(57)【要約】  一般式（Ｉ）シクロ［Ｐ１−Ｐ２−Ｐ３−Ｐ４−Ｐ５−Ｐ６−Ｐ７−Ｐ８−Ｐ９−Ｐ１０−Ｐ１１−Ｐ１２−Ｔ１−Ｔ２］（式中、Ｐ１〜Ｐ１２、Ｔ１およびＴ２は明細書および特許請求の範囲に定義されたエレメントである。）のベータ−ヘアピンペプチド模倣体およびその薬学的に許容される塩は、例えば、Klebsiella pneumoniaeおよび／またはAcinetobacter baumanniiおよび／またはEscherichia coliなどの微生物の増殖を阻害または死滅させる抗グラム陰性菌活性を有する。これらのペプチド模倣体は感染を処置または予防する薬物としてまたは食品、化粧品、医薬品または他の栄養素含有物質用の消毒剤として使用できる。これらのペプチド模倣体は混合固相および液相合成法に基づく方法により製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
2017534599.tif 000022
［式中、
個々のエレメントＴまたはＰはカルボニル(Ｃ＝Ｏ)結合点から次エレメントの窒素(Ｎ)までいずれかの方向で結合し、
Ｔ1は４員または５員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｄ α−アミノ酸であり；
Ｔ2は５員もしくは６員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であるか；または１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であるか；または少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ１は、１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であるか；少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であるか；または１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ２は、１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であるか；または少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ３、Ｐ８およびＰ１０は独立して
１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ４は、１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であるか；少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であるか；または１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ5は、少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であるか；少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であるか；または１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ６は、Ｇｌｙであるか；または少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型塩基性ＤまたはＬ α−アミノ酸であり；
Ｐ７は、少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ９、Ｐ１１およびＰ１２は独立して
１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、共有結合性相互作用（鎖間結合（interstrand linkage））により一体となってＰ２とＰ１１および／またはＰ４とＰ９とを連結している１つの側鎖にそれぞれ計１〜１２個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型の架橋ＤまたはＬ αアミノ酸を形成してもよく；
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ1が５員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｄ α−アミノ酸であるとき、Ｔ２は１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であるか；または式ＡＡ１０ａで示されるＬ α−アミノ酸である。］
の新規β−ヘアピンペプチド模倣体またはその互変異性体もしくは回転異性体あるいはその塩または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｔ1が、式
【化２】
2017534599.tif 000023
のいずれかのＤ α−アミノ酸残基であり、
Ｔ2が、式
【化３】
2017534599.tif 000024
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ1が、式
【化４】
2017534599.tif 000025
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ2が、式
【化５】
2017534599.tif 000026
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ３、Ｐ８およびＰ１０は独立して、式
【化６】
2017534599.tif 000027
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ４は、式
【化７】
2017534599.tif 000028
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ５は、式
【化８】
2017534599.tif 000029
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ６は、Ｇｌｙ；または式
【化９】
2017534599.tif 000030
のＬまたはＤ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ７は、式
【化１０】
2017534599.tif 000031
のＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ９、Ｐ１１およびＰ１２は独立して、式
【化１１】
2017534599.tif 000032
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結に基づいて式
【化１２】
2017534599.tif 000033
のいずれかの鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよく；
ＲAlkは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
Ｃ1-12−アルキル、Ｃ2-12−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルまたはＣ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルであり；
ＲArは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ4)nＲ19、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＲ19、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＲ19または−(ＣＨ2)nＮＲ14(ＣＨ2)mＲ19であり；
ＲAmは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＲ13)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18であり；
ＲAm１は２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ16であり；
ＲHetは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＲ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2Ｒ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2ＮＲ1Ｒ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＯＲ14、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＯＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ２７または−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ2ＣＯＮＲ15Ｒ16であり；
ＲOHは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＨ、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＨ、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)nＮＲ1(ＣＨ2)mＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ1-8−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-8−アルケニル、ヒドロキシ−シクロアルキルまたはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｚは、２５個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯ（ＣＨ２）ｍ−；または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯＮＲ２（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して
Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニルまたはアリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立して
Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＲ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23または−(ＣＨＲ1)nＯ(ＣＨＲ2)mＲ23であるか；または
Ｒ4とＲ2またはＲ5とＲ6は一体となって、
＝Ｏ、＝ＮＲ1、＝ＮＯＲ1、＝ＮＯＣＦ3または−(ＣＨＲ1)p−を形成してもよく；
Ｒ4とＲ5、Ｒ6とＲ7、Ｒ7とＲ8またはＲ6とＲ9は一体となって、
−(ＣＨＲ1)p−、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)nＮＲ1(ＣＨ2)m−を形成でき；
Ｒ9はＨ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)rＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＳＲ15、−(ＣＨＲ10)rＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)rＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23または−(ＣＨＲ1)rＯ(ＣＨＲ1)oＲ23であり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、
−(ＣＨＲ13)oＳＲ15、
−(ＣＨＲ13)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23であり；
Ｒ13はＨ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ1)oＯＲ15、−ＯＣＯＲ1、−(ＣＨＲ1)oＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＯＲ15、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2Ｒ15または−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16であり；
Ｒ14はＨ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨＲ1)oＯＲ15、−(ＣＨＲ1)oＳＲ15、−(ＣＨＲ1)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ1)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ1)oＣＯＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨＲ1)oＳＯ2Ｒ15であり；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は独立して
Ｈ、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、Ｃ1-6−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであるか；または
構造エレメント−ＮＲ15Ｒ16および−ＮＲ17Ｒ18は独立して
ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルを形成でき；
Ｒ19は式
【化１３】
2017534599.tif 000034
のいずれかのアリール基または式
【化１４】
2017534599.tif 000035
のいずれかの基であり、
Ｘ、Ｘ’、Ｘ”およびＸ”'は独立して
−ＣＲ20またはＮであり；
Ｒ20およびＲ21は独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨ2)oＲ22、−(ＣＨ2)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−Ｏ(ＣＨ2)oＲ22、−(ＣＨ2)oＳＲ15、−(ＣＨ2)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨ2)oＳＯ2Ｒ14または−(ＣＨ2)oＣＯＲ15であり；
Ｒ22は式
【化１５】
2017534599.tif 000036
のアリール基であり、
Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ１５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏＮＲ１Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ１５、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ１Ｒ１５であり；
Ｒ２６はＨ、Ａｃ、Ｃ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２７は−ＣＯ（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＲ１５であり；
ｎおよびｍは独立して０〜５の整数であり、ただし、ｎ＋ｍ≦６であり；
ｏは０〜４であり；ｐは２〜６であり；ｑは１〜６であり；ｒは１〜３である。
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ１が式ＡＡ１Ｄ、ＡＡ２Ｄ、またはＡＡ３ＤのいずれかのＤ αーアミノ酸残基であるとき、Ｔ2は式ＡＡ７、ＡＡ８またはＡＡ１０ａのいずれかのＬ αーアミノ酸残基である、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｔ１は、Ｄ α−アミノ酸残基ＡＡ１Ｄ、ＡＡ１２Ｄ、ＡＡ７Ｄ、ＡＡ８Ｄ、ＡＡ１０ＤまたはＡＡ１１Ｄであり；
Ｔ２は式ＡＡ１、ＡＡ７、ＡＡ８またはＡＡ１０ａのいずれかのＬ α−アミノ酸残基である；
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｐ1は式ＡＡ７；またはＡＡ８のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ２は式ＡＡ８；またはＡＡ１０のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ５は式ＡＡ１０；またはＡＡ１１のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ６はＧｌｙ；または式ＡＡ１０のＤまたはＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ９は式ＡＡ７；ＡＡ８；ＡＡ１０；またはＡＡ１１のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ1１は式ＡＡ７；ＡＡ９；ＡＡ１０；またはＡＡ１１のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ1２は式ＡＡ７；ＡＡ８；ＡＡ１０；またはＡＡ１１のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、式ＡＡ１３；またはＡＡ１３Ｄのいずれかの鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよい；
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｔ１はＤＰｒｏ；ＤＡｚｔ；またはＤＴｉｃであり；
Ｔ２はＰｒｏ；Ｐｉｃ；Ｏｉｃ；Ｔｉｃ；Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；ＮＭｅＡｌａ；ＮＭｅＡｂｕ；ＮＭｅＬｅｕ；ＮＭｅＩｌｅ；ＮＭｅＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１は、Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｎｌｅ；Ｃｐａ；Ｃｐｇ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２は、Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ３は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ４は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｓｅｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｓｅｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ６は、Ｇｌｙ；Ｄａｂ；ＤＤａｂ；Ｄａｐ；ＤＤａｐ；Ｏｒｎ；ＤＯｒｎ；Ｌｙｓ；ＤＬｙｓ；Ａｒｇ；またはＤＡｒｇであり；
Ｐ７は、Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；Ｐｈｇ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；またはＡｌａであり；
Ｐ９は、Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｈｓｅ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌ；Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；ＧｌｕまたはｈＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐ；ＤａｂまたはＯｒｎの側鎖と、Ｄａｐ；ＤａｂまたはＯｒｎの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよく；
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ１がＤＰｒｏまたはＤＴｉｃであるとき、Ｔ２はＡｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；ＮＭｅＡｌａ；ＮＭｅＡｂｕ；ＮＭｅＬｅｕ；ＮＭｅＩｌｅ；ＮＭｅＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；ＯｒｎまたはＬｙｓである；
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｔ１はＤＰｒｏ；またはＤＡｚｔであり；
Ｔ２はＰｒｏ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１はＬｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｃｐａ；Ｃｐｇ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２はＴｙｒ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；またはＬｙｓであり；
Ｐ３はＶａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；またはＴｙｒであり；
Ｐ４はＡｌａ；Ｖａｌ；Ｄａｂ；Ａｒｇ；Ａｓｎ；またはＴｈｒであり；
Ｐ５はＯｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＴｈｒであり；
Ｐ６はＧｌｙ；Ｄａｂ；またはＤＤａｂであり；
Ｐ７はＤａｂであり；
Ｐ８はＴｒｐ；Ｐｈｅ；またはＬｅｕであり；
Ｐ９はＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ１０はＶａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；またはＴｙｒであり；
Ｐ１１はＡｌａ；Ｖａｌ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１２はＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｄａｂ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；またはＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐ；またはＤａｂの側鎖と、Ｄａｐ；またはＤａｂの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよく；
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ１がＤＰｒｏであるとき、Ｔ２はＡｌａ；Ｌｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；ＯｒｎまたはＬｙｓである；
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｔ１はＤＰｒｏ；またはＤＡｚｔであり；
Ｔ２はＰｒｏ；Ｌｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１はＬｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２はＤａｂ；Ｄａｐ；またはＬｙｓであり；
Ｐ３はＴｙｒであり；
Ｐ４はＡｌａ；Ｄａｂ；またはＡｒｇであり；
Ｐ５はＯｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＴｈｒであり；
Ｐ６はＤａｂ；またはＤＤａｂであり；
Ｐ７はＤａｂであり；
Ｐ８はＴｒｐ；またはＬｅｕであり；
Ｐ９はＡｌａ；またはＤａｂであり；
Ｐ１０はＶａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；またはＰｈｇであり；
