(57)【要約】芳香族部分に連結したフェネルジン足場を含む一連のフェネルジンアナログ、およびリジン特異的デメチラーゼ１（LSD1）および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の阻害剤としてのそれらの使用が提供される。本発明により開示されるフェネルジンアナログは、MAOおよびLSD2酵素と比較してLSD1に対して効力および選択性を示し、大規模なだけでなく遺伝子特異的なヒストンメチル化の変更、いくつかの癌細胞株における抗増殖活性、および酸化ストレスに応答しての神経保護を示す。したがって、本発明により開示されるフェネルジンアナログは、LSD1および／またはHDACに関連する疾患、状態または障害（がんおよび神経変性疾患を含むがこれらに限定されない）を処置するために用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017508798.tif 000056
式中：
ｔは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
Ｌは、−Ｘ１−、−［Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）］ｄ−、−［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｘ１］ｄ−、−Ｘ１−Ｏ−、−Ｘ１−ＮＲ１、−Ｘ１−Ｓ−、−Ｘ１−ＳＯ−、−Ｘ１−ＳＯ２−、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＮＲ１−Ｘ１−、−Ｘ１−Ｓ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＳＯ−Ｘ１−および−Ｘ１−ＳＯ２−Ｘ１−からなる群より選択される連結基であって、ここでｄは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ここでＸ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−［（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−からなる群より選択され、ここでｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からなる群より選択される整数であり、ｅは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−基は、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、およびここで、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｍ−のうちの１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、各々の−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−基は、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル単位を含んでもよく；
Ｒ１およびＲ’１は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキルおよび置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ１は、置換されているかまたは未置換のアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を介して、環Ｂと環系を形成してもよく；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３−ＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ２であって；ここでｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、ここで−（ＣＨ２）ｐ−基は、飽和していても不飽和であっても、またはシクロアルキル単位を含んでもよく、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ｐ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
各々のＲ’２は、各々の出現において、独立して、置換されているかまたは未置換のアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、アリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１からなる群より選択されるか、またはＲ４とＲ５とは、一緒に、置換されているかまたは未置換の４〜６員のシクロアルキルを形成してもよく、ここで、Ｒ２４は、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
Ｘ２は、ヒドロキシル、ハロゲンおよび−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ２１Ｒ２２）２−Ｒ２３からなる群より選択され、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立して、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
Ａは、単環式または多環式の、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキルおよび置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、環Ｂの１個または２個以上の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
ここで、環構造ＡおよびＢの一方または両方は、任意に、プロドラッグを形成することができる１または２以上の反応性基で置換されていてもよい；
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
【化２】
2017508798.tif 000057
ここで、ｎ’は、０、１、２、３、４、５および６からなる群より選択される整数である、
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）の化合物が、以下の構造：
【化３】
2017508798.tif 000058
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、以下：
【化４】
2017508798.tif 000059
ここで、ｑは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択される整数であり；ｓは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、置換されているかまたは未置換のアルケニル、置換されているかまたは未置換のアルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、アミノ、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキルおよび置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０および−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１１からなる群より選択され；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ９は、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される、
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ’）の化合物が、以下の構造：
【化５】
2017508798.tif 000060
を有する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、以下：
【化６−１】
2017508798.tif 000061
【化６−２】
2017508798.tif 000062
【化６−３】
2017508798.tif 000063
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化７】
2017508798.tif 000064
式中：
ｔは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ｆは、０、１、２、３、４、５および６からなる群より選択される整数であり；
Ａは、単環式または多環式の、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、−Ｘ１−、−［Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）］ｄ−、−［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｘ１］ｄ−、−Ｘ１−Ｏ−、−Ｘ１−ＮＲ１、−Ｘ１−Ｓ−、−Ｘ１−ＳＯ−、−Ｘ１−ＳＯ２−、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＮＲ１−Ｘ１−、−Ｘ１−Ｓ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＳＯ−Ｘ１−および−Ｘ１−ＳＯ２−Ｘ１−からなる群より選択される連結基であって、ここでｄは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ここで、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−［（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−からなる群より選択され、ここでｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からなる群より選択される整数であり、ｅは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−基は、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、およびここで、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｍ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、各々の−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−基は、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル単位を含んでもよく；
Ｌ２は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−からなる群より選択され、ここでｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２、３、４、５および６からなる群より選択される整数であり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−基は、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、およびここで、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｍ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
Ｒ１およびＲ’１は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキルおよび置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ１は、置換されているかまたは未置換のアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を介して、環Ｂと環系を形成してもよく；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３−ＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ２であり；ここでｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、およびここで−（ＣＨ２）ｐ−基は、飽和もしくは不飽和であっても、またはシクロアルキル単位を含んでもよく、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ｐ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
各々のＲ’２は、各々の出現において、独立して、置換されているかまたは未置換のアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、アリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ5は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１からなる群より選択されるか、またはＲ４とＲ５とは、一緒に、置換されているかまたは未置換の４〜６員のシクロアルキルを形成してもよく、ここで、Ｒ２４は、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
Ｘ２は、ヒドロキシル、ハロゲンおよび−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ２１Ｒ２２）２−Ｒ２３からなる群より選択され、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立して、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
Ｙは、空白、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される；
Ｚは、以下；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、Ｎ（Ｒ１０）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１１）ｎＳ（Ｒ１２）、−Ｂ（ＯＲ１３）ｍ、−ＳＲ１４、
【化８】
2017508798.tif 000065
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
ならびに、ｎおよびｍは、各々独立して、０、１および２からなる群より選択される整数である；
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が、以下の構造：
【化９】
2017508798.tif 000066
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物が、以下の構造：
【化１０】
2017508798.tif 000067
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩｂ）の化合物が、以下の構造：
【化１１】
2017508798.tif 000068
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩａ）の化合物が、以下：
【化１２】
2017508798.tif 000069
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物であって、式中：
【化１３】
2017508798.tif 000070
は、以下：
【化１４】
2017508798.tif 000071
からなる群より選択され；ならびに
【化１５】
2017508798.tif 000072
は、以下：
【化１６】
2017508798.tif 000073
からなる群より選択される、前記化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
１または２以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１または２以上のさらなる治療剤が、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（DNMT）阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
リジン特異的デメチラーゼ１（LSD1）および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼを阻害するための方法であって、対象に、式（Ｉａ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、LSD1または１もしくは２以上のHDACを阻害するために有効な量において投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
リジン特異的デメチラーゼ１（LSD1）および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態を処置するための方法であって、その処置を必要とする対象に、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害するために有効な量において投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態が、がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態の処置が、がんにおいてエピジェネティックな機構によりサイレンシングされている１または２以上の腫瘍抑制因子を活性化することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
がんの処置が、１または２以上の癌細胞における大規模なヒストンメチル化を調節することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
がんの処置が、１または２以上の癌細胞の増殖速度の減少をもたらす、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態が、神経変性疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
神経変性疾患の処置が、酸化ストレス媒介性細胞死に対するニューロンの保護を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物が、１または２以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物と１または２以上のさらなる治療剤との組み合わせの投与が、癌細胞増殖に対する相加または相乗効果を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
１または２以上のさらなる治療剤が、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（DNMT）阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
１または２以上のさらなる治療剤が、アザシチジン、SAHA、TSA、MGCD0103、MS-275およびLBH-589からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉａ）の化合物が、以下：
【化１７−１】
2017508798.tif 000074
【化１７−２】
2017508798.tif 000075
からなる群より選択される、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＩＩ）の化合物が、以下：
【化１８】
2017508798.tif 000076
からなる群より選択される、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＩ）の化合物：
【化１９】
2017508798.tif 000077
が、以下：
【化２０】
2017508798.tif 000078
からなる群より選択され；ならびに
【化２１】
2017508798.tif 000079
が、以下：
【化２２】
2017508798.tif 000080
からなる群より選択される、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府により支援された研究または開発
本発明は、国立保健研究所により付与されたNIH R37 GM62437の下で、政府の支援によりなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
背景
可逆的なヒストンリジンメチル化は、クロマチン動力学および遺伝子発現を調節するための主要な機構である。リジン特異的なデメチラーゼ１（LSD1）は、最初に同定されたヒストンデメチラーゼであり、ヒストンH3のLys4（H3K4）から１個または２個以上のメチル基を酸化により切断する原因となる（Culhane, J.C.およびCole, P.A. (2007)）。この面で、LSD1は、遺伝子のサイレンシングにおいて役割を果たすと考えられる。なぜならば、プロモーター領域におけるH3K4のメチル化は、転写活性化にリンクした、よく確立されたクロマチンの特徴であるからである（Liang, G., et al. (2004), Heintzman, N.D., et al. (2007)）。
【０００３】
その発見以来、LSD1ヒストンデメチラーゼの活性は、がんおよび他の疾患のための薬理学的標的として研究されてきた。LSD1のレベルが多様ながんにおいてしばしば上昇することが見出されている（Lv, T., et al. (2012), Lim, S., et al. (2010), Metzger, E., et al. (2005)）。さらに、がんにおいてエピジェネティックな機構により発現が抑制されることが示されている多様な腫瘍抑制因子は、理論的に、LSD1遮断薬により再活性化することができ（Murray-Stewart, T., et al. (2013), Huang, Y., et al. (2007),  Huang, Y., et al. (2009), Jin, L., et al. (2013)）、これはヒストンデアセチラーゼおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤により達成されている（Takai, N., and Narahara, H. (2008)）。
【０００４】
LSD1は、アミンオキシダーゼタンパク質スーパーファミリーに属する９０ｋＤａのフラビン結合酵素であって、酸素分子を共基質として使用し、過酸化水素およびホルムアルデヒドを副生成物として生成する（図１Ａ）（Culhane, J. C., and Cole, P. A. (2007), Shi, Y., et al. (2004), Gaweska, H. (2009), Forneris, F. (2005)）。その酵素機構に基づいて、LSD1はトリメチル化されたH3 Lys4（H3K4Me3）を脱メチル化することはできないが、鉄依存的Jmjヒストンデメチラーゼのメンバーが、この機能を果たすことが知られている（Culhane, J. C., and Cole, P. A. (2007)；Tsukada, Y., et al. (2005)）。Ｃ末端アミンオキシダーゼ触媒ドメインに加えて、LSD1はまた、Ｎ末端のSWIRMドメイン、およびCoRESTに結合することができるアミンオキシダーゼドメイン中に位置する１０５ａａのTowerドメインインサートを含む。
【０００５】
細胞においては、LSD1は、しばしば、HDAC1/2を含むCoREST複合体中に見いだされる（Hakimi, M.-A., et al. (2003),  Klose, R. J., et al. (2007), Hwang, S., et al. (2011), Baron, R., et al. (2011), Forneris, F. (2009)）。LSD1のホモログであるLSD2もまた、H3K4Me1およびH3K4Me2の脱メチル化を触媒するが、これはCoRESTに結合するTowerドメインインサートを欠き、LSD1と比較して、顕著な配列および局所構造の差異を示す（Zhang, Q. et al. (2013) Zhang, Q., et al. (2013), Karytinos, A., et al. (2009)）。機構的におよび構造的に、LSD1はまた、フラビン依存的なモノアミンオキシダーゼ（MAO A/B）ならびにポリアミンオキシダーゼ酵素に関連する（Huang, Y., et al. (2009), Forneris, F., et al. (2009), Wang, Y., et al. (2003)）。
【０００６】
ペプチド（１、２）、ＭＡＯＩおよびそれらの誘導体（３〜６）、ポリアミン（７）、およびグアニジン含有化合物（８）（図１Ｂ）を含む、幾つかのLSD1 デメチラーゼ阻害剤が報告されている（Yang, M., et al. (2007), Culhane, J. C., et al. (2010), Dancy, B. C. R., et al. (2012), Tortorici, M., et al. (2013), Binda, C., et al. (2010), Mimasu, S, et al. (2010), Zhu, Q., et al. (2012), Wang, J., et al. (2011), Culhane, J. C., (2006), Pollock, J. A., et al. (2012), Gooden, D. M., et al. (2008) Dulla, B., et al. (2013), Hazeldine, S., et al. (2012)）。
【０００７】
有望であることが示されている一戦略は、トラニルシプロミンアナログの開発である（Pollock, J. A., et al. (2012), Gooden, D. M., et al. (2008)）。トラニルシプロミンは、臨床的なうつ状態の処置のために用いられる古典的なMAO阻害剤であり、LSD1機構に基づく失活剤として弱い効力を有する（Ｋｉ（ｉｎａｃｔ）０．５ｍＭ、ｋ（ｉｎａｃｔ）０．６７分−１）（Yang, M., et al. (2007), Schmidt, D. M. Z., and McCafferty, D. G. (2007), Lee, M. G., et al. (2006)）。しかし、トラニルシプロミンをアリールの結合により修飾することにより、増強された効力を有するより選択的なLSD1阻害剤を提供し得ることが示されている（Binda, C., et al. (2010), Mimasu, S, et al. (2010)）。さらに、うつ状態を処置するために用いられるMAO阻害剤であるフェネルジンは、LSD1阻害剤としてトラニルシプロミンよりも強力であることが示されている（Culhane, J. C., (2010)）。
【発明の概要】
【０００８】
要約
いくつかの側面において、本発明により開示される主題は、式（Ｉ）：
【化１】
2017508798.tif 000002
式中：
ｔは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
Ｌは、−Ｘ１−、−［Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）］ｄ−、−［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｘ１］ｄ−、−Ｘ１−Ｏ−、−Ｘ１−ＮＲ１、−Ｘ１−Ｓ−、−Ｘ１−ＳＯ−、−Ｘ１−ＳＯ２−、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＮＲ１−Ｘ１−、−Ｘ１−Ｓ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＳＯ−Ｘ１−および−Ｘ１−ＳＯ２−Ｘ１−からなる群より選択される連結基であって、ここでｄは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
【０００９】
ここで、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−［（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−からなる群より選択され、ここでｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からなる群より選択される整数であり、ｅは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−基は、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、およびここで、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｍ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、各々の−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−基は、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル単位を含んでもよく；
【００１０】
Ｒ１およびＲ’１は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキルおよび置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ１は、置換されているかまたは未置換のアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を介して、環Ｂと環系を形成してもよく；
【００１１】
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３−ＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ２であり；ここでｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、およびここで−（ＣＨ２）ｐ−基は、飽和していても不飽和であっても、またはシクロアルキル単位を含んでもよく、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ｐ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
【００１２】
各々のＲ’２は、各々の出現において、独立して、置換されているかまたは未置換のアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、アリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリールからなる群より選択され；
【００１３】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１からなる群より選択されるか、または、Ｒ４とＲ５とは、一緒に、置換されているかまたは未置換の４〜６員のシクロアルキルを形成してもよく、ここで、Ｒ２４は、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
Ｘ２は、ヒドロキシル、ハロゲンおよび−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ２１Ｒ２２）２−Ｒ２３からなる群より選択され、ここで、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立して、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
【００１４】
Ａは、単環式または多環式の、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、環Ｂの１個または２個以上の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
ここで、環構造ＡおよびＢの一方または両方は、任意に、プロドラッグを形成することができる１または２以上の反応性基で置換されていてもよい；
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を提供する。
【００１５】
特定の側面において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化２】
2017508798.tif 000003
を有し、ここで、ｎ’は、０、１、２、３、４、５および６からなる群より選択される整数である。
【００１６】
より特定の側面において、式（Ｉａ）の化合物は、以下の構造：
【化３】
2017508798.tif 000004
を有する。
【００１７】
他の側面において、本発明により開示される主題は、式（ＩＩ）：
【化４】
2017508798.tif 000005
式中：
ｔは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ｆは、０、１、２、３、４、５および６からなる群より選択される整数であり；
【００１８】
Ａは、単環式または多環式の、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、−Ｘ１−、−［Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）］ｄ−、−［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｘ１］ｄ−、−Ｘ１−Ｏ−、−Ｘ１−ＮＲ１、−Ｘ１−Ｓ−、−Ｘ１−ＳＯ−、−Ｘ１−ＳＯ２−、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＮＲ１−Ｘ１−、−Ｘ１−Ｓ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＳＯ−Ｘ１−および−Ｘ１−ＳＯ２−Ｘ１−からなる群より選択される連結基であって、ここでｄは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
【００１９】
ここで、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−［（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−からなる群より選択され、ここでｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からなる群より選択される整数であり、ｅは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−基は、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、およびここで、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｍ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、各々の−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−基は、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル単位を含んでもよく；
【００２０】
Ｌ２は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−からなる群より選択され、ここでｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２、３、４、５および６からなる群より選択される整数であり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−基は、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、およびここで、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｍ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
【００２１】
Ｒ１およびＲ’１は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキルおよび置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ１は、置換されているかまたは未置換のアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を介して、環Ｂと環系を形成してもよく；
【００２２】
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３−ＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ２であり；ここでｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、およびここで−（ＣＨ２）ｐ−基は、飽和していても不飽和であっても、またはシクロアルキル単位を含んでもよく、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ｐ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
【００２３】
各々のＲ’２は、各々の出現において、独立して、置換されているかまたは未置換のアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、アリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリールからなる群より選択される；
【００２４】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１からなる群より選択されるか、またはＲ４とＲ５とは、一緒に、置換されているかまたは未置換の４〜６員のシクロアルキルを形成してもよく、ここで、Ｒ２４は、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
Ｙは、空白、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
【００２５】
Ｚは、以下：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、Ｎ（Ｒ１０）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１１）ｎＳ（Ｒ１２）、−Ｂ（ＯＲ１３）ｍ、−ＳＲ１４、
【化５】
2017508798.tif 000006
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
【００２６】
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
ならびに、ｎおよびｍは、各々独立して、０、１および２からなる群より選択される整数である；
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を提供する。
【００２７】
いくつかの側面において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
【化６】
2017508798.tif 000007
を有する。
【００２８】
他の側面において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
【化７】
2017508798.tif 000008
を有する。
さらに他の側面において、式（ＩＩｂ）の化合物は、以下の構造：
【化８】
2017508798.tif 000009
を有する。
【００２９】
他の側面において、本発明により開示される主題は、リジン特異的デメチラーゼ１（LSD1）および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼを阻害するための方法を提供し、該方法は、対象に、式（Ｉａ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、LSD1または１もしくは２以上のHDACを阻害するために有効な量において投与することを含む。
さらに他の側面において、本発明により開示される主題は、リジン特異的デメチラーゼ１（LSD1）および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態を処置するための方法を提供し、該方法は、その処置を必要とする対象に、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害するために有効な量において投与することを含む。
【００３０】
ある側面において、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態は、がんである。
他の側面において、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態は、神経変性疾患である。
ある側面において、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物が、１または２以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与され、ここで、１または２以上のさらなる治療剤は、癌細胞増殖に対する相加または相乗効果を有する。さらなるある側面において、１または２以上のさらなる治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（DNMT）阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００３１】
本発明により開示される主題において全体的または部分的に取り組まれる、本明細書において上で記述されている本発明により開示される主題のある側面、他の側面は、記載が進むにつれて、添付される例および図面との関連において解釈された場合に、明確になるであろう。
【００３２】
このように本発明により開示される主題を一般的に記載してきたが、ここで、添付される図面への参照を行う。図面は必ずしも原寸で描かれたものではなく、ここで：
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、以下を示す：（Ａ）LSD1脱メチル化機構；および（Ｂ）当該分野において知られる以下を含むLSD1阻害剤の構造：（１）多様な修飾されたリジン残基Ｘを有するヒストンH3−２１マーのペプチド；（２）Ｎ末端SNAIL1の２０マーのペプチド；（３）フェネルジン；（４）トラニルシプロミン；（５）、（６）トラニルシプロミンアナログ；（７）ポリアミンアナログ；および（８）グアニジウム含有化合物（先行技術）；
【００３４】
【図２】図２は、本発明により開示される代表的なLSD1阻害剤として試験されたフェネルジンアナログを示す；
【図３】図３は、本発明により開示される代表的なフェネルジンアナログの一般的合成を示す；
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、化合物１２ｄ（bizine）によるLSD1の阻害を示す：（Ａ）０〜５μＭの範囲の化合物１２ｄ（bizine）により不活化される定常状態のLSD1の進行曲線；および（Ｂ）ｋｉｎａｃｔおよびＫｉ（ｉｎａｃｔ）値を決定するために阻害剤濃度に対してプロットされた定常状態データから得られたｋｏｂｓ値；
【００３５】
【図５】図５Ａ〜５Ｆは、LNCaP細胞における化合物１２ｄ（bizine）によるLSD1阻害を示す。（Ａ）細胞を化合物１２ｄ（bizine）（０．４〜１０μＭ）で４８時間にわたり処置し、示されるタンパク質に対してブロットした。（Ｂ）H3K4Me2バンド密度定量プロット。３μＭおよび１０μＭの１２ｄ（bizine）処置において、３回の生物学的複製により決定されたものとして、統計学的に有意な増大が観察された。（Ｃ）細胞を化合物１２ｄ（bizine）（０．４〜１０μＭ）で４８時間にわたり処置し、LSD1およびアクチンに対してブロットした。（Ｄ）細胞をフェネルジン（３〜４０μＭ）で４８時間にわたり処置し、H3K4Me2および総H3に対してブロットした。（Ｅ）細胞を１０μＭの化合物１２ｄ（bizine）で処置し、示される多様な時点において収集し、H3K4Me2および総H3に対してブロットした。（Ｆ）１０μＭの１２ｄ（bizine）処置後の示される各時点においてビヒクルに対して正規化された、H3K4Me2バンド密度定量プロット。３回の生物学的複製に基づいて、６時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間において、統計学的に有意な増大が観察されたが、１２時間においては観察されなかった；
【００３６】
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、化合物１２ｄ（bizine）による４８時間の処置の後の（Ａ）H460細胞および（Ｂ）LNCaP細胞における［３Ｈ］チミジンアッセイを用いたＤＮＡ複製用量応答曲線を示す；
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、LSD1阻害が酸化ストレス媒介性細胞死に対してニューロンを保護すること：および（Ａ）化合物１２ｄ（bizine）および（Ｂ）フェネルジンが神経細胞死を停止させることを実証する（Two-way ANOVA、Bonferroni事後検定；ＨＣＡなしと比較して**ｐ＜０．０１；***ｐ＜０．０００１）；
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、本発明により開示される代表的な、アルキル鎖に対する修飾およびヒドラジン部分に対する置換を有するLSD1阻害剤の合成を示す：（Ａ）試薬および条件：ａ）ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＭｅＣＮ、０℃〜ＲＴ、１６時間；ｂ）ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ、ＲＴ、２０分〜２時間。（Ｂ）試薬および条件：ａ）Ｎ２Ｈ４、ＥｔＯＨ、８０℃、１６時間；
【００３７】
【図９】図９は、本発明により開示される代表的な、遠位のフェニル部分をフェネルジン足場に連結するアルキル鎖の長さが異なるLSD1阻害剤の合成を示す。試薬および条件：ａ）ＳＯＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃〜５５℃、８時間；ｂ）ｉ）２−（４−アミノフェニル）エタノール、ＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、１６時間；ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、６時間；ｃ）ＰＰｈ３、ＣＢｒ４、ＤＣＭ、ＲＴ、６時間；ｄ）Ｎ２Ｈ４、ＥｔＯＨ、８０℃、１時間；
【図１０】図１０は、本発明により開示される代表的な、１２ｄ（bizine）の遠位のフェニル環に対する置換を有するLSD1阻害剤の合成を示す。試薬および条件：ａ）ＫＯＨ、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ、ジエチレングリコール、１２０〜１３０℃、２時間；ｂ）２−（４−アミノフェニル）エタノール、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間；ｃ）ｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、１〜３時間；ｉｉ）Ｎ２Ｈ４、ＥｔＯＨ、８０℃、２時間；
【図１１】図１１は、本発明により開示される代表的なＮ置換された１２ｄ（bizine）誘導体の合成を示す。試薬および条件：ａ）ＴＢＤＭＳＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ＲＴ、２時間；ｂ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＴＨＦ、０℃〜ＲＴ、４時間；ｃ）ＫＯｔＢｕ、ベンジルブロミド、ＤＣＭ／ＤＭＦ、０℃〜６０℃、１６時間；ｄ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ、２４時間；ｅ）ｉ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、１〜３時間；ｉｉ）Ｎ２Ｈ４、ＥｔＯＨ、８０℃、２時間；
【００３８】
【図１２】図１２Ａおよび１２Ｂは、フェネルジンによるLSD1の阻害を示す：（Ａ）０〜１００μＭの範囲のフェネルジンによる定常状態のLSD1の進行曲線不活化；および（Ｂ）ｋｉｎａｃｔおよびＫｉ（ｉｎａｃｔ）値を決定するために阻害剤濃度に対してプロットされた定常状態データから得られるｋｏｂｓ値；
【図１３】図１３は、MassSQUIRM技術により決定されるフェネルジンまたは１２ｄ（bizine）によるLSD1阻害の結果としてのH3K4のメチル化状態の定量を示す；
【図１４】図１４は、H460、A549およびMB-231細胞株を化合物１２ｄ（bizine）（０．４〜１０μＭまたは２０μＭ）で４８時間にわたり処置して、H3K4Me2および総H3に対してブロットしたことを説明する。*生物学的な３回の複製を用いて決定した；
【００３９】
【図１５】図１５は、LNCaP細胞を１０μＭの化合物１２ｄ（bizine）で３０分間、６時間、１２時間および２４時間処置し、H3K4Me2および総H3に対してブロットしたことを示す（２回の生物学的複製を追加した）；
【図１６】図１６Ａ〜１６Ｃは、２，４３２個の遺伝子のリストからの、ChIP-seq実験を通して同定された、１２ｄ（bizine）（２回の生物学的複製による）：（Ａ）RGMB（chr5:98,079,869-98,189,371）；（Ｂ）SMARCA2（chr9:1,999,116-2,177,398）；および（Ｃ）ERRFI1（chr1:7,902,135-8,201,537）によるLSD1阻害によるH3K4Me2の増大を示した３つの遺伝子のIntegrative Genomics Viewer（IGV）１、２トラックの代表例を示す：ボックスは、１２ｄ（bizine）処置による統計学的に有意なピークの増大をマークする。スケールは、太いマークで示される；
【００４０】
【図１７】図１７は、［３Ｈ］チミジンアッセイを用いた、フェネルジンによる４８時間の処置の後のH460細胞におけるＤＮＡ複製用量応答曲線を示す；
【図１８】図１８Ａ〜１８Ｆは、H460細胞株の、化合物１２ｄ（bizine）と、（Ａ）アザシチジン、（Ｂ）SAHA、（Ｃ）TSA、（Ｄ）MGCD0103、（Ｅ）MS-275および（Ｆ）LBH-589とによる、４８時間にわたる同時処置を示し、［３Ｈ］チミジンアッセイを用いてＤＮＡ複製をモニタリングした。非定率（non-constant ratio）アプローチを用いるCompuSynにより相乗作用を決定した。ＣＩ＜１、ＣＩ＝１、またはＣＩ＜１は、それぞれ、拮抗作用、相加作用、または相乗作用を示す。例えば、線より上、線上、または線より下の線は、それぞれ、拮抗作用、相加作用、または相乗作用を示す。Ｆａは、所与の用量の薬物により影響を受けた細胞の割合を示す；
【００４１】
【図１９】図１９Ａ〜１９Ｃは、（Ａ、Ｂ）LSD1に対するJK-2-34（２２）についての動力学データを、および（Ｃ）JK-2-34（２２）によるLSD1阻害を示す；
【図２０】図２０Ａ〜２０Ｃは、（Ａ、Ｂ）LSD1に対するJK-2-29（２１）についての動力学データを、および（Ｃ）JK-2-29（２１）によるLSD1阻害を示す；
【図２１】図２１Ａおよび２１Ｂは、LSD1に対するJK-2-50（２０）についての動力学データを示す；
【図２２】図２２Ａおよび２２Ｂは、LSD1に対するJK-2-68（２３）についての動力学データを示す；
【図２３】図２３は、LSD1に対する、JK-2-29、JK-2-50、JK-2-34およびJK-2-68についての動力学データを示す；
【００４２】
【図２４】図２４は、H460細胞におけるjk-2-29についてのトリチウム標識チミジン増殖アッセイを示す（ＩＣ５０はμＭで報告する）；
【図２５】図２５は、H460細胞におけるjk-2-34についてのトリチウム標識チミジン増殖アッセイを示す（ＩＣ５０はμＭで報告する）；
【図２６】図２６は、H460細胞におけるjk-2-50についてのトリチウム標識チミジン増殖アッセイを示す（ＩＣ５０はμＭで報告する）；
【図２７】図２７は、H460細胞におけるjk-2-68についてのトリチウム標識チミジン増殖アッセイを示す（ＩＣ５０はμＭで報告する）；
【００４３】
【図２８】図２８は、LNCaP細胞における二重の薬物についての総H3に対するウェスタンブロットを示す（ImageQuantによる濃度測定）；
【図２９】図２９は、LNCaP細胞における二重の薬物についての未修飾H3K4に対するウェスタンブロットを示す（ImageQuantによる濃度測定）；
【図３０】図３０は、LNCaP細胞における二重の薬物についてのH3K4monoMeに対するウェスタンブロットを示す（ImageQuantによる濃度測定）；
【図３１】図３１は、LNCaP細胞における二重の薬物についてのH3K4diMeに対するウェスタンブロットを示す（ImageQuantによる濃度測定）；
【図３２】図３２は、LNCaP細胞における二重の薬物についてのH3K4triMeに対するウェスタンブロットを示す（ImageQuantによる濃度測定）；
【図３３】図３３は、LNCaP細胞における二重の薬物についてのH3K9Acに対するウェスタンブロットを示す（ImageQuantによる濃度測定）；
【図３４】図３４は、LNCaP細胞における二重の薬物についてのH3K9Acに対するウェスタンブロットを示す（ImageQuantによる濃度測定）；
【図３５】図３５は、LNCaP細胞における二重の薬物についてのH3K4diMeに対するウェスタンブロットを示す（ImageQuantによる濃度測定）；ならびに
【図３６】図３６は、LNCaP細胞における二重の薬物についてのH3K4diMeに対するウェスタンブロットを示す（ImageQuantによる濃度測定）。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
