(57)【要約】  本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤の新規ファミリーに関するものであり、より具体的には、ＴｅｃまたはＳｒｃプロテインキナーゼファミリーの阻害剤を目的とする。また、本発明は、これら化合物の調製行程、これらを含む医薬組成物、およびプロテインキナーゼ活性が関与する、増殖性、炎症性、自己免疫性、または感染性の疾患、障害、または病態の治療における使用に関する。【選択図】なし  【化１】2017501124.tif 000118
2017501124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017501124.tif 000095
の化合物であって、式中、
Ｘが、
１）ＣＨまたは
２）Ｎであり、
Ｒが、
１）水素、
２）アルキル、
３）ヘテロアルキル、
４）カルボシクリル、
５）ヘテロシクリル
６）アリールまたは
７）ヘテロアリール
であり、
前記アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが、任意選択で置換されており、
Ｙが
【化２】
2017501124.tif 000096
であり、
Ｅが酸素であり、
Ｚが
【化３】
2017501124.tif 000097
であり、
Ｗが、
１）−ＯＣＨ２Ｒ１または
２）−ＣＨ２ＯＲ１
であり、
Ｙ−Ｅ−Ｚ−Ｗが
【化４】
2017501124.tif 000098
であり、
Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはハロゲンであり、
ｍは０〜４の整数であり、または
ｍ’は０〜４の整数である、
化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項２】
Ｒが、
【化５】
2017501124.tif 000099
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、
【化６】
2017501124.tif 000100
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが
【化７】
2017501124.tif 000101
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、
【化８】
2017501124.tif 000102
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ
【化９】
2017501124.tif 000103
の化合物であって、式中、Ｒが、
１）水素、
２）アルキル、
３）ヘテロアルキル、
４）カルボシクリル、
５）ヘテロシクリル、
６）アリール、または
７）ヘテロアリール
からなる群より選択され、
前記アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で置換されており；
Ｗが、
【化１０】
2017501124.tif 000104
からなる群より選択されている、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項７】
Ｒが、
【化１１】
2017501124.tif 000105
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【表１】
2017501124.tif 000106
2017501124.tif 000107
2017501124.tif 000108
2017501124.tif 000109
2017501124.tif 000110
2017501124.tif 000111
2017501124.tif 000112
2017501124.tif 000113
2017501124.tif 000114
2017501124.tif 000115
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項９】
以下のステップ
【化１２】
2017501124.tif 000116
を含む、請求項１に記載の化合物を生成する工程。
【請求項１０】
以下のステップ
【化１３】
2017501124.tif 000117
を含む、請求項１に記載の化合物を生成する工程。
【請求項１１】
治療に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物。
【請求項１２】
増殖疾患、炎症性疾患、または自己免疫性疾患の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
前記増殖性疾患が癌である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記増殖性疾患が、自己免疫疾患、炎症性障害、または炎症もしくは細胞の増殖を特徴とする状態である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｔｅｃキナーゼファミリーのメンバーの活性が関与するプロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害または病態に罹患している対象の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｓｒｃキナーゼファミリーのメンバーの活性が関与するプロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害または病態に罹患している対象の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂｔｋキナーゼファミリーメンバーの活性が関与するプロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害または病態に罹患している対象の治療に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、または感染性疾患の治療に使用するための薬物の調製のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；レチノイド受容体モジュレーター；細胞毒性薬；アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンまたは白金誘導体を含む抗増殖剤；副腎皮質ステロイド剤、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドまたはスルファサラジンを含む抗炎症剤；プレニルタンパク質転移酵素阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；逆転写酵素阻害剤；ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブまたはエベロリムスを含む血管新生阻害剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド剤、シクロホファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンまたはスルファサラジンを含む免疫調節剤または免疫抑制剤；チアゾリジンジオンを含むＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−δアゴニスト；本来備わっている多剤耐性の阻害剤；赤血球生成刺激剤、ビタミンまたは鉄剤を含む貧血治療のための薬剤；５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン剤またはステロイド剤を含めた制吐剤；好中球減少症治療のための薬剤；免疫賦活剤；プロテアソーム阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤；プロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害剤；Ｅ３リガーゼ阻害剤；インターフェロン‐アルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）を含めた免疫系のモジュレーターまたはサイトカイン、インターロイキン、ＴＮＦの放出を誘導するか、ＴＲＡＩＬを含めた細胞死受容体リガンドの放出を誘導し得る電離放射線照射（ＵＶＢ）；細胞死受容体ＴＲＡＩＬまたはヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１もしくはＨＧＳ−ＥＴＲ２を含めたＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター；セチルコリンエステラーゼ（ｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカーまたはリルゾールから選択される神経栄養因子；抗コリン剤またはドーパミン前駆物質、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストを含めたドーパミン作動薬を含む抗パーキンソン病薬；ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸薬、カルシウムチャネルブロッカーまたはスタチンを含む心血管疾患の治療剤；副腎皮質ステロイド剤、コレスチラミンまたはインターフェロンを含む肝疾患の治療剤；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ポリメラーゼ阻害剤、ウイルスタンパク質合成阻害剤、ウイルスタンパク質修飾阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、融合または侵入阻害剤を含めた抗ウイルス剤；副腎皮質ステロイド剤、抗白血病薬または増殖因子を含む血液障害の治療剤；ガンマグロブリン、アダリムマブ、エタルネセプト（ｅｔａｒｎｅｃｅｐｔ）またはインフリキシマブを含む免疫不全障害の治療剤；トルバスタチン（ｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはピタバスタチンを含めたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤から選択される薬剤と組み合わせて、あるいは放射線照射もしくは少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて、または逐次的に、増殖性の障害または疾患状態の治療のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
細胞死受容体アゴニストと併用して増殖性の障害または病的状態を治療に使用する薬剤の調製のための、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
関節炎または免疫過敏症の予防または治療に使用する薬物の調製のための、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
自己免疫性疾患の予防または治療に使用する薬物の調製のための、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
感染性疾患または炎症の予防または治療に使用する薬物の調製のための、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
血栓症、心臓発作または脳卒中の予防または治療に使用するための薬物の調製のための、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
Ｔｅｃキナーゼファミリーメンバーの活性が関与する、プロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害、または病態に罹患している対象の治療に使用するための医薬組成物の調製のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
Ｓｒｃキナーゼファミリーメンバーの活性が関与する、プロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害、または病態を罹患している対象の治療に使用するための医薬組成物の調製のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
Ｂｔｋキナーゼファミリーメンバーの活性が関与する、プロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害、または病態を罹患している対象の治療に使用するための医薬組成物の調製のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または補形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２９】
チロシンキナーゼファミリーのメンバーの活性が関与するプロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害または病態に罹患している対象の治療に使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｓｒｃキナーゼファミリーのメンバーに関連するプロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害または病態に罹患している対象の治療に使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
プロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害または病態に罹患している対象の治療に使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物であって、プロテインキナーゼ媒介性の疾患が、Ｂｔｋキナーゼ活性の阻害に関連する、医薬組成物。
【請求項３２】
チロシンキナーゼファミリーのメンバーの活性が関与するプロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害または病態に罹患している対象の治療に単独で、または他の薬剤と組み合わせて使用するための、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
関節炎または免疫過敏症の治療または予防に使用するための、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
自己免疫性疾患の治療または予防に使用するための、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
炎症、または細胞の増殖を特徴とする障害または疾患または状態を治療または予防するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３６】
ヒトまたは動物の対象のキナーゼ活性における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３７】
ヒトまたは動物の細胞または組織においてプロテインキナーゼ活性を阻害するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物または前記化合物に対する検出可能な標識もしくはアフィニティータグを含む、プローブ。
【請求項３９】
前記検出可能な標識が、蛍光部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位元素含有部分およびビオチンからなる群より選択される、請求項３８に記載のプローブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤の新規なファミリー、これら化合物を調製する工程、同化合物を含む医薬組成物、およびキナーゼ活性が関与する増殖性、炎症性、自己免疫性または感染性の疾患、障害または病態の治療へのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、真核細胞の細胞内および膜貫通型シグナル伝達タンパク質の一大グループである（Ｍａｎｎｉｎｇ  Ｇ．ら、（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９８：１９１２−１９３４）。これらの酵素は、ＡＴＰの末端（ガンマ）リン酸を標的タンパク質の特異的アミノ酸残基に転移することに関与している。標的タンパク質の特異的アミノ酸残基がリン酸化されると、その活性が調節されて、細胞のシグナル伝達および代謝に大きな変化がもたらされ得る。プロテインキナーゼは細胞膜、細胞質ゾルおよび核などの細胞小器官にみられ、代謝、細胞の増殖と分化、細胞シグナル伝達、免疫応答の調節または細胞死を含めた多数の細胞機能の媒介に関与している。セリンキナーゼは標的タンパク質のセリンまたはトレオニン残基を特異的にリン酸化する。チロシン受容体キナーゼなどのチロシンキナーゼも同様に、標的タンパク質のチロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、Ｔｅｃ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ｊａｋ、Ｃｓｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｆｅｒ、およびＡｃｋならびにＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＲＥＴおよびＥｐｈを含めた受容体チロシンキナーゼサブファミリーが含まれる。
【０００３】
キナーゼは、健康および疾患に関連する重要な生物学的過程を制御する。さらに、様々なプロテインキナーゼの異常な活性化または過剰な発現は、良性および悪性の増殖を特徴とする多数の疾患および障害ならびに免疫系の不適切な活性化に起因する疾患の機序に関与する（Ｋｙｔｔａｒｉｓ  Ｖ．Ｃ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．Ｄｅｖｅｌ．Ｔｈｅｒ．２０１２，６：２４５−５０およびＦａｂｂｒｏ  Ｄ．ら，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，７９５：１−３４）。このため、選択されたキナーゼまたはキナーゼファミリーの阻害剤は、特に限定されないが、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、血栓、関節炎、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、大腸炎、回腸炎、多発性硬化症、ブドウ膜炎、冠動脈血管症、全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、喘息、移植拒絶反応、アレルギー、皮膚筋炎、天疱瘡などを含めた癌、血管疾患、自己免疫性疾患および炎症病態の治療に有用であるものと思われる。
【０００４】
Ｔｅｃキナーゼは、例外はあるものの、ほとんどが造血系起源の細胞に発現する非受容体チロシンキナーゼのファミリーである（Ｂｒａｄｓｈａｗ  Ｊ．Ｍ．Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ，２０１０，２２：１１７５−８４）。Ｔｅｃファミリーには、Ｔｅｃ、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、誘導性Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ）、休止リンパ球キナーゼ（Ｒｌｋ／Ｔｘｋ）および骨髄発現キナーゼ（Ｂｍｘ／Ｅｔｋ）が含まれる。Ｂｔｋは、Ｂ細胞受容体のシグナル伝達のほか、Ｂ細胞の発生および活性化の調節に重要である（Ｗ．Ｎ．Ｋｈａｎら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９５，３：２８３−２９９およびＳａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔｅ  Ａ．Ｂ．ら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２０００，１７５：１２０−１２７）。ヒトのＢＴＫをコードする遺伝子の変異は、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリンおよび末梢Ｂ細胞レベルの低下、Ｔ細胞依存性免疫応答の低下を含めた免疫機能の低下を特徴とするＸ連鎖無ガンマグロブリン血症を引き起こす（Ｒｏｓｅｎ  Ｆ．Ｓ．ら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９５，３３３：４３１−４４０；およびＬｉｎｄｖａｌｌ  Ｊ．Ｍ．ら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００５，２０３：２００−２１５）。ＢｔｋはＳｒｃファミリーキナーゼによって活性化され、ＰＬＣガンマをリン酸化して、Ｂ細胞の機能および生存にいくつかの作用を及ぼす。さらに、Ｂｔｋは、マクロファージ、肥満細胞および好中球による免疫複合体認識に応答したシグナル伝達に重要である。このほか、Ｂｔｋの阻害はリンパ腫細胞の生存に重要であり（Ｈｅｒｍａｎ  ＳＥＭ．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７：６２８７−６２８９）、リンパ腫の治療にＢｔｋの阻害が有用であり得ることが示唆される。このため、Ｂｔｋおよび関連するキナーゼの阻害剤は、抗炎症剤だけでなく、抗癌剤としても大きな関心を集めている。Ｂｔｋはほかにも、血小板機能および血栓形成に重要であり、Ｂｔｋ選択的阻害剤が有用な抗血栓剤となり得ることが示唆されている（Ｌｉｕ  Ｊ．Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０８：２５９６−６０３）。
