(57)【要約】  本発明は、式Ｉの５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストを含有する新規化合物および組成物ならびに片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患および胃腸（ＧＩ）管疾患などの望ましくない５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達を特徴とする疾患を有する人を処置するための関連する方法を提供する。【化１】2017514811.tif 000025
2017514811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
望ましくない５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達を特徴とする疾患を有する人を処置するための方法であって、式Ｉ：
【化１】
2017514811.tif 000018
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、結合してＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；ならびに
Ｒ５−Ｒ９は、独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、カルボニル、カルボキシルもしくはアミンである］
の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストまたはその塩を前記の人に投与することを含む方法。
【請求項２】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、結合してＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ９は、独立してＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；ならびに
Ｒ６−Ｒ８は、独立してＨ、ハロゲン、メチル、−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４はメチルであるか、またはＲ３およびＲ４はシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メチル、メトキシル、または−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０もしくはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、メチル、−ＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；
Ｒ９は、Ｈまたはメチルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アンタゴニストが、式：
【表１】
2017514811.tif 000019
2017514811.tif 000020
である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患が、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患である前記疾患の、結果として生じた改善を検出する段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患である前記疾患を診断する先行段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤を前記の人に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第二の薬剤と適応症が以下の組合せ：
【表２】
2017514811.tif 000021
から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストおよび片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化２】
2017514811.tif 000022
［式中：
Ｒ１およびＲ２はＨまたはＭｅであり；
Ｒ３およびＲ４はシクロヘキシルを形成し；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ８はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ９はＨである］
の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストまたはその塩である化合物。
【請求項１２】
式中：
（３−ｅ１）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣｌであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｅ２）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＢｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｆ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＩであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｊ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＮＨＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｋ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＰｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｖ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｗ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｂｒであり；
（３−ｘ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｙ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｚ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＰｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【表３】
2017514811.tif 000023
2017514811.tif 000024
の、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
単位投与量で、請求項１１に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物であって、前記塩が医薬的に許容される塩である、医薬組成物。
【請求項１５】
単位投与量で、請求項１１に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤、ならびに片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
緒言
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、数多くの生理的過程に関与しており、創薬における重要な医薬標的である。４０％を超える市販薬がＧＰＣＲを調節することを通して作用する１。これまで、ＧＰＣＲ薬は主として伝統的な医薬品化学アプローチに基づいて発見されたが、このことはＧＰＣＲ薬を限られた足場空間に限定した。最近、ＧＰＣＲ結晶構造に対するドッキングスクリーニングが新しい強力なリガンドの同定において適用され、成功を収めている２−４。
【０００２】
最近決定された１つのＧＰＣＲ構造は５−ＨＴ２Ｂ受容体である５，６。これは、３つのサブタイプ：５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃから成る、５−ＨＴ２受容体ファミリーに属する。５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体はどちらも治療標的として広く検討されてきたが、５−ＨＴ２Ｂに関する研究は限られている。５−ＨＴ２Ｂアゴニズムは、その活性化が心肥大および肺高血圧症に関係するので、標的としては的外れと見なされてきた７，８。多くの最近の試験は５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストの適用の可能性に焦点を合わせている９。いくつかの化合物は、片頭痛１０、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）１１，１２、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）１３，１４および線維症１５のための処置として臨床試験または前臨床研究まで進んでいる。さらに、一部の試験は、５−ＨＴが５−ＨＴ２Ｂ受容体の活性化によって肝細胞癌（ＨＣＣ）の細胞生存および増殖を促進できることを示唆した１６，１７。そして我々の最近の研究は、肝細胞癌を処置するのに承認されたキナーゼ薬であるソラフェニブも５−ＨＴ２Ｂ受容体に結合することを見出し、これは、５−ＨＴ２Ｂ受容体の結合が、ソラフェニブが生じさせる抗癌作用に寄与し得ることを示した１８。現在、その近接する成員との高度の相同性のゆえにごくわずかな高度選択的５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストしか報告されておらず、このことが５−ＨＴ２Ｂ受容体の役割のさらなる理解を妨げている１９。そのため、新規の選択的５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストの発見は、５−ＨＴ２Ｂ受容体の機能および治療適用をさらに探索するために極めて重要である。
【０００３】
Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９，２００９，５６４４−７）は、「中枢神経系関連疾患を管理するための神経ナトリウムチャネル遮断薬の発見のリードとして使用することができ」（抄録）、かつ「その治療上の恩恵がまだ確立されていない、神経ナトリウムチャネル結合活性のさらなる検討と最適化のためのリード分子」（最後の文）を提供する、関連化合物５ａ−５ｊを含む、２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を開示している。
【０００４】
米国特許出願公開第２００９／０２２６４２２号は、「Ｅ４７−ＩＤ１相互作用マッピングによってＥ４７−Ｉｄ１相互作用を潜在的に阻害すると同定された」、関連化合物８２および３２０（Ｎ−４−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−１，３−ジエン−２，４−ジアミンおよびＮ−４−（３−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−１，３−ジエン−２，４−ジアミン）を含む数百の化合物のリスト、表３を開示しており、ここでＩｄ１は分化タンパク質の阻害因子であり、Ｅ４７は、Ｉｄ１に結合することができ、Ｉｄ１によって隔離され得る、遍在的に発現される転写因子である。米国特許出願公開第２００９／０２２６４２２号は、これら２つの化合物がＥ４７−Ｉｄ１相互作用を潜在的に阻害し得ること以外は、これら２つの化合物についてさらに何も教示しておらず、またこれらの化合物は、増殖性疾患を処置するのに有用であると主張された化合物、すなわち式Ｉ−ＩＶには包含されていない。
【０００５】
国際公開第２０１００２４２２５号および国際公開第２０１２１４９２６６号も関連化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００９／０２２６４２２号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１００２４２２５号
【特許文献３】国際公開第２０１２１４９２６６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９，２００９，５６４４−７）
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、過剰なまたは望ましくない５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達を特徴とする疾患を有する人を処置するための方法および組成物であって、式Ｉ：
【化１】
2017514811.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、結合してＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；ならびに
Ｒ５−Ｒ９は、独立してＨまたは置換されていてもよいヘテロ原子（特にハロゲンもしくはヒドロキシル）であるか、または、各々が置換されていてもよく、および１から３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、カルボニル、カルボキシルもしくはアミンである］
の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストまたはその塩を前記の人に投与することを含む方法および組成物を提供する。
【００１０】
実施形態では：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨもしくはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−Ｃ３アルキルであるか、もしくはＲ３およびＲ４は、結合してＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ９は、独立してＨ、ハロゲン、メチルもしくはメトキシルであり；ならびに／または
Ｒ６−Ｒ８は、独立してＨ、ハロゲン、メチル、−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０もしくはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１１】
さらなる実施形態では：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４はメチルであるか、またはＲ３およびＲ４はシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メチル、メトキシル、または−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００１２】
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、メチル、−ＯＲ１０もしくはＣＯＯＲ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨもしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり；および／または
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、メチルもしくはメトキシルである。
【００１３】
Ｒ９は、Ｈまたはメチルである。
【００１４】
さらなる実施形態では、前記アンタゴニストは以下の式である：
【表１】
2017514811.tif 000004
2017514811.tif 000005
【００１５】
実施形態では、疾患は、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患である。
【００１６】
実施形態では、前記方法は、特に疾患が片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患である場合、結果として生じた疾患の改善を検出するその後の段階および／または疾患を診断する先行段階をさらに含む。
【００１７】
本発明はまた、主題の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストおよび過剰なまたは望ましくない５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達を特徴とする疾患、特に片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤を含有する医薬組成物も提供する。
【００１８】
本発明はまた、新規化合物、組成物および関連する方法も提供し、ここで前記化合物は、式Ｉ：
【化２】
2017514811.tif 000006
【００１９】
［式中：
Ｒ１およびＲ２はＨまたはＭｅであり；
Ｒ３およびＲ４はシクロヘキシルを形成し；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ８はＨまたはハロゲンであり；ならびに
Ｒ９はＨである］
の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストまたはその塩である。
【００２０】
実施形態では、
（３−ｅ１）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣｌであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｅ２）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＢｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｆ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＩであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｊ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＮＨＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｋ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＰｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｖ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｗ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｂｒであり；
（３−ｘ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｙ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｚ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＰｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈである。
【００２１】
さらなる実施形態では、新規化合物は以下の式である：
【表２】
2017514811.tif 000007
【００２２】
本発明はまた、単位投与量、特に治療上有効な単位投与量で、主題化合物および医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物も提供し、ここで前記化合物は、過剰なまたは望ましくない５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達を特徴とする疾患、特に片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤と混合されるか、一緒に製剤されるかまたは一緒に包装されていてもよい。
【００２３】
本発明は、本明細書で列挙される特定の実施形態のすべての組合せを包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
特定の実施形態および実施例についての以下の説明は例示として提供されるものであり、限定としてではない。当業者は、基本的に同様の結果をもたらすように変更または修正することができる様々な重要ではないパラメータを容易に認識する。
【００２５】
