(57)【要約】  本出願は、新規な置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2017508811.tif 000148
（式中、
-AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
-R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大六置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは互いに独立に、フッ素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
-R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
-R3は式
【化２】
2017508811.tif 000149
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、（C3〜C7）−シクロアルキルカルボニル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、5〜10員ヘテロアリール、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、4〜7員アザヘテロシクリル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルファニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルアミノスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールはその一部について、互いに独立に、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびナフチルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルカルボニルは互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、4〜7員アザヘテロシクリルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
4〜7員アザヘテロシクリルは互いに独立に、（C1〜C4）−アルキルおよびオキソからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環はその一部について、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、オキソおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは4もしくは7員ヘテロシクリルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、（C2〜C4）−アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR10R11、フェニル、ナフチルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびナフチルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲンまたはシアノによって置換されていてもよい、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環はフェニルによって置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルは互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
-R4は水素を表し、
-R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
-R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよびsono
塩の溶媒和物。
【請求項２】
-AがCH2またはCH（CH3）を表し、
-R1が（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
（C4〜C6）−アルキルがフッ素によって最大六置換されていてもよく、
（C4〜C6）−シクロアルキルが1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルがそれぞれ互いに独立に、フッ素、塩素、シアノ、メチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
-R2が水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
-R3が式
【化３】
2017508811.tif 000150
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、（C1〜C3）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルカルボニル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、5〜10員ヘテロアリール、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、4〜7員アザヘテロシクリル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールはその一部について、互いに独立に、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびナフチルはそれぞれ互いに独立に、フッ素、臭素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールは互いに独立に、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルカルボニルはトリフルオロメチル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、4〜7員アザヘテロシクリル、アミノおよび（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
4〜7員アザヘテロシクリルは互いに独立に、メチルおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環は互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9は（C1〜C10）−アルキルまたは4〜7員ヘテロシクリルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C2〜C4）−アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（C3〜C6）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、−（C＝O）NR10R11、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表し、
R11は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルはフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素またはシアノによって置換されていてもよい、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
ピペラジニル環はフェニルによって置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルは互いに独立に、フッ素、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
-R4が水素を表し、
-R5が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニル、メトキシまたはエトキシを表し、
-R6が水素またはフッ素を表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよびその塩の溶媒和物。
【請求項３】
-AがCH2を表し、
-R1が3−メチルブチルを表し、
3−メチルブチルがフッ素によって最大六置換されていてもよい、
あるいは
シクロブチルまたはシクロヘキシルを表し、
シクロブチルまたはシクロヘキシルが2個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
式
【化４】
2017508811.tif 000151
（＃はAとの付着点を表し、
R12は水素、シクロプロピル、メトキシまたはフッ素を表し、
R13およびR14はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
あるいは
式
【化５】
2017508811.tif 000152
（＃はAとの付着点を表す）
のピリジル基を表し、
-R2がメチルを表し、
-R3が式
【化６】
2017508811.tif 000153
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、シクロペンチル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、（C1〜C3）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イル、キノキサリン−2−イル、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノおよびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルおよび1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルは互いに独立に、メチル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルまたはナフチルは互いに独立に、フッ素、臭素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イルおよびキノキサリン−2−イルは互いに独立に、フッ素、塩素、メチル、エチル、tert−ブチルおよびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C3）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン−3−イル、モルホリンおよび（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
ピロリジン−3−イルおよびモルホリンは互いに独立に、メチルおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素を表す、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環またはアゼパン−1−イルを形成し、
ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環またはアゼパン−1−イルはオキソ、メチルまたはエチルによって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9は（C1〜C10）−アルキルまたはオキセタン−3−イルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、−（C＝O）NR10R11およびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはシアノによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表し、
R11は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルはフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルは塩素によって置換されていてもよい、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
ピペラジニル環はフェニルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
-R4が水素を表し、
-R5が水素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
-R6が水素を表す、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよびその塩の溶媒和物。
【請求項４】
-AがCH2を表し、
-R1が式
【化７】
2017508811.tif 000154
（＃はAとの付着点を表し、
R12は水素を表し、
R13およびR14はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
-R2がメチルを表し、
-R3が式
【化８】
2017508811.tif 000155
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、シクロペンチル、ピロリジン−1−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イル、キノキサリン−2−イル、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルはトリフルオロメチル、エトキシカルボニル、アミノまたはフェニルによって置換されていてもよく、
シクロペンチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピロリジン−1−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルおよび1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルはメチル、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
フェニルまたはナフチルはフッ素、臭素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシまたはフェノキシによって置換されていてもよく、
1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イルおよびキノキサリン−2−イルは互いに独立に、フッ素、塩素、メチル、エチル、tert−ブチルおよびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルカルボニルおよびエチルカルボニルはジメチルアミノまたはメトキシによって置換されていてもよく、
R8は水素を表す、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環またはアゼパン−1−イルを形成し、
ピペラジニル環はエチルによって置換されており、
エチルはヒドロキシによって置換されており、
R9はメチル、エチル、プロピル、2−メチルブチルまたはオキセタン−3−イルを表し、
メチル、エチル、プロピルおよび2−メチルブチルはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、−（C＝O）NR10R11およびフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルはシアノによって置換されており、
R10は水素を表し、
R11は水素またはメチルを表し、
メチルはフェニルによって置換されており、
フェニルは塩素によって置換されている、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
ピペラジニル環はフェニルによって置換されている）
の基を表し、
-R4が水素を表し、
-R5が水素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
-R6が水素を表す、
請求項1、2または3に記載の式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよびその塩の溶媒和物。
【請求項５】
［A］式（II）
【化９】
2017508811.tif 000156
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）
【化１０】
2017508811.tif 000157
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸を得て、その後、これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）のヒドラジンまたは式（IV−B）のヒドロキシルアミン
【化１１】
2017508811.tif 000158
（式中、R7、R8およびR9はそれぞれ上に示される意味を有する）
と反応させ、
または
［B］式（III−B）
【化１２】
2017508811.tif 000159
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）のヒドラジンまたは式（IV−B）のヒドロキシルアミンを用いて、式（I−A）または（I−B）
【化１３】
2017508811.tif 000160
（式中、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、
その後、当業者に既知の方法によってそこからベンジル基を除去し、得られた式（V−A）または（V−B）
【化１４】
2017508811.tif 000161
（式中、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
【化１５】
2017508811.tif 000162
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、
次いで、存在する任意の保護基を除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
疾患を治療および／または予防するための請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を製造するための請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項８】
不活性で、非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【請求項９】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂肪代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための請求項8または9に記載の医薬品。
【請求項１１】
有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬品を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節中心の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。これは活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりもずっと小さい。
【０００３】
cGMPの形成ならびに結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の破壊に基づく障害においても重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
予想される高い効率および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の考えられるNO非依存性治療は有望な手法である。
【０００５】
現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に、その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物がもっぱら使用されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子での攻撃によって溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
【０００６】
近年、直接、すなわち、NOの事前放出なしに可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するいくつかの物質、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC−1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681］、脂肪酸［Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）が記載されている。
【０００７】
障害を治療するために使用することができる種々のイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体は、特に、欧州特許第0266890号明細書、国際公開第89／03833号パンフレット、日本国特許第01258674号明細書［Chem．Abstr．112：178986参照］、国際公開第96／34866号パンフレット、欧州特許第1277754号明細書、国際公開第2006／015737号パンフレット、国際公開第2008／008539号パンフレット、国際公開第2008／082490号パンフレット、国際公開第2008／134553号パンフレット、国際公開第2010／030538号パンフレット、国際公開第2011／113606号パンフレットおよび国際公開第2012／165399号パンフレットに記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第0266890号明細書
【特許文献３】国際公開第89／03833号パンフレット
【特許文献４】日本国特許第01258674号明細書
【特許文献５】国際公開第96／34866号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第1277754号明細書
【特許文献７】国際公開第2006／015737号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2008／008539号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2008／082490号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2008／134553号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2010／030538号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2011／113606号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2012／165399号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wuら、Blood 84（1994）、4226
【非特許文献２】Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681
【非特許文献３】Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279
【非特許文献４】Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307
【非特許文献５】Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587
【非特許文献６】Chem．Abstr．112：178986
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、よって、疾患の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2017508811.tif 000002
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大六置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは互いに独立に、フッ素、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化２】
2017508811.tif 000003
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、（C3〜C7）−シクロアルキルカルボニル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、5〜10員ヘテロアリール、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、4〜7員アザヘテロシクリル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルファニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルアミノスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールはその一部について、互いに独立に、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびナフチルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルカルボニルは互いに独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、4〜7員アザヘテロシクリルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
4〜7員アザヘテロシクリルは互いに独立に、（C1〜C4）−アルキルおよびオキソからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環はその一部について、互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、オキソおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたは4もしくは7員ヘテロシクリルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、（C2〜C4）−アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（C3〜C7）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR10R11、フェニル、ナフチルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびナフチルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲンまたはシアノによって置換されていてもよい、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環はフェニルによって置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルは互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明の化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施例として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００１４】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００１６】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００１７】
本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００１８】
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００１９】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性（preparability）および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発材料の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２０】
