(57)【要約】【課題】本発明は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を含有する即時使用可能な注射溶液組成物に関するもので、ペメトレキセド、乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインを含む即時使用可能な注射溶液組成物に関するものである。【解決手段】本発明のペメトレキセド含有即時使用可能な注射溶液組成物は、注射用製剤として使用するにあたり、投与前に主成分を溶かす工程が不要であり、灌流液に直ちに希釈して使用できるため、ペメトレキセドの効果的な投与に適する。また、長期保管の際にも性状の変化がなく、類縁物質を基準以下に抑制して製剤学的安定性が著しく改善されたものなので、液状製剤状態で保管することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）またはその薬学的に許容される塩を活性成分とし、乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインを含む、ペメトレキセド含有即時使用可能な（Ｒｅａｄｙ  ｔｏ  Ｕｓｅ）注射溶液組成物。
【請求項２】
ペメトレキセド：乾燥唖硫酸ナトリウム：Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのモル濃度比率が１：０．００２〜０．１：０．０５〜０．３であることを特徴とする請求項１に記載の即時使用可能な注射溶液組成物。
【請求項３】
ｐＨが６．０〜８．５を示すことを特徴とする、請求項１に記載の即時使用可能な注射溶液組成物。
【請求項４】
（１）乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインを含む賦形剤を注射用水または生理食塩水溶液に溶解させ、溶液のｐＨを７．０に調節する段階と、
（２）前記（１）で製造された溶液にペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）を混合して溶解させ、ｐＨを６．０〜８．５に調節する段階と、
（３）前記（２）で製造された溶液を濾過する段階と、
（４）前記（３）で得られた溶液を、バイアル内の窒素を酸素で置換する段階と、
を含む、ペメトレキセド含有即時使用可能な（Ｒｅａｄｙ  ｔｏ  Ｕｓｅ）注射剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）を含む、即時使用可能な注射溶液組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペメトレキセドは、下記化学式１で示される５−置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物であって、Ｃ２０Ｈ２１ＮＣ５Ｏ６の実験式を有し、優れた抗葉酸作用を介して、多重標的抗葉酸剤として非小細胞肺癌の治療に使われている。
【０００３】
【化１】
2017504646.tif 000002
【０００４】
米国特許公報第５，３４４，９３２号には、ペメトレキセドを含む抗葉酸塩誘導体の製造方法が記載されており、欧州公開特許公報第０４３４４２６号には、一連の４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−Ｌ−グルタミン酸誘導体が開示されている。
【０００５】
一方、ペメトレキセドは、その薬学的に許容される塩として医薬品内に存在することができるが、その中でも、ペメトレキセド二ナトリウム塩は、アリムタ（登録商標）注射剤という商品名でイーライリリー社によって販売されており、その剤形は凍結乾燥注射剤である。アリムタ（登録商標）注射剤は、０．９％生理食塩水溶液であって、再溶解および適切な濃度に希釈されて患者に投与される。
【０００６】
注射剤は、粉末化された薬物を溶解および希釈して使用する再調製使用型注射剤と、再調製過程を必要とすることなくすぐに使用可能な即時使用可能な注射剤に区分するが、凍結乾燥注射剤は、再溶解および希釈過程を経て使用される再調製使用型注射剤であって、再溶解過程と希釈過程で微生物にさらされるおそれがある。これは、静脈投与する注射剤であることを考慮したとき、患者にとって非常に危険であることがある。また、特にアリムタ（登録商標）注射剤の場合は、細胞毒性抗癌剤であって、薬物の調製を担当する薬剤師、看護師、医師が再溶解および希釈操作中に晒されるおそれがある。したがって、薬物の調製を容易に改善し、微生物などによる汚染を防止することができ、直ぐに使える即時使用可能な注射溶液（ＲＴＵ（Ｒｅａｄｙ  ｔｏ  Ｕｓｅ）注射溶液）の開発が必要である。
【０００７】
再調製使用型注射剤であるアリムタ（登録商標）注射剤は、凍結乾燥物を再溶解すると、希釈液の状態で類縁物質が経時的に増加する安定性の問題を持っているため、一定時間の間にのみ使用可能であるという制約がある。
【０００８】
また、再調製使用型注射剤である凍結乾燥注射剤は、凍結乾燥物の製造過程が複雑であり、特別な設備を必要とし、製造期間が長くなるという欠点があるが、即時使用可能な注射剤は、液状のＲＴＵ注射溶液の過程を単純化することができ、一般的な設備で製造することが可能であり、短時間内に生成することができるという利点がある。