本発明は、過剰なまたは望ましくない５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達を特徴とする疾患、例えば片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肝線維症、肺線維症および肺動脈線維症を含む線維症；肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患、例えば慢性心臓病、うっ血性心不全および高血圧症；ならびに胃腸（ＧＩ）管疾患、特に運動性障害、下部食道括約筋の過度緊張症および特にＩＢＳ（国際公開第０１／０８６６８号、国際公開第２００３０３５６４６号）を含む疾患；胃運動性の障害、消化不良、ＧＥＲＤ、胃頻活動などを有する人を処置するための方法および組成物を提供する。文書化されているさらなる適応症には、片頭痛／神経因性疼痛（国際公開第９７／４４３２６号）；疼痛（米国特許第５，９５８，９３４号）；不安（国際公開第９７／４４３２６号）；うつ病（国際公開第９７／４４３２６号）；良性前立腺過形成（米国特許第５，９５２，３３１号）：睡眠障害（国際公開第９７／４４３２６号）；パニック障害、強迫性障害、アルコール依存症、高血圧症、神経性食思不振症および持続勃起症（国際公開第９６／２４３５１号）；失禁および膀胱機能不全（国際公開第９６／２４３５１号）；子宮の疾患、例えば月経困難症、早期分娩、分娩後リモデリング、再狭窄、喘息および閉塞性気道疾患（国際公開第２００３０３５６４６号）が含まれる。
【００２６】
これらの適応症はすべて、好都合な機能的、臨床および／または動物活動モデルによって裏付けられており、例えば片頭痛（例えばＪｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００３，２３，１１７−１２３）、肺高血圧症（例えばＬａｕｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．２００２，Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ８（１０），１１２９−３５）；ＩＢＳ（例えばＢｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００２）１３５，１１４４−５１）、線維症（例えばＳｖｅｊｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ（Ｊｕｎ  １５，２０１０），２９０２−１２）、肺高血圧症（例えばＢｌａｎｐａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ  ６０（２００３）５１８−５２８）、肝線維症（例えばＲｕｄｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，Ｓｅｐ  ２００６，１６９（３），８６１−７６）；肺動脈性肺高血圧症および心室肥大（例えばＰｏｒｖａｓｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３４（２）３６４−７２）ならびに慢性肝疾患（例えばＥｂｒａｈｉｍｋｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｃ  ２０１１，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  １７（１２），１６６８−７４）に関して裏付けられている。
【００２７】
実施形態では、主題化合物を、過剰なまたは望ましくない５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達を特徴とする疾患を適応症とする第二の異なる薬剤と共に投与するか、または前記薬剤と混合する、一緒に製剤するもしくは一緒に包装する。
【００２８】
例示的な同時投与／共製剤
【表３】
2017514811.tif 000008
2017514811.tif 000009
【００２９】
禁忌でない限りまたは特に断りのない限り、これらの説明においておよび本明細書全体を通して、「１つの」という用語は、１つまたはそれ以上を意味し、「または」という用語は、および／またはを意味し、ポリヌクレオチド配列は、反対側の鎖ならびに本明細書で述べる選択的骨格を包含すると理解される。さらに、属の複数形は、その属のすべての成員の列挙のために省略表現として記述される；例えば（Ｃ１−Ｃ３）アルキルの記述は、すべてのＣ１−Ｃ３アルキル：その異性体を含むメチル、エチルおよびプロピルの列挙のための省略表現である。
【００３０】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、一般に炭素または水素以外の任意の原子を意味する。好ましいヘテロ原子には、酸素（Ｏ）、リン（Ｐ）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）およびハロゲンが含まれ、好ましいヘテロ原子官能基は、ハロホルミル、ヒドロキシル、アルデヒド、アミン、アゾ、カルボキシル、シアニル、チオシアニル、カルボニル、ハロ、ヒドロペルオキシル、イミン、アルジミン、イソシアニド、イソシアナート、ニトラート、ニトリル、ニトライト、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホおよびスルフヒドリルである。
【００３１】
「アルキル」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記されない限り、完全に飽和した、指定された数の炭素原子を有する（すなわちＣ１−Ｃ８は１から８個の炭素を意味する）、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素基またはその組合せを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体および異性体等が含まれる。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、一価不飽和または多価不飽和であってよい、指定された数の炭素原子（すなわちＣ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する）および１つ以上の二重結合を有する、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素基またはその組合せを意味する。アルケニル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）ならびにその高級同族体および異性体が含まれる。 
「アルキニル」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、一価不飽和または多価不飽和であってよい、指定された数の炭素原子（すなわちＣ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する）および１つ以上の三重結合を有する、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基またはその組合せを意味する。アルキニル基の例には、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルならびにその高級同族体および異性体が含まれる。
【００３３】
「アルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−などの、アルキルから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１から２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本発明では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００３４】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を指す。
【００３５】
「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは別の用語と組み合わせて、特に明記されない限り、記述された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子から成る、安定な直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状炭化水素基またはその組合せを意味し、ここで窒素、硫黄およびリン原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。（１または複数の）ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に存在してよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りの部分に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に存在してよい。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。２個までのヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続していてもよい。
【００３６】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−などの、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は、鎖の末端の一方または両方を占有することもできる（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の配向は示していない。
【００３７】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、特に明記されない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状型を表す。したがって、シクロアルキル基は、指定された数の炭素原子を有し（すなわちＣ３−Ｃ８は３から８個の炭素を意味する）、かつ１または２の二重結合も有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、指定された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、ＳｉおよびＳから成る群より選択される１から３個のヘテロ原子から成り、ここで窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。加えて、ヘテロシクロアルキルに関して、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリド−イル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が含まれる。
