(57)【要約】  本発明は、（ｉ）明細書に記載の化合物１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）薬学的に許容可能な希釈剤、（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な滑沢剤を含む薬学的組成物に関する。化合物１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、３μｍ〜９μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）を有する。本発明の薬学的組成物は、良好な安定性、高い溶出速度、改善された含量均一性、及び優れた薬物動態特性を有する。これらの利点により、本発明の薬学的組成物は、炎症又は痛症の治療に有用である。
2017504639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）３μｍ〜９μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）を有する化学式１の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）薬学的に許容可能な希釈剤、及び（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な滑沢剤、を含む、抗炎症用薬学的組成物。
【化１】
2017504639.tif 000017
【請求項２】
前記化学式１の化合物が、１０μｍ〜１００μｍの９０％体積粒径ｄ（０．９）を有する請求項１に記載の抗炎症用薬学的組成物。
【請求項３】
前記化学式１の化合物が、表１に示すＸ線回折分析結果と、図１に示す示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）プロファイルとを有するＡ型結晶形中に存在する請求項１又は２に記載の抗炎症用薬学的組成物。
[表１]
2017504639.tif 000018
【請求項４】
前記化学式１の化合物が、表２に示すＸ線回折分析結果と、図２に示す示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）プロファイルとを有するＧ型結晶形中に存在する請求項１〜３の何れか一項に記載の抗炎症用薬学的組成物。
[表２]
2017504639.tif 000019
【請求項５】
前記化学式１の化合物が、請求項２に記載のＡ型結晶形と、請求項３に記載のＧ型結晶形との混合物中に存在する請求項１〜４の何れか一項に記載の抗炎症用薬学的組成物。
【請求項６】
前記化学式１の化合物が、Ａ型結晶形を少なくとも５０重量％含む請求項１〜５の何れか一項に記載の抗炎症用薬学的組成物。
【請求項７】
前記希釈剤が、ケイ化微結晶セルロース（ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ  ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、微結晶セルロース、セルロース、乳糖及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１〜６の何れか一項に記載の抗炎症用薬学的組成物。
【請求項８】
前記滑沢剤が、タルク又はステアリン酸である請求項１〜７の何れか一項に記載の抗炎症用薬学的組成物。
【請求項９】
前記化学式１の化合物０．５〜２０重量％、希釈剤７５〜９９重量％、及び滑沢剤０．１〜５重量％を含む請求項１〜８の何れか一項に記載の抗炎症用薬学的組成物。
【請求項１０】
前記化学式１の化合物１重量％、希釈剤９８重量％、及び滑沢剤１重量％含む請求項１〜９の何れか一項に記載の抗炎症用薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか一項に記載の抗炎症用薬学的組成物を含むカプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−｛４−（アミノスルホニル）フェニル｝−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノンを含む薬学的組成物及び当該薬学的組成物を含むカプセル製剤に関する。より詳細には、高い安定性、高い溶出速度、改善された含量均一性、及び優れた薬物動態特性によって、非ステロイド性抗炎症剤として有用に使用できる、５−｛４−（アミノスルホニル）フェニル｝−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノンを含む薬学的組成物及び、当該薬学的組成物を含むカプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅｓ）は、炎症誘発に重要な役割を行うものと知られている。プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ；以下、“ＣＯＸ”と略称する）によりアラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から生成される。ＣＯＸの活性を抑制することにより、プロスタグランジン、特にＰＧＥ２、ＰＧＧ２及びＰＧＨ２の合成を阻害して結果として炎症を治療できる。
【０００３】
