(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）：【化１】2017528464.tif 000399（式中、Ｒ１、Ｂ、Ｘ、およびＺが、本明細書に記載されるように定義される）で表される置換ピペリジン化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物を提供する。本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の遮断に反応性の疾患を治療するための式Ｉの化合物の使用にも関する。本開示の化合物は、癌を治療するのに特に有用である。
2017528464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017528464.tif 000359
（式中：
Ｂが：
【化２】
2017528464.tif 000360
であり；
Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ８）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ８）（Ｈ）−、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；またはＸが存在せず；
ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ８）（Ｈ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−の前記硫黄原子が、Ｂの前記窒素原子に結合され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の前記炭素原子が、Ｂの前記窒素原子に結合され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ８）（Ｈ）−の前記カルボニル炭素原子が、Ｂの前記窒素原子に結合され；
Ｚが、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、フルオロアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、［（シクロアルキル）アルキルアミノ］アルキル、［（ヘテロシクロ）アルキルアミノ］アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ４ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシアルキル、および−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）で表される化合物であって、
ただし、式Ｉで表される前記化合物が：
５−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
エチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−（フラン−３−カルボニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−トシルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（４−アセトアミドフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（１−（４−イソプロピル−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；または
５−エチル−Ｎ−（１−（４−イソプロピル−５−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
でない化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２】
Ｂが：
【化３】
2017528464.tif 000361
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３】
Ｒ６が、水素およびメチルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４】
Ｒ６が水素である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５】
Ｂが：
【化４】
2017528464.tif 000362
であり；
Ｒ２ａが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６】
Ｂが：
【化５】
2017528464.tif 000363
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項７】
Ｒ２ａが、メチル、エチル、フェニル、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｅｔ、および−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、請求項５または６に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項８】
Ｂが：
【化６】
2017528464.tif 000364
であり；
Ｒ３ａが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項９】
Ｂが：
【化７】
2017528464.tif 000365
からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１０】
Ｒ３ａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、および−ＣＨ２Ｐｈからなる群から選択される、請求項８または９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１１】
Ｂが：
【化８】
2017528464.tif 000366
であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ、独立して、ハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１２】
Ｂが：
【化９】
2017528464.tif 000367
からなる群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１３】
Ｂが：
【化１０】
2017528464.tif 000368
からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１４】
Ｂが：
【化１１】
2017528464.tif 000369
からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ、独立して、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１５】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、フルオロおよびメチルからなる群から選択される、請求項１１または１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１６】
Ｂが：
【化１２】
2017528464.tif 000370
であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、ハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１７】
Ｂが：
【化１３】
2017528464.tif 000371
からなる群から選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１８】
Ｂが：
【化１４】
2017528464.tif 000372
からなる群から選択される、請求項１６または１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項１９】
Ｂが：
【化１５】
2017528464.tif 000373
からなる群から選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、フルオロおよびメチルからなる群から選択される、請求項１６または１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２１】
Ｂが：
【化１６】
2017528464.tif 000374
であり；
Ｒ３ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；または
Ｒ３ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２２】
Ｂが：
【化１７】
2017528464.tif 000375
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２３】
Ｒ３ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２４】
Ｒ３ａおよびＲ５ａがそれぞれメチルまたはエチルである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２５】
Ｂが：
【化１８】
2017528464.tif 000376
である、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２６】
Ｂが：
【化１９】
2017528464.tif 000377
からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２７】
Ｂが：
【化２０】
2017528464.tif 000378
であり、
式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２８】
Ｂが：
【化２１】
2017528464.tif 000379
である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項２９】
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３０】
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれメチルまたはエチルである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３１】
Ｂが：
【化２２】
2017528464.tif 000380
であり、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；または
Ｒ３ａおよびＲ４ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３２】
Ｂが：
【化２３】
2017528464.tif 000381
である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３３】
Ｒ３ａおよびＲ４ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３４】
Ｒ３ａおよびＲ４ａがそれぞれメチルまたはエチルである、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３５】
Ｂが：
【化２４】
2017528464.tif 000382
からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３６】
Ｂが：
【化２５】
2017528464.tif 000383
からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３７】
Ｂが：
【化２６】
2017528464.tif 000384
からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３８】
Ｂが：
【化２７】
2017528464.tif 000385
であり、
式中、Ｒ２ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項３９】
Ｂが：
【化２８】
2017528464.tif 000386
である、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４０】
Ｒ２ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４１】
Ｒ２ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、メチルおよび−ＣＯ２Ｍｅからなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４２】
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４３】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４４】
Ｘが存在しない、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４５】
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４６】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４７】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４８】
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項４９】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−である、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５０】
Ｘが：
【化２９】
2017528464.tif 000387
からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシアルキル、および−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５１】
Ｘが：
【化３０】
2017528464.tif 000388
からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシアルキル、および−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５２】
Ｒ８が、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される、請求項５０または５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５３】
Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５４】
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａの１つまたは複数が、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５５】
Ｒ６がＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５６】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５７】
式ＩＩＩ：
【化３１】
2017528464.tif 000389
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５８】
式ＩＶ：
【化３２】
2017528464.tif 000390
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項５９】
式Ｖ：
【化３３】
2017528464.tif 000391
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６０】
式ＶＩ：
【化３４】
2017528464.tif 000392
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６１】
式ＶＩＩ：
【化３５】
2017528464.tif 000393
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６２】
式ＶＩＩＩ：
【化３６】
2017528464.tif 000394
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６３】
式ＩＸ：
【化３７】
2017528464.tif 000395
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６４】
式Ｘ：
【化３８】
2017528464.tif 000396
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６５】
Ｒ１がエチルである、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６６】
Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６７】
Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、および任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択される、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６８】
Ｚが、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル置換フェニル、アミノ置換ピペリジン、アルキルアミノ置換ピペリジン、ジアルキルアミノ置換ピペリジン、およびアミノ置換シクロヘキシルからなる群から選択される、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項６９】
Ｚが（ヘテロシクロ）アルキルである、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項７０】
前記（ヘテロシクロ）アルキルが：
【化３９】
2017528464.tif 000397
であり；
Ｒ１２が、水素、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される、請求項６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項７１】
Ｒ１２が、水素、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルキル、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される、請求項７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項７２】
Ｚが：
【化４０】
2017528464.tif 000398
からなる群から選択される、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項７３】
本明細書の表１、表１Ａ、表２、表２Ａ、表３、または表３Ａに示される化合物のいずれか１つまたは複数から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項７４】
請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項７５】
治療的に有効な量の請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を患者に投与する工程を含む、前記患者を治療する方法であって、前記患者が癌に罹患している方法。
【請求項７６】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
癌を治療するのに使用するための、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
癌の治療に使用するための、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物。
【請求項８０】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物の使用。
【請求項８２】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項８１に記載の使用。
【請求項８３】
請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物と、前記化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を、癌に罹患している患者に投与するための使用説明書とを含むキット。
【請求項８４】
前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項８３に記載のキット。
【請求項８５】
ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、前記ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患を治療するのに有効な量で、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２阻害剤などのＳＭＹＤタンパク質阻害剤としての置換ピペリジン、およびＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害が利益をもたらす病態および疾病を治療する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾病においてかなりの病因的役割を担う。エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質）などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、増殖性疾患などのヒトの疾患を引き起こし得る遺伝子変化と関連している。したがって、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様において、本開示は、以下の式Ｉ〜Ｘのいずれか１つによって表される置換ピペリジン化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物（まとめて本明細書において「本開示の化合物」と呼ばれる）を提供する。
【０００４】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を提供する。
【０００５】
別の態様において、本開示は、哺乳動物におけるＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、哺乳動物に、有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０００６】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するための方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０００７】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態を治療するための医薬組成物であって、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体との混合物中に治療的に有効な量の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、哺乳動物の癌、例えば、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、肺癌、および前立腺癌を治療するのに使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本開示は、哺乳動物の癌を治療するための薬剤の製造に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物を含むキットを提供する。
【００１４】
本開示のさらなる実施形態および利点が、以下に続く本明細書に部分的に記載され、本明細書から導き出され、または本開示の実施によって理解され得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せによって、実現および達成される。
【００１５】
上記の概要および以下の詳細な説明はいずれも、あくまでも例示および説明のためのものであり、権利請求される本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１７】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１８】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ２の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１９】
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ：
【化１】
2017528464.tif 000003
（式中：
Ｂが：
【化２】
2017528464.tif 000004
であり；
Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ８）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ８）（Ｈ）−、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−からなる群から選択され；またはＸが存在せず、（すなわち、Ｚが、窒素原子とともに結合を形成する）、
ここで、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ８）（Ｈ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−の硫黄原子が、Ｂの窒素原子に結合され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の炭素原子が、Ｂの窒素原子に結合され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ８）（Ｈ）−のカルボニル炭素原子が、Ｂの窒素原子に結合され；
Ｚが、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、フルオロアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、［（シクロアルキル）アルキルアミノ］アルキル、［（ヘテロシクロ）アルキルアミノ］アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ４ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシアルキル、および−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ９が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、および（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される）
で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１が、エチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが存在しない場合、Ｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、フルオロアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化３】
2017528464.tif 000005
であり；
Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ６が、水素およびメチルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ６が水素である。
【００２３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化４】
2017528464.tif 000006
であり；
Ｒ２ａが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化５】
2017528464.tif 000007
からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ２ａが、メチル、エチル、フェニル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｅｔ、および−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２Ｐｈである。
【００２４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化６】
2017528464.tif 000008
であり；
Ｒ３ａが、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化７】
2017528464.tif 000009
からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ３ａが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、および−ＣＨ２Ｐｈからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ３ａが−ＣＨ２Ｐｈである。
【００２５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化８】
2017528464.tif 000010
であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ、独立して、ハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；またはＲ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化９】
2017528464.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６、シクロアルキルを形成する。別の実施形態において、Ｂが：
【化１０】
2017528464.tif 000012
からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｂが：
【化１１】
2017528464.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ、独立して、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、フルオロおよびメチルからなる群から選択される。
【００２６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化１２】
2017528464.tif 000014
であり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、ハロおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化１３】
2017528464.tif 000015
からなる群から選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成する。別の実施形態において、Ｂが：
【化１４】
2017528464.tif 000016
からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｂが：
【化１５】
2017528464.tif 000017
からなる群から選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂがそれぞれ、独立して、ハロおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、フルオロおよびメチルからなる群から選択される。
【００２７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化１６】
2017528464.tif 000018
であり；
Ｒ３ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；またはＲ３ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化１７】
2017528464.tif 000019
からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ５ａがそれぞれ、メチルまたはエチルである。
【００２８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化１８】
2017528464.tif 000020
であり；
Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化１９】
2017528464.tif 000021
からなる群から選択される。
【００２９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化２０】
2017528464.tif 000022
であり、
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化２１】
2017528464.tif 000023
である。
別の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、メチルまたはエチルである。
【００３０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化２２】
2017528464.tif 000024
であり；
Ｒ３ａおよびＲ４ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルであり；またはＲ３ａおよびＲ４ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化２３】
2017528464.tif 000025
である。
別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ４ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ４ａがそれぞれ、メチルまたはエチルである。
【００３１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化２４】
2017528464.tif 000026
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化２５】
2017528464.tif 000027
からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｂが：
【化２６】
2017528464.tif 000028
からなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが：
【化２７】
2017528464.tif 000029
であり、
Ｒ２ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；またはＲ２ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが：
【化２８】
2017528464.tif 000030
である。
別の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ５ａがそれぞれ、独立して、メチルおよび−ＣＯ２Ｍｅからなる群から選択される。
【００３３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、Ｒ１、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが存在せず、Ｒ１、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ１、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ１、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ１、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが：
【化２９】
2017528464.tif 000031
からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシアルキル、および−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ８が、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される。
【００４２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが：
【化３０】
2017528464.tif 000032
からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシアルキル、および−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｂ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ８が、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０からなる群から選択される。
【００４３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ：
【化３１】
2017528464.tif 000033
（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ４ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ４ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ５ａが一緒になって、Ｃ１〜４架橋を形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
ただし、ａ）Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＲ５ａのうちの１つまたは複数が、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；またはｂ）Ｒ６がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ（式中、Ｘが存在しない場合、Ｚが、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、フルオロアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、およびヘテロアラルキルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ（式中、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂがそれぞれ、独立して、水素、ハロ、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ６、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩ：
【化３２】
2017528464.tif 000034
（式中、ＺおよびＲ１が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、および任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択される。
【００４８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶ：
【化３３】
2017528464.tif 000035
（式中、ＺおよびＲ１が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、および任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択される。
【００４９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｖ：
【化３４】
2017528464.tif 000036
（式中、ＺおよびＲ１が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択される。式Ｖで表される化合物が、例えば、
【化３５】
2017528464.tif 000037
のような様々な方法で描かれ得ることが当業者によって理解されるであろう。
【００５０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩ：
【化３６】
2017528464.tif 000038
（式中、ＺおよびＲ１が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択される。式ＶＩで表される化合物が、例えば、
【化３７】
2017528464.tif 000039
のような様々な方法で描かれ得ることが当業者によって理解されるであろう。
【００５１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩＩ：
【化３８】
2017528464.tif 000040
（式中、ＺおよびＲ１が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択される。
【００５２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化３９】
2017528464.tif 000041
（式中、ＺおよびＲ１が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択される。
【００５３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＸ：
【化４０】
2017528464.tif 000042
（式中、ＺおよびＲ１が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００５４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｘ：
【化４１】
2017528464.tif 000043
