(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2017508779.tif 000724の置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体に関し、式中、変数は、特許請求の範囲に定義されている意味を有する。本発明による化合物は、ＲＯＳ１阻害剤として有用である。本発明はさらに、そのような新規な化合物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物ならびに前記化合物の薬剤としての使用に関する。
2017508779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017508779.tif 000720
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−、−ＣＨ２−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルキニル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−ＣoＣ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）：
【化２】
2017508779.tif 000721
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；
１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−、−ＣＨ２−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−ＣoＣ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、前記Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−、−ＣＨ２−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂ置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；
１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−ＣoＣ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：
【化３】
2017508779.tif 000722
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、オキソおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７は、水素または−ＮＨ２であり；
ＸはＣＨ２であり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ６−であり；
Ｒ６は水素であり；
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり；前記フェニルまたはピリジニルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
または前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−３ａ）の二環を形成し；
Ｒ１１は、１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４は、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３はＣＲ５ｃであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ａは、水素またはＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ５ｃは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｙ１はＣＨであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７は水素であり；
ＸはＣＨ２であり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨ２−であり；
環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはＦであり；
ｘ１はＣＨであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３はＣＨであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ｂは、イソプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；前記フェニルまたは前記ヘテロシクリルは、前記Ｙ−Ｚ置換基を有する前記原子に隣接する原子上の１つのＲ８置換基で置換され、前記Ｒ８置換基は、Ｚの前記Ｒ６置換基と一緒になって、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｙ１およびｙ２はＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化４】
2017508779.tif 000723
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体および立体異性体型、
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体と、有効成分として、治療有効量の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病から選択される疾病または状態の治療または予防に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疾病または状態が、非小細胞肺癌、胆管癌、および多形性膠芽腫から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＯＳ１阻害剤として有用な、置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物ならびに前記化合物の薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｏｓ１は、キナーゼドメインの配列類似性に基づいてＡＬＫおよびＬＴＫキナーゼと密接に関連する受容体チロシンキナーゼである。Ｒｏｓ１蛋白質は、幾つかのフィブロネクチン様の繰返し構造を含む細胞外ドメインおよび細胞質キナーゼドメインから構成される。Ｒｏｓ１の機能は、完全に解明されていないが、フィブロネクチンドメインの存在が、細胞接着または細胞外基質との相互作用における役割を示唆している。しかしながら、内因性Ｒｏｓ１リガンドは、まだ特定されていない。成人におけるその発現が、腎臓、小脳、および胃腸管などの幾つかの組織中で検出されているが、他の組織中では少ないかまたは存在しないようである。腎臓および腸を発達させる際のその発現は、それが上皮間葉移行における役割を果たし得ることを示唆している。ＲＯＳ１欠損マウスは、健常で生存可能であるが、雄は、不完全な精母細胞成熟につながる、精巣上体の欠陥により生殖能力がない。
【０００３】
ＲＯＳ１に関与する幾つかの異なるゲノム再編成が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、膠芽細胞腫、胆管癌、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、黒色腫、および炎症性筋線維芽細胞性腫瘍を含む様々な癌で検出されている。これらの再編成は、幾つかの異なる非関連蛋白質のＮ末端ドメインに融合されたＲｏｓ１のＣ末端キナーゼドメインを含む蛋白質をもたらす。これらの融合蛋白質の幾つかは、発癌性であることが示されている。線維芽細胞中での発現は、それらの増殖、軟寒天中での成長、およびマウスにおける腫瘍を形成する能力を促進する。マウスＢａ／Ｆ３細胞中での発現は、それらを成長のためのＩＬ−３から独立させ、マウスにおける腫瘍を形成するそれらの能力を促進する（Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１２，１８：３７８−８１；Ｇｕ  ＴＬ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１，６：ｅ１５６４０）。発癌性Ｒｏｓ１融合の割合は、一般に低く、ＮＳＣＬＣでは１〜２％の範囲であるが（Ｋｉｍ  ＭＨ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４，８３：３８９−９５；Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１２，１８：３７８−８１；Ｄａｖｉｅｓ  ＫＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２，１８：４５７０−９；Ｌｉ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１，６：ｅ２８２０４；Ｒｉｍｋｕｎａｓ  ＶＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１２，１８：４４４９−５７）、他の癌では比較的高いことがあり、胆管癌では最大で９％（Ｇｕ  ＴＬ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１，６（１）：ｅ１５６４０）およびスピッツ母斑様（ｓｐｉｔｚｏｉｄ）（黒色腫）腫瘍では１７％である（Ｗｉｅｓｎｅｒ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４，５：３１１６）。
【０００４】
ＡＬＫおよびＲｏｓ１キナーゼドメインの間の類似性のため、多くのＡＬＫ阻害剤は、Ｒｏｓ１も阻害する。Ｒｏｓ１の阻害は、Ｒｏｓ１融合蛋白質を発現する改変された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）Ｂａ／Ｆ３細胞の増殖ならびにＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１融合を有するＮＳＣＬＣ患者由来のＨＣＣ７８細胞の増殖に悪影響を与える。Ｒｏｓ１の阻害は、マウスにおけるＲｏｓ１融合蛋白質を含む改変されたＢａ／Ｆ３およびＨＥＫ２９３腫瘍の成長にも悪影響を与える。
【０００５】
最近、Ｒｏｓ１に対する活性を有することが示される幾つかの阻害剤が臨床試験を受けている。まず、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））が、ＲＯＳ１再編成を有する患者の腫瘍を抑制し、生存期間をかなり延長することが示された。しかしながら、初期反応の後、耐性が見られ、１つの報告書では、これは、クリゾチニブ結合に影響を与えることが予測されるＲｏｓ１キナーゼドメインにおけるＧ２０３２Ｒ突然変異に関連付けられている。
【０００６】
国際公開第２００４／０５８１７６号パンフレットは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２の阻害のための非環式ピラゾール化合物を開示している。
【０００７】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，５８２０−５８３５は、ホスホジエステラーゼ１０型サブタイプ阻害剤としてのピラゾロ誘導体を開示している。
【０００８】
したがって、癌、特に非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病の治療または予防のための新しい道を拓く、新規なＲｏｓ１キナーゼ阻害剤が極めて必要とされている。特定の実施態様において、Ｒｏｓ１阻害剤の第一波の阻害を抑止する突然変異によって影響されないＲｏｓ１キナーゼ阻害剤が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、このような化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物は、ＲＯＳ１阻害剤として有用なことが判明している。本発明による化合物およびその組成物は、癌、特に非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病などの治療または予防、特に治療に有用であり得る。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2017508779.tif 000003
の化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−、−ＣＨ２−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルキニル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−ＣoＣ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）：
【化２】
2017508779.tif 000004
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物の調製方法およびこれを含む医薬組成物にも関する。
【００１３】
本発明の化合物は、ＲＯＳ１を阻害することが判明し、したがって癌、特に非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病などの治療または予防、特に治療に有用であり得る。本発明の化合物は、男性の避妊（ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ）にも有用性があり得る。
【００１４】
上記の、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の薬理作用に鑑みて、これらは医薬品として使用するのに好適であり得るということになる。
【００１５】
特に、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物は、癌の治療または予防、特に治療に好適であり得る。
【００１６】
本発明はまた、癌を治療または予防するための、ＲＯＳ１阻害するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【００１７】
本発明をここでさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様がより詳細に定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の１つまたは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つまたは複数の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義に従って理解されるべきである。
【００１９】
任意の変数が、任意の構成要素中または任意の式（例えば式（Ｉ））中で２回以上現れる場合、その定義は、それぞれ、あらゆる他の場合のその定義と無関係である。
【００２０】
用語「置換された」が本発明で使用されるときは常に、別段の指示がないかまたはそうではないことが前後関係から明白でない限り、「置換された」を使用した表現で示される原子または基の１個または複数の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、指示された群から選択されるものと置き換えられていることを示すが、但し通常の原子価は超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療薬への製剤に耐え抜く十分に安定した化合物が得られることを意味する。
【００２１】
基（ｒａｄｉｃａｌ  ｏｒ  ｇｒｏｕｐ）が、本発明で「任意選択的に置換された」と定義されるときは常に、前記基が、置換されていないかまたは置換されていることを意味する。
【００２２】
置換基から環系へと引かれた線は、結合が、好適な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、接頭語「Ｃｘ−ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ３〜６シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１〜４アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含むなどである。
【００２４】
基または基の一部としての用語「ハロ」は、そうではないことが示されていない限り、または文脈上、明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての用語「モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル」または「モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル」は、１個または２個以上の水素原子がハロゲンで置換された、本明細書において定義されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルキル基を指す。１、２、３個またはそれ以上の水素原子が、ハロゲンで置換されてもよく、それによって、「モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル」または「モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル」は、１、２、３個またはそれ以上のハロゲンを有し得る。そのような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどが挙げられる。
【００２６】
基または基の一部としての用語「Ｃ１〜６アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは、１〜６の範囲の数である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する全ての直鎖状、または分枝状のアルキル基を含み、したがって、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを含む。
【００２７】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。
Ｃ１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖状または分枝状のアルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。
【００２８】
基または基の一部としての用語「Ｃ１〜６アルキルオキシ」は、式−ＯＲｂ（式中、ＲｂはＣ１〜６アルキルである）を有する基を指す。好適なアルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００２９】
基または基の一部としての用語「Ｃ１〜４アルキルオキシ」は、式−ＯＲｃ（式中、ＲｃはＣ１〜４アルキルである）を有する基を指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ（メトキシとも称する）、エチルオキシ（エトキシとも称する）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００３０】
基または基の一部としての用語「Ｃ１〜６アルキルカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルを指す。基または基の一部としての用語「Ｃ１〜４アルキルカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを指す。
【００３１】
用語「Ｃ３〜８シクロアルキルは、単独でまたは組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なＣ３〜８シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００３２】
用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なＣ３〜６シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての用語「Ｃ２〜４アルケニル」または「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜４個または２〜６個の炭素原子を含み、限定はされないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−プロペン−２−イル、ヘキセニルなどの炭素炭素二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、基または基の一部としての用語「Ｃ２〜４アルキニル」または「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜４個または２〜６個の炭素原子を有し、炭素炭素三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指す。
【００３５】
用語「シアノＣ１〜６アルキル」は、１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
【００３６】
用語「ヒドロキシＣ２〜６アルケニル」は、１つのヒドロキシで置換されたＣ２〜６アルケニルを意味する。
【００３７】
用語「ヒドロキシＣ２〜６アルキニル」は、１つのヒドロキシで置換されたＣ２〜６アルキニルを意味する。
【００３８】
特に、（例えば、Ｒ１４の定義中の）４、５または６員の飽和ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子、特にＯおよびＮから選択される、特に１個または２個のヘテロ原子を含む。
【００３９】
４、５または６員の飽和ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００４０】
（例えば、環Ａの定義中の）１個または２個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルなどが挙げられる。
【００４１】
（例えば、環Ａの定義中の）１個または２個の窒素原子を含む６員の部分的に飽和したヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルなどが挙げられる。特定の実施態様において、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルは、その窒素原子によって変数Ｙに結合される。
【００４２】
（例えば、環Ａの定義中の）１個または２個の窒素原子を含む６員の飽和ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、ピペリジニルなどが挙げられる。特定の実施態様において、ピペリジニルは、その窒素原子によってピラゾリル環に結合される。
【００４３】
Ｒ７ａが、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成する場合、位置α
【化３】
2017508779.tif 000005
におけるＣＨが、以下に明確に示されるようにｙ１の位置で炭素原子に結合されることが意図される：
【化４】
2017508779.tif 000006
【００４４】
Ｒ７ａが、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成する場合、位置α
【化５】
2017508779.tif 000007
における窒素が、以下に明確に示されるようにｙ１の位置で炭素原子に結合されることが意図される：
【化６】
2017508779.tif 000008
【００４５】
Ｘが−ＣＨ２−ＣＨＲ１−である場合、Ｒ１置換基を有する炭素原子が、ピラゾール環の窒素原子に結合されることが意図される。
【００４６】
Ｚが−ＣＨ２−ＣoＣ−である場合、ＣＨ２基が、変数Ｙに結合されることが意図される。
【００４７】
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基が、ＺのＲ６置換基と一緒になって、式（Ｉ−ａ−１）、（Ｉ−ａ−２）、（Ｉ−ａ−３）および（Ｉ−ａ−４）：
【化７】
2017508779.tif 000009
の化合物が形成されることが明らかであろう。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、用語「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、治療、観察または実験の対象（ｏｂｊｅｃｔ）である、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、治療される疾病または障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００５０】
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られる製品を包含するものとする。
【００５１】
用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延、中断、阻止又は停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される塩、および溶媒和物を含むものとする。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１つまたは複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を熟考している。
【００５４】
環系の１つが、１つまたは複数の置換基で置換されているときは常に、こうした置換基は、環系の炭素原子または窒素原子に結合した任意の水素原子と置き換わることが可能である。
【００５５】
上記および下記で、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その立体異性体およびその互変異性体型を含むものとする。
【００５６】
上記または下記の、用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体型（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」または「立体化学的異性体型（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」は、互換的に使用される。
【００５７】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００５８】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００５９】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００６０】
こうした全ての用語、すなわち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
【００６１】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子の立体配置は、ＲまたはＳのいずれかによって明記される。絶対配置が不明の分割立体異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割鏡像異性体は、これが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００６２】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されるとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の一部は、互変異性体型でも存在し得る。このような型は、存在する限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００６４】
したがって、１つの化合物が、立体異性体でも互変異性体型でも存在し得るということになる。
【００６５】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩、そのＮ−オキシドおよび溶媒和物は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸塩および塩基塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
上記および下記の薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドおよび溶媒和物を生じることができる、治療上有効な非毒性の酸付加塩形および塩基付加塩形を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形をこのような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００６７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドおよび溶媒和物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩形またはアミン付加塩形に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級の、脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどが含まれる。逆に、塩形態は、酸で処理することにより遊離酸形態に変換することができる。
【００６８】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物を生じることができる水和物および溶媒付加形、ならびにＮ−オキシドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。そのような形の例は、例えば、水和物、アルコラート等々である。
【００６９】
下記のプロセスで調製される本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に鏡像異性体のラセミ混合物で合成することが可能であり、当技術分野で公知の分割手順に従って相互に分離できる。式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の鏡像異性体型を分割する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こるのであれば、前記純粋な立体化学的異性体を、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学異性体から誘導することも可能である。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されることになるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。
【００７０】
本出願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述するとき、元素は、天然存在度であれ同位体濃縮形であれ、天然起源または合成的に製造された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識した式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含んでもよい。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。
【００７１】
特に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００７２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、明らかにそうではないことが示されていない限り、複数の指示対象も含む。例えば、「１つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１つの化合物または２つ以上の化合物を意味する。
【００７３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−、−ＣＨ２−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；特にＹは−Ｏ−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−ＣoＣ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリル、特に、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；
１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；
Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；
１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；
モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；
１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００７４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−、−ＣＨ２−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；特にＹは−Ｏ−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−ＣoＣ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；
１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；
Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；
１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；
モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００７５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−、−ＣＨ２−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのシアノ基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；
ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルケニル；
Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルキニル；またはＲ１４であり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；特にＹは−Ｏ−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−ＣoＣ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；特に環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；
Ｃ１〜４アルキルカルボニル−；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルオキシ、シアノ、アミノおよびモノまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；
１つのＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；
Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、各Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｒ１４；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４；
Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたモノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルカルボニル−；１つの−Ｓｉ（ＣＨ３）３で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換された−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；
１つの−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；
１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルで置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキルは、炭素原子上で、１つまたは複数のハロ置換基で任意選択的に置換される）；
１つの−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；
モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−ＮＲ１３−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ３〜８シクロアルキル；またはオキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２は、ＣＲ５ｂまたはＮであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、Ｃ１〜４アルキルオキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；および１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；
１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）および（ａ−４）の二環は、以下の構造：
【化８】
2017508779.tif 000010
を有する式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）および（ａ−４ｂ）の二環に限定される。
【００７７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−、−ＣＨ２−ＣＨＲ１−であり；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂ置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
Ｒ２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；
１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−ＣoＣ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：
【化９】
2017508779.tif 000011
の二環を形成し、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ１２は、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはシアノであり；
Ｒ１３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１４は、オキソおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３は、ＣＲ５ｃまたはＮであり；
各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００７８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７は、水素または−ＮＨ２であり；
ＸはＣＨ２であり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；
１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ６−であり；
Ｒ６は水素であり；
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり；フェニルまたはピリジニルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−３ａ）の二環を形成し；
Ｒ１１は、１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１４は、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３はＣＲ５ｃであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ａは、水素またはＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
Ｒ５ｃは水素である］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００７９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、その互変異性体および立体異性体型、［式中、
ｙ１はＣＨであり；
ｙ２はＣＨであり；
Ｒ７は水素であり；
ＸはＣＨ２であり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２ｂは水素であり；
Ｒ３は、水素；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨ２−であり；
環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはＦであり；
ｘ１はＣＨであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３はＣＨであり；
各Ｒ１５は水素であり；
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；特にＲ５ｂは、イソプロピルまたはシクロプロピルである］
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ２はＣＨであり；
（ｉｉ）Ｒ７ａは水素であり；
（ｉｉｉ）Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノであり；
またはｙ１がＣＲ７ａを表す場合、このＲ７ａは、隣接する炭素原子上のＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成することができ；
（ｉｖ）Ｒ１ａは水素であり；
（ｖ）Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または
１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂ置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−または＝Ｏを形成し；
（ｖｉ）Ｒ２ｃは、水素；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｒ１０ａＲ１０ｂＮ−Ｃ１〜６アルキルカルボニル−；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｙは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、−ＣＨＲ６−または−ＣＨ２−ＣoＣ−であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）：
【化１０】
2017508779.tif 000012
の二環を形成し、
（ｉｘ）Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘ）Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；モノハロまたはポリハロＣ１〜４アルキル；または１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘｉ）Ｒ１１は、シアノ；−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂ；−ＣＯＯＨ；または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）２であり；
（ｘｉｉ）Ｒ１４は、オキソおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
（ｘｉｉｉ）Ｒ６は、水素；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−カルボニル−；Ｃ１〜４アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜４アルキル；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９ａＲ９ｂであり；
（ｘｉｖ）ｘ２はＣＲ５ｂであり；
（ｘｖ）各Ｒ１５は、独立に、水素、メチル、ハロ、およびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択され；
（ｘｖｉ）Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシからなる群から選択され；
（ｘｖｉｉ）Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ１は、ＣＨまたはＮであり；
（ｉｉ）ｙ２はＣＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ７は、水素または−ＮＨ２であり；
（ｉｖ）ＸはＣＨ２であり；
（ｖ）Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２ｂは水素であり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−を形成し；
（ｖｉ）Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ４ｂは水素であり；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
（ｖｉｉｉ）Ｙは−Ｏ−であり；
Ｚは−ＣＨＲ６−であり；
Ｒ６は水素であり；
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり；フェニルまたはピリジニルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
またはＹ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−３ａ）の二環を形成し；
（ｉｘ）Ｒ１１は、１つのヒドロキシル基で任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１０ａＲ１０ｂであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘ）Ｒ１４は、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和ヘテロシクリルであり；
（ｘｉ）ｘ１は、ＣＲ５ａまたはＮであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３はＣＲ５ｃであり；
（ｘｉｉｉ）各Ｒ１５は水素であり；
（ｘｉｖ）Ｒ５ａは、水素またはＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルであり；
（ｘｖ）Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；
（ｘｖｉ）Ｒ５ｃは水素である。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ１はＣＨであり；
（ｉｉ）ｙ２はＣＨであり；
（ｉｉｉ）Ｒ７は水素であり；
（ｉｖ）ＸはＣＨ２であり；
（ｖ）Ｒ２ａは水素であり；
（ｖｉ）Ｒ２ｂは水素であり；
（ｖｉｉ）Ｒ３は、水素；または１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
（ｉｘ）環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはＦであり；
（ｘ）Ｙは−Ｏ−であり；
（ｘｉ）Ｚは−ＣＨ２−であり；
（ｘｉｉ）ｘ１はＣＨであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；
ｘ３はＣＨであり；
（ｘｉｉｉ）各Ｒ１５は水素であり；
（ｘｉｖ）Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；１つのシアノで置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；特にＲ５ｂは、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
【００８３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、ＹはＯである。
【００８４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロであり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成する。
【００８５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリル、特に、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロである。
【００８６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリル、特に、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである。
【００８７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の飽和、部分的飽和または芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上の１つのＲ８置換基で置換され、前記Ｒ８置換基は、Ｚ（Ｚは−ＣＨＲ６−である）のＲ６置換基と一緒になって、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成する。
【００８８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上の１つのＲ８置換基で置換され、前記Ｒ８置換基は、Ｚ（Ｚは−ＣＨＲ６−である）のＲ６置換基と一緒になって、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）の二環を形成する。
【００８９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み、特に環Ａはフェニルであり；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換される。
【００９０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含む。
【００９１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａはフェニルである。
【００９２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロである。
【００９３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロであり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）、または（ａ−４ｂ）の二環を形成する。
【００９４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｚは−ＣＨＲ６−であり、ＹはＯである。
【００９５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ８はＣ１〜４アルキル以外である。
【００９６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロであり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
Ｙは−Ｏ−である。
【００９７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａが、Ｙ−Ｚと一緒に二環を形成する場合、この二環は、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）；特に（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）、または（ａ−４ｂ）である。
【００９８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された５員の飽和複素環であり；特にＲ１４は、オキソまたはＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換された５員の飽和複素環である。
【００９９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１４は、１−ピロリジニル、１，３−ジオキソラン−４−イル、５−オキサゾリジニル、３−オキセタニルおよびテトラヒドロ−２−フラニルから選択される５員の飽和複素環であり、それぞれが、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換され；特にＲ１４は、１−ピロリジニル、１，３−ジオキソラン−４−イル、５−オキサゾリジニル、３−オキセタニルおよびテトラヒドロ−２−フラニルから選択される５員の飽和複素環であり、それぞれが、オキソおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
【０１００】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つの−ＮＲ９ａＲ９ｂで置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１０１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｒ２ａは、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；または−ＮＲ９ａＲ９ｂ、シアノおよびＣ１〜４アルキルオキシからなる群から選択される１つの置換基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ２ｃ−ＣＨ２−を形成する。
【０１０２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ｂは、水素；Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；シアノ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜４アルキルオキシ；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；または１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである。
【０１０３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。
【０１０４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−であり；Ｒ８はＣ１〜４アルキル以外である。
【０１０５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロであり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）または（ａ−４）の二環を形成し；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。
【０１０６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；または
Ｙ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になってもよく、それによって、環Ａは、Ｙ−Ｚと一緒に、式（ａ−１ａ）、（ａ−２ａ）、（ａ−３ａ）、（ａ−４ａ）または（ａ−４ｂ）の二環を形成し；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。
【０１０７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
環Ａは、フェニルまたは６員の芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含み；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；またはハロであり；特に、各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−である。
【０１０８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｘは、−ＣＲ１Ｒ１ａ−；特にＣＨ２である。
【０１０９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１およびＲ１ａは水素である。
【０１１０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、−Ｙ−Ｚ−は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１１１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｚは、ＣＨＲ６、特にＣＨ２である。
【０１１２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ６はＨである。
【０１１３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ３は、水素または１つまたは２つ、特に１つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１１４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは水素である。
【０１１５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ４ａは水素であり；Ｒ４ｂは水素であり；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する。
【０１１６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である。
【０１１７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する。
【０１１８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂである。
【０１１９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである。
【０１２０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ｂは、Ｃ１〜６アルキル；１つのシアノで任意選択的に置換されたＣ３〜６シクロアルキル；ヒドロキシル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜６アルケニル；−Ｓｉ（ＣＨ３）３；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−カルボニル−；１つのＲ１２で置換されたＣ１〜６アルキルオキシである。
【０１２１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｃは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシル；シアノ；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ１〜６アルキルオキシ；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ（ここで、Ｃ１〜６アルキル基のそれぞれは、１つまたは２つのヒドロキシル基で任意選択的に置換される）からなる群から選択される。
【０１２２】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ３は、水素；Ｃ１〜６アルキル；モノハロまたはポリハロＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＣ１〜６アルキルオキシで置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ−；１つのＲ１１で置換されたＣ１〜６アルキル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルオキシ；Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；
ヒドロキシＣ２〜６アルケニル；ヒドロキシＣ２〜６アルキニル；Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルケニル；
Ｃ１〜６アルキルオキシＣ２〜６アルキニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルケニル；１つの−ＮＲ１０ａＲ１０ｂで置換されたＣ２〜６アルキニル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つの−ＮＲ１０Ｒ１０ｂで置換されたＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１３；−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９ａＲ９ｂ；１つの−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つまたは２つのヒドロキシル基および１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ１〜６アルキル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルケニル；１つのＲ１４で置換されたＣ２〜６アルキニル；またはＲ１４である。
【０１２３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１５は水素である。
【０１２４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１５は、水素またはＦ、特にＦである。
【０１２５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノである。
【０１２６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ７ａは水素であり；Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノである。
【０１２７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１５はＨであり；ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１２８】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
ｙ１およびｙ２はＣＨであり；Ｒ７はＨであり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１５はＨであり；ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１２９】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
ｙ１およびｙ２はＣＨであり；Ｒ７はＨであり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
環Ａはフェニルであり；Ｙは−Ｏ−であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１５はＨであり；ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１３０】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ１およびｘ３はＣＨであり；ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１３１】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｙ１およびｙ２はＣＨである。
【０１３２】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、以下の条件の１つまたは複数が適用される：
（ｉ）ｙ１およびｙ２はＣＨであり；
（ｉｉ）Ｒ７はＨであり；
（ｉｉｉ）ＸはＣＨ２であり；
（ｉｖ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＨであり；
（ｖ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成し；
（ｖｉ）環Ａは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；シアノ；またはハロであり；
（ｖｉｉ）Ｙは−Ｏ−であり；
（ｖｉｉｉ）Ｚは−ＣＨ２−であり；
（ｉｘ）Ｒ１５はＨであり；
（ｘ）ｘ１およびｘ３はＣＨであり；
（ｘｉ）ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１３３】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、ｘ２はＣＲ５ｂであり；Ｒ５ｂはイソプロピルである。
【０１３４】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルに限定される。
【０１３５】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、
Ｒ７ａは、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり；
Ｒ７は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、ハロまたはシアノである。
【０１３６】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ８は、二環を形成するように、ＺのＲ６置換基と一緒にならない。
【０１３７】
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施態様のいずれかに記載されるそれらの任意の亜群に関し、式中、Ｒ１４は、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＮＲ９ａＲ９ｂからなる群から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換された４、５または６員の飽和ヘテロシクリルである。
【０１３８】
一実施態様において、本発明は、一般的な反応スキーム中で規定される、式（Ｉ）の亜群ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０１３９】
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１１】
2017508779.tif 000013
その互変異性体および立体異性体型、
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１４０】
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１２】
2017508779.tif 000014
である。
【０１４１】
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
【化１３】
2017508779.tif 000015
である。
【０１４２】
上記の実施態様のあらゆる可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包まれると考えられる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
この項では、全ての他の項と同様に、文脈上、そうではないことが示されていない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義される全ての他の亜群およびその例も含む。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型的な例の一般的な調製が、以下に、具体例で記載され、市販されているか、または当業者によく使用される標準合成プロセスによって調製される出発材料から一般に調製される。以下のスキームは、本発明の例を表すことを意図しているに過ぎず、決して本発明の限定であることを意図していない。
【０１４５】
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学技術における当業者によく使用される標準合成プロセスと組み合わされた、以下の一般的なスキームに記載される類似の反応プロトコルによって調製することもできる。
【０１４６】
スキームに記載される反応の際、最終生成物でこれらの官能基が望まれる場合、反応への不必要な関与を避けるために、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基を保護する必要があり得ることを当業者は理解するであろう。標準的技術に従って、従来の保護基を使用することができる。
【０１４７】
スキームに記載される反応の際、例えばＮａＨが反応に使用されるとき、反応を、例えばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で行うことが望ましいかまたは必要であり得ることを当業者は理解するであろう。
【０１４８】
反応の後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）（例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物を単離および精製するために必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷却する必要があり得ることが、当業者には明らかであろう。
【０１４９】
撹拌下で反応混合物を加熱することで、反応結果が向上され得ることを当業者は理解するであろう。全反応時間を短縮するために、一部の反応では、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用できる。
【０１５０】
以下のスキームに示される中間体および最終化合物が、当業者に周知の方法に従ってさらに官能化され得ることを当業者は理解するであろう。
【０１５１】
全ての変数は、そうではないことが示されていない限り、または文脈上、明らかでない限り、本明細書において上述されるように定義される。
【０１５２】
１）スキーム１：
一般に、式（Ｉａ１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）（Ｉｆ）および（Ｉｇ）の化合物は、反応スキーム１に従って調製され得る。スキーム１では、以下の定義が適用される：
Ｙｘは、Ｏとして定義され；
環Ａ１は、フェニルまたは１個または２個の窒素原子を含む６員の芳香族ヘテロシクリルであり；フェニルまたはヘテロシクリルは、１つまたは２つのＲ８置換基で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立に、水素；Ｃ１〜４アルキルオキシ；ヒドロキシル；シアノ；Ｃ１〜４アルキルまたはハロであり；
またはＹｘ−Ｚ置換基を有する原子に隣接する原子上の環Ａ１のＲ８置換基は、ＺのＲ６置換基と一緒になって、それによって、環Ａ１は、Ｙｘ−Ｚと一緒に二環を形成し；
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、範囲の限度内の官能基であり；
スキーム１中の全ての他の変数は、本発明の範囲に従って定義される。
【化１４】
2017508779.tif 000016
【０１５３】
１：式（ＩＩ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−ｋＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、例えばリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）または炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの好適な塩基、ならびに例えばジメチルホルムアミドまたはジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と反応されて、式（Ｉａ）の化合物が得られる。このタイプの反応は、例えばトリシクロヘキシルホスフィンなどの好適なリガンドの存在下で行うこともできる。
【０１５４】
２：式（ＩＩ）の中間体が、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの好適な触媒および例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応されて、式（ＩＩＩ）の中間体が得られる。
【０１５５】
３：式（ＩＩＩ）の中間体が、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−ｋＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と反応されて、式（Ｉａ１）の化合物が得られる。
【０１５６】
４：式（Ｉａ１）の化合物が、例えばＨＣｌなどの好適な酸および例えばアセトニトリルまたはアルコール、例えばメタノールなどの好適な溶媒を用いて、式（Ｉａ）の化合物へと脱保護され得る。
【０１５７】
５：式（Ｉａ）の化合物が、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ３−Ｗ（式中、Ｗは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物またはトシレートなどの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。
【０１５８】
６：式（Ｉｂ）の化合物が、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、水素化アルミニウムリチウムとの反応によって、式（Ｉｄ）の化合物へと転化され得る。
【０１５９】
７：式（Ｉａ）の化合物が、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、水素化アルミニウムリチウムとの反応によって、式（Ｉｃ）の化合物へと転化され得る。
【０１６０】
８：式（Ｉｃ）の化合物が、例えば水素化ナトリウム、Ｅｔ３ＮまたはＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ３−Ｗ（式中、Ｗは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物またはトシレートなどの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（Ｉｄ）の化合物が得られる。
【０１６１】
９：式（Ｉｃ）の化合物が、例えば２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの好適なペプチド結合剤、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基、および例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ−ＣＯＯＨの中間体と反応されて、式（Ｉｅ）の化合物が得られる。あるいは、式（Ｉｃ）の化合物が、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ−ＣＯ−Ｃｌの中間体と反応され得る。
【０１６２】
１０：式（Ｉｆ）の化合物が、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基、および、例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｖ）の中間体を反応させることによって調製され得る。
【０１６３】
１１：式（Ｉａ）の化合物が、例えばメタクロロ過安息香酸（ｍＣｐＢＡ）などの好適な酸化剤、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｇ）の化合物へと転化され得る。
【０１６４】
２）スキーム１ａ：第２の方法の最終化合物（Ｉａ）
式（Ｉａ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）の化合物はまた、以下の反応スキーム１ａに従って調製され得る。
【化１５】
2017508779.tif 000017
【０１６５】
スキーム１ａでは、式（ＩＩ）の中間体が、イソプロピルマグネシウムクロリドおよび例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下で、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと反応されて、式（ＶＩ）の中間体が得られる。
【０１６６】
