(57)【要約】心臓、心電図の周期的に繰り返されるＱ波、Ｒ波、Ｓ波、Ｔ波を含む心拍および末梢血管系を有する患者の治療、診断および／または監視の方法および装置であって、前記心電図は、Ｑ−Ｔ収縮期、Ｔ−Ｑ拡張期およびＲ−Ｒ間隔を有する繰り返されるＱＲＳＴＱ心拍を示し、前記患者は、Ｒ−Ｒ間隔に対応する脈拍数を有し、前記装置は、患者に外部的または内部的に取付可能であるとともに、患者に与えられるパルス列によって心拍と同期するように非侵襲的または侵襲的に患者に電気刺激を与える複数の電極を備え、心拍の周期について関連するＴ波の終点に対応する時点を特定し、Ｔ波の終点からＲ−Ｒ間隔に対応する−１５％〜−１％の範囲だけ前に電気刺激パルス列を与え、電気刺激パルス列は、遅くてもＴ波の終点後＋５％Ｒ−Ｒ間隔で終わるように、Ｒ−Ｒ間隔の５〜１５％の範囲で選択された列持続時間を有する。
2017513581.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓、心電図の周期的に繰り返されるＱ波、Ｒ波、Ｓ波、Ｔ波を含む心拍および末梢血管系を有する患者の治療装置であって、前記心電図は、Ｑ−Ｔ収縮期、Ｔ−Ｑ拡張期およびＲ−Ｒ間隔を有する繰り返されるＱＲＳＴＱ心拍を示し、前記患者は、Ｒ−Ｒ間隔に対応する脈拍数を有し、前記装置は、患者に外部的または内部的に取付可能であるとともに、患者に与えられる電気刺激パルス列によって心拍と同期するように非侵襲的または侵襲的に患者に電気刺激を与える複数の電極を備え、前記装置は、心拍の周期について関連するＴ波の終点に対応する時間を判断し、Ｔ波の終点からＲ−Ｒ間隔の−１５％〜−１％の範囲の時間だけ前に電気刺激パルス列を与えるように構成されており、電気刺激パルス列は、遅くてもＴ波の終点後＋５％Ｒ−Ｒ間隔で終わるように、Ｒ−Ｒ間隔の５〜１５％の範囲で選択された列持続時間を有することを特徴とする治療装置。
【請求項２】
電気刺激の各々の列のパルスは、パルス繰返し周波数、すなわち搬送周波数を有し、前記装置は、１５０Ｈｚ〜３５０Ｈｚのパルス繰返し周波数を発生するように構成されていることを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項３】
前記装置は、１７０Ｈｚ〜２５０Ｈｚのパルス繰返し周波数を発生するように構成されていることを特徴とする請求項２に記載の治療装置。
【請求項４】
前記装置は、２００Ｈｚのパルス繰返し周波数を発生するように構成されていることを特徴とする請求項２に記載の治療装置。
【請求項５】
電気刺激パルスの各々の列の持続時間は、Ｒ−Ｒ間隔の８〜１２％の時間に対応するように選択されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の治療装置。
【請求項６】
電気刺激パルスの各々の列の持続時間は、Ｒ−Ｒ間隔の１０％に対応するように選択されていることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の治療装置。
【請求項７】
前記装置は、電気刺激パルスを二相パルスの形態で発生するように構成されていることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の治療装置。
【請求項８】
前記装置は、患者が筋収縮として知覚できる値に対応する値、すなわち筋収縮を引き起こすのに必要な最低振幅として定義される刺激域値前後の値に選択または選択可能なピーク振幅で電気刺激パルスを発生するように構成されていることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の治療装置。
【請求項９】
別個の接地電極が提供されているか、前記複数の電極の１つが接地電極として機能するように選択されているか、または選択された複数の電極が順次あるいはランダムに接地電極として動作することを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の治療装置。
【請求項１０】
前記装置は、前記複数の電極を所定の順序あるいはランダムに作動させるように構成されていることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の治療装置。
【請求項１１】
前記電極は、患者の脚の比較的大きい筋肉に関連する運動点に近接して配置されるように構成されていることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の治療装置。
【請求項１２】
前記電極は、筋肉の運動点に近接して配置されるように設けられており、前記筋肉は、大腿直筋、内側広筋、外側広筋、薄筋、縫工筋、大腿筋膜張筋、腸腰筋、長内転筋、恥骨筋、腓腹筋の内側頭、腓腹筋の外側頭、ヒラメ筋、足底筋、長腓骨筋、前脛骨筋、腓腹筋、短腓骨筋、長母趾屈筋、長趾伸筋からなる筋肉群から選択されることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の治療装置。
【請求項１３】
前記装置は、各心周期ごと、１つおきまたは２つおきの心周期ごと、または周期的あるいはランダムに繰り返される心周期で前記刺激パルス列を与えるように構成されていることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の治療装置。
【請求項１４】
少なくとも第１、第２、第３および第４の電極が提供され、第１および第２の電極は、患者の第１の脚のそれぞれの運動点上またはこれに隣接して取付可能となっており、第３および第４の電極は、患者の第２の脚のそれぞれの運動点上またはこれに隣接して取付可能となっており、前記装置は、前記電極に以下のいずれかの方式に従って電気パルス列を与えるように構成されており、前記の方式は、
全ての電極に同時に、
全ての電極に順に、
第１の脚の全ての電極に続いて第２の脚の全ての電極、
第１の脚の１つの電極に続いて第２の脚の１つの電極、次に第１の脚の他の電極に続いて第２の脚の他の電極、
第１の脚の１つの電極に続いて第１の脚の他の電極、次に第２の脚の１つの電極に続いて第２の脚の他の電極、
第１の脚の１つの電極と同時に第２の脚の１つの電極、次に第１の脚の他の電極と同時に第２の脚の他の電極、および
全ての電極をランダムに、であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の治療装置。
【請求項１５】
前記装置は、選択された方式を１拍動内、連続する拍動内、または複数の拍動内で実行するように構成されていることを特徴とする請求項１４に記載の治療装置。
【請求項１６】
前記装置は、複数の電極に与えられる連続する刺激パルス列の間に所定の時間遅延を提供するように構成されていることを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の治療装置。
【請求項１７】
複数の電極に与えられる電圧は、二相パルスの半波において４５Ｖより小さいことを特徴とする請求項１〜１６のいずれかに記載の治療装置。
【請求項１８】
前記複数の電極に与えられる電圧は、１５Ｖより小さいことを特徴とする請求項１７に記載の治療装置。
【請求項１９】
前記複数の電極に与えられる電圧は、５〜１０Ｖであることを特徴とする請求項１７に記載の治療装置。
【請求項２０】
前記複数の電極に与えられる電圧は、約８Ｖであることを特徴とする請求項１８に記載の治療装置。
【請求項２１】
複数の電極に与えられる電圧は、５０ｍＡよりも小さく、好ましくは４０ｍＡ以下であることを特徴とする請求項１〜２０のいずれかに記載の治療装置。
【請求項２２】
刺激パルス列の平均パルス持続時間は、４００〜６００μｓであることを特徴とする請求項１〜２１のいずれかに記載の治療装置。
【請求項２３】
前記電極に与えられるパルスの平均パルス持続時間は、約５００μｓであることを特徴とする請求項２２に記載の治療装置。
【請求項２４】
前記電極の間および関連する神経を通る効果的な組織抵抗は、１００〜４００Ωであることを特徴とする請求項１７〜２３のいずれかに記載の治療装置。
【請求項２５】
前記組織抵抗は、１８０〜２５０Ωであることを特徴とする請求項２４に記載の治療装置。
【請求項２６】
治療を微調整するために代理マーカを提供するデバイスと組み合わされた請求項１〜２５のいずれかに記載の治療装置であって、代理マーカは、心拍数、脈圧波、血圧、血中酸素含量、体重、筋交感神経活動からなる群から選択されることを特徴とする治療装置。
【請求項２７】
前記デバイスは、ＥＣＧ、トノメータ、血圧モニタ、血中酸素濃度モニタ、体重計、患者のＭＳＮＡを監視するマイクロニードルからなる群から選択されることを特徴とする請求項２６に記載の治療装置。
【請求項２８】
前記デバイスは、診断および／または患者の監視に使用されることを特徴とする請求項２６または２７に記載の治療装置。
【請求項２９】
前記デバイスは、大動脈血圧曲線を測定するトノメータであり、これから収縮期に関連する反射脈圧波の位置を求め、脈圧波が収縮期に心臓に戻るように刺激パルス列によって患者を刺激することを特徴とする請求項２６〜２８のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３０】
前記デバイスおよび前記装置は、インターフェイスを介して通信しており、このインタフェースは、有線および／または無線通信用のものであることを特徴とする請求項２６〜２９のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３１】
Ｔ波の終点の判断は、ＥＣＧ、トノメータ、血圧モニタ、血中酸素濃度モニタ、患者のＭＳＮＡを監視するマイクロニードルからなる群から選択されるデバイスによって供給される信号を利用して評価ユニットで実行されることを特徴とする請求項１〜３０のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３２】
患者の筋交感神経活動（ＭＳＮＡ）が検出されるとともに、振幅のピークがＴ波の終点に関連する電気刺激開始用のトリガとして使用されることを特徴とする請求項１〜３１のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３３】
前記装置は、患者の体内に蓄えられた余分な水分を排泄するように設けられていることを特徴とする請求項１〜３２のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３４】
前記刺激は、前記複数の電極において刺激のバーストモードで与えられることを特徴とする請求項１〜３３のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３５】
前記複数の電極の少なくとも１つは、衣料品に含まれていることを特徴とする請求項１〜３４のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３６】
前記衣料品は、ズボン、ベルト、止血帯、ショーツ、タイツ、ダンガリーからなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜３５のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３７】
