(57)【要約】  本発明の実施形態は、粉粒状剤、粉粒状剤を含む吸入用組成物、ならびにかかる粉粒状剤および吸入用組成物を調製する方法、更には治療法に関する。方法の実施形態は、疎水性種粒子の油相分散体と、乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体とを組み合わせることによりエマルションを調製すること、およびエマルションを均質化することにより、カプセル化された粒子を含む原料を調製すること、ならびに原料を噴霧乾燥することにより複数の被覆粒子を形成することを含み、結果として得られる粒子が、コアの上にまたはコアを覆って配された多孔質シェルを含み、コアが少なくとも１つの疎水性種粒子を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉粒状剤を形成する方法であって、
疎水性種粒子を油媒体に分散させて油相分散体を作製すること；
乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体を作製すること；
前記油相分散体と水性分散体とを組み合わせること；
エマルションを均質化して、カプセル化された疎水性種粒子、油媒体、乳化剤、および乳化安定剤を含む原料とすること；および
前記原料を乾燥させて、それぞれの被覆粒子が、コアを覆って配された多孔質シェルを含み、前記コアが少なくとも１つの前記疎水性種粒子を含む、複数の被覆粒子を形成すること
を含む、方法。
【請求項２】
前記原料を乾燥するステップが、
前記原料を噴霧化して、連続水相内に、カプセル化された粒子の不連続相を含む液滴を生成すること；
前記液滴を乾燥室内で第１の温度で乾燥すること；および
前記被覆粒子を水蒸気から分離すること
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疎水性種粒子が、ベータアドレナリン受容体作用薬、ナトリウムチャネル阻害剤、抗ムスカリン作用薬、粘膜線毛クリアランス剤、およびこれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疎水性種粒子がインダカテロールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疎水性種粒子の中央粒子径が、約０．５μｍ〜約３．０μｍの範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記エマルションを形成することが、前記油相分散体を添加しながら高せん断混合プロセスにより前記水性分散体を混合することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記カプセル化された粒子のそれぞれが外側シェルにより包含された分散体を含み、前記分散体が少なくとも１つの前記疎水性種粒子と前記油媒体とを含み、前記外側シェルが前記乳化剤と前記乳化安定剤とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
実質的に全てのカプセル化された粒子が、前記外側シェルに包含された前記分散体内に２つ以上の前記疎水性種粒子を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記カプセル化された粒子の中央粒子径が、約１．０μｍ〜約５．０μｍの範囲内である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
それぞれの被覆粒子の前記コアを覆って配された前記多孔質シェルが前記乳化剤と前記乳化安定剤とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記コアが２つ以上の前記疎水性種粒子を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記被覆粒子の中央粒子径が、約０．５μｍ〜約８．０μｍの範囲内である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記油媒体が、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフルオロオクタンスルホン酸、ペルフルオロブタン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロデカリン、これらの誘導体、これらの混合物、およびこれらの組合せからなる群から選択されるペルフルオロカーボン媒体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記乳化剤がリン脂質化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記リン脂質化合物が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、これらの誘導体、これらの混合物、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記乳化安定剤が、無機塩、有機塩、炭水化物、アミノ酸、これらの誘導体、これらの混合物、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記乳化安定剤が塩化カルシウムを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
実質的に全てのカプセル化された粒子が、外側シェルに包含された分散体を含み、前記分散体が少なくとも１つの前記疎水性種粒子と前記油媒体と含み、前記外側シェルが前記乳化剤と前記乳化安定剤とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
粉粒状剤を形成する方法であって、
乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体と油媒体とを組み合わせることにより第１のエマルションを調製すること；
前記第１のエマルションを均質化することにより、前記乳化剤と前記乳化安定剤によりカプセル化された前記油媒体の不連続分散体を含む第２のエマルションを調製すること；
前記第２のエマルションと疎水性種粒子とを組み合わせて、懸濁粒子と前記不連続分散体とを含む原料を形成すること；および
前記原料を噴霧乾燥することにより、それぞれの被覆粒子が、コアを覆って配された多孔質シェルを含み、前記コアが少なくとも１つの前記疎水性種粒子を含む、複数の被覆粒子を形成すること
を含む、方法。
【請求項２０】
油媒体であって、乳化剤と乳化安定剤により水性媒体中に分散している油媒体内に配された少なくとも１つの疎水性種粒子を含む複数のカプセル化された粒子を含む、粉粒状原料の組成物。
【請求項２１】
前記疎水性種粒子が、ベータアドレナリン受容体作用薬、ナトリウムチャネル阻害剤、抗ムスカリン作用薬、粘膜線毛クリアランス剤、およびこれらの混合物を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
粘膜線毛クリアランス剤がアキラルな二量体ピラジン誘導体を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記疎水性種粒子が、ミコフェノール酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、これらの誘導体、これらの塩、これらの異性体、これらの混合物、およびこれらの組合せからなる群から選択される免疫抑制性剤を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記疎水性種粒子の中央粒子径が約０．５μｍ〜約３．０μｍの範囲内である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記油媒体が、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフルオロオクタンスルホン酸、ペルフルオロブタン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロデカリン、これらの誘導体、これらの混合物、およびこれらの組合せからなる群から選択されるペルフルオロカーボン媒体を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
前記乳化剤が、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、これらの誘導体、これらの混合物、およびこれらの組合せからなる群から選択されるリン脂質化合物を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２７】
前記乳化安定剤が、無機塩、有機塩、炭水化物、アミノ酸、これらの誘導体、これらの混合物、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
複数の被覆粒子を含み、
それぞれの被覆粒子が、コアを覆って配された多孔質シェルを含み、
前記コアが長時間作用型ベータ作用薬を含む少なくとも１つの疎水性種粒子を含み、
前記多孔質シェルが乳化剤と乳化安定剤とを含む、
長時間作用型ベータ作用薬の被覆粉粒の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、粉粒状剤および粉粒状剤を含む吸入用組成物、ならびにかかる粉粒状剤および吸入用組成物を調製する方法に関し、更には治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬化合物を特定の作用部位に効果的に供給する薬物送達方法および組成物は、中毒性副作用を最小限に抑え、投薬要件を緩和し、治療コストを低下させるのに役立つ可能性がある。肺への薬物送達のためのかかる系の開発は、長年製薬業界の目標であった。
【０００３】