【００３８】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、同じであっても異なっていてもよい、１から（２ｍ’＋１）までの範囲の数［式中、ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である］のハロゲン原子で置換されたアルキルを包含することが意図されている。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を包含することが意図されている。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）およびポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子までの範囲の数のハロゲン原子で置換されたアルキル［式中、ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である］）を包含する。「ペルハロアルキル」という用語は、特に明記されない限り、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキル［式中、ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である］を意味する。例えば「ペルハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル等を包含することが意図されている。
【００３９】
「アシル」という用語は、酸のヒドロキシ部分の除去によって有機酸から誘導される基を指す。したがって、アシルは、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、デカノイル、ピバロイル、ベンゾイル等を包含することが意図されている。
【００４０】
「アリール」という用語は、特に明記されない限り、単環であってもよくまたは一緒に縮合したもしくは共有結合で連結された多環（三環まで）であってもよい、多価不飽和、典型的には芳香族炭化水素置換基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。ヘテロアリール基の非限定的な例には、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが含まれる。
【００４２】
簡潔さのために、他の用語と組み合わせて使用される場合の「アリール」という用語（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上記で定義されたアリール環およびヘテロアリール環の両方を包含する。したがって、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えばメチレン基）が、例えば酸素原子で置き換えられているアルキル基（例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等）を含む、アリール基がアルキル基に結合している基（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等）を包含することが意図されている。
【００４３】
上記用語の各々（例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指示された基の置換型と非置換型の両方を包含することが意図されている。各々の種の基についての好ましい置換基を以下に示す。
【００４４】
アルキルおよびヘテロアルキル基（ならびにアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基）についての置換基は、０から３までの範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される様々な基であってよく、０個、１個または２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ”およびＲ’’’は、各々独立して水素、非置換（Ｃ１-Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１から３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と結合して５員、６員または７員環を形成することができる。例えば-ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することが意図されている。典型的には、アルキルまたはヘテロアルキル基は０から３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明では好ましい。より好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は、置換されていないかまたは一置換されている。最も好ましくは、アルキルまたはヘテロアルキル基は置換されていない。上記の置換基の考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、トリハロアルキルなどの基（例えば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）を包含することが意図されていることを理解する。
【００４５】
アルキルおよびヘテロアルキル基についての好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択され、Ｒ’およびＲ”は上記で定義された通りである。さらなる好ましい置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ”、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される。
【００４６】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基についての置換基は多様であり、０から芳香環系上の開放原子価の総数までの範囲の数で、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコ−キシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここでＲ’、Ｒ”およびＲ’’’は、独立して水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルならびに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。アリール基が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである場合、前記アリール基は、置換または非置換（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」に関して本明細書で定義されるのと同じ方法で置換されていてもよい。典型的には、アリールまたはヘテロアリール基は０から３個の置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明では好ましい。本発明の１つの実施形態では、アリールまたはヘテロアリール基は、置換されていないかまたは一置換されている。別の実施形態では、アリールまたはヘテロアリール基は置換されていない。
【００４７】
アリールおよびヘテロアリール基についての好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル［式中、Ｒ’およびＲ”は上記で定義された通りである］から選択される。さらなる好ましい置換基は、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。
【００４８】
置換基−ＣＯ２Ｈは、本明細書で使用される場合、その生物学的等価置換基を包含する；例えばＴｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６；ｐ．２０３参照。
【００４９】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−［式中、ＴおよびＵは、独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または一重結合であり、ｑは０から２の整数である］の置換基で置き換えられていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−［式中、ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または一重結合であり、ｒは１から３の整数である］の置換基で置き換えられていてもよい。そのようにして形成された新しい環の一重結合の１つは、二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−［式中、ｓおよびｔは、独立して０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である］の置換基で置き換えられていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００５０】
好ましい置換基を本明細書で開示し、表、構造、実施例および特許請求の範囲において例示するが、それらは本発明の種々の化合物にわたって適用され得る、すなわち任意の所与の化合物の置換基を他の化合物と組み合わせて使用し得る。
【００５１】
特定の実施形態では、適用できる置換基は、独立して置換もしくは非置換ヘテロ原子、置換もしくは非置換の含ヘテロ原子であってよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換の含ヘテロ原子であってよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換の含ヘテロ原子であってよいＣ２−Ｃ６アルキニル、または置換もしくは非置換の含ヘテロ原子であってよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、ここで各々のヘテロ原子は、独立して酸素、リン、硫黄または窒素である。
【００５２】
