(57)【要約】  本発明は、CDK8/19の阻害剤として、そしてCDK8/19-関連障害の治療に有用である、ナフチリジン及びイソキノリン化合物及びその医薬上許容される組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2017522324.tif 000395
（式中、
Aは水素、C1-6 脂肪族、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員ヘテロ環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合によりR1 及び/又はR2により置換されており、又は、Aはハロゲンであり、
X はCR又はNであり、
Yは水素、OR、SR、SO2R、SOR、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、C(NR)N(R)2、SO2N(R)2、NRC(O)R、NRC(O)N(R)2、NRSO2R、N(R)2; -CN、ハロゲン、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員ヘテロ環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されており、
各R3 は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
R1 はN、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、それは場合により1〜5個のRAにより置換されており、
R2 は水素、C1-6 脂肪族、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員ヘテロ環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されており、又は、R2 はハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、又は、
R1 及びR2は、その各々が結合している原子と一緒に、N、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている、5〜6員ヘテロ環式又はヘテロアリール環を形成し、該環はピロール、ジヒドロ-ピロール又はチアゾールでなく、
各RA は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
各Rは、独立して、水素、C1-6 脂肪族、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和単環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員ヘテロ環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されており、又は、
同一の原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒に、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員ヘテロ環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されており、そして
n は0、1、2、3又は4である）
の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Aは水素、ハロゲン、又は、場合によりR1 及び/又はR2により置換されているC5-10 アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Aは
【化２】
2017522324.tif 000396
である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1 は
【化３】
2017522324.tif 000397
である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1 及びR2は、その各々が結合している原子と一緒に、N、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている、5〜6員ヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成し、該環はS、SO及びSO2から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を有し、又は、該環はN及びNRから選ばれる少なくとも1個又は2個のヘテロ原子を有する、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
A、R1 及びR2は、その各々が結合している原子と一緒に、
【化４】
2017522324.tif 000398
である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
XはCHである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
XはNである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Yは水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
各Yは
【化５】
2017522324.tif 000399
【化６】
2017522324.tif 000400
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
各R3 は独立して、-CH3、-NH2、-OH又は-Clである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩ
【化７】
2017522324.tif 000401
又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｖ
【化８】
2017522324.tif 000402
又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＶ
【化９】
2017522324.tif 000403
又はその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
表１から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物、及び、医薬上許容されるアジュバント、担体又はビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
CDX8/19-媒介性疾患又は障害の治療を要する対象において該疾患又は障害を治療するための方法であって、前記対象に請求項１記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
前記疾患又は障害はアルツハイマー病、他の認知症、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、腎臓疾患又はウイルス性疾患である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患又は障害は腫瘍又は癌である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
式Ａ：
【化１０】
2017522324.tif 000404
（上式中、X、R3及びnは請求項１に規定されるとおりである）の化合物を式H-Yの化合物と反応させて、式Ｂ：
【化１１】
2017522324.tif 000405
（上式中、Yは請求項１に規定されるとおりである）の化合物を生成させること、
その後、式Ｂの化合物を、式
【化１２】
2017522324.tif 000406
（上式中、A及びRは請求項１に規定されるとおりである）
の化合物と反応させ、式Ｉの化合物を生成させること、
の工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２０１４年７月１７日に出願された米国仮出願第６２/０２５，７４９号及び２０１５年６月１８日に出願された同第６２/１８１，２６４号の利益を主張し、その内容の全体を参照により取り込む。
【０００２】
発明の技術分野
本発明はCDK8/19の阻害剤として有用であるナフチジン及びイソキノリン化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬上許容される組成物及び様々な疾患の治療における前記組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
CDK8は、親密に関連したアイソフォームであるCDK19とともに、癌化転写調節キナーゼである。CDK ファミリーのよりよく知られた構成員（例えば、CDK1, CDK2及びCDK4/6)と対照的に、CDK8は細胞周期進行において直接的な役割を果たさない。胚幹性細胞におけるCDK8ノックアウトは多能性幹細胞フェノタイプにおける本質的な役割のために胚発生を防止するが、CDK8欠乏は正常細胞の成長を阻害しない。
【０００４】
癌におけるCDK8の役割は発癌現象に関与する幾つかの転写プログラムの調節剤としてのユニークな機能による。CDK8はメラノーマ及び結腸癌における発癌遺伝子として特定されており、CDK8遺伝子は当該癌で約５０％増幅される。CDK8のより高い発現は結腸癌、乳癌及び卵巣癌の予後が悪いことと関連性がある。CDK8の既知の癌関連活性としては、Wnt/β-カテニン経路の正の調節、成長因子誘発転写及びTGFβ シグナル伝達が挙げられる。CDK8は胚幹細胞の多能性フェノタイプを維持し、そして癌幹細胞フェノタイプと関連があることも示された。DNA損傷性化学療法用薬剤は、内皮細胞及び他の癌関連間質性要素における、転写因子NFkBのアクティベータであるTNFαを誘発する。間質由来TNFαは腫瘍細胞に対して作用し、ここで、関連腫瘍促進性サイトカインCXCL1及びCXCL2のNFkB-媒介産生を誘発する。CXCL1/2は 骨髄細胞表面上でCXCR2受容体に結合することにより骨髄細胞を主要に引き寄せる。その後、骨髄細胞は慢性炎症及び癌と関連がある小さいカルシウム結合タンパク質5100A8及びA9を分泌する。5100A8/9は腫瘍細胞上で作用し、その転移及び化学療法の生存の両方を促進する。
【０００５】
CDK8はメディエータ複合体の一部として転写において保存機能を有するサイクリン依存性キナーゼである。Taatjes, D. J., Trends Biochem Sci 35, 315-322 (2010); Conaway, R. C.及びConaway, J. W., Curr Opin Genet Dev 21, 225-230 (2011)。より最近には、CDK8は結腸癌(Firestein R. ら, Nature 455:547-51 (2008); Morris E. J. ら, Nature 455:552-6 (2008); Starr T. K. ら, Science 323:1747-50 (2009))及びメラノーマ(Kapoor A. ら, Nature 468:1105-9 (2010))の両方における発癌遺伝子として報告されている。CDK8はヒト結腸腫瘍の部分集合において上方制御されそして増幅されている。CDK8は不死化細胞を変換し、そしてインビトロにおける結腸癌増殖に要求される(Firestein, R. ら, Nature 455, 547-551 (2008))。CDK8はまた、メラノーマの増殖に過剰発現され、必須であることが発見された(Kapoor, A. ら, Nature 468, 1105-1109 (2010))。CDK8はまた、ES多能性及び癌の両方の重要なレギュレータである幾つかのシグナル伝達経路を調節することが示されている。CDK8はβ-カテニン標的遺伝子の発現を促進すること(Firestein, R. ら, Nature 455, 547-551 (2008))又はβ-カテニン転写活性の強力な阻害剤であるE2F1を阻害すること(Morris, E. J. ら, Nature 455, 552-556 (2008))によりWnt経路を活性化する。CDK8はNotch細胞内ドメインをリン酸化し、Notchエンハンサー複合体を標的遺伝子で活性化することにより、Notch標的遺伝子発現を促進する(Fryer C. J. ら, Mol Cell 16:509-20 (2004))。最後に、SMADタンパク質のCDK8リン酸化はTGF-β/BMP標的遺伝子を活性化させ、次いで、SMADタンパク質を分解し、標的遺伝子発現を制限する(Alarcon, C. ら, Cell 139, 757-769 (2009))。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要約
今回、本発明の化合物及びその医薬上許容される組成物はCDK8/19の阻害剤として有効であることを発見した。このような化合物は一般式I:
【化１】
2017522324.tif 000002
（上式中、A、X、Y、R3及びnの各々は本明細書中の実施形態において規定されそして記載されるとおりである）を有し、又は、その医薬上許容される塩である。
【０００７】
本発明の化合物及びその医薬上許容される組成物はCDK8/19活性に関係する様々な疾患、障害又は病態を治療するのに有用である。このような疾患、障害又は病態としては本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
特定の実施形態の詳細な説明
1.本発明の化合物の一般記載
特定の実施形態において、本発明はCDK8/19の阻害剤を提供する。幾つかの実施形態において、このような化合物は本明細書中に記載の式（式中、各変数は本明細書中に規定されそして記載されるとおりである）の化合物又はその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０００９】
２．化合物及び定義
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
【００１０】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書中に使用されるときに、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非枝分かれ）もしくは枝分かれの置換もしくは非置換の炭化水素鎖、又は、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族でなく（又は、「炭素環 (carbocycle)」又は「脂環式 (cycloaliphatic)」もしくは「シクロアルキル (cycloalkyl)」とも本明細書中で呼ばれる）、分子の残部への１つの結合点を有するものを指す。別段の指示がない限り、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」)は完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式C3-C7炭化水素であるが、芳香族でなく、分子の残部に１つの結合点を有するものを指す。例示の脂肪族基は直鎖もしくは枝分かれの置換もしくは非置換C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル基、及びそれらの複合体、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(シクロアルキル)アルケニルである。
【００１１】
用語「低級アルキル」はC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルである。
【００１２】
用語「低級ハロアルキル」は1個以上のハロゲン原子により置換されているC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。
【００１３】
用語「ヘテロ原子」は1つ以上の酸素、硫黄、窒素又はリン（任意の酸化形態の窒素、硫黄又はリン、任意の塩基性窒素の第四級化形態、又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又はNR+（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む）を意味する。
【００１４】
用語「不飽和」は、本明細書中に使用されるときに、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００１５】
本明細書中に使用されるときに、用語「二価C1-8(又はC1-6)飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは枝分かれ炭化水素鎖」は、本明細書中に規定されるとおりの直鎖もしくは枝分かれである二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。
【００１６】
用語「アルキレン」は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち、-(CH2)n-（式中、nは正の整数であり、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である）を指す。置換アルキレン鎖は1つ以上のメチレン水素原子が置換基により置換されているポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
【００１７】
用語「アルケニレン」は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は1つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも1個の二重結合を含むポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。用語「アルキニレン」は二価アルキニル基を指す。置換アルキニレン鎖は1つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも1個の三重結合を含む基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
【００１８】
用語「ハロゲン」はF、Cl、Br又はIを意味する。
【００１９】
単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系であって、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系中の各環は３〜7個の環員を含むものを指す。用語「アリール」は「アリール環」と相互互換的に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系を指す。例示のアリール基はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（anthracyl）などであり、それは場合により、1個以上の置換基を含んでよい。本明細書中に使用されるときに、芳香環が1つ以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００２０】
単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ (heteroar-)」は5〜10個の環原子、好ましくは5、6又は9個の環原子を有し、そして環アレイで共有されている6、10又は14個のπ電子を有し、そして炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素又は硫黄を指し、そして酸化形態の窒素又は硫黄を含み、そして任意の塩基性窒素の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は、本明細書中に使用されるときに、ヘテロ芳香環が1つ以上のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環に縮合されている基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3（4H）-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により、単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用され、その用語のいずれも、場合により置換されていてよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキル基であって、該アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、場合により置換されていてよいものを指す。
【００２１】
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環基」及び「複素環式環 (heterocyclic ring)」は相互互換的に使用され、安定な5〜7員単環式又は7〜10員二環式複素環式部分を指し、それは飽和又は部分不飽和であり、そして炭素原子に加えて、1つ以上、好ましくは1〜4個の、上記に規定されるとおりのヘテロ原子を有する。複素環の環原子を参照して使用されるときに、用語「窒素」は置換窒素を包含する。例としては、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又は+NR（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）である。
【００２２】
複素環式環は安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合されてよく、そして任意の環原子は場合により置換されていてよい。このような飽和もしくは部分不飽和複素環式基の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式残基」は本明細書中で相互互換的に使用され、そして、ヘテロシクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合されている基も包含し、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで、結合基又は結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は場合により単環式又は二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで該アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して、場合により置換されていてよい。
【００２３】
本明細書中に使用されるときに、用語「部分不飽和」は少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書中に規定されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を包含することが意図されない。
【００２４】
本明細書中に使用されるときに、本発明の特定の化合物は「場合により置換されている」部分を含む。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあっても又はなくても、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される1つ以上の水素に適用する（例えば、
【化２】
2017522324.tif 000003
は少なくとも
【化３】
2017522324.tif 000004
を指し、そして
【化４】
2017522324.tif 000005
は少なくとも
【化５】
2017522324.tif 000006
を指す。特段の指示がない限り、「場合により置換されている」基は基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、そして任意の所与の構造において1を超える位置が指定される基から選ばれる１つを超える置換基で置換されているときに、置換基はすべての位置で同一であるか又は異なる。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定かつ化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中に使用されるときに、その製造、検知、及び、特定の実施形態では、その回収、精製及び本明細書中に開示の１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
【００２５】
「場合により置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2)0-4R°; -(CH2) 0-4OR°; -O(CH2) 0-4R°, -O-(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4CH(OR°)2; -(CH2) 0-4SR°; R°により場合により置換されている-(CH2) 0-4Ph; R°により場合により置換されている-(CH2) 0-4 O(CH2) 0-1Ph; R°により場合により置換されている-CH=CHPh; R°により場合により置換されている-(CH2) 0-4O(CH2) 0-1-ピリジル; -NO2; -CN; -N3; -(CH2) 0-4N(R°)2; -(CH2) 0-4N(Ro)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(0)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(0)R°; -C(S)R°; -(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(O)SR°; -(CH2) 0-4C(O)OSiR°3; -(CH2) 0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2) 0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2) 0-4SC(O)R°; -(CH2) 0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2) 0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2) 0-4SSR°; -(CH2) 0-4S(O)2R°; -(CH2) 0-4S(O)2OR°; -(CH2) 0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2) 0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)O-N(R°)2; 又は-(C 1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)O-N(R°)2であり、ここで、各R°は下記に規定されるとおりに場合により置換されており、そして独立して、水素、C 1-6脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph、-NH(CH2) 0-1Ph、-CH2-(5〜6員ヘテロアリール環)、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にもかかわらず、２つの独立したR°が介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12-員飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成し、それは下記のとおりに場合により置換されている。
【００２６】
R° (又は、介入原子とともに独立した2つのR°を取ることにより形成される環) 上の適切な一価置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2) 0-2R●, -(ハロR●), -(CH2) 0-2OH, -(CH2) 0-2OR●, -(CH2) 0-2CH(OR●)2; -O(ハロR●), -CN, -N3, -(CH2) 0-2C(O)R●, -(CH2) 0-2C(O)OH, -(CH2) 0-2C(O)OR●, -(CH2) 0-2SR●, -(CH2) 0-2SH, -(CH2) 0-2NH2, -(CH2) 0-2NHR●, -(CH2) 0-2NR●2, -NO2, -SiR●3, -OSiR●3, -C(0)SR●, -(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)OR●又は-SSR●であり、ここで、各R● は非置換であるか、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる。R°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては＝O及び=Sが挙げられる。
【００２７】
「場合により置換されている」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のものが挙げられる: =O 、=S、=NNR*2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R*2))2-3O-又は-S(C(R*2))2-3S-が挙げられ、ここで、R*は各々独立して、水素、下記に規定されるとおりに置換されたC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。「場合により置換されている」基の隣接した置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては-O(CR*2)2-3O-（R*は各々独立して水素、下記のとおりに場合により置換されているC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる）が挙げられる。
【００２８】
R*の脂肪族基上の適切な置換基としてはハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００２９】
「場合により置換されている」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては-R†、-NR†2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR†2、-C(S)NR†2、-C(NH)NR†2又は-N(R†)S(O)2R†が挙げられ、ここで、各R†は独立して、水素、下記のとおりに場合により置換されているC1-6脂肪族、非置換-OPh、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にかかわらず、２つの独立したR†は、介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12-員飽和、部分飽和又はアリール単環式-もしくは二環式環を形成する。
【００３０】
R†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR●2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
【００３１】
特定の実施形態において、用語「場合により置換されている」、「場合により置換されているアルキル」、「場合により置換されているアルケニル」、「場合により置換されているアルキニル」、「場合により置換されている炭素環」、「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているヘテロアリール」、「場合により置換されている複素環」及び他の任意の場合により置換されていてよい基は、本明細書中に使用されるときに、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換された又は置換されていない基を指し、典型的な置換基としては、限定するわけではないが、
-F、-Cl、-Br、-I、重水素、
-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2、-CN、CF3、N3,
-NH2、保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボシクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクリル、
-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボシクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボシクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクリル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボシクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボシクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボシクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクリル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボシクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクリル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボシクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボシクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボシクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボシクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボシクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクリル-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボシクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボシクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクリル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式 (carbocyclic)、-複素環式 (heterocyclic)、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボシクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適し、合理的な利益/リスク比で釣り合っている塩を指す。医薬上許容される塩は当該分野において周知である。例えば、S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中で医薬上許容される塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書中に取り込む。本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬上許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００３３】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+（C1-4アルキル）4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬上許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
【００３４】
特段の指示がない限り、本明細書中で記載される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体及び幾何異性体（又は立体配座））形態、例えば、各不斉中心に関するR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、ならびに、Z及びE配座異性体を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲内である。特段の断りがない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
【００３５】
さらに、特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、また、1つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は13C-もしくは14C-濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。幾つかの実施形態では、基は1つ以上の重水素原子を含む。
【００３６】
さらに、式Iの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識形態は、化合物の1つ以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１つの原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Iの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clである。1つ以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Iの化合物、そのプロドラッグ又はその医薬上許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Iの同位体標識化合物は、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれている式Iの同位体標識化合物は薬物及び/又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3H）及び炭素14（14C）は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（2H）の式Iへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Iの同位体標識化合物は、通常、本テキストの合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応体で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。本発明の化合物はPET画像形成剤としての使用のために18Fにより置換されていてよい。
【００３７】
重水素（2H）は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Iの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換後に共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の破壊の速度の低下をもたらす。結合の破壊は、マルチ製品反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生するならば、製品分配比は実質的に変化されうる。説明のために、重水素が非交換性位置で炭素原子に結合しているならば、ｋM/kD=2〜7の速度差が典型的である。この速度差は酸化を受けやすい式Iの化合物にうまく適用されるならば、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
【００３８】
治療薬を発見し、そして開発するときに、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経路に関する価値ある情報を提供し、それで、このような酸化的代謝への抵抗を通して安定性が改善された式Iの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Iの化合物の薬物動態プロファイルの大幅な改善はそれによって得られ、インビボ半減期（t1/2）、最大治療効果での濃度（Cmax）、用量応答曲線下面積（AUC）及びFの増加、ならびに、クリアランス、用量及び材料コストの減少の点から定量的に表現することができる。
【００３９】
以下は上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有している式Iの化合物は、これらの水素原子の幾つか、ほとんど又はすべてが重水素原子で置換されているようにして水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善がなされる程度を良好かつ正確に決定することができる。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100％まで延長することができると判断される。
【００４０】
式Iの化合物における重水素-水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成するために用いることができる。例えば、有毒な代謝物が、酸化的炭素-水素（C-H）結合開裂を通して発生するならば、重水素化類似体は、特定の酸化が律速工程でないにしても、望ましくない代謝物の産生を大きく低減し又は排除することを合理的に想定することができる。重水素-水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Hanzlikら, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanらCarcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。
【００４１】
本明細書中に使用されるときに、用語「調節剤 (modulator)」は測定可能な親和性でもって標的に結合し及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約50 μΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約5 μΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約1〜約5μΜである。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約1μΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約500〜約1000nΜである。特定の実施形態において、特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約500nΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約100〜約500nΜである。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約100nΜ未満である。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約10〜約100nΜである。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約10nΜ未満である。
【００４２】
用語「測定可能な親和性 (measurable affinity)」及び「測定可能に阻害する (measurably inhibit)」は、本明細書中に記載されるときに、本発明の化合物又はその組成物及びCDK8/19を含むサンプルと、前記化合物又はその組成物の非存在下にCDK8/19を含む同等のサンプルとの間のCDK8/19活性の測定可能な変化を意味する。
【００４３】
本発明により想定される置換基及び変項の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書中に使用されるときに、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的（例えば、対象への治療又は予防的投与）に有用であるために十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。
【００４４】
本明細書中の変項の定義における化学基のリスティングの引用は任意の単一基又はリスティングされた基の組み合わせとしての変項の定義を含む。本明細書中の変項の実施形態の引用は任意の単一の実施形態としての実施形態又は任意の他の実施形態又はその部分の組み合わせでの実施形態を含む。
【００４５】
３．例示の化合物の記載
１つの態様によると、本発明は式Iの化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
【化６】
2017522324.tif 000007
（上式中、
Aは水素、C1-6 脂肪族、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6 員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合によりR1 及び/又はR2により置換されており、又は、Aはハロゲンであり、
XはCR又はNであり、
Yは水素、OR、SR、SO2R、SOR、C(O)R、CO2R、C(O)N(R)2、SO2N(R)2、C(NR)N(R)2、NRC(O)R、NRC(O)N(R)2、NRSO2R、N(R)2; -CN、ハロゲン、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されており、
各R3 は独立して、-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
R1 はN、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、場合により1〜5個のRA により置換されており、
R2 は水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されており、又は、R2 はハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、又は、
R1 及びR2は各々が結合している原子と一緒に、場合により置換された縮合5〜6員複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、それはN、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有し、該環はピロール、ジヒドロピロール又はチアゾールではなく、
各RA は独立して-R、ハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2であり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されており、又は、
同一原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒に、C5-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環を形成し、その各々は場合により置換されており、そして
n は0、1、2、3又は4である）。
【００４６】
特定の実施形態において、Aは水素、C1-6 脂肪族又はC5-10 アリールであり、その各々は場合によりR1 及び/又はR2により置換されており、又はAはハロゲンである。
【００４７】
特定の実施形態において、Aは水素である。
【００４８】
特定の実施形態において、AはC1-6 脂肪族であり、それは場合によりR1 及び/又はR2により置換されている。
【００４９】
特定の実施形態において、Aはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖又は枝分かれペンチル、直鎖又は枝分かれヘキシル、又は、直鎖又は枝分かれヘプチルであり、その各々は場合によりR1 及び/又はR2により置換されている。特定の実施形態において、Aはメチルである。
【００５０】
特定の実施形態において、Aはハロゲンである。特定の実施形態において、AはF, Cl, Br又はIである。特定の実施形態において、AはBrである。
【００５１】
特定の実施形態において、AはC5-10 アリールであり、それは場合によりR1 及び/又はR2により置換されている。
【００５２】
特定の実施形態において、Aは
【化７】
2017522324.tif 000008
である。
【００５３】
特定の実施形態において、Aは
【化８】
2017522324.tif 000009
である。
【００５４】
特定の実施形態において、R1 はN、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、それは場合により1〜5個のRAにより置換されている。
【００５５】
特定の実施形態において、R1 はベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により1〜5個のRA により置換されている。
【００５６】
特定の実施形態において、R1 はピラゾリルである。
【００５７】
特定の実施形態において、R1 は
【化９】
2017522324.tif 000010
である。
【００５８】
特定の実施形態において、R1 は
【化１０】
2017522324.tif 000011
である。
【００５９】
特定の実施形態において、R1 は
【化１１】
2017522324.tif 000012
である。
【００６０】
特定の実施形態において、R2 は水素である。
【００６１】
特定の実施形態において、R2 はC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されている。
【００６２】
特定の実施形態において、R2 はハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2である。
【００６３】
特定の実施形態において、R2 はC1-6 脂肪族である。特定の実施形態において、R2 はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖又は枝分かれペンチル、直鎖又は枝分かれヘキシル、又は、直鎖又は枝分かれヘプチルであり、その各々は場合により置換されている。特定の実施形態において、R2 はメチルである。
【００６４】
特定の実施形態において、R2 はハロゲンである。特定の実施形態において、R2 はFである。
【００６５】
特定の実施形態において、R1 及びR2は、それらが結合している原子と一緒に、N、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている5〜6員複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、該環はS、SO及びSO2 から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有し、又は、該環はN及びNRから選ばれる少なくとも１個又は２個のヘテロ原子を有する。
【００６６】
特定の実施形態において、R1 及びR2はその各々が結合している原子と一緒に、N、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている5〜6員複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、該環はS、SO及びSO2から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する。
【００６７】
特定の実施形態において、R1 及びR2はそれらの各々が結合している原子と一緒に、N、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる2〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている5〜6員複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、該環はN及びNRから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を有する。
【００６８】
特定の実施形態において、R1 及びR2はそれらが結合している原子と一緒に、N、NR、O、S、SO又はSO2から独立して選ばれる2〜4個のヘテロ原子を有する、場合により置換されている5〜6員複素環式環又はヘテロアリール環を形成し、該環はN及びNRから選ばれる少なくとも２個のヘテロ原子を有する。
【００６９】
特定の実施形態において、Aは
【化１２】
2017522324.tif 000013
であり、そしてA、R1 及びR2はその各々が結合している原子と一緒になって、
【化１３】
2017522324.tif 000014
である。
【００７０】
特定の実施形態において、XはCRである。特定の実施形態において、XはCHである。
【００７１】
特定の実施形態において、XはNである。
【００７２】
特定の実施形態において、Yは水素である。
【００７３】
特定の実施形態において、YはOR、SR、SO2R、SOR、CO2R、C(O)N(R)2、C(NR)N(R)2、NRC(O)R、NRSO2R、N(R)2、-CN、ハロゲン、C1-6 脂肪族、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されている。
【００７４】
特定の実施形態において、Yは
【化１４】
2017522324.tif 000015
【化１５】
2017522324.tif 000016
【化１６】
2017522324.tif 000017
である。
【００７５】
特定の実施形態において、各R3 は独立して水素である。
【００７６】
特定の実施形態において、各R3 は独立してC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されており、又は、同一原子上の２つのR基はそれらが結合している原子と一緒に、C3-10 アリール、3〜8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されている。
【００７７】
特定の実施形態において、各R3 は独立してメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖又は枝分かれペンチル、直鎖又は枝分かれヘキシル、又は、直鎖又は枝分かれヘプチルであり、その各々は場合により置換されている。
【００７８】
特定の実施形態において、各R3 は独立してハロゲン、-ハロアルキル、-ヒドロキシアルキル、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R又は-N(R)2である。
【００７９】
特定の実施形態において、各R3 は独立して-CH3、-NH2、-OH又は-Clである。
【００８０】
特定の実施形態において、A、X、Y、R1、R2、R3、RA及びnの各々は、単独で又は組み合わせで、上記に規定されそして上記又は本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである。
【００８１】
特定の実施形態において、本発明は式ＩＩの化合物又は医薬上許容される塩を提供する。
【化１７】
2017522324.tif 000018
（上式中、A、Y、R1、R2、R3、RA及びnの各々は、単独で又は組み合わせで、上記に規定されそして上記又は本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである）。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明は式ＩＩＩの化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
【化１８】
2017522324.tif 000019
（上式中、Y、R1、R2、R3、RA及びnの各々は、単独で又は組み合わせで、上記に規定されそして上記又は本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである）。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明は式ＩＶの化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
【化１９】
2017522324.tif 000020
（上式中、A、Y、R1、R2、R3、RA及びnの各々は、単独で又は組み合わせで、上記に規定されそして上記又は本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである）。
【００８４】
特定の実施形態において、本発明は式Ｖの化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
【化２０】
2017522324.tif 000021
（上式中、Y、R1、R2、R3、RA及びnの各々は、単独で又は組み合わせで、上記に規定されそして上記又は本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである）。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明は式ＶＩの化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
【化２１】
2017522324.tif 000022
（上式中、X、Y、R1、R2、R3、RA及びnの各々は、単独で又は組み合わせで、上記に規定されそして上記又は本明細書中の実施形態、クラス及びサブクラスに記載されるとおりである）。
【００８６】
特定の実施形態において、本発明は表１から選ばれる化合物を提供する。
表１
【化２２】
2017522324.tif 000023
【化２３】
2017522324.tif 000024
【化２４】
2017522324.tif 000025
【化２５】
2017522324.tif 000026
【化２６】
2017522324.tif 000027
【化２７】
2017522324.tif 000028
【化２８】
2017522324.tif 000029
【化２９】
2017522324.tif 000030
【化３０】
2017522324.tif 000031
【化３１】
2017522324.tif 000032
【化３２】
2017522324.tif 000033
【化３３】
2017522324.tif 000034
【化３４】
2017522324.tif 000035
【化３５】
2017522324.tif 000036
【化３６】
2017522324.tif 000037
【化３７】
2017522324.tif 000038
【化３８】
2017522324.tif 000039
【化３９】
2017522324.tif 000040
【化４０】
2017522324.tif 000041
【化４１】
2017522324.tif 000042
【化４２】
2017522324.tif 000043
【化４３】
2017522324.tif 000044
【化４４】
2017522324.tif 000045
【化４５】
2017522324.tif 000046
【化４６】
2017522324.tif 000047
【化４７】
2017522324.tif 000048
【化４８】
2017522324.tif 000049
【化４９】
2017522324.tif 000050
【化５０】
2017522324.tif 000051
【化５１】
2017522324.tif 000052
【化５２】
2017522324.tif 000053
【化５３】
2017522324.tif 000054
【００８７】
幾つかの実施形態において、本発明は上記から選ばれる化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
【００８８】
様々な構造上の記載は結合基、残基、電荷又は対イオンなしにヘテロ原子を示していることがある。当業者はこのような記載はヘテロ原子が水素と結合していることを意味するものと理解される(例えば、
【化５４】
2017522324.tif 000055
は
【化５５】
2017522324.tif 000056
【００８９】
特定の実施形態において、本発明の化合物を下記のスキームにより合成した。スキームを用いて製造されるより特定的な例は下記の実施例に提供される。
【００９０】
４．使用、製剤及び投与
医薬上許容される組成物
別の実施形態によると、本発明は本発明の化合物又はその医薬上許容される誘導体及び医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は生物学的サンプル又は患者においてCDK8/19を測定可能に調節するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は生物学的サンプル又は患者においてCDK8/19を測定可能に調節するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物はこのような組成物を必要とする患者に対する投与のために製剤化される。
【００９１】
用語「患者」又は「対象」は本明細書中に使用されるときに、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくヒトである。
【００９２】
用語「医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクル」はそれとともに配合されている化合物の薬物動態学的活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント又はビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用される医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルとしては、限定するわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。
【００９３】
「医薬上許容される誘導体」はレシピエントへの投与時に直接的又は間接的のいずれかにより本発明の化合物又はその阻害剤的に活性である代謝物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩又は他の誘導体を意味する。
【００９４】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、経口腔、経膣又は移植リザーバーにより投与される。用語「非経口」としては、本明細書中に使用されるときに、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内により投与される。本発明の組成物の無菌注射形態としては、水性又は油性懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で公知の技術に従って製剤化される。無菌注射用製剤はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液であることもできる。使用される許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
【００９５】
この目的のために、使用される任意の無刺激性固定油としては合成モノ-又はジグリセリドが挙げられる。オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬上許容されるオイル、特にそれらのポリオキシエチル化形態でのものと同様に、オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液はまた、エマルジョン及び懸濁液を含む医薬上許容される剤形の製剤に一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含む。医薬上許容される固体、液体又は他の剤形の製造に使用される、Tweens, Spansなどの他の一般的に使用される界面活性剤及び他の乳化剤又は生体利用性増強剤は製剤の目的で使用される。
【００９６】
本発明の医薬上許容される組成物はいずれかの経口投与に許容される剤形で経口的に投与される。例示の経口剤形はカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体としてはラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に使用される。カプセル剤の形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求されるときには、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合される。所望ならば、特定の甘味剤、風味剤又は着色剤も場合により添加される。
【００９７】
あるいは、本発明の医薬上許容される組成物は経直腸投与のための坐剤の形態で投与される。これらは室温で固体であるが、腸温度で液体であり、それゆえ、腸内で薬剤を解放するように溶解する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製されうる。このような材料としては、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９８】
本発明の医薬上許容される組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚又は下部腸管の病気を含む局所適用により容易にアクセス可能な領域又は器官を含むときに、局所的に投与される。適切な局所製剤はこれらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。
【００９９】
下部腸管の局所適用は肛門坐剤（上記を参照されたい）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮性パッチも使用される。
【０１００】
局所適用では、提供される医薬上許容される組成物は1種以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切な軟膏で製剤化される。本化合物の局所投与のための例示の担体は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬上許容される組成物は、1種以上の医薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む適切なローション又はクリームで製剤化することができる。適切な担体としては、限定するわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられる。
【０１０１】
本発明の医薬上許容される組成物は経鼻エアロゾル又は吸入により場合により投与される。このような組成物は製薬業界において周知の技術により調製され、そしてベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生体利用性を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン及び/又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。
【０１０２】
最も好ましくは、本発明の医薬上許容される組成物は経口投与のために製剤化される。このような製剤は食物とともに又は食物を伴わずに投与されうる。幾つかの実施形態において、本発明の医薬上許容される組成物は食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の医薬上許容される組成物は食物とともに投与される。
【０１０３】
単一投与形態で組成物を製造するために担体材料と場合により混合される本発明の化合物の量は処置されるホスト、投与の特定の形態により決まるであろう。好ましくは、提供される組成物は0.01〜100 mg/kg 体重/日の化合物の用量がこれらの組成物を受け入れる患者に投与されうるように製剤化されるべきである。
【０１０４】
また、任意の特定の患者に対する特定の用量及び処置計画は用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせならびに処置する医師の判断及び処置される特定の疾患の重症度を含む、種々の要因によって決まることが理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物によって決まる。
【０１０５】
化合物及び医薬上許容される組成物の使用
特定の実施形態において、本発明は患者又は生物学的サンプルにおいてCDK8/19を拮抗するための方法であって、本発明に係る化合物を前記患者に投与し又は前記生物学的サンプルと接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１０６】
特定の実施形態において、本発明はCDK8/19を拮抗するための、本発明の化合物及び/又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。化合物はこのようなCDK8/19に対する高い親和性を特徴とし、そのことはCDK8/19の信頼できる結合及び好ましくは拮抗化を確保する。特定の実施形態において、物質は単一のCDK8/19標的の排他的かつ指向的な認識を保証するために、単一特異性である。本発明の関係において、用語「認識」は、限定するわけではないが、特定の化合物と標的との間の任意のタイプの相互作用に関し、特に、共有結合又は非共有結合又は会合、例えば、共有結合、疎水性/親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド受容体相互作用などに関する。このような会合はまた、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチド配列などの他の分子の存在をも包含することができる。本受容体／リガンド相互作用は高い親和性、高い選択性及び他の標的分子との相互反応性が最小限又はさらには無いことにより、処置される対象への不健康で有害な損傷を排除することを特徴とする。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明はCDK8/19受容体が拮抗されるような条件下に本発明に係る式（I）の少なくとも1種の化合物及び/又はその生理学的に許容される塩によりCDK8/19を拮抗するための方法に関する。特定の実施形態において、系 (system)は細胞系である。他の実施形態において、系は生体細胞なしでのタンパク質合成に基づくインビトロ翻訳である。細胞系は対象が細胞を含むかぎり、任意の対象であると定義される。それゆえ、細胞系は単一細胞、細胞培養物、組織、器官及び動物からなる群より選ばれることができる。特定の実施形態において、CDK8/19を拮抗する方法はインビトロで行われる。式（I）の化合物に関する、その任意の実施形態を含む本明細書の先行の教示はCDK8/19を拮抗するための方法において使用されるときに、式（I）に係る化合物及びその塩に対して制約なく有効で適用可能である。式（I）の化合物に関する、その任意の実施形態を含む本明細書の先行の教示はCDK8/19を拮抗するための方法において使用されるときに、式（I）に係る化合物及びその塩に対して制約なく有効で適用可能である。
【０１０８】
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は有利な生物学的活性を示し、それは培養物ベースアッセイ、例えば本明細書又は従来技術(例えば、WO 2002/09706を参照されたい。それを参照により本明細書中に取り込む)に記載のアッセイにおいて容易に実証される。このようなアッセイにおいて、本発明係る化合物は好ましくは拮抗効果を示しそして引き起こす。
【０１０９】
特定の実施形態において、本発明はCDK8/19受容体の異常な活性を原因として関係する疾患、障害又は病態を対象において予防、治療又は緩和するための方法を提供し、 該方法は本明細書中のいずれかの式の化合物又はその医薬上許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明は、種々の年齢関連疾患の化学予防及び治療における様々な臨床的用途を有することができるCDKI経路を阻害する化合物及び方法を提供する。本発明に係るCDKI経路阻害剤は正常細胞において細胞毒性をほとんど又は全く示さない。これらの分子はCDKIの細胞周期阻害機能を妨害しない。これらの分子はまた、CDKI- 分裂停止細胞により抗アポトーシス因子の分泌を阻害する。これらの分子は以前に記載されたものよりも溶解度及び/又は効力が大きく、CDK8及びCDK19を選択的に阻害する。
【０１１１】
他の実施形態において、本発明は本発明の化合物を使用した癌の治療に関する。特定の実施形態において、本発明は、癌の発生の予防（化学予防）、及び、手術、化学療法又は放射線療法による腫瘍減量後にこれらの薬剤を投与することによる、癌の再発又は転移の防止に関する。
【０１１２】
他の実施形態において、障害はアルツハイマー病、他の認知症、アミロイドーシス、アテローム性動脈硬化症、腎臓疾患又はウイルス性疾患である。 特定の実施形態において、ウイルス疾患はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染である。
【０１１３】
特定の実施形態において、疾患又は障害は血管新生疾患又は障害、増殖性疾患又は障害及び/又は血管新生疾患もしくは障害である。幾つかの実施形態において、疾患又は障害は腫瘍及び/又は癌である。癌及び癌細胞の例としては、限定するわけではないが、カルチノーマ、リンパ腫、芽細胞腫（髄芽腫及び網膜芽腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ及び島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（音響神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、限定するわけではないが、扁平上皮癌(squamous cell cancer)（例えば、扁平上皮癌(epithelial squamous cell cancer)）、小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺腺癌及び肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌又は腹部癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌腫、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝臓癌（hepatic carcinoma）、肛門癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、胆道の腫瘍、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【０１１４】
特定の実施形態において、癌は脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科系癌、甲状腺癌、メラノーマ、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫又は任意の他のタイプの固形腫瘍又は液体腫瘍である。幾つかの実施形態において、癌は転移癌である。幾つかの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。幾つかの実施形態において、癌は結腸癌である。
【０１１５】
特定の実施形態において、本発明は癌を発症するリスクがある患者にCDK8/19を特異的に阻害する小分子化合物を投与することを含む、癌の発症のリスクがある患者を化学予防する方法を提供する。癌を発症するリスクがある患者としては、癌を発症する傾向があることを示唆する家族遺伝子プロファイルを有する個体が挙げられる。また、発癌性化学物質又はウイルス又は放射線などの発癌性物質に暴露された個体も挙げられる。
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明は腫瘍の減量処置を経験した癌患者において、癌の転移又は再発を防止するための方法を提供し、該方法は腫瘍の減量の後に、CDK8/19を特異的に阻害する小分子化合物を患者に投与することを含む。
【０１１７】
減量としては、原発性腫瘍を治療するために使用される任意の手順、例えば、手術、化学療法及び放射線療法が挙げられる。減量にもかかわらず、原発性腫瘍の転移又は不完全な除去、それにより癌の再発を起こさせるリスクが常に存在する。CDK8/19を特異的に阻害する小分子化合物の投与は、それゆえ、いかなるタイプの癌の減量にも有用な補助療法である。
【０１１８】
様々な実施形態において、本発明の化合物は単独で又は他の処置との組み合わせで投与されうる。医薬組成物中に1種を超える化合物を使用すること、すなわち、式（I）の化合物を、式（I）の別の化合物又は異なる構造骨格の化合物のいずれかである、活性剤としての少なくとも別の薬剤と組み合わせることにより相乗効果を得ることができる。活性成分は同時に又は順次に使用されうる。
【０１１９】
少なくとも1種の化学物質が抗炎症剤と組み合わせて投与される治療法はここに含まれる。抗炎症剤としては、限定するわけではないが、NSAID、非特異的かつCOX-2特異性シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（TNF）アンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキサートが挙げられる。
【０１２０】
NSAIDの例としては、限定するわけではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム及びミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。NSAIDの例としてはまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び/又はエトリコキシブなどのCOX-2特異性阻害剤が挙げられる。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートとしては、限定するわけではないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、及びコリン及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
【０１２２】
抗炎症剤はコルチコステロイドであることもできる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであることができる。
【０１２３】
追加の実施形態において、抗炎症剤は金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。
【０１２４】
本発明はまた、抗炎症剤がメトトレキサートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、又は、レフルノミドなどのジヒドロオロト酸デオキシダーゼ阻害剤などの、代謝阻害剤である実施形態を包含する。
【０１２５】
本発明の他の実施形態は少なくとも1種の抗炎症性化合物が抗モノクローナル抗体（例えばエクリズマブ又はペキセリズマブなど）、エンタネルセプト（entanercept）などの抗TNFアンタゴニスト、抗TNFαモノクローナル抗体であるインフリキシマブなどである組み合わせに関する。
【０１２６】
本発明のなおも他の実施形態は少なくとも1種の活性剤がメトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選ばれる、免疫抑制性化合物などの免疫抑制剤である組み合わせに関する。
【０１２７】
本発明の化合物は他の化学療法薬剤、特に、アポトーシスを誘導する薬剤との組み合わせで有用である。本発明の化合物との組み合わせで使用されうる他の化学療法薬剤の例としてはトポイソメラーゼI阻害剤（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼII阻害剤（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びBCNU）、チューブリン誘導剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）及び生物剤（例えば、抗体、例えば、抗CD20 抗体、IDEC 8、免疫毒素及びサイトカイン）が挙げられる。
【０１２８】
式Iの開示の化合物は抗癌剤を含む他の既知の治療剤との組み合わせで投与されうる。本明細書中に使用されるときに、用語「抗癌剤」は癌を治療する目的で癌を患っている患者に投与される任意の薬剤に関する。
【０１２９】
上記に規定の抗癌治療は単一療法として適用されても、又は、式Iの本明細書中に開示の化合物に加えて、従来の外科又は放射線治療又は医薬治療を関与させてもよい。このような医薬治療、例えば、化学療法や標的療法は、1種以上であるが、好ましくは1種の下記の抗癌剤を含むことができる:
アルキル化剤：例えば、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシレート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジクオン、フォテムスチン、グルフォスファミド、パルフォスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、TH-3024, VAL-0834;
白金化合物：例えば、カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン（eptaplatin）、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン；
DNA変性剤：例えば、アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン；アムサクリン、ブロスタリシン（brostallicin）、ピクサントロン、ラロムスチン（laromustine）1,3;
トポイソメラーゼ阻害剤：例えば、エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン（razoxane）、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド、ベロテカン(belotecan)、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、ボレロキシン（voreloxin）;
