(57)【要約】  本発明は、本明細書中に記載され定義される一般式（Ｉ）のスルホン基を含有する５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体、ならびにそれらの調製方法、障害の、とりわけ過剰増殖性障害および／またはウイルス誘発性感染症および／または心血管疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。本発明はさらに、一般式（Ｉ）の前記化合物の調製において有用な中間体化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2017508757.tif 000045
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１もしくは２もしくは３の置換基で同じくもしくは異なって置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化２】
2017508757.tif 000046
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基もしくはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、基
【化３】
2017508757.tif 000047
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子もしくはフッ素原子を表し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基もしくはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、基
【化４】
2017508757.tif 000048
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
Ｒ４が、水素原子もしくはフッ素原子を表し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項４】
式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素原子を表す、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項５】
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
ここで前記基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、基
【化５】
2017508757.tif 000049
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子もしくはメチル−基もしくはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子もしくはフッ素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項６】
式中、
Ｒ６が、水素原子およびフッ素原子から選択される基を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項７】
式中、
Ｒ７が水素原子を表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項８】
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
Ｒ２が、基
【化６】
2017508757.tif 000050
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子もしくはメチル−基もしくはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ６は、水素、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
Ｒ７は、水素を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項９】
式中、
Ｒ１が、メチル基を表し；
Ｒ２が、基
【化７】
2017508757.tif 000051
を表し；
Ｒ３が、水素原子、フッ素原子もしくはメチル−基もしくはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｒ６は、水素およびフッ素原子から選択される基を表し、
Ｒ７は、水素を表す、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１０】
式中、
Ｒ３が、フッ素原子またはメチル−基またはトリフルオロメチル−基を表す、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１１】
・  ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン、
・  ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン、
・  ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン、
・  ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン、
・  ４−（１−ベンゾフラン−７−イル）−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項１２】
薬剤としての使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
過剰増殖性障害、ウイルス誘発性感染症および／または心血管疾患の処置および／または予防のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
過剰増殖性障害、ウイルス誘発性感染症および／または心血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
非小細胞肺癌、ホルモン依存性ヒト前立腺癌または多剤耐性ヒト子宮頸癌の処置および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１から１６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１またはそれより多くのさらなる活性成分と組み合わせて含む、医薬組み合わせ。
【請求項１９】
過剰増殖性障害、ウイルス誘発性感染症および／または心血管疾患の処置および／または予防のための、請求項１８に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２０】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための、請求項１９に記載の医薬組み合わせ。
【請求項２１】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を不活性、非毒性の薬学的に好適なアジュバントと組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２２】
過剰増殖性障害、ウイルス誘発性感染症および／または心血管疾患の処置および／または予防のための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（３）
【化８】
2017508757.tif 000052
の化合物であり、式中、Ｒ２ならびにＲ２の置換基であるＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６およびＲ７は、請求項１から９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである化合物を、式（９）
【化９】
2017508757.tif 000053
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１、２、３、５、８、９および１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである化合物と、
パラジウム触媒Ｃ−Ｎクロスカップリング反応中で反応させることで、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を提供し、
ならびに、結果として得られた式（Ｉ）の化合物を、適切な場合、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物にしてもよい、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中に記載され定義される一般式（Ｉ）のスルホン基を含有する５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体、ならびにそれらの調製方法、障害の、とりわけ過剰増殖性障害および／またはウイルス誘発性感染症および／または心血管疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。本発明はさらに、一般式（Ｉ）の前記化合物の調製において有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質のファミリーは、細胞分裂周期の重要な調節因子であるメンバー（細胞周期ＣＤＫ）、遺伝子転写の調節に関与するメンバー（転写ＣＤＫ）、および他の機能を有するメンバーからなる。ＣＤＫは、制御性サイクリンサブユニットとの会合の活性化を必要とする。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ６／サイクリンＤは順番に活性化されることで、細胞を細胞分裂周期の中に入れて細胞分裂周期を繰り返させる。転写ＣＤＫであるＣＤＫ９／サイクリンＴおよびＣＤＫ７／サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化を介してＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を調節する。正の転写因子ｂ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ｂ、Ｐ−ＴＥＦｂ）は、ＣＤＫ９と４つのサイクリンパートナーであるサイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうちの１つとのヘテロダイマーである。
【０００３】
ＣＤＫ９（ＮＣＢＩ  ＧｅｎＢａｎｋ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  １０２５）はもっぱら転写調節のみに関与する一方、ＣＤＫ７は加えてＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）として細胞周期調節に加わっている。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、プロモーター領域における開始前複合体のアセンブリならびにＣＤＫ７／サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化によって開始される。大部分の遺伝子について、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、２０〜４０個のヌクレオチドをＤＮＡ鋳型に沿って移動した後、ｍＲＮＡ転写を停止する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのこのプロモーター近位での休止は、負の伸長因子により媒介されるものであり、種々の刺激に応答して迅速に誘導される遺伝子の発現を調節するための主要な制御メカニズムとして認識されている（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０）。Ｐ−ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近位での休止の克服に、ならびにＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化による、同様に負の伸長因子のリン酸化および不活化による生産的伸長状態への遷移に決定的に関与する。
【０００５】
Ｐ−ＴＥＦｂの活性それ自体は、いくつかのメカニズムにより調節される。細胞のＰ−ＴＥＦｂの約半分は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ（７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ）、Ｌａ関連タンパク質７（ＬＡＲＰ７／ＰＩＰ７Ｓ）およびヘキサメチレンビス−アセトアミド誘導性タンパク質１／２（ＨＥＸＩＭ１／２、Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，５８８，２００８）との不活性複合体内に存在する。Ｐ−ＴＥＦｂの残り半分は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４を含有する活性複合体内に存在する（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，５３５，２００５）。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写に備えて、アセチル化ヒストンとの相互作用を介してクロマチン領域にＰ−ＴＥＦｂをリクルートする。その正の調節因子および負の調節因子との相互作用を交互に介して、Ｐ−ＴＥＦｂは、機能的平衡状態を維持する：７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体に結合したＰ−ＴＥＦｂは、活性のあるＰ−ＴＥＦｂを細胞転写および細胞増殖の需要に応じて放出することができるリザーバーの意味を持つ（Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，６４６，２００６）。さらには、Ｐ−ＴＥＦｂの活性は、リン酸化／脱リン酸化、ユビキチン化およびアクテイル化（ａｃｔｅｙｌａｔｉｏｎ）といった翻訳後修飾により調節される（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０中でレビューされている）。
【０００６】
Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマーが持つＣＤＫ９キナーゼ活性の調節されない活性は、種々のヒトの病的状況、例えば過剰増殖性疾患（例としてがん）、ウイルス誘発性感染症または心血管疾患などに関連している：
がんは、増殖と細胞死（アポトーシス）との不均衡により媒介される過剰増殖性障害として考えられる。高レベルの抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２−ファミリータンパク質が様々なヒト腫瘍内で見出されており、腫瘍細胞の長期生存および治療抵抗性の原因となっている。Ｐ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害はＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低減させることが示されており、このことは寿命の短い抗アポトーシス性タンパク質、特にＭｃｌ−１およびＸＩＡＰの減退を導き、腫瘍細胞のアポトーシスを受ける能力を再度導入する。形質転換された腫瘍表現型（例えばＭｙｃ、ＮＦ−ｋＢ応答性遺伝子転写産物、有糸分裂キナーゼなど）に関連する多数の他のタンパク質は、寿命の短いタンパク質であるか、またはＰ−ＴＥＦｂ阻害により媒介されるＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性の低減に感受性である寿命の短い転写産物によりコードされたものである（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８中でレビューされている）。
【０００７】
多くのウイルスは、それら自身のゲノムの転写について宿主細胞の転写機構に依存する。ＨＩＶ−１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルスＬＴＲ内のプロモーター領域にリクルートされる。ウイルスの転写活性化因子（Ｔａｔ）タンパク質は、新生のウイルス転写産物に結合し、Ｐ−ＴＥＦｂのリクルートによりＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近位での休止を克服し、これが今度は転写伸長を促す。さらには、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ複合体内のＰ−ＴＥＦｂ抑制性タンパク質ＨＥＸＩＭ１／２の置き換えにより活性Ｐ−ＴＥＦｂ画分を増加させる。近年のデータは、Ｐ−ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は、宿主細胞に対して細胞傷害性でないキナーゼ阻害剤濃度においてＨＩＶ−１複製をブロックするのに十分であることを示している（Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８中でレビューされている）。同様に、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂのリクルートは、他のウイルスについて報告されており、例えばＢ細胞がんに関連するエプスタイン・バーウイルスでは、核抗原ＥＢＮＡ２タンパク質がＰ−ＴＥＦｂと相互作用し（Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，１７７５，２００６）、ヒトＴリンパ好性ウイルスタイプ１（ＨＴＬＶ−１）では、転写活性化因子ＴａｘがＰ−ＴＥＦｂをリクルートする（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．８０，４７８１，２００６）。
【０００８】
心肥大は、機械的な過負荷および圧力（血行力学的ストレス、例として高血圧、心筋梗塞）に対する心臓の適応応答であり、これは長期的には心不全および死につながることがある。心肥大は、心筋細胞における転写活性およびＲＮＡポリメラーゼＩＩ  ＣＴＤのリン酸化の増加に関連することが示された。Ｐ−ＴＥＦｂは、不活性な７ＳＫ  ｓｎＲＮＡ／ＨＥＸＩＭ１／２複合体からの解離により活性化されることが見出された。これらの知見は、心肥大を治療するための治療的アプローチとしてのＰ−ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆する（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，１８５６，２００７中でレビューされている）。
【０００９】
まとめると、複数の系列の証拠が、Ｐ−ＴＥＦｂヘテロダイマー（＝ＣＤＫ９、および４つのサイクリンパートナーであるサイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂのうちの１つ）の持つＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害は疾患、例えばがん、ウイルス性疾患および／または心臓の疾患などの処置のための革新的なアプローチを表すことを示唆する。ＣＤＫ９は、少なくとも１３の近縁のキナーゼを持つファミリーに属し、このうち細胞周期ＣＤＫのサブグループは細胞増殖の調節において複数の役割を果たす。それゆえに、細胞周期ＣＤＫ（例としてＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ６／サイクリンＤ）およびＣＤＫ９の共阻害は、正常な増殖性組織、例えば腸管粘膜、リンパ器官および造血器官、ならびに生殖器官などに影響を与えることが予想される。ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤の治療マージンを最大化するため、ＣＤＫ９に対する高い選択性を有する分子が必要とされる。
【００１０】
一般的なＣＤＫ阻害剤、同様にＣＤＫ９阻害剤は、多数の異なる刊行物中に記載されている：
ＷＯ２００８１２９０７０およびＷＯ２００８１２９０７１はいずれも、一般的なＣＤＫ阻害剤としての２，４  二置換アミノピリミジンを記載している。これらの化合物のうちのいくつかは、それぞれ選択的ＣＤＫ９阻害剤（ＷＯ２００８１２９０７０）としておよびＣＤＫ５阻害剤（ＷＯ２００８１２９０７１）として作用し得ることも主張されているが、具体的なＣＤＫ９  ＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９０７０）またはＣＤＫ５  ＩＣ５０（ＷＯ２００８１２９０７１）のデータは提示されていない。これらの化合物は、ピリミジン核の５位にフッ素原子を含有しない。
【００１１】
ＷＯ２００８１２９０８０は、４，６  二置換アミノピリミジンを開示しており、これらの化合物が様々なタンパク質キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９などのタンパク質キナーゼ活性に対して抑制効果を示すこと、好ましくはＣＤＫ９阻害（例８０）を実証している。
【００１２】
ＷＯ２００５０２６１２９は、４，６  二置換アミノピリミジンを開示しており、これらの化合物が様々なタンパク質キナーゼ、とりわけＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９のタンパク質キナーゼ活性に対して抑制効果を示すことを実証している。
【００１３】
ＷＯ２００９１１８５６７は、タンパク質キナーゼ阻害剤、とりわけＣＤＫ２、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジン誘導体および［１，３，５］トリアジン誘導体を開示している。
【００１４】
ＷＯ２０１１１１６９５１は、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換トリアジン誘導体を開示している。
【００１５】
ＷＯ２０１２１１７０４８は、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての二置換トリアジン誘導体を開示している。
【００１６】
ＷＯ２０１２１１７０５９は、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての二置換ピリジン誘導体を開示している。
【００１７】
ＷＯ２０１２１４３３９９は、選択的ＣＤＫ９阻害剤としての置換４−アリール−Ｎ−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−アミンを開示している。
【００１８】
ＥＰ１２１８３６０Ｂ１は、ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２およびＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に対応しており、キナーゼ阻害剤としてのトリアジン誘導体を記載しているが、強力なまたは選択的なＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【００１９】
ＷＯ２００８０７９９３３は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９の阻害剤としての、アミノピリジン誘導体およびアミノピリミジン誘導体ならびにそれらの使用を開示している。
【００２０】
ＷＯ２０１１０１２６６１は、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を記載している。
【００２１】
ＷＯ２０１１０２６９１７は、ＣＤＫ９の阻害剤としての、置換４−フェニルピリジン−２−アミン由来のカルボキサミドを開示している。
【００２２】
ＷＯ２０１２０６６０６５は、ＣＤＫ９の阻害剤としてのフェニル−ヘテロアリールアミンを開示している。他のＣＤＫアイソフォームを上回るＣＤＫ９に対する選択性は好ましいが、ＣＤＫ阻害データの開示はＣＤＫ９に限られている。ピリミジン核のＣ４位に付着した二環式環系は開示されていない。ピリミジン核のＣ４に付着した基のなかに、アルコキシフェニルが包含されると考えることができるが、ピリミジン環のＣ５に付着したフッ素原子およびピリミジンのＣ２におけるアニリンを特徴とする具体的な置換パターンについての示唆はなく、メタ位における置換スルホニル−メチレン基を特色とする。例中で示されている化合物は、典型的に、Ｒ１としての置換シクロアルキル基を特色とするがフェニルはない。
【００２３】
ＷＯ２０１２０６６０７０は、ＣＤＫ９の阻害剤としての３−（アミノアリール）−ピリジン化合物を開示している。ビアリール核は必ず２つの芳香族複素環からなる。
【００２４】
ＷＯ２０１２１０１０６２は、ＣＤＫ９の阻害剤としての、２−アミノピリジン核を特色とする置換ビ−ヘテロアリール化合物を開示している。ビアリール核は必ず２つの芳香族複素環からなる。
【００２５】
ＷＯ２０１２１０１０６３は、ＣＤＫ９の阻害剤としての置換４−（ヘテロアリール）−ピリジン−２−アミン由来のカルボキサミドを開示している。
【００２６】
ＷＯ２０１２１０１０６４は、ＣＤＫ９の阻害剤としてのＮ−アシルピリミジンビアリール化合物を開示している。
【００２７】
ＷＯ２０１２１０１０６５は、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物を開示している。ビアリール核は必ず２つの芳香族複素環からなる。
【００２８】
ＷＯ２０１２１０１０６６は、ＣＤＫ９の阻害剤としてのピリミジンビアリール化合物を開示している。複素芳香環核に付着したアミノ基の置換基Ｒ１は非芳香族基に限られるが、置換フェニルをカバーしていない。さらには、ビアリール核は必ず２つの芳香族複素環からなる。
【００２９】
ＷＯ２０１１０７７１７１は、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−二置換アミノピリミジン誘導体を開示している。
【００３０】
ＷＯ２０１４０３１９３７は、ＣＤＫ９の阻害剤としての４，６−二置換アミノピリミジン誘導体を開示している。
【００３１】
ＷＯ２０１３０３７８９６は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての二置換５−フルオロピリミジンを開示している。
【００３２】
ＷＯ２０１３０３７８９４は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、スルホキシイミン基を含有する二置換５−フルオロピロミジン（ｆｌｕｏｒｏｐｙｒｏｍｉｄｉｎｅ）誘導体を開示している。
【００３３】
Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１１１１−１１２１，２０１０）は、２−アニリノ−４−（チアゾール−５−イル）ピリミジン転写ＣＤＫ阻害剤を記載しており、これは動物モデルにおいて抗がん活性を示す。
【００３４】
ＷＯ２０１４０６０３７６は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、スルホン基を含有する置換４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体を開示している。
【００３５】
