(57)【要約】  増強されたバルク密度及び材料特質を有する非晶質固体分散物を生産するための改良噴霧乾燥方法であって、噴霧領域に干渉せずに噴霧乾燥器の複数の位置の少なくとも1つにおいて少なくとも1つの追加の流れを導入することを含む、前記改良噴霧乾燥方法。【選択図】図１
2017511323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴霧乾燥方法であって：
a. 供給混合物を提供する工程であって、該供給混合物が：
１以上の活性医薬成分（API）、１以上の賦形剤、又はこれらの混合物；及び少なくとも１つの溶媒を含む溶媒系を含む、前記工程；
b. 該供給混合物を、噴霧乾燥器チャンバを備える噴霧乾燥装置に送り込む工程；
c. 微粒子化ノズルを用いて該供給混合物を液滴へと微粒子化する工程；
d. 該液滴を乾燥用ガスで乾燥させて該１以上のAPI；１以上の賦形剤、又はこれらの混合物の粒子を生産する工程；
e. １以上の第二ガス流を、該噴霧乾燥装置内の複数の位置の少なくとも1つにおいて、該噴霧乾燥装置へと送り込む工程；及び
f. 該粒子を該噴霧乾燥器チャンバから回収する工程、を含む、前記噴霧乾燥方法。
【請求項２】
前記供給混合物が１以上の活性医薬成分及び１以上の賦形剤を含む、請求項1記載の噴霧乾燥方法。
【請求項３】
前記1以上のAPI、前記1以上の賦形剤、又は該1以上のAPI及び1以上の賦形剤の非晶質固体分散物を生産することを含む、請求項1又は2記載の噴霧乾燥方法。
【請求項４】
前記1以上の賦形剤が1以上のポリマーを含む、請求項1、2、又は3のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項５】
前記1以上の賦形剤が、N-ビニルラクタム、N-ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖、多糖、N-ビニルピロリドンのホモポリマー、N-ビニルピロリドンのコポリマー、N-ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマー、N-ビニルピロリドン及びプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリエチレングリコール/ポリビニルカプロラクタム/ポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー(例えば、Soluplus（登録商標）)、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル/2-ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、アクリル酸アルキルクロスポリマー(例えば、Permulen（登録商標）、Carbopol（登録商標）)、ジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸ポリマー(例えば、Noveon（登録商標）)、ゼラチン、ゼラチン、酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマー、部分加水分解されたポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナン、高粘度ガム、キサンタンガム、又はこれらの組み合わせを含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項６】
請求項1の工程e.が存在しない対応する噴霧乾燥方法と比較して、増加したバルク密度を有する非晶質固体分散物を生産するための、請求項1〜5のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項７】
前記噴霧乾燥器チャンバが円筒状の上側部分及び錐体状の下側部分を備える、請求項1〜6のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項８】
前記粒子を前記噴霧乾燥器チャンバから回収する工程f.が、該粒子を該噴霧乾燥器チャンバに接続された容器中に回収することを含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項９】
前記粒子を前記噴霧乾燥器チャンバから回収する工程f.が、該粒子を該噴霧乾燥器チャンバに接続されたサイクロン又はフィルタバッグの使用を通じて回収することを含む、請求項1〜8のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１０】
前記粒子を前記噴霧乾燥器チャンバから回収する工程f.が、該粒子が該噴霧乾燥器チャンバに接続されたサイクロン又はフィルタバッグを通過して、該サイクロン又はフィルタバッグに接続された容器へと入ることを含む、請求項9記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１１】
前記工程e) が、以下の位置：
i) 前記噴霧乾燥器チャンバの直立部分（位置26）；
ii) 該噴霧乾燥器チャンバの錐体部分（位置28）、の少なくとも1つに、少なくとも1つの第二ガス流を送り込むことを含む、請求項7〜10のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１２】
前記工程e) が、以下の位置：
i) 前記噴霧乾燥器チャンバ及び前記フィルタバッグ又はサイクロンの間の接続部（位置30）；
