(57)【要約】  本明細書に記載されるのは、エストロゲン受容体モジュレーター（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の、非晶及び結晶形態の薬学的に許容される塩である。さらには、哺乳動物への投与に適した、エストロゲン受容体モジュレーターを含む薬学的組成物と、エストロゲン受容体モジュレーターを、エストロゲン受容体の活性に関連付けられる疾患又は状態を治療するために、単独で及び他の化合物と組み合わせて使用する方法とが記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態である、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
カリウム塩、マグネシウム、Ｌ−アルギニン塩、コリン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トロメタミン塩、又はヒドロキシエチルピロリジン塩である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｎ−メチルグルカミン塩である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶形態１であって、
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．７±０．１°  ２−シータ、９．４±０．１°  ２−シータ、１２．３±０．１°  ２−シータ、１４．１±０．１°  ２−シータ、１７．３±０．１°  ２−シータ、１８．７±０．１°  ２−シータ、１９．９±０．１°  ２−シータ、２０．２±０．１°  ２−シータ、２１．５±０．１°  ２−シータ、２４．３±０．１°  ２−シータ、２４．７±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後の、実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）２５℃及び９６％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後の、実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｅ）約１４９℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）図２に示されるものに実質的に類似のＤＳＣサーモグラム；
（ｇ）３０〜８６℃の水分減少、及び１９９〜３４６℃の分解に観察された２つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラム；
（ｈ）図３に示されるものに実質的に類似のＴＧＡサーモグラム；
（ｉ）１０ｍｇ／ｍＬを上回る、観察された水溶解度；
又は
（ｊ）上記の組み合わせ
を有することを特徴とする、結晶形態。
【請求項５】
図１に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項６】
４．７±０．１°  ２−シータ、１２．２±０．１°  ２−シータ、１４．１±０．１°  ２−シータ、１７．２±０．１°  ２−シータ、１９．８±０．１°  ２−シータ、２０．１±０．１°  ２−シータ、２１．５±０．１°  ２−シータ、２４．７±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項７】
４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後に実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項８】
２５℃及び９６％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後に実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項９】
約１４９℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１０】
図２に示されるものと実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１１】
３０〜８６℃の水分減少、及び１９９〜３４６℃の分解に観察された２つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラムを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１２】
図３に示されるものと実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１３】
１０ｍｇ／ｍＬを上回る観察された水溶解度を有する、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１４】
特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）（ｇ）、（ｈ）、及び（ｉ）を有することを特徴とする、請求項４に記載の結晶形態。
【請求項１５】
１，４  ジオキサン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラリン、アニソール、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、又はニトロメタン、又はこれらの組み合わせから得られた、請求項４から１４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１６】
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶パターン２であって、
（ａ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．１±０．１°  ２−シータ、８．３±０．１°  ２−シータ、１２．４±０．１°  ２−シータ、１６．６±０．１°  ２−シータ、１９．４±０．１°  ２−シータ、２０．１±０．１°  ２−シータ、２０．６±０．１°  ２−シータ、２１．９±０．１°  ２−シータ、２３．０±０．１°  ２−シータ、２５．０±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）請求項４に記載の結晶形態１について観察されたものと実質的に同じ、４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後のＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）約１２１℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）図５に示されるものと実質的に類似のＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）４０〜１０２℃、１０２〜１４３℃、及び１４３〜３４６℃の分解に観察された３つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラム；
（ｇ）図６に示されるものと実質的に類似のＴＧＡサーモグラム；
又は
（ｈ）上記の組み合わせ
を有することを特徴とする、結晶パターン２。
【請求項１７】
図４に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
４．１±．１°  ２−シータ、１２．４±０．１°  ２−シータ、１６．６±０．１°  ２−シータ、１９．４±０．１°  ２−シータ、２１．９±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１９】
４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後に、請求項４に記載の結晶形態１に観察されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２０】
約１２１℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２１】
図５に示されるものと実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２２】
４０〜１０２℃、１０２〜１４３℃、及び１４３〜３４６℃の分解に観察された３つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラムを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２３】
図６に示されるものと実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２４】
特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）を有することを特徴とする、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２５】
ジメチルスルホキシドから得られた、請求項１６から２４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２６】
ジメチルスルホキシド溶媒和物である、請求項１６から２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤から選択される少なくとも一つの追加成分とを含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
哺乳動物への経口投与に適した形態である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
経口固体剤形である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
錠剤、カプセル剤又は丸薬の形態である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を含む、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
非晶形態である、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩。
【請求項３３】
非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤から選択される少なくとも一つの追加成分とを含む、薬学的組成物。
【請求項３４】
哺乳動物への経口投与に適した形態である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
経口固体剤形である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
錠剤、カプセル剤又は丸薬の形態である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を含む、請求項３３から３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
哺乳動物のがんの治療における、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
哺乳動物のがんの治療における、請求項４から２６のいずれか一項に記載の結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の使用。
【請求項４０】
哺乳動物のがんの治療における、請求項２７から３１又は請求項３３から３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４１】
哺乳動物のがんの治療における、非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の使用。
【請求項４２】
がんがエストロゲン受容体モジュレーターを用いる治療に適している、請求項３８から４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肺がん又は子宮がんである、請求項３８から４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のがんの治療方法。
【請求項４５】
請求項４から２６のいずれか一項に記載の結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のがんの治療方法。
【請求項４６】
請求項２７から３１又は請求項３３から３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のがんの治療方法。
【請求項４７】
非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のがんの治療方法。
【請求項４８】
がんがエストロゲン受容体モジュレーターを用いる治療に適している、請求項４４から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肺がん又は子宮がんである、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
哺乳動物のがんの治療における使用のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
哺乳動物のがんの治療における使用のための、請求項４から２６のいずれか一項に記載の結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩。
【請求項５２】
哺乳動物のがんの治療における使用のための、請求項２７から３１又は請求項３３から３７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
哺乳動物のがんの治療における使用のための、非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩。
【請求項５４】
がんがエストロゲン受容体モジュレーターを用いる治療に適している、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５５】
がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肺がん又は子宮がんである、請求項５０から５３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５６】