より特定の実施形態では、適用できる置換基は、独立してアルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロ、ハロホルミル、ヒドロペルオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアナート、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトライト、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルエーテル（ＯＣＦ３）である。
【００５３】
「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書で述べる化合物上で認められる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基と共に調製される活性化合物の塩を包含することが意図されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、未希釈でまたは適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩もしくはマグネシウム塩または同様の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、未希釈でまたは適切な不活性溶媒中で、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる。本発明のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを許容する塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
【００５４】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、さもなければ塩は本発明の目的のために化合物の親形態と等価である。
【００５５】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で述べる化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えばプロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチレザバーの中に入れた場合、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、親薬剤よりも投与が容易であり得、親薬剤よりも経口投与による生物学的利用能が高く、および／または親薬剤に比べて薬理学的組成物中で改善された溶解度を有し得るので、しばしば有用である。多種多様なプロドラッグ誘導体が当分野で公知であり、例えばプロドラッグの加水分解切断または酸化的活性化に基づくものがある。プロドラッグの一例は、限定されることなく、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後活性実体であるカルボン酸へと代謝的に加水分解される本発明の化合物である。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明の特定の化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される用途に関して等価であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
【００５７】
主題化合物の一部は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および明確に指定されるまたは表示されるキラリティが好ましく、多くの場合最適な活性のために重要である；しかし、すべてのそのような異性体は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５８】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において天然にはない割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、前記化合物を放射性同位体、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などで放射性標識してもよい。本発明の化合物のすべての同位体変形は、放射性であってもまたは放射性でなくても、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５９】
「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生体学的または医学的応答をある有意な程度まで生じさせる、例えば投与された場合、処置されている状態または疾患の症状の１つ以上の発症を予防するまたはある程度緩和するのに十分である、主題化合物の量を指す。治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等に依存して異なる。
【００６０】
本発明はまた、主題化合物および医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物も提供し、特にそのような組成物は単位投与量の主題化合物を含有し、特にそのような組成物は、適用できる疾患または状態（本明細書中）を処置するための組成物の使用を説明する指示書と一緒に包装される。
【００６１】
投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態を取ることができる。より一般的には、しかしながら、組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単位投与量として適切な物理的に分離した単位を指し、各々の単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形には、液体組成物の充填済みの予め測定されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル、ロゼンジ等が含まれる。そのような組成物においては、化合物は通常少量の成分であり（約０．１から約５０重量％または好ましくは約１から約４０重量％）、残りは所望の剤形を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは担体および加工助剤である。
【００６２】
適切な賦形剤または担体および投与可能な組成物を調製するための方法は、公知であるかまたは当業者に明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，ＮＪ（１９９１）などの出版物においてより詳細に説明されている。加えて、化合物は、本明細書で述べるまたはさもなければ当分野で公知の他の治療薬、特に他の抗壊死薬と共に好都合に使用され得る。したがって組成物は、別々に、一緒にまたは単一剤形中で組み合わせて投与され得る。
【００６３】
投与される量は、化合物の処方、投与経路等に依存し、一般に日常的な試験において経験的に決定され、標的、宿主および投与経路等に依存して変動が必然的に生じる。一般に、単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の適用に従って異なり得るかまたは約１、３、１０もしくは３０から約３０、１００、３００もしくは１０００ｍｇに調整され得る。特定の実施形態では、単位剤形は、少なくとも６、９または１２単位剤形のシートを含む、ブリスターパックなどの連続的な使用に適したマルチパックに包装される。使用される実際の投与量は、患者の必要性および処置される状態の重症度に依存して異なり得る。特定の状況のための適切な投与量の決定は当分野の技術範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない少投与量で開始される。その後、状況下で最適効果に達するまで少量ずつ投与量を増加する。便利さのために、所望する場合は１日総投与量を分割し、１日の間に少しずつ投与してもよい。
【００６４】
化合物は、予防的および／または治療的処置のために、非経口的、局所的、経口または局所投与、例えばエアロゾルによる投与または経皮的投与を含むがこれらに限定されない様々な方法によって投与することができる。また、熟達した臨床医の知識に従い、投与された治療薬の患者への観察された効果を考慮して、および投与された治療薬に対する疾患の観察された応答を考慮して、治療プロトコル（例えば投与量および投与の回数）を変更することができる。
【００６５】
本発明の治療薬は、患者の処置のために治療上有効なプロトコルの過程において、治療上有効な投与法および量で投与することができる。より強力な化合物に関しては、患者のキログラム当たりマイクログラム（μｇ）量で十分であり得、例えば約１、１０または１００μｇ／ｋｇ患者体重から約０．０１、０．１、１、１０または１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲の量で十分であり得るが、最適投与量は化合物特異的であり、一般に各々の化合物に関して経験的に決定される。
【００６６】
一般に、臨床試験における日常的な実験が最適の治療効果、各々の治療薬、各々の管理プロトコルに関して特定の範囲を決定し、特定の患者への投与も、患者の状態および初期投与に対する応答性に依存して有効で安全な範囲内に調整される。しかし、最終的な投与プロトコルは、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに化合物の効力、処置される疾患の重症度などの因子を考慮して主治医の判断に従って調節される。例えば、化合物の投与計画は、２から４（好ましくは２）の分割用量として、１０ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１０から１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０から６００ｍｇ／日の経口投与であり得る。間欠治療法（例えば３週間のうち１週間または４週間のうち３週間）も使用し得る。
【００６７】
本明細書で述べる実施例および実施形態は、例示だけを目的とするものであり、それに照らして様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲ならびに付属の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。その中での引用を含む、本明細書で引用されるすべての出版物、特許および特許出願は、すべての目的に関してそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
