(57)【要約】  本開示は、概して薬物送達システム及び関連する使用方法に関する。薬物送達システムは、1つ以上の粒子を含むことができ、粒子のそれぞれは、生物活性化合物を中に分散して含みうる。薬物送達システムはまた、0次の又は0次に近い、生物活性化合物の放出を示すように構成されうる。粒子は、円筒状又は棒状の形状であり得、生物活性化合物が中に分散されたポリマー内部マトリックス、及び少なくとも部分的に内部マトリックスの周囲に配置されたポリマー外層を含みうる。【選択図】図１
2017522365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性化合物を含むポリマー内部マトリックス、及び
少なくとも部分的に内部マトリックスの周囲に配置されたポリマー外層であって、生物活性化合物に対し実質的に不浸透性であるポリマー外層
を含む移植可能又は注射可能な生体適合性粒子を含む薬物送達システムであって、
粒子が、0次の又は0次に近い、生物活性化合物の放出を示すように構成される、薬物送達システム。
【請求項２】
粒子が、累積放出対時間の両対数プロットにおいて、約0.62以上、約0.75以上、又は約0.87以上の傾きを有する放出プロファイルを示すように構成される、請求項1に記載の薬物送達システム。
【請求項３】
粒子が、以下の数理的条件に適合する、請求項1〜2のいずれか1項に記載の薬物送達システム:比D/(Ku)が、約1より大きく、比LK/Dが、約0.1より少なく、縦横比L/dが、約1〜約50であり、ここで、Lは、粒子の長さであり、dは、内部マトリックスの直径であり、Dは、拡散定数であり、Kは、内部マトリックスにおける活性化合物の溶解定数であり、u=1cmである。
【請求項４】
ポリマー内部マトリックスが、生分解性である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬物送達システム。
【請求項５】
ポリマー内部マトリックスが、非生分解性である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬物送達システム。
【請求項６】
粒子が、円筒状又は棒状の形状である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬物送達システム。
【請求項７】
ポリマー内部マトリックスが、1つ以上のフッ素エラストマー又はフッ素グリースを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬物送達システム。
【請求項８】
粒子が、機械的に可動な部分を一切欠いている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬物送達システム。
【請求項９】
活性化合物が、1つ以上の抗乱用若しくは「置換療法」薬、局所麻酔剤、オピオイド、ステロイド、ペプチドホルモン、インスリン感受性改善剤、多発性硬化症関連薬、抗がん薬、スタチン、TNF阻害剤、カンナビノイド、片頭痛関連薬、血管拡張剤、抗けいれん剤、体重減少剤、胃腸(「GI」)管薬、強心薬、抗HIV薬、精神薬、全身薬、眼科関連薬、又は緑内障関連薬を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬物送達システム。
【請求項１０】
粒子が、ポリマー外層の外表面上に配置された少なくとも1つの被覆をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の薬物送達システム。
【請求項１１】
生物活性化合物を哺乳類に送達する方法であって、
生物活性化合物を含むポリマー内部マトリックス、及び
少なくとも部分的に内部マトリックスの周囲に配置されたポリマー外層
を含む生体適合性の粒子を得るステップ、並びに
粒子を哺乳類の体内に注射又は移植するステップ
を含み、
粒子が、0次の又は0次に近い、生物活性化合物の放出を示すように構成される、方法。
【請求項１２】
活性化合物が粒子から排出された後に、粒子を外植するステップ
をさらに含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
粒子が、哺乳類の体内に残るように構成される、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
粒子を注射又は移植するステップが、皮下、筋肉内、皮内、又は眼球内の注射又は移植を含む、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
がんの治療に使用される、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
がんが、骨がん及び乳がんのうち少なくとも1つから選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
粒子が、粒子上への組織の内部成長を促進する1つ以上の材料を含む、請求項11〜16のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１８】
ポリマー内部マトリックスが、1つ以上のフッ素エラストマー又はフッ素グリースを含む、請求項11〜17のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１９】
ポリマー内部マトリックスが、生分解性である、請求項11〜18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
ポリマー内部マトリックスが、非生分解性である、請求項11〜18のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願との相互参照
本願は、2014年5月30日に出願された「DEPOT DRUG DELIVERY SYSTEMS」と題された米国仮特許出願第62/005,772号（参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる）の利益を主張するものである。
【発明の概要】
【０００２】
本開示は、概して、薬物送達システム(drug delivery systems)及び関連する使用方法に関する。薬物送達システムは、1種以上の粒子を含むことができ、粒子のそれぞれは、その中に分散した生物活性化合物を含みうる。薬物送達システムはまた、0次の又は0次に近い、生物活性化合物の放出を示すように構成されうる。
【０００３】
本明細書に記述された開示は、非制限的及び非包括的である例示的な実施形態を記載する。以下の図に描かれるそのような例示的な実施形態のいくつかに言及する。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】本開示の一実施形態による、薬物送達システムの斜視図である。
【図２】図1の薬物送達システムの側面図である。
【図３】図1の薬物送達システムの端面図である。
【図４】図1の薬物送達システムの別の端面図である。
【図５】本開示の別の実施形態による、薬物送達システムの斜視図である。
【図６】図5の薬物送達システムの側面図である。
【図７】本開示のさらに別の実施形態による、薬物送達システムの斜視図である。
【図８】本開示のまた別の実施形態による、薬物送達システムの斜視図である。
【図９】図8の薬物送達システムの側面図である。
【図１０】本開示の別の実施形態による、薬物送達システムの放出プロファイルを図説するグラフである。
【図１１】本開示の別の実施形態による、薬物送達システムの放出プロファイルを図説するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本開示は、概して、薬物送達システム及び関連する使用方法に関する。薬物送達システムは、1つ以上の粒子を含むことができ、粒子のそれぞれは、その中に分散した生物活性化合物を含みうる。薬物送達システムはまた、0次の又は0次に近い、生物活性化合物の放出を示すように構成されうる。
【０００６】
例えば、一部の例示的な実施形態では、本明細書に開示の薬物送達システムは、活性化合物の累積放出対時間の両対数プロットにおいて、約0.62以上、約0.75以上、又は約0.87以上の傾きを有する放出プロファイルを示すように構成される、生体適合性の、非浸食性及び/又は非生分解性の、注射可能及び/又は移植可能な粒子を含む。
【０００７】
別の例示的な実施形態では、薬物送達システムは、その中に分散した活性化合物を有するポリマー内部マトリックス(polymeric inner matrix)、及び少なくとも部分的に内部マトリックスの周囲に配置されたポリマー外層(polymeric outer layer)を含む、生体適合性の、非浸食性及び/又は非生分解性の、注射可能及び/又は移植可能な円筒状又は棒形状の粒子を含む。粒子の棒状形状によりそれらは数多くの適用に幾何学的にさらに適したものとなり、そのような適用では、粒子の円筒状又は棒状形状に起因して、例えば、注射の箇所を超えて深い浸透を達成すること、組織(例えば角膜の)の閉塞を最小限にすること、又は、高い表面積を獲得するがその部位で粒子をうまく留め置くことができる(例えばワクチン調製物中に)。そのような実施形態の一部では、ポリマー外層は、活性化合物に対し実質的に不浸透性である場合があり、粒子は、以下の数理的条件に適合しうる。すなわち、比D/(Ku)は、1より大きく、比LK/Dは、0.1より小さく、縦横比L/dは、1〜50であり、ここで、Lは、粒子の長さであり、dは、内部マトリックスの直径であり、Dは、拡散定数であり、Kは、ポリマー内部マトリックスにおける活性化合物の溶解定数であり、u=1センチメートル(長さの標準単位)である。そのような実施形態のさらに別のものでは、ポリマー内部マトリックスは、1つ以上のフッ素エラストマー又はフッ素グリースを含みうる。
【０００８】
さらに他の例示的な実施形態では、薬物送達システムは、その中に分散した活性化合物を有するポリマー内部マトリックス、及び少なくとも部分的に内部マトリックスの周囲に配置されたポリマー外層を含む、生体適合性の、生浸食性及び/又は生分解性の、注射可能及び/又は移植可能な円筒状又は棒形状の粒子を含む。そのような実施形態の一部では、ポリマー外層は、活性化合物に対し実質的に不浸透性である場合があり、粒子は、以下の数理的条件に適合しうる。すなわち、比D/(Ku)は、1より大きく、比LK/Dは、0.1より小さく、縦横比L/dは、1〜50であり、ここで、Lは、粒子の長さであり、dは、内部マトリックスの直径であり、Dは、拡散定数であり、Kは、ポリマー内部マトリックスにおける活性化合物の溶解定数であり、u=1センチメートル(長さの標準単位)である。そのような実施形態のさらに別のものでは、ポリマー内部マトリックスは、1つ以上のフッ素エラストマー又はフッ素グリースを含みうる。
