(57)【要約】  本発明は、高純度および高収率で非結晶性ラロキシフェン塩酸塩を製造できる新しい非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法および前記非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造に有用な新規中間である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式２のラロキシフェン金属塩の酸処理を施す段階を含む、下記化学式１の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
[化学式１]
2017513943.tif 000032
[化学式２]
2017513943.tif 000033
前記化学式１において、Ｍは金属元素である。
【請求項２】
前記Ｍがアルカリ金属又はアルカリ土類金属である請求項１に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項３】
前記Ｍがナトリウム(Ｎａ)、カリウム(Ｋ)、カルシウム(Ｃa)およびリチウム(Ｌｉ)からなる群から選択される請求項１に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項４】
前記酸処理を、前記化学式２のラロキシフェン金属塩１当量に対して塩酸を１〜１０当量用いて実施する請求項１に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項５】
前記化学式２のラロキシフェン金属塩を、ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物を金属含有化合物と反応させて製造する請求項１に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項６】
前記金属含有化合物がアルカリ金属又はアルカリ土金属を含む水酸化物、酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カルボキシル酸塩、燐酸塩、カルボキシル酸塩およびこれらの混合物からなる群から選択される請求項５に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項７】
前記金属含有化合物を、前記ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物１当量に対して１〜３当量で用いる請求項５に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項８】
前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物がラロキシフェン塩酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物である請求項５に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項９】
前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物がエタノールレート形態の結晶形を有する請求項５に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項１０】
前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物を、結晶性ラロキシフェン酸塩をアルコール、又はアルコールと水の混合溶媒を用いて再結晶化して製造する請求項５に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項１１】
前記アルコールが炭素数１〜３のアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１０に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項１２】
前記結晶性ラロキシフェン酸塩を、下記化学式３のハロゲン化アシル化合物を触媒の存在下で下記化学式４のベンゾ[ｂ]チオフェンとフリーデル・クラフツ反応および脱保護化反応させた後、酸処理を施す段階を含む製造方法によって製造する請求項１０に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
[化学式３]
2017513943.tif 000034
[化学式４]
2017513943.tif 000035
前記式において、Ｘはハロゲン原子で、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル基で、接した窒素原子とともに炭素数５の窒素含有ヘテロサイクル基を形成し、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基である。
【請求項１３】
前記化学式３のハロゲン化アシル化合物を、下記化学式６の化合物をアシルハライド反応させて製造する請求項１２に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
[化学式６]
2017513943.tif 000036
前記式において、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル基で、接した窒素原子とともに炭素数５の窒素含有ヘテロサイクル基を形成する。
【請求項１４】
前記触媒が塩化アルミニウム、ブロム化アルミニウム、塩化アンチモン(Ｖ)、塩化鉄(III)、塩化錫(IV)、硫酸、フルオロ化ホウ素、フルオロ化水素酸、ポリ燐酸、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸およびこれらの混合物でなる群から選択される請求項１２に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項１５】
前記脱保護化反応を、アルカンチオール、ジアルキルスルフィド、ベンゼンチオール、メチオニン、アルキルフェニルスルフィド、ピリジニウム塩酸塩およびこれらの混合物からなる群から選択される脱保護化剤を、前記化学式３のハロゲン化アシル化合物１当量に対して３〜８当量の量で用いて実施する請求項１２に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項１６】
前記酸処理を、塩酸、燐酸、硫酸および窒酸を含む無機酸;およびパラトルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸を含む有機酸からなる群から選択される酸を用いて実施する請求項１２に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項１７】