（式中、ＺおよびＲ１が、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００５５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がエチルである）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００５６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がエチルであり、Ｚが、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル置換フェニル、アミノ置換ピペリジン、アルキルアミノ置換ピペリジン、ジアルキルアミノ置換ピペリジン、およびアミノ置換シクロヘキシルからなる群から選択される）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００５７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がｎ−プロピルである）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００５８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｚが、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル置換フェニル、アミノ置換ピペリジン、アルキルアミノ置換ピペリジン、ジアルキルアミノ置換ピペリジン、およびアミノ置換シクロヘキシルからなる群から選択される）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００５９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がイソプロピルである）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００６０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がイソプロピルであり、Ｚが、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル置換フェニル、アミノ置換ピペリジン、アルキルアミノ置換ピペリジン、ジアルキルアミノ置換ピペリジン、およびアミノ置換シクロヘキシルからなる群から選択される）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００６１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がイソブチルである）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００６２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がイソブチルであり、Ｚが、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル置換フェニル、アミノ置換ピペリジン、アルキルアミノ置換ピペリジン、ジアルキルアミノ置換ピペリジン、およびアミノ置換シクロヘキシルからなる群から選択される）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００６３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がシクロプロピルである）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００６４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｚが、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル置換フェニル、アミノ置換ピペリジン、アルキルアミノ置換ピペリジン、ジアルキルアミノ置換ピペリジン、およびアミノ置換シクロヘキシルからなる群から選択される）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００６５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｚが（ヘテロシクロ）アルキルである）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００６６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｚが、以下の構造：
【化４２】
2017528464.tif 000044
を有する（ヘテロシクロ）アルキルであり；
式中、Ｒ１２が、水素、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ１２が、水素、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルキル、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される。
【００６７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｚが：
【化４３】
2017528464.tif 000045
からなる群から選択される）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００６８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘ（式中、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｚが：
【化４４】
2017528464.tif 000046
からなる群から選択される）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００６９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。表１の化合物の化学名は、表１Ａに示される。
【００７０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表２の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。表２の化合物の化学名は、表２Ａに示される。
【００７１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表３の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。表３の化合物の化学名は、表３Ａに示される。
【００７２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１および２の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。
【００７３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１、２、および３の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。
【００７４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１、１Ａ、２、２Ａ、３、および３Ａの化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。
【００７５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−アミノピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（（４−アミノピペリジン−１−イル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド；および
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物からなる群から選択される。
【００７６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−アミノピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニル）スルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（（４−アミノピペリジン−１−イル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；および
５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド、
ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物からなる群から選択される。
【００７７】
特定の実施形態における本開示の化合物が、遊離塩基、様々な塩、および水和物形態であり、表１、表２、または表３に列挙される特定の塩に限定されないことが理解されるべきである。
【００７８】
【表１】
2017528464.tif 000047
【００７９】
【表２】
2017528464.tif 000048
【００８０】
【表３】
2017528464.tif 000049
【００８１】
【表４】
2017528464.tif 000050
【００８２】
【表５】
2017528464.tif 000051
【００８３】
【表６】
2017528464.tif 000052
【００８４】
【表７】
2017528464.tif 000053
【００８５】
【表８】
2017528464.tif 000054
【００８６】
【表９】
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【００８７】
【表１０】
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【００８８】
【表１１】
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【００８９】
【表１２】
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【００９０】
【表１３】
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【００９１】
【表１４】
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【００９２】
【表１５】
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【００９３】
【表１６】
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【００９４】
【表１７】
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【００９５】
【表１８】
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【００９６】
【表１９】
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【００９７】
【表２０】
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【００９８】
【表２１】
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【００９９】
【表２２】
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【０１００】
【表２３】
2017528464.tif 000069
【０１０１】
【表２４】
2017528464.tif 000070
【０１０２】
【表２５】
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【０１０３】
【表２６】
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【０１０４】
【表２７】
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【０１０５】
【表２８】
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【０１０６】
【表２９】
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【０１０７】
【表３０】
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【０１０８】
【表３１】
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【０１０９】
【表３２】
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【０１１０】
【表３３】
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【０１１１】
【表３４】
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【０１１２】
【表３５】
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【０１１３】
【表３６】
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【０１１４】
【表３７】
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【０１１５】
【表３８】
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【０１１６】
【表３９】
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【０１１７】
【表４０】
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【０１１８】
【表４１】
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【０１１９】
【表４２】
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【０１２０】
【表４３】
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【０１２１】
【表４４】
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【０１２２】
【表４５】
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【０１２３】
【表４６】
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【０１２４】
【表４７】
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【０１２５】
【表４８】
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【０１２６】
【表４９】
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【０１２７】
【表５０】
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【０１２８】
【表５１】
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【０１２９】
【表５２】
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【０１３０】
【表５３】
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【０１３１】
【表５４】
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【０１３２】
【表５５】
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【０１３３】
【表５６】
2017528464.tif 000102
【０１３４】
【表５７】
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【０１３５】
【表５８】
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【０１３６】
【表５９】
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【０１３７】
【表６０】
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【０１３８】
【表６１】
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【０１３９】
【表６２】
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【０１４０】
【表６３】
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【０１４１】
【表６４】
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【０１４２】
【表６５】
2017528464.tif 000111
【０１４３】
【表６６】
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【０１４４】
【表６７】
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【０１４５】
【表６８】
2017528464.tif 000114
【０１４６】
【表６９】
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【０１４７】
【表７０】
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【０１４８】
【表７１】
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【０１４９】
【表７２】
2017528464.tif 000118
【０１５０】
【表７３】
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【０１５１】
【表７４】
2017528464.tif 000120
【０１５２】
【表７５】
2017528464.tif 000121
【０１５３】
【表７６】
2017528464.tif 000122
【０１５４】
【表７７】
2017528464.tif 000123
【０１５５】
【表７８】
2017528464.tif 000124
【０１５６】
【表７９】
2017528464.tif 000125
【０１５７】
【表８０】
2017528464.tif 000126
【０１５８】
【表８１】
2017528464.tif 000127
【０１５９】
【表８２】
2017528464.tif 000128
【０１６０】
【表８３】
2017528464.tif 000129
【０１６１】
【表８４】
2017528464.tif 000130
【０１６２】
【表８５】
2017528464.tif 000131
【０１６３】
【表８６】
2017528464.tif 000132
【０１６４】
【表８７】
2017528464.tif 000133
【０１６５】
【表８８】
2017528464.tif 000134
【０１６６】
【表８９】
2017528464.tif 000135
【０１６７】
【表９０】
2017528464.tif 000136
【０１６８】
【表９１】
2017528464.tif 000137
【０１６９】
【表９２】
2017528464.tif 000138
【０１７０】
【表９３】
2017528464.tif 000139
【０１７１】
【表９４】
2017528464.tif 000140
【０１７２】
【表９５】
2017528464.tif 000141
【０１７３】
【表９６】
2017528464.tif 000142
【０１７４】
【表９７】
2017528464.tif 000143
【０１７５】
【表９８】
2017528464.tif 000144
【０１７６】
【表９９】
2017528464.tif 000145
【０１７７】
【表１００】
2017528464.tif 000146
【０１７８】
【表１０１】
2017528464.tif 000147
【０１７９】
【表１０２】
2017528464.tif 000148
【０１８０】
【表１０３】
2017528464.tif 000149
【０１８１】
【表１０４】
2017528464.tif 000150
【０１８２】
【表１０５】
2017528464.tif 000151
【０１８３】
【表１０６】
2017528464.tif 000152
【０１８４】
【表１０７】
2017528464.tif 000153
【０１８５】
【表１０８】
2017528464.tif 000154
【０１８６】
【表１０９】
2017528464.tif 000155
【０１８７】
【表１１０】
2017528464.tif 000156
【０１８８】
【表１１１】
2017528464.tif 000157
【０１８９】
【表１１２】
2017528464.tif 000158
【０１９０】
【表１１３】
2017528464.tif 000159
【０１９１】
【表１１４】
2017528464.tif 000160
【０１９２】
【表１１５】
2017528464.tif 000161
【０１９３】
【表１１６】
2017528464.tif 000162
【０１９４】
【表１１７】
2017528464.tif 000163
【０１９５】
【表１１８】
2017528464.tif 000164
【０１９６】
【表１１９】
2017528464.tif 000165
【０１９７】
【表１２０】
2017528464.tif 000166
【０１９８】
【表１２１】
2017528464.tif 000167
【０１９９】
【表１２２】
2017528464.tif 000168
【０２００】
【表１２３】
2017528464.tif 000169
【０２０１】
【表１２４】
2017528464.tif 000170
【０２０２】
【表１２５】
2017528464.tif 000171
【０２０３】
【表１２６】
2017528464.tif 000172
【０２０４】
【表１２７】
2017528464.tif 000173
【０２０５】
【表１２８】
2017528464.tif 000174
【０２０６】
【表１２９】
2017528464.tif 000175
【０２０７】
【表１３０】
2017528464.tif 000176
【０２０８】
【表１３１】
2017528464.tif 000177
【０２０９】
【表１３２】
2017528464.tif 000178
【０２１０】
【表１３３】
2017528464.tif 000179
【０２１１】
【表１３４】
2017528464.tif 000180
【０２１２】
【表１３５】
2017528464.tif 000181
【０２１３】
【表１３６】
2017528464.tif 000182
【０２１４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜Ｘで表される化合物であり、ただし、化合物は、以下のものではない：
【０２１５】
【表１３７】
2017528464.tif 000183
【０２１６】
【表１３８】
2017528464.tif 000184
【０２１７】
【表１３９】
2017528464.tif 000185
【０２１８】
ある実施形態において、本開示は、以下の化合物のうちの１つまたは複数と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
【０２１９】
【表１４０】
2017528464.tif 000186
【０２２０】
【表１４１】
2017528464.tif 000187
【０２２１】
【表１４２】
2017528464.tif 000188
【０２２２】
ある実施形態において、本開示は、被験体においてＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の以下の化合物の少なくとも１つを投与する工程を含む方法に関する。
【０２２３】
【表１４３】
2017528464.tif 000189
【０２２４】
【表１４４】
2017528464.tif 000190
【０２２５】
定義
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル）または示される炭素原子数（すなわち、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキル）を含有する直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、部分的にまたは完全に重水素化され、すなわち、アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、重水素原子で置換される。非限定的な例示的なＣ１〜１０アルキル基としては、メチル（−ＣＤ３を含む）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１〜４基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０２２６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるアルキル」という用語は、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるアルキルは、１つの置換基で置換される。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１が挙げられる。
【０２２７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）または示される炭素数を有する１〜３つの環を含有する飽和および部分的に不飽和の（１つまたは２つの二重結合を含有する）環状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、およびスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
【０２２８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるシクロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキルアミノ、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、１つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、少なくとも１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換される。単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アミノ置換シクロアルキル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるシクロアルキルが、少なくとも１つのアミノ基で置換されることを意味する。一実施形態において、アミノ置換シクロアルキルは、アミノ置換シクロヘキシル基である。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるシクロアルキル基としては：
【化４５】
2017528464.tif 000191
が挙げられる。
【０２２９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルケニル」という用語は、上に定義される部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、１つの炭素間二重結合を有する。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、Ｃ４〜８シクロアルケニル基から選択される。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０２３０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルケニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルケニルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルケニルは、１つの置換基で置換される。別の実施形態において、シクロアルケニルは非置換である。
【０２３１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルケニル」という用語は、１つ、２つまたは３つの炭素間二重結合を含有する上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【０２３２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアルケニル」という用語は、上に定義されるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、または任意選択的に置換されるヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されることを意味する。
【０２３３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキニル」という用語は、１〜３つの炭素間三重結合を含有する上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素間三重結合を有する。一実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０２３４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアルキニル」という用語は、上に定義されるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されることを意味する。
【０２３５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個、または３個のフッ素および／または塩素原子で置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【０２３６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「フルオロアルキル」という用語は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個、または３個のフッ素原子で置換される。別の実施形態において、フルオロアルキル基は、Ｃ１〜４フルオロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なフルオロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および４，４，４−トリフルオロブチルが挙げられる。
【０２３７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つまたは複数、例えば、１つ、２つまたは３つのヒドロキシ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基であり、すなわち、１つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち、２つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基（１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルなど）が挙げられる。
【０２３８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、任意選択的に置換されるアルケニルまたは任意選択的に置換されるアルキニルを指す。一実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合されたＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【０２３９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルチオ」という用語は、任意選択的に置換されるアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的なアルキルチオ基としては、−ＳＣＨ３、および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０２４０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０２４１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合されたハロアルキルを指す。非限定的な例示的なハロアルコキシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０２４２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヘテロアルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、同じかまたは異なり得る少なくとも２個のヘテロ原子とを含有する安定した直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指し、ここで：１）窒素原子および硫黄原子が任意選択的に酸化され得；および／または２）窒素原子が任意選択的に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置にまたはヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合された位置に配置され得る。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキルは、１個の酸素および１個の窒素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキルは、２個の窒素原子を含有する。非限定的な例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
【０２４３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系（すなわち、Ｃ６〜１４アリール）を指す。非限定的な例示的なアリール基としては、フェニル（「Ｐｈ」と略記される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。一実施形態において、アリール基はフェニルである。
【０２４４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアリール」という用語は、上に定義されるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５からなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されることを意味し、ここで、Ｒ４３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４４が、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５が、アルキル、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリールは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５からなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリールは、任意選択的に置換されるフェニルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、１つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、少なくとも１つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキル置換基を有する。単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）アルキル置換フェニル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるフェニルが、少なくとも１つの（アミノ）アルキル基で置換されることを意味する。非限定的な例示的な置換アリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フェニルプロパン−２−アミン、
【化４６】
2017528464.tif 000192
が挙げられる。
任意選択的に置換されるアリールという用語は、縮合された任意選択的に置換されるシクロアルキルおよび縮合された任意選択的に置換されるヘテロシクロ環を有する基を含むことが意図される。例としては：
【化４７】
2017528464.tif 000193
が挙げられる。
【０２４５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された任意選択的に置換されるアリールを指す。非限定的な例示的なアリールオキシ基はＰｈＯ−である。
【０２４６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヘテロアリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された任意選択的に置換されるヘテロアリールを指す。
【０２４７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合されたアラルキル基を指す。非限定的な例示的なアラルキルオキシ基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０２４８】
本開示の趣旨では、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子（すなわち、５員〜１４員ヘテロアリール）および酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５員〜１０員ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、例えば、４個の炭素原子および１個の硫黄原子を有する５員ヘテロアリールであるチエニルである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、例えば、５個の炭素原子および１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであるピリジルである。非限定的な例示的なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能なＮ−オキシドを含むことも意味する。例示的なＮ−オキシドとしては、ピリジルＮ−オキシドが���げられる。
【０２４９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるヘテロアリール」という用語は、上に定義されるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５から独立して選択される１〜４つの置換基、例えば、１つまたは２つの置換基で置換されることを意味し、ここで、Ｒ４３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４４が、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５が、アルキル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。別の実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロアリールは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５から独立して選択される１〜４つの置換基、例えば、１つまたは２つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロアリールは、１つの置換基を有する。一実施形態において、置換基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５である。一実施形態において、任意選択的に置換されるのは、任意選択的に置換されるピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。任意の利用可能な炭素または窒素原子が置換され得る。
【０２５０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、３〜１４個の環員を有する１つ、２つ、または３つの環（すなわち、３員〜１４員ヘテロシクロ）および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和および部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式基を指す。各ヘテロ原子が、独立して、酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄、および／または四級化され得る窒素原子からなる群から選択される。「ヘテロシクロ」という用語が、イミダゾリジニル−２−オンなどの環状ウレイド基、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタムおよびε−ラクタムなどの環状アミド基、およびオキサゾリジニル−２−オンなどの環状カルバメート基を含むことが意図される。「ヘテロシクロ」という用語が、縮合された任意選択的に置換されるアリール基、例えば、インドリニル、インドリニル−２−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オンを有する基を含むことも意図される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環および１個または２個の酸素および／または窒素原子を含有する４員、５員、６員、７員または８員環式基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環および１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員環式基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、２つの環および１個または２個の窒素原子を含有する８員、９員、１０員、１１員、または１２員環式基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に任意選択的に結合され得る。非限定的な例示的なヘテロシクロ基としては、２−オキソピロリジン−３−イル、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ノルトロパン）、６−アザスピロ［２．５］オクタン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、インドリニル、インドリニル−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【０２５１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるヘテロシクロ」という用語は、上に定義されるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキルアミノ、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で起こり得、スピロ環を形成し得る。別の実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロシクロは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロシクロは、少なくとも１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換される。単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アミノ置換ヘテロシクロ」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるヘテロシクロが、少なくとも１つのアミノ基で置換されることを意味する。同様に、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルアミノ置換ヘテロシクロ」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるヘテロシクロが、少なくとも１つのアルキルアミノ基で置換されることを意味する。一実施形態において、アミノ置換またはアルキルアミノ置換ヘテロシクロは、アミノ置換またはアルキルアミノ置換ピペリジンである。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるヘテロシクロ基としては：
