(57)【要約】本発明は、ＣＣＲ９調節因子として有用な化合物、それらを含有する組成物、それらを作製する方法、およびそれらを使用する方法に関する。特に、本発明は、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用することによってＣＣＲ９受容体の機能を調節できる化合物に関する。そのような化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性および免疫障害の疾患または状態を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善するのに有用であり得る。【化１】2017501145.tif 000227 【選択図】なし
2017501145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017501145.tif 000224
（式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびエチルから選択され、
Ｘは、直接結合および（ＣＲ５Ｒ６）ｐから選択され、
ｐは、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、メチルおよびフルオロから選択され、
各Ｒ６は、独立して、水素、メチルおよびフルオロから選択され、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、および任意に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、シアノ（ＣＮ）、Ｃ１−６アルキル、メタンスルホニル（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択され、
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ４は、Ｚｑ１Ｂであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｑ１は、０、１、２、３、４、５または６であり、
各Ｚは、独立して、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２およびＮＲ９から選択され、
各Ｒ７は、独立して、水素、メチル、エチル、およびハロから選択され、
各Ｒ８は、独立して、水素、メチル、エチル、およびハロから選択され、
各Ｒ９は、独立して、水素、メチル、およびエチルから選択され、
各Ｂは、独立して、水素、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルおよびＡから選択され、
Ａは、
【化２】
2017501145.tif 000225
であり、
Ｑは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択され、
ｘは、０、１、２、３または４であり、ｙは、１、２、３、４または５であり、ｘおよびｙの合計は１以上かつ５以下（１≦ｘ＋ｙ≦５）である）
またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが直接結合である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが、ＣＨ２である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および任意に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキルからから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたイミダゾリル、および任意に置換されたチアゾリルから選択される、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２が、シアノフェニル、アセチルフェニル、メトキシ−フェニル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシド、エトキシ−ピリジンＮ−オキシド、ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、メチル−ピリジル、シアノ−ピリジル、チオフェニル、カルボキシ−チオフェニル、カルボキシメチル−チオフェニル、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、イミダゾリルおよびメチル−イミダゾリルから選択される、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項８】
各Ｒ３が、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびシクロプロピルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項９】
各Ｒ３が、独立して、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ（ＣＨ３Ｏ）、プロポキシ（イソプロポキシを含む）、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルから選択される、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１０】
ｎが、０または１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が０であり、各Ｂが、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、およびＡから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１、２または３であり、各Ｚが、独立して、Ｃ１−３アルキルから選択され、各Ｂが、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、およびＡから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１３】
各Ｂが、独立して、ハロ、任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリール、およびＣ５−６ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１１または１２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１４】
各Ｂが、独立して、クロロ、フルオロ、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、およびＣ５−６ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１、２、３、４、５または６であり、各Ｚが、独立して、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｃ＝ＯおよびＳＯ２から選択され、各Ｒ７が、独立して、水素、メチル、およびハロから選択され、各Ｒ８が、独立して、水素、メチルおよびハロから選択され、Ｂが、水素、ハロおよびシアノから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１６】
各Ｒ４が、独立して、ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルを含む）、プロピル（ｉｓｏ−プロピルを含む）、メチル、ＣＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＮ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびメトキシから選択される、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１７】
ｍが、１または２である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１８】
ｍが１であり、Ｒ４がスルホンアミドに対してパラであるか、またはｍが２であり、一方のＲ４基がスルホンアミドに対してメタであり、他方のＲ４基がスルホンアミドに対してパラである、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１が水素であり、ＸがＣＨ２であり、Ｒ２が任意に置換されたヘテロアリールであり、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ４がトリフルオロメトキシである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素であり、Ｘが直接結合であり、Ｒ２が、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選択され、ｎが０であり、ｍが２であり、一方のＲ４基がハロであり、他方のＲ４基がトリフルオロメチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１が水素であり、Ｘが直接結合であり、Ｒ２が、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選択され、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ４が、ブチル（ｔｅｒｔ−ブチルを含む）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびジフルオロメトキシから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ１が水素であり、Ｘが直接結合またはＣＨ２であり、Ｒ２が、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選択され、ｎが１であり、Ｒ３がハロまたはシアノであり、ｍが１であり、Ｒ４がブチル（ｔｅｒｔ−ブチルを含む）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ２が、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、および任意に置換されたチオフェニル（ここで、任意の置換基は、Ｏ−、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、カルボキシ、カルボキシメチルおよびＣＮから選択される）から選択され、Ｒ３がクロロであり、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２４】
表１に記載される化合物１〜２９２のいずれか１つである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２５】
療法に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２６】
ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態の治療、予防または改善における使用のための請求項２５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２７】
炎症性疾患もしくは状態または免疫障害の治療、予防または改善における使用のための請求項２６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２８】
クローン病または潰瘍性結腸炎の治療、予防または改善における使用のための請求項２７に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項２９】
クローン病の治療、予防または改善における使用のための請求項２８に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物。
【請求項３０】
ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態の治療、予防または改善における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物の使用。
【請求項３１】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物の有効量を対象に投与することを含む、対象におけるＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善する方法。
【請求項３２】
許容可能な担体と共に、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは前記塩の溶媒和物を含む溶媒和物を含む、組成物。
【請求項３３】
ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態の治療、予防または改善における請求項３２に記載の組成物の使用。
【請求項３４】
請求項３２に記載の組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象におけるＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善する方法。
【請求項３５】
以下のスキーム１
【化３】
2017501145.tif 000226
（ここで、Ｚはハロゲンであり、（ｉ）Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびｍは、式（Ｉ）の化合物について与えた意味を有し、（ｉｉ）中間体化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、これらの基の保護形態を表し得る）
に示すように、無水物（Ａ）を第一級アミン（Ｂ）と反応させてフタルイミド（Ｃ）を生成し、フタルイミド（Ｃ）におけるニトロ基を還元させてアミノフタルイミド（Ｄ）を形成する工程、次いで
（ｉ）スルホニルクロリド（Ｅ）を使用してアミノフタルイミド（Ｄ）を第二級スルホンアミド（Ｆ）に変換し、任意に第二級スルホンアミド（Ｆ）を第三級スルホンアミド（Ｈ）に誘導体化する工程、または
（ｉｉ）アミノフタルイミド（Ｄ）を第二級アミン（Ｇ）に変換し、スルホニルクロリド（Ｅ）を使用して第二級アミン（Ｇ）を第三級スルホンアミド（Ｈ）に変換する工程、および
（ｉｉｉ）任意に適切な置換基を、第二級スルホンアミド（Ｆ）または第三級スルホンアミド（Ｈ）のＲ２、Ｒ３またはＲ４基に加える工程
を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ９調節因子として有用な化合物、それらを含有する組成物、それらを作製する方法、およびそれらを使用する方法に関する。特に、本発明は、部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用することによってＣＣＲ９受容体の機能を調節できる化合物に関する。このような化合物は、炎症性および免疫障害の疾患または状態、例えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善するのに有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは身体内の様々な異なる細胞から放出される構造的に関連する低分子タンパク質のファミリーである（非特許文献１に概説されている）。その名前は、走化性を誘発し、それにより免疫系の複数の細胞を炎症部位に引き付けるか、または正常な免疫機能恒常性の一部としてのそれらの主な能力に由来する。ケモカインにより引き付けられる細胞の種類の例としては、単球、ＴおよびＢリンパ球、樹枝状細胞、ナチュラルキラー細胞、好酸球、好塩基球および好中球が挙げられる。走化性を誘発する際のそれらの主な役割に加えて、ケモカインはまた、炎症部位において白血球の活性化を引き起こす、例えば限定されないが、顆粒球の脱顆粒、スーパーオキシドアニオンの生成（酸化的破壊）および溢出物を引き起こすインテグリンの上方制御を引き起こすことができる。ケモカインは、細胞表面受容体−ケモカイン受容体との結合およびその活性化を介してそれらの生物活性を開始する。ケモカイン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、７ヘリカル膜貫通ドメインを有する細胞外Ｎ末端および細胞内Ｃ末端を含む７−膜貫通（７−ＴＭ）スーパーファミリーに属する。従来、ケモカインは７−ＴＭ領域においてそれらの受容体に結合すると考えられ、この結合は受容体の活性化を導き、受容体の細胞内タンパク質によってＧタンパク質活性化（およびその後の二次メッセンジャー透過）を生じる。
【０００３】
ＣＣＲ９は循環Ｔリンパ球上で発現することが示されているケモカイン受容体であり（非特許文献２）、大部分のヒトケモカイン受容体と対照的に、ＣＣＲ９は現在、ＣＣＬ２５（あるいは胸腺発現性ケモカイン（ＴＥＣＫ）として知られている）と識別されている単一のリガンドのみを有する（非特許文献３）。ＣＣＬ２５発現は腸上皮および胸腺に限定されており（非特許文献４）、この相互作用は腸へのＴリンパ球の標的化に関与する重要なケモカイン受容体であると実証されている（非特許文献５）。組織内へのＴリンパ球の浸潤は、限定されないが、ぜんそく、関節リウマチおよび炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの疾患を含む、広範囲の疾患に関係している。疾患の重症度と相関するＣＣＬ２５の増加した発現と共にＣＣＲ９＋ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔリンパ球は、疾患において増加することが観察されていることはＩＢＤに特有である（非特許文献６）。実際に、ＣＣＲ９の抗体および小分子アンタゴニストによるＣＣＲ９／ＣＣＬ２５相互作用の破壊はＩＢＤの小動物モデルにおいて観察される炎症を防ぐのに効果的であると実証されている（非特許文献７および非特許文献８）。ＣＣＲ９についてのＩＢＤに特異的な役割に加えて、最近のデータはまた、ＣＣＬ２５の増加した発現がＣＣＲ９＋Ｔリンパ球の数の付随する増加と共に原発性硬化性胆管炎の患者の炎症を起こした肝臓において観察されている、肝炎および線維症においてＣＣＲ９／ＣＣＬ２５軸に関係している（非特許文献９）。ＣＣＲ９＋マクロファージもまた、肝疾患のインビボモデルにおいて観察されており、ＣＣＬ２５中和抗体およびＣＣＲ９−ノックアウトマウスがＣＣＲ９＋マクロファージ数、肝炎および肝線維症の減少を示すというそれらの機能が証明されている（非特許文献１０および非特許文献１１）。したがって、ＣＣＲ９の機能の調節は、炎症、免疫障害ならびにＩＢＤおよび肝疾患を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する他の状態および疾患の治療のための魅力的な標的を表す。
【０００４】
炎症状態に加えて、がんにおけるＣＣＲ９の役割についての証拠が増加している。特定の種類のがんは、ＣＣＲ９を発現するＴリンパ球によって引き起こされる。例えば、胸腺腫および胸腺がん（がん細胞が胸腺に見いだされる）において、Ｔリンパ球（胸腺細胞）の発生は、高レベルのＣＣＲ９を発現することが知られており、ＣＣＬ２５は胸腺自体において高度に発現される。胸腺において、ＣＣＲ９／ＣＣＬ２５相互作用が胸腺細胞成熟に関して重要であるという証拠が存在する（非特許文献１２）。別の例において、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）患者由来のＴリンパ球は高レベルのＣＣＲ９を発現する（非特許文献１３）。ケモカイン受容体についての役割はがんの原因において明確ではないが、最近の研究により、ＣＣＲ９を含むケモカイン受容体が腫瘍の転移において重要であることが示され、潜在的な治療的役割がケモカイン受容体アンタゴニストについて示唆される（非特許文献１４）。したがって、ＣＣＲ９／ＣＣＬ２５相互作用の遮断はがんの増殖および／または転移を予防または治療するのに役立ち得る。
【０００５】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は消化管の慢性炎症性障害であり、組織損傷および炎症は、多くの場合、長期間の消化管の構造および機能の不可逆的機能障害を生じる（非特許文献１５）。炎症性腸疾患は、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、ベーチェット病（ベーチェット症候群としても知られている）、不確定大腸炎、回腸炎および腸炎を含み得るが、クローン病および潰瘍性結腸炎が最も一般的な形態のＩＢＤである。クローン病および潰瘍性結腸炎の両方は、腸における慢性炎症および潰瘍、異常免疫反応の結果に関与する。免疫系の慢性および異常活性化は両方の疾患において組織破壊を導くが、潰瘍性結腸炎は一般に直腸および結腸に限定されるのに対して、クローン病（限局性回腸炎としても知られている）は腸壁内に深く広がり、口から肛門までの消化管全体に関与し得る。
【０００６】
Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａによる推定によれば、最大で１００万人の米国人が炎症性腸疾患を有する。ＩＢＤの発生率は西洋諸国において最も高い。北米および欧州において、潰瘍性結腸炎およびクローン病の両方は１００，０００人の集団当たり１０〜２０症例の推定有病率を有する（非特許文献１５）。
【０００７】
ＩＢＤを有する患者を治療する際の一次目標は寛解の状態が得られるまで活動性疾患を制御することであり、二次目標は寛解のこの状態を維持することである（非特許文献１６）。ＩＢＤについてのほとんどの治療は医療または手術（典型的に全ての医療の選択肢が失敗した後にのみ使用される）である。ＩＢＤを治療するために使用される一般的な薬物のいくつかは、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）化合物（スルファサラジン、メサラミンおよびオルサジンなど）、免疫抑制剤（アザチオプリン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シクロスポリンＡおよびメトトレキサートなど）、コルチコステロイド（プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびブデソニドなど）、インフリキシマブ（抗ＴＮＦα抗体）および他の生物製剤（アダリムマブ（ａｄｉｌｕｍｕｍａｂ）、セルトリズマブおよびナタリズマブなど）を含む。現在利用可能な薬物のどれも治癒を与えないが、それらは破壊的免疫過程を抑制することによって疾患を制御し、腸組織の治癒を促進し、症状（下痢、腹痛および発熱）を軽減するのに役立ち得る。
【０００８】
高い有効性および／または改善された安全性プロファイル（低い副作用など）および／または改善された薬物動態特性を有する、ＩＢＤを治療するための代替の薬物を開発する必要性が存在している。ＩＢＤの治療には、活動性疾患の抑制または改善、寛解の維持および再発の予防が含まれる。
【０００９】
バーサーノン（Ｖｅｒｃｉｒｎｏｎ）またはＧＳＫ１６０５７８６（ＣＡＳ登録番号６９８３９４−７３−９）およびバーサーノンナトリウムとしても知られている、アリールスルホンアミド化合物Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１−オキシドピリジン−４−イル）カルボニル］フェニル｝−４−（１，１−ジメチルエチル）−ベンゼンスルホンアミドを含む、様々な新規薬物が開発されている。バーサーノンは、中等度から重度のクローン病を有する患者を治療するための第三相臨床開発に入っていた。バーサーノンは、特許文献１（Ｃｈｅｍｏｃｅｎｔｒｙｘ）において請求されている化合物であり、ＣＣＲ９受容体のアンタゴニストとして記載されている。様々な他のアリールスルホンアミド化合物もまた、炎症性および免疫性障害の状態および疾患などのＣＣＲ９媒介性疾患の治療に有用であり得るＣＣＲ９アンタゴニストとして開示されている。例えば、以下のＣｈｅｍｏｃｅｎｔｒｙｘ特許出願、バーサーノンを含む特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、特許文献１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）および特許文献１４（Ｐｆｉｚｅｒ）を参照のこと。
【００１０】
このように複数のＣＣＲ９調節化合物が知られており、いくつかは医学的用途のために開発されている（例えば、非特許文献１７によるＣＣＲ９およびＩＢＤの概説、または非特許文献１８によるＣＣＲアンタゴニストの概説を参照のこと）。異なるクラスの化合物はＣＣＲ９の調節に対して異なる程度の有効性および選択性を有し得る。改善された有効性および／または有益な活性プロファイルおよび／または有益な選択性プロファイルおよび／または高い効果および／または改善された安全性プロファイル（低い副作用など）および／または改善された薬物動態特性を有する代替のＣＣＲ９調節因子を開発する必要性が存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，９３９，８８５号
【特許文献２】国際公開第２００４／０４６０９２号
【特許文献３】国際公開第２００４／０８５３８４号
【特許文献４】国際公開第２００５／１１２９１６号
【特許文献５】国際公開第２００５／１１２９２５号
【特許文献６】国際公開第２００５／１１３５１３号
【特許文献７】国際公開第２００８／００８３７４号
【特許文献８】国際公開第２００８／００８３７５号
【特許文献９】国際公開第２００８／００８４３１号
【特許文献１０】国際公開第２００８／０１０９３４号
【特許文献１１】国際公開第２００９／０３８８４７号
【特許文献１２】国際公開第２００３／０９９７７３号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０７１４４１号
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１０／００２９７５３号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｖｉｎａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４（７）：８４５−５２
【非特許文献２】Ｚａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，１９０：１２４１−５６
【非特許文献３】Ｚａｂａｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６２：５６７１−５
【非特許文献４】Ｋｕｎｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，１９２（５）：７６１−８
【非特許文献５】Ｐａｐａｄａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６５（９）：５０６９−７６
【非特許文献６】Ｐａｐａｄａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ，２００１，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１２１（２）：２４６−５４
【非特許文献７】Ｒｉｖｅｒａ−Ｎｉｅｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ，２００６，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１３１（５）：１５１８−２９
【非特許文献８】Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，３３５（１）：６１−９
【非特許文献９】Ｅｋｓｔｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ，２００（１１）：１５１１−７
【非特許文献１０】Ｎａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１４２：３６６−７６
【非特許文献１１】Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，６３ｒｄ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｂｓｔｒａｃｔ  １２０９
【非特許文献１２】Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，８３（１）：１５６−６４
【非特許文献１３】Ｑｉｕｐｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６３（１９）：６４６９−７７
【非特許文献１４】Ｆｕｓｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１２，Ｊ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ，１０：５２
【非特許文献１５】Ｂｏｕｍａ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｂｅｒ，２００３，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，３（７）：５２１−５３３
【非特許文献１６】Ｋａｍｍ，２００４，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，２０（４）：１０２
【非特許文献１７】Ｋｏｅｎｅｃｋｅ  ａｎｄ  Ｆｏｒｓｔｅｒ，２００９，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ，１３（３）：２９７−３０６
