(57)【要約】  本発明は、金属酵素をモジュレートする活性を有する式Ｉの化合物、およびこのような金属酵素により媒介される病害、障害またはそれらの症状を処理する方法を記載する。
2017513848.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその塩
【化１】
2017513848.tif 000252
（式中、Ｚは、場合により置換されている５−ピリミジニル、場合により置換されている４−ピリミジニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されている３−ピリジニル、または場合により置換されている４−ピリジニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、０、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されており、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｓｉ（アルキル）３であり、それぞれ、０、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されており、
Ｒ４は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、チオアルキル、シアノ、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＣＦ３、−ＳＦ５、−ＳＣＮまたはＳＯ２（アルキル）であり、
Ｒ５〜Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキルからなる群から独立して選択され、
ただしｎ＝１の場合、Ｚは１−テトラゾリルまたは５−ピリミジニルである）。
【請求項２】
Ｒ２が、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されている、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＦ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＦ２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）または−ＣＨ２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、場合により置換されている５−ピリミジニル、場合により置換されている４−ピリミジニル、場合により置換されている３−ピリジニル、場合により置換されている４−ピリジニルであるか、またはｎ＝１である場合、１−テトラゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、５−ピリミジニルまたは３−ピリジニルであり、ｎ＝０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、５−ピリミジニル、３−ピリジニルまたは１−テトラゾリルであり、ｎ＝１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されている、フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは５−ピリミジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、４位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノ置換基により置換されているフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、５位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノ置換基により置換されている２−ピリジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、６位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノ置換基により置換されている３−ピリジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されている、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されている、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＦ２−（２，４−ジフルオロフェニル）、−ＣＦ２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）、−ＣＨ２−（２，４−ジフルオロフェニル）または−ＣＨ２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが、場合により置換されている５−ピリミジニル、場合により置換されている４−ピリミジニル、場合により置換されている３−ピリジニル、場合により置換されている４−ピリジニルであるか、またはｎ＝１である場合、１−テトラゾリルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが、５−ピリミジニルまたは３−ピリジニルであり、ｎ＝０である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、５−ピリミジニル、３−ピリジニルまたは１−テトラゾリルであり、ｎ＝１である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されている、フェノキシ、（２−ピリジニル）オキシ、（３−ピリジニル）オキシまたは（５−ピリミジニル）オキシである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、４位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノ置換基により置換されているフェノキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、５位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノ置換基により置換されている（２−ピリジニル）オキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、６位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノ置換基により置換されている（３−ピリジニル）オキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、６位において、ハロ、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロアルコキシまたはシアノ置換基により置換されている（３−ピリミジニル）オキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＰ、アンジオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害する、請求項１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌の致死因子、アルギナーゼ、ベータ−ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を阻害する、請求項１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害することが特定されている）、請求項１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
標的生物に対して活性範囲を有すると特定されている、請求項１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
金属酵素関連障害または疾患に罹っているかまたは罹りやすく、金属酵素関連障害または病気に対する処置が必要であると特定されている対象を処置する方法であって、それを必要としている前記対象に、前記対象が前記障害に関して処置されるように有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹っているかまた罹りやすく、金属酵素媒介性障害または疾患に対する処置が必要であると特定されている対象を処置する方法であって、それを必要としている前記対象に、前記対象における金属酵素活性がモジュレート（例えば、下方調節、阻害）されるように有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
前記疾患または障害が、がん、心血管疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染症、婦人科疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器科疾患、または胃腸疾患である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患または障害が、真菌性感染症または爪真菌症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物内部または植物上における金属酵素媒介性病害または障害を処理または予防する方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物上の微生物における金属酵素活性を阻害する方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物内部または植物上における真菌性病害または障害を処理または予防する方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物内部または植物上における真菌の成長を処理または予防する方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物を植物または種子に接触させることを含む、植物内部または植物上における微生物を阻害する方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物および農業的に許容される担体を含む組成物。
【請求項３９】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物または請求項３８に記載の組成物の１つと、殺真菌剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤およびそれらの組合せを含む他の殺有害生物剤との混合物を含む、真菌病原体を防除するための組成物。
【請求項４０】
エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、シクプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールからなる群から選択されるアゾール系殺真菌剤をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンからなる群から選択されるストロビルリン系殺真菌剤をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
フルキサピロキサド、ボスカリド、ペンチオピラド、ベンゾビンジフルピル、ビキサフェン、フルピラムおよびイソピラザムからなる群から選択されるコハク酸デヒドロゲナーゼ阻害性（ＳＤＨＩ）殺真菌剤をさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項４４】
追加の治療剤をさらに含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
抗がん剤、抗真菌剤、心血管治療剤、抗炎症剤、化学治療剤、抗血管新生剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、代謝性疾患剤、眼科疾患剤、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患剤、泌尿器科疾患剤または胃腸疾患剤である、追加の治療剤をさらに含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記真菌病原体が、コムギ葉枯病（ミコスファエレラ・グラミニコラ（Mycosphaerella graminicola）；アナモルフ：セプトリア・トリチチ（Septoria tritici））、コムギ褐色さび病（プッシニア・トリチシナ（Puccinia triticina））、コムギ紋さび病（プッシニア・ストリイホルミス（Puccinia striiformis））、リンゴのそうか病（ベンツリア・イナエクアリス（Venturia inaequalis））、トウモロコシの火ぶくれ病（ウスティラゴ・マイディス（Ustilagomaydis））、ブドウの木のうどんこ病（ウンシヌラ・ネカトル（Uncinula necator））、オオムギ雲形病（リンコスポリウム・セカリス（Rhynchosporium secalis））、イネのいもち病（マグナポルテ・グリセア（Magnaporthe grisea））、ダイズのさび病（ファコプソラ・パキリジ（Phakopsora pachyrhizi））、コムギの包えい枯病（レプトスファエリア・ノドルム（Leptosphaeria nodorum））、コムギのうどんこ病（ブルメリア・グラミニス分化型トリチチ（Blumeria graminis f. sp. tritici））、オオムギのうどんこ病（ブルメリア・グラミニス分化型ホルデイ（Blumeria graminis f. sp. hordei））、ウリ科植物のうどんこ病（エリシフェ・シコラセアルム（Erysiphe cichoracearum））、ウリ科植物の炭疽病（グロメレラ・ラゲナリウム（Glomerella lagenarium））、カエンサイの葉斑病（セルコスポラ・ベチコラ（Cercospora beticola））、トマトの夏疫病（アルテルナリア・ソラニ（Alternaria solani））およびオオムギの網斑病（ピレノホラ・テレス（Pyrenophora teres））の１つである、請求項３８から４２に記載の組成物。
【請求項４７】
前記真菌病原体が、コムギ葉枯病（セプトリア・トリチチ（Septoria tritici））、コムギ褐色さび病（プッシニア・トリチシナ（Puccinia triticina））およびダイズのさび病（ファコプソラ・パキリジ（Phakopsora pachyrhizi））の１つである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
殺真菌有効量の少なくとも１つの請求項１から２４に記載の化合物または少なくとも１つの請求項３２から４２に記載の組成物を、植物、植物に隣接する領域、植物の成長を支持するように適合させた土壌、植物の根、植物の種子および植物の葉面のうちの少なくとも１つに施用するステップを含む、植物への真菌攻撃を防除および予防する方法。
【請求項４９】
障害もしくは疾患に罹っているかまた罹りやすく、障害または疾患に対する処置が必要であると特定されている対象を処置する方法であって、それを必要としている前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含み、前記障害または疾患が、表在性真菌感染症、粘膜真菌感染症、全身性真菌感染症、アスペルギルス症、醸母菌症、カンジダ症、クロモミコーシス、コクシジオイデス症、クリプトコックス症、皮膚糸状菌症、ヒストプラスマ症、角膜真菌症、ロボ真菌症、マラセチア感染症、ムコール症、爪真菌症、パラコクシジオイド症、マルネッフェイ型ペニシリウム症、黒色菌糸症、ニューモシスチス肺炎および白癬（爪白癬、頭部白癬、体部白癬、水虫、トランズランス症、癜風）からなる群の１つまたは複数から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年４月１５日出願の米国仮特許出願第６１／９７９，５４３号、および２０１４年９月８日出願の同第６２／０４７，３６８号の利益を主張し、これらは参照により本明細書に明示的に組み込まれている。
【０００２】
殺真菌剤は、農学的に関連する真菌により引き起こされる被害に対して植物を保護および／または治療するように作用する、天然または合成由来の化合物である。一般に、すべての状況に有用な単一の殺真菌剤はない。したがって、より良好な性能を有することができ、使用が容易であり、安価な殺真菌剤を製造するために、研究が進行中である。
【発明の概要】
【０００３】
本開示は、金属酵素阻害剤および殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌（ascomycete）、担子菌（basidiomycete）、不完全菌（deuteromycete）および卵菌（oomycete）に対する保護を提供することができる。
【０００４】
本開示の一実施形態は、式Ｉの化合物：
【０００５】
【化１】
2017513848.tif 000003
（式中、
Ｚは、場合により置換されている５−ピリミジニル、場合により置換されている４−ピリミジニル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されている３−ピリジニル、または場合により置換されている４−ピリジニルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは、０、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されており、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルであり、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｓｉ（アルキル）３であり、それぞれ、０、１つ、２つまたは３つの独立するＲ４により場合により置換されており、
Ｒ４は、独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、チオアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−ＳＣＦ３、−ＳＦ５、−ＳＣＮまたはＳＯ２（アルキル）であり、
Ｒ５〜Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびハロアルキルからなる群から独立して選択され、
ただしｎ＝１の場合、Ｚは１−テトラゾリルまたは５−ピリミジニルである）
を含むことができる。
【０００６】
本開示の別の実施形態は、上記の化合物および植物学的に許容される担体物質を含む、真菌攻撃を防除または予防するための殺真菌組成物を含むことができる。
【０００７】
本開示のさらに別の実施形態は、植物への真菌攻撃を防除または予防する方法であって、殺真菌有効量の上記の１つまたは複数の化合物を、真菌、植物および植物に隣接する領域のうちの少なくとも１つに施用するステップを含む、方法を含むことができる。
【０００８】
以下の用語がそれらの定義の範囲内に一般的な「Ｒ」基を含み得ること、例えば、「用語アルコキシが、−ＯＲ置換基を指す」ことは、当業者によって理解されよう。以下の用語の定義の範囲内に、これらの「Ｒ」基が例示目的で含まれ、式Ｉに関する置換を限定するものまたは式Ｉに関する置換により限定されるものとして解釈されるべきではないことも、理解される。
【０００９】
用語「アルキル」は、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む、分岐、非分岐または環式の飽和炭素鎖を指す。
【００１０】
用語「アルケニル」は、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む、１つまたは複数の二重結合を含有する分岐、非分岐または環式の炭素鎖を指す。
【００１１】
用語「アルキニル」は、以下に限定されないが、プロピニル、ブチニルなどを含む、１つまたは複数の三重結合を含有する分岐または非分岐の炭素鎖を指す。
【００１２】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、０個のヘテロ原子を含有する、単環または二環式の任意の芳香族環を指す。
【００１３】
用語「複素環」は、１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環または二環式の任意の芳香族または非芳香族環を指す。
【００１４】
用語「ヘテロアリール」または「Ｈｅｔ」は、１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環または二環式の任意の芳香族環を指す。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、−ＯＲ置換基を指す。
【００１６】
用語「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ置換基を指す。
【００１７】
用語「ｈｅｔアリールオキシ」は、−ＯＨｅｔ置換基を指す。
【００１８】
用語「アリールアルキニル」は、−≡−Ａｒ置換基を指す。
【００１９】
用語「ヘテロアリールアルキニル」は、−≡−Ｈｅｔ置換基を指す。
【００２０】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
【００２１】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を指す。
【００２２】
用語「アミノ」は、−ＮＲ２置換基を指す。
【００２３】
用語「アリールアルキル」は、−アルキル−Ａｒ置換基を指す。
【００２４】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、−アルキル−Ｈｅｔ置換基を指す。
【００２５】
用語「アリールアルコキシ」は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒを指し、ここでｎは、１、２、３、４、５または６のリストから選択される整数である。
【００２６】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、−（ＣＨ２）ｎＨｅｔを指し、ここでｎは、１、２、３、４、５または６のリストから選択される整数である。
【００２７】
用語「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ置換基を指し、Ｒは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＩ、または１個もしくは複数のハロゲン原子の任意の組合せにより置換されている。
【００２８】
用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子により置換されているアルキルを指す。
【００２９】
用語「シアノアルキル」は、シアノ基により置換されているアルキルを指す。
【００３０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩと定義される、１個または複数のハロゲン原子を指す。
【００３１】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２置換基を指す。
【００３２】
用語「チオアルキル」は、−ＳＲ置換基を指す。
【００３３】
開示の全体にわたり、式Ｉの化合物への言及は、そのジアステレオマー、鏡像異性体およびそれらの混合物も含むものとして読み取られる。別の実施形態において、式（Ｉ）は、その塩または水和物も含むものとして読み取られる。例示的な塩には、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩が含まれる。
【００３４】
化学結合の法則および歪みエネルギーが満たされ、生成物が依然として殺真菌活性を示す限り、特に指示のない限り、追加の置換が許容されることも、当業者により理解される。
【００３５】
本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物または該化合物を含む組成物を、土壌、植物、植物の一部、葉面、種子および／または根に施用することを含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するため、または植物病原性生物により侵襲されている植物を処理するための式Ｉの化合物の使用である。
【００３６】
さらに、本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物および植物学的に許容される担体物質を含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためおよび／または植物病原性生物により侵襲されている植物を処理するために有用な組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本開示の化合物は、化合物としてまたは該化合物を含む製剤としてのいずれかで、様々な公知の技法のいずれかにより施用することができる。例えば、本化合物は、植物の商業的な価値を損なうことなく、様々な真菌の防除のために植物の種子、根または葉面に施用することができる。物質は、一般に使用される製剤型、例えば液剤、粉剤、水和剤、フロアブル剤（flowable concentrate）または乳剤のいずれかの形態で施用することができる。
【００３８】
好ましくは、本開示の化合物は、１つまたは複数の式Ｉの化合物を植物学的に許容される担体と共に含む製剤の形態で施用される。濃縮製剤は、施用のために水もしくは他の液体に分散されてもよく、または製剤は、粉剤状もしくは粒剤であってもよく、これらをさらに処理することなく施用することができる。製剤は、農薬技術において慣用的な手順に従って調製することができる。
【００３９】
本開示は、ビヒクルであって、殺真菌剤として送達および使用するため、１つまたは複数の化合物がそれにより製剤化され得る、すべてのビヒクルを企図する。典型的には、製剤は、水性懸濁液またはエマルションとして施用される。このような懸濁液またはエマルションは、通常は水和剤として知られている固体である、水溶性、水懸濁性もしくは乳化性製剤から、または通常は乳剤、水性懸濁液もしくは懸濁剤として知られている液体から製造することができる。容易に理解される通り、抗真菌剤としてのこれらの化合物の活性を有意に妨げることなく所望の有用性を生じる限り、これらの化合物を加えることができる任意の物質を使用することができる。
【００４０】
圧縮して水懸濁性粒剤を形成することができる水和剤は、１つまたは複数の式Ｉの化合物、不活性担体および界面活性剤からなる緊密な混合物を含む。水和剤における化合物の濃度は、水和剤の総重量に対して、約１０重量パーセント〜約９０重量パーセント、より好ましくは約２５重量パーセント〜約７５重量パーセントとすることができる。水和剤の製剤の調製において、本化合物は、ピロフィライト（prophyllite）、タルク、石灰岩、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製シリケートなどの任意の微粉化した固体と配合されていてもよい。このような操作では、微粉化した担体および界面活性剤は、典型的には、本化合物とブレンドされて、ミル粉砕される。
【００４１】
式Ｉの化合物の乳剤は、該乳剤の総重量に対して、約１重量パーセント〜約５０重量パーセントなどの都合のよい濃度の化合物を、適切な液体中に含むことができる。本化合物を、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒と乳化剤との混合物のいずれかである不活性担体に溶解してもよい。濃縮剤を水および油により希釈して、水中油型エマルションの形態の散布用混合物を形成してもよい。有用な有機溶媒には、芳香族、とりわけ重質芳香族ナフサなどの石油の高沸点ナフタレン部分およびオレフィン部分が含まれる。他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体を含むテルペン溶媒、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン、および２−エトキシエタノールなどの複合的なアルコールを使用することもできる。
【００４２】
本明細書において有利に用いることができる乳化剤は、当業者により容易に決定することができ、様々な非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両性乳化剤、または２つ以上の乳化剤のブレンドを含む。乳剤の調製に有用な非イオン性乳化剤の例には、ポリアルキレングリコールエーテル、ならびにアルキルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸とエチレンオキシド、プロピレンオキシドとの縮合生成物、例えばエトキシル化アルキルフェノール、ならびにポリオールまたはポリオキシアルキレンにより可溶化されたカルボン酸エステルが含まれる。陽イオン性乳化剤には、第四級アンモニウム化合物および脂肪アミン塩が含まれる。陰イオン性乳化剤には、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩（例えば、カルシウム）、油溶性塩または硫酸化ポリグリコールエーテル、およびリン酸化ポリグリコールエーテルの適切な塩が含まれる。
【００４３】
本開示の化合物の乳剤の調製に用いることができる代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族液体；または混合ナフタレン画分、鉱油、フタル酸ジオクチルなどの置換芳香族有機液体；灯油；様々な脂肪酸のジアルキルアミド、特に、ジエチレングリコールのｎ−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテルなどの脂肪グリコールおよびグリコール誘導体のジメチルアミド、鉱油、芳香族溶媒、パラフィン油などの石油画分または炭化水素；ダイズ油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油などの植物油；上記の植物油のエステルなどである。２つ以上の有機液体の混合物を乳剤の調製に使用することもできる。有機液体には、キシレンおよびプロピルベンゼンの画分が含まれ、一部の場合において、キシレンが最も好ましい。表面活性分散剤は、典型的には、液体製剤中に、分散剤と１つまたは複数の化合物とを合わせた重量に対して、０．１〜２０重量パーセントの量で用いられる。本製剤はまた、他の適合性のある添加剤、例えば、植物成長調節剤、および農業に使用される他の生物活性化合物を含有することもできる。
【００４４】
水性懸濁液は、該水性懸濁液の総重量に対して、約１〜約５０重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクルに分散した１つまたは複数の式Ｉの水不溶性化合物の懸濁物を含む。懸濁液は、１つまたは複数の化合物を微粉砕し、この粉砕物質を水および上記で議論されたものと同じ種類から選択される界面活性剤から構成されるビヒクルに激しく混合することにより調製される。無機塩および合成または天然ゴムなどの他の構成成分を加えて、水性ビヒクルの密度および粘度を向上させることもできる。
【００４５】
式Ｉの化合物は、粒剤として施用することもでき、これは土壌への施用に特に有用である。粒剤は、一般に、アタパルジャイト、ベントナイト、珪藻土、粘土または同様の安価な物質などの粗粉砕された不活性物質の全部または大部分からなる、不活性担体に分散された本化合物を、粒剤の総重量に対して約０．５〜約１０重量パーセントで含有する。このような製剤は、通常、化合物を適切な溶媒に溶解し、約０．５〜約３ｍｍの範囲の適切な粒子サイズに予め形成された粒状担体に適用することにより調製される。適切な溶媒は、化合物が実質的または完全に可溶性となる溶媒である。このような製剤は、担体および化合物および溶媒の軟塊またはペーストを作製し、破砕し、乾燥して、所望の粒状粒子を得ることによって調製することもできる。
【００４６】
式Ｉの化合物を含有する粉剤は、粉末形態の１つまたは複数の化合物を、例えば、カオリン粘土、粉砕火山岩などの適切な農業用の粉状担体と緊密に混合することにより調製することができる。粉剤は、適切には、粉剤の総重量に対して、約１〜約１０重量パーセントの化合物を含有することができる。
【００４７】