【０００９】
本明細書に提供される開示の原理の理解を助けるために、図面に図説される実施形態についてこれより言及するが、実施形態を記載するのに特定の言葉を使用するものとする。実施形態の構成成分は、本明細書の図に概ね記載及び図説されるように、多岐にわたる種々の構成で組み立てられ、設計されうることが、本開示による助けにより、容易に理解されよう。それゆえ、以下の様々な実施形態のさらに詳細な記載は、図に表されるように、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、様々な実施形態の代表であるに過ぎない。ある場合では、周知の構造、材料、又は操作は、詳細には示されない又は記載されない。実施形態の様々な態様が、図面に提示される一方で、特に指示のない限り、それらの図面は、必ずしも縮尺通りに描図されている訳ではない。
【００１０】
図1〜4は、本開示の一実施形態による薬物送達システム100を図示しており、図1は、薬物送達システム100の斜視図であり、図2は、薬物送達システム100の側面図であり、図3は、薬物送達システム100の端面図であり、図4は、薬物送達システム100の別の端面図である。そこに示されるように、薬物送達システム100は、1つ以上の粒子101を含むことができ、粒子のそれぞれは、生物活性化合物105を含みうる。生物活性化合物105はまた、生物活性成分、活性化合物、活性成分、又は薬物と称される場合がある。ある特定の実施形態では、生物活性化合物105は、微細な粉末製剤の形態であってもよく、その粉末製剤は、1つ以上の賦形剤又は錯化剤を含有していてもよい。
【００１１】
様々なタイプの活性化合物105を、本明細書に開示の粒子101を用いて使用することができ、そのような活性化合物としては、以下に限定されないが、薬物、栄養剤、ホルモン、化学療法剤、抗生物質、増殖阻害剤、増殖因子などが挙げられる。また、例示的な活性化合物105としては、抗乱用又は「置換療法」薬(例えばブプレノルフィン、ナロキソンなど)、局所麻酔剤(例えば関節炎の関節で)、オピオイド(例えばフェンタニル、カーフェンタニル(carfentanil)など)、オピエート、ステロイド(例えばテストステロン、エストロゲン、プロゲステロン、コルチコステロイド、グルココルチコイド、デキサメタゾン、ミネラルコルチコイド、ビタミンD、プロゲスチン、避妊剤)、ペプチドホルモン(例えば徐放形態のインスリン)、インスリン感受性改善剤(例えば増殖因子(例えば骨形態形成タンパク質、血管内皮増殖因子(「VEGF」)など))、多発性硬化症関連薬(例えばフィンゴリモド、インターフェロンなど)、抗がん薬、スタチン(例えばロスバスタチン)、腫瘍壊死因子(「TNF」)阻害剤、カンナビノイド(例えば線維筋痛症及び緑内障用)、片頭痛関連薬(例えばアルモトリプタン、ナラトリプタンなど)、血管拡張剤(例えばフェノルドパム)、抗けいれん剤(例えばベンゾジアゼピン)、体重減少剤(例えばフェンテルミン、ロルカセリン)、胃腸(「GI」)管薬(例えば腸鎮けい剤)、強心薬、抗HIV薬(例えばリルピビリン)、精神薬、又は患者のコンプライアンス不足に悩まされている他の薬物(例えば統合失調症の双極性疾患の治療用の薬物)、並びに若年者及び高齢者用の薬物(例えばアルツハイマー病用の薬物)が挙げられる。
【００１２】
他のタイプの活性化合物もまた使用することができる。例えば、粒子101が眼の中又は周囲に移植されるように構成される眼科適用などの、ある特定の実施形態では、全身薬及び/又は眼科関連薬を送達するために粒子101を使用することができ、例えば、ステロイド、抗真菌剤、エピネフリン、ベータ遮断剤、縮瞳剤、プロスタグランジン、又はビタミンA若しくはカロテンなどの栄養剤などがある。本開示の棒形状粒子が、眼の接平面に垂直な方向に(もっと簡単に言えば「眼内にまっすぐに」)挿入される場合、粒子に取り込まれる眼球上の有効領域は、非常に小さいものとなりうる。これは、層状の(平坦な)材料の場合とは著しく対照的である。また、緑内障関連薬も使用することができ、ラタノプロスト、エコチオフェート、ブリモニジン、及びデメカリウムなどが挙げられる。抗がん適用など、さらなる実施形態では、例えば、粒子101は、継続的治療及び/又は保護のため、長期にわたる活性化合物105の放出をもたらすように、高用量療法後の後続治療として使用することもできる。ある特定の実施形態では、粒子101は、単独で、又は他の治療の選択肢と組み合わせて使用することができ、そのような選択肢としては、以下に限定されないが、外科的処置(例えば腫瘍摘出手術、乳腺切除術、センチネルリンパ節生検、腋窩リンパ節郭清、凍結手術など)、放射線療法、化学療法、ホルモン療法などが挙げられる。
【００１３】
一部の実施形態では、本明細書で「活性化合物」と称される図中の要素105は、固体である。要素105は、この段落の文脈では、活性粒として見えることになるものであり、この粒は、生物活性化合物(複数可)を含む薬学的に許容される粉末として添加されるか、又は内部マトリックス内に沈殿しているかのどちらかである。そのような粒は、結晶又は多結晶の形態を有する固体でありうる。ある特定の実施形態では、複数の個々の活性化合物は、多結晶の構造を形成するように構成されていてもよい。他の実施形態では、活性化合物は、大気温度では液体である場合があり、そのような場合の一部では、活性化合物の共結晶を、固体結晶(例えば小分子薬物結晶)を分散又は充填するのと類似した方式で、内部マトリックス110内に調製及び分散するか或いは充填することができる。例えば、数多くの化合物が、液体及び他の非晶質材料との固体錯体(solid complexes)を形成するために使用されうる。すなわち、シクロデキストリンは、例えば、多くの液体と包接化合物を形成し、尿素は、直鎖分子と錯体を形成するなどである。それゆえ、一部の実施形態では、図説された実施形態の参照符号105は、分散している活性物質又は活性物質含有結晶を記載するために使用されうることが理解されよう。さらなる実施形態では、参照符号105は、分散形態である非晶質の固体又は固体様の活性化合物、すなわち固体分散体を表すために、使用されうる。さらに別の実施形態では、参照符号105は、活性化合物の共結晶を表しうる。
【００１４】
粒子101内に分散された活性化合物105の量は、所望の通りに変えることができる。ある特定の実施形態では、粒子101中に存在する活性化合物105は、活性化合物105を所望の治療効果を達成するのに充分な量で対象に送達するために適した量である。例えば、一部の実施形態では、粒子101は、約10g未満、約1g未満、又は約100mg未満の活性化合物105を含む。例えば、使用される活性化合物105のタイプ、及び所望の治療又は投与量レジメンに応じて他の量も使用することができる。粒子101内に分散された活性化合物105の量は、目的とするレシピエントの年齢、性別、又は体重に応じて変えることもできる。いくつかの適用では、毎日の送達される用量は、短期間又は救急の処置に特有の用量よりもかなり低い場合があり、例えば、低用量の抗がん剤、例えば成長ホルモンが、家庭を基本とした又は外来患者のレジメンにおいて、疾患又は障害からの寛解の維持に有用である場合などである。
【００１５】
本明細書に開示の薬物送達システム100は、デポー薬物送達システム(depot drug delivery systems)とも称されうる。例えば、薬物送達システム100は、ある量の活性化合物105 (内部マトリックス110中に分散することができる)を貯えて、実質的に定速で時間の経過と共に放出することができる。例えば、活性化合物105の放出は、分、時間、日、月などの期間にわたって起こりうる。例えば、例示的な実施形態では、100mgの活性化合物105を含む粒子101は、約1か月の期間にわたって、活性化合物105を放出するように構成することができる。そのような実施形態では、粒子101からの毎日の活性化合物105の放出は、約3mgでありうる。理解されるように、放出速度及び濃度は、所望の通りに、例えば所望の治療又は投与量レジメン、活性化合物105の強度、及び/又は目的とするレシピエントの年齢、性別、若しくは体重に従って、変えることもできる。
【００１６】
続いて図1〜4に言及すると、一部の実施形態では、粒子101は、細長い又は縦方向に細長い形状又は構造を含む。粒子101はまた、第1の端部102及び第2の端部104を含みうる。そのような実施形態の一部では、粒子101は、実質的に形状が円筒状又は棒状の形状でありうる。実質的に円筒状又は棒状形状の粒子101は、繊維としても記載されうる。さらに、一部の実施形態では、粒子101は、細長い繊維の縦方向の区画に切り出すことによって形成することができる。そのような実施形態の一部では、温度の低下を使用して、繊維構成成分の弾性挙動を低下させることができ、粒子101を切断、成型、成形、及び/又は形成する際に役立つ。他の形状も考えられ、球体の形状、楕円体の形状などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１７】
図1〜4にさらに示されるように、粒子101は、内部マトリックス110を含み、このマトリックスは、コア層、内部層、又は第1の層としても記載されうる。内部マトリックス110は、およそ粒子101の長さ(例えば第1の端部102から第2の端部104まで)に、縦方向に連続的に延びていてよい。粒子101はまた、外層120を含み、この外層は、被覆、被覆層、外皮、又は第2の層としても記載されうる。図説された実施形態に示されるように、外層120は、少なくとも部分的に内部マトリックス110の周囲に配置されうる。一部の実施形態では、そのような構成は、入れ子構造として記載されうる。追加の層を使用することもできる。例えば、内部マトリックス110と外層120との間に、1つ以上の層(例えば中間層)を配置することができる。さらに、外層120の外部表面122上に、1つ以上の追加の層を配置することもできる。例えば、外層120の外部表面122上に、1つ以上の追加の層を配置して、粒子101の生体適合性を改良又は増加させることができる。
