(57)【要約】  本発明は、置換ピペリジン化合物および特にキラル置換ピペリジン化合物を調製する方法に関する。この方法は、水素供与体、触媒および適切な溶媒の存在下で、置換ピリジニウムイオンを本明細書に定義されているアミンと反応させることを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2017510589.tif 000056
（式中、
Ｒ１Ａは、置換基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素または置換基からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは置換基である）
の置換ピペリジン化合物の調製のための方法であって、
適切な溶媒の存在下で、式
【化２】
2017510589.tif 000057
（式中、
Ｘ−は、対イオンであり、
ＲＬは、置換基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に定義されている通りである）
のピリジニウム塩を、式
Ｈ２Ｎ−Ｒ１Ａ
（式中、Ｒ１Ａは、上に定義されている置換基であり、窒素は、１４Ｎまたは１５Ｎである）
のアミンと、水素供与体および前記水素供与体から水素化物を生成することが可能な触媒の存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１つまたは複数が、置換基であり、前記置換基が結合しているピペリジン環の炭素原子が、キラルであり、基Ｒ１Ａが、キラル炭素原子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩ
【化３】
2017510589.tif 000058
（式中、
Ｒ１Ａは、置換基であり、
Ｒ１Ｂは、置換基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素または置換基からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは置換基である）
の置換ピペリジン化合物の調製のための方法であって、
適切な溶媒の存在下で、式
【化４】
2017510589.tif 000059
（式中、Ｘ−、ＲＬ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上に定義されている通りである）
のピリジニウム塩を、式
ＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、上に定義されている通りである）
のアミンと、水素供与体および前記水素供与体から水素化物を生成することが可能な触媒の存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１つまたは複数が、置換基であり、前記置換基が結合しているピペリジン環の炭素原子が、キラルであり、基Ｒ１Ａが、キラル炭素原子を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１、２または３つが、置換基であり、残りの基が、水素である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の１または２つが、置換基であり、残りの基が、水素である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、水素、または（１〜１０Ｃ）アルキル、（２〜１０Ｃ）アルケニル、（２〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルから選択される置換基から選択され、前記置換基のそれぞれが１つもしくは複数の基Ｑ１によって場合によりさらに置換されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１Ａが、（１〜１０Ｃ）アルキル、（２〜１０Ｃ）アルケニル、（２〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルから選択される置換基であり、前記置換基のそれぞれが１つまたは複数の基Ｑ１によって場合によりさらに置換されている、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１Ａが、キラル炭素原子を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１Ａが、式Ｘ
【化５】
2017510589.tif 000060
（式中、
【化６】
2017510589.tif 000061
は、前記ピペリジン環のＮ原子に結合する点を表し、
＊は、キラル炭素原子を表し、
Ｒ１００およびＲ１０１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、請求項８に定義されている置換基Ｒ１Ａを形成している、異なる置換基である）
を有する、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１Ｂが、（１〜１０Ｃ）アルキル、（２〜１０Ｃ）アルケニル、（２〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルから選択される置換基であり、前記置換基のそれぞれが１つまたは複数の基Ｑ１によって場合によりさらに置換されている、請求項３から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｑ１が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニルから選択される、
または、Ｑ１が、式
−Ｌ１−Ｌ２−ＲＡ
｛式中、
Ｌ１は存在しない、または式−［ＣＲｂＲｃ］ｎ−（式中、ｎは１，２、３もしくは４から選択される整数であり、ＲｂおよびＲｃは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される）のリンカー基であり、
Ｌ２は存在しない、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｄ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲｄ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）、もしくはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２から選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ＲＡは、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルであって、
ＲＡは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｆＲｇ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲｆＲｇ、およびＳＯ２ＮＲｆＲｇから独立して選択される、１つもしくは複数の置換基によって場合によりさらに置換され、ここで、ＲｆおよびＲｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される、またはＲｆおよびＲｇが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように結合でき、
前記置換基がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルもしくはＮＲｈＲｉ（式中、ＲｈおよびＲｉは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される）によって場合によりさらに置換されている、
または、ＲＡは、式
−Ｌ３−Ｌ４−ＲＢ
［式中、
Ｌ３は存在しない、または式−［ＣＲｊＲｋ］ｎ−（式中、ｎは１，２、３もしくは４から選択される整数であり、ＲｊおよびＲｋは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される）のリンカー基であり、
Ｌ４は存在しない、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｌ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲｌ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）、Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｌ）、もしくはＮ（Ｒｌ）ＳＯ２から選択され、ここでＲｌおよびＲｍは、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ＲＢは、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルである］
を有する基である｝
の基である、請求項７から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ−が、ブロモまたはヨードである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｈ２ＮＲ１Ａが、いずれかの第一級アミンである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記アミンが、存在するピリジニウムイオンに対して１から２０モル当量の間のアミンの量で存在する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記水素供与体が、水素ガス、ギ酸またはイソプロパノールから選択される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記水素供与体対アミンの比率が、１：１から１０：１（水素供与体対アミンのモル当量）の間である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、共溶媒として、１から５０容量％の間の水を含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記触媒が、水素ガスまたはギ酸と反応して金属水素化物を形成する金属錯体である、請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記触媒が、式
［ＡｒＭＸ２］２
［式中、Ａｒは、ペンタメチルシクロペンタジエニルまたはシメンなどのアレーンであり、Ｍは、遷移金属（例えば、Ｒｈ、ＩｒおよびＲｕ）であり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハライドである］
を有する、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記触媒が、０．１から５ｍｏｌ％の量で存在する、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記反応が、２５〜１００℃の温度で、場合により２から４８時間の期間にわたって進行する、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
下の式ＩＩＩ
【化７】
2017510589.tif 000062
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に定義されている通りである）
の置換ピペリジンを調製する方法であって、
