(57)【要約】  ｉ）迅速な反応のために設計されたＰＭＭＡ粉末分画と、ｉｉ）遅延放出形態で提供される重合阻害剤とを有する、骨セメント製剤。これによりこのセメントは、注入に適した初期粘度と、長い作業時間とを得ることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ｉ）アクリルポリマー粉末と、ｉｉ）粉末開始剤分画を規定する量で存在する開始剤粉末とを含む、粉末成分、及び
ｂ）ｉ）アクリルモノマーと、ｉｉ）液体促進剤分画を規定する量で存在する促進剤とを含む、液体成分、
を含み、
前記アクリルポリマー粉末の一部が抗酸化剤を含む、骨セメント製剤。
【請求項２】
前記アクリルポリマー粉末が、５μｍ未満の粒径を有する第１分画と、５μｍ〜２０μｍの粒径を有し、かつ前記抗酸化剤を含む第２分画と、２０μｍを超える粒径を有する第３分画と、を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記アクリルポリマー粉末がＰＭＭＡを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記アクリルポリマー粉末が、５００，０００ｋＤａ未満の分子量を有する第１分画と、５００，０００〜６００，０００ｋＤａの分子量を有し、かつ前記抗酸化剤を含む第２分画と、６００，０００ｋＤａを超える分子量を有する第３分画と、を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記第１分画が、前記粉末成分の６０〜９０重量％を構成し、前記第２分画が、該粉末成分の約１重量％を構成し、かつ前記第３分画が、該粉末成分の１〜４重量％を構成する、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記アクリルポリマー粉末が、前記粉末成分の少なくとも５０重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記抗酸化剤が、前記アクリルポリマー粉末の０．０１モル％〜１モル％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記抗酸化剤がポリフェノールである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記粉末成分が、ｉｉｉ）５重量％〜３５重量％の造影剤粉末を更に含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記粉末成分が、ｉｉｉ）２５重量％〜３５重量％の造影剤粉末を更に含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
ａ）ｉ）アクリルポリマー粉末と、ｉｉ）粉末開始剤分画を規定する量で存在する開始剤粉末と、ｉｉｉ）遅延放出重合阻害剤を含む担体粉末と、を含む、粉末成分、及び
ｂ）ｉ）アクリルモノマーと、ｉｉ）液体促進剤分画を規定する量で存在する促進剤とを含む、液体成分、
を含む、骨セメント製剤。
【請求項１２】
前記遅延放出重合阻害剤が、前記担体粉末内に分散されている、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記遅延放出重合阻害剤を含む前記担体粉末が、その表面上にコーティングを有する、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記コーティングがアクリル系コーティングである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記遅延放出重合阻害剤が、シェル内に収容されている、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記シェルが、マイクロバブル、ミセル、及びリポソームからなる群から選択される、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
前記遅延放出重合阻害剤が抗酸化剤である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記遅延放出重合阻害剤がフリーラジカルスカベンジャーである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１９】
前記遅延放出重合阻害剤がフェノール化合物である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項２０】