【化４８】
2017528464.tif 000194
が挙げられる。
【０２５２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【０２５３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ２２（ここで、Ｒ２２がＣ１〜６アルキルである）を指す。一実施形態において、Ｒ２２がＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なアルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０２５４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２３ａＲ２３ｂ（ここで、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）を指す。一実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なジアルキルアミノ基としては、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０２５５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ２４（ここで、Ｒ２４がヒドロキシアルキルである）を指す。
【０２５６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂ（ここで、Ｒ２５ａが、任意選択的に置換されるシクロアルキルであり、Ｒ２５ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである）を指す。
【０２５７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここで、Ｒ２６ａがアラルキルであり、Ｒ２６ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである）を指す。非限定的な例示的なアラルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨＰｈ２、および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２５８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シクロアルキル）アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２６ｃＲ２６ｄ（ここで、Ｒ２６ｃが、（シクロアルキル）アルキルであり、Ｒ２６ｄが、水素またはＣ１〜４アルキルである）を指す。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキルアミノ基としては：
【化４９】
2017528464.tif 000195
が挙げられる。
【０２５９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロシクロ）アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２６ｅＲ２６ｆ（ここで、Ｒ２６ｅが、（ヘテロシクロ）アルキルであり、Ｒ２６ｆが、水素またはＣ１〜４アルキルである）を指す。非限定的な例示的な（ヘテロシクロ）アルキルアミノ基としては：
【化５０】
2017528464.tif 000196
が挙げられる。
【０２６０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【０２６１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【０２６２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２６３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シクロアルキルアミノ）アルキル」という用語は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルが挙げられる。
【０２６４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「［（シクロアルキル）アルキルアミノ］アルキル」という用語は、（シクロアルキル）アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（［（シクロアルキル）アルキルアミノ］アルキル基としては：
【化５１】
2017528464.tif 000197
が挙げられる。
【０２６５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「［（ヘテロシクロ）アルキルアミノ］アルキル」という用語は、（ヘテロシクロ）アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（［（ヘテロシクロ）アルキルアミノ］アルキル基としては：
【化５２】
2017528464.tif 000198
が挙げられる。
【０２６６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アラルキルアミノ）アルキル」という用語は、アラルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アラルキルアミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）が挙げられる。
【０２６７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シアノ）アルキル」という用語は、１つまたは複数のシアノ基、例えば、−ＣＮ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（シアノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【０２６８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基および１つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル基としては：
【化５３】
2017528464.tif 000199
が挙げられる。
【０２６９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（アリール）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基および１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリール基は、任意選択的に置換されるフェニルである。非限定的な例示的な（アミノ）（アリール）アルキル基としては：
【化５４】
2017528464.tif 000200
が挙げられる。
【０２７０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１つの任意選択的に置換されるシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。一実施形態において、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキル基は、アミノまたは（アミノ）アルキル基で置換される。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキル基としては：
【化５５】
2017528464.tif 000201
が挙げられる。
【０２７１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヒドロキシ）（アリール）アルキル」という用語は、１つのヒドロキシ基および１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリール基は、任意選択的に置換されるフェニルである。非限定的な例示的な（ヒドロキシ）（アリール）アルキル基としては：
【化５６】
2017528464.tif 000202
が挙げられる。
【０２７２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここで、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂがそれぞれ、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、またはＲ２６ａおよびＲ２６ｂが、それらが結合される窒素と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。一実施形態において、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂがそれぞれ、独立して、水素または任意選択的に置換されるアルキルである。非限定的な例示的なカルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０２７３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、カルボキサミド基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的な（カルボキサミド）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０２７４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ（ここで、Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂがそれぞれ、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合される窒素と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。非限定的な例示的なスルホンアミド基としては、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０２７５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、アルキル基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【０２７６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、任意選択的に置換されるアリール基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。
【０２７７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基、すなわち、上記の任意選択的に置換されるアルキル基のいずれかで置換された−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０２７８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基、すなわち、上記の任意選択的に置換されるアリール基のいずれかで置換された−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアリールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【０２７９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「メルカプトアルキル」という用語は、−ＳＨ基で置換された上記のアルキル基のいずれかを指す。
【０２８０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を指す。
【０２８１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキシアルキル」という用語は、−ＣＯＯＨで置換された上記のアルキル基のいずれかを指す。非限定的な例示的なカルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０２８２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、アルコキシ基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。一実施形態において、アルコキシ基はＣ１〜４アルコキシである。非限定的な例示的なアルコキシカルボニル基は、−ＣＯ２Ｍｅおよび−ＣＯ２Ｅｔである。
【０２８３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アラルキル基は、１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ２（４−ＯＨ−Ｐｈ）、および−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が挙げられる。
【０２８４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ウレイド」という用語は、式−ＮＲ３０ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０ｂＲ３０ｃ（ここで、Ｒ３０ａが、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、Ｒ３０ｂおよびＲ３０ｃがそれぞれ、独立して、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、またはＲ３０ｂおよびＲ３０ｃが、それらが結合される窒素と一緒になって、４員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。非限定的な例示的なウレイド基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０２８５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「グアニジノ」という用語は、式−ＮＲ２８ａ−Ｃ（＝ＮＲ２９）−ＮＲ２８ｂＲ２８ｃ（ここで、Ｒ２８ａ、Ｒ２８ｂ、およびＲ２８ｃがそれぞれ、独立して、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、Ｒ２９が、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである）の基を指す。非限定的な例示的なグアニジノ基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０２８６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの任意選択的に置換されるヘテロシクロ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介してアルキル基に結合され得る。非限定的な例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基としては：
【化５７】
2017528464.tif 000203
が挙げられる。
【０２８７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロアリール）アルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの任意選択的に置換されるヘテロアリール基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）アルキル基としては：
【化５８】
2017528464.tif 000204
が挙げられる。
【０２８８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、アミノに結合されたアルキルカルボニル基を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニルアミノ基は−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【０２８９】
本開示の趣旨では、「Ｃ１〜４架橋」という用語は、ピペリジンの２個の炭素原子を結合してアザビシクロ基を形成する、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２）４−基を指す。例えば、式Ｉ中、ＢのＲ３ａおよびＲ４ａが、一緒になって、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、または１０−アザビシクロ［４．３．１］デカン基を形成し得る。Ｃ１〜４架橋の各メチレン単位が、Ｃ１〜４アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され得る。
【０２９０】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された１つまたは複数の原子を有することによって同位体標識された（すなわち、放射性標識された）本開示の化合物のいずれかを包含する。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ（または重水素（Ｄ））、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。一実施形態において、本開示の化合物内の位置において原子の実質的に全てが、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された組成物が提供される。別の実施形態において、本開示の化合物内の位置において原子の一部が置換された、すなわち、本開示の化合物が、異なる原子質量または質量数を有する原子を有する位置において富化された組成物が提供される。同位体標識された本開示の化合物は、当該技術分野において公知の方法によって調製され得る。
【０２９１】
本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本開示は、全てのこのような可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分解形態（ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｏｒｍ）およびそれらの混合物の使用を包含することが意図される。個々の鏡像異性体は、本開示を考慮して、当該技術分野において公知の方法にしたがって分離され得る。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾学的不斉中心を含有する場合、特に規定されない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も、本開示によって包含されることが意図される。
【０２９２】
本明細書において使用される際、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の一般用語である。立体異性体は、１つの別の（ジアステレオマー）の鏡像でない２つ以上の不斉中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む。
【０２９３】
「不斉中心」または「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる基が結合された炭素原子を指す。
【０２９４】
「鏡像異性体」および「鏡像異性（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学的に活性である分子を指し、ここで、鏡像異性体は、一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は、逆方向に偏光面を回転させる。
【０２９５】
「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ）」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物を指し、この混合物は、光学的に不活性である。一実施形態において、本開示の化合物はラセミ体である。
【０２９６】
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（または基）の原子の空間的配置およびその立体化学的記述、例えば、ＲまたはＳを指す。
【０２９７】
本明細書において使用される立体化学的条件および慣例は、特に示されない限り、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ６８：２１９３（１９９６）に記載されているものと一致することが意図される。
【０２９８】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」という用語は、どのくらいの１つの鏡像異性体が他の鏡像異性体と比較して存在するかの尺度を指す。ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物の場合、鏡像体過剰率パーセントは、│Ｒ−Ｓ│＊１００として定義され、式中、ＲおよびＳが、Ｒ＋Ｓ＝１であるような混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度を認識した上で、鏡像体過剰率パーセントは、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、式中、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィーまたは光学的な偏光分析法を含む様々な分析技術を用いて可能である。
【０２９９】
「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュアな」という用語は、（検出限界の範囲内で）その分子の全てが同じキラリティーの意味を有するキラル物質の試料を指す。一実施形態において、本開示の化合物は、鏡像異性的に純粋である。
【０３００】
「鏡像異性体に富んだ（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」または「鏡像異性体に富んだ（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、鏡像異性体比率が５０：５０を超えるキラル物質の試料を指す。一実施形態において、本開示の化合物は、鏡像異性体に富んでおり、例えば、鏡像異性体比率は、約６０：４０以上、約７０：３０以上、約８０：２０以上、約９０：１０以上、約９５：５以上、約９８：２以上、または約９９：１以上である。鏡像異性体に富んだ化合物は、鏡像異性的に純粋であり得る。
【０３０１】
単数形（「ａ」および「ａｎ」）の用語は、１つまたは複数を指す。
【０３０２】
本明細書において使用される際の「約」という用語は、記載される数値±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０３０３】
本開示は、非毒性の薬学的に許容できる塩を含む、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容できる付加塩の例としては、無機および有機酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩としては、限定はされないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、例えば、標的患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において生理学的に許容される本開示の化合物の、酸または塩基との反応によって得られる任意の塩を指す。
【０３０４】
酸付加塩は、本開示の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容できる非毒性の酸の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容できる非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成され得る。
【０３０５】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、典型的に、化合物の生理学的活性または毒性を実質的に変化させず、したがって、薬理学的な同等物として機能し得る。本明細書において使用される際の「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）などの溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、ここで、本開示の化合物に対する溶媒分子の比率は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合などに単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに溶媒和形態として存在し得、本開示は、本開示の化合物の溶媒和および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。１つのタイプの溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。溶媒和物は、典型的に、薬理学的な同等物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当該技術分野において公知である。例えば、酢酸エチルおよび水を用いたフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載しているＭ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的な、溶媒和物を調製する方法は、２０℃超〜約２５℃の温度で、本開示の化合物を所望の溶媒（有機、水、またはそれらの混合物）に溶解させる工程と、次に、溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工程と、公知の方法、例えば、ろ過によって結晶を単離する工程とを含み得る。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０３０６】
本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害剤であるため、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質によって媒介されるいくつかの疾病、病態、または疾患が、これらの化合物を用いることによって治療され得る。したがって、本開示は、一般に、その疾患に罹患しているか、または罹患するリスクのある動物における、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、病態、または疾患を治療するための方法であって、この動物に、有効量の１つまたは複数の本開示の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０３０７】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０３０８】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤ３を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０３０９】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤ２を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０３１０】
本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾病または病態、および／またはそれに関連する症状を取り除き、軽減し、または改善することを指す。除外されないが、疾病または病態の治療は、疾病、病態、またはそれに関連する症状が完全に取り除かれることを必要としない。本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、「予防的処置」を含んでいてもよく、これは、疾病または病態を再発していないが、再発するリスクがあるかまたは再発しやすい被験体における疾病または病態の再発、または以前に制御された疾病または病態の再発、または疾病または病態の再発の可能性を軽減することを指す。「治療する」という用語および同義語は、治療的に有効な量の本開示の化合物を、このような治療を必要とする個体に投与することを想定している。
【０３１１】
本開示の意味の範囲内で、「治療」は、再発予防またはフェーズ予防（ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、ならびに急性または慢性の兆候、症状および／または機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために、症状に適応され得る（ｏｒｉｅｎｔａｔｅｄ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃａｌｌｙ）。治療は、例えば維持療法の文脈の範囲内で、短期間にわたって行われ得、中期にわたって適応され得、または長期治療であり得る。
【０３１２】
本明細書において使用される際の「治療的に有効な量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される場合、該当する病態または疾病の治療のために、それを必要とする個体に活性成分を有効に送達するのに十分な活性成分の量を指す。癌または他の増殖性疾患の場合、治療的に有効な量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を軽減し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小し；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度阻害し；標的細胞中のタンパク質メチル化を調節し；および／または癌に関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減し得る。投与される化合物または組成物が増殖を防止し、および／または存在する癌細胞を死滅させる程度まで、それは、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
【０３１３】
「容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）」という用語は、医薬品を貯蔵し、輸送し、分配し、および／または取り扱うのに好適な任意のレセプタクル（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）およびクロージャ（ｃｌｏｓｕｒｅ）を意味する。
【０３１４】
「挿入物（ｉｎｓｅｒｔ）」という用語は、医師、薬剤師、および患者に、製品の使用に関して十分な情報を得た上での判断を行わせるのに必要な安全性および有効性データとともに、製品を投与する方法の説明を提供する、医薬品に付属する情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
【０３１５】
「疾病」または「病態」または「疾患」という用語は、一般に、病的状態または機能とみなされる、特定の兆候、症状、および／または機能不全の形態でそれ自体現れ得る障害および／または異常を示す。以下に示されるように、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質を阻害し、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害が利益をもたらす、増殖性疾患などの疾病および病態を治療するのに使用され得る。
【０３１６】
ある実施形態において、本開示の化合物は、「ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患」（例えば、ＳＭＹＤ３媒介性疾患またはＳＭＹＤ２媒介性疾患）を治療するのに使用され得る。ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患は、ＳＭＹＤタンパク質が役割を果たすことが知られている任意の病的状態である。ある実施形態において、ＳＭＹＤ媒介性疾患は、増殖性疾患である。
【０３１７】
ある実施形態において、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の１つまたは複数の活性の活性の阻害である。ある実施形態において、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質が、メチル基を標的タンパク質（例えば、ヒストン）に移動させる能力である。ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つまたは複数のＳＭＹＤタンパク質の活性が、インビトロまたはインビボで阻害され得ることが理解されるべきである。ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つまたは複数のＳＭＹＤタンパク質の活性の阻害の例示的なレベルとしては、少なくとも１０％の阻害、少なくとも２０％の阻害、少なくとも３０％の阻害、少なくとも４０％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも６０％の阻害、少なくとも７０％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害、および最大で１００％の阻害が挙げられる。
【０３１８】
リジンメチルトランスフェラーゼ（ＫＭＴ）のＳＭＹＤ（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメイン）ファミリーは、遺伝子発現調節およびＤＮＡ損傷応答を含む、様々な細胞過程において極めて重要な役割を果たす。ヒトＳＭＹＤタンパク質のファミリーは、ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＭＹＤ４およびＳＭＹＤ５からなる。ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、およびＳＭＹＤ３は、高度の配列相同性を共有し、ＳＭＹＤ５を除いて、ヒトＳＭＹＤタンパク質は、少なくとも１つのＣ末端テトラトリコペプチド反復配列（ＴＰＲ）ドメインを保有する（例えば、Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０１１）３（５）３０１−３０８を参照）。ＳＭＹＤタンパク質は、様々な癌に関連があることが分かっている（例えば、Ｈａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，６：７３１−７４０を参照）、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００９，４０６７−４０７２、およびＫｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９，３０１１３９−１１４６）。
【０３１９】
ＳＭＹＤ３は、いくつかの様々な癌において高レベルで発現されることが分かっているタンパク質メチルトランスフェラーゼである（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４））。ＳＭＹＤ３は、乳癌、肝臓癌、前立腺癌および肺癌細胞株の生存に重要な遺伝子転写およびシグナル伝達経路の調節に役割を果たす可能性が高い（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。
【０３２０】
ＳＭＹＤ３の遺伝子ノックダウンが、様々な癌細胞株の増殖の減少につながる（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。ＲＮＡｉに基づく技術を用いるいくつかの研究により、肝細胞癌細胞株におけるＳＭＹＤ３の除去が、細胞生存を非常に低下させ、その生存促進の規則（ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｒｏｌｅ）が、その触媒活性に応じて決まることが示された（Ｈａｍａｍｏｔｏ、Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２））。さらに、ＳＭＹＤ３はまた、癌遺伝子、マウスモデルにおける膵臓腺癌および肺腺癌のいずれの場合もＫＲＡＳにおける機能獲得型突然変異に起因する形質転換の重要な伝達物質であることも示された。ＳＭＹＤ３に対するＫＲＡＳの依存性はまた、その触媒活性に応じて決まることも示された（Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。ＳＭＹＤ３機能はまた、大腸癌に関与しているとされており、ＳＭＹＤ３のＲＮＡｉ媒介性ノックダウンは、結腸直腸細胞増殖を弱めることが示されている（Ｐｅｓｅｒｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１５  Ｆｅｂ  ２８．ｄｏｉ：１０．１００２／ｊｃｐ．２４９７５［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。
【０３２１】
さらに、ＳＭＹＤ３機能はまた、免疫学および発達（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）に役割を果たすことも示されている。例えば、ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａは、ＳＭＹＤ３が、誘導性制御性Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）細胞の産生に役割を果たすことを報告した。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染のマウスモデルにおいて、ｉＴｒｅｇ細胞が肺の病因を調節するのに重要な役割を果たすモデル、ＳＭＹＤ３−／−マウスは、肺内の増大した炎症反応および悪化した病因に関連するＲＳＶに誘発される疾病の悪化を示した（ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５  Ｆｅｂ  １１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｉ．２０１５．４［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。さらに、発達に関して、Ｐｒｏｓｅｒｐｉｏらは、骨格筋萎縮の調節におけるＳＭＹＤ３の重要性を示した一方（Ｐｒｏｓｅｒｐｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０１３  Ｊｕｎ  １；２７（１１）：１２９９−３１２）、Ｆｕｊｉｉらは、心筋および骨格筋の発達におけるＳＭＹＤ３の役割を解明した（Ｆｕｊｉｉ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（８）：ｅ２３４９１）。
【０３２２】
ＳＭＹＤ２（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメインを含有するタンパク質２）を、基質タンパク質上へのメチル基の部位特異的な移動を触媒するＳＥＴドメイン含有タンパク質のサブファミリーの１つであるタンパク質としてまず特性評価した。ＳＭＹＤ２は、ヒストンＨ３上のリジン３６（Ｈ３Ｋ３６）に対してメチルトランスフェラーゼ活性を有することが最初に示されたが、その後、ヒストンおよび非ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の両方を有することが示された。
【０３２３】
ＳＭＹＤ２は、多発性癌の病因に関与しているとされている。ＳＭＹＤ２は、対応する正常な試料と比較して、乳房、頸部、結腸、腎臓、肝臓、頭頸部、皮膚、膵臓、卵巣、食道および前立腺の腫瘍、ならびにＡＭＬ、Ｂ−およびＴ−ＡＬＬ、ＣＬＬおよびＭＣＬなどの血液悪性疾患において、過剰発現されることが示されており、このことは、これらの癌の生態におけるＳＭＹＤ２の役割を示唆している。より詳細には、ＳＭＹＤ２の遺伝子ノックダウンを用いた研究により、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌および子宮頸癌細胞株における抗増殖効果が実証された（例えば、Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９，３０，１１３９、およびＣｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１２  Ｊｕｎ；１４（６）：４７６−８６を参照）。さらに、ＳＭＹＤ２の高度発現が、ＥＳＣＣおよび小児ＡＬＬの両方における不良の予後因子であることが示されている（例えば、Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１５  Ｊａｎ  ２０；１１２（２）：３５７−６４、およびＳａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．２０１４  Ａｐｒ；３８（４）：４９６−５０２を参照）。最近、Ｎｇｕｙｅｎらは、ＳＭＹＤ２の小分子阻害剤（ＬＬＹ−５０７）が、いくつかの食道、肝臓および乳癌細胞株の増殖を、用量依存的に阻害したことを示した（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ｍａｒ  ３０．ｐｉｉ：ｊｂｃ．Ｍ１１４．６２６８６１［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。
