(57)【要約】  本発明は、請求項１の式（１）で表される化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体と、その製造方法、及びそれを含有する、代謝性疾患の治療又は予防効果を有する医薬組成物に関するものである。  前記式１において、Ｒ１〜Ｒ３及びＸ１〜Ｘ６は、請求項１で定義された通りである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体：
【化１】
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上記式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン元素、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ’１Ｒ’２、−ＮＲ’１（ＣＯ（Ｏ）Ｒ’２）、−ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、−ＣＮ、−ＳＯ（Ｏ）Ｒ’１、−ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、−ＮＲ’１（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’２）、または−ＣＳＮＲ’１Ｒ’２であり、又は、Ｒ１及びＲ２は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールの環状構造、または置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
ここで、Ｒ’１及びＲ’２は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ８ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ”１Ｒ”２）ｍ’−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ”１Ｒ”２）ｍ’−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、または置換又は非置換のＮＲ”１Ｒ”２であり、ここで、Ｒ”１及びＲ”２は、それぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は、Ｒ”１及びＲ”２は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールの環状構造をなすことができ、
Ｒ３は、水素、酸素、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ２０アルケン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ（Ｏ）ＣＯＲ’３、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−ＣＨ２Ａ、または式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−Ａであり、
ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’’’３であり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ’’’３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ここで、置換基は、ヒドロキシ、ニトロ基、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、及びＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択された１つ以上であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立に、Ｃ（Ｈ）、ＣＯまたはＮ（Ｒ”３）であり、
Ｘ５がＮ（Ｒ”４）である場合、Ｘ６はＯであり、Ｘ５がＯである場合、Ｘ６はＮ（Ｒ”４）であり、
ここで、Ｒ”３及びＲ”４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６アリールであり、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素及びＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択される１つ以上であり、
ｍ、ｍ’及びｎは、それぞれ独立に１〜４の自然数であり、
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上であり、
【化２】
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は、単一結合または二重結合を示し、
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＣＨであり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６がＮであるとき、Ｒ３がＣＨ３またはｎ−プロピルである構造を除く。
【請求項２】
前記Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立にＣ（Ｈ）、ＣＯまたはＮ（Ｒ３”）であり、ここで、Ｒ３”は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立にＣ（Ｈ）またはＮであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
【請求項３】
前記Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｈ）またはＣＯであり、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立にＣ（Ｈ）またはＮであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
【請求項４】
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ５、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＮまたは−ＯＨであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
【請求項５】
Ｒ３は、水素、置換又は非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ８アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ８アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ８ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＣＯＲ’３、または置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４であり、ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ５アルキル、または置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールであり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択された１つ以上であり、
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上であり、
ｍは、１〜４の自然数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
【請求項６】
Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、または置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４であり、
ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、または置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールであり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの環状構造をなすことができ、
Ｒ’５は、水素またはメチルであり、
置換基は、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つ以上であり、
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上であり、
ｍは、１〜２の自然数であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
【請求項７】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、フッ素で置換されたフェニル、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、置換又は非置換の−ＣＨ２ＮＣＨ３Ｃ６Ｈ５、置換又は非置換の−ＣＨ２ＮＨＣ６Ｈ５、
【化３】
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であり、
前記置換基は、ハロゲン元素、メチル及びメトキシからなる群から選択される１つ以上であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
【請求項８】
Ｒ”４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または置換又は非置換の−ＣＨ２−Ｃ４−Ｃ６アリールであり、ここで、置換基はハロゲン元素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体。
【請求項９】
前記式（１）の化合物は、下記で表される化合物のうち１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体：
【化４】
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【化５】
2017501204.tif 000070
【化６】
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【化７】
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【請求項１０】
請求項１に記載の式（１）の化合物を製造する方法であって、
Ａ）下記式（２）の化合物に−ＮＨ２を導入するステップと、
Ｂ）ステップＡ）で生成された化合物を、酸条件下でＲ３ＣＯＨ、Ｒ３Ｘまたは４−ニトロフェニルクロロホルマート（４−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）と反応させるか、またはＭＸと反応させた後、酸条件下でＲ３ＣＯＨまたはＲ３Ｘと反応させるステップと、
Ｃ）ステップＢ）で生成された化合物を酸化させるか、または酸条件下で反応させた後、酸化反応させるステップと、
を含むことを特徴とする、製造方法：
【化８】
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上記式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲ１〜Ｒ３は、式（１）で定義された通りであり、Ｍは、Ｃｕ、ＡｌまたはＢであり、Ｘはハロゲン元素である。
【請求項１１】
前記ステップＡ）は、式（２）の化合物とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）またはＮａＮ３を反応させて−ＮＨ２を導入することを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記ステップＣ）で生成された化合物とＭＸ’またはＲ”４Ｘ’を反応させるステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法：
上記式中、Ｍは、Ｃｕ、ＡｌまたはＢであり、Ｘ’はハロゲン元素であり、Ｒ”４は、式（１）に定義された通りである。
【請求項１３】
前記ステップＣ）で生成された化合物をＨＮＯ３と反応させて−ＮＯ２を導入するステップＤ）をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（１）の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（２）の化合物に−ＮＨ２を導入するステップと、
ｂ）ステップａ）で生成された化合物を酸条件下で（Ｒ８Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎ’Ｘと反応させるステップと、
ｃ）ステップｂ）で生成された化合物を酸化させた後、Ｒ９Ｒ１０ＮＨまたはＲ’３ＣＯＯＫと反応させるステップ、またはステップｂ）で生成された化合物をＲ９Ｒ１０ＮＨと反応させた後、酸化させるステップと、
を含むことを特徴とする、製造方法：
前記Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または置換又は非置換のフェニルであり、又は、Ｒ９及びＲ１０は、相互結合によりＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの環状構造をなすことができ、ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ以上であり、置換基は、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１つ以上であり、
Ｒ’３は、式（１）で定義した通りであり、
Ｘはハロゲン元素であり、
ｎ’は０〜４の整数である。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（１）の化合物を製造する方法であって、
Ａ’）下記式（４）の化合物にＨＮＯ３の反応により−ＮＯ２を導入するステップと、
Ｂ’）ステップＡ’）で生成された化合物を還元反応させるか、またはＲ６Ｘ”と反応後、還元反応させるステップと、
Ｃ’）ステップＢ’）で生成された化合物及びステップＡ）で生成された化合物を酸条件下でＲ３ＣＯＨと反応させた後、酸化させるステップとをさらに含むことを特徴とする、製造方法：
【化９】
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上記式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲ１〜Ｒ３は、式（１）で定義された通りであり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｘ”はハロゲン元素である。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（１）の化合物を製造する方法であって、
イ）下記式（５）の化合物とＲ７ＮＨ２を反応させるステップと、
ロ）ステップイ）で生成された化合物を酸化させるステップとを含むことを特徴とする、製造方法。
【化１０】
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上記式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲ１〜Ｒ３は、式（１）で定義された通りであり、Ｒ７はＣ１−Ｃ５アルキルまたはベンジルである。
【請求項１７】
前記ステップロ）で生成された化合物にＮＯ２を導入するステップハ）をさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記ステップハ）で生成された化合物を水素化反応させるステップ二）をさらに含むことを特徴とする、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
前記ステップ二）で生成された化合物をＣｕＸ’’’（Ｘ’’’はハロゲン元素またはＣＮである）と反応させるステップホ）をさらに含むことを特徴とする、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
前記ステップ二）で生成された化合物をＲ３ＣＯＣｌ（Ｒ３は、請求項１に定義された通りである）と反応させるステップ二−１）をさらに含むことを特徴とする、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（１）の化合物を製造する方法であって、
イ’）下記式（６）の化合物のアルキル化反応（Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）後、還元反応を通じてＮＯ２をＮＨ２に還元し、ハロゲン化基を導入するステップと、
ロ’）ステップイ’）で生成された化合物とＲ３ＣＯＣｌを反応させるステップと、
ハ’）ステップロ’）で生成された化合物を環化反応させた後、水素化反応させるステップと、
二’）ステップハ’）で生成された化合物を酸化反応させるステップと、
を含むことを特徴とする、製造方法。
【化１１】
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上記式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲ１〜Ｒ３は、式（１）で定義された通りである。
【請求項２２】
前記ステップロ’）とステップハ’）との間に下記ステップロ’−１）をさらに含むことを特徴とする、請求項２１に記載の方法：
ロ’−１）ステップロ’）で生成された化合物を金属ハロゲン化物と反応させ、アルキル化反応（Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）を行うステップ。
【請求項２３】
（ａ）薬理学的有効量の請求項１に記載の式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体及び／又は薬学的に許容可能なジアステレオ異性体、及び（ｂ）薬剤学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組み合わせを含んで構成された、代謝性疾患の治療及び予防のための薬剤組成物。
【請求項２４】
前記代謝性疾患は、肥満、脂肪肝、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、心血管疾患、虚血性疾患、糖尿病、高脂血症、高血圧、網膜症、腎不全症、ハンチントン病または炎症であることを特徴とする、請求項２３に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
前記代謝性疾患は、脂肪肝、糖尿病またはハンチントン病であることを特徴とする、請求項２３に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
薬理学的有効量の請求項１に記載の式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体を有効量使用して、代謝性疾患を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２ナフトキノン誘導体、その製造方法、及びそれを含有する、代謝性疾患の治療並びに予防効果を有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、高トリグリセリド血症、高血圧、糖代謝異常、血液凝固異常及び肥満のような危険因子が同時に現れる症候群を意味し、心臓麻痺、虚血性心疾患、２型糖尿病、高コレステロール血症、癌、胆石症、関節炎、関節痛、呼吸器系疾患、睡眠性無呼吸症、前立腺肥大症、月経不順などのような疾病を伴うため、現代人を脅かす最も大きい疾患となっている。２００１年に米国で公表されたＮＣＥＰ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ）の基準によると、１．ウエストサイズが男性４０インチ（１０２ｃｍ）、女性３５インチ（８８ｃｍ）以上である腹部肥満、２．中性脂肪（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）１５０ｍｇ／ｄＬ以上、３．ＨＤＬコレステロールが男性４０ｍｇ／ｄＬ、女性５０ｍｇ／ｄＬ以下、４．血圧１３０／８５ｍｍＨｇ以上、５．空腹時血糖（ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）が１１０ｍｇ／ｄＬ以上などの５つの危険因子のうち、一人の患者が３つ以上を示す場合に代謝性疾患と判定するようになる。東洋人の場合、ウエストサイズが男性９０ｃｍ、女性８０ｃｍ以上のときに腹部肥満であるものと多少調整されており、この規定を適用するとき、韓国人は、全人口の約２５％が代謝性疾患の症状を示すという最近の研究報告もある。
【０００３】
このような代謝性疾患は、慢性的な長期間の高カロリー摂取が主要危険要素と見なされている。過剰のエネルギー摂取、運動不足、寿命延長及び老化の進行過程などにおいて代謝効率が低下し、これがエネルギー過剰の問題を深化させ、肥満、糖尿及び代謝性疾患に移行するものと知られている。
【０００４】
治療方法としては、食事療法、運動療法、行動調節療法、薬物治療などが行われているが、原因が正確に明らかになっていないため、現在、効果は極めて小さく、症状を緩和させたり、疾病の進行を遅らせる程度に過ぎない。治療剤の開発のための治療ターゲット（ｔａｒｇｅｔ）もまた多様に提示されているが、画期的な治療ターゲットが報告されていないことも現実である。
【０００５】
一方、生体条件（ｉｎ  ｖｉｖｏ）または試験管条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの比率が減少して、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨが余剰状態のとき、これらは、脂肪生合成過程に使用されるだけでなく、過剰の場合、反応性酸素種（ＲＯＳ）を生成させる主要基質として使用されることもあるため、ＲＯＳによる炎症疾患をはじめとする重要な疾患の原因となることもある。このような理由で、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰ＋／ＮＡＤＰＨの比率が増加した状態を安定的に維持するように、生体条件（ｉｎ  ｖｉｖｏ）または試験管条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の環境を造成することができれば、ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋による脂肪酸化及び様々なエネルギー消費代謝が活性化され得る。結果的に、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈの濃度を持続的に低く維持する作用機序を活性化させることができれば、過剰のエネルギーが消尽するように誘導して、肥満を含む様々な疾患を治療できるものと判断される。
【０００６】
このような様々な機能を行うと知られているシグナルメッセンジャーであるＮＡＤ（Ｐ）＋の濃度及び比率を高める方法は、第一に、ＮＡＤ（Ｐ）＋の生合成工程であるサルベージ（ｓａｌｖａｇｅ）合成工程を調節する方法、第二に、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈを基質又は助酵素として使用する酵素の遺伝子または蛋白質を活性化させることで生体内のＮＡＤ（Ｐ）＋の濃度を高める方法、第三に、ＮＡＤ（Ｐ）＋又はその類似体、誘導体、前駆体とプロドラッグを外部から供給してＮＡＤ（Ｐ）＋の濃度を高める方法などを考慮することができる。
【０００７】
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ  ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＥＣ１．６．９９．２）は、ＤＴ−ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ、ｑｕｉｎｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ、ｍｅｎａｄｉｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ、ｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ、またはａｚｏ−ｄｙｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅなどと呼ばれており、このようなＮＱＯは、２つのイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）、すなわち、ＮＱＯ１及びＮＱＯ２として存在する（ＲＯＭ．  Ｊ．  ＩＮＴＥＲＮ．  ＭＥＤ．  ２０００−２００１、ｖｏｌ．３８−３９、３３−５０）。ＮＱＯは、フラボプロテイン（ｆｌａｖｏｐｒｏｔｅｉｎ）であって、キノンまたはキノン誘導体の二電子還元（ｔｗｏ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）及び無毒化を触媒する作用をする。ＮＱＯは、電子供与体としてＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨをいずれも使用する。ＮＱＯの活性は、反応性が非常に大きいキノン代謝物の形成を防止し、ベンゾ（ｄ）ピレン（ｂｅｎｚｏ（ｄ）ｐｙｒｅｎｅ）、キノン（ｑｕｉｎｏｎｅ）を無毒化させ、クロムの毒性を減少させる。ＮＱＯの活性は全ての組織に存在するが、活性は組織に応じて異なる。一般に、癌細胞組織、肝、胃、腎臓のような組織においてＮＱＯの発現量が高いものと確認された。ＮＱＯの遺伝子発現は、生体異物（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）、抗酸化剤、酸化剤、重金属、紫外線、放射線などによって誘導される。ＮＱＯは、酸化的ストレスによって誘導される数多くの細胞防御機構の一部である。ＮＱＯを含むこのような防御機構に関与する遺伝子の連合発現は、酸化的ストレス、遊離基及び腫瘍形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）に対して細胞を保護する役割を果たす。ＮＱＯは、非常に広い基質特異性を有しており、キノン以外に、キノンイミン（ｑｕｉｎｏｎｅ−ｉｍｉｎｅｓ）、ニトロ（ｎｉｔｒｏ）及びアゾ（ａｚｏ）化合物が基質として使用されてもよい。
【０００８】
そのうち、ＮＱＯ１は、主に上皮細胞と内皮細胞に分布している。これは、空気、食道または血管を介して吸収された化合物に対する防御機構として作用できることを意味する。最近、ＮＱＯ１の遺伝子発現が、代謝性疾患を有しているヒトの脂肪組織で非常に増加するものと確認された。特に、脂肪細胞のサイズが大きい脂肪細胞において、ＮＱＯ１の発現量が統計的に有意に高いものと確認された。食餌を通じて体重減少を誘導した場合に、体重減少と共にＮＱＯ１の発現量が比例的に減少した。ＮＱＯ１のｍＲＮＡの量が、脂肪肝の程度と関連する指標として知られたＧＯＴ、ＧＰＴと比例的に相関関係があるものと確認された。したがって、脂肪組織でのＮＱＯ１の発現が、肥満症（ａｄｉｐｏｓｉｔｙ）、ブドウ糖耐性、肝機能指標との関連性を考慮するとき、肥満関連代謝性疾患においてＮＱＯ１の役割があるものと判断される（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ９２（６）：２３４６．２３５２）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そこで、本発明は、上記のような従来技術の問題点及び過去から要請されてきた技術的課題を解決することを目的とする。
【００１０】
具体的に、本発明の目的は、新しい構造の１，２ナフトキノン誘導体を提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、このような新規化合物を製造する方法を提供することである。
【００１２】
本発明の更に他の目的は、活性成分としてこのような新規化合物を薬理学的有効量で含む、代謝性疾患の治療及び予防のための組成物を提供することである。
【００１３】
本発明のその他の目的は、このような新規化合物を活性成分として使用して、代謝性疾患の治療及び予防のための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、下記式（１）で表される化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体を提供する。
【００１５】
【化１】
2017501204.tif 000003
【００１６】
上記式中、