前記遅延放出重合阻害剤がヒドロキノンである、請求項１１に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
椎体形成術において、臨床医又は執刀医は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）等の硬化性骨セメントを骨折部に注入することによって、椎骨の圧迫骨折を治療しようとする。椎骨形成術と呼ばれる関連処置において、臨床医又は執刀医は最初に椎骨内でバルーンを膨らませて空洞を形成し、次にその空洞内に硬化性骨セメントを注入する。各処置は、椎体増強術（ＶＢＡ）の形態であると見なされる。
【０００２】
典型的なＰＭＭＡセメントにおいて、執刀医は、ＰＭＭＡ粒子を有する粉末成分を、ＭＭＡモノマーを有する液体成分と混ぜ合わせる。これらの２つの成分が約１０分間、この空間にわたって反応し、硬化したアクリルセメントを提供する。粉末と液体の成分は典型的に、この反応の速度を調節するため、それぞれ開始剤（例えばＢＰＯ）及び促進剤（例えばＤＭＰＴ）を含んでいる。
【０００３】
ＶＢＡにおいて重要な分野の１つが、急速に硬化するＰＭＭＡセメントの管理である。このセメントは典型的に、治癒中に次の３つの段階を経る：混合ウィンドウ（セメントの粘度が低すぎて、骨折した椎体内に安全に注入することはできない）、作業時間ウィンドウ（粘度が、安全に注入するのに十分な高さであるが、注入を阻害するほど粘稠ではない）、及び硬化ウィンドウ（セメント粘度が高すぎて、それ以上の注入を行うことはできない）。典型的に、従来のＰＭＭＡセメントは作業時間が１０分未満である。
【０００４】
米国特許公開第２０１０−０１６８２７１号（Ｂｅｙａｒ）は、より長い作業時間を有するよう設計されたＰＭＭＡセメントを開示している。一実施形態において、このＰＭＭＡ粉末成分は二峰性の粒径分布を有し、これにより、より小さい粒径のＰＭＭＡの高い湿潤性を利用している。図１を参照されたい。使用中、より小さい粒径部分がＭＭＡモノマーで迅速に湿潤されて、セメントの粘度の急速な増加を提供し、執刀医が椎体へのセメント注入を迅速に開始することができる十分なセメントの粘度になる。より大きな粒径部分は、ＭＭＡモノマーで湿潤されるのにより時間がかかり、よりゆっくりした粘度増加をもたらす。
【０００５】
別の実施形態において、ＰＭＭＡ粉末成分は二峰性の分子量分布を有し、これにより、より大きい分子量のＰＭＭＡの高い湿潤性を利用している。実践において、より大きい分子量部分がＭＭＡモノマーと迅速に反応して、セメントの粘度の急速な増加を提供し、執刀医が椎体へのセメント注入を迅速に開始することができる十分な粘度になる。より小さな分子量部分は、ＭＭＡで湿潤されるのにより時間がかかり、よりゆっくりした粘度増加をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｂｅｙａｒにより達成された顕著な改善にもかかわらず、ＰＭＭＡセメントの作業時間を延長するニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
少量の抗酸化剤をＰＭＭＡセメントに加えることで、セメントの粘度増加開始を遅らせる効果があることが、文献に報告されている。Ｆｕｊｉｓａｗａ，ｉｎ  ｖｉｖｏ，１９，１００５〜１０１２，（２００５）は、０．０５モル％のビタミンＥをＰＭＭＡ系に加えることで、粘度の初期増加を遅らせることを報告している。ビタミンＥの添加は、粘度−時間曲線を、その形状を変えることなく右側に動かしていると見られる。ビタミンＥは最初に、反応性酸素種を除去するが（よって、フリーラジカル反応を防ぎ、かつ生じ得る粘度増加を完全に遅らせるが）、最終的に消費される（よって、この後の粘度は、遅れた時間で増加され得る）ことが、本発明で仮定される。
【０００８】
よって、そのような抗酸化剤がＢｅｙａｒのセメントに添加された場合、抗酸化剤が二峰性ＰＭＭＡ分画を湿潤させた時点で即座に放出され、結果として得られるセメントは急速な初期粘度増加を有し得（最初のＰＭＭＡ分画の湿潤による）、粘度が本質的に増加しないことにより特徴付けられる長作業時間（反応を阻止する抗酸化剤の次の放出によるものであり、この抗酸化剤は消費され尽くすまで存在する）、及びその後に、粘度増加ウィンドウ（第２のＰＭＭＡ分画の最終的な湿潤による）を有し得ると考えられる。これは執刀医に対し、ＶＢＡ処置を作業ウィンドウ内に実行するための貴重な追加時間を提供し得る。
【０００９】
したがって、本発明により、（請求項１）が提供される。
【００１０】
