(57)【要約】  本発明は、式Ｉで表される化合物、及び式Ｉで表される化合物を用いて、対象における原虫感染を処置又は防止する方法における使用を提供する。本発明は、対象における原虫感染を処置するための医薬の製造において、式Ｉで表される化合物の使用も提供する。本発明は、更に、対象における原虫感染を処置又は防止する方法で用いられる医療用デバイス、及び本発明の組成物を含む医療用デバイスを提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における原虫コロニー形成又は感染を処置又は防止する方法であって、前記方法は、治療有効量の下記式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグを前記対象に投与する工程を含み、前記原虫感染は、原虫作用物質（ｐｒｏｔｏｚｏａｎ  ａｇｅｎｔ）によって引き起こされることを特徴とする方法。
【化１】
2017528518.tif 000122
式Ｉ中、Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、下記式ＩＩ、又は下記式ＩＩＩであり；
【化２】
2017528518.tif 000123
式中、Ｒ３は、Ｈ；ＮＨ２；ＮＨＮＨ２；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル；ＮＨ−ＣＨ−クロロフェニル；ＮＨ−クロロフェニル；ＮＨ−ＣＨ２−クロロフェニル；ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロアルキル；Ｎからなる群から選択され、Ｒ４は、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＣｌ−であり；且つＲ４は、Ｒ３；下記式ＩＶ；下記式Ｖ；及び下記式ＶＩと結合し；
【化３】
2017528518.tif 000124
Ａ０は、Ｎ、Ｃ、ＣＨである、又はＡ０は、Ｃであり、Ａ０は、Ｒ４と結合して、トリアゾール環を形成し：
Ａ１は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、−（ＣＨ）２−Ｎ−、−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ−ＣＨ−Ｎ−、又は下記式ＶＩＩであり；
【化４】
2017528518.tif 000125
Ａ２は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は式ＶＩＩ、又は（ＣＨ２）ｎであり、前記ｎは、１以上３以下の整数であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、独立して、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓであり；
Ａ９は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フラン−２−イルであり；
Ａ１０は、Ｃ、ＮＨ、−Ｎ−（ＣＨ）２−、−Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−であり；
Ａ２２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｎ−ＣＨ−、−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−、Ｎ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロペンチル、ＣＨ２（シクロヘキシル）、（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、又は式ＶＩＩであり、Ｒ２及びＲ４は、共に結合して、ピリミジン環、ピラジン環、又はトリアジン環を形成する、又はＲ２及びＲ９は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓである、又はＲ４及びＡ０は、共に結合して、トリアゾール環を形成する、若しくはＲ４は、Ｎであり、Ｒ４及びＲ２は、共に結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＣＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ７及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２５、及びＲ２７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３であり、Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ８及びＲ９は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１４及びＲ１３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１７、Ｒ２４、及びＲ２８は、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２、フェニル、−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、又はＲ９及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１３及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、又はＢｒであり、又はＲ１０及びＲ１１は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１９及びＲ２０は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ２２及びＲ２３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１８、及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチルである、又はＲ１２及びＲ１３は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ１５及びＲ２６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＣＨ、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ１５及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
「−−−−」は、二重結合又は単結合である。
【請求項２】
前記式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、遊離塩基、若しくはプロドラッグが、
２，２’−ビス［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ８１２）；
２，２’−ビス［（４−クロロフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ００１）；
２，２’−ビス［（２−クロロフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ００２）；
２，２’−ビス［（４−フルオロフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ００３）；
２，２’−ビス［（３−フルオロフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ００４）；
２，２’−ビス［（２−フルオロフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ００５）；
２，２’−ビス［（４−メトキシフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ００６）；
２，２’−ビス［（４−シアノフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ００７）；
２，２’−ビス［（２−シアノフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ００８）；
２，２’−ビス［（３−シアノフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ００９）；
２，２’−ビス［（３−メトキシフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０１０）；
２，２’−ビス｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０１１）；
２，２’−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０１２）；
２，２’−ビス｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０１３）；
２−［（４−クロロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０１４）；
２−［（２−クロロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０１５）；
２−［（２−フルオロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０１６）；
２−［（３−フルオロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０１７）；
２，２’−ビス［（２−メチルフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０１８）；
２，２’−ビス［（３−メチルフェニル）メチレン］炭酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０１９）；
２，２’−ビス［（２−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２０）；
２，２’−ビス［（４−フルオロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２１）；
２，２’−ビス［（２−フルオロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２２）；
２，２’−ビス［（３−フルオロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２３）；
２，２’−ビス［（４−シアノフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２４）；
２，２’−ビス［（２−シアノフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２５）；
２，２’−ビス［（３−シアノフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２６）；
２，２’−ビス［（４−メトキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２７）；
２，２’−ビス［（２−メトキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２８）；
２，２’−ビス［（３−メトキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０２９）；
２−［（４−クロロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３０）；
２−［（４−シアノフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３１）；
２−［（２−シアノフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３２）；
２−［（３−シアノフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３３）；
２−［（２−メトキシフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３４）；
２，２’−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３５）；
２，２’−ビス｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３６）；
２，２’−ビス｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３７）；
２，２’−ビス［（４−メチルフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３８）；
２，２’−ビス［（２−メチルフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０３９）；
２，２’−ビス［（３−メチルフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０４０）；
２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０４１）；
２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０４２）；
２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０４３）；
２−［（４−メチルフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０４４）；
２−［（２−メチルフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０４５）；
２−［（３−メチルフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０４６）；
２−［（２−クロロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０４７）；
２−［（２−フルオロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０４８）；
２−［（４−シアノフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０４９）；
２−［（２−シアノフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０５０）；
２−［（３−シアノフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０５１）；
２−［（３−クロロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０５２）；
２−［（４−フルオロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０５３）；
２，２’−ビス［（３−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０５４）；
２−［（３−クロロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０５５）；
２−［（４−フルオロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０５６）；
２−［（３−フルオロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０５７）；
２−［（４−メトキシフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０５８）；
２−［（３−メトキシフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０５９）；
２−｛［（２−トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０６０）；
２，２’−ビス｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０６１）；
２，２’−ビス［１−（４−クロロフェニル）エチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０６２）；
２，２’−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝カルボノチオ酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０６３）；
２，２’−ビス［（２−シアノフェニル）メチレン］カルボノチオ酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０６４）；
２，２’−ビス［（３−シアノフェニル）メチレン］カルボノチオ酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０６５）；
２，２’−ビス［（３−フルオロフェニル）メチレン］カルボノチオ酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０６６）；
２−｛［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝ヒドラジンカルボキサミド（ＮＣＬ０６７）；
２−［１−（４−クロロフェニル）エチリデン］−２’−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０６８）；
２−［１−（４−クロロフェニル）エチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０６９）；
２，２’−ビス［（３−クロロフェニル）メチレン］カルボノチオ酸ジヒドラジド（ＮＣＬ０７０）；
２−［（２−メトキシフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボチオアミド（ＮＣＬ０７１）；
２−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０７２）；
２−｛［１−（４−トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０７３）；
２−［（２，４−ジクロロフェニル）メチレン］−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０７４）；
２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０７５）；
２−［（４−クロロフェニル）メチレン］−２’−［（４−メチルフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０７６）；
２−［（４−クロロフェニル）メチレン］−２’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０７７）；
２−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン｝−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０７８）；
２−［（４−クロロフェニル）メチレン］−２’−［（４−フルオロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０７９）；
２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８０）；
２−［１−（４−クロロフェニル）エチリデン］−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８１）；
２−［（２−クロロフェニル）メチレン］−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８２）；
２−［（３−クロロフェニル）メチレン］−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８３）；
２−［（２−フルオロ−４−クロロフェニル）メチレン］−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８４）；
２−［（２−シアノフェニル）メチレン］−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８５）；
２−［（３−シアノフェニル）メチレン］−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８６）；
２−［（４−クロロフェニル）メチレン］−２’−［（４−シアノフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８７）；
２−［（２−フルオロフェニル）メチレン］−２’−［（４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８８）；
２−［１−（４−クロロフェニル）エチリデン］−２’−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリデン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０８９）；
Ｎ−ベンゾイル−１−ベンゾイル−２−［（２−クロロフェニル）メチレン］ヒドラジンカルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ０９０）；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（ＮＣＬ０９１）；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（ＮＣＬ０９２）；
２，２’−ビス（２−ナフタレニルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０９３）；
２，２’−ビス（シクロヘキシルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０９４）；
２，２’−ビス（３−フラニルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０９５）；
２，２’−ビス（３−フェニル−２−プロペニリデン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０９６）；
２，２’−ビス［（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０９７）；
２，２’−ビス［（３−カルボキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０９８）；
２，２’−ビス｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ０９９）；
２，２’−ビス（フェニルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１００）；
２，２’−ビス［（２，３−ジヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１０１）；
２，２’−ビス［（２−ニトロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１０２）；
２，２’−ビス［（２，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１０３）；
２，２’−ビス［（２，４，５−トリヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１０４）；
２，２’−ビス［（２，３，４−トリヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１０５）；
２，２’−ビス［（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１０６）；
２，２’−ビス［（２−ヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１０７）；
２，２’−ビス［（３−ヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１０８）；
２，２’−ビス［（３−ニトロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１０９）；
２，２’−ビス［（４−ニトロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１０）；
２，２’−ビス［（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１１）；
２，２’−ビス（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１２）；
２，２’−ビス｛４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１３）；
２，２’−ビス［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１４）；
２，２’−ビス［（３，４−ジメトキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１５）；
２，２’−ビス（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１６）；
２，２’−ビス［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１７）；
２，２’−ビス［（２，５−フルオロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１８）；
２，２’−ビス［（４−アセトアミドフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１１９）；
２，２’−ビス｛［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２０）；
２，２’−ビス［（４−プロピルフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２１）；
２，２’−ビス［（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２２）；
２，２’−ビス［（３，４−ジフルオロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２３）；
２，２’−ビス［（２−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２４）；
２，２’−ビス［（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２５）；
２，２’−ビス［（３−エチニルフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２６）；
２，２’−ビス［（２，４−ジクロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２７）；
２，２’−ビス［（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２８）；
２，２’−ビス［（２−ブロモフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１２９）；
２，２’−ビス［（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３０）；
２，２’−ビス［（３−ブロモフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３１）；
２，２’−ビス［（４−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３２）；
２，２’−ビス［（４−ブロモ−２−フラニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３３）；
２，２’−ビス［（４−ブロモフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３４）；
２，２’−ビス［（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３５）；
２，２’−ビス［（４−ブチルフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３６）；
２，２’−ビス［（２，６−ジクロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３７）；
２，２’−ビス（２，３−ジフェニル−２−プロペニリデン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３８）；
２，２’−ビス（３−キノリニルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１３９）；
２，２’−ビス｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１４０）；
２，２’−ビス［（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１４１）；
１，３−ビス（ベンジルアミノ）グアニジンハイドロクロライド（ＮＣＬ１４２）；
２，２’−ビス［１−フェニルエチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１４３）；
２，２’−ビス［（５−ブロモ−２−フラニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１４４）；
２，２’−ビス［（５−クロロ−２−フラニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１４５）；
２，２’−ビス（１Ｈ−インドール−５−イルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１４６）；
２，２’−ビス（２−キノキサリニルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１４７）；
２，２’−ビス｛［４−（カルボキシプロペニル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１４８）；
２，２’−ビス（４−ピリジニルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１４９）；
２，２’−ビス［３−（４−メトキシルフェニル）−２−プロペニリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５０）；
２，２’−ビス［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５１）；
２，２’−ビス［（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５２）；
２，２’−ビス［１−（４−クロロフェニル）プロピリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５３）；
２，２’−ビス［１−（４−クロロフェニル）ペンチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５４）；
２，２’−ビス［１−（４−ブロモフェニル）エチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５５）；
２，２’−ビス［１−（４−クロロフェニル）ブチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５６）；
２，２’−ビス［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５７）；
２，２’−ビス［１−（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）プロピリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５８）；
２，２’−ビス［（２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）（シクロペンチル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１５９）；
２，２’−ビス｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１６０）；
２，２’−ビス［１−（４−ピペラジニルフェニル）エチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１６１）；
エチル（Ｅ）−Ｎ’−（（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）エチリデン）カルバモヒドラゾネート（ＮＣＬ１６２）；
２，２’−ビス（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１６３）；
２，２’−ビス［１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１６４）；
２，２’−ビス（１−フェニル−２−アミノエチリデン）カルボンイミド酸ジヒドラジドトリハイドロクロライド（ＮＣＬ１６５）；
２，２’−ビス｛［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１６６）；
２，２’−ビス（フェニルカルボキシメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１６７）；
２，２’−ビス｛［２−（１−ヒドロキシエチルアミノ）−４−クロロフェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１６８）；
２，２’−ビス［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジド（ＮＣＬ１６９）；
２，２’−ビス［（２−アセトアミド−４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジド（ＮＣＬ１７０）；
２，２’−ビス｛［４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシフェニル］メチレン｝カルボンイミド酸ジヒドラジド（ＮＣＬ１７１）；
２，２’−ビス［１−（２−ピリジニル）エチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１７２）；
２，２’−ビス［１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１７３）；
２，２’−ビス（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１７４）；
２，２’−ビス（４−クロロピリジン−３−イルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１７５）；
２，２’−ビス（２−アミノピリジン−３−イルメチレン）カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１７６）；
２，２’−ビス［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ１７７）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）エチリデン）ヒドラジニル）ピリミジン（ＮＣＬ１７８）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ１７９）；
（２Ｚ，２’Ｚ）−２，２’−（ピリミジン−４，６−ジイルビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（２−（４−クロロフェニル）エタン−１−オール）（ＮＣＬ１８０）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン（ＮＣＬ１８１）；
６−クロロ−Ｎ４−（１−フェニルエチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（ＮＣＬ１８２）；
Ｎ４，Ｎ６−ビス（１−フェニルエチル）ピリミジン−４，６−ジアミン（ＮＣＬ１８３）；
Ｎ４，Ｎ６−ビス（１−フェニルエチル）ピリミジン−２，４，６−トリアミン（ＮＣＬ１８４）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）エチリデン）ヒドラジニル）ピリミジンハイドロクロライド（ＮＣＬ１８５）；
Ｎ２，Ｎ５−ビス（１−（４−クロロフェニル）エチル）ピラジン−２，５−ジアミン（ＮＣＬ１８６）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジンハイドロクロライド（ＮＣＬ１８７）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）ペンチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ１８８）；
（２Ｚ，２’Ｚ）−２，２’−（ピリミジン−４，６−ジイルビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（２−（４−クロロフェニル）エタン−１−オール）ハイドロクロライド（ＮＣＬ１８９）；
