(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、特許請求の範囲において定義されているとおりである〕で表されるアミノ置換イソオキサゾール、該化合物を調製する方法、該化合物を調製するのに有用な中間体化合物、該化合物を含む医薬組成物及び医薬組み合わせ、並びに、疾患（特に、新生物）を治療又は予防するための、単剤としての又は別の活性成分と組み合わされた医薬組成物を製造するための該化合物の使用に関する。    【化１】2017522332.tif 000116
2017522332.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017522332.tif 000096
で表される化合物であって、式（Ｉ）は、
【化２】
2017522332.tif 000097
から選択され、ここで、
式（Ｉａ）及び式（Ｉｃ）におけるＡは、
【化３】
2017522332.tif 000098
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３、又は、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５；
ここで、該フェニル及び５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ基；
式（Ｉｂ）におけるＡは、
【化４】
2017522332.tif 000099
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３、又は、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、フェニル、２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
又は、アゼチジン基で置換されており（ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、（５〜６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキルは、５〜６員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してＣ１−Ｃ３−アルキルに結合している）；
該フェニル及び該２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；
該３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−基又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７−基；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３；
及び、
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子又はシアノ；
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）におけるＲ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
式（Ｉａ）におけるＲ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、ヘテロアリール；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−又はＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基、又は、２つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成する；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ又はＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−若しくは（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基又はハロゲン原子；
及び、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ又はハロゲン原子；
式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）におけるＲ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基；
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）におけるＲ３は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
式（Ｉａ）及び式（Ｉｃ）におけるＲ４は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
式（Ｉｂ）におけるＲ４は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、又は、アゼチジン基、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの１方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３；
式（Ｉａ）及び（Ｉｃ）におけるＲ５は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
式（Ｉｂ）におけるＲ５は、以下のものを表し：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−若しくは（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基；
又は、
式（Ｉａ）及び式（Ｉｃ）におけるＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル；
式（Ｉｂ）におけるＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子若しくはシアノ、又は、２個のハロゲン原子；
又は、
式（Ｉｂ）におけるＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子又はシアノ；
式（Ｉａ）におけるＲ６は、以下のものを表し：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基又はフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基；
式（Ｉｂ）におけるＲ６は、以下のものを表し：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基、又は、アゼチジン基、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの一方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３；
式（Ｉｂ）におけるＲ７は、以下のものを表し：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−若しくは（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基；
又は、
式（Ｉｂ）におけるＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
又は、
式（Ｉｂ）におけるＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ７及びＲ８は、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され：
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、又は、Ｒ１７；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２又は−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；
ここで、該フェニル基の２つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成することができ；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子又はシアノ；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員を有するヘテロシクロアルキルを表し：
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ；
式（Ｉｂ）におけるＲ８は、以下のものを表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−基；
式（Ｉａ）におけるＲ９は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基；
式（Ｉｂ）におけるＲ９は、以下のものを表し：
水素原子又はシアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される基；
式（Ｉａ）におけるＲ１０は、以下のものを表し：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキル基；
式（Ｉｂ）におけるＲ１０は、以下のものを表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキル−基；
式（Ｉｂ）におけるＲ１１は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル−基；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ１１及びＲ１２は、互いに独立して、以下のものから選択され：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜７員を有するヘテロシクロアルキル；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン又はシアノ；
又は、
式（Ｉｂ）におけるＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
又は、
式（Ｉｂ）におけるＲ１２は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル−基；
式（Ｉａ）におけるＲ１３は、以下のものを表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基，
式（Ｉｂ）におけるＲ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表し；
式（Ｉａ）におけるＲ１４は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基；
式（Ｉａ）におけるＲ１５は、以下のものから選択される基を表し；
水素原子、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；
式（Ｉａ）におけるＲ１６は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキル；
式（Ｉａ）におけるＲ１７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって２回置換されており：
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９；
式（Ｉａ）におけるＲ１８及びＲ１９は、互いに独立して、以下のものから選択され：
水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル基；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル：である
前記化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
【請求項２】
式（Ｉａ）におけるＡは、
【化５】
2017522332.tif 000100
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はＣ１−Ｃ３−ハロアルキル；
式（Ｉｂ）におけるＡは、
【化６】
2017522332.tif 000101
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
式（Ｉｃ）におけるＡは、
【化７】
2017522332.tif 000102
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ；
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）におけるＲ１は、メチル基を表し；
式（Ｉａ）におけるＲ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、ヘテロアリール；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−若しくはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基、又は、２つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成する；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、又は、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−若しくは（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、又は、ハロゲン原子；
及び、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子；
式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）におけるＲ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基；
式（Ｉｂ）におけるＲ４は、以下のものから選択される基を表し；
アゼチジン基又は５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの一方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
式（Ｉｂ）におけるＲ５は、水素原子を表し：
式（Ｉａ）におけるＲ６は、以下のものを表し：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、又は、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基；
式（Ｉａ）におけるＲ７及びＲ８は、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され：
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、又は、Ｒ１７；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、又は、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；
ここで、該フェニル基の２つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成することができ；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員を有するヘテロシクロアルキルを表し：
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
式（Ｉａ）におけるＲ９は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基；
式（Ｉａ）におけるＲ１０は、以下のものを表し：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキル基；
式（Ｉａ）におけるＲ１１及びＲ１２は、互いに独立して、以下のものから選択され：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキル基；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜７員を有するヘテロシクロアルキル；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
式（Ｉａ）におけるＲ１３は、以下のものを表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基；
式（Ｉａ）におけるＲ１４は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基；
式（Ｉａ）におけるＲ１５は、以下のものから選択される基を表し；
水素原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；
式（Ｉａ）におけるＲ１６は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキル；
式（Ｉａ）におけるＲ１７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって２回置換されており：
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９；
式（Ｉａ）におけるＲ１８及びＲ１９は、互いに独立して、以下のものから選択され：
水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル基；
又は、
式（Ｉａ）におけるＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル；である
請求項１に記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）におけるＡは、
【化８】
2017522332.tif 000103
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル又はＣ１−Ｃ３−ハロアルキル；
式（Ｉｂ）におけるＡは、
【化９】
2017522332.tif 000104
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
式（Ｉｃ）におけるＡは、
【化１０】
2017522332.tif 000105
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか又は部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ；
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）におけるＲ１は、メチル−基を表し；
式（Ｉａ）におけるＲ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、又は、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキル−基；
式（Ｉｂ）におけるＲ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、ハロゲン原子から選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
式（Ｉｃ）におけるＲ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ又はハロゲン原子；
式（Ｉｂ）におけるＲ４は、以下のものから選択される基を表し；
アゼチジン基又は５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの一方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
式（Ｉｂ）におけるＲ５は、水素原子を表す：
請求項１又は２に記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）におけるＡは、
【化１１】
2017522332.tif 000106
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、Ｃ１−ハロアルキルから選択される置換基で置換されており：
式（Ｉｂ）におけるＡは、
【化１２】
2017522332.tif 000107
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で置換されており：
式（Ｉｃ）におけるＡは、
【化１３】
2017522332.tif 000108
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−ハロアルキル、ハロゲン原子又はシアノ；
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）におけるＲ１は、メチル基を表し；
式（Ｉａ）におけるＲ２は、ピリジニルから選択される基を表し；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており：
（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、又は、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル−基から選択される置換基で置換されていてもよく：
式（Ｉｂ）におけるＲ２はフェニルから選択される基を表し；
該フェニルは、ハロゲン原子から選択される置換基で同一または異なって２回置換されており：
式（Ｉｃ）におけるＲ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
メトキシ又はハロゲン原子；
式（Ｉｂ）におけるＲ４は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基から選択される基を表し；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含み；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキルから選択される置換基で置換されており：
式（Ｉｂ）におけるＲ５は、水素原子を表す：
請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
【請求項５】
式（Ｉａ）におけるＡは、
【化１４】
2017522332.tif 000109
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、トリフルオロメチルから選択される置換基で置換されており：
式（Ｉｂ）におけるＡは、
【化１５】
2017522332.tif 000110
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で置換されており：
式（Ｉｃ）におけるＡは、
【化１６】
2017522332.tif 000111
ら選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
トリフルオロメチル、フッ素原子又はシアノ；
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）におけるＲ１は、メチル基を表し；
式（Ｉａ）におけるＲ２は、ピリジニルから選択される基を表し；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており：
（ピロリジニル）−（メトキシ）−又は（ピペリジニル）−Ｏ−基；
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、又は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３；
式（Ｉｂ）におけるＲ２は、フェニルから選択される基を表し；
該フェニルは、フッ素原子で２回置換されており；
式（Ｉｃ）におけるＲ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
メトキシ又はフッ素原子；
式（Ｉｂ）におけるＲ４は、ピペリジニル基から選択される基を表し；
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されており：
−ＣＨ２ＣＨＦ２、又は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３；
式（Ｉｂ）におけるＲ５は、水素原子を表す；
請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物。
【請求項６】
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；及び、
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；及び、
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド；
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉｃ）で表される化合物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製する方法であって、一般式（ＩＩａ）：
【化１７】
2017522332.tif 000112
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物を、一般式（ＩＩＩａ）：
【化１８】
2017522332.tif 000113
〔式中、Ａは、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して定義されているとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基（例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基）、又は、ボロン酸を表す〕
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉａ）：
【化１９】
2017522332.tif 000114
〔式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む、前記方法。
【請求項１０】
疾患の治療又は予防において使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩（特に、薬学的に許容される塩）又はそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩（特に、薬学的に許容される塩）又はそれらの混合物、及び、薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
・  請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される１種類以上の第１の活性成分；及び
・  化学療法抗癌剤から選択される１種類以上の第２の活性成分；
を含む、医薬組合せ。
【請求項１３】
疾患の予防又は治療用の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩（特に、薬学的に許容される塩）又はそれらの混合物の使用。
【請求項１４】
疾患の予防又は治療用の薬剤を調製するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩（特に、薬学的に許容される塩）又はそれらの混合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患であって、特に、制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の前記疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに／又はそれらの転移である、請求項１０、１３又は１４に記載の使用。
【請求項１６】
一般式（ＩＩａ）：
【化２０】
2017522332.tif 000115
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、請求項１６に記載の一般式（ＩＩａ）で表される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書中において記載及び定義されている一般式（Ｉ）で表されるアミノ置換イソオキサゾール化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び医薬組み合わせ、並びに、疾患（特に、新生物）を治療又は予防するための、単剤としての又は別の活性成分と組み合わせた医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる）を阻害する化合物に関する。有糸分裂チェックポイントは、有糸分裂中の適切な染色体分配を確実にするサーベイランス機構である。全ての分裂中の細胞は、複製された染色体が２つの娘細胞に等しく分離されるのを確実にしなければならない。有糸分裂に入ると、染色体には、それらの動原体において紡錘体装置の微小管が付着する。有糸分裂チェックポイントは、未付着の動原体が存在する限り活性があり、有糸分裂細胞が分裂後期に入ることを妨げ、それによって未付着の染色体を有した状態で細胞分裂を終了させることを妨げる［Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００８，１７８６，２４−３１；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００７，８，３７９−９３］。付着の欠如は、プロテアソーム分解のためにサイクリンＢ及びセキュリンを標識するＥ３ユビキチンリガーゼである後期促進複合体／サイクロソーム（ＡＰＣ／Ｃ）の分子阻害物質の産生をもたらす［Ｐｉｎｅｓ  Ｊ．  Ｃｕｂｉｓｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ：ｔｈｅ  ｍａｎｙ  ｆａｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＰＣ／Ｃ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２，４２７−４３８，２０１２］。全ての動原体に正しい両向性の（ａｍｐｈｉｔｅｌｉｃ）様式で、即ち、二極性の様式で、有糸分裂紡錘体が付着すると、チェックポイントが満たされ、ＡＰＣ／Ｃが活性化され、細胞は分裂後期に入って有糸分裂の過程を進む。分子基盤において、ＡＰＣ／Ｃ阻害物質である有糸分裂チェックポイント複合体（ＭＣＣ）は、有糸分裂停止欠損（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｒｒｅｓｔ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）（Ｍａｄ）−２、ベンズイミダゾール非阻害性出芽関連（ｂｕｄｄｉｎｇ  ｕｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ（Ｂｕｂ）  ｒｅｌａｔｅｄ）−１（ＢｕｂＲ−１）／Ｍａｄ−３、及び、必須のＡＰＣ／Ｃ刺激補因子Ｃｄｃ２０に直接結合して不活性化するＢｕｂ３の複合体を表す。タンパク質キナーゼ単極紡錘体−１（Ｍｐｓ１）は、Ｍａｄ１を介してＭＣＣの会合を刺激し、従って、紡錘体形成チェックポイントの主要な活性化因子を代表する［「Ｖｌｅｕｇｅｌ  ａｔ  ａｌ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ．  Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ２３，２３９−２５０，２０１２」の中で、最近概説されている］。そのうえ、タンパク質キナーゼＢｕｂ１は、Ｃｄｃ２０のリン酸化によりＡＰＣ／Ｃ阻害に寄与する。
【０００３】
低減されているが不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性及び腫瘍形成とを結びつける十分な証拠がある［Ｗｅａｖｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００７，６７，１０１０３−５；Ｋｉｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００８，１７８６，４−１４］。対照的に、例としてチェックポイントのタンパク質構成成分のノックダウンによる有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において重篤な染色体不分配及びアポトーシス誘導をもたらすものと認識されている［Ｋｏｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００５，５，７７３−８５；Ｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２００６，５，１５９−６３；Ｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，２００７，１０，１６２−８１］。
【０００４】
化学物質による細胞周期調節の妨害は、例えば、癌腫及び肉腫などの固形腫瘍、並びに、白血病及びリンパ性悪性腫瘍又は制御されない細胞増殖に関連した他の障害を包含する増殖性障害の治療のための治療戦略として長く認識されてきた。古典的アプローチは、有糸分裂の進行阻害に焦点を合わせている（例えば、抗チューブリン薬、代謝拮抗剤又はＣＤＫ阻害剤の使用）。近年、有糸分裂チェックポイントを阻害することにおいて、新規アプローチが注目を集めている［Ｍａｎｃｈａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０１２，１９，３６９−３７７；Ｃｏｌｏｍｂｏ  ａｎｄ  Ｍｏｌｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１１，１５（５），５９５−６０８；Ｊａｎｓｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１，３０（２５），２７９９−８０９］。有糸分裂チェックポイントの抑止は、重篤な異数性及び細胞死をもたらす誤った染色体分配を癌細胞において増加させることが期待される。Ｍｐｓ１キナーゼ活性の化学的阻害剤は、公開されている［Ｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０１０，１９０，２１−２４；Ｃｏｌｏｍｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１０，７０，１０２５５−６４；Ｔａｒｄｉｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＰＩ−０４７９６０５，ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  Ｍｐｓ１．  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１０，２２６７−２２７５，２０１１］。ＷＯ２０１１／０６３９０８（Ｂａｙｅｒ  Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ＧｍｂＨ）は、単極紡錘体１キナーゼ（ＭＰＳ−１又はＴＴＫ）阻害剤であるトリアゾロピリジン化合物に関する。ＷＯ２０１２／０８０２３０（Ｂａｙｅｒ  Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  ＧｍｂＨ）は、単極紡錘体１キナーゼ（ＭＰＳ−１又はＴＴＫ）阻害剤である置換イミダゾピラジン化合物に関する。
【０００５】
これらのＭｐｓ１−キナーゼ指向性化合物は、細胞アッセイにおいてノコダゾール誘発性有糸分裂チェックポイント活性の迅速な阻害、染色体分配の欠損及び抗増殖活性を、同様に異種移植モデルにおいて腫瘍成長抑制効果を示した。
【０００６】
本発明は、Ｍｐｓ１キナーゼ活性、又は、例えばＢｕｂ１、ＢｕｂＲ１、Ａｕｒｏｒａ  Ａ−Ｃ又はＣＤＫ１などの有糸分裂チェックポイントに関わることが報告されている任意の他のキナーゼを直接的に妨害することなく、細胞アッセイにおいて有糸分裂チェックポイントを阻害する化合物に関する。従って、本発明は、有糸分裂チェックポイント機能への化学的介入のための新規アプローチを開示する。
【０００７】
ＷＯ２０１１／００３７９３（ＢＡＳＦ  ＳＥ）は、有害無脊椎動物を防除するためのピリダジン化合物、有害無脊椎動物を防除する方法、植物繁殖材料及び／又はそれから生育する植物を保護する方法、少なくとも１のかかる化合物を含む植物繁殖材料、寄生生物による外寄生又は内寄生に対して動物を治療又は保護する方法、並びに少なくとも１のかかる化合物を含有する農業的組成物に関する。
【０００８】
ＷＯ２００２／０６８４０６（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．）は、疾患、例えば血管新生介在性疾患などの予防及び治療のための置換アミン誘導体に関する。
【０００９】
しかしながら、上記で記載した当技術分野の現状は、本明細書中で定義されている本発明の一般式（Ｉ）で表される特定の置換イソオキサゾール化合物、即ち、
・  その３位に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を有し；及び、
・  その４位に、構造：
【化１】
2017522332.tif 000003
【００１０】
〔ここで、
・  ＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；及び、
・  Ｒ２は、本明細書中で定義されているとおりに置換されていてもよいフェニル又はピリジニルを表す〕
で表される基を有し；及び、
・  その５位に、構造：
【化２】
2017522332.tif 000004
【００１１】
〔ここで、
・  ＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；及び、
・  Ａは、ヘテロアリール基
【化３】
2017522332.tif 000005
【００１２】
を表し；
・  ここで、＊は、該ヘテロアリール基の結合点を示しており；
・  該ヘテロアリール基は、本明細書中で定義されているとおりであり、及び、本明細書中で定義されているように置換されていてもよい〕
で表される基を有している；
本明細書中において記載及び定義されているイソオキサゾール部分又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩又はそれらの混合物（以下では、「本発明の化合物」と称される）、又は、それらの薬理活性については、記述していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際特許出願公開第２０１１／０６３９０８号
【特許文献２】国際特許出願公開第２０１２／０８０２３０号
【特許文献３】国際特許出願公開第２０１１／００３７９３号
【特許文献４】国際特許出願公開第２００２／０６８４０６号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｓｕｉｊｋｅｒｂｕｉｊｋ  ａｎｄ  Ｋｏｐｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００８，１７８６，２４−３１
【非特許文献２】Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２００７，８，３７９−９３
【非特許文献３】Ｐｉｎｅｓ  Ｊ．  Ｃｕｂｉｓｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ：ｔｈｅ  ｍａｎｙ  ｆａｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＰＣ／Ｃ．  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２，４２７−４３８，２０１２
【非特許文献４】Ｖｌｅｕｇｅｌ  ａｔ  ａｌ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ．  Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ  ２３，２３９−２５０，２０１２