【０００５】
Ｔｅｃファミリーのまた別のメンバーＢｍｘは、炎症、心血管疾患および癌にいくつかの役割を果たしている（Ｃｅｎｎｉ  Ｂ．ら，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，３１：１６６−１７３）ほか、膠芽腫幹細胞の自己再生および腫瘍形成能にも重要である（Ｇｕｒｙａｎｏｖａ  Ｏ．Ａ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１１，１９：４９８−５１１）。このため、Ｂｍｘ阻害剤は、癌、心血管疾患および炎症を含めた様々な疾患の治療に有用であるものと思われる。
【０００６】
チロシンキナーゼのＳＲＣファミリーには、ｃＳＲＣ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｌｋ、Ｓｙｋ、ＹｒｋおよびＹｅｓが含まれる。ｃＳＲＣは癌に関与するシグナル伝達経路に大いに関与し、多くの場合、ヒト悪性腫瘍に過剰発現する（Ｋｉｍ  Ｌ．Ｃ．ら，（２００９）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．６：５８７−９）。ｃＳＲＣは増殖因子受容体チロシンキナーゼのシグナル伝達下流に関与して細胞周期の進行を調節するものであり、ｃＳＲＣ阻害は癌細胞増殖に影響を及ぼすことが示唆される。さらに、Ｓｒｃ阻害剤またはＨｃｋのダウンレギュレーションにより、腫瘍細胞がイムノトキシンに対して感受性になる（Ｌｕｉ  Ｘ．Ｆ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１３，Ｏｃｔ．２１）。
【０００７】
ＳＲＣファミリーのメンバーの阻害は、免疫機能を調節するよう設計された治療に有用であり得る。Ｌｃｋを含めたＳＲＣファミリーのメンバーは、遺伝子調節事象を引き起こすＴ細胞受容体のシグナル伝達を調節して、サイトカイン放出、生存および増殖をもたらす。このため、Ｌｃｋの阻害剤は、移植片拒絶およびＴ細胞性自己免疫性疾患への適用の可能性を秘めた有用な免疫抑制剤になり得る（Ｍａｒｔｉｎら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２０１０，２０：１５７３−９３）。ＳｒｃファミリーのメンバーＨＣＫはサイトカイン産生の調節に関与しており、このキナーゼの阻害は炎症性疾患の治療に有用であり得る（Ｓｍｏｌｉｎｓｋａ  Ｍ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１；１８７：６０４３−５１）。さらに、ＳｒｃファミリーのキナーゼＦｇｒは肥満細胞およびＩｇＥ媒介性アナフィラキシーの活性化に極めて重要であり、このキナーゼはアレルギー性疾患の有望な治療標的であることが示唆される（Ｌｅｅ  Ｊ．Ｈ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１；１８７：１８０７−１５）。
【０００８】
小分子阻害剤を用いたキナーゼの阻害により、様々な疾患、障害および病態の治療での使用に承認されたいくつかの治療薬をもたらすことに成功を収めている。本明細書では、キナーゼ阻害剤の新規なファミリーを開示する。さらに、化合物置換の変更がキナーゼの選択性、ひいてはその薬剤の生物学的機能に影響を及ぼし得ることを示す。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、キナーゼ阻害剤の新規なファミリーに関する。このクラスの化合物には、プロテインキナーゼＴｅｃまたはＳｃｒファミリーのメンバーに対する阻害活性があることがわかっている。
【００１０】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【化１】
2017501124.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物に関するものであり、式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒは、
１）水素、
２）アルキル、
３）ヘテロアルキル、
４）カルボシクリル、
５）ヘテロシクリル、
６）アリールまたは
７）ヘテロアリール
からなる群より選択され、上記アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で置換されており；
Ｙは
【化２】
2017501124.tif 000004
であり；
Ｅは酸素であり；
Ｚは
【化３】
2017501124.tif 000005
であり；
Ｗは、
１）−ＯＣＨ２Ｒ１または
２）−ＣＨ２ＯＲ１
であり、
Ｒ１が、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
Ｙ−Ｅ−Ｚ−Ｗは
【化４】
2017501124.tif 000006
であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して水素またはハロゲンであり；
ｍは０〜４の整数であり、
ｍ’は０〜４の整数である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、
Ｗが、
【化５】
2017501124.tif 000007
からなる群から選択される式Ｉの化合物を含む。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、Ｚが、
【化６】
2017501124.tif 000008
である、式Ｉの化合物を含む。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、Ｙが、
【化７】
2017501124.tif 000009
である、式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、Ｒが、
【化８】
2017501124.tif 000010
からなる群より選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩ：
【化９】
2017501124.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を含み、式中、
Ｒは、
１）水素、
２）アルキル、
３）ヘテロアルキル、
４）カルボシクリル、
５）ヘテロシクリル、
６）アリールまたは
７）ヘテロアリール
からなる群より選択され、上記アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で置換されており；
Ｗは、−ＯＣＨ２Ｒ１または−ＣＨ２ＯＲ１であり、
Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。
【００１６】
本発明の別の実施形態はＷが、
【化１０】
2017501124.tif 000012
からなる群から選択される、式ＩＩの化合物を含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、Ｒが、
【化１１】
2017501124.tif 000013
からなる群から選択される、式ＩＩの化合物を含む。
【００１８】
本発明の別の態様は、本明細書で定義される本発明の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物あるいは本明細書で定義される医薬組成物を作製する工程に関連する中間体およびその合成を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を調製する工程に関するものであり、この工程は、
【化１２】
2017501124.tif 000014
を含む。
【００２０】
本発明の別の態様は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を調製する行程を含み、上記行程は、
【化１３】
2017501124.tif 000015
【００２１】
本発明の別の態様は、式Ｉ、もしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または補形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、治療に使用するための、本明細書で定義される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、あるいは本明細書中に定義される医薬組成物に関する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ媒介性の疾患または病態に罹患している対象の治療に使用するための、本明細書で定義される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは本明細書で定義される医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、プロテインキナーゼの阻害剤としての、より具体的にはＴｅｃキナーゼファミリーのメンバーの阻害剤としての式Ｉもしくは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、プロテインキナーゼの阻害剤としての、より具体的にはＳｒｃキナーゼファミリーのメンバーの阻害剤としての式Ｉもしくは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明の別の態様は、プロテインキナーゼの阻害剤として、具体的には、上記疾患が、Ｂｔｋキナーゼが関与するプロテインキナーゼ媒介性の疾患、障害、または病態である阻害剤としての、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ媒介性の疾患または病態に罹患している対象の治療に使用する薬剤の製造における、本明細書で定義される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、増殖性疾患、炎症性疾患、感染性疾患または自己免疫性疾患の治療に使用する医薬組成物の製造に使用するための化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
本発明の別の態様は、増殖性障害、炎症性疾患または自己免疫性疾患の治療に使用するための、本発明で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、増殖性障害、炎症性疾患または自己免疫性疾患は癌である。より具体的にはヒト癌である。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、癌などの増殖性障害の治療に使用するための薬剤の製造における化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様は、エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；レチノイド受容体モジュレーター；細胞毒性薬；アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンまたは白金誘導体を含む抗増殖剤；副腎皮質ステロイド剤、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドまたはスルファサラジンを含む抗炎症剤；プレニルタンパク質転移酵素阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；逆転写酵素阻害剤；ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブまたはエベロリムスを含む血管新生阻害剤；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド剤、シクロホファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンまたはスルファサラジンを含む免疫調節剤または免疫抑制剤；チアゾリジンジオンを含むＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−δアゴニスト；本来備わっている多剤耐性の阻害剤；赤血球生成刺激剤、ビタミンまたは鉄剤を含む貧血治療のための薬剤；５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン剤またはステロイド剤を含めた制吐剤；好中球減少症治療のための薬剤；免疫賦活剤；プロテアソーム阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤；プロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害剤；Ｅ３リガーゼ阻害剤；インターフェロン‐アルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）を含めた免疫系のモジュレーターまたはサイトカイン、インターロイキン、ＴＮＦの放出を誘導するか、ＴＲＡＩＬを含めた細胞死受容体リガンドの放出を誘導し得る電離放射線照射（ＵＶＢ）；細胞死受容体ＴＲＡＩＬまたはヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１もしくはＨＧＳ−ＥＴＲ２を含めたＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター；セチルコリンエステラーゼ（ｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカーまたはリルゾールから選択される神経栄養因子；抗コリン剤またはドーパミン前駆物質、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストを含めたドーパミン作動薬を含む抗パーキンソン病薬；ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸、カルシウムチャネルブロッカーまたはスタチンを含む心血管疾患の治療剤；副腎皮質ステロイド剤、コレスチラミンまたはインターフェロンを含む肝疾患の治療剤；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ポリメラーゼ阻害剤、ウイルスタンパク質合成阻害剤、ウイルスタンパク質修飾阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、融合または侵入阻害剤を含めた抗ウイルス剤；副腎皮質ステロイド剤、抗白血病薬または増殖因子を含む血液障害の治療剤；ガンマグロブリン、アダリムマブ、エタルネセプト（ｅｔａｒｎｅｃｅｐｔ）またはインフリキシマブを含む免疫不全障害の治療剤；トルバスタチン（ｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはピタバスタチンを含めたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤から選択される薬剤と組み合わせて、あるいは放射線照射もしくは少なくとも１つの化学療法剤と組み合わせて、または逐次的に、増殖性、炎症性、または自己免疫性の疾患、または障害状態の治療に使用するための式Ｉまたは式ＩＩの化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体または生物学的に活性な代謝産物を提供する。
【００３２】
より好ましくは、薬剤は、細胞死受容体アゴニストと組み合わせた増殖性の障害または病的状態の治療のためのものである。
【００３３】
本発明の別の態様は、癌、骨髄増殖性疾患、肺線維症、肝線維症、心血管疾患：心肥大、心筋症、再狭窄；血栓症、心臓発作または脳卒中；脱毛症、肺気腫；アテローム性動脈硬化症、乾癬または皮膚障害、狼瘡、多発性硬化症、黄斑変性症、喘息、反応性シノビオチデス（ｓｙｎｏｖｉｏｔｉｄｅｓ）、ウイルス性障害；ＣＮＳ障害；自己免疫性障害：糸球体腎炎または関節リウマチ；ホルモン関連疾患、代謝障害；炎症性疾患；感染性疾患または真菌疾患、マラリアまたは寄生虫障害から選択される疾患または障害の治療に使用するための、本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明の別の態様は、キナーゼ活性の阻害による関節炎、腱鞘巨細胞腫、色素性絨毛結節性滑膜炎およびその他の反応性シノビオチデス（ｓｙｎｏｖｉｏｔｉｄｅｓ）、骨転移の形成および進行、急性骨髄性白血病またはヒト癌、または選択される癌のサブセット、例えば乳腺腫瘍および胃癌の治療のための薬剤の製造に使用するための、本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは医薬組成物を提供する。
【００３５】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患または病態を治療する方法であって、本明細書で定義される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは本明細書で定義される医薬組成物を対象に治療有効量投与することを含む方法に関する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、増殖性障害を治療する方法であって、本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは医薬組成物を対象に治療有効量投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、増殖性障害は癌である。
【００３７】
本発明の別の態様は、キナーゼ機能を調節する方法であって、細胞と、所与のキナーゼまたはＴｅｃもしくはＳｒｃファミリーキナーゼに属するキナーゼの酵素活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物とを接触させて、キナーゼ機能を調節することを含む、方法を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで細胞の増殖または生存を阻害する方法であって、細胞と、有効量の本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む方法を提供する。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、細胞または組織にプロテインキナーゼ阻害作用を生じさせる方法であって、細胞または組織と、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを接触させることを含む方法を提供する。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでプロテインキナーゼ阻害作用を生じさせる方法であって、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでプロテインキナーゼ阻害作用を生じさせる方法であって、有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。投与は、非経口または経口などの任意の適切な投与経路によるものであってよい。投与単位は任意の適切な量であってよく、例えば、非経口または経口投与の投与単位は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ含有し得る。本発明の化合物は１日１〜４回投与され得る。用量０．０１〜１００ｍｇ／（ｋｇ体重・日）の本発明の化合物を上記組成物を投与する患者に投与し得る。
【００４２】
本発明の化合物は単独で使用しても、１つまたは複数の他の治療剤と併用してもよい。併用は、治療薬の個々の成分を同時に、逐次的にまたは別個に投与することによって達成し得る。このような併用製品では、上記の用量範囲内の本発明の化合物と、承認されている用量範囲内の他の薬学的に活性な薬剤とを用いる。
【００４３】
本発明の別の態様は、標的キナーゼ機能を調節する方法を提供する。この方法は、
ａ）細胞と、標的キナーゼ機能を調節するのに十分な量の本発明の化合物とを接触させて、
ｂ）標的キナーゼ活性およびシグナル伝達を調製すること
を含む。
【００４４】
本発明はさらに、本明細書で定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する方法を提供する。
【００４５】
本発明の別の態様は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含み、検出可能な標識またはアフィニティータグで標識されたプローブを提供する。換言すれば、プローブは、検出可能な標識と共有結合した式Ｉまたは式ＩＩの化合物の残基を含む。このような検出可能な標識としては、特に限定されないが、蛍光部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位元素含有部分またはビオチンが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は新規なキナーゼ阻害剤に関する。この化合物は、ＳｒｃまたはＴｅｃキナーゼファミリーのメンバーを含めたプロテインキナーゼの阻害剤としての活性を有することがわかっている。
【００４７】
本発明の化合物は、有効量の本発明の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、担体または補形剤とともに含む、医薬組成物に製剤化され得る。
【００４８】