（Ｚ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドラジニルエチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ１９０）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）エチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ１９１）；
（Ｚ）−２−（２−カルバムイミドイルヒドラゾノ）−２−フェニル酢酸ハイドロクロライド（ＮＣＬ１９２）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−ブロモベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ１９３）；
Ｎ’，Ｎ’’’−（２−アミノピリミジン−４，６−ジイル）ジ（ベンゾヒドラジド）（ＮＣＬ１９４）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−メチルベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ１９５）；
４，４’−（（１Ｅ，１’Ｅ）−（（２−アミノピリミジン−４，６−ジイル）ビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（メタニリリデン））ジフェノール（ＮＣＬ１９６）；
３，３’−（（１Ｅ，１’Ｅ）−（（２−アミノピリミジン−４，６−ジイル）ビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（メタニリリデン））ジフェノール（ＮＣＬ１９７）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミンジヒドロクロライド（ＮＣＬ１９８）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ１９９）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２００）；
４，４’−（（１Ｅ，１’Ｅ）−（（２−アミノピリミジン−４，６−ジイル）ビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（メタニリリデン））ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）（ＮＣＬ２０１）；
２，２’−（（１Ｅ，１’Ｅ）−（（２−アミノピリミジン−４，６−ジイル）ビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（メタニリリデン））ジフェノール（ＮＣＬ２０２）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−シクロヘキシルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミンジヒドロクロライド（ＮＣＬ２０３）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）エチリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２０４）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−２−クロロベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２０５）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−メチルベンジリデン）ヒドラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（ＮＣＬ２０６）；
２，２’−（（１Ｅ，１’Ｅ）−（（６−アミノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（メタニリリデン））ジフェノール（ＮＣＬ２０７）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−１−（４−クロロフェニル）エチリデン）ヒドラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（ＮＣＬ２０８）；
３，３’−（（１Ｅ，１’Ｅ）−（（６−アミノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（メタニリリデン））ジフェノール（ＮＣＬ２０９）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ヒドラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（ＮＣＬ２１０）；
４，４’−（（１Ｅ，１’Ｅ）−（（６−アミノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（メタニリリデン））ジフェノール（ＮＣＬ２１１）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−ブロモベンジリデン）ヒドラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（ＮＣＬ２１２）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−シクロヘキシルメチレン）ヒドラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（ＮＣＬ２１３）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ベンジリデン）ヒドラジニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（ＮＣＬ２１４）；
２，２’−ビス［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチリデン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ２１５）；
Ｎ’，２−ビス（（Ｅ）−４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ２１６）；
Ｎ’，２−ビス（（Ｅ）−１−（ｐ−トリル）エチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ２１７）；
４−（（Ｅ）−（２−（２−アミノ−６−（２−（（Ｅ）−４−（（ジエトキシホスホリル）オキシ）ベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−４−イル）ヒドラゾノ）メチル）フェニルジエチルホスフェート（ＮＣＬ２１８）；
２，２’−ビス｛１−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］エチリデン｝カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド（ＮＣＬ２１９）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−フルオロベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２２０）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２２１）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−３，４−ジフルオロベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２２２）；
Ｎ，Ｎ’−（（（１Ｅ，１’Ｅ）−（（２−アミノピリミジン−４，６−ジイル）ビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（メタニリリデン））ビス（４，１−フェニレン））ジアセトアミド（ＮＣＬ２２３）；
エチル２−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）−１−（（Ｅ）−Ｎ’−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）カルバモヒドラゾノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（ＮＣＬ２２４）；
イソブチル２−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）−１−（（Ｅ）−Ｎ’−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）カルバモヒドラゾノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（ＮＣＬ２２５）；
２−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）−１−（（Ｅ）−Ｎ’−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）カルバモヒドラゾノイル）−Ｎ−エチルヒドラジン−１−カルボキサミド（ＮＣＬ２２６）；
Ｎ−ベンジル−２−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）−１−（（Ｅ）−Ｎ’−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）カルバモヒドラゾノイル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（ＮＣＬ２２７）；
２−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）−１−（（Ｅ）−Ｎ’−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）カルバモヒドラゾノイル）−Ｎ−ヘキシルヒドラジン−１−カルボキサミド（ＮＣＬ２２８）；
２−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）−１−（（Ｅ）−Ｎ’−（（Ｅ）−４−クロロベンジリデン）カルバモヒドラゾノイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（ＮＣＬ２２９）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−メトキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２３０）；
（Ｅ）−２−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エチリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２３１）；
（Ｅ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２３２）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）ブチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２３３）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）プロピリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド（ＮＣＬ２３４）；
（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド（ＮＣＬ２３５）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド（ＮＣＬ２３６）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキシルエチリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２３７）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−（６−クロロピリジン−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２３８）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ピリジン−３−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２３９）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ピリジン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４０）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ピリジン−４−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４１）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−２，５−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミニウム２−ホルミル−４−ヒドロキシフェノレート（ＮＣＬ２４２）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−３，４−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４３）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−２，３−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミニウム２−ホルミル−６−ヒドロキシフェノレート（ＮＣＬ２４４）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ナフタレン−１−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４５）；
４，６−ビス（２−（（１Ｅ，２Ｅ）−３−フェニルアリリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４６）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４７）；
（Ｅ）−２−（ナフタレン−１−イルメチリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２４８）；
（Ｅ）−２−（（Ｅ）−３−フェニルアリリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２４９）；
（１Ｅ，１’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（１−（４−クロロフェニル）メタンイミン）（ＮＣＬ２５０）；
（１Ｅ，１’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１−（４−クロロフェニル）メタンイミン）（ＮＣＬ２５１）；
（１Ｅ，１’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（４−クロロフェニル）メタンイミン）（ＮＣＬ２５２）；
（Ｅ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２５３）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）ヘキシリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２５４）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２５５）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−２，４−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２５６）；
（Ｅ）−２−（（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）メチレン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２５７）；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（４−クロロベンジル）ブタン−１，４−ジアミン（ＮＣＬ２５８）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルエチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２５９）；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（４−クロロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（ＮＣＬ２６０）；（Ｅ）−２−（ナフタレン−２−イルメチレン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２６１）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−３−フェニルプロピリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２６２）；
（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２６３）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ナフタレン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２６４）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−オクチリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２６５）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２６６）；
（Ｅ）−４−クロロ−６−（２−（４−クロロベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２６７）；
（Ｅ）−４−クロロ−６−（２−（４−メチルベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２６８）；
（Ｚ）−２−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２６９）；
２，２’−ビス（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチリジン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７０）；
２，２’−ビス（１−（４−クロロフェニル）ヘキシリデン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７１）；
２，２’−ビス（１−（４−クロロフェニル）オクチリデン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７２）；
２，２’−ビス（１−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピリデン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７３）；
２，２’−ビス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７４）；及び
２，２’−ビス（１−（４−クロロフェニル）−２−エトキシエチリデン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７５）からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグが下記の特徴を含む請求項１から２のいずれかに記載の方法。
Ａ０は、Ｃであり；
Ａ１は、Ｎ；又は式ＶＩＩであり；
Ａ２は、Ｎ；又はＮＨであり；
Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、は、Ｎ；又はＣであり；
Ａ５、Ａ１３、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、Ｃであり；
Ａ８及びＡ２１は、Ｓであり；
Ａ９は、ＮＨであり；
Ａ１０は、Ｎであり；
Ａ２２は、−Ｎ−ＣＨ−；−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−；又は−Ｎ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ；式ＩＩ；式ＩＩＩ；シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；メチル；エチル；ＣＨ２ＮＨＮＨ２；ＣＨ２ＯＨ；ブチル；シクロペンチル；又は式ＶＩＩであり、且つＲ２は、Ｒ４と結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ３は、ＮＨ２；式ＩＶ；式Ｖ；式ＶＩ；ＮＨ２、ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロアルキル；又はＯ−ＣＨ２−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＨ；Ｏ；Ｓである；又はＲ４は、Ｎであり、且つＲ４及びＲ２は、共に結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；メチル；Ｒ７及びＲ８は、共に結合して、非置換のベンゼン環を形成する；ＯＨ；ｔ−ブチル；フェニル；ジメチルアミノ；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ＣＮ；ＣＣＨ；ｎ−ブチル；ＳＣＨ３；Ｒ７及びＲ８は、共に結合して、非置換の不飽和複素環を形成する；ＯＣＨ３；Ｂｒ；ＯＣＦ３；ピペラジン−１−イル；又はＳＣＦ３であり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、及びＲ１６は、独立して、Ｈ；ＯＨ；Ｆ；ＯＣＨ３；ＣＦ３；メチル；Ｃｌ；ＣＮ；Ｂｒであり；Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、非置換のベンゼン環を形成し；Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、非置換の不飽和複素環を形成し；Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、非置換のベンゼン環を形成し；又はＲ１４及びＲ１５は、共に結合して、非置換の不飽和複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、独立して、Ｈ；ＯＨ；ＮＨ２；Ｃｌ；Ｆ；ＯＣＨ３；ＯＨ；−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｈ；メチル；エチル；ＣＨ２ＯＨ；又はシクロペンチルであり；
Ｒ１５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；メチル；Ｒ７及びＲ８は、共に結合して、非置換のベンゼン環を形成する；ＯＨ；ｔ−ブチル；フェニル；ジメチルアミノ；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ＣＮ；ＣＣＨ；ｎ−ブチル；ＳＣＨ３；Ｒ１５及びＲ１４は、共に結合して、非置換の不飽和複素環を形成する；ＯＣＨ３；Ｂｒ；ＯＣＦ３；ピペラジン−１−イル；又はＳＣＦ３であり；
Ｒ２４及びＲ２８は、独立して、Ｈ；ＯＨ；又はＣｌであり；
Ｒ２５及びＲ２７は、独立して、Ｈ；又はＯＨであり；
Ｒ２６は、Ｈ；ＣＨ３；Ｂｒ；Ｃｌ；ＯＨ；ジメチルアミノ；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２；ＣＦ３；又はＦであり；
「−−−−」は、独立して、単結合又は二重結合である。
【請求項４】
前記化合物が、ＮＣＬ００８；ＮＣＬ００９；ＮＣＬ０２３；ＮＣＬ０２５；ＮＣＬ０２６；ＮＣＬ０２８；ＮＣＬ０２９；ＮＣＬ０３６；ＮＣＬ０３７；ＮＣＬ０３９；ＮＣＬ０４０；ＮＣＬ０５０；ＮＣＬ０６１；ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０６４；ＮＣＬ０６５；ＮＣＬ０６８；ＮＣＬ０７５；ＮＣＬ０７６；ＮＣＬ０７８；ＮＣＬ０７９；ＮＣＬ０８０；ＮＣＬ０８１；ＮＣＬ０８４；ＮＣＬ０８５；ＮＣＬ０８６；ＮＣＬ０８８；ＮＣＬ０８９；ＮＣＬ０９０；ＮＣＬ０９２；ＮＣＬ０９４；ＮＣＬ０９５；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９８；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１０１；ＮＣＬ１０４；ＮＣＬ１０５；ＮＣＬ１０６；ＮＣＬ１０８；ＮＣＬ１１１；ＮＣＬ１１２；ＮＣＬ１１４；ＮＣＬ１１５；ＮＣＬ１１６；ＮＣＬ１１８；ＮＣＬ１１９；ＮＣＬ１２１；ＮＣＬ１２２；ＮＣＬ１２３；ＮＣＬ１２４；ＮＣＬ１２５；ＮＣＬ１２６；ＮＣＬ１３０；ＮＣＬ１３１；ＮＣＬ１３２；ＮＣＬ１３３；ＮＣＬ１３５；ＮＣＬ１３６；ＮＣＬ１３７；ＮＣＬ１３８；ＮＣＬ１３９；ＮＣＬ１４０；ＮＣＬ１４１；ＮＣＬ１４４；ＮＣＬ１４５；ＮＣＬ１４６；ＮＣＬ１４７；ＮＣＬ１４８；ＮＣＬ１５０；ＮＣＬ１５２；ＮＣＬ１５３；ＮＣＬ１５４；ＮＣＬ１５６；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１５８；ＮＣＬ１５９；ＮＣＬ１６１；ＮＣＬ１６２；ＮＣＬ１６４；ＮＣＬ１６５；ＮＣＬ１６６；ＮＣＬ１６７；ＮＣＬ１６８；ＮＣＬ１６９；ＮＣＬ１７０；ＮＣＬ１７１；ＮＣＬ１７２；ＮＣＬ１７３；ＮＣＬ１７４；ＮＣＬ１７６；ＮＣＬ１７７；ＮＣＬ１７８；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８０；ＮＣＬ１８１；ＮＣＬ１８３；ＮＣＬ１８４；ＮＣＬ１８５；ＮＣＬ１８６；ＮＣＬ１８７；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１８９；ＮＣＬ１９０；ＮＣＬ１９３；ＮＣＬ１９４；ＮＣＬ１９５；ＮＣＬ１９６；ＮＣＬ１９７；ＮＣＬ１９８；ＮＣＬ１９９；ＮＣＬ２００；ＮＣＬ２０１；ＮＣＬ２０２；ＮＣＬ２０３；ＮＣＬ２０４；ＮＣＬ２０５；ＮＣＬ２０６；ＮＣＬ２０７；ＮＣＬ２０８；ＮＣＬ２０９；ＮＣＬ２１０；ＮＣＬ２１１；ＮＣＬ２１２；ＮＣＬ２１３；ＮＣＬ２１５；ＮＣＬ２１６；ＮＣＬ２１７；ＮＣＬ２１８；ＮＣＬ２１９；ＮＣＬ２２０；ＮＣＬ２２１；ＮＣＬ２２２；ＮＣＬ２２３；；ＮＣＬ２２４；ＮＣＬ２２５；ＮＣＬ２２６；ＮＣＬ２２７；ＮＣＬ２２８；ＮＣＬ２２９；ＮＣＬ２３０；ＮＣＬ２３１；ＮＣＬ２３２；ＮＣＬ２３３；ＮＣＬ２３４；ＮＣＬ２３５；ＮＣＬ２３６；ＮＣＬ２３７；ＮＣＬ２３８；ＮＣＬ２３９；ＮＣＬ２４０；ＮＣＬ２４１；ＮＣＬ２４２；ＮＣＬ２４３；ＮＣＬ２４４；ＮＣＬ２４５；ＮＣＬ２４６；ＮＣＬ２４７；ＮＣＬ２４８；ＮＣＬ２４９；ＮＣＬ２５０；ＮＣＬ２５１；ＮＣＬ２５２；ＮＣＬ２５３；ＮＣＬ２５４；ＮＣＬ２５５；ＮＣＬ２５６；ＮＣＬ２５７；ＮＣＬ２５８；ＮＣＬ２５９；ＮＣＬ２６０；ＮＣＬ２６１；ＮＣＬ２６２；ＮＣＬ２６３；ＮＣＬ２６４；ＮＣＬ２６５；ＮＣＬ２６６；ＮＣＬ２６７；ＮＣＬ２６８；ＮＣＬ２６９；ＮＣＬ２７０；ＮＣＬ２７１；ＮＣＬ２７２；ＮＣＬ２７３；ＮＣＬ２７４；及びＮＣＬ２７５を含む群から選択される請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、ＮＣＬ０２８；ＮＣＬ０４０；ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０７８；ＮＣＬ０７９；ＮＣＬ０８０；ＮＣＬ０８１；ＮＣＬ０８４；ＮＣＬ０８８；ＮＣＬ０８９；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１２３；ＮＣＬ１４６；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１５８；ＮＣＬ１７７；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１９３；ＮＣＬ１９５；ＮＣＬ１９６；ＮＣＬ１９７；ＮＣＬ１９９；ＮＣＬ２０２；ＮＣＬ２０４；ＮＣＬ２０５；ＮＣＬ２１５；ＮＣＬ２１６；ＮＣＬ２１７；ＮＣＬ２１９；ＮＣＬ２２１；ＮＣＬ２４５；及びＮＣＬ２４６を含む群から選択される請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０７８；ＮＣＬ０７９；ＮＣＬ０８０；ＮＣＬ０８１；ＮＣＬ０８４；ＮＣＬ０８９；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１５８；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１９３；ＮＣＬ１９５；ＮＣＬ１９６；ＮＣＬ１９９；ＮＣＬ２０４；ＮＣＬ２１６；ＮＣＬ２１７；ＮＣＬ２１９；ＮＣＬ２２１；ＮＣＬ２４５；及びＮＣＬ２４６を含む群から選択される請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０８９；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１９３；ＮＣＬ１９５；ＮＣＬ１９６；ＮＣＬ２１６；ＮＣＬ２１９；及びＮＣＬ２２１を含む群から選択される請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１９５；及びＮＣＬ１９６を含む群から選択される請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、塩化物塩である請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、ＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０６２を含む群から選択される化合物ではない請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記対象が、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、魚、及びウマの種を含む群から選択されることが最も好ましい動物である請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与される請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記原虫作用物質が、アカントアメーバ（Acanthamoeba）、バベシア（Babesia）、バラムチア（Balamuthia）、バランチジウム（Balantidium）、胞子虫鋼（Besnoitia）、ブラストシスチス（Blastocystis）、キロマスティクス（Chilomastix）、コクロゾーマ（Cochlosoma）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、シクロスポラ（Cyclospora）、シストイソスポーラ（Cystoisospora）、サイタックスズーン（Cytauxzoon）、二核アメーバ（Dientamoeba）、アイメリア（Eimeria）、エンドリマックス（Endolimax）、エントアメーバ（Entamoeba）、ジアルジア（Giardia）、ヘモプロテウス（Haemoproteus）、ハンモンディア（Hammondia）  ハルトマネラ（Hartmannella）、ヘパトゾーン（Hepatozoon）、ヘキサミタ（Hexamita）、ヒストモナス（Histomonas）、イソスポーラ（Isospora）、リーシュマニア（Leishmania）（亜属ビアニア（Viannia）を含む）、ロイコチトゾーン（Leucocytozoon）、ネグレリア（Naegleria）、ネオスポラ（Neospora）、ペンタトリコモナス（Pentatrichomonas）、マラリア原虫（Plasmodium）（亜属プラスモジウム（Plasmodium）を含む（ベネッティニア（Bennettinia））（トリ）；プラスモジウム（ギオバンノライア（Giovannolaia））（トリ）；プラスモジウム（住血アメーバ（Haemamoeba））（トリ）；プラスモジウム（フッフィア（Huffia））（トリ）；プラスモジウム（ラベラニア（Laverania））（高等霊長類、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium  falciparum）を含む）；プラスモジウム（ノビエラ（Novyella））（トリ）；プラスモジウム（パラプラスモジウム（Paraplasmodium））（トカゲ）；プラスモジウム（Plasmodium）（高等霊長類、プラスモジウム（Plasmodium）  ブラシリアナム（brasilianum）、シノモルギ（cynomolgi）、イヌイ（inui）、ノウレシ（knowlesi）、四日熱マラリア原虫（malariae）を含む］；プラスモジウム（サウラモエバ（Sauramoeba））（トカゲ）；プラスモジウム（ビンケイア（Vinckeia）））、サッピニア（Sappinia）、肉胞子虫（Sarcocystis）、テトラトリッチモーナス（Tetratrichomonas），タイレリア（Theileria）、トキソプラズマ（Toxoplasma）、トリコモナス（Trichomonas）、トリトリコモナス（Tritrichomonas）、トリパノソーマ（Trypanosoma）（スブゲネラ（Subgenera）  デュットネラ（Duttonella）、ハーペトソーマ（Herpetosoma）、ナノモーナス（Nannomonas）、スチゾトリパナム（Schizotrypanum）、トリパノズーン（Trypanozoon））、チゼリヤ（Tyzzeria）、及びウェニョネラ（Wenyonella）を含む原虫属の群から選択される請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記感染又はコロニー形成が、少なくとも２つの原虫作用物質の混合物によって引き起こされる請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記原虫作用物質が、下記を含む群から選択される１つ以上の化合物に対して抵抗性である請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【表１】
2017528518.tif 000126
【表２】
2017528518.tif 000127
【表３】
2017528518.tif 000128
【表４】
2017528518.tif 000129
【表５】
2017528518.tif 000130
【表６】
2017528518.tif 000131
【表７】
2017528518.tif 000132
【請求項１６】
前記化合物に対して、前記原虫作用物質を下記：０．００１μｇ／ｍＬ〜１０，０００μｇ／ｍＬ；０．０１μｇ／ｍＬ〜１，０００μｇ／ｍＬ；０．１０μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬ；及び１μｇ／ｍＬ〜５０μｇ／ｍＬから選択される濃度範囲で曝露したときに、前記原虫作用物質が、前記化合物に対して耐性がある請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象における前記原虫感染又はコロニー形成が、人畜共通感染症である請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記対象における前記原虫感染又はコロニー形成が、実質的に、トリパノソモーシス症（キネストプラストリダ（Kinestoplastorida）目トリパノソーマ（Trypanosamidae）科によって引き起こされる）；アメーバ症（肉質虫亜門、アモエビドリダ（Amoebidorida）目、内アメーバ科によって引き起こされる）；バベシア症（ピロプラズマ（Piroplasmida）鋼バベシア科によって引き起こされる）；バランチジウム症（繊毛虫（Ciliphora）門、毛口（Trichostomatorida）目、バランチジダエ（Balantidiidae）科によって引き起こされる）；シャーガス病（キネストプラストリダ（Kinestoplastorida）目トリパノソーマ科によって引き起こされる）；クリプトスポリジア症（コクシジウム（Coccidia）亜綱、クリプトスポリジウム科によって引き起こされる）；ジアルジオシス症（Giardiosis）（動物性鞭毛虫綱ディプロモナス目ディプロモナス科によって引き起こされる、ランブル鞭毛虫（Giardia  lamblia）を含む）；リーシュマニア症（動物性鞭毛虫綱トリパノソーマ科リーシュマニア属によって引き起こされる）；マラリア（プラスモジウム属によって引き起こされる、熱帯熱マラリア原虫（P.falciparum）、三日熱マラリア原虫（P.vivax）、卵形マラリア原虫（P.ovale）、及び四日熱マラリア原虫（P.malariae）を含む）；肉胞子虫症（コクジウム（Coccidia）亜綱コクジウム目ウマニクホウシムシ科によって引き起こされる）；トキソプラズマ症（コクシジウム（Coccidia）亜綱コクジウム目（Eucoccidiorida）肉胞子虫科（Sarcocystidae）によって引き起こされる、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma  gondii）を含む）；シクロスポラ症（シクロスポーラ・カイエタネンシス（Cyclospora  cayetanensis）種によって引き起こされる）；自由生活アメーバによって引き起こされる感染（ネグレリア（Naegleria）、アカントアメーバ（Acanthamoeba）、及び／又はバラムチア（Balamuthia）によって引き起こされる）；非人類霊長類におけるマラリア（プラスモジウム属によって引き起こされる）；微胞子虫症（エンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Enterocytozzon  bieneusi）、エンセファリトゾーン・インテスティナリス（Encephalitizoon  intestinalis）及び／又はＥ．クニクリ（E.cuniculi）によって引き起こされる）；異型ヒトトリパノソーマ症（Ａｔｙｐｉｃａｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｏｓｉｓ）（トリパノソーマ・レウィシ（T.lewisi）、トリパノソーマ・エバンシ（T.evansi）、トリパノソーマ・ブルース（T.brucei）、トリパノソーマ・ビバックス（T.vivax）、及び／又はトリパノソーマ・コンゴレンス（T.congolense））；トリコモナス症（腟トリコモナス（Trichomonas  vaginalis）によって引き起こされる）；アメーバ赤痢（赤痢アメーバ（Entamoeba  histolyticum）によって引き起こされる）；及びアカントアメーバ症（アカントアメーバ（Acanthamoeba）によって引き起こされる）を含む群から選択される徴候を引き起こす請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩が、経口投与によって前記対象に投与される請求項１から１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩が、下記からなる群から選択される第２の抗微生物剤と共に、前記対象に投与される請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