各々の電極は、例えば、電極を複数の分散した電極領域に分割したり、複数の分散したピンを電極として使用することによって、刺激パルス列の電流を電極の下に位置する筋肉に分散して与えるよう設けられていることを特徴とする請求項１〜３６のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３８】
救急車、ヘリコプタまたはボートなどの救急用車両および／または緊急治療室や集中治療室で使用するように設けられていることを特徴とする請求項１〜３７のいずれかに記載の治療装置。
【請求項３９】
好ましくは請求項１〜３８のいずれかに記載の治療装置であって、この装置は、心臓、心電図の周期的に繰り返されるＱ波、Ｒ波、Ｓ波、Ｔ波を含む心拍および末梢血管系を有する患者を診断および／または監視するものであり、前記心電図は、Ｑ−Ｔ収縮期、Ｔ−Ｑ拡張期およびＲ−Ｒ間隔を有する繰り返されるＱＲＳＴＱ心拍を示し、前記患者は、Ｒ−Ｒ間隔に対応する脈拍数を有し、前記装置は、患者に外部的または内部的に取付可能であるとともに、患者に与えられる電気刺激パルス列によって心拍と同期するように非侵襲的または侵襲的に患者に電気刺激を与える複数の電極を備え、前記装置は、心拍の周期について関連するＴ波の終点に対応する時点を特定し、Ｔ波の終点からＲ−Ｒ間隔の−１５％〜−１％の範囲の時間だけ前に電気刺激パルス列を与えるように構成されており、電気刺激パルス列は、遅くてもＴ波の終点後＋５％Ｒ−Ｒ間隔で終わるように、Ｒ−Ｒ間隔の５〜１５％の範囲で選択された列持続時間を有し、前記装置は、代理マーカを提供するデバイスまたはユニットと組み合わされていることを特徴とする治療装置。
【請求項４０】
前記代理マーカは、心拍数、脈圧波、血圧、血中酸素含量、体重、筋交感神経活動からなる群から選択されることを特徴とする請求項３９に記載の治療装置。
【請求項４１】
前記装置および前記デバイスは、インターフェイスを介して通信し、このインターフェイスは、有線および／または無線通信用のものであることを特徴とする請求項３９または４０に記載の治療方法。
【請求項４２】
心臓、心電図の周期的に繰り返されるＱ波、Ｒ波、Ｓ波、Ｔ波を含む心拍および末梢血管系を有する患者の治療、診断および／または監視方法であって、前記心電図は、Ｑ−Ｔ収縮期、Ｔ−Ｑ拡張期およびＲ−Ｒ間隔を有する繰り返されるＱＲＳＴＱ心拍を示し、前記患者は、Ｒ−Ｒ間隔に対応する脈拍数を有し、患者に外部的または内部的に取付可能であるとともに、患者に与えられる電気刺激パルス列によって心拍と同期するように非侵襲的または侵襲的に患者に電気刺激を与える複数の電極を備える装置を使用して、心拍の周期について関連するＴ波の終点に対応する時点を特定し、Ｔ波の終点からＲ−Ｒ間隔の−１５％〜−１％の範囲の時間だけ前に電気刺激パルス列を与えることを含み、電気刺激パルス列は、遅くてもＴ波の終点後＋５％Ｒ−Ｒ間隔で終わるように、Ｒ−Ｒ間隔の５〜１５％の範囲で選択された列持続時間を有することを特徴とする治療、診断および／または監視方法。
【請求項４３】
心血管疾患、心不全、肝機能障害、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、腎機能障害、心拡張期障害、狭心症、糖尿病、睡眠時無呼吸症候群、肝機能低下、寝たきり（筋肉量低下）、車椅子利用者、入院患者、血管性痴呆および多発性硬化症のうちの少なくとも１つの疾患を有する患者を治療するために使用されることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
体に蓄えられた過剰な水分や塩分を排泄することによって浮腫の治療に使用されることを特徴とする請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
救急事態のときに実行されることを特徴とする請求項４２〜４４のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓、心電図の周期的に繰り返されるＱ波、Ｒ波、Ｓ波、Ｔ波を有する心拍、および末梢血管系を有する患者の治療、診断および／または監視の装置および方法に関し、心電図は、Ｑ−Ｔ収縮期、Ｔ−Ｑ拡張期、およびＲ−Ｒ間隔を有する繰り返されるＱＲＳＴＱ心拍を示し、患者はＲ−Ｒ間隔に対応する脈拍数を有し、装置は、外部的または内部的に患者に取り付けることができる少なくとも第１および第２の電極を備えており、これらの電極は、患者に与えられるパルス列によって心拍に同期するように患者に非侵襲的または侵襲的に電気刺激を与え、心拍の周期について関連するＴ波の位置に対応する時点を特定し、ほぼＴ波の終点においてＴ−Ｑ拡張期よりも短い持続時間にわたって電気刺激パルス列を与える。
【背景技術】
【０００２】
このような方法および装置は、特許文献１、特に特許文献２および対応する特許文献３によって知られている。
【０００３】
本出願人は、例えば特許文献４に詳細に記載されているように、このような装置で臨床試験を行うとともに、同装置で広範な研究、治験および調査を実施してきた。経験により、このような装置および方法で治療を受けた患者は、命にかかわる心臓の状態から実に驚くべき回復を果たし、バイパス手術や他の心臓手術からより早く回復し、代謝や一般的な健康状態が大きく改善し、体重が大幅に減少するとともに体調が改善し、多量の投薬に対する依存度が減少する。
【０００４】
当該技術の多くの異なる側面が研究されており、このような研究には電気刺激に使用される好適な二相パルスを形状づける方法が含まれる。二相という用語は、極性の変化により患者の体内における望ましくない生物理学的影響が減少するという考えに基づいて、正パルスに続いて関連する負パルス（またはその反対）を有するパルスを基本的に含む。所望の形状を有する二相パルスを得る方法の１つが特許文献５に記載されている。
【０００５】
当該技術は、さらに、特許文献６に記載のようにＴ波の位置を予測する方法を含む。この概念は、患者の心拍のＲ−Ｒピークは比較的容易に確認でき、所謂バゼット関係式を使用して次の心周期におけるＴ波の予測位置を導き出すことができるという認識に基づいている。
【０００６】
筋収縮を引き起こすのに必要な電気エネルギを減少させる一方で、体の筋収縮を高める方法も検討されている。例えば、特許文献７を参照されたい。
【０００７】
所望の効果を減少させるように患者が電気刺激に慣れるのを防止するために、電気刺激を変化させることも検討されている。これは、特許文献８に記載されている。
【０００８】
さらに、当該技術は、遠隔医療の理想的な候補である。この概念のいくつかの異なる取り組み方は、患者が携帯する刺激装置の遠隔制御を可能にするとともに、遠隔の医療センターからの定期的な患者の監視や医療行為を可能にし、特許文献９として公開された特許文献１０に記載されている。本出願人による上記の特許および特許出願の内容は、参照としてここに含まれる。
【０００９】
上述した装置および方法の重要な利点の１つは、外部的に取り付けられる電極で好適に動作し、装置および関連する方法が完全に非侵襲的であるということである。
【００１０】
今日まで開発された当該技術の他の側面は、患者が仕事を含む日常生活を送っている間に使用でき、本質的に時間的制限なく刺激が実行できることである。本出願人は、２〜３ヶ月にわたって継続的な治療を受けている多くの患者を有する。例えば、３ヶ月などの比較的長い治療期間の後、装置の使用を停止することができ、治療を再開する必要性が生じるまでの比較的長い期間、典型的に約３ヶ月間にわたってプラスの効果が持続する。
【００１１】
今日までの全ての経験および治験にもかかわらず、装置を用いた治療が人体にどのように作用してプラスの効果が得られるのかのメカニズムに関して、装置の実際の機能が依然としてはっきりしない部分がある。
【００１２】
最初は、筋収縮により体が経験する拍動は、共振現象のように心臓によって送られる血液の圧力に対して純粋に機械的な効果を有し、冠動脈への血液供給の増加につながると考えられていた。しかし、これにより得られる驚くべき効果を考えると機械的な影響は実際には小さすぎると思われた。また、与えられた刺激が自立神経系になんらかの影響があるという仮説があったが、メカニズムは十分に分からなかった。医師の中には、与えられた電気刺激が人体の一種の再同期につながり、人体が体内時計により一致するよう機能するようになると考える者もいた。また、物理的に離れた筋肉群に刺激を与えることにより、人体の部分を通る血液の流れに影響を与えようとする仮説や試みもなされている。しかし、このような仮設は、測定結果によって裏付けられることはなかった。仮設によれば、心臓に対して体のどの部分が刺激されたかによって大きい時間遅延が生じると予想された。
【００１３】
つい最近、本出願人は、このような形態の治療が人体に与える影響について完全に新しい認識に到達し、一般の認識とは反対に、今まで認識されていなかった基本原則を考慮して治療を行った場合に特定の利点が得られることを立証した。さらに、本出願人は、関連する認識を得た上で、研究成果を明確に支持する証拠を提供できるようになり、このような証拠は、本発明の装置の動作に関する臨床研究や治験結果とともに以下に示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第６４５０９４２号明細書
【特許文献２】米国特許第６８３２９８２号明細書
【特許文献３】欧州特許第１０７８６４９号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第２５２６９９８号明細書
【特許文献５】欧州特許第１５２９５５０号明細書
【特許文献６】米国特許第８０３２２０７号明細書
【特許文献７】米国特許第７９４１２１５号明細書
【特許文献８】欧州特許第１６９４４０４号明細書
【特許文献９】国際公開第２００６／０５３５９６号パンフレット
【特許文献１０】欧州特許出願公開第０５７８６９３５．６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上述した電気療法装置の動作に関するこれまでの経験は、治療を受けた患者のある割合について明らかに有効な結果を示した。しかし、決して治療を受けた全ての患者に有効であったわけではない。どの患者の治療に成功するかを予測することは難しかった。
【００１６】
上述に鑑みて、本発明の目的は、改善および単純化された上述の装置および方法を提供することであり、この装置および方法では、より一般的に適用可能な改善された治療が提供され、治療を受ける患者の大部分で良好な結果が得られ、治療によって患者が受ける苦痛を減少させるにもかかわらず、所望の身体的な効果およびさらなる有効な効果が得られる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上述の目的および他の目的を達成するために、上述の種類の装置であって、Ｔ波の終点からＲ−Ｒ間隔の−１５％〜−１％の範囲の時間だけ前に電気刺激パルス列を与え、電気刺激パルス列が遅くてもＴ波の終点後＋５％Ｒ−Ｒ間隔で終わるように、Ｒ−Ｒ間隔の５〜１５％の範囲で選択された列持続時間を有するよう構成されているという特別な特徴を有する装置を提供する。
【００１８】
本出願人による最近の研究は、予想に反して、より一般的に適用可能な改善および単純化された治療の可能性を提供する、添付の請求項に記載の事項の結果による素晴らしい発見につながっており、治療を受けた患者の実質的に増加した割合が好適な結果を得ることができるとともに、治療自体は所望の身体的効果を有する一方で患者に与える苦痛が僅かであるか全くない。
