(57)【要約】  MBX-8025またはMBX-8025の塩を用いる治療によるNAFLDおよびNASHの治療。【特許請求の範囲】
【請求項１】
MBX−8025またはMBX−8025の塩を投与することを特徴とする、NAFLDまたはNASHの治療方法。
【請求項２】
NAFLDまたはNASHを治療する際に使用するための、MBX−8025またはMBX−8025の塩。
【請求項３】
NAFLDまたはNASHを治療するための、MBX−8025またはMBX−8025の塩の使用。
【請求項４】
NAFLDまたはNASHを治療するための、医薬品製造における、MBX−8025またはMBX−8025の塩の使用。
【請求項５】
MBX−8025またはMBX−8025の塩を含む、NAFLDまたはNASHを治療するための医薬組成物。
【請求項６】
MBX−8025またはMBX−8025の塩を含む組成物を含んでいる、NAFLDまたはNASHを治療するためのキット。
【請求項７】
MBX−8025またはMBX−8025の塩が、MBX−8025 L−リシン二水和物の塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
【請求項８】
MBX−8025またはMBX−8025の塩が経口投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
【請求項９】
MBX−8025またはMBX−8025の塩の一日投薬量(遊離の酸として計算)が、20〜200 mg/日、好ましくは50〜100 mg/日である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
【請求項１０】
MBX−8025またはMBX−8025の塩が、１回/日投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
【請求項１１】
NAFLDまたはNASHがNAFLDである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
【請求項１２】
NAFLDまたはNASHがNASHである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法、化合物、使用、組成物またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の治療に関する。
【０００２】
(従来技術)
NAFLDおよびNASH
【０００３】
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、米国では3〜5名の成人中で1名程度および10名の未成年の内で1名程度が罹患している疾患であり、少量のアルコールまたはノンアルコールを飲用する人々の肝臓中に過剰な脂質の蓄積が顕在している症状をいう。NAFLDの最も一般的な形態は、肝臓細胞中に脂肪が蓄積している肝臓脂肪症(脂肪肝)と呼ばれる深刻ではない症状である：この症状は、正常ではないが、おそらくそれ自体では肝臓を損傷しない。NAFLDは、殆どの場合、メタボリックシンドロームと呼ばれる危険因子の重積がみられる個人において引き起こされるもので、これは、食後のグルコースに対する不耐性を有するか、または有さない空腹時高血漿グルコース(FPG)を特徴とし、体重過多または肥満、高い血液脂質（例えば、コレステロールおよびトリグリセリド(TG)および低い高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)レベル）ならびに高血圧を示す；しかし、全ての患者が、メタボリックシンドロームの全ての兆候を有する訳ではない。肥満は、NAFLDの最も一般的な原因であると考えられる；専門家は、肥満成人の約2/3および肥満未成年の約1/2が、脂肪肝を有し得ると推定している。殆どのNAFLD罹患者は、症状が無く、正常な健康診断の結果を示す(肝臓は僅かに肥大しているかもしれない)；未成年者は、例えば腹部疼痛および疲労感といった症状ならびに斑状の黒色皮膚変色(黒色表皮症)を示し得る。NAFLDの診断では、通常、定期健診中に肝臓血液試験において穏やかな上昇がみられる体重過多者または肥満者にて先ず疑われるか（NAFLDは、正常な肝臓血液検査結果を示した状態で存在し得るにも拘わらず）、あるいはイメージング検査時(例えば、腹部超音波またはCTスキャン時)に偶然に検出され得る。診断は、イメージング試験(即ち、最も一般的には肝臓の超音波または磁気共鳴映像法(MRI))および他の病因を除外することにより確認される。
【０００４】
