(57)【要約】  本開示は、一般に、超分子コンビナトリアル治療薬、それを含む組成物、及びその使用に関する。特に、本開示は、腫瘍内濃度の増加及びそれゆえに効力の増加をもたらす追加の安定化を提供する超分子集合体を、例えば脂質二重層内に創出する疎水性タキサン−脂質共有結合性コンジュゲートを提供する。本開示は、タキサン−脂質コンジュゲートが、各々場合によっては脂質とコンジュゲートされている白金化合物、キナーゼ阻害剤及び免疫調節剤の１種又は複数と組み合わされる超分子コンビナトリアル治療薬も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキサン−脂質コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬（ＳＣＴ）。
【請求項２】
リポソーム、エマルジョン、ミセル又は粒子である、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３】
約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記タキサンコンジュゲートを含む、請求項１又は２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４】
前記タキサンコンジュゲートが、カバジタキセル−脂質コンジュゲート、パクリタキセル−脂質コンジュゲート又はドセタキセル−脂質コンジュゲートである、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５】
前記タキサンコンジュゲートが、コンジュゲート１〜３３からなる群から選択される、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬
【請求項６】
脂質コンジュゲートＰＩ３Ｋ阻害剤をさらに含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項７】
約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記ＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートを含む、請求項６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項８】
前記タキサンコンジュゲート及び前記ＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートを約１０：１から約１：１０の比で含む、請求項６又は７に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項９】
脂質コンジュゲート白金化合物をさらに含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１０】
約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記白金コンジュゲートを含む、請求項９に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１１】
前記タキサンコンジュゲート及び前記白金コンジュゲートを約１０：１から約１：１０の比で含む、請求項９又は１０に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１２】
脂質コンジュゲート抗体をさらに含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１３】
前記抗体が、治療剤又は標的リガンドである、請求項１２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１４】
前記抗体が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びそれらの組合せを含む免疫モジュレーターである、請求項１２又は１３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１５】
約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記抗体コンジュゲートを含む、請求項１２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１６】
前記タキサンコンジュゲート及び前記抗体コンジュゲートを約１０：１から約１：１０の比で含む、請求項１２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１７】
前記脂質が、コレステロール；１，３−プロパンジオールジカプリラート／ジカプラート；１０−ウンデセン酸；１−ドトリアコンタノール；１−ヘプタコサノール；１−ノナコサノール；２−エチルヘキサノール；アンドロスタン；アラキン酸；アラキドン酸；アラキジルアルコール；ベヘン酸；ベヘニルアルコール；Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０；カプリン酸；カプリンアルコール；カプリルアルコール；カプリル酸；飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸エステル／カプリン酸エステル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）；セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）；セラミドホスホリルグリセロール；セロプラスチン酸；セロチン酸；セリルアルコール；セテアリルアルコール；セテス−１０；セチルアルコール；コラン；コレスタン；コレステロール；ｃｉｓ−１１−エイコセン酸；ｃｉｓ−１１−オクタデカン酸；ｃｉｓ−１３−ドコセン酸；クロチルアルコール；ジホモ−γ−リノレン酸；ドコサヘキサエン酸；卵レシチン；エイコサペンタエン酸；エイコセン酸；エライジン酸；エライドリノレニルアルコール；エライドリノレイルアルコール；エライジルアルコール；エルカ酸；エルシルアルコール；エストラン；ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）；ゲダ酸；ゲジルアルコール；ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）；モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）；三酢酸グリセリン；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）；ヘナトリアコンチル酸；ヘンイコシルアルコール；ヘンイコシル酸；ヘプタコシル酸；ヘプタデカン酸；ヘプタデシルアルコール；ヘキサトリアコンチル酸；イソステアリン酸；イソステアリルアルコール；ラクセロン酸；ラウリン酸；ラウリルアルコール；リグノセリン酸；リグノセリルアルコール；リノエライジン酸；リノール酸；リノレニルアルコール；リノレイルアルコール；マルガリン酸；ミード；メリシン酸；メリシルアルコール；モンタン酸；モンタニルアルコール；ミリシルアルコール；ミリスチン酸；ミリストレイン酸；ミリスチルアルコール；ネオデカン酸；ネオヘプタン酸；ネオノナン酸；ネルボン酸；ノナコシル酸；ノナデシルアルコール；ノナデシル酸；ノナデシル酸；オレイン酸；オレイルアルコール；パルミチン酸；パルミトオレイン酸；パルミトレイルアルコール；ペラルゴン酸；ペラルゴンアルコール；ペンタコシル酸；ペンタデシルアルコール；ペンタデシル酸；ホスファチジン酸（ホスファチダート、ＰＡ）；ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン、ＰＥ）；ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）；ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）；ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）；ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）；ホスファチジルセリン（ＰＳ）；ポリグリセリル−６−ジステアラート；プレグナン；ジカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；プシリン酸；リシノール酸；リシノレイルアルコール；サピエン酸；大豆レシチン；ステアリン酸；ステアリドン酸；ステアリルアルコール；トリコシル酸；トリデシルアルコール；トリデシル酸；トリオレイン；ウンデシルアルコール；ウンデシレン酸；ウンデシル酸；バクセン酸；α−リノレン酸；及びγ−リノレン酸からなる群から選択される、請求項１又は１２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１８】
前記脂質が、コレステロール、アルファ−トコフェロール又は脂肪酸である、請求項１又は１２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項１９】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートが、
【化１】
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である、請求項６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２０】
前記白金コンジュゲートが、ＩＯ−１２５：
【化２】
2017513931.tif 000051
である、請求項９に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２１】
前記タキサンコンジュゲートに加えて第１の脂質をさらに含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２２】
前記第１の脂質がリン脂質である、請求項２１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２３】
第２の脂質をさらに含む、請求項２１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２４】