「薬学的有効量」という用語は、ヒトまたは動物の予防および治療のための組成物の量であって、プロテインキナーゼ活性に関連する疾患、障害または病態の治療に有効な任意の量を指す。
【００４９】
医薬組成物
本発明では、式Ｉ、式ＩＩの化合物、その組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体、生物学的に活性な代謝産物あるいは本発明の化合物の混合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される補形剤、希釈剤、または担体とともに含む、医薬組成物が提供される。
【００５０】
医薬組成物は、経口投与（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤またはシロップ剤）；非経口投与（たとえば皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内への注射または注入）に適した従来の医薬形態；坐剤、経直腸または経膣；経気管支、経鼻、局所、バッカル、舌下、経皮、または、点眼注入製剤、吸入もしくは吹送剤、目薬または液体のエアロゾルに適した従来の形態の医薬形態であり得る。選択する投与経路に関係なく、化合物は、当業者に公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化され得る。
【００５１】
剤形製剤を開発するにあたっては、核となる補形剤の選択が極めて重要である。最終的な剤形のいくつかの側面、例えば活性医薬品成分（ＡＰＩ）の性質、意図するＡＰＩの送達方法（即放、調節放出、徐放、長時間放出、遅延放出など）および製造工程などを考慮に入れなければならない。
【００５２】
本発明による式Ｉまたは式ＩＩの化合物（または本発明の化合物の組合せ）と、少なくとも１つの薬学的に許容される補形剤、例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリンまたは緩衝剤とを含み、適切な放出剤形の製剤化に使用するための医薬組成物の非限定的なリストには、「持続放出」、「長時間放出」、「調節放出」、「遅延放出」、「徐放」もしくは「即放」、「口腔内崩壊錠」または「徐放非経口デポ剤」医薬組成物がある。
【００５３】
多数存在する「制御放出」医薬組成物、特に「持続放出」、「長時間放出」、「調節放出」、「遅延放出」または「徐放」組成物には様々な剤形が存在する。制御放出医薬組成物の例には、即放医薬組成物、腸溶性コーティング医薬組成物、パルス放出医薬組成物または徐放医薬組成物がある。
【００５４】
経口「制御放出医薬組成物」は、少なくとも１つの活性医薬品成分を含み、少なくとも１つの薬学的に許容されるフィルム形成ポリマーと、任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される補形剤とを用いて製剤化された医薬組成物を意味し、この場合、医薬組成物はｐＨ依存性またはｐＨ依存性の再現可能な放出プロファイルを示す。
【００５５】
本明細書で言及される「経口制御放出医薬組成物」という用語は、投与時に比較的一定した速度で有効成分を放出し、２４時間にわたって有効成分の血漿中濃度が時間の経過とともに変化することなく治療範囲内に維持される、経口医薬組成物を意味するものと定義され、「持続放出」、「長時間放出」、「調節放出」、「遅延放出」または「徐放」組成物を包含する。
【００５６】
本明細書で言及される「調節放出」という用語は、錠剤からの薬物の放出が何らかの方法で調節されていることを意味する。これは通常、薬物を頻繁に服用する必要がなくなり、ひいては服薬遵守が改善されるように、薬物の放出速度を遅くすることである。放出を調節することによって得られるその他の利益としては、薬物放出が制御され、血中濃度のピーク値およびトラフ値が小さくなり、ひいてはピーク効果が減少し、治療効果の確度が上昇する時間が長くなる点がある。
【００５７】
「持続放出」という用語は、ある用量の薬剤を長時間にわたって送達するよう設計された薬物に適用される用語を意味する。この目的のために最もよく用いられる手段には、微小な薬物のペレットを含み、ペレットを覆う油、油脂、ミツロウまたは樹脂の厚さおよび性質に応じて消化管内で様々な速度で薬物を放出する、可溶性軟カプセルがある。ほかにも、薬物を含浸させた多孔性プラスチックの担体と、薬物を徐々に浸出させる消化管液の浸入を促進する界面活性剤とからなるシステムがある。このほか、長時間にわたって投薬するために、薬物および徐放薬物顆粒の懸濁物を含有する液体と結合するイオン交換樹脂が用いられる。
【００５８】
「パルス放出」という用語は、所定の時間間隔で１用量またはそれ以上の用量の薬物が最大用量と最小用量の間を上下しながら送達されることを意味する。これは、１つまたは複数の明瞭なピークまたは谷を有する用量放出プロファイルによって表され得る。ただし、パルス放出が２つ以上あれば、見かけ上または事実上一定の重なり合った、全体的な、または複合的な放出プロファイルが生じ得る。パルス放出が必要とされる場合としては、薬物の胃内または初回通過代謝での分解を回避することを望む場合が挙げられる。パルス放出は、多微粒子をｐＨ依存性および／またはバリア膜コーティングシステムでコーティングした後、所望の放出プロファイルが得られるようにその多微粒子を配合することにより達成され得る。
【００５９】
「遅延放出」という用語は、薬物の投与との関係で放出が開始されることを指す。「遅延」は、薬物の放出が遅らされ、投与後ある程度の時間、通常、比較的長時間、例えば１時間より長く経過してから（例えば、時間のずれ）開始または誘発されることを意味する。
【００６０】
「即放」という用語は、経口医薬組成物を投与したとき、短時間のうちに、通常、投与４５分後までに有効成分が放出されることを意味する。即放薬物送達システムのための経口製剤は、速度を制御する特徴、例えば特殊コーティングをはじめとする技術などを全く用いずに崩壊し、その薬学的に有効な成分を放出するよう設計された従来型の薬物送達システムである。
【００６１】
「口腔内崩壊錠」（ＯＤＴ）という用語は、崩壊時間が６０秒未満であり、口内感触が良好で、破砕性が１％を超えない錠剤を指す。口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）は、特に小児患者、高齢患者および施設入居患者または化学療法による嘔気のある患者の服薬遵守を改善させる。
【００６２】
本発明に用い得る経口剤形としては、錠剤、顆粒剤、球状体もしくはカプセルに入ったペレットまたは任意の他の適切な固体形態が挙げられる。
【００６３】
「デポ製剤」は、式Ｉもしくは式２の分子またはその組合せあるいはその薬学的に許容される塩、誘導体、異性体、多形、溶媒和物、水和物、類似体、鏡像異性体、互変異性型または混合物の投与部位からの吸収を遅らせ、多くの場合、１回で数日または数週間、患者の体内の分子または活性代謝物を治療レベルで維持するように製剤化され得る。あるいは、デポ製剤は、慢性投薬を必要とする患者に便利なものとなり得る。本発明の分子を消化管に曝露させずに送達することによる。さらに、デポ製剤は、その低頻度の投与レジメンおよび利便性により服薬遵守が向上し得る。患者の服薬遵守を向上させるデポ製剤のさらなる特徴としては、注射部位における局所耐性があるほか、投与が容易であるという点がある。
【００６４】
しかし、剤形は、患者の症状、年齢および体重、治療または予防の対象となる障害の性状および重症度、投与経路ならびに薬物の形態によって異なる。一般に成人ヒト患者では、１日投与量として化合物０．０１〜２０００ｍｇが推奨され、この用量を１回用量または分割用量で投与し得る。少なくとも１つの担体材料と組み合わせて単一の剤形にすることができる有効成分の量は一般に、治療効果が得られる化合物の量になる。
【００６５】
所与の患者に治療効果の点で最も効果的な結果が得られる投与の時間または組成物の量は、具体的な化合物の活性、薬物動態およびバイオアベイラビリティ、患者の生理的状態（年齢、性別、疾患の種類および段階、全般的な健康状態、所与の剤形に対する奏効ならびに薬剤のタイプを含む）、投与経路などに左右される。
【００６６】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書では、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応をはじめとする問題点または合併症を生じず、妥当な利益／リスク比に見合ったリガンド、材料、組成物または剤形を指すのに用いられる。
【００６７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物または賦形剤、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、補形剤、溶媒または封入材料などを意味する。各担体は、有効成分を含めた製剤の他の成分との適合性があり、患者に対して無傷害性で無害であるという意味で許容されるものでなければならない。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコースまたはスクロースなどの糖；（２）コーンスターチ、バレイショデンプンおよび置換または非置換β−シクロデキストリンなどのデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースまたは酢酸セルロースなど；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂または坐剤ワックスなどの補形剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油またはダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールまたはポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルまたはラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムまたは水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱物質水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤に使用されるその他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。
【００６８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（１つまたは複数）の比較的毒性の低い無機および有機酸付加塩を指す。このような塩は、化合物（１つまたは複数）を最終的に単離および精製する過程でｉｎ  ｓｉｔｕで調製することも、あるいは遊離塩基形態の精製化合物（１つまたは複数）を別個に適切な有機酸または無機酸と反応させて形成された塩を単離することによって調製することも可能である。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩およびアミノ酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。
【００６９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。フッ素が好ましいハロゲンである。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で周知の従来の医薬品添加物を用いて従来の方法により得られてもよい。
【００７１】
他の場合には、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含むものであってよく、したがってアンモニアまたは薬学的許容される有機第一級、第二級または第三級アミンと薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などの
薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら）を参照されたい）。
【００７２】
本明細書で使用される「アフィニティータグ」という用語は、本発明の化合物またはプロテインキナーゼドメインのいずれかと結合しており、溶液からその結合体を抽出することを可能にする、リガンドまたは基を意味する。
【００７３】
「アルキル」という用語は、置換または非置換飽和炭化水素基を指し、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含めた直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基がこれに含まれる。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる
【００７４】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換の点で上記のアルキルと類似しているが、それぞれ二重結合または三重結合を少なくとも１つ含む、置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。代表的なアルケニル基としては、ビニル、プロペン−２−イル、クロチル、イソペンテン−２−イル、１，３−ブタジエン−２−イル）、２，４−ペンタジエニルおよび１，４−ペンタジエン−３−イルが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニルおよび３−ブチニルが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、アルキル置換基は、例えば炭素原子を１〜６個有する、低級アルキル基である。同様に、アルケニルおよびアルキニルは好ましくは、例えば炭素原子を２〜６個有する、低級アルケニル基および低級アルキニル基を指す。本明細書で使用される「アルキレン」は、（１価ではなく）空の原子価を２つ有するアルキル基、例えば−（ＣＨ２）１〜１０およびその置換変形物などを指す。
【００７５】
「アルコキシ」という用語は、酸素が結合したアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、２つの炭化水素が酸素によって共有結合したものである。したがって、アルキルがエーテルになるアルキルの置換基はアルコキシであるか、アルコキシに類似したものである。
【００７６】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されてエーテルを形成するアルキル基を指す。
【００７７】
「アミド」という用語は、当該技術分野ではアミノ置換カルボニルとして知られるものであり、一般式：
【化１４】
2017501124.tif 000016
で表すことができる部分を包含し、式中、Ｒ９、Ｒ１０は上で定義された通りである。アミドの好ましい実施形態は、不安定であり得るイミドを含まない。
【００７８】
「アミン」および「アミノ」という用語は、当該技術分野で知られているものであり、非置換アミンおよび置換アミンの両方ならびにその塩、例えば、一般式：
【化１５】
2017501124.tif 000017
で表すことができる部分を指し、式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１０’は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８を表すか、結合しているＮ原子と一緒になったＲ９およびＲ１０が、環構造の４〜８個の原子を有する複素環を完成させ；Ｒ８は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはポリシクリルを表し；ｐは０またはであるか、１〜８の整数である。好ましい実施形態では、Ｒ９またはＲ１０のうち一方のみがカルボニルであってよく、例えば、Ｒ９、Ｒ１０および窒素は一緒になってイミドを形成しない。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ９およびＲ１０（および任意選択でＲ１０’）は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８を表す。ある特定の実施形態では、アミノ基は塩基性である、すなわち、プロトン化型のｐＫａが７．００以上である。
【００７９】
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基、例えば−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒを指す。
【００８０】
本明細書で使用される「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基、例えば−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔを指す。
【００８１】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である５員、６員または７員の置換または非置換単環芳香族基を包含する。「アリール」という用語はほかにも、２つの隣接する環が炭素を２個以上共有する２つ以上の環を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり得る、多環系を包含する。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン、アントラセンまたはフェナントレンが挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される「炭素環」および「カルボシクリル」という用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換の非芳香族環を指す。「炭素環」および「カルボシクリル」という用語はほかにも、２つの隣接する環が炭素を２個以上共有する２つ以上の環を有し、少なくとも１つの環が炭素環であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、多環系を包含する。代表的な炭素環基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセン−１−イル、シクロヘプチルが挙げられる。
【００８３】
「カルボニル」という用語は、当該技術分野で知られているものであり、一般式：
【化１６】
2017501124.tif 000018
で表すことができる部分を包含し、式中、Ｘは結合であるか、酸素または硫黄を表し、Ｒ１１は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ８または薬学的に許容される塩を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１が水素でない場合、上式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ１１が水素である場合、上式は「カルボン酸」を表す。
【００８４】
「ヘテロアリール」という用語は、環構造がヘテロ原子を１〜４個含む、置換または非置換芳香族５〜７員環構造、より好ましくは５〜６員環を包含する。「ヘテロアリール」という用語はほかにも、２つの隣接する環が炭素を２個以上共有する２つ以上の環を有し、少なくとも１つの環がヘテロ芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり得る、多環系を包含する。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジンなどが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。
【００８６】
「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語は、環構造がヘテロ原子を１〜４個含む、置換または非置換非芳香族３〜１０員環構造、より好ましくは３〜７環を指す。「ヘテロシクリル」または「複素環基」という用語はほかにも、２つの隣接する環が炭素を２個以上共有する２つ以上の環を有し、少なくとも１つの環が複素環であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る、多環系を包含する。ヘテロシクリル基としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトンまたはラクタムが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、＝Ｏ置換基も＝Ｓ置換基も持たず、炭素原子を介して結合している基であって、通常、少なくとも１つの炭素−水素結合と、主として炭素主鎖を有するが、任意選択でヘテロ原子を含み得る基を指す。したがって、本願の目的には、メチル、エトキシエチル、２−ピリジルおよびトリフルオロメチルのような基はヒドロカルビルであると見なすが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）およびエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合している）などの置換基はヒドロカルビルであるとは見なさない。ヒドロカルビル基としては、特に限定されないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはその組合せが挙げられる。
【００８８】
「ポリシクリル」または「多環式」という用語は、２つの隣接する環が炭素を２個以上共有する２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）を指し、例えば、環は「融合環」である。多環の各環は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８９】