【非特許文献１８】Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ，２０１０，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，１９（３）：３４５−５５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らはここで、ＣＣＲ９調節因子として、特にＣＣＲ９の部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして有用である新規クラスの化合物を提供する。本発明の化合物は、改善された有効性および／または有益な活性プロファイルおよび／または有益な選択性プロファイルおよび／または高い効果および／または改善された安全性プロファイル（低い副作用など）および／または改善された薬物動態特性を有し得る。好ましい化合物のいくつかは、他のケモカイン受容体などの他の受容体よりＣＣＲ９に対して選択性を示し得る。
【００１４】
このような化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性および免疫性障害の疾患または状態を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善するのに有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017501145.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびエチルから選択され、
Ｘは、直接結合および（ＣＲ５Ｒ６）ｐから選択され、
ｐは、１、２、３、４または５であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、メチルおよびフルオロから選択され、
各Ｒ６は、独立して、水素、メチルおよびフルオロから選択され、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、および任意に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、シアノ（ＣＮ）、Ｃ１−６アルキル、メタンスルホニル（ＳＯ２ＣＨ３）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択され、
ｎは、０、１または２であり、
各Ｒ４は、Ｚｑ１Ｂであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｑ１は、０、１、２、３、４、５または６であり、
各Ｚは、独立して、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２およびＮＲ９から選択され、
各Ｒ７は、独立して、水素、メチル、エチル、およびハロから選択され、
各Ｒ８は、独立して、水素、メチル、エチル、およびハロから選択され、
各Ｒ９は、独立して、水素、メチル、およびエチルから選択され、
各Ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ（ＣＮ）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルおよびＡから選択され、
Ａは、
【化２】
2017501145.tif 000004
であり、
Ｑは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＨ３から選択され、
ｘは、０、１、２、３または４であり、ｙは、１、２、３、４または５であり、ｘおよびｙの合計は１以上かつ５以下（１≦ｘ＋ｙ≦５）である）
またはその塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は１つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有してもよいことは理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物における１つ以上のこれらの不斉中心（キラル中心）の存在は立体異性体を生じさせることができ、各場合において、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらの混合物（それらのラセミ混合物を含む）を含む、全てのこのような立体異性体に及ぶことは理解されるべきである。
【００１７】
互変異性体が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本出願人らは、本発明の個々の特定の実施形態として全ての個々の互変異性型およびそれらの組み合わせを開示する。
【００１８】
さらに、本発明は、１つ以上の同位体置換を有する化合物である全ての異性体に及ぶことは理解されるべきである。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む、任意の同位体型であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む、任意の同位体型であってもよく、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む、任意の同意体型であってもよい、などである。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物における特定の基または置換基、基または置換基の数、および置換の位置は、立体的に望ましくない組み合わせを回避するように選択されることは理解されるであろう。
【００２０】
存在する場合、Ｒ３およびＲ４基の各々は任意の適切な位置に結合されてもよい。Ｒ３基は、スルホンアミドに対してパラ、メタまたはオルト、特にパラまたはメタ、最も好ましくはパラであってもよい。例えば、ｎが１である場合、Ｒ３は、最も好ましくは、スルホンアミドに対してパラである。Ｒ４基は、スルホンアミドに対してパラ、メタまたはオルト、特にパラまたはメタ、最も好ましくはパラであってもよい。例えば、ｍが１である場合、Ｒ４は、好ましくは、スルホンアミドに対してメタまたはパラ、最も好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、ｍが２である場合、最も好ましくは、一方のＲ４基はスルホンアミドに対してメタであり、他方のＲ４基はスルホンアミドに対してパラである。
【００２１】
本発明の特定の化合物はプロドラッグとして作用してもよいか、または公知の方法によってプロドラッグに変換されてもよく、各場合において、本発明は全てのこのようなプロドラッグに及ぶことは理解されるべきである。
【００２２】
他に記載されていない限り、本明細書および請求項を通して、本発明の化合物または本発明の化合物の調製に使用される中間体に存在する以下の基のいずれかは以下に定義される通りである：
アルキル基は、任意の分枝または非分枝（直鎖）炭化水素であり、例えば１〜７個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を含有してもよく、
シクロアルキル基は、任意の単環飽和炭化水素環構造であり、例えば３〜７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子を含有してもよく、
ヘテロアルキル基は、任意の１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択されるヘテロ原子により置換されている任意のアルキル基であり、
ヘテロシクロアルキル基は、任意の１つ以上の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓから独立して選択されるヘテロ原子により置換されている任意のシクロアルキル基であり、
アリール基は、一緒に融合または共有結合している単環または多環を有する任意のポリ不飽和、芳香族炭化水素基であり、１０個以下の炭素原子を有するアリール基、特に６個の炭素原子を有する単環アリール基が好ましく、アリール基の例としては、フェニル、ビフェニルおよびナフタレンが挙げられ、
ヘテロアリール基は、任意の１つ以上の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択されるヘテロ原子により置換されている任意のアリール基であり、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール基、特に５または６個の環原子を有する単環ヘテロアリール基が好ましく、ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが挙げられ、
ハロ基は任意のハロゲン原子であり、例えばフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）または臭素（Ｂｒ）、特にフッ素または塩素であってもよく、
ハロアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子、特に１、２または３個のハロゲン原子、特にフッ素または塩素で置換された任意のアルキル基であり、
アルコキシ基は任意のＯアルキル基、特にＯＣ１−６アルキルであり、
ハロアルコキシ基は任意のＯハロアルコキシ基、特にＯＣ１−６ハロアルキルである。
【００２３】
他に記載されない限り、本明細書全体および請求項を通して、「任意に置換された」とは、置換されていないか、またはＯＨ、＝ＯもしくはＯ−、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ（ＣｌまたはＦなど）、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（メチルなど）、Ｃ１−４アルコキシ（−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチルなど）、ＣＯＣ１−４アルキル（−（ＣＯ）−メチルなど）、ＣＯＣ１−４アルコキシ（−（ＣＯ）−Ｏ−メチルなど）、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される３個以下の基（「任意の置換基」）により置換されていることを意味する。
【００２４】
他に記載されない限り、本明細書全体および請求項を通して、「プロドラッグ」という用語は、受容者に投与されると、非常に低い活性を有するか、またはその投与された状態において不活性であるが、（直接または間接的に）活性化合物またはその活性代謝産物を提供できる化合物を意味する。プロドラッグは、医療効果を有するその活性形態に身体内で変換される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
上記の化合物は、ＣＣＲ９調節因子として、特にＣＣＲ９の部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストとして有用である。このような化合物は、炎症性および免疫性障害の疾患または状態を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態を治療、予防または改善するのに有用であり得る。このような疾患または状態としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。特に、上記に定義される化合物は、クローン病および／または潰瘍性結腸炎、最も特にはクローン病を治療、予防または改善するのに有用であり得る。
【００２６】
上記の化合物は新規である。したがって、本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物を本質的に提供する。特に、本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物を本質的に提供する。最も特には、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を本質的に提供する。
【００２７】
療法のための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を使用するために、それは通常、組成物として標準的な実務に従って製剤化される。
【００２８】
したがって、本発明はまた、許容可能な担体と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物を含む組成物を提供する。特に、本発明は、薬学的に許容可能な担体と一緒に式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、療法に使用するため、具体的には、炎症性および免疫性障害の疾患または状態を含む、ＣＣＲ９活性化に関連する疾患または状態の治療、予防または改善における使用のための化合物を提供する。そのような疾患または状態としては、（１）炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えばクローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、不確定大腸炎、回腸炎および腸炎；（２）アレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギーおよび食物アレルギー；（３）免疫介在性食物アレルギー、例えばシリアック（Ｃｏｅｌｉａｃ）（セリアック（Ｃｅｌｉａｃ））病；（４）自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、線維筋痛、強皮症、強直性脊椎炎、若年性ＲＡ、スティル病、多関節若年性ＲＡ、小関節若年性ＲＡ、リウマチ性多発筋痛、乾癬性関節炎、骨関節炎、多関節性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糸球体腎炎など；（５）乾癬および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましんおよび掻痒；（６）ぜんそくおよび呼吸器アレルギー疾患、例えばアレルギー性ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患など；（７）膣炎；（８）血管炎；（９）脊椎関節症；（１０）強皮症；（１１）移植片拒絶（同種移植の拒絶反応を含む）；（１２）移植片対宿主病（急性および慢性の両方を含む）；（１３）望ましくない炎症反応が抑制されるべきである他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化、筋炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝疾患（例えば肝炎、肝線維症、肝臓炎、ＮＡＳＨ）、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット病および痛風；（１４）がん、例えば胸腺腫および胸腺がん、ならびに急性リンパ性白血病（ＡＬＬ、急性リンパ芽球性白血病としても知られている）が挙げられる。
【００３０】
特に、本発明は、クローン病および／または潰瘍性結腸炎、最も特にはクローン病を治療、予防または改善するために使用するための本発明による化合物を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、上記の疾患または状態を治療、予防または改善するための本発明の化合物の使用；上記の疾患または状態を治療、予防または改善するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用；および対象における上記の疾患または状態を治療、予防または改善する方法であって、本発明に係る有効量の化合物または組成物を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明にしたがって治療される対象は典型的に哺乳動物である。哺乳動物は一般にヒトであるが、例えば商業的に飼育される動物またはペットであってもよい。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物はまた、限定されないが、式（Ｉ）の別の化合物を含む、別の化学化合物を合成する方法における中間体として；分析法における試薬として；研究ツール、例えばアッセイにおける比較化合物として、または適用される試験条件において同様もしくは異なる活性を有する化合物の識別および／もしくはプロファイリングを支援する化合物スクリーニングの間の比較化合物として、あるいは細胞ベースのインビトロおよび／またはインビボ試験アッセイにおける対照として使用されてもよい。
【００３３】
式（Ｉ）の好ましい化合物は以下の適用の任意の１つまたは複数であるものを含む：
Ｒ１は水素であり、および／または
Ｘは、直接結合、ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され、特にＸは直接結合およびＣＨ２から選択され、および／または
ｐは、１、２または３であり、特にｐは１または２であり、より特にｐは１であり、および／または
Ｒ２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール（特にＣ５−６ヘテロアリール）、および任意に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキルから選択され、特にＲ２は、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選択され、より特にＲ２は、ピリジル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、および１，２，４−テトラゾリルを含む、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリドニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、および任意に置換された１，２，４−トリアゾリルから選択され、最も特にＲ２は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、および任意に置換されたイミダゾリルから選択され、好ましい任意選択の置換基は、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ（例えばＣｌまたはＦ）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯＣ１−４アルキル（例えばアセチル、ＣＨ３ＣＯ）およびＣＯＣ１−４アルコキシから選択され、特に任意選択の置換基は、ＯＨ、Ｏ−、シアノ（ＣＮ）、メチル、エチル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−（ＣＯ）−Ｏ−メチル、および−（ＣＯ）−Ｏ−エチルから選択され、最も好ましくはＲ２は、シアノフェニル、アセチルフェニル、メトキシ−フェニル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシド、エトキシピリジンＮ−オキシド、ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、メチル−ピリジル、シアノ−ピリジル、チオフェニル、カルボキシ−チオフェニル、カルボキシメチル−チオフェニル、ピラゾリル、メチル−ピラゾリル、イミダゾリル、およびメチル−イミダゾリルから選択され、特にＲ２は、ピリジル、メチル−ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシドまたはエトキシ−ピリジンＮ−オキシドであり、および／または
各Ｒ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、およびシクロプロピルから独立して選択され、特に各Ｒ３は、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ（ＣＨ３Ｏ）、プロポキシ、特にイソプロポキシ（Ｏイソプロピル）、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、特にＲ３はクロロまたはシアノであり、最も特にＲ３はクロロであり、および／または
ｎは０または１であり、特にｎは１であり、ｎが１である場合、Ｒ３基は好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、および／または
Ｒ４はＺｑ１Ｂであり、ｑ１は０であり、各Ｂは、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよびＡから独立して選択され、特に各Ｂは、ハロ、任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリール（特に置換されていないＣ５−６ヘテロアリール）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（式中、ＢはＡであり、ｘおよびｙの合計は３または４である）、より特に各Ｂは、クロロ、フルオロ、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（式中、ＢはＡであり、ｘおよびｙの合計は３または４であり、ＱはＣＨ２またはＯである）、最も特に各Ｂは、クロロ（特に４−クロロ）、フルオロ、シアノ、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルから独立して選択され、特に各Ｂは、クロロ（特に４−クロロ）、フルオロ、シアノ、オキサゾリルから独立して選択され、および／または
Ｒ４はＺｑ１Ｂであり、ｑ１は、１、２または３であり、各ＺはＣ１−３アルキルから独立して選択され、各Ｂは、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、およびＡから独立して選択され、特に各Ｂは、ハロ、任意に置換されたＣ５−６ヘテロアリール（特に置換されていないＣ５−６ヘテロアリール）、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（式中、ＢはＡであり、ｘおよびｙの合計は３または４である）、より特に各Ｂは、クロロ、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、Ｃ５−６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され（式中、ＢはＡであり、ｘおよびｙの合計は３または４であり、ＱはＣＨ２またはＯである）、最も特に各Ｂは、クロロ、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルから独立して選択され、および／または
Ｒ４はＺｑ１Ｂであり、ｑ１は、１、２、３、４、５または６であり、特にｑ１は、１、２または４（最も特に１または２である）、各Ｚは、ＣＲ７Ｒ８、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、およびＳＯ２（特にＣＲ７Ｒ８およびＯ）から独立して選択され、各Ｒ７は、水素、メチルおよびハロから独立して選択され、各Ｒ８は、水素、メチルおよびハロから独立して選択され、Ｂは、水素、ハロおよびシアノ（特に水素およびハロ）から選択され、特に各Ｒ４は、ブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）、プロピル（特にイソ−プロピル）、メチル、ＣＯＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＮ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシから独立して選択され、より特に各Ｒ４は、ブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）、プロピル（特にイソ−プロピル）、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択され、最も特に各Ｒ４は、ブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）から独立して選択され、および／または
ｍは１または２であり、特にｍは１であり、ｍが１である場合、Ｒ４は、好ましくは、スルホンアミドに対してメタまたはパラであり、最も好ましくはスルホンアミドに対してパラであり、ｍが２である場合、最も好ましくは一方のＲ４基はスルホンアミドに対してメタであり、他方のＲ４基はスルホンアミドに対してパラであり、例えばｍが１である場合、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはメトキシであってもよく（特にＲ４はｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメトキシであってもよい）、例えばｍが２である場合、２つのＲ４基はトリフルオロメチルおよびクロロであってもよいか、または２つのＲ４基はトリフルオロメチルおよびフルオロであってもよいか、または２つのＲ４基はトリフルオロメチルおよびジフルオロメトキシであってもよい。
【００３４】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は以下のものを含む：
Ｒ１は水素であり、
Ｘは、直接結合およびＣＨ２から選択され、
Ｒ２は、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、および任意に置換されたチオフェニルから選択され（ここで、任意選択の置換基は、Ｏ−、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＣＨ３、カルボキシ、カルボキシメチルおよびＣＮから選択される）、
ｎは１であり、Ｒ３はクロロまたはシアノ、特にクロロであり、
ｍは１であり、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００３５】
本発明の好ましい化合物において、任意に置換される基は、置換されていないか、またはＯＨ、＝ＯもしくはＯ−、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ハロ（例えばＣｌまたはＦ）、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル、エチル）、Ｃ１−４アルコキシ（例えば−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル）、ＣＯＣ１−４アルキル、（例えば−（ＣＯ）−メチル）、ＣＯＣ１−４アルコキシ（例えば−（ＣＯ）−Ｏ−メチル、−（ＣＯ）−Ｏ−エチル）およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１つもしくは２つの基により置換されたものである。例えば、Ｒ２は、任意に置換されたピリジル（ピリジル；メトキシ、エトキシ、メチルまたはシアノにより置換されたピリジル；ピリジンＮ−オキシド；メトキシ、エトキシ、メチルまたはシアノにより置換されたピリジンＮ−オキシドを含む）であってもよい。Ｒ２が任意に置換されたアリールである場合、各置換基は、Ｘとの結合点に対してオルト、メタまたはパラであってもよい。Ｒ２が任意に置換されたヘテロアリールである場合、各置換基は、Ｘとの結合点に対してオルト、メタもしくはパラであってもよいか、またはヘテロ原子に結合されてもよい。
【００３６】
式（Ｉ）の例示的な化合物には、Ｘが直接結合である化合物が含まれる。式（Ｉ）のさらなる例示的な化合物には、ＸがＣＨ２である化合物が含まれる。式（Ｉ）の化合物に関して、好ましいＸＲ２の例には以下に示されるものと、以下に示されるアリールまたはヘテロアリール基がさらに任意に置換されるＸＲ２基が含まれる：
【化３】
2017501145.tif 000005
【００３７】
式（Ｉ）の化合物に関して、Ｒ４がＡである（すなわちｑ１が０であり、ＢがＡである）場合、Ｒ４は、１つのヘテロ原子（Ｎ）または２つのヘテロ原子（ＮとＯまたはＮ、ここで第２のＮはメチルで置換されていてもよい）を含有するＣ３−７ヘテロシクロアルキルである。例えば、Ａは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであってもよい。基Ａは、例えば、以下：
【化４】
2017501145.tif 000006
のようにその炭素または窒素原子のいずれかを介して結合される。
【００３８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は以下のものを含む：
Ｒ１は水素であり、
ＸはＣＨ２であり、
Ｒ２は、任意に置換されるヘテロアリール、特に置換されていないヘテロアリール、最も特にはピリジルであり、
ｎは０であり（したがってＲ３基は存在していない）、
ｍは１であり、
Ｒ４はトリフルオロメトキシである。
【００３９】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物１５
【化５】
2017501145.tif 000007
【００４０】
化合物１７
【化６】
2017501145.tif 000008
【００４１】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は以下のものを含む：
Ｒ１が水素であり、
Ｘが直接結合であり、
Ｒ２が、任意に置換されたアリール（特に任意に置換されたフェニル）および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、例えばＲ２は、シアノフェニル、アセチルフェニル、ピリジル、メチル−ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシドおよびエトキシ−ピリジンＮ−オキシド、チオフェニル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択され、好ましくはＲ２は、シアノフェニル、アセチルフェニル、ピリジル、メチル−ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシドおよびエトキシ−ピリジンＮ−オキシドから選択され、最も好ましくはＲ２は、ピリジル、メチル−ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシドおよびエトキシ−ピリジンＮ−オキシドから選択され、