２種類のＣＯＸアイソザイム、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２が知られている。ＣＯＸ−１は、本質的に胃腸管及び腎臓で見いだされ、胃腸管の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）安全性及び腎臓の機能のような生理的恒常性（ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）を維持させるものと推定される。ＣＯＸ−１の活性阻害は、胃腸管に潰瘍及び出血のような生命に脅威を与える毒性を誘発させる。一方、ＣＯＸ−２は、炎症性刺激によって誘導され、炎症を進めるものと知られている。
【０００４】
ＣＯＸ−２阻害剤は、抗抗炎症、陣痛及び解熱効能以外にも、広範囲な治療活性を有しているものと推定される。例えば、ＣＯＸ−２の阻害は、癌、特に大膓癌の発生を抑制するものと知られており［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９９，２２５４（１９９７）：非特許文献１］、アルツハイマー病（Ａｌｘｈｅｉｍｅｒ‘ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）のような慢性的退行性神経疾患の治療にも適用でき［Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４８，６２６（１９９７）：非特許文献２］、脳卒中を伴う梗塞部位（ｉｎｆａｒｃｔ  ｖｏｌｕｍｅ）を減少させるのに有用なものと知られている［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７，２７４６（１９９７）：非特許文献３］。
【０００５】
インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）等の従来の非ステロイド性抗炎症剤（Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ；ＮＳＡＩＤ類）は、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の両方を阻害し、抗炎症効能だけでなく、胃腸管毒性を共に表す。しかも、そのようなＮＳＡＩＤ類は、ＣＯＸ−１の阻害により生じる出血及び潰瘍の致命的な毒性を有しているので、臨床的使用が制限的である。したがって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、従来のＮＳＡＩＤ類の長期間使用時に一般的に生じる胃腸管毒性を誘発することなく、炎症及び炎症に伴う疾患の治療剤として有用である。
【０００６】
近年、ＣＯＸ−２に対する選択的阻害剤として、４，５−ジアリール−３（２Ｈ）−フラノン誘導体が報告されたことがある（大韓民国特許登録第１０−０４９５３８９号：特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】大韓民国特許登録第１０−０４９５３８９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９９，２２５４（１９９７）
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４８，６２６（１９９７）
【非特許文献３】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７，２７４６（１９９７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
当該フラノン誘導体を薬学的組成物の調製に使用する際、高い溶出速度、良好な流動性、最適な質量偏差、及びそして改善された含量均一性を持つことが要求される。
【００１０】
本発明者らは、特定のフラノン誘導体が、その要求を満たすことを見出した。これらの知見に基づいて、本発明者らは、前記フラノン誘導体を含む薬学的組成物、及び前記薬学的組成物を含むカプセル製剤を調製することに成功し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
本発明の１の目的は、高い溶出速度、良好な流動性、最適な質量偏差、及びそして改善された含量均一性を有するフラノン誘導体を提供することである。
【００１２】
本発明のもう１つの目的は、薬学的組成物を含む薬学的組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の１の側面によれば、（ｉ）３μｍ〜９μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）を有する下記化学式１、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）薬学的に許容可能な希釈剤、及び（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な滑沢剤、を含む薬学的組成物を提供するものである。
【化１】
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【００１４】
本発明の他の側面によれば、前記薬学的組成物を含む薬学的製剤を提供することにある。
【発明の効果】
【００１５】
本発明による５−｛４−（アミノスルホニル）フェニル｝−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノンを含む薬学的組成物は、良好な安定性、高い溶出速度、改善された含量均一性、及び優れた薬物動態特性との利点を有する。これらの利点により、本発明の薬学的組成物は、炎症又は痛症の治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】調製例１の結晶形の示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析グラフである。