Ｐ１１はＡｌａ；Ｓｅｒ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｐ；ＤａｂまたはＬｙｓであり；
Ｐ１２はＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；またはＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐの側鎖と、Ｄａｐの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよく；
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ１がＤＰｒｏであるとき、Ｔ２はＬｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；ＯｒｎまたはＬｙｓである；
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下からなる、Ｐ２とＰ１１との間にジスルフィド架橋、ラクタム架橋または尿素架橋を有する一般式（Ｉ）のβ−ヘアピンペプチド模倣体の群：
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-Dab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Lys-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Orn-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dap-）；
シクロ（-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Leu-Dab-Val-Cys-Tyr-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Thr-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-NMeAla-）；
シクロ（-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Tyr-）；
シクロ（-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Thr-DAzt-Pro-）；
シクロ（-Phe-Dab-Tyr-Arg-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Trp-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Trp-Dab-Tyr-Dab-Dab-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAzt-Pro-）；
シクロ（-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-Phg-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Dab-Tyr-Dab-Thr-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-His-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-DCys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-DCys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Hcy-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-）；
および／または以下からなる一般式（Ｉ）のβ−ヘアピンペプチド模倣体の群：
シクロ（-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-DAzt-Pro-）；
シクロ（-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Leu-）；
シクロ（-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Phe-）；
シクロ（-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Tyr-）；
から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）に特定していない１以上のキラル中心に基づく、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーまたはエピマーまたは式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその混合物と、少なくとも１つの薬学的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
経口、局所、経皮、注射、頬粘膜、経粘膜、直腸、肺または吸入投与に適する形態の、特に錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、溶液剤、液体、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、スプレー剤、ネブライザー剤または坐薬の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
抗生物質活性を有する薬学的に活性な物質としての、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
感染またはこのような感染に関係する疾患；特に呼吸器疾患または皮膚または軟組織疾患または消化器疾患または眼疾患または耳疾患またはＣＮＳ疾患または骨疾患または心血管疾患または尿路生殖器疾患と関係する感染または院内感染またはカテーテル関連および非カテーテル関連感染または尿路感染または血流感染の処置または予防のための；または食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質の消毒剤または保存剤としての、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物または請求項１０または１１に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）適切に官能化された固体支持体と、所望の最終生成物において上に定義したＴ１もしくはＴ２またはＰ１〜Ｐ１２の位置であるところのアミノ酸の適切にＮ−保護された誘導体とをカップリングし；該Ｎ−保護されたアミノ酸誘導体に存在し得る官能基は同様に適切に保護されており；
（ｂ）工程（ａ）で得た生成物からＮ−保護基を脱離し；
（ｃ）こうして得た生成物と、所望の最終生成物において式（Ｉ）の−ＣＯＯＨから−ＮＨ２の向きが反時計回りまたは時計回りで次に来るエレメント（ＴまたはＰ）の位置であるところのアミノ酸の適切にＮ−保護された誘導体とをカップリングし；該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は同様に適切に保護されており；
（ｄ）こうして得た生成物からＮ−保護基を脱離し；
（ｅ）工程（ｃ）および（ｄ）を、全アミノ酸残基が導入されるまで繰り返し；
（ｆ）所望により、分子に存在する１個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し；
（ｇ）こうして得た生成物を固体支持体から脱離させ；
（ｈ）固体支持体から開裂した生成物を環化し；
（ｉ）所望により、分子に存在する１個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し；
（ｊ）アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および、所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を脱離し；
（ｋ）所望により、分子に存在する１個以上の反応基のさらなる化学的変換を実行し；
（ｌ）所望により、アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を脱離し；
（ｍ）所望により、こうして得た生成物を薬学的に許容される塩に変換するかまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を、対応する遊離の式（Ｉ）の化合物にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法。
【請求項１６】
感染またはこのような感染に関係する疾患；特に呼吸器疾患または皮膚または軟組織疾患または消化器疾患または眼疾患または耳疾患またはＣＮＳ疾患または骨疾患または心血管疾患または尿路生殖器疾患と関係する感染または院内感染またはカテーテル関連および非カテーテル関連感染または尿路感染または血流感染の処置または予防のための医薬の製造のための、または食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質の消毒剤または保存剤としての、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
感染、特に院内感染、カテーテル関連および非カテーテル関連感染、尿路感染、血流感染、または感染と関係する疾患または障害、特に人工呼吸器関連肺炎(ＶＡＰ)、院内感染肺炎(ＨＡＰ)、医療ケア関連肺炎(ＨＣＡＰ)、嚢胞性線維症、気腫、喘息、肺炎、伝染性下痢、壊死性腸炎、盲腸炎、胃腸炎、膵炎、角膜炎、眼内炎、耳炎、脳膿瘍、髄膜炎、脳炎、骨軟骨炎、心膜炎、精巣上体炎、前立腺炎、尿道炎、手術創、外傷性創傷、熱傷のような疾患または障害の処置法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗グラム陰性菌活性を有し、ＷＯ０２／０７０５４７Ａ１およびＷＯ２００４／０１８５０３Ａ１の一般的な開示に包含されるが、具体的には開示されていないβ−ヘアピンペプチド模倣体を提供する。
【０００２】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は一般式(Ｉ)
シクロ[Ｐ1−Ｐ2−Ｐ3−Ｐ4−Ｐ5−Ｐ6−Ｐ7−Ｐ8−Ｐ9−Ｐ10−Ｐ11−Ｐ12−Ｔ1−Ｔ2]
の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、Ｐ1〜Ｐ12、Ｔ1およびＴ2は下記のとおりのエレメントである。
【０００３】
さらに、本発明はこれらの化合物を、所望により、並行ライブラリー形式で製造できる効率的合成法を提供する。さらに、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、有効性が改善され、赤血球溶血が減少し、細胞毒性が減少しているかまたは細胞毒性がない。
【背景技術】
【０００４】
感染症は世界的に死亡の大きな原因であり、開発途上国における大量死の主な原因である。感染症は病原性ウイルスおよび病原性細菌を含む、病原性微生物因子の存在に起因する。既存の抗生物質に対する細菌耐性の問題が、新しい作用機序を有する新規な抗微生物薬の開発に対する強い興味を刺激してきた(D. Obrecht, J.A. Robinson, F. Bernadini, C. Bisang, S.J. DeMarco, K. Moehle, F.O. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009, 16, 42-65; H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169)。
【０００５】
膨らみ続ける未充足の医学的要請は院内感染肺炎の６０％の原因となるグラム陰性細菌によって代表される(R. Frechette, Ann. Rep. Med. Chem., Elsevier, 2007, 349-64)。広域スペクトルベータラクタマーゼ(ＥＳＢＬ)産生グラム陰性菌も、多くの最先端のベータ−ラクタム薬の有用性を損ねている(S.J. Projan, P.A. Bradford, Curr. Opin. Microbiol., 2007, 10, 441)。適切な新規化合物がないため、医師は、以前に切り捨てられたコリスチンのような抗生物質を、周知の毒性問題も厭わず使用せざるを得ない(M.E. Falagas, S.K. Kasiakou, Crit. Care, 2006, 10, R 27)。それゆえに、特にKlebsiella pneumoniae、Acinetobacter baumanniiおよびEscherichia coliの耐性株を処置するための新手段が必要とされている(H.W. Boucher, G.H. Talbot, J.S. Bradley, J.E. Edwards Jr, D. Gilbert, L.B. Rice, M. Scheld, B. Spellberg, J. Bartlett, IDSA Report on Development Pipeline, CID 2009, 48, 1)。
【０００６】
抗生物質の新興群の一つは天然に存在するカチオン性ペプチドに基づく(T. Ganz, R.I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297; R.M. Epand, H.J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28)。これらはジスルフィド架橋β−ヘアピンおよびβ−シートペプチド(例えばプロテグリン類[V.N. Kokryakov, S.S.L. Harwig, E.A. Panyutich, A.A. Shevchenko, G.M. Aleshina, O.V. Shamova, H.A. Korneva, R.I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236]、タキプレシン類[T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713]およびデフェンシン類[R.I. Lehrer, A.K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128]、両親媒性α−ヘリックスペプチド(例えばセクロピン類、デルマセプチン類、マガイニン類およびメリチン類[A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30])、ならびに他の直鎖およびループ構造ペプチドを含む。抗菌カチオン性ペプチドの作用機序は十分に理解されていないが、その主たる作用部位は微生物細胞膜である(H.W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352)。これらの薬物への暴露により、細胞膜は透過性化を受け、急速細胞死がこれに続く。しかしながら、例えば、受容体介在シグナル伝達が関与する、より複雑な作用機序は現在除外できていない(M. Wu, E. Maier, R. Benz, R.E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242)。
【０００７】
下記化合物において、特にいわゆるESKAPEの病原体（L.B. Rice, J. Infect. Dis. 2008, 197, 1079）のグラム陰性病原体に対して、抗グラム陰性菌活性を示す主鎖環状カチオン性ペプチド模倣体におけるβ−ヘアピン構造を安定化する戦略を導入する。これは、ペプチドループ主鎖をヘアピン形状に拘束する機能を有するヘアピン配列を鋳型に移植することを含む。さらにベータ鎖を連結することによりヘアピンの剛性がさらに高まり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
鋳型に結合したヘアピン模倣ペプチドは文献に記載されており(D. Obrecht, M. Altorfer, J.A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J.A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441)、コンビナトリアルおよび並行合成法を用いてβ−ヘアピンペプチド模倣体を製造することは可能になっている(L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J.A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112)。抗菌鋳型固定ペプチド模倣体およびその合成法は国際特許出願ＷＯ０２／０７０５４７Ａ１、ＷＯ２００４／０１８５０３Ａ１、ＷＯ２００７／０７９６０５Ａ２およびＷＯ２０１２／０１６５９５Ａ１に記載されているが、これらの分子はKlebsiella pneumoniaeおよび／またはAcinetobacter baumanniiおよび／またはEscherichia coliに対する高い効果を有する抗グラム陰性菌活性を示さない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は式(Ｉ)
【化１】
2017534599.tif 000002
［式中、
個々のエレメントＴまたはＰはカルボニル(Ｃ＝Ｏ)結合点から次エレメントの窒素(Ｎ)までいずれかの方向で結合し、
Ｔ1は４員または５員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｄ α−アミノ酸であり；
Ｔ2は５員もしくは６員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であるか；または１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であるか；または少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ１は、１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であるか；少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であるか；または１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ２は、１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であるか；または少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ３、Ｐ８およびＰ１０は独立して
１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ４は、１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であるか；少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であるか；または１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ5は、少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であるか；少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であるか；または１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ６は、Ｇｌｙであるか；または少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型塩基性ＤまたはＬ α−アミノ酸であり；
Ｐ７は、少なくとも１個のアミノ官能基を含む１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ９、Ｐ１１およびＰ１２は独立して
１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型Ｌ α−アミノ酸であり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、共有結合性相互作用（鎖間結合（interstrand linkage））により一体となってＰ２とＰ１１および／またはＰ４とＰ９とを連結している１つの側鎖にそれぞれ計１〜１２個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型の架橋ＤまたはＬ αアミノ酸を形成してもよく；
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ1が５員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｄ α−アミノ酸であるとき、Ｔ２は１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ α−アミノ酸であるか；１つの側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ α−アミノ酸であるか；または式ＡＡ１０ａで示されるＬ α−アミノ酸である。］
の新規β−ヘアピンペプチド模倣体またはその互変異性体もしくは回転異性体あるいはその塩または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００１０】
本発明の特定の態様は、一般式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで
Ｔ1は式
【化２】
2017534599.tif 000003
のＤ α−アミノ酸残基の一つであり、
Ｔ2は式
【化３】
2017534599.tif 000004
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ1は、式
【化４】
2017534599.tif 000005
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
【００１１】
Ｐ2は、式
【化５】
2017534599.tif 000006
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ３、Ｐ８およびＰ１０は独立して、式
【化６】
2017534599.tif 000007
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ４は、式
【化７】
2017534599.tif 000008
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ５は式
【化８】
2017534599.tif 000009
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ６は、Ｇｌｙ；または式
【化９】
2017534599.tif 000010
のＬまたはＤ α−アミノ酸残基であり、
【００１２】
Ｐ７は式
【化１０】
2017534599.tif 000011
のＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ９、Ｐ１１およびＰ１２は独立して、式
【化１１】
2017534599.tif 000012
のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり、
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結に基づいて式
【化１２】
2017534599.tif 000013
のいずれかの鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよく；
【００１３】
ＲAlkは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
Ｃ1-12−アルキル、Ｃ2-12−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルまたはＣ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルであり；