詳細な説明
本発明により開示される主題は、ここで、添付される図面を参照して、本明細書において以下により完全に記載されるであろう。図面においては、本発明により開示される主題のいくつかの態様が示されるが、全ての態様が示されるわけではない。同じ数字は、全体にわたって同じ要素を指す。本発明により開示される主題は、多くの異なる形態において例示され得、本明細書において記載される態様に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの態様は、本開示が適用可能な法的要件をみたすように提供される。実際に、前述の記載および付随する図面において提示される教示の利益を有する、本発明により開示される主題が属する分野の当業者は、本明細書において記載される本発明により開示される主題の多くの改変および他の態様を想起するであろう。したがって、本発明により開示される主題が、開示される特定の態様に限定されるべきではないこと、ならびに改変および他の態様は、添付される請求の範囲の範囲内に含まれることが意図されることが理解されるべきである。
【００４５】
Ｉ．ヒストンデメチラーゼLSD1の選択的フェネルジンアナログ阻害剤
リジン特異的なデメチラーゼ１（LSD1）は、ヒストンH3のモノメチルおよびジメチルLys4（H3K4Me1、H3K4Me2）から酸化によりメチル基を切断し、遺伝子のサイレンシングに寄与し得る、エピジェネティックな酵素である。本発明により開示される主題は、モノアミンオキシダーゼ抗うつ薬であるフェネルジンのアナログの設計および合成、ならびにそれらのLSD1阻害特性を記載する。特定の態様において、本発明により開示されるフェネルジンアナログは、in vitroで強力なLSD1阻害剤であり、モノアミンオキシダーゼA/BおよびLSD1ホモログであるLSD2に対して選択的である。いくつかの態様において、本発明により開示されるフェネルジンアナログは、癌細胞において大規模なヒストンメチル化を調節することについて有効である。特定の態様において、ChIP-seq実験により、本発明により開示されるフェネルジンアナログにより影響を受けた遺伝子と、LSD1−／−細胞において改変された遺伝子とのH3K4メチル化パターンにおける統計学的に有意な重複が明らかとなった。さらに他の態様において、本発明により開示されるフェネルジンアナログによる、癌細胞株、例えばLNCaPおよびH460の処置は、増殖速度の減少をもたらすことができ、ならびにいくつかの態様において、本発明により開示されるフェネルジンアナログは、HDAC阻害剤と組み合わせて用いられた場合に、細胞増殖に対する相加効果〜相乗効果を示した。さらに、酸化ストレスに暴露されたニューロンが、本発明により開示されるフェネルジンアナログの存在により保護され、このことは、本発明により開示されるフェネルジンアナログが、神経変性疾患を処置することにおいて有用であり得ることを示唆している。
【００４６】
Ａ．式（Ｉ）の化合物
いくつかの態様において、本発明により開示される主題は、式（Ｉ）：
【化９】
2017508798.tif 000010
式中：
ｔは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
Ｌは、−Ｘ１−、−［Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）］ｄ−、−［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｘ１］ｄ−、−Ｘ１−Ｏ−、−Ｘ１−ＮＲ１、−Ｘ１−Ｓ−、−Ｘ１−ＳＯ−、−Ｘ１−ＳＯ２−、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＮＲ１−Ｘ１−、−Ｘ１−Ｓ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＳＯ−Ｘ１−および−Ｘ１−ＳＯ２−Ｘ１−からなる群より選択される連結基であって、ここでｄは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
【００４７】
ここで、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−［（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−からなる群より選択され、ここでｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からなる群より選択される整数であり、ｅは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−基は、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、およびここで、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｍ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、各々の−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−基は、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル単位を含んでもよく；
【００４８】
Ｒ１およびＲ’１は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ１は、置換されているかまたは未置換のアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を介して、環Ｂと環系を形成してもよく；
【００４９】
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３−ＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ２であり；ここでｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、およびここで、−（ＣＨ２）ｐ−基は、飽和していても不飽和であっても、またはシクロアルキル単位を含んでもよく、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ｐ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
【００５０】
各々のＲ’２は、各々の出現において、独立して、置換されているかまたは未置換のアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、アリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリールからなる群より選択され；
【００５１】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１からなる群より選択されるか、またはＲ４とＲ５とは、一緒に、置換されているかまたは未置換の４〜６員のシクロアルキルを形成してもよく、ここで、Ｒ２４は、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
Ｘ２は、ヒドロキシル、ハロゲンおよび−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ２１Ｒ２２）２−Ｒ２３からなる群より選択され、ここで、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２３は、各々独立して、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
【００５２】
Ａは、単環式または多環式の、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、環Ｂの１個または２個以上の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
ここで、環構造ＡおよびＢの一方または両方は、任意に、プロドラッグを形成することができる１または２以上の反応性基で置換されていてもよい；
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を提供する。
【００５３】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化１０】
2017508798.tif 000011
を有し、
ここで、ｎ’は、０、１、２、３、４、５および６からなる群より選択される整数である。
【００５４】
さらに他の態様において、式（Ｉａ）の化合物は、以下の構造：
【化１１】
2017508798.tif 000012
を有する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のさらにより特定の態様において、Ａは、以下：
【化１２】
2017508798.tif 000013
からなる群より選択され、
ここで、ｑは、０、１、２、３、４および５からなる群より選択される整数であり；ｓは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
【００５６】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、置換されているかまたは未置換のアルケニル、置換されているかまたは未置換のアルキニル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、アミノ、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキルおよび置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、および−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１１からなる群より選択される；
【００５７】
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；ならびに
【００５８】
Ｒ９は、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。
【００５９】
なおさらなる態様において、式（Ｉａ’）の化合物は、以下の構造：
【化１３】
2017508798.tif 000014
を有する。
【００６０】
代表的な態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下：
【化１４−１】
2017508798.tif 000015
【化１４−２】
2017508798.tif 000016
【化１４−３】
2017508798.tif 000017
からなる群より選択される。
【００６１】
Ｂ．式（ＩＩ）の化合物
他の態様において、本発明により開示される主題は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、これは、リジン特異的なデメチラーゼ１とヒストンデアセチラーゼ（HDAC）との両方を、単一の化学物質で阻害する構造エレメントを組み込むことにより、CoREST複合体を標的とするように設計される。本発明により開示される式（ＩＩ）の化合物は、クラスＩのHDAC、特にHDAC1および2を特異的に標的とするが、発明により開示される化合物はまた、他のHDACアイソフォームも標的とする。構造的には、本発明により開示される阻害剤は、以下のとおり、必要な二重の薬理学的効果を分与するために１つの分子中に組み込まれた２つのファルマコフォアを有する：
【化１５】
2017508798.tif 000018
例
【化１６】
2017508798.tif 000019
【００６２】
より特定の態様において、本発明により開示される式（ＩＩ）の化合物は、以下のとおり表すことができる：
【化１７】
2017508798.tif 000020
例
【化１８】
2017508798.tif 000021
【００６３】
LSD1を阻害するためのファルマコフォアは、本明細書において式（Ｉ）の化合物について先に記載されるように、上記のとおり括弧内に包含される一般的構造を有する。さらに、ヒストンデアセチラーゼを阻害するためのファルマコフォアは、亜鉛結合基、Ｚ、リンカー、Ｌ２、およびLSD1ファルマコフォアへの結合点、Ｙを含む。HDAC阻害剤の正準構造は、亜鉛結合基、リンカーおよびキャップ基（cap group）を含む。本明細書においてすぐ上に提供される態様において、環Ａはキャップ基を表し、２つのファルマコフォアの間で共有される。環Ａは、式（Ｉ）のLSD1阻害剤について記載されるとおりである。
【００６４】
LSD2および構造的に関連するMAO A/Bタンパク質よりも、LSD1に向けた選択性を分与するために、リンカーＬおよび環Ａの組み込みが必要とされる。この特徴は、本発明により開示される式（ＩＩ）の化合物に特有であり、本発明により開示される式（ＩＩ）の化合物を、CoREST複合体を阻害するための他の二重薬物アプローチから区別する。
【００６５】
したがって、いくつかの態様において、本発明により開示される主題は、式（ＩＩ）：
【化１９】
2017508798.tif 000022
式中：
ｔは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
ｆは、０、１、２、３、４、５および６からなる群より選択される整数であり；
【００６６】
Ａは、単環式または多環式の、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｌは、−Ｘ１−、−［Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）］ｄ−、−［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｘ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１］ｄ−、−［Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−Ｘ１］ｄ−、−［Ｘ１−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ］ｄ−、−［ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｘ１］ｄ−、−Ｘ１−Ｏ−、−Ｘ１−ＮＲ１、−Ｘ１−Ｓ−、−Ｘ１−ＳＯ−、−Ｘ１−ＳＯ２−、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＮＲ１−Ｘ１−、−Ｘ１−Ｓ−Ｘ１−、−Ｘ１−ＳＯ−Ｘ１−および−Ｘ１−ＳＯ２−Ｘ１−からなる群より選択される連結基であって、ここでｄは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり；
【００６７】
ここで、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−、−［（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−、−［（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ］ｅ−および−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−からなる群より選択され、ここでｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からなる群より選択される整数であり、ｅは、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−基は、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、およびここで、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｍ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、各々の−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ２）ｍ−基は、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル単位を含んでもよく；
【００６８】
Ｌ２は、分子のＨＤＡＣ阻害剤部分におけるリンカーであり、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−を含むがこれらに限定されず、ここでｎおよびｍは、各々独立して、０、１、２、３、４、５および６からなる群より選択される整数であり、ここで、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−基は、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、およびここで、−（ＣＨ２）ｎ−および−（ＣＨ２）ｍ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
【００６９】
Ｒ１およびＲ’１は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキルおよび置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ１は、置換されているかまたは未置換のアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖を介して、環Ｂと環系を形成してもよく；
【００７０】
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ３−ＮＲ４Ｒ５または−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ２であり；ここでｐは、０、１、２、３および４からなる群より選択される整数であり、およびここで、−（ＣＨ２）ｐ−基は、飽和していても不飽和であっても、またはシクロアルキル単位を含んでもよく、任意に、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、ハロゲンおよびオキソからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく、−（ＣＨ２）ｐ−の１個または２個以上の炭素原子は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮＲ’１からなる群より選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく；
【００７１】
各々のＲ’２は、各々の出現において、独立して、置換されているかまたは未置換のアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、アリル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、シアノ、カルボキシル、ハロゲン、ニトロ、オキソ、−ＣＦ３、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリールからなる群より選択され；
【００７２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ２１からなる群より選択されるか、またはＲ４とＲ５とは、一緒に、置換されているかまたは未置換の４〜６員のシクロアルキルを形成してもよく、ここで、Ｒ２４は、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
【００７３】
Ｚは、分子のHDAC阻害剤部分を含む亜鉛結合基であって、以下：
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＨ、
【化２０】
2017508798.tif 000023
メルカプトアセタミド：−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ１１）ｎＳ（Ｒ１２）、
【化２１】
2017508798.tif 000024
ボロン酸：−Ｂ（ＯＲ１３）ｍ；
チオール：−ＳＲ１４；
フェニレンジアミン：
【化２２】
2017508798.tif 000025
スルホンアミド：
【化２３】
2017508798.tif 000026
保護基：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６
を含むがこれらに限定されず；
【００７４】
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、水素、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状のアルキル、アルコキシル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、置換されているかまたは未置換のヘテロアリール、置換されているかまたは未置換のアリールアルキル、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、置換されているかまたは未置換の直鎖状または分枝状アルキルであり；
ならびに、ｎおよびｍは、各々独立して、０、１および２からなる群より選択される整数である；
ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【００７５】
Ｙは、HDAC阻害剤ファルマコフォアをLSD1ファルマコフォアの環Ａへ連結し、空白、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−および−ＣＨ＝ＣＨ−を含むが、これらに限定されない；
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を提供する。
【００７６】
いくつかの態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
【化２４】
2017508798.tif 000027
を有する。
【００７７】
他の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
【化２５】
2017508798.tif 000028
を有する。
さらに他の態様において、式（ＩＩｂ）の化合物は、以下の構造：
【化２６】
2017508798.tif 000029
を有する。
【００７８】
ある態様において、式（ＩＩａ）の化合物は、以下：
【化２７】
2017508798.tif 000030
からなる群より選択される。
【００７９】
式（ＩＩｂ’）の化合物のある態様において：
【化２８】
2017508798.tif 000031
は、以下：
【化２９】
2017508798.tif 000032
からなる群より選択され、
【化３０】
2017508798.tif 000033
は、以下：
【化３１】
2017508798.tif 000034
からなる群より選択される。
【００８０】
いくつかの態様において、本発明により開示される主題は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、医薬組成物は、１または２以上のさらなる治療剤をさらに含む。特定の態様において、１または２以上のさらなる治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（DNMT）阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８１】
Ｃ．処置の方法
他の態様において、本発明により開示される主題は、それを必要とする対象において疾患、障害または状態を処置するための方法を提供し、該方法は、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を対象に投与し、それにより疾患、障害または状態を処置または予防することを含む：
代表的な態様において、本発明により開示される式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物は、リジン特異的デメチラーゼ１（LSD1）および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害する。特定の態様において、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）は、がんまたは神経変性性の疾患、障害もしくは状態に関連する生物学的経路に関与する。したがって、本発明により開示される式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物は、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害することにより、がんまたは神経変性疾患を処置するために用いることができる。
【００８２】
したがって、いくつかの態様において、本発明により開示される主題は、リジン特異的デメチラーゼ１（LSD1）および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼを阻害するための方法を提供し、該方法は、対象に、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害するために有効な量で投与することを含む。
本明細書において用いられる場合、用語「阻害する（inhibit）」または「阻害する（inhibits）」とは、疾患、障害もしくは状態の発症もしくは進行、または生物学的経路の活性を、例えば、未処置の対照である対象、細胞または生物学的経路と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％までも、低下させるか、抑制するか、減弱するか、減少させるか、停止させるか、または安定化させることを意味する。用語「低下させる」により、神経変性性の疾患、障害または状態の症状を、阻害するか、減弱するか、減少させるか、停止させるか、または安定化させることが意味される。疾患、障害または状態を処置することは、当該疾患、障害、状態またはそれらに関連する症状を完全に取り除くことを必要とはしないが、これを除外するものではないことが、理解されるべきである。
【００８３】
特定の態様において、本発明により開示される主題は、リジン特異的デメチラーゼ１（LSD1）および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態を処置するための方法を提供し、該方法は、その処置を必要とする対象に、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害するために有効な量において投与することを含む。
【００８４】
特定の態様において、式（Ｉａ）の化合物は、以下：
【化３２】
2017508798.tif 000035
からなる群より選択される。
【００８５】
いくつかの態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下：
【化３３】
2017508798.tif 000036
からなる群より選択される。
【００８６】
さらに他の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下：
【化３４】
2017508798.tif 000037
からなる群より選択される。
【００８７】
いくつかの態様において、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態は、がんである。特定の態様において、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態を処置することは、がんにおいてエピジェネティックな機構によりサイレンシングされている１または２以上の腫瘍抑制因子を活性化することを含む。他の態様において、がんを処置することは、１または２以上の癌細胞における大規模なヒストンメチル化を調節することを含む。さらに他の態様において、がんを処置することは、１または２以上の癌細胞の増殖速度の減少をもたらす。
代表的ながんとして、限定されないが、膀胱癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、メラノーマ、結腸癌、直腸癌、非ホジキンリンパ腫、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、前立腺癌、白血病、甲状腺癌などが挙げられる。
いくつかの態様において、LSD1および／または１もしくは２以上のヒストンデアセチラーゼ（HDAC）に関連する疾患、障害または状態は、神経変性疾患である。特定の態様において、神経変性疾患を処置することは、酸化ストレス媒介性細胞死に対するニューロンの保護を含む。
【００８８】
したがって、いくつかの態様において、対象は、緑内障などの神経変性性の疾患、障害または状態を罹患しているか、またはこれを罹患しやすく、例えば、神経変性性の疾患、障害または状態を罹患しているか、またはこれを罹患しやすいと診断された対象である。他の態様において、対象は、神経細胞の損失が関連付けられるか神経突起に対する損傷が関与しており処置または予防が望ましい神経変性性の疾患、障害または状態（外傷を含む）を罹患しているか、またはこれを罹患しやすいと同定されている（例えば診断されている）。
【００８９】
他の態様において、神経変性性の疾患、障害または状態は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（PLS）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群（thoracic outlet destruction syndromes）、末梢神経障害、ポルフィリン症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソン・プラス病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（GSS）、致死性家族性不眠症（FFI）、ウシ海綿状脳症（BSE）、ピック病、てんかん、AIDS認知症複合、アルコール依存、アレキサンダー病、アルパース病、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、カナバン病、コケイン症候群、糖尿病性神経障害、前頭側頭葉変性症、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、滲出型または萎縮型の黄斑変性症、ニーマン・ピック病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、視細胞変性疾患（photoreceptor degenerative diseases）、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（別名バッテン病）、脊髄小脳失調症（多様な特徴を有する複数の型）、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、および脊髄ろうからなる群より選択される神経系の疾患、障害または状態であるか、またはこれに関連する。
【００９０】
さらに他の態様において、神経変性性の疾患、障害または状態は、糖尿病により引き起こされる末梢神経障害または神経痛、がん、AIDS、肝炎、腎機能障害、コロラドダニ熱、ジフテリア、HIV感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリテマトーデスおよびアミロイドーシスからなる群より選択される、神経系以外の一次効果を有する疾患、障害、状態、または治療に続発する１または２以上の状態を含む。
【００９１】
他の態様において、神経変性性の疾患、障害または状態は、慢性疼痛、線維筋痛症、脊髄疼痛、手根管症候群、がんからの疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、外科出術からの疼痛、筋痙攣、背部痛、内臓痛、外傷からの疼痛、歯痛、神経痛、例えば神経原性または神経障害性疼痛、神経の炎症または損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靭帯断裂および糖尿病からなる群より選択される疼痛に関連する。
【００９２】
さらなる態様において、神経変性性の疾患、障害または状態は、神経系に対する１または２以上の傷害に関連する。特定の態様において、神経系に対する１または２以上の傷害は、毒性化合物、重金属、工業用溶媒、薬物、化学療法剤、ダプソン、HIV処方薬、コレステロール降下薬、心臓または血圧処方薬、およびメトロニダゾールからなる群より選択される１または２以上の剤への暴露により引き起こされる神経損傷に関連する。
【００９３】
より特定の態様において、神経系に対する１または２以上の傷害は、熱傷、創傷、外科手術、事故、虚血、低温への長時間の暴露、脳卒中、頭蓋内出血および脳出血からなる群より選択される１または２以上の状態により引き起こされる神経損傷に関連する。
さらに他の態様において、神経変性性の疾患、障害または状態は、精神医学的障害を含む。特定の態様において、精神医学的障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、共有精神病性障害、精神病、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドパーソナリティ障害、境界性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、うつ、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、不安障害および衝動制御障害からなる群より選択される。
【００９４】
いくつかの態様において、方法は、１または２以上の神経細胞からの神経突起の成長および再生を促進または刺激する。
さらなる態様において、方法は、神経移植術のための準備において１または２以上の神経細胞を処置することを含む。
特定の態様において、処置は、移植術の前、その間、またはその後のものである。
他の態様において、方法は、対象において神経細胞の損失を処置または予防する。さらに他の態様において、方法は、対象において神経細胞死を予防する。いくつかの態様において、方法は、対象において１または２以上のニューロンの軸索のアポトーシスを予防する。
上の側面のある態様において、細胞は、哺乳動物細胞、より好ましくはヒト細胞である。
【００９５】
いくつかの態様において、本発明により開示される方法は、アッセイにおいて、試験化合物の不在下における細胞生存率または細胞機能、すなわち対照試料と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％もの、細胞損失または機能の損失の減少を提供する。他の態様において、化合物および本発明により開示される治療方法における使用のための量は、アッセイにおいて、試験化合物の不在下と比較して、少なくとも約１０％〜１５％の、ニューロン数、ニューロン機能、神経突起数、神経突起の合計の長さ、または神経突起の平均の長さの増大を提供する。
【００９６】
上記の方法のいずれかにおいて、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物の投与は、本明細書において記載される剤のうちの１または２以上を投与されていない対象と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％もの、神経系の疾患、障害または状態の１または２以上（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０）の症状；神経系以外の一次効果を有する疾患、障害、状態、または治療に続発する神経系の状態；物理的、機械的、または化学的外傷により引き起こされる神経系に対する傷害；疼痛；眼に関連した神経変性；記憶喪失；または精神医学的障害の減少をもたらし得る。
【００９７】
上記の方法のいずれかにおいて、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物の投与は、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物を投与されていない対象の対照集団と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％もの、神経系の疾患、障害または状態；神経系以外の一次効果を有する疾患、障害、状態、または治療に続発する神経系の状態；物理的、機械的、または化学的外傷により引き起こされる神経系に対する傷害；疼痛；眼に関連した神経変性；記憶喪失；または精神医学的障害を発症する可能性の減少をもたらす。
【００９８】
本明細書において記載されるような１または２以上の剤の投与は、本明細書において記載される剤のうちの１または２以上を投与されないニューロン集団中または対象中の変性するニューロン（またはニューロンの細胞体、軸索、またはその樹状細胞）の数と比較して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％もの、ニューロン集団中または対象中の変性するニューロン（またはニューロンの細胞体、軸索、またはその樹状細胞）の数の減少をもたらし得る。
【００９９】
上で列記される用語はまた、in vitroおよびex vivoでの方法を含む。例えば、ある態様において、本発明により開示される方法は、神経細胞死またはニューロンの機能の喪失を予防することが望ましい細胞培養技術に適用可能である。
【０１００】
本明細書において用いられる場合、用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、疾患、障害または状態の根底にある原因を低下させるか、抑制するか、減弱するか、減少させるか、停止させるか、または、疾患、障害、状態、および／もしくはそれに関連する症状の発症もしくは進行を安定化させることを意味する。用語「処置する」、「処置すること」、「処置」などは、本明細書において用いられる場合、治癒的な治療、予防的（prophylactic）治療および予防的（preventative）治療を指すことができる。処置、投与または治療は、連続的であっても断続的であってもよい。連続的処置、投与または治療とは、１日または２日以上の処置の中断を伴わない少なくとも毎日の処置を指す。断続的処置もしくは投与または断続的な様式における処置もしくは投与とは、連続的ではなく、むしろ周期的な性質の処置を指す。本発明により開示される方法による処置は、疾患、障害もしくは状態からの完全な開放もしくは治癒、または疾患もしくは状態の１もしくは２以上症状の部分的な寛解をもたらし得、一時的であっても永久的なものであってもよい。用語「処置」はまた、予防、治療および治癒を包含することを意図される。
【０１０１】
本明細書において用いられる場合、用語「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」、「予防（prevention）」、「予防的（prophylactic）処置」などは、疾患、障害もしくは状態を有さないが、これを発症するリスクがあるか、またはこれを発症しやすい対象において、疾患、障害もしくは状態を発症する可能性を減少させることを指す。したがって、いくつかの態様において、剤は、疾患、障害もしくは状態の発症を予防するために、または疾患、障害もしくは状態の再発を予防するために、予防的に投与することができる。
【０１０２】
「剤」により、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、または式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物と組み合わせて投与される別の剤、例えばペプチド、核酸分子、もしくは他の低分子化合物を意味する。より一般的には、用語「治療剤」は、生物の機能に影響を及ぼす潜在能力を有する物質を意味する。かかる剤は、例えば天然に存在する剤であっても、半合成の剤であっても、または合成の剤であってもよい。例えば、治療剤は、生物の特定の機能を標的とする薬物であってもよい。治療剤はまた、栄養であってもよい。治療剤は、宿主生物において疾患、障害または状態の発症または進行を低下させるか、抑制するか、減弱するか、減少させるか、停止させるかまたはこれを安定化させることができる。
【０１０３】
用語「投与すること」とは、本明細書において用いられる場合、細胞またはその部分を、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物と接触させることを指す。この用語は、当該細胞またはその部分が存在する対象への本発明により開示される化合物の投与、ならびに細胞またはその部分が培養される培地中に本発明により開示される化合物を導入することを含む。
【０１０４】
本発明により開示される方法によりそれらの多くの態様において処置される対象は、望ましくはヒト対象であるが、本明細書において記載される方法は、全ての脊椎動物種に関しても有効であることが理解されるべきであり、全ての脊椎動物種が、用語「対象」中に含まれることを意図される。したがって、「対象」は、医学的目的のための、例えば既存の疾患、障害、状態の処置、または疾患、障害もしくは状態の発症を予防するための予防的処置のためのヒト対象、あるいは、医学的、獣医学的目的、または開発目的のための動物対象を含む。好適な動物対象として、限定されないが、以下を含む哺乳動物が挙げられる：霊長類、例えばヒト、サル、類人猿、テナガザル、チンパンジー、オランウータン、マカクなど；ウシ類（bovine）、例えば家畜としてのウシ（cattle）、雄ウシなど；ヒツジ類（ovine）、例えばヒツジ（sheep）など；ヤギ類（caprine）、例えばヤギ（goat）など；ブタ類（porcine）、例えばブタ（pig）、食肉用ブタ（hog）など；ウマ類（equine）、例えばウマ（horse）、ロバ、ゼブラなど；野生および愛玩用のネコ（cat）を含むネコ類（feline）；イヌ（dog）を含むイヌ類（canine）；ウサギ（rabbit）、ノウサギ（hare）などを含むウサギ類（lagomorph）；およびマウス、ラット、モルモットなどを含むげっ歯類。動物は、トランスジェニック動物であってもよい。いくつかの態様において、対象は、限定されないが、胎児、新生児期、乳児期、若年期および成人の対象を含むヒトである。さらに、「対象」は、疾患、障害または状態により苦しんでいるか、そのことが疑われる患者を含んでもよい。したがって、用語「対象」と「患者」とは、本明細書において交換可能に用いられる。対照はまた、動物の疾患モデルを含む（例えば実験において用いられるラットまたはマウス）。
【０１０５】
Ｄ．医薬組成物
本発明により開示される医薬組成物および処方物は、生理学的に適合性のキャリアとの混合物中での、単独または１もしくは２以上のさらなる治療剤と組み合わせた、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物の医薬組成物であって、対象、例えばヒト対象に、治療的または予防的処置のために投与することができるものを含む。本明細書において用いられる場合、「生理学的に適合性のキャリア」とは、生理学的に受容可能な希釈剤を指し、限定されないが、水、リン酸緩衝化食塩水、または食塩水を含み、いくつかの態様においては、アジュバントを含んでもよい。受容可能なキャリア、賦形剤、または安定化剤は、使用される投与量および濃度においてレシピエントにとって非毒性であり、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝化剤；アスコルビン酸、BHAおよびBHTなどの抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストランを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；EDTAなどのキレート剤；マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；ならびに／またはTween、PluronicsまたはPEGなどの非イオン性界面活性剤を含んでもよい。本発明により開示される組成物と共に用いるために好適なアジュバントとして、限定されないが、フロイント不完全アジュバント、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウムおよびアラム（alum）を含む、当該分野において公知のアジュバントが挙げられる。
【０１０６】
in vivoでの投与のために用いられるべき組成物は、無菌でなくてはならず、これは、凍結乾燥および再構成の前または後の無菌濾過膜を通しての濾過により達成することができる。治療用組成物は、無菌のアクセスポートを有する容器（例えば、皮下注射針により突き刺し可能なストッパーを有する静脈内用溶液バッグまたはバイアル）中に入れることができる。
当業者は、医薬組成物が、上記の化合物の薬学的に受容可能な塩を含むことを理解するであろう。用語「薬学的に受容可能な塩」は、活性な化合物の塩を含むことを意図され、これは、本明細書において記載される化合物において見出される特定の置換基部分に依存して、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される。
【０１０７】
本開示の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、そのままで、または好適な不活性な溶媒中で、十分量の望ましい塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例として、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えば、限定されないが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えば、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。
【０１０８】
本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、かかる化合物の中性形態を、そのままで、または好適な不活性な溶媒中で、十分量の望ましい酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に受容可能な酸付加塩の例として、無機酸、例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸などから誘導されるもの、ならびに比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸（酢酸塩）、プロピオン酸（プロピオン酸塩）、イソ酪酸（イソ酪酸塩）、マレイン酸（マレイン塩）、マロン酸、安息香酸（安息香酸塩）、コハク酸（コハク酸塩）、スベリン酸、フマル酸（フマル酸塩）、乳酸（乳酸塩）、マンデル酸（マンデル酸塩）、フタル酸（フタル酸塩）、ベンゼンスルホン酸（ベンゼンスルホン酸塩）、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸（クエン酸塩）、酒石酸（酒石酸塩、例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸またはラセミ混合物を含むこれらの混合物）、メタンスルホン酸などから誘導されるものが挙げられる。他の薬学的に受容可能な塩として、限定されないが、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸（estolate）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（hydrabamine）、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、ムカート（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩およびテオクル酸塩もまた含まれる。
【０１０９】
また含まれるのは、アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩である。例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977年、66、1-19を参照。いくつかの本開示の化合物は、塩基性および酸性の両方の官能基を含み得、これは当該化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかへと変換することを可能にする。
化合物の天然の形態は、慣用的な様式において、塩を塩基または酸と接触させて親化合物を単離することにより再生することができる。化合物の親形態は、特定の物理的特性において多様な塩と異なる。例えば、塩は、対応する遊離の塩基形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒中でより可溶性が高い傾向がある。
【０１１０】
特定の態様において、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩は、ＨＣｌ、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、３−スルフプロピオン酸塩およびクエン酸塩からなる群より選択される。
特定の本開示の化合物は、溶解されていない形態、ならびに溶媒和形態（水和形態を含む）において存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、溶解されていない形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。特定の本開示の化合物は、複数の結晶または非結晶形態において存在することができる。一般的に、全ての物理的形態は、本開示により企図される使用に関して同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【０１１１】
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態であり得る化合物を提供する。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学変化を起こして本開示の化合物を提供することができる化合物である。加えて、プロドラッグは、ex vivoの環境において、化学的または生化学的方法により、本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮貼付剤のリザーバ中に入れた場合に、ゆっくりと本開示の化合物に変換されるものであってもよい。
【０１１２】
Ｅ．組み合わせ治療
本発明により開示される方法のいくつかの態様において、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物は、１または２以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与される。特定の態様において、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物と、１または２以上のさらなる治療剤との組み合わせの投与は、癌細胞増殖に対する相加または相乗効果を有する。さらにより特定の態様において、１または２以上のさらなる治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（DNMT）阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。ある態様において、１または２以上のさらなる治療剤は、アザシチジン、SAHA、TSA、MGCD0103、MS-275およびLBH-589からなる群より選択される。
【０１１３】
さらなる態様において、１または２以上のさらなる治療剤は、抗腫瘍剤である。典型的には、処置されている感受性の腫瘍に対して活性を有する任意の抗腫瘍剤を、本発明におけるがんの処置において共投与することができる。かかる剤の例は、V.T. DevitaおよびS. Hellman（編）による、Cancer Principles and Practice of Oncology、第６版（2001年2月15日）、Lippincott Williams＆Wilkins Publishersにおいて見出すことができる。当業者は、関与する薬物およびがんの特定の特徴に基づいて、どの剤の組み合わせが有用であるか識別することができるであろう。本発明において有用な典型的な抗腫瘍剤として、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位複合体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジンアナログならびに葉酸代謝拮抗化合物などの抗代謝剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；ならびにがん代謝の阻害剤が挙げられる。
【０１１４】
本発明の組み合わせにより組み合わせにおけるまたは共投与されての使用のためのさらなる活性成分（抗腫瘍剤）の例は、化学療法剤である。
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、Ｍ期または有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性な細胞周期特異的（phase specific）な剤である。微小管阻害剤の例として、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【０１１５】
ジテルペノイドは、天然のソースから誘導され、細胞周期のＧ２／Ｍ期において作用する細胞周期特異的な抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットに結合することにより、このタンパク質を安定化させると考えられる。次いで、当該タンパク質の分解が阻害されることになり、有糸分裂が停止し、細胞死が続く。ジテルペノイドの例として、限定されないが、パクリタキセルおよびそのアナログであるドセタキセルが挙げられる。
【０１１６】
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを有する５，２０−エポキシ−ｌ，２ａ，４，７，１０，１３ａ−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ樹木Taxus brevifoliaから単離された天然のジテルペン生成物であり、注射用溶液TAXOL（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペン類のタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、1971年にWaniらにより初めて単離され（J. Am. Chem, Soc, 93 :2325. 1971）、Waniらは、化学的およびＸ線結晶学的方法によりその構造を特徴づけた。パクリタキセルの活性のための一メカニズムは、パクリタキセルがチューブリンに結合して癌細胞増殖を阻害する能力に関する（Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77: 1561-1565 (1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗がん活性の概説については、以下を参照：D. G. I. Kingstonら、Studies in Organic Chemistry、第26巻、表題「New trends in Natural Products Chemistry 1986」、Attaur-Rahman、P.W. Le Quesne編（Elsevier, Amsterdam, 1986）219〜235頁。
