(57)【要約】本開示は、選択的遅延ナトリウム電流阻害剤である、式の化合物の調製のための方法を提供する。本開示はまた、合成中間体である化合物も提供する。本開示は、一実施形態では、式（ＸＩＩＡ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を作製する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製する方法もまた提供される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で環化するステップを含む方法が提供される。2017510553.tif 000159
2017510553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０７】
2017510553.tif 000111
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化１０８】
2017510553.tif 000112
の化合物またはその塩を、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で環化するステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成する、方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩＩ）の化合物がＨＣｌ塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応条件が、水素化ナトリウム、メチルアミン、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびＣＨ３ＯＮａからなる群から選択される塩基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応条件が、トルエン、ベンゼン、またはキシレン、および約６０℃〜約１５０℃、約９５℃〜約１５０℃、約１２５℃〜約１３０℃、または約７５℃〜約８５℃の温度を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化１０９】
2017510553.tif 000113
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化１１０】
2017510553.tif 000114
の化合物またはその塩を、前記式（ＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で脱保護するステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成する、方法。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化１１１】
2017510553.tif 000115
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化１１２】
2017510553.tif 000116
の化合物またはその塩を、式（ＩＩ）
【化１１３】
2017510553.tif 000117
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で脱保護するステップと、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で環化するステップとを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素またはアルキルであり、
Ｒ３が窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成する、方法。
【請求項７】
Ｒ１が水素またはブロモである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、アシル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはベンジルであり、Ｒ４が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ４が水素である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記脱保護ステップが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、および酢酸からなる群から選択される溶媒中に、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、トリフルオロ酢酸、またはトルエンスルホン酸を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、スクシンイミドを形成する、請求項６から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応条件が、メチルアミン、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、ヒドロキシルアミン、エチレンジアミン、ヒドラジンまたはヒドラジン誘導体を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップａ）およびｂ）の前記反応条件が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはアセトニトリル、および約６０℃〜約１００℃の温度を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）：
【化１１４】
2017510553.tif 000118
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を、式（Ｖ）の化合物またはその塩：
【化１１５】
2017510553.tif 000119
と、塩基の存在下、前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下でカップリングするステップを含み、
式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成し、
Ｙが、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法。
【請求項１５】
Ｒ３が、アシル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはベンジルであり、Ｒ４が水素である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ４が水素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、スクシンイミドを形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩基が、有機塩基、アルカリ金属塩基、ヘキサメチルジシラザン塩基、カーボネート塩基またはアルコキシド塩基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記反応条件が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、またはＮ−メチル−２−ピロリドン、および約３０〜約７０℃または約５０〜約５５℃の温度を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）：
【化１１６】
2017510553.tif 000120
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩ）：
【化１１７】
2017510553.tif 000121
の化合物またはその塩を、塩基と、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｘが、ハロまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法。
【請求項２２】
前記塩基が、水素化ナトリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記反応条件が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはジメチルスルホキシド、および約−１０℃〜約４０℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＶＩ）：
【化１１８】
2017510553.tif 000122
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化１１９】
2017510553.tif 000123
の化合物またはその塩を、１，２−ジブロモエタンと、前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｘが、ハロまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法。
【請求項２５】
前記反応条件が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、またはナトリウムヘキサメチルジシラジドを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記反応条件が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはジメチルスルホキシド、および約２０℃〜約６０℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）：
【化１２０】
2017510553.tif 000124
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１２１】
2017510553.tif 000125
の化合物またはその塩を、還元剤と、式（ＩＩ）
【化１２２】
2017510553.tif 000126
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を環化することによって、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るステップとを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法。
【請求項２８】
前記還元剤が、ラネーニッケルおよびＨ２、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＢＨ３−ジメチルスルフィド、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２、５−エチル−２−メチル−ピリジンボラン錯体、水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応条件が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、または２−メチルテトラヒドロフラン、および約２０℃〜約５０℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
加圧下で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
式（ＩＩ）：
【化１２３】
2017510553.tif 000127
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１２４】
2017510553.tif 000128
の化合物またはその塩を、還元剤と、前記式（ＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法。
【請求項３２】
前記還元剤が水素ガスである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
触媒をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記触媒が、パラジウム担持炭素、白金担持炭素、またはロジウム担持炭素である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、またはＨ３ＰＯ４をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記還元剤が、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド、または水素化ホウ素ナトリウムである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記反応条件が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記式（ＶＩＩＩ）：
【化１２５】
2017510553.tif 000129
の化合物またはその塩が、式（ＩＶ）
【化１２６】
2017510553.tif 000130
の化合物を、式ＸＣＨ２ＣＮ（式中、Ｘはハロである）の化合物と、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させることによって調製され、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記反応条件が塩基を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、またはナトリウムヘキサメチルジシラジドである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記反応条件が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および約２０℃〜約５０℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
ＸがＣｌである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
式（Ｉ）：
【化１２７】
2017510553.tif 000131
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＸ）：
【化１２８】
2017510553.tif 000132
の化合物またはその塩を、酸と、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ６が、水素または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法。
【請求項４４】
前記酸が、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、またはポリリン酸である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記反応条件が、ジクロロメタンまたはトルエン、および約２０℃〜約１００℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記式（ＩＸ）：
【化１２９】
2017510553.tif 000133
の化合物またはその塩が、式（Ｘ）：
【化１３０】
2017510553.tif 000134
の化合物またはその塩を、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩と、任意選択でこれに続いて、式Ｘ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５（式中、Ｘはハロである）の試薬と、式（ＩＸ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させることによって調製され、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ６が、水素または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ６が水素である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記反応条件が塩基を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記塩基が、ピリジン、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウムである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記反応条件が、メタノールまたはエタノール、および約２０℃〜約８０℃、または約７５℃の温度をさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ６が−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
前記反応条件が、塩化メタンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニルを含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記反応条件が塩基を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記塩基が、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記反応条件が、約−２０℃〜約２０℃または約０〜約５℃の温度をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
式（Ｉ）：
【化１３１】
2017510553.tif 000135
の化合物またはその塩またはその塩を調製する方法であって、式（ＸＩ）：
【化１３２】
2017510553.tif 000136
の化合物またはその塩を、酸化剤と、前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法。
【請求項５７】
前記酸化剤が、二酸化マンガン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化水素、亜塩素酸ナトリウム、ジヒドロジシアノキノン、または（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記反応条件が、ジクロロメタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記式（ＸＩ）：
【化１３３】
2017510553.tif 000137
の化合物またはその塩が、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３４】
2017510553.tif 000138
の化合物またはその塩を、還元剤と接触させて、式（ＸＩ）の化合物またはその塩を形成することによって調製され、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記還元剤が、ＢＨ３−ジメチルスルフィド、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＮａＢＨ４、またはＮａＣＮＢＨ４である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および約２０〜約８０℃の温度をさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
式（ＩＡ）：
【化１３５】
2017510553.tif 000139
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＢ）：
【化１３６】
2017510553.tif 000140
の化合物またはその塩を、Ｂｒ２と、式（ＩＡ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含む方法。
【請求項６３】
式（ＸＩＩＡ）：
【化１３７】
2017510553.tif 000141
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（Ｉ）：
【化１３８】
2017510553.tif 000142
の化合物またはその塩を、式
【化１３９】
2017510553.tif 000143
の化合物またはそのボロン酸エステルと、式（ＩＣ）
【化１４０】
2017510553.tif 000144
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を、式
【化１４１】
2017510553.tif 000145
（式中、Ｘはハロである）の化合物と、前記式（ＸＩＩＡ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップとを含み、
式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法。
【請求項６４】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、請求項１から６１のいずれか一項を含む方法から提供される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
式（ＸＩＩ）：
【化１４２】
2017510553.tif 000146
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１４３】
2017510553.tif 000147
を得るのに十分な反応条件下で環化するステップと、
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を、式Ｘ−Ｒ７（式中、Ｘは、ハロまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である）の化合物と、前記式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップとを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成し、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており、
Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８、−Ｌ−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｒ８または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８であり、
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であるが、ただし、Ｒ７が−Ｌ−Ｒ８または−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８である場合、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ではないものとし、