式（ＶＩ）の中間体が、例えば（ＳＰ−４−４）−［２’−（アミノ−κＮ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン］−パラジウム（Ｘ−Ｐｈｏｓアミノビフェニルパラジウムクロリドプレ触媒；Ｘ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２）などの好適なプレ触媒、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばＴＨＦおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＶＩＩ）（式中、Ｗ１は、例えば臭化物などの好適なハロゲンを表す）の中間体と反応されて、式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【０１６７】
３）スキーム１ｂ：中間体（ＩＩ）
式（ＩＩ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）の中間体は、以下の反応スキーム１ｂに従って調製され得る。
【化１６】
2017508779.tif 000018
【０１６８】
スキーム１ｂでは、式（ＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応されて、式（ＩＸ）の中間体が得られ、それが、次の工程において、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、例えばアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）などの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｘ）の中間体と反応されて、式（ＸＩ）の中間体が得られる。
【０１６９】
次に、式（ＸＩ）の中間体が、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの好適な酸および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で脱保護され得る。得られた中間体は、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）または炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）などの好適な塩基および例えばＭｅＯＨまたは水などの好適な溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の中間体へと転化され得る。
【０１７０】
４）スキーム１ｃ：中間体（ＩＶａ）
式（ＩＶ）（式中、環Ａ１はＡ１’に限定される）の中間体（Ｙｘ−Ｚと共に二環を形成しない）（本明細書において式（ＩＶａ）の中間体と呼ばれる）が、以下の反応スキーム１ｃに従って調製され得る。環Ａ１’は、任意選択的に置換されたフェニルまたは１個または２個の窒素原子を含む任意選択的に置換された６員の芳香族ヘテロシクリル（したがって、Ｙｘ−Ｚにより二環式環を形成しない）であり、全ての他の変数は、既に定義される通りである。
【化１７】
2017508779.tif 000019
【０１７１】
１：式（ＸＩＩ）の中間体が、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）またはＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＩＶ）の中間体が得られる。
【０１７２】
２：式（ＸＩＶａ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３またはＡｇ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＩＶａ）の中間体が得られる。
【０１７３】
３：式（ＸＩＩ）の中間体が、例えば水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの好適な塩基および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＶ）（式中、Ｗ１は、例えばヨウ化物または臭化物などの好適なハロゲンを表し、Ｗ２は、例えば塩化物、フッ化物または臭化物などの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（ＶＩＩａ）の中間体が得られる。
【０１７４】
４：式（ＸＩＶａ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３またはＡｇ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＣＨ３ＣＮまたはＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｗ１は、例えばヨウ化物または臭化物などの好適なハロゲンを表す）の中間体と反応されて、式（ＶＩＩａ）の中間体が得られる。
【０１７５】
５：式（ＶＩＩａ）の中間体が、例えばｎＢｕＬｉまたは酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）などの好適な塩基、および例えばＴＨＦまたはジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＸ）または（ＸＸ）の中間体と反応されて、式（ＩＶａ）の中間体が得られる。
【０１７６】
５）スキーム１ｄ：式（ＩＶ）の中間体（二環）
式（ＩＶ）（式中、Ｙｘ−Ｚは、式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）の中間体において示される環Ａ１と共に二環を形成する）の中間体が、以下の反応スキーム１ｄ−１に従って調製され得る。スキーム１ｄ−１では、全ての変数は、既に定義される通りである：
【化１８】
2017508779.tif 000020
【０１７７】
１：式（ＸＸＩ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｗ３はヒドロキシルを表す）の中間体と反応されて、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体が得られる。式（ＸＸＩ）の中間体がまた、例えばＮａＨなどの好適な塩基および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｗ３は臭化物を表す）の中間体と反応されて、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体が得られる。
【０１７８】
２：式（ＸＸＩＩＩ）の中間体が、例えば酢酸（ＡｃＯＨ）などの好適な溶媒の存在下で、Ｆｅとの反応によって、式（ＶＩＩｂ）の中間体へと転化され得る。
【０１７９】
３：式（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）または（ＶＩＩｄ）の中間体が、例えば酢酸カリウム（ＡｃＯＫ）などの好適な塩基、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの好適な触媒および例えば１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの好適な溶媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応されて、それぞれ式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の中間体が得られる。
【０１８０】
４：式（ＶＩＩｂ）の中間体が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ＬＡＨとの反応によって、式（ＶＩＩｃ）の中間体へと還元され得る。
【０１８１】
５：式（ＶＩＩｃ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ１３−Ｗ（式中、Ｗは、例えばヨウ化物などの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（ＶＩＩｄ）の中間体が得られる。
【０１８２】
式（ＩＶ）（式中、Ｙｘ−Ｚは、中間体（ＩＶｆ）において示されるように、環Ａ１と共に二環を形成する）の中間体が、以下の反応スキーム１ｄ−２に従って調製され得る。スキーム１ｄ−２では、全ての変数は、既に定義される通りである：
【化１９】
2017508779.tif 000021
【０１８３】
１：式（ＸＸＶＩ）の中間体が、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えば２−プロパノール（ｉＰｒＯＨ）などの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＸＸＩＸ）の中間体との混合物が得られる。
【０１８４】
２：式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＸＸＩＸ）の中間体との混合物が、例えばＴＨＦおよびＭｅＯＨなどの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、ＮａＢＨ４との反応によって、式（ＸＸＸ）の中間体へと転化され得る。
【０１８５】
３：式（ＸＸＸ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＸＸＸＩ）の中間体へと転化され得る。
【０１８６】
４：式（ＸＸＸＩ）の中間体が、例えばＡｃＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、ＮＢＳと反応されて、式（ＶＩＩｆ）の中間体が得られる。
【０１８７】
５：式（ＶＩＩｆ）の中間体が、例えばＡｃＯＫなどの好適な塩基、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの好適な触媒および例えばＤＭＥなどの好適な溶媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応されて、式（ＩＶｆ）の中間体が得られる。
【０１８８】
式（ＩＶ）（式中、Ｙｘ−Ｚは、式（ＩＶｇ）の中間体において示されるように、環Ａ１と共に二環を形成する）の中間体が、以下の反応スキーム１ｄ−３に従って調製され得る。スキーム１ｄ−３では、全ての変数は、既に定義される通りである：
【化２０】
2017508779.tif 000022
【０１８９】
１：式（ＸＸＸＩＩ）の中間体が、例えばＫＯＨなどの好適な塩基、および例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体が得られる。
【０１９０】
２：式（ＸＸＸＩＶ）の中間体が、塩化インジウムおよび例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下で、ＮａＢＨ４と反応によって、式（ＸＸＸＶ）の中間体へと転化され得る。
【０１９１】
３：式（ＸＸＸＶ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＶＩＩｇ）の中間体へと転化され得る。
【０１９２】
４：式（ＶＩＩｇ）の中間体が、例えばＡｃＯＫなどの好適な塩基、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの好適な触媒および例えばＤＭＥなどの好適な溶媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応されて、式（ＩＶｇ）の中間体が得られる。
【０１９３】
６）スキーム１ｅ：式（ＩＶｈ）の中間体（Ｙがカルボニルである）
式（ＩＶ）（式中、一般的なＹの定義は、カルボニルであり、ＺはＣＨＲ６である）の中間体（本明細書において式（ＩＶｈ）の中間体と呼ばれる）の誘導体を調製することによって、式（Ｉ）のさらなる化合物が、上記または以下に記載される類似の反応プロトコルおよび／または当業者によって公知の反応プロトコルを用いて調製され得る。
【０１９４】
式（ＩＶｈ）のこのような中間体は、以下の反応スキーム１ｅに従って調製され得、式中、環Ａ１’は、任意選択的に置換されたフェニルまたは１個または２個の窒素原子を含む任意選択的に置換された６員の芳香族ヘテロシクリルであり、全ての他の変数は、既に定義される通りである：
【化２１】
2017508779.tif 000023
【０１９５】
１：式（ＸＩＶ）の中間体が、マグネシウムおよび例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）などの好適な溶媒との反応によって、式（ＸＶＩ）の中間体へと転化され得る。このタイプの反応は、例えば１，２−ジブロモエタンなどの好適な試薬の存在下で行うこともできる。
【０１９６】
２：式（ＸＶＩ）の中間体が、例えばメチルテトラヒドロフラン（メチル−ＴＨＦ）またはＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＶＩＩｈ）の中間体が得られる。
【０１９７】
３：式（ＶＩＩｈ）の中間体が、例えばＡｃＯＫなどの好適な塩基、および例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸ）の中間体と反応されて、式（ＩＶｈ）の中間体が得られる。
【０１９８】
７）スキーム２：式（Ｉｃ）の化合物の代替例
式（Ｉｃ）および（Ｉｃ１）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）の化合物がまた、以下の反応スキーム２に従って調製され得る。
【化２２】
2017508779.tif 000024
【０１９９】
１：式（ＶＩＩＩ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｘ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体が得られる。
【０２００】
２：式（ＸＸＸＶＩ）または（ＩＩ）の中間体が、例えばＴＦＡなどの好適な酸、および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体へと転化され得る。
【０２０１】
３：式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、水素化アルミニウムリチウムとの反応によって、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体へと転化され得る。
【０２０２】
４：式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えばＡｃＯＨまたはＡｃＯＨおよびＤＣＭなどの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、ＮＢＳと反応されて、式（ＸＸＸＩＸ）の中間体が得られる。
【０２０３】
５：式（ＸＸＸＩＸ）の中間体が、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で、Ｂｏｃ２Ｏと反応されて、式（ＸＸＸＸ）の中間体が得られる。
【０２０４】
６：式（ＩＶ）の中間体が、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−ｋＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、例えばリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）または（ＸＸＸＩＸ）の中間体と反応されて、式（Ｉｃ）の化合物が得られる。
【０２０５】
７：式（Ｉｃ１）の化合物が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｃ）の化合物へと転化され得る。
【０２０６】
８）スキーム３ａ：第３の方法の最終化合物
式（Ｉａ）および（Ｉｃ）（式中、環Ａ１は、Ａ１’に限定される）（二環なし）の化合物（本明細書において式（Ｉａ−ａ）および（Ｉｃ−ａ）の化合物と呼ばれる）がまた、スキーム３ａに記載される合成プロトコルによって調製され得、環Ａ１’および全ての他の変数は、既に定義される通りである。
【化２３】
2017508779.tif 000025
【０２０７】
１：式（ＸＩＩ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＸＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸＸＩＩ）の中間体が得られる。
【０２０８】
２：式（ＸＸＸＸＩＩ）の中間体が、例えばＬｉＨＭＤＳなどの好適な塩基、および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸＸＩＶ）の中間体が得られる。
【０２０９】
３：式（ＸＸＸＸＩＶ）の中間体が、例えばＤＢＵなどの好適な塩基、および例えばＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＸＶ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が得られる。
【０２１０】
４：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦまたはＤＣＥなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｘ）の中間体と反応されて、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体が得られる。
【０２１１】
５−６−７：式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、水素化アルミニウムリチウムと反応され得る。得られた中間体は、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で、メタンスルホニルクロリドと反応され得る。得られた中間体は、例えばＮａＨなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒と反応されて、式（Ｉｃ１−ａ）の化合物が得られる。
【０２１２】
８：式（Ｉｃ１−ａ）の化合物が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｃ−ａ）の化合物へと反応され得る。
【０２１３】
９：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＸＬＩＸ）の中間体が得られる。
【０２１４】
１０：式（ＸＬＩＸ）の中間体が、ヒドラジン水和物および例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒を用いて、式（Ｉａ−ａ）の化合物へと脱保護され得る。
【０２１５】
１１：式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばジオキサンまたはＡＣＮなどの好適な溶媒を用いて脱保護され得る。得られた中間体は、例えばＣｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉａ）の化合物へと転化され得る。
【０２１６】
１２：式（Ｉａ−ａ）の化合物が、例えばテトラヒドロフランまたはＤＭＥなどの好適な溶媒の存在下で、水素化アルミニウムリチウムとの反応によって、式（Ｉｃ−ａ）の化合物へと転化され得る。
【０２１７】
９）スキーム３ｂ：代替的な方法のアルキル化された最終化合物
式（Ｉｂ−ａ）（式中、環Ａ１’は、既に定義される通りであり（二環なし）、全ての他の変数は、既に定義される通りである）の化合物が、スキーム３ｂに記載される合成プロトコルによって調製され得る：
【化２４】
2017508779.tif 000026
【０２１８】
１：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ）（ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルである）の中間体と反応されて、式（ＬＩ）の中間体が得られる。
【０２１９】
２：式（ＬＩ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばジオキサンまたはＡＣＮなどの好適な溶媒を用いて脱保護され得る。得られた中間体は、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｂ−ａ）の化合物へと転化され得る。
【０２２０】
１０）スキーム４：
式（Ｉｂ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）、および（Ｉｄ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）の化合物がまた、以下の反応スキーム４に従って調製され得る。
【化２５】
2017508779.tif 000027
【０２２１】
１：式（ＩＩ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）、または（ＸＸＸＩＸ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）の中間体が、例えば水素化ナトリウム、Ｅｔ３ＮまたはＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒の存在下で、式Ｒ３−Ｗ（式中、Ｗは、例えばヨウ化物、臭化物、塩化物またはトシレートなどの好適な脱離基を表す）の中間体と反応されて、式（ＬＩＩ−ａ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）または（ＬＩＩ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）の中間体が得られる。
【０２２２】
２：式（ＬＩＩ−ａ）または（ＬＩＩ）の中間体が、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−ｋＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＩＶ）の中間体と反応されて、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）または（Ｉｄ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）の化合物が得られる。
【０２２３】
１１）スキーム５：代替的な合成ピラゾールエステル
式（ＬＩ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）（Ｅｔはエチルを意味する）の中間体がまた、以下の反応スキーム５に従って調製され得る：
【化２６】
2017508779.tif 000028
【０２２４】
１：式（ＸＩＶａ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩＶ）の中間体が得られる。
【０２２５】
２：式（（ＬＩＶ）の中間体が、例えばピペリジンなどの好適な塩基、および例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＶＩ）の中間体が得られる。
【０２２６】
３：式（ＬＶＩ）の中間体が、例えばｎＢｕＬｉなどの好適な塩基および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＶＩＩ）の中間体（＝トリメチルシリルジアゾメタン）との反応によって、式（ＬＶＩＩＩ）の中間体へと転化され得る。
【０２２７】
４：式（ＬＶＩＩＩ））の中間体が、例えばＡＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、ＮＢＳと反応されて、式（ＬＩＸ）の中間体が得られる。
【０２２８】
５：式（ＬＩＸ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ）の中間体と反応されて、式（ＬＸ）の中間体が得られる。
【０２２９】
６：式（ＬＸ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばＰＣｙ３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩ）の中間体が得られる。
【０２３０】
１２）スキーム５ａ：代替的なＩＩ合成ピラゾールエステル
式（ＬＩ）の中間体がまた、以下の反応スキーム５ａに従って調製され得る：
【化２７】
2017508779.tif 000029
【０２３１】
１：式（ＬＸ）の中間体が、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、例えばＡｃＯＫなどの好適な塩基および例えばＤＭＥなどの好適な溶媒の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂｉｓｐｉｎ）と反応されて、式（ＬＸＩＩ）の中間体が得られる。
【０２３２】
２：式（ＬＸＩＩ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＬＸＩＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩ）の中間体が得られる。
【０２３３】
１３）スキーム５ｂ：代替的なＩＩＩ合成ピラゾールエステル
式（ＬＩ）の中間体がまた、以下の反応スキーム５ｂに従って調製され得る。
【化２８】
2017508779.tif 000030
【０２３４】
１：式（ＬＶＩａ）の中間体が、例えばｎＢｕＬｉなどの好適な塩基および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＶＩＩ）の中間体との反応によって、式（ＬＶＩＩＩａ）の中間体へと変換され得る。
【０２３５】
２：式（ＬＶＩＩＩａ）の中間体が、例えばＡＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、ＮＢＳと反応されて、式（ＬＩＸａ）の中間体が得られる。
【０２３６】
３：式（ＬＩＸａ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ）の中間体と反応されて、式（ＬＸａ）の中間体が得られる。
【０２３７】
４：式（ＬＸａ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばＰＣｙ３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩｂ）の中間体が得られる。
【０２３８】
５：式（ＬＩｂ）の中間体が、例えばＰｄ／Ｃ  １０％などの好適な触媒、および例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、水素化によって式（ＬＸＩＩＩ）の化合物へと転化され得る。
【０２３９】
６：式（ＬＸＩＩＩ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩ）の中間体が得られる。
【０２４０】
１４）スキーム５ｃ：代替的なＩＶ合成ピラゾールエステル
スキーム５ｃにおける合成方法により、式（ＬＩ−ｘ）の中間体を調製することができ、これは、環Ａ１がＺ−Ｙｘと共に二環式環を形成する可能性も含む。スキーム５ｃにおける全ての変数は、上述されるように定義される。
【化２９】
2017508779.tif 000031
【０２４１】
１：式（ＩＸ）の中間体が、ＰＰｈ３、例えばＤＢＡＤなどの好適な光延試薬および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｌ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＩＶ）の中間体が得られる。
【０２４２】
２：式（ＩＶ）の中間体が、例えばＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどの好適な触媒、例えばリン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＬＸＩＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＩ−ｘ）の中間体が得られる。
【０２４３】
１５）スキーム６：第４の方法の最終化合物
式（Ｉｂ−ａ）および（Ｉｂ−ｂ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）の化合物が、以下の反応スキーム６に従って調製され得る。
【化３０】
2017508779.tif 000032
【０２４４】
１：式（ＬＸａ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばジオキサンなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＶ）の中間体へと転化され得る。
【０２４５】
２：式（ＬＸＶ）の中間体が、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＭｅＯＨなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＶＩ）の中間体へと転化され得る。
【０２４６】
３：式（ＬＸＶＩ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＶａ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体が得られる。このタイプの反応は、例えばＮａＩなどの好適な試薬の存在下で行うこともできる。
【０２４７】
４：式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばＰＣｙ３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉｂ−ａ）の化合物が得られる。
【０２４８】
５：式（ＬＸａ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばＰＣｙ３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（ＬＩｂ）の中間体が得られる。
【０２４９】
６：式（ＬＩｂ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばジオキサンまたはＡＣＮなどの好適な溶媒を用いて脱保護され得る。得られた中間体は、例えばＣｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、式（Ｉｂ−ｂ）の化合物へと転化され得る。
【０２５０】
７：式（Ｉｂ−ｂ）の化合物が、例えばＴＦＡなどの好適な酸、および例えばトルエンなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＶＩＩ）の中間体へと転化され得る。
【０２５１】
８：式（ＬＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＩＶａ）の中間体と反応されて、式（Ｉｂ−ａ）の化合物が得られる。
【０２５２】
１６）スキーム７：第５の方法の最終化合物
式（Ｉａ）の化合物（式中、環Ａ１は、Ａ１’に限定され（二環なし）、Ｒ２ｂは水素であり、ＸはＣＨ２である）（本明細書において式（Ｉａ２）の化合物と呼ばれる）がまた、以下の反応スキーム７に従って調製され得る。
【化３１】
2017508779.tif 000033
【０２５３】
１：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、例えばＫＯＨなどの好適な塩基、ならびに例えばＥｔＯＨおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物との反応によって、式（ＬＸＩＸ）の中間体へと転化され得る。
【０２５４】
２：式（ＬＸＩＸ）の中間体が、例えばＨＡＴＵなどの好適なペプチド結合剤、例えば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＸＸ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＩ）の中間体が得られる。
【０２５５】
３：式（ＬＸＸＩ）の中間体が、例えばメタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの好適な酸、および例えばアセトンまたはＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＸＩＩ）の中間体へと転化され得る。
【０２５６】
４：式（ＬＸＸＩＩ）の中間体が、例えばＰｄ／Ｃ  １０％またはＰｔＯ２などの好適な触媒、および例えばＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、水素化によって、式（Ｉａ２）の化合物へと転化され得る。
【０２５７】
１７）スキーム８：別の代替例
式（Ｉａ３）（式中、全ての変数は、上述されるように定義される）の化合物がまた、以下の反応スキーム８に従って調製され得る。
【化３２】
2017508779.tif 000034
【０２５８】
１：式（ＬＩＸ）の中間体が、例えばＫＯＨなどの好適な塩基、ならびに例えばＥｔＯＨおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物との反応によって、式（ＬＸＸＩＩＩ）の中間体へと転化され得る。
【０２５９】
２：式（ＬＸＸＩＩＩ）の中間体が、例えばＨＡＴＵなどの好適なペプチド結合剤、例えば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＸＸ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＩＶ）の中間体が得られる。
【０２６０】
３：式（ＬＸＸＩＶ）の中間体が、例えばメタンスルホン酸、ＨＣｌまたはＴＦＡなどの好適な酸、および例えばアセトンまたはＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＸＶ）の中間体へと転化され得る。
【０２６１】
４：式（ＬＸＸＶ）の中間体が、例えばＰｄ／Ｃ  １０％またはＰｔＯ２などの好適な触媒、および例えばＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、水素化によって、式（ＬＸＶＩＩＩａ）の化合物へと転化され得る。
【０２６２】
５：式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などの好適な触媒、例えばＰＣｙ３などの好適なリガンド、リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）などの好適な塩基、ならびに例えばジオキサンおよび水などの、好適な溶媒または溶媒混合物の存在下で、式（ＬＸＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉａ３）の化合物が得られる。
【０２６３】
１８）スキーム９：環Ａが部分的に飽和した場合の最終化合物の合成：
式（Ｉ）（式中、ＹはＣ＝Ｏであり、環Ａは部分的に飽和しており、全ての他の変数は、既に定義される通りである）の化合物（本明細書において式（Ｉ−ｊ）または（Ｉ−ｋ）の化合物と呼ばれる）が、以下の反応スキーム９に従って調製され得る：
【化３３】
2017508779.tif 000035
【０２６４】
１：式（ＩＩ）または（ＸＸＸＩＸ）の中間体が、例えば酢酸パラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などの好適な触媒、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＸＸＩＸ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＸ）の中間体が得られる。
【０２６５】
２：式（ＬＸＸＸ）の中間体が、例えばＨＣｌなどの好適な酸、および例えばＡＣＮなどの好適な溶媒との反応によって、式（ＬＸＸＸＩ）の中間体へと脱保護され得る。
【０２６６】
３：式（ＬＸＸＸＩ）の中間体が、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＸＸＸＩＩ）の中間体と反応されて、式（Ｉｊ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）の化合物、または式（Ｉｋ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）の化合物が得られる。
【０２６７】
１９）スキーム１０：環Ａが飽和している場合の最終化合物の合成：
式（Ｉ）（式中、ＹはＯであり、環Ａは飽和しており、全ての他の変数は、既に定義される通りである）の化合物（本明細書において式（Ｉｍ）または（Ｉｎ）の化合物と呼ばれる）が、以下の反応スキーム１０に従って調製され得る：
【化３４】
2017508779.tif 000036
【０２６８】
１：式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の中間体が、例えばＡＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、例えばＨＣｌなどの好適な酸との反応によって、式（ＬＸＸＸＩＶ）の中間体へと脱保護され得る。
【０２６９】
２：式（ＩＩ）または（ＸＸＸＩＸ）の中間体が、例えば（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］−パラジウム（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル）などの好適な触媒、ＮａＯｔＢｕなどの好適な塩基、および例えばトルエンなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＸＸＸＩＶ）の中間体と反応されて、式（Ｉｍ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）の化合物、および式（Ｉｎ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素である）の化合物が得られる。
【０２７０】
３：式（ＬＸＸＸＩＶ）の中間体が、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばＣｕＩおよび２−アセチルシクロヘキサノンなどの好適な触媒、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＬＸＩＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＸＶ）の中間体が得られる。
【０２７１】
４：式（ＬＸＸＸＶ）の中間体が、例えばＡＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、例えばＨＣｌなどの好適な酸との反応によって脱保護され得る。得られた中間体は、例えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌなどの好適なペプチド結合試薬、例えば、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基、および例えばＤＣＭなどの好適な溶媒との反応によって、式（Ｉｍ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、一緒になって＝Ｏを形成する）の化合物へと転化され得る。
【０２７２】
スキーム１１：式（Ｉｈ）（式中、全ての変数は、既に定義される通りである）の化合物が、以下の反応スキーム１１に従って調製され得る：
【化３５】
2017508779.tif 000037
【０２７３】
１：式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体が、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、ＬＡＨとの反応によって、式（ＬＸＸＶＩ）の中間体へと転化され得る。
【０２７４】
２：式（ＬＸＸＶＩ）の中間体が、例えばＤＢＵなどの好適な塩基、および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＶＩＩ）の中間体が得られる。
【０２７５】
３：式（ＬＸＸＶＩＩ）の中間体が、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で、式（ＸＸＶ）の中間体と反応されて、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の中間体が得られる。
【０２７６】
４：式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の中間体が、例えばラネーニッケルなどの好適な触媒、および例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒の存在下で、水素化によって、式（Ｉｈ）の化合物へと転化され得る。
【０２７７】
全てのこれらの調製で、反応生成物を反応媒体から単離することが可能であり、また必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィーなどの技術分野で一般に知られている方法に従って、さらに精製することが可能である。特に、立体異性体は、多糖ベースのキラル固定を用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって、クロマトグラフ的に単離され得る。
【０２７８】
式（Ｉ）の化合物のキラル的に純粋な形態が、化合物の好ましい群を成す。したがって、中間体のキラル的に純粋な形態およびそれらの塩形態が、式（Ｉ）のキラル的に純粋な化合物の調製に特に有用である。この中間体の鏡像異性体混合物も、対応する構造を有する式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０２７９】
薬理
本発明の化合物は、ＲＯＳ１キナーゼ活性を阻害することが判明している。特に、本発明の化合物は、強力な選択的Ｒｏｓ１阻害剤である。
【０２８０】
ＲＯＳキナーゼを阻害する際の活性の結果として、化合物およびその組成物は、新生物の成長を抑制するかまたは新生物のアポトーシスを誘導する手段を提供するのに有用であろう。したがって、化合物またはその組成物は、癌などの増殖性疾患を治療または予防する、特に治療するのに有用であることが分かることが予想される。さらに、本発明の化合物は、増殖、アポトーシスまたは分化の異常がある疾病の治療に有用であり得る。
【０２８１】
治療（または阻害）され得る癌の例としては、限定はされないが、癌、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓癌、尿路上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、扁平上皮肺癌）、食道癌、頭頸部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌性膵臓癌）、胃癌、消化管（胃腸としても知られている）癌（例えば、消化管間質腫瘍）、頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌（例えば扁平上皮細胞癌または隆起性皮膚線維肉腫）；下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；濾胞性甲状腺癌；肝細胞癌、間葉に由来する腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性膠芽腫など）または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２８２】
治療（または阻害）され得る癌の具体例としては、非小細胞肺癌（具体的に腺癌）、胆管癌、膠芽細胞腫、大腸癌、胃腺癌、卵巣癌、血管肉腫、類上皮型血管内皮腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳癌および慢性骨髄性白血病が挙げられる。
【０２８３】
一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物は、非小細胞肺癌、胆管癌、および多形性膠芽腫の治療または予防、特に治療に使用するのに有用であり得る。
【０２８４】
一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物の全てまたは幾つかが、Ｒｏｓ１キナーゼドメインにおけるＧ２０３２Ｒ突然変異を有する患者の腫瘍を抑制するかまたは生存期間を延長するのに使用するのに有用であり得る。
【０２８５】
一実施態様において、本発明の化合物およびその組成物の全てまたは幾つかが、Ｒｏｓ１キナーゼドメインにおけるＬ２０２６Ｍ突然変異を有する患者の腫瘍を抑制するかまたは生存期間を延長するのに使用するのに有用であり得る。
【０２８６】
本発明の化合物はまた、前癌状態かまたは安定状態かにかかわらず、骨髄増殖性疾患などの異常な細胞増殖の造血疾患の治療にも使用され得る。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）は、過剰な細胞が産生される骨髄の疾病群である。骨髄増殖性疾患は、骨髄異形成症候群に関連し、骨髄異形成症候群に発展する可能性がある。骨髄増殖性疾患としては、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症が挙げられる。さらなる血液疾患は、好酸球増加症候群である。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患としては、ナチュラルキラー細胞に由来するＴ細胞リンパ増殖性疾患が挙げられる。
【０２８７】
したがって、異常な細胞増殖を含む疾病または状態を治療するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一実施態様における異常な細胞増殖を含む疾病または状態は癌である。
【０２８８】
本発明の化合物およびその組成物は、２型糖尿病すなわちインスリン非依存型糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病などの神経変性疾患、運動ニューロン疾患、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症およびピック病、例えば自己免疫疾患および神経変性疾患などの、増殖の異常に起因する他の状態を治療するのに有用であり得る。
【０２８９】
ＲＯＳはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写に役割を果たすことも知られており、したがって、本発明の化合物はまた、癌以外の以下の疾病；慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上気道疾患；心血管疾患、例えば心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血傷害に伴う心筋梗塞、脳卒中および再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素によるまたはアルコールに関連する肝疾患、血液疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病および癌疼痛の治療に有用であり得る。
【０２９０】
本発明の化合物およびその組成物は、男性の避妊にも有用性があり得る。
【０２９１】
本発明の化合物は、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞を増感する際の治療用途もあり得る。
【０２９２】
したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」として使用されてもよく、または別の「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」と組み合わせて与えられ得る。
【０２９３】
本明細書で使用されるとき、用語「放射線増感剤」は、電離放射線に対する細胞の感受性を高めるため、および／または電離放射線で治療可能な疾病の治療を促進するために、治療有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
【０２９４】
本明細書で使用されるとき、用語「化学増感剤」は、化学療法に対する細胞の感受性を高めるため、および／または化学療法薬で治療可能な疾病の治療を促進するために、治療有効量で動物に投与される、分子、好ましくは低分子量分子として定義される。
【０２９５】
放射線増感剤の作用様式についての幾つかの機序が、文献において示唆されており、下記のものを含む：低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物、およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、低酸素下で酸素を模倣するか、あるいは生体内還元剤のように作用し；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物であり得、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、それによって、ＤＮＡ分子の放射線による破壊を促進し、および／または通常のＤＮＡ修復機構を妨げ；様々な他の可能性のある作用機序が、疾病の治療における放射線増感剤について仮定されている。
【０２９６】
多くの癌治療プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては下記のものが挙げられるが、その限りではない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効な類似物および誘導体。
【０２９７】
癌の光線力学的療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性剤として可視光を用いる。光線力学的放射線増感剤の例としては下記のものが挙げられるが、その限りではない：ヘマトポルフィリン誘導体、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオホルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効な類似物および誘導体。
【０２９８】
放射線増感剤は、限定はされないが：標的細胞への放射線増感剤の組込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養、および／または酸素の流れを制御する化合物；追加の放射線を用いるかまたは用いない、腫瘍に作用する化学療法剤；または癌または他の疾病を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療有効量の１つまたは複数の他の化合物と共に投与され得る。
【０２９９】
化学増感剤は、限定はされないが：標的細胞への化学増感剤の組込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養、および／または酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤または癌または他の疾病を治療するための他の治療上有効な化合物を含む、治療有効量の１つまたは複数の他の化合物と共に投与され得る。カルシウム拮抗薬、例えばベラパミルが、認められた化学療法剤に耐性のある腫瘍細胞における化学療法剤感受性を確立し、薬剤感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の有効性を高めるために、抗腫瘍薬と組み合わせて有用であることが分かる。
【０３００】
本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０３０１】
本発明はまた、ＲＯＳ、特にＲＯＳ１のキナーゼ活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０３０２】
本発明の化合物は、「抗癌剤」であることがあり、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物剤」も含む。
【０３０３】
本発明はまた、上記の疾病の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０３０４】
本発明はまた、前記疾病の、治療または予防のため、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０３０５】
本発明はまた、ＲＯＳ、特にＲＯＳ１介在性疾病または状態の、治療または予防のための、特に治療における、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０３０６】
本発明はまた、薬剤製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【０３０７】
本発明はまた、ＲＯＳ、特にＲＯＳ１阻害のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【０３０８】
本発明はまた、前述の疾病状態のいずれか１つの治療または予防のため、特に治療のための、薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【０３０９】
本発明は、前述の疾病状態のいずれか１つを治療する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【０３１０】
式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物は、前述の疾病のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０３１１】
式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の有用性を考えると、前述の疾病のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物の治療方法、またはヒトを含む温血動物が前述の疾病のいずれか１つに罹患するのを予防する方法が提供される。
【０３１２】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与することを含む。
【０３１３】
そのような疾病の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重になるであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、当然、個別的に、たとえば個々の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、治療される個々の障害または疾病によって変化するであろう。
【０３１４】
治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含んでもよい。これらの治療方法で、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、既知の手順で調製される。
【０３１５】
癌または癌関連の状態を治療または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与してもよく、１つまたは複数の追加的治療薬と併用投与してもよい。併用療法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および１つまたは複数の追加的治療薬を含有する単一医薬品投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および独自の別個の医薬品投与製剤における各追加的治療薬の投与を含む。たとえば、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および治療薬は、患者に、たとえば錠剤またはカプセル剤等の単一経口投与組成物で一緒に投与してもよく、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよい。
【０３１６】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。
【０３１７】
したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０３１８】
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０３１９】
投与を容易にするために、対象化合物を投与するための様々な剤形に製剤化することができる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、あるいはそのいずれかの亜群または組み合わせは、投与のための様々な剤形に製剤化することが可能である。適切な組成物として、全身投与薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることが可能である。
【０３２０】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬学的に許容される担体との混和物で組み込まれるが、その担体は、投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態をとることが可能である。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得るが、通常、少なくとも大部分、無菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射液が調製され得る。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を含有する注射液は、持続性作用のために油中で製剤することが可能である。この目的に適切な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油との混合物である。注射縣濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してもよい。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の調製に有用となり得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏剤として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、より水性組成物の調製に好適である。
【０３２１】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を、単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬キャリアと共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらを複数に分割したものがある。
【０３２２】
医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。
【０３２３】
投与方法に応じて、医薬組成物は好ましくは、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の総重量に基づく。
【０３２４】
本発明の別の態様として、特薬剤として使用するために、より具体的には癌または関連疾病に治療で使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との組み合わせが想定される。
【０３２５】
上記の状態を治療するために、本発明の化合物は、１つまたは複数の他剤と組み合わせて、より具体的には、他の抗癌剤を含む癌治療における補助剤と組み合わせて、有利に使用することが可能である。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）の例としては下記のものが挙げられるが、その限りではない：
−白金配位化合物、例えばアミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせたシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセル蛋白質結合粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア、例えばメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミドなどのアルキル化剤；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばデクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと任意選択的に組み合わせたダウノルビシン、ドキソルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトラカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、パーツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えばペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤、例えばＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ  ３７またはデカン酸などの、アポトーシス誘導剤および抗血管新生薬；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲットキナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン・プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
−組換インターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド；
−サリドマイド、レナリドミド；
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣物、例えばＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えば、ダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド性チトクロームＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン；
−２−オキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−ラパマイシンおよびラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）、およびｍＴＯＲキナーゼ阻害剤などのｍＴＯＲ阻害剤
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤；
−アンドロゲン受容体拮抗薬、例えば、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９；
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラムブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）、およびＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
【０３２６】
本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１つまたは複数の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０３２７】
１つまたは複数の他剤および本発明による化合物は、同時に（たとえば、別個の組成物または単位組成物で）投与されてもよく、どちらの順序で投与されてもよい。後者の場合、有益な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間および量および方法で、２種以上の化合物が投与される。好ましい投与方法および投与順序ならびに組み合わせの各成分のそれぞれの投薬量および投薬計画は、投与される個々の他剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療される個々の腫瘍および治療される個々の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投薬量量および投薬計画は、本明細書に記載の情報を考慮すれば、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定され得る。
【０３２８】
組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１つまたは複数の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比率および正確な投薬量および投与頻度は、当業者に周知な通り、使用する本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療される個々の状態、治療される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法ならびに個々人が受けている可能性がある他の治療によって異なる。さらに、治療される対象者の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効な１日量を低減または増加できることは明白である。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より具体的には１／５〜５／１、さらにより具体的には１／３〜３／１であってもよい。
【０３２９】
白金配位化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３３０】
タキサン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００（ｍｇ／ｍ２）、たとえば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３３１】
カンプトテシン化合物は、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば１〜３００ｇ／ｍ２の投薬量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３３２】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投薬量、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３３３】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、
一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量で；ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で；ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３３４】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３３５】
ナイトロジェンマスタードやニトロソウレア等のアルキル化剤は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、クロランブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３３６】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、たとえば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３３７】
抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療される状態に応じて、毎日約１〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投薬量で、１日２回、有利に経口投与され、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続する。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与され、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続する。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。
【０３３８】
抗体は、体表面１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、または、異なる場合には、当技術分野で公知の通りに、有利に投与される。トラスツズマブは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０３３９】
これらの投薬量は、一連の治療ごとに、たとえば１回、または２回以上投与されてもよく、それがたとえば７日ごと、１４日ごと、２１日ごとまたは２８日ごとに繰り返されてもよい。
【０３４０】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。化合物の立体中心について具体的な立体化学が示されていない場合、これは、化合物がＲおよびＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
【０３４１】
幾つかの化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製のＤＳＣ  １  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて測定した。融点を、３５０℃まで１０℃／分の温度勾配で測定した。融点は、ピーク値によって示される。
【実施例】
【０３４２】
以下、用語「ＮａＨ」は、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を意味し；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し；「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを意味し；「Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２」は、ビス［トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン］−パラジウムを意味し；「ｑｕａｎｔ．」は、定量的を意味し；「Ａｃ」は、アセチルを意味し；「ＭｅＩ」は、ヨードメタンを意味し；「ｓａｔ．」は、飽和を意味し；「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７を意味し；「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムを意味し；「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを意味し；「ｓｏｌ．」は、溶液を意味し；「ｐｒｅｐ．」は、分取を意味し；「ＭｅＭｇＣｌ」は、メチルマグネシウムクロリドを意味し；「ｎＢｕＬｉ」は、ｎ−ブチルリチウムを意味し；「ａｑ．」は、水溶液を意味し；「Ｉｎｔ．」は、中間体を意味し；「Ｃｏ．」は、化合物を意味し；「ｒ．ｔ．」は、室温を意味し；「ｒ．ｍ．」は、反応混合物を意味し；「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを意味し；「ＡｃＯＮＨ４」は、酢酸アンモニウムを意味し；「ＢｉｓＰｉｎ」は、ビス（ピナコラト）ジボロンを意味し；「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し；「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；「ＣＤＩ」は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し；「Ｎ−Ｂｏｃサルコシン」は、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−グリシンを意味し；「Ｂｏｃ−グリシノール」は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エタノールアミンを意味し；「（ＢＯＣ）２Ｏ」は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し；「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味し；「ＥＤＣＩ」は、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩を意味し；；「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し；「ＴＢＤＰＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを意味し；「ＯＴＢＤＰＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシを意味し；「ＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し；「ＴＢＤＭＳＯ」または「ＯＴＢＤＭＳ」は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシを意味し；「Ｓ−Ｐｈｏｓ」は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルを意味し；「ＬｉＨＭＤＳ」は、リチウムヘキサメチルジシラザンを意味し；「ＤＭＡＰ」は、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し；「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し；「ＰＣｙ３」は、トリシクロヘキシルホスフィンを意味し；「ＬＣ」は、液体クロマトグラフィーを意味し；「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析法を意味し；「ＨＡＴＵ」は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し；「Ｎ２」は、窒素を意味し；「ＤＢＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し；「ＲＰ」は、逆相を意味し；「ｍｉｎ」は、分を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンを意味し；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し；「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は、珪藻土を意味し；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し；「ｉＰｒＯＨ」は、２−プロパノールを意味し；「ｉＰｒＮＨ２」は、イソプロピルアミンを意味し；「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味し；「ｗ／ｖ」は、重量／体積を意味し；「ＰＰｈ３」は、トリフェニルホスフィンを意味し；「支持されたＰＰｈ３（ＰＰｈ３  ｓｕｐｐ．）」は、支持された（ポリマー結合された）トリフェニルホスフィンを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味し；「Ｐｄ／Ｃ」は、パラジウム炭素を意味し；「Ｐｔ／Ｃ」は、白金／炭素を意味し；「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は、酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「Ｅｔ」は、エチルを意味し；「Ｍｅ」は、メチルを意味し；「ｈ」は、時間を意味し；「プレ触媒」は、（ＳＰ−４−４）−［２’−（アミノ−κＮ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン］−パラジウム（ＣＡＳ登録番号［１３１０５８４−１４−５］）を意味し；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウムを意味する。
【０３４３】
以下、「中間体１または１」は、「３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、エチルエステル」であり；「中間体６または６」は、「４−（１−メチルエチル）−ベンゼンメタノール」であり；「中間体７または７」は、「４−ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル」であり；「中間体８または８」は、「（１−（ブロモメチル）−４−（１−メチルエチル）−ベンゼン）」であり；「中間体９または９」は、「４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メトキシ］−安息香酸、メチルエステル」であり；「中間体１３または１３」は、「４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メトキシ］−ベンズアルデヒド」であり；「中間体１９または１９」は、「２−シアノ−３−［４−［（４−メトキシフェニル）−メトキシ］フェニル］−２−プロペン酸、エチルエステル」であり；「中間体２９または２９」は、「６−シクロプロピル−３−ピリジンメタノール」であり；「中間体３１または３１」は、「４−シクロプロピル−ベンゼンメタノール」であり；「中間体３３または３３」は、「４−ヒドロキシ−安息香酸、メチルエステル」であり；「中間体３９または３９」は、「４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル」である。
【０３４４】
中間体および最終化合物の調製
実施例Ａ１：化合物１の調製（第１の手法）
ａ−中間体２の合成：
【化３６】
2017508779.tif 000038
ＤＣＭ（４６４ｍＬ）中の１（３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、エチルエステル）（３４．７ｇ；１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（３１．３ｇ；１７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間処理した。粗混合物を真空中で濃縮し、次に、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に取り込み、ガラスフリット上で濾過した。固体を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）でならびにＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ／４０ｍＬ）で２回洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、４３．５７ｇの中間体２（９２％）を生じた。