請求項１に記載の式Ｉの化合物を形成することおよび式Ｉの化合物を脱保護して基Ｒ１Ａを除去すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピペリジン化合物を合成する方法に関する。さらに詳細には、限定するわけではないが、本発明は、キラル置換ピペリジン化合物を合成する方法に関する。置換ピペリジン化合物は、種々の重要な商業的応用に、特に医薬、バイオテクノロジー、および農薬の分野において有用である。
【背景技術】
【０００２】
ピペリジンおよびその誘導体は、多くの天然由来の生成物、医薬品およびファインケミカルの合成において、随所で目にする構成要素である。２００８年、よく売れている薬品トップ２００に、２１種のピペリジン含有薬品があり、１１２億ドル（ＵＳＤ）の売上高を示し、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ）が２５億ドル、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）が１１億ドルおよびＦｏｃａｌｉｎ  ＸＲ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が３億１千万ドルであった。さらに、キラルピペリジン薬品のＰａｘｉｌ（ＧＳＫ）は、１９９７〜２００６年において、１１７億ドル（ＵＳＤ）の総売上高をもたらした。
【０００３】
重要な薬品市場だけでなく、キラルピペリジン化合物はまた、アノプテリン、ペルゴリン、スコポラミンおよびモルヒネ、コニイン、ピペコリン、アナバシンおよびアナタビン、β−コンヒドリン、ピペコリン酸、セダミン、インドリジジンアルカロイドおよびアザ糖など、独特の生物活性をしばしば有する天然起源の生成物として豊富に存在することに起因して、学術機関と医薬品およびバイオテクノロジー企業のＲ＆Ｄ部門との両方において、広範に研究されてきた。結果として、薬品の発見および開発のための構成要素として働く、キラルピペリジンをベースとするファインケミカルのための市場は、非常に重要であり、主に医薬品企業およびジェネリック薬品生産業者からの需要の高まりに起因して、ますます拡大している。
【０００４】
ピペリジンなどの小さなキラル環状アミンは、多くの天然物および医薬化合物の中に存在する特別な化学的骨格であるが１、単純な出発材料からのかかる化合物の有効な原子経済的合成のための取り組みは、あまりされていない。
【０００５】
一つの魅力的な取り組みは、水素（Ｈ２）または別の水素源を使用する、親複素環（ｐａｒｅｎｔ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）の接触還元である。より反応性の高いベンゾ縮合複素環の不斉還元において、多大な進歩があったが、単純なピリジン誘導体の還元によるキラルピペリジンの直接合成は、極端に難易度が高いままである。２
【０００６】
典型的に不均一系触媒が必要で、反応条件が厳しいピリジンの還元を、特に困難な課題にしているのは、塩基性窒素原子を通じての配位によって金属触媒を被毒するピリジンの傾向と結びついた、ピリジンの芳香族の性質（共鳴エネルギー２７ｋｃａｌ／ｍｏｌ）である。結果として、均一系不斉水素化において偉大な進展はまだなされておらず、ピリジンの単純な費用効率の高い不斉還元は、いまだ実現されていない。２
【０００７】
したがって、置換ピペリジンの形成のための容易な方法を提供することが、本出願の目的である。
【０００８】
ピリジンの水素化によるキラルピペリジンの形成のための容易な方法を提供することが、さらなる目的である。
【発明の概要】
【０００９】
第一の態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2017510589.tif 000002
（式中、
Ｒ１Ａは、本明細書に定義されている置換基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素または本明細書に定義されている置換基からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは本明細書に定義されている置換基である）
の置換ピペリジン化合物の調製のための方法であって、
適切な溶媒の存在下で、式
【化２】
2017510589.tif 000003
（式中、
Ｘ−は、対イオンであり、
ＲＬは、本明細書に定義されている置換基であり、
ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に定義されている通りである）
のピリジニウム塩を、式
Ｈ２Ｎ−Ｒ１Ａ
（式中、Ｒ１Ａは、上に定義されている置換基である）
のアミンと、水素供与体および水素供与体から水素化物を生成することが可能な触媒の存在下で、反応させることを含む、方法を提供する。
【００１０】
特定の態様において、本発明は、式Ｉ
【化３】
2017510589.tif 000004
（式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、本明細書に定義されている通りであり、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは本明細書に定義されている置換基であり、基が結合している炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）の立体化学的配置で存在する）
のキラル置換ピペリジン化合物の調製のための方法であって、
適切な溶媒の存在下で、式
【化４】
2017510589.tif 000005
（式中、Ｘ−、ＲＬ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に定義されている通りである）
のピリジニウム塩を、式
Ｈ２Ｎ−Ｒ１Ａ
（式中、Ｒ１Ａは、上に定義されている置換基である）
のキラルアミンと、水素供与体および水素供与体から水素化物を生成することが可能な触媒の存在下で、反応させることを含む、方法を提供する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩ
【化５】
2017510589.tif 000006
（式中、
Ｒ１Ａは、本明細書に定義されている置換基であり、
Ｒ１Ｂは、本明細書に定義されている置換基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素または本明細書に定義されている置換基からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは本明細書に定義されている置換基である）
の置換ピペリジン化合物の調製のための方法であって、
適切な溶媒の存在下で、式
【化６】
2017510589.tif 000007
（式中、Ｘ−、ＲＬ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に定義されている通りである）
のピリジニウム塩を、式
ＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、上に定義されている通りである）
のアミンと、水素供与体および水素供与体から水素化物を生成することが可能な触媒の存在下で、反応させることを含む、方法を提供する。
【００１２】
特定の態様において、本発明は、式ＩＩ
【化７】
2017510589.tif 000008
（式中、
Ｒ１Ａは、本明細書に定義されている置換基であり、
Ｒ１Ｂは、本明細書に定義されている置換基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素または本明細書に定義されている置換基からそれぞれ独立して選択され、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは本明細書に定義されている置換基であり、基が結合している炭素原子は、（Ｒ）または（Ｓ）の立体化学的配置で存在する）
のキラル置換ピペリジン化合物の調製のための方法であって、
適切な溶媒の存在下で、式
【化８】
2017510589.tif 000009
（式中、
Ｘ−は、対イオンであり、
ＲＬは、本明細書に定義されている置換基であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に定義されている通りである）
のピリジニウム塩を、式
ＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは、上に定義されている通りである）
のキラルアミンと、水素供与体および水素供与体から水素化物を生成することが可能な触媒の存在下で、反応させることを含む、方法を提供する。
【００１３】
さらなる態様において、本発明は、下の式ＩＩＩ
【化９】
2017510589.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に定義されている通りである）
の置換ピペリジンの形成のための方法であって、
上に定義されている式Ｉの化合物を形成することおよび式Ｉの化合物を脱保護して基Ｒ１Ａを除去すること
を含む、方法に関する。
【００１４】
Ｒ基が結合しているピペリジン環の炭素原子が、キラルおよび（Ｓ）または（Ｒ）のいずれかの立体化学的配置であり得ることを示すために、破線の結合を、本明細書の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて使用する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載されている式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのある種の新規のピペリジン化合物に関する（下の実施例の節で例証されているいずれの化合物も含む）。
【００１６】
驚いたことに、本発明の方法によって、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの置換ピペリジン化合物が、容易な方法によって調製できることが分かった。特に、式ＩまたはＩＩの化合物を形成する方法は、ワンポットで実行できる。結果として得られる最終生成物は、良好な収率で獲得できる。
【００１７】
本発明の方法の一つの特別な利点は、式Ｈ２ＮＲ１ＡまたはＨＮＲ１ＡＲ１Ｂのキラルアミンを使用することによって、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのキラル置換ピペリジンを、良好な収率および高いエナンチオマー純度で調製できることである。反応で使用されるアミンのキラリティーが、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が結合する炭素原子のキラリティーを直接決定する。この方法（すなわち、適切なキラルアミンの選択によって）およびかかる容易な反応方法で、結果として得られるピペリジンのキラリティーを調節する能力は、この分野における重大な進展を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
［定義］
別段の定めがない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用される以下の用語は、下に明記される以下の意味を有する。
【００１９】
本明細書で使用される用語「ヒドロカルビル」は、もっぱら、水素および炭素原子から成る部分への言及を含み、かかる部分は、脂肪族部分である。例えば、部分は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を含んでよい。ヒドロカルビル基の例としては、Ｃ１〜６アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例えば、２−ブテニル）、およびアルキニル（例えば、２−ブチニル）等が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基を含む。「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、特に、直鎖状型のみに対するものであり、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基への言及は、特に、分岐鎖状型のみに対するものである。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。同様の慣例が、その他の基にも適用され、例えば、「フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」は、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。
