(57)【要約】本開示は、有効成分の有効な用量を送達するために長い時間適用が必要であるという主な問題に対処しようとするものである。機器は、電気的に誘発されるフラックス（例えば、イオントフォレーシス）と機械的な動きを兼ね備えている。単一の機器における技術の組み合わせは、有効な用量で有効成分を送達するために必要な処置時間を短縮することができ、或いは、同じ適用する時間で、より多くの用量を送達することができる。【選択図】図1B
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮製剤の送達機器であって、
（a）音波周波数での振動又は往復機械的動作源を含む機器ヘッドと、
（b）電気システム、
を備え、
前記電気システムは、
（i）前記機器ヘッドに配置され、被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第一電極と、
（ii）前記被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第二電極と、
（iii）前記第一電極及び前記第二電極と電気的に通信するための電源
を備え、
前記電気システムは、動作中、前記第一電極及び前記第二電極が、前記被験体の皮膚の互いに異なる位置で、同時に電気的に通信するように構成される、
経皮製剤の送達機器。
【請求項２】
前記機器ヘッドが取り付けられる本体をさらに備える請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項３】
前記本体は、手で保持されるサイズであり、手で保持されるように構成されている、請求項2に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項４】
前記第二電極は前記本体に取り付けられ、前記本体を保持している前記被験体の手を介して前記被験体の皮膚と電気的に通信するように構成されている、請求項3に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項５】
20から1000Hzの振動速度を有する振動の動作源を備える、請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項６】
20から200Hzの往復速度を有する往復の動作源を備える、請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項７】
前記電気システムは、最大0.5mA/cm2の電流密度を提供するように構成される、請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項８】
前記電気システムは、前記被験体に使用される場合に一定の電流密度を維持するように構成され、前記一定の電流密度は、印加電圧に対する周期的な調整によって維持される、請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項９】
前記機器ヘッドが、被験体の皮膚に接触するように構成された非導電要素を含む、請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項１０】
前記非導電性要素は、毛の房を有するブラシを備え、前記毛は、前記第一電極と同時に前記被験体の皮膚に接触するように構成される、請求項9に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項１１】
前記毛は、前記第一電極の周囲の配置される請求項10に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項１２】
前記毛は、前記第一電極と前記第二電極との間に発生する電界内で前記被験体の皮膚に接触するように構成される、請求項11に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項１３】
前記第一電極は、前記機器ヘッドと前記被験体の皮膚との間に製剤を保持するように構成された凹部で仕切られる、請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項１４】
前記第一電極のヘッドが平坦部で仕切られる、請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項１５】
前記第一電極は、ステンレス鋼、クロム、及びニッケルからなるグループから選択される、請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項１６】
前記第一電極は、銀（Ag）、銀 - 塩化物（塩化銀）、及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される材料を含む、請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項１７】
前記第一電極は、消耗品であるAg-AgClの導電層と交換可能であることを特徴とする請求項1に記載の経皮製剤の送達機器。
【請求項１８】
被験体の皮膚の位置に製剤の中にある荷電活性分子を送達する方法であって、
前記方法は、
（a）前記位置に、前記製剤を局所的に適用する工程と、
（b）前記位置に、振動又往復の機械的動作源を向ける工程と、同時に
（c）前記位置に、被験体の皮膚に荷電活性分子を動かすように構成された、印加電流を印加する工程を備える、方法。
【請求項１９】
前記印加電流は、前記第一電極によって提供され、前記製剤は、前記被験体の皮膚と第一電極の間に留まる、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記製剤は、前記製剤が前記被験者の皮膚に接触する前に、前記第一電極又は前記電極のリザーバに適用される、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤は、前記製剤が前記第一電極と接触する前に、前記被験体の皮膚に適用される、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
前記印加電流は、前記被験体の非刺激知覚の閾値電流を超える、請求項18に記載の方法。
【請求項２３】
前記印加電流が前記被験体における機械的な刺激知覚の閾値の電流よりも低い、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記製剤は、スキンケア(skin care)、スキンクレンジング(skin cleansing)、皮膚の浄化(skin purification)、皮膚剥離(skin exfoliation)、皮膚の落屑(skin desquamation)、マッサージ(massage)、セルライト(cellulite)、減肉(thinning)、メイクアップ(make up)、及び脱色(depigmentation)、からなるグループから選択されたものを使用するように構成された製剤である、請求項18に記載の方法。
【請求項２５】
振動又は往復の機械的な前記動作源と前記電流が経皮製剤の送達機器によって提供される、請求項18に記載の方法であって、
前記経皮製剤の送達機器は、
（a）音波周波数での振動又は往復の機械的な動作源を含む機器ヘッドと、
（b）電気システムと、
（i）前記機器ヘッドに配置され、被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第一電極と、
（ii）前記被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第二電極と、
（iii）前記第一電極及び前記第二電極と電気的に通信するための電源を備え、
前記電気システムは、動作中、前記第一電極及び前記第二電極が、前記被験体の皮膚の互いに異なる位置で、同時に電気的に通信するように構成される、
請求項18に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体の電流知覚閾値を上げることによって、前記被験体の皮膚の位置に製剤の中の荷電活性分子を送達する速度を増加させる方法であって、
（a）前記位置に、前記製剤を局所的に適用する工程と、
（b）前記位置で、振動又は往復の機械的動作源を向ける工程と、同時に、
（c）前記位置に、前記被験体の皮膚に荷電活性分子を移動させるように構成された、印加電流を印加する工程と、前記印加電流は、前記被験体の非刺激知覚の閾値電流を超える、
方法。
【請求項２７】
前記印加電流は、前記被験体の機械的な刺激知覚の閾値電流よりも低い、請求項26に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
低分子量と高分子量の治療薬における非侵襲的な経皮送達は共に、長い間、世界中の研究者の目標であった。
皮下注射（痛みを伴い、皮膚を感染症にさらす）などの侵襲的な送達技術をなくしたいという要求には目をつぶるとしても、皮膚自体に対して処置を受けるケースも多い。病理的であれ美容的であれ、多くの場合、一般的なケアは、局所薬の塗布であり、それは、皮膚の角質層を通って直接吸収され、処置が行われる表皮又は真皮層に浸透させることを目指している。しかし、皮膚の正常な機能は、この種の処置（トリートメント）に対して、逆行するものである。角質細胞と角質層内にある複数の脂質二重層は、感染又は有害な薬剤のみならず、非常に多くの美容トリートメント又は皮膚外剤に対してかなりのバリアとなる。その結果、多くの局所用製剤において、角質層を通過する有効な薬剤のフラックスがあるにせよ、それは非常に遅い速度であり、長い処置時間と、より多くの投与量が必要となる。
【０００２】