【０３２４】
ＳＭＹＤ２はまた、免疫学に関与しているとされている。例えば、Ｘｕらは、ＳＭＹＤ２が、インターロイキン−６およびＴＮＦ−α産生を抑制することによるマクロファージ活性化の負の調節因子であることを示した（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ｆｅｂ  ２７；２９０（９）：５４１４−２３）。
【０３２５】
一態様において、本開示は、患者における癌を治療する方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の機構に限定されるものではないが、ある実施形態において、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質を阻害することによって、癌を治療することができる。治療可能な癌の例としては、限定はされないが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌（ｔｈｒｏａｔ  ｃａｎｃｅｒ）、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０３２６】
別の実施形態において、癌は、乳癌、頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、または前立腺癌である。
【０３２７】
別の実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ−およびＴ−急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの血液悪性腫瘍である。
【０３２８】
別の実施形態において、癌は、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌、または子宮頸癌である。
【０３２９】
別の実施形態において、癌は、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病および混合系統白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態において、癌はＮＵＴ正中線癌である。別の実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態において、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌である。別の実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。別の実施形態において、癌はバーキットリンパ腫である。別の実施形態において、癌は子宮頸癌である。別の実施形態において、癌は食道癌である。別の実施形態において、癌は卵巣癌である。別の実施形態において、癌は大腸癌である。別の実施形態において、癌は前立腺癌である。別の実施形態において、癌は乳癌である。
【０３３０】
別の実施形態において、本開示は、治療的に有効な量の本開示の化合物をこのような治療を必要とする被験体に投与することによって、上記の癌においてインビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および／またはアポトーシスを調節する治療方法を提供する。
【０３３１】
本開示の化合物は、存在する他の成分なしに化学原料の形態で哺乳動物に投与され得る。本開示の化合物はまた、好適な薬学的に許容できる担体と組み合わされた化合物を含有する医薬組成物の一部として哺乳動物に投与され得る。このような担体は、薬学的に許容できる賦形剤および補助剤から選択され得る。「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できるビヒクル」という用語は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれかを包含する。好適な薬学的に許容できるビヒクルは、水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルを含む。標準的な医薬担体およびそれらの製剤が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載されている。
【０３３２】
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わされた全ての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図される治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個体の要求は様々であり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当該技術分野の技能の範囲内である。典型的に、本開示の化合物は、特定の疾患を治療するために１日当たり、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の用量で、哺乳動物、例えば、ヒトに、経口投与され得る。哺乳動物に投与される本開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物である。筋肉内注射の場合、用量は、典型的に、経口用量の約半分である。
【０３３３】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの本開示の化合物、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、例えば、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物をそれぞれが含有する１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤として、１日に１回または複数回投与され得る。
【０３３４】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を受け得る任意の患者に投与され得る。このような患者の中で一番先に挙げられるのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、本開示はそのように限定されることが意図されていない。一実施形態において、患者はヒトである。
【０３３５】
本開示の医薬組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内もしくは口腔経路によって、または吸入によって行うことができる。投与される用量および投与経路は、特定の被験体の状況に応じて、レシピエントの年齢、性別、健康状態、および体重、治療される病態または疾患、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、および所望の効果の性質などの要因を考慮に入れて変化し得る。
【０３３６】
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得る。別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、または経口液体製剤へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本開示の化合物を含む押し出された多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）を含む。
【０３３７】
あるいは、本開示の医薬組成物は、直腸投与され得、坐薬中で製剤化される。
【０３３８】
あるいは、本開示の医薬組成物は、注入によって投与され得る。
【０３３９】
あるいは、本開示の医薬組成物は、経皮投与され得る。
【０３４０】
あるいは、本開示の医薬組成物は、吸入によって、または鼻腔内もしくは経粘膜投与によって投与され得る。
【０３４１】
あるいは、本開示の医薬組成物は、膣内経路によって投与され得る。
【０３４２】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量パーセント、例えば、約０．２５〜７５重量パーセントの本開示の化合物、例えば、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、または約７５重量％の本開示の化合物を含有し得る。
【０３４３】
本開示の医薬組成物は、本開示を考慮してそれ自体が公知である方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、溶解、押し出し、または凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、経口使用用の医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせて、任意選択的に、得られた混合物を粉砕し、必要に応じてまたは必要な場合、好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。
【０３４４】
好適な賦形剤としては、サッカリド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにでんぷんペースト（例えば、トウモロコシでんぷん、コムギでんぷん、コメでんぷん、またはジャガイモでんぷんを用いた）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。必要に応じて、上記のでんぷんおよびさらにカルボキシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの１つまたは複数の崩壊剤が加えられ得る。
【０３４５】
補助剤は、典型的に、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどの、流動調節剤および潤滑剤である。糖衣錠コアには、胃液に耐性のある好適なコーティングが設けられる。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液（ｌａｃｑｕｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択的に含有し得る濃縮サッカリド溶液が使用され得る。胃液に耐性のコーティングを生成するために、酢酸フタル酸セルロース（ａｃｅｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）またはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液が使用され得る。例えば、識別のため、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、染料または顔料が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。
【０３４６】
経口使用され得る他の医薬製剤の例としては、ゼラチンで作製された押し込み型カプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、またはゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤で作製された密封された軟カプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および、任意選択的に、安定剤と混合され得る顆粒の形態で、または押し出された多粒子の形態で、化合物を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が加えられ得る。
【０３４７】
直腸投与用の考えられる医薬製剤としては、例えば、１つまたは複数の活性化合物と、坐薬基剤との組合せからなる坐薬が挙げられる。好適な坐薬基剤としては、特に、天然および合成トリグリセリド、およびパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン系炭化水素などの基材との組合せからなるゼラチン直腸投与カプセル剤を使用することも可能である。
【０３４８】
非経口投与用の好適な製剤としては、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液は、油性懸濁液として調製され得る。懸濁液などのための好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールを含み得る。水性懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を高めるための１つまたは複数の物質を含有し得る。懸濁液は、安定剤を任意選択的に含有し得る。
【０３４９】
別の実施形態において、本開示は、本開示の方法を実施するためにそれらの使用を容易にする方法で包装された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に貼られるかまたは本開示の方法を実施するために化合物または組成物の使用を説明するキットに含まれるラベルとともに、密封された瓶または容器（ｖｅｓｓｅｌ）などの容器中に包装された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含む。一実施形態において、化合物または組成物は、単位剤形中に包装される。キットは、意図される投与経路にしたがって、組成物を投与するのに好適なデバイスをさらに含み得る。
【０３５０】
化合物の一般的な合成
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を用いて、または以下の一般的なスキームに示される例示的な方法によって調製される。一般的なスキーム中、特に示されない限り、式Ａ〜ＤのＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、およびＺが、式Ｉに関連して定義されるとおりである。一般的なスキームのいずれかにおいて、例えば、Ｚが、（アミノ）アルキルまたは保護を必要とし得る基であり得る任意の他の基である場合、またはＲ８が、アミノ、（アミノ）アルキル、または保護を必要とし得る任意の他の基である場合、好適な保護が、合成に用いられ得る。（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，２００７を参照）。
【化５９】
2017528464.tif 000205
【０３５１】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適な塩化スルホニル（Ｚ−ＳＯ２Ｃｌ）と結合することによって、化合物Ｂ（すなわち、式Ｉ（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−である）で表される化合物）に転化される。
【化６０】
2017528464.tif 000206
【０３５２】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適な酸塩化物（Ｚ−ＣＯＣｌ）と結合することによって、またはジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適なカルボン酸（Ｚ−ＣＯ２Ｈ）と結合することによって、化合物Ｃ（すなわち、式Ｉ（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である）で表される化合物）に転化される。
【化６１】
2017528464.tif 000207
【０３５３】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適なカルボン酸（Ｚ−Ｃ（Ｈ）Ｒ８−ＣＯ２Ｈ）と結合することによって、化合物Ｄ（すなわち、式Ｉ（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ８）（Ｈ）−である）で表される化合物）に転化される。
【実施例】
【０３５４】
一般的な合成方法
表１〜３の化合物を調製し、特性評価するための一般的な方法および実験手順が、上記の一般的なスキームおよび以下の実施例に記載されている。必要なときはいつでも、反応物を、従来の加熱板装置または加熱マントルまたはマイクロ波照射機器を用いて加熱した。反応を、開放容器または閉鎖容器のいずれかの中で、大気圧または高圧下で、撹拌しながらまたは撹拌せずに行った。反応の進行を、以下に記載される計測器および方法を用いて、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、またはＬＣＭＳなどの従来の技術を用いて監視した。反応をクエンチし、粗化合物を、提供される特定の実施例に記載されるように、従来の方法を用いて単離した。溶媒除去を、ロータリーエバポレータまたは遠心エバポレータのいずれかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱しながらまたは加熱せずに行った。
【０３５５】
化合物精製を、限定はされないが、順相もしくは逆相ＨＰＬＣまたはフラッシュカラムまたは分取ＴＬＣプレートのいずれかを用いた、酸性、中性、または塩基性条件下における、分取クロマトグラフィーを含む様々な従来の方法を必要に応じて用いて行った。化合物の純度および質量の確認を、標準的なＨＰＬＣおよび／またはＵＰＬＣおよび／またはＭＳ分光計および／またはＬＣＭＳおよび／またはＧＣ機器（すなわち、限定はされないが、以下の計測器：ＺＱ検出器およびＥＳＩ源と接続された２９９６ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＤＭＳ−２０２０；ＳＱ検出器およびＥＳＩ源と接続されたＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ；ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；２９９８  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；ＥＳＩ源を備えたＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００；Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０  ＧＣを含む）を用いて行った。例示される化合物を、約１ｍｇ／ｍＬの濃度になるまでＭｅＯＨまたはＭｅＣＮのいずれかに溶解させ、以下の表に示される方法を用いて、適切なＬＣＭＳシステム中への０．５〜１０μＬの注入によって分析した。いずれの場合も、流量は１ｍＬ／分である。ＬＣＭＳデータが、表１Ａ、２Ａ、および３Ａに示される。
【０３５６】
【表１４５】
2017528464.tif 000208
【０３５７】
化合物構造の確認を、必要なときはいつでもｎＯｅとともに行われる標準的な３００または４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計を用いて行った。
【０３５８】
以下の略語を、本明細書において使用した：
【０３５９】
【表１４６】
2017528464.tif 000209
【０３６０】
実施例１
５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸の合成
【化６２】
2017528464.tif 000210
工程１：エチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエートの合成
【化６３】
2017528464.tif 000211
窒素Ｎａの不活性雰囲気（１６４ｇ、１．２０当量）でパージされ、維持された１０Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、エタノール（５Ｌ）を少しずつ加えた。（ＣＯ２Ｅｔ）２（８６９ｇ、１．００当量）および１−シクロプロピルエタン−１−オン（５００ｇ、５．９４ｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、０〜２０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、２０〜３０℃で１時間、次に８０℃でさらに１時間撹拌した。得られた溶液を、１５ＬのＨ２Ｏで希釈した。塩酸（１２Ｎ）を用いて、ｐＨを２に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。抽出物を減圧下で濃縮したところ、８２０ｇ（粗生成物）のエチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエートが黄色の油として得られた。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）：Ｒｆ＝０．５。
【０３６１】
工程２：エチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成
【化６４】
2017528464.tif 000212
１０Ｌの丸底フラスコ中に、エタノール（１．１Ｌ）およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（２００ｇ）中のエチル４−シクロプロピル−２，４−ジオキソブタノエート（１７７ｇ）の溶液を入れた。得られた溶液を２０〜３０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を、８０℃でさらに１時間にわたって、撹拌しながら反応させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１４３ｇ（２工程収率は６６．３％であった）のエチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレートが黄色の油として得られた。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）：Ｒｆ＝０．２。
【０３６２】
工程３：５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸の合成
【化６５】
2017528464.tif 000213
１０Ｌの丸底フラスコ中に、エチル５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（２８０ｇ、１．５５ｍｏｌ、１．００当量）および水（４Ｌ）中の水酸化ナトリウム（７４．３ｇ、１．２０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をエーテルで洗浄した。塩酸（１２Ｎ）を用いて、水溶液のｐＨ値を２〜３に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、２２０ｇ（９３％）の５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９９分、ｍ／ｚ＝１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）：８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１２−０．９９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６３】
実施例２
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩および５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化６６】
2017528464.tif 000214
工程１：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化６７】
2017528464.tif 000215
１０Ｌの丸底フラスコ中に、メタノール（５Ｌ）、ＨＣＯＯＮＨ４（１９０ｇ、３．０１ｍｏｌ、３７．８０当量）、酢酸（５ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ、１．０４当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｇ、７９．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｇ、１５９．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を回分式に加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を３×５００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。これにより、１５．５ｇ（９１％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートがオフホワイトの油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
工程２：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化６８】
2017528464.tif 000216
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１Ｌの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１５ｇ、１１１．０１ｍｍｏｌ、１．５３当量）、ＥＤＣＩ（２０ｇ、１０４．３３ｍｍｏｌ、１．４４当量）、５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（１３．３ｇ、８６．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１５．５ｇ、７２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、トリエチルアミン（３６ｇ、３５５．７７ｍｍｏｌ、４．９２当量）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を３×５００ｍＬの水で洗浄した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１４ｇ（５５％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化６９】
2017528464.tif 000217
粗生成物を、以下の条件：カラム名：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、４．６＊１５０ｍｍ、５ｕｍ、共溶媒：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、共溶媒％：ヘキサン、２５．０００、検出器：２２０ｎｍを用いたキラル−ＨＰＬＣによって精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。これにより、９．８ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ８．５４−８．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．１５（ｍ，３Ｈ）、１．１０−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。および３．３ｇ（２４％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが淡黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ８．５４−８．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５４−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ，５Ｈ）、１．００−０．８２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０３６６】
工程４：５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩および５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化７０】
2017528464.tif 000218
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９．８ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。上記に、塩化水素を導入した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、８．６ｇの５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２４−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
【化７１】
2017528464.tif 000219
【０３６７】
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。上記に、塩化水素を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３ｇ（粗生成物）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋．
【０３６８】
実施例３
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩および５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化７２】
2017528464.tif 000220
工程１：（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化７３】
2017528464.tif 000221
５０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．５３ｇ、４０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣＯＯＮＨ４（１００．８ｇ、１．６０ｍｏｌ、３９．９７当量）、メタノール（４Ｌ）および酢酸（２．４ｇ、３９．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．０４ｇ、８０．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を回分式に加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２００ｍＬの塩水（飽和）で希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×１００ｍＬの塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。これにより、１０．５ｇ（９８％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝１５９．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０３６９】
工程２：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化７４】
2017528464.tif 000222
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（６．１２ｇ、３９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（８．５７ｇ、３９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３００ｇ）、ＴＥＡ（１２．１２ｇ、１２０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（２２．８ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。次に、得られた混合物を２×１００ｍＬのＮａ２ＣＯ３（１Ｍ、水溶液）で洗浄した。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８ゲル、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１：１）によって精製したところ、１０．８ｇのジアステレオマーｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが得られた。次に、精製された生成物を、以下の条件（分取ＳＦＣ  ３５０）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２（５０％）、メタノール（５０％）；検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍを用いた分取ＳＦＣによって分離した。これにより、７．４８ｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが淡黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７−１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．０６−０．９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。および２．５２ｇ（１８％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが淡黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．６３−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４２−１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７−１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．０６−０．９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
工程３：５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化７５】
2017528464.tif 000223
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（７．４８ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を入れた。次に、塩化水素を混合物に導入した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、６．０３ｇ（９９％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
工程４：５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化７６】
2017528464.tif 000224
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．５２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。次に、塩化水素を混合物に導入した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２．０ｇ（９７％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例４
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化７７】
2017528464.tif 000225
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−ベンジルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化７８】
2017528464.tif 000226
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５Ｌの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（４Ｌ）、酢酸（２．０７６ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＨＣＯＯＮＨ４（４３．５９９ｇ）を入れた。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．１８０ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ、２．０１当量）を回分式に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を４×１００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。有機相を収集し、減圧下で濃縮した。固体を、減圧下で、オーブン中で乾燥させた。これにより、５ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−ベンジルピペリジン−１−カルボキシレートが淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝２３５．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋。
【０３７３】
工程２：（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７９】
2017528464.tif 000227
；
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８０】
2017528464.tif 000228
；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８１】
2017528464.tif 000229
；および
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化８２】
2017528464.tif 000230
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−ベンジルピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（８．７０７ｇ、８６．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）、５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（３．９５７ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（１９．６５５ｇ、５１．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２００ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×２００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラムに適用した。収集した画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。粗生成物２．９ｇを、以下の条件（分取ＳＦＣ  ３５０−２）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２（７０％）、ＩＰＡ（３０％）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／３：１００；検出器、ｕｖ  ２１０ｎｍを用いた分取ＳＦＣによって精製したところ、２つの画分：第１のピーク−シス鏡像異性体１．７ｇ、第２のピークトランス鏡像異性体０．６ｇが得られた。
【０３７４】
これらの生成物をＳＦＣによってさらに精製した。シス混合物を、以下の条件（分取ＳＦＣ  ３５０−２）：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２（７０％）、ＩＰＡ（３０％）およびＭｅＯＨ（５０％）；検出器、ｕｖ  ２１０ｎｍを用いた分取ＳＦＣによって精製した。これにより、８２０ｍｇの（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の油として、および８７０ｍｇの（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の油として得られた。（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．２６−７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１８−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、９Ｈ）、１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．２６−７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０９−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１８−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、９Ｈ）、１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
トランス混合物を、以下の条件（分取ＳＦＣ  ３５０）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４２５０＊５０ｍｍ００Ｇ−４４９１−Ｖ０−ＡＸ６６４１８４−１；移動相、ＣＯ２（５０％）およびＭｅＯＨ（５０％）、検出器、ｕｖ  ２２０ｎｍを用いた分取ＳＦＣによって精製した。これにより、２５０ｍｇの（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の油として、および２６０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の油として得られた。（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．２６−７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．８１−３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２−１．２２（ｍ，１１Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．２６−７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．８１−３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２−１．２２（ｍ，１１Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５８分、ｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７６】
工程３：Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化８３】
2017528464.tif 000231
；
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化８４】