ii) 該フィルタバッグ又はサイクロン及び前記容器の間の接続部（位置32）；
iii) 該容器（位置34）；
iv) サイクロン又はフィルタバッグが存在しない場合は、該噴霧乾燥器チャンバ及び該容器の間の位置、の少なくとも1つに、少なくとも1つの第二ガス流を送り込むことを含む、請求項9〜11のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１３】
前記微粒子化ノズルが圧力式、二流体式、又はロータリー式のものである、請求項1〜12のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１４】
前記微粒子化ノズルが前記噴霧乾燥器チャンバの上端の中央に位置する、請求項1〜13のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１５】
前記溶媒系が、水、有機溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ヘキサン、へプタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項1〜14のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１６】
前記第二ガス流が噴霧領域の外に位置する前記噴霧乾燥装置に加えられる、請求項1〜15のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１７】
前記噴霧乾燥器チャンバを出る流れが、追加のガス流なしに、対応する従来の噴霧乾燥方法に関して減少した相対溶媒飽和度を有する、請求項1〜16のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１８】
噴霧乾燥された粒子のバルク密度が以下の選択肢：
i) 前記噴霧領域に追加された流れの距離を増加させること；
ii) 該追加された流れの流速を増加させること；及び
iii) 該追加された流れの温度を低下させること、のいずれかによってさらに増加させられる、請求項1〜17のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項１９】
前記噴霧乾燥器に対する処理量が、請求項1の工程e.が存在しない、対応する従来の噴霧乾燥方法におけるよりも高い、請求項1〜18のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２０】
前記1以上の第二ガス流及び/又は前記乾燥用ガスが窒素ガス流を含む、請求項1〜19のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２１】
回収された粒子の前記バルク密度が0.07 g/ml超である、請求項1〜20のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２２】
前記回収された粒子の前記バルク密度が0.1 g/ml超、任意に0.15 g/ml超である、請求項1〜21のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２３】
前記回収された粒子の前記バルク密度が0.1 g/ml〜0.25 g/mlである、請求項1〜22のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２４】
前記回収された粒子の前記バルク密度が0.1 g/ml〜0.5 g/mlである、請求項1〜23のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２５】
前記噴霧乾燥器チャンバへの固体材料、例えば前記乾燥用ガス中に分散された固体粒子材料の導入を含まない、請求項1〜24のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２６】
前記方法で使用される唯一の溶媒系が、前記1以上のAPI；1以上の賦形剤、又はこれらの混合物が溶解されている供給混合物中の溶媒系である、請求項1〜25のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２７】
前記乾燥用ガスがいずれの溶媒蒸気も含まない、請求項1〜26のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２８】
前記供給混合物を液滴へと微粒子化すること、及び該液滴を乾燥させて噴霧乾燥された粒子を生産することが同じチャンバ内で行われる、請求項1〜27のいずれか1項記載の噴霧乾燥方法。
【請求項２９】
内部に、複数の位置の少なくとも１つにおいて、少なくとも１つの第二ガス流入口を備える、噴霧乾燥装置。
【請求項３０】
第二ガス流入口を備えない対応する噴霧乾燥装置と比較して、増加したバルク密度を有する固体分散物を生産するためのものである、請求項29記載の噴霧乾燥装置。
【請求項３１】
微粒子化ノズル及び乾燥用ガス入口を備える噴霧乾燥器チャンバ；並びに該噴霧乾燥器チャンバから噴霧乾燥された粒子を回収する手段を備える、請求項29又は30記載の噴霧乾燥装置。
【請求項３２】
前記噴霧乾燥された粒子を前記噴霧乾燥器チャンバから回収するための手段が、サイクロン、フィルタバッグ、容器、又はこれらの任意の組み合わせを備える、請求項29〜31のいずれか1項記載の噴霧乾燥装置。
【請求項３３】
噴霧乾燥された粒子を前記噴霧乾燥器チャンバから回収する前記手段が、該噴霧乾燥器チャンバ及び容器の間に接続されたサイクロンを備える、請求項29〜31のいずれか1項記載の噴霧乾燥装置。