非侵襲的な方法で、このバリアを克服するため、経皮フラックスを増加させるいくつかの技術が開発されている。一般的に、それらは2つのカテゴリーに分類される。第一のカテゴリーは、皮膚の透過性を増すことによってフラックスを増加させる試みを行う。このグループは、皮膚により多く浸透させるために、局所製剤に化学薬品を添加すること、脂質二重層を容易に通過する親油性分子に活性剤を封入すること、脂質二重層の一時的、可逆的な微細孔を生じさせるエレクトロポレーション及びイオン導入などの技術が含まれる。第二のカテゴリーは、エネルギー勾配を形成することで、経皮フラックスを増加しようとする試みである。それは、ある種類の放射圧を介して、有効成分がエネルギー勾配に沿って角質層（また、必要に応じてより深くの層）を通過することで生じる。このグループは、電場及び磁場をそれぞれ用いる、イオントフォレーシス及び磁気泳動が含まれる。これらの技術は、以下により詳細に記載される。
【０００３】
・イオントフォレーシス（イオン導入法）-イオントフォレーシスは、皮膚を通って薬剤を送達するために、小さな電荷を使用する技術である。皮膚に接触する二つの電極間に電界を生成することにより、皮膚を通ってイオン（荷電分子）のアクティブな運搬が達成される。適切な製剤の中にあるイオンは、イオンと同じ電荷を持つソース電極によってはじかれ、角質層を通りリターン電極に向かうように運ばれる。スキンケアにおける多くの有効成分は、イオン形態を持っているので、イオントフォレーシスは、表皮へのこれらの成分の浸透を向上させることができる。
・エレクトロポレーション（電気穿孔法）-エレクトロポレーションは、一時的に脂質二重層（角質層及び個々の皮膚細胞膜中に存在するもの等）の透過性を増大させるための技術である。比較的高電圧の電場における短いバーストを生じることによって、可逆微細孔を脂質二重層に形成することができ、透過性は容易に増加する。皮膚において、この効果により、有効成分を送達するための細胞内及び細胞間両方の経路が形成される。
・磁気泳動 - 磁気泳動は、磁場（磁石）の源から離れるにつれて生じる、反磁性（強磁性ではない）分子を移動させるための傾斜磁場を使用する技術である。反磁性材料は、適用された磁場のあるところで反対の磁場を作り出し、それは、反磁性材料が、適用された磁場によって反発されることを意味する。磁気泳動は、反磁性を示す特定の薬物における経皮フラックスを向上させるために使用されてきた。
・ソノフォレシス - ソノフォレシスは、クリーム又はゲルを介して皮膚にくっついて、低い周波数の超音波を適用することで有効成分の経皮フラックスを増加させるための技術である。運動エネルギーの上昇によって、角質層で細胞内の脂質二重層で可逆的破壊が引き起こされ、より大きい、複雑な、又は親水性である分子が皮膚に効果的に浸透される。
【０００４】
フラックスを増やすためのいくつかの方法は、上記の2つ又はそれ以上の技術を組み合わせるものである。米国特許第7427273（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）には、例えば、超音波導入及びイオントフォレーシスの両方を組み込んだシステムが説明されている。
【０００５】
有効な治療薬における、非侵襲的、経皮及び皮内送達のための現在の方法は、二つの欠点を有している。有効な容量（低いフラックス）を送達するのに、深さの制御及び長い適用時間が必要であるという欠点である。長い適用時間は、ほとんどの被験体が体感する電流に対する知覚性及び快適と感じられる閾値が低いためさらに悪化する。現在の高いレベルでは安全であると考えられるが、主観的な不快感によって、より低い制限を課される可能性がある。
【発明の概要】
【０００６】
この概要は、以下の詳細な説明でさらに説明する概念の簡略化した形態を紹介するために提供される。本概要は、特許請求する発明の要旨の主要な特徴を特定することを意図するものではなく、特許請求された主題の範囲を決定する補助として使用することを意図するものでもない。
【０００７】
一態様では、真皮製剤送達機器が提供される。一実施形態において機器は、
(a)音波周波数での振動又は往復の機械的な動作源を備える機器ヘッドと
(b)電気システム
を含み、
電気システムは、
(i)機器ヘッドに配置され、被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第一電極と、
(ii)被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第二電極と、
(iii)第一電極及び第二電極と電気的に通信するための電源を備え、
電気システムは、動作中、第一電極及び第二電極が、被験体の皮膚の互いに異なる位置で、同時に電気的に通信するように構成されている。
【０００８】
他の実施態様では、被験体の皮膚の位置へ製剤の中にある荷電活性分子を送達する方法が提供される。一実施形態では、その方法は、
(a)上記位置に、製剤を局所的に適用する工程と、
(b)上記位置に、振動又は往復の機械的な動作源を向ける工程と、同時に、
(c)被験体の皮膚へ荷電活性分子を移動させるように構成された、印加電流を上記位置に適用する工程
を含む。
【０００９】
他の実施態様では、被験体の電流知覚閾値を上げることによって、被験体の皮膚における位置に製剤の中にある荷電活性分子の送達する速度を増加させる方法が提供される。一実施形態では、上記方法は、
(a)上記位置に、製剤を局所的に適用する工程と、
(b)上記位置に、振動又は往復の機械的な動作源を向ける工程と、同時に
(c)被験体の皮膚に荷電活性分子を移動させるように構成された、印加電流を上記位置に適用する工程とを含み、印加電流は被験体の非刺激知覚の閾値電流を超えるものである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
上述の態様及び本発明に付随する利点の多くは、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて参照することによって一層理解されるであろう。
【図１Ａ】開示された実施形態における、代表的な機器を示す概略図である。
【図１Ｂ】開示された実施形態における、代表的な機器を示す概略図である。
【図１Ｃ】開示された実施形態における、代表的な機器を示す概略図である。
【図２Ａ】開示された実施形態における、代表的な機器の斜視図である。
【図２Ｂ】開示された実施形態における、例示的な機器の斜視写真である。
【図３Ａ】開示された実施形態における、代表的なブラシ機器の斜視図である。
【図３Ｂ】開示された実施形態における、例示的な機器の斜視写真である。
【図３Ｃ】開示された実施形態における、例示的な機器の斜視写真である。
【図４】開示された実施形態における、3つの例示的な機器ヘッドの写真である。
【図５】公知の技術および開示された実施形態に使用して皮膚への蛍光化合物の吸収を比較した例示的なグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示は、皮膚への有効成分（本明細書では「活性体」又は「活性分子」とも言及される）の有効な用量を送達するために長い適用時間における主な問題に対処しようとするものである。
本ケースでは、経皮フラックスを向上させるための技術のリストに新しい手法（および関連する機器）を追加することを以下に示しており、それは他のフラックス向上の方法と組み合わせたものであり、以下に説明する実施形態は、本イオントフォレーシスの場合、有効な容量を送達するために、又は本塗布を同時間の適用で、より大きな用量を送達するために必要な処置時間を削減することができる。
【００１２】
開示された実施形態は、手持ち操作が可能で、個人向けの電気器具であり、それは、皮膚を刺激し、表皮への化粧品又は治療薬の分子における浸透率又はフラックス、を増大させるものである。
開示された実施形態は、皮膚系統（器官）に破壊エネルギーを送達するという付加的な手法を追加することによって、吸収に必要となる長い適用時間の問題を解決しようとしている。
この場合には、適用される主要なエネルギーの様式は、機械的であり、改良された経皮膚付属器(transappendageal)の経路を通って浸透性を高めるために、皮膚に小さな歪みを誘発する。適用される二次エネルギーの様式は、電気的なものであり、角質層全体に荷電有効成分の運ぶ電気フラックスを誘導する。
これにより、複数のスキンケアのアクションを可能にする電気機械機器になる。一番目に、表皮への有効成分の送達および浸透を増加させることである。二番目に、所定の適用時間に対して同じ結果を達成するために必要な製剤中の有効成分の濃度を低減することである。特定の実施形態及び治療プロファイルにおける三番目には、手動での洗いよりも洗浄を向上させることができる。
【００１３】
開示された実施形態は、また、被験体の知覚閾値（すなわち、被験体が電流を感知する電流の量、それによって不快感を引き起こす）を上げることによって、フラックスを増加することができる。ソース電極に、機械的な振動又は往復動作を普遍的に加えることによって、被験体が、電流に対してナーバスに反応し、積極的に知覚する前に、供給される電流の量を増加（通常は、アンペア数を倍増）できる。この要因は2つある。まず、振動電極からの揺動する感覚は、幾分強烈であり、電流からのピリピリ感をマスク又は上書きすることができる。次に、被験体が電流を感じる場合、急速に不快であると感じることが多い。これは、特に低い抵抗のある電気経路が、単一のスポットで形成され、そのポイントで、すべての電流が小さな領域に集中されるために起こるように思われる。常に揺動することにより電極を移動され、そのような電流の流れはもはや形成されず、或いは、全く形成されない可能性もさらにある。
【００１４】
本開示の様々な態様は、スキンケアに関連する例を示しているが、開示された実施例が、本質的に例示であることを理解されるであろう。そして、それゆえ、スキンケア用途に限定されるとは解釈されるべきではない。従って、本開示のこれらの様々な態様が、任意の経皮送達に対する広い適用を有することは明らかである。
【００１５】
一態様では、経皮製剤の送達機器が提供される。一実施形態において機器は、
（a）音波周波数での振動又は往復の機械的な動作源を備える機器ヘッドと、
（b）電気システム、
を含み、
電気システムは、
(i)機器ヘッドに配置され、被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第一電極と、
(ii)被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第二電極と、
(iii)第一電極及び第二電極と電気的に通信するための電源を備え、
