(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が本明細書中に記載されるとおりである一般式（Ｉ）2017504633.tif 000746を有する新規な化合物、化合物を含む組成物及びＢ型肝炎ウイルスの治療において化合物を使用する方法を提供する。
2017504633.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2017504633.tif 000742
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ３は、
水素；
ハロゲン；
非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；
シアノ；
ピロリジニル；
アミノ；
フェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル；
或いは、Ｒ７−Ｏ−｛式中、Ｒ７が、水素；非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ及びＣ２−６アルケニルから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；シアノＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；シアノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；カルボキシＣ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；ヘテロアリールがＮ含有単環式ヘテロアリールであるヘテロアリールＣ１−６アルキル；又はヘテロシクロアルキルが単環式ヘテロシクロアルキルであるヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである｝であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ又はＣ１−６アルコキシであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；非置換であるか、或いはフルオロ又はＣ１−６アルキルによって１回、２回又は３回置換されたＣ３−７シクロアルキル；或いはフェニル−ＣｘＨ２ｘであり；
ｘは、１−６である］
の化合物；
但し、６−メチル−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；９−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸、及び９，１０−ジフルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸が除外される；
又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフェニルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素、ブロモ、メチル、プロピル、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルメチル−Ｎ（メチル）−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ジフルオロメチルメチル−Ｏ−、ジフルオロメチルエチル−Ｏ−、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメチル−Ｏ−、トリフルオロメチルエチル−Ｏ−、エチルジフルオロメチル−Ｏ−、ビニルジフルオロメチル−Ｏ−、プロパルギル−Ｏ−、ヒドロキシメチルプロパルギル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−、メトキシプロピル−Ｏ−、メトキシブチル−Ｏ−、エトキシエチル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−エチル−Ｏ−、アミノエチル−Ｏ−、アミノペンチル−Ｏ−、アミノヘキシル−Ｏ−、アミノオクチル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノエチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノペンチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノエチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノペンチル−Ｏ−、メチルスルホニルエチル−Ｏ−、メチルスルホニルプロピル−Ｏ−、メチルスルファニルプロピル−Ｏ−、シアノプロピル−Ｏ−、シアノシクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロヘキシルエチル−Ｏ−、ヒドロキシエチル−Ｏ−、ヒドロキシプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−ジメチルプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル−Ｏ−、ヒドロキシブチル−Ｏ−、ヒドロキシペンチル−Ｏ−、ヒドロキシヘキシル−Ｏ−、アミノエチル−Ｏ−プロピル−Ｏ−、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−Ｏ−、イミダゾリルエチル−Ｏ−、ピラゾリルプロピル−Ｏ−、トリアゾリルプロピル−Ｏ−、モルホリニルエチル−Ｏ−、モルホリニルプロピル−Ｏ−、（２−オキソ−ピロリジニル）エチル−Ｏ−、（２−オキソ−ピロリジニル）プロピル−Ｏ−、フェニルメチル−Ｏ−、フェニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルプロピル−Ｏ−、ピロリジニルカルボニルメチル−Ｏ−、テトラヒドロピラニルメチル−Ｏ−又はカルボキシプロピル−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル又はフェニルメチルである；
請求項１に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素；
ハロゲン；
Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
フェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニルであるか；
或いはＲ７−Ｏ−｛式中、Ｒ７が、水素；非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ及びＣ２−６アルケニルから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；シアノＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；シアノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；カルボキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；ヘテロアリールがＮ含有単環式ヘテロアリールであるヘテロアリールＣ１−６アルキル；又はヘテロシクロアルキルが単環式ヘテロシクロアルキルであるヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである｝であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
ｘは、１−６である；
請求項１に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルアミノ、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフェニルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素、ブロモ、メチル、プロピル、シアノ、フェニルメチル−Ｎ（メチル）−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ジフルオロメチルメチル−Ｏ−、ジフルオロメチルエチル−Ｏ−、トリフルオロメチルメチル−Ｏ−、エチルジフルオロメチル−Ｏ−、ビニルジフルオロメチル−Ｏ−、プロパルギル−Ｏ−、ヒドロキシメチルプロパルギル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−、メトキシプロピル−Ｏ−、メトキシブチル−Ｏ−、エトキシエチル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−エチル−Ｏ−、アミノエチル−Ｏ−、アミノペンチル−Ｏ−、アミノヘキシル−Ｏ−、アミノオクチル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノエチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノペンチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノエチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノペンチル−Ｏ−、メチルスルホニルエチル−Ｏ−、メチルスルホニルプロピル−Ｏ−、メチルスルファニルプロピル−Ｏ−、シアノプロピル−Ｏ−、シアノシクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロヘキシルエチル−Ｏ−、ヒドロキシエチル−Ｏ−、ヒドロキシプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−ジメチルプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル−Ｏ−、ヒドロキシブチル−Ｏ−、ヒドロキシペンチル−Ｏ−、ヒドロキシヘキシル−Ｏ−、アミノエチル−Ｏ−プロピル−Ｏ−、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−Ｏ−、イミダゾリルエチル−Ｏ−、ピラゾリルプロピル−Ｏ−、トリアゾリルプロピル−Ｏ−、モルホリニルエチル−Ｏ−、モルホリニルプロピル−Ｏ−、（２−オキソ−ピロリジニル）エチル−Ｏ−、（２−オキソ−ピロリジニル）プロピル−Ｏ−、フェニルメチル−Ｏ−、フェニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルプロピル−Ｏ−、ピロリジニルカルボニルメチル−Ｏ−、テトラヒドロピラニルメチル−Ｏ−又はカルボキシプロピル−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、メチル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル又はフェニルメチルである、
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項５】
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の以下の式１Ａ：
【化２】
2017504633.tif 000743
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ７は、水素；非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ及びエテニルから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；シアノＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；シアノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；カルボキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；ヘテロアリールがＮ含有単環式ヘテロアリールであるヘテロアリールＣ１−６アルキル；又はヘテロシクロアルキルが単環式ヘテロシクロアルキルであるヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
ｘは、１−６である］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ又はメトキシであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフェニルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素又はクロロであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル又はフェニルメチルであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ジフルオロメチルメチル、ジフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルメチル、エチルジフルオロメチル、ビニルジフルオロメチル、プロパルギル、ヒドロキシメチルプロパルギル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシエチル、メトキシエチル−Ｏ−エチル、アミノエチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノペンチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノペンチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルファニルプロピル、シアノプロピル、シアノシクロプロピルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−ジメチルプロピル、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノエチル−Ｏ−プロピル、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−、イミダゾリルエチル、ピラゾリルプロピル、トリアゾリルプロピル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、（２−オキソ−ピロリジニル）エチル、（２−オキソ−ピロリジニル）プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルカルボニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル又はカルボキシプロピルである；
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項７】
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；又はフェニルＣ１−６アルキルである；
請求項１、３又は５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はメチルシクロプロピルであり；
Ｒ７は、メチル、エチル、メトキシエチル、メトキシプロピル又はフェニルメチルである；
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ７は、水素；非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ及びＣ２−６アルケニルから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；シアノＣ１−６アルキル；シアノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；カルボキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；イミダゾリルＣ１−６アルキル；ピラゾリルＣ１−６アルキル；トリアゾリルＣ１−６アルキル；モルホリニルＣ１−６アルキル；（２−オキソ−ピロリジニル）Ｃ１−６アルキル；ピロリジニルＣ１−６アルキル；又はテトラヒドロピラニルＣ１−６アルキルであり；
ｘは、１−６である；
請求項１、３又は５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり；
Ｒ４は、水素又はクロロであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル又はフェニルメチルであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ジフルオロメチルメチル、ジフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルメチル、エチルジフルオロメチル、ビニルジフルオロメチル、プロパルギル、ヒドロキシメチルプロパルギル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシエチル、メトキシエチル−Ｏ−エチル、アミノエチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノペンチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノペンチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルファニルプロピル、シアノプロピル、シアノシクロプロピルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−ジメチルプロピル、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノエチル−Ｏ−プロピル、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−、イミダゾリルエチル、ピラゾリルプロピル、トリアゾリルプロピル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、（２−オキソ−ピロリジニル）エチル、（２−オキソ−ピロリジニル）プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルカルボニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル又はカルボキシプロピルである；
請求項１、６及び９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、非置換であるか、又はフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；モルホリニルＣ１−６アルキル又はテトラヒドロピラニルＣ１−６アルキルである；
請求項１、３又は５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルメチル、シクロブチル又はメチルシクロプロピルであり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロメチルメチル、ジフルオロエチルメチル、ジフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルメチル、エチルジフルオロメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル、メチルカルボニルアミノペンチル、メチルスルホニルアミノペンチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルファニルプロピル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−ジメチルプロピル、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、フェニルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルである；
請求項１ないし６及び１１のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１３】
Ｒ１が水素である、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１４】
Ｒ２が水素又はＣ１−６アルコキシである、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１５】
Ｒ２がクロロ又はメトキシである、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１６】
Ｒ５が水素である、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルである、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１８】
Ｒ６が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はメチルシクロプロピルである、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項１９】
Ｒ７が、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルである、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項２０】
Ｒ７が、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシジメチルプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノブチル、アミノペンチル又はアミノヘキシルである、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能な塩、或いはこれらの鏡像異性体。
【請求項２１】
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エトキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−イソプロポキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−フェニルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロパ−２−インオキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；  
（＋）−９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−シアノプロポキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルホニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−アセトアミドエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ）−（＋）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｓ）−（−）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−メトキシ−６，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エトキシ−６−メチル−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
２−オキソ−９，１０−ジプロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシｌ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシｌ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−エトキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−シクロプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブタ−２−インオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（−）−９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
９−（８−アミノオクトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（８−アミノオクトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（−）−９−（８−アミノオクトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
９−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（５−アミノペントキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（−）−９−（５−アミノペントキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
９−（５−アセトアミドペントキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−［５−（メタンスルホンアミド）ペントキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−アミノエトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［３−（２−アミノエトキシ）プロポキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−［３−［２−（エチルアミノ）エトキシ］プロポキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（１，１−ジフルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（１，１−ジフルオロアリルオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅＢｒｔ−ｕｔｙｌ）−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；  
（−）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−エチル−９−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ＊，７Ｓ＊）−１０−クロロ−６−エチル−９−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−１０−クロロ−６−エチル−９−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０，１１−ジフルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０，１１−ジフルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０，１１−ジフルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［ベンジル（メチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−メチル−１１−（メチルアミノ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−シアノ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
８−シアノ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
から選択される、請求項１に記載の化合物或いは医薬的に受容可能なこれらの塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。
【請求項２２】
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ）−（＋）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（５−アセトアミドペントキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−［５−（メタンスルホンアミド）ペントキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−［３−［２−（エチルアミノ）エトキシ］プロポキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（１，１−ジフルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ＊，７Ｓ＊）−１０−クロロ−６−エチル−９−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０，１１−ジフルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
から選択される、請求項１に記載の化合物或いは医薬的に受容可能なこれらの塩、鏡像異性体又はジアステレオ異性体。
【請求項２３】
請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物の調製のための方法であって、
（ａ）以下の式（Ａ）：
【化３】
2017504633.tif 000744
の化合物の加水分解；又は
（ｂ）以下の式（Ｂ）：
【化４】
2017504633.tif 000745
の化合物の加水分解
を含んでなり、式中、Ｒ１ないしＲ７は、請求項１ないし２０のいずれか１項のとおりに定義され、Ｒ９がＣ１−６アルキルである、前記方法。
【請求項２４】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２６】
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害のための、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＨＢＶのＤＮＡ産生の阻害のための、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項２３に記載の方法によって製造される場合の、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法であって、有効な量の請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３３】
本明細書中に先に記載されたとおりの本発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に対して有用な有機化合物に、そして特にＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）阻害剤及びＨＢＶ感染の治療のために有用なＨＢＶのＤＮＡ産生阻害剤に関する。
【０００２】
技術分野
本発明は、医薬的活性を有する新規なジヒドロキノリジノン、その製造、これを含有する医薬組成物及び医薬としてのその潜在的使用に関する。
【０００３】
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2017504633.tif 000003
【０００５】
の化合物、又は医薬的に受容可能な塩、或いはその鏡像異性体に関し、式中、Ｒ１ないしＲ６は、以下に記載されるとおりである。
【背景技術】
【０００６】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、エンベロープ型の、部分的に二本鎖のＤＮＡウイルスである。小型の３．２ｋｂのＨＢＶゲノムは、四つの重なったオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）からなり、これは、核、ポリメラーゼ（Ｐｏｌ）、エンベロープ及びＸタンパク質をコードする。Ｐｏｌ  ＯＲＦは最も長く、そしてエンベロープＯＲＦはその中に位置し、一方、Ｘ及び核ＯＲＦは、Ｐｏｌ  ＯＲＦと重複している。ＨＢＶのライフサイクルは、二つの主要なイベント：１）ほどけた環状（ＲＣ  ＤＮＡ）からの閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の産生、及び２）ＲＣ  ＤＮＡを産生するためのプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）の逆転写を有する。宿主細胞の感染に先立ち、ＨＢＶゲノムは、ビリオン内にＲＣ  ＤＮＡとして存在する。ＨＢＶビリオンが、ヒト肝細胞の表面に存在する負に荷電したプロテオグリカンへの非特異的結合によって（Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ａ．，Ｐ．Ｇｒｉｐｏｎ  ＆  Ｓ．Ｕｒｂａｎ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４６，（２００７），１７５９−６８）、そして肝細胞のナトリウムタウリコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）受容体へのＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の特異的結合によって（Ｙａｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，８７，（２０１３），７９７７−９１）、宿主細胞への進入を獲得することが可能であることが決定されている。ビリオンが細胞に侵入した時点で、ウイルス核及びキャプシド形成されたＲＣ  ＤＮＡは、核局在化シグナルにより宿主の因子によって、Ｉｍｐβ／Ｉｍｐα核運搬受容体により核に運搬される。核内部で、宿主のＤＮＡ補修酵素は、ＲＣ  ＤＮＡをｃｃｃＤＮＡに転換する。ｃｃｃＤＮＡは、全てのウイルスｍＲＮＡのためのテンプレートとして作用し、そしてこのように、感染した個体のＨＢＶの持続性の原因である。ｃｃｃＤＮＡから産生された転写物は、二つの範疇；プレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）及びサブゲノムＲＮＡに分類される。サブゲノム転写物は、三つのエンベロープ（Ｌ、Ｍ及びＳ）及びＸタンパク質をコードし、そしてｐｇＲＮＡは、Ｐｒｅ−Ｃｏｒｅ、Ｃｏｒｅ、及びＰｏｌタンパク質をコードする（Ｑｕａｓｄｏｒｆｆ，Ｍ．＆  Ｕ．Ｐｒｏｔｚｅｒ．Ｊ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔ，１７，（２０１０），５２７−３６）。ＨＢＶの遺伝子発現又はＨＢＶのＲＮＡ合成の阻害は、ＨＢＶのウイルス複製及び抗原産生の阻害に導く（Ｍａｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ，９，（２０１３），ｅ１００３４９４；Ｍａｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，８５，（２０１１），１０４８−５７）。例えば、ＩＦＮ−αは、ＨＢＶ複製及びウイルスＨＢｓＡｇ産生を、ＨＢＶ共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）ミニ染色体からのｐｇＲＮＡ及びサブゲノムＲＮＡの転写を減少することによって阻害することが示された（Ｂｅｌｌｏｎｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１２２，（２０１２），５２９−３７；Ｍａｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，８５，（２０１１），１０４８−５７）。全てのＨＢＶのウイルスｍＲＮＡは、キャッピングされ、そしてポリアデニル化され、そして次いで、翻訳のために細胞質に排出される。細胞質において、新しいビリオンの組立が開始され、そして新生ｐｇＲ��ＡがウイルスＰｏｌと共に包装され、一本鎖ＤＮＡ中間体を経由するＲＣ  ＤＮＡへのｐｇＲＮＡの逆転写を開始することができる。ＲＣ  ＤＮＡを含有する成熟したヌクレオカプシドは、細胞脂質並びにウイルスのＬ、Ｍ、及びＳタンパク質と共に包まれ、そして次いで、感染性ＨＢＶ粒子は、細胞間膜における出芽によって放出される（Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．Ｓｅｍｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ，（２００５），２５  Ｓｕｐｐｌ  １，９−１９）。興味あることに、感染性ビリオンに大幅に数で勝る非感染性粒子も更に産生される。これらの空のエンベロープ付き粒子（Ｌ、Ｍ及びＳ）は、サブウイルス粒子と呼ばれる。重要なことには、サブウイルス粒子がエンベロープタンパク質を、そして感染性粒子のようにそれを共有するために、これらが宿主免疫系に対してデコイとして作用し、そしてＨＢＶワクチンとして使用されていることが推測される。Ｓ、Ｍ，及びＬエンベロープタンパク質は、三つの異なった出発コドンを含有する単一のＯＲＦから発現される。全ての三つのタンパク質は、２２６ａａ配列、Ｓドメインを、そのＣ末端で共有する。Ｍ及びＬは、更にｐｒｅ−Ｓドメイン、Ｐｒｅ−Ｓ２並びにＰｒｅ−Ｓ２及びＰｒｅ−Ｓ１をそれぞれ有する。然しながら、ＨＢｓＡｇエピトープを有するものはＳドメインである（Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃ．＆  Ｒ．Ｐｒａｎｇｅ．Ｖｉｒｏｌ  Ｊ，（２００７），４，４５）。
【０００７】
ウイルス感染の制御は、ウイルスの初期の増殖に対して影響を与え、そして慢性及び持続性感染の発症を制約するために、感染後の数分ないし数時間内に反応することができる宿主の自然免疫系の密接な監視が必要である。ＩＦＮ及びヌクレオシ（チ）ド類似体に基づく現時点で利用可能な治療にもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、肝硬変及び肝細胞腫の高い危険度を有する、推定３億５０００万人の慢性の保菌者に関係する世界中の主要な健康問題のままである。
【０００８】
ＨＢＶ感染に反応して肝細胞及び／又は肝臓内免疫細胞による抗ウイルス性サイトカインの分泌は、感染した肝臓のウイルス排出において中心的役割を演じる。然しながら、慢性的に感染した患者は、宿主細胞認識系及びその後の抗ウイルス反応に対抗するためにウイルスによって適合された各種の逃避戦略のために、弱い免疫反応のみを示す。
【０００９】
多くの観察は、幾つかのＨＢＶウイルスタンパク質は、ウイルス認識シグナル系及びその後のインターフェロン（ＩＦＮ）の抗ウイルス活性に干渉することによって、初期の宿主の細胞反応に対抗することができることを示した。特に、ＨＢＶの空のサブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰の分泌は、慢性的に感染した患者（ＣＨＢ）中で観察される免疫学的耐性状態の維持に関与することができる。ＨＢｓＡｇ及び他のウイルス抗原に対する継続的曝露は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞欠損又は進行性機能障害に導くことができる（Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３），１５０，４６５９−４６７１；Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４），７４，４２５−４３３；Ｆｉｓｉｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１０），１３８，６８２−９３；）。更に、ＨＢｓＡＧは、免疫細胞、例えば単核球、樹状細胞（ＤＣ）及び天然のキラー（ＮＫ）細胞の機能を、直接的相互作用によって抑制すると報告されている（Ｏｐ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０−９；Ｗｏｌｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔ．（２０１２），１９，ｅ２６−３３；Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．ＩＳＲＮ  Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ９３５２９５）。
【００１０】
ＨＢｓＡｇの定量化は、慢性のＢ型肝炎の予後及び治療反応に対する有意なバイオマーカーである。然しながら、ＨＢｓＡｇ損失及び血清転換の達成は、慢性的に感染した患者において稀に観察されるが、しかし治療の最終目的のままである。現時点の治療、例えばヌクレオシ（チ）ド類似体は、ＨＢＶのＤＮＡ合成を阻害する分子であるが、しかしＨＢｓＡｇレベルを減少することには向けられていない。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、長期治療の場合でも、天然に観察されるもの（−１％−２％間）に対比するＨＢｓＡｇ排出の速度を示している（Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，（２００５），３６５，１２３−９；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（２００４），３５１，１２０６−１７；Ｂｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，（２００７），４６，３８８−９４）。従って、ＨＢｓＡｇをＣＨＢ患者のＨＢＶのＤＮＡレベルと一緒に標的化することは、ＣＨＢ患者の免疫再活性化及び寛解を有意に改善することができる（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ．Ｆ．＆  Ｆ．Ｖ．Ｃｈｉｓａｒｉ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，（２００５），７９，９３６９−８０；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，（２０１１），８５，９８７−９５；Ｗｏｌｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｏｐ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０−９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ａ．，Ｐ．Ｇｒｉｐｏｎ  ＆  Ｓ．Ｕｒｂａｎ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４６，（２００７），１７５９−６８；
【非特許文献２】Ｙａｎ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，８７，（２０１３），７９７７−９１：
【非特許文献３】Ｑｕａｓｄｏｒｆｆ，Ｍ．＆  Ｕ．Ｐｒｏｔｚｅｒ．Ｊ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔ，１７，（２０１０），５２７−３６；
【非特許文献４】Ｍａｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ，９，（２０１３），ｅ１００３４９４；
【非特許文献５】Ｍａｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，８５，（２０１１），１０４８−５７：
【非特許文献６】Ｂｅｌｌｏｎｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１２２，（２０１２），５２９−３７；
【非特許文献７】Ｍａｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，８５，（２０１１），１０４８−５７：
【非特許文献８】Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．Ｓｅｍｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ，（２００５），２５  Ｓｕｐｐｌ  １，９−１９；
【非特許文献９】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃ．＆  Ｒ．Ｐｒａｎｇｅ．Ｖｉｒｏｌ  Ｊ，（２００７），４，４５；
【非特許文献１０】Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３），１５０，４６５９−４６７１；
【非特許文献１１】Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４），７４，４２５−４３３；
【非特許文献１２】Ｆｉｓｉｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１０），１３８，６８２−９３；
【非特許文献１３】Ｏｐ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０−９；
【非特許文献１４】Ｗｏｌｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；
【非特許文献１５】Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔ．（２０１２），１９，ｅ２６−３３；
【非特許文献１６】Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．ＩＳＲＮ  Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ９３５２９５；
【非特許文献１７】Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，（２００５），３６５，１２３−９；
【非特許文献１８】Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（２００４），３５１，１２０６−１７；
【非特許文献１９】Ｂｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，（２００７），４６，３８８−９４；
【非特許文献２０】Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ．Ｆ．＆  Ｆ．Ｖ．Ｃｈｉｓａｒｉ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，（２００５），７９，９３６９−８０；
【非特許文献２１】Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，（２０１１），８５，９８７−９５；
【非特許文献２２】Ｗｏｌｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；
【非特許文献２３】Ｏｐ  ｄｅｎ  Ｂｒｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０−９。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、以下の式Ｉ：
【００１３】
【化２】
2017504633.tif 000004
【００１４】
の新規な化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体に関し、
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ３は、
水素；
ハロゲン；
非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；
シアノ；
ピロリジニル；
アミノ；
フェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル；或いは
Ｒ７−Ｏ−｛式中、Ｒ７が、水素；非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ及びＣ２−６アルケニルから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；シアノＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；シアノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；カルボキシＣ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；ヘテロアリールがＮ含有単環式ヘテロアリールであるヘテロアリールＣ１−６アルキル；又はヘテロシクロアルキルが単環式ヘテロシクロアルキルであるヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである｝であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ又はＣ１−６アルコキシであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；非置換であるか、或いはフルオロ又はＣ１−６アルキルによって１回、２回又は３回置換されたＣ３−７シクロアルキル；或いはフェニル−ＣｘＨ２ｘであり；
ｘは、１−６であり；
但し、６−メチル−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；９−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；及び９，１０−ジフルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸が除外されることを条件とする。
【００１５】
本発明は、更に、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びに式Ｉの化合物のＨＢｓＡｇ阻害剤及びＨＢＶのＤＮＡ産生の阻害剤としての使用に関する。従って、式Ｉの化合物は、ＨＢＶ感染の治療又は予防のために有用である。
【００１６】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で使用する場合、単独の又は組合せ中の用語“Ｃ１−６アルキル”は、１ないし６個の、特に１ないし４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を示す。特別な“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１７】
用語“Ｃ２−６アルケニル”は、２ないし６個、特に２ないし４個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基、例えばビニル、プロペニル、アリル、ブテニル等を意味する。特別な“Ｃ２−６アルケニル”基は、アリル及びビニルである。
【００１８】
用語“Ｃ２−６アルキニル”は、２ないし６個、特に２ないし４個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖又は分枝鎖のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、ブチニル等を意味する。特別な“Ｃ１−６アルキニル”基は、エチニル及び１−プロピニルである。
【００１９】
単独の又は組合せ中の用語“ＣｘＨ２ｘ”は、１ないし６個の、特に１ないし４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。
単独の又は組合せ中の用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、３から７個までの炭素原子、特に３から６個までの炭素原子を含有する飽和の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を指す。特別な“Ｃ３−７シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００２０】
単独の又は組合せ中の用語“Ｃ１−６アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルが上記で定義したとおりであるＣ１−６アルキル−Ｏ−基；例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を示す。特別な“Ｃ１−６アルコキシ”基は、メトキシ及びエトキシ、そして更に特にメトキシである。
【００２１】
用語“単環式ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の異種原子を含んでなり、残りの環の原子が炭素である５ないし８個の環の原子の一価の芳香族複素環単環系を意味する。単環式ヘテロアリール分子の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル等を含む。
【００２２】
用語“Ｎ含有単環式ヘテロアリール”は、少なくとも一つの異種原子がＮである単環式ヘテロアリールを指す。Ｎ含有単環式ヘテロアリールの例は、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル等である。特別な“Ｎ含有単環式ヘテロアリール”基は、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル、そして更に特に、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル及び１，２，４−トリアゾール−１−イルである。
【００２３】
用語“単環式ヘテロシクロアルキル”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の異種原子を含んでなり、残りの環の原子が炭素である３ないし７個の環の原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。特別な“単環式ヘテロシクロアルキル”基は、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、そして更に特に、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル及びモルホリン−１−イルである。
【００２４】
単独の又は組合せにおける用語“アミノ”は、第一（−ＮＨ２）、第二（−ＮＨ−）又は第三アミノ（以下の式：
【００２５】
【化３】
2017504633.tif 000005
【００２６】
）を指す。
単独の又は組合せ中の用語“カルボニル”は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
単独の又は組合せ中の用語“シアノ”は、−ＣＮ基を指す。
【００２７】
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、特にフッ素、塩素又は臭素である。
単独の又は組合せ中の用語“ヒドロキシ”は、−ＯＨ基を指す。
【００２８】
単独の又は組合せ中の用語“２−オキソ−ピロリジニル”は、以下の基：
【００２９】
【化４】
2017504633.tif 000006
【００３０】
を指す。
単独の又は組合せ中の用語“スルホニル”は、−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
用語“Ｃ１−６アルキルアミノ”は、アミノ基の少なくとも一つの水素原子がＣ１−６アルキル基によって置換された上記で定義したとおりのアミノ基を指す。
【００３１】
用語“Ｃ１−６アルキルスルホニル”は、Ｃ１−６アルキルが上記で定義したとおりのＣ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
用語“アミノカルボニル”は、“アミノ”が上記で定義したとおりのアミノ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００３２】
用語“シアノＣ３−７シクロアルキル”は、Ｃ３−７シクロアルキル基の少なくとも一つの水素原子がシアノ基によって置換された上記で定義したとおりのＣ３−７シクロアルキル基を指す。
【００３３】
用語“ピロリジニルカルボニル”は、ピロリジニル−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
用語“鏡像異性体”は、それらが、他方の重ね合わせできない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３４】
本発明による化合物は、その医薬的に受容可能な塩の形態で存在することができる。用語“医薬的に受容可能な塩”は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、そして適した非毒性の有機又は無機酸、或いは有機又は無機塩基から形成される慣用的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から誘導されるもの、並びに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等から誘導されるものを含む。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化第四アンモニウムから誘導されたものを含む。医薬的化合物の塩への化学的改変は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために医薬の化学者にとって公知の技術である。これは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００，４，４２７−４３５；又はＡｎｓｅｌ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，６ｔｈ  ｅｄ．（１９９５），ｐｐ．１９６  ａｎｄ  １４５６−１４５７中に記載されている。
【００３５】
一つ又は幾つかのキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物、又は光学的に活性な単一の異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は、鏡像異性体に既知の方法によって分離することができる。特に、結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩は、ラセミ混合物から、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸のような光学的に活性な酸との反応によって形成される。
【００３６】
ＨＢｓＡｇの阻害剤
本発明は、（ｉ）以下の式Ｉ：
【００３７】
【化５】
2017504633.tif 000007
【００３８】
の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体を提供し、
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素；
ハロゲン；
非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；
シアノ；
ピロリジニル；
アミノ；
フェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニルであるか；
或いはＲ７−Ｏ−｛式中、Ｒ７が、水素；非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ及びＣ２−６アルケニルから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；シアノＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；シアノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；カルボキシＣ１−６アルキル；又はＣ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；ヘテロアリールがＮ含有単環式ヘテロアリールであるヘテロアリールＣ１−６アルキル；又はヘテロシクロアルキルが単環式ヘテロシクロアルキルであるヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである｝であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ又はＣ１−６アルコキシであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；非置換であるか、或いはフルオロ又はＣ１−６アルキルによって１回、２回又は３回置換されたＣ３−７シクロアルキル；或いはフェニル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
ｘは、１−６であり；
但し、６−メチル−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；９−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；及び９，１０−ジフルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸が除外されることを条件とする。
【００３９】
本発明の更なる態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフェニルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素、ブロモ、メチル、プロピル、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルメチル−Ｎ（メチル）−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ジフルオロメチルメチル−Ｏ−、ジフルオロメチルエチル−Ｏ−、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメチル−Ｏ−、トリフルオロメチルエチル−Ｏ−、エチルジフルオロメチル−Ｏ−、ビニルジフルオロメチル−Ｏ−、プロパルギル−Ｏ−、ヒドロキシメチルプロパルギル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−、メトキシプロピル−Ｏ−、メトキシブチル−Ｏ−、エトキシエチル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−エチル−Ｏ−、アミノエチル−Ｏ−、アミノペンチル−Ｏ−、アミノヘキシル−Ｏ−、アミノオクチル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノエチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノペンチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノエチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノペンチル−Ｏ−、メチルスルホニルエチル−Ｏ−、メチルスルホニルプロピル−Ｏ−、メチルスルファニルプロピル−Ｏ−、シアノプロピル−Ｏ−、シアノシクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロヘキシルエチル−Ｏ−、ヒドロキシエチル−Ｏ−、ヒドロキシプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−ジメチルプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル−Ｏ−、ヒドロキシブチル−Ｏ−、ヒドロキシペンチル−Ｏ−、ヒドロキシヘキシル−Ｏ−、アミノエチル−Ｏ−プロピル−Ｏ−、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−Ｏ−、イミダゾリルエチル−Ｏ−、ピラゾリルプロピル−Ｏ−、トリアゾリルプロピル−Ｏ−、モルホリニルエチル−Ｏ−、モルホリニルプロピル−Ｏ−、（２−オキソ−ピロリジニル）エチル−Ｏ−、（２−オキソ−ピロリジニル）プロピル−Ｏ−、フェニルメチル−Ｏ−、フェニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルプロピル−Ｏ−、ピロリジニルカルボニルメチル−Ｏ−、テトラヒドロピラニルメチル−Ｏ−又はカルボキシプロピル−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル又はフェニルメチルである。
【００４０】
本発明のもう一つの態様は、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素；