前記第２の脂質がリン脂質である、請求項２３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２５】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、６個から２２個の炭素原子を有するアシル基を持つホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルグリセロール、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２２又は２４に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２６】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β，γ−ジパルミトイル−α−レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセンイルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ケファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスファート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルコリン、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジ−パルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ミルストイル−ホスファチジルセリン、ジ−オレイル−ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２２又は２４に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２７】
前記リン脂質がＳＯＰＣである、請求項２２又は２４に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２８】
前記第１及び第２の脂質が、約１０：１から約１：１０の比である、請求項２４に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項２９】
約１％から約９９％の総脂質を含む、請求項２１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３０】
前記コンジュゲート及び総脂質を約１０：１から約１：１０の比で含む、請求項２１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３１】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３２】
前記ＰＥＧが、前記超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分とコンジュゲートされている、請求項３１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３３】
前記ＰＥＧが脂質にコンジュゲートされている、請求項３１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３４】
前記ＰＥＧコンジュゲート脂質が、ＰＥＧコンジュゲートジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧ−コンジュゲートホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧコンジュゲートセラミド、ＰＥＧコンジュゲートジアルキルアミン、ＰＥＧコンジュゲート１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項３３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３５】
前記ＰＥＧコンジュゲート脂質が、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）である、請求項３４に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３６】
標的リガンドをさらに含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３７】
前記標的リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵素、ペプチド模倣物、糖タンパク質、抗体（モノクローナル又はポリクローナル）並びにその一部及び断片、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド及びヌクレオチド類似体、核酸、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、リポ多糖類、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群から選択される、請求項３６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３８】
前記標的リガンドが、癌細胞の表面上に発現されるタンパク質、受容体又はマーカーと結合する、請求項３７に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３９】
前記標的リガンドが、前記組成物の構成成分とコンジュゲートされている、請求項３６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４０】
前記標的リガンドが、脂質又はＰＥＧとコンジュゲートされている、請求項３９に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４１】
前記タキサンコンジュゲートに加えて化学療法剤をさらに含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４２】
約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記化学療法剤を含む、請求項４１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４３】
前記化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤；アルキル化試薬；微小管阻害剤；血管新生阻害剤；並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４４】
前記化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤、白金化合物、ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ；ベキサロテンカプセル；ベキサロテンゲル；ブレオマイシン；ブスルファン静脈内；ブスルファン経口；カルステロン；カペシタビン；プラチナート；カルムスチン；Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔとのカルムスチン；セレコキシブ；クロランブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢ溶液；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクシウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロナート；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロマイド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルカラシナ；バルルビシン；バルトルシタビン（モノバルＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；ゾレドロナート；及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４５】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＰＩ１０３；Ｐ１８２８；ＬＹ２９４００２；ワートマニン；デメトキシビリジン；ＩＣ４８６０６８；ＩＣ８７１１４；ＧＤＣ−０９４１；ペリホシン；ＣＡＬ１０１；ＰＸ−８６６；ＩＰＩ−１４５；ＢＡＹ  ８０−６９４６；ＢＥＺ２３５；Ｐ６５０３；ＴＧＲ１２０２；ＳＦ１１２６；ＩＮＫ１１１７；ＢＫＭ１２０；ＩＬ１４７；ＸＬ７６５；Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９；ＧＳＫ１０５９６１５；ＺＳＴＫ４７４；ＰＷＴ３３５９７；ＴＧ１００−１１５；ＣＡＬ２６３；ＧＮＥ−４４７；ＣＵＤＣ−９０７；及びＡＥＺＳ−１３６、並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４６】
前記化学療法剤が、前記組成物の構成成分とコンジュゲートされている、請求項４１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４７】
前記化学療法剤が、脂質又はＰＥＧとコンジュゲートされている、請求項４６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４８】
前記化学療法剤が、コレステロールとコンジュゲートされている、請求項４７に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４９】
中性脂質、カチオン性脂質、アニオン性脂質、両親媒性の脂質、ステロール、プログラム可能な融合脂質、又はそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５０】
少なくとも１つのタキサンコンジュゲートと、少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤−脂質コンジュゲートとを含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５１】
少なくとも１つのタキサンコンジュゲートと、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる）白金−脂質コンジュゲートとを含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５２】
少なくとも１つのタキサンコンジュゲートと、少なくとも１つの抗体−脂質コンジュゲートとを含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５３】