【００１８】
一部の実施形態では、内部マトリックス110及び外層120は、別個の異なるポリマー材料を含む。内部マトリックス110及び外層120の材料は、異なる場合もあり、異なる性質を示すように構成されうる。例えば、内部マトリックス110は、活性化合物105が中に分散することができるように活性化合物105を保持するか或いは含有するように構成される、第1の材料を含みうる。内部マトリックス110の第1の材料はまた、活性化合物105が内部マトリックス110内へ溶解することを可能にすることができ、この溶解は、比較的遅い速度で起こりうるが、それは、数理的条件D/Ku>1によって、比較的低い上限が溶解速度定数Kに設けられる場合があるためである。さらに、一部の実施形態では、粒子101は、何日にも又は何か月にさえもわたって、活性化合物105を放出することが望ましい場合がある。一部のそのような実施形態では、内部マトリックス110は、内部マトリックス110内への活性化合物の溶解(例えば、分散された固体の生物活性化合物又は結晶105からの)と、内部マトリックス110から溶解した活性化合物分子の拡散(例えば、粒子101の出口又は開口端を介して)との両方を可能にする。本技術分野の当業者がまた、任意の所与の活性化合物分子が、実際には、内部マトリックス110内で、同じ及び/又は異なる結晶上で何度も溶解及び/又は再結晶化しうるものの、このことは、本明細書中の及び言及される数理的解析において、典型的には速度定数を定義する際に考慮され、この定義は、エラストマードメイン内に溶解し、非被覆の出口領域内に拡散により流れ込み、該領域から最終的に出るという過程全体を反映することを認識するであろう。
【００１９】
以降にさらに詳述されるように、一部の実施形態では、内部マトリックス110は、エラストマーポリマーマトリックスを含む。しかし、内部マトリックス110は、100%のエラストマー性である必要はなく、むしろ、1つ以上のガラス質及び/又は結晶質のポリマードメインを含みうる。そのような実施形態では、内部マトリックス110のエラストマードメインは、連続的で材料中に及ぶバルク又はネットワークを形成する場合があり、そのようなバルク又はネットワークは、活性化合物の分子が、エラストマーネットワーク(例えば図説された実施形態の粒子101の端104から端102まで)を離れる必要なく、粒子101の一方の端から出口領域まで拡散することを可能にする。
【００２０】
生体適合性のポリマー材料を含む様々な材料を、内部マトリックス110中に、又は該内部マトリックスとして使用することができ、それによって、分散された固体105の溶解及び活性化合物の拡散が可能になる。例えば、内部マトリックス110は、フッ素エラストマー、フッ素グリース、ポリシロキサン(シリコーン)、アセトキシシリコーン、ポリウレタン、ポリ無水物、ポリイソブチレン、エラスチン、天然ゴム(ポリイソプレン)、クロロプレン、ネオプレン、ブチルゴム、スチレン-ブタジエンゴム(「SBR」)、ニトリルゴム、エピクロロヒドリンゴム、ポリエーテルブロックアミド、エチレン-酢酸ビニル(「EVA」)、アクリル樹脂(acrylics)、シリコーン処理されたアクリル(siliconized acrylics)、ポリ(スチレン-b-イソブチレン-b-スチレン)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(「ABS」)などのコポリマー、並びにそれらの誘導体及び混合物のうち、1つ以上のポリマー又はコポリマーを含みうる。熱可塑性エラストマー、例えばフッ素ポリマー(例えばViton(登録商標))、ポリオレフィンブレンド(TPE-o)、エラストマー合金(TPE-v又はTPV、例えばForpreneなど)、熱可塑性ポリウレタン(「TPU」)、熱可塑性コポリエステル、ポリ(メチルメタクリレート)(「PMMA」)ポリイソプレンブロックコポリマー、熱可塑性ポリアミド、並びにそれらの誘導体及び混合物も使用することができ、そのようなものとしては、Arnitel(登録商標)(DSM)、Solprene(登録商標)(Dynasol)、Engage(登録商標)(Dow Chemical)、Hytrel(登録商標)(Du Pont)、Dryflex(登録商標)及びMediprene(登録商標)(ELASTO)、Kraton(登録商標)(Kraton Polymers)、並びにPibiflex(登録商標)が挙げられる。材料は、所望の通りに架橋又は非架橋されうる。一部の実施形態では、エラストマーは、低結晶質の、非ガラス質の、及び/又は架橋されたポリマーを指す場合がある。内部マトリックス110の架橋は、粘着性を低減し、固体の活性化合物105を実質的に定位置に固定するのに役立つ(用語「固定化される」で記載されうるように)ことができ、生産、使用、及び洗浄する間のマトリックス材料の減少を制限するか防ぐことができる。一部の実施形態では、架橋は、本技術分野で「無限分子量」として公知であるものを生じるのに充分でありうる。高分子量のポリマーは、特に架橋されている場合、内部マトリックス110からの材料の移動又は漏出を軽減することもでき、さらに、内部マトリックス110材料のエラストマードメインの低結晶度及び非ガラス質の特性(すなわちガラス転移温度Tgが体温を下回る)は、ポリマー内部マトリックス110内に初めに分散された活性化合物105(例えば固体の活性化合物)の溶解及びそれに続く拡散を可能としうる。この機能上の定義を用いると、ある特定の材料は、「フッ素ポリマーグリース」又は「放出剤」、又は「コーキング材」、又は「ゴム」、又は「密封材」、又は「フッ素グリース」、又は「減衰流体」などの他の用語によって典型的に呼ばれるとしても、この定義下に入ることになる。
【００２１】
ある特定の実施形態では、内部マトリックス110は、様々な水溶性ポリマーを含み、そのようなポリマーとしては、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(「PolyHEMA」)、ゼラチン、デンプン(その誘導体を含む)、ポリエチレングリコール、セルロース、天然ガム、例えばアラビアガム、トラガカントガム、キサンタンガム、グアーガム、ゲランガム、デキストラン、又はそれらの誘導体及び混合物が挙げられる。水溶性ポリマーは、架橋又は非架橋されうる。水溶性ポリマーは、水和している場合もある。例えば、一部の実施形態では、内部マトリックス110は、水和して平衡膨潤となりうる架橋されたポリマー材料を含み、その結果、D及びKパラメータ(以降でさらに考察する)を、水中での換算値によって近似することができる。さらに、より速い放出速度が所望される場合などの、一部の例では、トコフェロールなどの不揮発性及び非毒性の溶媒(例えば液体)を使用して、内部マトリックス材料を膨潤させることができる。
【００２２】
さらに、一部の実施形態では、開示される薬物送達システム100は、実質的に非浸食性又は実質的に非生分解性でありうる。他の実施形態では、開示される薬物送達システム100は、実質的に生浸食性又は実質的に生分解性である。非浸食性又は非生分解性の薬物送達システム100は、様々な手法で形成することができる。例えば、一部の実施形態では、粒子101の内部マトリックス110は、非ガラス質であり低結晶度のドメインを有するエラストマーを含みうる。ある特定の実施形態では、水を遮断するか又は吸収しにくい疎水性のエラストマーも使用されうる。さらに、一部の実施形態では、周囲の環境内へポリマーが漏出するのを阻害する、並びに/又はタンパク質、リポタンパク質及び高分子量多糖など、高分子量の化合物)を含めて化合物が入るのを阻害する、架橋されたポリマーを使用することができる。
【００２３】
一部の実施形態では、内部マトリックス110は、非フッ素化ポリマー、例えばポリシロキサンなどを含むが、露出した領域(典型的には端102、104の一方又は両方)では、フッ素ポリマー、フッ素グリース、又はフッ素被覆で覆われる。そのような構成は、内部マトリックス110材料を選ぶ際に、例えば溶解速度及びコスト最適化のために、追加の柔軟性を与えることができ、また同時に、フッ素ポリマーの能力を適用して水及び油分が内部マトリックス110に入ってくることを防ぐか又は制限する。そのような構成はまた、使用されるフッ素ポリマーの量を低減するか又は最小限にすることもでき、このことは、規制上及び/又は毒性の観点から重要となりうる。
【００２４】
先に述べたように、一部の実施形態では、内部マトリックス110は、架橋される。例えば、物理的な架橋は、結晶質又はガラス質のドメインを含有するブロックコポリマーを使用することによって得ることができる。物理的な架橋に使用することができる例示的なブロックポリマーとしては、以下に限定されないが、ポリ(メチルメタクリレート)(「PMMA」)、ポリテトラフルオロエチレン(「PTFE」)、生体適合性強化型フッ素ポリマー、及び硬いポリウレタンのセグメントが挙げられる。そのようなブロックポリマーはまた、押出をベースとした加工を可能としうる。およそ摂氏200度程度の温度が一時的なものとして発生する可能性がある際には、ある特定の加工段階の間に、不活性雰囲気を使用することもできる。
【００２５】
ある特定の実施形態では、ブロックのうち1つがエラストマーである、「六方晶」相又は「円筒」相の形態構造を形成する適切に制御されたブロック構造のブロックコポリマーは、円筒の整列方向で切り出せば、内部マトリックス110として使用することができる。「六方晶相」(「円筒状の形態構造」とも呼ばれる)の微細構造は、別のブロックの連続体の内部にある六方晶の格子上に詰め込まれた1ブロックの長い円筒であって、上記の別のブロックと第1のブロックが混ざり合わない、長い円筒を特徴として具えるが)、この微細構造は、Andersonに付与された米国特許第6,638,612号に詳細に記載されている。そのような実施形態では、エラストマーブロックが「円筒」を作り上げて、親水性ブロックが円筒間に連続体を作り上げる場合に、その親水性ブロックは、水性と油性の両方の液体の進入を妨げる際に有効となりうる。
【００２６】