ＷＯ２０１４０６０３７５は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、スルホン基を含有する置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体を開示している。
【００３６】
ＷＯ２０１４０６０４９３は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、スルホン基を含有する置換Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体を開示している。
【００３７】
ＷＯ２０１４０７６０２８は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、スルホキシイミン基を含有する置換４−（オルト）−フルオロフェニル−５−フルオロピリミジン−２−イルアミン誘導体を開示している。
【００３８】
ＷＯ２０１４０７６０９１は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、スルホキシイミン基を含有する置換５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体を開示している。
【００３９】
ＷＯ２０１４０７６１１１は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、スルホキシイミン基を含有する置換Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−アミン誘導体を開示している。
【００４０】
ＷＯ２０１５００１０２１は、ＣＤＫ９の選択的阻害剤としての、スルホキシイミン基を含有する５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体を開示している。
【００４１】
ＷＯ２００４００９５６２は、置換トリアジンキナーゼ阻害剤を開示している。選択された化合物についてＣＤＫ１およびＣＤＫ４の試験データは提示されているが、ＣＤＫ９のデータはない。
【００４２】
ＷＯ２００４０７２０６３は、タンパク質キナーゼ、例えばＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡまたはＣＤＫ２などの阻害剤としてのヘテロアリール（ピリミジン、トリアジン）置換ピロールを記載している。
【００４３】
ＷＯ２０１０００９１５５は、ヒストンデアセチラーゼおよび／またはサイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としての、トリアジン誘導体およびピリミジン誘導体を開示している。選択された化合物についてＣＤＫ２の試験データが記載されている。
【００４４】
ＷＯ２００３０３７３４６（ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１、ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に対応する）は、アリールトリアジンおよびその使用に関し、これは、細胞、例えば腫瘍細胞などのリゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ  ベータ（ＬＰＡＡＴ−ベータ）活性および／または増殖を阻害するための使用を包含する。
【００４５】
ＷＯ２００５０３７８００は、ＶＥＧＦＲキナーゼおよびＣＤＫキナーゼの阻害剤、とりわけＶＥＧＦＲ２、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害剤としてのスルホキシイミン置換アニリノ−ピリミジンを開示しており、これは、ピリミジン環に直接結合した芳香環を持たず、アニリン基に直接結合したスルホキシイミン基を持つ。ＣＤＫ９のデータは開示されていない。
【００４６】
ＷＯ２００８０２５５５６は、ピリミジン核を持つカルバモイルスルホキシミドを記載しており、これは、キナーゼ阻害剤として有用である。ＣＤＫ９のデータは提示されていない。フルオロピリミジン核を保有する分子は例示されていない。
【００４７】
ＷＯ２００２０６６４８１は、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体を記載している。ＣＤＫ９は言及されておらず、ＣＤＫ９のデータは提示されていない。
【００４８】
ＷＯ２００８１０９９４３は、フェニルアミノピリ（ミ）ジン化合物およびキナーゼ阻害剤としての、とりわけＪＡＫ２キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。具体例は、ピリミジン核を持つ化合物に主に集中している。
【００４９】
ＷＯ２００９０３２８６１は、ＪＮＫキナーゼ阻害剤としての置換ピリミジニルアミンを記載している。具体例は、ピリミジン核を持つ化合物に主に集中している。
【００５０】
ＷＯ２０１１０４６９７０は、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。具体例は、ピリミジン核を持つ化合物に主に集中している。
【００５１】
ＷＯ２０１２１４２３２９は、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物に関する。
【００５２】
ＷＯ２０１２１３９４９９は、様々なタンパク質キナーゼの阻害剤としての尿素置換アニリノ−ピリミジンを開示している。
【００５３】
ＷＯ２０１４１０６７６２は、ポロ様キナーゼ−１の阻害剤としての、４−ピリミジニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド誘導体を開示している。
【００５４】
様々なＣＤＫ阻害剤が公知であるという事実にもかかわらず、従来技術から公知の化合物に対する１または複数の利点、例えば：
・  改良された活性および／または有効性
・  それぞれの治療ニーズに応じた有利なキナーゼ選択性プロファイル
・  改良された副作用プロファイル、例えばより少ない望まれない副作用、より低い強度の副作用、または低減された（細胞）毒性低減など
・  改良された物理化学的性質、例えば水および体液中での溶解性など
・  例として用量低減またはより容易な投薬スキームを可能にする、改良された薬物動態学的性質
・  例としてより短い合成経路またはより容易な精製による、より容易な原薬製造
などを提供する選択的ＣＤＫ９阻害剤を、疾患、例えば過剰増殖性疾患、ウイルス性疾患および／または心臓の疾患などの処置のために用いることへのニーズが依然としてある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５５】
【特許文献１】ＷＯ２００８１２９０７０
【特許文献２】ＷＯ２００８１２９０７１
【特許文献３】ＷＯ２００８１２９０８０
【特許文献４】ＷＯ２００５０２６１２９
【特許文献５】ＷＯ２００９１１８５６７
【特許文献６】ＷＯ２０１１１１６９５１
【特許文献７】ＷＯ２０１２１１７０４８
【特許文献８】ＷＯ２０１２１１７０５９
【特許文献９】ＷＯ２０１２１４３３９９
【特許文献１０】ＥＰ１２１８３６０Ｂ１
【特許文献１１】ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１
【特許文献１２】ＵＳ７０７４７８９Ｂ２
【特許文献１３】ＷＯ２００１０２５２２０Ａ１
【特許文献１４】ＷＯ２００８０７９９３３
【特許文献１５】ＷＯ２０１１０１２６６１
【特許文献１６】ＷＯ２０１１０２６９１７
【特許文献１７】ＷＯ２０１２０６６０６５
【特許文献１８】ＷＯ２０１２０６６０７０
【特許文献１９】ＷＯ２０１２１０１０６２
【特許文献２０】ＷＯ２０１２１０１０６３
【特許文献２１】ＷＯ２０１２１０１０６４
【特許文献２２】ＷＯ２０１２１０１０６５
【特許文献２３】ＷＯ２０１２１０１０６６
【特許文献２４】ＷＯ２０１１０７７１７１
【特許文献２５】ＷＯ２０１４０３１９３７
【特許文献２６】ＷＯ２０１３０３７８９６
【特許文献２７】ＷＯ２０１３０３７８９４
【特許文献２８】ＷＯ２０１４０６０３７６
【特許文献２９】ＷＯ２０１４０６０３７５
【特許文献３０】ＷＯ２０１４０６０４９３
【特許文献３１】ＷＯ２０１４０７６０２８
【特許文献３２】ＷＯ２０１４０７６０９１
【特許文献３３】ＷＯ２０１４０７６１１１
【特許文献３４】ＷＯ２０１５００１０２１
【特許文献３５】ＷＯ２００４００９５６２
【特許文献３６】ＷＯ２００４０７２０６３
【特許文献３７】ＷＯ２０１０００９１５５
【特許文献３８】ＷＯ２００３０３７３４６
【特許文献３９】ＵＳ７６１８９６８Ｂ２
【特許文献４０】ＵＳ７２９１６１６Ｂ２
【特許文献４１】ＵＳ２００８０６４７００Ａ１
【特許文献４２】ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１
【特許文献４３】ＷＯ２００５０３７８００
【特許文献４４】ＷＯ２００８０２５５５６
【特許文献４５】ＷＯ２００２０６６４８１
【特許文献４６】ＷＯ２００８１０９９４３
【特許文献４７】ＷＯ２００９０３２８６１
【特許文献４８】ＷＯ２０１１０４６９７０
【特許文献４９】ＷＯ２０１２１４２３２９
【特許文献５０】ＷＯ２０１２１３９４９９
【特許文献５１】ＷＯ２０１４１０６７６２
【非特許文献】
【００５６】
【非特許文献１】Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ９，１６９７，２０１０
【非特許文献２】Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２９，５８８，２００８
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １９，５３５，２００５
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ  ＆  Ｙｉｋ，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｒｅｖ  ７０，６４６，２００６
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ＆  Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２９，３０２，２００８
【非特許文献６】Ｂａｒｋ−Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２５，１７７５，２００６
【非特許文献７】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．８０，４７８１，２００６
【非特許文献８】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ６，１８５６，２００７
【非特許文献９】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１１１１−１１２１，２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５７】
本発明の特定の目的は、従来技術から公知の化合物と比べて、ＣＤＫ２／サイクリンＥと対比してＣＤＫ９／サイクリンＴ１への選択性の向上を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００５８】
本発明の別の目的は、従来技術から公知の化合物と比べて、ＣＤＫ９活性を阻害する効力の向上（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１についてのより低いＩＣ５０値により実証される）を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００５９】
本発明の別の目的は、従来技術から公知の化合物と比べて、高いＡＴＰ濃度においてＣＤＫ９活性を阻害する効力の向上を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００６０】
本発明の別の目的は、従来技術から公知の化合物と比べて、腫瘍細胞株、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０またはＡ２７８０などにおいて改良された抗増殖活性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００６１】
さらに、従来技術から公知の化合物と比べて、ＣＤＫ２／サイクリンＥと対比してＣＤＫ９／サイクリンＴ１に高度に選択的である、および／またはＣＤＫ９活性を阻害する効力の向上を示す、および／または腫瘍細胞株、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０もしくはＡ２７８０などにおいて改良された抗増殖活性を示す、および／または高いＡＴＰ濃度においてＣＤＫ９活性を阻害する効力の向上を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することもまた本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００６２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2017508757.tif 000002
【００６３】
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−もしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１もしくは２もしくは３の置換基で同じくもしくは異なって置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化２】
2017508757.tif 000003
【００６４】
を表し；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す化合物、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
本発明による化合物は、式（Ｉ）により包含され以下に言及されている化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含される以下に列挙されている式の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含され以下に例示的実施形態として言及されている化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００６６】
本発明による化合物は、それらの構造に応じて、立体異性形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。本発明は、それゆえ、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な構成成分は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から公知の方法で単離することができる。
【００６７】
本発明による化合物が互変異性形態であることができる場合、本発明は、全ての互変異性形態を包含する。
【００６８】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例として遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、調剤において慣例的に用いられる任意の塩であり得るものであって、有機の付加塩であっても無機の付加塩であってもよく、とりわけ任意の生理学的に許容される有機または無機の付加塩であり得る。
【００６９】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、それ自体は医薬用途に不適であるが、例えば、本発明による化合物の単離または精製のために用いることができる塩もまた包含される。
【００７０】
用語「生理学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性な無機または有機の酸付加塩をいい、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。
【００７１】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸（ｂｉｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸、硝酸の塩、または有機酸との塩、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、カンフル酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸（ｄｉｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｉｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸（ｈｅｍｉｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）もしくはチオシアン酸などとの塩を包含する。
【００７２】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩はまた、慣用的な塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、およびアンモニアに由来するアンモニウム塩または１から１６個のＣ原子を有する有機アミン、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アミノプロパンジオール、Ｓｏｖａｋ塩基および１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールなどを含む。加えて、本発明による化合物は、第四級アンモニウムイオンとの塩を形成し得るものであり、これは、例として、例えばメチル−、エチル−、プロピル−およびブチル−クロリド、−ブロミドおよび−ヨージドなどの低級アルキルハライド；ジメチル−、ジエチル−、ジブチル−およびジアミル−スルフェートなどのジアルキルスルフェート、例えばデシル−、ラウリル−、ミリスチル−およびステアリル−クロリド、−ブロミドおよび−ヨージドなどの長鎖ハライド、ベンジル−およびフェネチル−ブロミドなどのアラルキルハライドなどの剤を使用した塩基性窒素含有基の四級化（ｑｕａｒｔｅｒｎｉｓａｔｉｏｎ）により得ることができる。好適な第四級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムまたはＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムである。
【００７３】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な塩を、単一の塩として、または前記塩の任意の比率の任意の混合物として包含する。
【００７４】
溶媒和物は、固体または液体状態の配位による溶媒分子との錯体を形成している本発明による化合物の形態について、本発明の目的のために用いられる用語である。水和物は、配位が水を使用して起こる溶媒和物の特別の形態である。水和物は、本発明の範囲内で溶媒和物として好ましい。
【００７５】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体異型を包含する。本発明の化合物の同位体異型は、少なくとも１の原子が、原子番号は同じだが天然において通常または主に見出される原子質量と異なる原子質量を持つ原子により置き換えられたものとして定義される。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどが挙げられる。本発明の化合物のある種の同位体異型、例えば１または複数の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどが組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。トリチウム標識体および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のためにとりわけ好ましい。さらに、同位体、例えば重水素などでの置換は、より優れた代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えばインビボでの半減期増加または必要用量の低減を与え得るものであるから、いくつかの環境において好ましいものであり得る。本発明の化合物の同位体異型は、一般に、当業者に公知の慣用的手法により、例えば好適な試薬の適切な同位体異型を用いた以下の例中に記載されている例証的方法または調製法などにより調製することができる。
【００７６】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、その体内滞留時間のうちに（例えば代謝または加水分解により）本発明による化合物へと変換される化合物を包含する。
【００７７】
さらには、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型、つまり多形を、単一の多形として、または１より多い多形の任意の比率の混合物として包含する。
【００７８】
したがって、本発明は、全ての可能なその塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例：エステル）、および本発明の化合物のジアステレオ異性体形態を、その単一の塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例：エステル）、もしくはジアステレオ異性体形態として、または１より多いその塩、多形、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例：エステル）もしくはジアステレオ異性体形態の任意の比率の混合物として包含する。
【００７９】
本発明の目的のため、特に指定がないかぎり、置換基は次の意味を持つ：
用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を、とりわけ臭素、塩素またはフッ素を、好ましくは塩素またはフッ素を、より好ましくはフッ素を表す。
【００８０】
用語「アルキル」は、具体的に指示された数の炭素原子を持つ、例としてＣ１−Ｃ１０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを表し、例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル−、デシル−、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎｅｏ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルである。炭素原子の数が具体的に指示されない場合、用語「アルキル」は、概して、１から９個の、とりわけ１から６個の、好ましくは１から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを表す。とりわけ、アルキル基は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を持ち（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」）、例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル−、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎｅｏ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチルである。好ましくは、アルキル基は１、２または３個の炭素原子を持ち（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００８１】
用語「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」は、好ましくは３、４、５、６または７個の炭素原子を含有する飽和または部分不飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるものである。前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例としてシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基である。前記シクロアルキル環は、１または複数の二重結合を含有してもよく、例としてシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘプテニル基などであって、ここで前記環と分子の残部との間の結合は前記環の任意の炭素原子に対するものであることができ、飽和であっても不飽和であってもよい。とりわけ、前記シクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル基またはシクロヘキシル基である。
【００８２】
用語「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」は、好ましくは、３、４または５個の炭素原子を含有する飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるものである。とりわけ前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基である。好ましくは、前記「Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル」基は、シクロプロピル基である。
【００８３】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を含有する飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるものである。とりわけ、前記Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
【００８４】
用語「ヘテロシクリル」は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子含有基を含有する、飽和または部分不飽和の一価の単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるものである。とりわけ、用語「ヘテロシクリル」は、「４員から１０員の複素環式環」を意味すると理解されるものである。
【００８５】
用語「４員から１０員の複素環式環」は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３個のヘテロ原子含有基を含有する、飽和または部分不飽和の一価の単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるものである。
【００８６】
Ｃ３−Ｃ９−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を、加えて少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含有するヘテロシクリルを意味すると理解されるものである。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４員から１０員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５員から１１員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６員から１２員である。