ハロゲン；
Ｃ１−６アルキル；
シアノ；
フェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニルであるか；
或いはＲ７−Ｏ−｛式中、Ｒ７が、水素；非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ及びＣ２−６アルケニルから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；シアノＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；シアノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；カルボキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；ヘテロアリールがＮ含有単環式ヘテロアリールであるヘテロアリールＣ１−６アルキル；又はヘテロシクロアルキルが単環式ヘテロシクロアルキルであるヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルである｝であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
ｘは、１−６であり；
但し、９−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；及び９，１０−ジフルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸が除外されることを条件とする。
【００４１】
本発明の更なる態様は、（ｉｖ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルアミノ、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフェニルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素、ブロモ、メチル、プロピル、シアノ、フェニルメチル−Ｎ（メチル）−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ジフルオロメチルメチル−Ｏ−、ジフルオロメチルエチル−Ｏ−、トリフルオロメチルメチル−Ｏ−、エチルジフルオロメチル−Ｏ−、ビニルジフルオロメチル−Ｏ−、プロパルギル−Ｏ−、ヒドロキシメチルプロパルギル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−、メトキシプロピル−Ｏ−、メトキシブチル−Ｏ−、エトキシエチル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−エチル−Ｏ−、アミノエチル−Ｏ−、アミノペンチル−Ｏ−、アミノヘキシル−Ｏ−、アミノオクチル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル−Ｏ−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノエチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノペンチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノエチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノペンチル−Ｏ−、メチルスルホニルエチル−Ｏ−、メチルスルホニルプロピル−Ｏ−、メチルスルファニルプロピル−Ｏ−、シアノプロピル−Ｏ−、シアノシクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロヘキシルエチル−Ｏ−、ヒドロキシエチル−Ｏ−、ヒドロキシプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−ジメチルプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル−Ｏ−、ヒドロキシブチル−Ｏ−、ヒドロキシペンチル−Ｏ−、ヒドロキシヘキシル−Ｏ−、アミノエチル−Ｏ−プロピル−Ｏ−、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−Ｏ−、イミダゾリルエチル−Ｏ−、ピラゾリルプロピル−Ｏ−、トリアゾリルプロピル−Ｏ−、モルホリニルエチル−Ｏ−、モルホリニルプロピル−Ｏ−、（２−オキソ−ピロリジニル）エチル−Ｏ−、（２−オキソ−ピロリジニル）プロピル−Ｏ−、フェニルメチル−Ｏ−、フェニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルプロピル−Ｏ−、ピロリジニルカルボニルメチル−Ｏ−、テトラヒドロピラニルメチル−Ｏ−又はカルボキシプロピル−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、メチル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル又はフェニルメチルである。
【００４２】
本発明のもう一つの態様は、（ｖ）以下の式ＩＡ：
【００４３】
【化６】
2017504633.tif 000008
【００４４】
の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ７は、水素；非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ及びエテニルから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；シアノＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；シアノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；カルボキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；ヘテロアリールがＮ含有単環式ヘテロアリールであるヘテロアリールＣ１−６アルキル；又はヘテロシクロアルキルが単環式ヘテロシクロアルキルであるヘテロシクロアルキルＣ１−６アルキルであり；
ｘは、１−６である。
【００４５】
本発明の更なる態様は、（ｖｉ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ又はメトキシであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフェニルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素又はクロロであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル又はフェニルメチルであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ジフルオロメチルメチル、ジフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルメチル、エチルジフルオロメチル、ビニルジフルオロメチル、プロパルギル、ヒドロキシメチルプロパルギル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシエチル、メトキシエチル−Ｏ−エチル、アミノエチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノペンチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノペンチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルファニルプロピル、シアノプロピル、シアノシクロプロピルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−ジメチルプロピル、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノエチル−Ｏ−プロピル、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−、イミダゾリルエチル、ピラゾリルプロピル、トリアゾリルプロピル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、（２−オキソ−ピロリジニル）エチル、（２−オキソ−ピロリジニル）プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルカルボニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル又はカルボキシプロピルである。
【００４６】
本発明のもう一つの態様は、（ｖｉｉ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル又はフェニルＣ１−６アルキルである。
【００４７】
本発明の更なる態様は、（ｖｉｉｉ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はメチルシクロプロピルであり；
Ｒ７は、メチル、エチル、メトキシエチル、メトキシプロピル又はフェニルメチルである。
【００４８】
本発明のもう一つの態様は、（ｉｘ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル；又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ７は、水素；非置換であるか、又はフルオロ、ヒドロキシ及びＣ２−６アルケニルから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；シアノＣ１−６アルキル；シアノＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；ピロリジニルカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルキニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルＣ２−６アルキニル；アミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；カルボキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；イミダゾリルＣ１−６アルキル；ピラゾリルＣ１−６アルキル；トリアゾリルＣ１−６アルキル；モルホリニルＣ１−６アルキル；（２−オキソ−ピロリジニル）Ｃ１−６アルキル；ピロリジニルＣ１−６アルキル；又はテトラヒドロピラニルＣ１−６アルキルであり；
ｘは、１−６である。
【００４９】
本発明の更なる態様は、（ｘ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり；
Ｒ４は、水素又はクロロであり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロプロピル又はフェニルメチルであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ジフルオロメチルメチル、ジフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルメチル、エチルジフルオロメチル、ビニルジフルオロメチル、プロパルギル、ヒドロキシメチルプロパルギル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシエチル、メトキシエチル−Ｏ−エチル、アミノエチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノペンチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノペンチル、メチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルファニルプロピル、シアノプロピル、シアノシクロプロピルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−ジメチルプロピル、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノエチル−Ｏ−プロピル、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−、イミダゾリルエチル、ピラゾリルプロピル、トリアゾリルプロピル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、（２−オキソ−ピロリジニル）エチル、（２−オキソ−ピロリジニル）プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルカルボニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル又はカルボキシプロピルである。
【００５０】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｉ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、非置換であるか、又はフルオロ及びヒドロキシから独立に選択される一つないし三つの置換基で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノＣ１−８アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−８アルキル；モルホリニルＣ１−６アルキル又はテトラヒドロピラニルＣ１−６アルキルである。
【００５１】
本発明の更なる態様は、（ｘｉｉ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はシクロプロピルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルメチル、シクロブチル又はメチルシクロプロピルであり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ジフルオロメチルメチル、ジフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルメチル、エチルジフルオロメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、アミノヘキシル、アミノオクチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクチル、メチルカルボニルアミノペンチル、メチルスルホニルアミノペンチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルファニルプロピル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−ジメチルプロピル、ヒドロキシ−ジフルオロプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、エチルアミノ−エチル−Ｏ−プロピル−、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、フェニルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルである。
【００５２】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｉｉｉ）Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体である。
本発明のもう一つの態様は、（ｘｉｖ）Ｒ２が、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシである、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体である。
【００５３】
本発明の更なる態様は、（ｘｖ）Ｒ２が、クロロ又はメトキシである、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体である。
本発明のもう一つの態様は、（ｘｖｉ）Ｒ５が水素である、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体である。
【００５４】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｖｉｉ）Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体である。
【００５５】
本発明の更なる態様は、（ｘｖ）Ｒ６が、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はメチルシクロプロピルである、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体である。
【００５６】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｉｘ）Ｒ７が、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルである、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体である。
【００５７】
本発明の更なる態様は、（ｘｘ）Ｒ７が、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシジメチルプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、アミノブチル、アミノペンチル又はアミノヘキシルである、式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体である。
【００５８】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｘｉ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−であり、ここにおいて、ｘは１−８であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【００５９】
本発明の更なる態様は、（ｘｘｉｉ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、ブロモ、メチルアミノ又はエトキシであり；
Ｒ２は、水素、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３は、水素；ブロモ、メチル、プロピル、シアノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル又はフェニルメチル−Ｎ（メチル）−であり；
Ｒ４は、水素、ブロモ、メチル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、メチル又はエチルである。
【００６０】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｘｉｉｉ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；シアノ；モルホリニル；ピロリジニル；フェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−；Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニルであるか；
或いはＲ７−Ｏ−であり；
[式中、Ｒ７が、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；或いはＲ８−ＣｘＨ２ｘ−である｛式中、Ｒ８が、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノカルボニル、シアノ、シアノＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ、イミダゾリル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジニル、フェニル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル又はテトラヒドロピラニルである｝]；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
ｘは、１−６であり；
但し、６−メチル−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸、９−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸、及び９，１０−ジフルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸が除外されることを条件とする。
【００６１】
本発明の更なる態様は、（ｘｘｉｖ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフェニルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素、ブロモ、メチル、プロピル、トリフルオロメチル、シアノ、モルホリニル、ピロリジニル、フェニルメチル−Ｎ（メチル）−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ブトキシ、ジフルオロメチルメチル−Ｏ−、ジフルオロメチルエチル−Ｏ−、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメチル−Ｏ−、トリフルオロメチルエチル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−、メトキシプロピル−Ｏ−、エトキシエチル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−エチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノエチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノエチル−Ｏ−、メチルスルホニルエチル−Ｏ−、アミノカルボニルメチル−Ｏ−、シアノメチル−Ｏ−、シアノプロピル−Ｏ−、シアノシクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロヘキシルエチル−Ｏ−、ジエチルアミノエチル−Ｏ−、ヒドロキシエチル−Ｏ−、ヒドロキシプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル−Ｏ−、イミダゾリルエチル−Ｏ−、モルホリニルエチル−Ｏ−、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエチル−Ｏ−、フェニルメチル−Ｏ−、フェニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルカルボニルメチル−Ｏ−又はテトラヒドロピラン−４−イルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロプロピルメチルであり；
但し、６−メチル−２−オキソ−９−ピロリジン−１−イル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸が除外されることを条件とする。
【００６２】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｘｖ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；シアノ；フェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−；
Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル；或いは
Ｒ７−Ｏ−［式中、Ｒ７が、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回又はそれより多い回数置換されたＣ１−６アルキル；或いはＲ８−ＣｘＨ２ｘ−である｛Ｒ８が、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、シアノＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、イミダゾリル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、フェニル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル又はテトラヒドロピラン−４−イルである｝であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回、２回又は３回置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキルであり；
ｘは、１−６であり；
但し、９−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸、及び９，１０−ジフルオロ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸が除外されることを条件とする。
【００６３】
本発明の更なる態様は、（ｘｘｖｉ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、メチルアミノ、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフェニルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ３は、水素、ブロモ、メチル、プロピル、シアノ、フェニルメチル−Ｎ（メチル）−、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ブトキシ、ジフルオロメチルメチル−Ｏ−、トリフルオロメチルメチル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−、メトキシプロピル−Ｏ−、エトキシエチル−Ｏ−、メトキシエチル−Ｏ−エチル−Ｏ−、メチルカルボニルアミノエチル−Ｏ−、メチルスルホニルアミノエチル−Ｏ−、メチルスルホニルエチル−Ｏ−、シアノメチル−Ｏ−、シアノプロピル−Ｏ−、シアノシクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロプロピルメチル−Ｏ−、シクロヘキシルエチル−Ｏ−、ヒドロキシエチル−Ｏ−、ヒドロキシプロピル−Ｏ−、ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル−Ｏ−、イミダゾリルエチル−Ｏ−、モルホリニルエチル−Ｏ−、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエチル−Ｏ−、フェニルメチル−Ｏ−、フェニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルエチル−Ｏ−、ピロリジニルカルボニルメチル−Ｏ−又はテトラヒドロピラン−４−イルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、クロロ、ブロモ、メチル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルである。
【００６４】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｘｖｉｉ）以下の式ＩＡ：
【００６５】
【化７】
2017504633.tif 000009
【００６６】
の化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、非置換であるか、或いはフルオロによって１回又はそれより多い回数置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回又はそれより多い回数置換されたＣ１−６アルキル；或いはＲ８−ＣｘＨ２ｘ−｛式中、Ｒ８が、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、シアノＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、イミダゾリル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、フェニル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル又はテトラヒドロピラン−４−イルである｝であり；
ｘは、１−６である。
【００６７】
本発明の更なる態様は、（ｘｘｖｉｉｉ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、クロロ又はメトキシであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフェニルメチル−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素又はクロロであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、メトキシエチル−Ｏ−エチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルエチル、シアノメチル、シアノプロピル、シアノシクロプロピルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、イミダゾリルエチル、モルホリニルエチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエチル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルカルボニルメチル又はテトラヒドロピラン−４−メチルである。
【００６８】
本発明のもう一つ態様は、（ｘｘｉｘ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
ｘは、１−６である。
【００６９】
本発明のもう一つ態様は、（ｘｘｘ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−であり；
ｘは、１−６である。
【００７０】
本発明のもう一つ態様は、（ｘｘｘｉ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、非置換であるか、或いはフルオロによって１回又はそれより多い回数置換されたＣ１−６アルキル；又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素；非置換であるか、或いはフルオロによって１回又はそれより多い回数置換されたＣ１−６アルキル；
又はＲ８−ＣｘＨ２ｘ−｛式中、Ｒ８が、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、シアノ、シアノＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、イミダゾリル、モルホリニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、フェニル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル又はテトラヒドロピラン−４−イルである｝であり；
ｘは、１−６である。
【００７１】
本発明の更なる態様は、（ｘｘｘｉｉ）式ＩＡの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり；
Ｒ４は、水素又はクロロであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、メトキシエチル−Ｏ−エチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルエチル、シアノメチル、シアノプロピル、シアノシクロプロピルメチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、イミダゾリルエチル、モルホリニルエチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イルエチル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピロリジニルエチル、ピロリジニルカルボニルメチル又はテトラヒドロピラン−４−イルメチルである。
【００７２】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｘｘｉｉｉ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、水素である。
【００７３】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｘｉｖ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルアミノ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ブロモ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルピペラジニル、シアノ又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｘは、１−６である。
【００７４】
本発明のもう一つの態様は、（ｘｘｘｖ）式Ｉの化合物、或いは医薬的に受容可能な塩、又はその鏡像異性体であり、ここにおいて、
Ｒ１は、水素、ブロモ、メチルアミノ又はエトキシであり；
Ｒ２は、水素、メチル又はメトキシであり；
Ｒ３は、水素、ブロモ、メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル、シアノ又はフェニルメチル−Ｎ（メチル）−であり；
Ｒ４は、水素、ブロモ、メチル又はシアノであり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同時に水素であることはないことを条件とし；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、メチル又はエチルである。
【００７５】
本発明による式Ｉの特別な化合物は、以下のとおりである：
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エトキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−イソプロポキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−フェニルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロパ−２−インオキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；  
（＋）−９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−シアノプロポキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルホニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−アセトアミドエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ）−（＋）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｓ）−（−）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−メトキシ−６，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エトキシ−６−メチル−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
２−オキソ−９，１０−ジプロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−エトキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−シクロプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブタ−２−インオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（−）−９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
９−（８−アミノオクトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（８−アミノオクトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（−）−９−（８−アミノオクトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
９−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（５−アミノペントキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（−）−９−（５−アミノペントキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
９−（５−アセトアミドペントキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−［５−（メタンスルホンアミド）ペントキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−アミノエトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［３−（２−アミノエトキシ）プロポキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−［３−［２−（エチルアミノ）エトキシ］プロポキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（１，１−ジフルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（１，１−ジフルオロアリルオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅＢｒｔ−ｕｔｙｌ）−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ベンジル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−エチル−９−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ＊，７Ｓ＊）−１０−クロロ−６−エチル−９−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ＊，７Ｒ＊）−１０−クロロ−６−エチル−９−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０，１１−ジフルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０，１１−ジフルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（−）−１０，１１−ジフルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（３−ピラゾール−１−イルプロポキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−カルボキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［ベンジル（メチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−メチル−１１−（メチルアミノ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−シアノ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
８−シアノ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
又は医薬的に受容可能な塩、或いはその鏡像異性体又はジアステレオ異性体。
【００７６】
更に特に、本発明は、以下の式Ｉの化合物に関する：
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ）−（＋）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペントキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
９−（５−アセトアミドペントキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−［５−（メタンスルホンアミド）ペントキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−［３−［２−（エチルアミノ）エトキシ］プロポキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（１，１−ジフルオロプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メチルスルホニルプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸  塩酸塩；
６−シクロブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−クロロ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
（６Ｒ＊，７Ｓ＊）−１０−クロロ−６−エチル−９−（２−メトキシエトキシ）−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
１０，１１−ジフルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸；
又は医薬的に受容可能な塩、或いはその鏡像異性体又はジアステレオ異性体。
【００７７】
合成
本発明の化合物は、いずれもの慣用的な手段によって調製することができる。これらの化合物、並びにその出発物質を合成するために適した方法は、以下のスキーム及び実施例中に提供されている。全ての物質、特にＲ１ないしＲ８及びｘは、他に示さない限り、上記で定義したとおりである。更に、そして他に明確に記述しない限り、全ての反応、反応条件、略語、記号は、有機化学の当業者にとって公知の意味を有する。
【００７８】
中間体のための一般的合成経路（スキーム１）
【００７９】
【化８】
2017504633.tif 000010
【００８０】
中間体は、スキーム１によって調製することができる。
方法１）により、ＩＩのＩＩＩとのカップリング反応は、ＩＶを与える。反応は、適した溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン又は１，４−ジオキサン中の、Ｐｄ触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、リガンド、例えばキサントフォス、及び適した塩基、例えばｔ−ＢｕＯＮａ、Ｎａ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３の存在中で、室温ないし１３０℃で行うことができる。ＩＶの還元的アミノ化は、化合物Ｖを与える。
【００８１】
方法２）により、化合物ＶＩを、ニトロアルカンと、酢酸アンモニウム又はジメチルアミン塩酸塩の存在中で反応させて、ＶＩＩを得て、これを、ＬｉＡｌＨ４によって還元するか、又はＰｄ／Ｃの存在中で水素化を経て、Ｖ−１を得る。
【００８２】
化合物Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄのための一般的合成経路（スキーム２）
【００８３】
【化９】
2017504633.tif 000011
【００８４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの化合物は、スキーム２によって調製することができる。化合物Ｖを、ギ酸エチル又はギ酸と共に、溶媒、例えばエタノール又はジオキサン中で加熱して、化合物ＸＩを得る。化合物ＸＩを塩化オキサリルで、続いてＦｅＣｌ３で、−１０℃ないし室温で処理し、そして次いで分離後、中間体をメタノール中の濃Ｈ２ＳＯ４の溶液と共に加熱して、化合物ＸＩＩを得る。化合物ＸＩＩを、２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸Ｃ１−６アルキルと、溶媒、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、エタノール中で反応させるか、又は３−（エトキシメチレン）−４−トリメチルシリルオキシ−ペンタ−４−エン酸Ｃ１−６アルキル、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ及びＴＦＡとＤＣＭ中で反応させて、化合物ＸＩＩＩを得る。ｐ−クロラニルによる脱水素後、化合物ＸＩＶを得る。ＸＩＶの、適した溶媒、例えばＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムによる加水分解は、化合物Ｉを与える。化合物Ｉを、分離用ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣによって分離して、化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄを得ることができる。
【００８５】
化合物Ｉ−１のための一般的合成経路（スキーム３）
【００８６】
【化１０】
2017504633.tif 000012
【００８７】
式Ｉ−１の化合物は、スキーム３によって調製することができる。化合物ＸＩＶ−１の水素による脱ベンジルを、溶媒、例えばエタノール、ＴＨＦ又はメタノール中のＰｄ／Ｃの存在中で行って、ＸＩＶ−２を得る。次いでＸＩＶ−２を、ハロゲン化物、メシル酸塩又はトシル酸塩と、溶媒、例えばアセトン又はＤＭＦ中の塩基、例えばＫ２ＣＯ３及びＣｓ２ＣＯ３の存在中で反応させて、ＸＩＶ−３を得る。適当な溶媒、例えばＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ又はＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中の塩基、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムによるＸＩＶ−３の加水分解は、Ｉ−１を与える。
【００８８】
本発明は、更に：
（ａ）以下の式（Ａ）：
【００８９】
【化１１】
2017504633.tif 000013
【００９０】
の化合物の加水分解；又は
（ｂ）以下の式（Ｂ）：
【００９１】
【化１２】
2017504633.tif 000014
【００９２】
の化合物の加水分解；
を含んでなる、式Ｉの化合物の調製のための方法に関し、式中、Ｒ１ないしＲ７及びＲ９は、他に示さない限り、上記で定義したとおりである。
【００９３】
工程（ａ）及び工程（ｂ）において、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基を使用することができる。
式Ｉの化合物は、上記の方法によって製造された場合、更に本発明の目的である。
【００９４】
医薬組成物及び投与
本発明は、更に、治療的に活性な物質として使用するための式Ｉの化合物に関する。
もう一つの態様は、本発明の化合物及び治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一つの例において、式Ｉの化合物は、周囲温度で、適当なｐＨで、そして所望の程度の純度で、生理学的に受容可能な担体、即ち、生薬の投与形態で使用される投与量及び濃度において、受容者にとって非毒性である担体と混合することによって処方することができる。処方のｐＨは、主として特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、しかし好ましくは約３から約８までの範囲にわたる。一つの例において、式Ｉの化合物は、酢酸緩衝液中でｐＨ５で処方される。もう一つの態様において、式Ｉの化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質の組成物として、凍結乾燥された製剤として、或いは水溶液として保存することができる。
【００９５】
組成物は、良好な医療行為に一致する様式で処方、服薬、及び投与される。この文脈で考慮される因子は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的症状、疾患の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与の計画、及び医師にとって既知の他の因子を含む。投与される化合物の“有効な量”は、このような考慮によって支配されるものであり、そしてＨＢｓＡｇを阻害するために必要な最小の量である。例えば、このような量は、正常な細胞に対して、又は全体として哺乳動物に対して毒性である量以下であることができる。
【００９６】
一つの例において、投与当たりの非経口的に投与される本発明の化合物の医薬的に有効な量は、約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、別の方法として一日当たり約０．０１ないし１００ｍｇ／患者の体重のｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期の範囲は、０．３ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日であるものである。もう一つの態様において、経口の単位剤形、例えば錠剤及びカプセルは、好ましくは約０．１から約１０００ｍｇまでの本発明の化合物を含有する。
【００９７】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、そして所望する場合、局所治療のための病巣内投与を含むいずれもの適した手段によって投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。
【００９８】
本発明の化合物は、いずれもの好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、噴霧剤、座薬、ゲル、乳液、貼布、等で投与することができる。このような組成物は、医薬製剤において慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有することができる。
【００９９】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適した担体及び賦形剤は、当業者にとって公知であり、そして例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，２００５中に詳細に記載されている。製剤は、更に一つ又はそれより多い緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、風味剤、希釈剤及び薬物（即ち、本発明の化合物又は医薬的に受容可能なその医薬組成物）の上品な提示又は医薬産物（即ち、医薬）の製造における援助を提供する他の既知の添加剤を含むことができる。
【０１００】
適した経口剤形の例は、約０ないし２０００ｍｇの無水のラクトース、約０ないし２０００ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０ないし２０００ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約０ないし２０００ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された、約０．１ないし１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。最初、粉末の成分を一緒に混合し、そして次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして慣用的な機器を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば０．１ないし１０００ｍｇの本発明の化合物を、適した緩衝液、例えばリン酸緩衝液中に溶解し、等張化剤、例えば塩化ナトリウムのような塩を、所望する場合加えることによって調製することができる。溶液を、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物及び汚染物質を除去することができる。
【０１０１】
従って、一つの態様は、式Ｉの化合物、又は立体異性体或いはこれらの医薬的に受容可能な塩を含んでなる医薬組成物を含む。更なる態様において、式Ｉの化合物、又は立体異性体或いはこれらの医薬的に受容可能な塩を、医薬的に受容可能な担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を含む。
【０１０２】
以下の例Ａ及びＢは、まさに単にその代表として役立つ、本発明の典型的な組成物を例示する。
例Ａ
式Ｉの化合物を、以下の組成の錠剤の製造のための活性成分として、それ自体を既知の様式で使用することができる。
【０１０３】
【表１−１】
2017504633.tif 000015
【０１０４】
例Ｂ
式Ｉの化合物を、以下の組成のカプセルの製造のための活性成分として、それ自体を既知の様式で使用することができる。
【０１０５】
【表１−２】
2017504633.tif 000016
【０１０６】
指示及び治療の方法
本発明の化合物は、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌を阻害し、そしてＨＢＶ遺伝子発現を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染の治療及び予防のために有用である。
【０１０７】
本発明は、ＨＢｓＡｇ産生又は分泌の阻害のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶのＤＮＡ産生の阻害のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶの遺伝子発現の阻害のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１０８】
本発明は、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染に関連する疾病の治療又は予防において有用な医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用は、本発明の目的である。
【０１０９】
本発明は、特に、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。
もう一つの態様は、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための方法を含み、この方法は、有効な量の式Ｉの化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、複合体又は医薬的に受容可能なこれらの塩を投与することを含んでなる。
【０１１０】
組合せ療法
本発明の化合物は、他の抗ＨＢＶ剤、例えば、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ａ、及びインターフェロンアルファコン−１（ペグ化及び非ペグ化）、リバビリン、ラミブジン（３ＴＣ）、エンテカビル、テノホビル、テルビブジン（ＬｄＴ）、アデホビル、或いはＨＢＶの治療又は予防のための、他の新生抗ＨＢＶ剤、例えばＨＢＶのＲＮＡ複製阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤、ＨＢＶカプシド阻害剤、アンチセンスオリゴマー、ｓｉＲＮＡ、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶ抗体療法（モノクローナル又はポリクローナル）及びＴＬＲ２、３、７、８及び９アゴニストと混合することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】実施例７２のＸ線構造である。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによって更に十分に理解されるものである。然しながら、これらは、本発明の範囲を制約すると解釈されるべきではない。
【０１１３】
本明細書中で使用される略語は、以下のとおりである：
μＬ：                    マイクロリットル
μｍ：                    マイクロメートル
μＭ：                    リットル当たりマイクロモル
ＡｃＯＫ：                酢酸カリウム
ＡｃＯＨ：                酢酸
Ａｒ：                    アルゴン
ＢＳＡ：                  ウシ血清アルブミン
ＢｎＢｒ：                ブロモメチルベンゼン
ＣＤＩ：                  ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン
ＤＣＭ：                  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：                  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：          重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：                  ジチオトレイトール
ＥｔＯＡｃ：              酢酸エチル
ＥＧＴＡ：                エチレングリコール四酢酸
ｇ：                      グラム
ｈ又はｈｒ：              時間
ｈｒｓ：                  時間（複数）
ＩＣ５０：                  最大半量の阻害濃度
ＨＡＴＵ：                ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＣＭＶ：                ヒトサイトメガロウイルス
ＨＩＶ：                  ヒト免疫不全
ＨＳＶ：                  単純ヘルペスウイルス
ＨＰＶ：                  ヒトパピローマウイルス
ＨＰＬＣ：                高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ：              液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ−ＣＰＢＡ：            ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ：                メタノール
ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４：  過重水素化メタノール
Ｍ：                      モル濃度
ｍｇ：                    ミリグラム
ＭＨｚ：                  メガヘルツ
ｍｉｎ：                  分
ｍｉｎｓ：                分（複数）
ｍＬ：                    ミリリットル
ｍＭ：                    リットル当たりミリモル
ｍｍ：                    ミリメートル
ｍｍｏｌ：                ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：          質量分析（電子スプレーイオン化）
ｎＭ：                    リットル当たりナノモル
ｎｍ：                    ナノメートル
ＮＭＲ：                  核磁気共鳴
Ｎ２：                    窒素
ＯＤ：                    光学密度
ｒｔ：                    室温
ＰＣＣ                    クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ／Ｃ：                活性炭上のパラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：            テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：  塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ又はＰｅｔ：          石油エーテル
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：      分離用高性能液体クロマトグラフィー
ｒａｃ．                  ラセミの
ＳＦＣ：                  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：                  トリエチルアミン
ＴＦＡ：                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：                  薄層クロマトグラフィー
δ：                      化学シフト
キサントフォス：        ９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｔ−ＢｕＯＮａ：          ナトリウムｔ−ブトキシド。
【０１１４】
一般的実験条件
中間体及び最終化合物は、次の装置：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１装置及びＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルブランド及びポアサイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ６０Å、粒子サイズ：４０−６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒子サイズ：４７−６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、ポア：２００−３００又は３００−４００の一つを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１５】
中間体及び最終化合物は、Ｘ  ＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００  ｍｍ）カラムを使用する逆相カラムの分離用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１１６】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ−３１００質量検出装置又はＡｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ−ＳＱ検出装置を使用して得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりであった（実験時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【０１１７】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に親質量を示すイオンのみを報告し、そして他に記述しない限り、引用された質量イオンは、正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波補助反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ又はＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒで行った。
