(57)【要約】  本開示は、オピオイド、特にブプレノルフィン、生体適合性有機溶媒、及び所望によりグリコールを含む、疼痛またはオピオイド依存症の処置に使用するための徐放性医薬製剤を提供する。医薬製剤は、薬剤溶液の形態である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態である、少なくとも８重量％のブプレノルフィンと、
（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される生体適合性有機溶媒とを含み、
生分解性ポリマーを含まない、薬剤溶液。
【請求項２】
前記ブプレノルフィンが有機塩基の形態である、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項３】
前記ブプレノルフィンが１０重量％〜５５重量％の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
【請求項４】
前記ブプレノルフィンが１５重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
【請求項５】
前記ブプレノルフィンが２０重量％〜４５重量％の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
【請求項６】
前記ブプレノルフィンが３０重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
【請求項７】
前記ブプレノルフィンが塩、例えば、塩酸塩の形態であり、任意に、前記ブプレノルフィンが最大約１９重量％、例えば、１０重量％〜１９重量％の量で存在する、請求項１に記載の溶液。
【請求項８】
１０ｍｇ〜５００ｍｇのブプレノルフィンを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項９】
約１ｃｃの溶液中に１０ｍｇ〜５００ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項８に記載の溶液。
【請求項１０】
１５０ｍｇ〜３００ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項１１】
約０．０１ｃｃ〜約１ｃｃの溶液中に１５０ｍｇ〜３００ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項１０に記載の溶液。
【請求項１２】
１０ｍｇ〜５０ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項１３】
約０．０１ｃｃ〜約０．２ｃｃの溶液中に１０ｍｇ〜５０ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項１２に記載の溶液。
【請求項１４】
０．０１重量％〜１０重量％の量の水を更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項１５】
グリコールを更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項１６】
前記グリコールが最大７０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項１７】
前記グリコールが１０重量％〜７０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項１８】
前記グリコールが２０重量％〜６０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項１９】
前記グリコールが２０重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項２０】
前記グリコールが３０重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項２１】
前記生体適合性有機溶媒の前記グリコールに対する重量比が０．４：１〜４：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２２】
前記生体適合性有機溶媒の前記グリコールに対する重量比が０．６５：１〜２．５：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２３】
前記生体適合性有機溶媒の前記グリコールに対する重量比が１：１〜１．５：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２４】
ブプレノルフィンのグリコールに対する重量比が０．１５：１〜５：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２５】
ブプレノルフィンのグリコールに対する重量比が０．４：１〜３．５：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２６】
ブプレノルフィンのグリコールに対する重量比が０．５：１〜１：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２７】
前記グリコールがポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物である、請求項１５〜２６のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２８】
前記グリコールが、約１００〜約１，０００の分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項２７に記載の溶液。
【請求項２９】
前記ポリエチレングリコールが約２００〜約５００の分子量を有する、請求項２７に記載の溶液。
【請求項３０】
前記グリコールがＰＥＧ４００である、請求項２７に記載の溶液。
【請求項３１】
前記グリコールがＰＥＧ３００である、請求項２７に記載の溶液。
【請求項３２】
前記生体適合性有機溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。 
【請求項３３】
アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはこれらの２つ以上の組み合わせを更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項３４】
（ｉ）遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態であるブプレノルフィン、
（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの２つ以上の組み合わせ、及び
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせからなる群から選択されるグリコールから本質的になり、
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、薬剤溶液。
【請求項３５】
０．０１重量％〜１０重量％の量の水を更に含む、請求項３４に記載の溶液。
【請求項３６】
アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはこれらの２つ以上の組み合わせを０．０１重量％〜１０重量％の量で更に含む、請求項３４または３５に記載の溶液。
【請求項３７】
前記グリコールが、約１００〜約１，０００の分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項３８】
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の前記重量比が１：２：２〜１：１：０．４である、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項３９】
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の前記重量比が１：２．７：６．３、１：１．５：１．５、１：１．４：０．９３、１：０．８：０．２または１：０．７４：０．０８である、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項４０】
（ｉ）ブプレノルフィン、（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、及び（ｉｉｉ）ＰＥＧ４００から本質的になり、（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項４１】
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の前記比が１：２：２〜１：１：０．４である、請求項４０に記載の溶液。
【請求項４２】
（ｉ）ブプレノルフィン、（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、及び（ｉｉｉ）ＰＥＧ３００から本質的になり、（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項４３】
（ｉ）遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態であるブプレノルフィン、
（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの２つ以上の組み合わせ、及び
（ｉｉｉ）約１００〜約１，０００の分子量を有するポリエチレングリコールからなり、
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、薬剤溶液。
【請求項４４】
（ｉ）遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態であるブプレノルフィン、
（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの２つ以上の組み合わせ、
（ｉｉｉ）約１００〜約１，０００の分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせ、
（ｉｖ）０重量％〜１０重量％の水、及び
（ｖ）アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、０重量％〜１０重量％の酸化防止剤からなり、
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、薬剤溶液。
【請求項４５】
前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００である、請求項４３または４４に記載の薬剤溶液。
【請求項４６】
前記ブプレノルフィンが遊離塩基の形態である、請求項３４〜４５のいずれか１項に記載の薬剤溶液。
【請求項４７】
滅菌溶液である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の薬剤溶液。
【請求項４８】
医薬として使用するための請求項１〜４７のいずれか１項に記載の薬剤溶液。
【請求項４９】