【図２】調製例２の結晶形の示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析グラフである。
【図３】調製例３の結晶形の示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析グラフである。
【図４ａ】調製例１の結晶形及び調製例２の結晶形の回転数５０ｒｐｍでの溶出速度を示すグラフである。
【図４ｂ】調製例１の結晶形及び調製例２の結晶形の回転数１００ｒｐｍでの溶出速度を示すグラフである。
【図５】調製例１〜７で調製された結晶形混合物の溶出速度を示すグラフである。
【図６ａ】調製例１の結晶形の異なる保管条件によるＸ線回折分析結果を示す図面である。
【図６ｂ】調製例２の結晶形の異なる保管条件によるＸ線回折分析結果を示す図面である。
【図７】ラットでの調製例１及び調製例２の結晶形の薬物動態特性を示すグラフである。
【図８ａ】実施例１、比較例１及び比較例２の結晶形の異なる溶出液による溶出速度を示すグラフである。
【図８ｂ】実施例１、比較例１及び比較例２の結晶形の異なる溶出液による溶出速度を示すグラフである。
【図９ａ】実施例１の結晶形を含む製剤を光ストレス条件下で保管した後、ＨＰＬＣにより分析したクロマトグラムを示す図面である。星印を付けたピークは、光ストレス条件で作られた関連物質が、関連物質試験方法によって定義づけられた各参照基準を超えることを示す。
【図９ｂ】実施例１の結晶形を含む製剤を光ストレス条件下で保管した後、ＨＰＬＣにより分析したクロマトグラムを示す図面である。星印を付けたピークは、光ストレス条件で作られた関連物質が、関連物質試験方法によって定義づけられた各参照基準を超えることを示す。
【図９ｃ】実施例１の結晶形を含む製剤を光ストレス条件下で保管した後、ＨＰＬＣにより分析したクロマトグラムを示す図面である。星印を付けたピークは、光ストレス条件で作られた関連物質が、関連物質試験方法によって定義づけられた各参照基準を超えることを示す。
【図１０】実施例２〜６で製造された製剤の粒度サイズ分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本発明は、（ｉ）３μｍ〜９μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）を有する下記化学式１、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、（ｉｉ）薬学的に許容可能な希釈剤、及び（ｉｉｉ）薬学的に許容可能な滑沢剤、を含む薬学的組成物を提供するものである。
【化２】
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【００１９】
前記化学式１の化合物は、本発明の薬学的組成物において活性成分として使用される。前記化学式１の化合物は、その化学名が“５−｛４−（アミノスルホニル）フェニル｝−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノン”であるＣＯＸ−２の選択的阻害剤である。従来のＮＳＡＩＤ類に比べて軽減された胃腸管毒性を有し、炎症性疾病、炎症関連疾病、痛症、固形癌、血管新生関連疾患、アルツハイマー病、発作、ひきつけ、脳卒中、及び癲癇等に有効なものと知られている（大韓民国特許登録第１０−０４９５３８９号参照）。
【００２０】
前記化学式１の化合物は、３μｍ〜９μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）、及び任意に１０μｍ〜１００μｍの９０％体積粒径ｄ（０．９）を有することを特徴とする。前記５０％体積粒径ｄ（０．５）は、粒度が小さい方の粒子から累積して、体積分布の累積頻度が総体積の５０％に達する地点の粒度を意味し、前記９０％体積粒径ｄ（０．９）は、粒度が小さい方の粒子から累積して、体積分布の累積頻度が総体積の９０％に達する地点の粒度を意味する。前記化学式１の化合物は、総重量に基づいて、重量で０．５〜２０％の量で使用される。少量で使われるので、３μｍ〜９μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）及び任意に１０μｍ〜１００μｍの９０％体積粒径ｄ（０．９）を有する場合、希釈剤を使用して倍散を行うのにあたって、前記化学式１の化合物の含量均一性の確保が更に容易であるだけでなく、更に前記化学式１の化合物の向上した溶出速度を表す（図８Ａ及び図８Ｂ参照）。前記ｄ（０．５）は、いくつかの実施形態では、３μｍ〜８μｍとしてよい。前記ｄ（０．９）は、いくつかの実施形態では、１０μｍ〜８０μｍとしてよい。更なる実施形態では１０〜５０μｍで、更なる実施形態では１０μｍ〜２０μｍである。
【００２１】
前記化学式１の化合物は、Ａ型結晶形、Ｇ型結晶形又はその混合物に存在してよい。
【００２２】
本発明者らの実験結果によれば、Ａ型結晶形は、表１に示されたＸ線回折分析結果と、図１に示された示差走査熱量計（ＤＳＣ）プロファイルとを有する。Ｇ型結晶形は、表２に示されたＸ線回折分析結果と、図２に示された示差走査熱量計（ＤＳＣ）プロファイルとを有する。
【００２３】