上に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［０００１］本明細書に記載されるのは、エストロゲン受容体モジュレーター（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及びその結晶形態である。
【背景技術】
【０００２】
［０００２］エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性のエストロゲンとの相互作用を通じて、様々な生物学的効果の誘導を媒介するリガンド活性化転写制御タンパク質である。内因性のエストロゲンは１７β−エストラジオール及びエストロンを含む。ＥＲは二つのアイソフォーム、ＥＲ−α及びＥＲ−βを有することが分かっている。
【０００３】
［０００３］エストロゲン及びエストロゲン受容体は、乳がん、肺がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、子宮内膜がん、子宮がんといった複数の疾患又は状態、及びその他の疾患若しくは状態に関与している。
【発明の概要】
【０００４】
［０００４］本明細書に記載されるのは、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）、多形体、及びその非晶相と、それらの使用方法である。
【０００５】
［０００５］一態様では、本明細書には、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が記載され、この場合薬学的に許容される塩は結晶形態である。いくつかの実施態様では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩、マグネシウム、Ｌ−アルギニン塩、コリン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トロメタミン塩、又はヒドロキシエチルピロリジン塩であり、この場合薬学的に許容される塩は結晶形態である。いくつかの実施態様では、薬学的に許容される塩はＮ−メチルグルカミン塩であり、この場合薬学的に許容される塩は結晶形態である。
【０００６】
［０００６］一態様では、本明細書には、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶形態１が記載され、これは：
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．７±０．１°  ２−シータ、９．４±０．１°  ２−シータ、１２．３±０．１°  ２−シータ、１４．１±０．１°  ２−シータ、１７．３±０．１°  ２−シータ、１８．７±０．１°  ２−シータ、１９．９±０．１°  ２−シータ、２０．２±０．１°  ２−シータ、２１．５±０．１°  ２−シータ、２４．３±０．１°  ２−シータ、２４．７±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後の、実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）２５℃及び９６％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後の、実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｅ）約１４９℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）図２に示されるものに実質的に類似のＤＳＣサーモグラム；
（ｇ）３０〜８６℃の水分減少及び１９９〜３４６℃の分解に観察された２つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラム；
（ｈ）図３に示されるものに実質的に類似のＴＧＡサーモグラム；
（ｉ）１０ｍｇ／ｍＬを上回る、観察された水溶解度；
又は
（ｊ）上記の組み合わせ
を有することを特徴とする。
【０００７】
［０００７］別の態様では、本明細書には、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶パターン２が記載され、これは：
（ａ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．１±０．１°  ２−シータ、８．３±０．１°  ２−シータ、１２．４±０．１°  ２−シータ、１６．６±０．１°  ２−シータ、１９．４±０．１°  ２−シータ、２０．１±０．１°  ２−シータ、２０．６±０．１°  ２−シータ、２１．９±０．１°  ２−シータ、２３．０±０．１°  ２−シータ、２５．０±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶形態１に観察されたものと実質的に同じである、４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後のＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）約１２１℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）図５に示されるものと実質的に類似のＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）４０〜１０２℃、１０２〜１４３℃、及び１４３〜３４６℃の分解に観察された３つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラム；
（ｇ）図６に示されるものと実質的に類似のＴＧＡサーモグラム；
又は
（ｈ）上記の組み合わせ
を有することを特徴とする。
【０００８】
［０００８］本明細書には、さらに、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的塩の結晶形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤から選択される少なくとも一つの追加成分とを含む薬学的組成物が記載される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的塩はＮ−メチルグルカミン塩である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、哺乳動物への経口投与に適した形態である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は経口固体剤形である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を含む。
【０００９】
［０００９］本明細書のいくつかの実施態様では、本明細書には、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤から選択される少なくとも一つの追加成分とを含む薬学的組成物が記載される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、哺乳動物への経口投与に適した形態である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は経口剤形である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は経口固体剤形である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、錠剤、丸薬、又はカプセル剤の形態である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物はカプセル剤の形態である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、即時放出カプセル剤又は腸溶性カプセル剤の形態である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は錠剤の形態である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、即時放出錠剤、腸溶性錠剤、又は徐放性錠剤の形態である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、防湿バリヤーコーティング錠剤の形態である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を含む。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、約１０ｍｇから約４００ｍｇの結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を含む。
【００１０】
［００１０］さらに、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のキャップを備えた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のボトル内に、本明細書に記載される薬学的組成物の経口固体剤形の複数の単位用量を含む製造品が提供される。いくつかの実施態様では、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のボトルは、アルミニウム箔誘導シール及びシリカゲル乾燥剤をさらに含む。
【００１１】
［００１１］本明細書には、非晶形態である（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩も記載される。本明細書には、非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤から選択される少なくとも一つの追加成分とを含む薬学的組成物も記載される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、哺乳動物への経口投与に適した形態である。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は経口固体剤形である。
【００１２】
［００１２］一態様では、本明細書には、哺乳動物のがんの治療における、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的塩の結晶形態の使用が記載される。別の態様では、本明細書には、哺乳動物のがんの治療における、結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の使用が記載される。別の態様では、本明細書には、哺乳動物のがんの治療における、非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の使用が記載される。いくつかの実施態様では、がんは、エストロゲン受容体モジュレーターを用いた治療に適している。いくつかの実施態様において、がんは乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肺がん又は子宮がんである。
【００１３】
［００１３］本明細書に記載される特定の実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的塩の結晶形態が、エストロゲン受容体の活性に関連付けられる疾患、障害、又は状態の治療又は予防のための医薬の製造に使用される。
【００１４】
［００１４］また、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の結晶質の薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のがんを治療する方法が記載される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の結晶質の薬学的に許容される塩は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩である。いくつかの実施態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは乳がんである。いくつかの実施態様では、方法はさらに、少なくとも一つの追加的治療剤を哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施態様では、少なくとも一つの追加的治療剤は抗がん剤である。
【００１５】
［００１５］また、本明細書に記載される薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のがんを治療する方法が記載される。いくつかの実施態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは乳がんである。
【００１６】
［００１６］また、ヒトのがんの治療又は予防のための医薬の製造のための、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の使用が記載される。さらには、がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、肺がん、又は子宮がんである、ヒトのがんの治療又は予防のための医薬の製造のための、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の使用が記載される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩は結晶質である。
【００１７】
［００１７］また、本明細書には、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩の結晶形態の調製方法が記載される。
【００１８】
［００１８］また、本明細書には、結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の調製方法が記載される。開示される方法は、結晶質の（（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を、高い収率及び純度で調製する。
【００１９】
［００１９］本明細書に記載される方法及び組成物のその他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な記載により明らかになるであろう。しかしながら、本発明の精神及び範囲内の様々な変更及び修正は、この詳細な記載から当業者に明らかになるため、詳細な記載及び特定の例は、特定の実施態様を示すが、例示的のみを目的として与えられていることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】［００２０］結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１のＸＲＰＤを示している。
