(57)【要約】  本発明は、結核の処置に使用するための単層錠剤であって、  ・イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの造粒結合剤を含む顆粒、  ・粉末形態のリファンピシン、  ・顆粒外添加剤の混合物を含み、顆粒のすべてが、０．５９９ｍｍ未満、好ましくは０．５ｍｍ未満、より好ましくは０．４２２ｍｍ未満となる粒子サイズを有する錠剤、ならびにその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結核の処置に使用するための単層錠剤であって、
・イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの造粒結合剤を含む顆粒、
・粉末形態のリファンピシン、
・顆粒外添加剤
の混合物を含み、該顆粒のすべてが、０．５９９ｍｍ未満、好ましくは０．５ｍｍ未満、より好ましくは０．４２２ｍｍである粒子サイズを有する錠剤。
【請求項２】
前記錠剤が１１００ｍｇ未満、好ましくは８５０ｍｇから１０７５ｍｇまで、そしてより好ましくは１０００ｍｇから１０５５ｍｇまでとなる質量を示す、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
イソニアジド７５ｍｇ、ピラジナミド４００ｍｇ、エタンブトール塩酸塩２７５ｍｇおよびリファンピシン１５０ｍｇを含む、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記造粒結合剤が、ポビドン、ポリビニルアルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、好ましくはポビドンの中で選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
造粒結合剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．５％ｗ／ｗから１．５％ｗ／ｗまで、より好ましくは０．９％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまでを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
前記顆粒外添加剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、好ましくはクロスカルメロースナトリウムから選択される崩壊剤から含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
前記顆粒外添加剤が、賦形剤、抗酸化剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
前記錠剤が、顆粒外添加剤１０％ｗ／ｗから１７％ｗ／ｗまで、好ましくは１１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは１２．８％ｗ／ｗから１３．３％ｗ／ｗまでを含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ベへン酸グリセリル、好ましくはステアリン酸マグネシウムから選択されることを特徴とする、請求項７または８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記錠剤が、滑沢剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、より好ましくは０．４％ｗ／ｗから０．５％ｗ／ｗまでを含むことを特徴とする、請求項７〜９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸ナトリウム、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、トコフェロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、好ましくはアスコルビン酸ナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記錠剤が、抗酸化剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗから０．６％ｗ／ｗまでを含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記錠剤が界面活性剤を含まないということを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記錠剤がフィルムコーティングをさらに含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記錠剤が、１１５０ｍｇ未満、好ましくは１１２５ｍｇ未満、そしてより好ましくは１１００ｍｇ未満となる質量を示す、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記錠剤を４０℃および相対湿度７５％で２ヵ月間エージングした後、該錠剤がコーティング錠の質量に対して５質量％未満、好ましくは４質量％未満、より好ましくは３．５質量％未満の全不純物を含むことを特徴とする、請求項１４または１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