2017528464.tif 000232
；
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化８５】
2017528464.tif 000233
；および
Ｎ−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化８６】
2017528464.tif 000234
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。次に、塩化水素を混合物に導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、６７０ｍｇ（９６％）のＮ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。次に、塩化水素を混合物に導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、７１０ｍｇ（９６％）のＮ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。次に、塩化水素を混合物に導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１９０ｍｇ（９１％）のＮ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。次に、塩化水素を混合物に導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（９１％）のＮ−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
実施例５
Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【化８７】
2017528464.tif 000235
；および
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化８８】
2017528464.tif 000236
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシイミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの合成
【化８９】
2017528464.tif 000237
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０００ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でエタノール（５００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（２５ｇ、１０４．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。この後、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．５ｇ、２０８．６６ｍｍｏｌ、２．０１当量）を加えた。これに、室温で撹拌しながら、水（２５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（８．４ｇ、２１０．００ｍｍｏｌ、２．０２当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を９５℃で８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた溶液を減圧下で濃縮した。これにより、２６ｇ（９８％）の（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシイミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１０．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，１Ｈ）、２．４４−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｄ，１Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．４９−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７６分、ｍ／ｚ＝２４０．０［Ｍ  −１５＋Ｈ］＋．
【０３８１】
工程２：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートおよび（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの合成
【化９０】
2017528464.tif 000238
５０００ｍＬの丸底フラスコ中に、室温でメタノール（４５００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシイミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（２６ｇ、１０１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。この後、室温でラネー−Ｎｉ（１３ｇ）を加えた。フラスコを空にし、窒素で３回フラッシュした後、次に、水素でフラッシュした。混合物を、水素の雰囲気（２気圧の圧力で維持された）下で、室温で７時間撹拌した。固体をろ去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２１．２ｇ（８６％）の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートおよび（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．５５−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ，０．２７Ｈ）、２．７３−２．６２（ｍ，０．７３Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７０−１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ，１．５Ｈ）、１．２１−１．０９（ｍ，１．５Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝２８２．０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋．
【０３８２】
工程３：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートおよび（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの合成
【化９１】
2017528464.tif 000239
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートおよび（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（２０．５ｇ、８４．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４１０ｍＬ）、５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（１９．６ｇ、１２７．９９ｍｍｏｌ、１．５１当量）、ＥＤＣＩ（３２．６ｇ、１７０．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＯＢＴ（１７．３ｇ、１２８．０３ｍｍｏｌ、１．５１当量）、ＴＥＡ（４３．１ｇ、４２５．９３ｍｍｏｌ、５．０１当量）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を４００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた混合物を２×４００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、３０．３ｇ（９５％）の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートおよび（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：６．４０（ｄ，１Ｈ）、５．０１−４．９０（ｍ，０．３３Ｈ）、４．５５−４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ，０．６７Ｈ）、２．３７−２．２１（ｍ，１．４Ｈ）、２．２１−１．９９（ｍ，２．６Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５４（ｍ，５Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２２分、ｍ／ｚ＝３６１．０［Ｍ−１５＋Ｈ］＋．
【０３８３】
工程４：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートおよび（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートの合成
【化９２】
2017528464.tif 000240
ジアステレオマーの混合物（３０ｇ）を、以下の条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−３５＊２５ｃｍ、５ｕｍのキラル−Ｐ（Ｌｕｘ−３）００１６０８８６２−１；検出器：ＵＶ  ２２０ｎｍ；移動相：ＣＯ２（７０％）、ＭｅＯＨ（３０％）を用いた分取ＳＦＣによって精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。これにより、２０．６ｇ（９５％）の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，２Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，７Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２０分、ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．および８．０  ｇ（８６％）の（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．０２−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．６４（ｍ，７Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．１９分、ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ−５６＋Ｈ］＋．
【０３８４】
工程５：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化９３】
2017528464.tif 000241
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（２０．６ｇ、５４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を４００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。炭酸カリウムを用いて、溶液のｐＨ値を９に調整した。得られた溶液を３×２５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、１４．２ｇ（９４％）のＮ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，２Ｈ）、２．２８−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋．
【０３８５】
工程６：Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化９４】
2017528464.tif 000242
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（８．０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を３００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。炭酸カリウムを用いて、溶液のｐＨ値を９に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、５．５ｇ（９４％）のＮ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．８９−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８６】
実施例６
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【化９５】
2017528464.tif 000243
；および
Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化９６】
2017528464.tif 000244
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成
【化９７】
2017528464.tif 000245
２０００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ＨＣＯＯＮＨ４（４２ｇ、６６６．０３ｍｍｏｌ、３０．００当量）、酢酸（１．３ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメタノール（１．５Ｌ）を入れた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．８ｇ、４４．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）を回分式に加えた。この後、２５℃で撹拌しながら、メタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を１×２００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、４．８ｇ（９０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが無色油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成
【化９８】
2017528464.tif 000246
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（２．７ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１０ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（５．７ｇ、４４．１０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応を、１００ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を１×１００ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物（４．０ｇ）を、以下の条件（分取ＳＦＣ  ３５０）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−３、５＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２（８０％）、メタノール（２０％）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍを用いた分取ＳＦＣによってさらに精製した。これにより、８００ｍｇ（１３％）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．４１−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．１１（ｍ，５Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９５−１．０６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．３３分、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋および１．４ｇ（２２％）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２１−７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２７−４．３３（ｍ，３Ｈ）、２．２５−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０７−２．１４（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．９５−１．０６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．４３分、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３８８】
工程３：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩およびＮ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化９９】
2017528464.tif 000247
２つの５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を分けて入れた。この後、１０ｍＬの１，４−ジオキサンを各フラスコに加えた。次に、塩化水素を２つの混合物に導入した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４８０ｍｇ（９７％）のＮ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋）および４８０ｍｇ（９７％）のＮ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例７
Ｎ−［１−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号１２１）の合成
【化１００】
2017528464.tif 000248
工程１：エチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エノエートの合成
【化１０１】
2017528464.tif 000249
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５００ｍＬの丸底フラスコ中に、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６ｇ、４９．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエタノール（２００ｍＬ）を入れた。次に、エチル２−シアノアセテート（６．７ｇ、５９．２３ｍｍｏｌ、１．２１当量）およびピペリジン（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、８．５ｇ（８０％）のエチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エノエートが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝２１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
工程２：エチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］プロパノエートの合成
【化１０２】
2017528464.tif 000250
５００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル（２Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エノエート（８．５ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２００ｍＬ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．４ｇ、４３．０７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。次に、ラネー−Ｎｉ（３ｇ）を回分式に加えた。次に、Ｈ２を混合物に導入し、２気圧の圧力に維持した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体をろ去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１２ｇ（９５％）のエチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］プロパノエートが淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
工程３：エチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）メチル］プロパノエートの合成
【化１０３】
2017528464.tif 000251
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］プロパノエート（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴｓＯＨ（２６６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）を入れた。次に、ＮＩＳ（３．４８ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、４．２ｇ（６０％）のエチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）メチル］プロパノエートが淡黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７０分、ｍ／ｚ＝３４９．９［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
工程４：エチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル］メチル］プロパノエートの合成
【化１０４】
2017528464.tif 000252
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）メチル］プロパノエート（４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．７ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ、２．９９当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた溶液を４０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で希釈した。得られた溶液を４×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を４×５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１ｇ（３１％）のエチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル］メチル］プロパノエートが淡褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４分、ｍ／ｚ＝２６４．０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
工程５：エチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−イル）フェニル］メチル］プロパノエートの合成
【化１０５】
2017528464.tif 000253
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル］メチル］プロパノエート（１．３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル（４０ｍＬ）および１０％のパラジウム炭素（０．７ｇ）を入れた。次に、Ｈ２を混合物に導入し、２気圧の圧力に維持した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体をろ去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．０ｇ（７６％）のエチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］プロパノエートが淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
工程６：３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］プロパン酸の合成
【化１０６】
2017528464.tif 000254
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］プロパノエート（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（４０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．４５ｇ）を入れた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。塩酸（１２Ｎ）を用いて、溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液を５×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、０．６ｇ（６５％）の３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］プロパン酸が無色油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５６分、ｍ／ｚ＝３６０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９５】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−３−オキソプロピル］カルバメートの合成
【化１０７】
2017528464.tif 000255
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］プロパン酸（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−シクロプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（７５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．５５当量）、ＥＤＣＩ（０．８５ｇ）、ＨＯＢＴ（０．６ｇ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を入れた。次に、ＴＥＡ（０．９ｇ）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。生成物を、以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌの重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリル（１０．０％のアセトニトリル、２分で３３．０％まで、８分で５３．０％まで、１分で１００．０％、１分で１０．０％に低下）を含む水；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。これにより、６５０ｍｇ（６６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−３−オキソプロピル］カルバメートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−３−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−３−オキソプロピル］カルバメートの合成
【化１０８】
2017528464.tif 000256
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−３−オキソプロピル］カルバメート（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件：（キラル−ｐ（Ｌｕｘ−４）００３６６７９９５−２）：カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４，ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ２５０＊２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相、相Ａ：Ｈｅｘ−ＨＰＬＣおよび相Ｂ：ＥｔＯＨ−ＨＰＬＣ勾配；検出器、ｕｖ  ２５４／２２０ｎｍを用いたキラル−ＨＰＬＣによって分離した。これにより、２５６ｍｇ（４３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−３−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−３−オキソプロピル］カルバメートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６８分、ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
工程９：Ｎ−［１−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化１０９】
2017528464.tif 000257
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−３−［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］−３−オキソプロピル］カルバメート（２５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。次に、塩化水素を混合物に導入した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。固体をろ過によって収集した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。これにより、１５２．２ｍｇ（６７％）のＮ−［１−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−［［４−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル］プロパノイル］ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２０．４および２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３０−２．９８（ｍ，３．５Ｈ）、２．８８−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．６２−２．４５（ｍ，０．５Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．２４（ｍ，０．５Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．６０（ｍ，０．５Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９６分、ｍ／ｚ＝４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ｅｅ＝１００％。
【０３９８】
実施例８
Ｎ−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサンカルボニル）−２，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号４２０）の合成
【化１１０】
2017528464.tif 000258
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピリジン−４−イルカルバメートの合成
【化１１１】
2017528464.tif 000259
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，５−ジメチルピリジン−４−アミン（４８８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９５９．２ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、ＬｉＨＭＤＳ（（７．９８ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ、２．００当量、ＴＨＦ溶液中１Ｍ）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次に、反応を、５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、７４０ｍｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピリジン−４−イルカルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペリジン−４−イルカルバメートの合成
【化１１２】
2017528464.tif 000260
３０ｍＬの高圧タンク型反応器（７０気圧）中に、エタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）カルバメート（１．１１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液、および５％のＲｈ／Ａｌ２Ｏ３入れた。次に、水素を混合物に導入し、７０気圧に維持した。得られた溶液を７０℃で２日間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。固体をろ去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペリジン−４−イルカルバメートが黒色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボニル）−２，５−ジメチルピペリジン−４−イルカルバメートの合成
【化１１３】
2017528464.tif 000261
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，５−ジメチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１８３．７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。この後、撹拌しながらＴＥＡ（３７０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬの塩水（飽和水溶液）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、７００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボニル）−２，５−ジメチルピペリジン−４−イルカルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程４：２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の合成
【化１１４】
2017528464.tif 000262
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，５−ジメチル−１−［［（１Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペリジン−４−イル）カルバメート（７００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。上記に、塩化水素を導入した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、４９０ｍｇの２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
工程５：５−シクロプロピル−Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサンカルボニル）−２，５−ジメチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１１５】
2017528464.tif 000263
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−［（１Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−アミノ−２，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（８３８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（３０６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。この後、撹拌しながらトリエチルアミン（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、５００ｍｇの５−シクロプロピル−Ｎ−（２，５−ジメチル−１−［［（１Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
工程６：Ｎ−（１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサンカルボニル）−２，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１１６】
2017528464.tif 000264
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−（２，５−ジメチル−１−［［（１Ｒ，４Ｒ）−４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）シクロヘキシル］カルボニル］ピペリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（５１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１ｍＬ）およびプロパン−２−オール（６ｍＬ）を入れた。次に、ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を回分式に加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。この後、撹拌しながら酢酸（０．２ｍＬ、０．１０当量）を滴下して加えた。温度を油浴中８０℃に維持しながら、得られた溶液を２時間にわたって撹拌しながら反応させた。次に、反応系を冷却した。炭酸ナトリウム（５０％、水溶液）を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液を３×１５ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、７２．９ｍｇ（１９％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（２，５−ジメチル−１−［［（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル］カルボニル］ピペリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．８９−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．３２−２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．６８−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．１１（ｍ，５Ｈ）、０．９２−１．０１（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程７：Ｎ−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサンカルボニル）−２，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１１７】
2017528464.tif 000265
粗生成物を、以下の条件：カラム、ＳＨＩＭＡＤＺＵ−ＰＤＡ（ＬＣ−０８）；移動相、Ｈｅｘ（０．２％ＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いたキラル−ＨＰＬＣによって精製した。これにより、９．６ｍｇ（２４％）の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−ベンジル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られ、９．３ｍｇ（２３％）の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−ベンジル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７６−３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．５７−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．０２（ｍ，７Ｈ）、０．８９−０．８４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例９
Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−アミノプロピルスルホニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号３８６）の合成
【化１１８】
2017528464.tif 000266
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１１９】
2017528464.tif 000267