Ｎは０であり（したがってＲ３基は存在しない）、
ｍは２であり、
一方のＲ４基はハロ（特にクロロまたはフルオロ）であり、他方のＲ４基はトリフルオロメチルである。
【００４２】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物７
【化７】
2017501145.tif 000009
【００４３】
化合物８
【化８】
2017501145.tif 000010
【００４４】
式（Ｉ）の他の好ましい化合物は以下のものを含む：
Ｒ１は水素であり、
Ｘは直接結合であり、
Ｒ２は、任意に置換されたアリール（特に任意に置換されたフェニル）および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、例えばＲ２は、シアノフェニル、アセチルフェニル、ピリジル、メチル−ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシドおよびエトキシ−ピリジンＮ−オキシド、チオフェニル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびイミダゾリルから選択され、好ましくは、Ｒ２は、シアノフェニル、アセチルフェニル、ピリジル、メチル−ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシドおよびエトキシ−ピリジンＮ−オキシドから選択され、最も好ましくは、Ｒ２は、ピリジル、メチル−ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシドおよびエトキシ−ピリジンＮ−オキシドから選択され、
ｎは０であり（したがってＲ３基は存在しない）、
ｍは１であり、
Ｒ４は、ブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、好ましくは、Ｒ４は、ブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）またはトリフルオロメトキシである。
【００４５】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物１
【化９】
2017501145.tif 000011
【００４６】
化合物３３
【化１０】
2017501145.tif 000012
【００４７】
化合物４
【化１１】
2017501145.tif 000013
【００４８】
化合物５
【化１２】
2017501145.tif 000014
【００４９】
化合物３６
【化１３】
2017501145.tif 000015
【００５０】
化合物３７
【化１４】
2017501145.tif 000016
【００５１】
化合物３８
【化１５】
2017501145.tif 000017
【００５２】
化合物３９
【化１６】
2017501145.tif 000018
【００５３】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は以下のものを含む：
Ｒ１は水素であり、
Ｘは直接結合またはＣＨ２であり、
Ｒ２は、任意に置換されたアリール（特に任意に置換されたフェニル）および任意に置換されたヘテロアリール（特に任意に置換されたピリジル、任意に置換されたチオフェニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたピリミジニル、および任意に置換されたイミダゾリル）から選択され、例えばＲ２は、シアノフェニル、アセチルフェニル、ピリジル、メチル−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシド、エトキシ−ピリジンＮ−オキシド、チオフェニル、ピラゾリル、ピリミジニル、およびメチル−イミダゾリルから選択され、好ましくは、Ｒ２は、シアノフェニル、ピリジル、メチル−ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシド、エトキシ−ピリジンＮ−オキシド、ピラゾリル、およびメチル−イミダゾリルから選択され、最も好ましくは、Ｒ２は、ピリジル、メチル−ピリジル、メトキシ−ピリジル、エトキシ−ピリジル、ピリジンＮ−オキシド、メチル−ピリジンＮ−オキシド、メトキシ−ピリジンＮ−オキシドおよびエトキシ−ピリジンＮ−オキシドであり、
ｎは１であり、
Ｒ３は、ハロ（特にクロロ）またはシアノであり、
ｍは１であり、
Ｒ４は、ブチル、特にｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５４】
このような化合物の例は以下に示される：
化合物４３
【化１７】
2017501145.tif 000019
【００５５】
化合物４４
【化１８】
2017501145.tif 000020
【００５６】
化合物９０
【化１９】
2017501145.tif 000021
【００５７】
化合物１２０
【化２０】
2017501145.tif 000022
【００５８】
化合物１４８
【化２１】
2017501145.tif 000023
【００５９】
化合物１５３
【化２２】
2017501145.tif 000024
【００６０】
化合物６４
【化２３】
2017501145.tif 000025
【００６１】
化合物６５
【化２４】
2017501145.tif 000026
【００６２】
化合物１２６
【化２５】
2017501145.tif 000027
【００６３】
化合物１７６
【化２６】
2017501145.tif 000028
【００６４】
化合物１９９
【化２７】
2017501145.tif 000029
【００６５】
例えば、特に式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｘが直接結合またはＣＨ２であり、Ｒ２が置換されたピリジル（特にピリジンＮ−オキシドまたはメチル−ピリジンＮ−オキシド）であり、ｎが１であり、Ｒ３がハロ（特にクロロ）またはシアノであり、ｍが１であり、Ｒ４がブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）であるものである。特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｘが直接結合またはＣＨ２であり、Ｒ２が置換されたピリジル（特にピリジンＮ−オキシドまたはメチル−ピリジンＮ−オキシド）であり、ｎが１であり、Ｒ３がハロ（特にクロロ）であり、ｍが１であり、Ｒ４がブチル（特にｔｅｒｔ−ブチル）であるものである。
【００６６】
上記の化合物において以下であることが理解される：
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＯであり、第２のＺ基がＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７、Ｒ８およびＢの各々がフルオロである場合、Ｒ４はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１であり、ＺがＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７、Ｒ８およびＢの各々がフルオロである場合、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々はメチルである）であり、第２のＺ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１であり、Ｚ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々はメチルである）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ４はイソプロピルであり；またはＲ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の一方はメチルであり、他方はＨである）であり、第２のＺ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ４はイソプロピルであり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１であり、Ｚ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ４はメチルであり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＯであり、第２のＺ基がＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７、Ｒ８およびＢの１つが水素であり、Ｒ７、Ｒ８およびＢの２つがフルオロである場合、Ｒ４はジフルオロメトキシであり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＯであり、第２のＺ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ４はメトキシであり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＣＯであり、第２のＺ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ４はカルボキシ−メチル、（ＣＯ）ＣＨ３であり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が２であり、第１のＺ基がＳＯ２であり、第２のＺ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々は水素である）であり、Ｂが水素である場合、Ｒ４はメチルスルホニル、ＳＯ２ＣＨ３であり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が５であり、第１の３つのＺ基および第５のＺ基の各々がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々は水素である）であり、第４のＺ基がＯであり、Ｂが水素である場合、Ｒ４は（ＣＨ２）３ＯＣＨ３であり、
Ｒ４がＺｑ１Ｂであり、ｑ１が１であり、Ｚ基がＣＲ７Ｒ８（ここでＲ７およびＲ８の各々はメチルである）であり、Ｂがシアノである場合、Ｒ４はＣ（ＣＨ３）（ＣＨ３）ＣＮである。
【００６７】
本発明の特定の化合物は、表１に記載される式（Ｉ）の化合物、およびその任意の塩またはそのような塩の溶媒和物を含む、溶媒和物を含む：
【００６８】
【表１−１】
2017501145.tif 000030
【００６９】
【表１−２】
2017501145.tif 000031
【００７０】
【表１−３】
2017501145.tif 000032
【００７１】
【表１−４】
2017501145.tif 000033
【００７２】
【表１−５】
2017501145.tif 000034
【００７３】
【表１−６】
2017501145.tif 000035
【００７４】
【表１−７】
2017501145.tif 000036
【００７５】
【表１−８】
2017501145.tif 000037
【００７６】
【表１−９】
2017501145.tif 000038
【００７７】
【表１−１０】
2017501145.tif 000039
【００７８】
【表１−１１】
2017501145.tif 000040
【００７９】
【表１−１２】
2017501145.tif 000041
【００８０】
【表１−１３】
2017501145.tif 000042
【００８１】
【表１−１４】
2017501145.tif 000043
【００８２】
【表１−１５】
2017501145.tif 000044
【００８３】
【表１−１６】
2017501145.tif 000045
【００８４】
【表１−１７】
2017501145.tif 000046
【００８５】
【表１−１８】
2017501145.tif 000047
【００８６】
【表１−１９】
2017501145.tif 000048
【００８７】
【表１−２０】
2017501145.tif 000049
【００８８】
【表１−２１】
2017501145.tif 000050
【００８９】
【表１−２２】
2017501145.tif 000051
【００９０】
【表１−２３】
2017501145.tif 000052
【００９１】
【表１−２４】
2017501145.tif 000053
【００９２】
【表１−２５】
2017501145.tif 000054
【００９３】
【表１−２６】
2017501145.tif 000055
【００９４】
【表１−２７】
2017501145.tif 000056
【００９５】
【表１−２８】
2017501145.tif 000057
【００９６】
【表１−２９】
2017501145.tif 000058
【００９７】
【表１−３０】
2017501145.tif 000059
【００９８】
【表１−３１】
2017501145.tif 000060
【００９９】
【表１−３２】
2017501145.tif 000061
【０１００】
【表１−３３】
2017501145.tif 000062
【０１０１】
【表１−３４】
2017501145.tif 000063
【０１０２】
【表１−３５】
2017501145.tif 000064
【０１０３】
【表１−３６】
2017501145.tif 000065
【０１０４】
【表１−３７】
2017501145.tif 000066
【０１０５】
【表１−３８】
2017501145.tif 000067
【０１０６】
【表１−３９】
2017501145.tif 000068
【０１０７】
【表１−４０】
2017501145.tif 000069
【０１０８】
【表１−４１】
2017501145.tif 000070
【０１０９】
【表１−４２】
2017501145.tif 000071
【０１１０】
【表１−４３】
2017501145.tif 000072
【０１１１】
【表１−４４】
2017501145.tif 000073
【０１１２】
【表１−４５】
2017501145.tif 000074
【０１１３】
【表１−４６】
2017501145.tif 000075
【０１１４】
【表１−４７】
2017501145.tif 000076
【０１１５】
【表１−４８】
2017501145.tif 000077
【０１１６】
【表１−４９】
2017501145.tif 000078
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物はそれ自体で使用されてもよいか、またはその塩もしくはそのような塩の溶媒和物を含む、溶媒和物の形態で使用されてもよい。好ましくは、塩または溶媒和物は薬学的に許容可能なものである。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の適切な塩としては、金属塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩；またはアンモニア、第１級、第２級もしくは第３級アミン、またはアミノ酸との塩、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミンおよび窒素含有複素環化合物、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、リシン、ヒスチジン、アルギニン、コリン、カフェイン、グルカミン、プロカイン、ヒドラバミン、ベタイン、エチレンジアミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ｎ−アルキルピペリジンなど；あるいはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩などの塩が挙げられる。例えば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩およびマレイン酸塩ならびにリン酸および硫酸と形成される塩が挙げられる。別の態様において、適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩などの塩基性塩、例えばナトリウムもしくはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム、または有機アミン塩、例えばトリエチルアミンである。
【０１１９】
多くの有機化合物は、それらが反応する溶媒との錯体を形成し得るか、またはその溶媒からそれらが沈殿もしくは結晶化する。これらの錯体は溶媒和物として知られている。例えば、水との錯体は水和物として知られている。このような溶媒和物は本発明の部分を形成する。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（このような塩の溶媒和物を含む）はそれ自体、プロドラッグとして作用し得るか、または公知の方法によってプロドラッグに変換され得る。本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物（そのような塩の溶媒和物を含む）のプロドラッグを提供する。薬学的に許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ，ｖｏｌ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７）に記載されており、その両方は本明細書に参照により組み込まれる。一実施形態において、プロドラッグは生物学的に活性な形態を生成するために分子から切断可能な基を有する化合物である。このようにプロドラッグは、プロドラッグ分子を切断する特定の酵素または条件の存在に起因して身体内で活性形態もしくは活性代謝産物またはそれらの残留物に変換され得る。プロドラッグ内の切断可能な基は、エステル結合またはアミド結合（任意の適切なアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−アルキルアミン、または上述のアミンのいずれかに由来する）などの任意の適切な結合により連結され得る。例えば、プロドラッグは、インビボで加水分解可能なエステル、例えば任意の適切なアルコール、例えばＣ１−６アルカノールとの式（Ｉ）の化合物に存在するＣＯ２Ｈ基のエステルであってもよい。あるいは、それは、任意の適切な酸、例えば任意のカルボン酸またはスルホン酸との式（Ｉ）の化合物に存在する任意の−ＯＨ基のエステルであってもよい。式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルであるプロドラッグは、親化合物を生成するためにヒトの身体内で加水分解する薬学的に許容可能なエステルである。このようなエステルは、試験下の化合物を試験動物に例えば静脈内で投与し、続いて試験動物の体液を検査することによって識別され得る。カルボキシについての適切なインビボでの加水分解エステルにはメトキシメチルが挙げられ、ヒドロキシについてはホルミルおよびアセチル、特にアセチルが挙げられる。
【０１２１】
本発明はまた、以下のスキーム１（ここで、Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｒ４およびｍは、一般式（Ｉ）について与えられている意味を有し、Ｚは、ハロゲン、最も可能性が高いものは、臭素原子である）に示すように、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、無水物（Ａ）を第一級アミン（Ｂ）と反応させてフタルイミド（Ｃ）を生成し、フタルイミド（Ｃ）におけるニトロ基を還元させてアミノフタルイミド（Ｄ）を形成する工程、次いで：
（ｉ）スルホニルクロリド（Ｅ）を使用してアミノフタルイミド（Ｄ）を第二級スルホンアミド（Ｆ）に変換し、任意に第二級スルホンアミド（Ｆ）を第三級スルホンアミド（Ｈ）に誘導体化する工程、または
（ｉｉ）アミノフタルイミド（Ｄ）を第二級アミン（Ｇ）に変換し、スルホニルクロリド（Ｅ）を使用して第二級アミン（Ｇ）を第三級スルホンアミド（Ｈ）に変換する工程、および
（ｉｉｉ）任意に適切な置換基を、第二級スルホンアミド（Ｆ）または第三級スルホンアミド（Ｈ）のＲ２、Ｒ３またはＲ４基に加える工程
を含む、方法を提供する：
【化２８】
2017501145.tif 000079
【０１２２】
無水物Ａは、高温にて酢酸などの溶媒中で式Ｂの第一級アミンと反応してフタルイミドＣを生成できる。この分子におけるニトロ基は、エタノール中の塩化第一スズ、酢酸中の鉄粉末を含む様々な可能な還元剤を使用して、またはラネーニッケル、白金ＩＶオキシドまたはパラジウム炭素などの金属触媒を利用した水素化によってアミノ基に還元される。
【０１２３】
式Ｄのアミノフタルイミドは第二級スルホンアミドＦに変換され得、次いで所望の場合、第三級スルホンアミドＨに誘導体化され得るか、またはそれは最初に第二級アミンＧに変換され、その後第三級スルホンアミドＨに変換され得る。式ＦまたはＨの化合物への式ＤまたはＧの化合物の変換はそれぞれ、スルホニルクロリドＥの使用により達成され得る。この試薬は、触媒量の剤、例えばジメチルアミノピリジンの存在下または非存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒を使用して、ピリジンなどの塩基と共に使用されるか、またはスルホニルクロリドを添加する前にＤＭＦなどの双極性非プロトン溶媒中で塩基として水素化ナトリウムが使用される。式ＧまたはＨの化合物への式ＤまたはＦの化合物の変換はそれぞれ、水素化ナトリウムなどの塩基、続いて適切なハロゲン化アルキルの使用により達成され得る。Ｒ２がピリジンＮ−オキシドである事象において、これは、最も簡便には、ジクロロメタンなどの溶媒中でメタ−クロロ過安息香酸などの酸化剤でピリジンを処理することによって最終工程として対応するピリジンから調製され得る。
【０１２４】
関連する出発物質の多くは市販されているか、または文献に記載されているか、当業者に公知であるか、もしくは本明細書の実施例に記載されている任意の簡便な方法によって作製され得ることは理解される。例えば、式Ａの化合物
【化２９】
2017501145.tif 000080
は公知であるか、または公知の方法と同様の方法によって調製され得、特定の方法は本明細書の実施例に開示されている。
【０１２５】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の合成に使用するための中間体化合物が提供される。さらに、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体化合物の使用が提供される。このような中間体化合物としては、本明細書の実施例に開示され、表２に挙げられている中間体化合物Ｉ−ＣＶＩが挙げられる。
【０１２６】
【表２−１】
2017501145.tif 000081
【０１２７】
【表２−２】
2017501145.tif 000082
【０１２８】
【表２−３】
2017501145.tif 000083
【０１２９】
得られる本発明の化合物は、公知の方法と同様の方法によって本発明の任意の他の化合物に変換され得る。例えば、得られる式（Ｉ）の化合物は塩またはその溶媒和物に変換され得、複素環における原子の酸化状態は、公知の方法を使用して酸化または還元によって増加または減少され得、エステルは加水分解（例えばＮａＯＨなどの含水水酸化物を使用する）によって対応する酸に変換され得るか、または酸は対応する金属塩（例えばナトリウム塩を生成するためにＮａＯＨなどの含水金属水酸化物を使用する）に変換され得る。本発明の任意の化合物の合成の間、保護基が使用されてもよく、所望の場合、取り除かれてもよい。このように上記のスキームにおいて、および式Ｉの定義に対応して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はまた、これらの基の適切に保護された形態を表してもよい。
【０１３０】
治療効果を達成するのに必要とされる本発明の化合物の量は、効果が予防的であるか、治療的であるかどうかにもちろん依存し、投与経路、治療下の対象、および治療される疾患の形態により変化するであろう。所望の効果を達成する最低用量を使用することが一般に好ましい。本発明の化合物は、通常、０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、典型的には０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与され得る。単位用量形態は、簡便には、このような投薬量にて効果的である本発明の化合物の量を含有してもよいか、または複数回用量として含有してもよく、例えばその単位は５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常、約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【０１３１】
例えば、本発明の医薬組成物は、例えば、０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｋｇ体重）の一日用量が受容されるようにヒトに投与されてもよい。この一日用量は、必要に応じて分割用量で与えられてもよく、受容される化合物の正確な量および投与経路は、治療される患者の体重、年齢および性別、当該分野において公知の原理に従って治療される特定の疾患または状態に依存する。典型的な単位投薬形態は約１ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。例えば、最大１０ｍｇ／ｋｇを含有する単位投薬形態は、１日に２回与えられてもよく、例えば、１日に１．５ｍｇ／ｋｇを２回または１日に５ｍｇ／ｋｇを２回または１日に１０ｍｇ／ｋｇを２回であってもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、１日に１回以上投与されてもよく、例えば１日に２回または３回、またはさらにより多くの回数、例えば１日に４回または５回投与されてもよい。
【０１３３】
本発明の化合物は、治療することが所望される疾患または状態についての標準的な様式で投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は当該分野において公知の手段によって必要とされる形態に製剤化され得る。活性成分は単独で投与されることが可能であるが、必要とされる場合、製剤化される適切な組成物中に存在することが好ましい。本発明に係る適切な製剤としては、経口（舌下を含む）、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、鼻腔、吸入、局所（皮膚、頬および舌下を含む）、膣および直腸投与に適したものが挙げられる。最も適切な経路は、例えば、受容者の状態および障害の性質および段階に依存し得る。
【０１３４】
経口投与に関して、化合物は液体または固体として製剤化されてもよい。経口投与に適した形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、顆粒剤、糖衣錠、ウエハ、水溶液もしくは油性溶液、懸濁剤、シロップ剤、または乳剤が挙げられる。
【０１３５】
非経口使用に適した形態としては、例えば、滅菌水溶液もしくは油性水溶液または懸濁剤あるいは滅菌乳剤または輸液が挙げられる。
【０１３６】
鼻腔投与に適した形態としては、例えば、点滴剤、噴霧剤およびエアロゾルが挙げられる。
【０１３７】
吸入に適した形態としては、例えば、種々の種類の計量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器によって生成され得る微粉、エアロゾル、微粒子粉末またはミストが挙げられる。
【０１３８】
皮膚への局所投与に適した形態としては、例えば、ゲル、クリーム、軟膏、乳剤、ペースト、泡または接着パッチが挙げられる。女性の患者に関して、組成物は膣内投与に適した形態であってもよい。
【０１３９】
直腸投与に適した形態としては、座剤、直腸カプセル剤および浣腸液剤が挙げられる。
【０１４０】
経皮投与に適した形態は、一般に、本発明の化合物の経皮送達を向上させるアジュバントを含む。適切なアジュバントは当該分野において公知である。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は単位投薬形態であってもよい。適切な経口単位投薬形態としては、上述のものが挙げられる。注射または注入単位投薬形態による投与に関して、例えば、バイアルおよびアンプルが挙げられる。皮膚への局所投与のための単位投薬形態としては、ブリスターパックまたはサシェが挙げられ、例えばブリスターまたはサシェの各々は、例えば上記の単位用量のゲル、クリームまたは軟膏を含有する。計量装置には、例えば所定の体積の局所組成物、例えばクリーム、軟膏またはゲルを投与するためのポンプ装置が提供されてもよい。製剤は遅延または持続性放出である、例えばデポー製剤または接着パッチとして提供されてもよい。
【０１４２】
好ましい製剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤などの形態の経口投与に適したもの、または注射ＢＰ用の水もしくは塩化ナトリウム水溶液などの注射に適した液剤の形態のものである。
【０１４３】
本発明に係る組成物を利用するために、適切な担体は当該分野において周知であり、医薬品グレードのデンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース（または他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、洗浄剤、乳化剤または水（好ましくは滅菌）が挙げられる。