微小管調節剤：例えば、カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン; フォスブレタブリン（fosbretabulin）、テセタキセル（tesetaxel）;
抗代謝剤：例えば、アスパラギナーゼ（asparaginase）3、アザシチジン、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート（pralatrexate）、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール；ドキシフルリジン、エラシタラビン（elacytarabine）、ラルチトレキセド、サパシタビン（sapacitabine）、テガフル（tegafur）2,3, トリメトレキサート（trimetrexate）;
抗癌性抗生物質：例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミゾール、ミルテフォシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウヌロビシン（daunurobicin）、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
ホルモン/アンタゴニスト：例えば、アバレリクス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール（epitiostanol）、オルテロネル（orteronel）、エンザルタミド（enzalutamide）1,3;
アロマターゼ阻害剤：例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;フォルメスタン;
小分子キナーゼ阻害剤：例えば、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリセルチブ（alisertib）、ダブラフェニブ（dabrafenib）、ダコミチニブ（dacomitinib）、ジナシクリブ（dinaciclib）、ドビチニブ（dovitinib）、エンザスタウリン、ニンテダニブ（nintedanib）、レンバチニブ、リニファニブ（linifanib）、リンシチニブ（linsitinib）、マシチニブ（masitinib）、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ（orantinib）、ペリホシン、ポナチニブ（ponatinib）、ラドチニブ（radotinib）、リゴセルチブ（rigosertib）、チピファルニブ、チバンチニブ（tivantinib）、チボザニブ（tivozanib）、トラメチニブ、ピマセルチブ（pimasertib）、ブリバニブアラニネート（brivanib alaninate）、セジラニブ、アパチニブ（apatinib）4、カボザンチニブS-マレエート（cabozantinib S-malate）1,3、イブルチニブ（ibrutinib）1,3、イコチニブ（icotinib）4、ブパルリシブ（buparlisib）2、シパチニブ（cipatinib）4、コビメチニブ（cobimetinib）1,3、イデラリシブ（idelalisib）1,3、フェロラチニブ（fedratinib）1、XL-6474;
光増感剤：例えば、メトキサレン（methoxsalen）3；ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン（temoporfin）；
抗体：例えば、アレムツズマブ、ベシレソマブ（besilesomab）、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ（pertuzumab）2,3、カツマキソマブ（catumaxomab）、エロツズマブ（elotuzumab）、エプラツズマブ、ファルレツズマブ（farletuzumab）、モガムリズマブ、ネシツムマブ（necitumumab）、ニモツズマブ、オビヌツズマブ（obinutuzumab）、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ（rilotumumab）、シルツキシマブ（siltuximab）、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ（dalotuzumab）1,2,3、オナルツズマブ（onartuzumab）1,3、ラコツモマブ（racotumomab）1、タバルマブ（tabalumab）1,3、 EMD-5257974、ニボルマブ（nivolumab）1,3；
サイトカイン：例えば、アルデスロイキン、インターフェロンα2、インターフェロンα2a3、インターフェロンα2b2,3; セルモロイキン（celmoleukin）、タソネルミン、テセロイキン（teceleukin）、オプレルベキン1,3、組換えインターフェロンβ-1a4;
薬剤コンジュゲート：例えば、デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、イオベングアン（iobenguane） I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト; シントレデキンベスドトクス、エドトレオチド（edotreotide）、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブウスタフェナトクス（naptumomab estafenatox）、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、テクネチウム（99mTc）アルシツモマブ1,3、ビンタフォリデ（vintafolide）1,3;
ワクチン:例えば、シプロイセル（sipuleucel）3; ビテスペン（vitespen）3, エメペピムト（emepepimut）-S3, オンコ（onco）VAX4, リンドペピムト（rindopepimut）3, トロ（tro）Vax4, MGN-16014, MGN-17034; 及び、
その他：アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドマイド、レンチナン、メチロシン（metirosine）、ミファムルチド（mifamurtide）、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル（sipuleucel）3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット；セレコキシブ、シレンジチド、エンチノスタット、エタニダゾル（etanidazole）、ガネテスピブ（ganetespib）、イドロノキシル（idronoxil）、イニパリブ（iniparib）、イキサゾミブ（ixazomib）、ロニダミン、ニモラゾル（nimorazole）、パノビノスタト（panobinostat）、ペレチノイン（peretinoin）、プリチデプシン（plitidepsin）、ポマリドマイド、プロコダゾル（procodazol）、リダフォロリムス（ridaforolimus）、タスキニモド（tasquinimod）、テロトリスタト（telotristat）、チマルファシン、チラパザミン（tirapazamine）、トセドスタト（tosedostat）、トラベデルセン（trabedersen）、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンジシン（gendicine）4 、ピシバニル（picibanil）4、レオリシン（reolysin）4、レタスピミシンヒドロクロリド1,3、トレバナニブ（trebananib）2,3、ビルリジン（virulizin）4、カルフィルゾミブ（carfilzomib）1,3、エンドスタチン（endostatin）4、イムコテル（immucothel）4、ベリノスタト（belinostat）3、MGN-17034。
【０１３０】
(1 Prop. INN (提案国際非権利名); 2 Rec. INN (推奨国際非権利名); 3 USAN (米国採用名); 4 INNなし)
【０１３１】
他の実施形態において、本発明は特に上記の病態及び疾患の治療又は予防において医薬としての使用のための本発明の化合物を提供する。また、上記の病態及び疾患のうちの１つの治療又は予防のための医薬の製造における本化合物の使用も本明細書中で提供される。本発明はまた、CDK8/19 受容体媒介病態又は疾患から選ばれる病態又は疾患の治療のための医薬の製造のための本発明の化合物又はその医薬上許容される塩の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
CDK8/19関連疾患/障害の発病を予防するために使用されるときに、本発明の化合物は病態を発症するリスクがある患者に、典型的には、医師のアドバイス時に医師の監督下に上記の用量レベルで投与されるであろう。特定の病態を発症するリスクがある患者としては、一般に、病態の家族歴がある患者、又は、病態の発症を特に起こしやすいことを遺伝子試験又はスクリーニングにより特定された患者が挙げられる。
【０１３３】
本発明は、リストされた1つ以上の病態の治療のために、本発明の化合物もしくはその医薬上許容される塩、又は、本発明の化合物を含む医薬組成物又は製剤を、別の治療剤（単数又は複数種）と同時に又は順次に、又は、それとの組み合わせ製剤として投与する併用療法にさらに関する。
【０１３４】
本発明の方法はインビボ又はインビトロのいずれかで行われることができる。本発明に係る化合物での処理への特定の細胞の受けやすさは、特に、研究の進行過程又は臨床応用でインビトロ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物を本発明に係る化合物と種々の濃度で活性剤にCDK8/19活性を拮抗させるために十分な時間合わせ、該時間は、通常、約1時間〜1週間である。インビトロ処理は、生検サンプル又は細胞株からの培養細胞を用いて行うことができる。
【０１３５】
ホスト又は対象は任意の哺乳動物種に属することができ、例えば、霊長類、特にヒト、マウス、ラット及びハムスターを含むげっ歯類、ウサギ; 馬、牛、犬、猫などである。動物モデルはヒトの疾患の治療のモデルを提供する実験調査に興味深い。
【０１３６】
シグナル伝達経路の特定及び様々なシグナル伝達経路の間の相互作用の検知のために、適切なモデル又はモデル系は開発され、例えば、細胞培養物モデル及びトランスジェニック動物のモデルは開発された。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定では、相互作用性化合物を用いて、信号を調節することができる。本発明に係る化合物はまた、動物及び/又は細胞培養物モデルにおいて、又は、本明細書中に言及した臨床疾患においてCDK8/19-依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として使用できる。
【０１３７】
本明細書の前段落による使用はインビボ又はインビトロモデルのいずれかで使用できる。調節は本明細書の進行で記載された技術によりモニターできる。特定の実施形態において、インビトロ使用は好ましくはCDK8/19-関連障害を患っているヒトのサンプルに施用される。幾つかの特定の化合物及び/又はその誘導体の試験はヒト対象の治療に最も良好に適する活性要素を選択することを可能にする。選択された誘導体のインビボ投与速度は、有利には、インビトロデータに関して、それぞれの対象のCDK8/19 感受性及び/又は疾患の重症度に応じて予備調節されている。それゆえ、治療効力は顕著に改良される。さらに、予防又は治療的処置及び/又はモニタリングのための医薬の製造のための式（Ｉ）に係る化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の以下の教示は、好都合ならば、CDK8/19活性の拮抗作用のための化合物の使用を制限することなく、有効かつ適用可能であると考えられる。
【０１３８】
本発明はまた、CDK8/19 活性により生じ、媒介され及び/又は増大される疾患の予防的又は治療的処置及び/又はモニタリングのための、式（Ｉ）及び/又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。さらに、本発明はCDK8/19 活性により生じ、媒介され及び/又は増大される疾患の予防的又は治療的処置及び/又はモニタリングのための医薬の製造のための、式(I)及び/又はその生理学的に許容される塩の使用に関する。特定の実施形態において、本発明はCDK8/19-媒介性障害の予防的又は治療的処置のための医薬の製造のための、式Ｉに係る化合物及び/又はその生理学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３９】
式(I)の化合物及び/又はその生理学上許容される塩はさらなる医薬活性成分の調製のための中間体としてさらに使用することができる。医薬は、好ましくは、活性成分を少なくとも1種の固体、流体及び/又は半流体担体又は賦形剤と、そして場合により、適切な剤形で1種以上の他の活性物質との組み合わせで混合するなどにより、非化学的方法で調製される。
【０１４０】
本発明に係る式（I）の化合物は疾患発症の前又は後に、1回又は数回投与して、治療薬として作用することができる。上記の化合物及び本発明の使用の医薬は治療的処置のために特に使用される。治療関連効果はある程度、障害の1つ以上の症状を緩和し、又は、疾患又は病的状態に関連し又はその原因となる１つ以上の生理学的又は生化学的パラメータを部分的又は完全に正常に戻す。化合物が明確な間隔で投与され、例えば、それにより、応答を向上させそして疾患の病原及び/又は症状を完全に根絶するかぎり、モニタリングは治療の1種と考えられる。同一の化合物又は異種の化合物のいずれかを適用することができる。本発明の方法はまた、障害を進行させる可能性を低減し、又は、さらにはCDK8/19活性に関連する障害の開始を事前に予防し、又は、発生しそして継続している症状を治療するために使用することができる。
【０１４１】
本発明の意味において、予防的処置は、対象が家系的傾向、遺伝的欠陥又は既往症などの上記の生理学的又は病理学的状態に関するなんらかの事前状態を有しているならば推奨される。
【０１４２】
本発明は、さらに、本発明に係る少なくとも１つの化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比でのその混合物を含む）を含む医薬に関する。特定の実施形態において、本発明は本発明に係る少なくとも1種の化合物及び/又はその生理学上許容される塩を含む医薬に関する。
【０１４３】
「医薬」は本発明の意味において、医薬の分野における任意の薬剤であり、それは式（I）の1種以上の化合物又はその調製物(例えば、医薬組成物又は医薬製剤)を含み、そして生物の全体的な状態又は特定の領域の状態の病原的変化が少なくとも一時的に確立することができるようにP2X7活性に関連する疾患を患っている患者の予防、治療、フォローアップ又はアフターケアで使用することができる。
【０１４４】
別の態様において、本発明は有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、有効量のさらなる活性成分の別個のパックからなるキットを提供する。キットはボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルなどの適切な容器を含む。キットは、例えば、別個のアンプルを含んでよく、その各々は有効量の本発明に係る化合物及び/又はその医薬上許容される塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、有効量のさらなる活性成分を溶解形態又は凍結乾燥形態で含む。
【０１４５】
本明細書中に使用されるときに、用語「処置（治療）（treatment）」、「処置する（治療する）（treat）」及び「処置（治療）（treating）」は本明細書中に記載のとおりの疾患又は障害又はその1つ以上の症状を逆行させ、軽減し、その発症を遅延させ、又は、その進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態において、処置（治療）は1つ以上の症状が発症した後に施される。他の実施形態において、処置（治療）は症状の非存在下に施される。例えば、処置（治療）は症状の発症の前に罹患しやすい個体（例えば、症状の履歴に照らし、及び/又は、遺伝もしくは他の罹患性因子に照らして）に施される。処置（治療）はまた、例えば、再発を防止又は遅延させるために、症状が消えた後にも続ける。
【０１４６】
本発明の方法に係る化合物及び組成物は上記に提供される障害を治療し又はその重症度を軽減するために有効な任意の量及び任意の経路を用いて投与される。要求される正確な量は対象の種、年齢及び一般条件、感染の重症度、特定の薬剤、その投与形態などによって、対象毎に変更するであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性及び用量の均一性のために投与単位形態で製剤化される。表現「投与単位形態」は、本明細書中に使用されるときに、治療される患者に適する薬剤の物理的に区別される単位を指す。しかしがら、本発明の化合物及び組成物の総計一日使用量は健全な医療判断の範囲内で担当医により決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生体にとって特定の有効用量は治療される障害及び障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の期間、使用される特定の化合物と組み合わせで又は同時に使用される薬剤などを含む様々な要因及び医療分野で周知の要因により決まるであろう。
【０１４７】
本発明の医薬上許容される組成物は、治療される感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏又はドロップによる）、頬側で、口腔もしくは鼻腔スプレーとしてなどでヒト及び他の動物に投与されることができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は経口的に又は非経口的に、1日あたり約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg、好ましくは約1 mg/kg〜約50 mg/kg対象体重の用量で、一日あたり1回以上投与され、所望の治療効果が得られる。
【０１４８】
経口投与のための液体剤形としては、限定するわけではないが、医薬上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリクシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により、当該技術分野で一般に使用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、風味剤及び着香剤を含むことができる。
【０１４９】
注射製剤は、例えば、無菌注射性水性又は油性懸濁液は適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術により製剤化される。無菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液である。使用されうる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンガー溶液、U.S.P. 及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、合成モノ-もしくはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油は使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用される。
【０１５０】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通したろ過、又は、使用前に無菌水又は他の無菌注射媒体中に溶解し又は分散することができる無菌固形分組成物の形態で無菌化剤を取り込むことにより無菌化されうる。
【０１５１】
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。このことは、低い水溶解度を有する結晶性又は非晶性材料の液体懸濁液の使用により行われる。化合物の吸収速度は、それから、溶解の速度により、同様に、結晶サイズ及び結晶形態により決まるであろう。或いは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収はオイルビヒクル中に化合物を溶解し又は懸濁させることにより行われる。注射可能なデポ形態はポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する比率及び使用される特定のポリマーの特質により、化合物解放速度は制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（酸無水物）が挙げられる。デポ注射製剤はまた、生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕獲することにより調製される。
【０１５２】
経直腸又は経膣投与のための組成物は好ましくは坐剤であり、それは周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、腸又は膣のキャビティー内で融解し、そして活性化合物を解放する、ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより調製されうる。
【０１５３】
経口投与のための固体剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性化合物は少なくとも1種の不活性の医薬上許容される賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び/又は、a）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などのフィラー又は増量剤、b）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシアなどのバインダ、c）グリセロールなどの保湿剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e）パラフィンなどの溶解遅延剤、f）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形はまた、場合により、緩衝剤を含む。
【０１５４】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして用いられる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それは場合により乳白剤を含有し、また、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこに優先的に活性成分を、場合により遅延様式で、解放する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用される。
【０１５５】
活性化合物はまた、上記のとおりの1種以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物はスクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形はまた、通常の実施と同様に、不活性希釈剤、例えば、錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース以外の追加の物質を含む。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形はまた、場合により緩衝剤を含む。それは場合により乳白剤を含有し、また、腸管の特定の部分においてのみ、又はそこに優先的に活性成分を、場合により遅延様式で、解放する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１５６】
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレイ、吸入剤又はパッチが挙げられる。活性成分は医薬上許容される担体、及び、必要に応じて、任意の要求される防腐剤又は緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳剤及び点眼剤も本発明の範囲内であると考えられる。さらに、本発明は化合物の身体への制御デリバリーを提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような剤形は適切な媒体中に化合物を溶解又は分配することによって作製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。速度は速度制御膜を提供すること、又は、ポリマーマトリックス又はゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１５７】
本発明の化合物は様々な医学研究及び診断上の使用のための商業研究試薬としても使用されうる。このような使用としては、限定するわけではないが、様々な機能アッセイにおける候補CDK8/19阻害剤の活性を定量化するための検量標準としての使用、ランダム化合物スクリーニングにおけるブロッキング試薬としての使用（すなわち、CDK8/19受容体リガンドの新規ファミリーを探す際に、化合物は現在請求しているCDK8/19化合物の回収をブロックするために使用されうる）、CDK8/19受容体との共結晶化における使用（すなわち、本発明の化合物はCDK8/19に結合した化合物の結晶の形成を可能にし、ｘ−線結晶解析による受容体/化合物構造の決定を可能にする）、他の研究及び診断用途など、細胞の表面上でのCDK8/19の発現の決定のためのプローブとしてのアッセイにおける使用、及び、CDK8/19結合リガンドと同一の部位に結合する化合物の検知のためのアッセイの開発を挙げることができる。
【０１５８】
式（I）の化合物、その塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び/又は代謝産物は高い特異性及び安定性、低い製造コスト及び便利な取扱性を特徴とする。これらの特徴は、交差反応性の欠如を含む再現性作用、及び、ターゲット構造の信頼できる安全な相互作用のための基礎を形成する。
【０１５９】
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書で使用されるときに、限定するわけではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物又はその抽出物から得られた生検材料、及び、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙又は他の体液又はその抽出物が挙げられる。
【０１６０】
生物学的サンプル中のCDK8/19活性の拮抗作用は当業者に知られている様々な目的のために有用である。 そのような目的の例としては、限定するわけではないが、輸血、臓器移植、生物学的試料保存及び生物学的アッセイが挙げられる。
【０１６１】
例示
下記の実施例に示すように、特定の例示の実施形態において、化合物は下記の一般手順により調製される。一般法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、下記の一般法及び当業者に知られる他の方法は本明細書に記載されるすべての化合物及びこれらの各々の化合物のサブクラス及び種に適用されうることは理解されるであろう。
【０１６２】
以下の実施例において利用される化合物番号は、上記の化合物番号に対応する。
【０１６３】
1H NMRは内部参照として重溶媒の残留シグナルを用いて300, 400又は500 MHz分光計で記録した。ケミカルシフト(δ)は残留溶媒シグナルに対する百万分率(ppm)として報告される(DMSO-d6中での1H NMRでδ = 2.49 ppm)。 1H NMRデータは下記のとおりに報告される: ケミカルシフト(多重度、結合定数及び水素の数)。多重度は以下のとおりに略される: s(一重項)、d (二重項)、t (三重項)、q (四重項)、m (多重項)又はbrs (ブロード)。
【０１６４】
HPLC/MS-分析を下記の条件下に行った。
方法 A
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 5% B
3.00 min 50% B
5.00 min 50% B
5.20 min 5% B
5.60 min, 停止
カラム: Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１６５】
方法 B
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 5% B
2.20 min 100% B
3.20 min 100% B
3.30 min 5% B
3.60 min, 停止
カラム: Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１６６】
方法 C
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1.5 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 10% B
2.10 min 100% B
2.70 min 100% B
2.75 min 10% B
3.00 min, 停止
カラム: XBridge BEH C18 2.5 μM 50-3 mm
カラム温度: 45℃
【０１６７】
方法 D
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 5% B
2.20 min 100% B
3.20 min 100% B
3.30 min 5% B
3.60 min, 停止
カラム: Shim-pack XR-ODS 2.2 μM 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１６８】
方法 E
溶媒 A:  水 + 0.1% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.1% TFA
流速: 1.5 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 10% B
2.00 min 100% B
2.60 min 100% B
2.70 min 10% B
3.00 min, 停止
カラム: Phenomenex Kinetext 2.6 μM 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１６９】
方法 F
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 5% B
4.2 min 70% B
5.20 min 70% B
5.30 min 5% B
5.60 min, 停止
カラム: Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１７０】
方法 G
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 5% B
5.00 min 50% B
7.90 min 50% B
8.10 min 5% B
8.50 min, 停止
カラム: Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１７１】
方法 H
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 5% B
4.20 min 100% B
5.20 min 100% B
5.30 min 5% B
5.60 min, 停止
カラム: Shim-pack VP-ODS 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１７２】
方法 I
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 5% B
1.20 min 100% B
2.20 min 100% B
2.30 min 5% B
2.60 min, 停止
カラム: Shim-pack XR-ODS 2.2 μM 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１７３】
方法 J
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.01 min 5% B
3.5 min 80% B
5.20 min 80% B
5.30 min 5% B
5.60 min, 停止
カラム: Shim-pack XR-ODS 50-3 mm, 2.2 μM
カラム温度: 40℃
【０１７４】
方法 K
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0,01 min 5% B
4.0 min 60% B
5.20 min 60% B
5.30 min 5% B
5.60 min, 停止
カラム: Shim-pack XR-ODS 50-3 mm, 2.2 μM
カラム温度: 40℃
【０１７５】
方法 L
溶媒 A:  水 + 0.1% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.1% TFA
流速: 2 mL/min, 波長: 220 nm
勾配:  0.2 min 1% B
3.8 min 100% B
4.20 min 停止
カラム: Chromolith Performance RP18e; 100 mm 長さ、内径3 mm
【０１７６】
方法 M
溶媒 A: メタノール + 0.1% ギ酸
溶媒 B: 水 +0.1% ギ酸
流速: 3 mL/min, 波長 254 nm
勾配:  0.0 min 90% B
1.25 min 10% B
1.75 min 10%B
1.90 min 90% B
2.0 min 90% B
カラム: Merck Purospher STAR カラム (RP-18e, 30 x 4 mm)
カラム温度: 40℃
【０１７７】
方法 N
溶媒 A: メタノール + 0.1% ギ酸
溶媒 B: 水 +0.1% ギ酸
流速: 1.5 mL/min, 波長 254 nm
勾配:  0.0 min 90% B
2.50 min 10% B
3.50 min 10%B
3.80 min 90% B
4.00 min 90% B
カラム: Merck Purospher STAR カラム (RP-18e, 30 x 4 mm)
カラム温度: 30℃
【０１７８】
方法 O
溶媒 A: メタノール + 0.1% ギ酸
溶媒 B: 水 +0.1% ギ酸
流速: 0.5 mL/min, 波長 254 nm
勾配:  0.0 min 90% B
1.25 min 10% B
1.75 min 10%B
1.90 min 90% B
2.0 min 90% B
カラム: Phenomenex Kinetex XB-C18 カラム (30 x 2.1 mm, 1.7u, 100A)
カラム温度: 30℃
【０１７９】
方法 P
溶媒 A: メタノール + 0.1% ギ酸
溶媒 B: 水 +0.1% ギ酸
流速: 0.3 mL/min, 波長 254 nm
勾配:  0.0 min 90% B
3.00 min 10% B
3.50 min 10%B
3.80 min 90% B
4.00 min 90% B
カラム: Merck Purospher STAR カラム (RP-18e, 30 x 4 mm)
カラム温度: 30℃
【０１８０】
方法 Q
溶媒 A:  水 + 0.05% TFA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% TFA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配: 0.01 min 10% B
2.00 min 95% B
2.60 min 95% B
2.70 min 10% B
3.00 min, 停止
カラム: ACE UlraCore 2.5 Super C18, 50 mm
カラム温度: 40℃
【０１８１】
方法 R
溶媒 A:  水 + 0.05% FA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.05% FA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配: 0.01 min 10% B
1.50 min 100% B
2.50 min 100% B
2.60 min 10%
2.70 min 停止
カラム: Phenomenex Kinetext 2.6 μM, 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１８２】
方法 S
溶媒 A:  水 + 0.1% FA
溶媒 B: アセトニトリル + 0.1 % FA
流速: 1 mL/min, 波長: 220 nm
勾配: 0.01 min 10% B
1.10 min 100% B
1.60 min 100% B
1.70 mmin 10 %
2.00 min 停止
カラム: Phenomenex Kinetext 2.6 μM, 50-3 mm
カラム温度: 40℃
【０１８３】
ボロン酸エステル中間体の調製
1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
【化５６】
2017522324.tif 000057
【０１８４】
a.4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
1-クロロ-4-ヨードベンゼン (6.39 g, 26.8 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (5.58 g, 26.8 mmol)、炭酸ナトリウム (6.25 g, 59.0 mmol)及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (2.20 g, 2.68 mmol)をフラスコに装填し、その後、THF/H2Oの混合物 3/1 (117 mL)を添加した。反応混合物をオイルバス中で80℃にて一晩加熱した。その後、真空下に濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(CyHex/EtOAc)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(3.80 g, 74%)。
【０１８５】
ｂ.1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (3.30 g, 17.1 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (5.20 g, 20.6 mmol)、酢酸カリウム (5.00 g, 51.4 mmol)、Xphos (650 mg, 1.37 mmol)及びPd2dba3 (310 mg, 0.343 mmol)をフラスコ中に装填し、その後、ジオキサン(34.3 mL)を添加した。反応混合物をオイルバス中で85℃にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(CyHex/EtOAc)、題記の化合物を白色固形分として提供した(3.9 g、10%の1-メチル-4-フェニル-1H-ピラゾールにより汚染、補正収率75%)。
【０１８６】
1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド
【化５７】
2017522324.tif 000058
【０１８７】
a.(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
2-クロロベンジルスルホニルクロリド(1.86 g, 8.26 mmol)をアセトン (27 mL)中に溶解し、そしてその後、水酸化アンモニウム(18.0 mL, 158 mmol)を添加した。反応物を2.5時間、室温にて撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水を添加した。2つの層が分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(1.50 g, 88%)。
【０１８８】
b.1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド
(2-クロロフェニル)メタンスルホンアミド (450 mg, 2.19 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (100 mg, 0.109 mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2′,4′,6′-トリ-イソプロピルビフェニル (186 mg, 0.438 mmol)及び炭酸カリウム (605 mg, 4.38 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、そしてTHF(8.8 mL)を添加した。反応混合物を80℃にて13時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。その後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(CyHex/アセトン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(296 mg, 80%)。
【０１８９】
c.1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-2,2-ジオキシド
1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-2,2-ジオキシド (280 mg, 1.655 mmol)及び炭酸カリウム (229 mg, 1.66 mmol)のDMF (5 mL)中の懸濁液に、ヨードメタン(414 μL, 6.62 mmol)を添加した。反応物を6時間室温にて撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(CyHex/アセトン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(270 mg, 89%)。
【０１９０】
d. 5-ブロモ-1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-2,2-ジオキシド
1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-2,2-ジオキシド (272 mg, 1.49 mmol)をDMF (1.5 mL)中に溶解させ、その後、N-ブロモスクシンイミド(264 mg, 1.49 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。水の添加後に、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CyHex/アセトン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(330 mg, 85%)。
【０１９１】
e. 1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド
5-ブロモ-1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-2,2-ジオキシド (267 mg, 1.02 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (388 mg, 1.53 mmol)、酢酸カリウム (300 mg, 3.06 mmol)及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (42.0 mg, 0.051 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、そしてDME (7.4 mL)を添加した。反応物をオイルバス中で80℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(CyHex/アセトン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(290 mg, 92%)。
【０１９２】
f. 5-ブロモ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド
1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (0.50 g, 3.14 mmol, 1.00 eq.)を酢酸 (5 mL)中で室温にて窒素雰囲気下に可溶化した。酢酸 (5 mL)中の臭素(0.45 g, 3.14 mmol, 1.00 eq.)を5分にわたって滴下して加え、そして反応混合物を0.5時間撹拌した。酢酸カリウム (0.28 g, 3.14 mmol, 1.00 eq.)を添加し、そして反応混合物を乾燥まで濃縮した。残留物を2 % NaHCO3 溶液中に吸収させ、そして10分間撹拌した。この溶液を濃HCl (2.5 mL) を用いてpH 2に酸性化し、そしてMTBE (50 mL)により抽出した。MTBE層を水 (50 mL)、塩水溶液(25 mL)で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮して、粗製生成物を褐色固形分として得た。粗製生成物を石油エーテル (10 mL)とともに研和し、ろ過して淡褐色固形分とし(HPLC 純度約86 %)、60-120メッシュシリカゲルを用いて、石油エーテル中15 % 酢酸エチルを溶離剤として用いて、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、黄色固形分を得た(HPLC純度約90 %)。得られた生成物を、その後、エタノール(5 mL)とともに研和し、ろ過し、そして乾燥して、題記の化合物を淡黄色固形分として得た(0.35 g, 47.7 %, 94%純度)。
【０１９３】
g.5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド
5-ブロモ-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド (500 mg, 2.02 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (768 mg, 3.02 mmol)、酢酸カリウム (593 mg, 6.05 mmol)及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2 (82 mg, 0.10 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、そしてDME (14.6 mL)を添加した。反応混合物を80℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CyHex/アセトン)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(580 mg、23%のピナコールで汚染、補正収率75%)。
【０１９４】
2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
a.1-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール
【化５８】
2017522324.tif 000059
4-(4-ブロモフェニル)ピラゾール (508 mg, 2.28 mmol)及びK2CO3 (557 mg, 4.03 mmol)のDMF (4.5 mL)中の混合物に、2,2-ジメチルオキソラン(0.50 mL, 5.63 mmol)を添加し、そして混合物を130℃にて2時間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を水(25 mL)で希釈し、そしてEtOAc (3 x 25 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した(644 mg, 96 %)。
【０１９５】
b.2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
【化５９】
2017522324.tif 000060
1-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(642 mg, 2.18 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (810 mg, 3.19 mmol)、Pd2(dba)3 (100 mg, 0.11 mmol)、XPhos (215 mg, 0.45 mmol)及び酢酸カリウム (700 mg, 7.13 mmol)の無水1,4-ジオキサン(12 mL)中の混合物を80℃にて18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。粗製材料をBiotage (SNAP 25 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 95/5〜> 70/30)により精製し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(710 mg, 95 %)。
【０１９６】
1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
a.4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
【化６０】
2017522324.tif 000061
1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸 (50 mg, 0.26 mmol)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン (80 mg, 0.34 mmol)、K3PO4 (165 mg, 0.78 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (17 mg, 0.026 mmol)の、1,4-ジオキサン(1.4 mL)及び水(0.4 mL)の混合物中での混合物を120℃にて30分間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてBiotage (SNAP 10 gカラム、シクロヘキサン/EtOAc 95/5 〜> 70/30) により精製し、題記の化合物を褐色オイルとして提供した(43 mg, 64 %)。
【０１９７】
b. 1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
【化６１】
2017522324.tif 000062
4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (275 mg, 1.06 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (400 mg, 1.58 mmol)、Pd2(dba)3 (50 mg, 0.055 mmol)、XPhos (101 mg, 0.21 mmol)及び酢酸カリウム (315 mg, 3.21 mmol)の無水1,4-ジオキサン (5.5 mL)中の混合物を80℃にて18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてBiotage (SNAP 25 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 90/10 〜> 50/50)により精製し、黄色オイルを提供した(399 mg)。さらなる精製なしに使用した。
【０１９８】
1-メチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
b. 5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
【化６２】
2017522324.tif 000063
1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-ボロン酸 (52 mg, 0.27 mmol)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン (79 mg, 0.33 mmol)、K3PO4 (165 mg, 0.78 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (17 mg, 0.026 mmol)の、1,4-ジオキサン (1.4 mL)及び水 (0.4 mL)の混合物中の混合物を80℃で1時間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、Biotage (SNAP 10 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 95/5〜> 70/30)により精製し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(44 mg, 67 %)。
【０１９９】
b. 1-メチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
【化６３】
2017522324.tif 000064
5-(4-クロロフェニル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (168 mg, 0.65 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (240 mg, 0.95 mmol)、Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol)、XPhos (62 mg, 0.13 mmol)及び酢酸カリウム (190 mg, 1.94 mmol)の、無水1,4-ジオキサン (3.5 mL)中の混合物を80℃にて18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてBiotage (SNAP 25 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 90/10〜> 50/50)により精製し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(189 mg, 83 %)。
【０２００】
2-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-オール及び2-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オール
【化６４】
2017522324.tif 000065
1H-インダゾール-5-ボロン酸 ピナコールエステル (109 mg, 0.45 mmol)及びK2CO3 (95 mg, 0.69 mmol)のDMF (1 mL)中の混合物に、2,2-ジメチルオキシラン(0.10 mL, 1.13 mmol)を添加し、そして混合物を100℃にて2時間、マイクロ波照射下に加熱した。溶液を真空中で濃縮し、そして粗製材料をBiotage (SNAP 25 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 100/0〜> 70/30、その後、CH2Cl2/EtOH 70/30 〜> 50/50)により精製し、2-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-オール (76 mg, 54 %)を無色樹脂として、そして2-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オール (36 mg, 26 %)を無色樹脂として提供した。
【０２０１】
1-メチル-4-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
a. 4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
【化６５】
2017522324.tif 000066
2-クロロ-5-ブロモトルエン (305 mg, 1.48 mmol)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸 ピナコールエステル (315 mg, 1.51 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (130 mg, 0.16 mmol)及びK2CO3 (400 mg, 2.89 mmol)の、THF (4 mL)及び水 (1.2 mL)混合物中の混合物を120℃にて1時間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてBiotage (SNAP 25 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 90/10 〜> 50/50)により精製し、題記の化合物を褐色オイルとして提供した(215 mg, 70 %)。
【０２０２】
b. 1-メチル-4-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
【化６６】
2017522324.tif 000067
4-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (215 mg, 1.04 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (425 mg, 1.67 mmol)、Pd2(dba)3 (95 mg, 0.10 mmol)、XPhos (198 mg, 0.42 mmol)及び酢酸カリウム (325 mg, 3.46 mmol)の、無水1,4-ジオキサン (4 mL)中の混合物を85℃にて18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、水 (40 mL)を添加し、そしてCH2Cl2 (3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層を相分離器をとおしてろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をBiotage (SNAP 25 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 95/5 〜> 80/20)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(88 mg, 28 %)。
【０２０３】
4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
a. 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール
【化６７】
2017522324.tif 000068
4-ブロモ-2-フルオロフェノール (200 mg, 1.05 mmol)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (240 mg, 1.15 mmol)、K3PO4 (670 mg, 3.16 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (70 mg, 0.11 mmol)の、1,4-ジオキサン (5 mL)及び水 (1.4 mL)の混合物中の混合物を150℃にて1時間、マイクロ波照射下に加熱した。その後、反応混合物を25 g SingleStepカラム上に直接装填し、そしてBiotage (CH2Cl2/EtOH 95/5〜> 85/15)により精製した。残留物をEt2Oで洗浄し、題記の化合物を白色固形分として提供した(95 mg, 47 %)。
【０２０４】
b. 2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化６８】
2017522324.tif 000069
2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノール (180 mg, 0.94 mmol)及びDMAP (23 mg, 0.19 mmol)の、無水CH2Cl2 (6 mL)中の冷混合物 (0 ℃)に、PhN(Tf)2 (502 mg, 1.41 mmol)を、次いで、Et3N (0.26 mL, 1.85 mmol)を添加した。その後、混合物を室温まで温めさせ、そして20分間、飽和水性NH4Cl (25 mL)を添加し、そして混合物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。粗製材料をBiotage (SingleStep 12 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 75/25 〜> 50/50)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した (286 mg, 94 %)。
【０２０５】
c. 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
【化６９】
2017522324.tif 000070
2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート (50 mg, 0.15 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (55 mg, 0.22 mmol)、Pd2(dba)3 (9 mg, 0.0098 mmol)、XPhos (19 mg, 0.040 mmol)及び酢酸カリウム (55 mg, 0.56 mmol)の、無水1,4-ジオキサン (1.2 mL)中の混合物を室温にて3時間加熱した。２時間後のLCMSは反応を示さず、そのため、混合物を70℃にて45分間加熱した。真空中で濃縮し、そしてBiotage (SingleStep 12 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 80/20 〜> 60/40)により精製し、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した(34 mg)。更なる精製を行わずに使用した。
【０２０６】
1-(2-メトキシエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
a. 4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール
【化７０】
2017522324.tif 000071
4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール (100 mg, 0.45 mmol)及びK2CO3 (130 mg, 0.94 mmol)のDMF (1.4 mL)中の混合物に、DMF (0.3 mL)中の1-ヨード-2-メトキシエタン(115 mg, 0.62 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて20時間撹拌した。DMF (0.1 mL)中のさらなるヨード-2-メトキシエタン(30 mg, 0.36 mmol)をこの時点で添加し、そして混合物を60℃にて4.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、そして真空中で濃縮した。残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 100/0 〜> 80/20)により精製し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(119 mg, 94 %)。
【０２０７】
b. 1-(2-メトキシエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
【化７１】
2017522324.tif 000072
4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール (119 mg, 0.42 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (160 mg, 0.63 mmol)、Pd2(dba)3 (20 mg, 0.022 mmol)、 XPhos (41 mg, 0.086 mmol)及び酢酸カリウム (125 mg, 1.27 mmol)の無水1,4-ジオキサン (2 mL)中の混合物を80℃にて18時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、そして真空中で濃縮した。残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 95/5)により精製し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(100 mg, 72 %)。
【０２０８】
1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
a. 4-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール
【化７２】
2017522324.tif 000073
1-イソプロピル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (300 mg, 1.27 mmol)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン (458 mg,1.92 mmol)、K3PO4 (810 mg, 3.82 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (85 mg, 0.13 mmol)の1,4-ジオキサン (5.5 mL)及び水 (1 mL)中の混合物を120℃にて1時間、マイクロ波照射下に攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をBiotage カラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 100/0 〜> 70/30)により精製し、題記の化合物を褐色オイルとして提供した(206 mg, 74 %)。
【０２０９】
b. 1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
【化７３】
2017522324.tif 000074
4-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール (262 mg [プールされたときに約90 % 純度], 1.07 mmol)、ビス（ピナコラト）ジボロン (430 mg, 1.69 mmol)、Pd2(dba)3 (50 mg, 0.055 mmol)、XPhos (105 mg, 0.22 mmol)及び酢酸カリウム (315 mg, 3.21 mmol)の無水1,4-ジオキサン (5 mL)中の混合物を80℃にて24時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、Biotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 90/10 〜> 80/20)により精製し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(167 mg, 50 %)。
【０２１０】
1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール
【化７４】
2017522324.tif 000075
3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール (100 mg, 0.62 mmol)、1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン (500 mg,1.52 mmol)、K3PO4 (400 mg, 1.88 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (41 mg, 0.063 mmol)の1,4-ジオキサン (2.5 mL)及び水 (0.5 mL)中の混合物を120℃にて1時間、マイクロ波照射下に加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 99/1)により精製し、題記の化合物を黄色樹脂として提供した(45 mg, 26 %)。
【０２１１】
1,2-ジメチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-イミダゾール
a.1 4-(4-クロロフェニル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール
【化７５】
2017522324.tif 000076
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25-mL 丸底フラスコに、4-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール (100 mg, 0.57 mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸 (108 mg, 0.69 mmol)、KOAc (169 mg, 1.72 mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (47 mg, 0.06 mmol)及びジオキサン (5 mL)を添加した。溶液を1時間、100℃にて攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(7:3)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、40 mg (34%)の4-(4-クロロフェニル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾールを褐色固形分として提供した。 [M+H]+ 207。 Rt 1.24 min (方法 S)。
【０２１２】
b. 1,2-ジメチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-イミダゾール
【化７６】
2017522324.tif 000077
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した20-mLバイアルに、4-(4-クロロフェニル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール (350 mg, 1.69 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン (645 mg, 2.54 mmol)、KOAc (499 mg, 5.08 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (125 mg, 0.17 mmol)及びジオキサン (10 mL)を添加した。混合物をマイクロ波照射下に１時間、120℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(4:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、360 mg (71%)の1,2-ジメチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-イミダゾールを淡褐色固形分として得た。 [M+H]+ 299。
【０２１３】
例１: 3-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-オキサゾリジン-2-オン (99)
1.1  6-ブロモ-4-クロロイソキノリン
【化７７】
2017522324.tif 000078
塩化スルフリル(5 mL, 61.5 mmol)中の溶液としての6-ブロモイソキノリン (2 g, 9.61 mmol)を60℃にて5分間加熱した。さらなる5 mLの塩化スルフリルを添加し、そして反応混合物を25分間加熱した。飽和NaCO3 水溶液を反応混合物に添加し、その後、酢酸エチルを添加した。層を分離させた。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥した。粗製物をbiotage (ジクロロメタン/EtOH 99.9/0.01)により精製し、題記の化合物を提供した(1.3g, 56% 収率)。 [M+H]+  241/243/245。 Rt 1.58 min (方法 M)。
【０２１４】
1.2 3-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化７８】
2017522324.tif 000079
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25 mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (200 mg, 0.82 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2-オン(108 mg, 1.24 mmol)、リン酸カリウム (525 mg, 2.47 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (85.4 mg, 0.09 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (95.2 mg, 0.16 mmol)及びトルエン (12 mL)を入れた。溶液を3時間、80℃にて攪拌した。溶液を120 mLのジクロロメタンで3回抽出し、そして有機層を合わせ、そして真空下に濃縮した。これにより、320 mg (78%)の題記の化合物を淡黄色固形分として提供した。[M+H]+  249。Rt 1.26 min (方法 I)。
【０２１５】
1.3 3-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-オキサゾリジン-2-オン
【化７９】
2017522324.tif 000080
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10 mLのシールされたチューブに3-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (143 mg, 0.58 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (259 mg, 0.91 mmol)、リン酸カリウム (267 mg, 1.26 mmol)、Pd(OAc)2 (11.7 mg, 0.05 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (SPhos, 32.8 mg, 0.08 mmol)及びトルエン (2 mL)を入れた。溶液を1.5時間 150℃にて攪拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール (100:1)を用いてシリカゲルカラムに適用し、分取-HPLC (水/アセトニトリル)によりさらに精製した。これにより、15.5 mg (7%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (300Hz, DMSO) ppm = 9.26 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 8.11-8.08 (m, 2H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 4.47-4.43 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)。[M+H]+ 371。 Rt 2.5 min (方法 H)。
【０２１６】
例2: (2-メトキシエチル)-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アミン (105)
2.1 4-クロロ-N-(2-メトキシエチル)イソキノリン-6-アミン
【化８０】
2017522324.tif 000081
20 mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (100 mg, 0.41 mmol)、ジオキサン (10 mL)、ナトリウムtert-ブトキシド (47.0 mg, 0.49 mmol)、(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(4.50 mg, 0.01 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (2.00 mg, 0.002 mmol)及び2-メトキシエタン-1-アミン (31.0 mg, 0.41 mmol)を入れた。溶液を2時間 100℃にてオイルバス中で撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、そして水で洗浄した。水性相をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。これにより97.2 mg (99%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。
【０２１７】
2.2 (2-メトキシエチル)-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アミン
【化８１】
2017522324.tif 000082
20 mLのシールされたチューブに、4-クロロ-N-(2-メトキシエチル)イソキノリン-6-アミン (97.0 mg, 0.41 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (139 mg, 0.49 mmol)、アセトニトリル (2 mL)、水 (2 mL)、炭酸ナトリウム (106 mg, 1.00 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(17.0 mg, 0.02 mmol)を入れた。反応混合物を1.5時間150℃にてマイクロ波照射した。混合物を真空下に濃縮し、そして粗製生成物をフラッシュ-分取-HPLC (メタノール/水)により精製した。これにより、13.0 mg (9%)の題記の化合物を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm = 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H), 7.74-7.72 (d, 2H), 7.52-7.50 (d, 2H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.66-6.64 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51-3.48 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.21-3.17 (dd, 2H)。  [M+H]+ 359。 Rt 1.54 min (方法 D)。
【０２１８】
例 3: 6-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン (106)
3.1 2-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-2-チアゾリジン-1,1-ジオン
【化８２】
2017522324.tif 000083
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25 mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (200 mg, 0.82 mmol)、2-チアゾリジン-1,1-ジオン(152 mg, 1.25 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) クロロホルム錯体(88.0 mg, 0.09 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (144 mg, 0.25 mmol)、リン酸カリウム (524 mg, 2.47 mmol)及びトルエン (8 mL)を入れた。溶液を3時間 100℃にて攪拌した。反応混合物を25℃に冷却し、真空下に濃縮し、そして20 mLの酢酸エチルで希釈した、。混合物を15 mLの塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール (50:1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、170 mg (66%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。
【０２１９】
3.2 6-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン
【化８３】
2017522324.tif 000084