［実施例］
我々は、５−ＨＴ２Ｂ結晶構造に対する大きな化合物データベースの構造に基づくバーチャルスクリーニングによって、新規足場と高い選択性を備えた新しい強力な５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストを同定しようと試みた。最初に、アンタゴニスト結合が誘導する適合作用の知識を組み込むために結合部位の立体配座を精緻化し、後ろ向きバーチャルスクリーニングにおいてこれらのモデルの質を評価した。我々はまた、構造フィルタとしていくつかの相互作用パターンを導き出すために結合部位の溶媒特性も分析した。次に、我々の社内化合物ライブラリから５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストをスクリーニングするために種々の計算法を統合した階層的戦略を採用した。これは、１００，０００を超える多様な薬剤様化合物から構造およびエネルギー基準に合致する１６９の候補物をもたらした。これらの中で、我々は、強化された足場を有し、一般的な結合方式を取る分子を同定した。同定した分子をバイオアッセイにおいて検証した。我々は、一連の構造修飾を試験することによって結合構造をさらに改良し、結合特徴を体系的に検討した。得られた構造活性相関（ＳＡＲ）結果は我々の結合モデルと一致する。我々の足場はまた、他の５−ＨＴ受容体に比べて高い選択性を示す。我々の新規足場は、改善された効果と高い選択性を有する５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストを提供する。
【００６９】
合成：
【化３】
2017514811.tif 000010
【００７０】
工程１：エチル３−（２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−２，４−ジエン−１−イル）ベンゾアート（１）の合成
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中のエチル３−アミノベンゾアート（１．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シアノグアニジン（９２５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．８３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（９８１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を還流した。反応の完了後、固体をろ過し、化合物１（１．２ｇ、３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）９．１２（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５６（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．１２（ｍ，５Ｈ），１．１２−０．８５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ］＋Ｃ１７Ｈ２４Ｎ５Ｏ２についての計算値３３０．１９、実測値３３０．２０。
【００７１】
工程２：エチル３−（４−アミノ−１，３，５−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−２，４−ジエン−２−イルアミノ）ベンゾアートの合成
化合物１（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、その後混合物を１２０℃に一晩加熱した。次にそれを減圧下で濃縮乾固した。水（１０ｍＬ）を添加した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に固体をろ過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物（２２０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，８Ｈ），１．５０−１．２７（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ］＋Ｃ１７Ｈ２４Ｎ５Ｏ２についての計算値３３０．１９、実測値３３０．２０。
【化４】
2017514811.tif 000011
【００７２】
工程１：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）安息香酸（１）の合成
３−アミノ安息香酸（４．４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（１０．５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解した。次にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応の完了後、それを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（６．２ｇ、８２％）を得た；ＭＳ［ＭＨ］−  Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ４についての計算値２３６．１０、実測値２３６．１０。
【００７３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（エチルカルバモイル）フェニルカルバマート（２）の合成
化合物１（２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．２７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、その後混合物を室温で３０分間撹拌した。次にエタンアミン塩酸塩（２．１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物（３．２４ｇ、１００％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００７４】
工程３：３−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミド（３）の合成
化合物２（３．２４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解し、次に濃塩酸（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、それを減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、所望の生成物（１．４ｇ、７０％）を得た；ＭＳ［ＭＨ］＋  Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏについての計算値１６５．０９、実測値１６５．１０。
【００７５】
工程４：３−（２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−２，４−ジエン−１−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド（４）の合成
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物３（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、シアノグアニジン（５６３ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．５１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（５９９ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流した。反応の完了後、固体をろ過し、所望の生成物（１．１８ｇ、５９％）を白色固体として得た；ＭＳ［ＭＨ］＋  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ６Ｏについての計算値３２９．２０、実測値３２９．２０。
【００７６】
工程５：３−（４−アミノ−１，３，５−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−２，４−ジエン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチルベンズアミドの合成
中間体４の化合物（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）中に溶解し、混合物を１２０℃に一晩加熱して、次にそれを減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を塩として得た。その後固体を飽和ＮａＨＣＯ３によってｐＨ＝８に中和した。固体をろ過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物（２３２ｍｇ、７７％）を淡桃色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．３３（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ］＋Ｃ１７Ｈ２５Ｎ６Ｏについての計算値３２９．２０、実測値３２９．２０。
【化５】
2017514811.tif 000012
【００７７】
工程１：１−シアノ−３−メチル−グアニジン（１）の合成
ジシアナミドナトリウム（５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（３．８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解した。次に混合物を還流した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によってさらに精製して、所望の生成物である化合物１（１．７ｇ、３１％）を得た；ＭＳ［ＭＨ］＋  Ｃ３Ｈ７Ｎ４についての計算値９９．０６、実測値９９．１０。
【００７８】
工程２：エチル３−（３−（Ｎ−メチルカルバミミドイル）グアニジノ）ベンゾアート（２）の合成