本明細書で使用される「プローブ」という用語は、検出可能な標識またはアフィニティータグで標識されており、プロテインキナーゼドメインと共有結合または非共有結合により結合することができる、本発明の化合物を意味する。例えば、プローブが非共有結合している場合、それを被験化合物に置き換え得る。例えば、プローブが共有結合している場合、それを用いて架橋付加物を形成し、それを被験化合物により定量化および阻害し得る。
【００９０】
「置換（されている）」という用語は、主鎖の１つまたは複数の原子上の水素が置換基に置き換わっている部分を指す。「置換」または「〜で置換されている」には、このような置換が、置換される原子および置換基によって許容される原子価に従うものであり、その置換により安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に転換されることのない化合物が生じるという暗黙の条件が含まれることが理解されよう。本明細書で使用される「置換（されている）」という用語は、有機化合物の許容されるあらゆる置換基を包含するものと考える。幅広く解釈すれば、許容される置換基は、有機化合物の非環状または環状、分岐または非分岐、炭素環式または複素環式、芳香族または非芳香族の置換基が包含される。許容される置換基は、しかるべき有機化合物に対して、１つであっても複数であってもよく、また同じものであっても異なるものであってもよい。本発明の目的には、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の価数を満たす水素置換基または本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタートまたはチオホルマートなど）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフィドリル、アルキルチオ、硫酸、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げ得る。当業者には、適切な場合、炭化水素鎖上で置換されている部分そのものが置換されていてもよいことが理解されよう。
【００９１】
本発明の化合物はほかにも、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を含む。同位体としては、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、ジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。
【００９２】
治療への使用および適用
本発明の化合物はプロテインキナーゼ活性の阻害剤である。
【００９３】
本発明の態様は、細胞におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、本明細書中に定義される式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはその組み合わせ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を上記細胞に投与することを含む、方法を提供する。
【００９４】
さらなる態様では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでプロテインキナーゼを阻害する方法であって、本明細書中に定期される化合物、または薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量と細胞を接触させることを含む、方法を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる態様は、ヒトまたは動物の対象におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、本明細書中に定義される式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、その組み合わせ、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を上記対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００９６】
一実施形態では、プロテインキナーゼは、以下の群：Ｔｅｃ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ｊａｋ、Ｃｓｋ、Ｆａｋ、Ｓｙｋ、Ｆｅｒ、Ａｃｋキナーゼまたは受容体プロテインキナーゼから選択される。好ましくは、プロテインキナーゼはＴｅｃまたはＳｒｃキナーゼファミリーに属するものである。特定の実施形態では、プロテインキナーゼは、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）である。
【００９７】
本発明の化合物は、１つまたは複数のプロテインキナーゼ標的が関与する疾患または病態の治療に適している。
【００９８】
一実施形態では、本化合物は、プロテインキナーゼ標的により媒介される増殖性障害の阻害に適している。
【００９９】
他の実施形態では、本化合物は、Ｔｅｃキナーゼ標的により媒介される増殖性障害の阻害に適している。
【０１００】
他の実施形態では、本化合物は、Ｓｒｃキナーゼ標的により媒介される増殖性障害の阻害に適している。
【０１０１】
「増殖性障害」という用語は、本明細書では広義に使用され、有害な細胞増殖の制御を必要とする障害、例えば、制御されない細胞増殖を原因とする、癌、および、例えば、皮膚障害または乾癬、特定のウイルス性障害、再狭窄もしくは心筋症などの特定の心血管疾患、特定のＣＮＳ障害、糸球体腎炎もしくは関節リウマチなどの自己免疫性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、脳卒中、脱毛症、肺気腫、炎症性疾患または真菌疾患もしくはマラリアなどの寄生虫障害のような感染性疾患などの他の障害を包含する。上記の疾患では、本発明の化合物は、必要に応じて所望の細胞内でアポトーシスを誘導するか、静止を維持し得る。
【０１０２】
「プロテインキナーゼ媒介性疾患」は、本明細書では、プロテインキナーゼが媒介する事象によって誘発される異常な細胞応答に関連して使用される。さらに、様々なプロテインキナーゼの異常な活性化または過剰な発現は、良性および悪性の増殖を特徴とする多数の疾患または障害の機序に関与する。このような疾患としては、特に限定されないが、アレルギーまたは喘息、アルツハイマー病、自己免疫性疾患、骨疾患、癌、心血管疾患、炎症性疾患、ホルモン関連疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患が挙げられる。したがって、キナーゼファミリーの阻害剤は、特に限定されないが、固形腫瘍、血液系悪性腫瘍、血栓、関節炎、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、大腸炎、回腸炎、多発性硬化症、ブドウ膜炎、冠動脈血管症、全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、喘息、移植拒絶反応、アレルギーおよび皮膚筋炎を含めた癌、血管疾患、自己免疫性疾患または炎症性病態の治療に適するものと思われる。
【０１０３】
一実施形態では、式Ｉ、式ＩＩの化合物、その組合せまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、細胞の増殖、細胞の生存、ウイルス複製、心血管障害、神経変性、自己免疫、代謝障害、脳卒中、脱毛症、炎症性疾患または感染性疾患に関与する宿主細胞のキナーゼの１つまたは複数を阻害することによって作用する。
【０１０４】
一実施形態では、増殖性障害は癌である。癌は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ腫、白血病、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、メラノーマ、膵癌、卵巣癌、扁平上皮癌、頭部もしくは頸部の癌、子宮内膜癌または食道癌からなる群より選択され得る。
【０１０５】
本発明の別の実施形態では、感染性疾患は、原虫がヒトまたは動物に寄生することによって引き起こされる疾患を包含する。このような動物病原性およびヒト病原性の原生動物は、細胞内で活動するアピコンプレクサ門または肉質鞭毛虫門の寄生虫、特にトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉａ）、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、バベシア（Ｂａｂｅｓｉａ）またはタイレリア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）、クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、肉胞子虫（Ｓａｃｒｏｃｙｓｔｉｄａ）、アメーバ（Ａｍｏｅｂｉａ）、コクシジウム（Ｃｏｃｃｉｄｉａ）またはトリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｄｉａ）であるのが好ましい。本発明の化合物は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）を原因とする熱帯熱マラリア、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）もしくは卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）を原因とする三日熱マラリアの治療または四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ）を原因とする四日熱マラリアの治療に特に適している。これらの化合物はほかにも、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）を原因とするトキソプラズマ症、例えば戦争イソスポーラ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ）を原因とするコクシジウム症、サルコシスティス・スイホミニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ）を原因とする腸肉胞子虫症、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）を原因とする赤痢、クリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）を原因とするクリプトスポリジウム症、トリパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）を原因とするシャーガス病、ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、ローデシアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）またはガンビアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）を原因とする睡眠病、皮膚型または内臓型をはじめとするリーシュマニア症の治療に適している。本発明はこのほか、ウシ東沿岸熱の原因となる病原体タイレリア・パルバ（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｐａｒｖａ）、アフリカのナガナ牛病の原因となる病原体であるコンゴトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）またはトリパノソーマ・ビバックス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｖｉｖａｘ）、ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、スーラ病の原因となるトリパノソーマ・ブルセイ・エバンシ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｅｖａｎｓｉ）、ウシおよびスイギュウのテキサス熱の原因となる病原体バベシア・ビゲミナ（Ｂａｂｅｓｉａ  ｂｉｇｅｍｉｎａ）、ヨーロッパのウシバベシア症およびイヌ、ネコまたはヒツジのバベシア症の原因となる病原体バベシア・ボビス（Ｂａｂｅｓｉａ  ｂｏｖｉｓ）、ヒツジ、ウシまたはブタの肉胞子虫症の原因となる病原体であるサルコシスティス・オビカニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｏｖｉｃａｎｉｓ）またはサルコシスティス・オビフ���リス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｏｖｉｆｅｌｉｓ）、ウシおよび鳥類のクリプトスポリジウム症の原因となる病原体クリプトスポリジウム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタおよび鳥類、特にニワトリおよびシチメンチョウのコクシジウム症の原因となる病原体であるエイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）種またはイソスポーラ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ）種のような動物病原性の原生動物に感染した動物の治療に適している。本発明の化合物は、コクシジウム症もしくはマラリア感染症の治療またはこれらの疾患の治療のための薬物もしくは飼料の調製に使用するのが特に好ましい。このような治療は、予防的なものであっても治癒的なものであってもよい。マラリアの治療には、上で定義されるタンパク質キナーゼ阻害剤を他の抗マラリア剤と併用し得る。記載される本発明の化合物はさらに、ウイルス感染症またはニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）を原因とするその他の感染症に使用し得る。これらの化合物は、効果的な治療のために、単独、または１つもしくは複数の薬剤と併用して使用してもよい。
【０１０６】
Ｔｅｃキナーゼは、例外はあるものの、ほとんどが造血系起源の細胞に発現する非受容体チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｅｃファミリーには、Ｔｅｃ、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、誘導性Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ）、休止リンパ球キナーゼ（Ｒｌｋ／Ｔｘｋ）または骨髄発現キナーゼ（Ｂｍｘ／Ｅｔｋ）が含まれる。
【０１０７】
ＢｔｋはＳｒｃファミリーキナーゼによって活性化され、ＰＬＣガンマをリン酸化して、Ｂ細胞の機能および生存にいくつかの作用を及ぼす。さらに、Ｂｔｋは、マクロファージ、肥満細胞または好中球による免疫複合体認識に応答したシグナル伝達に重要である。このほか、Ｂｔｋの阻害はリンパ腫細胞の生存に重要であり（Ｈｅｒｍａｎ  ＳＥＭ．Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７：６２８７−６２８９）、リンパ腫の治療にＢｔｋの阻害が有用であり得ることが示唆される。Ｔｅｃファミリーのまた別のメンバーＢｍｘは、癌、心血管疾患および炎症を含めた様々な疾患の治療に適するものと思われる。これらの化合物は、治療のために、単独、または１つもしくは複数の薬剤と併用して使用してもよい。
【０１０８】
本発明のさらなる態様では、式Ｉ、式ＩＩの化合物、その組合せまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、細胞キナーゼの阻害剤、抗炎症剤、抗癌剤または抗血栓剤として作用する。これらの化合物は、癌、炎症性もしくは感染性疾患、または血栓の治療に単独で使用しても、１つまたは複数の薬剤と併用してもよい。
【０１０９】
より具体的には、本発明の化合物は、特に癌、または他の新生物の有効な治療に使用する１つまたは複数の化学療法剤と併用することもできる。
【０１１０】
式Ｉ、式ＩＩの化合物、その組合せまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、限定するものではないが、以下のものと併用することができる：
１．アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体の群から選択される抗増殖剤；副腎皮質ステロイド剤、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドまたはスルファサラジンを含む抗炎症剤；
２．プレニルタンパク質転移酵素阻害剤；
３．ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブまたはエベロリムスを含む血管新生阻害剤；
４．シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド剤、シクロホファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンまたはスルファサラジンを含む群から選択される免疫調節剤または免疫抑制剤；
５．チアゾリジンジオンなどのＰＰＡＲ−γアゴニスト；
６．ＰＰＡＲ−δアゴニスト；
７．本来備わっている多剤耐性の阻害剤；
８．赤血球生成刺激剤、ビタミンまたは鉄剤を含む貧血治療のための薬剤；
９．５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、Ｈ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン剤またはステロイド剤を含めた制吐剤；
１０．好中球減少症治療のための薬剤；
１１．免疫賦活剤；
１２．プロテアソーム阻害剤；
１３．ＨＤＡＣ阻害剤；
１４．プロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害剤；
１５．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
１６．インターフェロン‐アルファ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）を含めた免疫系のモジュレーター、またはインターロイキン，ＴＮＦなどのサイトカインの放出を誘導するか、ＴＲＡＩＬなどの細胞死受容体リガンドの放出を誘導することができる電離放射線照射（ＵＶＢ）；
１７．放射線療法と併用または逐次使用する、細胞死受容体ＴＲＡＩＬまたはヒト化抗体ＨＧＳ−ＥＴＲ１もしくはＨＧＳ−ＥＴＲ２を含むＴＲＡＩＬアゴニストのモジュレーター；
１８．アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤，イオンチャネルブロッカーまたはリルゾールを含む神経栄養因子；
１９．抗コリン剤、ドーパミン前駆物質、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストを含めたドーパミン作動薬を含む抗パーキンソン病薬；
２０．ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸、カルシウムチャネルブロッカーまたはスタチンを含む心血管疾患の治療剤；
２１．副腎皮質ステロイド剤、コレスチラミンまたはインターフェロンを含む肝疾患の治療剤；
２２．ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ポリメラーゼ阻害剤、ウイルスタンパク質合成阻害剤、ウイルスタンパク質修飾阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、融合または侵入阻害剤を含めた抗ウイルス剤；
２３．副腎皮質ステロイド剤、抗白血病薬または増殖因子を含む血液障害の治療剤；
２４．ガンマグロブリン、アダリムマブ、エタルネセプト（ｅｔａｒｎｅｃｅｐｔ）またはインフリキシマブを含む免疫不全障害の治療剤；あるいは
２５．トルバスタチン（ｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンまたはピタバスタチンを含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤。
【０１１１】
本明細書に明記される通り、本発明の範囲内にあるキナーゼが媒介する増殖性障害に対する効果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ、例えば、Ｂｔｋキナーゼ阻害アッセイおよび脾臓細胞増殖アッセイで、精製キナーゼをｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害するか、細胞の増殖または生存を阻害する能力によって示され得る。これらのアッセイについては、記載される実施例でさらに詳細に説明する。
【０１１２】
本発明は、ヒトまたは動物の対象に式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはその組合せを経皮投与、経直腸投与、非経口投与または経口投与することを含む。投与のための投与単位は、任意の適切な量、例えば約１０ｍｇ〜約５０００ｍｇの式Ｉ、式ＩＩの化合物、その組合せ（あるいはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその組合せ）を含有し得る。好ましくは、経口投与の投与単位は、ヒトの個体あたり５０ｍｇ〜５００ｍｇ含有し得る。
【０１１３】