前記錠剤を４０℃および相対湿度７５％で２ヵ月間エージングした後、該錠剤がコーティング錠の質量に対して１質量％未満、好ましくは０．９質量％未満、より好ましくは０．８１質量％未満の、一般式（Ｉ）に対応する３−ホルミル−リファンピシン−イソニアジド付加物を含むことを特徴とする、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の錠剤の製造方法であって、ａ）イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールを造粒結合剤の水溶液と共に湿式造粒して顆粒を得るステップを含むことを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４つの活性物質、すなわちリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩を含む単層錠剤の形態の安定な抗結核性の薬物組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核は、バチルス属結核菌（bacillus Mycobacterium tuberculosis）によって生じる感染性疾患である。それは、典型的に肺に影響を及ぼすが、しかし他の部位にも同様に影響を及ぼすことができる。ＷＨＯによれば、世界の人口の約１／３は、この疾患に感染している。アジアおよびアフリカの発展途上国が、感染症の大多数を占めている。２０１１年には、世界的に８７０万件の結核の症例が推定された。
【０００３】
薬剤耐性結核の発生は、結核予防の今後の成功をおびやかすため、公衆衛生上の大きな懸案事項である。結核患者における薬剤耐性は、主として処置に伴う患者の服薬遵守の乏しさに起因する。単一の薬物組成物を用いるとき、患者は毎日空腹時に６〜８錠を一度に摂取する必要がある。全体として処置の対応に失敗すると、結核の多剤耐性菌株が発生することになる。
【０００４】
薬剤耐性結核の発生を抑制するために、ＷＨＯは、同じ製剤中に、固定された比率で４つの異なる活性物質、すなわちリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールを含む錠剤の形態の固定用量配合剤（fixed dose combinations）（ＦＤＣ）の使用を推奨している。
【０００５】
しかしながら、このようなＦＤＣの製剤および使用は、以下の欠点を示す：
・錠剤のサイズが非常に大きく、患者にとって嚥下困難となる；
・水中でのリファンピシンの不十分な溶解度のため、錠剤形成中のリファンピシンの結晶学的形態の変化のため、そしてリファンピシンと、他の３つの活性物質、特にイソニアジドとの配合禁忌のため、リファンピシンの生物学的利用能が不満足となりうる。
【０００６】
活性物質間の望ましくない相互作用を防ぐ１つの方法は、それぞれ配合禁忌の活性物質を異なる層中に導入することによって、または配合禁忌の活性物質を別々に造粒することによって活性物質を物理的に分離することである。
【０００７】
特許文献１は、TAIWAN BIOTECH CO., LTDの名義で、二層錠剤の形態のリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールを含む組成物を開示しており、ここではイソニアジドおよびリファンピシンが別々の層中にある。
【０００８】
特許文献２は、LUPIN LABORATORIES LIMITEDの名義で、単層錠剤の形態のリファンピシン、エタンブトール、イソニアジドおよびピラジナミドを含む抗結核性組成物の製造方法を開示しており、ここでは４つの活性物質がそれぞれ別々に造粒されるか、またはリファンピシンおよびピラジナミドが別々に造粒され、そしてイソニアジドおよびエタンブトールが一緒に造粒されている。
【０００９】
これらの出願に開示された組成物および方法は、時間およびエネルギーを消費する多くの異なるステップを伴う複雑な製造方法を必要とするため、満足のいくものでない。
【００１０】
特許文献３は、PANACEA BIOTECH LIMITEDの名義で、発泡性単層錠剤の形態でリファンピシン、エタンブトール、イソニアジドおよびピラジナミドを含む抗結核性組成物を開示しており、ここではイソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールは粉末形態であるが、リファンピシンは腸溶コーティングされた顆粒の形態である。しかし、腸溶コーティングの存在により余分な費用が加算され、そして腸溶コーティングされた活性物質の生物学的利用能は、胃内での活性物質の放出の生物学的利用能と異なる。
【００１１】
特許文献４は、LABORATOIRES PHARMAの名義で、単層錠剤の形態でリファンピシン、エタンブトール、イソニアジドおよびピラジナミドを含む抗結核性組成物の製造方法を開示しており、ここではイソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールを一緒に造粒しており、そしてリファンピシンは粉末形態である。しかし、この出願は、添加剤の量および生成した錠剤のサイズのような重要なパラメータを開示していない。
【００１２】
このように、以下の基準に応える、リファンピシン、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩を含む、単層錠剤の形態の抗結核性組成物は、依然として必要とされている：
・患者による錠剤の摂取を促進するために錠剤のサイズができるだけ小さい；
・組成物が経時的に安定である；
・ＷＨＯの基準を鑑みて各活性成分の生物学的利用能が許容される；
・製造方法が簡単かつ経済的である；
・コーティング錠中のリファンピシンとイソニアジド（３−ホルミル−リファンピシン−イソニアジド付加物）との間の望ましくない相互作用による不純物の量が、４０℃および相対湿度７５％で２ヵ月エージングした後、１％未満である。