一部のNAFLD罹患者は、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)と呼ばれる更に深刻な症状へと進行し得る：約2〜5%の成人米国人で、かつ肥満者の20%は、NASHに罹患している可能性がある。NASHにおいて、肝臓内の脂肪蓄積は、炎症および種々のレベルの痕跡化に関連がある。NASHは、末期肝疾患、肝硬変および肝細胞癌へと進行する相当なリスクを担持する深刻な潜在的症状である。肝硬変を発症する数人の患者は、肝不全のリスクがあり、最終的には肝臓移植を要する。
【０００５】
NAFLDは、NAFLD活性スコア(NAS)[脂肪症(0〜3)、小葉炎症(0〜2)および肝細胞膨張(0〜2)としての肝臓生検の組織病変スコアの合計]により、NASHと区別され得る。NAS＜3点は、NAFLDを示しており、3〜4点は、NASHの境界を示しており、＞5点は、NASHを示している。生検は、線維症(0〜4)としても評点される。
【０００６】
NASHは、末期肝疾患の1つの主要病因である；一方で、NAFLDおよび高いレベルのNASHは、メタボリックシンドロームの病態、例えばインスリン耐性(前糖尿病)およびII型糖尿病(T2DM)および腹部肥満と密接な関連性がある。T2DMは、NAFLDの予後不良に対する最も卓越した予測因子であるが、一方で肝臓酵素の上昇は信頼性を欠くと見なされている。長期に渡るT2DMの存在下においては、NASHは高頻度で発症しており、また特発性肝硬変患者の多くは肥満および／または糖尿病患者でもある。幾つかの試験により、T2DMおよびNAFLD罹患患者の60%が、生検により実証されたNASHを有しており、また進行した肝線維症が、糖尿病および高血圧のいずれの症状を有さない僅か7%と比較して、糖尿病および高血圧に罹患する患者の75%において存在することが示された。Haukeland,“Abnormal glucose tolerance is a predictor of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease”, Scand J. Gastroenterol., 40, 1469−1477(2005)は、ブドウ糖耐性異常(IGT)およびT2DMが、重症のNAFLDおよびNASHについての唯一独立した危険因子であり、オッズ比をほぼ4倍増加させるということを報告した。Mofrad, Clinical and histological spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT levels”, Hepatology, 37, 1286-1292(2003)は、NAFLD患者内のNASHを診断するための肝臓トランスアミナーゼの上昇に対する予測値がないこと、そしてT2DMが進行性線維症のリスク増加と独立した関連性のある唯一の因子であることを見出した。即ち、NASHは、線維症との関連性が高く、かつ患者のおおよそ10%が肝硬変に至るという、T2DMにおける看過される合併症である；一方で、肝細胞癌の危険因子は、T2DMおよびNASH罹患患者においても増加する。NAFLDおよびNASH罹患患者は、通常、混合型脂質異常症および上記した他の代謝異常(例えば、低密度粒子からなる動脈硬化性の低密度リポタンパク質(LDL)表現型)を示す。メタボリックシンドロームおよびNAFLD/NASHの双方は、高感受性C反応性タンパク質(hsCRP)および他の炎症性サイトカイン類の上昇により判断される心臓脈管炎症の増加を特徴とする。
【０００７】
肥満、メタボリックシンドローム、前糖尿病および糖尿病の世界的な発症率は、著しく、糖尿病の有病率は、世界的規模では2030年までに2倍の3億6600万人になると予測される。米国の糖尿病患者は、2011年には2540万人(11.5%の有病率)、2031年までには3770万人(14.5%)になると算出され、成人のスペイン人の20.2%は糖尿病を有している。T2DM患者の約70%は、脂肪肝を有しており、この疾患は、糖尿病における壊死炎症および線維症(即ち、NASH)を伴いながら、より侵攻性の過程へと進行するため、糖尿病の蔓延は、NASHおよび慢性肝疾患の有意な増加を示唆している。肝脂肪症の非侵襲性評価のためにMRIを用いて、肝臓脂肪＞5%として規定した場合のNAFLD有病率は、USAにおいて34%あるいは約8000万人であると算出され、また肥満患者の2/3程度であると算出される。しかし、この有病率は、T2DMでは更に高いと考えられる。107人の無作為のT2DM患者においてはMRIによるNAFLDの有病率が76%であり、この結果はイタリアおよびブラジルでの最近の研究と類似している。最近の研究は、NAFLDの有病率が、肥満の未成年者および成人、特にスペイン系人において、急速に上昇していることを示している。
【０００８】
NAFLDおよびNASHのための治療
【０００９】