【００１７】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン元素、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ’１Ｒ’２、−ＮＲ’１（ＣＯ（Ｏ）Ｒ’２）、−ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、−ＣＮ、−ＳＯ（Ｏ）Ｒ’１、−ＳＯ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、−ＮＲ’１（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’２）、または−ＣＳＮＲ’１Ｒ’２であり、又は、Ｒ１及びＲ２は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールの環状構造、または置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
【００１８】
ここで、Ｒ’１及びＲ’２は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ８ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ”１Ｒ”２）ｍ’−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ”１Ｒ”２）ｍ’−Ｃ４−Ｃ１０ヘテロアリール、または置換又は非置換のＮＲ”１Ｒ”２であり、ここで、Ｒ”１及びＲ”２は、それぞれ独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、又は、Ｒ”１及びＲ”２は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールの環状構造をなすことができ、
【００１９】
Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、酸素、ハロゲン元素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ２０アルケン、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４、置換又は非置換−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ（Ｏ）ＣＯＲ’３、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’３、−ＣＯＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３Ｒ’４、−ＮＲ’３（Ｃ（Ｏ）Ｒ’４）、式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−ＣＨ２Ａ、または式（１）の化合物が“Ａ”であるとき、−Ａであり、
【００２０】
ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールオキシ、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’’’３であり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
【００２１】
Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ’’’３はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
【００２２】
ここで、置換基は、ヒドロキシ、ニトロ基、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、及びＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択された１つ以上であり、
【００２３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立にＣ（Ｈ）、ＣＯまたはＮ（Ｒ”３）であり、
【００２４】
Ｘ５がＮ（Ｒ”４）である場合、Ｘ６はＯであり、Ｘ５がＯである場合、Ｘ６はＮ（Ｒ”４）であり、
【００２５】
ここで、Ｒ”３及びＲ”４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−Ｃ６アリールであり、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素及びＣ１−Ｃ５アルキルからなる群から選択される１つ以上であり、
【００２６】
ｍ、ｍ’及びｎは、それぞれ独立に１〜４の自然数であり、
【００２７】
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上であり、
【００２８】
【化２】
2017501204.tif 000004
は、単一結合または二重結合を示し、
【００２９】
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＣＨであり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６がＮであるとき、Ｒ３がＣＨ３またはｎ−プロピルである構造を除く。
【００３０】
以下で、特に説明がない限り、治療剤の活性成分として、式（１）の化合物には、薬剤学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体がいずれも含まれ、これらは全て本発明の範疇に含まれるものと解釈しなければならない。説明の便宜上、本明細書では、簡単に式（１）の化合物と呼ぶこともできる。
【００３１】
本発明に係る前記式（１）の化合物は、公知されていない新規な構造を有し、以下の実験例でもわかるように、生体内で運動模倣効果を通じて、代謝疾患の治療及び予防に優れた効果を発揮する。
【００３２】
具体的に、本発明に係る前記式（１）の化合物は、酸化還元酵素としてのＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：ｑｕｉｎｏｎｅ  ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＮＱＯ１）が生体内のＮＡＤ＋／ＮＡＤＨの比率を増加させるように誘導して、ＡＭＰ／ＡＴＰの比率を増加させることができる。このような細胞内のＡＭＰの増加は、エネルギーゲージ（ｅｎｅｒｇｙ  ｇａｕｇｅ）の役割を果たすＡＭＰＫを活性化させ、ミトコンドリアでエネルギー代謝を活性化させるＰＧＣ１ａの発現により脂肪代謝を促進することで、足りないＡＴＰエネルギーを補充するようにする。また、増加したＮＡＤ＋は、体内でブドウ糖、脂肪代謝関連酵素の補助因子（ｃｏｆａｃｔｏｒ）として使用されて代謝を促進させ、ＮＡＤ＋が分解されて生成されるｃＡＤＰＲは、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ；ＥＲ）からＣａ２＋を放出させてミトコンドリア代謝作用を相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）させるので、生体内の運動模倣効果をもたらすことができる。
【００３３】
本明細書で使用された用語について簡略に説明する。
【００３４】
「薬剤学的に許容される塩」という用語は、化合物が投与される有機体に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性及び物性を損なわない化合物の剤形を意味する。
【００３５】
「水和物」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」、「互変異性体」、「鏡像異性体または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体」という用語もまた、前記のような意味を有する。
【００３６】
前記薬剤学的塩は、薬剤学的に許容されるアニオンを含有する無毒性の酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのようなスルホン酸などによって形成された酸付加塩が含まれる。例えば、薬剤学的に許容されるカルボン酸塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成された金属塩又はアルカリ土金属塩、リジン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンなどのような有機塩などが含まれる。本発明に係る式（１）の化合物は、通常の方法によって、その塩に転換させることもできる。
【００３７】
「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」という用語は、非共有分子間力（ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｏｒｃｅ）によって結合された化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）または非化学量論的（ｎｏｎ−ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量の水を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００３８】
「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。それに関する好ましい溶媒としては、揮発性、非毒性、及び／又はヒトに投与するのに適した溶媒がある。
【００３９】
「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、生体内で親薬物（ｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ）に変形する物質を意味する。プロドラッグは、いくつかの場合において、親薬物よりも投与しやすいため、たびたび使用される。例えば、これらは経口投与で生物活性を得ることができる一方、親薬物はそうでないこともある。プロドラッグはまた、親薬物よりも、製薬組成物において向上した溶解度を有することもできる。例えば、プロドラッグは水溶解度が移動性に害になるが、一旦、水溶解度が害にならない細胞では、物質代謝によって活性体であるカルボン酸に加水分解される、細胞膜の通過を容易にするエステル（“プロドラッグ”）として投与される化合物である。プロドラッグの他の例は、ペプチドが活性部位を表すように物質代謝によって変換される酸基に結合されている短いペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。
【００４０】
「互変異性体」という用語は、同じ化学式又は分子式を有するが、構成原子の連結方式が異なる構造異性体の一種類であって、例えば、ケトエノ−ル（ｋｅｔｏ−ｅｎｏｌ）構造のように継続して両異性体の間を往復しながら、その構造が変化することを意味する。
【００４１】
「鏡像異性体または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体」という用語は、同じ化学式又は分子式を有するが、分子内の原子の空間配列の変化によって生じる異性体であって、「鏡像異性体」という用語は、右手と左手の関係のように、その鏡像と重ね合わせられない異性体を意味し、また、「ジアステレオ異性体」は、トランス型、シス型のように、鏡像関係にない立体異性体であって、本発明では、薬学的に許容可能なジアステレオ異性体に限定する。これらの全ての異性体及びその混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語は、脂肪族炭化水素基を意味する。本発明において、アルキルは、いかなるアルケンやアルキン部位も含んでいないことを意味する「飽和アルキル（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」、及び少なくとも１つのアルケン又はアルキン部位を含んでいることを意味する「不飽和アルキル（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」をいずれも含む概念として使用されており、詳細には、いかなるアルケンやアルキン部位も含んでいないことを意味する「飽和アルキル（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」であってもよい。前記アルキルは、分岐状、直線状または環状を含むことができ、また、構造異性体を含むので、例えば、Ｃ３アルキルの場合、プロピル、イソプロピルを意味し得る。
【００４３】
「アルケン（ａｌｋｅｎｅ）」という用語は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味し、「アルキン」部位は、少なくとも２つの炭素原子が少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙ）」という用語は、環状炭素が酸素、窒素、硫黄などで置換されている置換体である。
【００４５】
「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、共有π電子系を有している少なくとも１つの環を有している芳香族置換体を意味する。前記用語は、単環または縮合環多環（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を含む。置換される場合、置換基は、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、パラ（ｐ）の位置に適宜結合されてもよい。
【００４６】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」という用語は、少なくとも１つの複素環を含んでいる芳香族基を意味する。
【００４７】
前記アリールまたはヘテロアリールの例としては、フェニル、フラン、ピラン、ピリジル、ピリミジル、トリアジルなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「ハロゲン」という用語は、周期律表の１７族に属する元素であって、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であってもよい。
【００４９】
「アリールオキシ」という用語は、芳香族置換体をなすいずれか１つの炭素と酸素が結合された基を意味し、例えば、フェニル基に酸素が結合されている場合、−Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−で表すことができる。
【００５０】
その他の用語は、本発明の属する分野で一般的に理解される意味として解釈することができる。
【００５１】
本発明に係る一例において、
【００５２】
前記Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立にＣ（Ｈ）、ＣＯまたはＮ（Ｒ３”）であり、ここで、Ｒ３”は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、及びＸ３及びＸ４は、それぞれ独立にＣ（Ｈ）またはＮであってもよい。
【００５３】
より詳細な例において、
【００５４】
前記Ｘ１は、Ｃ（Ｈ）、Ｎ、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり、Ｘ２はＣ（Ｈ）またはＣＯであり、及びＸ３及びＸ４は、それぞれ独立にＣ（Ｈ）またはＮであってもよい。
【００５５】
本発明の他の例において、
【００５６】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン元素、ヒドロキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ２０アルコキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＮＲ’１Ｒ’２、−ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）Ｒ’２）、−ＮＲ’１（ＳＯ（Ｏ）Ｒ’２）、−ＮＲ’１（Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２）、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ’１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’１Ｒ’２、または−ＣＮであり、又は、Ｒ１及びＲ２は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールの環状構造、または置換又は非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
【００５７】
ここで、Ｒ’１及びＲ’２は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリール、置換又は非置換のＣ１−Ｃ８ヘテロアリール、または置換又は非置換の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ４−Ｃ１０アリールであってもよい。
【００５８】
より詳細な例において、
【００５９】
前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ５、−ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＮまたは−ＯＨであってもよい。
【００６０】
本発明の他の例において、
【００６１】
Ｒ３は、水素、置換又は非置換のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、置換又は非置換のＣ４−Ｃ８アリール、置換又は非置換のＣ４−Ｃ８アリールオキシ、置換又は非置換のＣ１−Ｃ８ヘテロアリール、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＣＯＲ’３、または置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４であり、ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換のＣ１−Ｃ５アルキル、または置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールであり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルの環状構造、または置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアリールの環状構造をなすことができ、
【００６２】
Ｒ’５及びＲ’６は、それぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
【００６３】
置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０アリール、及びＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールからなる群から選択された１つ以上であってもよく、
【００６４】
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上であり、
【００６５】
ｍは、１〜４の自然数であってもよい。
【００６６】
より詳細な例において、
【００６７】
Ｒ’６は水素であってもよい。
【００６８】
より詳細な例において、
【００６９】
Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の−（ＣＲ’５Ｒ’６）ｍ−ＯＲ’３、または置換又は非置換の−（ＣＨＲ’５）ｍ−ＮＲ’３Ｒ’４であり、
【００７０】
ここで、Ｒ’３及びＲ’４は、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、または置換又は非置換のＣ４−Ｃ１０アリールであり、又は、Ｒ’３及びＲ’４は、相互結合により置換又は非置換のＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの環状構造をなすことができ、
【００７１】
Ｒ’５は、水素またはメチルであり、
【００７２】
置換基は、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１つ以上であり、
【００７３】
ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１つ以上であり、
【００７４】
ｍは、１〜２の自然数であってもよい。
【００７５】
より詳細な例として、
【００７６】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、フッ素で置換されたフェニル、−ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、置換又は非置換の−ＣＨ２ＮＣＨ３Ｃ６Ｈ５、置換又は非置換の−ＣＨ２ＮＨＣ６Ｈ５、
【化３】
2017501204.tif 000005
であり、
【００７７】
前記置換基は、ハロゲン元素、メチル及びメトキシからなる群から選択される１つ以上であってもよい。
【００７８】
本発明の更に他の例において、
【００７９】
Ｒ”４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または置換又は非置換の−ＣＨ２−Ｃ４−Ｃ６アリールであり、ここで、置換基はハロゲン元素であってもよい。
【００８０】
前記式（１）の化合物は、下記で表される化合物のうち１つ以上であるものと例示できるが、下記の化合物が本発明を限定するものではない。
【００８１】
【化４】
2017501204.tif 000006
【化５】
2017501204.tif 000007
【化６】
2017501204.tif 000008
【化７】
2017501204.tif 000009
【００８２】
より好ましくは、前記式（１）の化合物は、下記で表される化合物のうち１つ以上であってもよい。
【００８３】
【化８】
2017501204.tif 000010
【化９】
2017501204.tif 000011
【００８４】
本発明はまた、式（１）の化合物を製造する方法を提供する。
【００８５】
本発明の属する分野における通常の知識を有する者（「当業者」）であれば、式（１）の構造に基づいて様々な方法によって化合物の製造が可能であり、このような方法は全て本発明の範疇に含まれるものと解釈しなければならない。すなわち、本明細書に記載されていたり、先行技術に開示された様々な合成法を任意に組み合わせることによって、本発明の範疇内で、前記式（１）の化合物の製造が可能である。したがって、本発明の範疇がこれらのみに限定されるものではない。
【００８６】
一例として、
【００８７】
前記式（１）の化合物は、その構造に応じて、
【００８８】
Ａ）下記式（２）の化合物に−ＮＨ２を導入するステップと、
【００８９】
Ｂ）ステップＡ）で生成された化合物を、酸条件下でＲ３ＣＯＨ、Ｒ３Ｘまたは４−ニトロフェニルクロロホルマート（４−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）と反応させるか、またはＭＸと反応させた後、酸条件下でＲ３ＣＯＨまたはＲ３Ｘと反応させるステップと、
【００９０】
Ｃ）ステップＢ）で生成された化合物を酸化させるか、または酸条件下で反応させた後、酸化反応させるステップとを含む過程を通じて製造することができる。
【００９１】
【化１０】
2017501204.tif 000012
【００９２】
上記式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲ１〜Ｒ３は、式（１）で定義された通りであり、Ｍは、Ｃｕ、ＡｌまたはＢであり、Ｘはハロゲン元素である。
【００９３】
本発明において、酸条件は、硝酸、硫酸、酢酸または酢酸無水物を使用して形成することができるが、これらに制限されるものではない。
【００９４】
前記４−ニトロフェニルクロロホルマートは、下記式（３）で表すことができる。
【００９５】
【化１１】
2017501204.tif 000013
【００９６】
詳細には、前記ステップＡ）において、式（２）の化合物とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）またはＮａＮ３を反応させて−ＮＨ２を導入することができる。
【００９７】
また、前記ステップＣ）で生成された化合物とＭＸ’またはＲ”４Ｘ’を反応させるステップをさらに含むことができる。上記式中、Ｍは、Ｃｕ、ＡｌまたはＢであり、Ｘ’はハロゲン元素であり、及びＲ”４は、式（１）で定義された通りである。
【００９８】
また、前記ステップＣ）で生成された化合物をＨＮＯ３と反応させて−ＮＯ２を導入するステップＤ）をさらに含むことができる。
【００９９】
本発明は、他の例として、
【０１００】
前記式（１）の化合物を製造する方法を提供する。
【０１０１】
ａ）式（２）の化合物に−ＮＨ２を導入するステップ；
【０１０２】
ｂ）ステップａ）で生成された化合物を、酸条件下で（Ｒ８Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ２）ｎ’Ｘと反応させるステップ；
【０１０３】
ｃ）ステップｂ）で生成された化合物を酸化させた後、Ｒ９Ｒ１０ＮＨと反応させるステップ、またはステップｂ）で生成された化合物をＲ９Ｒ１０ＮＨと反応させた後、酸化させるステップ；
【０１０４】
を含むことを特徴とする製造方法：
【０１０５】
前記Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
【０１０６】
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または置換又は非置換のフェニルであり、又は、Ｒ９及びＲ１０は、相互結合によりＣ４−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの環状構造をなすことができ、ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１つ以上であってもよく、置換基は、ハロゲン元素、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１つ以上であり、
【０１０７】
Ｘはハロゲン元素であり、
【０１０８】
ｎ’は０〜４の整数である。
【０１０９】
本発明は、更に他の例として、
【０１１０】
前記式（１）の化合物を製造する方法であって、
【０１１１】
Ａ’）下記式（４）の化合物にＨＮＯ３の反応により−ＮＯ２を導入するステップ；
【０１１２】
Ｂ’）ステップＡ’）で生成された化合物を還元反応させるか、またはＲ６Ｘ”と反応後、還元反応させるステップ；及び
【０１１３】
Ｃ’）ステップＢ’）で生成された化合物及びステップＡ）で生成された化合物を、酸条件下でＲ３ＣＯＨと反応させた後、酸化させるステップをさらに含む製造方法を提供する。
【０１１４】
【化１２】
2017501204.tif 000014
【０１１５】
上記式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲ１〜Ｒ３は、式（１）で定義された通りであり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｘ”はハロゲン元素である。
【０１１６】
本発明において、還元反応は、例えば、水素化反応を通じて行うことができ、前記水素化反応は、水素をＰｄ／Ｃなどの金属触媒と反応させる過程であって、当業界に公知となっているため、詳細な説明は省略する。
【０１１７】
本発明は、更に他の例として、
【０１１８】
前記式（１）の化合物を製造する方法であって、
【０１１９】
イ）下記式（５）の化合物とＲ７ＮＨ２を反応させるステップと、
【０１２０】
ロ）ステップイ）で生成された化合物を酸化させるステップとを含む製造方法を提供する。
【０１２１】
【化１３】
2017501204.tif 000015
【０１２２】
上記式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲ１〜Ｒ３は、式（１）で定義された通りであり、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはベンジルである。
【０１２３】
また、ステップロ）で生成された化合物にＮＯ２を導入するステップハ）をさらに含むことができる。
【０１２４】
また、ステップハ）で生成された化合物を水素化反応させるステップ二）をさらに含むことができる。
【０１２５】
また、ステップ二）で生成された化合物をＣｕＸ’’’（Ｘ’’’は、ハロゲン元素またはＣＮである）と反応させるステップホ）をさらに含むことができる。
【０１２６】
また、前記ステップ二）で生成された化合物をＲ３ＣＯＣｌ（Ｒ３は、式（１）で定義された通りである）と反応させるステップ二−１）をさらに含むことができる。
【０１２７】
本発明は、更に他の例として、
【０１２８】
前記式（１）の化合物を製造する方法であって、
【０１２９】
イ’）下記式（６）の化合物のアルキル化反応（Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）後、還元反応を通じてＮＯ２をＮＨ２に還元し、ハロゲン化基を導入するステップと、