【０１１８】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを使用して得た。
単一の結晶をループ中に設置し、そして窒素流で１６０Ｋに冷却した。データをＧｅｍｉｎｉ  Ｒ  Ｕｌｔｒａ回折計（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，ＵＫ）で、Ｃｕ−Ｋ−アルファ−照射（１．５４１７８Å）で収集し、そしてＣｒｙｓａｌｉｓパッケージで加工した。構造解法及び精密化は、ＳｈｅｌＸＴＬソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）を使用して行った。空気に感受性な試薬に関係する全ての反応は、アルゴン雰囲気下で行った。試薬は、他に記述しない限り、更なる精製を行わずに、商業的な供給業者から受け取ったままで使用した。
【０１１９】
製造例
【実施例１】
【０１２０】
実施例１：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０１２１】
【化１３】
2017504633.tif 000017
【０１２２】
工程１：２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０１２３】
【化１４】
2017504633.tif 000018
【０１２４】
３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．９５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の混合物を、ディーンスタークトラップで２時間還流した。次いでニトロエタン（４．７ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を更に３６時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（６０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（３．５ｇ）を得た。
【０１２５】
工程２：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０１２６】
【化１５】
2017504633.tif 000019
【０１２７】
ＬｉＡｌＨ４（１．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、氷水浴中で滴下により加えた。混合物を６時間還流し、そして次いで室温で更に１６時間撹拌した。次いで水（１．１ｇ）を０℃で滴下により加え、そして次いで、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（１．１ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミン（２．５ｇ）を得て、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１２８】
工程３：Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０１２９】
【化１６】
2017504633.tif 000020
【０１３０】
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミン（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．７ｇ）を得て、これを精製をせずに次の工程で使用した。
【０１３１】
工程４：６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０１３２】
【化１７】
2017504633.tif 000021
【０１３３】
Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を４時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に加え、そして次いで、続いてアンモニアを加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．８ｇ）を得た。
【０１３４】
工程５：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１３５】
【化１８】
2017504633.tif 000022
【０１３６】
６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０１３７】
工程６：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１３８】
【化１９】
2017504633.tif 000023
【０１３９】
工程５からの粗製の９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（０．５ｇ）として得た。
【０１４０】
工程７：９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０１４１】
【化２０】
2017504633.tif 000024
【０１４２】
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９２。
【実施例２】
【０１４３】
実施例２：９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０１４４】
【化２１】
2017504633.tif 000025
【０１４５】
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、容積／容積＝１／１）中の混合物を、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．９１−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０２。
【実施例３】
【０１４６】
実施例３：９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０１４７】
【化２２】
2017504633.tif 000026
【０１４８】
工程１：６−エチル−９−イソプロポキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸１，３−ジメトキシ−５−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０１４９】
【化２３】
2017504633.tif 000027
【０１５０】
３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４．６ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の混合物を、ディーンスタークトラップで２時間還流した。次いでニトロエタン（２３ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を更に３６時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（６０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，３−ジメトキシ−５−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（１２ｇ）を得た。
【０１５１】
工程２：１−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０１５２】
【化２４】
2017504633.tif 000028
【０１５３】
ＬｉＡｌＨ４（６．１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、１，３−ジメトキシ−５−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（１２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液を、氷水浴中で滴下により加えた。混合物を６時間還流し、そして次いで室温で更に１６時間撹拌した。次いで水（６．１ｇ）を混合物に０℃で滴下により加え、そして次いで、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（６．１ｍＬ）及び水（１８．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−アミン（８．６ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１５４】
工程３：Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０１５５】
【化２５】
2017504633.tif 000029
【０１５６】
１−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−アミン（２．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びギ酸（２．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．７ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０１５７】
工程４：６，８−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０１５８】
【化２６】
2017504633.tif 000030
【０１５９】
Ｎ−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を４時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチル（５０ｍL）を混合物に加え、そして次いで、続いてアンモニアを加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６，８−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．４ｇ）を得た。
【０１６０】
工程５：９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１６１】
【化２７】
2017504633.tif 000031
【０１６２】
６，８−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０１６３】
工程６：９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１６４】
【化２８】
2017504633.tif 000032
【０１６５】
工程５からの９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（０．５ｇ）として得た。
【０１６６】
工程７：９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０１６７】
【化２９】
2017504633.tif 000033
【０１６８】
９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９，１１−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．９１−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６。
【実施例４】
【０１６９】
実施例４：９−エトキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０１７０】
【化３０】
2017504633.tif 000034
【０１７１】
工程１：９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１７２】
【化３１】
2017504633.tif 000035
【０１７３】
９−ベンジルオキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、５ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ）を、明るい黄色の固体として得た。
【０１７４】
工程２：９−エトキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１７５】
【化３２】
2017504633.tif 000036
【０１７６】
９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（３２７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９−エトキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３４０ｍｇ）を得た。
【０１７７】
工程３：９−エトキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０１７８】
【化３３】
2017504633.tif 000037
【０１７９】
９−エトキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−エトキシ−１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．９７−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０。
【実施例５】
【０１８０】
実施例５：９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０１８１】
【化３４】
2017504633.tif 000038
【０１８２】
工程１：１，２−ジエトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０１８３】
【化３５】
2017504633.tif 000039
【０１８４】
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（４．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、ディーンスタークトラップで２時間還流した。次いでニトロプロパン（１３．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで得られた混合物を更に３６時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，２−ジエトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（１１．９ｇ）を得た。
【０１８５】
工程２：１−（３，４−ジエトキシフェニル）ブタン−２−アミンの調製
【０１８６】
【化３６】
2017504633.tif 000040
【０１８７】
ＬｉＡｌＨ４（５．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、１，２−ジエトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（１１．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、氷水浴中で滴下により加えた。混合物を６時間還流し、そして次いで室温で更に１６時間撹拌した。次いで水（５．１ｇ）を混合物に０℃で滴下により加え、そして次いで、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（５．１ｍＬ）及び水（１５．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（３，４−ジエトキシフェニル）ブタン−２−アミン（１１ｇ）を得て、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０１８８】
工程３：Ｎ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【０１８９】
【化３７】
2017504633.tif 000041
【０１９０】
１−（３，４−ジエトキシフェニル）ブタン−２−アミン（１１ｇ、４６ｍｍｏｌ）及びギ酸（６．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（１１ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１９１】
工程４：６，７−ジエトキシ−３−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０１９２】
【化３８】
2017504633.tif 000042
【０１９３】
Ｎ−［１−［（３，４−ジエトキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（１１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（９．５ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を４時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を混合物に加え、そして次いで、続いてアンモニアを加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６，７−ジエトキシ−３−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（８．３ｇ）を得た。
【０１９４】
工程５：９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１９５】
【化３９】
2017504633.tif 000043
【０１９６】
６，７−ジエトキシ−３−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（８．３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（６．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０１９７】
工程６：９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１９８】
【化４０】
2017504633.tif 000044
【０１９９】
工程５からの粗製の９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（４．９７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（５．４ｇ）として得た。
【０２００】
工程７：９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２０１】
【化４１】
2017504633.tif 000045
【０２０２】
９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．４ｇ）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８。
【０２０３】
実施例６及び７
（＋）−９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２０４】
【化４２】
2017504633.tif 000046
【０２０５】
ラセミの９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１１ｍｇ）及び（−）−９，１０−ジエトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２ｍｇ）を与えた。
【実施例６】
【０２０６】
実施例６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８。［α］Ｄ２０  ＝＋９４°（０．０５％，メタノール）。
【実施例７】
【０２０７】
実施例７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８。
【実施例８】
【０２０８】
実施例８：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２０９】
【化４３】
2017504633.tif 000047
【０２１０】
工程１：３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製
【０２１１】
【化４４】
2017504633.tif 000048
【０２１２】
５Ｌの丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３０４ｇ、２ｍｏｌ）、ブロモメチルベンゼン（４４５ｇ、２．６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０８ｇ、４．４ｍｏｌ）及びアセトン（３Ｌ）を入れた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、そして次いで濾過し、そして次いで濃縮して、黄色の油状物を得て、これを室温で１６時間静置した。次いで石油エーテル（１Ｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌し、そして次いで濾過した。濾過ケーキを乾燥して、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（４００ｇ）を得た。
【０２１３】
工程２：２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０２１４】
【化４５】
2017504633.tif 000049
【０２１５】
３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３００ｇ、１．２４ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９５ｇ、１．２４ｍｏｌ）のトルエン（４Ｌ）中の混合物を、ディーンスタークトラップで２時間還流した。次いでニトロプロパン（５５２ｇ、６．１９ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を更に３６時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして次いで残渣を酢酸エチル（２Ｌ）中に溶解した。得られた溶液を水（１Ｌ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（２７０ｇ）を得た。
【０２１６】
工程３：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【０２１７】
【化４６】
2017504633.tif 000050
【０２１８】
ＬｉＡｌＨ４（１０１ｇ、２．６７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の混合物に、２−ベンジルオキシ−１−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（２７０ｇ、８６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の溶液を、氷水浴中で滴下により加えた。混合物を６時間還流し、そして次いで室温で更に１６時間撹拌した。次いで水（１０１ｇ）を混合物に０℃で滴下により加え、そして次いで、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（１０１ｍＬ）及び水（３０３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（２２４ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０２１９】
工程４：Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【０２２０】
【化４７】
2017504633.tif 000051
【０２２１】
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（２２４ｇ、７８５ｍｍｏｌ）及びギ酸（１４５ｇ、３．１４ｍｏｌ）のジオキサン（２Ｌ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（２３０ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２２２】
工程５：６−ベンジルオキシ−３−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０２２３】
【化４８】
2017504633.tif 000052
【０２２４】
Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（２３０ｇ、７３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（１８９．１６ｇ、１．２３ｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を４時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチル（３Ｌ）を混合物に加え、そして次いで、続いてアンモニアを加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ベンジルオキシ−３−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（９０ｇ）を得た。
【０２２５】
工程６：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの合成
【０２２６】
【化４９】
2017504633.tif 000053
【０２２７】
６−ベンジルオキシ−３−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（６．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２２８】
工程７：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２２９】
【化５０】
2017504633.tif 000054
【０２３０】
工程６からの粗製の９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（４．９７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（５．２ｇ）として得た。
【０２３１】
工程８：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２３２】
【化５１】
2017504633.tif 000055
【０２３３】
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．５ｇ）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，２Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），１．８６−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６。
【０２３４】
実施例９及び１０：（＋）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２３５】
【化５２】
2017504633.tif 000056
【０２３６】
ラセミの９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６２ｍｇ）及び（−）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６８ｍｇ）を与えた。
【実施例９】
【０２３７】
実施例９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，２Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），１．８６−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６．［α］Ｄ２０  ＝＋７８°（０．１０％，ＣＨ３ＣＮ）。
【実施例１０】
【０２３８】
実施例１０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，２Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），１．８６−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６。
【０２３９】
実施例１１及び１２：（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２４０】
【化５３】
2017504633.tif 000057
【０２４１】
工程１：６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２４２】
【化５４】
2017504633.tif 000058
【０２４３】
９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５．２ｇ）及び炭素上の１０％パラジウム（３００ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、４０ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（４．２ｇ）として得た。
【０２４４】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２４５】
【化５５】
2017504633.tif 000059
【０２４６】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（３．７８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、暗褐色の混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、そして水溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０２４７】
工程３：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２４８】
【化５６】
2017504633.tif 000060
【０２４９】
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを、ＥｔＯＨから再結晶化して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を、白色の固体（２．３ｇ）として得た。
【０２５０】
工程４：（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２５１】
【化５７】
2017504633.tif 000061
【０２５２】
ラセミの６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６８ｍｇ）及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６３ｍｇ）を与えた。
【実施例１１】
【０２５３】
実施例１１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９８．［α］Ｄ２０＝＋１１２．７０°（０．１２６％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１２】
【０２５４】
実施例１２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９８。
【実施例１３】
【０２５５】
実施例１３：６−エチル−９−イソプロポキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２５６】
【化５８】
2017504633.tif 000062
【０２５７】
工程１：６−エチル−９−イソプロポキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２５８】
【化５９】
2017504633.tif 000063
【０２５９】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−９−イソプロポキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２６０】
工程２：６−エチル−９−イソプロポキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２６１】
【化６０】
2017504633.tif 000064
【０２６２】
６−エチル−９−イソプロポキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−９−イソプロポキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２９ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８。
【実施例１４】
【０２６３】
実施例１４：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−フェニルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２６４】
【化６１】
2017504633.tif 000065
【０２６５】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−フェニルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２６６】
【化６２】
2017504633.tif 000066
【０２６７】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルベンゼン（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−フェニルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７９ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２６８】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−フェニルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２６９】
【化６３】
2017504633.tif 000067
【０２７０】
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−フェニルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−フェニルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３７ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２０。
【実施例１５】
【０２７１】
実施例１５：９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２７２】
【化６４】
2017504633.tif 000068
【０２７３】
工程１：９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２７４】
【化６５】
2017504633.tif 000069
【０２７５】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６４ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２７６】
工程２：９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２７７】
【化６６】
2017504633.tif 000070
【０２７８】
９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−ブトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３３ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｔ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７２。
【実施例１６】
【０２７９】
実施例１６：９−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２８０】
【化６７】
2017504633.tif 000071
【０２８１】
工程１：９−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２８２】
【化６８】
2017504633.tif 000072
【０２８３】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルシクロヘキサン（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の９−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６９ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２８４】
工程２：９−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２８５】
【化６９】
2017504633.tif 000073
【０２８６】
９−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−（２−シクロヘキシルエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３３ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．８２−１．５２（ｍ，９Ｈ），１．３４−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．０５−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２６。
【実施例１７】
【０２８７】
実施例１７：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロパ−２−インオキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２８８】
【化７０】
2017504633.tif 000074
【０２８９】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロパ−２−インオキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２９０】
【化７１】
2017504633.tif 000075
【０２９１】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパ−１−イン（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロパ−２−インオキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５７ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０２９２】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロパ−２−インオキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０２９３】
【化７２】
2017504633.tif 000076
【０２９４】
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロパ−２−インオキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロパ−２−インオキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２２ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｔ，１Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５４。
【実施例１８】
【０２９５】
実施例１８：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０２９６】
【化７３】
2017504633.tif 000077
【０２９７】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２９８】
【化７４】
2017504633.tif 000078
【０２９９】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６８ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０３００】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３０１】
【化７５】
2017504633.tif 000079
【０３０２】
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２７。
【実施例１９】
【０３０３】
実施例１９：６−エチル−１０−メトキシ−９−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３０４】
【化７６】
2017504633.tif 000080
【０３０５】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−９−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３０６】
【化７７】
2017504633.tif 000081
【０３０７】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエトキシ）−２−メトキシ−エタン（５５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６７ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０３０８】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−９−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３０９】
【化７８】
2017504633.tif 000082
【０３１０】
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−９−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３７ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１８。
【実施例２０】
【０３１１】
実施例２０：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３１２】
【化７９】
2017504633.tif 000083
【０３１３】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３１４】
【化８０】
2017504633.tif 000084
【０３１５】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモエチル）モルホリン臭化水素酸塩（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６８ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０３１６】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３１７】
【化８１】
2017504633.tif 000085
【０３１８】
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３２ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，１０Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２９。
【実施例２１】
【０３１９】
実施例２１：６−エチル−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３２０】
【化８２】
2017504633.tif 000086
【０３２１】
工程１：６−エチル−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３２２】
【化８３】
2017504633.tif 000087
【０３２３】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５８ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０３２４】
工程２：６−エチル−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３２５】
【化８４】
2017504633.tif 000088
【０３２６】
６−エチル−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６０。
【実施例２２】
【０３２７】
実施例２２：６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３２８】
【化８５】
2017504633.tif 000089
【０３２９】
工程１：６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３３０】
【化８６】
2017504633.tif 000090
【０３３１】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６５ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０３３２】
工程２：６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３３３】
【化８７】
2017504633.tif 000091
【０３３４】
６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０２。
【０３３５】
実施例２３及び２４：（＋）−６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３３６】
【化８８】
2017504633.tif 000092
【０３３７】
ラセミの６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２１ｍｇ）及び（−）−６−エチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１８ｍｇ）を与えた。
【実施例２３】
【０３３８】
実施例２３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０２．［α］Ｄ２０＝＋７２°（０．０５％，メタノール）．
【実施例２４】
【０３３９】
実施例２４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｑ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０２。
【実施例２５】
【０３４０】
実施例２５：６−エチル−９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３４１】
【化８９】
2017504633.tif 000093
【０３４２】
工程１：６−エチル−９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３４３】
【化９０】
2017504633.tif 000094
【０３４４】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン−１−オール（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０３４５】
工程２：６−エチル−９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３４６】
【化９１】
2017504633.tif 000095
【０３４７】
６−エチル−９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２３ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７４。
【実施例２６】
【０３４８】
実施例２６：６−エチル−９−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３４９】
【化９２】
2017504633.tif 000096
【０３５０】
工程１：６−エチル−９−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３５１】
【化９３】
2017504633.tif 000097
【０３５２】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）イミダゾール（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−９−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６６ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０３５３】
工程２：６−エチル−９−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３５４】
【化９４】
2017504633.tif 000098
【０３５５】
６−エチル−９−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−９−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３１ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１０。
【実施例２７】
【０３５６】
実施例２７：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３５７】
【化９５】
2017504633.tif 000099
【０３５８】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３５９】
【化９６】
2017504633.tif 000100
【０３６０】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１．２１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間８０℃で撹拌し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣を更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０３６１】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３６２】
【化９７】
2017504633.tif 000101
【０３６３】
工程１からの粗製の６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解し、そして６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を濾過し、そして濾過ケーキを真空中で乾燥して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｑ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７４。
【０３６４】
実施例２８及び２９：（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３６５】
【化９８】
2017504633.tif 000102
【０３６６】
ラセミの６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１６０ｍｇ）の、キラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２１ｍｇ）及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）を与えた。
【実施例２８】
【０３６７】
実施例２８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｑ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７４．［α］Ｄ２０＝＋１００．００°（０．０７０％，ＣＨ３ＣＮ）。
【実施例２９】
【０３６８】
実施例２９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｑ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７４。
【実施例３０】
【０３６９】
実施例３０：９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３７０】
【化９９】
2017504633.tif 000103
【０３７１】
工程１：９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３７２】
【化１００】
2017504633.tif 000104
【０３７３】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ブロモメチルシクロプロパン（６８．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０３７４】
工程２：９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３７５】
【化１０１】
2017504633.tif 000105
【０３７６】
工程１からの粗製の９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を濾過し、そして濾過ケーキを真空中で乾燥して、９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７０。
【０３７７】
実施例３１及び３２：（＋）−９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び  （−）−９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３７８】
【化１０２】
2017504633.tif 000106
【０３７９】
ラセミの９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３ｍｇ）及び（−）−９−（シクロプロピルメトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３ｍｇ）を与えた。
【実施例３１】
【０３８０】
実施例３１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７０．［α］Ｄ２０＝＋８８．８０°（０．０５％，ＤＭＳＯ）。
【実施例３２】
【０３８１】
実施例３２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７０。
【実施例３３】
【０３８２】
実施例３３：６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３８３】
【化１０３】
2017504633.tif 000107
【０３８４】
工程１：６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３８５】
【化１０４】
2017504633.tif 000108
【０３８６】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、１−ブロモ−２−メチル−プロパン（１１９．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０３８７】
工程２：６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０３８８】
【化１０５】
2017504633.tif 000109
【０３８９】
工程１からの粗製の６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を濾過し、そして濾過ケーキを真空中で乾燥して、６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７２。
【０３９０】
実施例３４及び３５：（＋）−６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３９１】
【化１０６】
2017504633.tif 000110
【０３９２】
ラセミの６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８ｍｇ）及び（−）−６−エチル−９−イソブトキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８．６ｍｇ）を与えた。
【実施例３４】
【０３９３】
実施例３４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７２．［α］Ｄ２０＝＋７８．４０°（０．１２５％，ＣＨ３ＣＮ）。
【実施例３５】
【０３９４】
実施例３５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７２。
【実施例３６】
【０３９５】
実施例３６：９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０３９６】
【化１０７】
2017504633.tif 000111
【０３９７】
工程１：９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３９８】
【化１０８】
2017504633.tif 000112
【０３９９】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ブロモエタン（３１６ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０４００】
工程２：９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０４０１】
【化１０９】
2017504633.tif 000113
【０４０２】
工程１からの粗製の９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化し、そして次いで濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４。
【０４０３】
実施例３７及び３８：（＋）−９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４０４】
【化１１０】
2017504633.tif 000114
【０４０５】
ラセミの９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４ｍｇ）及び（−）−９−エトキシ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４．６ｍｇ）を与えた。
【実施例３７】
【０４０６】
実施例３７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４．［α］Ｄ２０＝＋９６．００°（０．０５％，ＤＭＳＯ）。
【実施例３８】
【０４０７】
実施例３８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４。
【実施例３９】
【０４０８】
実施例３９：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４０９】
【化１１１】
2017504633.tif 000115
【０４１０】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４１１】
【化１１２】
2017504633.tif 000116
【０４１２】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１３３．１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０４１３】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０４１４】
【化１１３】
2017504633.tif 000117
【０４１５】
工程１からの粗製の６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化し、そして濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８。
【０４１６】
実施例４０及び４１：（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４１７】
【化１１４】
2017504633.tif 000118
【０４１８】
ラセミの６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０．６ｍｇ）及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７ｍｇ）を与えた。
【実施例４０】
【０４１９】
実施例４０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８．［α］Ｄ２０＝＋９６．９７°（０．０９９％，ＣＨ３ＣＮ）。
【実施例４１】
【０４２０】
実施例４１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８。
【実施例４２】
【０４２１】
実施例４２：９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４２２】
【化１１５】
2017504633.tif 000119
【０４２３】
工程１：９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４２４】
【化１１６】
2017504633.tif 000120
【０４２５】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、１−ブロモ−２−エトキシ−エタン（１３３．１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０４２６】
工程２：９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０４２７】
【化１１７】
2017504633.tif 000121
【０４２８】
工程１からの粗製の９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化し、そして濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４４ｍｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 3.64 (q, 2H), 3.42 (dd, 1H), 2.93 (d, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 0.94 (t, 3H). ＭＳ測定値(ESI+) [(M+H)+]: 388.