本製剤は、追加的に、補助界面活性剤を含有して、標的作物および生物に対する化合物の付着、湿潤および浸透を増強することができる。これらの補助界面活性剤を、場合により、製剤の構成成分としてまたはタンクミックスとして用いることができる。補助界面活性剤の量は、水の散布量に基づいて、典型的には、０．０１〜１．０体積パーセント、好ましくは０．０５〜０．５体積パーセントと様々であろう。適切な補助界面活性剤には、以下に限定されないが、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成または天然アルコール、エステルまたはスルホコハク酸の塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシル化脂肪アミン、界面活性剤と鉱油または植物油とのブレンド、作物油濃縮物（鉱油（８５％）＋乳化剤（１５％））；ノニルフェノールエトキシレート；ベンジルココアルキルジメチル第四級アンモニウム塩；石油炭化水素、アルキルエステル、有機酸および陰イオン性界面活性剤のブレンド；Ｃ９〜Ｃ１１アルキルポリグリコシド；リン酸化アルコールエトキシレート；天然第一級アルコール（Ｃ１２〜Ｃ１６）エトキシレート；ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー；ポリシロキサン−メチルｃａｐ（polysiloxane-methyl cap）；ノニルフェノールエトキシレート＋硝酸尿素アンモニウム；乳化メチル化種子油；トリデシルアルコール（合成）エトキシレート（８ＥＯ）；タローアミンエトキシレート（１５ＥＯ）；ＰＥＧ（４００）ジオレエート−９９が含まれる。本製剤には、米国特許出願第１１／４９５，２２８号に開示されているものなどの水中油型エマルションが含まれてもよく、この開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれている。
【００４８】
本製剤は、他の殺有害生物化合物を含有する組合せを場合により含むことができる。このような追加的な殺有害生物化合物は、施用のために選択される媒体中の本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない殺真菌剤、殺虫剤、除草剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはそれらの組合せとすることができる。したがって、このような実施形態において、他の殺有害生物化合物は、同じまたは異なる殺有害生物用途において補足毒物として用いられる。組合せにおける式Ｉの化合物および殺有害生物化合物は、一般に、１：１００〜１００：１の重量比で存在することができる。
【００４９】
本開示の化合物を、他の殺真菌剤と組み合わせて殺真菌混合物およびその相乗的混合物を形成することもできる。本開示の殺真菌化合物は、一層幅広い望ましくない病害を防除するため、１つまたは複数の他の殺真菌剤と共に施用されることが多い。他の殺真菌剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺真菌剤と製剤化すること、他の殺真菌剤とタンクミックスすること、または他の殺真菌剤と逐次、施用することができる。このような他の殺真菌剤には、２−（チオシアナトメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−フェニルフェノール、８−ヒドロキシキノリンサルフェート、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、アンペロミセス・クイスクアリス（Ampelomyces quisqualis）、アザコナゾール、アゾキシストロビン、バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）、バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）株ＱＳＴ７１３、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアルバリカルブ−イソプロピル、ベンゾビンジフルピル、ベンジルアミノベンゼンスルホン酸（ＢＡＢＳ）塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジン−Ｓ、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブプリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、クラザフェノン、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウム・ミニタンス（Coniothyrium minitans）、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅（三塩基）、酸化第一銅、シアゾファミド、シフルフェンアミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ、二アンモニウムエチレンビス（ジチオカルバメート）、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアットイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エネストロブリン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、ホルペット、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、グアザチン酢酸塩、ＧＹ−８１、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、硫酸イマザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジン三酢酸塩、イミ���クタジントリス（アルべシレート）、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシムメチル、ラミナリン、マンカッパー、マンコゼブ、マンジプロパミド、マネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチルジノカプ、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化水銀、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ、メタム、メタム−アンモニウム、メタム−カリウム、メタム−ナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタール−イソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフラセ、オレイン酸（脂肪酸）、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン銅、オキスポコナゾールフマル酸塩、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ラウリン酸ペンタクロロフェニル、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンＢ、ポリオキシン、ポリオキソリム、重炭酸カリウム、カリウムヒドロキシキノリン硫酸塩、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノクス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、レイノウトリアサカリネンシス（Reynoutria sachalinensis）抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム２−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、ＳＹＰ−Ｚ０４８、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネートメチル、チラム、チアジニル、トルクロホスメチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナール、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、カンジダ・オレオフィラ（Candida oleophila）、フサリウム・オキシスポルム（Fusarium oxysporum）、グリオクラジウム種（Gliocladium spp.）、フレビオプシス・ギガンテア（Phlebiopsis gigantea）、ストレプトミセス・グリセオビリジス（Streptomyces griseoviridis）、トリコデルマ種（Trichoderma spp.）、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−スクシンイミド、１，２−ジクロロプロパン、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラフルオロアセトン水和物、１−クロロ−２，４−ジニトロナフタレン、１−クロロ−２−ニトロプロパン、２−（２−ヘプタデシル−２−イミダゾリン−１−イル）エタノール、２，３−ジヒドロ��５−フェニル−１，４−ジチ−イン１，１，４，４−テトラオキシド、２−メトキシエチル水銀アセテート、２−メトキシエチル水銀クロリド、２−メトキシエチル水銀シリケート、３−（４−クロロフェニル）−５−メチルローダニン、４−（２−ニトロプロパ−１−エニル）フェニルチオシアナテム、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、多硫化バリウム、Ｂａｙｅｒ３２３９４、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル；ベンザマクリルイソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス（メチル水銀）、酸化ビス（トリブチルスズ）、ブチオベート、カドミウムカルシウム銅亜鉛クロメートスルフェート（cadmium calcium copper zinc chromate sulfate）、カルバモルフ、ＣＥＣＡ、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、銅ビス（３−フェニルサリチレート）、クロム酸銅亜鉛、クフラネブ、硫酸ヒドラジニウム第二銅、クプロバム、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリンホス、ドジシン、ドラゾキソロン、ＥＢＰ、ＥＳＢＰ、エタコナゾール、エテム、エチリム、フェンアミノスルフ、フェナパニル、フェニトロパン、フルオトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリナート、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ３９４４、ヘキシルチオホス、ＩＣＩＡ０８５８、イソパンホス、イソバレジオン、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、ムコクロル酸無水物、ミクロゾリン、Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−スクシンイミド、Ｎ−３−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、Ｎ−エチルメルクリオ−４−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス（ジメチルジチオカルバメート）、ＯＣＨ、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、プロチオカルブ；プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール；キナセトール硫酸塩、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、ＳＳＦ−１０９、スルトロペン、テコラム、チアジフルオル、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシド、ザリラミドおよびそれらの任意の組合せが含まれ得る。
【００５０】
さらに、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択される媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはそれらの組合せを含む他の殺有害生物剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、広範囲の望ましくない有害生物を防除するため、１つまたは複数の他の殺有害生物剤と共に施用することができる。他の殺有害生物剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺有害生物剤と製剤化すること、他の殺有害生物剤とタンクミックスすること、または他の殺有害生物剤と逐次、施用することができる。典型的な殺虫剤には、以下に限定されないが、１，２−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレスリン、アロサミジン、アリキシカルブ、アルファ−シペルメトリン、アルファ−エクジソン、アルファ−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、シュウ酸アミトン、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、アゾトエート、六フッ化ケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ベータ−シフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロンフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−ＤＤＴ、ブロモホス、ブロモホス−エチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトカルボキシム、ブトネート、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロレトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンＩ、シネリンＩＩ、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、酢酸亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クーマホス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシホス、クロホメート、氷晶石、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、シチオエート、ＤＤＴ、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−Ｏ、デメフィオン−Ｓ、デメトン、デメトン−メチル、デメトン−Ｏ、デメトン−Ｏ−メチル、デメトン−Ｓ、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル、ジクロトホス、ジシクラニル、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジロル、ジメフルトリン、ジメホックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン、ジノプロプ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、ｄ−リモネン、ＤＮＯＣ、ＤＮＯＣ−アンモニウム、ＤＮＯＣ−カリウム、ＤＮＯＣ−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチン安息香酸塩、ＥＭＰＣ、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、ＥＰＮ、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトエート−メチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−ＤＤＤ、二臭化エチレン、二塩化エチレン、酸化エチレン、エトフェンプロックス、エトリムホス、ＥＸＤ、ファムフール、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオン−エチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン、ガンマ−シハロトリン、ガンマ−ＨＣＨ、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、ＨＣＨ、ＨＥＯＤ、ヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、ＨＨＤＮ、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、ＩＰＳＰ、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホス−メチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ジョドフェンホス、幼若ホルモンＩ、幼若ホルモンＩＩ、幼若ホルモンＩＩＩ、ケレバン、キノプレン、ラムダ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンデン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メトミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミパホックス、マイレックス、モロスルタップ、モノクロトホス、モノメハイポ、モノスルタップ、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレッド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトン−メチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオン−メチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロル、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシム−メチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホス−エチル、ピリミホス−メチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、ｐｐ’−ＤＤＴ、プラレトリン、プレコセンＩ、プレコセンＩＩ、プレコセンＩＩＩ、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタンホス、プロポクスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ニガキ、キナルホス、キナルホス−メチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメトリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、六フッ化ケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロン−ナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、フッ化スルフリル、スルプロホス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、ＴＤＥ、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、ＴＥＰＰ、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、シータ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス、チオカルボキシム、チオシクラム、チオシクラムシュウ酸塩、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ−二ナトリウム、チオスルタップ−一ナトリウム、ツリンギエンシン、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、トリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス−３、トリクロロナト、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、ＸＭＣ、キシリルカルブ、ゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホスおよびそれらの任意の組合せが含まれる。
【００５１】
さらに、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択される媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない、除草剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、広範囲の望ましくない植物を防除するため、１つまたは複数の他の除草剤と共に施用することができる。除草剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を除草剤と製剤化すること、除草剤とタンクミックスすること、または除草剤と逐次、施用することができる。典型的な除草剤には、以下に限定されないが、４−ＣＰＡ、４−ＣＰＢ、４−ＣＰＰ、２，４−Ｄ、３，４−ＤＡ、２，４−ＤＢ、３，４−ＤＢ、２，４−ＤＥＢ、２，４−ＤＥＰ、３，４−ＤＰ、２，３，６−ＴＢＡ、２，４，５−Ｔ、２，４，５−ＴＢ、アセトクロル、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロル、アリドクロル、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホス−メチル、アミトロール、アンモニウムスルファメート、アニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドクス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオル、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロル、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロル、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベンジクロル、カルバスラム、カルベタミド、カルボキサゾール、クロルプロカルブ、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル、クロラジホップ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドン−エチル、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン、クレゾール、クミルウロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルクアット、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロル、デスメジファム、デスメトリン、ジ−アレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラール尿素、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−Ｐ、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェンゾクアット、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロル、ジメタメトリン、ジメテンアミド、ジメテンアミド−Ｐ、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェンアミド、ジプロペトリン、ジクアット、ジスル、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ、ＥＰＴＣ、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フランプロップ、フランプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリルオキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−Ｐ、グリホセート、ハラウキシフェン、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ−Ｐ、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロル、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルダイムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロル、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モヌロン、モルファムクアット、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、ＯＣＨ、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラクアット、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファム−エチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロル、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロル、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロル、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロル、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロル、ピリダホール、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、ロデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、Ｓ−メトラクロル、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、ＳＭＡ、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、ＴＣＡ、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロル、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロル、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾン−メチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタック、トリトスルフロン、ベルノレートおよびキシラクロルが含まれる。
【００５２】
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を防除または予防する方法である。この方法は、殺真菌有効量の１つまたは複数の式Ｉの化合物を、土壌、植物、根、葉面、種子もしくは真菌が存在する場所、または侵襲が予防される場所に施用する（例えば、穀物またはブドウの木への施用）ことを含む。本化合物は、低い植物毒性を示しつつ、殺真菌レベルで様々な植物を処理するのに適している。本化合物は、保護剤および／または除草剤様式の両方において有用であり得る。
【００５３】
本化合物は、特に農業用途において有意な殺真菌作用を有することが見出された。本化合物の多くは、農作物および園芸植物での使用に特に有効である。
【００５４】
前述の真菌に対する本化合物の有効性が、殺真菌剤としての化合物の一般的な有用性を確立することを、当業者は理解するであろう。
【００５５】
本化合物は、真菌病原体に対して広範囲な活性を有する。例示的な病原体には、以下に限定されないが、コムギ葉枯病（ミコスファエレラ・グラミニコラ（Mycosphaerella graminicola）；不完全世代（impect stage）：セプトリア・トリチチ（Septoria tritici））、コムギ褐色さび病（wheat brown rust）（プッシニア・トリチシナ（Puccinia triticina））、コムギ紋さび病（wheat stripe rust）（プッシニア・ストリイホルミス（Puccinia striiformis））、リンゴのそうか病（ベンツリア・イナエクアリス（Venturia inaequalis））、ブドウの木のうどんこ病（ウンシヌラ・ネカトル（Uncinula necator））、オオムギ雲形病（リンコスポリウム・セカリス（Rhynchosporium secalis））、イネのいもち病（マグナポルテ・グリセア（Magnaporthe grisea））、ダイズのさび病（ファコプソラ・パキリジ（Phakopsora pachyrhizi））、コムギの包えい枯病（レプトスファエリア・ノドルム（Leptosphaeria nodorum））、コムギのうどんこ病（ブルメリア・グラミニス分化型トリチチ（Blumeria graminis f. sp. tritici））、オオムギのうどんこ病（ブルメリア・グラミニス分化型ホルデイ（Blumeria graminis f. sp. hordei））、ウリ科植物のうどんこ病（エリシフェ・シコラセアルム（Erysiphe cichoracearum））、ウリ科植物の炭疽病（グロメレラ・ラゲナリウム（Glomerella lagenarium））、カエンサイの葉斑病（セルコスポラ・ベチコラ（Cercospora beticola））、トマトの夏疫病（アルテルナリア・ソラニ（Alternaria solani））およびオオムギの斑点病（コクリオボルス・サチブス（Cochliobolus sativus））が含まれ得る。施用される活性物質の正確な量は、施用される特定の活性物質のみならず、望ましい特定の作用、防除される真菌種およびその成長段階、ならびに化合物に接触させる植物または他の産物の部分にも依存する。したがって、すべての化合物およびそれを含有する製剤は、類似濃度においてまたは同じ真菌種に対して等しく有効ではないことがある。
【００５６】
本化合物は、病害阻止性であり、植物学的に許容される量での植物への使用に有効である。用語「病害阻止性であり、植物学的に許容される量」とは、防除が望ましい植物の病害を死滅または阻止するが、植物に対して有意な毒性がない、化合物の量を指す。この量は、一般に約０．１〜約１０００ｐｐｍ（百万分率）であり、１〜５００ｐｐｍが好ましい。必要とされる化合物の正確な濃度は、防除される真菌性病害、使用される製剤の種類、施用方法、特定の植物種、気候条件などにより様々である。適切な施用量は、典型的には、約０．１０〜約４ポンド／エーカー（１平方メートルあたり約０．０１〜０．４５グラム、ｇ／ｍ２）の範囲である。
【００５７】
本明細書における教示を理解する当業者には明白である通り、本明細書において提示されている任意の範囲または所望の値は、求められる作用を失うことなく拡大または変更することができる。
【００５８】
式Ｉの化合物は、周知の化学手順を使用して作製することができる。本開示に具体的に言及されていない中間体は、市販されている、化学文献に開示されている経路により作製することができる、または標準的な手順を利用して市販の出発原料から容易に合成することができるかのいずれかである。
【００５９】
一般スキーム