Ｒ８が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されており、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ハロ、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されており、
Ｒ１０が、水素、ハロ、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールが、１〜３個のＲ１１により任意選択で置換されており、
各Ｒ１１が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシル、カルボキシ、カルボキシエステル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、
Ｒ２０およびＲ２２が、共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０およびＲ２２が一緒になって、複素環式またはヘテロアリール環を形成してもよく、次いで、この複素環式またはヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択で置換されており、
各Ｒ２６が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、前記Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、方法。
【請求項６６】
Ｒ１１が、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３により任意選択で置換されているアリールである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１がブロモである、請求項１から６１、６３、６５、または６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ２がメチルである、請求項５から２０、２７から４２、５９から６１、６５または６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
適切に置換されているアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸試薬を使用して、Ｒ１がＲ１０に変換される、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
式（ＸＩＩＡ）：
【化１４４】
2017510553.tif 000148
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＶＡ）の化合物またはその塩を、式（ＩＶＡ）の化合物またはその塩
【化１４５】
2017510553.tif 000149
と、塩基の存在下、式（ＩＩＩＡ）
【化１４６】
2017510553.tif 000150
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその塩を、式（ＩＡ）
【化１４７】
2017510553.tif 000151
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で脱保護および環化するステップと、
ｃ）式（ＩＡ）の化合物またはその塩を、式
【化１４８】
2017510553.tif 000152
の化合物またはそのボロン酸エステルと、式（ＩＣ）
【化１４９】
2017510553.tif 000153
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｄ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、式
【化１５０】
2017510553.tif 000154
（式中、Ｘはハロである）の化合物と、前記式（ＸＩＩＡ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップとを含む方法。
【請求項７１】
式：
【化１５１】
2017510553.tif 000155
の化合物またはその塩。
【請求項７２】
式：
【化１５２】
2017510553.tif 000156
の化合物またはその塩。
【請求項７３】
式：
【化１５３】
2017510553.tif 000157
の化合物またはその塩。
【請求項７４】
式：
【化１５４】
2017510553.tif 000158
の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、縮合複素環式の選択的遅延ナトリウム電流阻害剤およびこれにより調製される合成中間体の調製のための有機合成法の分野に一般的に関する。
【背景技術】
【０００２】
遅延ナトリウム電流（ＩＮａＬ）は、心筋細胞およびニューロンの急速なＮａ＋電流の持続成分である。多くの一般的な神経系および心臓の状態は、異常な（ＩＮａＬ）の増強に関連し、これが哺乳動物における電気的機能不全と収縮不全の両方の病因に寄与している。例えば、Pathophysiology  and  Pharmacology  of  the  Cardiac、「Late  Sodium  Current」、Pharmacology  and  Therapeutics、１１９巻（２００８年）、３２６〜３３９頁を参照されたい。したがって、哺乳動物において（ＩＮａＬ）を選択的に阻害する化合物は、よって、このような病態を処置するのに有用であり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Pathophysiology  and  Pharmacology  of  the  Cardiac、「Late  Sodium  Current」、Pharmacology  and  Therapeutics、１１９巻（２００８年）、３２６〜３３９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式ＸＩＩＡの化合物は、選択的遅延ナトリウム電流阻害剤であることが公知である（ＷＯ２０１３／００６４８５）。その製造に適した方法が本明細書で開示されている。
本開示は、一実施形態では、式（ＸＩＩＡ）：
【化１】
2017510553.tif 000003
【０００５】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を作製する方法を提供する。
【０００６】
本明細書で開示されている方法は、式（Ｉ）
【化２】
2017510553.tif 000004
の化合物またはその塩を利用する。
【０００７】
したがって、一実施形態では、式（ＸＩＩＡ）：
【化３】
2017510553.tif 000005
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（Ｉ）：
【化４】
2017510553.tif 000006
の化合物またはその塩を、式
【化５】
2017510553.tif 000007
の化合物またはそのボロン酸エステルと、式（ＩＣ）：
【化６】
2017510553.tif 000008
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式（ＩＣ）の化合物またはその塩を、式
【化７】
2017510553.tif 000009
（式中、Ｘは、ハロまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である）の化合物と、式（ＸＩＩＡ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップとを含み、
式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法が提供される。
【０００８】
別の実施形態では、式（ＸＩＩ）：
【化８】
2017510553.tif 000010
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化９】
2017510553.tif 000011
を得るのに十分な反応条件下で環化するステップと、
ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、式Ｘ−Ｒ７（式中、Ｘは、ハロまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である）の化合物と、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップとを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成し、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており、
Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８、−Ｌ−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｒ８または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８であり、
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であるが、ただし、Ｒ７が−Ｌ−Ｒ８または−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８である場合、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ではないものとし、
Ｒ８が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されており、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ハロ、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されており、
Ｒ１０が、水素、ハロ、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールが、１〜３個のＲ１１により任意選択で置換されており、
各Ｒ１１が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシル、カルボキシ、カルボキシエステル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、
Ｒ２０およびＲ２２が、共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０およびＲ２２が一緒になって、複素環式またはヘテロアリール環を形成してもよく、次いで、この複素環式またはヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択で置換されており、
各Ｒ２６が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、方法が提供される。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物またはその塩を調製する方法もまた提供される。一実施形態では、式（Ｉ）：
【化１０】
2017510553.tif 000012
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2017510553.tif 000013
の化合物またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で環化するステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成する、方法が提供される。
【００１０】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
【化１２】
2017510553.tif 000014
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2017510553.tif 000015
の化合物またはその塩を、式（ＩＩ）
【化１４】
2017510553.tif 000016
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で脱保護するステップと、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で環化するステップとを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンまたはスクシンイミドを形成する、方法が提供される。
【００１１】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）：
【化１５】
2017510553.tif 000017
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩ）：
【化１６】
2017510553.tif 000018
の化合物またはその塩を、塩基と、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｘが、ハロまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法が提供される。
【００１２】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）：
【化１７】
2017510553.tif 000019
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
2017510553.tif 000020
の化合物またはその塩を、還元剤と、式（ＩＩ）
【化１９】
2017510553.tif 000021
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を環化することによって、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るステップとを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法が提供される。
【００１３】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
【化２０】
2017510553.tif 000022
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＸ）：
【化２１】
2017510553.tif 000023
の化合物またはその塩を、酸と、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ６が、水素または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法が提供される。
【００１４】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
【化２２】
2017510553.tif 000024
の化合物またはその塩またはその塩を調製する方法であって、式（ＸＩ）：
【化２３】
2017510553.tif 000025
の化合物またはその塩を、酸化剤と、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法が提供される。
【００１５】
別の実施形態では、式（ＩＡ）：
【化２４】
2017510553.tif 000026
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＢ）：
【化２５】
2017510553.tif 000027
の化合物またはその塩を、Ｂｒ２と、式（ＩＡ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含む方法が提供される。
【００１６】
他の実施形態では、本開示は、本明細書中に記載されている方法で使用することができる中間体化合物を提供する。したがって、例えば、一実施形態は、式：
【化２６】
2017510553.tif 000028
の化合物またはその塩である。
【００１７】
本開示の発明が全体にわたり記載されている。加えて、本発明の特定の実施形態は、本明細書で開示されている通りである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１．定義および一般的パラメーター
本明細書において使用する場合、以下の単語および句は、これらが使用される文脈が他を示している場合を除いて、以下に示されているような意味を有することを一般的に意図する。
【００１９】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、または１〜１５個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝または非分枝の飽和した炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
【００２０】
「置換アルキル」という用語は、
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４もしくは５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する上で定義されたようなアルキル基。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２もしくは３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい、または
２）酸素、硫黄およびＮＲａ（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜１０個の原子（例えば１、２、３、４または５個の原子）に介在されている上で定義されたようなアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）により任意選択でさらに置換されていてもよい、または
３）上で定義されたような１、２、３、４もしくは５個の置換基を有し、かつ上で定義されたような１〜１０個の原子（例えば１、２、３、４または５個の原子）にも介在されている、上で定義されたようなアルキル基
を指す。
【００２１】
「低級アルキル」という用語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝または非分枝の飽和した炭化水素鎖を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基により例示される。
【００２２】
「置換低級アルキル」という用語は、置換アルキルに対して定義されたような１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されたような低級アルキル、または置換アルキルに対して定義されたような１、２、３、４もしくは５個の原子に介在されている、上で定義されたような低級アルキル基、または上で定義されたような１、２、３、４もしくは５個の置換基を有し、かつ上で定義されたような１、２、３、４もしくは５個の原子にも介在されている、上で定義されたような低級アルキル基を指す。
【００２３】
「アルキレン」という用語は、一部の実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば１〜１０個の炭素原子または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を有する分枝または非分枝の飽和した炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００２４】
「低級アルキレン」という用語は、一部の実施形態では、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の飽和した炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【００２５】
「置換アルキレン」という用語は、置換アルキルに対して定義されたような１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキレン基を指す。
【００２６】
「アラルキル」という用語は、共有結合によりアルキレン基に連結しているアリール基を指し、アリールおよびアルキレンは本明細書で定義されている。「任意選択で置換されているアラルキル」とは、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合により連結している任意選択で置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどにより例示される。
【００２７】
「アラルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−アラルキル基を指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合により連結している任意選択で置換されているアラルキル基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシなどにより例示される。
【００２８】
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和の炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などを含む。
【００２９】
「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する、上で定義されたようなアルケニルを指す。
【００３０】
「置換アルケニル」という用語は、置換アルキルに対して定義されたような１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルケニル基を指す。
【００３１】
「アルケニレン」という用語は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和の炭化水素基のジラジカルを指す。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）などを含む。
【００３３】
「置換アルキニル」という用語は、置換アルキルに対して定義されたような１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキニル基を指す。
【００３４】
「アルキニレン」という用語は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば、１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の炭化水素のジラジカルを指す。
【００３５】
「ベンジル」という用語は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５基を指す。