【００２１】
単独でもしくは接頭辞として使用される用語「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」は、ｍからｎ個の炭素原子を有するいずれかの基を指す。
【００２２】
本明細書で使用される用語「炭素環」は、３、４、５、６、７、８、９または１０個の環炭素原子を有する、飽和（例えば、シクロアルキル）または不飽和（例えば、アリール）環部分への言及を含む。特に、炭素環は、３から１０員の環または環系、および特に６員の環を含み、飽和または不飽和であってよい。炭素環部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、フェニル、ナフチル等から選択される。
【００２３】
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を含有する炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［１．１．１］ペンタンおよびビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００２４】
用語「（１〜８Ｃ）ヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから成る群から選択される、アルキル鎖内に存在する１、２または３個のヘテロ原子をさらに含む、１〜８個の炭素原子を含むアルキル鎖を指す。
【００２５】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２６】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」は、１つまたは複数の非芳香族の飽和もしくは部分的に飽和している単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式の複素環式環系を意味する。単環式複素環式環は、環中に窒素、酸素または硫黄から選択される１から５（適切には、１、２または３）個のヘテロ原子を有する、約３から１２（適切には、３から７）個の環原子を含有する。二環式複素環は、環中に７から１７個の員原子（ｍｅｍｂｅｒ ａｔｏｍｓ）、適切には、７から１２個の員原子を含有する。１つまたは複数の二環式複素環式環が、縮合、スピロ、または架橋環系であってよい。複素環式基の例としては、環状エーテル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、および置換環状エーテルが挙げられる。窒素を含有する複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な硫黄含有複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、およびヘキサヒドロチエピンが挙げられる。その他の複素環としては、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含有する複素環について、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する酸化硫黄複素環もまた含まれる。例としては、テトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態、例えば、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１−ジオキシドが挙げられる。１もしくは２オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基の適切な価（ｖａｌｕｅ）は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、飽和単環式３から７員のヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者であればお分かりの通り、いずれの複素環も、炭素または窒素原子などを介していずれかの適切な原子によって別の基に結合してよい。しかし、本明細書でのピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素によって結合されている、ピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指��。
【００２７】
「架橋環系」によって、２つの環が２個以上原子を共有する環系を意味する。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ著、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１３１〜１３３ページ、１９９２を参照せよ。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが挙げられる。
【００２８】
「スピロ二環式環系」によって、発明者らは、２つの環系が１個の共通のスピロ炭素原子を共有することを意味する、つまり、複素環式環は、１個のみの共通のスピロ炭素原子を通じて、さらなる炭素環式または複素環式環に結合している。スピロ環系の例としては、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキル」は、（ｍ〜ｎＣ）アルキレン基に共有結合しているヘテロシクリル基を意味し、その両者とも、本明細書に定義されている。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族の」は、窒素、酸素または硫黄から選択される１または複数個（例えば、１〜４個、特に１、２または３個）のヘテロ原子を組み込んでいる、芳香族の単環、二環、または多環式の環を意味する。ヘテロアリール基の例は、５から１２の環員、より一般的には５から１０の環員を含有する、単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５もしくは６員の単環式環または９もしくは１０員の二環式環、例えば、縮合５および６員環または２つの縮合６員環から形成される二環式構造であり得る。それぞれの環は、窒素、硫黄および酸素から典型的に選択される、約４個までのヘテロ原子を含有してよい。典型的には、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、より一般的には２個まで、例えば１個のみのヘテロ原子を含有することになる。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であり得る、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。一般的に、環のいずれのアミノ基置換基も含んで、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満となる。
【００３１】
ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンゾイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つの環が窒素、酸素または硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有するという条件で、少なくとも１つの環が芳香環であり、その他の環の１つまたは複数が非芳香族の飽和または部分的に飽和している環である、部分的に芳香族の二環または多環式の環系も網羅する。部分的に芳香族のヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール（ｍ〜ｎＣ）アルキル」は、（ｍ〜ｎＣ）アルキレン基に共有結合しているヘテロアリール基を意味し、その両者とも、本明細書に定義されている。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等が挙げられる。
【００３３】
用語「アリール」は、５から１２個の炭素原子を有する、環式または多環式芳香環を意味する。用語アリールは、一価の種と二価の種の両方を含む。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。特定の実施形態において、アリールは、フェニルである。
【００３４】
用語「アリール（ｍ〜ｎＣ）アルキル」は、（ｍ〜ｎＣ）アルキレン基に共有結合しているアリール基を意味し、その両者とも、本明細書に定義されている。アリール−（ｍ〜ｎＣ）アルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書はまた、複数の官能基を含む基を表現するために、いくつかの合成語を使用する。かかる語を、当業者は理解するはずである。例えば、ヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキルは、ヘテロシクリルによって置換されている（ｍ〜ｎＣ）アルキルを含む。
【００３６】
用語「場合により置換されている」は、置換されている基、構造、もしくは分子、または置換されていない基、構造、もしくは分子のいずれかを指す。
【００３７】
任意の置換基が「１つまたは複数の」基から選ばれる場合、この定義は、全ての置換基が指定された基の１つから選ばれる、または置換基が指定された基の２つ以上から選ばれることを含むと理解されるべきである。
【００３８】
もちろん、置換基は、化学的に可能である位置のみにあると理解されるはずであり、当業者は、特定の置換が可能かどうかを、不適切な（ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ）努力をせずとも（実験的にまたは理論的にのいずれかで）決定できる。例えば、遊離水素を有する、アミノまたはヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン性）結合で炭素原子と結合される場合、不安定であり得る。さらに、本明細書に記載されている置換基それ自体が、当業者によって認められる適切な置換に対する前述の条件に従って、いずれかの置換基によって置換されてよいと、もちろん理解されるはずである。
【００３９】
本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む、本明細書に定義されている本発明の化合物の形成も網羅する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む、いずれかの同位体形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む、いずれかの同位体形態であってよく、Ｎは、１５Ｎ等を含む、いずれかの同位体形態であってよい。
【００４０】
句「本発明の化合物」は、総称的にも具体的にも、本明細書に開示されている化合物を意味する。
【００４１】
［置換ピペリジン化合物］
上に述べた通り、本発明は、上に定義されている式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物の形成のための方法を提供する。
【００４２】