【０１１７】
パクリタキセルは、米国において難治性卵巣癌の処置において臨床的使用について（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. Intern, Med., 111 :273, 1989）および乳癌の処置について（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83 : 1797,1991.）承認されている。パクリタキセルは、皮膚の腫瘍（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭部頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の処置のための潜在的候補である。当該化合物はまた、多嚢胞性腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌およびマラリアの処置のための可能性を示す。パクリタキセルによる患者の処置は、骨髄抑制をもたらし（複数の細胞系統、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guidei 1998）、これは閾値濃度（５０ｎＭ）より上での投与の期間に関連する（Kearns, CM. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）。
【０１１８】
ドセタキセル、５−２０−エポキシ−ｌ，２ａ，４，７，１０，１３ａ−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾアート、三水和物を有する（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、Ｎ−tert−ブチルエステル、１３−エステルは、注射用溶液としてTAXOTERE（登録商標）として市販されている。
ドセタキセルは、乳癌の処置のための適応が示されている。ドセタキセルは、パクリタキセル（前項参照（q.v.））の半合成の誘導体であり、タイヘイヨウイチイ樹木の針葉から抽出される天然の前駆体である１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される。ドセタキセルの用量規制毒性は、好中球減少症である。
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウに由来する細胞周期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに対して特異的に結合することにより、細胞周期のＭ期（有糸分裂）において作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、続いて細胞死が起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例として、限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
【０１１９】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、VELBAN（登録商標）として注射用溶液として市販されている。ビンブラスチンは、多様な固形腫瘍の第２選択の治療として適応可能であることが示されているが、精巣癌、ならびにホジキン病；およびリンパ球性および組織球性のリンパ腫を含む多様なリンパ腫の処置において一次適応を示されている。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量規制副作用である。
ビンクリスチン、２２−オキソ−ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ONCOVIN（登録商標）として注射用溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置のために適応が示されており、また、ホジキンおよび非ホジキン型の悪性リンパ腫のための処置レジメンにおいて用途を見出されている。脱毛症および神経性の作用が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度で、骨髄抑制および胃腸管粘膜炎作用が起きる。
【０１２０】
ビノレルビン、ビノレルビン酒石酸塩の注射用溶液（NAVELBINE（登録商標））として市販されている３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（１：２）（塩）］、は、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法剤と組み合わせて、多様な固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌およびホルモン難治性前立腺癌の処置において適応が示されている。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２１】
白金配位複合体は、ＤＮＡと相互作用する細胞周期非特異的抗がん剤である。白金複合体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を起こし、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位複合体の例として、限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、PLATINOL（登録商標）として注射用溶液として市販されている。シスプラチンは、主に、転移性精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の処置において適用が示されている。シスプラチンの主な用量規制副作用は、水和および利尿により制御することができる腎毒性、および中毒性難聴である。
【０１２２】
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−０，０’］は、PARAPLATIN（登録商標）として注射用溶液として市販されている。カルボプラチンは、主に、進行性卵巣癌の第１および第２選択の処置において適応が示されている。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量規制毒性である。
アルキル化剤は、細胞周期非特異的な抗がん剤であり、強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、ＤＮＡに対して、ＤＮＡ分子のリン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基などの求核性部分を通して、共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸の機能を妨害して、細胞死をもたらす。アルキル化剤の例として、限定されないが、シクロフォスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホナート；カルムスチンなどのニトロソウレア；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【０１２３】
シクロフォスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ｌ，３，２−オキサアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射用溶液または錠剤としてCYTOXAN（登録商標）として市販されている。シクロフォスファミドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の処置において適応が示されている。脱毛症、嘔気、嘔吐および白血球減少症は、シクロフォスファミドの最も一般的な用量規制副作用である。
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射用溶液または錠剤としてALKERAN（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣の上皮癌の対症的処置のために適応が示されている。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２４】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病などの悪性リンパ腫の対症的処置のために適応が示されている。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も一般的な用量規制副作用である。
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホナートは、MYLERAN（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症的処置のために適応が示されている。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２５】
カルムスチン、ｌ，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥材料の単一バイアルとしてBiCNU（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、単剤として、または他の剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫のための対症的処置のために適応が示されている。遅発性の骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量規制副作用である。
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてDTIC-Dome（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の処置のために、および他の剤と組み合わせて、ホジキン病の第２選択の処置のために、適応が示されている。嘔気、嘔吐および食欲不振は、ダカルバジンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２６】
抗生物質抗腫瘍剤は、ＤＮＡに結合または介入する細胞周期非特異的な剤である。典型的には、かかる作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖の切断をもたらし、これは核酸の通常の機能を妨害して細胞死をもたらす。抗生物質抗腫瘍剤の例として、限定されないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
ダクチノマイシン、別名アクチノマイシンＤは、注射可能形態においてCOSMEGEN（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置のために適応が示されている。嘔気、嘔吐および食欲不振は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２７】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−lyxo−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム型注射可能形態としてDAUNOXOME（登録商標）として、または注射可能物としてCERUBIDINE（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性HIVに関連するカポジ肉腫の処置における寛解導入のために適応が示されている。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
ドキソルビシン、（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−ａ−Ｌ−lyxo−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能形態としてRUBEX（登録商標）またはADRIAMYCIN RDF（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の処置のために適応が示されているが、また、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の処置においても有用な成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
【０１２８】
ブレオマイシンは、Streptomyces verticillusの株から単離された細胞傷害性の糖ペプチド抗生物質の混合物であり、BLENOXANE（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の剤と組み合わせて、有棘細胞癌、リンパ腫および精巣癌の対症的処置として適応が示されている。肺毒性および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤として、限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する細胞周期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことにより、細胞周期のＳ期およびＧ２期 の細胞に影響を及ぼす。鎖の切断は蓄積して、続いて細胞死を引き起こす。エピポドフィロトキシンの例として、限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１２９】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液またはカプセルとしてVePESID（登録商標）として市販されており、VP-16として一般に知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の処置において適応が示されている。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発症率は、血小板減少症よりも重篤である傾向がある。
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン-Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液としてVUMON（登録商標）として市販されており、VM-26として一般に知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の処置において適応が示されている。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量規制副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を引き起こし得る。
【０１３０】
代謝拮抗性抗腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害することにより、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害して、それによりＤＮＡ合成を制限することにより、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）において作用する、細胞周期特異的抗腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、続いて細胞死が引き起こされる。代謝拮抗性抗腫瘍剤の例として、限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている、５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、また、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の処置において適応が示されている。骨髄抑制および粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量規制副作用である。他のフルオロピリミジンアナログとして、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が挙げられる。
【０１３１】
シタラビン、４−アミノ−１−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、CYTOSAR-U（登録商標）として市販されており、Ara-Cとして一般に知られている。シタラビンは、伸長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端への組み込みによりＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期において細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置において適応が示されている。他のシチジンアナログとして、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を引き起こす。
メルカプトプリン、ｌ，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、PURINETHOL（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、今なお特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期において細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置において適応が示されている。骨髄抑制および胃腸管粘膜炎が、高用量でのメルカプトプリンの予測される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。
【０１３２】
チオグアニン、２−アミノ−ｌ，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、TABLOID（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、今なお特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期において細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の処置において適応が示されている。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制は、チオグアニン投与の最も一般的な用量規制副作用である。しかし、胃腸管の副作用が起こり、これは用量規制的であり得る。他のプリンアナログとして、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンリン酸塩およびクラドリビンが挙げられる。
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、GEMZAR（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇｌ／Ｓ境界を通しての細胞のブロッキングの進行により、Ｓ期において細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の処置において、および単独で局所進行性膵臓癌の処置において、適応が示されている。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量規制副作用である。
【０１３３】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成のために必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期において特異的な細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の処置において、適応が示されている。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血）ならびに粘膜炎が、メトトレキサート投与の予測される副作用である。カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能であるか開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられる。カンプトテシンの例として、限定されないが、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載する７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの多様な光学形態が挙げられる。
【０１３４】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−ｌＨ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［ｌ，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射用溶液CAMPTOSAR（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性な代謝物であるSN-38と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンの相互作用、または複製酵素とのSN-38三元複合体により引き起こされる、回復不能な二本鎖切断の結果として起こると考えられる。イリノテカンは、転移性の結腸癌および直腸癌の処置のために適応が示されている。イリノテカンＨＣｌの用量規制副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【０１３５】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−ｌＨ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［ｌ，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射用溶液HYCAMTIN（登録商標）として市販されている。トポテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合して、ＤＮＡ 分子の捻れた鎖に対する応答においてトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断物の再連結を防止する。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第２選択処置のために適応が示されている。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は骨髄抑制、主に好中球減少症である。
【０１３６】
また重要であるのは、以下の式Ａ：
【化３５】
2017508798.tif 000038
のカンプトテシン誘導体であり、これはラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳ鏡像異性体を含み、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒ鏡像異性体）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓ鏡像異性体）により知られる。かかる化合物、ならびに関連する化合物は、その製造の方法を含めて、米国特許第6,063,923号；同第5,342,947号；同第5,559,235号；同第5,491,237号、および1997年12月24日に出願された継続中の米国特許出願番号08/977,217において記載される。
【０１３７】
ホルモンおよびホルモンアナログは、当該ホルモンとがんの増殖および／または増殖の喪失との間に関連性が存在する場合、がんを処置することために有用な化合物である。がんの処置において有用なホルモンおよびホルモンアナログの例として、限定されないが、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の処置において有用である副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、ならびに、副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の処置において有用なエキセメスタン；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の処置において有用なメゲストロール酢酸塩などのプロゲスチン；エストロゲン、アンドロゲン、ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸塩などの抗アンドロゲン薬、ならびに前立腺癌および良性前立腺肥大症の処置において有用なフィナステリドおよびデュタステリドなどの５ａ−レダクターゼ；タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン薬、ならびに米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号および同第6,207,716号において記載されるもののような、ホルモン依存性乳癌および他の感受性の癌の処置において有用な選択的エストロゲン受容体調節因子（SERMS）；ならびに、前立腺癌の処置のための、黄体形成ホルモン（LH）および／または濾胞刺激ホルモン（FSH）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）およびそのアナログ、例えばゴセレリン酢酸塩およびリュープロリドなどのLHRH作動薬および拮抗薬が挙げられる。
【０１３８】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を惹起する化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書において用いられる場合、この変化は、細胞の増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤として、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびRasがん遺伝子の阻害剤が挙げられる。
【０１３９】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する多様なタンパク質において特異的なチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかるタンパク質チロシンキナーゼは、広く、受容体型または非受容体型キナーゼとして分類することができる。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関与し、一般に、増殖因子受容体と称される。例えば過剰発現または突然変異による、これらのキナーゼの多くの不適当または制御されない活性化、すなわち異常なキナーゼ増殖因子受容体活性化は、制御されない細胞増殖をもたらすことが示されている。
【０１４０】
したがって、かかるキナーゼの異常活性は、悪性の組織増殖に関連付けられてきた。その結果として、かかるキナーゼの阻害剤は、がんの処置方法を提供することができた。増殖因子受容体として、例えば、上皮増殖因子受容体（EGFr）、血小板由来増殖因子受容体（PDGFr）、erbB2、erbB4、血管内皮増殖因子受容体（VEGFr）、免疫グロブリン様および上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domain：TIE-2）、インスリン増殖因子−Ｉ（IGFI）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（cfms）、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞増殖因子（FGF）受容体、Trk受容体（TrkA、TrkBおよびTrkC）、エフリン（eph）受容体、ならびにRET癌原遺伝子が挙げられる。いくつかの増殖因子の阻害剤は開発中であり、それらは、リガンドの拮抗薬、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。増殖因子受容体および増殖因子受容体の機能を阻害する剤は、例えば、Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawverら、DDT、第２巻、第２号、1997年2月；ならびにLofts, F. J.ら、「Growth factor receptors as targets」、New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Workman, PaulおよびKerr, David編、CRC press 1994, Londonにおいて記載される。
【０１４１】
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物は、VEGFR阻害剤、好適には５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、好適には一塩酸塩と組み合わせて用いられ、これは、その全開示が本明細書により参考として援用される、2001年12月19日の国際出願日、国際公開番号WO02/059110および2002年8月1日の国際公開日を有する国際出願番号PCT/USOl/49367において開示され請求され、これは例６９の化合物である。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願番号PCT/USOl/49367において記載されるように調製することができる。
【０１４２】
好適には、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩の形態である。当業者は、2001年12月19日の国際出願日を有する国際出願番号PCT/USOl/49367中の記載からこの塩を調製することができる。
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩として市販されており、一般名パゾパニブおよび商品名Votrient（登録商標）により知られている。
【０１４３】
パゾパニブは、がんおよび眼の疾患／血管新生の処置に関連付けられている。好適には、本発明は、がんおよび眼の疾患／血管新生、好適には加齢黄斑変性の処置に関し、本発明の方法は、本発明により開示される化合物の１または２以上の、単独での、またはパゾパニブと組み合わせての投与を含む。
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと称される。本発明における使用のための、抗がん薬の標的または潜在的標的である非受容体型チロシンキナーゼとして、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK（接着斑キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼおよびBcr-Ablが挙げられる。かかる非受容体型キナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼの機能を阻害する剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404において記載される。
【０１４４】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、PI3-K p85 サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子（She、Crk、Nek、Grb2）およびRas-GAPを含む多様な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメインの結合を妨害する剤である。抗がん薬のための標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32において記載される。
セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤は、Rafキナーゼ（rafk）、マイトジェンまたは細胞外シグナル調節キナーゼ（Mitogen or Extracellular Regulated kinase；MEK）、および細胞外シグナル調節キナーゼ（Extracellular Regulated kinase：ERK）の遮断薬を含むMAPキナーゼカスケード遮断薬；ならびにPKC（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）の遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー、IkBキナーゼファミリー（IKKa、IKKb）、PKBファミリーキナーゼ、aktキナーゼファミリーメンバー、PDK1およびTGFベータ受容体キナーゼの遮断薬を含む。。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P. A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第6,268,391号；Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22；およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52において記載される。
【０１４５】
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物は、B-Raf阻害剤、好適には、Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて用いられ、これは、2009年5月4日の国際出願日を有する国際出願番号PCT/US2009/042682において開示および請求され、その全開示は、本明細書により参考として援用される。Ｎ−｛３−［５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、国際出願番号PCT/US2009/042682において記載されるように調製することができる。
【０１４６】
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物は、Akt阻害剤、好適には、Ｎ−｛（ｌ，Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて用いられ、これは、2008年2月7日の国際出願日；国際公開番号WO 2008/098104および2008年8月14日の国際公開日を有する国際出願番号PCT/US2008/053269において開示および請求され、その全開示は、本明細書により参考として援用される。Ｎ−｛（ｌ，Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは、例９６の化合物であり、国際出願番号PCT/US2008/053269において記載されるように調製することができる。好適には、Ｎ−｛（１５）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドは、塩酸塩の形態である。当業者は、2010年1月28日の国際出願日を有する国際出願番号PCT/US2010/022323における記載から、塩形態を調製することができる。
【０１４７】
本発明においてまた重要であるのは、ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトール シグナル伝達阻害剤である。かかるシグナル阻害剤は、Powis, G.およびKozikowski A.（1994）New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Paul WorkmanおよびDavid Kerr編、CRC press 1994、Londonにおいて記載される。
【０１４８】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群のは、Rasがん遺伝子の阻害剤である。かかる阻害剤として、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびCAAXプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。かかる阻害剤は、野生型変異体rasを含む細胞においてrasの活性化を遮断し、それにより抗増殖剤として作用することが示されている。Rasがん遺伝子の阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30において議論される。
【０１４９】
上記のとおり、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体拮抗薬もまた、シグナル伝達阻害剤として役立ち得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えばImclone C225 EGFR特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照）；Herceptin（登録商標）erbB2抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancenerbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照）；および2CB VEGFR2特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照）。
【０１５０】
非受容体型キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。VEGFRおよびTIE2に関する阻害剤血管新生のは、上で、シグナル伝達阻害剤に関して議論される（いずれの受容体も受容体型チロシンキナーゼである）。血管新生は、一般的にerbB2/EGFRシグナル伝達に関連する。なぜならば、erbB2およびEGFRが血管新生、主にVEGF発現を阻害することが知られているためである。
【０１５１】
したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。例えば、VEGFR（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがそのリガンドに結合する抗VEGF 抗体；血管新生を阻害し得るインテグリン（アルファｖベータ３）の低分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非RTK）もまた、開示される化合物と組み合わせて有用であることを証明し得る（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照）。
【０１５２】
免疫療法レジメンにおいて用いられる剤もまた、本発明により開示される化合物と組み合わせて有用であり得る。免疫応答を発生させるための多数の免疫学的戦略が存在する。これらの戦略は、一般に、腫瘍ワクチン投与の領域にある。免疫学的アプローチの効率は、低分子阻害剤を用いるシグナル伝達経路の組み合わせ阻害を通して大いに増強される。erbB2／EGFRに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの議論は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971において見出される。
【０１５３】
アポトーシス促進レジメンにおいて用いられる剤（例えばbcl-2 アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明と組み合わせて用いることができる。Bcl-2ファミリーのタンパク質のメンバーは、アポトーシスを遮断する。したがって、bcl-2の上方調節は、化学療法抵抗性に関連付けられている。研究により、上皮増殖因子（EGF）はbcl-2ファミリーの抗アポトーシス性のメンバー（すなわち、mcl-1）を刺激することが示されている。したがって、腫瘍においてbcl-2の発現を下方調節するように設計された戦略は、実証された臨床的利益を有し、現在第ＩＩ／ＩＩＩ相の治験（すなわちGenta’s G3139 bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチド）を行っている。bcl-2についてのアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるかかるアポトーシス促進戦略は、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79において議論される。
【０１５４】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（CDK）と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核生物の細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン／CDK複合体の協調的な活性化および不活化が、細胞周期を通しての正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が、開発中である。例えばCDK2、CDK4およびCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼの例、およびこれらのための阻害剤は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230において記載される。さらに、p21WAFl/CIPlが、サイクリン依存性キナーゼ（Cdk）の強力かつ汎用的な阻害剤として記載されている（Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)）。
【０１５５】
p21WAFl/CIPlの発現を誘導することが知られている化合物は、細胞増殖の抑制に関連付けられており、腫瘍抑制活性を有するものと考えられており（Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)）、細胞周期シグナル伝達阻害剤として含められる。
【０１５６】
さらに、レチノイン酸受容体のモジュレーターは、白血病を処置するために用いられてきた。白血病の病理学は、レチノイン酸治療に対して感受性の未熟な前駆体細胞の異常な蓄積に関連する。急性骨髄性白血病サブタイプM3とも呼ばれる急性前骨髄球性白血病（APL）の症例の多くにおいて、レチノイン酸受容体（RAR）遺伝子の前骨髄球性白血病（PML）遺伝子への遺伝子融合を引き起こす、染色体１５および１７の染色体転座が関与している。この融合PML-RARタンパク質は、未熟な骨髄細胞がより成熟した細胞へと分化することを妨げる原因である。この分化の遮断、およびその後のより未分化な細胞の蓄積が、白血病を引き起こすと考えられる。ATRA、トレチノインは、PML-RARに作用して、この遮断を取り除き、未熟な前骨髄球が正常な成熟血球細胞に分化することを引き起こし、それにより前骨髄球を減少させ、寿命が限定された高分化細胞の集団を促進する。タラゾール（Talazorole）は、トレチノインと同じクラスの実験薬である。
【０１５７】
したがって、処置または予防されるべき特定の疾患、障害または状態に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤を、本開示の化合物と組み合わせて投与してもよい。これらのさらなる剤は、多重投与レジメンの一部として、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物とは別に投与してもよい。あるいは、これらの剤は、単一の組成物中で式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物と一緒に混合されて、単一の投与形態の一部であってもよい。
【０１５８】
「〜と組み合わせて」により、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物を１または２以上の治療剤と共に、同時に、連続的に、またはこれらの組み合わせのいずれかで、投与することを意味する。したがって、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物の組み合わせを投与される細胞または対象は、当該細胞または対象において両方の剤の組み合わせの効果が達成される限り、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物および１または２以上の治療剤を、同じ時間に（すなわち同時に）または異なる時間に（すなわち、いずれかの順序において連続的に、同日または異なる日に）、投与されることができる。連続的に投与される場合、剤は、互いに１、５、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０分以内またはそれより長い時間内に投与することができる。他の態様において、連続的に投与される剤は、互いに１、５、１０、１５、２０日以内またはそれより多くの日数内で投与することができる。式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物および１または２以上の治療剤が同時に投与される場合、それらは、各々が式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物か１または２以上の治療剤のいずれかを含む個別の医薬組成物として、細胞に投与するかまたは対象に投与することができ、あるいは、それらは、両方の剤を含む単一の組成物として、細胞と接触させるか、または単一の医薬組成物として対象に投与することができる。
【０１５９】
組み合わせて投与される場合、特定の生物学的応答を惹起するための各々の剤の有効濃度は、単独で投与された場合の各々の剤の有効濃度よりも低い場合があり、それにより、剤のうちの１または２以上の用量を、当該剤が単剤として投与された場合に必要とされるであろう用量と比較して減少させることが可能となる。多剤の効果は、必ずではないが、相加的または相乗的である。剤は、複数回投与することができる。かかる組み合わせ治療において、最初に投与された化合物の治療効果は、連続的、同時または別々の、次の化合物の投与により減少しない。
【０１６０】
式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物は、神経変性性の疾患、障害または状態の処置のために用いられる１または２以上の他の化合物と組み合わせた治療において用いることができる。例えば、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物は、例えば１：１〜１：５〜５：１、１：１〜１：１０〜１０：１、１：１〜１：２５〜２５：１、１：１〜１：１００〜１００：１、１：１〜１：１０００〜１０００：１または１：１〜１：１０，０００〜１０，０００：１などの範囲の比において、１または２以上の他の化合物と組み合わせて共投与することができる。
【０１６１】
本発明により開示される式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物は、任意に、互いに、または関連性のある疾患、障害または状態の処置において有用であることが知られる他の剤と組み合わせるか、またはこれと連携して投与することができる。組み合わせ治療は、当業者により適切であると決定されるとおり、同時の、または同じもしくは異なる経路による連続投与を含み得る。本発明により開示される主題はまた、本明細書において記載される組み合わせを含む医薬組成物およびキットを含む。
【０１６２】
他の態様において、本発明により開示される主題は、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物を、外科手術、例えば眼圧の外科的軽減（例えば線維柱帯切除術、レーザー線維柱帯形成術またはドレナージ移植などを介するもの）と組み合わせて投与する、組み合わせ治療を含む。
【０１６３】
Ｆ．投与量および投与の様式
本発明により開示される医薬組成物は、対象および処置されている特定の疾患、障害または状態に依存して、当該分野において公知の多様な方法を用いて投与することができる。投与は、例えば、静脈内注入；静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、眼内、動脈内もしくは病巣内経路による注射；または局所もしくは眼適用により、行うことができる。
【０１６４】
ことさらには、本明細書において記載されるとおり、本発明により開示される化合物は、以下を含む任意の好適な投与の経路により、治療のために対象に投与することができる：経口、鼻、経粘膜、眼、直腸、膣内、筋肉内、皮下、髄内注射を含む非経口、ならびに髄腔内、直接的脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻内または眼内注射、大槽内、局所的に、頬側および舌下、経皮を含む、粉末、軟膏または液滴（点眼剤を含む）によるものとして、吸入スプレーを通して、または当該分野において公知の他の送達の様式。例えば、眼投与のために、点眼剤処方物は、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物の有効濃度を、緩衝化剤、湿潤剤などの他の化合物と一緒に含むことができる。硝子体内注射もまた、本発明により開示される化合物を眼に投与するために使用することができる。
【０１６５】
句「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」とは、本明細書において用いられる場合、化合物、薬物または他の材料を、中枢神経系に直接的に投与するのではなく、それが患者の系に入って、それにより代謝および他の類似のプロセスに供されるように投与すること、例えば皮下投与を意味する。
句「非経口投与」および「非経口で投与される」とは、本明細書において用いられる場合、経腸および局所投与以外の投与の様式、通常は注射によるものを意味し、限定することなく、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内（intracapsular）、眼窩内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入を含む。
【０１６６】
脳内での使用のために、化合物は、注入によりCNSの液体リザーバ中に持続的に投与することができるが、ボーラス注射が受容可能である場合もある。本発明により開示される化合物は、脳室中に投与しても、他の方法でCNSまたは脊髄液中に導入してもよい。投与は、留置カテーテルおよびポンプなどの持続投与手段の使用により行ってもよく、またはそれは、移植、例えば徐放ビヒクルの脳内移植により投与してもよい。より具体的には、本発明により開示される化合物は、慢性的に移植されたカニューレを通して注射しても、浸透圧ミニポンプの補助により慢性的に注入してもよい。小さい管を通して脳室へとタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して再充填することができ、それらの送達速度は、外科的介入なしで設定することができる。皮下ポンプデバイス、または完全に移植された薬物系を通しての持続的脳室内注入を伴う、好適な投与プロトコルおよび送達系の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271 , 1987；およびDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987において記載されるような、アルツハイマー病の患者およびパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬およびコリン作動薬の投与のために用いられるものである。
【０１６７】
本発明により開示される医薬組成物は、当該分野において公知の様式において、例えば慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、浮揚、乳化、封入、包括（entrapping）または凍結乾燥プロセスにより、製造することができる。
ことさらには、経口使用のための医薬組成物は、活性な化合物と固体賦形剤との組み合わせを通して得ることができ、任意に生じた混合物を粉砕し、所望される場合には好適な助剤を添加した後で、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠のコアを得る。好適な賦形剤として、限定されないが、炭水化物またはタンパク質の充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；トウモロコシ、コムギ、コメ、馬鈴薯またはほかの植物からのデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；ならびにアラビアゴムおよびトラガカントを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンなどのタンパク質；ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）が挙げられる。所望される場合、崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩もまた、組成物に添加することができる。
【０１６８】
糖衣錠のコアは、濃縮糖溶液などの好適なコーティングを備え、これはまた、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。錠剤または糖衣錠コーティングに、製品の識別のために、または活性化合物の量（例えば投与量）もしくは活性化合物の用量の組み合わせを特徴づけるために、染料または色素を添加してもよい。