【０４２９】
実施例４３及び４４：（＋）−９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び  （−）−９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４３０】
【化１１８】
2017504633.tif 000122
【０４３１】
ラセミの９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（９．８ｍｇ）及び（−）−９−（２−エトキシエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（９．５ｍｇ）を与えた。
【実施例４３】
【０４３２】
実施例４３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８．［α］Ｄ２０＝＋８３．２０（０．１００％，ＣＨ３ＣＮ）。
【実施例４４】
【０４３３】
実施例４４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８。
【実施例４５】
【０４３４】
実施例４５：９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４３５】
【化１１９】
2017504633.tif 000123
【０４３６】
工程１：９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの合成
【０４３７】
【化１２０】
2017504633.tif 000124
【０４３８】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジフルオロ−エタン（１２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０４３９】
工程２：９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０４４０】
【化１２１】
2017504633.tif 000125
【０４４１】
工程１からの粗製の９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化し、そして濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｔ，０．３Ｈ），６．１９（ｔ，０．５３Ｈ），６．０５（ｔ，０．３２Ｈ），４．４１−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８０。
【０４４２】
実施例４６及び４７：（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４４３】
【化１２２】
2017504633.tif 000126
【０４４４】
ラセミの９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２８ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５．７ｍｇ）及び（−）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５．６ｍｇ）を与えた。
【実施例４６】
【０４４５】
実施例４６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｔ，０．３Ｈ），６．１９−６．０５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８０．［α］Ｄ２０＝＋７５．２０°（０．０５％，ＤＭＳＯ）。
【実施例４７】
【０４４６】
実施例４７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｔ，０．３Ｈ），６．１９−６．０５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８０。
【実施例４８】
【０４４７】
実施例４８：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４４８】
【化１２３】
2017504633.tif 000127
【０４４９】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４５０】
【化１２４】
2017504633.tif 000128
【０４５１】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、４−（ヨードメチル）テトラヒドロピラン（１９６．７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０４５２】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０４５３】
【化１２５】
2017504633.tif 000129
【０４５４】
工程１からの粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化し、そして濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１４。
【０４５５】
実施例４９及び５０：（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４５６】
【化１２６】
2017504633.tif 000130
【０４５７】
ラセミの６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２ｍｇ）及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１１．８ｍｇ）を与えた。
【実施例４９】
【０４５８】
実施例４９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１４．［α］Ｄ２０＝＋８８．７３°（０．１１％，ＣＨ３ＣＮ）。
【実施例５０】
【０４５９】
実施例５０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，２Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１４。
【実施例５１】
【０４６０】
実施例５１：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４６１】
【化１２７】
2017504633.tif 000131
【０４６２】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４６３】
【化１２８】
2017504633.tif 000132
【０４６４】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１４８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２００．１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０４６５】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０４６６】
【化１２９】
2017504633.tif 000133
【０４６７】
工程１からの粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），１．７４−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１３。
【実施例５２】
【０４６８】
実施例５２：９−（３−シアノプロポキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４６９】
【化１３０】
2017504633.tif 000134
【０４７０】
工程１：９−（３−シアノプロポキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４７１】
【化１３１】
2017504633.tif 000135
【０４７２】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、４−ブロモブタンニトリル（２１４．６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の９−（３−シアノプロポキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０４７３】
工程２：９−（３−シアノプロポキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０４７４】
【化１３２】
2017504633.tif 000136
【０４７５】
工程１からの粗製の９−（３−シアノプロポキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−（３−シアノプロポキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８３。
【実施例５３】
【０４７６】
実施例５３：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルホニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４７７】
【化１３３】
2017504633.tif 000137
【０４７８】
工程１：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルファニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４７９】
【化１３４】
2017504633.tif 000138
【０４８０】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、１−ブロモ−２−メチルスルファニル−エタン（１３４．９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルファニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０４８１】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルファニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０４８２】
【化１３５】
2017504633.tif 000139
【０４８３】
工程１からの粗製の６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルファニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化し、そして濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルファニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）を得た。
【０４８４】
工程３：６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルホニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製。
【０４８５】
【化１３６】
2017504633.tif 000140
【０４８６】
６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルファニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３４．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−９−（２−メチルスルホニルエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２２。
【実施例５４】
【０４８７】
実施例５４：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４８８】
【化１３７】
2017504633.tif 000141
【０４８９】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルの調製
【０４９０】
【化１３８】
2017504633.tif 000142
【０４９１】
１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン（６．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、ＤＭＡＰ（１１．３ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、そして次いで塩化４−メチルベンゼンスルホニル（９．３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間室温で撹拌し、そして次いで４Ｍの塩酸で、そして次にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（９．９９ｇ）を得た。
【０４９２】
工程２：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４９３】
【化１３９】
2017504633.tif 000143
【０４９４】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル（２４６．６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０４９５】
工程３：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０４９６】
【化１４０】
2017504633.tif 000144
【０４９７】
工程２からの粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２７。
【実施例５５】
【０４９８】
実施例５５：（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０４９９】
【化１４１】
2017504633.tif 000145
【０５００】
ラセミの６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３６ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２７。
【実施例５６】
【０５０１】
実施例５６：６−エチル−９−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５０２】
【化１４２】
2017504633.tif 000146
【０５０３】
工程１：Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミドの調製
【０５０４】
【化１４３】
2017504633.tif 000147
【０５０５】
臭化２−アミノエチル臭化水素酸塩（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７８ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで塩化メシル（０．９１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド（１．６４ｇ）を得た。
【０５０６】
工程２：６−エチル−９−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０５０７】
【化１４４】
2017504633.tif 000148
【０５０８】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド（１１７．２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の６−エチル−９−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０５０９】
工程３：６−エチル−９−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０５１０】
【化１４５】
2017504633.tif 000149
【０５１１】
工程２からの粗製の６−エチル−９−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−９−［２−（メタンスルホンアミド）エトキシ］−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３７。
【実施例５７】
【０５１２】
実施例５７：９−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５１３】
【化１４６】
2017504633.tif 000150
【０５１４】
工程１：９−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０５１５】
【化１４７】
2017504633.tif 000151
【０５１６】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１−シアノシクロプロピル）メチル（１３７．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の９−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０５１７】
工程２：９−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０５１８】
【化１４８】
2017504633.tif 000152
【０５１９】
工程１からの粗製の９−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．７ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−［（１−シアノシクロプロピル）メトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  ｐｌｕｓ  ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ．，３Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｄ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．８１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９５。
【実施例５８】
【０５２０】
実施例５８：９−（２−アセトアミドエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５２１】
【化１４９】
2017504633.tif 000153
【０５２２】
工程１：９−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０５２３】
【化１５０】
2017504633.tif 000154
【０５２４】
６−エチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、１−（２−ブロモエチル）ピロリジン−２，５−ジオン（１６６．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２１．４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を得た。
【０５２５】
工程２：９−（２−アミノエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０５２６】
【化１５１】
2017504633.tif 000155
【０５２７】
９−［２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の溶液に、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（３７．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗製の９−（２−アミノエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）を得た。
【０５２８】
工程３：９−（２−アセトアミドエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０５２９】
【化１５２】
2017504633.tif 000156
【０５３０】
粗製の９−（２−アミノエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして次いで塩化アセチル（８．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮して、９−（２−アセトアミドエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０５３１】
工程４：９−（２−アセトアミドエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０５３２】
【化１５３】
2017504633.tif 000157
【０５３３】
工程３からの粗製の９−（２−アセトアミドエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−（２−アセトアミドエトキシ）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５．６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．３４−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０１。
【０５３４】
実施例５９及び６０：９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５３５】
【化１５４】
2017504633.tif 000158
【０５３６】
工程１：１−ブロモ−３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０５３７】
【化１５５】
2017504633.tif 000159
【０５３８】
３−ブロモベンズアルデヒド（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のニトロエタン（１５０ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（５．４ｇ、０．０７ｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間１３０℃で還流し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして溶液を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、１−ブロモ−３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（２２．７ｇ）を得た。
【０５３９】
工程２：１−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０５４０】
【化１５６】
2017504633.tif 000160
【０５４１】
１−ブロモ−３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．７ｇ、１２３．９ｍｍｏｌ）を分割して０℃で加え、次いで反応物を６０℃にゆっくりと温め、そして１時間撹拌した。１−ブロモ−３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンが完全に消費された後、反応物を室温に冷却し、そして次いで水及びＮａＯＨ水溶液（１０％）でクエンチした。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミン（５．７ｇ）を得た。
【０５４２】
工程３：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０５４３】
【化１５７】
2017504633.tif 000161
【０５４４】
１−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミンのジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、ギ酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。混合物を還流した。１−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−アミンが完全に消費された後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の生成物Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドを得て、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０５４５】
工程４：６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン及び８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０５４６】
【化１５８】
2017504633.tif 000162
【０５４７】
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、塩化オキサリル（１．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下の室温で加え、次いで反応物を−１０℃に冷却し、そしてＦｅＣｌ３（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にゆっくりと温め、そして次いで２４時間撹拌した。反応物を２Ｍの塩酸でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣を濃Ｈ２ＳＯ４／ＭｅＯＨ（１／１９、２０ｍＬ）中に溶解した。混合物を２時間７０℃で撹拌し、そして次いで室温に冷却し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、そしてＮａＨＣＯ３で塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製の６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン及び８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．０ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程のために使用した。
【０５４８】
工程５：３−（エトキシメチレン）−４−トリメチルシリルオキシ−ペンタ−４−エン酸エチルの調製
【０５４９】
【化１５９】
2017504633.tif 000163
【０５５０】
Ｅｔ３Ｎ（１９．４ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の溶液に、触媒量の溶融塩化亜鉛（０．２６ｇ）を加え、反応混合物を１時間アルゴン雰囲気下の室温で撹拌した。次いで３−（エトキシメチレン）−４−オキソ−ペンタン酸エチル（１１．８ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。１０分間撹拌した後、ＴＭＳＣｌ（１６．１ｍＬ、１２６．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を４０℃で２０時間加熱し、そして次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、３−（エトキシメチレン）−４−トリメチルシリルオキシ−ペンタ−４−エン酸エチル（１６．２ｇ）を得た。
【０５５１】
工程６：９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及び１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０５５２】
【化１６０】
2017504633.tif 000164
【０５５３】
６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン及び８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物に、ＴＦＡ（０．３４ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．５４ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。更に５分後、３−（エトキシメチレン）−４−トリメチルシリルオキシ−ペンタ−４−エン酸エチル（１．７３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で撹拌した。６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン及び８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンが完全に消費された後、反応混合物を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．２ｇの９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの混合物を得た。
【０５５４】
工程７：９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及び１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０５５５】
【化１６１】
2017504633.tif 000165
【０５５６】
９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ及びトルエン（５ｍＬ、容積／容積＝１／１）中の混合物に、ｐ−クロラニル（１３５ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間１３５℃のマイクロ波下で撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０５５７】
工程８：９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０５５８】
【化１６２】
2017504633.tif 000166
【０５５９】
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及び１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの粗製の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６９．６ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解した。水溶液を塩酸で酸性化し、そして次いで分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８ｍｇ）及び１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７ｍｇ）を得た。
【実施例５９】
【０５６０】
実施例５９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３４。
【実施例６０】
【０５６１】
実施例６０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３４。
【実施例６１】
【０５６２】
実施例６１：（＋）−９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５６３】
【化１６３】
2017504633.tif 000167
【０５６４】
表題化合物（３９ｍｇ）を、ラセミの９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離によって得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３４。
【実施例６２】
【０５６５】
実施例６２：９−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５６６】
【化１６４】
2017504633.tif 000168
【０５６７】
９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間アルゴン雰囲気下の１００℃で撹拌し、そして次いで分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４０。
【実施例６３】
【０５６８】
実施例６３：９−［ベンジル（メチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５６９】
【化１６５】
2017504633.tif 000169
【０５７０】
９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチル−１−フェニル−メタンアミン（４３．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間アルゴン雰囲気下の１００℃で加熱し、そして次いで分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−［ベンジル（メチル）アミノ］−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．８２−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７５。
【実施例６４】
【０５７１】
実施例６４：６−メチル−１１−（メチルアミノ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５７２】
【化１６６】
2017504633.tif 000170
【０５７３】
９−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び１１−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、メチルアミンのＭｅＯＨ中の溶液（７Ｍ、２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（８２．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間アルゴン雰囲気下の１００℃で加熱し、そして次いで分離用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８５。
【実施例６５】
【０５７４】
実施例６５：１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５７５】
【化１６７】
2017504633.tif 000171
【０５７６】
工程１：１−クロロ−２−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０５７７】
【化１６８】
2017504633.tif 000172
【０５７８】
４−クロロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の溶液に、ニトロエタン（２７ｇ、３００ｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３６．５ｇ、４５０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をディーンスタークトラップで２０時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして次いで１０％のＨＣｌ（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−クロロ−２−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（２０ｇ）を、黄色の固体として得た。
【０５７９】
工程２：１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０５８０】
【化１６９】
2017504633.tif 000173
【０５８１】
ＬｉＡｌＨ４（１１．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして１−クロロ−２−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下により加えた。添加後、反応混合物を僅かに還流した。１−クロロ−２−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンが完全に消費された後、反応物を水及びＮａＯＨ水溶液（１０％）でクエンチした。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗製の１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミンを得て、これを、精製さずに次の工程のために直接使用した。
【０５８２】
工程３：Ｎ−［２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０５８３】
【化１７０】
2017504633.tif 000174
【０５８４】
１−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミン（１０．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、ギ酸エチル（２００ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴下により加えた。得られた混合物を２日間還流し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（１０ｇ、収率８４％）を得た。
【０５８５】
工程４：７−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０５８６】
【化１７１】
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【０５８７】
Ｎ−［２−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流し、そして次いで室温に冷却し、そして水中に注いだ。混合物をアンモニアでｐＨ＞１０に塩基性化し、そして次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（６５ｍｇ）を得た。
【０５８８】
工程５：１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０５８９】
【化１７２】
2017504633.tif 000176
【０５９０】
７−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、ＴＦＡ（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．０５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。更に５分間撹拌した後、３−（エトキシメチレン）−４−トリメチルシリルオキシ−ペンタ−４−エン酸エチル（１４７．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２時間室温で撹拌した。７−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンが完全に消費された後、混合物を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ）を得た。
【０５９１】
工程６：１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０５９２】
【化１７３】
2017504633.tif 000177
【０５９３】
１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中の溶液に、ｐ−クロラニル（２２．１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間マイクロ波下の１３５℃で撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０５９４】
工程７：１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０５９５】
【化１７４】
2017504633.tif 000178
【０５９６】
粗製の１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣を水（３ｍＬ）中に溶解し、そして次いで塩酸で酸性化し、そして次いで分離用ＨＰＬＣによって精製して、１０−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２０。
【実施例６６】
【０５９７】
実施例６６：９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０５９８】
【化１７５】
2017504633.tif 000179
【０５９９】
工程１：１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０６００】
【化１７６】
2017504633.tif 000180
【０６０１】
３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、１−ニトロエタン（２７ｇ、３６０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３６．５ｇ、４５０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の溶液の混合物を、ディーンスタークトラップで２０時間還流で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして次いで１０％の塩酸（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして次いで水（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（２０ｇ）を、黄色の固体として得た。
【０６０２】
工程２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０６０３】
【化１７７】
2017504633.tif 000181
【０６０４】
ＬｉＡｌＨ４（１１．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、混合物が僅かに還流する速度で滴下により加えた。添加後、混合物を更に３時間還流し、そして次いで室温で一晩撹拌した。水（６０ｍＬ）を滴下により加え、そして次いで混合物を濾過した。有機層を無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−アミンを得た。
【０６０５】
工程３：Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０６０６】
【化１７８】
2017504633.tif 000182
【０６０７】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−２−アミン（１０．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。ギ酸エチル（２００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ）を滴下により加えた。得られた混合物を２日間還流した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（１０ｇ）を得た。
【０６０８】
工程４：６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０６０９】
【化１７９】
2017504633.tif 000183
【０６１０】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、混合物を水中にゆっくりと注いだ。得られた混合物をアンモニアでｐＨ＞１０に塩基性化し、そして次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（０．９ｇ）を得た。
【０６１１】
工程５：９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０６１２】
【化１８０】
2017504633.tif 000184
【０６１３】
６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（８００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下の１５０℃で８０分間加熱した。次いで混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６５０ｍｇ）を粘性の固体として得た。
【０６１４】
工程６：９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０６１５】
【化１８１】
2017504633.tif 000185
【０６１６】
９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びクロラニル（３５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）及びＤＭＥ（３ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下の１３５℃で２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、褐色の粘性の固体として得た。
【０６１７】
工程７：９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０６１８】
【化１８２】
2017504633.tif 000186
【０６１９】
９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を希塩酸溶液によって酸性化し、そして次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６。
【０６２０】
実施例６７及び６８：（＋）−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０６２１】
【化１８３】
2017504633.tif 000187
【０６２２】
ラセミの９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２１ｍｇ）及び（−）−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２１ｍｇ）を与えた。
【実施例６７】
【０６２３】
実施例６７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ，１Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６．［α］Ｄ２０＝＋９６．２６°（０．１５５％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例６８】
【０６２４】
実施例６８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ，１Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６。
【実施例６９】
【０６２５】
実施例６９：９，１０−ジメトキシ−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０６２６】
【化１８４】
2017504633.tif 000188
【０６２７】
工程１：２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸エチルの調製
【０６２８】
【化１８５】
2017504633.tif 000189
【０６２９】
酢酸３，４−ジメトキシフェニル（１８．８ｇ、０．０８４ｍｏｌ）及びヘキサメチレンリン酸トリアミド（１４ｇ、０．０８４ｍｏｌ）の無水のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（２Ｍ、４２ｍＬ、０．０８４ｍｏｌ）を、温度を−７０℃以下に維持しながら滴下により加えた。−７８℃で３０分後、ヨードメタン（２６．６ｇ、０．１８６ｍｏｌ）を、温度を−７０℃以下に維持しながら滴下により加えた。得られた混合物を室温まで温まらせ、そして１８時間撹拌し、そして次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。有機層を分離した。水層を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。全ての有機層を混合し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸エチルを、無色の油状物（１７ｇ）として得た。
【０６３０】
工程２：２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸の調製
【０６３１】
【化１８６】
2017504633.tif 000190
【０６３２】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸エチル（１７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（６．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中の溶液を加えた。得られた混合物を４時間室温で撹拌し、そして次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、そして次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸（１４ｇ）を、明るい黄色の油状物として得た。
【０６３３】
工程３：２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミドの調製
【０６３４】
【化１８７】
2017504633.tif 000191
【０６３５】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン酸（０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いで２時間還流した。真空中で濃縮した後、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、そして次いでＤＣＭ中のＮＨ３溶液に０℃で滴下により加えた。次いで得られた混合物を室温まで温まらせ、３時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（０．４２ｇ）を、明るい黄色の固体として得た。
【０６３６】
工程４：２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−アミンの調製
【０６３７】
【化１８８】
2017504633.tif 000192
【０６３８】
三つ口の丸底フラスコに、２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミド（１０．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を入れた。混合物を還流まで加熱した。混合物にＴＨＦ中のＢＨ３の溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ）を滴下により加えた。得られた混合物を１２時間還流し、そして次いで０℃に冷却した。メタノール（１５０ｍＬ）を滴下により加えた。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで、続いて塩酸（６Ｍ、１７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間還流し、そして次いで室温に冷却し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。水層を塩基性化し、そして次いでＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして次いで水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−アミン（７ｇ）を、明るい褐色の油状物として得た。
【０６３９】
工程５：Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］ホルムアミドの調製
【０６４０】
【化１８９】
2017504633.tif 000193
【０６４１】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパン−１−アミン（０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。ギ酸エチル（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を連続して滴下により加えた。得られた混合物を２日間還流した。反応混合物を濃縮して、Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］ホルムアミド（０．８３ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに使用した。
【０６４２】
工程６：６，７−ジメトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０６４３】
【化１９０】
2017504633.tif 000194
【０６４４】
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］ホルムアミド（３．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（３．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、混合物を水中にゆっくりと注いだ。得られた混合物をアンモニアでｐＨ＞１０に塩基性化し、そして次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６，７−ジメトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．６ｇ）を得た。
【０６４５】
工程７：９，１０−ジメトキシ−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０６４６】
【化１９１】
2017504633.tif 000195
【０６４７】
６，７−ジメトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の塩酸（０．５ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下の１３０℃で３時間加熱した。この混合物に、ＭｎＯ２（４３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで更に１時間加熱した。混合物をＤＣＭ及び水間に分割し、そして水層を塩酸によって酸性化した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９，１０−ジメトキシ−７−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６。
【実施例７０】
【０６４８】
実施例７０：６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０６４９】
【化１９２】
2017504633.tif 000196
【０６５０】
工程１：１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０６５１】
【化１９３】
2017504633.tif 000197
【０６５２】
３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１１２．５ｇ、６７７ｍｍｏｌ）、ニトロプロパン（１２２ｇ、１３５５ｍｏｌ）、ジメチルアミンＨＣｌ（１６４ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（３９．１ｇ、６７７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５００ｍＬ）中の混合物を、ディーンスタークトラップで２０時間還流した。次いで反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、そして次いで１０％の塩酸（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして次いで水（２５０ｍＬ）及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（１２０ｇ）を、黄色の固体として得た。
【０６５３】
工程２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−２−アミンの調製
【０６５４】
【化１９４】
2017504633.tif 000198
【０６５５】
１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（１０８ｇ、４５４ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ）を加えた。混合物を５０ｐｓｉ（約３．５ｋｇ／ｃｍ２）のＨ２雰囲気下で５０℃で６０時間撹拌し、そして次いでセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−２−アミン（５４．０ｇ）を、白色の固体として得た。
【０６５６】
工程３：Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【０６５７】
【化１９５】
2017504633.tif 000199
【０６５８】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン−２−アミン（５４ｍｇ、２５８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。ギ酸エチル（３００ｍＬ）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ）を連続して滴下により加えた。得られた混合物を２日間還流した。混合物を真空中で濃縮して、Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（５０．０ｇ）を得た。
【０６５９】
工程４：３−エチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０６６０】
【化１９６】
2017504633.tif 000200
【０６６１】
Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（５０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（４８．４ｇ、３１６．４ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。得られた混合物を１時間還流した。得られた混合物をアンモニアでｐＨ＞１０に塩基性化し、そして次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−エチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンを得た。
【０６６２】
工程５：６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０６６３】
【化１９７】
2017504633.tif 000201
【０６６４】
３−エチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の塩酸（５Ｍ、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（４，２１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下の１２５℃で１時間加熱した。この混合物に、ＭｎＯ２（４．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、そして次いで混合物を１２０℃で５時間加熱した。次いで更なるＭｎＯ２（１．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に２時間加熱した。混合物をＤＣＭ及び水間に分割し、そして水層を塩酸によってｐＨ１に酸性化した。有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして次いでエタノール中で再結晶化して、６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を、白色の固体（１．８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０。
【０６６５】
実施例７１及び７２：（６Ｒ）−（＋）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（６Ｓ）−（−）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０６６６】
【化１９８】
2017504633.tif 000202
【０６６７】
ラセミの６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（６Ｒ）−（＋）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）及び（６Ｓ）−（−）−６−エチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を与えた。
【実施例７１】
【０６６８】
実施例７１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０．［α］Ｄ２０＝＋１２１．２１（０．１６５％，ＣＨ３ＣＮ）、絶対立体構造は、実施例７２のその（６Ｓ）−鏡像異性体のＸ線回折研究によって決定された。
【実施例７２】
【０６６９】
実施例７２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０、絶対立体構造は、Ｘ線回折研究によって決定された（図１）。
【実施例７３】
【０６７０】
実施例７３：９−メトキシ−６，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０６７１】
【化１９９】
2017504633.tif 000203
【０６７２】
工程１：２−メトキシ−１−メチル−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０６７３】
【化２００】
2017504633.tif 000204
【０６７４】
３−メトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（２５０ｇ、３．３ｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（５１ｇ、６６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、そして次いで酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水（４００ｍＬ）及び食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メトキシ−１−メチル−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンを、固体（１０ｇ）として得た。
【０６７５】
工程２：１−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０６７６】
【化２０１】
2017504633.tif 000205
【０６７７】
２−メトキシ−１−メチル−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（１４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を、５０ｐｓｉ（約３．５ｋｇ／ｃｍ２）のＨ２雰囲気下の５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをメタノール（３０ｍＬ×３）で洗浄した。混合したメタノール溶液を濃縮して、残渣を得て、これを２Ｎの塩酸（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。水溶液をＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調節し、そして次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。混合した有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮し、そして次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）プロパン−２−アミン（３．６ｇ）を、無色の油状物として得た。
【０６７８】
工程３：Ｎ−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０６７９】
【化２０２】
2017504633.tif 000206
【０６８０】
１−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）プロパン−２−アミン（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。ギ酸エチル（２４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を連続して滴下により加え、そして得られた混合物を２日間還流した。混合物を濃縮し、そしてＮ−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（３ｇ）を得た。
【０６８１】
工程４：８−メトキシ−５，９−ジメチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンの調製
【０６８２】
【化２０３】
2017504633.tif 000207
【０６８３】
Ｎ−［２−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（２．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで−１０℃に冷却した。塩化鉄（ＩＩＩ）（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして次いで一晩撹拌し、そして濾過した。濾液を水及び食塩水で洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、８−メトキシ−５，９−ジメチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンを、暗色の油状物（３．５ｇ）として得た。
【０６８４】
工程５：６−メトキシ−３，７−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０６８５】
【化２０４】
2017504633.tif 000208
【０６８６】
８−メトキシ−５，９−ジメチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオン（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４／ＭｅＯＨ（１／１９、８０ｍＬ）中の混合物を、２０時間還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。暗赤色の残渣を、水（１００ｍＬ）中に溶解し、そして次いでアンモニアで塩基性化し、そして次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−メトキシ−３，７−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリンを、明るい黄色の油状物（０．９ｇ）として得た。
【０６８７】
工程６：９−メトキシ−６，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０６８８】
【化２０５】
2017504633.tif 000209
【０６８９】
６−メトキシ−３，７−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下の１７０℃で４．５時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、残渣を得た。残渣をトルエン（２．５ｍＬ）及びＤＭＥ（２．５ｍＬ）中に、クロラニル（２４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と共に溶解した。混合物を１３５℃で１０分間加熱し、そして次いで濃縮して、粗製の９−メトキシ−６，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０６９０】
工程７：９−メトキシ−６，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０６９１】
【化２０６】
2017504633.tif 000210
【０６９２】
粗製の９−メトキシ−６，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ）及び水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を希塩酸溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９−メトキシ−６，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３００。
【実施例７４】
【０６９３】
実施例７４：９，１０−ジエトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０６９４】
【化２０７】
2017504633.tif 000211
【０６９５】
工程１：１，２−ジエトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０６９６】
【化２０８】
2017504633.tif 000212
【０６９７】
３，４−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（１９．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、１−ニトロエタン（２７ｇ、３６０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３６．５ｇ、４５０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の混合物を、ディーンスタークトラップで２０時間還流した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして次いで１０％の塩酸（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，２−ジエトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（１０ｇ）を、黄色の固体として得た。
【０６９８】
工程２：１−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０６９９】
【化２０９】
2017504633.tif 000213
【０７００】
ＬｉＡｌＨ４（１１．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、１，２−ジエトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、混合物が僅かに還流する速度で滴下により加えた。添加が完了した後、混合物を更に３時間還流し、そして次いで室温で一晩撹拌した。水（６０ｍＬ）を滴下により加え、そして得られた混合物を濾過した。有機層を無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、粗製の１−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン−２−アミンを得て、これを、いずれもの更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【０７０１】
工程３：Ｎ−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチルーエチル］ホルムアミドの調製
【０７０２】
【化２１０】
2017504633.tif 000214
【０７０３】
１−（３，４−ジエトキシフェニル）プロパン−２−アミン（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。ギ酸エチル（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）を連続して滴下により加えた。得られた混合物を２日間還流した。混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２ｇ）を得た。
【０７０４】
工程４：８，９−ジエトキシ−５−エチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオン及び８−エトキシ−５−エチル−９−ヒドロキシ−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオンの調製
【０７０５】
【化２１１】
2017504633.tif 000215
【０７０６】
Ｎ−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（１．０５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いで−１０℃に冷却した。塩化鉄（ＩＩＩ）（１．４５ｇ、９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして次いで一晩撹拌し、そして次いで濾過した。濾液を水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、暗色の油状物（２ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０７０７】
工程５：６，７−ジエトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン及び６−エトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オールの調製
【０７０８】
【化２１２】
2017504633.tif 000216
【０７０９】
８，９−ジエトキシ−５−エチル−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオン及び８−エトキシ−５−エチル−９−ヒドロキシ−６，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−２，３−ジオン（２ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４／ＭｅＯＨ（１／１９、４０ｍＬ）中の混合物を、２０時間還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分離用ＨＰＬＣによって精製して、６，７−ジエトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５８ｍｇ）及び６−エトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（４５０ｍｇ）を得た。
【０７１０】
工程６：９，１０−ジエトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０７１１】
【化２１３】
2017504633.tif 000217
【０７１２】
６，７−ジエトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下の１７０℃で９０分間加熱した。次いで混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、残渣を得て、これをトルエン（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中に、クロラニル（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と共に溶解した。混合物を１３０℃で１０分間加熱し、そして次いで酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで濃縮して、粗製の９，１０−ジエトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０７１３】
工程７：９，１０−ジエトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０７１４】
【化２１４】
2017504633.tif 000218
【０７１５】
粗製の９，１０−ジエトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ）及び水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を希塩酸溶液によって酸性化し、そして次いで酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９，１０−ジエトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４。
【実施例７５】
【０７１６】
実施例７５：９−エトキシ−６−メチル−１０−ヒドロキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０７１７】
【化２１５】
2017504633.tif 000219
【０７１８】
工程１：９−エトキシ−１０−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０７１９】
【化２１６】
2017504633.tif 000220
【０７２０】
６−エトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−７−オール（３５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（４７２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波下の１７０℃で１．５時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９−エトキシ−１０−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ）を、褐色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために使用した。
【０７２１】
工程２：９−エトキシ−１０−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０７２２】
【化２１７】
2017504633.tif 000221
【０７２３】