【０００９】
国際特許公開公報ＷＯ０１／５６５７５号では、抗酸化剤および薬学的に許容される賦形剤を含むペメトレキセド液状注射剤について説明しており、国際特許公開公報ＷＯ１７９３１０号では、安定化剤を含むペメトレキセド液状注射剤について説明しており、中国特許公開公報第１，９０７，２８４号、中国特許公開公報第１０１，０８１，３０１号、欧州特許公開公報第２，６６６，４６３号および欧州特許公開公報第２，６１２，６５５号などでは、ペメトレキセド含有液状注射剤の安定化について開示している。しかし、前記特許公開公報に記載されたペメトレキセド含有液状注射溶液は、実際ペメトレキセドを含有する液状注射剤であって、個別類縁物質０．２％以内及び総類縁物質１．５％以内のアリムタ（登録商標）注射剤の基準のような結果が立証されておらず、すぐに使える注射溶液として安全性を満たしているのかが分からない。
【００１０】
実際患者に投与可能な即時使用可能な注射剤としてペメトレキセド液状注射剤を開発するにあたっては、液相状態で主成分を保管期間中に安定的に維持させることができる技術が必要である。特に、ペメトレキセドは、液相溶液状態で注射剤に使用可能な抗酸化剤を単独で使っては十分な安定性が確保できないという難点がある。
【００１１】
そこで、本発明者らは、ペメトレキセド含有注射用液状組成物を開発するために研究した結果、長期間の保管安定性が著しく改善されて保管期間中の性状変化が非常に微々たるものであり、個別類縁物質及び総類縁物質が安定に維持され、ｐＨの変化がなく、含有量も安定に維持される即時使用可能な注射溶液（ＲＴＵ注射溶液）であって、ペメトレキセドを含有する注射用液状組成物の効果を見出し、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、ペメトレキセドまたはその塩を含む安定な即時使用可能な注射溶液組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的を達成するために、本発明は、有効成分としてペメトレキセド、乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインを必須的に含む、即時使用可能な注射溶液を提供する。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
上述の技術的課題を達成するために、ペメトレキセド含有即時使用可能な注射溶液組成物は、次の条件を満足しなければならない。
第一に、主成分がよく溶けて直ぐに使えなければならず、
第二に、ペメトレキセドが溶解している組成物の安定性が確保されなければならない。
【００１６】
従来の即時使用可能な注射用製剤に使用される安定化剤としては、硫化化合物（Ｓｕｌｆｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ＥＤＴＡ、没食子酸プロピル（Ｐｒｏｐｙｌｇａｌｌａｔｅ）、トコフェロール（Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）、ＴＰＧＳ、アミノ酸類、アスコルビン酸（Ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）類の有機酸（Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）、クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、亜硫酸塩（Ｓｕｌｆｉｔｅ）、システイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、ＢＨＴ、ＢＨＡなどがある。
【００１７】
本発明において、前記安定化剤の群から選択される１種の安定化剤を添加した場合、ペメトレキセド含有液状組成物は、保管中に確然な色の変化や類縁物質の増加が観察された。
【００１８】
本発明は、有効成分としてペメトレキセを含む即時使用可能な注射溶液において、安定化剤として乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインを必須的に含むことを特徴とする。
【００１９】
本発明において、乾燥亜硫酸ナトリウムとＮ−アセチル−Ｌ−システインは、抗酸化作用を介して液相溶液内の酸素を除去して、一緒に含まれている有効成分であるペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の安定性を改善させる役割を行う。特に、１種の抗酸化剤を使用したときとは異なり、色が変化せず、類縁物質の増加量は非常に少なかった。
【００２０】
本発明に係る液状組成物は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を１〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことができ、好ましくは１０〜８０ｍｇ／ｍＬの濃度を含むことができる。ペメトレキセドの濃度が１ｍｇ／ｍＬ以下である低濃度液状組成物を含む即時使用可能な注射剤は、保管期間中に類縁物質の増加が大きく、ペメトレキセドの濃度が１００ｍｇ／ｍＬ以上である高濃度液状組成物を含む即時使用可能な注射剤は、ペメトレキセドの溶解度の制限により特別な可溶化技術なしでは製造することができないため、本発明から除外される。