電気システムは、動作中、第一電極及び第二電極が、被験体の皮膚の互いに異なる位置で、同時に電気的に通信するように構成されている。
経皮製剤の送達機器について詳細に説明する。
【００１６】
以下の説明において、多数の具体的な詳細が、本開示の1つ又は複数の実施形態について完全に理解できるように記載されている。しかしながら、具体的な詳細における一部又は全てが記載されていなくても、本開示の多くの実施形態が実施できることは、当業者には明らかであろう。いくつかの例において、本開示の様々な態様を不必要に曖昧にならないように、周知のプロセスステップは、詳細に説明していない。さらに、本発明の実施形態は、本明細書に記載の特徴における任意の組合せを用いてもよいことが理解されるであろう。
【００１７】
図1Aを参照すると、経皮製剤の送達機器の断面図が示されている一つの例が表され、一般的に、100と示しているのは、本開示の態様に従って形成された経皮製剤送達機器である。機器100は、音波源105（往復又は振動動作）を含み、被験体の皮膚に向けられている。機器100によって提供される音波の動作は、皮膚へ製剤10（例えば、スキンケア製剤）の経皮送達の補助となり、改良された経皮膚付属器の経路を通って、浸透性を高めるために、皮膚に小さな歪みが誘発される。
【００１８】
音波源105は、操作可能となるように、機器ヘッド115に接続されたシャフト110を介して皮膚の位置に、音波の動きを提供する。示されているように、機器ヘッド115は、凹状の柔らかい接触部材135で仕切られ、接触部材は、そこの間に製剤10を収容するのに適したポケットと、皮膚に優しく接触するように構成されている。
【００１９】
一実施形態では、柔らかい接触部材135は、シリコーンゴム等のエラストマー材料などの材料から形成され、それは、皮膚への不快感又は損傷を回避するのに十分に柔らかいが、その形状を維持し、十分な音波エネルギーを付与できる程度に十分に固いものとなっている。他の例示的な材料としては、さらに、天然ゴム、ブチルゴム、及びポリウレタンを使用することができる。
しかし、他の実施形態では、接触部材135は、図2A及び図2Bに示される実施形態のように、存在していない。
例示的な動作モードでは、音源105は、0.010インチから0.1インチの振幅で、機器ヘッド115に往復の動作をさせる。
【００２０】
図1Aの代表的な機器では、筐体140は、機器100のユーザ用に、グリップ/ハンドルを提供する。一実施形態では、筐体140（「本体」）は、手に保持するような大きさであり、且つ、そのように構成されている。筐体140は、音源105を含み、シャフト110を部分的に取り囲んでおり、シャフトは、ガスケット142が装着している開口を通って、筐体140から機器ヘッド115に向かって通り抜けている。ガスケットは、筐体140の内部チャンバを密閉しながら、シャフト110の揺動動作を可能にするように構成されている。
【００２１】
筐体140は、さらに制御回路145（例えば、プリント回路基板、フィールドプログラマブルゲートアレイ、ASICなど）を含んでおり、制御回路は、音源105と、電極125及び130の動作を可能に制御するように構成される。より詳細について以下で説明する。音波信号及び電気信号は、タイミング、強度及び/又は持続時間に関して調整することができる。これらは、制御回路145により制御され、電源150は、筐体140内に含まれており、制御回路145、音源105、と電極125及び130に電力を供給する。
【００２２】
電流は、機器ヘッドにある第一電極130と被験体の皮膚における第一電極とは異なる位置にある第二電極125を通って被験体の皮膚に印加される。皮膚の離れた位置に、2つの電極125及び130を配置することにより、電場勾配が生成され、それは、（例えば、イオントフォレーシスを介して）皮膚内に荷電有効成分を移動させることができる。
皮膚浸透性を増加する機器ヘッド115の機械的な力によって影響を受けることができる位置であって、皮膚内に向けて、その位置に有効成分を移動させることができるように、イオントフォレーシスを用いて、相乗効果は成し遂げられる。
【００２３】
イオントフォレーシスの他にも、機器は、経皮電気神経刺激（TENS）用に構成することもできる。例えば、痛みの管理のためであったり、又は筋収縮（電気筋肉刺激（EMS）の一部として）を誘導するためであったりする。
【００２４】
第一電極130は、機器ヘッド115のヘッド筐体120内に収容されている。一実施形態では、第一電極130は、機器ヘッドと被験体の皮膚との間に製剤を保つように構成され、凹部に仕切られる。
一実施形態では、第一電極130のヘッドは、平坦に仕切られている。一実施形態では、第一電極130は、ステンレス鋼、クロム、およびニッケルからなるグループから選択される。一実施形態では、第一電極130は、銀（Ag）塩化銀（AgCl）及びそれらの組み合わせからなるグループから選択される。
【００２５】
一実施形態では、第一電極130は、消耗品であるAg-AgClの導電層と交換可能である。このような電極は、純AgとAgCl塩の両方が同じ電極表面にある。これにより、製剤中の有効成分が正又は負に帯電しているかどうかにかかわらず、同じソース電極を使用することが可能になる。
電極は、電極と水との間の表面の化学的性質であるので、「消耗品」ということになる。
クロム、鋼又は炭素の電極等でガルバニ電流が生成されるように、対イオンは、加水分解が供給源となる。これにより、溶液のpHの変化がもたらされ、pHはターゲットの分子のpKaを超えて上昇するという問題が生じる可能性があり、基本的にはイオン導入が停止される。Ag-AgCl電極ペアと共に、電極自体が対イオン（Cl-）の供給源となる。しかし、一旦Ag原子の全てがClイオンに結合され、又は、塩化銀マトリックスが、Clイオンを使い尽くすと、それから、電極は、消費され、且つ、交換する必要が生じる。
【００２６】
第二電極125は、第一電極130と同一又は他の材料から作ることができる。図1Aで例示される実施形態では、第二電極は、筐体140の壁を通って、ワイヤ又はケーブルを介して、制御回路145と接続されている。示された実施形態は、第二電極125と制御回路145を電気的に接続するための、単なる例示で任意の構想であり、中間的な電気機器を介すこと又は接続を含み、そのような意図があることが理解されるであろう。
【００２７】
第二電極125の他の構成としては、図1Cに例示されている機器100に統合され、第二電極125は、筐体140に取り付けられ、又は筐体内に埋め込まれる。
本構成は、筐体140と第二電極125を接続するための付加的なワイヤがないということで、幾分簡略化されている。しかし、第二電極が第一電極の位置から離れて被験体の皮膚に接触している必要性があるために、機器100は被験体によって操作されなければならない。従って、機器100を使う場合、電極125と130の間の回路は、被験体の皮膚の上にある位置から被験体の体を通って完成され、その位置で、機器100を握る被験体の手（例えば、腕又は顔の上）及び第二電極125は、機器と接している。従って、一実施形態では、第二電極125は、筐体140（すなわち、本体）に取り付けられ、筐体140を保持している被験体の手を介して被験体の皮膚と電気的に通信するように構成されている。
【００２８】
図1Aの機器100は、電極125及び130の両方において、被験体が手で機器100を保持することなく、被験体の皮膚に接触するように構成することができるので、被験体ではない技術者によって操作される。
【００２９】
機器の電源要件は、機器の最終的な機能に依存する。適切な回路と電池パックにより、通常は、必要な負荷を処理することができ、又は壁面電源（コンセント）が使用されることができる。
【００３０】
図1Bを参照のこと。機器100が動作している場合、音波による動きは、機械的な力を提供するように、皮膚の位置に作用する。同時に、導電路と共に電極125及び130間に電圧が印加され、（1）第一電極130（負極として示す）で始まり、（2）（本実施形態で）負に帯電した有効成分11を含有している製剤10を通過し、（3）被験体の皮膚を進み、そして、回路は第二電極125（正極として図示）で終える。図1Bに示す実施形態では、機器100は、荷電有効成分に働くイオントフォレーシス力を生成し、負に帯電した有効成分が正極に向かって移動しようとすると、荷電有効成分を皮膚に駆動させることができる。
【００３１】
音波による動作の機械的な力は、有効成分11に対する皮膚の抵抗を低減し、音波による機械的な力を全く使わなかった場合（同じ印加電流と仮定して）よりも皮膚/組織に深く浸透することができる。
【００３２】
図1Bは、製剤10が適用される位置から離れた正の第二電極125に向かって駆動される、負に帯電した有効成分11を示しているが、負に帯電された第二電極125に向かって移動させられる、正に帯電された有効成分等、他の構成が意図されることが理解されるであろう。
機器は、皮膚に特定の有効成分を移動させるように、正しい極性（有効成分が正または負に帯電される）及び電流を提供するように構成される。
開示された機器の種々の実施形態における特定の態様を説明する。
【００３３】
機械的な動き
機器ヘッドは、音波周波数での振動又は往復の機械的な動作源を有している。本明細書で使用する場合、用語「振動」とは、皮膚の表面とほぼ平行な面内でのニュートラルな位置で動きまわり、規則的な周期動作が双方向に動くことを意味する。本明細書で使用される場合、「往復」という用語は、皮膚表面とほぼ垂直な面内でのニュートラルな位置で動きまわり、規則的な周期動作が双方向で動くことを意味する。これら2つの用語は、相互に排他的ではなく、両方の動作は、より複雑な動きを作成するように組み合わせることができる。
【００３４】
用いられる動作の種類にかかわらず、動作は、皮膚の弾性の範囲内の変位に制限されている。すなわち、その変位が歪みをその範囲内に留め、そこでは、エラスチンが、皮膚マトリックスの中にあるタンパク質を支える支配的な負荷となっている。皮膚の弾性の範囲を超えると、皮膚は、塑性的に及び恒久的に変形し、又は単に引き裂かれるだろう。
【００３５】
往復動作。
一実施形態では機械的な動作供給源は、往復の動作源である。