【００８７】
前記複素環式環は、例えば、単環式の複素環式環、例えばオキセタニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、１，３−ジオキソラニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、１，４−ジオキサニル基、ピロリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルフォリニル基、１，３−ジチアニル基、チオモルフォリニル基、ピペラジニル基またはチヌクリジニル（ｃｈｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）基などである。前記複素環式環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）は１または複数の二重結合を含有してもよく、例として４Ｈ−ピラニル基、２Ｈ−ピラニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基、１，３−ジオキソリル基、４Ｈ−１，３，４−チアジアジニル基、２，５−ジヒドロフラニル基、２，３−ジヒドロフラニル基、２，５−ジヒドロチエニル基、２，３−ジヒドロチエニル基、４，５−ジヒドロオキサゾリル基、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル基または４Ｈ−１，４−チアジニル基であり、またはこれはベンゾ縮合であってもよい。
【００８８】
とりわけ、Ｃ３−Ｃ７−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５、６または７個の炭素原子を、加えて少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含有するヘテロシクリルを意味すると理解されるものである。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４員から８員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５員から９員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６員から１０員である。
【００８９】
とりわけ、Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクリルは、少なくとも３、４、５または６個の炭素原子を、加えて少なくとも１個のヘテロ原子を環原子として含有するヘテロシクリルを意味すると理解されるものである。したがって、１個のヘテロ原子の場合、環は４員から７員であり、２個のヘテロ原子の場合、環は５員から８員であり、３個のヘテロ原子の場合、環は６員から９員である。
【００９０】
とりわけ、用語「ヘテロシクリル」は、３、４または５個の炭素原子、および１、２または３個の上述のヘテロ原子含有基を含有する複素環式環（「４員から７員の複素環式環」）であると理解されるものであり、よりとりわけには前記環は４または５個の炭素原子、および１、２または３個の上述のヘテロ原子含有基を含有することができ（「５員から７員の複素環式環」）、よりとりわけには前記複素環式環は「６員の複素環式環」であり、これは４個の炭素原子および２個の上述のヘテロ原子含有基または５個の炭素原子および１個の上述のヘテロ原子含有基を、好ましくは４個の炭素原子および２個の上述のヘテロ原子含有基を含有すると理解されるものである。
【００９１】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」は、好ましくは、式−Ｏ−アルキルである直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、ここで用語「アルキル」は上に定義されている基を意味すると理解されるものであり、例としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基またはそれらの異性体である。とりわけ、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−」基は、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−」基、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−」基、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であり、好ましくはメトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基である。さらに好ましいのは、「Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−」基、とりわけメトキシ基またはエトキシ基である。
【００９２】
用語「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−」は、好ましくは、上に定義されている直鎖または分岐鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基であって、１または複数の水素原子が１または複数のフッ素原子により同じくまたは異なって置き換えられている基を意味すると理解されるものである。前記Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−基は、例えば、１，１−ジフルオロメトキシ−基、１，１，１−トリフルオロメトキシ−基、２−フルオロエトキシ−基、３−フルオロプロポキシ−基、２，２，２−トリフルオロエトキシ−基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ−基、とりわけ「Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−」基である。
【００９３】
用語「アルキルアミノ−」は、好ましくは、上に定義されている１個の直鎖または分岐鎖のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味すると理解されるものである。（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ−は、例えば、１、２または（ｏｄｅｒ）３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するものを意味する。用語「アルキルアミノ−」は、例えばメチルアミノ−、エチルアミノ−、ｎ−プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−、ｎ−ペンチルアミノ−またはｎ−ヘキシルアミノ−を含む。
【００９４】
用語「ジアルキルアミノ−」は、好ましくは、上に定義されている２個の直鎖または分岐鎖のアルキル基であって、互いに独立しているアルキル基を持つアルキルアミノ基を意味すると理解されるものである。（Ｃ１−Ｃ３）−ジアルキルアミノ−は、例えば、２個のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表し、アルキル基の各々は、アルキル基あたり１から３個の炭素原子を持つ。用語「ジアルキルアミノ−」は、例えば：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−および（ｕｎｄ）Ｎ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ−を含む。
【００９５】
用語「環状アミン」は、好ましくは、環状のアミン基を意味すると理解されるものである。好ましくは、環状アミンは、４から１０個の、好ましくは４から７個の環原子を有する飽和の単環式基であって、そのうち少なくとも１個の環原子は窒素原子である基を意味する。好適な環状アミンは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリンであり、これらは１または２個のメチル基により置換されていてもよい。
【００９６】
用語「ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、好ましくは、直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基であって、ここで用語「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」は上に定義されており、１または複数の水素原子がハロゲン原子により同じくまたは異なって置き換えられている、すなわち１個のハロゲン原子が別のハロゲン原子から独立している基を意味すると理解されるものである。とりわけ、前記ハロゲン原子はフッ素である。好ましくは、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３などであり、より好ましくはこれは−ＣＦ３である。
【００９７】
用語「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、好ましくは、１個の水素原子が上に定義されているＣ１−Ｃ３−アルキル基により置き換えられているフェニル基であって、このＣ１−Ｃ３−アルキル基がフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を分子に連結するフェニル基を意味すると理解されるものである。とりわけ、「フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基であり、好ましくはこれはベンジル−基である。
【００９８】
用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子を持つ一価の芳香環系（「５員から１４員のヘテロアリール」基）、とりわけ５個（「５員のヘテロアリール」）または６個（「６員のヘテロアリール」）または９個（「９員のヘテロアリール」）または１０個の環原子（「１０員のヘテロアリール」）を持つ一価の芳香環系であって、同一であっても異なってもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は例えば酸素、窒素または硫黄などである芳香環系を意味すると理解されるものであり、これは単環式、二環式または三環式であることができ、加えて各々の場合にベンゾ縮合されていてもよい。とりわけ、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルもしくはオキセピニルなどから選択される。好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールから選択される。
【００９９】
用語「５員のヘテロアリール」は、好ましくは、５個の環原子を持つ一価の芳香環系であって、同一であっても異なってもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は例えば酸素、窒素または硫黄などである芳香環系を意味すると理解される。とりわけ、「５員のヘテロアリール」は、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルから選択される。
【０１００】
用語「６員のヘテロアリール」は、好ましくは、６個の環原子を持つ一価の芳香環系であって、同一であっても異なってもよい少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は例えば酸素、窒素または硫黄などである芳香環系を意味すると理解される。とりわけ、「６員のヘテロアリール」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
【０１０１】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、好ましくは、１個の水素原子が上に定義されているＣ１−Ｃ３−アルキル基により置き換えられている、各々上に定義されているヘテロアリール基、５員のヘテロアリール基または６員のヘテロアリール基であって、このＣ１−Ｃ３−アルキル基がヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を分子に連結する基を意味すると理解されるものである。とりわけ、「ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−」は、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−基、ピリジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、ピリジニルメチル−基、ピリジニルエチル−基、ピリジニルプロピル−基、ピリミジニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、ピリミジニルメチル−基、ピリミジニルエチル−基、ピリミジニルプロピル−基であり、好ましくはピリジニルメチル−基またはピリジニルエチル−基またはピリミジニルエチル−基またはピリミジニルプロピル−基である。
【０１０２】
本明細書中で用いられる用語「脱離基」とは、化学反応において、それと共に結合性電子を取る安定種として置き換えられる原子または原子の群をいう。好ましくは、脱離基は：ハロ、とりわけクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（４−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む群から選択される。
【０１０３】
本文全体にわたって用いられる用語「Ｃ１−Ｃ１０」は、例として「Ｃ１−Ｃ１０−アルキル」の定義との関連で、１から１０の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「Ｃ１−Ｃ１０」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてＣ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９、Ｃ９−Ｃ１０として解釈されるものであることが理解されるものである。
【０１０４】
同様に、本明細書中で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ６」は、本文全体にわたって用いられるように、例として「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」の定義との関連で、１から６の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてＣ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６として解釈されるものであることが理解されるものである。
【０１０５】
同様に、本明細書中で用いられる用語「Ｃ１−Ｃ３」は、本文全体にわたって用いられるように、例として「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ」の定義との関連で、１から３の有限数の炭素原子、すなわち１、２または３個の炭素原子を持つアルキル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「Ｃ１−Ｃ３」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてＣ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ３として解釈されるものであることが理解されるものである。
【０１０６】
さらに、本明細書中で用いられる用語「Ｃ３−Ｃ６」は、本文全体にわたって用いられるように、例として「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義との関連で、３から６の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５または６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「Ｃ３−Ｃ６」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてＣ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ６として解釈されるものであることが理解されるものである。
【０１０７】
さらに、本明細書中で用いられる用語「Ｃ３−Ｃ７」は、本文全体にわたって用いられるように、例として「Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル」の定義との関連で、３から７の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５、６または７個の炭素原子、とりわけ３、４、５または６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味すると理解されるものである。さらに、前記用語「Ｃ３−Ｃ７」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例としてＣ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ７として解釈されるものであることが理解されるものである。
【０１０８】
結合における記号
【化３】
2017508757.tif 000004
【０１０９】
は、分子内での連結部位を示す。
【０１１０】
本明細書中で用いられる、例として本発明の一般式の化合物の置換基の定義における用語「１または複数回」は、１、２、３、４または５回、とりわけ１、２、３または４回、よりとりわけには１、２または３回、なおよりとりわけには１または２回を意味するものと理解される。
【０１１１】
化合物、塩、水和物、溶媒和物などの言葉の複数形が本明細書中で用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物などをも意味すると取られる。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基もしくはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化４】
2017508757.tif 000005
【０１１３】
を表し；
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ４は、水素原子もしくはフッ素原子を表し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す化合物、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１１４】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基もしくはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化５】
2017508757.tif 000006
【０１１５】
を表し；
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子もしくは塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基もしくはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素原子もしくはフッ素原子を表し；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表す化合物、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
ここで前記基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、基
【化６】
2017508757.tif 000007
【０１１７】
を表し；
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子もしくはメチル−基もしくはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ４は、水素原子もしくはフッ素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表す化合物、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１１８】
とりわけ好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表し；
Ｒ２は、基
【化７】
2017508757.tif 000008
【０１１９】
を表し；
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子もしくはメチル−基もしくはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ６は、水素、フッ素原子および塩素原子から選択される基を表し；
Ｒ７は、水素を表す化合物、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１２０】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、メチル基を表し；
Ｒ２は、基
【化８】
2017508757.tif 000009
【０１２１】
を表し；
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子もしくはメチル−基もしくはトリフルオロメチル−基を表し；
Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｒ６は、水素およびフッ素原子から選択される基を表し、
Ｒ７は、水素を表す化合物、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アセチルアミノ−、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３の置換基で同じくまたは異なって置換されていてもよい。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３の置換基で同じくまたは異なって置換されていてもよい。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１または２または３の置換基で同じくまたは異なって置換されていてもよい。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の群から選択される１または２または３の置換基で同じくまたは異なって置換されていてもよい。
【０１２６】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基またはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル基を表し、
ここで前記基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し、
ここで前記基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、環状アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２の群から選択される１の置換基で置換されていてもよい。
【０１２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し、
ここで前記基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＨ２、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−および環状アミンの群から選択される１の置換基で置換されていてもよい。
【０１３０】
とりわけ好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表す。
【０１３１】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、イソ−プロピル基を表す。
【０１３２】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、ｎ−プロピル基を表す。
【０１３３】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、エチル基を表す。
【０１３４】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、メチル基を表す。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ２は、基
【化９】
2017508757.tif 000010
【０１３６】
を表す。
【０１３７】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ２は、基
【化１０】
2017508757.tif 000011
【０１３８】
を表す。
【０１３９】
とりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ２は、基
【化１１】
2017508757.tif 000012
【０１４０】
を表す。
【０１４１】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ２は、４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル−または１−ベンゾフラン−７−イル−から選択される基を表す。
【０１４２】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ２は、４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル−基を表す。
【０１４３】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ２は、１−ベンゾフラン−７−イル−基を表す。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子または塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表す。
【０１４９】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子またはメチル−基またはトリフルオロメチル−基から選択される基を表す。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０１５３】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子または塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０１５４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子または塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す。
【０１５５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０１５６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す。
【０１５７】
とりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子またはメチル−基またはトリフルオロメチル−基から選択される基を表し、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０１５８】
とりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子またはメチル−基またはトリフルオロメチル−基から選択される基を表し、Ｒ４は、水素原子を表す。
【０１５９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０１６２】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す。
【０１６３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子または塩素原子、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基から選択される基を表す。
【０１６４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
【０１６５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０１６６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、塩素原子を表す。
【０１６７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基またはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す。
【０１６８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す。
【０１６９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を表す。
【０１７０】
とりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子またはメチル−基またはトリフルオロメチル−基を表す。
【０１７１】
とりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０１７２】
とりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、メチル−基またはトリフルオロメチル−基を表す。
【０１７３】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子を表す。
【０１７４】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、フッ素原子を表す。
【０１７５】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、メチル基を表す。
【０１７６】
別のとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ３は、トリフルオロメチル−基を表す。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す。
【０１８０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。
【０１８１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０１８２】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０１８３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ４は、水素原子を表す。
【０１８４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ４は、フッ素原子を表す。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表す。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表し、Ｒ５ｂは、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ５ｂは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表す。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ５ｂは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル−、メトキシまたはトリフルオロメチル−を表す。
【０１９１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル−、メトキシまたはトリフルオロメチル−を表し、Ｒ５ｂは、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子を表し、Ｒ５ｂは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル−、メトキシまたはトリフルオロメチル−を表す。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル−、メトキシまたはトリフルオロメチル−を表し、Ｒ５ｂは、水素原子を表す。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子を表し、Ｒ５ｂは、水素原子、フッ素原子またはメチル−を表す。
【０１９５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子、フッ素原子またはメチル−を表し、Ｒ５ｂは、水素原子を表す。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子を表し、Ｒ５ｂは、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａは、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ５ｂは、水素原子を表す。
【０１９８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素原子を表す。
【０１９９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０２００】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０２０２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表す。
【０２０３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノまたはメチル−を表す。
【０２０４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す。
【０２０５】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０２０６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０２０７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表し、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表し、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子または塩素原子、臭素原子、シアノ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−、フルオロ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ−から選択される基を表す。
【０２０９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表し、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０２１０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表し、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−を表す。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノまたはメチル−を表し、Ｒ７は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０２１２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子、塩素原子を表し、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノまたはメチル−を表す。
【０２１３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表し、Ｒ７は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０２１４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す。
【０２１５】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表し、Ｒ７は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０２１６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０２１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を表し、Ｒ７は、水素原子を表す。
【０２１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子を表し、Ｒ７は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０２１９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素、パラ−フルオロまたはパラ−クロロを表し、ここでパラとは分子の残部へのＲ２の付着点をいい、Ｒ７は、水素原子を表す。
【０２２０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、パラ−フルオロを表し、ここでパラとは分子の残部へのＲ２の付着点をいい、Ｒ７は、水素原子を表す。
【０２２１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、パラ−フルオロを表し、ここでパラとは分子の残部へのＲ２の付着点をいう。
【０２２２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、水素原子を表す。
【０２２３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６およびＲ７は、フッ素原子を表す。
【０２２４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す。
【０２２５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す。
【０２２６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。
【０２２７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０２２８】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０２２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、水素原子を表す。
【０２３０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ６は、フッ素原子を表す。
【０２３１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル−、メトキシ−、ジフルオロメチル−、トリフルオロメチル−、ジフルオロメトキシ−、トリフルオロメトキシ−から選択される基を表す。
【０２３２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはシアノを表す。
【０２３３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。
【０２３４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子または塩素原子を表す。
【０２３５】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ７は、水素原子またはフッ素原子を表す。
【０２３６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ７は、水素原子を表す。
【０２３７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ７は、フッ素原子を表す。
【０２３８】
本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物についての本発明の任意の実施形態内にある任意の部分的組み合わせ（ｓｕｂ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）に関することが理解されるものである。
【０２３９】
なおよりとりわけには、本発明は、下にある本文の実施例の部の中で開示されている式（Ｉ）の化合物に及ぶ。
【０２４０】
大いに特に好ましいのは、上述の好ましい実施形態のうちの２またはそれより多くの組み合わせである。
【０２４１】
とりわけ、本発明の好ましい主題は、化合物：
・  ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン、
・  ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン、
・  ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン、
・  ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン、
・  ４−（１−ベンゾフラン−７−イル）−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン、
またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩である。
【０２４２】
一般的な用語でまたは好ましい範囲内で詳述されている上述のラジカルの定義は、式（Ｉ）の最終生成物にも、同様に調製のために各々の場合に必要とされる出発物質または中間体にもあてはまる。
【０２４３】
本発明はさらには、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（３）
【化１２】
2017508757.tif 000013
【０２４４】
の化合物であり、式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである化合物を、式（９）
【化１３】
2017508757.tif 000014
【０２４５】
の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである化合物と、
パラジウム触媒Ｃ−Ｎクロスカップリング反応中で反応させることで、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を提供し、
ならびに、結果として得られた式（Ｉ）の化合物を、適切な場合、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物にしてもよい、前記方法に関する。
【０２４６】
本発明による化合物は、予測できなかった有益な薬理学的および薬物動態学的作用スペクトルを示す。
【０２４７】
これらは、それゆえ、ヒトおよび動物における障害の処置および／または予防のための薬剤としての使用に適している。
【０２４８】
本発明の範囲内で、用語「処置」は、予防を包含する。
【０２４９】
本発明による化合物の医薬活性は、ＣＤＫ９の阻害剤としてのそれらの作用により説明することができる。それゆえに、一般式（Ｉ）による化合物、同様に薬学的に許容されるその塩は、ＣＤＫ９の阻害剤として用いられる。
【０２５０】
さらには、本発明による化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害することについて、とりわけ高い効力を示す（ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１アッセイにおいて低いＩＣ５０値により実証されている）。
【０２５１】
本発明との関連で、ＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下の方法の部の中に記載されている方法により決定することができる。好ましくは、これは、下の材料および方法の部の中に記載されている方法１ａ．（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」）に従って決定される。
【０２５２】
驚くべきことに、一般式（Ｉ）による化合物、同様に薬学的に許容されるその塩は、他のサイクリン依存的タンパク質キナーゼと比較して、好ましくはＣＤＫ２と比較して、ＣＤＫ９を選択的に阻害することがわかった。それゆえに、一般式（Ｉ）による化合物、同様に薬学的に許容されるその塩は、好ましくは、ＣＤＫ９の選択的阻害剤として用いられる。
【０２５３】
一般式（Ｉ）による本発明の化合物は、ＣＤＫ２阻害よりも著しく強いＣＤＫ９阻害を示す。
【０２５４】
本発明との関連で、ＣＤＫ２に関するＩＣ５０値は、下の方法の部の中に記載されている方法により決定することができる。好ましくは、これは、下の材料および方法の部の中に記載されている方法２．（「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ」）に従って決定される。
【０２５５】
さらに、従来技術中に記載されているＣＤＫ９阻害剤と比べ、一般式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、驚くべきことに、高いＡＴＰ濃度においてＣＤＫ９活性を阻害することについて高い効力を示し、このことはＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイにおけるそれらの低いＩＣ５０値により実証される。それゆえに、これらの化合物は、高い細胞内ＡＴＰ濃度に起因してＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼのＡＴＰ結合ポケットから競合して外れる可能性が低い（Ｒ．Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００６，５，７３０−７３９）。この性質によると、本発明の化合物は、とりわけ、古典的なＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤と比べてより長い期間、細胞内でＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１を阻害することが可能である。このことは、患者または動物の投薬後の薬物動態学的クリアランスが媒介して下降していく阻害剤血清濃度において、抗腫瘍細胞有効性を向上させる。
【０２５６】
本発明との関連で、高いＡＴＰ濃度におけるＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、下の方法の部の中に記載されている方法により決定することができる。好ましくは、これは、下の材料および方法の部の中に記載されている方法１ｂ．（「ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ」）に従って決定される。
【０２５７】
さらに、式（Ｉ）による本発明の好ましい化合物は、従来技術中に記載されているＣＤＫ９阻害剤と比べて、腫瘍細胞株、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０またはＡ２７８０などにおいて改良された抗増殖活性を示す。本発明との関連で、腫瘍細胞株、例えばＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、Ｂ１６Ｆ１０またはＡ２７８０などにおける抗増殖活性は、好ましくは、下の材料および方法の部の中に記載されている方法３．（「増殖アッセイ」）に従って決定される。
【０２５８】
本発明のさらなる主題は、障害、好ましくはＣＤＫ９活性に関係するまたはこれにより媒介される障害の、とりわけ過剰増殖性障害、ウイルス誘発性感染症および／または心血管疾患の、より好ましくは過剰増殖性障害の処置および／または予防のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２５９】
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を阻害するために用いられ得る。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、治療薬として有益であると予想される。したがって、別の実施形態において、本発明は、かかる処置の必要がある患者においてＣＤＫ９活性に関係するまたはこれにより媒介される障害を処置する方法であって、患者に有効量の上に定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、ＣＤＫ９活性に関係する障害は、過剰増殖性障害、ウイルス誘発性感染症および／または心血管疾患であり、より好ましくは過剰増殖性障害、とりわけがんである。
【０２６０】
本文書の全体にわたって述べられている用語「処置すること」または「処置」は、慣用的に用いられ、例として、疾患または障害、例えば癌腫などの症状を根絶する、緩和する、低減させる、軽減する、改善する目的のための対象の管理またはケアである。
【０２６１】
用語「対象」または「患者」は、細胞増殖性障害もしくは低減されたもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関連した障害を患うことが可能である生物、またはそうでなければ本発明の化合物の投与から利益を得ることができる生物を包含し、例えばヒトおよび非ヒト動物などである。好ましいヒトとしては、本明細書中に記載されている細胞増殖性障害または関連した状態を患っているまたは患いやすいヒト患者が挙げられる。用語「非ヒト動物」は、脊椎動物、例として哺乳類、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例としてマウスなど、および非哺乳類、例えばニワトリ、両生類、爬虫類などを包含する。
【０２６２】
用語「ＣＤＫ９に関係するまたはこれにより媒介される障害」は、ＣＤＫ９活性、例えばＣＤＫ９の活性亢進に関連したまたはこれが関与する疾患、およびこれらの疾患に付随する症状を包含するものである。「ＣＤＫ９に関係するまたはこれにより媒介される障害」の例としては、ＣＤＫ９活性を調節する遺伝子、例えばＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１／２もしくは７ｓｋ  ｓｎＲＮＡなどの変異に起因したＣＤＫ９活性の向上から生じる障害、またはウイルスタンパク質、例えばＨＩＶ−ＴＡＴもしくはＨＴＬＶ−ＴＡＸなどによるＣＤＫ９／サイクリンＴ／ＲＮＡポリメラーゼＩＩ複合体の活性化に起因したＣＤＫ９活性の向上から生じる障害、または分裂促進シグナル伝達経路の活性化に起因したＣＤＫ９活性の向上から生じる障害が挙げられる。
【０２６３】
用語「ＣＤＫ９の活性亢進」とは、正常な非疾患細胞と比べたＣＤＫ９酵素活性の向上をいい、または望まれない細胞増殖もしくは低減されたもしくは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）を導くＣＤＫ９活性の向上、もしくはＣＤＫ９の構成的活性化を導く変異をいう。
【０２６４】
用語「過剰増殖性障害」は、望まれないまたは制御されない細胞増殖を伴う障害を包含し、低減されたまたは不十分なプログラムされた細胞死（アポトーシス）を伴う障害を包含する。本発明の化合物は、細胞増殖および／もしくは細胞分裂を防ぐ、阻害する、遮断する、低減させる、減少させる、制御するなどのために、ならびに／またはアポトーシスを生み出すために利用することができる。この方法は、その必要がある、ヒトを包含する哺乳類を包含する対象に、障害を処置するまたは防ぐのに有効である量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０２６５】
本発明との関連での過剰増殖性障害としては、限定されるものではないが、例として乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を与える他の過形成、子宮内膜症、骨格障害、血管新生つまり血管増殖性障害、肺高血圧、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、結腸ポリープ、多嚢胞腎疾患、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、ならびに固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠位転移などが挙げられる。それらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫および白血病が挙げられる。
【０２６６】
乳がんの例としては、限定されるものではないが、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性腺管癌および非浸潤性小葉癌、およびイヌまたはネコの乳癌が挙げられる。
【０２６７】
呼吸器のがんの例としては、限定されるものではないが、小細胞および非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫、胸膜肺芽腫および中皮腫が挙げられる。
【０２６８】
脳のがんの例としては、限定されるものではないが、脳幹および視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉および松果体の腫瘍が挙げられる。
【０２６９】
男性生殖器の腫瘍としては、限定されるものではないが、前立腺および精巣がんが挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、限定されるものではないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部がん、同様に子宮の肉腫が挙げられる。
