(57)【要約】  本発明は、多数回投与する経口液体医薬組成物のための二重室の包装体に関し、第一の室と第二の室の中の組成物が、初回の投与の時に混合されることを特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数回投与する経口液体医薬組成物のための二重室の包装体であって、
（ａ）上端部に開口部（７）を備えた容器（８）の形状を有し、薬学上の基準を満たした１つまたは複数の不活性賦形剤を含む液体溶媒を含んだ第一の室と、
（ｂ）第二の室であって、
（ｉ）頂部平面を有する栓（４）にはめ込むように構成され、約５０ｍｇから約１３０ｇの量の薬剤、および随意的に薬学上の基準を満たした１つまたは複数の不活性賦形剤を含む固形組成物を含んだプランジャー（３）と、
（ｉｉ）破壊可能な高分子膜（５）を備え、下端部から前記開口部（７）にはめ込むように適用され、上端部から蓋（１）にはめ込むように適合される前記栓（４）と、
を含む第二の室と、
（ｃ）部分的に前記栓（４）の前記破壊可能な高分子膜（５）を破って固形組成物を前記容器（８）に移動させるように、前記プランジャー（３）に対して圧力をかける手段を備えた、前記第二の室の上の前記蓋（１）と、
を備えており、
両方の室の中の組成物は、前記蓋（１）に圧力をかけることによって、初回投与の際に混合されることを特徴とする二重室の包装体。
【請求項２】
前記液体溶媒は約５ｍＬから約３５０ｍＬの量であることを特徴とする請求項１に記載の二重室の包装体。
【請求項３】
前記第二の室の固体組成物は、紛体、ペースト、ビーズ状、顆粒状、ゲル、または圧縮された錠剤の形状であることを特徴とする請求項１に記載の二重室の包装体。
【請求項４】
前記多数回投与する経口液体医薬組成物は懸濁液またはシロップ剤形の形状であることを特徴とする請求項１に記載の二重室の包装体。
【請求項５】
前記プランジャー（３）は圧力またはねじ込口金機構によって導通状態になることを特徴とする請求項１に記載の二重室の包装体。
【請求項６】
前記栓（３）は、前記容器（８）の前記開口部（７）上に、ねじ込まれるか、またはぴったりとはめ合わすことができる請求項１に記載の二重室の包装体。
【請求項７】
前記栓（３）はフルート型であるか、または、２つまたはそれ以上の鋭利な突起を示すことができる請求項１に記載の二重室の包装体。
【請求項８】
前記プランジャー（３）は前記栓（４）に逆向きにはめ合わされ、前記栓（４）は引き続き前記容器（８）の前記開口部（７）に取り付けられることを特徴とする請求項１に記載の二重室の包装体。
【請求項９】
圧力が前記蓋（１）に付加されるとき、前記高分子膜（５）の、３／４以下の外周が、前記プランジャー（３）によって破られることを特徴とする請求項１に記載の二重室の包装体。
【請求項１０】
前記蓋（１）は開封明示剥離バンド（２）をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の二重室の包装体。
【請求項１１】
初回投与のために混合された後に形成された、再構成済の前記経口液体医薬組成物は、４０℃および７５％ＲＨの環境で、１か月間安定していることを特徴とする請求項１に記載の二重室の包装体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多数回投与（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）する経口液体医薬組成物のための二重室の包装体（ｄｕａｌ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｐａｃｋ）に関し、第一の室と第二の室の中の組成物が初回投与の時に混合されることを特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
一般的に液体医薬組成物は固形の剤形を飲み込むのが困難な患者に使用され、特に小児患者または高齢患者に使用される。これらの組成物は、患者の要求を満たすように薬剤投与量を容易に調節できることから、さらに有益である。加えて、かかる組成物は水に溶けない薬剤または難溶性の薬剤を調合するための実行可能な選択肢である。さらに、懸濁液の形態で調合することによって、薬剤の苦味を低減できる。
【０００３】
一般に、体医薬組成物は、水または他の液体希釈剤に溶解する薬剤を有する。しかし、いくつかの薬剤は水または他の水媒体の存在下での劣化の影響を受けやすい。従来の包装体では、水の存在下での劣化を最小化するために、ボトル内部に薬剤が配置され、投与のタイミングで患者が液体希釈剤または水を追加することによって調合する仕様であり、この仕様は投与の間違いおよび汚染の影響を受けやすくさせるものである。
【０００４】
米国特許第８，００２，７３４号は、そのなかに固形の凍結乾燥物および液体の再構成用媒体（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｎｇ  ｍｅｄｉｕｍ）を含む注射可能組成物のための二重室容器を開示しており、この容器の筒状本体は各々の２つの端部に密封装置を有する。端部のうちの１つが再構成を行わせ、もう片方の端部が注射による投与を可能にする。
【０００５】