【０３４５】
ｂ−中間体３の合成：
【化３７】
2017508779.tif 000039
乾燥ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の、２（中間体２）（２５ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２０．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（３９．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（２９．２ｇ、１２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に、ガラスフリットに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、７９．８ｇの残渣を生じ、それを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ；３３０ｇ；移動相：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、３３．２ｇの中間体３（９０％）を生じた。
【０３４６】
ｃ−中間体４の合成：
【化３８】
2017508779.tif 000040
ＴＦＡ（４９．５ｍＬ、６４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中の３（３５．５ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（２０００ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、１０分間撹拌した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、２３ｇの残渣を白色の固体として生じた。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で懸濁させ、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。粗混合物をガラスフリットに通して濾過した。白色沈殿物を、水（２×５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。白色沈殿物を収集し、真空中で乾燥させて、１７．８ｇの中間体４を白色の固体として得た（７５％）。
【０３４７】
ｄ−中間体５の合成：
【化３９】
2017508779.tif 000041
乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の７（４−ヒドロキシベンゼンボロン酸ピナコールエステル）（５．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、６（４−（１−メチルエチル）−ベンゼンメタノール）（５．１２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（８．９４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（７．８５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、残渣（２７ｇ）を黄色の油として生じた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１５０ｇ、移動相：９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、８．００ｇの５を白色のガム（定量的）として生じた。
【０３４８】
中間体５の合成の代替的な方法：
ＡＣＮ（７５ｍＬ）中の７（７．００ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（５．２８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）および８（１−（ブロモメチル）−４−（１−メチルエチル）−ベンゼン）（６．０３ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を１００ｍＬの体積になるまで蒸発させ、Ｅｔ２Ｏおよびヘプタンを加えた。溶媒を真空中で蒸発させて、１２．３６ｇの残渣を黄色の固体として得た。この残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ  ５０μｍ、２２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９．８８ｇの中間体５を白色の粘性の固体（８８％）として生じた。
【０３４９】
ｅ−化合物１の合成：
【化４０】
2017508779.tif 000042
１，４−ジオキサン（１６５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の、４（９．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）と、５（２２．８ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２７．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．７３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。粗材料を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを、ＤＣＭ＋ＭｅＯＨの高温溶液で２回洗浄し、濾液を蒸発乾固させ、次に、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中で希釈し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４００ｇ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６．４ｇの第１の残渣および２．２５ｇの第２の残渣を生じた。第１の残渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾過し、乾燥させて、６．０７ｇの化合物１（４３％）を得た。融点：２６４℃（ＤＳＣ）。第２の残渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾過し、乾燥させて、２．０２ｇの化合物１（９５％の純度）（１４％）を得た。
【０３５０】
実施例Ａ２：化合物１の調製（第２の手法）
ａ−中間体１０の合成：
【化４１】
2017508779.tif 000043
乾燥したフラスコ中、Ｎ２下で、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の９（４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メトキシ］−安息香酸、メチルエステル）（４５ｇ、０．１５８ｍｏｌ）および４−ピコリン（１６．９ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（３１６．５ｍＬ、０．３１７ｍｏｌ）で処理した（ゆっくりとした添加）。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、不溶性物質を濾過し、Ｈ２Ｏ、次にＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１０（６２％）の３３．７ｇの第１のバッチを得た。有機層を抽出し、蒸発させた。残渣を、Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、中間体１０（３１％）の１７．２２ｇの第２のバッチを生じた。有機層を抽出し、蒸発させて、５．８ｇの残渣を生じた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ、８０ｇ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、中間体１０（２％）（全収率９５％）の１．１４ｇの第３のバッチを得た。
【０３５１】
ｂ−中間体１１の合成：
【化４２】
2017508779.tif 000044
量を１０の４つの部分に分けた。ＡＣＮ（８３７ｍＬ）中の１０（９３ｇ、０．２６９ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（６８．５ｍＬ、０．４５８ｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（４５．３ｍＬ、０．４３１ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合物水溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過残渣を乾燥させて、中間体１１（５６％）の６６．４４ｇの第１のバッチを得た。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、７５ｇの残渣を生じた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ、２×３３０ｇ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、２８．９５ｇの中間体１１（２４％）の第２のバッチを生じた。全収率：８０％。
【０３５２】
ｃ−中間体１２の合成：
【化４３】
2017508779.tif 000045
ＤＢＡＤ（３１．９ｇ、０．１３９ｍｏｌ）を、Ｎ２流れ下で、室温で、ＴＨＦ（９６０ｍＬ）中の１１（５１ｇ、０．１１６ｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシノール（２７．９ｇ、０．１７３ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３６．４ｇ、０．１３９ｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２ＯおよびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、１５４ｇの残渣を生じた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ、３３０ｇ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＣＨ３ＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１２６．１ｇの残渣を生じた。残渣を、（２−エチルピリジン６μｍ  １５０×２１．２ｍ、移動相：９０％のＣＯ２、１０％のＭｅＯＨ）上でのアキラルＳＦＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、５９．６ｇの中間体１２（８８％）を生じた。
【０３５３】
ｄ−化合物１の合成：
ＡＣＮ（１６００ｍＬ）中の１２（５４．６ｇ、０．０９３ｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（１５５ｍＬ、０．４６５ｍｏｌ）の溶液を、を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、混合物を室温で撹拌した。有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、室温でＭｅＯＨ（２７００ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（６１ｇ、０．１８７ｍｏｌ）と共に３日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨで洗浄し、濾過残渣を乾燥させて、３７．４ｇの化合物１（８８％）を生じた。
【０３５４】
実施例Ａ３：化合物１の調製（第３の手法）
ａ−中間体１４の合成：
【化４４】
2017508779.tif 000046
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のシアノ酢酸エチル（２．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１３（４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メトキシ］−ベンズアルデヒド）（５．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４６．０μＬ；０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間にわたって還流させ、次に、一晩、室温に冷ました。形成された沈殿物をガラスフリット上で濾過し、真空中で乾燥させて、６．８ｇの中間体１４を白色の針状物質（８４％）として生じた。
【０３５５】
ｂ−中間体１５の合成：
【化４５】
2017508779.tif 000047
Ｎ２下で、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトリメチルシリルジアゾメタン（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（５０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１４（１８．６ｇ、５３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して加えた。溶液を、−７８℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾去し、真空中で蒸発させて、褐色の残渣を生じた。残渣を、９７％のＤＣＭと３％のＭｅＯＨとの混合物を用いたシリカ上での濾過によって精製して、１６．６ｇの中間体１５を褐色の残渣（７１％）として生じた。
【０３５６】
ｃ−中間体１６の合成：
【化４６】
2017508779.tif 000048
ＡＣＮ（８０ｍＬ）中の１５（３．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中のＮＢＳ（１．６３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、淡褐色の混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃおよびＫ２ＣＯ３の飽和水溶液を残渣に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、４．０４ｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃから７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２．５ｇの中間体１６をベージュ色の発泡体（６５％）として生じた。
【０３５７】
ｄ−中間体１７および中間体１８の合成
【化４７】
2017508779.tif 000049
乾燥ＴＨＦ（５１ｍＬ）中の、１６（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−グリシノール（０．７６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ；８０ｇ；移動相：７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２．３５ｇの中間体１７（そのまま次の工程で使用される）および０．２４ｇの中間体１８を生じた。
【０３５８】
ｅ−中間体１２の合成：
【化４８】
2017508779.tif 000050
シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、１７（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチルＬ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深く脱気した。ＰＣｙ３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。粗材料を水（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。この残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、０．１６６ｇの中間体１２を無色油（５６％）として生じた。
【０３５９】
ｆ−化合物１の合成：
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の、１２（１６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、ＨＣｌ  ３Ｎ（０．４７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の水溶液との混合物を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、Ｋ２ＣＯ３１０％の水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、化合物１（２２％）の２７ｍｇの第１のバッチを生じた。濾液を濃縮し、残渣を水で洗浄した。懸濁液中の白色の固体を濾過し、乾燥させて、化合物１の７４ｍｇの第２のバッチをベージュ色の粉末（５９％）として得た。
【０３６０】
実施例Ａ４：化合物１の調製（第４の手法）
ａ−中間体２０の合成：
【化４９】
2017508779.tif 000051
Ｎ２下で、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のトリメチルシリルジアゾメタン（１７．１ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（２１．４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１９（２−シアノ−３−［４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］−２−プロペン酸、エチルエステル）（７．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を−７８℃で滴下して加えた。溶液を、−７８℃で１時間、次に室温で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾去し、真空中で蒸発させて、褐色の固体を生じた。残渣をＥｔ２Ｏ中で研和し、ガラスフリット上で濾過して、４．５９ｇの中間体２０を淡褐色の固体（４７％）として生じた。
【０３６１】
ｂ−中間体２１の合成：
【化５０】
2017508779.tif 000052
ＡＣＮ（１９０ｍＬ）中の２０（９．２ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡＣＮ（９５ｍＬ）中のＮＢＳ（３．８６ｇ、２１．６７ｍｍｏｌ）を加え、淡褐色の混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、残渣に加えた。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３１０％の水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾去し、真空中で蒸発させて、９．０７ｇの中間体２１を褐色の固体（９７％）として生じた。
【０３６２】
ｃ−中間体２２の合成：
【化５１】
2017508779.tif 000053
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２１（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシノール（１．１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノポリスチレン（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（１．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ポリマーをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：７５％のヘプタン、２５％のＥｔＯＡｃから７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２．５８ｇの中間体２２を黄色の固体として生じ、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３６３】
ｄ−中間体２３の合成：
【化５２】
2017508779.tif 000054
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）および蒸留水（４．）中の、２２（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチルＬ−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深く脱気した。ＰＣｙ３（２５６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。粗材料を水（１００ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空中で蒸発させた。この残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、８０ｇ、移動相：４０％のヘプタン、６０％のＥｔＯＡｃから２０％のヘプタン、８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．４９ｇの中間体２３をベージュ色の粉末（６０％）として生じた。
【０３６４】
ｅ−中間体２４の合成：
【化５３】
2017508779.tif 000055
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中の２３（１．４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＮ２で脱気された溶液に加えた。混合物を、室温で一晩、４バールのＨ２圧力下で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、それをＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。組み合わされた濾液を濃縮した。残渣（８６３ｍｇ）を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（規則性ＳｉＯＨ；３０μｍ、４０ｇ、移動相勾配：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１６０ｍｇの中間体２４を無色油（１４％）として生じた。
【０３６５】
ｆ−中間体１２の合成：
【化５４】
2017508779.tif 000056
乾燥ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の、２４（１５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、６（７９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（１６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（１２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、移動相勾配：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから９４％のＤＣＭ、６％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製して、１４０ｍｇの中間体１２（６９％）を生じた。
【０３６６】
最後に、実施例Ａ２．ｄまたはＡ３．ｅに記載のものと類似した方法によって、中間体１２を反応させて化合物１にした。
【０３６７】
実施例Ａ５：化合物７０および化合物１の調製（第５の手法）
ａ−中間体２５の合成：
【化５５】
2017508779.tif 000057
ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の４（７．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．８３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４．３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｂｏｃ）２Ｏを室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２ＯおよびＤＣＭを加えた。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、１２．４ｇの中間体２５（９２％）を生じた。
【０３６８】
ｂ−化合物７０の合成：
【化５６】
2017508779.tif 000058
１，４−ジオキサン（３８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の、２５（２９．４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）と、５（３４．２ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（６３．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）との混合物を、１０分間にわたってＮ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間にわたってＮ２でパージした。反応物を、３時間にわたって７２℃に加熱した。混合物をＫ２ＣＯ３の水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ２２０ｇの３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ＋３００ｇの３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２つの画分：２８ｇの不純化合物７０および２０．６ｇの化合物７０を生じた。不純画分（２８ｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ２２０ｇ＋３３０ｇの３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１１．１４ｇの化合物７０を生じた。全収率：３１．７ｇの化合物７０（７９％）。
【０３６９】
ｃ−化合物１の合成：
ＡＣＮ（１７００ｍＬ）中の化合物７０（３４．６ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（２１５ｍＬ）の溶液を、１時間にわたって８０℃に加熱した。氷を加え、混合物をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、１０分間撹拌した。混合物を濾去し、Ｈ２Ｏ、次にＡＣＮで洗浄し、乾燥させて、２４．５５ｇの化合物１（８７％）を生じた。融点：２６２℃（ＤＳＣ）。
【０３７０】
実施例Ａ６：化合物２の調製（第１の手法）
ａ−中間体２７の合成：
【化５７】
2017508779.tif 000059
ＮａＨ（６０％）（１．６４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で、室温でＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の化合物１（１２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時間撹拌した。次に、（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。反応物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形シリカゲル３５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発させて、１５．５２ｇの中間体２７（９５％）を生じた。
【０３７１】
ｂ−化合物２の合成：
【化５８】
2017508779.tif 000060
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３０．６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２７（１５．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を２日間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形シリカゲルＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、１１．９ｇの化合物２（９７％）を生じた。
【０３７２】
実施例Ａ７：化合物２の調製（第２の手法）
ａ−中間体２８の合成：
【化５９】
2017508779.tif 000061
ＮａＨ（６０％）（４．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で、室温でＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）中の４（３０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時間撹拌した。（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２６．３５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形シリカゲル３５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３７．３ｇの中間体２８（８１％）を生じた。
【０３７３】
ｂ−中間体２７の合成：
【化６０】
2017508779.tif 000062
密閉された反応器中で、１，４−ジオキサン（２７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９１ｍＬ）中の２８（２６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）、５（２６．４ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間にわたってＮ２でパージした。混合物を、２０時間にわたって８２℃に加熱した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３２ｇの中間体２７（９７％）を生じた。
【０３７４】
ｃ−化合物２の合成：Ａ６ｂと同じ手順
実施例Ａ８：化合物３の調製
ａ−中間体３０の合成：
【化６１】
2017508779.tif 000063
ＤＢＡＤ（２．０１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、７（１．４８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）と、２９（６−シクロプロピル−３−ピリジンメタノール）（１．３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（２．９１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。反応混合物を、室温で１７時間にわたって、Ｎ２下で撹拌した。溶液を濾過し、残留ポリマーをＤＣＭで洗浄した。次に、濾液を真空中で蒸発させて、４．８０ｇの残渣を生じた。この残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ２０％、ヘプタン８０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．２２ｇの中間体３０を白色の固体（９４％）として生じた。
【０３７５】
ｂ−化合物３の合成：
【化６２】
2017508779.tif 000064
シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、３０（１．０８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．８６９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（５７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。次に、シュレンク管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（７ｍＬ）に溶解させ、ガラスフリット上で濾過した。灰色の沈殿物を、水（２×２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を収集して、３６０ｍｇの残渣を灰色の固体として得た。この残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製して、２６０ｍｇの化合物３を白色の固体（５８％）として生じた。融点：２７６℃（ＤＳＣ）。
【０３７６】
実施例Ａ９：化合物４の調製
ａ−中間体３２の合成：
【化６３】
2017508779.tif 000065
Ｎ２下で、ＤＢＡＤ（１５．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３１（４−シクロプロピル−ベンゼンメタノール）（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）、７（１５ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１７．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、６４ｇの残渣を黄色の油として生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  ２２０＋３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１９．７ｇの中間体３２を白色の固体（８３％）として生じた。
【０３７７】
ｂ−化合物４の合成：
【化６４】
2017508779.tif 000066
１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６．２ｍＬ）中の、４（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、３２（２．３９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（０．１９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾去し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。異なる有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．５ｇの残渣を生じた。この残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、残渣を生じ、それをＭｅＯＨから結晶化し、濾過し、乾燥させて、０．７０８ｇを生じた。生成物を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６００ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、５８７ｍｇの化合物４（３９％）を生じた。融点：２６２℃（ｄｓｃ）。
【０３７８】
実施例Ａ１０：化合物５の調製
ａ−中間体３４の合成：
【化６５】
2017508779.tif 000067
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、３３（３．９４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）と、３１（４．６０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスフィノポリスチレン（１０．３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（７．１５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、ガラスフリット上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、残渣を黄色の固体として生じた。残渣をＥｔ２Ｏで研和して、４．５０ｇの中間体３４をオフホワイトの固体（６２％）として生じた。
【０３７９】
ｂ−中間体３５の合成：
【化６６】
2017508779.tif 000068
Ｎ２下の乾燥したフラスコ中で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３４（４．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および４−ピコリン（１．７１ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（４７．８ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）で処理した（１０分間にわたるゆっくりとした添加）。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。不溶性物質を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、４．５２ｇの中間体３５を黄色の固体（８３％）として生じた。
【０３８０】
ｃ−中間体３６の合成：
【化６７】
2017508779.tif 000069
密閉管中で、ＡＣＮ（４５ｍＬ）中の３５（４．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（１．９６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（２．３４ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に、室温に冷ました。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および水で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の残渣を生じた。残渣をＤＣＭに溶解させ、沈殿物を濾過して、２．８４ｇの中間体３６を淡黄色の固体（４９％）として生じた。濾液を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、７５４ｍｇの中間体３６を黄色の固体（１３％）として生じた。全収率：６２％。
【０３８１】
ｄ−中間体３７の合成：
【化６８】
2017508779.tif 000070
乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の、３６（０．６１５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と、１−（ｂｏｃ−アミノ）シクロプロピルメタノール（０．２７５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスフィノポリスチレン（０．９３３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（０．６４４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、次に、ガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、１．５４ｇの黄色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）によって精製して、６３６ｍｇの中間体３７を白色の発泡体（７５％）として生じた。
【０３８２】
ｅ−中間体３８の合成：
【化６９】
2017508779.tif 000071
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の３７（０．６３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２．１０ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ  ４Ｍを加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、次に、Ｅｔ２Ｏに注いだ。沈殿物をガラスフリットに通して濾過して、５８４ｍｇの中間体３８を白色の固体（１００％）として生じた。
【０３８３】
ｆ−化合物５の合成：
【化７０】
2017508779.tif 000072
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３８（０．５８４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を残渣に加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、４１９ｍｇの化合物５を白色の固体（８５％）として生じた。融点：２３９℃（ＤＳＣ）。
【０３８４】
実施例Ａ１１：化合物６の調製
ａ−中間体４１の合成：
【化７１】
2017508779.tif 000073
Ｎ２下で、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の４０（４−ブロモ−３−フルオロフェノール）（１１ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および８（４−イソプロピルベンジルブロミド）（９．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、２時間にわたって還流させながら撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、１８．９ｇの中間体４１、無色油（１００％）を生じ、それをそのまま次の工程で使用した。
【０３８５】
ｂ−中間体４２の合成：
【化７２】
2017508779.tif 000074
第１の方法：密閉管中で、ＤＭＥ（９ｍＬ）中の、４１（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．９１１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．９４３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２５３ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．００ｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相勾配：１００％のヘプタンから８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９０３ｍｇの中間体４２、無色油（７９％）を生じた。
【０３８６】
第２の方法：ＡＣＮ（４５ｍＬ）中の３９（４−ヒドロキシ−２−フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル）（１．１０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、８（０．９８５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷ました。混合物をガラスフリット上で濾過し、真空中で蒸発させて、１．７８ｇの中間体４２、無色油を生じ、それを白色の固体（１００％）として結晶化した。中間体４２を精製せずに次の工程で使用した。
【０３８７】
ｃ−化合物６の合成
【化７３】
2017508779.tif 000075
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（９．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．２ｍＬ）中の、４（０．５９４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、４２（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．７２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６６ｇ、２０２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。粗材料をＤＣＭ中で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、９０５ｍｇのベージュ色の固体を生じ、それをＭｅＯＨから結晶化し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾過し、乾燥させて、５６０ｍｇの化合物６を白色の粉末（６１％）として生じた。融点２７１℃（ｄｓｃ）。
【０３８８】
実施例Ａ１２：化合物７の調製
ａ−中間体４３の合成：
【化７４】
2017508779.tif 000076
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および２−（４−メチル−２−ピリジニル）−イミド二炭酸、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（２．１７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理した（１０分間にわたる添加）。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に温め、１７時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の１０％の水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、真空中で蒸発させ、残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０から６０／４０）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、１．９８ｇの中間体４３、白色の固体（６１％）を生じた。
【０３８９】
ｂ−中間体４４の合成：
【化７５】
2017508779.tif 000077
密閉管中で、ＡＣＮ（７．７ｍＬ）中の４３（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（０．３３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（０．３９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に、室温に冷ました。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配、７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃから６０％のヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５０４ｍｇの中間体４４、ベージュ色の粉末（４２％）を生じた。
【０３９０】
ｃ−中間体４５の合成：
【化７６】
2017508779.tif 000078
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４４（０．４２８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−グリシノール（０．１４９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（０．２４２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（０．２１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：７０％ヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．５５ｇの中間体４５を白色の固体（１００％）として生じた。
【０３９１】
ｄ−中間体４６の合成：
【化７７】
2017508779.tif 000079
ＡＣＮ（１９ｍＬ）中の４５（０．７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（３Ｎ）（１．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。ＡＣＮを濃縮し、Ｋ２ＣＯ３１０％の水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、０．４９ｇの中間体４６、白色の固体（９２％）を生じた。
【０３９２】
ｅ−化合物７の合成：
【化７８】
2017508779.tif 000080
ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中の４６（０．４９ｇ、０．９８ｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、白色の固体を収集し、乾燥させて、０．２８ｇの化合物７、白色の固体（６３％）を生じた。融点：２６７℃（ｄｓｃ）。
【０３９３】
実施例Ａ１３：化合物８の調製
ａ−中間体４７の合成：
【化７９】
2017508779.tif 000081
ＮａＨ６０％（０．２７５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の６（０．９６７ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（０．９５５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を、Ｎ２下で、０℃で１０分間撹拌し、バイアルを密閉した。次に、１４０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、反応混合物を１１０℃で撹拌した。粗混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体残渣を、ＭｅＯＨによる研和、濾過およびＭｅＯＨでの洗浄によって精製して、０．７８５ｇの中間体４７、白色の固体（５４％）を生じた。
【０３９４】
ｂ−中間体４８の合成：
【化８０】
2017508779.tif 000082
密閉管中で、ＤＭＥ（１２．５ｍＬ）中の、４７（７５１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（６８１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（６５８ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５７２ｍｇの固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：１００％のヘプタンから６０％のヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３３５ｍｇの中間体４８、固体（３９％）を生じた。
【０３９５】
ｃ−化合物８の合成：
【化８１】
2017508779.tif 000083
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、４（１２８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）と、４８（３３５ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（２５ｍｇ、８７μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、４３．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で１５時間撹拌した。粗材料を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黒色の固体を生じた。固体を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから８％のＭｅＯＨ、９２％のＤＣＭ）上での分取ＬＣによって精製した。画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、１４６ｍｇの白色の固体を生じた。固体を、（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相：４０％のギ酸０．１％、６０％のＭｅＯＨから１００％のＭｅＯＨの勾配）上での逆相によって精製した。純粋な画分を単離し、真空中で濃縮して、１１０ｍｇの化合物８、白色の固体（５４％）を生じた。融点１３５℃（ｄｓｃ）。
【０３９６】
実施例Ａ１４：化合物９ａおよび９の調製
ａ−中間体４９の合成：
【化８２】
2017508779.tif 000084
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の７（１．１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を室温で８時間撹拌した。次に、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相：７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．５ｇの中間体４９（８７％）を生じた。
【０３９７】
ｂ−化合物９ａの合成：
【化８３】
2017508779.tif 000085
密閉管中で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、４（４３８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、４９（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．８ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９６％のＤＣＭ、４％のＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２５０ｍｇの化合物９ａを生じた。（４１％、ｄｓｃ融点：２５４℃）。
【０３９８】
ｃ−化合物９の合成：
【化８４】
2017508779.tif 000086
ＭｅＭｇＣｌ（０．５６７ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ２下でＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物９ａ（１５３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に、それを室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物（９０：１０）で処理した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１４３ｍｇの白色の固体を得た。固体を、ＤＣＭによる研和、濾過およびＤＣＭでの洗浄によって精製して、固体を生じ、それを真空中で乾燥させた。残渣（１００ｍｇ）を、アキラルＳＦＣ（ジエチルアミノプロピル５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相勾配：０．３％のｉＰｒＮＨ２、８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨから０．３％のｉＰｒＮＨ２、６０％のＣＯ２、４０％のＭｅＯＨ）によって精製した。画分を収集し、真空中で濃縮して、７４ｍｇを得て、それを、逆相（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ；移動相勾配：８０％（ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％の水溶液）、２０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。画分を収集し、真空中で濃縮して、２８ｍｇの固体残渣を生じた。得られた固体を、ＡＣＮおよび水（２０／８０）中で懸濁させ、凍結し、真空中で乾燥させて、２０ｍｇの化合物９、白色の固体（１３％）を得た。融点：２９０℃（ｄｓｃ）。
【０３９９】
実施例Ａ１５：化合物１０の調製
ａ−中間体５１の合成：
【化８５】
2017508779.tif 000087
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の７（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−メチルプロパンニトリル（１．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（３．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（２．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。残渣（７ｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ、９０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、９５％のヘプタン、５％のＥｔＯＡｃから８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２．１ｇの中間体５１（５４％）を生じた。
【０４００】
ｂ−化合物１０の合成：
【化８６】
2017508779.tif 000088
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、４（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と、５１（０．７７ｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．１６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（８０．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。粗材料を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．５ｇの淡黄色の固体を生じた。固体をＥｔ２Ｏ中に取り込み、沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させて、７００ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．８／９２／８）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２５０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２１０ｍｇの化合物１０（３３％）を生じた。融点：２８０℃（ｄｓｃ）。
【０４０１】
実施例Ａ１６：化合物１１の調製
ａ−中間体５２の合成：
【化８７】
2017508779.tif 000089
Ｎ２下で脱気された乾燥ＤＭＦ（３６ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（１−メチルエチル）−安息香酸、メチルエステル（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびアリルトリ−Ｎ−ブチルスズ（１．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５分間にわたってＮ２で再度フラッシュし、８０℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃと塩水とに分液し、有機層を塩水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３．５ｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：９５％のヘプタン、５％のＥｔＯＡｃから９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９００ｍｇの中間体５２、無色油（８８％）を生じた。
【０４０２】
ｂ−中間体５３の合成：
【化８８】
2017508779.tif 000090
乾燥ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の５２（９００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で乾燥ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中のＬＡＨ（１８８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、次にＤＣＭを非常にゆっくりと加え、２０分間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、８４５ｍｇの中間体５３、無色油（１００％）を生じた。
【０４０３】
ｃ−中間体５４の合成：
【化８９】
2017508779.tif 000091
乾燥ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の５３（６．５２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（５．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（７．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で蒸発させて、３５ｇの黄色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：９５％のヘプタン、５％のＥｔＯＡｃから９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、９．６ｇの中間体５４、淡黄色の油（８１％）を生じた。
【０４０４】
ｄ−中間体５５の合成：
【化９０】
2017508779.tif 000092
ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中の５４（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。赤色になるまで（１５分間）オゾンを溶液に通してバブリングした。過剰なオゾンを、Ｎ２パージにより除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌの１０％の水溶液とに分液した。有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２．２ｇの無色油を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：８０％のヘプタン、２０％のＥｔＯＡｃから７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．２１ｇの中間体５５（６０％、無色油）を生じた。
【０４０５】
ｅ−中間体５６の合成：
【化９１】
2017508779.tif 000093
Ｎ２下で、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（０．７７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＤＣＭ（３３ｍＬ）中の５５（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で７５分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．６９ｇの中間体５６（１００％、無色油）を生じた。生成物をそのまま次の工程に使用した。
【０４０６】
ｆ−中間体５７の合成：
【化９２】
2017508779.tif 000094
マイクロ波バイアル中で、ＤＭＥ（１１ｍＬ）中の、５６（１．６９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、３．３ｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：９５％のヘプタン、５％のＥｔＯＡｃから、９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．２ｇの中間体５７（６５％、無色油）を生じた。
【０４０７】
ｇ−中間体５８の合成：
【化９３】
2017508779.tif 000095
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（８．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．１ｍＬ）中の、３（０．８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、５７（１．２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：６０％ヘプタン、４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１ｇの中間体５８（７６％）を生じた。
【０４０８】
ｈ−中間体５９の合成：
【化９４】
2017508779.tif 000096
ＡＣＮ（２６ｍＬ）中の５８（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（２．５ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、７８０ｍｇの中間体５９（１００％）を生じた。この残渣をそのまま次の工程に使用した。
【０４０９】
ｉ−化合物１１の合成：
【化９５】
2017508779.tif 000097
ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）中の５９（７８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、白色の固体を収集し、乾燥させて、１８０ｍｇを生じた。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中に取り込み、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１から９６／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４６０ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ２Ｏ中で洗浄し、乾燥させ、第１の固体に加えて、５００ｍｇを生じた。この固体をイソプロパノールから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４７０ｍｇの化合物１１、白色の固体（６６％）を生じた。融点：１９５℃（ｄｓｃ）。
【０４１０】
実施例Ａ１７：化合物１２の調製
ａ−中間体６０の合成：
【化９６】
2017508779.tif 000098
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の４（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＴＨＦ（５．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド２Ｍを０℃で加え、次に、反応混合物を室温で４時間撹拌した。イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（２．３ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。溶液をＤＣＭおよび水中で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、９１５ｍｇの中間体６０、白色の固体（９９％）を生じた。
【０４１１】
ｂ−中間体６１の合成：
【化９７】
2017508779.tif 000099
ＡＣＮ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（８００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（７６３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）および８（０．８３３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８４０ｍｇの中間体６１（６０％）を生じた。
【０４１２】
ｃ−化合物１２の合成：
【化９８】
2017508779.tif 000100
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、６０（４１７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、６１（７５１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（７８１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。プレ触媒（９６ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗材料を水（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で蒸発させた。残渣（５００ｍｇの黄色の油）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製して、２９０ｍｇの化合物１２、白色の固体（５４％）を生じた。融点：８４℃（ＤＳＣ）。
【０４１３】
実施例Ａ１８：化合物１３の調製
ａ−中間体６２の合成：
【化９９】
2017508779.tif 000101
２０ｍＬのマイクロ波管中で、ＤＭＥ（８ｍＬ）中の、１７（１．６７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．８４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：７０％のヘプタン、３０％のＥｔＯＡｃから５０％のヘプタン、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発させて、６３０ｍｇの、中間体６２と別の生成物との混合物（Ｂｒなしの初期の１７）を生じた。この混合物をそのまま次の工程に使用した。
【０４１４】
ｂ−中間体６３の合成：
【化１００】
2017508779.tif 000102
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．１ｍＬ）中の、６２（不純）（６３０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４−ブロモピリミジン（１７３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（６３３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深く脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。粗材料を水（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭで（２回）抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空中で蒸発させて、８００ｍｇの黄色の油を生じた。この残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１７０ｍｇの中間体６３、黄色の油（２８％）を生じた。
【０４１５】
ｃ−中間体６４の合成：
【化１０１】
2017508779.tif 000103
ＡＣＮ（６ｍＬ）中の６３（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（０．５５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。ＡＣＮを濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固して、１３５ｍｇの中間体６４（８１％）を生じた。この残渣をそのまま次の工程で使用した。
【０４１６】
ｄ−化合物１３の合成：
【化１０２】
2017508779.tif 000104
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の６４（０．１４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に取り込み、固体を濾過し、濾液を濃縮して、１６２ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）、移動相（ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／９０／１０の勾配）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、９ｍｇの化合物１３、白色の固体（７％）を生じた。
【０４１７】
実施例Ａ１９：化合物１４の調製
ａ−中間体６５の合成：
【化１０３】
2017508779.tif 000105
Ｎ２下で、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（１２ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および８（９．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、２時間にわたって還流させながら撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、２０ｇの中間体６５、無色油（１００％）を生じた。生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０４１８】
ｂ−中間体６６の合成：
【化１０４】
2017508779.tif 000106
シュレンク管中で、乾燥ＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の、６５（１０．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（８．６ｇ、８８ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（１１ｇ、４４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３３０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１０．９ｇの中間体６６、黄色の油（９６％）を生じた。
【０４１９】
ｃ−化合物１４の合成：
【化１０５】
2017508779.tif 000107
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の４（６６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および６６（１．７４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ３ＰＯ４（１．４３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。２５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、混合物を１２０℃で加熱した。粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、褐色の残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な化合物を含む画分を組み合わせて、真空中で蒸発させて、化合物１４、白色の固体（１３％）を得た。融点：２２６℃および２３１℃（ＤＳＣ）。不純化合物１４を含む画分を組み合わせて、真空中で蒸発させて、２２１ｍｇの化合物１４、褐色の固体（全収率：３３％）を得た。
【０４２０】
実施例Ａ２０：化合物１５の調製
ａ−中間体６７の合成：
【化１０６】
2017508779.tif 000108
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、８（０．８４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７２７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．６２ｇの中間体６７（９９％）を生じた。
【０４２１】
ｂ−中間体６８の合成：
【化１０７】
2017508779.tif 000109
密閉管中で、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の、６７（１．６２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（２．４１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１１７ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．２９ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相（９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．０３ｇの中間体６８（５６％）を生じた。
【０４２２】
ｃ−化合物１５の合成：
【化１０８】
2017508779.tif 000110
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、６８（０．５１６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．９１１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７５６ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．８／９２／８）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、２１２ｍｇの残渣を生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１８９ｍｇの化合物１５（３９％）を生じた。