前記酸処理を、塩酸又はパラトルエンスルホン酸を用いて実施する請求項１２に記載の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項１８】
前記結晶性ラロキシフェン酸塩が下記化学式７の結晶性ラロキシフェン酸塩である請求項１０に記載の製造方法。
[化学式７]
2017513943.tif 000037
前記式において、ＨＡは塩酸、燐酸、硫酸および窒酸を含む無機酸;およびパラトルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸を含む有機酸からなる群から選択される酸である。
【請求項１９】
前記結晶性ラロキシフェン酸塩が下記化学式８のラロキシフェン塩酸塩又は下記化学式９のラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩である請求項１０に記載の製造方法。
[化学式８]
2017513943.tif 000038
[化学式９]
2017513943.tif 000039
前記式において、ｐＴＳＡとはパラトルエンスルホン酸である。
【請求項２０】
ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物を金属含有化合物と反応させた後、酸処理を施す段階を含む非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法。
【請求項２１】
下記化学式２のラロキシフェン金属塩。
[化学式２]
2017513943.tif 000040
前記式において、Ｍは金属元素である。
【請求項２２】
下記化学式７の結晶性ラロキシフェン酸塩およびその結晶性アルコールレート溶媒化物。
[化学式７]
2017513943.tif 000041
前記式において、ＨAは塩酸、燐酸、硫酸および窒酸を含む無機酸;およびパラトルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸を含む有機酸からなる群から選択される酸である。
【請求項２３】
前記ＨＡが塩酸又はパラトルエンスルホン酸である請求項第２２項に記載の結晶性ラロキシフェン酸塩およびその結晶性アルコールレート溶媒化物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の新規製造方法および前記非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造に有用な新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラロキシフェン塩酸塩(raloxifene hydrochloride、ＲＸＦ)は、下記の構造を有する６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)-３-[４-(２-ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩である。
2017513943.tif 000002
前記ラロキシフェン塩酸塩は、骨粗しょう症の治療のための選択的エストロゲン受容体調節剤(selective estrogen receptor modulators)として１９９７年初めて米食品医薬局によって承認され、抗エストロゲン性および抗アンドロジェン性の効果により、乳癌、前立腺癌、前立腺肥大症、線維嚢胞性疾患にも適用されている。
ラロキシフェン塩酸塩は、エビスタ(EVISTA（登録商標）、Eli Lilly社製)という商品名で発売されており、これはポビドン、ポリソルベート(POLYSORBATE 80（登録商標）)、無水ラクトースなどの賦形剤とともに、剤形化したフィルムコート錠として大成功した薬剤の一つでもある。
ラロキシフェン塩酸塩は、結晶性又は非結晶性の構造を有する。結晶性ラロキシフェン塩酸塩については既に多くの研究が行われてきた一方、非結晶性ラロキシフェン塩酸塩は結晶性ラロキシフェン塩酸塩の代わりに用いることができるにも拘らず、非結晶性のラロキシフェン塩酸塩の製造方法としてポリマー性担体とともに噴霧乾燥(spray drying)して製造する方法が知られているだけで、その他の製造方法は知られていないことから、一般薬剤としての開発に制限があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、高純度の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩を高収率で製造できる新規な製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は、前記非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造に有用な新規中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前記目的を達成するために、本発明の一実施形態によれば、下記化学式２のラロキシフェン金属塩の酸処理を施す段階を含む、下記化学式１における非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法を提供する。
[化学式１]
2017513943.tif 000003
[化学式２]
2017513943.tif 000004
前記式において、Ｍは金属元素であり、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であるのが好ましい、ナトリウム(Ｎａ)、カリウム(Ｋ)、カルシウム(Ｃａ)およびリチウム(Ｌｉ)からなる群から選択されることがより好ましい。
【０００５】
前記酸処理は、前記化学式２のラロキシフェン金属塩１当量に対して塩酸を１〜１０当量で用いて実施することができる。
前記化学式２のラロキシフェン金属塩は、ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物と金属含有化合物との反応によって製造することができる。
前記金属含有化合物は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属含有水酸化物、酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カルボキシル酸塩、燐酸塩、カルボキシル酸塩およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
前記金属含有化合物は、前記ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物１当量に対し、１〜３当量で用いることができる。
前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物は、ラロキシフェン塩酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物とすることができる。