本発明の化合物は１日１〜４回投与され得る。用量は、任意の適切な治療上有効量であってよく、たとえば用量０．０１〜１００ｍｇ／（ｋｇ体重・日）の本発明の化合物を、上記組成物を投与する患者に投与してもよい。用量は、幅広い制限の範囲内で変化し得るものであり、個々の各場合の個々の状態に合わせるべきものである。上記の用途では、投与様式、治療の対象となる具体的な病態および所望の効果に応じて、しかるべき用量は変化する。好ましくは、１〜５０ｍｇ／（ｋｇ体重・日）の用量を用い得る。
【０１１４】
本発明の一実施形態では、大型哺乳動物、例えばヒトに適した用量を推算すると、約１０ｍｇ〜３ｇ／日を１日１回または２〜４回などの数回分に分割して経口投与するか、徐放形態で投与する程度になる。局所送達には、皮膚の浸透性、疾患の種類および重症度に応じて、および製剤のタイプおよび適用頻度に応じて、局所適用によって治療効果を生じさせるのに十分な薬剤中の活性化合物の濃度は異なり得る。好ましくは、本発明による薬剤中の活性化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体または生物学的に活性な代謝産物の濃度は１μｍｏｌ／Ｌ〜１００ｍｍｏｌ／Ｌの範囲内にある。
【０１１５】
【表１】
2017501124.tif 000019
2017501124.tif 000020
【０１１６】
一般的な合成方法
以下に記載する合成方法を説明し、出発物質の調製に用いる方法に言及するにあたって、提案される反応条件は、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の持続時間および後処理の方法を含め、いずれも当業者によって選択され得ることを理解するべきである。
【０１１７】
本発明のさらなる実施形態では、本発明に記載される化合物の調製に有用な一般的合成方法（１つまたは複数）が提供される。
【０１１８】
一般的な合成方法Ａ
【化１７】
2017501124.tif 000021
スキーム１ａ
一般的な方法Ｂ
【化１８】
2017501124.tif 000022
スキーム１ｂ
【０１１９】
実施例
以下の合成方法は、本発明の化合物の調製に用いる化学反応の代表的なものを示すことを意図するものであって、限定を意図するものではない。
【０１２０】
中間体２−ｃの合成：
【化１９】
2017501124.tif 000023
スキーム２
１，４−ジオキサン（１２．５０ｍｌ）に１−ブロモ−３−フルオロ−５−ヨードベンゼン２−ａ（７．５２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に（２−メチルチアゾール−５−イル）メタノール２−ｂ（３．５５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（９０１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．４０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で２日間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、ベージュ色の固体として中間体２−ｃを得た。
【０１２１】
中間体３−ｂの合成：
【化２０】
2017501124.tif 000024
スキーム３
トルエン（８．３ｍｌ）に１−ブロモ−３−フルオロ−５−ヨードベンゼン２−ａ（５．０ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に（６−メチルピリジン−３−イル）メタノール３−ａ（２．２５ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５９９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．５８ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で２日間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体３−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０１２２】
中間体４−ｂの合成：
【化２１】
2017501124.tif 000025
スキーム４
トルエン（８．３ｍｌ）に１−ブロモ−３−フルオロ−５−ヨードベンゼン２−ａ（５．０ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノール４−ａ（２．２６ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５９９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．５８ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で２日間攪拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体４−ｂをベージュ色の固体として得た。
【０１２３】
中間体５−ｆの合成：
【化２２】
2017501124.tif 000026
【０１２４】
ステップ１：中間体５−ｃ
０℃に冷却したジクロロメタン中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（２．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．８７ｍｌ、２７．９ｍｍｏｌ）、および塩化イソブチリル５−ｂ（１．８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として中間体５−ｃを提供した。
【０１２５】
ステップ２：中間体５−ｄ
０℃に冷却した酢酸エチル（３６．６ｍｌ）中の中間体５−ｃ（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２．４ｍｌ）およびオキシ塩化リン（１．９ｍｌ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。氷冷したＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンをゆっくりと添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の油として中間体５−ｄを提供した。
【０１２６】
ステップ３：中間体５−ｅ
０℃に冷却したＤＭＦ中の中間体５−ｄ（１．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＤＭＦ（１５．２ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）中０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間攪拌した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として中間体５−ｅを提供した。
【０１２７】
ステップ４：中間体５−ｆ
ｉＰｒＯＨ（１３．１ｍｌ）中の中間体５−ｅ（２．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１８．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を、９０℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、沈殿物を形成し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として中間体５−ｆを提供した。
【０１２８】
中間体６−ｅの合成
【化２３】
2017501124.tif 000027
スキーム６
ステップ１：中間体６−ｂ
０℃に冷却したジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸６−ａ（２．１７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、数滴のＤＭＦ、次に塩化オキサリル（８９０μｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦに溶解した。（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．４５ｍｌ、３７．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として中間体６−ｂを提供した。
【０１２９】
ステップ２：中間体６−ｃ
０℃に冷却した酢酸エチル（２４．５ｍｌ）中の中間体６−ｂ（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１．６ｍｌ）およびオキシ塩化リン（１．３ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。氷冷したＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンをゆっくりと添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の油として中間体６−ｃを提供した。
【０１３０】
ステップ３：中間体６−ｄ
０℃に冷却したＤＭＦ中の中間体６−ｃ（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（１２．５ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）中０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間攪拌した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として中間体６−ｄを提供した。
【０１３１】
ステップ４：中間体６−ｅ
ｉＰｒＯＨ（８．１ｍｌ）中の中間体６−ｄ（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１１．４ｍｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として中間体６−ｅを提供した。
【０１３２】
中間体７−ｅの合成
【化２４】
2017501124.tif 000028
スキーム７
ステップ１：中間体７−ｂ
０℃に冷却したジクロロメタン（９２ｍｌ）中の（３−クロロピラジル（ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｉｒ）−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンタンカルボニルクロリド７−ａ（２．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．４５ｍｌ、３７．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として中間体７−ｂを提供した。
【０１３３】
ステップ２：中間体７−ｃ
０℃に冷却した酢酸エチル（３０．０ｍｌ）中、中間体７−ｂ（２．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（１．６ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。氷冷した、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンをゆっくりと添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の油として中間体７−ｃを提供した。
【０１３４】
ステップ３：中間体７−ｄ
０℃に冷却したＤＭＦ中の中間体７−ｃ（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（１４．９ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）中０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間攪拌した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として中間体７−ｄを提供した。
【０１３５】
ステップ４：中間体７−ｅ
ｉＰｒＯＨ（１２．９ｍｌ）中の中間体７−ｄ（２．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１８．２ｍｌ）を添加し、反応混合物を、９０℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として中間体７−ｅを提供した。
【０１３６】
中間体８−ｅの合成
【化２５】
2017501124.tif 000029
スキーム８
ステップ１：中間体８−ｂ
０℃に冷却したジクロロメタン（１５９ｍｌ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（３．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド８−ａ（２．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１１．１ｍｌ、６３．８ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として中間体８−ｂを提供した。
【０１３７】
ステップ２：中間体８−ｃ
０℃に冷却した酢酸エチル（５０．０ｍｌ）中の中間体８−ｂ（３．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３．３ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（２．６ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。氷冷した、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンをゆっくりと添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、橙色の固体として中間体８−ｃを提供した。
【０１３８】
ステップ３：中間体８−ｄ
０℃に冷却したＤＭＦ中の中間体８−ｃ（３．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（２５．０ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）中０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を１５分間攪拌した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、黄色の固体として中間体８−ｄを提供した。
【０１３９】
ステップ４：中間体８−ｅ
ｉＰｒＯＨ（１３．７ｍｌ）中の中間体８−ｄ（２．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１９．３ｍｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、黄色の固体として中間体８−ｅを提供した。
【０１４０】
中間体９−ａの合成
【化２６】
2017501124.tif 000030
スキーム９
１，２−ジメトキシエタン（３６．２ｍｌ）および水（９．０ｍｌ）中の中間体５−ｆ（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として中間体９−ａを提供した。
【０１４１】
中間体１０−ａの合成
【化２７】
2017501124.tif 000031
スキーム１０
【０１４２】
１，２−ジメトキシエタン（３９．３ｍｌ）および水（９．８ｍｌ）中、中間体６−ｅ（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌し、次に室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として中間体１０−ａを提供した。
【０１４３】
中間体１１−ａの合成
【化２８】
2017501124.tif 000032
スキーム１１
１，２−ジメトキシエタン（５１．４ｍｌ）および水（１２．８ｍｌ）中、中間体７−ｅ（２．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として中間体１１−ａを提供した。
【０１４４】
中間体１２−ａの合成
【化２９】
2017501124.tif 000033
スキーム１２
【０１４５】
１，２−ジメトキシエタン（１２．１ｍｌ）および水（３．０ｍｌ）中の、中間体８−ｅ（５００ｍｇ、１、９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８４６ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を９０℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として中間体１２−ａを提供した。
【０１４６】
化合物１の合成
【化３０】
2017501124.tif 000034
スキーム１３
中間体９−ａ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、中間体２−ｃ（４０５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２３１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含む、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）の溶液を、圧力容器中で、１１０℃で３６時間加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、化合物１を提供した。化合物１をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌを添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、黄色の固体として、化合物１・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ４９０．３
【０１４７】
化合物３の合成
【化３１】
2017501124.tif 000035
スキーム１４
中間体９−ａ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、中間体３−ｂ（３９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２３１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）の溶液を、圧力容器中で、１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として化合物３を提供した。化合物３をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌを添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、黄色の固体として化合物３・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ４８４．３
【０１４８】
化合物２の合成
【化３２】
2017501124.tif 000036
スキーム１５
中間体９−ａ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、中間体４−ｂ（３９９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２３１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、化合物２を提供した。化合物２をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌを添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、黄色の固体として化合物２・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝４８５．２
【０１４９】
化合物７の合成
【化３３】
2017501124.tif 000037
スキーム１６
中間体１０−ａ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体２−ｃ（３５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１９９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９４５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１２２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．３ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で３６時間加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として化合物７を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝５３２．２
【０１５０】