本発明はさらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、本文脈において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）反応して本発明による化合物を与える化合物を指す。
【００２１】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
【００２２】
本発明の文脈における炭素環またはシクロアルキルは、各場合で言及される数の環炭素原子および最大3個の二重結合を有する単環式またはニ環式の飽和および部分不飽和炭素環である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、インダニル、テトラリニル。
【００２３】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2〜6個の炭素原子および1個または2個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基である。2〜4個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基が好まれる。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イル。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルキニルは、2〜6個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イル。
【００２５】
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐二価アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。
【００２６】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
【００２７】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子および酸素に結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルキルチオは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル置換基を有するチオ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソプロピルチオ、n−ブチルチオおよびtert−ブチルチオ。
【００２９】
本発明の文脈におけるアルキルスルファニルは、1〜4個の炭素原子を有し、スルファニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、n−ブチルスルファニルおよびtert−ブチルスルファニルが挙げられる。
【００３０】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有しスルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００３１】
本発明の文脈におけるモノアルキルアミノは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびtert−ブチルアミノ。
【００３２】
本発明の文脈におけるジアルキルアミノは、それぞれ1〜4個の炭素原子を有する2個の同一のまたは異なる直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：N，N−ジメチルアミノ、N，N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノおよびN−tert−ブチル−N−メチルアミノ。
【００３３】
本発明の文脈における4〜7員アザ複素環または4〜7員アザヘテロシクリルは、合計4〜7個の環原子を有し、窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよびSO2からなる群のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環である。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。
【００３４】
本発明の文脈における4〜7員複素環または4〜7員ヘテロシクリルは、合計4〜7個の環原子を有し、N、O、S、SOおよびSO2からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または任意の環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環である。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好まれる。
【００３５】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、OおよびSからなる群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5〜10個の環原子を有する単環式または場合により二環式の芳香族複素環（複素芳香族）である。例として以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［3，4−b］ピリジニル。
【００３６】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好まれる。
【００３７】
本発明の文脈におけるオキソ置換基は、二重結合を介して炭素または硫黄原子と結合している酸素原子である。
【００３８】
R3またはR1が表し得る基の式において、記号＊および＃が付けられた線の端点は炭素原子もCH2基も表さず、R3またはR1が結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。
【００３９】
本発明による化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００４０】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００４１】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００４２】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００４３】
本発明の文脈においては、
AがCH2またはCH（CH3）を表し、
R1が（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルを表し、
（C4〜C6）−アルキルがフッ素によって最大六置換されていてもよく、
（C4〜C6）−シクロアルキルが1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルがそれぞれ互いに独立に、フッ素、塩素、シアノ、メチル、シクロプロピル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルが1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R2が水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3が式
【化３】
2017508811.tif 000004
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、（C1〜C3）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルカルボニル、5〜6員ヘテロアリールカルボニル、5〜10員ヘテロアリール、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、4〜7員アザヘテロシクリル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、アミノ、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールはその一部について、互いに独立に、（C1〜C4）−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびナフチルはそれぞれ互いに独立に、フッ素、臭素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールは互いに独立に、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルカルボニルはトリフルオロメチル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、4〜7員アザヘテロシクリル、アミノおよび（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
4〜7員アザヘテロシクリルは互いに独立に、メチルおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
4〜7員アザ複素環は互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、オキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9は（C1〜C10）−アルキルまたは4〜7員ヘテロシクリルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、（C2〜C4）−アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（C3〜C6）−シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリル、−（C＝O）NR10R11、フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表し、
R11は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルはフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素またはシアノによって置換されていてもよい、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
ピペラジニル環はフェニルによって置換されていてもよく、
4〜7員ヘテロシクリルは互いに独立に、フッ素、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、シクロプロピル、エチニル、メトキシまたはエトキシを表し、
R6が水素またはフッ素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４４】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が3−メチルブチルを表し、
3−メチルブチルがフッ素によって最大六置換されていてもよい、
あるいは
シクロブチルまたはシクロヘキシルを表し、
シクロブチルまたはシクロヘキシルが2個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
式
【化４】
2017508811.tif 000005
（＃はAとの付着点を表し、
R12は水素、シクロプロピル、メトキシまたはフッ素を表し、
R13およびR14はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
あるいは
式
【化５】
2017508811.tif 000006
（＃はAとの付着点を表す）
のピリジル基を表し、
R2がメチルを表し、
R3が式
【化６】
2017508811.tif 000007
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、シクロペンチル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、（C1〜C3）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イル、キノキサリン−2−イル、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノおよびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピロリジン−1−イル、ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルおよび1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルは互いに独立に、メチル、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルまたはナフチルは互いに独立に、フッ素、臭素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イルおよびキノキサリン−2−イルは互いに独立に、フッ素、塩素、メチル、エチル、tert−ブチルおよびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C3）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン−3−イル、モルホリンおよび（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
ピロリジン−3−イルおよびモルホリンは互いに独立に、メチルおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素を表す、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環またはアゼパン−1−イルを形成し、
ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環またはアゼパン−1−イルはオキソ、メチルまたはエチルによって置換されていてもよく、
メチルおよびエチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R9は（C1〜C10）−アルキルまたはオキセタン−3−イルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、−（C＝O）NR10R11およびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはシアノによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表し、
R11は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルはフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルは塩素によって置換されていてもよい、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
ピペラジニル環はフェニルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００４５】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表し、
R1が式
【化７】
2017508811.tif 000008
（＃はAとの付着点を表し、
R12は水素を表し、
R13およびR14はフッ素を表す）
のフェニル基を表し、
R2がメチルを表し、
R3が式
【化８】
2017508811.tif 000009
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、シクロペンチル、ピロリジン−1−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イル、キノキサリン−2−イル、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルはトリフルオロメチル、エトキシカルボニル、アミノまたはフェニルによって置換されていてもよく、
シクロペンチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピロリジン−1−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルおよび1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルはメチル、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
フェニルまたはナフチルはフッ素、臭素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシまたはフェノキシによって置換されていてもよく、
1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イルおよびキノキサリン−2−イルは互いに独立に、フッ素、塩素、メチル、エチル、tert−ブチルおよびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルカルボニルおよびエチルカルボニルはジメチルアミノまたはメトキシによって置換されていてもよく、
R8は水素を表す、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環またはアゼパン−1−イルを形成し、
ピペラジニル環はエチルによって置換されており、
エチルはヒドロキシによって置換されており、
R9はメチル、エチル、プロピル、2−メチルブチルまたはオキセタン−3−イルを表し、
メチル、エチル、プロピルおよび2−メチルブチルはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、−（C＝O）NR10R11およびフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルはシアノによって置換されており、
R10は水素を表し、
R11は水素またはメチルを表し、
メチルはフェニルによって置換されており、
フェニルは塩素によって置換されている、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
ピペラジニル環はフェニルによって置換されている）
の基を表し、
R4が水素を表し、
R5が水素、塩素、メチルまたはメトキシを表し、
R6が水素を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００４６】
本発明の文脈においては、
AがCH2を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。本発明の文脈においては、
R1が3−メチルブチルを表し、
3−メチルブチルがフッ素によって最大六置換されていてもよい、
あるいは
シクロブチルまたはシクロヘキシルを表し、
シクロブチルまたはシクロヘキシルが2個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
式
【化９】
2017508811.tif 000010
（＃はAとの付着点を表し、
R12は水素、シクロプロピル、メトキシまたはフッ素を表し、
R13およびR14はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
あるいは
式
【化１０】
2017508811.tif 000011
（＃はAとの付着点を表す）
のピリジル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４７】
本発明の文脈においては、
R1が3−メチルブチルを表し、
3−メチルブチルがフッ素によって最大六置換されていてもよい、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４８】
本発明の文脈においては、
R1がシクロブチルまたはシクロヘキシルを表し、
シクロブチルおよびシクロヘキシルが2個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００４９】
本発明の文脈においては、
R1がシクロヘキシルを表し、
シクロヘキシルが2個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５０】
本発明の文脈においては、
R1が式
【化１１】
2017508811.tif 000012
（＃はAとの付着点を表し、
R12は水素、シクロプロピル、メトキシまたはフッ素を表し、
R13およびR14はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５１】
本発明の文脈においては、
R1が式
【化１２】
2017508811.tif 000013
（＃はAとの付着点を表し、
R12は水素またはフッ素を表し、
R13およびR14はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５２】
本発明の文脈においては、
R1が式
【化１３】
2017508811.tif 000014
（＃はAとの付着点を表し、
R12は水素を表し、
R13およびR14はフッ素を表す）
のフェニル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５３】
本発明の文脈においては、
R1が式
【化１４】
2017508811.tif 000015
（＃はAとの付着点を表す）
のピリジル基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５４】
本発明の文脈においては、
R2がメチルを表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５５】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化１５】
2017508811.tif 000016
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、シクロペンチル、ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、（C1〜C3）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イル、キノキサリン−2−イル、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノおよびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルおよび1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルは互いに独立に、メチル、ヒドロキシ、アミノ、およびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびナフチルは互いに独立に、フッ素、臭素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イルおよびキノキサリン−2−イルは互いに独立に、フッ素、塩素、メチル、エチル、tert−ブチルおよびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C3）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン−3−イル、モルホリンおよび（C1〜C4）−アルコキシによって置換されていてもよく、
ピロリジン−3−イルおよびモルホリンは互いに独立に、メチルおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素を表す）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５６】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化１６】
2017508811.tif 000017
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は水素、（C1〜C10）−アルキル、シクロペンチル、ピロリジン−1−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イル、キノキサリン−2−イル、フェニルまたはナフチルを表し、
（C1〜C10）−アルキルはトリフルオロメチル、エトキシカルボニル、アミノまたはフェニルによって置換されていてもよく、
シクロペンチルはヒドロキシによって置換されていてもよく、
ピロリジン−1−イル、1，1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イルおよび1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イルはメチル、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
フェニルまたはナフチルはフッ素、臭素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、トリフルオロメトキシまたはフェノキシによって置換されていてもよく、
1，3−チアゾール−2−イルカルボニル、1，3−チアゾール−2−イル、1，3−チアゾール−4−イル、1，3，4−チアジアゾール−2−イル、ピリジル、ピリミジン−2−イル、キノリン−4−イルおよびキノキサリン−2−イルは互いに独立に、フッ素、塩素、メチル、エチル、tert−ブチルおよびメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
メチルカルボニルおよびエチルカルボニルはジメチルアミノまたはメトキシによって置換されていてもよく、
R8は水素を表す、
あるいは
R7およびR8はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環またはアゼパン−1−イルを形成し、
ピペラジニル環はエチルによって置換されており、
エチルはヒドロキシによって置換されている）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５７】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化１７】
2017508811.tif 000018
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R7は（C1〜C10）−アルキルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノおよびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５８】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化１８】
2017508811.tif 000019
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R9は（C1〜C10）−アルキルまたはオキセタン−3−イルを表し、
（C1〜C10）−アルキルは互いに独立に、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、−（C＝O）NR10R11およびフェニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはシアノによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表し、
R11は水素、メチルまたはエチルを表し、
メチルおよびエチルはフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルは塩素によって置換されていてもよい、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
ピペラジニル環はフェニルによって置換されていてもよい）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００５９】
本発明の文脈においては、
R3が式
【化１９】
2017508811.tif 000020
（＊は窒素原子との付着点を表し、
R9はメチル、エチル、プロピル、2−メチルブチルまたはオキセタン−3−イルを表し、