本発明者らは、Ａ型結晶形のｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ｂｕｔｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、メチルアルコール（ｍｅｔｈｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、エチルアルコール（ｅｔｈｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）等の適当な溶媒からの再結晶により、Ｂ型〜Ｆ型結晶形が得られた。しかしながら、前記Ｂ型〜Ｆ型結晶形は、４０℃及び７５％ＲＨでの４日間保管の間に、Ａ型結晶形に戻る傾向があった。これに対し、Ａ型結晶形及びＧ型結晶形は、高い安定性を示した。特に、Ａ型結晶形の粒子が多いほど、詳細には、結晶形の総重量を基準として、Ａ型結晶形を５０重量％以上含む場合に、より高い溶出速度が得られた。したがって、前記化学式１の化合物は、化合物の総重量を基準として、Ａ型結晶形が少なくとも５０重量％含むことが好ましい。
【００２４】
また、前記Ａ型結晶形及びＧ型結晶形の状態は、加速された保管条件での長期保存の間に安定性を維持する。
【００２５】
前記化学式１の化合物は、薬学的組成物の総重量を基準として、０．５〜２０重量％の量で使われ、好ましくは、１重量％で使われる。
【００２６】
前記化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態に存在してもよい。
【００２７】
本発明による薬学的組成物は、活性成分以外に、薬学的に許容可能な希釈剤及び薬学的に許容可能な滑沢剤を含む。
【００２８】
前記希釈剤は、前記薬学的組成物の総重量を基準として、７５〜９９重量％の量で使われる。前記希釈剤としては、例えば、ケイ化微結晶セルロース（ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ  ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）（例えば、ケイ化微結晶セルロース５０又は９０）、微結晶セルロース、セルロース、乳糖又はこれらの組み合わせ（例えば、セラクトース（登録商標）８０）が挙げられる。ケイ化微結晶セルロースの使用が好ましい。
【００２９】
なお、前記滑沢剤は、前記薬学的組成物の総重量を基準として、０．１〜５重量％の量で使われ、好ましくは、１重量％の量で使われる。前記滑沢剤としては、例えば、タルク又はステアリン酸が挙げられ、タルクの使用が好ましい。
【００３０】
本発明による薬学的組成物は、前述した希釈剤と滑沢剤に加えて、薬学分野で一般的に使われる薬学的に許容可能な添加剤を更に含んでもよい。
【００３１】
前記薬学的組成物は、炎症性疾病、炎症関連疾病、痛症、固形癌、血管新生関連疾患、アルツハイマー病、発作、ひきつけ、脳卒中、又は癲癇の予防又は治療に使用できる。好ましくは、前記薬学的組成物は、炎症性疾病、炎症関連疾病、又は痛症の予防又は治療に使用できる。
【００３２】
本発明による薬学的組成物は、様々な薬学的製剤に製剤化されてもよい。
【００３３】
前記製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁液、吸入用噴霧液、注射液の形態でよい。製剤は、好ましくは、カプセル剤、より好ましくは、硬質カプセル剤である。
【００３４】
また、本発明による薬学的組成物は、非限定的に経口、静脈、皮下、局所投与等を含む、様々な方法で投与されてよい。
【００３５】
本発明による前記化学式１の化合物を含む薬学的組成物は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量で患者に投与されてよい。一日投与量は、患者の兆候、症状又は状態によって変動させてよい。本発明の薬学的組成物は、非限定的に、１日１回、１日２回、１日３回のように様々なスケジュールによって投与してもよい。
【００３６】
以下、本発明を実施例及び試験例を挙げて詳細に説明するが、前記実施例及び試験例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、これにより本発明の範囲が制限されるものではない。
【００３７】
調製例１：５−｛４−（アミノスルホニル）フェニル｝−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノンの調製及びその結晶形（Ａ型結晶形）の特徴付け
大韓民国特許登録第１０−０４９５３８９号の実施例４に記載の手順に従って、５−｛４−（アミノスルホニル）フェニル｝−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノンを調製した。
【００３８】
具体的には、４−ブロモ−２，２−ジメチル−５−４−（アミノスルホニル）フェニル−３（２Ｈ）−フラノン（１７０ｍｇ）をトルエン３０ｍＬ及びエタノール１０ｍＬに溶解させた。前記溶液を撹拌した。前記溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５ｍｇ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液１０ｍＬ、及び３−フルオロベンゼンボロン酸１００ｍｇを滴下で加えた。９０℃で１２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を取り除き、残渣を水とジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート）により精製して、固形の５−｛４−（アミノスルホニル）フェニル｝−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノン１２０ｍｇを得た。
【００３９】