４Ｌの丸底フラスコ中に、メタノール（３Ｌ）、ギ酸（０．５ｍＬ）、ＨＣＯＯＮＨ４（８４ｇ、１．３３ｍｏｌ、４０．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、３２．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．１ｇ、２．００当量）を回分式に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（水中５Ｍ）を用いて、溶液のｐＨ値を９に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、７．０ｇ（９９％の粗生成物）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：６．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９５−３．７５（ｍ，１．５Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，０．５Ｈ）、３．３５−３．２５（ｂｒｓ，０．５Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，０．５Ｈ）、２．９０−２．６３（ｍ，１．５Ｈ）、２．４５−２．２５（ｂｒｓ，０．５Ｈ）、２．１０−２．００（ｂｒｓ，０．５Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，０．５Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ，１．５Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ，０．５Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１２０】
2017528464.tif 000268
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、３２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（６．５ｇ、４２．４５ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＡＴＵ（２５．１ｇ、１０４．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。次に、ＴＥＡ（１６．７ｇ、１６５．０４ｍｍｏｌ、５．００当量）を混合物に滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×１５０ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、６ｇ（５２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．８５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４０７】
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１２１】
2017528464.tif 000269
１．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３（０．４６＊１５ｃｍ、３ｕｍ）；移動相、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝９０：１０；検出器、２５４ｎｍを用いたキラル−分取ＳＦＣによって精製した。これにより、２４０ｍｇ（１６％）の（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２５−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７７−３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２４−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）１．１７−１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
【０４０８】
工程４：５−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１２２】
2017528464.tif 000270
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈した。炭酸ナトリウム（水中５Ｍ）を用いて、溶液のｐＨ値を９に調整した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、１５０ｍｇ（７１％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．０５−２．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０９】
工程５：５−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピルスルホニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１２３】
2017528464.tif 000271
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（１８０ｍｇ、３．００当量）を入れた。次に、３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド（２０７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を−２０℃で混合物に滴下して加えた。得られた溶液を−２０℃でさらに２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を３×１０ｍＬのＥＡで研和した。固体をろ過によって収集した。これにより、３００ｍｇ（１００％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホニル］−３−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝５０１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１０】
工程６：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（３−アミノプロピルスルホニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１２４】
2017528464.tif 000272
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホニル］−３−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（１ｍＬ、水中８０％）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／ＮＨ４ＨＣＯ３  １０ｍｍｏｌ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％のＢから８５％のＢ；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６６．４ｍｇ（３０％）のＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（３−アミノプロパン）スルホニル］−３−メチルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１０−０．９５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．１１分、ｍ／ｚ＝３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例１０
Ｎ−［９−［（３−アミノプロパン）スルホニル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号１８１の合成
【化１２５】
2017528464.tif 000273
工程１：５−シクロプロピル−Ｎ−（９−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホニル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１２６】
2017528464.tif 000274
アルゴンの不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、Ｎ−［９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れ、溶液を−３０℃に冷却し、次に、ＬｉＨＭＤＳ（３ｍＬ）を加え、−３０℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン−１−スルホニルクロリド（３４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。固体をろ去した。得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、２００ｍｇ（４２％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（９−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホニル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ，４Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．７８−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ，７Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。  
【０４１２】
工程２：Ｎ−［９−［（３−アミノプロパン）スルホニル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化１２７】
2017528464.tif 000275
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−（９−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホニル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（３０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム上で精製した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件：カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。これにより、１１８．７ｍｇ（７２％）のＮ−［９−［（３−アミノプロパン）スルホニル］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．０４−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−１．７７（ｍ，１３Ｈ）、１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１１
５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号２７９）の合成
【化１２８】
2017528464.tif 000276
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（３５３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、４．９８当量）を入れた。この後、−２０℃で４−メチルピペラジン−１−スルホニルクロリド（１６６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．１９当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を２×５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１３６．３ｍｇ（４７％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｔ，４Ｈ）、２．５１（ｔ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４分、ｍ／ｚ＝４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
実施例１２
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−１−（２−（ピペリジン−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号３４８）の合成
【化１２９】
2017528464.tif 000277
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１３０】
2017528464.tif 000278
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、３．０２当量）、ＴＥＡ（１５７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５．０５当量）、２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］酢酸（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１３０ｍｇ（７７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３分。ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０４１５】
工程２：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−１−（２−（ピペリジン−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化１３１】
2017528464.tif 000279
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。次に、塩化水素を混合物に導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、６４．０ｍｇ（５６％）のＮ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−１−［２−（ピペリジン−４−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ：７．２２−７．０６（ｍ，５Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，０．５Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，０．５Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，０．５Ｈ）、４．１５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，０．５Ｈ）、３．６５−３．４５（ｍ，０．５Ｈ）、３．３０−３．０１（ｍ，３Ｈ）、３．０１−２．９０（ｍ，０．５Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，０．５Ｈ）、２．２０−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ，１．５Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４１−１．３９（ｍ，１．５Ｈ）、１．１０−１．０１（  ｍ、２Ｈ）、０．９８−０．８３（ｍ，２．５Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９８分．ｍ／ｚ＝４５１．０［Ｍ−ＨＣｌ］＋。
【０４１６】
実施例１３
Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（３−アミノプロピルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号４８５）の合成
【化１３２】
2017528464.tif 000280
工程１：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（３−クロロプロピルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１３３】
2017528464.tif 000281
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。この後、０℃で３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（１４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、２４０ｍｇ（９６％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ５Ｓ）−８−［（３−クロロプロパン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
工程２：５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１３４】
2017528464.tif 000282
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−［（３−クロロプロパン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２−ポタシオ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を３×７０ｍＬの水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇ（９４％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程３：Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（３−アミノプロピルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１３５】
2017528464.tif 000283
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［［３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパン］スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、メタノール（７ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に、５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。固体をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍｈ  Ｐｒｅｐ  Ｃ０１２（Ｔ）１８６００３５８１１３８２４１１１３．０１；移動相、相Ａ：０．５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、相Ｂ：０．５％のＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮ（３０％のＣＨ３ＣＮ、１２分で６０％まで、９５％で１分保持、１分で３０％に低下）を含むＣＨ３ＣＮ。水；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５０．７ｍｇ（５７％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（３−アミノプロパン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
実施例１４
５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号４３６の合成
【化１３６】
2017528464.tif 000284
工程１：５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（ビニルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１３７】
2017528464.tif 000285
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１０２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。この後、０℃でエテンスルホニルクロリド（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下して加えた。次に、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１００ｍｇ（８５％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（エテンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが淡褐色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４２０】
工程２：５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１３８】
2017528464.tif 000286
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（エテンスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１０ｍＬ）、およびピロリジン（０．２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（８９ｍｇ）を、以下の条件（１＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−１）：カラム、Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍｈ  Ｐｒｅｐ  Ｃ０１２（Ｔ）１８６００３５８１１３８２４１１１３．０１；移動相、相Ａ：０．５％のＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、相Ｂ：０．５％のＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮ（８０％のＣＨ３ＣＮ、１３分で９５％まで、９５％で１分保持、１分で８０％に低下）を含むＣＨ３ＣＮ。水；検出器、ｕｖ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６０．３ｍｇ（５６％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−［［２−（ピロリジン−１−イル）エタン］スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．７２（ｍ，１１Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例１５
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−（ベンジルアミノ）プロピルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号５００）の合成
【化１３９】
2017528464.tif 000287
工程１：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４０】
2017528464.tif 000288
１０Ｌの丸底フラスコ中に、メタノール（５Ｌ）、ＨＣＯＯＮＨ４（１９０ｇ、３．０１ｍｏｌ、３７．８０当量）、酢酸（５ｇ、８３．２６ｍｍｏｌ、１．０４当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１７ｇ、７９．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｇ、１５９．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を混合物にゆっくりと加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を３×５００ｍＬの塩水（飽和）で洗浄した。得られた有機相を減圧下で濃縮した。これにより、１５．５ｇ（９１％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートがオフホワイトの油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
工程２：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４１】
2017528464.tif 000289
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１Ｌの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１５ｇ、１１１．０１ｍｍｏｌ、１．５３当量）、ＥＤＣＩ（２０ｇ、１０４．３３ｍｍｏｌ、１．４４当量）、５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（１３．３ｇ、８６．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１５．５ｇ、７２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、トリエチルアミン（３６ｇ、３５５．７７ｍｍｏｌ、４．９２当量）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を３×５００ｍＬの水で洗浄した。得られた有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、１４ｇ（５５％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが淡黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１４２】
2017528464.tif 000290
ジアステレオマー生成物を、以下の条件：カラム名：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、４．６＊１５０ｍｍ、５ｕｍ、共溶媒：ＥｔＯＨ（０．１％のＤＥＡ）、共溶媒％：ヘキサン、２５．０００、検出器：２２０ｎｍを用いたキラル−ＨＰＬＣによってさらに精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。これにより、９．８ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ８．５４−８．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．１５（ｍ，３Ｈ）、１．１０−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍおよび３．３  ｇ（２４％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが淡黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ８．５４−８．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．５４−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ，５Ｈ）、１．００−０．８２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２４】
工程４：５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化１４３】
2017528464.tif 000291
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（９．８ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を混合物に導入した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、８．６ｇの５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ  ６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２４−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．３７（ｍ，３Ｈ）、１．２１−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
工程５：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−クロロプロピルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１４４】
2017528464.tif 000292
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．９８当量）および５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（１０６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．４９当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、８５ｍｇ（５４％）のＮ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３−クロロプロパン）スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．１９−２．００（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３７。分、ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
工程６：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３−（ベンジルアミノ）プロピルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１４５】
2017528464.tif 000293
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３−クロロプロパン）スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびフェニルメタンアミン（２７４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１１．８７当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。これにより、３０．１ｍｇ（３０％）のＮ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［３−（ベンジルアミノ）プロパン］スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
実施例１６
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物番号４５８）の合成
【化１４６】
2017528464.tif 000294
工程１：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１４７】
2017528464.tif 000295
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、トリエチルアミン（２１０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下して加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次に、６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、２９６ｍｇ（９７％）のＮ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドが淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程２：５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩の合成
【化１４８】
2017528464.tif 000296
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（６−クロロピリジン−３−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（２９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−モルホリノエタンアミン（２２６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２．４当量）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１１．５分で５％のＢから４５％のＢ；２５４ｎｍ。この得られた溶離剤を、塩酸（６Ｎによって酸性化し、濃縮したところ、１０２．８０ｍｇ（２８％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド二塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．１４−３．０８（ｍ，１６Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．３７分、ｍ／ｚ＝５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例１７
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（（ピペリジン−４−イルメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号４１７）
および
５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−１−（（ピペリジン−４−イルメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号４１８）の合成
【化１４９】
2017528464.tif 000297
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１５０】
2017528464.tif 000298
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のシスｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（０．８６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．３１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。１時間後のＬＣＭＳ分析により、微量の出発材料（ＳＭ）および主生成物（７２％、１．３３分、ＭＮａ＋．＝３７１．９５）が示された。反応物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を、水（２×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。赤色の油性の残渣を、５〜５０％の、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離しながら、ＳｉＯ２（１００ｇ）上のＩｓｏｌｅｒａによって精製したところ、１．５５ｇ（９５％）のアミドが琥珀色の粘性物質として得られた。ＴＬＣ（Ｈｅｐｔ中２５％のＥｔＯＡｃ）、ｒｆ：０．３０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ６．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０、５．５、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３、１１．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、４．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ分析（ＭＥＴＣＲ１６７３  Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２分）、１００％、１．３３分、［ＭＮａ］＋．＝３７２．００。
【０４３０】
工程２：５−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化１５１】
2017528464.tif 000299
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．５５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、約４時間にわたって室温でジオキサン（１５ｍｌ）中４ＭのＨＣｌで処理した。ＬＣＭＳ分析により、完全な反応が示された。溶媒を蒸発乾固させたところ、１．１２ｇ（８８％）のＨＣｌ塩としてのアミンが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｔｔ、Ｊ＝１１．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔｄ、Ｊ＝１３．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８−２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ分析（ＭＥＴＣＲ１６７３  Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２分）、１００％、約０．４５分、［ＭＨ−ＨＣｌ］＋．＝２５０．００。
【０４３１】
工程３：ベンジル４−（｛［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１５２】
2017528464.tif 000300
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（９２０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．３７ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液としてのベンジル４−［（クロロスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１７５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にしておいた。反応物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。組み合わされた水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２（１００ｇ）上のＩｓｏｌｅｒａによって精製し、乾式充填し、１２〜１００％の、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配、次に、０〜２０％の、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの勾配で溶離したところ、０．９２ｇ（４７％）のスルホンアミドが白色の固体として得られた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨ）、ｒｆ：０．３０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０、７．７、４．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５、７．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．２４−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ分析（ＭＥＴＣＲ１６７３  Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２分）、１００％、１．３８分、［ＭＨ］＋．＝５４５．００。
【０４３２】
工程４：５−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１５３】
2017528464.tif 000301
ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）中のベンジル４−（｛［４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−イル］スルホニル｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０％、９１７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間にわたって室温でＴＭＳ−Ｉ（６４７μｌ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を、５０ｍｌの、ＭｅＯＨ中０．５ＭのＨＣｌに加え、混合物をさらに約２時間にわたって室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＭｅＯＨ（１５×１０ｍｌ）、次にＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３で溶離されるＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２（１０ｇのカートリッジ）によって精製したところ、６３６ｍｇ（９６％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−１−（（ピペリジン−４−イルメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−−ｄ）δ  ６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．０、７．７、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、７．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｈ，Ｊ＝６．９、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１７．４、１３．０、８．２、５．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．３Ｈｚ、５Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ分析（ＭＥＴＣＲ１６７３  Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２分）、９４％、０．９０分、［ＭＨ］＋．＝４１１．００。