【０２７０】
消化管の腫瘍としては、限定されるものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がん、肛門腺癌、マスト細胞腫瘍が挙げられる。
【０２７１】
尿路の腫瘍としては、限定されるものではないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道ならびに遺伝性および孤発性の乳頭状腎がんが挙げられる。
【０２７２】
眼のがんとしては、限定されるものではないが、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０２７３】
肝臓がんの例としては、限定されるものではないが、肝細胞癌（線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が挙げられる。
【０２７４】
皮膚がんとしては、限定されるものではないが、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がん、マスト細胞腫瘍が挙げられる。
【０２７５】
頭頸部がんとしては、限定されるものではないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、口唇および口腔がんならびに扁平細胞がん、口腔黒色腫が挙げられる。
【０２７６】
リンパ腫としては、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０２７７】
肉腫としては、限定されるものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫、悪性組織球症、線維肉腫、血管肉腫、血管外皮細胞腫、平滑筋肉腫が挙げられる。
【０２７８】
白血病としては、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられる。
【０２７９】
本発明の化合物および方法で処置され得る線維性増殖性障害、すなわち細胞外マトリックスの異常形成としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、肝硬変、ならびに例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症症候群、移植拒絶反応および糸球体症などの腎疾患を包含するメサンギウム細胞増殖性障害が挙げられる。
【０２８０】
本発明の化合物を投与することにより処置され得るヒトまたは他の哺乳類における他の症状としては、腫瘍成長、網膜症（糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、未熟児の網膜症および加齢性黄斑変性といったもの）、関節リウマチ、乾癬、および表皮下水疱形成に関連した水疱性障害（水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎といったもの）が挙げられる。
【０２８１】
本発明の化合物はまた、気道および肺の疾患、消化管の疾患、同様に膀胱および胆道の疾患を防ぐおよび処置するために用いられ得る。
【０２８２】
上で言及されている障害は、ヒトにおいて良く性質決定されているが、哺乳類を包含する他の動物においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより処置することができる。
【０２８３】
本発明のさらなる態様において、本発明による化合物は、感染症、とりわけウイルス誘発性感染症を防ぐおよび／または処置するための方法において用いられる。日和見性疾患を包含するウイルス誘発性感染症は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科および／またはアデノウイルスにより引き起こされる。この方法のさらに好ましい実施形態において、レトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、ここでレンチウイルスはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶを含む群から選択され、好ましくはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２であり、およびここでオンコレトロウイルスはＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶの群から選択される。この方法のさらに好ましい実施形態において、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、好ましくはＨＢＶであり、ヘルペスウイルス（ｈｅｒｐｅｓｉｖｉｒｕｓ）はＨＳＶ  Ｉ、ＨＳＶ  ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ  ８を含む群から選択され、好ましくはＨＣＭＶであり、およびフラビウイルス科はＨＣＶ、ウエストナイルまたは黄熱病から選択される。
【０２８４】
一般式（Ｉ）による化合物はまた、心血管疾患、例えば心肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症（ｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ）、不安定狭心症（ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ）、狭心症（ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、不整脈源性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心臓タンポナーデ、心肥大、うっ血性心筋症、肥大性心筋症、拘束性心筋症、心血管疾患防止、頸動脈狭窄、脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、糖尿病、エブスタイン奇形、アイゼンメンゲル症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性異形成、先天性心臓欠陥、心疾患、うっ血性心不全、心臓弁膜症、心臓発作、硬膜外血腫、硬膜下血腫（ｈｅｍａｔｏｍａ，ｓｕｂｄｕｒａｌ）、ヒッペル・リンダウ病、充血、高血圧、肺高血圧、肥大性成長、左室肥大、右室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、外側髄症候群、ＱＴ延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、シンドロームＸ、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖、静脈瘤、血管疾患、血管炎、血管攣縮、心室細動、ウイリアムス症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群などの予防および／または処置のために有用である。
【０２８５】
好ましいのは、心肥大、成人先天性心疾患、動脈瘤、狭心症（ａｎｇｉｎａ）、狭心症（ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、不整脈、心血管疾患防止、心筋症、うっ血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、肥大性成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化症である。
【０２８６】
本発明のさらなる主題は、薬剤としての、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２８７】
本発明のさらなる主題は、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２８８】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を包含する子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２８９】
本発明のさらなる主題は、薬剤としての使用のための、本発明による化合物である。
【０２９０】
本発明のさらなる主題は、上で言及されている障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物である。
【０２９１】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を包含する子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための、本発明による化合物である。
【０２９２】
本発明のさらなる主題は、上で言及されている障害の処置および／または予防のための方法における使用のための、本発明による化合物である。
【０２９３】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を包含する子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防の方法における使用のための、本発明による化合物である。
【０２９４】
本発明のさらなる主題は、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における、本発明による化合物の使用である。
【０２９５】
本発明の好ましい主題は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を包含する子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための薬剤の製造における、本発明による化合物の使用である。
【０２９６】
本発明のさらなる主題は、有効量の本発明による化合物を用いた、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための方法である。
【０２９７】
本発明の好ましい主題は、有効量の本発明による化合物を用いた、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を包含する子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための方法である。
【０２９８】
本発明の別の態様は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも１またはそれより多くのさらなる活性成分と組み合わせて含む医薬組み合わせに関する。
【０２９９】
本明細書中で用いられる用語「医薬組み合わせ」とは、活性成分としての少なくとも１の本発明による一般式（Ｉ）の化合物と少なくとも１の他の活性成分との組み合わせであって、さらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒を含むまたは含まない組み合わせをいう。
【０３００】
本発明の別の態様は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を不活性、非毒性の薬学的に好適なアジュバントと組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０３０１】
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」とは、少なくとも１の薬学的に活性のある剤と少なくとも１のさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒とのガレヌス製剤をいう。
【０３０２】
本発明の別の態様は、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０３０３】
本発明の別の態様は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を包含する子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０３０４】
本発明の別の態様は、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物に関する。
【０３０５】
本発明の別の態様は、肺癌、特に非小細胞肺癌、前立腺癌、特にホルモン依存性ヒト前立腺癌、多剤耐性ヒト子宮頸癌を包含する子宮頸癌、結腸直腸癌、黒色腫または卵巣癌の処置および／または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび／または医薬組成物に関する。
【０３０６】
式（Ｉ）の化合物は、単独の医薬として、または組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に１もしくは複数の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。この医薬組み合わせは、式（Ｉ）の化合物および１または複数の追加の治療薬を含有する単独の医薬投与製剤の投与を、同様に式（Ｉ）の化合物およびそれ自体の別々の医薬投与製剤での各々の追加の治療薬の投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬は単一の経口投薬組成物、例えば錠剤またはカプセルなどで一緒に患者に投与されてもよく、または各々の剤は別々の投与製剤で投与されてもよい。
【０３０７】
別々の投与製剤が用いられる場合、式（Ｉ）の化合物および１または複数の追加の治療薬は、本質的に同じ時に（例として同時に）または別々に互い違いの時に（例として逐次的に）投与され得る。
【０３０８】
とりわけ、本発明の化合物は、他の抗腫瘍剤、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的化薬物、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答改変物質、抗血管新生化合物ならびに他の抗腫瘍薬物などとの固定または別々の組み合わせで用いられ得る。この点において、以下は、本発明の化合物との組み合わせにおいて用いられ得る第二の剤の例の限定されないリストである：
・  アルキル化剤、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、マホスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールといったもの；白金配位アルキル化化合物、限定されるものではないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンといったもの；
・  代謝拮抗剤、限定されるものではないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独のまたはロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファイト（ｏｃｆｏｓｆｉｔｅ）、プレメトレキセド二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンといったもの；
・  ホルモン治療剤、限定されるものではないが、エキセメスタン、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、１１−ベータ  ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、１７−アルファ  ヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ阻害剤、例えば酢酸アビラテロンなど、５−アルファ  レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリドなど、抗エストロゲン剤、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾールなど、抗アンドロゲン剤、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘなど、ならびに抗プロゲステロン剤ならびにそれらの組み合わせといったもの；
・  植物由来抗腫瘍物質、例として、有糸分裂阻害剤から選択されるもの、例えばエポチロン、例えばサゴピロン、イキサベピロンおよびエポチロンＢなど、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセルおよびパクリタキセルといったもの；
・  細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤、限定されるものではないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピンビシン（ｅｐｉｍｂｉｃｉｎ）、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピランビシン（ｐｉｒａｍｂｉｃｉｎ）、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドおよびそれらの組み合わせといったもの；
・  免疫学的物質、インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａおよびインターフェロンガンマ−ｎ１など、ならびに他の免疫増強剤、例えばＬ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｍｌｉｚｉｎ、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブおよびＰｒｏｖｅｎｇｅ；Ｍｅｒｉａｌ黒色腫ワクチンなどといったもの
・  生物学的応答改変物質は、生体の防御メカニズムまたは生物学的応答、例えば組織細胞の生存、成長もしくは分化などを修飾することで、それらが抗腫瘍活性を持つように仕向ける剤である；かかる剤としては、例としてクレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰｒｏＭｕｎｅおよびウベニメクスが挙げられる；
・  抗血管新生化合物、限定されるものではないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンジオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナト、シレングタイド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタト、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクワラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンといったもの；
・  抗体、限定されるものではないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブおよびアレムツズマブといったもの；
・  ＶＥＧＦ阻害剤、例としてソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニネート、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブ；Ｐａｌｌａｄｉａなど
・  ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）阻害剤、例としてセツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびＺａｃｔｉｍａなど；
・  ＨＥＲ２阻害剤、例としてラパチニブ、トラツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）およびペルツズマブなど；
・  ｍＴＯＲ阻害剤、例としてテムシロリムス、シロリムス／Ｒａｐａｍｙｃｉｎおよびエベロリムスなど；
・  ｃ−Ｍｅｔ阻害剤；
・  ＰＩ３ＫおよびＡＫＴ阻害剤；
・  ＣＤＫ阻害剤、例えばロスコビチンおよびフラボピリドールなど；
・  紡錘体形成チェックポイント阻害剤および標的化抗有糸分裂剤、例えばＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例としてＨｅｓｐｅｒａｄｉｎ）、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤など；
・  ＨＤＡＣ阻害剤、例としてパノビノスタット、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタットおよびＬＢＨ５８９など；
・  ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤；
・  プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブおよびカルフィルゾミブなど；
・  セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤（例としてＲＤＥＡ  １１９など）およびＲａｆ阻害剤、例えばソラフェニブなどといったもの；
・  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例としてチピファルニブなど；
・  チロシンキナーゼ阻害剤、例としてダサチニブ、ニロチビブ（ｎｉｌｏｔｉｂｉｂ）、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニネート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ（ｔｒａｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブおよびｃ−キット阻害剤；Ｐａｌｌａｄｉａ、マシチニブといったもの
・  ビタミンＤ受容体アゴニスト；
・  Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えばオバトクラックス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポールなど；
・  表面抗原分類２０受容体アンタゴニスト、例えばリツキシマブなど；
・  リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例としてゲムシタビンなど；
・  腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１アゴニスト、例としてマパツムマブなど；
・  ５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例としてｒＥＶ５９８、キサリプロード（ｘａｌｉｐｒｏｄｅ）、塩酸パロノセトロン、グラニセトロン、ＺｉｎｄｏｌおよびＡＢ−１００１など；
・  インテグリン阻害剤、アルファ５−ベータ１  インテグリン阻害剤、例としてＥ７８２０、ＪＳＭ  ６４２５、ボロシキシマブおよびエンドスタチンなどといったもの；
・  アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例としてデカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、Ａｎｄｒｏｉｄ、Ｐｒｏｓｔ−ａｉｄ、アンドロムスチン（ａｎｄｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、Ａｎｄｒｏｃｕｒ、Ｔａｂｉ、酢酸シプロテロンおよびニルタミドといったもの；
・  アロマターゼ阻害剤、例としてアナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびフォルメスタンなど；
・  マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；
・  他の抗がん剤、例としてアリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタン  ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノインといったもの。
【０３０９】
本発明の化合物はまた、がん処置において放射線療法および／または外科的介入と一緒に使用され得る。
【０３１０】
一般に、細胞傷害性および／または細胞増殖抑制性の剤を本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用することは、以下に役立つ：
（１）  いずれかの剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を低減させる、もしくは腫瘍を取り除きさえすることにおいてより良好な有効性をもたらすこと、
（２）  投与される化学療法剤の量をより少なくした投与を提供すること、
（３）  有害な薬理学的併発症が単剤化学療法およびある種の他の併用療法で観察されるよりも少なく、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供すること、
（４）  哺乳類、特にヒトにおいてより幅広いスペクトルの異なるがん種の処置を提供すること
（５）  処置された患者の間でより高い応答率を提供すること、
（６）  標準的化学療法処置と比べ、処置された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
（７）  より長時間の腫瘍進行を提供すること、ならびに／または
（８）  他のがん剤（ｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）の組み合わせがアンタゴニスト効果を生み出す公知の場合と比べて、単独で用いられる剤のそれと少なくとも同等に良好な有効性および耐容性の結果をもたらすこと。
【０３１１】
さらには、式（Ｉ）の化合物は、それ自体でまたは組成物として、研究および診断において、または当該技術分野で周知の分析標準品などとして利用され得る。
【０３１２】
本発明による化合物は、全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のため、これらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０３１３】
これらの投与経路のため、本発明による化合物を好適な適用形態で投与することが可能である。
【０３１４】
経口投与に適しているのは、従来技術中に記載されているように働いて本発明による化合物を迅速におよび／または改変された形で送達する投与形態であって、これは、本発明による化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含み、例えば錠剤（コーティング錠または非コーティング錠、例えば腸溶コーティング、または遅延溶解性もしくは不溶性であって、本発明による化合物の放出を制御するコーティングを備えた錠剤）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠剤、粒剤、ペレット、散剤、エマルション、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液である。
【０３１５】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内にまたは腰椎内に）または吸収を含めて（例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）行うことができる。非経口投与に適した投与形態は、なかでも、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態である注射および注入のための調合剤である。