【００３６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００３７】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基（式中、Ｒはアルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、Ｙはアルキレンであり、Ｚはアルケニルまたはアルキニルであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは本明細書で定義された通りである）を指す。一部の実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００３８】
「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基（式中、Ｒは任意選択で置換されている低級アルキルである）を指す。この用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどの基により例示される。
【００３９】
「置換アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基（式中、Ｒは、置換アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、Ｙは置換アルキレンであり、Ｚは置換アルケニルまたは置換アルキニルであり、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは本明細書で定義された通りである）を指す。
【００４０】
「Ｃ１〜３ハロアルキル」という用語は、１〜７、または１〜６、または１〜３個のハロゲンに共有結合した１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、アルキルおよびハロゲンは本明細書で定義されている。一部の実施形態では、Ｃ１〜３ハロアルキルは、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピルが挙げられる。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語は、単環または縮合多環を有する、３〜２０個の炭素原子または３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基は、例として、単環式構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、または多環式構造、例えば、アダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、もしくはアリール基が縮合している環状アルキル基、例えば、インダニルなどが挙げられるが、ただし、結合点は、環状アルキル基を介するものとする。
【００４２】
「シクロアルケニル」という用語は、単環または縮合多環を有し、少なくとも１個の二重結合、および一部の実施形態では、１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を指す。
【００４３】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。「置換シクロアルキル」という用語はまた、シクロアルキル基の環状炭素原子の１個または複数が、これに結合しているオキソ基を有するシクロアルキル基も含む。加えて、シクロアルキルまたはシクロアルケニル上の置換基は、置換シクロアルキルまたはシクロアルケニルの６，７−環系への結合と同じ炭素原子に結合していてもよいし、またはこれに対してジェミナルである。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００４４】
「シクロアルコキシ」という用語は、シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００４５】
「置換シクロアルコキシ」という用語は、置換シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００４６】
「シクロアルケニルオキシ」という用語は、シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【００４７】
「置換シクロアルケニルオキシ」という用語は、置換シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【００４８】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）または多環（例えば、ビフェニル）または縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合した（ｆｕｓｅｄ））多環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態では、アリールは、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどを含む。
【００４９】
アリール置換基に対する定義により別に制約されていない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００５０】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基（式中、アリール基は上で定義された通りである）を指し、同様に上で定義されたような任意選択で置換されているアリール基を含む。「アリールチオ」という用語は、Ｒ−Ｓ−基（式中、Ｒはアリールに対して定義された通りである）を指す。
【００５１】
「ヘテロシクリル」「複素環」または「複素環式」という用語は、１〜４０個の炭素原子および１〜１０個のヘテロ原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する、単環または縮合多環を有する、モノラジカルの飽和基を指す。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」基は、環内のヘテロ原子のうちの１個を介して分子の残りに連結している。
【００５２】
複素環式置換基に対する定義により別に制約されていない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。加えて、複素環式基上の置換基は、置換複素環式基の６，７−環系への結合と同じ炭素原子に結合していてもよいし、またはこれに対してジェミナルである。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。複素環式の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロシクロオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環内に１〜１５個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含む単環または多環を含む基を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「芳香族ヘテロアリール」および「部分的に飽和したヘテロアリール」という用語の総称である。「芳香族ヘテロアリール」という用語は、結合点に関わらず少なくとも１個の環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。
【００５５】
「部分的に飽和したヘテロアリール」という用語は、基礎となる芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有し、基礎となる飽和した芳香族ヘテロアリールの芳香族環内に１個または複数の二重結合を有するヘテロアリールを指す。部分的に飽和したヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。
【００５６】
ヘテロアリール置換基に対する定義により別に制約されていない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または縮合多環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有することができる。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、これらに限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。
【００５７】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００５８】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００５９】
「置換アミノ」という用語は、−ＮＲＲ基（式中、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から独立して選択されるが、ただし、両方のＲ基とも水素または−Ｙ−Ｚ基（式中、Ｙは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）ではない）を指す。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００６０】
「アルキルアミン」という用語は、Ｒ−ＮＨ２（式中、Ｒは任意選択で置換されているアルキルである）を指す。
【００６１】
「ジアルキルアミン」という用語は、Ｒ−ＮＨＲ（式中、各Ｒは、独立して、任意選択で置換されているアルキルである）を指す。
【００６２】
「トリアルキルアミン」という用語は、ＮＲ３（式中、各Ｒは、独立して、任意選択で置換されているアルキルである）を指す。
【００６３】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００６４】
「アジド」という用語は、基
【化２７】
2017510553.tif 000029
【００６５】
を指す。
【００６６】
「ケト」または「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
【００６７】
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
【００６８】
「エステル」または「カルボキシエステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）により任意選択でさらに置換されていてもよい）を指す。
【００６９】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を表す。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７０】
「カルボキシアルキル」という用語は、アルキルおよびシクロアルキルが本明細書で定義された通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）により任意選択でさらに置換されていてもよい、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指す。
【００７１】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基（式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が一緒になって複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する）を指す。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７２】
「アシルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ基（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７３】
「アシルアミノ」という用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基（式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を指す。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７４】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒｄは水素またはアルキルである）を指す。定義により別に制約されていない限り、各アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７５】
「アミノカルボニルアミノ」という用語は、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲ基（式中、Ｒｃは、水素またはアルキルであり、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を指す。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７６】
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【００７７】
「チオカルボニル」という用語は、＝Ｓ基を指す。
【００７８】
「アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【００７９】
「置換アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【００８０】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【００８１】
「アリールチオ」という用語は、−Ｓ−アリール基を指す。
【００８２】
「ヘテロアリールチオール」という用語は、−Ｓ−ヘテロアリール基（式中、ヘテロアリール基は、上で定義された通りであり、同様に上で定義されたような、任意選択で置換されているヘテロアリール基を含む）を指す。
【００８３】
「スルホキシド」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書で定義されたような、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）を指す。
【００８４】
「スルホン」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。「置換スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書で定義されたような置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである）を指す。
【００８５】
「アミノスルホニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ基（式中、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を指す。定義により別に制約されていない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００８６】
「ヒドロキシアミノ」という用語は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００８７】
「アルコキシアミノ」という用語は、−ＮＨＯＲ基（式中、Ｒは、任意選択で置換されているアルキルである）を指す。
【００８８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００８９】
「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記載されている事象または状況が生じても、生じなくてもよく、この記載は、前記事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。
【００９０】
「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基（例えば、枝を形成する）の単一の原子に結合している実施形態を含み、また置換基が、置換されている基の２個の隣接する原子に結合し、これによって置換されている基の上に縮合環を形成するジラジカル架橋基であってよい実施形態も含む。
【００９１】
所与の基（部分）が第２の基に結合していると本明細書中に記載され、結合部位が明白でない場合、所与の基は、所与の基の任意の利用可能な部位において、第２の基の任意の利用可能な部位に結合していてもよい。例えば、結合部位が明白でない「低級アルキル置換フェニル」は、フェニル基の任意の利用可能な部位に結合している低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有することができる。この関連で、「利用可能な部位」とは、その基の水素が置換基で置き換えられてもよい基の部位である。
【００９２】
上で定義されたすべての置換されている基において、それら自体に対してさらなる置換基を有する置換基（例えば、それ自体が置換アリール基などで置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）を定義することによって完成されるポリマーは、本明細書中への包含を意図しないと理解されている。置換基が同じであるか、または異なるかに関わらず、無限大の数の置換基もまた含まれない。このような場合、このような置換基の最大数は３である。したがって、上記定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという限定により制約される。
【００９３】
所与の式の化合物は、文脈が他を示唆しない限り、本開示の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、多形、およびプロドラッグを包含することを意図する。さらに、本開示の化合物は、１個または複数の不斉中心を保有することができ、ラセミ混合物または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成することができる。所与の式の任意の所与の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数（２ｎの立体異性体が存在可能である（式中、ｎは不斉中心の数である））に依存する。個々の立体異性体は、合成のある適当なステージで中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段で化合物を分割することによって、得ることができる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、これらのすべてが、他に具体的に示されていない限り、本明細書の構造により描写されることが意図される。
【００９４】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体は、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む。
【００９５】
「立体異性体」とは、原子が空間に配置されている方式のみが異なる異性体である。
【００９６】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができないミラーイメージである一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にはラセミ混合物を指定するために使用される。
【００９７】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いにミラーイメージではない原子を有する立体異性体である。
【００９８】
絶対立体配置は、Ｃａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇ  ＲＳシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体配置は、ＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。その絶対配置が不明である分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長において偏光の面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と指定される。
【００９９】
化合物のいくつかは、互変異性異性体として存在する。互変異性異性体は互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されているかに関わらず、および互変異性体の間の平衡の性質に関わらず、化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体の両方を含むことが当業者により理解されている。したがって、アミド含有化合物は、これらのイミド酸互変異性体を含むと理解されている。同様に、イミド酸含有化合物は、これらのアミド互変異性体を含むと理解されている。アミドを含む互変異性体およびイミド酸を含む互変異性体の非限定的例を以下に示す：
【化２８】
2017510553.tif 000030
【０１００】
「多形」という用語は、結晶性化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形は、結晶充填の違い（充填多形）、または同じ分子の異なる配座異性体間での充填の違い（立体配座多形）から生じ得る。
【０１０１】
「溶媒和物」という用語は、化合物と溶媒を組み合わせることにより形成される複合体を指す。
【０１０２】
「水和物」という用語は、化合物と水を組み合わせることにより形成される複合体を指す。
【０１０３】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換することによって、および／または分子の残りから切り離すことによって、活性薬物、その薬学的に許容される塩またはその生物活性代謝物を得ることができる化学基を含む化合物を指す。
【０１０４】
本明細書中で与えられている任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識した形態を表すことも意図する。同位体標識した化合物は、１個または複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書中で与えられている式により示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどが挙げられる。本開示の様々な同位体標識した化合物は、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどが組み込まれたものを含むことができる。このような同位体標識された化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、代謝性試験、反応動力学的試験、検出もしくは画像化技術、例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などにおいて、または患者の放射線処置において有用であり得る。
【０１０５】