（１）Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析
調製例１で調製された化合物を一般的な結晶化方法によって結晶化した後、Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析により確認した。ＸＲＤ分析は、Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ高分解能のＸ線回折分析装置（リガク社製、日本）を利用してＣｕ放射線を照射して測定した。
実験結果を下記表１に示す。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
（２）示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析
調製例１で調製した化合物の結晶形を示差走査熱量計（ＤＳＣ）により分析を行った。ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ  ８２３ｅ（メトラー・トレド社製、スイス）を利用して行い、結晶形の約１〜２．３ｍｇのサンプルをアルミニウムパン上に置き、２５℃〜２２０℃まで１０℃／分の割合で加熱した。ＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０（Ｐｒｏｔｅｕｓ（登録商標））でデータを分析した。
実験結果を図１に示す。
【００４２】
前記ＸＲＤ及びＤＳＣ分析結果を有する調製例１で調製した化合物の結晶形を“Ａ型結晶形”と称した。
【００４３】
調製例２：５−｛４−（アミノスルホニル）フェニル｝−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノンの調製、及びその結晶形の特徴づけ（Ｇ型結晶形）
調製例１で調製された化合物の結晶形を変更するために、ＤＳＣ装置（Ｑ２０００、ティー・エイ・インスツルメント社製、ＵＫ、又は、ＤＳＣ  ８２３ｅ、メトラー・トレド社製、スイス）を利用した。Ａ型結晶形５ｍｇのサンプルをアルミニウムパン上に置き、ＴＡ装置を利用して、加熱−等温−冷却サイクルを経て新たな結晶形を調製した。サイクルは、５つの段階：１０℃／分の割合で２５℃から１８０℃まで加熱（段階１）；１８０℃で５分間持続（段階２）；１０℃／分の割合で１８０℃から２５℃まで冷却（段階３）；２５℃で１分間持続（段階４）；及び１０℃／分の割合で２５℃から１７０℃まで加熱（段階５）。前記化合物の結晶形の調製の全般にわたって、５０ｍｌ／分に窒素パージを維持した。
【００４４】
（１）Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析
調製例２で調製された化合物の結晶形をＸ線回折（ＸＲＤ）分析により特徴付けした。ＸＲＤ分析は、Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ高分解能のＸ線回折分析装置（リガク社製、日本）を利用してＣｕ放射線を照射して測定した。
実験結果を下記表２に示す。
【００４５】
【表２】
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【００４６】
（２）示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析
調製例２で調製した化合物の結晶形を示差走査熱量計（ＤＳＣ）により分析を行った。ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ  ８２３ｅ（メトラー・トレド社製、スイス）を利用して行った。結晶形の約１〜２．３ｍｇのサンプルをアルミニウムパン上に置き、２５℃〜２２０℃まで１０℃／分の割合で加熱した。ＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０（Ｐｒｏｔｅｕｓ（登録商標））でデータを分析した。
実験結果を図２に示す。
【００４７】
前記ＸＲＤ及びＤＳＣ分析結果、調製例２で調製された化合物の結晶形は、調製例１で調製された化合物のＡ型結晶形粒子と全く異なるものと確認される。前記ＸＲＤ及びＤＳＣ分析結果を有する調製例２で調製された化合物の結晶形を“Ｇ型結晶形”と名付けた。
【００４８】
調製例３：５−｛４−（アミノスルホニル）フェニル｝−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロフェニル）−３（２Ｈ）−フラノンの結晶形混合物（Ａ型結晶形＋Ｇ型結晶形）の調製及び特徴づけ
調製例１及び２で調製された各結晶形を５０：５０の重量比で混合して、混合物を調製した。混合物は、結晶形の特徴が維持されているか調査するために特徴づけた。
【００４９】
Ａ型結晶形とＧ型結晶形の混合物を示差走査熱量計（ＤＳＣ）により分析を行った。ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ  ２００  Ｆ３  Ｍａｉａ（登録商標）（ネッチ社製）を利用して行った。混合物の約１〜５ｍｇのサンプルをアルミニウムパン上に置き、２５℃〜１００℃までは２０℃／分の割合で、１００℃〜２５０℃までは１０℃／分の割合で加熱した。ＳＴＡＲｅ  ｖ９．２０（Ｐｒｏｔｅｕｓ（登録商標））でデータを分析して測定した。
実験結果を図３に示す。
【００５０】
図３に示すように、調製例３で調製した結晶形の混合物のＤＳＣグラフから、調製例１及び調製例２の結晶形に相当する吸熱ピークを明らかにした。これらの結果は、Ａ型結晶形とＧ型結晶形とが混合しても、それぞれの結晶形を維持していることを示す。