【０３１６】
他の投与経路に適した例は、吸入のための医薬形態（なかでも散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬／溶液／スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、眼または耳のための調合剤、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、振とう混合剤（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ））、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮的治療システム（例えば膏薬など）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉剤、インプラントまたはステントである。
【０３１７】
本発明による化合物は、述べられた投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性、非毒性の、薬学的に好適なアジュバントと混合することにより行うことができる。これらのアジュバントとしては、なかでも、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例として液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、バインダー（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例として無機顔料、例えば酸化鉄など）ならびに香味および／または臭気の矯正剤が挙げられる。
【０３１８】
本発明はさらには、本発明による少なくとも１の化合物を通常は１または複数の不活性、非毒性の薬学的に好適なアジュバントと共に含む薬剤、および上で言及されている目的のためのそれらの使用を提供する。
【０３１９】
本発明の化合物が医薬としてヒトまたは動物に投与されるとき、これらをそれ自体で、または例えば０．１％から９９．５％（より好ましくは０．５％から９０％）の活性成分を１または複数の不活性、非毒性の薬学的に好適なアジュバントと共に含有する医薬組成物として与えることができる。
【０３２０】
選択される投与経路にかかわらず、一般式（Ｉ）の本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の慣用的方法により、薬学的に許容される剤形へと製剤化される。
【０３２１】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルおよび投与のタイムコースは、患者への毒性を伴わずに各別の患者について所望の治療的応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変動し得る。
【０３２２】
［実施例］
材料と方法：
次の試験および例の中のパーセンテージのデータは、特に指示がない限り重量パーセンテージであり；部は重量部である。液体／溶液の溶媒の比率、希釈比率および濃度のデータは、各々の場合、容量に基づく。
【０３２３】
例は、選択された生物学的アッセイにおいて１または複数回、試験された。１回より多く試験されたとき、データは平均値または中央値として報告され、ここで
・平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験回数により除算したものを表し、および
・中央値は、昇順または降順でランク付けしたときの値の群の中央数を表す。データセット中の値の数が奇数の場合、中央値は中央の値である。データセット中の値の数が偶数の場合、中央値は２つの中央の値の算術平均値である。
【０３２４】
例は、１または複数回、合成された。１回より多く合成されたとき、生物学的アッセイからのデータは、１または複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算された平均値または中央値を表す。
【０３２５】
化合物のインビトロでの薬理学的性質は、次のアッセイおよび方法に従って決定することができる。
【０３２６】
１ａ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１抑制活性は、次の段落中に記載されているＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して定量した：
昆虫細胞内で発現させてＮｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組換え型完全長Ｈｉｓタグ付加ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｔ．Ｎｏ  ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例としてＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）から購入することができるビオチン化ペプチドであるビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
【０３２７】
アッセイのため、５０ｎｌのＤＭＳＯ中試験化合物の１００倍濃縮溶液を黒色低容積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）  Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．６７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の溶液の添加によりキナーゼ反応を開始し、結果として得られた混合物を２２℃において２５分間の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイを直線的範囲内にするのに適するものを選び、典型的濃度は１μｇ／ｍＬの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス］および１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎからのもの［＃５５８３８９］）および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７］）の溶液の添加により反応を停止した。
【０３２８】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間に複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質の量を評価した。それゆえ、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての測定値として取得した。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、段階的な１：３．４希釈によりＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでアッセイ前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について２連の値で試験し、インハウスのソフトウェアを用いて４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０３２９】
１ｂ．ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１高ＡＴＰキナーゼアッセイ
酵素および試験化合物のプレインキュベーション後の高ＡＴＰ濃度での本発明の化合物のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１抑制活性は、次の段落中に記載されているＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して定量した：
昆虫細胞内で発現させてＮｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製した組換え型完全長Ｈｉｓタグ付加ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｔ．Ｎｏ  ＰＶ４１３１）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例としてＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）から購入することができるビオチン化ペプチドであるビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
【０３３０】
アッセイのため、５０ｎｌのＤＭＳＯ中試験化合物の１００倍濃縮溶液を黒色低容積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）  Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、３．３ｍＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は２ｍＭである）および基質（１．６７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の溶液の添加によりキナーゼ反応を開始し、結果として得られた混合物を２２℃において２５分間の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１の濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイを直線的範囲内にするのに適するものを選び、典型的濃度は０．５μｇ／ｍＬの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス］および１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎからのもの［＃５５８３８９］）および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７］）の溶液の添加により反応を停止した。
【０３３１】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間に複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質の量を評価した。それゆえ、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての測定値として取得した。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、段階的な１：３．４希釈によりＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでアッセイ前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について２連の値で試験し、インハウスのソフトウェアを用いて４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０３３２】
２ａ．ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ抑制活性は、次の段落中に記載されているＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して定量した：
昆虫細胞（Ｓｆ９）内で発現させてグルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、ＧＳＴとヒトＣＤＫ２との、およびＧＳＴとＣｙｃＥとの組換え型融合タンパク質は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例としてＪＥＲＩＮＩ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）から購入することができるビオチン化ペプチドであるビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
【０３３３】
アッセイのため、５０ｎｌのＤＭＳＯ中試験化合物の１００倍濃縮溶液を黒色低容積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）  Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）および基質（１．２５μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は０．７５μＭである）の溶液の添加によりキナーゼ反応を開始し、結果として得られた混合物を２２℃において２５分間の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイを直線的範囲内にするのに適するものを選び、典型的濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス］および１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎからのもの［＃５５８３８９］）および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７］）の溶液の添加により反応を停止した。
【０３３４】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間に複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質の量を評価した。それゆえ、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての測定値として取得した。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、段階的な１：３．４希釈によりＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでアッセイ前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について２連の値で試験し、インハウスのソフトウェアを用いて４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０３３５】
２ｂ．ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ高ＡＴＰキナーゼアッセイ
２ｍＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）における本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ抑制活性は、次の段落中に記載されているＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光エネルギー移動（Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ））アッセイを使用して定量した：
昆虫細胞（Ｓｆ９）内で発現させてグルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、ＧＳＴとヒトＣＤＫ２との、およびＧＳＴとＣｙｃＥとの組換え型融合タンパク質は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例としてＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）から購入することができるビオチン化ペプチドであるビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（アミド型のＣ末端）を用いた。
【０３３６】
アッセイのため、５０ｎｌのＤＭＳＯ中試験化合物の１００倍濃縮溶液を黒色低容積３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、ドイツ）内にピペットで入れ、２μｌの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルト−バナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）  Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、３μｌのアッセイバッファー中のＡＴＰ（３．３３ｍＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は２ｍＭである）および基質（１．２５μＭ→５μｌのアッセイ容量中の終濃度は０．７５μＭである）の溶液の添加によりキナーゼ反応を開始し、結果として得られた混合物を２２℃において２５分間の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイを直線的範囲内にするのに適するものを選び、典型的濃度は１５ｎｇ／ｍｌの範囲内であった。５μｌのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、Ｃｏｄｏｌｅｔ、フランス］および１ｎＭ抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎからのもの［＃５５８３８９］）および１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７、代替としてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウム−クリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）の溶液の添加により反応を停止した。
【０３３７】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間に複合体を形成させた。続いて、Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定によりリン酸化基質の量を評価した。それゆえ、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、ドイツ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量についての測定値として取得した。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、試験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭから０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭおよび０．１ｎＭ、段階的な１：３．４希釈によりＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでアッセイ前に別々に調製された希釈系列）で、各濃度について２連の値で試験し、インハウスのソフトウェアを用いて４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０３３８】
３．増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞（ＨｅＬａ、ヒト子宮頸部腫瘍細胞、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２；ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７；Ａ２７８０、ヒト卵巣癌細胞、ＥＣＡＣＣ  ＃９３１１２５１９；ＤＵ  １４５、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ  Ｂｅｒｌｉｎ；Ｃａｃｏ−２、ヒト結腸直腸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３７；Ｂ１６Ｆ１０、マウス黒色腫細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、５，０００細胞／ウェル（ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ）、３，０００細胞／ウェル（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨｅＬａ）、２，５００細胞／ウェル（Ａ２７８０）、１，５００細胞／ウェル（Ｃａｃｏ−２）または１，０００細胞／ウェル（Ｂ１６Ｆ１０）の密度で、９６ウェルマルチタイタープレート内で、１０％ウシ胎児血清を補った２００μＬのそれらそれぞれの増殖培地中に蒔いた。２４時間後、１つのプレート（０点プレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色した（下を参照されたい）一方で、その他のプレートの培地を新しい培養培地（２００μｌ）により置き換え、これに試験物質を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００１〜１０μＭの範囲内；溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％であった）で加えた。細胞を４日間、試験物質の存在下でインキュベートした。クリスタルバイオレットで細胞を染色することにより細胞増殖を決定し：２０μｌ／測定点の１１％グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を室温で１５分間固定した。固定された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定点の０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）を加えることにより、細胞を染色した。染色された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。１００μｌ／測定点の１０％酢酸溶液を加えることにより、色素を溶解した。５９５ｎｍの波長での測光により、消光を決定した。パーセントでの細胞数の変化を、０点プレートの消光値（＝０％）および処理されていない（０μｍ）細胞の消光（＝１００％）に対する測定値の正規化により計算した。４パラメータフィットを使ってＩＣ５０値（最大効果の５０％での抑制濃度）を決定した。
【０３３９】
非付着性のＭＯＬＭ−１３ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＤＳＭＺ  ＡＣＣ  ５５４）を、５，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルマルチタイタープレート内で、１０％ウシ胎児血清を補った１００μＬの増殖培地中に播種した。２４時間後、１つのプレート（０点プレート）の細胞生存率をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で決定した一方で、培地を含有する５０μＬの試験化合物を他のプレートのウェルに加えた（０．００１〜１０μＭの範囲内の終濃度およびＤＭＳＯ対照；溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％であった）。７２時間の曝露後、細胞生存率をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｒｅ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で査定した。媒体（ＤＭＳＯ）処理細胞（＝１００％）および化合物曝露の直前に取られた測定読取値（＝０％）に対して正規化した測定データへの４パラメータフィットを使ってＩＣ５０値（最大効果の５０％での抑制濃度）を決定した。
【０３４０】
４．Ｃａｃｏ−２透過アッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞（ＤＳＭＺ  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツより購入）を４．５×１０４細胞／ウェルの密度で２４ウェルインサートプレート（０．４μｍ孔径）上に播種し、１０％ウシ胎仔血清、１％  ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００×、ＧＩＢＣＯ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）および１％非必須アミノ酸（１００×）を補ったＤＭＥＭ培地中で１５日間成長させた。細胞を加湿５％  ＣＯ２雰囲気中で維持した。培地は２〜３日毎に換えた。透過アッセイを行う前に、培養培地を、ＦＣＳを含まないｈｅｐｅｓ−炭酸塩輸送バッファー（ｐＨ７．２）により置き換えた。単層の完全性の評価のため、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定した。試験化合物をＤＭＳＯ中に予め溶解し、輸送バッファー中２μＭの終濃度で頂端側または基底側の区画に加えた。３７℃で２時間のインキュベーションの前後に、試料を両区画から採取した。メタノールでの沈殿後、化合物含量の分析をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により行った。透過性（Ｐａｐｐ）を、頂端側から基底側（Ａ→Ｂ）の方向および基底側から頂端側（Ｂ→Ａ）の方向において計算した。見かけの透過性を次の式を用いて計算した：
Ｐａｐｐ＝（Ｖｒ／Ｐｏ）（１／Ｓ）（Ｐ２／ｔ）
式中、Ｖｒはレシーバーチャンバー内の培地容量、Ｐｏはｔ＝ｏにおけるドナーチャンバー内試験薬物の測定されたピーク面積または高さ、Ｓは単層の表面積、Ｐ２は２時間のインキュベーション後のアクセプターチャンバー内試験薬物の測定されたピーク面積、ｔはインキュベーション時間である。基底側（Ｂ）から頂端側（Ａ）への流出比率を、Ｐａｐｐ  Ｂ−ＡをＰａｐｐ  Ａ−Ｂにより除算することによって計算した。加えて、化合物収率を計算した。次の参照化合物を透過性クラスの分類のために用いた：アンチピリン、ピラゾシン（Ｐｙｒａｚｏｓｉｎ）、ベラパミル、フルバスタチン、シメチジン、ラニチジン、アテノロール、スルファサラジン。
【０３４１】
５．炭酸脱水酵素アッセイ
アッセイの原理は、炭酸脱水酵素による４−ニトロフェニルアセテートの加水分解に基づいており（Ｐｏｃｋｅｒ  ＆  Ｓｔｏｎｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６７，６，６６８）、その後に続いて色素生成物４−ニトロフェノレートを９６チャネルスペクトル光度計を使って４００ｎｍにおいて測光的に決定するものである。
【０３４２】
ＤＭＳＯ中に溶解した（１００倍の終濃度）、０．０３〜１０μｍｏｌ／Ｌ（終濃度）の濃度範囲内にある２μＬの試験化合物を、４連で、９６穴マイクロタイタープレートのウェル内にピペットで入れた。試験化合物を伴わずに溶媒を含有したウェルを参照値として用いた（１．基質の非酵素的加水分解の校正のための炭酸脱水酵素を含まないウェル、および２．阻害されていない酵素の活性を決定するための炭酸脱水酵素を含むウェル）。
【０３４３】