【００１３】
出願人は、イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールを一緒に造粒することによって、そしてリファンピシンをその粉末形態で顆粒外に加えることによって、顆粒のサイズを低減することによって、そして顆粒中だけなく、顆粒外マトリックス（extragranular matrix）中に用いる添加剤の量を低減することによって、このような錠剤の提供が可能となりうることを発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＵＳ２０１２／００２７８５３
【特許文献２】ＷＯ０２／０８７５４７
【特許文献３】ＷＯ０２／１１７２８
【特許文献４】ＷＯ２０１２／０１３７５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の第１の目的は、結核の処置に使用するための単層錠剤であって、
・イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの造粒結合剤を含む顆粒、
・粉末形態のリファンピシン、
・顆粒外添加剤
の混合物を含み、顆粒のすべてが、０．５９９ｍｍ未満、好ましくは０．５ｍｍ未満、より好ましくは０．４２２ｍｍ未満のサイズである粒子を有する錠剤である。
【００１６】
本発明の別の目的は、本発明による錠剤の製造方法であって、ａ）造粒結合剤の水溶液を用いてイソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールを湿式造粒して顆粒を得るステップを含む方法である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明による組成物は、結核の処置のための経口投与に適した単層錠剤の形態である。
【００１８】
特定の実施態様によれば、錠剤は、すなわち１１００ｍｇ未満、好ましくは８５０ｍｇから１０７５ｍｇまで、そしてより好ましくは１０００ｍｇから１０５５ｍｇまでとなる質量を示す。
【００１９】
単層錠剤は、４つの活性物質、すなわちリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
特定の実施態様において、本発明による組成物に導入されるリファンピシンは、０．３から１までの間、好ましくは０．４から０．８までの間、そしてより好ましくは０．５の密度を示す。
【００２１】
特定の実施態様によれば、エタンブトールは、その薬学的に許容される塩、例えばエタンブトール塩酸塩またはエタンブトール臭化水素酸塩、好ましくはエタンブトール塩酸塩の形態で組成物中に導入される。以下のすべてにおいて、エタンブトールという用語は、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩を意味することができる。
【００２２】
好ましくは、錠剤は、イソニアジド７５ｍｇ、ピラジナミド４００ｍｇ、エタンブトール塩酸塩２７５ｍｇおよびリファンピシン１５０ｍｇを含む。
【００２３】
本発明による組成物は、顆粒外マトリックス中に分散された顆粒を含む。顆粒は、３つの活性物質、すなわちイソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールならびに造粒結合剤を含む。
【００２４】
本発明による組成物の顆粒のすべては、０．５９９ｍｍ未満、好ましくは０．５ｍｍ未満、より好ましくは０．４２２ｍｍ未満である粒子サイズを示す。
【００２５】
特定の実施態様によれば、顆粒のすべては、０．０７５ｍｍを超える、好ましくは０．０８ｍｍを超える、好ましくは０．０８５ｍｍを超える粒子サイズを示す。
【００２６】
本発明によれば、特定の値未満である粒子サイズは、それを通して顆粒が通過することができ、かつ本明細書に記載された試験法に従って測定されうるふるいのサイズである。
【００２７】
本発明によれば、特定の値を超える粒子サイズは、それを通して顆粒が保持され、かつ本明細書に記載された試験法に従って測定されうるふるいのサイズである。
【００２８】
本発明によれば、「顆粒のすべて」という表現は、組成物中の顆粒の９５％±５％ｗ／ｗを意味するものとする。
【００２９】
造粒結合剤を水中で溶解した後、粉末形態の３つの活性物質と混合して湿式造粒によって顆粒を形成する。結合剤の使用により、結合剤と活性物質との間に結合が形成されるため、一旦それらが乾燥したら、粉々にならない抵抗性の顆粒の形成が可能となる。造粒結合剤は、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプンからなる群から選択される。好ましい実施態様によれば、造粒結合剤はポビドンである。本発明による組成物は、造粒結合剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．５％ｗ／ｗから１．５％ｗ／ｗまで、より好ましくは０．９％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまでを含んでもよい。
【００３０】
特に明記しない限り、上記の段落でおよび以下の段落において、パーセンテージは、錠剤の全質量に関して質量で表す。
【００３１】
顆粒外マトリックスは、第４の活性物質、すなわちリファンピシンならびに顆粒外添加剤を含む。顆粒外添加剤は、少なくとも崩壊剤を含む。さらなる顆粒外添加剤は、賦形剤、滑沢剤、香味剤、着色剤またはそれらの混合物から選択することができる。特定の実施態様において、顆粒外添加剤は、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤および抗酸化剤を含む。特定の実施態様によれば、本発明による組成物は、顆粒外添加剤１０％ｗ／ｗから１７％ｗ／ｗまで、好ましくは１１％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗまで、より好ましくは１２．８％ｗ／ｗから１３．３％ｗ／ｗまでを含む。