ＲArは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ4)nＲ19、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＲ19、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＲ19または−(ＣＨ2)nＮＲ14(ＣＨ2)mＲ19であり；
ＲAmは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＲ13)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18であり；
ＲAm１は２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ16であり；
ＲHetは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＲ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2Ｒ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2ＮＲ1Ｒ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＯＲ14、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＯＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ２７または−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ2ＣＯＮＲ15Ｒ16であり；
ＲOHは２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＨ、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＨ、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)nＮＲ1(ＣＨ2)mＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ1-8−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-8−アルケニル、ヒドロキシ−シクロアルキルまたはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｚは、２５個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯ（ＣＨ２）ｍ−；または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯＮＲ２（ＣＨ２）ｍ−であり；
【００１４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して
Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニルまたはアリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立して
Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＲ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23または−(ＣＨＲ1)nＯ(ＣＨＲ2)mＲ23であるか；または
Ｒ4とＲ2またはＲ5とＲ6は一体となって、
＝Ｏ、＝ＮＲ1、＝ＮＯＲ1、＝ＮＯＣＦ3または−(ＣＨＲ1)p−を形成してもよく；
Ｒ4とＲ5、Ｒ6とＲ7、Ｒ7とＲ8またはＲ6とＲ9は一体となって、
−(ＣＨＲ1)p−、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)nＮＲ1(ＣＨ2)m−を形成でき；
Ｒ9はＨ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)rＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＳＲ15、−(ＣＨＲ10)rＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)rＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23または−(ＣＨＲ1)rＯ(ＣＨＲ1)oＲ23であり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、
−(ＣＨＲ13)oＳＲ15、
−(ＣＨＲ13)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23であり；
Ｒ13はＨ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ1)oＯＲ15、−ＯＣＯＲ1、−(ＣＨＲ1)oＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＯＲ15、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2Ｒ15または−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16であり；
Ｒ14はＨ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨＲ1)oＯＲ15、−(ＣＨＲ1)oＳＲ15、−(ＣＨＲ1)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ1)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ1)oＣＯＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨＲ1)oＳＯ2Ｒ15であり；
【００１５】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は独立して
Ｈ、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、Ｃ1-6−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであるか；または
構造エレメント−ＮＲ15Ｒ16および−ＮＲ17Ｒ18は独立して
ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルを形成でき；
Ｒ19は式
【化１３】
2017534599.tif 000014
のいずれかのアリール基または式
【化１４】
2017534599.tif 000015
のいずれかの基であり、
【００１６】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ”およびＸ”'は独立して
−ＣＲ20またはＮであり；
Ｒ20およびＲ21は独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨ2)oＲ22、−(ＣＨ2)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−Ｏ(ＣＨ2)oＲ22、−(ＣＨ2)oＳＲ15、−(ＣＨ2)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨ2)oＳＯ2Ｒ14または−(ＣＨ2)oＣＯＲ15であり；
Ｒ22は式
【化１５】
2017534599.tif 000016
のアリール基であり、
Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、−（ＣＨ２）ｏＯＲ１５、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏＮＲ１Ｒ１５、−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ１５、−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ１Ｒ１５であり；
Ｒ２６はＨ、Ａｃ、Ｃ１−８−アルキルまたはアリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２７は−ＣＯ（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＲ１５であり；
ｎおよびｍは独立して０〜５の整数であり、ただし、ｎ＋ｍ≦６であり；
ｏは０〜４であり；ｐは２〜６であり；ｑは１〜６であり；ｒは１〜３である。
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ１が式ＡＡ１Ｄ、ＡＡ２Ｄ、またはＡＡ３ＤのいずれかのＤ αーアミノ酸残基であるとき、Ｔ2は式ＡＡ７、ＡＡ８またはＡＡ１０ａのいずれかのＬ αーアミノ酸残基である。
【００１７】
同じ数字ｘ(ｘ＝１〜２７)を付した基“Ｒx”は、具体的な式において各々独立して選択され、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００１８】
本明細書で使用する用語“アルキル”は単独でも組み合わせでも(すなわち“アリール−Ｃ1-6−アルキル”のような他の基の一部として)、飽和の、直鎖または分枝鎖炭化水素基を示し、場合により置換されていてよい。用語“Ｃx-y−アルキル”(ｘおよびｙの各々は整数である)はｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、上に定義したアルキル基をいう。例えばＣ1-6−アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基の代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。
【００１９】
用語“アルケニル”は、単独でも組み合わせでも、少なくとも１個または鎖長によって、４個までのオレフィン二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を示す。このようなアルケニル基は場合により置換されていてよく、二重結合毎にＥまたはＺ配置として独立して存在でき、これは本発明の一部である。用語“Ｃx-y−アルケニル”(ｘおよびｙの各々は整数である)はｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、上に定義したアルケニル基をいう。
【００２０】
用語“シクロアルキル”は、単独でも組み合わせでも、３〜１０個の炭素原子を有する飽和または一部不飽和の脂環基をいい、場合により置換されていてよい。本基の例はシクロヘキシル、ノルボロニル、デカリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、単独でも組み合わせでも、３〜９個の環炭素原子および窒素、酸素または硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または一部不飽和の単環または二環基をいう。本用語は、例えば、モルホリノ、ピペラジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、１,７−ジアザスピロ[４.４]ノナニルなどを含む。該ヘテロシクロアルキル環は場合により置換されていてよいはずである。
【００２２】
用語“アリール”は、単独でも組み合わせでも、フェニルまたはナフチルのような、１個または２個の６員環を含む芳香族炭素環式炭化水素基をいい、これは場合によりＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)2、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、フェニルまたはフェノキシのような３個までの置換基で置換されていてよい。
【００２３】
用語“ヘテロアリール”は、単独でも組み合わせでも、１個または２個の５員および／または６員環を含み、少なくともその１個はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環基をいい、ヘテロアリール基またはその互変異性形態は任意の適切な原子により結合していてよい。該ヘテロアリール環は、例えば、上で“アリール”について示したとおり、場合により置換されていてよい。
【００２４】
ここで使用する用語“アリール−Ｃx-y−アルキル”は上に定義したアリール基で置換されている、上に定義したＣx-y−アルキル基をいう。アリール−Ｃx-y−アルキル基の代表例はベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
ここで使用する用語“ヘテロアリール−Ｃx-y−アルキル”は上に定義したヘテロアリール基で置換されている、上に定義したＣx-y−アルキル基をいう。ヘテロアリール−Ｃx-y−アルキル基の例はピリジン−３−イルメチル、(１Ｈ−ピロール−２−イル)エチルなどを含む。
【００２６】
ここで使用する用語“アリール−シクロアルキル”は上に定義したアリール基で置換されたまたはそれと縮環した、上に定義したシクロアルキル基をいう。アリール−シクロアルキル基の例はフェニルシクロペンチル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
ここで使用する用語“アリール−ヘテロシクロアルキル”は上に定義したアリール基で置換された、上に定義したヘテロシクロアルキル基をいう。アリール−ヘテロシクロアルキル基の例はインドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
ここで使用する用語“ヘテロアリール−シクロアルキル”は上に定義したヘテロアリール基で置換されたまたはそれと縮環した、上に定義したシクロアルキル基をいう。ヘテロアリール−シクロアルキル基の例は５,６,７,８−テトラヒドロキノリニルなどを含むが、これに限定されない。
【００２９】
ここで使用する用語“ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル”は上に定義したヘテロアリール基で置換されたまたはそれと縮環した、上に定義したヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル基の例は４−(チアゾール−２−イル)ピペラジニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
ここで使用する用語“シクロアルキル−アリール”、“ヘテロシクロアルキル−アリール”、“シクロアルキル−ヘテロアリール”および“ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール”は逆方向に結合している以外、上に定義した用語“アリール−シクロアルキル”、“アリール−ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロアリール−シクロアルキル”および“ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル”に準じて定義され、例えば４−(チアゾール−２−イル)ピペラジニルの代わりに、本用語は２−(ピペラジン−１−イル)チアゾリルをいうなどである。
【００３１】
用語“ヒドロキシ”、“アルコキシ”および“アリールオキシ”は、単独でも組み合わせでも、それぞれ−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アリールをいい、ここで、アルキル基またはアリール基は上に定義したとおりである。用語“Ｃx-y−アルコキシ”(ｘおよびｙの各々は整数である)は酸素原子に結合した、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、先に定義した−Ｏ−アルキル基をいう。アルコキシ基の代表例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。アリールオキシの例は例えばフェノキシを含む。誤解を避けるため、例えば用語“ヒドロキシ−Ｃ1-8−アルキル”はとりわけ、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルブチルのような基をいう。
【００３２】
用語“場合により置換されていてよい”は、一般に、Ｃx-y−アルキル、Ｃx-y−アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃx-y−アルコキシおよびアリールオキシのような、しかし、これらに限定されない基が、アミノ(−ＮＨ2)、ジメチルアミノ、ニトロ(−ＮＯ2)、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ＣＦ3、シアノ(−ＣＮ)、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、オキソ(＝Ｏ)、カルボキシ、カルボキサミド、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートから独立して選択される１個以上の置換基で置換され得ることを意味することを意図する。
【００３３】
本発明の文脈において、用語“天然型または非天然型α−アミノ酸”は典型的にタンパク質構成アミノ酸類(例は下記)、その天然または半合成誘導体のようなあらゆる天然α−アミノ酸ならびに純粋に合成起源のα−アミノ酸類を含む。本用語は、同様に、アミノ酸のα−窒素で、アセチル化またはアルキル化、例えばメチル化またはベンジル化のような、しかし、これらに限定されない、場合により置換されていてよいα−アミノ酸類を含む。
【００３４】
用語“脂肪族α−アミノ酸”はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ｎ−オクチルグリシンなどのような、しかし、これらに限定されない、脂肪族側鎖を有するα−アミノ酸類をいう。
【００３５】
用語“芳香族α−アミノ酸”はフェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、Ｏ−メチル−チロシン、４−トリフルオロメチル−フェニルアラニン、３,４−ジクロロ−ホモフェニルアラニンなどのような、しかし、これらに限定されない、芳香族またはヘテロ芳香族基を含む側鎖を有する、α−アミノ酸類をいう。
【００３６】
用語“塩基性α−アミノ酸”はリシン、オルニチンなどおよびさらに置換されたその誘導体のような、しかし、これらに限定されない、少なくとも１個のアミノ基を含む側鎖を有する、α−アミノ酸類をいう。前記アミノ基はアルギニン、ホモアルギニンなどおよびさらに置換されたその誘導体のような、しかし、これらに限定されないα−アミノ酸類を形成するためにアミジノ基でまたはジアミノメチリデン基で置換されていてよい。
【００３７】
「架橋α−アミノ酸」とは、システイン、ホモシステイン等が挙げられるがこれに限定されない、共有結合により第２のα−アミノ酸と架橋を形成することが可能な官能基を含んでなる側鎖を有するα−アミノ酸を意味する。
【００３８】
用語“アルコール性α−アミノ酸”はセリン、スレオニンなどのような、しかし、これらに限定されないアルコール性またはチオアルコール性基、すなわちヒドロキシまたはスルフヒドリル官能基を含む側鎖を有する、α−アミノ酸類をいう。
【００３９】
誤解を避けるため、α−アミノ酸の文脈での用語“１つの側鎖に”はアミノ酸のα−炭素が、カルボニル(Ｃ＝Ｏ)および窒素(Ｎ)の(鎖内)基とならびに１個の水素(Ｈ)および、例えば上記のような１個の可変側鎖と共有結合している、構造をいう。“１つの側鎖に”は、同様に、プロリン、ピペコリン酸などのような、しかし、これらに限定されないα−アミノ原子を含むヘテロ環式構造をいう。
【００４０】
誤解を避けるため、用語“ヘテロ原子”は炭素または水素ではないあらゆる原子をいう。
【００４１】
記号ＬおよびＤは各々、α−アミノ酸のα位での立体化学をいい、ＩＵＰＡＣのフィッシャー・ロザノフ規則にしたがって使用される。
本発明のペプチド模倣体はまた、キラル中心の具体的立体化学が記載中に特定されていないならば、式(Ｉ)の化合物のジアステレオマー(例えばエピマー)でもあり得る。これらの立体異性体はキラル出発物質の適当な異性体(例えばエピマー／エナンチオマー)を使用する、下記方法の修飾により製造できる。上記において立体化学が不明瞭であるとき、各単エピマーは本発明の一部であり、両者の混合物も同様である。
【００４２】
本発明のさらなる態様はまた、１個以上の原子が、自然に通常見られる原子質量数または質量と異なる原子質量数または質量を有する原子で置き換えられている以外、式(Ｉ)の化合物と同一の化合物、例えば2Ｈ(Ｄ)、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、127Ｉなどに富む化合物も含み得る。これらの同位体アナログおよびその医薬塩類および製剤は、例えば、インビボ半減期の微細調整が最適化投与計画につながり得る、しかし、これに限定されない、治療および／または診断に有用な薬剤と見なされる。
【００４３】
本発明のさらなる特定の態様は、一般式（Ｉ）の誘導体またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、具体的に
Ｔ１は、Ｄ α−アミノ酸残基ＡＡ１Ｄ、ＡＡ１２Ｄ、ＡＡ７Ｄ、ＡＡ８Ｄ、ＡＡ１０ＤまたはＡＡ１１Ｄであり；
Ｔ２は式ＡＡ１、ＡＡ７、ＡＡ８またはＡＡ１０ａのいずれかのＬ α−アミノ酸残基である。
【００４４】
本発明の別の特定の態様は、一般式(Ｉ)の誘導体またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、具体的に
Ｐ1は式ＡＡ７；またはＡＡ８のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ２は式ＡＡ８；またはＡＡ１０のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ５は式ＡＡ１０；またはＡＡ１１のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ６はＧｌｙ；または式ＡＡ１０のＤまたはＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ９は式ＡＡ７；ＡＡ８；ＡＡ１０；またはＡＡ１１のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ1１は式ＡＡ７；ＡＡ９；ＡＡ１０；またはＡＡ１１のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ1２は式ＡＡ７；ＡＡ８；ＡＡ１０；またはＡＡ１１のいずれかのＬ α−アミノ酸残基であり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、式ＡＡ１３；またはＡＡ１３Ｄのいずれかの鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよい。
【００４５】
本発明のさらなる特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１はＤＰｒｏ；ＤＡｚｔ；またはＤＴｉｃであり；
Ｔ２はＰｒｏ；Ｐｉｃ；Ｏｉｃ；Ｔｉｃ；Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；ＮＭｅＡｌａ；ＮＭｅＡｂｕ；ＮＭｅＬｅｕ；ＮＭｅＩｌｅ；ＮＭｅＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１は、Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｎｌｅ；Ｃｐａ；Ｃｐｇ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２は、Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ３は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ４は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｓｅｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｓｅｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ６は、Ｇｌｙ；Ｄａｂ；ＤＤａｂ；Ｄａｐ；ＤＤａｐ；Ｏｒｎ；ＤＯｒｎ；Ｌｙｓ；ＤＬｙｓ；Ａｒｇ；またはＤＡｒｇであり；