【００１９】
さらに、ここで提案する装置および方法による治療の利点は、より広い疾患に用いることができることである。
【００２０】
本発明は、例えば特許文献２などの先の発明とは以下の点で異なる。ａ）刺激の開始が拡張早期から収縮末期にシフトしている。収縮期における刺激は、心臓に不利に作用し、負荷、血圧および心拍数の増加によって心不全のおそれが増加すると考えられていたので、これは一般的な教示に対して重要なステップであると思われる。
【００２１】
しかし、全く逆のことが発見された。研究を続けると、筋刺激の開始のタイミングをＴ波の下降期に一致させると、このような刺激が筋交感神経活動と一致し（ＥＣＧと同期するＭＮＳＡ）、動脈血圧に対する効果が増加する（高まる）とともに、（脳への負のフィードバックにより）圧受容器を調節したり心不全では上方調節される交感神経活動を下方調節するトリガとなることが発見された。
【００２２】
この効果の１つは、利尿を増加させて過剰な水分や塩分を患者の体から排泄することであり、これにより、急性の心不全で苦しむ患者の初期治療における最初の数時間において、交感神経活動の下方調節によって引き起こされるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の下方調節による繰り返しの排尿によってかなりの水分が排泄される。急性心不全患者の治療は、患者の体の浮腫を減少させるために利尿剤の使用を要する。しかし、利尿剤は、肝機能障害を悪化させて肝不全を引き起こすおそれがある。本発明に従って電気療法を行うことにより、利尿が増加するとともに必要な利尿剤の量が制限され、心臓の負荷を減少して回復を早める一方で、肝臓に優しくして肝不全のおそれを減少させる。
【００２３】
ｂ）刺激の持続時間が、Ｒ−Ｒ間隔の５〜１５％、好ましくは８〜１２％、特に１０％に制限されている。刺激の持続時間を制限という決断は、（本出願人の以前の考えに反して）刺激の持続時間をＲ−Ｒの２０％から減少させたことにより、心拍数や血圧の増加などの心血管に対する望ましくない影響が予想外に減少したという認識に基づいている。過去には以下の一方または両方が起こっていたことが示唆される。
ｉ）刺激の持続時間の増加により、筋弛緩の遅れに起因して、次の収縮期（心周期）中に骨格筋の収縮が持ち越されていた。
ｉｉ）刺激の比較的長い持続時間により、刺激による骨格筋の血管の排出が延長され、血管の充満が減少し、筋肉に送出されて蓄積された総血液量が減少して体血管抵抗により（エルゴ受容体の刺激によって）代謝物質が増加した。
【００２４】
ｃ）刺激パルス列を遅くともＴ波の終点の後＋５％Ｒ−Ｒで終了することの効果は、刺激が収縮末期に開始され、遅くとも拡張早期に終了することを確実にし、これにより、次の収縮期に影響を与えずに刺激された骨格筋の血管が血液で満たされることを促進する。これは、送出される血液量の増加につながり、血管中の代謝物質の蓄積を防止し、エルゴ受容体反射による体血管抵抗の増加を防ぐ。
【００２５】
本発明の請求項１に係る発明の装置は、２通りに理解できる。第１に、電気刺激の開始タイミングが、Ｔ波の終点からＲ−Ｒ間隔の−１５％〜−１％の範囲の時間だけ前となるように選択され、列持続時間がＲ−Ｒ間隔の５〜１５％の範囲で選択され、刺激パルス列が、Ｔ波の終点後遅くても＋５％Ｒ−Ｒ間隔で終了するように装置が設計されると有効である。このような装置は、このような境界条件を満たすあらゆるパラメータの組み合わせで動作可能であり、選択される正確なパラメータにより、装置を特定の患者の必要性に理想的にマッチングさせることができる（すなわち、個別的ケア）。マッチングの質は、以下で説明するように代理マーカによって単純かつ効果的に高められる。
【００２６】
また、本発明の装置の単純化された形態では、装置は、与えられたパラメータによって一定の値で動作するように設計可能である。例えば、刺激は、Ｔ波の終点からＲ−Ｒ間隔の−１５％〜−５％の範囲の時間に対応する時間だけ前に、例えば−１０％で開始され、列持続時間としてＲ−Ｒ間隔の５〜１５％の範囲の時間、例えば１０％が選択され、実際に選択された値に対して、電気刺激がＴ波の終点後遅くてもＲ−Ｒ間隔の５％で確実に終わるようにされる。このような単純化された装置は、選択された値が全ての患者にある程度効果があるために可能である。
【００２７】
本発明の装置の好適な形態では、各々の電気刺激の列のパルスは、１５０Ｈｚ〜３５０Ｈｚ、好ましくは１７０Ｈｚ〜２５０Ｈｚ、最も好ましくは２００Ｈｚのパルス繰返し周波数を有する。
【００２８】
これに関して、本出願人による先の文献では、１００Ｈｚの周波数が提唱されている。実際に、使用されていた周波数は約２００Ｈｚである。実のところ、当該技術では１００Ｈｚ以上の周波数を用いることに対して大きな偏見がある。これは、次の文献から明らかである。
【００２９】
エイ．カラビダスによる、Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．Ｒｅｖ．（２０１０）１５：５６３−５７９に掲載された「慢性心不全患者の下肢の機能的電子刺激」には、最近のＥＭＳに関する研究が要約されており、１０Ｈｚ〜５０Ｈｚの周波数が好ましいことが例証されている。
【００３０】
さらに、エイ．アール．ワルドによる、Ｐｈｙｓ．ＴＨＥＲ．２００９；８９：１８１−１９０に掲載された「キロヘルツ周波数の交流を使用した電気刺激」は、５０Ｈｚ以上の刺激は高周波数に関連する筋疲労につながり、筋肉が機能しなくなると主張している。
【００３１】
バーバラ  ジェイ．モルガン、ジュリー  イー．シェリー、クリスチン  エム．オーレイン、クリスチン  エス．ヘッジによる、Ｐｈｙｓ．ＴＨＥＲ．２００１；８１：１１８３−１１９１に掲載された「バーストモードの経皮電気神経刺激が末梢血管抵抗に与える影響」。
【００３２】
この文献は、略語“ＴＥＮＳ”によって知られている経皮電気神経刺激に関するものである。ＴＥＮＳは、典型的に痛みの緩和に使用され、末梢血管系に作用しうるという報告もある。上述の文献に具体的に記載されているように、運動域値で与えられる３つの形態のＴＥＮＳによって筋収縮が得られるとの報告がある。これらの３つの形態は、高周波数８５パルス／秒（ｐｐｓ）、低周波数２ｐｐｓおよび２バースト／分（ｂｂｓ）のバーストモードであり、実際に分かっている病状のない被験者の血流を低下させた。
【００３３】
文献には、バーストモードのＴＥＮＳは、比較的高い搬送周波数（８０〜１００ｐｐｓ）、変調バースト周波数（２〜５ｂｐｓ）および運動域値の上下の強度で末梢神経線維を刺激することが記載されている。この外部刺激のパターンは、連続的なモードの高周波数や低周波数の刺激よりも生理的な交感神経活動に類似するという。文献に記載された研究の目的は、分かっている病状のない被験者のふくらはぎの血流、動脈圧および皮膚温度に対するバーストモードＴＥＮＳの影響を調べることであった。
【００３４】
２ｂｐｓのバースト周波数、８５ｐｐｓの搬送周波数、２５０マイクロ秒の持続時間が使用された。試験の１つでは、ＴＥＮＳは運動域値のすぐ下（ＳＴ）であり、他の試験では、ＴＥＮＳは運動域値のすぐ上（ＭＴ）であり、他の試験では、ＴＥＮＳは運動域値の２５％上（１２５ＭＴ）であった。各神経の運動域値は、目に見える筋収縮が発生した最も低い強度の電気刺激器のアナログ読取値として定められた。ＳＴ試験では、強度を最初に運動域値まで増加し、筋収縮がなくなるまで減少した。１２５％ＭＴ試験では、運動域値刺激で使用されたＴＥＮＳアナログ出力値を１．２５倍にした。
【００３５】
引用された文献は、１００Ｈｚの搬送周波数は効果を有するには高すぎ、運動域値より上の高い刺激強度が必要であるという結論に至らせる。
【００３６】
筋電気刺激、神経筋電気刺激（ＮＭＥＳ）、機能的電気刺激（ＦＥＳ）としても知られる筋電気刺激（ＥＭＳ）は、電気インパルスを使用して筋収縮を引き起こす筋刺激の一形態である。ＥＭＳは、健康な被験者やアスリートの筋力トレーニング用具として、また部分的にまたは完全に体が固定された患者や心血管疾患を有する患者の予防またはリハビリ用具として役立つ可能性があるため、ＥＭＳに対する関心はここ数年高まっている（マフューレッティ等；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２０１１）。
【００３７】
インパルスは、デバイスによって発生し、刺激すべき筋肉のすぐ近くの皮膚上の電極を通して与えられる。インパルスは、中枢神経系からの活動電位に類似し、筋肉を収縮させる。電極は、一般に皮膚に付着するパッドである。電気刺激によって誘発される身体機能は、筋肉の長期的な変化を引き起こすことが分かった。この効果により、ソ連のスポーツ科学者は、６０年代にエリートアスリートのトレーニングにＥＭＳを使用し、４０％の筋肉アップが得られたと主張する（ワード  ２００２）。
【００３８】
しかし、今日使用されるＥＭＳは、種々の制限を有する。
【００３９】
１．ＥＭＳは、非同期化された刺激であり、収縮期および拡張期の両方で作用し、心拍数および血圧を上昇させ（すなわち、心拍と血圧の積の増加）、これにより心臓の負荷および酸素消費量が増加するため、ＥＭＳの使用は心不全の初期段階に制限される。
【００４０】
２．ＥＭＳがＣＨＦの末梢要素（骨格筋）を治療するが、中枢要素（心機能や血行）に対する効果が小さいかあるいはない。
【００４１】
ＥＭＳ（ＦＥＳ）は、周波数５０Ｈｚで振幅１２０Ｖの４０〜８０ｍＡの電流の連続的な矩形パルス列を患者に与えることによって典型的に動作する。これは、２００１年にシェリー、２００８にフィリパトス、２０１０年にカラビダス等の当該技術分野の技術者によって説明されている。
【００４２】
上述と同様に、ＥＭＳパルスの繰返し周波数は比較的低いことが分かる。当該分野の技術者は、本出願人に１００Ｈｚより高い周波数は意味をなさないと話している。よって、１５０Ｈｚより高い周波数が、高い効果を有するだけでなく、有利な結果を伴って運動域値で効果的な刺激を可能とし、患者に苦痛を与えないことは大変驚くべきことである。また、５〜８Ｖ程度の低い刺激電圧を使用するにもかかわらず、流れる電流は、ほぼ４０ｍＡ程度であることが分かった。専門家が１５０Ｈｚより高い周波数を高すぎると考えるだけでなく、使用される電圧が許容される最低レベルである１２０Ｖよりもかなり低いため、これは驚くべき低い電圧である。実際に、より高い周波数で本出願人が使用する電圧および電流値は、約２００オームの有効表皮抵抗に対応する。当該分野の専門家は、より低い周波数で使用する電圧および電流値に基づいて、表皮抵抗が２５００〜３０００オームであるという理論を提唱する。
【００４３】
特に驚くべきことは、本出願人は、好適な範囲の周波数において一種のマイクロ波効果があることを発見し、これは、有効表皮抵抗を減少させるだけでなく疲労も防止し、シェリーによって提唱されるようにＭＴよりも２５％上まで上げる必要なく、筋肉を運動域値で効果的に刺激することを可能にする。
【００４４】
複数の電極で与えられる電圧は、±１５Ｖであり、より詳細には与えられる電圧は６〜１０Ｖであり、複数の電極で与えられる電流は、５０ｍＡより小さく、典型的に３０〜４０ｍＡである。これに関して、電流は一定に保たれ、与えられる電圧が筋収縮が見られるまで患者ごとに変更される。刺激パルスは、電極で与えられるパルスの平均パルス持続時間が、２００Ｈｚの周波数（パルス繰返し周波数）において、４００〜６００μｓであり、特に約５００μｓであることが有利である。電極の有効表皮抵抗は、１８０〜３００Ω、より詳細には２００〜２５０Ωである。