（ｉ）少なくとも１つのタキサンコンジュゲートと、（ｉｉ）リン脂質及びＰＥＧコンジュゲート脂質とを含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５４】
前記組成物が、前記コンジュゲート、前記リン脂質及び前記ＰＥＧコンジュゲート脂質を約１０〜０．１：１０〜０．１：１０〜０．０１の比で含む、請求項５３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５５】
前記リン脂質がホスファチジルコリンであり、前記ＰＥＧコンジュゲート脂質がＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００である、請求項５３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５６】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項５３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５７】
前記ホスファチジルコリンが、ＳＯＰＣ、ＰＯＰＣ、卵ＰＣ、ＨＳＰＣ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項５６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５８】
ナノ粒子である、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５９】
前記ナノ粒子が、約５ｎｍから約５００ｎｍの直径である、請求項５８に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項６０】
前記ナノ粒子が、約５０ｎｍから約２００ｎｍの直径である、請求項５９に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項６１】
前記組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項６２】
癌のための処置を必要とする対象に、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項６３】
前記癌が、乳癌；卵巣癌；神経膠腫；消化管癌；前立腺癌；癌腫、肺癌腫、肝細胞癌腫、精巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；膀胱癌；頭頸部癌；肺癌；胃食道癌、及び婦人科癌からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記対象に１つ又は複数の追加の抗癌治療を同時投与することをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記追加の治療が、外科手術、化学療法、放射線治療、温熱療法、免疫治療、ホルモン治療、レーザー治療、抗血管新生治療、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記追加の治療が、前記患者に化学療法剤を投与することを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象に免疫モジュレーターを同時投与することをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記免疫モジュレーターが、癌細胞に対する免疫応答を活性化する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記免疫モジュレーターが、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞及び樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン並びにインターロイキンからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
プラチナート又はタキサンと比べて癌患者が自己集合超分子粒子に増強した応答を示す尤度を予測する方法であって、該患者から得られる試料において１つ又は複数の遺伝子の発現レベルをアッセイし；該患者が陽性応答を示す尤度を予測することを含み、基準又は対照に対する、ＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＤＬＲ、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４又はＰＲＫＣＡから選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルの増加が、自己集合超分子粒子を含む処置への陽性応答の尤度と正に相関している、方法。
【請求項７１】
前記１つ又は複数の遺伝子が、ＥＥＡ１、ＳＲＳＦ５、ＳＭＡＤ２、ＳＮＸ３、ＰＬＣＤ１、ＯＳＢＰ、ＤＮＭ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭ３、ＳＧＫ３、ＦＡＰＰ１、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４、ＰＲＫＣＡ、ＣＤＨ−１、ＬＤＬＲ、ＣＰ、ＣＤ３６、ＬＹＮ、ＦＬＯＴ−１、ＦＬＯＴ−２、ＣＡ４、アポＥ、ＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＭＡＮ２、ＬＡＴ及びＳＴＯＭからなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記１つ又は複数の遺伝子の前記発現レベルを、１つ又は複数の参照遺伝子の発現レベルに対して正規化して、該１つ又は複数の遺伝子の正規化発現レベルを得る、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記１つ又は複数の遺伝子の前記発現レベルが、前記１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ転写物のレベルである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記１つ又は複数の遺伝子の前記発現レベルが、前記１つ又は複数の遺伝子のポリペプチドレベルである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
前記１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ転写物の前記レベルが、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用してアッセイされる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記試料が生検試料である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７７】
前記試料が腫瘍細胞である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７８】
前記試料が、固定されたワックス包埋組織試料である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７９】
前記対象に、超分子コンビナトリアル治療薬を投与することをさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項８０】
脂質にコンジュゲートされているカバジタキセルを含むコンジュゲート。
【請求項８１】
前記カバジタキセルが、リンカーを介して前記脂質にコンジュゲートされている、請求項８０に記載のコンジュゲート。
【請求項８２】
前記リンカーが、直接結合又は原子、例えば酸素若しくは硫黄、単位、例えばＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、又は原子の鎖、例えば置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで１つ又は複数のメチレンが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な連結基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロ環によって中断又は終結することができ；ここでＲ１が、水素、アシル、脂肪族又は置換脂肪族である、請求項８１に記載のコンジュゲート。
【請求項８３】
前記リンカーが、少なくとも１つの切断可能な基を含む、請求項８１に記載のコンジュゲート。
【請求項８４】
前記リンカーが、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、及び天然若しくは非天然アミノ酸の１つ又は複数を含む、請求項８１に記載のコンジュゲート。
【請求項８５】
前記リンカーが、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、コハク酸、エチレンジアミン、天然又は非天然アミノ酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−２−エン酸、ペンタ−２−エン酸、へキサ−２−エン酸、２−プロピン酸、ブタ−２−イン酸、ペンタ−２−イン酸、へキサ−２−イン酸、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−１−イン、ペンタ−１−イン、及びそれらの任意の組合せの少なくとも１つを含む、請求項８１に記載のコンジュゲート。
【請求項８６】
前記リンカーが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−（ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルであり、ｎが１、２又は３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−（ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ｎが１、２又は３である）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−（ｎが０、１、又は２である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ｎが０、１、２、又は３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−（ｎが１、２、又は３である）；及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項８１に記載のコンジュゲート。