現在、肺気道へと局所的に薬物を送達するのに使用されている３つの一般的な吸入システムは、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）、およびネブライザである。ＭＤＩは、医薬を可溶化した形態で、または分散体として送達するのに使用できる。ＤＰＩは一般に、乾燥粉末形態の医薬を肺へ導入しようとする患者の吸気努力に全面的に依存するものである。最後に、ネブライザは、液体溶液にエネルギーを付与することにより吸入すべき医薬エアロゾルを形成するものである。これらの方法および関連システムはそれぞれ、選択された状況においては効果的ではあるものの、調合物の制約を含む固有の欠点により、使用が限定されている。
【０００４】
呼吸による薬物送達は、吸入器に入れる薬物粒子に制約がある。薬物粒子は一般に、呼吸できる粒度範囲になければならない。この粒度範囲に到達する目的で、多くの場合微粉化プロセスが使用される。しかし、先行技術のＤＰＩ用粉末調製物は、１つには、微粒子は時間と共に凝集しやすく、それが粉末の空気動力学的特性を壊すことで多量のエアロゾル化医薬が肺の標的領域に到達することを妨げるため、長期にわたって正確で再現可能な投薬を行えない場合がある。
【０００５】
この凝集傾向を克服するための１つのアプローチが、大きな担体粒子（例えば、ラクトース）を使用して薬物微粒子の凝集を防ぐことである。しかし、相当量の薬物がこうした大径ラクトース粒子から離脱できず、結果的に咽喉に付着する。従って、こうした担体系は、１回のＤＰＩの作動により供給される微粒子画分に関しては、比較的非効率的である。
【０００６】
粒子凝集に対するもう１つの解決策は、比較的大きな幾何学径（例えば、１０μｍ超）を持つ粒子を作製することである。かかる大径とすると、粒子相互作用の量および／または程度が低減され、それにより粉末の流動性が保持される。比較的大きな粒子の使用は、標準のＤＰＩで使用する際には投薬上の制限をもたらし、潜在的な溶解時間の延長のために最適量より少ない投与量しか供給できない場合がある。従って、凝集に対して耐性があり、結果として生じる粉末の流動性および分散性を保持するミクロサイズの粒子に対する必要性が依然として存在する。
【０００７】
噴霧乾燥は、吸入用粉末を調製するための代替的な製造プロセスである。噴霧乾燥は、高温のガスを用いた乾燥により液体溶液または粒子の液体中分散体から乾燥粉末を作製する方法である。結果として得られる乾燥粉末は、ＤＰＩを用いて、または適切な推進剤と共に懸濁液としてｐＭＤＩを用いて投与できる。噴霧乾燥は、粉末の良好な流動化および分散性の達成にとって重要な要素である表面組成および粒子形態の制御を可能とする。これが更には、微粉化ＡＰＩと粗ラクトース一水和物とのブレンドをベースとする調合物と比較して、肺標的性および用量一貫性の著しい改善に繋がる。
【０００８】
水相で疎水性ＡＰＩ（医薬品有効成分）の安定した懸濁液を形成することは、容易ではない。熱力学的に、疎水性ＡＰＩは、水との接触を避けようとする傾向がある。疎水性ＡＰＩは、大きな薬物粒子の綿状塊を形成することで、これを行っている。文献によると、粒子凝集とは、コロイド懸濁液中での塊の形成を意味し、コロイド系の不安定化に繋がる最も頻発する機構を表す。この過程は、通常は短時間（数秒から数時間）のうちに起こるものであるが、この過程で液相に分散した粒子は互いにくっつき、不規則な粒子の塊、綿状塊、または凝集体を自然に形成する。この現象は、コアギュレーションまたはフロキュレーションとも呼ばれ、かかる懸濁液は、不安定であると言われる。粒子の密度および液体媒体の密度によっては、粒子綿状塊は、容器内で沈降したり、クリーム状になったりする。原料タンク内での低安定性はバッチにわたる薬物含有量の変動となって現れるため、疎水性薬物を含む水ベースの原料の安定性が低いと、噴霧乾燥中に問題を引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、凝集に対して耐性があり、結果として生じる粉末の流動性および分散性を保持するミクロサイズの粉粒状剤（例えば、１０μｍ未満）に対する必要性が存在する。更に、かかる粉粒状剤を調製する方法に対する必要性が存在する。加えて、水への溶解度が無視できる程度であるもしくは低い粒子、および／または脂溶性コアを有する粒子を油中固体エマルションの噴霧乾燥により調製可能なプロセスに対する必要性が存在する。
【００１０】
疎水性薬物の多くは、液体ペルフルオロカーボンに効果的に分散し、安定した懸濁液を形成することが発見されている。これは、液体ペルフルオロカーボンは一般に「Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）の様な」特性を呈し、その場合、親水性材料および脂溶性材料のいずれとも混和しないことを考えると、驚くべきことである。
【００１１】
更に、疎水性薬物の液体ペルフルオロカーボン懸濁液は、水中で乳化させて「安定した」水中油中固体（Ｓ−Ｏ−Ｗ）分散体を形成でき、その場合、懸濁した薬物粒子を含有する分散した油滴は、長鎖リン脂質により安定化されていることが発見されている。液相を、例えば噴霧乾燥により除去すると、こうした分散体は、ＡＰＩ粒子を水相に分散させた際に観察されるものに類似した乾燥粉末粒子、即ち、賦形剤の多孔質層で被覆されたＡＰＩ粒子を形成する。薬物懸濁液の安定性が向上するため、噴霧乾燥するバッチ全体にわたり、優れた含量均一性が観察される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明の実施形態は、実質的にそれぞれの粒子が、フッ化炭素層内にＡＰＩを含む少なくとも１つの疎水性種粒子のコアを覆って配された多孔質シェルを含み；多孔質シェルが乳化剤と乳化安定剤とを含む、複数の粒子の組成物を含む。ここで留意すべきは、シェルという用語は、構成成分または層の相対的な位置を意味するためだけのものであり、構造的完全性の尺度を含意または帰属させるものではない。
【００１３】
本発明の実施形態は、様々な乾燥粉末吸入器、例えば、受動的または能動的、ブリスタ型またはカプセル型吸入器での使用に適応する、複数の粒子の組成物を更に含む。一部の実施形態において、本発明は、複数の粒子を含む組成物を受動的吸入器デバイスと共に含む。
【００１４】
本発明の実施形態は、ＡＰＩの疎水性「種」粒子を油媒体に分散させて乳化剤と乳化安定剤との水性分散体を製造し、油相分散体と水性分散体とを組み合わせ、組合せたものを均質化して原料を作製するプロセスを含む。原料を乾燥することにより、それぞれの粒子がコアを覆って配された多孔質シェルを含み、コアが少なくとも１つの疎水性種粒子を含む、粉粒を創出する。
【００１５】
一部の実施形態において、本発明のプロセス、調合物、および組成物は、噴霧乾燥粉末の良好なエアロゾル性能を維持したまま薬物有効送達量の増加という利益をもたらす。本発明のＳ−Ｏ−Ｗ分散体は、それぞれの薬物粒子を水性媒体中でリン脂質／乳化安定剤層により安定化されたフッ化炭素、例えばペルフルオロカーボンの薄層に包囲させる。この構成においては、乾燥プロセスの結果、それぞれの薬物粒子の表面が多孔質リン脂質で実質的に被覆される。フッ化炭素の優れた濡れ特性のため、本発明のＳ−Ｏ−Ｗ分散体の創出には、最小限の量のフッ化炭素およびリン脂質しか必要としない。
【００１６】
一部の実施形態において、望ましい種粒子は、粒度分布が狭いという特性を有し、実質的にＡＰＩのみからなり、ＡＰＩの生化学的完全性および活性を実質的に保っている。粒子は、被覆またはマイクロカプセル化により適切な固体となって、粒子の最適な更なる安定化を可能とする。
【００１７】
本発明の実施形態は、粒子を形成する方法を含み、この方法は、疎水性種粒子（例えばＡＰＩ）を油媒体内に分散させて分散体を形成すること；乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体を調製すること；油相分散体と水性分散体とを高せん断混合下で組み合わせることにより、第１のまたは粗エマルションを作製し、次いで均質化して、実質的に全てが少なくとも１つの疎水性種粒子、油媒体、乳化剤、および乳化安定剤を含む、カプセル化された疎水性種粒子を含む原料を生成するための、第２のまたは微細エマルションを生成することを含む。次いで、原料を溶媒除去プロセス、例えば噴霧乾燥に付して、それぞれの被覆粒子が、コアを覆って配された多孔質シェルを含み、コアが少なくとも１つの疎水性種粒子を含む、複数の被覆粒子を形成する。
【００１８】
本発明の他の実施形態においては、乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体が油相と組み合わされ、高せん断混合に付されて、第１のまたは粗エマルションが生成される、粒子を形成する方法がある。次いで、この粗エマルションは均質化されて（例えば高圧均質化により）、乳化剤と乳化安定剤によりカプセル化された油媒体の不連続分散体を含む微細なまたは第２のエマルションが生成される。第２のエマルションと疎水性種粒子とは組み合わされて原料が形成され、原料は溶媒除去プロセスに付され、複数の被覆粒子が形成される。被覆粒子はそれぞれ、コアを覆って配された多孔質シェルを含み、コアは、少なくとも１つの疎水性種粒子を含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、水溶液の連続相内に懸濁した複数の疎水性種粒子を含む水溶液と；それぞれの分散体が、乳化剤と乳化安定剤によりカプセル化された油媒体を含む、水溶液内の不連続相内の分散体とを含む原料を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、懸濁液ベースのプロセスは、水中油エマルションの連続相に分散したＡＰＩ粒子の懸濁液を含む原料の噴霧乾燥を伴う。エマルション小滴は、長鎖リン脂質（例えば、ＤＳＰＣ）および塩化カルシウムの単分子層により安定化させてもよい。乾燥させると液相は蒸発し、結果として得られる乾燥粉末粒子は、賦形剤の多孔質層で被覆されたＡＰＩ粒子を含む。
【００２１】
一部の実施形態において、本発明は、リン脂質の外側シェルで包含された脂溶性医薬品有効成分（本明細書においては活性剤と称することがある）を含む粒子を含む。好適なＡＰＩはｌｏｇＰが０を超え、多くの場合１を超え、あるいは３を超える。
【００２２】
一部の実施形態において、原料の噴霧乾燥プロセスは、原料を噴霧化して、連続水相内に、カプセル化された粒子の不連続相を含む液滴を生成すること、および液滴の乾燥により複数の被覆粒子を形成することを含む。
【００２３】