【図２】［００２１］結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１のＤＳＣサーモグラムを示している。
【図３】［００２２］結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１のＴＧＡサーモグラムを示している。
【図４】［００２３］結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２のＸＲＰＤを示している。
【図５】［００２４］結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２のＤＳＣサーモグラムを示している。
【図６】［００２５］結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２のＴＧＡサーモグラムを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
［００２６］乳がんは、がんに最も多い形態であり、世界的に女性のがんによる死の主因である。すべての乳がんの約８０％は、腫瘍増殖及び進行のエストロゲン受容体（ＥＲ）を発現し、かつそれに依存する。エストロゲン活性及び／又は合成の調節は、ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳がんを有する閉経後女性の治療的手法の中心である。しかしながら、タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾ−ル、レトロゾール及びエキセメスタン）及び完全ＥＲアンタゴニスト／ディグレーダー（例えば、フルベストラント）といった利用可能なホルモン療法の有効性にも関わらず、多くの患者は最終的に、これら薬剤に対する耐性を再発又は発生し、したがって最適な疾患コントロールのためにさらなる治療を必要とする。したがって、抗腫瘍活性を増大させて疾患の進行をさらに遅らせる及び／又は現在利用可能なホルモン療法に対する耐性を克服し、最終的にはＥＲ＋進行性乳がんを有する閉経後女性の生存期間を延ばす、新規のＥＲ標的療法の開発が必要とされている。
【００２２】
［００２７］アロマターゼ阻害剤又はタモキシフェンは無効となるものの、耐性の腫瘍細胞の増殖及び生存は依然としてＥＲシグナル伝達に依存しており；したがって、ＥＲ＋乳がんを有する患者は、先行するホルモン療法の進行後も依然として二次／三次ホルモン治療に応答することがある。いくつかの実施態様では、内分泌抵抗性状態において、ＥＲはリガンド非依存的にシグナル伝達することができる。いくつかの実施態様では、ＥＲ拮抗作用と分解といった二重の作用機序を有する薬剤は、リガンド依存性及び非依存性両方のＥＲシグナル伝達を標的とし、その結果として後期ＥＲ＋乳がんにおける治療成果を改善する可能性を有している。
【００２３】
乳がんのステージ
［００２８］乳がんのステージは、腫瘍の大きさ、がんがリンパ節に見られるか否か、及びがんどの程度広がっているかといった複数の要因に基づいている。ステージは０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶと番号付けられ、ステージＩは進行度が最も小さいステージであり、ステージＩＶは進行度が最も大きい。ステージ０は非浸潤性乳がんと考えられる。ステージＩ−ＩＩは早期乳がんと考えられる。ステージＩＩＩは局所進行性乳がんと考えられる。ステージＩＶは転移性乳がんと考えられる。これら記載は、乳がんのステージの大まかな記載であり、すべての可能性を含んでいない可能性がある。
【００２４】
［００２９］いくつかの実施態様では、ステージＩ、ＩＩＡ、及びＩＩＢ（及び一部のステージＩＩＩＡのがん）が早期乳がんと考えられる。これらステージでは、がんは乳房又は腋窩リンパ節（脇の下のリンパ節）を超えて広がっていない。
【００２５】
［００３０］いくつかの実施態様では、局所進行性乳がんは、ステージＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ及びＩＩＩＣを含む。いくつかの実施態様では、ステージＩＩＩＡの乳がんは、腫瘍サイズは大きくないが、がんが複数の腋窩（脇の下）リンパ節又は胸骨に近いリンパ節まで広がっている場合を含む。いくつかの実施態様では、ステージＩＩＩＡの乳がんは、腫瘍は大きいがリンパ節への広がりは小さい場合を含む。ステージＩＩＩＢは、腫瘍が胸壁又は乳房の皮膚まで広がっており、かつリンパ節まで広がっているか又はいない乳がんを表す。ステージＩＩＩＣは、鎖骨より下又は上のリンパ節、複数の腋窩（脇の下）リンパ節、又は胸骨に近いリンパ節まで広がっているがんを表す。腫瘍はいずれかのサイズでありうる。
【００２６】
［００３１］ステージＩＶは、乳房から身体の他の部位、例えば骨（骨転移）又は肝臓、肺、若しくは脳（内蔵転移）へと広がっているがんである、転移性乳がんを表す。
【００２７】
［００３２］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、低いナノモル力価でのエストロゲン受容体への結合についてエストロゲンと競合する小分子非ステロイド性ＥＲαアンタゴニストである。タモキシフェンなどの第１世代のＥＲアンタゴニストとは対照的に、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、エストロゲンに対するＥＲの応答を完全にアンタゴナイズし、乳がん細胞株にＥＲ−αのプロテアソーム分解を誘導する。これら二連の活性は、インビトロで乳がん細胞株におけるＥＲ標的遺伝子の転写の完全な拮抗作用をもたらす。その結果、ＥＲシグナル伝達のロバストな阻害と、それによる乳房腫瘍の細胞増殖の阻害がもたらされる。やはりＥＲアンタゴニスト及びディグレーダーであるフルベストラントとは異なり、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、非ステロイド性の化学骨格を有し、良好な経口バイオアベイラビリティを示す。
【００２８】
［００３３］インビボにおいて、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、ＥＲ＋乳がんのタモキシフェン感受性及びタモキシフェン耐性両方の異種移植モデルにおいて、用量依存性の抗腫瘍活性を示した。有効用量は１−１００ｍｇ／ｋｇ／日を含む。タモキシフェン耐性異種移植モデルにおける有効性は、ＥＲ標的遺伝子上での効率的なアンタゴニスト活性及びＥＲ−α腫瘍レベルの低下と相関した。類似する転写及びＥＲディグレーダー活性を示すものの、これらモデルのいくつかにおいて、フルベストラントの有効性は（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸より低いと思われた。
【００２９】
［００３４］本明細書において開示されるのは、閉経後女性の局所進行性又は転移性のエストロゲン受容体陽性乳がんの治療における、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩の使用である。いくつかの実施態様では、乳がんは、局所進行性又は転移性の、エストロゲン受容体陽性、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。いくつかの実施態様では、閉経後女性の乳がんは、ホルモン療法の存在下で以前に進行していた。いくつかの実施態様では、乳がんは、治癒を目的とした切除又は放射線療法に適性を有さない。いくつかの実施態様では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性乳がんのホルモン療法の少なくとも６カ月後に進行していた。いくつかの実施態様では、閉経後女性の乳がんは、フルベストラントによる治療の存在下で以前に進行していた。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００３０】
［００３５］別の態様では、本明細書には、抗エストロゲン療法後に疾患が進行した閉経後女性のホルモン受容体陽性転移性乳がんの治療における、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩の使用が記載される。いくつかの実施態様では、ホルモン受容体陽性転移性乳がんは、エストロゲン受容体陽性転移性乳がんである。いくつかの実施態様では、エストロゲン受容体陽性転移性乳がんは、ヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＨＥＲ２−）乳がんである。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００３１】
［００３６］乳がんの発生及び増殖におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳がんにおけるその他の決定経路であって、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ  ４／６、ｅｒＢ−Ｂ２及び３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰ又はヒストンデアセチラーゼを含むがそれらに限定されない経路を調節することのできるその他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療に有用である。
【００３２】
［００３７］乳がんの発生及び増殖におけるＥＲ−αの中心的な役割を考慮すると、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は乳がんの治療に使用される他の薬剤と組み合わせて、乳がんの治療に有用である。
【００３３】
［００３８］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物のエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態の治療に有用である。ＥＲ関連の疾患又は状態は、がん（骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣及び子宮がん）、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損（アルコール中毒、片頭痛）、心血管系欠損（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症）、血液系欠損（深部静脈血栓症）、免疫疾患及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝疾患）に対する感受性、代謝障害（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症）、神経学的欠損（アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい）、精神医学的欠損（神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病）、及び生殖欠損（初経年齢、子宮内膜症、不妊症）に関連したＥＲ−α機能不全を含む。いくつかの実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、がん、中枢神経系（ＣＮＳ）欠損、心血管系欠損、血液系欠損、免疫疾患及び炎症疾患、感染症に対する感受性、代謝欠損、神経学的欠損、精神医学的欠損及び生殖系欠損から選択される。いくつかの実施態様において、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患又は状態は、骨がん、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、アルコール中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、めまい、神経性食欲不振症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症及び不妊症から選択される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００３４】
［００３９］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物のがんの治療に使用される。いくつかの実施態様において、がんは乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは乳がん、肺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは乳がんである。いくつかの実施態様において、がんは卵巣がんである。いくつかの実施態様において、がんは子宮内膜がんである。いくつかの実施態様において、がんは前立腺がんである。いくつかの実施態様において、がんは子宮がんである。いくつかの実施態様において、がんは肺がんである。いくつかの実施態様において、がんはホルモン依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン感受性のがんである。いくつかの実施態様において、がんは抗ホルモン治療に耐性がある。いくつかの実施態様において、がんはエストロゲン感受性のがん又は抗ホルモン治療に耐性のあるエストロゲン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、がんはホルモン感受性のがん又は抗ホルモン治療に耐性のあるホルモン受容体依存性がんである。いくつかの実施態様において、抗ホルモン治療は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも一の薬剤での治療を含む。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００３５】
［００４０］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、抗エストロゲン療法後に疾患が進行した閉経後女性のホルモン受容体陽性転移性乳がんの治療に使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００３６】
［００４１］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物の、乳房又は生殖器系のホルモン依存性の良性又は悪性疾患の治療に使用される。いくつかの実施態様において、良性又は悪性疾患は乳がんである。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００３７】