【請求項８７】
前記脂質が、コレステロール；１，３−プロパンジオールジカプリラート／ジカプラート；１０−ウンデセン酸；１−ドトリアコンタノール；１−ヘプタコサノール；１−ノナコサノール；２−エチルヘキサノール；アンドロスタン；アラキン酸；アラキドン酸；アラキジルアルコール；ベヘン酸；ベヘニルアルコール；Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０；カプリン酸；カプリンアルコール；カプリルアルコール；カプリル酸；飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸エステル／カプリン酸エステル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）；セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）；セラミドホスホリルグリセロール；セロプラスチン酸；セロチン酸；セロチン酸；セリルアルコール；セテアリルアルコール；セテス−１０；セチルアルコール；コラン；コレスタン；コレステロール；ｃｉｓ−１１−エイコセン酸；ｃｉｓ−１１−オクタデカン酸；ｃｉｓ−１３−ドコセン酸；クロチルアルコール；ジホモ−γ−リノレン酸；ドコサヘキサエン酸；卵レシチン；エイコサペンタエン酸；エイコセン酸；エライジン酸；エライドリノレニルアルコール；エライドリノレイルアルコール；エライジルアルコール；エルカ酸；エルシルアルコール；エストラン；ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）；ゲダ酸；ゲジルアルコール；ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）；モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）；三酢酸グリセリン；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）；ヘナトリアコンチル酸；ヘンイコシルアルコール；ヘンイコシル酸；ヘプタコシル酸；ヘプタデカン酸；ヘプタデシルアルコール；ヘキサトリアコンチル酸；イソステアリン酸；イソステアリルアルコール；ラクセロン酸；ラウリン酸；ラウリルアルコール；リグノセリン酸；リグノセリルアルコール；リノエライジン酸；リノール酸；リノレニルアルコール；リノレイルアルコール；マルガリン酸；ミード；メリシン酸；メリシルアルコール；モンタン酸；モンタニルアルコール；ミリシルアルコール；ミリスチン酸；ミリストレイン酸；ミリスチルアルコール；ネオデカン酸；ネオヘプタン酸；ネオノナン酸；ネルボン酸；ノナコシル酸；ノナデシルアルコール；ノナデシル酸；ノナデシル酸；オレイン酸；オレイルアルコール；パルミチン酸；パルミトオレイン酸；パルミトレイルアルコール；ペラルゴン酸；ペラルゴンアルコール；ペンタコシル酸；ペンタデシルアルコール；ペンタデシル酸；ホスファチジン酸（ホスファチダート、ＰＡ）；ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン、ＰＥ）；ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）；ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）；ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）；ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）；ホスファチジルセリン（ＰＳ）；ポリグリセリル−６−ジステアラート；プレグナン；ジカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；プシリン酸；リシノール酸；リシノレイルアルコール；サピエン酸；大豆レシチン；ステアリン酸；ステアリドン酸；ステアリルアルコール；トリコシル酸；トリデシルアルコール；トリデシル酸；トリオレイン；ウンデシルアルコール；ウンデシレン酸；ウンデシル酸；バクセン酸；α−リノレン酸；及びγ−リノレン酸からなる群から選択される、請求項８０に記載のコンジュゲート。
【請求項８８】
前記脂質が、コレステロール、アルファ−トコフェロール又は脂肪酸である、請求項８０に記載のコンジュゲート。
【請求項８９】
前記コンジュゲートが、コンジュゲート１〜１５及び２１〜３２からなる群から選択される、請求項８０に記載のコンジュゲート
【請求項９０】
請求項８０に記載のコンジュゲートを含む組成物。
【請求項９１】
約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記コンジュゲートを含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９２】
前記コンジュゲートに加えて第１の脂質をさらに含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９３】
前記第１の脂質がリン脂質である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
第２の脂質をさらに含む、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９５】
前記第２の脂質がリン脂質である、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、６個から２２個の炭素原子を有するアシル基を持つホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルグリセロール、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項９３又は９５に記載の組成物。
【請求項９７】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β，γ−ジパルミトイル−α−レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセンイルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ケファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスファート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルコリン、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジ−パルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ミルストイル−ホスファチジルセリン、ジ−オレイル−ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項９６に記載の組成物。
【請求項９８】
前記リン脂質が、ＳＯＰＣ又はＰＯＰＣである、請求項９７に記載の組成物。
【請求項９９】
前記第１及び第２の脂質が、約１０：１から約１：１０の比である、請求項９４に記載の組成物。
【請求項１００】
約１％から約９９％の総脂質を含む、請求項９２に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記コンジュゲート及び総脂質を約１０：１から約１：１０の比で含む、請求項９２に記載の組成物。
【請求項１０２】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、請求項９２に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記ＰＥＧが、前記組成物の構成成分とコンジュゲートされている、請求項１０２に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記ＰＥＧが、脂質にコンジュゲートされている、請求項１０２又は１０３に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記ＰＥＧコンジュゲート脂質が、ＰＥＧコンジュゲートジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧ−コンジュゲートホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧコンジュゲートセラミド、ＰＥＧコンジュゲートジアルキルアミン、ＰＥＧコンジュゲート１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記ＰＥＧコンジュゲート脂質が、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）である、請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
標的リガンドをさらに含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記標的リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵素、ペプチド模倣物、糖タンパク質、抗体（モノクローナル又はポリクローナル）並びにその一部及び断片、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド及びヌクレオチド類似体、核酸、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、リポ多糖類、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群から選択される、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記標的リガンドが、癌細胞の表面上に発現されるタンパク質、受容体又はマーカーと結合する、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記標的リガンドが、前記組成物の構成成分とコンジュゲートされている、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記標的リガンドが、脂質又はＰＥＧとコンジュゲートされている、請求項１１０に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記コンジュゲートに加えて化学療法剤をさらに含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１１３】