NAFLDまたはNASHを予防または治療するために現在承認された薬剤は存在しない。多くの薬理活性による治療的介入が、NAFLD/NASHにおいて試みられているが、全体的な利益は制限されている。抗酸化剤は脂質過酸化を停止させ得るし、細胞保護剤はリン脂質膜を安定化させ得るが、試験された薬剤は、不成功に終わるか、または穏やかな効果しか示さない(ウルソデオキシコール酸、ビタミンE(α−トコフェロール)およびCならびにペントキシフィリン他を含む限りにおいて)。減量剤、例えばオーリスタットは、単に食事制限および運動を採用した場合と比べて、体重減少(「体重減少のみ」)を達成するためには有意な効果を示さなかった。NAFLD/NASHにおける殆どの減量試験は、短期間のパイロット試験であって、成功例は制限されており、壊死炎症または線維症における穏やかな改善しか報告していない。ピオグリタゾン、チアゾリジンジオンペルオキシソーム増感活性化受容体-γ(PPARγ)アゴニストおよびインスリン増感剤に対する体重減少単独に関する無作為二重盲検の6ヶ月プラセボ対照試験(Belfort, “A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis”, N. Engl. J. Med., 355, 2297-2307(2006))は、体重減少のみについては何ら改善を示し得なかったが、ピオグリタゾンによる治療により、NASHおよびIGTまたはT2DM罹患患者における血糖管理、インスリン感受性、全身性炎症のインジケーター(例えば、hsCRP、腫瘍壊死ファクターαおよび形質転換増殖因子-β)および肝臓組織学が改善された。ピオグリタゾンによる治療は、脂肪、肝臓および筋IRも緩和し、壊死炎症(p＜0.002)の約50%の低下ならびに線維症の37%の低下(p = 0.08)と関連性があった。ピオグリタゾンを12ヶ月間用いる別の対照試験において、肝細胞傷害および線維症の改善が最近報告された。これに対して、ロシグリタゾン(糖尿病治療のために承認された別のチアゾリジンジオン)を用いる最初の無作為臨床試験では、NASHにおいて、IR、血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルおよび脂肪症の低下が示されたが、ロシグリタゾン治療は、壊死、炎症または線維症に対して有意な効果を示さなかった。この試験についての2年間の非盲検フォローアップに関する予備報告は、ロシグリタゾン治療により有意な効果を示さないという残念なものであった。即ち、NASHにおいて最も強い効力を有する薬理作用を持つ薬剤は、ピオグリタゾンである。残念なことに、ピオグリタゾンは、女性および男性の双方において体重増加、浮腫、うっ血性心不全および骨粗しょう症性骨折という有意なリスク増加とも関連している。
【００１０】
GW510516、即ち強力なペルオキシソーム増殖活性受容体-δ(PPARδ)アゴニストは、正常マウスにおける食事誘導性の肥満およびインスリン耐性を緩和し、また効果は、代謝速度および脂肪酸のβ-酸化の増強に付随して生じた。GW510516は、遺伝子的肥満のob/obマウスにおけるグルコースおよびインスリンレベル双方の大幅な低下から明らかなように、糖尿病も著しく改善した。GW510516は、健康な対象における第II相1試験において、TG、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、アポリポタンパク質B(apoB)およびインスリンレベルを減少させて、HDL−Cおよびインスリン感受性を改善することが示されており、この試験のうちの1例では、肝臓脂肪の20%の低下も示している；さらに、後者の試験により、腹部肥満を有する脂質異常症患者においてこれらの効果(肝脂肪の20％までの低下、空腹時TGの30%低下、apoBの26%低下、LDL-Cの23%低下、空腹時非エステル化脂肪酸の40%低下および空腹時インスリンの11%低下)が確認された。しかし、動物試験において幾つかの組織で急速な癌の進行とのその相関が観察された後に、GW510516の開発は打ち切られた。
【００１１】
二重ペルオキシソームペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α/ペルオキシソームペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−δ(PPARα/δ)アゴニストであるGFT505は、優先的なα(EC50=6 nM)アゴニスト活性および二次的なδ(EC50=47 nM)アゴニスト活性を有する。GFT505の脂質修飾効果効力は、健康な対象、ならびにT2DM、腹部肥満と混合型脂質異常症の合併症、腹部肥満と前糖尿病の合併症、動脈硬化脂質異常症およびインスリン耐性に罹患している対象の双方において確認された。これらの効果には、TG、非HDL-Cおよび全コレステロール、LDL−CおよびapoBの低下；ならびにHDL−Cの増加が挙げられる。NAFLD/NASHのげっ歯類モデルの前臨床試験により、GFT505による処置は、肝臓脂肪症、炎症および線維症を低下させ、肝臓機能不全マーカーを低下させることが示された；一方、臨床試験において、GFT505は、様々な肝臓機能不全マーカー、例えばALT、アルカリフォスファタ−ゼ(ALP)およびγ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)を低下させることが報告されている。NASHにおける1年間の肝臓生検を基にした第IIb相治験は、6ヶ月間の中間安全分析が実施中の治験に支障をきたす安全性に問題が無いことを示したので、最初は、80 mg/日GFT505またはプラセボを用いる治療のために患者を募集し；第2の候補者相は、120 mg/dayGFT505またはプラセボを用いる治療のために患者を選択した。