【表８】
2017528518.tif 000133
【表９】
2017528518.tif 000134
【表１０】
2017528518.tif 000135
【表１１】
2017528518.tif 000136
【表１２】
2017528518.tif 000137
【表１３】
2017528518.tif 000138
【表１４】
2017528518.tif 000139
【請求項２１】
前記治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩が、非経口投与によって前記対象に投与される請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩が、局所投与によって前記対象に投与される請求項１から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩、及び任意に薬学的に許容される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする抗原虫医薬組成物。
【化５】
2017528518.tif 000140
式Ｉ中、Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、下記式ＩＩ、又は下記式ＩＩＩであり；
【化６】
2017528518.tif 000141
式中、Ｒ３は、Ｈ；ＮＨ２；ＮＨＮＨ２；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル；ＮＨ−ＣＨ−クロロフェニル；ＮＨ−クロロフェニル；ＮＨ−ＣＨ２−クロロフェニル；ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロアルキル；Ｎからなる群から選択され、Ｒ４は、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＣｌ−であり；且つＲ４は、Ｒ３；下記式ＩＶ；下記式Ｖ；及び下記式ＶＩと結合し；
【化７】
2017528518.tif 000142
Ａ０は、Ｎ、Ｃ、ＣＨである、又はＡ０は、Ｃであり、Ａ０は、Ｒ４と結合して、トリアゾール環を形成し：
Ａ１は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、−（ＣＨ）２−Ｎ−、−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ−ＣＨ−Ｎ−、又は下記式ＶＩＩであり；
【化８】
2017528518.tif 000143
Ａ２は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は式ＶＩＩ、又は（ＣＨ２）ｎであり、前記ｎは、１以上３以下の整数であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、独立して、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓであり；
Ａ９は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フラン−２−イルであり；
Ａ１０は、Ｃ、ＮＨ、−Ｎ−（ＣＨ）２−、−Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−であり；
Ａ２２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｎ−ＣＨ−、−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−、Ｎ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロペンチル、ＣＨ２（シクロヘキシル）、（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、又は式ＶＩＩであり、Ｒ２及びＲ４は、共に結合して、ピリミジン環、ピラジン環、又はトリアジン環を形成する、又はＲ２及びＲ９は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓである、又はＲ４及びＡ０は、共に結合して、トリアゾール環を形成する、若しくはＲ４は、Ｎであり、Ｒ４及びＲ２は、共に結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＣＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ７及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２５、及びＲ２７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３であり、Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ８及びＲ９は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１４及びＲ１３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１７、Ｒ２４、及びＲ２８は、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２、フェニル、−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、又はＲ９及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１３及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、又はＢｒであり、又はＲ１０及びＲ１１は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１９及びＲ２０は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ２２及びＲ２３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１８、及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチルである、又はＲ１２及びＲ１３は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ１５及びＲ２６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＣＨ、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ１５及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
「−−−−」は、二重結合又は単結合である。
【請求項２４】
治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩、及び任意に獣医学的に許容される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする抗原虫獣医用組成物。
【化９】
2017528518.tif 000144
式Ｉ中、Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、下記式ＩＩ、又は下記式ＩＩＩであり；
【化１０】
2017528518.tif 000145
式中、Ｒ３は、Ｈ；ＮＨ２；ＮＨＮＨ２；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル；ＮＨ−ＣＨ−クロロフェニル；ＮＨ−クロロフェニル；ＮＨ−ＣＨ２−クロロフェニル；ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロアルキル；Ｎからなる群から選択され、Ｒ４は、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＣｌ−であり；且つＲ４は、Ｒ３；下記式ＩＶ；下記式Ｖ；及び下記式ＶＩと結合し；
【化１１】
2017528518.tif 000146
Ａ０は、Ｎ、Ｃ、ＣＨである、又はＡ０は、Ｃであり、Ａ０は、Ｒ４と結合して、トリアゾール環を形成し：
Ａ１は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、−（ＣＨ）２−Ｎ−、−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ−ＣＨ−Ｎ−、又は下記式ＶＩＩであり；
【化１２】
2017528518.tif 000147
Ａ２は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は式ＶＩＩ、又は（ＣＨ２）ｎであり、前記ｎは、１以上３以下の整数であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、独立して、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓであり；
Ａ９は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フラン−２−イルであり；
Ａ１０は、Ｃ、ＮＨ、−Ｎ−（ＣＨ）２−、−Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−であり；
Ａ２２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｎ−ＣＨ−、−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−、Ｎ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロペンチル、ＣＨ２（シクロヘキシル）、（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、又は式ＶＩＩであり、Ｒ２及びＲ４は、共に結合して、ピリミジン環、ピラジン環、又はトリアジン環を形成する、又はＲ２及びＲ９は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓである、又はＲ４及びＡ０は、共に結合して、トリアゾール環を形成する、若しくはＲ４は、Ｎであり、Ｒ４及びＲ２は、共に結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＣＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ７及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２５、及びＲ２７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３であり、Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ８及びＲ９は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１４及びＲ１３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１７、Ｒ２４、及びＲ２８は、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２、フェニル、−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、又はＲ９及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１３及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、又はＢｒであり、又はＲ１０及びＲ１１は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１９及びＲ２０は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ２２及びＲ２３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１８、及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチルである、又はＲ１２及びＲ１３は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ１５及びＲ２６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＣＨ、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ１５及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
「−−−−」は、二重結合又は単結合である。
【請求項２５】
前記組成物が下記を含む群から選択される抗微生物剤を更に含む請求項２３から２４のいずれかに記載の組成物。
【表１５】
2017528518.tif 000148
【表１６】
2017528518.tif 000149
【表１７】
2017528518.tif 000150
【表１８】
2017528518.tif 000151
【表１９】
2017528518.tif 000152
【表２０】
2017528518.tif 000153
【表２１】
2017528518.tif 000154
【請求項２６】
前記組成物が、経口投与用に適応される請求項２４から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、非経口投与用に適応される請求項２４から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、局所投与用に適応される請求項２４から２５のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
対象における原虫コロニー形成又は感染を処置するための医薬の製造において、下記式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩の使用。
【化１３】
2017528518.tif 000155
式Ｉ中、Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、下記式ＩＩ、又は下記式ＩＩＩであり；
【化１４】
2017528518.tif 000156
式中、Ｒ３は、Ｈ；ＮＨ２；ＮＨＮＨ２；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル；ＮＨ−ＣＨ−クロロフェニル；ＮＨ−クロロフェニル；ＮＨ−ＣＨ２−クロロフェニル；ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロアルキル；Ｎからなる群から選択され、Ｒ４は、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＣｌ−であり；且つＲ４は、Ｒ３；下記式ＩＶ；下記式Ｖ；及び下記式ＶＩと結合し；
【化１５】
2017528518.tif 000157
Ａ０は、Ｎ、Ｃ、ＣＨである、又はＡ０は、Ｃであり、Ａ０は、Ｒ４と結合して、トリアゾール環を形成し：
Ａ１は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、−（ＣＨ）２−Ｎ−、−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ−ＣＨ−Ｎ−、又は下記式ＶＩＩであり；
【化１６】
2017528518.tif 000158
Ａ２は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は式ＶＩＩ、又は（ＣＨ２）ｎであり、前記ｎは、１以上３以下の整数であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、独立して、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓであり；
Ａ９は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フラン−２−イルであり；
Ａ１０は、Ｃ、ＮＨ、−Ｎ−（ＣＨ）２−、−Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−であり；
Ａ２２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｎ−ＣＨ−、−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−、Ｎ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロペンチル、ＣＨ２（シクロヘキシル）、（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、又は式ＶＩＩであり、Ｒ２及びＲ４は、共に結合して、ピリミジン環、ピラジン環、又はトリアジン環を形成する、又はＲ２及びＲ９は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓである、又はＲ４及びＡ０は、共に結合して、トリアゾール環を形成する、若しくはＲ４は、Ｎであり、Ｒ４及びＲ２は、共に結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＣＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ７及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２５、及びＲ２７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３であり、Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ８及びＲ９は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１４及びＲ１３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１７、Ｒ２４、及びＲ２８は、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２、フェニル、−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、又はＲ９及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１３及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、又はＢｒであり、又はＲ１０及びＲ１１は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１９及びＲ２０は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ２２及びＲ２３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１８、及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチルである、又はＲ１２及びＲ１３は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ１５及びＲ２６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＣＨ、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ１５及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
「−−−−」は、二重結合又は単結合である。
【請求項３０】
前記使用が、治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩を前記対象に投与することを含む請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記式Ｉで表される化合物が、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の用量で、前記対象に投与される請求項２９から３０のいずれかに記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬が、経口投与によって前記対象に投与される請求項２９から３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬が、非経口投与によって前記対象に投与される請求項２９から３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬が、局所投与によって前記対象に投与される請求項２９から３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
対象における原虫コロニー形成又は感染を処置又は防止する方法で用いられる医療用デバイスであって、前記医療用デバイスは、請求項２３から２８のいずれかに記載の組成物を含むことを特徴とする医療用デバイス。
【請求項３６】
前記医療用デバイスは、対象における原虫コロニー形成又は感染に対して適用される、プラスター、絆創膏、包帯材、又はインプラントを含む群から選択される形態である請求項３５に記載の医療用デバイス。
【請求項３７】
原虫を死滅させる方法であって、前記方法が、下記式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩と、前記原虫とを接触させる工程を含むことを特徴とする方法。
【化１７】
2017528518.tif 000159
式Ｉ中、Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、下記式ＩＩ、又は下記式ＩＩＩであり；
【化１８】
2017528518.tif 000160
式中、Ｒ３は、Ｈ；ＮＨ２；ＮＨＮＨ２；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル；ＮＨ−ＣＨ−クロロフェニル；ＮＨ−クロロフェニル；ＮＨ−ＣＨ２−クロロフェニル；ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロアルキル；Ｎからなる群から選択され、Ｒ４は、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＣｌ−であり；且つＲ４は、Ｒ３；下記式ＩＶ；下記式Ｖ；及び下記式ＶＩと結合し；
【化１９】
2017528518.tif 000161
Ａ０は、Ｎ、Ｃ、ＣＨである、又はＡ０は、Ｃであり、Ａ０は、Ｒ４と結合して、トリアゾール環を形成し：
Ａ１は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、−（ＣＨ）２−Ｎ−、−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ−ＣＨ−Ｎ−、又は下記式ＶＩＩであり；
【化２０】
2017528518.tif 000162
Ａ２は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は式ＶＩＩ、又は（ＣＨ２）ｎであり、前記ｎは、１以上３以下の整数であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、独立して、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓであり；
Ａ９は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フラン−２−イルであり；
Ａ１０は、Ｃ、ＮＨ、−Ｎ−（ＣＨ）２−、−Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−であり；
Ａ２２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｎ−ＣＨ−、−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−、Ｎ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロペンチル、ＣＨ２（シクロヘキシル）、（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、又は式ＶＩＩであり、Ｒ２及びＲ４は、共に結合して、ピリミジン環、ピラジン環、又はトリアジン環を形成する、又はＲ２及びＲ９は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓである、又はＲ４及びＡ０は、共に結合して、トリアゾール環を形成する、若しくはＲ４は、Ｎであり、Ｒ４及びＲ２は、共に結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＣＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ７及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２５、及びＲ２７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３であり、Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ８及びＲ９は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１４及びＲ１３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１７、Ｒ２４、及びＲ２８は、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２、フェニル、−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、又はＲ９及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１３及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、又はＢｒであり、又はＲ１０及びＲ１１は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１９及びＲ２０は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ２２及びＲ２３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１８、及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチルである、又はＲ１２及びＲ１３は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ１５及びＲ２６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＣＨ、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ１５及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
「−−−−」は、二重結合又は単結合である。
【請求項３８】
原虫を死滅させるための、下記式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩の使用であり、前記使用は、下記式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩と、前記原虫とを接触させる工程を含むことを特徴とする使用。
【化２１】
2017528518.tif 000163
式Ｉ中、Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、下記式ＩＩ、又は下記式ＩＩＩであり；
【化２２】
2017528518.tif 000164
式中、Ｒ３は、Ｈ；ＮＨ２；ＮＨＮＨ２；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル；ＮＨ−ＣＨ−クロロフェニル；ＮＨ−クロロフェニル；ＮＨ−ＣＨ２−クロロフェニル；ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロアルキル；Ｎからなる群から選択され、Ｒ４は、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＣｌ−であり；且つＲ４は、Ｒ３；下記式ＩＶ；下記式Ｖ；及び下記式ＶＩと結合し；
【化２３】
2017528518.tif 000165
Ａ０は、Ｎ、Ｃ、ＣＨである、又はＡ０は、Ｃであり、Ａ０は、Ｒ４と結合して、トリアゾール環を形成し：
Ａ１は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、−（ＣＨ）２−Ｎ−、−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ−ＣＨ−Ｎ−、又は下記式ＶＩＩであり；
【化２４】
2017528518.tif 000166
Ａ２は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は式ＶＩＩ、又は（ＣＨ２）ｎであり、前記ｎは、１以上３以下の整数であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、独立して、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓであり；
Ａ９は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フラン−２−イルであり；
Ａ１０は、Ｃ、ＮＨ、−Ｎ−（ＣＨ）２−、−Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−であり；
Ａ２２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｎ−ＣＨ−、−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−、Ｎ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロペンチル、ＣＨ２（シクロヘキシル）、（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、又は式ＶＩＩであり、Ｒ２及びＲ４は、共に結合して、ピリミジン環、ピラジン環、又はトリアジン環を形成する、又はＲ２及びＲ９は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓである、又はＲ４及びＡ０は、共に結合して、トリアゾール環を形成する、若しくはＲ４は、Ｎであり、Ｒ４及びＲ２は、共に結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＣＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ７及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２５、及びＲ２７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３であり、Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ８及びＲ９は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１４及びＲ１３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１７、Ｒ２４、及びＲ２８は、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２、フェニル、−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、又はＲ９及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１３及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、又はＢｒであり、又はＲ１０及びＲ１１は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１９及びＲ２０は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ２２及びＲ２３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
Ｒ１２、Ｒ１８、及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチルである、又はＲ１２及びＲ１３は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成し；
Ｒ１５及びＲ２６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＣＨ、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ１５及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し；
「−−−−」は、二重結合又は単結合である。
【請求項３９】
（Ｅ）−２−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）エチリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２３１）；
（Ｅ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２３２）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）ブチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２３３）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）プロピリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド（ＮＣＬ２３４）；
（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド（ＮＣＬ２３５）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド（ＮＣＬ２３６）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキシルエチリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２３７）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−（６−クロロピリジン−３−イル）メチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２３８）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ピリジン−３−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２３９）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ピリジン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４０）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ピリジン−４−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４１）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−２，５−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミニウム２−ホルミル−４−ヒドロキシフェノレート（ＮＣＬ２４２）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−３，４−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４３）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−２，３−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミニウム２−ホルミル−６−ヒドロキシフェノレート（ＮＣＬ２４４）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ナフタレン−１−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４５）；