約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記化学療法剤を含む、請求項１１２に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤；アルキル化試薬；微小管阻害剤；血管新生阻害剤；並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１１３に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤、白金化合物、ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ；ベキサロテンカプセル；ベキサロテンゲル；ブレオマイシン；ブスルファン静脈内；ブスルファン経口；カルステロン；カペシタビン；プラチナート；カルムスチン；Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔとのカルムスチン；セレコキシブ；クロランブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢ溶液；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクシウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロナート；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロマイド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルカラシナ；バルルビシン；バルトルシタビン（モノバルＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；ゾレドロナート；及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項１１２に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＰＩ１０３；Ｐ１８２８；ＬＹ２９４００２；ワートマニン；デメトキシビリジン；ＩＣ４８６０６８；ＩＣ８７１１４；ＧＤＣ−０９４１；ペリホシン；ＣＡＬ１０１；ＰＸ−８６６；ＩＰＩ−１４５；ＢＡＹ  ８０−６９４６；ＢＥＺ２３５；Ｐ６５０３；ＴＧＲ１２０２；ＳＦ１１２６；ＩＮＫ１１１７；ＢＫＭ１２０；ＩＬ１４７；ＸＬ７６５；Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９；ＧＳＫ１０５９６１５；ＺＳＴＫ４７４；ＰＷＴ３３５９７；ＴＧ１００−１１５；ＣＡＬ２６３；ＧＮＥ−４４７；ＣＵＤＣ−９０７；及びＡＥＺＳ−１３６、並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１１４に記載の組成物。
【請求項１１７】
前記化学療法剤が、前記組成物の構成成分とコンジュゲートされている、請求項１１２に記載の組成物。
【請求項１１８】
前記化学療法剤が、脂質又はＰＥＧとコンジュゲートされている、請求項１１７に記載の組成物。
【請求項１１９】
前記化学療法剤が、コレステロールとコンジュゲートされている、請求項１１８に記載の組成物。
【請求項１２０】
前記脂質コンジュゲート化学療法剤が、
【化３】
2017513931.tif 000052
である、請求項１１９に記載の組成物。
【請求項１２１】
抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びそれらの組合せを含む免疫モジュレーターをさらに含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１２２】
前記免疫モジュレーターが、脂質とコンジュゲートされている、請求項１２１に記載の組成物。
【請求項１２３】
前記免疫モジュレーターが、コレステロールとコンジュゲートされている、請求項１２２に記載の組成物。
【請求項１２４】
中性脂質、カチオン性脂質、アニオン性脂質、両親媒性脂質、ステロール、プログラム可能な融合脂質、又はそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１２５】
前記コンジュゲート、リン脂質及びＰＥＧコンジュゲート脂質を含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１２６】
前記コンジュゲート、前記リン脂質及び前記ＰＥＧコンジュゲート脂質を約１０〜０．１：１０〜０．１：１０〜０．１の比で含む、請求項１２５に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記リン脂質がホスファチジルコリンであり、前記ＰＥＧコンジュゲート脂質がＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００である、請求項１２５に記載の組成物。
【請求項１２８】
前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項１２５に記載の組成物。
【請求項１２９】
前記ホスファチジルコリンが、ＳＯＰＣ、ＰＯＰＣ、卵ＰＣ、ＨＳＰＣ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３０】
リポソーム、エマルジョン又はミセルである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１３１】
ナノ粒子である、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記ナノ粒子が、約５ｎｍから約５００ｎｍの直径である、請求項１３１に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記ナノ粒子が、約５０ｎｍから約２００ｎｍの直径である、請求項１３２に記載の組成物。
【請求項１３４】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項１３５】
癌のための処置を必要とする対象に、請求項９０に記載の組成物を投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項１３６】
前記癌が、乳癌；卵巣癌；神経膠腫；消化管癌；前立腺癌；癌腫、肺癌腫、肝細胞癌腫、精巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；膀胱癌；頭頸部癌；肺癌；胃食道癌、及び婦人科癌からなる群から選択される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記対象に１つ又は複数の追加の抗癌治療を同時投与することをさらに含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３８】
前記追加の治療が、外科手術、化学療法、放射線治療、温熱療法、免疫治療、ホルモン治療、レーザー治療、抗血管新生治療、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記追加の治療が、前記患者に化学療法剤を投与することを含む、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記対象に免疫モジュレーターを同時投与することをさらに含む、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４１】
前記免疫モジュレーターが、癌細胞に対する免疫応答を活性化する、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記免疫モジュレーターが、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞及び樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン並びにインターロイキンからなる群から選択される、請求項１４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１４年４月３日に出願されたインド特許出願第９７５／ＤＥＬ／２０１４号の合衆国法典第３５巻第１１９条（ａ）〜第１１９条（ｄ）の１つ又は複数に基づく利益を主張し、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に、超分子コンビナトリアル治療薬、それを含む組成物、及びその使用に関する。特に、本開示は、脂質二重層及びミセル内に超分子集合体を創出する疎水性タキサン−脂質共有結合性コンジュゲートを提供して、腫瘍内濃度を増加し、それによって効能の増大をもたらす追加の安定化を提供する。本開示は、タキサン−脂質コンジュゲートが、各々が場合によっては脂質とコンジュゲートされている、白金化合物、キナーゼ阻害剤及び免疫調節剤の１種又は複数と組み合わされている、超分子コンビナトリアル治療薬も提供する。
【背景技術】
【０００３】
世界保健機関によると、癌による死亡件数は、２００８年の７６０万人から２０３０年には１２００万人の死亡に増加すると予想される。この増大しつつある問題に取り組むため、より新たな治療戦略の進化を推進している２つの新興パラダイムは、（ｉ）分子「標的化」治療薬の開発に導く癌化原因のより良好な理解；及び（ｉｉ）腫瘍へ特異的に薬物を送達するためのナノテクノロジーの使用、それによる治療指数の改善である。しかしながら、癌化学療法を改善するための特有の機会を提供し得るこれらの２つのパラダイム間の連結は、現在、依然としてほとんど探索されていない。
【０００４】
パクリタキセル、ドセタキセル及びカバジタキセルは、転移性の卵巣癌及び乳癌の処置のために一般に使用される周知のタキサンである。それらの独特の抗増殖作用機序及び広域の活性範囲は、科学界で注目された。タキサンは、分裂細胞における微小管の高い安定化を促進し、それによって、細胞分裂に必要な微小管の分解を防止する。タキサンは、癌細胞に向けられた高い効力及び非特異性により、吐き気、嘔吐、下痢、眩暈又は眠気などのような深刻な望ましくない副作用を示す。別の欠点は水性媒体中における極度の不溶性であり、投与前にはポリオキシエチル化ヒマシ油／エタノールのような有効な溶媒及び適当な緩衝剤を有する希釈液が使用され、これがさらに、重度の高感受性免疫応答を誘発する。投与の課題を克服するため、複数の手法が文献に報告されている。ミセル、リポソーム及びエマルジョン１、２の形態におけるパクリタキセルの製剤の改善は、一部の薬物動態プロファイルを克服することができるが、この薬物はインビボ系において担体から急速に分離する。一部の手法では、改善された水可溶性２を有する新たなタキサン類似体を合成することによって、薬物動態が改善されている。したがって、いくつかのタキサン類似体３は、これらの課題を克服するために合成され、可溶性の問題は依然として主要な問題点であり、効能は急激に低下し、選択性は意外にも改善されていない。