【非特許文献５】Ｗｅａｖｅｒ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００７，６７，１０１０３−５
【非特許文献６】Ｋｉｎｇ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，２００８，１７８６，４−１４
【非特許文献７】Ｋｏｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００５，５，７７３−８５
【非特許文献８】Ｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２００６，５，１５９−６３
【非特許文献９】Ｓｃｈｍｉｄｔ  ａｎｄ  Ｂａｓｔｉａｎｓ，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，２００７，１０，１６２−８１
【非特許文献１０】Ｍａｎｃｈａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，２０１２，１９，３６９−３７７
【非特許文献１１】Ｃｏｌｏｍｂｏ  ａｎｄ  Ｍｏｌｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１１，１５（５），５９５−６０８
【非特許文献１２】Ｊａｎｓｓｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｄｅｍａ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１，３０（２５），２７９９−８０９
【非特許文献１３】Ｌａｎ  ａｎｄ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２０１０，１９０，２１−２４
【非特許文献１４】Ｃｏｌｏｍｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１０，７０，１０２５５−６４
【非特許文献１５】Ｔａｒｄｉｆ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＰＩ−０４７９６０５，ａ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｋｉｎａｓｅ  Ｍｐｓ１．  Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１０，２２６７−２２７５，２０１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
ここに、本発明の前記化合物は驚くべき有利な特性を持つことが見出され、これは本発明の基礎を構成する。
【００１６】
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが見出され、それ故に、制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例えば、白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに／又はそれらの転移を治療又は予防するために用いられ得る。
【００１７】
第１の態様の第１の変形態様によれば、本発明は、一般式（Ｉａ）：
【化４】
2017522332.tif 000006
【００１８】
〔式中、
Ａは、
【化５】
2017522332.tif 000007
【００１９】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３、又は、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５；
ここで、該フェニル及び５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、ヘテロアリール；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−若しくはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基、又は、２つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成する；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、又は、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−、ｏｒ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、又は、ハロゲン原子；
及び、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子；
Ｒ３は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
Ｒ４は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
Ｒ５は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
又は、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル；
Ｒ６は、以下のものを表し：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、又は、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され：
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、又は、Ｒ１７；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、又は、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；
ここで、該フェニル基の２つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成することができ；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
５〜７員を有するヘテロシクロアルキル；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
Ｒ９は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基；
Ｒ１０は、以下のものを表し：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、以下のものから選択され：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基，
又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜７員を有するヘテロシクロアルキル；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
Ｒ１３は、以下のものを表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、又は、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基；
Ｒ１４は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基；
Ｒ１５は、以下のものから選択される基を表し；
水素原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；
Ｒ１６は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって２回置換されており：
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９；
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立して、以下のものから選択され：
水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル基；
又は、
Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【００２０】
第１の態様の第２の変形態様によれば、本発明は、一般式（Ｉｂ）：
【化６】
2017522332.tif 000008
【００２１】
〔式中、
Ａは、
【化７】
2017522332.tif 000009
【００２２】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３、又は、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、フェニル、２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
又は、アゼチジン基で置換されており（ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、（５〜６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキルは、５〜６員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してＣ１−Ｃ３−アルキルに結合している）；
該フェニル及び該２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；
該３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７−基；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３；
及び、
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基；
Ｒ３は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
Ｒ４は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、又は、アゼチジン基、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの一方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；，
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ５は、以下のものを表し：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−若しくは（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基；
又は、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子若しくはシアノ、又は、２個のハロゲン原子；
又は、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ；
Ｒ６は、以下のものを表し：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基、又は、アゼチジン基、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基、
該５員又は６員のヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの１方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ７は、以下のものを表し：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−若しくは（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基；
又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
又は、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３；
Ｒ８は、以下のものを表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−基；
Ｒ９は、以下のものを表し：
水素原子、又は、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される基；
Ｒ１０は、以下のものを表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキル−基；
Ｒ１１は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル−基；
Ｒ１２は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル−基；
又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表す〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【００２３】
第１の態様の第３の変形態様によれば、本発明は、一般式（Ｉｃ）：
【化８】
2017522332.tif 000010
【００２４】
〔式中、
Ａは、
【化９】
2017522332.tif 000011
【００２５】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３、又は、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、又は、ＮＲ４Ｒ５；
ここで、該フェニル及び５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基；
Ｒ３は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
Ｒ４は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
Ｒ５は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基；
又は、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【００２６】
一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して、本明細書中で記載されている用語は、以下の意味を有する。
【００２７】
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」又は「Ｈａｌ−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
【００２８】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル若しくは１，２−ジメチルブチル基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。特に、該基は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有しており（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より特定的には、１個、２個又は３個の炭素原子を有しており（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピル基である。
【００２９】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は上記で定義されており、且つ、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって（即ち、１個のハロゲン原子は他からハロゲン原子から独立して）置換されている、上記炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【００３０】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキル〔式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている〕で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ若しくはｎ−ヘキソキシ基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。
【００３１】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」は、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基において、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって置換されている、上記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３２】
用語「Ｃ３−Ｃ６−アルケニル」は、１以上の二重結合を含み、且つ、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する（特に、３個の炭素原子を有する（「Ｃ３−アルケニル」））、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。該アルケニル基が２以上の二重結合を含む場合、該二重結合は、互いに、分離されていてもよいか、又は、共役していてもよい、ということは理解される。該アルケニル基は、例えば、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブタ−２−エニル、（Ｚ）−ブタ−２−エニル、（Ｅ）−ブタ−１−エニル、（Ｚ）−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、（Ｚ）−ペンタ−３−エニル、（Ｅ）−ペンタ−２−エニル、（Ｚ）−ペンタ−２−エニル、（Ｅ）−ペンタ−１−エニル、（Ｚ）−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブタ−１−エニル、１，１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジエニル、又は、メチルヘキサジエニル基である。特に、該基は、アリルである。
【００３３】
用語「Ｃ３−Ｃ６−アルキニル」は、１以上の三重結合を含み、且つ、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含む（特に、３個の炭素原子を含む（「Ｃ３−アルキニル」））、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。該Ｃ３−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２，２−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−２−イニル、又は、３，３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、該アルキニル基は、プロパルギルである。
【００３４】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味するものと理解される。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環である。
【００３５】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ」は、式−Ｏ−シクロアルキル〔式中、用語「シクロアルキル」は、上記で定義されている〕で表される飽和一価単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基を意味するものと理解される。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」は、１個の窒素原子を含む、５個又は６個の環原子を有する単環式芳香族環系（「５員又は６員のヘテロアリール」基）を意味するものと理解され、ここで、該「５員ヘテロアリール」は、酸素、窒素又は硫黄などである１個の追加のヘテロ原子を含み、該「６員のヘテロアリール」は、１個の追加の窒素原子を含んでいてもよく、該「５員又は６員のヘテロアリール」は、第２の５員又は６員の環と縮合していてもよく、この環は、酸素、窒素又は硫黄などである１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、その第２の環は不飽和又は部分的飽和であり、それによって、二環式環系を形成している。特に、「ヘテロアリール」は、上記で定義されている「５員又は６員のヘテロアリール」であり、それは、上記で定義されているように別の５員又は６員の環と縮合し、それによって二環式環系を形成するが、そのような「ヘテロアリール」は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びそれらの縮環誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チエノピリミジニルなどから選択される。
【００３７】
用語「１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール」は、同一であるか又は異なっていることが可能な１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、５個又は６個の環原子を有している一価単環式芳香族環系（「５〜６員のヘテロアリール」基）を意味するものと理解され、ここで、該ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素又は硫黄である。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどから選択されるか、又は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどから選択される。
【００３８】
用語「５〜６員のヘテロシクロアルキル」は、１個の窒素原子及び４個又は５個の炭素原子を含む飽和一価単環式環を意味するものと理解され、ここで、１個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａ（ここで、Ｒａは、水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す）で置き換えられていてもよい。該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルである。
【００３９】
用語「５〜７員を有するヘテロシクロアルキル」は、１個のＮ原子又は１つのＮＨ−基及び４〜６個の炭素原子を含む飽和又は部分的不飽和の一価単環式環を意味するものと理解され、ここで、１個の炭素原子は、Ｃ（＝Ｏ）で置き換えられていてもよく、及び、１個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか、又は、ヘテロ原子含有基ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２、で置き換えられていてもよい。該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル；アゼパニル、ジアゼパニル又はオキシアゼパニルである；該ヘテロシクロアルキル基は、当該分子の残部に、炭素原子又は窒素原子のうちのいずれか１つを介して結合することが可能である。
【００４０】
一般に、且つ、別途記載されていない限り、該ヘテロアリールラジカルは、その可能な全て異性体形態（例えば、その位置異性体）を包含する。従って、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを包含する。
【００４１】
用語「Ｃ１−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の定義との関連で、使用される場合、１〜６個の有限数の炭素原子（即ち、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５；特に、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；さらに特定的には、Ｃ１−Ｃ４；「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合は、さらに一層特定的には、Ｃ１−Ｃ２）としても解釈されることは理解される。
【００４２】
同様に、本明細書中で用いられる場合、用語「Ｃ２−Ｃ６」は、本明細書全体を通して使用される場合、２〜６個の有限数の炭素原子（即ち、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ２−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；特に、Ｃ２−Ｃ３）としても解釈されることは理解される。
【００４３】
さらに、本明細書中で用いられる場合、用語「Ｃ３−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義との関連で使用される場合、３〜６個の有限数の炭素原子（即ち、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ３−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特に、Ｃ３−Ｃ６）としても解釈されることは理解される。
【００４４】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物に関して、本明細書中で記載されている用語は、以下の意味を有する。
【００４５】
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」又は「Ｈａｌ−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
【００４６】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル若しくは１，２−ジメチルブチル基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。特に、該基は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有しており（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より特定的には、１個、２個又は３個の炭素原子を有しており（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピル基である。
【００４７】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は上記で定義されており、且つ、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって（即ち、１個のハロゲン原子は他からハロゲン原子から独立して）置換されている、上記炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【００４８】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキル〔式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている〕で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ若しくはｎ−ヘキソキシ基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。
【００４９】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」は、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基において、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって置換されている、上記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００５０】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」は、１以上の二重結合を含み、且つ、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する（特に、２個又は３個の炭素原子を有する（「Ｃ２−Ｃ３−アルケニル」））、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。該アルケニル基が２以上の二重結合を含む場合、該二重結合は、互いに、分離されていてもよいか、又は、共役していてもよい、ということは理解される。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、ホモアリル、（Ｅ）−ブタ−２−エニル、（Ｚ）−ブタ−２−エニル、（Ｅ）−ブタ−１−エニル、（Ｚ）−ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル、（Ｚ）−ペンタ−３−エニル、（Ｅ）−ペンタ−２−エニル、（Ｚ）−ペンタ−２−エニル、（Ｅ）−ペンタ−１−エニル、（Ｚ）−ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブタ−１−エニル、１，１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペンタ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルペンタ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブタ−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブタ−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブタ−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキサ−１，５−ジエニル、又は、メチルヘキサジエニル基である。特に、該基は、ビニル又はアリルである。
【００５１】
用語「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」は、１以上の三重結合を含み、且つ、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含む（特に、２個又は３個の炭素原子を含む（「Ｃ２−Ｃ３−アルキニル」））、直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味するものと理解される。該Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２，２−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−２−イニル、又は、３，３−ジメチルブタ−１−イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロパ−１−イニル又はプロパ−２−イニルである。
【００５２】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味するものと理解される。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環である。
【００５３】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ」は、式−Ｏ−シクロアルキル〔式中、用語「シクロアルキル」は、上記で定義されている〕で表される飽和一価単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基を意味するものと理解される。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、１個の窒素原子を含む、５個又は６個の環原子を有する単環式芳香族環系（「５員又は６員のヘテロアリール」基）を意味するものと理解され、ここで、該「５員ヘテロアリール」は、酸素、窒素又は硫黄などである１個の追加のヘテロ原子を含み、該「６員のヘテロアリール」は、１個の追加の窒素原子を含んでいてもよく、該「５員又は６員のヘテロアリール」は、第２の５員又は６員の環と縮合していてもよく、この環は、酸素、窒素又は硫黄などである１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、その第２の環は不飽和又は部分的飽和であり、それによって、二環式環系を形成している。特に、「ヘテロアリール」は、上記で定義されている「５員又は６員のヘテロアリール」であり、それは、上記で定義されているように別の５員又は６員の環と縮合し、それによって二環式環系を形成するが、そのような「ヘテロアリール」は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びそれらの縮環誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チエノピリミジニルなどから選択される。
【００５５】
用語「３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール」は、２個の窒素原子及び１個の酸素原子を含むか、又は、２個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含むか、又は、３個の窒素原子を含む、５個の環原子を有する単環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、「３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール」は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルから選択される。
【００５６】
用語「５〜６員のヘテロシクロアルキル」は、１個のＮ原子又は１つのＮＨ−基及び４個又は５個の炭素原子を含む飽和又は部分的不飽和の一価単環式環を意味するものと理解され、ここで、１個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨで置き換えられていてもよい。該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルである。
【００５７】
用語「５〜６員の」は、本明細書全体を通して使用される場合、「５員又は６員の」を意味するものと理解される。
【００５８】
一般に、且つ、別途記載されていない限り、該ヘテロアリールラジカルは、その可能な全て異性体形態（例えば、その位置異性体）を包含する。従って、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを包含する。
【００５９】
用語「Ｃ１−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の定義との関連で、使用される場合、１〜６個の有限数の炭素原子（即ち、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５；特に、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；さらに特定的には、Ｃ１−Ｃ４；「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合は、さらに一層特定的には、Ｃ１−Ｃ２）としても解釈されることは理解される。
【００６０】
同様に、本明細書中で用いられる場合、用語「Ｃ２−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」又は「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」の定義との関連で、使用される場合、２〜６個の有限数の炭素原子（即ち、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ２−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；特に、Ｃ２−Ｃ３）としても解釈されることは理解される。
【００６１】
さらに、本明細書中で用いられる場合、用語「Ｃ３−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義との関連で使用される場合、３〜６個の有限数の炭素原子（即ち、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ３−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特に、Ｃ３−Ｃ６）としても解釈されることは理解される。
【００６２】
一般式（Ｉｃ）で表される化合物に関して、本明細書中で記載されている用語は、以下の意味を有する。
【００６３】
用語「ハロゲン原子」、「ハロ−」又は「Ｈａｌ−」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味するものと理解される。
【００６４】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル若しくは１，２−ジメチルブチル基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。特に、該基は、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有しており（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、より特定的には、１個、２個又は３個の炭素原子を有しており（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソ−プロピル基である。
【００６５】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」は、直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基において、用語「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は上記で定義されており、且つ、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって（即ち、１個のハロゲン原子は他からハロゲン原子から独立して）置換されている、上記炭化水素基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００６６】
用語「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキル〔式中、用語「アルキル」は、上記で定義されている〕で表される直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ若しくはｎ−ヘキソキシ基、又は、それらの異性体を意味するものと理解される。
【００６７】
用語「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」は、上記で定義されている直鎖又は分枝鎖の飽和一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基において、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって同一または異なって置換されている、上記Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味するものと理解される。特に、該ハロゲン原子は、Ｆである。該Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３又は−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００６８】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）を意味するものと理解される。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環である。
【００６９】
用語「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ」は、式−Ｏ−シクロアルキル〔式中、用語「シクロアルキル」は、上記で定義されている〕で表される飽和一価単環式炭化水素基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ又はシクロヘキシルオキシ基を意味するものと理解される。