【０１６９】
経口投与のために好適な医薬組成物として、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよびコーティング、例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑化剤から作られた軟性の密封されたカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースまたはでんぷんなどの充填剤または結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定化剤と混合された活性成分を含んでもよい。ソフトカプセルにおいて、活性化合物を、油脂、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの好適な液体中に、安定化剤と共にまたはこれを含めずに、溶解または懸濁することができる。安定化剤は、正当な理由がある場合、添加することができる。
【０１７０】
いくつかの態様において、本発明により開示される医薬組成物は、再充填可能な、または生分解可能なデバイスにより、投与することができる。例えば、多様な徐放性ポリマーデバイスが開発され、in vivoで薬物の制御送達のために試験されており、これらはタンパク質性のバイオ医薬品を含む。徐放製剤の好適な例として、成形された物品の形態における半透性ポリマーマトリックス、例えばフィルムまたはマイクロカプセルが挙げられる。徐放マトリックスとして、ポリエステル、ハイドロゲル、ポリ乳酸（米国特許第3,773,919号；EP 58,481）、Ｌ−グルタミン酸とガンマエチル−Ｌ−グルタミン酸とのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981；Langer, Chem. Tech. 12:98, 1982）、エチレンビニルアセテート（Langer et al., Id）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブタン酸（EP 133,988A）。徐放組成物はまた、リポソームにより包括された化合物を含み、これは、それ自体は公知の方法により調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第4,485,045号および4,544,545号；およびEP 102,324A）。通常は、リポソームは、小さい（約２００〜８００オングストローム）の単層型の、脂質含有量がコレステロール約３０ｍｏｌ％（最適な治療のために調整されている選択される比率）よりも大きいものである。かかる材料は、例えば本発明により開示される化合物の徐放のための移植片を含んでもよく、これは、いくつかの態様において、特定の予め決定された標的部位に移植することができる。
【０１７１】
非経口投与のための医薬組成物は、活性化合物の水溶液を含む。注射のために、本発明により開示される医薬組成物は、水溶液中で、例えばいくつかの態様において、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理緩衝化食塩水などの生理学的に適合性の緩衝液中で、処方することができる。水性の注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増大する物質を含んでもよい。加えて、活性化合物またはビヒクルの懸濁液は、ゴマ油などの油脂、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなど合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。任意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために、好適な安定化剤または化合物の溶解度を増大する剤を含んでもよい。
【０１７２】
鼻または経粘膜投与のために、一般に、透過されるべき特定の障壁に適切な浸透剤を、処方物において用いる。かかる浸透剤は、当該分野において一般に公知である。
本開示の剤はまた、当業者に公知の方法により吸入送達のために処方することができ、これは例えば、限定されないが、食塩水、ベンジルアルコールなどの保存剤、吸収促進剤およびフルオロカーボンなどの可溶化、希釈または分散物質を含んでもよい。
【０１７３】
さらなる成分は、かかる成分が薬学的に受容可能であり、上皮細胞またはそれらの機能にとって有害でない限り、局所投与のための組成物に添加することができる。さらに、かかるさらなる成分は、組成物の上皮浸透効率に有害な影響を及ぼすべきではなく、組成物の安定性の劣化を引き起こすべきではない。例えば、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定化剤、界面活性剤、エモリエント、着色剤、保存剤、緩衝化剤などが存在し得る。本発明により開示される局所組成物のｐＨは、それに緩衝化剤を添加することにより、組成物が対象の皮膚と生理学的に適合性であるように、生理学的に受容可能な約６．０〜約９．０の範囲に調整することができる。
【０１７４】
他の態様において、医薬組成物は、任意に１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、２％〜７％のマンニトールなどの添加物を含む、凍結乾燥された粉末であって、使用の前に緩衝化剤と組み合わせて４．５〜５．５のｐＨ範囲となるものであってもよい。
選択される投与の経路にかかわらず、好適な水和形態および／または医薬組成物において用いることができる本発明により開示される化合物は、以下に記載されるような薬学的に受容可能な投与形態に、または当業者に公知の他の慣用的な方法により処方される。
【０１７５】
治療剤の「治療有効量」におけるもののような用語「有効量」とは、所望される生物学的応答を惹起するために必要な剤の量を指す。当業者により理解されるであろうとおり、剤の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、送達されるべき剤、医薬組成物の組成、標的組織または細胞などの要因に依存して変化し得る。ことさらには、用語「有効量」とは、所望される効果をもたらすために、例えば、疾患、障害もしくは状態（例えば神経細胞もしくは細胞の機能の喪失に関連する疾患、状態もしくは障害）またはその１もしくは２以上の症状の重篤度、期間、進行または発症を軽減するかまたはこれを寛解させる；疾患、障害もしくは状態の進行を予防するか、疾患、障害もしくは状態の退縮を引き起こす；疾患、障害もしくは状態に関連する症状の再発、発達、発症または進行を予防するか、別の治療の予防または治療効果を増強または改善するために、十分な量を指す。
【０１７６】
本発明により開示される医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、対象にとって毒性となることなく、特定の対象、組成物、投与の経路、および疾患、障害または状態について所望される治療応答を達成するために有効な活性成分の量を得るために、変化し得る。選択される投与量レベルは、使用される特定の化合物またはその塩の活性、投与の経路、投与の時間、使用されている特定の化合物の排出の速度、処置の期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および以前の病歴、ならびに医学の分野において周知の類似の要因を含む、多様な要因に依存し得る。
【０１７７】
当該分野における通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物中の使用される式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物の用量を、所望される治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始して、所望される効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。したがって、投与のための投与量の範囲は、必要に応じて、医師により調整されるであろう。所望される生物学的効果を達成するために必要とされる化合物の量は、別の目的のために有効な化合物の量とは異なり得ることが、理解されるであろう。
【０１７８】
一般的に、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物の好適な日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である、化合物の量となるであろう。かかる有効用量は、一般に、上記の要因に依存するであろう。一般に、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物の用量は、対象の体重１キログラムあたり１日あたり約０．０００１〜約１０００ｍｇの範囲であろう。ある態様において、投与量は、約１μｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。例えば、ある態様において、用量は、約１、５、１０、１５、２０または４０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。
所望される場合、活性化合物の有効日用量を、２、３、４、５、６またはそれより多くの部分用量として、別々に、１日を通して適切な間隔を空けて、任意に単位投与形態において、投与することができる。
【０１７９】
Ｇ．キットまたは医薬システム
本発明により開示される化合物および組成物は、神経変性性の疾患、障害または状態を処置または予防することにおける使用のために、キットまたは医薬システムに組み立てることができる。いくつかの態様において、本発明により開示されるキットまたは医薬システムは、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。特定の態様において、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、単位投与形態におけるものである。さらなる態様において、式（Ｉａ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または薬学的に受容可能な塩は、本明細書において記載されるような薬学的に受容可能な溶媒、キャリア、賦形剤などと一緒に存在してもよい。
【０１８０】
いくつかの態様において、本発明により開示されるキットは、化合物を含むための、バイアル、管、アンプル、ボトルなどを含む１または２以上の容器を含む。１または２以上の容器はまた、ボックス、カートン、管などの好適なキャリア中に運搬されていてもよい。かかる容器は、プラスチック、ガラス、層状の紙、金属箔、または医薬を保持するために好適な他の材料からなることができる。
【０１８１】
いくつかの態様において、容器は、組成物を、それだけで、または当該状態を処置もしくは予防するために有効な別の組成物と組みわせて保持することができ、無菌のアクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針で突き刺し可能なストッパーを有する静脈内用溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。あるいは、または加えて、製品はさらに、注射用静菌水（BWFI）、リン酸緩衝化食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液などの薬学的に受容可能な緩衝液を含む、第２（または第３）の容器を含んでもよい。それはさらに、商業的なまたはユーザーの立場から望ましい他の材料（他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含む）を含んでもよい。
【０１８２】
本発明により開示されるキットまたは医薬システムはまた、神経変性性の疾患、障害または状態を処置または予防するために化合物を用いるための、関連する説明を含んでもよい。いくつかの態様において、説明は、以下のうちの１または２以上を含む：活性化合物の説明；神経変性性の疾患、障害または状態を処置または予防するための投与量スケジュールおよび投与；注意点；警告；適応症；禁忌（counter-indications）；過量投与の情報；有害反応；動物薬理学；臨床研究；および参考文献。説明は、容器（存在する場合）の上に直接、または容器に適用されたラベルとして、容器中にまたは容器と共に供給される個別のシート、パンフレット、カードまたはフォルダとして印刷されていてもよい。
【０１８３】
Ｈ．化学的定義
具体的な用語が本明細書において使用されるが、それらは一般的かつ説明的な意味においてのみ用いられ、限定の目的のためではない。他に定義されない限り、本明細書において用いられる全ての技術および科学用語は、本発明により記載される主題が属する分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１８４】
以下の用語は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に関して、当業者によりよく理解されると考えられるが、本発明により開示される主題の説明を容易にするために、以下の定義を記載する。これらの定義は、本開示の概説により当業者には明らかであろう定義を捕捉および説明することを意図し、これを妨害することは意図しない。
【０１８５】
用語「任意に」により先行されるか否かに関わらず、用語「置換される」、および「置換基」とは、本明細書において用いられる場合、当業者により理解されるとおり、全ての原子の原子価が維持されることを前提として、１つの官能基を別の官能基で変更する能力を指す。任意の所与の構造における１つより多くの位置が、特定される基から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、当該置換基は、各位置において、同じであっても異なっていてもよい。置換基はまた、さらに置換されていてもよい（例えば、アリール基の置換基は、それから離れた別のアリール基などの別の置換基を有していてもよく、これは、例えばフッ素で１または２以上の位置においてさらに置換されている）。
【０１８６】
置換基または連結基が、左から右へと記述されるそれらの慣用的な化学式により特定される場合、それらは、当該構造を右から左へと記述することから生じるであろう化学的に同一の置換基を同等に包含する（例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等価であり；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−は−ＯＣ（＝Ｏ）−と等価であり；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ−は−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−と等価である、など）。
用語「独立して選択される」が用いられる場合、言及されている置換基（例えば基Ｒ１、Ｒ２などのＲ基または「ｍ」および「ｎ」などの変数）は、同一であっても異なっていてもよい（例えば、Ｒ１およびＲ２の両方が置換アルキルであっても、Ｒ１が水素でありＲ２が置換アルキルであってもよい、など）。
【０１８７】
用語「a」、「an」、または「a(n)」は、本明細書における置換基の群への言及において用いられる場合、少なくとも１を意味する。例えば、化合物が「an」アルキルまたはアリールで置換される場合、当該化合物は、任意に、少なくとも１のアルキルおよび／または少なくとも１のアリールで置換される。さらに、ある部分がＲ置換基で置換される場合、当該基は、「Ｒで置換された」として言及することができる。ある部分がＲで置換された場合、当該部分は、少なくとも１のＲ置換基で置換され、各々のＲ置換基は、任意に異なっている。
名称が指定された「Ｒ」または基は、本明細書において他に特定されない限り、一般に、当該分野においてその名称を有する基に対応するものとして理解される構造を有するであろう。説明を目的として、上記のような特定の代表的な「Ｒ」基を、以下に定義する。
【０１８８】
本開示の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理により限定される。したがって、ある基が、多数の置換基のうちの１または２以上により置換され得る場合、かかる置換は、化学結合の原則に従うように、および生じる化合物が本質的に不安定であったり、水性、中性およびいくつかの既知の生理学的条件などの環境条件下において不安定である可能性が高いものとして当業者に知られるものではないように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原則に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合し、それにより、本質的に不安定な化合物を回避する。
【０１８９】
用語「炭化水素」とは、本明細書において用いられる場合、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換されていても、未置換であってもよい。当業者には公知であるとおり、任意の置換を行う上で、全ての原子価が満たされなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分枝状、非分枝状、環式、多環式またはヘテロ環式であってよい。説明的な炭化水素は、本明細書において以下にさらに定義され、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、エチニル、シクロヘキシル、メトキシ、ジエチルアミノなどを含む。
【０１９０】
用語「アルキル」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、他に記述されない限り、直鎖状（すなわち非分枝状）または分枝鎖状の、非環式または環式の炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、これは、完全に飽和していても、一不飽和または多不飽和であってもよく、指定される炭素原子の数（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）を有する、二価または多価の基を含んでもよい。特定の態様において、用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素部分から単一の水素原子の除去により誘導される、Ｃ１−２０（境界を含む）の、直線状（すなわち「直鎖状」）、分枝状または環式の、飽和または少なくとも部分的に、および一部の場合においては完全に不飽和の（すなわちアルケニルおよびアルキニル）炭化水素ラジカルを指す。
【０１９１】
代表的な飽和炭化水素基として、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ならびにそのホモログおよび異性体が挙げられる。
【０１９２】
「分枝状」とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直線状のアルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」とは、１〜約８個の炭素原子、、例えば１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１−８アルキル）を指す。「高級アルキル」とは、約１０〜約２０個の炭素原子、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。ある態様において、「アルキル」とは、特に、Ｃ１−８直鎖状アルキルを指す。他の態様において、「アルキル」とは、特に、Ｃ１−８分枝鎖状アルキルを指す。
【０１９３】
アルキル基は、任意に、１または２以上のアルキル基の置換基で置換されていてもよく（「置換されたアルキル」）、これは同じであっても異なっていてもよい。用語「アルキル基の置換基」は、限定されないが、アルキル、置換されたアルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソおよびシクロアルキルを含む。任意に、アルキル鎖に沿って、１または２以上の酸素、イオウまたは置換されているかまたは未置換の窒素原子が挿入されていてもよく、ここで、窒素置換基は、水素、低級アルキル（本明細書においてまた「アルキルアミノアルキル」としても言及される）またはアリールである。
【０１９４】
したがって、本明細書において用いられる場合、用語「置換されたアルキル」は、本明細書において定義されるとおりのアルキル基において、当該アルキル基の１または２以上の原子または官能基が、別の原子または官能基（例えばアルキル、置換されたアルキル、ハロゲン、アリール、置換されたアリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫酸およびメルカプトを含む）で置き換えられているものを含む。
【０１９５】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、他に記述されない限り、少なくとも１個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる、安定な直鎖または分枝鎖状または環式の炭化水素基、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで、窒素、リンおよびイオウ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳおよびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に位置していても、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に位置していてもよい。例として、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２５−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＮが挙げられる。２個または３個までのヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続していてもよい。
【０１９６】
上記のように、ヘテロアルキル基は、本明細書において用いられる場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲおよび／または−ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を通して分子の残りに結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が記述され、その後に−ＮＲ’Ｒなどの特定のヘテロアルキル基の記述が続く場合、用語「ヘテロアルキル」と「−ＮＲ’Ｒ’’」とは、重複しないか、互いを含まないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確性を加えるために記述される。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
【０１９７】
「環式」および「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、例えば３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子の、非芳香族単環式または多環式の環系を指す。シクロアルキル基は、任意に、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基はまた、任意に、本明細書において定義されるようなアルキル基の置換基、オキソおよび／またはアルキレンで置換されていてもよい。任意に、環式アルキル鎖に沿って、１個または２個以上の酸素、イオウまたは置換されているかもしくは未置換の窒素原子が挿入されていてもよく、ここで、窒素置換基は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、または置換されたアリールであり、それによりヘテロ環式基を提供する。代表的な単環式シクロアルキル環として、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル環として、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン、およびノルアダマンチル、ならびにジヒドロ−およびテトラヒドロナフタレンなどの縮合環系などが挙げられる。
【０１９８】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書において用いられる場合、本明細書において定義されるとおりのシクロアルキル基であって、やはり上で定義されるとおりのアルキル基を通して親分子の部分に結合しているものを指す。シクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが挙げられる。
用語「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、１個または２個以上のヘテロ原子（これは同じであっても異なっていてもよく、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）、リン（Ｐ）およびケイ素（Ｓｉ）からなる群より選択される）を含む、３〜１０員の置換されているかまたは未置換のシクロアルキル環系などの、非芳香族環系、不飽和または部分的に不飽和な環系を指し、任意に、１または２以上の二重結合を含んでもよい。
【０１９９】
シクロヘテロアルキル環は、任意に、他のシクロヘテロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環に縮合または他の方法で結合していてもよい。ヘテロ環式環として、独立して酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが挙げられ、ここで窒素およびイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ある態様において、用語「ヘテロ環式」とは、非芳香族の５、６または７員の環または多環式基であって、少なくとも１個の環原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であるものを指し（ここで窒素およびイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい）、これは、限定されないが、独立して酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二または三環式基を含み、ここで（ｉ）各々の５員環は０〜２個の二重結合を有し、各々の６員環は０〜２個の二重結合を有し、各々の７員環は０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素およびイオウヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、ならびに（ｉｖ）上記のヘテロ環式環のうちの任意のものは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合していてもよい。代表的なシクロヘテロアルキル環系として、限定されないが、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【０２００】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、それら自体で、または他の用語と組み合わせて、他に記述されない限り、それぞれ環式バージョンの「アルキル」および「ヘテロアルキル」を表す。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環が分子の残りに結合している位置を占めていてもよい。シクロアルキルの例として、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例として、限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」とは、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価の誘導体を指す。
【０２０１】
不飽和アルキル基は、１または２以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例として、限定されないが、ビニル、２−プロぺニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級なホモログおよび異性体が挙げられる。炭化水素基に限定されたアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
ことさらには、用語「アルケニル」とは、本明細書において用いられる場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するＣ１−２０（境界を含む）の直鎖状または分枝状炭化水素部分から、単一の水素原子の除去により誘導される、一価の基を指す。アルケニル基として、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロぺニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニルおよびブタジエニルが挙げられる。
【０２０２】
用語「シクロアルケニル」とは、本明細書において用いられる場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環式炭化水素を指す。シクロアルケニル基の例として、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
用語「アルキニル」とは、本明細書において用いられる場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分枝状の、指定された数の炭素原子のＣ１−２０炭化水素から誘導される、一価の基を指す。「アルキニル」の例として、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびアレニル基などが挙げられる。
【０２０３】
用語「アルキレン」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、１〜約２０個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するアルキル基から誘導される直鎖状または分枝状の二価の脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖状、分枝状または環式であってよい。アルキレン基はまた、任意に、不飽和であっても、および／または１もしくは２以上の「アルキル基の置換基」で置換されていてもよい。任意に、アルキレン基に沿って、１または２以上の酸素、イオウ、または置換されているかもしくは未置換の窒素原子が挿入されていてもよく（本明細書においてまた「アルキルアミノアルキル」としても言及される）、ここで、窒素置換基は、先に記載されるとおりのアルキルである。例示的なアルキレン基として、以下が挙げられる：メチレン（−ＣＨ２−）；エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）；プロピレン（−（ＣＨ２）３−）；シクロヘキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣｓＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、ｑおよびｒの各々は、独立して、０〜約２０、例えば０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の整数であり、Ｒは水素または低級アルキルである；メチレンジオキシル（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）；およびエチレンジオキシル（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）。アルキレン基は、約２〜約３個の炭素原子を有していてもよく、さらに６〜２０個の炭素を有していてもよい。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個またはそれ未満の炭素原子を有する基は、本開示のいくつかの態様である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より鎖が短いアルキルまたはアルキレン基であり、一般に８個またはそれ未満の炭素原子を有する。
【０２０４】
用語「ヘテロアルキレン」とは、それ自体で、または別の置換基の一部として、限定されないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示されるようなヘテロアルキルから誘導される、二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占めていてもよい（例えばアルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が記述される方向によっては、連結基の向きは示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−および−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−の両方を表す。
【０２０５】
用語「アリール」は、他に記述されない限り、芳香族炭化水素置換基を意味し、これは単環であっても多環であってもよく（一環〜三環など)、これは、一緒に縮合していても、共有結合により連結していてもよい。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（多環の場合には各々の個別の環において）アリール基（または環）を指し、ここで窒素およびイオウ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を通して、分子の残りに結合していてよい。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例として、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々のための置換基は、以下に記載される受容可能な置換基の群から選択される。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」とは、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールの二価の形態を指す。
【０２０６】
簡単に述べると、用語「アリール」とは、他の用語（例えばアリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル）と組み合わせて用いられる場合、上で定義されるとおりのアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチルなど）に結合している基を含むことを意図され、炭素原子（例えばメチレン基）が例えば酸素原子により置き換えられているアルキル基（例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（ｌ−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む。しかし、用語「ハロアリール」は、本明細書において用いられる場合、１または２以上のハロゲンにより置換されたアリールのみを包含することを意図される。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、特定の員数を含む場合（例えば「３〜７員」）、用語「員」とは、炭素またはヘテロ原子を指す。
【０２０７】
さらに、一般に以下の式により代表される構造：
【化３６】
2017508798.tif 000039
は、本明細書において用いられる場合、環構造、例えば、限定されないが、３−炭素、４−炭素、５−炭素、６−炭素、７−炭素などの、脂肪族および／または芳香族の環式化合物を指し、これは、置換基Ｒ基を含む、飽和環構造、部分的に飽和した環構造および不飽和環構造を含み、ここで、Ｒ基は存在しても不在であってもよく、存在する場合は、１または２以上のＲ基は各々、当該環構造の１または２以上の利用可能な炭素原子において置換されていてもよい。Ｒ基の存在または不在およびＲ基の数は、変数「ｎ」の値により決定され、これは、一般に０〜置換のために利用可能な環上の炭素原子の数の範囲の値を有する整数である。１つ以上ある場合には、各々のＲ基は、別のＲ基ではなく、当該環構造の利用可能な炭素において置換される。例えば、上記の構造においてｎが０〜２である場合、これは、限定されないが、以下：
【化３７】
2017508798.tif 000040
などを含む化合物を含む。
【０２０８】
環式環構造中の結合を表す破線は、当該結合が、環において存在しても不在であってもよいことを示す。すなわち、環式環構造中の結合を表す破線は、環構造が、飽和環構造、部分的に飽和した環構造、および不飽和の環構造からなる群より選択されることを示す。
記号
【化３８】
2017508798.tif 000041
は、分子の残りへの部分の結合の点を表す。
芳香族環またはヘテロ環式芳香族環の指定された原子が「不在」であると定義される場合、当該指定された原子は、直接結合により置き換えられる。
上記の用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホナート」および「スルホナート」、ならびにそれらの二価の誘導体）は、示された基の置換された形態および未置換の形態の両方を含むことを意図される。各々の型の基のための任意の置換基は、以下に提供される。
【０２０９】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価および二価の誘導体基（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしても言及される基を含む）のための置換基は、限定されないが以下から選択される多様な基のうちの１または２以上であってよい：ゼロから（２ｍ’＋ｌ）までの範囲の数における（ｍ’はかかる基における炭素原子の合計数である）、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は各々独立して、水素、置換されているかもしくは未置換のヘテロアルキル、置換されているかもしくは未置換のシクロアルキル、置換されているかもしくは未置換のヘテロシクロアルキル、置換されているかもしくは未置換のアリール（例えば１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換されているかもしくは未置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指してもよい。本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」基は、二価の酸素を通して分子の残りに結合しているアルキルである。本開示の化合物が１つより多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、独立して、各々Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるものとして（これらの基のうちの１つより多くが存在する場合）選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組み合わされて４、５、６または７員の環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図される。上の置換基の議論から、当業者は、用語「アルキル」が、ハロアルキル（例えば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）ならびにアシル（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意図されることを理解するであろう。
【０２１０】
上記のアルキル基について記載された置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（ならびにそれらの二価の誘導体）のための例示的な置換基は、多様であり、例えば以下から選択される：ゼロから芳香族環系における未結合（open）の原子価の合計数までの範囲の数における、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；およびここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、独立して、水素、置換されているかまたは未置換のアルキル、置換されているかまたは未置換のヘテロアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のヘテロシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリールおよび置換されているかまたは未置換のヘテロアリールから選択することができる。本開示の化合物が１つより多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、独立して、各々Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基であるものとして選択される（これらの基のうちの１つより多くが存在する場合）。
【０２１１】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、ここでＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。
【０２１２】
そのようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つは、任意に、二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、置換されているかまたは未置換のアルキル、置換されているかまたは未置換のシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のヘテロシクロアルキル、置換されているかまたは未置換のアリール、および置換されているかまたは未置換のヘテロアリールから選択することができる。
【０２１３】
本明細書において用いられる場合、用語「アシル」とは、カルボキシル基の−ＯＨが別の置換基で置き換えられており、一般式ＲＣ（＝Ｏ）−を有する有機酸基を指し、ここで、Ｒは、本明細書において定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環式、ヘテロ環式または芳香族ヘテロ環式基である。したがって、用語「アシル」は、特に、アセチルフランおよびフェナシル基などのアリールアシル基を含む。アシル基の具体例として、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。
【０２１４】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、本明細書において交換可能に用いられ、酸素原子を通して親分子の部分に結合している、飽和（すなわち、アルキル−Ｏ−）または不飽和（すなわち、アルケニル−Ｏ−およびアルキニル−Ｏ−）の基を指し、ここで、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、先に記載されるとおりであり、Ｃ１−２０（境界を含む）の、直線状、分枝状または環式の、飽和または不飽和のオキソ−炭化水素鎖を含んでもよく、これは例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ−ブトキシル、sec−ブトキシル、ｔ−ブトキシル、およびｎ−ペントキシル、ネオペントキシル、ｎ−ヘキソキシルなどを含む。
【０２１５】
用語「アルコキシアルキル」とは、本明細書において用いられる場合、アルキル−Ｏ−アルキルエーテル、例えばメトキシエチルまたはエトキシメチル基を指す。
「アリールオキシル」とは、アリール−Ｏ−基を指し、ここでアリール基は、先に記載されるとおりであり、置換アリールを含む。用語「アリールオキシル」とは、本明細書において用いられる場合、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロまたはアルコキシルで置換されたフェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを指してもよい。
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基を指し、ここでアリールおよびアルキルは、先に記載されるとおりであり、置換されたアリールおよび置換されたアルキルを含む。例示的なアラルキル基として、ベンジル、フェニルエチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
「アラルキルオキシル」とは、アラルキル−Ｏ−基を指し、ここでアラルキル基は、先に記載されるとおりである。例示的なアラルキルオキシル基として、ベンジルオキシルが挙げられる。
【０２１６】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびｔ−ブチルオキシカルボニルが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基として、フェノキシ−およびナフトキシ−カルボニルが挙げられる。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
【０２１７】
「カルバモイル」とは、式−ＣＯＮＨ２のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」とは、Ｒ’ＲＮ−ＣＯ−基を指し、ここで、ＲおよびＲ’のうちの一方は水素であり、ＲおよびＲ’のうちの他方は、先に記載されるようなアルキルおよび／または置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」とは、Ｒ’ＲＮ−ＣＯ−基を指し、ここで、ＲおよびＲ’の各々は、独立して、先に記載されるようなアルキルおよび／または置換アルキルである。
用語「カルボニルジオキシル」とは、本明細書において用いられる場合、式−Ｏ−ＣＯ−ＯＲの炭酸基を指す。
「アシルオキシル」とは、アシル−Ｏ−基を指し、アシルは、先に記載されるとおりである。
【０２１８】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指し、およびまた、１または２以上の水素ラジカルの有機ラジカルによる置き換えによりアンモニアから誘導されることが当該分野において公知の窒素含有基を指す。例えば、用語「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」とは、それぞれ、アシルおよびアルキル置換基で特にＮ置換された有機ラジカルを指す。
【０２１９】
「アミノアルキル」とは、本明細書において用いられる場合、アルキレンリンカーに共有結合しているアミノ基を指す。ことさらには、用語アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノとは、本明細書において用いられる場合、それぞれ、１個、２個または３個の、先に定義されるとおりのアルキル基であって、窒素原子を通して親分子の部分に結合しているものを指す。用語「アルキルアミノ」とは、構造−ＮＨＲ’を有する基を指し、ここで、Ｒ’は、先に定義されるとおりのアルキル基であり；一方、用語「ジアルキルアミノ」とは、構造−ＮＲ’Ｒ’’を有する基を指し、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、アルキル基からなる群より選択される。用語「トリアルキルアミノ」とは、構造−ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’を有する基を指し、ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、アルキル基からなる群より選択される。加えて、Ｒ’、Ｒ’’および／またはＲ’’’は、一緒になって、任意に−（ＣＨ２）ｋ−であってもよく、ここでｋは、２〜６の整数である。例として、限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられる。
【０２２０】
アミノ基は、−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、典型的には、水素、置換されているかもしくは未置換のアルキル、置換されているかもしくは未置換のヘテロアルキル、置換されているかもしくは未置換のシクロアルキル、置換されているかもしくは未置換のヘテロシクロアルキル、置換されているかもしくは未置換のアリール、または置換されているかもしくは未置換のヘテロアリールから選択される。
用語「アルキルチオエーテル」および「チオアルコキシル」とは、イオウ原子を通して親分子の部分に結合している、飽和（すなわち、アルキル−Ｓ−）または不飽和（すなわち、アルケニル−Ｓ−およびアルキニル−Ｓ−）の基を指す。チオアルコキシル 部分の例として、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられる。
「アシルアミノ」とは、アシル−ＮＨ−基を指し、ここでアシルは先に記載されるとおりである。「アロイルアミノ」とは、アロイル−ＮＨ−基を指し、ここでアロイルは先に記載されるとおりである。
【０２２１】
用語「カルボニル」とは、−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。
用語「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨ基を指す。かかる基はまた、本明細書において「カルボン酸」部分としても言及される。
用語「ハロ」、「ハライド」、または「ハロゲン」とは、本明細書において用いられる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意図される。
用語「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、−ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。
用語「メルカプト」とは、−ＳＨ基を指す。
【０２２２】
用語「オキソ」本明細書において用いられる場合、炭素原子に、別の要素に二重結合している酸素原子を意味する。
用語「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を指す。
用語「チオ」とは、本明細書において先に記載される化合物であって、炭素または酸素原子がイオウ原子により置き換えられているものを指す。
用語「硫酸」とは、−ＳＯ４基を指す。
用語「スルホナート」とは、−ＯＳＯ２−Ｒ基を指す。
用語、チオヒドロキシルまたはチオールとは、本明細書において用いられる場合、式−ＳＨの基を指す。
用語、ウレイドとは、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２の尿素基を指す。
【０２２３】
他に明示的に定義されない限り、「置換基」とは、本明細書において用いられる場合、以下の部分のうちの１または２以上から選択される官能基を含み、これらは本明細書において定義されるとおりである：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、未置換アルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換シクロアルキル、未置換ヘテロシクロアルキル、未置換アリール、未置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下（ｉ）および（ｉｉ）から選択される少なくとも１個の置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、未置換アルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換シクロアルキル、未置換ヘテロシクロアルキル、未置換アリール、未置換ヘテロアリール、ならびに
（ｉｉ）以下（ａ）および（ｂ）から選択される少なくとも１個の置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、未置換アルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換シクロアルキル、未置換ヘテロシクロアルキル、未置換アリール、未置換ヘテロアリール、ならびに
（ｂ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、未置換アルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換シクロアルキル、未置換ヘテロシクロアルキル、未置換アリール、および未置換ヘテロアリールから選択される少なくとも１個の置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
【０２２４】
「低級置換基(lower substituent)」または「低級置換基(lower substituent group)」とは、本明細書において用いられる場合、「置換基」について本明細書において上で記載される置換基の全てから選択される基を意味し、ここで、各々の置換されているかまたは未置換のアルキルは、置換されているかまたは未置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、各々の置換されているかまたは未置換のヘテロアルキルは、置換されているかまたは未置換の２〜８員のヘテロアルキルであり、各々の置換されているかまたは未置換のシクロアルキルは、置換されているかまたは未置換のＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、および各々の置換されているかまたは未置換のヘテロシクロアルキルは、置換されているかまたは未置換の５〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２２５】
「サイズが限定された置換基」または「サイズが限定された置換基」とは、本明細書において用いられる場合、「置換基」について本明細書において上で記載される置換基の全てから選択される基を意味し、ここで、各々の置換されているかまたは未置換のアルキルは、置換されているかまたは未置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、各々の置換されているかまたは未置換のヘテロアルキルは、置換されているかまたは未置換の２〜２０員のヘテロアルキルであり、各々の置換されているかまたは未置換のシクロアルキルは、置換されているかまたは未置換のＣ４−Ｃ８シクロアルキルであり、および各々の置換されているかまたは未置換のヘテロシクロアルキルは、置換されているかまたは未置換の４〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【０２２６】