［００４２］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩を用いる治療方法は、哺乳動物に放射線療法を施すことを含む治療レジメンを含む。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００３８】
［００４３］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩を用いる治療方法は、外科手術の前又は後に化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００３９】
［００４４］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩を用いる治療方法は、哺乳動物に少なくとも一つの追加的抗がん剤を投与することを含む。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００４０】
［００４５］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、化学療法を受けたことのない哺乳動物のがんの治療に使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００４１】
［００４６］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物のがんの治療に使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物のがんの治療に使用され、哺乳動物は少なくとも一つの抗がん剤を用いてがん治療を受ける。一実施態様において、がんは耐ホルモン性がんである。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００４２】
［００４７］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物の子宮の疾病又は状態の治療又は予防に使用される。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜増殖症又は子宮内膜症である。いくつかの実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮のがん性疾患又は状態である。いくつかのその他実施態様において、子宮の疾患又は状態は、子宮の非がん性疾患又は状態である。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００４３】
［００４８］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物の子宮内膜症の治療に使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００４４】
［００４９］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物の平滑筋腫の治療に使用される。いくつかの実施態様において、平滑筋腫は子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫又は小腸平滑筋腫である。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物の類線維腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物の子宮類線維腫の治療に使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が使用される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は結晶質である。
【００４５】
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸
［００５０］「（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸」は、以下の構造を有する化合物を指す：
2017524009.tif 000002
【００４６】
［００５１］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸は、米国出願公開第２０１３／０２３１３３３号に記載されている。
【００４７】
［００５２］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩には、限定されないが：（１）化合物と、薬学的に許容される：例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸などといった無機酸；又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニルブチル酸、バルプロ酸などといった有機酸との反応により形成される酸付加塩；（２）化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンによって置き換えられるときに形成される塩が含まれる。いくつかの事例では、化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンといった有機塩基とコーディネートする。他の事例では、本明細書の化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどといったアミノ酸と塩を形成する。化合物と塩を形成する許容される無機塩基には、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。
【００４８】
［００５３］本明細書のいくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が記載される。本明細書のいくつかの実施態様では、ナトリウム塩、アンモニウム塩、リジン塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム、Ｌ−アルギニン塩、コリン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トロメタミン塩、又はヒドロキシエチルピロリジン塩である、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩が記載される。本明細書のいくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩の結晶形態が記載され、この場合の薬学的に許容される塩は、カリウム塩、マグネシウム、Ｌ−アルギニン塩、コリン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トロメタミン塩、又はヒドロキシエチルピロリジン塩である。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は、カリウム塩、コリン塩、又はＮ−メチルグルカミン塩である。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の薬学的に許容される塩は、Ｎ−メチルグルカミン塩である。
【００４９】
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩
［００５４］「（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩」、「（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、ＮＭＧ塩」又は「（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサン−１−アミニウム（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エニル）フェニル）アクリレート」は、以下の構造を有する化合物を指す：
2017524009.tif 000003
【００５０】
非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩
［００５５］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩は非晶質である。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の非晶相は、結晶度の欠失を示すＸＲＰＤパターンを有する。
【００５１】
形態１
［００５６］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩は結晶質である。本明細書のいくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶形態１が記載される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１は：
（ａ）図１に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．７±０．１°  ２−シータ、９．４±０．１°  ２−シータ、１２．３±０．１°  ２−シータ、１４．１±０．１°  ２−シータ、１７．３±０．１°  ２−シータ、１８．７±０．１°  ２−シータ、１９．９±０．１°  ２−シータ、２０．２±０．１°  ２−シータ、２１．５±０．１°  ２−シータ、２４．３±０．１°  ２−シータ、２４．７±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後の、実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）２５℃及び９６％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後の、実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｅ）約１４９℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）図２に示されるものに実質的に類似のＤＳＣサーモグラム；
（ｇ）３０〜８６℃の水分減少、及び１９９〜３４６℃の分解に観察された２つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラム；
（ｈ）図３に示されるものに実質的に類似のＴＧＡサーモグラム；
（ｉ）１０ｍｇ／ｍＬを上回る、観察された水溶解度；
又は
（ｊ）上記の組み合わせ
を有することを特徴とする。
【００５２】
［００５７］いくつかの実施態様では、形態１は、図１に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５３】
［００５８］いくつかの実施態様では、形態１は、４．７±０．１°  ２−シータ、９．４±０．１°  ２−シータ、１２．３±０．１°  ２−シータ、１４．１±０．１°  ２−シータ、１７．３±０．１°  ２−シータ、１８．７±０．１°  ２−シータ、１９．９±０．１°  ２−シータ、２０．２±０．１°  ２−シータ、２１．５±０．１°  ２−シータ、２４．３±０．１°  ２−シータ、２４．７±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５４】
［００５９］いくつかの実施態様では、形態１は、４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後に実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５５】
［００６０］いくつかの実施態様では、形態１は、２５°Ｃ及び９６％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後に実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００５６】
［００６１］いくつかの実施態様では、形態１は、約１４９℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５７】
［００６２］いくつかの実施態様では、形態１は、図２に示されるものに実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５８】
［００６３］いくつかの実施態様では、形態１は、３０〜８６℃の水分減少、及び１９９〜３４６℃の分解に観察された２つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラムを有する。
【００５９】
［００６４］いくつかの実施態様では、形態１は、図３に示されるものに実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを有する。
【００６０】
［００６５］いくつかの実施態様では、形態１は、１０ｍｇ／ｍＬを上回る、観察された水溶解度を有する。
【００６１】
［００６６］いくつかの実施態様では、形態１は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、及び（ｉ）を有することを特徴とする。
【００６２】
［００６７］いくつかの実施態様では、形態１は、１，４  ジオキサン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラリン、アニソール、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、又はニトロメタン、又はこれらの組み合わせから得られた。
【００６３】
パターン２
［００６８］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩は結晶質である。本明細書のいくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶パターン２が記載される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２は：