【０１４４】
液体製剤は、一般に、適切な水性または非水性液体担体、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコールまたは油中の化合物または生理学的に許容可能な塩の懸濁剤または液剤からなる。製剤はまた、懸濁化剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０１４５】
錠剤の形態の組成物は、固形製剤を調製するために慣用的に使用されている任意の適切な医薬担体を使用して調製できる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよび微結晶性セルロースが挙げられる。
【０１４６】
カプセルの形態の組成物は慣用のカプセル化手順を使用して調製できる。例えば、活性成分を含有する粉末、顆粒またはペレットは標準的な担体を使用して調製でき、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填されるか、あるいは分散剤または懸濁剤は、任意の適切な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を使用して調製でき、次いで分散剤または懸濁剤は軟質ゼラチンカプセルに充填される。
【０１４７】
経口投与のための組成物は、消化管を通過するので、例えば、錠剤またはカプセル剤上での製剤の外側コーティングによって分解に対して活性成分を保護するように設計されてもよい。
【０１４８】
簡便には、組成物は錠剤またはカプセル剤などの単位投薬形態である。
【０１４９】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、本明細書上記で言及されている１種以上の疾患または状態を治療するのに有益な１種以上の薬剤を含有してもよいか、またはそれらと共投与（同時または連続）されてもよい。例えば、上記の医薬組成物はまた、本発明の化合物に加えて１種以上のさらなる活性成分、例えばＩＢＤまたはＩＢＤに関連する状態の治療または予防に効果的であるさらなる活性成分を含んでもよい。
【０１５０】
本発明の化合物は、哺乳動物のＣＣＲ９、例えばヒトＣＣＲ９タンパク質の少なくとも１つの機能または特性を調節する化合物である。ＣＣＲ９の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（リガンド結合またはアゴニスト結合アッセイなど）、移動アッセイ、シグナル伝達アッセイ（哺乳動物Ｇプロテインの活性化、細胞質遊離カルシウムの濃度の急速および一次的増加の誘導など）および／または細胞応答アッセイ（走化性の刺激、エキソサイトーシスまたは白血球による炎症性メディエーター放出など）において実証され得る。特に、本発明の化合物は以下のアッセイのうちの１つ以上において評価され得る：（１）ヒトＣＣＲ９またはＭＯＬＴ−４細胞を発現する組換え細胞株を使用したヒトＣＣＲ９ＦＬＩＰＲアッセイ（例えば、活性化合物をＫｉ≦１０μＭを有するものとして識別し、好ましい化合物をＫｉ≦１μＭを有するものとして識別し、最も好ましい化合物をＫｉ≦５００ｎＭを有するものとして識別する）；（２）ＭＯＬＴ−４細胞を使用した走化性アッセイ（例えば、活性化合物をＫｉ≦１０μＭを有するものとして識別し、好ましい化合物をＫｉ≦１μＭを有するものとして識別し、最も好ましい化合物をＫｉ≦５００ｎＭを有するものとして識別する）；（３）マウスおよびラット胸腺細胞を使用した走化性アッセイ（例えば、活性成分をＫｉ≦１μＭを有するものとして識別し、好ましい化合物をＫｉ≦５００ｎＭを有するものとして識別し、最も好ましい化合物をＫｉ≦５００ｎＭを有するものとして識別する）。
【０１５１】
以前に概説したように、本発明の化合物はＣＣＲ９調節因子であり、特にそれらはＣＣＲ９の部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストである。式（Ｉ）の化合物についての上記の指標の各々は独立した特定の本発明の実施形態を表す。理論的考察によって束縛されることを望まないが、本発明の好ましい化合物のいくつかは、任意の他の特定の走化性受容体（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣＸ３ＣＲ１、ＸＣＲ１、ＣｈｅｍＲ２３またはＣＭＫＬＲ１）を含む、任意の他の特定の受容体に対する活性を調節することに関して上記の指標の任意の１つについて選択的ＣＣＲ９調節を示し得；非限定的な例として、それらは任意の他の特定の走化性受容体に対する活性よりＣＣＲ９に対して１００〜１０００倍の選択性を示し得る。
【０１５２】
ここで本発明を例示するが、以下の実施例に限定されない。各々の例示した化合物は特定の独立した本発明の態様を表す。光学活性中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明の個々の特定の実施形態として全ての個々の光学活性形態およびそれらの組み合わせならびにそれらの対応するラセミ体を開示する。
【０１５３】
分析的ＴＬＣをＭｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウムが裏打ちされているプレートで実施した。化合物をＵＶ光により可視化し、および／またはヨウ素、過マンガン酸カリウムまたはニンヒドリン溶液のいずれかで染色した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル（１００〜２００Ｍ）またはフラッシュクロマトグラフィーで実施した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＢＢＯ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｏｂｓｅｒｖｅ）およびＢＢＦＯ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅ）プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフト（ｄ）は、内部標準としてテトラメチルシランを参照することにより百万分率（ｐｐｍ）ダウンフィールドで表す。分割パターンは、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｓ（ブロード一重項）と指定する。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で与える。ＬＣ−ＭＳ分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）技術を使用してＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８カラム（２．１０×１００ｍｍ、１．７０μｍ）またはＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３カラム（２．１０×１００ｍｍ、１．８０μｍ）またはＺｏｒｂａｘ  ＨＤ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）のいずれかで実施した。最終化合物についての純度の評価は以下の３つのＬＣＭＳ法に基づいた。方法１は以下：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８カラム、２．１０ｍｍ×１００ｍｍ、１．７０μｍ、移動相；Ａ、水中の５Ｍ酢酸アンモニウム；Ｂ、アセトニトリル；１０分のランタイムで８分において勾配、９０％Ａ〜１０％Ａおよび０．３ｍＬ／分の流速からなった。方法２は、以下：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ−Ｔ３カラム２．１０ｍｍ×１００ｍｍ、１．８μｍ、移動相；Ａ、水中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ、アセトニトリル；１０分のランタイムで８分において勾配、９０％Ａ〜１０％Ａおよび０．３ｍＬ／分の流速からなった。方法３は、以下：Ｚｏｒｂａｘ  ＨＤ  Ｃ１８カラム２．１０ｍｍ×５０ｍｍ、１．８μｍ、移動相；Ａ、９５％水およびメタノール中の０．０１％酢酸；Ｂ、５％水およびメタノール中の０．０１％酢酸；５分のランタイムで４分において勾配、１００％Ａ〜１００％Ｂおよび０．３ｍＬ／分の流速からなった。
【実施例】
【０１５４】
実施例１：
化合物１［４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホン酸（１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−アミド］および化合物２〜１１の合成：
【化３０】
2017501145.tif 000084
ＩＩＩの合成：
酢酸（２８ｍＬ）中のＩ（２．０ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に化合物ＩＩ（０．３７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。この物質をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、冷やし、濾過して、粗４−ニトロ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色固体（ＩＩＩ、２．５ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７０．１。これらをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１５５】
ＩＶの合成：
窒素雰囲気下でメタノール（１００ｍＬ）中の粗ＩＩＩ（２．０ｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を水素でパージし、室温にて１８時間、水素バルーン圧力下で撹拌するとすぐに、反応混合物を窒素雰囲気下でセライトベッドにより濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗化合物、４−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体（ＩＶ；０．８ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２４０．１。粗製物をさらに精製せずに次の工程に進めた。
【０１５６】
１；４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホン酸（１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−アミドの合成：
粗ＩＶ（１００ｍｇ）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物を０℃に冷やした。ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドＶ（２７４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。移動相として１００％酢酸エチルによる分取ＴＬＣを使用して粗物質を精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホン酸（１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−アミドを淡黄色の固体（１；３０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．５９−８．５６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｂｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：４３４．２．（ＬＣＭＳ純度９８．１４％，Ｒｔ＝６．１２ｍｉｎ（１））。
【０１５７】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物を同様に調製した：
【表３−１】
2017501145.tif 000085
【０１５８】
【表３−２】
2017501145.tif 000086
【０１５９】
実施例２：
化合物１２［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１３〜３１の合成：
【化３１】
2017501145.tif 000087
ＶＩＩの合成：
酢酸（７ｍＬ）中の化合物Ｉ（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に化合物ＶＩ（４２０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して、粗生成物を得た。この物質をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、冷やし、濾過して、４−ニトロ−２−（ピリジン−３−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを黄色の固体（ＶＩＩ；４００ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（１Ｈ，ｓ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０１６０】
ＶＩＩＩの合成：
窒素雰囲気下でメタノール（８０ｍＬ）中のＶＩＩ（４００ｍｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素でパージし、室温にて１８時間、水素バルーン圧力下で撹拌し、次いで窒素雰囲気下でセライトベッドにより濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオールを黄色の固体（ＶＩＩＩ；３８０ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５４．５。
【０１６１】
１２；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物ＶＩＩＩ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（２ｍＬ）を加え、この溶液を０℃に冷やし、化合物Ｖ（９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体（１２；５０ｍｇ、５６．８％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．２．（ＬＣＭＳ純度９８．２５％，Ｒｔ＝２．５６ｍｉｎ（３））。
【０１６２】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物を同様に調製した：
【０１６３】
【表４−１】
2017501145.tif 000088
【０１６４】
【表４−２】
2017501145.tif 000089
【０１６５】
【表４−３】
2017501145.tif 000090
【０１６６】
【表４−４】
2017501145.tif 000091
【０１６７】
実施例３：
化合物３２［Ｎ−（１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）イソインドリン−４−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化３２】
2017501145.tif 000092
Ｘの合成：
酢酸（７ｍＬ）中の化合物Ｉ（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に化合物ＩＸ（４１９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得、それをエタノール（５ｍＬ）に懸濁することにより精製し、冷却し、濾過して、４−ニトロ−２−ピリジン−４−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオンを黄色の固体（Ｘ；４００ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）。
【０１６８】
ＸＩの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物Ｘ（４００ｍｇ）の溶液に鉄粉末（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、４−アミノ−２−ピリジン−４−イルメチル−イソインドール−１，３−ジオンを淡褐色の固体（ＸＩ；２５０ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５４．１。
【０１６９】
３２；Ｎ−（１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）イソインドリン−４−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
０℃にてＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に化合物ＸＩ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、これを０℃にて１５分間撹拌した。反応混合物に化合物ＸＩＩ（１４４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をさらに加え、これを０℃にて１５分間撹拌し、次いで１８時間、一定に撹拌しながら室温に加温する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、移動相として１００％酢酸エチルを使用した分取ＴＬＣにより精製して、白色の固体（３２；２０ｍｇ、２２．２％収率）としてＮ−（１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−４−イルメチル）イソインドリン−４−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）４６１．１（ＬＣＭＳ純度９８．５７％，Ｒｔ＝２．３９ｍｉｎ（３））。
【０１７０】
実施例４：
化合物３３［Ｎ−（２−（４−アセチルフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物３４の合成：
【化３３】
2017501145.tif 000093
ＸＩＶの合成：
酢酸（７ｍＬ）中の化合物Ｉ（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に化合物ＸＩＩＩ（５２５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、冷却し、濾過して、純粋な化合物２−（４−アセチル−フェニル）−４−ニトロ−イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体（ＸＩＶ；４００ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
ＸＶの合成：
酢酸（３０ｍＬ）中の化合物ＸＩＶ（４００ｍｇ）の溶液に鉄粉末（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（４−アセチル−フェニル）−４−アミノ−イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体（ＸＶ；２５０ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８１．１。
【０１７２】
３３；Ｎ−（２−（４−アセチルフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物ＸＶ（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃にてピリジン（２ｍＬ）を加え、続いて化合物Ｖ（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液を使用して希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗物質を、移動相として１００％酢酸エチルを使用して分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（２−（４−アセチルフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミドを黄色の固体（３３；２０ｍｇ、８．４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）４７７．２．（ＬＣＭＳ純度９８．７１％，Ｒｔ＝２．８０ｍｉｎ（３））。
【０１７３】
同様の方法および最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した：
【０１７４】
【表５】
2017501145.tif 000094
【０１７５】
実施例５：
化合物３５［Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物３６の合成：
【化３４】
2017501145.tif 000095
ＸＶＩＩの合成：
酢酸（７ｍＬ）中の化合物Ｉ（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に化合物ＸＶＩ（４５８ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。この物質をエタノール（５ｍＬ）に懸濁し、冷却し、濾過して、４−（４−ニトロ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリン−２−イル）−ベンゾニトリルを黄色の固体（ＸＶＩＩ；４００ｍｇ）として残した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７６】
ＸＶＩＩＩの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物ＸＶＩＩ（４００ｍｇ）の溶液に鉄粉末（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を減圧下で蒸発させて、４−（４−アミノ−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドリン−２−イル）−ベンゾニトリルを黄色の固体（ＸＶＩＩＩ；３００ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５９（ｓ，２Ｈ，ｓ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）２６４．０７。
【０１７７】
３５；Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物ＸＶＩＩＩ（１００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃にてピリジン（２ｍＬ）を加え、次いで化合物ＸＩＩ（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液を使用して希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。これを、移動相として１００％の酢酸エチルを使用して分取ＴＬＣにより精製して、白色固体（３５；６０ｍｇ、３３％収率）としてＮ−（２−（４−シアノフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−４−（オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）．８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）４７１．１．（ＬＣＭＳ純度９９．０８％，Ｒｔ＝２．４５ｍｉｎ（３））。
【０１７８】
同様の方法および最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した：
【０１７９】
【表６】
2017501145.tif 000096
【０１８０】
実施例６：
化合物３７［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物３８〜４２の合成：
【化３５】
2017501145.tif 000097
ＸＸの合成：
酢酸（４０ｍＬ）中の化合物Ｉ（３ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に化合物ＸＩＸ（２．７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをエタノールに懸濁し、冷却し、濾過して、オフホワイトの固体（ＸＸ；３．３ｇ；７３％収率）として３−（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８−８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
ＸＸＩの合成：
エタノール（７０ｍＬ）中の化合物ＸＸ（３．３ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化スズＩＩ粉末（２７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。エタノールを減圧下で濃縮して粗生成物を得た。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色の固体（ＸＸＩ；３ｇ）として３−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ−１）：２６２．１１。
【０１８２】
３７；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ピリジン（２ｍＬ）中の化合物ＸＸＩ（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に４−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ；２６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液を使用して希釈し、それをジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、ヘキサン中の２５％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（３７；１３０ｍｇ、５０％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−シアノフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，７Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）４５８．２４（ＬＣＭＳ純度９６．８１％，Ｒｔ＝６．３９ｍｉｎ（１））。
【０１８３】
同様の方法および最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した：
【０１８４】
【表７】
2017501145.tif 000098
【０１８５】
実施例７：
化合物４３［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物４４［３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル−スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン１−オキシド］および化合物４５〜５８の合成：
【化３６】
2017501145.tif 000099
ＸＸＩＩＩの合成：
水（１２５ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＩ（１０．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量のセチルトリメチルアンモニウムブロミド（０．０１ｇ）および過マンガン酸カリウム（４５．１ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５日間加熱還流した。反応塊を焼結漏斗で濾過するとすぐに、水溶液をｐＨ１に酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（ＸＸＩＩＩ；５ｇ、３５％収率）として３−クロロフタル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．３７（ｂｓ，２Ｈ），７．９０−７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：１９８．９６。
【０１８６】
ＸＸＩＶの合成：
化合物ＸＸＩＩＩ（５．０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を０℃にて硝酸および硫酸（９ｍＬ）の１：２溶液に加えた。反応混合物を室温にて３．５時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷やし、粉砕した氷を加えた。沈殿した固体を濾過して、黄色の固体（ＸＸＩＶ；５ｇ、８０％収率）として３−クロロ−６−ニトロフタル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６−８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：２４４．０６。
【０１８７】
ＸＸＶの合成：