４，６−ビス（２−（（１Ｅ，２Ｅ）−３−フェニルアリリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４６）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２４７）；
（Ｅ）−２−（ナフタレン−１−イルメチリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２４８）；
（Ｅ）−２−（（Ｅ）−３−フェニルアリリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２４９）；
（１Ｅ，１’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（１−（４−クロロフェニル）メタンイミン）（ＮＣＬ２５０）；
（１Ｅ，１’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（１−（４−クロロフェニル）メタンイミン）（ＮＣＬ２５１）；
（１Ｅ，１’Ｅ）−Ｎ，Ｎ’−（プロパン−１，３−ジイル）ビス（１−（４−クロロフェニル）メタンイミン）（ＮＣＬ２５２）；
（Ｅ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ベンジリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２５３）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）ヘキシリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２５４）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２５５）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−２，４−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２５６）；
（Ｅ）−２−（（２−ヒドロキシナフタレン−１−イル）メチレン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２５７）；
Ｎ１，Ｎ４−ビス（４−クロロベンジル）ブタン−１，４−ジアミン（ＮＣＬ２５８）；（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキシルエチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２５９）；
Ｎ１，Ｎ２−ビス（４−クロロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（ＮＣＬ２６０）；
（Ｅ）−２−（ナフタレン−２−イルメチレン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２６１）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−３−フェニルプロピリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２６２）；
（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド（ＮＣＬ２６３）；
４，６−ビス（２−（（Ｅ）−ナフタレン−２−イルメチレン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２６４）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−オクチリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２６５）；
（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピリデンアミノ）グアニジン（ＮＣＬ２６６）；
（Ｅ）−４−クロロ−６−（２−（４−クロロベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２６７）；
（Ｅ）−４−クロロ−６−（２−（４−メチルベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン（ＮＣＬ２６８）；
（Ｚ）−２−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチリデン）ヒドラジンカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２６９）；
２，２’−ビス（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチリジン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７０）；
２，２’−ビス（１−（４−クロロフェニル）ヘキシリデン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７１）；
２，２’−ビス（１−（４−クロロフェニル）オクチリデン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７２）；
２，２’−ビス（１−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルプロピリデン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７３）；
２，２’−ビス（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）ヒドラジンカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７４）；及び
２，２’−ビス（１−（４−クロロフェニル）−２−エトキシエチリデン）ヒドラジドカルボキシミドアミド（ＮＣＬ２７５）からなる化合物の一覧から選択される化合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物を含むことを特徴とする組成物。
【請求項４１】
添付の実施例及び図面を参照して実質的に本明細書に記載されている方法、組成物、化合物、デバイス、又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉで表される化合物、式Ｉで表される化合物を用いて、対象における原虫感染を処置又は防止する方法における使用、対象における原虫感染を処置するための医薬の製造において、式Ｉで表される化合物の使用、及び対象における原虫感染を処置又は防止する方法で用いられる医療用デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアルジア症、アメーバ症、及びクリプトスポリジア症は、ヒトの腸管の最も一般的な寄生虫病であり、また非ヒト動物種における腸の病気の共通原因でもある。これらの病気を管理するために、様々な薬剤が使用されており、多くは、腸から寄生虫を除去することにおいて顕著な失敗率（ｆａｉｌｕｒｅ  ｒａｔｅ）を有し、多くは望ましくない副作用の高い発生率と関連し、多くの場合、使用されることで、特定の状況で禁忌を示す。１回又は極めて少ない投薬を必要とし、目的の原虫作用物質を高いレベルでクリアランスすることと関連し、腸嚢胞を死滅させ（環境汚染及び再感染のリザーバーを減少させるため）、有害作用がない又は僅かに軽度であったり、有害作用に対してかなり耐用性を示すことに関連し、既存の抵抗性がなく、妊婦、授乳中のヒト、及び他の種における利用が安全であり、及び／又は予防内服としての利用に対しても好適である改善された処置は、当技術において需要がある。
【０００３】
多くの現存する抗原虫薬、特にジアルジア症の処置のためのものは、最適以下の固有の効能を有する。メトロニダゾールに関しては、ジアルジアの治癒率は、高いことがあるが、成人ヒト及び小児患者に５日〜１０日間投与されたとき、６０％と低く報告もされている（原虫のクリアランスによって測定）。メトロニダゾール及びチニダゾールは、いずれも約８９％のメジアン効能（ｍｅｄｉａｎ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）を有することが報告されてきている。より新しい抗ジアルジア剤であるニタゾキサニドは、７５％の全奏効率を実証し（原虫のクリアランスによって測定）、６４％から９４％の間に亘る。
【０００４】
コンプライアンスを改善するために、薬剤投与計画は、シンプル且つ短期間であることがかなり望ましい。上述されるように、メトロニダゾールを用いた投薬期間は、最も一般的には、５日〜１０日であり、処置の見落とし、不十分なコンプライアンス、低減された効能、又は処置の失敗等の多くの事象を残すこととなる。
【０００５】
利用可能な処置に対してジアルジアによって獲得された抵抗性は、広く見られ、処置の失敗の原因となる場合が増えている。これは、驚くべきことではない。というのは、現在勧められている抗原虫薬の大多数は、何十年もの間使用されてきているからである。１９８７年〜２０１３年の間にＦＤＡによって承認された抗原虫薬の報告（非特許文献１）は、全ての原虫感染症に対して、開示される新薬は、わずか７つである（メフロキン（１９８９年）、エフロルニチン（１９９０年）、ハロファントリン及びアトバコン（１９９２年）、ニタゾキサニド（２００２年）、チニダゾール（２００４年）、及びアーテメータとルメファントリンとの組合せ（２００９年））。これらの薬剤の中でも、ニタゾキサニド及びチニダゾールのみがジアルジアの処置に用いられ、いずれも９０％未満のメジアン効能を有する。
【０００６】
多くの場合、抗原虫薬の使用を制限するということは、有害作用の特徴である。現在利用可能な抗原虫薬の様々な有害作用がある。例えば、広く用いられるメトロニダゾールの副作用としては、金属味、吐き気、頭痛、目眩、白血球減少症、不眠、及び易刺激性等が挙げられる。多くはないが、特に高用量では、中枢神経系毒性が報告され、メトロニダゾールを服用するときは、ジスルフィラムと同様の反応を発現させる可能性があるため、アルコール摂取は、推奨されない。メトロニダゾールは、バクテリア内で変異原性であることが示されてきている。動物研究に基づき、上記薬剤は、高用量且つ長期間に亘ると、発がん性である。キナクリンの有害作用としては、頭痛、吐き気、嘔吐、及び苦味等が挙げられ、不十分なコンプライアンスをもたらす。肌、尿、及び強膜の黄変もまた、上述の投与によってもたらされることがある。爪の青色又は黒色の色素沈着、蕁麻疹、及び剥離性皮膚炎も生じることがある。報告された他の副作用としては、グルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ６ＰＤ）−欠乏症の患者における溶血、中毒性精神病、及び乾癬の悪化等が挙げられる。他の抗原虫薬と共通して、キナクリンは、胎盤を通過し、胎児まで到達することがあり、出生時の奇形と起こりうる関連があるため、妊娠中の使用に禁忌を示す。記載される他の深刻な副作用としては、精神的不安が挙げられている。
【０００７】
クリプトスポリジウム（ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）及び赤痢アメーバによって引き起こされるアメーバ症の処置においては、利用可能な処置に対する制限は、ジアルジアによる処置における場合よりも更に制限され、クリプトスポリジウムに対する一貫して効果的且つ特異的な治療のない（非特許文献２）。
【０００８】
抗原虫抵抗性機構によって効能が徐々に弱められる、現在利用可能な抗原虫剤を補う、及び／又はそれに替わる新規の作用機構を有する抗原虫剤に対する未だ対処されていない臨床上の需要がある。更に、多耐性原虫による感染の治療における代替の抗原虫剤に対する需要もある。しかしながら、２０１３年のレポート“Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ”において、米国研究製薬工業協会によって報告されるように、新規の抗原虫剤はなく、従来の処置を超えて有望な結果を提供する僅かな製品ラインの拡大を展開しているのが現状である。
【０００９】
本発明の目的は、従来技術の欠点の少なくとも１つを克服することである。
【００１０】
上に示した背景技術の記載は、本発明の理解を容易にすることのみを意図している。この記載は、言及される材料のいずれも、本願の優先日において、技術的常識の一部である又は一部であったことを認める又は承認するものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋｅｓｓｅｌｈｅｉｍ，Ａ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｄａｒｒｏｗ（２０１４）．“Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ＦＤＡ  Ａｐｐｒｏｖａｌ，１９３８−２０１３．”Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３７０（２６）：ｅ３９
【非特許文献２】Ｃａｂａｄａ，Ｍ．Ｍ．  ａｎｄ  Ａ．Ｃ．Ｗｈｉｔｅ，Ｊｒ．（２０１０）．“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ：ｄｏ  ｗｅ  ｋｎｏｗ  ｗｈａｔ  ｗｅ  ｔｈｉｎｋ  ｗｅ  ｋｎｏｗ？”Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ２３（５）：４９４−４９９
【発明の概要】
【００１２】
本発明の１つの態様によれば、対象における原虫コロニー形成又は感染を処置又は防止する方法であり、前記方法は、治療有効量の式Ｉで表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグを投与する工程を含み、前記原虫感染は、原虫作用物質（ｐｒｏｔｏｚｏａｎ  ａｇｅｎｔ）によって引き起こされる。
【００１３】
本発明の１つの実施形態においては、式Ｉで表される化合物は、下記：
【化１】
2017528518.tif 000002
である。
【００１４】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、下記式ＩＩ、又は下記式ＩＩＩである。
【化２】
2017528518.tif 000003
【００１５】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ；ＮＨ２；ＮＨＮＨ２；Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル；Ｎ−ＣＨ−クロロフェニル；ＮＨ−クロロフェニル；ＮＨ−ＣＨ２−クロロフェニル；ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロアルキル；Ｎからなる群から選択され、Ｒ４は、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＣｌ−であり；且つＲ４は、Ｒ３；下記式ＩＶ；下記式Ｖ；及び下記式ＶＩと結合する。
【化３】
2017528518.tif 000004
【００１６】
本発明の他の実施形態においては、Ａ０は、Ｎ、Ｃ、ＣＨである、又はＡ０は、Ｃであり、Ａ０は、Ｒ４と結合して、トリアゾール環を形成する。
【００１７】
他の実施形態においては、Ｒ４は、ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−ＣＣｌ−である。Ｒ３がＮであるとき、Ｒ４は、Ｒ３と結合していることが好ましい。
【００１８】
本発明の他の実施形態においては、Ａ１は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、−（ＣＨ）２−Ｎ−、−（Ｃ６Ｈ５）Ｃ−ＣＨ−Ｎ−、又は下記式ＶＩＩである。
【化４】
2017528518.tif 000005
【００１９】
本発明の他の実施形態においては、Ａ２は、Ｎ、Ｃ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−フェニル又は式ＶＩＩ、又は（ＣＨ２）ｎであり、前記ｎは、１以上３以下の整数である。
【００２０】
本発明の他の実施形態においては、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、独立して、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓである。
【００２１】
本発明の他の実施形態においては、Ａ９は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−フラン−２−イルである。
【００２２】
本発明の他の実施形態においては、Ａ１０は、Ｃ、ＮＨ、−Ｎ−（ＣＨ）２−、−Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−である。
【００２３】
本発明の他の実施形態においては、Ａ２２は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｎ−ＣＨ−、−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−、Ｎ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−である。
【００２４】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘプチル、シクロペンチル、ＣＨ２（シクロヘキシル）、（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、又は式ＶＩＩであり、Ｒ２及びＲ４は、共に結合して、ピリミジン環、ピラジン環、又はトリアジン環を形成する、又はＲ２及びＲ９は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成する。
【００２５】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ４は、Ｈ２、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓである、又はＲ４及びＡ０は、共に結合して、トリアゾール環を形成する、若しくはＲ４は、Ｎであり、Ｒ４及びＲ２は、共に結合して、ピリミジン環を形成する。
【００２６】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＣＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ７及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成する。
【００２７】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ２５、及びＲ２７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３であり、Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、Ｒ８及びＲ９は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１４及びＲ１３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成する。
【００２８】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１７、Ｒ２４、及びＲ２８は、独立して、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２、フェニル、−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３であり、又はＲ９及びＲ８は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１３及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成する。
【００２９】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２、及びＲ２３は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、又はＢｒであり、又はＲ１０及びＲ１１は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ１９及びＲ２０は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成し、又はＲ２２及びＲ２３は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成する。
【００３０】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ１２、Ｒ１８、及びＲ２１は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチルである、又はＲ１２及びＲ１３は、共に結合して、ピロリジニルオキシインドール環を形成する。
【００３１】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ１５及びＲ２６は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＣＨ、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ジメチルアミノ、フェニル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−（ＣＨ）２−ＣＯＯＨ、ピペラジン−１−イルである、又はＲ１５及びＲ１４は、共に結合して、置換又は非置換の飽和又は不飽和脂肪族環、複素環、又はベンゼン環を形成する。
【００３２】
本発明の他の実施形態においては、「−−−−」は、二重結合又は単結合である。
【００３３】
本発明の他の実施形態においては、前記式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグは、図１に示される化合物から選択される。
【００３４】
本発明の他の実施形態においては、前記式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグは、下記の特徴を含む。
Ａ０は、Ｃであり；
Ａ１は、Ｎ；又は式ＶＩＩであり；
Ａ２は、Ｎ；又はＮＨであり；
Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、は、Ｎ；又はＣであり；
Ａ５、Ａ１３、Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、Ｃであり；
Ａ８及びＡ２１は、Ｓであり；
Ａ９は、ＮＨであり；
Ａ１０は、Ｎであり；
Ａ２２は、−Ｎ−ＣＨ−；−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−；又は−Ｎ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ；式ＩＩ；式ＩＩＩ；シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ；メチル；エチル；ＣＨ２ＮＨＮＨ２；ＣＨ２ＯＨ；ブチル；シクロペンチル；又は式ＶＩＩであり、且つＲ２は、Ｒ４と結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ３は、ＮＨ２；式ＩＶ；式Ｖ；式ＶＩ；ＮＨ２、ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロアルキル；又はＯ−ＣＨ２−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＨ；Ｏ；Ｓである；又はＲ４は、Ｎであり、且つＲ４及びＲ２は、共に結合して、ピリミジン環を形成し；
Ｒ７は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；メチル；Ｒ７及びＲ８は、共に結合して、非置換のベンゼン環を形成する；ＯＨ；ｔ−ブチル；フェニル；ジメチルアミノ；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ＣＮ；ＣＣＨ；ｎ−ブチル；ＳＣＨ３；Ｒ７及びＲ８は、共に結合して、非置換の不飽和複素環を形成する；ＯＣＨ３；Ｂｒ；ＯＣＦ３；ピペラジン−１−イル；又はＳＣＦ３であり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、及びＲ１６は、独立して、Ｈ；ＯＨ；Ｆ；ＯＣＨ３；ＣＦ３；メチル；Ｃｌ；ＣＮ；Ｂｒであり；Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、非置換のベンゼン環を形成し；Ｒ８及びＲ７は、共に結合して、非置換の不飽和複素環を形成し；Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、非置換のベンゼン環を形成し；又はＲ１４及びＲ１５は、共に結合して、非置換の不飽和複素環を形成し；
Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１７は、独立して、Ｈ；ＯＨ；ＮＨ２；Ｃｌ；Ｆ；ＯＣＨ３；ＯＨ；−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、Ｈ；メチル；エチル；ＣＨ２ＯＨ；又はシクロペンチルであり；
Ｒ１５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；メチル；Ｒ７及びＲ８は、共に結合して、非置換のベンゼン環を形成する；ＯＨ；ｔ−ブチル；フェニル；ジメチルアミノ；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ＣＮ；ＣＣＨ；ｎ−ブチル；ＳＣＨ３；Ｒ１５及びＲ１４は、共に結合して、非置換の不飽和複素環を形成する；ＯＣＨ３；Ｂｒ；ＯＣＦ３；ピペラジン−１−イル；又はＳＣＦ３であり；
Ｒ２４及びＲ２８は、独立して、Ｈ；ＯＨ；又はＣｌであり；
Ｒ２５及びＲ２７は、独立して、Ｈ；又はＯＨであり；
Ｒ２６は、Ｈ；ＣＨ３；Ｂｒ；Ｃｌ；ＯＨ；ジメチルアミノ；−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２；ＣＦ３；又はＦであり；
「−−−−」は、独立して、単結合又は二重結合である。
【００３５】
本発明の他の実施形態においては、化合物は、ＮＣＬ００８；ＮＣＬ００９；ＮＣＬ０２３；ＮＣＬ０２５；ＮＣＬ０２６；ＮＣＬ０２８；ＮＣＬ０２９；ＮＣＬ０３６；ＮＣＬ０３７；ＮＣＬ０３９；ＮＣＬ０４０；ＮＣＬ０５０；ＮＣＬ０６１；ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０６４；ＮＣＬ０６５；ＮＣＬ０６８；ＮＣＬ０７５；ＮＣＬ０７６；ＮＣＬ０７８；ＮＣＬ０７９；ＮＣＬ０８０；ＮＣＬ０８１；ＮＣＬ０８４；ＮＣＬ０８５；ＮＣＬ０８６；ＮＣＬ０８８；ＮＣＬ０８９；ＮＣＬ０９０；ＮＣＬ０９２；ＮＣＬ０９４；ＮＣＬ０９５；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９８；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１０１；ＮＣＬ１０４；ＮＣＬ１０５；ＮＣＬ１０６；ＮＣＬ１０８；ＮＣＬ１１１；ＮＣＬ１１２；ＮＣＬ１１４；ＮＣＬ１１５；ＮＣＬ１１６；ＮＣＬ１１８；ＮＣＬ１１９；ＮＣＬ１２１；ＮＣＬ１２２；ＮＣＬ１２３；ＮＣＬ１２４；ＮＣＬ１２５；ＮＣＬ１２６；ＮＣＬ１３０；ＮＣＬ１３１；ＮＣＬ１３２；ＮＣＬ１３３；ＮＣＬ１３５；ＮＣＬ１３６；ＮＣＬ１３７；ＮＣＬ１３８；ＮＣＬ１３９；ＮＣＬ１４０；ＮＣＬ１４１；ＮＣＬ１４４；ＮＣＬ１４５；ＮＣＬ１４６；ＮＣＬ１４７；ＮＣＬ１４８；ＮＣＬ１５０；ＮＣＬ１５２；ＮＣＬ１５３；ＮＣＬ１５４；ＮＣＬ１５６；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１５８；ＮＣＬ１５９；ＮＣＬ１６１；ＮＣＬ１６２；ＮＣＬ１６４；ＮＣＬ１６５；ＮＣＬ１６６；ＮＣＬ１６７；ＮＣＬ１６８；ＮＣＬ１６９；ＮＣＬ１７０；ＮＣＬ１７１；ＮＣＬ１７２；ＮＣＬ１７３；ＮＣＬ１７４；ＮＣＬ１７６；ＮＣＬ１７７；ＮＣＬ１７８；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８０；ＮＣＬ１８１；ＮＣＬ１８３；ＮＣＬ１８４；ＮＣＬ１８５；ＮＣＬ１８６；ＮＣＬ１８７；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１８９；ＮＣＬ１９０；ＮＣＬ１９３；ＮＣＬ１９４；ＮＣＬ１９５；ＮＣＬ１９６；ＮＣＬ１９７；ＮＣＬ１９８；ＮＣＬ１９９；ＮＣＬ２００；ＮＣＬ２０１；ＮＣＬ２０２；ＮＣＬ２０３；ＮＣＬ２０４；ＮＣＬ２０５；ＮＣＬ２０６；ＮＣＬ２０７；ＮＣＬ２０８；ＮＣＬ２０９；ＮＣＬ２１０；ＮＣＬ２１１；ＮＣＬ２１２；ＮＣＬ２１３；ＮＣＬ２１５；ＮＣＬ２１６；ＮＣＬ２１７；ＮＣＬ２１８；ＮＣＬ２１９；ＮＣＬ２２０；ＮＣＬ２２１；ＮＣＬ２２２；ＮＣＬ２２３；ＮＣＬ２２３；ＮＣＬ２２４；ＮＣＬ２２５；ＮＣＬ２２６；ＮＣＬ２２７；ＮＣＬ２２８；ＮＣＬ２２９；ＮＣＬ２３０；ＮＣＬ２３１；ＮＣＬ２３２；ＮＣＬ２３３；ＮＣＬ２３４；ＮＣＬ２３５；ＮＣＬ２３６；ＮＣＬ２３７；ＮＣＬ２３８；ＮＣＬ２３９；ＮＣＬ２４０；ＮＣＬ２４１；ＮＣＬ２４２；ＮＣＬ２４３；ＮＣＬ２４４；ＮＣＬ２４５；ＮＣＬ２４６；ＮＣＬ２４７；ＮＣＬ２４８；ＮＣＬ２４９；ＮＣＬ２５０；ＮＣＬ２５１；ＮＣＬ２５２；ＮＣＬ２５３；ＮＣＬ２５４；ＮＣＬ２５５；ＮＣＬ２５６；ＮＣＬ２５７；ＮＣＬ２５８；ＮＣＬ２５９；ＮＣＬ２６０；ＮＣＬ２６１；ＮＣＬ２６２；ＮＣＬ２６３；ＮＣＬ２６４；ＮＣＬ２６５；ＮＣＬ２６６；ＮＣＬ２６７；ＮＣＬ２６８；ＮＣＬ２６９；ＮＣＬ２７０；ＮＣＬ２７１；ＮＣＬ２７２；ＮＣＬ２７３；ＮＣＬ２７４；及びＮＣＬ２７５を含む群から選択される。
【００３６】
本発明の他の実施形態においては、化合物は、ＮＣＬ０２８；ＮＣＬ０４０；ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０７８；ＮＣＬ０７９；ＮＣＬ０８０；ＮＣＬ０８１；ＮＣＬ０８４；ＮＣＬ０８８；ＮＣＬ０８９；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１２３；ＮＣＬ１４６；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１５８；ＮＣＬ１７７；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１９３；ＮＣＬ１９５；ＮＣＬ１９６；ＮＣＬ１９７；ＮＣＬ１９９；ＮＣＬ２０２；ＮＣＬ２０４；ＮＣＬ２０５；ＮＣＬ２１５；ＮＣＬ２１６；ＮＣＬ２１７；ＮＣＬ２１９；ＮＣＬ２２１；ＮＣＬ２４５；及びＮＣＬ２４６を含む群から選択される。
【００３７】
本発明の好ましい実施形態においては、化合物は、ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０７８；ＮＣＬ０７９；ＮＣＬ０８０；ＮＣＬ０８１；ＮＣＬ０８４；ＮＣＬ０８９；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１５８；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１９３；ＮＣＬ１９５；ＮＣＬ１９６；ＮＣＬ１９９；ＮＣＬ２０４；ＮＣＬ２１６；ＮＣＬ２１７；ＮＣＬ２１９；ＮＣＬ２２１；ＮＣＬ２４５；及びＮＣＬ２４６を含む群から選択される。
【００３８】
本発明の更により好ましい実施形態においては、化合物は、ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０８９；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１９３；ＮＣＬ１９５；ＮＣＬ１９６；ＮＣＬ２１６；ＮＣＬ２１９；及びＮＣＬ２２１を含む群から選択される。
【００３９】
本発明の更により好ましい実施形態においては、化合物は、ＮＣＬ０６２；ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ０９９；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１９５；及びＮＣＬ１９６を含む群から選択される。
【００４０】
本発明の他の実施形態においては、化合物は、塩化物塩である。
【００４１】
本発明の他の実施形態においては、化合物は、ＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０６２を含む群から選択される化合物である。本発明の他の実施形態においては、化合物は、ＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０６２を含む群から選択される化合物ではない。例えば、化合物は、ＮＣＬ０９９である。
【００４２】
本発明の他の実施形態においては、化合物は、ＮＣＬ０２０、ＮＣＬ０２１、ＮＣＬ０２４、ＮＣＬ０３５、ＮＣＬ０７２、ＮＣＬ０７７、ＮＣＬ１０７、ＮＣＬ１０９、ＮＣＬ１３４、ＮＣＬ１４３、ＮＣＬ１４３、ＮＣＬ１５１、ＮＣＬ１５５、及びＮＣＬ１６０を含む群から選択される化合物である。本発明の他の実施形態においては、化合物は、ＮＣＬ０２０、ＮＣＬ０２１、ＮＣＬ０２４、ＮＣＬ０３５、ＮＣＬ０７２、ＮＣＬ０７７、ＮＣＬ１０７、ＮＣＬ１０９、ＮＣＬ１３４、ＮＣＬ１４３、ＮＣＬ１４３、ＮＣＬ１５１、ＮＣＬ１５５、及びＮＣＬ１６０を含む群から選択される化合物ではない。例えば、化合物は、ＮＣＬ０９９である。
【００４３】
本発明の他の実施形態においては、前記対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、トリ、魚、及びウマの種を含む群から選択されることが最も好ましい動物である。
【００４４】
本発明の他の実施形態においては、化合物は、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の用量で前記対象に投与される。
【００４５】
本発明の他の実施形態においては、前記原虫作用物質は、アカントアメーバ（Acanthamoeba）、バベシア（Babesia）、バラムチア（Balamuthia）、バランチジウム（Balantidium）、胞子虫鋼（Besnoitia）、ブラストシスチス（Blastocystis）、キロマスティクス（Chilomastix）、コクロゾーマ（Cochlosoma）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）、シクロスポラ（Cyclospora）、シストイソスポーラ（Cystoisospora）、サイタックスズーン（Cytauxzoon）、二核アメーバ（Dientamoeba）、アイメリア（Eimeria）、エンドリマックス（Endolimax）、エントアメーバ（Entamoeba）、ジアルジア（Giardia）、ヘモプロテウス（Haemoproteus）、ハンモンディア（Hammondia）  ハルトマネラ（Hartmannella）、ヘパトゾーン（Hepatozoon）、ヘキサミタ（Hexamita）、ヒストモナス（Histomonas）、イソスポーラ（Isospora）、リーシュマニア（Leishmania）（亜属ビアニア（Viannia）を含む）、ロイコチトゾーン（Leucocytozoon）、ネグレリア（Naegleria）、ネオスポラ（Neospora）、ペンタトリコモナス（Pentatrichomonas）、マラリア原虫（Plasmodium）（亜属プラスモジウム（Plasmodium）（ベネッティニア（Bennettinia））（トリ）；プラスモジウム（ギオバンノライア（Giovannolaia））（トリ）；プラスモジウム（住血アメーバ（Haemamoeba））（トリ）；プラスモジウム（フッフィア（Huffia））（トリ）；プラスモジウム（ラベラニア（Laverania））（高等霊長類、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium  falciparum）を含む）；プラスモジウム（ノビエラ（Novyella））（トリ）；プラスモジウム（パラプラスモジウム（Paraplasmodium））（トカゲ）；プラスモジウム（Plasmodium）（高等霊長類、プラスモジウム（Plasmodium）  ブラシリアナム（brasilianum）、シノモルギ（cynomolgi）、イヌイ（inui）、ノウレシ（knowlesi）、四日熱マラリア原虫（malariae）を含む］；プラスモジウム（サウラモエバ（Sauramoeba））（トカゲ）；プラスモジウム（ビンケイア（Vinckeia））等）、サッピニア（Sappinia）、肉胞子虫（Sarcocystis）、テトラトリッチモーナス（Tetratrichomonas），タイレリア（Theileria）、トキソプラズマ（Toxoplasma）、トリコモナス（Trichomonas）、トリトリコモナス（Tritrichomonas）、トリパノソーマ（Trypanosoma）（スブゲネラ（Subgenera）  デュットネラ（Duttonella）、ハーペトソーマ（Herpetosoma）、ナノモーナス（Nannomonas）、スチゾトリパナム（Schizotrypanum）、トリパノズーン（Trypanozoon））、チゼリヤ（Tyzzeria）、及びウェニョネラ（Wenyonella）を含む原虫属の群から選択される。