10 mLのシールされたチューブに、2-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-2-チアゾリジン-1,1-ジオン(150 mg, 0.53 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (211 mg, 0.74 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(22.0 mg, 0.03 mmol)、炭酸ナトリウム (79.0 mg, 0.75 mmol)、アセトニトリル (2 mL)及び水 (2 mL)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射により1.5時間150℃にて照射した。反応混合物を20℃に冷却した。溶液を15 mLの酢酸エチルにより2回抽出し、そして有機層を合わせ、そして1x15 mLの塩水により洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水 (1:1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、90.0 mg (40%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 10.1, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1, 2H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.0, 1H), 7.56 (d, J = 8.2, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (t, J = 6.4, 2H), 3.57 (t, J = 7.2, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H)。 [M+H]+ 405。Rt 2.13 min (方法 A)。
【０２２０】
例4: 6-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン (110)
4.1 2-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-2-チアジナン-1,1-ジオン
【化８４】
2017522324.tif 000085
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した100 mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (150 mg, 0.62 mmol)、2-チアジナン-1,1-ジオン(167 mg, 1.24 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) クロロホルム錯体(96.0 mg, 0.09 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (125 mg, 0.22 mmol)、リン酸カリウム (657 mg, 3.10 mmol)及びトルエン (10 mL)を入れた。溶液を3時間 100℃にて攪拌した。反応混合物を25℃に冷却し、真空下に濃縮し、そして20 mLの酢酸エチルで希釈した。有機相を15 mLの塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール (50:1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、183 mg (80%)の題記の化合物をオレンジ色固形分として得た。
【０２２１】
4.2 6-(1,1-ジオキソ-[1,2]チアジナン-2-イル)-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン
【化８５】
2017522324.tif 000086
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10 mLのシールされたチューブに、2-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-2-チアジナン-1,1-ジオン(200 mg, 0.67 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (246 mg, 0.87 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(25.0 mg, 0.03 mmol)、炭酸ナトリウム (92.0 mg, 0.87 mmol)、アセトニトリル (2.5 mL)及び水 (2.5 mL)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射下に1.5時間、150℃にて攪拌し、25℃に冷却し、そして真空下に濃縮した。水溶液を15 mLの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を15 mL の塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして乾燥まで蒸発させた。アセトニトリル/水 (1:1)を用いて、残留物をシリカゲルカラムに適用した。これにより、50.2 mg (17%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm = 9.33 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (d, J = 10.3, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 8.8, 1.8, 1H), 7.56 (d, J = 8.1, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.93-1.73 (m, 2H)。 [M+H]+ 419。 Rt 2.71 min (方法 J)。
【０２２２】
例 5: 4-メチル-1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピロリジン-2-オン(111)
5.1 1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-4-メチルピロリジン-2-オン
【化８６】
2017522324.tif 000087
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25 mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (50.0 mg, 0.21 mmol)、4-メチルピロリジン-2-オン (27.5 mg, 0.28 mmol)、リン酸カリウム (184 mg, 0.86 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) クロロホルム錯体(19.7 mg, 0.02 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos, 16.7 mg, 0.03 mmol)及びトルエン (5 mL)を入れた。溶液を3時間、100℃にて撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。ジクロロメタン/メタノール (100:1)を用いて、残留物をシリカゲルカラムに適用した。これにより、23.9 mg (27%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。
【０２２３】
5.2 4-メチル-1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピロリジン-2-オン
【化８７】
2017522324.tif 000088
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10 mLバイアルに、1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-4-メチルピロリジン-2-オン (170 mg, 0.65 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (241 mg, 0.85 mmol)、炭酸ナトリウム (117 mg, 1.10 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(43.0 mg, 0.05 mmol)、アセトニトリル (1 mL)及び水 (1 mL)を入れた。溶液を1.5時間、150℃にて撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。ジクロロメタン/メタノール (100:1)を用いて、残留物をシリカゲルカラムに適用した。これにより、31.8 mg (12%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm = 9.24 (s, 1H), 8.40-8.05 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.00 (t, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.11 (d, 3H)。 [M+H]+  383。 Rt 1.58 min (方法 D)。
【０２２４】
例 6: 1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピロリジン-3-オン(115)
6.1 1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ピロリジン-3-オール
【化８８】
2017522324.tif 000089
10-mLのシールされたチューブに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (100 mg, 0.41 mmol)、ジオキサン (5.00 mL)、t-BuONa (120 mg, 1.25 mmol)、BINAP (20 mg, 0.03 mmol)、Pd2(dba)3 クロロホルム錯体(10.0 mg, 0.01 mmol)及びピロリジン-3-オールヒドロクロリド(76.4 mg, 0.62 mmol)を入れた。混合物を2時間100℃にて撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、水を添加し、そしてジクロロメタンにて2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで濃縮した。これにより、100 mg (98%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。
【０２２５】
6.2 1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピロリジン-3-オール
【化８９】
2017522324.tif 000090
30-mLのシールされたチューブに、1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ピロリジン-3-オール(335.00 mg, 1.35 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (536 mg, 1.89 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ジクロロメタン 錯体(110 mg, 0.13 mmol)、炭酸ナトリウム (286 mg, 2.69 mmol)、水 (12 mL)及びアセトニトリル (12 mL)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射下に1.5時間150℃にて撹拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。ジクロロメタン /メタノール (50:1)を用いて、残留物をシリカゲルカラムに適用した。これにより、220 mg (44%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。
【０２２６】
6.3 1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピロリジン-3-オン
【化９０】
2017522324.tif 000091
10 mL 丸底フラスコに、1-[4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]ピロリジン-3-オール(50.0 mg, 0.13 mmol)、DMSO (2 mL)、トリエチルアミン (150 mg, 1.48 mmol)及びSO3-ピリジン (75.0 mg, 0.47 mmol)を入れた。溶液を2時間25℃にて撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。ジクロロメタン/メタノール (100:1)を用いて、残留物をシリカゲルカラムに適用した。これにより、30.1 mg (63%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm = 8.99 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.253 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77(s, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.70 (t, 2H)。 [M+H]+  369。 Rt 2.39 min (方法 H)。
【０２２７】
例7: 4-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピペラジンピペラジン-2-オン(116)
7.1 4-(4-クロロ-イソキノリン-6-イル)-ピペラジン-2-オン
【化９１】
2017522324.tif 000092
20 mLのシールされたチューブに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (150 mg, 0.62 mmol)、ジオキサン (9 mL)、(2,2’-ビス (ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(38.5 mg, 0.06 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド (178 mg, 1.85 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) クロロホルム錯体(32.0 mg, 0.03 mmol)及びピペラジン-2-オン(62.0 mg, 0.62 mmol)を入れた。溶液を2時間 100℃にてオイルバス中で撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。ジクロロメタン/メタノール (100:1)を用いて、残留物をシリカゲルカラムに適用した。これにより、85.0 mg (53%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。
【０２２８】
7.2 4-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピペラジン-2-オン
【化９２】
2017522324.tif 000093
10 mLのシールされたチューブに、4-(4-クロロ-イソキノリン-6-イル)-ピペラジン-2-オン (85.0 mg, 0.32 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (129 mg, 0.45 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(26.5 mg, 0.03 mmol)、炭酸ナトリウム (68.9 mg, 0.65 mmol)、水 (4.25 mL)及びアセトニトリル (4.25 mL)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射下に1.5時間 150℃にて撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。ジクロロメタン/メタノール (100:1)を用いて、残留物をシリカゲルカラムに適用した。これにより、14.3 mg (11%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) ppm = 9.06 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 3.99 (s, 5H), 3.72 (t, 2H), 3.50 (t, 2H)。 [M+H]+  384。 Rt 2.37 min (方法 F)。
【０２２９】
例8: 1-(4-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピペラジン-1-イル)-エタノン (125)
8.1 1-[4-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン
【化９３】
2017522324.tif 000094
20mLのシールされたチューブに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (150 mg, 0.62 mmol)、ジオキサン (10 mL)、ナトリウムtert-ブトキシド (72.0 mg, 0.75 mmol)、(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (7.00 mg, 0.01 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (3.00 mg, 0.003 mmol)及び1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(80.0 mg, 0.62 mmol)を入れた。溶液をオイルバス中で2時間100℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。これにより、150 mg (84%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。
【０２３０】
8.2 1-(4-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピペラジン-1-イル)-エタノン
【化９４】
2017522324.tif 000095
20mLのシールされたチューブに、1-[4-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン(150 mg, 0.52 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (222 mg, 0.78 mmol)、アセトニトリル (3 mL)、水 (3 mL)、炭酸ナトリウム (84.0 mg, 0.79 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(42.0 mg, 0.05 mmol)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射下に1.5時間150℃にて撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。粗製生成物をフラッシュ-分取-HPLC (メタノール/水)により精製した。これにより、18.0 mg (8%)の1-(4-[4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンを黄色固形分として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm = 9.06 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.05(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.62-3.55 (m, 4H), 3.28-3.27 (m, 4H), 2.03 (s, 3H)。 [M+H]+  412。 Rt 1.48 min (方法 B)。
【０２３１】
例9: 1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピペリジン-2-オン(127)
9.1 1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ピペリジン-2-オン
【化９５】
2017522324.tif 000096
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25 mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (100 mg, 0.41 mmol)、ピペリジン-2-オン(54.0 mg, 0.54 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) クロロホルム錯体 (22.0 mg, 0.02 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (24.0 mg, 0.04 mmol)、リン酸カリウム (262 mg, 1.23 mmol)及びトルエン (6 mL)を入れた。溶液を2時間100℃にて攪拌した。反応混合物を25℃に冷却し、真空下に濃縮し、そして酢酸エチルで希釈した。混合物を塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。これにより、110 mg (72%)の題記の化合物を褐色オイルとして得た。
【０２３２】
9.2 1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピペリジン-2-オン
【化９６】
2017522324.tif 000097
10mLのシールされたチューブに、1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ピペリジン-2-オン (100 mg, 0.38 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (164 mg, 0.58 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(16.0 mg, 0.02 mmol)、炭酸ナトリウム (58.0 mg, 0.55 mmol)、アセトニトリル (1.5 mL)及び水 (1.5 mL)を入れた。反応混合物を1.5時間150℃にてマイクロ波照射で照射した。反応混合物を25℃に冷却した。溶液を10 mLの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を15 mLの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製生成物を分取-HPLC (水/アセトニトリル)により精製した。これにより、15.3 mg (10%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.30 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 8.7, 1.9, 1H), 7.53 (d, J = 8.2, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.6, 2H), 2.41 (t, J = 6.4, 2H), 1.89-1.83 (m, 4H)。 [M+H]+  383。Rt 2.93 min (方法 G)。
【０２３３】
例 10: 1-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)ピロリジン-2-オン(128)
【化９７】
2017522324.tif 000098
6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (50 mg, 0.206 mmol)、ピロリジノン(0.019 mL, 0.247 mmol)、リン酸カリウム (245 mg, 1.155 mmol)、Pd2(dba)3 (30.2 mg, 0.033 mmol)及びXantphos (39.4 mg, 0.068 mmol)のトルエン (1.8 mL)中の混合物を60 ℃に1時間加熱した。混合物を真空下に濃縮し、そして得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0〜96:4)、そしてさらに、scx2-カートリッジ(CH2Cl2/MeOH 9/1で装填、CH2Cl2/ MeOH中1N NH3 9/1で溶離)により精製し、題記の化合物を淡褐色固形分として提供した (38 mg, 75%)。
【０２３４】
10.2 1-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)ピロリジン-2-オン
【化９８】
2017522324.tif 000099
1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ピロリジン-2-オン(35 mg, 0.142 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (40.3 mg, 0.142 mmol)及びPd(dppf)Cl2CH2Cl2 (5.19 mg, 7.09 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填した。キャッピングされたバイアルを高真空を用いて排気し、そして窒素でパージした(各3回)。アセトニトリル (1.3 mL)及び水性炭酸ナトリウム (0.5M, 0.397 mL, 0.199 mmol)を添加し、そして高真空を用いて再び脱気し、そして窒素により再びパージした(各3回)。混合物をマイクロ波中で150 ℃にて2時間加熱した。転化が完全でなかったので、追加のPd(dppf)Cl2CH2Cl2 (5.19 mg, 7.09 μmol)及び1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (16.13 mg, 0.057 mmol)を添加し、そして混合物をマイクロ波中で150 ℃にてさらに1時間加熱し、その後、混合物をCHCl3の助けを借りてフラスコに移し、そして水をトルエンとの共沸除去により蒸発させた。得られた褐色固形分をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(biotage, CH2Cl2/MeOH, 100:0〜95:5)、さらに、分取TLC (CH2Cl2/MeOH, 98:2)により精製し、CH2Cl2/CyHexを用いた蒸発の後に題記の化合物を淡褐色固形分として提供した(28.7 mg, 55%)。  1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD, 1:1) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 9.0, 2.1, 1H), 8.09 (d, J=9.0, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2, 2H), 7.51 (d, J = 8.2, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (t, J = 7.1, 2H), 2.62 (t, J = 8.1, 2H), 2.18 (tt, J = 8.1, 7.1, 2H)。 [M+H]+ 369。 Rt 1.2 min (方法 M)。
【０２３５】
例 11: 1-(4-(1-メチル-2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)ピロリジン-2-オン(129)
【化９９】
2017522324.tif 000100
1-(4-(1-メチル-2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)ピロリジン-2-オンを、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシドを出発材料として用いて、例10に提供される条件に従って調製した。  1H-NMR (500 MHz, CD3OD/CDCl3 1/1) ppm = 9.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.0, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.8, 1H), 7.48 (d, J = 1.8, 1H), 6.98 (d, J = 8.1, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.95 (t, J = 7.1, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.64 (t, J =8.1, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 2H)。 [M+H]+  394。 Rt 1.03 min (方法 M)。
【０２３６】
例12: 5-メチル-1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピロリジン-2-オン(114)
12.1 1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-5-メチルピロリジン-2-オン
【化１００】
2017522324.tif 000101
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した50-mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (161 mg, 0.66 mmol)、5-メチルピロリジン-2-オン(81.0 mg, 0.82 mmol)、リン酸カリウム (394 mg, 1.86 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) クロロホルム錯体 (32.1 mg, 0.03 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos, 35.7 mg, 0.06 mmol)及びトルエン (15 mL)を入れた。混合物を3時間 100℃にて撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮し、20 mLのジクロロメタン中に再溶解させ、そして水 (10 mL)及び塩水(10 mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥まで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) により精製した。これにより、165 mg (73%)の題記の化合物を淡黄色固形分として提供した。
【０２３７】
12.2 5-メチル-1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピロリジン-2-オン
【化１０１】
2017522324.tif 000102
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、 1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-5-メチルピロリジン-2-オン (130 mg, 0.50 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (183 mg, 0.65 mmol)、炭酸ナトリウム (81.3 mg, 0.77 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(41.9 mg, 0.05 mmol)、水 (2 mL)及びアセトニトリル (2 mL)を入れた。溶液を1.5時間150℃にて撹拌した。得られた混合物を乾燥まで濃縮し、100 mLのジクロロメタン中に再溶解させ、そして水 (10 mL)及び塩水(10 mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで濃縮した。粗製生成物を分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、50.0 mg (26%)の題記の化合物を黄色固形分として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm = 9.27 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94-7.90 (d, 1H), 7.80-7.75 (d, 2H), 7.56-7.49 (d, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.57-2.34 (m, 3H), 1.73-1.62 (m,1H), 1.23 (d, 3H)。 [M+H]+  383。 Rt 1.19 min (方法 I)。
【０２３８】
例13: 1-(4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)インドリン-2-オン(150)
1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)インドリン-2-オン
【化１０２】
2017522324.tif 000103
6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (20 mg, 0.082 mmol)、2-オキシンドール (20 mg, 0.15 mmol)、Pd2(dba)3 (12 mg, 0.013 mmol)、Xantphos (16 mg, 0.028 mmol)及びCs2CO3 (80 mg, 0.25 mmol)の1,4-ジオキサン (0.5 mL)中の混合物を80℃にて1 時間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をBiotage (SNAP 10  g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 93/7)により精製し、題記の化合物及び2-オキシンドールの混合物を提供し、それを更なる精製なしに次の工程で用いた。
【０２３９】
1-(4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)インドリン-2-オン(150)
【化１０３】
2017522324.tif 000104
1-(4-クロロイソキノリン-6-イル)インドリン-2-オン(55 mg, 0.093 mmol)、1-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(45 mg, 0.13 mmol)、K3PO4 (60 mg, 0.28 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (13 mg, 0.020 mmol)の1,4-ジオキサン (1 mL)及び水 (0.2 mL)中の混合物を120 ℃にて1時間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてBiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し(SNAP 10 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 100/0 〜> 0/100、その後、EtOAc/EtOH 100/0 〜> 85/15)、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(7 mg, 16 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.33 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.23 (s, 6H)。 [M+H]+ 475, Rt 1.43 min (方法 O)。
【０２４０】
例14: N-(4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (138)
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド
【化１０４】
2017522324.tif 000105
6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (51 mg, 0.21 mmol)、メタンスルホンアミド (32 mg, 0.34 mmol)、Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol)、Xantphos (30 mg, 0.052 mmol)及びCs2CO3 (118 mg, 0.36 mmol)の1,4-ジオキサン (1.4 mL)中の混合物を150℃にて1時間、マイクロ波照射下に撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をBiotage カラムクロマトグラフィーにより精製し(SNAP 10 g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 85/15)、題記の化合物を黄色固形分として提供した(52 mg, 96 %)。
【０２４１】
N-(4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (138)
【化１０５】
2017522324.tif 000106
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (43 mg, 0.17 mmol)、1-(4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール (57 mg, 0.17 mmol)、K3PO4 (110 mg, 0.52 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (16 mg, 0.025 mmol)の、1,4-ジオキサン (0.9 mL)及び水 (0.25 mL)の混合物中の混合物を120 ℃にて1時間マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をBiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し(SNAP 10 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 100/0 〜> 0/100、その後、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 80/20)、淡黄色固形分を提供し、それをEt2O中に吸収させ、超音波処理し、そしてろ過した。その後、ろ液を真空中で濃縮し、題記の化合物をクリーム色固形分として提供した(9 mg, 12 %)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.34 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 - 8.22 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.77 (br s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)。 [M+H]+ 437, Rt 0.93 min (方法 O)。
【０２４２】
例15: N-(4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2H-インダゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (151)
【化１０６】
2017522324.tif 000107
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (52 mg, 0.20 mmol)、2-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オール(67 mg, 0.21 mmol)、K3PO4 (130 mg, 0.61 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (15 mg, 0.023 mmol)の、1,4-ジオキサン (1 mL)及び水 (0.25 mL)の混合物中の混合物を、120 ℃にて1時間、マイクロ波照射下に撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、そしてBiotage (SNAP 10 g カラム、EtOAc/EtOH 100/0 〜> 65/35)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(4 mg, 5 %)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm = 9.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.27 (s, 6H)。 [M+H]+ 411, Rt 0.82 min (方法 O)。
【０２４３】
例16: N-(4-(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (166)
【化１０７】
2017522324.tif 000108
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (32 mg, 0.13 mmol)、1-(2-メトキシエチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (90 mg, 0.27 mmol)、K3PO4 (80 mg, 0.38 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (10 mg, 0.015 mmol)の、1,4-ジオキサン (0.9 mL)及び水 (0.2 mL)の混合物中の混合物を120 ℃で1時間、マイクロ波照射下に撹拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をBiotage (SNAP 10 g カラム、EtOAc、その後、CH2Cl2/EtOH 97/3 〜> 92/8)により精製し、題記の化合物をクリーム色固形分として提供した(2.8 mg, 5%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.19 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)。 [M+H]+ 423, Rt 0.97 min (方法 O)。
【０２４４】
例17: N-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ベンゼンスルホンアミド(152)
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2017522324.tif 000109
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25-mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (85 mg, 0.35 mmol)、ベンゼンスルホンアミド (110 mg, 0.70 mmol)、K3PO4 (372 mg, 1.75 mmol)、xantphos (61.0 mg, 0.11 mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3 (36 mg, 0.030 mmol)及びトルエン (4 mL)を入れた。溶液を1時間 100℃で撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル (1:1)を用いてシリカゲルカラム上で精製した。これにより、130 mg (99%)のN-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ベンゼンスルホンアミドを黄色固形分として得た。[M+H]+ 319。 Rt 1.38 min (方法 D)。
【０２４５】
N-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ベンゼンスルホンアミド (152)
【化１０９】
2017522324.tif 000110
10-mL バイアルに、N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド (50 mg, 0.16 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (58 mg, 0.20 mmol)、炭酸ナトリウム (5.00 mg, 0.05 mmol), Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (13.0 mg, 0.02 mmol)、アセトニトリル (2 mL)及び水 (2 mL)を入れた。混合物を4時間 140℃でマイクロ波照射下に撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物を石油エーテル:酢酸エチル (1:5)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、13.0 mg (19%)のN-[4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]ベンゼンスルホンアミドを淡黄色固形分として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ppm = 10.98 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.31 (s,2H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 4H), 7.63-7.43 (m, 5H), 7.34-7.32 (d, J = 8Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)。[M+H]+ 441。 Rt 1.12 min (方法 Q)。
【０２４６】
例18: プロパン-2-スルホン酸 ｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アミド (157)
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)プロパン-2-スルホンアミド
【化１１０】
2017522324.tif 000111
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25-mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (100 mg, 0.41 mmol)、プロパン-2-スルホンアミド (102 mg, 0.83 mmol)、K3PO4 (438 mg, 2.06 mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3 (43.0 mg, 0.04 mmol)、xantphos (72.0 mg, 0.12 mmol)及びトルエン (6 mL)を入れた。溶液を1時間 100℃にて撹拌し、そして反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を10 mLの酢酸エチル中に溶解させ、そして3x10 mLの水で洗浄した。粗製物を、メタノール:ジクロロメタン (1:20)を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、95 mg (81%)のN-(4-クロロイソキノリン-6-イル)プロパン-2-スルホンアミドを黄色固形分として得た。[M+H]+ 285。 Rt 0.87 min (方法 Q)。
【０２４７】
プロパン-2-スルホン酸 ｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アミド (157)
【化１１１】
2017522324.tif 000112
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)プロパン-2-スルホンアミド (80 mg, 0.28 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (104 mg, 0.37 mmol)、炭酸ナトリウム (90.0 mg, 0.85 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (21.0 mg, 0.03 mmol)、水(1 mL)及びジオキサン (4 mL)を添加した。混合物を1時間100℃にてマイクロ波照射下に撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物をメタノール:ジクロロメタン (1:20)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗製生成物を分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、20 mg (18%)のN-[4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]プロパン-2-スルホンアミドを白色固形分として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm=  10.30 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.62 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 [M+H]+ 407. Rt 1.21 min (方法 Q)。
【０２４８】
例 19: 1-メチル-シクロプロパンスルホン酸 ｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アミド (168)
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド
【化１１２】
2017522324.tif 000113
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25-mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (200 mg, 0.82 mmol)、1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド (223 mg, 1.65 mmol)、K3PO4 (876 mg, 4.13 mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3 (86.0 mg, 0.08 mmol)、Xantphos (144 mg, 0.25 mmol)及びトルエン (5 mL)を添加した。溶液を3時間 100℃にて撹拌し、そして反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル (4:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、240 mg (98%)のN-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドを黄色固形分として得た。 [M+H]+ 297。 Rt 1.05 min (方法 S)。
【０２４９】
1-メチル-シクロプロパンスルホン酸 ｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アミド (168)
【化１１３】
2017522324.tif 000114
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド (200 mg, 0.670 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (249 mg, 0.880 mmol)、炭酸ナトリウム (215 mg, 2.03 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (50 mg, 0.07 mmol)、ジオキサン (4 mL)及び水 (1 mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に1時間 120℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物を、メタノール:ジクロロメタン (1:20)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗製生成物を、分取-HPLC（アセトニトリル/水）により精製した。これにより、20.1 mg (7%)の1-メチル-N-[4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミドを白色固形分として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm = 10.35 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1Hz, 2H), 3.90 (s,3H), 1.37 (s,3H), 1.11 (s, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H)。 [M+H]+ 419。 Rt 1.39 min (方法 B)。
【０２５０】
例20: アゼチジン-1-スルホン酸 ｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アミド (169)
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)アゼチジン-1-スルホンアミド
【化１１４】
2017522324.tif 000115
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25-mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (200 mg, 0.82 mmol)、アゼチジン-1-スルホンアミド (225 mg, 1.65 mmol)、K3PO4 (876 mg, 4.13 mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3 (86 mg, 0.08 mmol)、xantphos (144 mg, 0.25 mmol)及びトルエン (5 mL)を添加した。溶液を、3時間100℃にて撹拌し、そして反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル (4:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、240 mg (98%)のN-(4-クロロイソキノリン-6-イル)アゼチジン-1-スルホンアミドを黄色固形分として得た。[M+H]+ 298。 Rt 0.70 min (方法 S)。
【０２５１】
アゼチジン-1-スルホン酸 ｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アミド (169)
【化１１５】
2017522324.tif 000116
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)アゼチジン-1-スルホンアミド (200 mg, 0.67 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (249 mg, 0.88 mmol)、炭酸ナトリウム (214 mg, 2.02 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (50 mg, 0.07 mmol)、ジオキサン (4 mL)、水 (1 mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に1時間 120℃にて撹拌し、その後、真空下に濃縮した。残留物を、メタノール:ジクロロメタン (1:20)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取-HPLC (アセトニトリル/水) により精製した。これにより、20.2 mg (7%)のN-[4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]アゼチジン-1-スルホンアミドを白色固形分として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm = 10.46 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.8Hz, 3H), 7.58-7.52 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 4H), 2.13-2.08 (m, 2H)。 [M+H]+ 420。 Rt 1.12 min (方法 Q)。
【０２５２】
例 21: N-メチル-N-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (139)
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド
【化１１６】
2017522324.tif 000117
6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (69 mg, 0.28 mmol)、Xantphos (35 mg, 0.060 mmol)、Pd2(dba)3 (27 mg, 0.029 mmol)、リン酸三カリウム (261 mg, 1.02 mmol)及びN-メチルメタンスルホンアミド (44 mg, 0.18 mmol)のトルエン (1 mL)中の混合物を焦点合わせマイクロ波反応器中で125℃に1時間加熱した。冷却された反応混合物を減圧下に濃縮し、そして粗製材料をシリカカラム上でジクロロメタン中0〜10% EtOHの溶媒系を用いて精製した。[M+H]+ 271 Rt 1.08 min (方法 O)
【０２５３】
N-メチル-N-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (139)
【化１１７】
2017522324.tif 000118
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (14 mg, 0.05 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (15 mg, 0.05 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (2 mg, 2.6 μmol)のMeCN (0.8 mL)中の溶液に、Na2CO3(0.15 mL, 0.07 mmol, 0.5 M)を添加した。反応容器をシールし、そして焦点合わせマイクロ波反応器中で125℃に1.5時間加熱した。冷却された反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製生成物をシリカカートリッジ上でジクロロメタン中の1〜12% エタノールの溶媒系を用いて精製した。題記の化合物を粘性オイルとして分離した(8 mg, 39%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 9.27 (s, 1 H,), 8.56 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75-7.72 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H)。 [M+H]+ 393。 Rt 1.06 min (方法 O)。
【０２５４】
例 22: N-(2-メトキシエチル)-N-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド (167)
N-(2-メトキシエチル)メタンスルホンアミド
【化１１８】
2017522324.tif 000119
メタンスルホニルクロリド (0.14 mL, 1.75 mmol)及びトリエチルアミン (0.48 mL, 3.49 mmol)のジクロロメタン (3 mL)中の溶液に、0℃にて、2-メトキシエタンアミン (0.15 mL, 1.75 mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。粗製混合物をジクロロメタンで希釈し、そして有機層を塩水で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルと研和し、そしてろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、題記の化合物を無色オイルとして提供した(159 mg, 59 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 4.75 (1 H, s, NH), 3.52 (2 H, t, J = 5.3 Hz, CH2), 3.38 (3 H, s, Me), 3.31 (2 H, q, J = 5.3 Hz, CH2), 2.98 (3 H, s, Me)
【０２５５】
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-N-(2-メトキシエチル)メタンスルホンアミド
【化１１９】
2017522324.tif 000120
6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (14 mg, 0.06 mmol)、N-(2-メトキシエチル)メタンスルホンアミド (31 mg, 0.20 mmol)、Pd2(dba)3 (8 mg, 9.24 umol)、リン酸三カリウム (69 mg, 0.32 mmol)及びXantphos (11 mg, 0.02 mmol)のトルエン (0.5 mL)中の懸濁液を焦点合わせマイクロ波反応器中で125℃に1.5時間加熱した。揮発分を減圧下に除去し、そして粗製生成物を、ジクロロメタン中の10%エタノールを用いてシリカプラグを通過させた。粗製生成物を更なる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０２５６】
N-(2-メトキシエチル)-N-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタンスルホンアミド
【化１２０】
2017522324.tif 000121
N-(4-クロロイソキノリン-6-イル)-N-(2-メトキシエチル) メタンスルホンアミド (25 mg, 0.08 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (23 mg, 0.08 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (3 mg, 14.0μmol)のMeCN (0.8 mL)中の溶液に、Na2CO3(0.22 mL, 0.11 mmol, 0.5 M)を添加した。反応容器をシールし、そして焦点合わせマイクロ波反応器中で150℃に1.5時間加熱した。冷却された反応混合物を減圧下に濃縮し、そして粗製生成物を、ジクロロメタン中の0〜15% エタノールの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 9.33 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H)。 [M+H]+ 437 Rt 1.19 min (方法 O)
【０２５７】
例 23: 6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン (103)
4-クロロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソキノリン
【化１２１】
2017522324.tif 000122
マイクロ波バイアル中の6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (208 mg, 0.858 mmol)及びPd(PPh3)4 (49.6 mg, 0.043 mmol)に、脱気された1,4-ジオキサン (3.3 mL)及び1-メチル-2-(トリブチルスタニル)-1H-イミダゾール (412 μl, 1.287 mmol)を添加した。反応混合物をオイルバス中で100 ℃にて3時間加熱した。粗製物を濃縮し、biotage (ジクロロメタン/EtOH 98/2〜95/5)により精製し、題記の化合物を提供した(200mg、幾らかのスズ残留物により汚染)。
【０２５８】
6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン
【化１２２】
2017522324.tif 000123
4-クロロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソキノリン (80 mg, 0.328 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (121 mg, 0.427 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (13.40 mg, 0.016 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、そして脱気されたアセトニトリル (5.0 mL)及び水中0.5M 炭酸ナトリウム(0.9 mL, 0.460 mmol)を添加した。反応物をマイクロ波照射下に120℃で60分間加熱した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH, 98/2〜94/6)により精製し、生成物を含む画分を、その後、SCX2カラム上でろ過しそして生成物をMeOH中の1N NH3 に解放し、その後、分取TLC (ジクロロメタン/EtOH 95/5)により精製した。生成物を、その後、分取HPLCにより精製した。サンプルの注入はPhenomenex Gemini カラム(10μm, 250 x 21.2mm, C18, Phenomenex, Torrance, USA)で行った。室温でのクロマトグラフ分離をGilson GX-281液体ハンドラーシステムをGilson 322 HPLCポンプ(Gilson, Middleton, USA)と組み合わせたものを用いて、40:60〜100:0 メタノール:水 (両方とも0.1% ギ酸で変性)の15分の勾配溶離(Grad15mins20mls.m)で流速20 mL/min.にて行った。画分を濃縮し、そしてジクロロメタン及び飽和NaHCO3 水溶液で希釈した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出し、有機層MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を提供した(10 mg, 8% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.30 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 8.4, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 1.5, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5, 2H), 7.54 (d, J = 8.5, 2H), 7.17 (d, J = 1.1, 1H), 7.00 (d, J = 1.1, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) [M+H]+  366。Rt 1.84 min (方法 N)。
【０２５９】
例24: 1-メチル-5-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソキノリン-4-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (93)
【化１２３】
2017522324.tif 000124
1-メチル-5-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)イソキノリン-4-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシドを、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシドを出発材料として用いて、例13に提供されるように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 1.5, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (d, J = 1.1, 1H), 7.03 (d, J = 1.1, 1H), 6.90 (d, J = 8.1, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.22(s, 3H)。 [M+H]+  391。 Rt 1.45 min (方法 N)。
【０２６０】
例25: 2-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)オキサゾール (119)
2-(4-クロロイソキノリン-6-イル)オキサゾール
【化１２４】
2017522324.tif 000125
マイクロ波バイアル中の6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (109 mg, 0.449 mmol)及びPd(PPh3)4 (26.0 mg, 0.022 mmol)に、脱気された1,4-ジオキサン (1.80 mL)及び2-(トリブチルスタニル)オキサゾール (206 μl, 0.674 mmol)を添加した。反応混合物をオイルバス中で100 ℃にて11時間加熱し、その後、濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 95/5〜50/50)により精製し、題記の化合物を提供した (65 mg, 63% 収率)。
【０２６１】
2-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)オキサゾール
【化１２５】
2017522324.tif 000126
2-(4-クロロイソキノリン-6-イル)オキサゾール (32 mg, 0.139 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (47.3 mg, 0.166 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (5.67 mg, 6.94 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、アセトニトリル (1982 μl)及び水中炭酸ナトリウム (388 μl, 0.194 mmol)を添加した。反応物を150℃にて60 分間加熱した。その後、反応混合物を濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOAc 100/0〜40/60、次いで、ジクロロメタン/EtOH 100/0〜93/7、次いで、ジクロロメタン/ メタノール中水性NH3 1:10, 100/0〜90/10)により精製した。得られた化合物をその後、SCX2カラム上でろ過し、そして生成物をメタノール中1N NH3 とともに解放し、題記の化合物を提供した(29 mg, 59% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 1.5, 0.8, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 1.6, 1H), 8.16 (d, J = 8.6, 0.8, 1H), 7.89 (d, J = 0.8, 1H), 7.77 (d, J = 0.8, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.31 (d, J = 0.8, 1H), 4.02 (s, 3H)。 [M+H]+  353。 Rt 2.91 min (方法 N)。
【０２６２】
例26: 1-メチル-5-(6-(オキサゾール-2-イル)イソキノリン-4-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド (107)
【化１２６】
2017522324.tif 000127
1-メチル-5-(6-(オキサゾール-2-イル)イソキノリン-4-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシドを、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシドを出発材料として用いて、例15に記載のように調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 8.35 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 0.7, 1H), 7.80 (d, J = 0.8, 1H), 7.54 (ddt, J = 8.2, 1.5, 0.8, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J = 0.8, 1H), 6.95 (d, J = 8.2, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.27 (s, 3H) [M+H]+  378。 Rt 2.56 min (方法 N)。
【０２６３】
例27: 4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボニトリル (118)
4-クロロイソキノリン-6-カルボニトリル
【化１２７】
2017522324.tif 000128
6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (58 mg, 0.239 mmol)、シアン化亜鉛 (30.9 mg, 0.263 mmol)及びPd(PPh3)4 (27.6 mg, 0.024 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、DMF (1.6 mL)を添加した。反応混合物を1時間60℃で加熱した。粗製物を濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン/EtOH 99.9/0.1〜97.5/2.5)、題記の化合物を提供した(29 mg, 64% 収率)。
【０２６４】
4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボニトリル
【化１２８】
2017522324.tif 000129
4-クロロイソキノリン-6-カルボニトリル (121 mg, 0.642 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (219 mg, 0.770 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (26.2 mg, 0.032 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、アセトニトリル (11.1 mL)及び水中炭酸ナトリウム(1.8 mL, 0.898 mmol)を添加した。反応物を150℃にて60分間加熱し、その後、濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン/EtOH 99.9/0.1〜98/2)、題記の化合物を提供した(142 mg, 71% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.5, 1H), 8.19 (d, J = 8.4, 1H), 7.88 (d, J = 0.8, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.5, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 4.02 (s, 3H) [M+H]+  311。 Rt 2.86 min (方法 N)。
【０２６５】
例28: 4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)イソキノリン-6-カルボニトリル (120)
【化１２９】
2017522324.tif 000130
4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)イソキノリン-6-カルボニトリルを、1-メチル-1H-インダゾール-5-イルボロン酸を出発材料として用いて、例17の方法を用いて調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.38 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32 - 8.31 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5, 1H), 8.12 (d, J = 1.0, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.5, 1H), 7.62 (dt, J = 8.6, 1.0, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.5, 1H), 4.20 (s, 3H)。 [M+H]+  285。 Rt 2.77 min (方法 N)。
【０２６６】
例29: 4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボキサミド(96)
【化１３０】
2017522324.tif 000131
100 uLの水を含む濃H2SO4 (1.5 ml, 0.161 mmol)の冷却された溶液を4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボニトリル (例17) (50 mg, 0.161 mmol)を添加した。反応混合物を50℃にて1時間加熱し、その後、2M NaOH及びある量のNaHCO3 水溶液を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして有機層を濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン/EtOH 99/1〜93/7)、題記の化合物を提供した(26mg, 49% 収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.42 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 1.6, 0.9, 1H), 8.31 (d, J = 8.5, 1H), 8.27 (bs, 2H), 8.14 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.99 (d, J = 0.8, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)。 [M+H]+  329。 Rt 2.35 min. (方法 N)。
【０２６７】
例 30: 4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボン酸ヒドロクロリド(95)
【化１３１】
2017522324.tif 000132
エタノール (2.5 mL)中の4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボニトリル (例17) (100 mg, 0.322 mmol)に、2 M水酸化ナトリウム(2.5 mL, 5.00 mmol)を添加した。反応物を100℃で1時間加熱した。塩化水素(5.0 mL, 5.00 mmol)を反応混合物に添加し、そして溶液を濃縮した。イソプロパノールを残留物に添加し、塩をろ過し、そしてろ液を濃縮した。ジオキサン中の4N HClを、得られた残留物に添加した。溶液を蒸発させて、題記の化合物を得た(100 mg, 85 % 収率)。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.5, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0, 2H), 7.61 (d, J = 8.0, 2H), 3.91 (s, 3H)。 [M+H]+ 330。 Rt 2.58 min (方法 N)。
【０２６８】
例31: N-メチル-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボキサミド (130)
【化１３２】
2017522324.tif 000133
DMF (506 μL)中の4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボン酸 (例20)にHATU (27.7 mg, 0.073 mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、その後に、THF中のメチルアミン(2 M) (92 μL, 0.185 mmol)を添加した。混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、DIPEA (46.2 μl, 0.265 mmol)を添加した。その後、得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1〜94/6) により精製し、題記の化合物を提供した(11mg, 53% 収率)。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (dt, J = 1.7, 0.8, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.85 (d, J = 0.8, 1H), 7.71 (d, J = 0.8, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 6.34 (bs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.8, 3H)。 [M+H]+ 343。 Rt 2.47 min (方法 N)。