炭酸脱水酵素−１阻害を決定するための３ユニット／ウェルの炭酸脱水酵素−１［＝ヒト炭酸脱水酵素−１（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ４３９６）］または炭酸脱水酵素−２阻害の測定のための３ユニット／ウェルの炭酸脱水酵素−２［＝ヒト炭酸脱水酵素−２（Ｓｉｇｍａ、＃Ｃ６１６５）］を含むまたは含まない１８８μＬのアッセイバッファー（１０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、８０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ）を、マイクロタイタープレートのウェル内にピペットで入れた。１０マイクロＬの基質溶液（無水アセトニトリル中に溶解した１ｍｍｏｌ／Ｌの４−ニトロフェニルアセテート（Ｆｌｕｋａ  ＃４６０２）（基質の終濃度：５０μｍｏｌ／Ｌ））の添加により酵素反応を開始した。プレートを室温で１５分間インキュベートした。４００ｎｍの波長における測光により吸収を測定した。酵素を含まないウェル内での反応の吸収（＝１００％阻害）に対して、および阻害されていない酵素を含むウェル内での反応の吸収（＝０％阻害）に対して測定値を正規化した後、酵素阻害を計算した。会社自身のソフトウェアを用いた４パラメーターフィットを使って、ＩＣ５０値を決定した。
【０３４４】
調製例
化合物の合成
本発明による５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体の合成は、好ましくは、スキーム１、２および３中に示される一般的な合成順序に従って行うことができる。
【０３４５】
スキーム１は、式（３）の初期中間体の合成を図示している。２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．：８８４４９４−４９−９；１）を、式（２）のボロン酸誘導体Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）と反応させることで、式（３）の化合物を与える。ボロン酸誘導体（２）は、ボロン酸（Ｒ＝−Ｈ）であってもボロン酸のエステルであってもよく、このエステルは例としてそのイソプロピルエステル（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、好ましくはピナコール由来のエステルであって、この場合ボロン酸中間体は２−アリール−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｒ−Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−）を形成する。
【０３４６】
カップリング反応は、パラジウム触媒、例としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などのＰｄ（０）触媒により、またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２］、パラジウム（ＩＩ）アセテートおよびトリフェニルホスフィンなどのＰｄ（ＩＩ）触媒により、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）により触媒される。
【０３４７】
反応は、好ましくは、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦまたはイソプロパノールなどの溶媒と水との混合物中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下で行われる（総説：Ｄ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００５  ＷＩＬＥＹ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＩＳＢＮ  ３−５２７−３０９９１−８およびその中で引用されている参考文献）。
【０３４８】
反応は、室温（＝２０℃）からそれぞれの溶媒の沸点までの範囲にある温度で実施される。さらに、反応は、沸点を上回る温度で、圧力チューブおよびマイクロ波オーブンを用いて実施することができる。反応は、好ましくは、１から３６時間の反応時間の後に完了する。
【化１４】
2017508757.tif 000015
【０３４９】
スキーム２は、式（９）の置換スルホニルメチルピリジン中間体（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）の合成を示す。式（４）の２−ハロゲン化ピリジン−４−カルボン酸（式中、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、Ｘはハロゲン原子、例としてフルオロ、クロロまたはブロモを表す）から出発して、カルボキシ官能基を好適な還元剤、例としてボラン−ＴＨＦ錯体で還元することで、式（５）のピリジンメタノール誘導体が導かれる。
【０３５０】
式（４）の出発物質は、市販されているか、または例として２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（例えば：ａ）ＷＯ２００７／０７７００５またはｂ）Ｄｕｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１２，２２，４６２９−３５を参照されたい）から入手可能である。
【０３５１】
次のステップにおいて、式（５）の前記ピリジンメタノール誘導体は、アンモニアと（例えば：ＷＯ２００６／７６１３１を参照されたい）、あるいは、好適なアンモニア等価物、例えばビス−（トリメチルシリル）−リチウムアミドまたはリチウムアミドなどと反応させることで（例えば：Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，３，３４１７−９を参照されたい）、式（６）の２−アミノ置換ピリジンメタノール誘導体を与えることができる。式（５）のピリジンメタノール誘導体中に存在するハロゲンＸの反応性に応じて、これは、非触媒性の芳香族求核置換により、または金属触媒、例えばパラジウム触媒など、例としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を、ホスフィンリガンド、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどの存在下で用いることにより達成することができる（例えば：Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，３，３４１７−９をまた参照されたい）。
【０３５２】
好適な脱離基（ＬＧ）、好ましくはクロロまたはブロモの式（６）の化合物への導入を続いて達成することで、式（７）の中間体をもたらすことができる。好ましいのは、本明細書中に記載されている、クロロメチルピリジン誘導体（ＬＧ＝Ｃｌ）の形成のためのＮＭＰまたはＤＭＦおよびＤＣＭ中の塩化チオニルの使用である。ブロモメチルピリジン誘導体（ＬＧ＝Ｂｒ）の形成が起こり得るのは、ＤＣＭ中のテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスファンの使用である（例えば：Ｐｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，１１５１を参照されたい）。
【０３５３】
式（７）の前記中間体は、式（８）のスルフィン酸塩（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、Ｍ＋はアルカリ金属、例えばナトリウム、カリウムまたはセシウムなどのカチオンを表す）と反応させることにより、式（９）の置換スルホニルメチルピリジン中間体（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）へと変換される（例えば：Ｃａｓｔａｎｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，２０，６７４８−５３を参照されたい）。
【化１５】
2017508757.tif 000016
【０３５４】
スキーム３は、式（３）の中間体（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）および式（９）の中間体（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）からの一般式（Ｉ）の化合物のアセンブリを描写している。これは、パラジウム触媒性Ｃ−Ｎクロスカップリング反応により達成することができる（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応への総説については、例えば：ａ）´Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｌｐｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ´，２ｎｄ  ｅｄ．中のＬ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ：Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照されたい）。
【０３５５】
好ましいのは、本明細書中に記載されている、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ由来のプレ触媒、好ましくは触媒／リガンド系としてのクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、カルボン酸またはリン酸のアルカリ塩、好ましくはリン酸カリウムの、芳香族炭化水素または部分的芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、ならびにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジノンから選択されるアミド、好ましくはＮ−メチルピロリジノンを溶媒として含む混合物中での、５０℃から１８０℃の間、好ましくは８０℃から１６０℃の間、より好ましくは１２０℃から１５０℃との間の温度での使用である。
【０３５６】
あるいは、前記パラジウム触媒性Ｃ−Ｎクロスカップリング反応は、ジオキサン中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）および炭酸セシウムを用いて、アルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブンまたは油浴内での１００℃で３〜４８時間の反応を実施することにより達成することができる。
【化１６】
2017508757.tif 000017
【０３５７】
スキーム４は、本発明による５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体への代替的アプローチを図示している。
【０３５８】
ここで、式（３）の化合物（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）を、式（１０）の好適なピリジン−２−アミン（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）を反応させることで、式（１１）の化合物を与えることができる。このカップリング反応は、パラジウム触媒性Ｃ−Ｎクロスカップリング反応（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応への総説については、例えば：ａ）´Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｌｐｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ´，２ｎｄ  ｅｄ．中のＬ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ：Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照されたい）により、好適な触媒系、例えば上に記載されているトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）またはｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ由来プレ触媒などを、好適な無機塩基、例えば炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの存在下で用いて（例としてＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９，５０，３６７２−４を参照されたい）、および前記反応をアルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブンまたは油浴内で１００℃で３〜４８時間実施して、行うことができる。
【０３５９】
式（１０）のピリジン−２−アミンは、市販されている場合もあり、または当業者に公知の方法により、例として式（６）の対応する４−ヒドロキシメチルピリジン−２−アミン（式中、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）から、その中に含有されているヒドロキシ基の、好適な脱離基、例えばクロロまたはブロモなどへの変換を介し、その後の一般式（１４）のチオール（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）での求核置換により調製することができる（スキーム５を参照されたい）。必要な場合、前記４−ヒドロキシメチルピリジン−２−アミン中に存在するアミノ基を、好適な保護基により保護することができる。アナログ中に存在するアミノ基のための保護基ならびにそれらの導入および除去のための方法は、当業者に周知であり、例としてＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９）中のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい。
【０３６０】
続いて、式（５）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）を、好ましくはアセトン中の過マンガン酸カリウムを４０℃から７０℃の間の温度で用いて、式（Ｉ）の対応するスルホンへと酸化させることができる。
【化１７】
2017508757.tif 000018
【０３６１】
本発明による５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン誘導体へのさらなる代替的合成アプローチがスキーム５中に記載されている。
【化１８】
2017508757.tif 000019
【０３６２】
ここで、式（３）の化合物（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）を、式（６）の好適なピリジン−２−アミン（式中、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）を反応させることで、式（１２）の化合物を与えることができる。このカップリング反応は、パラジウム触媒性Ｃ−Ｎクロスカップリング反応（Ｃ−Ｎクロスカップリング反応への総説については、例えば：ａ）´Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｌｐｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ´，２ｎｄ  ｅｄ．中のＬ．Ｊｉａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ：Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｅｄｓ．：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００４を参照されたい）により、好適な触媒系、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）またはｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ由来プレ触媒などを、好適な無機塩基、例えば炭酸セシウムまたはリン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）などの存在下で用いて（例としてＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９，５０，３６７２−４を参照されたい）、および前記反応をアルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブンまたは油浴内で１００℃で３〜４８時間実施して、行うことができる。
【０３６３】
式（６）のピリジン−２−アミンは、市販されている場合もあり、または当業者に公知の方法により、例として対応するカルボン酸またはそのエステルの還元により調製することができる。
【０３６４】
第二ステップにおいて、式（１２）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）を、式（１３）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物について定義されている通りであり、ＬＧは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）へと変換することができる。好ましいのは、それぞれのクロロメチルピリジン（ＬＧ＝Ｃｌ）の形成のためのＮＭＰまたはＤＭＦおよびＤＣＭ中の塩化チオニルの使用である。それぞれのブロモメチルピリジン（ＬＧ＝Ｂｒ）の形成が起こり得るのは、ＤＣＭ中のテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスファンの使用である（例えば：Ｐｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，１１５１を参照されたい）。
【０３６５】
第三ステップにおいて、式（１３）の化合物を、式（１４）の好適なチオール（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）との塩基性条件下での反応により、式（１１）の対応するチオエーテル（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）の化合物について定義されている通りである）へと変換することができる（例えば：Ｓａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，３５１９を参照されたい）。式（１４）のチオールは、当業者に公知であり、かなりのバラエティーが市販されている。
【０３６６】
最終ステップにおいて、式（１１）のチオエーテルを、スキーム４中に記載されている式（Ｉ）の対応するスルホンへと酸化させる。
【０３６７】
化合物の調製：
次の化学反応の説明および実施例中で用いられる略語は以下である：
ｂｒ（ブロード）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）；ｄ（ダブレット）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジ−イソ−プロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；ＥＳ（エレクトロスプレー）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＳ（質量分析）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジン−２−オン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｐ（ペンテット（ｐｅｎｔｅｔ））；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体）；ｉＰｒＯＨ（イソ−プロパノール）；ｑ（カルテット）；ＲＴ（室温）；ｓ（シングレット）；ｓａｔ．ａｑ．（飽和水溶液）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＦＡＡ（トリフルオロ酢酸無水物）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔｒ（トリプレット）。
【０３６８】
化学的命名：
例のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ  ＬＡＢＳからのプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅバッチバージョン１２．０１」を用いて作成した。
【０３６９】
塩の化学量論：
本文の中で、とりわけ中間体および本発明の例の合成のための実験の部の中で、化合物が対応する塩基または酸との塩形態として言及されるとき、それぞれの調製および／または精製プロセスにより得られる前記塩形態の正確な化学量論的組成は、大半の場合は不明である。
【０３７０】
特に指定がないかぎり、化学名または構造式の後ろに付けた語、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「ｘ  ＨＣｌ」、「ｘ  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘ  Ｎａ＋」は、化学量論的な特定としてではなく、単に塩形態として理解されるものである。
【０３７１】
分取ＨＰＬＣ：方法１
【表１】
2017508757.tif 000020
【０３７２】
実施例１：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
【化１９】
2017508757.tif 000021
【０３７３】
中間体１．１の調製：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン
【化２０】
2017508757.tif 000022
【０３７４】
アルゴン雰囲気下、２Ｍの炭酸カリウム（２４．４ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（８４．６ｍＬ）水溶液中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（４．３２ｇ；１６．２９ｍｍｏｌ；Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，ＣＡＳ  ＃  ８８４４９４−４９−９）、（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ボロン酸（３．０８ｇ；１６．２９ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ，ＣＡＳ  ＃  １２０４５８０−７７−７）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．３３ｇ；１．６３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の混合物を、外界温度で４８時間撹拌した。バッチを水の中に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。相分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を希塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製することで、標題の化合物（２．９３ｇ；１１．０３ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０３７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６３（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）．
中間体１．２の調製：
４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【化２１】
2017508757.tif 000023
【０３７６】
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の２−アミノピリジン−４−メタノール（２．５ｇ；１９．５ｍｍｏｌ，ＣＡＳ  ＃  １０５２５０−１７−７，ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ，ドイツ）の撹拌した溶液に、０℃で、塩化チオニル（１４．２５ｍＬ；１９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で３時間反応させた。バッチを蒸発させ、トルエンを加え、続いてバッチを２回蒸発させることで、所望の生成物（３．５８ｇ；１８．１９ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０３７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）．
中間体１．３の調製：
４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−アミン
【化２２】
2017508757.tif 000024
【０３７８】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の４−（クロロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（１ｇ；５ｍｍｏｌ；中間体１．２）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（２．７３ｇ；２５．４ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ，ドイツ）を加えた。バッチを６０℃で８時間撹拌した。大半のＤＭＦを蒸留して除き、残渣をＤＣＭ（２５０ｍｌ）と２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２５０ｍｌ）との間で分画した。相分離後、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮することで、粗精製の生成物を与えた。シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製は、標題の化合物（５２５ｍｇ；２．７９ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．８９（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物の調製：
トルエン（４．５ｍｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−アミン（６０ｍｇ；０．３１９ｍｍｏｌ；中間体１．３）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（７０．６ｍｇ；０．２６６ｍｍｏｌ；中間体１．１）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２１．９ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２．６ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（２８２ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することで、標題の化合物（４５．５ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）．