【００４５】
上述のパラメータを選択することにより、高周波数のマイクロ波様の効果が確実に得られ、“有効”表皮抵抗の減少につながり、電気エネルギーがより深くかつ広く侵入することが可能となり、より多くの筋肉群に到達して運動および送出効率を高める。
【００４６】
最適な周波数として約２００Ｈｚの周波数を選択するという決断は、以下に基づいている。
【００４７】
１５０Ｈｚより上の徐々に高い電気周波数を使用することによって、予想外の効果、すなわち表皮抵抗および筋肉抵抗（オーム＝ボルト／アンペア）の減少が得られるという発見は、今では侵入するマイクロ波様効果として理解されており、体の局部的に影響を受ける部分が導波路のように機能する。また、１５０Ｈｚより上の高い周波数での動作は、反射脈圧波に有利な影響を与えることが分かった。これは、（心血管疾患によって実際に増加する）大動脈の収縮期圧の減少、および大動脈の拡張早期圧および冠動脈潅流の増加によって示される。それにもかかわらず、より高い周波数は筋疲労（損傷）に到達する速さを徐々に増加させるため、周波数には上限がある。
【００４８】
これは、さらに大変驚くべき発見である。本出願人は、より長い時間にわたる筋収縮を得るため、そしてより少ないエネルギ入力で筋収縮を延長するために多くの努力を積み重ねてきた。本出願人は、驚くべきことに、今回新たな周波数範囲のパルス繰返し周波数での刺激によって、特に刺激の開始のタイミングを改善することによって、重要な利点を伴って心周期ごとの刺激持続時間をかなり減少させることができることを発見した。刺激パルス列の持続時間の減少は、より少ない電気エネルギが要求されることを意味し、充電を必要とするまでの電池寿命が延び、これは携帯用装置では重要な要素である。さらに、特に驚くべきことは、説明したタイミングおよび持続時間を有する刺激パルスは、さらに患者のＭＳＮＡ（筋交感神経活動）とも同期することであり、これはＭＳＮＡおよびＲＡＡＳを下方調節する点で特に有利な効果を有する。
【００４９】
本発明の好適な装置では、各々の電気刺激パルス列の持続時間は、Ｒ−Ｒ間隔の５〜１５％、好ましくは８〜１２％、特に１０％の時間に対応するように選択される。
【００５０】
好適な実施例では、電極は、患者の脚の比較的大きい筋肉に関連する運動点の近傍に位置するように設けられる。
【００５１】
電極の刺激箇所を変更するという決断は以下の認識に基づく。
ａ）根本的なメカニズムは筋肉の電気刺激であって、これまで主張されてきた証明されていない血管壁の電気刺激の概念ではないという認識。
ｂ）電極を比較的大きいふくらはぎや腿の筋肉の中間点（中心）まで移動させることで、必要な電流（電圧）が減少するとともに効率が高くなり、患者の快適さが高まる（苦痛が減少する）という認識。
【００５２】
筋肉を刺激する運動点は、好ましくは、大腿直筋、内側広筋、外側広筋、薄筋、縫工筋、大腿筋膜張筋、腸腰筋、長内転筋、恥骨筋、腓腹筋の内側頭、腓腹筋の外側頭、ヒラメ筋、足底筋、長腓骨筋、前脛骨筋、腓腹筋、短腓骨筋、長母趾屈筋、長趾伸筋からなる筋肉群から選択される筋肉の運動点である。
【００５３】
上記群は、本発明の装置によって刺激される好ましい筋肉群は、人の脚に関連することを示す。これらの筋肉群は、最大の筋肉を対象にするように選択され、これにより単一の電極で到達できる筋繊維の数が最大化される。各々の筋肉は、筋肉に“供給する”複数の運動点を有し、電極は筋肉のこのような運動点のできる限り近くに配置され、電極が筋肉群そして患者に最大の影響を及ぼすように運動点は患者の体の表面に近いことが好ましい。
【００５４】
他の好適な実施例では、少なくとも第１、第２、第３および第４の電極が提供され、第１および第２の電極は、患者の第１の脚のそれぞれの運動点上またはこれに隣接して取付可能となっており、第３および第４の電極は、患者の第２の脚のそれぞれの運動点上またはこれに隣接して取付可能となっており、装置は、電極に、以下のいずれかの方式に従って電気刺激パルス列を与えるように構成されており、これらの方式は、
全ての電極に同時に、
全ての電極に順に、
第１の脚の全ての電極に続いて第２の脚の全ての電極、
第１の脚の１つの電極に続いて第２の脚の１つの電極、次に第１の脚の他の電極に続いて第２の脚の他の電極、
第１の脚の１つの電極に続いて第１の脚の他の電極、次に第２の脚の１つの電極に続いて第２の脚の他の電極、
第１の脚の１つの電極と同時に第２の脚の１つの電極、次に第１の脚の他の電極と同時に第２の脚の他の電極、または
全ての電極をランダムに、である。
【００５５】
このようなパターンは、人体が刺激パターンに慣れることを防止し、また各拍動に対して全ての筋肉が刺激されない場合は、異なる刺激パターンによって筋疲労も防ぐことができる。
【００５６】
上記に関して、刺激電極は、内側広筋、外側広筋、長母趾屈筋、長趾伸筋の運動点に取り付けられることが好ましい。
【００５７】
代わりに、電極は、大腿直筋および腓腹筋の内側頭の運動点に取り付けられてもよい。
【００５８】
これらの２つの異なる筋肉群は、人の脚で最大の筋肉であり、これまで最も有望な刺激結果を示しているからである。加えて、本出願人は、電極の最適位置は、以前から使用されている胴上の位置とは異なることを発見した。脚上の好ましい位置は、以下で説明する本発明の脈圧波の概念の利用に関して重要である。
【００５９】
よって、好適な刺激方法は両方とも、患者の腿の筋肉と下腿の筋肉の両方に電極を設ける。Ｔ波の終点に関連して下腿に続いて上腿、またはこの逆で交互にパルスを与えることにより、心臓の送出動作および冠動脈潅流メカニズムの効率が改善し、これにより心臓はより低い収縮期圧および心拍数でより多くの血液量を送出することができると考えられる。これは、心臓の負荷を減少させて患者の健康状態を改善する。
【００６０】
本発明の装置は、好ましくは、１拍動内、連続する拍動内、または複数の拍動内で選択された方式を実行するように設けられている。
【００６１】
本発明の装置は、複数の電極に与えられる連続する刺激パルス列の間に所定の時間遅延を提供するように設けられることが有利である。
【００６２】
他の好適な実施例では、患者の筋交感神経活動（ＭＳＮＡ）が検出され、Ｔ波の終点に関連する電気刺激の開始のトリガとして振幅のピークが利用される。
【００６３】
本出願人によって、筋交感神経活動は、患者の拍動と同期しており、これを侵襲性が最小のマイクロ神経検査法によって検出して患者のＴ波の位置を確認し、Ｔ波に関連する所望の時点および所望の持続時間で刺激を提供することができることが認識された。この場合には、マイクロニードルが患者の腿またはふくらはぎの筋肉の筋交感神経活動を監視する。よって、この検出方法は、心周期に同期したＴ波の検出に代わる方法を提供する。同様に、ＭＳＮＡのピークを代理マーカとして使用して、治療を受ける特定の患者に対して電気刺激の開始および持続時間の理想的な値を確実に選択することができる。
【００６４】
Ｔ波の位置を検出するさらに他の方法は、トノメータを含む。この場合には、患者の脈圧波の形状を使用して刺激を開始および最適化できる。例えば、大動脈最高収縮期圧（収縮期圧の増加）、（拡張期ノッチの大きさによって示され、冠動脈潅流圧を示す）拡張早期圧および大動脈拡張終期圧（体血管抵抗の測定値）を監視してこの目的で使用してもよい。
【００６５】
各々のパルス列の刺激パルスの総数は、典型的に１０〜５０である。
【００６６】
本発明の装置では、刺激パルス列は、各心周期ごとに患者に与えられることが好ましい。しかし、代わりに、１つおきまたは２つおきの心周期ごと、または周期的あるいはランダムに繰り返される心周期で与えることができる。
【００６７】
本発明の装置は、二相パルスの形態の電気刺激パルスを発生するように周知の方法で設けられる。
【００６８】
上述したように、本発明の装置の利点は、特に、運動域値にあるように選択されたまたは選択可能な、すなわち患者または観測者がちょうど認知できる筋収縮に対応する値のピーク振幅を有する電気刺激パルスを使用して治療を行うことができることである。
【００６９】
他の好適な実施例では、別個の接地電極が提供されているか、または複数の電極の１つが接地電極として機能するように選択されているか、または選択された複数の電極が順次接地電極として機能する。
【００７０】
場合によって接地電極として機能する電極を提供することによって、接地電極に関連する筋肉が常に刺激を受けず、刺激に慣れるのが防止される。さらに、各心周期で同じ筋肉を刺激しないことで、筋疲労も防止されるので刺激の持続時間を増加することができる。
【００７１】
よって、本出願人の先の出願により知られているように、複数の活性電極を設けることができ、体が刺激に慣れて適切に反応しなくなることを防止するように、これらの活性電極を所定の順序またはランダムに動作させることができる。しかし、本発明の装置の特別な周波数範囲で使用できる比較的低い刺激電圧では、長期の治療中に患者の反応が低下するおそれは少ないので、１つの活性電極と１つの接地電極（受動電極）のみを使用することができる。上述したように、本発明による改善された装置は、１心周期当たりの刺激持続時間がより短く、これ自体が患者の反応が順応（耐性）によって低下することを防ぐことに貢献する。一本の脚につき２つの電極のみの使用は、電極のコストおよびケーブルの複雑さがかなり減少するため特に有益である。
【００７２】
複数の電極は、所定の順序でまたはランダムに作動される。
【００７３】
請求項１に記載された本発明によるタイミングは、様々な患者に最善の結果を提供し、Ｔ波または対応する基準データを明確に特定してパルス列の開始のトリガとして使用することが重要である。これは、適切なセンサを使用して患者の心電図を監視し、心電図からＴ波の位置を特定し、各刺激パルス列を開始するためのトリガ信号を発生することによって最も適切に行うことができる。代わりに、上述したように、ＭＳＮＡ信号のピークがＴ波の終点と非常に正確に相関していることが発見されたため、患者のＭＳＮＡを測定することができるセンサを使用してもよい。同じことが、トノメータによって監視できる脈圧波にも当てはまる。従来、Ｔ波は心電図の連続するＲ−Ｒピークの位置およびバゼット関係式を用いて予測されていた。これは今でも実行可能であるが、バゼット関係式は、全ての患者で必ずしも一定ではなく、特定の患者または患者の分類に関して求める必要がある。
【００７４】
センサ設計の進歩によって、Ｔ波の始まり、すなわちその上昇フランクまたは少なくともピーク値を直接検出することができると考えられている。
【００７５】
本発明の装置は、外部に取り付けられる電極を使用して良好に動作するが、患者に心筋刺激器、ペースメーカーまたは除細動器が内臓されている場合には、本発明の装置をこれらの装置と組み合わせることが有利でありうる。このように組み合わさった装置は、心電図感知装置が既に含まれるからだけでなく、２つの異なる装置の干渉を抑制して、例えば、除細動器の動作時に治療を中断することができるためである。
【００７６】
好適な実施例では、刺激は、複数の電極において刺激のバーストモードで与えられる。刺激のバーストモードは、筋交感神経活動に類似するため、一般に生理学的であるとされている。
【００７７】
非常に好適な実施例では、本発明の装置は、さらに代理マーカを提供するデバイスとの組み合わせを含み、このデバイスは装置に組み込まれたものであっても装置とは別個のものであってもよい。デバイスは、トノメータ、血圧モニタ、血中酸素濃度モニタ、体重計、患者のＭＳＮＡを監視するマイクロニードルからなる群から選択できる。