本開示はまた、炭素原子に結合している１〜ｎ個（ｎは分子中の水素の数である）の水素が重水素で置き換えられている化合物も含む。このような化合物は、代謝に対する増加した抵抗性を示すことができ、したがって、哺乳動物における使用を意図する化合物の半減期を増加させることに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium  Isotope  Effects  in  Studies  of  Drug  Metabolism」、Trends  Pharmacol.  Sci.、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段、例えば、１個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することによって合成される。
【０１０６】
重水素標識されたまたは置換された治療用化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性から得られるある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加、必要用量の減少および／または治療指数の改善をもたらすことができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に有用であり得る。
【０１０７】
本開示の同位体標識した化合物は、同位体標識していない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識した試薬を使用することによって、以下に記載されている、スキームにおいて、または実施例および調製において開示された手順を実行することによって一般的に調製することができる。この状況において重水素は、化合物中の置換基とみなされると理解される。
【０１０８】
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の富化係数により定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意図する。特に述べられていない限り、位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、この位置は、その天然存在度の同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に指定された任意の原子は、重水素を表すことを意図する。
【０１０９】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはこれに類似する基の存在により、酸および／または塩基の「塩」を形成することが可能である。ある場合には、所与の化合物の「塩」は薬学的に許容される塩である。所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましい塩を指す。
【０１１０】
塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩として、単なる例であるが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合したジアミンおよびトリアミン（アミン上の置換基の少なくとも２個が異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される）の塩が挙げられる。２または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって、複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた含まれる。アミンは、一般的構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のものであり、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの１個を水素として有するのに対して、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちのいずれも水素として有さない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、様々な置換基、例えば、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール（heteroayl）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなどから選択される。上述されたアミンは、窒素上の１、２または３個の置換基のいずれかが、名称で列挙されて通りである化合物を指す。例えば，「シクロアルケニルアミン」という用語は、シクロアルケニル−ＮＨ２（式中、「シクロアルケニル」は本明細書で定義された通りである）を指す。「ジヘテロアリールアミン」という用語は、ＮＨ（ヘテロアリール）２（式中、「ヘテロアリール」は本明細書で定義された通りなどである）を指す。適切なアミンの具体例として、単なる例であるが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【０１１１】
酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸由来の塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸由来の塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１１２】
「反応条件」という用語は、化学反応が進行する物理的および／または環境条件を指すことを意図する。反応条件の例として、これらに限定されないが、以下のうちの１つまたは複数が挙げられる：反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応物質のモル比、塩基もしくは酸の存在、または触媒、照射など。反応条件は、条件が利用される特定の化学反応に従い命名することができ、例えば、カップリング条件、水素付加条件、アシル化条件、還元条件などである。大部分の反応に対する反応条件は、当業者には一般的に公知であるか、または文献から容易に得ることができる。本明細書に提供されている化学転換を実施するのに十分な例示的反応条件は、全体にわたり、特に以下の実施例において見出すことができる。反応条件は、特定の反応において列挙されたものに加えて試薬を含み得ることも想定される。
【０１１３】
「還元剤」という用語は、分子への水素の添加を指す。例示的還元剤として、水素ガス（Ｈ２）および水素化物試薬、例えば、ボロヒドリド、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）およびスーパーヒドリドなどが挙げられる。
【０１１４】
「窒素保護基」という用語は、アミン官能基に付加されて、後にそれから除去されることによって、その後の化学反応において化学選択性が得られる化学部分を指す。「脱保護する」という用語は、窒素保護基を除去することを指す。適切な窒素保護基として、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）（水素化分解により除去）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）（水素化分解により除去）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）（ＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸などの濃強酸により、または加熱により除去）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）（ピペリジンなどの塩基で除去）、アセチル（Ａｃ）（塩基での処理で除去）、ベンゾイル（Ｂｚ）（塩基、最も多くの場合、水性もしくは気体アンモニアまたはメチルアミンでの処理により除去）、ベンジル（Ｂｎ）（水素化分解により除去）、カルバメート（酸および穏やかな加熱により除去）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）（水素化分解により除去）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）（水素化分解により除去）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）（硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）により除去）、スクシンイミド（すなわち、環状イミド）（塩基での処理により除去）、トシル（Ｔｓ）（濃酸および強い還元剤により除去）、および他のスルホンアミド（ノシルおよびＮｐｓ）（ヨウ化サマリウム物、水素化トリブチルスズなどにより除去）が挙げられる。
【０１１５】
「スクシンイミド」という用語は、環状イミドを指し、単環式、二環式（例えば、フタルイミド）または多環式であってよく、任意選択でさらに置換されていてもよい。非限定的例として、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジクロロフタルイミド、Ｎ−テトラクロロフタルイミド、Ｎ−４−ニトロフタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、およびＮ−２，３−ジメチルマレイミドが挙げられる。
【０１１６】
「触媒」という用語は、他の可能な方法よりも、通常速い速度または異なる条件下で（例えば、より低い温度で）化学反応を進行させることを可能にする化学物質を指す。
【０１１７】
加えて、本明細書で使用されるような略語は、以下の通りそれぞれの意味を有する：
【表１−１】
2017510553.tif 000031
【表１−２】
2017510553.tif 000032
【０１１８】
２．方法
上記に全般的に記載されているように、本開示は、一部の実施形態では、式Ｉの化合物を作製する方法を提供する。一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
【化２９】
2017510553.tif 000033
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化３０】
2017510553.tif 000034
の化合物またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で環化するステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成する、方法を提供する。
【０１１９】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物はＨＣｌ塩である。別の実施形態では、Ｒ１はブロモである。
【０１２０】
一実施形態では、反応条件は、式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護することによって、式（ＩＩ）：
【化３１】
2017510553.tif 000035
の化合物を得ることを含む。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、反応条件は、水素化ナトリウム、メチルアミン、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびナトリウムメトキシド（ＣＨ３ＯＮａ）からなる群から選択される塩基を含む。一部の実施形態では、反応条件は、トルエン、ベンゼン、またはキシレン、および約６０℃〜約１５０℃、約９５℃〜約１５０℃、約１２５℃〜約１３０℃、または約７５℃〜約８５℃の温度を含む。
【０１２２】
一実施形態では、式（ＩＩ）：
【化３２】
2017510553.tif 000036
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化３３】
2017510553.tif 000037
の化合物またはその塩を、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で脱保護するステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成する、方法が提供される。
【０１２３】
一実施形態では、Ｒ１はブロモである。ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、スクシンイミドを形成する。
【０１２４】
一実施形態では、式（Ｉ）：
【化３４】
2017510553.tif 000038
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化３５】
2017510553.tif 000039
の化合物またはその塩を、式（ＩＩ）
【化３６】
2017510553.tif 000040
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で脱保護するステップと、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で環化するステップとを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成する、方法が提供される。
【０１２５】
一実施形態では、Ｒ３は、アシル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはベンジルであり、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ４は水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ３はアシルであり、Ｒ４は水素である。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、脱保護するステップは、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、トリフルオロ酢酸、およびトルエンスルホン酸から選択される酸、ならびにメタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、および酢酸からなる群から選択される溶媒を含む。
【０１２７】
一実施形態では、Ｒ１はブロモである。ある特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、スクシンイミドを形成する。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、反応条件は、メチルアミン、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、ヒドロキシルアミン、エチレンジアミン、ヒドラジンまたはヒドラジン誘導体を含む。一部の実施形態では、ステップａ）およびｂ）の反応条件は、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル、および約２０℃〜約１００℃の温度を含む。
【０１２９】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）：
【化３７】
2017510553.tif 000041
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を、式（Ｖ）の化合物またはその塩：
【化３８】
2017510553.tif 000042
と、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下でカップリングするステップを含み、
式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成し、
Ｙが、ハロ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法が提供される。
【０１３０】
一実施形態では、Ｒ３は、アシル、アリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはベンジルであり、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はアシルであり、Ｒ４は水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、スクシンイミドを形成する。
【０１３１】
一実施形態では、塩基は、有機塩基、アルカリ金属塩基、ヘキサメチルジシラザン塩基、カーボネート塩基またはアルコキシド塩基である。ある特定の実施形態では、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。一部の実施形態では、反応条件は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、またはＮ−メチル−２−ピロリドン、および約３０〜約７０℃または約５０〜約５５℃の温度を含む。
【０１３２】
一実施形態では、式（Ｉ）：
【化３９】
2017510553.tif 000043
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩ）：
【化４０】
2017510553.tif 000044
の化合物またはその塩を、塩基と、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｘが、ハロまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法が提供される。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、塩基は、水素化ナトリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドである。一部の実施形態では、反応条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはジメチルスルホキシド、および約−１０℃〜約４０℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む。
【０１３４】
一実施形態では、式（ＶＩ）：
【化４１】
2017510553.tif 000045
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化４２】
2017510553.tif 000046
の化合物またはその塩を、１，２−ジブロモエタンと、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｘが、ハロまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法が提供される。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、反応条件は塩基を含む。適切な塩基として、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、またはナトリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、反応条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはジメチルスルホキシド、および約２０℃〜約６０℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む。
【０１３７】
一実施形態では、式（Ｉ）：
【化４３】
2017510553.tif 000047
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化４４】
2017510553.tif 000048
の化合物またはその塩を、還元剤と、式（ＩＩ）
【化４５】
2017510553.tif 000049
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
【０１３８】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩を環化することによって、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るステップとを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法が提供される。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、還元剤は、ラネーニッケルおよびＨ２、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＢＨ３−ジメチルスルフィド、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２、５−エチル−２−メチル−ピリジンボラン錯体、水素化リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンである。一部の実施形態では、反応条件は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、または２−メチルテトラヒドロフラン、および約２０℃〜約５０℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む。一部の実施形態では、本方法は加圧下で実施される。
【０１４０】
一実施形態では、式（ＩＩ）：
【化４６】
2017510553.tif 000050
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化４７】
2017510553.tif 000051
の化合物またはその塩を、還元剤と、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１は、水素またはハロであり、
Ｒ２は、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法が提供される。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、還元剤は水素ガスである。ある特定の実施形態では、還元剤は任意選択の触媒を含む。触媒は、任意の適切な触媒、例えば、パラジウム担持炭素、白金担持炭素、またはロジウム担持炭素などであってよい。反応は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、またはＨ３ＰＯ４をさらに含み得る。一部の実施形態では、還元剤は、ボラン−テトラヒドロフラン、ボラン−ジメチルスルフィド、または水素化ホウ素ナトリウムである。反応条件は、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールをさらに含み得る。
【０１４２】
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）：
【化４８】
2017510553.tif 000052
の化合物またはその塩は、式（ＩＶ）
【化４９】
2017510553.tif 000053