【００７０】
用語「ヘテロアリール」は、１個の窒素原子を含む、５個又は６個の環原子を有する単環式芳香族環系（「５員又は６員のヘテロアリール」基）を意味するものと理解され、ここで、該「５員ヘテロアリール」は、酸素、窒素又は硫黄などである１個の追加のヘテロ原子を含み、該「６員のヘテロアリール」は、１個の追加の窒素原子を含んでいてもよく、該「５員又は６員のヘテロアリール」は、第２の５員又は６員の環と縮合していてもよく、この環は、酸素、窒素又は硫黄などである１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、その第２の環は不飽和又は部分的飽和であり、それによって、二環式環系を形成している。特に、「ヘテロアリール」は、上記で定義されている「５員又は６員のヘテロアリール」であり、それは、上記で定義されているように別の５員又は６員の環と縮合し、それによって二環式環系を形成するが、そのような「ヘテロアリール」は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びそれらの縮環誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チエノピリミジニルなどから選択される。
【００７１】
用語「５〜６員のヘテロシクロアルキル」は、１個の窒素原子及び４個又は５個の炭素原子を含む飽和一価単環式環を意味するものと理解され、ここで、１個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子で置き換えられていてもよいか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＲａ（ここで、Ｒａは、水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基を表す）で置き換えられていてもよい。該５〜６員のヘテロシクロアルキルは、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はピペラジニルである。
【００７２】
一般に、且つ、別途記載されていない限り、該ヘテロアリールラジカルは、その可能な全て異性体形態（例えば、その位置異性体）を包含する。従って、いくつかの例示的な非限定的例について、用語ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを包含する。
【００７３】
用語「Ｃ１−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」又は「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の定義との関連で、使用される場合、１〜６個の有限数の炭素原子（即ち、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ１−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５；特に、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；さらに特定的には、Ｃ１−Ｃ４；「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合は、さらに一層特定的には、Ｃ１−Ｃ２）としても解釈されることは理解される。
【００７４】
同様に、本明細書中で用いられる場合、用語「Ｃ２−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ２−Ｃ６−アルケニル」又は「Ｃ２−Ｃ６−アルキニル」の定義との関連で、使用される場合、２〜６個の有限数の炭素原子（即ち、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するアルケニル基又はアルキニル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ２−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；特に、Ｃ２−Ｃ３）としても解釈されることは理解される。
【００７５】
さらに、本明細書中で用いられる場合、用語「Ｃ３−Ｃ６」は、本明細書全体を通して、例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義との関連で使用される場合、３〜６個の有限数の炭素原子（即ち、３個、４個、５個又は６個の炭素原子）を有するシクロアルキル基を意味するものと理解される。さらに、該用語「Ｃ３−Ｃ６」は、その中に包含される任意の部分範囲（例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特に、Ｃ３−Ｃ６）としても解釈されることは理解される。
【００７６】
一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）及び一般式（Ｉｃ）で表される化合物に関して、本明細書中で記載されている用語は、以下の意味を有する。
【００７７】
用語「置換されている」は、存在する環境下で指定された原子の正常な原子価を超えず、且つ、置換が安定な化合物をもたらすという条件下において、指定された原子上の１以上の水素が示されている基から選択された基で置き換えられていることを意味する。置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
【００７８】
用語「置換されていてもよい」は、特定の基、ラジカル又は部分構造で任意選択的に置換されることを意味する。
【００７９】
環系置換基は、例えば、当該環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族又は非芳香族の環系に結合した置換基を意味する。
【００８０】
本明細書中で用いられる時、用語「１以上」は、例えば、本発明の一般式で表される化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４又は５、特に、１、２、３又は４、さらに特定的には、１、２又は３、さらに一層特定的には、１又は２」を意味すると理解される。
【００８１】
本発明は、さらに、本発明の化合物の適切な全ての同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、その中の少なくも１個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量は自然界で通常又は主に見られる原子質量とは異なっている原子で置き換えられている化合物として定義される。本発明の化合物の中に組み入れられ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉ及び１３１Ｉなどを挙げることができる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、１以上の放射性同位体（例えば、３Ｈ又は１４Ｃ）が組み入れられているものは、薬物及び／又は基質の組織分布に関する研究において有用である。トリチウム化同位体及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出が容易であるので、特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期、又は、低減された必要用量）に起因する治療上の特定の有利をもたらすことができ、従って、状況によっては、好ましい。本発明化合物の同位体変種は、適切な試薬の適切な同位体変種を使用して、一般に、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えば、例証的な方法によって、又は、下記実施例において記載されている調製方法によって、調製することができる。
【００８２】
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書中で用いられている場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものである。
【００８３】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び有効な治療剤への製剤の後でも存続できるほどに充分に強固である化合物を意味する。
【００８４】
本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置及び種類に応じて、１以上の不斉中心を媒位により含む。不斉炭素原子は、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置で存在し、それによって、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物をもたらし、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらす。特定の例においては、不斉は、所与の結合に関して、例えば、特定の化合物の置換されている２つの芳香族環に隣接する中央の結合に関して、回転が制限されることによって存在することもあり得る。
【００８５】
本発明の化合物は、場合により、不斉である硫黄原子、例えば、構造：
【化１０】
2017522332.tif 000012
【００８６】
〔ここで、＊は、当該分子の残部が結合し得る原子を示している〕
で表される不斉スルホキシドを、含む。
【００８７】
環上の置換基は、さらにまた、シス形又はトランス形のいずれにおいても存在し得る。そのような全ての配置（これは、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含する）は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００８８】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる化合物である。本発明の化合物の、分離された、純粋な若しくは部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲内に包含される。そのような物質の精製及び分離は、当該技術分野において既知の標準的な技術によって達成することができる。
【００８９】
光学異性体は、慣習的なプロセスに従って、例えば、光学活性を有する酸若しくは塩基を用いてジアステレオ異性体塩を形成させることにより、又は、共有結合性ジアステレオマーを形成させることにより、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的及び／又は化学的な相違に基づいて、当該技術分野で既知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーに分離させることができる。次いで、光学的に活性な塩基又は酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体を分離させるための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選ばれた慣習的なな誘導体化を伴い又は伴わずに、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）を使用することを包含する。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌ製、例えば、とりわけ、「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ」及び「Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ」であり、全て日常的に選択することが可能である。さらにまた、誘導体化を伴うか又は伴わない、酵素的分離も有用である。本発明の光学活性化合物は、さらにまた、光学活性を有する出発物質を使用するキラル合成によって得ることも可能である。
【００９０】
種々のタイプの異性体を互いから限定するために、「ＩＵＰＡＣ  Ｒｕｌｅｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ  Ｃｈｅｍ  ４５，１１−３０，１９７６）」を参照されたい。
【００９１】
本発明は、単一の立体異性体としての、又は、任意の比率における該立体異性体（例えば、Ｒ−異性体若しくはＳ−異性体、又は、Ｅ−異性体若しくはＺ−異性体）の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー又は単一のジアステレオマー）の単離は、任意の適切な最先端の方法（例えば、クロマトグラフィー、特に、キラルクロマトグラフィー）によって達成される。
【００９２】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体としても存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の任意の化合物は、１Ｈ互変異性体若しくは２Ｈ互変異性体として存在することができ、又は、さらに、任意の量の２種類の互変異性体、即ち：
【化１１】
2017522332.tif 000013
【００９３】
の混合物としてさえも、存在することができる。
【００９４】
本発明は、単一の互変異性体としての、又は、任意の比率における該記互変異性体の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての互変異性体を包含する。
【００９５】
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとしても存在することができ、これは、本発明化合物の少なくとも１の窒素が酸化されている点で定義される。本発明は、そのような全ての可能なＮ−オキシドを包含する。
【００９６】
本発明は、さらにまた、本明細書中に開示されている化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩（特に、薬学的に許容される塩）及び共沈殿物にも関する。
【００９７】
本発明の化合物は、水和物として、又は、溶媒和物として存在することができ、ここで本発明の化合物は、極性溶媒、特に、例えば、水、メタノール又はエタノールを、該化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒（特に、水）の量は、化学量論的な比又は非化学量論的な比で、存在し得る。化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）の場合、それぞれ、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物又は水和物が可能である。本発明は、そのような全ての水和物又は溶媒和物を包含する。
【００９８】
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として、若しくは、遊離酸として、若しくは、両性イオンとして、存在することができ、又は、塩の形態で存在することができる。該塩は、薬学において慣習的に用いられる任意の塩、有機又は無機の付加塩、特に、薬学的に許容される有機又は無機の任意の付加塩であり得る。
【００９９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を示している。例えば、「Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９」を参照されたい。
【０１００】
本発明化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、以下のものであり得る：  例えば、鎖中又は環中に、充分に塩基性である窒素原子を有する本発明化合物の酸付加塩、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸又は硝酸）との酸付加塩、又は、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート酸（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ  ａｃｉｄ）、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸又はチオシアン酸）との酸付加塩。
【０１０１】
さらにまた、充分に酸性である本発明化合物の別の適切な薬学的に許容される塩は、以下のものである：  アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）；ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート及びジブチルスルフェート）；及び、ジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）の塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などのような作用剤で、四級化され得る。
【０１０２】
当業者は、さらに、特許請求されている化合物の酸付加塩が、当該化合物を、多くの既知方法のうちのいずれかを介して、適切な無機酸又は有機酸と反応させることによって調製され得るということを理解する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、種々の既知方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される。
【０１０３】
本発明は、単一の塩としての、又は、任意の比率における該塩の任意の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての塩を包含する。
【０１０４】
本明細書において、特に、実験のセクションにおいて、中間体の合成及び本発明の実施例の合成に関し、ある化合物が対応する塩基又は酸を有する塩形態で言及されている場合、個々の調製方法及び／又は精製方法によって得られた当該塩形態の正確な化学量論的な組成は、殆どの場合、不明である。
【０１０５】
特に別途明記されていない限り、化学名又は構造式の接尾語、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は、「×  ＨＣｌ」、「×  ＣＦ３ＣＯＯＨ」、「×  Ｎａ＋」などは、化学量論的な明記ではなく、単に、塩形態であると理解されるべきである。
【０１０６】
このことは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が記載されている調製方法及び／又は精製方法によって（明示される場合）化学量論的な組成が不明な溶媒和物（例えば、水和物）として得られた場合にも同様に当てはまる。
【０１０７】
本明細書中で用いられる場合、用語「インビボで加水分解可能なエステル」は、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒト又は動物の体内において加水分解されて親酸又はアルコールを産生する薬学的に許容されるエステルを意味すると理解される。カルボキシのための適切な薬学的に許容されるエステルとしては、例えば、以下のものを挙げることができる：  アルキルエステル、シクロアルキルエステル及び置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特に、ベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチルエステル）、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル）；及び、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル）。これらは、本発明化合物の中の任意のカルボキシ基において形成させることができる。
【０１０８】
ヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、無機エステル（例えば、リン酸エステル及び［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテル）、及び、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が包含される。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシなどを挙げることができる。ヒドロキシのためのインビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、以下のものを挙げることができる：  アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに、置換されているベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（これは、アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（これは、カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチル。本発明は、そのような全てのエステルを包含する。
【０１０９】
さらに、本発明は、単一の多形体としての、又は、任意の比率における２種類以上の多形体の混合物としての、本発明化合物の可能な全ての結晶形態又は多形体を包含する。
【０１１０】
第１の態様の第１の変形態様の第２の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化１２】
2017522332.tif 000014
【０１１１】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、ヘテロアリール；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−若しくはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基、又は、２つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成する；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、又は、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−若しくは（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、又は、ハロゲン原子；
及び、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子；
Ｒ６は、以下のものを表し：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、又は、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され：
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、又は、Ｒ１７；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、又は、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；
ここで、該フェニル基の２つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成することができ；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ；
又は、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
５〜７員を有するヘテロシクロアルキル；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
Ｒ９は、以下のものを表し：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基；
Ｒ１０は、以下のものを表し：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、以下のものから選択され：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基；
又は、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜７員を有するヘテロシクロアルキル；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
Ｒ１３は、以下のものを表し：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基；
Ｒ１４は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基；
Ｒ１５は、以下のものから選択される基を表し；
水素原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６；
Ｒ１６は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって２回置換されており：
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９；
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立して、以下のものから選択され：
水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル基；
又は、
Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１１２】
第１の態様の第２の変形態様の第２の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉｂ）〔式中、
Ａは、
【化１３】
2017522332.tif 000015
【０１１３】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基；
Ｒ４は、以下のものから選択される基を表し；
アゼチジン基又は５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの１方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１１４】
第１の態様の第３の変形態様の第２の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化１４】
2017522332.tif 000016
【０１１５】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１１６】
第１の態様の第１の変形態様の第３の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化１５】
2017522332.tif 000017
【０１１７】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、又は、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−基〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１１８】
第１の態様の第２の変形態様の第３の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉｂ）〔式中、
Ａは、
【化１６】
2017522332.tif 000018
【０１１９】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子；
Ｒ４は、以下のものから選択される基を表し；
アゼチジン基又は５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの１方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１２０】
第１の態様の第３の変形態様の第３の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化１７】
2017522332.tif 000019
【０１２１】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１２２】
第１の態様の第１の変形態様の第４の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化１８】
2017522332.tif 000020
【０１２３】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、Ｃ１−ハロアルキルから選択される置換基で置換されており：
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており：
（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、又は、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：
Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル−基〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１２４】
第１の態様の第２の変形態様の第４の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉｂ）〔式中、
Ａは、
【化１９】
2017522332.tif 000021
【０１２５】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で置換されており：
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって２回置換されており：
ハロゲン原子；
Ｒ４は、以下のものから選択される基を表し；
５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含み；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で置換されており：
Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル；
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１２６】
第１の態様の第３の変形態様の第４の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化２０】
2017522332.tif 000022
【０１２７】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されている：
メトキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１２８】
第１の態様の第１の変形態様の第５の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化２１】
2017522332.tif 000023
【０１２９】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で置換されており：
トリフルオロメチル；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており：
（ピロリジニル）−（メトキシ）−、又は、（ピペリジニル）−Ｏ−基；
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：
−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、又は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１３０】
第１の態様の第２の変形態様の第５の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉｂ）〔式中、
Ａは、
【化２２】
2017522332.tif 000024
【０１３１】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で置換されており：
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、フッ素原子で２回置換されており；
Ｒ４は、ピペリジニル基から選択される基を表し；
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されており：
−ＣＨ２ＣＨＦ２、又は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３；
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１３２】
第１の態様の第３の変形態様の第５の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化２３】
2017522332.tif 000025
【０１３３】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
トリフルオロメチル、フッ素原子、又は、シアノ；
Ｒ１は、メチル−基を表し；
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されている：
メトキシ、又は、フッ素原子〕
で表される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又は、それらの混合物を包含する。
【０１３４】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化２４】
2017522332.tif 000026
【０１３５】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３、又は、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５；
ここで、該フェニル及び５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１３６】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ａは、
【化２５】
2017522332.tif 000027
【０１３７】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３、又は、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、フェニル、２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
又は、アゼチジン基で置換されており（ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、（５〜６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキルは、５〜６員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してＣ１−Ｃ３−アルキルに結合している）；
該フェニル及び該２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；
該３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７−基；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３；
及び、
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０１３８】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化２６】
2017522332.tif 000028
【０１３９】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３、又は、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、又は、ＮＲ４Ｒ５；
ここで、該フェニル及び５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１４０】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化２７】
2017522332.tif 000029
【０１４１】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３若しくはＸ４は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５；
ここで、該フェニル及び５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１４２】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ａは、
【化２８】
2017522332.tif 000030
【０１４３】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、フェニル、２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
又は、アゼチジン基で置換されており（ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、（５〜６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキルは、５〜６員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してＣ１−Ｃ３−アルキルに結合している）；
該フェニル及び該２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；
該３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７−基；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３；
及び、
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０１４４】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化２９】
2017522332.tif 000031
【０１４５】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つは、環原子としてのＮ、Ｏ又はＳを表し、及び、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ１とＸ２、又は、Ｘ２とＸ３は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、又は、ＮＲ４Ｒ５；
ここで、該フェニル及び５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１４６】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化３０】
2017522332.tif 000032
【０１４７】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ３若しくはＸ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｏ）（ＮＲ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５；
ここで、該フェニル及び５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１４８】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ａは、
【化３１】
2017522332.tif 000033
【０１４９】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、フェニル、２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール、３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール；