【００１２】
非常に強力なファルネソイドX受容体アゴニストであるオベチコール酸(OCA, 6α−エチルケノデオキシコリン酸)の半合成胆汁酸アナログは、米国の糖尿病、消化系疾患及び腎臓病疾患国立研究所支援の下でのFLINT試験、つまりNASHについての第II相試験にて試験された。この試験は、283人の半分の対象者の試験完了後に計画された中間分析により、主要評価項目を満たしたことが示された時点の2014年1月初めに中止された。この治療(72週間、OCA 25mg/日)により、線維症の悪化が無く、NASにおける少なくとも2点の低下として規定される主要項目の組織学エンドポイントの統計的に非常に有意な改善が見られた(p=0.0024, 意図された治療分析(intention-to-treat)バイアスにて、プラセボとの比較)。
【００１３】
初期効果がGFT505およびOCAに対して報告されたにも拘らず、依然として、NAFLDおよびNASHの進行を予防または遅延させ得る効果的かつ十分に容認された薬剤についての有意に満たされていない臨床学的必要性が存在している。
【００１４】
MBX−8025
【００１５】
MBX−8025は、下式：
【化１】
2017513836.tif 000002
の化合物である。
MBX−8025は、化合物名：(R)-2-(4-((2-エトキシ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)プロピル)-チオ)-2-メチルフェノキシ)酢酸[CHEMDRAW ULTRA 12.0により作成したIUPAC名]を有する。MBX−8025ならびにその合成、製剤および使用は、例えば、米国特許第7301050号(表1の化合物15, 実施例M, 請求項49), 米国特許第7635718号(表1の化合物15, 実施例M)および米国特許第8106095号(表1の化合物15, 実施例M, 請求項14)に開示されている。MBX−8025のリシン塩(L−リシン)および関連化合物は、米国特許第7709682号(MBX−8025のL-リシン塩、実施例全体、特許請求の範囲に記載の結晶形態)に開示されている。
【００１６】
MBX−8025は、経口で有効かつ強力な(2 nM)PPARδアゴニストであり、それは特異的である(PPARαおよびPPARγレセプターと比較して、＞600倍および＞2500倍)。PPARδ活性化により、脂肪酸の酸化および利用が刺激され、血漿脂質およびリポタンパク質代謝、グルコース利用性およびミトコンドリア呼吸が改善されて、幹細胞のホメオスタシスが維持される。米国特許第7301050号によれば、PPARδアゴニスト（例えば、MBX−8025）は、PPARδ介在性の症状、例えば、糖尿病、心臓脈管の疾患、代謝Xシンドローム、高コレステロール血症、低HDL-コレステロール血症、高LDL-コレステロール血症、脂質異常症、アテローム硬化症および肥満を治療することが示唆されており、前記脂質異常症には、高トリグリセリド血症および混合型高脂血症が含まれる。
【００１７】
混合型脂質異常症[6群, 30人対象/群：1回/日のプラセボ、アトルバスタチン(ATV)20 mgまたはMBX−8025 L−リシン塩の二水和物50または100 mg(遊離酸として計算)のカプセル単独、あるいはATV 20 mgとの併用, 8週間]におけるMBX−8025のL−リシン塩の二水和物に関する第II相試験は、Bays et al., “MBX−8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor−δ Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin”, J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2889−2897 (2011) and Choi et al., “Effects of the PPAR−δ agonist MBX−8025 on atherogenic dyslipidemia”, Atherosclerosis, 220, 470−476(2012)により報告された。