メチル、エチル、プロピルおよび2−メチルブチルはトリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、−（C＝O）NR10R11およびフェニルによって置換されていてもよく、
フェニルはシアノによって置換されており、
R10は水素を表し、
R11は水素またはメチルを表し、
メチルはフェニルによって置換されており、
フェニルは塩素によって置換されている、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル環を形成し、
ピペラジニル環はフェニルによって置換されている）
の基を表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６０】
本発明の文脈においては、
R5が水素、塩素、メチルまたはメトキシを表す、
式（I）の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００６１】
本発明はさらに、
［A］式（II）
【化２０】
2017508811.tif 000021
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に定義される通りであり、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）
【化２１】
2017508811.tif 000022
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸を得て、その後、これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）のヒドラジンまたは式（IV−B）のヒドロキシルアミン
【化２２】
2017508811.tif 000023
（式中、R7、R8およびR9はそれぞれ上に示される意味を有する）
と反応させる、
または
［B］式（III−B）
【化２３】
2017508811.tif 000024
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）のヒドラジンまたは式（IV−B）のヒドロキシルアミンを用いて、式（I−A）または（I−B）
【化２４】
2017508811.tif 000025
（式中、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物に変換し、その後、当業者に既知の方法によってそこからベンジル基を除去し、得られた式（V−A）または（V−B）
【化２５】
2017508811.tif 000026
（式中、R2、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
【化２６】
2017508811.tif 000027
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、次いで、存在する任意の保護基を除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
【００６２】
式（I−A）および（I−B）の化合物は、本発明による式（I）の化合物の部分集合を形成する。
【００６３】
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1および2）によって例として示すことができる：
スキーム1：
【化２７】
2017508811.tif 000028
［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H2O、室温；b）：HATU、4−メチルモルホリンまたはN，N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF］。
【００６４】
スキーム2：
【化２８】
2017508811.tif 000029
［a）：TBTU、N−メチルモルホリン、DMF；b）：H2、Pd／C、酢酸エチル；c）：Cs2CO3、DMF］。
【００６５】
式（IV−A）、（IV−B）および（VI）の化合物は商業的に入手可能である、文献から既知である、または文献の方法と同様に調製することができる。
【００６６】
（IV−A）および（IV−B）の遊離塩基は、例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、1，4−ジオキサン、水、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物などの適当な溶媒中、塩化水素およびトリフルオロ酢酸などの酸を用いることによって、場合によりアミノ保護基を備える化合物（IV−A）および（IV−B）からそれぞれ遊離され得る。
【００６７】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV−A）→（I−A）または（III−B）＋（IV−B）→（I−B）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好まれる。
【００６８】
プロセスステップ（III）→（IV）→（I）および（III−B）＋（IV−A）→（I−A）または（III−B）＋（IV−B）→（I−B）におけるアミド形成のための縮合剤として使用するのに適しているのは、例えば、場合により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とも組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）など）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメートなど）、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、ジエチルシアノホスホネート、ビス（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、
O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）である。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを用いることが好まれる。
【００６９】
縮合（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV−A）→（I−A）または（III−B）＋（IV−B）→（I−B）は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００７０】
あるいは、式（III）のカルボン酸を最初に対応する塩化カルボニルに変換することもでき、次いで、次いで、これを直接または式（IV−A）のヒドラジンまたは式（IV−B）のヒドロキシルアミンとの別の反応で本発明の化合物に変換することができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの形成は、当業者に既知の方法、例えば、適当な塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルによる処理によって、また場合により適当な不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドの添加によって行う。
【００７１】
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくはパラジウム活性炭素またはラネーニッケルを用いた水素化分解によって行う。この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好まれる。
【００７２】
エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好まれる。
【００７３】
エステル開裂に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好まれる。
【００７４】
エステル加水分解は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。
【００７５】
これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は各場合において大気圧で行う。
【００７６】
プロセスステップ（V−A）＋（VI）→（I）または（V−B）＋（VI）→（I）のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール−ジメチルエーテルまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好まれる。
【００７７】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）または（V−B）＋（VI）→（I）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好まれる。
【００７８】
反応は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5bar）で行うことができる。
【００７９】
使用するアミノ保護基は、好ましくはtert−ブチルカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基のために使用する保護基は、好ましくはtert−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基は、慣用的方法によって、好ましくは、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との反応によって脱離し、追加の不活性溶媒を用いることなく脱離を行うことも場合により可能である。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらをパラジウム触媒の存在下、水素化分解によって除去してもよい。言及する保護基の脱離を、場合によりワンポット反応で同時にまたは別々の反応ステップで行うことができる。
【００８０】
反応ステップ（I−A）→（V−A）または（I−B）→（V−B）のベンジル基の除去を、ここでは、保護基の化学から既知の慣用的方法によって、好ましくは、不活性溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチル中、パラジウム触媒、例えば、パラジウム活性炭素の存在下での水素化分解によって行う［例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、ニューヨーク、1999も参照］。
【００８１】
式（II）の化合物は文献から既知である、または式（VII）
【化２９】
2017508811.tif 000030
（式中、R4、R5およびR6は上に示される意味を有する）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）の化合物と反応させて、式（VIII）
【化３０】
2017508811.tif 000031
（式中、R1、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、次いで、これを不活性溶媒中で式（IX）
【化３１】
2017508811.tif 000032
（式中、R2およびT1はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００８２】
記載される方法は、以下のスキーム（スキーム3）によって代表的な様式で示される：
スキーム3：
【化３２】
2017508811.tif 000033
［a）：i）NaOMe、MeOH、室温；ii）DMSO、室温；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流］。
【００８３】
示される合成順序は、それぞれの反応ステップが異なる順で行われるように修正することができる。このような修正合成順序の例がスキーム4に示される。
【００８４】
スキーム4：
【化３３】
2017508811.tif 000034
［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；b）：b）Cs2CO3、DMF、50℃］。
【００８５】
イミダゾ［1，2−a］ピリジン基本骨格を与える閉環（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好まれる。
【００８６】
閉環は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋50℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で行う。
【００８７】
閉環（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）は、場合により脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で、または水分離器を用いて行う。反応（VIII）＋（IX）→（II）または（VII）＋（IX）→（X）は、場合により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）を添加した（この場合、この添加を一度にまたは数回に分けて行うことができる）、過剰の式（IX）の試薬、例えば、1〜20当量の試薬（IX）を用いて行う。
【００８８】
スキーム1〜4に示される化合物（V）、（VII）または（X）と式（VI）の化合物の反応によるR1の導入の代替として、スキーム5に示されるように、これらの中間体を光延反応の条件下で式（XI）のアルコールと反応させることも可能である。
【００８９】
スキーム5：
【化３４】
2017508811.tif 000035
フェノールとアルコールのこのような光延縮合のための典型的な反応条件は、関連文献、例えば、Hughes、D．L．Org．React．1992、42、335；Dembinski、R．Eur．J．Org．Chem．2004、2763に見出され得る。典型的には、反応を、0℃〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、不活性溶媒、例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンまたはDMF中、活性化剤、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）、およびホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンを用いて行う。
【００９０】
さらに、本発明の化合物を、上記方法によって得られる式（I）の化合物から進めて、場合により個々の置換基の官能基の変換、特にR3について列挙されているものによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル加水分解、カルボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。本発明の化合物はさらなる治療代替を提供するので、薬学の分野を拡大する。
【００９２】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流量の上昇をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【００９３】
本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維障害の治療および／または予防に適している。
【００９４】
したがって、本発明による化合物を、心血管障害、例えば、高血圧症（高血圧）、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、
ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬品に使用することができる。
【００９５】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の悪化の急性期（心不全憎悪）を包含する。
【００９６】
さらに、本発明の化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
【００９７】
本発明の化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することもできる。
【００９８】
本発明による化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、失禁（UI）、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の障害、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性障害を治療するのにさらに適している。
【００９９】
本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【０１００】
さらに、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。
【０１０１】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための有効成分でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物はまた、脳血流を制御するのにも適しており、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、脳梗塞（脳卒中）、例えば、卒中、脳虚血および頭蓋−脳外傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明による化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１０５】
本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１０６】
本発明の化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。
【０１０７】
本発明の化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１０８】
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１０９】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１０】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１１】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１１２】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１３】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１１４】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１１５】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１１６】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性化合物とを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した有効成分の好ましい例には以下が含まれる：
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の降圧活性化合物；および／または
・例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、例としておよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の脂肪代謝を変化させる有効成分。
【０１１７】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１２４】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１３４】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１４４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１４５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１４６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１４７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１４８】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１４９】
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１５０】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１５１】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１５２】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１５３】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１５４】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１５５】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な補助剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１５６】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、用量は約0．001〜2mg／kg、好ましくは約0．001〜1mg／kg体重である。
【０１５７】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【０１５８】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１５９】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１６０】
A．実施例
【０１６１】
【表１Ａ】
2017508811.tif 000036
【表１Ｂ】
2017508811.tif 000037
【０１６２】
LC／MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8 50×1mm；移動相A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０１６３】
方法2（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9 50mm×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分90％A→0．1分90％A→1．5分10％A→2．2分10％A；流量：0．33ml／分；オーブン：50℃；UV検出：210nm。
【０１６４】
方法3（LC−MS）：
MS機器型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100シリーズ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0．5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分100％A→3．0分10％A→4．0分10％A→4．01分100％A（流量2．5ml／分）→5．00分100％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm。
【０１６５】
方法4（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．025％ギ酸；勾配：0．0分98％A−0．9分25％A−1．0分5％A−1．4分5％A−1．41分98％A−1．5分98％A；オーブン：40℃；流量：0．600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１６６】
方法5（LC−MS）：
MS機器：Waters ZQ 2000；HPLC機器：Agilent 1100、2カラムシステム、オートサンプラー：HTC PAL；カラム：YMC−ODS−AQ、50mm×4．6mm、3．0μm；移動相A：水＋0．1％ギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0．1％ギ酸；勾配：0．0分100％A−0．2分95％A−1．8分25％A−1．9分10％A−2．0分5％A−3．2分5％A−3．21分100％A−3．35分100％A；オーブン：40℃；流量：3．0ml／分；UV検出：210nm。
【０１６７】
方法6（分取HPLC）：
カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝アセトニトリル、B＝水＋0．1％ギ酸、0分10％A；2．00分10％A；6．00分90％A；7．00分90％A；7．10分10％A；8分10％A；UV検出：220nm
【０１６８】
方法7（分取HPLC）：
カラム：Phenomenex Gemini C18；110A、AXIA、5m、21．2×50mm 5；勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア、B＝アセトニトリル、0分＝10％B、2分＝10％B、6分＝90％B、7分＝90％B、7．1分＝10％B、8分＝10％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１６９】
方法8（分取HPLC）：
カラム：Axia Gemini 5 C18 110A、50×21．5mm、P／NO：00B−4435−P0−AX、S／NO：35997−2、勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア、B＝アセトニトリル、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7．1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７０】
方法9（分取HPLC）：
カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0．1％濃度ギ酸、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7．1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７１】
方法10（分取HPLC）：
カラム：Macherey−Nagel VP 50／21 Nucleosil 100−5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0．1％濃度アンモニア水、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7．1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０１７２】
方法11（分取HPLC）：
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters（カラムWaters X−Bridge C18、18mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0．05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％トリエチルアミン；勾配：0．0分95％A−0．15分95％A−8．0分5％A−9．0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
または：
MS機器：Waters、HPLC機器：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2）100A、AXIA Tech．50×21．2mm、移動相A：水＋0．05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．05％ギ酸、勾配：0．0分95％A−0．15分95％A−8．0分5％A−9．0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０１７３】