以下のスキームは、式（Ｉ）の金属酵素阻害剤化合物を生成する手法を例示している。以下の記載および例は、例示目的で提示されており、置換基または置換パターンに関して限定として解釈されるべきではない。式Ｉの化合物の多くが、以下のスキーム内に開示されている経路の２つ以上を使用して合成することができることが、当業者には明らかであろう。
【００６０】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式１．７の化合物は、スキーム１、ステップａ〜ｂに概説されている方法に従って調製することができる、式１．３および１．４の化合物などの、適切に置換されている前駆体から、スキーム１のステップｃ〜ｅに概説されている方法に従って調製することができる。式１．３の化合物は、ステップａにおいて示されている通り、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの極性非プロトン性溶媒中で、式１．０の化合物と、銅（Ｃｕ（０））により活性化した２，２−ジフルオロ−２−ブロモ酢酸エチルとの縮合により調製することができる。化合物１．４は、ステップｂにおいて示されている通り、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性溶媒中、高温、例えば８０〜１００℃で、好適に電子が不足している式１．１の４−フルオロベンゾニトリルを、式１．２のフェノールを炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの炭酸アルカリ塩基で処理することによって生成する式１．２の化合物のフェノキシド陰イオンなどの求核剤で処理することにより調製することができる。式１．５のケトンは、ステップｃにおいて示されている通り、式１．３の化合物と、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、約−７８℃の低温で、式１．４のブロモピリジンをｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）で処理することによって生成するリチオ化ピリジンなどの、適切に置換されている求核剤とを縮合することにより、調製することができる。式１．６のエポキシドは、ステップｄにおいて示されている通り、式１．５のケトンを、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＤＭＳＯの混合物中、低温、例えば約−２０℃〜０℃の間で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）または水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの強塩基で処理することにより生成するジメチルオキソスルホニウムメチリドで処理することによって調製することができる。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式１．７の化合物は、ステップｅにおいて示されている通り、ＤＭＦのような極性溶媒中、約６０℃の高温で、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの炭酸アルカリ塩基の存在下で、適切に置換されているエポキシド、例えば式１．６のエポキシドを、求核剤、例えば１Ｈ−テトラゾールで処理することによって調製することができる。
【００６１】
【化２】
2017513848.tif 000004
【００６２】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式２．５の化合物は、スキーム２、ステップａに概説されている方法に従って調製することができる、式２．１および２．２の化合物などの、適切に置換されている前駆体から、スキーム２のステップｂ〜ｄに概説されている方法に従って調製することができる。式２．１のワインレブアミドは、ステップａにおいて示されている通り、Trost et. al. (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8915-8917)により報告されている方法を使用して、式２．０のプロパン酸から調製することができる。式２．３のケトンは、ステップｂにおいて示されている通り、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）などの非プロトン性溶媒中、約−７８℃の低温で、式２．１のワインレブアミドと、適切に置換されているブロモピリジン、例えば式２．２のブロモピリジンの処理により生成するリチオ化ピリジンなどの求核剤との縮合により調製することができる。式２．４のエポキシドは、ステップｃにおいて示されている通り、スキーム１、ステップｄに記載されている方法を使用して、式２．３のケトンから調製することができる。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式２．５の化合物は、ステップｄにおいて示されている通り、ＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中、約６０℃の高温で、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン塩基の存在下で、適切に置換されているエポキシド、例えば式２．４のエポキシドを、求核剤、例えば１Ｈ−テトラゾールで処理することによって調製することができる。
【００６３】
【化３】
2017513848.tif 000005
【００６４】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式３．５の化合物は、式３．０〜３．１の化合物などの、適切に置換されている前駆体から、スキーム３のステップａ〜ｃに概説されている方法に従って調製することができる。式３．２のケトンは、ステップａにおいて示されている通り、トルエンのような非プロトン性溶媒中、約０℃〜２３℃の間の温度で、式３．０のワインレブアミドを、式３．２のブロモピリジンを塩化イソプロピルマグネシウム（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）で処理することによる金属交換により調製されるグリニャール試薬などのグリニャール試薬で処理することによって調製することができる。式３．４の４−トリフルオロメチルフェニルエーテルは、ステップｂに示されている通り、ＤＭＦなどの極性溶媒中、約１１０℃の高温で、炭酸アルカリ塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、式３．３のフェノールで処理することによって、式３．２のケトンから調製することができる。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式３．５の化合物は、Hatano et. al. (J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9998-9999)により記載されている通り、およびステップＣにおいて示されている通り、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中、約０℃の低温で、適切に置換されているケトン、例えば式３，４のケトンを、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）および塩化リチウム（ＬｉＣｌ）の存在下で、求核剤、例えばｉ−ＰｒＭｇＣｌのなどのグリニャール試薬で処理することによって調製することができる。
【００６５】
【化４】
2017513848.tif 000006
【００６６】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式４．５の化合物は、式４．０および３．２の化合物などの、適切に置換されている前駆体から、スキーム４のステップａ〜ｄに概説されている方法に従って調製することができる。式４．１のケトンは、ステップａにおいて示されている通り、スキーム３、ステップａに記載されている通りに式４．０のワインレブアミドおよび式３．１のブロモピリジンを処理することによって調製することができる。式４．３のケトンは、ステップｂにおいて示されている通り、式４．１のケトンおよび式４．２のフェノールから、スキーム３、ステップｂで記載されている通りに調製することができる。式４．４のエポキシドは、ステップｃにおいて示されている通り、スキーム１、ステップｄに記載されている方法を使用して、式４．３のケトンから調製することができる。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式４．５の化合物は、ステップｄにおいて示されている通り、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、約７０℃の高温で、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン塩基の存在下で、適切に置換されているエポキシド、例えば式４．４のエポキシドを、求核剤、例えば１Ｈ−テトラゾールで処理することによって調製することができる。
【００６７】
【化５】
2017513848.tif 000007
【００６８】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式５．１の化合物は、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中、約０℃の低温で、適切に置換されているケトン、例えば式５．０のケトンを、求核剤、例えば適切に置換されているグリニャール試薬で処理することによって、スキーム５、ステップａにおいて示されている通りに調製することができる。このグリニャール試薬は、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中、約６５℃の高温で、触媒のヨウ素（Ｉ２）の存在下で、（クロロメチル）シクロプロパンおよびマグネシウム（Ｍｇ）から調製することができる。
【００６９】
【化６】
2017513848.tif 000008
【００７０】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式６．８の化合物は、スキーム６、ステップａ〜ｂに概説されている方法に従って調製することができる、式６．０〜６．４の化合物などの、適切に置換されている前駆体から、スキーム６のステップｃ〜ｄに示されている通りに調製することができる。式６．５の化合物は、ステップａおよびｂにおいて示されている通り、式６．３のホスホネート化合物の調製、およびその後の式６．４のピリミジンカルバルデヒドとのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ縮合における使用を記載している、Journet et. al. (Tet. Lett. 1998, 39, 1717-1720)により報告されている方法を使用して調製することができる。式６．７の化合物は、ステップｃにおいて示されている通り、水と混合されている極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサンまたはアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）などの混合溶媒系中、約８５℃の高温で、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）などの炭酸アルカリ塩基、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］などのパラジウム触媒の存在下で、式６．５のブロモピリジンと適切に置換されているボロン酸またはボロン酸エステル、例えば、式６．６のボロン酸との間のＳｕｚｕｋｉカップリングにより調製することができ、この組成物中の有機溶媒と水との比は、約３：１である。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式６．８の化合物は、ステップｄにおいて示されている通り、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、約−７８℃の低温で、適切に置換されているケトン、例えば式６．７のケトンを、求核剤、例えば臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）のようなグリニャール試薬で処理することによって、調製することができる。
【００７１】
【化７】
2017513848.tif 000009
【００７２】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式７．６の化合物は、スキーム７のステップａ〜ｅに示されている通りに調製することができる。式７．２のブロモピリジンは、水と混合した極性非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジオキサンまたはＣＨ３ＣＮなどの極性溶媒系中、Ｋ２ＣＯ３などの炭酸アルカリ塩基、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］などのパラジウム触媒の存在下で、式７．０のヨードベンゼンなどの適切に置換されているハロゲン化アリールと式７．１のピリジンボロン酸などのボロン酸またはボロン酸エステルとの間のＳｕｚｕｋｉカップリングにより調製することができ、この組成物中の有機溶媒と水との比は、約４：１である。ステップａに示されている通り、この反応は約１２０℃の高温で行われ、この温度は、慣用的な加熱技法またはマイクロ波照射によって達成することができる。式７．３の第二級アルコールは、ステップｂにおいて示されている通り、トルエンなどの芳香族炭化水素中、約−７８℃の低温で、式７．２のブロモピリジンと過剰のピバルアルデヒドとの混合物をｎ−ＢｕＬｉで処理する、メタル化化学により調製することができる。式７．４のケトンは、ステップｃにおいて示されている通り、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ）などのハロゲン化炭化水素中、約０℃の低温で、式７．３の第二級アルコールを１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン）で処理することによって調製することができる。式７．５のエポキシドは、ステップｄにおいて示されている通り、スキーム１のステップｄに記載されている方法を使用して、式７．４のケトンから調製することができる。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式７．６の化合物は、ステップｅにおいて示されている通り、ＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中、約７０℃の高温で、Ｋ２ＣＯ３などの炭酸アルカリ塩基の存在下で、適切に置換されているエポキシド、例えば式７．５のエポキシドを、求核剤、例えば１Ｈ−テトラゾールで処理することによって調製することができる。
【００７３】
【化８】
2017513848.tif 000010
【００７４】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式８．１の化合物は、スキーム８のステップａ〜ｂに示されている通りに調製することができる。式８．０のケトンは、スキーム３、ステップａにおいて記載されている通りに調製することができる。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式８．１の化合物は、ステップｂにおいて示されている通り、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中、約０℃の低温で、ＺｎＣｌ２およびＬｉＣｌの存在下で、適切に置換されているケトン、例えば式８．０のケトンを、求核剤、例えば塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（ｔＢｕＭｇＣｌ）などのグリニャール試薬で処理することによって調製することができる。
【００７５】
【化９】
2017513848.tif 000011
【００７６】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式９．４の化合物は、スキーム９のステップａ〜ｅに示されている通りに調製することができる。式９．０のピリジルカルバルデヒドは、ステップａにおいて示されている通り、トルエンなどの芳香族炭化水素中の式７．２のブロモピリジンの溶液を、約−７８℃の低温でｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて、リチオピリジンを無水ＤＭＦでクエンチする、メタル化化学により調製することができる。式９．１の第二級アルコールは、ステップｂにおいて示されている通り、Ｅｔ２Ｏのような非プロトン性溶媒中、式９．０のアルデヒド溶液をグリニャール試薬などの求核剤で処理することによって調製することができ、このグリヤール試薬は、Ｅｔ２Ｏのような非プロトン性溶媒中、臭化４−クロロ−２−フルオロベンジルなどの適切に置換されている臭化ベンジルをＭｇ粉末で処理することによって調製することができる。式９．２のケトンは、ステップｃにおいて示されている通り、スキーム７、ステップｃにおいて記載されている条件下で、デス−マーチンペルヨージナンを使用する、式９．１の第二級アルコールの酸化により調製することができる。式９．３のエポキシドは、ステップｄにおいて示されている通り、スキーム１のステップｄに記載されている方法を使用して、式９．２のケトンから調製することができるが、反応溶媒として、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔＢｕＯＨ）などのアルコールを使用する。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式９．４の化合物は、ステップｅにおいて示されている通り、スキーム７のステップｅに記載されている条件を使用し、適切に置換されているエポキシド、例えば式９．３のエポキシドを、求核剤、例えば１Ｈ−テトラゾールで処理することによって調製することができる。
【００７７】
【化１０】
2017513848.tif 000012
【００７８】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式１０．０および１０．１の化合物は、スキーム１０のステップａにおいて示されている通りに調製することができる。式１０．０のアルキンは、ＴＨＦ溶液のような極性非プロトン性溶媒中、式５．０のケトンなどの適切に置換されているケトンの溶液を、約０℃の低温で、アセチリド陰イオンなどの適切に置換されている求核剤で処理することによって調製することができる。アセチリド陰イオンは、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中、グリニャール試薬の添加中は約０℃、添加後は約４０℃の温度（temeprature）で、３，３−ジメチルブタ−１−インなどの適切に置換されている末端アルキンを、グリニャール試薬、例えば臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ）で処理することにより調製することができる。式１０．１の化合物は、スキーム５、ステップａに記載されている通り、残留グリニャールすなわちＥｔＭｇＢｒの、式５．０であるケトンへの単なる付加物である。
【００７９】
【化１１】
2017513848.tif 000013
【００８０】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式１１．０の化合物は、Ｅｔ２Ｏのような非プロトン性溶媒中、約０℃の低温で、式５．０のケトンなどの適切に置換されているケトンの溶液を、グリニャール試薬などの適切に置換されている求核剤で処理することによって、スキーム１０のステップａにおいて示されている通りに調製することができる。このグリニャール試薬は、Ｅｔ２Ｏのような非プロトン性溶媒中、約２３℃〜約３５℃の温度で、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼンなどの適切に置換されている臭化ベンジルをＭｇで処理することによって調製することができる。
【００８１】
【化１２】
2017513848.tif 000014
【００８２】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式１２．８の化合物は、スキーム１２、ステップａ〜ｂに概説されている方法に従って調製することができる、式１２．０〜１２．３の化合物などの、適切に置換されている前駆体から、スキーム１２のステップｃ〜ｆに概説されている方法に従って調製することができる。式１２．２のエーテルは、ステップａにおいて示されている通り、ＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中、約１２０℃の高温で、好適に電子が不足している式１２．０の４−フルオロベンゾニトリルと式１２．１のフェノールなどの適切に置換されているフェノールとの混合物を、Ｋ２ＣＯ３などの炭酸アルカリ塩基で処理することによって調製することができる。式１２．３のアルデヒドは、ステップｂに置いて示されている通り、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中、約−７８℃の低温で、式１２．２のニトリルの溶液を還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で処理することによって調製することができる。式１２．５の第二級アルコールは、ステップｃにおいて示されている通り、Ｅｔ２Ｏ溶液のような非プロトン性溶媒中、約０℃の低温で、式１２．３のアルデヒドの溶液を、グリニャール試薬などの適切に置換されている求核剤で処理することによって調製することができ、このグリニャール試薬は、Ｅｔ２Ｏのような非プロトン性溶媒中、約２３℃〜約３５℃の温度で、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（式１２．４）などの適切に置換されている臭化ベンジルをＭｇで処理することによって調製することができる。式１２．６のケトンは、ステップｄにおいて示されている通り、スキーム７のステップｃにおいて記載されている条件下で、デス−マーチンペルヨージナンを使用する、式１２．５の第二級アルコールの酸化により調製することができる。式１２．７のエポキシドは、ステップｅにおいて示されている通り、Ｅｔ２Ｏのような非プロトン性溶媒中、約０℃の低温で、式１２．６のケトンの溶液をジアゾメタンで処理することによって調製することができる。Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式１２．８の化合物は、ステップｆにおいて示されている通り、スキーム７のステップｅに示されている通りに調製することができる。
【００８３】
【化１３】
2017513848.tif 000015
【００８４】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式１３．１の化合物は、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、約−７８℃の低温で、式１３．０のケトンなどの適切に置換されているケトンの溶液と５−ブロモピリミジンなどの適切に置換されているハロゲン化アリールとの混合物をｎ−ＢｕＬｉで処理することによって、スキーム１３のステップａにおいて示されているメタル化化学により調製することができる。
【００８５】
【化１４】
2017513848.tif 000016
【００８６】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが１である、式１４．０の化合物は、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、約０℃の低温で、式６．７のケトンなどの適切に置換されているケトンの溶液とトリメチル（トリフルオロメチル）シランとの混合物を、フッ化物イオン源、例えばフッ化セシウム（ＣｓＦ）で処理し、続けて、水性塩化水素（ＨＣｌ）などの無機酸による加水分解によって、スキーム１４のステップａにおいて示されている通りに調製することができる。
【００８７】
【化１５】
2017513848.tif 000017
【００８８】
Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式１５．０の化合物は、Ｅｔ２Ｏのような非プロトン性溶媒中、約−７８℃の低温で、適切に置換されている臭化アリール、例えば１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンの溶液をｎ−ＢｕＬｉで処理することによって調製されるリチオベンゼンなどの適切に置換されている求核剤を用いて、Ｅｔ２Ｏのような非プロトン性溶媒中、約−７８℃の低温で、式８．０のケトンのなどの適切に置換されているケトンの溶液を処理することによって、スキーム１５、ステップａにおいて示されているメタル化化学により調製することができる。
【００８９】
【化１６】
2017513848.tif 000018
【００９０】
式１６．３の化合物は、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式Ｉの金属酵素阻害剤の代表例であり、スキーム１６のステップａ〜ｃに概説されている方法に従って調製することができる。式１６．１のケトンは、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中、約−４０℃〜２３℃の間の温度で、スキーム３のステップａに記載されている通り、式３．０のワインレブアミドおよび式１６．０のヨードブロモピリジンを処理することによって調製することができる。式１６．２のアルコールは、ステップｂにおいて示されている通り、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中、約−７８℃〜０℃の間の温度で、式１６．１のケトンを求核剤、例えば塩化ｔｅｒｔ−ペンチルマグネシウムのようなグリニャール試薬で処理することによって調製することができる。あるいは、アルキルまたはアリールリチウム試薬を利用するメタル化化学はまた、スキーム１５のステップａにおいて記載されている通り、式１６．２によって表されるアルコールを得るために使用することもできる。式１６．３のアルコールは、ステップｃにおいて示されている通り、スキーム７のステップａにおいて記載されているＳｕｚｕｋｉカップリング法を使用するか、またはAngew.Chem. Int. Ed. 2012, 51, 2667で記載されている改変Ｓｕｚｕｋｉカップリング手順により、式１６．２のアルコールおよびボロン酸、ボロン酸エステルまたはＮ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）ボロン酸エステルから調製することができる。
【００９１】
【化１７】
2017513848.tif 000019
【００９２】
式１７．１および１７．２の化合物は、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式Ｉの金属酵素阻害剤の代表例であり、スキーム１７のステップａに概説されている方法に従って調製することができる。ＥおよびＺオキシム異性体である、式１７．１および１７．２の化合物はそれぞれ、ステップaにおいて示されている通り、メタノール（ＭｅＯＨ）のような極性プロトン性溶媒中、約２２℃で、式１７．０のケトンを、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）などの塩基、およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩などのアミンで処理することによって調製することができる。
【００９３】
【化１８】
2017513848.tif 000020
【００９４】
式１８．１の化合物は、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ７およびＺが、最初に定義されている通りであり、ｎが０である、式Ｉの金属酵素阻害剤の代表例であり、スキーム１８に概説されている方法に従って調製することができる。式１８．１の化合物は、ステップａにおいて示されている通り、ＤＣＭのようなハロゲン化炭化水素中、約２３℃の温度で、式１８．０の化合物をクロロヨードメタン（ＣＨ２ＣｌＩ）などのヨウ素化試薬で処理することによって調製することができる。
【００９５】
【化１９】
2017513848.tif 000021
［実施例］
【実施例１】
【００９６】
４−（（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１）の調製
【００９７】
【化２０】
2017513848.tif 000022
【００９８】
ステップＡ１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチルの調製
【００９９】
【化２１】
2017513848.tif 000023
【０１００】
無水ＤＭＳＯ（８０ミリリットル（ｍＬ））中の金属銅（Ｃｕ、１０．５９グラム（ｇ）、１６６．６ミリモル（ｍｍｏｌ））の撹拌懸濁液に、２，２−ジフルオロ−２−ブロモ酢酸エチル（１６．９ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で９０分間（ｍｉｎ）、撹拌した。この溶液に、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロヨードベンゼン（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を室温で４８時間（ｈ）、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、８００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、ろ液を５％水性水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液、および飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、ブライン）水溶液で逐次、洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（７．９ｇ、８０％）が得られた。
【０１０１】
ステップＡ２：４−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【０１０２】
【化２２】
2017513848.tif 000024
【０１０３】
窒素ガス（Ｎ２）雰囲気下、室温で、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１０．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾニトリル（１１．２１ｇ、９３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（４０．４４ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を９０℃に加熱し、９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（９．５ｇ、５５％）が得られた。
【０１０４】
ステップＢ：４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【０１０５】
【化２３】
2017513848.tif 000025
【０１０６】
無水トルエン（１０ｍＬ）中の４−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で１０分間かけてヘキサン（２．５モル濃度（Ｍ）、４．３６ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を滴下して加え、この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２、２−ジフルオロ酢酸エチル（１．７１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、この混合物を室温にゆっくりと温め、１６時間撹拌した。この反応混合物を１ノルマル（Ｎ）のＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１．７５ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０１０７】