プラセボと比較すると、MBX−8025単独およびアトルバスタチンとの併用は、apoB100を20〜38%まで、LDLを18〜43%まで、トリグリセリドを26〜30%まで、非HDL−Cを18〜41%まで、遊離脂肪酸を16〜28%まで、ならびに高感受性C−反応性タンパク質を43〜72%まで有意に減少させた(P＜0.05)；それは、HDL−Cを1〜12%まで上昇させて、またメタボリックシンドロームの患者数および圧倒的数量の小分子LDL粒子も減少させた。100 mg/日のMBX-8025は、治療集団全体ではLDL-Cを22%まで減少させたが、LDL-Cの低下％は、最大の開始時LDL-Cレベル(187−205 mg/dL)の1/3では35%まで増加しており、患者個別のデータに対する動向分析により、LDL-Cにおける％低下および開始時LDL−Cレベルとの間に正の相関関係が確認された。MBX−8025は、アトルバスタチンによる25%の低下と比較して、LDL−S/VSを40〜48%まで減少させた；また、MBX−8025は、アトルバスタチンによる30%の低下と比較して、LDL-Lを34〜44%まで増加させた。MBX−8025は、対照群における僅か4%の低下およびATV群における6%の低下と比較して、アルカリフォスファターゼを32〜43%まで有意に減少させ；かつ、対照群における僅か3%の低下およびATV群における2%の増加と比較して、γ−グルタミルトランスペプチダーゼを24〜28%まで有意に減少させた。このように、MBX−8025は、混合型脂質異常症における3つの脂質異常状態（低いTGおよびLDLならびに高いHDL）全てを是正し、低密度LDL粒子(92%)を選択的に枯渇させ、心臓脈管の炎症を減少させ、ならびに他の代謝パラメーターを改善する：即ち、インスリン感受性の増加(HOMA−IR、空腹時血漿グルコースおよびインスリンの低下)、γ−グルタミルトランスペプチダーゼおよびアルカリフォスファタ−ゼの低下、代謝シンドロームについての基準に一致する対象の％を有意に減少させ(＞2倍)、そして胴囲を低下させて、かつ除脂肪体重を増加させる。パターンIからパターンA；ならびにパターンBからパターンIまたはパターンA（LDL粒子サイズのパターンBは、主に25.75 nm以下のLDL粒子径であり、パターンIは、主に25.75 nm〜26.34 nmのLDL粒子径であり、パターンAは、主に26.34 nm以上のLDL粒子径であり、ここで該LDL粒子径は、グラジエントゲル電気泳動により測定される）。
【００１８】
（発明の概要）
本発明は、MBX−8025またはMBX−8025の塩による治療を特徴とするNAFLDおよびNASHの治療である。
【００１９】
MBX−8025は、臨床試験かつ非臨床試験において、脂肪酸β-酸化を効果的に増強させて、ヒトにおけるHDL-Cを上昇させると同時に、血清apoB、LDL−C、TG、非エステル化脂肪酸およびhsCRPを低下させるため、その使用は、NAFLDおよびNASH治療に有効である。また、フェノフィブラートとは異なり、MBX−8025は、肝脂肪(MRIにより評価した)を有意に低下させて、トランスアミナーゼ、複数の炎症性サイトカイン、肝細胞アポトーシスマーカーCK18を減少させて、LDL表現型を改良し、複数の血糖パラメーター(例えば、グリコヘモグロビン(HbA1c)、FPG、空腹時インスリンおよびHOMA−IR)における改善を示す。インスリン耐性を有する肥満患者において、MRIによる＞6%肝脂肪含量の存在は、NAFLDおよびNASH双方の高い予測因子であり、MBX−8025を用いる治療による肝脂肪の低下は、NAFLDおよびNASHの治療において重要であろう。
【００２０】
様々な態様において、本発明は：
MBX−8025またはMBX−8025の塩を投与することによる、NAFLDまたはNASHを治療する方法であり；
NAFLDまたはNASHを治療する際に使用するための、MBX−8025またはMBX−8025の塩の使用；
NAFLDまたはNASHを治療するための、あるいはNAFLDまたはNASHを治療するための医薬品の製造における、MBX−8025またはMBX−8025の塩の使用；
MBX−8025またはMBX−8025の塩を含むNAFLDまたはNASHを治療するための医薬組成物；および
MBX−8025またはMBX−8025の塩を含む組成物を含めたNAFLDまたはNASHを治療するためのキット；
である。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様は、出願時の明細書および請求項1〜12項の態様を特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【００２２】
定義
「NAFLD」および「NASH」ならびにその治療は、段落［０００２］〜［００１２］に記載される。
【００２３】