【０４２３】
実施例Ａ２１：化合物１６の調製
ａ−中間体６９の合成：
【化１０９】
2017508779.tif 000111
Ｎ２下で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（５．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３．９７ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および８（４．８０ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、９．４９ｇの中間体６９、無色油（１００％）を生じた。
【０４２４】
ｂ−中間体７０の合成：
【化１１０】
2017508779.tif 000112
ＤＭＥ（９０ｍＬ）中の、６９（７．３０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（７．３４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（５．６７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１５．０ｇの褐色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、６．６０ｇの中間体７０、無色油（８８％）を生じた。
【０４２５】
ｃ−化合物１６の合成：
【化１１１】
2017508779.tif 000113
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中の４（５５１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、７０（１．５４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ２でパージし、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で撹拌した。ＤＣＭおよび水を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、２．０７ｇの粘性の黒色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させた。固体（２７３ｍｇ、薄灰色の固体）をＭｅＯＨから結晶化し、濾去し、真空中で乾燥させて、１１１ｍｇの化合物１６、白色の固体（１２％）を得た。融点：２１４℃（ＤＳＣ）。
【０４２６】
実施例Ａ２２：化合物１７の調製
ａ−中間体７１の合成：
【化１１２】
2017508779.tif 000114
Ｎ２下で、ＡＣＮ（３７ｍＬ）中の４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノール（３．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）および８（２．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、２時間にわたって還流させながら撹拌した。溶液を濾過し、濃縮して、４．９ｇの中間体７１、無色油（１００％）を生じた。生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０４２７】
ｂ−中間体７２の合成：
【化１１３】
2017508779.tif 000115
密閉管中で、ＤＭＥ（１３ｍＬ）中の、７１（１．３４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（１．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．１９ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２１ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．５０ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相勾配：１００％のヘプタンから９０％のヘプタン、１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１０ｇの中間体７２、無色油（７２％）を生じた。
【０４２８】
ｃ−中間体７３の合成：
【化１１４】
2017508779.tif 000116
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（５．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の、３（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、７２（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。プレ触媒（１００ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。１時間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、得られた混合物を１２０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．４ｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８／２／０．１から９６／４／０．１の勾配）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６５ｍｇの中間体７３（８％）を生じた。
【０４２９】
ｄ−中間体７４の合成：
【化１１５】
2017508779.tif 000117
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の７３（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（０．１８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＡＣＮを濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮して、６３ｍｇの中間体７４（定量的）を生じた。この残渣をそのまま次の工程で使用した。
【０４３０】
ｅ−化合物１７の合成：
【化１１６】
2017508779.tif 000118
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の７４（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に取り込み、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：０．１から９６／４／０．１）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３７ｍｇの白色の固体を生じた。この固体を、（不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ上での分取ＬＣによって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２２ｍｇの化合物１７、白色の固体（３８％）を生じた。融点：２３５℃（ｄｓｃ）。
【０４３１】
実施例Ａ２３：化合物１８の調製
ａ−中間体７５の合成：
【化１１７】
2017508779.tif 000119
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、８（４．６ｍＬ；２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、８．２ｇの中間体７５（９７％）を生じた。
【０４３２】
ｂ−中間体７６の合成：
【化１１８】
2017508779.tif 000120
第１の方法：密閉管中で、ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の、７５（３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（４．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（２．７３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２２８ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、６．７ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ９０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、３．５６ｇの中間体７６、１００％を得た。
【０４３３】
第２の方法：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．９１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（０．６３４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および８（０．７２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、水およびＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．４６ｇの残渣を得た。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６７７ｍｇの中間体７６、４８％を生じた。
【０４３４】
ｃ−化合物１８の合成：
【化１１９】
2017508779.tif 000121
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、７６（０．５３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．９１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８８１ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．３／９７／３）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３３０ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、３１７ｍｇの化合物１８（６８％）を生じた。融点：２４１℃（ｄｓｃ）。
【０４３５】
実施例Ａ２４：化合物１９の調製
ａ−中間体７７の合成：
【化１２０】
2017508779.tif 000122
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の、２８（０．４ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）と、７６（０．４２７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．７８８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８３８ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、３７０ｍｇの中間体７７、６８％を生じた。
【０４３６】
ｂ−化合物１９の合成：
【化１２１】
2017508779.tif 000123
ＴＢＡＦ（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（４ｍＬ）中の７７（０．４４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４２２ｍｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．９／９０／９の勾配）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２３０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１９６ｍｇの化合物１９（５４％）を生じた。融点：１７２℃（ｄｓｃ）。
【０４３７】
実施例Ａ２５：化合物２０の調製
ａ−中間体７８の合成：
【化１２２】
2017508779.tif 000124
Ｎ２下で、乾燥ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中の化合物１６（９１５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（６０％）（１１６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（４９６μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１７時間撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、２９％の中間体７８を含む１．００ｇの粗混合物（褐色の残渣）を得た。残渣をそのまま次の反応工程に使用した。
【０４３８】
ｂ−化合物２０の合成：
【化１２３】
2017508779.tif 000125
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の７８（１．００ｇ）との混合物の溶液を、ＴＢＡＦ（７９０μＬ、７９０μｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。次に、粗混合物をＤＣＭ中で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１６２ｍｇの化合物２０、白色の固体を生じた。融点：１３８℃（ＤＳＣ）。
【０４３９】
実施例Ａ２６：化合物２１の調製
ａ−中間体７９の合成：
【化１２４】
2017508779.tif 000126
ＮａＨ（６０％）（０．５０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（４９ｍＬ）中の化合物６（３．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．７ｇの、７９（５０％）と脱保護生成物（３５％）との混合物を黄色の油として生じた。この粗混合物をそのまま次の工程で使用した。
【０４４０】
ｂ−化合物２１の合成：
【化１２５】
2017508779.tif 000127
ＴＢＡＦ（９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（７５ｍＬ）中の７９（４．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）との混合物の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．５ｇの残渣を生じた。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：９０％のＣＯ２、１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２．１ｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１．９ｇの化合物２１、白色の固体（５０％）を生じた。融点：１４１℃（ｄｓｃ）。
【０４４１】
実施例Ａ２７：化合物２２ａおよび化合物２２の調製
ａ−化合物２２ａの合成：
【化１２６】
2017508779.tif 000128
ＮａＨ（６０％）（７９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物６（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＰ−トルエンスルホネート（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で４回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、白色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２００ｍｇの化合物２２ａ（Ｓ）、無色油（２７％）を生じた。
【０４４２】
ｂ−化合物２２の合成：
【化１２７】
2017508779.tif 000129
１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）中の化合物２２ａ（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（０．５８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９７／３／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５０ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ２Ｏ中に取り込み、研和し、形成された白色の固体を、徐々にＥｔ２Ｏに溶解させた。溶液を室温で一晩静置しておいた。次に、固体を濾過し、乾燥させて、１１０ｍｇの化合物２２（Ｓ）、白色の粉末（５９％）を生じた。融点：１８８℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：−１８．４２°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２７１５  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０４４３】
実施例Ａ２８：化合物２３ａおよび化合物２３の調製
ａ−化合物２３ａの合成：
【化１２８】
2017508779.tif 000130
ＮａＨ（６０％）（７９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物６（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＰ−トルエンスルホネート（０．５７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で４回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、０．８０ｇの白色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１６５ｍｇの化合物２３ａ（Ｒ）、無色油（２２％）を生じた。
【０４４４】
ｂ−化合物２３の合成：
【化１２９】
2017508779.tif 000131
１，４−ジオキサン（６．４ｍＬ）中の化合物２３ａ（０．１６５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（０．４８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１１４ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ２Ｏから結晶化し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、９２ｍｇの化合物２３（Ｒ）、白色の粉末（６０％）を生じた。融点：１９２℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：＋１８．５９°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２４７５  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０４４５】
実施例Ａ２９：化合物２４の調製
ａ−中間体８２の合成：
【化１３０】
2017508779.tif 000132
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロフェノール（２．００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および８（１．８３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次に、水およびＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３．４３ｇの残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン８５％、ＥｔＯＡｃ１５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３．０７ｇの中間体８２、白色の固体（８８％）を生じた。
【０４４６】
ｂ−中間体８３の合成：
【化１３１】
2017508779.tif 000133
ヘキサン（４．２５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）中のｎＢｕＬｉ  １．６Ｎを、Ｎ２下で、−７８℃で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８２（２．３４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（１．３６ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で７５分間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．３７ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ２０％、ヘプタン８０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．９１ｇの固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ２０％、ヘプタン８０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１２ｇの中間体８３（４５％）を生じた。
【０４４７】
ｃ−化合物２４の合成：
【化１３２】
2017508779.tif 000134
密閉管中で、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の４（２５８ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、８３（７５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６５５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージした。プレ触媒（６９ｍｇ、８８．２μｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、１５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１３０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水で処理し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、真空中で蒸発させて、１．５ｇの黄色の固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９７％のＤＣＭ、３％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を真空中で除去して、９８ｍｇの淡黄色の固体を生じ、それをペンタンで研和し、溶媒を真空中で除去して、６９ｍｇの化合物２４、白色の固体（１７％）を得た。融点：２６７℃（ＤＳＣ）。
【０４４８】
実施例Ａ３０：化合物２５の調製
ａ−中間体８４の合成：
【化１３３】
2017508779.tif 000135
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（０．６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、８（０．５０８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、９３３ｍｇの中間体８４（９５％）を生じた。
【０４４９】
ｂ−中間体８５の合成：
【化１３４】
2017508779.tif 000136
密閉管中で、ＤＭＥ（７ｍＬ）中の、８４（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．４８６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．４３３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、８９２ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、４３７ｍｇの中間体８５（７７％）を生じた。
【０４５０】
ｃ−化合物２５の合成：
【化１３５】
2017508779.tif 000137
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５３ｍＬ）中の、４（２５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、８５（４３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（７６１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７６５ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．３／９７／３）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２５０ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１８８ｍｇの化合物２５（４６％）を生じた。融点：２５１℃（ｄｓｃ）。
【０４５１】
実施例Ａ３１：化合物２６の調製
ａ−中間体８６の合成：
【化１３６】
2017508779.tif 000138
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（０．６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、８（０．５３２ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１ｇの中間体８６（１００％）を生じた。
【０４５２】
ｂ−中間体８７の合成：
【化１３７】
2017508779.tif 000139
密閉管中で、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の、８６（０．２９６ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．４５５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．２６４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（６４４ｍｇ）を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、３７０ｍｇの中間体８７（１００％）を生じた。
【０４５３】
ｃ−化合物２６の合成：
【化１３８】
2017508779.tif 000140
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．７２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９１ｍＬ）中の、４（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、８７（０．３７１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．５１６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（３４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３３２ｍｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形１５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．２／９６／４）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８５ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、８４ｍｇの化合物２６（３１％）を生じた。融点：２３５℃（ｄｓｃ）。
【０４５４】
実施例Ａ３２：化合物２７の調製
ａ−中間体８８の合成：
【化１３９】
2017508779.tif 000141
ＡＣＮ（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（６．２９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（４．８３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）および８（７．１１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１１．４ｇの中間体８８、白色の固体（定量的）を得た。
【０４５５】
ｂ−中間体８９の合成：
【化１４０】
2017508779.tif 000142
ＤＭＥ（９０ｍＬ）中の、８８（４．７２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（５．４５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（４．２１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を塩水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、９．０９ｇの黒色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２２０ｇ、Ｇｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ３０％、ヘプタン７０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３．２６ｇの中間体８９、白色の固体（６０％）を生じた。
【０４５６】
ｃ−化合物２７の合成：
【化１４１】
2017508779.tif 000143
密閉管中で、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の４（０．８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、８９（１．８５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１５０℃で撹拌した。粗混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（９５／５）および塩水で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１．８５ｇの粘性の褐色の固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８５％、ＭｅＯＨ１５％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、３３３ｍｇの黄色の固体を生じた。この固体をペンタンで研和した。溶媒を真空中で除去し、残っている固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。画分を組み合わせて、真空中で蒸発させて、１８０ｍｇの淡黄色の固体を生じ、それを、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＨの混合物（３／１）から結晶化した。溶媒を除去し、残っている固体をＥｔ２Ｏで研和した。固体を濾過し、乾燥させて、１３５ｍｇの化合物２７、淡黄色の固体（１１％）を生じた。融点：２６８℃（ＤＳＣ）。
【０４５７】
実施例Ａ３３：化合物２８の調製
ａ−中間体９０の合成：
【化１４２】
2017508779.tif 000144
密閉管中で、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の２８（１．２０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、８９（１．８１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．１７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０７ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１５０℃で撹拌した。次に、さらなる８９（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８６６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、１５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１５０℃で撹拌した。粗混合物を真空中で濃縮し、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（９５／５）および水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、３．６９ｇの粘性の褐色の固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、５１０ｍｇの中間体９０、７０％の純度を有する黄色の油を生じた。生成物をそのまま次の工程に使用した。
【０４５８】
ｂ−化合物２８の合成：
【化１４３】
2017508779.tif 000145
ＴＢＡＦ（０．５８０ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の９０（５１０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）の溶液で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（７９０ｍｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、３０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、２３１ｍｇの白色の固体を生じた。この固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。溶媒をゆっくりと蒸発させて、２３０ｍｇの化合物２８、結晶質の白色の固体（７９％）を生じた。融点：１８５℃（ＤＳＣ）。
【０４５９】
実施例Ａ３４：化合物２９の調製：
ａ−中間体９１の合成：
【化１４４】
2017508779.tif 000146
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の２，６−ジメチル−４−ヨードフェノール（２．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、８（１．７６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．４３ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２．５ｇの中間体９１（６６％）を生じた。
【０４６０】
ｂ−中間体９２の合成：
【化１４５】
2017508779.tif 000147
密閉管中で、ＤＭＥ（２５ｍＬ）中の、９１（２．４５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（２．４５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．８９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１５８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４．０９ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ９０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２．４３ｇの中間体９２（収率９９％；純度７５％）を得た。生成物をそのまま次の反応工程に使用した。
【０４６１】
ｃ−化合物２９の合成：
【化１４６】
2017508779.tif 000148
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．１３ｍＬ）中の、４（０．４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と、９２（０．８４３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．２１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．１６ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．２／９７／３）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４７５ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４４３ｍｇの化合物２９（７０％）を生じた。融点：２６０℃（ｄｓｃ）。
【０４６２】
実施例Ａ３５：化合物３０の調製
ａ−中間体９３の合成：
【化１４７】
2017508779.tif 000149
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（５．８４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、２８（０．６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、９２（０．７５８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．１３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．３９ｇの油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１１１ｍｇの９３および６４８ｍｇの第２の残渣を生じた。第２の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、５８８ｍｇの９３を生じた。両方の画分を組み合わせて、６９９ｍｇの中間体９３（８４％）を得た。
【０４６３】
ｂ−化合物３０の合成：
【化１４８】
2017508779.tif 000150
ＴＢＡＦ（１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の９３（０．７５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、６２６ｍｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１から９６／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、３１７ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２１８ｍｇの化合物３０（３５％）を生じた。融点：１７０℃（ｄｓｃ）。
【０４６４】
実施例Ａ３６：化合物３１の調製
ａ−中間体９４の合成：
【化１４９】
2017508779.tif 000151
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルフェノール（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、８（２．３５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４．３３ｇの中間体９４（１００％）を生じた。
【０４６５】
ｂ−中間体９５の合成：
【化１５０】
2017508779.tif 000152
密閉管中で、ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の、９４（３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（３．５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（２．７７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２３０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、６ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ９０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、１．３４ｇの第１の画分および１．１１ｇの第２の画分を生じた。両方の画分を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９８／２  ヘプタン／ＥｔＯＡｃから９５／５  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、１．４６ｇの中間体９５（４２％）を生じた。
【０４６６】
ｃ−中間体９６の合成：
【化１５１】
2017508779.tif 000153
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．４２ｍＬ）中の、２８（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、９５（０．７３８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．７３ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．２ｇの中間体９６（１００％）を生じた。
【０４６７】
ｄ−化合物３１の合成：
【化１５２】
2017508779.tif 000154
ＴＢＡＦ（２．３６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９６（１．２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、９８０ｍｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、７８０ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４９１ｍｇの化合物３１（５０％）を生じた。
【０４６８】
実施例Ａ３７：化合物３２の調製
ａ−中間体９７の合成：
【化１５３】
2017508779.tif 000155
フラスコに、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、６（１．３５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノポリスチレン（３．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を充填した。次に、ＤＢＡＤ（２．０７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。ガラスフリット上での濾過の後、残留ポリマーをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、黄色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、乾式充填、移動相勾配：１００％のヘプタンからヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．６１ｇの中間体９７、白色の固体（７０％）を生じた。
【０４６９】
ｂ−化合物３２の合成：
【化１５４】
2017508779.tif 000156
シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、４（２５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）と、９７（８１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（７２４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、８５．３μｍｏｌ）およびＰＣｙ３（４８ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。次に、シュレンク管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次に、粗混合物をＤＣＭ中で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：１００％のＤＣＭからＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製して、３３０ｍｇの化合物３２、白色の固体（８３％）を生じた。融点：１８７℃（ＤＳＣ）。
【０４７０】
実施例Ａ３８：化合物３３の調製
ａ−中間体９８の合成：
【化１５５】
2017508779.tif 000157
ＮａＨ（６０％）（６５５ｍｇ、２１６．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の４（４．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時間撹拌した。ＭｅＩ（１０２０μＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、５．００ｇの中間体９８、黄色の固体（定量的）を生じた。
【０４７１】
ｂ−化合物３３の合成：
【化１５６】
2017508779.tif 000158
密閉管中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、９８（１５４ｍｇ、５０１μｍｏｌ）と、９７（７６６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（４２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（２８ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、５０．１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８７４ｍｇの黒色の油を生じた。黒色の油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２００ｍｇの白色の固体を生じ、それをＥｔ２Ｏで研和し、濾去し、乾燥させて、１９６ｍｇの化合物３３、白色の固体（８３％）を生じた。融点：１５１℃（ＤＳＣ）。
【０４７２】
実施例Ａ３９：化合物３４の調製
ａ−中間体９９の合成：
【化１５７】
2017508779.tif 000159
Ｎ２下で、ＡＣＮ（１９ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メトキシフェノール（４．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および８（３．６３ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、７．９９ｇの黄色の油を生じた。この油をＥｔ２Ｏ中で希釈し、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、６．８ｇの中間体９９、黄色の油（定量的）を生じた。
【０４７３】
ｂ−中間体１００の合成：
【化１５８】
2017508779.tif 000160
乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の９９（５．５７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ヘキサン（１１．４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）中のｎＢｕＬｉ  １．６Ｎを、−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（３．８ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。溶液をＤＣＭおよび水中で希釈した。有機層をＨＣｌ  １Ｎで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７．７ｇの無色油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、６．６ｇの中間体１００（定量的）を生じた。
【０４７４】
ｃ−化合物３４の合成：
【化１５９】
2017508779.tif 000161
密閉管中で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．６ｍＬ）中の、４（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、１００（１．６３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．４５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（９６ｍｇ、３４１μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．２０ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２０５ｍｇの白色の固体を生じた。固体をペンタン中で研和し、真空中で蒸発させて、１７５ｍｇの化合物３４、白色の固体（１６％）を生じた。融点：２７６℃（ＤＳＣ）。
【０４７５】
実施例Ａ４０：化合物３５の調製
ａ−中間体１０１の合成：
【化１６０】
2017508779.tif 000162
ＡＣＮ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメトキシフェノール（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、８（１．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．３７ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２．８２ｇを生じ、それを、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９５／５  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって再度精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．８２ｇの中間体１０１（５８％）を生じた。
【０４７６】
ｂ−中間体１０２の合成：
【化１６１】
2017508779.tif 000163
密閉管中で、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の、１０１（１．８２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（１．９ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．０５ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．７９ｇの中間体１０２（８７％；８０％の純度）を生じた。生成物をそのまま次の工程に使用した。
【０４７７】
ｃ−化合物３５の合成：
【化１６２】
2017508779.tif 000164
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、１０２（０．６８６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．９１１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７５９ｍｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０μｍ  ２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％から０．１％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２９０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で結晶化し、濾過し、乾燥させて、２５５ｍｇの化合物３５（５０％）を生じた。融点：１９２℃（ｄｓｃ）。
【０４７８】
実施例Ａ４１：化合物３６の調製
ａ−中間体１０３の合成：
【化１６３】
2017508779.tif 000165
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．４２ｍＬ）中の、２８（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、１０２（０．９６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．３ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、０．５３８ｇの中間体１０３（５３％）を生じた。
【０４７９】
ｂ−化合物３６の合成：
【化１６４】
2017508779.tif 000166
ＴＢＡＦ（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８ｍＬ）中の１０３（５０９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４６３ｍｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させた。残渣（３３０ｍｇ）をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、３０３ｍｇの化合物３６（７２％）を生じた。融点：１７６℃（ｄｓｃ）。
【０４８０】
実施例Ａ４２：化合物３７の調製
ａ−中間体１０４の合成：
【化１６５】
2017508779.tif 000167
ＤＢＡＤ（７．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル−３，４−ジヒドロキシベンゾエート（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（１０．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）、６（４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１４．２ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．２ｇの中間体１０４（３２％）を生じた。
【０４８１】
ｂ−中間体１０５の合成：
【化１６６】
2017508779.tif 000168
ＡＣＮ（２０ｍｌ）中の１０４（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（０．５ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１ｇの中間体１０５（６５％）を生じた。
【０４８２】
ｃ−中間体１０６の合成：
【化１６７】
2017508779.tif 000169
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１０５（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４−ピコリン（０．３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（５．６ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した（１０分間にわたる添加）。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に温め、週末の間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の１０％の水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ８０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：９５／５／０．１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９００ｍｇの中間体１０６（８０％）を生じた。
【０４８３】
ｄ−中間体１０７の合成：
【化１６８】
2017508779.tif 000170
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１０６（９００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（０．３３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（０．４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相：９７／３  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４６０ｍｇの中間体１０７（４１％、ベージュ色の粉末）を生じた。
【０４８４】
ｅ−中間体１０８の合成：
【化１６９】
2017508779.tif 000171
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、１０７（４６０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−グリシノール（２２２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（３６２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（３１８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、１．４ｇの残渣を生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：５９％のヘプタン、６％のＭｅＯＨ、３５％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３２０ｍｇの中間体１０８（５４％）を生じた。
【０４８５】
ｆ−中間体１０９の合成：
【化１７０】
2017508779.tif 000172
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１０８（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（０．６５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３１０％およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２５０ｍｇの中間体１０９（１００％）を生じた。
【０４８６】
ｇ−化合物３７の合成：
【化１７１】
2017508779.tif 000173
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０９（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、白色の固体を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１３８ｍｇを生じた。固体を、Ｈ２ＯおよびＤＣＭ中に取り込み、抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に取り込み、沈殿物を濾去し、乾燥させて、９７ｍｇの化合物３７（４２％）を生じた。融点：２０６℃（ｄｓｃ）。
【０４８７】
実施例Ａ４３：化合物３８および化合物３９の調製
ａ−中間体１２０の合成：
【化１７２】
2017508779.tif 000174
ＮａＨ６０％（２７４ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の化合物１（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌した。次に、２−ブロモプロピオン酸メチル（１．０２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、最終的な混合物を２０時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．６ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（８０ｇのＳｉＯＨ  ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２．４７ｇの中間体１２０（１００％）を生じた。
【０４８８】
ｂ−化合物３８および化合物３９の合成：
【化１７３】
2017508779.tif 000175
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１２０（２．４７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＡＨ（２６８ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を１．５時間撹拌した。氷水を滴下して加え、次に、ＤＣＭを加えた。混合物を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．６ｇを生じ、それを、分取ＬＣ（８０ｇの不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＣＨ３ＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨの勾配）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．４６７ｇの残渣を生じた。この残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２９０ｍｇを生じ、それを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）、移動相：６０％のＣＯ２、４０％のｉＰｒＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１３０ｍｇの第１の残渣および１３０ｍｇの第２の残渣を生じた。第１の残渣をＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、９７ｍｇの化合物３９（４％）を生じた。融点：１４４℃（ｄｓｃ）。第２の残渣をＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１００ｍｇの化合物３８（４％）を生じた。融点：１４４℃（ｄｓｃ）。
化合物３９：［α］ｄ：＋１９．７４°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３０９  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）；
化合物３８：［α］ｄ：−１８．３６°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３０５  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０４８９】
実施例Ａ４４：化合物４０の調製
【化１７４】
2017508779.tif 000176
ＮａＨ６０％（０．８２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の化合物１（６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＰ−トルエンスルホネート（５．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１５時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１４ｇを生じ、それを、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４．４ｇの残渣（５８％）を生じた。残渣の一部をＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２５８ｍｇの化合物４０（Ｓ）を生じた。
融点：１１３℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：−１６．９５°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２９５  ｗ／ｖ  ％、ｍｅＯＨ、２０℃）。
【０４９０】
実施例Ａ４５：化合物４１の調製
【化１７５】
2017508779.tif 000177
１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）中の化合物４０（３．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（１１．１ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたって８０℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（８０ｇのＳｉＯＨ  ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ  １０％のＣＨ３ＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、残渣を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２．９７ｇの化合物４１（Ｓ）（８７％）を生じた。融点：１９１℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：−１８．８５°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２７０５  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０４９１】
実施例Ａ４６：化合物４２の調製
【化１７６】
2017508779.tif 000178
ＮａＨ６０％（０．６８４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の化合物１（５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＰ−トルエンスルホネート（４．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１５時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、９．７ｇを生じ、それを、分取ＬＣ（１２０ｇのシリカゲル３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＣＨ３ＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、蒸発乾固させて、２．１２ｇの第１の残渣および２．１ｇの第２の残渣を生じた。第２の残渣を、分取ＬＣ（８０ｇのシリカゲル３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＣＨ３ＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、１．５８ｇの残渣を生じた。第１の残渣および最後の残渣を合わせて、３．７ｇの化合物４２（５９％）を生じた。化合物４２の一部をＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２５０ｍｇの化合物４２（Ｒ）を生じた。融点：１１４℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：＋９．９８°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２４０５  ｗ／ｖ  ％、ｍｅＯＨ、２０℃）。
【０４９２】
実施例Ａ４７：化合物４３の調製
【化１７７】
2017508779.tif 000179
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の化合物４２（３．１７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（９．６ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって８０℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．３６ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（８０ｇのＳｉＯＨ  ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ  １０％のＣＨ３ＯＨ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２．７６ｇの残渣を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２．５６ｇの化合物４３（Ｒ）（８７％）を生じた。融点：１９０℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：＋１７．３９°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２８７５  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０４９３】
実施例Ａ４８：化合物４４の調製
【化１７８】
2017508779.tif 000180
ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物１（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール（８８μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、混合物を濾過し、ＣＨ３ＯＨと共にＤＣＭに溶解させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、５３０ｍｇの残渣を生じた。この残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１から９２／８／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じた。この油をＥｔ２Ｏ中に取り込み、研和した。形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、２９４ｍｇの化合物４４、白色の固体（６３％）を生じた。融点：１９２℃（ｄｓｃ）。
【０４９４】
実施例Ａ４９：化合物４５の調製
ａ−中間体１２１の合成：
【化１７９】
2017508779.tif 000181
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．４４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１９ｍＬ）中の１−クロロ−３−イソプロポキシ−２−プロパノール（０．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、Ｈ２Ｏ、次に塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、０．５ｇの中間体１２１、無色油（純度７０％）を生じ、そのまま次の工程に使用した。
【０４９５】
ｂ−化合物４５の合成：
【化１８０】
2017508779.tif 000182
ＮａＨ６０％（７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．１ｍＬ）中の化合物１（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１２１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で（５回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．４ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７１％のヘプタン、１％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、２８％のＥｔＯＡｃから２０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７２ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中に取り込み、研和した。形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、４５ｍｇの化合物４５、白色の固体（７％）を生じた。融点：１４８℃（ｄｓｃ）。
【０４９６】
実施例Ａ５０：化合物４６および化合物４７の調製
ａ−中間体１２２の合成：
【化１８１】
2017508779.tif 000183
ＮａＨ６０％（１３７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の化合物１（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間撹拌した。（２−ブロモ−１−メトキシエトキシ）（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（０．８７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３日間撹拌した。混合物を、水、Ｋ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させて、１．２１ｇを生じた。残渣をＤＣＭ中に取り込み、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．１ｇを生じた。残渣を、（２５ｇのＳｉＯＨ  ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ１００％から０．１％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＤＣＭ、５％のＣＨ３ＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．６８ｇの中間体１２２（４９％）を生じた。
【０４９７】
ｂ−化合物４６および化合物４７の合成：
【化１８２】
2017508779.tif 000184
ＴＢＡＦ（１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（７ｍＬ）中の１２２（０．７６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（２５ｇのＳｉＯＨ  ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．４７ｇのラセミ化合物を生じた。このラセミ化合物および０．５３ｇの別のバッチを組み合わせて、１ｇのラセミ化合物を生じ、それを、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）、移動相（５０％のＣＯ２、５０％のｉＰｒＯＨ）上でのキラルＳＦＣによって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４８５ｍｇの第１の鏡像異性体および４６７ｍｇの第２の鏡像異性体を生じた。第１の鏡像異性体を、（アミノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）、移動相（８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ）上でのアキラルＳＦＣによって再度精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３４０ｍｇの第１の鏡像異性体を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で結晶化し、濾過し、乾燥させて、２８８ｍｇの化合物４６（全収率：１３％）を生じた。融点：１７７℃（ｄｓｃ）。第２の鏡像異性体（４６７ｍｇ）をＥｔ２Ｏ中で結晶化し、濾過し、乾燥させて、３９５ｍｇの化合物４７（全収率：１７％）を生じた。融点：１７７℃（ｄｓｃ）。
化合物４６：［α］ｄ：−２７．３４°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２５６  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）；
化合物４７：［α］ｄ：＋２７．０６°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３５８５  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０４９８】
実施例Ａ５１：化合物４８の調製
【化１８３】
2017508779.tif 000185