往復の動作源は、音波の周波数で動作を生成する。
一実施形態では、第一供給源は、1kHz未満の往復速度を有する。
一実施形態では、第一供給源は、200Hz未満の往復速度を有する。
一実施形態では、第一供給源は、10Hzより大きい往復速度を有する。
一実施形態では、往復の動作源は、20から200Hzの往復速度を有する。
一実施形態では、往復の動作源は、110から135Hzの往復速度を有する。
【００３６】
一実施形態では、往復動作の源は、モータ、空気圧機器、及び圧電機器からなるグループから選択される。音波周波数での往復動作の源は、当業者に知られており、対応して開示された機器で実施されることができる。
【００３７】
音波の往復動作を提供するための例示的な機器は、Opal (Clarisonic, Redmond, WA)であり、図2Aに、商業的な機器から改変された形態で示されている。この機器200において、機器ヘッド230は、アプリケータを接触している皮膚の領域に直接隣接して、皮膚の上に、歪みを生成する。
米国特許出願公開番号2009/0306577は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、機器のヘッド230を介して音波の動きを適用することができる典型的な往復機器（Opal等）が記載されている。このアクションで、皮膚隆起線(dermatoglyphs)、傍細胞スペース(paracellular spaces)、又は、経皮膚付属器の経路（毛包及び汗腺など）を、一時的に屈曲及び拡大することにより、皮膚の透過性が増大でき、次に皮膚への送達が増加できる。機器ヘッド230のアクションは実質的に皮膚に垂直であり、また、表皮に製剤を移動させるように作用する。この駆動力は、製剤組成物に関係なく生じる。
【００３８】
図2Aの機器200は、機器200を操作する被験体の皮膚に接触するように、機器ヘッド230の表面に形成される第一電極及び第二電極225を有しており、機器本体240に取り付けられている。この点で、機器200は、図1Cの機器100'と類似している。
【００３９】
図2Bは、プロトタイプの例を示しており、典型的な往復・横剪断のプロトタイプである。この実施形態は、交換可能なソース電極を受け入れ、外部のイオントフォレーシス電流源を必要とする。
【００４０】
振動動作。
一実施形態では、機械的な動作供給源は、振動の動作源である。
振動の動作源は、音波の周波数で動作を生成する。
一実施形態では、第一供給源は、1kHz未満の振動速度を有する。
一実施形態では、第一供給源は、200Hz未満の振動速度を有する。
一実施形態では、第一供給源は、10Hzより大きい振動速度を有する。
一実施形態では、振動の動作源は、20から1000Hzの振動速度を有する。
一実施形態では、振動の動作源は、20から80Hzの振動速度を有する。
【００４１】
音波の往復動作を提供するための例示的な機器は、Clarisonic Brush (Clarisonic, Redmond, WA)であり、図3Aに、商業的機器から改変された形態で示されている。この機器300において、ブラシヘッド315は、本体340に取り付けられ、モータ又は他の振動の動作源を有し、ブラシヘッド315にその動作を転移する。ブラシヘッド315は、第一電極330に組み込まれた毛335を含み、第一電極330に接した皮膚の領域内又は直に隣接した領域に、皮膚に歪みを生じさせる。又は、第一電極330は、毛がない場合、滑らかとなりえる。第二電極325は、機器300を保持している被験体の皮膚を通って回路を完成するために、本体340に組み込まれている。
【００４２】
米国特許第7320691（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）には、最適な周波数と歪みが記載されている。このアクションで、皮膚隆起線(dermatoglyphs)、傍細胞スペース(paracellular spaces)、又は、経皮膚付属器の経路（毛包及び汗腺など）を、一時的に屈曲及び拡大することにより、皮膚の透過性が増大でき、次に経皮フラックスが増加できる。
図3Bは、イオントフォレーシス電流発生器を組み込んでいない、第一の振動・剪断歪みを発生するハンドルの例を示す。この実施形態は、異なる形状及び材質の交換可能なソース電極で動作し、且つ、クロムメッキされたABSのリターン電極を有する。
図3Cは、機器のバッテリーから電力を受ける外部イオントフォレーシス電流発生回路を有する、第二の振動・剪断歪み発生器の実施形態を示す。この実施形態も、交換可能なソース電極を受け入れる。
【００４３】
一実施形態において、機器ヘッドは、さらに、被験体の皮膚に接触するように構成された非導電性要素を含む。
一実施形態において、非導電性素子は、第一電極と同時に被験体の皮膚に接触するように構成された毛の房を有するブラシを含む。
一実施形態において、毛は、第一電極の周囲の配置されている。
一実施形態において、毛は、第一電極と第二電極との間に発生する電界内で被験体の皮膚に接触するように構成されている。
【００４４】
電極
ソース電極。「ソース」電極は、機器ヘッド（例えば、第一電極130、230、及び330）に取り付けられた電極である。複数のソース電極は、振動・剪断歪みの実施形態と往復・剪断歪みの実施形態の両方のために開発された。いくつかの例が図面に示されている。図4は、様々な質感と異なる導電性材料で作られた剪断歪み電極を示す。
ソース電極の設計における考慮事項は、表面積及び導電性の最大化、摩擦特性、質量及び慣性特性、と材料の適合性及び安全性が含まれる。
【００４５】
リターン電極。「リターン(return)」又は第二電極（例えば、125、225、又は325）は、被験体の皮膚の位置とは離れており、被験体の皮膚の位置で、第一電極は、機器ヘッドの一部として、接している。上記に開示したように、第二電極は、機器の本体からの配線を介して被験体の皮膚に取り付けられることができ、又は、機器が被験体によって保持される場合、接触するように、機器本体に組み込まれることができる。
リターン電極の設計における考慮事項は、材料の適合性および安全性と同様に、表面積及び導電性の最大化が含まれる。
【００４６】
イオントフォレーシス
電極
イオントフォレーシス用電極設計は、最大フラックスを可能にする最大の接触面積を達成することに焦点を当てている。選択された材料は、皮膚表面でのpH最小値の変更し、且つ、長寿命のための腐食を抑制するだけでなく、加水分解を避けることができるべきである。
ソース電極及びリターン電極の形状及び配置は、機器の最終的な機能に応じて、それぞれ異なる可能性がある。
イオントフォレーシス用に、単一のソース電極は、処置部位から離れた皮膚のどこかに接触しているリターン電極と共に、毛の領域に埋め込まれている。米国特許第7069073（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、リターン電極が、ハンドルに配置されることができることを教示している。製剤リザーバで囲われた膜が使用される場合、（例えば、鼻の周りのような）皮膚のシャープな輪郭に適合するために、柔軟となるように設計することができる。
【００４７】
電気的特性
これまでの研究では、人間に対して使用される最大イオントフォレーシス電流は、0.5 mA/cm2を超えてはならないことが示されている。10Vから30Vの間の電圧は、皮膚での抵抗の減少が生じることが示されている。
一実施形態で、開示された機器における電気的特性は、一定の直流電流を含む。他の実施形態では、AC信号を使用することができる（例えば、60％のデューティサイクルでは1kHzのパルス波形）。
一実施形態では、電気システムが被験体に使用される場合、一定の電流密度を維持するように構成されており、一定の電流密度は、印加電圧を周期的に調整することよって維持されている。一実施形態では、電気システムは、最大0.5mA/cm2の電流密度を提供するように構成されている。
以下の実施例に開示されているように、機械的な動作及びイオントフォレーシスの組み合わせの予想外の効果としては、機械的な動作が、イオントフォレーシスで使用される印加電流を「マスク」するように働くことである。
このような、被験体が知覚する（知覚閾値電流に到達する。従って、不快感が生じる）前に、適用されることができる電流の量をマスキングすることによって、電流を増すことができる。
この電流における増加は、さらに、イオントフォレーシスを移動させるのに役立つ、有効成分の経皮送達がより良好に成し遂げられる。
以下に示す実験結果では、機械的な刺激の知覚における閾値電流と、非刺激の知覚における閾値を比較した場合、被験体の知覚閾値電流における平均増加が100％を超えていることが分かる。
従って、一実施形態では、被験体に使用される電流は、被験体の非刺激の知覚における閾値電流と比較して、100％以上増加する。
【００４８】
製剤
機器に有効な機能としては、適切な製剤局所溶液（所望の有効成分をイオン形態で含む溶液）を組み込むことである。図1A-1Cを参照すると、製剤10は、被験体の皮膚と第一電極130の間に配置されている。
製剤は、表皮への有効成分のフラックスを(能動的且つ競合的に)最大化するようなpH及びイオン濃度を有している。
【００４９】
一実施形態では、製剤は、被験体の皮膚に接触する前に、機器ヘッドに適用される。一実施形態では、製剤は、音波の動作及び超音波の動作を向けるステップの前に、被験体の皮膚の位置に適用される。一実施形態では、製剤は、その位置と振動動作の第一供給源との間で行われるアクションを向上させる。一実施形態では、製剤は、その位置と振動動作の第二供給源との間で行われるアクションを向上させる。一実施形態では、機器は、被験体の皮膚と第一電極との間に製剤を送達するように構成された製剤リザーバを含む。
【００５０】
一実施形態において、製剤は、スキンケア(skin care)、皮膚のクレンジング(skin cleansing)、皮膚の浄化(skin purification)、皮膚剥離(skin exfoliation)、皮膚の落屑(skin desquamation)、マッサージ(massage)、セルライト(cellulite)、減肉(thinning)、メイクアップ(make up)、および色素脱失(depigmentation)からなるグループから選択された使用に対して構成された製剤である。