方法12（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0．025％ギ酸；勾配：0．0分98％A−0．9分25％A−1．0分5％A−1．4分5％A−1．41分98％A−1．5分98％A；オーブン：40℃；流量：0．600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１７４】
方法13（DCI−MS）：
機器：DSQ II；Thermo Fisher−Scientific；NH3を用いたDCI、流量1．1ml／分；ソース温度：200℃；イオン化エネルギー70eV；DCIフィラメントを800℃に加熱；質量範囲80〜900。
【０１７５】
方法14（GC−MS）：
機器：Micromass GCT、GC6890；カラム：Restek RTX−35、15m×200μm×0．33μm；一定ヘリウム流量：0．88ml／分；オーブン：70℃；入口：250℃；勾配：70℃、30℃／分→310℃（3分間維持）。
【０１７６】
方法15（MS）：
機器：Waters ZQ；イオン化型：ESI（＋）；移動相：アセトニトリル／水。
【０１７７】
方法16（LCMS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8 30×2mm；移動相A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．60ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１７８】
方法17（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1．9μ50×1mm；移動相A：水1l＋50％ギ酸0．5ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0．5ml；勾配：0．0分97％A→0．5分97％A→3．2分5％A→4．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．3ml／分；UV検出：210nm。
【０１７９】
方法18（分取HPLC）：
Chromatorex C18 10μ 250×20mm  勾配：A＝水＋0．5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝30％B、38分＝30％B、38．1分＝95％B、43分＝95％B、43．01分＝5％B、48．0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１８０】
方法19（分取HPLC）：
Chromatorex C18 10μ 250×20mm  勾配：A＝水＋0．5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38．1分＝95％B、43分＝95％B、43．01分＝5％B、48．0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１８１】
方法20（分取HPLC）：
XBridge Prep．C18 5μ 50×19mm  勾配：A＝水＋0．5％水酸化アンモニウム、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38．1分＝95％B、43分＝95％B、43．01分＝5％B、48．0分＝5％B  流量15ml／分、波長210nm。
【０１８２】
方法21（分取HPLC）：
Chromatorex 10μ 250×20mm  勾配：A＝水、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％B物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝95％B、38分＝95％B、38分＝5％B、40分＝5％B、流量20ml／分、波長210nm。
【０１８３】
方法22（LC−MS）：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3．0×50mm 3．5ミクロン；移動相A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm。
【０１８４】
方法23（LC−MS）：
機器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×2．1mm；移動相A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→0．3分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A  オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：205〜305nm。
【０１８５】
方法24（LC−MS）：
MS機器型：Waters Synapt G2S；UPLC機器型：Waters Acquity I−CLASS；カラム：Waters、HSST3、2．1×50mm、C18 1．8μm；移動相A：水1l＋0．01％ギ酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分10％B→0．3分10％B→1．7分95％B→2．5分95％B；オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：210nm。
【０１８６】
方法25（FIA／MS、ES）：
機器：Waters ZQ 2000；エレクトロスプレーイオン化；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；25％A、75％B；流量：0．25ml／分。
【０１８７】
以下の段落で報告される1H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。全ての1H NMRスペクトルデータで、化学シフトδをppmで述べる。
【０１８８】
さらに、出発材料、中間体および実施例は水和物として存在してもよい。含水量の定量方法はなかった。一定の場合、水和物は1H NMRスペクトルに影響を及ぼし、おそらくは1H NMRの水シグナルをシフトさせるおよび／または有意に広くし得る。
【０１８９】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１９０】
以下の段落で報告される1H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。全ての1H NMRスペクトルデータで、化学シフトδをppmで述べる。
【０１９１】
本発明の化合物を上記方法による分取HPLC（溶離液は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明の化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０１９２】
以下に記載する本発明の合成中間体および実施例の場合、対応する塩基または酸の塩の形態で指定されるいずれの化合物も、一般的にそれぞれの調製および／または精製法によって得られる未知の正確な化学量論的組成の塩である。そのため、より詳細に指定しない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの名称および構造式への追加は、このような塩の場合、化学量論的意味で理解されるべきでなく、その中に存在する塩形成成分に関する説明的性質を有するにすぎない。
【０１９３】
対応して、合成中間体または実施例またはその塩を、記載される調製および／または精製法によって未知の化学量論的組成の溶媒和物、例えば、水和物の形態で得た場合（これらが定義された型のものである場合）、これを適用する。
【０１９４】
出発材料および中間体：
実施例1A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化３５】
2017508811.tif 000038
室温で、ナトリウムメトキシド51g（953mmol、1．05当量）を最初にメタノール1000mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン100g（908mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに15分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2500mlに溶解し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド197g（953mmol、1．05当量）を添加した。室温で4時間後、反応混合物を水20lに注ぎ入れ、混合物をさらに15分間撹拌し、固体を濾別した。固体を水1lおよびイソプロパノール100mlおよび石油エーテル500mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物171g（理論値の78％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．10（s，2 H）；5．52（br．s，2 H），6．52（dd，1 H）；7．16−7．21（m，3 H）；7．49−7．56（m，2 H）．
【０１９５】
実施例2A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化３６】
2017508811.tif 000039
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン170g（実施例1A；719mmol、1当量）を最初にエタノール3800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å151gおよびエチル2−クロロアセトアセテート623g（3．6mol、5当量）を添加した。反応混合物を24時間加熱還流し、次いで、シリカゲルを通して濾別し、減圧下で濃縮した。混合物を室温で48時間維持し、形成した固体を濾別した。次いで、固体を少量のイソプロパノールを用いて3回撹拌し、次いで、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物60．8g（理論値の23％）が得られた。濾過ステップの合わせた濾液を濃縮し、残渣を移動相シクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけた。これにより、標記化合物さらに46．5g（理論値の18％；全収率：理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3 H）；2．54（s，3 H；hidden by DMSO signal）；4．36（q，2 H）；5．33（s，2 H）；7．11（t，1 H）；7．18−7．27（m，3 H）；7．59（quint，1 H）；8．88（d，1 H）．
【０１９６】
実施例3A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化３７】
2017508811.tif 000040
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート107g（実施例2A；300mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）2．8lに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1．5l（1．5mol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を氷浴中で1N塩酸水溶液を用いてpH3〜4に調整した。得られた固体を濾別し、水およびイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物92g（理論値の95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．62分
MS（ESpos）：m／z＝319．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．55（s，3 H；overlapped by DMSO signal）；5．32（s，2 H）；7．01（t，1 H）；7．09（d，1 H）；7．23（t，2 H）；7．59（quint，1 H）；9．01（d，1 H）．
【０１９７】
実施例4A
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン
【化３８】
2017508811.tif 000041
室温で、ナトリウムメトキシド、水中45％濃度96g（1081mmol、1当量）を最初にメタノール1170mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン119g（1080mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2900mlに溶解し、シクロヘキシルメチルブロミド101g（1135mmol、1．05当量）を添加した。室温で16時間後、反応混合物を水6lにゆっくり添加し、水溶液をそれぞれ酢酸エチル2lで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水それぞれ1lで洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をn−ペンタン500mlを用いて撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物130g（理論値の58％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．41分
MS（ESpos）：m／z＝207．1（M＋H）＋
【０１９８】
実施例5A
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化３９】
2017508811.tif 000042
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン130g（実施例4A；630mmol、1当量）を最初にエタノール3950mlに装入し、エチル2−クロロアセトアセテート436ml（3．2mol、5当量）を添加した。混合物を24時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗生成物を、移動相シクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけると、標記化合物66．2g（理論値の33％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．17分
MS（ESpos）：m／z＝317．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．02−1．31（m，5 H）；1．36（t，3 H）；1．64−1．77（m，3 H）；1．79−1．90（m，3 H）；2．60（s，3 H）；3．97（d，2 H）；4．35（q，2 H）；6．95（d，1 H）；7．03（t，1 H）；8．81（d，1 H）．
【０１９９】
実施例6A
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４０】
2017508811.tif 000043
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート50g（実施例5A；158mmol、1当量）を1，4−ジオキサン600mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液790ml（1．58mol、10当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。6N塩酸316mlを添加し、混合物を総体積の約1／5に濃縮した。得られた固体を濾別し、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物35g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81分
MS（ESpos）：m／z＝289．0（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．03−1．44（m，5 H）；1．64−1．78（m，3 H）；1．81−1．92（m，3 H）；2．69（s，3 H）；4．07（d，2 H）；7．30−7．36（m，2 H）；9．01（d，1 H）．
【０２００】
実施例7A
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール
【化４１】
2017508811.tif 000044
氷冷しながら、5−クロロピリジン−3−オール30g（232mmol、1当量）を濃硫酸228mlに溶解し、0℃で、濃硝酸24mlをゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで、氷／水混合物中に撹拌し、さらに30分間撹拌した。固体を濾別し、冷水で洗浄し、風乾した。これにより標記化合物33g（理論値の82％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．60分
MS（ESneg）：m／z＝172．9／174．9（M−H）−
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝7．71（d，1 H）；8．10（d，1 H）；12．14（br．1 H）．
【０２０１】
実施例8A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン
【化４２】
2017508811.tif 000045
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール33g（実施例7A；189mmol、1当量）および炭酸セシウム61．6g（189mmol、1当量）を最初にDMF528mlに装入し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド40．4g（189mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／1N塩酸水溶液中に撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾した。これにより、標記化合物54．9g（理論値の97％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．46（s，2 H）；7．22（t，2 H）；7．58（q，1 H）；8．28（d，1 H）；8．47（d，1 H）．
【０２０２】
実施例9A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化４３】
2017508811.tif 000046
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン59．7g（実施例8A；199mmol、1当量）を最初にエタノール600mlに装入し、鉄粉末34．4g（616mmol、3．1当量）を添加し、混合物を加熱還流した。濃塩酸152mlをゆっくり滴加し、混合物をさらに30分間還流で沸騰させた。反応混合物を冷却し、氷／水混合物中に撹拌した。得られた混合物を、酢酸ナトリウムを用いてpH5に調整した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾し、次いで、減圧下50℃で乾燥させた。これにより、標記化合物52．7g（理論値の98％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．93分
MS（ESpos）：m／z＝271．1／273．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．14（s，2 H）；5．82（br．s，2 H）；7．20（t，2 H）；7．35（d，1 H）；7．55（q，1 H）；7．56（d，1 H）．
【０２０３】
実施例10A
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４４】
2017508811.tif 000047
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン40g（実施例9A；147．8mmol、1当量）を最初にエタノール800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å30gおよびエチル2−クロロアセトアセテート128g（739mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過した。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物44g（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．27分
MS（ESpos）：m／z＝381．2／383．2（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3 H）；2．54（s，3 H；hidden by DMSO signal）；4．37（q，2 H）；5．36（s，2 H）；7．26（t，2 H）；7．38（d，1 H）；7．62（q，1 H）；8．92（d，1 H）．
【０２０４】
実施例11A
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４５】
2017508811.tif 000048
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート44g（実施例10A；115mmol、1当量）をTHF550mlおよびメタノール700mlに溶解し、水酸化リチウム13．8g（水150mlに溶解；577mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物34g（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．03分
MS（ESpos）：m／z＝353．0／355．0（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．54（s，3 H；overlapped by DMSO signal）；5．36（s，2 H）；7．26（t，2 H）；7．34（d，1 H）；7．61（q，1 H）；8．99（d，1 H）；13．36（br．s，1 H）．
【０２０５】
実施例12A
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化４６】
2017508811.tif 000049
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン32．6g（実施例1A；138mmol、1当量）を10％濃度硫酸552mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。臭素8．5ml（165mmol、1．2当量）を酢酸85mlに溶解し、次いで、90分にわたって、氷で冷却した反応溶液に滴加した。添加が完了した後、混合物を0℃でさらに90分間撹拌し、次いで、酢酸エチル600mlで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物24g（理論値の55％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．96分
MS（ESpos）：m／z＝315．1／317．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．14（s，2 H）；5．83（br．s，2 H）；7．20（t，2 H）；7．42（d，1 H）；7．54（q，1 H）；7．62（d，1 H）．
【０２０６】
実施例13A
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４７】
2017508811.tif 000050
粉末状モレキュラーシーブ3Å16gおよびエチル2−クロロアセトアセテート52．7ml（380．8mmol、5当量）を、エタノール400ml中5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン24g（実施例12A；76．2mmol；1当量）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。モレキュラーシーブさらに8gを添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジエチルエーテル100mlを用いて30分間撹拌した。次いで、固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物15g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．43分
MS（ESpos）：m／z＝414．9／416．8（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3 H）；2．54（s，3 H；hidden by DMSO signal）；4．37（q，2 H）；5．36（s，2 H）；7．25（t，2 H）；7．42（d，1 H）；7．61（q，1 H）；9．00（d，1 H）．
【０２０７】
実施例14A
6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化４８】
2017508811.tif 000051
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．5g（実施例13A；3．5mmol、1当量）をTHF／メタノール5：1  72mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液17．6ml（17．6mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で6時間撹拌した。6N塩酸水溶液を用いて、混合物をpH4に調整し、減圧下で濃縮した。水を形成した固体に添加し、混合物を撹拌し、生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．24g（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．93分
MS（ESpos）：m／z＝397．0／399．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．54（s，3 H；overlapped by DMSO signal）；5．36（s，2 H）；7．25（t，2 H）；7．40（d，1 H）；7．61（q，1 H）；9．06（d，1 H）；13．35（br．s，1 H）．
【０２０８】
実施例15A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化４９】
2017508811.tif 000052
方法1：
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート600mg（実施例13A；1．4mmol、1当量）および1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド／ジクロロメタン錯体230mg（0．282mmol、20mol％）をTHF25mlに溶解し、メチル亜鉛クロリドのTHF中2M溶液0．88ml（1．76mmol、1．2当量）を添加した。電子レンジ中で、反応混合物を100℃で40分間加熱した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four）。これにより、標記化合物225mg（理論値の38％）が得られた。
方法2：
DMF1．18l中実施例20Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート20．00g（85．38mmol）、2，6−ジフルオロベンジルブロミド19．44g（93．91mmol）および炭酸セシウム61．20g（187．83mmol）を60℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を10％濃度塩化ナトリウム水溶液6．4lに注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を10％濃度塩化ナトリウム水溶液854mlで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、高真空下室温で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物28．2g（理論値の92％；純度約90％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分