ステップＣ：４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）オキシラン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【０１０８】
【化２４】
2017513848.tif 000026
【０１０９】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６６０ミリグラム（ｍｇ）、３．０２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ、３３９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で９０分間、撹拌した。この反応物を−２０℃に冷却し、この混合物に１０分間かけて、ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の４−（６−（２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロアセチル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を０℃に温め、０℃で３０分間、撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、続けて飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（１５０ｍｇ、１０％）が得られた。
【０１１０】
ステップＤ：４−（（６−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１）の調製
【０１１１】
【化２５】
2017513848.tif 000027
【０１１２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）オキシラン−２−イル）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１Ｈ−テトラゾール（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（３５ｍｇ、２０％）が淡黄色半固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例２】
【０１１３】
２−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（２）の調製
【０１１４】
【化２６】
2017513848.tif 000028
【０１１５】
ステップＡ：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
【０１１６】
【化２７】
2017513848.tif 000029
【０１１７】
Trost, B.M. et. al. (Journal of the American Chemical Society (2010), 132(26), 8915-8917)により記載されている適応させた手順に従った。不活性雰囲気（Ｎ２）下、０℃で無水ＴＨＦ（１０．８ｍＬ）中の３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴の磁気撹拌混合物に、塩化オキサリル（０．５６４ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で、揮発性構成成分を回転蒸発により除去した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、揮発性構成成分を回転蒸発により、再度除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（５．４０ｍＬ）中に懸濁しているＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５７６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を含有する、２０ｍＬの別のバイアルに、ピリジン（１．０８６ｍＬ、１３．４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃に冷却した。新しく調製した酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（５．４０ｍＬ）に溶解し、この溶液を混合物に３分間かけて滴下して加えた。白色沈殿物が直ちに形成し、この反応物を室温に徐々に温めながら撹拌した。２時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、およびブラインで逐次、洗浄し、次いで相分離器カートリッジに通すことによって乾燥させた。溶媒および他の揮発性構成成分を回転蒸発により除去すると、表題化合物（１．１９５ｇ、９７％）が薄黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.18 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.6 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.29, -114.40 (d, J=6.7 Hz);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ステップＢ：１−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オンの調製
【０１１９】
【化２８】
2017513848.tif 000030
【０１２０】
無水Ｅｔ２Ｏ（２９０８マイクロリットル（μＬ））中の２−ブロモ−５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン（２４３ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、−７８℃で１分間かけてヘキサン（２．０Ｍ、４２５μＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で４０〜６０分間、撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（１４５４μＬ）中の３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。１時間後、この反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下して加えることによりクエンチし、次いで、室温に温めた。この反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。この水相を追加のＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機物を相分離器カートリッジに通過させることにより乾燥させ、穏やかなＮ２の気流下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（７６ｍｇ、３１．０％）がオフホワイト色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.50 (dd, J=2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.73 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m, 2H), 3.53 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.06 (t, J=7.5 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-113.54 (d, J=6.8 Hz), -113.99 (d, J=6.8 Hz);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ステップＣ：５−クロロ−２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェネチル）オキシラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジンの調製
【０１２２】
【化２９】
2017513848.tif 000031
【０１２３】
Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（９６１μＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１０３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、ＮａＨ（１８．７３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散物）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（９６１μＬ）中の１−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オン（１５０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。２．５時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを滴下して加えることによりこの反応物をクエンチし、この混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器カートリッジに通すことにより乾燥し、穏やかなＮ２の気流下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（５６ｍｇ、４０．０％）が無色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J=2.7, 0.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.6, 0.4 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 3.06 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.71 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-113.69 (dd, J=6.6, 2.1 Hz), -114.18 (d, J=6.7 Hz);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
ステップＤ：２−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（２）の調製
【０１２５】
【化３０】
2017513848.tif 000032
【０１２６】
ＤＭＳＯ（４８０μＬ）中の５−クロロ−２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェネチル）オキシラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン（５６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、ジイソプロピルアミンおよび１Ｈ−テトラゾール（１：１）（１２３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物を加え、この反応混合物を６０℃に温め、６０℃で２〜３日間（ｄ）、撹拌した。この反応物を、水を加えることによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器カートリッジに通すことにより乾燥し、穏やかなＮ２の気流下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、２０→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２つの異性体の生成物が得られた。表題化合物（３７．０ｍｇ、５６％）を白色固体として単離した。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【０１２７】
２Ｈ異性体である２−（５−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２Ｈ−テトラ−ゾール−２−イル）ブタン−２−オール（１９．０ｍｇ、２８．７％）を無色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J=8.7, 6.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.12 (ddd, J=13.4, 11.9, 4.9 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.36 (d, J=6.7 Hz), -114.44 (d, J=6.7 Hz);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【０１２８】
２−メチル−１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（３）の調製
【０１２９】
【化３１】
2017513848.tif 000033
【０１３０】
ステップＡ：（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノンの調製
【０１３１】
【化３２】
2017513848.tif 000034
【０１３２】
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに２−ブロモ−５フルオロピリジン（２．０６３ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコにＮ２をパージした。無水トルエン（１１．１７ｍＬ）を加え、この反応物を氷浴中で０℃に冷却した。この反応物を、ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（２．０Ｍ、５．８６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、この混合物を０℃で１０分間、撹拌し、室温に温め、室温で１．５時間撹拌した。得られた暗褐色混合物を０℃に冷却し、無水トルエン（５．５８ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（１．４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、０℃で３時間撹拌し、得られた緑褐色混合物を冷却しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（４９２ｍｇ、３２％）がオフホワイト色の綿状固体として得られた。ＩＲ（薄膜）１６７８、１５７７ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 8.59 (dd, J=2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J=8.8, 4.6, 0.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.8, 7.9, 2.8 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -117.71;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１０Ｈ７ＦＮ３Ｏの計算値２０４．０５６８；実測値２０４．０５６７。
【０１３３】
ステップＢ：ピリミジン−５−イル（５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）メタノンの調製
【０１３４】
【化３３】
2017513848.tif 000035
【０１３５】
ＤＭＦ（１９６９μＬ）中の（５−フルオロピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェノール（１６０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３７ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）の、磁気撹拌混合物を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）との間に分配し、相を分離した。水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（２９０ｍｇ、８４％）がわずかに黄色の固体として得られた。ＩＲ（薄膜）３３８３、１６６７、１５７３、１３１９、１２３４ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.50 (dd, J=2.8, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.49 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.13;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値３４６．０７９８；実測値３４６．０７８０。
【０１３６】
ステップＣ：２−メチル−１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（３）の調製
【０１３７】
【化３４】
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【０１３８】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、ＺｎＣｌ２（１０．６６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１２．１６ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルに栓をし、Ｎ２をパージした。Ｎ２下、ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（２．０Ｍ、２２２μＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。得られた均一な褐色溶液を氷浴中で０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２７３８μＬ）中のピリミジン−５−イル（５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）メタノン（９０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、この反応物を０℃で４時間撹拌した。得られた赤褐色反応混合物を冷却しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→７０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（６４ｍｇ、６２％）がわずかに黄色の粘稠な油状物として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例４】
【０１３９】
４−（（６−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１９）の調製
【０１４０】
【化３５】
2017513848.tif 000037
【０１４１】
ステップＡ：シクロプロピル（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノンの調製
【０１４２】
【化３６】
2017513848.tif 000038
【０１４３】
表題化合物は、実施例３Ａに記載されている条件に従い、２−ブロモ−５−フルオロピリジンおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボオキサミドから調製し、黄色油状物として７３％収率で単離した。ＩＲ（薄膜）１６８１、１５８０、１４００、１３７０ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J=8.7, 4.7, 0.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J=8.7, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.55-3.39 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -120.55 (d, J=1.5 Hz);ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ）１６５。
【０１４４】
ステップＢ：４−（（６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【０１４５】
【化３７】
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【０１４６】
表題化合物は、実施例３Ｂに記載されている条件に従い、シクロプロピル（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノンおよび４−ヒドロキシベンゾニトリルから調製した。これを薄黄色固体として８３％収率で単離した。ＩＲ（薄膜）２２２８、１６７６、１５７６、１４９９、１２４６ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J=2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.45 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 3.47 (tt, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ２Ｏ２の計算値２６５．０９７２；実測値２６５．０９５７。
【０１４７】
ステップＣ：４−（（６−（シクロプロピル（ヒドロキシ）（ピリミジン−５−イル）メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製
【０１４８】
【化３８】
2017513848.tif 000040
【０１４９】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８４１μＬ）および無水ＴＨＦ（８４１μＬ）を加えた。得られた混合物に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、１８．２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。ガスの発生が止まった後、濁りのある白色混合物を０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（８４１μＬ）中の４−（（６−（シクロプロパンカルボニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理した。得られた濁りのある薄黄色混合物をゆっくり室温に温め、この反応物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（７２ｍｇ、６５％）が薄黄色の粘稠な油状物として得られた。ＩＲ（薄膜）２２２８、１５０２、１４７９、１２４７ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, J=2.8, 0.7 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 3.00 (dd, J=5.8, 0.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J=5.7 Hz, 1H), 1.85 (tt, J=8.4, 5.3 Hz, 1H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 1H), 0.49-0.38 (m, 2H);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ２の計算値２７９．１１２８；実測値２７９．１１０５。
【０１５０】
ステップＤ：４−（（６−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）オキシ）−ベンゾニトリル（１９）
【０１５１】
【化３９】
2017513848.tif 000041
【０１５２】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、４−（（６−（２−シクロプロピルオキシラン−２−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾール−１−イド（２１２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６５３μＬ）を加えた。この反応混合物を７０℃に温め、７０℃で１３時間撹拌し、室温に冷却し、水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）との間に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→７５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１１ｍｇ、１２％）がオフホワイト色の粘稠な半固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例５】
【０１５３】
１−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−１−（ピリミジン−５−イル）ペンタ−４−エン−１−オール（２１）の調製
【０１５４】
【化４０】
2017513848.tif 000042
【０１５５】
磁気撹拌棒を備えたオーブンで乾燥済みのバイアルにＭｇ（６．３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルを排気し、Ｎ２を充填し戻した。無水ＴＨＦ（８１８μＬ）、続けてＩ２の結晶および（クロロメチル）シクロプロパン（２２．６８μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で、加熱還流し、１．５時間撹拌した。別のバイアルに、（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（５１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。この溶液に新しく調製したグリニャール溶液を８分間かけて滴下して加え、この反応混合物を０℃で３時間撹拌し、冷却しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、室温に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→７０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（２２ｍｇ、３５％）が薄黄色の粘稠な半固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例６】
【０１５６】
２−［５−（４−クロロフェニル）−２−ピリジル］−１−ピリミジン−５−イル−プロパン−２−オール（２５）の調製。
【０１５７】
【化４１】
2017513848.tif 000043
【０１５８】
ステップＡ：ジフェニル（（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニルアミノ）メチル）−ホスホネートの調製
【０１５９】
【化４２】
2017513848.tif 000044
【０１６０】
Journet, M., et. al (Tetrahdron Letters (1998), 39(13), 1717-1720)により記載されている適応させた手順に従った。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、１３．４４ｍＬ）中の５−ブロモピコリンアルデヒド（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、アニリン（０．５８９ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）、続けてジフェニルホスファイト（１．６６５ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２５℃で撹拌した。ＩＰＡ中に部分的に溶解したアルデヒドにアニリンを添加すると、この反応物は濃厚な白色沈殿物を形成し、これをホスファイトを加えて溶解すると、均一な黄色溶液が得られ、これを１８時間撹拌した。撹拌器を停止し、この反応混合物を氷浴中で冷却した。得られた微細な白色沈殿物を真空ろ過により単離し、氷冷ＩＰＡにより数回、洗浄した。この固体を真空オーブン中、室温で４時間、乾燥すると、表題化合物（２．５０１ｇ、９４％）が白色固体として得られた：ｍｐ１２４〜１２７℃：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J=8.4, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.19-7.11 (m, 4H), 7.09 (qd, J=2.5, 1.3 Hz, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 6.71 (dd, J=8.6, 0.9 Hz, 2H), 5.35-5.23 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.41, 150.59, 150.56, 150.22, 150.14, 145.93, 145.80, 139.42, 139.40, 129.71, 129.33, 125.44, 125.32, 124.42, 124.38, 120.63, 120.58, 120.32, 120.28, 119.25, 114.31, 58.37, 56.83.
【０１６１】
ステップＢ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）エタノンの調製
【０１６２】
【化４３】
2017513848.tif 000045
【０１６３】
不活性雰囲気（Ｎ２）下、ＴＨＦ（１６１５μＬ）およびＩＰＡ（４０４μＬ）の混合物中の、ジフェニル（（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニルアミノ）−メチル）ホスホネート（４００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−カルバルデヒド（９６ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６．５時間撹拌し、次いで、３Ｎ  ＨＣｌ（０．８１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴下して処理すると、ガスが穏やかに発生した。２時間後、この反応混合物のｐＨを、５％ｗ／ｖＮａＯＨ水溶液を加えることにより、９に調節し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器カートリッジに通すことにより乾燥し、揮発性構成成分を穏やかなＮ２の気流下で蒸発させた。得られた残留物を氷冷ＥｔＯＡｃで粉砕して、表題化合物（１４９ｍｇ、６６．３％）が明褐色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.02 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.19, 157.96, 157.40, 150.47, 150.37, 139.98, 128.33, 126.16, 123.66, 38.86;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ  ２７６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６４】