【請求項３４】
前記噴霧乾燥器チャンバが円筒状の上端部分及び錐体状の下端部分を備える、請求項29〜33のいずれか1項記載の噴霧乾燥装置。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの第二ガス流入口の少なくとも1つが、以下の位置：
i) 乾燥用チャンバの前記直立部分（位置26）；及び
ii) 該乾燥用チャンバの前記錐体部分（位置28）、の少なくとも1つにある、請求項29〜34のいずれか1項記載の噴霧乾燥装置。
【請求項３６】
前記少なくとも1つの第二ガス流入口の少なくとも1つが、以下の位置：
i) 前記乾燥用チャンバ及びサイクロンのような、噴霧乾燥された粒子を噴霧乾燥されたチャンバから回収する手段の間の接続部（位置30）；
ii) サイクロンのような、噴霧乾燥された粒子を該噴霧乾燥されたチャンバから回収するための手段及び前記容器の間の接続部（位置32）；及び
iii) 固体容器（位置34）、の少なくとも1つにある、請求項32〜35のいずれか1項記載の噴霧乾燥装置。
【請求項３７】
前記微粒子化ノズルが圧力式、二流体式、ロータリー式のもの、又は任意の他の微粒子化機構である、請求項31〜36のいずれか1項記載の噴霧乾燥装置。
【請求項３８】
前記微粒子化ノズルが前記噴霧乾燥器チャンバの上端の中央に位置する、請求項31〜37のいずれか1項記載の噴霧乾燥装置。
【請求項３９】
1以上の第二ガス流が存在しない場合に対応する方法と比較して、活性医薬成分（API）及び、存在する場合は、1以上の賦形剤の非晶質固体分散物のバルク密度を増加させるための請求項1〜28のいずれか1項記載の方法、又は請求項29〜38のいずれか1項記載の装置の使用。
【請求項４０】
1以上の第二ガス流が存在しない場合に対応する方法と比較して、前記噴霧乾燥器チャンバから回収された前記粒子の非晶質の物理的安定性を増加させるための、請求項1〜28のいずれか1項記載の方法、又は請求項29〜38のいずれか1項記載の装置の使用。
【請求項４１】
1以上の第二ガス流が存在しない場合に対応する方法と比較して、前記噴霧乾燥器チャンバから回収された前記粒子の残存溶媒含有量を低下させるための、請求項1〜28のいずれか1項記載の方法、又は請求項29〜38のいずれか1項記載の装置の使用。
【請求項４２】
実質的に、記載及び図面を参照して本明細書に記載される通りの方法、装置又は使用。
【請求項４３】
請求項1〜28のいずれか1項記載の方法により得ることができる、少なくとも1つの活性医薬成分（API）及び少なくとも1つの賦形剤を含む、非晶質固体分散物。
【請求項４４】
少なくとも１つの活性医薬成分（API）及び少なくとも１つの賦形剤を含み、0.07 g/ml超のバルク密度を有する、非晶質固体分散物。
【請求項４５】
0.1 g/ml超、任意に0.15 g/ml超のバルク密度を有する、請求項44記載の非晶質固体分散物。
【請求項４６】
0.1 g/ml〜0.5 g/mlのバルク密度を有する、請求項44又は45記載の非晶質固体分散物。
【請求項４７】
0.1 g/ml〜0.25 g/mlのバルク密度を有する、請求項44又は45記載の非晶質固体分散物。
【請求項４８】
前記少なくとも1つの賦形剤がポリマーを含む、請求項43〜46のいずれか1項記載の非晶質固体分散物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は乾燥方法の技術分野におけるものである。より詳細には、本発明は活性医薬成分（API）、薬物生産物中間体及び薬物生産物に適用される噴霧乾燥の技術分野におけるものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品産業で使用される噴霧乾燥器の従来の操作においては、乾燥用ガスが単独で使用されて乾燥が行われ、乾燥された粉末はサイクロン及び/又はフィルタバッグへとガスの作用により輸送される[Masters, K.の文献、「噴霧乾燥の手引き（Spray drying handbook.）」 (1991)]。所望の特質（例えば、密度、粒度）を得るために要求される乾燥条件はしばしば方法の処理量を制限し、かつ/又は望ましい溶媒/水含有量よりも高い溶媒/水含有量を有する材料を結果として生じ、このことは詳細には非晶質固体分散物の処理において、安定性の問題を提示し得る。また、非常に処理量の高い供給溶液の使用は、水のような高沸点の溶媒を噴霧乾燥する際に、しばしば凝縮の問題及び器材壁での材料の集積をもたらす。
【０００３】
噴霧乾燥分散物（SDD）において、活性医薬成分（API）はポリマーマトリックス中に分子的に分散している。該ポリマーは薬物の非晶質形態及び準安定形態を安定化させ、また、溶液/生物学的流体中での該APIの過飽和を維持し、それにより生物学的利用能を増加させるために、使用される。噴霧乾燥方法における本来的な溶媒の使用は、可塑性付与効果、及び該乾燥方法の間の非晶質固体分散物のガラス転移温度（Tg）の対応する望ましくない低下の一因となる。該Tgは非晶質固体分散物の最も重要な特質の1つであるが、それはTgが本質的に該APIの分子可動性と関連し得、かつ噴霧乾燥分散物製剤が生産物の保存期間にわたって結晶化を防ぐに十分なだけ安定であるかどうかを示す特性の1つであるためである。
【０００４】