オピオイド依存症または疼痛の処置にて使用するための請求項１〜４７のいずれか１項に記載の薬剤溶液。
【請求項５０】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の薬剤溶液をオピオイド依存症または疼痛を処置するために患者に投与することを含む、必要とする患者のオピオイド依存症または疼痛を処置する方法。
【請求項５１】
前記溶液が皮下注入により投与される、請求項４８若しくは請求項４９に記載の使用のための組成物、または請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記溶液が月１回患者に投与される、請求項４８若しくは請求項４９に記載の使用のための溶液、または請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記溶液が３ヶ月に１回患者に投与される、請求項４８若しくは請求項４９に記載の使用のための溶液、または請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記溶液が、前記ブプレノルフィンの治療上有効な用量を、１日当たり約０．１０ｍｇ〜約１０ｍｇの量で提供する、請求項４８若しくは請求項４９に記載の使用のための溶液、または請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記使用または前記方法が、前記溶液の投与後、約１日以内に、前記ブプレノルフィンの治療上有効な濃度を提供する、請求項４８若しくは請求項４９に記載の使用のための溶液、または請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の溶液を予め充填したまたは充填するように構成された滅菌容器を含む、パッケージまたは医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年３月１０日に出願された英国特許出願第１４０４１３９．６号の優先権を主張するものであり、当該開示の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本開示は、オピオイド及び生体適合性有機溶媒の溶液を含む徐放性医薬製剤に関する。医薬製剤は、患者への単回注入後、少なくとも１ヶ月の期間の間、オピオイドの持続放出をもたらすことができる。医薬製剤は、疼痛及びオピオイド依存症の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ブプレノルフィン（（２Ｓ）−２−［（−）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，１４Ｓ）−９ａ−シクロ−プロピル−メチル−４，５−エポキシ−６，１４−エタノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシモルヒナン−７−イル］−３，３−ジ−メチルブタン−２−オルとしても知られる）は、オピオイド依存症の処置用に、商標名ＳＵＢＵＴＥＸ（登録商標）（Ｉｎｄｉｖｉｏｒ  ＰＬＣによるブプレノルフィン）及びＳＵＢＯＸＯＮＥ（登録商標）（Ｉｎｄｉｖｉｏｒ  ＰＬＣによるブプレノルフィン／ナロキソン）として上市されている。これらの製品は、錠剤及びフィルム製剤であり、１日治療量のブプレノルフィンの送達が意図され、頬側または舌下のいずれかで摂取される。しかしながら、オピオイド依存問題を持つ患者では、流用にかかる問題がしばしある。したがって、一定かつ有効量のブプレノルフィンを１ヶ月以上の期間にわたって患者に送達し、患者の代謝中にブプレノルフィンの蓄積を生じない、より長期間の流用不可能なブプレノルフィンを投与するための方法が必要とされている。
【０００４】
医薬業界では様々な持続放出法が採用されており、例えば、非分解性ブプレノルフィンインプラントであるＰＲＯＢＵＰＨＩＮＥ（登録商標）（Ｔｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、患者内に一度埋め込めば、６ヶ月間、ブプレノルフィンを放出することが示されている。インプラントはオピオイド依存症の処置に有効であり得るが（Ｌｉｎｇら、ＪＡＭＡ，３０４（１４）：１５７６−８３（２０１０））、患者内への配置のための外科的処置と、空のリザーバを患者から取り出すための２回目の外科的処置が必要である。
【０００５】
容易に注入することができ、外科的除去を必要としない生分解性ブプレノルフィン送達系も研究されている。Ｓｉｇｍｏｎら、Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，１０１：４２０−４３２（２００６）は、１回の筋肉注射後、少なくとも４週間、血漿ブプレノルフィン濃度を維持することができる生分解性ポリマーマイクロカプセルデポ系を報告した。しかしながら、このようなマイクロカプセル系は、複雑な製造工程によってのみ製造することができる。
【０００６】
ＷＯ２０１１／１５４７２４には、流動性生分解性液体系が開示されている。この系は、生分解性ポリマー、生体適合性溶媒及びブプレノルフィンを全て可溶化し、１ヶ月またはそれ以上の間、ブプレノルフィンをゆっくりと放出することができる注入可能な液体として使用するものである。この系は、注入後、ｉｎ  ｓｉｔｕで固体インプラントを形成する。
【０００７】
米国特許出願公開第２０１３／０１９０３４１号は、ホスファチジルコリン及びジオレイン酸グリセロールを用い、ブプレノルフィンの放出を制御する液晶相を形成する脂質系予備製剤を開示している。注入可能な製剤を製造するために、エタノールを添加して、ブプレノルフィンを含む全ての構成成分を溶解し、溶液を形成する。このような溶液は、１回の皮下注入後、最大２週間、ブプレノルフィン血漿濃度をもたらし得る。
【０００８】
ＷＯ２００７／１０３１８５は、注入部位で薬剤デポを形成する、様々な溶媒系の迅速放出ブプレノルフィン懸濁液を開示している。これらの溶媒系には、水溶液、水混和性でないゴマ油、ならびにクエン酸エステル及びポリエチレングリコールなどの水混和性有機溶媒が挙げられる。当該出願で例示された放出が最も遅い製剤は、マウスにおいて、６日で５３．９７％のブプレノルフィンが放出され、４〜５日間の鎮痛作用を達成した。
【０００９】
ＷＯ２０１１／１５４７２５は、ブプレノルフィンの薬物担持量が１０％以上と高い、界面活性剤を含む、ブプレノルフィン水性懸濁液を記載している。これらの懸濁液は、１回の皮下または筋肉注射後、ラットで約１ヶ月間、イヌで１４〜２０日間、ブプレノルフィンを連続的に放出すると考えられる。
【００１０】
上述した全ての系がブプレノルフィンの持続放出を提供すると言われているが、調製及び注入が容易で、良好な放出動態を有する、少なくとも１ヶ月以上継続することが可能な、より良いブプレノルフィン徐放性製剤の開発が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１５４７２４号
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／０１９０３４１号
【特許文献１】国際公開第２００７／１０３１８５号
【特許文献１】国際公開第２０１１／１５４７２５号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｌｉｎｇら、ＪＡＭＡ，３０４（１４）：１５７６−８３（２０１０）
【非特許文献１】Ｓｉｇｍｏｎら、Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，１０１：４２０−４３２（２００６）
【発明の概要】
【００１３】
本開示は、治療上有効な量のオピオイドを患者に少なくとも１ヶ月間送達することができる、非ポリマー性オピオイド製剤を提供する。製剤は、（ｉ）治療上有効な量のオピオイド、（ｉｉ）生体適合性有機溶媒、及び（ｉｉｉ）所望によりグリコールの溶液を含む。オピオイドは、好ましくは、ブプレノルフィン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、メペリジン、コデイン、メタドン、ジフェノキシレートまたはプロポキシフェンなどのオピオイドアゴニストである。生体適合性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの２つ以上の組み合わせなどの当該技術分野において知られている任意のものであり得る。グリコールは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせなどの当該技術分野において知られている任意のものであり得る。
【００１４】
本発明の一態様によれば、（ｉ）遊離塩基若しくは薬学的に許容可能な塩の形態である、少なくとも５重量％のブプレノルフィンと、（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される生体適合性有機溶媒とを含み、これらから本質的になり、またはこれらからなり、生分解性ポリマーを含まない、薬剤溶液が提供される。一実施形態において、溶液は、少なくとも８重量％、例えば、少なくとも９重量％または少なくとも１０重量％のブプレノルフィンを含む。
【００１５】
一実施形態において、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択される生体適合性有機溶媒中に溶解させた５〜５５重量％のブプレノルフィンの溶液を含み、いかなる生分解性ポリマーも含まない、組成物が提供される。
【００１６】
一実施形態において、本開示は、（ｉ）遊離塩基若しくは薬学的に許容可能な塩の形態である、１０重量％〜５５重量％のブプレノルフィンと、（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される生体適合性有機溶媒と、（ｉｉｉ）所望によりグリコール、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはこれらの組み合わせからなる群から選択されるグリコールと、（ｉｖ）所望により水と、（ｖ）所望により酸化防止剤とを含み、これらから本質的になり、またはこれらからなり、生分解性ポリマーを含まない、製剤を提供する。グリコールが存在する場合、（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量比は、１：３：７〜１：０．５：０．１であってよい。所望により、（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量比は、１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８であってよい。製剤は、オピオイド依存症または疼痛を処置するために使用され得る。
【００１７】
本発明のこれらの態様及び他の態様について、本明細書にて詳述する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ラットにおけるブプレノルフィン溶液皮下注入後のブプレノルフィン放出及び血漿濃度を示す。図１において、白抜きの四角及び白抜きの丸のデータポイントは、ブプレノルフィン放出率（％）を指し、塗りつぶされた丸及び塗りつぶされた四角のデータポイントは、ブプレノルフィン血中濃度を指す。