本発明の実施形態は、疎水性の小分子および／または疎水性のペプチドおよび／またはタンパク質を含み得る疎水性のＡＰＩに関する。下記の表は、例示的なタンパク質およびペプチドを一覧表示する。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
他の例示的疎水性ＡＰＩは、アミロイドβタンパク質、Ａβ−４０、Ａβ−４２等のアミロイドタンパク質；免疫抑制性ペプチド；ミコフェノール酸塩、シクロスポリン、これらのタクロリムス誘導体、これらの塩、これらの異性体、これらの混合物、またはこれらの組合せ等の小分子；疎水性表面活性タンパク質（例えば、ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−Ｃ）、およびそのバイオミメティック（例えば、ＫＬ４）またはペプチド類似体；疎水性ペプチド、ホルモン、ならびに上記の誘導体および混合物を含む。
【００２６】
一部の実施形態において、疎水性種粒子は、１種または複数種のベータ作用薬、とりわけ、長時間作用型ベータ作用薬、例えば、インダカテロール、１種または複数種の抗ムスカリン作用薬、例えばモメタゾン；１種または複数種の粘膜線毛クリアランス剤、１種または複数種のナトリウムチャネル阻害剤、例えばアキラルな二量体ピラジン誘導体のクラスのもの；これらの組合せおよびこれらの混合物を含む。
【００２７】
一部の実施形態において、カプセル化された粒子は、外側シェルに包含された分散体内に２つ以上の疎水性種粒子を含む。一部の実施形態において、カプセル化された粒子の中央粒子径は一般に、約５μｍ未満、例えば、約０．１μｍ〜約７μｍ、または約０．５μｍ〜約３．０μｍ、または約１．０μｍ〜約２．０μｍである。多数の疎水性種粒子がコア内に含有される場合は、疎水性種粒子は同じ粒度および／または組成であってもよく、疎水性種粒子は異なる粒度および／または組成であってもよい。被覆粒子の中央粒子径は一般に、約５μｍ未満である。
【００２８】
一部の実施形態において、被覆粒子を含む吸入可能なエアロゾル調合物は、これまでの技法により調製した粒子に比べ、噴霧乾燥粉末の良好なエアロゾル性能を維持したまま改良された特性、例えば、高有効送達量、良好な放出用量、低下した凝集力、および良好な分散性のうちの１つまたは複数を有する。
【００２９】
一部の実施形態において、粉粒状組成物は、それぞれの被覆粒子が、コアの上にまたはコアを覆って配された多孔質シェルを含み、コアが、薬剤／化合物を含む少なくとも１つの疎水性種粒子を含み、一般には多数の疎水性種粒子を含む、ＡＰＩを含有する複数の被覆粒子を含む。多孔質シェルは、少なくとも１種の乳化剤と少なくとも１種の乳化安定剤とを含む。
【００３０】
本発明の実施形態の上記した特色が詳細に理解できるよう、一部を添付の図面に図示する実施形態を参照することにより、上記に簡潔に要約した本発明のより詳細な説明を得ることができる。ただし、添付の図面は、本発明の典型的な実施形態のみを図示し、従って、その範囲を限定するものとみなすべきではなく、本発明は他の等しく有効な実施形態を許容するものであることに留意すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本明細書において実施形態により説明する被覆粒子を形成する方法を図示するフローチャートである。
【図２】本明細書において他の実施形態により説明する被覆粒子を形成する別の方法を図示するフローチャートである。
【図３】実施例３で説明し、かつ本明細書に開示する実施形態により説明する噴霧乾燥プロセスにより調製した被覆粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図４】実施例３において形成された被覆粒子を含有する組成物の個々の作動の放出用量値を図示するプロットである。個々の作動について、カプセルに残留した用量もプロットされている。
【図５】実施例３で形成された被覆粒子を含有する組成物から回収されたエアロゾル画分の累積粒度分布を図示するグラフである。
【図６】実施例４で説明し、かつ本明細書に開示する実施形態により説明する噴霧乾燥プロセスにより調製した被覆粒子のＳＥＭ画像を示す図である。
【図７】実施例４で形成された被覆粒子を含有する組成物の個々の作動の放出用量値を図示するプロットである。個々の作動について、カプセルに残留した用量もプロットされている。
【図８】実施例４で形成された被覆粒子を含有する組成物から回収されたエアロゾル画分の累積粒度分布を図示するグラフである。
【図９】水中油中固体調合物が、優れた粉末流動化をもたらす波状表面形態を有する脂質被覆粒子を生成することを示すＳＥＭ画像である。
【図１０】カプセル充填質量の％として表した、個々の作動の放出用量値を示すグラフである（Ｎ＝１０）。
【図１１】インパクタステージで回収されたエアロゾル画分の累積粒度分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の実施形態は、医薬品有効成分または化合物の粉粒状剤、例えば医薬品有効成分を含む被覆粒子に関し、更には、かかる粉粒状剤、粉粒状剤を含む調合物および組成物を調製する方法、ならびにこうした粉粒状剤および調合物を含む吸入デバイスに関する。
【００３３】
図１は、本明細書において実施形態により説明する被覆粒子および他の粉粒状剤を形成する方法、例えばプロセス１００を図示するフローチャートである。プロセス１００は、疎水性種粒子を油媒体に分散させた油相分散体を調製すること（ステップ１１０）、水と、乳化剤と、乳化安定剤とを含む水性分散体を調製すること（ステップ１２０）、および油相分散体と水性分散体とを組み合わせることによりエマルションを調製すること（ステップ１３０）を含む。プロセス１００は、高圧均質化プロセスを用いてエマルションを均質化することによりカプセル化された粒子の原料を調製すること（ステップ１４０）を更に含む。
【００３４】
カプセル化された粒子を含む最終原料は、水中油中固体（Ｓ−Ｏ−Ｗ）分散体であり、分散体中では、疎水性種粒子が油媒体の小滴にカプセル化され、小滴−油相−の外表面が乳化剤と乳化安定剤により安定化されている。プロセス１００は、原料を噴霧乾燥して複数の被覆粒子を作製すること（ステップ１５０）を更に含む。被覆粒子はそれぞれ、コアの上に、またはコアを覆って配された多孔質シェルを含み、コアは、１つまたは多数の疎水性種粒子を含む。
【００３５】
ステップ１１０および１２０は、１３０におけるエマルションの調製の前にステップ１１０の疎水性種粒子の油相分散体と、ステップ１２０の乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体とが調製される限り、どのような順序で実施してもよい。従って、様々な実施形態において、ステップ１１０は、ステップ１２０の前、途中または後に開始または完了してもよい。
【００３６】
一部の実施形態において、プロセス１００のステップ１１０〜１４０は、複数のカプセル化された粒子を含む水性分散体を含む粉粒状原料を調製するのに利用される。カプセル化された粒子は、水溶液の連続相内に不連続相を形成し、実質的に全てのカプセル化された粒子が、外側シェルで包含された分散体を含む。分散体は、少なくとも１つの疎水性種粒子と油媒体とを含んでもよい。外側シェルは一般に、乳化剤と乳化安定剤とを含む。多くの実施形態において、実質的に全てのカプセル化された粒子が、外側シェルに包含された分散体内に２つ以上の疎水性種粒子を含む。
【００３７】
一部の実施形態において、プロセス１００のステップ１１０〜１５０は、複数の被覆粒子を含む粉粒状組成物を調製するのに利用される。被覆粒子はそれぞれ、コアを覆って、またはコアの周囲に配された多孔質シェルを含む。多孔質シェルは、乳化剤と乳化安定剤とを含む。コアは、少なくとも１つの疎水性種粒子を含み、一般には多数の疎水性種粒子を含む。一部の実施形態において、疎水性種粒子は、免疫抑制性剤／化合物、または長時間作用型ベータ作用薬、または上皮性ナトリウムチャネル阻害剤、またはこれらの組合せを含む。
【００３８】
プロセス１００のステップ１１０は、疎水性種粒子を油媒体、例えばフッ化炭素またはペルフルオロカーボン（例えば、ＰＦＯＢ）に分散させた油相分散体を調製することを含む。一部の実施形態において、油相分散体は、疎水性種粒子の濃度が約０．０５ｇ／ｍＬ〜約０．５ｇ／ｍＬの範囲内、例えば、約０．１〜０．３ｇ／ｍＬである。油相分散体は、疎水性種粒子と油媒体とを組み合わせることにより調製される。一部の実施形態において、油相分散体は、約５ｇ〜約１５ｇの範囲内の質量、例えば、約１０ｇの疎水性種粒子と、約３０ｍＬ〜約１００ｍＬの範囲の体積、例えば、約５０ｍＬの油媒体とを組み合わせることにより調製される。
【００３９】
油相分散体を形成しながら疎水性種粒子と油媒体とを混合する、撹拌する、または他の形で組み合わせるのに、せん断ミキサー、例えば高せん断機械式ミキサーを使用してもよい。高せん断を必要とする、または高せん断から恩恵を受ける適用可能なステップ、例えば、ステップ１１０、２２０および２３０のいずれかまたは全てにおいて混合に有用な例示的高せん断機械式ミキサーが、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）モデルＴ−２５ミキサーとして市販されている。油相分散体を形成する際、混合物中の油媒体と疎水性種粒子は一般に、約５分〜約１０分の範囲の時間、高せん断ミキサーにより、約６，０００ｒｐｍ〜約１０，０００ｒｐｍの範囲の速度、例えば約８，０００ｒｐｍで撹拌する、混合するまたは他の形で組み合わされる。油相分散体は、油媒体内に実質的に分散する疎水性種粒子を含む。
【００４０】
疎水性種粒子は、少なくとも１種の化合物／薬剤を含むが、２種以上の化合物／薬剤を含んでもよい。これに加え、またはこれに代えて、複数の疎水性種粒子が、ＡＰＩおよび／または非活性剤の濃度の組成が異なる様々な粒子の混合物を含んでもよい。疎水性種粒子は、活性および非活性化合物、医薬品成分、および／または薬剤を含んでもよい。本明細書に記載する一部の実施形態において、疎水性種粒子は、少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む。
【００４１】