一実施形態において、製剤は、鎮痛薬(analgesics)、麻酔薬(anesthetics)、抗炎症剤(anti-inflammatories,)、抗凝血剤(anticoagulants)、治療用ペプチド(therapeutic peptides)、オリゴヌクレオチド(oligonucleotides)、および化粧品有効成分(cosmetic actives)からなるグループから選択される有効成分の荷電された種類を含む。
一実施形態において、製剤は、アスピリン(aspirin)、アトロピン(atropine)、カフェイン(caffeine)、エピネフリン(epinephrine)、ヒアルロン酸(hyaluronic acid)、インスリン(insulin)、L-アスコルビン酸(L-ascorbic acid)およびその誘導体(derviatives)、リドカイン(lidocaine)、のhbFGF、リボヌクレアーゼ(ribonuclease)、およびRNase T1からなるグループから選択される有効成分を含む。
一実施形態において、製剤は、湿潤剤と保湿成分、及び抗老化活性剤から選択される有効成分を含む。
【００５１】
湿潤剤及び保湿成分は、特に、グリセロール(glycerol)及びその誘導体、尿素(urea)及びその誘導体、特に、National Starchによって市販されているHydrovance、乳酸(lactic acid)、ヒアルロン酸(hyaluronic acid)、AHA、BHA、ナトリウムピドレート(sodium pidolate)、キシリトール(xylitol)、セリン(serine)、乳酸ナトリウム(sodium lactate)、エクトイン(ectoin)及びその誘導体、キトサン(chitosan)及びその誘導体、コラーゲン(collagen)、プランクトン(plankton)、”Sederma”社によって” Moist 24”の名称で販売されるインペラータ・シリンドリーカ(Imperata cylindra)の抽出物、
NOF株式会社のLipidure-HMとしてアクリル酸(acrylic acid)のホモポリマー(homopolymers)、β-グルカン及び、特に”sodium carboxymethyl beta-glucan Mibelle-AG-Biochemistry”、”NutraLipids”の名称で”Nestle”から市販されているオイルパッションフラワー(oils passionflower)、アプリコット(apricot)、コーン(corn)、ライスブラン(rice bran)の混合物、
WO 02/051828号に記載されているもの等のC-グリコシド誘導体、特に、水中の有効成分の30重量％の溶液の形での”C- 13-D-xylopyranoside-2-hydroxypropane”、又は、"Mexoryl SBB"の取引名称で”Chimex”社によって製造された製品として、プロピレングリコールの混合物（60/40重量％）、”Nestle”によって市販されているローズヒップ油、亜鉛が豊富なチリイモ（Porphyridium cruentum）の微細藻類抽出物、（”Vincience Algualane Zinc spheres”の名称で市販されているコラーゲンの粒子）、
及び、”Marine Filling Spheres”の名称で”Engelhard Lyon”会社によって販売されている海洋起源のコンドロイチン硫酸(Atelocollagen)、
”Engelhard Lyon”によって市販されているもの等のヒアルロン酸球(hyaluronic acid spheres)、及びアルギニン(arginine)である。
【００５２】
一実施形態において、製剤は、脱色剤を含む。
脱色剤は、ビタミンC及びその誘導体、特にビタミンCG、CP(vitamin CG, CP)および3-O-エチルビタミンC(3-O ethyl vitamin C)、アルファ(alpha)およびベータアルブチン(beta arbutin)、フェルラ酸(ferulic acid)、ルシノール(lucinol)及びその誘導体、コウジ酸(kojic acid)、レゾルシノール(resorcinol)及びその誘導体、トラネキサム酸(tranexamic)およびその誘導体、ゲンチシン酸(gentisic acid)、ホモゲンチジン(homogentisic)、メチルゲンチシン(methyl gentisate)又はホモゲンチジン(homogentisate)、二酸(dioic acid)、Dパンテテインスルホン酸カルシウム(D pantheteine calcium sulphonate)、リポ酸(lipoic acid)、エラグ酸(ellagic acid)、ビタミンB3(vitamin B3)、リノール酸およびその誘導体(linoleic acid and its derivatives)、セラミド(ceramides) およびそれらと同等のもの、それは、カモミール(chamomile)などの植物由来であって、クマコケモモ(bearberry)、アロエ科(the aloe family) （ベラ(vera)、フェロクス(ferox)、バルバデンシス(bardensis)）、桑(mulberry)、タツナミソウ(skullcap)、”Gattefosse”によって市販されている水キウイフルーツ(a water kiwi fruit)（オニマタタビ(Actinidia chinensis)）、”Liquid Botanpi Be”の名称で”Ichimaru Pharcos”によって販売されている物などのボタン(Paeonia suffruticosa)根の抽出物、”Liquid Molasses”の名称で”Taiyo Kagaku”によって市販されている糖蜜等の黒砂糖(サトウキビSaccharum officinarum)の抽出物を含むが、このリストで網羅されるものではない。
【００５３】
好ましい脱色剤は、ビタミンC及びその誘導体、特にビタミンCG、CPおよび3-O-エチルビタミンC、アルファおよびベータアルブチン、フェルラ酸、コウジ酸、レゾルシノールおよびその誘導体、Dパンテテインカルシウムスルホネート(D pantheteine calcium sulfonate)、リポ酸、エラグ酸、ビタミンB3、”Gattefosse”によって販売されている水キウイフルーツ(Actinidia chinensis)、”Botanpi Liquid B” の名称で”Ichimaru Pharcos”会社により販売されている物などのボタン(Paeonia suffruticosa)根の抽出物、を含む。
【００５４】
一実施形態では、製剤は、抗しわの有効成分を含む。
本明細書で使用する場合、用語「抗しわ有効成分(anti-wrinkle active)」は、生物学的効果を作り出す天然または合成化合物を意味し、特定の酵素における増加した合成及び/又は有効成分等である。しわのある皮膚の領域と接触したとき、しわ及び/又は小じわの出現を低減する効果を有する。
例示的な抗しわの有効成分は、以下から選択することができる。
落屑剤(desquamating agents)、抗糖化剤(anti-glycation agents)、NO合成酵素の阻害剤(inhibitors of NO-synthase)、真皮又は表皮の高分子の合成を刺激し、及び/又はそれらの分解を防止する薬剤、
線維芽細胞(fibroblasts)および/またはケラチノサイト(keratinocytes)の増殖を刺激するための薬剤、
又は、ケラチノサイト分化還元剤(keratinocyte differentiation reducing agents)を刺激するための薬剤、
筋弛緩剤及び/又は真皮ー脱収縮する薬剤(dermo-decontracting agents)、
抗フリーラジカル剤(anti-free radical agents)、及びこれらの混合物、
から選択することができる。
【００５５】
このような化合物の例は、
アデノシン(adenosine)及びその誘導体、並びに、パルミチン酸レチノール(retinyl palmitate)等のレチノール(retinol)及びその誘導体、アスコルビン酸リン酸マグネシウム(magnesium ascorbyl phosphate)及びアスコルビルグルコシド(ascorbyl glucoside)等のアスコルビン酸及びその誘導体;
酢酸トコフェロール(tocopheryl acetate)等のトコフェロール(tocopherol)及びその誘導体、
L-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸(L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid)等の、ニコチンアミド(nicotinamide) ;ユビキノン(ubiquinone) ;グルタチオン(glutathione)、及びその前駆体等のニコチン酸(nicotinic acid)及びその前駆体、
EP-1345919に特に記載されているような、化合物C-配糖体(C- glycosides)及びその誘導体、
EP-1345919に特に記載されているような、特にC-β-D-キシロピラノシド-2-ヒドロキシプロパン(C-beta-D-xylopyranoside-2-hydroxy-propane)、
海のフェンネルを含む植物抽出物とオリーブの葉の抽出物と同様に、米タンパク質加水分解物又は大豆タンパク質等の植物又はそれらの加水分解物等、
藻類(特にラミナリア(laminaria))抽出物及び、
細菌抽出物(bacterial extracts)、
ジオスゲニン(diosgenin)などのサポゲニン(sapogenins)及びヤマノイモ(Dioscorea)植物（特に自然薯(wild yam)）の抽出物（これらはa-ヒドロキシ酸(a-hydroxy acids)、f3ヒドロキシ酸(f3-hydroxy acids)(例えば、サリチル酸(salicylic acid))並びにn-オクタノイル-5-サリチル酸オリゴペプチド(n-octanoyl-5-salicylic oligopeptides及び擬似ペプチド(pseudodipeptides)及びそのアシル誘導体(acyl derivatives)を含む)