前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物は、エタノレート形態の結晶形を有していてもよい。
前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物は、結晶性ラロキシフェン酸塩をアルコール系溶媒又はアルコールと水との混合溶媒を用いて再結晶化して製造することができる。
【０００６】
前記アルコールは、炭素数１〜３のアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
前記結晶性ラロキシフェン酸塩が下記化学式３のハロゲン化アシル化合物を触媒の存在下で、下記化学式４のベンゾ[ｂ]チオフェンとフリーデル・クラフツ反応および脱保護化反応させた後、酸処理を施す段階を含む製造方法によって製造することができる。
[化学式３]
2017513943.tif 000005
[化学式４]
2017513943.tif 000006
前記式において、Ｘはハロゲン原子で、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル基であって、接した窒素原子とともに炭素数５の窒素含有ヘテロサイクル基を形成し、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基とすることができる
前記結晶性ラロキシフェン酸塩の製造方法において、前記化学式３のハロゲン化アシル化合物は、下記化学式６の化合物をアシルハライド反応させて製造することができる。
[化学式６]
2017513943.tif 000007
前記式において、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル基であり、接した窒素原子とともに炭素数５の窒素含有ヘテロサイクル基を形成する。
【０００７】
前記結晶性ラロキシフェン酸塩の製造方法において、前記触媒は塩化アルミニウム、ブロム化アルミニウム、塩化アンチモン(Ｖ)、塩化鉄(III)、塩化錫(IV)、硫酸、フルオロ化ホウ素、フルオロ化水素酸、ポリ燐酸、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
前記結晶性ラロキシフェン酸塩の製造方法において、前記脱保護化反応はアルカンチオール、ジアルキルスルフィド、ベンゼンチオール、メチオニン、アルキルフェニルスルフィド、ピリジニウム塩酸塩およびこれらの混合物からなる群から選択される脱保護化剤を前記化学式３のハロゲン化アシル化合物１当量に対して３〜８当量の量で用いて実施することができる。
前記結晶性ラロキシフェン酸塩の製造方法において、酸処理は塩酸、燐酸、硫酸および窒酸を含む無機酸;およびパラトルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸を含む有機酸からなる群から選択される酸を用いて実施することができる。好ましくは塩酸又はパラトルエンスルホン酸を用いて実施することができる。
【０００８】
前記結晶性ラロキシフェン酸塩は、下記化学式７よる化学式７の結晶性ラロキシフェン酸塩することができる。
[化学式７]
2017513943.tif 000008
前記式において、ＨＡは塩酸、燐酸、硫酸および窒酸を含む無機酸;およびパラトルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸を含む有機酸からなる群から選択される酸することができる。
好ましくは、前記結晶性ラロキシフェン酸塩は、下記化学式８のラロキシフェン塩酸塩又は下記化学式９のラロキシフェン・パラトルエンスルホン酸塩である。
[化学式８]
2017513943.tif 000009
[化学式９]
2017513943.tif 000010
前記式において、ｐＴＳＡとはパラトルエンスルホン酸をいう。
【０００９】
本発明における他の一実施形態によれば、ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物を金属含有化合物と反応させた後、酸処理を施す段階を含む非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法を提供する。
本発明における他の一実施形態によれば、非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造に有用な中間体として、下記化学式２のラロキシフェン金属塩を提供する。
[化学式２]
2017513943.tif 000011
前記式において、Ｍは金属元素することができる。
本発明における他の一実施形態によれば、非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造に有用な中間体として、下記化学式７の結晶性ラロキシフェン酸塩およびその結晶性アルコールレート溶媒化物を提供する。
[化学式７]
2017513943.tif 000012
前記式において、ＨＡは塩酸、燐酸、硫酸および窒酸を含む無機酸;およびパラトルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸を含む有機酸からなる群から選択される酸することができる。好ましくは塩酸又はパラトルエンスルホン酸することができる。
その他、本発明における実施例の詳細は、以下の詳細な説明に含まれている。
【発明の効果】
【００１０】
本発明による非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法によって特殊乾燥器である噴霧乾燥器を用いなくても、一般の工程で高純度および高収率で非結晶性ラロキシフェン塩酸塩を製造することができる。その結果、非結晶性ラロキシフェン塩酸塩を商業的にも製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の属する技術分野において通常の知識を有する者が容易に実施することができるよう、本発明の実施例について詳細に説明する。しかしながら、本発明は様々な形態で実施することができ、ここで説明する実施例に限定されない。
本明細書における用語「溶媒化物」又は「溶媒化した」とは、溶媒一分子と溶質、例えば化学式３のラロキシフェン塩酸塩一分子以上を含む集合体をいう。具体的な溶媒化物は、アルコールレートに形成される。
本発明は特殊乾燥器である噴霧乾燥器を用いず、ラロキシフェン金属塩を合成した後、それより非結晶性のラロキシフェン塩酸塩を高純度および高収率で製造することを特徴とする。
【００１２】
すなわち、本発明の一実施形態による非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法は、下記化学式２のラロキシフェン金属塩の酸処理を施して下記化学式１の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩を製造する段階を含む。
[化学式１]
2017513943.tif 000013