一部の実施形態において、疎水性種粒子は、少なくとも１種または複数種の長時間作用型ベータ作用薬を含む。一部の実施形態において、疎水性種粒子は、少なくとも１種または複数種の上皮性ナトリウムチャネル阻害剤を含む。疎水性種粒子は一般に、本明細書に記載する温度および圧力条件下では油媒体および／または水に不溶または実質的に不溶である。一部の実施形態において、疎水性種粒子は、少なくとも１種または複数種の免疫抑制性剤／化合物を含む。
【００４２】
疎水性種粒子は一般に、噴霧乾燥、超臨界噴霧乾燥、溶液増強分散、乾式粉砕（例えば、ジェット粉砕）、湿式粉砕（例えば、ボールミル粉砕）、超低温粉砕、結晶化技法、沈殿技法、またはこれらの組合せを含むプロセスまたは技法により調製される。疎水性種粒子は一般に、中央粒子径が約２０μｍ未満、例えば約１０μｍ未満である。多くの実施形態において、疎水性種粒子は一般に、中央粒子径が約０．１μｍ〜約８．０μｍの範囲内、例えば約０．２μｍ〜約６．０μｍ、例えば約０．５μｍ〜約５．０μｍ、例えば約０．５μｍ〜約３．０μｍ、例えば約１．０μｍ〜約２．０μｍである。
【００４３】
微粉化する場合、薬物粒子は、トップダウンまたはボトムアップ型製造プロセスのいずれかにより調製できる。トップダウン型製造プロセスには、ジェット粉砕、ボールミル粉砕、媒体粉砕、および高圧均質化が含まれる。ボトムアップ型プロセスには、例えば、薬物の結晶化を確保するための超音波エネルギーの存在下での噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、超臨界流体利用技術（急速膨張および抗溶媒）、テンプレート法および微細加工、リソグラフィー、ならびに他の粒子沈殿技法（例えば、スピノーダル分解）が含まれる。微粉化という用語は、物理的、化学的、機械的、または何であれ、粒度および／または形状が十分に調整された薬物粒子を提供するためのありとあらゆるプロセスを包含することを意図していることに留意されたい。
【００４４】
油媒体は一般に、ペルフルオロカーボン（ＰＦＣ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、炭化水素（ＨＣ）、および他の油または溶媒を含む、炭素をベースとする油または溶媒である。多くの実施形態において、油媒体は、ペルフルオロカーボン化合物を含むペルフルオロカーボン媒体を含む。例示的ペルフルオロカーボン化合物としては、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフルオロブタン、ペルフルオロオクタン、ペルフルオロヘプタン、臭化ペルフルオロヘキシル、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロペンタン、臭化ペルフルオロブチル、ペルフルオロデカリン、ペルフルオロオクチルエタン（ＰＦＯＥ）、ペルフルオロヘキシルブタン、これらの誘導体、これらの混合物、またはこれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態において、ペルフルオロカーボンは、米国ミネソタ州セントポールの３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙが利用可能な独占所有権を持つフッ素化液体のファミリーであるＦｌｕｏｒｉｎｅｒｔ（商標）である。多くの実施形態において、油媒体は、ペルフルオロカーボン媒体、例えば、臭化ペルフルオロオクチル（ＰＦＯＢまたはペルフルブロン）である。多くの実施形態において、油媒体は、１つの油媒体、即ち、混合物または組合せであってもよい。媒体という用語は、本明細書においては、単数の油または油の組合せを意味するために使用される。
【００４５】
プロセス１００のステップ１２０は、乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体を調製すること含む。少なくとも１種の乳化剤と少なくとも１種の乳化安定剤と水とが組み合わされ混合されて水性分散体が構成される。追加の化合物、例えば、賦形剤が水性分散体に更に含まれてもよい。一実施形態において、水性分散体は、乳化剤としてジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）を、乳化安定剤として塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）を含む。水は、脱イオン水または蒸留水であってもよい。あるいは、水は、水に他の化合物／薬剤、例えば、有機溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフラン）、表面活性物質、塩、および／または他の化合物を含む水性の液体と置き換えてもよい。
【００４６】
一部の実施形態において、水性分散体は、乳化剤の濃度が約３ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの範囲内、例えば、約１２ｍｇ／ｍＬであり、乳化安定剤の濃度が約３ｍｇ／ｍＬ〜約１２ｍｇ／ｍＬの範囲内、例えば約９ｍｇ／ｍＬである。水性分散体は、約２ｇ〜約８ｇの範囲内の質量、例えば、約５ｇの乳化剤と、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの範囲内の質量、例えば、約４５０ｍｇの乳化安定剤と、約３００ｍＬ〜約６００ｍＬの範囲内の体積、例えば、約４５０ｍＬの水とを組み合わせることにより調製してもよい。一部の実施形態において、乳化剤のパーセンテージは約０．００２〜０．０２、乳化安定剤のパーセンテージは約０．０００２〜０．００２であり、残りは水である。
【００４７】
一部の実施形態において、乳化剤および／または乳化安定剤は、水に添加される。ステップ１２０において水性分散体を形成する間、水は一般に加熱され、乳化剤のゲルから液晶への相転移温度よりも高い温度、典型的には約４０℃〜約１００℃の範囲内、例えば約６０℃〜約９０℃、例えば約７０℃〜約８０℃、例えば、約７５℃に維持される。
【００４８】
乳化剤は一般に、天然および／または合成源由来の脂質を含む。乳化剤は、構造基質を形成するために様々な濃度で使用される。一般に、混合可能な脂質は、ゲルから液晶への相転移温度が約４０℃を超えるものである。多くの有用な脂質は、比較的長い炭素鎖（例えば、Ｃ１６〜Ｃ２２）を有し、飽和脂質である。多くの実施形態において、乳化用脂質は、リン脂質化合物を含む。乳化剤として有用な例示的リン脂質化合物の数例として、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、これらの誘導体、これらの混合物、またはこれらの組合せが挙げられる。多くの実施形態において、乳化剤はＤＳＰＣを含む。好ましくは、リン脂質のゲルから液晶への相転移が０℃を超える、例えば４０℃または５０℃を超えるように、リン脂質のアシル鎖が飽和していなければならない。
【００４９】
乳化安定剤は一般に、少なくとも１種のエマルション安定化化合物または賦形剤を含む。例示的乳化安定剤としては、無機塩、有機塩、炭水化物、アミノ酸、これらの誘導体、これらの混合物、またはこれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態において、乳化安定剤は、無機塩、有機塩、またはこれらの組合せを含む。乳化安定剤として利用される例示的エマルション安定化化合物または賦形剤としては、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、これらの誘導体、これらの混合物、またはこれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態において、乳化安定剤は、塩化カルシウムを含む。
【００５０】
プロセス１００のステップ１３０は、ステップ１１０において調製される油相分散体とステップ１２０において調製される水性分散体とを組み合わせ混合することにより、エマルションを調製することを含む。一般に、疎水性種粒子を含む油相分散体が乳化剤と安定剤とを含有する水性分散体に高せん断混合下で添加されてエマルションが形成される。調製されるエマルションは一般に粗く（ステップ１４０で調製される最終原料に比べて）、Ｓ−Ｏ−Ｗ分散体であり、その中では、少なくとも１つの固体疎水性種粒子が油媒体の小滴にカプセル化され、小滴−油相−の外表面が乳化剤と乳化安定剤により安定化されている。
【００５１】
ステップ１３０において、エマルションは、約２０ｇ〜約１２０ｇの範囲内の質量、例えば、約６０ｇの油相分散体と、約３００ｇ〜約６００ｇの範囲内の質量、例えば、約４５０ｇの水性分散体とを組み合わせることにより調製してもよい。
【００５２】
このエマルションを形成する際に、せん断ミキサー、例えば、高せん断機械式ミキサーを使用して、油相分散体と水性分散体とを混合する、撹拌する、または他の形で組み合わせてもよい。
【００５３】
プロセス１００のステップ１４０は、原料の微細エマルションを形成するための均質化プロセスにおいて、ステップ１３０で調製する粗エマルションを均質化することによりカプセル化された粒子の原料を調製することを含む。カプセル化された粒子を含む最終原料もＳ−Ｏ−Ｗ分散体であり、その中では疎水性種粒子が油媒体の小滴にカプセル化され、小滴−油相−の外表面が乳化剤と乳化安定剤により安定化されている。従って、それぞれのカプセル化された粒子は外側シェルに包含された分散体を含み、分散体は少なくとも１つの疎水性種粒子と油媒体とを含み、外側シェルは乳化剤と乳化安定剤とを含む。多くの実施形態において、実質的に全てのカプセル化された粒子が、外側シェルに包含された分散体内に２つ以上の疎水性種粒子を含む。
【００５４】
原料として使用するための微細エマルションを形成するために、ホモジナイザ、例えば高圧ホモジナイザを使用して粗エマルションを更に混合する、撹拌する、組み合わせる、または他の形で均質化してもよい。ステップ１４０で均質化するのに有用な例示的高圧ホモジナイザが、ＡＶＥＳＴＩＮ（登録商標）モデルＣ−５０ホモジナイザとして市販されている。均質化プロセスにおいて、粗エマルションは、約１０，０００ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）〜約２０，０００ｐｓｉの範囲内の圧力、例えば、約１５，０００ｐｓｉ、および約５℃〜約２５℃の範囲内の温度、例えば、約１５℃に維持されたホモジナイザにおいて均質化される、または他の形で処理される。より粗いエマルションが１度または何度も（例えば、約２〜１０回）ホモジナイザに通され、原料としてのより微細なエマルションが調製される。