MBX−8025またはMBX−8025の塩の「治療的に有効な量」とは、NAFLDまたはNASHを治療するために、ヒトへ投与される時の量が、NAFLDまたはNASHを治療するために十分に有効な量を意味する。ヒトにおけるNAFLDまたはNASHの「治療すること」または「処置」とは、１以上の下記：
(1) NAFLDまたはNASHを発症する危険性を予防または低下させること、即ち、NAFLDまたはNASHに罹患する可能性があるが、まだNAFLDまたはNASHの症状を経験または提示していない対象において、NAFLDまたはNASHの臨床的症状を発症させないこと(即ち、予防)；
(2) NAFLDまたはNASHを阻止すること、即ちNAFLDまたはNASHの発症あるいはその臨床的症状を停止または低下させること；ならびに
(3) NAFLDまたはNASHを緩和すること、即ち、NAFLDまたはNASHを退行、反転または緩和させること、あるいはその臨床的症状の数、頻度、持続時間または重症度を低下させること、
を含む。
【００２４】
特定の患者に対する治療的に有効な量は、治療される対象の健康状態および身体症状、NAFLDまたはNASHの程度、医学的状況の評価ならびに他の関連ファクターに応じて変化する。治療的に有効な量とは、通常の試験を通じて決定され得る比較的広い範囲に入ると考えられる。
【００２５】
“MBX-8025”は、段落［００１４］〜［００１７］に記述される。
【００２６】
MBX-8025の塩(例えば、医薬的に許容される塩)は、本発明に含まれ、かつ組成物、方法および本願に記述された用途に有用である。これらの塩は、好ましくは医薬的に許容され得る酸と共に形成される。例えば、医薬用塩、それらの選択、製造および使用に関する広範な考察については、「Handbook of Pharmaceutically acceptable Salts」, Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zuerich, Switzerlandを参照されたい。別段の記載が無ければ、MBX-8025とは、該化合物およびその塩の双方をいう。
【００２７】
MBX−8025はカルボキシル基を含有するため、酸性プロトンの存在により、無機または有機性塩基と反応する場合に塩を形成し得る。典型的には、MBX−8025は、適切なカチオンを含有する過剰なアルカリ性試薬、例えば、ヒドロキシド、カーボネートまたはアルコキシドで処理される。カチオン、例えば、Na＋、K＋、Ca2＋、Mg2＋およびNH4＋は、医薬的に許容される塩に存在するカチオンの例である。従って、適切な無機塩は、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。塩類は、有機塩基を用いて、例えば、一級、二級および三級アミンの塩、置換されたアミン類、例えば、天然に置換されたアミン類、ならびに環化アミン類、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジンなどを用いても製造され得る。段落［００１７］に記載されたとおり、MBX−8025は、現在、そのL−リシン塩二水和物として製剤されており；またMBX−8025は、そのカルシウム塩として臨床試験において試験もされている。
【００２８】
「含む」または「含有する」およびその文法的修飾は包含という文言であって、限定せず、記述された成分、基、工程などの存在を特定することを意味するが、その他の成分、基、工程などの存在または追加を除外することを意味しない。従って、「含む」は、「から成る」、「実質的にから成る」、または「のみから成る」ことを意味しない：例えば、化合物を「含む／含んでいる」製剤は、化合物を含有せねばならないが、他の活性成分および／または賦形剤を含有していてもよい。
【００２９】
製剤および投与
【００３０】
MBX−8025は、治療される対象および対象の状態に関する特性に適切なあらゆる経路により投与され得る。投与経路には、注射(例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下注射)、経粘膜または経皮送達、局所適用、鼻スプレー、坐剤などによる投与が挙げられるか、あるいは経口投与されてもよい。製剤は、所望により、リポソーム製剤、エマルジョン、粘膜を通過させる薬剤を投与するよう設計された製剤あるいは経皮製剤であり得る。これらの投与方法各々に適切な製剤は、例えば、“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”, 20th ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., U.S.Aに見出され得る。MBX−8025は、経口的に利用できるため、典型的な製剤は、経口製剤であって、典型的な投薬形態は、経口投与のための錠剤またはカプセルである。段落［００１７］に言及されているとおり、MBX−8025は、臨床試験のためにカプセルに製剤された。