【図２】イヌ２群における２つのブプレノルフィン溶液のブプレノルフィン用量６０ｍｇでの皮下注入後のブプレノルフィン血漿プロファイルを示す。
【図３】イヌ３群における２５重量％ブプレノルフィン溶液のブプレノルフィン用量１０ｍｇ、３０ｍｇ及び６０ｍｇでの皮下注入後のブプレノルフィン血漿プロファイルを示す。
【図４】イヌ３群における３つの異なるブプレノルフィン溶液のブプレノルフィン用量６０ｍｇでの皮下注入後のブプレノルフィン血漿プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
驚くべきことに、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの生体適合性有機溶媒中の比較的高濃度のブプレノルフィンなどのオピオイド溶液が、生分解性または非分解性ポリマーなどのいかなる放出調節剤を含むことなく、またシクロデキストリンなどのいかなる複合化剤を含むことなく、動物において、単回皮下注入後少なくとも１ヶ月間、一定かつ長期のオピオイド放出をもたらすことができることが見出された。
【００２０】
本発明の一態様は、（ｉ）遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態である、少なくとも５重量％のブプレノルフィンと、（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される生体適合性有機溶媒とを含み、生分解性ポリマーを含まない、薬剤溶液を提供する。
【００２１】
溶液は、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも８重量％、少なくとも９重量％、または少なくとも１０重量％のブプレノルフィンを、遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態で含み得る。生体適合性有機溶媒中に高濃度（例えば、少なくとも５重量％）のブプレノルフィンを含む溶液は、対象への溶液の皮下投与後の初期バーストが低い。特に、少なくとも８重量％、例えば、少なくとも９重量％、または特に少なくとも１０重量％のブプレノルフィンを含む溶液は、溶液の皮下投与後の初期バーストが低いことがわかった。「初期バースト」とは、溶液の皮下投与後まもなく、例えば、溶液の投与後２４時間の溶液からのブプレノルフィンの初期放出を意味する。初期バーストは、実施例中に例示するように決定され得る。例えば、初期バーストは、ＰＫデータから、血漿中における溶液からの放出に関する最初の２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ）：継続時間にわたる総ＡＵＣの比（すなわち、ＡＵＣ０−∞（またはその近似値、例えば、ＡＵＣ０−２８日、ＡＵＣ０−１２２日若しくはＡＵＣ０−１７８日）を測定することによって推定することができる。好適には、溶液の皮下投与後２４時間中に溶液から放出される初期バーストは、対象に投与されたブプレノルフィンの１０重量％未満、例えば、５重量％未満、４．５重量％未満、４重量％未満、３．５重量％未満または３重量％未満である。例えば、溶液の皮下投与後、最初の２４時間中に放出される初期バーストは、ブプレノルフィンの約１重量％〜約１０重量％、約１．５重量％〜約６重量％、約２重量％〜約５重量％、約１．５重量％〜約４．５重量％であり得る。初期バーストは、溶液がブプレノルフィンの溶液を遊離塩基形態で含むときに、最小化される。
【００２２】
認識されるように、溶液中に存在し得るブプレノルフィンの上限値は、個々の生体適合性溶媒ならびに溶液の他の任意の構成成分、例えば、グリコール及び／または水中におけるブプレノルフィンの溶解度に制限される。実施例にて示すように、ブプレノルフィンの遊離塩基形態は、ブプレノルフィンの塩酸塩に比べて、生体適合性有機溶媒中での溶解度がより高い。したがって、特定の実施形態において、溶液は、ブプレノルフィンの溶液を、生体適合性溶媒及び溶液の他の任意の構成成分中に溶解させた遊離塩基の形態で含む。更に、溶液中に溶解するブプレノルフィンの溶解度の上限には温度が影響する。いくつかの実施形態において、溶液中に存在するブプレノルフィンの上限値は、例えば、室温（２０〜２２℃、特に約２１℃）での溶解限度である。生体適合性有機溶媒中における遊離塩基形態のブプレノルフィンの溶解度が高ければ、高濃度ブプレノルフィン溶液を調製することが可能となる。溶液中のブプレノルフィン濃度が高ければ、比較的少ない注入量で高用量のブプレノルフィンを投与することが可能となる。
【００２３】
ブプレノルフィンが遊離塩基形態である場合、溶液は、好適には、例えば、最大１５重量％、最大２０重量％、最大２５重量％、最大３０重量％、最大３５重量％、最大４０重量％、最大４５重量％、最大５０重量％、最大５５重量％または最大６０重量％のブプレノルフィンを含む。
【００２４】
ブプレノルフィンが塩の形態、例えば、ブプレノルフィンの塩酸塩である場合、溶液は、好適には、例えば、最大１１重量％、最大１２重量％、最大１３重量％、最大１４重量％、最大１５重量％、最大１６重量％、最大１７重量％、最大１８重量％または最大１９重量％のブプレノルフィンを含む。
【００２５】
本発明の一態様は、生体適合性有機溶媒に溶解させた５重量％〜５５重量％のブプレノルフィンの溶液を含み、生分解性ポリマーを含まない、組成物を提供する。一実施形態において、生体適合性溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＡＣ、ＤＭＳＯまたはこれらの２つ以上の組み合わせである。一実施形態において、溶液は、１０重量％〜５５重量％のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、１０重量％〜５０重量％のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、１５重量％〜５０重量％のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、２０重量％〜４５重量％のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、２０重量％〜４０重量％のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、２５重量％〜４５重量％のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、３０重量％〜４０重量％のブプレノルフィンを含み得る。別の実施形態において、溶液は、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％または約５５重量％のブプレノルフィンを含む。ブプレノルフィンは、遊離塩基（非プロトン化）または薬学的に許容可能な塩（例えばＨＣｌ）の形態で存在し得る。一実施形態において、ブプレノルフィンは、遊離塩基の形態である。別の実施形態において、ブプレノルフィンは、薬学的に許容可能な塩（例えばＨＣｌ）の形態である。
【００２６】
ある特定の実施形態において、生体適合性有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである。
【００２７】
ある特定の実施形態において、生体適合性有機溶媒は、ジメチルアセトアミドである。
【００２８】
ある特定の実施形態において、生体適合性有機溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
【００２９】
用量に関して、溶液は、最大５００ｍｇのブプレノルフィン、例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇのブプレノルフィンを含むことができる。一実施形態において、溶液は、１０ｍｇ〜３５０ｍｇのブプレノルフィンを含むことができる。一実施形態において、溶液は、１５０ｍｇ〜３００ｍｇのブプレノルフィンを含むことができる。一実施形態において、溶液は、１０ｍｇ〜５０ｍｇのブプレノルフィンを含むことができる。
【００３０】
他の実施形態において、組成物は、注入量１ｃｃ中に最大５００ｍｇのブプレノルフィン、例えば、注入量１ｃｃ中に１ｍｇ〜５００ｍｇのブプレノルフィンを含むことができる。組成物は、注入量１ｃｃ中に最大３５０ｍｇのブプレノルフィン、例えば、注入量１ｃｃ中に１０ｍｇ〜３５０ｍｇのブプレノルフィンを含むことができる。組成物は、注入量１ｃｃ以下中に１５０ｍｇ〜３００ｍｇのブプレノルフィンを含むことができる。組成物は、注入量０．２ｃｃ以下中に１０ｍｇ〜５０ｍｇのブプレノルフィンを含むことができる。
【００３１】
溶液は、任意に、最大１０重量％の水、例えば、最大８重量％、最大６重量％、最大４重量％または最大２重量％の水を更に含むことができる。好適には、溶液は、約０．０１重量％〜約１０重量％の水を含み得る。水の添加は、生体適合性有機溶媒によって引き起こされる局所刺激を低減し得る。溶液が遊離塩基形態のブプレノルフィンの溶液である場合、例えば、最大１０重量％の水を含む溶液が好適である。
【００３２】
溶液が生体適合性溶媒及び任意の他の構成成分中のブプレノルフィンの塩の溶液である場合、溶液は、より多量の水を任意に含み得、例えば、溶液は、最大２０重量％の水を更に含み得る。したがって、ブプレノルフィンの塩、例えば、ＨＣｌ塩の溶液を含む溶液は、最大１８重量％、最大１６重量％、最大１４重量％または最大１２重量％、最大１０重量％、最大８重量％、最大６重量％、最大４重量％または最大２重量％の水を更に含み得る。
【００３３】
別の実施形態において、溶液は、水を含まない。
【００３４】
他の実施形態において、溶液は、グリコールを最大７０重量％、例えば、溶媒混合物の重量に対して、５％〜７０％の量で更に含み得る。グリコールも同様に、生体適合性有機溶媒（例えば、ＮＭＰ）の局所刺激を低減し得る。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、１０％〜６０％の量で存在することができる。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、１５％〜５０％の量で存在することができる。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、２０％〜６０％、または溶媒混合物の重量に対して、２０％〜５０％の量で存在することができる。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、２０％〜４０％の量で存在することができる。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、２０％〜３０％の量で存在することができる。「溶媒混合物の重量に対するグリコール％」に関する言及は、生体適合性有機溶媒（ｉｉ）の混合物中に存在するグリコール、及び溶液中に存在するグリコールの重量％を意味ものと理解されたい。
【００３５】
一実施形態において、溶媒混合物は、９０重量％〜５０重量％の生体適合性有機溶媒と、１０重量％〜５０重量％のグリコールとを含む。一実施形態において、溶媒混合物は、８０重量％〜５０重量％の生体適合性有機溶媒と、２０重量％〜５０重量％のグリコールとを含む。一実施形態において、溶媒混合物は、７０重量％〜５０重量％の生体適合性有機溶媒と、３０重量％〜５０重量％のグリコールとを含む。