米国特許第４，９８２，８７５号は、蓋、液だめ部（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）、および投薬用スポイト組立容器（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｄｒｏｐｐｅｒ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｐａｃｋａｇｅ）を開示している。底部で厚みが薄くなった液だめ部が、眼用組成物のための容器の上部口で内部に向かって挿入される。蓋が、ねじ込口金機構によって送出ピストンを下方に押圧するのを補助する。次いで１つの地点を除くすべての地点で液だめ部の底部を切断し、底部はその１つの地点で液だめ部に付随したままとなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８，００２，７３４号公報
【特許文献２】米国特許第４，９８２，８７５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、２つの室（ｃｈａｍｂｅｒ）を備えた、多数回投与する経口液体医薬組成物のための代替可能な包装体を提供する。包装体は、低用量から高用量の投与薬剤に適用可能である。包装体は、患者が、再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ、再組成、復元）に要する幾つかの簡単なステップのみで、容易に投薬することを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は多数回投与する経口液体医薬組成物のための二重室の包装体を提供し、当該二重室の包装体は、
（ａ）上端部に開口部（７）を備えた容器（８）（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ、コンテナ）の形状をし、薬学上の基準を満たした１つまたは複数の不活性賦形剤を含む液体溶媒を含んだ第一の室と、
（ｂ）第二の室であって、
（ｉ）頂部平面を有する栓（４）（ｐｌｕｇ、プラグ）にはめこむように構成され、約５０ｍｇから約１３０ｇの量の薬剤、および随意的に薬学上の基準を満たした１つまたは複数の不活性賦形剤を含む固形組成物を含むプランジャー（３）（ｐｌｕｎｇｅｒ、突き込み部材）と、
（ｉｉ）破壊可能な高分子膜（５）（ｂｒｅａｋａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を備え、下端部から開口部（７）にはめ込むように適用され、上端部から蓋（１）（ｃａｐ）にはめ込むように適合される栓（４）と、
を備えた第二の室と、
（ｃ）部分的に栓（４）の破壊可能な高分子膜（５）を破って固形組成物を容器（８）に移動させるように、プランジャー（３）に対して圧力をかける手段を備えた、第二の室の上の蓋（１）と、
を備えており、
両方の室の中の組成物は、蓋（１）に圧力をかけることによって、初回投与の時に混合される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】二重室の包装体の構成要素の概略図であり、ドーム型プランジャー（３）が、ねじ込口金機構によって高分子膜（５）を破る。
【図２】二重室の包装体の構成要素の概略図であり、栓（４）にぴったりとはめ合わされたフルート型プランジャー（３）が、ねじ込口型機構によって高分子膜（５）を破る。
【図３】二重室の包装体の構成要素の概略図であり、ねじ嵌合栓（４）に嵌め合わされたフルート型プランジャー（３）が、ねじ込口型機構によって高分子膜（５）を破る。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の第一の態様は、多数回投与する経口液体医薬組成物のための二重室の包装体に関し、この二重室の包装体は、
（ａ）上端部に開口部（７）を備えた容器（８）の形状をし、薬学上の基準を満たした１つまたは複数の不活性賦形剤を含む液体溶媒を含んだ第一の室と、
（ｂ）第二の室であって、
（ｉ）頂部平面を有する栓（４）にはめ込むように構成され、約５０ｍｇから約１３０ｇの量の薬剤、および随意的に薬学上の基準を満たした１つまたは複数の不活性賦形剤を含む固形組成物を含んだプランジャー（３）と、
（ｉｉ）破壊可能な高分子膜（５）を備え、下端部から開口部（７）にはめ込むように適用され、とともに、上端部から蓋（１）にはめ込むように適用される栓（４）と、
を備えた第二の室と、
（ｃ）部分的に栓（４）の破壊可能な高分子膜（５）を破って固形組成物を容器（８）に移動させるように、プランジャー（３）に対して圧力をかける手段を備えた、第二の室の上の蓋（１）と、
を備えており、
両方の室の中の組成物は、蓋（１）に圧力をかけることによって、初回投与の際に混合される。
【００１１】
ここで使用される「多数回投与」という用語は、再構成の後、１日から１か月、特に１週間から１か月までの可変の期間に亘って、複数回投与されるべき製剤を表す。
【００１２】
再構成された組成物は１か月の間は安定しているため、薬の投与スケジュールに従って多数回投与される。具体的には、経口懸濁液としてのメトホルミン紛体および経口懸濁液としてのセフプロジル紛体に対して安定性試験が実施された。再構成された後、少なくとも１か月の間、いずれの液体組成物にも安定性が認められた。
【００１３】