化合物８の合成
【化３４】
2017501124.tif 000038
スキーム１７
中間体１０−ａ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、中間体３−ｂ（２２９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１３３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で３６時間加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として化合物８を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５２６．２
【０１５１】
化合物９の合成
【化３５】
2017501124.tif 000039
スキーム１８
中間体１０−ａ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、中間体４−ｂ（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１３３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のＨＣｌ／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として化合物９・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５２７．３
【０１５２】
化合物４の合成
【化３６】
2017501124.tif 000040
スキーム１９
【０１５３】
中間体１１−ａ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体２−ｃ（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．３ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、化合物４を提供した。化合物４をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌを添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、黄色の固体として化合物４・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５１６．２
【０１５４】
化合物５の合成
【化３７】
2017501124.tif 000041
スキーム２０
中間体１１−ａ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体３−ｂ（３６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．３ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のＨＣｌ／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として化合物５・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５１０．３
【０１５５】
化合物６の合成
【化３８】
2017501124.tif 000042
スキーム２１
中間体１１−ａ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体４−ｂ（３６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１２８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．３ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のＨＣｌ／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として化合物６・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５１１．３
【０１５６】
化合物１０の合成
【化３９】
2017501124.tif 000043
スキーム２２
中間体１２−ａ（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、中間体２−ｃ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２５６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．１ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のＨＣｌ／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として化合物１０・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ４８８．２
【０１５７】
化合物１１の合成
【化４０】
2017501124.tif 000044
スキーム２３
中間体１２−ａ（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体４−ｂ（３６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１２７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１．３ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のＨＣｌ／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として化合物１１・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ４８３．１
【０１５８】
中間体２４−ｂの合成
【化４１】
2017501124.tif 000045
スキーム２４
ステップ１：中間体２４−ａ
中間体２−ｃ（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（１．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（３．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２８．４ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で２日間加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、無色の油として中間体２４−ａを提供した。
【０１５９】
ステップ２：中間体２４−ｂ
中間体２４−ａ（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、窒素下でＰｄ２（ｄｂａ）３（３２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、圧力容器中、１１０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として中間体２４−ｂを提供した。
【０１６０】
中間体２５−ｂの合成
【化４２】
2017501124.tif 000046
スキーム２５
ステップ１：中間体２５−ａ
中間体４−ｂ（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（６８１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（９６１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１４．４ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で２日間加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、無色の油として中間体２５−ａを提供した。
【０１６１】
ステップ２：中間体２５−ｂ
中間体２５−ａ（５．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（４．６８ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（８６２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、窒素下でＰｄ２（ｄｂａ）３（１．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、圧力容器中、１１０℃で２日間加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、無色の油として中間体２５−ｂを提供した。
【０１６２】
中間体２６−ｅの合成
【化４３】
2017501124.tif 000047
スキーム２６
ステップ１：中間体２６−ｂ
０℃に冷却したジクロロメタン（９２．０ｍｌ）中（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルオキセタン−３−カルボン酸２６−ａ（１．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．４ｍｌ、３７．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として中間体２６−ｂを提供した。
【０１６３】
ステップ２：中間体２６−ｃ
０℃に冷却したジクロロメタン（２３．５ｍｌ）中の中間体２６−ｂ（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６５４μｌ、８．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、次に、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の泡として中間体２６−ｃを提供した。
【０１６４】
ステップ３：中間体２６−ｄ
０℃に冷却したＤＭＦ中の中間体２６−ｃ（９００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６．３ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）中、０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、白色の固体として中間体２６−ｄを提供した。
【０１６５】
ステップ４：中間体２６−ｅ
ｉＰｒＯＨ（３．２ｍｌ）中、中間体２６−ｄ（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（４．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を、９０℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、白色の固体として中間体２６−ｅを提供した。
【０１６６】
化合物１２の合成
【化４４】
2017501124.tif 000048
スキーム２７
中間体２６−ｅ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、中間体２５−ｂ（３５４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２９３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（３．７ｍｌおよび水（９４０μｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、圧力容器中、１２０℃で４日間加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として化合物１２を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５１３．２
【０１６７】
化合物１５の合成
【化４５】
2017501124.tif 000049
スキーム２８
中間体２６−ｅ（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、中間体２４−ｂ（３６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（３．３ｍｌ）、および水（８２４μｌ）の脱気溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、圧力容器中、９０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として化合物１５を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５１８．２
【０１６８】
中間体２９−ｆの合成
【化４６】
2017501124.tif 000050
スキーム２９
ステップ１：中間体２９−ｂ
０℃に冷却したＴＨＦ（６０．３ｍｌ）中、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（３．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−中間体２９−ａ（３．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１７．６ｍｌ）の飽和水溶液を順次添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として中間体２９−ｂを提供した。
【０１６９】
ステップ２：中間体２９−ｃ
１０℃に冷却した酢酸エチル（４１．７ｍｌ）中の中間体２９−ｂ（３．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２．８ｍｌ）およびオキシ塩化リン（２．２ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。氷冷した、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンをゆっくりと添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として中間体２９−ｃを提供した。
【０１７０】
ステップ３：中間体２９−ｄ
０℃に冷却したＤＭＦ中の中間体２９−ｃ（２．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１９．１ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）中０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液を、窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、白色の固体として中間体２９−ｄを提供した。
【０１７１】
ステップ４：中間体２９−ｅ
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２４．９ｍｌ）中の中間体２９−ｄ（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１９．９ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）を窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液をゆっくりと添加することによりクエンチし、室温まで温めた。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として中間体２９―ｅを提供した。
【０１７２】
ステップ５：中間体２９−ｆ
ｉＰｒＯＨ（１３．４ｍｌ）中、中間体２９―ｅ（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１３．４ｍｌ）を添加し、反応混合物を、９０℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収し、白色の固体として中間体２９−ｆを提供した。
【０１７３】
化合物１３の合成
【化４７】
2017501124.tif 000051
スキーム３０
中間体２９−ｆ（２３７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、中間体２５−ｂ（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７７９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（４．２ｍｌ）、水（１．１ｍｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、圧力容器中、９０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として化合物１３を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５２７．２
【０１７４】
化合物１６の合成
【化４８】
2017501124.tif 000052
スキーム３１
中間体２９−ｆ（７３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、中間体２４−ｂ（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（１３．１ｍｌ）、および水（３．３ｍｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、圧力容器中、９０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過し、シリカゲルに吸着させた。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として化合物１６を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５３２．２
【０１７５】
中間体３２−ｆの合成
【化４９】
2017501124.tif 000053
スキーム３２
ステップ１：中間体３２−ｂ
０℃に冷却したＤＭＦ（４６．２ｍｌ）中（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（５．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチレンシクロブタンカルボキシル酸３２−ａ（３．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１６．１ｍｌ、１１５．０ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として中間体３２−ｂを提供した。
【０１７６】
ステップ２：中間体３２−ｃ
１０℃に冷却した酢酸エチル（７２．２ｍｌ）中の中間体３２−ｂ（５．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（４．８ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（３．９ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を、室温で２時間攪拌した。氷冷した、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンをゆっくりと添加し、有機層を分離し、水相を、ジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として中間体３２−ｃを提供した。
【０１７７】
ステップ３：中間体３２−ｄ
ＴＨＦ（７２．１ｍｌ）および水（２４．０ｍｌ）中の、中間体３２−ｃ（１．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（２．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、およびオスミウム酸カリウム二水和物（１５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で一晩攪拌した。亜硫酸ナトリウム（５．４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として中間体３２−ｄを提供した。
【０１７８】
ステップ４：中間体３２−ｅ
０℃に冷却したＤＭＦ中、中間体３２−ｄ（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（８．０ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）中、０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液を、窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として中間体３２−ｅを提供した。
【０１７９】
ステップ５：中間体３２−ｆ
ｉＰｒＯＨ（７．１ｍｌ）中、中間体３２−ｅ（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１０．０ｍｌ）を添加し、反応混合物を、９５℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収した。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として中間体３２−ｆを提供した。