MS（ESpos）：m／z＝361．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．38（t，3 H）；2．36（s，3 H）；4．35（q，2 H）；5．30（s，2 H）；7．10（s，1 H）；7．23（t，2 H）；7．59（q，1 H）；8．70（s，1 H）．
【０２０９】
実施例16A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化５０】
2017508811.tif 000053
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート220mg（実施例15A；0．524mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）7mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液2．6ml（2．6mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液を用いて酸性化し、15分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物120mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．68分
MS（ESpos）：m／z＝333．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．34（s，3 H）；5．28（s，2 H）；7．09（s，1 H）；7．23（t，2 H）；7．58（q，1 H）；8．76（s，1 H）；13．1（br．s，1 H）．
【０２１０】
実施例17A
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン
【化５１】
2017508811.tif 000054
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン200g（1mol）を最初にジクロロメタン4lに装入し、0℃で臭素62ml（1．2mol）のジクロロメタン620ml中溶液を30分にわたって添加した。添加が完了した後、反応溶液を0℃で60分間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約4lを混合物に添加した。有機相を取り出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標記化合物214g（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．92分
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．16（s，2 H），5．94−6．00（m，2 H），7．26−7．29（m，1 H），7．31−7．36（m，1 H），7．37−7．43（m，2 H），7．47−7．52（m，2 H），7．57−7．59（m，1 H）．
【０２１１】
実施例18A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５２】
2017508811.tif 000055
アルゴン下で、実施例17Aからの3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン200g（0．72mol）、エチル2−クロロアセトアセテート590g（3．58mol）および3Aモレキュラーシーブ436gをエタノール6lに懸濁し、懸濁液を還流で72時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル9：1、次いで6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物221g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．31分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3 H），2．58（s，3 H），4．32−4．41（m，2 H），5．33（s，2 H），7．28−7．32（m，1 H），7．36−7．47（m，3 H），7．49−7．54（m，2 H），8．98（d，1 H）．
【０２１２】
実施例19A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５３】
2017508811.tif 000056
アルゴン下で、実施例18Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート105g（270mmol）を1，4−ジオキサン4．2lに懸濁し、トリメチルボロキシン135．4g（539mmol、純度50％）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）31．2g（27mmol）および炭酸カリウム78．3g（566mmol）を連続して添加し、混合物を還流下で8時間撹拌した。室温に冷却した反応混合物の沈殿をシリカゲル上濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）によって精製した。これにより、標的化合物74g（理論値の84．6％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．06分
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3 H），2．34（br．s，3 H），2．56（s，3 H），4．31−4．38（m，2 H），5．28（br．s，2 H），6．99−7．01（m，1 H），7．35−7．47（m，3 H），7．49−7．54（m，2 H），8．68−8．70（m，1 H）．
【０２１３】
実施例20A
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５４】
2017508811.tif 000057
実施例19Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート74g（228mmol）を最初にジクロロメタン1254mlおよびエタノール251mlに装入し、10％パラジウム活性炭素20．1g（水で湿らせる、50％）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温および標準圧力下で一晩水素化した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）によって精製した。これにより、標的化合物50．4g（理論値の94％）が得られた。
DCI−MS（方法13）（ESpos）：m／z＝235．2（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．27（s，3H），2．58（s，3H），4．30−4．38（m，2H），6．65（d，1H），8．59（s，1H），10．57（br．s，1H）．
【０２１４】
実施例21A
エチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５５】
2017508811.tif 000058
実施例20Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート3．00g（12．81mmol）、2−（ブロモメチル）−1，3，4−トリフルオロベンゼン3．27g（14．1mmol）および炭酸セシウム9．18g（28．17mmol）を最初に乾燥DMF183mlに装入し、混合物を60℃の油浴中で30分間加熱した。次いで、水約1．8lを添加し、混合物を30分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物5．07g（理論値の99％；純度約96％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．14分
MS（ESpos）：m／z＝379（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．36（s，3H），2．55（s，3H；overlapped by DMSO signal），4．36（q，2H），5．35（s，2H），7．09（s，1H），7．22−7．32（m，1H），7．60−7．73（m，1H），8．72（s，1H）．
【０２１５】
実施例22A
2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化５６】
2017508811.tif 000059
実施例21Aのエチル2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート5．07g（12．87mmol）をTHF／メタノール（5／1）275mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液64．4mlを添加し、混合物を40℃で3．5時間撹拌した。0℃で、6N塩酸水溶液を用いて反応物を約pH4に酸性化し、濃縮した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物4．77g（理論値の98％；純度約93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．72分
MS（ESpos）：m／z＝351（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．37（s，3H），2．54（s，3H；overlapped by DMSO signal），5．36（s，2H），7．11（s，1H），7．25−7．33（m，1H），7．61−7．73（m，1H），8．78（s，1H），13．10（br．s，1H）．
【０２１６】
実施例23A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５７】
2017508811.tif 000060
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン25g（124．8mmol）をエタノール781mlに溶解し、エチル2−クロロアセトアセテート102．7g（624．2mmol）および4Aモレキュラーシーブ大さじ2を添加し、次いで、反応混合物を還流で（浴温度100℃）2日間加熱した。混合物を濃縮し、過剰なエチル2−クロロアセトアセテートをドライアイス冷却を用いてロータリーエバポレーターで留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配−9／1、4／1）によって精製した。これにより、標的化合物20．81g（理論値の54％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．12分
MS（ESpos）：m／z＝311（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．59（s，3H），4．34（q，2H），5．32（s，2H），7．01−7．09（m，2H），7．33−7．48（m，3H），7．52（d，2H），8．81−8．86（m，1H）．
【０２１７】
実施例24A
エチル8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化５８】
2017508811.tif 000061
実施例23Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート31．45g（101．3mmol）を酢酸エチル2lに溶解し、10％Pd／炭素3．15gを添加し、混合物を室温および標準水素圧力で5時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチル／メタノールで十分洗浄し、濾液を濃縮乾固した。これにより、標的化合物21．94g（理論値の98％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．61分
MS（ESpos）：m／z＝221（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H），2．60（s，3H），4．36（q，2H），6．78（d，1H），6．98（t，1H），8．73（d，1H），10．60（br s，1H）．
【０２１８】
実施例25A
3，5−ジフルオロイソニコチンアルデヒド
【化５９】
2017508811.tif 000062
アルゴン下および−70℃で、n−ヘキサン中2．5M n−ブチルリチウム溶液44ml（110mmol、1．1当量）を、THF23ml中ジイソプロピルアミン15．4ml（110mmol、1．1当量）にゆっくり滴加した。得られた溶液を0℃に加温し、この温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を−70℃に冷却し、THF23mlで希釈し、次いで、THF72mlに溶解した3，5−ジフルオロピリジン11．5g（100mmol、1当量）を滴加した。混合物を−70℃でさらに30分間撹拌した。次いで、THF23mlに溶解したギ酸メチル12．4ml（200mmol、2当量）をゆっくり滴加した。−70℃で1．5時間後、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液230mlにゆっくり注ぎ入れ、酢酸エチル合計460mlで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液それぞれ115mlで2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより標記化合物11．6g（理論値の81％）が得られ、これをさらに直接反応させた。
GC−MS（方法14）：Rt＝1．82分
MS（ESpos）：m／z＝144．0（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝8．75（br．s，2 H），10．24（br．s，1 H）．
【０２１９】
実施例26A
（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メタノール
【化６０】
2017508811.tif 000063
室温で、メタノール100mlに溶解した3，5−ジフルオロイソニコチンアルデヒド11．60g（実施例25A、81mmol、1当量）を、メタノール200ml中水素化ホウ素ナトリウム3．68g（97．3mmol、1．2当量）に添加した。気体の発生が止んだ後（約2時間）、飽和塩化ナトリウム水溶液200mlを添加し、混合物を酢酸エチルそれぞれ200mlで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物9．5g（理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．28分
MS（ESpos）：m／z＝146（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝4．56（d，2 H），5．56（t，1 H），8．51（s，2 H）．
【０２２０】
実施例27A
4−（クロロメチル）−3，5−ジフルオロピリジン
【化６１】
2017508811.tif 000064
アルゴン下で、（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メタノール5．0g（実施例26A、34．5mmol、1当量）を最初に−20℃でジクロロメタン100mlに装入し、ジイソプロピルエチルアミン5．7ml（34．5mmol、1当量）およびメタンスルホニルクロリド2．95ml（37．9mmol、1．1当量）を連続して添加した。混合物を室温に加温し、室温で16時間、次いで40℃で3時間撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、2回、トルエン50mlを添加し、溶液を再度濃縮した。これにより粗生成物として13g（理論値の230％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
【０２２１】
実施例28A
エチル8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化６２】
2017508811.tif 000065
実施例20Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート5．0g（21．34mmol）および実施例27Aからの4−（クロロメチル）−3，5−ジフルオロピリジン3．83g（23．48mmol）を最初に無水DMF306mlに装入し、炭酸セシウム20．8g（64．03mmol）を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した反応混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝4：1〜2：1）によって精製した。これにより、標的化合物5．40g（理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝0．96分
MS（ESIpos）：m／z＝362（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．36（s，3H），2．51（s，3H；overlapped with solvent signal），4．35（q，2H），5．40−5．46（m，2H），7．09（s，1H），8．68（s，2H），8．73（s，1H）．
【０２２２】
実施例29A
8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化６３】
2017508811.tif 000066
実施例28Aからのエチル8−［（3，5−ジフルオロピリジン−4−イル）メトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート5．34g（14．78mmol）を最初にジオキサン160mlに装入し、1M水酸化ナトリウム水溶液147．8ml（147．8mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を用いて、室温に冷却した反応混合物を約pH4に調整し、溶媒をもとの体積の半分に濃縮し、沈殿した固体を吸引により濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、標的化合物4．61g（理論値の93％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．58分
MS（ESIpos）：m／z＝334（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．36（s，3H），2．51（s，3H；overlapped with solvent signal），5．41−5．46（m，2H），7．08（s，1H），8．68（s，2H），8．79（s，1H），13．09（br．s，1H）．
【０２２３】
実施例30A
エチル2−クロロ−3−オキソプロパノエート
【化６４】
2017508811.tif 000067
エタノール中21％濃度ナトリウムエトキシド溶液139ml（371mmol、0．91当量）を最初にジエチルエーテル200mlに装入し、クロロ酢酸エチル43．7ml（408mmol、1当量）およびギ酸エチル32．9ml（408mmol、1当量）のジエチルエーテル150ml中溶液を室温で滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、形成した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に溶解し、水相を、氷浴冷却しながら、濃塩酸を用いてpH4に調整した。混合物をジエチルエーテルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗生成物（8．2g）から高真空下で残留溶媒を取り除き、さらに精製することなく後の反応に使用した。
【０２２４】
実施例31A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化６５】
2017508811.tif 000068
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン1．93g（実施例1A；8．2mmol、1当量）を最初にエタノール50mlに装入し、エチル2−クロロ−3−オキソプロパノエート8．2g（純度75％、実施例30Aからの粗生成物、40．8mmol、5当量）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をシリカゲル340g（Biotage Isolera）でクロマトグラフにかけた（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル勾配；シクロヘキサン：酢酸エチル2：1中の生成物のRf＝0．36）。生成物分画を合わせ、濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルを用いて撹拌した。固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2．02g（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．08分
MS（ESpos）：m／z＝333．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），4．39（q，2H），5．35（s，2H），7．15−7．28（m，4H），7．58（q，1H），8．18（s，1H），8．90（d，1H）．
【０２２５】
実施例32A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化６６】
2017508811.tif 000069
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1g（実施例31A、3mmol、1当量）を最初にメタノール／THF（5：1）60mlに装入し、1N水酸化リチウム水溶液15ml（15mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で4時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、氷冷しながら、6N塩酸水溶液を用いてpH4に調整した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水を沈殿した生成物に添加し、混合物を濾過し、生成物を水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物797mg（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．66分
MS（ESpos）：m／z＝305．1（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝5．38（s，2 H），7．10−7．28（m，4 H），7．59（q，1 H），8．12（s，1 H），8．92（s，1 H），13．1（br．s，1 H）．
【０２２６】
実施例33A
エチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化６７】
2017508811.tif 000070
1−ヨード−3−メチルブタン1．23ml（9．4mmol）および炭酸セシウム6．12g（18．8mmol）を、DMF122．3ml中実施例20Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2．0g（8．5mmol）に添加し、混合物を60℃で40分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水900mlを添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2．25g（理論値の84％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt＝1．12分
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝0．96（d，6 H），1．35（t，3 H），1．70（q，2 H），1．77−1．89（m，1 H），2．33（s，3 H），2．56（s，3 H），4．17（t，2 H），4．34（q，2 H），6．88（s，1 H），8．64（s，1 H）．
【０２２７】
実施例34A
2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化６８】
2017508811.tif 000071
実施例33Aのエチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2．25g（7．4mmol）を最初にTHF／メタノール（5：1）157mlに装入し、1N水酸化リチウム溶液37ml（37mmol）を添加し、反応混合物を室温で週末を通じて撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、6N塩酸を用いてpH4に酸性化し、減圧下で有機溶媒を取り除いた。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．64g（理論値の80％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．71分
MS（ESpos）：m／z＝277（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝0．96（d，6H），1．70（q，2H），1．78−1．89（m，1H），2．32（s，3H），2．56（s，3H），4．17（t，2H），6．85（s，1H），8．69（s，1H），12．86−13．08（m，1H）．
【０２２８】
実施例35A
rac−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化６９】
2017508811.tif 000072
実施例20Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート5．50g（23．5mmol）を、1−（2，6−ジフルオロフェニル）エタノール4．46g（28．2mmol）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート5．35ml（27．0mmol）およびトリフェニルホスフィン7．08g（27．0mmol）と一緒にTHF141mlに溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0．70ml（3．5mmol）およびトリフェニルホスフィン0．62g（2．3mmol）を反応混合物に添加し、反応溶液を室温で1時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物4．6g（理論値の52．8％、純度100％）が得られた。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝8／1〜4／1）によって2回精製した。全生成物含有分画を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再度精製した。これにより、標的化合物2．16g（理論値の25％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．08分
MS（ESpos）：m／z＝375（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．34（t，3H），1．79（d，3H），2．25（s，3H），2．58（s，3H），4．33（q，2H），6．17（q，1H），6．73（s，1H），7．06−7．16（m，2H），7．37−7．48（m，1H），8．67（s，1H）．
【０２２９】
実施例36A
ent−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（エナンチオマーB）
【化７０】
2017508811.tif 000073