ステップＣ：１−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）エタノンの調製
【０１６５】
【化４４】
2017513848.tif 000046
【０１６６】
不活性雰囲気（Ｎ２）下、ジオキサン（２６９７μＬ）および水（８９９μＬ）の混合物中の、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）エタノン（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１４１ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、５２．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、この温度で１７時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、ろ液を穏やかなＮ２の気流下で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の３０→７５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１１６ｍｇ、５２．１％）がオフホワイト色の固体として得られた：ｍｐ１５０〜１５５℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.92 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.16 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 4.59 (s, 2H);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］、ｍ／ｚ  ３０８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６７】
ステップＤ：２−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（２５）の調製
【０１６８】
【化４５】
2017513848.tif 000047
【０１６９】
Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却したＴＨＦ（１６１４μＬ）中の１−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、Ｅｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒの溶液（３．０Ｍ、１０８μＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で１０５分間、撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を滴下して加えることによりクエンチした。この反応混合物を冷却浴から取り出し、室温に温め、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器カートリッジに通すことにより乾燥し、揮発性構成成分を穏やかなＮ２の気流下で蒸発させた。得られた残留物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の５０→８０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、回収出発原料（４２％）および表題化合物（１９ｍｇ、３６．１％）が薄黄色固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【０１７０】
ステップＣおよびＤの一方を、所望の生成物を得るために実施してもよい。
【実施例７】
【０１７１】
３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−［５−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル］ブタン−２−オール（２６）の調製
【０１７２】
【化４６】
2017513848.tif 000048
【０１７３】
ステップＡ：２−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジンの調製
【０１７４】
【化４７】
2017513848.tif 000049
【０１７５】
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波用バイアルに、（６−ブロモピリジン−３−イル）ボロン酸（１．３７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１１．９ｍＬ）、続けてＫ２ＣＯ３（２．５２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および水（２．９８ｍＬ）を加えた。Ｎ２下、この反応混合物を５分間、撹拌し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．０５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応容器に栓をして１２０℃で１時間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器に入れ、外部ＩＲセンサーを用いて、この容器の側壁から温度をモニターした。冷却した反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で逐次、洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１．０７ｇ、６３％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＩＲ（薄膜）３０３６、１４５３、１２１０、１１６７ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (dd, J=2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.38-7.29 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -57.83;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ８ＢｒＦ３ＮＯの計算値３１７．９７３６；実測値３１７．９７３５。
【０１７６】
ステップＢ：２，２−ジメチル−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オールの調製
【０１７７】
【化４８】
2017513848.tif 000050
【０１７８】
トルエン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびピバルルデヒド（２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中、５→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（３ｇ、ＬＣＭＳにより６０％純度）が黄色油状物として得られた。この化合物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１７９】
ステップＣ：２，２−ジメチル−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オンの調製
【０１８０】
【化４９】
2017513848.tif 000051
【０１８１】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ、６０％純度）の溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（７．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空でろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中、５→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（５００ｍｇ、２ステップで２５％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０１８２】
ステップＤ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシラン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジンの調製
【０１８３】
【化５０】
2017513848.tif 000052
【０１８４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６１３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＮａＨ（１１０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、鉱油中、６０％分散物）、続けてＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ中の２，２−ジメチル−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オン（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を室温に温め、１５時間撹拌し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中、１５→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１５０ｍｇ、２４％）が黄色油状物として得られた。
【０１８５】
ステップＥ：３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル］ブタン−２−オール（２６）の調製
【０１８６】
【化５１】
2017513848.tif 000053
【０１８７】
不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシラン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１８７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃に加熱し、この温度で４８時間撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中、５→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（８０ｍｇ、１５％）がオフホワイト色の固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【０１８８】
２Ｈ位置異性体もオフホワイト色の固体として単離した（１８ｍｇ、３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.70 (d, J=13.4 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 5.09 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H);
ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【０１８９】
２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（２７）の調製
【０１９０】
【化５２】
2017513848.tif 000054
【０１９１】
ステップＡ：ピリミジン−５−イル（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタノンの調製
【０１９２】
【化５３】
2017513848.tif 000055
【０１９３】
表題化合物は、実施例３Ａに記載されている条件を使用し、２−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ピリジンおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドから調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、水中の１０→１００％ＣＨ３ＣＮ）によるさらなる精製を必要とし、表題化合物がオフホワイト色の固体として３１％収率で得られた。ＩＲ（薄膜）１６６３、１３１６、１１６３ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 2H), 9.40 (s, 1H), 8.96 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.40 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-57.77;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値３４６．０７９８；実測値３４６．０８０３。
【０１９４】
ステップＢ：２，２−ジメチル−１−（ピリジン−３−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（２７）の調製
【０１９５】
【化５４】
2017513848.tif 000056
【０１９６】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、ＺｎＣｌ２（１４．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１６．３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、このヘッドスペースにＮ２をパージした。ＴＨＦ中の１Ｍ  ｔＢｕＭｇＣｌ（５９３μＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加え、この反応混合物を１時間撹拌し、０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２３２７μＬ）中のピリミジン−５−イル（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタノン（１１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。０℃で１時間後、追加のｔＢｕＭｇＣｌ溶液（３５０μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を０℃でさらに１時間、継続し、冷却しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→４５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（４７．９ｍｇ、３６％）が明黄色半固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例９】
【０１９７】
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２８）の調製
【０１９８】
【化５５】
2017513848.tif 000057
【０１９９】
ステップＡ：５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアルデヒドの調製
【０２００】
【化５６】
2017513848.tif 000058
【０２０１】
トルエン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、１６ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を１５分間、撹拌し、無水ＤＭＦ（６ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に温めて、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中、５→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１．２ｇ、２９％）が黄色固体として得られた。
【０２０２】
ステップＢ：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタノールの調製
【０２０３】
【化５７】
2017513848.tif 000059
【０２０４】
無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＭｇ粉末（２９１ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この反応混合物を１５分間、激しく撹拌した（激しい還流が観察された）。このグリニャール溶液を、０℃でＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアルデヒド（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、この反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。この反応混合物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中、５→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１．１ｇ、５９％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２０５】
ステップＣ：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ピリジン−２−イル）エタノンの調製
【０２０６】
【化５８】
2017513848.tif 000060
【０２０７】
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ピリジン−２−イル）エタノール（１．１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（２．３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。この反応混合物を真空ろ過し、ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中、１０→１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（９００ｍｇ、８３％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２０８】
ステップＤ：２−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシラン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）ピリジンの調製
【０２０９】
【化５９】
2017513848.tif 000061
【０２１０】
ｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ、１６３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間、撹拌し、ｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）ピリジン−２−イル）エタノン（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中、５→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１４０ｍｇ、２４％）が黄色油状物として得られた。
【０２１１】
ステップＥ：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２８）の調製
【０２１２】
【化６０】
2017513848.tif 000062
【０２１３】
不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシラン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）ピリジン（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（４３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃に加熱し、３０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中、５→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（２３ｍｇ、１５％）がオフホワイト色の固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【０２１４】
２Ｈ位置異性体（３０ｍｇ、２０％）もオフホワイト色の固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 5.32 (d, J=13.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.06 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.35 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J=13.8 Hz, 1H);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０２１５】
１−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）ペンタ−２−イン−１−オール（２９）および１−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（３０）の調製
【０２１６】
【化６１】
2017513848.tif 000063
【０２１７】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに３，３−ジメチルブタ−１−イン（２３．７μＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルにＮ２をパージした。無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を加え、この反応混合物を０℃に冷却した。得られた溶液をＴＨＦ中のＥｔＭｇＢｒの溶液（１．０Ｍ、２８９μＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、この混合物を０℃で１５分間、撹拌し、４０℃に温め、この温度で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。別のバイアルに、（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４８１μＬ）を加え、この混合物を０℃に冷却した。新しく調製したアセチリドを滴下して加え、この反応物を０℃で４時間撹拌した。この反応物を冷却しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物２９および３０が得られた。
【０２１８】
化合物２９（１７ｍｇ、４５％収率）を薄黄色の濁りのある粘稠な油状物として単離した。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【０２１９】
化合物３０（３．６ｍｇ、１１％収率）を薄黄色の粘稠な油状物として単離した。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例１１】
【０２２０】
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（４−クロロフェノキシ）−ピリジン−２−イル）−１−（ピリミジン−５−イル）エタノール（４１）の調製
【０２２１】
【化６２】
2017513848.tif 000064
【０２２２】
Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のＭｇ粉末（０．０１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．０７６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この間、溶媒の還流が観察された。添加の完了後、この反応混合物を室温で３０分間、撹拌し、新しく調製したグリニャール試薬を、０℃でＥｔ２Ｏ中の（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（３Ｂにおいて４−クロロフェノールを使用し、実施例３から；０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液（３ｍＬ）に加えた。この反応混合物を室温に温め、３０分間、撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（１０ｍｇ、７％）が黄色液体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例１２】
【０２２３】
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−（４−クロロフェノキシ）−ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）の調製
【０２２４】
【化６３】
2017513848.tif 000065
【０２２５】
ステップＡ：５−（４−クロロフェノキシ）ピコリノニトリルの調製
【０２２６】
【化６４】
2017513848.tif 000066
【０２２７】
磁気撹拌棒を備えた、オーブンで乾燥済みの丸底フラスコに、２−シアノ−５−フルオロピリジン（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（１５．７ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２．１ｇ、１６３．８ｍｍｏｌ）、続けてＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で３時間撹拌した。この反応を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、得られた固体をろ過（ブフナー漏斗）により収集し、空気乾燥し、ペンタンで洗浄すると、５−（４−クロロフェノキシ）ピコリノニトリルおよび５−（４−クロロフェノキシ）ピコリンアミドの混合物が得られた。固体（１０ｇ）をＴＨＦ中に溶解し、得られた溶液をトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、８．１４ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、３０分間かけて、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ、１６．９ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応混合物を１０分間、撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（７ｇ、４８％）が得られた。
【０２２８】
ステップＢ：５−（４−クロロフェノキシ）ピコリンアルデヒドの調製
【０２２９】
【化６５】
2017513848.tif 000067
【０２３０】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェノキシ）ピコリノニトリル（７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中、２５％、８６．４ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物を−７８℃で２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（５．４ｇ、７６％）が得られた。
【０２３１】
ステップＣ：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）エタノールの調製
【０２３２】
【化６６】
2017513848.tif 000068
【０２３３】
Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＭｇ粉末（１．１２ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（０．６１５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この間、溶媒の還流が観察された。添加の完了後、この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中（６０ｍＬ）の５−（４−クロロフェノキシ）ピコリンアルデヒド（５．４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく調製したグリニャール試薬を０℃で加え、この混合物を室温に温め、３０分間、撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（４ｇ、４５％）が白色固体として得られた。
【０２３４】
ステップＤ：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）エタノンの調製
【０２３５】
【化６７】
2017513848.tif 000069
【０２３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（４−クロロフェノキシ）−ピリジン−２−イル）エタノール（４．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（８．９９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（３．６ｇ、９２％）が得られた。
【０２３７】
ステップＥ：２−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシラン−２−イル）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリジンの調製
【０２３８】
【化６８】
2017513848.tif 000070
【０２３９】
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）エタノン（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でジアゾメタン（５０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中、０．５Ｍ）をゆっくりと加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮すると、油質の残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（０．３５０ｇ、３６％）が得られた。
【０２４０】
ステップＦ：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）の調製
【０２４１】
【化６９】
2017513848.tif 000071
【０２４２】