無水酢酸（６０ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＶ（５．０ｇ；２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（ＸＸＶ；５ｇ）として４−クロロ−７−ニトロイソベンゾフラン−１，３−ジオンを得た。
【０１８８】
ＸＸＶＩの合成：
酢酸（６２ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−アミノピリジン（３．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して、黄色の固体（ＸＸＶＩ；４．５ｇ）として粗生成物４−クロロ−７−ニトロ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０４．０２。それを次の工程に直接使用した。
【０１８９】
ＸＸＶＩＩの合成：
窒素雰囲気下でエタノール（１００ｍＬ）中の化合物ＸＸＶＩ（４．５ｇ）の溶液にラネーニッケルを加えた。反応混合物を水素でパージし、室温にて６時間水素バルーン圧力下で撹拌した。反応塊を窒素雰囲気下でセライトベッドにより濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体（ＸＸＶＩＩ；１．３ｇ）として化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２７４．０４。
【０１９０】
４３；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＸＸＶＩＩ（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドＶ（１．０１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を触媒量のＤＭＡＰと一緒に加えた。反応混合物を１２５℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色の固体（４３；１０ｍｇ）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４７０．２（ＬＣＭＳ純度９７．５２％，Ｒｔ＝６．１７ｍｉｎ（１））。
【０１９１】
４４；３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン１−オキシドの合成；
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４３；０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメタクロロ過安息香酸（０．０５９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて８時間撹拌するとすぐに、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物を残し、それをヘキサンエーテル（１：１）混合物で粉砕し、続いて５％のジクロロメタン中のメタノールを使用して分取ＴＬＣ精製を行って、３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン１−オキシド（４４；０．０６０ｇ、３６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．３３−８．３１（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．１４．（ＬＣＭＳ純度９６．９７％，Ｒｔ＝５．３４ｍｉｎ（１））。
【０１９２】
最後から二番目の工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物を同様に調製した。これにより最終ピリジン化合物を得、必要な場合、それはまた、ｍＣＰＢＡを使用して対応するピリジンＮ−オキシドに変換できる。
【０１９３】
【表８−１】
2017501145.tif 000100
【０１９４】
【表８−２】
2017501145.tif 000101
【０１９５】
【表８−３】
2017501145.tif 000102
【０１９６】
実施例８
５９［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−シアノベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物６０〜６３の合成：
【化３７】
2017501145.tif 000103
ＸＸＩＸの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ（０．５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に化合物ＸＸＶＩＩＩ（０．５１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをエタノールに懸濁し、冷やし、濾過して、オフホワイトの固体（ＸＸＩＸ；０．４ｇ；５５％収率）として３−（（４−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：・８．３１−８．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３０８．００。
【０１９７】
ＸＸＸの合成：
エタノール（７０ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＸ（０．４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化第一スズ粉末（０．８７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。エタノールを減圧下で濃縮して粗生成物を得た。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、黄色の固体（ＸＸＸ；０．２５ｇ）として粗３−（（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ−１）：２７６．０９をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１９８】
５９：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−シアノベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ピリジン（４ｍＬ）中の化合物ＸＸＸ（０．２５ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）の混合物に４−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ；０．７３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液を使用して希釈し、それをジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（５９；０．０８ｇ、３１％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（３−シアノベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，６Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：４７２．１０（ＬＣＭＳ純度９８．２８％，Ｒｔ＝６．７７ｍｉｎ）（１）。
【０１９９】
同様の方法および最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した：
【０２００】
【表９】
2017501145.tif 000104
【０２０１】
実施例９：
化合物６４［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物６５［３−（（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリジン−１−オキシド］；および化合物６６〜８１の合成：
【０２０２】
【化３８】
2017501145.tif 000105
【０２０３】
ＸＸＸＩの合成：
酢酸（４４ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン−３−イルメタンアミン（ＶＩ、７．２ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得、それを酢酸エチルで洗浄して、黄色の固体（ＸＸＸＩ；２ｇ、２８％収率）として４−クロロ−７−ニトロ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３１７．８（ＬＣＭＳ純度９４．２６％）。
【０２０４】
ＸＸＸＩＩの合成：
酢酸（３０ｍＬ）中の化合物ＸＸＸＩ（２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（０．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗物質を、アセトニトリルおよび酢酸エチルを使用して粉砕によりさらに精製して、茶色の固体（ＸＸＸＩＩ；１．２ｇ、７０％収率）として化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０−６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２８８．１２。
【０２０５】
６４；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＸＸＸＩＩ（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の混合物を０℃に冷やし、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．８２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（６４；０．０８ｇ、１１．８％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９２（ｂｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８４．１０．（ＬＣＭＳ純度９７．９０％，Ｒｔ＝６．３８ｍｉｎ（１））。
【０２０６】
６５；３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリジン１−オキシドの合成：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６４；０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメタ−クロロ過安息香酸（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて８時間撹拌し、その後すぐに溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を残し、それを、２％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピリジン１−オキシド（６５；０．０１２ｇ、１４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５００．１２．（ＬＣＭＳ純度９８．７３％，Ｒｔ＝５．４７ｍｉｎ（１））。
【０２０７】
最後から二番目の工程において適切なスルホニルクロリドを使用して同様に以下の化合物を調製した。これにより最終ピリジン化合物を得、必要な場合、それはまた、ｍＣＰＢＡを使用して対応するピリジンＮ−オキシドに変換できる。
【０２０８】
【表１０−１】
2017501145.tif 000106
【０２０９】
【表１０−２】
2017501145.tif 000107
【０２１０】
【表１０−３】
2017501145.tif 000108
【０２１１】
【表１０−４】
2017501145.tif 000109
【０２１２】
実施例１０
化合物８２［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−シアノ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化３９】
2017501145.tif 000110
ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（６４；０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下でシアン化亜鉛（０．０７３ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０３４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に亜鉛粉末（０．００５ｇ）を加え、反応混合物を窒素下で３０分間パージした。反応物をマイクロ波で１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、４％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−シアノ−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルメチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（８２；０．０２ｇ、１３．６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４７５．４６．（ＬＣＭＳ純度９９．７７％，Ｒｔ＝５．１５ｍｉｎ）（１）。
【０２１３】
実施例１１：
化合物８３［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物８４〜８９の合成：
【化４０】
2017501145.tif 000111
ＸＸＸＩＶの合成：
酢酸（２６ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５−クロロピリジン−３−アミン（ＸＸＸＩＩＩ、５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得、それをエタノールで洗浄して４−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンをオフホワイトの固体（ＸＸＸＩＶ；４ｇ、８９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
ＸＸＸＶの合成：
酢酸（２００ｍＬ）中の化合物ＸＸＸＩＶ（４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（１．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊を炭酸水素ナトリウム溶液により中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、それを乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この物質を、アセトニトリルおよび酢酸エチルによる粉砕を使用してさらに精製して、化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを黄色の固体（ＸＸＸＶ；３ｇ、８１％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３０７．９８（ＬＣＭＳ純度９７．９％）。
【０２１５】
８３；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＸＸＸＶ（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．９５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物にＴＨＦ溶液（４ｍＬ）中のＴＢＡＦを加え、室温にて１時間撹拌を継続した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、４０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを黄色の固体（８３；０．１１ｇ、２３％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０６（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５０４．０７．（ＬＣＭＳ純度９７．６７％，Ｒｔ＝６．３４ｍｉｎ）（１）。
【０２１６】
同様の方法および最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した：
【０２１７】
【表１１】
2017501145.tif 000112
【０２１８】
実施例１２：
化合物９０［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物９１［３−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−メトキシピリジン１−オキシド］および化合物９２〜１０３の合成：
【化４１】
2017501145.tif 000113
ＸＸＸＶＩＩの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５−メトキシピリジン−３−アミン（ＸＸＸＶＩ、２．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得、それをエタノールで洗浄して、茶色の固体（ＸＸＸＶＩＩ；２．５ｇ粗製物）として４−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３３．８４。粗製物を精製せずに次の工程に進めた。
【０２１９】
ＸＸＸＶＩＩＩの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物ＸＸＸＶＩＩ（２．５ｇ、粗製物）の溶液に少しずつ鉄粉末（２ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して粗物質を中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、それを乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この物質を、溶媒としてアセトニトリルおよび酢酸エチルを使用して粉砕によりさらに精製して、オフホワイトの固体（ＸＸＸＶＩＩＩ；２ｇ、８８％収率）として化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３０４．１０。
【０２２０】
９０；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＸＸＸＶＩＩＩ（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を０℃に冷やし、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．４６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を触媒ＤＭＡＰ（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。反応混合物を８０℃にて１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、それをブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物にＴＨＦ溶液（２ｍＬ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを加え、室温にて１時間、撹拌を継続した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。これを水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（９０；０．０６５ｇ、１９．７％収率）として標題化合物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：４９８．２０．（ＬＣＭＳ純度９８．３７％，Ｒｔ＝６．２０ｍｉｎ）（１）。
【０２２１】
９１；３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−メトキシピリジン１−オキシドの合成：
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（９０、０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（０．０３５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて５時間撹拌し、その後すぐに溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を残し、それを、３％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−メトキシピリジン１−オキシド（９１；０．０５ｇ、４８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５１６．０７．（ＬＣＭＳ純度９９．１９％，Ｒｔ＝５．３４ｍｉｎ）（１）。
【０２２２】
１０３を除いて以下の化合物を、同様の方法で、最後から二番目の工程において適切なスルホニルクロリドを使用して調製した。これにより、必要な場合、ｍＣＰＢＡを使用して対応するピリジンＮ−オキシドに変換され得る、最終ピリジン化合物を得た。記載した最終工程において５−エトキシピリジン−３−アミンを使用して化合物１０３を調製した：
【０２２３】
【表１２−１】
2017501145.tif 000114
【０２２４】
【表１２−２】
2017501145.tif 000115
【０２２５】
【表１２−３】
2017501145.tif 000116
【０２２６】
実施例１３：
化合物１０４［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１０５の合成；
【化４２】
2017501145.tif 000117
ＸＬの合成：
酢酸（１８ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５−メチルピリジン−３−アミン（ＸＸＸＩＸ、１．４３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて１２時間加熱した。室温に冷却してから、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得、それをエタノールで洗浄して、４−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（ＸＬ、１．８ｇ、６４．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
ＸＬＩの合成：
酢酸（５０ｍＬ）中の化合物ＸＬ（１．８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（１ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、それを乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンをオフホワイトの固体（ＸＬＩ；１．４ｇ、８７．５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
１０４；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび化合物１０５の合成：
化合物ＸＬＩ（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびピリジン（６ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．２９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量のＤＭＡＰ（０．０３４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、７０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１０４；０．２ｇ、３９．８％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８４．２０．（ＬＣＭＳ純度９６．６８％，Ｒｔ＝６．２２ｍｉｎ（１））。
【０２２９】
同様の方法および最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した：
【０２３０】
【表１３】
2017501145.tif 000118
【０２３１】
実施例１４：
化合物１０６［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化４３】
2017501145.tif 000119
ＸＬＩＩＩの合成：
酢酸（４ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５−フルオロピリジン−３−アミン（ＸＬＩＩ、０．３９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得、それをエタノールで洗浄して、４−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（ＸＬＩＩＩ、０．５ｇ、４１．６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２２．０．（ＬＣＭＳ純度９８．０４％）。
【０２３２】
ＸＬＩＶの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物ＸＬＩＩＩ（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（０．５ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して粗塊を中和し、その後すぐに水層を酢酸エチルで抽出し、それを乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（ＸＬＩＶ；０．３５ｇ、７６％収率）として粗化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９２．０５をさらに精製せずに使用した。
【０２３３】
１０６；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＸＬＩＶ（０．３５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．５６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物にＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを加え、この溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、５０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１０６；０．１３ｇ、２２．２％収率）としてメチル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８８．０７．（ＬＣＭＳ純度９７．４８％，Ｒｔ＝４．６０ｍｉｎ）（１）。
【０２３４】
実施例１５
化合物１０７［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物１０８；［３−（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホン−アミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）ピリジン１−オキシド］および化合物１０９〜１１５の合成：
【化４４】
2017501145.tif 000120
ＸＬＶＩの合成：
塩化セリウム（３５．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて２時間撹拌して、塩化セリウムによりＴＨＦ溶液中の懸濁液が形成した。これを−７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ（４８ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのメチルリチウム溶液を加えた。反応混合物を、同じ温度を維持しながら３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−シアノピリジン（ＸＬＶ、５ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を室温に加温し、１２時間撹拌を継続した。反応混合物を飽和酢酸アンモニウム水溶液で希釈し、室温にてさらに１時間撹拌を継続した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、濃縮し、水で希釈した。得られた水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗化合物２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（ＸＬＶＩ；２．０ｇ粗製物）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１３７。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２３５】