【００７８】
代理マーカは、脈圧波、血圧、血中酸素含量、体重、筋交感神経活動からなる群から選択されることが有利である。
【００７９】
代理マーカを提供する装置は、診断および／または患者の監視の目的で本発明の装置と組み合わせて使用することが有利である。
【００８０】
デバイスと装置はインターフェースを介して通信し、このインターフェースは、有線および／または無線通信のためのものである。ブルートゥースまたは無線ＬＡＮインターフェイスは、無線通信に適した通信プロトコルであるが、デバイスを装置に接続するために単にケーブルを使用してもよい。
【００８１】
代理マーカは、追加の診断情報を提供するために心拍の判断に加えて測定することができる追加の測定値である。
【００８２】
このような代理マーカは、個々の患者の治療効果を最適化するために治療の微調整を可能にする。例えば、トノメータは、脈圧波の値を外部、例えば手首で監視し、これにより大動脈圧曲線、収縮期圧、拡張期圧および収縮期圧の増加が非侵襲的に提供され、拡張期ノッチの位置は、大動脈圧曲線、すなわちトノメータによって得られる。
【００８３】
本発明の装置の動作時に、代理マーカを提供するためにトノメータを使用することによって、刺激設定および装置の一般使用を最適化する手段が得られることが分かった。また、治療の効率も最適化された。さらに、トノメータは、治療結果、よって予後の改善を含む治療の利点を測定する追加の方法を提供する。
【００８４】
よって、大動脈血圧曲線を効果的に測定するトノメータを使用する際には、ノッチがもはや認識できないほど循環が低下した患者について、測定信号を評価してノッチの位置または理論上のノッチの位置を判断することができる。ノッチの位置またはノッチの計算された位置は、Ｔ波の下降フランクに直接関連しているので、Ｔ波の終点に関連する電気刺激パルスの理想的なタイミングに基づいて刺激が実行されるように装置のパラメータを設定するために利用できる。よって、本発明の装置は、刺激が確実に効果的に実行されるように調整可能であり、このとき治療の開始時に大動脈血圧曲線におけるノッチが再び見られる。これは大変重要である。心血管疾患や腎機能障害などの関連する疾患では、脈圧波の移動速度が通常よりもかなり早くなり、拡張期ではなく収縮期に心臓に戻る。これは、収縮期圧、心臓の負荷および酸素消費量を増加させるとともに、（拡張期ノッチが消えることで明らかなように）拡張早期圧、冠動脈潅流、および左心室への酸素供給量を減少させる。
【００８５】
本発明の装置は、脈圧波が心臓に戻るのを遅くし、脈圧波が拡張早期に到達することを確実にし、最高拡張期圧、心臓の負荷および酸素消費量を減少させるとともに、大動脈拡張早期圧、冠動脈潅流および左心室への酸素供給量を増加させる。脚の骨格筋の活動の増加は、主要な動脈の血管拡張につながって脈圧波の移動距離を長くし、脈圧波のエネルギの一部は末梢における血液緩衝作用の増加によって吸収され、続いてＥＣＧと同期して拡張早期に心臓に戻る。これは、治療を受けている患者における拡張期ノッチの再現によって確認される。
【００８６】
上述したように、代理マーカを提供するために使用される他のデバイスは、血液中の酸素含量を測定する血中酸素濃度モニタを含みうる。このデバイスは、刺激中の血中酸素濃度を監視する。よって、刺激は、血中酸素濃度を最適化するように変更できる。
【００８７】
他の特に好ましい実施例では、本発明の装置は、利尿を増加させて利尿剤の必要性や肝不全のリスクを減少させる。
【００８８】
本発明のさらに他の形態は、心臓、心電図の周期的に繰り返されるＱ波、Ｒ波、Ｓ波、Ｔ波を含む心拍および末梢血管系を有する患者を診断および／または監視する装置に関し、心電図は、Ｑ−Ｔ収縮期、Ｔ−Ｑ拡張期およびＲ−Ｒ間隔を有する繰り返されるＱＲＳＴＱ心拍を示し、患者は、Ｒ−Ｒ間隔に対応する脈拍数を有し、装置は、患者に外部的または内部的に取付可能であるとともに、患者に与えられる電気刺激パルス列によって心拍と同期するように非侵襲的または侵襲的に患者に電気刺激を与える複数の電極を備え、装置は、心拍の周期について関連するＴ波の終点に対応する時点を特定し、Ｔ波の終点からＲ−Ｒ間隔の−１５％〜−１％の範囲の時間だけ前に電気刺激パルス列を与えるように構成されており、電気刺激パルス列は、遅くてもＴ波の終点後＋５％Ｒ−Ｒ間隔で終わるように、Ｒ−Ｒ間隔の５〜１５％の範囲で選択された列持続時間を有し、装置は、代理マーカを提供するデバイスまたはユニットと組み合わされている。
【００８９】
このような装置は、入院の必要なく、患者の自宅、患者の職場、または患者の移動中に使用可能である。これにより、医療費を減少させるとともに療法の効果を高めることができる。これは、患者を自宅において遠隔でまたは直接監視することができるからである。装置によって検出される患者の健康状態が変化した場合には、患者および／または医療スタッフにこの健康状態の変化が知らされ、患者の治療が、患者が自宅またはどこにいるかにかかわらず微調整される。これにより、患者は、彼／彼女の病状が以前であれば入院を必要とするものであったとしても、彼／彼女の自宅の快適さを享受しながら日常生活を送ることができる。
【００９０】
診断および／または監視用の装置は、患者の治療のために設計された装置と同様に構成することができる。
【００９１】
これに関して、代理マーカは、脈圧波、血圧、血中酸素含量、体重、筋交感神経活動からなる群から選択されることが好ましい。有利には、本発明の装置と代理マーカを提供するデバイスは、インターフェイスを介して通信し、このインタフェースは、有線および／または無線通信用のものである。
【００９２】
本発明は、さらに、上記で説明した装置を使用して患者を治療、診断および／または監視する方法を含む。よって、患者を治療する方法が提供され、この患者は、心臓、心電図の周期的に繰り返されるＱ波、Ｒ波、Ｓ波、Ｔ波を含む心拍および末梢血管系を有し、心電図は、Ｑ−Ｔ収縮期、Ｔ−Ｑ拡張期およびＲ−Ｒ間隔を有する繰り返されるＱＲＳＴＱ心拍を示し、患者は、Ｒ−Ｒ間隔に対応する脈拍数を有し、患者に外部的または内部的に取付可能であるとともに、患者に与えられるパルス列によって心拍と同期するように非侵襲的または侵襲的に患者に電気刺激を与える少なくとも第１および第２の電極が含まれる。方法は、心拍の周期について関連するＴ波のピークに対応する時点を特定し、Ｔ波の終点からＲ−Ｒ間隔の−１５％〜−１％の範囲の時間だけ前に電気刺激パルス列を与えるステップを含み、電気刺激パルス列は、遅くてもＴ波の終点後＋５％Ｒ−Ｒ間隔で終わるように、Ｒ−Ｒ間隔の５〜１５％の範囲で選択された列持続時間を有する。このような方法は、動脈と心室の連関を改善する。これは、心臓の負荷および酸素消費量の減少につながる一方で、冠動脈潅流および酸素供給量を増加させ、結果として心血管が効率的に機能する。
【００９３】
本発明の方法は、心血管疾患、心不全、肝機能障害、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、腎機能障害、心拡張期障害、狭心症、糖尿病、睡眠時無呼吸症候群、肝機能低下、血管性痴呆、多発性硬化症のうちの少なくとも１つの疾患を有する患者を治療するのに有利に使用することができ、また（例えば、筋肉量不足により）寝たきりの患者、車椅子の患者、入院中の患者の治療に使用することができる。
【００９４】
これに関して、医学的研究により、血管性痴呆と他の種類の痴呆との間には関係があることが分かっている。このため、患者の血管を通る血流の改善は、血管性痴呆、そして他の痴呆のおそれも減少させると考えられている。痴呆は脳の種々の領域における神経が死ぬことによって引き起こされると考えられていたが、脳に血液と酸素を供給する血管の狭窄が“血管性痴呆”を引き起こしうることがあり、“血管性痴呆”は全ての痴呆のかなり大きな割合を占めることが最近発見された。さらに、このような酸素が不足した脳の領域における血液供給量を増加させることで、この状態が少なくとも部分的に好転する。
【００９５】
本発明のさらに有利な実施例および本発明の方法を実行する好適な装置は、ここに参照として含まれる従属項に記載されている。
【００９６】
続いて、装置の全体構成、装置の動作モード、装置の動作モードの根拠、長期研究の結果、治療後の効果の持続や臨床の結果などに関して、本発明を詳細に説明していく。より詳細には、以下の説明は、以下に簡単に説明する図面を参照する例示的なものである。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１Ａ】心電図を示す概略説明図である。
【図１Ｂ】人の心臓の概略説明図である。
【図１Ｃ】心臓と冠動脈との接合部における大動脈の拡大図である。
【図２】本発明の装置の使用方法を示す概略説明図である。
【図３】人体上で電極を取付可能な箇所を示す詳細説明図である。
【図４】図２のＴ波の終点に一般に与えられる刺激パルスの設計の説明図である。
【図５】異なる年齢の患者における拡張期ノッチのありなしを示す２つの異なる大動脈圧曲線を示す説明図である。
【図６】脈圧波反射領域を示す人体の概略説明図である。
【図７】本発明の装置による治療によって改善された脈圧波反射領域の位置を示す図６と同様の概略説明図である。
【図８】図７の患者の治療中のＥＣＧと患者のＭＳＮＡとの同期（ＭＳＮＡとＥＣＧとの同期）を示す説明図である。
【図９】患者の治療前と治療中の２つの連続した心周期を示す、図５と同様の大動脈圧曲線を示す説明図である。
【図１０】同じ患者の治療前（右側ループ）と治療中（左側ループ）の圧力−容積ループ図である。
【図１１】圧力−容積ループ図と刺激パルス列による電気筋刺激のタイミングとの因果関係を示す図１０と同様の図である。
【図１２】患者のＥＣＧだけでなく患者のＭＳＮＡと刺激との同期の重要性を示す説明図である。
【図１３ａ】１つの心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１３ｂ】１つの心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１３ｃ】１つの心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１３ｄ】１つの心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１４ａ】複数の心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１４ｂ】複数の心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１４ｃ】複数の心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１４ｄ】複数の心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１４ｅ】複数の心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１４ｆ】複数の心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１４ｇ】複数の心周期において第１、第２、第３および第４の電極に加えられる電気刺激パルス列の一方式を示す説明図である。