ある特定の実施形態では、内部マトリックス110用のエラストマーは、フッ素エラストマーであり、水性と油性の両方の材料をはじくことができる。例えば、内部マトリックス110は、約30%超、約40%超、約50%超、約60%超、又は約70%超のフッ素置換を有する、フッ素エラストマーを含みうる。使用することができる例示的なフッ素エラストマーとしては、例えば、Viton(登録商標)(DuPont)、FPM、FKM、Dai-El(登録商標)(Daikin Chemical)、Dyneon(登録商標)(3M)、Elaftor(登録商標)、Technoflon(登録商標)などが挙げられる。ある特定の実施形態では、冷温が、エラストマー含有粒子101を脆化させる原因となる場合があり、そのことは破砕につながりうるが、寒冷な気候での配送が予想される場合には、Viton(登録商標)のGFLTグレードなど、さらに耐寒性のあるフッ素エラストマーを使用することができる。
【００２７】
理解されるように、ある特定の実施形態では、ポリマーは、所与の活性化合物105用の内部マトリックス110として望ましい場合があり、それは、合わされたポリマー-活性化合物の混合物が、1)溶解-制限的な放出のために本明細書に与えられた条件を満たし、2)適用温度で、通常は摂氏約35〜38度で、エラストマー液又は高粘度の液であり、3)活性化合物105自体を除いて、抽出可能な及び取り除かれる材料が非常に少なく、4)適用の存続期間にわたって、放出プロファイルに重大な影響を与えうる液体及び脂質の吸収をはじき、その結果、例えば、累積放出対時間の両対数プロットの傾きが、約0.75以下であり、5)適用を妨げるほどに重篤な毒性応答も、アレルギー性応答も、自己免疫応答も引き起こさない場合である。また、ある特定の実施形態では、移植された任意の材料は、突飛な手段を用いることなく医師によって容易に除去可能であるべきであるか、又は、身体のプロセスによって除去されるか、若しくは本開示の移植の適用によって治療される状態に関連のある侵襲性及び非侵襲性の手順を進めるのに比較すると、移植部位で長期間、身体が良好な耐容性を示すかのどちらかであることが、合理的に予想されうる。
【００２８】
エラストマーを液化するために有機溶媒を含有する(例えばViton(登録商標)(Dupont)の場合におけるメチルエチルケトンなど)エラストマーの場合は、エラストマーが必要とする加工温度は高くはないが、溶媒を勢いよく流す際に伴う課題、及び結果として生じる組成上の物理的な変化には、当業者に公知の方法を通じて対処することができる。粘度を減少させるために有機溶媒に依存しないエラストマーの場合、通常の加工の手段は、高い加工温度までの加熱、混合(活性化合物と共に)及び押出又は他の溶解加工ステップの実施である。一部の実施形態では、このことによって、活性化合物105の化学分解を制限するために、加速冷却及び/又は低酸素環境での加工が必要となりうる。
【００２９】
活性化合物105の粉末は、液化状態で内部マトリックス110材料(若しくは内部ポリマーマトリックス)と物理的に混合する前か、又は活性化合物105が、溶媒の冷却及び/若しくは蒸発のために内部マトリックス110の内部で晶出する、in situで調製することができ、結晶サイズの制御は、約100ミクロン以下、約20ミクロン以下、若しくは約5ミクロン以下の結晶サイズの際、放出プロファイルのある特定の側面に影響を与えうる可能性がある。第1のアプローチについて、活性化合物の小結晶を産生するための方法は、より大きな出発材料をより小さなサイズにミル粉砕するか(「トップダウン」アプローチ)、又は微細な結晶を最初から操作するか(「ボトムアップ」アプローチ)に従って、分類することができる。ミル粉砕するための方法としては、以下に限定されないが、高せん断ホモジナイゼーション、高圧ホモジナイゼーション(マイクロフルイダイゼーションとしても公知)、超音波処理、湿式ミル破砕、ボールミル破砕などが挙げられる。「ボトムアップ」の方法は、ホモジナイゼーション及び音波処理などのサイズ低減方法の存在下で、沈殿又は結晶化に依存する場合がある。或いは、活性物質は、エマルション液滴、リポソーム、微小粒子など、結果として得られる結晶のサイズを制限することができる微細構造内で結晶化されうる。
【００３０】
溶媒の冷却及び/又は蒸発の間に活性化合物105が晶出する第2のアプローチでは、当技術分野で公知であるように核生成の条件を制御することによって、微結晶サイズを調整することができる。そのような制御の方法としては、例えば、冷却の速度、蒸発の速度、核生成する材料の存在、及び蒸発中の強いせん断の適用が挙げられる。
【００３１】
粒子101の材料(例えば内部マトリックス110)が浸食性又は生分解性である、一部の実施形態では、少なくとも被覆された領域で、浸食性ポリマーの浸食の速度は、同じポリマーが同じ環境条件に対し「裸で」露出するような場合よりも一層遅いことが予想される。外側の被覆ポリマーが浸食性である場合、そして、著しい被覆の浸食(例えば約10%超)が、活性化合物が放出される所望の時間尺に匹敵する時間尺にわたって発生する場合には、これによって、本明細書に記載の0次に近い反応速度論に比べて、放出プロファイルが変化することになり、この効果は、考慮されなければならないことになる。
【００３２】
例示的な浸食性又は生分解性のポリマーとしては、以下に限定されないが、ポリ-乳酸、ポリ-L-ラクチド、ポリ-グリコール酸、及びそれらのコポリマー、並びに他のポリエステル、ポリカプロラクトン、コラーゲン又はゼラチン又は他のペプチドに基づくものなどのバイオポリマー、ある特定の天然ガム、ある特定の多糖、キトサン及び誘導体、並びにそれらの誘導体及び混合物が挙げられる。薬物送達の分野の他の公知の浸食性又は生分解性のポリマーもまた、使用することができる。
【００３３】
外層120は、少なくとも部分的に内部マトリックス110の周囲及び/又はその上に配置されうる。例えば、一部の実施形態では、外層120は、内部マトリックス110の体積の約80%〜約99.9%、約85%〜約99.5%、又は約90%〜約99%の周囲又はその上に配置される。さらなる実施形態では、内部マトリックス110は、粒子101の1つ以上の端102、104を除くあらゆるところで、外層120によって覆われるが、それによって、活性化合物105の放出が比較的小さな面積に限定され、それゆえ、活性化合物105の放出を、長い時間にわたって(例えば数日、数か月など)延長することが可能となる。そして、図説された実施形態など、ある特定の実施形態では、粒子101の第1の端部102のみが覆われないように、外層120が、内部マトリックス110の周囲に配置される。例えば、図3は、外層120によって覆われていない第1の端部102を図説する、粒子101の端面図を図示し、図4は、外層120によって覆われている第2の端部104を図説する、粒子101の端面図を図示する。他の実施形態では、端部102、104の両方とも覆われない場合がある。理解されるように、内部マトリックス110の覆われない部分はまた、非閉塞の部分、又は外層120のない部分として記載される場合がある。類似して、内部マトリックス110の覆われた部分は、閉塞部分として記載される場合がある。
【００３４】
一部の実施形態では、時間の経過に伴う内部マトリックス110内への油性又は脂質材料の進入(例えば、内部マトリックス110の覆われない部分内へ)は、粒子101の放出プロファイルに影響を及ぼしうるが、以下のうち1つ以上によって防ぐか又は制限することができる。すなわち、1)外層120、2)半透膜、若しくは内部マトリックス110の覆われない部分を覆う他の材料(例えば、図7を参照して考察されるなどの)、又は3)内部マトリックス110中のフッ素ポリマー(例えば、油性又は脂質材料の進入を制限しうるもの)の存在である。一部の実施形態では、油性及び脂質材料の進入は、油分及び脂質を含有する被験液(例えば全乳)中に粒子101を浸漬する際に、油分及び脂質の総計における1か月間に及ぶ取り込みが、内部マトリックス材料110の重量の約10%未満、約5%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満若しくは約0.5%未満、約0.25%未満、又は約0.1%未満であるようにすることが望ましい場合がある。
【００３５】
ある特定の実施形態では、油性及び脂質構成成分の進入は、チオレンをベースとしたエラストマー、又はフッ素エラストマー、例えば、フッ素化ノルボルネンエラストマー、ペルフルオロポリエーテルエラストマー、テトラフルオロエチレンプロピレンコポリマー及びターポリマー、FKM及びFFKMフッ素エラストマー(ASTM D1418規格によって定義されているような)、並びにそれらの誘導体及び混合物を含むことによって制限することができる。そのような材料を使用することによって、親水性と疎水性の両方の液体が進入し、粒子101の放出の反応速度論に干渉することを実質的に除外できる内部マトリックス110を生じることができる。ある特定の実施形態では、例えば、内部マトリックス110は、Minnesota Mining and Manufacturing (「3M」)からのScotchpak Liner 1022及び関連するライナー中の2つの主成分のうちの1つを含む、フッ素ポリマーの「放出剤」を含む。
【００３６】
外層120は、内部マトリックス110の材料及び/又は活性化合物105に対し不浸透性であるか、又は実質的に不浸透性である場合がある材料を含みうる。そのような実施形態では、粒子101からの活性化合物105の溶解又は放出は、外層120により覆われない内部マトリックス110の領域に制限されるか、又は実質的に制限される場合がある。そのような構成は、粒子101による、溶解が制限された活性化合物105の放出を可能としうる。
【００３７】
ポリマー材料を含めた様々な材料を外層120中に使用することができる。一部の実施形態では、外層120の材料は、生体適合性の、安全な、免疫原性のない若しくは免疫原性の低い、及び/又は低アレルギー性でありうる。表面処理(例えば被覆)もまた、生体適合性を高めるために外層120及び/又は粒子101に適用することができ、そのような処理としては、以下に限定されないが、ポリエチレングリコール(「PEG」)鎖、コラーゲン、リン脂質、多糖、アルブミンなどのタンパク質性の材料などの被覆、又はヘパリンから開発されたCarmeda(登録商標)被覆などの特殊な被覆、又は共有結合性リン脂質若しくはリン脂質の断片が挙げられる。
【００３８】