【００３２】
適した賦形剤の例は、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウムである。好ましくは、賦形剤は、微結晶性セルロースである。特定の実施態様によれば、本発明による組成物は、賦形剤６％ｗ／ｗから１２％ｗ／ｗまで、好ましくは７％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗまで、好ましくは８．１％ｗ／ｗから８．６％ｗ／ｗまでを含む。
【００３３】
適した崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸である。好ましくは、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。特定の実施態様によれば、本発明による組成物は、崩壊剤２％ｗ／ｗから６％ｗ／ｗまで、好ましくは３％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗまで、より好ましくは３．６％ｗ／ｗから３．９％ｗ／ｗまでを含む。
【００３４】
滑沢剤は固体形態であり、そしてステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリルから選択される。好ましくは、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。特定の実施態様によれば、本発明による組成物は、滑沢剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．４％ｗ／ｗから０．５％ｗ／ｗを含む。
【００３５】
抗酸化剤は固体形態であり、そしてアスコルビン酸ナトリウム、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クエン酸、トコフェロール、メタ重亜硫酸ナトリウムから選択される。好ましくは、抗酸化剤はアスコルビン酸ナトリウムである。特定の実施態様によれば、本発明による組成物は、抗酸化剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗから０．６％ｗ／ｗを含む。
【００３６】
実施態様によれば、錠剤の顆粒外添加剤は、
・賦形剤６％ｗ／ｗから１２％ｗ／ｗまで、好ましくは７％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは８．１％ｗ／ｗから８．６％ｗ／ｗ；
・崩壊剤２％ｗ／ｗから６％ｗ／ｗまで、好ましくは３％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは３．６％ｗ／ｗから３．９％ｗ／ｗまで；
・滑沢剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．４％ｗ／ｗから０．５％ｗ／ｗまで；および
・抗酸化剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗから０．６％ｗ／ｗまでを含む。
【００３７】
別の実施態様によれば、錠剤の顆粒外添加剤は、
・微結晶性セルロース６％ｗ／ｗから１２％ｗ／ｗまで、好ましくは７％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは８．１％ｗ／ｗから８．６％ｗ／ｗまで；
・クロスカルメロースナトリウム２％ｗ／ｗから６％ｗ／ｗまで、好ましくは３％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは３．６％ｗ／ｗから３．９％ｗ／ｗまで；
・ステアリン酸マグネシウム０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．４％ｗ／ｗから０．５％ｗ／ｗまで；および
・アスコルビン酸ナトリウム０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．５〜０．６％ｗ／ｗ
を含む。
【００３８】
実施態様によれば、錠剤は、
・イソニアジド７５ｍｇ、
・ピラジナミド４００ｍｇ、
・エタンブトール塩酸塩２７５ｍｇ
・造粒結合剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．５％ｗ／ｗから１．５％ｗ／ｗまで、より好ましくは０．９％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、ここで、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトール塩酸塩および造粒結合剤は、顆粒の形態である；
・リファンピシン１５０ｍｇ；
・賦形剤６％ｗ／ｗから１２％ｗ／ｗまで、好ましくは７％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは８．１％ｗ／ｗから８．６％ｗ／ｗまで；
・崩壊剤２％ｗ／ｗから６％ｗ／ｗまで、好ましくは３％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは３．６％ｗ／ｗから３．９％ｗ／ｗまで；
・滑沢剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．４％ｗ／ｗから０．５％ｗ／ｗまで；および