特に、”SEDERMA Matrixyl 500 and Matrixyl 3000”の取引名称で、その会社により販売されている、{2-[アセチル-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-3-メチル-}酢酸({2-[acetyl-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amino]-3-methyl-} acetic acid)およびリポペプチド(lipopeptides)、リコピン(lycopene)、マンガン塩(manganese salts)、マグネシウム塩(magnesium salts)、
特にグルコン酸塩(gluconates)、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００５６】
アデノシン(adenosine)誘導体は、特に、アデノシンの非ホスフェート誘導体(非リン酸エステル誘導体non-phosphate derivatives of adenosine)を含み、それは、2'-デオキシアデノシン(2'-deoxyadenosine)、2'、3'-アデノシンイソプロピリデン(',3'-adenosine isopropoylidene)等の特に含み、
トヨカマイシン(toyocamycine)、1-メチルアデノシン(1-methyladenosine)、N-6-メチルアデノシン(N-6-methyladenosine);アデノシンN-オキシド(adenosine N-oxide)、6-メチルメルカプトプリンリボシド(6-methylmercaptopurine riboside)、及び、6-クロロプリンリボシド(6-chloropurine riboside)等である。
他の誘導体は、アデノシンレセプターアゴニスト(adenosine receptor agonists)を含み、それは、アデノシンアデノシンフェニルイソプロピル(adenosine adenosine phenylisopropyl)（「PIA」）、1-メチルイソグアノシン(1-methylisoguanosine)、N6-シクロヘキシルアデノシン(N6-cyclohexyladenosine)（CHA）、N6-シクロペンチル(N6-cyclopentyladenosine)（CPA）、2-クロロ-N6-シクロペンチル(2-chloro-N6-cyclopentyladenosine)、2-クロロアデノシン(2-chloroadenosine)、N6-フェニルアデノシン(N6-phenyladenosine)、2-フェニルアミノアデノシン(2-phenylaminoadenosine)、MECA、N6-フェネチルアデノシン(phenethyladenosine)、2-P-（2-カルボキシ - エチル）(2-carboxy-ethyl)_フェネチル-アミノ(phenethyl-amino)-5'--N - エチルカルボアデノシン(ethylcarboxamido adenosine)（CGS-21680）、N-エチルカルボキサミドアデノシン(N-ethylcarboxamido-adenosine)（NECA）、5'（N-シクロ((N-cyclopropyl))）-カルボキシアミドアデノシン(carboxamidoadenosine)、DPMA（PD129.944）とmetrifudil、を含む。
【００５７】
他のアデノシン誘導体は、エリスロ9-(2-ヒドロキシ-3-ノニル)アデニン(erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl) adenine) ("EHNA")及びヨードツベルシジン (iodotubercidine)などの、アデノシンの細胞内濃度を増加させる化合物を含むものである。
他のアデノシン誘導体は、塩およびアルキルエステル(alkyl esters)を含むものである。
C-グリコシド誘導体によって、特に、EP-1345919で記載される化合物を意味する。式（I）：R-SIX S（A）。ここで、Sは、ピラノース及び/又はフラノース型、且つ、L及び/又はDである単糖類(monosaccharide)又は20単位糖までの多糖類(polysaccharide)を表し、単糖類又は多糖類は、必然的に遊離している少なくとも一つのヒドロキシル官能基(hydroxyl function)、及び/又は、任意に1又は複数の任意に保護されたアミン官能基を有し、
結合S-CH 2 X は、C-アノマー(C-anomeric)機能の結合を表し、
Xは、-CO-、-CH (OH)-、-CH (NR1 R2) -、-CHR'-、-C (= CHR ') から選択された基を表し、
Rは、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル(alkyl)、ペルフルオロアルキル鎖(perfluoroalkyl chain)、ハイドロフルオロアルキル(hydrofluoroalkyl)、飽和又は不飽和のシクロアルキル環(cycloalkyl ring)、1から18個の炭素原子を含むシクロペルフルオロアルキル(cycloperfluoroalkyl) シクロヒドロフルオロアルキル(cyclohydrofluoroalkyl)、フェニル又はベンジル(phenyl or benzyl)を表し、
上記チャンネル、上記リング（環）、又は、上記ラジカル（基）は、酸素、硫黄、窒素、シリコン、から選択された、1つ又は複数のヘテロ原子によって、必要に応じて離されることができ、
そして、以下から選択された少なくとも1個のラジカル（基）で任意に置換され、
それは、Or'l、-SR 's、-NR "R'2 '1、-COOR "2、-CONHR" '2、-CN、ハロゲン(halogen)、ペルフルオロアルキル(perfluoroalkyl)、ハイドロフルオロアルカン(hydrofluoroalkyl) 及び/又は少なくとも1つのシクロアルキル(cycloalkyl) 基、アリール基(aryl)、であり、任意に置換された複素環であって、
R'、R1、R2は、同一であっても別のものであっても、Rに対して与えられたのと同じ意味を有し
及び、R'1、R'2、R "l、R" 2、R "'1、R"' 2は、同一であっても別のものであっても、水素(hydrogen)およびヒドロキシルラジカル(hydroxyl  radical)であってもよく、
水素原子、水素、アルキル(alkyl)、ヒドロキシ(hydroxy)、ペルフルオロアルキル(perfluoroalkyl)、及び/又はハイドロフルオロアルカン(hydrofluoroalkyl)から選択された基、を表し、
それらは、直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和のものであって、それは、1から30個の炭素原子を含む。
【００５８】
皮膚に小さな循環に作用する、アクティブ増強スキン微小循環の利点は、顔色の鈍化を回避し、及び/又は、特に、くまを減少させるために、目の輪郭の外観を改善するために使用することができる。
それは、例えば、” ピクノジェノール(Pycnogenol) (登録商標)”として”Biolandes”から提供される海岸松樹皮(maritime pine bark)の抽出物、グルコン酸マンガン (manganese gluconate) (GIVOBIO GMn Seppic)、”Indena”の” ビスナジン(Visnadine)”として提供されるアンミビスナガ(Ammi Visnaga)の抽出物、ルピナス(lupine)抽出物（”Eclaline Silab”）、Epaline 100( Carilene Laboratories) として提供されるパルミチン酸(palmitic acid)と加水分解コムギ (hydrolyzed wheat) / パルミチン酸との共役タンパク質、ビターオレンジの花（Remodulin Silab社）ビタミンPの抽出物、及びその誘導体（”Permethol Sephytal”の名称で販売されているメチル-4エスクレトールモノエタン酸ナトリウム(methyl-4 monoethanoate esculetol sodium)等）、
ナギイカダ(ruscus)の抽出物、茶色モルモット(guinea)、ツタ(ivy)、スイートクローバーと人参(ginseng)、カフェイン(caffeine)、ニコチン(nicotinate)及びその誘導体、SolabiaのAsparlyne等のリジン(lysine)とその誘導体、Sedermaのコンブチャ(Kombuchka)として提供される紅茶抽出物、ルチン塩、藻類であるサンゴモ(Corallina officinalis)の抽出物(例えば、”Codif”によって市販されているもの)、及びそれらの混合物、から選択することができる。
皮膚の微小循環を促進するための好ましい薬剤は、カフェイン、ビターオレンジの花のエキス、紅茶エキス、ルチン塩、藻類であるサンゴモ(Corallina officinalis)の抽出物が含まれる。
【００５９】
一実施形態において、製剤は、油性肌に対処する有効成分を含む。これらの有効成分は、皮脂調整することができ、又は皮脂腺の有効成分を調節することができる抗脂漏剤であってもよい。
これらは、以下を含む。
レチノイン酸(retinoic acid)、過酸化ベンゾイル(benzoyl peroxide)、硫黄(sulfur)、ビタミンB6（ピリドキシン(pyridoxine)又は）塩化物(chloride)、セレン(selenium)、サムファイア(samphire) -シナモン抽出物ブレンド(the cinnamon extract blends)、お茶及びオクタノイルグリシン(octanoylglycine)を含み、
それは、”Seppic” から”15 Sepicontrol A5 TEA”の名称等であり、-シナモン(cinnamon)、サルコシン(sarcosine)及びオクタノイルグリシン(octanoylglycine)の混合物、特に、”Sepicontrol A5 ” の名称で”Seppic”によって販売され、