外層120に使用することが可能な例示的な材料としては、以下に限定されないが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン(「PTFE」)(例えば非多孔性のPTFE)、ポリフッ化ビニリデン(「PVDF」)、PMMA、ポリカーボネート(例えばレキサン(Lexan))、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート(「PET」)、高密度ポリエチレン、ポリアミド(例えばナイロン)、ポリイミド、セルロイド、フェノール-ホルムアルデヒド樹脂、及びポリスチレン、並びにそれらの誘導体及び混合物のポリマー及びコポリマーが挙げられる。ポリラクチド(「PLA」)もまた、一部の実施形態で使用することができ、その場合には、in vivoでのPLAの分解速度が活性化合物105の放出に比べて比較的遅いか、又は活性化合物105の放出速度よりも遅い。
【００３９】
他の材料もまた外層120に使用することができ、そのような材料としては、溶解性が低い及び/若しくは浸透性が低い材料、高度に結晶質のポリマー、又は大気温度で若しくは大気に近い温度でガラス質の状態にあるポリマーが挙げられる。一部の実施形態では、容易に加工することが可能となる程度に低い融解温度を有する粒子を使用することもできる。
【００４０】
図1〜4にさらに示されるように、一部の実施形態では、粒子101は、機械的に可動な部分(例えばピストンなど)などの、可動部分を欠いている。言い換えれば、可動部分は、存在しない及び/又は活性化合物105の所望の放出を達成するために必ずしも必要とされない。むしろ、粒子101は、静的であるか又は機械的に可動な部分を欠いているものとして記載されうる。
【００４１】
電流及び電気浸透流もまた、活性化合物105の放出に必要ではない。そして、一部の実施形態では、ナノ多孔性膜が必要ではないか又は含まれない。さらなる実施形態では、有機小分子液も必要ではない。有機小分子液は、水性の体液(例えば皮下のスペースで出会うものなど)と長期にわたって接触した場合に、制御するのが難しい速度で分散するという傾向があるために、不利である場合がある。さらに、一部の実施形態では、有機溶媒が使用されず、このこともまた好都合である場合がある。ベンジルアルコールは、例えば、アレルギー関連反応、溶血、及び有機溶媒に起因すると考えられうる他の副作用を引き起こす場合がある。
【００４２】
一部の実施形態では、粒子101はまた、数週間又は数か月にわたる時間の関数として高度に均一な放出を達成するために、電気、磁気、流れ、又は電気浸透の場を必要とせず、さらに、本明細書に開示の粒子101及び薬物送達システム100は、そのような場とは大部分は無関係でありうる。そのような場は、制御の難しい場合がある環境のイオン強度に依存する場合があるため、そのような粒子101及び薬物送達システム100は、好都合でありうる。そのような実施形態の一部では、放出は、放出を制御するイオン性相互作用に依存しない。
【００４３】
一部の実施形態では、粒子101は、生体適合性であり、医療患者など、哺乳類の体内に注射又は移植するのに適している。例えば、ある特定の実施形態では、粒子101は、皮下、筋肉内、皮内、及び/又は眼球内の注射又は移植に適する場合がある。粒子101はまた、他の手法で哺乳類の体内に配置されることがあり、そのような手法としては、灌注法(例えば、溶液中の1つ以上の粒子101の灌注)、挿入法によるもの、又は哺乳類の体内に組成物、粒子、及び/又は粉末を配置させるための他の公知の方法によるものなどが挙げられる。
【００４４】
本開示に従って多岐にわたる注射及び/又は移植の方法を使用することができ、そのような方法としては、単一の粒子101及び複数の粒子101用の注射及び/又は移植の方法が挙げられる。例えば、活性化合物の標的化が治療上理に適う領域に、放出の「開口」領域を設けるという方式で、単一の粒子101(例えば棒形状の粒子)、或いは複数の粒子101を、体組織内に位置させることができる。例えば、ステロイド、抗生物質/抗微生物剤、ピロカルピン、スタチン、局所麻酔剤、ビタミンなどの治療用量の眼薬を含む粒子101(例えば棒形状の粒子)は、1つ以上のそのような粒子を、開口した放出領域の正確な位置に適切な注意を払いつつ眼の本体内に直接挿入することによって移植することができるが、これは多くの場合、それらの特定の位置でより有効であるように選択することできる。標的化が難しい場合がある眼の後部に送達するためには、2つの端のうち一方を開口し、他方の端を閉じて生成された粒子(例えば棒形状の粒子)は、開口端を先にして、眼内に移植することができる。一方、眼の前部(角膜、涙膜など)に薬物を送達するためには、粒子101は、開口部をより前にして、眼に移植することができる。皮膚表面の真下の組織内に活性化合物を送達するためには、開口端を下にして粒子(例えば棒形状の粒子)を挿入することができるが、その場合、粒子の長さは、標的の深さに届くのに充分なものである。非常に微細孔の針(例えば22ゲージ又はそれよりも細い針)を通じて粒子(例えば棒形状の粒子)の水性分散体を注射又は移植することによって、組織中での粒子(例えば棒形状の粒子)の向きを定めることができる。挿入中に形状を維持するのに充分な堅さのより大きい粒子(例えば棒形状の粒子)もまた、ある特定の標的組織内に直接的に挿入することができる。
【００４５】
先に考察したように、特定の実施形態では、粒子101は、皮下、筋肉内、皮内、及び/又は眼球内の注射又は移植に適する場合がある。他の投与経路も考えられ、そのようなものとしては、耳介(耳)、頬側、結膜、皮膚、歯、子宮頸管内、副鼻腔内、経腸、硬膜外、間質、腹腔内、羊水内、関節内、心臓内、軟骨内、尾内、空洞内、腔内、大槽内、角膜内、皮内、円板内、管内、硬膜内、表皮内、食道内、歯肉内、病巣内、腔内、リンパ内、筋肉内、眼球内、卵巣内、心膜内、腹膜内、胸膜内、前立腺内、洞内、脊髄内、精巣内、くも膜下腔内、胸腔内、小管内、腫瘍内、子宮内、膀胱内、硝子体内、喉頭、鼻、眼、経皮、関節周囲、硬膜周囲、神経周囲、歯周、呼吸器、球後、軟組織、くも膜下、結膜下、局所、経皮的、経胎盤、経気管、尿道、及び膣に関連する投与方法が挙げられる。
【００４６】
ある特定の実施形態では、粒子101は、骨がん及び/又は乳がんなど、がんの治療に使用されるように構成される。そのような実施形態の一部では、粒子101は、哺乳類の骨内に(例えば骨がんの治療のために)、及び乳房組織内に(例えば乳がんの治療のために)、配置されうる(例えば注射される、移植されるなど)。さらなる実施形態では、粒子101は、腫瘍内又は腫瘍に隣接して配置される(例えば注射される、移植されるなど)ように構成される。そのような実施形態の一部では、粒子101は、抗がん薬又は抗増殖薬などの活性化合物105を、実質的に定速で時間の経過と共に、腫瘍に放出するように構成される場合がある。
【００４７】
さらに、一部の実施形態では、粒子101は、使用後に対象又はレシピエント(例えば医療患者)から外植或いは除去されるように構成される。例えば、粒子101は、所望の量の活性化合物105を送達した後に外植されうる。粒子101はまた、活性化合物105が排出された後に、又は活性化合物105が実質的に若しくは完全に粒子101から放出された後に、外植されうる。所望に応じて、粒子101はまた、活性化合物105が部分的に放出された後に、外植されうる。さらに、ある特定の実施形態では(例えば、粒子100が非浸食性である実施形態)、外植が発生する前にレシピエント(例えば医療患者)が死亡しない限り、移植時に、粒子101は、外植されることを意図される。
【００４８】
一部の実施形態では、内部マトリックス110の上の高弾性の外層(high-modulus outer layer)120は、移植及び/又は外植(explantation)に役立ちうる。例えば、内部マトリックス110がいかに柔らかく脆いかに関わらず、除去の間、粒子101全体は、外層120の被包効果によって、単一のユニットとして除去することができる。さらなる実施形態では、外層120は、金属、セラミック、プラスチック、若しくは他の先進の材料でできた固体管より内部にあるか、又はそれに置き換えられている場合がある。
【００４９】
他の実施形態では、粒子101は、除去されるように構成されないが、その代わりに、レシピエント(例えば医療患者)内に残るように構成される。例えば、腫瘍に移植された粒子101(例えば、それと腫瘍内粒子)は、無期限で、又は少なくとも粒子101が身体によって分解されるか或いは排除されるまで、腫瘍中に残される場合がある。そのような実施形態の一部では、粒子101の存在は、粒子101が標的とする腫瘍と比べれば無視できるほどのものである。
【００５０】
粒子101が外植されることを意図しない実施形態を含めて、一部の実施形態では、粒子101は、生体適合性の材料、及び粒子101上の組織の内部成長を促進する材料(例えばコラーゲン)を含みうる。そのような材料を外層120で、又は外層120の外部で使用することにより、外植によって除去する必要のない粒子101を生じることができる。
【００５１】
一部の実施形態では、粒子からの活性化合物又は薬物の放出は、特徴的に3つのステップに依存するが、このことは、粒子中の比較的高い割合の活性化合物又は薬物が、(恐らくは放出期間の末部を除いて)固体の薬物の結晶、共結晶、又は分散された非晶質の固体のうちの1つであるものと認識しており、これらのステップは、ある特定の時系列での制約と共に起こる。すなわち、A)分散された結晶からの活性化合物の溶解、B)結晶表面から出口又は開口領域の露出表面領域への活性化合物の分子の拡散、及びC)これらの出口又は開口領域を通じた、粒子から体組織又は体液内への活性化合物の拡散である。初めの2つのステップは、前後しながら起こりうるが、それは、溶解した活性化合物又は薬物が、同じ又は別の結晶の上に戻って再結晶化する場合があるためである。しかしながら、このことは、拡散又は溶解のどちらかが律速となりうるという根本的な事実を変えるものではない。
【００５２】
粒子101は、活性化合物105の溶解が制限された放出を生じるように構成されうる。粒子101はまた、0次の又は0次に近い、生物活性化合物105の放出を示すように構成されうる。0次の反応速度論、又は0次の放出の反応速度論とは、放出の速度が、残っている活性化合物105の量に依存しない活性化合物105の放出速度を指し、換言すれば、残っている活性化合物105の量の0乗を指す。0次の放出の反応速度論の累積放出プロファイルは、一定の傾き(放出速度に等しい)を有し、これは両対数プロットにおいて傾き1を有する。溶解が制限された放出とは、体組織内又は体液内への放出のために活性化合物が開口(外層によって閉塞されない)領域へ動くに至る一連の事象において、律速の又は最も遅いプロセスが、内部マトリックス110内への活性化合物105の溶解である場合に、適用される用語であり、これは、本開示では、およそ0次の放出プロファイルを生じる。