・抗酸化剤０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗから０．６％ｗ／ｗまで
を含む。
【００３９】
別の実施態様によれば、
錠剤は、
・イソニアジド７５ｍｇ、
・ピラジナミド４００ｍｇ、
・エタンブトール塩酸塩２７５ｍｇ
・ポビドン０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．５％ｗ／ｗから１．５％ｗ／ｗまで、より好ましくは０．９％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、ここで、イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトール塩酸塩およびポビドンは、顆粒の形態である；
・リファンピシン１５０ｍｇ；
・微結晶性セルロース６％ｗ／ｗから１２％ｗ／ｗまで、好ましくは７％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは８．１％ｗ／ｗから８．６％ｗ／ｗまで；
・クロスカルメロースナトリウム２％ｗ／ｗから６％ｗ／ｗまで、好ましくは３％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは３．６％ｗ／ｗから３．９％ｗ／ｗまで；
・ステアリン酸マグネシウム０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．４％ｗ／ｗから０．５％ｗ／ｗまで；および
・アスコルビン酸ナトリウム０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗまで、好ましくは０．２％ｗ／ｗから１％ｗ／ｗまで、さらにより好ましくは０．５％ｗ／ｗから０．６％ｗ／ｗまで
を含む。
【００４０】
素錠の直径は、１４．１ｍｍから１４．９ｍｍまでの間、好ましくは１４．２ｍｍから１４．８ｍｍまでの間、より好ましくは１４．３ｍｍから１４．７ｍｍまでの間であってもよい。素錠の最大厚さは、６．２ｍｍから７ｍｍまでの間、好ましくは６．３ｍｍから６．９ｍｍまでの間、より好ましくは６．４ｍｍから６．８ｍｍまでの間であってもよい。本明細書に記載された試験法に従って測定した素錠の摩損度は、２．５％未満、好ましくは２％未満、より好ましくは１．６％未満であってもよい。本明細書に記載された試験法に従って測定した素錠の硬度は、２０Ｎから１００Ｎまでの間、より好ましくは４０Ｎから７０Ｎまでの間、さらにより好ましくは５０Ｎから６０Ｎまでの間であってもよい。本明細書に記載された試験法に従って測定した３７℃での水中の素錠の崩壊時間は、６分未満、好ましくは５分３０未満、より好ましくは５分未満であってもよい。
【００４１】
好ましい実施態様によれば、本発明による錠剤は、界面活性剤を含まない。錠剤に伝統的に用いられ、かつ本発明の組成物中に存在しない界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノオレエートである。実際に、先行技術で見いだすことができるものに反して、出願人は、界面活性剤がリファンピシンの溶解および生物学的利用能において有害効果を有するため、有害であることを観察している。
【００４２】
別の好ましい実施態様によれば、本発明の錠剤は、エタノールを含まない。実際に、先行技術で見いだすことができるものに反して、出願人は、特に湿式造粒ステップおよびフィルムコーティングステップにおいて、分解または乾燥問題を観察することなく、唯一の溶媒として水を用いる方法に従って本発明の錠剤を製造することができることを見いだしている。
【００４３】
本発明による錠剤は、さらに、錠剤の経時的な安定性を増強し、かつ患者の錠剤の嚥下を促進するフィルムコーティングを場合により含んでもよい。フィルムコーティングは、活性物質の放出制御をもたらすわけではない。フィルムコーティングは、慣用のフィルムコーティングであり、例えば、それは、タルク、鉄黄、ダイズレシチン、ＦＤ＆Ｃブルー＃２／インジゴカルミンアルミニウムレーキ、ポリビニルアルコール、二酸化チタンおよびカルミンを含んでもよい。このような混合物は、例えば参照オパドライ（Opadry）(R)ＩＩパープルの下でカラコン（COLORCON）から商業的に入手可能である。
【００４４】
好ましい実施態様によれば、フィルム−コーティング錠の質量は、１１５０ｍｇ未満、好ましくは１１２５ｍｇ未満、そしてより好ましくは１１００ｍｇ未満である。
【００４５】
コーティング錠の直径は、１４．２ｍｍから１５ｍｍまでの間、好ましくは１４．３ｍｍから１４．９ｍｍまでの間、より好ましくは１４．４ｍｍから１４．８ｍｍまでの間であってもよい。
【００４６】
コーティング錠の最大厚さは、６．４ｍｍから７．２ｍｍまでの間、好ましくは６．５ｍｍから７．１ｍｍまでの間、より好ましくは６．６ｍｍから７ｍｍまでの間であってもよい。
【００４７】
本明細書に記載された試験法に従って測定したコーティング錠の硬度は、１００Ｎから１５０Ｎまでの間、より好ましくは１１０Ｎから１４０Ｎまでの間、さらにより好ましくは１２５Ｎから１３０Ｎまでの間であってもよい。
【００４８】
本明細書に記載された試験法に従って測定した３７℃の水中のコーティング錠の崩壊時間は、７分未満、好ましくは６分３０未満、より好ましくは６分未満であってもよい。
【００４９】
水性媒体中で４つの活性物質、すなわちリファンピシン、イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールが１００％溶解するのにかかる時間に相当するコーティング錠の溶解時間は、本明細書に記載された試験法に従って測定して、４５分未満、好ましくは４０分未満、より好ましくは３５分未満であってもよい。