【０１３０】
ロ’）ステップイ’）で生成された化合物とＲ３ＣＯＣｌを反応させるステップと、
【０１３１】
ハ’）ステップロ’）で生成された化合物を環化反応させた後、水素化反応させるステップと、
【０１３２】
二’）ステップハ’）で生成された化合物を酸化反応させるステップと、
【０１３３】
を含む製造方法を提供する。
【０１３４】
【化１４】
2017501204.tif 000016
【０１３５】
上記式中、Ｘ１〜Ｘ４及びＲ１〜Ｒ３は、式（１）で定義された通りである。
【０１３６】
本発明において、環化反応は、反応物で環を形成する反応を意味する。
【０１３７】
また、前記ステップロ’）とステップハ’）との間に、ステップロ’−１）ステップロ’）で生成された化合物を金属ハロゲン化物と反応させ、アルキル化反応（Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ）を行うステップをさらに含むことができる。
【０１３８】
より詳細な内容は、後述する多数の実施例及び実験例を参照して説明する。
【０１３９】
本発明はまた、（ａ）薬理学的有効量の請求項１に記載の式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体及び／又は薬学的に許容可能なジアステレオ異性体；及び（ｂ）薬剤学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはこれらの組み合わせ；を含む構成となっている、代謝性疾患の治療及び予防のための薬剤組成物を提供する。
【０１４０】
「薬剤組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、本発明の化合物と、希釈剤又は担体のような他の化学成分との混合物を意味する。薬剤組成物は、生物体内への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する様々な技術が存在し、ここには、経口、注射、エアロゾル、非経口、及び局所投与などが含まれるが、これらに限定されるものではない。薬剤組成物は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような酸化合物を反応させて得ることもできる。
【０１４１】
「薬理学的有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、投与される化合物の量が、治療する障害の一つまたはそれ以上の症状をある程度軽減又は減少させたり、予防を要する疾病の臨床マーカー又は症状の開始を遅延させるのに有効な活性成分の量を意味する。したがって、薬理学的有効量は、（１）疾患の進行速度を逆転させる効果、（２）疾患のそれ以上の進行をある程度止める効果、及び／又は（３）疾患と関連する一つまたはそれ以上の症状をある程度軽減（好ましくは、除去）する効果を有する量を意味する。薬理学的有効量は、治療を要する疾病に対する公知の生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）及び生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）モデルシステムで化合物を実験することによって経験的に決定され得る。
【０１４２】
「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」という用語は、細胞又は組織内への化合物の付加を容易にする化合物として定義される。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の投入を容易にする通常使用される担体である。
【０１４３】
「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」という用語は、対象化合物の生物学的活性形態を安定化させるだけでなく、化合物を溶解させる水で希釈される化合物として定義される。緩衝溶液に溶解している塩は、当該分野で希釈剤として使用される。通常使用される緩衝溶液はリン酸緩衝食塩水であり、これは、体液の塩状態を模倣しているためである。緩衝塩は、低い濃度で溶液のｐＨを制御できるため、緩衝希釈剤が化合物の生物学的活性を変形することは稀である。
【０１４４】
ここに使用された化合物は、人間の患者にそれ自体として、または結合療法のように他の活性成分と共に、または適当な担体や賦形剤と共に混合された薬剤組成物として、投与されてもよい。本応用での化合物の剤形及び投与に関する技術は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０で確認することができる。
【０１４５】
本発明の薬剤組成物は、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖剤製造、粉状化、乳化、カプセル化、トラッピング化または凍結乾燥過程などの手段により、公知の方式で製造することができる。
【０１４６】
したがって、本発明に係る使用のための薬剤組成物は、薬剤学的に使用できる剤形への活性化合物の処理を容易にする賦形剤または補助剤を含む構成となっている、一つまたはそれ以上の薬理学的に許容される担体を使用して、通常の方法で製造されてもよい。好適な剤形は、選択された投与ルートによって左右される。公知の技術、担体及び賦形剤のいずれでも好適に、そして、当該分野、例えば、上述したＲｅｍｉｎｇｓｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓで理解されるように使用され得る。本発明では、式（１）の化合物を、目的に応じて注射用製剤及び経口用製剤などに剤形化することができる。
【０１４７】
注射のために、本発明の成分は、液状溶液に、好ましくは、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、または生理食塩水溶液のような薬理学的に合う緩衝液に剤形化することができる。粘膜透過投与のために、通過するバリアに適した非浸透性剤が剤形に使用される。そのような非浸透性剤は、当業界に一般的に公知されている。
【０１４８】
経口投与のために、化合物は、当業界に公知された薬理学的に許容される担体を活性化合物と組み合わせることによって容易に剤形化することができる。このような担体は、本発明の化合物が錠剤、丸剤、散剤、粒剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに剤形化され得るようにする。好ましくは、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び粒剤が可能であり、特に、カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶剤皮で製造することが好ましい。経口使用のための薬剤の準備は、本発明の１つ又は２つ以上の化合物と１つ又は２つ以上の賦形剤を混合し、場合に応じて、このような混合物を粉砕し、必要であれば、適切な補助剤を透過した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖剤コアを得ることができる。適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールのようなフィラー；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース系物質などである。必要であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、結合剤などのような担体が添加されてもよい。
【０１４９】
経口に使用できる製剤のための準備は、ゼラチン及びグリコール又はソルビトールのような可塑剤で製造された柔らかい密封カプセルだけでなく、ゼラチンで製造された押し込み型カプセルを含むこともできる。押し込み型カプセルは、ラクトースのようなフィラー、デンプンのようなバインダー、及び／又は滑石又はステアリン酸マグネシウムのような滑剤との混合物であって、活性成分を含むこともできる。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪酸、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールのような好適な溶体に溶解又は分散されてもよい。また、安定化剤が含まれてもよい。経口投与のための全ての調製は、そのような投与に適した含量となっていなければならない。
【０１５０】
化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射や連続的な注入によって、非経口投入用に剤形化されてもよい。注射用剤形は、例えば、防腐剤を付加したアンプルまたはマルチドーズ容器の単位容量形態で提供されてもよい。組成物は、油性または液状ビヒクルの懸濁液、溶液、乳化液のような形態を取ることもでき、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような剤形用成分を含むこともできる。
【０１５１】
また、活性成分は、使用前に滅菌無発熱物質の水のような適切なビヒクルとの構成のために、粉末の形態であってもよい。
【０１５２】
化合物は、例えば、ココアバターや他のグリセリドのような通常の座薬基材を含んでいる座薬または滞留浣腸のような直腸投与組成物に剤形化されてもよい。
【０１５３】
本発明での使用に好適な薬剤組成物には、活性成分がその意図された目的を達成するのに有効な量で含まれている組成物が含まれる。より具体的に、治療的有効量は、治療される客体の生存を延長したり、疾患の症状を防止、軽減又は緩和させるのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、特に、ここに提供された詳細な開示内容の観点で、当業者の能力範囲内にある。
【０１５４】
単位容量の形態で剤形化する場合、活性成分としての式（１）の化合物は、約０．１〜１，０００ｍｇの単位容量で含まれることが好ましい。式（１）の化合物の投与量は、患者の体重、年齢及び疾病の特殊な性質と深刻性のような要因によって医師の処方に従う。しかし、成人の治療に必要な投与量は、投与の頻度と強度によって１日に約１〜１０００ｍｇの範囲が一般的である。成人に筋肉内又は静脈内投与時、一回の投与量に分離して１日に通常１〜５００ｍｇの総投与量であれば十分であるが、一部の患者の場合、さらに高い１日投与量が好ましい。
【０１５５】
本発明において、前記代謝性疾患は、肥満、脂肪肝、動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、心血管疾患、虚血性疾患、糖尿病、高脂血症、高血圧、網膜症、腎不全症、ハンチントン病又は炎症であってもよく、詳細には、脂肪肝、糖尿病またはハンチントン病であってもよいが、これに限定されるものではない。
【０１５６】
本発明はまた、薬理学的有効量の請求項１に記載の式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、または薬学的に許容可能なジアステレオ異性体を有効量で使用することで、代謝性疾患を治療又は予防する方法を提供する。前記「治療」とは、発病症状を示す客体に使用されるとき、疾病の進行を中断又は遅延させることを意味し、前記「予防」とは、発病症状は現れていないが、そのような危険性が高い客体に使用されるとき、発病の兆候を中断又は遅延させることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】実験例３−１の実施例１に係る化合物及び実施例２に係る化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率を示したグラフである。
【図２】実験例３−２の実施例４に係る化合物及び実施例５に係る化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。
【図３】実験例３−３の実施例８に係る化合物及び実施例２８に係る化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。
【図４】実験例３−４の実施例９に係る化合物及び実施例２７に係る化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。
【図５】実験例３−５の実施例２９に係る化合物及び実施例３０に係る化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。
【図６】実験例３−６の実施例３５に係る化合物及び実施例３６に係る化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。
【図７】実験例３−７の実施例４１に係る化合物及び実施例５１に係る化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。
【図８】実験例３−８の実施例４２に係る化合物と対照群に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ））の体重増加率、体重変化、及び摂取量を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１５８】
本発明を、以下の実施例及び実験例を参照して詳細に説明するが、本発明の範疇がこれによって限定されるものではない。以下で、実施例には、最終化合物を製造するための中間体の合成方法、及び実施例の化合物を用いた最終化合物の合成方法に関する内容が記載されている。
【０１５９】
実施例１．［化合物１の合成］
【０１６０】
【化１５】
2017501204.tif 000017
【０１６１】
１ｓｔｅｐ：２−アミノナフタレン−１，４−ジオン（２−ａｍｉｎｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ）
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）８ｇ（５０．１２ｍｍｏｌ）にエタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）１４５ｍｌを入れ、０℃で攪拌すると、白色の固体が生成される。トリエチルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）７ｍｌ（５０．１２ｍｍｏｌ）を添加して固体が完全に溶けるまで攪拌する。１，４−ナフトキノン（１，４−Ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ）９．５ｇ（６０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール５５ｍｌに溶かした後、反応物に入れる。室温で２３時間攪拌する。エタノールを少し蒸発させた状態で、オレンジ色の固体を濾過する。濾液はカラム（ｃｏｌｕｍｎ）（ｈｅｘａｎｅ：Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝３：１）する。
【０１６２】
オレンジ色の固体７．１６ｇ（８２％）
（７０％（フィルター）＋１２％（ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））
【０１６３】
２ｓｔｅｐ：２−イソプロピルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ）
２−アミノナフタレン−１，４−ジオン３ｇ（１７．３２ｍｍｏｌ）に酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）５８ｍｌを入れ、室温で攪拌する。ＨＢｒ（３３ｗｔ％  ｉｎ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）３ｍｌを入れると、固体が溶け、その後再びオレンジ色の固体が生じる。イソブチルアルデヒド（ｉｓｏｂｕｔｙｒａｌｄｅｈｙｄｅ）８ｍｌ（８６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり入れると、反応物は紫色の溶液に変わる。室温で１６時間攪拌した後、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和する。ＥＡで抽出した後、減圧濃縮し、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して濾過する。
【０１６４】
薄いピンク色の固体２．３ｇ（５８％）
【０１６５】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
【０１６６】
３ｓｔｅｐ：２−イソプロピルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−イソプロピルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール１．５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１３２ｍｌを入れ、室温で攪拌する。２−ヨードキシ安息香酸（２−ｉｏｄｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）（ＩＢＸ）（４５ｗｔ％）４．９ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間攪拌する。ＥＡを入れ、Ｈ２Ｏで複数回洗浄する。有機層は、ＭｇＳＯ４で処理した後、シリカゲル濾過（酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で洗浄する）する。濾液は減圧濃縮した後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶する。
【０１６７】
輝くオレンジ色の固体７７％
【０１６８】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46(s, 3H)
【０１６９】
実施例２．［化合物２の合成］
【０１７０】
【化１６】
2017501204.tif 000018
【０１７１】
１→２
化合物１の合成と同一
【０１７２】
２→３（２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール）（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ）
２−アミノナフタレン−１，４−ジオン２ｇ（１１．５５ｍｍｏｌ）に酢酸４０ｍｌを入れ、室温で攪拌する。ＨＢｒ（３３ｗｔ％  ｉｎ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）２ｍｌを入れた後、ピバルデヒド（Ｐｉｖａｌｄｅｈｙｄｅ）３．８ｍｌ（３４．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり入れる。室温で１６時間攪拌した後、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和する。ＥＡで抽出した後、減圧濃縮し、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して濾過する。
【０１７３】
濁ったピンク色の固体５９％
【０１７４】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (br, s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)
【０１７５】
３→４（２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール１．３ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１０８ｍｌを入れ、室温で攪拌する。２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（４５ｗｔ％）３．８５ｇ（６．４６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間攪拌する。反応が完了すると、ＥＡを入れ、Ｈ２Ｏで複数回洗浄する。有機層はＭｇＳＯ４で処理した後、シリカゲル濾過（酢酸エチルで洗浄）する。濾液は減圧濃縮した後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶する。
【０１７６】
薄いオレンジ色の固体６８％
【０１７７】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)
【０１７８】
実施例３．［化合物３の合成］
【０１７９】
【化１７】
2017501204.tif 000019
【０１８０】
１→２
化合物１の合成と同一
【０１８１】
２→３（２−フェニルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−ｐｈｅｎｙｌｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ））
２−アミノナフタレン−１，４−ジオン２ｇ（１１．５５ｍｍｏｌ）に酢酸４０ｍｌを入れ、室温で攪拌する。ＨＢｒ（３３ｗｔ％  ｉｎ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）２ｍｌを入れた後、ベンズアルデヒド（ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）３．５ｍｌ（３４．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり入れる。室温で１６時間攪拌した後、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和する。ＥＡで抽出した後、減圧濃縮し、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶して濾過する。
【０１８２】
３→４（２−フェニルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｐｈｅｎｙｌｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ））
２−フェニルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール１．３ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１０８ｍｌを入れ、室温で攪拌する。２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（４５ｗｔ％）３．７ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４時間攪拌する。反応が完了すると、ＥＡを入れ、Ｈ２Ｏで複数回洗浄する。有機層はＭｇＳＯ４で処理した後、シリカゲル濾過（酢酸エチルで洗浄）する。濾液は減圧濃縮した後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶する。
【０１８３】
実施例４．［化合物４の合成］
【０１８４】
【化１８】
2017501204.tif 000020
【０１８５】
２→３（２−（クロロメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ））
２−クロロ−１，１−ジメトキシエタン（２−ｃｈｌｏｒｏ−１，１−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）８．７ｍｌ（７６．２４ｍｍｏｌ）に酢酸２０ｍｌとＨＢｒ（３３ｗｔ％  ｉｎ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を入れ、室温で５分間攪拌する。２−アミノナフタレン−１，４−ジオン２ｇ（１５．２５ｍｍｏｌ）を酢酸３１ｍｌに溶かした後、反応物に入れる。反応は、室温で２４時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和させた後、ＥＡで抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶し、濾過する。濾液は蒸発させ、カラムする。
【０１８６】
アイボリー色の固体３６％（ＣｌとＢｒが混ざっているものと予想される）
【０１８７】
３→４（２−（モルホリノメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ））
２−（クロロメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール０．１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ３．３ｍｌを入れ、室温で攪拌する。ＫＩ２１ｍｇ（３０ｍｏｌ％）とトリエチルアミン０．１２ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）、モルホリン（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）０．２ｍｌ（０．８６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ）（ＴＢＡＢ）２７ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）を入れる。反応は、室温で６．５時間攪拌する。ＥＡと水を入れて抽出した後、有機層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮する。
【０１８８】
薄いオレンジ色の固体８７％
【０１８９】
４→５（２−（モルホリノメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ））
２−（モルホリノメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール０．７ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）にＤＭＦ４９ｍｌを入れ、室温で攪拌する。ＩＢＸ１．８ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で３時間攪拌する。ＤＭＦを蒸発させ、ＥＡ：Ｈ２Ｏでワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）後、有機層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）を行う。
【０１９０】
濁った黄色の固体７４％
【０１９１】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 4H)
【０１９２】
実施例５．［化合物５の合成］
【０１９３】
【化１９】
2017501204.tif 000021
【０１９４】
１→２（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−（（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ））
２−（クロロメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール０．２ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ６．６ｍｌを入れ、室温で攪拌する。テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）５５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４８ｍｌ（３．４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）０．１４ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２４時間攪拌する。ＥＡと水を入れて抽出した後、有機層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）を行う。
【０１９５】
薄い褐色の固体（）６７％
【０１９６】
２→３（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−（（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ））
２−（（ジメチルアミノ）メチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール）０．１２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１０ｍｌを入れ、室温で攪拌する。ＩＢＸ０．３５ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で３時間攪拌する。ＤＭＦを蒸発させ、ＥＡ：Ｈ２Ｏでワークアップ後、有機層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）を行う。
【０１９７】
黄色の固体９０％