【００４６】
本発明の他の実施形態においては、前記原虫作用物質は、表１に記載される原虫の群から選択される（下記参照）。
【００４７】
本発明の他の実施形態においては、前記原虫作用物質は、抵抗性原虫である。
【００４８】
本発明の他の実施形態においては、前記感染又はコロニー形成は、少なくとも２つの原虫作用物質の混合物によって引き起こされる。
【００４９】
本発明の他の実施形態においては、前記原虫作用物質は、表２に記載される群から選択される１つ以上の化合物に対して耐性がある（下記参照）。
【００５０】
本発明の他の実施形態においては、化合物に対して、前記原虫作用物質を下記：０．００１μｇ／ｍＬ〜１０，０００μｇ／ｍＬ；０．０１μｇ／ｍＬ〜１，０００μｇ／ｍＬ；０．１０μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬ；及び１μｇ／ｍＬ〜５０μｇ／ｍＬから選択される濃度範囲で曝露したときに、前記原虫作用物質は、前記化合物に対して耐性がある。
【００５１】
本発明の他の実施形態においては、前記対象における原虫感染又はコロニー形成は、人畜共通感染症である。
【００５２】
本発明の他の実施形態においては、前記対象における前記原虫感染又はコロニー形成は、実質的に、トリパノソモーシス症（キネストプラストリダ（Kinestoplastorida）目トリパノソーマ（Trypanosamidae）科によって引き起こされる）；アメーバ症（肉質虫亜門、アモエビドリダ（Amoebidorida）目、内アメーバ科によって引き起こされる）；バベシア症（ピロプラズマ（Piroplasmida）鋼バベシア科によって引き起こされる）；バランチジウム症（繊毛虫（Ciliphora）門、毛口（Trichostomatorida）目、バランチジダエ（Balantidiidae）科によって引き起こされる）；シャーガス病（キネストプラストリダ（Kinestoplastorida）目トリパノソーマ科によって引き起こされる）；クリプトスポリジア症（コクシジウム（Coccidia）亜綱、クリプトスポリジウム科によって引き起こされる）；ジアルジオシス症（Giardiosis）（動物性鞭毛虫綱ディプロモナス目ディプロモナス科によって引き起こされる、ランブル鞭毛虫（Giardia  ｌamblia）を含む）；リーシュマニア症（動物性鞭毛虫綱トリパノソーマ科リーシュマニア属によって引き起こされる）；マラリア（プラスモジウム属によって引き起こされる、熱帯熱マラリア原虫（P.falciparum）、三日熱マラリア原虫（P.vivax）、卵形マラリア原虫（P.ovale）、及び四日熱マラリア原虫（P.malariae）を含む）；肉胞子虫症（コクジウム（Coccidia）亜綱コクジウム目ウマニクホウシムシ科によって引き起こされる）；トキソプラズマ症（コクシジウム（Coccidia）亜綱、コクジウム目（Eucoccidiorida）肉胞子虫科（Sarcocystidae）によって引き起こされる、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma  gondii）を含む）；シクロスポラ症（シクロスポーラ・カイエタネンシス（Cyclospora  cayetanensis）種によって引き起こされる）；自由生活アメーバによって引き起こされる感染（ネグレリア（Naegleria）、アカントアメーバ（Acanthamoeba）、及び／又はバラムチア（Balamuthia）によって引き起こされる）；非人類霊長類におけるマラリア（プラスモジウム属によって引き起こされる）；微胞子虫症（エンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Enterocytozzon  bieneusi）、エンセファリトゾーン・インテスティナリス（Encephalitizoon  intestinalis）及び／又はＥ．クニクリ（E.cuniculi）によって引き起こされる）；異型ヒトトリパノソーマ症（Atypical  Human  Trypanosomosis）（トリパノソーマ・レウィシ（T.lewisi）、トリパノソーマ・エバンシ（T.evansi）、トリパノソーマ・ブルース（T.brucei）、トリパノソーマ・ビバックス（T.vivax）、及び／又はトリパノソーマ・コンゴレンス（T.congolense））；トリコモナス症（腟トリコモナス（Trichomonas  vaginalis）によって引き起こされる）；アメーバ赤痢（赤痢アメーバ（Entamoeba  histolyticum）によって引き起こされる）；及びアカントアメーバ症（アカントアメーバ（Acanthamoeba）によって引き起こされる）を含む群から選択される徴候を引き起こす。
【００５３】
本発明の他の実施形態においては、治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩は、経口投与によって前記対象に投与される。
【００５４】
本発明の他の実施形態においては、治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩は、表２に記載される化合物（下記参照）からなる群から選択される第２の抗微生物剤と共に、前記対象に投与される。
【００５５】
本発明の他の実施形態においては、治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩は、非経口投与によって前記対象に投与される。
【００５６】
本発明の他の実施形態においては、治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩は、局所投与によって前記対象に投与される。
【００５７】
本発明の別の態様においては、本発明は、治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩、及び任意に薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む抗原虫医薬組成物である。
【００５８】
本発明の別の態様においては、本発明は、治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩、及び任意に獣医学的に許容される賦形剤又は担体を含む抗原虫獣医用組成物である。
【００５９】
本発明の他の実施形態においては、組成物は、表２（下記参照）に記載される群から選択される別の抗微生物剤を含む。
【００６０】
本発明の他の実施形態においては、組成物は、経口投与用に適応される。
【００６１】
本発明の他の実施形態においては、組成物は、非経口投与用に適応される。
【００６２】
本発明の他の実施形態においては、組成物は、局所投与用に適応される。
【００６３】
本発明の別の態様においては、本発明は、対象における原虫コロニー形成又は感染を処置するための医薬の製造において、式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩の使用である。本発明の他の実施形態においては、前記使用は、治療有効量の式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩を前記対象に投与することを含む。本発明の他の実施形態においては、前記式Ｉで表される化合物は、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２５０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲の用量で、前記対象に投与される。１つの好ましい実施形態においては、化合物は、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ；０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ；１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２０ｍｇ／体重１ｋｇ；１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ；及び２ｍｇ／体重１ｋｇ〜５ｍｇ／体重１ｋｇからなる群から選択される範囲の用量で、前記対象に投与される。１つの好ましい実施形態においては、化合物は、１時間以内で、０．０１μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｍｌ；０．１μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ；１μｇ／ｍｌ〜８μｇ／ｍｌからなる群から選択される化合物血漿濃度範囲を達成する用量で、前記対象に投与される。１時間後、用量は、８μｇ／ｍｌよりも高い化合物血漿濃度を達成することが好ましい。７時間後、用量は、８μｇ／ｍｌよりも高い化合物血漿濃度を達成することが好ましい。２４時間後、用量は、８μｇ／ｍｌよりも高い化合物血漿濃度を達成することが好ましい。
【００６４】
１つの好ましい実施形態においては、化合物は、３０分毎；毎時間；２時間毎；３時間毎；４時間毎；５時間毎；６時間毎；８時間毎；１２時間毎；毎日；２日毎；１週間毎；１週間に２回；２週間毎；１ヶ月毎；２ヶ月毎；３ヶ月毎；４ヶ月毎；５ヶ月毎；半年毎；毎年；２年毎；及び一度だけからなる群から選択される頻度で、前記対象に投与される。
【００６５】
本発明の他の実施形態においては、前記医薬は、経口投与によって前記対象に投与される。本発明の他の実施形態においては、前記医薬は、非経口投与によって前記対象に投与される。本発明の他の実施形態においては、前記医薬は、局所投与によって前記対象に投与される。
【００６６】
本発明の別の態様においては、本発明は、前記対象における原虫コロニー形成又は感染を処置又は防止する方法で用いられる場合、医療用デバイスであり、前記医療用デバイスは、本発明の組成物を含む。本発明の他の実施形態においては、前記医療用デバイスは、対象における原虫コロニー形成又は感染に対して適用される、プラスター、絆創膏、包帯材、又はインプラントを含む群から選択される形態である。
【００６７】
本発明の別の態様においては、本発明は、原虫を死滅させる方法であり、前記方法は、式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩と、前記原虫とを接触させる工程を含む。
【００６８】
本発明の別の態様においては、本発明は、原虫を死滅させるための、式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩の使用であり、前記使用は、式Ｉで表される化合物又は治療的に許容されるその塩と、前記原虫とを接触させる工程を含む。
【００６９】
本発明の別の態様においては、本発明は、添付している実施例及び図面を参照して、実質的に本明細書中に記載される方法、組成物、デバイス、又は使用である。
【００７０】
本発明の好ましい態様においては、前記式Ｉで表される化合物は、下記の構造で表されるロベニジン（本明細書において、ＮＣＬ８１２としても呼ばれ、１，３−ビス［（Ｅ）−（４−クロロフェニル）メチレンアミノ］グアニジンとしても知られる）である。
【化５】
2017528518.tif 000006
【００７１】
発明の１つの好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｏであり；Ｒ８及びＲ１４は、ＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１０１）：
【化６】
2017528518.tif 000007
が挙げられる。
【００７２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり、Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ９は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０１５）：
【化７】
2017528518.tif 000008
が挙げられる。
【００７３】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｆであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０２１）：
【化８】
2017528518.tif 000009
が挙げられる。
【００７４】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ８及びＲ１４は、Ｆであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０２３）：
【化９】
2017528518.tif 000010
が挙げられる。
【００７５】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり、Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ９及びＲ１３は、ＯＣＨ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０２８）：
【化１０】
2017528518.tif 000011
が挙げられる。
【００７６】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ８及びＲ１４は、ＯＣＨ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０２９）：
【化１１】
2017528518.tif 000012
が挙げられる。
【００７７】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０３０）：
【化１２】
2017528518.tif 000013
が挙げられる。
【００７８】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０３５）：
【化１３】
2017528518.tif 000014
が挙げられる。
【００７９】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、メチルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０３８）：
【化１４】
2017528518.tif 000015
が挙げられる。
【００８０】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ９及びＲ１３は、メチルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０３９）：
【化１５】
2017528518.tif 000016
が挙げられる。
【００８１】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ８及びＲ１４は、メチルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０４０）：
【化１６】
2017528518.tif 000017
が挙げられる。
【００８２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、ＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０４１）：
【化１７】
2017528518.tif 000018
が挙げられる。
【００８３】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ８は、ＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０４３）：
【化１８】
2017528518.tif 000019
が挙げられる。
【００８４】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、メチルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０４４）：
【化１９】
2017528518.tif 000020
が挙げられる。
【００８５】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ８は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０５２）：
【化２０】
2017528518.tif 000021
が挙げられる。
【００８６】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ８及びＲ１４は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０５４）：
【化２１】
2017528518.tif 000022
が挙げられる。
【００８７】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０６１）：
【化２２】
2017528518.tif 000023
が挙げられる。
【００８８】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０６２）：
【化２３】
2017528518.tif 000024
が挙げられる。
【００８９】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２は、メチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０６９）：
【化２４】
2017528518.tif 000025
挙げられる。
【００９０】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、Ｓであり；Ｒ８及びＲ１４は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０７０）：
【化２５】
2017528518.tif 000026
が挙げられる。
【００９１】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０７２）：
【化２６】
2017528518.tif 000027
が挙げられる。
【００９２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、ＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０７３）：
【化２７】
2017528518.tif 000028
が挙げられる。
【００９３】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７、Ｒ１５、及びＲ１７は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０７４）：
【化２８】
2017528518.tif 000029
が挙げられる。
【００９４】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４，及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；Ｒ１５は、ＣＦ３であり；Ｒ１７は、Ｆであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０７８）：
【化２９】
2017528518.tif 000030
が挙げられる。
【００９５】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；Ｒ１５は、Ｆであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０７９）：
【化３０】
2017528518.tif 000031
が挙げられる。
【００９６】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；Ｒ１２は、メチルであり；Ｒ１５は、ＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０８０）：
【化３１】
2017528518.tif 000032
が挙げられる。
【００９７】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｃｌであり；Ｒ１２は、メチルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０８１）：
【化３２】
2017528518.tif 000033
が挙げられる。
【００９８】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１７は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０８２）：
【化３３】
2017528518.tif 000034
が挙げられる。
【００９９】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｃｌであり；Ｒ１７は、Ｆであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０８４）：
【化３４】
2017528518.tif 000035
が挙げられる。
【０１００】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；Ｒ１４は、ＣＮであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０８６）：
【化３５】
2017528518.tif 000036
が挙げられる。
【０１０１】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；Ｒ１７は、Ｆであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０８８）：
【化３６】
2017528518.tif 000037
が挙げられる。
【０１０２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；Ｒ１５は、ＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０８９）：
【化３７】
2017528518.tif 000038
が挙げられる。
【０１０３】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ８は、共に結合して、非置換のベンゼン環を形成し；Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合し、非置換のベンゼン環を形成し；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０９３）：
【化３８】
2017528518.tif 000039
が挙げられる。
【０１０４】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ａ０は、Ｃであり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ｒ１は、シクロヘキシルであり；Ｒ３は、ＮＨ−Ｎ−ＣＨ−シクロヘキシルであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ２は、Ｈであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」は、二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０９４）：
【化３９】
2017528518.tif 000040
が挙げられる。
【０１０５】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５、は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、ＯＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０９７）：
【化４０】
2017528518.tif 000041
が挙げられる。
【０１０６】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ｔ−ブチルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０９９）：
【化４１】
2017528518.tif 000042
が挙げられる。
【０１０７】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６、及びＲ１７は、ＯＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１０１）：
【化４２】
2017528518.tif 000043
が挙げられる。
【０１０８】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１４、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１５、及びＲ１６は、ＯＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１０４）：
【化４３】
2017528518.tif 000044
が挙げられる。
【０１０９】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、ＯＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ０９７）：
【化４４】
2017528518.tif 000045
が挙げられる。
【０１１０】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ５及びＲ１７は、ＯＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１０７）：
【化４５】
2017528518.tif 000046
が挙げられる。
【０１１１】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ６及びＲ１６は、ＯＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１０８）：
【化４６】
2017528518.tif 000047
が挙げられる。
【０１１２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５、及びＲ１６は、ＯＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１１１）：
【化４７】
2017528518.tif 000048
が挙げられる。
【０１１３】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、フェニルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１１２）：
【化４８】
2017528518.tif 000049
が挙げられる。
【０１１４】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ジメチルアミノであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１１３）：
【化４９】
2017528518.tif 000050
が挙げられる。
【０１１５】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ６及びＲ１６は、ＯＣＨ３であり；Ｒ７及びＲ１５は、ＯＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１１７）：
【化５０】
2017528518.tif 000051
が挙げられる。
【０１１６】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ｉ−プロピルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１２０）：
【化５１】
2017528518.tif 000052
が挙げられる。
【０１１７】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ｎ−プロピルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１２１）：
【化５２】
2017528518.tif 000053
が挙げられる。
【０１１８】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１５、及びＲ１６は、Ｆであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１２３）：
【化５３】
2017528518.tif 000054
が挙げられる。
【０１１９】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ＣＣＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１２６）：
【化５４】
2017528518.tif 000055
が挙げられる。
【０１２０】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり，Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ６及びＲ１６は、Ｂｒであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１３１）：
【化５５】
2017528518.tif 000056
が挙げられる。
【０１２１】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり，Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ブチルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１３６）：
【化５６】
2017528518.tif 000057
が挙げられる。
【０１２２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり，Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１は、−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−ＣＨ−Ｎ−であり、Ａ１０は、−Ｎ−ＣＨ−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）−であり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１３８）：
【化５７】
2017528518.tif 000058
が挙げられる。
【０１２３】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ＣＨ３Ｓであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１４０）：
【化５８】
2017528518.tif 000059
が挙げられる。
【０１２４】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩＩであり；Ｒ３は、式ＶＩであり；Ａ０は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ２１は、Ｈであり；Ａ１及びＡ２０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ１９は、ＮＨであり；Ａ８及びＡ２１は、Ｓであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ１０及びＲ１１は、共に結合して、置換ベンゼン環を形成し；Ｒ２２及びＲ２３は、共に結合して、置換ベンゼン環を形成し；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩＩ及び式ＶＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１４１）：
【化５９】
2017528518.tif 000060
が挙げられる。
【０１２５】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１４３）：
【化６０】
2017528518.tif 000061
が挙げられる。
【０１２６】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ８は、共に結合して、非置換の複素環を形成し；Ｒ１４及びＲ１５は、共に結合して、非置換の不飽和複素環を形成し；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１４６）：
【化６１】
2017528518.tif 000062
が挙げられる。
【０１２７】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１は、−（ＣＨ）２−Ｎ−でありＡ１０は、−Ｎ−（ＣＨ）２−であり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ＯＣＨ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１５０）：
【化６２】
2017528518.tif 000063
が挙げられる。
【０１２８】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ＯＨであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１５１）：
【化６３】
2017528518.tif 000064
が挙げられる。
【０１２９】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、エチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１５３）：
【化６４】
2017528518.tif 000065
が挙げられる。
【０１３０】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｂｒであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１５５）：
【化６５】
2017528518.tif 000066
が挙げられる。
【０１３１】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｃｌであり；Ｒ９及びＲ１３は、ＮＨ２であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１５７）：
【化６６】
2017528518.tif 000067
が挙げられる。
【０１３２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、エチルであり；Ｒ５及びＲ１７は、ＯＨであり；Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１５８）：
【化６７】
2017528518.tif 000068
が挙げられる。
【０１３３】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、シクロペンチルであり；Ｒ５及びＲ１７は、ＯＨであり；Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１５９）：
【化６８】
2017528518.tif 000069
が挙げられる。
【０１３４】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ＯＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１６０）：
【化６９】
2017528518.tif 000070
が挙げられる。
【０１３５】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ピペラジン−１−イルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１６１）：
【化７０】
2017528518.tif 000071
が挙げられる。
【０１３６】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１６２）：
【化７１】
2017528518.tif 000072
が挙げられる。
【０１３７】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ＳＣＦ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１６６）：
【化７２】
2017528518.tif 000073
が挙げられる。
【０１３８】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｃｌであり；Ｒ５及びＲ１７は、−ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３であり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、並びに式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１６８）：