明細書および請求の範囲全体にわたって、所与の化学式または化学名は、全ての互変異生体、同類物（congener）、ならびに光学および立体異性体、ならびにラセミ混合物（かかる異性体および混合物が存在する場合には）を包含するべきである。
【０２２７】
本開示のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合；鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異生体、幾何異性体、絶対的な立体化学により（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる立体異性体形態を有し、個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、不安定すぎて合成および／または単離できないことが当該分野において知られているものを含まない。本開示は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意図される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製するか、慣用的な技術を用いて分解することができる。本明細書において記載される化合物がオレフィン性結合または他の幾何的不斉の中心を含む場合、および他に特定されない限り、当該化合物はＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【０２２８】
他に記述されない限り、本明細書において示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態；すなわち各々の不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置を含むことを意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体およびジアステレオ異性体の混合物は、本開示の範囲内である。
本開示の特定の化合物が互変異生体形態で存在し得、化合物の全てのかかる互変異生体が本開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。用語「互変異生体」とは、本明細書において用いられる場合、平衡状態において存在する２または３以上の構造異性体であって、１つの異性体形態から別のものへと容易に変換されるものを指す。
【０２２９】
他に記述されない限り、本明細書において示される構造はまた、１または２以上の同位体が濃縮された原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことを意図される。例えば、デューテリウムまたはトリチウムによる水素の置き換え、または、１３Ｃもしくは１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置き換えを除いて本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１または２以上の原子の同位体の非天然の比率を含んでもよい。例えば、化合物を、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）または炭素１４（１４Ｃ）などの放射活性同位体で放射標識することができる。本開示の化合物の全ての同位体のバリエーションは、放射活性であるか否かに関わらず、本開示の範囲内に包含される。
【０２３０】
用語「保護基」とは、化合物の一部または全ての反応性部分を遮断して、保護基が取り除かれるまでかかる部分が化学反応に関与することを妨げる化学部分、例えばT. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999)において列記および記載される部分を指す。異なる保護基が使用される場合に、各々の（異なる）保護基が異なる手段により除去可能であることは、有利である場合がある。完全に共通点のない反応条件下において切断される保護基は、かかる保護基の差次的な除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解により取り除くことができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセチルおよびtert−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能であるCbz基、および塩基不安定性であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために用いることができる。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、tert−ブチルカルバメート酸不安定性基で遮断されたアミンの存在下において、限定することなくメチル、エチルおよびアセチルなどの塩基不安定性基で、または酸および塩基の両方に対して安定であるが加水分解的に除去可能なカルバメートで、遮断することができる。
【０２３１】
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断することができ、一方、酸と水素結合することができるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定性基で遮断することができる。カルボン酸反応性部分は、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断することができ、一方、共在するアミノ基は、フッ化物不安定性のシリルカルバメートで遮断することができる。
【０２３２】
アリルブロッキング基は、酸および塩基保護基の存在下において有用である。なぜならば、前者は、安定であり、その後に金属触媒またはパイ（π）酸触媒により取り除くことができるからである。例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸不安定性ｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性酢酸アミン保護基の存在下において、パラジウム（Ｏ）で触媒された反応により脱保護することができる。さらに別の形態の保護基は、化合物または中間体が結合することができる樹脂である。残渣が樹脂に結合している限り、その官能基は遮断され、反応することができない。樹脂から放出されると、官能基は、反応に利用可能となる。
【０２３３】
典型的なブロッキング／保護基として、限定されないが、以下の部分が挙げられる：
【化３９】
2017508798.tif 000042
【０２３４】
長年の特許法の慣例に従って、本願において用いられる場合は、請求の範囲を含み、用語「a」、「an」および「the」は、「１または２以上（one or more）」を指す。したがって、例えば、「対象（a subject）」への言及は、文脈が明らかに反対でない限り（例えば複数の対象（a plurality of subjects））、複数の対象（a plurality of subjects）を含む、など。
本明細書および請求の範囲全体にわたって、用語「含む（comprise）」、「含む（comprises）」および「含む（comprising）」は、文脈が他を必要とする場合を除き、非排他的な意味において用いられる。同様に、用語「含む（include）」およびその文法的変形は、非限定的であることを意図され、したがって、リストにおける項目の記述は、列記される項目を置換するかこれを置き換えることができる他の類似の項目を排除するものではない。
【０２３５】
本願および請求の範囲の目的のために、他に示されない限り、量（amount）、サイズ、寸法、比率、形状、処方、パラメーター、パーセンテージ、パラメーター、量（quantity）、特徴を表す全ての数、および本明細書および請求の範囲において用いられる他の数値は、用語「約（about）」が明示的に値、量または範囲と共に現われなくとも、全ての場合において、用語「約」により修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、反対であることが示されない限り、以下の明細書および添付の請求の範囲において記載される数値的パラメーターは、正確ではなく、および正確である必要はなく、近似であってよく、および／または所望される場合には、本発明により開示される主題により得られることを求められる所望される特性に依存して許容度、変換因数、四捨五入、測定誤差など、および当業者に公知の他の要因を反映して、より大きくても小さくてもよい。例えば、用語「約」は、値を参照する場合、特定された量から、いくつかの態様においては±１００％、いくつかの態様においては±５０％、いくつかの態様においては±２０％、いくつかの態様においては±１０％、いくつかの態様においては±５％、いくつかの態様においては±１％、いくつかの態様においては±０．５％、およびいくつかの態様においては±０．１％のバリエーションを包含することを意図され得る。なぜならば、かかるバリエーションは、開示される方法を行うかまたは開示される組成物を使用するために適切であるからである。
【０２３６】
さらに、用語「約」は、１または２以上の数または数値範囲に関して用いられる場合、全てのかかる数を指すことが理解されるべきであり、範囲内の全ての数を含み、記載される数値の上下の境界を超えることにより、その範囲を改変する。エンドポイントによる数値範囲の記述は、その範囲内に包含される全ての数、例えば全整数（その分率を含む）（例えば、１〜５の記述は、１、２、３、４および５、ならびにそれらの分率、例えば１．５、２．２５、３．７５、４．１などを含む）、およびその範囲内の任意の範囲を含む。
【０２３７】
例
以下の例は、本発明により開示される主題の代表的な態様を実施するためのガイダンスを当業者に提供するために含められた。本開示および当該分野における一般レベルの技術を踏まえて、当業者は、以下の例は、単に例示的なものであることを意図されること、および、本発明により開示される主題の範囲から逸脱することなく、多くの変化、修飾および改変を用いることができることを理解することができる。合成の説明およびそれに続く具体例は、単に説明の目的を意図するものであり、決して、本開示の化合物を他の方法により製造することを限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２３８】
例１
方法
GST-LSD1酵素アッセイ。E. coli発現系からのGST-LSD1産生と、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーを用いる精製は、先に記載されるとおり行った（Zhang, Y.-Z., et al. (2010), Szewczuk, L. M., et al. (2007)）。速度の測定は、ペルオキシダーゼ共役アッセイを用いて先に記載されるとおり行った（Forneris, F., et al. (2005)）。LSD1活性を決定するために、５０ｍＭのHEPES緩衝液（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭの４−アミノアンチプリン、１ｍＭの３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、０．０４ｍｇ／ｍＬのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（Worthington Biochemical Corporation）、および適切な濃度の緩衝化された基質（ジメチル-Lys-4H3-21、ARTKme2QTARKSTGGKAPRKQLA、先に記載されるとおり合成して精製したもの（Culhane, J. C., et al. (2006)））を含む反応混合物に、２μＬのGST-LSD1を添加することにより（９６〜１５４ｎＭのGST-LSD1最終濃度を得るため）、１００μＬの反応を開始させた。吸光度の変化は、サーモスタット付きセルホルダー（Ｔ＝２５℃）を備えたBeckman Instruments DUシリーズ600分光光度計を用いて、５１５ｎｍで測定し、２６，０００Ｍ−１の消光係数を用いて生成物の形成を計算した。これらの条件下において、GST-LSD1は、約３分−１のｋｃａｔおよびジメチル-Lys-4H3-21についての約４０μＭのＫｍを示したが、各々のバッチについて特異的なパラメーターを測定し、阻害剤パラメーター計算のために用いた。阻害研究のために、フェネルジンアナログ化合物を、ジメチルスルホキシド（DMSO）中で溶解して５ｍＭのストック溶液を作製し、それを適切な濃度で反応物中に希釈した。先に記述されたものと類似の条件において、６０〜３００μＭのジメチル-Lys-4H3-21基質を用いて、反応を実行した。２０分にわたって行った進行曲線を、次いで以下の等式１にフィットさせた：
生成物＝（ｖｏ／ｋｏｂｓ）（１−ｅ−ｋｏｂｓｔ）      等式１
次いでKitz-Wilson法を用いてｋｏｂｓ値を分析し、以下の等式２を用いてｋｉｎａｃｔおよびＫｉ（ｉｎａｃｔ）値を得た：
ｋｏｂｓ＝（ｋｉｎａｃｔ*［Ｉ］）／（Ｋｉ（ｉｎａｃｔ）＋［Ｉ］）      等式２
次いで以下のCheng-Prusoffの等式（等式３）を用いて、ゼロ基質に対するＫｉ（ｉｎａｃｔ）値を推定した：
Ｋｉａｐｐ＝Ｋｉ*（１＋Ｓ／Ｋｍ）      等式３
各々の実験は、少なくとも２回独立して繰り返し、繰り返し測定値は、典型的には互いの２０％以内であった。
【０２３９】
MAO-A/B活性および阻害アッセイ。MAO-AはSigmaから購入した（製品番号：M7316）。MAO-BはSigmaから購入した（製品番号：M7441）。MAO-A/B活性は、ペルオキシダーゼ共役アッセイを先に記載されるとおり用いて、分光光度的に測定した（Forneris, F., et al. (2005)）。５０ｍＭのHEPES緩衝液（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭの４−アミノアンチプリン、１ｍＭの３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、０．０４ｍｇ／ｍＬのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（Worthington Biochemical Corporation）、および適切な濃度の緩衝化された基質（チラミン）を含む反応混合物に、２μＬのMAO-A/B（MAO-Aについては１００〜２００ｎＭの最終濃度を、MAO-Bについては０．８３７μＭの最終濃度を得るために）を添加することにより、１００μＬの反応を開始させた。吸光度の変化は、サーモスタット付きセルホルダー（Ｔ＝２５℃）を備えたBeckman Instruments DUシリーズ600分光光度計を用いて、５１５ｎｍで測定し、２６，０００Ｍ−１の消光係数を用いて生成物の形成を計算した。
【０２４０】
これらの条件下において、MAO-Aは、３±０．１分−１のｋｃａｔおよびチラミンについての２６±３μＭのＫｍを示した。MAO-Bは、０．２±０．０２分−１のｋｃａｔおよびチラミンについての９４±２６．０μＭのＫｍを示した。阻害剤研究のために、フェネルジンアナログ化合物を、ジメチルスルホキシド（DMSO）中に溶解して５ｍＭのストック溶液を作製し、これを適切な濃度で反応物中に希釈した。先に記述されたものと類似の条件において、MAO-Aについては１２５μＭのチラミン基質を用いて、MAO-Bについては１２５〜１，０００μＭのチラミン基質を用いて、反応を実行した。次いで、進行曲線を、先に記述したとおりの等式１〜３に従ってフィットさせた。各々の実験を、少なくとも２回独立して繰り返し、繰り返し測定値は、典型的には互いの２０％以内であった。
【０２４１】
細胞培養。LNCaP、H460、およびA549細胞を、１０％ウシ胎仔血清（FBS、Gibco 10437-028）および１単位／ｍＬのペニシリン、１μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco 15140-122）を添加したRPMI 1640＋GlutaMAX（Invitrogen 61870-036）中で維持した。MB-231細胞を、１０％のFBSおよび１単位／ｍＬのペニシリン、１μｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび２９２μｇ／ｍＬのＬ−グルタミン（Corning 30-009-Cl）を添加したDMEM（Gibco 11965）中で維持した。全ての細胞を３７℃で、５％／９５％のＣＯ２／空気中で増殖させた。
【０２４２】
ウェスタンブロット。細胞を、１５０×２５ｍｍのプラスチック組織培養ディッシュ（Corning 430599）中に播種した。細胞を、約７０％の培養密度で、無血清培地中で４８時間にわたり、フェネルジンアナログ（NMRにより決定されたものとして＞９７％の純度）またはビヒクルで処置した。RIPA緩衝液（Sigma R0278）および１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche, 11836170001）を用いて、ホールセル抽出物を単離した。ヒストン抽出物は、先に記載されるとおり単離した（Shechter, D., et al. (2007)）。ホールセルライセートおよびヒストン抽出物の濃度は、Micro BCAタンパク質アッセイキット（Thermo Scientific, #23235）を用いて決定した。１０〜１２％のNuPAGE Novex Bis-Trisゲル（Invitrogen）によりタンパク質を分解し、iBlotによりニトロセルロースメンブレン（Invitrogen）にトランスファーした。１回の代表的な実験からのデータを表す。各々の実験は、少なくとも３回独立して繰り返され、結果はほぼ同一であった。
【０２４３】
酸化毒性およびニューロン生存率アッセイ。未熟な初代皮質ニューロンを、先に記載されるとおり（Ratan, R. R., et al. (1994)）、胎生期のSprague Dawleyラットから胎生期第１７日（Ｅ１７）に得て、生存率実験のために、１０６細胞／ｍＬの密度で９６ウェルプレートに播種した。翌日、細胞をリンスし、次いで５ｍＭのＨＣＡを含む培地中に播種した。用量曲線実験において、ホモシステイン酸（ＨＣＡ）処置の時点において、濃度を増大させながら、１２ｄ（bizine）（NMRにより決定されるものとして＞９７％の純度）またはフェネルジンを、添加した。翌日、MTTアッセイ（Promega）により細胞生存率を評価した（Mosmann, T. (1983)）。２要因ANOVAと、その後のBonferroni事後試験を用いて、統計学的有意性を測定した。ｐ＜０．０５を、統計学的に有意であるとみなした。各々のバーは、４つの異なるラット培養物を表す。動物の使用および手順は、コーネル大学のWeill Medical CollegeのInstitutional Animal Care and Use Committeesにより承認された。
【０２４４】
例２
結果および考察
一連のフェネルジンアナログを合成し、ヒドラジン修飾、アルキル鎖の長さおよび硬性のバリエーション、フェニル置き換えおよびフェニル環置換を調べた（化合物９〜１５、図２）。合成経路は、一般に、図３において例示されるように、末端アルキルヒドロキシ基を、対応する臭化物またはメシラートのいすれかに変換し、その後ヒドラジン転置反応を行うことによる、後期のヒドラジン導入を伴った（さらに詳細な経路は、図８〜１１において示す）。ジメチル−Lys４ヒストンH3-21マーペプチド基質を用いて、比色ペルオキシダーゼアッセイを介して過酸化物形成をモニタリングすることにより、化合物を、組み換え的に精製されたGST-LSD1を阻害するそれらの能力についてアッセイした（Holt, A., et al. (1997)）。
【表１】
2017508798.tif 000043
【０２４５】
これらの結果（表１）は、アルキル鎖の長さを調整すること（９ｃ、９ｈ、１０ａ〜ｂ）により、フェネルジンと比較して（Ｋｉ（ｉｎａｃｔ）５．６μＭ．ｋ（ｉｎａｃｔ）０．３５分−１）（図１２）、LSD1阻害効力の中程度の増大または減少をもたらし得るが、ヒドラジンに対するメチルまたはアセチル置換（９ａ、ｂ、ｄ、ｆ、ｇ）は、LSD1阻害作用を打ち消すことを示した。加えて、フェニル環（１１）のモルホリンでの置き換えは、LSD1阻害と適合性ではなかった。さらに、フェネルジンのフェニル環の４位におけるメトキシ置換基の組み込みは、殆んど差異をもたらさなかった（９ｅ）。
【０２４６】
対照的に、多様なテザー（tether）を通してフェネルジン足場にアリール基を連結させることにより、LSD1阻害効力の増強が達成された（１２〜１５）。この傾向は、先に報告されたトラニルシプロミンアナログ５を用いた結果と緩く関連した（Binda, C., et al. (2010)）。化合物１２ａ〜ｅは、アミドスペーサーを介してフェニルアルカン酸に縮合したアミノ−フェネルジンが、フェネルジンそのものと比較してLSD1阻害剤を改善したことを示した。このセットのうちで、プロパニルスペーサーを含む化合物１２ｄが、０．１５分−１のｋ（ｉｎａｃｔ）および５９ｎＭのＫｉ（ｉｎａｃｔ）を有する最も強力なLSD1阻害剤であった（図４Ａ〜Ｂ）。
【０２４７】
アルケン酸スペーサー（１３）およびアルキルエーテルスペーサー（１４）を含む、１２におけるアルカン酸スペーサーの代替物は、LSD1阻害効力の低下をもたらした。しかし、エタニルテザーをトランス−エテニル基で置き換えることは、１２ｃを１３と比較することにより観察され得るように、阻害剤の効力の増大をもたらした。１２ｆ〜ｋにおいて代表されるエタニルおよびプロパニルスペーサーに関する末端アリール置換は、一般に、１２ｄのものと同様のLSD1効力を有した。このことは、この位置における置換が良好に耐容されることを示唆する。１２ｌ〜ｍにおいて存在するアミドリンカーアタッチメントのＮ−置換が、１２ｄと比較してLSD1阻害を著しく減弱させたことは、記録に値し、このことは、LSD1活性部位への水素結合中のアミドＮＨ基の重要性を潜在的に強調する。興味深いことに、１５ａ〜ｂを生成するための１２ｃ〜ｄにおける末端フェニル基のインドール基での置き換えは、LSD1阻害効力をほぼ保存した。
【０２４８】
１２ｄを用いて得られたLSD1阻害ペルオキシダーゼアッセイの結果を確認するために、本発明者らは、Lys4−メチル化に対する１２ｄの効果を直接的かつ定量的に評価するために、最近開発された同位体に基づく質量分析アッセイであるMassSQUIRMに注目した（Blair, L. P., (2011)）。このアッセイは、長期間にわたり高LSD1濃度を利用して、LSD1により触媒されるH3-21-K4Me2基質の脱メチル化が完了に近づく条件により行い、基質の一メチル化または非メチル化H3-21への高変換をもたらす。先に報告されたとおり、MassSQUIRM条件下においてLSD1活性を失わせるためには、１０ｍＭより高いフェネルジンが必要とされる（Blair, L. P., (2011)）。したがって、各５０μＭのフェネルジンおよびアナログ１２ｄを、同一のLSD1阻害MassSQUIRMアッセイにおいて比較した。結果は、５０μＭのフェネルジンがLSD1阻害に対して無視し得る影響を有した一方で、同じ濃度の１２ｄは、非常に実質的なLSD1阻害をもたらし、未反応のジメチル−ペプチドが、実験の終局における主要な種として残ったことを示した（図１３）。これらの実験は、１２ｄがフェネルジンよりもはるかにより強力なLSD1阻害剤であったことを示した分光光度的ペルオキシダーゼアッセイによる知見を実証する。１２ｄの相対的な選択性を評価するために、MAO A、MAO BおよびLSD2に対するカウンタースクリーニング酵素アッセイを行った。不活化効率のｋ（ｉｎａｃｔ）／Ｋｉ（ｉｎａｃｔ）測定に基づいて、１２ｄは、LSD1を阻害することについて、MAO Aに対するよりも２３倍選択的であり、MAO Bに対するよりも６３倍選択的であり、LSD2に対するよりも＞１００倍選択的である（表２）。対照的に、フェネルジンは、MAO Aを優先的に阻害し、MAO Bを遮断することにおいてLSD1と比較して等効力である。これらの結果は、LSD1ヒストンデメチラーゼ活性についての選択的薬理学的プローブとしての１２ｄの潜在的な有用性を支持する。
【表２】
2017508798.tif 000044
【０２４９】
細胞H3K4のメチル化に対する化合物１２ｄの効果
大規模なヒストンH3-Lys4のメチル化を誘導する化合物１２ｄ（本明細書において以後「bizine」として言及される）の能力を、前立腺癌LNCaP細胞株においてヒストンH3のメチル化状態に特異的な抗体によるウェスタンブロットを用いて評価した。観察されるとおり、bizineによる４８時間の処置の後で、H3K4Me2シグナルの用量依存的な増大が存在した（図５Ａ〜Ｂ）。このbizineの効果のＥＣ５０は、約２μＭであった。H3K4Me1、H3K4Me3、非メチル化H3K4、または試験された他のヒストンH3（H3K9Me2、H3K9AcおよびH3K36Me3を含む）の標識において、著しい再現性のある変化は存在しなかった（図５Ａ）。さらに、LSD1タンパク質レベルに対するbizineの識別可能な効果は存在しなかった（図５Ｃ）。bizineによる処置の後の細胞全体のH3K4Me2のレベルの増大は、より選択性が低いLSD1阻害剤および遺伝子学的なLSD1の改変による先の研究と一致する一次効果である（Huang, Y., et al. (2007), Binda, C., et al. (2010), Pollock, J. A., et al. (2012)）。しかし、本発明により開示されるLNCaP細胞による実験において、bizineより約１００倍弱いLSD1阻害剤であるMAO阻害剤フェネルジンは、４０μＭまでの濃度においてH3K4Me2の変化を誘導しなかった（図５Ｄ）。この観察は、bizineに関するウェスタンブロットの効果がLSD1阻害を通して媒介されるという仮説と一致する。
【０２５０】
ヒストンK4のメチル化に対するbizineの効果を、さらなる癌細胞株をアッセイすることによりさらに検討した（図１４）。肺癌株H460を用いて、H3K4Me2のレベルに対する比較可能なbizineの用量応答効果が存在した。肺癌株A549および乳癌株MB-231はまた、bizineに応答してH3K4Me2の増大を示したが、再現性のある効果のためにはより高い濃度（２０μＭ）が必要とされた。LNCaP細胞株におけるH3のメチル化に対するbizineの効果の動力学もまた測定した。この時間経過実験により、H3K4Me2の変化は化合物暴露の６時間以内に検出することができること、および効果は９６時間まで観察することができることが明らかとなった（図５Ｅ〜Ｆ）。しかし、１２時間において、再現性のあるH3K4Me2の低下が存在した。このことは、リジンメチルトランスフェラーゼおよびデメチラーゼ作用の競合的な波動を伴うやや複雑な動的プロセスを示唆する（図１５）。しかし、H3K4メチル化の細胞でのターンオーバーは、多くのタンパク質のアセチル化イベントと釣り合う時間尺度における、比較的迅速なプロセスであり得ると考えられる（Su, X., et al. (2007)）。
【０２５１】
クロマチンH3のＬｙｓメチル化に対するLSD1阻害の効果を個々の遺伝子の分析により検討するために、４８時間にわたりbizineで処置されたLNCaP細胞においてChIP-seq実験を行った。２回の生物学的複製による試料間の差次的ピークを、diffRepsにより同定した（Shen et al. (2013)）。
合計で、１０μＭの化合物bizineで処置された細胞とビヒクルで処置された細胞との間で１７，５４２の差次的なH3K4Me2ピークを得た（データは示さず）。それらの中で、１０，８７４のピークが、LSD1阻害により上方調節されている（カットオフｐ値：ｐ＜０．０００１）ことを見出した。それらのピークから、遺伝子のプロモーター領域付近の、LSD1阻害によりH3K4Me2の増大を示した２，４３２の遺伝子を同定した（図１６を参照）。さらに、これら２，４３２の遺伝子のジーンオントロジー（ＧＯ）分析により、LSD1の機能に関連する多くのプロセスが明らかとなった（データは示さず）。
【０２５２】
２，４３２の遺伝子リストからマイクロＲＮＡおよび非標準遺伝子名を除外するためにリストを選別した後、残りの１，７６７の遺伝子を、LSD1−／−造血細胞株を用いたChIP-seq実験（これもまた遺伝子プロモーターにおいてH3K4Me2の増大を分析した）において同定された１，５８７の遺伝子と比較した（Kerenyi, M. A., et al. (2013)）。化学的阻害およびLSD1ノックアウト実験において重複する１４６の遺伝子が存在した（ｐ値＝０．００２８）。この結果は、異なるLSD1阻害方法および細胞株を用いたことにもかかわらず、影響を受けた遺伝子の統計学的に有意な重複の存在を示した。１４６の遺伝子に対して行われたＧＯ分析は、遺伝子の調節が、影響を受けた統計学的に有意なプロセスの上位５つのうちの１つであったことを示した（補遺表５）。１４６の重複した遺伝子のうちの多く（２６）（ｐ値＝５．８０Ｅ−９）（データは示さず）が腫瘍抑制因子であることが確立または提案されることは、記録に値し、LSD1阻害剤が抗がん適用を有し得るという提案と一致する。
【０２５３】
Bizineの抗増殖効果
ＤＮＡ合成の速度の指標として３Ｈ−チミジン組み込みアッセイを用いて、細胞増殖に対するbizineの効果を検討した。これらの研究により、bizineは、細胞増殖の速度を遅くすることができることが明らかとなり、処置されたH460およびLNCaP癌細胞株において、ＩＣ５０はそれぞれ１４μＭおよび１６μＭであった（図６Ａ〜Ｂ）。これらのＩＣ５０は、H3K4Me2のウェスタンブロットの変化についてのＥＣ５０よりも著しく高い。これらの知見は、bizineによるLNCaP抗増殖効果の機構的基礎についての懸念を生じさせた。この問題にさらに取り組むために、LNCaP細胞増殖に対するフェネルジンの影響を試験した。８０μＭのフェネルジンを用いて４８時間後に、LNCaP細胞における３Ｈ−チミジン組み込みの減少は５０％未満であった（図１７）。このことは、bizineによるMAOの阻害が、その細胞増殖阻害効果に主に寄与するものではないことを示している。これらの実験は、bizineによるLSD1阻害は、LNCaP増殖阻害に寄与する可能性が高いこと、および恐らくは、細胞増殖を減少させるために、bizineのウェスタンブロットでのＥＣ５０よりもはるかに高い濃度でのほぼ完全なLSD1阻害が必要であることを示唆する。
【０２５４】
LSD1は遺伝子サイレンシングに関与すると考えられる酵素であるため、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（DNMT）阻害剤と組み合わせたLSD1阻害剤が相加または相乗効果をもたらし得ることは、もっともらしく思われる。この概念は、低い選択性および効力を有するLSD1阻害剤により先に評価されているが、しかし、多様なHDACおよびDNMT阻害剤により、相加性および相乗性を示す（Han, H., et al. (2013)；Huang, Y., et al. (2012)）。
【０２５５】
bizineを、１つのDNMT阻害剤、アザシチジン、ならびに５つのHDAC阻害剤、SAHA、TSA、MGCD0103、MS-275およびLBH-589との二成分の組み合わせにおいて、４８時間の処置の後でLNCaP細胞における３Ｈ−チミジン組み込みを用いて検討した。各々の阻害剤ペアについて、組み合わせインデックス（ＣＩ）を計算した（Chou, T. C., and Talalay, P. (1984)）。予想外に、剤のうちの４つ、アザシチジン、SAHA、TSAおよびMGCD0103は、bizineと組み合わされた場合に、試験された２剤の全ての比において、LNCaP細胞の阻害に対して中程度の拮抗作用ＣＩ＜１を示した（図１８Ａ〜Ｆ）。対照的に、MS-275およびLBH-589は、bizineと組み合わせて、LNCaP細胞の阻害に対して相加〜相乗効果を示し、最も高い相乗性は、使用された化合物の最高濃度において観察された。これらの結果は、関与する化合物の正確な特異性を反映し得る阻害剤の好適な組み合わせが同定されることを前提として、LNCaP細胞において二重のLSD1/HDAC阻害が有望であり得ることを明らかにする。
【０２５６】
LSD1阻害および神経保護
HDAC阻害は、グルタチオン枯渇を誘導するホモシステイン酸（ＨＣＡ）処置に供されたニューロンにおける酸化ストレスに対して保護することが、先に報告されている（Langley, B., et al., (2008)；Kozikowski, A. P., et al. (2009)）。したがって、bizineがＨＣＡにより誘導される酸化に対して神経保護を与え得るか否かを調査した。実際に、０．５μＭのbizineは、用量依存的様式において、ＨＣＡ処置後のニューロンの生存率の著しい増強をもたらした（図７）。神経保護のこのレベルは、１０μＭのフェネルジンの効果に匹敵し、フェネルジンに対して、LSD1阻害剤としてのbizineのより高い効力と一致する。これらの結果は、LSD1が、脳卒中などの神経性疾患に対して処置または保護するための魅力的な標的として役立ち得ることを示唆し、これは、脳におけるLSD1の機能を調べた先の研究の文脈に位置し得る（Neelamegam, R., et al. (2012)；Zhang, Y.-Z., et al., (2010)）。
【０２５７】
結論
本発明により開示される主題は、MAO阻害剤であるフェネルジンから誘導される強力かつ選択的なLSD1阻害剤であるbizineを記載する。構造−活性の関係は、強力なLSD1阻害を達成することにおける、二級アミドリンカーであるヒドラジン官能基および第２のアリール基の重要な役割を実証する。化合物bizineは、がん細胞において強力な作用を示し、これは、ヒストンH3K4のメチル化を調節すること、および中程度の抗増殖特性を示すことにより実証される。興味深いことに、いくつかのHDAC阻害剤は、bizineと組み合わせて、LNCaP細胞の増殖を低下させることにおいて相加〜相乗効果を示すが、一方で他のHDAC阻害剤およびアザシチジンはこれを示さなかった。潜在的に有望な方向は、酸化ストレスに対する神経保護におけるLSD1阻害の適用である。結論として、bizineは、生理学的および病態生理学的状態におけるLSD1のデメチラーゼ活性の機能的評価を続ける上での、有用なプローブであろうと考えられる。
【０２５８】
例３
代表的な化合物の合成
合成スキームの概要。本発明により開示される化合物は、市販のまたは容易に調製される出発材料から合成した。市販のアルデヒドおよび置換されているかまたは保護されているヒドラジンのいずれかを用いる還元的アミノ化を介して、ヒドラジン部分に対する置換を含む一連の化合物を調製した（Calabretta, R., et al. (1991)）。
その後のヒドラジンの脱保護は、化合物９ａ〜ｂ、９ｄおよび９ｆ〜ｇを生じるために必要であるため塩酸の存在下において行い、これらを、遊離塩基として、または二塩酸塩として単離した（図８）。加えて、アルキル鎖におけるヘテロ原子置換および全体的な鎖長のバリエーション、ならびにフェニル環のパラ位に対する置換を有するフェネルジン誘導体は、市販の出発材料から１ステップで容易に調製した（図９）。過剰の無水ヒドラジンによる多様なアルキルブロミドの求核置換により、所望される化合物９ｃ、９ｅ、９ｈ、１０ａ〜ｂおよび１４がもたらされた（Lee, Y., et al. (2001)；Baraldi, P. G., et al. (1998)）。
【０２５９】
さらに、より大きな疎水性基がフェネルジンフェニル環のパラ位に結合している一連の化合物を調製した（スキーム２）。過剰の安息香酸無水物を、２−（４−アミノフェニル）エタノールで直接的に処置し、アリールアミンおよび脂肪族アルコールのアシル化をもたらした。あるいは、過剰量の、アルキルリンカーの長さが異なる、多様なフェニルアルキルで置換された酸を、塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換し、次いで２−（４−アミノフェニル）エタノールで処置し、これにより、無水物反応から得られるものと類似のジアシル化生成物を生じた。エステルを、次いで水酸化ナトリウムで鹸化して、所望されるアルコール１６ａ〜ｂおよび１６ｄを提供した。トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いるAppel反応を使用して、アルコールをそれぞれのアルキルブロミド１７ａ〜ｃに変換した。次いで、アルキルブロミドを、過剰の無水ヒドラジンで処置して、所望される最終生成物１２ａ〜ｂおよび１２ｄを提供し、これらを、実験セクションにおいて詳細に記載されるように塩酸塩として単離した。
【０２６０】
１２ｄのヒドラジンに対して遠位のフェニル環に対するアルキルリンカーおよび置換のさらなるバリエーションもまた調べた。４−（４−クロロフェニル）ブタン酸および４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸を、それぞれのケト酸からWolff-Kishner還元を介して得た（スキーム３）（Carroll, F. I., et al. (2009)）。
標準的なカルボジイミドカップリング条件を用いてアミド結合の形成を達成し、対応する酸および２−（４−アミノフェニル）エタノールから中間体アルコール１６ｃ、１６ｅ〜ｋ、１８ａ〜ｂおよび１９を生成した。その後のメシラートへの変換（Romeiro, L. A. S., et al., (2011)）と、その後の過剰の無水ヒドラジンでの求核置換により、所望される生成物を生じ、これを、実験セクションにおいて示されるように、硫酸塩またはシュウ酸塩１２ｃ、１２ｅ〜ｋ、１５ａ〜ｂおよび１３として単離した（図１０）。
【０２６１】
初めに１６ｄのアルコールをシリルエーテルとして保護することにより、Ｎ置換されたアミドの調製を達成し（Walsh, T., et al. (1999)）、共通中間体２０を生成した。それぞれ水素化ナトリウム（Peng, Y., et al. (2009)）またはtert−ブトキシカリウムのいずれかを塩基として用いる、ヨウ化メチルまたは塩化ベンジルでのアミド窒素の置換と、その後のTBAFの存在下における脱保護（Davies, S., et al. (2008)）により、中間体アルコール２１ａ〜ｂの生成がもたらされる。アルコールからヒドラジンへの変換は、先に記載されるとおりに行い、最終生成物をシュウ酸塩１２ｌ〜ｍとして単離した（図１１）。
【０２６２】
一般。NMRスペクトルは、Bruker 400MHz（１Ｈ、４００ＭＨｚ；１３Ｃ、１０１ＭＨｚ）、Varian 400MHz（１Ｈ、４００ＭＨｚ）、またはBruker 500MHz（１Ｈ、５００ＭＨｚ；１３Ｃ、１２５ＭＨｚ）のいずれかの分光器において記録した。化学シフト（δ）は、内部テトラメチルシランに相対的な百万分率において；カップリング定数（Ｊ）はヘルツにおいて（Ｈｚ）表す。以下の略語は、多重度を記載するために用いた：br（broad）、s（singlet）、d（doublet）、t（triplet）、quin（quintet）、m（multiplet）、dd（double doublet）、td（triple doublet）、dt（double triplet）。ACD/NMR Processor Academic Addition、バージョン12.01（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada, 2013）を用いてNMRスペクトルを処理した。DMSO−ｄ６を単独のNMR溶媒として用いた場合、ヒドラジンプロトンが観察可能であった；しかし、ピークは非常に広く、正確に統合することができなかった。高分解ESI/APCIスペクトルは、カリフォルニア大学（Riverside）のMass Spectrometry FacilityにおけるAgilent LCTOF装置（NSF助成CHE-0541848）、またはイリノイ大学（Cicago）のResearch Resources Center Mass Spectrometry FacilityにおけるShimadzu IT-TOF装置のいずれかにおいて記録した。溶媒は、Aldrichから無水物として購入し、受け取った状態で用いた。出発材料および試薬は、市販のソースから購入し、やはり受け取った状態で用いた。プレコートされたガラス補強シリカゲルプレート（Sigma-Aldrich F254、６０Å抗サイズ、２５０μＭ厚）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、反応の進行をモニタリングした。
【０２６３】
ヒドラジン転置反応のための一般手順Ａ。アルゴン下において、丸底フラスコ中のＥｔＯＨ（１〜３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なアルキルブロミド（１モル当量）の撹拌された溶液に、ヒドラジン（４〜２３モル当量）を添加した。混合物を一晩還流し、その後、揮発物質を真空中で取り除き、残りの生成物を１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解した。水性層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を真空中で乾燥させた。残渣をＭｅＯＨ（１〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解し、６ＮのＨＣｌ溶液（０．３〜０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら添加した。２０分後、揮発物質を真空中で取り除き、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏからの再結晶化を介して所望される生成物を精製した。
【０２６４】
還元的ヒドラジン化のための一般手順Ｂ。窒素下において氷上で、丸底フラスコ中で、適切なアルデヒド（１モル当量）をＭｅＯＨ中で溶解した（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）。この撹拌された溶液に、１−boc−１−メチルヒドラジン（１モル当量）を滴加する。３０分後に氷槽を取り除き、反応を２時間にわたり撹拌したままにした。氷上での冷却反応後に、シアノホウ酸化水素ナトリウム（１．７５モル当量）を酢酸（１５０μＬ／ｍｍｏｌ、１．５％ｖ／ｖ）と共にゆっくりと添加した。ＥｔＯＨを、次いで真空中で取り除き、飽和炭酸水素ナトリウムまたは１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）のいずれかを添加した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、真空中で乾燥させた。生成物を、次いで、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製した（ＳｉＯ２、７５〜９０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。塩基をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解し、溶液を氷上で撹拌しながら６ＮのＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応を真空中で濃縮し、濾過した。生じた沈殿を冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、所望される生成物を生じた。
【０２６５】
ヒドラジン転置反応のための一般手順Ｃ。窒素下において、丸底フラスコ中で、適切なアルキルブロミド（１モル当量）をＥｔＯＨ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解した 。この撹拌された溶液に、無水ヒドラジン（２０モル当量）を滴加した。溶液を、次いで、加熱して、ＴＬＣによりモニタリングしながら０．５〜１．７５時間にわたり還流した。冷却した後、ＥｔＯＨを真空中で取り除き、１ＮのＮａＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。水性層をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出し、真空中で乾燥させた。塩基を、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解し、氷上で撹拌しながら６ＮのＨＣｌ（２．５〜３．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を、その後１０〜１５分にわたり氷上で攪拌し続け、沈殿を濾過し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、所望される生成物を生じた。
【０２６６】
アミドカップリングのための一般手順Ｄ。適当な酸（１モル当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ、０．２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解した。撹拌された溶液を、次いで氷槽中に置き、塩化チオニル（５モル当量）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、生じた溶液を氷上で１０分間にわたり撹拌し、次いで油槽に移して、５５℃まで加熱した。溶液を、次いで７．２５〜７．５０時間にわたり撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。溶液を、次いでＲＴまで冷却し、乾燥させて適切な酸塩化物を得た。酸塩化物を乾燥させながら、２−（４−アミノフェニル）エタノール（２．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、窒素下に置き、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解した。撹拌された溶液を氷上に置き、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、１０２．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、固体の乾燥させた酸塩化物をゆっくりと添加した。添加が完了した後、生じた溶液を一晩撹拌し、ＲＴまで加温させた。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、有機相を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。固体を、次いでＲＴでＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で溶解し、この撹拌された溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２０〜５０ｍＬ）を少しずつ添加した。６時間にわたり撹拌を続け、反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して（ＳｉＯ２、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、所望される生成物を生じた。
【０２６７】
臭素付加のための一般手順Ｅ。窒素下において、丸底フラスコ中で、適切なアルコール（１モル当量）をＤＣＭ（８〜２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解した。この撹拌された溶液に、トリフェニルホスフィン（２モル当量）および四臭化炭素（２モル当量）を添加した。生じた溶液を６時間にわたり撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、溶液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して（ＳｉＯ２、２０〜２５％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、所望される生成物を得た。
【０２６８】
アミドカップリングのための一般手順Ｆ。適当な酸、２−（４−アミノフェニル）エタノール（１モル当量）、ＥＤＣ（１．２モル当量）およびＤＭＡＰ（０．１モル当量）を、アルゴン下において０℃で丸底フラスコ中に入れ、無水ＤＣＭ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で溶解した。反応混合物をＲＴまで加温させ、一晩攪拌した（約１６時間）。次いで、反応をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注入し、１ＮのＨＣｌの水溶液でｐＨを約４に調整した。有機層を単離し、水性層を、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）および鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。他に記述されない限り、ＥｔＯＡｃからの再結晶化を介して所望される生成物を精製した。
【０２６９】
メシラート形成およびヒドラジン転置反応のための一般手順Ｇ。対応するアルコールおよびトリエチルアミン（１．２モル当量）を、アルゴン下において無水ＤＣＭ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、氷槽中で０℃まで冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド（１．１モル当量）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解して滴加した。反応を１時間にわたり０℃で撹拌し、次いでＲＴまで加温させ、さらに１〜３時間にわたり、またはＴＬＣにより完了が証明されるまで撹拌した。次いで、反応を０．５ＮのＨＣｌの水溶液（約１０ｍＬ）中にゆっくりと注入し、ＤＣＭを添加し、（１０ｍＬ）、有機層を単離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をアルゴン下に置き、９５％ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に取り込ませ、氷槽中で０℃まで冷却した。ヒドラジン（２０モル当量）を９５％ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中で溶解し、０℃で反応に滴加した。反応をＲＴまで加温させ、次いで２時間にわたり還流しながら加熱した（約８０℃）。反応が完了したことがＴＬＣにより証明された後、それをＲＴまで冷却し、１ＮのＮａＯＨの水溶液（８０ｍＬ）で処置した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、有機層を単離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出し、次いで組み合わせた有機抽出物を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。塩形成および精製については、個々の化合物を参照のこと。
【０２７０】
硫酸塩形成のための一般手順Ｈ。粗ヒドラジンをＭｅＯＨ中で溶解し（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、氷槽中で０℃まで冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（０．５５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、３０分間にわたり０℃で撹拌を続けた。生じた沈殿を濾過により単離し、冷ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。所望される生成物の沈殿を促進するためにＥｔ２Ｏを滴加してもよい。
【０２７１】
シュウ酸塩形成のための一般手順Ｉ。シュウ酸（０．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）中で溶解し、氷槽中で０℃まで冷却した。次いで、粗ヒドラジドをＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で溶解し、０℃でシュウ酸の溶液に滴加した。その後３０分間にわたり撹拌を続け、所望される生成物の沈殿を促進するためにＥｔ２Ｏを滴加した。生じた沈殿を濾過により単離し、冷ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０２７２】
１−メチル−２−（２−フェニルエチル）ヒドラジン二塩酸（９ａ）：０℃で、丸底フラスコ中で、無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のフェニルアセトアルデヒド（２００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔ−ブチル１−メチルカルボキシラート（０．２５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．１５ｍＬ、１．５％ｖ／ｖ）を添加する。反応混合物をＲＴまで加温させ、２時間にわたり撹拌する。次いで、シアノホウ酸化水素ナトリウム（１９３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで一晩撹拌を続けた。完了後、揮発物質を真空中で取り除き、所望される化合物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することにより（ＳｉＯ２、７５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、無色のオイルを生じた（１６８ｍｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30 (m, 5H), 3.10 (m, 5H), 2.82 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).この化合物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中に取り込ませ、これに、６ＭのＨＣｌの水溶液（１ｍＬ）をＲＴで添加した。反応を２時間にわたり撹拌し、次いで揮発物質を真空中で取り除き、所望される生成物を白色固体として単離した（１３７ｍｇ、９２％）。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.27 (m, 5H), 3.23 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 138.55, 128.59, 128.40, 126.31, 48.62, 33.97, 32.41.