グルコン酸亜鉛(zinc gluconate)、亜鉛ピロリドンカルボン酸(zinc pyrrolidonecarboxylate)（または亜鉛ピドレート(zinc pidolate)）、乳酸亜鉛(zinc lactate)、アスパラギン酸(zinc aspartate)、カルボン酸亜鉛(zinc carboxylate)、サリチル酸亜鉛20(zinc salicylate 20)、亜鉛システイン(zinc cysteate)等の亜鉛塩-
”Cuivridone Solabia”等の特に銅(copper)及び銅ピドレート(copper pidolat)の誘導体-
アルニカモンタナ(Arnica montana)、アカキナノキ(Cinchona succirubra), チョウジ(Eugenia caryophyllata), ホップ(Humulus lupulus), セイヨウオトギリ(Hypericum perforatum), ハッカ25ローズマリー(Mentha pipenta 25 Rosmarinus officinalis), セージ(Salvia officinalis) 及びタチジャコウソウ(Thymus vulgaris)の植物からの抽出物、
全てが、例えば、”Maruzen”から販売されており、
-シモツケ(meadowsweet)（Spiraea ulmaria）の抽出物であって、”Silab”社により”Sebonormine”の名称で販売され、
- 藻コンブの甘味薬(alga Laminaria saccharina)の抽出物であって、”Biotechmarine”によって30より少ない”Phlorogine”の名称で販売されているもの等であって、
- ワレモコウ混合物(burnet mixtures) (Sanguisorba officinalis / Poterium officinale)、ショウガの根茎(Zingiber officinalis)、及びシナモンの樹皮(Cinnamomum cassia)の根の抽出物、それは”Solabia”によって”Sebustop”の名称で販売されているもの等であって
- 亜麻仁(flaxseed)の抽出物、”Lucas Meyer”によって”Linumine”の名称で販売されているもの等であって、
- キハダ(Phellodendron)の抽出物、”Maruzen” により”Phellodendron extract BG”の名称で、”Ichimaru Pharcos” により”Oubaku liquid B”の名称で販売されているものであって、
-ノコギリヤシ(Serenoa serrulata) (saw palmetto)抽出物とゴマ(sesame seeds)の混合抽出物の、それは、”Pentapharm”により、Regu SEBの名称で販売されている
- ヤナギソウ(willowherb)、ミロバラン(Terminalia chebula)、キンレンカ(nasturtium)の、及び、生物学的に利用可能な亜鉛（微細藻類microalgae）の抽出物の混合物、”Seborilys Green Tech”の名称で販売され、
- ”Euromed”により、”Pygeum africanum sterolic” 脂質抽出物の名称で販売されているアフリカプルーン(Pygeum africanum)の抽出物
-ノコギリヤシ(Serenoa serrulata)の抽出物、”Actives International”により”Viapure Sabal”の名称で販売され、及び、Euromed会社からも販売され、
-オオバコ(plantain)ブレンド、ヒイラギメギ(Berberis aquifolium)及びサリチル酸ナトリウム20 の抽出物、”Seboclear Rahn”の名称で販売され、
-”Maruzen”により、”Clove extract powder”の名称で販売されているクローブ(clove)の抽出物
-”Lipofructyl Laboratories Serobiologiques”の名称で販売されているアルガンオイル(argan oil)、
- 乳酸タンパク質濾過液(lactic protein filtrates)、”Sederma”によってNormasebの名称で販売され、
-海藻ラミナリア (seaweed laminaria)抽出物、”Biotechmarine”により”Laminarghane”の名称で販売され、
-オリゴ糖海藻ラミナリア(oligosaccharides seaweed Laminaria digitata)、”Codif”会社により”Phycosaccharide30 AC”の名称で販売され、
-”Sabinsa”会社により”Policosanol”の名称で販売されているサトウキビの抽出物、”Ichthyol”により”Ichtyol Pale”の名称で販売されているスルホン化シェール油(the sulfonated shale oil)、
- ”societeLibiol”により”Cytobiol”の名称で販売されている、シモツケ('meadowsweet)（ユキヤナギSpiraea ulmaria）の抽出物
- ”Sederma”社により”Sebosoft”の名称で販売されている、ポリアクリル酸ナトリウムゲル(sodium polyacrylate gel)の形で特に販売されてセバシン酸(sebacic acid)、
- コンニャクイモ(konjac tuber)から抽出され、及びアルキルスルホネート鎖(alkylsulfonate chains)で変更されたグルコマンナン(glucomannans)、”Arch Chemical”により”Biopol Beta”の名称で販売され、
-エンジュアングスティフォリア(Sophora angustifolia)の抽出物、”Bioland”により”Sophora powder”又は”Sophora extrac”の名称で販売され
-”Alban Muller”により”Red Bark HS”の名称で販売されているキナノキ樹皮抽出物(extracts of cinchona bark succirubra)
-”Alban Muller”により”15 Panama wood HS”の名称で販売されているキラヤサポナリアの抽出物(extracts of Quillaja saponaria)
- ウンデシレン鎖(undecylenic chain)にグラフトされたグリシン(glycine)、”SEPPIC”により”Lipacide UG OR”の名称で販売され
-オレアノール酸(oleanolic acid)とノルジヒドログアイアレチン酸(nordihydroguaiaretic acid)の混合物、”Sederma”により”AC.Net”の名称で販売されて、; 20- ヘキサン酸ペルオキシフタルイミド(20-phthalimidoperoxyhexanoic acid)
-”Sasol”により”COSMACOL (R) ECI”の名称で販売されているクエン酸トリ(citrate tri) (C12-C13) ;”Sasol”により”COSMACOL (R) ECL”の名称で販売されているクエン酸トリアルキル(trialkyl citrate) (C14-C15)
- 10-ヒドロキシデカン酸(10-hydroxydecanoic acid)、ヒドロキシドデカ酸オクトーバー25(acid-hydroxydecanoic October 25)、セバシン酸(sebacic acid)、及び1,10-デカンジオール(1,10-decandiol)の混合物を含み、”Vincience” により”Acnacidol BG” の名称で販売され、及びその混合物を含む。
【００６０】
抗脂漏性の有効成分は、以下を含む。
過酸化ベンゾイル(benzoyl peroxide)、ビタミンB6（またはピリドキシンpyridoxine）、
グルコン酸亜鉛(zinc gluconate)、ピロリドンカルボン酸亜鉛(zinc pyrrolidonecarboxylate) （又は亜鉛ピドレートzinc pidolate）、乳酸亜鉛(zinc lactate)、亜鉛アスパラギン酸(zinc aspartate)、カルボン酸亜鉛(zinc carboxylate)、サリチル酸亜鉛(zinc salicylate)、亜鉛システイン(zinc cysteate)等の30- 亜鉛塩(30 - zinc salts)、
- シモツケ(meadowsweet) （ユキヤナギSpiraea ulmaria）の抽出物（”Silab”社により”Sebonormine”（登録商標）の名称で販売されている）、
- 藻コンブの甘味薬(alga Laminaria saccharina)の抽出物（”Biotechmarine”により”Phlorogine”の名称で販売されている）、
-サラダワレモコウの根(salad burnet root) (Sanguisorba officinalis / Poterium officinale)、ショウガの根茎(rhizomes of ginger) (ショウガ属オフィシナリZingiber officinalis)、及びシナモンの樹皮cinnamon bark（ニッケイCinnamomum cassia）の抽出物の混合物（”Solabia”により”Sebustop”の名称で販売されている）、
- クローブ抽出物（”Maruzen”により”Clove extract powder”の名称で販売されている）、
- 乳の濾過液(filtrates lactic)（”Sederma protein”により”Normaseb”の名称で販売されている）、
-シモツケ（meadowsweet）の抽出物（ユキヤナギSpiraea ulmaria）（”Libiol”により”Cytobiol Ulmaire”の名称で販売れている）、
- セバシン酸（sebacic acid）（特に”Sederma”社により”Sebosoft”の名称でポリアクリル酸ナトリウムゲル（sodium polyacrylate gel）の形で販売されているもの）、