【化７３】
2017528518.tif 000074
が挙げられる。
【０１３９】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ａ０は、Ｃであり；Ｒ１は、Ｈであり；Ａ２及びＲ４は、Ｎであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、式ＶＩＩであり；Ｒ２は、式ＶＩＩであり、Ｒ２は、Ｒ４と結合し、ピリミジン環を形成し；式ＩにおけるＲ２とＡ０との間及びＡ１とＡ２との間の「−−−−」は、二重結合であり；Ａ２２は、−Ｎ−ＣＨ−であり；Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、及びＲ２８は、Ｈであり；Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、Ｃであり；Ｒ２６は、Ｃｌである。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１７９）：
【化７４】
2017528518.tif 000075
が挙げられる。
【０１４０】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、Ｎであり；Ａ２及びＲ４は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ７は、Ｃであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈであり；Ｒ２は、ブチルであり；Ｒ７は、Ｃｌであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１８８）：
【化７５】
2017528518.tif 000076
が挙げられる。
【０１４１】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ａ０は、Ｃであり；Ｒ１は、Ｈであり；Ａ２及びＲ４は、Ｎであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、式ＶＩＩであり；Ｒ２は、式ＶＩＩであり、Ｒ２は、Ｒ４と結合し、ピリミジン環を形成し；式ＩにおけるＲ２とＡ０との間及びＡ１とＡ２との間の「−−−−」は、二重結合であり；Ａ２２は、−Ｎ−ＣＨ−であり；Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、及びＲ２８は、Ｈであり；Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、Ｃであり；Ｒ２６は、ＣＨ３である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１９５）：
【化７６】
2017528518.tif 000077
が挙げられる。
【０１４２】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ａ０は、Ｃであり；Ｒ１は、Ｈであり；Ａ２及びＲ４は、Ｎであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、式ＶＩＩであり；Ｒ２は、式ＶＩＩであり、Ｒ２は、Ｒ４と結合し、ピリミジン環を形成し；式ＩにおけるＲ２とＡ０との間及びＡ１とＡ２との間の「−−−−」は、二重結合であり；Ａ２２は、−Ｎ−ＣＨ−であり；Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、及びＲ２８は、Ｈであり；Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、Ｃであり；Ｒ２６は、ＯＨである。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１９６）：
【化７７】
2017528518.tif 000078
が挙げられる。
【０１４３】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ａ０は、Ｃであり；Ｒ１は、Ｈであり；Ａ２及びＲ４は、Ｎであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、式ＶＩＩであり；Ｒ２は、式ＶＩＩであり、Ｒ２は、Ｒ４と結合し、ピリミジン環を形成し；式Ｉ中におけるＲ２とＡ０との間及びＡ１とＡ２との間の「−−−−」は、二重結合であり；Ａ２２は、−Ｎ−ＣＨ−であり；Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、及びＲ２８は、Ｈであり；Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、Ｃであり；Ｒ２６は、Ｂｒである。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１９３）：
【化７８】
2017528518.tif 000079
が挙げられる。
【０１４４】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ａ０は、Ｃであり；Ｒ１は、Ｈであり；Ａ２及びＲ４は、Ｎであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、式ＶＩＩであり；Ｒ２は、式ＶＩＩであり、Ｒ２は、Ｒ４と結合し、ピリミジン環を形成し；式Ｉ中におけるＲ２とＡ０との間及びＡ１とＡ２との間の「−−−−」は、二重結合であり；Ａ２２は、−Ｎ−ＣＨ−であり；Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、Ｈであり；Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、Ｃである。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ１９９）：
【化７９】
2017528518.tif 000080
が挙げられる。
【０１４５】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ａ０は、Ｃであり；Ｒ１は、Ｈであり；Ａ２及びＲ４は、Ｎであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、式ＶＩＩであり；Ｒ２は、式ＶＩＩであり；Ｒ２は、Ｒ４と結合し、ピリミジン環を形成し；式ＩにおけるＲ２とＡ０との間及びＡ１とＡ２との間の「−−−−」は、二重結合であり；Ａ２２は、−Ｎ−Ｃ（ＣＨ３）−であり；Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、及びＲ２８は、Ｈであり；Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、Ｃであり；Ｒ２６は、Ｃｌである。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ２０４）：
【化８０】
2017528518.tif 000081
が挙げられる。
【０１４６】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５、は、Ｃであり；Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１６は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、Ｃｌであり；Ｒ５及びＲ１７は、Ｆであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ２１６）：
【化８１】
2017528518.tif 000082
が挙げられる。
【０１４７】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ＣＨ３であり；式Ｉ中におけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」及び式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ２１７）：
【化８２】
2017528518.tif 000083
が挙げられる。
【０１４８】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ｒ１は、式ＩＩであり；Ｒ３は、式ＩＶであり；Ａ１及びＡ１０は、Ｎであり；Ａ２及びＡ９は、ＮＨであり；Ａ０、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、及びＡ１５は、Ｃであり；Ｒ２及びＲ１２は、メチルであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、Ｈであり；Ｒ４は、ＮＨであり；Ｒ７及びＲ１５は、ｔ−ブチルであり；式ＩにおけるＡ０とＡ１との間の「−−−−」、式ＩＩ及び式ＩＶの「−−−−」は、いずれも二重結合である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ２１９）：
【化８３】
2017528518.tif 000084
が挙げられる。
【０１４９】
本発明の他の好ましい実施形態においては、化合物は、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグであり、Ａ０は、Ｃであり；Ｒ１は、Ｈであり；Ａ２及びＲ４は、Ｎであり；Ｒ３は、ＮＨ２であり；Ａ１は、式ＶＩＩであり；Ｒ２は、式ＶＩＩであり、Ｒ２は、Ｒ４と結合し、ピリミジン環を形成し；式ＩにおけるＲ２とＡ０との間及びＡ１とＡ２との間の「−−−−」は、二重結合であり；Ａ２２は、−Ｎ−ＣＨ−であり；Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２７、及びＲ２８は、Ｈであり；Ａ２３、Ａ２４、Ａ２５、Ａ２６、及びＡ２７は、Ｃであり；Ｒ２６は、ＣＦ３である。本発明のこの実施形態の化合物の一例としては、下記（ＮＣＬ２２１）：
【化８４】
2017528518.tif 000085
が挙げられる。
【０１５０】
本発明の他の態様においては、本発明は、図１に示される化合物の一覧から選択される化合物である。１つの好ましい実施形態においては、前記化合物は、下記化合物：ＮＣＬ２３１〜ＮＣＬ２７５から選択される化合物である。別の態様においては、本発明は、本発明の化合物を含む組成物である。更に別の態様においては、本発明は、薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に、本発明の化合物を含む医薬組成物である。更に別の態様においては、本発明は、許容される賦形剤又は担体と共に、本発明の化合物を含む獣医用組成物である。
【０１５１】
本明細書中で用いられる用語は、特段の記載がない限り、当技術分野において、通例の意味を有する。本明細書中で用いられる、ロベニジン、ＮＣＬ８１２（１，３−ビス［（Ｅ）−（４−クロロフェニル）メチレンアミノ］グアニジンとしても知られる）という用語は、下記の化学構造を有する化合物を意味する。
【化８５】
2017528518.tif 000086
【０１５２】
前記原虫作用物質は、表１に示される属、亜属、及び種の群から選択される。
【表１−１】
2017528518.tif 000087
【表１−２】
2017528518.tif 000088
【表１−３】
2017528518.tif 000089
【表１−４】
2017528518.tif 000090
【表１−５】
2017528518.tif 000091
【表１−６】
2017528518.tif 000092
【表１−７】
2017528518.tif 000093
【表１−８】
2017528518.tif 000094
本発明の更なる特徴を、これらのいくつかの限定されない実施形態の以下の説明でより完全に記載する。この記載は、本発明を例示する目的のためにもっぱら含まれている。これは、上記に示した本発明の広い概要、開示、又は記載に対する限定として理解されるべきでない。説明を添付の図面を参照して行う。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１−１】図１−１は、化合物ＮＣＬ８１２及びＮＣＬ００１の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２】図１−２は、化合物ＮＣＬ００２〜ＮＣＬ００８の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３】図１−３は、化合物ＮＣＬ００９〜ＮＣＬ０１４の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−４】図１−４は、化合物ＮＣＬ０１５〜ＮＣＬ０２１の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−５】図１−５は、化合物ＮＣＬ０２２〜ＮＣＬ０２７の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−６】図１−６は、化合物ＮＣＬ０２８〜ＮＣＬ０３４の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−７】図１−７は、化合物ＮＣＬ０３５〜ＮＣＬ０４０の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−８】図１−８は、化合物ＮＣＬ０４１〜ＮＣＬ０４７の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−９】図１−９は、化合物ＮＣＬ０４８〜ＮＣＬ０５３の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１０】図１−１０は、化合物ＮＣＬ０５４〜ＮＣＬ０６０の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１１】図１−１１は、化合物ＮＣＬ０６１〜ＮＣＬ０６６の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１２】図１−１２は、化合物ＮＣＬ０６７〜ＮＣ０７３の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１３】図１−１３は、化合物ＮＣＬ０７４〜ＮＣＬ０７９の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１４】図１−１４は、化合物ＮＣＬ０８０〜ＮＣＬ０８６の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１５】図１−１５は、化合物ＮＣＬ０８７〜ＮＣＬ０９２の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１６】図１−１６は、化合物ＮＣＬ０９３〜ＮＣＬ０９９の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１７】図１−１７は、化合物ＮＣＬ１００〜ＮＣＬ１０５の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１８】図１−１８は、化合物ＮＣＬ１０６〜ＮＣＬ１１２の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−１９】図１−１９は、化合物ＮＣＬ１１３〜ＮＣＬ１１８の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２０】図１−２０は、化合物ＮＣＬ１１９〜ＮＣＬ１２５の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２１】図１−２１は、化合物ＮＣＬ１２６〜ＮＣＬ１３１の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２２】図１−２２は、化合物ＮＣＬ１３２〜ＮＣＬ１３８の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２３】図１−２３は、化合物ＮＣＬ１３９〜ＮＣＬ１４４の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２４】図１−２４は、化合物ＮＣＬ１４５〜ＮＣＬ１５１の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２５】図１−２５は、化合物ＮＣＬ１５２〜ＮＣＬ１５７の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２６】図１−２６は、化合物ＮＣＬ１５８〜ＮＣＬ１６４の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２７】図１−２７は、化合物ＮＣＬ１６５〜ＮＣＬ１７０の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２８】図１−２８は、化合物ＮＣＬ１７１〜ＮＣＬ１７７の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−２９】図１−２９は、化合物ＮＣＬ１７８〜ＮＣＬ１８３の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３０】図１−３０は、化合物ＮＣＬ１８４〜ＮＣＬ１８９の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３１】図１−３１は、化合物ＮＣＬ１９０〜ＮＣＬ１９５の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３２】図１−３２は、化合物ＮＣＬ１９６〜ＮＣＬ２０２の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３３】図１−３３は、化合物ＮＣＬ２０３〜ＮＣＬ２０８の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３４】図１−３４は、化合物ＮＣＬ２０９〜ＮＣＬ２１５の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３５】図１−３５は、化合物ＮＣＬ２１６〜ＮＣＬ２１９の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３６】図１−３６は、化合物ＮＣＬ２２０〜ＮＣＬ２２５の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３７】図１−３７は、化合物ＮＣＬ２２６〜ＮＣＬ２３０の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３８】図１−３８は、化合物ＮＣＬ２３１〜ＮＣＬ２３７の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−３９】図１−３９は、化合物ＮＣＬ２３８〜ＮＣＬ２４３の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−４０】図１−４０は、化合物ＮＣＬ２４４〜ＮＣＬ２４９の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−４１】図１−４１は、化合物ＮＣＬ２５０〜ＮＣＬ２５６の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−４２】図１−４２は、化合物ＮＣＬ２５７〜ＮＣＬ２６２の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−４３】図１−４３は、化合物ＮＣＬ２６３〜ＮＣＬ２６６の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−４４】図１−４４は、化合物ＮＣＬ２６７〜ＮＣＬ２７４の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図１−４５】図１−４５は、化合物ＮＣＬ２７５の化学名及び化学構造を提示する図である。
【図２】図２は、ランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）に対するＮＣＬ０９９の活性を示すグラフである。
【図３】図３は、ランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）トロホゾイトの付着におけるＮＣＬ８１２及びメトロニダゾールの効果を示すグラフである。
【図４】図４は、ランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）に対するＮＣＬ８１２の活性を示すグラフである。
【図５】図５は、ランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）に対するＮＣＬ０６２の活性を示すグラフである。
【図６】図６は、ランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）に対するメトロニダゾールの活性を示すグラフである。
【図７】図７は、ｎ倍の最小阻害濃度に基づく赤血球の溶解を示すグラフである。
【図８】図８は、ＮＣＬ８１２に曝露させたジアルジアトロホゾイトの超顕微鏡構造の変化を実証する写真を示す。Ａ〜Ｂ：コントロール０．１％ＤＭＳＯ、Ｃ：メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄｚａｏｌｅ）コントロール、Ｄ〜Ｇ：ＮＣＬ８１２に暴露させたトロホゾイト（１時間）
【図９】図９は、実施例７に係る製剤ＢからのＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０９９の累積放出を示すグラフである。
【図１０】図１０は、トリパノソーマ・ブルース（T.brucei）（黒）及びリーシュマニア・ドノバン（L.donovani）（灰色）に対する１０μＭにおけるＮＣＬ化合物の活性を示すグラフである。
【図１１−１】図１１−１は、３個のＮＣＬ化合物の理化学的特性及び代謝特性を示す表である。
【図１１−２】図１１−２は、４個のＮＣＬ化合物の理化学的特性及び代謝特性を示す表である。
【図１１−３】図１１−３は、２個のＮＣＬ化合物の理化学的特性及び代謝特性を示す表である。
【図１２】図１２は、ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ１９５、ＮＣＬ２５９、及びＮＣＬ８１２について、時間に対する血漿濃度のプロファイルを示すグラフである。
【図１３】図１３は、４３ｍｇ／ｋｇの平均用量でＩＰ投与した後の非近交系雄のスイスマウス（ｍａｌｅ  Ｓｗｉｓｓ  ｏｕｔｂｒｅｄ  ｍｉｃｅ）におけるＮＣＬ１９５の血漿濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１５４】
概要
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の例示した方法又は本明細書に開示の組成物に限定されないことが理解されるべきである。本明細書で使用する専門用語は、本発明の特定の実施形態を記載する目的のためだけであり、限定的であるように意図されていないことも理解されるべきである。
【０１５５】
特許又は特許出願を含む本明細書で参照するすべての刊行物は、その全体が参照により組み込まれている。しかし、本明細書で述べる出願は、本発明に関連して使用された場合のある刊行物中で参照された手順、プロトコール、及び試薬を記載及び開示する目的のために単に参照されている。本明細書で参照する任意の刊行物の引用は、本発明が先行発明によってそのような開示に先行する権利がないことを承認するものとして解釈されるべきでない。
【０１５６】
更に、本発明の実施では、別段の指定のない限り、当技術分野の技術の範囲内の慣例的な微生物学的技法を利用する。このような慣例的な技法は、熟練労働者に公知である。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、且つ添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、脈絡により別段に明らかに示されていない限り複数形を含む。  
【０１５８】
別段の指定のない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと同様の、又は均等な任意の材料及び方法を、本発明を実施するのに使用してもよいが、好適な材料及び方法が本明細書に記載されている。
【０１５９】
本明細書に記載の発明は、値（例えば、サイズ、濃度、用量など）の１つ又は複数の範囲を含み得る。値の範囲は、範囲を定義する値、及び範囲の境界を定義するその値に直接隣接する値と同じ又は実質的に同じ成果をもたらす範囲に隣接する値を含めて、範囲内のすべての値を含むことが理解されるであろう。
【０１６０】
本発明の医薬組成物又は獣医学的組成物は、投与方法、標的部位、患者の生理状態、及び投与される他の医薬に応じて様々な単位投与量で投与され得る。例えば、経口投与に適した単位剤形としては、固体剤形、例えば、粉末、錠剤、ピル、及びカプセルなど、並びに液体剤形、例えば、エリキシル剤、シロップ、溶液、及び懸濁液などがある。活性成分は、滅菌液体剤形で非経口的に投与されてもよい。ゼラチンカプセルは、活性成分及び不活性成分、例えば、粉末担体、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、デンプン、セルロース又はセルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムサッカリン、タルカム、炭酸マグネシウムなどを含有し得る。
【０１６１】
語句「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、原虫感染又はコロニー形成に関連する原虫増殖を阻害するのに十分な量を指す。すなわち、本発明の方法又は組成物による治療有効量の式Ｉで表される化合物の投与への言及は、実質的な原虫殺滅性又は静原虫活性が原虫感染の実質的な阻害を引き起こす治療効果を指す。用語「治療有効量」は、本明細書において、所望の生物学的、治療的、及び／又は予防的結果をもたらす組成物の十分な量を指す。所望の結果としては、原虫感染若しくはコロニー形成の排除、又は疾患の兆し、症状、若しくは原因の低減及び／若しくは軽減、又は生物系の任意の他の所望の変更が挙げられる。任意の個々の場合における有効量は、日常の実験を使用して当業者によって判定され得る。医薬組成物又は獣医学的組成物に関して、有効量は、疾患状態又はその兆し若しくは症状の調節において推奨される投与量であり得る。有効量は、使用される組成物及び使用される投与経路に応じて異なる。有効量は、薬物動態学的及び薬力学的特性、並びに特定の患者の様々な要因、例えば、年齢、体重、性別など、並びに疾患又は疾患を引き起こす微生物によって影響される範囲を考慮して日常的に最適化される。
【０１６２】
本明細書で言及する場合、用語「処置」又は「処置する」は、状態の症状及び兆しの完全又は部分的な除去を指す。例えば、原虫感染又はコロニー形成の処置では、処置は、感染の兆しを完全又は部分的に除去する。好ましくは、感染の処置では、処置が感染性原虫性病原体を低減又は排除し、微生物治癒（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｃｕｒｅ）をもたらしうる。
【０１６３】
本明細書で言及する場合、用語「原虫」は、真核生物の単細胞微生物の大きなドメインの構成を指す。一般的には、長さが数マイクロメートルであるが、原虫は、多くの形状を有し、球状から棒状及び螺旋状までに及び、個々の細胞として存在する、又は不定の数及び形状の線状鎖又はクラスターで存在することができる。「原虫」およびその形容詞である「原虫の（ｐｒｏｔｏｚｏａｎ）」、「原虫の（ｐｒｏｔｏｚｏａｌ）」という用語は、原虫を指すことが好ましい。前記用語は、抗原虫感応性菌株又は抗原虫耐性菌株を指すこともある。
【０１６４】
本明細書で言及する場合、「抵抗性原虫」という用語は、表２に示される下記抗微生物剤のいずれかに対して耐性を示す原虫単離物を指す。
表２：抗微生物剤
【表２−１】
2017528518.tif 000095
【表２−２】
2017528518.tif 000096
【表２−３】
2017528518.tif 000097
【表２−４】
2017528518.tif 000098
【表２−５】
2017528518.tif 000099
【表２−６】
2017528518.tif 000100
【表２−７】
2017528518.tif 000101
【０１６５】
薬学的及び獣医学的に許容される塩には、本開示の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、且つ生物学的に、又は別段に望ましくないということがない塩が含まれる。多くの場合では、本明細書に開示の化合物は、アミノ及び／若しくはカルボキシル基、又はこれらと同様の基の存在によって酸性及び／又は塩基性塩を形成することができる。許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製され得る。無機塩基に由来する塩としては、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩がある。有機塩基に由来する塩としては、それだけに限らないが、１級、２級、及び３級アミン、例えば、単なる例として、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジヘテロ環式アミン、トリヘテロ環式アミン、混合ジ−及びトリ−アミン等の塩があり、この場合、アミン上の置換基の少なくとも２つは、異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される。２又は３個の置換基がアミノ窒素と共に複素環式又はヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【０１６６】
薬学的及び獣医学的に許容される酸付加塩は、無機及び有機酸から調製され得る。使用され得る無機酸としては、単なる例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。使用され得る有機酸としては、単なる例として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。
【０１６７】
本開示において有用な化合物の薬学的又は獣医学的に許容される塩は、慣例的な化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中若しくは有機溶媒中、又はこの２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水媒質が好適である。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５）、１４１８頁に見出され、その開示は、参照により本明細書に組み込まれている。このような許容される塩の例は、ヨウ化物、酢酸塩、酢酸フェニル、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−ベンゾエート、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−ｌ，４−ジオエート、ヘキシン−ｌ，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホネート、クロロベンゼンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、メタンスルホン酸塩（ｍｅｒｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ナフタレン−ｌ−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などである。
【０１６８】
本発明の医薬組成物又は獣医学的組成物は、必要に応じて他の薬学的に許容される賦形剤と共に、従来の様式で製剤化して、経口、非経口、又は局所投与に適した形態にすることができる。投与方法としては、非経口、例えば、筋肉内、皮下、及び静脈内投与など、経口投与、感染部位への局所投与及び直接投与、例えば、眼内、耳内、子宮内、鼻腔内、乳房内、腹腔内、病巣内などを挙げることができる。
【０１６９】
本発明の医薬組成物又は獣医学的組成物は、経口投与用に製剤化され得る。伝統的な不活性成分を添加して、望ましい色、味覚、安定性、緩衝能、分散系、又は他の公知の望ましい特徴をもたらしてもよい。例としては、弁柄、シリカゲル、ラウレル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｅｌ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、二酸化チタン、食用白インクなどがある。慣例的な希釈剤を使用して圧縮錠剤を作製することができる。錠剤及びカプセルはともに、ある時間にわたって薬剤を連続的に放出するための徐放製剤として製造され得る。圧縮錠剤は、糖衣錠若しくはフィルムコート錠、又は胃腸管での選択的な崩壊のための腸溶性錠剤の形態であり得る。経口投与用液体剤形は、患者コンプライアンスを高めるために着色料及び／又は香味料を含有し得る。一例として、本発明の化合物を含む経口製剤は、以下の賦形剤の任意の１種又は組合せを含む錠剤であり得る：リン酸水素カルシウム二水和物、微結晶性セルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びタルク。
【０１７０】
本明細書に記載の組成物は、液体製剤の形態であり得る。好適な液体組成物の例としては、溶液、エマルジョン、注射液、カプセル中に含有された溶液がある。液体製剤は、溶媒中に溶解した治療剤を含む溶液を含み得る。一般に、治療剤が溶解し、対象に投与することができる、所望の効果を有する任意の溶媒が使用され得る。一般に、所望の効果を有する任意の濃度の治療剤を使用することができる。いくつかのバリエーションにおける製剤は、不飽和、飽和、又は過飽和溶液である溶液である。溶媒は、純粋な溶媒であってもよく、又は液体溶媒コンポーネントの混合物であってもよい。いくつかのバリエーションでは、形成される溶液は、ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化製剤である。使用され得る溶液の溶媒及びタイプは、このような薬物送達技術に精通したした者に周知である。
【０１７１】
本明細書に記載の組成物は、液体懸濁液の形態であり得る。液体懸濁液は、当技術分野で公知の標準手順によって調製され得る。液体懸濁液の例としては、マイクロエマルション、錯化合物の形成、及び安定化懸濁液がある。液体懸濁液は、不希釈又は濃縮形態であり得る。経口使用のための液体懸濁液は、適当な防腐剤、抗酸化剤、並びに分散剤、懸濁剤、増粘剤、乳化剤、湿潤剤、可溶化剤、安定化剤、香味剤及び甘味剤、着色剤などの１種又は複数として機能する当技術分野で公知の他の賦形剤を含有し得る。液体懸濁液は、グリセロール及び水を含有し得る。
【０１７２】
本明細書に記載の組成物は、経口ペーストの形態であり得る。経口ペーストは、当技術分野で公知の標準手順によって調製され得る。
【０１７３】
本明細書に記載の組成物は、筋肉内注射などの注射用液体製剤の形態であり得、当技術分野で公知の方法を使用して調製され得る。例えば、液体製剤は、ポリビニルピロリドンＫ３０及び水を含有し得る。
【０１７４】
本明細書に記載の組成物は、局所用調製物の形態であり得る。局所用調製物は、ローション剤又はクリームの形態であり得、当技術分野で公知の方法を使用して調製され得る。例えば、ローション剤は、水性又は油性基剤とともに製剤化され得、増粘剤、乳化剤、フレグランス又は芳香物質、防腐剤、キレート化剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤などとして機能する当技術分野で公知の１種又は複数の賦形剤を含み得る。例えば、本発明の１種又は複数の化合物を含む局所製剤は、以下の賦形剤のいずれか１種又は組合せを含むゲルであり得る：ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００、グリセロール、プロピレングリコール。ＮＣＬ８１２化合物は、ＳｏｌｕＰｌｕｓ（ＢＡＳＦ、ｗｗｗ．ｓｏｌｕｐｌｕｓ．ｃｏｍ）を使用して固体分散系に更に製剤化され得、以下：ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００、グリセロール、及びプロピレングリコールの賦形剤のいずれか１つ又は組合せを用いて製剤化され得る。
【０１７５】
エアロゾル投与については、本発明の組成物は、無毒性界面活性剤及び噴霧剤と共に微粉化形態で提供される。界面活性剤は、噴霧剤中に可溶性であることが好ましい。このような界面活性剤は、脂肪酸のエステル又は部分エステルを含み得る。
【０１７６】
本発明の組成物は、代わりに、注射による送達用に製剤化され得る。一例として、化合物は、以下の経路：静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、及び皮下のいずれか１つによる注射によって送達される。
【０１７７】
本発明の組成物は、代わりに、当技術分野で公知のものなどのナノテクノロジー薬物送達技法を使用して製剤化され得る。ナノテクノロジーベース薬物送達システムは、バイオアベイラビリティー、患者コンプライアンスを改善すること、及び副作用を低減することという利点を有する。
【０１７８】
本発明の組成物の製剤は、化合物の溶解性に基づいてナノ粒子懸濁液又はナノエマルジョンの形態でナノ粒子を準備することを含む。ナノ粒子懸濁液は、ボトムアップ又はトップダウン技術によって調製され、適当な賦形剤で安定化されたナノサイズ薬物粒子の分散系である。この手法は、飽和溶解性を増強し、溶解特性を改善するために、芳しくない水及び脂質溶解性を有し得る本発明の化合物に適用され得る。この技法の一例は、Ｓｈａｒｍａ  ａｎｄ  Ｇａｒｇ、（２０１０）（Ｐｕｒｅ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂａｓｅｄ  ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｄｒｕｇｓ．、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、６２：４９１〜５０２頁）に示されている。飽和溶解性は、温度、溶解媒質の特性、及び粒径（１〜２μｍ未満）に依存する化合物特異的定数であると理解されるであろう。