【０４３３】
工程５：５−シクロプロピル−Ｎ−［２−メチル−１−（ピペリジン−４−イルメタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドのキラル分離
【化１５４】
2017528464.tif 000302
シス異性体の５−シクロプロピル−Ｎ−（２−メチル−１−（（ピペリジン−４−イルメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（９４％、６３６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、以下の条件を用いたキラル分離によって精製した：２５％のメタノール＋０．１％のＤＥＡ：１５ｍｌ／分でＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５ｃｍカラムを用いて８０％のＣＯ２。２５４ｍｇ（４３％）のラセミ混合物を回収した。１１８ｍｇ（２０％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（（ピペリジン−４−イルメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（（Ｓ，Ｓ）−異性体として任意に割り当てられた）を、３．２１分のキラルカラムにおける保持時間で、１００％のｅｅで単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔｔ、Ｊ＝９．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、６．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、８．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔｄ、Ｊ＝１２．５、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｔｔ、Ｊ＝８．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｑｄ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ分析（ＭＥＴＣＲ１４１６  Ｈｉ  ｒｅｓ  ７分）、１００％、２．７４分、［ＭＨ］＋．＝４１１．００。１１９ｍｇ（１９％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチル−１−（（ピペリジン−４−イルメチル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（（Ｒ，Ｒ）異性体として任意に割り当てられた）を、４．７７分のキラルカラムにおける保持時間で、９６％のｅｅで単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｔｔ、Ｊ＝９．１、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、６．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０、８．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔｄ、Ｊ＝１２．５、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｔｔ、Ｊ＝８．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−１．９１（ｍ，５Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｑｄ，Ｊ＝１２．０、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ分析（ＭＥＴＣＲ１４１６  Ｈｉ  ｒｅｓ  ７分）、１００％、２．７４分、［ＭＨ］＋．＝４１０．９５。
【０４３４】
実施例１８
５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ、３ｒ、５Ｓ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号５４３）の合成
【化１５５】
2017528464.tif 000303
工程１：ベンジル４−（（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１５６】
2017528464.tif 000304
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＴＥＡ（８１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この後、０℃でベンジル４−［（クロロスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応を、水／氷（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発の後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、７０ｍｇ（４７％）のベンジル４−（（（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
工程２：５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ、３ｒＲ、５Ｓ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１５７】
2017528464.tif 000305
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−（（（１Ｓ、Ｒ、５Ｒ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩酸（１２Ｎ、３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。残渣を減圧下で濃縮した。粗生成物（３２．９ｍｇ）を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル；移動相：（相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＨＣＯ３、相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）Ｂ／Ａ＝５％が、１５分以内にＢ／Ａ＝８０％に増加；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いたフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１４．４ｍｇ（２７％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ、３Ｒ、５Ｒ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３１−１．９２（ｍ，１２Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例１９
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸（化合物番号５２９）の合成
【化１５８】
2017528464.tif 000306
工程１：１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリドの合成
【化１５９】
2017528464.tif 000307
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および塩化スルフリル（５．１ｇ、３７．７９ｍｍｏｌ、１．０８当量）を入れた。この後、−７８℃で撹拌しながらジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５ｇ、３４．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−ジメチルアミノピリジン（４．２７ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、４．２ｇ（５０％）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（ｓ，４Ｈ）、３．５１（ｓ，４Ｈ）、１．９４−１．９１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【０４３７】
工程２：５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１６０】
2017528464.tif 000308
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、４．７１当量）、および５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この後、−７８℃で撹拌しながらジクロロメタン（５ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホニルクロリド（７００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２．７６当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を塩水（飽和水溶液、３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、３００ｍｇ（６３％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，４Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．２７（ｍ，５Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．９１分、ｍ／ｚ＝４５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
工程３：５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（４−オキソピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１６１】
2017528464.tif 000309
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩酸（２Ｎ、５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈した。固体をろ去したところ、２５０ｍｇ（９２％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（４−オキソピペリジン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０２−１．００（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
工程４：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸の合成
【化１６２】
2017528464.tif 000310
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（１００ｍＬ）、５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（４−オキソピペリジン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびギ酸アンモニウム（５００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、５４．２５当量）を入れた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．２７当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を塩水（飽和水溶液、２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を、以下の条件（１＃−分取ＨＰＬＣ−００５（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｔ３カラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ、；移動相、０．０５％のＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１０分で３．０％まで、１分で１００．０％まで、１００．０％で１分保持）を含む水；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２６．４ｍｇ（３４％）のＮ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７１分、ｍ／ｚ＝４１２．５［Ｍ−ＴＦＡ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例２０
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号５４１）の合成
【化１６３】
2017528464.tif 000311
工程１：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１６４】
2017528464.tif 000312
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。この後、０℃で撹拌しながらＴＥＡ（１．１ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、３．１１当量）を滴下して加えた。これに、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（９００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．０１当量）を、０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、１．６ｇ（９８％）のＮ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５−７．６４（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５４分、ｍ／ｚ＝４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
工程２：５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１６５】
2017528464.tif 000313
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ、２．９６当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５４０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．５１当量）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、４８０ｍｇ（５２％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドが淡黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．１７−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６１分、ｍ／ｚ＝４３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
工程３：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１６６】
2017528464.tif 000314
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−１−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（４８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−クロロアセトニトリル（１．６７ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ、１９．７９当量）、および酢酸（２８ｍＬ）を入れた。０℃に冷却した後、硫酸（９８％、７ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を用いて、溶液のｐＨを７に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、５８０ｍｇ（９９％）のＮ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．９５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．５６（ｍ，８Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝５２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
工程４：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１６７】
2017528464.tif 000315
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（０．３ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）およびチオ尿素（２６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１９当量）を入れた。得られた溶液を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。組み合わされた抽出物を減圧下で濃縮し、粗生成物（９８ｍｇ）を、以下の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：０６分で４５％のＢから７５％のＢ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。１００ｍＬの生成物が得られた。これにより、２４ｍｇ（１９％）のＮ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８５−７．７１（ｍ，４Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７１分、ｍ／ｚ＝４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例２１
５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（［［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］メタン］スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号５２８）の合成
【化１６８】
2017528464.tif 000316
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（２ｍＬ）、および４，４，４−トリフルオロブタナール（４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５１ｍｇ、５．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−０１９）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９＊１００ｍｍ  ５ｕｍ  １３ｎｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＭｅＣＮ（３０．０％のＭｅＣＮ、６分で６０．０％まで）を含む水；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２３．６ｍｇ（２８％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（［［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］メタン］スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１−１．９７（ｍ，１６Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
実施例２２
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号５５５）の合成
【化１６９】
2017528464.tif 000317
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−スルホニルクロリドの合成
【化１７０】
2017528464.tif 000318
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、−７０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化スルフリル（２４２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を入れた。これに、−７０℃で撹拌しながらジクロロメタン（５ｍＬ）中のＤＩＥＡ（６２１ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、４．００当量）および５−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を、ドライアイス浴中−７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、３５０ｍｇ（８４％）の４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペラジン−１−スルホニルクロリドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートの合成
【化１７１】
2017528464.tif 000319
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（３６６．６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２９８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。これに、窒素下で、０℃で撹拌しながらジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−スルホニルクロリド（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０〜１／５）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、５５０ｍｇ（９１％）のｔｅｒｔ−ブチル８−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートが無色油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
工程３：５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１７２】
2017528464.tif 000320
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル８−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９＊１５０、移動相、ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）＝２０％〜５５％、２０分、検出器ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３５５．４ｍｇ（８０％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９０−６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．４  −３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．２０−１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７３分、ｍ／ｚ＝４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
実施例２３
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号５３９）の合成
【化１７３】
2017528464.tif 000321
工程１：５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−オキソシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１７４】
2017528464.tif 000322
２Ｌの３つ口丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（８００ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（２０ｇ、６７．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次に、ＤＩＥＡ（４３ｇ、３３２．７１ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた後、４−オキソシクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（１４．４５ｇ、７３．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、５．５時間にわたって少しずつ（各分量は０．１当量）加えた。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を希塩酸（１Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相を、それぞれＮａＨＣＯ３（飽和、２００ｍＬ）および塩水（飽和、２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１９ｇ（６４％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−オキソシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、４．３７−４．２５（ｍ，３Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．１５（ｍ，１０Ｈ）、２．１３−１．９（ｍ，７Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
工程２：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化１７５】
2017528464.tif 000323
５Ｌの丸底フラスコ中に、メタノール（３Ｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−オキソシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れ、次に、ＨＣＯＯＮＨ４（１７．６ｇ、２７９．１２ｍｍｏｌ、４０．００当量）および酢酸（８５２ｍｇ、１４．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８９５ｍｇ、１４．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＥ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、濃縮した。次に、それらを塩酸（１２Ｎ、１ｍＬ）で処理し、減圧下で再度濃縮した。これにより、１．０ｇ（３１％）のＮ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ６．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２１−４．００（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．０５（ｍ，７Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．６５−１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．１２−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例２４
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号５３２）の合成
【化１７６】
2017528464.tif 000324
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバメートの合成
【化１７７】
2017528464.tif 000325
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ピペリジン−４−イル）カルバメート（１．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、４．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（２．２ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。３０分間撹拌した後、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニルクロリド（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、６２０ｍｇ（７１％）のｔｅｒｔ−ブチル１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバメートが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．１５−１．８９（ｍ，７Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ，１１Ｈ）、１．１８−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０４−０．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝５４６．０［Ｍ＋２３］＋。
【０４５１】
工程２：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化１７８】
2017528464.tif 000326
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。次に、塩化水素（ガス）を混合物に導入した。得られた溶液を２０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。固体をろ過によって収集した。これにより、４２０ｍｇ（８７％）のＮ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３０−１．９０（ｍ，１１Ｈ）、１．７４−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例２５
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート（化合物番号５５９）の合成
【化１７９】
2017528464.tif 000327
工程１：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニルクロリドの合成
【化１８０】
2017528464.tif 000328
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、塩化スルフリル（４５１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。−７８℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）とともにＤＩＥＡ（８７０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、２．００当量）を、５分間で、−７８℃（液体窒素浴中）で上記の溶液に滴下して加えた。得られた溶液を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を４０ｍｌの酢酸エチルに溶解させた。得られた混合物を５０ｍＬの希塩酸（１Ｎ）で洗浄した。次に、混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１ｇ（８３％）の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニルクロリドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．３６（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．０２（ｍ，９Ｈ）、１．１７−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートの合成
【化１８１】
2017528464.tif 000329
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート塩酸塩（８７６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、４．１４当量）、ＤＩＥＡ（１．０７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。混合物を３０分間撹拌した後、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニルクロリド（２９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、３５５ｍｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、４．３５−４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，４Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５−１．８５（ｍ，９Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．１７−１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．０３−０．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ−１００］＋。
【０４５４】
工程３：５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテートの合成
【化１８２】
2017528464.tif 000330
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％のＢから７０％のＢ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３６．５ｍｇ（８３％）の５−シクロプロピル−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテートが固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，４Ｈ）、３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２４−１．８６（ｍ，１３Ｈ）、１．０８−０９９（ｍ，２Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例２６
５−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号５６２）の合成
【化１８３】
2017528464.tif 000331
工程１：エチル５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキシレートの合成
【化１８４】
2017528464.tif 000332
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル２，４−ジオキソヘキサノエート（１０ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（１００ｍＬ）、およびＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（４．９５ｇ、７０．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。得られた混合物を２×２０ｍＬの水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１０ｇ（４６％）のエチル５−エチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝１７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
工程２：５−エチルイソオキサゾール−３−カルボン酸の合成
【化１８５】
2017528464.tif 000333
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル５−エチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキシレート（５ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（５０ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（２．４ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、２．０３当量）を入れた。この後、１０分間にわたって撹拌しながら水（８ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。塩酸（６Ｎ）を用いて、溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた溶液を５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３ｇ（７２％）の５−エチル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸が黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１３．８（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．６０分、ｍ／ｚ＝１４２．０４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
工程３：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成
【化１８６】
2017528464.tif 000334
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１３ｍＬ）、５−エチル−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸（４８０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリゾール（４３１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびトリエチルアミン（８６０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２×３０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。水層を２×３０ｍＬのジクロロメタンで逆抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（６：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、３５０ｍｇ（７６％）の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
工程４：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１８７】
2017528464.tif 000335
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３００ｍｇ（ＨＣｌ塩）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−エチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
工程５：ベンジル４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−エチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８８】
2017528464.tif 000336
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−エチル−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。この後、−７０℃で撹拌しながらリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｎ、１．５ｍＬ）を滴下して加えた。これに、ベンジル４−［（クロロスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、−７０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を、ドライアイス浴中−７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃でさらに１６時間撹拌した。得られた溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×１５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：３）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、１４０ｍｇ（６４％）のベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝５４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