【０１９８】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.42 (s, 6H)
【０１９９】
実施例６．［化合物６の合成］
【０２００】
【化２０】
2017501204.tif 000022
【０２０１】
１→２（２−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ））
２−（クロロメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール０．２ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ６．６ｍｌを入れ、室温で攪拌する。テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）５５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２４ｍｌ（１．７２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）０．１７ｍｌ（１．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で４８時間攪拌する。ＥＡと水を入れて抽出した後、有機層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）を行う。
【０２０２】
薄い褐色の固体６９％
【０２０３】
２→３（２−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ））
２−（ピペリジン−１−イルメチル）ナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール０．１５５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ１１ｍｌを入れ、室温で攪拌する。ＩＢＸ０．３９ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を入れた後、室温で１時間攪拌する。ＤＭＦを蒸発させ、ＥＡ：Ｈ２Ｏでワークアップ後、有機層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）を行う。
【０２０４】
濁った黄色の固体５５％
【０２０５】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.58 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 2H)
【０２０６】
実施例７．［化合物７の合成］
２−イソプロピル−６，９−ジメチルオキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−４，５，７（６Ｈ）−トリオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６，９−ｄｉｍｅｔｈｙｌｏｘａｚｏｌｏ［５，４−ｆ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−４，５，７（６Ｈ）−ｔｒｉｏｎｅ）
【０２０７】
【化２１】
2017501204.tif 000023
【０２０８】
１．化合物７−ｂの合成
化合物７−ａ（２，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙａｎｉｌｉｎｅ、１０．０ｇ、６５．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）（１３０ｍｌ）に溶かした後、アセト酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅ）（８．３ｍｌ、６５．２８ｍｍｏｌ）を入れる。ディーンスターク（ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ）装置を取り付けた後、一晩還流（ｒｅｆｌｕｘ）させる。反応終了後、トルエンを減圧濃縮させた後、粗生成物（ｃｒｕｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）をカラムクロマトグラフィー｛Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ（ＥＡ）：ｈｅｘａｎｅ（ＨＸ）＝１：１｝と再結晶法で精製した。
収得率９３％
1H NMR (300MHz, CD Cl3): 2.31 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.9 Hz), 9.29 (1H, brs)
【０２０９】
２．化合物７−ｃの合成
化合物７−ｂ（１０．０ｇ、４２．１５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４２ｍｌ）に入れ、室温で３０分間攪拌させる。反応溶液を氷水にゆっくり入れた後、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液を滴下（ｄｒｏｐｗｉｓｅ）しながら攪拌させる。褐色の固体を濾過した後、蒸留水で洗浄した後、ＥＡで再結晶して、約８．１ｇの固体を得た。
収得率８８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.63 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.11 (1H, brs)
【０２１０】
３．化合物７−ｄの合成
化合物７−ｃ（５．０ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）に無水酢酸（Ａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３３ｍｌ）を入れた後、７０％硝酸（２．２ｍｌ、３４．２１ｍｍｏｌ）と氷酢酸（ｇｌａｃｉａｌ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（６．６ｍｌ）を混合した混合溶液を０℃で滴下する。反応溶液を０℃で１時間攪拌する。反応溶液に蒸留水を入れ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、メチレンクロリド（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＭＣ）で抽出する。有機層を分離した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾過液を減圧濃縮した後、アセトンとＨＸで再結晶して、約５．６ｇの黄色の固体を得た。
収得率９３％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.70 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.04 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.54 (1H, s), 9.36 (1H, brs)
【０２１１】
４．化合物７−ｅの合成
化合物７−ｄ（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をトルエン（７．５ｍｌ）に溶かした後、５０％ＫＯＨ（ＫＯＨ：７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）水溶液とＢｕ４ＮＨＳＯ４（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れる。１５分後、反応溶液にＭｅＩ（７１μl、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１０時間攪拌する。反応完了後、蒸留水（２．５ｍｌ）を入れ、有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製した。
収得率８３％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.65 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.61 (1H, s)
【０２１２】
５．化合物７−ｆの合成
化合物７−ｅ（１５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を３５％塩酸水溶液（４ｍｌ）に入れた後、ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（０．６８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩攪拌する。反応溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化（ｂａｓｉｆｙ）させた後、ＭＣで抽出する。分離させた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液を減圧濃縮させた後、ＥＡとＨＸで再結晶する。
収得率６９％
【０２１３】
６．化合物７−ｇの合成
化合物７−ｆ（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＭＣ（１ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１２μl、０．１５ｍｍｏｌ）とイソブチリルクロリド（ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１３μl、０．１２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩攪拌させる。反応溶液に蒸留水を入れた後、有機層を１Ｍ  ＨＣｌとＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過させる。濾過液を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ、ＨＸ）で精製する。
収得率  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.54 (3H, s), 3.60-3.85 (7H, m), 6.47 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.19 (1H, s)
【０２１４】
７．化合物７−ｇ’の合成
化合物７−ｇ（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２ｍｌ）と蒸留水（０．８ｍｌ）に溶かした後、硝酸セリウムアンモニウム（ｃｅｒｉｃ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ）（０．４１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を入れる。反応溶液を室温で４．５時間攪拌した後、アセトニトリルを減圧濃縮させた後、蒸留水を入れ、ＭＣで抽出する。有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾過液は減圧濃縮させる。
収得率９０％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.65 (1H, septet, J=7.0 Hz), 3.87 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.40 (1H, brs)
【０２１５】
８．化合物７−ｈの合成
化合物７−ｇ’（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と酢酸（１．２ｍｌ）を混合した後、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％、０．１７ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）とＺｎ（３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れ、９０℃で攪拌する。１８時間後、Ｚｎ（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をさらに入れ、もう一日攪拌する。室温に下げた後、水とＭＣを入れて抽出した後、ＭＣ層を水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過させる。濾過液を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ、ＨＸ）で精製する。
収得率５０％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.48 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.73 (3H, s), 3.29 (1H, septet, J=7.0 Hz), 4.02 (3H, s), 6.62 (1H, s), 7.38 (1H, s)
【０２１６】
９．化合物７
化合物７−ｈ（１２．５ｍｇ、４５．９１μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（３３ｍｇ、５５．０９μｍｏｌ）を入れ、室温で攪拌させる。１日後、ＤＭＦを減圧濃縮し、蒸留水とＭＣを入れる。ＭＣ層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ、ＨＸ）で精製する。
収得率：〜４６％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 6.78 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
【０２１７】
実施例８及び９．［化合物８及び化合物９の合成］
【０２１８】
【化２２】
2017501204.tif 000024
【０２１９】
１．ユグロン（Ｊｕｇｌｏｎｅ）の合成
常温でＣｕＢｒ（７ｇ、４８．６９ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの二首ＲＢ（ｔｗｏ  ｎｅｃｋ  ＲＢ）に入れ、溶媒であるＭｅＣＮ（３００ｍｌ）に溶かした後、エアバブリング（ａｉｒ  ｂｕｂｂｌｉｎｇ）を行う。そして、１，５−ナフタレンジオール（１，５−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｄｉｏｌ）（１２ｇ、７４．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮに溶かし、ＲＢに入れる。そして、暗い環境で強く攪拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）する。７時間反応後、濾過し、減圧濾過装置を用いて溶媒を全て蒸発させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）で分離精製して、ユグロン４．８５ｇ（３７％）を得た。
【０２２０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.96 (s, 2 H), 7.29(dd, J = 6.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.64(m, 2 H), 12.01(s, 1 H)
【０２２１】
２．Ｏ−メチルユグロン（Ｏ−Ｍｅｔｈｙｌ  ｊｕｇｌｏｎｅ）の合成
常温でユグロン（１．８ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）をＡｇ２Ｏ（１．９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（３５ｍｌ）に溶かした後、ＭｅＩ（０．１３ｍｌ、２．１７ｍｍｏｌ）を入れる。そして、常温で２０時間反応させる。そして、ＭｅＩ（０．５１ｍｌ、８．１７ｍｍｏｌ）とＡｇ２Ｏ（１．９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を入れた後、常温で２時間反応させる。そして、セライト濾過（ｃｅｌｉｔｅ  ｆｉｌｔｅｒ）を行った後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで分離精製して、Ｏ−メチルユグロン１．３６ｇ（７０％）を得た。
【０２２２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 4.02(s, 3 H), 6.88(s, 2 H), 7.31(dd, J=7.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.67(dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.72(dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H)
【０２２３】
３．２−アミノ−８−メトキシナフタレン−１，４−ジオン（２−ａｍｉｎｏ−８−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ）
常温でＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．４ｇ、８．６９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ５０ｍｌに溶かす。そして、０〜５℃に温度を下げた後、ＴＥＡ（１．２ｍｌ、８．６９６ｍｍｏｌ）を入れる。そして、ＥｔＯＨに溶かしたＯ−メチルユグロンを入れ、常温でオーバーナイト（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）させる。反応終結後、濾過し、ＤＣＭを用いて有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を用いて水分を除去させた後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離精製して、２−アミノ−８−メトキシナフタレン−１，４−ジオン１ｇ（５１％）を得た。
【０２２４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.76(dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.67(dd, J = 7.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.22(dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1 H), 5.94(s, 1 H), 5.23(bs, 2 H), 4.02(s, 3 H)
【０２２５】
４．２−イソプロピル−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−９−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ）
常温で２−アミノ−８−メトキシナフタレン−１，４−ジオン（１ｇ、４．９２２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ１５ｍｌに入れ、ＨＢｒ（ｉｎ  ＡｃＯＨ、０．８ｍｌ、５％）を入れる。そして、イソブチルアルデヒド（２．２５ｍｌ、２４．６１ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間反応させる。水を入れて反応を終結させた後、ＥＡを用いて有機層を分離した後、ＭｇＳＯ４を入れて水分を除去した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離精製して、２−イソプロピル−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール８３０ｍｇ（６５％）を得た。
【０２２６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.89(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43(t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.20(s, 1 H), 7.01(d, 8.1 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 4.02(s, 3 H), 3.41-3.31(m, 1 H), 1.52(d, 6 H)
【０２２７】
５．２−イソプロピル−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−９−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
常温で２−イソプロピル−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（０．７３ｇ、２．８３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かした後、ＩＢＸ（１．６ｇ、５．６７５ｍｍｏｌ）を入れ、常温でオーバーナイト（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）させる。水を入れて反応を終結させた後、ＥＡを用いて有機層を分離した後、ＭｇＳＯ４を入れて水分を除去した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離精製して、２−イソプロピル−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン６３０ｍｇ（８１％）を得た。
【０２２８】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.28-3.19 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
【０２２９】
６．６−ブロモ−２−イソプロピル−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（６−ｂｒｏｍｏ−２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−９−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
常温で２−イソプロピル−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（３００ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍｌに溶かした後、ＢＢｒ３（１．１１ｍｌ、１．１０６ｍｍｏｌ）を入れ、常温でオーバーナイト（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）させる。水を入れて反応を終結させた後、ＥＡを用いて有機層を分離した後、ＭｇＳＯ４を入れて水分を除去した後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで分離精製して、６−ブロモ−２−イソプロピル−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン２１０ｍｇ（５４％）を得た。
【０２３０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.71(d, J = 9.15 Hz, 1 H), 7.09(d, J = 9.15, 1 H), 4.03(s, 3 H), 3.26-3.21(m, 1 H), 1.47(d, 6 H)
【０２３１】
実施例１０．［化合物１０の合成］
【０２３２】
【化２３】
2017501204.tif 000025
【０２３３】
１ｓｔｅｐ：２−アミノ−５−メトキシナフタレン−１，４−ジオン（２−ａｍｉｎｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ）の製造
５−メトキシナフタレン−１，４−ジオン（５−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ）３ｇにＡｃＯＨ６０ｍｌを０℃で攪拌する。ナトリウムアジド（Ｓｏｄｉｕｍ  ａｚｉｄｅ）２．１ｇをＨ２Ｏ６ｍｌに溶かした後、出発物質が入っているフラスコ（ｆｌａｓｋ）に滴下する。反応物は、室温で２日間攪拌する。反応完結後、Ｈ２Ｏ３００ｍｌを入れ、ｒｔで２０分間攪拌した後、濾過する。濾液はａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した後、ＭＣで抽出する。ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発（ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）させた後、カラム（ｃｏｌｕｍｎ）する。（Ｈ：ＥＡ：ＭＣ＝１：１：０．５）
固体（Ｓｏｌｉｄ）：１ｇ（３１％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.90 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H)
【０２３４】
２ｓｔｅｐ：２−イソプロピル−６−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ）
２−アミノ−５−メトキシナフタレン−１，４−ジオン３００ｍｇ（１ｅｑ．）にＡｃＯＨ５ｍｌを入れ、３３％ＨＢｒ  ｉｎ  ＡｃＯＨ０．２５ｍｌとイソブチルアルデヒド（ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ａｌｄｅｈｙｄｅ）０．６７４ｍｌ（５ｅｑ．）を室温で順に入れる。反応物は、室温で４時間攪拌する。反応が完了すると、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した後、ＭＣで抽出する。ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、カラムする。（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４−２：１）
固体（Ｓｏｌｉｄ）：２２０ｍｇ（５８％）
【０２３５】
３ｓｔｅｐ：２−イソプロピル−６−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（化合物１０）
２−イソプロピル−６−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール１８０ｍｇにＤＭＦ７ｍｌを入れ、室温で攪拌しながら純度４７％ＩＢＸ５００ｍｇ（１．２ｅｑ．）を入れる。反応物は、室温で１時間攪拌する。反応が完了すると、ＥＡを過量入れ、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で２回程度洗浄してＤＭＦを極力除去する。ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、再結晶されると、濾過し、ＭＣで洗浄する。
オレンジ色の固体（Ｏｒａｎｇｅ  ｓｏｌｉｄ）：７７ｍｇ（４１％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
【０２３６】
４ｓｔｅｐ：６−ヒドロキシ−２−イソプロピルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（６−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（化合物１５）
２−イソプロピル−６−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン３５ｍｇはジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）１ｍｌ（０．１Ｍ）に溶かした後、ＡｌＣｌ３を０℃で入れる。４０℃で２時間攪拌する。反応が完了すると、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＭＣで複数回抽出する。ＭＣ層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、ｐｒｅｐ  ＴＬＣで分離する。（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）
赤褐色の固体（Ｒｅｄｄｉｓｈ  ｂｒｏｗｎ  ｓｏｌｉｄ）：３ｍｇ（９％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.02 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
【０２３７】
実施例１１．［化合物１１の合成］
【０２３８】
【化２４】
2017501204.tif 000026