不活性雰囲気（Ｎ２）下、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の２−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−オキシラン−２−イル）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリジン（０．３５０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１Ｈ−テトラゾール（０．１２５ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）、続けてＫ２ＣＯ３（０．１８６ｇ、１３．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃に温め、この温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製すると、表題化合物（１４０ｍｇ、３４％）がオフホワイト色の固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例１３】
【０２４３】
２−シクロプロピル−１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エタノール（４５）の調製
【０２４４】
【化７０】
2017513848.tif 000072
【０２４５】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、５−ブロモピリミジン（３３．９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピル−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリジン−２−イル）エタノン（実施例３、ステップＡおよびＢにおいて記載されている条件を使用して、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドから調製した；４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、続けてＴＨＦ（５９３μＬ）を加え、この反応混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（９５μＬ、０，２３７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ０．５ｍＬでクエンチし、水（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との間に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（４．１ｍｇ、８％）が薄黄色の粘稠な油状物として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例１４】
【０２４６】
２−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（４６）
【０２４７】
【化７１】
2017513848.tif 000073
【０２４８】
ＴＨＦ（８０７μＬ）中の１−（５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３５．８μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、０℃でＣｓＦ（４．９０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８５分間、撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ２ｍＬでクエンチし、４５分間、撹拌し、室温に温め、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器カートリッジに通すことにより乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の３０→６０％アセトン）により精製すると表題化合物およびその対応するＴＭＳエーテルが得られた。ＴＭＳエーテルをＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、追加の１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、室温で一晩、撹拌し、この時点でＬＣＭＳにより、遊離ヒドロキシ生成物に完全に変換されていることが示された。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチ（ガスの発生を観察した）し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器カートリッジに通すことにより乾燥した。揮発性構成成分を穏やかなＮ２の気流下で除去すると、表題化合物（２８ｍｇ、４５．７％）が褐色油状物として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例１５】
【０２４９】
（２，４−ジフルオロフェニル）（ピリミジン−５−イル）（５−（４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタノール（９１）の調製
【０２５０】
【化７２】
2017513848.tif 000074
【０２５１】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１９．９μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルにＮ２をパージした。無水Ｅｔ２Ｏ（３０６μＬ）を加え、この反応混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、７０．４μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌し、無水Ｅｔ２Ｏ（３０６μＬ）中のピリミジン−５−イル（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ピリジン−２−イル）メタノン（実施例８Ａ；５２．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、追加のＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）ですすいだ。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、０℃に温め、この温度で１時間撹拌し、次いで、冷却しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→４０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（２７ｍｇ、３７％）がオフホワイト色の粘稠な半固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例１６】
【０２５２】
２，２−ジメチル−１−ピリミジン−５−イル−１−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリジル］ブタン−１−オール（９３）の調製
【０２５３】
【化７３】
2017513848.tif 000075
【０２５４】
ステップＡ：（５−ブロモピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノンの調製
【０２５５】
【化７４】
2017513848.tif 000076
【０２５６】
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに５−ブロモ−２−ヨードピリジン（７．１３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を投入し、このフラスコにＮ２をパージした。無水ＴＨＦ（６７ｍＬ）を加え、この反応混合物を−４０℃に冷却し、１０分間かけてＴＨＦ（１２．５６ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムの溶液で処理し、−４０℃で１時間撹拌した。得られた濁りのある薄褐色反応混合物を１０分間かけて無水ＴＨＦ（１６．８ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（４．２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、−４０℃で４５分間、撹拌し室温に温めた。この反応混合物を飽和（ｓａｔ’ｄ）水性（ａｑ）塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、０→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（３．４１ｇ、５０％）が明黄色固体として得られた。ＩＲ（薄膜）１６６７、１５６０、１３１４ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 2H), 9.39 (s, 1H), 8.81 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.18-8.06 (m, 2H);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ３Ｏの計算値２６３．９７６７；実測値２６３．９７６７。
【０２５７】
ステップＢ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オールの調製
【０２５８】
【化７５】
2017513848.tif 000077
【０２５９】
磁気撹拌棒を備え、セプタムキャップを取り付けたバイアルにＮ２をパージし、（５−ブロモピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（２１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２．６ｍＬ）を投入した。この反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１．１９ｍＬ、１．１９３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ塩化ｔｅｒｔ−ペンチルマグネシウムの溶液を滴下して処理し、完了するまで０℃で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。この反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１３４ｍｇ、４９％）が薄黄褐色固体として得られた。ＩＲ（薄膜）３２３３、１５５６、１４５９、１４１２、１３６２ｃｍ−１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.64 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 0.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.99 (s, 6H), 0.80 (t, J=7.5 Hz, 3H);ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ３Ｏの計算値３３６．０７０６；実測値３３６．０７０８。
【０２６０】
ステップＣ：２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）ピリジン−２−イル）ブタン−１−オールの調製
【０２６１】
【化７６】
2017513848.tif 000078
【０２６２】
表題化合物は、実施例７Ａに記載されている条件に従い、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オールおよび（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸から調製し、薄黄色泡状物として７０％収率で単離した。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例１７】
【０２６３】
１−（５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（１２４）の調製
【０２６４】
【化７７】
2017513848.tif 000079
【０２６５】
ステップＡ：２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【０２６６】
【化７８】
2017513848.tif 000080
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波用バイアルに、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２９４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ；１８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルにＮ２をパージした。得られた混合物を１，４−ジオキサン（３．９ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この反応容器に栓をして、１００℃で２時間、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器に入れ、外部ＩＲセンサーを用いて、この容器の側壁から温度をモニターした。冷却した反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃをですすぎ、ろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると、褐色油状物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J=8.3, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J=9.6, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 12H);ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６。
【０２６７】
ステップＢ：１−（５−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールの調製
【０２６８】
【化７９】
2017513848.tif 000081
【０２６９】
表題化合物は、実施例７Ａにおいて記載されている条件に従い、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（−７８℃でｔＢｕＭｇＣｌにより実施例１６Ａ〜１６Ｂにおいて記載されている通りに調製した）および２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製し、白色泡状物として４７％収率で単離した。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例１８】
【０２７０】
１−（４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（１３０および１３２）の調製
【０２７１】
【化８０】
2017513848.tif 000082
【０２７２】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、室温で実施例１６において記載されている通りに調製した１−（４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタノン（１８８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（５１．２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２．１ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→４０％ＥｔＡＯｃ）により精製すると、（Ｅ）−１−（４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（１５４ｍｇ、７６％）が白色固体として、および（Ｚ）−１−（４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）エタノンＯ−メチルオキシム（１４ｍｇ、７％）が白色固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例１９】
【０２７３】
５−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（１３３）の調製
【０２７４】
【化８１】
2017513848.tif 000083
【０２７５】
表題化合物は、実施例７Ａに記載されている条件に従い、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボニトリルから調製し、白色固体として１０％収率で単離した。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例２０】
【０２７６】
２−（３−フルオロフェニル）−１−ピリミジン−５−イル−１−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−２−ピリジル］エタノール（１３９）の調製
【０２７７】
【化８２】
2017513848.tif 000084
【０２７８】
ステップＡ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−５−イル）エタノールの調製
【０２７９】
【化８３】
2017513848.tif 000085
【０２８０】
磁気撹拌棒を備えた、オーブンで乾燥済みのバイアルに、２Ｎ  ＨＣｌにより洗浄し、乾燥したマグネシウム金属（Ｍｇ）（１８．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルにＮ２をパージした。Ｉ２の結晶を加え、この混合物を無水Ｅｔ２Ｏ（１．４ｍＬ）で希釈し、Ｍｇからの発泡が観察されない速度で、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（９１μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応容器を周期的に温め、Ｉ２の色が消失するまで、穏やかに還流し、Ｍｇのほとんどを消費させた。この反応混合物を室温に冷却し、さらに３０、激しく撹拌した。別のバイアルに、（５−ブロモピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２．８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、ケトンを含有するフラスコに新しく調製したグリニャール溶液をゆっくりと移送し、追加の無水ＴＨＦ（１．４ｍＬ）ですすいだ。この混合物を０℃で３時間撹拌し、氷が融解するにつれて室温に温めた。５時間後、この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１１２ｍｇ、５２％）が薄黄色の粘稠な油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.59 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.89 (tdd, J=8.4, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.75 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.50 (d, J=13.6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.95; ＩＲ（薄膜）３２１７、１４１１、１０９２、１００７、７２５ｃｍ−１;ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＮ３Ｏの計算値３７４．０２９９；実測値３７４．０２９９。
【０２８１】
ステップＢ：２−（３−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタノールの調製
【０２８２】
【化８４】
2017513848.tif 000086
【０２８３】
表題化合物は、実施例７Ａに記載されている条件に従い、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（ピリミジン−５−イル）エタノールおよび（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸から調製し、薄黄色の粘稠な半固体として６４％収率で単離した。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例２１】
【０２８４】
１−（５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（１５５）の調製
【０２８５】
【化８５】
2017513848.tif 000087
【０２８６】
ステップＡ：１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼンの調製
【０２８７】
【化８６】
2017513848.tif 000088
【０２８８】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、Ｎ２下、室温で無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２９５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液、続けてトルエン（１．６ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）中のＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）の５０％溶液を加え、このバイアルを密封した。この反応混合物を室温で約１５時間撹拌したが、転化はほとんど起こらなかった。この混合物を濃縮し、追加のＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）溶液（０．６６ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下で、８５℃に温め、この温度で５時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ガスの発生が止まるまで、飽和水性ＮａＨＣＯ３を滴下して加えることにより、慎重にクエンチした。この二相の混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（８３ｍｇ、２５％）が濁りのない液状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 1.90 (t, J=18.1 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -87.86;ＩＲ（薄膜）１５９９、１２９４、１０８９ｃｍ−１；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０／２２１。
【０２８９】
ステップＢ：２−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの調製
【０２９０】
【化８７】
2017513848.tif 000089
【０２９１】
表題化合物は、実施例１７Ａに記載されている条件に従い、１−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼンから調製し、褐色油状物として単離し、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.83 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 1.91 (t, J=18.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 12H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -88.45;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８。
【０２９２】
ステップＣ：１−（５−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールの調製
【０２９３】
【化８８】
2017513848.tif 000090
【０２９４】
表題化合物は、実施例７Ａに記載されている条件に従い、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オールおよび２−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから調製し、明褐色固体として６５％収率で単離した。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例２２】
【０２９５】
１−（５−（４−ヨードフェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（１６５）の調製
【０２９６】
【化８９】
2017513848.tif 000091
【０２９７】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、ＤＣＭ（７５３μＬ）中の２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリメチルシリル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液、続けてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＩＣｌ（４８．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。約２３時間後、この混合物を追加のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＩＣｌ（４８．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、４時間撹拌し、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３；２ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を水（３×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（３２ｍｇ、４７％）がオフホワイト色の固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例２３】
【０２９８】
５−（１−メトキシ−２，２−ジメチル−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピリミジン（２７７）の調製
【０２９９】
【化９０】
2017513848.tif 000092
【０３００】
磁気撹拌棒を備えたバイアルに、２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（２７）（１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２４７９μｌ）を加え、ヘッドスペースにＮ２をパージした。これに、水素化ナトリウム（２９．７ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で５分間、撹拌し、この時点でヨウ化メチル（５８．１μｌ、０．９３０ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。この反応物を徐々に室温に温め、次いで、１６時間後に、１．５ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回、抽出した。相分離器に通すことにより合わせた有機層を乾燥し、揮発物をＮ２下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中、０→２５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物（１２８ｍｇ、８２％）が油質の黄色固体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例２４】
【０３０１】
１−（５−（４−ヨードフェニル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（１５６）の調製
【０３０２】
【化９１】
2017513848.tif 000093
【０３０３】
ステップＡ：２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【０３０４】
【化９２】
2017513848.tif 000094
【０３０５】
１００ｍＬの乾燥丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下、氷浴の温度で、乾燥ＴＨＦ（９．５２ｍｌ）中の２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）アセトニトリル（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、ＮａＨ（０．５７１ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を氷浴の温度で１時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．８９３ｍｌ、１４．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌を３時間、継続した。この反応混合物を砕いた氷および水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させると、１．１ｇ（９２％）の表題化合物が褐色油状物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.70 (s, 6H).ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７。
【０３０６】
ステップＢ：５−（２，２−ジメチル−１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピリミジンの調製
【０３０７】
【化９３】
2017513848.tif 000095
【０３０８】
コンデンサ、撹拌棒、温度プローブおよび窒素導入口を備えた５００ｍＬの４つ口フラスコ中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（９．７４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１５ｍｌ）中で撹拌した。酢酸カリウム（３．７０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．５８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に５分間、窒素を吹き込んだ。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０７０ｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で２時間に加熱し、次に冷却した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液を濃縮乾固すると粘着性固体が得られた。この固体をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）中でスラリー化した。固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、３５℃で真空乾燥すると、１３．６ｇ（８６％）の表題化合物が灰色固体として得られ、これをさらに精製することなく、そのまま使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.43-1.23 (m, 24H), 1.02 (s, 9H).