【０２６９】
例32: 4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-カルボン酸 シクロプロピルアミド (94)
【化１３３】
2017522324.tif 000134
25 mL 丸底フラスコに、4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-カルボン酸 (例20) (80.0 mg, 0.24 mmol)、シクロプロパンアミン (28.0 mg, 0.49 mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ [4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU, 128 mg, 0.34 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.00 mL, 6.05 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)を入れた。溶液を2時間 25 ℃にて撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール (100:1)を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、9.6 mg (11%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD): ppm = 9.33 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 2H), 0.67-0.66 (m, 2H)。[M+H]+ 369。 Rt 2.18 min (方法 H)。
【０２７０】
例33: (3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-メタノン (104)
【化１３４】
2017522324.tif 000135
25 mL 丸底フラスコに、4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-カルボン酸 (例20) (100 mg, 0.30 mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド(39.3 mg, 0.30 mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ [4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU, 127 mg, 0.33 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.50 mL, 3.03 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)を入れた。溶液を2 時間25 ℃にて撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール (100:1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、12.7 mg (10%)の題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (400MHz,CD3OD) ppm = 9.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, 2H), 7.50-7.58 (d, 2H), 4.69-4.57 (m, 4H), 3.99 (s,3H)。 [M+H]+ 405。 Rt 2.37 min (方法 H)。
【０２７１】
例34: (1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (141)
【化１３５】
2017522324.tif 000136
DCM (1.9 mL)中の(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (100 mg, 0.185 mmol)に、3-クロロペルオキシ安息香酸(83 mg, 0.371 mmol)を添加した。反応物を室温にて1時間撹拌した。Na2S2O5 の溶液及び、その後、NaHCO3の添加の後に、 反応混合物をDCMで希釈した。水層をDCMで3回抽出し、有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。ピリジン中の粗製材料 (4.4 mL, 37.0 mmol)に、4-トルエンスルホニルクロリド (42.3 mg, 0.222 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。エタノールアミン (280 μL, 4.63 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて45分間撹拌し、その後、水及びDCMで希釈した。水層をDCMにより3回抽出し、そして有機層を濃縮した。粗製材料をBiotage カラムクロマトグラフィー(SNAP25g, DCM/EtOH 99/1〜85/15)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(14 mg, 2工程にわたって18% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 5.67 (bs, 2H), 4.51 (s, 4H), 4.00 (s, 3H)。 [M+H]+ 420。 Rt 2.03 min (方法 N)。
【０２７２】
例35: tert-ブチル4-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(124)
【化１３６】
2017522324.tif 000137
4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボン酸ヒドロクロリド(例20) (50 mg, 0.152 mmol)のDMF (1.3 mL)中の懸濁液に、HATU (69.3 mg, 0.182 mmol)を添加し、そして混合物を20分間撹拌し、その後、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(86 mg, 0.462 mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、その後、DIPEA (116 μl, 0.662 mmol)を添加した。得られた溶液を、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物 を濃縮し(V10)、biotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH, 98/2〜90/10)により精製し、題記の化合物を提供した(45 mg, 60% 収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3, 1H,), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.86 (d, J = 0.8, 1H), 7.73 (d, J = 0.8, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.53 - 7.48 (m, 2H,), 4.00 (s, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.51 (d, J = 18.2, 2H), 3.36 (s, 4H)。 [M+H]+ 498。 Rt 2.86 min (方法 N)。
【０２７３】
例36: (4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン (102)
【化１３７】
2017522324.tif 000138
tert-ブチル4-(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(例24) (40 mg, 0.080 mmol)のジクロロメタン (2.1 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸 (124 μl, 1.608 mmol)を添加した。反応混合物 を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈した。NaHCO3の飽和水溶液の添加後に、層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/(MeOH/水性NH3, 10/1), 98/2〜92/8)により、題記の生成物を白色固形分として提供した(14 mg, 44% 収率)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.5, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.53 7.50 (d, J = 8.4, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77-3.71 (bm, 2H), 3.44-3.37 (bm, 2H), 2.93-2.87 (bm, 2H), 2.79-2.73 (bm, 2H)。 [M+H]+ 398。 Rt 1.8 min (方法 N)。
【０２７４】
例37: (3-メトキシ-アゼチジン-1-イル)-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-メタノン (112)
【化１３８】
2017522324.tif 000139
25 mL 丸底フラスコに、4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-カルボン酸 (100 mg, 0.30 mmol)、3-メトキシアゼチジンヒドロクロリド(37.5 mg, 0.30 mmol)、1-[ビス (ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ [4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU, 127 mg, 0.33 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.50 mL, 3.03 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)を入れた。溶液を2時間 25 ℃にて撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール (100:1)を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、11.7 mg (10%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD): ppm = 9.35 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.81 (d,2H), 7.58 (d, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 4H)。[M+H]+ 399。Rt 2.14 min (方法 H)。
【０２７５】
例38: (1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (108)
6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン 2-オキシド
【化１３９】
2017522324.tif 000140
(3-メトキシアゼチジン-1-イル)(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (例26) (30 mg, 0.075 mmol)のジクロロメタン (753 μl)中の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸 (13 mg, 0.075 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて１時間撹拌した。さらに4 mgの3-クロロペルオキシ安息香酸を添加した。30分後に、転化がまだ完了せず、そして別の2 mgの3-クロロペルオキシ安息香酸を添加し、そして反応混合物を別の30分室温で撹拌した。1N NaOH及びジクロロメタンを反応混合物に添加し、そして層を分離した。水層をジクロロメタンにより抽出し、そして有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を精製なしに次の工程で使用した。
【０２７６】
(1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化１４０】
2017522324.tif 000141
6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン 2-オキシド(26 mg, 0.063 mmol)のピリジン (1.5 mL, 12.55 mmol)中の懸濁液に、4-トルエンスルホニルクロリド(14.35 mg, 0.075 mmol)を添加し、そして混合物を室温で1時間15分間撹拌した。混合物に、エタノールアミン (95 μL, 1.568 mmol)を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、そして水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製物をbiotagカラムクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン/EtOH 96/4 〜 82/18、SingleStep、12g)、題記の化合物を黄色固形分として提供した(20 mg, 77% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CH3OD) ppm = 8.06 (d, J = 1.4, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5, 1H), 7.85 (d, J = 0.8, 1H), 7.81 (d, J = 8.5, 1.4, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2, 2H), 7.45 (d, J = 8.2, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.30 (s, 3H)。 [M+H]+ 414。 Rt 2.03 min (方法 N)。
【０２７７】
例39: (3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (186)
【化１４１】
2017522324.tif 000142
4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボン酸 (48 mg, 0.15 mmol)、HATU (62 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol)のDMF (1.3 mL)中の懸濁液に、3-フルオロ-3-メチルアゼチジン (19 mg, 0.15 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて2時間撹拌した。粗製反応混合物を1M NaOH上に注ぎ、そして有機材料を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製材料をジクロロメタン中の0〜15% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、そしてさらに、ジクロロメタン中の0〜30% EtOAcを用いてシリカカートリッジ上で精製した。題記の化合物を無色固形分として単離した(20 mg, 34%)。1H NMR (400 MHz, MeOD) ppm = 9.30 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.45-4.16 (m, 4 H), 3.95 (s, 3 H), 1.61 (d, J = 21.6 Hz, 3 H)。 [M+H]+ 401。 Rt 1.33 min (方法 O)。
【０２７８】
例40: (1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン (188)
6-(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン 2-オキシド
【化１４２】
2017522324.tif 000143
(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (18 mg, 0.04 mmol)のジクロロメタン (0.5 mL)中のホイルを覆った溶液に、mCPBA (32 mg, 0.14 mmol)を一回で添加した。反応混合物は室温で1時間撹拌した。粗製溶液を1M NaOH上に注ぎ、そして有機材料をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物をさらなる精製なしに次の工程で使用した。
【０２７９】
(1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン
【化１４３】
2017522324.tif 000144
ピリジン (0.74 mL)中の6-(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン 2-オキシド(19 mg, 0.05 mmol)に、塩化トシル(10 mg, 0.06 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物に、室温にて、エタノールアミン (69 μL, 1.14 mmol)を添加し、そして得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。粗製混合物を水で希釈し、そして有機材料を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中の1〜16% エタノールの溶媒系を用いて、シリカカートリッジ上で精製した。題記の化合物を黄色固形分として単離した(6 mg, 32%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 8.07 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H),  4.41 - 4.33 (m, 2 H), 4.22 - 4.08 (m, 2 H) 4.00 (s, 3 H), 1.63 (d, J = 21.4 Hz, 3 H)。 [M+H]+ 416。 Rt 1.11 min (方法 M)。
【０２８０】
例41: (1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン (187)
(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン
【化１４４】
2017522324.tif 000145
4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボン酸 (49 mg, 0.15 mmol)、HATU (62 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (0.15 mL, 0.88 mmol)のDMF (1.3)中の懸濁液に3-メトキシ-3-メチルアゼチジン (22 mg, 0.16 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて2時間撹拌した。粗製反応混合物を1M NaOH上に注ぎ、そして有機材料を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製材料をジクロロメタン中の0〜12% エタノールの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、そしてさらに、ジクロロメタン中の10〜50% 酢酸エチルの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製した。題記の化合物を無色固形分として提供した(49 mg, 81%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 9.28 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.16 (dd, J = 15.1, 9.8 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.96-3.92 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H)。 [M+H]+ 413。 Rt 1.33 min (方法 O)。
【０２８１】
6-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン 2-オキシド
【化１４５】
2017522324.tif 000146
(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (22 mg, 0.05 mmol)のジクロロメタン (1mL)中のホイルでカバーされた溶液に、室温にてmCPBA (49 mg, 0.21 mmol)を一回で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗製溶液を1M NaOH上に注ぎ、そして有機材料をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２８２】
(1-アミン-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン
【化１４６】
2017522324.tif 000147
ピリジン (0.87 mL)中の6-(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4イル)フェニル)イソキノリン2-オキシド(23 mg, 0.05 mmol)に塩化トシル(12 mg, 0.06 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。室温にて反応混合物にエタノールアミン (81 uL, 1.34 mmol)を添加し、そして得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。粗製反応混合物を水で希釈し、そして有機材料を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中の1〜15% エタノールの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製した。題記の化合物を黄色固形分として分離した(13 mg, 57%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.5 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 4.16 (dd, J = 12.7, 9.7 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.98 - 3.90 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H)。 [M+H]+ 428。 Rt 0.91 min (方法 O)。
【０２８３】
例42: (3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (195)
【化１４７】
2017522324.tif 000148
4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボン酸 (40 mg, 0.12 mmol)、HATU (92 mg, 0.24 mmol)、DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol)のDMF (2 mL)中の懸濁液に、3,3-ジフルオロピロリジン (19 mg, 0.13 mmol)を添加し、そして反応混合物 を室温にて2時間撹拌した。粗製反応混合物を1M NaOH上に注ぎ、そして有機材料を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製材料をジクロロメタン中の0〜12% エタノールの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、題記の化合物を提供した(35 mg, 69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 9.31 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 22.1 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.75-7.72 (m, 2 H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 8.2. Hz, 2 H), 4.04-3.99 (m, 4 H), 3.91 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.72 (t, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.40 (ddt, J = 26.7, 13.3, 7.2 Hz, 1 H)。 [M+H]+ 419 Rt  1.22 min (方法 O)。
【０２８４】
例43: (1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (196)
6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン 2-オキシド
【化１４８】
2017522324.tif 000149
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (24 mg, 0.06 mmol)のジクロロメタン (0.8 mL)中のホイルでカバーされた溶液に、室温にて、mCPBA (40 mg, 0.17 mmol)を一回で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗製溶液を1M NaOH上に注ぎ、そして有機材料をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
【０２８５】
(1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン
【化１４９】
2017522324.tif 000150
ピリジン (0.9 mL)中の6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン 2-オキシド (25 mg, 0.06 mmol)に、塩化トシル(13 mg, 0.07 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に、室温にて、エタノールアミン (0.09 mL, 1.43 mmol)を添加し、そして得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。粗製反応混合物を水で希釈し、そして有機材料を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中の1〜15% エタノールの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、題記の化合物を提供した (15 mg, 60%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 7.99-7.93 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.66-7.59 (m, 3 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 4.02-3.97 (m, 4 H), 3.88 (m, 1 H), 3.71 (t, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.61 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.39 (dddt, J = 33.5, 20.2, 13.6, 7.2 Hz, 2 H)。 [M+H]+ 434。 Rt 0.98 min (方法 O)。
【０２８６】
例 44: 4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)イソキノリン (117);及び例29: 4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)イソキノリン (123)
【化１５０】
2017522324.tif 000151
4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボニトリル (例 17) (48 mg, 0.16 mmol)及びアジ化ナトリウム(20 mg, 0.31 mmol)のDMF (0.8 mL)中の混合物を150 ℃にて2.5時間マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をDMF (1 mL)中に吸収させ、そして粉末化KOH (15 mg, 0.27 mmol)を添加した。得られた懸濁液を10分間撹拌し、その後、MeI (30 mg, 0.21 mmol)のDMF (0.3 mL)中の溶液を添加した。その後、混合物を室温にて2.5時間撹拌した。その後、水 (10 mL)を添加し、そして混合物を1 M HCl (約0.3 mL)で中性化し、そしてCH2Cl2 (3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NH4Cl (2 x 10 mL)で洗浄し、相分離器を通してろ過し、そして真空中で濃縮した。粗製材料をBiotage (SNAP 10 g カラム、CH2Cl2/EtOH 97/3 〜> 92/8)により精製し、4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)イソキノリン (12 mg, 22 %)をオフホワイト色固形分として提供し、そして純粋でない4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)イソキノリンを提供し、それを分取HPLCにより精製し、4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)イソキノリン (3.3 mg, 6%)を白色固形分として提供した。例28 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5, 1.5, 1H), 8.18 (d, J = 8.6, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1, 2H), 7.57 (d, J = 8.2, 2H), 4.42 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)。 [M+H]+ 368。 Rt 1.47 min (方法 M)。 例 29 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.7, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1, 2H), 7.54 (d, J = 8.1, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)。 [M+H]+ 368。 Rt 1.29 min (方法 M)。
【０２８７】
例 45: 4-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-カルボニトリル (193)
【化１５１】
2017522324.tif 000152
4-クロロイソキノリン-6-カルボニトリル (215 mg, 1.14 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド (370 mg, 1.25 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (47 mg, 0.057 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、アセトニトリル (20 mL)及び水中の炭酸ナトリウム (0.5 M, 3.20 mL, 1.60 mmol)を添加した。反応混合物を150℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてbiotageカラム(SNAP 25g, DCM/EtOH 99/1〜97/3)により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(230 mg, 38% 収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37-3.36 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H)。 [M+H]+ 322。 Rt 1.11 min (方法 M)。
【０２８８】
例 46: アゼチジン-1-イル(4-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)メタノン (192)
4-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-カルボン酸
【化１５２】
2017522324.tif 000153
エタノール (3.33 mL)中の4-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-カルボニトリル(230 mg, 0.429 mmol)に、2 M水酸化ナトリウム(3.33 mL, 6.66 mmol)を添加した。反応物を100℃で1時間30分間加熱した。ジオキサン中の塩化水素(6.66 mL, 6.66 mmol)を添加し、そして反応混合物を濃縮し、そして粗製混合物を次の工程で使用した。
【０２８９】
アゼチジン-1-イル(4-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)メタノン
【化１５３】
2017522324.tif 000154
DMF (4.9 mL)中の4-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-カルボン酸 (200 mg, 0.590 mmol)に、HATU (269 mg, 0.708 mmol)、アゼチジン (40 μl, 0.50 mmol)及びDIPEA (227 μl, 1.298 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗製材料をBiotageカラムクロマトグラフィーにより精製した(SingleStep25g, DCM/EtOH 99/1〜90/10)。得られた生成物をDCM中で可溶化し、そして水で洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(80 mg, 36% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.27 (dt, J = 15.2, 7.8 Hz, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 2H)。 [M+H]+ 380。 Rt 1.87 min (方法 N)。
【０２９０】
例47: (1-アミノ-4-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン (194)
【化１５４】
2017522324.tif 000155
アゼチジン-1-イル(4-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)メタノン (65 mg, 0.17 mmol)のDCM (6.8 mL)及びMeOH (0.8 mL)中の懸濁液に、3-クロロペルオキシ安息香酸 (77 mg, 0.34 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。Na2S2O5 の溶液、その後、NaHCO3の添加の後に、反応混合物をDCMで希釈した。化合物は非常に水溶性であり、それゆえ、水層を濃縮した。得られた残留物をピリジン (8 mL)中に可溶化させた。4-トルエンスルホニルクロリド (39.1 mg, 0.205 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて2時間撹拌した。さらなる1.2 当量の4-トルエンスルホニルクロリド (39.1 mg, 0.205 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて1時間撹拌した。エタノールアミン (259 μl, 4.28 mmol)を、その後、添加し、そして反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水及びDCMを添加し、水層をDCM で3回抽出し、そして有機層を濃縮した。粗製物をbiotage (SNAP 25g, DCM/EtOH 96/4 〜80/20)及びSCXカラムにより精製し、題記の化合物を提供した (5 mg, 7% 収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.26 (p, J = 7.7 Hz, 2H)。 [M+H]+ 395。 Rt 1.51 min (方法 N)。
【０２９１】
例 48: 4-(2-オキソインドリン-6-イル)イソキノリン-6-カルボニトリル (148)
【化１５５】
2017522324.tif 000156
4-(2-オキソインドリン-6-イル)イソキノリン-6-カルボニトリルを、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オンを出発材料として用いて、例46と同様に調製した。 1H NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 10.53 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 3.60 (s, 2H)。 [M+H]+ 286。 Rt 2.35 min (方法 N)。
【０２９２】
例 49: 6-(6-(アゼチジン-1-カルボニル)イソキノリン-4-イル)インドリン-2-オン(145)
【化１５６】
2017522324.tif 000157
6-(6-(アゼチジン-1-カルボニル)イソキノリン-4-イル)インドリン-2-オンを、4-(2-オキソインドリン-6-イル)イソキノリン-6-カルボニトリルを出発材料として用いて、例46と同様に調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.11 (d, J = 8.6, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 7.8, 5.2 Hz, 4H), 3.65 (s, 2H,), 2.41 - 2.30 (m, 2H)。 [M+H]+ 344。 Rt 2.17 min (方法 N)。
【０２９３】
例 50: 6-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)イソキノリン-4-イル)インドリン-2-オン(146)
【化１５７】
2017522324.tif 000158
6-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)イソキノリン-4-イル)インドリン-2-オンを、4-(2-オキソインドリン-6-イル)イソキノリン-6-カルボニトリル及び3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリドを出発材料として用いて、例46と同様に調製した。 1H NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 10.58 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.74 (bs, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.61 (s, 2H)。 [M+H]+ 380。 Rt 2.42 min (方法 N)。
例 51: 6-(1-アミノ-6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)イソキノリン-4-イル)インドリン-2-オン(154)
【化１５８】
2017522324.tif 000159
6-(1-アミノ-6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)イソキノリン-4-イル)インドリン-2-オンを、6-(6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)イソキノリン-4-イル)インドリン-2-オンを出発材料として用いて、例47と同様に調製した。1H NMR (500 MHz, MeOD) ppm = 8.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.48 (m, 4H, アゼチジン CH2), 3.67 (s, 1H, インドリノンCH2)。 [M+H]+ 395。 Rt 0.91 min (方法 M)。
【０２９４】
例52: 4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボキサミド (97)
4-クロロイソキノリン-6-カルボキサミド
【化１５９】
2017522324.tif 000160
4-クロロイソキノリン-6-カルボニトリル (101 mg, 0.54 mmol)に、水 (0.3 mL)及び濃 H2SO4 の氷冷混合物(3.0 mL, 56.3 mmol)を0 ℃にて添加した。反応混合物を室温に温め、その後、50 ℃にて45分間加熱した。混合物を氷冷2 M水性NaOH (25 mL)に添加し、そして得られた混合物を飽和水性NaHCO3 (40 mL)により中性化した。CH2Cl2 (4 x 50 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を相分離器を通してろ過し、そして真空中で濃縮し、題記の化合物をクリーム色固形分として提供した(68 mg, 62 %)。
【０２９５】
4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-カルボキサミド
【化１６０】
2017522324.tif 000161
4-クロロイソキノリン-6-カルボキサミド (68 mg, 0.33 mmol)、2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール (136 mg, 0.40 mmol)、K3PO4 (225 mg, 1.06 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (23 mg, 0.035 mmol)の、1,4-ジオキサン (1.5 mL)及び水 (0.4 mL)の混合物中の混合物を、120 ℃で1時間、マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてBiotage (SNAP 10 gカラム、シクロヘキサン/EtOAc 100/0 〜> 0/100、その後、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 85/15)により精製し、褐色オイルを提供し、それをCH2Cl2 中に吸収させ、そしてろ過した。得られた固形分をCH2Cl2 で洗浄し、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した(57 mg, 45 %)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1, 2H), 7.56 (d, J = 8.2, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.24 (s, 6H)。  [M+H]+ 387。 Rt 1.08 min (方法 O)。
【０２９６】
例53: (4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (131)
(4-クロロイソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化１６１】
2017522324.tif 000162
4-クロロイソキノリン-6-カルボニトリル (24 mg, 0.13 mmol)をEtOH (1 mL)中に吸収させ、そして2 M NaOH (1 mL, 2.00 mmol)を添加し、そして得られた混合物を150 ℃にて1時間、マイクロ波照射下に加熱した。その後、混合物を2 M HCl (約1 mL; pH約7) にて中性化し、そして真空中で濃縮した。残留物をDMF (0.5 mL)中に吸収させ、そしてHATU (80 mg, 0.21 mmol)を添加し、そして混合物を10分間撹拌し、その後、3-メトキシアゼチジンヒドロクロリド(32 mg, 0.26 mmol)及びDIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)を添加した。その後、混合物を室温にて18時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。粗製材料をBiotage (SNAP 10 g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 90/10)により精製し、題記の化合物を黄色の樹脂として提供し(30 mg, 85 %)、それを更なる精製を行わずに使用した。
【０２９７】
(4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化１６２】
2017522324.tif 000163
(4-クロロイソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (30 mg, 0.11 mmol)、2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール (42 mg, 0.12 mmol)、K3PO4 (75 mg, 0.35 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (7 mg, 0.011 mmol)の、1,4-ジオキサン (0.6 mL)及び水 (0.15 mL)の混合物中の混合物を、120 ℃にて1時間マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Biotage (SNAP g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 85/15)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(23 mg, 47 %)。   1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1, 2H), 7.51 (d, J = 8.1, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.30 (s, 3), 1.25 (s, 6H)。 [M+H]+ 457。 Rt 1.19 min (方法 O)。
【０２９８】
例54: (4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-インダゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (132)
【化１６３】
2017522324.tif 000164
(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-インダゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノンを、2-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-オールを出発材料として用いて、例31に従って調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.32 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 3H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5, 1H), 7.54 (d, J = 8.4, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.32 (s, 6H)。 [M+H]+ 431。 Rt 1.17 min (方法 M)。
【０２９９】
例55: (4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2H-インダゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (133)
【化１６４】
2017522324.tif 000165
(4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2H-インダゾール-5-イル)イソキノリン-6-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノンを、2-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オールを出発材料として用いて、例31に従って調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm =  9.31 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.18-8.06 (m, 3H), 7.88 (t, J = 8.0, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 1.7, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.83 (br s, 1H), 1.27 (s, 6H)。 [M+H]+ 431。 Rt 1.12 min (方法 M)。
【０３００】
例 56: (4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (134)
【化１６５】
2017522324.tif 000166
(4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノンを、ピロリジンを出発材料として用いて、例31に従って調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3,1H), 7.65 (d, J = 7.7, 2H), 7.51 (d, J = 7.7, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.64 (t, J = 7.0, 2H), 3.34 (t, J = 6.6, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.24 (s, 6H)。 [M+H]+ 441。 Rt 1.2 min 方法 O。
【０３０１】
例57: (4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(モルホリノ)メタノン (135)
【化１６６】
2017522324.tif 000167
(4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(モルホリノ)メタノンを、モルホリンを出発材料として用いて、例31に従って調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.30 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.4, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.6, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.83- 3.72 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 1.24 (s, 6H)。 [M+H]+ 457。 Rt 1.11 min (方法 O)。
【０３０２】
例58: (3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (136)
【化１６７】
2017522324.tif 000168
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(4-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピロール-3-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノンを、3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリドを出発材料として用いて、例31に従って調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.32 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9, 2H), 7.50 (d, J = 7.7, 2H), 4.51 (t, J = 11.9, 4H), 4.16 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)。 [M+H]+ 463。 Rt 1.24 min (方法 O)。
【０３０３】
例59: 6-[6-(3-メトキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(155)
【化１６８】
2017522324.tif 000169
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、4-クロロ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン (100 mg, 0.36 mmol)、1-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン(135 mg, 0.47 mmol)、炭酸ナトリウム (50.0 mg, 0.47 mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (30.0 mg, 0.04 mmol)、アセトニトリル (2 mL)及び水 (2 mL)添加した。混合物をマイクロ波照射下に1時間 140℃で撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール (20:1)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、30 mg (21%)の6-[6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オンを白色固形分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H)。 [M+H]+ 402。 Rt 1.01 min (方法 Q)。
【０３０４】
例60: 5-[6-(3-メトキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(159)
【化１６９】
2017522324.tif 000170
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、4-クロロ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン (60.0 mg, 0.22 mmol)、1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン (77.0 mg, 0.28 mmol)、KOAc (64.0 mg, 0.65 mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (18.0 mg, 0.02 mmol)、水 (3 mL)及びアセトニトリル (3 mL)を添加した。混合物をマイクロ波照射下に1時間 140℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール (20:1)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、20 mg (24%)の5-[6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オンを白色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.09 (d, J = 9.3Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。 [M+H]+ 388。 Rt 0.97 min (方法 Q)。
【０３０５】
例61: 6-[6-(3-メトキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(165)
【化１７０】
2017522324.tif 000171
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、4-クロロ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン (80.0 mg, 0.29 mmol)、1-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン(103 mg, 0.38 mmol)、KOAc (86.0 mg, 0.88 mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (24.0 mg, 0.03 mmol)、水 (3 mL)及びアセトニトリル (3 mL)を添加した。混合物をマイクロ波照射下に1時間 140℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール (20:1)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、20 mg (18%)の6-[6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オンを白色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 2H), 4.10 (d, J = 8.7Hz, 1H), 3.86-3.84 (m,1H), 3.68 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。 [M+H]+ 388。 Rt 0.97 min (方法 Q)。
【０３０６】
例62: (3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-｛4-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-メタノン (175)
4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン
【化１７１】
2017522324.tif 000172
25-mL 丸底フラスコに、4-クロロイソキノリン-6-カルボン酸 (100 mg, 0.48 mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド(156 mg, 1.20 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)、HATU (220 mg, 0.58 mmol)及びDIEA (187 mg, 1.45 mmol)を添加した。溶液を3時間25℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。これにより、50 mg (37%)の4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリンをオフホワイト色固形分として得た。[M+H]+ 283。 Rt 0.77 min (方法 S)。
【０３０７】
(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-｛4-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-メタノン
【化１７２】
2017522324.tif 000173
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mL バイアルに、4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン (110 mg, 0.39 mmol)、1,2-ジメチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-イミダゾール (151 mg, 0.51 mmol)、KOAc (115 mg, 1.17 mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (32 mg, 0.04 mmol)、アセトニトリル (2 mL)及び水 (2 mL)を添加した。混合物をマイクロ波照射下に1時間 140℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル (9:1)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、20 mg (12%)の6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]-4-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]イソキノリンをオフホワイト色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1Hz, 2H), 4.74-4.52 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。[M+H]+ 419。 Rt 1.38 min (方法 C)。
【０３０８】
例63: 6-[6-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(158)
【化１７３】
2017522324.tif 000174
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン (100 mg, 0.35 mmol)、 1-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン(133 mg, 0.46 mmol)、KOAc (46.0 mg, 0.47 mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (29.0 mg, 0.04 mmol)、水 (3 mL)及びアセトニトリル (3 mL)を添加した。混合物をマイクロ波照射下に1時間 140℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物を10 mLの酢酸エチル中に溶解し、そして3x20 mLの水で洗浄した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (1:20)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、20 mg (14%)の6-[6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オンを白色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm= 9.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H)。 [M+H]+ 408。 Rt 1.44 min (方法 Q)。
【０３０９】
例 64: 6-[6-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(163)
【化１７４】
2017522324.tif 000175
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン (60 mg, 0.21 mmol)、1-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン(76.0 mg, 0.28 mmol)、KOAc (63.0 mg, 0.64 mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (18.0 mg, 0.02 mmol)、水 (2 mL)及びアセトニトリル (2 mL)を添加した。溶液を1時間140℃にて撹拌し、そして混合物を真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (1:20)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、44 mg (53%)の6-[6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オンを白色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.46 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.13 (s,1H), 7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 4.75-4.52 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.20-3.16 (m, 3H)。[M+H]+ 394。 Rt 1.10 min (方法 Q)。
【０３１０】
例 65: 5-[6-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(170)
【化１７５】
2017522324.tif 000176
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン (80 mg, 0.28 mmol)、1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン(101 mg, 0.37 mmol)、KOAc (84.0 mg, 0.86 mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (24 mg, 0.03 mmol)、水 (3 mL)及びアセトニトリル (3 mL)を添加した。混合物をマイクロ波照射下に1時間 140℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール (20:1)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、20.4 mg (18%)の5-[6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オンを白色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.42 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.75-4.51 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.21 (s, 3H)。 [M+H]+ 394。 Rt 1.09 min (方法 Q)。
【０３１１】
例 66: アゼチジン-1-イル(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (181)
アゼチジン-1-イル(4-クロロイソキノリン-6-イル)メタノン
【化１７６】
2017522324.tif 000177
4-クロロイソキノリン-6-カルボン酸 (30 mg, 0.14 mmol)、HATU (6 mg, 0.16 mmol)、DIPEA (0.15 mL, 0.86 mmol)のDMF (1 mL)中の懸濁液に、アゼチジンヒドロクロリド (13 mg, 0.14 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて18時間撹拌した。この粗製反応混合物に、さらなる分量のHATU (6.0 mg, 0.16 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。粗製反応混合物を1M NaOH上に注ぎ、そして有機材料を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製材料を、ジクロロメタン中0〜15% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製した。 [M+H]+ 247 Rt 1.19 min (方法 O)。
【０３１２】
アゼチジン-1-イル(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン
【化１７７】
2017522324.tif 000178
アゼチジン-1-イル(4-クロロイソキノリン-6-イル)メタノン (7 mg, 0.03 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (9 mg, 0.03 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1 mg, 1.4 umol)のMeCN (0.6 mL)中の溶液に、Na2CO3(0.08 mL, 0.04 mmol, 0.5 M)を添加した。反応容器をシールし、焦点合わせマイクロ波反応器中で120℃に1.5時間加熱した。冷却された反応混合物を減圧下に濃縮し、そして粗製生成物を、ジクロロメタン中0〜15%エタノールの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製した。 題記の化合物を黄色固形分として分離した(8 mg, 77%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 9.34 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.24 (t, J = 7.7 Hz, 4 H), 4.01 (s, 3 H), 2.36 (p, J = 7.7 Hz, 2 H)。[M+H]+ 369 Rt 1.15 min (方法 O)。
【０３１３】
例 67: (1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン (197)
6-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン 2-オキシド
【化１７８】
2017522324.tif 000179
アゼチジン-1-イル(4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)メタノン (17 mg, 0.046 mmol)のジクロロメタン (0.8 mL)中のホイルでカバーされた溶液に、室温にて、mCPBA (32 mg, 0.138 mmol)を一回分で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗製溶液を1M NaOH上に注ぎ、そして有機材料をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物を更なる精製を行わずに次の工程で使用した。
【０３１４】
(1-アミノ-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン-6-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン
【化１７９】
2017522324.tif 000180
ピリジン (0.7 mL)中の6-(アゼチジン-1-カルボニル)-4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン2-オキシド(18 mg, 0.05 mmol)に、塩化トシル(11 mg, 0.06 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物に、室温にて、エタノールアミン (0.07 mL, 1.15 mmol)を添加し、そして得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。粗製反応混合物を水で希釈し、そして有機材料を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中1〜15%エタノールの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm = 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H, NH2), 4.23 (t, J = 7.8 Hz, 4 H, 2xCH2), 4.01 (s, 3 H), 2.34 (m, 2 H,CH2); [M+H]+ 384 Rt 0.95 min (方法 O)。
【０３１５】
例 68: 6-(1-アミノ-6-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)イソキノリン-4-イル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(178)
6-ブロモイソキノリン-1-アミン
【化１８０】
2017522324.tif 000181
30-mLのシールされたチューブに、6-ブロモ-1-クロロイソキノリン(1.50 g, 6.19 mmol)、アンモニア (15 mL)及びジオキサン (5 mL)を添加した。反応混合物を48時間 120℃にてオイルバス中で撹拌した。溶液を20 mLの水で希釈し、そして水層を2x50 mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (2:10)を用いて精製した。これにより、0.50 g (36%)の6-ブロモイソキノリン-1-アミンを黄色固形分として得た。 [M+H]+ 222/224。 Rt 0.91 min (方法 R)。
【０３１６】
6-ブロモ-4-クロロイソキノリン-1-アミン
【化１８１】
2017522324.tif 000182
250-mL 丸底フラスコに、6-ブロモイソキノリン-1-アミン (500 mg, 2.24 mmol)、NCS (359 mg, 2.69 mmol)及びクロロホルム(50 mL)を添加した。反応混合物を24時間60℃にてオイルバス中で撹拌した。溶液を50 mLの水で希釈し、そして2x50 mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製した。これにより、400 mg (69%)の6-ブロモ-4-クロロイソキノリン-1-アミンを紫色固形分として得た。[M+H]+ 356/358。 Rt 1.12 min (方法 R)。
【０３１７】
メチル 1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-カルボキシレート
【化１８２】
2017522324.tif 000183
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した20-mL圧力タンク反応器(5 atm)に、 6-ブロモ-4-クロロイソキノリン-1-アミン (400 mg, 1.55 mmol)、Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (63.4 mg, 0.08 mmol)、KOAc (457 mg, 4.66 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)及びメタノール (5 mL)を添加した。溶液を2時間 80℃にてオイルバス中で攪拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物を50 mLの水で希釈した。形成された固形分をろ過により回収した。固形分を50 mLのジクロロメタン中で懸濁させた。形成された固形分を再びろ過した。ろ液を真空下に濃縮した。これにより、250 mg (68%)のメチル 1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-カルボキシレートを黄色固形分として得た。[M+H]+ 237。 Rt 0.94 min (方法 R)。
【０３１８】
1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-カルボン酸
【化１８３】
2017522324.tif 000184
25-mL 丸底フラスコに、メチル 1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-カルボキシレート(250 mg, 1.06 mmol)、LiOH (75.9 mg, 3.17 mmol)、テトラヒドロフラン(5 mL)及び水 (1 mL)を添加した。溶液を24時間60℃にてオイルバス中で撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。生成物を塩化水素(水性、1mol/L, 2mL)の添加により沈殿させた。固形分をろ過により回収した。これにより、150 mg (64%)の1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-カルボン酸を褐色固形分として得た。[M+H]+ 223。Rt 1.00 min (方法 B)。
【０３１９】
4-クロロ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミン
【化１８４】
2017522324.tif 000185
25-mL 丸底フラスコに、1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-カルボン酸 (300 mg, 1.35 mmol)、3-メトキシアゼチジンヒドロクロリド(200 mg, 1.62 mmol)、HATU (769 mg, 2.02 mmol)、DIEA (348 mg, 2.70 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)を添加した。溶液を3時間室温にて撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりメタノール:水 (4:1)を用いて精製した。これにより、200 mg (51%)の4-クロロ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミンを黄色固形分として得た。 [M+H]+ 292。 Rt 1.16 min (方法 S)。
【０３２０】
6-[1-アミノ-6-(3-メトキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン
【化１８５】
2017522324.tif 000186
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、4-クロロ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミン (50.0 mg, 0.17 mmol)、1-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン (59.1 mg, 0.21 mmol)、KOAc (33.6 mg, 0.34 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (12.7 mg, 0.02 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (4.00 mL)及び水 (0.3 mL)を添加した。溶液を1.5時間 120℃にて攪拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、11.3 mg (15%)の6-[1-アミノ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オンを黄色固形分として得た。1H NMR (300Hz, DMSO-d6) ppm =  8.34-8.31 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.24-4.21 (m,2 H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H)。 [M+H]+ 417。 Rt 1.37 min (方法 D)。