実施例２：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
【化２３】
2017508757.tif 000025
【０３８１】
中間体２．１の調製：
（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メタノール
【化２４】
2017508757.tif 000026
【０３８２】
ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン−４−カルボン酸（５．３２ｇ；３２．８ｍｍｏｌ；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＣＡＳ  ＃  ８８９１２−２３−６）の撹拌した溶液に、０℃で、ＴＨＦ中１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（１３．２ｍＬ；１３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩反応させた。次いで、撹拌した混合物に氷浴で冷却しながらＭｅＯＨ（１５．９ｍＬ）を慎重に加えた。バッチを酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮することで、標題の化合物（４．８５ｇ）がもたらされた。
【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．０６（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ）．
中間体２．２の調製：
（２−アミノ−６−フルオロピリジン−４−イル）メタノール
【化２５】
2017508757.tif 000027
【０３８４】
（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）メタノール（３３０ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ、中間体２．１）および３３％  ｗ／ｗ  アンモニア水溶液（１９．８ｍｌ）の混合物をマイクロ波チューブ内に入れた。混合物を、１１０℃で６時間、密封したチューブ内で、マイクロ波照射下で反応させた。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製することで、標題の化合物（２０９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．２８（ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ）．
中間体２．３の調製：
４−（クロロメチル）−６−フルオロピリジン−２−アミン
【化２６】
2017508757.tif 000028
【０３８６】
ＤＣＭ（６．６ｍｌ）およびＮＭＰ（０．４４ｍｌ）中の（２−アミノ−６−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（１９４ｍｇ；１．３６ｍｍｏｌ、中間体２．２）の撹拌した溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．２５ｍＬ；３．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩反応させた。バッチを炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗精製の材料をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製することで、所望の生成物（１６１ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ）．
中間体２．４の調製：
６−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−アミン
【化２７】
2017508757.tif 000029
【０３８８】
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−（クロロメチル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（５０ｍｇ；０．３１１ｍｍｏｌ；中間体２．３）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１６７ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ，ドイツ）を加えた。バッチを６０℃で８時間撹拌した。大半のＤＭＦを蒸留して除き、残渣をＤＣＭ（２５０ｍｌ）と２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２５０ｍｌ）との間で分画した。相分離後、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮することで、粗精製の生成物を与えた。シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）による精製は、標題の化合物（４８．８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）をもたらした。
【０３８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物（ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｄｃｔ）の調製：
トルエン（４．３ｍｌ）およびＮＭＰ（０．３３ｍＬ）中の６−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−アミン（４８．８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；中間体２．４）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（５０．５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；中間体１．１）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１５．７ｍｇ；０．０１９ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９．１ｍｇ；０．０１９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（２０２ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することで、標題の化合物（１６．８ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０３９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例３：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛６−メチル−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
【化２８】
2017508757.tif 000030
【０３９１】
中間体３．１の調製：
（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール
【化２９】
2017508757.tif 000031
【０３９２】
ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（２ｇ；１１．１ｍｍｏｌ；ＡＣＲＯＳ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，ＣＡＳ  ＃  ２５４６２−８５−５）の撹拌した溶液に、０℃で、ＴＨＦ中１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（３３．２ｍＬ；３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩反応させた。次いで、バッチをＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ；３３０ｍｌ）を加えた。相分離後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮することで、標題の化合物（１．６７ｇ）がもたらされた。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７．１９（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｄ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
中間体３．２の調製：
（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール
【化３０】
2017508757.tif 000032
【０３９４】
ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ；１２．６９ｍＬ；１２．６９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）を、ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール（１ｇ；６．３４ｍｍｏｌ、中間体３．１）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１６．６ｍｇ；０．１２７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２０．９ｍｇ；０．２５４ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を−２０℃まで冷却し、ｐＨ値が４から６の間に達するまで１Ｍ塩酸を加えた。撹拌下、混合物を室温まで徐々に温め、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）を加えることで、ｐＨ値を１０から１１の間で調整した。ブライン（１５０ｍｌ）の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、標題の化合物（６００ｍｇ；４．３４ｍｍｏｌ）がもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１１．０８−１１．０５（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｔ，１Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．
中間体３．３の調製：
４−（クロロメチル）−６−メチルピリジン−２−アミン
【化３１】
2017508757.tif 000033
【０３９５】
ＤＣＭ（１０．８ｍｌ）およびＮＭＰ（０．７２ｍｌ）中の（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール（３０６ｍｇ；２．２２ｍｍｏｌ、中間体３．２）の撹拌した溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．４ｍＬ；５．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩反応させた。バッチを炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗精製の材料をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製することで、所望の生成物（３６０ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．３６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，３Ｈ）．
中間体３．４の調製：
６−メチル−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−アミン
【化３２】
2017508757.tif 000034
【０３９７】
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の４−（クロロメチル）−６−メチルピリジン−２−アミン（１００ｍｇ；０．６１９ｍｍｏｌ；中間体３．３）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（３３２ｍｇ；３．０９ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ，ドイツ）を加えた。バッチを６０℃で３時間撹拌した。ＤＭＦを蒸留して除き、結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）により精製することで、標題の化合物（８２．８ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．３６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物（ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｄｃｔ）の調製：
トルエン（３．８ｍｌ）およびＮＭＰ（０．２８ｍＬ）中の６−メチル−４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ；０．１９８ｍｍｏｌ；中間体３．４）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（４３．７ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ；中間体１．１）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１３．６ｍｇ；０．０１６ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７．８ｍｇ；０．０１６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（１７５ｍｇ；０．８２４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することで、標題の化合物（３９．７ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０３９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例４：
５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
【化３３】
2017508757.tif 000035
【０４００】
中間体４．１の調製：
［２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール
【化３４】
2017508757.tif 000036
【０４０１】
ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ；４４．９ｍＬ；４４．９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）を、ＴＨＦ（４４．２ｍＬ）中の［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（５ｇ；２２．４５ｍｍｏｌ；Ａｎｉｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ；ＣＡＳ  ＃  １１９６１５７−４１−１．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（４１１ｍｇ；０．４４９ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．，）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４２８ｍｇ；０．８９８ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を−２０℃まで冷却し、ｐＨ値が４から６の間に達するまで１Ｍ塩酸を加えた。撹拌下、混合物を室温まで徐々に温め、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ）を加えることで、ｐＨ値を１０から１１の間で調整した。ブライン（１５０ｍｌ）の添加後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製することで、標題の化合物（３．６２ｇ；１８．８５ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０４０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ）．
中間体４．２の調製：
４−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【化３５】
2017508757.tif 000037
【０４０３】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の［２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］メタノール（３．６２ｇ；１８．８４ｍｍｏｌ、中間体４．１）の撹拌した溶液に、０℃で、塩化チオニル（１３．７４ｍＬ；１８８．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で３時間反応させた。溶媒を次いで蒸発させ、結果として得られたスラリーをろ過した。得られた固形物を洗浄し、乾燥させることで、所望の生成物（２．１４ｇ）を与えた。
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．２８−５．５４（ｂｒ），４．７０（ｓ，２Ｈ）．
中間体４．３の調製：
４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
【化３６】
2017508757.tif 000038
【０４０５】
ＤＭＦ（１９．８ｍｌ）中の４−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（６５０ｍｇ；中間体４．３）の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．４ｇ；１３．７ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  ＣＯ．ＫＧ，ドイツ）を加えた。バッチを６０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸留して除き、結果として得られた残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製することで、標題の化合物（５９２ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）．
最終生成物（ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｄｃｔ）の調製：
トルエン（３．４ｍｌ）およびＮＭＰ（０．２６ｍＬ）中の４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４６．７ｍｇ；０．１８４ｍｍｏｌ；中間体４．３）、２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）ピリジン（４０ｍｇ；０．１５１ｍｍｏｌ；中間体１．１）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（１２．４ｍｇ；０．０１５ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７．２ｍｇ；０．０１５ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（１６０ｍｇ；０．７５３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することで、標題の化合物（３８．８ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５：
４−（１−ベンゾフラン−７−イル）−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
【化３７】
2017508757.tif 000039
【０４０８】
中間体５．１の調製：
４−（１−ベンゾフラン−７−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリジン
【化３８】
2017508757.tif 000040
【０４０９】
アルゴン雰囲気下、２Ｍの炭酸カリウム（１１．９ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０．６ｍＬ）水溶液中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．２９ｇ；４．７７ｍｍｏｌ；Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，ＣＡＳ  ＃  ８８４４９４−４９−９）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（１ｇ；３．９７ｍｍｏｌ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，ＣＡＳ  ＃  １１９２７５５−１４−８）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３２５ｍｇ；０．３９７ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）の混合物を、外界温度で１７時間撹拌した。バッチを水の中に注ぎ、酢酸エチルで希釈した。相分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を希塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン）により精製することで、標題の化合物（９３０ｍｇ；３．７６ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．６３（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）．
最終生成物（ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｄｃｔ）の調製：
トルエン（５．６ｍｌ）およびＮＭＰ（０．６２ｍＬ）中の４−［（メチルスルホニル）メチル］ピリジン−２−アミン（７５ｍｇ；０．３９９ｍｍｏｌ；中間体１．３）、４−（１−ベンゾフラン−７−イル）−２−クロロ−５−フルオロピリジン（８２．３ｍｇ；０．３３２ｍｍｏｌ；中間体５．１）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル付加物（２７．４ｍｇ；０．０３３ｍｍｏｌ；ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１５．９ｍｇ；０．０３３ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．）およびリン酸カリウム（３５３ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１３０℃で３時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて有機相をろ過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製することで、標題の化合物（４２．８ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）がもたらされた。
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）．
次の表１は、例の部の中に記載されている化合物の概要を提供する：
表１
【表２】
2017508757.tif 000041
【０４１２】
結果：
表２：本発明による化合物のＣＤＫ９およびＣＤＫ２阻害
ＩＣ５０（最大効果の５０％での抑制濃度）値はｎＭで示され、「ｎ．ｔ．」は化合物がこのアッセイ中で試験されていないことを意味する。
【０４１３】
１：実施例番号
２：ＣＤＫ９：材料と方法の方法１ａ．の下に記載されているＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
３：ＣＤＫ２：材料と方法の方法２ａ．の下に記載されているＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
４：材料と方法の方法１ａ．および２ａ．に従った選択性ＣＤＫ９／ＣＤＫ２
５：高ＡＴＰ  ＣＤＫ９：材料と方法の方法１ｂ．の下に記載されているＣＤＫ９／ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ
６：高ＡＴＰ  ＣＤＫ２：材料と方法の方法２ｂ．の下に記載されているＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
７：材料と方法の方法１ｂ．および２ｂ．に従った選択性  高ＡＴＰ  ＣＤＫ９／高ＡＴＰ  ＣＤＫ２
表２
【表３】
2017508757.tif 000042
【０４１４】
表３ａおよび３ｂ：材料と方法の方法３．の下に記載されている通りに決定された、本発明による化合物によったＨｅＬａ細胞、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞、ＤＵ１４５細胞、Ｃａｃｏ−２細胞、Ｂ１６Ｆ１０細胞およびＡ２７８０細胞の増殖の阻害（対応する適応症については、表３ａを参照されたい）。全てのＩＣ５０（最大効果の５０％での抑制濃度）値はｎＭで示され、「ｎ．ｔ．」は化合物がこのアッセイ中で試験されていないことを意味する。
【０４１５】
１：実施例番号
２：Ｈｅｌａ細胞増殖の阻害
３：ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ細胞増殖の阻害
４：ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞増殖の阻害
５：ＤＵ１４５細胞増殖の阻害
６：Ｃａｃｏ−２細胞増殖の阻害
７：Ｂ１６Ｆ１０細胞増殖の阻害
８：Ａ２７８０細胞増殖の阻害
前記細胞株は、表３ａ中に示される次の適応症を代表する：
表３ａ：
【表４】
2017508757.tif 000043
【０４１６】
表３ｂ：細胞増殖の阻害
【表５】
2017508757.tif 000044
【国際調査報告】
2017508757.tif 000054
2017508757.tif 000055