上の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１、２、３、４、または５つは、置換基であり、残りの基は水素である。
【００４３】
実施形態において、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１、２、または３つは、置換基であり、残りの基は水素である。
【００４４】
さらなる実施形態において、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１または２つは、置換基であり、残りの基は水素である。
【００４５】
別の実施形態において、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の１つは、置換基であり、残りの基は、全て水素である。
【００４６】
さらに別の実施形態において、Ｒ２は置換基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、全て水素である。
【００４７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６基は、いずれかの置換基から選択されてよい。基の正確な性質は、重大な意味を持たないが、基は、好ましくは炭素結合置換基である（つまり、置換基は、炭素原子によってピペリジン環に結合している）。
【００４８】
適切なＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６置換換基は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＨから選択される５０個までの原子を含有する基を含む。適切な置換基の例としては、（１〜１０Ｃ）アルキル、（２〜１０Ｃ）アルケニル、（２〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルが挙げられ、それらのそれぞれは、１つまたは複数の基Ｑ１によって場合によりさらに置換されている。適切には、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、炭素結合している。
【００４９】
実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、またはそれぞれが本明細書に定義されている１つまたは複数の基Ｑ１によって場合によりさらに置換されている（１〜１０Ｃ）アルキル、（２〜１０Ｃ）アルケニル、（２〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルから選択される置換基から選択される。
【００５０】
さらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、またはそれぞれが本明細書に定義されている１つまたは複数の基Ｑ１によって場合によりさらに置換されている（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルから選択される置換基から選択される。
【００５１】
さらなる実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、またはそれぞれが本明細書に定義されている１つまたは複数の基Ｑ１によって場合によりさらに置換されている、（１〜１０Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルから選択される置換基から選択される。
【００５２】
適切には、Ｑ１置換基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニルからそれぞれ独立して選択される、
または、Ｑ１は、式
−Ｌ１−Ｌ２−ＲＡ
｛式中、
Ｌ１は存在しない、または式−［ＣＲｂＲｃ］ｎ−（式中、ｎは１，２、３もしくは４から選択される整数であり、ＲｂおよびＲｃは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される）のリンカー基（ｌｉｎｋｅｒ ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｌ２は存在しない、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｄ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲｄ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）、もしくはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２から選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される、
ＲＡは、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルであって、
ＲＡは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｆＲｇ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲｆＲｇ、およびＳＯ２ＮＲｆＲｇから独立して選択される、１つもしくは複数の置換基によって場合によりさらに置換され、ここで、ＲｆおよびＲｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される、またはＲｆおよびＲｇが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように結合でき、
前記置換基がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を含む場合、前記部分は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ＳＯ２（１〜２Ｃ）アルキルもしくはＮＲｈＲｉ（式中、ＲｈおよびＲｉは、水素、（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、または（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される）によって場合によりさらに置換されている、
または、ＲＡは、式
−Ｌ３−Ｌ４−ＲＢ
［式中、
Ｌ３は存在しない、または式−［ＣＲｊＲｋ］ｎ−（式中、ｎは１，２、３もしくは４から選択される整数であり、ＲｊおよびＲｋは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される）のリンカー基であり、
Ｌ４は存在しない、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｌ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲｌ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）、Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｌ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｌ）、もしくはＮ（Ｒｌ）ＳＯ２から選択され、ここで、ＲｌおよびＲｍは、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ＲＢは、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルである］
を有する基である｝
の基である。
【００５３】
実施形態において、それぞれのＱ１置換基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される、またはＱ１は、式
−Ｌ１−Ｌ２−ＲＡ
［式中、
Ｌ１は存在しない、または、式−［ＣＲｂＲｃ］ｎ−（式中、ｎは１，２、３もしくは４から選択される整数であり、ＲｂおよびＲｃは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される）のリンカー基であり、
Ｌ２は存在しない、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｄ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲｄ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）、もしくはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２から選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ＲＡは、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルであって、
ＲＡは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｆＲｇ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲｆＲｇ、およびＳＯ２ＮＲｆＲｇから独立して選択される、１つもしくは複数の置換基によって場合によりさらに置換され、ここで、ＲｆおよびＲｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように結合できる］
の基である。
【００５４】
さらなる実施形態において、それぞれのＱ１置換基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択される、またはＱ１は、式
−Ｌ１−Ｌ２−ＲＡ
［式中、
Ｌ１は存在しない、または式−［ＣＲｂＲｃ］ｎ−（式中、ｎは１，２、３もしくは４から選択される整数であり、ＲｂおよびＲｃは水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される）のリンカー基であり、
Ｌ２は存在しない、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｄ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＲｄ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｄ）、もしくはＮ（Ｒｄ）ＳＯ２から選択され、ここで、ＲｄおよびＲｅは、水素もしくは（１〜４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ＲＡは、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜４Ｃ）アルキルであって、
ＲＡは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲｆＲｇ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜５Ｃ）アルカノイル、（１〜５Ｃ）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１〜２Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１〜２Ｃ）アルキル、ＣＯＮＲｆＲｇ、およびＳＯ２ＮＲｆＲｇから独立して選択される、１つもしくは複数の置換基によって場合によりさらに置換され、ここで、ＲｆおよびＲｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキル（１〜２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立して選択される、またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成するように結合できる］