【００２１】
したがって、本発明に係る液状組成物は、ペメトレキセドと乾燥亜硫酸ナトリウムを１：０．００２〜０．１（モル濃度）の比率で、かつ、ペメトレキセドとＮ−アセチル−Ｌ−システインを１：０．０５〜０．３（モル濃度）の比率で含むことができる。下記実験例から分かるように、ペメトレキセド、乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインが１：０．００２〜０．１：０．０５〜０．３（モル濃度）の比率で存在する即時使用可能な注射溶液組成物における性状変化がなく、総類縁物質および個別類縁物質の生成を基準以下に抑制し、過酷条件または２５℃６０％ＲＨの条件および４０℃７０％ＲＨの条件での保管中にも含有量の変化がほとんどなく保管安定性を維持することができることを確認した。
【００２２】
したがって、本発明は、保管安定性に非常に優れ且つ直ぐに使えるように、有効成分としてのペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインを含む、即時使用可能な注射剤を提供する。
【００２３】
また、本発明において、前記ペメトレキセドの薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される遊離酸によって形成された酸付加塩であってもよい。前記遊離酸としては無機酸と有機酸を使用することができ、無機酸としては塩酸、臭素酸、硫酸、亜硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としてはクエン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、４−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、クエン酸、アスパラギン酸などを使用することができるが、これに限定されない。また、適切な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、またはアルカリ土類金属、例えばマグネシウムを含むことができ、これに限定されない。
【００２４】
本発明において、前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩は、ラセミ体、光学異性体、同質異像体（多形体、ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、水和物または溶媒和物を全て含んで指し示すものである。本発明に係る前記ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水和物は、非共有的分子間力で結合される化学量論的または非化学量論的量の水を含むことができる。
【００２５】
本発明において、前記ペメトレキセド含有即時使用可能な注射溶液組成物を製造するときは、注射用水または０．９％塩化ナトリウム溶液で製造できる。また、本発明において、ペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤は、薬学的に許容される担体、ｐＨ調節剤、および通常使用可能な添加剤を含むことができる。
【００２６】
本発明に係るペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤は、ｐＨ６．０〜８．５の範囲で保管期間中の性状変化がなく、類縁物質がほとんど発生しないため安定している。
【００２７】
また、本発明は、ペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤を製造するときには、バイアル内の酸素を窒素またはアルゴンなどの気体を用いて置換することができる。本発明のペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤は、通常の注射用製剤製造業者が考慮することが可能な容器に開発できる。例えば、ガラスバイアル、事前充填注射、アンプル、ガラス瓶、プラスチック容器およびこれらと同様のものが挙げられる。
【００２８】
本発明の組成物は、次の工程を介して非常に容易に製造することができる。
【００２９】
１）注射用水に賦形剤を溶解させた後、ｐＨ調節剤を添加して完全に溶解させる。
２）前記溶液にペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を完全に溶解させる。
３）滅菌濾過した後、ガラスバイアルに充填する。
【発明の効果】
【００３０】
本発明は、ペメトレキセド含有即時使用可能な注射溶液組成物を提供する。前記注射溶液組成物で製造されるペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤は、保管期間中に有効成分としてのペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩がほとんど含有量の変化なく安定に維持され、性状変化がなく、類縁物質がほとんど発生しない注射剤を提供する。
【００３１】