【００３６】
グリコールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせであり得る。一実施形態において、グリコールは、約１００〜約１，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。一実施形態において、グリコールは、約１００〜約８００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。一実施形態において、グリコールは、約２００〜約５００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。一実施形態において、グリコールは、約２５０〜約４５０の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。一実施形態において、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００またはこれらの組み合わせであり、これらはいずれも、例えば、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。一実施形態において、グリコールは、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、プロピレングリコールまたはこれらの２つ以上の組み合わせである。一実施形態において、グリコールは、ＰＥＧ３００である。一実施形態において、グリコールは、ＰＥＧ４００である。一実施形態において、グリコールは、ＰＥＧ３００とＰＥＧ４００の組み合わせである。一実施形態において、グリコールは、プロピレングリコールである。
【００３７】
「ＰＥＧ３００」という用語は、約２８０〜約３２０の平均分子量を有するポリエチレングリコールを指す。「ＰＥＧ４００」という用語は、約３８０〜約４２０の平均分子量を有するポリエチレングリコールを指す。「プロピレングリコール」という用語は、約７６の分子量を有する化合物ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを指す。
【００３８】
生体適合性有機溶媒のグリコールに対する比は、０．４：１〜４：１であり得る。一実施形態において、この比は、０．６５：１〜２．５：１である。一実施形態において、この比は、１：１〜１．５：１である。
【００３９】
ブプレノルフィンのグリコールに対する比は、０．１５：１〜５：１であり得る。一実施形態において、この比は、０．４：１〜３．５：１である。一実施形態において、この比は、０．５：１〜１：１である。
【００４０】
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィンと、ＮＭＰ、ＤＭＡＣ及びＤＭＳＯのうちの１つまたは複数から選択される生体適合性有機溶媒と、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００）、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせから選択されるグリコールとを含み、生体適合性有機溶媒とグリコールの比は１：３：７〜１：０．５：０．１である。一実施形態において、ブプレノルフィンと生体適合性有機溶媒とグリコールの比は、１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である。一実施形態において、ブプレノルフィンと生体適合性有機溶媒とグリコールの比は、１：２：２〜１：１：０．４である。他の実施形態において、ブプレノルフィンと生体適合性有機溶媒とグリコールの比は、１：２．７：６．３、１：１．５：１．５、１：１．４：０．９３、１：１．０５：０．４５、または１：０．８：０．２である。別の実施形態において、ブプレノルフィンと生体適合性有機溶媒とグリコールの比は、１：０．７４：０．０８である。
【００４１】
生体適合性有機溶媒及びグリコールを含む溶液に関して本明細書に記載する実施形態のいずれかにおいて、有機溶媒は、例えば、ＮＭＰであってよく、グリコールは、例えば、プロピレングリコールであってよい。
【００４２】
生体適合性有機溶媒及びグリコールを含む溶液に関して本明細書に記載する実施形態のいずれかにおいて、有機溶媒は、例えば、ＮＭＰであってよく、グリコールは、例えば、ＰＥＧ３００であってよい。
【００４３】
生体適合性有機溶媒及びグリコールを含む溶液に関して本明細書に記載する実施形態のいずれかにおいて、有機溶媒は、例えば、ＮＭＰであってよく、グリコールは、例えば、ＰＥＧ４００であってよい。
【００４４】
好適には、溶液中に存在する溶媒は、生体適合性有機溶媒と、所望によりグリコール、及び所望により水のみである。したがって、一実施形態において、溶液は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリコールまたはこれらの２つ以上の組み合わせ以外のいかなる有機溶媒も含まない。別の実施形態において、溶液は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、所望によりグリコール及び所望により水、またはこれらの２つ以上の組み合わせに溶解させたブプレノルフィンからなる。別の実施形態において、溶液は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及び所望によりグリコール、またはこれらの２つ以上の組み合わせに溶解させたブプレノルフィンからなる。別の実施形態において、溶液は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド、またはこれらの２つ以上の組み合わせに溶解させたブプレノルフィンからなる。これらの実施形態において、ブプレノルフィン、溶媒、任意のグリコール及び任意の水の濃度は、本明細書にて開示する値のいずれであってもよい。
【００４５】
本明細書に記載の組成物は、任意に、１つまたは複数の薬学的に許容可能な酸化防止剤を更に含み得る。酸化防止剤は、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはこれらの組み合わせであってよい。一実施形態において、酸化防止剤は、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ＢＨＴ、ＢＨＡまたはこれらの組み合わせである。酸化防止剤は、約０．０１重量％〜約１０重量％、または約０．１重量％〜約５重量％、または約０．１重量％〜約３重量％の量で存在してよい。酸化防止剤により、ブプレノルフィン安定性が向上し得る。
【００４６】
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィン、ＮＭＰ及びＰＥＧ４００から本質的になり得、これらは１：３：７〜１：０．５：０．１の比で存在する。一実施形態において、この比は、１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８であり得る。一実施形態において、この比は、１：２：２〜１：１：０．４であり得る。他の実施形態において、この比は、１：２．７：６．３、１：１．５：１．５、１：１．４：０．９３、１：１．０５：０．４５、１：０．８：０．２または１：０．７４：０．０８であり得る。
【００４７】
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィン、ＮＭＰ及びＰＥＧ４００からなり得、これらは１：３：７〜１：０．５：０．１の比で存在する。一実施形態において、この比は、１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８であり得る。他の実施形態において、化合物は、１：２：２〜１：１：０．４の比で存在する。他の実施形態において、この比は、１：２．７：６．３、１：１．５：１．５、１：１．４：０．９３、１：１．０５：０．４５または１：０．８：０．２または１：０．７４：０．０８である。
【００４８】
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィン、ＮＭＰ及びＰＥＧ３００から本質的になり得、これらは１：３：７〜１：０．５：０．１の比で存在する。一実施形態において、この比は、１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８であり得る。一実施形態において、この比は、１：２：２〜１：１：０．４であり得る。他の実施形態において、この比は、１：２．７：６．３、１：１．５：１．５、１：１．４：０．９３、１：１．０５：０．４５、１：０．８：０．２または１：０．７４：０．０８であり得る。
【００４９】
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィン、ＮＭＰ及びＰＥＧ３００からなり得、これらは１：３：７〜１：０．５：０．１の比で存在する。一実施形態において、この比は、１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８であり得る。他の実施形態において、化合物は、１：２：２〜１：１：０．４の比で存在する。他の実施形態において、この比は、１：２．７：６．３、１：１．５：１．５、１：１．４：０．９３、１：１．０５：０．４５、１：０．８：０．２または１：０．７４：０．０８である。
【００５０】
他の実施形態において、組成物は、ＮＭＰ中、約４０％のブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、ＮＭＰ及びＰＥＧ４００を含む溶液中、約１５％〜約３５％のブプレノルフィンからなり得、ＮＭＰ及びＰＥＧ４００は、４０：６０〜７０：３０の範囲、好ましくは５０：５０〜６０：４０の範囲の比で存在する。一実施形態において、組成物は、６０：４０のＮＭＰ／ＰＥＧ４００溶液中、約３０％のブプレノルフィンからなり得る。別の実施形態において、組成物は、５０：５０のＮＭＰ／ＰＥＧ４００溶液中、約２０％のブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、ＮＭＰ及びＰＥＧ３００を４０：６０〜７０：３０の範囲の比、好ましくは５０：５０〜６０：４０の比で含む溶液中、約１５％〜約３５％のブプレノルフィンからなり得る。一実施形態において、組成物は、５０：５０のＮＭＰ／ＰＥＧ３００溶液中、約２０％のブプレノルフィンからなり得る。別の実施形態において、組成物は、６０：４０のＮＭＰ／ＰＥＧ３００溶液中、約３０％のブプレノルフィンからなり得る。
【００５１】
他の実施形態において、組成物は、約４５０ｍｇのＮＭＰ中、約３００ｍｇのブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、約７００ｍｇの６０：４０のＮＭＰ／ＰＥＧ４００溶液中、約３００ｍｇのブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、約６００ｍｇの５０：５０のＮＭＰ／ＰＥＧ４００溶液中、約１５０ｍｇのブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、約８０ｍｇの５０：５０のＮＭＰ／ＰＥＧ４００溶液中、約２０ｍｇのブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、約１１７ｍｇの６０：４０のＮＭＰ／ＰＥＧ４００溶液中、約５０ｍｇのブプレノルフィンからなり得る。