密閉管中で、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中の、９８（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、５（１．１５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（７２４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（４８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．１０ｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２７０ｍｇの化合物４８、白色の固体（７３％）を生じた。融点：１５５℃（ｄｓｃ）。
【０４９９】
実施例Ａ５２：化合物４９の調製
【化１８４】
2017508779.tif 000186
ＮａＨ６０％（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の化合物１（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、２−ヨードプロパン（０．１３７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１７時間撹拌した。水を加え、混合物を濾過し、水で洗浄した。残渣をＤＣＭに溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．３４ｇを生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １２ｇの３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２０３ｍｇの化合物４９（６２％）を生じた。このバッチを別のバッチ（１２５ｍｇ）と組み合わせて、Ｅｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２８９ｍｇの化合物４９（全収率４４％）を生じた。融点：１６８℃（ｄｓｃ）。
【０５００】
実施例Ａ５３：化合物５０の調製
【化１８５】
2017508779.tif 000187
ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物１（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、２−ブロモエチルメチルエーテル（９４μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾過し、次に、ＤＣＭに溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、５８０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１から９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、３９０ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ２Ｏ中に取り込み、形成された固体を濾過し、乾燥させて、３６０ｍｇの化合物５０、白色の固体（７９％）を生じた。融点：１６７℃（ｄｓｃ）。
【０５０１】
実施例Ａ５４：化合物５１の調製
【化１８６】
2017508779.tif 000188
ＮａＨ６０％（０．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（３１ｍＬ）中の化合物１（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（０．６６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾過し、次に、ＤＣＭに溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、２．９ｇの白色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相）：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２９０ｍｇの２．１ｇの化合物１および化合物５１、白色の固体（１０％）を生じた。融点：２１１℃（ｄｓｃ）。
【０５０２】
実施例Ａ５５：化合物５２の調製
【化１８７】
2017508779.tif 000189
ＮａＨ６０％（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物１（０．３９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、２−ブロモエチル−メチルスルホン（１８３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾去し、次に、ＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、７８０ｍｇのベージュ色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％、ＮＨ４ＯＨ０．１％）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４５０ｍｇの無色油を生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭからＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．８／９２／８）上での分取ＬＣによって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。得られた白色の固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、２４５ｍｇの化合物５２、白色の粉末（５１％）を生じた。融点：２１９℃（ｄｓｃ）。
【０５０３】
実施例Ａ５６：化合物２および化合物５３の調製
【化１８８】
2017508779.tif 000190
ＴＢＡＦ（２３．３ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２７（１１．５８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、１８ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（３３０ｇのＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、８．７６ｇ（９４％）を生じた。別のバッチ（４ｇ）を、分取ＬＣ（１２０ｇのＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９６％のＤＣＭ  ４％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３．１１ｇの残渣を生じた。両方の残渣（８．７６ｇおよび３．１１ｇ）を組み合わせて、１１．８ｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１０．６４ｇの混合物（大部分の化合物２および８％の化合物５３）を生じた。この混合物を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、９．５ｇの化合物２および０．８１ｇの残渣を生じた。この残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、６４１ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、５５７ｍｇの化合物５３を生じた。融点：１２１℃（ｄｓｃ）。
【０５０４】
実施例Ａ５７：化合物５４の調製
【化１８９】
2017508779.tif 000191
ＮａＨ６０％（５４．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物１（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、２−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−エポキシプロパン（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。水を加え、不溶性物質を濾去した。不溶性物質をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、０．４９ｇの残渣を生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １／９０／１０）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、残渣（２７２ｍｇ）を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２５６ｍｇの生成物（微量不純物）を生じた。生成物（２５６ｍｇ）をＭｅＯＨに取り込み、濾過し、乾燥させて、２２１ｍｇの化合物５４（４６％）を生じた。融点：２０４℃（ｄｓｃ）。
【０５０５】
実施例Ａ５８：化合物５５の調製
【化１９０】
2017508779.tif 000192
ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の化合物１（０．４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、テトラヒドロフルフリルブロミド（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で４回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣（０．５５ｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９７／３／０．１）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１９５ｍｇの白色の固体を生じた。この画分を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７１％のヘプタン、１％のＭｅＯＨ、２８％のＥｔＯＡｃから２０％のＭｅＯＨ、８０％のＥｔＯＡｃ）によって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、９０ｍｇの化合物５５、白色の固体（１９％）を生じた。融点：１６５℃（ｄｓｃ）。
【０５０６】
実施例Ａ５９：化合物５６の調製
【化１９１】
2017508779.tif 000193
ＮａＨ６０％（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の化合物１（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキシラニル−メチル）カルバメート（３５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．１３ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：４２％のヘプタン、８％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃから４０％のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３９０ｍｇの化合物１および２７ｍｇの白色の粉末残渣を生じた。残渣をＥｔ２Ｏ中に取り込み、研和し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、１７ｍｇの化合物５６（２．３％）を生じた。
【０５０７】
実施例Ａ６０：化合物５７の調製
【化１９２】
2017508779.tif 000194
ＮａＨ６０％（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の化合物１（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、３−ブロモプロピオニトリル（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で４回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて、０．６２ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２１１ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された固体を濾過し、乾燥させて、１３２ｍｇの化合物５７、白色の固体（２９％）を生じた。融点：１５８℃（ｄｓｃ）。
【０５０８】
実施例Ａ６１：化合物５８ａおよび化合物５８の調製
ａ−化合物５８ａの合成
【化１９３】
2017508779.tif 000195
ＮａＨ６０％（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（５４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で３回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、６８０ｍｇの化合物５８ａ、白色の固体（１００％）を生じた。生成物をそのまま次の工程で使用した。
【０５０９】
ｂ−化合物５８の合成：
【化１９４】
2017508779.tif 000196
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物５８ａ（６８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（１．９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣（５５０ｍｇ）を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８８／１２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３４０ｍｇを油として生じた。この油をＥｔ２Ｏ中に取り込んだ。形成された固体を濾過し、乾燥させて、１９２ｍｇの化合物５８、白色の固体（３４％）を生じた。
【０５１０】
実施例Ａ６２：化合物２３８、化合物５９ａおよび化合物５９の調製
ａ−化合物２３８の合成
【化１９５】
2017508779.tif 000197
ＮａＨ６０％（０．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中の化合物１（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモエチル）カルバメート（２．３ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを加えた。不溶性物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。Ｋ２ＣＯ３を濾液に加え、有機層を抽出し、分離し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．０８ｇの残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：４０％のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．２ｇの化合物２３８（３０％）を生じた。
【０５１１】
ｂ−化合物５９ａおよび化合物５９の合成：
【化１９６】
2017508779.tif 000198
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物２３８（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（１．９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を７０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、不溶性物質を濾過し、ＡＣＮおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、３７９ｍｇの化合物５９ａ（ＨＣｌ塩；．２ＨＣｌ．１．７８Ｈ２Ｏ）（５８％）を生じた。化合物５９ａの一部を、遊離塩基（化合物５９）に転化した。
【０５１２】
実施例Ａ６３：化合物６０ａおよび化合物６０の調製
ａ−化合物６０ａの合成
【化１９７】
2017508779.tif 000199
ＮａＨ６０％（５０．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物２３８（４８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ＭｅＩ（６２．５μＬ、１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２．５時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．７ｇ）を、分取ＬＣ（４０ｇのＳｉＯＨ  １５μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９６％のＤＣＭ  ４％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３０８ｍｇの化合物６０ａ（６２％）を生じた。
【０５１３】
ｂ−化合物６０の合成：
【化１９８】
2017508779.tif 000200
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物６０ａ（３０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（０．８６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、７０℃で１．５時間加熱し、室温に冷まし、混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．２２ｇ）を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ２、３０％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１８０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１３１ｍｇの化合物６０（５１％）を生じた。
【０５１４】
実施例Ａ６４：化合物６１の調製
【化１９９】
2017508779.tif 000201
ホルムアルデヒド（４６．７μＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物５９（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１０３ｍｇ）を、分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：１％のＮＨ４ＯＨ、６９％のトルエン、３０％のｉＰｒＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３０ｍｇの化合物６１（２８％）を生じた。
【０５１５】
実施例Ａ６５：化合物６２の調製
ａ−中間体１２６の合成：
【化２００】
2017508779.tif 000202
メタンスルホニルクロリド（４９μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、０℃で乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２（２０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７８μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて、２８０ｍｇの中間体混合物１２６、黄色の固体を生じた。固体をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０５１６】
ｂ−化合物６２の合成：
【化２０１】
2017508779.tif 000203
マイクロ波バイアル中で、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（６．３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の１２６（２２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、残渣（１２０ｍｇ）を得た。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出し、乾燥させ、濃縮した。この残渣を、先に生じた残渣（１２０ｍｇ）と組み合わせて、２２０ｍｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（固定相：安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相：１００％のＤＣＭからＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．９／９１／９の勾配）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４６ｍｇの化合物６２、ベージュ色の固体（１７％）を生じた。
【０５１７】
実施例Ａ６６：化合物６３の調製
【化２０２】
2017508779.tif 000204
ＮａＨ６０％（２７．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０２ｍｇの最初の反応剤、化合物１を含む別のバッチを、後処理のために組み合わせた）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．３５ｇを生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．８／９２／８）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２９０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２３３ｍｇの化合物６３、（全収率：６６％）を生じた。融点：１６１℃（ｄｓｃ）。
【０５１８】
実施例Ａ６７：化合物６４の調製
【化２０３】
2017508779.tif 000205
ＮａＨ６０％（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．１ｍＬ）中の化合物１（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．４６ｇの無色油を生じた。この油をＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された固体を濾過し、乾燥させて、３９０ｍｇの化合物６４、白色の固体（６３％）を生じた。
【０５１９】
実施例Ａ６８：化合物６５の調製
【化２０４】
2017508779.tif 000206
ＮａＨ６０％（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．１ｍＬ）中の化合物１（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、Ｎ−イソプロピル−２−クロロアセトアミド（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．７ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２５ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５００ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された固体を濾過し、乾燥させて、３１２ｍｇの化合物６５、白色の固体（４９％）を生じた。
【０５２０】
実施例Ａ６９：化合物６６の調製
【化２０５】
2017508779.tif 000207
ＮａＨ６０％（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＳＯ（６．３ｍＬ）中の化合物１（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ブロモ酢酸メチル（０．１２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ中で研和し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、４００ｍｇのベージュ色の固体（７０％）を生じた。２９０ｍｇの固体を次の工程で使用し、他の１１０ｍｇを水中に取り込み、水層をＨＣｌ  ３Ｎで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７５ｍｇの化合物６６、白色の固体を生じた。
【０５２１】
実施例Ａ７０：化合物６７の調製
ａ−中間体１２７の合成：
【化２０６】
2017508779.tif 000208
ＮａＨ６０％（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモエトキシ−１，１，２，２−ｄ４）（１，１−ジメチルエチル）ジメチル−シラン（５５４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７５０ｍｇの中間体１２７、黄色の油を混合物として生じ、それをそのまま次の工程で使用した。
【０５２２】
ｂ−化合物６７の合成：
【化２０７】
2017508779.tif 000209
ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の１２７（０．７５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３６０ｍｇの無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、０．２８６ｇの化合物６７、白色の固体（６７％）を生じた。融点：１７９℃（ｄｓｃ）。
【０５２３】
実施例Ａ７１：化合物６８の調製
【化２０８】
2017508779.tif 000210
ＮａＨ６０％（２７．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）中の化合物１（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、２−ブロモエチルホスホン酸ジエチル（０．１３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に取り込んだ。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（０．２７ｇ）を、分取ＬＣ（２５ｇの不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、０．２ｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１３７ｍｇの化合物６８（５０％）を生じた。融点：９０℃（ｄｓｃ）。
【０５２４】
実施例Ａ７２：化合物６９の調製
【化２０９】
2017508779.tif 000211
ＮａＨ６０％（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（４７ｍＬ）中の化合物１（３．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（Ｒ）−（＋）プロピレンオキシド（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、塩水で５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５．９ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭからＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、１．２ｇの最初の反応剤化合物１および残渣を生じ、それを、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：４２％のヘプタン、８％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．０２ｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、４５０ｍｇの化合物６９（Ｒ）（１０％）を生じた。
【０５２５】
実施例Ａ７３：化合物７１の調製
ａ−中間体１２８の合成：
【化２１０】
2017508779.tif 000212
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＮａＨ６０％（８１８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を、水２００ｍＬでクエンチし、形成された白色の固体を濾過した。この固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５．９ｇの中間体１２８、白色の固体（１００％）を生じた。
【０５２６】
ｂ−中間体１２９の合成：
【化２１１】
2017508779.tif 000213
ＢｉｓＰｉｎ（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５７ｍＬ）中の１２８（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を充填した。得られた溶液を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で１７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中での希釈の後、粗材料を水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、１２ｇの褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５．６ｇの中間体１２９、褐色の固体（９３％）を生じた。
【０５２７】
ｃ−化合物７１の合成：
【化２１２】
2017508779.tif 000214
シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（３．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、４（１５０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）と、１２９（４５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（４３４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）およびＰＣｙ３（２９ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。次に、シュレンク管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次に、粗混合物をＤＣＭ中で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：１００％のＤＣＭからＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１６９ｍｇの化合物７１、白色の固体（７５％）を生じた。融点：１９９℃（ｄｓｃ）。
【０５２８】
実施例Ａ７４：化合物７２の調製
ａ−中間体１３０の合成：
【化２１３】
2017508779.tif 000215
ＮＨ３（水中２８％）（１８ｍＬ）中の５−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］メトキシ］−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（２．８２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させて、２．１３ｇの中間体１３０、褐色の固体（７６％）を得た。
【０５２９】
ｂ−中間体１３１の合成：
【化２１４】
2017508779.tif 000216
ヘキサン（１０．４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン、２Ｍを、Ｎ２下で、０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中の１３０（１．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。粗混合物を、１時間にわたって室温に温めながら撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８３０ｍｇの褐色の固体を得た。別のバッチ、４００ｍｇを８３０ｍｇと組み合わせて、混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４５ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＥｔＯＡｃ１０％、ヘプタン９０％からＥｔＯＡｃ７５％、ヘプタン２５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３７０ｍｇの中間体１３１（全収率：２２％）を生じた。
【０５３０】
ｃ−中間体１３２の合成：
【化２１５】
2017508779.tif 000217
Ｎ２下で、乾燥したフラスコ中で、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１３１（２８３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）および４−ピコリン（０．１４０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。粗混合物を、ＮＨ４Ｃｌの水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２９５ｍｇの中間体１３２、褐色の固体（６６％）を得て、それをそのまま次の反応工程で使用した。
【０５３１】
ｄ−中間体１３３の合成：
【化２１６】
2017508779.tif 000218
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１３２（２８７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＢＵ（１０３μＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）で、次に、ジアゾ酢酸エチル（９６μＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３３０ｍｇの褐色の固体を得た。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９３％、ＭｅＯＨ７％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１６９ｍｇの中間体１３３、淡黄色の固体（６３％）を生じた。
【０５３２】
ｅ−中間体１３４の合成：
【化２１７】
2017508779.tif 000219
ＤＢＡＤ（１２３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１３３（１４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシノール（８６ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１４０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４９０ｍｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ１５〜４０μｍ、２４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＥｔＯＡｃ１００％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２０３ｍｇの中間体１３４、粘性の黄色の固体（１００％）を生じた。
【０５３３】
ｆ−化合物７２の合成：
【化２１８】
2017508779.tif 000220
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１３４（１９０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（０．５１４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で９０分間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水およびさらなるＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣（１１４ｍｇ）を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、１０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、７９ｍｇの白色の固体を生じた。この固体をＭｅＯＨに溶解させ、溶媒をゆっくりと蒸発させた。結晶化の後、残っている溶媒を除去した。固体を４時間にわたって乾燥させて、７０ｍｇの化合物７２、白色の固体（４８％）を得た。融点：２３１℃（ＤＳＣ）。
【０５３４】
実施例Ａ７５：化合物７３の調製
ａ−中間体１３５の合成：
【化２１９】
2017508779.tif 000221
ＡＣＮ（２３ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−フルオロピリジン（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、暗所で、室温でＡＣＮ（２３ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＥｔＯＡｃおよび塩水の飽和水溶液を残渣に加え、有機層を洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．４４ｇの白色の固体を生じた。この固体をＤＣＭ中に取り込み、固体を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＬＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、４０ｇ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６／４／０．１）によって精製を行った。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５４０ｍｇの中間体１３５、白色の固体（３２％）を生じた。
【０５３５】
ｂ−中間体１３６の合成：
【化２２０】
2017508779.tif 000222
８（０．４９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１３５（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（２．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、濾液を濃縮して、０．７６ｇの白色の油を生じた。この油をＤＣＭ中に取り込み、白色の固体を濾去した。濾液を濃縮し、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０から９３／７）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇの中間体１３６、無色油（３９％）を生じた。
【０５３６】
ｃ−中間体１３７の合成：
【化２２１】
2017508779.tif 000223
マイクロ波バイアル中で、ＢｉｓＰｉｎ（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）中の１３６（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８ｍｇ、５４μｍｏｌ）を充填した。得られた溶液を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で１７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中での希釈の後、粗材料を水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、６８０ｍｇの暗色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、３９０ｍｇの中間体１３７、無色油（９７％）を生じた。
【０５３７】
ｄ−化合物７３の合成：
【化２２２】
2017508779.tif 000224
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）中の、４（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と、１３７（０．３９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２ｍｇ、８８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、５５０ｍｇの褐色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（固定相：球状未修飾シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．１／９９／１からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．７／９３／７）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６１ｍｇの無色の生成物を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化した。固体を濾過し、乾燥させて、３３ｍｇの化合物７３、白色の固体（８％）を生じた。融点：２０７℃（ｄｓｃ）。
【０５３８】
実施例Ａ７６：化合物７４の調製
ａ−中間体１３８の合成：
【化２２３】
2017508779.tif 000225
乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＮａＨ６０％（０．９９ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、２，６−ジフルオロ−ピリジン（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水２００ｍＬでクエンチし、混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、５．７ｇの中間体１３８、無色油（１００％、純度８９％）を生じ、それをそのまま次の工程に使用した。
【０５３９】
ｂ−中間体１３９の合成：
【化２２４】
2017508779.tif 000226
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の１３８（４．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＡＣＮ（６０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、飽和ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濾過し、乾燥させた。残渣および混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８／２）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発させて、３．０ｇを生じた。この画分を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９８／２）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．６ｇの中間体１３９、無色油（４７％、純度：８０％）を生じ、それをそのまま次の工程に使用した。
【０５４０】
ｃ−中間体１４０の合成：
【化２２５】
2017508779.tif 000227
ＢｉｓＰｉｎ（０．９４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．６１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１３９（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液をＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を充填した。得られた溶液を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で１７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中での希釈の後、粗材料を水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、暗色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１ｇの中間体１４０、黄色の油（４８％、純度５０％）を生じ、それをそのまま次の工程で使用した。
【０５４１】
ｄ−化合物７４の合成：
【化２２６】
2017508779.tif 000228
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の、４（０．７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、１４０（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の固体を生じた。それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ９６％、ＭｅＯＨ４％）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６１０ｍｇの白色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（固定相：球状未修飾シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．９／９１／９）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５２ｍｇの白色の固体を生じ、それをＥｔ２Ｏで研和した。固体を濾過し、乾燥させて、０．１２９ｇの化合物７４、白色の固体（１１％、融点：２７５℃）を生じた。
【０５４２】
実施例Ａ７７：化合物７５の調製
ａ−中間体１４１の合成：
【化２２７】
2017508779.tif 000229
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６（４．６６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ６０％（１．２９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。次に、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次に、反応混合物を７０℃でさらに５時間加熱し、真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに取り込み、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相：ヘプタン８０％からＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５．９２ｇの中間体１４１、白色の固体（７５％）を生じた。
【０５４３】
ｂ−中間体１４２の合成：
【化２２８】
2017508779.tif 000230
シュレンク管中で、ＤＭＥ（６０ｍＬ）中の１４１（３．０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、ＢｉｓＰｉｎ（４．９６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．８８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を再度Ｎ２でパージした。反応物を１１０℃で１７時間加熱し、次に、ＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色の残渣を生じた。残渣を、シリカゲル（溶離剤：ＥｔＯＡｃ１００％）の短いパッドに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、褐色の固体を生じた。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｇｒａｃｅ、乾式充填、移動相：ヘプタン８０％からＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２．２０ｇの中間体１４２、白色の固体（６４％）を生じた。
【０５４４】
ｃ−化合物７５の合成：
【化２２９】
2017508779.tif 000231
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の４（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１４２（９６７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ３ＰＯ４（８６９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、１３７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。２０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、混合物を１２０℃で加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）に注ぎ、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色の残渣を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４５ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１７０ｍｇのオフホワイトの固体を生じた。固体をＥｔＯＨから結晶化し、ガラスフリット上で濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、１４５ｍｇの白色の固体を生じ、それをＭｅＯＨに溶解させた。溶媒を一晩ゆっくりと蒸発させた。固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、真空中で乾燥させて、１３２ｍｇの化合物７５（白色の固体；２２％）を生じた。融点：１２６℃（ｄｓｃ）。
【０５４５】
実施例Ａ７８：化合物７６の調製
ａ−中間体１４３の合成：
【化２３０】
2017508779.tif 000232
Ｎ２下で、乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２，５−ジブロモピラジン（１．９７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）および６（１．５７ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ６０％（３９７ｍｇ、９．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に注ぎ、有機層を塩水で（２回）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．８３ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．２５ｇの中間体１４３、黄色の油（８８％）を生じた。
【０５４６】
ｂ−化合物７６の合成：
【化２３１】
2017508779.tif 000233
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、６０（３０４ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）と、１４３（５４９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（５６９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。プレ触媒（７０ｍｇ、８９．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を室温で６６時間撹拌し、次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５の溶液および水を加えた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、真空中で蒸発させて、３．００ｇの固体を得た。固体を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：５０の溶液中で希釈し、濾去した。濾液を真空中で蒸発させて、９３０ｍｇの淡黄色の固体を得た。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９１％、ＭｅＯＨ９％）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、１８８ｍｇの白色の固体を生じた。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：２−エチルピリジン６μｍ  １５０×３０ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ２、１５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１２６ｍｇを得て、それをＥｔＯＨから結晶化した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、８１ｍｇの化合物７６、白色の固体（２１％）を得た。融点：２２５℃（ｄｓｃ）。
【０５４７】
実施例Ａ７９：化合物７７の調製
ａ−中間体１５３の合成：
【化２３２】
2017508779.tif 000234
１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）中の４（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をＮ２で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、２０時間にわたって密閉管中で１１０℃に加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（８０ｇのＳｉＯＨ  ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０／１０／０．１  ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２．３ｇの中間体１５３（８９％）を生じた。
【０５４８】
ｂ−中間体１５４の合成：
【化２３３】
2017508779.tif 000235
ＨＣｌ  ３Ｎ（９．７ｍＬ、２９．０８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の１５３（２．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱し、水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．６２ｇの中間体１５４（３６％）を生じた。
【０５４９】
ｃ−化合物７７の合成：
【化２３４】
2017508779.tif 000236
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（１−メチルエチル）−ベンゼンアセチルクロリド（０．３１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、５℃でＤＣＭ（１１ｍＬ）中の１５４（３８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を１５時間撹拌し、水に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残渣（０．６３ｇ）を生じ、それを、分取ＬＣ（４０ｇのＳｉＯＨ  １５μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ  １０％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３１５ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２４６ｍｇの化合物７７（４１％）を生じた。
【０５５０】
実施例Ａ８０：化合物７８ａおよび化合物７８の調製
ａ−中間体１５５の合成：
【化２３５】
2017508779.tif 000237
乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−メチル−４−（１−メチルエチル）−ベンゼンメタノール（０．９７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、７（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＡＤ（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水に注ぎ、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、６ｇを生じた。残渣をヘプタン中で研和し、形成された固体を濾去した。濾液を濃縮し、分取ＬＣ（８０ｇの不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のヘプタンから８０％のヘプタン２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製するように注入した。画分を収集し、蒸発乾固させて、１．７ｇの中間体１５５（７８％）を生じた。
【０５５１】
ｂ−化合物７８ａの合成：
【化２３６】
2017508779.tif 000238
１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の２５（０．９７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１５５（０．９４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってＮ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間にわたってＮ２でパージした。混合物を、１５時間にわたって７５℃に加熱し、室温に冷まし、水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、１．９ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（４０ｇの不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ  １０％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５１０ｍｇの化合物７８ａ（３７％）を生じた。
【０５５２】
ｃ−化合物７８の合成：
【化２３７】
2017508779.tif 000239
化合物７８ａ（５１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（２４ｍＬ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（３ｍＬ）を、１時間にわたって８０℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。不溶性物質を濾過し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（４０ｇのＳｉＯＨ  ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ  １０％のＭｅＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１５３ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１３６ｍｇの化合物７８（３３％）を生じた。融点：２４７℃（ｄｓｃ）。
【０５５３】
実施例Ａ８１：化合物７９の調製
ａ−中間体１５７の合成：
【化２３８】
2017508779.tif 000240
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（アセトキシ）−４−（１−メチルエチル）−ベンゼンメタノール（４９８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、７（６３２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（６６１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（８９７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．６６ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  ４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン９５／ＥｔＯＡｃ５からヘプタン９０／ＥｔＯＡｃ１０）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４１３ｍｇの中間体１５７（４２％）を生じた。
【０５５４】
ｂ−中間体１５８および中間体１６０の合成：
【化２３９】
2017508779.tif 000241
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４３ｍＬ）中の、２８（０．４１３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、１５７（０．４１３ｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．７８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７９２ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）によって精製した。画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２７０ｍｇの中間体１５８（純度５０％）および２７１ｍｇの中間体１６０（純度７９％）を生じた。１５８および１６０をそのまま次の工程に使用した。
【０５５５】
ｃ−中間体１６０の合成：
【化２４０】
2017508779.tif 000242
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１５８（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（６９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。水およびＤＣＭを加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２３５ｍｇの中間体１６０を（粗）混合物として生じ、それをそのまま次の工程に使用した。
【０５５６】
ｄ−化合物７９の合成：
【化２４１】
2017508779.tif 000243
ＴＢＡＦ（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の１６０（５０６ｍｇ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３９５ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２９１ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２６５ｍｇの化合物７９を生じた。融点：２３６℃（ｄｓｃ）。
【０５５７】
実施例Ａ８２：化合物８０の調製
ａ−中間体１６１の合成：
【化２４２】
2017508779.tif 000244
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−イソプロピルベンゼンメタノール（０．２９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、７（０．４２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（０．４５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、支持されたＰＰｈ３（０．６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、１．０７ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４１１ｍｇの中間体１６１（６７％）を生じた。
【０５５８】
ｂ−化合物８０の合成：
【化２４３】
2017508779.tif 000245
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．３３ｍＬ）中の、４（０．２５ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）と、１６１（０．３９１ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．７６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５０６ｍｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：４０％のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、８０ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、７０ｍｇの化合物８０（１８％）を生じた。融点：２３２℃（ｄｓｃ）。
【０５５９】
実施例Ａ８３：化合物８１の調製
ａ−中間体１６２の合成：
【化２４４】
2017508779.tif 000246
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、７（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、６−（１−メチルエチル）−３−ピリジンメタノール（１．９７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（３．４１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＢＡＤ（２．９９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭに注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ  Ｒｅｓｏｌｖ、固体充填、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％からヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４．０８ｇの中間体１６２、無色油（定量的）を生じた。
【０５６０】
ｂ−中間体１６３の合成：
【化２４５】
2017508779.tif 000247
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．５ｍＬ）中の２８（８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および１６２（１．２５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ３ＰＯ４（１．１３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、混合物を１２０℃で加熱した。粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、褐色の残渣を得た。褐色の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、固体充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．３０ｇの中間体１６３、黄色の油を生じ、それをそのまま次の工程に使用した。
【０５６１】
ｃ−化合物８１の合成：
【化２４６】
2017508779.tif 000248
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１６３（１．３０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、固体充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５４０ｍｇの化合物８１、白色の固体（５１％）を生じた。融点：９３℃（ＤＳＣ）。
【０５６２】
実施例Ａ８４：化合物８２の調製
ａ−中間体１６４の合成：
【化２４７】
2017508779.tif 000249
Ｅ（１５ｍＬ）中の５５（１．０２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ＢｉｓＰｉｎ（１．１１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８６０ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ２で注意深くパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２で再度パージし、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。黒色の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％からヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．１０ｇの中間体１６４（９５％）を生じた。
【０５６３】
ｂ−化合物８２の合成：
【化２４８】
2017508779.tif 000250
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の、９８（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、１６４（１．１６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（１．０４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６０ｍｇ；１９５μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で再度パージし、２５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。次に、反応混合物をＤＣＭおよび水に注いだ。有機層を分離した。水層をＤＣＭで再度抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。褐色の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９６％、ＭｅＯＨ４％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７４４ｍｇの残渣、ベージュ色の発泡体を生じた。この残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４５ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４６０ｍｇの残渣を生じ、それを、逆相（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ；移動相勾配：８０％（ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％の水溶液）、２０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって再度精製した。純粋な生成物を含む画分を組み合わせて、真空中で蒸発させて、３４０ｍｇの白色の発泡体を生じた。残渣を、最後に少量のＭｅＯＨに溶解させ、Ｅｔ２Ｏを加えながら研和した。白色の固体をガラスフリット上で濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、２２５ｍｇの化合物８２、白色の固体（２３％）を得た。
【０５６４】
実施例Ａ８５：化合物８３の調製
ａ−中間体１６５の合成：
【化２４９】
2017508779.tif 000251
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の、２８（０．６８０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と、１６４（０．９６３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．９５９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１００ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で再度パージし、２５分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で撹拌した。次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４：６）の溶液および水を加えた。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、暗色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、１．１０ｇの中間体１６５、油（９７％、純度８５％）を生じ、そのまま次の工程に使用した。
【０５６５】
ｂ−化合物８３の合成：
【化２５０】
2017508779.tif 000252
ＴＢＡＦ（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、０℃で１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の１６５（１．１０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４）の溶液で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７９０ｍｇの固体を得た。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、５０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、２５３ｍｇを生じ、それをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。溶媒をゆっくりと蒸発させて、２４６ｍｇの化合物８３、結晶質の白色の固体（３２％）を得た。融点：１７６℃（ＤＳＣ）。
【０５６６】
実施例Ａ８６：化合物８４の調製
ａ−中間体１６６の合成：
【化２５１】
2017508779.tif 000253
ＮａＨ６０％（５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５５（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ＭｅＩ（０．０８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで（３回）抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、３３４ｍｇの黄色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２５３ｍｇの中間体１６６（７９％）を生じた。
【０５６７】
ｂ−中間体１６７の合成：
【化２５２】
2017508779.tif 000254
マイクロ波バイアル中で、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の、１６６（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．２０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５６ｍｇ、６９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、５３０ｍｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５／５から９０／１０の勾配）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３０７ｍｇの中間体１６７、無色油（１００％）を生じた。
【０５６８】
ｃ−化合物８４の合成：
【化２５３】
2017508779.tif 000255
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８９ｍＬ）中の、４（１６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、１６７（０．２８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７ｍｇ、５７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、２９５ｍｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２３０ｍｇの白色の固体を生じた。この固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過し、乾燥させて、２１０ｍｇの化合物８４、白色の固体（７４％）を生じた。融点：２０８℃（ｄｓｃ）。