Ｐ７は、Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；Ｐｈｇ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；またはＡｌａであり；
Ｐ９は、Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｈｓｅ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌ；Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；ＧｌｕまたはｈＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐ；ＤａｂまたはＯｒｎの側鎖と、Ｄａｐ；ＤａｂまたはＯｒｎの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよく；
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ１がＤＰｒｏまたはＤＴｉｃであるとき、Ｔ２はＡｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；ＮＭｅＡｌａ；ＮＭｅＡｂｕ；ＮＭｅＬｅｕ；ＮＭｅＩｌｅ；ＮＭｅＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；ＯｒｎまたはＬｙｓである。
【００４６】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１はＤＰｒｏ；またはＤＡｚｔであり；
Ｔ２はＰｒｏ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１はＬｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｃｐａ；Ｃｐｇ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２はＴｙｒ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；またはＬｙｓであり；
Ｐ３はＶａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；またはＴｙｒであり；
Ｐ４はＡｌａ；Ｖａｌ；Ｄａｂ；Ａｒｇ；Ａｓｎ；またはＴｈｒであり；
Ｐ５はＯｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＴｈｒであり；
Ｐ６はＧｌｙ；Ｄａｂ；またはＤＤａｂであり；
Ｐ７はＤａｂであり；
Ｐ８はＴｒｐ；Ｐｈｅ；またはＬｅｕであり；
Ｐ９はＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ１０はＶａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；またはＴｙｒであり；
Ｐ１１はＡｌａ；Ｖａｌ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１２はＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｄａｂ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；またはＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐ；またはＤａｂの側鎖と、Ｄａｐ；またはＤａｂの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよく；
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ１がＤＰｒｏであるとき、Ｔ２はＡｌａ；Ｌｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；ＯｒｎまたはＬｙｓである。
【００４７】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１はＤＰｒｏ；またはＤＡｚｔであり；
Ｔ２はＰｒｏ；Ｌｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１はＬｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２はＤａｂ；Ｄａｐ；またはＬｙｓであり；
Ｐ３はＴｙｒであり；
Ｐ４はＡｌａ；Ｄａｂ；またはＡｒｇであり；
Ｐ５はＯｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＴｈｒであり；
Ｐ６はＤａｂ；またはＤＤａｂであり；
Ｐ７はＤａｂであり；
Ｐ８はＴｒｐ；またはＬｅｕであり；
Ｐ９はＡｌａ；またはＤａｂであり；
Ｐ１０はＶａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；またはＰｈｇであり；
Ｐ１１はＡｌａ；Ｓｅｒ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｐ；ＤａｂまたはＬｙｓであり；
Ｐ１２はＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；またはＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐの側鎖と、Ｄａｐの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成してもよく；
但し、鎖間結合を形成せず、且つＴ１がＤＰｒｏであるとき、Ｔ２はＬｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；ＯｒｎまたはＬｙｓである。
【００４８】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１はＤＰｒｏ；ＤＡｚｔ；またはＤＴｉｃであり；
Ｔ２はＰｒｏ；Ｐｉｃ；Ｏｉｃ；Ｔｉｃ；Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；ＮＭｅＡｌａ；ＮＭｅＡｂｕ；ＮＭｅＬｅｕ；ＮＭｅＩｌｅ；ＮＭｅＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１はＡｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｎｌｅ；Ｃｐａ；Ｃｐｇ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２はＴｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ３はＶａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ４はＡｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｓｅｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ５はＯｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｓｅｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ６はＧｌｙ；Ｄａｂ；ＤＤａｂ；Ｄａｐ；ＤＤａｐ；Ｏｒｎ；ＤＯｒｎ；Ｌｙｓ；ＤＬｙｓ；Ａｒｇ；またはＤＡｒｇであり；
Ｐ７はＤａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；Ｐｈｇ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；またはＡｌａであり；
Ｐ９は、Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｈｓｅ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌ；Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；ＧｌｕまたはｈＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐ；ＤａｂまたはＯｒｎの側鎖と、Ｄａｐ；ＤａｂまたはＯｒｎの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成する。
【００４９】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１は、ＤＰｒｏ；またはＤＡｚｔであり；
Ｔ２は、Ｐｒｏ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１は、Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｃｐａ；Ｃｐｇ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２は、Ｔｙｒ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；またはＬｙｓであり；
Ｐ３は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；またはＴｙｒであり；
Ｐ４は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ｄａｂ；Ａｒｇ；Ａｓｎ；またはＴｈｒであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＴｈｒであり；
Ｐ６は、Ｇｌｙ；Ｄａｂ；またはＤＤａｂであり；
Ｐ７は、Ｄａｂであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐ；Ｐｈｅ；またはＬｅｕであり；
Ｐ９は、Ａｌａ；Ｔｙｒ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；またはＴｙｒであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｄａｂ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；またはＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐ；またはＤａｂの側鎖と、Ｄａｐ；またはＤａｂの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成する。
【００５０】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１は、ＤＰｒｏ；またはＤＡｚｔであり；
Ｔ２は、Ｐｒｏ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１は、Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２は、Ｄａｂ；Ｄａｐ；またはＬｙｓであり；
Ｐ３は、Ｔｙｒであり；
Ｐ４は、Ａｌａ；Ｄａｂ；またはＡｒｇであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＴｈｒであり；
Ｐ６は、Ｄａｂ；またはＤＤａｂであり；
Ｐ７は、Ｄａｂであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐ；またはＬｅｕであり；
Ｐ９は、Ａｌａ；またはＤａｂであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；またはＰｈｇであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；Ｓｅｒ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｐ；Ｄａｂ，またはＬｙｓであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；またはＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐの側鎖と、Ｄａｐの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成する。
【００５１】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１は、ＤＰｒｏ；ＤＡｚｔ；またはＤＴｉｃであり；
Ｔ２は、Ｐｒｏ；Ｐｉｃ；Ｏｉｃ；Ｔｉｃ；Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；ＮＭｅＡｌａ；ＮＭｅＡｂｕ；ＮＭｅＬｅｕ；ＮＭｅＩｌｅ；ＮＭｅＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１は、Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｎｌｅ；Ｃｐａ；Ｃｐｇ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２は、Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ３は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ４は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｓｅｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｓｅｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ６は、Ｇｌｙ；Ｄａｂ；ＤＤａｂ；Ｄａｐ；ＤＤａｐ；Ｏｒｎ；ＤＯｒｎ；Ｌｙｓ；ＤＬｙｓ；Ａｒｇ；またはＤＡｒｇであり；
Ｐ７は、Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；Ｐｈｇ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；またはＡｌａであり；
Ｐ９は、Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｈｓｅ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌ；Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；Ａｒｇ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
但し、Ｔ１がＤＰｒｏ；またはＤＴｉｃであるとき、Ｔ２はＡｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；ＮＭｅＡｌａ；ＮＭｅＡｂｕ；ＮＭｅＬｅｕ；ＮＭｅＩｌｅ；ＮＭｅＶａｌ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓである。
【００５２】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１は、ＤＰｒｏ；またはＤＡｚｔであり；
Ｔ２は、Ｐｒｏ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１は、Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｌｅ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２は、Ｔｙｒ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；またはＬｙｓであり；
Ｐ３は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；またはＴｙｒであり；
Ｐ４は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ｄａｂ；Ａｒｇ；Ａｓｎ；またはＴｈｒであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＴｈｒであり；
Ｐ６は、Ｇｌｙ；Ｄａｂ；またはＤＤａｂであり；
Ｐ７は、Ｄａｂであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐ；Ｐｈｅ；またはＬｅｕであり；
Ｐ９は、Ａｌａ；Ｔｙｒ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；またはＴｙｒであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｄａｂ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
但し、Ｔ１がＤＰｒｏであるとき、Ｔ２はＡｌａ；Ｌｅｕ；ＮＭｅＡｌａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓである。
【００５３】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１は、ＤＰｒｏ；またはＤＡｚｔであり；
Ｔ２は、Ｐｒｏ；Ｌｅｕ；Ｔｙｒ；またはＰｈｅであり；
Ｐ１は、Ｖａｌ；またはＰｈｅであり；
Ｐ２は、Ｄａｐであり；
Ｐ３は、Ｔｙｒであり；
Ｐ４は、Ｄａｂであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；またはＤａｐであり；
Ｐ６は、ＤＤａｂであり；
Ｐ７は、Ｄａｂであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐであり；
Ｐ９は、Ｄａｂであり；
Ｐ１０は、ｔＢｕＧｌｙであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；またはＳｅｒであり；
Ｐ１２は、Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
但し、Ｔ１がＤＰｒｏであるとき、Ｔ２はＬｅｕ；Ｔｙｒ；またはＰｈｅである。
【００５４】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１は、ＤＰｒｏ；ＤＡｚｔ；またはＤＴｉｃであり；
Ｔ２は、Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１は、Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｎｌｅ；Ｃｐａ；Ｃｐｇ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２は、Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ３は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ４は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｓｅｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；Ｄａｐ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ６は、Ｄａｂ；ＤＤａｂ；Ｄａｐ；ＤＤａｐ；Ｏｒｎ；ＤＯｒｎ；Ｌｙｓ；ＤＬｙｓ；Ａｒｇ；またはＤＡｒｇであり；
Ｐ７は、Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；Ｌｙｓ；またはＡｒｇであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐ；Ｐｈｅ；Ｔｙｒ；Ｐｈｇ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；またはＡｌａであり；
Ｐ９は、Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ａｌａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｖａ；Ａｂｕ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；Ｔｙｒ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｈｓｅ；Ａｓｎ；Ｇｌｎ；Ａｓｐ；またはＧｌｕであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌ；Ａｌａ；Ａｂｕ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｐｈｅ；Ｔｒｐ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；またはＨｓｅであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；Ｇｌｕ；またはｈＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＯｒｎの側鎖と、Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＯｒｎの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成する。
【００５５】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１は、ＤＰｒｏ；またはＤＡｚｔであり；
Ｔ２は、Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１は、Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｖａｌ；Ｃｐａ；Ｃｐｇ；Ｐｈｅ；またはＴｒｐであり；
Ｐ２は、Ｔｙｒであり；
Ｐ３は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；またはＴｙｒであり；
Ｐ４は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ａｓｎ；またはＴｈｒであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；Ｄａｐ；またはＤａｂであり；
Ｐ６は、Ｄａｂ；またはＤＤａｂであり；
Ｐ７は、Ｄａｂであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐ；Ｐｈｅ；またはＬｅｕであり；
Ｐ９は、Ａｌａ；Ｔｙｒ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌ；ｔＢｕＧｌｙ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；またはＴｙｒであり；
Ｐ１１は、Ａｌａ；Ｖａｌ；Ｓｅｒ；Ｔｈｒ；Ａｓｐ；またはＧｌｕであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌ；Ｔｙｒ；Ｈｉｓ；Ｓｅｒ；またはＴｈｒであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となっておよび／またはＰ４とＰ９は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖と、ＣｙｓまたはＨｃｙの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
Ｄａｐ；Ｄａｂ；またはＬｙｓの側鎖とＡｓｐ；またはＧｌｕの側鎖とのラクタム結合による連結；あるいは
Ｄａｐ；またはＤａｂの側鎖と、Ｄａｐ；またはＤａｂの側鎖との尿素結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成する。
【００５６】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ１は、ＤＰｒｏであり；
Ｔ２は、Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｏｒｎ；またはＬｙｓであり；
Ｐ１は、Ｌｅｕであり；
Ｐ３は、Ｔｙｒであり；
Ｐ４は、Ａｌａであり；
Ｐ５は、Ｏｒｎ；またはＤａｂであり；
Ｐ６は、Ｄａｂ；またはＤＤａｂであり；