９−エトキシ−１０−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（２１３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波下の１３５℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エステル及びカルボン酸の混合物（１６３ｍｇ）を得た。次いで混合物をＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、そして次いで水酸化リチウム一水和物（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍの塩酸によってｐＨ２に酸性化した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合した層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄して、９−エトキシ−１０−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１３０ｍｇ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６。
【実施例７６】
【０７２４】
実施例７６：９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０７２５】
【化２１８】
2017504633.tif 000222
【０７２６】
工程１：Ｎ−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０７２７】
【化２１９】
2017504633.tif 000223
【０７２８】
［２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．１ｇ）及びヨードエタン（３．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。塩化アンモニウムの飽和溶液を残渣に加え、そして混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、そして水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ）を得た。
【０７２９】
工程２：２−（３，４−ジエトキシフェニル）エタンアミンの調製
【０７３０】
【化２２０】
2017504633.tif 000224
【０７３１】
Ｎ−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０９ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いでトリフルオロ酢酸のもう一つのバッチ（５ｍＬ）を加えた。次いで混合物を更に２時間撹拌した。水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ）を滴下により加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を混合し、そして水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、２−（３，４−ジエトキシ−フェニル）エタンアミン（１．８ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【０７３２】
工程３：３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチルアミノ］プロパ−２−エン酸メチルの調製
【０７３３】
【化２２１】
2017504633.tif 000225
【０７３４】
２−（３，４−ジエトキシフェニル）エタンアミン（１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン酸メチル（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完結した後、溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチルアミノ］プロパ−２−エン酸メチル（２．０ｇ）を得た。
【０７３５】
工程４：１−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］−４，６−ジオキソ−ピリジン−３−カルボン酸メチルの調製
【０７３６】
【化２２２】
2017504633.tif 000226
【０７３７】
３−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチルアミノ］プロパ−２−エン酸メチル（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、二塩化マロニル（０．９８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を５０℃でゆっくりと加えた。次いで反応混合物を２時間撹拌し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］−４，６−ジオキソ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）を得た。
【０７３８】
工程５：９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０７３９】
【化２２３】
2017504633.tif 000227
【０７４０】
１−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］−４，６−ジオキソ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のキシレン（２ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を１時間還流した。次いで溶媒を除去し、そして次いでＴＨＦ／水（１０ｍＬ、容積／容積＝５／１）及び水酸化リチウム一水和物（１．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を５０℃で１時間加熱した。反応が完結した後、有機溶媒を除去し、次いで混合物を２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、９，１０−ジエトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），１．３６（ｔ，６Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０。
【実施例７７】
【０７４１】
実施例７７：２−オキソ−９，１０−ジプロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０７４２】
【化２２４】
2017504633.tif 000228
【０７４３】
工程１：Ｎ−［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０７４４】
【化２２５】
2017504633.tif 000229
【０７４５】
［２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１）及びブロモプロパン（３．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を残渣に加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【０７４６】
工程２：２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エタンアミンの調製
【０７４７】
【化２２６】
2017504633.tif 000230
【０７４８】
Ｎ−［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そして次いでＴＦＡの別の５ｍＬを混合物に加えた。２時間撹拌した後、ＮａＯＨの水溶液（１Ｍ）を滴下により加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮して、２−（３，４−ジプロポキシ−フェニル）エチルアミン（２．０ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【０７４９】
工程３：３−［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチルアミノ］プロパ−２−エン酸メチルの調製
【０７５０】
【化２２７】
2017504633.tif 000231
【０７５１】
２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エタンアミン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン酸メチル（０．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応が完結した後、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチルアミノ］プロパ−２−エン酸メチル（２．６ｇ）を得た。
【０７５２】
工程４：１−［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチル］−４，６−ジオキソ−ピリジン−３−カルボン酸メチルの調製
【０７５３】
【化２２８】
2017504633.tif 000232
【０７５４】
３−［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチルアミノ］プロパ−２−エン酸メチル（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、二塩化マロニル（０．９８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を５０℃でゆっくりと加えた。次いで反応混合物を２時間撹拌し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチル］−４，６−ジオキソ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）を得た。
【０７５５】
工程５：９，１０−ジプロポキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０７５６】
【化２２９】
2017504633.tif 000233
【０７５７】
１−［２−（３，４−ジプロポキシフェニル）エチル］−４，６−ジオキソ−ピリジン−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を１時間還流し、そして次いで反応混合物を濃縮した。残渣にＴＨＦ／水（容積／容積＝５／１）及び水酸化リチウム一水和物（１．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流した。反応が完結した後、有機溶媒を除去し、次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを精製して、９，１０−ジプロポキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８。
【実施例７８】
【０７５８】
実施例７８：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０７５９】
【化２３０】
2017504633.tif 000234
【０７６０】
工程１：４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒドの調製
【０７６１】
【化２３１】
2017504633.tif 000235
【０７６２】
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の撹拌された混合物に、１−ブロモプロパン（１８．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、そして次いで室温に冷却した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで濃縮した。４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ）を更なる精製をせずに得た。
【０７６３】
工程２：１−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］−２−プロポキシ−ベンゼンの調製
【０７６４】
【化２３２】
2017504633.tif 000236
【０７６５】
４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のニトロプロパン（１０ｍＬ）中の混合物を、２４時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］−２−プロポキシ−ベンゼン（１．７ｇ）を得た。
【０７６６】
工程３：１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【０７６７】
【化２３３】
2017504633.tif 000237
【０７６８】
ＬｉＡｌＨ４の溶液（２８．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）に、濃硫酸（９５％、０．７４ｍＬ）を滴下により加えた。１０分間撹拌した後、１−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］−２−プロポキシ−ベンゼン（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液を、０℃で滴下により加えた。混合物を更に１０分間撹拌した。０℃に冷却した後、イソプロパノール（４．６ｍＬ）及びＮａＯＨの水溶液（２．０Ｍ、３．２ｍＬ）を連続して滴下により加えた。添加後、混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）ブタン−２−アミンを得て、これを、更なる精製をせずに使用した。
【０７６９】
工程４：Ｎ−［１−［（４−メトキシ−３−プロポキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【０７７０】
【化２３４】
2017504633.tif 000238
【０７７１】
１−（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）ブタン−２−アミン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１０ｍＬ）の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（１．１ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０７７２】
工程５：３−エチル−７−メトキシ−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０７７３】
【化２３５】
2017504633.tif 000239
【０７７４】
Ｎ−［１−［（４−メトキシ−３−プロポキシフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（３０７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を２時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチルを混合物に加え、そして次いで混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、３−エチル−７−メトキシ−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（４００ｍｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０７７５】
工程６：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０７７６】
【化２３６】
2017504633.tif 000240
【０７７７】
３−エチル−７−メトキシ−６−プロポキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（４９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（４６５．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。
【０７７８】
工程７：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０７７９】
【化２３７】
2017504633.tif 000241
【０７８０】
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン及びトルエン（４０ｍＬ、容積／容積＝１／１）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（２００ｍｇ）として得た。
【０７８１】
工程８：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０７８２】
【化２３８】
2017504633.tif 000242
【０７８３】
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール及び水（２０ｍＬ、容積／容積＝１）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８。
【０７８４】
実施例７９及び８０：（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０７８５】
【化２３９】
2017504633.tif 000243
【０７８６】
ラセミの６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２６．９ｍｇ）及び（−）−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２８．３ｍｇ）を与えた。
【実施例７９】
【０７８７】
実施例７９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８．［α］Ｄ２０＝＋９０．９°（０．０２５％，ＣＨ３ＣＮ）。
【実施例８０】
【０７８８】
実施例８０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８。
【実施例８１】
【０７８９】
実施例８１：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０７９０】
【化２４０】
2017504633.tif 000244
【０７９１】
工程１：１−メトキシ−２−プロピル−ベンゼンの調製
【０７９２】
【化２４１】
2017504633.tif 000245
【０７９３】
２−ｎ−プロピルフェノール（１３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（鉱油中の６０重量／重量％、４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の撹拌された混合物に、ヨードメタン（２１．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして次いでジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、１−メトキシ−２−プロピル−ベンゼン（１５．０ｇ）を無色の油状物として得た。
【０７９４】
工程２：４−メトキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒドの調製
【０７９５】
【化２４２】
2017504633.tif 000246
【０７９６】
１−メトキシ−２−プロピル−ベンゼン（７．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４．２ｍＬ、５２．８ｍｏｌ）中の溶液を、−５℃に冷却し、そして次いでＰＯＣｌ３（６．０ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）を滴下により混合物に加えた。得られた懸濁液を２時間かけて室温まで温まらせ、そして次いで一晩還流した。反応物を室温に冷却した。次いで水（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−メトキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド（１．６ｇ）を得た。
【０７９７】
工程３：１−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］−２−プロピル−ベンゼンの調製
【０７９８】
【化２４３】
2017504633.tif 000247
【０７９９】
４−メトキシ−３−プロピル−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（０．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のニトロプロパン（１０ｍＬ）中の混合物を、２４時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］−２−プロピル−ベンゼン（１．６ｇ）を得た。
【０８００】
工程４：１−（４−メトキシ−３−プロピル−フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【０８０１】
【化２４４】
2017504633.tif 000248
【０８０２】
ＬｉＡｌＨ４（２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、濃硫酸（９５％、０．７４ｍＬ）を滴下により加えた。１０分後、１−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］−２−プロピル−ベンゼン（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液を、混合物に０℃で滴下により加えた。混合物を更に１０分間撹拌した。０℃に冷却した後、イソプロパノール（４．６ｍＬ）及びＮａＯＨの水溶液（２．０Ｍ、３．２ｍＬ）を滴下により加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、１−（４−メトキシ−３−プロピル−フェニル）ブタン−２−アミンを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０８０３】
工程５：Ｎ−［１−［（４−メトキシ−３−プロピル−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【０８０４】
【化２４５】
2017504633.tif 000249
【０８０５】
１−（４−メトキシ−３−プロピル−フェニル）ブタン−２−アミン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［（４−メトキシ−３−プロピル−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０８０６】
工程６：３−エチル−７−メトキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０８０７】
【化２４６】
2017504633.tif 000250
【０８０８】
Ｎ−［１−［（４−メトキシ−３−プロピル−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を２時間還流し、そして次いで濃縮した。残渣に希塩酸（２Ｍ）を加え、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を水酸化リチウム一水和物で中和し、そして次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、３−エチル−７−メトキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５７ｍｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０８０９】
工程７：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０８１０】
【化２４７】
2017504633.tif 000251
【０８１１】
３−エチル−７−メトキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０８１２】
工程８：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０８１３】
【化２４８】
2017504633.tif 000252
【０８１４】
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（２５ｍｇ）として得た。
【０８１５】
工程９：６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０８１６】
【化２４９】
2017504633.tif 000253
【０８１７】
６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２５ｍｇ）のＴＨＦ及び水（１０ｍＬ、容積／容積＝１／１）中の混合物に、水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，５Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４２。
【実施例８２】
【０８１８】
実施例８２：８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０８１９】
【化２５０】
2017504633.tif 000254
【０８２０】
工程１：２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０８２１】
【化２５１】
2017504633.tif 000255
【０８２２】
２−クロロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５２０ｍｇ、６．７５ｍｏｌ）のニトロエタン（３０ｍＬ）中の混合物を、３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして黄色の残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして混合した層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を蒸発して、２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンを、黄色の固体（２．２ｇ）として得た。
【０８２３】
工程２：１−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０８２４】
【化２５２】
2017504633.tif 000256
【０８２５】
ＬｉＡｌＨ４（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、２−クロロ−１−メトキシ−３−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で滴下により加えた。混合物を１時間還流し、そして次いで水（４０ｍＬ）を０℃で滴下により加えた。次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミン（１．８ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０８２６】
工程３：Ｎ−［２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０８２７】
【化２５３】
2017504633.tif 000257
【０８２８】
１−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミン（１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（２０ｍＬ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．０４ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０８２９】
工程４：５−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０８３０】
【化２５４】
2017504633.tif 000258
【０８３１】
Ｎ−［２−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．０４ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ２雰囲気下の溶液に、塩化オキサリル（９．９ｍｍｏｌ、８８２μＬ）を加え、そして溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を−１０℃に冷却し、そして次いで無水の塩化第二鉄（１．７８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、そして次いで２０時間撹拌した。塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、そして混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を残渣に加えて、ｐＨ＞７に調節した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして次いで食塩水で洗浄し、そして次いで真空中で濃縮して、５−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンを、灰色の固体（１．６ｇ）として得た。
【０８３２】
工程５：８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０８３３】
【化２５５】
2017504633.tif 000259
【０８３４】
５−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０８３５】
工程６：８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０８３６】
【化２５６】
2017504633.tif 000260
【０８３７】
工程５からの粗製の８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（１２０ｍｇ）として得た。
【０８３８】
工程７：８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０８３９】
【化２５７】
2017504633.tif 000261
【０８４０】
８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、８−クロロ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２０。
【実施例８３】
【０８４１】
実施例８３：８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０８４２】
【化２５８】
2017504633.tif 000262
【０８４３】
工程１：３−クロロ−１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０８４４】
【化２５９】
2017504633.tif 000263
【０８４５】
２−クロロ−３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５２０ｍｇ、６．７５ｍｏｌ）のニトロエタン（３０ｍＬ）中の混合物を、３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして黄色の残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を蒸発して、３−クロロ−１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンを、黄色の固体（２．６ｇ）として得た。
【０８４６】
工程２：１−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０８４７】
【化２６０】
2017504633.tif 000264
【０８４８】
ＬｉＡｌＨ４（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、３−クロロ−１，２−ジメトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で滴下により加えた。混合物を１時間還流し、そして次いで水（４０ｍＬ）を０℃で滴下により加え、そして次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）プロパン−２−アミン（２．０ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０８４９】
工程３：Ｎ−［２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０８５０】
【化２６１】
2017504633.tif 000265
【０８５１】
１−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）プロパン−２−アミン（２．０ｇ、９ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（２０ｍＬ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．３ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０８５２】
工程４：５−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０８５３】
【化２６２】
2017504633.tif 000266
【０８５４】
Ｎ−［２−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ２雰囲気下の溶液に、塩化オキサリル（９．９ｍｍｏｌ、８８２μＬ）を加え、そして溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を−１０℃に冷却し、そして無水の塩化第二鉄（１．７８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、そして次いで２０時間撹拌した。塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、そして二相性の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を残渣に加えて、ｐＨ＞７に調節した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして次いで食塩水で洗浄し、そして次いで真空中で濃縮して、５−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンを、灰色の固体（１．５ｇ）として得た。
【０８５５】
工程５：８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０８５６】
【化２６３】
2017504633.tif 000267
【０８５７】
５−クロロ−６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（２３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０８５８】
工程６：８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０８５９】
【化２６４】
2017504633.tif 000268
【０８６０】
工程５からの粗製の８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後。懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（１１０ｍｇ）として得た。
【０８６１】
工程７：８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０８６２】
【化２６５】
2017504633.tif 000269
【０８６３】
工程６からの８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、８−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５０。
【実施例８４】
【０８６４】
実施例８４：１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０８６５】
【化２６６】
2017504633.tif 000270
【０８６６】
工程１：１−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０８６７】
【化２６７】
2017504633.tif 000271
【０８６８】
４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０．５ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５２０ｍｇ、６．７５ｍｏｌ）のニトロエタン（３０ｍＬ）中の混合物を、３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして黄色の残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濾過した。濾液を蒸発して、１−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンを、黄色の固体（１．８ｇ）として得た。
【０８６９】
工程２：１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０８７０】
【化２６８】
2017504633.tif 000272
【０８７１】
ＬｉＡｌＨ４（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、１−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で滴下により加えた。混合物を１時間還流し、そして次いで水（４０ｍＬ）を０℃で滴下により加え、そして次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（１．２ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０８７２】
工程３：Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０８７３】
【化２６９】
2017504633.tif 000273
【０８７４】
１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（２０ｍＬ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（２．０４ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０８７５】
工程４：７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０８７６】
【化２７０】
2017504633.tif 000274
【０８７７】
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ２雰囲気下の溶液に、塩化オキサリル（９．９ｍｍｏｌ、８８２μＬ）を加え、そして溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を−１０℃に冷却し、そして無水の塩化第二鉄（１．７８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、そして次いで２０時間撹拌した。塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、そして二相性の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を残渣に加えて、ｐＨ＞７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで真空中で濃縮して、７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンを、灰色の固体（１．１ｇ）として得た。
【０８７８】
工程５：１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０８７９】
【化２７１】
2017504633.tif 000275
【０８８０】
７−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０８８１】
工程６：１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０８８２】
【化２７２】
2017504633.tif 000276
【０８８３】
工程５からの粗製の１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（２４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（７２ｍｇ）として得た。
【０８８４】
工程７：１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０８８５】
【化２７３】
2017504633.tif 000277
【０８８６】
工程６からの１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、１０−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８６。
【実施例８５】
【０８８７】
実施例８５：１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０８８８】
【化２７４】
2017504633.tif 000278
【０８８９】
工程１：４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製
【０８９０】
【化２７５】
2017504633.tif 000279
【０８９１】
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３０．４ｇ、０．２ｍｏｌ）、ブロモメチルベンゼン（４４．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０．８ｇ、０．４４ｍｏｌ）及びアセトン（３００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮して、黄色の油状物を得て、これを室温で１６時間静置した。次いで石油エーテル（５００ｍＬ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌し、そして次いで濾過した。濾過ケーキを乾燥して、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（４０ｇ）を得た。
【０８９２】
工程２：１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０８９３】
【化２７６】
2017504633.tif 000280
【０８９４】
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３０ｇ、０．１２４ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９．５ｇ、０．１２４ｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中の混合物を、ディーンスタークトラップで２時間還流した。次いでニトロエタン（４６．４ｇ、０．６１９ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を更に３６時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（２７ｇ）を得た。
【０８９５】
工程３：１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミンの調製
【０８９６】
【化２７７】
2017504633.tif 000281
【０８９７】
ＬｉＡｌＨ４（１０．１ｇ、０．２６７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−［２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（２５．７ｇ、０．８６２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で滴下により加えた。混合物を６時間還流し、そして次いで室温で更に１６時間撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）を０℃で滴下により加え、そして次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミン（１６ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０８９８】
工程４：Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミドの調製
【０８９９】
【化２７８】
2017504633.tif 000282
【０９００】
１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）プロパン−２−アミン（１６ｇ、５９ｍｍｏｌ）及びギ酸（４．８ｇ、０．１０６ｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（１７ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０９０１】
工程５：７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０９０２】
【化２７９】
2017504633.tif 000283
【０９０３】
Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］ホルムアミド（１７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（１９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を４時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチル（０．３Ｌ）を加え、そして次いでアンモニアを混合物に加えて、ｐＨ＞１０に調節した。水層を酢酸エチル（０．２Ｌ×３）で抽出した。有機層を混合し。そして次いで濃縮して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（９．２ｇ）を得た。
【０９０４】
工程６：１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０９０５】
【化２８０】
2017504633.tif 000284
【０９０６】
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（９ｇ、３２ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（６．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０９０７】
工程７：１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０９０８】
【化２８１】
2017504633.tif 000285
【０９０９】
工程６からの粗製の１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（４．９７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４．８ｇ）を得た。
【０９１０】
工程８：１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０９１１】
【化２８２】
2017504633.tif 000286
【０９１２】
１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄ，１Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９２。
【実施例８６】
【０９１３】
実施例８６：１０−エトキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０９１４】
【化２８３】
2017504633.tif 000287
【０９１５】
工程１：１０−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０９１６】
【化２８４】
2017504633.tif 000288
【０９１７】
１０−ベンジルオキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４．３ｇ）及び炭素上の１０％パラジウム（３００ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、４０ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、１０−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（４．０ｇ）として得た。
【０９１８】
工程２：１０−エトキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０９１９】
【化２８５】
2017504633.tif 000289
【０９２０】
１０−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（３１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、そして水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製の１０−エトキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０９２１】
工程３：１０−エトキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０９２２】
【化２８６】
2017504633.tif 000290
【０９２３】
工程２からの１０−エトキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、１０−エトキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３０。
【実施例８７】
【０９２４】
実施例８７：９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０９２５】
【化２８７】
2017504633.tif 000291
【０９２６】
工程１：９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０９２７】
【化２８８】
2017504633.tif 000292
【０９２８】
１０−ヒドロキシ−９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び１−ヨードプロパン（３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、そして水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして次いで食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製の９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０９２９】
工程２：９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０９３０】
【化２８９】
2017504633.tif 000293
【０９３１】
工程１からの粗製の９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１０−プロポキシ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３４４。
【実施例８８】
【０９３２】
実施例８８：６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０９３３】
【化２９０】
2017504633.tif 000294
【０９３４】
工程１：４−エチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製
【０９３５】
【化２９１】
2017504633.tif 000295
【０９３６】
４−ブロモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（５．２ｇ、７１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１７．３ｇ、８１．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物に、水（１０ｍＬ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．６５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下の還流で一晩加熱した。反応物を冷却し、そして次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−エチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ）を得た。
【０９３７】
工程２：１−エチル−２−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０９３８】
【化２９２】
2017504633.tif 000296
【０９３９】
４−エチル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９５０ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のニトロプロパン（２０ｍＬ）中の混合物を、３時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−エチル−２−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（２．３ｇ）を得た。
【０９４０】
工程３：１−（４−エチル−３−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【０９４１】
【化２９３】
2017504633.tif 000297
【０９４２】
ＬｉＡｌＨ４（１０ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、１−エチル−２−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（２．３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で滴下により加えた。混合物を１時間還流した。次いで水（１０ｍＬ）を０℃で滴下により加え、そして次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（４−エチル−３−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（１．８ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０９４３】
工程４：Ｎ−［１−［（４−エチル−３−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【０９４４】
【化２９４】
2017504633.tif 000298
【０９４５】
１−（４−エチル−３−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（７．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［（４−エチル−３−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（２ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０９４６】
工程５：３，７−ジエチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０９４７】
【化２９５】
2017504633.tif 000299
【０９４８】
Ｎ−［１−［（４−エチル−３−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を１時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして次いでアンモニアを混合物に加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，７−ジエチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．１ｇ）を得た。
【０９４９】
工程６：６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０９５０】
【化２９６】
2017504633.tif 000300
【０９５１】
３，７−ジエチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０９５２】
工程７：６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０９５３】
【化２９７】
2017504633.tif 000301
【０９５４】
工程６からの粗製の６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びテトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（７３２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ）を得た。
【０９５５】
工程８：６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０９５６】
【化２９８】
2017504633.tif 000302
【０９５７】
６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、６，１０−ジエチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２８。
【実施例８９】
【０９５８】
実施例８９：１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０９５９】
【化２９９】
2017504633.tif 000303
【０９６０】
工程１：４−シクロプロピル−３−メトキシ−ベンズアルデヒドの調製
【０９６１】
【化３００】
2017504633.tif 000304
【０９６２】
４−ブロモ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１７．３ｇ、８１．８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物に、水（１０ｍＬ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．６５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下の還流で一晩加熱した。反応物を冷却し、そして次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−シクロプロピル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．３ｇ）を得た。
【０９６３】
工程２：１−シクロプロピル−２−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンの調製
【０９６４】
【化３０１】
2017504633.tif 000305
【０９６５】
４−シクロプロピル−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１．４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のニトロプロパン（２０ｍＬ）中の混合物を、３時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロプロピル−２−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（４．２ｇ）を得た。
【０９６６】
工程３：１−（４−シクロプロピル−３−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【０９６７】
【化３０２】
2017504633.tif 000306
【０９６８】
ＬｉＡｌＨ４（１０ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、１−シクロプロピル−２−メトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（２．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で滴下により加えた。混合物を１時間還流した。次いで水（１０ｍＬ）を０℃で滴下により加え、そして次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の１−（４−シクロプロピル−３−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（１．３ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０９６９】
工程４：Ｎ−［１−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【０９７０】
【化３０３】
2017504633.tif 000307
【０９７１】
１−（４−シクロプロピル−３−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（７．６ｇ、８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（１．４ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０９７２】
工程５：７−シクロプロピル−３−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【０９７３】
【化３０４】
2017504633.tif 000308
【０９７４】
Ｎ−［１−［（４−シクロプロピル−３−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（１．４ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を１時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして次いでアンモニアを混合物に加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして次いで濃縮して、７−シクロプロピル−３−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．２ｇ）を得た。
【０９７５】
工程６：１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０９７６】
【化３０５】
2017504633.tif 000309
【０９７７】
７−シクロプロピル−３−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【０９７８】
工程７：１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【０９７９】
【化３０６】
2017504633.tif 000310
【０９８０】
工程６からの粗製の１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（７３２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ）を得た。
【０９８１】
工程８：１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【０９８２】
【化３０７】
2017504633.tif 000311
【０９８３】
１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、明るい黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４０。
【０９８４】
実施例９０及び９１：（＋）−１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０９８５】
【化３０８】
2017504633.tif 000312
【０９８６】
ラセミの１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２．５ｍｇ）及び（−）−１０−シクロプロピル−６−エチル−９−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２．５ｍｇ）を与えた。
【実施例９０】
【０９８７】
実施例９０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４０．［α］Ｄ２０＝＋１０２．３０°（０．１２６％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例９１】
【０９８８】
実施例９１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４０。
【実施例９２】
【０９８９】
実施例９２：９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【０９９０】
【化３０９】
2017504633.tif 000313
【０９９１】
工程１：２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルの調製
【０９９２】
【化３１０】
2017504633.tif 000314
【０９９３】
４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（６０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）中の混合物に、臭素（１７ｍＬ、０．３４２ｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で滴下により加えた。混合物を１時間０℃で撹拌し、そして次いで室温で更に２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウムの水溶液（３００ｍＬ×２）、水（５００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルを、白色の固体（８６ｇ）として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０９９４】
工程２：２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）酢酸メチルの調製
【０９９５】
【化３１１】
2017504633.tif 000315
【０９９６】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチル（８６ｇ、０．３５ｍｏｌ）、ヨードメタン（５７．３ｇ、０．４０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９６．８ｇ、０．７０ｍｏｌ）及びＤＭＦ（３００ｍＬ）を入れた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（５００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）酢酸メチル（８５ｇ）を得た。
【０９９７】
工程３：２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）酢酸の調製
【０９９８】
【化３１２】
2017504633.tif 000316
【０９９９】
２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）酢酸メチル（８５ｇ、０．３３ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（３５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４２ｇ、１．０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷水で洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）酢酸を、白色の固体（６５ｇ）として得た。
【１０００】
工程４：２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製
【１００１】
【化３１３】
2017504633.tif 000317
【１００２】
２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）酢酸（４９ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４５ｇ、０．２８ｍｏｌ）を０℃でバッチで加え、そして混合物を２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４９ｇ、０．２０ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８０．８ｇ、０．８０ｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして混合物を一晩撹拌した。懸濁液を吸引濾過し、そして濾液を２Ｍの塩酸（２００ｍＬ×２）及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを、黄色の固体（４０ｇ）として得た。
【１００３】
工程５：１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−オンの調製
【１００４】
【化３１４】
2017504633.tif 000318
【１００５】
２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２８．８ｇ、０．１ｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍの臭化エチルマグネシウム（２００ｍＬ）を−７８℃で滴下により加えた。得られた混合物を２時間−７８℃で撹拌し、そして次いで一晩室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（２００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−オン（１８．５ｇ）を得た。
【１００６】
工程６：１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【１００７】
【化３１５】
2017504633.tif 000319
【１００８】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−オン（１８．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（８８ｇ、１．０８ｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（９．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、そして次いで２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（１１．５ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１００９】
工程７：Ｎ−［１−［（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【１０１０】
【化３１６】
2017504633.tif 000320
【１０１１】
１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（８．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びギ酸（４．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の混合物を、１２時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（６．１５ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１０１２】
工程８：６−ブロモ−３−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１０１３】
【化３１７】
2017504633.tif 000321
【１０１４】
Ｎ−［１−［（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（６．１５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ２雰囲気下の溶液に、塩化オキサリル（３．６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、そして次いで−１０℃に冷却し、そして次いで塩化鉄（ＩＩＩ）（５．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、そして２０時間撹拌した。２Ｍの塩酸（５０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。二相性の混合物を１時間撹拌した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、暗赤色の油状物を得た。油状物をメタノール（１００ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を２０時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。次いでアンモニアを加えて、水溶液を概略１１のｐＨに調節した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−３−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（５．１ｇ）を得た。
【１０１５】
工程９：９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１０１６】
【化３１８】
2017504633.tif 000322
【１０１７】
６−ブロモ−３−エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（７．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１０１８】
工程１０：９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１０１９】
【化３１９】
2017504633.tif 000323
【１０２０】
工程９からの粗製の９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（３．２ｇ）として得た。
【１０２１】
工程１１：９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１０２２】
【化３２０】
2017504633.tif 000324
【１０２３】
９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）中の溶液に、１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣで精製して、９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．７２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７８。
【実施例９３】
【１０２４】
実施例９３：９−シアノ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１０２５】
【化３２１】
2017504633.tif 000325
【１０２６】
工程１：９−シアノ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１０２７】
【化３２２】
2017504633.tif 000326
【１０２８】
９−ブロモ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶液に、シアン化亜鉛（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（２５ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、９−シアノ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１０２９】
工程２：９−シアノ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１０３０】
【化３２３】
2017504633.tif 000327
【１０３１】
９−シアノ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）中の溶液に、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−シアノ−６−エチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６．３５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２５。
【実施例９４】
【１０３２】
実施例９４：８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１０３３】
【化３２４】
2017504633.tif 000328
【１０３４】
工程１：２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルの調製
【１０３５】
【化３２５】
2017504633.tif 000329
【１０３６】
２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（５５ｇ、０．３３ｍｏｌ）の酢酸（８００ｍＬ）中の混合物に、臭素（１５ｍＬ、０．２９８ｍｏｌ）の酢酸（２７０ｍＬ）中の溶液を氷水浴中で滴下により加えた。混合物を０．５時間０℃で撹拌し、そして次いで室温で更に２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をチオ硫酸ナトリウムの水溶液（３００ｍＬ×２）、水（５００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルを、固体（８３ｇ）として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１０３７】
工程２：２−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）酢酸メチルの調製
【１０３８】
【化３２６】
2017504633.tif 000330
【１０３９】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチル（９０ｇ、０．３６９ｍｏｌ）、ヨードエタン（６３．３ｇ、０．４０６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０１．８ｇ、０．７３８ｍｏｌ）及びＤＭＦ（４５０ｍＬ）を入れた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（５００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）酢酸メチル（７４ｇ）を得た。