（ａ）図４に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｂ）４．１±０．１°  ２−シータ、８．３±０．１°  ２−シータ、１２．４±０．１°  ２−シータ、１６．６±０．１°  ２−シータ、１９．４±０．１°  ２−シータ、２０．１±０．１°  ２−シータ、２０．６±０．１°  ２−シータ、２１．９±０．１°  ２−シータ、２３．０±０．１°  ２−シータ、２５．０±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｃ）（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶形態１に観察されたものと実質的に同じである、４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後のＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターン；
（ｄ）約１２１℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラム；
（ｅ）図５に示されるものと実質的に類似のＤＳＣサーモグラム；
（ｆ）４０〜１０２℃、１０２〜１４３℃、及び１４３〜３４６℃の分解に観察された３つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラム；
（ｇ）図６に示されるものと実質的に類似のＴＧＡサーモグラム；
又は
（ｈ）上記の組み合わせ
を有することを特徴とする。
【００６４】
［００６９］いくつかの実施態様では、パターン２は、図４に示されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６５】
［００７０］いくつかの実施態様では、パターン２は、４．１±０．１°  ２−シータ、８．３±０．１°  ２−シータ、１２．４±０．１°  ２−シータ、１６．６±０．１°  ２−シータ、１９．４±０．１°  ２−シータ、２０．１±０．１°  ２−シータ、２０．６±０．１°  ２−シータ、２１．９±０．１°  ２−シータ、２３．０±０．１°  ２−シータ、２５．０±０．１°  ２−シータに特徴的なピークを有するＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６６】
［００７１］いくつかの実施態様では、パターン２は、４０℃及び７５％のＲＨでの少なくとも一週間にわたる貯蔵後に、請求項４に記載される結晶形態１に観察されるものと実質的に同じＸ線紛体回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【００６７】
［００７２］いくつかの実施態様では、パターン２は、約１２１℃に開始温度を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００６８】
［００７３］いくつかの実施態様では、パターン２は、図５に示されるものに実質的に類似のＤＳＣサーモグラムを有する。
【００６９】
［００７４］いくつかの実施態様では、パターン２は、４０〜１０２℃、１０２〜１４３℃、及び１４３〜３４６℃の分解に観察された３つの重量減少を含むＴＧＡサーモグラムを有する。
【００７０】
［００７５］いくつかの実施態様では、パターン２は、図６に示されるものに実質的に類似のＴＧＡサーモグラムを有する。
【００７１】
［００７６］いくつかの実施態様では、パターン２は、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、及び（ｇ）を有することを特徴とする。
【００７２】
［００７７］いくつかの実施態様では、パターン２は、ジメチルスルホキシドから得られた。
【００７３】
［００７８］いくつかの実施態様では、パターン２は、ジメチルスルホキシド溶媒和物である。
【００７４】
結晶形態の調製
［００７９］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態が、実施例に概要を説明するように調製される。本明細書に提示される溶媒、温度、及び他の反応条件は変更可能であることに注意されたい。
【００７５】
適切な溶媒
［００８０］ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療剤は、以下の規制ガイドラインに従って調製されなければならない。このような政府機関の規制によるガイドラインは、適性製造基準（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば最終生成物中の残留溶媒の量といった活性治療剤の許容可能な汚染レベルをまとめたものである。好ましい溶媒は、ＧＭＰ設備における使用に適し、産業安全上の懸案事項に配慮したものである。溶媒のカテゴリは、例えば、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）、医薬品の残留溶媒ガイドライン、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）、（２００５年１１月）に規定されている。
【００７６】
［００８１］溶媒は、三つのクラスにカテゴライズされる。クラス１の溶媒は、毒性であり、回避されるべきである。クラス２の溶媒は、治療剤の製造の間に使用が制限される溶媒である。クラス３の溶媒は、毒性が低く、ヒトの健康に対するリスクが低い溶媒である。クラス３の溶媒に関するデータは、それらが、急性又は短期試験において毒性が低下し、遺伝毒性研究において陰性であることを示している。
【００７７】
［００８２］回避されるべきクラス１の溶媒には：ベンゼン；四塩化炭素；１，２−ジクロロエタン；１，１−ジクロロエタン；及び１，１，１−トリクロロエタンが含まれる。
【００７８】
［００８３］クラス２の溶媒の例は：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロフォルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン及びキシレンである。
【００７９】
［００８４］毒性の低いクラス３の溶媒には：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、及びテトラヒドロフランが含まれる。
【００８０】
［００８５］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態を含む組成物は、（一又は複数の）有機溶媒の残存量を含む。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態を含む組成物は、（一又は複数の）有機溶媒の検出可能な量を含む。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態を含む組成物は、クラス３の溶媒の残存量を含む。いくつかの実施態様では、有機溶媒はクラス３の溶媒である。いくつかの実施態様では、クラス３の溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、及びテトラヒドロフランからなる群より選択される。いくつかの実施態様では、クラス３の溶媒はエタノールである。
【００８１】
［００８６］本明細書に記載される方法及び組成物は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を含む。加えて、本明細書に記載される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態は、溶解していない形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒により溶解した形態で存在することができる。
【００８２】
特定の用語
［００８７］本明細書において使用される用語「がん」は、制御されない方法で増殖し、場合によって転移する（広がる）傾向のある細胞の異常成長を指す。
【００８３】
［００８８］本明細書において使用される用語「乳がん」は、組織学的に又は細胞学的に確認された乳房の腺癌を指す。
【００８４】
［００８９］用語「局所進行性乳がん」は、乳房の開始位置から近傍の組織又はリンパ節に広がったが、身体の他の部位には広がっていないがんを指す。
【００８５】
［００９０］用語「転移性乳がん」は、乳房から身体の他の部位、例えば骨、肝臓、肺、又は脳へと広がったがんを指す。転移性乳がんは、ステージＩＶ乳がんとも呼ばれる。
【００８６】
［００９１］用語「継続的な毎日の投与スケジュール」は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩の、休薬期間なしの毎日の投与を指す。いくつかの実施態様では、継続的な毎日の投与スケジュールは、毎日ほぼ同じ時間における（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩の投与を含む。
【００８７】
［００９２］本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療の」又は「治療」とは、疾患又は状態の少なくとも一の症候を緩和する、弱める又は改善する、追加の症候を予防する、疾患又は状態を阻害する、例えば疾患又は状態の進行を停止させる、疾患又は状態を軽減する、疾患又は状態の後退を引き起こす、状態の進行を遅延させる、疾患又は状態により引き起こされた状態を軽減する、或いは疾患又は状態の症候を予防的及び／又は治療的に止めることを含む。いくつかの実施態様では、治療は、無増悪生存を延ばすことを含む。いくつかの実施態様では、治療は、他の治療選択と比較した場合の疾患の相対的リスクを低下させることを含む。いくつかの実施態様では、他の治療選択には、限定されないが、ホルモン治療（例えば、タモキシフェン及び／又はフルベストラントといった抗エストロゲン療法）が含まれる。
【００８８】
［００９３］用語「無増悪生存期間」は、がんなどの疾患の治療中及び治療後の、患者が、疾患の悪化なしで疾患と共に生存する時間の長さである。臨床治験では、無増悪生存期間を測定することは、治療の奏功をみるための一つの方法である。
【００８９】
［００９４］本明細書において使用される用語「薬学的に許容される賦形剤」は、哺乳動物への投与に適した形態へと医薬品有効成分（ＡＰＩ）を処理することを可能にする、担体、希釈剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃縮剤などの物質を指す。一態様において、哺乳動物はヒトである。薬学的に許容される賦形剤は、化合物（即ちＡＰＩ）の所望の生物活性又は所望の特性を実質的に抑止することがなく、比較的非毒性である物質を指し、即ち、この物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こす又はそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方式で相互作用することなく、個体に投与される。
【００９０】
［００９５］「医薬品有効成分」又はＡＰＩは、所望の生物活性又は所望の特性を有する化合物を指す。いくつかの実施態様では、ＡＰＩは、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態である。いくつかの実施態様では、ＡＰＩは、結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩である。いくつかの実施態様では、ＡＰＩは、９０％を上回る、９５％を上回る、９６％を上回る、９７％を上回る、９８％を上回る、９８％を上回る、又は９９％を上回る純度を有する。
【００９１】
［００９６］用語「薬学的組成物」は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態と、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、濃縮剤、賦形剤などとの混合物を指す。薬学的組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。
【００９２】
［００９７］本明細書で使用される薬剤の組み合わせの投与は、単一の組成物での、又は一又は複数の薬剤が少なくとも一つの他の薬剤とは別個に投与される併用療法での、記載された薬剤の投与を含む。
【００９３】
［００９８］「検出可能な量」は、標準の分析方法（例えばイオンクロマトグラフィー、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ガスクロマトグラフィー、元素分析、ＩＲ分光法、誘導結合プラズマ原子発光分析、ＵＳＰ＜２３１＞方法ＩＩなど）（ＩＣＨガイダンス、Ｑ２Ａ  分析法バリデーション（１９９５年３月）及びＱ２Ｂ  分析法バリデーションに関するテキスト：方法論（１９９６年１１月））を用いて測定可能な量を指す。
【００９４】
［００９９］製剤、組成物又は成分に関して、本明細書において使用される用語「許容される」は、治療されている対象の一般的な健康に対して持続的な悪影響を有さないことを意味する。
【００９５】
［００１００］本明細書において使用される場合、用語「有効量」又は「治療的有効量」は、治療される疾患又は状態の一又は複数の症候をある程度軽減する、投与される薬剤の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症候若しくは原因の低減及び／又は緩和、又は生物系のその他所望の改変でありうる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、臨床的に有意な疾患症候の減少を提供するために必要とされる、本明細書に記載される化合物を含む組成物の量である。用語「治療的有効量」には、例えば、予防的有効量が含まれる。有効量は、特定の患者及び疾患のレベルに基づいて選択されるであろう。「有効量」又は「治療的有効量」は、薬物の代謝、年齢、体重、対象の全身状態、治療される状態、治療される状態の重症度、及び処方医の判断により、対象によって変動することを理解されたい。一実施態様では、任意の個別症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を用いて決定される。いくつかの実施態様では、用語「有効量」又は「治療的有効量」は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩に関して使用され、投与される（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、又はその薬学的に許容される塩の、治療される疾患又は状態の症候のうちの一又は複数をある程度軽減する十分な量を指す。
【００９６】
［００１０１］本明細書において使用される用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、力価又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか又は延長することを意味する。したがって、治療剤の効果の増強に関して、用語「増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」とは、力価又は持続時間のいずれかにおいて、系に対するその他治療剤の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書において使用される場合、「増強有効量」は、所望の系における別の治療剤の効果を増強するのに適正な量を指す。