【００５５】
一部の実施形態において、ステップ１４０で調製される原料は微細なＳ−Ｏ−Ｗ分散体であり、油媒体の小滴にカプセル化されたＡＰＩ／化合物の疎水性種粒子を含み、小滴−油相−の外表面は、乳化剤と乳化安定剤により安定化されている。より特定の実施形態において、ステップ１４０で調製される原料は微細なＳ−Ｏ−Ｗ分散体であり、ヒドロフルオロカーボン（例えば、ＰＦＯＢ）を含む油媒体の小滴にカプセル化されたＡＰＩ／化合物（例えば、シクロスポリンまたはインダカテロール）の疎水性種粒子を含み、小滴の外表面は、乳化剤（例えば、ＤＳＰＣ）と乳化安定剤（例えば、ＣａＣｌ２）により安定化されている。
【００５６】
本発明の実施形態は、これまでの技法に対する幾つかの利点を提供する。脂溶性薬物化合物／医薬品成分を含む疎水性種粒子は油媒体の小滴にカプセル化され、それにより水性系中での粒子の凝集が妨げられる。一般に、親水性／水性系中の脂溶性／疎水性材料は凝集体を形成しやすく、それ自体のギブス自由エネルギーを低下させる。また、原料のＳ−Ｏ−Ｗ分散体の物理的安定性を小滴のサイズを測定することにより実証したが、多くの実施形態において小滴のサイズは、２週間にわたって変化しない、または実質的に変化しない。Ｓ−Ｏ−Ｗ分散体のカプセル化された粒子の独特な構成が、乾燥時にテンプレートとして機能する。
【００５７】
原料内のカプセル化された粒子は一般に、中央粒子径または平均粒度が約２０μｍ未満、例えば約１０μｍ以下、例えば約０．１μｍ〜約１０μｍの範囲内、例えば約０．５μｍ〜約１０μｍ、例えば約０．８μｍ〜約８．０μｍ、例えば約１．０μｍ〜約５．０μｍ、例えば約２．０μｍ〜約３．０μｍである。原料内のカプセル化された粒子の外側層は一般に、平均厚さが約１０μｍ未満、例えば約５μｍ未満、例えば約４μｍ未満、例えば約２μｍ未満である。一部の実施形態において、外側層は一般に、平均厚さが約０．１μｍ〜約１．５μｍの範囲内、例えば約０．２μｍ〜約１．０μｍ、例えば約０．３μｍ〜約０．７μｍ、例えば約０．４μｍ〜約０．６μｍ、例えば、約０．５μｍである。多くの実施形態において、カプセル化された粒子は、中央粒子径が約２μｍ〜約３μｍの範囲内であり、外側層の平均厚さが約０．４μｍ〜約０．６μｍの範囲内であって、直径が約１μｍ〜約２μｍの範囲内の疎水性種粒子を含む。
【００５８】
プロセス１００のステップ１５０は、原料を噴霧乾燥して、複数の被覆粒子を、それぞれの被覆粒子がコアの上に、またはコアを覆って配された多孔質シェルを実質的に含むように作製することを含む。コアは単一の疎水性種粒子であってもよく、多数の疎水性種粒子を含んでもよい。噴霧乾燥プロセスは、噴霧乾燥粒子を分布させ、粒子はそれぞれ１つまたは幾つかの種粒子を含み、種粒子はそれぞれコア／シェル構成となっている。固体コアはそれぞれ、１つまたは多数の疎水性種粒子を含むものであり、少なくとも１種の乳化剤と少なくとも１種の乳化安定剤との混合物（例えば、ＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２の混合物）を含む多孔質シェルで被覆されている。
【００５９】
プロセス１００により形成される被覆乾燥粒子は一般に、中央粒子径（中央粒度としても知られる）が約２０μｍ未満、例えば約１５μｍ以下、例えば約１０μｍ以下である。一部の実施形態において、被覆粒子の中央粒子径は一般に、約０．１μｍ〜約８．０μｍの範囲内、例えば約０．５μｍ〜約８．０μｍ、例えば約１．０μｍ〜約５．０μｍ、例えば約１．０μｍ〜約３．０μｍ、例えば約１．５μｍ〜約２．５μｍ、例えば、約２．０μｍである。多くの実施形態において、被覆粒子の中央粒子径は、約０．５μｍ〜約８．０μｍの範囲内、例えば約１．０μｍ〜約５．０μｍである。一部の実施形態において、被覆粒子の中央粒子径は、約２．０μｍ〜約４．０μｍの範囲内、例えば約２．５μｍ〜約３．５μｍである。他の実施形態において、被覆粒子の中央粒子径は、約１．０μｍ〜約３．０μｍの範囲内、例えば約１．５μｍ〜約２．５μｍ、例えば、約２．０μｍである。被覆粒子のコアの上の、またはコアを覆う多孔質シェルの平均厚さは一般に、約５μｍ未満、例えば約０．１μｍ〜約１．５μｍ、または約０．２μｍ〜約１．０μｍの範囲内である。
【００６０】
本発明の実施形態において、被覆粒子を含む放出されるエアロゾル調合物は、これまでの技法で調製された粒子を含む調合物に比べ、特性が改善されている。一部の実施形態において、被覆粒子を含むエアロゾル調合物は、平均放出用量が少なくとも８５％以上、例えば９０％以上、例えば９５％以上、例えば９７％以上、例えば９９％以上である。一実施形態において、被覆粒子を含むエアロゾル調合物は、平均放出用量が約８７％である。別の実施形態において、被覆粒子を含むエアロゾル調合物は、平均放出用量が約９５％である。被覆粒子を含む放出されるエアロゾル粒子は一般に、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が概して約３０μｍ未満、例えば約２０μｍ以下、例えば約１０μｍ以下である。一部の実施形態において、エアロゾル粒子のＭＭＡＤは、約０．５μｍ〜約８．０μｍの範囲内であり、より詳細には、約１．０μｍ〜約５．０μｍの範囲内、例えば、約２．０μｍまたは約３．５μｍである。
【００６１】
図２は、本明細書において他の実施形態により説明する被覆粒子および他の粉粒状剤を形成する別の方法を図示するフローチャートである。プロセス２００は、乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体を調製すること（ステップ２１０）、水性分散体と油媒体とを組み合わせることにより、第１のまたは粗いエマルションを調製すること（ステップ２２０）、および第１のエマルションを（例えば高圧均質化プロセスにより）均質化することにより、第２のまたは微細なエマルションを調製すること（ステップ２３０）を含む。プロセス２００は、第２のエマルションと疎水性種粒子とを組み合わせることにより懸濁粒子の原料を調製すること（ステップ２４０）を更に含む。原料は、懸濁粒子を含む連続水相と、少なくとも１種の乳化剤（例えば、ＤＳＰＣ）および／または少なくとも１種の乳化安定剤（例えば、ＣａＣｌ２）により安定化されている微細な第２のエマルションの第２の不連続相とを含む。プロセス２００は、原料を噴霧乾燥して複数の被覆粒子（ステップ２５０）を製造することを更に含む。被覆粒子はそれぞれ、コアの上に、またはコアを覆って配された多孔質シェルを含み、コアは少なくとも１つの疎水性種粒子を含む。
【００６２】
プロセス２００のステップ２１０〜２４０は、複数の懸濁粒子と、第２のエマルションの不連続分散体相とを水相内に含む粉粒状原料を調製するのに利用されてもよい。
【００６３】
プロセス２００のステップ２１０〜２５０は、複数の被覆粒子を含む粉粒状組成物を調製するのに利用されてもよい。被覆粒子はそれぞれ、コアを覆って、またはコアの周囲に配された多孔質シェルを含む。多孔質シェルは、乳化剤と乳化安定剤とを含む。コアは、少なくとも１つの疎水性種粒子を含み、一般には多数の疎水性種粒子を含む。
【００６４】
プロセス２００のステップ２１０は、乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体を調製することを含む。本明細書に記載するように、特に、ステップ１２０を参照して溶液を調製してもよい。
【００６５】
プロセス２００のステップ２２０は、ステップ２１０で調製する水性分散体と油媒体（例えば、ＰＦＯＢ）とを組み合わせ混合することにより、粗いまたは第１のエマルションを調製することを含む。多くの実施形態において、油媒体を水性分散体に添加して、粗いまたは第１のエマルションを形成する間、乳化剤と乳化安定剤とを含む水性分散体が高せん断混合により急速に撹拌される。調製される第１のエマルションは粗く（ステップ２３０で調製される微細なまたは第２のエマルションと比べて）、油媒体と水性分散体との間に界面を有する。界面は、乳化剤と乳化安定剤（例えば、ＤＳＰＣとＣａＣｌ２）により安定化されている。
【００６６】
粗いまたは第１のエマルションは、ステップ２２０で水性分散体と油媒体とを約５：１〜１：５の比、例えば１：１で組み合わせることにより調製される。エマルションは、本明細書に記載するように、特にステップ１２０を参照して調製してもよい。
【００６７】
プロセス２００のステップ２３０は、ステップ２２０で調製される粗いまたは第１のエマルションを均質化プロセスにおいて均質化することにより、微細なまたは第２のエマルションを調製すること含む。第１のエマルションは一般に、第２のエマルションよりも粗い。微細な第２のエマルションを調製する間、ホモジナイザ、例えば高圧ホモジナイザを使用して粗い第１のエマルションを更に混合する、撹拌する、組み合わせる、または他の形で均質化してもよい。ステップ２３０で均質化するのに有用な例示的高圧ホモジナイザが、ＡＶＥＳＴＩＮ（登録商標）モデルＣ−５０ホモジナイザとして市販されている。均質化は、本明細書に記載するように、特にプロセス１００および／またはステップ１４０を参照して実施される。
【００６８】
せん断ミキサー、例えば高せん断機械式ミキサーを使用して疎水性種粒子と第２のエマルションとを混合する、撹拌する、または他の形で組み合わせてもよい。せん断ミキサーは、本明細書に、特にプロセス１００および／またはステップ１１０および／または１３０を参照して記載される。
【００６９】
疎水性種粒子は、少なくとも１種の化合物／薬剤を含むが、２種以上の化合物／薬剤を含んでもよい。あるいは、複数の疎水性種粒子が、ＡＰＩおよび／または非活性剤の濃度の組成が異なる様々な粒子の混合物を含んでもよい。疎水性種粒子は、活性および非活性化合物、物質、および／または薬剤を含んでもよい。本明細書に記載する多くの実施形態において、疎水性種粒子は、少なくとも１種のＡＰＩ、例えば、１種または複数種の免疫抑制性剤／化合物、１種または複数種のベータ作用薬、１種または複数種のナトリウムチャネル阻害剤、およびこれらの混合物を含む。疎水性種粒子は一般に、本明細書に記載する温度および圧力条件下では油媒体および／または水に不溶または実質的に不溶である。