実施例35A  6．8gをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×30mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール、流量：50ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：2．7g（98．4％ee）
Rt＝5．18分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4．6mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール；流量1．0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２３０】
実施例37A
ent−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（エナンチオマーB）
【化７１】
2017508811.tif 000074
実施例36Aのent−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（エナンチオマーB）2．58g（6．9mmol）をTHF／メタノール（5：1）154mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液34．5ml（34．5mmol）を添加し、混合物を40℃で5時間撹拌した。室温に冷却した反応混合物を、6N塩酸溶液を用いて酸性化し、濃縮した。固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2．26g（理論値の95％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．74分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．79（d，3H），2．24（s，3H），2．57（s，3H），6．16（q，1H），6．67（s，1H），7．06−7．16（m，2H），7．38−7．48（m，1H），8．74（s，1H），12．24−13．90（br．s，1H）．
【０２３１】
実施例38A
エチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化７２】
2017508811.tif 000075
炭酸セシウム7．89g（24．2mmol）および4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブチルブロミド2．30g（8．88mmol）を、DMF60ml中実施例20Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．89g（8．07mmol）に添加し、反応混合物を室温で90分間撹拌した。次いで、水60mlを添加し、沈殿した固体を濾別し、濾過残渣を水100mlおよびtert−ブチルメチルエーテル20mlで2回洗浄した。濾液からの沈殿を濾別し、濾液で洗浄した。両濾過残渣を酢酸エチル50mlに溶解した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物2．25g（95％純度、理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．16分
MS（ESpos）：m／z＝413（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H），2．34（s，3H），2．32−2．38（m，2H），2．58（s，3H），4．18−4．30（m，1H），4．31−4．38（m，4H），6．93（s，1H），8．71（s，1H）．
【０２３２】
実施例39A
2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化７３】
2017508811.tif 000076
水酸化バリウム八水和物3．28g（10．4mmol）をメタノール30ml中実施例38Aのエチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．95g（4．73mmol）に添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。 懸濁液を水30mlで希釈し、1M塩酸を用いてpH6に調整した。固体を濾別し、水50mlで洗浄し、減圧下70℃で2時間乾燥させた。これにより、標的化合物1．64g（90％純度、理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．78分
MS（ESpos）：m／z＝385（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．29（s，3H），2．28−2．37（m，2H），2．56（s，3H），4．22−4．35（m，3H），6．74（s，1H），8．99（s，1H）．
【０２３３】
実施例40A
5−メトキシ−2−ニトロピリジン−3−オール
【化７４】
2017508811.tif 000077
1）アルゴン下で、硝酸テトラ−n−ブチルアンモニウム1．46g（4．8mmol）を最初にジクロロメタン10mlに装入し、トリフルオロ酢酸無水物0．68ml（4．8mmol）を0℃でゆっくり添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。
2）アルゴン下、5−メトキシピリジン−3−オール500mg（4mmol）をジクロロメタン10mlに別の反応フラスコ中で溶解し、ステップ1）からの溶液を−30℃で滴加した。反応混合物を融解氷浴（0℃以下）中で4時間撹拌した。珪藻土を添加し、反応溶液を比較的低温で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：9／1）によって精製した。これにより、標的化合物637mg（理論値の94％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．58分
MS（ESpos）：m／z＝171（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝3．90（s，3H），7．11（d，1H），7．78（d，1H），11．35（br．1H）．
【０２３４】
実施例41A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−ニトロピリジン
【化７５】
2017508811.tif 000078
実施例40Aからの5−メトキシ−2−ニトロピリジン−3−オール0．76g（4．47mmol）および炭酸セシウム2．18g（6．70mmol）を最初にDMF12．5mlに装入し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド0．93g（4．47mol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を1N塩酸100ml中に撹拌し、室温で30分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．28g（理論値の97％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．02分
MS（ESpos）：m／z＝297（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝4．00（s，3H），5．42（s，2H），7．21（t，2H），7．58（quintet，1H），7．70（d，1H），7．88（d，1H）．
【０２３５】
実施例42A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシピリジン−2−アミン
【化７６】
2017508811.tif 000079
鉄粉末0．73g（13．1mmol）をエタノール12．7ml中実施例41Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシ−2−ニトロピリジン1．25g（4．22mmol）に添加し、混合物を加熱還流した。濃塩酸3．23ml（38．8mmol）をゆっくり滴加し、混合物を還流でさらに30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、氷／水混合物中に撹拌し、30分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水相を、1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタンと共に撹拌し、混合物をCeliteを通して濾別した。濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物974mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．61分
MS（ESpos）：m／z＝267（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝3．72（s，3H），5．10（s，2H），5．14（s，2H），7．04（d，1H），7．20（t，2H），7．32（d，1H），7．55（quintet，1H）．
【０２３６】
実施例43A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化７７】
2017508811.tif 000080
実施例42Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メトキシピリジン−2−アミン0．97g（3．64mmol）を最初にエタノール18．5mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å0．93gおよびエチル−2−クロロアセトアセテート6．0g（36．43mmol）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を85℃の水浴温度のドライアイスロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：9／1均一濃度）によって精製した。これにより、標的化合物583mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．09分
MS（ESpos）：m／z＝377（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（t，3H），2．54（s，3H；hidden by DMSO signal），3．83（s，3H），4．37（q，2H），5．32（s，2H），7．05（d，1H），7．23（t，2H），7．60（quintet，1H），8．58（d，1H）．
【０２３７】
実施例44A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化７８】
2017508811.tif 000081
実施例43Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メトキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート580mg（1．54mmol）をTHF／メタノール（5／1）33mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液7．7mlを添加し、混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、6N塩酸を用い、氷冷却してpH4に調整し、次いで、ロータリーエバポレーターで有機溶媒を取り除いた。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物507mg（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．74分
MS（ESpos）：m／z＝349（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．54（s，3H；overlapped by DMSO signal），3．85（s，3H），5．38（s，2H），7．20−7．32（m，3H），7．61（quintet，1H），8．68（d，1H），13．40（br．s，1H）．
【０２３８】
実施例45A
5−メチル−2−ニトロピリジン−3−オール
【化７９】
2017508811.tif 000082
氷冷しながら、5−メチルピリジン−3−オール25g（0．23mol）を最初に濃硫酸226ml（4．12mol）に装入し、次いで、混合物を室温に加温した。出発材料が完全に溶解した後、反応混合物をもう一度0℃に冷却した。次いで、0℃〜10℃で、発煙硝酸14．25ml（0．34mol）をゆっくり滴加し、混合物を3．5時間にわたって15℃に加温した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を氷1000g上に注ぎ入れ、各々酢酸エチル500mlで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。これにより、標的化合物31．5g（理論値の89％）が得られた。
LC−MS（方法14）：Rt＝1．21分
MS（ESpos）：m／z＝155（M＋H）＋
【０２３９】
実施例46A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−ニトロピリジン
【化８０】
2017508811.tif 000083
実施例45Aからの5−メチル−2−ニトロピリジン−3−オール31．5g（0．155mol）および炭酸セシウム75．78g（0．23mol）を最初にDMF432mlに装入し、次いで、2，6−ジフルオロベンジルブロミド33．7g（0．163mol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を0．5N塩酸水溶液3600ml中に撹拌した。形成した沈殿をさらに30分間撹拌し、吸引しながら濾別し、水で洗浄し、室温および大気圧で風乾した。これにより、標的化合物45．8g（理論値の105％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．98分
MS（ESpos）：m／z＝281（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．44（s，3H），5．37（s，2H），7．21（quint．，2H），7．52−7．61（m，1H），8．01（s，1H），8．06（s，1H）．
【０２４０】
実施例47A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン
【化８１】
2017508811.tif 000084
アルゴン下で、鉄粉末56．2g（1．0mol）をエタノール980ml中実施例46Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチル−2−ニトロピリジン91g（324．7mmol）に添加し、混合物を加熱還流した。濃塩酸水溶液248mlをゆっくり滴加し、混合物を還流下でさらに30分間撹拌した。冷却後、水／氷（1／1）約2000mlを添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶液を、溶媒のほとんどが除去された点まで濃縮した。濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて水相をアルカリ性にし、ジクロロメタン1200mlを添加し、混合物を1時間激しく撹拌した。混合物を珪藻土を通して吸引しながら濾別し、濾過残渣をジクロロメタン合計約2800mlで繰り返し完全に洗浄した。母液を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮した。これにより、標的化合物77．8g（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．57分
MS（ESpos）：m／z＝251（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．13（s，3H），5．08（s，2H），5．25（s，2H），7．09（d，1H），7．14−7．22（m，2H），7．37−7．41（m，1H），7．49−7．57（m，1H）．
【０２４１】
実施例48A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化８２】
2017508811.tif 000085
アルゴン下で、実施例47Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン3．5g（13．99mmol）およびメチル2−クロロ−2−プロピオニルアセテート9．6ml（69．93mmol）をエタノール140mlに溶解し、溶液を還流下で3Åモレキュラーシーブ500mgと共に一晩撹拌した。3Åモレキュラーシーブ500mgを添加し、混合物を還流下でさらに16時間撹拌した。反応混合物を還流下で8日間撹拌し、毎日3Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を冷却し、吸引しながら濾別し、母液を実質的に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル9／1〜7／3）によって精製した。これにより、標的化合物3．8g（理論値の68％、メチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレートとの1：1混合物として）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．18分
MS（ESpos）：m／z＝361（M＋H）＋
【０２４２】
実施例49A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化８３】
2017508811.tif 000086
実施例48Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−エチル−6−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（メチルエステルとエチルエステルの1：1混合物）2g（5．34mmol）をTHF／メタノール（5／1）114mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液5．34ml（5．34mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を40℃で4日間撹拌し、1N水酸化リチウム水溶液さらに5．34ml（5．34mmol）を3日後に添加した。冷却後、混合物を氷冷しながら、6N塩酸水溶液を用いてpH4に調整し、次いで、有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。沈殿した固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物1．94g（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．79分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．19（t，3H），2．36（s，3H），2．95（q，2H），5．31（s，2H），7．08（s，1H），7．26（quin，2H），7．55−7．65（m，1H），8．78（s，1H），13．02−13．06（m，1H）．
【０２４３】
実施例50A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化８４】
2017508811.tif 000087
アルゴン下で、実施例47Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピリジン−2−アミン3．0g（11．99mmol）を最初にエタノール60mlに装入した。次いで、エチル2−クロロ−3−オキソヘキサノエート18．48g（95．90mmol）（M．Altuna−UrquijoらTetrahedron 2009、65、975〜984に記載）および3Åモレキュラーシーブ600mgを添加し、混合物を還流下で5日間撹拌した。反応溶液を濃縮し、水と酢酸エチルとの間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝95／5〜8／2）によって精製した。これにより、標的化合物2．4g（理論値の47％、純度約92％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．23分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝0．90（t，3H），1．35（t，3H），1．60−1．70（m，2H），2．37（s，3H），2．87−2．94（m，2H），4．35（q，2H），5．31（s，2H），7．10（s，1H），7．21−7．29（m，2H），7．55−7．65（m，1H），8．74（s，1H）．
【０２４４】
実施例51A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化８５】
2017508811.tif 000088
実施例50Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−メチル−2−プロピルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2．30g（5．92mmol）を最初に室温でTHF108ml、水29mlおよびメタノール21．6mlに装入した。水酸化リチウム一水和物1．24g（29．61mmol）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物から有機溶媒を取り除き、得られた水溶液を半濃塩酸（semiconcentrated hydrochloric acid）を用いて酸性化した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物2．50g（理論値の115％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．83分
MS（ESpos）：m／z＝361（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝0．89（t，3H），1．61−1．72（m，2H），2．41（s，3H），2．95（t，2H），5．35（s，2H），7．19−7．35（m，3H），7．56−7．66（m，1H），8．85（s，1H），12．94−13．92（br．s，1H）．
【０２４５】
実施例52A
エチル8−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化８６】
2017508811.tif 000089
実施例20Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．35g（5．75mmol）および炭酸セシウム4．12g（12．66mmol）を最初にDMF82mlに装入した。混合物を60℃に加熱し、次いで、2−（ブロモメチル）−1，3−ジフルオロ−4−メトキシベンゼン1．50g（6．33mmol）を添加した。混合物を60℃で20分間撹拌した。反応混合物を水約500mlに注ぎ入れ、30分間撹拌した。沈殿した固体を吸引により濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2．11g（理論値の86％；純度92％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．09分
MS（ESpos）：m／z＝391（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．35（t，3H），2．37（s，3H），3．87（s，3H），4．29−4．38（m，2H），5．30（s，2H），7．09（s，1H），7．12−7．22（m，1H），7．27−7．37（m，1H），8．71（s，1H），［further signal under solvent peak］．
【０２４６】
実施例53A
8−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化８７】
2017508811.tif 000090
実施例52Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロ−3−メトキシベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2．00g（4．69mmol）をジオキサン50mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液11．73ml（23．46mmol）を添加し、混合物を90℃で5時間撹拌した。反応溶液を1N塩酸を用いて酸性化し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。これにより、標記化合物790mgが得られた。水相をもう一度酢酸エチルと共に1．5時間撹拌し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。これにより、標記化合物70mgが得られた。水相をもう一度ジクロロメタンと共に2時間撹拌し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物60mgが得られた。水相を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより標記化合物300mgがトリフルオロ酢酸塩として得られた。標記化合物合計920mg（理論値の52％）が得られた（いくらかはトリフルオロ酢酸塩として）。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．69分
MS（ESpos）：m／z＝363（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．36（s，3H），3．87（s，3H），5．29（s，2H），7．06（s，1H），7．12−7．23（m，1H），7．28−7．38（m，1H），8．75（s，1H），12．09−13．12（br．s，1H），［further signal under solvent peak］．
【０２４７】
実施例54A
3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンズアルデヒド
【化８８】
2017508811.tif 000091
3−ブロモ−2，6−ジフルオロベンズアルデヒド3．50g（15．84mmol）をトルエン87．5mlに溶解した。炭酸ナトリウム3．36g（31．67mmol）の水1．5ml中溶液を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、シクロプロピルボロン酸2．04g（23．75mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）366mg（0．32mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。さらなるシクロプロピルボリン酸0．68g（7．92mmol）、炭酸ナトリウム0．34g（3．17mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）183mg（0．16mmol）を添加し、混合物をもう一度還流下で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、抽出した。水相を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下35℃の浴温度で濃縮した。これにより、標記化合物3．50g（理論値の92％；純度76％）が得られた。
LC−MS（方法14）：Rt＝2．11分
MS（ESpos）：m／z＝183（M＋H）＋
【０２４８】
実施例55A
（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロフェニル）メタノール
【化８９】
2017508811.tif 000092