- ウンデシレン鎖(undecylenic chain)にグラフトされたグリシン（glycine）（”Seppic”により”Lipacide UG OR”の名称で販売されている）、
-クエン酸デトリアルキル（detrialkyle citrate）（C12-C13）（”Sasol”により”COSMACOL ESI”の名称で販売されている）;”クエン酸トリアルキル（trialkyl citrate）（C14-C15）（Sasol”により”COSMACOL ECL”の名称で販売されている）、
- 10-ヒドロキシデカン酸（10-hydroxydecanoic acid）、及び、特に10 - ヒドロキシデカン酸（10-hydroxydecanoic acid）、セバシン酸（sebacic acid）、及び1,10-デカンジオール（1,10-decanediol）の混合物（”Vincience”より、”Acnacidol BG”の名称で販売されている）、
- およびそれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
好ましくは、抗脂漏性活性剤は、以下から選択される。
グルコン酸亜鉛（zinc gluconate）、ピロリドンカルボン酸亜鉛（zinc pyrrolidonecarboxylate）（または亜鉛ピドレート(zinc pidolate)）、乳酸亜鉛（zinc lactate）、アスパラギン酸（zinc aspartate）、カルボン酸亜鉛（carboxylate zinc）、サリチル酸亜鉛（zinc salicylate）、亜鉛（cysteate）、及び、好ましくは、ピロリドンカルボン酸亜鉛（pyrrolidonecarboxylate zinc）（またはピドレート亜鉛Pidolate zinc）、またはサリチル酸亜鉛（zinc salicylate）等の、亜鉛塩(zinc salts)、
-クローブ抽出物（”Maruzen”により”Clove extract powder”の名称で販売されている）
-ウンデシレン鎖（undecylenic chain）に移植されたグリシン（glycine）（”Seppic”により”Lipacide UG OR”の名称で販売されている）、
-クエン酸トリアルキル（trialkyl citrate）（C12-C13）（”Sasol”により”COSMACOL ECI”の名称で販売されている）、クエン酸トリアルキル（trialkyl citrate）（C14-C15）（”Sasol”により”COSMACOL 5 ECL”の名称で販売されている）
- およびそれらの混合物が挙げられる。
抗脂漏活性は、例えば、製剤の総重量に対して0.1から10重量％の範囲の量で存在し、好ましくは0.1から5重量％、及び、好ましくは0.5％から3重量％である。
【００６２】
活性分子送達方法
他の態様では、被験体の皮膚の位置に、製剤の中にある荷電活性分子を送達する方法が提供される。前述したように、開示された実施形態は、個々の技術のいずれよりも多い量を皮膚に荷電活性分子を送達する相乗効果を生成するために、被験体の皮膚の位置に配置された機械的動きと電流を送達するために使用されることができる。
一実施形態では、方法は、
a）上記位置に、製剤を局所的に適用する工程と
b）上記位置に、振動又は往復の機械的な動作源を向ける工程と、同時に一方で、
c）被験体の皮膚に荷電活性分子を移動させるように構成された印加電流を上記位置に適用する工程を含む。
【００６３】
一実施形態において、印加電流は、第一電極によって提供され、前記製剤は、被験体の皮膚と第一電極の間に留まる。
【００６４】
一実施形態において、製剤は、製剤が被験体の皮膚に接触する前に、第一電極又は電極のリザーバに適用される。
【００６５】
一実施形態において、製剤は、製剤が第一電極と接触する前に、被験体の皮膚に適用される。
【００６６】
一実施形態において、印加電流は、被験体の非刺激知覚の閾値電流を超える。
【００６７】
一実施形態において、印加電流は、被験体の機械的な刺激知覚の閾値電流未満である。
【００６８】
一実施形態において、振動又は往復の機械的動作の源、及び電流は、皮膚製剤送達機器によって提供される。皮膚製剤送達機器は、
（a）音波周波数で振動又は往復の機械的な動作源を含む機器ヘッドと、
（b）電気システムとを含み、
電気システムは、
（i）機器ヘッドに配置され、被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第一電極と、
（ii）被験体の皮膚と電気的に通信するように構成される第二電極と
（iii）第一電極及び第二電極との電気的通信のための電源と
を備え、
電気システムは、動作中、第一電極及び第二電極が、被験体の皮膚の互いに異なる位置で、同時に電気的に通信するように構成されている。
この種類の機器は、本出願を通して詳細に記載されている。
【００６９】
他の態様では、被験体に対する電流知覚閾値を上げることによって、被験体の皮膚の位置に製剤の中にある荷電活性分子の送達する速度を増加させる方法が提供される。
一実施形態では、本方法は、
（a）上記位置に、製剤を局所的に適用する工程と
（b）上記位置に、振動又は往復の機械的な動作源を向ける工程と、同時に一方で
（c）被験体の皮膚に荷電活性分子を移動させるように構成された、印加電流を上記位置に適用する工程を備え、印加電流は被験体の非刺激知覚の閾値電流を超える。
【００７０】
一実施形態では、印加電流は、被験体の機械的な刺激知覚の閾値電流未満である。
【００７１】
前述のように、機械的な動作は、印加電流をマスクすることができ、知覚の閾値電流をより高くすることができ、それによって、より多くの電流が使用され、イオントフォレーシスを向上させることができる。
【００７２】
以下の例は、例示の目的のために含まれており、記載された実施形態を限定する目的ではない。
【００７３】
実験プラットフォーム
実験プラットフォームは、振動・剪断歪みの実施形態、及び、往復・横歪みの実施形態の両方に対して構築され、
外部の機能発生器と増幅器へ接続されるように構築され、
試験中での周波数と振幅を可変とすることが可能となる。
図2A及び2Bは、例示的な剪断歪みの機器を示し、及び、図3Aから図3Cは例示的な横剪断機器を示す。
【００７４】
増加したフラックス
最初の実験は、皮膚への有効成分の浸透を向上するように、皮膚に対する振動による機械的な剪断歪みをイオントフォレーシスで組み合わせた効果を、探求し、定量化するために行われる。
フルオレセイン（fluorescein）、水およびヒドロキシエチルセルロース（hydroethylcellulose）増粘剤の溶液が適切に準備され、それをブタの皮膚試料に適用し、その後、5つの方法のいずれかを使用して120秒間処置する。
1. 処置しない（すなわち、受動的拡散）
2. 35VのABS源電極（滑らかなで、クロムメッキされた）を用いたイオントフォレーシスの方法。
3. ABS電極（クロムメッキされ、毛に組み込まれた）の使用のみで、150Hz及び振幅8度で実行する機械的方法。
4. 150Hz及び振幅8度で発振し、35Vで滑らかな電極を用いて機械的な歪みと組み合わせたイオントフォレーシスの方法。
5. 150Hz及び振幅8度で発振し、35Vで毛先の電極を用いて機械的な歪みと組み合わせたイオントフォレーシスの方法。
各処置法に対して、n =3としてみる。三つの皮膚サンプルを調製し、それぞれの処置方法における一つの試験が、各試料について行なわれた。処置の後、過剰の溶液から水で除去し、試験部位はガーゼパッドで乾かす。CuDerm D-SQUAMEテープストリップサンプルディスク（CuDerm D-Squame tape strip sampling discs）を使用して、7つの連続サンプルが、各部位で収集された。標準的な方法に従い、各試験部位での最初の2つのストリップは廃棄された。残りの5つのディスクと1つのブランクは、6ウェルポリカーボネートプレート（6-well polycarbonate plate）の底部に固定され、プレートリーダーを使用して相対的な蛍光性について分析された。集約された結果は図5に表示される。
図5に見られるように、これらの予備的な結果は、皮膚に適用される機械的なアクションと、製剤に印加される電位の間での浸透に対して相乗効果を示している。各レベルで皮膚における可用性が向上され、浸透の深さがより大きくなることも示されている。
【００７５】
知覚閾値の上昇
最初の実験は、被験体によって知覚させるように送達された最小の電流を増加するために、皮膚に対する振動による機械的剪断歪みをイオントフォレーシスで組み合わせた効果を、探索し、定量化するために行われる。
六人（n =6）の様々な年齢と性別の被験体に対して、図3Aから3Cと同様の機器を使用し、前腕に水性ゲルを介して電流を送達するために、滑らかなクロムプレートの電極と結合され、まず、静的な電極、その後、170 Hzでの振動する電極の状態となる。電流は、30 Vの最大出力電圧に、直流電源で制限された電流を用いて制御される。送達される電流が、印加電圧と被写体の電気抵抗の関数であるので、ある被験体での知覚閾値を超えるように、非常に高い電流が生成されることはできなかった。
被験体の知覚閾値を超える前に、最大出力電圧が達した場合、mAでの最終電流が記録された。電流出力が推奨の制限0.5mA/ cm 2を超えた時、実験は終了された。
表 1 -知覚閾値の結果
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【００７６】
表1は、知覚閾値実験の結果を示している。確実な閾値が達成できなかった結果を無視すると、それでも、被験体の知覚閾値を超える前に送達される電流で、平均150％増加があった。
【００７７】
例示的な実施形態を例示し説明してきたが、様々な変更が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書になされ得ることが理解されるであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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