【０１７９】
本発明の組成物は、ナノ粒子懸濁液（ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）の形態で提供され得る。ナノ粒子懸濁液については、表面積が増大すると、飽和溶解性が増大し得る。ナノ粒子懸濁液は、１μｍ未満の粒子からなるコロイド薬物送達システムである。本発明の組成物は、ナノ結晶懸濁液、固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、ポリマーナノ粒子、ナノカプセル、ポリマーミセル及びデンドリマーを含むナノ粒子懸濁液の形態であり得る。ナノ粒子懸濁液は、トップダウン手法を使用して調製され得、この場合、より大きい粒子が、湿式粉砕及び高圧ホモジナイゼーションを含む当技術分野で公知の様々な技法によってナノメートル寸法に低減され得る。代わりに、ナノ粒子懸濁液は、ボトムアップ技法を使用して調製され得、この場合、粒子の制御された沈澱が溶液から実施され得る。  
【０１８０】
本発明の組成物は、ナノエマルジョンの形態で提供され得る。ナノエマルジョンは、典型的には、液滴サイズが１００〜５００ｎｍの範囲内であり、目的の化合物が疎水性相中に存在する透明な水中油型又は油中水型二相系である。ナノエマルジョンを調製すると、本明細書に記載の本発明の化合物の溶解性を改善することができ、バイオアベイラビリティーがより良好になる。ナノサイズ懸濁液は、ポリマー及び界面活性剤などの静電気的又は立体的安定化のための作用物質を含み得る。ＳＬＮの形態での組成物は、トリグリセリドなどの生分解性脂質、ステロイド、ワックス、並びに乳化剤、例えば、ダイズレシチン、卵レシチン、及びポロキサマーなどを含み得る。ＳＬＮ調製物の調製では、融解した脂質中に薬物を溶解／分散させ、その後高温又は低温でホモジナイズする場合がある。高温ホモジナイゼーションが使用される場合、融解した脂質相を水相中に分散させ、エマルジョンを調製することができる。これを冷却によって固化してＳＬＮを実現することができる。低温ホモジナイゼーションが使用される場合、脂質相を液体窒素中で固化し、粉砕してミクロンサイズにすることができる。得られた粉末を、水性界面活性剤溶液中で高圧ホモジナイゼーションに付すことができる。
【０１８１】
本明細書に記載の式Ｉで表される化合物は、油／液体脂質中に溶解させ、安定化させてエマルジョン製剤にすることができる。ナノエマルジョンは、高及び低エネルギー液滴縮小技法を使用して調製され得る。高エネルギー法として、高圧ホモジナイゼーション、超音波処理、及びマイクロ流動化を挙げることができる。低エネルギー法が使用される場合、溶媒拡散及び相反転により、自然発生的ナノエマルジョンが生成されることになる。ナノエマルジョン中で使用される脂質は、トリグリセリド、ダイズ油、サフラワー油、及びゴマ油を含む群から選択され得る。他のコンポーネント、例えば、乳化剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、及び防腐剤なども添加され得る。
【０１８２】
組成物は、制御放出製剤の形態であり得、分解性若しくは非分解性ポリマー、ヒドロゲル、有機ゲル、又は化合物の放出を調節する他の物理的構造物を含み得る。このような製剤は、望ましい色、安定性、緩衝能、分散系、又は他の公知の望ましい特徴をもたらすために添加される追加の不活性成分を含み得ることが理解される。このような製剤は、リポソーム、例えば、エマルジョン、発泡体、ミセル、不溶性単分子層、液晶、リン脂質分散系、層状層などを更に含み得る。本発明で使用するためのリポソームは、中性の及び負に帯電したリン脂質、並びにコレステロールなどのステロールを一般に含めた標準的なベシクル形成脂質から形成され得る。
【０１８３】
本発明の製剤は、特にナノテクノロジー技法を使用して調製される製剤について、化合物の溶解性及び／又は安定性の増大という利点を有し得る。式Ｉで表される化合物の安定性及び／又は安定性をこのように増大させると、経口及び／又は非経口剤形についてバイオアベイラビリティーを改善し、薬物への曝露を増大させることができる。
【０１８４】
本明細書全体にわたって、脈絡により別段に要求されない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた整数又は整数の群を含むことを暗示するが、任意の他の整数又は整数の群の除外を暗示しないことが理解されるであろう。
実施例
【０１８５】
実施例１：ＮＣＬ８１２類似体の調製
材料及び方法
ＮＣＬ８１２
９６０ｍｇ／ｇ（すなわち、９６％）の明確な効力を有する分析グレードＮＣＬ８１２を得た。粉末を、直射日光から離して密閉された試料容器内で、試験場所で室温にて保存した。原液（ＤＭＳＯ中２５．６ｍｇ／ｍＬのＮＣＬ８１２を含有する）のアリコート（１ｍＬ）を調製し、−８０℃で保存し、使用直前に解凍した。
【０１８６】
ＮＣＬ８１２類似体の合成及び試験
図１に特定した類似体ＮＣＬ００１〜ＮＣＬ２７５を、当技術分野における標準的な方法を使用して合成した。一例として、化合物ＮＣＬ０９７；ＮＣＬ１５７；ＮＣＬ１７９；ＮＣＬ１８８；ＮＣＬ１９５；及びＮＣＬ１９６を製造するのに使用した方法は、以下の通りである。
【０１８７】
ＮＣＬ０９７（２，２’−ビス［（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３，４，５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（４１２．０ｍｇ、２．６７３ｍｍｏｌ、２．２１当量）及びＮ，Ｎ’−ジアミノグアニジンハイドロクロライド（１５２．０ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１０分間マイクロ波照射（１５０Ｗ）に付した。次いで反応物を周囲温度に冷却させた。得られた沈澱物を回収し、冷却したＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄して、カルボンイミド酸ジヒドラジド（ｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃｄｉｈｙｄｒａｚｉｄｅ）（３６９．０ｍｇ、７７％）を淡褐色固体として得た。融点２９２℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、８．２５〜８．０１（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５２．２、１４９．７、１４６．２、１３６．５、１２３．７、１０７．４。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６１．９５［Ｍ＋１］＋。
【０１８８】
ＮＣＬ１５７（２，２’−ビス［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライド）
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ安息香酸（５．６６９１ｇ、３３．０４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（５．７５０４ｇ、５８．９５４ｍｍｏｌ、１．７８当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（７．７９２５ｇ、４０．６４９ｍｍｏｌ、１．２３当量）、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．２３７１ｇ、３８．７９３ｍｍｏｌ（無水ベース）、１．１７当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍＬ、１３．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ、３．１５当量）を添加し、褐色溶液を周囲温度で７時間撹拌した。次いで反応物を真空で濃縮した後、１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して褐色シロップを得た。次いでこの油状物を高真空下で６０℃にて更に乾燥させて粗製ワインレブアミド（７．０２１ｇ、９９％）を褐色シロップとして得、これは、放置すると結晶化した。粗材料を更に精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６９．２、１４８．４、１３７．１、１３０．６、１１６．６、１１６．１、１１５．０、６１．１、３４．０。
【０１８９】
２−アミノ−４−クロロベンズアルデヒドの合成。粗製２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（７５１．１ｍｇ、３．５３２ｍｍｏｌ）を約１２０ｍｇのバッチに細分し、それぞれをＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．５ｍＬ）をそれぞれに添加し、溶液を１６時間撹拌し、反応物を室温に到達させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチした後、合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（１６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×１５０ｍＬ、１×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮して粗製ベンズアルデヒド（４６３．３ｍｇ、８５％）を黄色／橙色結晶として得た。材料を更に精製することなく使用した。１Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）９．７７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １９４．６、１５３．０、１４２．５、１３８．４、１１８．３、１１６．８、１１６．１。
【０１９０】
２，２’−ビス［（２−アミノ−４−クロロフェニル）メチレン］カルボンイミド酸ジヒドラジドハイドロクロライドの合成。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロベンズアルデヒド（１２８．０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、１．７８当量）及びＮ，Ｎ’−ジアミノグアニジンハイドロクロライド（５８．０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃で５分間マイクロ波照射（１００Ｗ）に付した。次いでほとんどの溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、フラスコをフリーザーに移して結晶化を行った。得られた沈澱物を回収し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄してカルボンイミド酸ジヒドラジド（２１．０ｍｇ、１３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５２．１、１５１．５、１４８．９、１３６．０、１３４．７、１１５．１、１１４．５、１１２．８。
【０１９１】
ＮＣＬ１７９（４，６−ビス（２−（４−クロロベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン）
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジヒドラジニルピリミジン（６７．３ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンズアルデヒド（１９８．８ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ、３．２６当量）の懸濁液を、１６時間加熱還流した。この時間の後、冷却器を除去し、溶液を約１ｍＬまで濃縮し、得られた沈澱物を熱濾過し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄してアミノピリミジン（４２．８ｍｇ、２５％）をオフホワイト色非晶質粉末として得た。融点２７５℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．７０（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６２．８、１６２．６、１３８．８、１３４．１、１３３．１、１２８．９、１２７．６、７３．５。
【０１９２】
ＮＣＬ１８８（（Ｅ）−２−（１−（４−クロロフェニル）ペンチリデン）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミドハイドロクロライド）
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）ペンタノン（１．８３１９ｇ、９．３１４６ｍｍｏｌ、１．９５当量）及びアミノグアニジンハイドロクロライド（５２７．６ｍｇ、４．７７３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃で１６時間加熱した。粗製物を周囲温度に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却して未反応のアミノグアニジンハイドロクロライド（１７４．５ｍｇ）を沈澱させた。次いで母液を真空で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させた。次いで溶液を沸騰させ、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加してカルボキシミドアミド（ｃａｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｅ）をクリーム色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １１．５４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３２（ｍ，４Ｈ）、０．８９〜０．８４（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １５６．２、１５３．８、１３４．８、１３４．４、１２８．７、１２８．４、２８．１、２６．６、２２．０、１３．８
【０１９３】
ＮＣＬ１９５（４，６−ビス（２−（（Ｅ）−４−メチルベンジリデン）ヒドラジニル）ピリミジン−２−アミン）
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジヒドラジノピリミジン（５８．９ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンズアルデヒド（０．１０ｍＬ、１００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、２．１９当量）の懸濁液を１６時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、ペレット様沈澱物を回収し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで「ペレット」を粉砕し、固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で更に洗浄してピリミジン（８５．８ｍｇ、６３％）を白色「綿毛状」粉末として得た。融点２７４〜２７６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．５１（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６２．８、１６２．６、１４０．１、１３８．４、１３２．５、１２９．４、１２６．０、７３．３、２１．０。
【０１９４】
ＮＣＬ１９６（４，４’−（（１Ｅ，１’Ｅ）−（（２−アミノピリミジン−４，６−ジイル）ビス（ヒドラジン−２−イル−１−イリデン））ビス（メタニルイリデン））ジフェノール）
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジヒドラジノピリミジン（７０．４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及び４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４０．３ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ、２．５３当量）の懸濁液を、１６時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、沈澱物を回収し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄してピリミジン（９１．４ｍｇ、５５％）をオフホワイト色粉末として得た。融点２９８℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３１（ｓ，２Ｈ）、９．７４（ｓ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６２．７、１６２．５、１５８．３、１４０．５、１２７．７、１２６．３、１１５．７、７３．０。
【０１９５】
実施例２  ジアルジア付着性アッセイ
目的：本試験の目的は、ＮＣＬ０９９及びＮＣＬ８１２の抗ジアルジア活性を測定することであった。
【０１９６】
方法：ジアルジア株ＷＢをコンフルエントになるまで増殖させた（１０％ウシ胎児血清を含むＴＹＩ−Ｓ−３３培地中で増殖させ、維持させた）。アッセイにおいては、コンフルエントな培養物の培地を新鮮なＴＹＩ−Ｓ−３３培地に取り替えた。その後、培養物を４０分間コールドショック（氷上において）し、トロホゾイトを分離した。培養物の細胞密度を１×１０６細胞／ｍｌに調節し、希釈された化合物（下記参照）を１ｍｌ既に含む２４ウェルプレートの各ウェルに１ｍｌ添加した。各ウェルの底部にカバーガラスを置き、アッセイを嫌気性環境（キャンドルジャー）において、３７℃で２．５時間インキュベートした。インキュベートした後、カバーガラスを取り除き、空気乾燥し、ディフ・クイック（Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｋ）（ロマノフスキー染色変異）で染色した。ポリマウント（ｐｏｌｙｍｏｕｎｔ）を用い、カバーガラスをスライドグラスにマウントした。カバーガラス当たり、ランダムな５箇所で１０倍の拡大率における画像を撮影した。ドットカウントフリーウェア（Ｄｏｔｃｏｕｎｔ  ｆｒｅｅｗａｒｅ）を用いて、画像あたりの細胞の数を数え、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ６を用いて分析した。化合物の保存液をＤＭＳＯにおいて２５．６ｍｇ／ｍｌで調製した。化合物をＴＹＩ−Ｓ−３３培地において、１：１００で希釈した。その後、ＴＹＩ−Ｓ−３３培地において、２４ウェルプレート中で１：２の段階希釈を行った。
【０１９７】
結果：本試験の結果を図２及び図３に示した。図２は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）に対するＮＣＬ０９９の活性を示す。コントロールと比較して、１１μｇ／ｍｌ（Ｐ＝０．００９９）、３８μｇ／ｍｌ（Ｐ＝０．００１）、及び１２８μｇ／ｍｌ（Ｐ＝＜０．０００１）のＮＣＬ０９９濃度で、付着細胞数の有意な減少が観察された（図２）。ＮＣＬ０９９の濃度が増加すると、活性の増加が見られた。図３は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）に対するＮＣＬ８１２及びメトロニダゾールの活性を示す。メトロニダゾール（Ｐ＝０．０００２）及びＮＣＬ８１２（Ｐ＝＜０．０００１）のいずれにおいても、付着トロホゾイト数の有意な低下が見られた。サンプルを２．５時間ではなく５時間曝露させた。
【０１９８】
結論：本試験は、ジアルジア細胞が表面に付着する能力を、ＮＣＬ０９９及びＮＣＬ８１２が阻害し、それによってこの病原体が病気を引き起こす能力を制限する（付着は、病気を引き起こすために必須である）。
【０１９９】
実施例３：レサズリン還元アッセイ
目的：ｉｎ  ｖｉｔｒｏおけるランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）に対するＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０６２の活性を決定するため。
【０２００】
方法：ジアルジアトロホゾイトをコンフルエントになるまで増殖させた。培地を新鮮な培地に取り替え、４０分間コールドショックをした（上述のとおり）。細胞を〜５００，０００細胞／ｍｌの濃度にまで希釈し、１００μｌをアッセイプレートの各ウェルに添加した（コントロールのみの培地を除く）。アッセイを嫌気性環境（キャンドルジャー）において、３７℃で４２時間インキュベートした。アラマーブルーＴＭを１０％の濃度へ添加し、サンプルを嫌気性環境において更に６時間インキュベートした。インキュベート後、各サンプルの吸光度を５７０ｎｍ及び６３０ｎｍで読んだ。レサズリン（アラマーブルーＴＭ）の還元率を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ６  ソフトウェアを用いて、データを分析した。アッセイの構成：２００μｌの総容量における９６ウェルプレートでアッセイを行った。１００μｌのＮＣＬ８１２若しくはＮＣＬ０６２（ＤＭＳＯ中、２５．６ｍｇ／ｍｌの濃度）、又はメトロニダゾール（ＤＭＳＯ中、５ｍｇ／ｍｌの濃度）ストックを９．９ｍｌのＴＹＩ−Ｓ−３３培地に添加し、その後同じ培地内で１：２の段階希釈を行った。細胞を上述の通り添加した。
【０２０１】
結果：結果を図４〜図６に示す。試験した３つの化合物（ＮＣＬ８１２、ＮＣＬ０６２、及びメトロニダゾール）は、いずれもトロホゾイトの代謝活性における減少を示した（減少されたレサズリンの還元のパーセンテージから示される）。ＮＣＬ化合物はいずれも、メトロニダゾールと比較して、より良好な活性を示した。
【０２０２】
結論：ＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０６２はいずれも、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）トロホゾイトに対する阻害活性を示す。
【０２０３】
実施例４：赤血球溶血アッセイ
目的：本試験の目的は、哺乳類細胞に対するＮＣＬ８１２、ＮＣＬ０９９、及びＮＣＬ０６２のｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性を測定することであった。
【０２０４】
方法：Ｗｈｏｌｅ  ｓｈｅｅｐ  ｂｌｏｏｄをＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社より得た。１，５００ｇで１０分間の遠心分離を介して、赤血球を他の血液成分から分離し、生理食塩水で３回洗浄した。赤血球を生理食塩水中〜１×１０１０細胞／ｍｌの濃度まで希釈し、ＤＭＳＯ中に希釈した５０μｌのＮＣＬ化合物（下記参照）を１．５ｍｌのエッペンチューブに添加し、５００μｌの希釈された赤血球を各チューブに添加した。赤血球を化合物と共に、穏やかな振盪（７５ｒｐｍ）をしながら、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベート後、細胞を氷上に５分間置き、その後１，５００ｒｐｍで１０分間ペレット細胞になるまで遠心分離した。上澄みを除去し、生理食塩水において、段階的な希釈を行った。上澄み及び希釈液の吸光度を５５０ｎｍで記録した。希釈した水中で１００％溶解した細胞に対して、サンプルの溶解を比較し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ６  ソフトウェアを用いて分析した。
【０２０５】
結果：本試験の結果を図７に示す（１μｇ／ｍｌ〜１２８μｇ／ｍｌで試験されたＮＣＬ０６２、２μｇ／ｍｌ〜２５６μｇ／ｍｌで試験されたＮＣＬ８１２、及び８μｇ／ｍｌ〜１，０２４μｇ／ｍｌで試験されたＮＣＬ０９９）。図７は、様々な濃度において、ポジティブコントロールのパーセンテージとして、赤血球の溶解量を示す（水中、１００％溶解された血液細胞）。
【０２０６】
結論：本試験は、哺乳類細胞（赤血球）において、毒作用を引き起こすのに各化合物の必要とされる濃度が、原虫細胞（ジアルジア）への効能に必要とされる濃度よりはるかに高いことを実証する。本試験は、ＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０６２と比較して、ＮＣＬ０９９が、哺乳類細胞よりも、細菌及び原虫細胞へのより良好な選択性を有すると思われることも実証する。
【０２０７】
実施例５：透過型電子顕微鏡試験
目的：ランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）の超顕微鏡構造におけるＮＣＬ８１２が有する効果を決定するため。
【０２０８】
方法：ジアルジア株ＷＢをコンフルエントになるまで増殖させ（上記と同様）、古い培地を６μｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２、２５μｇ／ｍｌのメトロニダゾール、又は０．１％のＤＭＳＯ（コントロール）を含む新鮮な培地に取り替えた。サンプルを、３７℃で１時間（ＮＣＬ処理）又は４時間（メトロニダゾール及びＤＭＳＯコントロール）でインキュベートし、その後コールドショックをし、トロホゾイトを分離した。処理したサンプルを９００×ｇで１０分間遠心分離し、冷たい生理食塩水で２度洗浄した。最後の細胞ペレットを予め冷やされた固定液（４％のスクロースを有するＰＢＳ中、１．２５％のグルタルアルデヒド、４％のパラホルムアルデヒド、ｐＨ７．２）中で再懸濁し、一晩放置した。サンプルを、２％四酸化オスミウム溶液中で１時間後固定（ｐｏｓｔ−ｆｉｘｅｄ）し、段階的なエタノール系（７０％〜１００％）を通して脱水した。サンプルをエポキシ樹脂で包埋し、酢酸ウラニル及びクエン酸鉛で染色し、ＦＥＩ  Ｔｅｃｎａｉ  Ｇ２  Ｓｐｉｒｉｔ透過型電子顕微鏡上で観察した。
【０２０９】
結果：本試験の結果を図８に示す。図は、コントロール（Ａ〜Ｃ）と比較して、ＮＣＬ処理したトロホゾイト（Ｄ〜Ｇ）の超顕微鏡構造における激しい変化を示す。空胞の発達及び細胞膜の崩壊が観察される。
結論：ＮＣＬ８１２は、ランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）の超顕微鏡構造へ顕著な変化を引き起こす。
【０２１０】
実施例６：化合物の製剤
以下の製剤を、当技術分野における標準的な方法を使用して調製した。
製剤Ａ−局所製剤−本発明の化合物を含むＰＥＧベースゲル
４．０ｇのＰＥＧ４０００；
３．５ｇのＰＥＧ２００；
０．６ｇのプロピレングリコール；
１．９ｇの水；及び
０．２０４ｇの化合物（例えば、ＮＣＬ０９９）
【０２１１】
ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００、及びプロピレングリコールを混合し、１５０℃に、且つすべての固体結晶が溶解するまで加熱した。化合物を水に添加し、完全に懸濁されるまで３０分間超音波処理した。化合物溶液及びゲル溶液を混合し、冷却及び凝固させた。製剤Ａは、許容される粘度、皮膚塗布の容易さ、均一な懸濁、及び一貫した且つ優れたテクスチャを実証する可能性が高い。
製剤Ｂ−局所製剤−本発明の化合物を含むＰＥＧベースゲル
３．０ｇのＰＥＧ４０００；
１．０ｇのＰＥＧ８０００；
３．０ｇのＰＥＧ２００；
１．０ｇのプロピレングリコール；
１．９ｇの水；及び
０．２０２ｇの化合物（例えば、ＮＣＬ０９９）
【０２１２】
ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２００、及びプロピレングリコールを混合し、１５０℃に、且つすべての固体結晶が溶解するまで加熱した。化合物（例えば、ＮＣＬ０９９）を水に添加し、完全に懸濁されるまで３０分間超音波処理した。化合物溶液及びゲル溶液を混合し、冷却及び凝固させた。製剤Ｂは、許容される粘度、皮膚塗布の容易さ、均一な懸濁、及び一貫した且つ優れたテクスチャを実証した。
製剤Ｃ−局所製剤−化合物−Ｓｏｌｐｌｕｓを有するＰＥＧベースゲル
２．５ｇのＰＥＧ４０００；
４．０ｇのＰＥＧ２００；
２．５ｇのプロピレングリコール；
１．０ｇの水；及び
１．８ｇの化合物−Ｓｏｌｐｌｕｓの固体分散体
【０２１３】
Ｓｏｌｐｌｕｓは、ＢＡＳＦ（ｗｗｗ．ｓｏｌｕｐｌｕｓ．ｃｏｍ）から購入した。化合物−ＳｏｌＰｌｕｓを、当技術分野における標準的な方法を使用して調製した。ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ２００、化合物−ＳｏｌＰｌｕｓ、及びプロピレングリコールを混合し、１５０℃に、且つすべての固体結晶が溶解するまで加熱した。水を添加し、次いで溶液を超音波処理した。溶液を冷却及び凝固させた。製剤Ｃは、許容される粘度、皮膚塗布の容易さ、均一な懸濁、及び一貫した且つ優れたテクスチャを実証した。
製剤Ｄ−錠剤製剤
３０ｍｇのリン酸水素カルシウム二水和物；
８０ｍｇの微結晶性セルロース；
５０ｍｇのラクトース；
８ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
１．５ｍｇのタルク；
１０ｍｇの化合物（例えば、ＮＣＬ０９９）
【０２１４】
賦形剤を秤量し、５分間混合した。混合物を錠剤プレス機のフィードホッパーに供給し、当技術分野における標準手順に従って機械を稼働した。製剤Ｄは、許容される錠剤硬度、崩壊、及び脆性（ｆｒａｂｉｌｉｔｙ）を実証した。
製剤Ｅ−経口懸濁液
２．０ｍｌのグリセロール；
１．５ｍｌの無水エタノール；
６００ｍｇのＮＣＬ８１２；及び
６０ｍｌまでのビヒクル（Ｏｒａ  Ｓｗｅｅｔ及びＯｒａ  Ｐｌｕｓ、１：１）
【０２１５】
ＮＣＬ８１２粉末を７５μｍ篩に通して篩にかけた。篩にかけたＮＣＬ８１２  ６００ｍｇをグリセロール２．０ｍｌ及び無水エタノール１．５ｍｌと混合した。混合物を乳鉢に入れ、すべてのＮＣＬ８１２が均一に懸濁されるまで手作業で粉砕した。懸濁液を３０分間超音波処理した。次いでビヒクル（Ｏｒａ  ＳｗｅｅｔとＯｒａ  Ｐｌｕｓの混合物５５ｍｌ）を懸濁液に添加し、更に１０分間粉砕した。Ｏｒａ  ｐｌｕｓとＯｒａ  ｓｗｅｅｔの混合物を用いて、メスシリンダーに移すことによって６０ｍｌまでのボリュームを構成した。
【０２１６】
製剤Ｅは、許容される懸濁液を実証し、許容される短期間安定性を実証した。
製剤Ｆ−筋肉内注射剤
２０ｍｇ／ｍｌのポリビニルピロリドンＫ３０（ＰＶＰＫ３０）；
０．０９ｍｇ／ｍｌのＮＣＬ８１２；及び
５０ｍｌの水
【０２１７】
２パーセントのｗ／ｖ  ＰＶＰ  Ｋ３０溶液を、１．０ｇのＰＶＰ  Ｋ３０をＭｉｌｌｉＱ水５０ｍｌに添加することによって調製した。次いで溶液を超音波処理器内に３０分間置いて平衡化し、４．５ｍｇのＮＣＬ８１２をＰＶＰ溶液に添加し、２５±１℃に温度を制御して、２４時間の期間にわたって１０ｒｐｍの最大速度でインキュベーターシェーカー上に置いた。溶液を５ｍｌバイアルに移し、透明度、外観、ｐＨ、及び短期間安定性について点検した。溶液のｐＨは、７．２５であった。
製剤Ｆは、許容される透明性及び短期間安定性を実証した。
【０２１８】
実施例７：製剤ＢからのＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０９９の放出
目的：本試験の目的は、実施例６で調製した製剤ＢからのＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０９９の放出を測定することであった。
【０２１９】
方法：フランツ拡散セルを利用して、ＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０９９のその局所製剤からの放出速度を定量化した。所望の放出媒体として選択した無水エタノール５ミリリットルをレセプターチャンバー内に装填した。レセプター液の温度を、ウォータージャケットを使用して３２±１℃で一定に保った。０．４５μｍの孔サイズを有するアセチルセルロース膜（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を選択し、ドナーとレセプターチャンバーとの間に配置した。その後、いくつかの検査試料（製剤Ｂ）をドナーチャンバー内に装填した。試料採取ポートを通じて０．２５、０．５０、０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、及び２４時間の通常の時間間隔で、レセプター液１ミリリットルを回収した。新鮮な無水エタノール１ミリリットルをレセプターチャンバーに直ちに戻した。ＵＶ−ＨＰＬＣを利用して、入手したレセプター液の内容物を分析した。
【０２２０】
結果及び結論：図９は、経時的なＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０９９の累積放出を示す。本試験により、製剤ＢがＮＣＬ８１２及びＮＣＬ０９９について許容される放出プロファイルをもたらすことが実証される。
【０２２１】
実施例８：化合物ＮＣＬ８１２、ＮＣＬ００１〜ＮＣＬ２７５のＮＭＲ分光法（Ｓｐｅｃｒｏｓｃｏｐｙ）のリスト
ＮＭＲ分光法を、当技術分野における標準的な方法を使用して化合物ＮＣＬ８１２、ＮＣＬ００１〜ＮＣＬ２７５に対して実施した。ＮＭＲ分光法のリストを表３に示す。
表３：化合物ＮＣＬ８１２、ＮＣＬ００１〜ＮＣＬ２７５のＮＭＲ分光法リスト
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【０２２２】
実施例９：ＮＣＬ類似体２３１〜２４７及びＮＣＬ２１９の抗ジアルジア活性
目的：本試験の目的は、レサズリン還元アッセイを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏのランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）に対するＮＣＬ２１９、及びＮＣＬ２３１〜ＮＣＬ２４７の活性を決定することであった。
【０２２３】
方法：ジアルジアトロホゾイトをコンフルエントになるまで増殖させた。培地を新鮮な培地に取り替え、４０分間コールドショックをした。ＤＭＳＯ中で化合物を調製し、ストックの１／１００の希釈で始め（例えば、希釈を始める１２８ｍｇ／ｍｌのストックは、１２８μｇ／ｍｌとなった）、ＤＭＳＯ中の２倍に段階的に希釈した。２μｌの希釈液を適切なウェルに添加し、各ウェルに１９８μｌのＴＹＩ−Ｓ−３３培地を添加した。細胞を〜５００，０００細胞／ｍｌの濃度まで希釈し、１００μｌをアッセイプレートの各ウェルに添加した（コントロールの培地を除く）。アッセイを嫌気性環境（キャンドルジャー）において、３７℃で５時間インキュベートした。培地を取り除き、１００μｌの温ＰＢＳで取り替え、その後、アラマーブルーＴＭを１０％の濃度へ添加した。発色するまでサンプルを嫌気性環境でインキュベートした。インキュベート後、各サンプルの吸光度を５７０ｎｍ及び６３０ｎｍで読んだ。レサズリン（アラマーブルーＴＭ）の還元率を算出し（下記式を用いる）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ６ソフトウェアでデータを分析した。アラマーブルーの還元率を算出するために用いた式は、下記の通りである。
（（Ｅｏｘｉ６３０×Ａ５７０）−（Ｅｏｘｉ５７０×Ａ６３０））／（（Ｅｒｅｄ５７０×Ｃ６３０）−（Ｅｒｅｄ×Ｃ５７０））×１００（式中：Ｅｏｘｉ６３０＝３４７９８、Ｅｏｘｉ５７０＝８０５８６、Ａ５７０＝５７０ｎｍにおける吸光度、Ａ６３０＝６３０ｎｍにおける吸光度、Ｅｒｅｄ５７０＝１５５６７７、Ｅｒｅｄ６３０＝５４９４、Ｃ６３０＝６３０ｎｍにおけるネガティブコントロールウェルの吸光度、及びＣ５７０＝５７０ｎｍにおけるネガティブコントロールウェルの吸光度）
【０２２４】
結果及び結論：本アッセイで試験した３つの化合物は、ランブル鞭毛虫（Giardia  duodenalis）に対して優れた阻害活性を示した（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ＮＣＬ２４５（９．６ｕＭ）、ＮＣＬ２４６（５．４ｕＭ）、及びＮＣＬ２１９（１．０３ｕＭ））。結果を表４に示す。
表４
【表４】
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＊ＩＣ５０は、算出できなかった。
＾１リピートのみ（＾１  ｒｅｐｅａｔ  ｏｎｌｙ）
ＩＣ５０  ５時間後、ＭＩＣ  ２４時間後、ＮＣ−収束されない
【０２２５】
実施例１０：ＮＣＬ類似体の抗トリパノソーマ活性
背景：トリパノソーマ類（Trypanosomatids）は、年間推定１３０万の新たな症例において、顕著なヒトの病的状態及び死亡率を引き起こし、〜３０，０００人の死亡が、リーシュマニア種によってのみ起こる。これに加えて、トリパノソーマ・ブルース（Trypanosoma  brucei）（アフリカ固有）等のトリパノソーマ類は、人に対して顕著な病的状態及び死亡率（６，６００万人が感染）、また畜産業において顕著な損失を引き起こす（ナガナ病（ｎａｇａｎａ）として知られる）。現在のところ、これらの生物に利用可能な化学療法は、限定されており、また望ましくない毒性副作用を有する。本試験において、我々は、ＮＣＬシリーズ（詳細に関しては、表５を参照）から２０個の化学的類似体のトリパノソーマ・ブルースのプロサイクリック期及びリーシュマニア・ドノバン（Leishmania  donovani）の前鞭毛期に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ効能を検査した。寄生虫のいずれかに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性に関して有望であることを示した類似体を、マウスマクロファージ細胞株（ＡＴＣＣ  ＲＡＷ  ２６４．７）に対する選択性に関してｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。
【０２２６】
目的：本試験の目的は、（１）トリパノソーマ・ブルース及びリーシュマニア・ドノバンに対する、構造的に関連する２０個のアミノグアニジン（ＮＣＬシリーズより）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗寄生虫活性を評価する；及び（２）哺乳類細胞における寄生虫に対する、これらの化合物の選択性を決定することであった。