Ｐ７は、Ｄａｂであり；
Ｐ８は、Ｔｒｐであり；
Ｐ９は、Ａｌａであり；
Ｐ１０は、Ｖａｌであり；
Ｐ１２は、Ｖａｌであり；
Ｐ２とＰ１１は一体となって、以下の２つのＬ−またはＤ−αアミノ酸残基の連結：
Ｃｙｓの側鎖と、Ｃｙｓの側鎖とのジスルフィド結合による連結；
に基づいて鎖間結合ビス（アミノ酸）構造を形成する。
【００５７】
一般に受け入れられている慣例に対応するアミノ酸類の略語の一覧を下に示し、該アミノ酸類またはその残基は本発明の目的で適切であり、本明細書において言及する。
アミノ酸類のこの具体的規定にも関わらず、同様に構造的および物理化学的特性を模倣するこれらのアミノ酸類の誘導体が、類似の生物学的活性を有する機能的アナログを生じ、それゆえになお本発明の要旨の一部を構成し得ることは当業者には明らかであることは注意すべきである。
【００５８】
Ala    Ｌ−アラニン
Arg    Ｌ−アルギニン
Asn    Ｌ−アスパラギン
Asp    Ｌ−アスパラギン酸
Cit    Ｌ−シトルリン
Cys    Ｌ−システイン
Gln    Ｌ−グルタミン
Glu    Ｌ−グルタミン酸
Gly    グリシン
His    L-ヒスチジン
Ile    L-イソロイシン
Leu    L-ロイシン
Lys    L-リシン
Met    L-メチオニン
Orn    L-オルニチン
Phe    L-フェニルアラニン
Pro    L-プロリン
Ser    L-セリン
Thr    L-スレオニン
Trp    L-トリプトファン
Tyr    L-チロシン
Val    L-バリン
【００５９】
Abu    (S)-2-アミノブタン酸
Agp    (S)-2-アミノ-3-グアニジノプロパン酸
Ala(tBu)    (S)-2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸
Ala(4ブトキシPhUr)    (S)-2-アミノ-3-(3-(4-ブトキシフェニル)ウレイド)プロパン酸
Ala(cHex)    (S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸
Ala(cPr)    (S)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸
Ala(iPrUr)    (S)-2-アミノ-3-(3-イソプロピルウレイド)プロパン酸
Ala(2ClPhUr)    (S)-2-アミノ-3-(3-(2-クロロフェニル)ウレイド)プロパン酸
Ala(4ClPhUr)    (S)-2-アミノ-3-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)プロパン酸
Ala(2フリル)    (S)-2-アミノ-3-(フラン-2-イル)プロパン酸
Ala(3フリル)    (S)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)プロパン酸
Ala(1Im)    (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン酸
Ala(2Im)    (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸
Ala(Ppz)    (S)-2-アミノ-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸
Ala(cPr)    (S)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸
Ala(ピラジニル)    (S)-2-アミノ-3-(ピラジン-2-イル)プロパン酸
Ala(1ピラゾリル)    (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
Ala(3ピラゾリル)    (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸
Ala(2ピリミジン)    (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸
Ala(4ピリミジン)    (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-4-イル)プロパン酸
Ala(5ピリミジン)    (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-5-イル)プロパン酸
Ala(3PyrMeUr)    (S)-2-アミノ-3-(3-(ピリジン-3-イルメチル)ウレイド)プロパン酸
Ala(2Quin)    (S)-2-アミノ-3-(キノリン-2-イル)プロパン酸
Ala(3Quin)    (S)-2-アミノ-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸
Ala(4Quin)    (S)-2-アミノ-3-(キノリン−４−イル)プロパン酸
Alb    (S)-2-アミノ-3-ウレイドプロパン酸
tBuGly    (S)-2-アミノ−３，３−ジメチルブタン酸
Bbta    (S)-2-アミノ-3-(１−ベンゾチオフェン-3-イル)プロパン酸
Bip    (S)-2-アミノ-3-(4-ビフェニリル)プロパン酸
Cha    (S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸
Chg    (S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル酢酸
Cpa    (S)-2-アミノ-3-シクロペンチルプロパン酸
Cpg    (S)-2-アミノ-2-シクロペンチル酢酸
【００６０】
Dab    (S)-2,4-ジアミノブタン酸
Dab(Ac)    (S)-4-アセトアミド-2-アミノブタン酸
Dab(cPr)    (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(iPr)    (S)-2-アミノ-4-(イソプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(2PyrMe)  (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン酸
Dap    (S)-2,3-ジアミノプロパン酸
Dap(Ac)    (S)-3-アセトアミド-2-アミノプロパン酸
Dap(AcThr)    (S)-3-((2S,3R)-2-アセトアミド-3-ヒドロキシブタンアミド)-2-アミノプロパン酸
Dap(cPr)    (S)-2-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)プロパン酸
Dap(iPr)    (S)-2-アミノ-3-(イソプロピルアミノ)プロパン酸
Dap(MeSO2)    (S)-2-アミノ-3-(メチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(2,3-OHプロピオニル)    (2S)-2-アミノ-3-(2,3-ジヒドロキシプロパンアミド)プロパン酸
Dap(Thr)    (S)-2-アミノ-3-((2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタンアミド)-プロパン酸
Gly(cPr)    (S)-2-アミノ-2-シクロプロピル酢酸
hAla(1Im)    (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-ブタン酸
hAla(2Im)    (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)-ブタン酸
hArg    (S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサン酸
hCha    (S)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタン酸
hCys, hCy    (S)-2-アミノ-4-メルカプトブタン酸
hHis    (S)-2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ブタン酸
hLeu    (S)-2-アミノ-5-メチルヘキサン酸
hLys    (S)-2,7-ジアミノヘプタン酸
h2Pal    (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)-ブタン酸
h3Pal    (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-3-イル)-ブタン酸
h4Pal    (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)-ブタン酸
hSer, Hse    (S)-2-アミノ-4-ヒドロキシブタン酸
hTrp    (S)-2-アミノ-4-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸
hTyr    (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸
【００６１】
His(Me)    (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
His(Bn)    (S)-2-アミノ-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
Lys(Bz)    (S)-2-アミノ-6-ベンズアミドヘキサン酸
Lys(Me)    (S)-2-アミノ-6-(メチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Nic)    (S)-2-アミノ-6-(ニコチンアミド)ヘキサン酸
Met(O2)    (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホニル)ブタン酸
1Nal    (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-1-イルプロパン酸
2Nal    (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-2-イルプロパン酸
Nle    (S)-2-アミノ-ヘキサン酸
Nle(6OBn)    (S)-2-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ヘキサン酸
NMeGly    N-メチルグリシン
NMeAla    L-N-メチルアラニン
NMeAbu    N-メチル-(S)-2-アミノブタン酸
NMeVal    L-N-メチルバリン
NMeLeu    L-N-メチルロイシン
NMeIle    L-N-メチルイソロイシン
Nva    (S)-2-アミノペンタン酸
OctG    (S)-2-アミノデカン酸
Oic    (2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドールe-2-カルボン酸
Orn(Ac)    (S)-5-アセトアミド-2-アミノペンタン酸
Orn(cPr)    (S)-2-アミノ-5-(シクロプロピルアミノ)ペンタン酸
Orn(iPr)    (S)-2-アミノ-5-(イソプロピルアミノ)ペンタン酸
【００６２】
2Pal    (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル) プロピオン酸
3Pal    (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロピオン酸
4Pal    (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸
Phe(2Cl)    (S)-2-アミノ-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3Cl)    (S)-2-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(4Cl)    (S)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3,4Cl2)    (S)-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸
Phe(2F)    (S)-2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3F)    (S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(4F)    (S)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3,4F2)    (S)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3CN)    (S)-2-アミノ-3-(3-シアノフェニル)プロパン酸
Phe(4CN)    (S)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸
Phe(2CF3)    (S)-2-アミノ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(3CF3)    (S)-2-アミノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(4CF3)    (S)-2-アミノ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(3,4(CF3)2)  (S)-2-アミノ-3-(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(4COOMe)  (S)-2-アミノ-3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパン酸
Phe(4NH2)    (S)-2-アミノ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸
Phe(3OH)    (S)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
Phg    (S)-2-アミノ-2-フェニル酢酸
Pic    (S)-ピペリジン-2-カルボン酸
Pip    4-アミノピペリジン-4-カルボン酸
Pro((4R)NH2)    (2S,4R)-4-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4S)NH2)    (2S,4S)-4-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro((3R)OH)    (2S,3R)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro((3S)OH)    (2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4R)OH)    (2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4S)OH)    (2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4R)OBn)  (2S,4R)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4S)OBn)    (2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Sar；NMeGly    N-メチルグリシン
Ser(Bn)    (S)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン酸
Ser(Me)    (S)-2-アミノ-3-メトキシ-プロパン酸
【００６３】
Thi    (S)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-イル)プロパン酸
alloThr    (2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸
Thr(Bn)    (2S,3R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)ブタン酸
Thr(Me)    (2S,3R)-2-アミノ-3-(メチルオキシ)ブタン酸
Thz    (R)-チアゾリジン-4-カルボン酸
Thz(5,5Me2)    (R)-2,2-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸
Tic    (S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tic(7OH)    (S)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Trp(7Aza)    (S)-2-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸
Trp(5Br)    (S)-2-アミノ-3-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Br)    (S)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6CF3)    (S)-2-アミノ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5Cl)    (S)-2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Cl)    (S)-2-アミノ-3-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5,6Cl)    (S)-2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5OH)    (S)-2-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Tyr(Bn)    (S)-2-アミノ-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸
Tyr(Me)    (S)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸
Tyr(Ph)    (S)-2-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)プロパン酸 
Tyr(4OHPh)    (S)-2-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]プロパン酸
Tyr(3F)    (S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
Tza    (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸
【００６４】
Ｄ−異性体の略表記、例えばDＬｙｓは、上記の適当なアミノ酸の２位でのエピマーに対応する。アミノ酸類の一般的な記載、例えば対応するα−エピマーとしてＡＡ１Dを有するＡＡ１にも同様のことが当てはまる。
【００６５】
本発明の好ましい態様において、Ｐ２とＰ１１との間にジスルフィド架橋、ラクタム架橋または尿素架橋を有する一般式（Ｉ）のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、以下からなる群：
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-Dab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Lys-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Orn-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dap-）；
シクロ（-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Leu-Dab-Val-Cys-Tyr-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Thr-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-NMeAla-）；
シクロ（-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Tyr-）；
シクロ（-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Thr-DAzt-Pro-）；
シクロ（-Phe-Dab-Tyr-Arg-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Trp-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Trp-Dab-Tyr-Dab-Dab-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAzt-Pro-）；
シクロ（-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-Phg-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Dab-Tyr-Dab-Thr-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-His-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-DCys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-DCys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Hcy-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Pro-）；
シクロ（-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-）；
またはその薬学的に許容される塩から選択される；および／または
以下からなる一般式（Ｉ）のβ−ヘアピンペプチド模倣体の群：
シクロ（-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-DAzt-Pro-）；
シクロ（-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Leu-）；
シクロ（-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Phe-）；
シクロ（-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Tyr-）；
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００６６】
本発明の他の好ましい態様において、Ｐ２とＰ１１との間にジスルフィド架橋を有する一般式（Ｉ）のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、以下からなる群：
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-Dab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Lys-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Orn-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-）；