【００５３】
0次に近い放出又は0に近い反応速度論とは、放出プロファイルの大部分(例えば50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、又は95%超)について、活性化合物105の放出が、残っている未溶解の活性化合物105の溶解によって制限され、このことが、本明細書に記載の条件下では0次の放出につながりうる、放出プロファイルを指す。一部の実施形態では、放出される活性化合物105の累積量対時間の両対数プロットへの最小二乗フィットは、0次に近い放出プロファイルについて、約1.0に近い、約0.75〜約1.33、約0.825〜約1.15の、又は約0.9〜約1.11の傾きを有することになる。
【００５４】
ある特定の実施形態では、粒子101は、活性化合物105の累積放出対時間の両対数プロットにおいて、約0.62以上、約0.75以上、又は約0.87以上の傾きを有する放出プロファイルを示すように構成される。
【００５５】
一部の実施形態では0次の又は0次に近い放出は、少なくとも一部分は、粒子101の内部マトリックス110及び外層120で使用されるポリマー又はポリマーベースの材料に帰することができる。そのような実施形態では、開示された薬物送達システム100は、注射可能及び/又は移植可能な投与経路のための、有機性の、実質的に非毒性の(又は毒性の低い)、安価な、一般に入手可能な、容易に機能化される、環境的に分解可能な、及び薬学的に許容される医薬的に許容可能な材料を用いて、0次の又は0次に近い放出の反応速度論を示しうる。
【００５６】
ある特定の実施形態では、粒子101の放出特性は、以下の式によって規定されうるか、適合しうるか、又は実質的に適合しうる。
【００５７】
【数１】
2017522365.tif 000003
【００５８】
上式で、Aは、外層120により覆われない内部マトリックス110の面積であり(例えば図3に示される表面積)、Lは、粒子101の長さであり、Dは、内部マトリックス110中での活性化合物105の拡散速度であり、Kは、内部マトリックス110中での活性化合物105の溶解定数であり、C0は、内部マトリックス110中での活性化合物105の初濃度であり(溶解及び非溶解の活性化合物105を含む)、CSは、内部マトリックス110中での活性化合物105の飽和濃度である。
【００５９】
上記に実証したように、一部の実施形態では、放出速度が、粒子101の長さLとは無関係である場合がある。これに対して、放出の持続時間は、粒子101の長さLに依存する場合がある。そのため、放出の持続時間は、粒子101の長さLを調整することによって、放出速度に影響を及ぼすことなく制御することができる。本明細書に開示の薬物送達システム100は、それゆえ、ほぼ一定の薬物を放出することだけでなく、放出速度及び放出の持続時間を独立して制御することも提供することができる。このことは好都合である場合があり、それは、内部マトリックス110及び/又は外層120を形成する材料(例えばポリマー材料)の選択が、コスト、延性、加工性、架橋の検討、鋲止め/接着など、D及びK以外の要因に基づいて選ぶことができるためである。さらに、理解されるように、粒子101の縦横比などの容易に調整可能なパラメータがなければ、ある特定の反応速度論上の要求(D及びK)を満たすために、ポリマーの選択を限定されることが望まれない場合がある。
【００６０】
放出の速度及び持続時間の制御はまた、外層120により覆われない内部マトリックス110の面積A(すなわち、活性化合物105の放出が起こる面積A)を変えることによって、達成することができる。例えば、外層120は、内部マトリックス110の低減させた部分に適用し、いくらかの割合を(例えば粒子101の約1〜10%など)を覆われないままとすることができる(図8〜9に示されるようなものなど)。他の実施形態では、粒子101の覆われない端部102は、粒子101の縦軸に垂直であるというよりむしろ角度を付けて、内部マトリックス110の覆われない面積Aを増加させることができる(図5〜6に示されるようなものなど)。放出の面積、又は出口若しくは開口面積を改変又は制御するための別の手法の例は、網状にするか又は織り込むように出口領域を構成することであり、このことは、出口領域の表面積を実質的に増加させうる。
【００６１】
一部の実施形態では、0次に近い(又はほぼ一定の)放出が、以下の条件への粒子の適合又は実質的な適合の結果として得られる場合があり、この条件の定常性又は実質的な定常性は、溶解が制限された放出機構の特質に起因しうる。その条件とは、1)比D/(Ku)は、約1超、約10超、又は約100超であること、2)比LK/Dは、約0.1未満、又は約0.06未満であること、及び3)縦横比L/dは、約1〜約50、約2〜約20、又は約2〜約10であることである。先に考察したように、Lは、粒子の長さであり、dは、内部マトリックスの直径であり、Dは、拡散定数であり、Kは、ポリマー内部マトリックス110中の活性化合物105の溶解定数であり、u=1センチメートル(長さの標準単位)である。Lがセンチメートルで測定される場合に、第2の条件の比LK/Dが、LをD/(Ku)で割ったものであることを考慮すると、最初の2つの条件を組み合わせることによって、以下の関係がもたらされる。すなわち、D/(Ku)=1である場合、Lは0.1cm(1mm)未満でなければならないこと、及びD/(Ku)=10である場合、Lは1cm未満でなければならないこと、及びD/(Ku)が100のオーダーである場合、長さLの任意の実際の値が、許容されることである。
【００６２】
さらなる実施形態では、縦横比L/dは、ここでdは内部マトリックス110の直径である、約1〜約50、約2〜約20、又は約2〜約10にある。そして、さらに別の実施形態では、比C0/Csは、少なくとも約5、又は約10以上である。さらに、一部の実施形態では、活性化合物105(例えば結晶質固体の活性化合物105)が、以下の条件、すなわちCs(DK)1/2〜10-9g/(cm2秒)及びKu<Dを満たすようにポリマー内部マトリックス110中に分散される場合、およそ10年間にわたるほぼ一定の放出が達成されうる(直径1mm及び長さLおよそ1cmである内部マトリックス110を有する棒形状或いは細長い粒子101を仮定する)。
【００６３】
ある特定の実施形態では、比D/(Ku)は、約1超、約10超、又は約100超である。そのような実施形態の一部では、この比が約17超である場合、比LK/Dは、1cmというかなり大きなLを用いてさえも、ほぼ一定の放出に必要とされうる関係LK/D<0.06を満たすことになる。
【００６４】
本明細書の考察に関して理解されるように、活性化合物の放出速度の対数対時間の対数のプロットは、放出プロファイルの次数を与える傾きを有する標準回帰曲線にフィットしうるプロット(「両対数プロット」又は「両対数放出速度プロット」とも称される場合がある)を生じる場合がある。精度は、累積放出量(又は濃度)をプロットすることによってしばしば上がりうることから、累積放出対時間の両対数プロットに焦点を合わせることで、0次の放出の場合に傾き1.0を有することになる。一部の実施形態では、本明細書に開示の薬物送達システムは、0.75超、約0.8超、又は約0.85超の傾きを有する両対数の累積放出プロットを生じる。これらの判定基準は、放出プロファイルが、ほとんどの先行技術の薬物送達ビヒクル(特に、ピストンなどの機械的に可動な部分を欠いているもの)から結果として得られた一次の反応速度論よりも、0次の反応速度論に数理的に近いことを示す。傾きが1.0に近いほど、放出速度はさらに均一であり、他の全てのものは等しい。傾きは、早期の時点でのあらゆる噴出効果を含めて、放出時間のプロファイル全体にわたって見積もられるべきである。
【００６５】
ある特定の実施形態では、所望に応じて、放出プロファイルでの最初の遅れを、噴出効果の逆として見ることができ、以下の手法で得ることができる。非被覆の領域に併せて又はその代わりに、内部マトリックス110の一部を、PLGAなどの浸食性ポリマーによって被覆することができる。浸食性の被覆が、活性化合物に対し実質的に不浸透性であるという限りにおいて、被覆の浸食性の領域が浸食されるまで、ほとんど活性化合物を放出することはなく、その後、本明細書に記載の0次に近い放出の反応速度論が始まることになる。このアプローチの1つの利点は、例えば、すぐに使用可能な水性製剤が望まれているものの、保存期間中に製剤の水性媒体中へ活性化合物105が放出することが望ましくないという場合にある。そのような例では、浸食性ポリマーは、保存中に大幅に浸食されないように選択されることになるが、体内に設けられた場合、対象又は患者では、pH、酵素作用、又は水の体積の増加のいずれかのために、バイアル中と比べて浸食されることになる。
【００６６】
図5〜6は、本開示の別の実施形態による薬物送達システム200を図説する。システム(system)200は、ある特定の点で、上記の図1〜4に関連して記載されるシステム100の構成成分に類似する場合がある。全ての図説された実施形態は、類似の特徴を有していてもよいことが理解されよう。したがって、同様の特徴は、同様の参照符号を用いて、先頭の桁を「2」に増やして示される(例えば、集合体は、図1〜4では「100」と示され、類似の集合体は、図5〜6では「200」と示される)。同様に識別された特徴に関して、上記に記載された関連する開示については、それゆえ、以降、繰り返さない場合がある。さらに、図5〜6に示されるシステム200の特有の特徴及び関連する構成成分は、図面中の参照符号によって示されないか若しくは指定されないか、又はそれに続く明細書の記載の中で具体的に考察されない場合がある。しかし、そのような特徴は、他の実施形態で図示された及び/又はそのような実施形態について記載された特徴として、明瞭に同じか又は実質的に同じでありうる。したがって、そのような特徴についての対応する記載は、図5〜6のシステム200の特徴に等しく当てはまる。図1〜4に図説されたシステム100及び構成成分について記載されている、任意の適切な特徴の組合せ及び特徴の変形は、図5〜6のシステム200及び構成成分に採用することができ、逆もまた然りである。この開示のパターンは、これに続く図に図示され、以降に記載される、さらなる実施形態に等しく当てはまる。