【０００５】
製剤化の課題及び効能の改善に取り組むため、腫瘍への有効な薬物蓄積方法、したがってインビボでの効能がより良好と考えられる透過性及び保持性の亢進（ＥＰＲ）現象を有する数種の疎水性４、親油性タキサン５プロドラッグが合成されてきた。それらのプロドラッグにおいて使用される脂質としては、リン脂質、コレステロール、脂肪酸などが挙げられる。
【０００６】
白金ベースの化学療法剤は、全ての癌の７０％を超える治療の第一選択肢として使用される。シスプラチンは、ｃｉｓ−［Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ（ＯＨ２）］＋及びｃｉｓ−［Ｐｔ（ＮＨ３）２（ＯＨ２）］２＋の急速な形成を伴い、腎毒性を引き起こす。さらに、カルボプラチン及びオキサリプラチンの両方のアクア化は著しくより遅く、低減された効能を引き起こす。近年において、かなりの前進が見られ、Ｄｈａｒら（ＰＮＡＳ、２００８、１０５、１７３５６）は、ＰＬＧＡ−ｂ−ＰＥＧナノ粒子へのカプセル化に十分疎水性である白金（ＩＶ）錯体（ｃ，ｔ，ｃ−［Ｐｔ（ＮＨ３）２（Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２Ｃｌ２］）を生成した。しかしながら、この場合におけるプロドラッグは、細胞内でシスプラチンにプロセシングされなければならない。さらに、ポリマーへの白金のコンジュゲーション（例えば、ポリアミドアミンデンドリマー−白金錯体）に基づく代替戦略は、遊離のシスプラチンと比べて細胞毒性を２００分の１〜５５０分の１にした。これは、ポリマー及び白金との間に形成される強い結合の結果であった（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、２００９、９８、２２９９）。別の例は、カルボプラチンより強力でないＮ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー結合白金であるＡＰ５２８０である。ここで、白金は、テトラペプチドスペーサーのＣＯＯＨ末端グリシンにカップリングされているアミノマロン酸キレート化試薬によって保持される（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ  Ｒｅｓ、２００４、１０、３３８６；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎ、２００４、４０、２９１）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、タキサンのプロドラッグが、長い循環時間などの薬物動態プロファイルが改善された超分子構造に組み込まれ、取込みを増強し、腫瘍の内側での薬物放出を遅延させ得ることを記載する。腫瘍へのタキサンの取込みは、一部の共存させる脂質の添加を伴って緩衝水溶液中に超分子集合体を形成して、３００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有するナノ粒子を形成することによって、より高い量で達成することができる。超分子集合体並びにプロドラッグの分解は、細胞の内側に有効な薬物を放出する。タキサンのプロドラッグの医薬組成物はリンカーを含み、タキサンは、エステル、エーテル、アミド又は他の共有結合コンジュゲーションを介してリンカーとカップリングされている。脂質分子は、適当なリンカー／スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートされている、コレステロール、アルファトコフェロール、脂肪酸又は他の天然脂質分子であってよい。スペーサーは、個々に又は任意の組合せにおいてコハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然又は非天然アミノ酸で構成することができる。
【０００８】
本開示は、超分子コンビナトリアル治療薬（ＳＣＴ）を提供する。本開示は、超分子コンビナトリアル治療薬を含む組成物、例えば医薬組成物も提供する。本明細書で使用される場合、「超分子コンビナトリアル治療薬」又は「ＳＣＴ」という用語は、ナノ又はミクロサイズの構造であって、この中又はこの上で、送達されるべき活性薬剤はその構造に共有結合的に（又は、そうでなければ化学的に）結合されず、代わりに、構造内に物理的若しくは機械的に含有され、又はその構造によって保持されるナノ−又はミクロ−サイズの構造を指す。これらの構造は、ファンデルワールス力又は非共有結合の他の形態によって安定化することができる。超分子コンビナトリアル治療薬は、限定されるものではないが、粒子、リポソーム、ミセル、エマルジョンの形態であってよい。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、ナノ−又はミクロ−粒子の形態である。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は粒子の形態であり、粒子は、内腔を形成する脂質層を有し、タキサンコンジュゲートは、脂質層の外表面の上又は中に存在する。
【０００９】
ある特定の例示的な実施形態は、タキサン−脂質コンジュゲートが、白金化合物、キナーゼ阻害剤及び免疫調節剤の１種又は複数と組み合わされ、これらの各々は、場合によっては、脂質とコンジュゲートされている、超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。
【００１０】
別の態様において、癌の処置を必要としている患者に、本明細書に記載される超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、癌を処置する方法が本明細書に記載される。一部の実施形態において、癌は、乳癌；卵巣癌；神経膠腫；消化管癌；前立腺癌；癌腫、肺癌腫、肝細胞癌腫、精巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；膀胱癌；頭頸部癌；肺癌；胃食道癌、及び婦人科癌からなる群から選択される。一部の実施形態において、本方法は、患者に１種又は複数の追加の抗癌治療を同時投与することをさらに含む。一部の実施形態において、追加の治療は、外科手術、化学療法、放射線治療、温熱療法、免疫治療、ホルモン治療、レーザー治療、抗血管新生治療、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態において、追加の治療は、患者に抗癌剤を投与することを含む。
【００１１】
本開示は、プラチナート又はタキサンと比べて、癌患者が自己集合超分子粒子に良好な応答を示す尤度を予測するための方法も提供する。一般に、本方法は、１つ又は複数のＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＤＬＲ、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４及びＰＲＫＣＡの発現レベルをアッセイすることを含み、ＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＤＬＲ、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４、ＰＲＫＣＡの少なくとも１つの発現レベルの増加は、自己集合超分子粒子を含む処置に対する陽性応答を示す。一部の実施形態において、試料は腫瘍試料であってよい。さらに、試料は、生検試料、又は腹水からの細胞、若しくは胸水からの細胞であってよい。アッセイされるべき試料は、固定されたワックス包埋組織試料であってよい。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本開示の実施形態による新たなタキサン２超分子のインビトロでの特徴付けを示す図である。
【００１３】
【図２】本開示の実施形態による新たなタキサン１６超分子のインビトロでの特徴付けを示す図である。
【００１４】
【図３】応答性（陰影のない）及び非応答性（陰影付きの）細胞系におけるｑＰＣＲによるＣＡＶ１  ｍＲＮＡの発現を示す図である。
【００１５】
【図４】超分子の新たなタキサンが、癌細胞の表面上で発現されるタンパク質、受容体又はマーカーと結合する抗体に付着されている、本開示の実施形態による超分子コンビナトリアル治療薬（ＳＣＴ）分子のインビトロでの特徴付けを示す図である。
【００１６】
【図５】４Ｔ１（ＴＮＢＣ）腫瘍に対するＩＯ−１２５及び抗ＰＤ−Ｌ１の治療効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
一般に、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサン−脂質コンジュゲートを含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサンコンジュゲートの１つの型だけ、又はタキサンコンジュゲートの２つ以上の異なる型を含むことができることが認識されるべきである。したがって、一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサンコンジュゲートの１つの型だけを含む。一部の他の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサンコンジュゲートの少なくとも２つ（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型を含む。タキサンコンジュゲートの異なる型によって、コンジュゲートにおける少なくとも１つの要素は互いに異なることが意味される。例えば、コンジュゲートの異なる型は、コンジュゲートにおける特定のタキサン、コンジュゲートにおける特定の脂質、又はタキサン及び脂質が一緒にコンジュゲートされるやり方、即ち、リンカーによって異なり得る。一部の実施形態において、タキサン−脂質コンジュゲートは、カバジタキセル−コレステロールコンジュゲートである。
【００１８】