シクロ（-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dap-）；
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【００６７】
本発明によって、これらのβ−ヘアピンペプチド模倣体は
（ａ）適切に官能化された固体支持体と、所望の最終生成物において、上に定義したＴ１もしくはＴ２またはＰ１〜Ｐ１２の位置であるところのアミノ酸の適切にＮ−保護された誘導体とをカップリングし；該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は同様に適切に保護されており；
（ｂ）工程（ａ）で得た生成物からＮ−保護基を脱離し；
（ｃ）こうして得た生成物と、所望の最終生成物において式（Ｉ）の−ＣＯＯＨから−ＮＨ２の向きが反時計回りまたは時計回りで次に来るエレメント（ＴまたはＰ）の位置であるところのアミノ酸の適切にＮ−保護された誘導体とをカップリングし；該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は同様に適切に保護されており；
（ｄ）こうして得た生成物からＮ−保護基を脱離し；
（ｅ）工程（ｃ）および（ｄ）を、全アミノ酸残基が導入されるまで繰り返し；
（ｆ）所望により、分子に存在する１個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し；
（ｇ）こうして得た生成物を固体支持体から脱離させ；
（ｈ）固体支持体から開裂した生成物を環化し；
（ｉ）所望により、分子に存在する１個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し；
（ｊ）アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および、所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を脱離し；
（ｋ）所望により、分子に存在する１個以上の反応基のさらなる化学的変換を実行し；
（ｌ）所望により、アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を脱離し；
（ｍ）所望により、こうして得た生成物を薬学的に許容される塩に変換するかまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を、対応する遊離の式（Ｉ）の化合物にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法により製造できる。
【００６８】
上に定義する化合物のエナンチオマーもまた本発明の一部を構成する。これらのエナンチオマーを、全キラル出発物質のエナンチオマーを使用する、上記方法の修飾により製造できる。
【００６９】
本発明の方法は有利に本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体のライブラリーを製造するための並行アレイ合成として実行することができる。このような並行合成は二量体および重合体副生成物の形成を最小化しながら、多数の（通常１２〜５７６、典型的に９６の）上記化合物のアレイを、中程度から高度の収率でかつ規定された純度で得ることを可能にする。官能化固体支持体（すなわち固体支持体とリンカー分子）の適切な選択および環化の位置は、その結果、重要な役割を演ずる。
【００７０】
官能化固体支持体は便利に好ましくは１〜５％のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン、ポリエチレングリコールスペーサーで被覆したポリスチレン(TentagelTM)およびポリアクリルアミド樹脂に由来する(D. Obrecht, J. M. Villalgordo, “Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998も参照のこと)。
【００７１】
固体支持体はリンカー、すなわち一端に固体支持体の結合のための固定基を他端に更なる化学的変換および開裂法のために使用される選択的に開裂可能な官能基を含む二機能性スペーサー分子により官能化される。本発明の目的で次の２タイプのリンカーが使用される。
【００７２】
タイプ１リンカーは酸性条件下でアミド基を遊離するために設計される(H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790)。この種のリンカーはアミノ酸類のカルボキシル基のアミドを形成する；このようなリンカー構造により官能化される樹脂の例は４−[(((２,４−ジメトキシフェニル)Ｆｍｏｃ−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ＰＳ樹脂、４−[(((２,４−ジメトキシフェニル)Ｆｍｏｃ−アミノメチル)フェノキシ−アセトアミド)アミノメチル]−４−メチル−ベンズヒドリルアミンＰＳ樹脂(Rink amide MBHA PS Resin)および４−[(((２,４−ジメトキシ−フェニル)Ｆｍｏｃ−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミンＰＳ−樹脂(Rink amide BHA PS resin)を含む。好ましくは、支持体は、最も好ましくは１〜５％のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンに由来し、４−(((２,４−ジメトキシ−フェニル)Ｆｍｏｃ−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)リンカーにより官能化する。
【００７３】
タイプ２リンカーは酸性条件下でカルボキシル基を最終的に遊離するために設計する。この種のリンカーはアミノ酸類のカルボキシル基と酸不安定エステル類、通常酸不安定ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステル類を形成し；このようなリンカー構造の例は２−メトキシ−４−ヒドロキシメチルフェノキシ(SasrinTMリンカー)、４−(２,４−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ(Rinkリンカー)、４−(４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび２−クロロトリチルを含む。好ましくは、支持体は、最も好ましくは１〜５％のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンに由来し、２−クロロトリチルリンカーにより官能化する。
【００７４】
並行アレイ合成として実施するとき、本発明の方法は下記のとおりに有利に実施できるが、１個の本発明の化合物を合成することが望ましい場合に、このような方法をどのように修飾すべきであるかは当業者には直ちに明白となる。
【００７５】
並行法により合成すべき化合物の総数に等しい数(通常１２〜５７６、典型的に９６)の反応容器に、２５〜１０００mg、好ましくは６０mgの適当な官能化固体支持体、好ましくは１〜５％架橋ポリスチレンまたはTentagel樹脂を入れる。
【００７６】
使用すべき溶媒は樹脂を膨潤させることができなければならず、ジクロロメタン(ＤＣＭ)、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、エタノール(ＥｔＯＨ)、トリフルオロエタノール(ＴＦＥ)、イソプロピルアルコールなどを含むが、これらに限定されない。少なくとも１成分として極性溶媒を含む溶媒混合物(例えば２０％ＴＦＥ／ＤＣＭ、３５％ＴＨＦ／ＮＭＰ)が、高反応性および樹脂結合ペプチド鎖の溶媒和を確実にするために有利である(G.B. Fields, C.G. Fields, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207)。
【００７７】
穏やかな酸性条件下、側鎖における酸不安定基保護官能基に影響を与えずに、Ｃ末端カルボン酸基を遊離する種々のリンカーの開発に伴い、保護ペプチドフラグメントの合成がかなり進歩した。２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジルアルコール由来リンカー(SasrinTMリンカー、Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)は希トリフルオロ酢酸(ＤＣＭ中０.５〜１％ＴＦＡ)で開裂可能であり、ペプチド合成中のＦｍｏｃ脱保護条件に安定であり、Ｂｏｃ／ｔＢｕに基づくさらなる保護基はこの保護スキームに適合する。本発明の方法のために適切な他のリンカーは超酸不安定４−(２,４−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシリンカー(Rinkリンカー、H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790)(このペプチドの除去はＤＣＭ中１０％酢酸またはＤＣＭ中０.２％トリフルオロ酢酸を必要とする)、４−(４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ)酪酸由来リンカー(HMPB−リンカー、Floersheimer & Riniker, 1991, Peptides 1990: Proceedings of the Twenty-First European Peptide Symposium, 131)(これもまた全ての酸不安定側鎖保護基を含むペプチドフラグメントを産生するために１％ＴＦＡ／ＤＣＭで開裂される)；および、さらに、２−クロロトリチルクロライドリンカー(Barlos et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)(これは氷酢酸／トリフルオロエタノール／ＤＣＭ(１：２：７)の混合物の３０分の使用によりペプチド脱離を可能にする)を含む。
【００７８】
アミノ酸類およびそれぞれその残基のための適切な保護基は、例えば以下のとおりである：
−  アミノ基（リシンの側鎖に存在するものも含む）を保護するもの−
Cbz      ベンジルオキシカルボニル
Boc      ｔｅｒｔ.−ブチルオキシカルボニル
Fmoc      ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc      アリルオキシカルボニル
Teoc      トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc      トリクロロエトキシカルボニル
Nps      ｏ−ニトロフェニルスルホニル
Trt      トリフェニルメチルまたはトリチル；
ivDe      1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサン-1-イリデン)-3-メチルブチル；
−  カルボキシル基(アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖に存在するものを含む)をアルコール成分によりエステルに変換して保護するもの−
tBu      ｔｅｒｔ.−ブチル
Bn      ベンジル
Me      メチル
Ph      フェニル
Pac      フェナシル
アリル
Tse    トリメチルシリルエチル
Tce    トリクロロエチル
Dmab    4-N-(1-[ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン]-3-メチルブチル)-アミノベンジル；
−  グアニジノ基(アルギニンの側鎖に存在するものを含む)を保護するもの−
Ｐｍｃ      ２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル
Ｔｓ        トシル(すなわちｐ−トルエンスルホニル)
Ｃｂｚ      ベンジルオキシカルボニル
Ｐｂｆ      ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；
−  ヒドロキシ基(スレオニンおよびセリンの側鎖に存在するものを含む)を保護するもの−
ｔＢｕ      ｔｅｒｔ.−ブチル
Ｂｎ        ベンジル
Ｔｒｔ      トリチル
Ａｌｌｏｃ  アリルオキシカルボニル。
【００７９】
９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護アミノ酸誘導体は好ましくは本発明のβ−ヘアピンループ模倣体の構築のための構成ブロックとして使用する。脱保護のために、すなわちＦｍｏｃ基の開裂のために、ＤＭＦ中２０％ピペリジンまたはＤＭＦ中２％ＤＢＵ／２％ピペリジンならびにＣＨ２Ｃｌ２中２５％ヘキサフルオロイソプロパノールを使用できる。
【００８０】
反応体、すなわちアミノ酸誘導体の量は、通常反応容器に初めに量り入れた官能化固体支持体の１ｇあたりのミリ当量(meq／ｇ)(ポリスチレン樹脂については典型的に０.１〜２.８５meq／ｇ)に基づき、１〜２０当量である。妥当な時間で反応を完了させるために、必要であれば、さらなる当量の反応体を使用できる。好ましいワークステーション(必ずしもこれに限定されない)はLabsource's Combi-chem station、Protein Technologies' SymphonyおよびMultiSyn Tech's-Syro synthesizerであり、後者にはさらに固体支持体から完全に保護された直鎖状ペプチドを脱離する工程中、転送ユニットおよび貯蔵ボックスが設置される。全合成装置が制御された環境を提供でき、例えば、所望により、反応を室温と異なる温度ならびに不活性ガス雰囲気下に達成できる。
【００８１】
アミド結合形成はアシル化工程のためのα−カルボキシル基の活性化を必要とする。この活性化をジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ、Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068)またはジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ、Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 73, 336-342)のような一般に使用されるカルボジイミド類により実施するとき、それぞれ得られたジシクロヘキシル尿素およびジイソプロピル尿素は、それぞれ一般に使用される溶媒に不溶性および可溶性である。本カルボジイミド方法の変法において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ、Koenig & Geiger, Chem. Ber. 1970, 103, 788-798)を、カップリング混合物への添加物として包含させる。ＨＯＢｔは脱水を阻止し、活性化アミノ酸類のラセミ化を抑制し、遅いカップリング反応を改善するための触媒として働く。ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチル−アミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ、Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis 1976, 751-752)またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｐｙ−ＢＯＰ、Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208)または２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−)１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(ＴＢＴＵ)またはヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ、Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)のようなあるホスホニウム試薬が、直接カップリング剤として使用されており、これらのホスホニウム試薬はまた保護アミノ酸誘導体とのＨＯＢｔエステル類のインサイチュ形成に適する。さらに最近、ジフェノキシホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)またはＯ−(７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(ＴＡＴＵ)またはＯ−(７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)／７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ、Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)または−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(ＴＣＴＵ)またはヘキサフルオロホスフェート(ＨＣＴＵ、Marder, Shivo and Albericio: HCTU and TCTU: New Coupling Reagents: Development and Industrial Applications, Poster Presentation, Gordon Conference February 2002)ならびに１,１,３,３−ビス(テトラメチレン)クロロウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＣｌＵ)(特にＮ−メチル化アミノ酸類のカップリングのために)(J. Coste, E. Frerot, P. Jouin, B. Castro, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1967)またはペンタフルオロフェニルジフェニル−ホスフィネート(S. Chen, J. Xu, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6711)がカップリング剤として使用されている。
【００８２】
ほぼ定量的カップリング反応が必須であるとの事実から、反応の完了についての実験的証拠があることが望ましい。一定分量の樹脂結合ペプチドまたはペプチドに対するプラスの比色分析結果が一級アミンの存在を定質的に示すニンヒドリン試験(Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)は、各カップリング工程後に、簡単かつ迅速に実施できる。Ｆｍｏｃ化学は、Ｆｍｏｃ発色団が塩基を用いて遊離されたとき、その分光光度検出を可能にする(Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42)。
【００８３】
各反応容器内の樹脂結合中間体を、純粋溶媒に繰り返し曝すことにより洗浄して、過剰の残存試薬、溶媒および副生成物を取り除く。
【００８４】
洗浄操作を、ＴＬＣ、ＧＣ、ＬＣ−ＭＳまたは洗浄液の検査のような方法により、試薬、溶媒および副生成物除去の効率をモニタリングしながら、約３０回まで(好ましくは約５回)繰り返す。
【００８５】
反応ウェル内で樹脂結合化合物と試薬を反応させ、続いて過剰の試薬、副生成物および溶媒の除去する上記の操作を、最終の、樹脂に結合した完全に保護された直鎖状ペプチドが得られるまで、それぞれの連続的変換において繰り返す。
【００８６】
この完全に保護された直鎖状ペプチドを固体支持体から脱離する前に、所望により、分子に存在する１個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に置換することが可能である。その意味で、当該官能基は存在する残りの保護基に影響を与えることなく選択的に除去できる保護基で最初に保護されていなければならない。Ａｌｌｏｃ(アリルオキシカルボニル)はこのようなアミノ保護基の例であり、これは分子に存在する、Ｆｍｏｃのような残りの保護基に影響を与えることなく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中Ｐｄおよびフェニルシランにより選択的に除去できる。こうして遊離した反応基を、その後、所望の置換基の導入に適する試薬で処理できる。それゆえに、例えば、アミノ基を、導入するアシル置換基に対応するアシル化剤によりアシル化できる。
【００８７】
完全に保護された直鎖状ペプチドの固体支持体からの脱離後、個々の溶液／抽出物を、必要に応じて操作して、最終化合物を単離する。典型的操作は蒸発、濃縮、液体／液体抽出、酸性化、塩基性化、中和または溶液中のさらなる反応を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
固体支持体から開裂され、塩基で中和された完全に保護された直鎖状ペプチド誘導体を含む溶液を蒸発させる。環化を、次いで、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような溶媒を使用して、溶液中で行う。アミド結合形成のアクティベーターとして先に記載された種々のカップリング剤を環化に使用できる。この環化の時間は約６〜４８時間、好ましくは約１６時間である。反応の進行を、例えばＲＰ−ＨＰＬＣ(逆相高速液体クロマトグラフィー)で追跡する。次いで、溶媒を蒸発により除去し、完全に保護された環状ペプチド誘導体を、ＤＣＭのような水と混和しない溶媒に溶解し、過剰のカップリング剤を除去するために、溶液を水または水混和性溶媒の混合物で抽出する。
【００８９】
最後に、完全に保護されたペプチド誘導体を、保護基の開裂を実施するために、９５％ＴＦＡ、２.５％Ｈ2Ｏ、２.５％ＴＩＳまたは８７.５％ＴＦＡ、２.５％ＤＯＤＴ、５％チオアニソール、５％Ｈ2Ｏまたはスカベンジャーの他の組み合わせで処理する。開裂反応時間は一般に３０分〜１２時間、好ましくは約２.５時間である。揮発物を蒸発させて乾燥し、粗製のペプチドを２０％ＡｃＯＨの水溶液に溶解し、イソプロピルエーテルまたはこれに適する他の溶媒で抽出する。水層を回収し、蒸発乾燥し、完全脱保護環状ペプチドを得る。あるいは脱保護環状ペプチドを、冷Ｅｔ2Ｏを使用して沈殿させ、洗浄してもよい。
【００９０】
一般式(Ｉ)の本発明の化合物のいくつかについては、さらなる合成工程が必要である。これらの変換を、固体支持体に結合したもしくは既に遊離された、完全に保護されたまたは部分的に脱保護された直鎖状もしくは環状ペプチドでまたは最終の脱保護分子について適用できる。
下記文献に記載されているものを含め、鎖間結合を形成するための様々な方法が知られている：J.P. Tam et al., Synthesis 1979, 955-957；J.M. Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, Rockford, IL, 1984；A.K. Ahmed et al., J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482；およびM.W. Pennington et al., Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990；C.E. Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5891。もっとも広く知られている連結は、例えばシステインとベータ鎖の反対側に位置するホモシステインによって形成されるジスルフィド架橋である。
【００９１】
例えば、ジスルフィド架橋の形成は、樹脂上での直鎖状ペプチドの構築後、例えば、トリチル保護されたシステインアミノ酸残基においてＤＭＦ中の１０当量ヨウ素溶液を用いて１．５時間、さらに新たなヨウ素溶液で更に３時間酸化工程を反復することにより行うことができる。あるいは、ジスルフィド架橋の形成は、主鎖の環化後でペプチドの脱保護前に溶液中で行うことができる。例えばトリチル保護されたシステインアミノ酸残基において、ヘキサフルオロイソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２混合物中の２当量のヨウ素溶液を用いて１時間、次いで１Ｍのアスコルビン酸水溶液を加えることにより酸化反応をクエンチすることにより行うことができる。他にも、ジスルフィド架橋の形成は主鎖を環化させたペプチドの脱保護の後でも可能である。例えば、ＮａＨＣＯ３でｐＨ５〜６に調整したＤＭＳＯおよび酢酸の混合物溶液を４時間適用する、または水酸化アンモニウムでpＨ８に調整後水中で２４時間攪拌することにより可能である。