【０５６９】
実施例Ａ８７：化合物８５および化合物８６の調製
ａ−中間体１６８の合成：
【化２５４】
2017508779.tif 000256
ＬＡＨ（５．５２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を、−２０℃でＴＨＦ（６００ｍＬ）中のメチル−３−ブロモ−４−イソプロピルベンゾエート（３４．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５．２６ｍＬ）、ＮａＯＨ  ３Ｎ（５．５２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１６ｍＬ）でクエンチした。ケーキを濾過し、洗浄した（ＤＣＭ）。濾液を真空中で蒸発させて、２０．０ｇの中間体１６８、黄色の油（６６％）を生じた。
【０５７０】
ｂ−中間体１６９の合成：
【化２５５】
2017508779.tif 000257
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、密閉管中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１６８（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、混合物を１２０℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、氷水に注ぎ、抽出した（ＤＣＭ）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させて、２．６ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：７０／３０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させ、１．４ｇの中間体１６９（５７％）を生じた。
【０５７１】
ｃ−中間体１７０の合成：
【化２５６】
2017508779.tif 000258
ＤＢＡＤ（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６９（０．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、７（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を蒸発させて、３．７ｇの黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  ８０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．０ｇの中間体１７０、無色油を生じ、それを白色の固体（５８％）中で結晶化した。
【０５７２】
ｄ−化合物８５の合成：
【化２５７】
2017508779.tif 000259
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の、４（８６７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）と、１７０（０．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．５７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０１．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を、密閉管中で、８０℃で８時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５７０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、沈殿物を濾去し、乾燥させて、４５３ｍｇの化合物８５（４０％）を生じた。融点：２４０℃（ｄｓｃ）。
【０５７３】
ｅ−化合物８６の合成：
【化２５８】
2017508779.tif 000260
化合物８５（２８０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１０ｍＬ）、ラネーＮｉ（３００ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩、３バールの圧力下で水素化した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１から９２／８／０．１）によって精製した。純粋な画分を組み合わせて、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に取り込み、濾過し、乾燥させて、１５ｍｇの化合物８６（５％）を生じた。
【０５７４】
実施例Ａ８８：化合物８７の調製
ａ−中間体１７１の合成：
【化２５９】
2017508779.tif 000261
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）中の、２８（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、１７０（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．７２ｇの中間体１７１、ベージュ色の固体（１００％）を生じた。
【０５７５】
ｂ−化合物８７の合成：
【化２６０】
2017508779.tif 000262
ＴＢＡＦ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１１ｍＬ）中の１７１（０．７２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．３８ｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、０．３２ｇの化合物８７（５５％）を生じた。融点：１６０℃（ｄｓｃ）。
【０５７６】
実施例Ａ８９：化合物８８ａおよび化合物８８の調製
ａ−中間体１７２の合成：
【化２６１】
2017508779.tif 000263
ＤＢＡＤ（９９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の５５（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノポリスチレン（１３４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を３日間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ  １２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から８５／１５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６３ｍｇの中間体１７２（４６％）を生じた。
【０５７７】
ｂ−中間体１７３の合成：
【化２６２】
2017508779.tif 000264
マイクロ波バイアル中で、ヒドラジン水和物（２３０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１７２（３８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。白色の固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、２９５ｍｇの中間体１７３を生じた（そのまま次の工程で使用される）。
【０５７８】
ｃ−中間体１７４の合成：
【化２６３】
2017508779.tif 000265
Ｂｏｃ２Ｏ（２０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の１７３（２９５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。有機層をデカントし、水、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３００ｍｇの中間体１７４、無色油（７９％）を生じた。
【０５７９】
ｄ−中間体１７５の合成：
【化２６４】
2017508779.tif 000266
マイクロ波バイアル中で、ＤＭＥ（５．１ｍＬ）中の、１７４（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５５ｍｇ、６７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、５４０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５から８０／２０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３３３ｍｇの中間体１７５、無色油（１００％）を生じた。
【０５８０】
ｅ−化合物８８ａの合成
【化２６５】
2017508779.tif 000267
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、４（１６４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、１７５（３３３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３５７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６ｍｇ、５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、３９０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１から９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２２０ｍｇの化合物８８ａ、白色の固体（６８％）を生じた。
【０５８１】
ｆ−化合物８８の合成：
【化２６６】
2017508779.tif 000268
ＡＣＮ（６．７ｍＬ）中の化合物８８ａ（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（０．６３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、２１３ｍｇの固体を生じた。この固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、１２７ｍｇの化合物８８、ベージュ色の粉末（７０％）を生じた。融点：１８１℃（ｄｓｃ）。
【０５８２】
実施例Ａ９０：化合物８９の調製
ａ−中間体１７７の合成：
【化２６７】
2017508779.tif 000269
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相：８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３．２ｇの中間体１７７（７６％）を生じた。
【０５８３】
ｂ−中間体１７８の合成：
【化２６８】
2017508779.tif 000270
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１７７（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３．４ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、９０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２．５ｇの中間体１７８（８７％）を得た。
【０５８４】
ｃ−中間体１７９の合成：
【化２６９】
2017508779.tif 000271
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１７８（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（３７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０分間にわたって還流させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、３．８ｇを生じた。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥させて、２．２ｇの中間体１７９（８７％）を生じ、そのまま次の工程に使用した。
【０５８５】
ｄ−中間体１８０の合成：
【化２７０】
2017508779.tif 000272
ＬＡＨ（３１０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１７９（２．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２．４ｇの中間体１８０（定量的）を生じた。
【０５８６】
ｅ−中間体１８１の合成：
【化２７１】
2017508779.tif 000273
ＤＢＡＤ（０．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１８０（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、７（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。支持されたＰＰｈ３を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２６０ｍｇの中間体１８１（２５％）を生じた。
【０５８７】
ｆ−中間体１８２の合成：
【化２７２】
2017508779.tif 000274
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、４（７６８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、１８１（１．１５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７９ｍｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：４３％のヘプタン、７％のＭｅＯＨ、５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６４０ｍｇの中間体１８２（４８％）を生じた。
【０５８８】
ｇ−化合物８９の合成：
【化２７３】
2017508779.tif 000275
ＴＢＡＦ（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の１８２（２３０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１から９４／６／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１７０ｍｇを生じ、それを、（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：５０％のＣＯ２、５０％のＭｅＯＨ）上でのアキラルＳＦＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１０５ｍｇを生じた。生成物をＥｔ２Ｏから結晶化した。固体を濾去し、乾燥させて、９１ｍｇの化合物８９（４９％）を生じた。
【０５８９】
実施例Ａ９１：化合物９０の調製
ａ−中間体１８３の合成：
【化２７４】
2017508779.tif 000276
８０℃で一晩、ＡＣＮ（４０ｍｌ）中のメチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．１ｇの中間体１８３（８４％）を生じた。
【０５９０】
ｂ−中間体１８４の合成：
【化２７５】
2017508779.tif 000277
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１８３（１．９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流させた。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５６０ｍｇの中間体１８４（３４％）を生じた。
【０５９１】
ｃ−中間体１８５の合成：
【化２７６】
2017508779.tif 000278
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１８４（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６５８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（９５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって還流させた。混合物（別のバッチと組み合わされた）を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮乾固して、５９０ｍｇの中間体１８５（全収率１００％）を生じた。
【０５９２】
ｄ−中間体１８６の合成：
【化２７７】
2017508779.tif 000279
ＬＡＨ（１０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１８５（５９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４５０ｍｇの中間体１８６（８６％）を生じた。
【０５９３】
ｅ−中間体１８７の合成：
【化２７８】
2017508779.tif 000280
ＤＢＡＤ（６９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１８６（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、７（５２９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（０．９４ｇ、３ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。支持されたＰＰｈ３を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇの第１の残渣および３００ｍｇの第２の残渣を生じた。最後の残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：８５％のヘプタン、１５％のＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１６０ｍｇの中間体１８７を生じた。両方の画分（３５０ｍｇおよび１６０ｍｇ）を組み合わせて、５１０ｍｇの中間体１８７（６０％）を生じた。
【０５９４】
ｆ−化合物９０の合成：
【化２７９】
2017508779.tif 000281
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の、４（２６５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、１８７（０．３５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を、密閉管中で、８０℃で８時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、５３０ｍｇを生じた。残渣を、（不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１３０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中に取り込んだ。固体を濾去し、乾燥させて、９０ｍｇの化合物９０（２１％）を生じた。融点：２０９℃（ｄｓｃ）。
【０５９５】
実施例Ａ９２：化合物９１の調製
ａ−中間体１８８の合成：
【化２８０】
2017508779.tif 000282
Ｎ２雰囲気下で、アセトン（１６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の５４（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルモルホリン−４−オキシド（３０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびブタノール（１．５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中２．５％のＯｓＯ４を連続して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３溶液の水溶液（７．５ｍＬ、１０％）を、反応混合物に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を、ＭｇＳＯ４上での乾燥および濾過の後、蒸発乾固させて、１ｇの褐色の油を生じた。この油および別のバッチを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８２０ｍｇの中間体１８８、白色の固体（全収率：８８％）を生じた。
【０５９６】
ｂ−中間体１８９の合成：
【化２８１】
2017508779.tif 000283
Ｎ２下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、室温で乾燥ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の１８８（０．８２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．８７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．２９ｇの中間体１８９、無色油（９９％）を生じた。
【０５９７】
ｃ−中間体１９０の合成：
【化２８２】
2017508779.tif 000284
マイクロ波バイアル中で、ＤＭＥ（６．２ｍＬ）中の、１８９（１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．６３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）と、ＢｉｓＰｉｎ（０．８２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５／５から９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．６ｇの中間体１９０、無色油（５２％）を生じた。
【０５９８】
ｄ−中間体１９１の合成：
【化２８３】
2017508779.tif 000285
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、３（０．４１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、１９０（０．６０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．５９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、９２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で３日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．２ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０から４５／５５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．５ｇの中間体１９１、無色油（７０％）を生じた。
【０５９９】
ｅ−中間体１９２の合成：
【化２８４】
2017508779.tif 000286
ＡＣＮ（１１ｍＬ）中の１９１（０．５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（１．１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させて、０．３６ｇの中間体１９２（定量的）を生じた。この残渣をそのまま次の工程で使用した。
【０６００】
ｆ−化合物９１の合成：
【化２８５】
2017508779.tif 000287
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の１９２（３６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に取り込み、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固して、５２０ｍｇの白色の固体を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、１２ｇのｇｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７：３：０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１９０ｍｇの白色の固体を生じ、それを、分取ＬＣ（固定相：安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：４７％のＥｔＯＡｃ、３％のＭｅＯＨ（＋０．２％のＮＨ４ＯＨ）、５０％のヘプタンから７５％のＥｔＯＡｃ、２５％のＭｅＯＨ（＋０．２％のＮＨ４ＯＨ））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１３０ｍｇを生じた。この残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））、続いて分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ）によって精製した。１０８ｍｇの白色の固体を収集し、それをＥｔ２Ｏで洗浄した。白色の固体を濾過し、乾燥させて、９０ｍｇの化合物９１（２７％）を生じた。
【０６０１】
実施例Ａ９３：化合物９２の調製
ａ−中間体１９３の合成：
【化２８６】
2017508779.tif 000288
Ｎ２下で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＴＨＦ（４７．０ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリドで処理した。次に、反応混合物をＮ２でパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２で再度パージし、５０℃で５時間撹拌した。水でクエンチした後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で（１回）および塩水で（２回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、褐色の残渣を得た。残渣を、シリカゲル上に担持し、シリカの短いパッド（移動相：ヘプタン９０％、Ｅｔ２Ｏ１０％）に通して精製した。濾液を収集し、真空中で蒸発させて、５．０ｇの中間体１９３、黄色の油（９４％）を生じた。
【０６０２】
ｂ−中間体１９４の合成：
【化２８７】
2017508779.tif 000289
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１９３（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（２１．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏに注いだ。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の油（３．３ｇ）を得て、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン５０％、ＥｔＯＡｃ５０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２．１８ｇの中間体１９４（無色油；７３％）を生じた。
【０６０３】
ｃ−中間体１９５の合成：
【化２８８】
2017508779.tif 000290
０℃で乾燥Ｅｔ２Ｏ（１９ｍＬ）中の１９４（１．１２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（０．６２６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を除去し、反応物を３時間撹拌した。次に、水を混合物に注意深く加え、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１．４９ｇの中間体１９５、無色の液体（９７％）を得た。
【０６０４】
ｄ−中間体１９６の合成：
【化２８９】
2017508779.tif 000291
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１９５（１．４９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）および７（１．１７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦ（１１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で９０時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．０７ｇの淡色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡＣ１０％、ヘプタン９０％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、３６０ｍｇの中間体１９６、無色油を生じ、それを固体（６８％）中で結晶化した。
【０６０５】
ｅ−中間体１９７の合成：
【化２９０】
2017508779.tif 000292
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１４１ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で１，４−ジオキサン（１０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．３ｍＬ）中の２８（０．７７８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、１９６（１．３３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．１０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、得られた混合物を１２０℃で撹拌した。粗材料をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．４ｇの暗色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＥｔＯＡｃ６０％、ＤＣＭ４０％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、１．０３ｇの中間体１９７、淡黄色の油（８９％）を生じた。
【０６０６】
ｆ−化合物９２の合成：
【化２９１】
2017508779.tif 000293
ＴＢＡＦ（１．８５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１９７（１．０３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。粗混合物を塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７９０ｍｇの粘性の固体を得た。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、７３５ｍｇの無色の粘性の油を生じた。この油をペンタンで研和し、溶媒を真空中で除去して、６４０ｍｇの白色の非晶質固体を得た。そのため、それをＭｅＯＨから結晶化し、溶媒を真空中で蒸発させて、５６０ｍｇの白色の固体を得た。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。画分を収集し、真空中で蒸発させて、５５５ｍｇの白色の固体を生じた。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ２、ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０  ｖ／ｖの３０％の混合物）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じ、それをＡＣＮから結晶化し、濾過し、乾燥させて、３３１ｍｇの化合物９２、白色の固体（４３％）を生じた。融点：１３２℃（ｄｓｃ）。
【０６０７】
実施例Ａ９４：化合物９３の調製
ａ−中間体１９８の合成：
【化２９２】
2017508779.tif 000294
イソプロパノール（１４ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（＝４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチルエステル）（１．２２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（２．９２ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１５ｍｇ、２６２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、混合物を１２０℃で加熱した。粗混合物を組み合わせて、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、４．５３ｇの中間体１９８、褐色の油（定量的だが、不純物）を得て、そのまま次の工程に使用した。
【０６０８】
ｂ−中間体１９９の合成：
【化２９３】
2017508779.tif 000295
触媒量のＰｄ／Ｃ  １０％（６００ｍｇ、５６４μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１９８（４．５３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。反応混合物を、室温で３時間にわたって水素化した（７バール）。溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドに通して濾過し、蒸発させ、赤色の残渣を得た。残渣を、シリカゲル（移動相：Ｅｔ２Ｏ）のパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させて、２．７９ｇの中間体１９９、黄色の油（６１％）を得た。
【０６０９】
ｃ−中間体２００の合成：
【化２９４】
2017508779.tif 000296
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１９９（２．６９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＬＡＨ（１．０４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次に、水（１．０ｍＬ）、ＮａＯＨの３Ｎの溶液（１．０ｍＬ）および水（３ｍＬ）でクエンチした。溶液をガラスフリット上で濾過し、濾液を蒸発させた。黄色の油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％からヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．２５ｇの中間体２００、無色油（５２％）を生じた。
【０６１０】
ｄ−中間体２０１の合成：
【化２９５】
2017508779.tif 000297
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７（１．３６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）および２００（１．２５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰＰｈ３（１．９５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（１．７１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次に、真空中で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４５ｇ、Ｍｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％からヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．２５ｇの中間体２０１、白色の固体（９８％）を生じた。
【０６１１】
ｅ−中間体２０２の合成：
【化２９６】
2017508779.tif 000298
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の２８（１．２０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および２０１（１．９７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ３ＰＯ４（１．６９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１８ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、混合物を１２０℃で加熱した。粗混合物をＤＣＭおよび水に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、黒色の残渣を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．５３ｇの中間体２０２、白色の固体（９４％）を生じた。
【０６１２】
ｆ−化合物９３の合成：
【化２９７】
2017508779.tif 000299
ＴＢＡＦ（２．５１ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２０２（１．５３ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。粗混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の溶液で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．５２ｇを得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、５７２ｍｇの粘性の油を生じ、それをＥｔＯＨから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２２４ｍｇの白色の固体を生じた。濾液および固体を組み合わせて、真空中で蒸発させて、４１７ｍｇの残渣を生じた。この残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７０％のＣＯ２、ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０  ｖ／ｖ）の３０％の混合物によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２６７ｍｇを生じ、それをＥｔＯＨから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２５６ｍｇの化合物９３、白色の固体（４５％）を生じた。融点：１８３℃（ｄｓｃ）。
【０６１３】
実施例Ａ９５：化合物９４の調製
ａ−中間体２０３の合成：
【化２９８】
2017508779.tif 000300
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（４．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１０６ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルアルコール（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、水、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、７．５ｇの無色油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  １２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／１５から８５／１５／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、６．２ｇの中間体２０３、無色油を生じ、そのまま次の工程に使用した。
【０６１４】
ｂ−中間体２０４の合成：
【化２９９】
2017508779.tif 000301
マイクロ波バイアル中で、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、２０３（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と、ＣｓＦ（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．８ｇの中間体２０４、黄色の油（９８％）を生じた。
【０６１５】
ｃ−中間体２０５の合成：
【化３００】
2017508779.tif 000302
ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の２０４（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（２２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって還流させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、水とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．７ｇの中間体２０５、無色油（９４％）を生じた。
【０６１６】
ｄ−中間体２０６の合成：
【化３０１】
2017508779.tif 000303
ＴＢＡＦ（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３９ｍＬ）中の２０５（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．２ｇの粗中間体２０６を生じ、そのまま次の工程で使用した。
【０６１７】
ｅ−中間体２０７の合成：
【化３０２】
2017508779.tif 000304
Ｎ２下で、ＤＢＡＤ（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２０６（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、７（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。支持されたＰＰｈ３を濾過し、濾液を蒸発させて、５．０ｇの黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  ８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．４５ｇの中間体２０７、黄色の固体（７２％）を生じた。
【０６１８】
ｆ−中間体２０８の合成：
【化３０３】
2017508779.tif 000305
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）中の、２８（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、２０７（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００／０／０から９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．４４ｇの中間体２０８、黄色の油を生じ、そのまま次の工程で使用した。
【０６１９】
ｇ−化合物９４の合成：
【化３０４】
2017508779.tif 000306
ＴＢＡＦ（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（７ｍＬ）中の２０８（０．４４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２１０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、１４５ｍｇの化合物９４、白色の固体（４０％）を生じた。融点：１９４℃（ｄｓｃ）。
【０６２０】
実施例Ａ９６：化合物９５ａおよび化合物９５の調製
ａ−中間体２０９の合成：
【化３０５】
2017508779.tif 000307
ＮａＨ６０％（２．５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の４（１２ｇ、４１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トルエンスルホネート（１４ｇ；４９．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１５時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭおよび水に取り込んだ。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇの不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＣＨ３ＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発させ、８ｇの中間体２０９（Ｓ）（４８％）を生じた。
【０６２１】
ｂ−化合物９５ａの合成：
【化３０６】
2017508779.tif 000308
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）中の、２０９（０．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、２０７（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、０．８５ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００／０／０から９８／２／０．１）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．３ｇの化合物９５ａ（Ｓ）、黄色の油（４７％）を生じた。
【０６２２】
ｃ−化合物９５の合成：
【化３０７】
2017508779.tif 000309
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の化合物９５ａ（０．３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（０．８５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９７／３／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、蒸発乾固させて、１４１ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：４０％のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ、５０％のＥｔＯＡｃ）によって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１０３ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、９９ｍｇの化合物９５（Ｓ）、白色の粉末（３５％）を生じた。融点：２２７℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：−１８．２４°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３４  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０６２３】
実施例Ａ９７：化合物９６ａおよび化合物９６の調製
ａ−中間体２１１の合成：
【化３０８】
2017508779.tif 000310
ＮａＨ６０％（１．６４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の４（８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＰ−トルエンスルホネート（９．４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を１５時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭおよび水に取り込んだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１０．７５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇの不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＣＨ３ＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、５．５５ｇの中間体２１１（Ｒ）（５０％）を生じた。
【０６２４】
ｂ−化合物９６ａの合成：
【化３０９】
2017508779.tif 000311
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の、２１１（０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、２０７（０．４７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．８６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．１ｇの褐色の油を生じた。混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．２ｇの化合物９６ａ（Ｒ）、無色油を生じた。
【０６２５】
ｃ−化合物９６の合成：
【化３１０】
2017508779.tif 000312
１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中の化合物９６ａ（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（０．５７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１９０ｍｇの無色油を生じた。この油を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．２％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから１％のＮＨ４ＯＨ、９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６３ｍｇの白色の固体を生じた。この固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、５０ｍｇの化合物９６（Ｒ）、白色の固体（２７％）を生じた。融点：２２８℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：＋１７．２２°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３０２  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０６２６】
実施例Ａ９８：化合物９７の調製
ａ−中間体２１３の合成：
【化３１１】
2017508779.tif 000313
マイクロ波バイアル中で、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、メチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾエート（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と、ＣｓＦ（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、蒸発させて、２ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１ｇの中間体２１３、黄色の油（７９％）を生じた。
【０６２７】
ｂ−中間体２１４の合成：
【化３１２】
2017508779.tif 000314
乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の２１３（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のＬＡＨ（０．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１．４ｍＬ）、次にＤＣＭ（７５ｍＬ）を非常にゆっくりと加え、混合物を２０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、不溶性物質を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、蒸発乾固させて、０．８９ｇの中間体２１４、淡褐色の油（１００％）を生じた。
【０６２８】
ｃ−中間体２１５の合成：
【化３１３】
2017508779.tif 000315
ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の２１４（０．８９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（２５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって還流させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、水とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．８３ｇの中間体２１５、無色油（９２％）を生じた。
【０６２９】
ｄ−中間体２１６の合成：
【化３１４】
2017508779.tif 000316
Ｎ２下で、ＤＢＡＤ（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２１５（０．８３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、７（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。支持されたＰＰｈ３を濾過し、濾液を蒸発させて、４．０ｇの黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  １２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．２６ｇの中間体２１６、淡黄色の油（７３％）を生じた。
【０６３０】
ｅ−中間体２１７の合成：
【化３１５】
2017508779.tif 000317
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、２８（０．４２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２１６（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、０．９ｇの褐色の油を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖｅＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．５５ｇの中間体２１７、淡黄色の油（９３％）を生じた。
【０６３１】
ｆ−化合物９７の合成：
【化３１６】
2017508779.tif 000318
ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の２１７（０．５５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３７０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、０．２３ｇの白色の固体を生じた。白色の固体および濾液を組み合わせて、蒸発させて、残渣を生じた。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ２、１５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２８７ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、１９９ｍｇの化合物９７、白色の固体（４４％）を生じた。融点：１４７℃（ｄｓｃ）。
【０６３２】
実施例Ａ９９：化合物９８ａおよび化合物９８の調製
ａ−化合物９８ａの合成：
【化３１７】
2017508779.tif 000319
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、２０９（０．３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２１６（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油（１ｇ）を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．４３ｇの化合物９８ａ（Ｓ）、ベージュ色の粉末（７８％）を生じた。
【０６３３】
ｂ−化合物９８の合成：
【化３１８】
2017508779.tif 000320
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の化合物９８ａ（０．４３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（１．２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６／４／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇの無色油を生じた。この油をＥｔ２Ｏから結晶化し、形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、３１８ｍｇを生じた。固体を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２４１ｍｇの白色の固体を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、２１５ｍｇの化合物９８（Ｓ）、白色の固体（５４％）を生じた。融点：１８４℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：−１７．９９°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３３９  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０６３４】
実施例Ａ１００：化合物９９ａおよび化合物９９の調製
ａ−化合物９９ａの合成：
【化３１９】
2017508779.tif 000321
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、２１１（０．３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２１６（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．３２ｇの化合物９９ａ（Ｒ）、無色油（５８％）を生じた。
【０６３５】
ｂ−化合物９９の合成：
【化３２０】
2017508779.tif 000322
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の化合物９９ａ（０．３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（０．９１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３００ｍｇを生じた。残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１９１ｍｇの白色の固体を生じた。この固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、１６０ｍｇの化合物９９（Ｒ）、白色の固体（５４％）を生じた。融点：１８３℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：＋１７．８２°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３３１  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０６３６】
実施例Ａ１０１：化合物１００の調製
ａ−中間体２２０の合成：
【化３２１】
2017508779.tif 000323
Ｈ２ＳＯ４（１．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジフルオロ安息香酸（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を５０℃で３日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水とに分液し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２．６ｇの中間体２２０、無色油を生じ、それを白色の固体（９８％）中で結晶化した。
【０６３７】
ｂ−中間体２２１の合成：
【化３２２】
2017508779.tif 000324
シュレンク管中で、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、２２０（２．５ｇ、）と、ＣｓＦ（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（２５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で一晩加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１．８ｇの中間体２２１、黄色の油（８５％）を生じた。
【０６３８】
ｃ−中間体２２２の合成：
【化３２３】
2017508779.tif 000325
乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２２１（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のＬＡＨ（０．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌した。水（１．４ｍＬ）、次にＤＣＭ（７５ｍＬ）を非常にゆっくりと加え、一晩撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、不溶性物質を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を蒸発乾固させて、１．５ｇの中間体混合物２２２、褐色の油を生じた。混合物をそのまま次の工程で使用した。
【０６３９】
ｄ−中間体２２３の合成：
【化３２４】
2017508779.tif 000326
２２２（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ  １０％（４３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４４ｍＬ）を３０分間にわたって還流させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、塩水とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．４７ｇの中間体２２３、無色油（９７％）を生じた。
【０６４０】
ｅ−中間体２２４の合成：
【化３２５】
2017508779.tif 000327
Ｎ２下で、ＤＢＡＤ（２．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２２３（１．４７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、７（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（３．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。支持されたＰＰｈ３を濾過し、濾液を蒸発させて、８ｇの黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  １２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．３６ｇの中間体２２４、淡黄色の油を生じ、それをベージュ色の固体（７７％）中で結晶化した。
【０６４１】
ｆ−中間体２２５の合成：
【化３２６】
2017508779.tif 000328
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、２８（０．４２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２２４（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１ｇの残渣を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．６ｇの中間体２２５、黄色の油（１００％）を生じた。
【０６４２】
ｇ−化合物１００の合成：
【化３２７】
2017508779.tif 000329
ＴＢＡＦ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（９．３ｍＬ）中の２２５（０．６０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４５０ｍｇを生じた。この残渣を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％（ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％の水溶液）、３０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。２９５ｍｇを収集し、Ｅｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、２５７ｍｇの化合物１００、白色の固体（５２％）を生じた。融点：１７２℃（ｄｓｃ）。
【０６４３】
実施例Ａ１０２：化合物１０１ａおよび化合物１０１の調製
ａ−化合物１０１ａの合成
【化３２８】
2017508779.tif 000330
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、２０９（０．３８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、２２４（０．４ｇ、１．）と、Ｋ３ＰＯ４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．３３ｇの化合物１０１ａ（Ｓ）、ベージュ色の粉末（６０％）を生じた。
【０６４４】
ｂ−化合物１０１の合成：
【化３２９】
2017508779.tif 000331
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の化合物１０１ａ（０．３２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（０．９１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、０．４ｇの無色油を生じた。この油を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％（ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％の水溶液）、３０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２１０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、０．１８ｇの化合物１０１（Ｓ）、白色の固体（６１％）を生じた。融点：１９２℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：−１９．８８°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２５１５  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０６４５】
実施例Ａ１０３：化合物１０２ａおよび化合物１０２の調製
ａ−化合物１０２ａの合成：
【化３３０】
2017508779.tif 000332
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、２１１（０．３８ｇ、０．）と、２２４（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．８０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。粗混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．４８ｇの化合物１０２ａ（Ｒ）、無色油（８７％）を生じた。
【０６４６】
ｂ−化合物１０２の合成：
【化３３１】
2017508779.tif 000333
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の化合物１０２ａ（０．４８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ  ３Ｎ（１．４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって加熱還流させた。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、５２０ｍｇの無色油を生じた。粗生成物を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％の水溶液）、３０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２４１ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、２１５ｍｇの化合物１０２（Ｒ）、白色の固体（４８％）を生じた。融点＝１９１℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：＋１９．２８°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２４９  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）。
【０６４７】
実施例Ａ１０４：化合物１０３の調製
ａ−中間体２２８の合成：
【化３３２】
2017508779.tif 000334
ＤＢＡＤ（４４６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ２下でＴＨＦ（７ｍＬ）中の７（３０５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）メタノール（２９５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および支持されたＰＰｈ３（６０６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、さらなる支持されたＰＰｈ３（１３０ｍｇ；０．４１６ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（９６ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。粗混合物を濾去し、濾液を真空中で蒸発させて、油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ５０％、ヘプタン５０％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８００ｍｇの固体を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ４０％、ヘプタン６０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５９０ｍｇの中間体２２８、固体（９０％、純度７５％）を生じ、そのまま次の工程に使用した。
【０６４８】
ｂ−化合物１０３の合成：
【化３３３】
2017508779.tif 000335
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、４（１５０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）と、２２８（５９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（４３４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（２９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で６８時間撹拌した。粗材料を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黒色の固体を生じた。固体を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＭｅＯＨ１０％、ＤＣＭ９０％）上での分取ＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、１７５ｍｇの白色の固体を生じた。固体を、（２−エチルピリジン６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ；移動相：０．３％のｉＰｒＮＨ２、８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ）上でのアキラルＳＦＣによって精製した。純粋な画分を収集し、真空中で濃縮して、１６１ｍｇの化合物１０３、白色の固体（７１％）を得た。融点：２３５℃（ｄｓｃ）。
【０６４９】
実施例Ａ１０５：化合物１０４の調製
ａ−中間体２２９の合成：
【化３３４】
2017508779.tif 000336
８０℃で一晩、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４０ｇのＧＲＡＣＥ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．８ｇの中間体２２９（７８％）を生じた。
【０６５０】
ｂ−中間体２３０の合成：
【化３３５】
2017508779.tif 000337
ＬＡＨ（２８７ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２２９（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．２ｇの中間体２３０（９７％）を生じた。
【０６５１】
ｃ−中間体２３１の合成：
【化３３６】
2017508779.tif 000338
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２３０（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、７（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）。ＤＢＡＤ（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、室温で少しずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：６０／４０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．２ｇの中間体２３１（４９％）を生じた。
【０６５２】
ｄ−化合物１０４の合成：
【化３３７】
2017508779.tif 000339
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、４（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と、２３１（０．７１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．１６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（８０．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。粗材料を水およびＤＣＭに注ぎ、残渣をＤＣＭ中に取り込み、沈殿物を濾去した。母液層（ｍｏｔｈｅｒ  ｌａｙｅｒ）を蒸発させ、残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４０ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：９７／３  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５０ｍｇの残渣を生じ、それをＥｔ２Ｏ中に取り込み、沈殿物を濾去し、乾燥させて、７９ｍｇの化合物１０４（１２％）を生じた。融点：１９０℃（ｄｓｃ）。
【０６５３】
実施例Ａ１０６：化合物１０５の調製
ａ−中間体２３２の合成：
【化３３８】
2017508779.tif 000340
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−メチルベンジルブロミド（１．０６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（０．７９８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および７（０．９８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、水およびＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．６ｇの中間体２３２（１００％）を生じた。