の化合物を、式ＸＣＨ２ＣＮ（式中、Ｘはハロである）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させることにより調製され、式中、
Ｒ１は、水素またはハロであり、
Ｒ２は、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、反応条件は塩基を含む。一部の実施形態では，塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、またはナトリウムヘキサメチルジシラジドである。ある特定の実施形態では，反応条件は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および約２０℃〜約５０℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む。
【０１４４】
一実施形態では、Ｒ１はブロモである。別の実施形態では、ＸはＣｌである。
【０１４５】
一実施形態では、式（Ｉ）：
【化５０】
2017510553.tif 000054
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＸ）：
【化５１】
2017510553.tif 000055
の化合物またはその塩を、酸と、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ６が、水素または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている、方法が提供される。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、酸は、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、またはポリリン酸である。一部の実施形態では、反応条件は、ジクロロメタンまたはトルエン、および約２０℃〜約１００℃または約２０℃〜約２５℃の温度をさらに含む。
【０１４７】
一実施形態では、Ｒ１はブロモである。一実施形態では、Ｒ６は水素である。別の実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、反応条件は、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウムなどを含む。一部の実施形態では、反応条件は、メタノールまたはエタノール、および約２０℃〜約８０℃、または約７５℃の温度をさらに含む。
【０１４９】
一実施形態では、式（ＩＸ）：
【化５２】
2017510553.tif 000056
の化合物またはその塩は、式（Ｘ）：
【化５３】
2017510553.tif 000057
の化合物またはその塩を、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミン塩酸塩と、任意選択でこれに続いて、式Ｘ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５（式中、Ｘはハロである）の試薬と、式（ＩＸ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させることによって調製され、式中、
Ｒ１は、水素またはハロであり、
Ｒ６は、水素または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であり、
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されている。
【０１５０】
一実施形態では、Ｒ１はブロモである。一実施形態では、Ｒ６は水素である。別の実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、反応条件は、塩基、例えば、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどを含む。一部の実施形態では、反応条件は、メタノールまたはエタノール、および約−２０℃〜約２０℃または約０〜約５℃の温度をさらに含む。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、式Ｘ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５の試薬は、塩化メタンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニルである。
【０１５３】
一実施形態では、式（Ｉ）：
【化５４】
2017510553.tif 000058
の化合物またはその塩またはその塩を調製する方法であって、式（ＸＩ）：
【化５５】
2017510553.tif 000059
の化合物またはその塩を、酸化剤と、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法が提供される。
【０１５４】
一部の実施形態では、酸化剤は二酸化マンガン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化水素、亜塩素酸ナトリウム、ジヒドロジシアノキノン、またはＴＥＭＰＯである。ある特定の実施形態では、反応条件は、ＤＣＭ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランをさらに含む。
【０１５５】
一実施形態では、式（ＸＩ）：
【化５６】
2017510553.tif 000060
の化合物またはその塩は、式（ＶＩＩＩ）：
【化５７】
2017510553.tif 000061
の化合物またはその塩を、還元剤と、式（ＸＩ）の化合物またはその塩を形成するのに十分な反応条件下で接触させることによって調製され、式中、
Ｒ１は、水素またはハロであり、
Ｒ２は、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、還元剤は、ＢＨ３−ジメチルスルフィド、ＢＨ３−テトラヒドロフラン、ＮａＢＨ４、またはＮａＣＮＢＨ４である。任意の適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど、および約２０〜約８０℃の間の温度を使用することができる。
【０１５７】
別の実施形態では、式（ＩＡ）：
【化５８】
2017510553.tif 000062
の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（ＩＢ）：
【化５９】
2017510553.tif 000063
の化合物またはその塩を、Ｂｒ２と、式（ＩＡ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップを含む、方法が提供される。
【０１５８】
一実施形態では、式（ＸＩＩＡ）：
【化６０】
2017510553.tif 000064
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（Ｉ）：
【化６１】
2017510553.tif 000065
の化合物またはその塩を、式
【化６２】
2017510553.tif 000066
の化合物またはそのボロン酸エステルと、式（ＩＣ）
【化６３】
2017510553.tif 000067
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式（ＩＣ）の化合物またはその塩を、式
【化６４】
2017510553.tif 000068
（式中、Ｘはハロである）の化合物と、式（ＸＩＩＡ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップとを含み、
式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルである、方法が提供される。
【０１５９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、本明細書中に記載されている方法のいずれかにより提供される。
【０１６０】
特定の実施形態では、式（ＸＩＩＡ）：
【化６５】
2017510553.tif 000069
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＶＡ）の化合物またはその塩を、式（ＩＶＡ）の化合物またはその塩
【化６６】
2017510553.tif 000070
と、塩基の存在下、式（ＩＩＩＡ）
【化６７】
2017510553.tif 000071
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｂ）式（ＩＩＩＡ）の化合物またはその塩を、式（ＩＡ）
【化６８】
2017510553.tif 000072
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で脱保護および環化するステップと、
ｃ）式（ＩＡ）の化合物またはその塩を、式
【化６９】
2017510553.tif 000073
の化合物またはそのボロン酸エステルと、式（ＩＣ）
【化７０】
2017510553.tif 000074
の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップと、
ｄ）式（ＩＣ）の化合物またはその塩を、式
【化７１】
2017510553.tif 000075
（式中、Ｘはハロである）の化合物と、式（ＸＩＩＡ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップとを含む方法が提供される。
【０１６１】
一実施形態では、式（ＸＩＩ）：
【化７２】
2017510553.tif 000076
の化合物またはその塩を調製する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化７３】
2017510553.tif 000077
を得るのに十分な反応条件下で環化するステップと、
ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、式Ｘ−Ｒ７（式中、Ｘは、ハロまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５である）の化合物と、式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩を得るのに十分な反応条件下で接触させるステップとを含み、式中、
Ｒ１が、水素またはハロであり、
Ｒ２が、水素、またはアリールにより任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３が、水素または窒素保護基であり、
Ｒ４が水素であるか、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンもしくはスクシンイミドを形成し、
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜４アルキルにより任意選択で置換されており、
Ｒ７が、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８、−Ｌ−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｒ８または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８であり、
Ｌが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であるが、ただし、Ｒ７が−Ｌ−Ｒ８または−Ｌ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｒ８である場合、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ではないものとし、
Ｒ８が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロ、−ＮＯ２、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、オキソおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択で置換されており、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ハロ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮおよび−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されており、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ハロ、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２２）、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０および−Ｏ−Ｒ２０からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択でさらに置換されており、
Ｒ１０が、水素、ハロ、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールが、１〜３個のＲ１１により任意選択で置換されており、
各Ｒ１１が、独立して、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシル、カルボキシ、カルボキシエステル、アシルアミノ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、
Ｒ２０およびＲ２２が、共通の窒素原子に結合している場合、Ｒ２０およびＲ２２が一緒になって、複素環式またはヘテロアリール環を形成してもよく、次いで、この複素環式またはヘテロアリール環が、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により任意選択で置換されており、
各Ｒ２６が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ１〜４アルキル、アリールおよびシクロアルキルが、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい、方法が提供される。
【０１６２】
一実施形態では、Ｒ１はブロモである。一実施形態では、Ｒ２はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１１は、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３により任意選択で置換されているアリールである。
【０１６３】
３．化合物
他の実施形態では、本開示は、本明細書中に記載されている方法で使用することができる中間体化合物を提供する。したがって、例えば、一実施形態は、式：
【化７４】
2017510553.tif 000078
の化合物またはその塩である。ある特定の実施形態では、化合物はＨＣｌ塩である。
【０１６４】
別の実施形態では、式：
【化７５】
2017510553.tif 000079
の化合物またはその塩が提供される。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、式：
【化７６】
2017510553.tif 000080
の化合物またはその塩が提供される。
【０１６６】
さらなる別の実施形態では、式：
【化７７】
2017510553.tif 000081
の化合物またはその塩が提供される。
【実施例】
【０１６７】
本開示の化合物は、本明細書中の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかである、本明細書で開示されている方法およびその慣例的変化形を使用して調製することができる。本明細書中の教示に加えて、従来および周知の合成法を使用することができる。本明細書中に記載されている化合物の合成は、以下の実施例に記載されている通りに達成することができる。入手可能であれば、試薬は、商業的に、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給業者から購入することができる。別途明示されていない限り、以下の反応に対する出発物質を商業的供給源から得ることができる。
【０１６８】
（実施例１）
化合物（ＩＡ）へのプロセス
【化７８】
2017510553.tif 000082
【０１６９】
ＶＡを形成するための２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオンの活性化
【化７９】
2017510553.tif 000083
【０１７０】
市販の２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．８ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（５．８ｇ、１．２５ｅｑｕｉｖ）の塩化メチレン（６９ｍＬ）中混合物に、約２５℃未満で、塩化ベンゼンスルホニル（９．３ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ）を滴下添加する。ＨＰＬＣで判定して反応が完了するまで、混合物を室温で撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄する。有機溶液を減圧下で濃縮し、ヘキサン（８３ｍＬ）を残渣に加えることによって、生成物を沈殿させる。ＶＡを濾過により単離する（１５．１ｇ、９９％収率）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ  7.77-7.82  (m,  4H),  7.71  (d,  J=8.0,  2H),  7.52  (t,  J=8.0,  1H),  7.41  (t,  J=8.0,  2H),  4.29  (t,  J=4.0,  2H),  3.81  (t,  J=4.0,  2H).
【０１７１】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他の芳香族スルホネート基、ハロゲン、またはカーボネートを、塩化ベンゼンスルホニルの代わりに利用することができる。加えて、窒素は、別のアミン保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｎ−Ｂｏｃ）、ベンジル、アリルなどで、またはイミン、例えば、Ｎ−ジフェニルメチレンアミンとして保護することができる。さらに、様々な有機塩基（例えば、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ）、アルカリ金属塩基（例えば、ＮａＨ）、またはヘキサメチルジシラザン塩基（例えば、Ｎａ、Ｋ、ＬｉＨＭＤＳ）を使用することができる。代替の溶媒、例えば、他の有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ）または極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ）などもまた使用することができ、約０〜約４０℃の範囲の温度を利用することができる。
【０１７２】
ＶＡおよびＩＶＡのＩＩＩＡへのカップリング
【化８０】
2017510553.tif 000084
ＩＶＡ（９ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＶＡ（１４．８ｇ、１．１５ｅｑｕｉｖ）のＤＭＳＯ（５４ｍＬ）中混合物にＫ２ＣＯ３（１０．７ｇ、２．０ｅｑｕｉｖ）を投入する。混合物を５０〜５５℃に加熱し、反応が完了するまでＨＰＬＣでモニターする。混合物を約３０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０８ｍＬ）で希釈し、さらに２０℃に冷却する。内部温度を約３０℃未満で維持しながら、濃ＨＣｌ（１３．５ｇ、ＣＯ２発生および極めて発熱性）をゆっくりと加えることによってｐＨをｐＨ５〜６に調整する。有機溶液を水（４５ｍＬ）で洗浄する。最終的な有機溶液を減圧下で最小体積に濃縮する。ヘキサン（１０８ｍＬ）を投入し、生成したスラリーを撹拌する。スラリーを濾過し、真空下、約５０℃で乾燥させることによって、１４．９ｇのＩＩＩＡを生成する（９５％収率）。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ  7.81-7.88  (m,  4H),  7.62-7.65  (m,  2H),  7.12-7.14  (m,  1H),  4.28  (t,  J=8.0,  2H),  3.95  (t,  J=4.0,  2H),  3.56  (s,  3H).
【０１７３】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、様々な塩基、例えば、有機塩基（例えば、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＤＢＵ、ＤＭＡＰ）、アルカリ金属塩基（例えば、ＮａＨ）、ヘキサメチルジシラザン塩基（例えば、Ｎａ、Ｋ、ＬｉＨＭＤＳ）、カーボネート塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）、またはアルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）を使用することができる。代替の極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＮＭＰなどもまた使用することができ、約３０〜約７５℃の範囲の温度を利用することができる。
【０１７４】
ＩＩＩＡのＩＩＡへのフタルアミド脱保護およびＩＡへの環化
【化８１】
2017510553.tif 000085
ＥｔＯＨ（６９ｍＬ）中のＩＩＩＡ（１３．７ｇ、１．００ｅｑｕｉｖ）に、ＭｅＮＨ２（８．８ｍＬ、３．００ｅｑｕｉｖ）の４０％水溶液を投入する。固体の大部分が溶解するまで混合物を周囲温度で撹拌し、次いで加熱還流（約８５℃）させ、ＨＰＬＣ分析により反応が完了するまで熟成させる。混合物を最小体積まで濃縮する。ジクロロメタン（９６ｍＬ）およびＮａＯＨ（５重量％、５３ｍＬ）水溶液を投入し、混合物を撹拌する。二相性の混合物を分離する。有機層に、水（３７ｍＬ）を投入し、濃ＨＣｌでｐＨをｐＨ２〜３に調整する。有機層を水（３７ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。混合物を濾過し、溶液を減圧下で最小体積に濃縮する。ヘキサン（６６ｍＬ）を加え、スラリーを約２５℃で約２時間撹拌する。スラリーを濾過し、固体をヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下で乾燥させて、固体として６．７ｇのＩＡを生成する（８２％収率）。1H  NMR、IA:  (400MHz,  DMSO-d6):  δ  8.46  (s,  1H),  7.87  (d,  J=4.0,  1H),  7.57  (dd,  J=2.0,  8.0,  1H),  6.95  (d,  J=8.0,  1H),  4.29  (t,  J=4.0,  2H),  3.33  (dd,  J=4.0,  8.0,  2H).