【００５２】
特に記載のない限り、本明細書における個々の構成成分の％に関する言及は、重量％基準である。
【００５３】
本発明の更なる態様によれば、医薬として使用するための本明細書に記載の組成物が提供される。
【００５４】
本発明の更なる態様によれば、オピオイド依存症または疼痛の処置にて使用するための本明細書に記載の組成物が提供される。
【００５５】
本発明の更なる態様によれば、オピオイド依存症または疼痛の処置のための医薬の製造における本明細書に記載の組成物の使用が提供される。
【００５６】
本発明の別の態様によれば、治療上有効な量の本明細書に記載の組成物のいずれかを患者に皮下投与することを含む、患者のオピオイド依存症または疼痛を処置する方法が提供される。
【００５７】
本発明の別の態様によれば、患者のオピオイド依存症または疼痛を処置するのに使用するための本明細書に記載の組成物が提供され、当該組成物は、患者に皮下投与される。
【００５８】
本発明の別の態様によれば、患者のオピオイド依存症または疼痛を処置するための医薬を製造するための本明細書に記載の組成物の使用が提供され、当該組成物は、患者に皮下投与される。
【００５９】
一実施形態において、本明細書に記載する使用のための組成物、組成物の使用及び方法は、疼痛の処置を対象にしたものである。
【００６０】
一実施形態において、本明細書に記載する使用のための組成物、組成物の使用及び方法は、オピオイド依存症の処置を対象にしたものである。
【００６１】
好ましくは、本明細書に記載する使用のための組成物、組成物の使用及び方法は、治療上有効な量の本明細書に記載の組成物のいずれかを月１回皮下投与することによる、オピオイド依存症または疼痛のための治療を提供する。「月」という用語は、２８日〜３１日の期間を指す。一実施形態において、１ヶ月は３０日である。他の実施形態において、組成物は、患者に３ヶ月に１回皮下投与される。
【００６２】
通常、「治療上有効な量」は、１日当たり約０．１０ミリグラム（ｍｇ）〜約１０ｍｇの量のブプレノルフィンを指す。投与方法は、組成物の投与後、約１日以内に、治療上有効な濃度のブプレノルフィンを提供することができる。本明細書に記載の組成物は、投与後、約１ヶ月〜約３ヶ月の間、治療上有効な濃度のブプレノルフィンを提供し得る。
【００６３】
組成物の調製
本発明は、好適には、本明細書に定義する組成物の製造方法を提供する。方法は、好適には、本明細書に定義する組成物を形成するのに必要な任意の適切な構成成分を、適切と思われる任意の特定の順番で、一緒に混合することを含む。当業者は、薬剤溶液組成物を形成するために、実施例または当該技術分野においてよく知られた技術を参考にすることができる。実施形態が異なれば、構成成分の異なる組み合わせを、場合により異なる量で、好適に混合することが必要となるであろう。このような組み合わせ及び量は、当業者であれば、組成物に関する前述の開示を参照することにより、導き出すことができる。
【００６４】
好適には、方法は、好適には、構成成分全てが（実質的にまたは完全に）生体適合性有機溶媒中に溶解するように、適切な構成成分を一緒に混合することを伴う。好適には、溶液は、室温で調製される。あるいは、生体適合性有機溶媒及び他の構成成分中へのブプレノルフィンの溶解を助けるために、混合物を、例えば、３０〜４０℃にゆっくり加熱してもよい。
【００６５】
方法は、構成成分のそれぞれ、一部または全ての１つまたは複数の事前混合物（または事前溶液）を最初に調製し、その後、かかる事前混合物または事前溶液を、任意に、事前混合物または事前溶液として供給されない任意の構成成分とともに、一緒に混合して、溶液を最終的に形成することを伴い得る。
【００６６】
本明細書に記載の溶液中に存在するブプレノルフィンは、溶液中に溶解している。好ましくは、ブプレノルフィンの全てが溶液中に溶解している。しかしながら、いくつかの実施形態において、溶液は、溶解していない少量のブプレノルフィンを含み得、例えば、５重量％未満、１重量％未満または０．１重量％未満が固体として存在してもよいが、これは好ましくない。したがって、溶液が固体のブプレノルフィンを含む場合、この固体を、好ましくは溶液の使用の前に、例えば濾過によって除去する。
【００６７】
最終組成物は、好適には粒子状物質を除去するために、濾過され得る。好適には、濾過は、１μｍ以下、好適には０．２２μｍのサイズのフィルターを通す。好適には、濾過は、ＰＥＳフィルターまたはＰＶＤＦフィルターのいずれか、好適には０．２２μｍのＰＥＳフィルターを通す。
【００６８】
本明細書に記載の溶液は、好ましくは、滅菌溶液として調製される。滅菌薬剤溶液を調製するための方法は、よく知られており、例えば、無菌加工条件下にて、滅菌した構成成分から溶液を調製することまたは溶液の滅菌濾過により調製することが挙げられる。したがって、更なる実施形態において、本明細書に記載の溶液のいずれかは、滅菌した状態で提供される。溶液は、好適には、パイロジェンフリーである。一般に、パイロジェンフリー溶液は、パイロジェンフリー出発材料及びパイロジェンフリー反応容器／加工装置を用いて調製することができる。したがって、特定の溶液は、滅菌したものであり、かつパイロジェンフリーのものである。
【００６９】
パッケージまたは医療器具
本発明の組成物は、例えば、本明細書に定義する組成物を予め充填したまたは充填する滅菌容器を含む、パッケージまたは医療器具に組み込むことができる。したがって、本発明は、本明細書に定義する組成物を予め充填したまたは充填するように構成された滅菌容器を含む、パッケージまたは医療器具を提供する。滅菌容器は、好適には、パイロジェンフリーである。
【００７０】
滅菌容器は、好適には、シリンジ、ディスペンサ、カートリッジ、バイアル、アンプル、ボトルまたは自己注射用ペンから選択される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、器具またはパッケージは、使用する直前に、組成物が充填され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、器具またはパッケージ内に、例えば、プレフィルドシリンジとして、提供することができる。
【００７２】
パーツキット
本発明は、医療器具（組成物をその中に含んでいない）と、本明細書に定義する組成物（所望により個別のパッケージまたは容器中に収容されている）と、所望により投与（例えば、組成物の皮下投与）に関する指示を含む説明書一式とを含む、パーツキットを提供する。したがって、ユーザは、投与の前に、医療器具に組成物（バイアルまたはアンプルまたは同様のもので提供され得る）を充填することができる。
【００７３】
本明細書に記載の組成物は、好適には、容器及び当該組成物を含む医薬品として調製される。
【実施例】
【００７４】
以下の実施例は、例示を目的にするものであり、本開示の範囲を限定する意図はない。
【００７５】
ラット前臨床研究は全て、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで実施した。各時点当たり各試験物品当たりラット５匹に、全身麻酔下で、以下に記載のおよそ１００ｍｇの試験物品を胸部背側（ＤＴ）領域に皮下注入した。研究中、明らかな毒性に関して動物を観察し、注入部位における赤み、出血、膨潤、分泌物、痣及び試験物品の排出を含む、存在するあらゆる試験部位の異常を観察し記録した。加えて、投与時の注入重量を記録し、投与時及び終了時における体重を調べて記録した。選択した時点で、各試験物品当たりラット５匹に麻酔をかけ、心臓穿刺により出血させた（約５ｍＬ）。血液を、ラベルを貼ったカリウムＥＤＴＡチューブ内に採取した。血液を３０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離にかけた。血漿画分を、ラベルを貼った５ｍＬプラスチック培養チューブに移し、−２０℃で保存した。以下に記載の手順を用いて、ラット血漿サンプルのブプレノルフィン濃度を分析した。採血後、ラットを二酸化炭素チャンバ内で屠殺した。注入部位を切開し、残存薬物及び周辺組織を慎重に取り出し、シンチレーションバイアル内に入れた。バイアルを分析まで−２０℃で保存した。以下に記載のブプレノルフィン分析方法を用いて、回収した残存薬物／組織のブプレノルフィン含量を分析した。
【００７６】
ラット血漿サンプル中のブプレノルフィン分析：この手順は、Ｌｉ−Ｈｅｎｇ  Ｐａｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ，７４６：２４１−２４７（２０００）に記載の方法を基準にした。高速液体クロマトグラフィーは、次の条件とした。移動相：８０／２０  アセトニトリル／５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．７５）；流量：１．２ｍＬ／分；オートサンプラー温度：室温；カラム温度：２５℃；検出：蛍光（２１５ｎｍでの励起及び３５５ｎｍでの発光）；総試験時間：１２分；注入量：５０μＬ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｓｉｌｉｃａ（２）２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；カラム保存：１００％アセトニトリル；ブプレノルフィン及び内部標準のおおよその保持時間：７．３分及び７．９分。
【００７７】
ブプレノルフィン抽出／分析手順：回収した残存薬物／組織が入ったバイアルに、１０ｍＬの配合物溶解溶液［９０／５／５アセトニトリル／氷酢酸／水］を添加した。次いで、バイアルを、オービタルシェーカー上で、２００ｒｐｍで室温にて少なくとも２時間振盪させた。次いで、バイアルを２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離にかけた。遠心分離後、バイアルを遠心分離器から取り出した。バイアルの上清の一部をＨＰＬＣバイアル中に移し、必要に応じて、バイアル中に移したこの溶液を、配合物溶解溶液を用いて、ＨＰＬＣ分析に適した濃度まで更に希釈した。
【００７８】
高速液体クロマトグラフィーは、次の条件とした。移動相Ａ：０．０６５％オクタンスルホン酸ナトリウム及び０．１％トリフルオロ酢酸の水溶液；移動相Ｂ：９０／１０  アセトニトリル／０．０６５％オクタンスルホン酸ナトリウム及び０．１％トリフルオロ酢酸の水溶液；流量：１．０ｍＬ／分；オートサンプラー温度：室温；カラム温度：３０℃；検出：２８５ｒｕｎ（ＵＶ）；総試験時間：２１分；注入量：２０μＬ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；カラム保存：７０／３０アセトニトリル／水。各サンプル試験は次のグラジエントプログラムに従う。
【００７９】
【表１】
2017513925.tif 000002
【００８０】
上記表からわかるように、ブプレノルフィンは、およそ１６．８分の保持時間を有した。
【００８１】