【０３２１】
例 69: 5-[1-アミノ-6-(3-メトキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(177)
【化１８６】
2017522324.tif 000187
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、4-クロロ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミン (50 mg, 0.17 mmol)、1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン(56.2 mg, 0.21 mmol)、KOAc (33.6 mg, 0.34 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (12.7 mg, 0.02 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (4.00 mL)及び水 (0.3 mL)を添加した。溶液を1.5時間 120℃にて撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、34 mg (49%)の5-[1-アミノ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オンを黄色固形分として得た。1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) ppm =  8.33-8.30 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18 (s, 3H)。 [M+H]+ 403。 Rt 1.33 min (方法 D)。
【０３２２】
例 70: 6-[1-アミノ-6-(3-メトキシ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(173)
【化１８７】
2017522324.tif 000188
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、4-クロロ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミン (50.0 mg, 0.17 mmol)、1-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン (56.2 mg, 0.21 mmol)、KOAc (33.6 mg, 0.34 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (12.7 mg, 0.02 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (4.00 mL)及び水 (0.3 mL)を添加した。溶液を1.5時間 120℃にて撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、36 mg (52%)の6-[1-アミノ-6-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オンを黄色固形分として得た。1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) ppm = 8.35-8.32 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 4H), 4.41 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。 [M+H]+ 403。 Rt 1.31 min (方法 B)。
【０３２３】
例 71: ｛1-アミノ-4-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-メタノン (176)
4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミン
【化１８８】
2017522324.tif 000189
10mLのシールされたチューブに、1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-カルボン酸 (300 mg, 1.35 mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド(209 mg, 1.62 mmol)、HATU (769 mg, 2.02 mmol)、DIEA (1.00 mL, 6.05 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)を添加した。溶液を3時間室温にて撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:水 (3:5)を用いて精製した。これにより、200 mg (50%)の4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミンを黄色固形分として得た。 [M+H]+ 298。Rt 0.50 min (方法 S)。
【０３２４】
｛1-アミノ-4-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-メタノン
【化１８９】
2017522324.tif 000190
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、 4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミン (50 mg, 0.17 mmol)、1,2-ジメチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-イミダゾール (60 mg, 0.20 mmol)、KOAc (33 mg, 0.34 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (12 mg, 0.02 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL)及び水 (0.3 mL)を添加した。溶液を1.5時間 120℃にて撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製した。さらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、32 mg (44%)の6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]-4-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-1-アミンを黄色固形分として得た。1H NMR (300Hz, DMSO-d6) ppm =  8.36-8.33 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 4.73-4.44 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 [M+H]+ 434。 Rt 1.85 min (方法 K)。
【０３２５】
例 72: 6-[1-アミノ-6-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン(172)
【化１９０】
2017522324.tif 000191
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミン (50 mg, 0.17 mmol)、1-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オン(72 mg, 0.25 mmol)、KOAc (33.0 mg, 0.34 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (12.4 mg, 0.02 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (5.00 mL)及び水 (0.5 mL)を添加した。溶液を1.5時間 120℃にて攪拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、22 mg (31%)の6-[1-アミノ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-オンを黄色固形分として得た。1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) ppm =8.36-8.33 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H)。 [M+H]+ 423。 Rt 1.44 min (方法 B)。
【０３２６】
例 73:  6-[1-アミノ-6-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(164)
【化１９１】
2017522324.tif 000192
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミン (60 mg, 0.20 mmol)、1-メチル-6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン (72 mg, 0.26 mmol)、KOAc (39.6 mg, 0.40 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (14.9 mg, 0.02 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (3.00 mL)及び水 (0.5 mL)を添加した。溶液を1.5時間 120℃にて撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、50 mg (61%)の6-[1-アミノ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オンを黄色固形分として得た。1H NMR (300 Hz, DMSO-d6) ppm =8.37-8.34 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.14 (s, 3H)。 [M+H]+ 409。 Rt 0.61 min (方法 E)。
【０３２７】
例 74: 5-[1-アミノ-6-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-イソキノリン-4-イル]-1-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(171)
【化１９２】
2017522324.tif 000193
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、4-クロロ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-1-アミン (50 mg, 0.17 mmol)、1-メチル-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン (69 mg, 0.25 mmol)、KOAc (33.0 mg, 0.34 mmol)、Pd(PCy3)Cl2 (12.4 mg, 0.02 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (4.00 mL)及び水 (0.30 mL)を添加した。溶液を1.5時間 120℃にて撹拌しそして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、27 mg (39%)の5-[1-アミノ-6-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]イソキノリン-4-イル]-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オンを黄色固形分として得た。1H NMR (300Hz, DMSO-d6) ppm =  8.35-8.33 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.60-4.47 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.19 (s, 3H)。 [M+H]+ 409。 Rt 1.40 min (方法 B)。
【０３２８】
例 75: 1-アミノ-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-カルボン酸 シクロプロピルアミド (174)
1-アミノ-4-クロロ-N-シクロプロピルイソキノリン-6-カルボキサミド
【化１９３】
2017522324.tif 000194
10mLのシールされたチューブに、1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-カルボン酸 (80 mg, 0.36 mmol)、シクロプロパンアミン (25 mg, 0.43 mmol)、HATU (205 mg, 0.54 mmol)、DIEA (92.9 mg, 0.72 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド (3.00 mL)を添加した。溶液を3 時間室温で撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:水 (4:1)を用いて精製した。これにより、50 mg (53%)の1-アミノ-4-クロロ-N-シクロプロピルイソキノリン-6-カルボキサミドをオレンジ色固形分として提供した。 [M+H]+ 262。
【０３２９】
1-アミノ-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１９４】
2017522324.tif 000195
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mL 丸底フラスコに、1-アミノ-4-クロロ-N-シクロプロピルイソキノリン-6-カルボキサミド (50 mg, 0.19 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (80 mg, 0.28 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (9.87 mg, 0.01 mmol)、KOAc (39.94 mg, 0.41 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (4.00 mL)及び水 (0.3 mL)を添加した。溶液を1.5時間 120℃にて撹拌しそして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、17 mg (23%)の1-アミノ-N-シクロプロピル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-カルボキサミドを黄色固形分として得た。1H NMR (300Hz, DMSO-d6) ppm =8.60-8.59 (m, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.84-2.82 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 2H), 0.57-0.56 (m, 2H)。 [M+H]+ 384。 Rt 1.38 min (方法 B)。
【０３３０】
例 76: 3-｛1-アミノ-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-オキサゾリジン-2-オン(179)
3-(1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【化１９５】
2017522324.tif 000196
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、 6-ブロモ-4-クロロイソキノリン-1-アミン (150 mg, 0.58 mmol)、1,3-オキサゾリジン-2-オン(71 mg, 0.82 mmol)、K3PO4 (371 mg, 1.75 mmol)、Pd2(dba)3 (27 mg, 0.03 mmol)、Xantphos (34 mg, 0.06 mmol)及びトルエン (4 mL)を添加した。溶液を1時間 110℃にてオイルバス中で撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物を5 mLのDMF中に溶解した。固形分をろ過した。残留物をシリカゲルカラムにより、メタノール:水 (3:10)を用いて精製した。これにより、20 mg (13%)の3-(1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オンを黄色固形分として得た。 [M+H]+ 264。
【０３３１】
3-｛1-アミノ-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-オキサゾリジン-2-オン
【化１９６】
2017522324.tif 000197
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10mLのシールされたチューブに、3-(1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (30.0 mg, 0.11 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (48.5 mg, 0.17 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (8.40 mg, 0.01 mmol)、KOAc (22.3 mg, 0.23 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (4.00 mL)及び水 (0.3 mL)を添加した。溶液を1時間 110℃で撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製し、そしてさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、7.6 mg (17%) の3-[1-アミノ-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンを白色固形分として得た。1H NMR (300Hz, DMSO-d6) ppm =  8.31-8.28 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.89 (s, 3H)。[M+H]+ 385。Rt 0.66 min (方法 E)。
【０３３２】
例 77: N-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アセトアミド (101)
4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-アミン
【化１９７】
2017522324.tif 000198
30 mLのシールされたチューブに、4-クロロイソキノリン-6-アミン (300 mg, 1.68 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (668 mg, 2.35 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(137 mg, 0.17 mmol)、炭酸ナトリウム (267 mg, 2.52 mmol)、アセトニトリル (9 mL)及び水 (9 mL)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射により1.5時間150℃で照射した。反応混合物を25℃に冷却し、真空下に濃縮し、そして25 mLの酢酸エチルにより希釈した。混合物を15 mLの塩水で2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール (10:1)でシリカゲルカラムに適用した。これにより、480 mg (81%)の題記の化合物を淡褐色固形分として得た。
【０３３３】
N-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アセトアミド
【化１９８】
2017522324.tif 000199
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25 mL 丸底フラスコに、4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-アミン (90.0 mg, 0.30 mmol)のジクロロメタン (2 mL)中の溶液を入れた。これに次いで、酢酸アセチル(60.0 mg, 0.59 mmol)のジクロロメタン (0.5 mL)中の溶液を滴下して加えた。これに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (116 mg, 0.90 mmol)を添加した。溶液を20時間 25℃で撹拌した。混合物を真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアセトニトリル/水 (1:1)を用いて適用した。これにより、45.0 mg (42%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.36 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7, 1H), 7.75 (d, J = 8.0, 2H), 7.52 (d, J = 8.0, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。[M+H]+ 343。 Rt 0.74 min (方法 C)。
【０３３４】
例 78: 2-メトキシ-N-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アセトアミド (121)
【化１９９】
2017522324.tif 000200
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10 mL 丸底フラスコに、4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-アミン (150 mg, 0.50 mmol)、2-メトキシアセチルクロリド(82.0 mg, 0.76 mmol)のジクロロメタン (1 mL)中の溶液、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (194 mg, 1.50 mmol)及びジクロロメタン (2 mL)を入れた。溶液を20時間20℃にて撹拌した、混合物を真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアセトニトリル/水 (1:1)を用いて適用した。これにより、55.1 mg (28%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.23 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.9, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 1.8, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2, 2H), 7.53 (d, J = 8.2, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。[M+H]+ 373。Rt 1.42 min (方法 D)。
【０３３５】
例 79: 1-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-ピロリジン-2,5-ジオン(126)
【化２００】
2017522324.tif 000201
10mLのシールされたチューブに、4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-アミン (90.0 mg, 0.30 mmol)、オキソラン-2,5-ジオン(90.0 mg, 0.90 mmol)、トリエチルアミン (90.0 mg, 0.89 mmol)及びキシレン(3 mL)を入れた。溶液を24時間 150℃にて撹拌した。反応混合物を20℃に冷却し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアセトニトリル/水 (1:1)を用いて適用した。これにより、80.0 mg (66%)の題記の化合物を白色固形分として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ppm = 9.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2, 2H), 7.64 (dd, J = 8.7, 1.7, 1H), 7.52 (d, J = 8.2, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.78 (s, 4H)。 [M+H]+ 383。 Rt 1.35 min (方法 D)。
【０３３６】
例 80: N-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-メタンスルホンアミド (98)
N-メタンスルホニル-N-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル｝メタンスルホンアミド
【化２０１】
2017522324.tif 000202
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25 mL 丸底フラスコに、4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-アミン (90.0 mg, 0.30 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (194 mg, 1.50 mmol)及びジクロロメタン (2 mL)を入れた。これに次いで、撹拌しながら0℃にてメタンスルホニルクロリド (103 mg, 0.90 mmol)のジクロロメタン (1 mL)中の溶液を滴下して加えた。溶液を3時間 20℃にて攪拌した。混合物を真空下に濃縮した。これにより、130 mg (81%)の題記の化合物を褐色固形分として得た。
【０３３７】
N-｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-メタンスルホンアミド
【化２０２】
2017522324.tif 000203
25 mL 丸底フラスコに、N-メタンスルホニル-N-[4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]メタンスルホンアミド (130 mg, 0.28 mmol)、水酸化ナトリウム(45 mg, 1.13 mmol)、テトラヒドロフラン(2 mL)及び水 (2 mL)を入れた。溶液を3時間 80℃で撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、15 mLの水で希釈し、そして15 mLの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を20 mLの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアセトニトリル/水 (2:1)を用いて適用した。粗製生成物をメタノールから再結晶化させた。これにより、35.0 mg (30%)の題記の化合物を淡褐色固形分として得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.34 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 3H), 7.61-7.53 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (s, 3H)。 [M+H]+ 379。 Rt 2.14 min (方法 K)。
【０３３８】
例 81: シクロプロパンスルホン酸 ｛4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アミド (162)
【化２０３】
2017522324.tif 000204
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25-mL 丸底フラスコに、4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-アミン (100 mg, 0.33 mmol)、ジクロロメタン (4 mL)、DIEA (130 mg, 1.01 mmol)、シクロプロパンスルホニルクロリド (71 mg, 0.51 mmol)を添加した。溶液を3時間 25℃で撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、そして粗製生成物を分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、20 mg (15%)のN-[4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミドを白色固形分として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm =  10.31 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8Hz, 3H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4Hz, 4H)。 [M+H]+ 405。 Rt 1.13 min (方法 Q)。
【０３３９】
例 82: N-｛1-アミノ-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アセトアミド (182)
N-(1-アミノ-4-クロロ-6-イソキノリル)アセトアミド
【化２０４】
2017522324.tif 000205
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した250-mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン-1-アミン (150 mg, 0.58 mmol)、アセトアミド (48 mg, 0.82 mmol)、Pd2(dba)3 (27 mg, 0.030 mmol)、xantphos (34 mg, 0.060 mmol)、K3PO4 (371 mg, 1.75 mmol)及びジオキサン (100 mL)を添加した。溶液を12時間 105℃にてオイルバス中で攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、そして残留物を5 mLのDMF中に溶解させた。固形分をろ過した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりメタノール:水 (4:10) を用いて精製した。これにより、59.7 mg (44%)のN-(1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-イル)アセトアミドを黄色固形分として得た。[M+H]+ 236。
【０３４０】
N-｛1-アミノ-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-イル｝-アセトアミド
【化２０５】
2017522324.tif 000206
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、N-(1-アミノ-4-クロロイソキノリン-6-イル)アセトアミド (60 mg, 0.25 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (109 mg, 0.38 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (19 mg, 0.03 mmol)、KOAc (50 mg, 0.51 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)及び水 (0.3 mL)を添加した。溶液を1時間 110℃にて撹拌し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (3:10)を用いて精製し、そして分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、30 mg (33%)のN-[1-アミノ-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-イル]アセトアミドを白色固形分として得た。1H NMR (300Hz, DMSO-d6) ppm =  10.18 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H) ,7.40-7.37 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。 [M+H]+ 358。 Rt 0.64 min (方法 S)。
【０３４１】
例 83: 6-メタンスルホニル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン (189)
4-クロロ-6-メタンスルホニルイソキノリン
【化２０６】
2017522324.tif 000207
25-mLバイアルに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (200 mg, 0.82 mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(169 mg, 1.66 mmol)、CuI (315 mg, 1.65 mmol)及びDMSO (5 mL)を添加した。反応混合物を6時間 120℃にて撹拌した。溶液を50 mLの水で希釈し、そして水層を3x10 mLの酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (1:25)を用いて精製した。これにより、170 mg (85%)の4-クロロ-6-メタンスルホニルイソキノリンをオレンジ色固形分として得た。[M+H]+ 242。
【０３４２】
6-メタンスルホニル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン
【化２０７】
2017522324.tif 000208
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した10-mLバイアルに、4-クロロ-6-メタンスルホニルイソキノリン (150 mg, 0.62 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (230 mg, 0.81 mmol)、炭酸ナトリウム (198 mg, 1.87 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (46 mg, 0.06 mmol)、水 (1 mL)及びジオキサン (4 mL)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に1時間 120℃にて撹拌し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル (2:3)を用いて精製した。生成物(40 mg)を分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、20 mg (9%)の6-メタンスルホニル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリンを白色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm = 9.41 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 2H), 8.29 (d, J= 8.7Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.52 (d,J = 8.7Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)。 [M+H]+ 364。 Rt 1.00 min (方法 C)。
【０３４３】
例 84: 6-[イミノ(メタン)スルフィニル]-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン (190)
4-クロロ-6-(メチルスルファニル)イソキノリン
【化２０８】
2017522324.tif 000209
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25-mL 丸底フラスコに、6-ブロモ-4-クロロイソキノリン (500 mg, 2.06 mmol)、(メチルスルファニル)ナトリウム (149 mg, 2.13 mmol)、Pd2(dba)3*CHCl3 (106 mg, 0.10 mmol)、dppf (57.0 mg, 0.10 mmol)、TEA (418 mg, 4.13 mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)を添加した。溶液を2.5時間75℃にて撹拌した。混合物を真空下に濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル (1:6)を用いて精製した。これにより、201 mg (46%)の4-クロロ-6-(メチルスルファニル)イソキノリンを黄色固形分として得た。[M+H]+ 210。Rt 1.33 min (方法 I)。
【０３４４】
4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-6-(メチルスルファニル)イソキノリン
【化２０９】
2017522324.tif 000210
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した20-mLバイアルに、4-クロロ-6-(メチルスルファニル)イソキノリン (500 mg, 2.38 mmol)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (881 mg, 3.10 mmol)、炭酸ナトリウム (759 mg, 7.16 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (176 mg, 0.24 mmol)、ジオキサン (8 mL)及び水 (2 mL)を添加した。混合物をマイクロ波照射下に1.5時間 130℃にて攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/石油エーテル (7:3)を用いて精製した。これにより、500 mg (63%)の4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-6-(メチルスルファニル)イソキノリンを黄色固形分として得た。[M+H]+ 332。 Rt 0.72 min (方法 S)。
【０３４５】
6-メタンスルフィニル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン
【化２１０】
2017522324.tif 000211
25-mL 丸底フラスコに、4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-6-(メチルスルファニル)イソキノリン (400 mg, 1.21 mmol)、メタノール (5 mL)、水 (2 mL)及びNaIO4 (517 mg, 2.42 mmol)を添加した。溶液を4時間 35℃にて攪拌した。固形分をろ過した。混合物を真空下に濃縮し、そして残留物を20 mLのジクロロメタン中に溶解し、そして3x10 mLの水で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空下に濃縮した。これにより、304 mg (72%)の6-メタンスルフィニル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリンを黄色固形分として得た。[M+H]+ 348。
【０３４６】
6-[イミノ(メタン)スルフィニル]-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン
【化２１１】
2017522324.tif 000212
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した25-mL 丸底フラスコに、6-メタンスルフィニル-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン (200 mg, 0.58 mmol)、トリフルオロアセトアミド (196 mg, 1.73 mmol)、Rh2(OAc)4 (26.0 mg, 0.06 mmol)、PhI(OAc)2 (371 mg, 1.15 mmol)、MgO (116 mg, 2.88 mmol)及びジクロロメタン (5 mL)を添加した。溶液を24時間 25℃にて攪拌した。反応混合物をメタノール (5 mL)で希釈し、そして炭酸カリウム (398 mg, 2.88 mmol)を添加した。溶液を6時間 25℃にて攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、メタノール:ジクロロメタン (1:25)を用いて精製した。生成物をさらに、分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、15 mg (7%)の6-[イミノ(メタン)スルフィニル]-4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリンをオフホワイト色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) ppm = 9.43 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。 [M+H]+ 363。 Rt 1.10 min (方法 C)。
【０３４７】
例 85: 4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-スルホン酸 アミド (191)
4-クロロイソキノリン-6-スルホニルクロリド
【化２１２】
2017522324.tif 000213
25-mL 丸底フラスコに、塩化水素(1.50 mL, 49.4 mmol)及び4-クロロイソキノリン-6-アミン (150 mg, 0.77 mmol, 92%)を添加した。これに次いで、NaNO2 (50.0 mg, 0.72 mmol)を添加した。混合物を1時間 0℃にて撹拌した。混合物に、酢酸 (4 mL)及びSO2 (50 mL)を添加した。混合物溶液を30分間撹拌し、そしてCuCl2*.2H2O (336 mg, 1.97 mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間 25℃にて撹拌した。溶液を100 mLの水で希釈した。固形分をろ過により回収し、そして廃棄した。ろ液を真空中で濃縮した。これにより、70 mg (28%)の4-クロロイソキノリン-6-スルホニルクロリドを黄色固形分として得た。[M+H]+ 263。
【０３４８】
4-クロロイソキノリン-6-スルホンアミド
【化２１３】
2017522324.tif 000214
50-mL 丸底フラスコに、ジオキサン (15 mL)、4-クロロイソキノリン-6-スルホニルクロリド (70.0 mg, 0.21 mmol, 80%)及び水性アンモニア (10 mL)を添加した。溶液を1時間 25℃にて攪拌した。溶液を10 mLのジクロロメタンにより抽出し、そして有機層を真空下に濃縮した。これにより、30 mg (46%)の4-クロロイソキノリン-6-スルホンアミドを黄色固形分として得た。 [M+H]+ 243。
【０３４９】
4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-イソキノリン-6-スルホン酸アミド
【化２１４】
2017522324.tif 000215
窒素の不活性雰囲気によりパージしそして維持した30-mLバイアルに、ジオキサン (10 mL)、水 (5 mL)、4-クロロイソキノリン-6-スルホンアミド (50 mg, 0.16 mmol, 80%)、1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール (61 mg, 0.21 mmol)、Pd(PCy3)2Cl2 (12 mg, 0.020 mmol)及び炭酸ナトリウム (52 mg, 0.49 mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に1.5時間 100℃にて攪拌した。固形分をろ過しそして廃棄した。ろ液を真空下に濃縮し、そして残留物を分取-HPLC (アセトニトリル/水)により精製した。これにより、15 mg (25%)の4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]イソキノリン-6-スルホンアミドを白色固形分として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.47 (s,1H), 8.62 (s,1H), 8.45-8.37 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07-8.00 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。 [M+H]+ 365。 Rt 1.24 min (方法 C)。
【０３５０】
例 86: 4-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)イソキノリン (109)
【化２１５】
2017522324.tif 000216
4-ブロモイソキノリン (50 mg, 0.240 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (75 mg, 0.264 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (9.8 mg, 0.012 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、アセトニトリル (4.1 mL)及び水中炭酸ナトリウム(673 μl, 0.336 mmol)を添加した。反応物を120℃にて60分間マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン/EtOH 99/1〜97/3)、題記の化合物を提供した(52 mg, 76% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.27 (d, J = 0.9, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0, 1H), 7.99 (d, J = 8.4, 1H), 7.86 (d, J = 0.9, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 3H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 4.00 (s, 3H)。 [M+H]+ 286。 Rt 2.5 min (方法 N)。
【０３５１】
例 87: 5-(イソキノリン-4-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (100)
【化２１６】
2017522324.tif 000217
5-(イソキノリン-4-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシドを、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシドを出発材料として用いて、例 41と同様に調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.26 (d, J = 0.9, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.5, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2, 1H,), 7.50 (ddt, J = 8.1, 1.7, 0.8, 1H), 7.42 (dt, J = 1.7, 1.0, 1H), 6.90 (d, J = 8.1, 1H), 4.45 (d, J = 1.0, 2H), 3.24 (s, 3H)。 [M+H]+ 311。 Rt 1.98 min (方法 N)。
【０３５２】
例 88: (S)-イソキノリン-6-イル(2-フェニルピロリジン-1-イル)メタノン (122)
【化２１７】
2017522324.tif 000218
イソキノリン-6-カルボン酸 (50 mg, 0.289 mmol)のDMF (2.4 mL)中の懸濁液に、HATU (132 mg, 0.346 mmol)を添加し、そして混合物を15分間撹拌し、その後、(S)-2-フェニルピロリジンヒドロクロリド(58.3 mg, 0.318 mmol)を添加した。混合物を室温にて15 分間撹拌し、その後、DIPEA (111 μL, 0.635 mmol)を添加した。得られた溶液を、その後、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/EtOH 99/1 〜95/5)により精製した。得られた生成物をジクロロメタン中で可溶化し、そして水で3回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして題記の化合物を提供した (50 mg、57% 収率、回転異性体の混合物)。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.30 (s, 0.43H), 9.18 (s, 0.57H), 8.60 (d, J = 5.7, 0.43H), 8.47 (d, J = 5.7, 0.57H), 8.06 - 8.02 (m, 0.86H), 7.83 - 7.76 (m, 1.14H), 7.72 (d, J = 5.7, 0.43H), 7.52 (d, J = 1.6, 0.57H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.9, 1H), 5.40 (dd, J = 7.8, 5.5, 0.43H), 4.84 (dd, J = 7.7, 2.7, 0.57H), 4.04 (dt, J = 12.5, 8.2, 0.57H), 3.95 (ddd, J = 12.5, 7.9, 4.6, 0.57H), 3.79 (dt, J = 10.6, 7.0, 0.43H), 3.62 (ddd, J = 10.6, 7.3, 4.8, 0.43H), 2.53 - 2.43 (m, 0.43H), 2.39-2.30 (m, 0.57H), 2.13 - 1.85 (m, 3H)。 [M+H]+ 303。 Rt 2.10 min (方法 N)。
【０３５３】
例 89: (S)-(1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-フェニルピロリジン-1-イル)メタノン (54)
【化２１８】
2017522324.tif 000219
(S)-(1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-フェニルピロリジン-1-イル)メタノンを、1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸を出発材料として用いて、例 43と同様に調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.32 (d, J = 0.9, 0.35H), 9.15 (d, J = 0.9, 0.65H), 8.82 (d, J = 5.9, 0.35H), 8.74 (d, J = 5.9, 0.65H), 8.38 (dd, J = 8.5, 0.9, 0.35H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.98 (dt, J = 5.9, 0.9, 0.35H), 7.74 (dt, J = 5.9, 0.9, 0.65H), 7.50 (d, J = 8.5, 0.65H), 7.38 - 7.31 (m, 1.4H), 7.26 - 7.20 (m, 0.35H), 7.04 - 6.97 (m, 1.95H), 6.91 - 6.83 (m, 1.3H), 5.65 (dd, J = 7.7, 4.8, 0.65H), 5.44 (dd, J = 7.8, 4.4, 0.35H), 4.33 - 4.25 (m, 0.35H), 4.08 - 3.96 (m, 1.65H), 2.54 - 2.36 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 3H)。 [M+H]+ 304。 Rt 2.46 min (方法 N)。
【０３５４】
例 90: (S)-(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(イソキノリン-6-イル)メタノン (113)
【化２１９】
2017522324.tif 000220
イソキノリン-6-カルボン酸 (50 mg, 0.289 mmol)のDMF (2.4 mL)中の懸濁液に、HATU (132 mg, 0.346 mmol)を添加し、そして混合物を15 分間撹拌し、その後、(S)-2-(4-クロロフェニル)ピロリジンヒドロクロリド (69.3 mg, 0.318 mmol)を添加した。混合物を室温にて15分間攪拌し、その後、DIPEA (111 μL, 0.635 mmol)を添加した。その後、得られた溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、biotageカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/EtOH 99/1〜95/5)により精製した。生成物をジクロロメタン 中で可溶化させ、そして水により3回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮し、その後に、SCX2カラム上でろ過した。生成物をMeOH中 1N NH3 とともに解放し、題記の化合物を提供した(80 mg, 82% 収率、回転異性体の混合物)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.30 (s, 0.53H), 9.19 (s, 0.47H), 8.59 (d, J = 5.7, 0.53H), 8.50 (d, J = 5.7, 0.47H), 8.07 - 7.99 (m, 1.06H), 7.81 (d, J = 8.4, 0.47H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6, 0.53H), 7.71 (d, J = 5.7, 0.53H), 7.53 (s, 0.47H), 7.41 (d, J = 5.7, 0.47H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.6, 0.47H), 7.33 (d, J = 8.6, 1.06H), 7.30 (d, J = 8.6, 1.06H), 7.22 - 7.16 (m, 0.94H), 6.90 (d, J = 8.3, 0.94H), 5.33 (dd, J = 7.6, 5.9, 0.53H), 4.82 (dd, J = 7.6, 2.8, 0.47H), 4.02 (dt, J = 12.5, 8.1, 0.47H), 3.96 - 3.87 (m, 0.47H), 3.78 (dt, J = 11.0, 7.0, 0.53H), 3.62 (ddd, J = 11.0, 7.2, 5.1, 0.53H), 2.52 - 2.40 (m, 0.53H), 2.40 - 2.29 (m, 0.47H), 2.07 - 1.83 (m, 3H)。 [M+H]+ 337。 Rt 2.41 min (方法 N)。
【０３５５】
例 91: (S)-(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (37)
【化２２０】
2017522324.tif 000221
(S)-(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノンを1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸を出発材料として例 45と同様に調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.34 (d, J = 0.9, 0.40H), 9.21 (d, J = 0.9, 0.60H), 8.84 (d, J = 5.9, 0.40H), 8.76 (d, J = 5.9, 0.60H), 8.40 (dd, J = 8.5, 0.9, 0.40H), 8.15 (dd, J = 8.5, 0.9, 0.60H), 8.07 (d, J = 8.5, 0.40H), 7.98 (dt, J = 5.9, 0.9, 0.40H), 7.71 (dt, J = 5.9, 0.9, 0.60H), 7.64 (d, J = 8.5, 0.60H), 7.34 - 7.28 (m, 1.60H), 7.05 - 7.01 (m, 1.20H), 6.89 - 6.84 (m, 1.20H), 5.74 (dd, J = 7.7, 4.4, 0.60H), 5.39 (dd, J = 7.8, 4.8, 0.40H), 4.35 - 4.29 (m, 0.40H), 4.08 - 3.98 (m, 1.6H), 2.57 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.90 (m, 3H)。 [M+H]+ 338。 Rt 1.38 min (方法 M)。
【０３５６】
例 92: (S)-(1-アミノイソキノリン-6-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン (137)
【化２２１】
2017522324.tif 000222
ジクロロメタン (713 μL)中の (S)-(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(イソキノリン-6-イル)メタノン (例 44) (24 mg, 0.071 mmol)に、3-クロロペルオキシ安息香酸 (12.30 mg, 0.071 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。Na2S2O5 の溶液、次いで、NaHCO3を添加した後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。
【０３５７】
ピリジン (1.7 mL, 14.20 mmol)の溶液としての粗製物に、4-トルエンスルホニルクロリド (16.24 mg, 0.085 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて45分間撹拌した。反応混合物にエタノールアミン (107 μl, 1.775 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて45分間撹拌し、その後に水及びジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、そして有機層を濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1 〜85/15)及び分取HPLCにより精製した。室温でのクロマトグラフ分離を、Gilson GX-281 液体ハンドラーシステムをGilson 322 HPLC ポンプ (Gilson, Middleton, USA)と組み合わせたものを用いて、10:90 〜100:0 メタノール:水 (両方とも0.1% ギ酸で変性)で、20 mL/min.の流速にて、15分の勾配溶離(Grad15mins20mls.m)で行った。 UV-Vis スペクトルを254 nmでGilson 156 UV-Vis ディテクタ(Gilson, Middleton, USA)にて獲得した。回収はUV シグナルによりトリガーされ、そしてGilson GX-281液体ハンドラーシステム(Gilson, Middleton, USA)を用いて回収された。画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で可溶化させ、そしてNaHCO3 の溶液を添加した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を提供した(8 mg, 32% 収率、回転異性体の混合物)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 7.99 (d, J = 5.9, 0.5H), 7.92 - 7.87 (m, 1.5H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.9, 0.5H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1.5H), 7.10 (d, J = 5.9, 0.5H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J = 5.9, 0.5H), 5.45 (bs, 2H), 5.37 - 5.33 (m, 0.5H), 4.85 (dd, J = 7.5, 2.6, 0.5H), 4.03 (dt, J = 12.6, 8.2, 0.5H) 3.93 (ddd, J = 12.4, 8.0, 4.3, 0.5H), 3.79 (dt, J = 10.5, 6.9, 0.5H), 3.68 - 3.62 (m, 0.5H), 2.49 (dt, J = 13.4, 6.7, 0.5H), 2.42 - 2.29 (m, 0.5H), 2.10 - 1.83 (m, 3H)。 [M+H]+ 352。 Rt 2.05 min (方法 N)。
【０３５８】
例 93: (S)-(2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-イル)(1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (84)
【化２２２】
2017522324.tif 000223
1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (50 mg, 0.287 mmol)のDMF (2.4 mL)中の懸濁液に、HATU (131 mg, 0.345 mmol)を添加し、そして混合物を15 分間撹拌し、その後に、(S)-2-(4-ブロモフェニル)ピロリジンヒドロクロリド(75 mg, 0.287 mmol)及びDIPEA (110 μL, 0.632 mmol)を添加した。得られた溶液を、その後、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、その後、ジクロロメタンで希釈し、そして水で3回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1 〜 95/5)により精製した。生成物をSCX2カラム上でろ過し、そしてメタノール中1N NH3とともに解放し、題記の化合物を提供した (96 mg, 87% 収率、回転異性体の混合物)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.32 (d, J = 0.9, 0.45H), 9.19 (d, J = 0.9, 0.55H), 8.82 (d, J = 5.9, 0.45H), 8.74 (d, J = 5.9, 0.55H), 8.38 (dd, J = 8.5, 0.9, 0.45H), 8.14 (dd, J = 8.5, 0.9, 0.55H), 8.04 (d, J = 8.5, 0.45H), 7.96 (dt, J = 5.9, 0.9, 0.45H), 7.68 (d, J = 5.9, 0.55H), 7.64 (d, J = 8.5, 0.55H), 7.47 - 7.43 (m, 0.90H), 7.25 - 7.19 (m, 0.90H), 7.21 - 7.15 (m, 1.1H), 6.82 - 6.78 (m, 1.1H), 5.72 (dd, J = 7.7, 4.3, 0.55H), 5.35 (dd, J = 7.8, 4.8, 0.45H), 4.34 - 4.26 (m, 0.45H), 4.06 - 3.95 (m, 1.55H), 2.53 - 2.36 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 3H)。 [M+H]+ 382/384。 Rt 2.71 min (方法 N)。
【０３５９】
例 94: (S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン (34)
【化２２３】
2017522324.tif 000224
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (50 mg, 0.198 mmol)のDMF (1.65 mL)中の懸濁液に、HATU (90 mg, 0.237 mmol)を添加し、そして混合物を15分間撹拌し、その後、(S)-2-(4-クロロフェニル)ピロリジンヒドロクロリド(47.4 mg, 0.217 mmol)に添加した。混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、DIPEA (76 μL, 0.435 mmol)を添加した。得られた溶液を、その後、室温にて1時間30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ EtOH 100/0 〜 99/1)により精製し、題記の化合物を提供した(79 mg, 96% 収率、回転異性体の混合物)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.24 (s, 0.45H,), 9.10 (s, 0.55H), 9.06 (s, 0.45H), 8.98 (s, 0.55H), 8.41 (d, J = 8.5, 0.45H), 8.28 (d, J = 8.5, 0.45H), 8.18 (d, J = 8.5, 0.55H), 7.87 (d, J = 8.5, 0.55H), 7.32 - 7.26 (m, 1.8H), 6.99 - 6.90 (m, 2.2H), 6.30 (dd, J = 7.7, 4.3, 0.55H), 5.42 (dd, J = 7.9, 4.7, 0.45H), 4.61 (ddd, J = 12.1, 7.5, 5.9, 0.45H,), 4.33 (dt, J = 12.1, 7.1, 0.45H), 4.04 (t, J = 6.8, 1.1H), 2.61 - 2.52 (m, 0.55H), 2.47-2.38 (m, 0.45H), 2.16 - 1.88 (m, 3H)。[M+H]+ 416/418。Rt 3.16 min (方法 N)。
【０３６０】
例 95: (S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン (89)
【化２２４】
2017522324.tif 000225
(S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノンを、例 49と同様にして、(S)-2-(4-ブロモフェニル)ピロリジンヒドロクロリドを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.26 (s, 0.45H), 9.13 (s, 0.55H), 9.07 (s, 0.45H), 8.99 (s, 0.55H), 8.43 (d, J = 8.5, 0.45H), 8.30 (d, J = 8.5, 0.45H), 8.21 (d, J = 8.5, 0.55H), 7.90 (d, J = 8.5, 0.55H), 7.49 - 7.45 (m, 0.9H), 7.25 - 7.21 (m, 0.9H), 7.15 - 7.11 (m, 1.1H), 6.90 - 6.85 (m, 1.1H), 6.31 (dd, J = 7.7, 4.3, 0.55H), 5.41 (dd, J = 8.0, 4.7, 0.45H), 4.62 (ddd, J = 12.3, 7.5, 5.9, 0.45H), 4.34 (dt, J = 12.3, 7.1, 0.45H), 4.05 (dd, J = 7.4, 6.2, 1.1H), 2.63 - 2.51 (m, 0.55H), 2.48-2.39 (m, 0.45H), 2.18 - 1.89 (m, 3H)。  [M+H]+ 459/461/463。 Rt 3.08 min (方法 N)。
【０３６１】
例 96: (S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン (90)
【化２２５】
2017522324.tif 000226
(S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノンを、例 49と同様にして、(S)-2-(4-フルオロフェニル)ピロリジンヒドロクロリドを出発材料として調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.26 (s, 0.45H), 9.11 (s, 0.55H), 9.07 (s, 0.45H), 9.00 (s, 0.55H), 8.43 (d, J = 8.5, 0.45H), 8.30 (d, J = 8.5, 0.45H), 8.17 (d, J = 8.5, 0.55H), 7.83 (d, J = 8.5, 0.55H), 7.35 - 7.29 (m, 0.9H), 7.08 - 7.01 (m, 0.9H), 6.96 - 6.91 (m, 1.1H), 6.70 - 6.64 (m, 1.1H), 6.23 (dd, J = 7.6, 5.0, 0.55H), 5.44 (dd, J = 7.9, 4.7, 0.45H), 4.66 - 4.59 (m, 0.45H), 4.32 (dt, J = 12.1, 7.1, 0.45H), 4.10 - 4.01 (m, 1.1H), 2.63 - 2.51 (m, 0.55H), 2.48 - 2.38 (m, 0.45H), 2.20 - 1.88 (m, 3H)。  [M+H]+ 400/402。 Rt 2.9 min (方法 N)。
【０３６２】
例 97: (S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン (91)
【化２２６】
2017522324.tif 000227
(S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-イル)メタノンを、例 49と同様にして、(S)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピロリジンヒドロクロリドを出発材料として調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.27 (s, 0.5H), 9.11 (s, 0.5H), 9.08 (s, 0.5H), 8.99 (s, 0.5H), 8.44 (d, J = 8.5, 0.5H), 8.29 (d, J = 8.5, 0.5H), 8.20 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.94 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 7.6, 3.8, 0.5H), 5.49 (dd, J = 8.0, 4.9, 0.5H), 4.70 - 4.62 (m, 0.5H), 4.37 (dt, J = 12.1, 7.0, 0.5H), 4.08 (t, J = 6.8, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 0.5H), 2.53 - 2.43 (m, 0.5H), 2.19 - 1.87 (m, 3H)。 [M+H]+ 450/452。 Rt 3.06 min (方法 N)。
【０３６３】
例 98: (S)-(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(8-メチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (83)
【化２２７】
2017522324.tif 000228
(S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン (例 49) (82 mg, 0.197 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (8.04 mg, 9.84 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填した。脱気されたアセトニトリル (3.4 mL)及び水中炭酸ナトリウム(551 μL, 0.275 mmol)を添加し、次いで、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(14 μL, 0.098 mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波中で100℃で1時間加熱した。2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(14 μL, 0.098 mmol)を反応混合物に添加し、そして反応混合物を120℃で50分間加熱した。粗製物を濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH, 99/1 〜 93/7) 及び分取HPLCにより精製した。画分を濃縮し、そして残留物をジクロロメタンで希釈し、そしてNaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を提供した(40 mg, 55% 収率、回転異性体の混合物)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.20 (s, 0.5H), 9.07 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H), 8.59 (s, 0.5H), 8.38 (d, J = 8.5, 0.5H), 8.18 (d, J = 8.5, 0.5H), 8.15 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.79 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 7.6, 3.2, 0.5H), 5.42 (dd, J = 7.9, 4.9, 0.5H), 4.46 - 4.38 (m, 0.5H), 4.19 (dt, J = 11.7, 6.8, 0.5H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 2.81 (s, 1.5H), 2.52 - 2.38 (m, 2.5H), 2.15 - 1.90 (m, 3H)。[M+H]+ 352。 Rt 2.84 min (方法 N)。
【０３６４】
例 99: (S)-(2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-イル)(8-メチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (92)
【化２２８】
2017522324.tif 000229
(S)-(2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-イル)(8-メチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノンを、例 53と同様に、(S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン (例 50)を出発材料として調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.21 (s, 0.5H), 9.09 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H), 8.59 (s, 0.5H), 8.43 - 8.33 (m, 0.5H), 8.25 - 8.08 (m, 1H), 7.81 (s, 0.5H), 7.47 (d, J = 7.9, 1H), 7.24 (d, J = 7.9, 2H), 6.88 (d, J = 7.9, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 0.5H), 5.40 (dd, J = 7.9, 4.8, 0.5H), 4.42 (dt, J = 12.2, 6.8, 0.5H), 4.19 (dt, J = 12.2, 6.6, 0.5H), 4.09-3.96 (m, 1H), 2.82 (s, 1.5H), 2.50-2.40 (m, 2.5H), 2.15 - 1.89 (m, 3H)。  [M+H]+ 396/398。 Rt 1.43 min (方法 M)。
【０３６５】
例 100: (S)-(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (67)
【化２２９】
2017522324.tif 000230
(S)-(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン (例 49)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (30.0 mg, 0.106 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3.92 mg, 4.80 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、脱気されたアセトニトリル (1200 μl)及び水中の炭酸ナトリウム (269 μl, 0.134 mmol)を添加した。反応物を120℃にて60分間マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1〜96/4)により精製した。得られた生成物を、その後、SCX-2カラム上でろ過し、生成物をMeOH中の1N NH3 と解放し、題記の化合物を提供した(36 mg, 76% 収率、回転異性体の混合物)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.32 (s, 0.5H), 9.18 (s, 0.5H), 8.91 (s, 0.5H), 8.82 (s, 0.5H), 8.46 (d, J = 8.5, 0.5H), 8.25 (d, J = 8.5, 0.5H), 8.17 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.92 (d, J = 8.5, 0.5H), 7.92 (d, J = 0.8, 0.5H), 7.88 (d, J = 0.8, 0.5H), 7.79 - 7.64 (m, 5H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 6.80 (m, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 7.8, 3.9, 0.5H), 5.36 (dd, J = 8.3, 4.3, 0.5H), 4.02 (s, 1.5H), 4.00 (s, 1.5H), 4.02 - 3.85 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.70 (m, 3H)。 [M+H]+ 494。 Rt 3.04 min 方法 N。
【０３６６】
例 101: (S)-(5-アミノ-8-メチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)メタノン (88)
【化２３０】
2017522324.tif 000231