【０２２７】
方法：抗微生物剤（表５）は、いずれもＤＭＳＯ中に、１０ｍＭの最終濃度へと溶解させた。ペンタミジン（Ｓｉｇｍａ社）をポジティブコントロールとして用い、ＮＣＬ化合物として調製した。
表５
【表５】
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【０２２８】
リーシュマニア・ドノバン（L.donovani）スクリーニング
ＤＭＥ−Ｌ＋Ｂｏｂ添加物中で維持された指数関数的に増殖している培養物からのプロサイクリック前鞭毛型を全てのアッセイに用いた。最初に、活性について１０μＭで化合物をスクリーニングした。化合物を培養物培地中に希釈し、９６ウェルプレート中１０μＭの最終体積とした。前鞭毛型を〜８×１０５細胞／ｍｌまで希釈し、アッセイプレートに添加し、９６ウェルプレート中４×１０５細胞／ｍｌの最終細胞密度となった。細胞を２７℃で９６時間インキュベートし、アラマーブルー（ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ社）を添加した。蛍光を励起５３０ｎｍ及び発光５９０ｎｍで読んだ。１０μＭで阻害活性を示す化合物を更に調査し、ＩＣ５０値を決定した。９６ウェルプレートにおける細胞増殖培地中で、化合物を段階的に３回（ｉｎ  ｔｈｉｒｄｓ）に分けて希釈し、濃度が０．００５μＭ〜１０μＭの範囲に及ぶようにし、前鞭毛型を添加して１×１０６細胞／ｍｌの最終濃度とした。細胞を２７℃で７２時間インキュベートし、その後アラマーブルーを添加した。蛍光を上述のとおりに測定した。
【０２２９】
トリパノソーマ・ブルーススクリーニング
ＳＤＭ−７９培地中で維持された指数関数的に増殖している細胞からのプロサイクリック前鞭毛型を全てのアッセイに用いた。最初に、活性について１０μＭで化合物をスクリーニングした。化合物を培養物培地中に希釈し、２０μＭの濃度とし、９６ウェルプレートに添加し、前鞭毛型（最終濃度４×１０５細胞／ｍｌ）を添加し、化合物濃度は、１０μＭとした。細胞を２７℃で４８時間インキュベートし、アラマーブルーを添加し、上述のとおり蛍光を測定した。１０μＭで阻害を示す化合物を更に特徴づけ、ＩＣ５０値を決定した。培養物培地において、化合物を段階的に３回に分けて希釈し、最終濃度が０．００４μＭ〜１０μＭの範囲に及ぶようにした。４×１０５細胞／ｍｌの最終濃度で前鞭毛型を添加した。細胞を２７℃で４８時間インキュベートし、アラマーブルーを添加した。更に、８×１０５の濃度で前鞭毛型をＮＣＬ０２６に１．５時間曝露し、５，０００ｒｐｍで７分間の遠心分離及び培地中細胞の再懸濁を介して薬剤を除去した。細胞を２７℃で９６時間インキュベートし、代謝活性（アラマーブルーアッセイ）及び形態変化を毎日観察した。コントロール培養物は、ＮＣＬ０２６の代わりにＤＭＳＯに曝露した。
【０２３０】
細胞毒性アッセイ：Ｌ−グルタミン及び１０％ウシ胎仔血清を追加したＲＰＭＩ１６４０培地においてマウスマクロファージ（ＲＡＷ２６４．７）を増殖させた。８０％のコンフルエントなときに細胞をトリプシン処理し（ｔｒｙｐｓａｎｉｓｅｄ）、３〜４日毎に継代培養をした。細胞毒性分析について、２×１０４細胞／ｍｌの最終細胞濃度まで細胞を希釈し、１９８μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。加湿インキュベーターにおいて、２時間、３７℃、５％ＣＯ２で、細胞をインキュベートし、その後ＮＣＬ化合物（２μｌ／ウェル、ＤＭＳＯ中で予め希釈した）を添加した。カンプトテシン（Ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、トリトンＸ、及びＤＭＳＯのみは、コントロールとして用いた。２４時間細胞を化合物に曝露した。ＷＳＴ−１アッセイシステム（ロシュ・ライフサイエンス社）を用いて、細胞の代謝活性を決定した。上澄みを除去し、１０％ＷＳＴ−１を含むＰＢＳ（１００μｌ）を各ウェルに添加し、１時間インキュベートし、４５０ｎｍで吸光度を測定した。化合物の選択指数は、マクロファージのＩＣ５０を寄生虫に対するＩＣ５０で割ることで求めた。ＩＣ５０は、グラフパッドプリズムソフトウェアを介して求めた。
【０２３１】
結果：リーシュマニア・ドノバン及びトリパノソーマ・ブルースのプロサイクリック型前鞭毛期に対して、１０μＭで、活性についてロベニジン及び１９個の構造的類似体をスクリーニングした。試験された化合物の中で、リーシュマニア・ドノバンについては、７０％が代謝活性の９０％以上の減少を示し、トリパノソーマ・ブルースについては、１５％が代謝活性の同様の減少を示した（図１０参照）。トリパノソーマ・ブルースのプロサイクリック期及びリーシュマニア・ドノバンの前鞭毛期を、化合物にそれぞれ４８時間又は９６時間化合物に曝露し、レサズリン染色を用いて効果を測定した。アッセイは３連で繰り返した。Ｐ＝ペンタミジン、誤差±ＳＤ。
【０２３２】
リーシュマニア・ドノバンに対して活性のある化合物の中で、ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ０２８、ＮＣＬ０４１、ＮＣＬ０４２、ＮＣＬ０６２、ＮＣＬ０９９、ＮＣＬ１９５、ＮＣＬ２０１、ＮＣＬ２１９、及びＮＣＬ２４６は、寄生虫１００％を阻害する最大の活性を有した。トリパノソーマ・ブルースに対して、ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ０６２、及びＮＣＬ２４６は、最大の阻害効果を有した。ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ０６２、及びＮＣＬ２４６は、寄生虫の両方の種に対して、非常に効果的であった。寄生虫に対して活性を有した化合物の選択の更なる調査を完了し、ＩＣ５０値を決定した。リーシュマニア・ドノバンに対して、ＮＣＬ０２８、ＮＣＬ０９９、ＮＣＬ１６６、ＮＣＬ２０１、ＮＣＬ２４５、ＮＣＬ２４６、及びＮＣＬ８１２のＩＣ５０値を求めた。ＩＣ５０は、０．３７μＭ（ＮＣＬ０２８）〜６．４８μＭ（ＮＣＬ２４５及びＮＣＬ２４６）の範囲に及んだ。トリパノソーマ・ブルースに対して、６つの最も効果的な類似体であるＮＣＬ０２４、ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ０６２、ＮＣＬ１７１、ＮＣＬ１９５、及びＮＣＬ２４６を用いて、ＩＣ５０値を求めた。これらの類似体のうち、ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ１７１、及びＮＣＬ１９５は、それぞれ、１．７μＭ、１．４μＭ、及び１．５μＭのＩＣ５０値を示し、最も効果的であった。求められた最も高いＩＣ５０値は、ＮＣＬ２４６の４．２μＭであった。ＮＣＬ０２６に対して僅かな曝露後トリパノソーマ・ブルースが回復する能力を決定するための回復アッセイを行った。１．５時間の暴露後、ＧＩ５０又はＩＣ５０を求めた。（選択指数（ＳＩ）は、マクロファージのＧＩ５０を寄生虫のＩＣ５０で割ることで求められた。ＳＩが１０以上である（ＳＩ≧１０）ことは、寄生虫に対して選択性があると考えられる。アッセイは３連で繰り返した。誤差±ＳＤ。このアッセイに基づいて、化合物の選択性は、０．５７〜２７．９の範囲に及んだ。１０未満（＜１０）の選択指数は、相対的に非選択的であると一般的に考えられ、１０超（＞１０）の選択指数は、寄生虫に対して選択的であると考えられる。この規定に基づくと、１つの化合物（ＮＣＬ１７１）のみがトリパノソーマ・ブルースに対して比較的選択的であり、４つの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてリーシュマニア・ドノバンに対してかなり選択的である（ＮＣＬ０２８、ＮＣＬ０９９、ＮＣＬ１１３、及びＮＣＬ２１９）と考えることができるであろう。
表６
【表６】
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【０２３３】
結論：本試験は、試験された化合物の幾つかは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、リーシュマニア・ドノバン又はトリパノソーマ・ブルースのいずれかに対して高い阻害活性を示したことを実証した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択指数に基づいて、トリパノソーマ・ブルースに対してＮＣＬ１７１が最も有望であると思われ、ＮＣＬ０２８、ＮＣＬ０９９、及びＮＣＬ２１９は、リーシュマニア・ドノバンに対して、最も有望であると考えられる。
【０２３４】
実施例１１：ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ０２８、ＮＣＬ０９９、ＮＣＬ１７１、ＮＣＬ１７７、ＮＣＬ１９５、ＮＣＬ２１７、ＮＣＬ２５９、及びＮＣＬ８１２の物理化学的特性及び代謝特性
目的：本試験の目的は、ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ０２８、ＮＣＬ０９９、ＮＣＬ１７１、ＮＣＬ１７７、ＮＣＬ１９５、ＮＣＬ２１７、ＮＣＬ２５９、及びＮＣＬ８１２の物理化学的特性及び代謝特性を評価することであった。
【０２３５】
ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ及び実験的技術の組合せを用いて、９個の化合物の物理化学的特性及び代謝特性を評価し、結果を図１１にまとめた。
【０２３６】
各化合物に対する算出された物理化学的パラメーターは、一般的に、「薬剤のような」特性を有する化合物と標準的に関連している範囲内であった。しかしながら、ＮＣＬ０２６及びＮＣＬ１７１の極性表面積値は、良好な膜透過性に推奨される上限値を超えており、これらの２つの構造内におけるヘテロ原子の比較的高い数を反映している。化合物はいずれも、より中程度であるＮＣＬ２５９を除いては、中性ｐＨ下において、低い溶解度を実証した。化合物の殆どは、酸性条件（ｐＨ２）下でより良好な溶解度を示し、低いｐＨ下でイオン化の増加を示唆する。測定された分配係数値は、ＬｏｇＤ７．４値が３．６〜＞５．３に渡り、ｐＨ７．４において比較的高かった。ＬｏｇＤ値は、酸性条件（ｐＨ３）下でより低かったが、それでも中程度から高い（２．８〜４．９）と考えられるであろう。観察されたｐＨ依存性溶解度及び分配係数結果は、構造から予測される化合物の基本的な特徴と一貫性がある。９個の代謝安定性は、人及びマウスの肝ミクロソームの両方において評価された。５つの化合物、ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ１７７、ＮＣＬ１９５、ＮＣＬ２５９、及びＮＣＬ８１２は、両方の種の肝ミクロソームにおいて、低い分解速度を示した（ＥＨ値＜０．３）。ＮＣＬ０９９、ＮＣＬ１７１、及びＮＣＬ２１７は、中程度〜高い分解速度（ＥＨ値：０．４９〜０．８８）を示し、各化合物の分解速度が種間で広範に同等である。ＮＣＬ０２８は、ヒトの肝ミクロソームにおいて低い分解速度を示す一方、マウスの肝ミクロソームのおいては高い分解速度を示し、この化合物に関しては、種間の代謝において顕著な差を示唆する。いずれの化合物のコントロール（コファクターのない）培養においては、いずれの種でも測定できる分解は見られず、このことは、全体の代謝速度に貢献する主要なコファクター依存性代謝がないことを示唆する。
【０２３７】
実験方法
ＣｈｅｍＡｘｏｎ  ＪＣｈｅｍ  ソフトウェアを用いて算出された理化学的パラメーター
ＪＣｈｅｍ  ｆｏｒ  Ｅｘｃｅｌソフトウェアを介し、ｔｈｅ  ＣｈｅｍＡｘｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いて、各化合物の理論的な物理化学的値を算出した。算出されたパラメーター及び関連性の簡潔な説明は、下記に示される。
【０２３８】
分子量（ＭＷ）：理想的には、良好な膜透過性のために、ＭＷは、５００未満であるべきである。
【０２３９】
極性表面積（ＰＳＡ）：より精巧な三次元的モデリングストラテジーに対して検証されてきた、単純化された二次元的モデリングアプローチを用いて、算出した。値はｐＨ＝７．４で算出され、分子のイオン化を考慮する。一般的に、約１２０Å２未満のＰＳＡ値は、許容される経口薬の吸収及び膜透過性を提供することが認められている。
【０２４０】
自由に回転する結合：環又は拘束系になく、水素原子と結合しない単結合の数。良好な膜透過性のために、ＦＲＢは、１０以下であるべきである（Ｄ．Ｖｅｂｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，２６１５〜２６２３参照）。
【０２４１】
Ｈ結合ドナー／アクセプター：水素結合ドナー及びアクセプターの数は、分子が水素と結合する能力についての指標を提供し、膜透過性と反比例する。Ｈ結合ドナーの数が５未満であり、Ｈ結合アクセプターの数が１０未満であることが理想的である。
【０２４２】
ｐＫａ：化合物の酸性度の基本的な物理化学的尺度。医薬品開発の環境において、その値は、生理的条件でイオン化が関連性あるか否かを示すのみである。
【０２４３】
比濁分析を用いた溶解度の算出
ＤＭＳＯ中の化合物は、ｐＨ６．５のリン酸バッファー又は０．０１Ｍ  ＨＣｌ（約ｐＨ２．０）のいずれかに添加し、最終ＤＭＳＯ濃度を１％にした。その後、サンプルを比濁分析に介して分析し、溶解度範囲を求めた（Ｃ．Ｄ．Ｂｅｖａｎ及びＲ．Ｓ．Ｌｌｏｙｄ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，７２，１７８１〜１７８７参照）。
【０２４４】
ＬｏｇＤ測定
公知の分配係数値を有し、一連の標準化合物の特性に対する、クロマトグラフ保持値特性の相関性によって、試験化合物の分配係数値（ＬｏｇＤ）を評価した。採用した方法は、グラジエントＨＰＬＣ（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ＨＰＬＣ）をベースとした、Ｌｏｍｂａｒｄｏによって開発された方法の派生である（Ｆ．Ｌｏｍｂａｒｄｏ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２４９０〜２４９７参照）。
【０２４５】
ミクロソーム安定性
インキュベーション方法：３７℃及び０．４ｍｇ／ｍＬタンパク質濃度で、ヒト及びマウスの肝ミクロソーム（それぞれ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社、Ｌｏｔ＃１２１００５７及び１３１０２１１）と共に、各試験化合物（１μＭ）をインキュベーションして、代謝安定性アッセイを行った。ＮＡＤＰＨ再生系（即ち、ＮＡＤＰＨは、ＣＹＰ４５０と関与した代謝に必要とされるコファクターである）の添加によって、代謝反応を開始させ、内部標準としての、ジアゼパム含有アセトニトリルの添加によって、６０分間のインキュベーション期間に亘って様々な時点でクエンチした。コントロールサンプル（ＮＡＤＰＨを含まない）を含めて（２分間、３０分間、及び６０分間でクエンチした）、コファクターの非存在下での起こりうる分解を観察した。分析条件：器具：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣと接続させたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｘｅｖｏ  Ｇ２  ＱＴＯＦ；検出：ＭＳＥモード下におけるポジティブエレクトロスプレイイオン化；コーン電圧３０Ｖ；カラム：アセンティスエクスプレスアミドカラム（５０×２．１ｍｍ、２．７μｍ）；ＬＣ条件：グラジエントサイクルタイム（Ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｃｙｃｌｅ  ｔｉｍｅ）：４分；注入量：５μＬ；流量：０．４ｍＬ／分；移動相：０．０５％ギ酸代謝産物を含むアセトニトリル−水グラジエント；同定：本試験においては、代謝産物スクリーンを含まないが、低い及び高い衝突エネルギーＭＳスペクトルの同時獲得を可能にする、ＭＳＥモードで、データが獲得されたため、保証されているのであれば、事後の代謝物サーチを後日行っても良い。
【０２４６】
算出：時間に対する試験化合物濃度データを指数関数的減衰関数にフィットさせ、基質欠乏の一次速度定数を求めた。一次速度の反応速度からのはっきりとした偏差が明らかである場合、プロファイルの最初の直線部を用いて、分解速度定数（ｋ）を求めた。当技術分野における標準的な方法を用いて、その後、各基質分解速度定数を用いて、［１］分解半減期、［２］ｉｎ  ｖｉｔｒｏ固有クリアランス値（ＣＬｉｎｔ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）；［３］予想されるｉｎ  ｖｉｖｏ肝固有クリアランス値（ＣＬｉｎｔ）；［４］予想されるｉｎ  ｖｉｖｏ血液クリアランス値（ＣＬｂｌｏｏｄ）；及び［５］予想されるｉｎ  ｖｉｖｏ肝除去率（ＥＨ）を算出した。上記算出において、下記スケーリングパラメーターを想定した（表７）。
表７
【表７】
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【０２４７】
ｉｎ  ｖｉｖｏ肝除去率の予測：ｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験化合物分解の相対比に基づいて得られたミクロソーム予測の肝除去率（ＥＨ）を用いて、低い抽出（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）化合物（＜０．３）、中程度の抽出化合物（０．３〜０．７）、高い抽出化合物（０．７〜０．９５）、又は非常に高い抽出化合物（＞０．９５）として、化合物を分類した。
【０２４８】
結果：ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ及び実験的技術の組合せを用いて、９個の化合物の物理化学的特性及び代謝特性を評価し、結果を図１１にまとめた。
【０２４９】
実施例１２：ＩＶ投与後の非近交系雄のスイスマウス（ｍａｌｅ  Ｓｗｉｓｓ  ｏｕｔｂｒｅｄ  ｍｉｃｅ）におけるＮＣＬ０２６、ＮＣＬ１９５、ＮＣＬ２５９、及びＮＣＬ８１２の曝露
目的：本試験の目的は、５ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与後の非近交系雄のスイスマウスにおけるＮＣＬ０２６、ＮＣＬ１９５、ＮＣＬ２５９、及びＮＣＬ８１２の全身性曝露を評価することである。
【０２５０】
方法：絶食をさせていない２６．２ｇ〜３２．１ｇの重さである非近交系雄のスイスマウスにおいて、ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ１９５、ＮＣＬ２５９、及びＮＣＬ８１２の全身性曝露を試験した。マウスは、投与前サンプリング期間及び投与後サンプリング期間を通して、自由に食物及び水を与えた。ボーラス投与を介して尾静脈に、各化合物をＩＶ投与した（ビヒクル２０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００中ＤＭＳＯ、１ｍＬ／ｋｇ用量体積、化合物当たりｎ＝８マウス）。投与後、５分間、１５分間、３０分間、１２０分間、２４０分間、及び４８０分間（各化合物について、時点当たりｎ＝２マウス）で血液サンプルを回収した。顎下出血（ｓｕｂｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｂｌｅｅｄ）（約１２０μＬ；意識下のサンプリング）又は末端心臓穿刺（０．６ｍＬ；吸入イソフルランを用いて、マウスは麻酔をかけられている）のいずれかを介してサンプルを取り出して、各マウスから２つのサンプルの最大値を得た。本試験中、マウスは、ベッドケージで飼育したため、尿サンプルは回収されていない。抗凝血薬として、ヘパリン及び安定カクテル（ｓｔａｂｉｌｉｓａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）（コンプリート（登録商標）（ＥＤＴＡを含むプロテアーゼ阻害剤混液）及びフッ化カリウムを含む）を含むポリプロピレンエッペンチューブに直接回収し、血液／血漿サンプル中の試験化合物のｅｘ  ｖｉｖｏ分解の可能性を最小化した。回収したら、血液サンプルを直ちに遠心分離にかけ、上澄み血漿を除去し、当技術分野における標準的な方法を用いたＬＣ−ＭＳによる分析まで、−８０℃で保管した。
【０２５１】
ＰＥＧ４００中２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯからなるビヒクルに、各化合物を投与した。ＰＥＧ４００を添加する前に、ＤＭＳＯ中に化合物を溶解して、組成物を調製した。投薬前に組成物を濾過せず、調製後２．５時間以内にマウスに投与した。それぞれの組成物の一定分量（ｎ＝２）における各化合物の平均測定濃度は、ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ１９５、ＮＣＬ２５９、及びＮＣＬ８１２において、それぞれ４．５８ｍｇ／ｍＬ、４．３１ｍｇ／ｍＬ、５．２６ｍｇ／ｍＬ、及び５．２５ｍｇ／ｍＬであった。測定されたＩＶ組成物中の濃度、投与体積、個々のマウスの体重に基づき、各マウスに投与された用量を算出した。非コンパートメント法（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ）（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３．０．３９５）を用いて、時間に対する血漿濃度のデータを分析した。当技術分野における標準的な方法を用いて、各薬物動態の標準算出を算出した。
【０２５２】
ＮＣＬ８１２を投与した１匹のマウスは、投与後数分始まって、異常行動（興奮状態、活動亢進状態）を示し；このマウスに対して麻酔をかけ、投与後１５分に血液を回収した。本試験の他の動物は、いずれの有害作用又は化合物関連性の副作用を示す様子はなかった。血漿サンプル中で観察された溶血の証拠はあったが、これは、水溶性組成物ビヒクル中の試験化合物の制限された溶解度のために必要とされるＩＶ組成物（ＰＥＧ４００中２０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）中に用いられた溶媒に起因するものと思われる。
【０２５３】
結果：ＮＣＬ０２６、ＮＣＬ１９５、ＣＬ２５９、及びＮＣＬ８１２についての時間に対する血漿濃度のプロファイルを図１２に示す。薬物動態のパラメーターを表８に示す。化合物はいずれも、中程度〜長期間の見かけ上の末端排出半減期を示した。
表８
【表８】
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ａ：０時間における血漿濃度を、最初の２つの測定値の対数線形回帰によって求めることができず、それによって最初に観察された測定値に設定した。そのため、０分間〜５分間（したがってＡＵＣ０−ｉｎｆ）のＡＵＣは過小評価されたものとなり、ＡＵＣ０−ｉｎｆに基づいて算出されたパラメーターは、近似値のみである。
ｂ：末端排出期は、上手く定義されず、値は近似値のみである。
【０２５４】
実施例１３：ＩＰ投与後の非近交系雄のスイスマウスにおけるＮＣＬ１９５の曝露
目的：本試験の目的は、５０ｍｇ／ｋｇのターゲット用量でＩＰ投与後、ＮＣＬ１９５の血漿曝露の予備的な徴候を得ることである。
【０２５５】
方法：固体のＮＣＬ１９５をＤＭＳＯ中に溶解した後（最終体積の２０％（ｖ／ｖ）まで）、ＰＥＧ４００を添加して、組成物を調製し、清澄な黄色溶液を得て、調製後３０分以内にマウスに投与した。最終組成物中のＮＣＬ１９５の測定された濃度は、２１．９ｍｇ／ｍＬであり、４３ｍｇ／ｋｇの平均の投与された用量となった。投与後、投与後２４時間（時点当たりｎ＝２マウス）までに血液サンプルを回収した。顎下出血（約１２０μＬ；意識下のサンプリング）又は末端心臓穿刺（０．６ｍＬ；吸入イソフルランを用いて、マウスは麻酔をかけられている）のいずれかを介してサンプルを取り出して、各マウスから２つのサンプルの最大値を得た。本試験中、マウスは、ベッドケージで飼育したため、尿サンプルは回収されていない。抗凝血薬として、ヘパリン及び安定カクテル（コンプリート（登録商標）（プロテアーゼ阻害剤反応混液）、フッ化カリウム、及びＥＤＴＡを含むポリプロピレンエッペンチューブに直接回収し、血液／血漿サンプル中のＮＣＬ１９５のｅｘ  ｖｉｖｏ分解の可能性を最小化した。回収したら、血液サンプルを直ちに遠心分離にかけ、上澄み血漿を除去し、当技術分野において標準的な方法を用いたＬＣＭＳによる分析まで、−２０℃で保管した。
【０２５６】
結果：４３ｍｇ／ｋｇの用量でＮＣＬ１９５のＩＰ投与後、いずれのマウスにおいても、有害作用又は化合物関連性の副作用は、観察されなかった。血漿濃度−時間プロファイル（図１３）は、ＮＣＬ１９５は、投与後直ぐに吸収されたことを示す。最初の７．５時間の投与後期間において、血漿濃度は、３μｇ／ｍＬ〜４μｇ／ｍＬよりも高いままであったが、投与後７．５時間と２４時間の間において、濃度は、０．２μｇ／ｍＬ〜０．５μｇ／ｍＬに低下した。投与量を２倍にするとＮＣＬ１９５曝露が比例的に増加すると仮定すると、本データは、１００ｍｇ／ｋｇ（溶液組成物として）におけるＮＣＬ１９５のＩＰ投与が、８μｇ／ｍＬ超の血漿濃度で少なくとも７．５時間の曝露をもたらしうる事を示唆する。
【０２５７】
実施例１４：トリパノソーマ・クルーズ（Trypanosoma  cruzi）に対するＮＣＬ類似体の活性
背景：シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症としても知られる）は、原虫寄生虫であるトリパノソーマ・クルーズ（Trypanosoma  cruzi）（T.cruzi）によって引き起こされる、生命を脅かす可能性のある病気である。哺乳類の宿主の咬傷部分を通して、又は無傷の粘膜を介して、サシガメ（triatomine）媒介動物の感染された糞便が植え付けられると、トリパノソーマ・クルーズは、伝染される。節足動物媒介性の伝染は、北アメリカ、中央アメリカ、及び南アメリカの地域に限定される。風土性地域及び非風土性地域のいずれにおいても、他の感染ルートとしては、輸血、器官及び骨髄移植、及び先天的伝播が挙げられる。汚染された食物又は飲料に起因する発生は、野生の媒介動物の個体群及び哺乳類の保因宿主に関与する伝染サイクルが顕著である南米北部で報告されてきている。有効処置を欠くところでは、感染は一生涯続く。トリパノソーマ・クルーズ感染の最も重大な結果としては、感染されたヒトの２０％〜３０％が発症する心筋症である。世界保健機関は、２０１５年に約６００万人〜約７００万人の人々が世界中、特にラテンアメリカにおいて感染されていると推定している。
【０２５８】
トリパノソーマ・クルーズ感染に対する確立された効能を有する薬剤は、２種のみである。即ち、ニトロフランニフルチモックス及びニトロイミダゾールベンズニダゾールである。しかしながら、これらの薬剤は、それぞれ有効性及び安全性に関して顕著な制限がある。
【０２５９】
急性のシャーガス病にかかった患者及び先天性の先天性のシャーガス病に罹患した患者において、ベンズニダゾール及びニフルチモックスのいずれも、症状の重症度を軽減し、病気の臨床経過を短縮し、寄生虫が血に存在する状態（ｐａｒａｓｉｔａｅｍｉａ）の期間を減少させるが、急性期の治癒率は、約８０％〜約９０％のオーダーに過ぎない。
【０２６０】
慢性のトリパノソーマ・クルーズ感染に罹患した小児に関係するベンズニダゾールの研究では、３〜４年の処置後、ネガティブな血清学的な試験結果の転換に基づき、治癒率がわずか約６０％であることが示されている。
【０２６１】
ニフルチモックスの使用は、患者の約７０％までにおいて、消化器系の副作用（食欲不振、体重減少、吐き気、及び嘔吐）と関連している。神経性中毒作用としては、易刺激性、不眠、失見当識、及び振線が挙げられる。まれであるがより深刻な副作用としては、錯感覚、多発ニューロパチー、及び末梢神経炎が挙げられる。
【０２６２】
ベンズニダゾールの使用は、多くの場合、皮膚科学的な有害作用と関連し、一般的には、抗ヒスタミン剤に反応する軽度の発疹と関連している。しかしながら、重症又は剥離性皮膚炎、若しくは熱及びリンパ節腫脹に関連した皮膚炎は、処置を即座に中断させる。治療の過程の末期に生じる投与量依存性の末梢神経障害は、処置の即座の中断を必要とする。骨髄抑制は、まれであるが、その発生は、処置を即座に中断させる。
【０２６３】
安全で効果的な処置がないことは、大きな公衆衛生上の無視された寄生虫感染として、シャーガス病が分類されるという結果に至っている。シャーガス病の世界的な費用は、７０億米国ドル以上と推定され（Ｌｅｅ，Ｂ．Ｙ．，Ｋ．Ｍ．Ｂａｃｏｎ，Ｍ．Ｅ．Ｂｏｔｔａｚｚｉ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｈｏｔｅｚ（２０１３）．“Ｇｌｏｂａｌ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｃｈａｇａｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ａ  ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ．”Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  １３（４）：３４２〜３４８）、改善された処置を同定且つ開発するという、大きな要求が依然としてある。
【０２６４】
目的及び方法：シャーガス病の処置に対する新しい薬剤を明らかにするための試みについて、下記に記載された方法に基づき、ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングアッセイにおいて、トリパノソーマ・クルーズ（Trypanosoma  cruzi）に対するロベニジン及び７９個の類似体の生物活性を試験した（Ｋｅｅｎａｎ等（Ｋｅｅｎａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｊ．Ａｂｂｏｔｔ，Ｐ．Ｗ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｔ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｗ．Ｍ．Ｂｅｓｔ，Ｂ．Ｂｅｒｖｅｎ，Ａ．Ｂｏｔｅｒｏ，Ｊ．Ｈ．Ｃｈａｐｌｉｎ，Ｓ．Ａ．Ｃｈａｒｍａｎ，Ｅ．Ｃｈａｔｅｌａｉｎ，Ｔ．Ｗ．ｖｏｎ  Ｇｅｌｄｅｒｎ，Ｍ．Ｋｅｒｆｏｏｔ，Ａ．Ｋｈｏｎｇ，Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ，Ｊ．Ｄ．ＭｃＭａｎｕｓ，Ｊ．Ｍｏｒｉｚｚｉ，Ｅ．Ｒｙａｎ，Ｉ．Ｓｃａｎｄａｌｅ，Ｒ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｚ．Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌ．Ｗｈｉｔｅ（２０１２）．“Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ｆｅｎａｒｉｍｏｌ  ａｒｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ  ａｎｄ  ａｒｅ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｃｈａｇａｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５（９）：４１８９−４２０４）；Ｂｕｃｋｎｅｒ及び共同研究者（Ｂｕｃｋｎｅｒ，Ｆ．Ｓ．，Ｃ．Ｌ．Ｖｅｒｌｉｎｄｅ，Ａ．Ｃ．Ｌａ  Ｆｌａｍｍｅ  ａｎｄ  Ｗ．Ｃ．Ｖａｎ  Ｖｏｏｒｈｉｓ（１９９６）．“Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ  ｕｓｉｎｇ  ｐａｒａｓｉｔｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｂｅｔａ−ガラクトシダーゼ．”  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４０（１１）：２５９２−２５９７）；及びＶａｎ  Ｖｏｏｒｈｉｓ並びにＥｉｓｅｎ（Ｖａｎ  Ｖｏｏｒｈｉｓ，Ｗ．Ｃ．  ａｎｄ  Ｈ．Ｅｉｓｅｎ（１９８９）．“Ｆｌ−１６０．Ａ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｏｆ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ  ｔｈａｔ  ｍｉｍｉｃｓ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅ．”Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １６９（３）：６４１−６５２）。
【０２６５】
ＩＣ５０を決定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  トリパノソーマ・クルーズアッセイ
【０２６６】
トリパノソーマ・クルーズアッセイは、β−ガラクトシダーゼ遺伝子を発現するトゥラヒュエン（Ｔｕｌａｈｕｅｎ）錐鞭毛虫を用いる。Ｌ６細胞において、寄生虫をｉｎ  ｖｉｔｒｏで連続継代によって維持した。短時間に、９６ウェル、平底の組織培養プレートにＬ６細胞を置き、５％ＣＯ２において、３７℃、２４時間培養し、細胞を接着させた。その後、トリパノソーマ・クルーズ錐鞭毛虫を３つの感染多重度で添加し、プレートを更に４８時間インキュベートし、感染を確立させた。工程はいずれも、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｂｏｖｏｇｅｎ）を追加したＲＰＭＩ培地１６４０（フェノールレッドはない）を用いて行った。その後、細胞外錐鞭毛虫を除去し、３連で行われた７点の段階希釈においてＮＣＬ化合物を添加した。ベンズニダゾール（Ｅｐｉｃｈｅｍ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ．）は、コントロールとして含まれた。化合物を含むインキュベーションの９６時間後に、比色分析剤、クロロフェノールレッド−ｆｌ−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＣＰＲＧ、Ｒｏｃｈｅ）を０．３％ｖ／ｖノニデットＰ−４０と共に添加した。４〜６時間後、生存可能なトリパノソーマ・クルーズによる試薬の異化後の色の変化を観察し、Ｄｙｎｅｘマイクロプレートリーダーを用いて、５３０ｎｍで吸光度を測定した。下記式：
％阻害＝１００−［（トリパノソーマ・クルーズ及び化合物−化合物のみ）／（トリパノソーマ・クルーズのみ−培地のみ）］×１００によって、％阻害を算出した。各化合物について、％阻害値を用いて、ＩＣ５０を算出した検量線を作成した。各アッセイを少なくとも２回行い、平均値を用いた。
【０２６７】
結果：８０個のＮＣＬ化合物のＩＣ５０の値を表９に示す。
表９
【表９】
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【０２６８】
結論：注目すべきことは、６個の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、３０個の化合物は、２０μＭ以下のＩＣ５０値を有した。ＮＣＬシリーズは、トリパノソーマ・クルーズに対して、活性を有する薬剤の豊富な供給源を提供する。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図１−２４】
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【図１−２５】
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【図１−２６】
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【図１−２７】
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【図１−２８】
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【図１−２９】
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【図１−３０】
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【図１−３１】
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【図１−３２】
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【図１−３３】
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【図１−３４】
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【図１−３５】
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【図１−３６】
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【図１−３７】
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【図１−３８】
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【図１−３９】
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【図１−４０】
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【図１−４１】
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【図１−４２】
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【図１−４３】
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【図１−４４】
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【図１−４５】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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