[化学式２]
2017513943.tif 000014
前記式において、Ｍは金属元素とすることができ、その中でもアルカリ金属又はアルカリ土類金属であるのが好ましいことがあり、又ナトリウム(Ｎａ)、カリウム(Ｋ)、カルシウム(Ｃａ)およびリチウム(Ｌｉ)からなる群から選択されるのがより好ましい。
より好ましくは、前記化学式２のラロキシフェン金属塩は下記化学式２aのラロキシフェンナトリウム塩(raloxifene・Ｎａ)である。
[化学式２a]
2017513943.tif 000015
【００１３】
詳しくは、前記化学式２のラロキシフェン金属塩に対して塩酸の処理を施すことで、非結晶性のラロキシフェン塩酸塩が無水物の形態に製造することができる。
このとき、前記塩酸は、前記化学式２のラロキシフェン金属塩１当量に対して１〜１０当量で用いられるのが好ましい。塩酸の使用量が過度に少ない場合、詳しくは１当量未満であれば非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の生成率が低い一方、塩酸の使用量が過度に多い場合、詳しくは１０当量を超えれば純度低下の虞がある。
【００１４】
一方、前記非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造に用いられる前記化学式２のラロキシフェン金属塩は、新規な中間体化合物である。
前記化学式２のラロキシフェン金属塩は、ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート(alcoholate)溶媒化物を金属含有化合物と反応させて製造することができる。
前記化学式２のラロキシフェン金属塩の製造に使用可能な金属含有化合物としては、金属含有水酸化物、詳しくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属含有水酸化物;又は金属塩、詳しくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属含有酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カルボキシル酸塩、燐酸塩、又はカルボキシル酸塩などが挙げられ、より詳しい例としては水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ジ-ナトリウムテレフタルレート燐酸ナトリウムなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。前記に掲げられた化合物の１種単独又は２種以上の混合物を用いることができる。
【００１５】
前記金属含有化合物は、前記ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物１当量に対し、１〜３当量で用いられるのが好ましい。
さらに、前記化学式２のラロキシフェン金属塩の製造に使用可能なラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物も、前記非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造のための新規な中間体化合物である。
前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物は、様々な製造方法で製造されることがあり、その一例として結晶性ラロキシフェン酸塩をアルコール系溶媒又はアルコールと水との混合溶媒を用いて結晶化する段階を含む製造方法によって製造することができる。
詳しくは、前記結晶性ラロキシフェン酸塩を溶媒に溶解させた後、活性炭(active carbon)などの炭素系物質を添加し、反応の結果によって収得した反応物をろ過し、その収得した濾液を徐冷して再結晶化することで実施することができる。前記の一連の再結晶化工程を１回にしたとき、前記再結晶化工程は１回以上実施することができる。
前記再結晶化時に溶媒としてはアルコール系溶媒、好ましくは炭素数１〜３の低級アルコール系溶媒であり、更に好ましくはエタノール、又は前記アルコールと水との混合溶媒である。
【００１６】
前記の製造方法によって製造される前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物は、アルコールレート溶媒化物形態の結晶形を有するラロキシフェン酸塩である。詳しくは、前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物は、ラロキシフェン塩酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物することができる。好ましくは炭素数１〜３のアルコールレートである。より好ましくは、前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物は、エタノレート(ethanolate)形態の結晶形を有するラロキシフェン塩酸塩(raloxifene・HCl-EtOH)である。
一方、前記ラロキシフェン金属塩又は前記ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物の製造に用いられる前記結晶性ラロキシフェン酸塩も非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造のための新規な中間体化合物である。
前記結晶性ラロキシフェン酸塩は、様々な製造方法によって製造することができ、例えば下記化学式３のハロゲン化アシル化合物を触媒の存在下で下記化学式４のベンゾ[ｂ]チオフェンとフリーデル・クラフツ反応および脱保護化反応をさせた後、酸処理を施す段階を含む製造方法によって製造することができる。
[化学式３]
2017513943.tif 000016
[化学式４]
2017513943.tif 000017
前記式において、
Ｘはハロゲン原子であり、好ましくはクロロ基又はブロモ基であり、
Ｒ1およびＲ２はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル基であって、接した窒素原子とともに炭素数５の窒素含有ヘテロサイクル基、詳しくはピペリジル基を形成し、そして
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して炭素数１〜４のアルキル基で、好ましくはメチル基である。
【００１７】
以下、前記結晶性ラロキシフェン酸塩の製造方法をより詳細に説明すれば、まず前記化学式３のハロゲン化アシル化合物と前記化学式４のベンゾ[ｂ]チオフェンを溶媒の中に溶解させた後、触媒の存在下でフリーデル・クラフツ反応を行う。その結果によって、下記化学式５の化合物を製造することができる。
[化学式５]
2017513943.tif 000018
前記式において、Ｒ1〜Ｒ4は前述の定義とおりである。