の基である。
【００５５】
Ｒ１Ａ基は、いずれかの適切な置換基であってよく、場合により、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のための上に定義されている置換基である。適切には、Ｒ１Ａは、（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルから選択される置換基であり、それぞれは、上に定義されている基Ｑ１で場合により置換されている。最も適切には、Ｒ１Ａは、（１〜１０Ｃ）アルキルまたはアリール（１〜６Ｃ）アルキルであり、それぞれは、上に定義されている基Ｑ１で場合により置換されている。
【００５６】
実施形態において、Ｒ１Ａは、（１〜１０Ｃ）アルキル基などの脂肪族基である。
【００５７】
適切には、Ｒ１Ａは、基内にキラル炭素原子を含むキラル基である。
【００５８】
実施形態において、Ｒ１Ａは、式Ｘ
【化１０】
2017510589.tif 000011
（式中、
【化１１】
2017510589.tif 000012
は、ピペリジン環のＮ原子に結合する点を表し、＊は、キラル炭素原子を表し、
Ｒ１００およびＲ１０１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、上に明記された選択肢のいずれか１つから選択される置換基Ｒ１Ａを形成する、異なる置換基である）
を有する。
【００５９】
適切には、Ｒ１０１は、（１〜６Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり、Ｒ１００は、それぞれが本明細書に定義されている基Ｑ１によって場合により置換されている、（１〜８Ｃ）アルキル、アリールまたはアリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択される基である。
【００６０】
Ｒ１Ｂ基は、いずれかの適切な置換基であってよく、場合により、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のために上に定義されている置換基である。適切には、Ｒ１Ｂは、（１〜１０Ｃ）アルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルから選択される置換基であり、それぞれは、上に定義されている基Ｑ１で場合により置換されている。最も適切には、Ｒ１Ｂは、（１〜１０Ｃ）アルキルまたはアリール（１〜６Ｃ）アルキルであり、それぞれは、上に定義されている基Ｑ１で場合により置換されている。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ１Ｂは、（１〜１０Ｃ）アルキルである。
【００６２】
実施形態において、式Ｉの化合物は、下に示された構造式ＩＡ
【化１２】
2017510589.tif 000013
を有し（つまり、Ｒ６は、Ｈである）、
式中、
Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、本明細書に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００６３】
実施形態において、式Ｉの化合物は、下に示された構造式ＩＢ
【化１３】
2017510589.tif 000014
を有し（つまり、Ｒ４およびＲ６は、Ｈである）、
式中、
Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは、本明細書に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００６４】
実施形態において、式Ｉの化合物は、下に示された構造式ＩＣ
【化１４】
2017510589.tif 000015
を有し（つまり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである）、
式中、
Ｒ１ＡおよびＲ２のそれぞれは、本明細書に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００６５】
実施形態において、式ＩＩの化合物は、下に示された構造式ＩＩＡ
【化１５】
2017510589.tif 000016
を有し（つまり、Ｒ６は、Ｈである）、
式中、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、本明細書に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００６６】
実施形態において、式ＩＩの化合物は、下に示された構造式ＩＩＢ
【化１６】
2017510589.tif 000017
を有し（つまり、Ｒ４およびＲ６は、Ｈである）、
式中、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは、本明細書に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００６７】
実施形態において、式Ｉの化合物は、下に示された構造式ＩＩＣ
【化１７】
2017510589.tif 000018
を有し（つまり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである）、
式中、
Ｒ１Ａ、Ｒ１ＢおよびＲ２のそれぞれは、本明細書に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００６８】
実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、下に示された構造式ＩＩＩＡ
【化１８】
2017510589.tif 000019
を有し（つまり、Ｒ６は、Ｈである）、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、本明細書に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００６９】
実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、下に示された構造式ＩＩＩＢ
【化１９】
2017510589.tif 000020
を有し（つまり、Ｒ４およびＲ６は、Ｈである）、
式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは、本明細書に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００７０】
実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、下に示された構造式ＩＩＩＣ
【化２０】
2017510589.tif 000021
を有し（つまり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである）、
式中、
Ｒ２は、本明細書に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００７１】
式Ｉの化合物の特定の実施例は、添付の実施例において提供される。
【００７２】
［ピリジニウム塩］
本発明の方法における出発材料として使用されるピリジニウム塩において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物に関して上に明記された定義のいずれか１つを有する。
【００７３】
適切には、ＲＬは、ピリジン窒素に結合してピリジニウム塩を形成できるいずれかの置換基、または酸でのプロトン化によってその場で形成される水素である。例示のＲＬ基としては、（１〜１０Ｃ）アルキル、（２〜１０Ｃ）アルケニル、（２〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜１２Ｃ）シクロアルケニル（１〜６Ｃ）アルキル、アリール（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキルが挙げられ、それぞれは、上文に定義されている１つまたは複数の基Ｑ１によって場合によりさらに置換されている。適切には、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、炭素結合している。
【００７４】
実施形態において、ＲＬは、（１〜１０Ｃ）アルキル、（２〜１０Ｃ）アルケニル，（２〜１０Ｃ）アルキニル、（３〜１２Ｃ）シクロアルキル（１〜６Ｃ）アルキル、またはアリール（１〜６Ｃ）アルキルから選択され、それぞれは、本明細書に定義されている１つまたは複数の基Ｑ１によって場合によりさらに置換されている。
【００７５】
特定の実施形態において、ＲＬは、（１〜１０Ｃ）アルキル、例えば、エチルである。
【００７６】
対イオンＸ−は、いずれかの適切な対イオンであってよい。実施形態において、Ｘ−は、ハライドである。適切には、Ｘ−は、ブロモまたはヨードである。最も適切には、Ｘ−は、ヨードである。
【００７７】
［アミン］
本発明の方法において使用されるアミンは、いずれかの第一級アミン（Ｈ２ＮＲ１Ａ）またはいずれかの第二級アミン（ＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ）であってよい。
【００７８】
適切には、アミンは、いずれかの第一級アミン（すなわち、Ｈ２ＮＲ１Ａ）である。
【００７９】
アミンは、キラルであってよい、つまり、Ｒ１ＡまたはＲ１Ｂは、１つまたは複数のキラル炭素原子を含む。
【００８０】
適切には、Ｒ１Ａは、１つまたは複数のキラル原子を含む。最も適切には、アミンのＮ原子に直接結合する炭素原子は、キラルである。
【００８１】
実施形態において、Ｒ１Ａは、上に定義されている構造式Ｘを有する。これは、アミンが下に示される構造式
【化２１】
2017510589.tif 000022
の１つを有してよいことを意味し、
式中、Ｒ１Ｂ、Ｒ１００、Ｒ１０１はそれぞれ、上文に定義されている通りである。
【００８２】
アミンの量は、存在するピリジニウムイオンの量によって決まることになる。アミンは、１モル当量以上の量で存在してよい。例えば、ピリジニウムイオンに対してアミンは、１から２０モル当量の間であってよい。適切には、１から１０モル当量の間のアミンを使用する。いずれの未使用／過剰アミンも、場合により再利用し、本プロセスで再び使用してよい。
【００８３】
［水素供与体］
いずれかの適切な水素供与体が、本発明の方法において使用されてよい。
【００８４】
適切な水素供与体の例としては、水素ガス（Ｈ２）、または例えばギ酸もしくはイソプロパノールなどの水素移動法のために使用される水素供与体が挙げられる。
【００８５】
実施形態において、水素供与体は、水素ガスである。
【００８６】
別の実施形態において、水素供与体は、ギ酸またはイソプロパノールである。
【００８７】
特定の実施形態において、水素供与体は、ギ酸である。
【００８８】
アミンに対して存在する水素供与体の量は、１：１から１０：１（水素供与体対アミンのモル当量）の範囲内であってよい。
【００８９】
適切には、水素供与体対アミンの比率は、１：１から３：１の間であり、より適切には、２：１から２．６：１の間である（水素供与体対アミンのモル当量）。
【００９０】
［溶媒］
いずれかの適切な溶媒が、本反応のために使用されてよい。
【００９１】
適切には、溶媒は、共溶媒として水を含む。適切には、溶媒は、１から５０容量％の間の水を含む。より適切には、溶媒は、３から１５容量％の間の水を含む。最も適切には、溶媒は、４から８容量％の間の水を含む。さらにより適切には、溶媒は、６から７容量％の間の水を含む。
【００９２】