【０３０９】
ステップＣ：２−（４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【０３１０】
【化９４】
2017513848.tif 000096
【０３１１】
Ｎ２雰囲気下、５ｍＬの乾燥マイクロ波用バイアル中で、トルエン（２．４２３ｍＬ）中の５−（２，２−ジメチル−１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピリミジン（４００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（３８５ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３６８ｍｇ、２．４２３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。エタノール（０．８０８ｍＬ）および水（０．８０８ｍＬ）を加え、この反応混合物にしばらくの間アルゴンをパージし、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒのマイクロ波中、１１０℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、この混合物をすべて綿のプラグを通してろ過した。次いで、二相の混合物を相分離器で分離し、有機抽出物を蒸発させた。この粗製物質をシリカ（ＩＳＣＯ、２４グラムのカラム、１分間かけて１０％〜５０％のＥＡ／Ｈｅｘの勾配）上で精製したところ、部分的に精製された生成物（２５４ｍｇ）が得られた。この物質をベンゼン、次いで石油エーテルで粉砕すると、固体が得られ、これを石油エーテルで洗浄したが、少量の構成成分から十分に精製することはできなかった。この混合物をシリカ（ＩＳＣＯ、２４グラムカラム、３０％ＥＡ／Ｈｅｘの定組成）上で再精製すると、１６２ｍｇ（４８％）の表題化合物が白色泡状物として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例２５】
【０３１２】
５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１７５）
【０３１３】
【化９５】
2017513848.tif 000097
【０３１４】
ステップＡ：２−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの調製
【０３１５】
【化９６】
2017513848.tif 000098
【０３１６】
１００ｍＬの乾燥丸底フラスコ中、Ｎ２雰囲気下、氷浴の温度で、乾燥ＥｔＯＨ（２３．８１ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ホルミルベンゾニトリル（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（０．２１６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を低温で撹拌し、一晩、室温に温めた。この反応混合物を蒸発乾固し、粗製残留物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、３０分間、撹拌した。次いで、発泡が止まるまで、撹拌を継続しながら２Ｎ  ＨＣｌを加えた。得られた白色沈殿物を吸引ろ過し、空気乾燥すると６８８ｍｇ（６５％）の表題化合物が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.51 (s, 2H).  13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 143.50, 132.86, 132.85, 132.26, 122.08, 117.30, 113.98, 61.27.ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
ステップＢ：２−ブロモ−５−（クロロメチル）ベンゾニトリルの調製
【０３１８】
【化９７】
2017513848.tif 000099
【０３１９】
５０ｍＬの乾燥丸底フラスコ中、氷浴の温度（tetmperature）で、乾燥ＤＣＭ（１１．７９ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、塩化チオニル（０．３４４ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて、可溶化を助けた。この反応混合物を低温で１５分間、撹拌し、次いで、室温に温めた。１時間後、ＧＣ−ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。この反応混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いで、３０分間、激しく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで再度、抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、相分離器を通してろ過した。ＤＣＭを蒸発させると、４８５ｍｇ（５６％）の表題化合物が白色ワックス状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).  13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 137.70, 134.03, 133.82, 133.60, 125.14, 116.62, 116.36, 43.93.ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１。
【０３２０】
ステップＣ：２−ブロモ−５−（シアノメチル）ベンゾニトリルの調製
【０３２１】
【化９８】
2017513848.tif 000100
【０３２２】
２５ｍＬの乾燥バイアル中、Ｎ２雰囲気下で、乾燥ＤＭＳＯ（５．２６ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（クロロメチル）ベンゾニトリル（０．４８５ｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、シアン化ナトリウム（０．１５５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＧＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、エーテル（３ｘ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。この粗製物質をシリカ（ＩＳＣＯ、４０グラムのカラム、２０分間かけて８０％のアセトン／Ｈｅｘの勾配、２２０ｎｍのＵＶにてモニターした）上で精製すると、３７２ｍｇ（７２％）の表題化合物がオレンジ色ワックス状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H).  13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 134.06, 133.48, 133.29, 130.30, 125.27, 116.90, 116.32, 23.00.ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０。
【０３２３】
ステップＤ：２−ブロモ−５−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
【０３２４】
【化９９】
2017513848.tif 000101
【０３２５】
５０ｍＬの乾燥丸底フラスコ中、Ｎ２雰囲気下、氷浴の温度で、乾燥ＴＨＦ（８．４１ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（シアノメチル）ベンゾニトリル（０．３７２ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、ＮａＨ（０．２０２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を低温で５分間、撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．３１６ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩、室温に温めた。この反応混合物をエーテルおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、層を分離した。水層をエーテルで再度、抽出し、合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカの短いパッドを通してろ過し、蒸発させると、４１９ｍｇ（９５％）の表題化合物が黄色ワックス状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.73 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 1.74 (s, 6H).  13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 141.88, 133.86, 130.99, 130.88, 124.86, 122.87, 116.69, 116.60, 36.85, 28.82.ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８。
【０３２６】
ステップＥ：５−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリルの調製
【０３２７】
【化１００】
2017513848.tif 000102
【０３２８】
１０ｍＬの乾燥マイクロ波用バイアル中、アルゴン雰囲気下で、乾燥トルエン（４．４５ｍＬ）およびエタノール（０．２９７ｍｌ）中の５−（２，２−ジメチル−１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピリミジン（０．５ｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、リン酸カリウム（０．６４３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（２−シアノプロパン−２−イル）ベンゾニトリル（０．３７７ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および水（０．２９７ｍｌ）を加えた。この反応混合物にアルゴンを１分間、パージし、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒのマイクロ波中、１１０℃で３０分間、撹拌しながら加熱した。この粗製物質をシリカ（ＩＳＣＯ、グラムのカラム、１５分間かけて５０％のエーテル／ＤＣＭの勾配）上で精製すると、２１４ｍｇ（４９％）の表題化合物が白色泡状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.10 (s, 9H).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 161.16, 157.01, 156.41, 146.60, 142.76, 140.39, 136.75, 136.73, 132.24, 130.71, 130.63, 130.44, 123.12, 122.12, 122.08, 117.50, 112.30, 40.25, 36.95, 28.90, 26.30.ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２６】
【０３２９】
２−（４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルチオ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２１６）の調製
【０３３０】
【化１０１】
2017513848.tif 000103
【０３３１】
ステップＡ：２−（３−フルオロ−４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【０３３２】
【化１０２】
2017513848.tif 000104
【０３３３】
表題化合物（１５９）は、実施例２４Ｃに記載されている条件に従い、５−（２，２−ジメチル−１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピリミジンおよび２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリルから調製し、４３％で褐色油状物として単離した。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【０３３４】
ステップＢ：２−（４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−３−（メチルチオ）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【０３３５】
【化１０３】
2017513848.tif 000105
【０３３６】
５ｍＬの乾燥マイクロ波用バイアル中、Ｎ２雰囲気下で、乾燥ＤＭＳＯ（１．６４８ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、ナトリウムチオメトキシド（４３．３ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波中、１００℃で４５分間、次いで室温で一晩、撹拌した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析により約７５％の転化率であることが示された。この反応混合物にマイクロ波中、１００℃で３０分間の加熱を再度、施した。この反応混合物を室温に冷却し、シリカ上に直接、載せた。この粗製物質をシリカ（ＩＳＣＯ、２４グラムのカラム、２０分かけて０％〜１０％〜２０％など〜６０％のエーテル／ヘキサンの勾配で段階的）上で精製すると、部分的に精製された物質が得られた。生成物含有画分を合わせて、蒸発させて、シリカ（ＩＳＣＯ、２４グラムのカラム、０〜５０％のエーテル／ＤＣＭの勾配）上で再度、精製すると４５ｍｇ（７６％）の表題化合物が白色泡状物として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.59 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.09 (s, 9H).  13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.25, 158.68, 156.90, 156.43, 147.21, 142.40, 138.62, 137.54, 137.11, 135.79, 134.67, 130.58, 124.07, 122.80, 121.73, 121.49, 40.14, 37.26, 29.11, 26.35, 15.97.ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２７】
【０３３７】
１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−イン−１−オール（１９９）の調製
【０３３８】
【化１０４】
2017513848.tif 000106
【０３３９】
ステップＡ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０３４０】
【化１０５】
2017513848.tif 000107
【０３４１】
窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のピリミジン−５−カルボン酸（２．５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４．６３ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．６９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００、ＳｉＯ２、５０〜７０％のＥＡ／ヘキサン）により精製すると、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドが淡褐色液体として得られた。この生成物は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより確認した。（２．８ｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (s, 3H);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ステップＢ：（５−ブロモピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノンの調製
【０３４３】
【化１０６】
2017513848.tif 000108
【０３４４】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（５ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ、９．７ｍＬ、１９．３６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１５分間、撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド（３．２ｇ、１９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ）により精製すると、（５−ブロモピリジン−２−イル）（ピラジン−２−イル）メタノン（２）が淡黄色固体として得られた（２ｇ、４３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.1 Hz, 2H);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
ステップＣ：ピリミジン−５−イル（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタノンの調製
【０３４６】
【化１０７】
2017513848.tif 000109
【０３４７】
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イル）メタノン（１．０ｇ、３．８１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．９３０ｇ、４．５８０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２．５７ｇ、１１．４５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応混合物をアルゴンで５分間、脱気し、Ｘ−ｐｈｏｓ（７０ｍｇ、４ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、２ｍｏｌ％）を加え、この反応混合物を密閉容器中で５時間、７０〜８０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、揮発物を減圧下で除去した。得られた粗製物質をヘキサン中、２０〜２５％の酢酸エチルを用いて溶出したカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ピリミジン−５−イル（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタノン（３）が淡黄色固体（１．０ｇ、６３％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 2H), 9.39 (s, 1H), 8.84 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップＤ：１−（ピリミジン−５−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−イン−１−オールの調製
【０３４９】
【化１０８】
2017513848.tif 000110
【０３５０】
乾燥ＴＨＦ（１７ｍＬ）中のピリミジン−５−イル（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メタノン（０．５０５ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃に冷却し、臭化プロパ−１−イン−１−イルマグネシウム（０．５Ｍ、８．７８ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカ）により精製すると、３５０ｍｇ（６２％）の表題化合物が褐色の粘着性液体として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例２８】
【０３５１】
２−（４−（６−（１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１２９）の調製
【０３５２】
【化１０９】
2017513848.tif 000111
【０３５３】
ステップＡ：Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０３５４】
【化１１０】
2017513848.tif 000112
【０３５５】
撹拌棒を備えた５００ｍＬの一つ口フラスコ中、４−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（８．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６６ｍｌ）中で撹拌した。ＤＭＡＰ（６．１５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（７．７２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８℃で６４時間撹拌し、次いで、この反応混合物にシリカ（約５０ｇ）を加えた。黄色懸濁液を濃縮し、次いでシリカ（約１００ｇ）上に載せた。ＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラム（８０ｇ）によりクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を濃縮すると、表題化合物である無色油状物が２．４ｇ（３６％）得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.05 (d, J=0.7 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
【０３５６】
ステップＢ：（５−ブロモピリジン−２−イル）（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノンの調製
【０３５７】
【化１１１】
2017513848.tif 000113
【０３５８】
窒素導入口および温度プローブを備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中、−１５℃で５−ブロモ−２−ヨードピリジン（５．０２ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８．９ｍｌ）中で撹拌した。塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ、ＴＨＦ）（８．６７ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）をＴ＜−１０℃に維持して、滴下して加えた。褐色懸濁液を−１０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（２．４ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、Ｔ＝−１０℃に維持した。−１０℃で３０分撹拌した後（固体が溶解した）、氷浴を所定の位置に置き、この混合物を温めた。３時間後、温度は５℃に到達した。１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、ｐＨを約７に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると黄色油状物が得られた。粗製物質をＤＣＭを使用するシリカ（２５ｇ）上に載せ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカ（８０ｇ）上でクロマトグラフィーにかけると、２．１９ｇ（６１％）の表題化合物がベージュ色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74-8.66 (m, 2H), 8.06 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 3.95 (d, J=1.7 Hz, 3H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ２の計算値２９３．９８７３；実測値２９３．９８７３。
【０３５９】
ステップＣ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの調製
【０３６０】
【化１１２】
2017513848.tif 000114
【０３６１】
撹拌棒、温度プローブおよび窒素導入口を備えた２００ｍＬの一つ口フラスコ中、（５−ブロモピリジン−２−イル）（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノン（２．１９ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中で撹拌した。この溶液を−７５℃に冷却した。Ｔ＜−７０℃に維持して、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（２Ｍ、Ｅｔ２Ｏ）（４．２４ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。このオレンジ色混合物を−７５℃で撹拌した。１時間後、冷浴を除去し、この混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１７ｍＬ）で、迅速ではあるが、慎重にクエンチした（最終ｐＨは約７）。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮するとオレンジ色油状物が得られた。この油状物をＤＣＭに溶解し、シリカ（２５ｇ）上に載せた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１．３８ｇ（５０％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (dd, J=2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ３Ｏ２の計算値３５２．０６５５；実測値３５２．０６４９。
【０３６２】
ステップＤ：５−（２，２−ジメチル−１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−４−メトキシピリミジンの調製
【０３６３】
【化１１３】
2017513848.tif 000115
【０３６４】
撹拌棒、温度プローブおよび窒素導入口を備えた２００ｍＬの一つ口フラスコ中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１．３８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５．３ｍｌ）中で撹拌した。酢酸カリウム（０．４５４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９０４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に５分間、窒素を吹き込んだ。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３１ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃に加熱した。３時間後、出発原料はＵＰＬＣによって検出されなかった。この混合物を室温に冷却した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液を濃縮乾固すると黒色泡状物が得られた。この粗製泡状物をＤＭＳＯ（約８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約３ｍＬ）にとり、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、２５０ｇ、３０〜７０％ＡＣＮ／水）により精製すると、７５０ｍｇ（３６％）の表題化合物が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく、そのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (q, J=8.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.44-0.84 (m, 33H).