【０２３９】
１→２（２−クロロ−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（２−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（８−ｍｅｔｈｏｘｙ−１，４−ｄｉｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−２−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ））
２−アミノ−８−メトキシナフタレン−１，４−ジオン０．６５ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３２ｍｌに溶かした後、室温で攪拌する。ピリジン０．４ｍｌ（４．８０ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）を入れ、室温で１６時間攪拌する。
ＭＣと水を入れ、有機層は分離して、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、カラム（ｃｏｌｕｍｎ）する。（ＨＸ：ＥＡ＝１：１）
【０２４０】
オレンジ色の固体９８％
【０２４１】
２→３（２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−Ｎ−（８−ｍｅｔｈｏｘｙ−１，４−ｄｉｏｘｏ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−２−ｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ））
２−クロロ−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド０．７ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ１６ｍｌを入れ、室温で攪拌する。テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）０．１６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ０．２１ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）０．４１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で３時間攪拌する。ＭＣと水を入れ、有機層は分離して、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、カラム（ｃｏｌｕｍｎ）する。（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）
【０２４２】
黄色の固体５５％
【０２４３】
３→４（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−（（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−９−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ））
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド０．１５ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を酢酸４ｍｌに溶かした後、室温で攪拌する。ＨＢｒ（３３ｗｔ％  ｉｎ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、亜鉛末（Ｚｉｎｃ  ｄｕｓｔ）０．１ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を入れ、１００℃で１６時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れて中和した後、ＥＡで抽出する。有機層は分離して、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、カラム（ｃｏｌｕｍｎ）する。（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）
【０２４４】
アイボリー色の固体４２％
【０２４５】
４→５（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−（（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）−９−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ））
２−（（ジメチルアミノ）メチル）−９−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール０．０６ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４．４ｍｌに溶かした後、室温で攪拌する。ＩＢＸ（４７ｗｔ％）を入れ、室温で１時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＥＡを入れた後、有機層は分離して、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、Ｐｒｅｐ  ＴＬＣで分離する。（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）
【０２４６】
オレンジ色の固体
【０２４７】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.45 (s, 6H)
【０２４８】
実施例１２．［化合物１２の合成］
【０２４９】
【化２５】
2017501204.tif 000027
【０２５０】
１→２（５−ニトロナフタレン−１，４−ジオン（５−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ））
１，４−ナフトキノン（１，４−Ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ）２ｇ（１２．６５ｍｍｏｌ）に硫酸２５ｍｌを入れ、氷浴（ｉｃｅ  ｂａｔｈ）で攪拌する。硝酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ）７ｇ（８２．２ｍｍｏｌ）を硫酸８ｍｌに溶かした溶液を反応溶液に入れ、室温で２時間攪拌する。反応容器に氷（ｉｃｅ）を入れ、黄色の固体を濾過する。
固体はＭＣに溶かした後、Ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和する。有機層は分離して、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、カラム（ｃｏｌｕｍ）分離する。（ＨＸ：ＥＡ＝３：１）
【０２５１】
化合物２（５４％）＋化合物３（６％）
【０２５２】
２→４（２−アミノ−８−ニトロナフタレン−１，４−ジオン（２−ａｍｉｎｏ−８−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ））
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド０．３ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）をエタノール６．５ｍｌに溶かした後、氷浴で攪拌する。トリエチルアミン０．２７ｍｌ（１．８８ｍｍｏｌ）と５−ニトロナフタレン−１，４−ジオン０．４６ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で９．５時間攪拌する。ワークアップなしにカラム分離する。（ＨＸ：ＥＡ＝１：１）
オレンジ色の固体４３％
【０２５３】
４→５（２−イソプロピル−９−ニトロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−９−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ））
２−アミノ−８−ニトロナフタレン−１，４−ジオン０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を酢酸７．６ｍｌに溶かし、室温で攪拌する。ＨＢｒ（３３ｗｔ％  ｉｎ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）０．４ｍｌとイソブチルアルデヒド（Ｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｄｅｈｙｄｅ）１．０５ｍｌ（１１．４６ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２３時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和後、ＥＡで抽出する。有機層は分離して、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、カラム分離する。（ＨＸ：ＥＡ＝３：１）
【０２５４】
薄いオレンジ色の固体１２％
【０２５５】
５→６（２−イソプロピル−９−ニトロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−９−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ））
２−イソプロピル−９−ニトロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール２０ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．５ｍｌに溶かし、室温で攪拌する。ＩＢＸ（４７ｗｔ％）５４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を入れ、室温で２．５時間攪拌する。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＥＡを入れた後、有機層は分離して、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、Ｐｒｅｐ  ＴＬＣで分離する。（ＨＸ：ＥＡ＝２：１）
【０２５６】
濃い黄色の固体７６％
【０２５７】
1H NMR(300 MHz, acetone-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.1 Hz, 8.1Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.1 Hz, 8.1Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.1Hz, 1H),3.30-3.21 (m, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.38 (s, 1H)
【０２５８】
実施例１３．［化合物１３の合成］
【０２５９】
【化２６】
2017501204.tif 000028
【０２６０】
実施例１４．［化合物１４の合成］
２−イソプロピル−９−メチルオキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−４，５，７（６Ｈ）−トリオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−９−ｍｅｔｈｙｌｏｘａｚｏｌｏ［５，４−ｆ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−４，５，７（６Ｈ）−ｔｒｉｏｎｅ）の合成
【０２６１】
【化２７】
2017501204.tif 000029
【０２６２】
１．化合物ａ
化合物７−ｄ（２．０５ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を３５％塩酸水溶液（３９ｍｌ）に入れた後、ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（８．８ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１５時間攪拌する。反応溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化（ｂａｓｉｆｙ）させた後、ＭＣで抽出する。分離させた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液を減圧濃縮させた後、ＥＡとＨＸで再結晶する。
収得率８５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 2.66 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.44 (1H, s), 6.53 (1H, s), 8.94 (1H, brs)
【０２６３】
２．化合物１４−ｂ
化合物１４−ａ（０．７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＭＣ（３０ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（０．４ｍｌ、４．４８ｍｍｏｌ）とイソブチリルクロリド（０．５ｍｌ、４．４８ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１２．５時間攪拌させる。反応溶液にＮａＯＭｅ（０．５Ｍ  ｉｎ  ＭｅＯＨ、６ｍｌ）を入れて１時間攪拌させる。蒸留水を入れた後、有機層を２Ｍ  ＨＣｌとＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過させる。濾過液を減圧濃縮させた後、ＥＡ、ＨＸで再結晶した。
収得率８８％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.32 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.59-2.66 (4H, singlet+septet, septet J=7.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.49 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.18 (1H, s), 9.33 (1H, brs)
【０２６４】
３．化合物１４−ｂ’
化合物１４−ｂ（０．７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１７．５ｍｌ）と蒸留水（７ｍｌ）に溶かした後、硝酸セリウムアンモニウム（３．８ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を入れる。反応溶液を室温で３時間攪拌した後、アセトニトリルを減圧濃縮させた後、蒸留水を入れ、ＭＣで抽出する。有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過する。濾過液は減圧濃縮させた後、ＭＣ、ＨＸで再結晶した。
収得率７７％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.59 (3H, s), 2.68 (1H, septet, J=7.0 Hz), 6.58 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.57 (1H, brs), 9.82 (1H, brs)
【０２６５】
４．化合物１４−ｃ
化合物１４−ｂ’（１０ｍｇ、３６．４５μｍｏｌ）と酢酸（１２０μl）を混合した後、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％、３３μl、０．１８ｍｍｏｌ）とＺｎ（７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１日間攪拌する。室温に下げた後、ＭＣを入れ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過させる。濾過液を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ、ＨＸ）で精製する。
収得率３２％
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 1.47 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.15 (3H, s), 3.30 (1H, septet, J=7.0 Hz), 6.57 (1H, s), 7.20 (1H, s)
【０２６６】
５．化合物１４
化合物１４−ｃ（１０ｍｇ、３８．７２μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（２７ｍｇ、４２．５９μｍｏｌ）を入れ、０℃で攪拌させる。１時間後、ＭＣを入れ、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液を減圧濃縮させた後、ｐｒｐ−ＴＬＣで分離した。
収得率：〜１９％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78 (s, 1H), 3.22 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
【０２６７】
実施例１５．［化合物１５の合成］
【０２６８】
【化２８】
2017501204.tif 000030
【０２６９】
２−イソプロピル−６−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン３５ｍｇはジクロロメタン１ｍｌ（０．１Ｍ）に溶かした後、ＡｌＣｌ３を０℃で入れる。４０℃で２時間攪拌する。反応が完了すると、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を入れ、ＭＣで複数回抽出する。ＭＣ層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、ｐｒｅｐ  ＴＬＣで分離する。（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）
赤褐色の固体（Ｒｅｄｄｉｓｈ  ｂｒｏｗｎ  ｓｏｌｉｄ）：３ｍｇ（９％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.02 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
あるいは、
【０２７０】
【化２９】
2017501204.tif 000031
【０２７１】
１ｓｔｅｐ：２−アミノ−５−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン（２−ａｍｉｎｏ−５−ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−１，４−ｄｉｏｎｅ）の製造
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（Ｏ−ｂｅｎｚｙｌｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）７６４ｍｇをＭｅＯＨ（８ｍｌ）に入れ、０℃でＥｔ３Ｎ０．６７ｍｌを入れる。５−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン１ｇ（１．２ｅｑ．）にＥｔＯＨ８ｍｌを入れた溶液を同温度で滴下した後、室温で１５時間攪拌する。ａｑ．ＮａＨＣＯ３、ＭＣを使用して抽出する。ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、カラムする。（Ｈ：ＥＡ：ＭＣ＝４：１：１）
固体（Ｓｏｌｉｄ）：２８０ｍｇ（２７％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 5.41 (brs, 2H)
【０２７２】
２ｓｔｅｐ：２−イソプロピルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５，６−ジオール（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−５，６−ｄｉｏｌ）
２−アミノ−５−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン１００ｍｇ（１ｅｑ．）にＡｃＯＨ１．８ｍｌを入れ、３３％ＨＢｒ  ｉｎ  ＡｃＯＨ０．２５ｍｌとイソブチルアルデヒド０．２４ｍｌ（５ｅｑ．）を室温で順に入れる。反応物は室温で３時間攪拌する。反応が完了すると、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和後、ＭＣで抽出する。ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、ｐｒｅｐＴＬＣで分離する。（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）
固体：２０ｍｇ（１６％）
【０２７３】
３ｓｔｅｐ：６−ヒドロキシ−２−イソプロピルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン
２−イソプロピルナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５，６−ジオール１２ｍｇにＤＭＦ０．４ｍｌを入れ、室温で攪拌しながら純度４７％ＩＢＸ３６ｍｇ（１．２ｅｑ．）を入れる。反応物は室温で１時間攪拌する。反応が完了すると、ＥＡを過量入れ、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で２回程度洗浄してＤＭＦを極力除去する。ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、再結晶されると、濾過し、ＭＣで洗浄する。
オレンジ色の固体：２．６ｍｇ（２１％）
【０２７４】
実施例１６及び１７．［化合物１６及び化合物１７の合成］
【０２７５】
【化３０】
2017501204.tif 000032
【０２７６】
１ｓｔｅｐ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ）
２−アミノ−５−メトキシナフタレン−１，４−ジオン２５０ｍｇ（１ｅｑ．）にＡｃＯＨ４．２ｍｌを入れ、３３％ＨＢｒ  ｉｎ  ＡｃＯＨ０．２１ｍｌとピバルデヒド（ｐｉｖａｌｄｅｈｙｄｅ）０．６７ｍｌ（５ｅｑ．）を室温で順に入れる。反応物は室温で１５時間攪拌する。反応が完了すると、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和後、ＭＣで抽出する。ＭＣ層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、カラムする。（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４−２：１）
ｏｉｌ：３００ｍｇ（９０％）
【０２７７】
２ｓｔｅｐ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−６−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（化合物１６）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−５−オール３００ｍｇにＤＭＦ１３ｍｌを入れ、室温で攪拌しながら純度４７％ＩＢＸ７９０ｍｇ（１．２ｅｑ．）を入れる。反応物は室温で１時間攪拌する。反応が完了すると、ＥＡを過量入れ、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で２回程度洗浄してＤＭＦを極力除去する。ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、再結晶されると、濾過し、ＭＣで洗浄する。
オレンジ色の固体：１８９ｍｇ（６０％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
【０２７８】
３ｓｔｅｐ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−６−ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（化合物１７）
（ＡｌＣｌ３／ＣＨ２Ｃｌ２の条件では５％の収率で得られたが、ＢＢｒ３で実験した結果、収率は３０％が得られる。）
乾燥させた２５ｍｌフラスコに２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン４０ｍｇを入れ、Ｄｒｙ．ＭＣ１．５ｍｌを入れ、０℃で攪拌する。１Ｍ  ＢＢｒ３  ｉｎ  Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ０．４２ｍｌ（３ｅｑ．）を０℃で滴下した後、室温で１．５時間攪拌する。反応が完了すると、氷浴下で氷を入れてクエンチ（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）した後、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＭＣで抽出する。ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、カラムする。（ＭＣ：ＭｅＯＨ＝３０：１）。再びＥＡ：Ｈｅｘで再結晶後、濾過する。
オレンジ色の固体：１２ｍｇ（３０％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.02 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)
【０２７９】
実施例１８及び１９［化合物１８及び化合物１９の合成］
【０２８０】
【化３１】
2017501204.tif 000033
【０２８１】
１→２
化合物１２の合成と同一
化合物１  ０．１３ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）
ピバルデヒド０．３２ｍｌ（２．９８ｍｍｏｌ）
ＨＢｒ（３３ｗｔ％  ｉｎ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）０．１ｍｌ
酢酸２ｍｌ
室温で攪拌（１７ｈ）。濃い黄色の固体４７％
【０２８２】
２→３（化合物１８）
１．化合物２  ７７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．５ｍｌに溶かし、室温で攪拌
２．ＩＢＸ（４７ｗｔ％）１９０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を入れる
３．室温で攪拌（１ｈ）
４．ワークアップ（ＥＡ：Ｈ２Ｏ）（ＮａＨＣＯ３（ａｑ））
５．溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）を蒸発させ、シリカゲルで濾過（ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）
６．再結晶（ＨＸ：ＥＡ）
７．濃い黄色の固体５７％
【０２８３】
1H NMR(300 MHz, acetone-d6) δ 8.33 (dd, J = 1.1 Hz, 7.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.1 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)
【０２８４】
３→４（化合物１９）
化合物３をＭｅＯＨに溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃを入れ、水素を充填して室温で６時間攪拌する。セライト濾過してＰｄを除去し、濾液は濃縮した後、ＥＡ／Ｈｅｘで再結晶して得る。
【０２８５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.41 (dd, J=1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.29 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
【０２８６】
実施例２０．［化合物２０の合成］
２−イソプロピルオキサゾロ［５，４−ｆ］キノリン−４，５−ジオン（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｏｘａｚｏｌｏ［５，４−ｆ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（化合物２０）の合成
【０２８７】
【化３２】
2017501204.tif 000034
【０２８８】
１．化合物２０−ｂ