ＸＬＶＩＩの合成：
酢酸（５０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン（ＸＬＶＩ、３．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃にて１８時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得、それをエタノールで洗浄して、黄色の固体（ＸＬＶＩＩ；１．５ｇ粗製物）として４−クロロ−７−ニトロ−２−（２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。粗化合物を次の工程に進ませた。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６．０４。
【０２３６】
ＸＬＶＩＩＩの合成：
酢酸（３０ｍＬ）中の化合物ＸＬＶＩＩ（１．５ｇ、粗製物）の溶液に鉄粉末（１．５ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して粗塊を中和し、水層が生じ、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この物質を、アセトニトリルおよび酢酸エチルを使用して粉砕によりさらに精製して、黄色の固体（ＸＬＶＩＩＩ；０．８ｇ、粗製物）として化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１６。
【０２３７】
１０７の合成；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＸＬＶＩＩＩ（０．４ｇ、粗製物）およびピリジン（４ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．８８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量のＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌し、その後すぐに反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物にＴＨＦ溶液（２ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦを加え、撹拌を室温にて１時間継続した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、それを水と一緒にし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、ヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１０７；０．０６５ｇ、１０％収率）として標題化合物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ）．１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５１２．１４．（ＬＣＭＳ純度９７．９５％，Ｒｔ＝４．３６ｍｉｎ（１））。
【０２３８】
１０８；３−（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）ピリジン１−オキシドの合成：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０７；０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメタクロロ過安息香酸（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて８時間撹拌し、その後すぐに溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を残し、それを、２％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−２−イル）ピリジン１−オキシド（１４１；０．０２０ｇ、３２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｂｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５２８．４１．（ＬＣＭＳ純度９９．０％，Ｒｔ＝６．１４ｍｉｎ（１））。
【０２３９】
最後から二番目の工程において適切なスルホニルクロリドを使用して同様の方法で以下の化合物を調製した。これにより最終ピリジン化合物を得、それは、必要な場合、ｍＣＰＢＡを使用して対応するピリジンＮ−オキシドに変換され得る：
【０２４０】
【表１４−１】
2017501145.tif 000121
【０２４１】
【表１４−２】
2017501145.tif 000122
【０２４２】
実施例１６：
化合物１１６［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−ピリジン−３−イル）エチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；および化合物１１７［３−（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル−スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピリジン１−オキシド］の合成：
【化４５】
2017501145.tif 000123
Ｌの合成：
酢酸（２０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（１．２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−（ピリジン−３−イル）エチルアミン（ＸＬＩＸ、０．７１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃にて１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをエタノールで洗浄して、白色固体（Ｌ；１．５ｇ、８６％収率）として４−クロロ−７−ニトロ−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。粗化合物を次の工程に進ませた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３３２．０９（ＬＣＭＳ純度９８．１５％）。
【０２４３】
ＬＩの合成：
酢酸（２０ｍＬ）中の化合物Ｌ（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（１．５ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して粗物質を中和した。得られた水層を酢酸エチルで抽出し、それを乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この物質を、アセトニトリルおよび酢酸エチルを使用した粉砕によりさらに精製して、黄色の固体（ＬＩ；０．７５ｇ、８２．４％収率）として４−アミノ−７−クロロ−２−（２−ピリジン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｂｓ，２Ｈ），３．７７−３．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３０２．１７（ＬＣＭＳ純度９７．８７％）。
【０２４４】
１１６；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＬＩ（１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（７ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、２．３ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒量のＤＭＡＰ（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌し、濃縮し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この物質にＴＨＦ溶液（２ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦを加え、撹拌を室温にて１時間継続した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１１６；０．３ｇ、１８．７５％収率）として標題化合物、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．４１−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４９８．４２．（ＬＣＭＳ純度９９．６２％，Ｒｔ＝６．２２ｍｉｎ（１））。
【０２４５】
１１７；３−（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピリジン１−オキシドの合成：
化合物１１６（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物にメタクロロ過安息香酸（０．０６９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて５時間撹拌し、その後すぐに溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を残し、それを、３％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１１７；０．０１６ｇ、１５．５％収率）として３−（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピリジン１−オキシドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４．４５．（ＬＣＭＳ純度９９．０１％）。
【０２４６】
実施例１７：
化合物１１８［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１１９の合成：
【化４６】
2017501145.tif 000124
ＬＩＩＩの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（１．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６−メトキシピリジン−３−アミン（ＬＩＩ、０．９８ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得、それをエタノールで洗浄して、４−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（ＬＩＩＩ、１．５ｇ、６８．１８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３４．０６。
【０２４７】
ＬＩＶの合成：
酢酸（９ｍＬ）中の化合物ＬＩＩＩ（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（１．３ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して粗物質を中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、それを乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、緑がかった色の固体（ＬＩＶ；０．８ｇ、５８．８％収率）として４−アミノ−７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３０４．１４．（ＬＣＭＳ純度９５．１６％）。
【０２４８】
１１８；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＬＩＶ（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、１．４７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を触媒量のＤＭＡＰと一緒に加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱し、次いで濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この物質にＴＨＦ溶液（２ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦを加え、撹拌を室温にて１時間継続した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１１８；０．５ｇ、５５．２％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９７（ｂｓ，１Ｈ），８．１９−８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．０−６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５００．４４．（ＬＣＭＳ純度９９．１２％，Ｒｔ＝６．５０ｍｉｎ（１））。
【０２４９】
最初の工程において適切なアミンおよび同様の方法を使用して以下の化合物も調製した：
【０２５０】
【表１５】
2017501145.tif 000125
【０２５１】
実施例１８：
化合物１２０［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドスルホンアミド］および化合物１２１〜１２５の合成：
【化４７】
2017501145.tif 000126
ＬＶの合成：
酢酸（６５ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−アミノベンゾニトリル（ＸＩＸ、４．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して、茶色の固体（ＬＶ；３ｇ）として粗生成物３−（４−クロロ−７−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８．０２。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２５２】
ＬＶＩの合成：
酢酸（３８ｍＬ）中の化合物ＬＶ（２．５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（０．８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕して、緑がかった固体（ＬＶＩ；２ｇ）として粗生成物３−（４−アミノ−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２９８．０７。
【０２５３】
１２０；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＬＶＩ（０．５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ  １．１６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を触媒量のＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。反応混合物を８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。これを、移動相として１８％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１２０、０．０４ｇ）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−シアノフェニル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（ｂｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：４９２．４５（ＬＣＭＳ純度９８．２２％，Ｒｔ＝６．５９ｍｉｎ（１））。
【０２５４】
最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０２５５】
【表１６】
2017501145.tif 000127
【０２５６】
実施例１９：
化合物１２６［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−シアノベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物１２７［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−シアノ−２−（３−シアノベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１２８〜１３５の合成：
【化４８】
2017501145.tif 000128
ＬＶＩＩの合成：
酢酸（７０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（アミノメチル）ベンゾニトリル（ＸＸＶＩＩ、６．０７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して、茶色の固体（ＬＶＩＩ；４．８ｇ）として粗生成物３−（（４−クロロ−７−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８−８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３４２．０２。
【０２５７】
ＬＶＩＩＩの合成：
酢酸（３８ｍＬ）中の化合物ＬＶＩＩ（２．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（０．８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕して、緑がかった固体（ＬＶＩＩＩ；２ｇ）として粗生成物３−（（４−アミノ−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３１２。
【０２５８】
１２６；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−シアノベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
クロロホルム（１０ｍＬ）中の化合物ＬＶＩＩＩ（０．４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃にてピリジン（３ｍＬ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．８９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して一および二置換スルホンアミド生成物の混合物を得た。これをＴＨＦ溶液（１ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦの存在下でＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、９０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得、それを、２０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−シアノベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２６；０．０４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：５０６．４０．（ＬＣＭＳ純度９７．２３％，Ｒｔ＝６．６４ｍｉｎ（１））。
【０２５９】
１２７；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−シアノ−２−（３−シアノベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の化合物１２６（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）２（０．０４６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を２０分間アルゴンでパージした。次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および触媒量のＺｎ粉末を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器において１２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−シアノベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２７；０．０２ｇ、２０．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０−８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：４９７．４１．（ＬＣＭＳ純度９９．８９％，Ｒｔ＝５．６０ｍｉｎ（１））。
【０２６０】
最後から二番目の工程において適切なスルホニルクロリドを使用して同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０２６１】
【表１７−１】
2017501145.tif 000129
【０２６２】
【表１７−２】
2017501145.tif 000130
【０２６３】
実施例２０：
化合物１３６［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（３−トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１３７〜１４６の合成：
【化４９】
2017501145.tif 000131
ＬＸの合成：
酢酸（１００ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（５ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−（トリフルオロメチル）アニリン（ＬＩＸ、８．９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、希釈し、エタノールで粉砕して４−クロロ−７−ニトロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＬＸ、７．５ｇ、９１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０２６４】
ＬＸＩの合成：
酢酸（１００ｍＬ）中の化合物ＬＸ（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（５ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して粗物質を中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、それを乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体（ＬＸＩ；４ｇ、８７％収率）として化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｓ，２Ｈ）
【０２６５】
１３６；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＬＸＩ（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．６２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いて触媒ＤＭＡＰ（０．０５３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。これを、７０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１３６；０．２５ｇ、５３％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｂｓ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：５３５．２８．（ＬＣＭＳ純度９９．１２％，Ｒｔ＝６．８４ｍｉｎ（１））。
【０２６６】
同様の方法ならびに最初の工程において適切なアミンおよび／または最後の工程においてスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した：
【０２６７】
【表１８−１】
2017501145.tif 000132
【０２６８】
【表１８−２】
2017501145.tif 000133
【０２６９】
実施例２１：
化合物１４７［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化５０】
2017501145.tif 000134
ＬＸＩＩＩの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（３−メトキシフェニル）メタンアミン（ＬＸＩＩ、１．２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをエタノールで洗浄して４−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（ＬＸＩＩＩ、１ｇ、６５．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７−８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
ＬＸＩＶの合成：
エタノール（８０ｍＬ）中の化合物ＬＸＩＩＩ（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化第一スズ（０．９７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて１２時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を水で希釈し、それを酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体（ＬＸＩＶ；０．４ｇ、７３％収率）として４−アミノ−７−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２−７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｂｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：３１５．２５．（ＬＣＭＳ純度９５．３４％）。
【０２７１】
１４７；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物ＬＸＩＶ（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム（０．０３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１６、０．２２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この物質にＴＨＦ溶液（１ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦを加え、撹拌を室温にて１時間継続した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、１５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（３−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを黄色の固体（１４７；０．１ｇ、３０．８％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５１１．３８．（ＬＣＭＳ純度９８．６６％，Ｒｔ＝６．９７ｍｉｎ（１））。
【０２７２】
実施例２２：
化合物１４８［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１４９〜１５２の合成：
【化５１】
2017501145.tif 000135
ＬＸＶＩの合成：
酢酸（５０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ＬＸＶ；２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をエタノールで洗浄して、黄色の固体（ＬＸＶＩ；２．５ｇ、７８％収率）として４−クロロ−７−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｖ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２９２．９３。
【０２７３】
ＬＸＶＩＩの合成：