【１０４０】
工程３：２−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）酢酸の調製
【１０４１】
【化３２７】
2017504633.tif 000331
【１０４２】
２−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）酢酸メチル（７４ｇ、０．２７２ｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）、ＴＨＦ（１０５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５７ｇ、１．３６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷水で洗浄し、そして次いで真空下で乾燥して、２−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）酢酸を、白色の固体（６８ｇ）として得た。
【１０４３】
工程４：２−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製
【１０４４】
【化３２８】
2017504633.tif 000332
【１０４５】
２−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）酢酸（４６ｇ、０．１７８ｍｏｌ）のＤＣＭ（９５０ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４０．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）を０℃でバッチで加え、そして混合物を２時間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２．２ｇ、０．５３５ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７２ｇ、０．７１３ｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを、固体（４５ｇ）として得た。
【１０４６】
工程５：１−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）ブタン−２−オンの調製
【１０４７】
【化３２９】
2017504633.tif 000333
【１０４８】
２−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（３６ｇ、０．１２ｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、エーテル中の３．０Ｍの臭化エチルマグネシウム（８０ｍＬ）を−７８℃で滴下により加えた。得られた混合物を２時間−７８℃で撹拌し、そして次いで一晩室温で撹拌した。反応を１Ｍの塩酸で−７８℃でクエンチした。次いで溶液を室温に温め、そして１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を水（２００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）ブタン−２−オン（１６．２ｇ）を得た。
【１０４９】
工程６：１−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【１０５０】
【化３３０】
2017504633.tif 000334
【１０５１】
１−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）ブタン−２−オン（１６．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（６９．４ｇ、０．９ｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７．５４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応を水でクエンチした。次いで２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、１−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（１１ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１０５２】
工程７：Ｎ−［１−［（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【１０５３】
【化３３１】
2017504633.tif 000335
【１０５４】
１−（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（１１ｇ、４０．５９ｍｍｏｌ）及びギ酸（４．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中の混合物を、６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製のＮ−［１−［（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドを、黄色の固体（１１．５７ｇ）として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１０５５】
工程８：５−ブロモ−８−エトキシ−３−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１０５６】
【化３３２】
2017504633.tif 000336
【１０５７】
Ｎ−［１−［（２−ブロモ−５−エトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（１１．５ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（７．０８ｇ、４６．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の混合物を、８５℃で２時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物のｐＨを０℃のアンモニアの添加によって概略９に調節した。次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の５−ブロモ−８−エトキシ−３−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリンを、暗緑色の油状物（１１ｇ）として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１０５８】
工程９：８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１０５９】
【化３３３】
2017504633.tif 000337
【１０６０】
５−ブロモ−８−エトキシ−３−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１０．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（２０．８５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４．８ｇ）を得た。
【１０６１】
工程１０：８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１０６２】
【化３３４】
2017504633.tif 000338
【１０６３】
工程９からの粗製の８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（２．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）中の混合物を、４時間還流した。次いでＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×６）で洗浄し、そして次いで乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４ｇ）を得た。
【１０６４】
工程１１：８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１０６５】
【化３３５】
2017504633.tif 000339
【１０６６】
８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣで精製して、８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９２。
【実施例９５】
【１０６７】
実施例９５：８−シアノ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１０６８】
【化３３６】
2017504633.tif 000340
【１０６９】
８−ブロモ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶液に、シアン化亜鉛（１１２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応をマイクロ波の照射下の１５０℃で２５分間行った。室温に冷却した後、混合物を２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。次いで混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の生成物を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、８−シアノ−１１−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．８７−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑｄ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３９。
【実施例９６】
【１０７０】
実施例９６：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１０７１】
【化３３７】
2017504633.tif 000341
【１０７２】
工程１：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製
【１０７３】
【化３３８】
2017504633.tif 000342
【１０７４】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（２５．２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の溶液に、ジ（イミダゾール−１−イル）メタノン（２５．１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加えた。得られた混合物を０℃ないし室温で２時間撹拌した。次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．９ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして次いでＥｔ３Ｎ（５２．１ｇ、５１６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下により加えた。得られた溶液を０℃ないし室温で一晩撹拌した。反応混合物を２Ｍの塩酸（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｍの塩酸（５０ｍＬ×５）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを、オレンジ色の油状物（３１．２ｇ）として得た。
【１０７５】
工程２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−２−オンの調製
【１０７６】
【化３３９】
2017504633.tif 000343
【１０７７】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（４．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、臭化プロピルマグネシウム（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により加えた。得られた混合物を−７８℃ないし室温で一晩撹拌した。反応を１Ｍの塩酸で−７８℃でクエンチし、そして次いで室温に温めた。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の１−（３，４−ジメトキシ）ペンタン−２−オン（４．５６ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１０７８】
工程３：１−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−２−アミンの調製
【１０７９】
【化３４０】
2017504633.tif 000344
【１０８０】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−２−オン（４．５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２５．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして次いで濃塩酸によってｐＨ２に酸性化し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をＮａＯＨの水溶液によってｐＨ１４に塩基性化した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−２−アミン（４．０ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１０８１】
工程４：Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ブチル］ホルムアミドの調製
【１０８２】
【化３４１】
2017504633.tif 000345
【１０８３】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタン−２−アミン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の、ギ酸エチル（３０ｍｍｏｌ）中の溶液を、６５℃で一晩加熱した。次いで１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を９０℃で１時間加熱した。溶媒の除去後、Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ブチル］ホルムアミド（４．３２）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程にために直接使用した。
【１０８４】
工程５：６，７−ジメトキシ−３−プロピル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１０８５】
【化３４２】
2017504633.tif 000346
【１０８６】
Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ブチル］ホルムアミド（４．３２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（３．１５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８５℃で１時間加熱した。溶媒及び過剰のＰＯＣｌ３の除去後、黄色の油状物を得た。油状物をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで０℃に冷却した。水酸化アンモニウムを０℃で滴下により加えて、混合物を塩基性化し、そして次いで混合物にＨ２Ｏを加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６，７−ジメトキシ−３−プロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．６０ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１０８７】
工程６：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１０８８】
【化３４３】
2017504633.tif 000347
【１０８９】
６，７−ジメトキシ−３−プロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン（６９９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（８３３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波下の１７０℃で６時間加熱し、次いで混合物をマイクロ波下の１８０℃で２時間加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７８０ｍｇ）を、赤色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１０９０】
工程７：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１０９１】
【化３４４】
2017504633.tif 000348
【１０９２】
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７８０ｍｇ、粗製）及びｐ−クロラニル（４９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波下の１３５℃で２０分間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ）を、褐色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１０９３】
工程８：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１０９４】
【化３４５】
2017504633.tif 000349
【１０９５】
９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍの塩酸によってｐＨ２−３に酸性化した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルで洗浄して、９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−プロピル−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１９ｍｇ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），１．７０−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４。
【実施例９７】
【１０９６】
実施例９７：６−シクロプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１０９７】
【化３４６】
2017504633.tif 000350
【１０９８】
工程１：１−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノンの調製
【１０９９】
【化３４７】
2017504633.tif 000351
【１１００】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（２．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（３０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により加えた。得られた溶液を−７８℃ないし室温で６時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液によって−７８℃でクエンチし、次いで室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の１−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（２．５３ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために使用した。
【１１０１】
工程２：１−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミンの調製
【１１０２】
【化３４８】
2017504633.tif 000352
【１１０３】
粗製の１−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミン（２．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１１．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を２ＭのＮａＯＨの水溶液によってｐＨ１２−１４に塩基性化し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を１Ｍの塩酸によってｐＨ２に酸性化した。分離した水層を２ＭのＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１２−１４に塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、１−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミン（１．４４ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１１０４】
工程３：Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ホルムアミドの調製
【１１０５】
【化３４９】
2017504633.tif 000353
【１１０６】
１−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エタンアミン（１．４４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のギ酸エチル（１５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を、９０℃で１６時間加熱した。溶媒の除去後、Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ホルムアミド（１．６９ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１０７】
工程４：３−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１１０８】
【化３５０】
2017504633.tif 000354
【１１０９】
Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］ホルムアミド（１．５７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０℃で１．５時間加熱した。溶媒及び過剰のＰＯＣｌ３の除去後、黄色の油状物を得た。油状物をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで０℃に冷却した。水酸化アンモニウムを０℃で滴下により加えて、混合物を塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の３−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．３２ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１１０】
工程５：６−シクロプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１１１１】
【化３５１】
2017504633.tif 000355
【１１１２】
３−シクロプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（２３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の５ＭのＨＣｌ（４０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波下の１３０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、ＭｎＯ２（４４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１４０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−シクロプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４２。
【実施例９８】
【１１１３】
実施例９８：６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１１１４】
【化３５２】
2017504633.tif 000356
【１１１５】
工程１：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−ブタン−２−オンの調製
【１１１６】
【化３５３】
2017504633.tif 000357
【１１１７】
４−ブロモ−１，２−ジメトキシ−ベンゼン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１．２５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、３−メチルブタン−２−オン（１．０３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下の７０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そして次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（１．４５ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１１１８】
工程２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−ブタン−２−アミンの調製
【１１１９】
【化３５４】
2017504633.tif 000358
【１１２０】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（１．４５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（７．５５ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８１９ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を２ＭのＮａＯＨの溶液によってｐＨ１２−１４に塩基性化し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液によってｐＨ２に酸性化した。分離した水層を２ＭのＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１２−１４に塩基性化し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−ブタン−２−アミン（１．１９ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１１２１】
工程３：Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１１２２】
【化３５５】
2017504633.tif 000359
【１１２３】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−ブタン−２−アミン（１．１９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のギ酸エチル（６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液を、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（８４５ｍｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１２４】
工程４：３−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１１２５】
【化３５６】
2017504633.tif 000360
【１１２６】
Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（８４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（６２７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間加熱し、そして次いで濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで０℃に冷却した。水酸化アンモニウムを０℃で滴下により加えて、混合物を塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の３−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（７２７ｍｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１２７】
工程５：６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１１２８】
【化３５７】
2017504633.tif 000361
【１１２９】
３−イソプロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（２８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（３３３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の５ＭのＨＣｌ（５０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波下の１３０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、ＭｎＯ２（４４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１３０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７８ｍｇ）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４。
【１１３０】
実施例９９及び１００：（＋）−６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１１３１】
【化３５８】
2017504633.tif 000362
【１１３２】
ラセミの６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）及び（−）−６−イソプロピル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ）を与えた。
【実施例９９】
【１１３３】
実施例９９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４．［α］Ｄ２０＝＋９８．７°（０．０７５％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１００】
【１１３４】
実施例１００：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４４。
【実施例１０１】
【１１３５】
実施例１０１：６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１１３６】
【化３５９】
2017504633.tif 000363
【１１３７】
工程１：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オンの調製
【１１３８】
【化３６０】
2017504633.tif 000364
【１１３９】
４−ブロモ−１，２−ジメトキシ−ベンゼン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１．２５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、４−メチルペンタン−２−オン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下の７０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そして次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オン（１．１２ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１１４０】
工程２：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−ペンタン−２−アミンの調製
【１１４１】
【化３６１】
2017504633.tif 000365
【１１４２】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−ペンタン−２−オン（１．４５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５．５４ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、そして次いで２ＭのＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１２−１４に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出し、そして混合した有機層を１Ｍの塩酸によってｐＨ２に酸性化した。分離した水層を２ＭのＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１２−１４に塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−ペンタン−２−アミン（８７９ｍｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１１４３】
工程３：Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ブチル］ホルムアミドの調製
【１１４４】
【化３６２】
2017504633.tif 000366
【１１４５】
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチル−ペンタン−２−アミン（８７９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のギ酸エチル（６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液を、９０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ブチル］ホルムアミド（１．０２ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１４６】
工程４：３−イソブチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１１４７】
【化３６３】
2017504633.tif 000367
【１１４８】
Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−ブチル］ホルムアミド（１．０２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（７０４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間加熱し、そして次いで濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで０℃に冷却した。水酸化アンモニウムを０℃で滴下により加えて、混合物を塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の３−イソブチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（９００ｍｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１４９】
工程５：６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１１５０】
【化３６４】
2017504633.tif 000368
【１１５１】
３−イソブチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（２４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（２７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の５ＭのＨＣｌ（４０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波下の１３０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、ＭｎＯ２（４４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１３０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６３ｍｇ）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），１．４６（ｑｄ，１Ｈ），１．３４（ｔ，２Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８。
【１１５２】
実施例１０２及び１０３：（＋）−６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１１５３】
【化３６５】
2017504633.tif 000369
【１１５４】
ラセミの６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（９ｍｇ）及び（−）−６−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（９ｍｇ）を与えた。
【実施例１０２】
【１１５５】
実施例１０２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），１．４６（ｑｄ，１Ｈ），１．３４（ｔ，２Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８．［α］Ｄ２０＝＋９３．３°（０．０７５％，ＣＨ３ＣＮ）
【実施例１０３】
【１１５６】
実施例１０３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），１．４６（ｑｄ，１Ｈ），１．３４（ｔ，２Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８。
【実施例１０４】
【１１５７】
実施例１０４：１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１１５８】
【化３６６】
2017504633.tif 000370
【１１５９】
工程１：え２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの調製
【１１６０】
【化３６７】
2017504633.tif 000371
【１１６１】
５−ブロモ−２−クロロ−フェノール（２８．２ｇ、１３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５６．３ｇ、４０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（５６．７ｇ、４０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いでＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で希釈し、そして次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、４−ブロモ−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（３８．０ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１６２】
工程２：１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチル−ペンタン−２−オンの調製
【１１６３】
【化３６８】
2017504633.tif 000372
【１１６４】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（２１．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（９２８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（２５．４ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、４−メチルペンタン−２−オン（２４．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下の５０℃で３時間加熱し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムによって精製して、１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチル−ペンタン−２−オン（１６．９ｇ）を、褐色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１１６５】
工程３：１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチル−ペンタン−２−アミンの調製
【１１６６】
【化３６９】
2017504633.tif 000373
【１１６７】
１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチル−ペンタン−２−オン（１６．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（６６．３ｇ、８６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１６０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．２３ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加えた。得られた混合物を０℃ないし室温で一晩撹拌し、そして次いで２ＭのＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１２−１４に塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチル−ペンタン−２−アミン（１５．５ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１６８】
工程４：Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−３−メチル−ブチル］ホルムアミドの調製
【１１６９】
【化３７０】
2017504633.tif 000374
【１１７０】
１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチル−ペンタン−２−アミン（１５．５ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）及びギ酸（１ｍＬ）のギ酸エチル（１００ｍＬ）中の溶液を、９０℃で一晩加熱し、そして次いで濃縮して、Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−３−メチル−ブチル］ホルムアミド（１６．３ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１７１】
工程５：７−クロロ−３−イソブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１１７２】
【化３７１】
2017504633.tif 000375
【１１７３】
Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−３−メチル−ブチル］ホルムアミド（１６．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（９．４９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間加熱し、そして次いで濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、そして次いで０℃に冷却した。水酸化アンモニウムを０℃で滴下により加えて、混合物を塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×５）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の７−クロロ−３−イソブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１３．６ｇ）を、暗緑色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１１７４】
工程６：１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１１７５】
【化３７２】
2017504633.tif 000376
【１１７６】
７−クロロ−３−イソブチル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１３．６ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（２５．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１０．９ｇ）を、赤色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１１７７】
工程７：１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１１７８】
【化３７３】
2017504633.tif 000377
【１１７９】
１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１０．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（６．０２ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を、アルゴン雰囲気下の７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過して、１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．１ｇ）を得た。濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ×５）で洗浄した。分離した有機層を水及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５．２ｇ）を、褐色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１１８０】
工程８：１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１１８１】
【化３７４】
2017504633.tif 000378
【１１８２】
１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム一水和物（８０６ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして次いで１Ｍの塩酸でｐＨ２−３に酸性化し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．７１ｇ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６。
【１１８３】
実施例１０５及び１０６：（＋）−１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１１８４】
【化３７５】
2017504633.tif 000379
【１１８５】
ラセミの１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．７ｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（０．５５ｇ）及び（−）−１０−クロロ−６−イソブチル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（０．５６ｇ）を与えた。
【実施例１０５】
【１１８６】
実施例１０５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６．［α］Ｄ２０＝＋１２１．２°（０．１１５％，ＭｅＯＨ）．
【実施例１０６】
【１１８７】
実施例１０６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６。
【実施例１０７】
【１１８８】
実施例１０７：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１１８９】
【化３７６】
2017504633.tif 000380
【１１９０】
工程１：１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの調製
【１１９１】
【化３７７】
2017504633.tif 000381
【１１９２】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（６０．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．１４ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（５．２３ｇ、０．００９ｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３９．１ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の混合物に、３−メチルブタン−２−オン（２９．２ｇ、０．３４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下の５０℃で６時間加熱し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（４６．０ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１１９３】
工程２：１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの調製
【１１９４】
【化３７８】
2017504633.tif 000382
【１１９５】
１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（４６．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（９１．７ｇ、１．１９ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１６０ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１３．９ｇ、０．２２ｍｏｌ）を分割して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液によってクエンチし、そして次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして次いで食塩水で洗浄した。有機層を分離し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（５０．０ｇ）を、粗製の生成物として得て、そして精製せずに次の工程で直接使用した。
【１１９６】
工程３：Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１１９７】
【化３７９】
2017504633.tif 000383
【１１９８】
１−［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（５０．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びギ酸（３３．９ｇ、０．７２ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中の溶液を、一晩還流し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（３０．９ｇ）を、白色の固体として得た。
【１１９９】
工程４：７−クロロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１２００】
【化３８０】
2017504633.tif 000384
【１２０１】
Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（３０．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の撹拌された溶液を、０℃に冷却し、そして次いでＰＯＣｌ３（１９．００ｇ、０．１２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温に温め、そして次いで５０℃で２時間加熱し、そして次いでＮＨ４ＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２の撹拌された混合物（５０ｍＬ）中に注いだ。分離した有機相を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１１．０８ｇ）を、褐色の固体として得た。
【１２０２】
工程５：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１２０３】
【化３８１】
2017504633.tif 000385
【１２０４】
７−クロロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１１．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（２２．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、一晩環流した。混合物を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４．２ｇ）を、暗赤色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１２０５】
工程６：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１２０６】
【化３８２】
2017504633.tif 000386
【１２０７】
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１４．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（６．６４ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を、アルゴン雰囲気下の７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）間に分割した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×６）及び食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、褐色の固体を得た。褐色の固体にＥｔＯＡｃを加え、次いで得られた沈殿物を濾過して、１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７．２６ｇ）を、淡色の固体として得た。母液を減圧下で濃縮して、更なる粗製の１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（４．５ｇ）を、暗色の油状物として得た。
【１２０８】
工程７：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１２０９】
【化３８３】
2017504633.tif 000387
【１２１０】
１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７．２６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２．９１ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１Ｍの塩酸でｐＨ２−３に酸性化した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌し、そして次いで濾過した。濾過ケーキを乾燥して、１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６．６３ｇ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｔｄ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９２。
【１２１１】
実施例１０８及び１０９：（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１２１２】
【化３８４】
2017504633.tif 000388
【１２１３】
ラセミの１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８５０ｍｇ）及び（−）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（９２２ｍｇ）を与えた。
【実施例１０８】
【１２１４】
実施例１０８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｔｄ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９２．［α］Ｄ２０＝＋１０５．８８°（０．０８５％，ＭｅＯＨ）．
【実施例１０９】
【１２１５】
実施例１０９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｔｄ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９２。
【実施例１１０】
【１２１６】
実施例１１０：１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１２１７】
【化３８５】
2017504633.tif 000389
【１２１８】
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの調製
【１２１９】
【化３８６】
2017504633.tif 000390
【１２２０】
５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（１０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１０．９ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１２．２ｇ）を、無色の油状物として得た。
【１２２１】
工程２：１−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの調製
【１２２２】
【化３８７】
2017504633.tif 000391
【１２２３】
４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１１．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２３ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．０４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（７．７８ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、３−メチルブタン−２−オン（５．８１ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下の８０℃で１２時間加熱し、そして次いで室温に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムによって精製して、１−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（６．６ｇ）を、無色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１２２４】
工程３：１−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの調製
【１２２５】
【化３８８】
2017504633.tif 000392
【１２２６】
１−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（５．３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（１１．２５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、そして次いで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で濃縮して、１−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（６ｇ、粗製）を、黄色の油状物として得た。
【１２２７】
工程４：Ｎ−［１−［［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１２２８】
【化３８９】
2017504633.tif 000393
【１２２９】
１−［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（７．３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びギ酸（５．２６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の溶液を、還流で１２時間加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−［［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（４．８ｇ）を、黄色の固体として得た。
【１２３０】
工程５：７−フルオロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１２３１】
【化３９０】
2017504633.tif 000394
【１２３２】
Ｎ−［１−［［４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（４．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の撹拌された溶液を、０℃に冷却し、そして次いでＰＯＣｌ３（６．５６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間還流した。冷却した後、混合物をＮＨ４ＯＨ（４０ｍＬ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の溶液に注ぎ、そして次いで０．５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−フルオロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．１６ｇ）を、無色の油状物として得た。
【１２３３】
工程６：１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１２３４】
【化３９１】
2017504633.tif 000395
【１２３５】
７−フルオロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．０６ｇ、４ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（１．１１ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波下の１３０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして次いでＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．５６ｇ）を、褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で直接使用した。
【１２３６】
工程７：１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１２３７】
【化３９２】
2017504633.tif 000396
【１２３８】
粗製の１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．５７ｇ、４ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（７８７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン雰囲気下の７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、得られた沈殿物を濾過した。濾過ケーキをＣＨ３ＯＨ中に溶解し、次いで減圧下で濃縮して、粗製の１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７５７ｍｇ）を、黄色の固体として得た。
【１２３９】
工程８：１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１２４０】
【化３９３】
2017504633.tif 000397
【１２４１】
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７５７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム一水和物（３１４ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１間撹拌し、そして次いで１Ｍの塩酸でｐＨ２−３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして次いで濃縮して、１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４８９ｍｇ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｔｄ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７６。
【実施例１１１】
【１２４２】
実施例１１１：１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１２４３】
【化３９４】
2017504633.tif 000398
【１２４４】
工程１：１−ブロモ−３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの調製
【１２４５】
【化３９５】
2017504633.tif 000399
【１２４６】
３−ブロモ−５−クロロ−フェノール（１４．０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１２．６ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱し、そして次いで室温に冷却し、そして次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１７．０ｇ）を、無色の油状物として得た。
【１２４７】
工程２：１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの調製
【１２４８】
【化３９６】
2017504633.tif 000400
【１２４９】
１−ブロモ−３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１４．８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．２９ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（９．６２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の混合物に、３−メチルブタン−２−オン（７．１８ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下の５０℃で１２時間加熱し、そして次いで室温に冷却し、そして次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１３．０ｇ）を、無色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１２５０】
工程３：１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの調製
【１２５１】
【化３９７】
2017504633.tif 000401
【１２５２】
１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１５．２ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３０．３ｇ、３９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４．５９ｇ、７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、そして次いで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で蒸発して、１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（１９．０ｇ、粗製）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１２５３】
工程４：Ｎ−［１−［［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１２５４】
【化３９８】
2017504633.tif 000402
【１２５５】
１−［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（１７．０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）及びギ酸（１１．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の溶液を、還流で１２時間加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そして次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−［［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（１０．０ｇ）を、明るい黄色の油状物として得た。
【１２５６】
工程５：８−クロロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１２５７】
【化３９９】
2017504633.tif 000403
【１２５８】
Ｎ−［１−［［３−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（９．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の撹拌された溶液を、０℃に冷却し、そして次いでＰＯＣｌ３（５．３１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで混合物を２時間還流した。冷却した後、混合物をＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の溶液に注ぎ、そして次いで０．５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．０２ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【１２５９】
工程６：１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１２６０】
【化４００】
2017504633.tif 000404
【１２６１】
８−クロロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（８４３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（８５１ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波下の１３０℃で８時間加熱し、そして次いでクロマトグラフィーに冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．３５ｇ）を、褐色の固体として得て、これを、精製せずに次の工程で直接使用した。
【１２６２】
工程７：１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１２６３】
【化４０１】
2017504633.tif 000405
【１２６４】
粗製の１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．３５ｇ、３ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（５９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物を、アルゴン雰囲気下で、マイクロ波下の７０℃で３時間加熱し、次いで１００℃で１６時間加熱し、そして次いで１３０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、そしてＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄して、粗製の１１−クロロ−６−イソプロピル−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２４７ｍｇ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６．３８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９２。
【１２６５】
実施例１１２及び１１３：６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１２６６】
【化４０２】
2017504633.tif 000406
【１２６７】
工程１：１，２−ジメチル−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンの調製
【１２６８】
【化４０３】
2017504633.tif 000407
【１２６９】
３，４−ジメチルベンズアルデヒド（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、１−ニトロプロパン（２７ｇ、３００ｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（３６．５ｇ、４５０ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（８．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の混合物を、ディーンスタークトラップで２０時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして次いで１０％の塩酸（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、１，２−ジメチル−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（２５ｇ）を、黄色の固体として得た。
【１２７０】
工程２：１−（３，４−ジメチルフェニル）ブタン−２−アミンの調製
【１２７１】
【化４０４】
2017504633.tif 000408
【１２７２】
１，２−ジメチル−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（２５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）中の溶液を、５０ｐｓｉ（約３．５ｋｇ／ｃｍ２）のＨ２下の５０℃で２０時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、１−（３，４−ジメチルフェニル）ブタン−２−アミン（１５ｇ）を得た。
【１２７３】
工程３：Ｎ−［１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【１２７４】
【化４０５】
2017504633.tif 000409
【１２７５】
１−（３，４−ジメチルフェニル）ブタン−２−アミン（１０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解した。ギ酸エチル（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）を連続して加え、そして得られた混合物を２日間還流した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（８ｇ）を得た。
【１２７６】
工程４：３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン及び３−エチル−５，６−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１２７７】
【化４０６】
2017504633.tif 000410
【１２７８】
Ｎ−［１−［（３，４−ジメチルフェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（１．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（９２０ｍ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波下の９０℃で４時間加熱し、そして次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン及び３−エチル−５，６−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（５２１ｍｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１２７９】
工程５：６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及び６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１２８０】
【化４０７】
2017504633.tif 000411
【１２８１】