工程６：５−エチル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１８９】
2017528464.tif 000337
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−エチル−１，２−オキサゾール−３−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩酸（１２Ｎ、２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を、以下の条件（分取ＨＰＬＣ−０２５）：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐフェニルＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＭｅＣＮ（２０．０％のＭｅＣＮ、１０分で７５．０％まで、１分で９５．０％まで、９５．０％で１分保持、２分で２０．０％に低下）を含む水；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３４．８ｍｇ（３８％）の５−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１，２−オキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝  ２３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝  ６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｑ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ、Ｊ２＝  １２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９１（ｍ，９Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．６０分、ｍ／ｚ＝４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例２７
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（（１ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号５４０）の合成
【化１９０】
2017528464.tif 000338
５Ｌの丸底フラスコ中に、メタノール（３Ｌ）中の５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（（４−オキソシクロヘキシル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。次に、ＨＣＯＯＮＨ４（１７．６ｇ、２７９．１２ｍｍｏｌ、４０．００当量）および酢酸（８５２ｍｇ、１４．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８９５ｍｇ、１４．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。組み合わされた有機層をを濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＥ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製した。生成物を、以下の条件：カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、移動相Ａ：０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。生成物を含有する画分を組み合わせて、濃縮し、次に、塩酸（１２Ｎ、０．５ｍＬ）で酸性化し、減圧下で再度濃縮した。これにより、２００ｍｇのＮ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（１ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２５−１．７５（ｍ，１７Ｈ）、１．０９−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６９分、ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋２３］＋。
【０４６２】
実施例２８
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号７６６）の合成
【化１９１】
2017528464.tif 000339
工程１：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１９２】
2017528464.tif 000340
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。この後、０℃で撹拌しながらＴＥＡ（５１０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下して加えた。これに、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（４７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を３×５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相を収集し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、７４２ｍｇ（９２％）のＮ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｂｒ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．３９−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ，６Ｈ）、１．１８−１．０７（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
工程２：５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１９３】
2017528464.tif 000341
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−ブロモフェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（６４２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム（５５５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、５４４ｍｇ（９２％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．１６−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
工程３：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（２−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１９４】
2017528464.tif 000342
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（５４４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（３９ｍＬ）、２−クロロアセトニトリル（１．８５ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、１９．８９当量）を入れた。この後、０℃で撹拌しながら硫酸（９８％、９．７ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの氷水で希釈した。炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を用いて、溶液のｐＨを７に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、５０５ｍｇ（７７％）のＮ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（２−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒ，１Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｓ，６Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
工程４：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化１９５】
2017528464.tif 000343
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（２−（２−クロロアセトアミド）プロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（５９３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（６．０ｍＬ）、およびチオ尿素（１０１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。この後、撹拌しながらＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１０ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、２×５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。濃縮により、４６５ｍｇ（９１％）のＮ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドがオフホワイトの固体として得られた。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：０６分で４５％のＢから７５％のＢ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する１２０ｍＬの画分が得られ、それにより、１８．４ｍｇのＮ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）フェニルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，６Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝４８１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６６】
実施例２９
５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（化合物番号７７０）の合成
【化１９６】
2017528464.tif 000344
工程１：ベンジル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９７】
2017528464.tif 000345
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、４０１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）、トリエチルアミン（１２１ｇ、１．２０ｍｏｌ、３．００当量）を入れた。この後、０℃で撹拌しながらメタンスルホニルクロリド（９１．６ｇ、７９９．６４ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を２×５００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１１６ｇ（８８％）のベンジル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
工程２：ベンジル４−（アセチルチオメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９８】
2017528464.tif 000346
２０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１６ｇ、３５４．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（１０００ｍＬ）、１−（ポタシオスルファニル）エタン−１−オン（１９０ｇ、１．６６ｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を２×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１０５ｇ（９６％）のベンジル４−（アセチルチオメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが赤色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
工程３：ベンジル４−（クロロスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１９９】
2017528464.tif 000347
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−［（アセチルスルファニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０５ｇ、３４１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（５００ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）を入れた。この後、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６０ｇ、１．２０ｍｏｌ、３．５０当量）を、０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を２×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、９５ｇ（８４％）のベンジル４−（クロロスルホニルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが淡黄色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２４−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．２１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
工程４：ベンジル４−（（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化２００】
2017528464.tif 000348
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（２８．４ｇ、９５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、トリエチルアミン（１００ｇ、９８８．２４ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。この後、ベンジル４−［（クロロスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｇ、１０５．４８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、−７０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を２×３００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相を収集した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、３４ｇ（６４％）のベンジル４−（（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．３１−４．１６（ｍ，５Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３１−１．９２（ｍ，１２Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
工程５：５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
【化２０１】
2017528464.tif 000349
１０００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−（（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｇ、８６．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩酸（１２Ｎ、５００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３９ｇ（９９％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
工程６：５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
【化２０２】
2017528464.tif 000350
２０００ｍＬの丸底フラスコ中に、５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（４２ｇ、９１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（８００ｍＬ）、ホルムアルデヒド（４０ｍＬ）、酢酸（８ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。この後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｇ、１７５．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）を用いて、溶液のｐＨ値を１０に調整した。得られた溶液を２×５００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３８．９ｇ（９８％）の５−シクロプロピル−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドがオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ６．４１（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４−１．９５（ｍ，１７Ｈ）、１．６０−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６４分、ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
実施例３０
ＳＭＹＤ３生化学的アッセイ
一般的な材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、トリス、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェル乳白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓおよびＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ００１３）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０４７３】
基質
参照配列ＡＡＦ６３４９６．３に対応するＮ末端ＧＳＴタグ化ＭＥＫＫ２（ＭＡＰ３Ｋ２）タンパク質を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号ＰＶ４０１０）から購入した。このタンパク質をＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ昆虫細胞中で発現させ、８５％を超える純度になるまで精製した。タンパク質の同一性をタンパク質分解後のＭＳ／ＭＳ分析によって確認した。使用されるタンパク質配列は以下のものであった：
【化２０３】
2017528464.tif 000351
【０４７４】
分子生物学
完全長ヒトＳＭＹＤ３アイソフォーム１（ＢＡＢ８６３３３）を、Ｈｉｓ６タグおよびＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を含有する修飾されたｐＥＴ２１ｂプラスミド中に挿入した。ＳＭＹＤ３の２つの一般的な変異体が集団に存在するため、その後、部位特異的な突然変異生成を行って、アスパラギンからリジンまでのアミノ酸１３を変更して、プラスミドｐＥＰＺ５３３を得た。位置１３におけるリジンが、より一般的に存在する配列（ＮＰ＿００１１６１２１２）に一致する。
【０４７５】
タンパク質発現
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１  ｃｏｄｏｎｐｌｕｓ  ＲＩＬ菌株、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、コンピテント細胞およびプラスミドＤＮＡを混合し、３０分間にわたって氷上でインキュベートした後、４２℃で１分間にわたって熱ショックを与え、２分間にわたって氷上で冷却することによって、プラスミドｐＥＰＺ５５３を用いて形質転換した。形質転換された細胞を成長させ、３７℃で一晩、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールを含むＬＢ寒天上で選択した。単一クローンを用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールを含む２００ｍＬのＬＢ培地を接種し、１８０ｒｐｍで、オービタルシェーカー上で、３７℃でインキュベートした。対数増殖期になったら、培養物を２ＬのＬＢ培地中で１：１００に希釈し、ＯＤ６００が約０．３になるまで増殖させ、その後、培養物を１５℃および１６０ｒｐｍでインキュベートした。ＯＤ６００が約０．４に達したら、ＩＰＴＧを０．１ｍＭの最終濃度になるまで加え、細胞を１５℃および１６０ｒｐｍで一晩増殖させた。細胞を、４℃で４分間にわたる、８０００ｒｐｍにおける遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
【０４７６】
タンパク質精製
発現された完全長ヒトＨｉｓタグ化ＳＭＹＤ３タンパク質を、緩衝液Ａ（２５ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８）による樹脂の平衡化後に、ニッケル親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液Ｂ（緩衝液Ａおよび２０ｍＭのイミダゾール）で洗浄し、Ｈｉｓタグ化ＳＭＹＤ３を、緩衝液Ｃ（緩衝液Ａおよび３００ｍＭのイミダゾール）で溶離した。Ｈｉｓタグ、ＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を除去し、１：２００（ＵＬＰ１：ＳＭＹＤ３）の比率におけるＵＬＰ１タンパク質の添加によって、天然ＳＭＹＤ３を生成した。イミダゾールを、緩衝液Ａ中で一晩、透析によって除去した。透析された溶液を第２のニッケルカラムに加え、天然ＳＭＹＤ３タンパク質を、カラムフロースルー（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）から収集した。フロースルーを、緩衝液Ｄ（２５ｍＭのトリス、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．８）中で透析し、ＵＬＰ１を、Ｑ  ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗカラムを用いて除去した。ＳＭＹＤ３を、緩衝液Ａで溶離し、緩衝液Ａにより平衡化されたＳ２００サイズ排除カラムを用いてさらに精製した。ＳＭＹＤ３を、８９％の最終純度で２ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。
【０４７７】
予測される翻訳：
【化２０４】
2017528464.tif 000352
【０４７８】
ＭＥＫＫ２タンパク質基質に対するＳＭＹＤ３酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２５ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００５％のＴｗｅｅｎ  ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が装着されたＢｒａｖｏ自動液体処理プラットフォームを用いて、３８４ウェル乳白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＳＭＹＤ３の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＳＭＹＤ３酵素を含有する反応混液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＳＭＹＤ３とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、ＳＡＭおよびＭＥＫＫ２を含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＳＭＹＤ３は０．４ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは８ｎＭであり、ＭＥＫＫ２は１２ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ＭＥＫＫ２へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する１００ｕＭの最終濃度まで放射性標識されていないＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。放射性標識されたＭＥＫＫ２を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて検出した。０．５Ｍのクエン酸中のＳＰＡビーズの１０ｕＬの１０ｍｇ／ｍＬの溶液を加え、プレートを１分間にわたって６００ｒｐｍで遠心分離して、放射性標識されたＭＥＫＫ２をＳＰＡビーズ上に沈殿させた。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として、あるいはカウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、３Ｈ標識ＭＥＫＫ２の量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
【０４７９】
阻害％計算
【数１】
2017528464.tif 000353
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
【０４８０】
４パラメータＩＣ５０フィット
【数２】
2017528464.tif 000354
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
【０４８１】
本開示のそれぞれの化合物についてのＳＭＹＤ３生化学的アッセイデータが、表１Ａ、２Ａ、および３Ａ中の、「ＳＭＹＤ３生化学的ＩＣ５０（μＭ）」という表題の列に示される。
【０４８２】
実施例３１
ＳＭＹＤ３細胞アッセイ
トリメチル−ＭＥＫＫ２−Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイ
２９３Ｔ／１７接着細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、Ｏｐｔｉｍｅｍ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、０．０５％のトリプシンおよび１×Ｄ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。ＰＢＳ−１０Ｘを、Ａｍｂｉｏｎ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）から購入した。Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ（１０ｘ））を、ＫＰＬ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。Ｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳに承認されたＦＢＳ  ＵＳ  Ｓｏｕｒｃｅを、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線スキャナを、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。トリ−メチル−リジン［Ａ２６０］−ＭＥＫＫ２抗体、ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３プラスミドは、Ｅｐｉｚｙｍｅで作製された。抗ｆｌａｇモノクローナルマウス抗体を、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。メタノールを、ＶＷＲ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１０％のＴｗｅｅｎ  ２０を、ＫＰＬ，Ｉｎｃ．（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。Ｆｕｇｅｎｅを、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５を、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡ）から購入した。ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ｃｏｍｂｉを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）から購入した。
【０４８３】
２９３Ｔ／１７接着細胞を、増殖培地（１０％のｖ／ｖのＴｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳが補充されたＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地において維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。
【０４８４】
トリメチル−リジン−ＭＥＫＫ２およびＭＥＫＫ２の検出のための細胞処理、Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）
２９３Ｔ／１７細胞を、Ｔ１５０フラスコ当たり３０ｍＬの培地中のｃｍ２当たり３３，３３３個の細胞の濃度のアッセイ培地中で播種し、５％のＣＯ２下で、３７℃でインキュベートした。滅菌したＥｐｐｅｎｄｏｒｆ中で１３５０μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭを、Ｆｕｇｅｎｅ（８１μＬ）とまず混合することによって、プラスミドを、細胞への送達のために調製し、室温（ＲＴ）で５分間インキュベートした。Ｃ−３ＸＦｌａｇを含むＭＥＫＫ２−ｆｌａｇ（１３．６ｕｇ／Ｔ１５０）ＭＥＫＫ２  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４、およびＣ−３ＸＦｌａｇプラスミドを含まないＳＭＹＤ３（０．１５１ｕｇ／Ｔ１５０）ＳＭＹＤ３  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４を、１．７ｍＬの滅菌した微量遠心管に等分した。ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３の遺伝子ＩＤは、それぞれＮＭ＿００６６０９．３およびＱ９Ｈ７Ｂ４である。次に、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ／Ｆｕｇｅｎｅ混合物の全体積を、ＤＮＡプラスミドを含有する微量遠心管に加え、混合し、次に、室温で１５分間インキュベートした。２９３Ｔ／１７細胞上の培地を新しくし、ＤＮＡ／Ｆｕｇｅｎｅ複合体を各フラスコに無菌で加え、穏やかに揺すり、３７Ｃで５時間インキュベートした。次に、培地を除去し、細胞を、フラスコ中で、ＰＢＳで１回洗浄した。トリプシン０．０５％（３ｍＬ）を加え、細胞を３分間インキュベートした。室温のＭＥＭ＋１０％のＴｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳを加え、細胞を穏やかに混合し、Ｖｉ−細胞を用いてカウントした。細胞を、ＤＭＳＯで希釈された試験薬剤を含有する３８４ウェル黒色／透明ポリ−Ｄ−リジン被覆プレートに、５０μＬのＭＥＭ／１０％のＴｅｔ  ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中で、１００，０００個の細胞／ｍＬで播種した。試験化合物の最終的な最高濃度は４０μＭであった。ＤＭＳＯの総濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）を超えなかった。プレートを、低空気流領域（ｌｏｗ−ａｉｒｆｌｏｗ  ａｒｅａ）で、室温で３０分間インキュベートした後、２４時間にわたって、５％のＣＯ２下で、３７℃でインキュベートした。１０分間にわたる氷冷（−２０℃）メタノール（９０μＬ／ウェル）による固化および透過化の前に、アッセイプレートの全てのウェルから培地を吸引した。プレートを、ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳで３回すすいだ。ＰＢＳを、最後の吸引によって除去し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（５０μＬ／ウェル）を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。一次抗体溶液を調製し（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中の、１：６００の希釈率の抗トリメチル−ＭＥＫＫ２および１：１０，０００の希釈率のマウス抗ｆｌａｇ抗体）、ウェル当たり２０μＬを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて分配した。次に、アッセイプレートを箔で密封し、４℃で一晩インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１Ｘ）で５回洗浄し、ペーパータオルで拭き取って、過剰な試薬を除去した。検出抗体溶液（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中で１：４００に希釈されたＩＲＤｙｅ  ８００  ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ、および希釈剤（Ｏｄｙｓ��ｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中で１：５００のＩＲＤｙｅ  ６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧを加え（２０μＬ／ウェル）、室温で１時間にわたって暗所でインキュベートした。次に、プレートを、ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳ−Ｔ（１Ｘ）で４回洗浄した。水による最後のすすぎを行った（１１５μＬ／ウェルで、ＥＬｘ４０５上で３回洗浄）。次に、プレートを、２００×ｇで、ペーパータオル上で逆さにして遠心分離して、過剰な試薬を除去した。プレートを、１時間にわたって暗所で乾燥させた。８４μｍの解像度、中程度の品質（ｍｅｄｉｕｍ  ｑｕａｌｉｔｙ）、フォーカスオフセット（ｆｏｃｕｓ  ｏｆｆｓｅｔ）４．０、ＭＥＫＫ２−ｆｌａｇシグナルを測定するための７００チャネル強度＝３．５、各ウェルのトリメチル−ＭＥＫＫ２シグナルを測定するための８００チャネル強度＝５で、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒを用いて、７００および８００の波長の積分強度を測定した。
【０４８５】
計算：
まず、各ウェルの比率を、下式によって求めた：
【数３】
2017528464.tif 000355
【０４８６】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェルならびに最大阻害の１４の対照ウェル（バックグラウンド）を含んでいた。各対照タイプの比率値の平均を計算し、それを用いて、プレート中の各試験ウェルについての阻害パーセントを求めた。対照化合物を、４０μＭから開始して全部で９つの試験濃度に対してＤＭＳＯ中で２倍に連続希釈した。阻害パーセントを（以下で）計算した。
【数４】
2017528464.tif 000356
【０４８７】
非線形回帰曲線を生成して、化合物の濃度につき３組のウェルを用いてＩＣ５０および用量反応関係を計算した。
【０４８８】
本開示のそれぞれの化合物についてのＳＭＹＤ３細胞アッセイデータが、表１Ａ、２Ａ、および３Ａ中の、「ＳＭＹＤ３細胞ＩＣ５０（μＭ）」という表題の列に示される。
【０４８９】
実施例３２
ＳＭＹＤ２アッセイ
一般的な材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅｓを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０４９０】
基質
ペプチドは、２１ｓｔＣｅｎｔｕｒｙＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによってＮ末端リンカー−親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成された。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により９５％超の純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、ＡＲＴＫＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡＴＫＡＡＲＫＳＡ（Ｋ−Ｂｉｏｔ）−アミド（配列番号３）であった。
【０４９１】
生化学的酵素活性アッセイのための組み換えＳＭＹＤ２酵素の生成
完全長ＳＭＹＤ２（ＮＰ＿０６４５８２．２）を、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位が前にある、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグおよびＦＬＡＧタグを有するｐＦａｓｔｂａｃ−Ｈｔｂ−ｌｉｃベクターにクローニングした。タンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞中で発現させた。細胞を、溶解緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、および５ｍＭのβ−ＭＥ）中で再懸濁させ、超音波処理によって溶解させた。タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）によって精製した後、Ｈｉｓ６タグを除去するためのＴＥＶ切断、減法的Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）、およびＳ２００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを行った。精製されたタンパク質を、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、および１ｍＭのＴＣＥＰ中で貯蔵した。
【０４９２】
ペプチド基質に対するＳＭＹＤ２酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のウシ皮膚ゼラチン、および０．００２％のＴｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＳＭＹＤ２の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＳＭＹＤ２酵素を含有する反応混液（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＳＭＹＤ２とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、３Ｈ−ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＳＭＹＤ２は１．５ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは１０ｎＭであり、ペプチドは６０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１０００ｕＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する６００ｕＭの最終濃度まで非放射標識ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいはカウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
【０４９３】
阻害％計算
【数５】
2017528464.tif 000357
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
【０４９４】
４パラメータＩＣ５０フィット
【数６】
2017528464.tif 000358
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｉは、化合物濃度である。
【０４９５】
これまで本発明を十分に記載してきたが、本発明が、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えずに、条件、配合、および他のパラメータの広い同等の範囲内で実施され得ることが当業者によって理解されよう。
【０４９６】
本発明の他の実施形態は、本明細書の検討および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかであろう。本明細書および実施例はあくまでも例示であるものとみなされることが意図され、本発明の真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲によって示される。
【０４９７】
本明細書に引用される全ての特許および刊行物は、全体が参照により本明細書に完全に援用される。
【国際調査報告】
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