タキサンコンジュゲートに加えて、超分子コンビナトリアル治療薬は、脂質コンジュゲートキナーゼ阻害剤をさらに含むことができる。したがって、一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサン−脂質コンジュゲート及びキナーゼ阻害剤−コンジュゲートを含む。タキサンコンジュゲート及びキナーゼ阻害剤コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬は、任意の所望の組合せ又は比におけるコンジュゲートを有することができる。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサンコンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型、及びキナーゼ阻害剤コンジュゲートの１つの型を含むことができる。一部の他の例において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサンコンジュゲートの１つの型、及びキナーゼ阻害剤コンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型を含むことができる。またさらに一部の他の例において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサンコンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型、及びキナーゼ阻害剤コンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型を含むことができる。ある特定の例示的な実施形態において、キナーゼ阻害剤はＰＩ３Ｋ阻害剤である。またさらに一部の他の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、白金コンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型、タキサンコンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型、及びキナーゼ阻害剤コンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型を含むことができる。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、場合によっては脂質とコンジュゲートされている、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（又は、その抗原結合断片）をさらに含む。
【００１９】
超分子コンビナトリアル治療薬は、脂質とコンジュゲートされている白金化合物も含むことができる。したがって、一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサン−脂質コンジュゲート及び白金コンジュゲートを含む。タキサンコンジュゲート及び白金コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬は、任意の所望の組合せ又は比におけるコンジュゲートを有することができる。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサンコンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型、及び白金コンジュゲートの１つの型を含むことができる。一部の他の例において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサンコンジュゲートの１つの型、及び白金コンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型を含むことができる。また一部の他の例において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサンコンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型、及び白金コンジュゲートの２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なる型を含むことができる。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、場合によっては脂質とコンジュゲートされている抗ＰＤ−Ｌ１抗体（又は、その抗原結合断片）をさらに含む。
【００２０】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、脂質とコンジュゲートされている抗体（又は、その抗原結合断片）をさらに含む。限定するものではないが、抗体は、治療目的に（即ち、治療的抗体）、又は超分子コンビナトリアル治療薬を所望の部位に標的化するのに（即ち、ターゲティング抗体）、有用であり得る。
【００２１】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、免疫モジュレーターをさらに含む。免疫モジュレーターは、免疫治療の活性物質であり、免疫応答を活性化又は抑制のいずれかをすることができる。ある特定の実施形態において、免疫モジュレーターは、癌細胞に対する免疫応答を活性化及び刺激する。その非限定的な例としては、免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞及び樹状細胞）、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２、抗ＶＥＧＦ−Ａ、抗ＣＤ３０、抗ＥＧＦＲ、抗ＣＤ３３、抗ＣＤ２０、抗ＣＴＬＡ４及び抗ＨＥＲ−２抗体）、及びサイトカイン（例えば、インターフェロン及びインターロイキン）が挙げられる。ある特定の例示的な実施形態において、免疫モジュレーターは脂質とコンジュゲートされている。
【００２２】
Ｔ細胞活性化を調節する重要な負の共刺激シグナルは、プログラム死１受容体（ＰＤ−１）（ＣＤ２７９）、及びそれのリガンド結合パートナーＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１、ＣＤ２７４）及びＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ、ＣＤ２７３）によって提供される。ＰＤ−１の負の調節役割は、自己免疫の傾向があるＰＤ−１ノックアウト（Ｐｄｃｄｌ’’’）によって明らかにされた［Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ＪＪ．：１４１〜５１（１９９９）；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９１：３１９〜２２（２００１）］。ＰＤ−１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、活性化単球及び樹状細胞（ＤＣ）上で発現させることができる。ＰＤ−１は、活性化されているが刺激されていないヒトＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞及び骨髄細胞によって発現される。これは、ＣＤ２８及びＣＴＬＡ−４の、より制限された発現と対照的である［Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：７７３〜８０（１９９６）；Ｂｏｅｔｔｌｅｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．８０：３５３２〜４０（２００６）］。ＰＤ−Ｌ１は、マウスＴ及びＢ細胞、ＣＤ、マクロファージ、間葉系幹細胞及び骨髄誘導肥満細胞上で恒常的に発現される［Ｙａｍａｚａｋｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５５３８〜４５（２００２）］。ＰＤ−Ｌ１は、広範囲の非造血細胞（例えば、角膜、肺、血管上皮、肝臓非実質細胞、間葉系幹細胞、膵島、胎盤合胞体栄養細胞、ケラチノサイトなど）上で発現され［Ｋｅｉｒら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７〜７０４（２００８）］、活性化後に多数の細胞型上で上方調節される。ＰＤ−Ｌ２発現は、ＰＤ−Ｌ１よりも制限される。ＰＤ−Ｌ２は、ＤＣ、マクロファージ及び骨髄誘導肥満細胞上で誘導的に発現される。ＰＤ−Ｌ２は、休止腹膜Ｂｌ細胞の約半分から三分の二の上でも発現されるが、通常のＢ２Ｂ細胞上では発現されない［Ｚｈｏｎｇら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：２４０５〜１０（２００７）］。
【００２３】
ＰＤ−１シグナリングは、典型的には、サイトカイン生成に対して細胞増殖よりも大きな効果を有し、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びＩＬ−２生成に対して著しい効果を持つ。ＰＤ−１媒介阻害シグナリングはまた、ＴＣＲシグナリングの強度に依存し、より大きい阻害が低レベルのＴＣＲ刺激で送達される。この低減は、ＣＤ２８［Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１０２７〜３４（２０００）］又はＩＬ−２の存在［Ｃａｒｔｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：６３４〜４３（２００２）］を介する共刺激によって克服することができる。ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２を介するシグナリングが双方向であり得るという証拠が増大している。つまり、ＴＣＲ又はＢＣＲシグナリングを修飾することに加えて、シグナリングはまた、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２を発現する細胞に戻って送達され得る。ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を有する患者から単離される天然ヒト抗ＰＤ−Ｌ２抗体を用いる樹状細胞の処置は、ＭＨＣＩＩ又はＢ７同時刺激分子を上方調節すると見出されなかった一方で、こうした細胞は、より大量の炎症誘発性サイトカイン、特にＴＮＦ−ａ及びＩＬ−６を生成し、Ｔ細胞増殖を刺激した［Ｎｇｕｙｅｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：１３９３〜９８（２００２））］。この抗体を有するマウスの処置は、その上、（１）移植Ｂｌ６メラノーマに対する耐性を増強し、腫瘍特異的ＣＴＬを急速に誘発し［Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０：１８３０〜３８（２００３）；Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：４９６５〜７２（２００４）；Ｈｅｃｋｍａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：１８２７〜３５（２００７）］；（２）アレルギー性喘息のマウスモデルにおいて気道炎症性疾患の発症を遮断した［Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：１３６０〜６５（２００４）；Ｒａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ＵＪｙ．６６８〜７４（２００５））］。樹状細胞（「ＤＣ」）への逆シグナリングのさらなる証拠は、可溶性ＰＤ−１で培養された骨髄誘導ＤＣの研究に起因する（Ｉｇ定常領域に縮合されたＰＤ−１ＥＣドメイン−「ｓ−ＰＤ−１」）［Ｋｕｉｐｅｒｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３６：２４７２〜８２（２００６）］。このｓＰＤ−１は、ＤＣ活性化を阻害し、抗ＰＤ−１の投与を介して可逆性の方式でＩＬ−１０生成を増加させた。追加として、いくつかの研究は、ＰＤ−１から独立しているＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−Ｌ２のための受容体を示す。Ｂ７．１は、ＰＤ−Ｌ１のための結合パートナーとしてすでに同定されている［Ｂｕｔｔｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２７：１１１〜２２（２００７）］。化学架橋研究は、ＰＤ−Ｌ１及びＢ７．１が、それらのＩｇＶ様ドメインを介して相互作用することができることを示唆している。Ｂ７．１：ＰＤ−Ｌ１相互作用は、Ｔ細胞へ阻害シグナルを誘発することができる。