医薬的方法における噴霧乾燥工程の下流での典型的な操作には、ブレンド、ローラー圧縮及び打錠又はカプセル充填がある。SDD材料が大きな操作上の困難を伴うことなく下流の器材中を流れ、そこで処理される能力は、粉末特性、すなわち粒度、密度並びに成分及び器材の間の結合力-粘着力の均衡と密接に関連している。流れを改善する大まかな戦略は、粒度及び密度の両方を可能な限り大きくするべきであることを示している。最良の事例を仮定すると、粉末はまた直接圧縮するアプローチが可能となるように、必要な圧縮性（バルク密度及びタップ密度の間の関係により示される）を有する。
【０００５】
噴霧乾燥に関する文献には、壁への集積を減少させる目的で方法手順に追加の流体流を加えるいくつかの例が含まれる。例えば、米国特許出願第5596817号では、乾燥用チャンバの上端では高速度の流速のガスを、かつチャンバの壁付近では低速度の流速のガスを注入し、効率的な吹き飛ばし効果を可能とすることにより、生産物の堆積を最小限にする方法が開示されている。また、米国特許出願第3895994号では、シリンダ壁上の生産物の堆積物及び該堆積物の高温帯への再循環を、噴霧乾燥器のシリンダの噴射端の周囲に配列された入口から周縁的なガス流を導入し、前記シリンダ内を渦巻かせることにより、最小化する噴霧乾燥方法が開示されている。しかしながら、これらの特許はいずれも、活性医薬成分及びポリマーの非晶質固体分散物を生産するための噴霧乾燥に関連する問題を、具体的に論じてはいない。これらの特許における追加のガス流は単に噴霧乾燥器の壁に形成される固体堆積物を最小化するために使用され、増強された粉末特性を提供するためには使用されない。
【０００６】
また、最新技術として、改変された噴霧乾燥機構を使用して粉末特性を最適化した、いくつかの例が挙げられる。例えば、欧州特許出願第0387950号には、所定のバルク密度の噴霧乾燥生産物を得るための装置が開示されている。ノズルが乾燥した粒子材料を伴うガスを供給するチューブにより囲まれている。ガス-固体懸濁物及び噴霧器の間の衝突の比率及び速度により、粉末のバルク密度を制御することが可能となる。WO 2011/154014には、チャンバに供給される乾燥用ガスを、1以上の溶媒蒸気中に富化させて、粒子の特性、すなわち粒子の密度及び溶媒含有量を調節する噴霧乾燥方法が開示されている。
【０００７】
米国特許出願第8337895号には、液滴の乾燥を調節し、活性成分の表面での富化を増進するための湿度及び温度の制御された調節帯、及び該調節帯を出る液滴を乾燥させるための乾燥帯を含む、主に吸入生産物用に意図される方法が開示されている。該調節帯は、該調節帯中の条件を制御するための、例えば湿潤空気入口を通じた湿度制御、及び/又は温度制御装置を備え、そのために該液滴は調節帯において乾燥器におけるよりも緩徐に乾燥する。本開示に従って、乾燥動力学を使用して、表面活性成分の表面での拡散を促進し、乾燥粉末製剤の製造の間に非晶質から結晶への変換を促進することができる。
【０００８】
要約すると、最新技術においては、器材壁への生産物の堆積を防ぐ戦略、又は追加の溶媒の導入による粉末特性の調節又は微粒子化及び方法手順の構成の顕著な変更が開示されているのみである。
【０００９】
本発明の発明者らは、方法の処理量、収量及びより重要なものとして生産物の品質、詳細にはその非晶質含有量を損なうことなく、より高いバルク密度を有する材料を生産することが可能な、より単純な噴霧乾燥方法が必要とされていることを認識している。詳細には、本発明者らは活性医薬成分及びポリマーの非晶質固体分散物の生産のための噴霧乾燥方法について、増加したバルク密度、より低いガラス転移温度及びより低い残存溶媒含有量のような増強された粉末特性を有する噴霧乾燥された粒子を生産することが必要とされていることを認識している。さらに、本発明者らは単純な噴霧乾燥方法によりそのような特性を有する噴霧乾燥粉末を提供することが必要とされていることを認識している。先行技術における噴霧乾燥生産物の特性を改善しようとする試みは公知であるが、これらの方法は複雑であり、典型的に乾燥用ガス中での他からの溶媒の使用、又はアトマイザーの近傍への固体材料の導入（WO2011/154014及びEP0387950）、又は隔離した調節用チャンバ及び乾燥用チャンバのような噴霧乾燥器中の複数のチャンバによる制御乾燥動力学の使用（US8337895）を伴う。本明細書中に開示された発明は、先行技術に確認された欠点を克服するものである。
【発明の概要】
【００１０】
（発明の概要）
本発明の態様に従って、噴霧乾燥方法であって：
a. 供給混合物を提供する工程であって、該供給混合物が：
１以上の活性医薬成分（API）、１以上の賦形剤、又はこれらの混合物；及び少なくとも１つの溶媒を含む溶媒系を含む、前記工程；
b. 該供給混合物を、噴霧乾燥器チャンバを備える噴霧乾燥装置に送り込む工程；
c. 微粒子化ノズルを用いて該供給混合物を液滴へと微粒子化する工程；
d. 該液滴を乾燥用ガスで乾燥させて該１以上のAPI；１以上の賦形剤、又はこれらの混合物の粒子を生産する工程；
e. １以上の第二ガス流を、該噴霧乾燥装置内の複数の位置の少なくとも1つにおいて、該噴霧乾燥装置へと送り込む工程；
f. 該粒子を該噴霧乾燥器チャンバから回収する工程、を含む、前記噴霧乾燥方法が提供される。
【００１１】
好ましくは、該供給混合物は1以上のAPI及び1以上の賦形剤を含む。好ましくは、該1以上の賦形剤は、1以上のポリマーを含む。
【００１２】
好ましくは、該方法の工程d.は、1以上のAPI及び、存在する場合は、1以上の賦形剤の非晶質固体分散物を生産することを含む。好ましくは、該方法は、請求項1の工程e.が存在しない対応する噴霧乾燥方法と比較して、増加したバルク密度を有する非晶質固体分散物を生産するためのものである。