【０１７５】
中間体１：
【化８２】
2017510553.tif 000086
1H  NMR  (400MHz,  DMSO)  δ  8.34  (br  t,  J=5.0Hz,  1H),  8.20  (br  d,  J=4.3Hz,  1H),  7.80  (d,  J=2.5Hz,  1H),  7.70  (dd,  J=8.9,  2.6Hz,  1H),  7.49  (s,  4H),  7.20  (d,  J=8.9Hz,  1H),  4.19  (br  t,  J=5.2Hz,  2H),  3.79  (s,  3H),  3.62  (br  d,  J=5.3Hz,  2H),  2.71  (d,  J=4.5Hz,  3H).  13C  NMR  (100MHz,  DMSO)  δ  168.98,  168.94,  165.37,  157.23,  136.67,  136.54,  136.34,  133.32,  129.85,  129.70,  128.12,  128.01,  122.94,  117.00,  112.12,  67.92,  52.60,  38.96,  26.53.
【０１７６】
中間体２：
【化８３】
2017510553.tif 000087
1H  NMR  (400MHz,  dmso)  δ  13.5-12.5  (  br,  1H),  8.40  (t,  J=5.6Hz,  1H),  7.78  (dd,  comp,  2H),  7.71  (dd,  J=8.9,  2.6Hz,  1H),  7.57  (td,  J=7.5,  1.3Hz,  1H),  7.51  (td,  J=7.6,  1.3Hz,  1H),  7.45-7.37  (m,  1H),  7.20  (t,  J=8.8Hz,  1H),  4.17  (t,  J=6.1Hz,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.57  (q,  J=5.9Hz,  2H).    13C  NMR  (101MHz,  dmso)  δ  168.92,  167.81,  164.91,  156.65,  138.34,  135.85,  132.79,  131.22,  130.55,  129.24,  127.54,  122.58,  116.50,  111.65,  67.16,  52.17,  38.36.
【０１７７】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他のＭｅＮＨ２誘導体、例えば、Ｍｅ２Ｎ（ＣＨ２）３ＮＨ２など、または様々な他の試薬、例えば、ヒドラジンもしくはヒドラジン誘導体、ヒドロキシルアミンもしくはエチレンジアミンなどを使用することができる。他の有機水混和性溶媒（例えば、メタノール、イソプロピルアルコール、ＤＭＦ、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、またはｉＰｒＯＡｃなど）もまた使用することができ、温度は、約６０〜約１００℃の範囲であってよい。
【０１７８】
（実施例２）
ＩＡの調製に対する代替の方法
【化８４】
2017510553.tif 000088
【０１７９】
ＩＶＡからのＩＩＡの合成
【化８５】
2017510553.tif 000089
【０１８０】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルベンゼンスルホネート（１．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（５．４ｖｏｌ）中溶液に、ＩＶＡ（０．９ｅｑｕｉｖ）および炭酸カリウム（２．０ｅｑｕｉｖ）を投入する。混合物を約３５℃に約２４時間加熱し、反応が完了したとみなされるまで、反応をＨＰＬＣでモニターする。反応の完了の時点で、混合物を周囲温度に冷却し、トルエン（３ｖｏｌ）を投入する。混合物を約２０℃に冷却し、水（１０．８ｖｏｌ）を投入する。二相性混合物を分離し、有機溶液を水（１．２ｖｏｌ）で２回洗浄し、これに続いてブライン（０．５ｖｏｌ）で洗浄する。有機溶液を約５０℃で最小体積に濃縮する。ＩＩＩＢ（１．０ｅｑｕｉｖ）のメタノール（１．６ｖｏｌ）中溶液に、周囲温度で、ＨＣｌのメタノール中溶液（７．１〜７．５重量％溶液、３ｅｑｕｉｖ）を投入する。反応が完了したとみなされるまで、反応を熟成させる。濃厚スラリーが形成されるまで、反応混合物を約４５℃で濃縮する。ＭＴＢＥ（４．７ｖｏｌ）を投入し、スラリーを２時間撹拌する。スラリーを濾過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（１ｖｏｌ）で洗浄する。生成物を真空下、約３５℃で乾燥させて、ＨＣｌ塩としてＩＩＡを得る（典型的な純度は＞９９％ＡＮである）。1H  NMR  (400MHz,  dmso)  δ  8.25  (s,  3H),  7.81  (d,  J=2.6Hz,  1H),  7.74  (dd,  J=8.9,  2.6Hz,  1H),  7.22  (d,  J=8.9Hz,  1H),  4.28  (t,  J=5.3Hz,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.19  (s,  2H).    13C  NMR  (101MHz,  dmso)  δ  164.69,  156.17,  136.07,  132.94,  122.75,  117.34,  112.45,  66.07,  52.34,  38.11.
【０１８１】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、Ｏ−アルキル化に対して、他のカーボネート塩基（すなわちＮａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）または有機塩基（すなわちＥｔ３Ｎ）または金属塩基（すなわち、ＮａＨ、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）を使用することができる。代替の溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、またはＴＨＦなどもまた使用することができ、約２０〜約５０℃の範囲の温度を利用することができる。加えて、脱保護のために、他の強いブレンステッド酸、例えば、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、トリフルオロ酢酸、またはトルエンスルホン酸などを使用することができる。代替の溶媒、例えば、他のアルコール性溶媒（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）または有機溶媒（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、または酢酸）などもまた使用することができる。
【０１８２】
ＩＩＡのＩＡへの環化
【化８６】
2017510553.tif 000090
ＩＩＡ（１．０ｅｑｕｉｖ）、キシレン（５ｖｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．０ｅｑｕｉｖ）を周囲温度で合わせ、約１３０℃に加熱する。反応の進行をＨＰＬＣでモニターする。反応の完了の時点で、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｖｏｌ）および水（２ｖｏｌ）を投入する。混合物のｐＨを、水性ＨＣｌ（６Ｍ、約０．１Ｓ）の添加によりｐＨ２に調整する。二相性混合物を分離し、水層をジクロロメタン（１ｖｏｌ）で抽出する。合わせた有機溶液を水（２ｖｏｌ）およびブライン（２ｖｏｌ）で洗浄する。有機溶液を木炭（０．１Ｓ）で処理し、スラリーを濾過する。フィルターケーキをジクロロメタン（１．５ｖｏｌ）で洗浄し、蒸留が停止するまで濾液を濃縮する。ヘキサン（６．６ｖｏｌ）を投入し、生成したスラリーを熟成させ、濾過し、真空オーブン内で、約４０℃で乾燥させて、固体としてＩＡを得る。
【０１８３】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他の塩、例えば、硫酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはトシル酸塩などを形成し、その後のステップで使用してもよい。他の塩基、例えば、他の有機塩基（例えば、ｉＰｒ２ＮＥｔまたはＤＢＵ）または金属塩基（例えば、ＮａＨまたはナトリウムヘキサメチルジシラザン）などを利用することができる。さらに、他の高沸点溶媒（例えば、トルエンまたはベンゼン）、および約９５〜約１５０℃の範囲の温度を使用することができる。
【０１８４】
（実施例３）
代替経路２
【化８７】
2017510553.tif 000091
【０１８５】
５−ブロモサリチルアミドのＶＩＡへのアルキル化
【化８８】
2017510553.tif 000092
【０１８６】
５−ブロモサリチルアミド（１．０ｇ；４．６ｍｍｏｌｅ）およびＤＭＡ（１０ｍｌ）を合わせ、これに続いて、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、３ｅｑ．）および１，２−ジブロモエタン（０．８ｍｌ、２ｅｑ．）を加える。反応混合物を撹拌し、反応の完了についてＬＣＭＳでチェックした。濾過を介して固体を除去し、これに続いて、ｉＰｒＯＡｃ（２０ｍｌ）ですすいだ。濾液を水（２０ｍｌ）、１Ｍのａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）、これに続いてブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で有機層を濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体としてＶＩＡを生成した（５２２ｍｇ）。1H  NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ=3.75  (t,  J=5.3,  2H),  4.42  (t,  J=5.3,  2H),  6.65  (brs,  1H),  6.80  (d,  J=9.4,  1H),  7.52  (dd,  J=9.4  2.3,  1H),  7.73  (brs,  1H)および8.30  (d,  J=2.3,  1H);  13C  NMR  (75MHz,  CDCl3):  δ=29.2,  68.6,  114.0,  114.4,  123.0,  135.3,  135.8,  155.2および165.6；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝３２１．８（５０）、３２３．８（１００）および３２５．８（５０）。
【０１８７】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他のカーボネート塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または金属塩基（例えば、ＮａＨまたはナトリウムヘキサメチルジシラザン）を使用することができる。代替の溶媒、例えば、他の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＳＯ）またはエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＭＴＢＥ）もまた塩基に応じて使用することができ、温度は、溶媒の選択に応じて、約２０〜約６０℃の範囲であってよい。
【０１８８】
ＶＩＡ４のＩＡへの環化
【化８９】
2017510553.tif 000093
ＮａＨ（１４０ｍｇ；鉱油中６０％、１ｅｑ．）のＤＭＡ（２．５ｍｌ）中懸濁液に、内部温度を４０℃未満で維持しながら、ＶＩＡ（０．９ｇ）のＤＭＡ（２．５ｍｌ）中溶液をゆっくりと加えた。生成した溶液を撹拌し、反応の完了についてＬＣＭＳでチェックした。この時点で１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加え、これに続いてｉＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄し、これに続いてＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体としてＩＡを生成した（２５８ｍｇ）。
【０１８９】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他の金属塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン）を使用することができる。他の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＳＯ）および約−１０〜約４０℃の範囲の温度を利用することができる。
【０１９０】
（実施例４）
代替経路３
【化９０】
2017510553.tif 000094
【０１９１】
ＶＩＩＩＡを形成するためのＩＶＡのアルキル化
【化９１】
2017510553.tif 000095
【０１９２】
ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の５−ブロモサリチル酸メチルエステルＩＶＡ（５．０ｇ）に、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、１．５ｅｑ．）およびクロロアセトニトリル（１．７ｍｌ、１．２５ｅｑ．）を加えた。生成した懸濁液を一晩撹拌し、反応の完了についてＬＣＭＳでチェックした。濾過を介して固体を除去し、これに続いてｉＰｒＯＡｃ（１００ｍｌ）ですすいだ。濾液を水（１００ｍｌ）、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ６０）（２５０ｍｇ）で処理し、これに続いて真空下で濃縮乾固させて、固体として、ＶＩＩＩＡを生成した（５．２ｇ）。この物質の小さな試料（１００ｍｇ）を高温のヘプタン中に溶解させ、生成した溶液をオレンジ色の油性の残渣からデカントした。冷却すると、ＶＩＩＩＡ（５０ｍｇ）の透明な無色の溶液が固体として単離された。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ=3.90  (s,  3H),  4.84  (s,  2H),  7.22  (d,  J=8.6,  1H),  7.63  (dd,  J=8.3,  2.3,  1H)および7.98  (d,  J=2.3,  1H);  13C  NMR  (100MHz,  CDCl3):  δ=52.6,  55.9,  114.7,  116.4,  118.5,  123.9,  134.9,  136.5,  155.2および164.3；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝２７０．０（１００）および２７２．０（１００）。