ジクロロメタン (1.8 mL)中の(S)-(2-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1-イル)(8-メチル-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (例 53) (63 mg, 0.179 mmol)に、3-クロロペルオキシ安息香酸 (80 mg, 0.358 mmol)を室温にて1.5時間添加した。Na2S2O5 の溶液、その後、NaHCO3を添加した後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を、その後、ピリジン (6.5 mL)中に可溶化し、そして4-トルエンスルホニルクロリド (62.5 mg, 0.328 mmol)を添加した。混合物を室温にて45分間撹拌し、その後、エタノールアミン (413 μL, 6.83 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて45分間撹拌し、その後、水及びジクロロメタンで希釈した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、そして有機層を濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1〜85/15)により精製し、題記の化合物を提供した(17 mg, 17% 収率、回転異性体の混合物)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.27 (d, J = 8.6, 0.5H), 8.06 (d, J = 8.6, 0.5H), 8.04 (q, J = 1.0, 0.5H), 8.00 (d, J = 8.6, 0.5H), 7.93 (q, J = 1.0, 0.5H), 7.66 (d, J = 8.6, 0.5H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 5.94 (dd, J = 7.7, 3.2, 0.5H), 5.47 - 5.15 (m, 2.5H), 4.41 (ddd, J = 11.8, 7.6, 6.4, 0.5H), 4.19 (dt, J = 11.8, 6.9, 0.5H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 2.59 (d, J = 1.0, 1.5H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.27 (d, J = 1.0, 1.5H), 2.13 - 1.87 (m, 3H)。 [M+H]+ 367。 Rt 2.22 min (方法 N)。
【０３６７】
例 102: (S)-8-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (70)
【化２３１】
2017522324.tif 000232
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.395 mmol) のDMF (3.3 mL)中の懸濁液に、HATU (180 mg, 0.474 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて20分間撹拌し、その後、(S)-α-メチルベンジルアミン (151 μL, 1.186 mmol)を添加した。混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、DIPEA (301 μL, 1.723 mmol)を添加した。得られた溶液をその後、室温にて一晩撹拌し、その後濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン)により精製した。得られた生成物をSCX-2カラム上でろ過し、そして生成物をジクロロメタン中の1N NH3 とともに解放し、題記の化合物を提供した(70 mg, 50% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (bd, J = 8.3, 1H), 8.51 (d, J = 8.4, 1H), 8.49 (d, J = 8.4, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.9, 3H)。 [M+H]+ 356/358。Rt 3.16 min (方法 N)。
【０３６８】
例 103: (R)-8-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (48)
【化２３２】
2017522324.tif 000233
(R)-8-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミドを、例 57と同様にして、(R)-αメチルベンジルアミンを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.28 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.65 (bd, J = 8.1, 1H), 8.52 (d, J = 8.4, 1H), 8.50 (d, J = 8.4, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.9, 3H)。  [M+H]+ 356/358。 Rt 3.16 min (方法 N)。
【０３６９】
例 104: (S)-8-メチル-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (62)
【化２３３】
2017522324.tif 000234
(S)-8-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (例 57) (20 mg, 0.056 mmol)、トリメチルボロキシン(3.90 μL, 0.028 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2.3 mg, 2.81 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、脱気したアセトニトリル (970 μl)及び水中の炭酸ナトリウム(157 μl, 0.079 mmol)を添加した。反応混合物を120℃にて60分間加熱し、その後、濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1 〜96/4)により精製し、題記の化合物を提供した(12 mg, 74% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.22 (s, 1H), 8.69 (s,1H), 8.54 - 8.49 (d, J = 8.52, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.5, 6.9, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.9, 3H)。 [M+H]+ 292。 Rt 2.98 min (方法 N)。
【０３７０】
例 105: (R)-8-メチル-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (36)
【化２３４】
2017522324.tif 000235
(R)-8-メチル-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミドを例 59と同様にして、(R)-8-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (例 58)を出発材料として用いて調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.21 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.1, 1H), 8.52 (d, J = 9.0, 1H, NH), 8.44 (s, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.9, 3H)。 [M+H]+ 292。 Rt 2.92 min (方法 P)。
【０３７１】
例 106: (S)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (27)
【化２３５】
2017522324.tif 000236
(S)-8-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (例 57) (18 mg, 0.051 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (16 mg, 0.056 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2.1 mg, 2.53 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、脱気されたアセトニトリル (870 μL)及び水中の炭酸ナトリウム (140 μL, 0.071 mmol)を添加した。反応混合物を120℃にて60分間マイクロ波照射下に加熱した。粗製物を濃縮し、そしてbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1 〜96/4)により精製し、得られた生成物を、その後、SCX-2カラム上でろ過し、そして題記の生成物をメタノール中の1N NH3 とともに解放した(12 mg, 55% 収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4, 1H), 8.47 (d, J = 8.4, 1H), 8.43 (d, J = 8.0, 1H), 7.87 (d, J = 0.8, 1H), 7.77 (d, J = 8.3, 2H), 7.72 (d, J = 0.8, 1H), 7.58 (d, J = 8.3, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.30 - 5.27 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8, 3H)。 [M+H]+ 434。 Rt 3.16 min (方法 N)。
【０３７２】
例 107: (R)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (24)
【化２３６】
2017522324.tif 000237
(R)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミドを、例 61と同様にして、(R)-8-ブロモ-N-(1-フェニルエチル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド(例 58)を出発材料として用いて調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.32 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.5, 1H), 8.45 (d, J = 8.5, 1H), 8.42 (d, J = 8.2, 1H), 7.86 (d, J = 0.8, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J = 0.8, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8, 3H)。 [M+H]+ 434。 Rt 3.12 min (方法 N)。
【０３７３】
例 108: 8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (1)
8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【化２３７】
2017522324.tif 000238
12 mLのスクリューキャップされた容器に、8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (1.00 g, 3.95 mmol)を塩化チオニル(4.30 mL, 59.3 mmol)により処理した。黄色懸濁液を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そしてもう一度、トルエンとともに乾燥まで共蒸発させた。残留物に、メチルアミン溶液(テトラヒドロフラン2 M、39.5 mL, 79.0 mmol)を添加し、そして褐色溶液を1時間室温にて撹拌した。反応混合物を室温にて15時間放置した。混合物を乾燥まで蒸発させた。褐色残留物を30 mLのアセトニトリルで処理した。黄色の沈殿物をろ過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、そして空気上で一晩乾燥し、1.20 g (86%純度、98%)の題記の化合物を黄色固形分として生じた。
【０３７４】
8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ [c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【化２３８】
2017522324.tif 000239
マイクロ波バイアル中で、8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (86%純度、80.0 mg, 0.26 mmol)のアセトニトリル (10 mL)中の溶液に、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド (94.8 mg, 0.31 mmol)、炭酸ナトリウム溶液(0.5 M, 1.02 mL, 0.51 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(10.4 mg, 0.013 mmol)を添加した。閉止されたバイアルを窒素により2回フラッシュし、そしてマイクロ波照射下に120℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで処理し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させた。褐色残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製した。黄色固形分をジエチルエーテル/アセトニトリルから結晶化させ、ろ過しそしてジエチルエーテルで洗浄し、39.1 mg (42%)の題記の化合物を黄色固形分として生じた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.83 (d, J=8.5, 1H), 8.31 (d, J=8.4, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.83 (dd, J=8.3, 1.9, 1H), 7.13 (d, J=8.3, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (d, J=4.9, 3H)。 [M+H]+ 369。 Rt 2.04 min (方法 L)。
【０３７５】
例 109: 8-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (6)
【化２３９】
2017522324.tif 000240
8-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミドを例 63と同様にして、1-メチルインダゾール-5-ボロン酸を出発材料として用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.85 (d, J=8.5, 1H), 8.30 (d, J=8.4, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 8.17 (d, J=1.0, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 7.89 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.86 (d, J=5.0, 3H)。 [M+H]+ 318。 Rt 2.0 min (方法 L)。
【０３７６】
例 110: 8-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (10)
【化２４０】
2017522324.tif 000241
8-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミドを例 63と同様にして、1-メチルインダゾール-6-ボロン酸を出発材料として用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.53 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (d, J=8.5, 1H), 8.32 (d, J=8.5, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 3H), 7.91 (d, J=8.4, 1H), 7.61 (d, J=8.4, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.87 (d, J=4.9, 3H)。[M+H]+ 318。 Rt 2.07 min (方法 L)。
【０３７７】
例 111: 8-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (15)
【化２４１】
2017522324.tif 000242
8-(1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミドを例 63と同様にして、1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを出発材料として用いて調製した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.50 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (d, J=8.5, 1H), 8.32 (d, J=8.5, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 7.50 (d, J=1.5, 1H), 7.48 (dd, J=7.5, 1.5, 1H), 7.45 (d, J=7.6, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (d, J=4.9, 3H)。 [M+H]+ 333。 Rt 1.93 min (方法 L)。
【０３７８】
例 112: 8-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (26)
【化２４２】
2017522324.tif 000243
8-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミドを例 63と同様にして、5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシドを出発材料として用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.71 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.86 - 8.82 (m, 2H), 8.31 (d, J=8.5, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.81 (d, J=1.8, 1H), 7.74 (dd, J=8.2, 2.0, 1H), 7.01 (d, J=8.2, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.90 (d, J=4.9, 3H)。 [M+H]+ 355。 Rt 1.82 min (方法 L)。
【０３７９】
例 113: 8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ [c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (1-メチル-シクロプロピル)-アミド (8)
【化２４３】
2017522324.tif 000244
8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(1-メチル-シクロプロピル)-アミドを、例 63と同様にして、1-メチルシクロプロピルアミン及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシドを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.47 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.83 (d, J=8.5, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.4, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.85 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 7.14 (d, J=8.3, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.83 - 0.76 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H)。 [M+H]+ 409。 Rt 2.3 min (方法 L)。
【０３８０】
例 114: 8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド (21)
【化２４４】
2017522324.tif 000245
8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドを例 63と同様にして、シクロプロピルアミン及び1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシドを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.47 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.4, 1H), 8.26 (d, J=8.5, 1H), 8.15 (d, J=4.5, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.84 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 7.13 (d, J=8.3, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H)。 [M+H]+ 395。 Rt 2.18 min (方法 L)。
【０３８１】
例 115: 8-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ [c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミド (45)
8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミド
【化２４５】
2017522324.tif 000246
12 mLのスクリューキャップされた容器において、8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (100 mg, 0.40 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中に溶解させた。4-メチルモルホリン (130 μl, 1.19 mmol)を添加し、黄色溶液を得た。[(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-ジメチルアミノ-メチレン]-ジメチル-アンモニウムテトラフルオロボレート(TBTU, 254 mg, 0.79 mmol)及び2-(メチルアミノ)エタノール (35.6 mg, 0.47 mmol)を添加し、そして黄色の反応溶液を2時間 60℃で撹拌した。反応溶液を20 mLの水で処理し、黄色溶液を得た。固形分炭酸ナトリウムを添加したが、沈殿物は形成しなかった。固形分塩化ナトリウムを添加し、そして溶液をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして乾燥まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘプタン/ジクロロメタン/メタノール)により精製した。黄色固形分はジエチルエーテルから結晶化された。固形分をろ過し、エーテルで洗浄し、そして空気上で乾燥し、73.0 mg (57%)の題記の化合物を白色固形分として提供した。
【０３８２】
8-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミド
【化２４６】
2017522324.tif 000247
マイクロ波バイアル中において、8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミド (73.0 mg, 0.20 mmol)のアセトニトリル (10 mL)中の溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (105 mg, 0.30 mmol)、炭酸ナトリウム溶液(0.5 M, 0.81 mL, 0.41 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体 (8.27 mg, 0.01 mmol)を添加した。バイアルを窒素で2回フラッシュし、120℃にてマイクロ波照射下に1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、ろ過しそしてろ液を乾燥まで蒸発させた。褐色残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製した。黄色固形分を1 mLの1 N HCl溶液中に溶解させ、1 mLの水を添加しそして溶液を一晩凍結乾燥し、15.0 mg (12%)の題記の化合物のHCl塩を白色固形分として提供した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.75 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.90 (d, J=8.5, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 - 8.57 (m, 2H), 8.39 (d, J=8.5, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.73 (dd, J=8.2, 1.9, 1H), 6.99 (d, J=8.2, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 4H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 3H)。 [M+H]+ 399。 Rt 1.7 min (方法 L)。
【０３８３】
例 116: 3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-[8-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ [c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノン (30)
【化２４７】
2017522324.tif 000248
(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-[8-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ [c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノンを、例 63と同様にして、3,3-ジフルオロピロリジン及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシドを出発材料として用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.73 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.5, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.1, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.23 (t, J=13.1, 2H), 3.78 (t, J=7.6, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 2H)。 [M+H]+ 431。 Rt 2.05 min (方法 L)。
【０３８４】
例 117: 8-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド (46)
【化２４８】
2017522324.tif 000249
8-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸ジメチルアミドを、例 63と同様にして、ジメチルアミン及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシドを出発材料として用いて調製した。 [M+H]+ 369。 Rt 1.71 min (方法 L)。
【０３８５】
例 118: 8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (2-アミノ-エチル)-アミド (16)
｛2-[(8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２４９】
2017522324.tif 000250
12 mLのスクリューキャップされた容器において、8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (300 mg, 1.19 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)で懸濁させた。4-メチルモルホリン (587 μl, 5.34 mmol)、 [(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-ジメチルアミノ-メチレン]-ジメチル-アンモニウムテトラフルオロボレート(TBTU, 761 mg, 2.37 mmol)及びN-Boc-エチレンジアミン (98%純度、190 mg, 1.19 mmol)を添加し、そして黄色反応溶液を3時間 50℃にて撹拌した。混合物を100 mLの水で処理し、そして一晩撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして空気中で一晩乾燥し、258 mg (93%純度、51%)の題記の化合物をベージュ色の固形分として提供した。
【０３８６】
(2-｛[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２５０】
2017522324.tif 000251
マイクロ波バイアル中において、｛2-[(8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボニル)-アミノ]-エチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル(93%純度、100 mg, 0.24 mmol)のアセトニトリル (10 mL)中の溶液に、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド (87.3 mg, 0.28 mmol)、炭酸ナトリウム溶液(0.5 M, 0.94 mL, 0.47 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(9.61 mg, 0.01 mmol)を添加した。バイアルを窒素で2回フラッシュし、そして120℃でマイクロ波照射下に1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、ろ過し、ろ液を乾燥まで蒸発させた。褐色残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製し、124 mg (86%純度、91%)の題記の化合物を黄色樹脂として生じた。
【０３８７】
8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド
【化２５１】
2017522324.tif 000252
25ml-丸底フラスコにおいて、(2-｛[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボニル]-アミノ｝-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(86%純度、124 mg, 0.21 mmol) をメタノール (3 mL)中で溶解させ、そしてジオキサン中4 N HCl溶液(1.07 mL, 4.29 mmol)で処理した。黄色の溶液を室温にて3時間撹拌し、オレンジ色沈殿物を得た。この混合物に、2 mLのジオキサンを添加した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気中で一晩乾燥し、55.9 mg (60%)の題記の化合物のHCl塩をオレンジ色固形分として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.53 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.89 (d, J=8.5, 1H), 8.46 (t, J=6.1, 1H), 8.35 (d, J=8.5, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 3H), 7.89 (dd, J=8.3, 2.0, 1H), 7.15 (d, J=8.3, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.64 (q, J=6.1, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.10 - 3.00 (m, 2H)。 [M+H]+ 398。 Rt 1.77 min (方法 L)。
【０３８８】
例 119: [8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン (18)
【化２５２】
2017522324.tif 000253
[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンを例 73と同様にして、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを出発材料として用いて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.43 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.77 (d, J=8.5, 1H), 7.88 (d, J=8.4, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.7, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H)。 [M+H]+ 424。 Rt 1.69 min (方法 L)。
【０３８９】
例 120:  (8-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (31)
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化２５３】
2017522324.tif 000254
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (478 mg, 1.89 mmol)のDMF (9 mL)中の懸濁液に、HATU (815 mg, 2.14 mmol)を添加し、そして混合物を5分間撹拌し、その後、3-メトキシアゼチジン.HCl (500 mg, 4.05 mmol)及びDIPEA (2.0 mL, 11.48 mmol)を添加した。得られた混合物を、その後、室温にて36時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。粗製物をBiotage (SNAP 50 g カラム、EtOAc、その後、CH2Cl2/EtOH 90/10)により精製し、淡黄色固形分を提供した(214 mg, 40 %)。
【０３９０】
(8-(4-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化２５４】
2017522324.tif 000255
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (43 mg, 0.13 mmol)、2-メチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(70 mg, 0.21 mmol)、K3PO4 (125 mg, 0.59 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (10 mg, 0.015 mmol)の、1,4-ジオキサン (0.6 mL)及び水 (0.2 mL)の混合物中の混合物を、120 ℃にて1時間マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した、そしてBiotage (SNAP 10 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 90/10 〜> 50/50、その後、CH2Cl2/EtOH 97/3 〜> 80/20)により精製し、黄色固形分を提供し、それをCH2Cl2 中に吸収させ、そしてろ過した。ろ液を真空中に濃縮し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(22 mg, 36 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.33 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.5, 1H), 8.40 (d, J = 8.6, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 4H), 4.51 (ddd, J = 11.9, 6.1, 1.7, 1H), 4.36 (ddd, J = 11.2, 6.2, 1.7, 1H), 4.30 (ddd, J = 11.7, 4.0, 1.7, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。 [M+H]+ 458。 Rt 1.25 min (方法 O)。
【０３９１】
例 121: (3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (49)
【化２５５】
2017522324.tif 000256
(3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノンを、例 75と同様にして、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5, 1H), 8.42 (d, J = 8.5, 1H), 7.67 (d, J = 8.2, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9, 2H), 4.54 (ddd, J = 11.8, 6.2, 1.6, 1H), 4.36 (ddd, J = 11.1, 6.2, 1.8, 1H), 4.24 (ddd, J = 11.8, 3.9, 1.7, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。 [M+H]+ 468。 Rt 1.36 min (方法 O)。
【０３９２】
例 122: (3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (57)
【化２５６】
2017522324.tif 000257
(3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノンを、例 75と同様にして、1-メチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾールを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.39 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.5, 1H), 8.42 (d, J = 8.5, 1H), 7.78 (d, J = 8.1, 2H), 7.60 (d, J = 8.1, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.49 (ddd, J = 11.5, 6.3, 1.7, 1H), 4.36 (ddd, J = 11.1, 6.1, 1.7, 1H), 4.26 (ddd, J = 11.5, 4.1, 1.7, 1H), 4.13 (tt, J = 6.2, 4.1, 1H), 4.08 (ddd, J = 11.1, 4.0, 1.6, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)。[M+H]+ 468。Rt 1.41 min (方法 O)。
【０３９３】
例 123: (8-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-インダゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (52)
【化２５７】
2017522324.tif 000258
(8-(1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-インダゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノンを、例 75と同様にして、2-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-2-オールを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.34 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5, 1H), 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 1.5, 1H), 7.63 (d, J = 8.7, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.67 (br s, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.27 (d, J = 8.7, 6H)。 [M+H]+ 432。 Rt 1.2 min (方法 O)。
【０３９４】
例 124: (8-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2H-インダゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (33)
【化２５８】
2017522324.tif 000259
(8-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2H-インダゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノンを、例 75と同様にして、2-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)プロパン-2-オールを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.6, 1H), 8.41 (d, J = 8.5, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 1.6, 1H), 4.47 (ddd, J = 11.7, 5.8, 1.4, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (ddd, J = 12.4, 7.6, 1.9, 1H), 4.23 (ddd, J = 11.9, 4.0, 2.0, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.08 (br s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。 [M+H]+ 432。 Rt 1.16 min (方法 O)。
【０３９５】
例 125: (3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (22)
【化２５９】
2017522324.tif 000260
(3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノンを、例 75と同様にして、1-メチル-1H-インダゾール-5-ボロン酸を出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.5, 1H), 8.42 (d, J = 8.5, 1H), 8.10 (d, J = 1.0, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.6, 1H), 7.56 (d, J = 8.7, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 4H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.12 (s, 3H)。 [M+H]+ 374。 Rt 1.21 min (方法 O)。
【０３９６】
例 126: (5-アミノ-8-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (140)
【化２６０】
2017522324.tif 000261
(3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (19 mg, 0.051 mmol)のCH2Cl2 (0.4 mL)中の溶液に、過酢酸 (AcOH中39 %; 40 mg, 0.21 mmol)を添加し、そして混合物を40 ℃にて2時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、1 M NaOH (5 mL)でクエンチし、CH2Cl2 (3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を通してろ過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をピリジン (0.6 mL)中に吸収させ、そしてp-トルエンスルホニルクロリド (16 mg, 0.084 mmol)を添加しそして得られた混合物を室温にて45分間撹拌した。エタノールアミン (0.10 mL, 1.65 mmol)を添加し、その後、混合物を室温にて1時間撹拌した。水 (10 mL)を、その後、添加し、そして混合物をEtOAc (4 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (10 mL)及び塩水 (10 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。得られた残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 85/15)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(7 mg, 35 %)。 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) ppm = 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 (br s, 2H), 4.34 (ddd, J = 11.4, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 11.1, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.07 (ddd, J = 11.3, 4.0, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (tt, J = 6.1, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 11.1, 3.8, 1.7 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H)。 [M+H]+ 389。 Rt 0.86 min (方法 O)。
【０３９７】
例 127: (8-(4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (153)
【化２６１】
2017522324.tif 000262
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (152 mg, 0.38 mmol)、1-イソプロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (167 mg, 0.54 mmol)、K3PO4 (240 mg, 1.13 mmol) 及びPd(dtbpf)Cl2 (25 mg, 0.038 mmol)の、1,4-ジオキサン (1.5 mL)及び水 (0.4 mL)の混合物中の混合物を、120℃にて1時間マイクロ波照射下に攪拌した。その後、混合物を真空中に濃縮し、そしてBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 85/15)により精製し、題記の化合物をオレンジ色オイルとして提供した(127 mg, 79 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 4H), 4.57 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.51 (ddd, J = 11.8, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 11.1, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J = 11.8, 4.0, 1.7 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 [M+H]+ 428、 Rt 1.43 min (方法 O)。
【０３９８】
例 128: (5-アミノ-8-(4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (161)
【化２６２】
2017522324.tif 000263
(8-(4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (115 mg, 0.27 mmol)のCH2Cl2 (1.4 mL)中の溶液に、過酢酸 (AcOH中39 %; 0.18 mL, 1.06 mmol)を添加し、そして混合物を40 ℃にて21時間加熱した。さらなる過酢酸 (AcOH中39 %; 0.05 mL, 0.30 mmol)をこの時点で添加し、そして混合物を40 ℃にてさらに2時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、そして1 M NaOH (10 mL)でクエンチした。水層をCH2Cl2 (3 x 15 mL)で抽出し、合わせた有機層を、相分離器を通してろ過し、そして真空中で濃縮した。残留物をピリジン (1.5 mL)中に吸収させ、そしてp-トルエンスルホニルクロリド (80 mg, 0.42 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて45分間撹拌した。エタノールアミン (0.45 mL, 7.44 mmol)を、その後に、添加し、そして混合物を室温にて1時間 45分間撹拌した。水 (10 mL)を添加し、そして混合物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (10 mL)及び塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 100/0 〜> 0/100、その後、CH2Cl2/EtOH 85/15 〜> 75/25)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(17 mg, 14 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.66 (br s, 2H), 4.56 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 [M+H]+ 443。 Rt 1.01 min (方法 O)。
【０３９９】
例 129: (3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (156)
【化２６３】
2017522324.tif 000264
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (49 mg, 0.12 mmol)、1-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (45 mg, 0.16 mmol)、K3PO4 (98 mg, 0.46 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (11 mg, 0.017 mmol)の、1,4-ジオキサン (0.7 mL)及び水 (0.15 mL)の混合物中の混合物を、120 ℃にて1時間マイクロ波照射下に攪拌した。その後、混合物を真空中に濃縮し、そして残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g カラム、シクロヘキサン/EtOAc 100/0 〜> 70/30)により精製し、題記の化合物をオレンジ色樹脂として提供した (40 mg, 82 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 10.9, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 11.7, 3.6, 1.6 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.15 (s, 3H)。 [M+H]+ 400。 Rt 1.34 min (方法 O)。
【０４００】
例 130: (5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (160)
【化２６４】
2017522324.tif 000265
(3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (36 mg, 0.09 mmol)のCH2Cl2 (0.5 mL)中の溶液に、過酢酸 (AcOH中39 %; 0.06 mL, 0.35 mmol)を添加し、そして混合物を40 ℃にて20時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却させ、そして1 M NaOH (5 mL)でクエンチし、そしてCH2Cl2 (3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を通してろ過し、そして真空中に濃縮した。その後、残留物をピリジン (0.5 mL)中に吸収させ、そしてp-トルエンスルホニルクロリド (26 mg, 0.14 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて30分間撹拌した。その後、エタノールアミン (0.15 mL, 2.48 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。水 (5 mL)を添加し、そして混合物をCH2Cl2 (3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (5 mL)及び塩水 (5 mL)で洗浄し、相分離器を通してろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g カラム、CH2Cl2/EtOH 90/10 〜> 80/20)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(5 mg, 13 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29-8.25 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.44 (br s, 2H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)。 [M+H]+ 415, Rt 0.90 min (方法 O)。
【０４０１】
例 131: (3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (180)
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン
【化２６５】
2017522324.tif 000266
DMF (4.5 mL)中の8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (260 mg, 1.03 mmol)及び3-フルオロ-3-メチルアゼチジンヒドロクロリド (175 mg, 1.39 mmol)に、HATU (600 mg, 1.58 mmol)及びDIPEA (0.9 mL, 5.15 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そしてBiotage (SNAP 50 g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 95/5)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(250 mg, 75%)。
【０４０２】
(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン
【化２６６】
2017522324.tif 000267
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン (250 mg, 0.77 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (300 mg, 1.06 mmol)、K3PO4 (500 mg, 2.36 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (56 mg, 0.086 mmol)の、1,4-ジオキサン (3 mL)及び水 (0.5 mL)の混合物中の混合物を、120 ℃にて1時間マイクロ波照射下に攪拌した。その後、混合物を真空中に濃縮し、そして残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 25 g カラム、CH2Cl2/EtOH 98/2 〜> 93/7)により精製し、題記の化合物を暗黄色オイルとして提供した(204 mg, 66%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 4H), 4.52 (ddd, J = 20.4, 12.3, 1.9 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 17.5, 11.7, 1.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.52 (d, J = 21.4 Hz, 3H)。 [M+H]+ 402, Rt 1.39 min (方法 O)。
【０４０３】
例 132: (5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン (184)
【化２６７】
2017522324.tif 000268
(3-フルオロ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (189 mg, 0.47 mmol)のCH2Cl2 (1.5 mL)中の溶液に、過酢酸 (AcOH中39 %; 0.35 mL, 2.06 mmol)を添加し、そして混合物を40 ℃にて4時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、そして1 M NaOH (10 mL)でクエンチした。水層をCH2Cl2 (3 x 20 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、相分離器を通してろ過し、そして真空中で濃縮した。その後、残留物をピリジン (2 mL)中に吸収させ、そしてp-トルエンスルホニルクロリド (135 mg, 0.71 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて30分間撹拌した。エタノールアミン (0.80 mL, 13.23 mmol) を、その後、添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。水 (10 mL)を添加し、そして混合物をCH2Cl2 (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (10 mL)及び塩水 (10 mL)で洗浄し、相分離器を通してろ過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 10 g カラム、EtOAc、その後、CH2Cl2/EtOH 95/5 〜> 85/20)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(52 mg, 27%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (br s, 2H), 4.35 (d, J = 20.5 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 20.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.47 (d, J = 22.0 Hz, 3H)。 [M+H]+ 417, Rt 0.97 min (方法 O)。
【０４０４】
例 133: アゼチジン-1-イル(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (147)
アゼチジン-1-イル(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン
【化２６８】
2017522324.tif 000269
DMF (6.6 mL)中の8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (200 mg, 0.790 mmol)に、HATU (361 mg, 0.948 mmol)、アゼチジン (63.9 μl, 0.948 mmol)及びDIPEA (304 μL, 1.74 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて撹拌した。4時間後に、361 mgのHATUを添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌し、その後、濃縮した。粗製材料をBiotage カラムクロマトグラフィー(SNAP 25g, 99/1〜95/5)により精製した。得られた生成物をDCM中に懸濁させそしてろ過した。ろ液を水で洗浄し、そして有機層を乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を提供した(200 mg, 87%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.22 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H)。 [M+H]+ 292/294。 Rt 1.30 min (方法 M)。
【０４０５】
アゼチジン-1-イル(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン
【化２６９】
2017522324.tif 000270
アゼチジン-1-イル(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (200 mg, 0.685 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (195 mg, 0.685 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (28.0 mg, 0.034 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、アセトニトリル (11.8 mL)及び水中の炭酸ナトリウム(1.9 mL, 0.958 mmol)を添加した。反応混合物を120 ℃にて1時間加熱し、そして濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(snap 25g, DCM/EtOH 99/1 〜90/10)により精製し、題記の化合物を褐色固形分として提供した(167 mg, 66%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 4H), 4.46 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H)。 [M+H]+ 370。 Rt 2.63 min (方法 N)。
【０４０６】
例 134: (5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン (142)
【化２７０】
2017522324.tif 000271
DCM (3.7 mL)中のアゼチジン-1-イル(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (136 mg, 0.368 mmol)に3-クロロペルオキシ安息香酸 (165 mg, 0.736 mmol)を添加した。反応物を室温にて1時間撹拌した。余分の当量のmCPBAを添加し、そして反応混合物をさらに30分間撹拌した。Na2S2O5 の溶液、次いで、NaHCO3の添加の後に、反応混合物をDCMで希釈した。水層をDCMで3回抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をピリジン (8.7 mL)中で可溶化し、そして4-トルエンスルホニルクロリド (84 mg, 0.442 mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、その後に、エタノールアミン (556 μl, 9.20 mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌し、そして水及びDCMで希釈し、水層をDCMで３回抽出し、そして有機層を濃縮した。粗製物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP25g, DCM/EtOH 96/4 〜88/12)により精製し、そして生成物をSCX2 カラム上でろ過し、そしてメタノール中の1N NH3 とともに解放し、題記の化合物をオレンジ色固形分として提供した(30 mg, 21% 収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H)。 [M+H]+ 385。 Rt 2.10 min (方法 N)。
【０４０７】
例 135: (3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (149)
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン
【化２７１】
2017522324.tif 000272
DMF (6.5 mL)中の8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (199 mg, 0.787 mmol)に、HATU (359 mg, 0.945 mmol)、3-メトキシ-3-メチルアゼチジンヒドロクロリド (130 mg, 0.945 mmol)及びDIPEA (302 μL, 1.732 mmol)を添加した。反応混合物を室温で19時間撹拌し、そして濃縮した。残留物をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 50g, DCM/EtOH 99/1 〜 97/3)により精製した。その後、得られた生成物をDCM中で可溶化し、そして水で2回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮し、題記の化合物を提供した (200 mg, 76%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.22 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 11.4, 1.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 10.9, 1.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。 [M+H]+ 336/338。 Rt 1.33 min (方法 M)。
【０４０８】
(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン
【化２７２】
2017522324.tif 000273
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン (200 mg, 0.595 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (169 mg, 0.595 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (24.29 mg, 0.030 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、アセトニトリル (10.3 mL)及び水中の炭酸ナトリウム(1.6 mL, 0.833 mmol)を添加した。反応混合物を120 ℃にて1時間で加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP 25g, DCM/EtOH 99/1 〜85/15)により精製した。生成物をSCX-2カラム上でろ過し、そして生成物をメタノール中の1N NH3 とともに解放し、題記の化合物を褐色オイルとして提供した(155 mg, 63%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 4H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。 [M+H]+ 414。 Rt 2.66 min (方法 N)。
【０４０９】
例 136: (5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン (144)
【化２７３】
2017522324.tif 000274
DCM (3.1 mL)中の(3-メトキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (130 mg, 0.314 mmol)に、3-クロロペルオキシ安息香酸 (141 mg, 0.629 mmol)を添加した。反応物を室温にて1時間撹拌した。さらなるmCPBA (141 mg)を添加し、そして反応混合物をさらに1時間撹拌した。Na2S2O5 の溶液、その後、NaHCO3を添加した後に、反応混合物をDCMで希釈した。水層をDCMで3回抽出した後に、有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をピリジン (7.4 mL)中で可溶化し、そして4-トルエンスルホニルクロリド (71.8 mg, 0.377 mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、エタノールアミン (475 μl, 7.85 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間30分撹拌し、そして水及びDCMで希釈した。水層を3回DCMで抽出して、そして有機層を濃縮した。粗製材料をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP25g, DCM/EtOH 98/2 〜87/13)により精製した。生成物をSCX-2カラム上でろ過し、そしてメタノール中の1N NH3 とともに解放し、題記の化合物をオレンジ色固形分として提供した(50 mg, 2工程で37% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 4H), 5.65 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 1H), 4.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.3, 1.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。 [M+H]+ 429。 Rt  2.14 min (方法 N)。
【０４１０】
例 137: 8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (17)
8-ブロモ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化２７４】
2017522324.tif 000275
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (320 mg, 1.27 mmol)のDMF (6 mL)中の懸濁液に、HATU (529 mg, 1.39 mmol)を添加し、そして混合物を10分間撹拌し、その後、MeNH2 のTHF中の2M溶液 (2.0 mL, 4.00 mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、その後、DIPEA (1.0 mL, 5.74 mmol)を添加した。得られた混合物を、その後、室温で18時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。粗製物をBiotage (SNAP 25 gカラム、CH2Cl2/EtOH 94/6 〜> 89/11)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(326 mg, 97 %)。
【０４１１】
8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化２７５】
2017522324.tif 000276
8-ブロモ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (80 mg, 0.30 mmol)、4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (90 mg, 0.30 mmol)、K3PO4 (21 mg, 0.99 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (21 mg, 0.032 mmol)の、1,4-ジオキサン (1.5 mL)及び水 (0.5 mL)の混合物中の混合物を120 ℃にて1時間マイクロ波照射下に加熱した。真空中で濃縮した。Biotage (SingleStep 12 g カラム、CH2Cl2/EtOH 98/2 〜> 85/15)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(66 mg, 61 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5, 1H), 8.49 (d, J = 8.5, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.7, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.39 (dd, J = 11.1, 1.7, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.03 (d, 3H), 2.82 (s, 1H)。 [M+H]+ 362。 Rt 1.31 min (方法 M)。
【０４１２】
例 138: N-メチル-8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (43)
【化２７６】
2017522324.tif 000277
N-メチル-8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミドを、例 81と同様にして、1-メチル-4-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾールを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.5, 1H), 8.46 (d, J = 8.4, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (br d, J = 5.5, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 1.9, 1H), 7.31 (d, J = 7.8, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 2.11 (s, 3H)。 [M+H]+ 358。 Rt 1.32 min (方法 M)。
【０４１３】
例 139: 5-アミノ-8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (40)
8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(メチルカルバモイル)-1,6-ナフチリジン 6-オキシド
【化２７７】
2017522324.tif 000278
CH2Cl2 (1.5 mL)中の8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (例 81) (64 mg, 0.18 mmol)にmCPBA (< 77 %; 53 mg, 0.24 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて26時間撹拌し、18時間後にさらにmCPBA (< 77 %; 53 mg, 0.24 mmol)を添加した。その後、1 M NaOH (10 mL)を添加し、混合物をCH2Cl2 (3 x 15 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を、相分離器を通してろ過し、そして真空中で濃縮した。粗製材料をBiotage (SNAP 10 g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 92/8)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(15 mg, 22 %)。
【０４１４】
5-アミノ-8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化２７８】
2017522324.tif 000279
8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(メチルカルバモイル)-1,6-ナフチリジン 6-オキシド(15 mg, 0.040 mmol)のピリジン (0.70 mL)中の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (12 mg, 0.063 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて45分間撹拌した。その後、エタノールアミン (0.060 mL, 0.99 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。その後、水 (10 mL)を添加し、そして混合物をEtOAc (4 x 10 mL)により抽出した。合わせた有機層を水 (10 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過しそして真空中で濃縮した。粗製材料をBiotage (SNAP 10 g カラム、CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 85/15)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(7 mg, 47 %)。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.39 (d, J = 8.7, 1H), 8.35 (d, J = 8.6, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.7, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 1.8, 1H), 7.34 (dd, J = 11.0, 1.7, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.01 (d, 3H)。 [M+H]+ 377。 Rt 1.05 min (方法 M)。
【０４１５】