【００５１】
試験例１：異なる結晶形の溶出速度の分析
この試験において、前記化学式１の化合物の結晶形の溶出速度を調べた。詳細には、調製例１のＡ型結晶形及び調製例２のＧ型結晶形をそれぞれ硬質カプセルに充填し、ｐＨ１．２溶液９００ｍｌで、異なる回転数５０及び１００ｒｐｍ、温度３７±０．５℃の条件下で２時間溶出した。前記溶出された粒子を下記ＨＰＬＣ条件下で分析した。
【００５２】
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｈｙｐｕｒｉｔｙ  Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍ，５μｍ又はこれと同等なカラム
検出器：紫外部吸光光度計（３２５ｎｍで測定）
注入量：１００μｌ
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
移動相：Ａ−アセトニトリル、Ｂ−水、Ａ：Ｂ＝６０：４０，ｖ／ｖ％
分析時間：５分
【００５３】
回転数５０ｒｐｍ及び回転数１００ｒｐｍで得られた実験結果をそれぞれ図４ａ及び図４ｂに示す。
【００５４】
図４ａ及び図４ｂに示すように、２つの異なる回転数で、Ａ型結晶形がＧ型結晶形よりも高い溶出速度を示した。これらの結果は、前記化学式１の化合物の結晶形が相異なる溶出速度を示すということ、目的とする溶出速度を達成するためには、Ａ型結晶形の割合が高いことが有利であることを立証する。Ａ型結晶形を高い割合で含む製剤のより高い溶出速度を、下記調製例４〜７において確認した。
【００５５】
調製例４〜７：結晶形を異なる割合で含有する粒子の製造
調製例１のＡ型結晶形と調製例２のＧ型結晶形とを下記表３に示した割合で混合した。その混合物の溶出速度を調査した。
【００５６】
【表３】
2017504639.tif 000007
【００５７】
試験例２：異なる割合で結晶形を含む混合物の溶出速度の分析
この実施例において、異なる割合でのＡ型結晶形とＧ型結晶形の混合物の溶出速度を試験した。詳細には、調製例４〜７で調製した混合物２ｍｇをそれぞれ硬質カプセルに充填し、ｐＨ１．２溶液９００ｍｌで、回転数１００ｒｐｍ、そして温度３７±０．５℃の条件下で２時間溶出した。前記溶出された粒子を、試験例１で述べたのと同一のＨＰＬＣ条件下で分析した。実験結果を図５に示す。
【００５８】
図５に示すように、Ａ型結晶形の割合が増加するに従って、溶出速度が増加した。
【００５９】
試験例３：結晶形の安定性の分析
前記化学式１の化合物の結晶形の保管安定性を評価した。調製例１のＡ型結晶形及び調製例２のＧ型結晶形をそれぞれ異なる硬質カプセルに充填し、湿度苛酷条件（２５℃／９７％ＲＨ）及び加速保管条件（４０℃／７５％ＲＨ）下で７日間保管した。調製例１及び２で述べたのと同一の方法によってＸ線回折分析を行った。
分析結果を図６ａ及び図６ｂに示す。
【００６０】
図６ａ及び図６ｂに示すように、前記化学式１の化合物のＡ型結晶形及びＧ型結晶形は、湿度苛酷条件及び加速保管条件で安定した状態を維持していた。
【００６１】
試験例４：結晶形の薬物動態特性の分析
前記化学式１の化合物の異なる結晶形の薬物動態特性を生体内で分析した。調製例１のＡ型結晶形と調製例２のＧ型結晶形約５ｍｇを０．５％メチルセルロース溶液１０ｍＬにそれぞれ懸濁させ、経口用製剤を製造した。６週令の雄ＳＤラット（オリエントバイオ、韓国）を二つのグループに分けた。経口用製剤約３ｍＬ（１０ｍＬ／Ｋｇ）を、１回ラットそれぞれに経口投与し、一定の時間間隔、０．１６７，０．５，１．０，２．０，４．０，６．０，８．０，２４．０時間、ラットから血液サンプルをとった。血液サンプルを、結晶形の薬物動態パラメータの分析のために使用した。
【００６２】
結晶形の薬物動態パラメータの分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（ウォーターズ社製）を使用して、下記の条件下で行った。流速＝０．２５ｍＬ／分、カラム温度＝４０℃、注入量＝７μＬ、及び移動相Ａ：１ｍＭアンモニウムアセテート及び０．１％酢酸（３５％）、Ｂ：ＡＣＮ（６５％）。８の異なる標準濃度で直線性を確保した。
【００６３】
調製例１の化合物を含む経口製剤、及び調製例２の化合物を含む経口用製剤を、ラットにそれぞれ投与した。化合物の血中濃度をグラフにより図７に示した。グラフからＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）、Ｔｍａｘ（時間）及びＡＵＣ（時間＊ｎｇ／ｍＬ）を算出し、表４に示す。
【００６４】
【表４】
2017504639.tif 000008
【００６５】
図７に示すように、調製例１のＡ型結晶形は、調製例２のＧ型結晶形に比べて生体内でより高い溶出速度を示した。なお、表４での結果ら理解できるように、調製例１のＡ型結晶形は、調製例２のＧ型結晶形よりも、より高いＣｍａｘ及びＴｍａｘ値が有し、調製例１のＡ型結晶形がより速い薬効を表すということを立証する。
【００６６】
実施例１、比較例１及び比較例２：異なる粒度をもつ結晶形の調製
前記化学式１の化合物の粒度に依存した薬物としての特徴付けを比較するために、結晶形は、下記の手順により異なる粒度にプロセッシングされた。
【００６７】
＜比較例１＞
調製例１で調製された結晶形を比較例１と名付けた。
【００６８】
＜比較例２＞
前記比較例１の結晶形を、粉砕機（ジェットミル、ＪＥ  ＰＯＷＤＥＲ社製）を使用して、スクリューフィーダー７ｒｐｍ、アジテーター７ｒｐｍ、エジェクター圧力５．０ｋｇ／ｃｍ２、及びライン圧力３．５ｋｇ／ｃｍ２の条件下で１回、粉砕した。粉砕した結晶形を、比較例２と名付けた。