適切な溶媒の例としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホルム、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチルおよびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。
【００９３】
［触媒］
水素供与体から水素化物を形成することができるいずれかの触媒が、本発明の方法において使用されてよい。当業者は、使用される特定の水素供与体に対してこのように作用することができる適切な触媒をいかに選択するかを理解するはずである。
【００９４】
遷移金属触媒、特に、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）およびルテニウム（Ｒｕ）をベースとする触媒は、適切な候補である。遷移金属原子に配位したＣｐ＊（ペンタメチルシクロペンタジエニル）またはシメンおよびハライドを含む触媒が、一般的に好まれる。
【００９５】
適切な触媒の例としては、式
［ＡｒＭＸ２］２
の触媒が挙げられ、
Ａｒは、ペンタメチルシクロペンタジエニル、ベンゼンまたはシメンであり、Ｍは、遷移金属（例えば、Ｒｈ、ＩｒおよびＲｕ）であり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードなどのハライドである。
【００９６】
実施形態において、Ａｒは、ペンタメチルシクロペンタジエニルまたはシメンである。さらなる実施形態において、Ａｒは、ペンタメチルシクロペンタジエニルである。
【００９７】
適切には、Ｍは、Ｒｈである。
【００９８】
適切なＸは、クロロまたはヨードである。
【００９９】
適切な触媒の特定の例としては、［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２、［Ｃｐ＊ＩｒＣｌ２］２および［Ｃｐ＊ＲｈＩ２］２が挙げられる。
【０１００】
触媒は、０．１から５ｍｏｌ％の量で存在してよい。適切には、触媒は、０．２から２ｍｏｌ％の量で存在する。より適切には、触媒は、０．５から１．５ｍｏｌ％の量、例えば、約１ｍｏｌ％で存在する。
【０１０１】
［反応条件］
反応は、溶媒の存在下、適切な容器中で、ピリジニウム塩、アミン、水素供与体および触媒を混合することによって実施される。成分を、特定の順序でまたは全てを同時に、加えてよい。成分を混合するとき、温度を調節する必要があり得る。
【０１０２】
実施形態において、アミンと水素供与体とを、最初に一緒に混合し、次に、ピリジニウム塩および触媒を反応混合物に加える。
【０１０３】
さらなる実施形態において、ピリジニウム塩を容器に入れ、次に、アミンを加え、続いて、水素供与体（例えば、ギ酸）、および触媒（例えば、［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２）を加える。次に、溶媒を加え、続いて、共溶媒（水）を加える。温度は、水素供与体を加える間に、容器を冷却することによって調節してよい。
【０１０４】
反応は、上昇させた温度で、一定時間、適切に進行する。当業者は、温度および反応時間が多様であってよいことを理解するはずである。適切には、反応は、２５〜１００℃の温度で、場合により２から４８時間の期間にわたって進行する。より適切には、反応は、３０〜５０℃の温度で、場合により１５〜２４時間の期間にわたって進行する。さらにより適切には、反応は、３５〜４５℃（例えば、約４０℃）の温度で、場合により１５〜２４時間の期間にわたって進行する。
【０１０５】
水素ガスが水素供与体として使用される場合、反応容器を加圧してよい。
【０１０６】
別の水素供与体（水素移動反応のために使用されるものなど）が使用される場合、加圧は不要となる。
【０１０７】
上に示されている通り、本発明はまた、下の式ＩＩＩ
【化２２】
2017510589.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に定義されている通りである）
の置換ピペリジンの形成のための方法であって、
本明細書に定義されている式Ｉの化合物を形成することおよび式Ｉの化合物を反応させて基Ｒ１Ａを除去すること
を含む、方法に関する。
【０１０８】
当業者は、標準的な技術を使用して、式Ｉのピペリジン化合物から基Ｒ１Ａをいかに除去するかを理解するはずである。例えば、基Ｒ１Ａは、エタノール中の水素圧１〜３０ａｔｍ下で触媒量のＰｄ／Ｃを使用することによって除去されてよい（ＨＣｌ水溶液を用いて、または用いないで）。
【０１０９】
次に、式ＩＩＩの化合物は、ＢＯＣ、ベンジル、ＦＭＯＣ等などの適切な保護基を加えることによって、１位において保護されてよい。特定の実施形態において、保護基ＢＯＣは、脱保護過程の間にその場で加えてよい。
【０１１０】
［反応機構］
特定の理論に束縛されるものではないが、ピリジニウムイオンとアミンとの間の反応は、以下の機構によって進行すると考えられる。
【化２３】
2017510589.tif 000024
【０１１１】
［用途］
上に示されている通り、本発明の方法によって、置換ピペリジンおよび特にキラル置換ピペリジンを、容易に取得できる。
【０１１２】
置換ピペリジンは、特に医薬、バイオテクノロジー、農薬およびファインケミカルの市場において、広範な用途を有する。したがって、本発明の方法は、医薬、農薬、バイオテクノロジーおよびファインケミカル供給産業（ｓｕｐｐｌｙ ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）において広範に応用されることが予想される。
【０１１３】
本発明の方法によって調製できるピペリジン化合物の特定の例としては、（Ｓ）または（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチルピペリジン、（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、（Ｓ）または（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（Ｓ）または（Ｒ）−２−フェニルピペリジン、（Ｓ）または（Ｒ）１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−フェニルピペリジン、（Ｓ）または（Ｒ）−２−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン、（Ｓ）または（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−２−イルメチル）カルバメート、（Ｓ）または（Ｒ）−ベンジル（ピペリジン−２−イルメチル）カルバメートヒドロクロリド、（Ｓ）または（Ｒ）−コニインＨＣｌが挙げられる。
【実施例】
【０１１４】
［材料］
別段の指定がない限り、化学物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ａｐｏｌｌｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＴＣＩから市販品を得て、さらに精製することなく使用した。シリカゲルプレート（ＧＦ２５４）を、ＴＬＣモニターのために使用し、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を、カラムクロマトグラフィーの実行のために使用した。内部標準物質としてＴＭＳを用いてＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーター上に、ＮＭＲスペクトルを記録した。質量スペクトルを、化学イオン化（ＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）によって得た。
【０１１５】
［実施例１］
（Ｓ）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（２ｂ）の調製
【化２４】
2017510589.tif 000025
磁気撹拌棒および（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（６１５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含有するカルーセル反応チューブに、ギ酸（５６４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。１０分間、アミン／酸混合物を撹拌した後で、ピリジニウム塩、Ｎ−エチル−２−フェニルピリジニウムヨージド（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、［Ｃｐ＊ＲｈＣｌ２］２（３．１ｍｇ、５μｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２、３．７５ｍＬおよび蒸留したＨ２Ｏ、０．２５ｍＬを、混合物中に導入した。反応系を、カルーセル反応器に入れた。混合物を、２２時間、４０℃で撹拌し、室温まで冷却し、次に、ＫＯＨの水溶液で塩基性化させた。生じた混合物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、収率８６％で所望の生成物２ｂを得た。
【０１１６】
分析データ：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.49-7.42 (m, 4H), 7.35-7.18 (m, 6H), 3.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 2.56 (dt, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 1.80-1.26 (m, 6H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 145.4, 144.9, 128.6, 127.9, 126.68, 127.65, 127.0, 126.2, 65.7, 55.1, 45.2, 37.3, 26.4, 25.8, 8.2; HRMSのC19H24N [M+H]+: m/z 計算値266.1903, 実測値266.1906.
【０１１７】
化合物２ｂのための結晶学データ：
【化２５】
2017510589.tif 000026
【０１１８】
【表１】
2017510589.tif 000027
【０１１９】
［実施例２〜２３］
上の実施例１に概要を述べた手順および適切なアミンを使用して、以下の化合物を調製した。
【０１２０】
【表２Ａ】
2017510589.tif 000028
【表２Ｂ】
2017510589.tif 000029
【表２Ｃ】
2017510589.tif 000030
【０１２１】
注目すべきことに、単離収率は、いくつかの場合において９０％に近付き、この９０％とは、出発材料とＰＥＡの比率を１０：１と仮定して、アミノ基転移反応が平衡状態に到達した場合、所望の生成物の最大理論収率である。
【０１２２】
試料生成物の分析データ：
【化２６】
2017510589.tif 000031
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（２ｃ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H),  3.45 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 1.78-1.26 (m, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 158.6, 145.0, 137.5, 128.6, 127.9, 127.6, 126.1, 114.0, 65.0, 55.4, 54.9, 45.3, 37.4, 26.6, 25.8, 8.2; HRMSのC20H26NO [M+H]+: m/z 計算値296.2009, 実測値296.2005.