【００１３】
好ましくは、工程f.が、前記粒子を該噴霧乾燥器チャンバに接続された容器中に回収することにより、前記粒子を該噴霧乾燥器チャンバから回収することを含む。より好ましくは、前記粒子を該噴霧乾燥器チャンバから回収する工程f.が、前記粒子が該噴霧乾燥器チャンバに接続されたサイクロン又はフィルタバッグを通過して、該サイクロン又はフィルタバッグに接続された容器へと入ることを含む。
【００１４】
本発明の別の態様に従って、内部に、複数の位置の少なくとも１つにおいて、少なくとも１つの第二ガス流入口を備える、噴霧乾燥装置が提供される。
【００１５】
好ましくは、該装置は、第二ガス流入口を備えない対応する噴霧乾燥装置と比較して増加したバルク密度を有する固体分散物を生産するためのものである。
【００１６】
本発明の別の態様に従って、1以上の第二ガス流が存在しない場合に対応する方法と比較して、活性医薬成分（API）及び、1以上の賦形剤の非晶質固体分散物のバルク密度を増加させるための、1以上の第二ガス流が存在しない場合に対応する方法と比較して、該噴霧乾燥器チャンバから回収された該粒子の非晶質の物理的安定性を増加させるための、かつ/又は1以上の第二ガス流が存在しない場合に対応する方法と比較して、該噴霧乾燥器チャンバから回収された該粒子の残存溶媒含有量を低下させるための、本発明の方法の使用が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様に従って、本発明の方法により得ることができる、少なくとも1つの活性医薬成分（API）及び少なくとも1つの賦形剤を含む、非晶質固体分散物が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様に従って、少なくとも1つの活性医薬成分（API）及び少なくとも1つの賦形剤を含む非晶質固体分散物が提供され、ここで該非晶質固体分散物は0.07 g/ml超のバルク密度を有する。好ましくは、該分散物は0.1 g/ml超、任意に0.15 g/ml超のバルク密度を有する。好ましくは、該分散物は0.1 g/ml〜0.5 g/ml、又は0.1 g/ml〜0.5 g/mlのバルク密度を有する。好ましくは、該少なくとも1つの賦形剤は、ポリマーを含む。
【００１９】
本発明は、増強された処理量及び増強された材料特質を有する医薬組成物、詳細には非晶質固体分散物を生産するための改良された噴霧乾燥方法である。少なくとも1つの追加のガスの流れを、噴霧領域に干渉することなく噴霧乾燥装置中の複数の位置の少なくとも1つで加える。これにより、残存溶媒含有量が減少するために、方法の処理量、粉末密度、及び非晶質の物理的安定性を改善することが可能となる。該噴霧乾燥された生産物の粉末特性は、1以上の第二ガス流の位置（該噴霧領域に干渉することを避けて最適化される）、供給速度及び第二ガス流の温度を通じて制御される。
【００２０】
本発明は飽和度を局所的に低下させ、噴霧乾燥により生産される非晶質固体分散物のような医薬製剤中の溶媒含有量を減少させ、可塑性付与効果を減少させ、従って望ましくない非晶質含有量の変化を減少させるために第二ガス流の導入を使用する。
【００２１】
粉末のバルク密度は、i) 該噴霧領域からさらに離れる該追加のガスの流れを導入することにより、ii) 該追加のガスの流れの流速を増加させることにより、及びiii) 該追加のガスの流れの温度を低下させることにより、さらに増加させることができることが、見出された。
【００２２】
本発明の方法は、1以上の第二ガス流が使用されない対応する方法と比較して、噴霧乾燥された生産物中に増加したバルク密度、より低いガラス転移温度、及び/又はより低い残存溶媒含有量を有する噴霧乾燥された非晶質固体分散物を提供する。
【００２３】
「該1以上の第二ガス流が存在しない場合に対応する方法」及び「対応する噴霧乾燥方法」という用語、並びに本明細書で使用されるような類似の用語は、該第二ガス流（例えば、方法の工程e.）が存在しないことを除いて同一の噴霧乾燥方法を指す。従って、例えば、噴霧乾燥方法が「工程e.が存在しない別の噴霧乾燥方法と対応する」と記載されている場合、この記載は同一の装置、及び同一の噴霧乾燥条件を使用する同一の噴霧乾燥方法であって、これら2つの方法の間の相違が該1以上の第二ガス流の存在のみである、前記噴霧乾燥方法を指す。「噴霧領域」により、本発明者らはアトマイザーより下に位置する大多数の液滴を含む、噴霧乾燥用チャンバ内部の体積を意味するものとする。
【００２４】
本明細書で使用される「バルク密度」という用語は当該技術分野でよく知られた用語であり、バルク材料、例えば異なる粒子間で不規則な大きさの空隙を伴う様々な大きさの粒子を有し得る粉末の密度を指す。バルク密度は、材料からの標本の総質量を該材料の総体積で割ったものとして定義される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
（図面の簡単な説明）
【図１】本発明の方法の線図である。
【図２】試行＃8で得られた粉末のDSCサーモグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（発明の詳細な説明）