標準溶液の調製は次の通りに実施した。１０ｍＬの０．２％酢酸水溶液中におよそ１０ｍｇのブプレノルフィンを溶解することによって、標準ストック溶液を作製した。ＨＰＬＣバイアル中にて、適量の標準ストック溶液を水で希釈することによって、４０ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの範囲の連続標準を調製した。
【００８２】
イヌ研究は、体重が８〜１２ｋｇの範囲のオスのビーグル犬で実施した。１群当たりイヌ６頭に、研究計画に応じて、イヌ１頭当たり１０ｍｇ〜６０ｍｇのブプレノルフィン相当量を胸部背側領域に皮下注入した。各注入前後に、注入シリンジを秤量することによって、正確な注入用量を得た。注入後、定期的にイヌの頚静脈からＥＤＴＡチューブに採血した。次いで、血漿サンプルを得て、分析まで−２０℃の凍結機内に保存した。採血時点で、イヌの体重を１日１回量った。採血日に、赤み、出血、膨潤、分泌物、痣及び試験物品の排出を含む、あらゆる異常について、試験部位を評価した。また、研究期間全体を通して、投与後、明らかな毒性の徴候について、イヌを観察した。
【００８３】
イヌ血漿サンプル中のブプレノルフィン分析：液−液抽出工程に続くＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析を用いて、イヌ研究の血漿サンプルのブプレノルフィン及びノルブプレノルフィン濃度を分析した。
【００８４】
実施例１：生体適合性溶媒中でのブプレノルフィン溶解度の測定
過剰量のブプレノルフィンまたはブプレノルフィン塩酸塩を、選択した溶媒約０．５ｇを含有する１．８ｃｃのＨＰＬＣバイアル中に量り取った。バイアルに蓋をし、１００ｒｐｍで回転するジャーミル上に室温にて一晩置いた。その後、バイアルを遠心分離にかけ、透明な溶液の一部を量り取り、１％酢酸水溶液中に希釈した。上述のＨＰＬＣ法を用いて、溶液中のブプレノルフィン含量を測定した。
【００８５】
【表２】
2017513925.tif 000003
2017513925.tif 000004
【００８６】
【表３】
2017513925.tif 000005
【００８７】
表１及び２は、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはＤＭＡＣを溶媒として用いて、５０％を超えるブプレノルフィン（ｗ／ｗ）を含む溶液を室温で調製することができることを示している。ブプレノルフィン塩酸塩溶液でも、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはＤＭＡＣ中１０重量％超で調製することができる。
【００８８】
実施例２：ＮＭＰ中の２０重量％及び４０重量％のブプレノルフィン溶液の調製
０．６３０ｇ及び０．８４０ｇのブプレノルフィン遊離塩基を、２つの別個の１ドラムバイアル内に量り取った。次いで、２．５２０ｇ及び１．２６０ｇのＮＭＰを各バイアルに適宜加えた。バイアルを振盪させ、薬物が完全に溶解するまでボルテックス処理した。次いで、各溶液を３ｃｃのシリンジに投入し、０．２μの滅菌ＰＴＦＥシリンジチップフィルタをシリンジに取り付けた。次いで、溶液を濾過し、濾液を複数の１ｃｃのガラスアンプル中に充填した。次いで、アンプルを裸火で封止した。
【００８９】
実施例３：ラットにおける初期バースト研究
最初のラット研究では、１％〜４０％の範囲にわたるブプレノルフィン濃度の７つのＮＭＰ溶液をラットのＤＴ領域に皮下注入した。２４時間の時点で、ラットに麻酔をかけ、血液サンプル（約５ｍＬ）を心臓穿刺により採取した。次いで、ラットを屠殺し、各ラット中の残存薬物を取り出した。血漿及び残存薬物の両方のサンプルを、ブプレノルフィン含量について分析した。結果を表３及び４に示す。
【００９０】
【表４】
2017513925.tif 000006
【００９１】
【表５】
2017513925.tif 000007
【００９２】
２回目のラット研究では、各種溶媒または溶媒混合物中の６つのブプレノルフィン溶液について、最初のラット研究と同様に２４時間のラット研究で調査した。結果を表５及び６に示す。
【００９３】
【表６】
2017513925.tif 000008
【００９４】
【表７】
2017513925.tif 000009
【００９５】
上記結果は、ブプレノルフィン初期バーストが、溶液のブプレノルフィン含量に大きく依存することを示している。ブプレノルフィン濃度が５％未満の場合、初期バーストが大きかった。しかしながら、ブプレノルフィン濃度が２０％以上の場合、ブプレノルフィン溶液の調製に使用する溶媒にかかわらず、初期バーストは、１０％未満になると考えられる。
【００９６】
３回目のバースト研究では、４つのブプレノルフィン塩酸塩溶液をラットに皮下注入した。初期バーストの結果を表７に示す。
【００９７】
【表８】
2017513925.tif 000010
【００９８】
ブプレノルフィン塩酸塩の大部分が、２４時間後、注入部位に依然として残るものの、初期バーストは、ブプレノルフィン溶液と比較して、より大きい。
【００９９】
実施例４：ラットにおける５６日のブプレノルフィン放出研究
２０重量％のブプレノルフィンを含む２つの溶液配合物をラットに皮下注入した。第１の配合物はＮＭＰ溶液であるのに対し、第２の配合物には１：１のＮＭＰとプロピレングリコール（ｗ／ｗ）の溶媒混合物を採用した。血漿サンプルと注入部位から取り出した残存薬物サンプルの両方を分析した。回収した残存薬物からの放出結果を表８に示す。表９は、経時的なブプレノルフィン血漿濃度を示す。データを図１にも示す。
【０１００】
【表９】
2017513925.tif 000011
【０１０１】
【表１０】
2017513925.tif 000012
【０１０２】
ブプレノルフィン血漿濃度は、両配合物で、５６日の研究期間全体にわたって一定に維持された。加えて、５６日後、相当量のブプレノルフィンが注入部位に依然として残っていた。
【０１０３】
実施例５：ビーグル犬における最初の薬物動態研究
ＮＭＰ中２０重量％及び４０重量％のブプレノルフィンを含む２つの溶液を、イヌ１頭当たりブプレノルフィン６０ｍｇの用量で胸部背側領域に皮下注入した。頚静脈から血液サンプルを定期的に採取し、血漿サンプルを得て、分析まで凍結状態で保管した。血漿サンプルを、検証済みＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法を用いて、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンの両濃度について分析した。アッセイの結果を表１０に記載し、図２にも示す。結果は、両配合物が、１．０ｎｇ／ｍＬを上回るブプレノルフィン血漿濃度を３１日間維持することができたことを示している。
【０１０４】
【表１１】
2017513925.tif 000013
2017513925.tif 000014
【０１０５】
上記の実施例は、総ＡＵＣ最大１７８日に対する最初の２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ）の比から推定すると、いずれのＮＭＰ溶液も、５％未満の極めて低い初期バーストであることを示している。これらの配合物は、類似の総ＡＵＣを示し、ブプレノルフィンの既知の副作用以外では、目に見える局所的な組織反応も全身毒性もなかった。
【０１０６】
実施例６：ビーグル犬における２回目の薬物動態研究
重量基準で５０／５０のＮＭＰ／ＰＥＧ４００溶媒混合物中に２５重量％のブプレノルフィンを含む溶液を、単にブプレノルフィンを溶媒混合物中に溶解させることによって調製した。次いで、溶液を、空の密閉滅菌パイロジェンフリーバイアル中に滅菌濾過した。この溶液を、ビーグル犬３群に対し、イヌ１頭当たり１０ｍｇ、３０ｍｇ及び６０ｍｇのブプレノルフィンで胸部背側領域に皮下注入した。頚静脈から血液サンプルを定期的に採取し、血漿サンプルを得て、分析まで凍結状態で保管した。血漿サンプルを、検証済みＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法を用いて、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンの両濃度について分析した。ブプレノルフィン血漿濃度を表１１に記載し、データを図３にも示す。ノルブプレノルフィン濃度は、濃度が極めて低く取るに足りないため、記載しなかった。結果は、一定した血漿ブプレノルフィン濃度が、３群全てに関し、それぞれ対応する濃度で、２８日間維持されたことを示している。
【０１０７】
【表１２】
2017513925.tif 000015
【０１０８】
３群全ての主要な薬物動態パラメータを得た。これらのパラメータを表１２に記載する。とりわけ、３群全てで５％未満の非常に低い初期バーストであった。更に、初期及びプラトーの両方の血漿濃度（初期Ｃｍａｘ及びプラトーＣｍａｘ）がそれぞれの２８日における平均濃度（ＣＡｖｅ０−２８ｄ）の約２倍しか高くなく、２８日の期間にわたる非常に安定した血漿濃度を示している。最も重要な点としては、３群のＣＡｖｅ０−２８ｄ及びＡＵＣ０−１２２ｄの両方の値が１：３：６の用量比に極めて近い比であることであり、これは、血漿濃度の増加がこのブプレノルフィン溶液製剤の用量の増加に比例することを示している。
【０１０９】
【表１３】
2017513925.tif 000016
【０１１０】
表１２に関し、初期最高血漿濃度（初期Ｃｍａｘ）は、各動物の最初の２４時間以内に到達したピーク血漿濃度である。各群の初期Ｃｍａｘは、当該群の初期Ｃｍａｘの平均値である。初期ｔｍａｘは、各動物の初期ピーク血漿濃度に達するまでの時間であり、各群の初期ｔｍａｘは、当該群のｔｍａｘの中央値である。プラトー最高濃度（プラトーＣｍａｘ）は、１日後に達した二次血漿ピークであり、プラトーｔｍａｘは、二次ピーク血漿濃度に達するまでの時間である。曲線下面積（ＡＵＣ）は、台形法を用いて算出した。最初の２４時間における初期バーストは、ＡＵＣ０−１２２ｄに対するＡＵＣ０−１ｄの割合である。最初の２８日における平均血漿濃度（ＣＡｖｅ０−２８ｄ）は、２８日で除算したＡＵＣ０−２８ｄを用いることによって算出した。Ｃｍｉｎ１ｄ−２８ｄは、注入後１日〜２８日の最低血漿濃度である。各群のＣｍｉｎ１ｄ−２８ｄは、当該群のＣｍｉｎ１ｄ−２８ｄの平均値である。ｔｍｉｎ１ｄ−２８ｄは、１日〜２８日の期間中にて最低血漿濃度に到達するまでの時間であり、各群のｔｍｉｎ１ｄ−２８ｄは、当該群のｔｍｉｎ１ｄ−２８ｄの中央値である。
【０１１１】
実施例７：ビーグル犬における３回目の薬物動態研究
３つのブプレノルフィン溶液配合物を、滅菌濾過後、滅菌パイロジェンフリーバイアル中に調製した。３つの配合物は、以下の組成とした。（１）ＮＭＰ中５０重量％のブプレノルフィン、（２）ＮＭＰ／ＰＥＧ４００  ８０／２０（ｗ／ｗ）中５０重量％のブプレノルフィン；及び（３）ＮＭＰ／ＰＥＧ３００  ７０／３０（ｗ／ｗ）中４０重量％のブプレノルフィン。３つの全ての溶液を、ビーグル犬の個々の３群に対し、イヌ１頭当たり同じ６０ｍｇのブプレノルフィンの用量で胸部背側領域に皮下注入した。頚静脈から血液サンプルを定期的に採取し、血漿サンプルを得て、分析まで凍結状態で保管した。血漿サンプルを、検証済みＬＣ−ＭＳ−ＭＳ法を用いて、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンの両濃度について分析した。ブプレノルフィン血漿濃度を表１３に記載し、データを図４にも示す。ノルブプレノルフィン濃度は、濃度が極めて低く取るに足りないため、記載しなかった。結果は、３つの全ての配合物が類似の血漿プロファイルをもたらしたことを示している。これらのＰＫパラメータ（表１４参照）もまた、これらの配合物がイヌにおいて極めて類似の作用を有することを示している。３つの全ての溶液配合物が非常に安定した血漿濃度をもたらし、Ｃｍｉｎ  １−２８ｄに対するＣｍａｘの比は４より小さく、Ｃｍｉｎ  １−２８ｄは約１．０ｎｇ／ｍＬであった。これらの製剤もまた、３％未満の極めて低い初期バーストであった。