このとき、前記溶媒としてはジクロロメタン、クロロベンゼン、メチレンクロリド、１,２-ジクロロエタン、１,２-ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、クロロホルム、１,１,２,２-テトラクロロエタン、１,２,３-トリクロロプロパン又はフルオロベンゼンなどの有機溶媒を用いることができる。
【００１８】
一方、前記結晶性ラロキシフェン酸塩の製造に出発物質として用いられる化学式３および４の化合物は、商業的に入手して用いることもあれば、通常の製造方法によって製造してもよい。
例えば、前記化学式３のハロゲン化アシル化合物は、下記化学式６の化合物をアシルハライド反応させて製造することができる。
[化学式６]
2017513943.tif 000019
前記式において、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル基で、接した窒素原子とともに炭素数５の窒素含有ヘテロサイクル基を形成することができる。
【００１９】
前記アシルハライド反応に使用可能なアシルハライド化剤としては、オキサリルクロリド(Ｃ2Ｏ2Ｃl2)、ホスゲン(ＣＯＣl2)、トリホスゲン(Ｃ3Ｃl6Ｏ3)、チエニルクロリド(ＳＯＣl2)、ＳＯ2Ｃl2、ＮａＯＣl、チエニルブロミド(ＳＯＢｒ2)、ホスホロオキシクロリド(ＰＯＣl3)、ホスホロスペンタクロリド(ＰＣl5)又はクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド(ＣlＣＨ=Ｎ(ＣＨ3)2Ｃl)などが挙げられるが、これに限定されるのではなく、これらの中で１種単独又は２種以上の混合物を用いることができる。
前記アシルハライド化剤は、前記化学式８の化合物１当量に対して１〜３当量で用いられるのが好ましい。
前記アシルハライド化剤の添加にも拘らず、発熱はほぼない。
クロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドなどのアシルハライド化剤を用いるときは、塩基の使用が不要だが、その他のアシルハライド化剤の場合は反応の効率性の側面で塩基を併せて用いるのが好ましい。このとき、前記塩基としてはトリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルアミン、又はピリジンなどの有機塩基が用いることができる。
さらに、前記アシルハライド反応は、有機溶媒の中で行うことができる。このとき、有機溶媒としてはメチレンクロライド、１,２-ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、１,２-ジクロロエタン、トルエン、エチルアセテート又はジクロロメタノールなどが挙げられ、これらの中で１種単独又は２種以上の混合物が用いることができる。
【００２０】
前記化学式４のベンゾ[ｂ]チオフェンは、前記化学式３のハロゲン化アシル化合物１当量に対して０.８〜１.２当量で用いられるのが好ましい。
更に、前記化学式３のハロゲン化アシル化合物と化学式４のベンゾ[ｂ]チオフェンとのフリーデル・クラフツ反応のための触媒添加前に、前記化学式３のハロゲン化アシル化合物と前記化学式４のベンゾ[ｂ]チオフェンを溶媒の中に溶解させて製造した溶液に対し、室温以下、好ましくは-１０〜１５℃に冷却する工程が選択的に更に実施することができる。
次に、前記触媒の添加によって前記化学式３のハロゲン化アシル化合物から来由したアシル陽イオンにより、前記化学式４の化合物の芳香族環で親電子置換反応が起き、それによってアシル化化合物である前記化学式５の化合物が生成される。
前記フリーデル・クラフツ反応時に触媒としては塩化アルミニウム、ブロム化アルミニウムなどのハロゲン化アルミニウムを用いることができ、その他に塩化アンチモン(Ｖ)、塩化鉄(III)、塩化錫(IV)などの金属ハロゲン化物;又は濃硫酸、フルオロ化ホウ素、フルオロ化水素酸、ポリ燐酸、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸などのルイス酸、又はこれらの混合物を用いることができる。
前記触媒は前記化学式３の化合物１当量に対し、１〜６当量で用いられるのが好ましい。
【００２１】
前記フリーデル・クラフツ反応は１０〜５０℃で３０分〜１０時間の間に実施することができ、好ましくは１５〜５０℃の温度で２時間から８時間である。
次に、前記フリーデル・クラフツ反応後に生成された化学式５の化合物に対し、脱保護化反応(deprotection)を行うカップリング反応を実施する。
前記脱保護化反応は、前記化学式５の化合物に対して脱保護化剤として硫黄化合物、ピリジニウム塩酸塩などの処理を施すことで実施することができる。詳しくは前記硫黄化合物としてはメタンチオール、エタンチオール、イソプロパンチオール又はブタンチオールなどのようなアルキルチオールなどが挙げられ、これらの中で１種単独又は２種以上を混合して用いることができる。その他、ピリジニウム塩酸塩などの脱保護化剤の処理を施すことで実施することができる。
前記脱保護化剤は、前記化学式３のハロゲン化アシル化合物１当量に対して３〜８当量の量で用いるのが好ましい。
前記脱保護化反応はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール;テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの有機溶媒;又はこれら有機溶媒と水との混合溶媒の中で実施されるのが好ましい。
【００２２】
前記脱保護化反応は１０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度で５分〜１時間の間に行なうことができる。
前記脱保護化反応の完了後、それによって収得した化合物に対して酸処理を施す。
前記酸処理は、多様な酸を用いて行うことができ、詳しくは塩酸、燐酸、硫酸および窒酸を含む無機酸;およびパラトルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸を含む有機酸からなる群から選択される酸を用いて行うことができる。これらの中で塩酸又はパラトルエンスルホン酸を用いて実施されるのがより好ましい。前記酸はパラトルエンスルホン酸モノハイドレート(p-toluenesulfonic acid monohydrate)などの水化物(hydrate)の形で用いることができる。
このとき、前記酸は前記化学式３のハロゲン化アシル化合物１当量に対し、１〜１０当量の量で用いられるのが好ましい。
前記酸処理により、結晶性ラロキシフェン酸塩が粗生成物(crude)の形態で収得することができる。これによって、前記酸処理の結果によって収得された結晶性ラロキシフェン酸塩に、更に精製処理、詳しくは再結晶化処理を施することができる。このとき、前記精製又は再結晶化処理は、前述の結晶性溶媒化物の製造時に説明した方法と同じ方法で実施することができる。