ここで本発明をより詳細に参照すると、図1には、液体流12の形態の供給混合物が微粒子化ノズル内で液滴へと微粒子化され、好ましくは並流乾燥用ガスである、乾燥用ガス14により乾燥される、噴霧乾燥器チャンバ10を含む噴霧乾燥装置が示されている。乾燥された粒子の特性は主に該ノズルの近傍の領域16内で定義され、該領域を以下噴霧領域と呼ぶこととする。噴霧領域16は、該乾燥された粒子の大半が形成される場所である。また、該噴霧乾燥装置は該乾燥された粒子を該噴霧乾燥器チャンバから回収するための手段を備える。図1では、該乾燥された粒子はサイクロン18中で乾燥用ガスから隔離され、容器20中に収集され、一方該乾燥用ガスは出口流24において該サイクロンから出る。しかしながら、乾燥された粒子を該噴霧乾燥器チャンバから回収するための手段は、他の手段の形態もとることができ、該形態はフィルタバッグのように、当業者に公知であろう。
【００２７】
図1に示される噴霧乾燥器チャンバは、好ましくは乾燥用ガス出口と相対的に円筒状の上側部分及び錐体状の下側部分を含む。しかしながら、代替の噴霧乾燥器チャンバの形及び型も、本発明の範囲内にある。そのような適当な代替物は当業者に公知である。
【００２８】
また、該噴霧乾燥器チャンバは好ましくは圧力式、二流体式、又はロータリー式の微粒子化ノズルを備える。該微粒子化ノズルは好ましくは該噴霧乾燥器チャンバの上端の中央に位置する。
【００２９】
1以上の第二ガス流が方法手順に加えられる。好ましくは、該1以上の第二ガス流は以下の位置：
i) 該噴霧乾燥器チャンバの直立部分（位置26）；
ii) 該乾燥用チャンバの錐体部分（位置28）；
iii) 該乾燥用チャンバ及び該サイクロンの間の接続部（位置30）；
iv) 該サイクロン及び固体容器の間の接続部（位置32）；及び
v) 該固体容器（位置34）、の少なくとも1つで該噴霧乾燥装置に加えられる。しかしながら、該1以上の第二ガス流を加えるための該噴霧乾燥装置中の他の位置は、本発明の範囲から除外されない。
【００３０】
例として、該1以上の第二ガス流の位置は、該1以上のガス流について意図される目的が何であるかに応じて選択することができる。例えば、該1以上の第二ガス流を使用して、位置30、32及び/又は34におけるような、該噴霧乾燥装置の最も温度の低い部分で、これらの位置に該1以上の第二ガス流を加えることにより、噴霧乾燥生産物の凝縮を防ぐことが望ましいであろう。
【００３１】
より詳細には、図1で取り扱われる本発明の実施態様をさらに参照して、該位置26、28、30、32及び34のいずれかにおける方法手順に加えられる該第二ガス流の流速及び温度を独立に調節して、該液体流12及び乾燥用ガス14の流速及び温度に依存する所望の効果をかなえることができる。詳細には、位置34に加えられる流れの流速を、粉末が該サイクロンへと上に向かって逆流することを防ぎながら、その上限で固体容器20における該粉末の流動化を増進する範囲内で調節することができる。
【００３２】
さらに詳細には、図1の本発明の実施態様をさらに参照して、該液体流12は、1つの溶媒、又は溶媒の混合物で構成され得る溶媒系を含む。また、該液体流12は少なくとも1つの活性医薬成分、又は少なくとも1つの賦形剤、及び優先的には少なくとも1つの賦形剤及び少なくとも1つのAPIを含む。流れ12中の該溶媒又は溶媒の混合物は水、有機溶媒、又はこれらの組み合わせとすることができる。好ましくは、該溶媒系は水、アセトン、メチルエチルケトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ヘキサン、へプタン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はこれらの組み合わせを含む。乾燥用ガス14と接触すると、供給混合物の該液滴が乾燥することにより、該賦形剤中の該活性医薬成分の非晶質固体分散物が生産される。微粒子化系は、圧力式、二流体式（内部混合物若しくは外部混合物のいずれか）、ロータリー式又は当業者に公知の任意の他の微粒子化機構とすることができる。
【００３３】
好ましくは、該1以上の賦形剤は1以上のポリマーを含む。好ましくは、1以上の活性医薬成分及び1以上のポリマーの溶液を噴霧乾燥して、該1以上のポリマー中の該1以上の活性医薬成分の非晶質固体分散物を生産する。本開示の製剤における使用に適するポリマーには、これらに限定はされないが、N-ビニルラクタム、N-ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖、多糖、N-ビニルピロリドンのホモポリマー、N-ビニルピロリドンのコポリマー、N-ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマー、N-ビニルピロリドン及びプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリエチレングリコール/ポリビニルカプロラクタム/ポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー（例えば、Soluplus（登録商標））、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのコポリマー、メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル/2-ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸ヒドロキシアルキル）、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）、アクリル酸アルキルクロスポリマー（例えば、Permulen（登録商標）Carbopol（登録商標））、ジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸ポリマー（例えば、Noveon（登録商標））、ゼラチン、ゼラチン、酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマー、部分加水分解されたポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナン、高粘度ガム若しくはキサンタンガム、又はこれらの組み合わせがある。