【図１５】最適な投薬と最適な投薬と共に本発明の装置を使用した患者の健康状態の改善を比較する説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
本発明の理解を助けるために、まずは人の心臓の動作と当該技術分野における周知技術の考察が必要である。
【００９９】
人の心臓の状態は、心電図によって測定されることが多く、典型的に得られる出力パターンは、特許文献２の図１Ａと同様の図である図１Ａに示される。心電図は、基本的に拍動ごとに発生する一連の電気波の記録であり、典型的な心電図の異なるピークが一般にＰ，Ｑ，Ｒ，Ｓ，Ｔの文字によって示される。所謂Ｒ−Ｒ間隔、すなわち２つのＲピークの間の時間は、心臓の１サイクルを示し、通常は約１秒である。
【０１００】
重要なのは、心周期数や脈拍数に対応するＲ−Ｒ間隔だけでなく、収縮期と呼ばれる心臓の動作能力を再生するＱ−Ｔ期間である。Ｒ−ＲからＱ−Ｔを引いた期間に等しい残りの期間、すなわちＴ−Ｑは、各拍動における心臓の回復時間を示し、拡張期と呼ばれる。人の心臓の動作は、図１Ａ，図１Ｂ，図１Ｃを参照して以下でより詳細に説明する。
【０１０１】
心臓病専門医は、心臓の負荷（心拍と血圧の積）という概念に言及し、これは心拍数、すなわち１分当たりの拍動で測定されたＲ−Ｒ波の数にミリメートル水銀柱で測定された収縮期血圧を掛けた積である。
【０１０２】
本発明によるＴ波の終点に関連する心臓と同期された筋肉の電気刺激では、電気刺激は心臓と刺激される筋肉が異なる時点で収縮するようにＥＣＧに対してタイミングが計られる。すなわち、収縮期には心臓は収縮して刺激される筋肉は弛緩し、拡張期には心臓は弛緩して刺激される筋肉は収縮する。
【０１０３】
本発明で重要なことは、Ｔ波が生じる時点の特定である。新たな刺激インパルスの列をそれぞれ開始する観点から、Ｔ波の終点を確認する基本的な方法にはいくつかのものがある。第１の例では、例えば心電図からＴ波を直接的に検出し、Ｔ波の位置に関連してパルス列を開始できる。
【０１０４】
また、心電図上の他の基準点、例えばＱ波やＲピークの位置を確認し、対応するＴ波の終点までの適切な遅延をそれぞれ計算することもできる。これは、Ｑ−Ｔ期間の長さとＲ−Ｒ間隔の長さとの間に、バゼット関係式と呼ばれる周知の一定の関係があるためである。続いて、刺激インパルス列は、計算されたＴ波の終点の前に開始される。パルスの生成の詳細およびＴ波の終点の位置に関連して決定される時間窓内での開始は、本出願人による先の特許、例えば特許文献２で説明されており、ここでは繰り返し説明しない。ここでは、従来の構成と異なる本発明の形態のみについて説明する。
【０１０５】
刺激のタイミングを決定する他の方法は、患者のＭＳＮＡを検出して、これを分析して、Ｔ波と相互に関連する、すなわちＴ波の下降部の中間点とほぼ一致あるいは同期することが分かった振幅のピークを見つけることである。このような振幅のピークは刺激を開始するトリガとして使用することができる。
【０１０６】
刺激のタイミングを決定するさらに他の方法は、トノメータを使用して患者の脈圧波形を確認することである。これにより、刺激は、拡張期ノッチの突出位置の直前に開始することができる。
【０１０７】
刺激は大動脈弁の閉鎖と同時に開始されるので、大動脈弁の閉鎖を心音図で検出して刺激の開始に使用することもできる。
【０１０８】
上述した全ての例において、多数の拍動について複数の過去の値を参照し、このようなデータからアルゴリズムによって、例えば複数の前の拍動にわたる移動平均値を求めることで刺激の開始を予測することが適切または必要であり得る。
【０１０９】
刺激インパルス列のそれぞれの持続時間は、正常な人の安静時のＲ−Ｒ間隔の５〜１５％となるように選択される。これにより、Ｒ−Ｒ間隔が１分当たり７５の安静時心拍数に対応する８００ｍｓであると仮定した場合、４０ｍｓ〜１２０ｍｓの筋刺激持続時間となる。
【０１１０】
次に、図１Ａ，図１Ｂ，図１Ｃを参照して、本発明の理解を容易にするために人の心臓の通常動作を簡単に説明する。
【０１１１】
図１Ｂに示す心臓１０は、右心房ＲＡ、右心室ＲＶ、左心室ＬＶおよび左心房ＬＡの４つの心腔を有する。心臓に戻る静脈血は、右心房に流入した後、右心室に流入し、肺動脈を介して肺に流れる。血液は、肺で酸素を取り込み、矢印１４で示すように左心房に戻る。ここから酸素を取り込んだ血液は左心室、そして大動脈ＡＯに入り、所謂体内への大循環器系の道のりが始まる。右心室から肺、そして左心房に至る循環器系は小循環器系と呼ばれる。
【０１１２】
心臓の動作は電気信号に関連し、この電気信号は図１Ａに示す心電図上に示される。点Ｐは、２つの心房ＲＡ，ＬＡの収縮を表し、これらの心房は、不可逆弁として機能する対応する弁１６，１８を介して、血液を各心室ＲＶ，ＬＶに押し出す。Ｑで始まりＴで終わる心電図の期間は、収縮期と呼ばれ、心室の収縮を示し、これにより、血液は右心室から肺動脈へ、左心室から大動脈へ放出される。この収縮期において、弁１６，１８は閉じ、右心房および左心房への血液の逆流が防止される。Ｔ−Ｑ期間は、拡張期と呼ばれ、心室の弛緩または拡張を意味する。酸素を取り込んだ血液が、大動脈弁２０，２２のすぐ上流において大動脈から分岐した冠動脈ＣＡを介して心臓に送られ、これらの弁により、拡張期において大動脈から左心室への血液の逆流が防止される。明らかなように、心臓自体が筋肉であり、筋肉を動かし続けるためには、酸素を取り込んだ血液の供給が必要である。拡張期において、冠動脈ＣＡを介して酸素を取り込んだ血液が心臓に供給される。大動脈ＡＯの弁２０，２２は、Ｔ波の下降期間において閉じ、このとき、大動脈内の血圧により血液が冠動脈ＣＡに入る。従って、拡張期において大動脈ＡＯ内の圧力が増加することは冠動脈にとって好ましい。
【０１１３】
若くて健康な人では、大動脈圧は、拡張早期に大動脈上行部に戻る反射脈圧波により増加し、冠動脈潅流および酸素供給量を増加させる。心血管疾患の患者では、反射脈圧波は、大動脈上行部にもっと早く、収縮期中に戻り、これにより、大動脈の収縮期圧、左心室の負荷および酸素消費量が増加し、大動脈の拡張早期圧、冠動脈潅流および酸素供給量が減少して心血管疾患を徐々に悪化させる。
【０１１４】
続いて、図２を参照して、本発明の装置の可能な作動方法の概略が示される。図２の中央には、本発明の教示に従って改良された、本出願人のパルス制御ユニット２０の概略が示されている。図の右上には、制御ユニット２０の左に図示した患者２４の心電図２２が示されている。心電図は、実際には図示のように患者の胴体上部に取り付けられた電極によって測定される。この例の電極は、ベルトに取り付けられた刺激装置２６に接続されており、刺激装置２６は測定された心電図を無線通信により制御ユニット２０に送る。中央の図によってこの概要が示されており、図では、患者の胸に取り付けられた電極２８，３２が、ベルトに取り付けられた刺激装置２６を介して心電図を制御ユニットに無線で送信している様子が一群の曲線３０で表されている。しかし、送信は、有線、光ケーブルまたは直接的な無線通信（図示省略）によって行うこともできる。次に、制御ユニット２０は、入ってくる信号を分析して次のＴ波の終点を予測し、Ｔ波の終点を示す信号を刺激装置２６に送信する。刺激装置２６は、患者の脚に取り付けられた関連する電極３４，３５，３６，３７を有する。刺激装置２６は、続いて、図４にも示されているパルス４０の列を生成して、図２の制御ユニット２０の左下の図に示すパルス４０によって概略的に示されているように、電極にパルス列を与える。図２の右下には、ＭＳＮＡと付された図があり、この図は、パルス４０の列と患者の筋交感神経系の活動との同期を示す。
【０１１５】
制御ユニットは、スマートウォッチ、スマートフォン、タブレットまたは他の形態の個人用電子装置（全て図示省略）のアプリケーションとして実現できることに留意されたい。患者にＱＲＳＴＱ心拍を測定する監視用電極が与えられ、監視用電極はスマートウォッチ、スマートフォンやタブレットなどと有線あるいは無線通信によって通信し、刺激電極は、所望の刺激で患者に刺激を与えるために（スマートウォッチ、スマートフォンやタブレットなどが出力する適切な信号が提供されない場合）信号発生器を有し得る。刺激用電極は、同様に、配線で接続されていても、無線通信（例えば、ブルートゥース）を介して信号発生器および／または制御ユニット（例えば、スマートフォンのアプリケーション）と通信してもよい。この場合、刺激電極は、伸縮自在なバンドによって所定位置に保持された無線式刺激パッドとすることができる。
【０１１６】
制御ユニット２０は、異なる形態を有してもよい。例えば、信号発生器は、制御ユニット２０に組み込むことができ、電極１，２に電気刺激パルスを有線（図示省略）または無線で送信することができる。
【０１１７】
刺激に関する重要な考慮事項は、電極３４，３５，３６，３７の配置である。従来、本出願人は、電極を患者の脚に配置することを任意に選択したのに対し（例えば、図２の中央の図を参照）、図３に示すように、理想的な治療結果を得るために患者の脚上に電極３４，３５，３６，３７の最適位置があることが分かった。図２は、さらに、左側に患者の脚２４の概略図を示しており、左右の脚の上下に電極３４，３５，３６，３７用の種々の位置がそれぞれ印されている。電極の位置は逆にすることもできる。
【０１１８】
図３は、電極３４，３５，３６，３７の好適位置をさらに詳細に示している。図３に示すように、右上腿の前面に設けられる電極３５は、腿の股関節４２から膝関節４４までの長さのほぼ中間の位置で、かつ前面から見て腿の外側から３分の１だけ内側に配置されることが好ましい。右下の脚に設けられる電極３４は、ふくらはぎ上で、膝関節４４からかかと４６までの長さのほぼ３／８下方の位置で、かつ後面から見てふくらはぎの内側から約１／４だけ内側に設けられている。電極３６，３７は、左脚に鏡面対称に設けられている。
【０１１９】
図３に関連して説明した電極の最適位置は、驚くことに、治療の効果を減少させずに、刺激電圧のかなりの減少を可能にすることが分かった。電極の位置は、関連する筋肉の少なくとも１つの運動点のできる限り近くに配置されるように選択されることが好ましい。理想的な配置により、筋肉と電極の間の抵抗（またはキャパシタンス（インピーダンス））が減少し、これにより、所望の刺激の効果を維持しながら刺激を誘発するために与えられる電圧を減少させることができる。
【０１２０】
本出願人によって開発された運動点を特定する便利な技術の１つは、刺激リード線の１つに接続され、予想される運動点の周辺を移動するスタイラスの使用を含む。運動点に達すると、筋収縮が引き起こされる。筋収縮がなければ、リード線を介してスタイラスに与えられる電位が増加され、筋収縮が見られるまでプロセスが繰り返される。プロセスは複数回繰り返され得る。スタイラスを筋収縮が見られる点から離したときに筋収縮が止まれば、筋収縮が見られた点が運動点に可能な限り近いことが明らかになる。適切なスタイラス１００が図３に仮想線で概略的に示されている。典型的に使用される電位は３〜１０Ｖであり、好ましくは４〜６Ｖであることに留意されたい。
【０１２１】
図２，図３に示される機構では、電極３５は、電極３４に刺激が与えられるときに接地電極として接続され、同様に、電極３７は、電極３６に刺激が与えられるときに接地電極として接続される。代わりに、１つまたは複数の別個の接地電極を設けることもできる。
【０１２２】