又は、アゼチジン基で置換されており（ここで、アゼチジン基は、アゼチジン基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して該ヘテロアリール基に結合している）；
又は、（５〜６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−基で置換されており（ここで、５〜６員のヘテロシクロアルキルは、５〜６員のヘテロシクロアルキルの炭素原子を介してＣ１−Ｃ３−アルキルに結合している）；
該フェニル及び該２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７基；
該３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
ハロゲン原子、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基、又は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３−基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）Ｒ７−基；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３；
及び、
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０１５０】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化３２】
2017522332.tif 000034
【０１５１】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、５員ヘテロアリール、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、又は、ＮＲ４Ｒ５；
ここで、該フェニル及び５員ヘテロアリールは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１５２】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化３３】
2017522332.tif 000035
【０１５３】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０１５４】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ａは、
【化３４】
2017522332.tif 000036
【０１５５】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されている〕
で表される化合物に関する。
【０１５６】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化３５】
2017522332.tif 000037
【０１５７】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうちの１つは、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の残りは、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、Ｘ４とＸ５、又は、Ｘ５とＸ６、又は、Ｘ６とＸ７は、付加的な５員環又は６員環（ここで、該環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、不飽和であるか、又は、部分的に飽和である）の一部分を形成してもよく；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基（これは、単環式又は二環式である）は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０１５８】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化３６】
2017522332.tif 000038
【０１５９】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、Ｃ１−ハロアルキルから選択される置換基で置換されている〕
で表される化合物に関する。
【０１６０】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ａは、
【化３７】
2017522332.tif 000039
【０１６１】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５から選択される置換基で置換されている〕
で表される化合物に関する。
【０１６２】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化３８】
2017522332.tif 000040
【０１６３】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されている：
Ｃ１−ハロアルキル、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０１６４】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ａは、
【化３９】
2017522332.tif 000041
【０１６５】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で置換されている：
トリフルオロメチル〕
で表される化合物に関する。
【０１６６】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ａは、
【化４０】
2017522332.tif 000042
【０１６７】
から選択されるヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し、又は、Ｘ５は、Ｎ原子を表し、及び、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、環原子としての炭素を表し；及び、
ここで、＊は、該分子の残りの部分に対する当該基の結合点を示しており；
該ヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されている：
トリフルオロメチル、フッ素原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０１６８】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１６９】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１７０】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１７１】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１は、メチル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１７２】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１は、メチル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１７３】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ１は、メチル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
【０１７４】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、ヘテロアリール；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−若しくはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基、又は、２つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成する；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、又は、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−若しくは（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、又は、ハロゲン原子；
及び、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１７５】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１７６】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１７７】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、ヘテロアリール；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−若しくはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基、又は、２つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成する；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、又は、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−若しくは（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、又は、ハロゲン原子；
及び、
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１７８】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１７９】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１８０】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、ピリジニルから選択される基を表し；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、シアノ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ７（Ｒ８）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ７（Ｒ８）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３，−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、ヘテロアリール；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｓ−若しくはＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基、又は、２つの置換基であって、これらは、互いにオルト位に存在し、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成する；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、そして、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、又は、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＨＣ（＝Ｏ）−若しくは（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基、又は、ハロゲン原子；
及び、
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回さらに置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１８１】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１８２】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル；
該フェニル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル−又はＣ１−Ｃ３−アルコキシ−基〕
で表される化合物に関する。
【０１８３】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、又は、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０１８４】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル、
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１８５】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１８６】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、又は、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０１８７】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１８８】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１８９】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、又は、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回〜３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０１９０】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１９１】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１９２】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており：
（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−、又は、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−Ｏ−基；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：
Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０１９３】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって２回置換されている：
ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１９４】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されている：
メトキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１９５】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており：
（ピロリジニル）−（メトキシ）−、又は、（ピペリジニル）−Ｏ−基；
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：
−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、又は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３〕
で表される化合物に関する。
【０１９６】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、フッ素原子で２回置換されている〕
で表される化合物に関する。
【０１９７】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回に置換されている：
メトキシ、又は、ハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０１９８】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており：
（ピロリジニル）−（メトキシ）−；
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：
−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、又は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３〕
で表される化合物に関する。
【０１９９】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ２は、ピリジニルから選択される基を表し；
該ピリジニルは、以下のものから選択される基で置換されており：
（ピペリジニル）−Ｏ−基；
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されている：
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３〕
で表される化合物に関する。
【０２００】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル又はピリジニル；
該フェニル及びピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されており：
メトキシ、又は、フッ素原子〕
で表される化合物に関する。
【０２０１】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されている：
メトキシ、又は、フッ素原子〕
で表される化合物に関する。
【０２０２】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回に置換されている：
メトキシ、又は、フッ素原子〕
で表される化合物に関する。
【０２０３】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
フェニル；
該フェニルは、フッ素原子で２回置換されている〕
で表される化合物に関する。
【０２０４】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ２は、以下のものから選択される基を表し；
ピリジニル；
該ピリジニルは、メトキシ基で置換されている〕
で表される化合物に関する。
【０２０５】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ３は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２０６】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ３は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２０７】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ３は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２０８】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ４は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２０９】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ４は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、又は、アゼチジン基、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの１方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３〕
で表される化合物に関する。
【０２１０】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ４は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２１１】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２１２】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０２１３】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２１４】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０２１５】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−若しくは（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２１６】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子若しくはシアノ、又は、２個のハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０２１７】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されている：
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２１８】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ４は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２１９】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ４は、以下のものから選択される基を表し；
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、又は、アゼチジン基、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの１方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３〕
で表される化合物に関する。
【０２２０】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２２１】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−若しくは（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２２２】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ４は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２２３】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ５は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２２４】
第１の態様の上記で記載した第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）〔式中、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０２２５】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０２２６】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子若しくはシアノ、又は、２個のハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０２２７】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ４とＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されている：
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２２８】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ４は、以下のものから選択される基を表し；
アゼチジン基又は５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの１方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０２２９】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ４は、以下のものから選択される基を表し；
５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキルイル基は、Ｎからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含み；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で置換されている：
Ｃ２−Ｃ３−ハロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０２３０】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ４は、ピペリジニル基から選択される基を表し；
該基は、以下のものから選択される置換基で置換されている：
−ＣＨ２ＣＨＦ２、又は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３〕
で表される化合物に関する。
【０２３１】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ５は、水素原子を表す〕
で表される化合物に関する。
【０２３２】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ６は、以下のものを表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基、又は、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基〕
で表される化合物に関する。
【０２３３】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ６は、以下のものを表し：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基、又は、アゼチジン基、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、２個のヘテロ原子（ここで、そのうちの１方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３〕
で表される化合物に関する。
【０２３４】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ７は、以下のものを表す：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−若しくは（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２３５】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０２３６】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３〕
で表される化合物に関する。
【０２３７】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ６は、以下のものを表し：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ３ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ８Ｓ（＝ＮＲ９）（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基、又は、アゼチジン基、又は、５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５員又は６員のヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含むか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を含むか、又は、個のヘテロ原子（ここで、そのうちの１方はＮであり、そして、もう一方は、Ｎ、Ｏ若しくはＳからなる群から選択されるか、又は、ヘテロ原子含有基Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２から選択される）を含み；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３〕
で表される化合物に関する。
【０２３８】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ７は、以下のものを表す：
水素原子、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−若しくは（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−から選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２３９】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、又は、２個のハロゲン原子〕
で表される化合物に関する。
【０２４０】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回又は２回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３〕
で表される化合物に関する。
【０２４１】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され：
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、又は、Ｒ１７；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、又は、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；
ここで、該フェニル基の２つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成することができ；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２４２】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２４３】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員を有するヘテロシクロアルキルを表し：
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２４４】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、以下のものから選択される群から選択され：
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ６ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１３ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ９）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１４Ｓ（＝ＮＲ１５）（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アゼチジン−基、５〜７員を有するヘテロシクロアルキル、（５〜７員を有するヘテロシクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、又は、Ｒ１７；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、又は、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０；
ここで、該フェニル基の２つの置換基は、それらが互いにオルト位に存在している場合、互いに連結して、一緒に、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイルを形成することができ；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２４５】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、アゼチジン基を表し：
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン原子、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２４６】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜７員を有するヘテロシクロアルキルを表し：
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子，シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、Ｒ１１（Ｒ１２）ＮＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２４７】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ８は、以下のものを表す：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０２４８】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ９は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基〕
で表される化合物に関する。
【０２４９】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ９は、以下のものを表す：
水素原子、又は、シアノ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０から選択される基〕
で表される化合物に関する。
【０２５０】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１０は、以下のものを表す：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基〕
で表される化合物に関する。
【０２５１】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１０は、以下のものを表す：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０２５２】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、以下のものから選択される：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基〕
で表される化合物に関する。
【０２５３】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜７員を有するヘテロシクロアルキル；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２５４】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１１は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０２５５】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１２は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０２５６】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい〕
で表される化合物に関する。
【０２５７】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、以下のものから選択される：
水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基〕
で表される化合物に関する。
【０２５８】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜７員を有するヘテロシクロアルキル；
該アゼチジン基は、以下のものから選択される置換基で置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、２個のハロゲン原子；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ；
該５〜７員を有するヘテロシクロアルキルは、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよく：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、フェニル、ヘテロアリール、フェニル−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−、ＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−、又は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６；
該ヘテロアリール基は、１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり；
ここで、フェニル及びヘテロアリール基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって１回、２回又は３回置換されていてもよい：
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、又は、シアノ〕
で表される化合物に関する。
【０２５９】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１１は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０２６０】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１２は、以下のものを表す：
水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル−基〕
で表される化合物に関する。
【０２６１】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表し：
アゼチジン基又は５〜６員のヘテロシクロアルキル基；
該５〜６員のヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい〕
で表される化合物に関する。
【０２６２】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１３は、以下のものを表す：
Ｃ１−Ｃ６−アルキル基又はフェニル−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−基〕
で表される化合物に関する。
【０２６３】