前記結晶性ラロキシフェン酸塩の製造のための各反応段階は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣといった分析技術を用いて反応の完了を確認することができる。前記フリーデル・クラフツ反応段階後に収得された化学式５の化合物に対し、別途の分離工程を経ることなく単一の反応器内で連続して脱保護化反応が実施することができる。
【００２３】
前記の製造方法によって製造された結晶性ラロキシフェン酸塩は、詳しくは化学式７の構造を有する化合物である。
[化学式７]
2017513943.tif 000020
前記式において、ＨＡは塩酸、燐酸、硫酸および窒酸を含む無機酸;およびパラトルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸を含む有機酸からなる群から選択される酸とすることができる。
より詳しくは、前記結晶性ラロキシフェン酸塩は、下記化学式８のラロキシフェン塩酸塩又は下記化学式９のラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩である。
[化学式８]
2017513943.tif 000021
[化学式９]
2017513943.tif 000022
前記式において、ｐＴＳＡとはパラトルエンスルホン酸をいう。
前述の本発明の一実施形態による非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法は、ラロキシフェン金属塩から非結晶性ラロキシフェン塩酸塩を製造しているが、他の一例として前記非結晶性ラロキシフェン塩酸塩はラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物を金属含有化合物と反応させた後、それによって収得される反応物の中に含まれたラロキシフェン金属塩に対する分離工程を経ることなく、前記反応物に直接酸処理を施す段階を含む製造方法によって製造することができる。
このとき、ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物と金属含有化合物の反応時に反応条件、そして酸処理方法は前述の方法と同様である。
【００２４】
前述のとおり、新規中間体化合物として前記化学式２のラロキシフェン金属塩、前記化学式７の結晶性ラロキシフェン酸塩又はその結晶性アルコールレート溶媒化物を用いる本発明の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法により、特殊乾燥器である噴霧乾燥器を用いることなく、高純度および高収率で非結晶性ラロキシフェン塩酸塩無水物を製造することができ、前記製造方法は商業的な製造工程に有用となる。
【００２５】
本発明における別の一実施形態によれば、前記非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造に有用な新規中間体化合物として、前記化学式２のラロキシフェン金属塩、前記化学式７の結晶性ラロキシフェン酸塩およびその結晶性アルコールレート溶媒化物を提供する。
前記化学式２のラロキシフェン金属塩、ラロキシフェン酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物、そして結晶性ラロキシフェン酸塩は、前述のとおりである。
【００２６】
以下、本発明の属する技術分野において、通常の知識を有する者が容易に実施できるよう、本発明の実施例について詳細に説明する。しかし、本発明は様々な形で実施することができ、ここで説明する実施例に限定されない。
【００２７】
製造例１:４-(２-(ピペリジン１-イル)エトキシ)ベンゾイルクロリド(4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)benzoyl chloride)の製造
2017513943.tif 000023
４-(２-ピペリジン１-イル)エトキシベンゾ酸の塩酸塩(4-(2-(piperidin-1-yl)ethoxy)benzoic acid chloride, Mw=285.77)(６)５０.０ｇおよびトルエン１７４ｇを常温(２５℃)で反応器に投入して撹拌した。その混合物にＳＯＣl２(Ｍｗ=１１８.９７)６２.４５ｇを徐々に滴加した後、反応器の内部温度を６０℃に加熱して６時間撹拌しながらアシルハライド反応を行なった。ＨＰＬＣで反応完了を確認した後、徐々に冷却して反応液の温度が３０〜３５℃であるときに減圧濃縮した。減圧濃縮の完了後、４３.５ｇのトルエンを用いて２回に亘ってトルエン共沸を行い、前記標題化合物３を濃縮物として収得した。
収率:１０％(定量的進行)、純度:９９％
【００２８】
製造例２:ラロキシフェン塩酸塩の結晶性アルコールレート溶媒化物の製造
段階１
2017513943.tif 000024
反応器に前記製造例１で製造した４-(２-(ピペリジン１-イル)エトキシ)ベンゾイルクロリド３(Ｍｗ=２６７.１０)４６.７３ｇ、６-メトキシ２-(４-メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン４(Ｍｗ=２７０.３５)４４.９４ｇ、およびメチレンクロリド(ＭＣ)５９７.６ｇ(１０ｖ/ｇ)を入れ、１５℃で冷却撹拌した。その反応混合物にＡｌＣl３(Ｍｗ=１３３.３４)１３３.０ｇを１時間に亘って徐々に投入した。投入完了後、フリーデル・クラフツ反応の進行をＨＰＬＣで確認した。反応が完了すれば(転換率９９％)、その反応物に対して１５℃でエタンチオール(Ｍｗ=６２.１３)３０.９ｇを滴加し、投入が完了すればＨＰＬＣで反応の進行を確認した。反応完了を確認した後、その反応物５に対して２０℃でテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１２０.０ｇ(３.０ｖ/ｇ)を滴加して２０分間撹拌した。これに２０％ＨＣl溶液８０.８ｇ(１.５ｖ/ｇ)を滴加して２０分間撹拌し、次にＨ2Ｏ ６７.４ｇ(１.５ｖ/ｇ)を更に投入して３０分間撹拌してろ過した。それによって収得されたろ過物をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(１:１)の混合液４９.０ｇで洗浄し、結晶性のラロキシフェン塩酸塩８の粗生成物を収得した。
収率:９０％、純度:９３％
結晶形:知られていない結晶形
段階２
2017513943.tif 000025
前記段階１で収得したラロキシフェン塩酸塩８の粗生成物(Ｍｗ=５１０.０４)７６.３ｇを反応器に入れた後、エタノール７８２.６ｇ(１３.０ｖ/ｇ)と水２６７.０ｇ(３.５ｖ/ｇ)を入れて加熱撹拌して完全に溶解させた。これに活性炭７.６３ｇ(１０％ｗ/ｗ)を添加し、３０分間撹拌した後、その反応物をセルライト(celite)ろ過した。その収得された濾液を徐冷して結晶化を行なった。６時間以上撹拌した後に冷却し、内部温度１０℃でろ過した後、それによって収得されたろ過物をエタノール３０.１ｇ(０.５ｖ/ｇ)で洗浄して１次精製を完了した。