また、本発明に係るペメトレキセド含有注射剤は、即時使用が可能であって投薬利便性が増大し、再調製使用型注射剤である凍結乾燥製剤の製品が持ちうる微生物汚染へのリスクを防止することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記の実施例および実験例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
【００３３】
＜実施例１〜１０＞本発明に係るペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤の製造
注射用水９０ｍＬに、下記表１に記載のＤ−マンニトール、乾燥亜硫酸ナトリウム、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインをよく溶解させ、０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調節する。ここに表１に記載のペメトレキセドを徐々に加えてよく溶解させた後、注射用水で合計１００ｍＬの体積に定容する。その後、ｐＨを７．５に調節し、０．２２μｍのフィルターで濾過する。得られた液をガラスバイアルに充填した後、窒素置換によってバイアル内の酸素を置換し、シーリングしてそれぞれ実施例１〜１０とした。
【００３４】
【表１】
2017504646.tif 000003
【００３５】
＜実施例１１〜１２＞本発明に係るペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤の製造
注射用水９０ｍＬに、下記表２に記載のＤ−マンニトール、乾燥亜硫酸ナトリウム、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインをよく溶解させ、０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調節する。ここに表２に記載のペメトレキセドを徐々に加えてよく溶解させた後、注射用水で合計１００ｍＬの体積に定容する。その後、ｐＨをそれぞれｐＨ６．０およびｐＨ８．５に調節し、それぞれ０．２２μｍのフィルターで濾過する。得られた液をガラスバイアルに充填した後、窒素置換によってバイアル内の酸素を置換し、シーリングしてそれぞれ実施例１１乃至１２とした
【００３６】
【表２】
2017504646.tif 000004
【００３７】
＜比較例１＞安定化剤を含まないペメトレキセド含有液状注射剤の製造
注射用水９０ｍＬに下記表３に記載のＤ−マンニトールを溶解させ、０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調節する。ここに表３に記載のペメトレキセドを徐々に加えてよく溶解させた後、注射用水で合計１００ｍＬの体積に定容する。その後、ｐＨ７．５に調節し、０．２２μｍのフィルターで濾過する。得られた液をガラスバイアルに充填した後、窒素置換によってバイアル内の酸素を置換し、シーリングした。
【００３８】
＜比較例２〜１１＞従来の安定化剤を含むペメトレキセド含有液状注射剤の製造
注射用水９０ｍＬに下記表３に記載のＤ−マンニトール、没食子酸プロピル、クエン酸ナトリウム水和物、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、チオ硫酸ナトリウム水和物、ピロ亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システインをそれぞれよく溶解させ、０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調節する。ここに表３に記載のペメトレキセドを徐々に加えてよく溶解させた後、注射用水で合計１００ｍＬの体積に定容する。その後、ｐＨ７．５に調節し、０．２２μｍのフィルターで濾過する。得られた液をガラスバイアルに充填した後、窒素置換によってバイアル内の酸素を置換し、シーリングしてそれぞれ比較例２〜１１とした。
【００３９】
＜比較例１２〜１６＞乾燥亜硫酸ナトリウムを単独で含むペメトレキセド含有液状注射剤の製造
注射用水９０ｍＬに下記表３に記載のＤ−マンニトール、乾燥亜硫酸ナトリウムをそれぞれ溶解させ、０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調節する。ここに表３に記載のペメトレキセドを徐々に加えてよく溶解させた後、注射用水で合計１００ｍＬの体積に定容する。その後、ｐＨ７．５に調節し、０．２２μｍのフィルターで濾過する。得られた液をガラスバイアルに充填した後、窒素置換によってバイアル内の酸素を置換し、シーリングしてそれぞれ比較例１２〜１６とした。
【００４０】
＜比較例１７〜１９＞Ｎ−アセチル−Ｌ−システインを単独で含むペメトレキセド含有液状注射剤の製造
注射用水９０ｍＬに下記表３に記載のＤ−マンニトール、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインをそれぞれよく溶解させ、０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調節する。ここに表３に記載のペメトレキセドを徐々に加えてよく溶解させた後、注射用水で合計１００ｍＬの体積に定容する。その後、ｐＨ７．５に調節し、０．２２μｍのフィルターで濾過する。得られた液をガラスバイアルに充填した後、窒素置換によってバイアル内の酸素を置換し、シーリングしてそれぞれ比較例１７〜１９とした。