【０３６５】
ステップＥ：２−（４−（６−（１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【０３６６】
【化１１４】
2017513848.tif 000116
【０３６７】
５ｍＬの乾燥マイクロ波用バイアル中、Ｎ２雰囲気下で、乾燥トルエン（２２８５μｌ）中の５−（２，２−ジメチル−１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−４−メトキシピリミジン（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の磁気撹拌混合物に、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（５４．４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）（２４Ａにおいて記載されている通りに調製した）、フッ化セシウム（８７ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．００ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（７６２μｌ）および水（７６２μｌ）を加え、この反応混合物をアルゴンにより１分間、パージした。この反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒのマイクロ波中、１１０℃で３０分間、撹拌し、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅドライロードカートリッジ上に載せた。この粗製物質をシリカ（ＩＳＣＯ、２４グラムカラム、１５分間かけて５０％のエーテル／ＤＣＭの勾配）上で精製すると、４０ｍｇ（４６．４％）の表題化合物が濁りのない粘稠な油状物として得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例２９】
【０３６８】
２−（３−エチル−４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１１２）の調製
【０３６９】
【化１１５】
2017513848.tif 000117
【０３７０】
ステップＡ：４−ブロモ−３−エチルベンズアルデヒドの調製
【０３７１】
【化１１６】
2017513848.tif 000118
【０３７２】
２００ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−２−エチル−４−ヨードベンゼン（５．０ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル（１６１ｍＬ）を加えた。この反応物を不活性雰囲気下に置き、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（６．７５ｍＬ、１６．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応物を２０分間、撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３６４ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を加え、氷浴が融解するにつれて、この反応物を室温に温めた。この反応混合物をブライン溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ２４ｇのシリカ、Ｈｅｘ中、０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２．９５ｇ（８５％）の表題化合物が黄色液体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 7.86 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (dt, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 2.79 (qd, J=7.5, 2.5 Hz, 2H), 1.22 (td, J=7.5, 1.7 Hz, 3H).  13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 192.25, 143.66, 135.68, 133.36, 130.37, 130.18, 128.31, 28.50, 13.74.ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３。
【０３７３】
ステップＢ：（４−ブロモ−３−エチルフェニル）メタノールの調製
【０３７４】
【化１１７】
2017513848.tif 000119
【０３７５】
４−ブロモ−３−エチルベンズアルデヒド（２．９５４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を投入した２００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．５５１ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応を水でクエンチした。得られた溶液をブライン溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇのシリカ、Ｈｅｘ中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２．５８ｇ（８６％）の表題化合物が明黄色液体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.25 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.69 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H).  13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 142.97, 142.57, 132.49, 128.27, 126.43, 121.72, 62.67, 29.20, 14.77.ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５。
【０３７６】
ステップＣ：１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−エチルベンゼンの調製
【０３７７】
【化１１８】
2017513848.tif 000120
【０３７８】
（４−ブロモ−３−エチルフェニル）メタノール（２．５７６ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を投入した２００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（３．３４ｍＬ、２３．９５ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（１．１２０ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を週末にかけて、室温で撹拌した。この反応物をブライン溶液に注ぎ入れ、追加のＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇのシリカ、Ｈｅｘ中、０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１．９ｇ（６７％）の表題化合物が濁りのない液体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.70 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H).  13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 143.36, 138.00, 133.15, 130.59, 128.75, 123.77, 45.80, 29.12, 14.55.ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３。
【０３７９】
ステップＤ：２−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）アセトニトリルの調製
【０３８０】
【化１１９】
2017513848.tif 000121
【０３８１】
１−ブロモ−４−（クロロメチル）−２−エチルベンゼン（１．９ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を投入した２００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（４０．７ｍｌ）およびシアン化カリウム（０．５８３ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を３時間撹拌した。ＧＣＭＳによる分析により、約５０％の完了が示された。この反応物を室温で一晩、撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇのシリカ、Ｈｅｘ中、０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１．１５２ｇ（６３％）の表題化合物が濁りのない液体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.70 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.5 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 143.67, 133.39, 131.69, 129.98, 128.09, 123.02, 119.39, 29.13, 22.36, 14.58.ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４。
【０３８２】
ステップＥ：２−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【０３８３】
【化１２０】
2017513848.tif 000122
【０３８４】
２−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）アセトニトリル（１．０５２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を投入した２０ｍＬのバイアルに、ＴＨＦ（４５．０ｍＬ）を加えた。この反応物を氷水浴中で冷却し、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１８５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２０分間、撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．６４６ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４時間撹拌した。次いで、この反応物をブライン溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇのシリカ、Ｈｅｘ中、０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１．０５ｇ（８８％）の表題化合物が半固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 2.73 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.18 (t, J=7.5 Hz, 3H).  13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 143.69, 141.88, 133.31, 127.21, 125.31, 124.79, 123.08, 36.89, 29.35, 28.64, 14.77.ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２。
【０３８５】
ステップＦ：２−（３−エチル−４−（６−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−（ピリミジン−５−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【０３８６】
【化１２１】
2017513848.tif 000123
【０３８７】
２０ｍＬマイクロ波用容器に、５−（２，２−ジメチル−１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）ピリミジン（５００ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５３６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を投入した。この溶液を密封し、ポンプで排気し（pumped）、Ｎ２ガスをパージした（３×）。次いで、ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−３−エチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（３０５ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）の溶液、続けて水（１．２５０ｍＬ）を加えた。この反応物をポンプで排気し、Ｎ２ガスをパージした（３×）。この反応物をマイクロ波の力を使用して、１時間、１００℃に加熱した。この反応物をブライン溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ４０ｇシリカ、ヘキサン中、０〜７０％ＥｔＯＡｃ）および逆相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ１００ｇ  Ｃ１８、Ｈ２Ｏ中、５〜１００％ＡＣＮ）により精製すると、２２５ｍｇ（５３％）の表題化合物が白色泡状物としてとして得られた。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【実施例３０】
【０３８８】
１−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチル−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−１−オール（１１９）の調製
【０３８９】
【化１２２】
2017513848.tif 000124
【０３９０】
ステップＡ：Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０３９１】
【化１２３】
2017513848.tif 000125
【０３９２】
撹拌棒を備えた５００ｍＬの一つ口フラスコ中、４−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（８．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６６ｍｌ）中で撹拌した。ＤＭＡＰ（６．１５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（７．７２ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８℃で６４時間撹拌し、次いで、この反応混合物にシリカ（約５０ｇ）を加えた。黄色懸濁液を濃縮し、次いでシリカ（約１００ｇ）上に載せた。ＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラム（８０ｇ）によりクロマトグラフィーにかけた。生成物画分を濃縮すると、２．４ｇ（３６％）の表題化合物である無色油状物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 4.05 (d, J=0.7 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
【０３９３】
ステップＢ：（５−ブロモピリジン−２−イル）（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノンの調製
【０３９４】
【化１２４】
2017513848.tif 000126
【０３９５】
窒素導入口および温度プローブを備えた２５０ｍＬの３つ口フラスコ中、−１５℃でＴＨＦ（２８．９ｍｌ）中で、５−ブロモ−２−ヨードピリジン（５．０２ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を撹拌した。塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ、ＴＨＦ）（８．６７ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）をＴ＜−１０℃に維持して、滴下して加えた。褐色懸濁液を−１０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（２．４ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、Ｔ＝−１０℃に維持した。−１０℃で３０分の撹拌後、氷浴を所定の位置に置き、この混合物を温めた。３時間後、温度は５℃に到達した。１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、ｐＨを約７に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮すると黄色油状物が得られた。粗製物質をＤＣＭを使用するシリカ（２５ｇ）上に載せ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカ（８０ｇ）上でクロマトグラフィーにかけると、２．１９ｇ（６１％）の表題化合物がベージュ色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74-8.66 (m, 2H), 8.06 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 3.95 (d, J=1.7 Hz, 3H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１１Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ２の計算値２９３．９８７３；実測値２９３．９８７３。
【０３９６】
ステップＣ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの調製
【０３９７】
【化１２５】
2017513848.tif 000127
【０３９８】
撹拌棒、温度プローブおよび窒素導入口を備えた２００ｍＬの一つ口フラスコ中、（５−ブロモピリジン−２−イル）（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノン（２．１９ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）中で撹拌した。この溶液を−７５℃に冷却した。Ｔ＜−７０℃に維持して、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（２Ｍ、Ｅｔ２Ｏ）（４．２４ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。このオレンジ色混合物を−７５℃で撹拌した。１時間後、冷浴を除去し、この混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（１７ｍＬ）で、迅速ではあるが、慎重にクエンチした（最終のＨは約７）。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮するとオレンジ色油状物が得られた。この油状物をＤＣＭに溶解し、シリカ（２５ｇ）上に載せた。２５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ）による精製により、１．３８ｇ（５０％）の表題化合物が黄色油状物として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 (dd, J=2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.11 (s, 9H).ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＮ３Ｏ２の計算値３５２．０６５５；実測値３５２．０６４９。
【０３９９】
ステップＤ：５−（２，２−ジメチル−１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−４−メトキシピリミジンの調製
【０４００】
【化１２６】
2017513848.tif 000128
【０４０１】
撹拌棒、温度プローブおよび窒素導入口を備えた２００ｍＬの一つ口フラスコ中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１．３８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５．３ｍｌ）中で撹拌した。酢酸カリウム（０．４５４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９０４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に窒素を５分間、吹き込んだ。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３１ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃に加熱した。３時間後、出発原料はＵＰＬＣによって検出されなかった。この混合物を冷却した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液を濃縮乾固すると黒色泡状物が得られた。粗製泡状物をＤＭＳＯ（約８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約３ｍＬ）にとり、３０〜７０％ＡＣＮ／水を使用して、Ｃ１８（２５０ｇ）上でクロマトグラフィーにかけると、７５０ｍｇ（３６％）の表題化合物が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく、使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (q, J=8.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.44-0.84 (m, 33H).
【０４０２】
ステップＥ：２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンの調製
【０４０３】
【化１２７】
2017513848.tif 000129
【０４０４】
不活性雰囲気下、室温でアセトン（２０ｍｌ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ（triflouro）メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２．０１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、続けてＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間、６０℃で加熱した。次いで、この反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、溶離液として石油エーテル中、３０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）により精製すると、表題化合物（０．８ｇ、５４％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H) 4.39 (q, J=8.0 Hz, 2H);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
ステップＦ：１−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２，２−ジメチル−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−１−オール（１１９）の調製
【０４０６】
【化１２８】
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【０４０７】
Ｎ２雰囲気下、ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、１５−（２，２−ジメチル−１−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）−１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロピル）−４−メトキシピリミジン（０．４３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（０．１６９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗（rude）生成物を精製すると、表題化合物が褐色油状物として得られた（９９ｍｇ、３３％）。特性データに関しては、表２を参照されたい。
【０４０８】
生物実施例
実施例Ａ：殺真菌活性の評価：コムギ葉枯病（ミコスファエレラ・グラミニコラ（Mycosphaerella graminicola）；アナモルフ：セプトリア・トリチチ（Septoria tritici）；ＢａｙｅｒのコードはＳＥＰＴＴＲ）：
【０４０９】
タイプＡアッセイに関しては、以下の表４中の、工業グレードの実験用殺真菌剤をアセトンに溶解し、次いで、１１０ｐｐｍのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する水９容量と混合した。自動ブース噴霧機を使用して、この殺真菌剤溶液をコムギの苗に施用した。タイプＢアッセイに関しては、以下の表４中の、工業グレードの実験用殺真菌剤の乳剤（ＥＣ）の製剤を１０％（ｗ／ｖ）で調製し、次いで、１５０容量の０．１％Ｔｒｙｃｏｌ５９４１と混合した。自動トラック噴霧機を使用して、これらの溶液を２００Ｌ／ｈａでコムギの苗に施用した。噴霧された植物はすべて、さらに取り扱う前に、空気乾燥した。
【０４１０】
コムギ植物（Ｙｕｍａ種）は、温室内で、５０％の鉱質土壌／５０％の無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで、１ポットあたり７〜１０本の苗で、第一葉が完全に出芽するまで、種子から栽培した。実験用殺真菌剤の施用前またはその後に、実験室標準品ＳＥＰＴＴＲ分離株（ＳＩ  ＳＥＰＴＴＲ）の胞子、または２０１２年にＷｅｌｌｓｂｏｕｒｎｅ、Ｅｎｇｌａｎｄから収集したＳＥＰＴＴＲ圃場分離株（ＦＩ  ＳＥＰＴＴＲ）からの胞子のどちらかにより植物を接種した。接種後、これらの植物は１００％相対湿度（１日間は暗い露室（dew chamber）、その後の２日間は明るい露室内）中、２０℃で３日間、維持した。次いで、病害を発症させるため、植物を２０℃の温室に移した。病害の症状が未処理植物上で完全に発現すると、処理植物に対する感染レベルを０〜１００パーセントの病害重症度の尺度で評価した。未処理植物に対する処理植物の病害重症度の比を使用して、パーセント病害防除を算出した。これらの結果を以下の表４に示している。
【０４１１】
【表１−１】
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【０４１２】
【表１−２】
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【０４１３】
【表１−３】
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【０４１４】
【表１−４】
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【０４１５】
【表１−５】
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【０４１６】
【表１−６】
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【０４１７】
【表１−７】
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【０４１８】
【表１−８】
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【０４１９】
【表１−９】
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【０４２０】
【表１−１０】
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【０４２１】
【表１−１１】
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【０４２２】
【表１−１２】
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【０４２３】
【表１−１３】
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【０４２４】
【表１−１４】
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【０４２５】
【表１−１５】
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【０４２６】
【表１−１６】
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【０４２７】
【表１−１７】
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【０４２８】
【表１−１８】
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【０４２９】
【表１−１９】
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【０４３０】
【表１−２０】
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【０４３１】
【表１−２１】
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【０４３２】
【表１−２２】
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【０４３３】
【表１−２３】
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【０４３４】
【表１−２４】
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【０４３５】
【表１−２５】
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【０４３６】
【表１−２６】
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【０４３７】
【表１−２７】
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【０４３８】
【表１−２８】
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【０４３９】
【表１−２９】
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【０４４０】
【表１−３０】
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【０４４１】
【表１−３１】
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【０４４２】
【表１−３２】
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【０４４３】
【表１−３３】
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【０４４４】
【表１−３４】
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【０４４５】
【表１−３５】
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【０４４６】
【表１−３６】
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【０４４７】
【表１−３７】
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【０４４８】
【表１−３８】
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【０４４９】
【表１−３９】
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【０４５０】
【表１−４０】
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【０４５１】
【表１−４１】
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【０４５２】
【表１−４２】
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【０４５３】
【表１−４３】
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【０４５４】
【表１−４４】
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【０４５５】
【表１−４５】
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【０４５６】
【表１−４６】
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【０４５７】
【表１−４７】
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【０４５８】
【表１−４８】
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【０４５９】
【表１−４９】
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【０４６０】
【表１−５０】
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【０４６１】
【表１−５１】
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【０４６２】
【表１−５２】
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【０４６３】
【表１−５３】
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【０４６４】
【表１−５４】
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【０４６５】
【表１−５５】
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【０４６６】
【表１−５６】
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【０４６７】
【表１−５７】
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【０４６８】
【表１−５８】
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【０４６９】
【表１−５９】
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【０４７０】
【表１−６０】
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【０４７１】
【表１−６１】
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【０４７２】
【表２−１】
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【０４７３】
【表２−２】
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【０４７４】
【表２−３】
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【０４７５】
【表２−４】
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【０４７６】
【表２−５】
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【０４７７】
【表２−６】
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【０４７８】
【表２−７】
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【０４７９】
【表２−８】
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【０４８０】
【表２−９】
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【０４８１】
【表２−１０】
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【０４８２】
【表２−１１】
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【０４８３】
【表２−１２】
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【０４８４】
【表２−１３】
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【０４８５】
【表２−１４】
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【０４８６】
【表２−１５】
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【０４８７】
【表２−１６】
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【０４８８】
【表２−１７】
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【０４８９】
【表２−１８】
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【０４９０】
【表２−１９】
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【０４９１】
【表２−２０】
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【０４９２】
【表２−２１】
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【０４９３】
【表２−２２】
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【０４９４】
【表２−２３】
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【０４９５】
【表２−２４】
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【０４９６】
【表２−２５】
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【０４９７】
【表２−２６】
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【０４９８】
【表２−２７】
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【０４９９】
【表２−２８】
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【０５００】
【表２−２９】
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【０５０１】
【表２−３０】
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【０５０２】
【表２−３１】
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【０５０３】
【表２−３２】
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【０５０４】
【表２−３３】
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【０５０５】
【表２−３４】
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【０５０６】
【表２−３５】
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【０５０７】
【表２−３６】
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【０５０８】
【表２−３７】
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【０５０９】
【表２−３８】
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【０５１０】
【表２−３９】
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【０５１１】
【表２−４０】
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【０５１２】
【表２−４１】
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【０５１３】
【表２−４２】
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【０５１４】
【表２−４３】
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【０５１５】
【表２−４４】
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【０５１６】
【表２−４５】
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【０５１７】
【表２−４６】
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【０５１８】
【表２−４７】
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【０５１９】
【表２−４８】
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【０５２０】
【表２−４９】
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【０５２１】
【表２−５０】
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【０５２２】
【表２−５１】
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【０５２３】
【表３】
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【０５２４】
【表４−１】
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【０５２５】
【表４−２】
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【０５２６】
【表４−３】
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【０５２７】
【表４−４】
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【０５２８】
【表４−５】
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【０５２９】
【表４−６】
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【０５３０】
【表４−７】
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【０５３１】
【表４−８】
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【国際調査報告】
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