【０２７３】
１，１−ジメチル−２−（２−フェニルエチル）ヒドラジン（９ｂ）：０℃での丸底フラスコ中の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のフェニルアセトアルデヒド（０．２０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１４３μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸（０．１５ｍＬ、１．５％ｖ／ｖ）を添加する。反応混合物をＲＴまで加温させ、２時間にわたり撹拌する。次いで、シアノホウ酸化水素ナトリウム（１９３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで一晩撹拌を続けた。完了後、揮発物質を真空中で取り除き、所望される生成物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し（ＳｉＯ２、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、無色のオイルとして単離した（１００ｍｇ、３６％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.27 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 
【０２７４】
（３−フェニルプロピル）ヒドラジン二塩酸（９ｃ）：３−フェニルプロピルブロミド（３８０μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って表題の化合物を合成し、白色固体として単離した（０．２５６ｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ7.24 (m, 5H), 3.05 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (quin, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 142.00, 129.74, 129.55, 127.46, 52.22, 33.71, 28.04.
１−メチル−２−（３−フェニルプロピル）ヒドラジン二塩酸（９ｄ）：ヒドロシンナムアルデヒド（２６３μＬ、２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って表題の化合物を合成し、白色粉末として単離した（０．０５６ｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.22 (m, 5H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (quin, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, MeOD): δ 142.36, 129.67, 129.56, 127.32, 49.11, 35.56, 33.88, 29.20. ESI-HRMS: calcd. for C10H16N2: [M+H]+ = m/z 165.1391, found: [M+H]+ = m/z 165.1386.
［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ヒドラジン二塩酸（９ｅ）：１−（３−ブロモプロピル）−４−メトキシベンゼン（５２４μＬ、３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って表題の化合物を合成し、白色粉末として単離した（０．０５２ｇ、７．２％）。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.14 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 (quin, J = 7.6 Hz, 2H).
【０２７５】
１−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−２−メチルヒドラジン二塩酸（９ｆ）：３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒド（３１７μＬ、２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂに従って表題の化合物を合成し、白色粉末として単離した（０．２１７ｇ、５６％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125, MHz, DMSO-d6): δ 157.49, 133.00, 129.20, 113.75, 54.97, 46.77, 34.08, 31.32, 27.70. ESI-HRMS: calcd. for C11H18N2O: [M+H]+ = m/z 195.1496, found: [M+H]+ = m/z 195.1492.
Ｎ’−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］アセトヒドラジン（９ｇ）：窒素下において氷上で、アセチルヒドラジド（５９３ｍｇ、８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアルデヒド（０．３１７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分後に氷槽を取り除き、反応を２時間にわたり撹拌したままにした。揮発物質を真空中で取り除き、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、真空中で乾燥させた。次いでフラッシュクロマトグラフィーを介して生成物を精製することにより（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、中間体（０．１０７ｇ、２４％）を白色粉末として生じた。窒素下において、中間体（０．１０７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３００μＬ、１．５％ｖ／ｖ）と共にゆっくりと添加した。反応を一晩攪拌したままにした。次いでＭｅＯＨを真空中で取り除き、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、真空中で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製（ＳｉＯ２、２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、所望される生成物を白色粉末として生じた（０．０９５ｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.75 (quin, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 171.61, 159.50, 135.35, 130.46, 114.92, 55.78, 52.21, 33.43, 30.95, 20.74. ESI-HRMS: calcd. for C12H18N2O2: [M+H]+ = m/z 223.1437, found: [M+H]+ = m/z 223.1441.
（４−フェニルブチル）ヒドラジン二塩酸（９ｈ）：４−ブロモブチルベンゼン（１．００ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って表題の化合物を合成し、白色固体として単離した（０．６４０ｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.20 (m, 5H), 3.05 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H).
【０２７６】
（２−フェノキシエチル）ヒドラジン二塩酸（１０ａ）：ベータ−ブロモフェネトール（０．５００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って表題の化合物を合成し、オフホワイトの固体として単離した（０．１３６ｇ、３６％）。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.30 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 7.4 Hz, 2H), 6.98 (m, 3H), 4.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 4.4 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3/MeOD): δ 157.60, 129.46, 121.64, 114.45, 62.68, 49.74.
（３−フェノキシプロピル）ヒドラジン二塩酸（１０ｂ）：ベータ−ブロモプロピルフェノキシエーテル（３６６μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って表題の化合物を合成し、オフホワイトの固体として単離した（０．１７９ｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, MeOD): 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (m, 3H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (quin, J = 7.0 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 160.12, 130.66, 122.25, 115.67, 66.28, 50.30, 26.63.
【０２７７】
｛３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］プロピル｝ヒドラジン（１４）：１−（３−ブロモプロピル）−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って表題の化合物を合成し、白色粉末として単離した（０．１５２ｇ、３４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 3.0 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.83 (quin, J = 7.1 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 156.68, 137.26, 133.11, 129.31, 128.46, 127.81, 127.69, 114.72, 69.16, 49.83, 31.16, 26.63. ESI-HRMS: calcd. for C16H20N2O: [M+H]+ = m/z 257.1654, found: [M+H]+ = m/z 257.1648.
４−（３−ヒドラジニルプロピル）モルホリン（１１）：ChemBridge Screening Libraryから購入した（カタログ＃9195784）。
【０２７８】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ベンズアミド（１６ａ）：窒素下において、２−（４−アミノフェニル）エタノール（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中で溶解した。撹拌された溶液を氷上に置き、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．９ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、安息香酸無水物（１４．８ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、溶液を一晩撹拌し、ＲＴまで加温させた。ＤＣＭ（１００ｍＬ）をこの溶液に添加し、有機相を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。中間体を、次いでＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で溶解した。この撹拌された溶液に、１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を少しずつ添加した。生じた溶液をＲＴで６時間にわたり撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。次いで、溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて粗生成物を得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィーを介して精製することにより（ＳｉＯ２、５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物をオフホワイトの固体として生じた（０．６００ｇ、１７％）。1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.92 (m, 2H), 7.54 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 3.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
【０２７９】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−フェニルアセタミド（１６ｂ）：フェニル酢酸（５．９５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｄに従って表題の化合物を合成し、オフホワイトの固体として単離した（３．２０ｇ、８６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド（１６ｄ）：４−フェニルブタン酸（７．１８ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｄに従って表題の化合物を合成し、単離して、純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た（６．２０ｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.04 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).
【０２８０】
Ｎ−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］ベンズアミド（１７ａ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ベンズアミド１６ａ（０．６００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って表題の化合物を合成し、単離して、最終生成物をオフホワイトの固体として得た（０．６００ｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.86 (dd, J1 = 8.2 Hz, J2 = 1.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 165.76, 136.69, 135.06, 134.82, 131.81, 129.26, 128.72, 126.98, 120.44, 38.74, 33.04.
Ｎ−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−２−フェニルアセタミド（１７ｂ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−フェニルアセタミド１６ｂ（０．７５０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って表題の化合物を合成し、単離して、所望される生成物をオフホワイトの固体として得た（０．５００ｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (m, 8H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.12, 136.38, 134.93, 134.34, 129.44, 129.15, 129.10, 127.61, 120.04, 44.68, 38.63, 33.03. ESI-HRMS: calcd. for C16H16NOBr: [M+H]+ = m/z 318.0497, found: [M+H]+ = m/z 318.0488.
Ｎ−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド（１７ｃ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド１６ｄ（０．７００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って表題の化合物を合成し、単離して、純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た（０．５００ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.20 (m, 5H), 3.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.98, 141.26, 136.63, 134.68, 129.16, 128.46, 128.40, 126.01, 119.99, 38.69, 36.66, 34.99, 33.04, 26.81. ESI-HRMS: calcd. for C18H20NOBr: [M+H]+ = m/z 346.0808, found: [M+H]+ = m/z 346.0801.
【０２８１】
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］ベンズアミド二塩酸（１２ａ）：Ｎ−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］ベンズアミド１７ａ（０．４００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って表題の化合物を合成し、単離して、生成物を白色粉末として得た（０．３７０ｇ、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32, (s, 1H), 7.97 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 1.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 165.53, 137.74, 134.95, 133.26, 131.65, 128.80, 128.46, 127.78, 120.68, 51.37, 30.85.  ESI-HRMS: calcd. for C15H17N3O: [M+H]+ = m/z 256.1447, found: [M+H]+ = m/z 256.1444.
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−２−フェニルアセタミド二塩酸（１２ｂ）：Ｎ−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−２−フェニルアセタミド１７ｂ（０．４００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｃに従って表題の化合物を合成し、単離して、生成物を白色粉末として得た（０．１８８ｇ、５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.37 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, MeOD): δ 172.37, 138.22, 137.00, 136.84, 130.26, 130.15, 129.72, 128.08, 121.69, 57.22, 44.79, 34.39.  ESI-HRMS: calcd. for C16H19N3O: [M+H]+ = m/z 270.1605, found: [M+H]+ = m/z 270.1601.
【０２８２】
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド二塩酸（１２ｄ）：窒素下において、Ｎ−［４−（２−ブロモエチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド１７ｃ（０．４００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で溶解した。この撹拌された溶液に、無水ヒドラジン（０．７２０ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、溶液を１時間にわたり還流し、ＴＬＣによりモニタリングした。冷却した後、ＥｔＯＨを取り除き、１ＮのＮａＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。水性層をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出し、真空中で乾燥させた。次いで、ヒドラジン遊離塩基をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解し、氷上で撹拌しながら６ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を滴加した。その後１０分間にわたり、溶液を氷上で攪拌し続け、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、反応を真空中で濃縮することにより沈殿を生じ、これを濾過し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄した。沈殿を乾燥させることにより、明黄色粉末として生成物を生じた（０．１３２ｇ、３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSOd6):  δ 9.89 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 170.94, 141.76, 137.90, 132.41, 128.78, 128.39, 128.38, 125.85, 119.29, 51.42, 35.79, 34.70, 30.79, 26.92. ESI-HRMS: calcd. for C18H23N3O: [M+H]+ = m/z 298.1913, found: [M+H]+ = m/z 298.1914.
【０２８３】
４−（４−クロロフェニル）ブタン酸：４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８５重量％、０．７９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark装置および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中に入れ、ＲＴでジエチレングリコール（１０ｍＬ）中で懸濁した。次いで、ヒドラジン一水和物（５０重量％、１．２０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＲＴでゆっくりと反応に添加し、その後、２時間にわたり１２０〜１３０℃まで加熱した。反応は、約４５分間にわたる加熱の後で均一になった。２時間後、温度を１８０〜２００℃まで上昇させ、反応をさらに３時間にわたり撹拌して、Dean-Starkトラップを介して残りのヒドラジンおよび水を取り除いた。次いで反応をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２．５ＮのＨＣｌの水溶液（２０ｍＬ）中に注入した。懸濁液を氷槽中で冷却し、生じた沈殿を濾過により単離した。残りのジエチレングリコールを取り除くために、固体をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）中で溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、２．５ＮのＨＣｌの水溶液（２０ｍＬ）中に注入した。懸濁液を再び氷槽中で冷却し、沈殿を濾過により単離し、冷Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。表題の化合物を、白色固体として単離した（０．８９ｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (br, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 174.16, 140.57, 130.41, 130.17, 128.20, 33.63, 32.95, 26.11. ESI-LRMS: [M-H]- = m/z 284.3. ESI-HRMS: calcd. for C10H11ClO2: [M-H]- = m/z 197.0375, found: [M-H]- = m/z 197.0379.
【０２８４】
４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸：４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸（０．９８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（８５重量％、０．７９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Dean-Stark装置および還流冷却器を装着した丸底フラスコ中に入れ、ＲＴでジエチレングリコール（１０ｍＬ）中で懸濁した。次いで、ヒドラジン一水和物（５０重量％、１．２０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＲＴでゆっくりと反応に添加し、その後、それを２時間にわたり１２０〜１３０℃まで加熱した。反応は、約４５分間にわたる加熱の後で均一になった。２時間後、温度を１８０〜２００℃まで上昇させ、反応をさらに３時間にわたり撹拌して、Dean-Starkトラップを介して残りのヒドラジンおよび水を取り除いた。次いで、反応をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、２．５ＮのＨＣｌの水溶液（２０ｍＬ）中に注入した。有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望される生成物を透明な粘性のオイルとして得た（０．３２ｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 11.50 (br, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.97 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 180.16, 161.34 (d, J = 243.4 Hz), 136.74, 129.76 (d, J = 7.3 Hz), 115.09 (d, J = 20.9 Hz), 34.09, 33.20, 26.24.
【０２８５】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミド（１６ｃ）：３−フェニルプロパン酸（１．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成し、白色固体として単離した（２．３６ｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  δ 9.80 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.55 (td, J1 = 7.1 Hz, J2 = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.08, 141.19, 137.12, 134.08, 128.95, 128.27, 128.21, 125.89, 118.99, 62.24, 38.45, 37.88, 30.85. ESI-HRMS: calcd. for C17H19NO2: [M+H]+ = m/z 270.1489, found: [M+H]+ = m/z 270.1501.
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−フェニルペンタンアミド（１６ｅ）：５−フェニルペンタン酸（０．８９ｇ、５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成した。ヘキサンの滴加により促進されたＥｔＯＡｃからの再結晶化による精製により、所望される生成物を白色の結晶性固体として得た（１．１２ｇ、７５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.65 (br, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 171.21, 142.07, 136.28, 134.41, 129.45, 128.36, 128.31, 125.78, 120.19, 63.57, 38.53, 37.48, 35.65, 30.97, 25.22. ESI-HRMS: calcd. for C19H23NO2: [M+H]+ = m/z 298.1802, found: [M+H]+ = m/z 298.1807.
【０２８６】
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブタンアミド（１６ｆ）：４−（４−クロロフェニル）ブタン酸（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成した。ヘキサンの滴加により促進されたＥｔＯＡｃからの再結晶化による精製により、所望される生成物を白色固体として得た（０．８９ｇ、９３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 H, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.55 (td, J1 = 7.1 Hz, J2 = 5.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87 (q, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.56, 140.68, 137.20, 134.02, 130.37, 130.21, 128.92, 128.18, 119.01, 62.27, 38.46, 35.52, 33.82, 26.57. ESI-HRMS: calcd. for C18H20ClNO2: [M+H]+ = m/z 318.1255, found:  [M+H]+ = m/z 318.1268.
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブタンアミド（１６ｇ）：４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（０．３２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成し、白色固体として単離した（０．５３ｇ、９４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (m, 4H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.55 (td, J1 = 7.1 Hz, J2 = 5.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.61, 160.60 (d, J = 241.6 Hz), 137.76 (d, J = 2.7 Hz), 137.20, 134.03, 130.02 (d, J = 8.2 Hz), 128.92, 119.01, 114.91 (d, J = 20.9 Hz), 62.27, 38.46, 35.58, 33.70, 26.83. ESI-HRMS: calcd. for C18H20FNO2: [M+H]+ = m/z 302.1551, found: [M+H]+ = m/z 302.1559.
【０２８７】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド（１６ｈ）：４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸（０．５８ｇ、３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、２５〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望される生成物を白色固体として得た（０．７４ｇ、７９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.42 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 171.17, 157.84, 136.26, 134.42, 133.34, 129.43, 129.35, 120.18, 113.80, 63.53, 55.22, 38.52, 36.59, 34.10, 27.07. ESI-HRMS: calcd. for C19H23NO3: [M+H]+ = m/z 314.1751, found: [M+H]+ = m/z 314.1763.
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−（４−ニトロフェニル）ブタンアミド（１６ｉ）：４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成し、白色固体として単離した（１．４９ｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.60 (br, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.93 (quin, J = 7.5 Hz, 2H).  13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.44, 150.23, 145.87, 137.16, 134.09, 129.67, 128.95, 123.45, 119.04, 62.29, 38.47, 35.48, 34.35, 26.20. ESI-HRMS: calcd. for C18H20N2O4: [M+H]+ = m/z 329.1496, found: [M+H]+ = m/z 329.1501.
【０２８８】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（１６ｊ）：３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．８３ｇ、５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成し、白色固体として単離した（１．４３ｇ、８２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 7.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H), 6.69 (td, J1 = 7.4 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H), 4.58 (br, 1H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.57, 155.07, 137.20, 134.00, 129.63, 128.94, 127.24, 126.98, 119.01, 118.84, 114.84, 62.27, 38.46, 36.25, 25.59. ESIHRMS: calcd. for C17H19NO3: [M+H]+ = m/z 286.1438, found: [M+H]+ = m/z 286.1445.
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（１６ｋ）：３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（０．８３ｇ、５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、所望される生成物を透明な粘性のオイルとして得、これは一晩静置することにより固体化して、白色固体を形成した（０．６７ｇ、４７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):  9.80 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.57 (dt, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.55 (td, J1 = 7.1 Hz, J2 = 5.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.15, 157.28, 142.61, 137.16, 134.08, 129.19, 128.96, 119.01, 118.80, 115.24, 112.88, 62.27, 38.47, 37.86, 30.86. ESI-HRMS: calcd. for C17H19NO3: [M+H]+ = m/z 286.1438, found: [M+H]+ = m/z 286.1449.
【０２８９】
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミド硫酸塩（１２ｃ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミド１６ｃ（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｈに従って硫酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．２５ｇ、６７％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (m, 7H), 3.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 173.91, 142.23, 138.76, 134.18, 130.23, 129.62, 129.54, 127.38, 122.03, 53.71, 39.87, 32.93, 32.12. ESI-HRMS: calcd. for C17H21N3O: [M+H]+ = m/z 284.1757, found: [M+H]+ = m/z 284.1770.
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−５−フェニルペンタンアミドシュウ酸塩（１２ｅ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−フェニルペンタンアミド１６ｅ（０．３０ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｉに従ってシュウ酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．３２ｇ、８０％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (m, 7H), 3.24 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.71 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 171.02, 163.93, 142.04, 137.77, 132.34, 128.74, 128.25, 128.23, 125.63, 119.21, 51.48, 36.19, 34.89, 30.78, 30.63, 24.80. ESI-HRMS: calcd. for C19H25N3O: [M+H]+ = m/z 312.2070, found: [M+H]+ = m/z 312.2081.
【０２９０】
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］ブタンアミド硫酸塩（１２ｆ）：４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブタンアミド（１６ｆ）（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｈに従って硫酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．３１ｇ、７３％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (m, 6H), 3.25 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.73, 140.67, 137.77, 132.29, 130.39, 130.22, 128.76, 128.21, 119.27, 51.48, 35.54, 33.82, 30.81, 26.57. ESI-HRMS: calcd. for C18H22ClN3O: [M+H]+ = m/z 332.1524, found: [M+H]+ = m/z 332.1537.
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］ブタンアミド硫酸塩（１２ｇ）：４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブタンアミド１６ｇ（０．３０ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｈに従って硫酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．２４ｇ、５８％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (m, 4H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 174.39, 162.94 (d, J = 242.5 Hz), 139.00 (d, J = 3.63 Hz), 138.95, 134.11, 131.23 (d, J = 7.3 Hz), 130.23, 121.90, 116.08 (d, J = 21.8 Hz), 53.72, 37.29, 35.56, 32.20, 28.79. ESI-HRMS: calcd. for C18H22FN3O: [M+H]+ = m/z 316.1820, found: [M+H]+ = m/z 316.1825.
【０２９１】
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド硫酸塩（１２ｈ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド１６ｈ（０．６３ｇ、２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｈに従って硫酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．５７ｇ、６７％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.93, 157.44, 137.82, 133.51, 132.30, 129.25, 128.78, 119.29, 113.73, 54.98, 51.53, 35.72, 33.74, 30.82, 27.07. ESI-HRMS: calcd. for C19H25N3O2: [M+H]+ = m/z 328.2020, found: [M+H]+ = m/z 328.2026.
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−４−（４−ニトロフェニル）ブタンアミド硫酸塩（１２ｉ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−（４−ニトロフェニル）ブタンアミド１６ｉ（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｈに従って硫酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．２９ｇ、６５％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.92 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.63, 150.24, 145.90, 137.75, 132.37, 129.71, 128.80, 123.48, 119.31, 51.52, 35.52, 34.36, 30.83, 26.22. ESI-HRMS: calcd. for C18H22N4O3:  [M+H]+ = m/z 343.1765, found: [M+H]+ = m/z 343.1768.
【０２９２】
２−（３−｛［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェニルメタンスルホナートシュウ酸塩（１２ｊ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド１６ｊ（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｉに従ってシュウ酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．１６ｇ、３４％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 169.97, 163.85, 147.33, 137.64, 134.27, 132.49, 130.55, 128.78, 127.73, 127.22, 122.09, 119.27, 51.46, 38.30, 36.09, 30.80, 25.03. ESI-HRMS: calcd. for C18H23N3O4S: [M+H]+ = m/z 378.1482, found: [M+H]+ = m/z 378.1499.
３−（３−｛［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェニルメタンスルホナートシュウ酸塩（１２ｋ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド１６ｋ（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｉに従ってシュウ酸塩を調製した。所望される生成物を、オフホワイトの固体として単離した（５６ｍｇ、１２％）。1H NMR (500 MHz, DMSOd6/MeOD): δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.00, 164.09, 149.13, 143.76, 137.61, 132.54, 129.92, 128.79, 127.32, 121.93, 119.77, 119.27, 51.48, 37.43, 37.36, 30.79, 30.40. ESI-HRMS: calcd. for C18H23N3O4S:  [M+H]+ = m/z 378.1482, found: [M+H]+ = m/z 378.1499.
【０２９３】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（１８ａ）：３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成し、白色固体として単離した（０．８２ｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.06 (td, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J1 = 7.5 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.56 (td, J1 = 7.2 Hz, J2 = 5.3 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.71, 137.23, 136.21, 134.02, 128.95, 127.01, 122.13, 120.90, 119.00, 118.34, 118.14, 113.70, 111.31, 62.27, 38.47, 37.22, 20.83. ESI-HRMS: calcd. for C19H20N2O2: [M+H]+ = m/z 309.1598, found: [M+H]+ = m/z 309.1603.
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタンアミド（１８ｂ）：４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸（０．６１ｇ、３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成し、白色固体として単離した（０．４１ｇ、４３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 HZ, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.06 (dt, J1 = 7.1 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H), 6.97 (dt, J1 = 7.1 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.56 (td, J1 = 7.1 Hz, J2 = 5.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96 (quin, 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.97, 137.29, 136.31, 133.97, 128.93, 127.17, 122.28, 120.81, 119.01, 118.29, 118.10, 114.01, 111.31, 62.29, 38.48, 36.14, 25.95, 24.31. ESI-HRMS: calcd. for C20H22N2O2: [M+H]+ = m/z 323.1754, found: [M+H]+ = m/z 323.1759.
【０２９４】
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド硫酸塩（１５ａ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド１８ａ（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｈに従って硫酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．２６ｇ、６２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/MeOD): δ 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD/DMSO-d6): δ 173.88, 139.09, 138.11, 134.05, 130.30, 128.73, 123.34, 122.56, 121.65, 119.82, 119.68, 115.34, 112.59, 53.55, 39.03, 32.14, 22.48. ESI-HRMS: calcd. for C19H22N4O: [M+H]+ = m/z 323.1866, found: [M+H]+ = m/z 323.1871.
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタンアミド硫酸塩（１５ｂ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタンアミド１８ｂ（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｈに従って硫酸塩を調製した。所望される生成物を、オフホワイトの固体として単離した（８４ｍｇ、１９％）。1H NMR (500 MHz, MeOD/DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (quin, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 171.12, 137.86, 136.31, 132.20, 128.76, 127.15, 122.28, 120.81, 119.27, 118.27, 118.09, 113.98, 111.33, 51.48, 36.14, 30.82, 25.95, 24.29. ESI-HRMS: calcd. for C20H24N4O: [M+H]+ = m/z 337.2023, found: [M+H]+ = m/z 337.2025.
【０２９５】
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド（１９）：（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン酸（０．７４ｇ、５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｆに従って表題の化合物を合成し、白色の結晶性固体として単離した（１．３４ｇ、８８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 7.61 (m, 5H), 7.42 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.59 (td, J1 = 7.1 Hz, J2 = 5.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 163.30, 139.90, 137.17, 134.76, 134.54, 129.69, 129.13, 128.99, 127.66, 122.37, 119.15, 62.25, 38.51. ESI-HRMS: calcd. for C17H17NO2: [M+H]+ = m/z 268.1332, found: [M+H]+ = m/z 268.1342.
（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド硫酸塩（１３）：（２Ｅ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパ−２−エンアミド１９（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｈに従って硫酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．２４ｇ、６４％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.63 (m, 5H), 7.41 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 163.48, 140.04, 137.80, 134.75, 132.80, 129.75, 129.00, 128.96, 127.76, 122.38, 119.44, 51.49, 30.89. ESI-HRMS: calcd. for C17H19N3O: [M+H]+ = m/z 282.1601, found: [M+H]+ = m/z 282.1608.
【０２９６】
Ｎ−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド（２０）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド１６ｄ（０．９９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中で溶解し、これに、トリエチルアミン（１．２２ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。１６ｄが溶解したら、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中で溶解して、一度に反応に添加した。次いで、反応をＲＴで２時間にわたり撹拌し、その後それをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注入して、有機層を単離した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機画分を、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物中で溶解し、３インチのシリカゲルのパッド（６０Å、２００〜４００メッシュ）を通した。濾過物を真空中で濃縮することにより、所望される生成物を透明な粘性のオイルとして得た（１．２９ｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.43 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3):  δ 170.95, 141.31, 136.01, 135.08, 129.52, 128.44, 128.36, 125.95, 119.75, 64.43, 38.94, 36.65, 35.02, 26.84, 25.88, 18.27, 5.42. ESI-HRMS: calcd. for C24H35NO2Si: [M+H]+ = m/z 398.2510, found: [M+H]+ = m/z 398.2526.
【０２９７】
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド（２１ａ）：水素化ナトリウム（９５重量％、３３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置き、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中で懸濁し、氷槽中で０℃まで冷却した。次いで、Ｎ−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド２０（０．４０ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中で溶解し、０℃でゆっくりと反応に添加した。５分間にわたり撹拌を続け、次いでヨウ化メチル（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、１．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を反応に滴加した。０℃で３０分間反応を撹拌し、その後、それをＲＴまで加温して、さらに１６時間にわたり撹拌した。反応を次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間で分割した。有機層を単離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望される生成物を透明な粘性のオイルとして得た（０．３４ｇ、８２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.24 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.91 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.02 (s, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.84, 142.16, 141.78, 139.12, 130.44, 128.33, 128.17, 126.88, 125.68, 64.09, 38.96, 37.28, 35.22, 33.42, 26.99, 25.85, 18.27, -5.45. ESI-HRMS: calcd. for C25H37NO2Si: [M+H]+ = m/z 412.2666, found: [M+H]+ = m/z 412.2676.
Ｎ−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド（０．３２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解し、これにＲＴでテトラ−ｎブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了したことがＴＬＣにより証明されるまで（約２４時間）撹拌を続けた。次いで、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注入し、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望される生成物を透明な粘性のオイルとして得、これは真空下で固体化した（０．２２ｇ、９４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.23 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 (quin, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.91, 142.30, 141.70, 138.37, 130.20, 128.33, 128.16, 127.19, 125.68, 63.31, 38.62, 37.26, 35.16, 33.35, 26.94. ESI-HRMS: calcd. for C19H23NO2: [M+H]+ = m/z 298.1802, found: [M+H]+ = m/z 298.1810.
【０２９８】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド（２１ｂ）：カリウムテトラブトキシド（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下に置き、４ｍＬの１：１の無水ＤＣＭ／ＤＭＦの混合物中で懸濁し、氷槽中で０℃まで冷却した。次いで、さらなる４ｍＬの１：１の無水ＤＣＭ／ＤＭＦの混合物中に溶解したＮ−［４−（２−｛［tertブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド２０（０．４０ｇ、１ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加した。１５分間にわたり反応を撹拌し、その後、２ｍＬの１：１の無水ＤＣＭ／ＤＭＦの混合物中で溶解したベンジルブロミド（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃で反応に滴加した。反応をＲＴまで加温させ、次いで１６時間にわたり６０℃まで加熱した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加して有機層を単離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）さらに抽出し、組み合わせた有機画分をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望される生成物を透明な粘性のオイルとして得た（０．４０ｇ、８２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.29 (m, 7H), 7.19 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.63, 141.75, 140.36, 139.31, 137.72, 130.24, 128.79, 128.34, 128.24, 128.17, 127.95, 127.18, 125.67, 63.97, 52.93, 38.92, 35.17, 33.63, 26.98, 25.84, 18.24, -5.47.