【００４１】
＜比較例２０＞ｐＨを異にしたペメトレキセド含有液状注射剤の製造
注射用水９０ｍＬに下記表３に記載のＤ−マンニトール、乾燥亜硫酸ナトリウム、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインをそれぞれよく溶解させ、０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調節する。ここに表３に記載のペメトレキセドを徐々に加えてよく溶解させた後、注射用水で合計１００ｍＬの体積に定容する。その後、ｐＨ５．０に調節し、０．２２μｍのフィルターで濾過する。得られた液をガラスバイアルに充填した後、窒素置換によってバイアル内の酸素を置換し、シーリングした。
【００４２】
【表３】
2017504646.tif 000005
【００４３】
＜実験例１＞ペメトレキセド含有液状注射剤の性状変化の観察結果
液状注射剤における性状は、製品の品質を判断する主要要素の一つであるため、前記本発明に係る実施例で製造されたペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤、および比較例で製造されたペメトレキセド含有液状注射剤を６０℃の条件と４０℃の条件で保管した後、性状を観察し、表４に示した。
【００４４】
【表４】
2017504646.tif 000006
【００４５】
ペメトレキセド含有注射剤は製造の際に無色透明である。ところが、表４から分かるように、安定化剤を含まない液状注射剤（比較例１）は、６０℃３週および４０℃１ヶ月保管した後に性状変化があった。
【００４６】
また、従来の即時使用可能な注射用製剤に使用される安定化剤のほとんどは、６０℃３週または４０℃１ヶ月保管した後に性状変化が観察された。すなわち、比較例２（没食子酸プロピル）、比較例３（クエン酸）、比較例４（アスコルビン酸）、比較例６（エデト酸）、比較例７（ブチルヒドロキシアニソール）、比較例８（ブチルヒドロキシトルエン）、比較例１１（Ｌ−システイン）、比較例１７〜１９（Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）は、６０℃３週および４０℃１ヶ月間保管した後に性状が変化した。
【００４７】
ところが、本発明による実施例１〜１２（乾燥亜硫酸ナトリウム＋Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）は、保管条件中に性状が変化しなかった。比較例５（亜硫酸水素ナトリウム）、比較例１０（ピロ亜硫酸ナトリウム）、比較例１２〜１６（乾燥亜硫酸ナトリウム）および比較例２０（乾燥亜硫酸ナトリウム＋Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）も保管条件中に性状が変化せず、比較例９（チオ硫酸ナトリウム）も４０℃１ヶ月保管後に性状が変化しなかった。
【００４８】
一方、表４の結果から、本発明に係るｐＨ６．０〜８．５の範囲ではすべて性状が変化せず、本発明の実施例４と同じ組成でｐＨ５．０にして製造した比較例２０においても性状が変化せず、他の比較例は同じｐＨでも安定化剤の種類によって性状変化の有無が相違したので、ペメトレキセド含有注射用液状組成物の性状安定性はｐＨに影響を受けないことが分かる。但し、本発明のようにペメトレキセド含有注射用液状組成物の安定化剤として乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインを混合使用する場合、ｐＨ５．０〜８．５で性状安定性を示したことが分かる。
【００４９】
したがって、ペメトレキセド含有注射用液状組成物は、硫酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウムの種類が性状を変化させない安定化剤であることが分かる。
【００５０】
また、本発明において必須的に含まれるＮ−アセチル−Ｌ−システインを単独で使用した比較例１７〜１９（Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）では性状変化が観察されたのに対し、乾燥亜硫酸ナトリウムとＮ−アセチル−Ｌ−システインを混合した安定化剤を含む本発明に係る実施例１〜１２では性状が変化しない特異な現象を確認した。
【００５１】
＜実験例２＞ペメトレキセド含有液状注射剤の総類縁物質の安定性評価の結果
前記本発明に係る実施例で製造されたペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤、および比較例で製造されたペメトレキセド含有液状注射剤に対して、６０℃の条件と４０℃の条件で保管した後に総類縁物質を測定し、表５に示した。市販の製品であるアリムタ（登録商標）注射剤の総類縁物質１．５％以内を基準に測定結果について評価した。
【００５２】
【表５】
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【００５３】