【００９７】
［００１０２］用語「キット」及び「製造品」は同義語として使用される。
【００９８】
［００１０３］本明細書において使用される場合、用語「調節する」は、例えば、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、又は標的の活性を拡張することを含め、標的の活性を変えるように、標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味する。用語「対象」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。一態様において、哺乳動物はヒトである。
【００９９】
薬学的組成物／製剤
［００１０４］薬物学的組成物は、薬物学的に使用される調製物への活性化合物の処理を容易にする助剤及び賦形剤を含む一又は複数の生理的に許容可能な担体を用いて従来の方法により製剤化される。適切な技術、担体、及び賦形剤には、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed （Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995）; Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. （Lippincott Williams & Wilkins1999）に見られるものが含まれ、これら文献はその全体が参照により本明細書に包含される。
【０１００】
［００１０５］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態は、哺乳動物への経口投与のために製剤化される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態は、経口剤形に製剤化される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態は、固体経口剤形に製剤化される。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態は、哺乳動物による経口摂取のための錠剤、粉末、丸薬、カプセル剤などに製剤化される。
【０１０１】
［００１０６］考慮される薬学的組成物は、例えば、一日一回、一日二回、一日三回などの投与を可能にする、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態の治療的有効量を提供する。一態様では、薬学的組成物は、一日一回の投与を可能にする、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態の有効量を提供する。
【０１０２】
用量
［００１０７］特定の実施態様では、薬学的組成物中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態の量は、一用量あたり約１ｍｇから約１．５ｇ、一用量あたり１ｍｇから約１ｇ、又は一用量あたり約１ｍｇから約１ｇである。
【０１０３】
［００１０８］特定の実施態様では、薬学的組成物中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態の量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、又は約１０００ｍｇである。
【０１０４】
［００１０９］一実施態様では、所望の用量は、単一の用量で、又は同時に（又は短時間のうちに）投与される分割用量で、又は適切な間隔で、例えば一日に二、三、又は四の部分用量で、簡便に提供される。
【０１０５】
［００１１０］一実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇあたり約０．０１から約３０ｍｇである。他の実施態様では、前記剤形での毎日の投与量又は活性量は、本明細書に示される範囲より低い又は高い。
【０１０６】
投与方法及び治療レジメン  
［００１１１］一実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態を含む、本明細書に記載される薬学的組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。一治療的適用において、組成物は、既に疾患又は状態に罹患している患者に対し、疾患又は状態の少なくとも一の症候を治癒させるか又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、投与される。特定の実施態様では、この用途の有効量は、疾患又は状態の重症度及び経過、既に行われた治療、患者の健康状態、体重及び薬物に対する反応、及び／又は治療する医師の判断に基づく。
【０１０７】
［００１１２］予防的適用においては、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態を含む、本明細書に記載される薬学的組成物は、特定の疾患、障害、又は状態に罹患し易いか、又はそうでなくとも罹患する危険のある患者に投与される。そのような量は、「予防的有効量又は用量」と定義される。この使用においても、正確な量は患者の健康状態、体重などに基づく。患者に使用される場合、この用途の有効量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、既に行われた治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応、並びに治療する医師の判断に基づく。
【０１０８】
［００１１３］特定の実施態様では、本明細書に記載される化合物、組成物又は治療法の投与は、慢性投与を含む。特定の実施態様では、慢性投与は、延長期間の投与、例えば、患者の疾患又は状態の寛解、又はそうでなくとも症候のコントロール又は制限のための、患者の生存期間にわたる投与を含む。いくつかの実施態様では、慢性投与は毎日の投与を含む。
【０１０９】
［００１１４］いくつかの実施態様では、本明細書に記載される化合物、組成物又は治療法の投与は、継続的に行われる。別の実施態様では、投与される薬物の容量は、一時的に低減されるか、又は特定の期間にわたり一時的に延期される（即ち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、単に例として、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、及び３６５日間を含め、２日間から１年の間で変動する。休薬期間中の用量低減は、単に例として１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％及び１００％を含め、１０％〜１００％である。
【０１１０】
［００１１５］一度患者の状態の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施態様において、投与量若しくは投与頻度又はその両方は、症候の関数として、改善した疾患、障害又は状態が保たれるレベルに低減される。しかしながら、特定の実施態様において、患者は症候の再発に際して長期ベースの間欠的治療を要する。
【０１１１】
［００１１６］そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、病状及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主の固有性（例えば体重、性別）等の要因に応じて変動するが、それでもなお、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態及び治療されている対象又は宿主を含む症例を取り巻く特定の状況に従って決定することができる。
【０１１２】
併用治療
［００１１７］特定の事例では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態を、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。
【０１１３】
［００１１８］一実施態様では、本明細書に記載される組成物及び方法は、治療される状態に対するそれらの特定の有効性について選択された他の治療剤との組み合わせでも使用される。一般に、併用療法が採用される実施態様において、本明細書に記載の組成物と、他の薬剤とは、同じ薬学的組成物中において投与されなくともよく、異なる物理的及び化学的特性のために、異なる経路により投与される。一実施態様では、初回投与は、確立されたプロトコールに従って行われ、次いで、観察される効果に基づいて、投与量、投与様式及び投与の時間がさらに修正される。
【０１１４】
［００１１９］種々の実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態は、患者の疾患及び状態の性質に応じて、同時的に（例えば、同時に、実質的に同時に、又は同じ治療プロトコール内で）又は連続して、投与される。特定の実施態様では、投与の順序、及び治療プロトコールの間の各治療剤の投与の反復回数の決定は、治療される疾患及び患者の状態の評価に基づく。
【０１１５】
［００１２０］本明細書に記載される併用療法に関して、共投与される化合物の投与量は、用いられる共薬物の種類、用いられる特定の薬物、治療される疾患又は状態などに応じて変動する。
【０１１６】
［００１２１］このような組み合わせの個々の化合物は、別々の又は混合された薬学的製剤において、連続して又は同時に投与される。一実施態様では、個々の化合物は、混合された薬学的製剤において同時に投与される。既知の治療剤の適切な用量は、当業者には明らかであろう。
【０１１７】
［００１２２］本明細書において言及される組み合わせは、薬学的に許容される（一又は複数の）希釈剤又は（一又は複数の）担体と共に薬学的組成物の形態における使用のために簡便に提供される。
【０１１８】
キット／製造品
［００１２３］本明細書に記載される使用の治療的方法における使用のために、本明細書にはキット／製造品も記載される。このようなキットは、本明細書に記載される方法における使用のための、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態の薬学的組成物の一又は複数の容量を受容するように、任意選択的に仕切られた、担体、パッケージ、又は容器を含む。本明細書において提供されるキットは包装材を含む。薬学的製品の包装における使用のための包装材には、限定されないが、例えば、米国特許第５３２３９０７号に記載されるものが含まれる。薬学的包装材の例には、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、管、袋、容器、ボトル、及び選択された製剤及び意図される投与及び治療の様式に適した任意の包装材が含まれる。（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態の多岐にわたる製剤及びその組成物は、ＥＲモジュレーターによる治療の恩恵を受けると思われる任意の疾病、障害、又は状態のための様々な治療と考えられる。
【０１１９】
［００１２４］例えば、（一又は複数の）容器は、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態を、任意選択的に一組成物中に又は本明細書に開示される別の薬剤との組み合わせで含む。このようなキットは、任意選択的に、本明細書に記載される方法におけるその使用に関する識別のための説明又はラベル又は説明書を含む。
【０１２０】
［００１２５］キットは、典型的には、含有量を列挙したラベル及び／又は使用説明書、並びに使用説明を含む添付文書を含む。一連の説明書も典型的に含まれるであろう。
【０１２１】
［００１２６］一実施態様では、ラベルは容器上にあるか又は容器に付属している。一実施態様では、ラベルを形成する文字、数字又はその他の特性が容器自体に貼付、成形又はエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり；例えば添付文書として、容器も保持するレセプタクル又はキャリア内にラベルが存在する場合、ラベルは容器に付属している。一実施態様では、ラベルは、含有量が特定の治療的適用のために使用されることを示すために使用される。ラベルは、内容物の使用、例えば本明細書に記載される方法における使用に関する指示も示す。
【０１２２】
［００１２７］特定の実施態様では、薬学的組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する一又は複数の単位剤形を収容するパック又はディスペンサデバイス内に提供される。パックは、例えば、金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパックを含む。一実施態様では、パック又はディスペンサデバイスは、投与のための説明書を伴う。一実施態様では、パック又はディスペンサは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関により指定された形態の容器に付属する注意書きを伴い、このような注意書きは、ヒト又は動物への投与のための薬物の形態の、同機関による承認を反映する。このような注意書きは、例えば、薬物の処方又は承認された製品挿入物に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。一実施態様では、適合する薬学的担体に製剤化された、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（例えば（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩）の薬学的に許容される塩の結晶形態を含む組成物も、調製され、適切な容器内に配置され、示される状態の治療に関するラベルを付される。
【実施例】
【０１２３】
実施例１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の塩形態