したがって、本発明により、（請求項１１）が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】粘度の急速な増加の後、相対的に平らな粘度特性を可能とする、従来型のセメントの二峰性粒径分布の、従来技術のグラフである。
【図２】本発明のセメントの三峰性粒径分布の予言的グラフである。
【図３】従来型Ｂｅｙａｒセメントと本発明のセメントの粘度特性のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
好ましい一実施形態において、本発明のセメントの粉末成分は、
ａ）分子量５００，０００未満（好ましくは１５０，０００〜３００，０００、より好ましくは２７０，０００〜３００，０００）を有する、約６０〜９０重量％のＰＭＭＡと、
ｂ）約５００，０００〜６００，０００の分子量を有し、かつ重合阻害剤を含む、約１重量％のＰＭＭＡと、
ｃ）分子量約６００，０００〜約５，０００，０００（好ましくは約１，０００，０００〜約４，０００，０００、より好ましくは３，０００，０００〜４，０００，０００）を有する、約１〜４重量％のＰＭＭＡ（好ましくは２〜３重量％）と、
ｄ）約５〜３５重量％の放射線不透剤（好ましくは硫酸バリウム）と、
ｅ）約０．１〜１重量％の開始剤（好ましくは過酸化ベンゾイル）と、を含む。
【００１３】
別の一実施形態において、本発明のセメントの粉末成分は、
ａ）粒径約５μｍ未満を有する（好ましくは約３μｍの中央値を有する）、約１５〜３０重量％のＰＭＭＡと、
ｂ）粒径約５〜２０を有し（好ましくは約１０μｍの中央値を有し）、かつ重合阻害剤を含む、約１５〜３０重量％のＰＭＭＡと、
ｃ）粒径約２０μｍ以上を有する（好ましくは約１００μｍの中央値を有する）、約３５〜６５重量％（好ましくは４４０〜５０重量％）のＰＭＭＡと、
ｆ）約５〜３５重量％の放射線不透剤（好ましくは硫酸バリウム）と、
ｇ）約０．１〜１１重量％％の開始剤（好ましくは過酸化ベンゾイル）と、を含む。
【００１４】
図２は、本発明のセメントの三峰性粒径分布の予言的グラフである。
【００１５】
別の一実施形態において、本発明のセメントの液体成分は、
ａ）約９７〜９９体積％のメチルメタクリレートと、
ｂ）約１〜３体積％のＤｍｐＴと、
ｃ）約１０〜５０ｐｐｍのヒドロキノンと、を含む。
【００１６】
（重合阻害剤）
好ましくは、重合阻害剤は抗酸化剤である。より好ましくは、重合阻害剤はポリフェノールである。より好ましくは、これは、ＰＭＭＡに対して約０．０１モル％〜１モル％の量で存在する。
【００１７】
遅延放出
ポリマー担体からの活性薬剤の遅延放出を提供する従来の任意の方法を使用して、本発明の粉末−液体系への重合阻害剤（ＰＩ）の放出を遅らせることができる。典型的には、この担体もポリマーであり、好ましくはＰＭＭＡなどのアクリルポリマー粉末である。より好ましくは、選択された中間の粒径又は分子量を有するＰＭＭＡ粉末であり、これによって、第１のＰＭＭＡ分画がモノマーで湿潤されたことによる粘度の初期増加の後で、ただし、第２のＰＭＭＡ分画がモノマーで湿潤される前に、ＰＩが放出される。いくつかの実施形態において、ＰＩはＰＭＭＡ粉末中に均一に分散している。他の実施形態において、これは、マイクロバブル、ミセル、又はリポソームなどの担体シェル内に収容される。ＰＩがポリマー担体内に分散されているいくつかの実施形態において、この担体は、爆発的放出効果を防ぐために、追加のポリマーでコーティングされる。
【００１８】
（開始剤）
粉末の開始剤成分は、ＰＭＭＡのフリーラジカル重合を開始させるのに役立つ。典型的には、０．１〜１重量％の量で粉末中に存在する。典型的に、開始剤は過酸化ベンゾイルである。
【００１９】
（ＭＭＡ）
液体アクリルモノマーは、フリーラジカル重合が起こることにより、ＰＭＭＡセメントが形成される。ＭＭＡは、典型的に９７〜９９体積％の量で、液体中に存在する。これは典型的にメチルメタクリレート（ＭＭＡ）である。
【００２０】
（促進剤）
液体の促進剤成分は、ＰＭＭＡのフリーラジカル重合を加速する。促進剤は典型的に１〜３体積％の量で、液体中に存在する。典型的にこれは、ＤｍｐＴである。
【００２１】
（使用方法）