【０１９３】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、代替のアルキル化剤、例えば、他のハロアセトニトリル（すなわち、ブロモアセトニトリルまたはヨードアセトニトリル）ならびにアリールスルホネート化合物などを使用することができる。加えて、他のカーボネート塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または金属塩基（例えば、ＮａＨまたはナトリウムヘキサメチルジシラザン）を使用することができる。他の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＳＯ）またはエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＭＴＢＥ）および約２０〜約５０℃の範囲の温度を利用することができる。
【０１９４】
ＶＩＩＩＡのＩＡへのニトリル還元および環化
【化９２】
2017510553.tif 000096
耐圧フラスコに、ＶＩＩＩＡ（１．１７４ｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）、飽和したａｑ．ＮＨ３（１ｍｌ）およびラネーニッケル懸濁液（約０．５ｍｌ）を投入した。耐圧フラスコにＨ２を３回充填した。生成した懸濁液を約５５ＰＳＩ  Ｈ２下で撹拌した。濾過を介して触媒を除去し、これに続いてＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン中１％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するアミノ官能化シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分をプールし、濃縮乾固させて、固体としてＩＡを生成した（２２０ｍｇ）。
【０１９５】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、代替の還元剤、例えば、ボランベースの試薬（例えば、ＢＨ３−ＴＨＦ、ＢＨ３−ジメチルスルフィド）、ＮａＢＨ４／ＣｏＣｌ２、５−エチル−２−メチル−ピリジンボラン錯体、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３、Ｒｅｄ−Ａｌ、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、または９−ＢＢＮなどを使用することができる。加えて、他の極性プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＨまたはイソプロパノール）またはエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦ）を還元剤に応じて使用することができ、Ｈ２のより低いまたはより高い圧力（反応速度に影響し得る）を使用することができ、温度は約２０〜約５０℃の範囲であってよい。
【０１９６】
（実施例５）
代替経路４
【化９３】
2017510553.tif 000097
【０１９７】
ＶＩＩＩＢのＩＩＢへの還元
【化９４】
2017510553.tif 000098
【０１９８】
耐圧フラスコに、ＶＩＩＩＢ（３．０ｇ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、ｃｏｎｃ．ａｑ．ＨＣｌ（３ｍｌ、２ｅｑ．）および１０％Ｐｄ／Ｃ（水分５０％、１５０ｍｇ）を投入した。生成した懸濁液を排気し、Ｈ２を再充填し、これに続いて、約５５ＰＳＩのＨ２下で撹拌し、ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣでモニターした。完了時に、濾過を介して触媒を除去し、これに続いてＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮乾固させた。残渣をＭｅＣＮ中に溶解させ、再び真空下で濃縮乾固させた。これによって、固体としてＩＩＢのＨＣｌ塩を生成した（３．９ｇ）。1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6):  δ=3.18  (m,  2H),  4.27  (t,  J=5.3Hz,  2H),  7.07  (dd,  J=8.2,  7.4Hz,  1H),  7.20  (d,  J=8.2Hz,  1H),  7.54  (ddd,  J=8.2,  7.7,  1.8Hz,  1H),  7.67  (dd,  J=7.7,  1.8Hz,  1H)および8.33  (brm,  3H);  13C  NMR  (75MHz,  DMSO-d6):  δ=38.7,  52.5,  66.2,  115.5,  121.2,  121.8,  131.4,  134.3,  157.4および166.6；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝１９６（６０）、１６４（１００）。
【０１９９】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他の不均一系触媒（例えば、Ｐｔ／ＣまたはＲｈ／Ｃ）、他の還元剤（例えば、ＢＨ３−ＴＨＦもしくはＢＨ３−ジメチルスルフィド、もしくはＮａＢＨ４、および／または添加物、例えば、他のブレンステッド酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、またはＨ３ＰＯ４など）を使用することができる。加えて、他の極性プロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＨまたはイソプロパノール）またはＨ２のより低いもしくはより高い圧力を利用することができる。
【０２００】
ＩＩＢのＩＢへの環化
【化９５】
2017510553.tif 000099
ＩＩＢのＨＣｌ塩（２．７５ｇ、１１．９ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（２７．５ｍｌ）中溶液に、ＭｅＯＨ中の３０重量％のＭｅＯＮａ（２．７ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌｅ）を加えた。生成した懸濁液を約６５℃で撹拌し、反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を周囲温度に冷却し、ｉＰｒＯＡｃ（５５ｍｌ）で希釈し、これに続いて濾過し、ｉＰｒＯＡｃですすいだ。濾液は、真空乾固で体積を減少させた。生成した懸濁液を、シリカゲルを介して濾過し、ｉＰｒＯＡｃですすいだ。濾液を真空下で濃縮乾固させて、固体としてＩＢを生成した（８１４ｍｇ）。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  δ=3.49  (m,  2H),  4.39  (t,  J=4.9Hz,  2H),  7.02  (d,  J=8.2Hz,  1H),  7.1  3  (dd,  J=8.2,  7.4Hz,  1H),  7.43  (dd,  J=7.8,  7.4Hz,  1H),  7.94  (d,  J=7.8Hz,  1H)および8.38  (brm,  1H);  13C  NMR  (100MHz,  CDCl3):  δ=41.3,  73.4,  121.3,  122.8,  124.1,  131.6,  133.4,  155.3および171.2；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝１６４（１００）。
【０２０１】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他のカーボネート塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）または有機塩基（例えば、ピリジンまたはｉＰｒ２ＮＥｔ）を使用することができる。加えて、塩基の選択に応じて、他の極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＡ）またはエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦ）を使用することができ、溶媒の選択に応じて、より低いまたはより高い温度を使用することができる。
【０２０２】
ＩＢのＩＡへの臭素化
【化９６】
2017510553.tif 000100
ＩＢ（８１３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌｅ）のＡｃＯＨ（４ｍｌ）中溶液に、Ｂｒ２（２８２μｌ、５．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を撹拌し、反応の完了についてＬＣＭＳでモニターした。次いで、水（２０ｍｌ）を加え、生成した懸濁液を撹拌した。濾過を介して固体を収集し、水ですすぎ、これに続いて、真空オーブン内で、約６０℃で一定の重量まで乾燥させた。次いで、この粗製のＩＡ（１．２６８ｇ、１０５％）固体に、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を施した。生成物含有画分をプールし、真空下で濃縮乾固させて、固体としてＩＡを生成した（１．０２ｇ）。
【０２０３】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他の臭素供給源、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｐｙ３ＨＨＢｒ、またはジブロモジメチルヒダントインを使用することができる。加えて、塩基の選択に応じて、他の鉱酸（すなわちＨ２ＳＯ４、ＴＦＡ）溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＭＡ）またはエーテル溶媒（例えば、ＴＨＦまたは２−ＭｅＴＨＦ）および約０〜約４０℃の範囲の温度を利用することができる。
【０２０４】
（実施例６）
代替経路５
【化９７】
2017510553.tif 000101
【０２０５】
ＩＸＡへのオキシム形成
【化９８】
2017510553.tif 000102
【０２０６】
ヒドロキシルアミンＨＣｌ（６．６７ｇ；９６ｍｍｏｌｅ）のピリジン（８０ｍｌ）中溶液に、６−ブロモクロマン−４−オン（９．０８ｇ；４０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応物を約７５℃で撹拌し、反応の完了についてＨＰＬＣでモニターした。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）および水（６５０ｍｌ）で希釈した。これをよく混合し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、２０％ａｑ．ＮａＨＳＯ４（各３００ｍｌ）で２回洗浄し、ブライン（各５０ｍｌ）で２回洗浄し、これに続いてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を真空下で濃縮乾固させて、固体としてＩＸＡを生成した（９．８８ｇ）。1H  NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ=2.99  (t,  J=6.2Hz,  2H),  4.24  (t,  J=6.2Hz,  2H),  6.80  (d,  J=8.8Hz  1H),  7.34  (dd,  J=8.8Hz,  2.3Hz,  1H)および7.41  (d,  J=  2.3Hz,  1H);  13C  NMR  (75MHz,  CDCl3):  δ=23.2,  65.0,  114.0,  119.7,  119.9,  126.7,  133.9,  149.1および155.6；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝２４１．９（１００）および２４３．９（１００）。
【０２０７】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他の塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮａＯＡｃなどを使用することができる。加えて、他の極性プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ）および約２０〜約８０℃の範囲の温度を利用することができる。
【０２０８】
ＩＸＡのＩＸＢへのトシル化
【化９９】
2017510553.tif 000103
ＩＸＡ（１．２１ｇ；５ｍｍｏｌｅ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２４ｇ、６．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を撹拌し、ＨＰＬＣで反応の完了についてモニターした。次いで、水（１０ｍｌ）を加え、生成した懸濁液を約０℃で撹拌した。濾過を介して固体を得、水（１０ｍｌ）で洗浄し、これに続いて真空オーブン内で乾燥させて、固体としてＩＸＢを生成した（２．０ｇ）。1H  NMR  (300MHz,  CDCl3):  δ=2.45  (s,  3H),  2.97  (d,  J=6.5Hz,  2H),  4.19  (d,  J=6.5Hz,  2H),  6.78  (d,  J=8.7Hz,  1H),  7.37-7.41  (m,  3H),  7.87  (d,  J=2.3Hz,  1H)および7.93  (d,  J=8.2Hz,  2H);  13C  NMR  (75MHz,  CDCl3):  δ=21.8,  24.6,  64.4,  114.0,  117.3,  119.9,  127.5,  129.0,  129.8,  132.2,  136.0,  145.5,  155.8および156.7;ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝３９５．９（４０）および３９７．９（４０）、２２３．９（９０）および２２５．９（９０）、１５５（１００）。
【０２０９】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、代替の試薬、例えば、塩化メタンスルホニルおよび／または他の塩基、例えば、ｉＰｒ２ＮＥｔまたはＥｔ３Ｎなどを使用することができる。加えて、温度は約−２０〜約２０℃の範囲であってよい。