化合物２０−ａ（５，８−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ、１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）と蒸留水（１０ｍｌ）に溶かした後、硝酸セリウムアンモニウム（８．７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を入れる。反応溶液を室温で２時間攪拌した後、アセトニトリルを減圧濃縮させる。ＭＣを入れ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液を減圧濃縮させた後、すぐ次の反応に使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.09 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J=4.7, 8.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J=1.8, 8.0 Hz), 9.07 (1H, dd, J=1.8, 4.7 Hz)
【０２８９】
２．化合物２０−ｃ
ＮａＮ３（１．１３ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を水（２．６ｍｌ）に溶かした後、酢酸（０．９ｍｌ）を入れる。ＮａＮ３溶液を化合物２０−ｂ（前の反応の全ての粗生成物（ｃｒｕｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ））が溶けているＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（１０．５ｍｌ、３．５ｍｌ）に入れ、５０℃に加熱する。３時間後、ＴＨＦを減圧濃縮し、ＭＣを入れる。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化（ｂａｓｉｆｙ）させた後、分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーと再結晶で精製する。
収得率１＋２ステップ３８％
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 6.06 (1H, s), 7.69-7.73 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.89 (1H, m)
【０２９０】
３．化合物２０−ｄ
化合物２０−ｃ（０．１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＭＣ（６ｍｌ）に溶かした後、ピリジン（０．２３ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）とイソブチリルクロリド（０．１８ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１日間攪拌させる。反応溶液にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を入れ、ＭＣで抽出する。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過させる。濾過液を減圧濃縮させた後、再結晶した。
収得率７２％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.68 (1H, septet, J=6.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=4.7, 8.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.34 (1H, brs), 8.45 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.08 (1H, d, J=4.7 Hz)
【０２９１】
４．化合物２０−ｅ
化合物２０−ｄ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と酢酸（１ｍｌ）を混合した後、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％、１１１μl、０．６１ｍｍｏｌ）とＺｎ（４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１日間攪拌する。室温に下げた後、ＭＣを入れ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過させる。濾過液を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィー（ＭＣ、ＭｅＯＨ）で精製する。
収得率６０％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.52 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.34 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.55-7.59 (1H, m), 8.29 (1H, brs), 8.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.79-8.80 (1H, m)
【０２９２】
５．化合物２０
化合物２０−ｅ（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れて室温で攪拌させる。１時間後、蒸留水を入れ、ＭＣで抽出して分離した後、乾燥させた後、濾過する。濾過液を減圧濃縮させた後、ｐｒｐ−ＴＬＣで分離した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.48 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.27 (1H, septet, J=7.0 Hz), 7.62-7.66 (1H, m), 8.08-8.11 (1H, m), 8.84-8.86 (1H, m)
【０２９３】
実施例２１、２２及び２３．［化合物２０、化合物２１、及び化合物２２の合成］
【化３３】
2017501204.tif 000035
【０２９４】
１→２＋３
硫酸０．３５ｍｌを氷浴で攪拌しながら、化合物１６を５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）入れた後、硝酸（６０％）０．０１６ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり入れ、室温で１時間攪拌したａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡで抽出した後、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、カラムする。（ＨＸ：ＥＡ＝１：１）
【０２９５】
明るい黄色の固体  化合物２（化合物２２）４０％＋明るいオレンジ色の固体  化合物３（化合物２１）４１％
【０２９６】
３（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−７−ニトロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン）（３（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−７−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4Hz), 4.08 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
【０２９７】
２（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−９−ニトロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン）（２（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−６−ｍｅｔｈｏｘｙ−９−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
【０２９８】
２→４（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−９−ニトロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−６−ｈｙｄｒｏｘｙ−９−ｎｉｔｒｏｎａｐｈｔｈｏ［２，１−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ））
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メトキシ−９−ニトロナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（化合物２２）１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、氷浴下で攪拌したＢＢｒ３（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）０．１ｍｌ（０．０９１ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間攪拌したａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和後、ＭＣで抽出した有機層は、ＭｇＳＯ４で処理し、シリカゲル濾過（ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ｆｉｌｔｅｒ）、蒸発させた後、ｐｒｅｐ．ＴＬＣで分離する。
赤色の固体１６％
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 12.48 (br, s, 1H), 7.8 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.2 (d, J = 8.6Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)
【０２９９】
実施例２４．［化合物２４の合成］
【０３００】
【化３４】
2017501204.tif 000036
【０３０１】
１→２又は３
硫酸０．８３ｍｌを氷浴で攪拌しながら化合物１を０．１ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）入れた後、硝酸（６０％）０．０４ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり入れた室温で３．５時間攪拌したａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和後、ＥＡで抽出した有機層は、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶する。
【０３０２】
黄色の固体  化合物２又は３（化合物２４）７９％
【０３０３】
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)
【０３０４】
実施例２５．［化合物２５の合成］
【０３０５】
【化３５】
2017501204.tif 000037
【０３０６】
１ｓｔｅｐ：２−アミノ−８−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン
２−アミノ−８−メトキシナフタレン−１，４−ジオン２８５ｍｇをＭＣ１５ｍｌに溶かした後、０℃でＢＢｒ３２．８３ｍｌを入れ、室温で３０分間攪拌する。反応が完了すると、氷浴下で氷を入れてクエンチした後、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和し、ＭＣで抽出する。ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、カラムする。（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）
オレンジ色の固体：７８ｍｇ（２９％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.55 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.30 (brs, 2H)
【０３０７】
Ｆｉｎａｌ  ｓｔｅｐ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシナフト［２，１−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（化合物２５）
化合物１０、化合物１６と同一の方法で実験を行う
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H)
【０３０８】
実施例２６［化合物２６の合成］
【０３０９】
【化３６】
2017501204.tif 000038
【０３１０】
硫酸０．８３ｍｌを氷浴で攪拌しながら化合物８を０．１ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）入れた後、硝酸（６０％）０．０４ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり入れた室温で３．５時間攪拌したａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和後、ＥＡで抽出した有機層は、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、蒸発させた後、Ｈｅｘ／ＥＡで再結晶する。
【０３１１】
実施例２７〜実施例３２．［化合物２７〜化合物３２の合成］
【０３１２】
【化３７】
2017501204.tif 000039
【０３１３】
１ｓｔｅｐ：２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−５−オール（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｎａｐｈｔｈｏ［１，２−ｄ］ｏｘａｚｏｌ−５−ｏｌ）の製造
２−ヒドロキシナフタレン−１，４−ジオン５ｇにトルエン２００ｍｌを入れ、４オングストロームのモレキュラシーブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｅｖｅｓ）４０ｇとネオペンチルアミン（Ｎｅｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｅ）３．５ｍｌ（１．０５ｅｑ．）、ＴｓＯＨ５４５ｍｇ（０．１ｅｑ．）を順に入れ、１２０℃で３時間反応させた反応物は冷却させた後、濾過し、トルエンで洗浄して上側にモレキュラシーブと共に濾過されるものが生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）であるので、これをＭＣ、ＭｅＯＨで溶かし、濾液を減圧濃縮した後、ＭＣ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
紫色の固体（Ｖｉｏｌｅｔ  ｓｏｌｉｄ）：１．０６７ｇ（１５％）
【０３１４】
２ｓｔｅｐ：２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオンの製造
２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−５−オール１．０５４ｇをＤＭＦ４４ｍｌに溶かした後、ＩＢＸ３．１ｇ（１．２ｅｑ．）を少量ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）加えた反応物は、室温で４０分間攪拌する反応が完了した後、反応物にＥＡ３００ｍｌを入れ、ａｑ．ＮａＨＣＯ３で５回（１５０ｍｌずつ）程度洗浄して集めた水層７５０ｍｌにＥＡを約１００ｍｌ注いで、水層にある生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）を抽出したＥＡ層は、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、ショートカラム（ｓｈｏｒｔ  ｃｏｌｕｍｎ）を行う。（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）
生成物部分は、再び減圧濃縮した後、ＥＡ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
黄色の固体：８０１ｍｇ（７２％）
【０３１５】
３ｓｔｅｐ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ニトロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（又は、２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ニトロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン）
フラスコにＨ２ＳＯ４２．４ｍｌ（０．５Ｍ）を入れた後、氷浴下で攪拌し、これに、２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン３００ｍｇを固体（ｓｏｌｉｄ）のまま入れた後、６０％硝酸（ｎｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）０．１１ｍｌ（１．２ｅｑ．）を滴下した後、室温で４時間攪拌する反応が完了すると、氷水に反応物を注いで、ＮａＨＣＯ３を入れて中和させたＥＡを入れて抽出した後、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮したＥＡ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
黄色の固体：１９３ｍｇ（５５％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H)
【０３１６】
４ｓｔｅｐ：７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（又は、８−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ニトロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（又は、２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−ニトロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン）１９３ｍｇをＭｅＯＨ６．４ｍｌ（０．１Ｍ）とＭＣ３ｍｌ（０．２Ｍ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇを入れて振った後、減圧後、水素を充填する。反応物は、室温で１２時間以上攪拌する。反応が完了すると、反応物は紫色に変わる。セライト濾過時、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧濃縮した後、ショートカラムを行う。（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）。カラムされた生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）は再び減圧濃縮し、ＥＡ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
紫色の固体：１６０ｍｇ（９２％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (brs, 2H), 1.48 (s, 9H)
【０３１７】
５ｓｔｅｐ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−７−ｃｈｌｏｒｏｎａｐｈｔｈｏ［１，２−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）（又は、２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン）
バイアル（Ｖｉａｌ）にｃＨＣｌ（０．５ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）を入れ、氷浴下で冷却させた後、７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（又は、８−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン）２０ｍｇを入れ、３分間攪拌する。これに、ＮａＮＯ２６ｍｇ（１．２ｅｑ．）をＨ２Ｏ０．１ｍｌに溶かした溶液を滴下した後、５分間攪拌する。出発物質がなくなったかを確認した後、ＣｕＣｌ２２３ｍｇ（１．８ｅｑ．）を入れ、５℃で２０分間攪拌する。（時間が経つにつれ、全体的にスポット（ｓｐｏｔ）が濁る傾向があるため、反応は迅速に終了しなければならない。）
オレンジ色の固体：２ｍｇ（９．５％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)
【０３１８】
６ｓｔｅｐ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−カルボニトリル（２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−４，５−ｄｉｏｘｏ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｏ［１，２−ｄ］ｏｘａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）（又は、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−８−カルボニトリル）
バイアルに４．５Ｎ  ＨＣｌ２ｍｌを入れ、氷浴下で冷却させた後、７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（又は、８−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン）４０ｍｇを入れ、１０分間攪拌する。これに、ＮａＮＯ２１５ｍｇ（１．２ｅｑ．）をＨ２Ｏ０．２ｍｌに溶かした溶液を滴下した後、１０分間攪拌する。出発物質がなくなったかを確認した後、ＣｕＣＮ２３ｍｇ（１．８ｅｑ．）を入れ、５℃で５分間攪拌する。
オレンジ色の固体：２．８ｍｇ（６．７％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)
付加生成物として、２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン（又は、２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−クロロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオン）１．８ｍｇ生成（４％）
【０３１９】
実施例３３〜３６．［化合物３３〜３６の合成］
【０３２０】
【化３８】
2017501204.tif 000040
【０３２１】
１ｓｔｅｐ：８−（ベンジルオキシ）−５−ニトロキノリン（８−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｎｉｔｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）
５−ニトロキノリン−８−オール１０ｇをＤＭＦ２０２ｍｌ（０．２６Ｍ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３２１．８ｇ（３ｅｑ．）を入れ、７０℃で４０分間攪拌する。薄い溶液からオレンジ色のスラッシュ（ｓｌｕｓｈ）に変わる。同温度で臭化ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）１２．５ｍｌ（２ｅｑ．）を入れ、８０℃で５時間反応させる。反応が完了すると、ＥＡ８００ｍｌで反応物を希釈させた後、Ｈ２Ｏ７００ｍｌずつ約３回洗浄する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、ショートカラムを行う。（Ｈｅｘ：ＭＣ＝２：１）
淡黄色の固体（Ｌｉｇｈｔ  ｙｅｌｌｏｗ  ｓｏｌｉｄ）：１０．９３ｇ（７４％）
【０３２２】
２ｓｔｅｐ：８−（ベンジルオキシ）キノリン−５−アミン
８−（ベンジルオキシ）−５−ニトロキノリン１７．４ｇにアセトン４９６ｍｌ（０．１２Ｍ）とＨ２Ｏ（０．５Ｍ）を入れて薄い溶液を作る。ＮＨ４Ｃｌ２０ｇ（６ｅｑ．）を入れ、内部温度を６０℃にした後、Ｆｅ１６．８ｇ（５ｅｑ．）を入れ、１．５時間攪拌する。反応はｎｅａｔを用いて確認可能である。もし、反応が完了していない場合には、Ｆｅを約２当量さらに追加して出発物質がほとんどなくなるまで反応させる。反応が完了すると、セライト濾過し、ＥＡで洗浄する。濾液はａｑ．ＮａＨＣＯ３で中和した後、有機層は集め、水層はＭＣで再度洗浄する。ＥＡ層とＭＣ層を混ぜた後、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、ＭＣ：Ｅｔｈｅｒで再結晶して濾過する。
淡黄色の固体：１３．５８８ｇ（８７％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.85 (brs, 2H)
【０３２３】
３ｓｔｅｐ：８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキノリン−５−アミン（８−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−６−ｂｒｏｍｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ａｍｉｎｅ）
８−（ベンジルオキシ）キノリン−５−アミン６．３ｇにＡｃＯＨ４８ｍｌ（０．５Ｍ）を入れてクリアー（ｃｌｅａｒ）に溶かした後、ブロミン（Ｂｒｏｍｉｎｅ）１．２９ｍｌ（１．０５ｅｑ．）をＡｃＯＨ１０ｍｌに溶かした溶液を外部温度１０℃〜１５℃で１０分間滴下する。反応物は、同温度で１０分間反応させる。反応が完了すると、反応物にＮａ２Ｓ２Ｏ３固体（ｓｏｌｉｄ）を入れた後、ＭＣ：ＭｅＯＨで煤を完全に溶かして三角フラスコに入れる。水とＮａＨＣＯ３固体を入れ、泡が生じなくなるまで続けて投入しながら攪拌する。抽出し、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、ショートカラムを行う。（ＭＣ：ＥＡ＝６：１）
オレンジ色の固体：５．７８ｇ（７０％）
【０３２４】
４ｓｔｅｐ：Ｎ−（８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキノリン−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（Ｎ−（８−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−６−ｂｒｏｍｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌ）−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）
８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキノリン−５−アミン２．５ｇをピリジン１５ｍｌ（０．５Ｍ）に溶かした後、氷浴下で４−フルオロベンゾイルクロリド（４−Ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）１ｍｌ（１．１ｅｑ．）を滴下する。反応物は、室温で１時間攪拌する。完了すると、ＥＡ３００ｍｌを入れ、Ｈ２Ｏを３００ｍｌずつ約３回洗浄する。（ＥＡ層に生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）が固体のまま存在する。）。ＥＡ層は直ちに減圧濃縮した後、Ｅｔｈｅｒ：Ｈｅｘで濾過する。
アイボリー色の固体（Ｉｖｏｒｙ  ｓｏｌｉｄ）：３．２７ｇ（９５％）
【０３２５】
５ｓｔｅｐ：５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｆ］キノリン（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｆ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）