【０１２３】
【化２７】
2017510589.tif 000032
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（２ｄ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.58 (s, 4H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.23 (td, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 1.81-1.31 (m, 6H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 149.6, 144.3, 128.0, 127.9, 127.5, 126.4, 125.7 (q, JCF = 3.7 Hz), 122.2, 65.3, 55.4, 45.1, 37.3, 26.2, 25.5, 8.3; HRMSのC20H23NF3 [M+H]+: m/z 計算値334.1778, 実測値334.1779.
【０１２４】
【化２８】
2017510589.tif 000033
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（２ｉ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.46-7.34 (m, 6H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.66-1.28 (m, 4H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 144.47, 144.46, 131.8, 129.4, 128.0, 127.6, 126.3, 120.5, 65.0, 55.1, 45.1, 37.3, 26.3, 25.6, 8.3; HRMSのC19H23BrN [M+H]+: m/z 計算値346.0988, 344.1009, 実測値346.0987, 344.0995.
【０１２５】
【化２９】
2017510589.tif 000034
４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−イル）ベンゾニトリル（２ｊ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.65-7.57 (m, 4H), 7.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.34-7.18 (m, 3H), 3.71 (q, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 2.23 (td, J = 18.0, 4.6 Hz, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.67-1.28 (m, 4H), 1.20 (d, J = 10.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 151.2, 144.0, 132.6, 128.3, 128.1, 127.4, 126.5, 119.1, 110.8, 65.3, 55.6, 44.9, 37.2, 26.1, 25.4, 8.5; HRMSのC20H23N2 [M+H]+: m/z 計算値291.1856, 実測値291.1854.
【０１２６】
【化３０】
2017510589.tif 000035
２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−イル）ピリジン（２ｌ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 8.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 7.2, 5.0, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.70-1.33 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 164.9, 149.0, 144.5, 136.7, 128.0, 127.6, 126.3, 122.0, 121.9, 67.2, 56.0, 44.9, 35.8, 26.2, 25.2, 8.8; HRMSのC18H23N2 [M+H]+: m/z 計算値267.1856, 実測値267.1863.
【０１２７】
【化３１】
2017510589.tif 000036
（Ｓ）−２−（フラン−２−イル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（２ｍ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 1.97-1.72 (m, 3H), 1.54-1.30 (m, 3H),  1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 157.2, 145.0, 141.3, 128.0, 127.8, 126.3, 110.0, 106.8, 57.3, 57.1, 45.4, 32.7, 26.0, 24.3, 11.2; HRMSのC17H22NO [M+H]+: m/z 計算値256.1696, 実測値256.1689.
【０１２８】
【化３２】
2017510589.tif 000037
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−（チオフェン−２−イル）ピペリジン（２ｎ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 3H), 7.48-7.15 (m, 6H), 6.93-6.83 (m, 2H), 3.92-3.75 (m, 2H), 2.62 (dt, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 2.18 (td, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H), 1.88-1.27 (m, 6H), 1.20 (d, J = 4.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 149.5, 144.7, 127.9, 127.7, 126.3, 126.0, 124.4, 60.1, 55.4, 45.1, 37.9, 26.0, 25.3, 9.0; HRMSのC17H22NS [M+H]+: m/z 計算値272.1467, 実測値272.1463.
【０１２９】
【化３３】
2017510589.tif 000038
（Ｒ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（２ｏ）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 145.9, 128.0, 127.8, 126.3, 56.7, 52.1, 45.0, 34.8, 26.5, 23.5, 17.2, 12.6; HRMSのC14H22N [M+H]+: m/z 計算値204.1747, 実測値204.1747.
【０１３０】
【化３４】
2017510589.tif 000039
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−プロピルピペリジン（２ｑ）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.72 (brs, 1H), 2.36 (ddd, J = 11.2, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.69-1.28 (m, 10H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 146.4, 128.1, 127.6, 126.3, 56.9, 55.8, 45.2, 31.1, 29.7, 25.9, 22.8, 19.0, 14.9, 14.7; HRMSのC16H26N [M+H]+: m/z 計算値232.2060, 実測値232.2057.
【０１３１】
【化３５】
2017510589.tif 000040
（Ｓ）−２−ベンジル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（２ｒ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32-7.17 (m, 8H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.0, 10.6 Hz, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 1.64-1.40 (m, 6H),  1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 146.7, 141.0, 129.4, 128.4, 128.3, 127.5, 126.6, 125.8, 58.9, 57.0, 45.2, 32.8, 28.3, 25.9, 21.3, 17.8; HRMSのC20H26N [M+H]+: m/z 計算値280.2060, 実測値280.2062.
【０１３２】
【化３６】
2017510589.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−イル）メチル）カルバメート（２ｓ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.72 (brs, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 12.0, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 1.71-1.64 (m, 3H), 1.44 (s, 10H), 1.38-1.25 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 156.5, 145.1, 128.3, 127.6, 126.7, 79.1, 56.0, 55.2, 44.1, 41.1, 28.6, 28.2, 24.7, 23.3, 13.4; HRMSのC19H31N2O2[M+H]+: m/z 計算値319.2380, 実測値319.2396.
【０１３３】
【化３７】
2017510589.tif 000042
エチル２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−イル）アセテート（２ｔ）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.35-7.21 (m, 5H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.68-1.43 (m, 6H), 1.32-1.26 (m, 8H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 174.7, 146.6, 128.5, 126.9, 126.8, 60.1, 55.1, 53.5, 44.6, 30.0, 25.7, 24.8, 23.4, 23.0, 14.5; HRMSのC17H26NO2[M+H]+: m/z 計算値276.1958, 実測値276.1965.
【０１３４】
【化３８】
2017510589.tif 000043
（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−イル）メタノール（２ｕ）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.38-7.19 (m, 5H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 1.79-1.40 (m, 5H), 1.35 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.31-1.19 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 144.9, 128.4, 127.6, 126.9, 61.2, 56.4, 56.2, 42.9, 25.6, 23.2, 22.7, 15.4; HRMSのC14H22NO [M+H]+: m/z 計算値220.1696, 実測値220.1692.
【０１３５】
【化３９】
2017510589.tif 000044
１，３−ビス（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−２−イル）プロパン（２ｖ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.41  (d, J = 11.2 Hz, 4H), 7.29  (t, J = 11.2 Hz, 4H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.00 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 2.73-2.70 (m, 18H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.24 (d, J = 10.8 Hz, 6H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ(ppm): 146.3, 128.1, 127.6, 126.6, 57.0, 56.1, 45.1, 29.7, 29.4, 25.9, 22.8, 22.0, 14.8; HRMSのC19H43N2[M+H]+: m/z 計算値419.3421, 実測値419.3419.