【００５０】
コーティング錠は安定である。安定とは、錠剤中の各活性成分および各不純物の量が、錠剤を製造した後と、錠剤を４０℃および相対湿度７５％で２ヵ月間エージングした後とで実質的に同一であることを意味する。実質的に同一とは、量における変化が、質量で２％未満、好ましくは１％未満であることを意味する。
【００５１】
さらに、コーティング錠は、４０℃および相対湿度７５％で２ヵ月エージングした後、コーティング錠の質量に対して５質量％未満、好ましくは４質量％未満、より好ましくは３．５質量％未満の全不純物を含む。より詳しくは、錠剤は、４０℃および相対湿度７５％で２ヵ月間エージングした後、コーティング錠の質量に対して１質量％未満、好ましくは０．９質量％未満、好ましくは０．８１質量％未満の一般式（Ｉ）
【化１】
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に対応する３−ホルミル−リファンピシン−イソニアジド付加物を含む。
【００５２】
錠剤は、直接日光への薬物の曝露を回避することによって最適な安定性条件を得るために、任意の適したパッケージング、例えばダブルアルミニウムブリスターパッケージングに包装してもよい。
【００５３】
本発明による錠剤は、ａ）イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールを造粒結合剤の水溶液と湿式造粒して顆粒を得るステップを含む方法によって得てもよい。
【００５４】
本発明による方法は、以下のステップ：
ｂ）湿潤顆粒を粉砕するステップ；
ｃ）顆粒を乾燥するステップ；
ｄ）乾燥顆粒の粒子サイズを０．５９９ｍｍ未満、好ましくは０．５ｍｍ未満、より好ましくは０．４２２ｍｍ未満に低減するステップ；
ｅ）ステップｄ）の顆粒をリファンピシンおよび顆粒外添加剤と混合するステップ；
ｆ）ステップｅ）の混合物を圧縮して錠剤を得るステップ
ｇ）錠剤を場合によりフィルムコーティングするステップ
をさらに含んでもよい。
【００５５】
方法の操作条件は、２１℃から２５℃までの温度および６０％未満である相対湿度で実施してもよい。
【００５６】
実施態様によれば、均一な混合物を得るために、ステップａ）で湿式造粒する活性物質を、例えば０．５９９ｍｍのふるいを通して予めふるいにかけ、次いで乾式混合する。例えば、ふるいにかけた活性物質を、１０分から３０分までの間の期間、好ましくは２０分間乾式混合してもよい。
【００５７】
湿式造粒ステップは、粉末形態のイソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールを造粒結合剤の水溶液と接触させること、および混合することによって実施する。特定の実施態様によれば、結合剤の水溶液の量は、顆粒の乾燥成分、すなわちイソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールの全質量に基づいて８質量％、好ましくは８．５質量％となる。
【００５８】
次いで、湿潤顆粒のサイズを低減するため、そして湿潤塊全体に水を均一に分配するため、例えばスクリーンを通過させることによって湿潤顆粒を粉砕する。好ましくは、粉砕ステップで用いるスクリーンは、４．０ｍｍのスクリーンである。
【００５９】
次いで、過剰の水を除去するために顆粒を乾燥する。適した乾燥機、例えば流動床乾燥機中で顆粒を乾燥してもよい。乾燥機の入口温度は、４０℃から８０℃までの間、好ましくは５０℃から７０℃までの間であってもよい。好ましい実施態様によれば、本明細書に記載された試験法に従って測定して、２％ｗ／ｗ未満、好ましくは１％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．５％ｗ／ｗ未満の乾燥減量（ＬＯＤ）が達成されるまで顆粒を乾燥する。顆粒を製造するために用いる水量が少なくなるため、低いＬＯＤ値を得ることは都合がよい。
【００６０】
顆粒を乾燥したら、０．５９９ｍｍ未満、好ましくは０．５ｍｍ未満、より好ましくは０．４２２ｍｍ未満である粒子サイズに到達させるために顆粒をサイズ低減にかける。例えば、０．５９９ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ、より好ましくは０．４２２ｍｍのスクリーンを通して顆粒をふるいにかけることができる。必要以上に多くの顆粒が失われることを回避するため、スクリーンによって保持される顆粒を、例えば１ｍｍのスクリーンを通して粉砕し、次いで０．５９９ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ、より好ましくは０．４２２ｍｍのふるいを通過させることができる。
【００６１】
次いで、生成した顆粒を、顆粒外マトリックスの成分、すなわちリファンピシンおよび顆粒外添加剤と混合する。特定の実施態様によれば、顆粒外添加剤が崩壊剤、賦形剤、滑沢剤および抗酸化剤を含む場合、最初に顆粒をリファンピシン、賦形剤、崩壊剤および抗酸化剤と混合し、その後、滑沢剤を加える。リファンピシン、賦形剤、崩壊剤および抗酸化剤は、それらを顆粒に添加する前に、例えば０．５９９ｍｍのふるいを通してふるいにかけてもよい。顆粒、リファンピシン、賦形剤、崩壊剤および抗酸化剤を含む混合物を、１０分から３０分までの間の期間、好ましくは２０分間混合してもよい。混合物が均一になったら、滑沢剤を加えてもよい。滑沢剤は、それを顆粒、リファンピシン、賦形剤、崩壊剤および抗酸化剤の混合物に添加する前に、例えば０．２５１ｍｍのふるいを通してふるいにかけてもよい。生成した混合物を、１分から１０分までの間の期間、好ましくは５分間混ぜ合わせる。