【００６９】
＜実施例１＞
前記比較例１の結晶形を、粉砕機（ジェットミル、ＪＥ  ＰＯＷＤＥＲ社製）を使用して、スクリューフィーダー７ｒｐｍ、アジテーター７ｒｐｍ、エジェクター圧力５．０ｋｇ／ｃｍ２、及びライン圧力３．５ｋｇ／ｃｍ２の条件下で１回、更に粉砕した。微細な結晶形を、実施例１と名付けた。
【００７０】
試験例５：粒度の分析及びこれによる溶出速度の測定
＜５−１＞粒度の分析
前記比較例１、比較例２及び実施例１の結晶形の粒度を、レーザー回折法による粒度測定装置（マスターサイザー２０００（登録商標）、マルバーン社製）を使用して分析した。各サンプルを乾式モジュール（シロッコ２０００（登録商標）、マルバーン社製）に２ｂａｒ圧力で注入した後、粒子の５０％体積粒径ｄ（０．５）及び９０％体積粒径ｄ（０．９）を測定した。実験結果を下記表５に示す。
【００７１】
【表５】
2017504639.tif 000009
【００７２】
表５の結果が示すように、比較例１の粒子は、１３６．４９μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）及び５２７．０４μｍの９０％体積粒径ｄ（０．９）を有し、比較例２の粒子は、３２．１７μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）及び８３．５４μｍの９０％体積粒径ｄ（０．９）を有し、実施例１の粒子は、５．９８μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）及び１５．２３μｍの９０％体積粒径ｄ（０．９）を有した。これらの結果から、比較例１、２及び実施例１の結晶形が、全く異なる粒度分布を有していることを確認できた。
【００７３】
＜５−２＞異なる粒度を有する結晶形の溶出速度の分析
本実施例において、異なる粒度を有する結晶形の溶出速度を試験した。前記比較例１、比較例２及び実施例１の粒子を、それぞれ異なる硬質カプセルに充填し（２ｍｇ／カプセル）、ｐＨ１．２溶液９００ｍｌ、及びｐＨ６．８溶液９００ｍｌで回転数１００ｒｐｍ、温度３７±０．５℃の条件下で３時間溶出した。溶出した粒子を試験例１で述べたのと同一のＨＰＬＣ条件下で分析した。
結果をそれぞれ図８ａ及び図８ｂに示す。
【００７４】
図８ａ及び図８ｂに示すように、３μｍ〜９μｍの５０％体積粒径ｄ（０．５）及び１０μｍ〜５０μｍの９０％体積粒径ｄ（０．９）を有する実施例１の粒子が、５０％体積粒径及び９０％体積粒径が実施例１の粒度分布の範囲を外れる比較例１及び比較例２の粒子に比べて高い溶出速度を示した。これらの結果は、前記化学式１の化合物のＡ型結晶形の５０％体積粒径ｄ（０．５）及び９０％体積粒径ｄ（０．９）を、それぞれ３μｍ〜９μｍ及び１０μｍ〜５０μｍの範囲に調整することにより、より高い溶出速度を達成できることを示す。
【００７５】
試験例６：前記化学式１の化合物の結晶形の安定性の分析
＜６−１＞温度安定性
実施例１のＡ型結晶形を硬質カプセルに充填し（２ｍｇ／カプセル）、ＰＴＰで包装して、下記表８の温度苛酷保管条件で７２時間保管した。保管の間、Ａ型結晶形の外観、主ピーク維持時間、関連物質の量（％）及び化合物の含量を観察した。主ピーク維持時間、関連物質の量、及び化合物の含量を、下記の条件でＨＰＬＣにより分析した。結果を表７に示す。
【００７６】
＜関連物質の分析のためのＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｈｙｐｕｒｉｔｙ  Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍ，５ｍ又はこれと同等なカラム
検出器：紫外部吸光光度計（２４１ｎｍで測定）
注入量：２０μｌ
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
移動相：Ａ−アセトニトリル、Ｂ−水中の０．１％  ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
【００７７】
【表６】
2017504639.tif 000010
【００７８】
＜化合物の含量の分析のためのＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｈｙｐｕｒｉｔｙ  Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍ，５ｍ又はこれと同等なカラム
検出器：紫外部吸光光度計（３２５ｎｍで測定）
注入量：２０μｌ
流速：１．５ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
移動相：Ａ−アセトニトリル、Ｂ−水、Ａ：Ｂ＝６０：４０，ｖ／ｖ％
分析時間：５分
希釈液：水：アセトニトリル＝５０：５０，ｖ／ｖ％
【００７９】
【表７】
2017504639.tif 000011
【００８０】
前記表７に示すように、温度苛酷条件で、Ａ型結晶形が外観は変化せずに維持され、そして、Ａ型結晶形の含有量における顕著な減少、関連物質の量の顕著な増加も観察されなかった。これら結果は、温度苛酷条件でのＡ型結晶形の高い安定性を示している。
【００８１】
＜６−２＞湿度安定性
試験例＜６−１＞と同様な方式により、実施例１のＡ型結晶形の湿度安定性を評価した。Ａ型結晶形を硬質カプセルに充填し（２ｍｇ／カプセル）、下記表８の湿度苛酷保管条件で保管した。そのあと、Ａ型結晶形の外観、主ピーク維持時間、関連物質の量（％）及び化合物の含量を分析した。結果を表８に示す。
【００８２】
【表８】
2017504639.tif 000012