【０１１２】
【表１４】
2017513925.tif 000017
【０１１３】
【表１５】
2017513925.tif 000018
【０１１４】
表１４に関し、初期最高血漿濃度（初期Ｃｍａｘ）は、各動物の最初の２４時間以内に到達したピーク血漿濃度である。各群の初期Ｃｍａｘは、当該群の初期Ｃｍａｘの平均値である。初期ｔｍａｘは、各動物の初期ピーク血漿濃度に達するまでの時間であり、各群の初期ｔｍａｘは、当該群のｔｍａｘの中央値である。プラトー最高濃度（プラトーＣｍａｘ）は、１日後に達した二次血漿ピークであり、プラトーｔｍａｘは、二次ピーク血漿濃度に達するまでの時間である。曲線下面積（ＡＵＣ）は、台形法を用いて算出した。最初の２４時間における初期バーストは、ＡＵＣ０−１７８ｄに対するＡＵＣ０−１ｄの割合である。最初の２８日における平均血漿濃度（ＣＡｖｅ０−２８ｄ）は、２８日で除算したＡＵＣ０−２８ｄを用いることによって算出した。Ｃｍｉｎ１ｄ−２８ｄは、注入後１日〜２８日の最低血漿濃度である。各群のＣｍｉｎ１ｄ−２８ｄは、当該群のＣｍｉｎ１ｄ−２８ｄの平均値である。ｔｍｉｎ１ｄ−２８ｄは、１日〜２８日の期間中にて最低血漿濃度に到達するまでの時間であり、各群のｔｍｉｎ１ｄ−２８ｄは、当該群のｔｍｉｎ１ｄ−２８ｄの中央値である。
【０１１５】
本発明はまた、ＮＭＰ、ＤＭＡＣまたはＤＭＳＯ中への５０％を超える極めて高いブプレノルフィン溶解度を利用することによって、注入量の少なさの利益を享受するものである。
【０１１６】
いかなる理論に束縛されるものではないが、ブプレノルフィンの溶解度が皮下空間内での水性環境で低いという結果として、またブプレノルフィンが有機溶媒または溶媒混合物から析出し、生物体の皮下空間内で別個のデポを形成するということから、ブプレノルフィンが、放出調節剤の不在下で、持続放出性プロファイルを達成するものと考えられる。
【０１１７】
本明細書に記載した本発明の範囲から逸脱することなく、更なる変更及び改善を施すことができる。
【０１１８】
本発明について、以下の番号付き条項によって更に例示する。
【０１１９】
１．Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択される極性非プロトン性溶媒中に溶解させた５〜５５重量％のブプレノルフィンの溶液を含み、いかなる生体適合性または生分解性ポリマーを含まない、組成物。
【０１２０】
２．１０〜５０重量％のブプレノルフィンを含む、条項１に記載の組成物。
【０１２１】
３．２０〜４０重量％のブプレノルフィンを含む、条項２に記載の組成物。
【０１２２】
４．３０〜４０重量％のブプレノルフィンを含む、条項３に記載の組成物。
【０１２３】
５．前記ブプレノルフィンが遊離塩基（非プロトン化）形態としてまたは薬学的に許容可能な塩として存在する、条項１に記載の組成物。
【０１２４】
６．最大５００ｍｇのブプレノルフィンを含む、条項１に記載の組成物。
【０１２５】
７．１ｃｃの溶液中に最大５００ｍｇのブプレノルフィンを含む、条項６に記載の組成物。
【０１２６】
８．１５０〜３００ｍｇのブプレノルフィンを含む、条項６に記載の組成物。
【０１２７】
９．１ｃｃ以下の溶液中に１５０〜３００ｍｇのブプレノルフィンを含む、条項８に記載の組成物。
【０１２８】
１０．１０〜５０ｍｇのブプレノルフィンを含む、条項６に記載の組成物。
【０１２９】
１１．０．２ｃｃ以下の溶液中に１０〜５０ｍｇのブプレノルフィンを含む、条項１０に記載の組成物。
【０１３０】
１２．最大１０重量％の水を更に含む、条項１に記載の組成物。
【０１３１】
１３．最大７０重量％のグリコールを更に含む、条項１に記載の組成物。
【０１３２】
１４．前記グリコールの量が前記溶媒混合物の重量の２０〜６０％である、条項１３に記載の組成物。
【０１３３】
１５．前記グリコールの量が前記溶媒混合物の重量の２０〜４０％である、条項１４に記載の組成物。
【０１３４】
１６．前記グリコールの量が前記溶媒混合物の重量の３０〜４０％である、条項１５に記載の組成物。
【０１３５】
１７．前記グリコールがＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００またはプロピレングリコールから選択される、条項１３に記載の組成物。
【０１３６】
１８．極性非プロトン性溶媒のグリコールに対する比が０．４：１〜４：１であり得る、条項１３に記載の組成物。
【０１３７】
１９．前記比が０．６５：１〜２．５：１である、条項１８に記載の組成物。
【０１３８】
２０．前記比が１：１〜１．５：１である、条項１９に記載の組成物。
【０１３９】
２１．ブプレノルフィンのグリコールに対する比が０．１５：１〜５：１である、条項１３に記載の組成物。
【０１４０】
２２．前記比が０．４：１〜３．５：１である、条項２１に記載の組成物。
【０１４１】
２３．前記比が０．５：１〜１：１である、条項２１に記載の組成物。
【０１４２】
２４．ブプレノルフィンと、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から選択される溶媒と、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００またはプロピレングリコールから選択されるグリコールとを、１：３：７〜１：０．５：０．１の比で含む、条項１３に記載の組成物。
【０１４３】
２５．前記比が１：２：２〜１：１：０．４である、条項２４に記載の組成物。
【０１４４】
２６．前記比が１：２．７：６．３、１：１．５：１．５、１：１．４：０．９３、１：１．０５：０．４５または１：０．８：０．２から選択される、条項２４に記載の組成物。
【０１４５】
２７．ブプレノルフィン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及びＰＥＧ４００から本質的になり、比が１：３：７〜１：０．５：０．１である、条項２４に記載の組成物。
【０１４６】
２８．前記比が１：２：２〜１：１：０．４である、条項２７に記載の組成物。
【０１４７】
２９．前記比が１：２．７：６．３、１：１．５：１．５、１：１．４：０．９３、１：１．０５：０．４５または１：０．８：０．２から選択される、条項２７に記載の組成物。
【０１４８】
３０．ブプレノルフィンの安定性を向上することができる、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ＢＨＴ、ＢＨＡなどの１つまたは複数の薬学的に許容可能な安定化酸化防止剤を更に含む、条項１に記載の組成物。
【０１４９】
３１．条項１の組成物を皮下投与することを含む、オピオイド依存症または疼痛緩和のために患者を処置する方法。
【０１５０】
３２．少なくとも３０日の期間にわたって、オピオイド依存症または疼痛緩和のための処置を提供する、条項３１に記載の方法。
【０１５１】
３３．最大３ヶ月の期間にわたって、オピオイド依存症または疼痛緩和のための処置を提供する、条項３１に記載の方法。
【０１５２】
３４．前記ブプレノルフィンの治療上有効な用量を、１日当たり約０．１０ｍｇ〜約１０ミリグラム（ｍｇ）で提供する、条項３１に記載の方法。
【０１５３】
３５．前記組成物の投与後、前記ブプレノルフィンの治療上有効な濃度を約１日以内に提供し、前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の前記治療上有効な用量が前記組成物の投与から少なくとも１ヶ月、または前記組成物の投与から最大３ヶ月の間送達される、条項３１に記載の方法。
【図１】
2017513925.tif 000019
【図２】
2017513925.tif 000020
【図３】
2017513925.tif 000021
【図４】
2017513925.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成28年5月31日(2016.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態である、少なくとも８重量％のブプレノルフィンと、
（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される生体適合性有機溶媒とを含み、
生分解性ポリマーを含まない、薬剤溶液。
【請求項２】
前記ブプレノルフィンが有機塩基の形態である、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項３】
前記ブプレノルフィンが１０重量％〜５５重量％の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
【請求項４】
前記ブプレノルフィンが１５重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
【請求項５】
前記ブプレノルフィンが２０重量％〜４５重量％の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
【請求項６】
前記ブプレノルフィンが３０重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項２に記載の溶液。
【請求項７】
前記ブプレノルフィンが塩、例えば、塩酸塩の形態であり、任意に、前記ブプレノルフィンが最大約１９重量％、例えば、１０重量％〜１９重量％の量で存在する、請求項１に記載の溶液。
【請求項８】
１０ｍｇ〜５００ｍｇのブプレノルフィンを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項９】
約１ｃｃの溶液中に１０ｍｇ〜５００ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項８に記載の溶液。
【請求項１０】
１５０ｍｇ〜３００ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項１１】
約０．０１ｃｃ〜約１ｃｃの溶液中に１５０ｍｇ〜３００ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項１０に記載の溶液。
【請求項１２】
１０ｍｇ〜５０ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項１３】
約０．０１ｃｃ〜約０．２ｃｃの溶液中に１０ｍｇ〜５０ｍｇのブプレノルフィンを含む、請求項１２に記載の溶液。
【請求項１４】
０．０１重量％〜１０重量％の量の水を更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項１５】
グリコールを更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項１６】
前記グリコールが最大７０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項１７】
前記グリコールが１０重量％〜７０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項１８】
前記グリコールが２０重量％〜６０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項１９】
前記グリコールが２０重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項２０】
前記グリコールが３０重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項２１】
前記グリコールが、前記溶液中に存在する前記生体適合性溶媒と前記グリコールの混合物の重量に基づいて、１５重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項２２】
前記グリコールが、前記溶液中に存在する前記生体適合性有機溶媒と前記グリコールの混合物の重量に基づいて、１５重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の溶液。
【請求項２３】
前記生体適合性有機溶媒の前記グリコールに対する重量比が０．４：１〜４：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２４】
前記生体適合性有機溶媒の前記グリコールに対する重量比が０．６５：１〜２．５：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２５】
前記生体適合性有機溶媒の前記グリコールに対する重量比が１：１〜１．５：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２６】
ブプレノルフィンのグリコールに対する重量比が０．１５：１〜５：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２７】
ブプレノルフィンのグリコールに対する重量比が０．４：１〜３．５：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２８】
ブプレノルフィンのグリコールに対する重量比が０．５：１〜１：１である、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項２９】
前記グリコールがポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物である、請求項１５〜２８のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項３０】
前記グリコールがポリエチレングリコールである、請求項１５〜２８のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項３１】
前記グリコールが、約１００〜約１，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項２９に記載の溶液。
【請求項３２】
前記ポリエチレングリコールが約２００〜約５００の平均分子量を有する、請求項２９に記載の溶液。
【請求項３３】
前記グリコールがＰＥＧ４００である、請求項２９に記載の溶液。
【請求項３４】
前記グリコールがＰＥＧ３００である、請求項２９に記載の溶液。
【請求項３５】
前記ブプレノルフィンが１５重量％〜５０重量％の量で存在し、グリコール、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択されるグリコール、好ましくはポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項３６】
前記生体適合性有機溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項３７】
アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはこれらの２つ以上の組み合わせを更に含む、先行請求項のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項３８】
（ｉ）遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態であるブプレノルフィン、
（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの２つ以上の組み合わせ、及び
（ｉｉｉ）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせからなる群から選択されるグリコールから本質的になり、
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、薬剤溶液。
【請求項３９】
０．０１重量％〜１０重量％の量の水を更に含む、請求項３８に記載の溶液。
【請求項４０】
アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはこれらの２つ以上の組み合わせを０．０１％〜１０重量％の量で更に含む、請求項３８または３９に記載の溶液。
【請求項４１】
前記グリコールが、約１００〜約１，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項４２】
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の前記重量比が１：２：２〜１：１：０．４である、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項４３】
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の前記重量比が１：２．７：６．３、１：１．５：１．５、１：１．４：０．９３、１：０．８：０．２または１：０．７４：０．０８である、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項４４】
（ｉ）ブプレノルフィン、（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、及び（ｉｉｉ）ＰＥＧ４００から本質的になり、（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項４５】
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の前記比が１：２：２〜１：１：０．４である、請求項４０に記載の溶液。
【請求項４６】
（ｉ）ブプレノルフィン、（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、及び（ｉｉｉ）ＰＥＧ３００から本質的になり、（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項４７】
（ｉ）遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態であるブプレノルフィン、
（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの２つ以上の組み合わせ、及び
（ｉｉｉ）約１００〜約１，０００の分子量を有するポリエチレングリコールからなり、
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、薬剤溶液。
【請求項４８】
（ｉ）遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態であるブプレノルフィン、
（ｉｉ）Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの２つ以上の組み合わせ、
（ｉｉｉ）約１００〜約１，０００の分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせ、
（ｉｖ）０重量％〜１０重量％の水、及び
（ｖ）アスコルビン酸、ビタミンＥ、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはこれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される、０重量％〜１０重量％の酸化防止剤からなり、
（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）の重量比が１：２．７：６．３〜１：０．７４：０．０８である、薬剤溶液。
【請求項４９】
前記ポリエチレングリコールがＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００である、請求項４７または４８に記載の薬剤溶液。
【請求項５０】
前記ブプレノルフィンが遊離塩基の形態である、請求項３８〜４９のいずれか１項に記載の薬剤溶液。
【請求項５１】
滅菌溶液である、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の薬剤溶液。
【請求項５２】
医薬として使用するための請求項１〜５１のいずれか１項に記載の薬剤溶液。
【請求項５３】
オピオイド依存症または疼痛の処置にて使用するための請求項１〜５１のいずれか１項に記載の薬剤溶液。
【請求項５４】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の薬剤溶液をオピオイド依存症または疼痛を処置するために患者に投与することを含む、必要とする患者のオピオイド依存症または疼痛を処置する方法。
【請求項５５】
前記溶液が皮下注入により投与される、請求項５２若しくは請求項５３に記載の使用のための組成物、または請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記溶液が月１回患者に投与される、請求項５２若しくは請求項５３に記載の使用のための溶液、または請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記溶液が３ヶ月に１回患者に投与される、請求項５２若しくは請求項５３に記載の使用のための溶液、または請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記溶液が、前記ブプレノルフィンの治療上有効な用量を、１日当たり約０．１０ｍｇ〜約１０ｍｇの量で提供する、請求項５２若しくは請求項５３に記載の使用のための溶液、または請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記使用または前記方法が、前記溶液の投与後、約１日以内に、前記ブプレノルフィンの治療上有効な濃度を提供する、請求項５２若しくは請求項５３に記載の使用のための溶液、または請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の溶液を予め充填した滅菌容器を含む、パッケージまたは医療器具。
【国際調査報告】
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