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド（０．３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解し、これにＲＴでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了したことがＴＬＣにより証明されるまで（約２４時間）撹拌を続けた。次いで、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注入し、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望される生成物を透明な粘性のオイルとして得た（０．２５ｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.26 (m, 7H), 7.17 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.89 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 172.70, 141.73, 140.72, 138.41, 137.67, 129.99, 128.69, 128.38, 128.31, 128.19, 127.24, 125.71, 63.30, 52.95, 38.64, 35.16, 33.63, 26.95. ESI-HRMS: calcd. for C25H27NO2: [M+H]+ = m/z 374.2115, found: [M+H]+ = m/z 374.2125.
【０２９９】
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミドシュウ酸塩（１２ｌ）：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−Ｎ−メチル−４−フェニルブタンアミド２１ａ（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｉに従ってシュウ酸塩を調製した。所望される生成物を白色固体として単離した（０．１１ｇ、４０％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 (br, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD/DMSO-d6): δ 175.16, 165.52, 144.00, 142.98, 138.91, 131.44, 129.57, 129.50, 128.78, 127.05, 53.20, 37.88, 36.19, 34.35, 32.40, 28.41. ESI-HRMS: calcd. for C19H25N3O: [M+H]+ = m/z 312.2070, found: [M+H]+ = m/z 312.2079.
【０３００】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミドシュウ酸塩（１２ｍ）：Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−フェニルブタンアミド２１ｂ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｇに従って表題の化合物を合成し、一般手順Ｉに従ってシュウ酸塩を調製した。所望される生成物を、オフホワイトの固体として単離した（０．２３ｇ、４７％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.20 (m, 10H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 (quin, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 171.61, 164.24, 141.57, 140.53, 137.76, 137.57, 129.54, 128.27, 128.20, 128.18, 128.06, 127.74, 126.97, 125.69, 51.95, 50.95, 34.39, 32.78, 30.92, 26.64. ESI-HRMS: calcd. for C25H29N3O: [M+H]+ = m/z 388.2383, found: [M+H]+ = m/z 388.2396.
【０３０１】
マウスLSD2のｃＤＮＡクローニング。C57Black6マウス（Josh Mendell研究室からの寄贈）からの２つの卵巣は、Raghu Chivukulaにより切除され、急速凍結された。２００μＬの冷たいトリゾール（Invitrogen）を添加することによりＲＮＡを単離し、使い捨てのチップを用いて（Fisher）、手持ちのホモジェナイザーで試料をホモジェナイズした。さらなる８００μＬのトリゾールを添加して混合し、試料を１分間１２，０００×ｇで清澄化し、上清を新しいチューブに移し、イソプロパノールで沈殿させ、エタノールで洗浄し、空気乾燥して、次いで、２０μＬのＤＥＰＣ処理したｄｄＨ２Ｏ中で再懸濁した。ｃＤＮＡは、初めにDNase Iで消化し、次いでOligo-dTによるプライミングを用いるSuperscript III第１鎖合成系（Invitrogen）を製造者の指示に従って用いて逆転写することにより、調製した。Refseq LSD2は、プライマーAGCGCTCTGAGGTTTTCCAAおよびTGAGGGTCAGTGGTTGCAGAにより増幅し、約２．７ｋＢの産物を、ゲル精製し、StrataClone Blunt PCRクローニングキット（Agilent）を用いてクローニングした。クローンを完全にシーケンスし、１つはKdm1b、NM_172262.3のコード領域と完全に同一であることを同定した。
【０３０２】
LSD2の発現および精製。Ｃ末端Hisタグを有するマウスLSD2を発現させるために、本発明者らは、RefseqマウスLSD2をＮ末端で２５アミノ酸短縮し、それをpET28b中にNcoI部位とXhoI部位との間でインストールした。プライマー：TCGTCGACATGTCTGGGCGGCAGGCAAAGAAおよびAATAATCTCGAGAAAGGCTGCAATCTTGCTTGCTTCを用いてｃＤＮＡをＰＣＲ増幅し、PciIおよびXhoIで切断し、NcoI部位とXhoI部位との間で切断されたpET28b中にライゲーションした。次いで、Δ２５マウスLSD2を、マウスｃＤＮＡライブラリーからpET28bベクター中にサブクローニングし、E. coli BL21DE(3) codon plus細胞中で、Ｃ末端His6タグ付けされたタンパク質として過剰発現させた。細胞を、ＬＢ中で３７℃で０．６のＯＤ６００まで増殖させ、次いで０．２５ｍＭのIPTG（最終濃度）で誘導し、１６℃で２０時間にわたり増殖させた。細胞ペレットを５０００ｇでの２０分間にわたる遠心分離により収集し、cOmplete（ＥＤＴＡフリーのプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Roche））を含む冷たい溶解バッファー［２８０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、３．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．３ｍＭのPMSF、６．８μｇ／ｍＬのDNase Iおよび１０％のグリセロール（ｐＨ７．４）］中で再懸濁した。細胞を、次いで、フレンチプレスでの１回の通過（１６０００〜１８０００ｐｓｉ）を介して溶解し、２５０００ｇでの３０分間にわたる遠心分離によりライセートを清澄化した。６Ｌの培養物からの清澄化されたライセートを、樹脂平衡バッファー［２８０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、２０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、３．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４および１０％のグリセロール（ｐＨ７．４）］で予め平衡化した２ｍＬのNi Sepharose Fast Flow樹脂と共に、４℃で２時間にわたりインキュベートした。次いで、樹脂を平衡バッファー（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂を２０ｍＭのイミダゾールを含む平衡バッファー（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、タンパク質を１００ｍＭ、２００ｍＭおよび３００ｍＭのイミダゾールの連続ステップを含む平衡バッファー（３×５ｍＬ）で溶離させた。２００ｍＭのイミダゾール溶離液は、LSD2の最も純度の高い画分を含み、これはクマシー染色したSDSPAGEにより計測された。この画分を、１ｍＭのβ−メルカプトエタノールを含む平衡バッファー（３×２Ｌ）に対して透析した。透析されたLSD2-His6を、次いで４．３μＭまで濃縮した。
【０３０３】
LSD2酵素アッセイ。先に記載されるとおり（Forneris, F., et al. (2005)）過酸化水素の産生をモニタリングするペルオキシダーゼ共役アッセイを用いて初期速度測定を行った。反応の時間経過は、好気条件下において、サーモスタット付きセルホルダー（Ｔ＝２５℃）を備えたBeckman Instruments DUシリーズ600分光光度計を用いて測定した。５０ｍＭのHEPESバッファー（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭの４−アミノアンチプリン、１ｍＭの３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼン−スルホン酸、０．７６μＭのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（Worthington Biochemical Corp.）、２０μＭのフェネルジンアナログおよび１００μＭのDiMeK4H3-21からなる反応混合物に酵素（４３０ｎＭのLSD2）を添加することにより、１００μＬの反応を開始させた。吸光度の変化を５１５ｎｍにおいてモニタリングし、２６，０００Ｍ−１ｃｍ−１の消光係数を用いて生成物の形成を定量した。次いで、先に記述した等式１〜３に従って進行曲線をフィットさせた。各々の実験は、少なくとも２回独立して繰り返し、繰り返し測定値は、典型的には互いの２０％以内であった。
【０３０４】
MassSQUIRMアッセイ。MassSQUIRM阻害実験を、先に記載されるとおり（Blair, L. P., et al. (2011)）３回の複製において行った。１３．３μＭのH3K4me2−ビオチンペプチド（1ARTKme2QTA RKS TGG KAP RKQ LYKbio）、５０ｍＭのHEPES（ｐＨ７．５）および５０μＭのフェネルジンまたは１２ｄを含む反応混合物を、２５℃で５分間にわたりインキュベートし、その後、２１５ｎＭのGST-LSD1でイニシエートした。デメチラーゼ反応は、２５℃で３０分間にわたり実行し、次いで先に報告されるように分析した。
【０３０５】
抗体。H3K4Meは、ポリクローナルウサギ抗体（abcam ab8895）を用いて検出した。H3K4Me2は、モノクローナルウサギ抗体（abcam ab32356）を用いて検出した。H3K4Me3は、ポリクローナルウサギ抗体（abcam ab8580）を用いて検出した。未修飾H3K4（H3K4-Unmodified）は、モノクローナルマウス抗体（Active Motif 39763）を用いて検出した。H3K9Me2は、モノクローナルマウス抗体（abcam ab1220）を用いて検出した。H3K36Me3は、ポリクローナルウサギ抗体（abcam ab9050）を用いて検出した。H3K9Acは、ポリクローナルウサギ抗体（abcam ab4441）を用いて検出した。総H3は、ポリクローナルウサギ抗体（abcam ab1791）を用いて検出した。LSD1は、ポリクローナルウサギ抗体（abcam ab17721）を用いて検出した。アクチンは、モノクローナルマウス抗体（Sigma A1978）を用いて検出した。
【０３０６】
ChIP-seqアッセイ。LNCaP細胞を、２個の１５０×２５ｍｍの組織培養ディッシュ（Corning 430599）中に、条件ごとに播種した。約７０％の培養密度まで細胞を増殖させ、リン酸緩衝化食塩水（２×１０ｍＬ）（ＰＢＳ、Gibco 10010-023）で洗浄した後、細胞を、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または１０μＭの１２ｄ（bizine）のいずれかで処置し、無血清培地中で４８時間にわたり増殖させた。細胞を、次いで３７℃で１０分にわたり１％ホルムアルデヒドで架橋した。細胞を、次いで氷上に置き、氷冷ＰＢＳ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、擦り取って（scrape）ペレットにした。ペレットを、次いでＰＩＰＥＳバッファー（５ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ８．０）、８５ｍＭのＫＣｌ、０．５％のＮＰ−４０、１×cOmplete（ＥＤＴＡフリーのプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Roche）））中で再懸濁し、溶解バッファー（１％のＳＤＳ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．１）、１×cOmplete（ＥＤＴＡフリーのプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Roche）））中で溶解し、超音波処理により架橋されたＤＮＡを剪断する。試料を、全ての時間において氷槽中に保持する。次いで、Nanodrop（Thermo Scientific）を用いて核酸濃度を測定した。次いで、核酸（２０〜１００μｇ）を、４５０〜１，０００μＬのChIP希釈バッファー（０．０１％のＳＤＳ、１．１％のTriton-X 100、１．２ｍＭのＥＤＴＡ、１６．７ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．１）、１６７ｍＭのＮａＣｌ、１×cOmplete（ＥＤＴＡフリーのプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Roche）））中で再懸濁し、３０μＬのProtein A Dynabeads（Invitrogen）を添加することにより再清澄化し、４℃で３０分間回転させた。次いで、４℃で一晩、試料を、５μｇのポリクローナルウサギH3K4me2（Millipore 07-030）と共にインキュベートした（抗体対照試料は含めなかった）。次いで、６５μＬのDynabeadsを試料に添加し、４℃で２時間にわたり回転させた。次いでDynabeadsを、低塩洗浄液（０．１％のＳＤＳ、１％のTriton X-100、２ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．１）、１５０ｍＭのＮａＣｌ）で２回；ＬｉＣｌ洗浄液（０．２５ＭのＬｉＣｌ、０．５％のＮＰ−４０、０．５％のデオキシコール酸Ｎａ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．１））で１回；およびＴＥ（ｐＨ８．０）で２回、洗浄した。次いで、溶離バッファーをビーズに添加し（１％のＳＤＳ、０．１ＭのＮａＨＣＯ３）、試料をボルテックスし、ＲＴで１５分間回転させ、試料を新しいチューブに移した。このステップを２回繰り返した。架橋を、２０μＬの５ＭのＮａＣｌの添加および６５℃での４時間にわたる加熱により、逆転させた。次いで、１０ｍＭのＥＤＴＡ、４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ６．５）、および４０μｇのプロテイナーゼＫ（Thermo Scientific #EO0491）を、添加し、試料を４５℃で１時間にわたりインキュベートした。次いで、５００μＬのフェノール：クロロホルムを試料に添加し、それらを４℃で一晩回転させた。次いで、試料をスピンし、上部の層（水性）を新しいチューブに入れた。等容積のクロロホルムを添加し、ボルテックスおよびスピンして、底部の層を再び廃棄した。５０μｇ／ｍＬのGlycoBlue（Life Technologies AM9515）、０．５ＭのＮａＯＡｃ（ｐＨ５．２）、および２容積の１００％エタノールを添加し、試料を１５分間にわたり氷上に置いた。次いで、試料をスピンダウンして、１容積の７０％ＥｔＯＨでペレットを洗浄し、乾燥させた。次いで、ペレットをＴＥ中で再懸濁し、QubitアッセイHSキット（Invitrogen Q32851）によりＤＮＡ 濃度を定量した。
【０３０７】
次世代シーケンス／ライブラリー作製。ChIP-seq DNA Sample Prep Kit（IP-102-1001）に付属のIlluminaの説明に従って、１０〜２０ｎｇのIP ChIP DNAおよび１００ｎｇのinput DNAから、ライブラリーを調製した。簡単に述べると、試料を、バイオアナライザーにおいて１５０〜２５０ｂｐから質および濃度についてチェックした。ＤＮＡを、５８μＬの反応バッファー中でKlenowポリメラーゼを用いて末端修復した。IP DNAについては、Klenowを１：５に希釈した。試料を２０℃で３０分間にわたりインキュベートし、その後、QIAquick PCR精製カラム上で精製した。次いで、ＮＥＢバッファー２中で３７℃で３０分間にわたりKlenowおよびｄＡＴＰを用いて、ＤＮＡにＡ末端鎖（tail）を付加し、Qiagen MiniElute PCR精製カラムで浄化した。次いで、１５分間にわたり室温でＤＮＡにシーケンスアダプターをライゲーションし、その後MiniEluteカラムで浄化した。次いで、試料を２％のアガロースゲルに流し、２１６〜３６６ｂｐのＤＮＡ（ＤＮＡ＋アダプター）をゲルから切断して、Qiagen QIAquickGel抽出きっとで精製した。次いで、バイオアナライザーにおいて濃度をチェックし、８ｇｎを、Phusionポリメラーゼ（Fisher）で１５サイクル（９８℃で１０秒間、６５℃で３０秒間、７２℃で３０秒間）およびその後の７２℃での１５分間にわたってPCR増幅した。次いで、試料をAmpure キット（Illumina）で浄化し、８０％エタノールで洗浄した。クリーンアップの終了時に、ＤＮＡ 試料を１７．５μＬのバッファーEB（Qiagen）中で再懸濁し、製造者の指示に従ってIllumina HiSeqプラットフォームでの次世代シーケンスに供した。
【０３０８】
ChIP-seqデータのピークコーリング（Peak Calling）および統計学的分析。初期設定パラメーターによるBWAを用いて、４６ｂｐのペアエンド（paired-end）シーケンスデータを参照ヒトゲノム（ｈｇ１９）とアラインメントした（Li, H., and Durbin, R. (2009)）。アラインメントの後で、重複リードを取り除き、ユニークにアラインメントしたリードのみを、さらなる分析のために保持した。より狭いH3K4Me2ピークのために、初期設定パラメーターによるピークコーリングのためにMACS2を用いた（Zhang, Y., et al. (2008)）。広いH3K4Me2ピークのために、隠れマルコフモデル（HMM）に基づいて広いヒストンピークを同定するために特に設計されたRSEGを用いて、ピークコーリングを行った（Song, Q., and Smith, A. D. (2011)）。２回の生物学的複製による試料間の差次的ピークは、diffRepsにより同定した（Shen, L., et al. (2013)）。Ensembleヒトゲノムアノテーションを用いて、同定されたピーク領域付近のヒト遺伝子を同定した。遺伝子は、その転写開始部位（TSS）とピーク領域との間の最短距離が２０００ｂｐより小さい場合、ピーク領域付近にあるものと同定される。合計２４３２個のEnsemble遺伝子が、同定されたピーク領域付近にあることが見出された。さらに、このChIP-seqデータセットを、Gr1dim Mac1＋細胞におけるLSD1（−／−）特異的かつｗｔ特異的なヒストン修飾ピーク付近の標的遺伝子を報告したKerenyiらにより作成されたデータセット（Kerenyi, M. A., et al. (2013)）と比較するために、Ensemble遺伝子名を、公式な遺伝子識別名に翻訳した。このプロセスにおいて、非標準的な遺伝子名により表されるマイクロＲＮＡおよび遺伝子を取り除いた。公式識別名を有する合計１７６７個の遺伝子を同定した。公式識別名で同定されるヒト遺伝子の全てを正規化のために利用して、累積超幾何分布により重複有意性を算出した。１５８７個のLsd1 KO特異的遺伝子のうちの１４６個が、本発明者らのデータセットからリカバリーされた（ｐ値＝０．００２８）。陰性対照として、ｗｔ特異的遺伝子（TSG）のうちの１７個のみがリカバリーされた（ｐ値＝０．１８６）。加えて、共通であると同定された１４６個の遺伝子中の腫瘍抑制遺伝子の数を同定するために、本発明者らは、２つのTSGデータセットを用いた。用いられた一方のデータセットは、バンダービルト大学（http://bioinfo.mc.vanderbilt.edu/TSGene/Human_716_TSGs.txt）からものであり、７１６個のTSG遺伝子を含む。用いられた他のデータセットは、メモリアルスローンケタリングがんセンター（http://cbio.mskcc.org/CancerGenes/）からのものであり、８７３個のTSG遺伝子を含む。ヒト遺伝子の全てを正規化のために利用して、本発明者らは、累積超幾何分布を利用して、本発明者らのデータセット中のTSGの数を算出した。２つのTSGデータセットから、１４６個のリカバリーされた遺伝子のうちの１８個および１９個がTSG遺伝子であり、ｐ値はそれぞれ３．７２Ｅ−７および１．５０Ｅ−６のであった。全TSG遺伝子（合計で１１４６個の区別し得るTSG遺伝子をカバーする）を定義するために、２つのデータセットを一緒に組み合わせて、１４６個のリカバリーされた遺伝子のうちの２６個を、５．８０Ｅ−９のｐ値によりTSG遺伝子として同定した。
【０３０９】
［３Ｈ］チミジンアッセイ。細胞を９６ウェルプレート（Corning 3595）中に播種した。細胞を、約７０％の培養密度で、無血清培地中で４８時間にわたり１２ｄで処置した。細胞を収集する６時間前に、１０μＬの０．１ｍＣｉ／ｍＬのチミジン［メチル−３Ｈ］（ARC ART0178）を、各ウェルに添加した。次いで、細胞を収集し（PerkinElmer）、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した（PerkinElmer MicroBeta）。
【０３１０】
薬物組み合わせ実験。H460細胞株を、単独または組み合わせた薬物に暴露した。１２ｄを、３つの異なる濃度で添加しながら、添加される他の薬物の濃度を変化させた。無血清培地中での４８時間の処置の後で、上で記載されるように［３Ｈ］チミジンアッセイを行った。薬物で処置されたウェルのＣＰＭを、対照ウェルのＣＰＭと比較して、影響を受けた各々の割合（ＦＡ）を計算した：ここでＦＡ＝Ｘは、Ｘ％の増殖の減少を意味する。薬物の相乗性は、アイソボログラム分析により決定し、Chou-Talalay法の半数影響の原理（median-effect principle）から誘導した（Chou, T. C., and Talalay, P. (1984)）。CompuSynTM（ComboSyn Inc., Paramus, NJ）および複数薬物効果等式１８を用いて組み合わせ指数（ＣＩ）を計算し、薬物の相互作用を評価した。１より大きな、１と等しい、および１未満のＣＩはそれぞれ、２つの薬物の間の拮抗作用、相加性または相乗性を示す。データは、１回の代表的な実験から表す。各々の実験は、少なくとも２回独立して繰り返し、結果はほぼ同一であった。
【０３１１】
例４
代表的な式（ＩＩ）の化合物の合成
概要。化合物２３の合成は、３−ブチン−１−オールの４−ブロモ安息香酸メチルエステルへの薗頭カップリングを介して開始させ、アルキン中間体を提供し、これをその後、パラジウム触媒水素付加を介して還元した。生じたアルコール４１を、クロロクロム酸ピリジニウムを用いる２ステップのプロセスにおいてカルボン酸に酸化し、アルデヒドを生成し、その後、亜塩素酸ナトリウムで処置した。中間体酸４３を、標準的条件下において２−（４−アミノフェニル）エタノールにカップリングしてアルコール４４を生じ、これをさらにAppel反応を介してアルキルブロミド４５に変換した。その後、臭化物を過剰のジ−tert−ブチルヒドラゾジホルマートで置き換えて、中間体エステル４６を提供した。標準的条件における、水酸化リチウムによる鹸化と、その後の保護されたｏ−フェニレンジアミン３９へのカップリングにより、最後から２番目の生成物がもたらされ、これをトリフルオロ酢酸で脱保護して、所望される二重阻害剤２３を生じた。二重機能性の阻害剤２０〜２２、ならびに２３の合成において用いられる中間体３９は、安価な市販の出発材料から、以下のとおり調製した。中間体３９を生成するために、ジ−tert−ブチルジカルボナートを用いて２−ニトロアニリンを保護して３８を生じ、これをその後、パラジウム触媒水素付加を介して所望されるジアミンに還元した。
【０３１２】
二重阻害剤２２は、市販の３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオン酸から９ステップにおいて調製した。第１に、ケト酸出発材料をWolff-Kishner条件下において還元して４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸を生じ、これをその後、先に記載されるとおり、２３のために２−（４−アミノフェニル）エタノールにカップリングして中間体アルコール３２を生じた。アルコールのシリルエーテル（３３）としての保護と、その後のメチルアクリラートによるHeckカップリングにより、不飽和エステル３４を生じた。TBAFによるアルコールの脱保護により中間体３５を生じ、これをAppel反応に供して、アルキルブロミド３６を生成した。ジ−tert−ブチルヒドラゾジホルマートによる求核置換により、最後から２番目の化合物３７を生成し、これをヒドロキシルアミンでヒドロキサム酸に変換し、その後、ＴＦＡで脱保護して、所望される最終生成物２２を生じた。
【０３１３】
最後に、二重阻害剤２１および２０を、４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸から開始して、７ステップにおいて調製した。２−（４−アミノフェニル）エタノールを、ＨＡＴＵを用いて４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸にカップリングして中間体１６ｉを生成し、これをその後、パラジウムの存在下において水素化して、共通中間体アミン２５を生じた。再び標準的なペプチドカップリング条件を利用して、２５およびスベリン酸またはアジピン酸のいずれかのモノメチルエステルにより、それぞれ化合物２７および２６を生成した。別に、中間体２７および２６をAppel反応に供することにより、アルキルブロミド２９および２８がもたらされた。ジ−tert−ブチルヒドラゾジホルマートによるハライドの置換は、最後から２番目の中間体３１および３０を生じ、これを、ヒドロキシルアミンを用いてそれぞれのヒドロキサム酸に変換し、最終的に脱保護して二重阻害剤２１および２０を生じた。
【０３１４】
一般。１Ｈおよび１３Ｃ NMR実験は、Bruker 500MHz（１Ｈ、５００ＭＨｚ；１３Ｃ、１２５ＭＨｚ）分光計またはBruker AC 400分光計（１Ｈ、４００ＭＨｚ；１３Ｃ、１００ＭＨｚ）のいずれかを用いて実行した。化学シフト（δ）は、内部標準として用いられるテトラメチルシラン（TMS）に相対的な百万分率において表し、カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）においてあらわす。以下の名称は、多重度を記載するために用いた：s（singlet）、d（doublet）、t（triplet）、q（quartet）、quin（quintet）、m（multiplet）、br（broad）、dd（doublet of doublets）、dt（doublet of triplets）、td（triplet of doublets）。NMRスペクトルの処理は、ACD/NMR Processor Academic Addition、バージョン12.01（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, On, Canada, www.acdlabs.com, 2013）を用いて行った。ESI-HRMS データは、Cicagoのイリノイ大学におけるResearch Resources CenterのMass Spectrometry FacilityにおけるShimadzu IT-TOF装置において得た。EI-MSスペクトルは、Fisons Trio 1000分光計を用いて記録し、分子イオン（Ｍ＋）およびベースピークのみを報告した。融点は、Buchi 530融点装置において決定し、補正は行っていない。化学物質、試薬、培地、抗生物質および他の使い捨て可能な材料は、商業的な売主から購入し、受領した状態で用いた。溶媒もまた、商業的な売主から購入し、必要である場合には、標準的な技術を用いて精製および乾燥させた。反応の進行は、プレコートされた、ガラスケイ素ゲルプレート（Sigma-Aldrich F254、６０Å孔サイズ、２５０μＭ厚）またはアルミニウム裏打ちシリカゲルプレート（Merck DC、Alufolien Kieselgel 60 F254）のいずれかを用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニタリングし、スポットはＵＶ光で可視化した。調製HPLCは、Varian ProStar 210を用いて、以下の規格により行った：カラム：ガードカラムを装着したVarian Dynamax（２５０×２１．４ｍｍ、５μｍ粒子サイズ）Microsorb 100-5 C18。流速：１０ｍＬ／分、２５４ｎｍにおけるλモニタリング。勾配：５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１分；５〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５０分；６０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分；１００％のＭｅＣＮ、５分；１００〜５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分；５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間。分析HPLCは、同じ装置を用いて、しかし以下の規格により行った：カラム：Agilent Eclipse XD8-C18（４．６×２５０ｎｍ、５μｍ粒子サイズ）。流速：１ｍＬ／分、２５４ｎｍにおけるλモニタリング。勾配：１０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１分；１０〜１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１９分；１００％のＭｅＣＮ、３分；１００〜１０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２分；１０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分間。全てのHPLC 溶媒に、０．０５％のＴＦＡを添加（spike）した。試験された全ての化合物が、１Ｈ NMR、分析HPLCおよび／または元素分析により決定されるものとして3９５％純粋であることを決定した。元素分析について、分析結果は、理論値の±０．４０％以内であった。
【０３１５】
式（ＩＩ）の代表的化合物は、以下のように調製することができる：
【化４０】
2017508798.tif 000045
試薬および条件：ａ）ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１６時間；ｃ）ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、ＲＴ、１６時間；ｄ）ＰＰｈ３、ＣＢｒ４、ＤＣＭ、ＲＴ、３０分；ｅ）ＢｏｃＮＨＮＨＢｏｃ、ＮａＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、１６時間；ｆ）ＮＨ２ＯＨ（ａｑ）、ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜ＲＴ、３０分；ｇ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間。
【０３１６】
【化４１】
2017508798.tif 000046
試薬および条件：ａ）Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ、ＫＯＨ、ジエチレングリコール、１２０℃→２００℃、５時間；ｂ）ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間；ｃ）ＴＢＤＭＳＣｌ、ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、ＲＴ、２時間；ｄ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＴＭＥＤ、メチルアクリラート、１３５℃、１６時間；ｅ）ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ、１６時間；ｆ）ＰＰｈ３、ＣＢｒ４、ＤＣＭ、ＲＴ、３０分；ｇ）ＢｏｃＮＨＮＨＢｏｃ、ＮａＨ、ＤＭＦ、０℃、１６時間；ｈ）ＮＨ２ＯＨ（ａｑ）、ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜ＲＴ、３０分；ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間。
【０３１７】
【化４２】
2017508798.tif 000047
試薬および条件：ａ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、ＲＴ、２時間；ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、１６時間；ｃ）ＰｄＣｌ２、ＰＰｈ３、Ｅｔ２ＮＨ、ＣｕＩ、ＲＴ、２４時間；ｄ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２（５０ｐｓｉ）、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１２時間；ｅ）ＰＣＣ、ＮａＯＡｃ、ＤＣＭ、ＲＴ、１２時間；ｆ）ＮａＣｌＯ２、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｈ２Ｏ２、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、０℃、２時間；ｇ）２−（４−アミノフェニル）エタノール、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、１６時間；ｈ）ＰＰｈ３、ＣＢｒ４、ＤＣＭ、ＲＴ、３０分；ｉ）ＢｏｃＮＨＮＨＢｏｃ、ＮａＨ、ＤＭＦ、−４０℃、３時間；ｊ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１６時間；ｋ）ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、６時間；ｌ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、６時間。
【化４３】
2017508798.tif 000048
【０３１８】
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブタンアミド（２５）：
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−４−（４−ニトロフェニル）ブタンアミド１６ｉ（２．９７８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム／炭素（３００ｍｇ、２０％ｗｔ．当量）を、水素雰囲気下において２口丸底フラスコ中に入れた。エタノール（５０ｍＬ）を添加し、その後酢酸（３００μＬ）を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、次いで１．５インチのセライトのパッドを通して濾過し、これをその後、メタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾過物および洗浄液を真空中で濃縮し、得られた固体を酢酸エチルからの再結晶化を介して精製することにより、表題の化合物をベージュ色固体として生じた（２．１６０ｇ、８０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.88, 146.47, 137.27, 133.95, 128.92, 128.66, 128.56, 118.99, 114.00, 62.29, 38.47, 35.79, 33.88, 27.29. ESI-HRMS: calcd. for C18H22N2O2: [M+H]+ = m/z 299.1754, found: [M+H]+ = m/z 299.1765.
【０３１９】
メチル６−｛［４−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソヘキサノアート（２６）：
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブタンアミド２５（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびアジピン酸モノメチルエステル（２４８μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）から、２７を調製するために用いられたものと類似の手順を用いて、表題の化合物を合成した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（２〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望される生成物を白色固体として生じた（５１７ｍｇ、７０％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.45 (m, 4H), 7.16 (m, 4H), 3.72 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (m, 6H), 1.98 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 175.78, 174.33, 174.21, 138.99, 138.12, 137.93, 136.34, 130.40, 129.96, 121.62, 121.54, 64.36, 52.17, 39.80, 37.62, 37.33, 35.83, 34.60, 28.74, 26.47, 25.71. ESI-HRMS: calcd. for C25H32N2O5: [M+H]+ = m/z 441.2384, found: [M+H]+ = m/z 441.2405.
【０３２０】
メチル６−｛［４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソヘキサノアート（２８）：
メチル６−｛［４−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソヘキサノアート２６（５１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から、２９を調製するために用いられたものと類似の手順を用いて、表題の化合物を合成した。メタノール中での摩砕による精製により、所望される生成物を白色固体として生じた（４０１ｍｇ、６８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.85 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 173.23, 170.84, 170.73, 137.90, 137.15, 136.20, 133.40, 128.90, 128.45, 119.14, 119.07, 51.21, 37.87, 35.96, 35.68, 34.65, 34.02, 33.04, 26.83, 24.60, 24.06. ESI-HRMS: calcd. for C25H31BrN2O4: [M+H]+ = m/z 503.1540, found: [M+H]+ = m/z 503.1552.
【０３２１】
ジ−tert−ブチル１−（２−｛４−［（４−｛４−［（６−メトキシ−６−オキソヘキサノイル）アミノ］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝エチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（３０）：
メチル６−｛［４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］アミノ｝−６−オキソヘキサノアート（２８）（４００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、４６のために用いられたものと類似の手順に従って、表題の化合物を調製した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、２５〜７５％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、所望される生成物が白色固体として提供された（２９２ｍｇ、５６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.21 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (br, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (br, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (br, 9H). ESI-HRMS: calcd. for C35H50N4O8: [M+H]+ = m/z 655.3701, found: [M+H]+ = m/z 655.3715.