【００７０】
疎水性種粒子は、あるプロセス、方法、または技術により調製され、本明細書に、特にプロセス１００を参照して記載する特徴を有する。
【００７１】
プロセス２００のステップ２４０は、ステップ２３０で調製される微細な第２のエマルションと疎水性種粒子とを組み合わせ混合することにより懸濁粒子の原料を調製することを含む。最終原料は、懸濁粒子に加え、乳化剤と、乳化安定剤と、油媒体とを含む第２の不連続相を含む。
【００７２】
懸濁粒子の原料は、ステップ２４０で、微細なまたは第２のエマルションを水性の懸濁液と、約４：１から１：５、例えば約３：１から１：１の比（エマルション：水性の懸濁液）で組み合わせることにより調製してもよい。
【００７３】
原料を調製する際、せん断ミキサー、例えばプロセス１００で記載したものを使用して、微細な第２のエマルションと疎水性種粒子とを混合する、撹拌する、または他の形で組み合わせてもよい。
【００７４】
一部の実施形態において、ステップ２４０で調製される原料は、活性剤／化合物の懸濁した疎水性種粒子に加え、乳化剤（例えば、ＤＳＰＣ）と乳化安定剤（例えば、ＣａＣｌ２）の外表面によりカプセル化され安定化されたヒドロフルオロカーボン（例えば、ＰＦＯＢ）を含む油媒体の分散体または懸濁した小滴を含む。
【００７５】
プロセス２００のステップ２５０は、原料を噴霧乾燥して、複数の被覆粒子を、それぞれの被覆粒子がコアの上に、またはコアを覆って配された多孔質シェルを含むように作製することを含む。コアは単一の疎水性種粒子であってもよく、多数の疎水性種粒子を含んでもよい。固体コアはそれぞれ、１つまたは多数の疎水性種粒子を含むものであり、少なくとも１種の乳化剤と少なくとも１種の乳化安定剤との混合物（例えば、ＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２の混合物）を含む多孔質シェルで被覆されている。
【００７６】
ステップ２４０で調製される原料は一般に、溶液、粗懸濁液、スラリー、コロイド状分散体、またはこれらの組合せを含み、これらは選択した噴霧乾燥装置により噴霧化されていてもよい。一部の実施形態において、原料は、コロイド系、例えばエマルション、逆エマルション、マイクロエマルション、多重エマルション、粉粒状分散体、スラリー、またはこれらの組合せを含んでもよい。典型的には、原料は、溶媒を蒸発させ乾燥生成物を収集器へと搬送するろ過暖気、または他のガス状環境の流れの中に噴霧される。使用済みの空気、水蒸気、および／または他のガスは、次いで、その他の溶媒または副生成物と共に排出してもよい。複数の被覆粒子を調製する際、噴霧乾燥装置、例えば噴霧乾燥機を使用して原料を噴霧乾燥してもよい。被覆粒子を調製する際にステップ２６０で原料を噴霧乾燥するのに有用な例示的噴霧乾燥装置は、ＢＵＣＨＩ（登録商標）小型噴霧乾燥機であり、スイスのＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧから市販されている。他の例示的噴霧乾燥装置は、例えばデンマークのＤＥＡ  Ｎｉｒｏ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。
【００７７】
実施形態において、多孔質シェル（少なくとも１種の乳化剤と少なくとも１種の乳化安定剤／賦形剤を含む）が、プロセス２００により形成される被覆粒子それぞれのコアの上に、またはコアを覆って配されている。コアは単一の疎水性種粒子を含んでもよいが、一部の実施形態においては、多数の疎水性種粒子、例えば２つ以上の疎水性種粒子を含む。コアに多数の疎水性種粒子が含有される場合、疎水性種粒子は粒度および／または組成が同じであってもよく、疎水性種粒子は粒度および／または組成が異なっていてもよい。
【００７８】
プロセス２００により形成される被覆粒子は一般に、プロセス１００により形成される被覆粒子と同じ物理的特徴（例えば、中央粒子径の粒度および分布、ならびにシェル厚さ）を有する。
【００７９】
本明細書に記載する実施形態の多くにおいて、所望の粒子径を実現し、所望の特性および医薬の活性を有する生成物（例えば、被覆粒子）となるように、噴霧乾燥パラメーターを調節、制御、および／または維持してもよい。入口温度および出口温度は、調合物構成成分および原料組成物の溶融温度、分解温度、または他の特性に応じて調節してもよい。
【００８０】
一部の実施形態において、原料の噴霧乾燥プロセスは、原料を噴霧化して連続水相内にカプセル化された粒子の不連続相を含む液滴を生成すること、および液滴を乾燥することにより複数の被覆粒子を形成することを含む。噴霧乾燥プロセスは、乾燥室内で液滴を第１の温度または入口温度で、例えば噴霧乾燥室の入口温度で乾燥することにより被覆粒子と水蒸気とを形成することを含む。その後、噴霧乾燥プロセスは一般に、被覆粒子と水蒸気とを第２の温度または出口温度で乾燥室から収集室へと流すこと、および収集室内で被覆粒子を水蒸気から遠心分離プロセスにより分離することを含む。続いて、原料の噴霧乾燥プロセスは、本明細書の実施形態では、収集室内で第３の温度または収集温度に維持された収集容器に被覆粒子を収集することを更に含む。
【００８１】
本明細書に記載する「医薬品有効成分」は、最終生成物においていくつかの有用な機能を果たすことができる物質、例えばファーマコフォアであってもよい。医薬品有効成分は、単一の医薬品成分を含んでもよく、２種以上の混合物を含んでもよい。医薬品有効成分は、単量体、オリゴマーまたは高分子、有機（有機金属を含む）または無機物質、親水性または疎水性物質、極性または非極性であってもよい。一部の実施形態において、医薬品有効成分は、小分子または巨大分子、例えば、タンパク質もしくはペプチド（酵素、ホルモン、抗体および抗原を含む）、ヌクレオチド、ヌクレオシド、または核酸を含む。他の可能性がある医薬品有効成分としては、ビタミン、アミノ酸、脂質、および炭水化物が挙げられる。
【００８２】
多くの実施形態において、医薬品有効成分は、医薬用もしくは有効成分、賦形剤、またはこれらの２種以上の混合物を含む。医薬品有効成分は、局所投与であれ肺を経由した全身送達であれ、吸入（この用語は、鼻孔吸入および／または経口吸入を含む）による送達に適するものを含んでもよい。
【００８３】
多くの実施形態において、医薬品有効成分または医薬品有効成分の粒子は、１つまたは複数の疎水性化合物、例えば疎水性種粒子を含んでもよい。一部の実施形態において、医薬品有効成分または医薬品有効成分の粒子は、１種または複数種の免疫抑制性剤／化合物（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、またはミコフェノール酸塩）を含んでもよい。一部の実施形態において、ＡＰＩは、閉塞性または炎症性気道疾患、特にぜんそくおよびＣＯＰＤの治療に有用な任意の医薬品有効成分を含むことができる。適切な有効成分としては、長時間作用型β２作用薬、例えばサルメテロール、ホルモテロール、インダカテロールとこれらの塩、ムスカリン拮抗薬、例えばチオトロピウムおよびグリコピロニウムとこれらの塩、ならびにブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンなどのコルチコステロイドとその塩が挙げられる。適切な例示的組合せとしては、（マレイン酸インダカテロールと臭化グリコピロニウム）、（酢酸インダカテロールと臭化グリコピロニウム）、（キシナホ酸インダカテロールと臭化グリコピロニウム）、（マレイン酸インダカテロールとフランカルボン酸モメタゾン）、（フマル酸ホルモテロールとブデソニド）、（キシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾン）、（キシナホ酸サルメテロールと臭化チオトロピウム）、（フマル酸ホルモテロールと臭化チオトロピウム）、（マレイン酸インダカテロールとフランカルボン酸モメタゾンと臭化グリコピロニウム）、（酢酸インダカテロールとフランカルボン酸モメタゾン）、（キシナホ酸インダカテロールとフランカルボン酸モメタゾンと臭化グリコピロニウム）、（フマル酸ホルモテロールとプロピオン酸フルチカゾンと臭化チオトロピウム）、（プロピオン酸フルチカゾンとインダカテロール）、（プロピオン酸フルチカゾンと臭化グリコピロニウム）、更には上記の組合せが挙げられる。
【００８４】
例示的生物学的ＡＰＩは、適用可能な場合には、類似体、作用薬、拮抗薬、阻害剤、異性体、およびこれらの薬学的に許容される塩形態を包含することを意味する。ペプチドおよびタンパク質に関しては、一部の実施形態は、合成断片、組換え型断片、天然断片、グリコシル化断片、非グリコシル化断片、および生物学的に活性のある断片、ならびにこれらの類似体を包含する。
【００８５】
医薬調製物に関しては、開示する疎水性種粒子、不溶性種粒子、または被覆粒子に調合し得る任意の生物活性剤が、本明細書に記載するプロセス１００および２００において利用されるものを含む本発明の実施形態の範囲に、明示的に含まれると考えられる。多くの実施形態において、選択された生物活性剤は、エアロゾル化された医薬の形態で投与してもよい。従って、特に混合可能な生物活性剤としては、流動性を有する乾燥粉末として調合し得る任意の薬物、または選択された分散媒体には、比較的不溶な任意の薬物が挙げられる。加えて、多くの実施形態において、調合剤は、生理学的有効量が経肺または鼻孔摂取される。混合可能な生物活性剤としては、親水性および脂溶性吸入剤、肺表面活性物質、気管支拡張剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、ステロイド、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン阻害剤もしくは拮抗薬、抗コリン薬、抗新生物薬、麻酔剤、酵素、心血管作用薬、ＤＮＡおよびＲＮＡ等の遺伝物質、ウイルスベクター、免疫活性剤、造影剤、ワクチン、免疫抑制性剤、ペプチド、タンパク質、これらの誘導体、またはこれらの組合せが挙げられる。多くの実施形態において、吸入療法用の生物活性剤としては、肥満細胞阻害剤（抗アレルギー性物質）、気管支拡張剤、および抗炎症性ステロイド、例えば、クロモグリケイト（例えば、ナトリウム塩）およびアルブテロール（例えば、硫酸塩）が挙げられる。多くの実施形態において、エアロゾル化された免疫抑制性剤としては、シクロスポリン、タクロリムス、またはミコフェノール酸塩が挙げられる。