【００８３】
前記表７に示すように、湿度苛酷条件で、Ａ型結晶形が外観は変化せずに維持され、そして、Ａ型結晶形の含有量における顕著な減少、関連物質の量の顕著な増加も観察されなかった。これら結果は、湿度苛酷条件でのＡ型結晶形の高い安定性を示している。
【００８４】
＜６−３＞光安定性
試験例＜６−１＞と同様な方式により、実施例１のＡ型結晶形の光安定性を評価した。Ａ型結晶形を硬質カプセルに充填し（２ｍｇ／カプセル）、下記表９の光ストレス条件下で保管した。そのあと、Ａ型結晶形の外観、主ピーク維持時間、関連物質の量（％）及び化合物の含量を分析した。結果を表９、及び図９ａ〜ｃに示す。
【００８５】
【表９】
2017504639.tif 000013
【００８６】
表９及び図９ａ〜９ｃに示すように、Ａ型結晶形は、光ストレス保管条件で、７日以内に基準を超える関連物質をつくりだした。これらの結果は、暗所、又は強い光への露出から保護される環境で、原材料は保管され、製剤は保管及び製造されるべきである。実工程では遮光条件が必要とされる。
【００８７】
実施例２〜１１：Ａ型結晶形を含むカプセル製剤の製造
Ａ型結晶形に最適の薬学的添加剤を確認するために、下記表１０及び表１１に示される希釈剤及び滑沢剤を使用してカプセル製剤を製造した。
【００８８】
次いで、タップ密度テスター（Ｅｒｗｅｋａ社製、ＳＶＭ１０１）を利用してＣａｒｒ´ｓ  ｍｅｔｈｏｄによって、各カプセル製剤のＣａｒｒ’ｓ  ｉｎｄｅｘを測定し、ｄｒｏｐｐｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄのようなｆｉｘｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ  ｍｅｔｈｏｄによって各カプセル製剤の安息角を測定した。
【００８９】
【表１０】
2017504639.tif 000014
【００９０】
【表１１】
2017504639.tif 000015
【００９１】
前記表１０及び１１に示すように、希釈剤としてケイ化微結晶セルロース５０、ケイ化微結晶セルロース９０、微結晶セルロース、乳糖又はセラクトース８０、及び滑沢剤としてタルク又はステアリン酸を含有する実施例２〜１１のカプセル製剤は、安息角が３０〜４０゜の範囲、かつＣａｒｒ’ｓ  ｉｎｄｅｘが２１〜３０％の範囲を有する。これらの範囲内において、粉末の流動性が良好であるので、カプセル充填に好適であると確認された。但し、滑沢剤としてステアリン酸を使用した実施例７〜１１のカプセル剤は、実施例２〜６の実験条件と同様であるにもかかわらず、非常に高い水含量を有した。したがって、実施例７〜１１のカプセル製剤は、湿度の高い環境や季節に製造しにくいので、滑沢剤としてタルクを使用することが更に好適であると判断された。
【００９２】
試験例７：粒度分布の測定
前記実施例２〜６で製造された製剤の粒度分布を、標準篩４０号、６０号、７０号、８０号、１２０号、１４０号、２００号及び２７０号を利用して、大韓薬典粒度試験法第２法篩分給法によって粒度分布を測定した。結果を図１０に示す。
【００９３】
図１０に示すように、使われた希釈剤及び滑沢剤の種類によって、粒度分布が大きく異なっている。
【００９４】
特に、希釈剤としてケイ化微結晶セルロース５０を使用して製造した実施例２の製剤は、１２５μｍ未満の粒径範囲で均一な粒度分布を示しているので、高い混合均一性を示している。なお、ケイ化微結晶セルロース５０は、他の希釈剤に比べて高いフロー性、改善された滑沢効果及び混合容易性の特性があるので、本発明の組成物として使用するのにより一層好適であると判断された。
【００９５】
試験例８：製剤均一性の分析
前記実施例２〜６で製造されたカプセル製剤を、大韓薬典の製剤均一性試験法のうち含量均一性試験法によって均一性を試験した。６サンプルを夫々のカプセル製剤が取得した。サンプル中の主成分含量を測定し、平均含量、標準偏差及び判定値（ＡＶ）を決定した。実験結果を、表１２に示す。
【００９６】
【表１２】
2017504639.tif 000016
【００９７】
前記表１２に示すように、製剤は、良好な製剤均一性を有していることが見いだされた。特に実施例２の製剤が、判定値（ＡＶ）が最も低く、均一性に最も優れていることが分かった。
【図１】
2017504639.tif 000020
【図２】
2017504639.tif 000021
【図３】
2017504639.tif 000022
【図４ａ】
2017504639.tif 000023
【図４ｂ】
2017504639.tif 000024
【図５】
2017504639.tif 000025
【図６ａ】
2017504639.tif 000026
【図６ｂ】
2017504639.tif 000027
【図７】
2017504639.tif 000028
【図８ａ】
2017504639.tif 000029
【図８ｂ】
2017504639.tif 000030
【図９ａ】
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【図９ｂ】
2017504639.tif 000032
【図９ｃ】
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【図１０】
2017504639.tif 000034
【国際調査報告】
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2017504639.tif 000037
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