アルゴン下で、水素化ホウ素ナトリウム221mg（5．84mmol）を最初に0℃でテトラヒドロフラン47mlに装入した。実施例54Aからの3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンズアルデヒド3．5g（14．60mmol）のテトラヒドロフラン189ml中溶液を添加した。その後、メタノール14．8mlを0℃で滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を氷水約88mlに注ぎ入れ、2N硫酸水溶液を用いて約pH＝1に調整し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにおいて30℃の浴温度で濃縮乾固した。残渣を少量のジクロロメタン／メタノールに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝10／1〜シクロヘキサン／酢酸エチル5／1）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロータリーエバポレーターにおいて30℃の浴温度で濃縮した。これにより、標記化合物2．46g（理論値の86％；純度94％）が得られた。
LC−MS（方法14）：Rt＝1．90分
MS（ESpos）：m／z＝167（M−H2O＋H）＋
【０２４９】
実施例56A
エチル8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化９０】
2017508811.tif 000093
実施例20Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2．67g（11．41mmol）をTHF104mlに溶解した。実施例55Aからの（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロフェニル）メタノール2．46g（12．55mmol）およびトリフェニルホスフィン6．29g（23．97mmol）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）4．75ml（23．97mmol）の添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン：酢酸エチル勾配＝10／1〜5／1）によって精製した。生成物分画を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によってもう一度精製した。これにより、標記化合物1．1g（理論値の19％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．23分
MS（ESpos）：m／z＝401（M−TFA＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝0．70−0．78（m，2H），0．95−1．03（m，2H），1．36（t，3H），2．00−2．13（m，1H），2．40（s，3H），4．33−4．40（m，2H），5．32（s，2H），7．08−7．28（m，3H），8．75（s，1H），［further signal under solvent peak］
【０２５０】
実施例57A
8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸トリフルオロアセテート
【化９１】
2017508811.tif 000094
実施例56Aからのエチル8−［（3−シクロプロピル−2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1．1g（2．14mmol）をジオキサン46mlに懸濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液6．4ml（12．8mmol）を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、TFA／水／アセトニトリルを残渣に添加した。形成した固体を濾別し、少量の水で洗浄した。生成物含有濾液をわずかに濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。適当な生成物含有分画を、濾別した固体と合わせ、濃縮した。これにより、標記化合物950mg（理論値の91％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．87分
MS（ESpos）：m／z＝373（M−TFA＋H）＋
【０２５１】
実施例58A
tert−ブチル（2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］オキシ｝エチル）カルバメート
【化９２】
2017508811.tif 000095
HATU126mg（0．33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．16ml（10．90mmol）を、DMF0．90ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol）に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、tert−ブチル［2−（アミノオキシ）エチル］カルバメート64mg（0．36mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水と混和し、形成した固体を室温で約30分間撹拌した。その後、固体を濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物49mg（理論値の33％）が得られた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配：100／0〜50／1）によって精製した。これにより、標的化合物さらに71mg（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．91分
MS（ESpos）：m／z＝491（M＋H）＋
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．39（s，9H），2．32（s，3H），2．47（s，3H），3．19−3．27（m，2H），3．85−3．94（m，2H），5．29（s，2H），6．78−6．87（m，1H），6．96（s，1H），7．18−7．29（m，2H），7．54−7．64（m，1H），8．41（s，1H），11．02（s，1H）．
【０２５２】
実施例58Aと同様に、実施例16Aからの適当なカルボン酸を記載する反応条件（反応時間：1〜24時間；温度：室温）下、DMF中で商業的に入手可能な適当なヒドロキシルアミン（1．1〜3当量）、HATU（1．1〜2．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（2．5〜8当量）と反応させることによって、表1Aに示される実施例化合物を調製した。
【０２５３】
反応混合物の例示的後処理：
反応溶液を水と混和し、形成した固体を室温で約30分間撹拌した。その後、固体を濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０２５４】
あるいは、反応混合物を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。さらにまたはあるいは、粗生成物を場合によりシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノールまたはシクロヘキサン／酢酸エチル）および／または厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。
【０２５５】
分取HPLCからの生成物含有分画を場合により濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０２５６】
【表２Ａ】
2017508811.tif 000096
【表２Ｂ】
2017508811.tif 000097
【０２５７】
実施例63A
tert−ブチル｛2−［2−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ヒドラジノ］−2−オキソエチル｝カルバメートトリフルオロアセテート
【化９３】
2017508811.tif 000098
HATU126mg（0．33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．16ml（0．90mmol）を、DMF1．0ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸100mg（0．30mmol）に添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、tert−ブチル（2−ヒドラジノ−2−オキソエチル）カルバメート63mg（0．33mmol）を添加し、混合物を室温で60分間撹拌した。アセトニトリル／水／TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物170mg（理論値の81％、純度89％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．79分
MS（ESpos）：m／z＝504（M−TFA＋H）＋
【０２５８】
実施例
実施例1
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（2−ヒドロキシエトキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９４】
2017508811.tif 000099
HATU112mg（0．29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．20ml（1．13mmol）を、DMF0．75ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（0．23mmol）に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、2−（アミノオキシ）エタノール23mg（0．29mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるHATU43mg（0．11mmol）および2−（アミノオキシ）エタノール23mg（0．29mmol）を添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。TFAを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物38mg（理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．67分
MS（ESpos）：m／z＝392（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．32（s，3H），2．46（s，3H），3．60−3．68（m，2H），3．96（t，2H），4．72−4．82（m，1H），5．29（s，2H），6．96（s，1H），7．20−7．29（m，2H），7．54−7．64（m，1H），8．39（s，1H），11．16（s，1H）．
【０２５９】
実施例1と同様に、実施例16Aからの適当なカルボン酸を記載する反応条件（反応時間：1〜24時間；温度：室温）下、DMF中で商業的に入手可能な適当なヒドロキシルアミンまたはヒドラジン（1．1〜3当量）、HATU（1．1〜2．5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（2．5〜8当量）と反応させることによって、表1に示される実施例化合物を調製した。
【０２６０】
反応混合物の例示的後処理：
反応溶液を水と混和し、沈殿した固体を室温で約30分間撹拌した。その後、固体を濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０２６１】
あるいは、反応混合物を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAまたは0．05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。さらにまたはあるいは、粗生成物を場合によりシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノールまたはシクロヘキサン／酢酸エチル）および／または厚層クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。
【０２６２】
分取HPLCからの生成物含有分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０２６３】
【表３Ａ】
2017508811.tif 000100
【表３Ｂ】
2017508811.tif 000101
【０２６４】
実施例7
N−（2−アミノエトキシ）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド水和物
【化９５】
2017508811.tif 000102
実施例58Aからのtert−ブチル（2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］オキシ｝エチル）カルバメート120mg（0．25mmol）をジエチルエーテル1．44mlに懸濁し、ジエチルエーテル中2N塩化水素溶液3．66ml（7．32mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物86mg（理論値の83％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．54分
MS（ESpos）：m／z＝391（M−H2O＋H）＋
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．29（s，3H），2．45（s，3H），2．76−2．86（m，2H），3．57（br．s，it was not possible to determine the exact number of 1H），3．82−3．89（m，2H），5．27（s，2H），6．80（s，1H），7．19−7．27（m，2H），7．53−7．63（m，1H），8．64（s，1H）．
【０２６５】
実施例7と同様に、対応するN−Boc保護アミンを記載する反応条件（反応時間：1〜4日；温度：室温）下、ジエチルエーテル中で2N塩化水素溶液（30〜60当量）と反応させ、後処理することによって、表2に示される実施例化合物を調製した［同様に、生成物を水和物として列挙する；含水量の定量方法はなかった］。
【０２６６】
【表４Ａ】
2017508811.tif 000103
【表４Ｂ】
2017508811.tif 000104
【０２６７】
実施例11
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−｛［（2R）−2，3−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９６】
2017508811.tif 000105
TFA／水（2／1）6mlを実施例62Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−｛［（4R）−2，2−ジメチル−1，3−ジオキソラン−4−イル］メトキシ｝−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド155mg（0．34mmol）に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を分取HPLC（RP18カラム；移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって直接精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。これにより、標記化合物71mg（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．65分
MS（ESpos）：m／z＝422（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．32（s，3H），2．46（s，3H），3．38−3．48（m，2H），3．73−3．88（m，2H），3．96−4．02（m，1H），4．58−4．69（m，1H），4．89（br．s，1H），5．29（s，2H），6．96（s，1H），7．19−7．28（m，2H），7．55−7．64（m，1H），8．39（s，1H），11．19（br．s，1H）．
【０２６８】
実施例12
2，6−ジメチル−N−（モルホリン−4−イル）−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化９７】
2017508811.tif 000106
実施例22Aからの2，6−ジメチル−8−［（2，3，6−トリフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸35mg（0．10mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。モルホリン−4−アミン10mg（0．10mmol）のDMF0．4ml中溶液およびHATU45．6mg（0．12mol）のDMF0．4ml中溶液を連続して添加した。4−メチルモルホリン20．2mg（0．20mmol）を添加した後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法11）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0．6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。これにより、標記化合物2．3mg（理論値の5％）が得られた。
LC−MS（方法12）：Rt＝0．77分
MS（ESpos）：m／z＝435（M＋H）＋
【０２６９】
実施例12と同様に、上記の適当なカルボン酸を、記載される条件下で商業的に入手可能な、または上記の適当なヒドラジンまたはヒドロキシルアミンとパラレル合成様式で反応させることによって、表3に示される実施例化合物を調製した。
【０２７０】
【表５Ａ】
2017508811.tif 000107
【表５Ｂ】
2017508811.tif 000108
【表５Ｃ】
2017508811.tif 000109
【表５Ｄ】
2017508811.tif 000110
【表５Ｅ】
2017508811.tif 000111
【表５Ｆ】
2017508811.tif 000112
【表５Ｇ】
2017508811.tif 000113
【０２７１】
実施例27
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N’−イソブチル−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボヒドラジド
【化９８】
2017508811.tif 000114
イソブチルヒドラジン9mg（0．10mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸33mg（0．10mmol）のDMF0．4ml中溶液およびHATU45．6mg（0．12mol）のDMF0．4ml中溶液をそこに連続的に添加した。4−メチルモルホリン20．2mg（0．20mmol）を添加した後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法11）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0．6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。16mgが得られた（理論値の36％；純度89％）。
LC−MS（方法12）：Rt＝0．88分
MS（ESpos）：m／z＝403（M＋H）＋
【０２７２】
実施例27と同様に、適当なカルボン酸を、記載される条件下で商業的に入手可能な、または上記の適当なアミンとパラレル合成様式で反応させることによって、表4に示される実施例化合物を調製した。
【０２７３】
【表６Ａ】
2017508811.tif 000115
【表６Ｂ】
2017508811.tif 000116
【表６Ｃ】
2017508811.tif 000117
【表６Ｄ】
2017508811.tif 000118
【表６Ｅ】
2017508811.tif 000119
【表６Ｆ】
2017508811.tif 000120
【表６Ｇ】
2017508811.tif 000121
【表６Ｈ】
2017508811.tif 000122
【表６Ｉ】
2017508811.tif 000123
【表６Ｊ】
2017508811.tif 000124
【表６Ｋ】
2017508811.tif 000125
【表６Ｌ】
2017508811.tif 000126
【表６Ｍ】
2017508811.tif 000127
【表６Ｎ】
2017508811.tif 000128
【表６Ｏ】
2017508811.tif 000129
【表６Ｐ】
2017508811.tif 000130
【表６Ｑ】
2017508811.tif 000131
【表６Ｒ】
2017508811.tif 000132
【表６Ｓ】
2017508811.tif 000133
【表６Ｔ】
2017508811.tif 000134
【表６Ｕ】
2017508811.tif 000135
【表６Ｖ】
2017508811.tif 000136
【表６Ｗ】
2017508811.tif 000137
【表６Ｘ】
2017508811.tif 000138
【０２７４】
実施例75
N’−（アミノアセチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボヒドラジド
【化９９】
2017508811.tif 000139
実施例63Aからのtert−ブチル｛2−［2−（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）ヒドラジノ］−2−オキソエチル｝カルバメートトリフルオロアセテート170mg（0．25mmol、純度89％）をジエチルエーテル7mlに溶解し、ジエチルエーテル中2N塩酸を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。アセトニトリル／水／TFAを残渣に添加し、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物51mg（理論値の51％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．52分
MS（ESpos）：m／z＝404（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．32（s，3H），2．52（s，3H），3．25（s，2H），5．30（s，2H），6．95（s，1H），7．20−7．27（m，2H），7．56−7．64（m，1H），8．36（s，1H）．
【０２７５】
実施例76
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N’−（モルホリン−4−イルアセチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボヒドラジド
【化１００】
2017508811.tif 000140
HATU101mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．13ml（0．72mmol）を、DMF0．71ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0．24mmol）に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、（モルホリン−4−イル）アセトヒドラジド46mg（0．29mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。TFAおよびメタノールを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1mlを添加し、混合物を1時間撹拌した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および凍結乾燥した。これにより、標的化合物90mg（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法23）：Rt＝0．77分
MS（ESpos）：m／z＝474（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．32（s，3H），2．53（s，3H），2．54（s，4H），3．09（s，2H），3．64（t，4H），5．30（s，2H），6．96（s，1H），7．20−7．28（m，2H），7．55−7．63（m，1H），8．36（s，1H），9．74（s，1H），9．81（s，1H）．
【０２７６】
実施例77
N−（シクロプロピルメトキシ）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０１】
2017508811.tif 000141
HATU101mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．17ml（0．96mmol）を、DMF0．71ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0．24mmol）に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、［（アミノオキシ）メチル］シクロプロパン塩酸塩36mg（0．29mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。TFAおよびメタノールを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1mlを添加し、混合物を1時間撹拌した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物72mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法23）：Rt＝1．06分
MS（ESpos）：m／z＝402（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝0．27−0．32（m，2H），0．52−0．58（m，2H），1．07−1．17（m，1H），2．32（s，3H），2．45（s，3H），3．74−3．76（d，2H），5．29（s，2H），6．94（s，1H），7．19−7．26（m，2H），7．54−7．64（m，1H），8．38（s，1H），11．07（s，1H）．
【０２７７】
実施例78
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（1−フェニルエトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０２】
2017508811.tif 000142
HATU101mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．17ml（0．96mmol）を、DMF0．71ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0．24mmol）に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、rac−［1−（アミノオキシ）エチル］ベンゼン塩酸塩50mg（0．29mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらなるHATU101mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．17ml（0．96mmol）およびrac−［1−（アミノオキシ）エチル］ベンゼン塩酸塩50mg（0．29mmol）を反応混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。TFAおよびメタノールを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、高真空下で乾燥させ、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液1mlを添加し、混合物を1時間撹拌した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより、標的化合物92mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法23）：Rt＝1．20分
MS（ESpos）：m／z＝452（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．49−1．54（d，3H），2．17（s，3H），2．28（s，3H），5．04−5．12（m，1H），5．27（s，2H），6．91（s，1H），7．18−7．26（m，2H），7．29−7．41（m，3H），7．42−7．48（d，2H），7．53−7．62（m，1H），8．22（s，1H），10．96（s，1H）．