酢酸（４０ｍＬ）中の化合物ＬＸＶＩ（２．５ｇ、粗製物）の溶液に鉄粉末（３ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、セライトベッドで濾過し、その後、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液によって粗塊を中和した。これを酢酸エチルで抽出し、それを乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。それを、エタノールを使用して粉砕によりさらに精製して、黄色の固体（ＬＸＶＩＩ；２ｇ、８６％収率）として化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２６３．１。
【０２７４】
ＬＸＶＩＩＩの合成：
ピリジン（５０ｍＬ）中の化合物ＬＸＶＩＩ（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（Ｖ、２．８３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで水で希釈した。水層をクロロホルムで抽出し、それをブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、５０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより部分的に精製して、生成物（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−（１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＬＸＶＩＩ）と物質の混合物を得、クロロ基に対してパラのスルホンアミド結合は形成しなかった。この混合物をさらに精製せずに使用した。
【０２７５】
１４８；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
粗化合物ＬＸＶＩＩ（３５０ｍｇ）にＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦを加え、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。これを水で希釈し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、６０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１４８、０．０１５ｇ）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１４（ｂｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７６２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：４５７．０４．（ＬＣＭＳ純度９７．１２％，Ｒｔ＝６．１２ｍｉｎ（１））。
【０２７６】
同様の方法および最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した：
【０２７７】
【表１９】
2017501145.tif 000136
【０２７８】
実施例２３：
化合物１５３［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１５４の合成：
【化５２】
2017501145.tif 000137
ＬＸＸの合成：
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＬＸＩＸ、５ｇ：４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にてＫ２ＣＯ３（１８．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（８．９ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃にて３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、セライトベッドで濾過し、水で希釈した。水層をクロロホルムで抽出し、分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濾過し、減圧下で蒸発させて、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（ＬＸＸ、４ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：１２８。
【０２７９】
ＬＸＸＩの合成：
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物ＬＸＸ（４ｇ、３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（触媒）を加えた。高真空を使用して反応混合物を排出させ、バルーン圧力にて水素ガスの存在下で室温にて６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（ＬＸＸＩ、２．５ｇ）ＭＳ（Ｍ＋１）９８を得た。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２８０】
ＬＸＸＩＩの合成：
酢酸（６０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−アミン（ＬＸＸＩ、３．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。粗生成物をエタノールで洗浄して、４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（ＬＸＸＩＩ、３ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０６．８４。
【０２８１】
ＬＸＸＩＩＩの合成：
酢酸（５０ｍＬ）中の化合物ＬＸＸＩＩ（３ｇ、９８ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（３ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって粗物質を中和した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。これを、中性アルミナカラムおよび５％のジクロロメタン中のメタノールを使用して精製して、黄色の固体（ＬＸＸＩＩＩ；０．６ｇ、２２％収率）として４−アミノ−７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７７．０４。
【０２８２】
１５３；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＬＸＸＩＩＩ（０．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌し、次いで濃縮し、水で希釈し、その後すぐにそれを酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この物質にＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）中の１ＭのＴＢＡＦを加え、室温にて１時間、撹拌を継続した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、６０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１５３；０．３８ｇ、３７％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９３（ｂｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４７３．３６．（ＬＣＭＳ純度９９．２７％，Ｒｔ＝５．７８ｍｉｎ（２））。
【０２８３】
同様の方法および最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した：
【０２８４】
【表２０】
2017501145.tif 000138
【０２８５】
実施例２４：
化合物１５５［メチル３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート］の合成：
【化５３】
2017501145.tif 000139
ＬＸＸＶの合成：
酢酸（４．５ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（ＬＸＸＩＶ、０．６９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて１２時間加熱し、室温に冷却した後、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをエタノールで粉砕して、メチル３−（４−クロロ−７−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（ＬＸＸＶ、０．５ｇ、粗製物）を得、それを精製せずに次の工程に進ませた。
【０２８６】
ＬＸＸＶＩの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物ＬＸＸＶ（０．５ｇ、粗製物）の溶液に鉄粉末（０．５ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して粗塊を中和し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を分離し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、緑色がかった固体（ＬＸＸＶＩ；０．３５ｇ、７６％収率）として粗化合物メチル３−（４−アミノ−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：□８．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
１５５；メチル３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレートの合成：
化合物ＬＸＸＶＩ（０．３５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．４８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間撹拌し、冷却しながら濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、それをブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗物質にＴＨＦ溶液（２ｍＬ）中のＴＢＡＦを加え、撹拌を室温にて１時間継続した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、それを水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を残し、それを、４０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１５５；０．１３ｇ、２４．３％収率）として標題化合物メチル３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．０８−８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６−７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：５３１．２５．（ＬＣＭＳ純度９９．６７％，Ｒｔ＝６．６１ｍｉｎ（１））。
【０２８８】
実施例２５：
化合物１５６［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］の合成：
【化５４】
2017501145.tif 000140
ＬＸＸＶＩＩＩの合成：
酢酸（３０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＬＸＸＶＩＩ、２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて１２時間加熱し、その後すぐにそれを室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをエタノールで粉砕して、４−クロロ−７−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＬＸＸＶＩＩＩ、０．７ｇ）を得た。この未精製の物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０２８９】
ＬＸＸＩＸの合成：
エタノール（１５ｍＬ）中の化合物ＬＸＸＶＩＩＩ（０．７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化第一スズ（１．２７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて１２時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（ＬＸＸＩＸ；０．２ｇ、３１．７％収率）として４−アミノ−７−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０−７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：２７９．２０。
【０２９０】
１５６；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＬＸＸＩＸ（０．１６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃に冷却し、触媒量のＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．３３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱し、その後冷却し、次いで水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。この物質を、２０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１５６；０．１５ｇ、５５％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４７７．４７．（ＬＣＭＳ純度９６．７８％，Ｒｔ＝６．５６ｍｉｎ（１））。
【０２９１】
実施例２６：
化合物１５７［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−メチル−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物１５８［３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン１−オキシド］および化合物１５９〜１６９の合成：
【化５５】
2017501145.tif 000141
ＬＸＸＸＩの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物ＬＸＸＸ（１ｇ、０．００６ｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン−３−アミン（ＩＩ、０．５６ｇ、０．００６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。これを室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して、白色固体（ＬＸＸＸＩ；１．１ｇ）として粗生成物４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８−８．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２３９．０２。
【０２９２】
ＬＸＸＸＩＩの合成：
濃硫酸（２２ｍＬ）中のＫＮＯ３（１．９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて硫酸中の化合物ＬＸＸＸＩ（０．９ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、その後、粉砕した氷を添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、それをブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このように得た固体粗製物を、３０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（ＬＸＸＸＩＩ；０．４５ｇ、４５％収率）として４−メチル−７−ニトロ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．６５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４．０６。
【０２９３】
ＬＸＸＸＩＩＩの合成：
メタノール（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）中のＬＸＸＸＩＩ（０．４５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、水素バルーン圧力下で室温にて５時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下でセライトベッドで濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体（ＬＸＸＸＩＩＩ；０．３５ｇ）として粗化合物４−アミノ−７−メチル−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４−８．６３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９−８．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｂｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２５４．０２。
【０２９４】
１５７；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−メチル−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
クロロホルム（３０ｍＬ）中の化合物ＬＸＸＸＩＩＩ（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃にてピリジン（３ｍＬ）を加え、続いて４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．２２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を残し、それを、３０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−メチル−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５７；０．０７ｇ；３３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７６（ｂｓ，１Ｈ），８．６３−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．８９−８．８３（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４５０．２２．（ＬＣＭＳ純度９９．７１％，Ｒｔ＝４．２６ｍｉｎ（１））。
【０２９５】
１５８；３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン１−オキシドの合成：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１５７（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメタ−クロロ過安息香酸（０．０５７、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、次いで水を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗塊をジエチルエーテルで粉砕して、３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピリジン１−オキシド（１５８；０．０５ｇ；５０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．２９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：４６４．０３．（ＬＣＭＳ純度９８．１４％，Ｒｔ＝５．７６ｍｉｎ（１））。
【０２９６】
最終工程において適切な無水物および／もしくはアミンならびに／または最後から二番目の工程において４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドＶの代わりにスルホニルクロリドを使用して同様の方法で以下の化合物を調製した。ピリジンＮ−オキシドではない生成物は、この実施例２６の最終工程において記載されるｍＣＰＢＡ酸化手順により得られない。
【０２９７】
【表２１−１】
2017501145.tif 000142
【０２９８】
【表２１−２】
2017501145.tif 000143
【０２９９】
実施例２７：
化合物１７０［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物１７１〜１７４の合成：
【化５６】
2017501145.tif 000144
ＬＸＸＸＶの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−クロロ−６−ニトロフタル酸（ＸＸＩＶ、１０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ溶液（１６ｍＬ）中のヨウ化メチル（１３ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて１２時間加熱し、冷却しながらこれを氷冷水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗化合物ジメチル３−クロロ−６−ニトロフタレート（ＬＸＸＸＶ、１０ｇ、粗製物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
ＬＸＸＸＶＩＩの合成：
ジオキサン（３６０ｍＬ）中の化合物ＬＸＸＸＶ（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシクロプロパンボロン酸（ＬＸＸＸＶＩ、６．２９ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いて炭酸ナトリウム（１１．６４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）水溶液（７５ｍＬ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で３０分間パージした。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１２０℃にて１２時間加熱した。冷却しながら溶液をセライトベッドで濾過した。ジオキサンを減圧下で濃縮し、粗化合物を、３０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、３−シクロプロピル−６−ニトロフタレート（ＬＸＸＸＶＩＩ、２．１ｇ、２４．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３−８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０１】
ＬＸＸＸＶＩＩＩの合成：
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の化合物ＬＸＸＸＶＩＩ（２．１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化ナトリウム（０．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃にて４８時間加熱した。冷却しながらそれを氷冷水で希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨ２に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて３−シクロプロピル−６−ニトロフタル酸（ＬＸＸＸＶＩＩＩ、１．５ｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９（ｂｓ，２Ｈ），８．００−７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３０２】
ＬＸＸＸＩＸの合成：
無水酢酸（２０ｍＬ）中の化合物ＬＸＸＸＶＩＩＩ（１．５ｇ；５．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体（ＬＸＸＸＩＸ；１．２ｇ、９２．３％収率）として４−シクロプロピル−７−ニトロイソベンゾフラン−１，３−ジオンを得た。ＭＳ（Ｍ−１）：２３２．２０。
【０３０３】
ＸＣの合成：
酢酸（２０ｍＬ）中の化合物ＬＸＸＸＩＸ（１．２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン−３−アミン（ＩＩ、０．９１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて１２時間加熱した。室温に冷却しながら、酢酸を減圧下で除去して粗生成物を残し、それをエタノールで粉砕して、４−シクロプロピル−７−ニトロ−２（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＸＣ、１．２ｇ、８６％）を得た。ＭＳ（Ｍ−１）：３０８．９９。
【０３０４】
ＸＣＩの合成：
酢酸（１０ｍＬ）中の化合物ＸＣ（１．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉末（１ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いでセライトベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊を炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固体（ＸＣＩ；１ｇ、９２％収率）として４−アミノ−７−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｓ，２Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０３０５】
１７０；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
化合物ＸＣＩ（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、０．３３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＡＰ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。これを、４０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１７０；０．０８ｇ、２３．５２％収率）として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−シクロプロピル−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼン−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７６（ｂｓ，１Ｈ），８．６３−８．６１（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４７６．１１．（ＬＣＭＳ純度９９．３２％，Ｒｔ＝６．７３ｍｉｎ（２））。
【０３０６】
同様の方法および記載される最終工程において適切なスルホニルクロリドを使用して以下の化合物も調製した。ピリジンＮ−オキシドへの変換は、対応するピリジンのｍＣＰＢＡによる処理により達成する：
【０３０７】
【表２２】
2017501145.tif 000145
【０３０８】
実施例２８：
ＸＸＩＶの合成：
０℃にて化合物１７５［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］；化合物１７６［３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルピリジン１−オキシド］および化合物１７７〜２７６、および化合物２７７〜２８０の合成：
【化５７】
2017501145.tif 000146
ＸＸＩＶの合成：