【００９２】
他の十分に確立された鎖間結合は、例えば、オルニチンおよびリジンのアミノ基を有する側鎖をそれぞれ、アミド結合形成によってベータ鎖の反対側に位置するグルタミン酸とアスパラギン酸残基のカルボキシル基を有する側鎖と連結することにより形成されたラクタム架橋である。オルニチンおよびリジンの側鎖アミノ基のための好ましい保護基は、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）であり、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖カルボキシル基のための好ましい保護基はアリルエステル（アリル）である。
【００９３】
例えば、ラクタム架橋の形成は、直鎖状のペプチドを樹脂上に組み立てた後に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中０．２当量のテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍＭ）および１０当量のフェニルシランを適用して、連結されるアミノ酸残基の側鎖のアミノおよびカルボキシル官能基からａｌｌｏｃ−およびアリル保護基を選択的に脱離することにより行われる。上記手順を繰り返した後、ＤＭＦ中４当量のＤＩＰＥＡを添加し、続いてＤＭＦ中の２当量のＨＡＴＵを添加することによって、ラクタム架橋を形成する。
【００９４】
適当な直交保護基の戦略を適用することによって、ラクタム架橋を合成の後の段階（例えば、主鎖環化ペプチドの脱保護後）で形成することもできる。
【００９５】
鎖間結合はまた、例えばアミノ酸残基の側鎖アミノ基を連結することによって確立することができる。例えばＬ−１，３−ジアミノプロピオン酸とベータ鎖の反対の位置にあるオルニチンのようなアミノ酸残基の側鎖のアミノ基をＮ，Ｎ−カルボニルイミダゾールまたは炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）のような試薬を用いて連結し環式尿素を形成することによって行うことができる。アミノ官能基の直交性保護基としては、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）が好ましく用いられる。
【００９６】
例えば、尿素架橋の形成は主鎖の環化後であってペプチドの完全な脱保護の前に、３０当量のフェニルシラン並びにＣＨ２Ｃｌ２中の０．２当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の溶液を適用することにより行うことができる。ａｌｌｏｃ保護基を脱離し、選択的に脱保護したペプチドを沈殿させた後、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した６当量のＤＩＰＥＡを加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の１．２当量の炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）を滴加することにより尿素架橋が形成する。
【００９７】
最近、１，４−ジ置換１，２，３−トリアゾール含有アルカンジイル基に基づくさらなるタイプの鎖間結合が導入された。この連結はＬ−プロパギルグリシン等のアミノ酸残基の側鎖のω−イン基と（Ｓ）−２−アミノ−４−アジドブタン酸等のアミノ酸残基の側鎖のω−アジド基との間の１，３−双極子付加環化反応により得られ、両残基はベータ鎖の反対側に位置する。
【００９８】
例えば、このようなトリアゾールを含む架橋の形成は、精製した完全に脱保護した主鎖環化ペプチドをＨ２Ｏ／ｔＢｕＯＨ、４．４当量のＣｕＳＯ４ｘ５Ｈ２Ｏおよび６．６当量のアスコルビン酸の混合物中で１２時間攪拌することにより行う。
【００９９】
純度によって、上記のとおりに得た最終生成物を直接生物学的アッセイに使用できるかもしれないし、例えば分取ＨＰＬＣでさらに精製しなければならないかもしれない。
【０１００】
先に記載したとおり、その後、所望により、こうして得た完全に脱保護された環状生成物を、薬学的に許容される塩に変換することまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を対応する遊離体にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換することが可能である。これらの操作のいずれも、当分野で周知の方法により実施できる。
【０１０１】
一般に、本発明のペプチド模倣体の構成ブロックは、当業者に知られる文献記載の方法に従い合成できるかまたは市販されている。全ての他の対応するアミノ酸類は保護されていないまたはＢｏｃもしくはＦｍｏｃ保護されたラセミ体、(Ｄ)−または(Ｌ)−異性体として記載されている。非保護アミノ酸構成ブロックは標準的な保護基操作により本発明で必要な対応するＦｍｏｃ−保護アミノ酸構成ブロックに容易に変換できる。α−アミノ酸類の合成の一般的な方法を記載するレビュー文献はR. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989を含む。本発明に適切である光学活性α−アミノ酸類の特に有用な合成法は加水分解性酵素を使用する反応速度による分割を含む(M.A. Verhovskaya, I.A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R.M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Chapter 7, p.257-279)。加水分解性酵素を使用する反応速度による分割はアミノペプチダーゼまたはニトリラーゼによるアミド類およびニトリル類の加水分解、アシラーゼによるＮ−アシル基の開裂およびリパーゼまたはプロテアーゼによるエステル加水分解を含む。ある酵素は純粋(Ｌ)−エナンチオマーを特異的にもたらし、他のものは対応する(Ｄ)−エナンチオマーを生じることは文献に記載がある(例えば：R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989)。
【０１０２】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は微生物の増殖を阻止するためまたは死滅させるための広範な適用において使用でき、ヒトで、または類似の病因のために、他の哺乳動物において所望の治療効果を生じる。特に、これらはKlebsiella pneumoniaeおよび／またはAcinetobacter baumanniiおよび／またはEscherichia coliのようなグラム陰性細菌の増殖を阻止するためまたは死滅させるために使用できる。
【０１０３】
それらは、例えば、食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質のような物質のための、消毒剤または保存剤として使用できる。本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体はまた、植物および動物における微生物感染が関係する疾患の処置または予防にも使用できる。
【０１０４】
消毒剤または保存剤として使用するために、β−ヘアピンペプチド模倣体を所望の物質に単独で、数種のβ−ヘアピンペプチド模倣体の混合物としてまたは他の抗微生物剤と組み合わせて添加できる。
【０１０５】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、感染またはこのような感染と関係する疾患、特に人工呼吸器関連肺炎(ＶＡＰ)、院内感染肺炎(ＨＡＰ)、ヘルスケア関連肺炎(ＨＣＡＰ)のような疾患と関係するグラム陰性細菌が原因の院内感染、尿路感染(ＵＴＩｓ)または血流感染(ＢＳＩｓ)のようなカテーテル関連および非カテーテル関連感染、嚢胞性線維症、気腫、喘息または肺炎のような呼吸器疾患が関係する感染、手術創、外傷性創傷または熱傷のような皮膚または軟組織疾患が関係する感染、伝染性下痢、壊死性腸炎、盲腸炎、胃腸炎または膵炎のような消化器疾患が関係する感染、角膜炎および眼内炎のような眼疾患が関係する感染、耳炎のような耳疾患が関係する感染、脳膿瘍および髄膜炎または脳炎のようなＣＮＳ疾患が関係する感染、骨軟骨炎および骨髄炎のような骨疾患が関係する感染、心内膜炎および心膜炎のような心血管疾患が関係する感染または精巣上体炎、前立腺炎および尿道炎のような尿路生殖器疾患が関係する感染の処置または予防に使用できる。これらは単独で、数種のβ−ヘアピンペプチド模倣体の混合物として、他の抗菌剤または抗生物質または抗癌剤または抗ウイルス(例えば抗ＨＩＶ)剤と組み合わせてまたは他の薬学的活性剤と組み合わせて投与できる。β−ヘアピンペプチド模倣体はそれ自体でまたは医薬組成物として投与できる。
【０１０６】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体はそれ自体で投与してよくまたは当分野で周知の担体、希釈剤または添加物と共に適当な製剤として投与してよい。
【０１０７】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体を含む医薬組成物を、慣用の混合法、溶解法、造粒法、被覆錠製造法、粉末化法、乳化法、被包法、封入法または凍結乾燥法により製造し得る。医薬組成物は活性β−ヘアピンペプチド模倣体の、薬学的に使用できる製剤への加工を容易にする、１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、添加物または助剤を使用して、慣用法により製剤化し得る。適切な製剤は選択する投与法による。
【０１０８】
局所投与のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、当分野でよく知られている、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤などに製剤化し得る。
【０１０９】
全身製剤は、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射用に設計されたもの、ならびに経皮投与、経粘膜投与、経口投与または肺投与用に設計されたものを含む。
【０１１０】
注射剤として、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体を、適当な溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合する緩衝液で製剤化し得る。本溶液は懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤を含み得る。あるいは本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は使用前に適切な媒体、例えば、無菌発熱性物質除去水と組み合わせるための粉末形態であり得る。
【０１１１】
経粘膜投与のために、通過すべきバリアに適する浸透剤を、当分野で知られるように製剤に使用する。
【０１１２】
経口投与のために、本化合物は活性な本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体と、当分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、容易に製剤化できる。このような担体により、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、処置すべき患者により経口摂取されるための、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などに製剤化できる。例えば、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口製剤に適切な添加物は、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールのような糖類；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)のような充填剤；造粒剤；および結合剤を含む。所望により、架橋ポリビニルピロリドン類、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を添加し得る。所望により、固体投与形態を、標準技術を使用して糖コーティングまたは腸溶コーティングしてよい。
【０１１３】
例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体製剤に適切な担体、添加物または希釈剤としては、水、グリコール類、油類、アルコール類などが挙げられる。さらに、矯味剤、保存剤、着色剤などを添加し得る。
【０１１４】
頬粘膜投与のために、本組成物は通常通り製剤された、錠剤、ロゼンジ剤などの形態をとり得る。
【０１１５】
吸入による投与のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で容易に送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は定量を送達するためのバルブを施すことにより規定し得る。吸入器または吹き入れ器(insufflator)で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化し得る。
【０１１６】
本化合物はまた、カカオバターまたは他のグリセリド類のような適当な坐薬基剤と共に、坐薬のような直腸または膣組成物にも製剤化し得る。
【０１１７】
上記製剤に加えて、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体をデポー製剤としても製剤化し得る。このような長時間作用型製剤は留置(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与し得る。このようなデポー製剤の製造のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体を、適切な高分子または疎水性物質(例えば許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と共にまたは難溶性塩類として製剤化し得る。
【０１１８】
さらに、当分野で周知のリポソームおよびエマルジョンのような他の医薬送達システムを用い得る。ジメチルスルホキシドのような有機溶媒も用い得る。さらに、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、治療剤を含む固体ポリマーの半透性マトリクスのような徐放性システムを使用して送達し得る(例えばコーティングステントのための)。種々の徐放化材料が確立されており、当業者に周知である。徐放化カプセルはその化学的性質により、本化合物を数週間から最長１００日にわたり溶出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性により、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を用いてよい。
【０１１９】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体が荷電残基を含み得るため、上記製剤にそれ自体でまたは薬学的に許容される塩類として含まれ得る。薬学的に許容される塩類は対応する遊離形態よりも水性および他のプロトン性溶媒に可溶性である傾向がある。
【０１２０】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物は、一般的に、意図した目的を達成するのに有効な量で使用する。使用する量は具体的な適用に依存することは理解されるべきでる。
【０１２１】
例えば、消毒剤または保存剤として使用するために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物の抗微生物有効量を、消毒または防腐処理すべき物質に適用または添加する。抗微生物有効量は、標的微生物集団の増殖を阻止するまたはそれを死に至らしめる本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物の量を意味する。抗微生物有効量は具体的な適用に依存するが、消毒剤または保存剤として使用するために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物を、通常、消毒または防腐処理すべき物質に比較的少量で添加または適用する。典型的に、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は保存すべき溶液または物質に約５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０.１重量％未満の消毒剤を含む。通常の専門家は、例えば、実施例に示すインビトロアッセイの結果を使用して、過度の実験をすることなく、具体的な適用のための、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の具体的な抗微生物有効量を決定できる。
【０１２２】
微生物感染またはこのような感染に関係する疾患の処置または予防に使用するために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物を治療有効量で投与または適用する。治療有効量は微生物感染またはそれに関係する疾患の症状の軽減または疾患の軽減、処置または予防に有効な量を意味する。治療有効量の決定は、特にここに提供する詳細な記載に基づいて当業者が十分なし得る範囲内である。
【０１２３】
消毒剤および保存剤の場合と同様、細菌感染および／またはウイルス感染の処置または予防のための局所投与に関して、治療有効量は、例えば、実施例に示すインビトロアッセイの結果を使用して、決定できる。感染が明らかであるとき、あるいは明らかでなくとも、処置剤を適用し得る。通常の専門家は過度の実験をすることなく、局所感染の処置のための治療有効量を決定できる。
【０１２４】
全身投与のために、治療有効量を最初にインビトロアッセイから推定できる。例えば、細胞培養で決定したＩＣ50(すなわち細胞培養で５０％致死である試験化合物濃度)を含むβ−ヘアピンペプチド模倣体循環濃度範囲を達成するために、用量を動物モデルで算定できる。このような情報を使用して、ヒトで有用な投与量をより正確に決定できる。
【０１２５】
初発用量はまたインビボデータ、例えば動物モデルから、当分野で周知の技術を使用して決定もできる。当業者は動物データに基づき、ヒトへの投与を容易に最適化できる。
【０１２６】
抗感染剤としての適用のための投与量は、治療効果を維持するのに十分な本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の血漿レベルを達成するように、個々に調節し得る。治療的に有効な血清レベルは、複数投与量を連日投与することにより達成し得る。
【０１２７】
局所投与または選択的取り込みの場合、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の有効局所濃度は血漿濃度と無関係であり得る。当業者は過度の実験を行うことなく、治療的に有効な局所用量を最適化できる。
【０１２８】
投与するβ−ヘアピンペプチド模倣体の量は、当然、処置する対象、対象の体重、疾患の重度、投与法および処方医の判断による。
【０１２９】
抗菌治療は感染が検出可能である間または検出不可能なときであっても、間欠的に繰り返してよい。本治療は単独でまたは例えば抗ＨＩＶ剤または抗癌剤または他の抗微生物剤のような他の薬剤と組み合わせて使用し得る。
【０１３０】
通常、ここに記載するβ−ヘアピンペプチド模倣体の治療有効量は、実質的な毒性を発現することなく、治療効果を発揮する。
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の毒性は、標準的な薬学的手法により、細胞培養または実験動物において、例えば、ＬＤ50(集団の５０％致死量)またはＬＤ100(集団の１００％致死量)に基づいて、決定できる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータを使用して、ヒトでの使用において有害ではない投与量範囲を決定できる。本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の投与量は、好ましくはわずかな毒性または無毒性で有効量を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いる投与形態および利用する投与経路により変わり得る。正確な製剤、投与経路および用量は患者の状態に基づいて、個々の医師により選択され得る(例えばFingl et al. 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1参照)。
【０１３１】
次の実施例は本発明を説明するが、いかなる場合でもその範囲を限定すると解釈してはならない。
略語：
Ａｃ        アセチル；
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン；
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＤＣＨＡ    ジシクロヘキシルアミン；
ＤＥＡＤ    ジエチルアゾジカルボキシレート；
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＥＭ    ダルベッコ変法イーグル培地；
ＤＯＤＴ    ３,６−ジオキサ−１,８−オクタンジチオール；
ＦＣＳ      ウシ胎児血清；
Ｆｍｏｃ    フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＨＡＴＵ    Ｏ−(７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＢＳＳ    ハンクス緩衝化塩溶液；
ＨＢＴＵ    Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣＴＵ    Ｏ−(６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ｈｅｐｅｓ    ４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジンエタンスルホン酸；
ＨＦＩＰ      ヘキサフルオロイソプロパノール；
ＨＯＡｔ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＩＭＤＭ      イスコフ改変ダルベッコ培地；
ＰｙＢｏｐ(登録商標)      (ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＴＩＳ      トリイソプロピルシラン；
ＴＰＰ      トリフェニルホスフィン；
ＲＰＭＩ    ロズウェルパーク記念研究所培地；
ｒｔ        室温。
【実施例】
【０１３２】
１.ペプチド合成
１.１一般的合成法
本発明のペプチド模倣体の一般的合成法を次に例示する。これは主たる発明概念を示すためのものであり、本発明をいかなる意味においても限定または制限しない。特に、実施例記載の方法は、限定はしないが、例えば環系の異なる位置を出発点として選ぶなどしてこれを修飾し、請求項に記載した本発明の環状ペプチド模倣化合物を製造することも、当業者が容易になし得ることである。
【０１３３】
最初の保護されたアミノ酸残基の樹脂へのカップリング
乾燥フラスコ中、２−クロロトリチルクロライド樹脂(ポリスチレン、１％架橋；充填：１.４mmol／ｇ)を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2で３０分膨潤させた(７ｍＬ  ＣＨ2Ｃｌ2／ｇ樹脂)。０.８当量のＦｍｏｃ保護アミノ酸および６当量のＤＩＰＥＡの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ(４／１)(１０ｍＬ／ｇ樹脂)溶液を添加した。２〜４時間、ｒｔで振盪後、樹脂を濾別し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦおよびＣＨ2Ｃｌ2で連続的に洗浄した。次いで乾燥ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ(１７：２：１)(１０ｍＬ／ｇ樹脂)を添加した。３×３０分振盪後、樹脂を予め秤量した焼結式漏斗に濾取し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(２×)およびＥｔ2Ｏ(２×)で連続的に洗浄した。樹脂を高真空下、一夜乾燥した。樹脂の最終質量を、品質管理の前に計算した。