３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン及び３−エチル−５，６−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの混合物（５２１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）並びに２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（７７７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の５ＭのＨＣｌ（１１２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波下の１３０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及び６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの混合物（１．０ｇ）を、褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１２８２】
工程６：６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及び６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１２８３】
【化４０８】
2017504633.tif 000412
【１２８４】
粗製の６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及び６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの混合物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５ｍＬ）中に溶解し、次いでｐ−クロラニル（５５１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下の８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで希釈し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及び６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの混合物（１．３９ｇ）を、暗色の固体として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１２８５】
工程７：６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１２８６】
【化４０９】
2017504633.tif 000413
【１２８７】
粗製の６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及び６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．３９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の混合物に、水酸化リチウム一水和物（４７０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いで１Ｍの塩酸によってｐＨ２−３に酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって直接精製して、６−エチル−９，１０−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５４ｍｇ）及び６−エチル−８，９−ジメチル−２−オキソ−６，７−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１５ｍｇ）を、黄色の固体として得た。
【実施例１１２】
【１２８８】
実施例１１２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），３．３７−３．３１（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．２９（ｄ，６Ｈ），１．５５−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９８．
【実施例１１３】
【１２８９】
実施例１１３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９８。
【実施例１１４】
【１２９０】
実施例１１４：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１２９１】
【化４１０】
2017504633.tif 000414
【１２９２】
工程１：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オンの調製
【１２９３】
【化４１１】
2017504633.tif 000415
【１２９４】
２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を−２０℃で滴下により加えた。得られた混合物を２０℃で５時間撹拌し、次いで混合物をトリフルオロ酢酸メチル（７．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に−６５℃で加えた。添加の完了時に、混合物を−６５℃で更に１５分間撹拌した。次いで反応を６Ｍの塩酸（４０ｍＬ）によってクエンチし、そして１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、そして次いで室温で一晩撹拌した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（１．９２ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１２９５】
工程２：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オンオキシムの調製
【１２９６】
【化４１２】
2017504633.tif 000416
【１２９７】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（１．８１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７３ｇ、５４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．４３ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣＨＣｌ３（８０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オンオキシム（１．７８ｇ）を、黄色の固体として得た。
【１２９８】
工程３：３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−アミンの調製
【１２９９】
【化４１３】
2017504633.tif 000417
【１３００】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オンオキシム（５２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下の７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応をＨ２Ｏ及び１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）によってクエンチし、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−アミン（５４３ｍｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１３０１】
工程４：Ｎ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］ホルムアミドの調製
【１３０２】
【化４１４】
2017504633.tif 000418
【１３０３】
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−アミン（４７５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のギ酸エチル（１０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１ｍＬ）中の溶液を、９０℃で一晩加熱し、そして次いで室温に冷却し、そして次いで濃縮して、粗製のＮ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］ホルムアミド（６２１ｍｇ）を、オレンジ色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１３０４】
工程５：６，７−ジメトキシ−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１３０５】
【化４１５】
2017504633.tif 000419
【１３０６】
粗製のＮ−［１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−エチル］ホルムアミド（６２１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（３６８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で８時間加熱し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６，７−ジメトキシ−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（３０９ｍｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程のために直接使用した。
【１３０７】
工程６：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１３０８】
【化４１６】
2017504633.tif 000420
【１３０９】
６，７−ジメトキシ−３−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（３０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の５ＭのＨＣｌ（５０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波下の１３０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６３０ｍｇ）を、褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１３１０】
工程７：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１３１１】
【化４１７】
2017504633.tif 000421
【１３１２】
粗製の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（６３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中の溶液に、ｐ−クロラニル（１４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波下の１３５℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで希釈し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、粗製の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７５１ｍｇ）を、褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程のために直接使用した。
【１３１３】
工程８：９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１３１４】
【化４１８】
2017504633.tif 000422
【１３１５】
粗製の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７５１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いで１Ｍの塩酸によってｐＨ２−３に酸性化し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄して、９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６．１１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．９４−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７０。
【実施例１１５】
【１３１６】
実施例１１５：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１３１７】
【化４１９】
2017504633.tif 000423
【１３１８】
工程１：３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルの調製
【１３１９】
【化４２０】
2017504633.tif 000424
【１３２０】
５００ｍＬの丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸（３０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２００ｍＬのＭｅＯＨ及び１０ｍＬのＨ２ＳＯ４を入れた。得られた混合物を２時間還流し、そして次いで濃縮した。次いで酢酸エチル及び水を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、３−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸メチルを得て、これを、次の工程で直接使用した。
【１３２１】
工程２：３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸メチルの調製
【１３２２】
【化４２１】
2017504633.tif 000425
【１３２３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（３３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ブロモメチルベンゼン（３７．６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０．７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を５０℃で６時間撹拌し、そして次いで酢酸エチル及び水を加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、３−ベンジルオキシ−４−メチル−安息香酸（４６ｇ）を得た。
【１３２４】
工程３：（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェニル）メタノールの調製
【１３２５】
【化４２２】
2017504633.tif 000426
【１３２６】
ＬｉＡｌＨ４溶液（１００ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンゾエート（４６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を−３０℃で滴下により加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、そして次いで更に２時間撹拌した。次いで５０ｍＬのＮａ２ＳＯ４の飽和溶液を０℃で滴下により加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェニル）メタノール（４１ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１３２７】
工程４：３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドの調製
【１３２８】
【化４２３】
2017504633.tif 000427
【１３２９】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２００ｍＬのＤＣＭ中の（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェニル）メタノール（４１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた。次いでＰＣＣ（３９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、そして次いで濾過し、そして濾液を濃縮して、黄色の油状物を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（２８．５ｇ）を得た。
【１３３０】
工程５：２−ベンジルオキシ−１−メチル−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンの調製
【１３３１】
【化４２４】
2017504633.tif 000428
【１３３２】
３−ベンジルオキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（７７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のニトロプロパン（３０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で３６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の２−ベンジルオキシ−１−メチル−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１３３３】
工程６：１−（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【１３３４】
【化４２５】
2017504633.tif 000429
【１３３５】
ＬｉＡｌＨ４溶液（２０ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、２−ベンジルオキシ−１−メチル−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、氷水浴中で滴下により加えた。混合物を６時間還流し、そして室温で更に１６時間撹拌した。次いで水を０℃で滴下により加え、そして次いで１５％ＮａＯＨ水溶液を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、１−（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェニル）ブタン−２−アミンを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１３３６】
工程７：Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【１３３７】
【化４２６】
2017504633.tif 000430
【１３３８】
１−（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェニル）ブタン−２−アミン（１０ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１３３９】
工程８：６−ベンジルオキシ−３−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１３４０】
【化４２７】
2017504633.tif 000431
【１３４１】
Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メチル−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を４時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチルを加え、そして次いでアンモニアを加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ベンジルオキシ−３−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（７００ｍｇ）を得た。
【１３４２】
工程９：９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１３４３】
【化４２８】
2017504633.tif 000432
【１３４４】
６−ベンジルオキシ−３−エチル−７−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１．３８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。次いでＭｎＯ２（１．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１３０℃で１０時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、そしてＥｔＯＨ／エチルエーテルから再結晶して、９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９０。
【１３４５】
実施例１１６及び１１７：（＋）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１３４６】
【化４２９】
2017504633.tif 000433
【１３４７】
ラセミの９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２８ｍｇ）及び（−）−９−ベンジルオキシ−６−エチル−１０−メチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５５ｍｇ）を与えた。
【実施例１１６】
【１３４８】
実施例１１６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９０．［α］Ｄ２０＝＋９７．３９°（０．１１５％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１１７】
【１３４９】
実施例１１７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９０。
【１３５０】
実施例１１８及び１１９：（＋）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１３５１】
【化４３０】
2017504633.tif 000434
【１３５２】
工程１：４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルの調製
【１３５３】
【化４３１】
2017504633.tif 000435
【１３５４】
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、２００ｍＬのＭｅＯＨ及び１０ｍＬのＨ２ＳＯ４を入れた。得られた混合物を２時間還流し、そして次いで濃縮した。次いで酢酸エチル及び水を加えた。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルを得て、これを、次の工程で直接使用した。
【１３５５】
工程２：４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸メチルの調製
【１３５６】
【化４３２】
2017504633.tif 000436
【１３５７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド（３２ｇ、０．１７５ｍｏｌ）、ヨードエタン（３２．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０．７ｇ、０．４４ｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、そして次いで酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸メチル（３４ｇ）を得た。
【１３５８】
工程３：（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）メタノールの調製
【１３５９】
【化４３３】
2017504633.tif 000437
【１３６０】
ＬｉＡｌＨ４溶液（８０ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸メチル（３４ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を−３０℃で滴下により加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、そして次いで更に２時間撹拌した。次いで５０ｍＬのＮａ２ＳＯ４の飽和溶液を０℃で滴下により加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）メタノール（２４ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１３６１】
工程４：４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドの調製
【１３６２】
【化４３４】
2017504633.tif 000438
【１３６３】
５００ｍＬの丸底フラスコに、２００ｍＬのＤＣＭ中の（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）メタノール（２４ｇ、０．１３ｍｏｌ）を入れた。次いでＰＣＣ（２８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、そして次いで濾過し、そして次いで濃縮して、黄色の油状物を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（１８ｇ）を得た。
【１３６４】
工程５：１−クロロ−２−エトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンの調製
【１３６５】
【化４３５】
2017504633.tif 000439
【１３６６】
４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（８ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２ｇ、２６ｍｍｏｌ）のニトロプロパン（１２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）中の混合物を、１００℃で３６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の１−クロロ−２−エトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼンを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１３６７】
工程６：１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミンの調製
【１３６８】
【化４３６】
2017504633.tif 000440
【１３６９】
ＬｉＡｌＨ４溶液（５５ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、１−クロロ−２−エトキシ−４−［２−ニトロブタ−１−エニル］ベンゼン（１２．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、氷水浴中で滴下により加えた。混合物を６時間還流し、そして次いで室温で更に１６時間撹拌した。次いで水を０℃で滴下により加え、そして次いで１５％ＮａＯＨ水溶液を混合物に加えた。得られた混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミンを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１３７０】
工程７：Ｎ−［１−［（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドの調製
【１３７１】
【化４３７】
2017504633.tif 000441
【１３７２】
１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（５５ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミドを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１３７３】
工程８：７−クロロ−６−エトキシ−３−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１３７４】
【化４３８】
2017504633.tif 000442
【１３７５】
Ｎ−［１−［（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）メチル］プロピル］ホルムアミド（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（４．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を４時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチルを加え、そして次いでアンモニアを加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−６−エトキシ−３−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．５ｇ）を得た。
【１３７６】
工程９：１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１３７７】
【化４３９】
2017504633.tif 000443
【１３７８】
７−クロロ−６−エトキシ−３−エチル−３，４−ジヒドロイソキノリン（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１３７９】
工程１０：１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１３８０】
【化４４０】
2017504633.tif 000444
【１３８１】
粗製の１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（４５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮して、粗製の１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、褐色の油状物として得た。
【１３８２】
工程１１：１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１３８３】
【化４４１】
2017504633.tif 000445
【１３８４】
工程１０からの粗製の１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー及びＥｔＯＨ／エチルエーテルからの再結晶化によって精製して、１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）を、白色の固体として得た。
【１３８５】
工程１２：（＋）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１３８６】
【化４４２】
2017504633.tif 000446
【１３８７】
ラセミの１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３８ｍｇ）及び（−）−１０−クロロ−９−エトキシ−６−エチル−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３８ｍｇ）を与えた。
【実施例１１８】
【１３８８】
実施例１１８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｑ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４８．［α］Ｄ２０＝＋１３６．００°（０．０７０％，ＣＨ３ＣＮ）
【実施例１１９】
【１３８９】
実施例１１９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｑ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４８。
【実施例１２０】
【１３９０】
実施例１２０：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１３９１】
【化４４３】
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【１３９２】
工程１：４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの調製
【１３９３】
【化４４４】
2017504633.tif 000448
【１３９４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロ-フェノール（２２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１９．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（３０ｇ）を得た。
【１３９５】
工程２：１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの調製
【１３９６】
【化４４５】
2017504633.tif 000449
【１３９７】
４−ブロモ−１−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２８ｇ、０．１ｍｏｌ）、３−メチルブタン−２−オン（２６ｇ、０．３ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．８ｇ、３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３２ｇ、０．３３ｍｏｌ）の５００ｍＬのＴＨＦ中の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。次いで酢酸エチル及び水を加えた。分離した有機相を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにって精製して、１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１９．６ｇ）を得た。
【１３９８】
工程３：１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの調製
【１３９９】
【化４４６】
2017504633.tif 000450
【１４００】
１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解した。次いでＮＨ４ＯＡｃ（４０ｇ、５２５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで２０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加え、そして混合物を２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、１−［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（８ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１４０１】
工程４：Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１４０２】
【化４４７】
2017504633.tif 000451
【１４０３】
１−（４−クロロ−３−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（３５ｍｍｏｌ）及びギ酸（２０ｍＬ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１４０４】
工程５：７−クロロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１４０５】
【化４４８】
2017504633.tif 000452
【１４０６】
Ｎ−［１−［［４−クロロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（７．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を４時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチルを加え、そして次いでアンモニアを混合物に加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（４．６ｇ）を得た。
【１４０７】
工程６：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４０８】
【化４４９】
2017504633.tif 000453
【１４０９】
７−クロロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（４．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（８．３ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１４１０】
工程７：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４１１】
【化４５０】
2017504633.tif 000454
【１４１２】
粗製の１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（３．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮して、粗製の１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、褐色の油状物として得た。
【１４１３】
工程８：１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１４１４】
【化４５１】
2017504633.tif 000455
【１４１５】
工程７からの粗製の１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー及びＥｔＯＨ／エチルエーテルからの再結晶化によって精製して、１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．７ｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６。
【１４１６】
実施例１２１及び１２２：（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１４１７】
【化４５２】
2017504633.tif 000456
【１４１８】
ラセミの１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．３ｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４６５ｍｇ）及び（−）−１０−クロロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（５０６ｍｇ）を与えた。
【実施例１２１】
【１４１９】
実施例１２１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６．［α］Ｄ２０＝＋１１８．４４°（０．１０３％，ＭｅＯＨ）．
【実施例１２２】
【１４２０】
実施例１２２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０６。
【実施例１２３】
【１４２１】
実施例１２３：１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１４２２】
【化４５３】
2017504633.tif 000457
【１４２３】
工程１：５−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの調製
【１４２４】
【化４５４】
2017504633.tif 000458
【１４２５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−メトキシ-フェノール（１５．５ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（１２．９ｇ、８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｇ、２１５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、そして次いで酢酸エチル及び水を加えた。有機相を分離し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２３ｇ）を得た。
【１４２６】
工程２：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの調製
【１４２７】
【化４５５】
2017504633.tif 000459
【１４２８】
４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２０ｇ、７３ｍｍｏｌ）、３−メチルブタン−２−オン（１９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（２３ｇ、２４１ｍｍｏｌ）の５００ｍＬのＴＨＦ中の混合物を、７０℃で一晩撹拌した。次いで酢酸エチル及び水を加えた。分離した有機相を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１９ｇ）を得た。
【１４２９】
工程３：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの調製
【１４３０】
【化４５６】
2017504633.tif 000460
【１４３１】
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１９ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解した。次いでＮＨ４ＯＡｃ（８４ｇ、１．１ｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（９．２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで２０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を混合物に加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮して、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（８ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１４３２】
工程４：Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１４３３】
【化４５７】
2017504633.tif 000461
【１４３４】
１−（４−メトキシ−３−エトキシ−フェニル）ブタン−２−アミン（７３ｍｍｏｌ）及びギ酸（４０ｍＬ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１４３５】
工程５：７−メトキシ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１４３６】
【化４５８】
2017504633.tif 000462
【１４３７】
Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（６４．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０．１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を４時間還流し、そして次いで濃縮した。酢酸エチルを加え、続いてアンモニア水を加えて、水溶液のｐＨを概略１１に調節した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１６ｇ）を得た。
【１４３８】
工程６：１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４３９】
【化４５９】
2017504633.tif 000463
【１４４０】
７−メトキシ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１６ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１４４１】
工程７：１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４４２】
【化４６０】
2017504633.tif 000464
【１４４３】
粗製の１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５５ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（１３．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮して、粗製の１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、褐色の油状物として得た。
【１４４４】
工程８：１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１４４５】
【化４６１】
2017504633.tif 000465
【１４４６】
工程７からの粗製の１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、そして次いで無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー及びＥｔＯＨ／エチルエーテルからの再結晶化によって精製して、１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８．７ｇ）を、白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０２。
【１４４７】
実施例１２４及び１２５：（＋）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１４４８】
【化４６２】
2017504633.tif 000466
【１４４９】
ラセミの１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ）のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８４０ｍｇ）及び（−）−１０−メトキシ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ）を与えた。
【実施例１２４】
【１４５０】
実施例１２４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０２．［α］Ｄ２０＝＋７１．１９°（０．０５９％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１２５】
【１４５１】
実施例１２５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０２。
【実施例１２６】
【１４５２】
実施例１２６：６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１４５３】
【化４６３】
2017504633.tif 000467
【１４５４】
工程１：２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼンの調製
【１４５５】
【化４６４】
2017504633.tif 000468
【１４５６】
５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（１２５ｇ、６１５ｍｍｏｌ）のアセトン（１．５Ｌ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｇ、９２３ｍｍｏｌ）及びブロモメチルベンゼン（１２６ｇ、７４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間還流した。反応を同一スケールで再び行い、そして次いで二つのバッチの混合物を混合し、そして濾過した。濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を濃縮して、白色の固体を得て、これを石油エーテルで洗浄して、２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（３３０ｇ）を、白色の固体として得た。
【１４５７】
工程２：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オンの調製
【１４５８】
【化４６５】
2017504633.tif 000469
【１４５９】
２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（１１０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ブタノン（４２ｇ、４８８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５４ｇ、５６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中の混合物を、Ｎ２下の５０℃で６時間撹拌した。反応を同一スケールで合計３回並行して行った。次いで反応混合物を混合し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（１５９ｇ）を得た。
【１４６０】
工程３：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−アミンの調製
【１４６１】
【化４６６】
2017504633.tif 000470
【１４６２】
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−オン（５３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（９６ｇ、１．２５ｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで０℃に冷却した。冷却した混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．５ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃に自然に温め、そして２５℃で１２時間撹拌し、そして次いで反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。反応を同一スケールで合計３回並行して行った。混合した混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、そして残留混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−アミン（１８０ｇ）を、黄色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１４６３】
工程４：Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１４６４】
【化４６７】
2017504633.tif 000471
【１４６５】
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタン−２−アミン（１８０ｇ、６０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５Ｌ）中の混合物に、ギ酸（１９４ｇ、４．２１ｍｏｌ）を３０℃で加えた。混合物を１２時間還流し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、そして溶液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（１３０ｇ、収率：８２％）を、黄色の固体とて得た。
【１４６６】
工程５：６−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１４６７】
【化４６８】
2017504633.tif 000472
【１４６８】
Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（６５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の混合物に、ＰＯＣｌ３（４６ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。次いで混合物を２時間還流した。反応を同一スケールで再び行い、そして混合した二つのバッチの混合物を氷（５００ｇ）中のアンモニア水（１００ｍＬ）の溶液中に注ぎ、そして０．５時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（２Ｌ）で抽出した。有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、黄色の固体を得て、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（９９ｇ）を得た。
【１４６９】
工程６：９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４７０】
【化４６９】
2017504633.tif 000473
【１４７１】
６−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（１０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１４７２】
工程７：９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４７３】
【化４７０】
2017504633.tif 000474
【１４７４】
粗製の９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル及びｐ−クロラニル（７．１４ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（１５ｇ、２工程で収率６９％）として得た。
【１４７５】
工程８：９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４７６】
【化４７１】
2017504633.tif 000475
【１４７７】
９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、炭素上のパラジウム（１０％、４５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素下（１気圧）の室温で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１．８ｇ、収率９９％）を得た。
【１４７８】
工程９：６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４７９】
【化４７２】
2017504633.tif 000476
【１４８０】
９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１１．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（１０．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗製の６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１４８１】
工程１０：６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１４８２】
【化４７３】
2017504633.tif 000477
【１４８３】
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ水溶液の１０％水溶液を室温で滴下により加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ＝１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７８０ｍｇ、収率８４％）を、明るい黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｑ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１２。
【１４８４】
実施例１２７及び１２８：（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１４８５】
【化４７４】
2017504633.tif 000478
【１４８６】
６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を与えた。
【実施例１２７】
【１４８７】
実施例１２７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｑ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１２．［α］Ｄ２０＝＋１２１．７°（０．１％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１２８】
【１４８８】
実施例１２８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｑ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，，１Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１２。
【１４８９】
実施例１２９及び１３０：（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１４９０】
【化４７５】
2017504633.tif 000479
【１４９１】
工程１：９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４９２】
【化４７６】
2017504633.tif 000480
【１４９３】
６−ベンジルオキシ−３−イソプロピル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１５．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（２８．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を、２４時間還流した。混合物を濃縮して、粗製の９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２２ｇ）を、暗褐色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１４９４】
工程２：９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４９５】
【化４７７】
2017504633.tif 000481
【１４９６】
粗製の９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２２ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（８．６ｇ、３５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１９ｇ）を、黄色の固体として得た。
【１４９７】
工程３：９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１４９８】
【化４７８】
2017504633.tif 000482
【１４９９】
９−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％パラジウム（５００ｍｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３．６ｇ）を、黄色の固体として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１５００】
工程４：６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１５０１】
【化４７９】
2017504633.tif 000483
【１５０２】
９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１２．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（９．６ｇ、７０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１４．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、得られた暗褐色の混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、そして混合物の水溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１５０３】
工程５：６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１５０４】
【化４８０】
2017504633.tif 000484
【１５０５】
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、２．０ＭのＬｉＯＨの水溶液（５０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ＝１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色の固体を得て、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４．３５ｇ）を得た。
【１５０６】
工程６：（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１５０７】
【化４８１】
2017504633.tif 000485
【１５０８】
６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の、キラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を与えた。
【実施例１２９】
【１５０９】
実施例１２９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．０３（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），０．８１−０．８８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８．［α］Ｄ２０＝７８．０°（０．１００％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１３０】
【１５１０】
実施例１３０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．０３（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），０．８１−０．８８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８。
【実施例１３１】
【１５１１】
実施例１３１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１５１２】
【化４８２】
2017504633.tif 000486
【１５１３】
工程１：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの調製
【１５１４】
【化４８３】
2017504633.tif 000487
【１５１５】
４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（２７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、３，３−ジメチル−２−ブタノン（３０ｇ、０．３ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．７ｇ、０．３３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下の６０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を吸引濾過し、濾過ケーキを水中に注ぎ、そして２Ｍの塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を水（２００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（２３ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【１５１６】
工程２：１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミンの調製
【１５１７】
【化４８４】
2017504633.tif 000488
【１５１８】
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（２３ｇ、７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２３０ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（９０ｇ、１．１７ｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（９．８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間室温で撹拌した。反応を水及び２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌し、そして次いで酢酸エチル（４５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（２０ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１５１９】
工程３：Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１５２０】
【化４８５】
2017504633.tif 000489
【１５２１】
１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（２０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びギ酸（９．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物を、１２時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、赤色の油状物を得て、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解した。溶液を水（１００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（２０．６ｇ）を得た。
【１５２２】
工程４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１５２３】
【化４８６】
2017504633.tif 000490
【１５２４】
Ｎ−［１−［［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（２０．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（１４．２ｇ、９３ｍｍｏｌ）を０−５℃で滴下により加えた。得られた混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物の水相をアンモニア水で概略ｐＨ＝１１に調節した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、そして有機層を混合し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１８ｇ）を得た。
【１５２５】
工程５：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１５２６】
【化４８７】
2017504633.tif 000491
【１５２７】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（１８ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３３．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２６．７ｇ）を、暗褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１５２８】
工程６：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１５２９】
【化４８８】
2017504633.tif 000492
【１５３０】
粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２６．７ｇ、６０ｍｍｏｌ、工程５から）及びｐ−クロラニル（１１ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８５ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして真空下で乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを、黄色の固体（１５．５ｇ）として得た。
【１５３１】
工程７：６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１５３２】
【化４８９】
2017504633.tif 000493
【１５３３】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１５．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ＝１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出し、混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色の固体を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（８．５ｇ）を、オフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．９７−１６．０２（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．５３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６。
【１５３４】
実施例１３２及び１３３：（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１５３５】
【化４９０】
2017504633.tif 000494
【１５３６】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を与えた。
【実施例１３２】
【１５３７】
実施例１３２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．９８−１６．０５（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６．［α］Ｄ２０＝＋９８．２°（０．１１０％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１３３】
【１５３８】
実施例１３３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．９８−１６．０５（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６。
【実施例１３４】
【１５３９】
実施例１３４：１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１５４０】
【化４９１】
2017504633.tif 000495
【１５４１】
工程１：４−ブロモ−１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンの調製
【１５４２】
【化４９２】
2017504633.tif 000496
【１５４３】
５−ブロモ−２−メトキシフェノール（５０ｇ、０．２５ｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（７０ｇ、０．５ｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（４２ｇ、０．３ｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を加えた。得られた混合物を９０℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、そして水溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして水及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（４５ｇ）を、白色の固体として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１５４４】
工程２：２−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチルシクロプロピル）エタノンの調製
【１５４５】
【化４９３】
2017504633.tif 000497
【１５４６】
４−ブロモ−１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（２１．４ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン（１６ｇ、１６４ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．４２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下の６０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を吸引濾過し、濾過ケーキを水中に注ぎ、そして２Ｍの塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、そして混合した有機層を水（２００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン（２５ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【１５４７】
工程３：２−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチルシクロプロピル）エタンアミンの調製
【１５４８】
【化４９４】
2017504633.tif 000498
【１５４９】
２−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（１０４ｇ、１．３５ｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１０．３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間室温で撹拌した。
【１５５０】
反応を水でクエンチし、そして得られた混合物に２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、そして次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、２−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチルシクロプロピル）エタンアミン（２１ｇ）を得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１５５１】
工程４：Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチルシクロプロピル）エチル］ホルムアミドの調製
【１５５２】
【化４９５】
2017504633.tif 000499
【１５５３】
２−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチルシクロプロピル）エタンアミン（２１ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びギ酸（１０．３５ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の混合物を、１２時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、赤色の油状物を得て、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解した。溶液を水（１００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチルシクロプロピル）エチル］ホルムアミド（２３ｇ）を得た。
【１５５４】
工程５：７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１５５５】
【化４９６】
2017504633.tif 000500
【１５５６】
Ｎ−［２−［４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−（１−メチルシクロプロピル）エチル］ホルムアミド（２３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６５ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（１７．５ｇ、１１２．５ｍｏｌ）を０−５℃で加えた。混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物の水相をアンモニア水で概略１１のｐＨに調節した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、そして有機層を混合し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２０ｇ）を得た。
【１５５７】
工程６：１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１５５８】
【化４９７】
2017504633.tif 000501
【１５５９】
７−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２０ｇ、７０ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３９ｇ、２１０ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｇ）を、暗褐色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１５６０】
工程７：１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１５６１】
【化４９８】
2017504633.tif 000502
【１５６２】