Ｎ−（８−（ベンジルオキシ）−６−ブロモキノリン−５−イル）−４−フルオロベンズアミド３ｇ、Ｃｓ２ＣＯ３３．２５ｇ（１．５ｅｑ．）、１，１０−フェナントロリン（１，１０−ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｅ）１２０ｍｇ（０．１ｅｑ．）、ＣｕＩ６３ｍｇ（０．０５ｅｑ．）を入れたフラスコにＤＭＥ６６ｍｌ（０．１Ｍ）を入れ、９０℃で１６時間反応させる。反応物は溶けず、その後温度が上がりながら黄褐色から赤褐色に色が変わる。反応が完了すると、ＭＣで抽出した後、ＭｇＳＯ４で処理し、シリカゲル濾過し、ＭＣで洗浄し、最後はＨｅｘ：ＥＡ＝１：１で洗浄する。濾液は減圧濃縮した後、Ｅｔｈｅｒ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
アイボリー色の固体：２．２ｇ（８９％）
【０３２６】
６ｓｔｅｐ：２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｆ］キノリン−５−オール（２−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｆ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｏｌ）
５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｆ］キノリン２ｇをＭｅＯＨ５４ｍｌ（０．１Ｍ）とＭＣ８０ｍｌ（０．０６７Ｍ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを入れ、減圧後、水素を充填する。反応物は、室温で２０時間以上攪拌する。このとき、反応の進行中、フラスコ中に灰色の固体が生じる。反応が完了すると、過量のＴＨＦに溶かした後、セライト濾過し、濾液は濃縮しながらＥｔｈｅｒ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
薄い灰色の固体（Ｌｉｇｈｔ  ｇｒａｙ  ｓｏｌｉｄ）：１．１４ｇ（７５％）
【０３２７】
７ｓｔｅｐ：２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｆ］キノリン−４，５−ジオン（２−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｆ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−４，５−ｄｉｏｎｅ）
２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［４，５−ｆ］キノリン−５−オール７００ｍｇにＤＭＦ４２ｍｌ（０．０６Ｍ）とＭＣ５６ｍｌ（０．０４５Ｍ）を入れ、ＩＢＸ１．６ｇ（１．１ｅｑ．）を少量ずつ加える。反応物は室温で２時間攪拌し、ＳＭが最初には溶けず、その後反応が進行しながら溶け込み、ＩＢＸを入れると、灰色の反応物が黄色を経て赤色に変わる。反応が完了すると、過量のＭＣにａｑ．ＮａＨＣＯ３でＭＣ層を複数回洗浄する。ＭＣ層はＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮する。ＤＭＦが相当上昇して氷水４００ｍｌを入れ、濾過した後、濾過された赤色の固体は、ＭＣで完全に溶かした後、ＭｇＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮し、ＭＣ：Ｈｅｘで再結晶して濾過する。
オレンジ色の固体：６００ｍｇ（８１％）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35-8.30 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H)
【０３２８】
実施例３７［化合物３７の合成］
【０３２９】
【化３９】
2017501204.tif 000041
【０３３０】
１）１ｓｔｅｐ
７−アミノイソキノリン−５，８−ジオン（７−ａｍｉｎｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−５，８−ｄｉｏｎｅ）（１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）にピリジン（１１．５ｍｌ）を入れた後、窒素雰囲気下で攪拌する。氷浴を当て、イソブチリルクロリド（０．７５ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で１時間攪拌する。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層を蒸留水で複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して減圧濃縮する。クルード（Ｃｒｕｄｅ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）と再結晶で精製して、Ｎ−（５，８−ジオキソ−５，８−ジヒドロイソキノリン−７−イル）イソブチルアミド（Ｎ−（５，８−ｄｉｏｘｏ−５，８−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−７−ｙｌ）ｉｓｏｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）を得る。
１．０１ｇ（７２％）
【０３３１】
２）２ｓｔｅｐ
Ｎ−（５，８−ジオキソ−５，８−ジヒドロイソキノリン−７−イル）イソブチルアミド（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）に亜鉛（Ｚｉｎｃ）（０．４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）と酢酸（１０ｍｌ）を入れ、室温で攪拌する。反応溶液を８０℃に加熱した後、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３ｗｔ％）（１．２ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を入れる。反応溶液を３．５時間還流させる。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層を蒸留水とＮａＨＣＯ３水溶液で複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して減圧濃縮する。クルードを再結晶で精製して、２−イソプロピルオキサゾロ［４，５−ｈ］イソキノリン−５−オール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｏｘａｚｏｌｏ［４，５−ｈ］ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｏｌ）を得る。
０．２５ｇ（５４％）
【０３３２】
３）３ｓｔｅｐ
２−イソプロピルオキサゾロ［４，５−ｈ］イソキノリン−５−オール（０．１ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（９ｍｌ）を入れ、氷浴で攪拌する。ＩＢＸ（０．３１ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間さらに攪拌する。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層を蒸留水とＮａＨＣＯ３水溶液で複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して減圧濃縮する。クルードを再結晶とシリカゲルフィルター（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ｆｉｌｔｅｒ）で精製して、２−イソプロピルオキサゾロ［４，５−ｈ］イソキノリン−４，５−ジオンを得る。
６０．５ｍｇ（５７％）
【０３３３】
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 9.02( s, 1H), 8.87( d, J = 4.7Hz, 1H), 7.83( d, J = 5.1Hz, 1H), 3.34-3.24( m, 1H), 1.38 ( d, J = 7.0Hz, 6H)
【０３３４】
実施例３８［化合物３８の合成］
【０３３５】
【化４０】
2017501204.tif 000042
【０３３６】
７−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−４，５−ジオンにＤＣＭ（３．７ｍｌ）を入れた後、窒素雰囲気下で攪拌する。氷浴を当て、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）とイソブチリルクロリド（０．２ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）を滴下した後、１時間さらに攪拌する。ＥＡと蒸留水を入れた後、有機層を蒸留水で複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して減圧濃縮する。クルードを再結晶で精製して、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−７−イル）イソブチルアミドを得る。
０．１１２ｇ（４５％）
【０３３７】
1H NMR(300 MHz,CDCl3) 8.37 (dd, J = 8.4 Hz, , 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (br, d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
【０３３８】
実施例３９［化合物３９の合成］
【０３３９】
【化４１】
2017501204.tif 000043
【０３４０】
化合物１（２−Ａｍｉｎｏ−１，４−ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ、１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍｌ）と蒸留水（１１０ｍｌ）に溶かす。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（７．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（Ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ、１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルクロロホルマート（２．６５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で１９時間攪拌する。ＥＡとＮａＣｌ飽和水溶液を入れた後、複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
【０３４１】
アイボリー色の固体２．０５ｇ（９３％）
【０３４２】
化合物２（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かす。ＩＢＸ（０．１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１時間攪拌する。ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れて複数回洗浄する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、再結晶で精製する
【０３４３】
黄色の固体
【０３４４】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.85-7.83 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 7.6 Hz, 1H)
【０３４５】
実施例４０［化合物４０の合成］
【０３４６】
【化４２】
2017501204.tif 000044
【０３４７】
１）１→２
化合物１（５−ｍｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎ−８−ａｍｉｎｅ、２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２２ｍｌ）に溶かした後、ＢＲ２（０．６５ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍｌ）に溶かした溶液を１０分間ゆっくり加える。２０分間攪拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｇ）固体を入れた後、少量のＭｅＯＨとＭＣで完全に溶かす。ＮａＨＣＯ３水溶液で中和させた後、ＭＣで複数回抽出する。ＭＣ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮する。ショートシリカカラムクロマトグラフィー（Ｓｈｏｒｔ  ｓｉｌｉｃａ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ｅｌｕｅｎｔ  ＥＡ：ＨＸ＝１：４）で精製して、化合物２（１．１ｇ、４０％）を得る。
【０３４８】
２）２→３
化合物２（１．１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をＭＣ（２５ｍｌ）に溶かした後、氷浴を用いて温度を下げる。反応物にＴＥＡ（１．８３ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を入れて２０分間攪拌した後、ピバロイルクロリド（ｐｉｖａｌｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．６４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり入れる。３時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、複数回洗浄する。ＭＣ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３（１．２４ｇ、８４％）を得る。
【０３４９】
３）３→４
乾燥したフラスコに化合物３（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をＭＣ（１５０ｍｌ）に溶かした後、Ｎ２でパージ（ｐｕｒｇｅ）する。反応物に１Ｍ  ＢＢｒ３  ｉｎ  ＭＣ（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。１２時間攪拌した後、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、複数回洗浄する。ＭＣ層は分離して、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４（３５０ｍｇ、収率３６％）を得る。
【０３５０】
４）４→５
化合物４（２８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を入れて２０分間攪拌する。臭化ベンジル（０．１１ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、常温で３時間反応させる。反応物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を入れ、０℃に下げた後、析出された固体を濾過する。Ｈ２Ｏで洗浄し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）で洗浄した後、乾燥して、化合物５（３５０ｍｇ、９８％）を得る。
【０３５１】
５）５→６
丸底フラスコ（２５ｍＬ）に化合物５（３１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（０．３７ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を入れ、減圧して真空（ｖａｃｕｕｍ）状態にする。ＤＭＥ（７．５ｍｌ）を入れた後、窒素でフラスコの内部を充填する。常温で１２時間反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物６（１５０ｍｇ、６０％）を得る。
【０３５２】
６）６→７
丸底フラスコに化合物６（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした後、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、０．０５ｍｏｌ％）を入れる。Ｈ２バルーンを用いてフラスコの内部をパージした後、常温でオーバーナイト反応させる。反応後、セライトを用いて濾過した後、ＥＡ／ＨＸで再結晶する。乾燥して化合物７（６０ｍｇ、６０％）を得る。
【０３５３】
７）７→８
丸底フラスコに化合物７（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした後、０℃に温度を下げる。４７％ＩＢＸ（０．３５ｇ、２．４ｍｏｌ％）を加え、３時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＥＡで抽出する。ＥＡ層は分離して、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過、減圧濃縮して、化合物８（３１ｍｇ、収率５０％）を得る。
【０３５４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93-8.91 (dd, J = 4.8, 1.5Hz, 1H), 8.38-8.35 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.52-7.48 (dd, J = 7.8, 4.8Hz, 1H), 1.55 (s, 9H)
【０３５５】
実施例４１［化合物４１の合成］
【０３５６】
【化４３】
2017501204.tif 000045
【０３５７】
化合物１（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（３．５５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１時間反応させた後、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れ、複数回抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮し、ＤＭＦ（１００ｍｌ）に再び溶かす。Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）と臭化エチル（ｅｔｈｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（１．８５ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で６時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌ飽和水溶液及びＥＡを入れて抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過後、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、再結晶で精製する。
【０３５８】
金色の固体（Ｇｏｌｄ  ｓｏｌｉｄ）０．６９ｇ（５７％）
【０３５９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.09 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０３６０】
実施例４２［化合物４２の合成］
【０３６１】
【化４４】
2017501204.tif 000046
【０３６２】
化合物１（０．２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（０．７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１．５時間反応させた後、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れ、複数回抽出する。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮し、ＤＭＦ（２０ｍｌ、０．０５Ｍ）に再び溶かす。Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンジルクロリド（４−Ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．６ｍｌ、４．９７ｍｍｏｌ）を入れ、６０℃で１４時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌ飽和水溶液及びＥＡを入れて抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過後、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離した後、再結晶で精製する。
【０３６３】
黄色の固体０．１ｇ（３１％）
【０３６４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.09 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.23 (s, 2H)
【０３６５】
実施例４３、４４、４５、４６［化合物４３、４４、４５、４６の合成］
【０３６６】
【化４５】
2017501204.tif 000047
【０３６７】
クロロアセトアルデヒドジエチルアセタール（Ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌａｃｅｔａｌ）（３０．５ｍｌ、２０２ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ（５０ｍｌ）とＨＢｒ（３３ｗｔ％  ｉｎ  ＡｃＯＨ）（１０ｍｌ）を入れ、窒素雰囲気下で１０分間攪拌する。化合物１（２−Ａｍｉｎｏ−１，４−ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ、７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５０ｍｌ）に溶かし、先の溶液に入れる。反応溶液は室温で７時間攪拌させた後、氷（Ｉｃｅ）に注ぐ。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、ＥＡを入れ、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、結晶化する。
【０３６８】
褐色の固体（Ｂｒｏｗｎ  ｓｏｌｉｄ）５．１２ｇ（５４％）
【０３６９】
化合物２（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４２ｍｌ）に溶かした後、ＩＢＸ（５．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１時間反応後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥＡを入れ、複数回抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲル濾過（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｆｉｌｔｅｒ）後、再結晶で精製する。
【０３７０】
オレンジ色の固体１．６ｇ（９０％）
【０３７１】
化合物４３（化合物４）
【０３７２】
４−フルオロアニリン（４−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（０．３７ｍｌ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４２ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（０．４５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を入れる。同温度で化合物３（０．８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で攪拌させる。反応溶液を６０℃に加熱した後、３時間さらに攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、固体を濾過する。ＥＡと蒸留水で複数回洗浄する。
【０３７３】
褐色の固体０．７５ｇ（７２％）
【０３７４】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 2H), 6.41 (t, J = 6.4 Hz, 1H)
【０３７５】
化合物４４（化合物５）
【０３７６】
４−クロロアニリン（４−ｃｈｌｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（６２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４０ｍｇ）をＤＭＦ（５．３ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れる。同温度で化合物３（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で攪拌させる。反応溶液を６０℃に加熱した後、１．５時間さらに攪拌させる。ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れて抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、再結晶で精製する。
【０３７７】
褐色の固体８２ｍｇ（６０％）
【０３７８】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H)
【０３７９】
化合物４５（化合物６）
【０３８０】
３−クロロアニリン（５１ｕｌ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４０ｍｇ）をＤＭＦ（５．３ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れる。同温度で化合物３（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で攪拌させる。反応溶液を６０℃に加熱した後、２時間さらに攪拌させる。ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れて抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離後、再結晶で精製する。
【０３８１】
褐色の固体１４ｍｇ（１０％）
【０３８２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 8.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H)
【０３８３】
化合物４６（化合物７）
【０３８４】
ｐ−アニシジン（ｐ−Ａｎｉｓｉｄｉｎｅ）（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４０ｍｇ）をＤＭＦ（５．３ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れる。同温度で化合物３（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で攪拌させる。反応溶液を６０℃に加熱した後、３時間さらに攪拌させる。ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れて抽出した後、分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲル濾過後、再結晶で精製する。
【０３８５】
褐色の固体８８ｍｇ（６５％）
【０３８６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)
【０３８７】
実施例４７［化合物４７の合成］
【０３８８】
【化４６】
2017501204.tif 000048
【０３８９】
化合物１（４−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ、３ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした後、ＤＩＰＥＡ（５．６ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）とヨードメタン（Ｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（１．８４ｍｌ、２９．７ｍｍｏｌ）を入れる。反応溶液は７０℃で３０分間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れて抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０３９０】
琥珀色の液体（Ａｍｂｅｒ  ｌｉｑｕｉｄ）１．２５ｇ（３７％）