【００３４】
本発明の利点としては、限定されることなく、方法収量を損なわずに該噴霧領域中の該乾燥用ガスに非常に高い相対飽和度をもたせる能力に起因する、高密度の粉末の生産を可能とすることが挙げられる。高密度の粉末は、例えば打錠、カプセル充填又はサシェ充填のような医薬的操作の下流の方法を促進することが知られている。
【００３５】
該噴霧領域からの距離を離しながら追加のガスの流れを導入する場合、粉末のバルク密度を増加させることができることが見出された。確認された他の効果は、該追加のガスの流れの流速を増加させることにより、及び該追加のガスの流れの温度を低下させることにより、バルク密度を増加させることができることであった。
【００３６】
具体例において、噴霧乾燥された粉末、例えば噴霧乾燥された非晶質固体分散物の該バルク密度を最大にするには、1以上の第二ガス流入口の1つ及び該微粒子化ノズルの間の距離を20 cm〜70 cm、任意に20〜45 cm、又は45〜70 cmとする。
【００３７】
また、該噴霧乾燥された非晶質固体分散物の該バルク密度は、25℃〜75℃、好ましくは25℃〜50℃の温度の1以上の第二ガス流を用いることによって、特定の方法において最大にすることができる。
【００３８】
また、該噴霧乾燥された非晶質固体分散物の該バルク密度は、毎分50リットル〜毎分100リットル、例えば毎分60リットル〜毎分90リットルの流速の1以上の第二ガス流を用いることによって、特定の方法において最大にすることができる。
【００３９】
特定の方法において、該噴霧乾燥器チャンバへの該乾燥用ガスの流速は、12 kg/時〜35 kg/時、例えば12 kg/時〜24 kg/時、又は12 kg/時〜20 kg/時である。
【００４０】
該供給混合物を任意の適当な流速で該噴霧乾燥器チャンバに送り込んで、最適な噴霧乾燥及び最適な粉末特性を達成することができる。特定の方法において、該供給混合物は、20〜30 ml/分の供給速度で該噴霧乾燥装置に送り込まれる。
【００４１】
具体例において、噴霧乾燥された粉末、例えば噴霧乾燥された非晶質固体分散物の該バルク密度は、該1以上の第二ガス流入口及び該微粒子化ノズルの間の距離が20 cm〜70 cm、該1以上の第二ガス流の流速が50リットル/分〜100リットル/分、かつ該1以上の第二ガス流の温度が25℃〜50℃であると最大になる。
【００４２】
該乾燥用ガスは、供給混合物の微粒子化された液滴を効果的に乾燥させることが当技術分野で公知の任意の適当な乾燥用ガスとすることができる。好ましくは、該乾燥用ガスは、窒素である。また、該1以上の第二ガス流は、噴霧乾燥方法における使用に適することが当技術分野で公知である任意の適当な乾燥用ガスを含むことができる。好ましくは、該1以上の第二ガス流は、窒素を含む。
【００４３】
本発明の方法は、0.07 g/ml 超、好ましくは0.15 g/ml超のバルク密度を有する、1以上のAPI及びポリマーのような1以上の賦形剤の噴霧乾燥された粒子、例えば噴霧乾燥された非晶質固体分散物を提供する。好ましくは、噴霧乾燥された粒子の該バルク密度は、0.1 g/ml〜0.5g/ml、又は0.1 g/ml〜0.25 g/mlである。
【００４４】
増加したバルク密度に加え、生産された粒子、例えば1以上のAPI及びポリマーのような1以上の賦形剤の非晶質固体分散物は該1以上の第二ガス流と使用する工程e.が存在しない従来の対応する噴霧乾燥方法と比較して、改善された非晶質の物理的安定性を有する。これは、本発明において、これらの粒子がより短い時間にわたって高い相対飽和度に曝されるのみであるためである。また、本発明は従来の噴霧乾燥におけるよりも高い処理量の供給溶液を用いながら、水のような高沸点の溶媒を噴霧乾燥する際の典型的な凝縮の問題、又は器材壁での材料の集積を最小化することを可能にする。また、本発明は追加されたガス流の流速の均衡を適切にとることを通じて該サイクロンの効率を増強する。本発明の付加的な利益は、本発明が、生産される粉末を該追加されたガス流に起因する収集器内でのより低い相対飽和度に曝すために該生産される粉末の残存溶媒を減少させることができることである。
【００４５】
本発明の利点には、限定されることなく、下記のものがある：
・本発明は方法収量を損なわずに該噴霧領域（領域16）中の該乾燥用ガスに非常に高い相対飽和度をもたせる能力に起因する、高密度の粉末の生産を可能とする。高密度の粉末は、例えば打錠及びカプセル充填のような下流の方法を促進することが知られている。
・さらに、生産された粒子は該1以上の第二ガス流を使用する工程e.が存在しない従来の対応する噴霧乾燥方法と比較して、改善された非晶質の物理的安定性を有する。これは、本発明において、これらの粒子がより短い時間にわたって高い相対飽和度に曝されるのみであるためである。
・本発明は非常に高い処理量の供給溶液を用いながら、水のような高沸点の溶媒を噴霧乾燥する際の典型的な凝縮の問題、又は器材壁での材料の集積を最小化することを可能にする。
・また、本発明は該追加されたガス流の流速の均衡を適切にとることを通じて該サイクロンの効率を増強する。
・本発明の付加的な利益は、本発明が、該生産される粉末を該追加されたガス流に起因する該収集器内でのより低い相対飽和度に曝すために、該生産される粉末の残存溶媒を減少させることができることである。