熱過酷条件たる６０℃で総類縁物質が１．５％以下である場合は、高温で安定した製剤であるため、長期保管条件２５℃６０％ＲＨ及び加速条件４０℃７０％ＲＨで長時間安定して保管することが可能であることを意味する。
【００５４】
表５から分かるように、安定化剤を含まない液状注射剤（比較例１）で総類縁物質が基準値たる１．５％以上と測定され、ペメトレキセド含有液状注射剤は類縁物質が生成されないように安定化剤を含有させることが必要である。
【００５５】
本発明に係る実施例１〜１２（乾燥亜硫酸ナトリウム、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）は、すべて総類縁物質が１．５％以下と測定された。
【００５６】
ところが、比較例の中でも、６０℃３週および４０℃１ヶ月保管した後に性状変化が観察された比較例１７〜１９（Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）は、総類縁物質の評価では相違する結果を得た。すなわち、比較例１８〜１９（Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）は総類縁物質が１．５％以下と測定されたが、比較例１７（Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン）は総類縁物質が１．５％以上と測定され、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン濃度依存的にペメトレキセドの類縁物質の発生が抑制される現象を観察することができたが、同じＮ−アセチル−Ｌ−システイン濃度で溶液内のペメトレキセドの性状変化を防ぐことはできなかった。
【００５７】
また、ペメトレキセド含有注射用液状組成物において、安定化剤として亜硫酸ナトリウム（比較例５）、チオ亜硫酸ナトリウム（比較例９）、ピロ亜硫酸ナトリウム（比較例１０）および乾燥亜硫酸ナトリウム（比較例１２〜１６）を単独で使用した場合、性状を変化させなかったが、総類縁物質の生成程度は大きな差を示した。つまり、比較例１３および１６は総類縁物質が１．５％以下と測定されたが、比較例５（亜硫酸水素ナトリウム）、比較例９（チオ硫酸ナトリウム）および比較例１０（ピロ亜硫酸ナトリウム）は総類縁物質が１．５％以上と測定された。
【００５８】
また、従来の即時使用可能な注射用製剤に安定化剤が使用される比較例２（没食子酸プロピル）、比較例３（クエン酸）、比較例４（アスコルビン酸）、比較例６（エデト酸）、比較例７（ブチルヒドロキシアニソール）および比較例８（ブチルヒドロキシトルエン）では、総類縁物質が１．５％以上と測定された。
【００５９】
一方、比較例２０は、本発明の実施例４と同じ組成で製造され、ｐＨ５．０に製造されたものであるが、本発明とは異なり、総類縁物質が基準よりも高く測定されたことが分かる。よって、ｐＨと類縁物質の生成との関係を明確に解明していないが、本発明に係るペメトレキセド含有液状組成物はｐＨ６．０〜８．５の範囲を有する。
【００６０】
したがって、ペメトレキセド含有液状組成物の総類縁物質の生成を抑制するには、乾燥亜硫酸ナトリウムとＮ−アセチル−Ｌ−システインとの併用が必ず必要な重要要素であることが分かり、本発明に係るペメトレキセド含有即時使用可能な注射溶液組成物は、ｐＨ６．０〜８．５の範囲で総類縁物質の生成を基準以下に抑えることができる。
【００６１】
下記では、前記実験例１および実験例２で性状安定性が良好であることが観察され、総類縁物質が基準以下に生成されたものと評価された本発明に係る実施例の個別類縁物質の生成程度を確認するために、総類縁物質の基準に対して相反する評価がなされた比較例１２〜１６の個別類縁物質の生成程度と比較してペメトレキセド：乾燥亜硫酸ナトリウムの比率別個別類縁物質の安定性を評価した。
【００６２】
＜実験例３＞ペメトレキセド含有液状注射剤の個別類縁物質の安定性評価
前記実施例及び比較例で製造されたペメトレキセド液状製剤を６０℃の条件と４℃の条件で保管した後、個別類縁物質を測定し、結果を表６に示した。市販の製品であるアリムタ（登録商標）注射剤の個別類縁物質０．２％以内を基準に測定結果について評価した。
【００６３】
【表６】
2017504646.tif 000008
【００６４】
表６に示すように、ペメトレキセド含有液状注射剤は、乾燥亜硫酸ナトリウムの濃度によって個別類縁物質の発生パターンが異なることが観察された。
【００６５】
つまり、比較例１２、１３および１６を参照すると、ペメトレキセド：乾燥亜硫酸ナトリウムの比が１：０．００８以下である場合には、ＲＲＴ０．８８の個別類縁物質が６０℃の条件で急激に増加することが分かる。ところが、本発明に係る実施例１〜５、８および１０〜１２はペメトレキセド：乾燥亜硫酸ナトリウムのモル濃度比が１：０．００８以下であって、特に実施例２はペメトレキセド：乾燥亜硫酸ナトリウムの比が１：０．００２であるにも拘らず、乾燥亜硫酸ナトリウムとＮ−アセチル−Ｌ−システインを混合使用することにより、前記比較例とは異なり、保管期間中に安定性が維持された。したがって、本発明において、ペメトレキセド１モル濃度に対して、乾燥亜硫酸ナトリウムは、０．００２モル濃度以上含有される場合に保管期間中に安定性が維持されることが分かる。前記ペメトレキセド：Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのモル濃度比は１：０．０５〜０．３である。