【０３９１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.85 (m, 2H), 6.57-6.50 (m, 2H), 2.80 (s, 3H)
【０３９２】
【化４７】
2017501204.tif 000049
【０３９３】
化合物３（１．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８１ｍｌ）に溶かした後、ＫＩ（０．１６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、化合物２（４−ｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｅ、０．９ｍｌ、７．３７ｍｍｏｌ）を入れる。反応溶液は６０℃で４時間攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れて抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカ濾過後、再結晶で精製する。
【０３９４】
金色の固体１．０８ｇ（５２％）
【０３９５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.13 (s, 3H)
【０３９６】
実施例４８［化合物４８の合成］
【０３９７】
【化４８】
2017501204.tif 000050
【０３９８】
アニリン（Ａｎｉｌｉｎｅ）（４４ｕｌ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．３ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を入れる。同温度で化合物３（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で攪拌させる。反応溶液を６０℃に加熱した後、２時間さらに攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れて抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカ濾過後、再結晶で精製する。
【０３９９】
褐色の固体４２．８ｍｇ（３４％）
【０４００】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.95-7.48 (m, 3H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.58 (t, J = 7.1 Hz, 7.3 Hz, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 4.57 (s, 2H)
【０４０１】
実施例４９［化合物４９の合成］
【０４０２】
【化４９】
2017501204.tif 000051
【０４０３】
４−フルオロ−２−メチルアニリン（４−Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌ  ａｎｉｌｉｎｅ）（５４ｕｌ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．３ｍｌ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を入れる。同温度で化合物３（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下で攪拌させる。反応溶液を６０℃に加熱した後、２．５時間さらに攪拌させる。氷に反応溶液を注ぎ、ＮａＣｌ飽和水溶液とＥＡを入れて抽出する。分離した有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過する。濾過液は減圧濃縮した後、シリカ濾過後、再結晶で精製する。
【０４０４】
褐色の固体４５ｍｇ（３３％）
【０４０５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.79-6.63 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)
【０４０６】
実施例５０［化合物５０の合成］
【０４０７】
【化５０】
2017501204.tif 000052
【０４０８】
１→２
１番の化合物（１００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（４ｍｌ）を入れる。ＩＢＸ（２８０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。水を注いだ後、ＥＡで抽出し、分離されたＥＡ層はＭｇＳＯ４で乾燥、減圧蒸留し、カラムを通じて目的化合物を得る。
【０４０９】
３５ｍｇ（３３％）
【０４１０】
２→３
２番の化合物（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にＡＣＮ（１．２ｍｌ）を入れ、ＫＯＡｃ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れる。反応物は５０℃で１８時間反応させる。水を注いだ後、ＥＡで抽出し、分離されたＥＡ層はＭｇＳＯ４で乾燥、減圧蒸留し、再結晶を通じて目的化合物を得る。
【０４１１】
２５ｍｇ（８０％）
【０４１２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 5.31(s, 2H), 2.21 (s, 3H)
【０４１３】
実施例５１［化合物５１の合成］
【０４１４】
【化５１】
2017501204.tif 000053
【０４１５】
１）Ｓｔｅｐ  ａ
【０４１６】
【化５２】
2017501204.tif 000054
【０４１７】
ＳＭ（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に溶かし、ＫＯＨ水溶液を滴加する。反応溶液にクメンヒドロペルオキシド（ｃｕｍｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅ）（１．５ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応物は水で中和させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６．５に調整する。ＥＡで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸留し、シリカゲルカラムを通じて目的化合物を得る。Ｇ−１（０．３４ｇ、５４％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.6, 1H), 6.38 (s, 1H)
【０４１８】
２）Ｓｔｅｐ  ｂ
【０４１９】
【化５３】
2017501204.tif 000055
【０４２０】
化合物Ｇ−１（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れた後、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃に温度を上げる。臭化ベンジル（Ｂｅｎｚｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）（０．６５ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を入れ、２５分間攪拌する。反応完了後、水を入れ、ＥＡで抽出する。ＥＡ層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸留し、シリカゲルカラムを通じて目的化合物を得る。Ｇ−２（０．５８ｇ、７９％）
【０４２１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.79 (td, J = 3.8 Hz, J = 10.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 5H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)
【０４２２】
３）ｓｔｅｐ  ｃ
【０４２３】
【化５４】
2017501204.tif 000056
【０４２４】
化合物Ｇ−２（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）にアセトン（１４．５ｍｌ、０．１２５Ｍ）とＨ２Ｏ（３．６ｍｌ、０．５Ｍ）を入れた後、ＮＨ４Ｃｌ（０．５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加える。反応物が６０℃になったとき、Ｆｅ（０．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を入れ、２時間攪拌する。反応物は冷却した後、セライトを用いて濾過し、濾液はＥＡで抽出する。分離された有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸留し、シリカゲルカラムを通じて目的化合物を得る。Ｇ−３（０．３９ｇ、８７％）
【０４２５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.37-8.32 (m, 1H), 7.86-7.81 (s, 1H), 7.53-7.33 (m, 7H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70 (s, J=7.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H)
【０４２６】
４）ｓｔｅｐ  ｄ
【０４２７】
【化５５】
2017501204.tif 000057
【０４２８】
化合物Ｇ−３（１．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）にＥＡ（１２５ｍｌ、０．０５Ｍ）を入れ、氷浴を当てて攪拌する。他のバイアルにＢＲ２をＥＡ（１２．５ｍｌ、０．５Ｍ）に希釈した後、Ｇ−３がある反応容器に滴加する。１０分間攪拌後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を入れて中和した後、ＥＡで抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸留し、シリカゲルカラムを通じて目的化合物を得る。Ｇ−４（０．９３ｇ、４６％）
【０４２９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.31-8.27 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 7H), 6.97 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.28 (s, 2H)
【０４３０】
５）ｓｔｅｐ  ｅ
【０４３１】
【化５６】
2017501204.tif 000058
【０４３２】
化合物Ｇ−４（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２０ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（１．１５ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を当てた後、プロピオン酸クロリド（ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を入れる。室温で１２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを入れて中和する。ＥＡで抽出し、分離された有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸留し、再結晶（Ｅｔｈｅｒ／Ｈｅｘ）を通じて目的化合物を得る。Ｇ−５（０．７７ｇ、７５％）
【０４３３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【０４３４】
６）ｓｔｅｐ  ｆ
【０４３５】
【化５７】
2017501204.tif 000059
【０４３６】
化合物Ｇ−５（０．５５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１３６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（００．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ）（１５ｍｌ、０．１Ｍ）を入れ、１００℃で５時間攪拌する。反応物は冷却後、水とＭＣで抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸留し、再結晶を通じて目的化合物を得る。Ｇ−６（０．４３ｇ、９９％）
【０４３７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.41 (d, J=2.9 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 6H), 7.01 (s, 1H) 3.03 (q, J=7.6 Hz, 1H), 1.48 (t., J=7.6 Hz, 1H)
【０４３８】
７）ｓｔｅｐ  ｇ
【０４３９】
【化５８】
2017501204.tif 000060
【０４４０】
化合物Ｇ−６（０．５９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）にメタノール（２０ｍｌ、０．１Ｍ）を入れ、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を入れる。脱ガス（Ｄｅｇａｓｓｉｎｇ）した後、Ｈ２バルーンを取り付けて室温で１２時間反応させる。セライト濾過後、減圧蒸留して、目的化合物を得る。Ｇ−７（３９０ｍｇ、９３％）
【０４４１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
【０４４２】
８）ｓｔｅｐ  ｈ
【０４４３】
【化５９】
2017501204.tif 000061
【０４４４】
化合物Ｇ−７（０．３９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（３０ｍｌ、０．０６Ｍ）を入れた後、ＩＢＸ（１．２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を入れる。反応物は室温で１時間反応させる。Ｈ２Ｏを入れた後、ＥＡで抽出する。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、減圧蒸留し、シリカゲルカラムを通じて目的化合物を得る。Ｇ−８（０．３４ｇ、８３％）
【０４４５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.12 (dd, J = 7.7 Hz, J=1.3 Hz 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 10.6 Hz, J = 3.8 Hz 1H), 7. 53 (dt, J = 10.6 Hz, J = 3.8 Hz 1H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
【０４４６】
実験例１：ＮＱＯ１活性の測定
酵素反応液は、２５ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）／ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１４％ウシ血清アルブミン（ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）、２００ｕＭ  ＮＡＤＨ、７７ｕＭシトクロムＣ（Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｃ）、そして、５ｎｇのＮＱＯ１タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ）が含まれる。酵素反応はＮＡＤＨの添加で開始され、３７℃で行う。このとき、反応速度は、シトクロムＣが還元されながら吸光度が増加することを５５０ｎｍで１０分間観察し、ＮＱＯ１活性は、還元されるシトクロムＣの量［ｎｍｏｌ  ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｃ  ｒｅｄｕｃｅｄ／ｍｉｎ／ｕｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ］で示す。
Extinction coefficient for cytochrome C:21.1mmol/L/cm=21.1umol/ml/cm
【０４４７】
その結果を下記の表１に示す。
【０４４８】
【表１】
2017501204.tif 000062
2017501204.tif 000063
【０４４９】
前記表１からわかるように、本発明に係る化合物はＮＱＯ１活性を示すことがわかる。
【０４５０】
実験例２：細胞内のラクテート（Ｌａｃｔａｔｅ）変化量の測定
細胞（Ｃｅｌｌ）に４００ｕｌ  ６％ＰＣＡ処理して回収及び抽出する。遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）を行う。沈殿物はｓｐｅｅｄ−ｖａｃで乾燥して細胞の乾燥重量を測定する。上澄み液は４００ｕｌ  １Ｍ  ＫＯＨを用いて中和し、０．３３Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．５を用いて最終量を１ｍｌにする。遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、１０ｍｉｎ）を行って、上澄み液からラクテートの量（Ｍｅｇａｚｙｍｅ、Ｋ−ＬＡＴＥ）を測定する。
【０４５１】
その結果を、下記の表２に示す。
【０４５２】
【表２】
2017501204.tif 000064
2017501204.tif 000065
【０４５３】
前記表２からわかるように、本発明の実施例に係る化合物は、細胞内のラクテート（Ｌａｃｔａｔｅ）活性を示すことがわかる。サイトゾル（Ｃｙｔｏｓｏｌ）内のＮＡＤ／ＮＡＤＨの比率はｐｙｒｕｖａｔｅ／ｌａｃｔａｔｅの比率とほぼ同様に変化するため、ｐｙｒｕｖａｔｅ／ｌａｃｔａｔｅの比率でサイトゾル内のＮＡＤ／ＮＡＤＨの比率を測定することができる。したがって、ラクテートの量が減少すると、細胞内のＮＡＤ／ＮＡＤＨの比が増加するようになる。
【０４５４】
実験例３−１：実施例１に係る化合物及び実施例２に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
【０４５５】
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス（６．５週齢）を準備し、温度２２〜２４℃、相対湿度５０〜３０％、照度１５０〜３００ｌｕｘ、明暗周期１２時間、排気１０〜１５回／ｈｒの飼育環境が維持されたポリカーボネートの飼育ケージ（２００Ｗ×２６０Ｌ×１３０Ｈ（ｍｍ）、Ｔｈｒｅｅ−ｓｈｉｎｅ）で、飼育ケージ当たり２匹ずつ飼育した。飼料はＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社のＬｏｗ  ｆａｔ  ｄｉｅｔ（１１．９ｋｃａｌ％  ｆａｔ、５０５３、Ｌａｂｄｉｅｔ）を購入し、給餌器に入れて自由摂取させた。飲用水は、フィルターと流水殺菌器を用いて濾過・殺菌された精製水をポリカーボネート製の飲水ボトル（２５０ｍＬ）に入れて自由摂取させた。
【０４５６】
本発明で合成した実施例１に係る化合物及び実施例２に係る化合物を、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹ずつ、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇの投与容量で毎日１回ずつ総２週間、経口投与用ゾンデが付着された使い捨て注射器を用いて１０ｍｌ／ｋｇの投与液量を胃内に強制経口投与した。対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇの投与容量で同一の方法を用いて投与した。投与時間による体重増加率を測定し、下記の図１に示す。
【０４５７】
試験動物の体重は、群分け時（試験物質の投与直前）及び投与開始日から試験終了日まで週６回測定し、全体の体重増加量は、終了前日に測定した体重から実験開始時の体重を引いて算出した。食餌摂取量は、個体別に試験物質の投与開始日から試験終了日まで、週２回、飼料供給量及び残量を測定した。
【０４５８】
下記の図１のグラフからわかるように、実施例１に係る化合物及び実施例２に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
【０４５９】
実験例３−２：実施例４に係る化合物及び実施例５に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
【０４６０】
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス（１０．５週齢）を準備し、実施例４に係る化合物及び実施例５に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与して総６日間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験を行い、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図２に示す。
【０４６１】
下記の図２のグラフからわかるように、前記方法で実施例４に係る化合物及び実施例５に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
【０４６２】
実験例３−３：実施例８に係る化合物及び実施例２８に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
【０４６３】
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス（６週齢）を準備し、実施例８に係る化合物及び実施例２８に係る化合物をそれぞれＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与して実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図３に示す。
【０４６４】
下記の図３のグラフからわかるように、前記方法で実施例８に係る化合物及び実施例２８に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率及び摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
【０４６５】
実験例３−４：実施例９に係る化合物及び実施例２７に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
【０４６６】
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス（１１週齢）を準備し、実施例９に係る化合物及び実施例２７に係る化合物をそれぞれＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１００ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１００ｍｇ／ｋｇずつ投与して総６日間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図４に示す。
【０４６７】
下記の図４のグラフからわかるように、前記方法で実施例９に係る化合物及び実施例２７に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率及び体重変化が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
【０４６８】
実験例３−５：実施例２９に係る化合物及び実施例３０に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
【０４６９】
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス（１５週齢）を準備し、実施例２９に係る化合物及び実施例３０に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与して総１週間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図５に示す。
【０４７０】
下記の図５のグラフからわかるように、前記方法で実施例２９に係る化合物及び実施例３０に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
【０４７１】
実験例３−６：実施例３５に係る化合物及び実施例３６に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
【０４７２】
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス（１２週齢）を準備し、実施例３５に係る化合物及び実施例３６に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与して総７日間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図６に示す。
【０４７３】
下記の図６のグラフからわかるように、前記方法で実施例３５に係る化合物及び実施例３６に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して有意に減少することがわかる。
【０４７４】
実験例３−７：実施例４１に係る化合物及び実施例５１に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
【０４７５】
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス（６．５週齢）を準備し、実施例４１に係る化合物及び実施例５１に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与して総７日間実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図７に示す。
【０４７６】
下記の図７のグラフからわかるように、前記方法で実施例４１に係る化合物及び実施例５１に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して一部の区間で有意に減少することがわかる。
【０４７７】
実験例３−８：実施例４２に係る化合物に対する肥満マウス（ｏｂ／ｏｂ）での体重減量効果
【０４７８】
ＯＲＩＥＮＴＢＩＯ社の遺伝的肥満の特性を有しているＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス（９．５週齢）を準備し、実施例４２に係る化合物をＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与し、対照群としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウス３匹に０．１％のＳＬＳを１５０ｍｇ／ｋｇずつ投与して実験した以外は、実験例３−１と同じ条件で実験し、投与時間による体重増加率、体重変化及び摂取量を測定し、下記の図８に示す。
【０４７９】
下記の図８のグラフからわかるように、前記方法で実施例４２に係る化合物を投与したＣ５７ＢＬ／６Ｊ  Ｌｅｐ  ｏｂ／ｏｂマウスの体重増加率、体重変化及び摂取量が、対照群と比較して一部の区間で有意に減少することがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０４８０】
以上で説明したように、本発明に係る新規な１，２−ナフトキノン誘導体は、生体内のＮＱＯ１活性を通じてＮＡＤ（Ｐ）＋／ＮＡＤ（Ｐ）Ｈの割合を高めることによって、細胞内のエネルギー環境変化に対するエネルギー消費メカニズムであるＡＭＰＫ活性化、ミトコンドリアのエネルギー代謝を活性化させるＰＧＣ１ａの発現など、長期間のカロリー制限（ｃａｌｏｒｉｅ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）と運動時に現れる遺伝的変化を誘導して、ミトコンドリアの活性化によるミトコンドリア生合成、持久力運動性筋纎維への変化のようなシステムの改善により身体の活動性（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を高める運動模倣治療効果をもたらすため、これを有効成分として使用する薬剤は、代謝性疾患を治療又は予防するのに有用に使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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