【０１８０】
化合物１９の合成
【化５０】
2017501124.tif 000054
スキーム３３
中間体３２−ｆ（１４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、中間体２５−ｂ（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４４９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（２．４ｍｌ）、および水（６１３μｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、圧力容器中、９０℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過し、シリカゲルに吸着させた。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の泡として化合物１９（シス／トランス混合物）を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５４３．１
【０１８１】
化合物１４の合成
【化５１】
2017501124.tif 000055
スキーム３４
中間体３２−ｆ（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、中間体２４−ｂ（２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（２．５ｍｌ）、および水（６３９μｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、圧力容器中、９５℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過し、シリカゲルに吸着させた。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として化合物１４（シス／トランス混合物）を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝５４８．１
【０１８２】
中間体３５−ｅの合成
【化５２】
2017501124.tif 000056
スキーム３５
ステップ１：中間体３５−ｂ
０℃に冷却したジクロロメタン（２３．０ｍｌ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸３５−ａ（２．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（８．０ｍｌ、５７．７ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として中間体３５−ｂを提供した。
【０１８３】
ステップ２：中間体３５−ｃ
０℃に冷却したジクロロメタン（３７．６ｍｌ）中の中間体３５−ｂ（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．１ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を、室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として中間体３５−ｃを提供した。
【０１８４】
ステップ３：中間体３５−ｄ
０℃に冷却したＤＭＦ中の中間体３５−ｃ（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６．７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）中、０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相を、ジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、白色の泡として中間体３５−ｄを提供した。
【０１８５】
ステップ４：中間体３５−ｅ
ｉＰｒＯＨ（４．８ｍｌ）中、中間体３５−ｄ（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（６．８ｍｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。水を添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として中間体３５−ｅを提供した。
【０１８６】
化合物２３の合成
【化５３】
2017501124.tif 000057
スキーム３６
中間体３５−ｅ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体２５−ｂ（４８４ｍｇ、１．１）ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（５．４ｍｌ）および水（１．４ｍｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、圧力容器中、１００℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として化合物２３を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ６２６．１
【０１８７】
化合物２２の合成
【化５４】
2017501124.tif 000058
スキーム３７
ジクロロメタン（４．２ｍｌ）中の化合物２３（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で除去して、白色の固体として化合物２２・２ＴＦＡを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５２６．１
【０１８８】
化合物２４の合成
【化５５】
2017501124.tif 000059
スキーム３８
０℃に冷却したジクロロメタン（１．４ｍｌ）中の化合物２２・２ＴＦＡ（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７８μｌ、０．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１４１μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を順次添加し、次に反応物を０℃で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として化合物２４を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５６８．０
【０１８９】
化合物２１の合成
【化５６】
2017501124.tif 000060
スキーム３９
０℃に冷却したＴＨＦ（６６８μｌ）および水（２２３μｌ）中の化合物１９（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２時間にわたり室温までゆっくりと温めた。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の泡として化合物２１を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５１１．１
【０１９０】
中間体４０−ｅの合成
【化５７】
2017501124.tif 000061
スキーム４０
ステップ１：中間体４０−ｂ
０℃に冷却したジクロロメタン（２７．７ｍｌ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ピロリジン−１−イル）プロパン酸、ＨＣｌ  ４０−ａ（３．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（９．７ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮させて、黄色の固体として中間体４０−ｂを提供した。
【０１９１】
ステップ２：中間体４０−ｃ
０℃に冷却した酢酸エチル（４３．３ｍｌ）中の中間体４０−ｂ（３．７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２．９ｍｌ）、およびオキシ塩化リン（２．３ｍｌ、２４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷冷した、Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンをゆっくりと添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、橙色の固体として中間体４０−ｃを提供した。
【０１９２】
ステップ３：中間体４０−ｄ
０℃に冷却したＤＭＦ中の中間体４０−ｃ（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６．３ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）中０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液を、窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を１時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として中間体４０−ｄを提供した。
【０１９３】
ステップ４：中間体４０−ｅ
ｉＰｒＯＨ（５．５ｍｌ）中、中間体４０−ｄ（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（７．８ｍｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で２日間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。水および酢酸エチルを残渣に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。０．１％のＨＣｌ／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、黄色の油として中間体４０−ｅ・ＨＣｌを提供した。
【０１９４】
化合物１８の合成
【化５８】
2017501124.tif 000062
スキーム４１
中間体４０−ｅ・ＨＣｌ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、中間体２５−ｂ（１２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３１５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（１．３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、圧力容器中、１００℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として化合物１８を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５４０．２
【０１９５】
中間体４２−ｅの合成
【化５９】
2017501124.tif 000063
スキーム４２
ステップ１：中間体４２−ｂ
０℃に冷却したＤＭＦ（２４．８ｍｌ）中、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンビスハイドロクロライド５−ａ（３．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸４２−ａ（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１０．４ｍｌ、７４．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の油として中間体４２−ｂを提供した。
【０１９６】
ステップ２：中間体４２−ｃ
０℃に冷却したジクロロメタン（４９．６ｍｌ）中の中間体４２−ｂ（４．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．７ｍｌ、３４．３ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の油として中間体４２−ｃを提供した。
【０１９７】
ステップ３：中間体４２−ｄ
０℃に冷却したＤＭＦ（１０ｍｌ）中、中間体４２−ｃ（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６．３ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）中、０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液を、窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相を、ジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として中間体４２−ｄを提供した。
【０１９８】
ステップ４：中間体４２−ｅ
ｉＰｒＯＨ（６．０ｍｌ）中の中間体４２−ｄ（１．７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（８．４ｍｌ）を添加し、反応混合物を、圧力容器中、９５℃で一晩攪拌し、次に室温まで冷却した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の泡として中間体４２−ｅを提供した。
【０１９９】
中間体４３の合成
【化６０】
2017501124.tif 000064
スキーム４３
中間体４２−ｅ（４３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、中間体２５−ｂ（５０９ｍｇ、１．２）ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（６．２ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、圧力容器中、１００℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の泡として化合物２８を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５９８．０
【０２００】
化合物２７の合成
【化６１】
2017501124.tif 000065
スキーム４４
ジクロロメタン（２．３ｍｌ）中、化合物２８（２０８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．１ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。０．１％のＨＣｌ／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として化合物２７．３ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ４９８．１
【０２０１】
化合物２６の合成
【化６２】
2017501124.tif 000066
スキーム４５
０℃に冷却したジクロロメタン（１．７ｍｌ）中の化合物２７・２ＴＦＡ（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９６μｌ、０．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１７２μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を順次添加し、次に反応物を０℃で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として化合物２６を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５４０．０
【０２０２】
化合物４６−ｂの合成
【化６３】
2017501124.tif 000067
スキーム４６
ステップ１：中間体４６−ａ
−７８℃に冷却したＴＨＦ（７．８ｍｌ）中の中間体２９−ｄ（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（４８７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を−７８℃で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（１ｍｌ）の飽和水溶液を滴下した。次に混合物を０℃に温め、温度を２５〜３０℃に維持しながら、３０％のＨ２Ｏ２（３００μｌ）水溶液をゆっくりと添加した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として中間体４６−ａを提供した。
【０２０３】
ステップ２：中間体４６−ｂ
ｉＰｒＯＨ（３．２ｍｌ）中の中間体４６−ａ（７０５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（４．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を、圧力容器中、９５℃で一晩攪拌し、次に室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として中間体４６−ｂを提供した。
【０２０４】
化合物２９の合成
【化６４】
2017501124.tif 000068
スキーム４７
中間体４６−ｂ（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、中間体２５−ｂ（６１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５２７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（６．８ｍｌ）、および水（１．７ｍｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、圧力容器中、１００℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として化合物２９を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５１３．２
【０２０５】
中間体４８−ｅの合成
【化６５】
2017501124.tif 000069
スキーム４８
ステップ１：中間体４８−ｂの合成
酢酸エチル（２１．８ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（１．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（９．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次にセライトを通してろ過した。揮発物を減圧下で除去して、白色の固体として中間体４８−ａを提供した。ＴＨＦ（４２．９ｍｌ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン５−ａ（２．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体４８−ａ（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウムの水溶液（１．７Ｍ、１３．２ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を順次添加し、次に反応物を室温で２時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として中間体４８−ｂを提供した。
【０２０６】
ステップ２：中間体４８−ｃ
０℃に冷却したジクロロメタン（３１．９ｍｌ）中の中間体４８−ｂ（３．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．８ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、白色の泡として中間体４８−ｃを提供した。
【０２０７】
ステップ３：中間体４８−ｄ
０℃に冷却したＤＭＦ（１１．５ｍｌ）中の中間体４８−ｃ（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（７．２ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）中、０．７ＮのＮ‐ブロモスクシンイミドの溶液を、窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相を、ジクロロメタンで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、白色の泡として中間体４８−ｄを提供した。
【０２０８】
ステップ４：中間体４８−ｅ
ｉＰｒＯＨ（５．０ｍｌ）中、中間体４８−ｄ（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（７．０ｍｌ）を添加し、反応混合物を、圧力容器中、９５℃で一晩攪拌し、次に室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。水を残渣に添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として中間体４８−ｅを提供した。