【００８６】
より具体的には、本明細書に記載するプロセス１００および２００において、疎水性種粒子、不溶性種粒子、または被覆粒子に利用される例示的医薬または生物活性剤は、鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症調製物、例えば、ジルチアゼム；肥満細胞阻害剤、例えば、クロモリンナトリウム；抗感染薬、例えば、セファロスポリン、マクロライド、キノリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えば、メタピリレン；抗炎症剤、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、トリペダン、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳薬、例えば、ノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン；利尿薬、例えば、アミロライド；抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；肺表面活性物質（例えば、ＳＵＲＦＡＸＩＮ（登録商標）表面活性物質またはルシナクタント、ＥＸＯＳＵＲＦ（登録商標）表面活性物質、ＳＵＲＶＡＮＴＡ（登録商標）表面活性物質またはベラクタント）；キサンチン、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、カフェイン；治療用タンパク質およびペプチド、例えば、ＤＮＡｓｅ、インスリン、グルカゴン、ＬＨＲＨ、ナファレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、インターフェロン、ｒｈｕ  ＩＬ−１受容体；マクロファージ活性化因子、例えば、リンフォカインおよびムラミルジペプチド；オピオイドペプチドおよび神経ペプチド、例えばエンケファリン、エンドルフィン、レニン阻害剤、コレシストキニン、ＤＮＡｓｅ、成長ホルモン、ロイコトリエン阻害剤等から選択されてもよい。加えて、ＲＮＡまたはＤＮＡ配列を含む生物活性剤、特に、遺伝子療法、遺伝子的ワクチン接種、遺伝子的耐性化、またはアンチセンス施用に有用なものを、本明細書に記載する開示された分散体に組み込んでもよい。
【００８７】
ＡＰＩを含む疎水性種粒子の１つの特定のクラスは、ナトリウムチャネル阻害剤、例えば上皮性ナトリウムチャネル阻害剤のクラスである。例示的上皮性ナトリウムチャネル阻害剤は、化学名［４−（４−［Ｎ’（３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−グアニジノ］−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−（４−［Ｎ’（３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボニル）−グアニジノ］−ピペリジン−１−イル）−メタノンを有するアキラル二量体ピラジン誘導体である。この化合物は、米国特許第８３１８９３５号明細書により詳細に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
ＡＰＩを含む疎水性種粒子の特定のクラスは、ベータ作用薬、例えば長時間作用型ベータ作用薬のクラスである。例示的長時間作用型ベータ作用薬は、インダカテロール（即ち、（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン）、またはその塩である。これは、とりわけ作用持続時間が長く（即ち、２４時間超）、作用発現までの時間が短い（即ち、約１０分）β２アドレナリン受容体作用薬である。この化合物は、国際特許出願第２０００／７５１１４号パンフレットおよび第２００５／１２３６８４号パンフレットに記載のプロセスにより調製される。酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。
【００８９】
一部の実施形態において、ＡＰＩは、モメタゾン（即ち、（１１β，１６α）−９，２１−ジクロロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、別名９，２１−ジクロロ−１６−メチル−１，４−プレグナジエン−１１β，１７α−ジオール−３，２０−ジオン１７−（２’フロアート））、またはその誘導体、例えばフランカルボン酸モメタゾンおよびフランカルボン酸モメタゾン一水和物を含んでもよい。フランカルボン酸モメタゾンおよびその調製は、米国特許第４４７２３９３号明細書に記載されている。ぜんそくの治療へのその使用は、米国特許第５８８９０１５号明細書に記載されている。他の呼吸器疾患の治療へのその使用は、米国特許第５８８９０１５号明細書、米国特許第６０５７３０７号明細書、米国特許第６０５７５８１号明細書、米国特許第６６７７３２２号明細書、米国特許第６６７７３２３号明細書、および米国特許第６３６５５８１号明細書に記載されている。
【００９０】
適切な吸入器としては、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）が挙げられる。かかる吸入器の一部は単位用量吸入器を備えており、その場合、乾燥粉末はカプセルまたはブリスタに貯蔵され、使用前に患者が１つまたは複数のカプセルまたはブリスタをデバイスに装填する。他の多数回投与乾燥粉末吸入器としては、用量が予めホイル−ホイルブリスタ、例えば、カートリッジ、ストリップまたはホイールに事前にパッケージ化されているものが挙げられる。
【００９１】
好適な単回投与乾燥粉末吸入器としては、ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、米国特許第３９９１７６１号明細書に記載）、およびＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、米国特許第８４７９７３０号明細書に記載（Ｚｉｅｇｌｅｒら））が挙げられる。他の適切な単回投与吸入器としては、米国特許第８０６９８５１号明細書および第７５５９３２５号明細書に記載の吸入器が挙げられる。
【００９２】
例示的単位用量ブリスタ吸入器としては、Ａｘｆｏｒｄらによる米国特許出願公開第８５７３１９７号明細書に記載の吸入器が挙げられる。
【実施例】
【００９３】
［実施例１］
噴霧乾燥設備および操作−本明細書に記載する複数の被覆粒子を含む原料の噴霧乾燥および以下の実施例に、噴霧乾燥機を使用した。噴霧乾燥機の構成は、温度制御ジャケット内の単一ノズル二流体アトマイザ、乾燥室、サイクロン、アダプタ、遮断弁、および１Ｌ収集器を含む。本明細書に記載する多くの実施形態において、噴霧乾燥プロセスは、噴霧化プロセス、乾燥プロセス、および粒子収集プロセスを含んでもよい。
【００９４】
例示的噴霧化プロセスは、以下のステップを含んでもよい：（Ａ１）調合した原料流体を、蠕動ポンプを介して噴霧乾燥機に搭載された単一ノズル、空気アシスト式アトマイザに供給してもよい；（Ａ２）流量を制御された圧縮乾燥空気を同心先細ガスノズルに供給する；（Ａ３）ノズル先端での空気の膨張により、原料の流れを微細な霧状小滴へと噴霧化する。
【００９５】
乾燥プロセスは、以下のステップを含んでもよい：（Ｂ１）電熱器で加熱した乾燥空気を制御した流量で乾燥室に供給する；（Ｂ２）高温の乾燥空気がステップＡ３からの微細な霧状小滴と相互に作用する。小滴中の水と油媒体（例えば、ＰＦＯＢ）が蒸発し、その結果固体粒子が形成される；（Ｂ３）粒子と湿った空気が予め決められた温度で乾燥室を出る。
【００９６】
粒子収集プロセスは、以下のステップを含んでもよい：（Ｃ１）ステップＢ３からの粒子と湿った空気が高接線速度でサイクロンに入る；（Ｃ２）粒子が遠心力により空気混合物から分離され、温度制御された収集容器内のサイクロンの底部分に収集される；（Ｃ３）排気がフィルターを通過してアイソレーター内の雰囲気へと出ていく。
【００９７】
［実施例２］
実施例１の設備と操作を用い、以下に詳しく述べる材料、パラメーター、量および条件で噴霧乾燥粉末を調製した。この実施例は、微細エマルションをシクロスポリン種粒子（種粒子はシクロスポリンをエタノールに溶解させた溶液を噴霧乾燥することにより事前に調製されている）と混合することにより調製される、懸濁液ベースのＰｕｌｍｏＳｐｈｅｒｅ調合物である。
原料：
全固形分：３％ｗ／ｖ
ＰＦＯＢ：９％ｖ／ｖ
粒子：
シクロスポリン：７０％ｗ／ｗ
ＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２：３０％ｗ／ｗ。
【００９８】
図３は、ＤＳＰＣで被覆されたシクロスポリン種粒子を示すＳＥＭ画像である。多孔質の表面形態が粒子の密度を低下させ、粉末の空気動力学的な性能を向上させている。加えて、ＤＳＰＣの疎水性も、粒子間の凝集力を低下させることにより粉末の分散性を向上させている。この表面形態と凝集力の低下は、本明細書に記載する実施形態により調製される全ての粒子に共通である。
【００９９】
噴霧乾燥粒子の中央粒子径（×５０）は、２．１μｍであり、これは、呼吸できる粒子として必要な粒度の範囲内である。カプセルベースの乾燥粉末吸入器（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｔ−３２６）を用いて放出用量試験を実施した。噴霧乾燥粉末およそ５０ｍｇを各＃２ＨＰＭＣカプセルに充填し、吸入器を通じて作動させた。２０回の作動では、平均放出用量は９５％±２％（１標準偏差）であった。放出用量は、カプセル充填質量のパーセンテージとして表される；充填質量は、充填したカプセルの総重量から、作動させたカプセルから残存する粉末を吹き飛ばした後の空カプセルの重量を差し引いた重量である。放出されたエアロゾルのＭＭＡＤは３．２μｍ（Ｎ＝３の判定）であり、対応する微粒子用量（ＦＰＤ＜３．３μｍ）は１２．１ｍｇであった。放出用量のパーセンテージとして表すＦＰＤ＜３．３μｍは、３６％であった。
【０１００】
一次粒子径／粒度分布（レーザー回折を用いて測定）
【０１０１】
【表２】
2017508776.tif 000003
【０１０２】