【００６２】
次いで、例えば打錠器（tabletting press）を用いて混合物を錠剤に圧縮する。特定の実施態様によれば、両側が平らである円形標準凹形ベベルエッジ（round standard concave bevelled-edge）（ＳＣＢＥ）穿孔器（punches）を用いて混合物を圧縮する。従って、圧縮後に得られた錠剤は、円形ベベルエッジ両凸形状（round bevelled-edge biconvex
shape）を示す。
【００６３】
別の実施態様によれば、次いで、圧縮された錠剤をフィルムコーティングしてもよい。フィルム−コーティングステップは、例えば自動塗工機のような任意の適したコーティング装置中で、錠剤をコーティング剤の水性ディスパージョンでコーティングすることによって実施することができる。好ましくは、コーティングは、３０℃から６０℃まで、好ましくは４０〜５０℃の温度で実施する。コーティングステップは、４％、好ましくは３．９％、さらにより好ましくは３．８１％の質量増加が達成されるまで実施する。
【００６４】
好ましい実施態様によれば、本発明による方法は、以下のステップ：
ａ）イソニアジド、ピラジナミド、エタンブトールまたはその薬学的に許容される塩をふるいにかけ、そして混合物を乾式混合するステップ；
ｂ）造粒結合剤を水中で溶解して造粒溶液を得るステップ；
ｃ）ステップａ）の混合物を、造粒溶液ステップｂ）で湿潤させることによって湿式造粒して顆粒を得るステップ；
ｄ）顆粒を湿式粉砕するステップ；
ｅ）顆粒を乾燥するステップ；
ｆ）０．５９９ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ、さらにより好ましくは０．４２２ｍｍのスクリーンを通して顆粒をふるいにかけるステップ；
ｇ）リファンピシン、賦形剤、崩壊剤および抗酸化剤をふるいにかけるステップ；
ｈ）ステップｆ）の顆粒をステップｇ）の混合物と混合するステップ；
ｉ）滑沢剤をふるいにかけ、そしてステップｈ）の混合物に加えるステップ；
ｊ）混合物を混ぜ合わせるステップ；
ｋ）混合物を圧縮して錠剤を得るステップ；
ｌ）錠剤をフィルムコーティングするステップ
を含む。
【００６５】
本発明を、以下の実施例においてより詳細に説明するが、それらは単に例示的な目的で提供するだけである。
【００６６】
試験法
粒子サイズ
粒子サイズは、降順で上下に配置された異なるふるいサイズを含む振動ふるい振盪機（vibratory sieve shaker）を用いることにより測定することができる。一定量の顆粒を一番上のふるいに加え、そして装置を一定期間振動させる。顆粒は、それらのサイズに基づいてふるいの間で分配されることになり、そして各ふるいに保持された顆粒のパーセンテージは、保持された顆粒を含有するふるいを計量することによって算出することができる。
【００６７】
摩損度
摩損度は、Friabilatorとして知られている標準装置において測定することができる。２０錠または錠剤６グラムを計量し、そして装置に装填する。装置を２５ｒｐｍで１００回転、回転させる。錠剤を装置から取り出し、脱塵し、そして計量した。摩損度のパーセンテージは、式：（回転前の質量−回転後の錠剤の質量）／初期質量×１００によって決定することができる。
【００６８】
硬度
硬度は、硬度試験機として知られている標準装置において測定することができる。錠剤を２本のアームの間に置き、一方のアームは静止しており、そして静止したアームに対してもう一方のアームで錠剤を押して錠剤を破砕する。錠剤を破砕するためにかけた圧力が装置に記録される。値は、ニュートンまたはキロパスカルで報告される。
【００６９】
崩壊時間
崩壊時間は、各管の底に２ｍｍのふるいを備えており、かつｐＨ６〜７および３７℃の温度を有する９００ｍＬの水で充填された６本の管を含む標準装置において測定することができる。錠剤を各管に入れ、そして錠剤のすべての塊が崩壊し、２ｍｍのふるいを通過するまで、１分当たり３０回の浸漬回数でふるいを上下させる。
【００７０】
乾燥減量は、ハロゲン水分分析器で測定することができる。８０℃に維持した装置に顆粒２ｇを装填する。乾燥減量は、分析器によって決定され、そして表示される。
【００７１】
溶解時間
活性物質の溶解時間は、リン酸緩衝液でｐＨ６．８に緩衝された３７℃の水９００ｍＬ中に１つの錠剤（質量１０９０ｍｇ）を入れることによって測定することができ、その際、パドルにより媒体を１００ｒｐｍで混合する。リン酸緩衝液は、水５Ｌ中に無水第二リン酸ナトリウム７ｇを溶解し、そしてリン酸でｐＨ６．８に調整することによって調製される。所定の時間で溶解した活性物質のパーセンテージは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定することができる。
【実施例１】
【００７２】
本発明による組成物
下の表１は、本発明による錠剤の各成分の量（ｍｇ）を示す。
【００７３】
【表１】
2017501117.tif 000003
【００７４】
手順：
Ａ．錠剤用の混合物の調製
ステップ１：０．５９９ｍｍのふるいを通してイソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールＨＣｌをふるいにかける。
ステップ２：ステップ１の物質を撹拌造粒機に移し、そしてインペラー低速およびチョッパー低速で２０分間乾式混合する。
ステップ３：連続的に撹拌しながらポリビニルピロリドンを精製水に溶解する。
ステップ４：適した造粒終点が得られるまで、ステップ３の溶液を用いてステップ２の物質を造粒する。
ステップ５：４．０ｍｍのスクリーンを通して顆粒を湿式粉砕し、そして顆粒を流動床乾燥機に移し、そして８０℃で１．０％ｗ／ｗ未満のＬＯＤが達成されるまで、湿潤顆粒を６０℃±１０℃の入口温度で乾燥させる。