【０６５４】
ｂ−化合物１０５の合成：
【化３３９】
2017508779.tif 000341
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の、４（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、２３２（４３１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（９１１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５３０ｍｇの粗残渣を生じた。残渣を、（安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．２％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから１％のＮＨ４ＯＨ、８９％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。２５５ｍｇを白色の固体として得た。固体をＥｔ２Ｏ中に取り込み、濾過し、乾燥させて、２２５ｍｇの化合物１０５、白色の粉末（５４％）を生じた。融点：２５９℃（ｄｓｃ）。
【０６５５】
実施例Ａ１０７：化合物１０６の調製
ａ−中間体２３３の合成：
【化３４０】
2017508779.tif 000342
ＤＢＡＤ（３．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、４−（１−メチルプロピル）−ベンゼンメタノール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、７（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（５．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）との混合物に少しずつ加えた。混合物を１５時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびＫ２ＣＯ３に注いだ。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、７ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇのＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：９５％のヘプタン５％のＥｔＯＡｃから８０％のヘプタン２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、３．３ｇを生じ、それをヘプタンから結晶化し、濾過し、乾燥させて、０．７２６ｇの中間体２３３（１８％）を生じた。濾液を蒸発乾固させて、２．６ｇを生じた。この残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：９５％のヘプタン、０．３％のＭｅＯＨ、５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の画分を収集し、蒸発乾固させて、１．７５ｇの中間体２３３を生じた。両方の画分を組み合わせて、２．４７ｇの中間体２３３（全収率：６２％）を生じた。
【０６５６】
ｂ−化合物１０６の合成：
【化３４１】
2017508779.tif 000343
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の、４（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、２３３（７２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（７２．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２９．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水およびＫ２ＣＯ３、次にＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾過し、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（４０ｇの不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ  ５％のＣＨ３ＯＨ  ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させた。生成物をＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１８８ｍｇの化合物１０６（３２％）を生じた。融点：２２９℃（ｄｓｃ）。
【０６５７】
実施例Ａ１０８：化合物１０７の調製
ａ−中間体２３４の合成：
【化３４２】
2017508779.tif 000344
ＮａＨ６０％（０．１１５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１０６（１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時間撹拌した。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．５７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇの不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ３％のＣＨ３ＯＨ０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発させ、１．０７ｇの中間体２３４（７９％）を生じた。
【０６５８】
ｂ−化合物１０７の合成：
【化３４３】
2017508779.tif 000345
ＴＢＡＦ（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１７ｍＬ）中の２３４（１．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１から９６／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、０．６４ｇの化合物１０７（７４％）を生じた。融点：１６３℃（ｄｓｃ）。
【０６５９】
実施例Ａ１０９：化合物１０８の調製
ａ−中間体２３５の合成：
【化３４４】
2017508779.tif 000346
ＤＢＡＤ（３．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、４−イソ−ブチルベンジルアルコール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、７（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（５．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）との混合物に少しずつ加えた。混合物を１５時間撹拌した。不溶性物質を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびＫ２ＣＯ３に注いだ。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、７．９ｇを生じた。ヘプタンを加え、不溶性物質を濾過した。濾液を、分取ＬＣ（１２０ｇのＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のヘプタンから９０％のヘプタン１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２．８ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：９５％のヘプタン、０．３％のＭｅＯＨ、５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．８ｇの中間体２３５（３７％）を生じた。
【０６６０】
ｂ−化合物１０８の合成：
【化３４５】
2017508779.tif 000347
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の、４（０．９６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、２３５（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉管中で、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（１８４ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７３．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水およびＫ２ＣＯ３、次にＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾過し、有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、２ｇを生じた。残渣をＭｅＯＨから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１．３３ｇを生じ、それを、分取ＬＣ（４０ｇのＳｉＯＨ  ３０μｍのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＣＨ３ＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、０．８８ｇを生じ、それをＭｅＯＨから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２４９ｍｇの化合物１０８（１７％）を生じた。融点：２３３℃（ｄｓｃ）。
【０６６１】
実施例Ａ１１０：化合物１０９の調製
ａ−中間体２３６の合成：
【化３４６】
2017508779.tif 000348
ＮａＨ６０％（７８．１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０８（０．６８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２時間撹拌した。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．３９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇの不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９７％のＤＣＭ、３％のＣＨ３ＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、０．７５ｇの中間体２３６（８６％）を生じた。
【０６６２】
ｂ−化合物１０９の合成：
【化３４７】
2017508779.tif 000349
ＴＢＡＦ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２３６（０．７５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．６０ｇの無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、０．３８ｇの化合物１０９（６２％）を生じた。
【０６６３】
実施例Ａ１１１：化合物１１０の調製
ａ−中間体２３７の合成：
【化３４８】
2017508779.tif 000350
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３−イソプロピルフェニル）メタノール（５８６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、７（５２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（２．８６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（７９７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させて、１．８８ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、固体充填、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７１０ｍｇの中間体２３７、無色油（７６％）を生じた。
【０６６４】
ｂ−化合物１１０の合成：
【化３４９】
2017508779.tif 000351
密閉管中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、４（１９７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）と、２３７（７１０ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（５７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。ＰＣｙ３（３８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、６７．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。次に、管を密閉し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。粗材料を水（３０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、６００ｍｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２６９ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過し、乾燥させて、２０２ｍｇの化合物１１０、白色の固体（６９％）を生じた。融点：２６８℃（ｄｓｃ）。
【０６６５】
実施例Ａ１１２：化合物１１１の調製
ａ−中間体２３８の合成：
【化３５０】
2017508779.tif 000352
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（１−メチルエテニル）−ベンゼンメタノール（０．６７５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、７（１．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（１．２６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、支持されたＰＰｈ３（１．７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２．７６ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ヘプタン９０／ＥｔＯＡｃ１０）上での分取ＬＣによって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、６４８ｍｇの中間体２３８（４０％、純度７０％）を生じた。化合物をそのまま次の工程に使用した。
【０６６６】
ｂ−中間体２３９の合成：
【化３５１】
2017508779.tif 000353
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．３ｍＬ）中の、２８（０．６６３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と、２３８（０．６１７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．２５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、１．３９ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７３６ｍｇを生じた。この残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：アミノ６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：９０％のＣＯ２、１０％のＭｅＯＨ）によって再度精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３８５ｍｇの中間体２３９（４４％）を生じた。
【０６６７】
ｃ−化合物１１１の合成：
【化３５２】
2017508779.tif 000354
ＴＢＡＦ（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（６ｍＬ）中の２３９（０．３８５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３５６ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２８２ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２３５ｍｇの化合物１１１（７６％）を生じた。融点：１６５℃（ｄｓｃ）。
【０６６８】
実施例Ａ１１３：化合物１１２の調製
【化３５３】
2017508779.tif 000355
シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の、４（７００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と、４−（４’−メトキシベンジルオキシ）フェニルボロン酸（１．８５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２．０３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（１３４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５４ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。次に、シュレンク管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（１７ｍＬ）に溶解させ、ガラスフリット上で濾過した。灰色の沈殿物を、水（２×２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を収集して、１．４０ｇを得て、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８５％、ＭｅＯＨ１５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、７００ｍｇの化合物１１２、白色の固体（６９％）を生じた。
【０６６９】
実施例Ａ１１４：化合物１１３の調製
ａ−中間体２４０の合成：
【化３５４】
2017508779.tif 000356
ＡＣＮ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の７（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンジルブロミド（３６０μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で５４時間撹拌した。次に、水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、８００ｍｇの中間体２４０、無色油（定量的収率）を得た。
【０６７０】
ｂ−化合物１１３の合成：
【化３５５】
2017508779.tif 000357
密閉管中で、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の、４（２３０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）と、２４０（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（６６５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（４４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、７８．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。次に、密閉管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、６４０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５０ｍｇの白色の固体を生じ、それをＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過し、乾燥させて、３６ｍｇの化合物１１３、白色の固体（１１％）を生じた。融点：２４２℃（ｄｓｃ）。
【０６７１】
実施例Ａ１１５：化合物１１４の調製
ａ−中間体２４１の合成：
【化３５６】
2017508779.tif 000358
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７（７００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシベンジルアルコール（７９３ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．２５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＡＤ（１．１０ｇ；４．７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。粗混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５９０ｍｇの残渣を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＭｅＯＨ３％、ＤＣＭ９７％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５９０ｍｇの固体を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ４０％、ヘプタン６０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４７２ｍｇの中間体２４１（固体；４０％）を生じた。
【０６７２】
ｂ−化合物１１４の合成：
【化３５７】
2017508779.tif 000359
１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の、４（１２０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）と、２４１（４７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３４８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（２３ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、４０．９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４４７ｍｇの褐色の固体を生じた。粗残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：９５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ）上での分取ＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、１００ｍｇの化合物１１４、白色の固体（５４％）を生じた。融点：２５２℃（ｄｓｃ）。
【０６７３】
実施例Ａ１１６：化合物１１５の調製
ａ−中間体２４２の合成：
【化３５８】
2017508779.tif 000360
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．８ｍＬ）中の、２８（０．８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と、４９（０．８４８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．５１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．６６ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１．１１ｇの中間体２４２（１００％）を生じた。
【０６７４】
ｂ−中間体２４３の合成：
【化３５９】
2017508779.tif 000361
ＭｅＭｇＣｌ（３．０５ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ２下でＴＨＦ（１７ｍＬ）中の２４２（１．１１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に、それを室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を、１０％のＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．０９ｇの中間体２４３（定量的）を得て、そのまま次の工程に使用した。
【０６７５】
ｃ−化合物１１５の合成：
【化３６０】
2017508779.tif 000362
ＴＢＡＦ（２．０２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１７ｍＬ）中の２４３（１．０３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、７１２ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２４ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４９０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４１３ｍｇの化合物１１５、白色の固体（４９％）を生じた。融点：１９３℃（ｄｓｃ）。
【０６７６】
実施例Ａ１１７：化合物１１６の調製
ａ−中間体２４４の合成：
【化３６１】
2017508779.tif 000363
ＤＢＡＤ（２．０４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、７（１．５０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）と、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコール（１．２８ｍＬ；８．８６ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（２．９５ｇ；８．８６ｍｍｏｌ）との混合物に加え、反応混合物を、室温で１７時間にわたってＮ２下で撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の濃縮の後、残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、固体充填、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．００ｇの中間体２４４、黄色の油（７４％）を生じた。
【０６７７】
ｂ−化合物１１６の合成：
【化３６２】
2017508779.tif 000364
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、４（１５０ｍｇ、５１２μｍｏｌ）と、２４４（５０４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（４５５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（３０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、５３．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４００ｍｇの褐色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１８０ｍｇの化合物１１６、白色の固体（７３％）を生じた。融点：２６０℃（ｄｓｃ）。
【０６７８】
実施例Ａ１１８：化合物１１７の調製
ａ−中間体２４５の合成：
【化３６３】
2017508779.tif 000365
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（６．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．４２ｍＬ）中の、２８（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と、２４４（０．９３５ｇ、２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．３２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．１７ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、９２３ｍｇの中間体２４５（９３％、純度８５％）を生じ、そのまま次の工程に使用した。
【０６７９】
ｂ−化合物１１７の合成：
【化３６４】
2017508779.tif 000366
ＴＢＡＦ（１．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２４５（９２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、８６５ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、３４５ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、３１９ｍｇの化合物１１７（４２％）を生じた。融点：１３４℃（ｄｓｃ）。
【０６８０】
実施例Ａ１１９：化合物１１８の調製
ａ−中間体２４６の合成：
【化３６５】
2017508779.tif 000367
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の７（０．７６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＫ２ＣＯ３（０．５７２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、水およびＤＣＭを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．２９ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＤＣＭ１００％）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、０．７３ｇの中間体２４６（５６％）を生じた。
【０６８１】
ｂ−化合物１１８の合成：
【化３６６】
2017508779.tif 000368
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の、４（０．３ｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）と、２４６（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．９１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（６０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、７４５ｍｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：４０％のヘプタン、１０％のＭｅＯＨ（＋１０％のＮＨ４ＯＨ）、５０％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。所望の画分を組み合わせて、溶媒を真空中で除去して、２９５ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２８７ｍｇの化合物１１８（６１％）を生じた。融点：２５０℃（ｄｓｃ）。
【０６８２】
実施例Ａ１２０：化合物１１９の調製
ａ−中間体２４７の合成：
【化３６７】
2017508779.tif 000369
ＤＢＡＤ（２．０４ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、７（１．５０ｇ；６．８２ｍｍｏｌ）と、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（１．２１ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（２．９５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）との混合物に加え、反応混合物を、室温で１７時間にわたってＮ２下で撹拌した。次に、反応混合物をガラスフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を濃縮して、５．５０ｇの黄色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、固体充填、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．２３ｇの中間体２４７、黄色の油（８７％）を生じた。
【０６８３】
ｂ−化合物１１９の合成：
【化３６８】
2017508779.tif 000370
密閉管中で、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、４（１５０ｍｇ、５１２μｍｏｌ）と、２４７（４８４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（４５５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（３０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、５３．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、４００ｍｇの褐色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１０９ｍｇの化合物１１９、白色の固体（４６％）を生じた。融点：２８０℃（ｄｓｃ）。
【０６８４】
実施例Ａ１２１：化合物１２０の調製
ａ−中間体２４８の合成：
【化３６９】
2017508779.tif 000371
Ｋ２ＣＯ３（０．４５５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．４７９ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（７．８４ｍＬ）中の７（０．３４５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に連続して加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３０ｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．１２０ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を再度連続して加えた。室温で３時間後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、５０ｇ、移動相勾配：シクロヘキサン／ＤＣＭ  ５０／５０から０／１００）によって精製した。生成物画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．５６０ｇの中間体２４８、白色の固体（９４％）を生じた。
【０６８５】
ｂ−化合物１２０の合成：
【化３７０】
2017508779.tif 000372
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ、３／１（２．９ｍＬ）中の４（０．１４３ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、２４８（０．５５４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．４１４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたってＡｒ流れで脱気し、次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（０．０２７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間および１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮乾固した。組み合わされた水層を混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を組み合わせて、０．５１７ｇの白色の粉末を得た。この粉末を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、４０ｇ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３から９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、０．１１５ｇの白色の粉末を得て、それをペンタン（２ｍＬ）中で研和し、濾過し、ペンタン（２ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、０．１０４ｇの化合物１２０、白色の固体（４６％）を生じた。融点：２９３℃（ｄｓｃ）。
【０６８６】
実施例Ａ１２２：化合物１２１の調製
【化３７１】
2017508779.tif 000373
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１０（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（２１０ｍｇ）を、室温で４時間にわたって３バール下で水素化した。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ  ４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：９０／１０／０．１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発させ、１０６ｍｇの最初の化合物、化合物１０および４９ｍｇの残渣を生じた。この残渣を、Ｅｔ２Ｏ中に取り込み、沈殿物を濾去し、乾燥させて、３９ｍｇを生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍ  ４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：９５／５／０．１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって再度精製した。画分を収集し、蒸発させ、１５ｍｇの化合物１２１（７％）を生じた。融点：２３３℃（ｄｓｃ）。
【０６８７】
実施例Ａ１２３：化合物１２２の調製
ａ−中間体２４９の合成：
【化３７２】
2017508779.tif 000374
ＮａＨ６０％（３３．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の化合物１０（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１２８μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、４４０ｍｇの中間体２４９（化合物１２２との混合物）を生じた。混合物をそのまま最後の工程に使用した。
【０６８８】
ｂ−化合物１２２の合成：
【化３７３】
2017508779.tif 000375
ＴＢＡＦ（０．９０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２４９（４４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１から９４／６／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１５０ｍｇを生じた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化し、固体を濾去し、乾燥させて、１２０ｍｇの化合物１２２（３３％）を生じた。融点：１９９℃（ｄｓｃ）。
【０６８９】
実施例Ａ１２４：化合物１２３の調製
ａ−中間体２５０の合成：
【化３７４】
2017508779.tif 000376
支持されたＰＰｈ３（１．５５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ（１．１５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ２下で無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７（９１２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）および１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル（９７０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、粗混合物を濾去し、濾液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．８１ｇの褐色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ４０％、ヘプタン６０％からＤＣＭ１００％）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、９１０ｍｇの中間体２５０（固体）を生じ、それをそのまま次の反応工程に使用した。
【０６９０】
ｂ−化合物１２３の合成：
【化３７５】
2017508779.tif 000377
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、４（０．４６４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と、２５０（０．９００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．０１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（８９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．２９ｇの黄色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ１５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２５３ｍｇの白色の固体を生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相勾配：７０％（ＮＨ４ＨＣＯ３０．５％の水溶液）、３０％のＡＣＮから１００％のＡＣＮ）によって精製した。所望の画分を単離し、真空中で蒸発させて、７０ｍｇの化合物１２３、白色の固体（１０％）を得た。融点：２６０℃（ｄｓｃ）。
【０６９１】
実施例Ａ１２５：化合物１２４の調製
ａ−中間体２５１の合成：
【化３７６】
2017508779.tif 000378
ＡＣＮ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の７（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＣ（１．１３ｇ；８．１８ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．５５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．６３ｇの中間体２５１（定量的収率）を得た。
【０６９２】
ｂ−化合物１２４の合成：
【化３７７】
2017508779.tif 000379
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の、４（０．８７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）と、２５１（２．６３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２．５３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（１６７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じた。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ８９％、ＭｅＯＨ１１％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．０９ｇの白色の固体を得た。固体をＤＣＭで研和し、濾過し、乾燥させて、５７６ｍｇの化合物１２４、白色の固体（４６％）を得た。融点：２３８℃（ｄｓｃ）。
【０６９３】
実施例Ａ１２６：化合物１２５の調製
ａ−中間体２５２の合成：
【化３７８】
2017508779.tif 000380
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−安息香酸、エチルエステル（０．５１３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．５２２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．４７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。水およびＤＣＭを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６６７ｍｇの中間体２５２（８６％）を生じた。
【０６９４】
ｂ−中間体２５３の合成：
【化３７９】
2017508779.tif 000381
ＬＡＨ（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２５２（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で注意深く加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１８０ｍｇの中間体２５３（９８％）を生じた。
【０６９５】
ｃ−中間体２５４の合成：
【化３８０】
2017508779.tif 000382
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２５３（０．５１５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、７（０．４６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（０．４８３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、支持されたＰＰｈ３（０．６５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、１．２９ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：１００％のヘプタンから９５／５  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６２５ｍｇの中間体２５４（７２％）を生じた。
【０６９６】
ｄ−中間体２５５の合成：
【化３８１】
2017508779.tif 000383
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）中の、４（０．２１８ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）と、２５４（０．６ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．６６２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８２８ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．４／９６／４）によって精製して、１８０ｍｇの中間体２５５（４２％）を生じた。
【０６９７】
ｅ−化合物１２５の合成：
【化３８２】
2017508779.tif 000384
ＴＢＡＦ（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２５５（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１当量のＴＢＡＦを加え、反応が完了するまで、反応物を室温で一晩放置した。混合物を蒸発乾固させ、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１１０ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、濾過し、乾燥させて、９７ｍｇの化合物１２５、白色の固体（６７％）を生じた。融点：２８０℃（ｄｓｃ）。
【０６９８】
実施例Ａ１２７：化合物１２６の調製
ａ−中間体２５６の合成：
【化３８３】
2017508779.tif 000385
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−安息香酸、エチルエステル（０．５４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（０．７６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ６０％（０．１４６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３１０％で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５６６ｍｇの中間体２５６を生じた（９９％、エチルおよびメチルエステル８８／１２の混合物が観察された）。
【０６９９】
ｂ−中間体２５７の合成：
【化３８４】
2017508779.tif 000386
ＬＡＨ（０．１１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２５６（０．４６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃で注意深く加えた。冷却された浴を直ちに除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を５℃で注意深く加え、ＥｔＯＡｃを加え、混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３７０ｍｇの中間体２５７（９８％）を生じた。
【０７００】
ｃ−中間体２５８の合成：
【化３８５】
2017508779.tif 000387
乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２５７（０．３７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、７（０．５０４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（０．７１６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（０．５２８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、１．４５ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：９５／５  ヘプタン／ＥｔＯＡｃから９０／１０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４２１ｍｇの中間体２５８（５６％）を生じた。
【０７０１】
ｄ−化合物１２６の合成：
【化３８６】
2017508779.tif 000388
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（３．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、４（０．２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）と、２５８（０．４３９ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．６０７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、６８０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：安定性シリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．２％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから１％のＮＨ４ＯＨ、８９％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、８５ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４６ｍｇの化合物１２６（１４％）を生じた。融点：２１２℃（ｄｓｃ）。
【０７０２】
実施例Ａ１２８：化合物１２７の調製
ａ−中間体２５９の合成：
【化３８７】
2017508779.tif 000389
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、２−フェニル−１−プロパノールアセテート（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と、α，αジクロロメチルメチルエーテル（３．８７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃に冷却し、１５分間にわたってＤＣＭ（８４ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ）中１Ｍの塩化チタン（ＩＶ）で処理した。次に、反応混合物を室温に温め、室温で１７時間撹拌した。粗混合物を氷に注いだ。ＤＣＭを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、３．８ｇの中間体２５９、黒色の油（定量的）を得て、そのまま次の工程に使用した。
【０７０３】
ｂ−中間体２６０の合成：
【化３８８】
2017508779.tif 000390
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２５９（３．７０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＢＨ４（１．３６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。水およびＤＣＭの添加の後、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、３．６ｇを生じた。粗混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、固体充填、移動相勾配：ヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％からヘプタン２０％、ＥｔＯＡｃ８０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．１９ｇの中間体２６０、黄色の油（５９％）を生じた。
【０７０４】
ｃ−中間体２６１の合成：
【化３８９】
2017508779.tif 000391
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、２６０（２．１９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と、７（１．７８ｇ；８．０９ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＢＡＤ（２．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間３０分撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭに注ぎ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、残渣を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、固体充填、移動相勾配：ヘプタン９０％、ＥｔＯＡｃ１０％からヘプタン６０％、ＥｔＯＡｃ４０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３．１８ｇの中間体２６１、無色油（９６％）を生じた。
【０７０５】
ｄ−化合物１２７の合成：
【化３９０】
2017508779.tif 000392
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の、４（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、２６１（１．４０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．２７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４０ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に注ぎ、１００℃で２時間撹拌し、ＤＣＭおよび水に注いだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。褐色の残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９２％、ＭｅＯＨ８％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、７２０ｍｇのオフホワイトの固体を生じた。固体をＭｅＯＨ中で研和した。濾過の後、白色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、収集し、真空中で乾燥させて、５５８ｍｇの化合物１２７、白色の固体（７２％）を得た。融点：２５９℃（ｄｓｃ）。
【０７０６】
実施例Ａ１２９：化合物１２８の調製
ａ−中間体２６２の合成：
【化３９１】
2017508779.tif 000393
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．８ｍＬ）中の、２８（０．８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と、２６１（０．９４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．５１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２．５ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、蒸発乾固させて、１．３ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、液体充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、９９６ｍｇの中間体２６２（収率８６％；純度１００％）および２２９ｍｇの不純中間体２６２（収率２０％；純度７８％）を生じた。両方の画分を組み合わせて、そのまま一緒に次の工程に使用した。全収率：１．２ｇの中間体２６２。
【０７０７】
ｂ−中間体２６３の合成：
【化３９２】
2017508779.tif 000394
ＴＢＡＦ（２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１８ｍＬ）中の２６２（１．２３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．０４ｇの中間体２６３（１００％）を生じた。
【０７０８】
ｃ−化合物１２８の合成：
【化３９３】
2017508779.tif 000395
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２６３（１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３９９ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。形成された固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏから洗浄し、次に、水に注ぎ、ＤＣＭおよびわずかなＭｅＯＨで数回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、７６４ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、２４ｇのｇｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６４８ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、５３８ｍｇを生じた。この残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μｍ  ２５０＊２０ｍｍ、移動相：５５％のＣＯ２、４５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４００ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾去し、乾燥させて、３８４ｍｇの化合物１２８（４２％）を生じた。
【０７０９】
実施例Ａ１３０：化合物１２９の調製
ａ−中間体２６４の合成：
【化３９４】
2017508779.tif 000396
シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（３９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中の、２８（４．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）と、３２（３．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（７．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、７．５ｇの中間体２６４、褐色の油（定量的、純度７０％）を生じた。化合物をそのまま次の工程で使用した。
【０７１０】
ｂ−化合物１２９の合成：
【化３９５】
2017508779.tif 000397
ＴＢＡＦ（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（８６ｍＬ）中の２６４（７．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ、７０％）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、４．０ｇの無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、３．２２ｇの白色の固体（３％のＴＢＡＦ）を生じた。残渣を前の濾液に加え、蒸発させて、４．０ｇの灰色の固体を生じ、それを、アキラルＳＦＣ（固定相：２−エチルピリジン６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２．９６ｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、乾燥させて、２．８５ｇの化合物１２９、白色の固体（６７％）を生じた。融点：１９４℃（ｄｓｃ）。
【０７１１】
実施例Ａ１３１：化合物１３０の調製
ａ−中間体２６５の合成：
【化３９６】
2017508779.tif 000398
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．１６９ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（０．４３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（０．３７７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、７５６ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％）によって精製した。画分を収集し、蒸発乾固させて、２１７ｍｇの中間体２６５（５１％）を生じた。
【０７１２】
ｂ−化合物１３０の合成：
【化３９７】
2017508779.tif 000399
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（２．１９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．７３ｍＬ）中の、４（０．１３７ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）と、２６５（０．２１７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．４１５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（２７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２７２ｍｇを生じた。残渣を、（Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：７０％のヘプタン、２％のＭｅＯＨ、２８％のＥｔＯＡｃから２０％のＭｅＯＨ、８０％のＥｔＯＡｃ）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、４２ｍｇを生じ、それをＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、４０ｍｇの化合物１３０（２２％）を生じた。融点：２６０℃（ｄｓｃ）。
【０７１３】
実施例Ａ１３２：化合物１３１の調製
ａ−中間体２６６の合成：
【化３９８】
2017508779.tif 000400
７（２．００ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（２．１９ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、追加の量のメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２０８ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）ならびにＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水および塩水（３回）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、３．８２ｇの中間体２６６、薄いピンク色の油（定量的）を得た。
【０７１４】
ｂ−化合物１３１の合成：
【化３９９】
2017508779.tif 000401
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の、４（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と、２６６（２．０１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．７４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（１５３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６１ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、乾式充填、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７８２ｍｇの白色の固体を生じた。固体をペンタン中で研和し、上清を除去した。この操作を２回繰り返し、固体を真空中で乾燥させて、７００ｍｇの化合物１３１、白色の固体（５６％）を生じた。融点：２２２℃（ｄｓｃ）。
【０７１５】
実施例Ａ１３３：化合物１３２および化合物１３３の調製
ａ−中間体２６７の合成：
【化４００】
2017508779.tif 000402
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、７（３３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と、（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（５２３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＢＡＤ（４５９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。シリカゲルを加え、粗混合物を真空中で直接蒸発させて、シリカ担持材料を得た。この材料を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＤＣＭ１００％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、４７０ｍｇの中間体２６７、無色油（７０％）を生じた。
【０７１６】
ｂ−化合物１３２の合成：
【化４０１】
2017508779.tif 000403
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の、４（１８０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）と、２６７（４７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３９１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（３４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、６１．４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３００ｍｇの白色の固体を生じた。この固体をペンタン中で研和し、上清を除去した。この操作を２回繰り返し、固体を真空中で乾燥させて、２８０ｍｇの化合物１３２、白色の固体（８７％）を得た。融点：１８６℃および１９４℃（ｄｓｃ）。
【０７１７】
ｃ−化合物１３３の合成：
【化４０２】
2017508779.tif 000404
ＨＣｌ  ３Ｎ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１３２（２３０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、１８０ｍｇを得た。固体をＥｔ２Ｏ中で研和し、上清を除去した。この操作を２回繰り返し、白色の粉末を真空中で乾燥させて、１５０ｍｇを得た。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ４．８％、ＮＨ４ＯＨ０．２％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１３２ｍｇの化合物１３３、白色の固体（７１％）を生じた。融点：１５４℃および２３８℃（ｄｓｃ）。
【０７１８】
実施例Ａ１３４：化合物１３４の調製
【化４０３】
2017508779.tif 000405
ＮａＨ（８２５ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の化合物４（６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（１．９２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させて、６．７ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇのＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ、１０％のＣＨ３ＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させて、残渣（２．９６ｇ）を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２．７１ｇの化合物１３４（Ｒ）（４０％）を生じた。融点：１９６℃（ｄｓｃ）；［α］ｄ：−２５．８７°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２４３５  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０７１９】
実施例Ａ１３５：化合物１３５の調製
【化４０４】
2017508779.tif 000406
ＮａＨ（０．８２５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＦ（８０ｍＬ）中の化合物４（６ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ加えた。混合物を２時間撹拌した。（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（１．９２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、２０時間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させて、６．６ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（１２０ｇのＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。所望の画分を収集し、蒸発させて、残渣（２．９６ｇ）を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化し、濾過し、乾燥させて、２．７４ｇの化合物１３５（Ｓ）（４０％）を生じた。融点：１９７℃；（ｄｓｃ）；［α］ｄ：＋２３．７６°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２５２５  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０７２０】
実施例Ａ１３６：化合物１３６の調製
ａ−中間体２６８の合成：
【化４０５】
2017508779.tif 000407
マイクロ波バイアル中で、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の、メチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（０．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、１５０℃で２時間加熱した。粗混合物を、ＤＣＭと水とに分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、真空中で蒸発させて、１．０ｇの中間体２６８（定量的）を生じ、そのまま次の工程で使用した。
【０７２１】
ｂ−中間体２６９の合成：
【化４０６】
2017508779.tif 000408
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２６８（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＬＡＨ（０．２４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌した。水（０．９ｍＬ）、次にＤＣＭ（７５ｍＬ）を非常にゆっくりと加え、２０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、不溶性物質を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、蒸発乾固させて、０．８２ｇの中間体２６９、無色油を生じ、そのまま次の工程で使用した。
【０７２２】
ｃ−中間体２７０の合成：
【化４０７】
2017508779.tif 000409
ＤＢＡＤ（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２６９（０．８２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、７（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。支持されたＰＰｈ３を濾過し、濾液を蒸発させて、黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  ８０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．７５ｇの中間体２７０、淡黄色の固体（４１％）を生じた。
【０７２３】
ｄ−中間体２７１の合成：
【化４０８】
2017508779.tif 000410
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．７ｍＬ）中の、２８（０．７７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、２７０（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の固体を生じた。固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、０．８ｇの中間体２７１、無色油（７７％）を生じた。
【０７２４】