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物１（５００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノベンゾアート（７６５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．３９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流した。その後所望の生成物である化合物２をろ過によって得た（５１０ｍｇ、３７％）；ＭＳ［ＭＨ］＋  Ｃ１２Ｈ１８Ｎ５Ｏ２についての計算値２６４．１４、実測値２６４．１４。
【００７９】
工程３：エチル３−（４−（メチルアミノ）−１，３，５−トリアザスピロ［５．５］ウンデカ−２，４−ジエン−２−イルアミノ）ベンゾアートの合成
シクロヘキサノン（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２の化合物（５１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一晩還流した。次にそれを室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）によって抽出し、ブライン（３０ｍＬ×１）によって洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１から２０：１）によって精製して、所望の生成物である化合物３（２３０ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８１−１．２６（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ［ＭＨ］＋Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ２についての計算値３４４．２０、実測値３４４．２０。
【００８０】
アンタゴニスト活性アッセイ
安定な細胞株、ＣＨＯ−Ｋ１／５−ＨＴ２Ｂを、ＦＬＩＰＲ法を用いて５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストアッセイにおいて有意な活性を示す化合物の細胞スクリーニングに適用した。簡単に述べると、５−ＨＴ２Ｂを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、実験日の１８時間前に、３８４ウェルの黒色壁透明底プレートにおいて増殖培地（１０％の透析ＦＢＳ＋９０％Ｆ１２）２０μＬ中に２０，０００細胞／ウェルの密度で接種し、３７℃／５％ＣＯ２で維持した。染料を加えた溶液２０μＬおよび試験化合物溶液（最終アッセイ濃度の５倍の濃度）１０μＬをウェルに添加した。その後プレートを３７℃のインキュベータに６０分間入れ、次いで室温で１５分間放置した。最後に、対照アゴニスト（ＥＣ８０濃度の５倍の濃度）１２．５μＬを添加した。対照アゴニストを読み取りプレートに２０秒で添加し、さらに１００秒間（２１秒から１２０秒まで）蛍光シグナルを観測した。スクリーニングにおいて、０．１％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ）で刺激した細胞をバックグラウンドとして選択した；５−ＨＴの１２ｎＭ（細胞株のＥＣ８０）で刺激した細胞をアゴニスト対照として選択した；ＳＢ２０６５５３で処理した細胞をスクリーニングの陽性対照として選択した。
【００８１】
データ取得および解析は、ＳｃｒｅｅｎＷｏｒｋｓ（バージョン３．１）プログラムを使用して実施する。１秒から２０秒までの平均蛍光強度値を基線読み取りとして計算した。相対蛍光単位（ΔＲＦＵ）強度値は、最大蛍光単位（２１秒から１２０秒まで）から基線読み取りの平均値を差し引いて計算した。試験物質の阻害％を以下の方程式から計算する：
阻害％＝［１−（ΔＲＦＵ化合物−ΔＲＦＵバックグラウンド）／（ΔＲＦＵアゴニスト対照−ΔＲＦＵバックグラウンド）］×１００
５−ＨＴ２Ｂ受容体に関して試験したアンタゴニスト活性
【表４】
2017514811.tif 000013
2017514811.tif 000014
2017514811.tif 000015
2017514811.tif 000016
2017514811.tif 000017
【００８２】
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１６．Ｓｏｌｌ  Ｃ，Ｊａｎｇ  ＪＨ，Ｒｉｅｎｅｒ  ＭＯ，Ｍｏｒｉｔｚ  Ｗ，Ｗｉｌｄ  ＰＪ，Ｇｒａｆ  Ｒ，Ｃｌａｖｉｅｎ  ＰＡ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１０；５１（４）：１２４４−１２５４．
１７．Ｓｏｌｌ  Ｃ，Ｒｉｅｎｅｒ  ＭＯ，Ｏｂｅｒｋｏｆｌｅｒ  ＣＥ，Ｈｅｌｌｅｒｂｒａｎｄ  Ｃ，Ｗｉｌｄ  ＰＪ，ＤｅＯｌｉｖｅｉｒａ  ＭＬ，  Ｃｌａｖｉｅｎ  ＰＡ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１２；１８（２１）：５９０２−５９１０．
１８．Ｌｉｎ  Ｘ，Ｈｕａｎｇ  ＸＰ，Ｃｈｅｎ  Ｇ，Ｗｈａｌｅｙ  Ｒ，Ｐｅｎｇ  Ｓ，Ｗａｎｇ  Ｙ，Ｚｈａｎｇ  Ｇ，Ｗａｎｇ  ＳＸ，Ｗａｎｇ  Ｓ，Ｒｏｔｈ  ＢＬ，Ｈｕａｎｇ  Ｎ．Ｌｉｆｅ  ｂｅｙｏｎｄ  ｋｉｎａｓｅｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  ａｓ  ｎａｎｏｍｏｌａｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ５−ＨＴ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ２０１２；５５（１２）：５７４９−５７５９．
１９．Ｐｏｉｓｓｏｎｎｅｔ  Ｇ，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ  ＪＧ，Ｂｏｕｔｉｎ  ＪＡ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  Ｓ．Ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ  ２Ｂ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４；４（３）：３２５−３３０．
【手続補正書】
【提出日】平成28年11月29日(2016.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
望ましくない５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達を特徴とする疾患を有する人を処置するための医薬組成物であって、式Ｉ：
【化１】
2017514811.tif 000026
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、結合してＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；ならびに
Ｒ５−Ｒ９は、独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、カルボニル、カルボキシルもしくはアミンである］
の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストまたはその塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、結合してＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ９は、独立してＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；ならびに
Ｒ６−Ｒ８は、独立してＨ、ハロゲン、メチル、−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４はメチルであるか、またはＲ３およびＲ４はシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メチル、メトキシル、または−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０もしくはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、メチル、−ＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；
Ｒ９は、Ｈまたはメチルである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アンタゴニストが、式：
【表１】
2017514811.tif 000027
2017514811.tif 000028
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記疾患が、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第二の薬剤と適応症が以下の組合せ：
【表２】
2017514811.tif 000029
から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストおよび片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤を含有する医薬組成物。
【請求項９】
式Ｉ：
【化２】
2017514811.tif 000030
［式中：
Ｒ１およびＲ２はＨまたはＭｅであり；
Ｒ３およびＲ４はシクロヘキシルを形成し；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ８はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ９はＨである］
の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストまたはその塩である化合物。
【請求項１０】
式中：