第１の態様の上記で記載した第２の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）〔式中、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−基を表す〕
で表される化合物に関する。
【０２６４】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１４は、以下のものから選択される基を表す；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基〕
で表される化合物に関する。
【０２６５】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１５は、以下のものから選択される基を表す；
水素原子、シアノ、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６〕
で表される化合物に関する。
【０２６６】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１６は、以下のものから選択される基を表す；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０２６７】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し；
ここで、該アルキル基は、以下のものから選択される置換基で同一または異なって２回置換されている：
ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９〕
で表される化合物に関する。
【０２６８】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立して、以下のものから選択される：
水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル基〕
で表される化合物に関する。
【０２６９】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０２７０】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１８及びＲ１９は、互いに独立して、以下のものから選択される：
水素原子又はＣ１−Ｃ３−アルキル基〕
で表される化合物に関する。
【０２７１】
第１の態様の上記で記載した第１の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）〔式中、
Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素と一緒に、以下のものを表す：
Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員のヘテロシクロアルキル〕
で表される化合物に関する。
【０２７２】
上記で記載した第１の態様の第１の変形態様、第２の変形態様又は第３の変形態様のさらなる実施形態において、本発明は、その立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩又はそれらの混合物の形態にある、上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０２７３】
本発明が、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の本発明の任意の実施形態又は態様の範囲内にある任意の下位組合せに関することは、理解される。
【０２７４】
さらに特定的には、本発明は、本明細書の下記実験のセクションにおいて開示されている一般式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【０２７５】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を包含し、ここで、該方法は、本明細書中の実験のセクションにおいて記載されている段階を含む。
【０２７６】
さらなる態様によれば、本発明は、一般式（Ｉａ）で表される本発明の化合物の調製において有用な、特に、本明細書中に記載されている方法において有用な、中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式（ＩＩａ）：
【化４１】
2017522332.tif 000043
【０２７７】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を包含する。
【０２７８】
さらなる態様によれば、本発明は、一般式（Ｉｂ）で表される本発明の化合物の調製において有用な、特に、本明細書中に記載されている方法において有用な、中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式（ＩＩｂ）：
【化４２】
2017522332.tif 000044
【０２７９】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉｂ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を包含する。
【０２８０】
さらなる態様によれば、本発明は、一般式（Ｉｃ）で表される本発明の化合物の調製において有用な、特に、本明細書中に記載されている方法において有用な、中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式（ＩＩｃ）：
【化４３】
2017522332.tif 000045
【０２８１】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉｃ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を包含する。
【０２８２】
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義されている一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための、一般式（ＩＩａ）：
【化４４】
2017522332.tif 000046
【０２８３】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物の使用を包含する。
【０２８４】
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義されている一般式（Ｉｂ）で表される化合物を調製するための、一般式（ＩＩｂ）：
【化４５】
2017522332.tif 000047
【０２８５】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉｂ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物の使用を包含する。
【０２８６】
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義されている一般式（Ｉｃ）で表される化合物を調製するための、一般式（ＩＩｃ）：
【化４６】
2017522332.tif 000048
【０２８７】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉｃ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物の使用を包含する。
【０２８８】
実験のセクション
下記表は、本パラグラフにおいて使用されている略語、並びに、中間体実施例及び実施例のセクションにおいて使用されている略語について、本文中では説明されていない範囲まで、記載している。ＮＭＲピークの形態は、それらがスペクトルの中に現れているとおりに示されており、起こり得る高次効果については考慮していない。化学名は、「ＡＣＤ  ｌａｂｓ」のＩＣＳ命名ツールを用いて作成した。一部の例では、ＩＣＳ命名ツールで作成した名称の代わりに、市販されている試薬の一般に認められている名称を使用した。
【表１】
2017522332.tif 000049
2017522332.tif 000050
【０２８９】
他の略語は、当業者によってそれ自体慣習的である意味を有している。
【０２９０】
本出願中に記載されている本発明のさまざまな態様について、下記実施例によって例証するが、それら実施例は、決して本発明を限定するものではない。
【０２９１】
化合物の合成（概要）：
本発明の化合物は、以下のセクションに記載されているようにして調製することができる。以下に記載されているスキーム１及び手順は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物へと至る一般的な合成経路について例証しており、そして、それは、限定的なものであることは意図されていない。スキーム１において例示されている変換の順序をさまざまに変更することが可能であるということは、当業者には明らかである。従って、スキーム１において例示されている変換の順序は、限定的なものであることは意図されていない。さらに、置換基Ａ及びＲ２のいずれの場合にも、その相互変換は、当該例示されている変換の前及び／又は後で、実施することができる。これらの変更は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の交換、還元若しくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に知られている別の反応などであり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能性を導入する変換を包含する。適切な保護基並びにそれらの導入及び開裂は、当業者にはよく知られている（例えば、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９」を参照されたい）。具体的な例については、次のパラグラフにおいて記載されている。さらに、当業者にはよく知られているように、２つ以上の連続する段階を、その連続する段階の間で後処理を実施することなく、実施することが可能である（例えば、「ワンポット」反応）。
【０２９２】
スキーム１：
【化４７】
2017522332.tif 000051
【０２９３】
ここで、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基（例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基）、又は、ボロン酸を表す。
【０２９４】
第１段階において、式（１ａ）、式（１ｂ）又は式（１ｃ）で表されるカルボン酸〔ここで、該カルボン酸は、市販されている［ＣＡＳ−ＲＮ：８４６６１−５０−７、１３６９３７５−９３−８、１５０５７３４−１１−１、１３６９３６２−９８−０］、又は、文献に記載されている方法と同様にして調製することができる［当該合成に関しては、以下のものを参照されたい：１．「Ｔａｙｌｏｒ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｃ．  ａｎｄ  Ｇａｒｃｉａ，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｅ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２９（８），  ２１１６−２０；１９６４」；２．「Ｄａｖｏｏｄｎｉａ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １７（４），  ３７１−３７２；２００８」］〕を、高温下（例えば、８０℃）で塩化チオニルと反応させて、揮発性成分を除去した後、それぞれ、式（２ａ）、式（２ｂ）又は式（２ｃ）で表される対応するカルボン酸塩化物とすることができる。
【０２９５】
第２段階において、式（２ａ）、式（２ｂ）又は式（２ｃ）で表される化合物を、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、それぞれ、式（３ａ）、式（３ｂ）又は式（３ｃ）で表されるアミン〔ここで、該アミンは、市販されているか若しくは既知であり［ＣＡＳ−ＲＮ：５７８−５４−１、ＣＡＳ−ＲＮ：６６２８−７７−９、ＣＡＳ−ＲＮ：３８６３−１１−４］、又は、当業者にはよく知られている方法で調製することができる〕と反応させて、それぞれ、一般式（ＩＩａ）、一般式（ＩＩｂ）又は一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を生成させる。
【０２９６】
第３段階において、一般式（ＩＩａ）、一般式（ＩＩｂ）又は一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を、高温下（好ましくは、マイクロ波オーブンを使用する）、溶媒（例えば、ジオキサン、又は、ＤＭＦ、又は、それらの混合物）の中で、炭酸セシウムの存在下、適切なリガンドの存在下で、例えば、キサントホスを使用して、パラジウムが触媒するカップリング反応〔例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）を使用するカップリング反応〕において、それぞれ、一般式（ＩＩＩａ）、一般式（ＩＩＩｂ）又は一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物〔ここで、該化合物は、市販されているか、又は、既知であるか、又は、当業者にはよく知られている方法で調製することができる〕と反応させ、それによって、それぞれ、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）又は一般式（Ｉｃ）で表される化合物が生成される。あるいは、本発明の化合物は、パラジウム若しくは銅が触媒する別のＮ−アリール化条件によって得ることができるか、又は、文献において例示されている方法によって得ることができる［生物学的に活性な化合物を合成するためのＮ−アリール結合の形成についての総説に関しては、以下のものを参照されたい：Ｃ．  Ｆｉｓｃｈｅｒ，  Ｂ．  Ｋｏｅｎｉｇ，  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．（２０１１），  ７，  ５９−７４］。
【０２９７】
一般式（ＩＩａ）、一般式（ＩＩｂ）又は一般式（ＩＩｃ）で表される化合物は、それぞれ、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）又は一般式（Ｉｃ）で表される化合物をもたらす、さまざまなヘテロアリール基Ａを導入するための中心的な中間体として有用である。Ａ及びＲ２の種類に応じて、所望の反応を妨害する可能性のある官能基上に適切な保護基を有しているＡを導入することが必要なこともあり得る。さらにまた、所望の反応を妨害する可能性のある、Ｒ２における官能基に対して保護基を使用することが必要なこともあり得る。
【０２９８】
１実施形態によれば、本発明は、さらにまた、上記で定義されている一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、一般式（ＩＩａ）：
【化４８】
2017522332.tif 000052
【０２９９】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物を、一般式（ＩＩＩａ）：
【化４９】
2017522332.tif 000053
【０３００】
〔式中、Ａは、上記一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して定義されているとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基（例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基）、又は、ボロン酸を表す〕
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉａ）：
【化５０】
2017522332.tif 000054
【０３０１】
〔式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉａ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
【０３０２】
１実施形態によれば、本発明は、さらにまた、上記で定義されている一般式（Ｉｂ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、一般式（ＩＩｂ）：
【化５１】
2017522332.tif 000055
【０３０３】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉｂ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物を、一般式（ＩＩＩｂ）：
【化５２】
2017522332.tif 000056
【０３０４】
〔式中、Ａは、上記一般式（Ｉｂ）で表される化合物に関して定義されているとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基（例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基）、又は、ボロン酸を表す〕
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉｂ）：
【化５３】
2017522332.tif 000057
【０３０５】
〔式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉｂ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
【０３０６】
１実施形態によれば、本発明は、さらにまた、上記で定義されている一般式（Ｉｃ）で表される化合物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、一般式（ＩＩｃ）：
【化５４】
2017522332.tif 000058
【０３０７】
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉｃ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される中間体化合物を、一般式（ＩＩＩｃ）：
【化５５】
2017522332.tif 000059
【０３０８】
〔式中、Ａは、上記一般式（Ｉｃ）で表される化合物に関して定義されているとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、又は、ペルフルオロアルキルスルホネート基（例えば、トリフルオロメチルスルホネート基又はノナフルオロブチルスルホネート基）、又は、ボロン酸を表す〕
で表される化合物と反応させて、一般式（Ｉｃ）：
【化５６】
2017522332.tif 000060
【０３０９】
〔式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉｃ）で表される化合物に関して定義されているとおりである〕
で表される化合物を生成させる段階を含む。
【０３１０】
一般的な部分
実験の部分においてその合成について記載されていない全ての試薬は、市販されているか、又は、既知化合物であるか、又は、当業者には既知の方法によって既知化合物から形成させることができる。
【０３１１】
本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製することが必要であり得る。有機化合物の精製は、当業者にはよく知られており、そして、同一の化合物を精製する数種類の方法が存在し得る。場合によっては、精製が必要でないこともあり得る。場合によっては、当該化合物は、結晶化によって精製することができる。場合によっては、適切な溶媒を用いて撹拌して不純物を除去し得る。場合によっては、当該化合物は、クロマトグラフィー（特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー）によって、例えば、プレパックされたシリカゲルカートリッジ（例えば、「Ｂｉｏｔａｇｅ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ  システム」（ＳＰ４（登録商標）、又は、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（登録商標））と組み合わされた「Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  カートリッジ  ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）、又は、ＫＰ−ＮＨ（登録商標）」）と溶離液（例えば、「ヘキサン／酢酸エチル」又は「ＤＣＭ／メタノール」の勾配）を使用するクロマトグラフィー（特に、フラッシュカラムクロマトグラフィー）によって、精製することができる。場合によっては、当該化合物は、分取ＨＰＬＣによって、例えば、適切なプレパックされた逆相カラムと組み合わされたオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計及び／又はダイオードアレイ検出器が備えられている「Ｗａｔｅｒｓ  ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｅｒ」と溶離液（例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸又は水性アンモニアなどの添加剤を含んでいてもよい水とアセトニトリルの勾配）を使用する分取ＨＰＬＣによって、精製することができる。
【０３１２】
場合によっては、上記で記載した精製方法は、塩の形態にある充分な塩基性官能性又は酸性官能性を有する本発明の化合物、例えば、充分な塩基性を示す本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は、充分な酸性を示す本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩を、もたらし得る。このタイプの塩は、当業者には知られているさまざまな方法で、それぞれ、その遊離塩基形態若しくは遊離酸形態に変換させることができるか、又は、その後の生物学的アッセイにおいて、塩として使用することができる。本明細書中において記載され、そして、単離された、本発明の化合物の特定の形態（例えば、塩、遊離塩基など）は、その化合物を特定の生物学的活性を定量化するするために生物学的アッセイに適用し得る唯一の形態では必ずしもないということは、理解されるべきである。
【０３１３】
ＵＰＬＣ−ＭＳの標準的な方法
分析的ＵＰＬＣ−ＭＳは、別途示されていない限り、ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１を用いて実施した。質量（ｍ／ｚ）は、ネガティブモード（ＥＳ−）が示されていない限り、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化で記録される。
【０３１４】
方法１：
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：０−１．６分  １−９９％Ｂ、１．６−２．０分  ９９％Ｂ；  流量  ０．８ｍＬ／分；  温度：６０℃；  注入量：２μＬ；  ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；  ＥＬＳＤ。
【０３１５】
方法２：
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ  ３００１；  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：０−１．６分  １−９９％Ｂ、１．６−２．０分  ９９％Ｂ；  流量  ０．８ｍＬ／分；  温度：６０℃；  注入量：２μＬ；  ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；  ＥＬＳＤ。
【０３１６】
方法３：
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸（９８％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸（９８％）；  勾配：０−１．６分  １−９９％Ｂ、１．６−２．０分  ９９％Ｂ；  流量  ０．８ｍＬ／分；  温度：６０℃；  注入量：２μＬ；  ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；  ＥＬＳＤ。
【０３１７】
方法４：
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：０−１．６分  １−９９％Ｂ、１．６−２．０分  ９９％Ｂ；  流量  ０．８ｍＬ／分；  温度：６０℃；  注入量：２μＬ；  ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；  ＥＬＳＤ。
【０３１８】
方法５：
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ；  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：０−１．６分  １−９９％Ｂ、１．６−２．０分  ９９％Ｂ；  流量  ０．８ｍＬ／分；  温度：６０℃；  注入量：２μＬ；  ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；  ＥＬＳＤ。
【０３１９】
分取ＨＰＬＣの標準的な方法
方法Ａ：
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ  ＳＱＤ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｇｄｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：１−１００％Ｂ（勾配は、分離対象のサンプルによって必要とされるように、個別的に適合させた）。
【０３２０】
方法Ｂ：
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ  ＳＱＤ；  カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｇｄｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ；  溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；  勾配：１−１００％Ｂ（勾配は、分離対象のサンプルによって必要とされるように、個別的に適合させた）。
【０３２１】
ＮＭＲピークの形態は、それらがスペクトルの中に現れているとおりに示されており、起こり得る高次効果については考慮していない。
【０３２２】
得られた一般式（Ｉ）で表されるイソオキサゾールは、キラルである場合があり、そして、それらは、キラルＨＰＬＣによって、それらのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーに分離させることができる。
【実施例】
【０３２３】
中間体
Ａ．  一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための中間体：
中間体１ａ
５−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン塩酸塩
【化５７】
2017522332.tif 000061
【０３２４】
４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ＣＡＳ  ＲＮ：３４６６６５−４０−５］（４．４６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を３０ｍＬのジオキサンに溶解させ、塩化水素（ジオキサン中の４Ｍ溶液、１０．４ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、高真空下で乾燥させて、３．３３ｇ（９１理論値の％収率）の標題化合物が白色の固体として得られた。
【０３２５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ−Ｃｌ］＋。
【０３２６】
中間体２ａ
５−ニトロ−２−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン
【化５８】
2017522332.tif 000062
【０３２７】
５−ニトロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン塩酸塩［中間体１ａ］（３．３ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び炭酸カリウム（４．３９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を５４ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた。次いで、１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン［ＣＡＳ  ＲＮ：４６０−３７−７］（３．１３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加し、その反応混合物を１７時間７０℃に加熱した。冷却し、その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機相をブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて相を分離させた。揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ジクロロメタン  →  ジクロロメタン／エタノール  ９５／５）で精製して、２．９３ｍｇ（理論値の６９％収率）の標題化合物が得られた。
【０３２８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
中間体３ａ
６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
【化５９】
2017522332.tif 000063
【０３３０】
５−ニトロ−２−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン［中間体２ａ］（２．９３ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解させ、炭素担持パラジウム（９７０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した（１気圧、バルーン）。セライトで濾過することによって触媒を除去し、揮発性成分を減圧下で除去して、２．３０ｇ（理論値の８６％収率）の標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、使用した。
【０３３１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６４分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ，溶媒のシグナルによって部分的に覆い隠されている），２．７０（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），２Ｈは割り当てられていない。
【０３３２】
中間体４ａ
５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化６０】
2017522332.tif 000064
【０３３３】
１６ｍＬのＴＨＦの中の６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン［中間体３ａ］（１．５９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリエチルアミン（２．２９ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を、１６ｍＬのＴＨＦの中の５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボニルクロリド［ＣＡＳ  ＲＮ：２１９９３８−１８−８］（８８０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて揮発性成分を除去した後、その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ２／１  →  酢酸エチル）で精製して、２３０ｍｇ（理論値の１０％収率）の標題化合物が得られた。
【０３３４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６６分；  ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３５】
中間体５ａ
（３Ｒ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2017522332.tif 000065
【０３３６】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７）（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を０℃で６ｍＬのＴＨＦに懸濁させ、反応物である６ｍＬのＴＨＦに溶解させた（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ＣＡＳ−ＲＮ：１３８１０８−７２−２］（１２６９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ．  １．０ｅｑ）及び６ｍＬのＴＨＦに溶解させた２−クロロ−５−ニトロピリジン［ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２］（１０００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、室温で３時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、その残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機相を合してブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて乾燥させた。その有機相の揮発性成分を減圧下で除去して、２．１ｇ（理論値の定量的な収率）の標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、使用した。
【０３３７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３４分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋；
［α］Ｄ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）＋１７．０°＋／−０．２°。
【０３３８】
中間体６ａ
（３Ｒ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2017522332.tif 000066
【０３３９】
（３Ｒ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［中間体５ａ］（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）ｗを１２９ｍＬのメタノールに溶解させ、炭素担持パラジウム（２０１ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した（１気圧、バルーン）。３時間経過した後、その水素バルーンを除去し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。セライトで濾過することによって触媒を除去し、揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇ  ＮＨ  カートリッジ：ヘキサン  →  ヘキサン／酢酸エチル  ３／２  →  酢酸エチル）で精製して、１８００ｍｇ（理論値の９８％収率）の標題化合物が得られた。
【０３４０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
中間体７ａ
（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2017522332.tif 000067
【０３４２】
５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：８４６６１−５０−７］（０．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と塩化チオニル（５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、１１ｅｑ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製酸塩化物をトルエンで稀釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このようにして得られた酸塩化物（１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。次いで、（３Ｒ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［中間体６ａ］（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１６ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇ  ＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン  →  ジクロロメタン／エタノール  ９４：６）で精製して、１．８ｇ（理論値の７５％収率）の標題化合物が得られた。
【０３４３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１１分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
中間体８ａ
（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
2017522332.tif 000068
【０３４５】
１９ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（５／１）の中の（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［中間体７ａ］（７８８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（３４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と炭酸セシウム（１４１５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びキサントホス（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。その後、そのバイアルを密閉し、その反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。０．３３ｅｑの２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］を添加した後、その反応混合物を１１０℃でさらに２４時間撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール（９／１）で稀釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下で除去した。この粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ジクロロメタン  →  ジクロロメタン／エタノール  ９０：１０）で精製して、８００ｍｇ（理論値の７５％収率）の標題化合物が得られた。
【０３４６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
中間体９ａ
（３Ｓ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６５】
2017522332.tif 000069