ここで使用される「安定」という用語は、再構成の前後１か月間、４０℃および７５％ＲＨの安定条件において、分析（ａｓｓａｙ）、粘度（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）、および不明な不純物を含む全体の関連物質に関して、製剤に顕著な変化が起こらないことを表す。
【００１４】
本態様の別の実施形態によると、再構成された液体医薬組成物は、４０℃および７５％ＲＨの安定条件に１か月間暴露された場合に安定している。
【００１５】
本態様の１つの実施形態によると、容器（８）はガラス製、プラスチック製、または金属製の、瓶（ｂｏｔｔｌｅ、ボトル）の形を有している。第一の室は、ヒートシール（熱融着）または圧力シール、またはボトルライナー（内張り）（６）を使用したインダクションシールを使用して、容器（８）の開口部（７）を封止することができる。このライナーは、製造中および保管中、第一の室からの漏出を防ぐ。また、第一の室から第二の室への水分の侵入に対する強化された障壁としての役割を果たす。
【００１６】
本態様の別の実施形態によると、多数回投与する経口液体組成物は、懸濁液または溶液の剤形である。懸濁液の場合、第二の室の固形組成物が、初回投与の際に第一の室の液体溶媒に分散される。溶液の場合、第二の室の固体組成物が、初回投与の際に第一の室の液体溶媒に溶解される。
【００１７】
本態様の別の実施形態によると、第一の室の液体溶媒は純水、または純水と１つまたは複数の適切な有機溶媒の混合物を含むことができる。有機溶媒は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から成る群から選択されることができる。液体組成物の容量は、約５ｍＬから約３５０ｍＬまで変動してもよい。
【００１８】
第一の室の液体組成物は、界面活性剤、湿潤剤、増粘剤、抗酸化物質、甘味料、緩衝剤、浸透物質、防腐剤、着色剤、およびそれらの混合物から成る群から選択される、薬学上の基準を満たした１つまたは複数の不活性賦形剤をさらに含んでもよい。
【００１９】
本態様の別の実施形態によると、薬剤を含む第二の室の固体組成物は、紛体、ペースト、ビーズ状（玉状）、顆粒状、ゲル、または圧縮された錠剤の形態である。圧縮された錠剤は経口懸濁液用の錠剤であってもよい。固形組成物は、界面活性剤、湿潤剤、抗酸化物質、緩衝剤、防腐剤、着色剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤およびそれらの混合物から成る群から選択される、薬学上の基準を満たした１つまたは複数の不活性賦形剤を使用した適切な形状に調合されてもよい。
【００２０】
本態様の別の実施形態によると、第二の室の中の薬剤は、可溶性、水に不溶性、または難溶性薬剤である。薬剤は、投与の際に液体組成物を使用して薬剤が再構成されることによる、安定性に関する問題が存在する可能性がある。この二重室の包装体は、例えば以下の薬剤に使用可能である。すなわち、バラシクロビル、メトホルミン、アジスロマイシン、クロキサシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アモキシシリン単体またはクラブラン酸との組み合わせ、セフジニル、セフロキシムアキセチル、セフィキシム、セファドロキシル、セフポドキシム、セファクロル、セフプロジル、フルコナゾール、ボリコナゾール、アカルボース、ミグリトール、ボグリボーズ、レパグリニド、ナテグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、クロロプロパミド、トルブタミド、フェンホルミン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ファルグリタザル、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ゾルグリタゾン（ｚｏｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、リラグルチド、ムラグリタザル、ペリグリタザル（ｐｅｌｉｇｌｉｔａｚａｒ）、テサグリタザル、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ベラパミル、アルブテロール、サルメテロール、アセブトロール、ソタロール、ペニシラミン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、ガチフロキサシン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン塩酸塩、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、ジルチアゼム、一硝酸イソソルビド、ラノラジン、プロパフェノン、ヒドロキシウレア、ヒドロコドン、デラビルジン、ポリ硫酸ペントサン、アバカビル、アマンタジン、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、ジダノシン、ジドブジン、ナブメトン、セレコキシブ、メフェナム酸、ナプロキセン、プロポキシフェン、シメチジン、ラニチジン、アルベンダゾール、メベンダゾール、チアベンダゾール、ピラジナミド、プラジカンテル、クロルプロマジン、スマトリプタン、ブプロピオン、アミノ安息香酸、臭化ピリドスチグミン、塩化カリウム、ナイアシン、トカイニド、クエチアピン、フェキソフェナジン、セルトラリン、クロルフェニラミン、リファンピン、メテナミン、ネファゾドン、モダフィニル、メタキサロン、モルヒネ、セベラマー、炭酸リチウム、酢酸フレカイニド、シメチコン、メチルドパ、クロロチアジド、メチロシン、プロカインアミド、エンタカポン、メトプロロール、プロプラノロール塩酸塩、クロルゾキサゾン、トルメチン、トラマドール、ベプリジル、フェニトイン、ガバペンチン、テルビナフィン、アトルバスタチン、ドキセピン、リファブチン、メサラミン、エチドロン酸、ニトロフラントイン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、テオフィリン、ニザチジン、メトカルバモール、ミコフェノール酸モフェチル、トルカポン、チクロピジン、カペシタビン、オルリスタット、コレセベラム、メペリジン、ヒドロキシクロロキン、グアイフェネシン、グアンファシン、アミオダロン、キニジン、アトモキセチン、フェルバメート、プソイドエフェドリン、カリソプロドール、ベンラファキシン、エトドラク、コンドロイチン、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、デクスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、メチルフェニデート、ナトリウムオキシベート、イソトレチノイン、オセルタミビル、コレスチラミン、ナイスタチン、およびアルテメテルとルメファントリンの組み合わせに使用可能である。この二重室の包装体は、低用量および高用量のいずれにも適している。薬剤投与量は約５０ｍｇから約１３０ｇに変動してもよい。
【００２１】
本態様の別の実施形態によると、プランジャー（３）が栓（４）に逆向きにはめ合わされ、栓（４）は、引き続き容器（８）の開口部（７）にねじ込まれるか、またはぴったりとはめ合わされる。プランジャー（３）は、栓（４）に対してねじ式でねじ込まれるか、またはぴったりとはめ合わされることができる。プランジャー（３）は（図２および３で図示されるように）フルート型（ｆｌｕｔｅ、笛型）であることができる。または高分子膜（５）を破るために、（図１に図示されるように）２つまたはそれ以上の突起を有することができる。栓（４）およびプランジャー（３）はプラスチック製または金属製材料で構成されることができる。
【００２２】
本態様の別の実施形態によると、容器の第一の室および第二の室の組成物は、容易に破られることが可能な栓（４）の高分子膜（５）によって隔てられている。プランジャー（３）は、ねじ込口金機構（ｓｃｒｅｗ−ｂａｓｅｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ、ねじ式機構）によって圧力が付加されると、高分子膜（５）を破る補助を行う。圧力が蓋（１）に付加されると、高分子膜（５）の、３／４以下の外周が、プランジャー（３）によって破かれる。無傷の高分子膜は栓の外周に付随したまま残る。第一および第二の室との間にボトルライナー（６）が存在する場合、プランジャー（３）は高分子膜（５）を破るのと同様の方法で、ボトルライナー（６）を破る。ボトルライナー（６）の切断されていない部分は、容器（８）の開口部（７）に付随したまま残る。
【００２３】
本態様の別の実施形態によると、二重室の包装体は、開封明示剥離バンド（２）が付された蓋（１）をさらに含む。蓋（１）は、ねじ込口金機構によって圧力が付加されると、プランジャー（３）を下方に押圧し、次いでプランジャー（３）は高分子膜（５）を破り、それによって２つの室の内容物を混合させる。蓋（１）は小児用安全特性を有するように設計されることができる。
【００２４】
ここで使用される「開封明示剥離バンド」という用語は、上部から蓋（１）に対して同軸上に付されたバンドを表す。バンドは、引き離すと簡単に破れる。開封明示剥離バンド（２）は、初回投与まで、製品の総合的な健全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を保証する。
【００２５】
本発明の第二の態様は、二重室の包装体内の多数回投与する経口液体医薬組成物を提供する方法を提供することであり、
ａ）第一の室と、第二の室と、蓋（１）とを備えた容器（８）を提供するステップと、
ｂ）液体溶媒で第一の室を部分的に充填するステップと、
ｃ）薬剤を含む固体組成物で、第二の室のプランジャー（３）を少なくとも部分的に充填するステップと、
ｄ）プランジャー（３）を第二の組成物の栓（４）に固定し、栓（４）を第一の室の開口部（７）に取り付けるステップと、
ｅ）初回投与時に、蓋（１）をねじ込むことによって、二重室の包装体を導通状態にし、その結果、プランジャー（３）は高分子膜（５）の外周の３／４を破るステップと（図１参照）、
ｆ）容器を振って２つの組成物を混合させ、液体医薬組成物を得るステップを含む。
【００２６】
ここで使用される「約」という用語は、値の±１０％までの変動によって定められる範囲内の任意の値を表す。
【図１】
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【図２】
2017524471.tif 000004
【図３】
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【国際調査報告】
2017524471.tif 000006