前記１次精製したラロキシフェン塩酸塩を反応器に改めて投入し、これにエタノール１７４.６ｇ(５ｖ/ｇ)と水１７４.６ｇ(１ｖ/ｇ)を入れて３時間以上還流撹拌した後に徐冷した。内部温度１０℃でろ過を行い、その収得されたろ過物をエタノール１７.５ｇ(０.５ｖ/ｇ)で洗浄し、エタノールレート形態の結晶形を有するラロキシフェン塩酸塩(８a)を収得した。
収率:４９.３％、純度:９９.９％
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1 H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.60(2H, q), 3.43(4H, m), 2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m), 1.06(3H, t) 。
【００２９】
製造例３:ラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩の製造
段階１
2017513943.tif 000026
反応器に前記製造例１で製造した４-(２-(ピペリジン１-イル)エトキシ)ベンゾイルクロリド３(Ｍｗ=２６７.１０)４６.７３ｇ、６-メトキシ２-(４-メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェン４(Ｍｗ=２７０.３５)４４.９４ｇ、およびメチレンクロリド(ＭＣ)４４９.４ｍl(１０ｖ/ｇ)を入れて１５℃で冷却撹拌した。その反応混合物にＡlＣl3(Ｍｗ=１３３.３４)１３３.０ｇを１時間に亘って徐々に投入した。投入完了後、フリーデル・クラフツ反応の進行をＨＰＬＣで確認した。反応が完了すれば(転換率９９％)、その反応物に対して１５℃でエタンチオール(Ｍｗ=６２.１３)３０.９ｇを滴加し、投入が完了すればＨＰＬＣで反応の進行を確認した。反応の完了を確認した後、その反応物５に対して２０℃でアセトン４４９.４ｍl(１０ｖ/ｇ)を滴加し、２０分間撹拌して完全に溶解させた。その収得された反応液を、水６７４.１ｍlの中にｐＴＳＡ・Ｈ2Ｏ(Ｍｗ=１９０.２２)９４.８ｇが溶解された溶液とＴＨＦ２２４.７ｍlが入っている反応器に徐々に滴加して結晶化を行なった。その収得された反応物をろ過し、ＴＨＦ/Ｈ2Ｏ(１:１)の混合液８９.８ｍlで洗浄し、結晶性のラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩９の粗生成物を収得した。
収率:９０％、純度:９８％
結晶形:知られていない結晶形
【００３０】
段階２
前記段階１で収得したラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩９の粗生成物(Ｍｗ=６４８.７８)９７.０ｇを反応器に入れた後、メタノール１２６１ｍl(１３.０ｖ/ｇ)と水３３９.５ｇ(３.５ｖ/ｇ)を入れて加熱撹拌して完全に溶解させた。これに活性炭９.７ｇ(１０％ｗ/ｗ)を添加し、３０分間撹拌した後、その反応物をセルライト(celite)ろ過した。その収得した濾液を徐冷して結晶化を進めた。６時間以上撹拌した後、冷却して内部温度１０℃でろ過した後、その収得したろ過物をメタノール４８.５ｇ(０.５ｖ/ｇ)で洗浄して１次精製を完了した。
前記１次精製したラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩を反応器に改めて投入し、これにメタノール４８５ｍl(５ｖ/ｇ)と水９７ｇ(１.０ｖ/ｇ)を入れて３時間以上還流撹拌して徐冷した。内部温度１０℃でろ過を行い、その収得したろ過物をメタノール４８.５ｍl(０.５ｖ/ｇ)で洗浄し、結晶性ラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩９を収得した。
収率:４９.３％、純度:９９.９％
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.49(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 7.10(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m), 2.96(2H, m), 2.96(2H, m), 2.30(3H, s), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m) 。
【００３１】
実施例１:非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の無水物の製造
2017513943.tif 000027
反応器に前記製造例２で製造したラロキシフェン塩酸塩のエタノールレート溶媒化物(結晶形)８a(Ｍｗ=５５６.１１)３７.６ｇ、メタノール１４８.６ｇ(５ｖ/ｇ)および水１８８.１(５ｖ/ｇ)を入れた後、反応温度を２０℃に維持しながら、Ｎａ2ＣＯ3 １８.６ｇ(ラロキシフェン塩酸塩のエタノールレート溶媒化物１当量に対して３当量に相当)を添加した。その混合物を常温(２５℃)で６時間以上撹拌した後、ろ過した。その収得されたろ過物をＨ2Ｏ １８.８ｇ(０.５ｖ/ｇ)でろ過洗浄した後、８５℃で４時間真空乾燥してラロキシフェン塩酸塩２を収得した。
1H NMR(DMSO-d6) δ 6.79(2H, d), 6.49(1H, d), 6.41(1H, d), 6.27(2H, d), 6.06(2H, d), 5.93(1H, m), 5.69 (2H, d), 3.22(2H, m), 1.90(4H, m), 1.60(2H, m), 0.73(4H, m), 0.59(2H, m), 0.39(2H, m)。
常温(２５℃)で前記製造したラロキシフェンナトリウム塩２を反応器に入れた後、濃縮ＨＣl ２０.３ｇ(０.５ｖ/ｇ)およびＨ2Ｏ ３３８.５ｇ(１０ｖ/ｇ)を添加した。その反応混合物を６時間以上撹拌した後、ろ過してＨ2Ｏ  １６９.３ｇ(５ｖ/ｇ)でろ過洗浄した。その収得されたろ過物を８５℃で４時間真空乾燥し、非結晶性のラロキシフェン塩酸塩の無水物１を収得した。
収率:８１.０％、純度:９９.９％
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m)。
【００３２】
実施例２:非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の無水物の製造
2017513943.tif 000028
反応器に前記製造例２で製造したラロキシフェン塩酸塩のエタノールレート溶媒化物(結晶形)８a(Ｍｗ=５５６.１１)３７.６ｇ、メタノール１４８.６ｇ(５ｖ/ｇ)および水１８８.１(５ｖ/ｇ)を入れた後、反応温度を２０℃に維持しながら、Ｎａ2ＣＯ3  １８.６ｇ(ラロキシフェン塩酸塩のエタノールレート溶媒化物１当量に対して３当量に相当)を添加した。その混合物を常温(２５℃)で６時間以上撹拌した後、濃縮ＨＣl２０.３ｇ(０.５ｖ/ｇ)およびＨ2Ｏ ３３８.５ｇ(１０ｖ/ｇ)を添加した。その反応混合物を６時間以上撹拌してろ過した後、Ｈ2Ｏ １６９.３ｇ(５ｖ/ｇ)でろ過洗浄した。その収得されたろ過物を８５℃で４時間真空乾燥し、非結晶性のラロキシフェン塩酸塩の無水物１を収得した。