【０１３６】
［考察］
最適化された条件下で、反応は、種々の２−アリールおよびアルキル置換基を有するＮ−エチルピリジウム塩によって円滑に進行し、良好な収率およびほぼ一様に高いジアステレオ選択性（＞４９：１）で、対応するＮ−（１−フェニルエチル）ピペリジンを生成する（上の表１参照）。
【０１３７】
不均一系触媒法とは対照的に、ピリジニウム環の還元は、臭化アリール、エステルおよびシアノ、ニトロおよびカルボニル基を含む、その他の潜在的に還元可能な官能基の存在下で、選択的に起きた（表１、実施例７〜１０および２０）。
【０１３８】
ピリジン、チオフェンおよびフランなどの複素環式置換基もまた、収率は減少するが、十分に適用可能であった（表１、実施例１２〜１４）。
【０１３９】
保護アミンおよび遊離アルコールを含むその他の基の存在は、反応を阻害しなかった（表１、実施例１９および２１）。
【０１４０】
２，３−二置換ピペリジンを、優れたｄ．ｒ．およびほどほどの収率で得ることができたことは特筆に値する（表１、実施例２３）。したがって、この方法によって、広範なキラルピペリジンを、単純な前駆物質から一段階で優れたジアステレオ選択性で取得できる。
【０１４１】
いくつかの場合において、以前は常に錯体材料から出発する多段階合成によって合成されたコニインなどの天然起源のアルカロイドは、単純な脱ベンジル法によって直接得ることができた（表１、実施例１７）。キラルなビス−ピペリジンもまた、この方法によって生成でき（表１、実施例２２）、キラルなジアミンリガンドとして不斉触媒反応において用途を見つけ得る。
【０１４２】
［実施例２５〜３７］
その他のアミンから調製された化合物を、表２に示す。
【０１４３】
【表３Ａ】
2017510589.tif 000045
【表３Ｂ】
2017510589.tif 000046
【表３Ｃ】
2017510589.tif 000047
【０１４４】
試料生成物の分析データ：
【化４０】
2017510589.tif 000048
（Ｓ）−２−フェニル−１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）ピペリジン（３ａ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.25 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93-1.30 (m, 8H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 145.3, 142.2, 128.9, 128.6, 128.0, 127.8, 127.1, 126.4, 65.8, 63.1, 45.5, 36.7, 26.4, 25.6, 15.3, 12.1; HRMSのC20H26N [M+H]+: m/z 計算値280.2060, 実測値280.2060.
【０１４５】
【化４１】
2017510589.tif 000049
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−２−フェニルピペリジン（３ｂ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.30-7.16 (m, 5H), 3.32 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25-2.09 (m, 3H), 1.76-1.49 (m, 9H), 1.35-1.00 (m, 5H), 0.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.69-0.62 (m, 1H), 0.58-0.48 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 145.7, 128.2, 128.1, 126.6, 65.7, 57.5, 44.9, 41.1, 37.6, 31.2, 30.6, 26.9, 26.8, 26.6, 25.8, 8.4; HRMSのC19H30N [M+H]+: m/z 計算値272.2373, 実測値272.2378.
【０１４６】
【化４２】
2017510589.tif 000050
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２−フェニルピペリジン（３ｃ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.23-7.10 (m, 5H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 5H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.73-0.71 (m, 12H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ(ppm): 145.8, 128.5, 128.1, 126.8, 67.3, 60.2, 48.4, 37.2, 35.2, 28.9, 26.6, 25.9, 5.6; HRMSのC17H28N [M+H]+: m/z 計算値246.2216, 実測値246.2209.
【０１４７】
【化４３】
2017510589.tif 000051
１−シクロヘキシル−２−フェニルピペリジン（３ｅ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.32-7.19 (m, 5H), 3.41 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.77-1.25 (m, 12H), 1.14-0.73 (m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 145.6, 128.4, 127.5, 126.7, 65.7, 58.2, 46.4, 37.3, 31.8, 26.72, 26.68, 26.64, 26.0, 25.6, 23.8; HRMSのC17H26N [M+H]+: m/z 計算値244.2060, 実測値244.2063.
【０１４８】
【化４４】
2017510589.tif 000052
１−シクロプロピル−２−フェニルピペリジン（３ｈ、未知の化合物）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.31-7.21 (m, 5H), 3.17 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 1.85-1.51 (m, 5H), 1.45-1.26 (m, 2H), 0.28-0.13 (m, 2H), -0.01--0.26 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 144.4, 128.7, 127.9, 127.0, 71.3, 56.1, 39.1, 34.6, 26.1, 24.9, 9.6, 4.0; HRMSのC14H20N [M+H]+: m/z 計算値202.1590, 実測値202.1595.
【０１４９】
【化４５】
2017510589.tif 000053
１−ベンジル−２−フェニルピペリジン（３ｉ）：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.25-7.18 (m, 2H), 3.76 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H),  1.98-1.89 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 3H), 1.42-1.31 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 145.9, 140.0, 128.8, 128.6, 128.1, 127.6, 127.0, 126.6, 69.3, 59.9, 53.5, 37.2, 26.1, 25.4; HRMSのC18H22N [M+H]+: m/z 計算値252.1752, 実測値252.1748.
【０１５０】
［考察］
キラルピペリジンを得るための、ＰＥＡ補助基のその場での組込みおよびその後の還元は、このアミノ基転移−還元反応の最も直接的用途であるが、表２に示されている通り、ピリジニウム前駆物質から出発して、アルキル化剤としてアミンを使用して、ピペリジンのアルキル化をもたらすためにもまた、使用できる。これは、有効なアルキル化剤がその不安定性または反応性の欠如に起因して、利用できない場合に利点を発揮する。例えば、Ｎ−シクロプロピルピペリジン３ｈは、アルキル化または還元的アミノ化によって取得できないが、安価な試薬を使用して、収率６４％で取得した。さらに、反応性アミン中の窒素原子の保持（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）に起因して、このユニットの立体化学は、完全に保存される。この方法を使用して、環式および非環式アルキル基を有する種々のＮ−アルキルピペリジン３ａ〜ｍを、光学活性Ｎ−アルキル基３ａ〜ｃ、３ｊを有するもの（表２、実施例２４〜２６および３３）を含めて、一段階で合成した。
【０１５１】
［実施例４１  −  １５Ｎ−標識ベンジルコニインの調製］
生成物中の窒素原子は、１５Ｎ標識ベンジルアミンの使用によって、加えられたアミンに由来し、親ピリジニウム塩に由来しないことが示された。その後の脱保護、例えば、水素化分解による脱ベンジル法は、ピペリジン誘導体の１５Ｎ標識化のための簡便で、痕跡を残さない方法を可能にする。
【０１５２】
この方法の有効性は、中性ピリジンから直接の１５Ｎ標識アルカロイド、コニイン誘導体のワンポット、二段階合成において実証された。
【化４６】
2017510589.tif 000054
【０１５３】
［参考文献］
【表４】
2017510589.tif 000055
【国際調査報告】
2017510589.tif 000063
2017510589.tif 000064