【０３４８】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）［ＣＡＳ−ＲＮ：７６４６−６９−７］（３２８ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を０℃で６ｍＬのＴＨＦに懸濁させ、反応物である６ｍＬのＴＨＦに溶解させた（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ＣＡＳ−ＲＮ：１９９１７４−２４−８］（１２６９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ．  １．０ｅｑ）及び６ｍＬのＴＨＦに溶解させた２−クロロ−５−ニトロピリジン［ＣＡＳ−ＲＮ：４５４８−４５−２］（１０００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。その反応混合物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、その残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機相を合してブラインで洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて乾燥させた。その有機相の揮発性成分を減圧下で除去して、２．０ｇ（理論値の定量的な収率）の標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、使用した。
【０３４９】
［α］Ｄ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＤＭＳＯ）−２１．７°＋／−０．２°。
【０３５０】
中間体１０ａ
（３Ｓ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６６】
2017522332.tif 000070
【０３５１】
（３Ｓ）−３−｛［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［中間体９ａ］（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を１３５ｍＬのメタノールに溶解させ、炭素担持パラジウム（２０８ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。その反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した（１気圧、バルーン）。３時間経過した後、水素バルーンを除去し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。セライトで濾過することによって触媒を除去し、揮発性成分を減圧下で除去して、１９００ｍｇの粗製生成物（理論値の９９％収率）が得られた。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０３５２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
中間体１１ａ
（３Ｓ）−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６７】
2017522332.tif 000071
【０３５４】
５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：８４６６１−５０−７］（０．８８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と塩化チオニル（５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ、１１ｅｑ）の混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製酸塩化物をトルエンで稀釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した。このようにして得られた酸塩化物（１．２２ｇ、１．１ｅｑ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。次いで、（３Ｓ）−３−｛［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［中間体１０ａ］（１．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１６ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌し、揮発性成分を除去した。この粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇ  ＮＨ−カートリッジ：ジクロロメタン  →  ジクロロメタン／エタノール  ９４：６）で精製して、１．３７ｇ（理論値の５９％収率）の標題化合物が得られた。
【０３５５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１２分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
中間体１２ａ
（３Ｓ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６８】
2017522332.tif 000072
【０３５７】
１４．５ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（６／１）の中の（３Ｓ）−３−｛［（５−｛［（５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［中間体１１ａ］（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（２６２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と炭酸セシウム（１０７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びキサントホス（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。その後、バイアルを密閉し、その反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール（９／１）で稀釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下で除去した。この粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５０ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  １：１  →  酢酸エチル）で精製して、５００ｍｇ（理論値の６２％収率）の標題化合物が得られた。
【０３５８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９１分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
Ｂ．  一般式（Ｉｂ）で表される化合物を調製するための中間体：
中間体１ｂ
５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化６９】
2017522332.tif 000073
【０３６０】
１３０ｍＬのＤＭＦの中の５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：８４６６１−５０−７］（３．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と３，４−ジフルオロアニリン［ＣＡＳ−ＲＮ：３８６３−１１−４］（２．０９ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）とＨＡＴＵ（８．０３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配させた。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて相を分離させた。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ９／１  →  ヘキサン／酢酸エチル  １／４）で精製して、２．４０ｍｇ（理論値の４５％収率）の標題化合物が得られた。
【０３６１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
中間体２ｂ
５−クロロ−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピラジン−２−カルボキサミド
【化７０】
2017522332.tif 000074
【０３６３】
１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン［ＣＡＳ  ＲＮ：１１１９４９９−７４−９］（４０６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解させ、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加した。次いで、５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド［ＣＡＳ  ＲＮ：８８６２５−２３−４］（３９８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を３ｍＬのＴＨＦの中の溶液として滴下して加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配させた。その水相を酢酸エチルで抽出し、その有機相を合してブラインで洗浄した。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて相を分離させ、揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ９／１  →  ヘキサン／酢酸エチル  ２／３）で精製して、３８０ｍｇ（理論値の５５％収率）の標題化合物が得られた。
【０３６４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．５３分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
Ｃ．  一般式（Ｉｃ）で表される化合物を調製するための中間体：
中間体１ｃ
５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７１】
2017522332.tif 000075
【０３６６】
１３０ｍＬのＤＭＦの中の５−アミノ−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：８４６６１−５０−７］（３．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と３，４−ジフルオロアニリン［ＣＡＳ−ＲＮ：３８６３−１１−４］（２．０９ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）とＨＡＴＵ（８．０３？ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配させた。Ｗｈａｔｍａｎフィルターを用いて相を分離させた。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  ９／１  →  ヘキサン／酢酸エチル  １／４）で精製して、２．４０ｍｇ（理論値の４５％収率）の標題化合物が得られた。
【０３６７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
中間体２ｃ
５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７２】
2017522332.tif 000076
【０３６９】
５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸［ＣＡＳ−ＲＮ：８４６６１−５０−７］（７００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と塩化チオニル（４．０ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、１１．０ｅｑ）の混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去した。その粗製酸塩化物をトルエンで稀釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。このプロセスをさらに１回繰り返した。このようにして得られた酸塩化物（７９４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１１．５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．１．５４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。次いで、６−メトキシピリジン−３−アミン［ＣＡＳ−ＲＮ：６６２８−７７−９］（５００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を１１．５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下して加えた。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、揮発性成分を除去した。その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；５５ｇ  ＮＨ  カートリッジ：ヘキサン／酢酸エチル  １０／９０  →  酢酸エチル）で精製して、３２０（理論値の３２％収率）の標題化合物が得られた。
【０３７０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０３７１】
一般式（Ｉａ）で表される化合物の実施例
実施例１ａ
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７３】
2017522332.tif 000077
【０３７２】
５．４ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（７／１）の中の５−アミノ−３−メチル−Ｎ−（６−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド［中間体４ａ］（２２５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）と炭酸セシウム（４０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びキサントホス（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。そのバイアルに蓋をし、その反応混合物を１１０℃の環境温度で５時間撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）と水の間で分配させた。その有機相をＷｈａｔｍａｎフィルターに通した。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ヘキサン  →  ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して、ジイソプロピルエーテルから結晶化させ、高真空下で乾燥させた後、９９ｍｇ（理論値の３２％収率）の標題化合物が得られた。
【０３７３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；  ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），４Ｈは割り当てられていない。
【０３７４】
実施例２ａ
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
【化７４】
2017522332.tif 000078
【０３７５】
（３Ｒ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［中間体８ａ］（８００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２７ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、トリフルオロ酢酸［ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１］（２．２ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を添加した。その反応混合物を密閉したバイアルの中で室温で２．５時間撹拌した。その粗製反応混合物をトルエンと混合させたジクロロメタンとメタノールの混合物（１：１）に溶解させ、揮発性成分を減圧下で除去した。標題化合物のその粗製トリフルオロ酢酸塩は、それ以上精製することなく、さらなる誘導体化に使用した。
【０３７６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７８分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
実施例３ａ
Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７５】
2017522332.tif 000079
【０３７８】
５ｍＬのアセトニトリルの中の３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩［実施例２ａ］（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート［ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８］（１３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）とヨウ化カリウム（７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れ、７０℃で１７時間撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール（９／１）で稀釈した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール（９／１）で稀釈した。得られた沈澱物を濾過によって単離した。最後の精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって実施して、３７ｍｇ（理論値の１６％収率）の標題化合物が得られた。
【０３７９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８０分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．１２（ｍ，３Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．９１−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｓ  ，１Ｈ），８．５１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１０．１７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１１．２５（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；
［α］Ｄ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＤＭＳＯ）−１．５°＋／−０．６°。
【０３８０】
実施例４ａ
３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７６】
2017522332.tif 000080
【０３８１】
５ｍＬのアセトニトリルの中の３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩［実施例２ａ］（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート［ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１］（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）とヨウ化カリウム（７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。その後、バイアルを密閉し、その反応混合物を７０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール（９／１）で稀釈した。揮発性成分を減圧下で除去し、最後の精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって実施して、２０ｍｇ（理論値の８％収率）の標題化合物が得られた。
【０３８２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８５分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）１０．９４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）  １ＮＨは検出されなかった；
［α］Ｄ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）＋２．５°＋／−０．８°。
【０３８３】
実施例５ａ
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７７】
2017522332.tif 000081
【０３８４】
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩［実施例２ａ］（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と３，３，３−トリフルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート［ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８］（１７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と炭酸カリウム（２９８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）とヨウ化カリウム（７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を５ｍＬのアセトニトリルの中に入れた。その後、その反応混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール（９／１）で稀釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、最後の精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって実施して、３０ｍｇ（理論値の１２％収率）の標題化合物が得られた。
【０３８５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８５分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．９８（ｍ，５Ｈ），４．０５−４．２３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．６５−８．７６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１１．４０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；
［α］Ｄ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＤＭＳＯ）＋０．３°＋／−０．３°。
【０３８６】
実施例６ａ
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸との塩
【化７８】
2017522332.tif 000082
【０３８７】
（３Ｓ）−３−｛［（５−｛［（３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［中間体１２ａ］（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１７ｍＬのジクロロメタンに懸濁させ、トリフルオロ酢酸［ＣＡＳ−ＲＮ：７６−０５−１］（１．４ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を添加した。その反応混合物を、密閉されたバイアルの中で、室温で２時間撹拌した。その粗製反応混合物を、トルエンと混合されたジクロロメタンとメタノール（１：１）混合物に溶解させ、揮発性成分を減圧下で除去した。その標題化合物の粗製トリフルオロ酢酸塩は、それ以上精製することなくさらなる誘導体化に使用した。
【０３８８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７６分；  ＭＳ（ＥＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８９】
実施例７ａ
Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７９】
2017522332.tif 000083
【０３９０】
５ｍＬのアセトニトリルの中の３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩［実施例６ａ］（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート［ＣＡＳ−ＲＮ：７４４２７−２２−８］（１５９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）とヨウ化カリウム（８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れ、７０℃で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール（９／１）で稀釈した。得られた沈澱物を濾過によって単離した。最後の精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって実施して、７ｍｇ（理論値の３％収率）の標題化合物が得られた。
【０３９１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８４分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．９４−４．２１（ｍ，２Ｈ），５．９１−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．３２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｓ  ，１Ｈ），８．４９（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．６１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１１．３０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；
［α］Ｄ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＤＭＳＯ）−４．９°＋／−３．０°。
【０３９２】
実施例８ａ
３−メチル−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８０】
2017522332.tif 000084
【０３９３】
５ｍＬのアセトニトリルの中の３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩［実施例６ａ］（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート［ＣＡＳ−ＲＮ：６２２６−２５−１］（１７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と炭酸カリウム（３４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）とヨウ化カリウム（８．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、アルゴンを流したマイクロ波バイアルの中に入れた。その後、バイアルを密閉し、その反応混合物を７０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール（９／１）で稀釈した。揮発性成分を減圧下で除去し、最後の精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって実施して、４９ｍｇ（理論値の１８％収率）の標題化合物が得られた。
【０３９４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８８分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）  １ＮＨは検出されなかった；
［α］Ｄ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＤＭＳＯ）−３．５°＋／−０．４°。
【０３９５】
実施例９ａ
３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−｛［（３Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８１】
2017522332.tif 000085
【０３９６】
３−メチル−Ｎ−｛６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ］ピリジン−３−イル｝−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸との粗製塩［実施例６ａ］（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と３，３，３−トリフルオロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート［ＣＡＳ−ＲＮ：２３４２−６７−８］（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と炭酸カリウム（２２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）とヨウ化カリウム（５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を５ｍＬのアセトニトリルの中に入れた。その後、その反応混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタンとエタノール（９／１）で稀釈し、濾過した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、最後の精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって実施して、５１ｍｇ（理論値の２５％収率）の標題化合物が得られた。
【０３９７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８８分；  ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７５−３．２０（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．２６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４７（ｍ，２Ｈ），１１．４０（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）  １ＮＨは検出されなかった；
［α］Ｄ２０（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＤＭＳＯ）−２．０°＋／−１．５°。
【０３９８】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物の実施例
実施例１ｂ
Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］−５−（｛４−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル｝アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化８２】
2017522332.tif 000086
【０３９９】
４．２ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（３．５／１）の中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド［中間体１ｂ］（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と５−クロロ−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピラジン−２−カルボキサミド［中間体２ｂ］（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）と炭酸セシウム（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物をマイクロ波バイアルの中に入れ、アルゴンを流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びキサントホス（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、その反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）と水の間で分配させた。その有機相をＷｈａｔｍａｎフィルターに通した。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ジクロロメタン  →  ジクロロメタン／エタノール  ９５／５）で精製して、高真空下で乾燥させた後、２１ｍｇ（理論値の１１％収率）の標題化合物が得られた。
【０４００】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８２分；  ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．５９−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｑ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．４５（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），１０．１６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１１．２８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４０１】
一般式（Ｉｃ）で表される化合物の実施例
実施例１ｃ
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８３】
2017522332.tif 000087
【０４０２】
３．２ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（３．５／１）の中の５−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド［中間体１ｃ］（９２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と炭酸セシウム（１８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の混合物をマイクロ波バイアルの中に入れ、アルゴンを流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びキサントホス（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、その反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。冷却し、その反応混合物をジクロロメタン／イソプロパノール（４／１）と水の間で分配させた。その有機相をＷｈａｔｍａｎフィルターに通した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、その粗製生成物を塩基性条件下における分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、溶離液：アセトニトリル／０．２％水性アンモニア  １５：８５−５５：４５）に付して、高真空下で乾燥させた後、３５ｍｇ（理論値の２９％収率）の標題化合物が得られた。
【０４０３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２５分；  ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３４（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｑ，１Ｈ），７．７４（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），１１．５３（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４０４】
実施例２ｃ
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８４】
2017522332.tif 000088
【０４０５】
１０ｍＬのジオキサン／ＤＭＦ（５／１）の中の５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１，２−オキサゾール−４−カルボキサミド［中間体２ｃ］（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）と２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン［ＣＡＳ−ＲＮ：７９９５５７−８７−２］（１９６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と炭酸セシウム（８０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）の混合物をマイクロ波バイアルの中に入れ、アルゴンを流した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びキサントホス（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。バイアルに蓋をし、その反応混合物を１１０℃の環境温度で一晩撹拌した。得られた有機相の揮発性成分を減圧下で除去し、その粗製物質を分取ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇ  ＳＮＡＰ  カートリッジ：ジクロロメタン−  →  ジクロロメタン／エタノール  ９５：５）で精製した。その後、最後の精製を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって実施して、１７ｍｇ（理論値の４％収率）の標題化合物が得られた。
【０４０６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７５分；  ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ  ｂｒ，１Ｈ），７．９１−８．００（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），１１．４７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）。
【０４０７】
さらに、本発明の式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）で表される化合物は、当業者には知られている任意の方法によって、本明細書中に記載されているような任意の塩に変換させることができる。同様に、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の任意の塩は、当業者には知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換させることができる。