収率:８４％、純度:９９.９％
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m) 。
【００３３】
実施例３:非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の無水物の製造
2017513943.tif 000029
反応器に前記製造例２で製造したラロキシフェン塩酸塩のエタノールレート溶媒化物(結晶形)８a(Ｍｗ=５５６.１１)４７.８ｇおよび水４７８.０ｇ(１０ｖ/ｇ)を入れた後、反応温度を１０℃に維持しながら、ＮａＯＨ１１.２ｇ(ラロキシフェン塩酸塩のエタノールレート溶媒化物１当量に対して３当量に相当)を１１２.５ｇの水に入れて溶解して反応器に添加した。その混合物を１０℃で１時間以上撹拌した後、完全に溶解してラロキシフェンナトリウム塩２を収得した。
1H NMR(DMSO-d6) δ 6.79(2H, d), 6.49(1H, d), 6.41(1H, d), 6.27(2H, d), 6.06(2H, d), 5.93(1H, m), 5.69 (2H, d), 3.22(2H, m), 1.90(4H, m), 1.60(2H, m), 0.73(4H, m), 0.59(2H, m), 0.39(2H, m)。
ＨＣl２０.３ｇ(０.５ｖ/ｇ)およびＨ2Ｏ３３８.５ｇ(１０ｖ/ｇ)を反応器に投入した後、１０℃以下で完全に溶解されたラロキシフェンナトリウム塩２を前記反応器に滴加した。その反応混合物をろ過した後、その収得されたろ過物を８０℃で６時間真空乾燥し、固体状の非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の無水物４を収得した。
収率:８５％、純度:９９.９％
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m) 。
【００３４】
実施例４:非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の無水物の製造
2017513943.tif 000030
反応器に前記製造例３で製造したラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩(結晶形)９(Ｍｗ=６４８.７８)４７.８ｇ、メタノール１４８.６ｇ(５ｖ/ｇ)および水１８８.１(５ｖ/ｇ)を入れた後、反応温度を２０℃に維持しながらＮａ2ＣＯ3  １８.６ｇ(ラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩１当量に対して３当量に相当)を添加した。その混合物を常温(２５℃)で６時間以上撹拌した後、濃縮ＨＣl  ２０.３ｇ(０.５ｖ/ｇ)およびＨ2Ｏ  ３３８.５ｇ(１０ｖ/ｇ)を添加した。その反応混合物を６時間以上撹拌してろ過した後、Ｈ2Ｏ １６９.３ｇ(５ｖ/ｇ)でろ過洗浄した。その収得されたろ過物を８５℃で４時間真空乾燥し、非結晶性のラロキシフェン塩酸塩の無水物１を収得した。
収率:８１.０％、純度:９９.９％
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m)。
【００３５】
実施例５:非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の無水物の製造
2017513943.tif 000031
反応器に前記製造例３で製造したラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩(結晶形)９(Ｍｗ=６４８.７８)４７.８ｇ、メタノール１４８.６ｇ(５ｖ/ｇ)および水１８８.１(５ｖ/ｇ)を入れた後、反応温度を２０℃に維持しながら、Ｎａ2ＣＯ3  １８.６ｇ(ラロキシフェンパラトルエンスルホン酸塩１当量に対して３当量に相当)を添加した。その混合物を常温(２５℃)で６時間以上撹拌した後、ろ過した。その収得されたろ過物をＨ2Ｏ １８.８ｇ(０.５ｖ/ｇ)でろ過洗浄した後、８５℃で４時間真空乾燥してラロキシフェンナトリウム塩２を収得した。
1H NMR(DMSO-d6)δ 6.79(2H, d), 6.49(1H, d), 6.41(1H, d), 6.27(2H, d), 6.06(2H, d), 5.93(1H, m), 5.69 (2H, d), 3.22(2H, m), 1.90(4H, m), 1.60(2H, m), 0.73(4H, m), 0.59(2H, m), 0.39(2H, m)。
常温(２５℃)で前記製造したラロキシフェンナトリウム塩２を反応器に入れた後、濃縮ＨＣl２０.３ｇ(０.５ｖ/ｇ)およびＨ2Ｏ３３８.５ｇ(１０ｖ/ｇ)を添加した。その反応混合物を６時間以上撹拌してろ過した後、Ｈ2Ｏ１６９.３ｇ(５ｖ/ｇ)でろ過洗浄した。その収得されたろ過物を８５℃で４時間真空乾燥し、非結晶性のラロキシフェン塩酸塩の無水物１を収得した。
収率:８５％、純度:９９.９
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.50(1H, br s), 9.87(1H, s), 9.87(1H, s), 7.69(2H, d), 7.37(1H, d), 7.26(1H, d), 7.17(2H, d), 6.97(2H, d), 6.87(1H, m), 6.70(2H, d), 4.44(2H, m), 3.43(4H, m),2.96(2H, m), 1.77(4H, m), 1.70(2H, m), 1.36(2H, m)。
前記の実験結果により、本発明による製造方法で噴霧乾燥器といった特異の装置を用いなくても、非結晶性のラロキシフェン塩酸塩を高純度および高収率で製造できることがわかる。
以上により、本発明の好ましい実施例に対して詳細に説明したが、本発明の権利範囲はこれに限定されるのではなく、以下の請求の範囲において定義している本発明の基本的な考え方を用いた当業者の様々な変形および改良形態も本発明の権利範囲に属する。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明による非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の製造方法によって特殊乾燥器である噴霧乾燥器を用いなくても、一般の工程で高純度および高収率で非結晶性ラロキシフェン塩酸塩を製造することができる。その結果、非結晶性ラロキシフェン塩酸塩を商業的にも製造することができる。
【国際調査報告】
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2017513943.tif 000044
2017513943.tif 000045