硝酸および硫酸（１７２ｍｌ：４３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に化合物ＸＣＩＩ（２５０．０ｇ、１．３７ｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて粉砕した氷を加えた。沈殿した固体を濾過して、白色固体（ＸＸＩＶ；２５０．０ｇ；７４％収率）として３−クロロ−６−ニトロフタル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．３４（ｂｓ，２Ｈ），８．１６−８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ−１）：２４３．９７。
【０３０９】
ＸＸＶの合成：
無水酢酸（３．５Ｌ）中の化合物ＸＸＩＶ（２５０．０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。得た粗固体をヘキサンで洗浄し、２０％のヘキサン中のジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイトの固体（ＸＸＶ；２３０ｇ；９９％収率）として４−クロロ−７−ニトロイソベンゾフラン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８−８．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２２８．０１。
【０３１０】
ＸＣＩＶの合成：
酢酸（４Ｌ）中の化合物ＸＸＶ（２３０ｇ、１．０１ｍｏｌ）の撹拌溶液に２−メチルピリジン−３−アミン（ＸＣＩＩＩ、１１８．１５ｇ、１．０９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。残留物質をヘキサンで洗浄して、黄色の固体（ＸＣＩＶ；３００ｇ）として粗生成物４−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１８．０９。粗物質を精製せずに次の工程に進ませた。
【０３１１】
ＸＣＶの合成：
酢酸（１０Ｌ）中の化合物ＸＣＩＶ（２８０ｇ）の溶液に窒素雰囲気下で鉄粉末（２８０ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、続いてそれを酢酸エチルで洗浄し、回収した濾液を減圧下で蒸発させて、黄色の固体（ＸＣＶ；２２０ｇ；８６％収率）として化合物４−アミノ−７−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２８８．１９。
【０３１２】
１７５；４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ピリジン（４Ｌ）中の化合物ＸＣＶ（２１０ｇ、０．７３１ｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、５０９ｇ、２．１９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物ＸＣＶＩを得た。粗化合物ＸＣＶＩに、ＴＨＦ溶液（４Ｌ）中の１ＭのＴＢＡＦを加え、得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１７５；２４０ｇ、６８％収率）として標題化合物、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｂｓ，１Ｈ），８．５７−８．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８４．０３．（ＬＣＭＳ純度９９．０２％，Ｒｔ＝６．０６ｍｉｎ（１））。
【０３１３】
１７６；３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルピリジン１−オキシドの合成：
ジクロロメタン（３．４Ｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７５；２３０ｇ、０．４７５ｍｏｌ）の撹拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（８１．９７ｇ、０．４７５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、その後すぐに溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を残し、それを、１％のジクロロメタン中のメタノールを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（１７６；１２５ｇ、５３％収率）として３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルピリジン１−オキシドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．４５−８．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５００．２８．（ＬＣＭＳ純度９９．４５％，Ｒｔ＝５．４０ｍｉｎ（１））。
【０３１４】
２−メチルピリジン−３−アミンＸＣＩＩＩの代わりに適切なアミンを使用して本質的に上記と同様の方法で以下の化合物を調製した。記載される最終工程は、ピリジン−Ｎ−オキシドを生成した、これらの化合物のみで実施しただけであった：
【０３１５】
【表２３−１】
2017501145.tif 000147
【０３１６】
【表２３−２】
2017501145.tif 000148
【０３１７】
【表２３−３】
2017501145.tif 000149
【０３１８】
【表２３−４】
2017501145.tif 000150
【０３１９】
【表２３−５】
2017501145.tif 000151
【０３２０】
【表２３−６】
2017501145.tif 000152
【０３２１】
【表２３−７】
2017501145.tif 000153
【０３２２】
【表２３−８】
2017501145.tif 000154
【０３２３】
【表２３−９】
2017501145.tif 000155
【０３２４】
【表２３−１０】
2017501145.tif 000156
【０３２５】
【表２３−１１】
2017501145.tif 000157
【０３２６】
【表２３−１２】
2017501145.tif 000158
【０３２７】
【表２３−１３】
2017501145.tif 000159
【０３２８】
【表２３−１４】
2017501145.tif 000160
【０３２９】
【表２３−１５】
2017501145.tif 000161
【０３３０】
【表２３−１６】
2017501145.tif 000162
【０３３１】
【表２３−１７】
2017501145.tif 000163
【０３３２】
【表２３−１８】
2017501145.tif 000164
【０３３３】
【表２３−１９】
2017501145.tif 000165
【０３３４】
【表２３−２０】
2017501145.tif 000166
【０３３５】
化合物２７７に対する前駆体として化合物１５６、化合物２７８に対する前駆体として化合物９０、化合物２７９に対する前駆体として化合物１９１および化合物２８０に対する前駆体として化合物６５を使用して本質的に実施例１０に記載される方法と同様に以下の化合物を調製した。
【０３３６】
【表２４】
2017501145.tif 000167
【０３３７】
実施例２９
化合物２８１［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド］および化合物２８２〜２８５の合成：
【化５８】
2017501145.tif 000168
ＸＣＶＩＩＩの合成：
酢酸（１５ｍｌ）中の化合物ＸＸＶ（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の撹拌溶液に２−メトキシピリジン−３−アミン（ＸＣＶＩＩ、２．１８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃にて４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去して粗生成物、ＸＣＶＩＩＩおよびＸＣＩＸの混合物を得た。得た粗物質をエタノールで粉砕して、黒色の固体（ＸＣＶＩＩＩ；２．３ｇ；３２％収率）として所望の生成物、４−クロロ−７−ニトロ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．００（ｂｓ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−７．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３１９．９８。
【０３３８】
ＣＣの合成：
酢酸（８０ｍｌ）中の化合物ＸＣＶＩＩＩ（４．１ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で鉄粉末（３．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。これをセライトベッドで濾過し、それを酢酸エチルで洗浄し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体（Ｃ；２．８３ｇ；７６％収率）として４−アミノ−７−クロロ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｓ，２Ｈ），６．３４−６．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：２８９．９７。
【０３３９】
２８１：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成：
ピリジン（４０ｍｌ）中の化合物ＣＣ（２ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液を撹拌し、０℃に冷却した。４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ；６．４１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃にて１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、その後、水で希釈した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物ＣＩを得た。この物質にＴＨＦ溶液（２２ｍｌ）中の１ＭのＴＢＡＦを加え、得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、４５％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（２８１；０．３４ｇ、１６％収率）として標題化合物、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（７−クロロ−１，３−ジオキソ−２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）イソインドリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２５（ｂｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，５Ｈ），６．３６−６．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：４８６．１９．（ＬＣＭＳ純度９８．４５％，ＲＴ＝５．５０ｍｉｎ）（１）。
【０３４０】
最終工程において適切なアミンを使用して上記のスキームと同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０３４１】
【表２５】
2017501145.tif 000169
【０３４２】
実施例３０：
化合物２８６［エチル３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリナート］；化合物２８７［３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリン酸］および化合物２８８〜２９２の合成：
【化５９】
2017501145.tif 000170
ＣＩＩＩの合成：
酢酸（１５ｍｌ）中の化合物ＸＸＶ（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の撹拌溶液にエチル３−アミノピコリナート（ＣＩＩ、１．６９ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃にて１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を減圧下で除去した。これを続いてヘキサンで洗浄して、次の工程に使用するのに十分に純粋なオフホワイトの固体（ＣＩＩＩ）として粗生成物エチル３−（４−クロロ−７−ニトロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリナートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８−８．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３７６．０３。
【０３４３】
ＣＩＶの合成：
酢酸（３０ｍｌ）中の粗化合物ＣＩＩＩ（２．１ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液に窒素下で鉄粉末（２ｇ）を加えた。反応混合物を室温にて５時間撹拌した。反応塊をセライトベッドで濾過し、それを酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体（ＣＩＶ；１．８ｇ；９３％収率）としてエチル３−（４−アミノ−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリナートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｓ，２Ｈ），４．２０−４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６．０３。
【０３４４】
２８６：エチル３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリナートの合成：
ピリジン（２０ｍｌ）中のＣＩＶ（１．８ｇ、０．００５ｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホニルクロリド（Ｖ、３．６３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて８時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＯＳ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物ＣＶを得た。これにＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）中の１ＭのＴＢＡＦを加え、得られた溶液を室温にて５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを、２０％のヘキサン中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（２８６；１．２ｇ、４２．８％収率）として標題化合物、エチル３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリナートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１６（ｂｓ，１Ｈ），８．８２−８．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５４２．１０．（ＬＣＭＳ純度９６．９８％，ＲＴ＝６．１１ｍｉｎ）（１）。
【０３４５】
２８７；３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリン酸の合成：
メタノール（５ｍｌ）中の（２８６；０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化ナトリウム（０．０４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応物を室温にて０．５時間撹拌し、その後すぐに溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、続いてｐＨ５までクエン酸水溶液で酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＣＶＩおよび２８７の混合物として粗化合物を得た。トルエン（３ｍｌ）中のこの混合物の撹拌溶液に触媒量のパラ−トルエンスルホン酸を加え、反応混合物を９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体（２８７；０．０５ｇ、２６．５％収率）として標題化合物、３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−７−クロロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ピコリン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４２（ｂｓ，１Ｈ），１０．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋１）：５１４．３０（ＬＣＭＳ純度９８．２８％）。
【０３４６】
必要な場合、酸性官能基を生成するために使用されるのみである記載される最終工程で工程−１においてＣＩＩの代わりに適切なアミンを使用して上記の反応と同様の方法で以下の化合物を調製した：
【０３４７】
【表２６】
2017501145.tif 000171
【０３４８】
実施例３１：
生物学的活性：ｈＣＣＲ９過剰発現細胞を使用するＦＬＩＰＲアッセイ
カルシウム流出アッセイを使用して、Ｃｈｅｍ１−ｈＣＣＲ９過剰発現細胞においてＣＣＲ９とそのケモカインリガンド（ＴＥＣＫ）との間の結合を妨げる化合物の能力を決定した。ｈＣＣＲ９過剰発現細胞を、黒色のポリ−Ｄ−リシンで被覆した透明底の９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３５６６４０）内に播種し（２５，０００細胞／ウェル）、加湿インキュベータ内で３７℃／５％ＣＯ２にて一晩インキュベートした。培地を吸引し、細胞を、２．５ｍＭのプロベネシドを含有する１００μＬのアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ）で２回洗浄した。０．３×Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウム色素を、５ｍＭのプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液中で調製し、暗所で保存した。各ウェルに１００μＬの０．３×Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウム色素を充填し、３７℃／５％ＣＯ２にて６０分間、次いで室温にて３０分間、インキュベートした。半ｌｏｇ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）連続希釈濃度反応曲線を、各化合物について３×最終アッセイ濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの最終アッセイ濃度）で調製し、次いで５０μＬの化合物を刺激（３７℃／５％ＣＯ２にて３０分および室温にて３０分）前に６０分間細胞（１５０μＬの最終体積）に移した。ＴＥＣＫを、アッセイ緩衝液（０．１％［ｗ／ｖ］ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］を含有する）中で４倍のそのＥＣ８０に希釈し、細胞（２００μＬの最終体積）を刺激するために蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）機器により５０μＬを分配した。細胞内カルシウムレベルの増加をＦＬＩＰＲ機器を用いて測定した。ＣＣＲ９アンタゴニストとしての化合物の効力を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（可変勾配４パラメーター）を使用してＩＣ５０として算出した。以下の式を使用して化合物のＫｉをＩＣ５０値から決定した。
Ｋｉ計算：ＩＣ５０／１＋（アッセイに使用されるアゴニスト（ＴＥＣＫ）濃度／実験の日に生成したアゴニスト（ＴＥＣＫ）のＥＣ５０）
【０３４９】
【表２７−１】
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【０３５０】
【表２７−２】
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【０３５１】
【表２７−３】
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【０３５２】
【表２７−４】
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【０３５３】
【表２７−５】
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【０３５４】
【表２７−６】
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【０３５５】
【表２７−７】
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【０３５６】
【表２７−８】
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【０３５７】
【表２７−９】
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【０３５８】
【表２７−１０】
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【０３５９】
【表２７−１１】
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【０３６０】
【表２７−１２】
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【０３６１】
【表２７−１３】
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【０３６２】
【表２７−１４】
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【０３６３】
【表２７−１５】
2017501145.tif 000186
【０３６４】
【表２７−１６】
2017501145.tif 000187
【０３６５】
【表２７−１７】
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【０３６６】
【表２７−１８】
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【０３６７】
【表２７−１９】
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【０３６８】
【表２７−２０】
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【０３６９】
実施例３２：
生物学的活性：ＭＯＬＴ４細胞を使用するＦＬＩＰＲアッセイ
カルシウム流出アッセイを使用して、ＭＯＬＴ４細胞（ヒトＴ細胞株）においてＣＣＲ９とそのケモカインリガンド（ＴＥＣＫ）との間の結合を妨げる化合物の能力を決定した。ＭＯＬＴ４細胞を、２．５ｍＭのプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ）中でコーニング（ｃｏｒｎｉｎｇ）細胞培養プレート（カタログ番号３６０３）内に播種した（１００，０００細胞／ウェル）。プレートを１２００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、３７℃／５％ＣＯ２にて２時間インキュベートした。０．３×Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウム色素を、５ｍＭのプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液中で調製し、暗所で保存した。各ウェルに２５μＬの０．３×Ｆｌｕｏ−４  ＮＷカルシウム色素を充填し、３７℃／５％ＣＯ２にて６０分間、次いで室温にて３０分間、インキュベートした。半ｌｏｇ（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）連続希釈濃度反応曲線を、各々について４×濃度（１０μＭ〜０．１ｎＭの最終アッセイ濃度）で調製し、次いで２５μＬの化合物を刺激（３７℃／５％ＣＯ２にて３０分および室温にて３０分）前に６０分間細胞（１００μＬの最終体積）に移した。ＴＥＣＫを、アッセイ緩衝液（０．１％［ｗ／ｖ］ウシ血清アルブミン［ＢＳＡ］を含有する）中で５倍のそのＥＣ５０に希釈し、細胞（１２５μＬの最終体積）を刺激するためにＦＬＩＰＲ機器により２５μＬを分配した。細胞内カルシウムレベルの増加をＦＬＩＰＲ機器を用いて測定した。ＣＣＲ９アンタゴニストとしての化合物の効力を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（可変勾配４パラメーター）を使用してＩＣ５０として算出した。以下の式を使用して化合物のＫｉをＩＣ５０値から決定した。
Ｋｉ計算：ＩＣ５０／１＋（アッセイに使用されるアゴニスト（ＴＥＣＫ）濃度／実験の日に生成したアゴニスト（ＴＥＣＫ）のＥＣ５０）
【０３７０】
【表２８−１】
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【０３７１】
【表２８−２】
2017501145.tif 000193
【０３７２】
【表２８−３】
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【０３７３】
【表２８−４】
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【０３７４】
【表２８−５】
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【０３７５】
【表２８−６】
2017501145.tif 000197
【０３７６】
【表２８−７】
2017501145.tif 000198
【０３７７】
【表２８−８】
2017501145.tif 000199
【０３７８】
【表２８−９】
2017501145.tif 000200
【０３７９】
【表２８−１０】
2017501145.tif 000201
【０３８０】
【表２８−１１】
2017501145.tif 000202
【０３８１】
【表２８−１２】
2017501145.tif 000203
【０３８２】
【表２８−１３】
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【０３８３】
【表２８−１４】
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【０３８４】
【表２８−１５】
2017501145.tif 000206
【０３８５】
【表２８−１６】
2017501145.tif 000207
【０３８６】
【表２８−１７】
2017501145.tif 000208
【０３８７】
【表２８−１８】
2017501145.tif 000209
【０３８８】
【表２８−１９】
2017501145.tif 000210
【０３８９】
【表２８−２０】
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【０３９０】
【表２８−２１】
2017501145.tif 000212
【０３９１】
【表２８−２２】
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【０３９２】
【表２８−２３】
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【０３９３】
【表２８−２４】
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【０３９４】
【表２８−２５】
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【０３９５】
【表２８−２６】
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【０３９６】
【表２８−２７】
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【０３９７】
【表２８−２８】
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【０３９８】
【表２８−２９】
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【０３９９】
【表２８−３０】
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【０４００】
【表２８−３１】
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【０４０１】
【表２８−３２】
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【国際調査報告】
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