本発明を用いる１つの予言的方法において、ポリマーがモノマーによって湿潤された状態になるまで、構成成分が混合される。任意選択で、湿潤が９５〜１００％完了すると、この混合物は、望ましい高さの粘度、例えば５００パスカル秒以上に達する。任意選択で、混合は、１、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０又は１８０秒以内に完了する。現代の医療施設においては、物理的な設備及び／又は医療関係者の負担を低減するために、この混合時間を短くすることが有利であり得る。従来より利用可能である別の方法に比べて１〜２分の短縮であっても、有意義であり得る。本発明の代表的実施形態において、混合は、米国特許出願第１１／４２８、９０８号に記述されているタイプの混合器具中で実施され、この開示は参照により本明細書に全体が組み込まれる。混合が完了した後、セメントが粘稠であるけれども完全には硬化していない時間である、作業ウィンドウが生じる。この作業ウィンドウ中に、アクリル粉末中に含まれている重合阻害剤が放出され、これにより重合反応が阻害され、これによって作業ウィンドウが長くなる。作業ウィンドウの持続時間は、明確なセメント製剤及び／又は周囲条件（例えば温度及び／又は湿度）によって異なり得る。製剤の検討事項としては、ポリマーの分子量（平均分子量及び／又は分子量分布）、ポリマービーズのサイズ、非重合成分の濃度、並びにポリマー：モノマー比が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２２】
本発明の１つの予言的実施形態において、高粘度にすぐに移行する特徴を有するセメントが、椎体形成術又は椎骨形成術の作業ウィンドウ中に注入される。図３は、従来型Ｂｅｙａｒセメントと本発明のセメントの粘度特性のグラフである。本発明の粘度特性は、最初に粘度が急速に増加し（第１  ＰＭＭＡ分画の湿潤による）、粘度が本質的に増加しないことを特徴とする長作業時間があり（反応を阻止する抗酸化剤の次の放出によるものであり、この抗酸化剤が消費され尽くすまで存在する）、その上、その後の粘度増加ウィンドウ（第２のＰＭＭＡ分画の後続の湿潤による）を有すると考えられる。
【００２３】
本発明の１つの予言的実施形態において、上述のような粘度特性を備えたセメントは、例えば椎体形成術及び／又は椎骨形成術における椎体修復に有用である。本発明の延長された作業ウィンドウによって、医療従事者が高圧注入デバイスに充填を行い、セメントを望ましい位置に注入するのに、十分な時間がもたらされると考えられる。任意選択で、注入針又はカニューレが、混合の前又は混合と同時に体内に挿入され、これにより、作業ウィンドウは、充填と注入のために十分な長さであればよい。代表的な注入システムとしては、ＤｅＰｕｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓ  Ｓｐｉｎｅ（Ｒａｙｎｈａｍ、ＭＡ）から市販されているＣＯＮＦＩＤＥＮＣＥ注入システムが挙げられる。
【００２４】
任意選択で、椎骨へのセメント注入には、断裂した骨（例えば押しつぶされた椎骨の椎板）を動かすための十分な圧力が印加される。任意選択で、高圧下での粘性セメントの注入が、骨折整復及び／又は椎骨高さの回復に寄与する。
【００２５】
本発明の１つの予言的実施形態において、この材料（例えば骨セメント）は、加工骨（ヒト又は動物由来）及び／又は合成骨を含む。任意選択で、このセメントは、骨伝導性及び／又は骨誘導性の作用を有する。
【００２６】
本発明の１つの予言的実施形態において、硬化状態への硬化は、延長された作業ウィンドウの後に起こる。セメントは、注入されていない場合でも硬化する。
【００２７】
任意選択で、注入時に粘稠であるセメントを使用することによって、材料の漏れの危険性が低減され、及び／又は椎骨内海綿骨へ浸潤（交互嵌合（interdigitaion））し、及び／又は骨折を低減する。漏れを減らすことにより、任意選択で、良好な臨床的転帰の可能性増加に寄与する。
【００２８】
本発明の１つの予言的実施形態において、セメントは、注入されたときに周囲の組織を動かすのに十分な粘度を有する。任意選択で、周辺の組織を動かすことが、骨折整復及び／又は椎骨高さの回復に寄与する。
【００２９】
セメントの注入体積は、実施する整形外科的処置のタイプ及び／又は回数によって異なり得る。注入体積は例えば、典型的な椎骨修復には２〜５ｃｃ、その他のタイプの骨の修復には最高８〜１２ｃｃ又はそれ以上であり得る。例えば、注入の空間体積、及び注入の望ましい効果によっては、他の体積も適切であり得る。場合によっては、多量の粘稠なセメントを送達デバイスに充填し、１回の医療処置で複数の椎骨を修復する。任意選択で、１本又は２本以上のカニューレ又は針を採用して、複数回の処置を実施する。
【００３０】