［００１２８］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（約５０ｍｇ）を、４８ｘ４ｍＬのシンチレーションバイアルに秤量した。次いで、１２の試料を、５０℃（酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジオキサン及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ））又は６５℃（アセトニトリル（ＭｅＣＮ）の場合）で、４つの溶媒のうちの１つの最小量に溶解させた。次いで試料を３０分間５０℃又は６５℃で振盪し、遊離酸を完全に溶解させた後、バイアルの各々に、１２のストック基礎液又は適切な基礎液のうちの一つの１．１当量を加えた。次いで試料を一晩成熟させた後、目視検査を行い、次いで５℃に６時間冷却した。透明溶液があれば、沈殿物が形成されるまでそれを室温でエバポレートした。エバポレーション後に固体が観察されない場合、逆溶媒を試料に加え、次いで試料を成熟させ（室温〜５０℃において、８時間サイクルで７日間）、その後真空中で濾過した。
【０１２４】
［００１２９］選択された塩基には、水酸化カリウム（４Ｍの水溶液）、水酸化ナトリウム（４Ｍの水溶液）、Ｌ−アルギニン（２Ｍの水溶液）、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、コリン、Ｌ−リジン一水和物（２Ｍの水溶液）、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、水酸化アンモニウム、Ｎ−メチルグルカミン（２Ｍの水溶液）、及びトロメタミン（２Ｍの水溶液）が含まれた。
【０１２５】
［００１３０］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の複数の安定な結晶質の塩を調製した。大部分の塩は、溶解度＜１ｍｇ／ｍＬを示した。他よりも高い水溶解度を示した塩には、コリン、カリウム、及びＮ−メチルグルカミン塩が含まれた。（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の調製された塩形態のいくつかの結晶度及び溶解度を以下の表にまとめた：
2017524009.tif 000004
【０１２６】
実施例２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の調製
2017524009.tif 000005
［００１３１］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（５０．０ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）及びアセトン（５６０ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）を、機械的撹拌器、還流冷却器、内部サーモメーター、及びＮ２インレットを備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに室温で充填した。結果として得られた淡黄色の溶液を、勢いよく撹拌し、湯浴で５０℃（内部温度）に加熱した。Ｎ−メチルグルカミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ＮＭＧ、メグルミン又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントールとしても知られる）（３Ｍの水溶液３７．３ｍＬ、１１１．９ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１０分かけて５０℃の反応混合物に滴下したところ、フラスコの側に油性残留物を含む懸濁の形成が見られた。懸濁液を、３０分間５０℃で勢いよく懸濁した後、２時間にわたって撹拌しながらゆっくりと室温に冷却した。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、収集された固体をアセトン（１００ｍＬ、ＨＰＬＣグレード）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩をオフホワイトの固体として得た（６５．１ｇ、９１％）。
【０１２７】
［００１３２］別の実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸（１．０当量）を、６０℃の計４．５容量のメタノールに溶解した。Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（１．３当量）を、５０℃の精製水１．５容量に溶解させた。次いでＮ−メチル−Ｄ−グルカミン溶液の半分を、６０℃のメタノール中（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸の溶液に加え、混合物に、前もって単離した（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸  Ｎ−メチルグルカミン塩（形態１）を播種した。次いでＮ−メチル−Ｄ−グルカミン溶液の残りを６０分かけて６０℃で加えた。次いで反応混合物を、内部温度を５０℃に維持しながら少なくともさらに６０分間撹拌し、次いで少なくとも８時間かけて内部温度１０℃に冷却した。次いで混合物を少なくともさらに１時間撹拌した。次いで懸濁液を濾別し、単離された固体を１０℃のメタノール（２ｘ  ２ｖ）で洗浄し、メタノール含有量が≦３０００ｐｐｍとなるまで固体を１２０℃で乾燥させた。
【０１２８】
実施例３：非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の調製
［００１３３］非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を、水から（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を凍結乾燥することにより調製した。結果として得られた物質は、白色の固体であることが観察され、これはＸＲＰＤ分析により非晶質であることが確認された。
【０１２９】
実施例４：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の結晶形態の調製
形態１
成熟
［００１３４］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩（約２５ｍｇ）を、１．５ｍＬのバイアル中に秤量した。次いで適量の溶媒（５００μＬ）を加え、室温の懸濁液をつくった。適切な溶媒には、１，４  ジオキサン、トルエン，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、テトラリン、アニソール、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、及びニトロメタンが含まれた。加えて、さらなる事例では、ＭＩＢＫ、メタノール、及びアセトニトリルが５％の水と共に使用された。次いで、結果として得られたスラリーを、プラットフォームシェーカーインキュベーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ／Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００）内に配置し、振盪下において、室温から５０℃（８時間サイクル：５０℃に４時間加熱し、次いでさらに４時間室温に冷却する）の一連の加熱−冷却サイクルを、７日間まで施し、結晶質の固体を得た。結果として得られた固体は、ＸＲＰＤ分析により、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１であることが確認された。
【０１３０】
［００１３５］他の実施態様では、非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩（約２５ｍｇ）を１．５ｍＬのバイアル中に秤量した。５００μＬのＴＨＦ（５％の水を含む又は含まない）を加えた。次いで、結果として得られたスラリーを、プラットフォームシェーカーインキュベーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ／Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００）内に配置し、振盪下において、室温から５０℃（８時間サイクル：５０℃に４時間加熱し、次いでさらに４時間室温に冷却する）の一連の加熱−冷却サイクルを、７日間まで施し、オイルを得た。２５０μＬの逆溶媒（ヘプタンを加えた）及び溶液に対し、振盪下において、室温から５０℃（８時間サイクル：５０℃に４時間加熱し、次いでさらに４時間室温に冷却する）の別の一連の加熱−冷却サイクルを、７日間実施した。結果として得られた固体は、ＸＲＰＤ分析により（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１であることが確認された。
【０１３１】
スローエバポレーション
［００１３６］非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩（約２５ｍｇ）を、５００μＬのメタノール（５％の水を含む又は含まない）又は１５００μＬのアセトニトリルを用いて溶解させた。溶液を室温でゆっくりとエバポレートし、結晶質の固体を得、ＸＲＰＤ分析により（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１であることを確認した。
【０１３２】
［００１３７］いくつかの実施態様では、非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩（約２５ｍｇ）を、５００μＬのＴＨＦ又は１，４−ジオキサン（５％の水を含む）を用いて溶解させた。溶液を室温でゆっくりとエバポレートし、オイルを得た。次いで２５０μＬの逆溶媒（ヘプタン）を加えた後、７日間までの成熟サイクルに供した。成熟サイクルは、８時間のサイクル（５０℃に４時間加熱し、次いでさらに４時間室温に冷却する）からなっていた。結晶質の固体が得られ、得られた固形物は、ＸＲＰＤ分析により（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１であることが確認された。
【０１３３】
冷却
［００１３８］非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の過飽和溶液を、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩をメタノール（１００μＬ）中において６５℃に加熱することにより調製した。透明溶液を提供するために、必要に応じてホットフィルタリングを実施した。次いで溶液に４℃で１６時間の初回冷却期間を施した後、−２０℃で一晩冷却した。固体が観察されなければ、次いで１０μＬの逆溶媒、例えばヘプタンを加え、溶液を−２０℃でさらに２４時間さらに冷却した。結果として得られた固体は、ＸＲＰＤ分析により（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１であることが確認された。
【０１３４】
［００１３９］形態１は、実施例２に記載した手順によっても調製される。
【０１３５】
［００１４０］４０℃において７５％の相対湿度又は２５℃において９６％の相対湿度で７日間、形態１はＸＲＰＤ分析により目視できる変化を生じなかった。
【０１３６】
パターン２
［００１４１］非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩（約２５ｍｇ）を、１００μＬのＤＭＳＯ（５％の水を含む又は含まない）を用いて溶解させた。溶液を室温でゆっくりとエバポレートし、オイルを得た。次いで２５０μＬの逆溶媒（ヘプタン）を加えた後、７日間までの成熟サイクルに供した。成熟サイクルは、８時間のサイクル（５０℃に４時間加熱し、次いでさらに４時間室温に冷却する）からなっていた。結晶質の固体が得られ、得られた固形物は、ＸＲＰＤ分析により（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２であることが確認された。
【０１３７】
［００１４２］いくつかの実施態様では、約１．５ｇの（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を、３０ｍＬの水から凍結乾燥し、非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を得た。非晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩に対し、２０ｍＬのヘプタン（逆溶媒）及び１００μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えた。次いで、結果として得られたスラリーを、プラットフォームシェーカーインキュベーター（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｔｉｔｒａｍａｘ／Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ  １０００）内に配置し、振盪下において、室温から５０℃（８時間サイクル：５０℃に４時間加熱し、次いでさらに４時間室温に冷却する）の一連の加熱−冷却サイクルに７日間供した。結果として得られた固体は、ＸＲＰＤ分析により（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２であることが確認された。
【０１３８】
［００１４３］その後の研究により、パターン２がＤＭＳＯ溶媒和物であることが確認された。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２中に、ＤＭＳＯの存在が確認された。パターン２を１１０℃に１０分間加熱し、１Ｈ  ＮＭＲにより再度分析すると、０．７当量のＤＭＳＯが依然として存在した。４０℃／７５％ＲＨで７日間貯蔵後、ＸＲＰＤ分析により、パターン２が形態１に変換したことが示され、続いて１Ｈ  ＮＭＲ分析により、ＤＭＳＯがもはや存在しないことが示された。
【０１３９】
実施例５：Ｘ線紛体回折（ＸＲＰＤ）
［００１４４］Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ又はＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計において、Ｘ線紛体回折パターンを収集した。
【０１４０】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ
［００１４５］Ｘ線紛体回折パターンを、Ｃｕ  Ｋａ照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、自動試料配置用のレーザービデオ顕微鏡及びＨｉＳｔａｒ  ２次元エリア検出器を用いるＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計において収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメータに連結された単一のＧｏｂｅｌ多層ミラーからなっている。ビーム発散、即ち試料上におけるＸ線ビームの有効サイズは、約４ｍｍであった。試料−検出器間の距離を２０ｃｍとしてθ−θの連続スキャンモードを用いて３．２°〜２９．７°の有効な２θレンジを得た。典型的には、試料をＸ線ビームに１２０秒間曝した。データ収集に使用されたソフトウェアはＷＮＴ  ４．１．１６の場合ＧＡＤＤＳであり、データはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ  １１．０．０．２又はｖ１３．０．０．２を用いて分析及び提示された。
【０１４１】
［００１４６］周囲条件下で用いられた試料は、粉砕せずに受け取ったままの粉末を用いて平板標本として調製された。約１〜２ｍｇの試料をガラススライド上に軽く押し付けて平坦な表面を得た。
【０１４２】
［００１４７］非周囲条件下で用いられた試料を、熱伝導化合物を含むシリコンウェハ上に載せた。次いで試料を約１０℃／分−１で適切な温度に加熱し、その後等温に２分間保持した後、データ収集を開始した。
【０１４３】
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ
［００１４８］Ｘ線紛体回折パターンを、Ｃｕ  Ｋａ照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θ角度計、及びＶ４の発散及び受光スリット、Ｇｅモノクロメーター及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計において収集した。機器は、認定コランダム基準（ＮＩＳＴ  １９７６）を用いて性能チェックされる。データ収集に使用されたソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．５．０であり、データはＤｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ  １１．０．０．２又はｖ  １３．０．０．２を用いて分析及び提示された。試料は、周囲条件下において、粉末を用いる平板標本として使用された。試料を、研磨されたゼロ背景（５１０）シリコンウェハ中に切り込まれた空洞内にそっと詰めた。分析の間に、試料をそれ自体の平面内で回転させた。データ収集の詳細は以下の通りである。
・角度範囲：２〜４２°２θ
・ステップサイズ：０．０５°２θ
・収集時間：０．５秒．ステップ−１
【０１４４】
形態１
［００１４９］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１のＸ線紛体回折パターンを図１に示す。特徴的ピークは、４．７±０．１°  ２−シータ、９．４±０．１°  ２−シータ、１２．３±０．１°  ２−シータ、１４．１±０．１°  ２−シータ、１７．３±０．１°  ２−シータ、１８．７±０．１°  ２−シータ、１９．９±０．１°  ２−シータ、２０．２±０．１°  ２−シータ、２１．５±０．１°  ２−シータ、２４．３±０．１°  ２−シータ、２４．７±０．１°  ２−シータを含む。
【０１４５】
パターン２
［００１５０］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２のＸ線紛体回折パターンを図４に示す。特徴的ピークは、４．１±０．１°  ２−シータ、８．３±０．１°  ２−シータ、１２．４±０．１°  ２−シータ、１６．６±０．１°  ２−シータ、１９．４±０．１°  ２−シータ、２０．１±０．１°  ２−シータ、２０．６±０．１°  ２−シータ、２１．９±０．１°  ２−シータ、２３．０±０．１°  ２−シータ、２５．０±０．１°  ２−シータを含む。
【０１４６】
実施例６：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
［００１５１］ＤＳＣのデータは、５０ポジションオートサンプラーを備えるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００において収集された。熱容量の較正を、サファイヤを用いて実行し、エネルギー及び温度の較正を、認定インジウムを用いて実行した。典型的には各試料０．５〜３ｍｇを、ピンホールアルミニウムパンにおいて、１０℃／分で２５℃から２７５℃に加熱した。５０ｍＬ／分での乾燥窒素のパージを、試料全体に維持した。調節温度ＤＳＣを、２℃／分の基礎加熱率及び６０秒（期間）毎に±０．３１８℃（振幅）の温度調節パラメーターを用いて実行した。機器コントロールソフトウェアは、Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９２及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ４．８．３用のＡｄｖａｎｔａｇｅであり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．４Ａを用いて分析された。
【０１４７】
［００１５２］ＴＧＡのデータは、１６ポジションオートサンプラーを備えるＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡにおいて収集された。機器は、認定されたアルメル及びニッケルを用いて温度較正された。典型的には各試料５〜１０ｍｇを、事前に包装の重さを測定したアルミニウムＤＳＣパン上に充填し、１０℃／分で常温から３５０℃に加熱した。６０ｍＬ／分での窒素パージを試料全体に維持した。機器コントロールソフトウェアは、Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９２及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ４．８．３用のＡｄｖａｎｔａｇｅであり、データはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．４Ａを用いて分析された。
【０１４８】
形態１
［００１５３］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１の試料を、ＤＳＣ及びＴＧＡにより分析した。サーモグラムをそれぞれ図２及び図３に示す。形態１のＤＳＣ分析は、約１４９℃（溶解）に開始点を有する吸熱を示した。ＴＧＡ分析は、分解前に２．２％  ｗ／ｗの単一回の重量減少を示した。いくつかの実施態様では、静的安定性実験により、４０℃での高湿度条件下における長期貯蔵後、ＸＲＰＤにより目視上の変化が観察されないことが示された。
【０１４９】
パターン２
［００１５４］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のパターン２は、ＤＭＳＯ溶媒和物である。パターン２の試料を、ＤＳＣ及びＴＧＡにより分析した。サーモグラムをそれぞれ図５及び図６に示す。ＴＧＡ分析は、３．１％  ｗ／ｗの単一回の重量減少を示し、これはＤＳＣにより観察された１２１℃（溶解）における吸熱に関連付けられた。
【０１５０】
実施例７：重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）
［００１５５］吸着等温線が、ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアｖ１．０．０．３０によって制御されるＳＭＳ  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃの水分収着分析器を用いて取得された。試料の温度は、機器の制御により２５℃に維持された。湿度は、総流量２００ｍＬ／分の乾燥及び湿潤窒素の混合流により制御された。相対湿度を、試料の近くに位置する較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブにより測定した（ダイナミックレンジ１．０〜１００％ＲＨ）。％ＲＨの関数としての試料の重量の変化（質量緩和）を、微量てんびん（精度±０．００５ｍｇ）により絶えずモニタリングした。
【０１５１】
［００１５６］典型的には５〜２０ｍｇの試料を、周囲条件下において、包装の重さを測定したメッシュステンレス鋼バスケット内に配置した。試料を４０％ＲＨ及び２５℃（典型的室内条件）においてロード及びアンロードした。水分吸着等温線を、下記に概要を示すように実施した（２回のスキャンにより１サイクル完了）。標準的な等温線を、２５℃及び１０％ＲＨのインターバルで０〜９０％ＲＨのレンジに実施した。データ分析は、ＤＶＳ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｕｉｔｅ  ｖ６．０．０．７．を用いてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで行われた。
2017524009.tif 000006
【０１５２】
［００１５７］試料は等温線の完了後に回収されてＸＲＰＤにより再分析された。
【０１５３】
形態１
［００１５８］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１のＧＶＳ分析により、ヒステリシスなしで、０〜９０％ＲＨにおいて約４．７５％の質量取り込みが示され、吸湿率は＞８０％ＲＨに上昇したことが観察された。ＧＶＳ分析後に物質のＸＲＰＤパターンの変化は観察されず、形態１がＧＶＳ条件下において安定であることが示唆された。
【０１５４】
［００１５９］２５℃及び９６％のＲＨでの７日間にわたる貯蔵の前と後で、形態１のＸＲＰＤパターンの変化は観察されなかった。さらに、４０℃及び７５％のＲＨでの７日間にわたる貯蔵の前と後で、形態１のＸＲＰＤパターンの変化は観察されなかった。これら結果は、形態１がこれら条件下で安定であったことを示すものである。
【０１５５】
実施例８：カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水分測定
［００１６０］各試料の水分含有量を、Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧオーブン試薬及び窒素パージを用いる８５１  Ｔｉｔｒａｎｏ  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒを含む１５０℃のＭｅｔｒｏｈｍ  ８７４  Ｏｖｅｎ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒにおいて測定した。重量を測定した固体試料を、シールされた試料バイアル中に導入した。一滴定あたり約１０ｍｇの試料を用いて、二重に測定を行った。
【０１５６】
［００１６１］いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１の水分含有量は、２．２％（ｗ／ｗ）であることが観察された。
【０１５７】
実施例９：熱力学的水溶解度
［００１６２］水溶解度を、水に十分な化合物を懸濁し、親を含まない形態の化合物の最大最終濃度を≧１０ｍｇ／ｍＬとした。懸濁液を２５℃で２４時間平衡化し、次いでｐＨを測定した。次いで懸濁液を、ガラス繊維Ｃフィルターを通して濾過した。次いで濾液を、適切な倍数、例えば１０１により希釈した。定量は、ＤＭＳＯ中約０．２５ｍｇ／ｍＬの標準溶液に関するＨＰＬＣにより行った。異なる容量の標準の、希釈した試料溶液及び希釈していない試料溶液を注入した。溶解度は、標準注入における第１ピークと同じ保持時間に見られるピークの積分により決定されるピーク面積を用いて計算された。
2017524009.tif 000007
【０１５８】
［００１６３］分析は、ダイオードアレイ検出器を備え、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズのシステムにおいて実施された。
【０１５９】
［００１６４］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の形態１の飽和水溶液は、ｐＨ約５．４５で水溶解度１５．７７ｍｇ／ｍＬを有することが観察された。
【０１６０】
実施例１０：化学的純度の決定
［００１６５］純度の分析は、ダイオードアレイ検出器を備え、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０２．０１−ＳＲ１を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００シリーズのシステムにおいて、以下に詳述する方法を用いて実施された：
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【０１６１】
［００１６６］（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の試料は、９５％を上回る純度を有することが分かった。いくつかの実施態様では、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の試料は、９５％を上回る、９６％を上回る、９７％を上回る、９８％を上回る、又は９９％を上回る純度を有することが分かった。
【０１６２】
実施例１１：薬学的組成物
カプセル剤
［００１６７］一実施態様では、ヒトへの投与のための結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩のカプセル剤が、以下の成分を用いて調製される：
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【０１６３】
［００１６８］カプセル剤中の結晶質（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩を調製するための方法は、以下の通りである：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸、Ｎ−メチルグルカミン塩の必要量を計量し、適切なサイズのカプセル中に加え、カプセルを閉じる。
【０１６４】
［００１６９］本明細書に記載される実施例及び実施態様は説明を目的とし、当業者に示唆される種々の修正又は変更は本開示内容に含まれるべきである。当業者であれば理解するように、上記実施例において列挙された特定の成分は、他の機能的に等価な成分、例えば、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、充填剤などで置き換えることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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