【０４０８】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、さらにまた、１種類以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物にも関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により所望の薬理効果を達成するために使用することができる。本発明の目的のための患者は、特定の病状又は疾患のための治療を必要とする、ヒトを包含する哺乳類である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体及び薬学的有効量の本発明の化合物又はその塩を含む医薬組成物を包含する。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効な活性と調和する濃度で患者に対して比較的非毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない担体である。薬学的有効量の化合物は、好ましくは、治療される特定の病状に対して結果を生み出す又は影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と共に、即時放出製剤、遅延放出製剤及び持続放出製剤を包含する任意の有効な慣用の単位剤形を用いて、経口で、非経口で、局所に、鼻に、眼に、光学的に、舌下に、直腸内に、膣などに投与することができる。
【０４０９】
経口投与のため、本化合物を、固体又は液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶融物、散剤、溶液、懸濁液又はエマルションなどに製剤化することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知の方法に従って調製し得る。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム及びコーンスターチなどを含有する、普通のハードシェル又はソフトシェルのゼラチンタイプであることができるカプセルであることができる。
【０４１０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖及びコーンスターチなどと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチ又はゼラチンなど、投与後に錠剤の分解及び溶解を助けることが意図される崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型及び抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐことが意図される滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高めてそれらを患者により許容されるようにすることが意図される色素、着色剤及び香味剤、例えばペパーミント、冬緑油又はサクランボ香味料などと組み合わせて、打錠され得る。経口液体剤形における使用のために適切な添加剤としては、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤の添加を伴う又は伴わない、リン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが挙げられる。種々の他の物質がコーティングとして又はそうでなければ投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖又はその両方でコーティングされ得る。
【０４１１】
分散性粉末及び顆粒は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は複数の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上で述べられているものによって例説される。追加の添加剤、例えば上記の甘味剤、香味剤及び着色剤もまた存在し得る。
【０４１２】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であり得る。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなど又は植物油の混合物であり得る。適切な乳化剤は、（１）天然に存在するガム、例えばアカシアガム及びトラガカントガムなど、（２）天然に存在するホスファチド、例えばダイズ及びレシチンなど、（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションはまた、甘味剤及び香味剤を含有し得る。
【０４１３】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油などの中に、又はミネラルオイル、例えば液体パラフィンなどの中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、１又は複数の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１又は複数の着色剤；１又は複数の香味剤；及び１又は複数の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンなどを含有し得る。
【０４１４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などと共に製剤化され得る。かかる製剤はまた、粘滑剤及び保存剤、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベンなど、並びに香味剤及び着色剤を含み得る。
【０４１５】
本発明の化合物はまた、非経口的に、即ち、皮下、静脈内、眼内、関節滑液嚢内、筋肉内又は腹腔内に（ｉｎｔｅｒｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ）、好ましくは、医薬担体を伴う生理学的に許容される希釈剤中の注射用用量の化合物として投与され得るものであり、この希釈剤は、滅菌された液体又は液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコールなど、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００など、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド又はアセチル化脂肪酸グリセリドであって、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石けん又は洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースなど、又は乳化剤及び他の医薬アジュバントの添加を伴う又は伴わないものであることができる。
【０４１６】
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の実例は、石油由来、動物由来、植物由来又は合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及びミネラルオイルである。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石けんとしては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネート及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドのスルフェート及びスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシドコポリマー若しくはプロピレンオキシドコポリマー；並びに両性の洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、同様に混合物が挙げられる。
【０４１７】
本発明の非経口組成物は、典型的に、約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するものである。保存剤及びバッファーもまた好都合に用いられ得る。注射部位の刺激を最小化する又は取り除くため、かかる組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を持つ非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上のＨＬＢを持つ単一の構成成分であることができ、又は所望のＨＬＢを持つ２又はそれより多い構成成分の混合物であることができる。
【０４１８】
非経口製剤中で用いられる界面活性剤の実例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子付加物である。
【０４１９】
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であり得る。かかる懸濁液は、既知の方法に従って、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなど；天然に存在するホスファチド、例えばレシチンなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る分散剤又は湿潤剤を用いて製剤化され得る。
【０４２０】
滅菌された注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射用溶液又は懸濁液であり得る。利用され得る希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液及び等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油が利用され得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製において用いることができる。
【０４２１】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０４２２】
本発明の方法において利用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を利用する。かかる経皮パッチは、制御された量での本発明の化合物の連続的又は不連続的注入を提供するために用いられ得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野で周知である（例えば、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい、この文献は参照により本明細書中に組み込まれる）。かかるパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達又はオンデマンド送達のために構築され得る。
【０４２３】
非経口投与のための制御放出製剤は、当該技術分野で既知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤及びポリマーゲル製剤を包含する。
【０４２４】
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましく又は必要であり得る。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築及び使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の心室系への薬剤送達カテーテルの留置を要する。体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために用いられる１のかかる埋め込み式の送達系は、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【０４２５】
本発明の組成物はまた、必要に応じて又は所望の通りに、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分を含有することもできる。適切な剤形のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を使うことができる。かかる成分及び手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９８，５２（５），２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ，“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）  Ｐａｒｔ−１”，ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９９，５３（６），３２４−３４９；及びＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”，  ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １９９７，５１（４），１６６−１７１。
【０４２６】
組成物をその意図された投与経路のために製剤化するのに適宜用いることができる慣例的に用いられる医薬成分としては、以下が挙げられる：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
吸着剤（例として、粉末セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
エーロゾル噴射剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
空気置換剤（例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗真菌保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗微生物保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
結合材料（例として、ブロックポリマー、天然及び合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
担体剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤及び注射用の静菌性水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
キレート化剤（例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
着色剤（例として、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
清澄剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
乳化剤（例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
カプセル化剤（例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）
矯味矯臭剤（例として、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
保湿剤（例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
研和剤（例として、ミネラルオイル及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
油（例として、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
可塑剤（例として、ジエチルフタレート及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水及び灌注用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋及び黄色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
坐剤基剤（例として、カカオバター及びポリエチレングリコール（混合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
懸濁化剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤抗付着剤（例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤結合剤（例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤及びカプセル希釈剤（例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤コーティング剤（例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤滑沢剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤艶出剤（例として、カルヌバ蝋（ｃａｒｎｕｂａ  ｗａｘ）及び白色蝋が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増稠剤（例として、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
等張化剤（例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増粘剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；並びに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）。
【０４２７】
本発明による医薬組成物は、以下のように例示することができる：
滅菌静注溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌された注射用水を用いて作成することができ、必要な場合はｐＨが調整される。溶液は、投与のために滅菌５％ブドウ糖で１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈内注入として約６０分かけて投与される。
【０４２８】
静脈内投与のための凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの所望の本発明の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、及び（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水又は５％ブドウ糖を使用して１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水又は５％ブドウ糖を使用して０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈内ボーラス又は静脈内注入により１５〜６０分かけて投与される。
【０４２９】
筋肉内懸濁液：以下の溶液又は懸濁液を筋肉内注射のために調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の本発明の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
ハードシェルカプセル剤：多数の単位カプセルが、標準的な２ピースのハードゼラチンカプセルに各々１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
【０４３０】
ソフトゼラチンカプセル剤：可消化油、例えばダイズ油、綿実油又はオリーブ油などの中の活性成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の薬混合物を調製することができる。
【０４３１】
錠剤：多数の錠剤が、投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇの乳糖となるように、慣用的な手法により調製される。適切な水性及び非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見栄え（ｅｌｅｇａｎｃｅ）及び安定性の改良又は吸収の遅延のために適用され得る。
【０４３２】
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、慣用的な及び新規のプロセスにより作成される固体経口投与剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解及び送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。活性成分を、成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料などを含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥及び固相抽出技術により、固体錠剤又はカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性及び熱弾性の糖及びポリマー又は発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
【０４３３】
組み合わせ治療
本発明における用語「組み合わせ」は、当業者には知られている通りに用いられ、固定の組み合わせ、非固定の組み合わせ又はキットオブパーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として存在し得る。
【０４３４】
本発明における「固定の組み合わせ」は、当業者には知られている通りに用いられ、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が１の単位剤形の中に又は単一のものの中に共に存在する組み合わせとして定義される。「固定の組み合わせ」の１の例は、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が同時投与のために例えば製剤などの中に混合されて存在する医薬組成物である。「固定の組み合わせ」の別の例は、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が混合されることなく１の単位の中に存在する医薬組み合わせである。
【０４３５】
本発明における非固定の組み合わせ又は「キットオブパーツ」は、当業者には知られている通りに用いられ、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が１より多い単位の中に存在する組み合わせとして定義される。非固定の組み合わせ又はキットオブパーツの１の例は、前記第一の活性成分及び前記第二の活性成分が別々に存在する組み合わせである。非固定の組み合わせ又はキットオブパーツの構成成分は、別々に、逐次的に、同時に、同時発生的に又は経時的に時間差で投与され得る。
【０４３６】
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、又はその組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に１又は複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤又は抗癌剤、例として抗過剰増殖剤又は他の適応剤（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）など、同様にそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。他の適応剤としては、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポスイソメラーゼ（ｔｏｐｏｓｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、生物学的応答修飾物質又は抗ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４３７】
用語「化学療法抗癌剤」には、限定するものではないが、以下のものが包含される：
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、Ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸ヘキシル、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンギオテンシン  ＩＩ、アンチトロンビン  ＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリン酸カルシウム、レボホリン酸カルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イ��ビトリドール、ヨーベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ＩＡＳＯコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシンメペスクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム−１８６エチドロン酸塩、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン��タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブメルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポイエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０４３８】
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせて投与され得る。癌又は他の血管新生障害を治療するのに及び本発明の組成物と共に用いるのに適しているかかるタンパク質治療剤としては、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ、ベータ又はガンマ）超アゴニスト（ｓｕｐｒａａｇｏｎｉｓｔｉｃ）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン（Ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ）、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的免疫毒素、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫治療剤、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体架橋リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エファングマブ又は１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体としては、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ（ｇｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ（ｂｅｖｉｃｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブ及びインフリキシマブが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４３９】
本明細書中で定義されている一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下のうちの１又は複数と組み合わせて投与してもよい：ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−７０４、ＡＳ−７０３０２６、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−８０５５、ＢＥＺ−２３５、ＢＧＴ−２２６、ＢＫＭ−１２０、ＢＹＬ−７１９、ＣＡＬ−１０１、ＣＣ−２２３、ＣＨ−５１３２７９９、デフォロリムス、Ｅ−６２０１、エンザスタウリン、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＭＫ−２２０６、ノボリムス、ＯＳＩ−０２７、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＸ−８６６、ラパマイシン、ＲＧ−７１６７、ＲＯ−４９８７６５５、ＲＯ−５１２６７６６、セルメチニブ、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、トリシリビン、ＵＣＮ−０１、ＷＸ−５５４、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、ゾタロリムス、ＺＳＴＫ−４７４。
【０４４０】
一般に、本発明の化合物又は組成物と組み合わせた細胞毒性剤及び／又は細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ：
（１）いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍の成長低減においてより良好な効力をもたらすか、又は腫瘍を消失させさえすること、
（２）投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、
（３）単剤での化学療法及びある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法治療を提供すること、
（４）哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌タイプの治療を提供すること、
（５）治療された患者の間でより高い奏功率を提供すること、
（６）標準的化学療法治療と比較して、治療された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
（７）より長い腫瘍進行の時間を提供すること、及び／又は
（８）他の癌剤組み合わせが拮抗作用を生み出す既知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に良好な効力及び耐容性結果をもたらすこと。
【０４４１】
放射線に対して細胞を感作させる方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるために用いられ得る。即ち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理は、その細胞を、本発明の化合物での何らかの処理がなされない細胞よりも、ＤＮＡ損傷及び細胞死に対してより感受性にする。一つの態様において、細胞は、少なくとも１の本発明の化合物で処理される。
【０４４２】
従って、本発明はまた、慣用的な放射線療法と組み合わせて細胞に本発明の１又は複数の化合物を投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
【０４４３】
本発明はまた、細胞死を引き起こす又は誘発するための細胞の処理前に、細胞を本発明の１又は複数の化合物で処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。１の態様において、細胞を本発明の１又は複数の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害する又は細胞を死滅させる目的のためにＤＮＡ損傷を引き起こすために、細胞を少なくとも１の化合物若しくは少なくとも１の方法又はそれらの組み合わせで処理する。
【０４４４】
１の実施形態において、細胞を少なくとも１のＤＮＡ損傷剤で処理することにより、細胞を死滅させる。即ち、細胞を細胞死に対して感作させるために細胞を本発明の１又は複数の化合物で処理した後、細胞を死滅させるために細胞を少なくとも１のＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤としては、化学療法剤（例えば、シスプラチナム）、電離放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌物質及び突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４４５】
別の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こす又は誘発する少なくとも１の方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、その経路が活性化されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、及びその変化がＤＮＡ損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。限定されない例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害することができ、それによってＤＮＡ損傷の修復を妨げ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
【０４４６】
本発明の１の態様において、本発明の化合物は、放射線照射又は細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射又は細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射又は細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
【０４４７】
別の態様において、細胞はインビトロにある。別の実施形態において、細胞はインビボにある。
【０４４８】
上に述べられている通り、本発明の化合物は、驚くべきことに、紡錘体形成チェックポイントを効果的に阻害することが見出され、それ故に、制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患であって、とりわけ制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答が紡錘体形成チェックポイントの阻害により影響を受ける疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移など、例として白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに／又はそれらの転移の治療又は予防のために用いられ得る。
【０４４９】
別の態様によると、それ故に、本発明は、上に述べられている通り、疾患の治療又は予防における使用のための、本明細書中で記載及び定義されている通りである一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物に及ぶ。
【０４５０】
本発明の別の特定の態様は、それ故に、疾患の予防又は治療のための、上に記載されている一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、とりわけその薬学的に許容される塩、又はそれらの混合物の使用である。
【０４５１】
本発明の別の特定の態様は、それ故に、疾患の治療又は予防のための医薬組成物を製造するための、上に記載されている一般式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【０４５２】
先の２つの段落において言及されている疾患は、制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答の疾患、又は制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答若しくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移など、例として白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに／又はそれらの転移である。
【０４５３】
本明細書中で用いられる時、本発明との関連での、とりわけ「不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答」との関連での用語「不適切な」は、好ましくは、正常よりも小さく又は大きく、かつ前記疾患の病態に関連した、これに関与する、又はこれをもたらす応答を意味すると理解されるものである。
【０４５４】
好ましくは、使用は、疾患が血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である、疾患の治療又は予防におけるものである。
【０４５５】
過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するための、本発明の化合物及びその組成物を用いる方法に関する。化合物は、細胞増殖及び／若しくは細胞分裂の阻害、遮断、低減、減少などのために、並びに／又はアポトーシスを生み出すために使用することができる。この方法は、ヒトを包含するそれを必要とする哺乳類に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物又はエステルなどを、障害を治療するために有効である量で投与することを含む。過剰増殖障害としては、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの遠位転移などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。それらの障害としてはまた、リンパ腫、肉腫及び白血病が挙げられる。
【０４５６】
乳癌の例としては、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管上皮内癌及び非浸潤性小葉癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４５７】
呼吸器の癌の例としては、小細胞及び非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４５８】
脳の癌の例としては、脳幹及び視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉及び松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４５９】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺及び精巣癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣及び外陰部癌、並びに子宮の肉腫が挙げられる。
【０４６０】
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６１】
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道及びヒト乳頭状腎癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６２】
眼の癌としては、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６３】
肝臓癌の例としては、肝細胞癌（線維層板型変異を伴う又は伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）及び混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６４】
皮膚癌としては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非黒色腫皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６５】
頭頸部癌としては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇及び口腔癌並びに扁平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６６】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６７】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０４６８】
これらの障害はヒトにおいてよく性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
【０４６９】