ステップ６：０．４２２ｍｍのスクリーンを通して乾燥顆粒をふるいにかけ、保持された顆粒を、１．０ｍｍのスクリーンを通して粉砕し、そして０．４２２ｍｍのふるいを通過させて顆粒を得るが、その際、すべての顆粒は０．４２２ｍｍ未満である粒子サイズを有する。顆粒の収率を記録し、そして収率に応じて顆粒外物質を補う。
ステップ７：０．５９９ｍｍのふるいを通してリファンピシン、アスコルビン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースをふるいにかける。
ステップ８：ビンブレンダー（Bin Blender）を用いて１８ｒｐｍ±１ｒｐｍで２０分間ステップ６およびステップ７を混ぜ合わせる。
ステップ９：０．２５１ｍｍのふるいを通してステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、そしてビンブレンダー中に存在するステップ８の物質に加え、そして混合物を１８ｒｐｍ±１ｒｐｍで５分間なめらかにする。
Ｂ．錠剤の圧縮
ステップ１０：なめらかにしたステップ９の混合物を、Cadmach(R) Legacy打錠機を用いて以下のパラメータ：４５ステーション、シングルステージ、Ｂツール（直径１４．５ｍｍ、円形、ＳＣＢＥ、両側は平ら）で圧縮する。
Ｃ．核錠のフィルムコーティング
ステップ１１：連続的に撹拌しながらオパドライ（Opadry）(R) II パープル（Purple）85G20180を精製水中に４５分間分散させた。
ステップ１２：自動塗工機に錠剤に装填し、そして４０〜５０℃の床温度を達成するのに十分な入口および排気温度を保持することによって錠剤を適したパンｒｐｍで暖める。
ステップ１３：ステップ１のディスパージョンを用い、適したパンｒｐｍ、ガンから床の適した距離、十分な入口および排気温度および適したスプレー速度で４０〜５０℃の錠剤床温度を維持しながらステップ２の錠剤をコーティングする。
ステップ１４：３．８１％の質量増加が達成されるまでコーティングを続ける。
【００７５】
顆粒の粒子サイズ分布：
表２に記載した粒子サイズは、本明細書に記載される試験法に従って得られる。
【００７６】
【表２】
2017501117.tif 000004
【００７７】
物理的パラメータ：
表３に記載されたパラメータは、本明細書に記載される試験法に従って素錠およびコーティング錠に関して得られる。
【００７８】
【表３】
2017501117.tif 000005
【００７９】
安定性：
表４は、錠剤が製造された直後、ならびに４０℃および相対湿度７５％で１ヵ月および２ヵ月間、錠剤をエージングした後、コーティング錠中に存在する活性成分の目標量に対して有効に測定された活性成分のパーセンテージを示す。
【００８０】
【表４】
2017501117.tif 000006
【００８１】
表５は、錠剤を製造した直後、ならびに４０℃および相対湿度７５％で１ヵ月および２ヵ月間、錠剤をエージングした後、コーティング錠中に存在する、コーティング錠の質量に基づく不純物の質量パーセンテージを示す。
【００８２】
【表５】
2017501117.tif 000007
【００８３】
このように、本発明により得られた錠剤は、経時的に安定であり、そして不純物の総レベルは必要な標準よりもかなり低い。具体的には、錠剤中の３−ホルミル−リファンピシン−イソニアジド付加物のパーセンテージが非常に低く、それにより、リファンピシンとイソニアジドとの間の有害な相互作用はほとんどないことが認められる。
【００８４】
表６は、錠剤を製造した直後、ならびに４０℃および相対湿度７５％で１ヵ月および２ヵ月間、錠剤をエージングした後のコーティング錠の乾燥減量および溶解時間を示す。
【００８５】
【表６】
2017501117.tif 000008
【００８６】
表７は、本明細書に開示された溶解時間試験に従って放出された各活性物質の累積パーセンテージを示す。
【００８７】
【表７】
2017501117.tif 000009
【００８８】
このように、本発明により得られた錠剤は、経時的に安定であり、そして乾燥減量および溶解時間は、必要な基準の範囲内にある。
【００８９】
比較実施例−崩壊剤の交換
クロスカルメロースナトリウム４０ｍｇをクロスポビドン４０ｍｇと交換したことを除いて、実施例１に開示したように素錠を製造した。表８に記載されたパラメータは、本明細書に記載された試験法による錠剤に関して得られる：
【００９０】
【表８】
2017501117.tif 000010
【００９１】
錠剤の崩壊時間
このように、クロスカルメロースナトリウムをクロスポビドンで交換することにより、実施例１による錠剤と比較して、錠剤の摩損度がより大きくなり、そして溶解時間がより長くなる。
【００９２】
比較実施例−異なる顆粒サイズ
製造方法のステップ６において、０．４２２ｍｍのスクリーンの代わりに０．８５３ｍｍのスクリーンを通して顆粒をふるいにかけることを除いて、実施例１に開示されたとおり、素錠を製造した。このように、生成した比較顆粒のすべての粒子サイズは、０．８５３ｍｍ未満である。
【００９３】
表９に記載されたパラメータは、本明細書に記載された試験法に従って錠剤に関して得られる：
【００９４】
【表９】
2017501117.tif 000011
【００９５】
このように、顆粒サイズにおける変化により、実施例１による錠剤と比較して錠剤の硬度が減少し、かつ錠剤の溶解時間がより長くなる。さらにまた、得られる比較錠剤は、コーティングするにはあまりにもろい。
【国際調査報告】
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