【００６７】
図5〜6に示されるように、一部の実施形態では、薬物送達システム200は、図1〜4の粒子101と比べて増加した放出の面積を有する粒子201を含む。例えば、図5〜6では、第1の端部202は、角度を有し(粒子201の縦軸に垂直であるというよりはむしろ)、その結果、内部マトリックス210の覆われない又は「露出した」部分の面積(例えば表面積)は増加する。所望に応じて、両端202、204は、切り取るか、又は角度のある方式に形成することができる。
【００６８】
図7は、本開示のさらに別の実施形態による薬物送達システム300を図示する。図7に示されるように、一部の実施形態では、内部マトリックスの覆われない又は「露出した」端302(示さず)は、活性化合物(示さず)が粒子301から出るように構成されており、半透膜330によって覆われる場合がある。半透膜330は例えば水溶液中の活性化合物(示さず)を通過させ、水により膜330は水和されるが、油分及び/又は脂質の進入は妨げられる。膜330は、様々な材料を含みうるが、そのような材料としては、以下に限定されないが、ポリフッ化ビニリデン(「PVDF」)、ポリエーテルスルホン(「PES」)、親水性セルロース由来膜、ポリアクリロニトリル(「PAN」)、親水性ポリカーボネート、ポリビニルアルコール(「PVA」)、親水性ナイロン、並びにそれらの誘導体及び混合物のポリマー又はコポリマーが挙げられる。タンパク質性の材料の吸収を最小にするために最適化された親水性膜330も使用することができる。
【００６９】
図8〜9は、本開示の別の実施形態による薬物送達システム400を図示する。図8〜9に示されるように、一部の実施形態では、内部マトリックス410の長さ又は一部を、非被覆か、又はパターンのある非被覆のままとすることができる。例えば、粒子401の端部402、404の一方又は両方を、図説された実施形態に示されるように、非被覆のままとすることができる。そのような実施形態では、覆われない内部マトリックス410の領域を、実質的に増加させることができる(例えば10%、20%、30%、40%、50%など又はそれ以上の表面積)。ある特定の実施形態では、外周領域並びに非被覆の2つの端面の領域を含む粒子401の全体領域の割合は、内部マトリックス410の領域の約20%未満、約10%未満、又は約5%以下でありうる。
【００７０】
理解されるように、本開示の多くが、粒子を含む薬物送達システムに関連する一方で、他のタイプの薬物送達システムもまた使用することができる。例えば、一部の実施形態では、薬物送達システムは、外科縫合糸を含む。上記に開示された粒子のように、縫合糸は、外層、及び生物活性化合物を含む内部マトリックスを含みうる。外層は、適正な引張強度を提供することができ、柔軟である場合があり、これらのことは、縫合糸に必要とされうる。覆われない1つ以上の領域が、縫合糸に沿って間隔を空けて設けられる場合があり、例えば、縫合糸の縦の長さに沿って一定の間隔で設けられる。
【００７１】
本明細書に記載の多層化ポリマーの構成も、押出若しくは共押出プロセスなどの当技術分野に公知の様々な方法によって、又は成型(例えば注入成型)若しくは同様のプロセスによって、生成することができる。例えば、湿式又は乾式ミル破砕、制御沈殿、スプレー乾燥などによって得られる、所望の結晶サイズ分布の活性化合物の粉末形態は、内部マトリックスを形成するために使用される材料に最初に混合してもよく、必要に応じて温度を上げてポリマーを軟らかくする。溶媒を含まない方法を使用する場合には、好ましくは、マトリックスポリマーをこの時点では架橋しないか、又は少し架橋するのみとするかのどちらかにする。所望に応じて、別の架橋を、この混合後の任意の段階で施すことができ、単一の作業において混合中に起こるように操作さえしうる(例えば温度の上昇に起因して)。さらに、集中的な混合、混練、或いは、対流混合又はホモジナイゼーション(例えば、高い温度で)などの標準プロセスを適用することができる。これらに代わるものは、粉末の衝撃流を伴うメルトブローであり、そうして粉末/ポリマーの混合によって同時に繊維を作り上げる。マトリックス/活性物質分散体(活性物質の融点が低い場合には、高い温度では、実際には液体中固体分散体であるか、又はさらにエマルションでありうる)は、次いで押出されて所望の形状、典型的には繊維となり、外層(被覆又は外皮)は、共押出を同時に使用して施されるか、又はスプレー被覆、スプレー乾燥、エレクトロスプレー、流動床被覆、蒸着など、標準的な被覆の方法を使用して、押出繊維に施される。ロール被覆プロセスは、繊維が(織られた又は不織の)ウェブとして生成され、被覆後、実質的に壊れるか又は所望の長さのセグメントに切り離される場合に、好都合である可能性がある。
【００７２】
薬物送達システムを使用する方法もまた、本明細書に開示される。具体的には、上記に考察された構成成分、原理及び/又は実施形態のいずれも、薬物送達システム又は薬物送達システムを使用する方法のどちらかで利用されうることが考えられる。例えば、一実施形態では、生物活性化合物を哺乳類に送達する方法は、生物活性化合物を含むポリマー内部マトリックス、及び少なくとも部分的に内部マトリックスの周囲に配置されるポリマー外層を含む生体適合性の粒子を得るステップ、並びに哺乳類の体内に粒子を注射又は移植するステップを含みうる。本方法は、例えば、活性化合物が、粒子から排出又は実質的に排出された後に粒子を外植するステップをさらに含むことができる。他の実施形態では、粒子は、哺乳類の体内に残されるように構成することができる。追加のステップ及び/又は方法も採用することができる。
【００７３】
[実施例]
以下の実施例は、上記に記載したように、本開示の実施形態の例示であり、形はどうであれ限定を意味するものではない。
【００７４】
[実施例1]
Shenzhen Zhongsuwang Plastic Products Co., Ltd.から、熱可塑性の食品グレードのエラストマー(TC-75ANグレード、スチレン/エチレン/ブチレン/スチレン(「SEBS」)を含有する食品グレードのコポリマー)を入手した。0.343gのエラストマーを加熱して融解し、0.046gのウスニン酸(活性化合物)を添加し、その結果、重量で約11.8%のウスニン酸の混合物を得た。次いで混合物から円筒状又は棒形状の内部マトリックスを形成した。
【００７５】
約33mgの重さを有する、円筒状又は棒形状の内部マトリックスを、2インチの長さのポリオレフィン熱収縮管である3/32"径及び最大収縮比2:1のThermo-Sleeve HST332BK100に充填した。内部マトリックス混合物中でのウスニン酸の重量濃度が11.8%であることに基づくと、内部マトリックスは、およそ3.9mgのウスニン酸を含有した。管を、加熱板の上で、しかしそれに接触させないように保持することによって穏やかに加熱した結果、管が収縮し、管と内部マトリックスとが密着した。この管の一端において、ポリマー/ウスニン混合物が管の端とぴったりと重なっており、これによって、覆われない領域の直径は2mm径のおおよその円となり、1cmを僅かに超える長さとなった。
【００７６】
覆われない粒子の端を、C18E80/t-BA/水の受入媒体中に浸漬した。この受入媒体は、0.6%の酢酸tert-ブチル及び0.1%の非イオン性界面活性剤であるオクタデシル-ポリ(オキシエチレン)80を含有し、オクタデシル-ポリ(オキシエチレン)80は、およそ80個のオキシエチレン単位からなる極性基を有する。次いで、受入媒体(ウスニン酸に曝露せず)を参照液として使用して、Pharmacia Ultrospec 3000分光計により、290nmにて吸光度の測定値を得た。1cm幅の石英キュベットを吸光度測定に使用した。ウスニン酸は、吸光係数およそ20,000M-1で、吸光度ピークを282nm近くに有することが公知である。飽和したウスニン酸の濃度は、およそ44mg/L又は0.130mMであり、この濃度では、290nmでの吸光度がおよそ3.20であることが見出された。
【００７７】
受入媒体中に粒子を置いて8日後に、吸光度を測定すると0.010吸光度単位であり、22日目の時点では、吸光度は0.034であった。図10のプロットは、この放出の線形性を示す。
【００７８】
[実施例2]
以下の特性を有する棒状粒子の試料を調製した。被覆の長さLがおよそ50mmであり、そのうちそれぞれの被覆の長さの各端でおよそ3mmが非被覆であり、内部マトリックスの直径が、およそ0.2mmから0.3mmであり、この直径が、支持基材からの寄与分を含み、支持基材は、150デニールのポリエステル糸であった。これらの棒状粒子の放出プロファイルを図説するために、今回の試験は、概念上の棒状粒子を使用して実施し、この棒状粒子は、内部マトリックス径がおよそ0.2mmから0.3mmであり、長さLが約5cmであり、開口領域又は端部402(図8に図説されるような)が約3mmであり、棒状粒子の縦軸は、累積で約1ヤードの長さを形成するように(すなわち、ポリエステルの多繊維の150デニールの織り糸を、内部ポリマーマトリックス用の基材として使用して)構成される。テルビナフィン塩酸塩(活性化合物)を微細粉末として、およそ10重量%で内部マトリックス内に組み込んだ。エラストマーの性質を有する5つの内部マトリックスポリマーを調べ、それぞれを2つの外「被覆」ポリマーを用いて被覆し、第3の試料を対照として非被覆のままとした。
【００７９】
内部マトリックスポリマー:下記の表に「3700」として識別される「AlberdingkUSA U3700 VP」は、遊離イソシアネート基を有さない脂肪族ポリカーボネート-ポリウレタンの水性分散体である。下記の表に「4021」として識別される「Rovene 4021」は、Mallard Creek Polymersからの自己架橋型カルボキシル化ポリ(スチレン-b-ブタジエン)ブロックコポリマーであり、50%が固体である水性分散体であり、エラストマー(ブタジエン)含量は、ブロックコポリマーの33%である。下記の表に「2065」として識別される「AlberdingkUSA M 2065」は、約-24℃のTgを有するスチレン-アクリルコポリマーの水性分散体(50%が固体)である。下記の表に「RTV」として識別されるNovagard 200-260シリコーンRTVは、Novagard製の100%が固体である低粘度のシリコーン製剤であり、湿気又は水分への曝露で、オキシムをベースとした機構を介して架橋している。下記の表に「2310」として識別される「AlberdingkUSA AC 2310」は、硬化時に-45℃のTgを有するアクリルポリマーの水性分散体である。