【００４６】
さらに、本発明の方法は、先行技術における噴霧乾燥された粉末の特性を最適化するための試みよりも単純な方法を利用することにより、先に論じた利点を提供する。例えば、本発明の方法は、好ましくは該噴霧乾燥器チャンバへ固体材料、例えば該乾燥用ガスに分散された固体材料の粒子を導入することを伴わない。また、本発明の方法は、該供給混合物において利用される該溶媒系である1つの溶媒系の使用を要求するのみである。本発明の方法は、好ましくは噴霧乾燥方法手順に導入されている追加の溶媒蒸気を含まない。例えば、好ましくは、該乾燥用ガスは溶媒蒸気を含まない。また、本発明の方法は、好ましくは該供給混合物を液滴へと微粒子化すること、及び前記液滴を乾燥用ガスで乾燥させることを含み、ここで、該微粒子化すること及び乾燥することは、同じチャンバ内、例えば噴霧乾燥器チャンバ10内で行われる。
【００４７】
本発明の先行する記載は、当業者が現在のこれらの最善の形態であると考えられるものを生産及び使用することを可能とする一方、当業者は本明細書中の具体的な実施態様、方法、及び実施例に変更、組み合わせ、及び等価物が存在することを理解し、認識するであろう。従って、本発明は先に記載の実施態様、方法、及び実施例によって限定されるべきでなく、請求されている本発明の範囲及び趣旨の中の全ての実施態様及び方法によって限定されるべきである。
【実施例】
【００４８】
（実施例1）
本実施例では、本明細書に提示される発明を使用した、コポビドン（ポリマー）中のイトラコナゾール（API）の非晶質固体分散物の生産に対する方法条件の影響を示す。
【００４９】
2分の1因子（half factorial）実験計画法（DoE）を用いて5つの試行を実施した（試行＃3〜＃7）。該実験計画法において選択した変数は、追加されたガス流のノズルに対する位置（20 cm〜70 cm）、供給速度（60〜90 L/分）、及び該追加されたガス流の温度（25℃〜75℃）とした。比較の目的で、1つの試行を追加の窒素流を使用しない従来の噴霧乾燥機構の実行可能な操作条件を用いて実施した（試行＃1）。試行＃3〜＃7において使用されたのと同じ処理量を、従来の噴霧乾燥形態の操作における試行＃2において使用した。
【００５０】
供給混合物を、各試行において2 gのAPI及び18 gのポリマーを75:25 w/w比のアセトン：水混合物（735 gのアセトン及び245 gの水）に溶解させることにより調製した。二流体ノズルを備えた実験室規模の噴霧乾燥器（Procept 4M8Trix）を使用して、24 mL/分で、微粒子化窒素の流速を30 L/分として、該供給混合物を処理した。追加のニートな窒素の流れを乾燥用チャンバの壁に対し周縁的に、放射状に均一に分布した点において加えた。
【００５１】
操作条件は以下の表中に詳述されている。注目すべきは、試行に使用される乾燥用ガスの流速である。試行＃1において、凝縮の問題を克服するために使用することができる最小の乾燥用ガスの流速は、24 kg/時であった（該乾燥用ガスの流速は、凝縮が観察されなくなるまで段階的な様式で増加させた）。試行＃2においては該乾燥用ガスの流速を12 kg/時に減少させることにより方法の処理量を増加させた。これにより、凝縮及び器材壁への固体の接着がもたらされた。このように、この結果は試行＃2におけるように、方法の処理量を増加させることは従来の噴霧乾燥方法機構においては実行可能でないことを示している。
【００５２】
DoEの試行において、追加の窒素の流れを使用することにより、12 kg/時の乾燥用ガスの流速を使用することが可能となり、その結果噴霧領域における局所の相対飽和状態を増加させることが可能となった。追加の窒素の流れの使用は、方法の露点（下記の表中でT_露＊として編集されている）を下げる効果を有しており、これにより凝縮が起こる可能性が減少した。非晶質材料はDoE中の全ての試行（＃3〜＃7）で得られ、このことはDSC分析における単一のガラス転移温度（試行＃7に関する図2を参照されたい）によって示されている。対照的に、非晶質材料は凝縮の問題のため、試行＃2における従来の噴霧乾燥形態においては得ることができなかった。
【００５３】
噴霧乾燥後に生産された非晶質固体分散物のバルク密度は、試行＃1において0.065 g/mLであった。追加の窒素の流れが方法手順に追加されたDoE試行において、バルク密度は常に試行＃1におけるバルク密度よりも大きかった。最高のバルク密度値は、試行＃4で観察され（0.165 g/mL）、試行＃1に関して2倍よりも大きな増加を伴っていた。このように、開示された通りの改良噴霧乾燥方法の使用により、一定の混合物供給速度に対してバルク密度を増加させることが可能となる。
【００５４】
該DoE試行において得られる結果の分析から、バルク密度が該噴霧領域に関して追加された流れの距離（N2_位置）を増加させるとともに、該追加された流れの流速（F_追加）を増加させるとともに、かつ該追加された流れの温度（T_追加）を低下させるとともに、増加することを示している。
【００５５】
【表１】
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a相対処理量は各試行のF_供給及びF_乾燥の比を試行＃1に対して比較することにより決定される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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