重量測定法で測定した放出用量（図４も参照）
【０１０３】
【表３】
2017508776.tif 000004
【０１０４】
重量測定法で測定した空気動力学的粒子径（図５も参照）
【０１０５】
【表４】
2017508776.tif 000005
【０１０６】
図４は、カプセル充填質量（Ｎ＝２０）の％として表した個々の作動の放出用量値を図示するグラフである。個々の作動について、カプセルに残留した用量もプロットしてある。
【０１０７】
図５は、インパクタステージで回収されたエアロゾルの累積粒度分布を図示するグラフである。
【０１０８】
［実施例３］
以下に詳しく述べる材料、パラメーター、量および条件で、実施例１と同様にして噴霧乾燥粉末を調製した。この実施例は、吸入調合物に利用し得る、シクロスポリンを含む被覆された粉末を調製するための原料調製および噴霧乾燥プロセスを提供する。原料は、Ｓ−Ｏ−Ｗ分散体である。シクロスポリン種粒子をまずＰＦＯＢに分散させる。薬物の種粒子の分散に続き、高せん断ミキサー（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）モデルＴ−２５ミキサー）を用いてＤＳＰＣとＣａＣｌ２とを含む水性分散体に油相（種粒子を含む）を添加することにより、粗エマルションを調製する。最終原料を、高圧均質化により作製する。この最終原料は、固体種粒子が油滴にカプセル化され、油相の外表面がＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２により安定化されているＳ−Ｏ−Ｗ分散体を含む。
原料：
全固形分：４％ｗ／ｖ；
ＰＦＯＢ：１５％ｖ／ｖ
粒子：
シクロスポリン：８０％ｗ／ｗ
ＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２：２０％ｗ／ｗ。
【０１０９】
図６は、水中油中固体調合物が、有益な粉末流および／または粉体工学的特性を生じる波状表面形態を有する脂質被覆粒子を生成することを示すＳＥＭ画像である。
【０１１０】
噴霧乾燥粒子の中央粒子径（×５０）は、２．１μｍであり、これは、呼吸できる粒子として必要な粒度の範囲内である。Ｔ−３２６乾燥粉末吸入器を用いて放出用量試験を前述のように実施した。噴霧乾燥粉末およそ５０ｍｇを各＃２ＨＰＭＣカプセルに充填し、吸入器を通じて作動させた。１０回の作動では、平均放出用量は９５％±１％（１標準偏差）であった。放出されたエアロゾルのＭＭＡＤは３．１μｍ（Ｎ＝３の判定）であり、対応する微粒子用量（ＦＰＤ＜３．３μｍ）は１８．８ｍｇであった。放出用量のパーセンテージとして表すＦＰＤ＜３．３μｍは、４６％であった。
【０１１１】
一次粒子径／粒度分布（レーザー回折を用いて測定）
【０１１２】
【表５】
2017508776.tif 000006
【０１１３】
重量測定法で測定した放出用量（図７も参照）
【０１１４】
【表６】
2017508776.tif 000007
【０１１５】
重量測定法で測定した空気動力学的粒子径（図８も参照）
【０１１６】
【表７】
2017508776.tif 000008
【０１１７】
図７は、カプセル充填質量（Ｎ＝１０）の％として表した個々の作動の放出用量値を図示するグラフである。個々の作動について、カプセルに残留した用量もプロットしてある。
【０１１８】
図８は、インパクタステージで回収されたエアロゾルの累積粒度分布を示す。
【０１１９】
［実施例４］
実施例４は、吸入調合物に利用し得る、タクロリムスを含有する被覆された粉末を調製するための原料調製および噴霧乾燥プロセスを提供する。以下に詳しく述べる材料、パラメーター、量、および条件で、実施例１と同様にして噴霧乾燥粉末を調製した。実施例４は、原料のＳ／Ｏ／Ｗ分散体を提供する。タクロリムス粒子をまずＰＦＯＢに分散させる。薬物粒子の分散に続き、高せん断ミキサー（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）モデルＴ−２５ミキサー）を用いてＤＳＰＣとＣａＣｌ２を含む水溶液に油相（種粒子を含む）を添加することにより、粗エマルションを調製する。最終原料を、高圧均質化により作製する。この最終原料は、固体種粒子が油滴にカプセル化され、油相の外表面がＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２により安定化されているＳ−Ｏ−Ｗ分散体を含む。
原料：
全固形分：１％ｗ／ｖ；
ＰＦＯＢ：２．４％ｖ／ｖ
粒子：
タクロリムス：５０％ｗ／ｗ；
ＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２：５０％ｗ／ｗ。
【０１２０】
噴霧乾燥粒子の中央粒子径（×５０）は、２．０μｍであり、これは、呼吸できる粒子として必要な粒度の範囲内である。
【０１２１】
一次粒子径／粒度分布（レーザー回折を用いて測定）
【０１２２】
【表８】
2017508776.tif 000009
【０１２３】
［実施例５］
実施例５は、吸入調合物に利用し得る、上皮性ナトリウムチャネル阻害剤を含有する被覆された粉末を調製するための原料調製および噴霧乾燥プロセスを提供する。以下に詳しく述べる材料、パラメーター、量、および条件で、実施例１と同様にして噴霧乾燥粉末を調製した。上皮性ナトリウムチャネル阻害剤の種粒子をまずＰＦＯＢに分散させる。薬物粒子の分散に続き、高せん断ミキサー（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）モデルＴ−２５ミキサー）を用いて油相（種粒子を含有する）をＤＳＰＣとＣａＣｌ２とを含有する水溶液に添加することにより粗エマルションを調製する。最終原料を、高圧均質化により製造する。この最終原料は、固体種粒子が油滴にカプセル化され、油相の外表面がＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２により安定化されているＳ−Ｏ−Ｗ分散体を含有する。
原料：
全固形分：１．５％ｗ／ｖ；
ＰＦＯＢ：２０％ｖ／ｖ
粒子：
上皮性ナトリウムチャネル阻害剤：７４．３％ｗ／ｗ
ＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２：２５．７％ｗ／ｗ。
【０１２４】
噴霧乾燥すると、噴霧乾燥粒子の中央粒子径（×５０）は１．７９μｍであり、これは、呼吸できる粒子として必要な粒度の範囲内である。Ｔ−３２６乾燥粉末吸入器を用いて放出用量試験を前述のように実施した。噴霧乾燥粉末およそ３０ｍｇを各＃２ＨＰＭＣカプセルに充填し、吸入器を通じて作動させた。１０回の作動では、平均放出用量は９０％±４％（１標準偏差）であった。放出されたエアロゾルのＭＭＡＤは２．５μｍ（Ｎ＝３の判定）であり、対応する微粒子画分（ＦＰＤ＜２．８μｍ）は４２％、（ＦＰＤ＜４．５μｍ）は５８％であった。図９は、実施例５の結果として得られる噴霧乾燥粉末の顕微鏡写真であり、粒子の物理的な特徴を図示している。
【０１２５】
重量測定法で測定した放出用量。図１０も、カプセル充填質量のパーセンテージとしてこの実施例５について、放出用量値をグラフ表示するものである。
【０１２６】
【表９】
2017508776.tif 000010
【０１２７】
重量測定法で測定した空気動力学的粒子径。図１１も、この実施例５について、エアロゾル画分の累積粒度分布を図示するものである。
【０１２８】
【表１０】
2017508776.tif 000011
【０１２９】
実施例５の一次粒子径および粒度分布（レーザー回折を用いて測定）を下記の表に示す。
【０１３０】
【表１１】
2017508776.tif 000012
【０１３１】
［実施例６］
実施例６は、吸入調合物に利用し得る、インダカテロールを含有する被覆された粉末を調製するための原料調製および噴霧乾燥プロセスを提供する。以下に詳しく述べる材料、パラメーター、量、および条件で、実施例１と同様にして噴霧乾燥粉末を調製した。インダカテロール粒子をまずＰＦＯＢに分散させる。薬物粒子の分散に続き、高せん断ミキサー（ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）モデルＴ−２５ミキサー）を用いて油相（種粒子を含有する）をＤＳＰＣとＣａＣｌ２とを含有する水溶液に添加することにより粗エマルションを調製する。最終原料を、高圧均質化により作製する。この最終原料は、固体種粒子が油滴にカプセル化され、油相の外表面がＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２により安定化されているＳ／Ｏ／Ｗ分散体を含有する。
原料：
全固形分：３．０％ｗ／ｖ；
ＰＦＯＢ：１２％ｖ／ｖ
粒子：
ＱＡＢ１４９：２３．１％ｗ／ｗ
ＤＳＰＣ／ＣａＣｌ２：７６．９％ｗ／ｗ。
【０１３２】
噴霧乾燥粒子の中央粒子径（×５０）は、１．６８μｍであり、これは、呼吸できる粒子として必要な粒度の範囲内である。実施例６の結果として得られる噴霧乾燥粉末のＳＥＭ顕微鏡写真は、粒子の物理的な特徴、例えば本明細書に記載する実施形態に由来する波状表面形態を示している。
【０１３３】
実施例６の一次粒子径／粒度分布（レーザー回折を用いて測定）を下記の表に示す。
【０１３４】
【表１２】
2017508776.tif 000013
【０１３５】
以上の記載は本発明の実施形態を対象としているが、本発明の他のおよび更なる実施形態がその基本的範囲から逸脱することなく想到することができ、その範囲は以下の特許請求の範囲により決定される。
【図１】
2017508776.tif 000014
【図２】
2017508776.tif 000015
【図３】
2017508776.tif 000016
【図４】
2017508776.tif 000017
【図５】
2017508776.tif 000018
【図６】
2017508776.tif 000019
【図７】
2017508776.tif 000020
【図８】
2017508776.tif 000021
【図９】
2017508776.tif 000022
【図１０】
2017508776.tif 000023
【図１１】
2017508776.tif 000024
【国際調査報告】
2017508776.tif 000025
2017508776.tif 000026