【０２１０】
ＩＸＢのＩＡへの転位
【化１００】
2017510553.tif 000104
ＩＸＢ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、トルエン中１Ｍ  ＢＣｌ３（０．７５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌｅ）を加えた。完了について反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。次いで、ｐＨが約９になるまで飽和したａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えた。水層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成した溶液を真空下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体としてＩＡを生成した。
【０２１１】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他の適切な溶媒、例えば、トルエンなどに加えて、他の酸、例えば、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、またはポリリン酸などを使用することができる。温度は、使用される酸に応じて、約２０〜約１００℃の範囲であってよい。
【０２１２】
（実施例７）
代替経路６
【化１０１】
2017510553.tif 000105
【０２１３】
ＶＩＡのＸＩＡへの還元および環化
【化１０２】
2017510553.tif 000106
【０２１４】
ＶＩＩＩＡ（２．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、ＤＭＳ中１Ｍ  ＢＨ３（４３ｍｌ、４３ｍｍｏｌｅ）を加えた。ＨＰＬＣ分析により反応が完了したとみなされるまで、生成した溶液を還流させながら撹拌した。周囲温度に冷却後、ＭｅＯＨ（６ｍｌ、１４８ｍｍｏｌｅ）をゆっくりと加え、これによって、オフガスをもたらした。次に、シクロペンチルメチルエーテル中の３Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌｅ）を加え、生成した懸濁液を撹拌した。濾過を介して固体を得、真空オーブン内で、約４０℃で乾燥させて、固体として、ＸＩＡのＨＣｌ塩を生成した。1H  NMR  (300MHz,  DMSO-d6):  δ=3.17  (t,  J=5.0Hz,  2H),  3.42  (brs,  3H),  4.16  (t,  J=5.0Hz,  2H),  6.91  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.36  (dd,  J=8.8および2.4Hz,  1H)および7.47  (d,  J=2.4Hz,  1H);  13C  NMR  (75MHz,  DMSO-d6):  δ=38.7,  58.0,  65.0,  113.0,  113.9,  130.0,  130.4,  134.2および154.3;ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝２２８．０（１００）および２３０．０（１００）。
【０２１５】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。他の適切な溶媒、例えば、２−ＭｅＴＨＦまたはＭＴＢＥなどに加えて、例えば、他の還元剤、例えば、ＢＨ３−ＴＨＦ、ＮａＢＨ４、またはＮａＣＮＢＨ４などを使用することができる。溶媒に応じて、温度は、約２０〜約８０℃の範囲であってよい。
【０２１６】
ＸＩＡのＩＡへの酸化
【化１０３】
2017510553.tif 000107
ＸＩＡのＨＣｌ塩（１．１４ｇ、４．３ｍｍｏｌｅ）のＤＣＭ（（１１ｍｌ）中懸濁液に、１Ｍ  ａｑ．ＫＯＨ（１１ｍｌ、１１ｍｍｏｌｅ）を加えた。すべての固体が溶解するまでこの混合物を撹拌し、これに続いて層を分離した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、これに続いて、ＭｎＯ２（１１．４ｇ、１３１ｍｍｏｌｅ）を加えた。生成した懸濁液を撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。この時点で反応は完了したとみなされ、濾過を介して固体を除去し、これに続いてＤＣＭですすいだ。濾液の少量の試料を分析のために濃縮乾固させた。大部分の濾液を真空下でＴＨＦに溶媒交換した。生成した７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンのＴＨＦ溶液に、２−メチル−２−ブテン（４．６ｍｌ、４３ｍｍｏｌｅ）を加え、これに続いてＮａＣｌＯ２（１．９４ｇ、２１．５ｍｍｏｌｅ）の１Ｍ  ａｑ．ＮａＨ２ＰＯ４（６．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌｅ）中溶液を加えた。反応混合物を撹拌し、ＬＣＭＳでチェックした。反応の完了の時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。生成したＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体としてＩＡを生成した。
【０２１７】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。他の適切な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはＭＴＢＥなどに加えて、例えば、他の酸化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化水素、亜塩素酸ナトリウム、ジヒドロジシアノキノン、またはＴＥＭＰＯなどを使用することができる。
【０２１８】
（実施例８）
ＸＩＩＡの合成
【化１０４】
2017510553.tif 000108
【０２１９】
ＩＣへのＳｕｚｕｋｉカップリング
【化１０５】
2017510553.tif 000109
【０２２０】
ＩＡ（１００ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）および（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（８９．３ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ）を反応器に投入する。内容物を不活性にし、脱気した酢酸イソプロピル（１０００ｍＬ）の溶液および脱気した水性炭酸カリウム（１６５．６ｇ、２．４Ｍ水溶液）を投入する。次いで、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（２．９ｇ、０．０１ｅｑｕｉｖ）を投入し、内容物を不活性にする。不均一混合物を約６０℃に加熱し、ＨＰＬＣ分析により反応が完了するまで撹拌する。反応の完了時点で、混合物を約４５℃に冷却し、相を分離する。有機溶液を１重量％の水性ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、これに続いて１重量％の水性ＮａＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄する。有機溶液を減圧下で約４００ｍＬに濃縮し、この時点で混合物は不均一になる。混合物を撹拌し、約５５℃に加熱し、ｎ−ヘプタン（１．２Ｌ）をゆっくりと投入する。スラリーをゆっくりと約−１０℃に冷却し、濾過し、乾燥させて、ＩＣを得る。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ  8.43  (t,  J=8.0,  1H),  8.05  (d,  J=2.4,  1H),  7.72-7.76  (m,  3H),  7.41  (dd,  J=1.0,  8.0,  2H),  7.09  (d,  J=8.0,  1H),  4.32  (t,  J=4.0,  2H),  3.30-3.37  (m,  2H).
【０２２１】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他の触媒を使用することができる。適切な触媒として、金属（例えば、パラジウム）とリガンド（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノ）フェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンとの組合せ、または予め形成された金属／リガンド錯体、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン）ジクロロ−パラジウムなどが挙げられる。加えて、塩基、例えば、カーボネートまたはホスフェート塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、またはリン酸カリウム）、有機塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕまたはＮａＯＥｔ）、水酸化物塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＣｓＯＨ）、またはフッ化物塩基（例えば、ＫＦ）を利用することができる。様々な溶媒および共溶媒を使用することができる。例えば、トルエン、ｔ−アミルアルコール、イソプロピルアルコール、２−メチルテトラヒドロフラン、またはジオキサンを、約３〜約７体積の水と組み合わせることができる。温度は、約４０〜約８０℃の範囲であってよい。
【０２２２】
ＸＩＩＡへのアルキル化
【化１０６】
2017510553.tif 000110
ＩＣ（５０ｇ、１．０ｅｑｕｉｖ）、２−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（２６．５ｇ、１．２ｅｑｕｉｖ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（５．３ｇ、０．１ｅｑｕｉｖ）のトルエン（３００ｍＬ）中懸濁液に、２５重量％の水性のＮａＯＨ（２００ｍＬ）溶液を、内部温度が３０℃未満となるような速度でゆっくりと投入した。不均一混合物を約４５℃に温め、ＨＰＬＣ分析により反応が完了したとみなされるまで撹拌する。反応の完了の時点で、反応混合物をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、約２０℃に冷却した。二相性の混合物を分離し、有機溶液を１０重量％ブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で約２００ｍＬに濃縮する。混合物が濁るまでＮ−ヘプタン（２５０ｍＬ）を投入する。スラリーを熟成させ、さらなるｎ−ヘプタン（３５０ｍＬ）を１〜２時間の期間にわたりゆっくりと加える。混合物を約０℃（−５〜５℃）にゆっくりと冷却し、濾過し、乾燥させて、ＩＣを得る。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  δ  8.78  (d,  J=4.8,  2H),  7.99  (d,  J=2.4,  1H),  7.80  (dd,  J=8.4,  2.4,  1H),  7.76  (dd,  J=6.8,  2.4,  2H),  7.42  (d,  J=8.8,  2H),  7.41  (t,  J=4.8,  1H),  7.15  (d,  J=8.4,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.53  (t,  J=4.4,  2H),  3.78  (t,  J=4.8,  2H).    13C  NMR  (100MHz,  DMSO-d6):  δ  167.21,  166.29,  157.50,  154.00,  147.70,  138.26,  133.00,  131.20,  129.43,  128.20,  125.86,  122.05,  121.43,  121.38,  119.87,  72.90,  53.52,  47.84.
【０２２３】
しかし、上記に開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた利用することができる。例えば、他の相間移動触媒を使用することができる。例として、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジル（トリメチル）アンモニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド、およびテトラブチルアンモニウムヨージドが挙げられる。加えて、他の水酸化物塩基（例えば、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ）、ビス（トリメチルシリル）アミン塩基（例えば、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、またはＬｉＨＭＤＳ）、ｔｅｒｔ−ブトキシド塩基（例えば、Ｎａｔｅｒｔ−ブトキシド、Ｌｉｔｅｒｔ−ブトキシド、またはＫｔｅｒｔ−ブトキシド）、カーボネート塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）を利用することができる。水性のＮａＯＨに対して、約１５重量％〜約５０重量％の範囲の他の濃度もまた許容される。２−メチルテトラヒドロフランまたはＭＴＢＥを含む様々な溶媒を利用することができ、温度は約２０〜約７０℃の範囲であってよい。
【０２２４】
本開示は、本開示のいくつかの実施形態の例証であることを意図する実施例において開示された特定の実施形態により範囲が限定されず、本開示はまた、本開示の範囲内で機能的に同等であるいかなる実施形態によっても限定されないものとする。実際に、本明細書中に示され、記載されているものに加えて、本開示の様々な変化形は、当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。この目的のために、１個または複数の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の認められた簡単な表記法に一致する、描かれた構造から取り除くことができ、有機化学の当業者であれば、これらの存在を容易に理解していることに注目されたい。
【国際調査報告】
2017510553.tif 000160
2017510553.tif 000161
2017510553.tif 000162
2017510553.tif 000163
2017510553.tif 000164
2017510553.tif 000165