【００８０】
被覆ポリマー:下記の表に「ZAR」として識別される「ZAR外部ポリウレタン」は、水をベースとした被覆であり、海洋での適用に推奨され、United Gilsonite Laboratoriesに製である。下記の表に「U933」として識別される「AlberdingkUSA U933」は、脂肪族ポリカーボネート-ポリウレタン水性分散体であり、約35%のポリマーである。
【００８１】
内部マトリックスポリマーを硬化させた後、被覆を施し、被覆を乾燥させ、試料を水で洗浄して(水への曝露時間はおよそ4秒間)、次いで20 mLの蒸留水に浸漬し、キャップしたバイアルを研究用振とう器に置いて穏やかに振とうした。放出された薬物を測定するために、各試料をひっくり返して内容物を穏やかに混合し、石英キュベットをバイアルからの液体で満たした。次いで、吸光度を273nmで測定した。
【００８２】
24時間後に測定を行い、活性物質(テルビナフィン)の放出を制限した際の被覆の有効性を評価した。所与の被覆試料から放出されたテルビナフィンと非被覆対照から放出されたものとの比、つまり「ABS/対照」として下記の表中に示されているものが低いほど、そのマトリックス上の被覆の性能が良い。これらは、本開示の実施形態であり、活性化合物を放出するための非被覆の領域を有するため、マトリックスが完全に被覆されておらず、それゆえ、ABS/対照の比は、ゼロに等しいはずはないことに留意すべきである。
【００８３】
【表１】
2017522365.tif 000004
【００８４】
3つの「4021」試料を1週間追跡した。下記の表は、273nmでの吸光度を示すが、この吸光度は、プラセボ試料(活性物質を有さない)では吸光度が非常に低いことを考慮すると、濃度と非常に近い線形を有し、この濃度はまた、較正曲線測定によって裏付けられた非常に接近した近似値である。
【００８５】
テルビナフィン塩酸塩を充填した試料について、蒸留水中へと放出が進行し場合のUV-Vis分光計での273nmにおける測定を示す表である。この試料は、Rovene 4021を内部マトリックスポリマーとして有し、その中には、テルビナフィンHClが分散されている。下記には、外層が「ZAR」ポリウレタン、AlberdingkUSA U933、又は非被覆(対照)が示されている。
【００８６】
【表２】
2017522365.tif 000005
【００８７】
第1の行(試料1)は、内部ポリマー(「Rovene 4021」)マトリックス中に分散し、AlberdingkUSA U933で部分的に被覆した活性化合物(テルビナフィン塩酸塩)が、活性化合物を、1週間の時点で有意に測定されるほどに非常にゆっくりと放出したことを示す。第2の行(試料2)は、同じく内部ポリマー(Rovene 4021)マトリックス中に分散し、United GilsoniteからのZARポリウレタンで部分的に被覆した(長さのおよそ90%を被覆)活性化合物(テルビナフィン塩酸塩)が、1週間に約10%の活性化合物という速度で、水中に活性化合物を放出することを示す。これらの1週間の結果を外挿することによって、10%の活性化合物が1週間の時点で放出されたことに基づいて、テルビナフィン放出の持続期間が、恐らくおよそ10週間であることが示された。
【００８８】
この実験で最も遅い放出を生じたRovene 4021マトリックスは、潜在的な静電性のマトリックス-薬物引力相互作用と関係がある可能性がある。「4021」製剤は、基礎ポリマーの一部としてカルボキシル基を特徴として有し、これらは、塩基性化合物であるテルビナフィンとのイオン対を形成しうる。
【００８９】
[実施例3]
実施例2にあるように、粉末化した活性化合物、つまりダントロレンナトリウムを、Novagard 200-260として市販されている室温加硫化(Room Temperature Vulcanized:RTV)シリコーンから構成される内部マトリックス材料(およそ5重量%で充填)中に分散した。次いで、内部マトリックスを、湿気で誘発されるオキシムベースの架橋反応を介して硬化させた。その後、「ZAR」ポリウレタン及び「U933」の外層を施して、RTV内部マトリックスからの放出を制御した。棒状セグメントの被覆の長さLは、およそ50mmであり、各被覆セグメントのそれぞれの端には、およそ3mmの非被覆があり、内部マトリックスの直径は、およそ0.2mmから0.3mmであった。
【００９０】
ダントロレンナトリウムは、橙色の化合物であり、また、約pH 9.5超の水で橙色の溶液を形成する。吸光度は、380nmで測定した。これらの棒状粒子の放出プロファイルを図説するために、今回の試験は、概念上の棒状粒子を使用して実施した。この棒状粒子は、内部マトリックス径がおよそ0.2mmから0.3mmであり、長さLが約5cmであり、開口領域又は端部402(図8に図説されるような)が約3mmであり、棒状粒子の縦軸は、累積で約1ヤードの長さを形成するように構成される。棒状粒子のこの構成(長さの累積が約1ヤードの形態の)を、約20mLの水性緩衝液中にpH約11で置き、ABS380を7日目、19日目、及び21日目に測定した。
【００９１】
【表３】
2017522365.tif 000006
【００９２】
上記の表に見られるように、ZAR及び933の部分被覆は、最初の週のダントロレンの放出を1桁低減した。さらに、U933で被覆した試料からの放出は0次に近く、1日当たりおよそ0.035の吸光度単位の傾きを有していた。そして、ZARで被覆された試料はまた、非常に一定に近い放出速度、すなわち0次に近い放出を示し、図11のプロットに図説される1日当たり0.0057の吸光度単位を生じた。ダントロレンナトリウムは、強く発色するため、干渉に対する感受性がUV域より少ない可視域で吸光度を測定することが可能であり、適度な水溶性を有するので、この測定では非常に最適に近いマーカーである。実際に、可視的に、粒子から水性放出媒体へと色が非常に徐々に且つ確実に移動するのを観察することができる。図11のプロットは、最小二乗フィット直線を含み、ゼロの時間に戻しての外挿は、非常に小さな数値を生じることから、当業者に認識されるようないかなる「噴出」も存在しないことが示されている。非被覆の対照が約0.6のABS 380で明らかに横ばいになり、最適フィット直線はおよそ3週間の時点で0.1の吸光度に至ることから、約18週間にわたる放出が外挿される。例えば骨格筋損傷の領域での、ゆっくりとした0次に近い、ダントロレンの放出は、鎮痛作用を伴う強力な抗けいれん活性をもたらすことができ、この鎮痛作用は、麻酔薬の全身投与の必要性を低減することができる可能性がある。
【００９３】
この明細書を通じて、「一実施形態(one embodiment)」、「一実施形態(an embodiment)」、又は「実施形態(the embodiment)」のいずれの言及も、その実施形態に関連して記載された具体的な特徴、構造、又は特性が、少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。それゆえ、この明細書を通じて引用されるような引用符付きの句、又はそれらの変形は、必ずしも全て同じ実施形態を指すとは限らない。
【００９４】
同様に、上記の実施形態の記載では、開示を合理化するために、様々な特徴が、時として単一の実施形態、図、又はそれらの記載にまとめられることを理解するべきである。しかし、この開示の方法は、いずれかの特許請求の範囲が、その特許請求の範囲に明確に引用されるよりも多くの特徴を必要とするという意図を反映するものとして解釈されるものではない。むしろ、以下の特許請求の範囲が反映するように、発明の態様は、上述に開示された任意の単一の実施形態の全ての特徴よりも少ないものを組み合わせたところにある。
【００９５】
この記述された開示に続く特許請求の範囲は、それによってこの記述された開示に明確に組み入れられ、それぞれの請求項は、別々の実施形態として自立している。本開示は、独立請求項のあらゆる並べ替えをその従属請求項と共に含む。さらに、下記の独立請求項及び従属請求項から導き出すことが可能な、追加の実施形態もまた、本明細書の記載に明確に組み入れられる。
【００９６】
一層の詳述がなくとも、当業者は、先の記載を使用して、本発明を完全な程度まで利用することができるものと考えられる。本明細書に開示の特許請求の範囲及び実施形態は、説明及び例示に過ぎないと解されるものであって、形はどうあれ、本開示の範囲を限定するものではない。本開示の助けにより、当業者には、本明細書の開示の基本原理を逸脱することなく、上記の実施形態の詳細に変更が行われてもよいことが明らかになろう。言い換えれば、上の記載に具体的に開示された実施形態の様々な改変及び改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。それゆえ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物によって規定される。
【符号の説明】
【００９７】
100  薬物送達システム
101  粒子
102  第1の端部
104  第2の端部
105  活性化合物
110  内部マトリックス
120  外層
122  外部表面
200  薬物送達システム
201  粒子
202  第1の端部
204  第2の端部
300  薬物送達システム
301  粒子
302  第1の端部
330  半透膜
400  薬物送達システム
401  粒子
402  第1の端部
404  第2の端部
405  活性化合物
410  内部マトリックス
420  外層
【図１】
2017522365.tif 000007
【図２】
2017522365.tif 000008
【図３】
2017522365.tif 000009
【図４】
2017522365.tif 000010
【図５】
2017522365.tif 000011
【図６】
2017522365.tif 000012
【図７】
2017522365.tif 000013
【図８】
2017522365.tif 000014
【図９】
2017522365.tif 000015
【図１０】
2017522365.tif 000016
【図１１】
2017522365.tif 000017
【国際調査報告】
2017522365.tif 000018
2017522365.tif 000019