図４には、図２で患者に与えられる好ましい電気刺激パルス４０の列の形状が示されている。ここでは、ｎパルス列は、実際には振幅が１５Ｖの正の半波５０に振幅が−１５Ｖの負の半波５２が続く、ｎ＝１６のＥＣＧ同期二相パルスである。各パルス５０，５２を足した時間は５００μｓであり、よって、パルス列の総持続時間は１６×５００μｓ＝８０ｍｓである。１分当たりの心拍数が７５サイクルであると仮定すると、図示のパルス列の１６番目のパルスと、次の拍動に関連する、すなわち次のＴ波の終点で開始される次のパルス４０の列の１番目のパルスとの間に７２０ｍｓの間隔がある。刺激パルス列のパルス繰返し周波数は、８０ｍｓ／５００μｓ＝２００Ｈｚである。
【０１２３】
二相信号の振幅に関する限り、異なる患者は、異なる閾値電圧で筋肉が動いたと感じることが発見され、この電圧で治療を行うことが好ましい。よって、１つの可能な方法は、操作者４６が運動域値に達するまで二相パルスの振幅を変更することである。
【０１２４】
一般に、＋１５Ｖの振幅の正の半波および−１５Ｖの振幅の負の半波が予想されるが、患者ごとに異なり得るので、実際には通常は新たな患者が治療される度に設定される。使用される電圧は、４５Ｖを超えることはない。好ましくは、使用される電圧の範囲は５〜１５Ｖであり、患者によって異なる。
【０１２５】
本発明の好ましい周波数（〜２００Ｈｚ）および電流値（〜４０ｍＡ）を使用した測定は、刺激中の電圧の振幅が典型的に約８Ｖ（最大振幅は１６Ｖ、すなわち−８Ｖ〜＋８Ｖ）であることを示す。表皮抵抗（インピーダンス）は、１００〜９００オームの範囲にあると思われる。
【０１２６】
本実施例では、刺激パルス列の連続するパルスの間にパルス間隔はない。
【０１２７】
二相パルスを使用する特に重要な理由は、与えられるインパルスに影響を受ける組織の電気分解を避けるためである。半パルスの間に生じうるこのような種類の影響は、次の半パルスですぐに逆転される。上述した種類の二相矩形パルスは十分であり、現時点で好ましい種類のパルスであるが、決して唯一の可能性ではない。一般に、パルス発生器が生成するパルスは、いくらかの正の信号成分といくらかの負の信号成分を有するという意味で二相であると予想される。しかし、場合によっては単一相矩形パルスも有利に使用することができる。勿論、負の半波が正の半波と同じ大きさおよび形状であることは重要ではない。正の半波は、負の半波と異なる振幅および幅を有しうる。さらに、パルスは必ずしも矩形パルスでなくてもよい。正弦波あるいは所望であれば他の形状を有することができる。
【０１２８】
続いて、図５を参照すると、この図は、２００７年のオロークによる研究および２０１０年のカラビダスによる研究を反映させたものであり、時間の関数として脈圧波の動作に関連する１つの心周期にわたる２つの異なる大動脈圧曲線を示す。左側の曲線は、２９才の健康な患者で典型的なものであり、右側の曲線は６０才の高齢の患者のものである。
【０１２９】
２つの曲線の比較から様々なことが分かる。第一に、高齢の心血管疾患の患者は、若い患者よりも最高血圧が高い。この結果、高齢の心血管疾患の患者では、送出期間が比較的長く、弛緩期間が比較的短い。若い患者では、反射脈圧波が大動脈弁が閉じた直後の拡張早期に届いて、大動脈の拡張早期圧を増加させる（拡張期ノッチを形成する）とともに、冠動脈潅流およびＬＶＯ2の供給を増加させる。この顕著な拡張期ノッチは、高齢の患者ではほぼ消失している。高齢の患者では、反射脈圧波が早く戻り、実際には収縮期において戻るため、最高収縮期圧が増加する（負荷と酸素消費量が増加する）。これにより、拡張早期における反射脈圧波の効果が減少し、拡張期ノッチの消失につながり、拡張早期圧、冠動脈潅流および酸素供給量が減少する。これらの図は、慢性心不全（ＣＨＦ）を理解する上で有用であり、治療に成功するにはＣＨＦの中枢要素と末梢要素の両方に対処しなければならないことを理解する上でも有用である。
【０１３０】
本出願人は、本発明の装置を使用して、このような心血管疾患の患者の大動脈圧の図をどのように操作すれば心血管の問題をかかえた患者に若い人の大動脈圧曲線の理想的な形状を与えることができるかに関して新しい理解に到達した。
【０１３１】
本発明は、脈圧波の戻りを遅延し、図５を参照して上述した病理上のプロセスを逆転させることによって機能する。より具体的には、本発明の装置は骨格筋を動かす。骨格筋を動かすことにより、筋肉内で酸素およびブドウ糖が消費され、骨格筋の血管の弛緩を引き起こす血管拡張物質の放出が引き起こされる。この結果、刺激された領域への血液供給が増加し、脈圧波の移動距離が長くなって心臓に戻るのが遅延される。
【０１３２】
刺激された領域において増加した血液は、緩衝作用を生じさせて脈圧波のエネルギを減少させ（脈圧波の速度を減少させ）、脈圧波の戻りをさらに遅延させる。最後に、本発明の装置は、刺激パルス列の選択されたタイミングおよび持続時間によって、拡張早期における脈圧波の心臓への戻りと、患者のＥＣＧおよびＭＳＮＡと、を同期させる。脈圧波の戻りの遅延が、大動脈収縮期圧、ＬＶ負荷およびＬＶＯ2消費量の減少につながり、かつ大動脈拡張期圧の増加、冠動脈潅流および酸素供給量の増加による早期の拡張期ノッチの再出現につながる。これにより、動脈−心室の連関バランスが回復する。図６は、本発明の装置による治療を受ける前の図５の高齢の心血管疾患の患者の反射領域および本発明の装置が胴のほぼ中央に配置されている様子を概略的に示す。これに対して、図７は、本発明の装置による治療後の状態を概略的に示しており、反射領域が体内の下方に移動して、脈圧波の戻りの遅延を生じさせている。より病理学的な疾患（例えば、心不全）では、交感神経系が上方調節され、これにより体血管抵抗（血管収縮）が増加し、反射領域が患者の体のさらに上方に移動して脈圧波がさらに早く戻る。
【０１３３】
ＣＨＦの末梢要素に関して、心拍出量の減少は、肝臓や骨格筋への血液および酸素の供給を減少させる。肝機能が低下し、ＳＮＡ（交感神経活動）およびＲＡＡＳ（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系）が活性化して、水分および塩分の貯留およびＳＶＲ（体血管抵抗）が増加する。骨格筋機能が乱れるとともに、生理的機能障害や代謝機能不全およびエルゴ受容体反射過敏症が起こり、結果的にＳＶＲ、運動不耐性および息切れが増加する。
【０１３４】
本発明の装置によって交感神経系が下方調節されることにより、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系が下方調節され、結果として尿量（水分および塩分の排泄）が増えて心臓の負担がさらに軽減される。これは、患者が急性の心血管状態（例えば、急性の非代償性心不全）の場合に大変効果的である。このような装置による治療は、例えば、救急車、救急処置室および／またはＩＣＵで使用可能である。これにより、患者の状態をほぼ瞬時に改善することができ、患者の心血管機能を維持するとともに心血管の損傷を減少させることで長期転帰が改善される。
【０１３５】
末梢要素に関する限り、ＳＮＡ、エルゴ受容体反射およびＳＶＲが減少し、肝臓および骨格筋への血液とＯ2の供給が増加する。肝機能が改善されるとともに、ＲＡＡＳが下方調節され、水分と塩分の排泄が増加する。さらに、骨格筋の機能が改善し、生理的機能および代謝機能、運動耐性および生活の質（ＱＯＬ）が高まる。
【０１３６】
図８は、患者のＭＳＮＡが患者のＥＣＧ、より具体的には患者のＴ波とどのように同期しているかを示す。この事実は、Ｔ波の終点、すなわち与えられる刺激のための対応する基準点を特定するために使用できる。
【０１３７】
次に、図５と同様の図であるが、２つの連続する心周期の圧力曲線を示す図９を参照する。基準線と示された左側の第１の図は、図５の左側の６０才の患者の図に対応する。この図の上には、圧力曲線に対する正しい位相関係で対応するＥＣＧが示されている。圧力曲線は、通常拍動ごとに異なるので、第２の心周期は第１の心周期とは同一に描いていない。二重の矢印によって示された血圧値は、９５ｍｍＨｇの比較的低い血圧を示している。図５の右側の図に関連して説明したように、上述した理由によって拡張期ノッチが消失している。
【０１３８】
右側の図は、本発明の教示による装置（本明細書ではＭＣＰと略す）による治療中の同じ患者の変化と、対応するＥＣＧに対する位相関係を示している。右側の図に示される２つの連続する心周期は、心周期がすぐ後に続くことを示すことを意図しているわけではなく、短期間の治療後の改善を示す。
【０１３９】
これらの図は、上述した理論（装置の動作モード）を裏付ける。特に、以下のことが示されている。
【０１４０】
・最高収縮期圧の減少
・拡張終期圧の減少
・拡張期圧の増加およびこれに伴う冠動脈潅流の増加
・拡張期ノッチの再現
・心臓がより効率的に働く結果としての心拍数の低下
図４に関連して上述したパルス列４０は、各心周期のＴ波の終点の前に開始される。最高血圧は、脈圧波の戻りが拡張期にシフトすることで、かなり速く（数分後に）左側の図に示す１５８ｍｍＨｇから１５０ｍｍＨｇまで下がる。拡張期ノッチは、ＥＣＧおよびＭＳＮＡと同期した脈圧波の遅延された到着により再現する。比較的低い血圧値（拡張終期血圧）は、ＳＶＲの減少によって９５ｍｍＨｇから８０ｍｍＨｇのすぐ下まで下がる。最高血圧は、右側にシフトし、心拍数の低下を示す。曲線の下降するフランクの形状は、比較を容易にするために右側の図では破線で示した左側の図の対応するフランクに比べて改善されている。
【０１４１】
よって、右側の図は、最高収縮期圧および拡張終期圧の両方の減少、および拡張期冠動脈潅流圧の増加を示す。
【０１４２】
次に図１０を参照して、心臓の他の重要なパラメータを示す一群の曲線を説明する。
【０１４３】
図１０は、２００９年にウォルポスおよびヘスが行った研究に基づく、本出願人が先に取得した特許である特許文献２に従って設計された装置による療法を使用して治療された患者の心臓の動作を示す。図の曲線は、左心室に挿入された６−Ｆコンダクタンスカテーテルを使用して測定された左心室の圧力−容積図である。
【０１４４】
２つの異なるが関連する曲線群が示されている。一方の群は、特許文献２の装置による治療前の患者のものであり、他方の群は、特許文献２の装置による治療後の同じ患者のものである。２つの曲線群は、図の右側の“収縮”と示された垂直の矢印に隣接した位置では極めて類似する。左心室の収縮は、図の頂部の駆出の矢印で示す駆出ストロークにおいて、肺から戻る血液を再び心臓から大動脈に送出するように機能する。
【０１４５】
しかし、収縮の矢印に隣接する治療を受けた患者の曲線群の垂直方向部分は、治療を受けていない患者に比べて左に僅かにシフトしている。
【０１４６】
図から分かるように、治療を受けていない患者では、駆出ストロークは持続時間が短く、かつ治療を受けた患者に比べて高い最高収縮期圧につながっている。圧力差ΔＰは、約３０ｍｍＨｇに達する。よって、収縮終期圧ＥＳＰがかなり減少する。図の左側からは、治療を受けた患者の曲線群は治療を受けていない患者の曲線群よりもかなり左に寄っていることが分かる。これは、１回拍出量、すなわち駆出期間に心臓から駆出される血液量、および駆出率、すなわち駆出される心臓内の血液の比率は、治療を受けていない患者よりも治療を受けた患者でかなり高いことを示している。よって、治療を受けた患者では、１回拍出量に約１２％の好適な差ΔＳＶがある。これにより、治療を受けた患者では、収縮終期容積の減少がより大きくなる。
【０１４７】