【００３１】
目的とする投与様式に応じて、医薬組成物は、固体、半固体または液体投薬形態で存在し得るが、好ましくは正確な投薬量の単回投与に適切な単位用量形態である。MBX−8025の有効量に加えて、前記組成物は、医薬的に許容し得る適切な賦形剤、例えば、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理し易くするアジュバンドを含有してもよい。「医薬的に許容し得る賦形剤」とは、活性化合物の生物学的活性の有効性と干渉しない、かつ活性化合物を投与する対象に毒性ではないか、または不都合ではない賦形剤または賦形剤混合物をいう。
【００３２】
固体組成物のために、従来の賦形剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。液体の薬理学的に投与可能な組成物は、例えば本明細書に記載されたような活性化合物および所望により医薬アジュバンドを、水または水性賦形剤（例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液など）に、例えば溶解、分散させて、溶液または懸濁液を形成することにより製造される。必要であれば、投与されるべき医薬組成物は、少量の非毒性の補助的賦形剤、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなどを含んでもよい。
【００３３】
経口投与のために、組成物は、一般的には、錠剤またはカプセルの形態をとるか、または水性または非水性溶液、懸濁液またはシロップであってもよい。錠剤およびカプセルは、経口投与形態であってもよい。経口使用のための錠剤およびカプセルは、一般的には、１以上の通常使用される賦形剤、例えば、ラクトースおよびコーンスターチを含む。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムは、通常加えられてもよい。液体懸濁液を使用する場合、活性成分は、賦形剤を乳化および懸濁することにより組み合わされ得る。必要であれば、風味剤、着色剤および／または甘味剤も同様に加えられてもよい。経口製剤に導入するための他の任意の賦形剤には、保存剤、懸濁剤、増粘剤などが挙げられる。
【００３４】
典型的には、MBX−8025の医薬組成物またはMBX−8025の組成物を含むキットは、NAFLDおよび／またはNASHの治療における医薬組成物またはキットの使用を指示するラベルまたは説明書あるいは双方を共に容器に入れる。
【００３５】
経口投与のための適切な量のMBX−8025(遊離酸として計算)は、NAFLDまたはNASHに罹患する成人対象に対して、20〜200 mg/日、好ましくは50〜100 mg/日である。即ち、経口投与のためのMBX−8025の適切な量は、臨床試験で用いた量と同様である；しかし、治療的に有効な量は、NAFLDまたはNASHの重篤な症例では高くなる可能性がある。上記外延範囲の最低量まで投薬量を適切に低減させることは、年齢および体重のような追加要因に応じて未成年である対象に対して行なわれる。
【００３６】
NAFLDまたはNASHの治療分野における技術者は、過度な実験を行なわずに個人的知識および本願開示内容から、治療的に有効な量を決定するために、疾患の特定段階についての治療的に有効な量のMBX−8025またはMBX−8025の塩を特定することができる。
【実施例】
【００３７】
NAFLDまたはNASHに罹患している対象を、6ヶ月間、50または100 mg/日のいずれかの投薬量のMBX−8025で治療した。対象には、一般的な他の医薬品(例えば、糖尿病医薬品、例えば、メトホルミンまたはスルホンアミド)を許可したが、グリタゾン、PPARアゴニスト、OCAまたは類似医薬品は許可しなかった。対象を、安全性および薬物動態評価のために、試験前、試験期間中一定間隔で（例えば、試験中4週毎に）、およびMBX−8025治療の最終投薬後4週目に評価した。対象の肝臓のMRIを、試験期間中に4週毎およびMBX−8025投薬完了後の4週目に撮影して、肝脂肪を決定した；そして、肝臓生検試料を、試験前およびMBX−8025投薬完了後の4週目に採取した(確実に診断するため)。各通院時に、12時間の絶食後の血液を採血し、尿を採取した；そして、標準代謝パネル、全血球計測および標準的尿分析を行なった。血液を、全コレステロール、HDL−C、LDL−C、VLDL−C、TG、apoBおよび肝臓トランスアミナーゼについて分析した。対象は、健康状態の日誌も携帯しており、これは通院時に参照される。対象は、例えば、MRIおよび肝臓生検により示されるとおり、それら疾患の用量依存的改善を示した。
【国際調査報告】
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