【０２０９】
化合物３２の合成
【化６６】
2017501124.tif 000070
スキーム４９
中間体４８−ｅ（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体２５−ｂ（４６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（５．４ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、圧力容器中、１００℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、白色の泡として化合物３２を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ６２６．１
【０２１０】
化合物３０の合成
【化６７】
2017501124.tif 000071
スキーム５０
ジクロロメタン（２．４ｍｌ）中の化合物３２（２３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。０．１％  ＨＣｌ／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として化合物３０  ３ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５２６．１
【０２１１】
化合物３１の合成
【化６８】
2017501124.tif 000072
スキーム５１
０℃に冷却したジクロロメタン（１．６ｍｌ）中の化合物３０・２ＴＦＡ（１０３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９０μｌ、０．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１５μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を順次添加し、次に反応物を０℃で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。０．１％のＨＣｌ／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、白色固体として化合物３１・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５６８．１
【０２１２】
化合物３４の合成
【化６９】
2017501124.tif 000073
スキーム５２
０℃に冷却したＴＨＦ（３．６ｍｌ）中の化合物２２（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（１１μｌ、０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、３日間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンを残渣に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として化合物３４を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５８２．２
【０２１３】
中間体５３−ｂの合成
【化７０】
2017501124.tif 000074
スキーム５３
ステップ１：中間体５３−ａ
０℃に冷却したＴＨＦ（２５．３ｍｌ）中の中間体２９−ｄ（７６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２１８μｌ、２．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物をゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンを残渣に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の油として中間体５３−ａを提供した。
【０２１４】
ステップ２：中間体５３−ｂ
ｉＰｒＯＨ（３．５ｍｌ）中の中間体５３−ａ（９４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（４．９ｍｌ）を添加し、反応混合物を、圧力容器中、９５℃で一晩攪拌し、次に室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、白色の固体として中間体５３−ｂを提供した。
【０２１５】
化合物３３の合成
【化７１】
2017501124.tif 000075
スキーム５４
中間体５３−ｂ（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、中間体２５−ｂ（１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（１．１ｍｌ）、および水（０．３ｍｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、圧力容器中、１００℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮した。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として化合物３３を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５８２．２
【０２１６】
化合物１７の合成
【化７２】
2017501124.tif 000076
スキーム５５
０℃に冷却したＴＨＦ（２．１ｍｌ）および水（７１５μｌ）中の化合物１４（９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間にわたりゆっくりと室温まで温めた。水および酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、白色の泡として化合物１７を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５１６．２
【０２１７】
化合物２０の合成
【化７３】
2017501124.tif 000077
スキーム５６
ＴＨＦ（２．７ｍｌ）中の化合物１７（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（１４μｌ、０．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物を室温で３時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびジクロロメタンを残渣に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。０．１％のギ酸／メタノール勾配で溶出した逆相クロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として化合物２０を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ６００．０
【０２１８】
中間体５７−ａの合成
【化７４】
2017501124.tif 000078
スキーム５７
１，２−ジメトキシエタン（１０．３ｍｌ）および水（２．６ｍｌ）中の中間体２９−ｆ（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７２１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４２６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で順次添加した。反応混合物を９０℃で３日間攪拌し、次に室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の固体として中間体５７−ａを提供した。
【０２１９】
化合物２５の合成
【化７５】
2017501124.tif 000079
スキーム５８
中間体５７−ａ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン（２１７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１９９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）の溶液を、圧力容器中で、１１０℃で２日間加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体として化合物２５を提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５１１．１
【０２２０】
中間体５９−ｈの合成
【化７６】
2017501124.tif 000080
スキーム５９
ステップ１：中間体５９−ｂ
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）およびエタノール（１１０ｍｌ）の混合物中のジメチルピリジン−２，５−ジカルボキシラート５９−ａ（１３．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化カルシウム（２９．６ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．７８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、反応物を室温で一晩攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として中間体５９−ｂを提供した。
【０２２１】
ステップ２：中間体５９−ｃ
ジクロロメタン（２０３ｍｌ）中の中間体５９−ｂ（１．７０ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．２８ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２．５６ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として中間体５９−ｃを提供した。
【０２２２】
ステップ３：中間体５９−ｄ
０℃に冷却したＴＨＦ（５１ｍｌ）中の中間体５９−ｃ（２．５６ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（２３．３９ｍｌ、２３．３９ｍｍｏｌ）中１．０ＭのＤＩＢＡＬＨの溶液を滴下し、次に反応物を、０℃で１．５時間、および室温で一晩攪拌した、水（１．０ｍｌ）をゆっくりと添加し、次に、１５％のＮａＯＨ（３．５ｍｌ）および水（２．３ｍｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を、セライトを通してろ過し、揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の油として中間体５９−ｄを提供した。
【０２２３】
ステップ４：中間体５９−ｆ
中間体３−ブロモ−５−フルオロフェノール５９−ｅ（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および中間体５９−ｄ（３．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１３．２ｍｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（４．２６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を室温で順次添加し、次に、反応物を一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、黄色の油として中間体５９−ｆを提供した。
【０２２４】
ステップ５：中間体５９−ｇ
中間体５９−ｆ（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（６８１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（９６１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１４．４ｍｌ）の溶液を、圧力容器中、１１０℃で２日間加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、無色の油として中間体５９−ｇを提供した。
【０２２５】
ステップ６：中間体５９−ｈ
中間体５９−ｇ（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（７５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を圧力容器中、１１０℃で２日間加熱し、次に室温まで冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、無色の油として中間体５９−ｈを提供した。
【０２２６】
化合物３５の合成
【化７７】
2017501124.tif 000081
スキーム６０
ステップ１：中間体６０−ａの合成
中間体５−ｆ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体５９−ｈ（５２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９５８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＥ（５．２ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、圧力容器中、１００℃で一晩加熱し、次に室温に冷却した。酢酸エチルを添加し、反応物を、セライトを通してろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、ベージュ色の泡として中間体６０−ａを提供した。
【０２２７】
ステップ２：化合物３５
ＭｅＯＨ（４．４ｍｌ）中の中間体６０−ａ（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、３ＮのＨＣｌ（２．６０ｍｌ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、沈殿物を形成し、ろ過により回収して、ベージュ色の固体として化合物３５・２ＨＣｌを提供した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）  Ｍ＋Ｈ＝  ５００．２
【表２】
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【０２２８】
生物学的アッセイ
キナーゼ活性を測定するアッセイについて、記載される実施例でさらに詳細に説明する。
【０２２９】
キナーゼ阻害
Ｂｔｋキナーゼ阻害アッセイ
方法Ａ
ヒスチジンタグ付加組換えヒト完全長ブルトン型無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）およびＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）社が供給するＫｉｎＥＡＳＥ（商標）ＦＰ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ｇｒｅｅｎ  Ａｓｓａｙの改変プロトコルを用いて、蛍光偏光法ベースのキナーゼアッセイを３８４ウェルプレートフォーマットで実施した。キナーゼ反応を２５０μＭの基質、１０μＭのＡＴＰおよび濃度可変の被験試料の存在下、室温で６０分間実施した。ＥＤＴＡ／ｋｉｎｅａｓｅ検出試薬で反応を停止させた。５００機器で測定する蛍光偏光法により基質ペプチドのリン酸化を検出した。得られた用量反応曲線から、非線形近似曲線を用いたＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍｓ（登録商標）を用いてＩＣ５０を算出した。各酵素に対するＡＴＰのＫｍを実験により求め、チェン・プルソフ式を用いてＫｉ値を算出した（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ，Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｗ．Ｈ．（１９７３）Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋ１）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０％  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（Ｉ５０）ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ”．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２２（２３）：３０９９−１０８を参照されたい）。Ｋｉ値を表２ａおよび２ｂに報告する。
【０２３０】
【表３】
2017501124.tif 000091
ａ−Ｋｉ＜１００ｎＭ；ｂ−１００ｎＭ＜Ｋｉ＜１０００ｎＭ、ｃ−Ｋｉ＞１０００ｎＭ
【０２３１】
方法Ｂ
Ｅｕｒｏｆｉｎｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ社で実施されるＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒ放射測定プロテインキナーゼアッセイを用いて、選択した化合物のヒトＢＴＫキナーゼ（ｈＢＴＫ）に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力を明らかにした。
【０２３２】
ｈＢＴＫキナーゼは緩衝液で希釈し、化合物はいずれも、最終アッセイ濃度が５０倍になるよう１００％ＤＭＳＯで調製した。上記のアッセイプロトコルに詳述されるように、この化合物の作業ストックを反応の第一成分としてアッセイウェルに加えた後、残りの成分を加えた。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させた。キナーゼ反応を２５０μＭの基質、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）および濃度可変の被験試料の存在下、室温で４０分間実施した。アッセイのＡＴＰ濃度には見かけの濃度１５μＭを含めた。３％リン酸溶液の添加により反応を停止させた。次いで、反応物１０μｌをＰ３０フィルターマットにスポットし、７５ｍＭリン酸で５分間、３回洗浄し、メタノールで１回洗浄した後、乾燥させてシンチレーション計数法に供した。さらに、陽性対照ウェルには、目的とする化合物以外の反応成分をすべて含めるが、溶媒効果を考慮してＤＭＳＯ（最終濃度２％）をウェルに加えるほか、ブランクウェルには、反応成分をすべて含め、目的とする化合物を参照阻害剤に置き換える。これによりキナーゼ活性が打ち消され、ベースライン（残存キナーゼ活性０％）が確立される。ＥＣ５０を推定することにより各化合物の効力を報告した。
【０２３３】
【表４】
2017501124.tif 000092
ａ−ＥＣ５０＜１００ｎＭ；ｂ−１００ｎＭ＜ＥＣ５０＜１０００ｎＭ、ｃ−ＥＣ５０＞１０００ｎＭ。
【０２３４】
細胞アッセイ
脾細胞増殖アッセイ
抗ＩｇＭに応答した脾細胞の増殖はＢｔｋの阻害によって阻止することができる。６週齢の雄ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）から脾細胞を採取した。マウスの脾臓を手作業でＰＢＳ中で破壊し、７０μｍセルストレーナーを用いてろ過した後、塩化アンモニウムで赤血球を溶解させた。細胞を洗浄し、脾細胞培地（１０％熱不活性化ＦＢＳ、０．５×非必須アミノ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０μＭベータメルカプトエタノールを添加したＨｙＣｌｏｎｅ  ＲＰＭＩ）に再懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートして、付着細胞を除去した。９６ウェルプレートに浮遊細胞を１ウェル当たり５０，０００個播種し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。脾細胞を１０，０００ｎＭ曲線の式Ｉの化合物で１時間、３連で前処理した後、２．５μｇ／ｍｌの抗ＩｇＭ  Ｆ（ａｂ’）２（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ社）で７２時間、細胞増殖を刺激した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により細胞増殖を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、用量反応化合物曲線からＥＣ５０値（賦形剤処置対照と比較した化合物存在下での５０％増殖）を算出した。
【０２３５】
ＥＣ５０値を表３に報告する。
【表５】
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【０２３６】
【表６】
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ａ−ＥＣ５０＜１００ｎＭ；ｂ−１００ｎＭ＜ＥＣ５０＜１０００ｎＭ、ｃ−ＥＣ５０＞１０００ｎＭ。
【国際調査報告】
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