工程６からの粗製の１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｇ、７０ｍｍｏｌ）ａｎ）及びｐ−クロラニル（１３ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして真空下で乾燥して、１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２５．６ｇ）を得た。
【１５６３】
工程８：１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１５６４】
【化４９９】
2017504633.tif 000503
【１５６５】
１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２５．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１０５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ＝１−２に酸性化し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色の固体を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（９．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．９９−１６．０９（ｓ，１Ｈ），８．７２−８．７７（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７７−６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．７５−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４００。
【１５６６】
実施例１３５及び１３６：（＋）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１５６７】
【化５００】
2017504633.tif 000504
【１５６８】
１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の、キラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を与えた。
【実施例１３５】
【１５６９】
実施例１３５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．０７−１６．０１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．７４−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４００．［α］Ｄ２０＝＋７２．０°（０．１００％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１３６】
【１５７０】
実施例１３６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６．０７−１６．０１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．７４−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４００。
【実施例１３７】
【１５７１】
実施例１３７：１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１５７２】
【化５０１】
2017504633.tif 000505
【１５７３】
工程１：５−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの調製
【１５７４】
【化５０２】
2017504633.tif 000506
【１５７５】
５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−フェノール（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（６．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（４２ｇ、２７ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ）を加えた。得られた混合物を９０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして水及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、５−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（５．６ｇ）を、赤色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１５７６】
工程２：１−［３−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの調製
【１５７７】
【化５０３】
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【１５７８】
５−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（５．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、３−メチルブタン−２−オン（４．９ｇ、５７ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下の６０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを水中に注ぎ、そして得られた混合物を２Ｍの塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を水（２００ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１−［３−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（６ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【１５７９】
工程３：１−［３−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの調製
【１５８０】
【化５０４】
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【１５８１】
１−［３−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（２３．１ｇ、０．３ｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、そして得られた混合物に２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、そして次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１−［３−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（４．５ｇ）を得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１５８２】
工程４：Ｎ−［１−［［３−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１５８３】
【化５０５】
2017504633.tif 000509
【１５８４】
１−［３−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びギ酸（２ｇ、４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を、１２時間還流し、そして次いで減圧下で濃縮して、赤色の油状物を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を水（５０ｍＬ×２）及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、Ｎ−［１−［［３−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（４．５ｇ）を得た。
【１５８５】
工程５：８−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１５８６】
【化５０６】
2017504633.tif 000510
【１５８７】
Ｎ−［１−［［３−クロロ−４−フルオロ−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（４．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（４．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を０−５℃で加え、そして次いで得られた混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、得られた混合物を濃縮して、溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物の水相をアンモニア水で概略１１のｐＨに調節した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、そして有機層を混合し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．５ｇ）を得た。
【１５８８】
工程６：１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１５８９】
【化５０７】
2017504633.tif 000511
【１５９０】
８−クロロ−７−フルオロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．５ｇ、８ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（４．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３．６ｇ）を、暗褐色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１５９１】
工程７：１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１５９２】
【化５０８】
2017504633.tif 000512
【１５９３】
工程６からの粗製の１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３．６ｇ、８ｍｍｏｌ）及びｐ−クロラニル（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３５ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして真空下で乾燥して、１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ）を得た。
【１５９４】
工程８：１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１５９５】
【化５０９】
2017504633.tif 000513
【１５９６】
１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（５．５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ＝１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色の固体を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（０．８ｇ）を、オフホワイト色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．８３−１５．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，６Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２４。
【１５９７】
実施例１３８及び１３９：（＋）−１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１５９８】
【化５１０】
2017504633.tif 000514
【１５９９】
１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−１１−クロロ−１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を与えた。
【実施例１３８】
【１６００】
実施例１３８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．８６−１５．９０（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，６Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２４．［α］Ｄ２０＝＋１３５．７°（０．１１５％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１３９】
【１６０１】
実施例１３９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．８６−１５．９０（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，６Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２４。
【実施例１４０】
【１６０２】
実施例１４０：１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１６０３】
【化５１１】
2017504633.tif 000515
【１６０４】
工程１：４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼンの調製
【１６０５】
【化５１２】
2017504633.tif 000516
【１６０６】
５−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（９０ｇ、４７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１Ｌ）中の混合物に、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（９３．７ｇ、６１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３０７ｇ、９４２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１２時間加熱した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、無色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１２３ｇ）を得た。
【１６０７】
工程２：１−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オンの調製
【１６０８】
【化５１３】
2017504633.tif 000517
【１６０９】
４−ブロモ−１−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（４１ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物に、３−メチルブタン−２−オン（１７．５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２７．０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３．６１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応を同一スケールで更に２回行った。三つのバッチを混合し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をＨ２Ｏ及びＤＣＭ間に分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、褐色の油状物を残し、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の１−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（１１５ｇ）を、明るい黄色の油状物として得た。
【１６１０】
工程３：１−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミンの調製
【１６１１】
【化５１４】
2017504633.tif 000518
【１６１２】
１−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（４６．７ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（９３．９ｇ、１．２２ｍｏｌ）を室温で加えた、次いで混合物を、０℃に冷却し、そして冷却された溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（１４．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を１−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−オン（６９．６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１４０ｇ、１．８２ｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２１．２ｇ、３３７ｍｍｏｌ）で、同じ方法で再び行った。次いで二つのバッチの混合物を混合し、そして濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（７０ｇ）を、白色の固体として得た。
【１６１３】
工程４：Ｎ−［１−［［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１６１４】
【化５１５】
2017504633.tif 000519
【１６１５】
１−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−３−メチル−ブタン−２−アミン（７０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（７００ｍＬ）中の混合物に、ギ酸（４７．８ｇ、１．０４ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を１２時間還流し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−［［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（５５ｇ）を、明るい黄色の油状物として得た。
【１６１６】
工程５：７−フルオロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１６１７】
【化５１６】
2017504633.tif 000520
【１６１８】
Ｎ−［１−［［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メチル］−２−メチル−プロピル］ホルムアミド（５５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（４１．０２ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、混合物を水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）のＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中の溶液に注いだ。得られた混合物を０．５時間撹拌し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−フルオロ−３−イソプロピル−６−（２−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２０．２ｇ）を、明るい黄色の油状物として得た。
【１６１９】
工程６：１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１６２０】
【化５１７】
2017504633.tif 000521
【１６２１】
７−フルオロ−３−イソプロピル−６−（３−メトキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタン酸エチル（１１．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。混合物を濃縮して、粗製の１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（８．４ｇ）を、暗褐色の油状物として得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１６２２】
工程７：１０−メトキシ−９−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１６２３】
【化５１８】
2017504633.tif 000522
【１６２４】
粗製の１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（８．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）ａｎ）及びｐ−クロラニル（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を吸引濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製の１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７．５ｇ）を得た。
【１６２５】
工程８：１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１６２６】
【化５１９】
2017504633.tif 000523
【１６２７】
１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（４５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ＝１−２に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色の固体を得て。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０−フルオロ−６−イソプロピル−９−（３−メトキシプロポキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５．８９−１５．９８（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，  ２Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９０。
【実施例１４１】
【１６２８】
実施例１４１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１６２９】
【化５２０】
2017504633.tif 000524
【１６３０】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロピル）の調製
【１６３１】
【化５２１】
2017504633.tif 000525
【１６３２】
２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジオール（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び塩化４−トルエンスルホニル（１．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０時間室温で撹拌した。得られた混合物に水を加え、そして次いで有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製の４−メチルベンゼンスルホン酸（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロピル）（１．２ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【１６３３】
工程２：２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼンの調製
【１６３４】
【化５２２】
2017504633.tif 000526
【１６３５】
５−ブロモ−２−メトキシ−フェノール（１５０ｇ、７３９ｍｍｏｌ）のアセトン（１．５Ｌ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１５３ｇ、１．１１ｍｏｌ）及びブロモメチルベンゼン（１５２ｇ、８８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間還流し、そして濾過した。濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄して、２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（１７０ｇ）を、白色の固体として得た。
【１６３６】
工程３：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オンの調製
【１６３７】
【化５２３】
2017504633.tif 000527
【１６３８】
２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシ−ベンゼン（１４０ｇ、４７８ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタン−２−オン（１４４ｇ、１．４３ｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１５１ｇ、１．５８ｍｏｌ）、キサントホス（２７．６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２１．９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２Ｌ）中の混合物を、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１１０ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【１６３９】
工程４：１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミンの調製
【１６４０】
【化５２４】
2017504633.tif 000528
【１６４１】
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（１０５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中に溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（８６．４ｇ、１．１２ｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を１時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．６ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。次いで得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌し、そして次いで濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、そして水性の混合物をＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。有機層を混合し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（９５ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【１６４２】
工程５：Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミドの調製
【１６４３】
【化５２５】
2017504633.tif 000529
【１６４４】
１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−２−アミン（９５ｇ、３０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１Ｌ）中の混合物に、ギ酸（９７．７ｇ、２．１２ｍｏｌ）を１５℃で加えた。次いで混合物を１２０℃で２４時間加熱し、そして次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に溶解し、そして次いで有機溶液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（５５ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【１６４５】
工程６：６−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンの調製
【１６４６】
【化５２６】
2017504633.tif 000530
【１６４７】
Ｎ−［１−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル）メチル］−２，２−ジメチル−プロピル］ホルムアミド（５５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＰＯＣｌ３（５４．５４ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をアンモニア水で塩基性化し、そしてＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。有機層を濃縮して、粗製の６−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（５０ｇ）を、黄色の固体として得た。
【１６４８】
工程７：９−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１６４９】
【化５２７】
2017504633.tif 000531
【１６５０】
６−ベンジルオキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（１８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）及び２−（エトキシメチレン）−３−オキソ−ブタン酸エチル（３６ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液を、１００℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、粗製の９−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１６５１】
工程８：９−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１６５２】
【化５２８】
2017504633.tif 000532
【１６５３】
９−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７７ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７００ｍＬ）中の溶液に、ｐ−クロラニル（３４．７ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを冷ＤＭＥで洗浄し、そして真空中で乾燥して、９−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２４ｇ）を、黄色の固体として得た。
【１６５４】
工程９：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１６５５】
【化５２９】
2017504633.tif 000533
【１６５６】
９−ベンジルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２２ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３ｇ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ（約２．２ｋｇ／ｃｍ２））の３０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ＝１／１の混合溶媒（６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１６．４ｇ）を、黄色の固体として得た。
【１６５７】
工程１０：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１６５８】
【化５３０】
2017504633.tif 000534
【１６５９】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロピル）（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、暗褐色の混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そして得られた混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、そして食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２３０ｍｇ）を得て、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１６６０】
工程１１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１６６１】
【化５３１】
2017504633.tif 000535
【１６６２】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、２．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．２５ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、そして次いで２Ｍの塩酸でｐＨ＝１−２に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色の固体を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ
８．６８−８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３８。
【１６６３】
実施例１４２及び１４３：（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１６６４】
【化５３２】
2017504633.tif 000536
【１６６５】
工程１：９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１６６６】
【化５３３】
2017504633.tif 000537
【１６６７】
９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（７．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジフルオロ−エタン（１４．５ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間８０℃で撹拌し、そして次いで濾過した。濾液を濃縮して、粗製の９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１６６８】
工程２：９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１６６９】
【化５３４】
2017504633.tif 000538
【１６７０】
粗製の９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（工程１）のメタノール及び水の混合溶媒（３：１、８０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解し、そして６Ｍの塩酸で酸性化した。混合物を濾過し、そして濾過ケーキを真空下で乾燥して、９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を得た。
【１６７１】
工程３：（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１６７２】
【化５３５】
2017504633.tif 000539
【１６７３】
９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７５５．０ｍｇ）及び（−）−９−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７５０．０ｍｇ）を与えた。
【実施例１４２】
【１６７４】
実施例１４２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．５３（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｔｄ，９．６６Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９４．［α］Ｄ２０＝＋１００．０°（０．０７０％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１４３】
【１６７５】
実施例１４３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．５３（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｔｄ，９．６６Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．７１（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９４。
【実施例１４４】
【１６７６】
実施例１４４：９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１６７７】
【化５３６】
2017504633.tif 000540
【１６７８】
工程１：９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１６７９】
【化５３７】
2017504633.tif 000541
【１６８０】
９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（４２０．８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３１．８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で３６時間加熱した。室温に冷却した後。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１６８１】
工程２：９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１６８２】
【化５３８】
2017504633.tif 000542
【１６８３】
粗製の９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（工程１）のメタノール及び水の混合溶媒（３：１、１２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１７．５ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解し、そして水性の混合物を６Ｍの塩酸で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７４−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，  １Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６。
【１６８４】
実施例１４５及び１４６：（＋）−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１６８５】
【化５３９】
2017504633.tif 000543
【１６８６】
９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７．５ｍｇ）及び（−）−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２．８ｍｇ）を与えた。
【実施例１４５】
【１６８７】
実施例１４５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７４−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６．［α］Ｄ２０＝＋４７．３°（０．０５５％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１４６】
【１６８８】
実施例１４６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７４−４．０１（ｍ，５Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６。
【実施例１４７】
【１６８９】
実施例１４７：９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１６９０】
【化５４０】
2017504633.tif 000544
【１６９１】
工程１：９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１６９２】
【化５４１】
2017504633.tif 000545
【１６９３】
９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（３５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３１．８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）を得た。
【１６９４】
工程２：９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１６９５】
【化５４２】
2017504633.tif 000546
【１６９６】
９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール及び水の混合溶媒（３：１、４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして水性の混合物を６Ｍの塩酸で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８８。
【実施例１４８】
【１６９７】
実施例１４８：６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１６９８】
【化５４３】
2017504633.tif 000547
【１６９９】
工程１：６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１７００】
【化５４４】
2017504633.tif 000548
【１７０１】
９−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−４−メトキシ−ブタン（１４０．４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７７．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、そして次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１７０２】
工程２：６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１７０３】
【化５４５】
2017504633.tif 000549
【１７０４】
粗製の６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３５．３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解した。水溶液を６Ｍの塩酸で酸性化し、そして濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、６−イソプロピル−１０−メトキシ−９−（４−メトキシブトキシ）−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（３８．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，  ３Ｈ），１．６７−１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６。
【実施例１４９】
【１７０５】
実施例１４９：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７０６】
【化５４６】
2017504633.tif 000550
【１７０７】
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１７０８】
【化５４７】
2017504633.tif 000551
【１７０９】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（１．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１７１０】
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１７１１】
【化５４８】
2017504633.tif 000552
【１７１２】
粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、１２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４０．２ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解し、そして水溶液を６Ｍの塩酸で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（４８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３０。
【１７１３】
実施例１５０及び１５１：（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７１４】
【化５４９】
2017504633.tif 000553
【１７１５】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１１６ｍｇ）及び（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロポキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ）を与えた。
【実施例１５０】
【１７１６】
実施例１５０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３０．［α］Ｄ２０＝＋５５．０°（０．０８０％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１５１】
【１７１７】
実施例１５１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３０。
【実施例１５２】
【１７１８】
実施例１５２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７１９】
【化５５０】
2017504633.tif 000554
【１７２０】
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１７２１】
【化５５１】
2017504633.tif 000555
【１７２２】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモペンタン−１−オール（１３５．４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１７２３】
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１７２４】
【化５５２】
2017504633.tif 000556
【１７２５】
粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして水溶液を６Ｍの塩酸で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７３．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３０。
【１７２６】
実施例１５３及び１５４：（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７２７】
【化５５３】
2017504633.tif 000557
【１７２８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２６ｍｇ）及び（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（５−ヒドロキシペントキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２６ｍｇ）を与えた。
【実施例１５３】
【１７２９】
実施例１５３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３０．
【実施例１５４】
【１７３０】
実施例１５４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３０．［α］Ｄ２０＝−８０．０００°（０．０７０％，ＣＨ３ＣＮ）。
【実施例１５５】
【１７３１】
実施例１５５：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７３２】
【化５５４】
2017504633.tif 000558
【１７３３】
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１７３４】
【化５５５】
2017504633.tif 000559
【１７３５】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモペンタン−１−オール（１４６．７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１７３６】
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１７３７】
【化５５６】
2017504633.tif 000560
【１７３８】
粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）中に溶解し、そして水性の混合物を６Ｍの塩酸で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４４。
【１７３９】
実施例１５６及び１５７：（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７４０】
【化５５７】
2017504633.tif 000561
【１７４１】
（６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２９ｍｇ）（−）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（６−ヒドロキシヘキソキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（２６ｍｇ）を与えた。
【実施例１５６】
【１７４２】
実施例１５６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４４．［α］Ｄ２０＝＋５２．３８１°（０．０８４％，ＣＨ３ＣＮ）．
【実施例１５７】
【１７４３】
実施例１５７：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４４。
【実施例１５８】
【１７４４】
実施例１５８：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７４５】
【化５５８】
2017504633.tif 000562
【１７４６】
工程１：９−（４−ベンジルオキシブトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１７４７】
【化５５９】
2017504633.tif 000563
【１７４８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４−ブロモブトキシメチルベンゼン（９２．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の９−（４−ベンジルオキシブトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
【１７４９】
工程２：９−（４−ベンジルオキシブトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１７５０】
【化５６０】
2017504633.tif 000564
【１７５１】
粗製の９−（４−ベンジルオキシブトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、９−（４−ベンジルオキシブトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸を得た。
【１７５２】
工程３：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１７５３】
【化５６１】
2017504633.tif 000565
【１７５４】
粗製の９−（４−ベンジルオキシブトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（工程２）のメタノール中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物を水素の雰囲気下の室温で４８時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブトキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１６。
【実施例１５９】
【１７５５】
実施例１５９：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブタ−２−インオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７５６】
【化５６２】
2017504633.tif 000566
【１７５７】
工程１：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブタ−２−インオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１７５８】
【化５６３】
2017504633.tif 000567
【１７５９】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４−クロロブタ−２−イン−１−オール（５６．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブタ−２−インオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。
【１７６０】
工程２：６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブタ−２−インオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１７６１】
【化５６４】
2017504633.tif 000568
【１７６２】
粗製の６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブタ−２−インオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−（４−ヒドロキシブタ−２−インオキシ）−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８７−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１２。
【実施例１６０】
【１７６３】
実施例１６０：９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７６４】
【化５６５】
2017504633.tif 000569
【１７６５】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルの調製
【１７６６】
【化５６６】
2017504633.tif 000570
【１７６７】
Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで混合物に塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．７５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加えた。得られた混合物を室温まで温まらせ、そして１６時間撹拌した。混合物を１Ｍの塩酸で、続いてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシルを得た。
【１７６８】
工程２：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１７６９】
【化５６７】
2017504633.tif 000571
【１７７０】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル（１３０．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗製の９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得て、これを、精製せずに次の工程で直接使用した。
【１７７１】
工程３：９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１７７２】
【化５６８】
2017504633.tif 000572
【１７７３】
粗製の９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化した。次いで混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７−８に中和し、そして次いでＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４３。
【実施例１６１】
【１７７４】
実施例１６１：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７７５】
【化５６９】
2017504633.tif 000573
【１７７６】
工程１：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１７７７】
【化５７０】
2017504633.tif 000574
【１７７８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキシル（４０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２３．６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【１７７９】
工程２：９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１７８０】
【化５７１】
2017504633.tif 000575
【１７８１】
工程１からの粗製の９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、１６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２．１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、そして次いで酢酸で酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（１８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，１５Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４３。
【１７８２】
実施例１６２及び１６３：（＋）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸及び（−）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７８３】
【化５７２】
2017504633.tif 000576
【１７８４】
９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のキラルＨＰＬＣによる分離は、（＋）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６３ｍｇ）及び（−）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（６６ｍｇ）を与えた。
【実施例１６２】
【１７８５】
実施例１６２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，１５Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４３．
【実施例１６３】
【１７８６】
実施例１６３：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，１５Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５４３．［α］Ｄ２０＝−５３．６３０°（０．１３５％，ＣＨ３ＣＮ）。
【実施例１６４】
【１７８７】
【実施例１６５】
【１７８８】
実施例１６４及び１６５：（＋）−９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩及び（−）−９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【１７８９】
【化５７３】
2017504633.tif 000577
【１７９０】
（＋）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のＭｅＣＮ中の溶液に、６Ｍの塩酸を加えた。混合物を２０分間室温で撹拌し、そして次いで凍結乾燥して、（＋）−９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸塩酸塩（実施例１６４、５３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．８５−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４３．［α］Ｄ２０＝＋５６．８４２°（０．０９５％，ＭｅＯＨ）。
【１７９１】
（−）−９−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキソキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸のＭｅＣＮ中の溶液に、６Ｍの塩酸を加えた。混合物を２０分間室温で撹拌し、そして次いで凍結乾燥して、（−）−９−（６−アミノヘキソキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（実施例１６５、５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．８５−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４３。
【実施例１６６】
【１７９２】
実施例１６６：９−（８−アミノオクトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１７９３】
【化５７４】
2017504633.tif 000578
【１７９４】
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチルの調製
【１７９５】
【化５７５】
2017504633.tif 000579
【１７９６】
Ｎ−（８−ヒドロキシオクチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。混合物を２０分間撹拌し、そして次いで混合物に塩化４−メチルベンゼンスルホニル（２．５６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加えた。混合物を室温まで温まらせ、そして１６時間撹拌し、次いで１Ｍの塩酸で、続いてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチルを得て、これを、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【１７９７】
工程２：９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１７９８】
【化５７６】
2017504633.tif 000580
【１７９９】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチル（３８８．２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２３．６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間１２０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【１８００】
工程３：９−（８−アミノオクトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１８０１】
【化５７７】
2017504633.tif 000581
【１８０２】
粗製の９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温で撹拌し、そして次いで６Ｍの塩酸で酸性化した。次いで混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７−８に中和し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、９−（８−アミノオクトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ測定値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７１。
【実施例１６７】
【１８０３】
実施例１６７：９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸
【１８０４】
【化５７８】
2017504633.tif 000582
【１８０５】
工程１：９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【１８０６】
【化５７９】
2017504633.tif 000583
【１８０７】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクチル（３８８．２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２３．６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗製の９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルを得た。
【１８０８】
工程２：９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸の調製
【１８０９】
【化５８０】
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【１８１０】
粗製の９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メトキシ−２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸エチルのメタノール及び水の混合溶媒（３：１、１６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２．１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、そして酢酸で酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、９−［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）オクトキシ］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１０−メト苣랂裢銼裢ꪂ苣붂裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯膽볯궂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯醼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯馼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯뎼룦骮胥袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯鞼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯隼볯誏臣醼볯馼볯袼볯覼裢馼裢뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯ꪂ苣袃苣랂볯銈볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯膽볯궂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅迥뎁볯銈볯銈볯銈볯颼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣궂苣붼裢隼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯邼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣躃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩સ䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〵㘴㌳琮晩㸢〲㜱〵㘴㌳琮晩ꃂ〰㔰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯颼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣궂苣붼裢隼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯邼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣躃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁苣ꦃ菣ꢼ볯겼볯ꮁ苣讂裥ꊛ臣膀볯讼볯銈볯銈볯颼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣궂苣붼裢隼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯邼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣躃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼뷯螽볯誏臣袼裢覼裢馼裢뮼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃볯ꪂ苣袃苣랂볯銈볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯膽볯궂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鞼볯趽뷯覼苣躸臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯颼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯馼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯뎼룦骮胥袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯鞼볯躼볯캻붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯灵鶼볯钼볯躼볯隼볯슗袼볯躼볯隼볯薼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯覼볯઎⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀껥붖뻤醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯馼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯馼볯覼볯邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯뎼룦骮胥袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯鞼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯誏臣醼볯醼볯袼볯覼裢馼裢袼볯銈苣龃菣ꪂ苣袃苣랂볯銈볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯膽볯궂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ뢅ꇥ誏臣袼裢覼裢馼裢袼볯銈苣龃菣ꪂ苣袃苣랂볯銈볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꪂ苣붂裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯膽볯궂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〵㘴㌳琮晩㸢〲㜱〵㘴㌳琮晩ꃂ〰㔰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯讼볯銈볯銈볯颼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣궂苣붼裢隼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯邼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣躃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁볯薽볯꺼룤꺁뫦늶臣膀볯궼臣ꦡ藩銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯邼裥鎖껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁臣ꚁ곦蒁臣趇뗧뺹蟧鞁臣膀볯讼볯銈볯銈볯颼裢ꊂ菣躃苣꾂菣궂苣覼裢隼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯邼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣躃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꦡ藩ꦡ볯龮雦设볯鞼볯膀볯醼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎†볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯뎼룦骮胥袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯鞼볯躼볯캻붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯灵鶼볯鎼볯躼볯邼볯슐袼볯躼볯邼볯薼볯궼뷯꾼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯銈볯銈볯颼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣궂苣붼裢隼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯邼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣躃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁볯薽볯꺼룤꺁뫦늶臣膀볯궼臣ꦡ藩銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯邼裥鎖껥ꦸ臣릒详鞁胣鶁臣ꚁ곦蒁臣趇뗧뺹蟧鞁臣膀볯銈볯銈볯銈볯颼裢ꊂ菣躃苣꾂菣궂苣覼裢隼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯邼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣躃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꦡ藩ꦡ볯龮雦设볯鞼볯膀볯颼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎†볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯邼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼볯뎼룦骮胥袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯骼볯鞼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣龮雦设볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯骼볯銈볯閼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼菣뎃菣궂苣붼裢隼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯邼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼苣躃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩સ䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〵㘴㌳琮晩㸢〲㜱〵㘴㌳琮晩ꃂ〰㔰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯骼볯銈菣膃菣馃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