本発明の代表的実施形態による粘稠なセメントは、十分な圧力を印加することにより、望ましい流量で標準の整形外科用カニューレから送達することができる。代表的な平均注入流量は、０．０１〜０．５ｍＬ／秒の範囲、任意選択で約０．０５、約０．０７５又は０．１ｍＬ／秒以下、又は中間、又はこれより多量の流量であり得る。任意選択で、流量は注入の間に顕著に変化する（例えばパルス注入）。任意選択で、流量は手動で制御され、又は電子的若しくは機械的回路機構を用いて制御される。本発明の代表的実施形態において、医療関係者は、注入されている時のセメントを見て（例えばＸ線透視検査により）、観察結果に基づいて流量及び／又は送達体積を調節する。任意選択で、処置中に取得された医用画像（例えばＸ線透視検査）に基づいて、医師が処置の進行を評価することができ、これにより流量が調節及び／又は制御される。本発明の代表的実施形態において、セメントは、圧力がある閾値を超えて印加されたときに体内へと進み、かつ、圧力がある閾値未満に低減されると体内への前進が停止するよう、十分に粘稠である。任意選択で、この閾値は、セメント粘度、カニューレ直径及びカニューレ長さのうち１つ又は２つ以上に応じて変化する。
【００３１】
ＰＭＭＡ粒子から放出されるＰＩと液相との混合は不良である可能性が想到される。これが懸念される場合は、注入デバイスの送達カニューレを振動させて、よりよい混合を達成する助けとすることができる。
【００３２】
〔実施の態様〕
（１）  ａ）ｉ）アクリルポリマー粉末と、ｉｉ）粉末開始剤分画を規定する量で存在する開始剤粉末とを含む、粉末成分、及び
ｂ）ｉ）アクリルモノマーと、ｉｉ）液体促進剤分画を規定する量で存在する促進剤とを含む、液体成分、
を含み、
前記アクリルポリマー粉末の一部が抗酸化剤を含む、骨セメント製剤。
（２）  前記アクリルポリマー粉末が、５μｍ未満の粒径を有する第１分画と、５μｍ〜２０μｍの粒径を有し、かつ前記抗酸化剤を含む第２分画と、２０μｍを超える粒径を有する第３分画と、を含む、実施態様１に記載の製剤。
（３）  前記アクリルポリマー粉末がＰＭＭＡを含む、実施態様２に記載の製剤。
（４）  前記アクリルポリマー粉末が、５００，０００ｋＤａ未満の分子量を有する第１分画と、５００，０００〜６００，０００ｋＤａの分子量を有し、かつ前記抗酸化剤を含む第２分画と、６００，０００ｋＤａを超える分子量を有する第３分画と、を含む、実施態様１に記載の製剤。
（５）  前記第１分画が、前記粉末成分の６０〜９０重量％を構成し、前記第２分画が、該粉末成分の約１重量％を構成し、かつ前記第３分画が、該粉末成分の１〜４重量％を構成する、実施態様４に記載の製剤。
【００３３】
（６）  前記アクリルポリマー粉末が、前記粉末成分の少なくとも５０重量％を構成する、実施態様１に記載の製剤。
（７）  前記抗酸化剤が、前記アクリルポリマー粉末の０．０１モル％〜１モル％を構成する、実施態様１に記載の製剤。
（８）  前記抗酸化剤がポリフェノールである、実施態様１に記載の製剤。
（９）  前記粉末成分が、ｉｉｉ）５重量％〜３５重量％の造影剤粉末を更に含む、実施態様１に記載の製剤。
（１０）  前記粉末成分が、ｉｉｉ）２５重量％〜３５重量％の造影剤粉末を更に含む、実施態様１に記載の製剤。
【００３４】
（１１）  ａ）ｉ）アクリルポリマー粉末と、ｉｉ）粉末開始剤分画を規定する量で存在する開始剤粉末と、ｉｉｉ）遅延放出重合阻害剤を含む担体粉末と、を含む、粉末成分、及び
ｂ）ｉ）アクリルモノマーと、ｉｉ）液体促進剤分画を規定する量で存在する促進剤とを含む、液体成分、
を含む、骨セメント製剤。
（１２）  前記遅延放出重合阻害剤が、前記担体粉末内に分散されている、実施態様１１に記載の製剤。
（１３）  前記遅延放出重合阻害剤を含む前記担体粉末が、その表面上にコーティングを有する、実施態様１１に記載の製剤。
（１４）  前記コーティングがアクリル系コーティングである、実施態様１３に記載の製剤。
（１５）  前記遅延放出重合阻害剤が、シェル内に収容されている、実施態様１１に記載の製剤。
【００３５】
（１６）  前記シェルが、マイクロバブル、ミセル、及びリポソームからなる群から選択される、実施態様１４に記載の製剤。
（１７）  前記遅延放出重合阻害剤が抗酸化剤である、実施態様１１に記載の製剤。
（１８）  前記遅延放出重合阻害剤がフリーラジカルスカベンジャーである、実施態様１１に記載の製剤。
（１９）  前記遅延放出重合阻害剤がフェノール化合物である、実施態様１１に記載の製剤。
（２０）  前記遅延放出重合阻害剤がヒドロキノンである、実施態様１１に記載の製剤。
【００３６】
（２１）  前記遅延放出重合阻害剤がポリフェノールである、実施態様１１に記載の製剤。
【図１】
2017511181.tif 000003
【図２】
2017511181.tif 000004
【図３】
2017511181.tif 000005
【国際調査報告】
2017511181.tif 000006
2017511181.tif 000007