例 140: (8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (20)
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
【化２７９】
2017522324.tif 000280
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (50 mg, 0.198 mmol)及びHATU (98 mg, 0.257 mmol)のDMF (1 mL)中の撹拌されている溶液に、DIPEA (0.172 mL, 0.988 mmol)及びピロリジン (0.021 mL, 0.257 mmol)を添加した。反応混合物をシールし、そして室温にて一晩撹拌した。粗製反応混合物をNaOH (10 mL, 1 M)上に注ぎ、そして有機材料をEtOAc (2x10 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中0〜12% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、題記の化合物を提供した(16.7 mg, 28%)。
【０４１６】
(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
【化２８０】
2017522324.tif 000281
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (16.7 mg, 0.055 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (15.5 mg, 0.055 mmol)及びジクロロ 1,1’ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) (2.0 mg, 2.73 μmol)のアセトニトリル (0.8 mL)中の撹拌されている溶液に、Na2CO3 (0.153 mL, 0.076 mmol, 0.5 M)を添加した。反応混合物をシールし、焦点合わせされたマイクロ波反応器中で2時間150℃に加熱した。粗製混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、そしてジクロロメタン中1〜10% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製した。題記の化合物 (8.5 mg, 41%)を黄色オイルとして単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.35 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.6, 1H), 8.26 (d, J = 8.5, 1H), 7.86 (d, J = 0.9, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.73 (dt, J = 6.8, 2.1, 4H), 1.88 (m, 4H)。 [M+H]+ 384。 Rt 1.24 min (方法 O)。
【０４１７】
例 141: (4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (35)
【化２８１】
2017522324.tif 000282
(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノンを、例 84と同様にして、4,4-ジフルオロピペリジンヒドロクロリド及び1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾールを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4, 1H), 8.01 (d, J = 8.4, 1H), 7.84 (d, J = 0.8, 1H), 7.69 (m, 1H),7.65 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.09 (tt, J = 13.2, 6.7, 2H), 1.81 (tt, J = 13.2, 5.8, 2H)。 [M+H]+ 434。 Rt 1.25 min (方法 O)。
【０４１８】
例 142: (8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(モルホリノ)メタノン (39)
【化２８２】
2017522324.tif 000283
(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(モルホリノ)メタノンを、例 84と同様にして、モルホリン及び1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾールを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5, 1H), 8.04 (d, J = 8.5, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (m, 5H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (m, 5H), 3.58 (m, 3H)。 [M+H]+ 400。 Rt 2.46 min (方法 N)。
【０４１９】
例 143: (5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (86)
8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,6-ナフチリジン 6-オキシド
【化２８３】
2017522324.tif 000284
8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (例 84) (20 mg, 0.052 mmol)のジクロロメタン (1 mL)中の溶液に、mCPBA (36 mg, 0.156 mmol)を一回分で添加し、そして反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。粗製反応混合物をNaOH (5 mL, 1 M)上に注ぎ、そして有機材料をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物(15 mg, 72%)を黄色固形分として単離した。
【０４２０】
(5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン
【化２８４】
2017522324.tif 000285
(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン (14 mg, 0.035 mmol)のピリジン (567 μL, 7.01 mmol)中の溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド (8.0 mg, 0.042 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて30分間撹拌した。攪拌されている溶液に、エタノールアミン (53 μL, 0.876 mmol)を2回で添加し、そして得られた溶液を室温にて1時間撹拌した。粗製反応混合物を水で希釈し、そして有機材料を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製材料を、ジクロロメタン中0〜15%の溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、題記の化合物(8 mg, 57%)を黄色固形分として提供した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.63 (d, J = 8.7, 1H), 8.17 (d, J = 8.6, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.8, 1H), 7.69 (d, J = 0.8, 1H), 7.57 (s, 4H), 6.71 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (td, J = 6.8, 3.6, 4H), 1.86 (m, 4H)。 [M+H]+ 399。 Rt 0.94 min (方法 O)。
【０４２１】
例 144: (5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(モルホリノ)メタノン (85)
【化２８５】
2017522324.tif 000286
(5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(モルホリノ) メタノンを、例 87と同様にして、(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(モルホリノ)メタノン (例 86)を出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.49 (d, J = 8.6, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6, 1H), 7.83 (d, J = 0.9, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 4H), 6.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (m, 6H), 3.53 (t, J = 4.7, 2H)。 [M+H]+ 415。 Rt 0.84 min (方法 O)。
【０４２２】
例 145: (3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (82)
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン
【化２８６】
2017522324.tif 000287
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (50 mg, 0.198 mmol)及びHATU (98 mg, 0.257 mmol)のDMF (1 mL)中の攪拌されている溶液に、DIPEA (0.206 mL, 1.186 mmol)及び3,3-ジフルオロピペリジンヒドロクロリド (31.1 mg, 0.198 mmol)を添加した。反応混合物をシールし、そして室温にて一晩撹拌した。粗製反応混合物をNaOH (10 mL, 1M)上に注ぎ、そして有機材料をEtOAc (2x10 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中0〜12% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、題記の化合物を提供した(68 mg, 97%)。
【０４２３】
(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン
【化２８７】
2017522324.tif 000288
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メタノン (20.0 mg, 0.056 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (16.0 mg, 0.056 mmol)及びジクロロ 1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) (2.3 mg, 0.056 mmol)のアセトニトリル (0.8 mL)中の攪拌されている溶液に、Na2CO3 (0.157 mL, 0.079 mmol, 0.5 M)を添加した。反応混合物をシールし、そして焦点合わせされたマイクロ波反応器中で90分間125℃に加熱した。粗製混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、そしてジクロロメタン中1〜12% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した(17 mg, 70%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.35 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.52 (t, J = 6.9, 1H), 8.04 (t, J = 9.0, 1H), 7.87 (d, J = 4.5, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.63 (m, 2H), 4.01 (s, 3 H), 3.80 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.60 (m, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.59 (m, 1H)。 [M+H]+ 434。 Rt 1.35 min (方法 M)。
【０４２４】
例 146: N-(4-メトキシベンジル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (81)
8-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化２８８】
2017522324.tif 000289
塩化チオニル (25.6 μL, 0.351 mmol)のDMF (1 mL)中の攪拌されている溶液に、8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (44.4 mg, 0.175 mmol)を添加した。反応混合物をシールし、そして75℃に5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして揮発分を減圧下に除去した。粗製材料をジクロロメタン (1.0 mL)中に添加し、そして4-メトキシベンジルアミン (0.027 mL, 0.210 mmol)及びトリエチルアミン (0.025 mL, 0.175 mmol)を添加した。反応混合物をシールし、そして室温にて一晩攪拌した。溶液を飽和 NaHCO3 に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン中0〜10% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製した。適切な画分を分取TLCプレート上で、ジクロロメタン中1%MeOHの溶媒系を用いて4回再精製し、題記の化合物を提供した(18 mg, 27%)。
【０４２５】
N-(4-メトキシベンジル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化２８９】
2017522324.tif 000290
8-ブロモ-N-(4-メトキシベンジル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (18.0 mg, 0.048 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (13.7 mg, 0.056 mmol)及びジクロロ 1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) (1.77 mg, 2.42 μmol)のアセトニトリル (0.8 mL)中の攪拌されている溶液に、Na2CO3 (0.135 mL, 0.068mmol, 0.5 M)を添加した。反応混合物をシールし、そして焦点合わせされたマイクロ波反応器中で90分間125℃に加熱した。粗製混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン中1〜10% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製した。ジクロロメタン中1% MeOHを用いた4回の分取TLCによるさらなる精製で、題記の化合物を褐色固形分として提供した(6 mg, 28%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.36 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5, 1H), 8.50 (d, J = 8.5, 1H), 8.26 (d, J = 5.8, 1H), 7.82 (d, J = 0.8, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 0.8, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.5, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.80 (s, 3H)。 [M+H]+ 450。 Rt 3.07 min (方法 N)。
【０４２６】
例 147: 8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (87)
8-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化２９０】
2017522324.tif 000291
塩化オキサリル (17.3μL, 0.198 mmol)のトルエン (1 mL)中の攪拌されている溶液に、8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (50.0 mg, 0.198 mmol)、次いで、2滴のDMFを添加した。室温で4時間反応混合物を撹拌した後に、揮発分を減圧下に除去した。粗製材料をジクロロメタン (1.0 mL)中に溶解し、そして(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン (0.031 mL, 0.217mmol)及びトリエチルアミン (0.055 mL, 0.395 mmol)を添加した。反応混合物をシールし、そして室温にて一晩撹拌した。溶液を飽和NaHCO3 上に注ぎ、そして有機材料を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン中0〜10% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、題記の化合物 (40 mg, 49%)を無色結晶性固形分として提供した。
【０４２７】
8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化２９１】
2017522324.tif 000292
8-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (20 mg, 0.049 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (13.9 mg, 0.049 mmol)及びジクロロ 1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II) (1.99 mg, 2.44 μmol)のアセトニトリル (0.8 mL)中の攪拌されている溶液に、Na2CO3 (0.137 mL, 0.068mmol, 0.5 M)を添加した。反応混合物をシールし、そして焦点合わせされたマイクロ波反応器中で90分間125℃に加熱した。粗製混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン中1〜12% EtOHの溶媒系を用いてシリカカートリッジ上で精製し、題記の化合物を褐色固形分として提供した (9 mg, 38%)。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.38 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.4, 1H), 8.50 (d, J = 8.4, 1H), 8.39 (t, J = 6.1, 1 H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0, 2H), 4.73 (d, J = 5.9, 2H), 4.00 (s, 3H)。 [M+H]+ 488。 Rt 1.47 min (方法 O)。
【０４２８】
例 148: 5-アミノ-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (32)
8-ブロモ-6-オキシ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【化２９２】
2017522324.tif 000293
12 mLのスクリューキャップされた容器に、8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (200 mg, 0.65 mmol)を、ジクロロメタン (4 mL)中に溶解し、そして3-クロロペルオキシ安息香酸 (191 mg, 0.78 mmol)で室温にて処理した。オレンジ色溶液を室温にて一晩撹拌した。さらなる3-クロロペルオキシ安息香酸 (191 mg, 0.78 mmol)を添加し、そして反応混合物をさらに3時間室温にて攪拌した。混合物を1 N NaOH溶液及びジクロロメタンで処理し、そして層を分離させた。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させ、57 mg (28%)の題記の化合物を薄ベージュ色固形分として生じた。
【０４２９】
5-アミノ-8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【化２９３】
2017522324.tif 000294
12 mLのスクリューキャップされた容器において、8-ブロモ-6-オキシ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (59.0 mg, 0.19 mmol)をピリジン (3 mL)中で懸濁させた。トルエン-4-スルホニルクロリド (43.1 mg, 0.23 mmol)を添加し、そして反応混合物を30分間室温にて撹拌した。エタノールアミン (282 μl, 4.72 mmol)を添加した。反応混合物は突然に暗赤色になり、そしてさらに30分間撹拌した。赤い反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥まで蒸発させ、49 mg (79%)の題記の化合物を褐色固形分として生じた。
【０４３０】
5-アミノ-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【化２９４】
2017522324.tif 000295
マイクロ波バイアル中において、5-アミノ-8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (49.0 mg, 0.15 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL)中の溶液に、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (55.0 mg, 0.18 mmol)、炭酸ナトリウム溶液(0.5 M, 0.59 mL, 0.30 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(6.05 mg, 0.01 mmol)を添加した。バイアルを窒素で2回フラッシングし、そして120℃で1時間マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を水及び固形分塩化ナトリウム で処理した。得られた褐色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製し、純粋でない材料を提供した。これをアセトニトリルで処理し、ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、そして乾燥して、16.6 mg (29%)の題記の化合物を黄色固形分として生じた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.87 (d, J = 8.6, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5, 1H), 8.03 (q, J = 4.8, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.3, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (d, J = 4.9, 3H)。 [M+H]+ 384。 Rt 1.95 min (方法 L)。
【０４３１】
例 149: (5-アミノ-8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (50)
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン
【化２９５】
2017522324.tif 000296
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (300 mg, 1.186 mmol)のDMF (15 mL)中の混合物に、3,3-ジフルオロピロリジンヒドロクロリド (494 mg, 3.44 mmol)、トリエチルアミン (1.972 mL, 14.23 mmol)及びHATU (1488 mg, 3.91 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を水及びEtOAcで希釈し、そして層を分離させた。有機層を水で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上でクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜97:3)により精製し、題記の化合物を淡褐色固形分として提供した(395 mg, 97%)。
【０４３２】
8-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-1,6-ナフチリジン6-オキシド
【化２９６】
2017522324.tif 000297
(8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (360 mg, 1.052 mmol)のCH2Cl2 (3.6 mL)中の混合物に、3-クロロペルオキシ安息香酸 (286 mg, 1.157 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を1N NaOH及びCH2Cl2 で希釈し、そして層を分離させた。水層をCH2Cl2 2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜94:6) により精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した(290 mg, 77%)。
【０４３３】
(5-アミノ-8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン
【化２９７】
2017522324.tif 000298
8-ブロモ-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボニル)-1,6-ナフチリジン 6-オキシド(0.285 g, 0.796 mmol)のピリジン (15.45 ml, 119 mmol)中の懸濁液に、4-トルエンスルホニルクロリド (0.197 g, 1.035 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて30分間撹拌した。その後、エタノールアミン (1.20 ml, 19.89 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて10分間撹拌した。水及びEtOAcで希釈した。層を分離させ、そして水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー (Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜95:5)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(270 mg, 95%) 。
【０４３４】
(5-アミノ-8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン
【化２９８】
2017522324.tif 000299
(5-アミノ-8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メタノン (40 mg, 0.112 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (52.9 mg, 0.134 mmol)及びPd(PPh3)4 (4.10 mg, 5.60 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填した。バイアルをキャップし、そして高真空を用いて排気し、そして窒素でパージした(各3回)。アセトニトリル (2 mL)及び水性炭酸ナトリウム (0.5M, 0.448 mL, 0.224 mmol)を添加し、そしてバイアルを高真空を用いて排気し、窒素でパージした(各3回)。混合物を120 ℃で1時間マイクロ波照射下に加熱した。この後、さらなるPd(PPh3)4 (8.20 mg, 0.011 mmol)を添加し、そして混合物を120 ℃で1時間マイクロ波照射下に加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして得られた褐色固形分をシリカゲル上のクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜 96:4) により精製し、さらに、分取HPLC (Gilson、メタノール/水 + 0.1% ギ酸 勾配)により精製し、題記の化合物を粘着性黄色固形分として提供した (5.7 mg, 11%, 回転異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.55 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.6, 1H), 8.08 (s, 0.35H), 8.07 (s, 0.65H), 7.97 (d, J = 8.6, 0.65H), 7.90 (d, J = 8.6, 0.35H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.1, 0.35H), 6.86 (d, J = 8.1, 0.65H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.18 (t, J = 13.0, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.75 (t, J = 7.5, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H)。 [M+H]+ 446。 Rt 0.94 min (方法 M)。
【０４３５】
例 150: 5-アミノ-8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-N,N-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (59)
【化２９９】
2017522324.tif 000300
5-アミノ-8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-N,N-ジメチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミドを、例 93と同様にして、ジメチルアミンを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CD3OD/CDCl3, 1:1) ppm = 8.64 (d, J = 8.6, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 (s, 3H)。 [M+H]+ 384。 Rt 0.73 min (方法 M)。
【０４３６】
例 151: 8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (25)
【化３００】
2017522324.tif 000301
100 mLのスクリューキャップされた容器において、8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (900 mg, 3.56 mmol)をアセトニトリル (30 mL)中で懸濁させた。1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ピラゾール (1.38 g, 4.27 mmol)、炭酸ナトリウム溶液(0.5 M, 21.3 mL, 10.7 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(145 mg, 0.18 mmol)を添加した。反応混合物を窒素でフラッシュし、そして70℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で処理した。沈殿物をろ過した。層を分離させ、そして水層を濃HClによりpH6に調節した。溶液を凍結乾燥し、そして淡褐色残留物をメタノールで処理し、そしてろ過した。ろ液を乾燥まで蒸発させ、1.40 g (86%純度、100%)の題記の化合物を淡褐色固形分として提供した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 13.64 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.5, 1H), 8.27 (d, J = 8.4, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)。 [M+H]+ 331。 Rt 2.1 min (方法 L)。
【０４３７】
例 152: 8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド (3)
【化３０１】
2017522324.tif 000302
12 mLのスクリューキャップされた容器において、8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (例 95) (100 mg, 0.26 mmol)を塩化チオニル (450 μl, 6.20 mmol)にて処理した。黄色懸濁液を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させた。スクリューキャップされた容器に中の残留物に、メチルアミンのテトラヒドロフラン中の2M溶液(2.60 mL, 5.20 mmol)を添加し、そして溶液を1時間室温にて撹拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させ、そして褐色残留物を分取HPLC (アセトニトリル/水)により精製し、凍結乾燥後に、トリフルオロ酢酸塩を黄色固形分として提供した (17.3 mg, 14%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.50 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.5, 1H), 8.31 (d, J = 8.4, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (q, J = 5.0, 4.4, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.90 (d, J = 4.9, 3H)。 [M+H]+ 344。 Rt 2.3 min (方法 L)。
【０４３８】
例 153: 8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸アミド (4)
【化３０２】
2017522324.tif 000303
12 mLのスクリューキャップされた容器において、8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (例 95) (86%純度、100 mg, 0.26 mmol)を塩化チオニル (0.50 mL, 6.89 mmol)にて処理した。黄色懸濁液を70℃で5時間撹拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させた。スクリューキャップされた容器中の残留物に、アンモニアの1,4-ジオキサン中の0.5 M溶液(5.21 mL, 2.61 mmol)を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させ、そして残留物を分取HPLC (アセトニトリル/水) により精製し、題記の化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固形分として提供した (11.9 mg, 10%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.51 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.5, 1H), 8.32 (d, J = 8.5, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。 [M+H]+ 330。 Rt 2.24 min (方法 L)。
【０４３９】
例 154: 8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸アセチル-アミド (9)
【化３０３】
2017522324.tif 000304
12 mLのスクリューキャップされた容器において、8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸アミド (35.7 mg, 0.10 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(0.50 mL, 6.17 mmol)中に懸濁させた。-78 ℃にてこの溶液に、テトラヒドロフラン/エチルベンゼン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド (1.06 M)溶液(0.20 mL, 0.20 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、そして0 ℃まで温めた。無水酢酸(57.2 μl, 0.61 mmol)を滴下して加え、そして撹拌を4時間続けた。反応混合物を水及びジクロロメタンで処理し、その後、相分離器を通してろ過し、有機相を分離し、その後、それを乾燥まで蒸発させた。残留物を分取HPLC (アセトニトリル/水)により精製し、題記の化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固形分として提供した(3.30 mg, 7%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.37 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.96 - 8.94 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 [M+H]+ 372。 Rt 2.51 min (方法 L)。
【０４４０】
例 155: (3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (29)
8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸
【化３０４】
2017522324.tif 000305
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (300 mg, 1.186 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (337 mg, 1.186 mmol)及びPd(dppf)Cl2CH2Cl2 (43.4 mg, 0.059 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填した。キャップされたバイアルを高真空を用いて排気し、そして窒素によりパージした(各3回)。アセトニトリル (10 mL)及び水性炭酸ナトリウム (0.5M, 3.32 mL, 1.660 mmol)を添加し、そして混合物を高真空を用いて排気し、そして窒素によりパージした (各3回)。混合物を120 ℃で1時間マイクロ波照射下に加熱した。その後、混合物を乾燥まで蒸発させ、そして得られた褐色固形分をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/MeOH+0.3% CH3CO2H, 90:10 〜50:50)により精製し、題記の化合物を灰色固形分として提供した(600 mg, 92%、純度60%)。
【０４４１】
(3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン
【化３０５】
2017522324.tif 000306
8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (70 mg, 0.127 mmol)のDMF (3 mL)中の混合物に、3-メトキシ-アゼチジンヒドロクロリド (55.0 mg, 0.445 mmol)、トリエチルアミン (0.211 mL, 1.526 mmol)及びHATU (169 mg, 0.445 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を水及びEtOAcで希釈し、そして層を分離させた。有機層を水で洗浄し、そして合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜95:5)により精製し、さらに、イオン交換(SCX2 カートリッジ、CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/ MeOH中1N NH3 9/1によ溶離)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(30 mg, 59%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.31 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5, 1H), 8.38 (d, J = 8.5, 1H), 7.82 (d, J = 0.8, 1H), 7.70 (d, J = 0.8, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 4H), 4.50 (ddd, J = 11.9, 6.0, 1.6, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.17 (s, 3H)。 [M+H]+ 400。 Rt 2.62 min (方法 N)。
【０４４２】
例 156: (3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (75)
【化３０６】
2017522324.tif 000307
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノンを、例 99と同様にして、3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリドを出発材料として用いて調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.35 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.5, 1H), 8.40 (d, J = 8.5, 1H), 7.85 (d, J = 0.9, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 4H), 4.74 - 4.59 (m, 2H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)。 [M+H]+ 406。 Rt 2.79 min (方法 N)。
【０４４３】
例 157: (5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (143)
【化３０７】
2017522324.tif 000308
DCM (1.5 mL)中の(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (61 mg, 0.150 mmol)に3-クロロペルオキシ安息香酸 (67.4 mg, 0.301 mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。さらなるmCPBA (67 mg)を添加し、そして反応混合物をさらに30分間撹拌した。Na2S2O5 の溶液、次いで、NaHCO3を添加した後に、反応混合物をDCMで希釈した。水層をDCMで3回抽出し、有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をピリジン (3.5 mL)中で可溶化し、そして4-トルエンスルホニルクロリド (34.3 mg, 0.180 mmol)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、エタノールアミン (227 μL, 3.75 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間30分間撹拌し、そして水及びDCMで希釈した。水層をDCMで3回抽出し、そして有機層を濃縮した。粗製材料をBiotageカラムクロマトグラフィー(SNAP10g, DCM/EtOH 97/3〜90/10)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(25mg, 39% 収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO) ppm = 8.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.36 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 3.89 (s, 3H)。 [M+H]+ 421。 Rt 2.21 min (方法 N)。
【０４４４】
例 158: N-(2-メトキシエチル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (74)
【化３０８】
2017522324.tif 000309
N-(2-メトキシエチル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミドを、例 99と同様にして、2-メトキシエチルアミンを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.35 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4, 1H), 8.47 (d, J = 8.4, 1H), 8.36 (t, J = 5.7, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (td, J = 5.7, 4.7, 2H), 3.56 (dd, J = 5.7, 4.7, 2H), 3.33 (s, 3H)。 [M+H]+ 388。 Rt 2.68 min (方法 N)。
【０４４５】
例 159: N-ヒドロキシ-N-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (76)
【化３０９】
2017522324.tif 000310
N-ヒドロキシ-N-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミドを、例 99と同様にして、N-メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを出発材料として用いて調製した。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 13.26 (br s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 8.3, 1H), 8.57 (d, J = 8.3, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8, 2H), 7.63 (d, J = 7.8, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。 [M+H]+ 360。 Rt 2.38 min (方法 N)。
【０４４６】
例 160: (5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン (11)
2-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン 6-オキシド
【化３１０】
2017522324.tif 000311
(3-メトキシアゼチジン-1-イル)(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタノン (例 99) (20 mg, 0.050 mmol)のCH2Cl2 (0.5 mL)中の混合物に、3-クロロペルオキシ安息香酸 (14.83 mg, 0.060 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1.5時間撹拌した。混合物を1 N NaOH及びCH2Cl2 で希釈し、そして層を分離させた。水層をCH2Cl2 で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜91:9)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した (14 mg, 67%)。
【０４４７】
(5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン
【化３１１】
2017522324.tif 000312
2-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン6-オキシド(14 mg, 0.034 mmol)のピリジン (792 μl, 6.74 mmol)中の懸濁液に、4-トルエンスルホニルクロリド (7.71 mg, 0.040 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて30分間撹拌した。その後、エタノールアミン (50.9 μl, 0.842 mmol)を添加し、その後、混合物を室温にて45分間撹拌した。その後、混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、そして水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜80:20)により精製し、そしてさらに、イオン交換(SCX2 カートリッジ、CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/ MeOH 中1N NH3 9/1)、次いで、分取HPLC (Gilson, アセトニトリル/水勾配)によりさらに精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(6.5 mg, 47%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.33 (d, J = 8.6, 1H), 8.27 (d, J = 8.6, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.8, 1H), 7.68 (d, J = 0.8, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.26 (ddd, J = 11.8, 3.9, 1.8, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。 [M+H]+ 415。 Rt 0.95 min (方法 M)。
【０４４８】
例 161: (8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン (47)
tert-ブチル4-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化３１２】
2017522324.tif 000313
8-[4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (例 95) (100 mg, 0.182 mmol)のDMF (5 mL)中の混合物に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(118 mg, 0.636 mmol)、トリエチルアミン (0.302 mL, 2.180 mmol)及びHATU (242 mg, 0.636 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を水及びEtOAcで希釈し、そして層を分離させた。有機層を水で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0〜94:4)により精製し、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した(66 mg, 73%)。
【０４４９】
(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
【化３１３】
2017522324.tif 000314
tert-ブチル4-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(66 mg, 0.132 mmol) のCH2Cl2 (3.5 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.483 mL, 2.65 mmol)を0 ℃にて添加し、そして混合物を室温にて2時間撹拌した。この後、トリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸蒸留により除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜85:15)により精製し、さらに、イオン交換(SCX2-カートリッジ、CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/ MeOH中の1N NH3 9/1により溶離)により精製し、そして最後に分取HPLC (Gilson, アセトニトリル/水勾配)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(21.5 mg, 76%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.29 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.5, 1H), 7.96 (d, J = 8.5, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3, 2H), 7.60 (d, J = 8.3, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H)。 [M+H]+ 399。 Rt 1.87 min (方法 N)。
【０４５０】
例 162: (5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン (55)
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン 6-オキシド
【化３１４】
2017522324.tif 000315
tert-ブチル4-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(171 mg, 0.343 mmol) のCH2Cl2 (3 mL)中の混合物に、3-クロロペルオキシ安息香酸 (93 mg, 0.377 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を1N NaOH及びCH2Cl2 で希釈し、そして層を分離させた。水層をCH2Cl2 で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜80:20)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(125 mg, 71%) 。
【０４５１】
105.2 tert-ブチル4-(5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化３１５】
2017522324.tif 000316
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン6-オキシド(120 mg, 0.233 mmol)のピリジン (5483 μL, 46.6 mmol)中の懸濁液に、4-トルエンスルホニルクロリド (53.4 mg, 0.280 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて40分間撹拌した。その後、エタノールアミン (353 μl, 5.83 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて45分間撹拌した。その後、混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離させ、そして水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜90:10)により精製し、黄色固形分を提供し(32 mg) 、それを水層中に形成された沈殿物（53 mg、ろ過により分離）と合わせ、題記の化合物を黄色固形分として提供した(85 mg, 71%)。
【０４５２】
(5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン
【化３１６】
2017522324.tif 000317
tert-ブチル4-(5-アミノ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(85 mg, 0.166 mmol)のCH2Cl2 (4.5 mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.483 mL, 3.31 mmol)を0 ℃で添加し、そして混合物を室温にて1時間撹拌した。この後、トリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸蒸留により除去し、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(Biotage, CH2Cl2/ MeOH中25%水性NH4OH (9/1), 100:0 〜50:50)により精製し、さらに、イオン交換(SCX2 カートリッジ、CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/ MeOH中1N NH3 9/1)により精製し、黄色残留物を提供した。この残留物を熱EtOAcと研和し、そして残留物をろ過し、40 mgの材料を提供し、さらに、それを分取HPLC (Gilson, アセトニトリル/水+0.1% ギ酸 勾配)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(38 mg, 56%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.79 (d, J = 8.6, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5, 1H), 7.60 (d, J = 8.4, 2H), 7.57 (d, J = 8.4, 2H), 7.26 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H)。 [M+H]+ 414。 Rt 0.69 min (方法 M)。
【０４５３】
例 163: [8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノール (51)
8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル
【化３１７】
2017522324.tif 000318
100 mLのフラスコにおいて、8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-カルボン酸 (1.00 g, 3.95 mmol)をメタノール (20 mL)中に懸濁させた。塩化チオニル (0.89 mL, 11.9 mmol)を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、その後、乾燥まで蒸発させた。黄色残留物を水及び固形分炭酸ナトリウムで処理した。黄色沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして60℃で4時間乾燥し、985 mg (92% 純度、86%)を題記の化合物を黄色固形分として生じた。
【０４５４】
(8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-メタノール
【化３１８】
2017522324.tif 000319
50 mLのスクリューキャップされた容器に、8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル(500 mg, 1.72 mmol)をメタノール (20 mL)中に溶解した。ナトリウム ボロヒドリド(130 mg, 3.45 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発した。黄色残留物を30 mLの水で処理し、そして1 N HClによりpH 7に調節した。ジクロロメタンを添加し、次いで、混合物を相分離器を通してろ過した。有機層を乾燥まで蒸発した。黄色残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製し、236 mg (57%)の題記の化合物を白色固形分として生じた。
【０４５５】
[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノール
【化３１９】
2017522324.tif 000320
マイクロ波バイアル中において、(8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-メタノール (50.0 mg, 0.21 mmol)をアセトニトリル (2 mL)中に懸濁させた。1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (77.6 mg, 0.25 mmol)、0.5 M水性炭酸ナトリウム溶液(837 μl, 0.42 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(8.54 mg, 0.01 mmol)を添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、そして120 ℃にて1時間マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより処理し、ろ過しそしてろ液を乾燥まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製した。固体残留物をジエチルエーテルで処理し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥し、27.2 mg (37%)の題記の化合物をクリーム色固形分として提供した。 [M+H]+ 342。 Rt 1.74 min (方法 L)。
【０４５６】
例 164: 5-アミノ-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノール (58)
[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-6-オキシ-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノール
【化３２０】
2017522324.tif 000321
12 mLのスクリューキャップされた容器に、[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]メタノール (例 106) (75.0 mg, 0.22 mmol)をジクロロメタン (6 mL)中に溶解し、そして3-クロロペルオキシ安息香酸 (108 mg, 0.44 mmol)で処理した。オレンジ色溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物を1 N NaOH溶液で処理し、ジクロロメタンを添加し、そして有機相を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして乾燥まで蒸発させ、17.0 mg (22%)の題記の化合物を黄色固形分として生じた。
【０４５７】
[5-アミノ-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノール
【化３２１】
2017522324.tif 000322
50 mLフラスコにおいて、[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-6-オキシ-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノール (17.0 mg, 0.05 mmol)をピリジン (3 mL)中で溶解した。トルエン-4-スルホニルクロリド (14.1 mg, 0.07 mmol)を添加し、そして反応混合物を30分間室温にて撹拌した。エタノールアミン (92.3 μl, 1.54 mmol)を室温で添加した。反応混合物を突然に暗赤色になり、そしてさらに30分間室温にて撹拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させ、そして残留物を分取HPLC (アセトニトリル/水)により精製し、題記の化合物のトリフルオロ酢酸塩(5.40 mg, 19%)を黄色固形分として生じた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 14.31 - 12.57 (m, 1H), 8.98 (d, J = 8.7, 1H), 8.95 - 8.70 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.5, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.10 (s, 3H)。 [M+H]+ 357。 Rt 1.78 min (方法 L)。
【０４５８】
例 165: メチル-[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル]-アミン (53)
2-クロロメチル-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン
【化３２２】
2017522324.tif 000323
100 mLフラスコにおいて、[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]メタノール (例 106) (89.0 mg, 0.26 mmol)をジクロロメタン (3 mL)中で溶解した。トリエチルアミン (130 μl, 1.04 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (30.3 μl, 0.39 mmol)を室温にて添加した。反応溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物を乾燥まで蒸発させ、46 mg (50%純度、25%)の題記の化合物を褐色固形分として提供した。
【０４５９】
メチル-[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル]-アミン
【化３２３】
2017522324.tif 000324
12 mLのスクリューキャップされた容器において、2-クロロメチル-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン (50% 純度、46.0 mg, 0.09 mmol)をメチルアミンのテトラヒドロフラン中の2M溶液(2.00 mL, 4.00 mmol)中で室温にて溶解し、そして混合物を20時間室温にて撹拌した。混合物を乾燥まで蒸発させ、HPLC (アセトニトリル/水) により精製し、題記の化合物のトリフルオロ酢酸塩を淡黄色固形分として生じた(3.60 mg, 9%)。[M+H]+ 355。 Rt 1.56 min (方法 L)。
【０４６０】
例 166: C-[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メチルアミン (71)
【化３２４】
2017522324.tif 000325
12 mLのスクリューキャップされた容器に、[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノール (例 106) (200 mg, 0.59 mmol)をジクロロメタン (5 mL)中に溶解した。トリエチルアミン (293 μL, 2.34 mmol)及びメタンスルホニルクロリド (68.1 μL, 0.88 mmol)を添加した。反応混合物を2時間室温にて撹拌した。メタノール中のアンモニアの7 N 溶液(2.00 mL, 14.0 mmol)を添加し、そして混合物を50℃で15時間加熱した。反応混合物を乾燥まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製し、50.0 mg (23%)の題記の化合物を褐色固形分として提供した。[M+H]+ 341。 Rt 1.5 min (方法 L)。
【０４６１】
例 167: N-[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル]-アセトアミド (38)
【化３２５】
2017522324.tif 000326
12 mLのスクリューキャップされた容器に、C-[8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メチルアミン (例 109) (50.0 mg, 0.14 mmol)をピリジン (1 mL)中に溶解した。塩化アセチル(19.9 μl, 0.28 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させた。油性残留物を分取HPLC (アセトニトリル/水)により精製し、題記の化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固形分として生じた(3.80 mg, 5%)。[M+H]+ 383。 Rt 1.69 min (方法 L)。
【０４６２】
例 168: 3-メチル-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 メチルアミド (12)
8-ブロモ-3-メチル-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【化３２６】
2017522324.tif 000327
スクリューキャップされた容器において、8-ブロモ-3-メチル-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (40.0 mg, 0.15 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中に溶解した。4-メチルモルホリン (49.4 μL, 0.45 mmol)及び [2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU) (96.2 mg, 0.30 mmol) 及びメチルアミンのテトラヒドロフラン中の2M溶液(0.75 mL, 1.50 mmol)を室温にて添加し、そして青白い色の溶液を3日間 70℃にて撹拌した。反応溶液を乾燥まで蒸発させた。水及びジクロロメタンを添加し、そして有機相を分離させた。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)により精製し、10.6 mg (88%純度、23%)の題記の化合物を薄い黄色固形分として生じた。
【０４６３】
3-メチル-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルアミド
【化３２７】
2017522324.tif 000328
マイクロ波バイアル中において、8-ブロモ-3-メチル-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 メチルアミド (88%純度、10.6 mg, 0.03 mmol)をアセトニトリル (2 mL)中に溶解した。1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール2,2-ジオキシド (12.6 mg, 0.04 mmol)、0.5 M 炭酸ナトリウム水溶液(0.14 mL, 0.07 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(1.39 mg, 0.002 mmol)を室温で添加した。バイアルを窒素でフラッシュし、そして120 ℃で1時間マイクロ波照射下に撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、ろ過し、そしてろ液を乾燥まで蒸発させた。暗褐色残留物を分取HPLC (アセトニトリル/水)により精製し、題記の化合物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固形分として生じた(1.90 mg, 11%)。[M+H]+ 383。 Rt 1.91 min (方法 L)。
【０４６４】
例 169: 3-メチル-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド (28)
【化３２８】
2017522324.tif 000329
3-メチル-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドを、例 111と同様にして、シクロプロピルアミンを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.36 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.7, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 0.78 - 0.72 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)。 [M+H]+ 409。 Rt 2.08 min (方法 L)。
【０４６５】
例 170: (3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-[3-メチル-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]-メタノン (41)
【化３２９】
2017522324.tif 000330
(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-[3-メチル-8-(1-メチル-2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-イル]メタノンを、例 111と同様にして、3,3,-ジフルオロピロリジンを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.40 - 9.35 (m, 1H), 8.74 (d, J = 3.8, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.1, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.9, 8.1, 1H), 4.71 (d, J=8.9, 2H), 3.98 (t, J = 13.0, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.4, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 5H)。 [M+H]+ 459。 Rt 2.19 min (方法 L)。
【０４６６】
例 171: 8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-オール (79)
【化３３０】
2017522324.tif 000331
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2-オール (150 mg, 0.667 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (227 mg, 0.800 mmol)及びPd(dppf)Cl2 ジクロロメタン錯体(27.2 mg, 0.033 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填した。炭酸ナトリウムの水中の脱気された0.5 M溶液 (1.9 mL, 0.933 mmol)及び脱気されたアセトニトリル (11.5 mL)を、その後、添加した。反応混合物を120 ℃にて1時間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(Biotage, ジクロロメタンCH2Cl2/EtOH 98/2 〜 94/6)により精製し、題記の化合物を提供した(190 mg, 94% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.83 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6, 1H), 7.85 (d, J = 0.7, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0, 2H), 7.44 (d, J = 8.0, 2H), 6.75 (d, J = 9.5, 1H), 4.01 (s, 3H)。 [M+H]+ 303。 Rt 1.95 min (方法 N)。
【０４６７】
例 172: 2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (78)
2-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン
【化３３１】
2017522324.tif 000332
8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-オール (例 114) (50 mg, 0.165 mmol)及び数滴のDMFのオキシ塩化リン (1.1 mL)中の混合物を70 ℃で1.5時間加熱し、そして80 ℃で3.5時間加熱した。反応混合物をフラスコに移し、そして過剰のPOCl3 をトルエンとの共沸蒸留により蒸発させた。ジクロロメタン、飽和水性NaHCO3 を添加し、そして混合物を、次いで、濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1 〜95/5)により精製し、題記の化合物を提供した(28 mg, 53%)。
【０４６８】
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン
【化３３２】
2017522324.tif 000333
マイクロ波バイアル中の2-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (30.0 mg, 0.094 mmol) 及びPd(PPh3)4 (5.4 mg, 4.68 μmol)に、脱気された1,4-ジオキサン (360 μL)及び1-メチル-2-(トリブチルスタニル)-1H-イミダゾール (44.5 μL, 0.140 mmol)を添加した。反応混合物をオイルバスで100 ℃に7時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。粗製生成物をbiotage カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1 〜90/10)により精製した。得られた生成物をSCXカラム上で2回ろ過し、そして生成物をメタノール中の1N NH3 とともに解放し、題記の化合物を提供した (10 mg, 29%)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.23 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.7, 1H), 8.37 (d, J = 8.7, 1H), 7.86 (d, J = 0.8, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.21 (d, J = 1.1, 1H), 7.00 (d, J = 1.1, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。 [M+H]+ 367。 Rt 2.49 min (方法 N)。
【０４６９】