（３−ｅ１）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣｌであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｅ２）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＢｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｆ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＩであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｊ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＮＨＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｋ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＰｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｖ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｗ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｂｒであり；
（３−ｘ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｙ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｚ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＰｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【表３】
2017514811.tif 000031
の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
単位投与量で、請求項９に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物であって、前記塩が医薬的に許容される塩である、医薬組成物。
【請求項１３】
単位投与量で、請求項９に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤、ならびに片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤を含有する医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成29年4月17日(2017.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患から選択される望ましくない５−ＨＴ２Ｂ受容体シグナル伝達を特徴とする疾患を有する人を処置するための医薬組成物であって、式Ｉ：
【化１】
2017514811.tif 000032
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、結合してＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；ならびに
Ｒ５−Ｒ９は、独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシル、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、カルボニル、カルボキシルもしくはアミンである］
の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストまたはその塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立してＣ１−Ｃ３アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、結合してＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ５およびＲ９は、独立してＨ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；ならびに
Ｒ６−Ｒ８は、独立してＨ、ハロゲン、メチル、−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４はメチルであるか、またはＲ３およびＲ４はシクロペンチルもしくはシクロヘキシルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メチル、メトキシル、または−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０もしくはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、メチル、−ＯＲ１０またはＣＯＯＲ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；ならびに
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、メチルまたはメトキシルであり；
Ｒ９は、Ｈまたはメチルである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アンタゴニストが、式：
【表１】
2017514811.tif 000033
2017514811.tif 000034
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記疾患が、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第二の薬剤と適応症が以下の組合せ：
【表２】
2017514811.tif 000035
から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストおよび片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤を含有する医薬組成物。
【請求項９】
式Ｉ：
【化２】
2017514811.tif 000036
［式中：
Ｒ１およびＲ２はＨまたはＭｅであり；
Ｒ３およびＲ４はシクロヘキシルを形成し；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ＣＯＲ１０、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで各々のＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７はＨまたはメチルであり；
Ｒ８はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ９はＨである］
の５−ＨＴ２Ｂアンタゴニストまたはその塩である化合物
（ただし、式Ｉにおいて、
Ｒ１及びＲ２がＨ、Ｒ６がＣＯＯＲ１０、Ｒ１０がエチル、Ｒ７がＨ、Ｒ８がＨである場合、
Ｒ１及びＲ２がＨ、Ｒ６がＣｌ、Ｒ７がＨ、Ｒ８がＣｌである場合、又は
Ｒ１及びＲ２がＨ、Ｒ６がＦ、Ｒ７がＨ、Ｒ８がＨである場合
の化合物を除く。）。
【請求項１０】
式中：
（３−ｅ１）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣｌであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｅ２）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＢｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｆ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＩであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｊ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＮＨＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｋ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＰｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｖ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｗ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｍｅ、Ｒ８＝Ｂｒであり；
（３−ｘ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｙ）Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ６はＣＯＯＥｔであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈであり；
（３−ｚ）Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ６はＣＯＰｒであり、Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝Ｈである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【表３】
2017514811.tif 000037
の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
単位投与量で、請求項９に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物であって、前記塩が医薬的に許容される塩である、医薬組成物。
【請求項１３】
単位投与量で、請求項９に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤、ならびに片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、線維症、肝細胞癌、小腸神経内分泌腫瘍、心血管疾患または胃腸（ＧＩ）管疾患を適応症とする第二の異なる薬剤を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
前記アンタゴニストが、式：
【化３】
2017514811.tif 000038
またはその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アンタゴニストが、式：
【化４】
2017514811.tif 000039
またはその塩である、請求項９に記載の化合物。
【国際調査報告】
2017514811.tif 000040
2017514811.tif 000041
2017514811.tif 000042