駆出ストロークに続いて充満ストロークが始まり、左心室に再び血液が充満し、収縮終期容積ＥＳＶから拡張期の終わりには２つの曲線群の右下の箇所に対応する拡張終期容積ＥＤＶに達する。２つの曲線群の最小値は、最低血圧、つまり拡張終期圧ＥＤＰを示す。２つの曲線群の右下の小さな突出部は、治療を受けた患者の曲線群の一部であり、治療を受けた患者が顕著な拡張終期の圧力および容積を有することを示す。
【０１４８】
次に、図１１のグラフを見ると興味深い。図１１は、図１０と類似するが、本発明に基づく好適なパルス繰返し周波数、持続時間および振幅を有する一方で、異なる時点で電気刺激パルス４０の列が与えられており、例３のみが本発明に基づく時点で電気刺激パルス４０の列が与えられている。各々のグラフは、すぐ下に刺激パルス列４０が与えられる時点を示すように対応するＥＣＧが図示されている。ここでも、図は、一方が複数の治療を受けていない患者を示し、他方が治療を受けている患者を示す２つの曲線群を示している。
【０１４９】
グラフ１は、刺激パルス列が各々のＲ波中に与えられた場合を示す。この刺激は効果がなく、２つの曲線群は完全に重なり合うことが分かる。
【０１５０】
グラフ２は、Ｔ波の直前の収縮後期に刺激４０が与えられた場合を示す。刺激の付与は、明らかに心臓（左心室）の駆出率の増加につながっており、持続時間を収縮後期から拡張中期の期間に開始することが効果的である点で、本発明の先の実施例の基礎となる研究結果に一致する。グラフ３は、上述したように本発明のタイミングにより特に好適な結果が得られることを示す。グラフ４も、以前の研究結果を支持するものであり、拡張中期に刺激を開始することも効果的であることを示す。グラフ５は、拡張末期の刺激は効果がなく、グラフ６は、単に刺激を与えていないコントロールを示しており、これも予想通り効果がない。よって、これらのグラフは、収縮後期から拡張中期の間の心周期の同期化が可能であることを裏付ける。
【０１５１】
しかし、認められなかったこと、そして本発明で重要なことは、ＭＳＮＡの下方調節を最大化するには、使用できる刺激の範囲はかなり狭く、収縮末期に位置することである。これは図１２のグラフによって示されている。
【０１５２】
図１３ａ〜図１３ｄは、第１、第２、第３、第４の電極３４，３５，３６，３７に与えられる電気刺激パルス列の異なる種類の手法を概略的に示している。複数のパルスを含む電気刺激パルス列は、矩形のブロックによって単純化して示している。第１および第２の電極３４，３５は、患者の第１の脚の対応する運動点上またはこれに隣接して取り付けられており、第３および第４の電極３６，３７は、患者の第２の脚の対応する運動点上またはこれに隣接して取り付けられている。図１３ａ〜図１３ｄに示す方式は、全て１拍動中に与えられ、より詳細にはＴ波の終点から−１５％Ｒ−Ｒ〜＋５％Ｒ−Ｒ内に与えられる。図１３ａは、全ての電極３４，３５，３６，３７で同時に刺激が発生することを示しており、図１３ｂは、全ての電極３４，３５，３６，３７で連続して刺激が発生することを示しており、図１３ｃは、第１の脚の一方の電極３４と第２の脚の一方の電極３６とで同時に刺激が発生し、続いて第１の脚の他方の電極３５と第２の脚の他方の電極３７とで同時に刺激が発生することを示しており、図１３ｄは、第１の脚の一方の電極３５に続いて第１の脚の他方の電極３６で刺激が発生し、次に第２の脚の一方の電極３６に続いて第２の脚の他方の電極３７で刺激が発生することを示している。図１３ａ〜図１３ｄの方式では、別個の接地電極が必要であり、電極３４，３５，３６，３７は活性電極である。
【０１５３】
図１４ａ〜１４ｇは、第１、第２、第３、第４の電極３４，３５，３６，３７に与えられる電気刺激パルス列の異なる種類の手法を概略的に示している。複数のパルスを含む電気刺激パルス列は、矩形のブロックによって単純化して示している。第１および第２の電極３４，３５は、患者の第１の脚の対応する運動点上またはこれに隣接して取り付けられており、第３および第４の電極３６，３７は、患者の第２の脚の対応する運動点上またはこれに隣接して取り付けられている。
【０１５４】
図１４ａ〜図１４ｇに示す方式は、全て４拍動の間に与えられるが、刺激は、各拍動についてＴ波の終点から−１５％Ｒ−Ｒ〜＋５％Ｒ−Ｒの時間窓のみにおいて与えられ、最も遅くて−１％Ｒ−Ｒで開始される。図１４ａは、全ての電極３４，３５，３６，３７で同時に刺激が発生することを示しており、図１４ｂは、全ての電極３４，３５，３６，３７で連続して刺激が発生することを示しており、図１４ｃは、第１の脚の一方の電極３４と第２の脚の一方の電極３６とで同時に刺激が発生し、続いて第１の脚の他方の電極３５と第２の脚の他方の電極３７とで同時に刺激が発生することを示しており、図１４ｄは、第１の脚の一方の電極３５に続いて第１の脚の他方の電極３４で刺激が発生し、次に第２の脚の一方の電極３６に続いて第２の脚の他方の電極３７で刺激が発生するランダムなインパルスの分布を示している。このようなランダムな周期は、筋肉が刺激に慣れることを防ぐために断続的に含まれうる。図１４ｅは、１拍動中に一方の脚に刺激が与えられ、次の拍動中などに他方の脚に刺激が与えられることを示しており、各々の脚で発生するパルスは互いに時間的に遅延される。図１４ｆは、第１の脚の一方の電極３４が刺激され、続いて第２の脚の一方の電極３６が刺激され、次に第１の脚の他方の電極３５が刺激され、続いて第２の脚の他方の電極が刺激される刺激パターンを示しており、図１４ｇは、各々の脚の２つの電極が順次パルスを発するさらなる方式を示している。
【０１５５】
図１３の実施例と同様に別個の接地電極が必要な図１４ａの方式を除いて、図１４の他の方式、すなわち図１４ｂ〜１４ｄの方式では、電気刺激パルス列が同時に与えられていない少なくとも１つの電極が接地電極として機能しうる。例えば、図１４ｂでは、電極３４が活性である間、その脚の残る電極３５が接地電極として機能し、電極３５が活性電極として機能するときは電極３４が接地電極として機能するように接続される。電極３６，３７でも同様である。また、図１４ｂ〜１４ｇにおいて、同時に使用されていない全ての電極が、接地電極として機能するように接続されると考えることもできる。
【０１５６】
図１３ａ〜図１４ｄに示す刺激パターンは、６，８，１０，１２拍動などの間に与えることもでき、刺激の中断もパターンおよび／または各方式の各々のサイクルの間に含むこともでき、１拍動おき、２拍動おき、３拍動おきなどについてのみ刺激を与えることもできる。また、異なる方式を組み合わせて筋疲労および筋肉が刺激に慣れること（習慣化）を防ぐことができる。電極３４，３５，３６，３７は、例えば、図３に概略的に示した位置で患者の脚に取り付けることができる。第１の電極３４は、左脚のふくらはぎの筋肉の運動点、例えば、腓腹筋の内側頭または長趾伸筋の領域に取り付けることができ、第２の電極３５は、左脚の腿の運動点、例えば、外側広筋または大腿直筋の領域に取り付けることができ、第３の電極３６は、右脚のふくらはぎの運動点、すなわち、例えば右脚の腓腹筋の内側頭の領域に取り付けられ、第４の電極３７は、右脚の運動点の領域、例えば、外側広筋または大腿直筋に取り付けられる。
【０１５７】
本発明の特に重要な認識の１つは、本発明の装置は、救急車、ヘリコプタまたはボートなどの救急用車両および／または緊急治療室や集中治療室で特に効果的に使用することができることである。これにより、心臓発作または心臓発作の疑いのある患者などに対して救急作業の開始直後に治療を行うとともに、緊急治療室への移動中に引き続き治療を行い、そして勿論緊急治療室で病院スタッフにより治療を行うことができる。心臓病の早期治療は、患者の状態を安定および改善し、心筋への酸素を豊富に含む血液の流れを改善し、患者の体から余分な水分を排泄するためにかなり重要であり、これらにより患者の生存率が高まる。
【０１５８】
より詳細には、少なくとも１つの接地電極３４が、長趾屈筋（ｆｌｅｘ．ｄｉｇｉｔ．l）および長母趾屈筋（ｆｌｅｘ．ｈａｌｌ．l）に近接して、患者の左下腿の外部に取り付けられ、少なくとも１つの活性電極が外側広筋（ｖａｓｔ．ｌａｔ．）および中間広筋（ｖａｓｔ．ｉｎｔｅｒ．）に近接して患者の右腿の外部に取り付けられるのが最も良いことが分かった。
【０１５９】
図１５は、ＣＨＦの患者について、最適な薬物療法による治療をうけた場合（上の線）と、最適な薬物療法と共に本発明の装置を使用した場合（下の線）の健康状態の改善の比較を示している。図から明らかなように、ＣＨＦの治療において、最適な薬物療法と共に本発明の装置を使用した場合に、患者の精神的健康および身体的健康が著しく改善されている。
【０１６０】
本発明は、医療費を減少させるとともに治療の有効性を改善するために、オーダーメイド医療および患者への権限委譲の（すなわち、患者の在宅での健康管理を含む）世界的な流れがあることを認識している。これにより、治療を微調整し、患者の健康状態の悪化を止める／改善するために治療の変更が必要な時点および入院の必要性を判断するために、家庭環境において診断プログラムを使用する必要性が突然そして急激に高まっている。
【０１６１】
本明細書で説明した装置は、心臓および脳に血液を供給する動脈における拡張早期圧を増加させ、急性の代償性心不全および慢性の安定心不全の両方の臨床研究で顕著な精神状態の改善が報告されており、本発明の装置が大きな効果を提供できるという確信につながっている。
【０１６２】
本発明の装置の特別の利点は、心血管および神経系の疾患の両方および糖尿病を治療できることであり、これらは全て高齢者数の増加に関連しており、また装置の診断能力および患者監視能力、そして（関連するまたは外部の）体重、ＢＰおよび酸素測定装置を含む診断装置とのブルーインターフェイス能力である。
【図１Ａ】
2017513581.tif 000003
【図１Ｂ】
2017513581.tif 000004
【図１Ｃ】
2017513581.tif 000005
【図２】
2017513581.tif 000006
【図３】
2017513581.tif 000007
【図４】
2017513581.tif 000008
【図５】
2017513581.tif 000009
【図６】
2017513581.tif 000010
【図７】
2017513581.tif 000011
【図８】
2017513581.tif 000012
【図９】
2017513581.tif 000013
【図１０】
2017513581.tif 000014
【図１１】
2017513581.tif 000015
【図１２】
2017513581.tif 000016
【図１３ａ】
2017513581.tif 000017
【図１３ｂ】
2017513581.tif 000018
【図１３ｃ】
2017513581.tif 000019
【図１３ｄ】
2017513581.tif 000020
【図１４ａ】
2017513581.tif 000021
【図１４ｂ】
2017513581.tif 000022
【図１４ｃ】
2017513581.tif 000023
【図１４ｄ】
2017513581.tif 000024
【図１４ｅ】
2017513581.tif 000025
【図１４ｆ】
2017513581.tif 000026
【図１４ｇ】
2017513581.tif 000027
【図１５】
2017513581.tif 000028
【国際調査報告】
2017513581.tif 000029
2017513581.tif 000030
2017513581.tif 000031
2017513581.tif 000032
2017513581.tif 000033