典型的に０．６〜０．７ｍＭｏｌ／ｇをロードした。
【０１３４】
次の予めロードした樹脂を製造した。Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−ＤＤａｂ（Ｂｏｃ）−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−２−クロロトリチル樹脂およびＦｍｏｃ−Ｐｒｏ−２−クロロトリチル樹脂。
【０１３５】
完全に保護されたペプチドフラグメントの合成
合成をSyro-peptide synthesizer(MultiSynTech GmbH)で、２４〜９６個の反応容器を使用して実施した。各容器に、０．０４ｍＭｏｌの上記樹脂を入れ、CH2Cl2中、およびDMF中でそれぞれ１５分間膨潤させた。
次の反応サイクルを計画し、実行した。
工程        試薬                                        時間
１      CH2Cl2、洗浄および膨潤(手動)                    １×３分
２      DMF、洗浄および膨潤                           ２×３０分
３      ２０％ピペリジン／DMF                         １×５分および１×１５分
４      DMF、洗浄                                     ５×１分
５      ３.５当量Fmocアミノ酸／３．５当量HOAt（ＤＭＦ中）
＋３.５当量PyBOP／7当量DIPEA又は３．５当量DIC １×４０分
６      ３.５当量Fmocアミノ酸／DMF
＋３.５当量HATUまたはPyBOPまたはHCTU
＋７当量DIPEA                                  １×４０分
７      DMF、洗浄                                      ５×１分
８      ２０％ピペリジン／DMF                          １×５分および１×１５分
９      DMF、洗浄                                      ５×１分
１０    CH2Cl2、洗浄(合成の最後に)                       ３×１分
工程５〜９を繰り返し、各アミノ酸残基を付加した。
【０１３６】
完全に保護されたペプチドフラグメントの合成が終了した後、下記の手順Ａ〜Ｄの１つを、以下に記載するように、どの鎖間結合を形成するかによって採用した。
最後に、ペプチドを分取逆相ＬＣ−ＭＳにより精製した。
【０１３７】
手順Ａ：鎖間結合を有しない主鎖環化ペプチドの環化および後処理
開裂、主鎖環化および脱保護
直鎖状ペプチドのアッセンブル後、樹脂を１ｍＬの１％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2溶液(ｖ／ｖ；０.１４mmol)に３分間懸濁した。濾過後、濾液を１ｍＬの２０％ＤＩＰＥＡのＣＨ2Ｃｌ2溶液(ｖ／ｖ；１.１５mmol)で中和した。確実に開裂を完了させるために、この手順を４回反復した。他の開裂方法では、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＨＦＩＰ（ｖ／ｖ；１．９ｍＭｏｌ）１ｍＬに３０分間懸濁させ、ろ過し、その手順を繰り返すことを含む。樹脂を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。生成物を含むＣＨ２Ｃｌ2層を蒸発乾燥した。
【０１３８】
完全に保護した直鎖状ペプチドを８ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した。乾燥ＤＭＦ(１〜２ｍＬ)中の２当量のＨＡＴＵおよび２当量のＨＯＡｔならびに乾燥ＤＭＦ(１〜２ｍＬ)中の４当量のＤＩＰＥＡをペプチドに添加し、約１６時間撹拌した。揮発物を蒸発により除去した。粗製の環状ペプチドを７ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、４.５ｍＬの１０％アセトニトリルの水溶液(ｖ／ｖ)で３回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2層を蒸発乾燥した。
【０１３９】
ペプチドを完全に脱保護するために、７ｍＬの開裂カクテルＴＦＡ／ＤＯＤＴ／チオアニソール／Ｈ2Ｏ(８７.５：２．５：５：５）またはＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）を添加し、混合物を反応が完了するまで２．５〜４時間、室温に維持した。反応混合物をほぼ乾固するまで蒸発させ、ペプチドを７ｍＬの冷Ｅｔ2Ｏ／ペンタンで沈殿させ、最後に４ｍＬの冷Ｅｔ2Ｏ／ペンタンで３回洗浄した。
【０１４０】
手順Ｂ：ジスルフィド鎖間結合を有する主鎖（backbone）環化ペプチドの環化および後処理
ジスルフィド鎖間結合の形成
手順Ａに記載したとおり、直鎖状ペプチドの開裂、主鎖の環化および脱保護の後、脱保護した環状ペプチドを、９．５ｍＬのＨ２Ｏ／ＡｃＯＨ（９５：５；ＮＨ４ＨＣＯ３でｐＨ＝６に調整）の溶液中の０．５ｍＬのＤＭＳＯで２４時間室温にて処理し、ジスルフィド架橋を形成させた。その後、反応混合物を蒸発乾燥した。
【０１４１】
手順Ｃ：ラクタム鎖間結合を有する主鎖環化ペプチドの環化および後処理
ラクタム鎖間結合の形成
直鎖状ペプチドの構築後、樹脂を新鮮な蒸留ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ中で少なくとも１５分間膨潤させた。アミノおよびカルボキシル官能基からそれぞれａｌｌｏｃ−およびアリル保護基を選択的に脱離するために、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の０．２当量のテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍＭ）および１０当量のフェニルシランを添加した。反応混合物を室温で１５分間振盪した後、濾過して樹脂を除き、新鮮な試薬溶液を添加してこの手順を反復した。ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦおよびＥｔ２Ｏで順次に樹脂を洗浄した後、樹脂を５ｍＬのＤＭＦ中で膨潤させた。１ｍＬのＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ溶液（ＤＭＦ１ｍＬ中ＤＩＰＥＡ２４．６μL、４当量）を加えた後、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ溶液１ｍＬ（ＤＭＦ中ＨＡＴＵ２７．４ｍｇ、２当量）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。修飾ペプチドの開裂、主鎖の環化および脱保護を手順Ａの対応する項に記載したとおりに行った。
【０１４２】
手順Ｄ：尿素鎖間結合を有する主鎖環化ペプチドの環化および後処理
尿素鎖間結合の形成
開裂、主鎖の環化および脱保護を手順Ａの対応する項に記載したとおりに行った後、完全に脱保護されたペプチドを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．２ｍＬのフェニルシラン（３０当量）並びにＣＨ２Ｃｌ２中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２当量）１ｍＬを加えた。混合物を室温で４５分間攪拌してａｌｌｏｃ保護基を完全に脱離した。蒸発させて最終の体積を２ｍＬとした後、ペプチドを冷Ｅｔ２Ｏ／ペンタン４０ｍＬで沈殿させた。沈殿を冷Ｅｔ２Ｏ／ペンタンで３回洗浄し、空気乾燥した固体を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中に溶解した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解した６当量のＤＩＰＥＡ、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）（１．２当量）を２５分以内に反応混合物に滴加した。室温で１時間攪拌した後、１０μＬのエチレンジアミン（２．５当量）および１０ｍＬのＨ２Ｏを順次に加えて過剰の炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）をクエンチした。水相を廃棄した後、有機相を蒸発乾燥し、修飾ペプチドを手順Ａの対応する項に記載したように脱保護した。
【０１４３】
精製手順(分取逆相ＬＣ−ＭＳ)
化合物を、Phenomenex Gemini NX-C18カラム、３０×１００mm、５μm(Cat No. 00D-4435-U0-AX)またはWaters XBridge C18 OBDカラム、３０×１００mm、５μm(Cat No. 186002982)を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【０１４４】
使用した移動相は以下のとおりであった。
Ａ：水／アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ（９５／５  ｖ／ｖ）
Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ
分取操作における勾配傾斜を、粗製物の分析的ＬＣ−ＭＳ分析に基づき、各時間で調節した。一例として、典型的操作を、Phenomenexカラムを使用して、流速３５ｍＬ／分で、０〜１分０％Ｂ、１.１分に２５％Ｂから最終８分４５％Ｂまでの勾配で流して実施した(保持時間：この場合５.９６分)。
検出：ＭＳおよび２２０nmでのＵＶ
回収したフラクションをGenevac HT4エバポレーターまたはBuechiシステムを使用して蒸発させた。
【０１４５】
あるいは大量の場合は次のＬＣ精製系を使用した。
カラム：Waters XBridge C18 OBDカラム、５０×２５０mm、１０μm(Cat No. 186003900)
移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１５０ｍＬ／分
検出：２２０nmでのＵＶ
凍結乾燥後、生成物を典型的に白色〜灰白色粉末として得、下記のとおりＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ法により分析した。分取ＨＰＬＣ精製後の分析データをTable 1に示す。
【０１４６】
１.２ 分析法
分析法Ａ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、１００×３mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.１分：９５％Ａ、５％Ｂ；１１分：１５％Ａ、８５％Ｂ；１１．０２〜１２．５分：３％Ａ、９７％Ｂ；１２．５５〜１３．５分：９５％Ａ、５％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝１.３ｍＬ／分。
【０１４７】
分析法Ｂ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、１００×３mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.１分：９５％Ａ、５％Ｂ；７分：１５％Ａ、８５％Ｂ；７．０２分：３％Ａ、９７％Ｂ；７．０２〜７．５分：３％Ａ、９７％Ｂ；７．５２〜７．７５分：９５％Ａ、５％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝１.４ｍＬ／分。
【０１４８】
分析法Ｃ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、１００×３mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.１分：９５％Ａ、５％Ｂ；７分：４５％Ａ、５５％Ｂ；７．０２分：３％Ａ、９７％Ｂ；７．０２〜７．５分：３％Ａ、９７％Ｂ；７．５２〜７．７５分：９５％Ａ、５％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝１.４ｍＬ／分。
【０１４９】
分析法Ｄ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、５０×３mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.０５分：９７％Ａ、３％Ｂ；３．４分：４５％Ａ、５５％Ｂ；３．４５分〜３．６５分：３％Ａ、９７％Ｂ；３．６７分〜３．７分：９７％Ａ、３％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝１.３ｍＬ／分。
【０１５０】
分析法Ｅ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、５０×２．１mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.０５分：９７％Ａ、３％Ｂ；３．３分：１５％Ａ、８５％Ｂ；３．３２分：３％Ａ、９７％Ｂ；３．３２〜３．３５分：３％Ａ、９７％Ｂ；３．５７〜３．７分：９７％Ａ、３％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝１.６ｍＬ／分。
【０１５１】
１.３ ペプチド配列の合成
実施例１をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−４−（ter-ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｄａｂ−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1−Ｔ２−Ｔ１−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ8−Ｐ7の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Ｂに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例１を参照のこと。
【０１５２】
実施例２〜６をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−ＤＤａｂ（Ｂｏｃ）−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−４−（ter-ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−ＤＤａｂ−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1−Ｔ２−Ｔ１−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ8−Ｐ7の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Ｂに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例２〜６を参照のこと。
【０１５３】
実施例７〜９をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−４−（ter-ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｄａｂ−Ｐ６−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1−Ｔ２−Ｔ１−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ8の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Ｂに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例７〜９を参照のこと。
【０１５４】
実施例１０、１１をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｔｒｐ−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1−Ｔ２−Ｔ１−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Ｂに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例１０、１１を参照のこと。
【０１５５】
実施例３８、３９をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸Ｌ−プロリンを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｐｒｏ−Ｔ１−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Ｂに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例３８、３９を参照のこと。
【０１５６】
実施例１２〜３３をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ(Ｂｏｃ)−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸(Ｓ)−２−アミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｄａｂ−Ｐ６−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1−Ｔ２−Ｔ１−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ8の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Ｃに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例１２〜３３を参照のこと。
【０１５７】
実施例３４〜３７をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸Ｌ−プロリンを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｐｒｏ−Ｔ１−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1の配列で固体支持体上に合成した。次いで、ラクタムβ鎖架橋を手順Ｃで示したとおりに形成させた。樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例３４〜３７を参照のこと。
【０１５８】
実施例４０をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸Ｌ−プロリンを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｐｒｏ−Ｔ１−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1の配列で固体支持体上に合成した。開裂および主鎖の環化後、手順Ｄで示したとおりに尿素β鎖架橋を形成させた。脱保護した後、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例４０を参照のこと。
【０１５９】
実施例４１をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ(Ｂｏｃ)−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸(Ｓ)−２−アミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｄａｂ−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１−Ｔ２−Ｔ１−Ｐ１２−Ｐ１１−Ｐ１０−Ｐ９−Ｐ８の配列で固体支持体上に合成した。手順Ａで示したとおり、樹脂から開裂後、主鎖を環化および脱保護し、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例４１を参照のこと。
【０１６０】
実施例４２〜４４をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−２−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｔｒｐ−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１−Ｔ２−Ｔ１−Ｐ１２−Ｐ１１−Ｐ１０−Ｐ９の配列で固体支持体上に合成した。手順Ａで示したとおり、樹脂から開裂、主鎖を環化および脱保護した後、ペプチドを上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例４２〜４４を参照のこと。
【０１６１】
１.４ 配列データ
【表１】
2017534599.tif 000017
【表２】
2017534599.tif 000018
【表３】
2017534599.tif 000019
【０１６２】
２.生物学的方法
２.１.ペプチドの調製
凍結乾燥ペプチドをMicrobalance(Mettler MT5)で秤量し、１mg／ｍＬの濃度で滅菌水に溶解した。ストック溶液は＋４℃で、遮光して保存した。
【０１６３】
２.２. ペプチドの抗菌活性
ペプチドの選択的抗菌活性を９６ウェルプレート(Greiner、ポリスチレン)で、標準のＮＣＣＬＳ微量液体希釈法(National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 3rd ed. Approved standard M7-A6; National Committee for Clinical laboratory standards, Wayne, PA)を若干改変して決定した。微生物の接種材料をMueller-Hinton II(ＭＨ、カチオン調節)ブロスで希釈し、０.５マクファーランド標準と比較して、約１０6コロニー形成単位(ＣＦＵ)／ｍＬとした。一定量(９０μl)の接種材料を、連続２倍希釈でペプチドを含む１０μlのＭＨブロス＋Ｐ８０（ポリソルベート８０、最終濃度０.０２％）に添加した。次のの微生物、Escherichia coli ATCC25922、Klebsiella pneumoniae ATCC13883およびAcinetobacter baumannii DSM30008を使用して、ペプチドの抗菌選択性を決定した。ペプチドの抗菌活性を、３５℃で１８〜２０時間のインキュベーション後に目に見える増殖が観察されなかった最小阻止濃度(ＭＩＣ)として、μg／ｍＬで表した。
【０１６４】
２.３. 溶血
ペプチドを、ヒト赤血球(ｈＲＢＣ)に対するその溶血活性について試験した。新鮮なｈＲＢＣをリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で３回洗浄し、５分、３０００×ｇで遠心分離した。化合物(１００μg／ｍＬ)を２０％ｈＲＢＣ(ｖ／ｖ)と１時間、３７℃で、３００rpmで振盪してインキュベートした。最終赤血球濃度は約０.９×１０9細胞／ｍＬであった。０％および１００％細胞溶解の値を、それぞれ、ｈＲＢＣを、０.００１％酢酸および２.５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００のＨ2Ｏ溶液を含むＰＢＳの存在下でそれぞれインキュベートすることにより決定した。サンプルを遠心分離し、上清をＰＢＳ緩衝液で８倍希釈し、光学密度(ＯＤ)を５４０nmで決定した。１００％溶解値(ＯＤ540Ｈ2Ｏ)は約０.５〜１.０のＯＤ540となった。
溶血パーセントを次のとおり計算した：(ＯＤ540ペプチド／ＯＤ540Ｈ2Ｏ)×１００％
２.２〜２.３に記載する実験の結果を、下記Table 2に示す。
【０１６５】
【表４】
2017534599.tif 000020
【表５】
2017534599.tif 000021
【国際調査報告】
2017534599.tif 000037
2017534599.tif 000038
2017534599.tif 000039