例 173: 2-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)オキサゾール (44)
【化３３３】
2017522324.tif 000334
2-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)オキサゾールを、例 115と同様にして、2-(トリブチルスタニル)オキサゾールを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 - 8.52 (m, 2H), 7.98 - 7.93 (m, 3H), 7.89 (d, J = 0.8, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.44 (d, J = 0.8, 1H), 4.01 (s, 3H)。 [M+H]+ 354。 Rt 2.72 min (方法 N)。
【０４７０】
例 174: 2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン (60)
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン 6-オキシド
【化３３４】
2017522324.tif 000335
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (例 115) (0.034 g, 0.094 mmol)のジクロロメタン (0.940 mL)中の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸 (0.016 g, 0.094 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて1時間攪拌した。さらに3-クロロペルオキシ安息香酸 (0.016 g)を添加し、そして反応混合物をさらに1時間撹拌した。ジクロロメタン中の1N NaOH を反応混合物に添加し、そして層を分離させた。水層をジクロロメタンで抽出し、そして有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製材料をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH, 98/2 〜85/15、SingleStep12 g)により精製し、題記の化合物を提供した(5 mg, 14% 収率)。
【０４７１】
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-5-アミン
【化３３５】
2017522324.tif 000336
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン6-オキシド(5 mg, 0.013 mmol)のピリジン (300 μL, 2.61 mmol)中の懸濁液に、4-トルエンスルホニルクロリド(3 mg, 0.016 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて25分間撹拌した。この混合物に、エタノールアミン (19.77 μl, 0.327 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて1時間撹拌し、その後に、水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、そして水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。粗製物を分取TLC (ジクロロメタン/EtOH 90/10)により精製した。生成物をジクロロメタン及びメタノールの液滴で可溶化させ、その後、水で2回洗浄し、トレース量のエタノールアミンを除去した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮し、題記の化合物を提供した(1.7 mg, 34%)。 1H NMR (500 MHz, CH3OD) ppm = 8.68 (d, J = 8.8, 1H), 8.23 (d, J = 8.8, 1H), 8.02 (2s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3, 2H), 7.61 (d, J = 8.3, 2H), 7.22 (s, 1H,), 7.14 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.91(s, 3H)。 [M+H]+ 382。 Rt 1.92 min (方法 N)。
【０４７２】
例 175: 8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン (7)
【化３３６】
2017522324.tif 000337
2-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (20 mg, 0.062 mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (15.57 mg, 0.075 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2.55 mg, 3.12 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、脱気された水中の炭酸ナトリウム(175 μl, 0.087 mmol)及び脱気されたアセトニトリル (1075 μl)を添加した。反応混合物を120 ℃にて60分間マイクロ波照射下に加熱した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99.9/0.1 〜 95/5)により精製し、題記の化合物を提供した(15mg, 66% 収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.26 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.39 (d, J = 8.6, 1H), 7.90 (d, J = 8.6, 1H), 7.87 (d, J = 0.8, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.72 (d, J = 0.8, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 2.0, 1H), 6.87 (d, J = 2.0, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 3H)。 [M+H]+ 367。 Rt 3.19 min (方法 N)。
【０４７３】
例 176: N-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)アセトアミド (13)
【化３３７】
2017522324.tif 000338
2-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (30.0 mg, 0.094 mmol)、アセトアミド (8.3 mg, 0.140 mmol)、xantphos (4.3 mg, 7.48 μmol)、二酢酸パラジウム (1.1 mg, 4.68 μmol)及び炭酸セシウム(25.8 mg, 0.122 mmol)のジオキサン (1 mL)中の混合物を80 ℃で2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー (biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜96:4)により精製し、題記の化合物を無色固形分として提供した (23 mg, 72%)。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.28 (bs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.9, 1H), 8.27 (d, J=8.9, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.2, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。 [M+H]+ 344。 Rt 1.31 min (方法 M)。
【０４７４】
例 177: 1-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)ピロリジン-2-オン(23)
【化３３８】
2017522324.tif 000339
2-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (30.0 mg, 0.094 mmol)、ピロリジノン (27.9 mg, 0.327 mmol)、リン酸カリウム (111.0 mg, 0.524 mmol)、Pd2(dba)3 (13.7 mg, 0.015 mmol)及びxantphos (17.86 mg, 0.031 mmol)のトルエン (0.8 mL)中の混合物を80 ℃にて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜95/5)により精製し、さらに、scx2-カートリッジ(CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/MeOH中1N NH3 9/1により溶離)により精製し、生成物を無色固形分として提供した(28 mg, 81%)。1H-NMR (500 MHz, MeOD/CDCl3, 1:1) ppm = 9.07 (s, 1H), 8.71 (d, J=9.2, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.2, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2, 2H), 7.62 (d, J=8.2, 2H), 4.13 (t, J=7.2, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.71 (t, J=8.1, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H)。 [M+H]+ 370。 Rt 1.36 min (方法 M)。
【０４７５】
例 178: N-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタンスルホンアミド (2)
【化３３９】
2017522324.tif 000340
N-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)メタンスルホンアミドを、例 120と同様にして、メタンスルホンアミドを出発材料として用いて調製した。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11.42 (bs, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.8, 1H,), 8.24 (d, J=0.8, 1H), 7.95 (d, J=0.8, 1H), 7.88 (d, J=8.3, 2H), 7.69 (d, J=8.3, 2H), 7.19 (d, J=8.8, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (s, 3H)。 [M+H]+ 380。 Rt 1.21 min (方法 M)。
【０４７６】
例 179: 1-(8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-イル)イミダゾリジン-2-オン(5)
【化３４０】
2017522324.tif 000341
2-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (27 mg, 0.084 mmol)、2-イミダゾリドン (26 mg, 0.30 mmol)、K3PO4 (100 mg, 0.47 mmol)、 Pd2(dba)3 (12 mg, 0.013 mmol)及びXantphos (16 mg, 0.028 mmol)のトルエン (0.7 mL)中の混合物を排気し、そしてArで繰り返し（3回）パージし、その後、80 ℃で17時間加熱した。粗製反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をBiotage (SingleStep12 gカラム、CH2Cl2/EtOH 98/2 〜> 94/6)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(4.3 mg, 14%)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm = 9.43 (s, 1H), 8.97 (d, J = 9.4, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.4, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4, 2H), 7.77 (d, J = 8.4, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.59 (m, 2H)。 [M+1]+371。 Rt 1.23 min (方法 M)。
【０４７７】
例 180: 2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (73)
【化３４１】
2017522324.tif 000342
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジを、例122と同様にして、3-メトキシアゼチジンヒドロクロリドを出発材料として用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.86 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.9, 1H), 7.86 (d, J = 8.3, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3, 2H), 6.62 (d, J = 8.9, 1H), 4.40-4.30 (m, 3H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.35 (s, 3H)。 [M+H]+ 372。 Rt 1.22 min (方法 M)。
【０４７８】
例 181: N-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-アミン (56)
【化３４２】
2017522324.tif 000343
2-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (25 mg, 0.078 mmol)、メチルアミンヒドロクロリド (29 mg, 0.43 mmol)及びEt3N (0.10 mL, 0.71 mmol)のNMP (0.5 mL)中の溶液を220 ℃で3時間マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をBiotage(SingleStep12 gカラム、ジクロロメタン/EtOH 97/3 〜> 92/8)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(12 mg, 45 %)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.83 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3, 2H), 6.71 (d, J = 9.0, 1H), 5.36 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4.7, 3H)。 [M+H]+ 316。 Rt 1.07 min (方法 M)。
【０４７９】
例 182: 8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジン (72)
【化３４３】
2017522324.tif 000344
8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(ピペラジン-1-イル)-1,6-ナフチリジンを、例 124と同様にして、ピペラジンを出発材料として用いて調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 8.89 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3, 2H), 7.04 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.05 (m, 4H)。 [M+H]+ 371。 Rt 0.75 min (方法 M)。
【０４８０】
例 183: 8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (69)
【化３４４】
2017522324.tif 000345
2-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (25.0 mg, 0.078 mmol)、シアン化亜鉛 (10.1 mg, 0.086 mmol)及びPd(PPh3)4 (9.0 mg, 7.79 μmol)の混合物を、焦点合わせされたマイクロ波反応器において60 ℃で1時間加熱した。混合物を少量のCHCl3/MeOH (1/1, 1mL)、EtOAc及び水で希釈し、そして層を分離させた。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜97:3)により精製し、さらに、scx2-カートリッジ(CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/MeOH中1N NH3 9/1)を用いて精製し、生成物を黄色固形分として提供した(16.8 mg, 69%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm= 9.56 (s, 1H), 8.96 (d, J=8.4, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.4, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (d, J=0.8, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 4H), 3.90 (s, 3H)。 [M+H]+ 312。 Rt 1.37 min (方法 M)。
【０４８１】
例 184: 8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-1,6-ナフチリジン (42)
【化３４５】
2017522324.tif 000346
8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (26 mg, 0.084 mmol)及びアジ化ナトリウム(10 mg, 0.15 mmol)のDMF (0.5 mL)中の混合物を180 ℃にて2時間マイクロ波照射下に加熱した。水 (10 mL)を添加し、そしてCH2Cl2 (4 x 10 mL)で洗浄した。水層を真空中で濃縮し、MeOH (20 mL)を添加し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をイオン交換(SCX-2)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(7 mg, 24 %)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm = 9.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.5, 1H), 8.46 (d, J = 8.6, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0, 2H), 7.77 (d, J = 8.0, 2H), 3.99 (s, 3H)。 [M+H]+ 355; Rt 1.24 min (方法 M)。
【０４８２】
例 185: 8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (19)
8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-オール
【化３４６】
2017522324.tif 000347
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン (100 mg, 0.44 mmol)、1-メチル-4-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (243 mg, 0.82 mmol)及びPd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (20 mg, 0.024 mmol)の、MeCN (3 mL)及び0.5 M 水性Na2CO3 (1.4 mL, 0.70 mmol)の混合物中の混合物を、120 ℃にて1時間マイクロ波照射下に加熱した。粗製反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をBiotage (SingleStep25 g カラム, CH2Cl2/EtOH 98/2 〜> 93/7)により精製し、題記の化合物をクリーム色固形分として提供した(113 mg, 80 %)。
【０４８３】
2-クロロ-8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン
【化３４７】
2017522324.tif 000348
8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-オール(113 mg, 0.36 mmol)の無水MeCN (2.5 mL)中の懸濁液に、POCl3 (0.15 mL, 1.61 mmol)、次いで、DMF (0.1 mL, 1.29 mmol)を添加し、そして混合物を還流下に1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水 (5 mL)の注意深い添加によりクエンチし、そして飽和水性NaHCO3 (20 mL)を注意深く添加した。混合物をCH2Cl2 (4 x 15 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を飽和水性NaHCO3 (10 mL)及び飽和水性NH4Cl (20 mL)により洗浄し、乾燥し(NaSO4)、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。粗製生成物をBiotage (SingleStep12 g カラム, CH2Cl2/EtOH 98/2 〜> 92/8)により精製し、題記の化合物を暗赤色オイルとして提供した(108 mg, 90 %)。
【０４８４】
8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化３４８】
2017522324.tif 000349
2-クロロ-8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (108 mg, 0.32 mmol)、Zn(CN)2 (42 mg, 0.36 mmol)及びPd(PPh3)4 (38 mg, 0.033 mmol)の無水DMF (1.2 mL)中の混合物を、100 ℃にて2.5時間マイクロ波照射下に加熱した。水 (10 mL)及びEtOAc (30 mL)を添加し、層を分離させ、そして水層をEtOAc (2 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NH4Cl (2 x 15 mL)により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。粗製生成物をBiotage (SingleStep25 g カラム, CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 97/3)により精製し、題記の化合物を黄色樹脂として提供した(51 mg, 49 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.8, 1H), 7.28 (d, J = 7.8, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。 [M+H]+ 326。 Rt 1.34 min (方法 M)。
【０４８５】
8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化３４９】
2017522324.tif 000350
8-(2-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (46 mg, 0.14 mmol)に、水 (0.1 mL)及び濃H2SO4 (1.5 mL, 28.10 mmol)の氷冷混合物を0 ℃にて添加した。その後、反応混合物を50 ℃にて1時間加熱した。その後、混合物を氷冷2 M水性NaOH (15 mL)に滴下し、そして得られた混合物を飽和水性NaHCO3 (約30 mL)で中和した。溶液をCH2Cl2 (3 x 20 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を水 (15 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。粗製生成物をBiotage (SingleStep 12 g カラム, CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 50/50)により精製し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した(38 mg, 78 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4, 1H), 8.44 (d, J = 8.4, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 4.5, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 1.8, 1H), 7.30 (d, J = 7.8, 1H), 6.19 (d, J = 4.4, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。 [M+H]+ 344。 Rt 1.26 min (方法 M)。
【０４８６】
例 186: 8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (80)
8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-オール
【化３５０】
2017522324.tif 000351
8-ブロモ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(50 mg, 0.22 mmol)、4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (52 mg, 0.17 mmol)、K3PO4 (123 mg, 0.58 mmol)及びPd(dtbpf)Cl2 (11 mg, 0.017 mmol)の、1,4-ジオキサン (1 mL)及び水 (0.3 mL)の混合物中の混合物を、150 ℃にて1時間マイクロ波照射下に加熱した。冷却された反応混合物を真空中で濃縮し、Biotage (SNAP 10 g カラム、CH2Cl2/EtOH 98/2 〜> 92/8)により精製し、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した(38 mg, 69 %)。
【０４８７】
2-クロロ-8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン
【化３５１】
2017522324.tif 000352
8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-オール(38 mg, 0.12 mmol)の無水MeCN (2 mL)中の懸濁液に、POCl3 (0.050 mL, 0.53 mmol)、次いで、DMF (0.033 mL, 0.43 mmol)を添加し、そして混合物を還流下に1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして水 (2 mL)の注意深い添加によりクエンチし、その後、飽和水性NaHCO3 (10 mL)を注意深く添加し、次いで、CH2Cl2 (4 x 10 mL)により抽出し、そして合わせた有機層を飽和水性NaHCO3 (10 mL)及び飽和水性NH4Cl (2 x 10 mL)により洗浄した。有機物を乾燥し(NaSO4)、そして真空中で濃縮し、題記の化合物を褐色固形分として提供した (39 mg, 97 %)。
【０４８８】
8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化３５２】
2017522324.tif 000353
2-クロロ-8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (38 mg, 0.11 mmol)、Zn(CN)2 (16 mg, 0.14 mmol)及びPd(PPh3)4 (13 mg, 0.011)のDMF (0.7 mL)中の混合物を80 ℃にて2時間マイクロ波照射下に加熱した。粗製反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物をBiotage (SNAP 10 g カラム, CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 97/3)により精製し、題記の化合物をオレンジ色オイルとして提供した(18 mg, 49 %)。  [M+H]+ 330。 Rt 1.38 min (方法 M)。
【０４８９】
例 187: 8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (14)
【化３５３】
2017522324.tif 000354
8-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (16 mg, 0.049 mmol)に、水 (0.15 mL)及び濃H2SO4 (1.85 mL, 34.70 mmol)の氷冷混合物を0 ℃にて添加した。その後、反応混合物を50 ℃にて1時間加熱した。その後、混合物を氷冷2 M水性NaOH (20 mL)に滴下し、そして得られた混合物を飽和水性NaHCO3 (約40 mL)により中和した。有機材料をCH2Cl2 (3 x 15 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (15 mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空中で濃縮した。粗製生成物をBiotage (SingleStep 12 g カラム, CH2Cl2/EtOH 100/0 〜> 50/50)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(12 mg, 71 %)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.57 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.5 , 1H), 8.32 (d, J = 8.5, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。 [M+H]+ 348。 Rt 1.34 min (方法 M)。
【０４９０】
例 188: 8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-チオール(77)
【化３５４】
2017522324.tif 000355
8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-オール(例 114) (50 mg, 0.165 mmol)及び五硫化二リン(37.5 mg, 0.169 mmol)のピリジン (293 μl, 3.31 mmol)中の混合物を60 ℃にて5時間撹拌した。その後、混合物を80 ℃にて30時間撹拌した。混合物に、水及びEtOAcを添加し、そして層を分離させた。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー (biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜94/4)により精製し、生成物(30.9 mg, 59%)を黄色固形分として提供した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3/MeOD, 1:1) ppm = 8.87 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.2, 1H), 7.75 (d, J=8.2, 2H), 7.51 (d, J=8.2, 2H), 7.44 (d, J=9.2, 1H), 3.97 (s, 3H)。 [M+H]+ 319。 Rt 1.29 min (方法 M)。
【０４９１】
例 189: 8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (63)
5-ブロモ-3-ヨード-2-メトキシピリジン-4-アミン
【化３５５】
2017522324.tif 000356
アセトニトリル (40 mL)中の溶液としての3-ヨード-2-メトキシピリジン-4-アミン (1 g, 4.00 mmol)に、N-ブロモスクシンイミド(0.783 g, 4.40 mmol)及び酢酸 (1 mL)を添加し、そして混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、水及び酢酸エチルを残留物に添加した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 100/0 〜95/5, Single step 40g)により精製し、題記の化合物を提供した(1.25 g, 86%純度, 95% 収率)。
【０４９２】
エチル(E)-3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)アクリレート
【化３５６】
2017522324.tif 000357
5-ブロモ-3-ヨード-2-メトキシピリジン-4-アミン (1.210 g, 3.680 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(0.090 g, 0.294 mmol)及び酢酸パラジウム (II) (0.033 g, 0.147 mmol)をバイアル中に導入し、その後、DMF (10.22 ml)、トリエチルアミン (0.718 ml, 5.15 mmol)及びアクリル酸エチル(0.598 ml, 5.52 mmol)を添加した。反応混合物を100 ℃にて15時間撹拌した。水及びジクロロメタンを反応混合物に添加した。層を分離させた。有機層を水で洗浄し、その後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン, single step 40 g)により精製し、題記の化合物を無色固形分として提供した(684 mg, 62% 収率)。
【０４９３】
8-ブロモ-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３５７】
2017522324.tif 000358
(E)-エチル3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル)アクリレート(684 mg, 2.271 mmol)のエタノール (9.5 mL)中の溶液に、ナトリウムメタンチオレート(164 mg, 2.340 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて1.5時間撹拌した。水及びジクロロメタンを反応混合物に添加した。層を分離させ、そして水層をジクロロメタンで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4 上で乾燥し、そして濃縮した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOAc 100/0 〜80/20, single step 40 g)により精製し、題記の化合物を無色固形分として提供した(510 mg, 88% 収率)。
【０４９４】
8-ブロモ-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート
【化３５８】
2017522324.tif 000359
8-ブロモ-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(50 mg, 0.196 mmol)のジクロロメタン(1.2 mL)中の溶液に、トリエチルアミン (55 μL, 0.392 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(40 μL, 0.235 mmol)を添加した。30分後に、飽和水性NaHCO3 溶液及びジクロロメタンを添加し、層を分離させ、そして水層をジクロロメタンで3回抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製生成物を次の工程でいかなる精製もなしに使用した。
【０４９５】
8-ブロモ-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化３５９】
2017522324.tif 000360
8-ブロモ-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート (215 mg, 0.556 mmol)、Pd(PPh3)4 (64.2 mg, 0.056 mmol)及びシアン化亜鉛 (71.8 mg, 0.612 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、DMF (3.7 mL)を添加した。反応混合物をオイルバスにおいて60 ℃で2.5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてbiotage カラムクロマトグラフィー(snap カラム25 g, シクロヘキサン/ジクロロメタン 50/50〜0/100)により精製し、題記の化合物を提供した(99 mg, 67% 収率)。
【０４９６】
8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化３６０】
2017522324.tif 000361
8-ブロモ-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (47 mg, 0.178 mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (58 mg, 0.196 mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (7.3 mg, 8.90 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填し、その後、脱気されたアセトニトリル (3.0 mL)及び水中の炭酸ナトリウム(500 μL, 0.249 mmol)を添加した。反応物を120 ℃にて60分間、焦点合わせされたマイクロ波反応器において加熱した。粗製物をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 100/0 〜98/2)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(100 mg, 70% 収率)。
【０４９７】
8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化３６１】
2017522324.tif 000362
エタノール (2.1 mL)中の8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-5-メトキシ-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (95 mg, 0.270 mmol)に、2 M 水酸化ナトリウム(2.1 mL, 4.18 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、そして40℃で2.5時間撹拌した。ジオキサン中1 M 塩化水素(4.2 mL, 4.18 mmol)を反応混合物に添加し、その後、溶液を濃縮した。粗製物をDMF (2.25 mL)中に可溶化し、そしてHATU (123 mg, 0.324 mmol)を添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その後、THF中メチルアミン(2M) (410 μL, 0.821 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて15 分間撹拌し、その後、DIPEA (206 μL, 1.177 mmol)を添加した。その後、得られた溶液を室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗製材料をbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 99/1 〜96/4)により精製した。得られた生成物を、その後、ジクロロメタン中に可溶化し、そして水で洗浄し、題記の化合物を提供した(24 mg、3%のテトラメチルウレアにより汚染、二工程で23% 収率)。
【０４９８】
8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-5-ヒドロキシ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化３６２】
2017522324.tif 000363
エタノール (0.6 mL)中の8-(2,2-ジオキシド-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール-5-イル)-5-メトキシ-N-メチル-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (14 mg, 0.036 mmol)にピリジンヒドロクロリド塩(68 mg, 0.588 mmol)を添加した。反応混合物を150 ℃で40分加熱した。飽和NaHCO3 溶液及びジクロロメタン添加した。混合物を濃縮し、そして得られた残留物を水中で可溶化し、そしてpH 2に酸性化した。溶液を濃縮し、そして残留物をジクロロメタン/EtOH、EtOH及びアセトンで洗浄した。ろ液を合わせ(35 mg)、そしてbiotageカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH 98/2 〜 92/8)により精製し、題記の化合物を提供した(8 mg, 59% 収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11.91 (d, J = 6.1, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.2, 1H), 8.11 (d, J = 8.2, 1H), 8.01 (q, J = 4.9, 1H), 7.61 (d, J = 1.9, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.9, 1H), 7.51 (d, J = 6.0, 1H), 6.92 (d, J = 8.2, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.87 (d, J = 4.9, 3H)。 [M+H]+ 371。 Rt 1.93 min (方法 N)。
【０４９９】
例 190: 5-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (61)
5-ブロモ-3-ヨード-2-メチルピリジン-4-アミン
【化３６３】
2017522324.tif 000364
ヨウ化カリウム(1.065 g, 6.42 mmol)及びヨウ素(1.357 g, 5.35 mmol)の水 (9 mL)中の溶液を、4-アミノ-5-ブロモ-2-メチル-ピリジン (1.0 g, 5.35 mmol)及び炭酸ナトリウム (0.567 g, 5.35 mmol)の水 (4 mL)中の溶液に還流下に滴下して加えた。反応混合物を還流下に20時間撹拌した。冷却した混合物を水及びEtOAcで希釈し、そして層を分離させた。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を飽和Na2S2O3 溶液で洗浄し、 MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOAc, 100:0 〜45:55)により精製し、出発材料(544 mg)及び生成物 (577 mg, 35%)を無色固形分として提供した。
【０５００】
(E)-エチル3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)アクリレート
【化３６４】
2017522324.tif 000365
5-ブロモ-3-ヨード-2-メチルピリジン-4-アミン (570 mg, 1.821 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、アクリル酸エチル(0.296 mL, 2.73 mmol)、トリエチルアミン (0.353 mL, 2.55 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(44.4 mg, 0.146 mmol)及び酢酸パラジウム (II) (16.4 mg, 0.073 mmol)を窒素下に添加し、そして混合物を100 ℃で6時間撹拌した。冷却された混合物を水及びEtOAcで希釈し、そして層を分離させた。水層をEtOAc で2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0〜96:4)により精製し、生成物をベージュ色固形分として提供した(489 mg, 94%)。
【０５０１】
8-ブロモ-5-メチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３６５】
2017522324.tif 000366
(E)-エチル3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)アクリレート(480 mg, 1.683 mmol)のエタノール (7 mL)中の溶液に、ナトリウムメタンチオレート(122 mg, 1.734 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて2時間加熱し、その後に、混合物を真空中に濃縮した。得られた褐色固形分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー (biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0〜90:10)により精製し、生成物を無色固形分として提供した(329 mg, 82%)。
【０５０２】
5-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３６６】
2017522324.tif 000367
8-ブロモ-5-メチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(250 mg, 1.046 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (297 mg, 1.046 mmol)及びPd(dppf)Cl2CH2Cl2 (38 mg, 0.052 mmol) をマイクロ波バイアル中に装填した。キャップされたバイアルを、高真空を用いて排気し、そして窒素によりパージした（3回）。アセトニトリル (6.5 mL)及び水性炭酸ナトリウム (0.5M, 2.93 mL, 1.464 mmol)を添加し、そして混合物を、高真空を用いることにより再び脱気し、そして再び窒素によりパージした（3回）。混合物を、焦点合わせされたマイクロ波反応器中で120 ℃にて1時間加熱した。冷却された混合物をフラスコ中に移し、マイクロ波バイアルをCHCl3で洗浄し、そして水をトルエンとともに共沸蒸留により蒸発させた。得られた褐色固形分をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜93:7)により精製し、生成物をベージュ色固形分として提供した(310 mg, 94%)。
【０５０３】
2-クロロ-5-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン
【化３６７】
2017522324.tif 000368
5-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(200 mg, 0.632 mmol)及び5滴のDMFのオキシ塩化リン(3.5 mL, 0.632 mmol)中の混合物を80 ℃にて6時間加熱した。混合物をフラスコに移し、そしてPOCl3 をトルエンとの共沸蒸留により蒸発させた。褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/ MeOH中 10% NH4OH (水中25%), 95:5 〜94:6)により精製し、生成物(110 mg, 52%)及び出発材料 (39 mg) をベージュ色固形分として提供した。
【０５０４】
133.6 5-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化３６８】
2017522324.tif 000369
2-クロロ-5-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (25 mg, 0.075 mmol)、シアン化亜鉛 (9.65 mg, 0.082 mmol)及びPd(PPh3)4 (8.63 mg, 7.47 μmol)の溶液を、焦点合わせされたマイクロ波反応器において60 ℃にて1時間加熱した。混合物を少量のCHCl3/MeOH (1/1)、EtOAc及び水により希釈し、そして層を分離させた。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜96:4)により精製し、さらに、scx2-カートリッジ(CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/ MeOH中の1N NH3 、9/1)により精製し、生成物を黄色固形分として提供した (19.7 mg, 81%)。 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.01 (d, J=8.6, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.6, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4, 2H), 7.70 (d, J=8.3, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。 [M+H]+ 326。 Rt 1.39 min (方法 M)。
【０５０５】
5-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化３６９】
2017522324.tif 000370
5-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (5 mg, 0.015 mmol)に、水 (10 μl)及び濃H2SO4 (164 μl, 3.07 mmol)の冷混合物を0 ℃にて添加し、そして混合物を50 ℃にて1時間撹拌した。混合物を氷冷された水中に滴下し、そして固形分NaOH及びNaHCO3 を添加した。混合物をCH2Cl2で希釈し、そして層を分離させ、そして水層をCH2Cl2 で3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜94:6)により精製し、そしてさらに、scx2-カートリッジ(CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/MeOH中1N NH3 9/1で溶離)を用いて精製し、生成物を黄色固形分として提供した(5.2 mg, 99%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.01 (d, J=8.6, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.6, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4, 2H), 7.70 (d, J=8.3, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。 [M+H]+ 344。 Rt 1.33 min (方法 M)。
【０５０６】
例 191: 4-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (64)
3-ブロモ-5-ヨードピリジン-4-アミン
【化３７０】
2017522324.tif 000371
ヨウ化カリウム(2.88 g, 17.34 mmol)及びヨウ素(2.75 g, 10.84 mmol)の水 (21 mL)中の溶液を、4-アミノ-3-ブロモピリジン (2.5 g, 14.45 mmol)及び炭酸ナトリウム (0.919 g, 8.67 mmol)の水 (10 mL)中の溶液に滴下して加え、そして混合物を還流下に20時間撹拌した。混合物を水及びEtOAcで希釈し、そして層を分離させた。有機層をEtOAcにより3回抽出した。合わせた有機層を飽和Na2S2O3 により3回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CyHex/EtOAc, 50:50 〜0:100)により精製し、生成物(951 mg, 22%)及び出発材料(1.66 g)を淡黄色固形分として提供した。
【０５０７】
8-ブロモ-4-メチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３７１】
2017522324.tif 000372
3-ブロモ-5-ヨードピリジン-4-アミン (1.5 g, 5.02 mmol)のDMF (12 mL)中の溶液に、メチルクロトネート(1.064 mL, 10.04 mmol)、トリエチルアミン (0.974 mL, 7.03 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(0.12 g, 0.401 mmol)及び酢酸パラジウム (II) (0.045 g, 0.201 mmol)を窒素下で添加し、そして混合物を120 ℃にて48時間撹拌した。DMFを蒸発させ(V10 biotageシステム)、そして得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/MeOH, 100:0〜92:8)により精製し、生成物を赤色固形分として提供した(0.82 g, 69%)。この固形分を、さらに、熱EtOAc から再結晶化させ、純粋な生成物をベージュ色固形分として提供した(503 mg, 42%)。
【０５０８】
4-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３７２】
2017522324.tif 000373
8-ブロモ-4-メチル-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(300 mg, 1.255 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (357 mg, 1.255 mmol)及びPd(dppf)Cl2CH2Cl2 (45.9 mg, 0.063 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填した。キャップされたバイアルを、高真空を用いて精製し、そして窒素により再びパージした(3回)。アセトニトリル (7.5 mL)及び水性炭酸ナトリウム (0.5M, 3.51 mL, 1.757 mmol)を添加し、そして混合物を、高真空を用いて再び脱気し、そして窒素によりパージした(3回)。混合物を、焦点合わせされたマイクロ波反応器にて120 ℃にて1時間加熱した。冷却された反応混合物をフラスコ中に移し、マイクロ波バイアルをCHCl3で洗浄し、そして水をトルエンとの共沸蒸留により蒸発した。得られた褐色固形分を、シリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0〜96:4)により精製し、生成物をベージュ色固形分として提供した(300 mg, 76%)。
【０５０９】
2-クロロ-4-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン
【化３７３】
2017522324.tif 000374
4-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン (200 mg, 0.632 mmol)のアセトニトリル (4 mL)中の混合物に、オキシ塩化リン (0.28 mL, 3.00 mmol)、次いで、DMF (0.18 mL, 2.325 mmol)を添加し、そして混合物を還流下に1.5時間加熱した。混合物を水 (10 mL)及び飽和NaHCO3 (30 mL)で注意深く希釈し、その後に、EtOAcを添加し、そして層を分離させた。水層をEtOAcにより3回抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜94:6)により精製し、生成物を無色固形分として提供した(173 mg, 82%)。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.9, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.9, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.85 (s, 3H)。 [M+H]+ 335。 Rt 1.52 min (方法 M)。
【０５１０】
4-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化３７４】
2017522324.tif 000375
2-クロロ-4-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (90 mg, 0.269 mmol)、シアン化亜鉛 (35 mg, 0.296 mmol)及びPd(PPh3)4 (31 mg, 0.027 mmol)の混合物を、焦点合わせされたマイクロ波反応器中で60 ℃にて3時間加熱した。混合物をEtOAc及び水で希釈し、そして層を分離させた。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0〜97:3)により精製し、さらに、scx2-カートリッジ(CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/MeOH中1N NH3 9/1により溶離)を用いることにより精製し、生成物を黄色固形分として提供した(68 mg, 78%)。
【０５１１】
4-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化３７５】
2017522324.tif 000376
4-メチル-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (52 mg, 0.160 mmol)に、水 (100 μl)及び濃H2SO4 (1.7 mL, 32.0 mmol)の冷混合物を0 ℃にて添加し、そして混合物を50 ℃にて1時間撹拌した。混合物を氷冷された2M NaOH中に滴下した。混合物を中和するために、NaHCO3 を添加し、そして混合物をCH2Cl2で希釈した。層を分離させ、そして水層をCH2Cl2 で3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜94:6)により精製し、そしてさらに、scx2-カートリッジ(CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/MeOH中1N NH3 9/1により溶離)を用いることにより精製し、生成物を黄色固形分として提供した(53 mg, 97%)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.63 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.24 (d, J=0.9, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (bs, 2H), 7.81 (d, J=8.3, 2H), 7.74 (d, J=8.3, 2H), 7.57 (d, J=2.9, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.95 (s, 3H)。 [M+H]+ 344。 Rt 1.47 min (方法 M)。
【０５１２】
例 192: 7-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド (66)
3-ブロモ-2-クロロピリジン-4-アミン
【化３７６】
2017522324.tif 000377
酢酸 (50 mL)中の2-クロロ-4-アミノ-ピリジン (5.00 g, 38.9 mmol)の溶液に、アイスバスを用いることにより室温に温度を維持してN-ブロモスクシンイミド(7.61 g, 42.8 mmol)を添加した。混合物を室温にて撹拌した。酸の共沸蒸発のためにトルエンの助けを借りて混合物を真空下に濃縮した。残留物を高真空中で乾燥し、その後、シリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CyHex/EtOAc, 90:10 〜50:50)により精製し、生成物を無色固形分として提供した(3.80 g, 47%)。
【０５１３】
3-ブロモ-2-クロロ-5-ヨードピリジン-4-アミン
【化３７７】
2017522324.tif 000378
3-ブロモ-2-クロロピリジン-4-アミン (0.500 g, 2.410 mmol)の酢酸 (5 mL)中の溶液に、N-ヨードスクンイミド(0.569 g, 2.53 mmol)を添加し、そして混合物を130 ℃にて2時間撹拌した。酸の共沸蒸発にためにトルエンの助けを借りて混合物を真空中で濃縮した。残留物を高真空下に乾燥し、その後、シリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CyHex/EtOAc, 90:10 〜70:30)により精製し、生成物を無色固形分として提供した(0.722 g, 90%)。
【０５１４】
(E)-エチル3-(4-アミノ-5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)アクリレート
【化３７８】
2017522324.tif 000379
3-ブロモ-2-クロロ-5-ヨードピリジン-4-アミン (500.0 mg, 1.500 mmol)のDMF (4 mL)及びアクリル酸エチル(0.244 mL, 2.250 mmol)中の溶液に、トリエチルアミン (0.291 mL, 2.100 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(36.5 mg, 0.120 mmol)及び酢酸パラジウム (II) (13.5 mg, 0.060 mmol)を窒素下に添加した。混合物を100 ℃にて1.5時間撹拌し、その後、水及びEtOAcで希釈し、そして層を分離させた。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜97:3)により精製し、生成物を淡褐色固形分として提供し、それを次の工程で直接的に使用した。
【０５１５】
8-ブロモ-7-クロロ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３７９】
2017522324.tif 000380
(E)-エチル3-(4-アミノ-5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)アクリレート(458 mg, 1.499 mmol)のエタノール (15 mL)中の溶液に、ナトリウムメタンチオレート(110 mg, 1.574 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて10分間加熱し、その後に、混合物を真空中で濃縮した。得られた褐色固形分をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜 97:3)により精製し、生成物を無色固形分として提供した(264 mg, 2工程で68%)。
【０５１６】
7-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン
【化３８０】
2017522324.tif 000381
8-ブロモ-7-クロロ-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(205 mg, 0.790 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ピラゾール (236 mg, 0.830 mmol)及びPd(dppf)Cl2CH2Cl2 (28.9 mg, 0.040 mmol)をマイクロ波バイアル中に装填した。キャップされたバイアルを真空により排気し、そして窒素でパージした(3回)。アセトニトリル (7 mL)及び水性炭酸ナトリウム (0.5M, 2.212 mL, 1.106 mmol)を添加し、そして混合物を高真空を用いて再び脱気し、そして再び窒素によりパージした(各3回)。混合物をマイクロ波中で120 ℃にて1.5時間加熱した。冷却された反応混合物をフラスコに移し、マイクロ波バイアルをCHCl3で洗浄し、そして水をトルエンとともに共沸除去により蒸発させた。得られた褐色固形分をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜97:3)により精製し、生成物を無色固形分として提供した(155 mg, 58%)。
【０５１７】
2,7-ジクロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン
【化３８１】
2017522324.tif 000382
7-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(140 mg, 0.416 mmol)のアセトニトリル (5 mL)中の混合物に、オキシ塩化リン (1.383 mL, 1.975 mmol)、次いで、DMF (0.191 mL, 1.530 mmol)を添加し、そして混合物を還流下に2時間加熱した。混合物を0 ℃に冷却し、そして水及び飽和NaHCO3 により注意深く希釈し、その後に、EtOAcを添加し、そして層を分離させた。水層をEtOAcにより3回抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー (biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜 97:3)により精製し、生成物を黄色固形分として提供した(107 mg, 73%)。
【０５１８】
7-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル
【化３８２】
2017522324.tif 000383
2,7-ジクロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (107 mg, 0.301 mmol)、シアン化亜鉛 (38.9 mg, 0.331 mmol)及びPd(PPh3)4 (34.8 mg, 0.030 mmol)の混合物を、焦点合わせされたマイクロ波反応器中で60 ℃にて1.5時間加熱した。混合物をEtOAc及び水で希釈し、そして層を分離させた。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜98:2)により精製し、生成物を黄色固形分として提供した(91 mg, 87 %)。
【０５１９】
7-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド
【化３８３】
2017522324.tif 000384
2,7-ジクロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン (60 mg, 0.174 mmol)に、水 (120 μl)及び濃H2SO4 (1.85 ml, 34.7 mmol)の冷混合物を0 ℃にて添加し、そして混合物を50 ℃にて1時間撹拌した。混合物を氷冷2M NaOHに滴下した。混合物を中和するために、NaHCO3 を添加し、そして混合物をCH2Cl2により希釈した。層を分離させ、そして水層をCH2Cl2 で3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそしてろ液を真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜 94:6)により精製し、生成物を黄色固形分として提供した(68 mg, quant.)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9.44 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.4, 1H), 8.28 (d, J=8.4, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (d, J=0.8, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.74 (d, J=8.2, 2H), 7.51 (d, J=8.2, 2H), 7.28 (bs, 1H), 3.90 (s, 3H)。 [M+H]+ 364。 Rt 1.31 min (方法 M)。
【０５２０】
例 193: 7-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボキシミドアミド (68)
【化３８４】
2017522324.tif 000385
7-クロロ-8-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,6-ナフチリジン-2-カルボニトリル (10.0 mg, 0.029 mmol)のTHF (0.25 mL)中の溶液に、Pd2(dba)3 (2.7 mg, 2.89 μmol)、CyJohnPhos (2.0 mg, 5.78 μmol)及びLiHMDS (THF中1M) (0.032 mL, 0.032 mmol)を添加し、そして混合物を65 ℃にて1時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜20:80)により精製し、題記の化合物を黄色固形分として提供した(7.9 mg, 75%)。1H-NMR (500 MHz, MeOD) ppm =  9.26 (s, 1H,), 8.70 (d, J=8.6, 1H), 8.38 (d, J=8.6, 1H), 8.06 (d, J=0.9, 1H), 7.92 (d, J=0.9, 1H), 7.72 (d, J=8.2, 2H), 7.47 (d, J=8.2, 2H), 3.97 (s, 3H)。 [M+H]+ 363。 Rt 1.12 min (方法 M)。
【０５２１】
例 194: 1-メチル-5-(2-メチル-1,6-ナフチリジン-8-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (65)
(E)-4-(4-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)ブト-3-エン-2-オン
【化３８５】
2017522324.tif 000386
3-ブロモ-5-ヨードピリジン-4-アミン (150 mg, 0.502 mmol)のDMF (1.5 mL)中の溶液に、3-ブテン-2-オン(0.061 mL, 0.753 mmol)、トリエチルアミン (0.097 mL, 0.703 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(12 mg, 0.040 mmol)及び酢酸パラジウム (II) (4.51 mg, 0.020 mmol)を窒素下に添加した。混合物を90 ℃で一晩撹拌し、その後に、水及びEtOAcで希釈し、そして水層を分離させた。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜 94:6)により精製し、生成物を黄色固形分として提供し(51 mg, 約60%の純度)、それをさらなる精製なしに次の工程において用いた。
【０５２２】
8-ブロモ-2-メチル-1,6-ナフチリジン
【化３８６】
2017522324.tif 000387
(E)-4-(4-アミノ-5-ブロモピリジン-3-イル)ブト-3-エン-2-オン(51.0 mg, 0.212 mmol)のエタノール (1.0 mL)中の溶液に、ナトリウムメタンチオレート(15.3 mg, 0.218 mmol)を添加し、そして混合物を室温にて30分間撹拌した。混合物を水及びEtOAcで希釈し、そして層を分離させた。有機層を水で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOAc, 95:5 〜80:20)により精製し、生成物を無色固形分として提供した(13.0 mg, 28%)。
【０５２３】
1-メチル-5-(2-メチル-1,6-ナフチリジン-8-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド
【化３８７】
2017522324.tif 000388
8-ブロモ-2-メチル-1,6-ナフチリジン (13 mg, 0.058 mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチアゾール 2,2-ジオキシド (18 mg, 0.058 mmol)及びPd(dppf)Cl2CH2Cl2 (2.1 mg, 2.91 μmol)をマイクロ波バイアル中に装填した。キャップされたバイアルを高真空を用いて排気し、そして窒素によりパージした(各3回)。アセトニトリル (0.35 mL)及び水性炭酸ナトリウム (0.5M, 0.163 mL, 0.082 mmol)を添加し、そして混合物を高真空を用いることにより再び脱気し、再び窒素によりパージした(各3回)。混合物をマイクロ波において120 ℃にて1時間加熱した。反応混合物をフラスコに移し、マイクロ波バイアルをCHCl3で洗浄し、そして水をトルエンとの共沸除去により蒸発させた。得られた褐色固形分をシリカゲル上のクロマトグラフィー(biotage, CH2Cl2/EtOH, 100:0 〜94:6)により精製し、さらに、scx2-カートリッジ(CH2Cl2/MeOH 9/1とともに装填、CH2Cl2/MeOH中の1N NH3 9/1により溶離)を用いることにより精製し、生成物を無色固形分として提供した(11 mg, 58%)。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) ppm = 9.19 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.4, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 1.8, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.4, 1H), 6.90 (d, J=8.1, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)。 [M+H]+ 326。 Rt 1.09 min (方法 M)。
【０５２４】
例 195
FRETをベースとするLanthascreen 競合結合アッセイ: 染料ラベル化したATP 競合プローブはストレプトアビジン-Eu-キレートによりラベル化されたCDK8への結合時にFRET受容体としての役割を果たした(ビオチン標識化抗His抗体による)。結果は647 nmでの蛍光シグナルであった。このプローブがこのように阻害剤により競合された場合には、シグナルはもはや発生されえない。このアッセイのために使用されるCDK8はCycCと共発現されるタンパク質であった。
【０５２５】
1536ウエルプレートにおけるアッセイのためのアッセイ法を下記のとおりに行った: アッセイバッファー中の2 μL CDK8 / ビオチン-抗-His Ab  / SA-Eu ミックスをマイクロプレートのウエル中にピペットで移した。
20 mM Hepesバッファー/ 5 % DMSO中1 μL 化合物を添加した。プレートを30秒間振とうし、そして室温で20分間インキュベートした。
アッセイバッファー中の2 μL Alexa647-プローブを添加した。プレートを30秒間再び振とうし、そして暗所で室温にて60分間インキュベートした。
その後、プレートをPerkin Elmer Envision (モードLANCE/TRF、励起340 nm 発光650 nm)で読んだ。
アッセイバッファーは50 mM Hepes  pH 7.5 (Merck # 1.10110)、10 mM MgCl2 (Merck #1.05833)、1 mM EGTA (Merck #1.08435)、0.01% Brij-35 (Pierce #28316)であった。
5 μlの総アッセイ体積中の反応成分の最終濃度は1% DMSO (Merck # 1.02950)、5 nM CDK8 (CDK8/CycC Invitrogen #PV4402)、2 nM ビオチン-a-His Ab (Invitrogen #PV6089)、2 nM SA-Europium (Invitrogen #PV5899)、10 nM Alexa647-Tracer (Invitrogen #PV5592)であった。
【０５２６】
データは下記に従って解釈される。
【表１】
2017522324.tif 000389
【表２】
2017522324.tif 000390
【表３】
2017522324.tif 000391
【表４】
2017522324.tif 000392
【表５】
2017522324.tif 000393
【表６】
2017522324.tif 000394
【０５２７】
例 196: 医薬製剤
(A)注射バイアル:本発明に係る活性成分１００ｇ及びリン酸ジナトリウム水素５ｇの二蒸留水3Ｌ中の溶液で、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ ６．５に調節し、滅菌ろ過し、インジェクションバイアルに移したものを無菌条件下に凍結解凍し、無菌条件下にシールした。各注射バイアルは活性成分を５ｍｇ含む。
【０５２８】
(B) 坐剤：本発明に係る活性成分２０ｇをダイズレシチン１００ｇ及びココアバター１４００ｇとともに溶融した混合物をモールドに注ぎ、そして冷却する。 各坐剤は有効成分を２０ｍｇ含む。
【０５２９】
(C)溶液:本発明に係る活性成分１ｇ、NaH2PO4・2 H2O  ９．３８ ｇ、Na2HPO4・12 H2O  ２８．４８ｇ及びベンズアルコニウムクロリド０．１ｇを９４０ｍｌの二蒸留水中で調製した。ｐＨを６．８に調節し、そして溶液を１Ｌまで構成させ、そして放射線により無菌化する。この溶液は点眼剤の形態で使用されうる。
【０５３０】
(D)軟膏：本発明に係る活性成分５００ｍｇをワセリン９９．５ｇと無菌条件下に混合する。
【０５３１】
(E)錠剤：各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するようにして慣用の方法で、本発明に係る活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物をプレスして錠剤を提供する。
【０５３２】
（F）被覆錠剤：錠剤を例Ｅと同様にプレスし、続いて慣用の方法でスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント及び染料のコーティングで被覆する。
【０５３３】
（G）カプセル：各カプセルが有効成分２０ｍｇを含有するように慣用の方法で、本発明に係る活性成分２ｋｇを硬ゼラチンカプセル中に導入する。
【０５３４】
（H）アンプル：二蒸留水６０Ｌ中の本発明に係る活性成分１ｋｇの溶液を滅菌ろ過し、アンプルに移し、無菌化条件下で凍結乾燥し、無菌化条件下でシールする。各アンプルは有効成分１０ｍｇを含む。
【０５３５】
（I）吸入噴霧：本発明に係る有効成分１４ｇを等張性NaCl溶液１０Ｌに溶解し、そしてその溶液を、ポンプ機構を有する市販のスプレイ容器に移す。この溶液を口又は鼻に噴霧することができる。１回のスプレイショット（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
【０５３６】
本発明の多数の実施形態を本明細書中に記載してきたが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するように変更されうる。それゆえ、本発明の範囲は例として示した特定の実施形態でなく、添付の特許請求の範囲により規定される。
【国際調査報告】
2017522324.tif 000407
2017522324.tif 000408
2017522324.tif 000409