本書類の全体を通して記述されている用語「治療する」又は「治療」は、慣用的に用いられ、例えば、癌腫などの疾患又は障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とする対象の管理又はケアである。
【０４７０】
血管新生障害を治療する方法
本発明はまた、過剰な及び／又は異常な血管新生に関連した障害及び疾患を治療する方法を提供する。
【０４７１】
血管新生の不適切かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症及び未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を参照されたい］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、癌性及び新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大及び転移を導く。そのうえ、腫瘍における新たな血管及びリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移及び結果としての癌の拡散を促す。従って、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害する及び／又は低減させることにより；内皮細胞増殖又は血管新生に関わる他のタイプを阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死又はアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの治療及び／又は防止に使用することができる。
【０４７２】
用量及び投与
過剰増殖障害及び血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、及び哺乳類における上で特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果とこれらの病状を治療するために用いられる既知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの病状のうちの１の治療において投与される予定の活性成分の量は、利用される特定の化合物及び投薬単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢及び性別、並びに治療される病状の性質及び程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
【０４７３】
投与される予定の活性成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投薬スケジュールは、１日に１〜３回の投薬から４週間毎に１回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬理学的効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有し得るものであり、１日あたり１又は複数回又は１日あたり１回未満、投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口の注射を包含する注射並びに点滴技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投薬レジメンは、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投薬レジメンは、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投薬レジメンは、好ましくは、１日１〜４回の間の投与で０．１〜２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投薬レジメンは、好ましくは、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０４７４】
もちろん、各患者のための特定の初期及び継続投薬レジメンは、担当診断医により決定される病状の性質及び重症度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、薬物組み合わせなどに応じて変わるものである。所望の治療様式及び本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル若しくは組成物の投薬回数は、当業者が慣用的な治療試験を用いて確認することができる。
【０４７５】
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移である。
【０４７６】
本発明の化合物は、とりわけ、特に腫瘍成長の前処置を伴う又は伴わない全ての適応症及びステージの固形腫瘍における腫瘍成長及び転移の治療及び防止、即ち予防において用いることができる。
【０４７７】
特定の薬理的又は医薬的特性を試験する方法は、当業者に周知である。
【０４７８】
本明細書中に記載されている例の試験実験は、本発明を説明するのに役立つものであって、本発明は与えられている例に限定されない。
【０４７９】
生物学的アッセイ：
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて１又は複数回試験された。１回よりも多く試験された場合、データは、平均値として又は中央値として報告され、ここで、
・  平均値は、算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、及び
・  中央値は、昇順又は降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
【０４８０】
実施例は、１又は複数回合成された。１回よりも多く合成された場合、生物学的アッセイからのデータは、１又は複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを使って計算された平均値又は中央値を表す。
【０４８１】
紡錘体形成チェックポイント（ＳＡＣ）アッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体は、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を伴う縮合を始める。セリン１０上のヒストンＨ３の脱リン酸化は、分裂後期に始まり、分裂終期初期に終わる。従って、セリン１０上のヒストンＨ３のリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして使用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定化物質である。パクリタキセルは、微小管安定化化合物である。従って、ノコダゾール、同様にパクリタキセルは、微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを動員する。細胞は、Ｇ２／Ｍ移行において有糸分裂を停止し、セリン１０上にリン酸化ヒストンＨ３を呈する。紡錘体形成チェックポイントの阻害はノコダゾール又はパクリタキセル存在下での有糸分裂遮断を無効にし、細胞は早まって有糸分裂を完了させ、それらの核は典型的に多葉性の（ｍｕｌｔｉｌｏｂｅｄ）表現型を呈する。有糸分裂の進展（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）は、セリン１０上のヒストンＨ３がリン酸化された細胞の減少により検出することができる。この低下は、有糸分裂の進展を誘発する本発明の化合物の能力を決定するためのマーカーとして用いられる。それらの知見を支持する、ＳＡＣ阻害後に有糸分裂が早まって完了した核の典型的な形態学的変化は、画像解析ルーチンによってモニターすることができる。
【０４８２】
ノコダゾール及びパクリタキセルのバリエーションを、微小管不安定化、同様に微小管安定化の両方により誘発されるＳＡＣを阻害する能力がある化合物に集中するために用いた。ＳＡＣ誘発剤及び化合物が同時に与えられると、ＳＡＣを形成又は抑止中に効果的に遮断する阻害剤が同定される。細胞をＳＡＣ誘発剤と共にインキュベートし、規定時間後にＳＡＣ妨害性化合物を与えると、ＳＡＣ抑止を効果的に遮断する阻害剤が同定される。
【０４８３】
ＳＡＣ形成−ノコダゾール誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシン及び１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補充した２μＬのＰＡＡ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、１０μＬ／ウェルのノコダゾールを終濃度０．１μｇ／ｍＬで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜２０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、ノコダゾールと組み合わせた被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μＬ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２及びセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのＳＡＣの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適切な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止した。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ及びＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０４８４】
表１：  ＳＡＣ形成−ノコダゾール誘発アッセイ
【表２】
2017522332.tif 000089
【０４８５】
ＳＡＣ形成−パクリタキセル誘発アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシン及び１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補充した２μＬのＰＡＡ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、１０μＬ／ウェルのパクリタキセルを終濃度０．０５μＭで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜２０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、パクリタキセルと組み合わせた被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μＬ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２及びセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのＳＡＣの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適切な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止した。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ及びＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０４８６】
表２：  ＳＡＣ形成−パクリタキセル誘発アッセイ
【表３】
2017522332.tif 000090
【０４８７】
ＳＡＣ−多葉性アッセイ
ヒト子宮頚部腫瘍細胞株ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）の培養細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、１％（ｖ／ｖ）グルタミン、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン、１％（ｖ／ｖ）ストレプトマイシン及び１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を補充した２μＬのＰＡＡ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、１０μＬ／ウェルのノコダゾールを終濃度０．１μｇ／ｍＬで細胞に加えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜２０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、ノコダゾールと組み合わせた被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、多葉形状を示す核の数を定量する画像解析ルーチンを使って画像を解析した。この数は、Ｃｏｕｎｔ  Ｎｕｃｌｅｉアプリケーションモジュールでカウントされた全ての核の数に関連しており、多葉性指数をもたらす。このアッセイにおいて、ヘキスト３３３４２でのＤＮＡ染色によって核を同定した。２４時間のインキュベーション後、ノコダゾール存在下でのＳＡＣの阻害は、全ての核に関して多葉性指数、即ち多葉形状を有する核の数を増加させ、このことは不適切な有糸分裂進行を指し示す。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ及びＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０４８８】
ＳＡＣ−抑止アッセイ
ＨｅＬａ（子宮頚部腫瘍；ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、２μＬの増殖培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、２μＬ／ウェルのノコダゾールを終濃度０．１μｇ／ｍＬで細胞に加えた。２４時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止させる。ＤＭＳＯ中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜１０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を、３７℃で４時間、被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μＬ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２及びセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、パクリタキセル存在下でのＳＡＣの阻害は有糸分裂細胞の数を減少させ、このことは不適切な有糸分裂進行を指し示す。さもなければ、細胞は細胞周期進行のＧ２／Ｍ期において停止した。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ及びＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０４８９】
Ｍ期停止アッセイ
ＨｅＬａ（子宮頚部腫瘍；ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−２）細胞を、１０００細胞／ウェルの密度で、１５３６ウェルマイクロタイタープレート内で、２μＬの増殖培地中に蒔いた。３７℃で一晩インキュベートした後、ＤＭＳＯ中に可溶化させた被験化合物を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００５μＭ〜１０μＭの範囲内；溶媒ＤＭＳＯの終濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった）で加えた。細胞を３７℃で２４時間、被験化合物の存在下でインキュベートした。その後、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％（ｖ／ｖ）パラホルムアルデヒドの中で４℃で一晩固定し、次いでＰＢＳ中０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ（商標）１００の中で室温で２０分間透過処理し、ＰＢＳ中０．５％（ｖ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の中で室温で１５分間ブロッキングした。ＰＢＳで洗浄後、５μＬ／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンＨ３クローン３Ｈ１０、ＦＩＴＣ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ＃１６−２２２；１：１０００希釈）を細胞に加え、これを室温で２時間インキュベートした。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、５μＬ／ウェルのＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２色素溶液（５μｇ／ｍＬ）を細胞に加え、細胞を室温で１５分間、暗所においてインキュベートした。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、次いでＰＢＳで覆い、分析するまで４℃で保存した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓからの画像解析ソフトウエアＭｅｔａＸｐｒｅｓｓ（商標）で、Ｍｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘアプリケーションモジュールを使って画像を解析した。このアッセイにおいて、ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２及びセリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の両標識を測定した。ＨＯＥＣＨＳＴ３３３４２はＤＮＡを標識し、細胞数カウントのために用いられる。セリン１０上のリン酸化ヒストンＨ３の染色は有糸分裂細胞の数を決定する。２４時間のインキュベーション後、大部分の細胞は有糸分裂に入っていた。細胞をＭ期で停止させることが可能な化合物は、セリン１０上のヒストンＨ３がリン酸化された核の数を増加させ、これはＭｉｔｏｔｉｃ  Ｉｎｄｅｘの増加に反映される。２４時間のインキュベーション後に相当なＧ２／Ｍ停止を導く化合物を除外するため、アッセイを用いた。生アッセイデータを、４パラメータのヒルの式により、Ｇｅｎｅｄａｔａ’ｓ  Ａｓｓａｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ及びＣｏｎｄｏｓｅｏソフトウェアを用いてさらに解析した。
【０４９０】
ＳＡＣ阻害による細胞多核化の誘発
有糸分裂紡錘体チェックポイントの抑止による異常な有糸分裂は、細胞において倍数性及び多核化をもたらすことができる。能力のある化合物によるＳＡＣ機能の阻害は、チェックポイント活性を減じ、細胞質分裂中に失敗を誘発する。その結果として、これは、核増大、核の多葉化（ｍｕｌｔｉｌｏｂｕｌａｔｉｏｎ）及び多核化細胞に関連し、ＳＡＣ活性が遮断された数回の細胞周期回転の後に描写されているような極端な細胞表現型をもたらす。骨肉腫細胞Ｕ−２  ＯＳ（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−９６）を、２５００細胞／ウェルの密度で、３８４ウェルマイクロタイタープレート内で、２０μＬの増殖培地中に蒔いた。一晩３７℃でのインキュベーション後、２０μＬ／ウェルの濃度を変えたＳＡＣ阻害剤を細胞に３連で加えた。細胞を３７℃で０時間、２４時間、４８時間及び７２時間、被験化合物の存在下でインキュベートした。
【０４９１】
その後、細胞を固定し、次いで透過処理し、ブロッキングした。核をＤＮＡ標識によりマークし、アルファ−チューブリン構造を抗体標識により検出した。ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＯＰＥＲＡ（商標）Ｈｉｇｈ−Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓリーダーを使用して画像を取得した。ＳＡＣ阻害後の試験細胞における多核化状態の質的評価のために画像を用いた。
【０４９２】
ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにＣＤＫ２／ＣｙｃＥ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを利用して定量した。
【０４９３】
昆虫細胞（Ｓｆ９）中で発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製したＧＳＴ及びヒトＣＤＫ２の組換え融合タンパク質並びにＧＳＴ及びヒトＣｙｃＥの組換え融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ（Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，ドイツ）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例としてＪＥＲＩＮＩ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｅｒｌｉｎ，ドイツ）という企業から購入することができるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ｔｔｄｓ−ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ（Ｃ末端はアミド形態）を用いた。
【０４９４】
アッセイのため、５０ｎＬの被験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）内にピペットで入れ、２μＬの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｓｉｇｍａ）］中のＣＤＫ２／ＣｙｃＥ溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に被験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、３μＬのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）及び基質（１．２５μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は０．７５μＭである）の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を２２℃で２５分の反応時間でインキュベートした。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥの濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適切に選んだものであり、典型的な濃度は１３０ｎｇ／ｍＬの範囲内であった。反応は、５μＬのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ  ｐＨ７．０中１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，フランス］及び１ｎＭのＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎからの抗ＲＢ（ｐＳｅｒ８０７／ｐＳｅｒ８１１）抗体［＃５５８３８９］及び１．２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７、代替としてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウムクリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）の溶液の添加により停止した。
【０４９５】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Ｅｕ錯体からストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，ドイツ）又はＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、被験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでの段階的な１：３．４希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ）で、各濃度について２連の値で試験し、４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０４９６】
Ｍｐｓ−１キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼＭｐｓ−１は、ビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出は、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニン標識ストレプトアビジン（ＳＡ−ＸＬｅｎｔ）への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により達成される。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
【０４９７】
Ｎ末端にＧＳＴタグを付加したヒト完全長組換えＭｐｓ−１キナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｋａｒｓｌｒｕｈｅ，ドイツから購入、ｃａｔ．ｎｏ  ＰＶ４０７１）を用いた。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列がビオチン−Ａｈｘ−ＰＷＤＰＤＤＡＤＩＴＥＩＬＧであるビオチン化ペプチド（Ｃ末端はアミド形態、Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎから購入）を用いた。
【０４９８】
アッセイのため、５０ｎＬの被験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）内にピペットで入れ、２μＬのアッセイバッファー［０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．７、０．０５％  ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、０．００１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７］中のＭｐｓ−１溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に被験化合物をＭｐｓ−１に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、３μＬのアッセイバッファー中の１６．７μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）及びペプチド基質（１．６７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を２２℃で６０分の反応時間でインキュベートした。アッセイ中のＭｐｓ−１濃度は、酵素ロットの活性に対して調節し、アッセイを直線範囲にするように適切に選んだものであり、典型的な酵素濃度は、約０．５ｎＭ（５μＬアッセイ容量中の終濃度）の範囲内であった。反応は、５μＬのＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、０．１％  ＢＳＡ、４０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１４０ｎＭストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ［＃６１ＧＳＴＸＬＢ、Ｆａ．Ｃｉｓ  Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍａｒｃｏｕｌｅ，フランス］の溶液の添加により停止した。１．５ｎＭ抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）ユーロピウム抗体［＃ＡＤ０１８０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｒｏｄｇａｕ−Ｊｕｇｅｓｈｅｉｍ，ドイツ］。１．５ｎＭ抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）ユーロピウム抗体の代わりに、２ｎＭ非標識抗ホスホｓｅｒ／ｔｈｒ−プロ抗体ＭＰＭ−２［Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ｃａｔ．＃０５−３６８］及び１ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７］の混合物を用いることができる）。
【０４９９】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化ペプチドを抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ユーロピウム抗体に結合させた。続いて、リン酸化基質の量を、ユーロピウム標識抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）抗体からストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、Ｖｉｅｗｌｕｘ  ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＡＳ，Ｒｏｄｇａｕ−Ｊｕｅｇｅｓｈｅｉｍ，ドイツ）内で測定した。「ブランク補正正規化比」（Ｖｉｅｗｌｕｘ特異的な読み出しであり、比を計算する前にブランク及びＥｕ−ドナークロストークを６６５ｎｍシグナルから引いた、６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との従前の比に類似したもの）を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、被験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでの段階的な１：３．４希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ）で、各濃度について２連の値で試験し、４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０５００】
Ｂｕｂ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＢｕｂ１抑制活性を、以下の段落中に記載されているようにＢｕｂ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを利用して定量した。
【０５０１】
昆虫細胞（Ｈｉ５）中で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィー及びその後のサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した、Ｎ末端にＨｉｓ６タグを付加したヒトＢｕｂ１の組換え触媒ドメイン（アミノ酸７０４〜１０８５）を酵素として用いた。キナーゼ反応の基質として、例としてＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，ドイツ）という企業から購入することができるビオチン化ペプチド  ビオチン−Ａｈｘ−ＶＬＬＰＫＫＳＦＡＥＰＧ（Ｃ末端はアミド形態）を用いた。
【０５０２】
アッセイのため、５０ｎＬの被験化合物のＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液を、黒色低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ，ドイツ）内にピペットで入れ、２μＬの水性アッセイバッファー［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、２００ｍＭ塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）、１×Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｒｏｃｈｅ）］中のＢｕｂ１溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートすることで、キナーゼ反応開始前に被験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、キナーゼ反応を、３μＬのアッセイバッファー中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１０μＭである）及び基質（１．６７μＭ→５μＬのアッセイ容量中の終濃度は１μＭである）の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を２２℃で６０分の反応時間でインキュベートした。Ｂｕｂ１の濃度は、酵素ロットの活性に応じて調節し、アッセイを直線範囲にするように適切に選んだものであり、典型的な濃度は２００ｎｇ／ｍＬの範囲内であった。反応は、５μＬのＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン）中のＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬（０．２μＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，フランス］及び１ｎＭ抗ホスホセリン抗体［Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ｃａｔ．＃３５−００１］及び０．４ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  ＥＵ−Ｗ１０２４標識抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、製品ｎｏ．ＡＤ００７７、代替としてＣｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからのテルビウムクリプテート標識抗マウスＩｇＧ抗体を用いることができる］）の溶液の添加により停止した。
【０５０３】
結果として得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートすることで、リン酸化されたビオチン化ペプチドと検出試薬との間で複合体を形成させた。続いて、リン酸化基質の量を、Ｅｕ錯体からストレプトアビジン−ＸＬへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例としてＲｕｂｙｓｔａｒ若しくはＰｈｅｒａｓｔａｒ（いずれもＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，ドイツからのもの）又はＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）内で測定した。６６５ｎｍでの発光と６２２ｎｍでの発光との比を、リン酸化基質の量の測定値とした。データを正規化した（阻害剤なしの酵素反応＝０％阻害、他の全てのアッセイ成分はあるが酵素がない＝１００％阻害）。通常、被験化合物を、同じマイクロタイタープレート上で、２０μＭ〜０．１ｎＭの範囲内にある１１の異なる濃度（２０μＭ、５．９μＭ、１．７μＭ、０．５１μＭ、０．１５μＭ、４４ｎＭ、１３ｎＭ、３．８ｎＭ、１．１ｎＭ、０．３３ｎＭ及び０．１ｎＭ、ＤＭＳＯ中１００倍濃縮溶液のレベルでの段階的な１：３．４希釈によりアッセイ前に別々に調製された希釈シリーズ）で、各濃度について２連の値で試験し、４パラメータフィットによりＩＣ５０値を計算した。
【０５０４】
表３：  Ｂｕｂ１、ＣＤＫ２及びＭｐｓ１キナーゼアッセイについてのＩＣ５０データ
【表４】
2017522332.tif 000091
2017522332.tif 000092
【０５０５】
増殖アッセイ：
培養腫瘍細胞（ＥＰＯ−ＧｍｂＨ，Ｂｅｒｌｉｎに注文したＨｅＬａ−ＭａＴｕ及びＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲを除いて、細胞はＡＴＣＣに注文した）を、各細胞株の増殖速度に応じて１０００〜５０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルマルチタイタープレート内で、１０％ウシ胎児血清を補充した２００μＬの各増殖培地中に蒔いた。２４時間後、１のプレート（０点プレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色した（下を参照されたい）一方で、その他のプレートの培地を新しい培養培地（２００μＬ）で置き換え、これに試験物質を様々な濃度（０μＭ、同様に０．００１〜１０μＭの範囲内；溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％であった）で加えた。細胞を４日間、試験物質の存在下でインキュベートした。細胞増殖をクリスタルバイオレットで細胞を染色することにより決定し：測定点あたり２０μＬの１１％グルタルアルデヒド溶液を加えることにより、細胞を室温で１５分間固定した。固定された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μＬの０．１％クリスタルバイオレット溶液（ｐＨ３．０）を加えることにより、細胞を染色した。染色された細胞の水での３回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。測定点あたり１００μＬの１０％酢酸溶液を加えることにより、色素を溶解した。５９５ｎｍの波長での測光により、吸光（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）を決定した。パーセントでの細胞数の変化を、０点プレートの吸光値（ａｂｏｒｂｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）（＝０％）及び処理されていない（０μｍ）細胞の吸光（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）（＝１００％）に対する測定値の正規化により計算した。４パラメータフィットによりＩＣ５０値を決定した。
【０５０６】
表４：  化合物は、記載されている下位適応症（ｓｕｂ−ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）を例示している、以下の細胞株において評価した。
【表５】
2017522332.tif 000093
【０５０７】
表５：  本発明に従った化合物によるＨｅＬａ、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２及びＢ１６Ｆ１０細胞の増殖の阻害。全てのＩＣ５０（最大効果の５０％における抑制濃度）値は、［ｍｏｌ／Ｌ］で示される。
【表６】
2017522332.tif 000094
2017522332.tif 000095
【０５０８】
従って、本発明の化合物は、紡錘体形成チェックポイント及び腫瘍細胞増殖を効果的に阻害し、それ故に、制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患の治療又は予防に適しており、とりわけ、この制御されない細胞成長、増殖及び／若しくは生存、不適切な細胞免疫応答又は不適切な細胞炎症応答の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍及び／又はそれらの転移、例として白血病及び骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍及び脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞及び小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房及び他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱及び前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍並びに肉腫並びに／又はそれらの転移である。
【国際調査報告】
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