【００６６】
また、比較例１４および１５を参照すると、ペメトレキセド：乾燥亜硫酸ナトリウムの比が１：０．０３４以上である場合には、ＲＲＴ０．４５の個個別類縁物質が４℃の条件で急激に増加してペメトレキセド即時使用可能な注射剤において安定性を示すと判断することが可能な基準である個別類縁物質０．２％を超えて発生することが分かる。ところが、本発明に係る実施例６、７および９はペメトレキセド：乾燥亜硫酸ナトリウムのモル濃度比が１：０．０３４以上であって、特に実施例７はペメトレキセド：乾燥亜硫酸ナトリウムの比が１：０．０８５であるにも拘らず、乾燥亜硫酸ナトリウムとＮ−アセチル−Ｌ−システインを混合使用することにより、前記比較例とは異なり、保管期間中に安定性が維持された。したがって、本発明において、ペメトレキセド１モル濃度に対して、乾燥亜硫酸ナトリウムは、０．０８５モル濃度、約０．１モル濃度で含有されても、保管期間中に安定性を維持することができる。前記ペメトレキセド：Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのモル濃度比は１：０．０５〜０．３である。
【００６７】
したがって、ペメトレキセド含有即時使用可能な注射溶液組成物の個別類縁物質の安定化のためには、乾燥亜硫酸ナトリウムとＮ−アセチル−Ｌ−システインの混合使用が必要であり、前記実験例から、ペメトレキセド：乾燥亜硫酸ナトリウム：Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのモル濃度比が１：０．００２〜０．１：０．０５〜０．３である場合に個別類縁物質が基準以下に抑制されることが確認できる。
【００６８】
＜実験例４＞ペメトレキセド液状注射剤の保管中の含有量及び溶解性の変化
本発明に係るペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤の保管中の含有量の変化を評価した。本発明の実施例４、１１および１２で製造されたペメトレキセド含有注射剤と比較例１および２０で製造されたペメトレキセド含有注射剤を、下記表７に記載の保管条件に基づいて保管した後、ペメトレキセド含有量分析法によって測定し、その結果を下記表７に示した。
【００６９】
【表７】
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【００７０】
表７に示すように、本発明に係る実施例４、１１および１２は、保管期間中に製品の含有量が安定に維持された。一方、比較例１の場合は、４℃２週保管条件ではほとんど変化がなかったが、２５℃３ヶ月保管条件では約１％の含有量の変化があった。特に、比較例２０は、２５℃３ヶ月保管条件で約１０％の含有量の低下が観察され、４℃２週保管条件ではさらに大きく含有量の低下が測定された。
【００７１】
また、本発明に係る実施例４、１１および１２では保管期間中に沈殿物が全く生成されなかったが、実施例４と同じ組成でｐＨを５．０に調節した比較例２０の注射溶液組成物では沈殿が観察された。
【００７２】
したがって、本発明のペメトレキセド含有即時使用可能な注射剤は、長期間保管時にも含有量が変化せず、溶解性を安定に維持することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年7月29日(2016.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）またはその薬学的に許容される塩を活性成分とし、乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインを含む、ペメトレキセド含有即時使用可能な（Ｒｅａｄｙ  ｔｏ  Ｕｓｅ）注射溶液組成物。
【請求項２】
ペメトレキセド：乾燥唖硫酸ナトリウム：Ｎ−アセチル−Ｌ−システインのモル濃度比率が１：０．００２〜０．１：０．０５〜０．３であることを特徴とする請求項１に記載の即時使用可能な注射溶液組成物。
【請求項３】
ｐＨが６．０〜８．５を示すことを特徴とする請求項１に記載の即時使用可能な注射溶液組成物。
【請求項４】
（１）乾燥亜硫酸ナトリウムおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインを含む賦形剤を注射用水または生理食塩水溶液に溶解させ、溶液のｐＨを７．０に調節する段階と、
（２）前記（１）で製造された溶液にペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）を混合して溶解させ、ｐＨを６．０〜８．５に調節する段階と、
（３）前記（２）で製造された溶液を濾過する段階と、
（４）前記（３）で得られた溶液をバイアルに充填した後、前記バイアル内の酸素を窒素で置換する段階と、
を含む、ペメトレキセド含有即時使用可能な（Ｒｅａｄｙ  ｔｏ  Ｕｓｅ）注射剤の製造方法。
【国際調査報告】
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