ｅ−化合物１３６の合成：
【化４０９】
2017508779.tif 000411
ＴＢＡＦ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２７１（０．８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、２５ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、０．２９ｇの無色油を生じ、それをＥｔ２Ｏから結晶化した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、２７６ｍｇの化合物１３６、白色の固体（４２％）を生じた。融点：１８３℃（ｄｓｃ）。
【０７２５】
実施例Ａ１３７：化合物１３７の調製
ａ−中間体２７２の合成：
【化４１０】
2017508779.tif 000412
マイクロ波バイアル中で、乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の、メチル４−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（１．００ｇ  ４．３ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（１．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、ＫＦ（０．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、１５０℃で２時間加熱した。粗生成物を、ＤＣＭと水とに分液した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルのパッドに通して濾過し、真空中で蒸発させて、０．８５ｇの中間体２７２（定量的）を生じ、それをそのまま次の反応工程で使用した。
【０７２６】
ｂ−中間体２７３の合成：
【化４１１】
2017508779.tif 000413
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２７２（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＬＡＨ（０．、６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌した。水（０．９ｍＬ）、次にＤＣＭ（７５ｍＬ）を非常にゆっくりと加え、２０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、不溶性物質を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、蒸発乾固させて、０．８８ｇの中間体２７３、褐色の油（定量的）を生じ、そのまま次の工程で使用した。
【０７２７】
ｃ−中間体２７４の合成：
【化４１２】
2017508779.tif 000414
ＤＢＡＤ（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２７３（０．８２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、７（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。残渣を濾過し、濾液を蒸発させて、４．３ｇの黄色の油を生じた。粗残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ  ８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．５ｇの中間体２７４を淡黄色の油として生じ、そのまま次の反応工程に使用した。
【０７２８】
ｄ−中間体２７５の合成：
【化４１３】
2017508779.tif 000415
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．７ｍＬ）中の、２８（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、２７４（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、８０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．５２ｇの中間体２７５、無色油（１００％）を生じた。
【０７２９】
ｅ−化合物１３７の合成：
【化４１４】
2017508779.tif 000416
ＴＢＡＦ（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２７５（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＬＣ（規則性ＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１から９６／４／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、白色の発泡体を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。形成された白色の固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、０．８４ｇの化合物１３７、白色の固体（６９％）を生じた。融点：１８５℃（ｄｓｃ）。
【０７３０】
実施例Ａ１３８：化合物１３８の調製
【化４１５】
2017508779.tif 000417
密閉管中で、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、３０（２００ｍｇ、６５１μｍｏｌ）と、９８（９１５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（５７９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（３８ｍｇ、１３６μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、６８．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１．１８ｇの黄色の油を生じた。粗混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２３０ｍｇを生じた。残渣を、（２−エチルピリジン６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ２、２０％のＭｅＯＨ）上でのアキラルＳＦＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２１６ｍｇの化合物１３８、白色の固体（７３％）を生じた。融点：１７５℃（ｄｓｃ）。
【０７３１】
実施例Ａ１３９：化合物１３９の調製
ａ−中間体２７６の合成：
【化４１６】
2017508779.tif 000418
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１０９ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の２８（０．６００ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、３０（０．９８３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．８４６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の、Ｎ２でパージされた撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で撹拌した。粗材料を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の溶液および水で希釈し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＭｅＯＨ６％、ＤＣＭ９４％）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、６６７ｍｇの中間体２７６（７６％）を生じた。
【０７３２】
ｂ−化合物１３９の合成：
【化４１７】
2017508779.tif 000419
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２７６（６６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１７時間にわたって室温に温めながら撹拌した。混合物を、水およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の溶液で希釈した。有機層をで洗浄し（塩水）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、油（５９０ｍｇ）を得て、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９３％、ＭｅＯＨ７％）によって精製した。所望の画分を収集し、真空中で蒸発させて、粘性の油を生じた。この油をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨの混合物（３／１）で研和し、固体を形成した。溶媒を真空中で除去して、２６６ｍｇの化合物１３９、白色の固体（５５％）を得た。融点：９７℃（ｄｓｃ）。
【０７３３】
実施例Ａ１４０：化合物１４０ａおよび化合物１４０の調製
ａ−中間体２７７の合成：
【化４１８】
2017508779.tif 000420
ＮａＨ６０％（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温でＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルｐ−トルエンスルホネート（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を２日間撹拌した。混合物を水およびＫ２ＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り込み、２０分間撹拌し、次に、濾過した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、０．２６ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（２４ｇのＳｉＯＨ  ３５〜４０μｍのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＣＨ３ＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製した。画分を収集し、蒸発させ、１９４ｍｇの中間体２７７（７０％）を生じた。
【０７３４】
ｂ−化合物１４０ａの合成
【化４１９】
2017508779.tif 000421
密閉管中で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の２７７（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、３０（１．０４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってＮ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２で再度パージし、３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で撹拌した。混合物を水中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．０８ｇの化合物１４０ａ、褐色の油（定量的）を生じた。粗化合物１４０ａをそのまま次の工程に使用した。
【０７３５】
ｃ−化合物１４０の合成：
【化４２０】
2017508779.tif 000422
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物１４０ａ（１．０８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（３．３ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって８０℃に加熱した。混合物を、Ｋ２ＣＯ３の１０％の溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、８００ｍｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９４％、ＭｅＯＨ６％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３５０ｍｇの灰色の固体を生じた。この固体を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、４５ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ５％）によって精製した。所望の画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、３１０ｍｇの白色の固体（３１％）を生じた。白色の固体をＭｅＯＨに溶解させ、真空中で濃縮して、高粘度の油を得た。Ｅｔ２Ｏを徐々に加えることでこの油を研和して、白色沈殿物を生じた。沈殿物を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて、２９２ｍｇを生じた。この２９２ｍｇを、一晩、ＥｔＯＨ中で（２回）再結晶化して、１５８ｍｇの化合物１４０、白色の固体（１５％）を生じた。
【０７３６】
実施例Ａ１４１：化合物１４１の調製
ａ−中間体２７９の合成：
【化４２１】
2017508779.tif 000423
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、密閉管中で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロベンジルアルコール（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．４０４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ）を用いて、混合物を１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣を（別のバッチ、最初の反応剤０．２ｇと共に）、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９７％、ＭｅＯＨ３％）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１５ｇの中間体２７９（８９％）を生じた。
【０７３７】
ｂ−中間体２８０の合成：
【化４２２】
2017508779.tif 000424
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２７９（０．６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、７（０．９４５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＤＢＡＤ（０．９８９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、支持されたＰＰｈ３（１．３４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。不溶性物質をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２．４ｇを生じた。残渣を、（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：ＤＣＭ１００％）上での分取ＬＣによって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、６７９ｍｇの中間体２８０（５１％）を生じた。
【０７３８】
ｃ−化合物１４１の合成：
【化４２３】
2017508779.tif 000425
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の、４（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、２８０（０．４９２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．９１１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でパージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、６８０ｍｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相：０．５％のＮＨ４ＯＨ、９４．５％のＤＣＭ、５％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、３３０ｍｇを生じ、それをＥｔ２Ｏ中で結晶化し、濾過し、乾燥させて、２７５ｍｇの化合物１４１（５９％）を生じた。融点：２５７℃（ｄｓｃ）。
【０７３９】
実施例Ａ１４２：化合物１４２の調製
ａ−中間体２８１の合成：
【化４２４】
2017508779.tif 000426
Ａｒ雰囲気下で、無水条件で、反応を行った。Ｋ２ＣＯ３（０．２４０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−１−プロピニル）ベンゼン（トルエン中７５％）（０．２９３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（７．２２ｍＬ）中の７（０．３４５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に連続して加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（０．３７２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および（３−ブロモ−１−プロピニル）ベンゼン（０．３００ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を、再度連続して加えた。室温で２２時間後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮乾固した。残渣を、分取ＬＣ（１５〜４０μｍ、５０ｇ、移動相勾配：シクロヘキサン／ＤＣＭ：８０／２０から０／１００）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、０．４３５ｇの中間体２８１、黄色の固体（９０％）を生じた。
【０７４０】
ｂ−化合物１４２の合成：
【化４２５】
2017508779.tif 000427
シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の、４（１２５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）と、２８１（４２７ｍｇ、１．）と、Ｋ３ＰＯ４（３６２ｍｇ、１．）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（２４ｍｇ、８５．２μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、４２．６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。次に、シュレンク管を密閉し、反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。粗材料を水（２０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３００ｍｇの黄色の油を生じた。粗混合物を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ６０％、アセトン４０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、９０ｍｇの化合物１４２、白色の固体（５０％）を生じた。融点：２４５℃（ＤＳＣ）。
【０７４１】
実施例Ａ１４３：化合物１４３の調製
ａ−中間体２８２の合成：
【化４２６】
2017508779.tif 000428
ＤＢＡＤ（１．０５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ２下でＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１−（４−イソ−プロピルフェニル）エタノール（５００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、７（１．０１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および支持されたＰＰｈ３（１．５２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。粗混合物を濾去し、濾液を真空中で蒸発させて、油を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ３０％、ヘプタン７０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、５５４ｍｇの中間体２８２、固体（５０％）を生じた。
【０７４２】
ｂ−化合物１４３の合成：
【化４２７】
2017508779.tif 000429
１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の、４（１５０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）と、２８２（４６９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（４３４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰＣｙ３（２９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２でパージした。反応混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次に、さらなる２８２（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１４ｍｇ、４９．８μｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）を、室温で、Ｎ２下で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗材料を水に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、固体を生じ、それを、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／５）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、１５３ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＥｔ２Ｏで研和し、溶媒を分離した。固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、真空中で乾燥させて、１０５ｍｇの化合物１４３、白色の固体（４５％）を得た。融点：２１７℃（ｄｓｃ）。
【０７４３】
実施例Ａ１４４：化合物１４４および化合物１４５の調製
ａ−中間体２８３の合成：
【化４２８】
2017508779.tif 000430
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．７ｍＬ）中の、２８（１．０７８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と、２８２（２．１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２．０３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で再度パージした。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で（１回）および塩水で（３回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、真空中で蒸発させて、３．４１ｇを生じた。残渣を、分取ＬＣ（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ、移動相：０．１％のＮＨ４ＯＨ、９９％のＤＣＭ、１％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、８５０ｍｇの中間体２８３（５８％）を生じた。
【０７４４】
ｂ−化合物１４４および化合物１４５の合成：
【化４２９】
2017508779.tif 000431
ＴＢＡＦ（１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２８３（０．８５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、８４５ｍｇを生じた。粗混合物を、分取ＬＣ（固定相：Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相勾配：０．２％のＮＨ４ＯＨ、９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨから１．１％のＮＨ４ＯＨ、８９％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、５１２ｍｇを生じた。残渣を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：７５％のＣＯ２、２５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））によって精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、２３８ｍｇの第１の化合物および２４７ｍｇの第２の化合物を生じた。第１の化合物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１８２ｍｇの化合物１４４（２６％）を生じた。融点：１４８℃（ｄｓｃ）。第２の化合物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥させて、１８８ｍｇの化合物１４５（２７％）を生じた。融点：多形：１４８℃および１６２℃（ｄｓｃ）；化合物１４４：［α］ｄ：−４８．１９°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２４９  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）；化合物１４５：［α］ｄ：＋４７．７９°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２４９  ｗ／ｖ  ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０７４５】
実施例Ａ１４５：化合物１４６ａおよび化合物１４６の調製
ａ−中間体２８４の合成：
【化４３０】
2017508779.tif 000432
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシ−２−［（４−（プロパン−２−イル）］アセテート（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、７（６８７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７５６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＢＡＤ（６６３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび塩水を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、３．０３ｇの淡黄色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２０ｇ、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７６０ｍｇの中間体２８４、粘性の無色の固体（７７％）を生じた。
【０７４６】
ｂ−化合物１４６ａの合成
【化４３１】
2017508779.tif 000433
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、４（０．２９８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、２８４（０．７５０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（０．５３９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７１ｍｇ、８６．３μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で再度パージし、２０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、１２０℃で撹拌した。次に、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）の溶液および水を加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、５７０ｍｇの固体を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９３％、ＭｅＯＨ７％）によって精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、２２６ｍｇの化合物１４６ａ、白色の固体（４５％）を生じた。
【０７４７】
ｃ−化合物１４６の合成：
【化４３２】
2017508779.tif 000434
ＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中の化合物１４６ａ（１６６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を塩水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１９８ｍｇの白色の固体を得た。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ５０μｍ、４０ｇのＧｒａｃｅ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９１％、ＭｅＯＨ９％）によって精製した。所望の画分を真空中で蒸発させて、６６ｍｇの白色の固体を生じた。固体をＭｅＯＨ中で研和し、溶媒をゆっくりと蒸発させた。得られた固体を収集し、５０℃で１時間にわたって真空中で乾燥させて、６５ｍｇの化合物１４６、白色の固体（４１％）を得た。融点：２２８℃および２３８℃（ｄｓｃ−多形性化合物）。
【０７４８】
実施例Ａ１４６：化合物１４７の調製
ａ−中間体２８６の合成：
【化４３３】
2017508779.tif 000435
ＢＯＣ−無水物（１２２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を、室温でＡＣＮ（３ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−イソプロピルフェニル）エタノール（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。別のバッチ（７１７ｍｇの最初の反応剤）をこの反応物と組み合わせて、溶液をＤＣＭ中で希釈し、ＨＣｌ  １Ｎおよび飽和ＮａＨＣＯ３で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ、Ｍｅｒｃｋ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０から８０／２０によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、５００ｍｇの中間体２８６、白色の固体（全収率：３９％）を生じた。
【０７４９】
ｂ−中間体２８７の合成：
【化４３４】
2017508779.tif 000436
ＤＢＡＤ（４９５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、７（４７３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と、２８６（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（５６３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）との混合物に加え、反応混合物を、室温で１７時間にわたって、Ｎ２下で撹拌した。溶液を濾過し、残留ポリマーをＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、移動相勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ１０％、ヘプタン９０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２００ｍｇの中間体２８７、白色のガム（２９％）を生じた。
【０７５０】
ｃ−化合物１４７の合成：
【化４３５】
2017508779.tif 000437
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４（８２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および２８７（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ３ＰＯ４（１７６ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ、２７．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ２で注意深くパージした。３０分間［一定の保持時間］にわたって０〜４００Ｗの範囲の出力で、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、混合物を１２０℃で加熱した。次に、ＨＣｌ  ３Ｎ（２．５ｍＬ）をゆっくりと加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で（２回）洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、２６０ｍｇの褐色の油を生じた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇ、ＭＥＲＣＫ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ＭｅＯＨ９５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、７５ｍｇの化合物１４７、白色の固体を生じた。融点：１７８℃（ｄｓｃ）。
【０７５１】
実施例Ａ１４７：化合物１４８の調製
ａ−中間体２８８の合成：
【化４３６】
2017508779.tif 000438
酢酸（４３ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］エタン−１−オン（６．２６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１４ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）中５７％のヨウ化水素酸を加えた。溶液を７２時間にわたって還流させ、０℃に冷却した。水を注意深く加え、沈殿物をガラスフリット上で濾過した。得られた褐色の固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させて、７９８ｍｇのベージュ色の固体（１３％）を生じた。Ｅｔ２Ｏ濾液を真空中で蒸発させ、（３回）トルエンと同時蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に取り込み、沈殿物をガラスフリット上で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空中で乾燥させて、２．０７ｇの淡褐色の固体（３５％）を生じた。ＤＣＭ濾液を再度蒸発させ、残渣を最小限のＤＣＭ中に取り込み、沈殿物をガラスフリット上で濾過し、真空中で乾燥させて、６８７ｍｇの淡褐色の固体（１２％）を生じた。３つの固体を組み合わせて、３．５５ｇの中間体２８８（６０％）を生じた。
【０７５２】
ｂ−中間体２８９の合成：
【化４３７】
2017508779.tif 000439
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２８８（７９８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３８．３ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３１ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．６８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で９０分間撹拌し、次に、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、５０ｇのＭｅｒｃｋ、固体堆積物、移動相勾配：ヘプタン１００％からヘプタン８０、ＥｔＯＡｃ２０％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１．１７ｇの中間体２８９、黄色の油を生じ、それを結晶化した（９７％）。
【０７５３】
ｃ−中間体２９０の合成：
【化４３８】
2017508779.tif 000440
シュレンク管中で、ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の２８９（１．１０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｉｓＰｉｎ（１．０８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８３８ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で注意深くパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で１８時間加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、褐色の油を生じた。この油をＥｔ２Ｏ中で研和し、沈殿物をガラスフリット上で濾去した。濾液を真空中で蒸発させて、黒色の残渣を生じた。この残渣をＭｅＯＨに溶解させ、水を加え、混合物を真空中で蒸発させた（プロセスを３回繰り返した）。残渣をＤＣＭ中で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、９４２ｍｇの中間体２９０、黒色の固体（９１％）を生じた。
【０７５４】
ｄ−化合物１４８の合成：
【化４３９】
2017508779.tif 000441
シュレンク管中で、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の、４（２．９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、２９０（３．６５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（８．５１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ２で再度パージし、８０℃で１８時間加熱した。別のバッチ（同じ条件における反応剤、０．３ｇの４）を、この反応物と組み合わせた。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させて、１５ｇの褐色の油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３３０ｇのＧｒａｃｅ、固体堆積物、移動相勾配：ＤＣＭ１００％からＤＣＭ９５％、ｉＰｒＯＨ５％）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、ベージュ色の固体を生じ、それをＥｔ２Ｏ中で研和した。沈殿物をガラスフリット上で濾過して、３．２０ｇの化合物１４８、オフホワイトの固体（全収率６４％、純度９７％）を生じた。４０５ｍｇの３．２ｇを、アキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル５μｍ  １５０×２１．２ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ２、１５％のＭｅＯＨ（０．３％のｉＰｒＮＨ２））によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２８９ｍｇを生じ、それをｉＰｒＯＨから結晶化した。沈殿物をガラスフリット上で濾過し、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、次に、５０℃で１８時間にわたって高真空中で乾燥させて、１７８ｍｇの化合物１４８、白色の固体を生じた。融点：２５９℃（ｄｓｃ）。
【０７５５】
実施例Ａ１４８：化合物１４９の調製
ａ−中間体２９１の合成：
【化４４０】
2017508779.tif 000442
Ｎ２下で、乾燥ＤＣＭ（４８ｍＬ）中のバニリン酸メチル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルベンジルアルコール（１．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、支持されたＰＰｈ３（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＡＤ（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、真空中で蒸発させて、無色油を生じた。この油を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、１２０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０／１０から８０／２０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させて、２．２２ｇの中間体２９１、白色の固体（６４％）を生じた。
【０７５６】
ｂ−中間体２９２の合成：
【化４４１】
2017508779.tif 000443
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２９１（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および２−（４−メチル−２−ピリジニル）−イミド二炭酸、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（２．１７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で処理した（１０分間にわたる添加）。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に温め、１７時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）の１０％の水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、真空中で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ中に取り込み、形成された固体を濾過し、乾燥させて、１．５９ｇの中間体２９２、ベージュ色の粉末（４６％）を得た。
【０７５７】
ｃ−中間体２９３の合成：
【化４４２】
2017508779.tif 000444
ＡＣＮ（１２ｍＬ）中の２９２（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（０．４９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（０．５８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱し、次に、室温に冷ました。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、８０ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０から６０／４０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、６７０ｍｇの中間体２９３、ベージュ色の粉末（３５％）を生じた。
【０７５８】
ｄ−中間体２９４の合成：
【化４４３】
2017508779.tif 000445
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の、２９３（３３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−グリシノール（１３６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（７０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（１９４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５から７０／３０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２５１ｍｇの中間体２９４、白色の固体（６１％）を生じた。
【０７５９】
ｅ−化合物１４９の合成：
【化４４４】
2017508779.tif 000446
８０℃で３時間にわたって、ＡＣＮ（６．１ｍＬ）中の２９４（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（０．５７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）。混合物を濃縮し、Ｋ２ＣＯ３１０％の水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。混合物をＤＣＭに入れ、濾過し、濾液を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１から９５／５／０．１）によって精製して、５８ｍｇの化合物１４９、白色の固体（３５％）を生じた。融点：１７９℃（ｄｓｃ）。
【０７６０】
実施例Ａ１４９：化合物１５０の調製
ａ−中間体２９５の合成：
【化４４５】
2017508779.tif 000447
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の、２９３（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、２−（Ｎ−Ｂｏｃ−メチルアミノ）エタノール（１１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、支持されたＰＰｈ３（５５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＢＡＤ（１５３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濃縮し、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、４０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ、移動相勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５から７０／３０）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、２７０ｍｇの中間体２９５、白色の固体（８２％）を生じた。
【０７６１】
ｂ−化合物１５０の合成：
【化４４６】
2017508779.tif 000448
８０℃で２時間にわたって、ＡＣＮ（６．４ｍＬ）中の２９５（２７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ  ３Ｎ（０．６１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）。混合物を濃縮し、Ｋ２ＣＯ３１０％の水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで（２回）抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、１２ｇのＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖＴＭ、移動相勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１から９５／５／０．１）によって精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発乾固させて、１０５ｍｇの化合物１５０、白色の粉末（５８％）を生じた。
【０７６２】
実施例Ａ１５０：化合物１５１の調製
第１の方法：
ａ−中間体２９６の合成：
【化４４７】
2017508779.tif 000449
密閉管中で、トルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１７（８００ｍｇ、１．３６ｍ뷯辽뷯覼胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꪃ苣뎃菣궃菣뢅菣誃苣벃菣ꢂ苣蚃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯钼뷯螽胣钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁臣芀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯邽뷯覼볯醼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蛥ꚺ菣벃苣鞁胣閼裥鎖볯肸껥꺁뿤膌駦鎖볯ꮁ苣龁臣ꚁ볯鲀볯邼볯랼臣蒯鯥꺁蟥鮊臣膀볯ꒁ臣랂菣낂菣ꊃ菣覃菣ꒂ苣궃돦袼볯覽뷯钽뷯螽뷯₅ꦼ뷯覽뷯覽뷯钽뷯銽†볯뢼볯₰隼볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣醼볯邼蓢ꞁ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣꒼볯궼臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿軥鞁胣龜ꧧ궸臣뢒駧閁臣ꚁ胣醼볯閼볯螽臣邤觨꺁닦銂铧颁臣芀臣꺁닦銂胣蚈迥겼볯袼룤骮뷥뎼뷯꾼볯₨醼볯鲀볯邼볎뷯膀볯邼뷯꺁볯銽뷯莽뷯膀꟧開鯧뺋藩骼볯ꎼ볯醼볯邼볯讁苣꒼볯궼볯邼볯膀苣뮂菣뎃볯邼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钴닧ꪁ铧蚈苣躏鯩鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙매몛臣鮁臣膀볯銼볯趽뷯꺁룤鎖뷤銼볯隼胣蒻觨꺁닦袼볯颼볯覼苣龔臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ뷯銈賥袐觧醼볯醼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠰㜷⸹楴≦㈾㄰㔷㠰㜷⸹楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯閼뷯겼볯궸臣銼볯隼볯鞼볯邼뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ볯貽†볯꺼볯銼볯邼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뫦늶苣颼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣랆臣鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣龁胣꒼볯궼臣袂臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣붣鋥뒰뫦늶苣议룦ꮁ諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿軥鞁胣龜ꧧ궸臣뢒駧閁臣ꚁ胣邤觨꺁닦銂铧颁胣鶁苣銂뗧뚙賥鞁臣芀닧랷郥ꦉ苣膀裥随볯ꎼ볯趸껥ꊽ볯覽볯ꢼ†볯閼胣钼볯캐趽胣銼볯螽臣궼뷯銽뷯讽胣몛뷤蚠ꧧꦉ胣뮧该뢛该超볯꒼볯궼볯邼볯薼臣覂볯ꎼ볯颼볯薼胣ꊂ苣袃菣銼볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥銂迥蚛臣膀뫦銪苣뢒駧뺹鯥閁臣ꚁ胣鎼볯鎼뷯螽臣隌郥ꦉ볯閼볯膀駧늉臣몛뷤袼볯鞼볯覼苣龔臣龁胣趞苧骼볯銼볯莄胣銼볯閼蓢袼뷯鎽뷯銈ꓥꊽ胦隌郥ꦉ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖견볯꺁雦閳볯㲚牢ਾ뷯銈룤鎖뷤銼볯鞼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠰㜷⸹楴≦㈾㄰㔷㠰㜷⸹楴쉦゠〰㔴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꎼ뷯₌鎼볯袼볯躼볯鞼뷯겼胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯궸臣銼볯袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣膀뫦늶苣閼볯莄臣隼볯芙雩릒详鞁臣芀뷥邈臣貂臣袲껦ꦉ苣겂菣릂菣ꪃ菣袃룤ꞁ뿦躁臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣ꚁ胣銼볯鞼볯螽臣궸雩鎽볯馼볯膀駧늉臣몛뷤袼껥辇髧躏軧覼苣龔臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ뷯銈룤鎖뷤銼볯颼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠰㜷⸹楴≦㈾㄰㔷㠰㜷⸹楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯薽볯ꢼ볯钼볯趽볯覼룤꺁볯馼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯馼볯隼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀뻥覂苣龁믩늉臣몛뷤銂胣肜냥邙臣뒰臣뚺꟨閁臣膀볯ꎼ뷯꺁볯꺼臣뒰뫦늶苣ꢔ臣ꚁ뷯ꢼ볯ꮁ臣讂臣ꞁ藩Ꞁ賥鞁臣芀뷥邈臣貂臣붙觨袲껦ꦉ苣겂菣릂菣ꪃ菣袃룤ꞁ뿦躁臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ볯鎼鯥覼듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀볯躼볯隼뷯꺁룤鎖뷤銼볯颼胣붙觨꺁鯥鎽볯骮蟩蒚迥螎볯銂铧颁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖莽裢궸雩鎽볯馼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〵㜸㤷琮晩㸢〲㜱〵㜸㤷琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤꺁볯馼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯膽볯袼볯钼볯鎼뷯螽胣醼볯銼볎뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣馃菣뢂菣隃菣龃菣袼볯钼볯캓겼胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣膀볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣뎃苣ꮃ菣궃菣覃볯閼볯鎼볎볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯閼볯莄臣銼볯芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁胣뒰臣袂臣꒼볯궼苣鞲럦袐觧ꮁ諥袁臣芀닦뾮觧銂苣ꦃ苣閃菣莃菣誸臣뺿軥鞁臣膀駧늉臣몛뷤銂铧颁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿軥鞁胣龜ꧧ궸臣뢒駧閁臣ꚁ胣붙觨꺁鯥鎽苣龔臣龁胣ꆸ雦꺁鯥鎽苣蒵臣袐苣鮁臣膀볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ臣랷郥ꦉ臣뚺꟨閁臣膀裥随볯ꎼ볯趸껥ꊽ볯覽볯ꢼ†볯閼胣钼볯캐趽胣銼볯螽臣궼뷯銽뷯讽胣몛뷤蚠ꧧꦉ胣뮧该뢛该超볯꒼볯궼볯邼볯薼臣覂볯ꎼ볯馼볯薼胣ꊂ苣袃菣醼볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥銂迥蚛臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁ胣醼볯邼볯螽臣궸雩鎽볯馼볯膀駧늉臣몛뷤袼볯邼볯覼苣龔臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ뷯銈賥袐觧醼볯醼臣袐裦骼戼㹲 蚯雩ꆮ룤ꞁ胣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯钼볯趽볯覼臣袂臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯邼뷯겼볯궸臣膀볯馼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯馼볯캕趽뷯貽볯ꢁ胣鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣ꪃ苣뎃菣궃菣뢅菣誃苣벃菣ꢂ苣蚃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯馼볯캐趽뷯貽볯ꢁ胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯醼뷯螽胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣꺁럦袐觧銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣ꢳ蓦놷臣醃菣뢂臣龁胣낼볯馽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯趽뷯膀볯馼볯醼볎뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯隼볯隼볯趽뷯膀볯馼볯閼볎뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣趆뫥醃菣뢂臣膀볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆臣鞁臣貾胣ꖼ뷯꾼볯莽臣袂臣뒰苣鞲럦袐觧ꮁ諥袁臣芀鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿軥鞁胣龜ꧧ궸臣뢒駧閁臣ꚁ胣醼볯鞼뷯螽臣邤觨꺁닦銂铧颁臣芀臣꺁볯鎼볯趽뷯銂胣ꖈ臣邃菣膃臣覂臣醼볯鎼뷯螽臣蒵臣袐苣鮁臣膀裥随볯ꎼ볯趸껥ꊽ볯覽볯ꢼ†볯閼胣钼볯캐趽胣醼볯螽臣궼뷯銽뷯讽胣뮧该뢛该超볯꒼볯궼볯邼볯薼臣覂볯ꎼ볯颼볯薼胣ꊂ苣袃菣銼볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥銂迥蚛臣膀뫦銪苣뢒駧뺹鯥閁臣ꚁ胣隼볯趽뷯꺁賥袐觧醼볯醼胣붙觨꺁鯥鎽볯銼볯薼볯銂铧颁臣芀黨릂볯銼볯銼蓢袼뷯鎽뷯覼胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯閼볯骼賥袐觧醼볯銼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ뷯銈룤鎖뷤鎼볯邼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠰㜷⸹楴≦㈾㄰㔷㠰㜷⸹楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯钼뷯겼볯궸臣銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯螽胣馼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯螽胣銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣颼볯銼볯醼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뺁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣銼볯隼볯螽臣궸雩鎽볯邼볯膀蓧늉닦銂铧颁胣鶁苣銂듧ꦗ臣붙觨꺁鯥鎽볯醼볯邼볯覼룤ꞁ뗧뚙賥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖芽裢궸雩鎽볯邼볯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〵㜸㤷琮晩㸢〲㜱〵㜸㤷琮晩ꃂ〰㐰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꖼ뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁苣ꊂ菣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯醼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣鎼볯邼볯銼볯隼볯螽胣馼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣骃菣뢂菣袼볯馼볎볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀럦袐觧銂볯芙雩ꮁ苣龁臣ꚁ苩膵臣鮁胣ꆬ臣膀룤ꦙ胣꒮룦ꮁ蛥뺁臣龁胣ꊽ裦閁苣龁닦뾮觧銂苣ꦃ苣閃菣莃菣誸臣뺿臩鞁臣膀볯躼볯颼뷯꺁룤鎖뷤鎼볯醼胣ꆷ믩늉臣覲鳦袼볯钼볯覼苣龔臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ뷯銈룤鎖뷤鎼볯銼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠰㜷⸹楴≦㈾㄰㔷㠰㜷⸹楴쉦゠〰㔴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣膀裢鞼볯莄臣뺹蟧뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤꺁菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ苣ꊂ苣ꆃ苣뎃볯閼볯钼볯趽볯膀볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣궂苣뎃볯隼볯颼뷯겼胣醼볯趽뷯辽뷯覼룤醼볯隼볯꺁뷯銈볯閽볯覽苣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣뚺뛦銂裢鞼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣뺹蟧뒼볯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겼볯袼룤骮뷥뎼뷯꾼볯₨醼볯鲀볯邼볎뷯膀볯邼뷯膀볯銽뷯莽뷯늼뷯鎽뷯貽뷯㲖畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰胣뺹볥薅ꇥ膀꟧開鯧뺋藩骼볯ꎼ볯醼볯邼볯讁苣꒼볯궼볯銼볯膀볯薽볯ꢼ볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣뮔裥銂迥蚛臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁ胣銼볯邼뷯螽臣낁觨꺁鯥鎽苣龔臣龁胣몛뷤銂胣ꖈ臣邃菣膃볯貐臣趏뿥ꆝ믤ꮁ臣醁苣肜裥꺁迥鲿觥鎼볯隼胣銼볯邼뷯螽볯ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ胣蚈迥겼볯袼룤骮뷥뎼뷯꾼볯₨醼볯鲀볯邼볎뷯膀볯邼뷯膀볯薽뷯莽뷯膀꟧開鯧뺋藩骼볯ꎼ볯醼볯邼볯讁苣꒼볯궼볯钼볯膀볯薽볯ꢼ볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥銂迥蚛臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣ꚁ胣銼볯邼뷯螽臣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣꺁鯥鎽苣龔臣龁胣몛뷤銂냥辇臣궼뷯꾼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣肸駦膀苣ꎁ臣誂臣뢒駧閁臣龁胣议룦銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣뮎臣蚛苣ꚁ볯鎽뷯銽뷯钽뷯袽뷯蒽볯膀蟦膿뛦궸臣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀蟦膿뛦銂뿦뮎臣膀駧늉닦뾮觧銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣膀볯鎼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯馼苣붙觨꺁鯥鎽볯ꢅ迥螎볯銼볯薼볯ꢁ臣ꚁ铧颁臣芀黨릂볯醼볯閼蓢膀볯閼볯莄볯骤뷥膀볯뎼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯邼볯骼賥袐觧銼볯邼뷯誁苣뎁賥袐觧銼볯邼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ뷯銈賥袐觧銼볯邼뷯꺁郥邈볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〵㜸㤷琮晩㸢〲㜱〵㜸㤷琮晩ꃂ〰㔰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 隃菣ꊃ苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯鎼볎볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀껥ꦸ臣꒼볯ꚼ볯鎼뷯겼볯궸臣隌郥ꦉ볯鞼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯钼뷯螽胣邼볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋蟦膿뛦ꮁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣膀臣貂苣ꖼ뷯꾼볯莽臣袂臣뒰臣貸蟩鞁臣芀鳦龩뇥銂ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣蚈鯩鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣膀볯颼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯邼뷯膀럦蒻觨꺁鯥鎽볯骮蟩蒚胣钴뫥颼볯薼볯銂뻥龁胣龔裦ꦉ苣鶁臣뺁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ뷯銈賥袐觧銼볯邼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠰㜷⸹楴≦㈾㄰㔷㠰㜷⸹楴쉦゠〰㤵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꆼ볯袼볯馼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯莄臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣뒼볯ꚼ볯钼볯閼뷯겼볯궸臣隌郥ꦉ볯醼볯膽볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋뫦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鞲럦袐觧銂胣뒰볯隼볯캐겼胣麝룥ꮁ苣ꎁ臣誂臣鞁臣뮷諥覼胣꺼뷯꾼볯꺁볯꺼臣뚺뛦袼볯邼볎볯覼臣袂臣뒰볯醼볯邼볎볯覼臣뮷諥ꮁ苣ꎁ臣꾂苣뎃菣鞁臣芀닧랷郥ꦉ苣겂菣릂菣ꪃ菣袃룤ꞁ뿦躁臣膀苣벃苣銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ듦蒵臣膀뿦늶苣龜ꧧ궸臣뢒駧閁臣ꚁ胣醼볯钼뷯螽臣릲苣鞾臣芀껦ꎸ苣膀裥随볯ꎼ볯趸껥ꊽ볯覽볯ꢼ†볯閼胣钼볯캐趽胣醼볯螽臣Ꞽ뷯膽뷯薽胣뮧该뢛该超볯꒼볯궼볯邼볯薼臣覂볯ꎼ볯馼볯薼胣궼뷯꾼볯馼볯膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯薼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀铧蚈苣蒵臣袐苣鮁臣膀뫦銪苣龜ꧧ궸臣꒙軥鞁臣膀볯邼볯趽뷯꺁럦蒻觨꺁닦銂铧颁臣芀곦ꮁ胣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣袂臣閃菣ꮃ藩袼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣ꚁ胣颲胦꺁鯥鎽苣鞾臣芀鯥鎽苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣钠鋥鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣ꚁ胣醼볯邼뷯螽臣隌郥ꦉ볯醼볯膀럦邤觨꺁鯥鎽볯钼볯薼볯閃菣ꮃ藩ꦡ볯邼볯鞼볯鎽蟩꺁菣麃菣뢅ꇥ覼볯銂뻥龁胣趞苧骼볯馼볯莄볯꒼볯ꎼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯颼볯隌郥ꦉ볯醼볯꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠰㜷⸹楴≦㈾㄰㔷㠰㜷⸹楴쉦゠〰〶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣袂臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯趽볯覼룤꺁胣馼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯銼볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯ꢁ臣랷郥ꦉ苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ돦辄럦辁菣벃苣鞁臣芀볯ꎼ뷯㲙畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯颼뷯螽胣馼볯躼볯캐趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯醼뷯螽胣钼볯躼볯캕趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蛥ꚺ菣벃苣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯鞼駦鎖鋦貋臣龁胣鞲鷦首苣뒰臣뚺꟨閁臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣뢒駧閁臣ꚁ胣몛뷤銂铧颁胣鶁苣銂胣蚈迥겼볯袼룤骮뷥뎼뷯꾼볯₨醼볯鲀볯邼볎뷯膀볯钼뷯꺁볯銽뷯莽뷯膀꟧開鯧뺋藩骼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ†볯邼볯込볯讁苣馼볯込볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣钴닧ꪁ铧蚈苣躏鯩鞁胣뢒駧閁臣ꚁ胣銼볯醼뷯螽臣몛뷤銂铧颁臣芀鯥鎽苣膀菣뎃苣뎃臣袂苣钠鋥ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀볯邼볯趽뷯꺁鯥鎽苣鞾臣芀臣꺁鯥鎽苣膀苣궂菣ꮃ볯ꚼ볯袼볯銈苣膃菣钃菣뢂菣隼볎뷯₍醼볯邼韃볯醼볯銼뷯趽胣뮧该뢛볯颼볯薼臣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯邼볯꺁볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣뮔裥銂跥ꊛ臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣膀볯隼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯醼苣붙觨꺁鯥鎽볯鞼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥龁胣趞苧骼볯鞼蓢袼볯뎼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯邼볯骼賥袐觧銼볯銼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ뷯銈룤鎖뷤鎼볯颼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠰㜷⸹楴≦㈾㄰㔷㠰㜷⸹楴쉦゠〰〶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯膽볯隼볯薼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣膀껥ꦸ臣뺹蟧꒼볯ꚼ볯钼볯鞼뷯겼볯궸臣隌郥ꦉ볯醼볯邼볯鎼볯螽胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣芀럦袐觧銂볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣膀볯銼裢隃菣ꊃ苣袃苣랂볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯躼볯邼뷯겼胣邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀룤ꦙ鋦貋臣龁胣뒰苣ꂊ臣膀럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯钽볯ꆼ뷯궸臣随苣벾臣膀ꇥ뒰臣閼鯥鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀볯躼볯閼뷯꺁룤鎖뷤鎼볯颼胣蒻觨꺁닦銂铧颁臣芀臣꺁닧랷郥ꦉ苣鶁臣뺁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ뷯銈賥袐觧銼볯銼臣袐裦骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷㠰㜷⸹楴≦㈾㄰㔷㠰㜷⸹楴쉦゠〰〶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꊼ볯ꚼ볯邼볯馼뷯겼胣邼볯馼뷯趽뷯貽볯銂胣꒮룦ꞁ볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯颼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뒻룤鞁臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣议룦銂胣蚈迥겼볯袼ꛨ螉胦뎼뷯꾼볯膀볯邼볎뷯膀볯閼뷯꺁볯銽뷯莽뷯늼뷯鎽뷯貽뷯㲖畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰胣뮧该뢛볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ†볯隼볯钼볯邼볯醼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀듧讲臣뮔裥銂迥蚛臣膀뫦銪苣뢒駧뺹鯥閁臣ꚁ胣鎼볯邼뷯螽臣ꆄ觨릲苣龔臣膀臣貂苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤ꞁꃧ貒臣龁胣ꊽ裦閁苣龁駧늉臣몛뷤銂뿦躁臣膀듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀볯鞼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯銼苣붙觨꺁鯥鎽볯钼볯薼볯ꢁ臣ꚁ铧颁臣芀黨릂볯骤뷥醼볯颼蓢膀볯隼볯莄볯骤뷥膀뷯鎽뷯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯醼볯骼賥袐觧銼볯鎼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〵㜸㤷琮晩㸢〲㜱〵㜸㤷琮晩ꃂ〰㘰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 꺼뷯ꢼ볯邼볯袼볯颼뷯螽胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ胣꒮룦ꞁ매ꖇ볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁賥袐觧鞼볯袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ苣ꎁ臣誂臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣膀곦ꮁ胣銼裢隃菣ꊃ苣膃菣銈菣膃菣릂菣鮃菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣肸駦릒详鞁臣芀냦銂諥袁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꖼ뷯꾼볯莽룤ꮁ迥誂뻨뾁胣ꦡ냦ꞁ볯麛듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣邼볯鎼볯螽苣龔臣龁胣鞾苣貂臣붙觨꺁鯥鎽苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤ꞁꃧ貒臣膀뿦躁臣膀매ꖇ臣鮁臣膀볯馼볯趽뷯꺁賥袐觧銼볯鎼苣붙觨꺁닧ꮜ볯隼볯薼볯ꢁ臣ꚁ铧颁臣芀黨릂볯銼볯邼蓢袼뷯鎽뷯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꆼ볯醼볯骼賥袐觧銼볯钼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱〵㜸㤷琮晩㸢〲㜱〵㜸㤷琮晩ꃂ〰㘰㐰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ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