【０３２２】
Ｎ−［４−（４−｛［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシヘキサンジアミド（２０）：
ジ−tert−ブチル１−（２−｛４−［（４−｛４−［（６−メトキシ−６−オキソヘキサノイル）アミノ］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝エチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（３０）（２７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、２１を調製するために用いられたものと類似の手順を用いて、表題の化合物を合成した。調製HPLCによる精製により、ジトリフルオロ酢酸塩が白色固体として提供された（８６ｍｇ、３０％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, MeOD/DMSO-d6): δ 173.94, 173.78, 172.37, 139.08, 138.74, 138.19, 134.15 130.29, 130.03, 121.67, 121.41, 53.66, 37.69, 37.33, 35.80, 33.71, 32.28, 28.66, 26.52, 26.50. ESI-HRMS: calcd. for C24H33N5O4: [M+H]+ = m/z 426.2605, found: [M+H]+ = m/z 426.2621.
【０３２３】
メチル８−｛［４−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］アミノ｝−８−オキソオクタノアート（２７）：
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブタンアミド１６ｉ（１．４９２、５ｍｍｏｌ）、スベリン酸モノメチルエステル（９４１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．２８２ｇ、６ｍｍｏｌ）を、４：１の無水塩化メチレン（４０ｍＬ）と無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）との混合物中で溶解し、０℃の氷槽中で冷却した。トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応を４時間にわたり撹拌しながら室温まで加温させた。次いで、反応を１Ｎの塩酸溶液（２０ｍＬ）に注入し、塩化メチレン（４×３０ｍＬ）で有機生成物を抽出した。組み合わせた有機抽出物を、１Ｎの塩酸（３×１５ｍＬ）、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。メタノール中での摩砕による精製により、所望される生成物を白色固体として生じた（１．６１６ｇ、６９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 2H), 7.49 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 4H), 7.11 (dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz, 4H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.65 (, d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (m, 6H), 1.85 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.29 (dt, J = 6.9 Hz, 3.6 Hz, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 173.33, 170.96, 170.70, 137.23, 137.19, 136.15, 133.99, 128.92, 128.43, 119.12, 119.00, 62.28, 51.15, 38.47, 36.28, 35.67, 34.02, 33.22, 28.30, 28.22, 26.86, 24.98, 24.31. ESI-HRMS: calcd. for C27H36N2O5: [M+H]+ = m/z 469.2697, found: [M+H]+ = m/z 469.2712.
【０３２４】
メチル８−｛［４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］アミノ｝−８−オキソオクタノアート（２９）：
メチル８−｛［４−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］アミノ｝−８−オキソオクタノアート２７（４６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下において室温で丸底フラスコ中に入れた。無水塩化メチレン（１．５ｍＬ）を添加し、およびその後テトラブロモメタン（４９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン中の溶液（０．５ｍＬ）として滴加した。室温で３０分間撹拌を続け、その後、反応を水（１５ｍＬ）に注入し、有機生成物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。メタノール中での摩砕による精製により、表題の化合物を白色固体として生じた（３８３ｍｇ、７２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (m, 6H), 1.85 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.29 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 173.33, 170.96, 170.83, 137.90, 137.20, 136.13, 133.39, 128.89, 128.43, 119.12, 119.06, 51.15, 37.86, 36.28, 35.68, 34.65, 34.01, 33.22, 28.30, 28.22, 26.83, 24.98, 24.31. ESI-HRMS: calcd. for C27H35BrN2O4: [M+H]+ = m/z 531.1853, found: [M+H]+ = m/z 531.1876.
【０３２５】
ジ−tert−ブチル１−（２−｛４−［（４−｛４−［（８−メトキシ−８−オキソオクタノイル）アミノ］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝エチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（３１）：
メチル８−｛［４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］アミノ｝−８−オキソオクタノアート２９（２６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、４６を調製するために用いられたものと類似の手順に従って、表題の化合物を調製した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、１０〜５０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、所望される生成物が白色固体として提供された（８３ｍｇ、２４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.54 (br, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (br, 2H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (br, 9H), 1.38 (m, 4H). ESI-HRMS: calcd. for C37H54N4O8: [M+H]+ = m/z 683.4014, found: [M+H]+ = m/z 683.3999.
【０３２６】
Ｎ−［４−（４−｛［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシオクタンジアミド（２１）：
ヒドロキシルアミンの水溶液（５０ｗｔ％、１ｍＬ）を氷上に置き、これに水酸化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで溶液を撹拌し、その後、ジ−tert−ブチル１−（２−｛４−［（４−｛４−［（８−メトキシ−８−オキソオクタノイル）アミノ］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝エチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート３１（８３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１：１のテトラヒドロフラン／メタノールの溶液（４ｍＬ）中に溶解し、０℃で反応に滴加した。次いで、反応を室温まで加温させ、さらに３０分間撹拌を続けた。完了後、反応を氷酢酸（５５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）でクエンチし、１０％のクエン酸溶液（１０ｍＬ）でさらに酸性化した。有機生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ジ−tert−ブチル１−［２−（４−｛［４−（４−｛［８−（ヒドロキシアミノ）−８−オキソオクタノイル］アミノ｝フェニル）ブタノイル］アミノ｝フェニル）エチル］−ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラートを、粘性の黄色のオイルとして得、さらなる精製なしで用いた。
【０３２７】
ヒドロキサム酸中間体を塩化メチレン（９．５ｍＬ）中に取り込ませ、これに、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応を室温で１６時間にわたり撹拌し、その後、反応が完了したことをＴＬＣにより証明した。次いで、反応を真空中で濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に取り込ませ、調製HPLCにより精製した。ジトリフルオロ酢酸塩を、白色固体として単離した（３０ｍｇ、３５％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.65 (br, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.07 (br, 2H), 2.76 (br, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27 (m, 4H), 1.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.84 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.26 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, MeOD/DMSO-d6): δ 174.07, 173.85, 172.58, 139.13, 138.68, 138.23, 130.29, 130.00, 121.61, 121.40, 53.51, 37.96, 37.32, 35.78, 33.84, 32.25, 30.06, 30.00, 28.66, 26.85, 26.71. ESI-HRMS: calcd. for C26H37N5O4: [M+H]+ = m/z 484.2918, found: [M+H]+ = m/z 484.2941.
【０３２８】
４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸：
３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオン酸（５．１４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．６９３ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、冷却器およびDean-Stark装置を装着した丸底フラスコ中に入れ、室温でジエチレングリコール（５０ｍＬ）中に懸濁した。ヒドラジン（１．５０８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応に添加した、これをその後、２時間にわたり１２０〜１３０℃まで加熱すると、反応が均一になった。２時間後、温度を１８０〜２００℃まで上昇させ、Dean-Starkトラップを介して残りのヒドラジンおよび水副生成物を濾過除去するために、３時間にわたり撹拌を続けた。次いで、反応を室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、２．５Ｍの塩酸（４０ｍＬ）に注意深く注入した。形成した沈殿を濾過により回収して、沈殿を炭酸カリウムの飽和水溶液（４０ｍＬ）中で溶解することにより、残りのジエチレングリコールを取り除いた。この溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、２．５Ｍの塩酸（４０ｍＬ）に注意深く注入した。。白色の沈殿が形成し、これを濾過により回収し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させることにより、所望される生成物を白色固体として生じた（８８６ｍｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (br, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 174.15, 140.99, 131.11, 130.59, 118.82, 33.68, 32.94, 26.05. ESI-HRMS: calcd. for C10H11BrO2: [M-H]- = m/z 240.9870, found: [M-H]- = m/z 240.9882.
【０３２９】
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブタンアミド（３２）：
４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸（１．７０２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）エタノール（０．９６０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３．１９４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下において丸底フラスコ中に入れ、無水塩化メチレン（３０ｍＬ）中で溶解した。反応を、氷槽中で０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．１７９ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応は均一になった。反応を室温まで加温させ、４時間にわたり撹拌を続けた。完了後、反応を１Ｎの塩酸（１５ｍＬ）に注入し、有機生成物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの滴加により促進された酢酸エチルからの再結晶化による精製により、所望される生成物がオフホワイトの固体として提供された（２．２７２ｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.55, 141.10, 137.18, 134.02, 131.10, 130.64, 128.92, 119.01, 118.80, 62.27, 38.46, 35.51, 33.87, 26.50. ESI-HRMS: calcd. for C18H20BrNO2: [M-H]- = m/z 360.0605, found: [M-H]- = m/z 360.0608.
【０３３０】
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］ブタンアミド（３３）：
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブタンアミド３２（２．１７４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２０ｍＬ）中で溶解し、これに、４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０９１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。全ての固体が溶解するまで反応を撹拌し、その後、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０８５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中で溶解して、一度に反応に添加した。室温で２時間にわたり反応を撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注入した。有機層を単離し、水性層を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望される生成物を、やや黄色の粘性のオイルとして生じた（２．２８８ｇ、８０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.40 (m, 4H), 7.26 (br, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.58, 140.30, 135.90, 135.24, 131.43, 130.21, 129.59, 119.73, 119.71, 64.42, 38.95, 36.46, 34.41, 26.62, 25.90, 18.29, -5.41. ESI-HRMS: calcd. for C24H34BrNO2Si: [M+H]+ = m/z 476.1615, found: [M+H]+ = m/z 476.1633.
【０３３１】
メチル（２Ｅ）−３−［４−（４−｛［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］プロパ−２−エノアート（３４）：
４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］ブタンアミド３３（１．４３０ｇ、３ｍｍｏｌ）、メチルプロパ−２−エノアート（５４４μＬ、６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフェン（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（４４９μＬ、３ｍｍｏｌ）を、密封したチューブの中でアルゴン下においてトルエン（５ｍＬ）中で溶解した。反応を１３０℃まで加熱し、４８時間にわたり撹拌し、その後それを室温まで冷却して、塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機層を、水（３×２０ｍＬ）、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、１．５インチのセライトのパッドを通して濾過して、セライトパッドを塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾過物および洗浄液を真空中で濃縮し、得られた茶色の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより（ＳｉＯ２、１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望される生成物を明黄色固体として生じた（８３４ｍｇ、５８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (quin, J = 7.5 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.49, 167.55, 144.67, 144.13, 135.89, 135.27, 132.30, 129.63, 129.08, 128.23, 119.66, 117.05, 64.44, 51.66, 38.97, 36.58, 34.92, 26.55, 25.91, 18.31, -5.40. ESI-HRMS: calcd. for C28H39NO4Si: [M+H]+ = m/z 482.2721, found: [M+H]+ = m/z 482.2725.
【０３３２】
メチル（２Ｅ）−３−［４−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］プロパ−２−エノアート（３５）：
メチル（２Ｅ）−３−［４−（４−｛［４−（２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］プロパ−２−エノアート３４（８３４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中で溶解し、これに、１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドの溶液（５．１９ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１６時間にわたり撹拌し、その後、完了したことをＴＬＣにより証明した。次いで反応を、水（１５ｍＬ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）との混合物に注入した。有機層を単離し、水性層を塩化メチレン（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、２５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望される生成物を白色固体として得た（５５５ｍｇ、８７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (br, 1H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 (quin, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.60, 167.56, 144.67, 144.08, 136.21, 134.51, 132.33, 129.55, 129.09, 128.24, 120.11, 117.07, 63.62, 51.68, 38.56, 36.56, 34.92, 26.55. ESI-HRMS: calcd. for C22H25NO4: [M+H]+ = m/z 368.1856, found: [M+H]+ = m/z 368.1863.
【０３３３】
メチル（２Ｅ）−３−［４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］プロパ−２−エノアート（３６）：
メチル（２Ｅ）−３−［４−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］プロパ−２−エノアート３５（５５５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５９５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下において丸底フラスコ中に入れ、無水塩化メチレン（３ｍＬ）中で溶解した。次いで、テトラブロモメタン（７５３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（２ｍＬ）中で溶解し、室温で反応に滴加し、その後、反応は、不透明な混合物から均一な黄色の溶液に変わった。反応を３０分間にわたり撹拌し、完了後、それを水（１５ｍＬ）中に注入し、有機生成物を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、２５％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、所望される生成物を白色固体として得た（４７４ｍｇ、７３％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06 (quin, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.74, 167.55, 144.65, 144.07, 136.65, 134.73, 132.22, 129.15, 129.02, 128.18, 119.98, 116.98, 51.65, 38.68, 36.53, 34.89, 32.98, 26.52. ESI-HRMS: calcd. for C22H24BrNO3: [M+H]+ = m/z 430.1012, found: [M+H]+ = m/z 430.1031.
【０３３４】
ジ−tert−ブチル１−（２−｛４−［（４−｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝エチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（３７）：
メチル（２Ｅ）−３−［４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェニル］プロパ−２−エノアート３６（１．８７１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）から、４６について用いられたものと類似の手順に従って、表題の化合物を調製した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望される生成物を粘性のオイルとして生じ、これは、一晩の静置により白色固体へと固体化した（１．８１８ｇ、７２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (br, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (br, 2H), 2.85 (br, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H). ESI-HRMS: calcd. for C32H43N3O7: [M-H]- = m/z 580.3028, found: [M-H]- = m/z 580.3048.
【０３３５】
Ｎ−［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］−４−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ブタンアミド（２２）：
ヒドロキシルアミンの水溶液（５０ｗｔ％、１０ｍＬ）を氷上に置き、これに水酸化ナトリウム（１．００２ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで溶液を撹拌し、その後、ジ−tert−ブチル１−（２−｛４−［（４−｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］フェニル｝エチル）−ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート３７（１．８１８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、１：１のテトラヒドロフラン／メタノールの溶液（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃で反応に滴加した。次いで、反応を室温まで加温させ、さらに３０分間にわたり撹拌を続けた。完了後、反応を氷酢酸（１．４３３ｍＬ、２５．０４ｍｍｏｌ）でクエンチし、さらに１０％のクエン酸溶液（３０ｍＬ）で酸性化した。有機生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ジ−tert−ブチル１−（２−｛４−［（４−｛４−［（１Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ブタノイル）アミノ］−フェニル｝エチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラートを粘性の黄色のオイルとして得、さらなる精製なしで用いた。
【０３３６】
ヒドロキサム酸を、次いで塩化メチレン（１９ｍＬ）中に取り込ませ、これに、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温で１６時間反応を撹拌し、その後、反応が完了したことをＴＬＣにより証明した。次いで、反応を真空中で濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に取り込ませ、調製HPLCにより精製した。ジトリフルオロ酢酸塩を、白色固体として単離した（０．９３２ｇ、４９％）。二塩酸塩を調製するために、無水メタノール（２０ｍＬ）を、アルゴン下において氷槽中で０℃まで冷却し、これに塩化アセチル（１．５７０ｍＬ、２１．９６ｍｍｏｌ）を滴加して、in situで塩酸を生成した。１５分にわたり反応を撹拌し、その後、ジトリフルオロ酢酸塩を無水メタノール（１０ｍＬ）中に取り込ませ、０℃で滴加した。さらに３０分間反応を撹拌し、次いで、元の容積の約三分の一に濃縮した。反応を氷上に置き、ジエチルエーテルの滴加により所望される二塩酸塩を沈殿させ、濾過により白色固体として単離した（０．５５６ｇ、８０％）。1H NMR (500 MHz, MeOD/ DMSO-d6): δ 7.53 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD/ DMSO-d6): δ 173.77, 166.12, 145.46, 141.55, 139.09, 134.11, 134.03, 130.42, 130.29, 129.18, 121.59, 117.94, 53.54, 37.33, 36.21, 32.18, 28.37. ESI-HRMS: calcd. for C21H26N4O3: [M+H]+ = m/z 383.2078, found: [M+H]+ = m/z 383.2096.
【０３３７】
tert−ブチル（２−ニトロフェニル）カルバメート（３８）：
２−ニトロアニリン（１．５１９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下において丸底フラスコ中に入れ、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で溶解した。次いで、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムの１Ｍ溶液を、室温で迅速に反応に添加し、１５分間にわたり撹拌を続けた。反応は深赤色であり、塩基の添加により沈殿が形成したが、撹拌を続けると溶解した。ジ−tert−ブチルジカルボナート（２．１８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で溶解し、室温で迅速に反応に添加した。２時間にわたり撹拌を続け、その後、溶媒を真空中で取り除き、得られた残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と０．１Ｎの塩酸（５０ｍＬ）との間で注意して分割した。有機層を単離し、水性層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、１５〜２５％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、所望される生成物が明黄色固体として提供された（２．００４ｇ、８４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.66 (br, 1H), 8.55 (dd, J = 8.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.5 Hz, 7.3 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.5 Hz, 7.2 Hz, 1.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 152.14, 135.92, 135.89, 135.67, 125.76, 121.77, 120.62, 81.76, 28.15.
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメート（３９）：
tert−ブチル（２−ニトロフェニル）カルバメート３８（２．０００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム／炭素（２００ｍｇ、１０％ｗｔ．当量）を、大気圧において水素下で二口丸底フラスコに入れた。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、反応を１６時間室温で撹拌した。完了後、反応を１．５インチのセライトのパッドに注ぎ通して、パラジウム触媒を取り除いた。セライトの栓をメタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで組み合わせた濾過物および洗浄液を真空中で濃縮した。所望される生成物を赤っぽい橙色の固体として単離し、さらなる精製なしで次のステップにおいて直接用いた（１．７３０ｇ、９９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.25 (br, 1H), 3.74 (br, 2H), 1.52 (s, 9H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 153.79, 139.89, 126.12, 124.77, 124.65, 119.62, 117.60, 80.51, 28.32. ESI-HRMS: calcd. for C11H16N2O2: [M+H]+ = m/z 209.1285, found: [M+H]+ = m/z 209.1293.
【０３３９】
メチル４−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）ベンゾアート（４０）：
４−ブロモ安息香酸メチルエステル（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下において丸底フラスコ中に入れ、室温でジエチルアミン（３０ｍＬ）中で懸濁した。３−ブチン−１−オール（７５７μＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１８時間にわたり撹拌し、その間に反応混合物は明黄色から黒色に変わった。ＴＬＣにより完了を確認した後、減圧下においてジエチルアミンを取り除いた。生じた残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、有機生成物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、１．５インチのセライトのパッドに注ぎ通して、残りの触媒を取り除いた。セライト栓を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた濾過物および洗浄液を真空中で濃縮することにより、粗い橙色の固体を生じた。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル４−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）ベンゾアートをベージュ色の結晶性固体として得た（１．７４５ｇ、８５％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.08 (br, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 166.56, 131.54, 129.38, 129.17, 128.11, 89.85, 81.70, 60.97, 52.16, 23.83. ESI-HRMS: calcd. for C12H12O3: [M+H]+ = m/z 205.0859, found: [M+H]+ = m/z 205.0864.
【０３４０】
メチル４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾアート（４１）：
メチル４−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）ベンゾアート４０（３．３２０ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム／炭素（６６４ｍｇ、２０％ｗｔ．当量）を９５％エタノール（１２５ｍＬ）中に懸濁し、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）で室温に置いた。懸濁液を１２時間にわたり撹拌し、その後、それが完了したことをＴＬＣにより証明した。反応混合物を１．５インチ セライト栓を通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾過物および洗浄液を真空中で濃縮することにより、所望される生成物を粘性の黄色のオイルとして生じた（３．１５９ｇ、９３％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.90 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 168.70, 149.86, 130.73, 129.75, 128.97, 62.76, 52.59, 36.72, 33.28, 28.66. ESI-HRMS: calcd. for C12H16O3: [M+H]+ = m/z 209.1172, found: [M+H]+ = m/z 209.1181.
【０３４１】
メチル４−（４−オキソブチル）ベンゾアート（４２）：
冷却器を装着した二口丸底フラスコをクロロクロム酸ピリジニウム（１．６５８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．６５８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）で満たし、アルゴン下に置いた。無水塩化メチレン（４０ｍＬ）を添加し、撹拌を開始した。メチル４−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾアート４１（１．０６８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２０ｍＬ）中で溶解し、反応に添加した。反応は、約１５分かけて暗橙色から黒色へと変化し、これを１２時間撹拌し続けた。完了後、これを１．５インチシリカゲルパッドに注ぎ通し、これをその後、塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾過物および洗浄液を真空中で濃縮し、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜２５％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製することにより、メチル４−（４−オキソブチル）ベンゾアートを透明な粘性のオイルとして生じた（２．１２６ｇ、６８％）。一部が酸化を通して酸になったことが観察されたことは、記録に値する。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.77 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 7.3 Hz, 1.4 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 201.83, 167.00, 146.68, 129.78, 128.44, 128.12, 51.98, 42.99, 34.95, 23.21. ESI-HRMS: calcd. for C12H14O3: [M+H]+ = m/z 207.1016, found: [M+H]+ = m/z 207.1014.
【０３４２】
４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸（４３）：
メチル４−（４−オキソブチル）ベンゾアート４２（２．１２６ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、氷槽中で０℃まで冷却した。リン酸二水素ナトリウム一水和物（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）中で溶解し、反応に添加し、その後、３０％の過酸化水素溶液（１．２２８ｍＬ、１０．８３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、亜塩素酸ナトリウム（１．３０５ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）中で溶解し、温度を０℃に維持しつつ、１時間かけて添加漏斗を介して反応に滴加した。オキシダントの添加により酸素が反応から発生し、反応は、淡黄色から鮮黄色に変化した。反応が進行するにつれて黄色は薄くなり、亜塩素酸ナトリウムの添加の後１時間にわたり撹拌を続けた。完了後、亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、次亜塩素酸および残りの過酸化水素を分解した。１Ｎの塩酸でｐＨを２に調整し、その後、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で有機生成物を抽出し、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により（ＳｉＯ２、２５〜５０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、所望される生成物を白色の結晶性固体として生じた（２．１０３ｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 179.45, 167.08, 146.66, 129.76, 128.46, 128.04, 51.99, 34.93, 33.17, 25.78. ESI-HRMS: calcd. for C12H14O4: [M-H]- = m/z 221.0819, found: [M-H]- = m/z 221.0823.
【０３４３】
メチル４−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）ベンゾアート（４４）：
４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸４３（２．０３０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）エタノール（１．２５３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．１６６ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下において丸底フラスコ中に入れ、無水塩化メチレン（３０ｍＬ）中で溶解した。反応を、氷槽中で０℃まで冷却し、次いでトリエチルアミン（２．８００ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応が均一になるようにした。反応を室温まで加温させ、４時間にわたり撹拌を続けた。完了後、反応を１Ｎの塩酸（１５ｍＬ）に注入し、塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で有機生成物を抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサンの滴加により促進された酢酸エチルからの再結晶化による精製により、所望される生成物が白色固体として提供された（２．９３６ｇ、９４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (td, J = 7.1 Hz, 5.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.55, 166.21, 147.63, 137.18, 134.06, 129.27, 128.94, 128.76, 127.32, 119.04, 62.29, 51.99, 38.47, 35.59, 34.53, 26.35. ESI-HRMS: calcd. for C20H23NO4: [M+H]+ = m/z 342.1700, found: [M+H]+ = m/z 342.1708.
【０３４４】
メチル４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）ベンゾアート（４５）：
メチル４−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）ベンゾアート４４（１．９３２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２２７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下において丸底フラスコ中に入れ、無水塩化メチレン（７ｍＬ）中に溶解した。次いで、テトラブロモメタン（２．８１６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（３ｍＬ）中で溶解し、室温で反応に滴加し、その後、反応は、不透明な混合物から均一な黄色の溶液に変わった。反応を３０分間にわたり撹拌し、完了後、水（３０ｍＬ）に注入し、有機生成物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、２５〜５０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により、メチル４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）ベンゾアートを白色固体として得た（１．４７３ｇ、６４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (br, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.64, 167.07, 146.88, 136.62, 134.77, 129.74, 129.17, 128.49, 128.00, 119.99, 52.00, 38.69, 36.48, 35.01, 32.98, 26.43. ESI-HRMS: calcd. for C20H22BrNO3: [M-H]- = m/z 402.0710, found: [M-H]- = m/z 402.0722.
【０３４５】
ジ−tert−ブチル１−｛２−［４−（｛４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（４６）：
ジ−tert−ブチルヒドラゾジホルマート（２．５３９ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）をアルゴン下において丸底フラスコに入れ、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で溶解し、アセトニトリル／ＣＯ２槽中で−４０℃まで冷却した。鉱油中６０％の水素化ナトリウムの分散（３２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中で懸濁し、反応に滴加した。−４０℃で１０分間にわたり反応を撹拌し、次いでメチル４−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）ベンゾアート４５（１．４７３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で溶解し、反応に滴加した。−４０℃で４時間にわたり撹拌を続け、その後、反応を室温まで加温させ、次いで水（５０ｍＬ）に注入した。有機生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、所望される生成物を透明な粘性のオイルとして生じた（１．６５８ｇ、８２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.05 (br, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.42 (br, 2H), 7.21 (br, 2H), 7.08 (br, 2H), 6.49 (br, 1H), 3.22 (br, 3H), 3.61 (br, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (br, 2H), 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 (br, 2H), 1.43 (br, 18H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 170.88, 167.00, 155.71, 155.04, 147.05, 136.43, 134.51, 129.58, 128.97, 128.39, 127.75, 119.90, 81.21, 80.95, 51.86, 51.53, 36.27, 34.99, 33.35, 28.06, 28.03, 26.44. ESI-HRMS: calcd. for C30H41N3O7: [M-H]- = m/z 554.2872, found: [M-H]- = m/z 554.2894.
【０３４６】
４−｛４−［（４−｛２−［１，２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル］エチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブチル｝安息香酸（４７）：
ジ−tert−ブチル１−｛２−［４−（｛４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］−エチル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート４６（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、室温で３：１：１のテトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物（５ｍＬ）中で溶解した。水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、４時間にわたり撹拌を続けた。完了後、反応を１Ｎの塩酸（１５ｍＬ）に注入し、有機生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。４−｛４−［（４−｛２−［１，２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル］エチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブチル｝安息香酸は粘性の黄色のオイルであり、これは減圧下において固体化し、さらなる精製なしで次のステップにおいて用いた（９１８ｍｇ、９４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (br, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66 (br, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.47 (br, 9H), 1.44 (br, 9H). ESI-HRMS: calcd. for C29H39N3O7: [M+H]+ = m/z 540.2715, found: [M+H]+ = m/z 540.2733.
【０３４７】
ジ−tert−ブチル１−｛２−［４−（｛４−［４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート：
４−｛４−［（４−｛２−［１，２−ビス（tert−ブトキシカルボニル）ヒドラジニル］エチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブチル｝安息香酸４７（９１８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、tert−ブチル（2-アミノフェニル)カルバメート３９（３５４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７７６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中に入れ、アルゴン下において無水塩化メチレン（２０ｍＬ）中で溶解した。反応を氷槽で０℃まで冷却し、その後トリエチルアミン（５２１μＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温まで加温させ、さらに６時間撹拌を続けた。反応が完了したことがＴＬＣにより証明された後で、反応を１Ｎの塩酸（１５ｍＬ）に注入し、有機生成物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２、１５〜７５％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）は、ジ−tert−ブチル１−｛２−［４−（｛４−［４−（｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）−フェニル］エチル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラートを、やや黄色の、結晶性固体として生じた（６８４ｍｇ、５５％）。1H NMR (500 MHz,): δ 9.18 (br, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.03 (br, 1H), 6.33 (br, 1H), 3.65 (br, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (br, 9H). ESI-HRMS: calcd. for C40H53N5O8: [M-H]- = m/z 730.3821, found: [M-H]- = m/z 730.3826.
【０３４８】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−｛［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）ベンズアミド（２３）：
ジ−tert−ブチル１−｛２−［４−（｛４−［４−（｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９ｍＬ）中で溶解し、これに、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応を室温で６時間にわたり撹拌し、その後、反応が完了したことをＴＬＣにより証明した。次いで、反応を真空中で濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に取り込ませ、調製HPLCにより精製した。所望される生成物であるジトリフルオロ酢酸塩を、白色固体として単離した（１４１ｍｇ、６３％）。1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (m, 6H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 (quin, 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 174.24, 169.24, 148.32, 138.94, 134.15, 132.52, 131.08, 130.22, 130.00, 129.44, 128.83, 127.77, 127.67, 123.55, 121.89, 53.64, 37.34, 36.33, 32.21, 28.41. ESI-HRMS: calcd. for C25H29N5O2: [M-H]- = m/z 430.2248, found: [M-H]- = m/z 430.2268.
【０３４９】
４−（４−｛［４−（２−ヒドラジニルエチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（２４）：
表題の化合物を、ジ−tert−ブチル１−｛２−［４−（｛４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタノイル｝アミノ）フェニル］エチル｝ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート４６から、２１の調製について記載したものと類似の手順を用いて調製した。調製HPLCによる精製により、ジトリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.25 (br, 2H), 2.91 (br, 2H), 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (quin, J = 7.5 Hz, 2H). 13C-NMR (125 MHz, MeOD): δ 174.25, 147.38, 138.94, 130.29, 130.19, 129.98, 128.42, 121.83, 53.66, 37.30, 36.27, 32.21, 28.28. ESI-HRMS: calcd. for C19H24N4O3: [M+H]+ = m/z 357.1921, found: [M+H]+ = m/z 357.1927.
【０３５０】
例５
式（ＩＩ）のトラニルシプロミン誘導体
式（ＩＩ）の化合物のトラニルシプロミン誘導体は、以下のとおり調製することができる：
試薬および条件：ａ）ＮＨ２ＯＨ（ａｑ）、ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜ＲＴ、３０分；ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間。
【化４４】
2017508798.tif 000049
試薬および条件：ａ）４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸または４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸または４３、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間。
【０３５１】
【化４５】
2017508798.tif 000050
試薬および条件：ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、ＲＴ、１６時間；ｂ）ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ／ＤＭＦ、ＲＴ、１６時間；ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間；ｄ）BocNHOTs、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、０℃〜ＲＴ、２時間；ｅ）ｉ）ＮＨ２ＯＨ（ａｑ）、ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜ＲＴ、３０分；ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間。
【０３５２】
【化４６】
2017508798.tif 000051
試薬および条件：ａ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＴＭＥＤ、メチルアクリラート１３５℃、１６時間；ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間；ｃ）BocNHOTs、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、０℃〜ＲＴ、２時間；ｄ）ｉ）ＮＨ２ＯＨ（ａｑ）、ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜ＲＴ、３０分；ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間。
【０３５３】
【化４７】
2017508798.tif 000052
試薬および条件：ａ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間；ｂ）BocNHOTs、ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、０℃〜ＲＴ、２時間；ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＲＴ、１６時間；ｄ）３９、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ、０℃〜ＲＴ、６時間；ｅ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、６時間。  
【０３５４】
【化４８】
2017508798.tif 000053
試薬および条件：ａ）ｉ）ＮＨ２ＯＨ（ａｑ）、ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、０℃〜ＲＴ、３０分；ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、１６時間。
【０３５５】
例６
LSD2およびMAO A/BよりもLSD1に対して選択的なフェニルシクロプロピルアミン誘導体
他の態様において、本発明により開示される主題はまた、LSD2およびMAO A/BよりもLSD1に対して選択的であるように設計されたフェニルシクロプロピルアミン誘導体を提供する。これらの化合物は、２つのファルマコフォアが組み合わされてLSD1とヒストンデアセチラーゼとを同時に標的とする１つの化学構造となる、類似の足場を含む。ここでも、環ＡおよびリンカーＬは、所望される選択性を分与するために必須であると考えられる。本発明により開示される化合物は、分子のフェニルシクロプロピルアミン部分のトランス立体配置、ならびにシス配置を含む誘導体を含む。本発明により開示される主題はまた、類似の構造のフェニルシクロプロピルヒドラジン誘導体を含む。
【化４９】
2017508798.tif 000054
【０３５６】
本明細書においてこのすぐ下に提供される構造の組み合わせは、本発明により開示される化合物の代表例である：
【化５０】
2017508798.tif 000055
【０３５７】
参考文献
明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本発明により開示される主題が属する分野の当業者のレベルの指標である。全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、本明細書において、各々の個々の刊行物、特許出願、特許および他の参考文献が具体的におよび個別に参考として援用されるべきであることを示された場合と同じ程度まで、参考として援用される。多くの特許出願、特許および他の参考文献が本明細書において参照されるが、かかる参照は、これらの文書のうちの任意のものが当該分野における共通の一般的知識の一部を形成するという承認をなすものではないことが理解されるであろう。
【０３５８】
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【０３５９】
前述の主題を、一部の詳細において、理解の明確化を目的として説明および例により説明してきたが、当業者は、添付される請求の範囲の範囲内において、一定の変更および改変を行うことができることを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【国際調査報告】
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