【０２７８】
実施例79
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［3−（トリフルオロメチル）ピロリジン−1−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０３】
2017508811.tif 000143
HATU101mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．13ml（0．72mmol）を、DMF0．71ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0．24mmol）に添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、3−（トリフルオロメチル）ピロリジン−1−アミン塩酸塩55mg（0．29mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。水およびアセトニトリルを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：メタノール／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物89mg（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法23）：Rt＝1．09分
MS（ESpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．78−1．89（m，1H），2．05−2．16（m，1H），2．31（s，3H），2．45（s，1H），3．00−3．14（m，3H），3．15−3．28（m，2H），5．29（s，2H），6．93（s，1H），7．18−7．27（m，2H），7．54−7．64（m，1H），8．34（s，1H），9．01（s，1H）．
【０２７９】
実施例80
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N’−（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボヒドラジド
【化１０４】
2017508811.tif 000144
HATU101mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．13ml（0．72mmol）を、DMF0．71ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0．24mmol）に添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、（1，1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル）ヒドラジン塩酸塩58mg（0．29mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。水およびアセトニトリルを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：メタノール／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物87mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法23）：Rt＝0．90分
MS（ESpos）：m／z＝479（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．95−2．15（m，4H），2．32（s，3H），2．48（s，3H），3．01−3．11（m，2H），3．17−3．27（m，3H），5．29（s，2H），5．36（s，1H），6．94（s，1H），7．19−7．27（m，2H），7．54−7．64（m，1H），8．38（s，1H），9．38（s，1H）．
【０２８０】
実施例81
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０５】
2017508811.tif 000145
HATU101mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．17ml（0．96mmol）を、DMF0．71ml中実施例16Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0．24mmol）に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、2−（アミノオキシ）−1，1，1−トリフルオロエタン塩酸塩44mg（0．29mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、さらなるHATU101mg（0．27mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．17ml（0．96mmol）および［1−（アミノオキシ）エチル］ベンゼン塩酸塩44mg（0．29mmol）を反応混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を50℃で3夜撹拌した。TFAおよびメタノールを添加し、反応溶液を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0．1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮および凍結乾燥した。残渣を分取HPLC（カラムKinetex 5μm、21．1×150mm、移動相アセトニトリル45％／Milli−Q水50％／水5％中1％ギ酸）によってもう一度精製した。これにより、標的化合物34mg（理論値の29％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法23）：Rt＝1．15分
MS（ESpos）：m／z＝430（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝2．31−2．35（m，3H），2．46（s，2H），2．56（s，3H；overlapped by DMSO signal），3．09（s，1H），4．53−4．62（m，1H），5．27−5．34（m，2H），6．99（s，1H），7．19−7．28（m，2H），7．54−7．63（m，1H），8．46（s，1H）．
【０２８１】
B．薬理学的有効性の評価
以下の略語を使用する：
【０２８２】
【表７】
2017508811.tif 000146
【０２８３】
本発明の化合物の薬理作用を以下のアッセイで証明することができる：
B−1．PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されると、GTPをcGMPおよびピロリン酸（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載されている方法を用いて検出する。アッセイで生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増加するので、sGC酵素活性の尺度として働く。PPi基準曲線を用いて、酵素を既知の様式で、例えば、変換速度、刺激性またはミカエリス定数に関して、特徴付けることができる。
【０２８４】
試験の実施
試験を行うために、酵素溶液29l（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij 35、pH7．5中0〜10nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Honickaら、Journal of Molecular Medicine 77（1999）14〜23により調製））を最初にマイクロプレートに装入し、刺激溶液1l（DMSO中0〜10M  3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を添加した。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。次いで、検出混合物20l（50mM TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij35、pH7．5中1．2nMホタルルシフェラーゼ（フォティナス・ピラリス（Photinus pyralis）ルシフェラーゼ、Promega）、29Mデヒドロルシフェリン（Bitler & McElroy，Arch．Biochem．Biophys．72（1957）358）、122Mルシフェリン（Promega）、153M ATP（Sigma）および0．4mM DTT（Sigma））を添加した。基質溶液20l（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0．1％BSA（分画V）、0．005％Brij、pH7．5中1．25mMグアノシン5’三リン酸（Sigma））を添加することによって、酵素反応を開始し、ルミノメータで連続的に分析した。
【０２８５】
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
本発明による化合物の細胞活性を、F．Wunderら、Anal．Biochem．339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて測定する。
【０２８６】
本発明の化合物についての代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）以下の表に示す：
【０２８７】
【表８】
2017508811.tif 000147
【０２８８】
B−3．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1．5mmの輪に分割し、これらを以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4．8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1．4；リン酸二水素カリウム：1．2；重炭酸ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン注入クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予応力下で個々に入れる。収縮力をStatham UC2セルで測定し、増幅し、A／D変換器（DAS−1802 HC、Keithley Instruments Munich）を用いてデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。収縮を得るために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。数回の対照サイクル後、試験する物質を実行毎に増加する投与量で添加し、収縮の大きさをその直前の実行時に得られた収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを50％減少させるために要する濃度（IC50値）を計算するために使用する。標準投与体積は5lであり、浴溶液中のDMSO含量は0．1％に相当する。
【０２８９】
B−4．麻酔されたラットにおける血圧測定
体重300〜350gの雄ウィスターラットにチオペンタールで麻酔をかける（100mg／kg腹腔内）。気管切開後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験する物質を、経管栄養を用いて経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に溶液として投与する（StaschらBr．J．Pharmacol．2002；135：344〜355）。
【０２９０】
B−5．意識のある自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの血圧測定に使用する。
【０２９１】
システムは3つの主要部品からなる：
埋込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）
データ取得コンピュータ
と多重化装置（DSI Data Exchange Matrix）を介して接続されている受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。
【０２９２】
テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。
【０２９３】
動物材料
試験は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本  京都大学医学部、1963のSHR／NCrlは、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌の交雑種で、米国国立衛生研究所にF13で渡した。
【０２９４】
送信機埋め込み後、実験動物を別々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。
【０２９５】
実験室の昼／夜リズムは、午前6：00時と午後7：00時に室内照明によって変化させる。
【０２９６】
送信機埋め込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。
【０２９７】
埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。
【０２９８】
感染症を予防するために抗生物質（Tardomyocel COMP Bayer 1ml／kg皮下）を術後に投与する。
【０２９９】
物質および溶液
特に名言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解する、または0．5％チロースに懸濁する。
【０３００】
溶媒で処理した動物群を対照として使用する。
【０３０１】
実験概要
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各実験を実験番号で記録する（V年月日）。
【０３０２】
システムで生きている計装ラットの各々に受信アンテナ（1010 Receiver、DSI）を割り当てる。
【０３０３】
埋込み送信機を組み込まれたマグネチックスイッチを用いて外部から起動することができる。実験の準備期間にこれらを送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS（登録商標）用のDataquest（商標）A．R．T．、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。データをこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルにそれぞれ保存する。
【０３０４】
標準的な手順では、それぞれ10秒間、以下を測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活動（ACT）。
【０３０５】
測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的詳細は、製造企業（DSI）の広範なドキュメントに示される。
【０３０６】
特に指示しない限り、試験物質を実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。
【０３０７】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）A．R．T．（商標）ANALYSIS）を用いてソーティングする。ブランク値はここでは投与2時間前の時間と仮定されるので、選択されたデータセットは実験日の午前7：00〜翌日の午前9：00の期間を包含する。
【０３０８】
データを、平均値（15分平均）を決定することによって事前定義可能な（predefinable）期間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表にする。各実験日について、得られたデータを実験番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルをファイルに数字でソーティングした紙の形状で保存する。
【０３０９】
文献：
Klaus Witte、Kai Hu、Johanna Swiatek、Claudia Mussig、Georg ErtlおよびBjorn Lemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β−adrenergic signaling．Cardiovasc Res 47（2）：203〜405、2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats．Int Rev Exp Pathol 7：227〜270、1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of Blood Pressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior 55（4）：783〜787、1994。
【０３１０】
B−6．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明による化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌ビーグルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン麻酔および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0．1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液をヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、必要に応じて、さらなる処理まで−20℃で保管することができる。
【０３１１】
内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾物質に添加し、それに続いて過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的移動相混合物を用いるLC−MS／MSによって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。
【０３１２】
測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、Cmax、t1／2（終端半減期）、F（生物学的利用能）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。
【０３１３】
物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラーミキサーにおいて20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。1000gでの遠心分離後、血漿濃度を（LC−MS／MS；上記参照によって）測定し、C血液／C血漿の比の値を計算することによって決定する。
【０３１４】
B−7．代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するため、極めて実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。
【０３１５】
本発明の化合物を約0．1〜10Mの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0．01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移す。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸および1ユニットのグルコース−6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7．4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうして停止した試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。
【０３１６】
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0．05％ギ酸の可変性溶離液混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０３１７】
B−8．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．（1991）．Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial（Caco−2）cells．Biochem．Biophys．175（3）、880〜885）。Caco−2細胞（ACC番号169、DSMZ、 Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen、Braunschweig、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、14〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19．9mMグルコースおよび9．8mM HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に適用し、輸送バッファを基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に適用し、輸送バッファを頂端側に適用した。質量バランスを確保するために、実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採った。37℃で2時間のインキュベーション時間後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSを用いて分析し、見かけの透過係数（Papp）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として測定した。
【０３１８】
B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（ヒトether−a−go−go関連遺伝子）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に有意に寄与する（Scheelら、2011）。医薬品によるこの電流の阻害は、稀に、潜在的に致死性の不整脈を引き起こすので、薬物開発中の早期の段階で試験される。
【０３１９】
ここで使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定的に発現している組換えHEK293細胞系に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞を、膜電圧を制御し、室温でhERGカリウム電流を測定する自動化システム（Patchliner（商標）；Nanion、Munich、ドイツ）で、「細胞全体電位固定」技術（Hamillら、1981）を用いて試験する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）は、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ分析を制御する。PatchMasterPro（商標）ソフトウェアによって制御される2つのEPC−10クアドロ増幅器（共にHEKA Elektronik、Lambrecht、ドイツ）によって電圧を制御する。中抵抗のNPC−16チップ（約2MΩ；Nanion）は、電位固定実験のための平面基板として働く。
【０３２０】
NPC−16チップを細胞内および細胞外液（Himmel、2007参照）ならびに細胞懸濁液で充填する。ギガオームシールを形成し、全細胞モード（いくつかの自動化品質管理ステップを含む）を確立した後、細胞膜を−80mV保持電位で固定する。その後の電位固定プロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変化させ、−80mVの保持電位に戻す；これを12秒毎に繰り返す。初期安定化期（約5〜6分）後、試験物質溶液を、増加する濃度で（例えば、0．1、1および10mol／l）（暴露約5〜6分／濃度）ピペットによって導入し、引き続いて数回の洗浄ステップを行う。
【０３２１】
電位を＋20mVから−120mVに変化させることによって生み出される内向き「尾」電流の振幅が、hERGカリウム電流を定量化するのに役立ち、時間の関数として記載される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。種々の時間間隔（例えば、試験物質の前の安定化期、試験物質の第1／第2／第3の濃度）の最後での電流振幅が、そこから試験物質の半数阻害濃度IC50が計算される濃度／効果曲線を確立するのに役立つ。
【０３２２】
Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ。Improved patch−clamp techniques for high−resolution current recording from cells and cell−free membrane patches．Pfluegers Arch 1981；391：85〜100。
【０３２３】
Himmel HM．Suitability of commonly used excipients for electrophysiological in−vitro safety pharmacology assessment of effects on hERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential．J Pharmacol Toxicol Methods 2007；56：145〜158。
【０３２４】
Scheel O、Himmel H、Rascher−Eggstein G、Knott T．Introduction of a modular automated voltage−clamp platform and its correlation with manual human ether−a−go−go related gene voltage−clamp data．Assay Drug Dev Technol 2011；9：600〜607。
【０３２５】
Zhou ZF、Gong Q、Ye B、Fan Z、Makielski JC、Robertson GA、January CT．Properties of hERG channels stably expressed in HEK293 cells studied at physiological temperature．Biophys J 1998；74：230〜241。
【０３２６】
C．医薬組成物の実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
【０３２７】
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０３２８】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機を用いて圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０３２９】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
【０３３０】
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３３１】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
【０３３２】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400  97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３３３】
製造：
本発明の化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０３３４】
静脈内液剤：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。得られた溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【国際調査報告】
2017508811.tif 000163
2017508811.tif 000164
2017508811.tif 000165
2017508811.tif 000166