【００２４】
本発明のある特定の態様は、改善された腫瘍装填及び上方調節されたＴ細胞媒介免疫応答を有する超分子構造に組み込むことができる抗ＰＤ−１又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体と化学療法薬物との組合せのプロドラッグ、並びに癌の処置におけるこれらの超分子の使用を記載している。
【００２５】
抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）活性を有する本発明による抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、任意の著しい毒性を示すことなくそれらの溶解を誘発することによってＰＤ−Ｌ１担持腫瘍細胞に直接作用する。さらに、抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１とヒトＰＤ−１との間の相互作用を遮断し、Ｔ細胞機能を増強することで癌の処置のための細胞媒介免疫応答を上方調節する。
【００２６】
別の態様において、癌のための処置を必要としている患者に、本明細書に記載されている超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、癌を処置する方法が本明細書に記載される。一部の実施形態において、癌は、乳癌；卵巣癌；神経膠腫；消化管癌；前立腺癌；癌腫、肺癌腫、肝細胞癌腫、精巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；膀胱癌；頭頸部癌；肺癌；胃食道癌、及び婦人科癌からなる群から選択される。
【００２７】
一部の実施形態において、本方法は、１種又は複数の追加の抗癌治療を、患者に一緒に投与することをさらに含む。一部の実施形態において、追加の治療は、外科手術、化学療法、放射線治療、温熱療法、免疫治療、ホルモン治療、レーザー治療、抗血管新生治療、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態において、追加の治療は、患者に抗癌剤を投与することを含む。一部の実施形態において、本方法は、対象への１種又は複数の免疫モジュレーターの同時投与をさらに含む。一部の実施形態において、免疫モジュレーターは、抗ＰＤ−Ｌ１又は抗ＰＤ−１抗体である。
【００２８】
白金／タキサン／抗ＰＤ−Ｌ１の腫瘍への取込みは、一部の共存脂質の添加を伴う緩衝水溶液中の超分子集合によって３００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有するナノ粒子を形成することで、より高い量で達成することができる。超分子集合体並びにプロドラッグの分解は、細胞の内側に有効な薬物を放出する。白金／タキサンのプロドラッグの医薬組成物はリンカーを含み、白金／タキサンは、エステル、エーテル、アミド又は他の共有結合コンジュゲーションを介してリンカーとカップリングされる。脂質分子は、適当なリンカー／スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートされているコレステロール、アルファトコフェロール、脂肪酸又は他の天然脂質分子であってよい。スペーサーは、個々に又は任意の組合せにおいて、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然又は非天然アミノ酸で構成することができる。
【００２９】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は粒子の形態であり、粒子は、内腔を形成する脂質層を有し、白金／タキサン／抗ＰＤ−Ｌ１コンジュゲートは、脂質層の外表面中又は上に存在する。
【００３０】
一態様において、本開示は、タキサンコンジュゲート、例えば、疎水性タキサン−脂質コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬を提供する。超分子コンビナトリアル治療薬中のコンジュゲートの量は、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の範囲となり得る。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬におけるコンジュゲートの量は、約５％から約９５％、約１０％から約９０％、約１５％から約８５％、約２０％から約７５％、又は約２５％から約５０％であってよい。
【００３１】
一部の実施形態において、組成物は、２つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上）の異なるタキサンコンジュゲートを含むことができる。異なるコンジュゲートは、任意の所望の比で存在することができる。例えば、異なるコンジュゲートは、約１００：１から１：１００を範囲とする比であってよい。一部の実施形態において、異なるコンジュゲートは、約５０：１から１：５０、２５：１から１：２５、１０：１から１：１０、５：１から１：５、又は２．５：１から１：２．５を範囲とする比であってよい。一部の実施形態において、異なるコンジュゲートは、約１：１の比であってよい。
【００３２】
限定するものではないが、超分子コンビナトリアル治療薬は、任意の形状、サイズ又は形態であってよい。例えば、超分子コンビナトリアル治療薬は、ナノ−又はミクロ−構造の形態であってよい。こうした構造としては、限定されるものではないが、リポソーム、エマルジョン及びミセルを挙げることができる。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、リポソームの形態であってよい。本明細書で使用される場合、「リポソーム」という用語は、脂質層によって囲い込まれている任意の区画を包含する。リポソームは、１つ又は複数の脂質膜を有することができる。リポソームは、膜型及びサイズによって特徴付けることができる。小単層小胞（ＳＵＶ）は、単一の膜を有し、典型的に、０．０２μｍから０．０５μｍの間の直径を範囲とし；大単層小胞（ＬＵＶ）は、典型的に、０．０５μｍより大きい。オリゴ層状大小胞及び多層状小胞は、複数の通常同心の膜層を有し、典型的に、０．１μｍより大きい。いくつかの非同心膜を有するリポソーム、即ち、より大きい小胞内に含有されるいくつかのより小さい小胞は、多胞体小胞と名付けられる。
【００３３】
リポソームを形成するために、脂質分子は、細長い非極性（疎水性）部分及び極性（親水性）部分を含む。分子の疎水性及び親水性部分は、好ましくは、細長い分子構造の２つの端部に位置する。こうした脂質が水中に分散されると、それらは、ラメラと称される二重層膜を天然に存在する的に形成する。ラメラは、脂質分子の２つの単層シートで構成され、それらの非極性（疎水性）表面は互いに向き合い、それらの極性（親水性）表面は水性媒体に向き合う。脂質によって形成される膜は、細胞の含有物を包い囲む細胞膜の方式と同様の方式で水性相の部分を包い囲む。したがって、リポソームの二重層は、細胞膜中に存在するタンパク質構成成分のない細胞膜との相似点を有する。
【００３４】
リポソーム組成物は、当技術分野において知られている様々な方法によって調製することができる。内容が参照によりその全体として本明細書に組み込まれる、例えば米国特許第４，２３５，８７１号、第４，８９７，３５５号及び第５，１７１，６７８号；公開ＰＣＴ出願ＷＯ９６／１４０５７及びＷＯ９６／３７１９４；Ｆｅｌｇｎｅｒ、Ｐ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ（１９８７）８：７４１３〜７４１７、Ｂａｎｇｈａｍら、Ｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９６５）２３：２３８、Ｏｌｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９７９）５５７：９、Ｓｚｏｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９７８）７５：４１９４、Ｍａｙｈｅｗら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８４）７７５：１６９、Ｋｉｍら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８３）７２８：３３９、及びＦｕｋｕｎａｇａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（１９８４）１１５：７５７を参照されたい。
【００３５】
リポソームは、選択サイズ範囲における実質的に均一のサイズを有するように調製することができる。１つの有効な分粒方法は、選択された均一な孔サイズを有する一連のポリカーボナート膜を介してリポソームの水性懸濁液を押し出すことを伴い；膜の孔サイズは、膜を介する押出しによって生成されるリポソームの最も大きいサイズと大体一致する。例えば、内容が参照によりその全体として本明細書に組み込まれる米国特許第４，７３７，３２３号を参照されたい。
【００３６】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質コンジュゲート構成成分は、脂質層の表面の中又は上に存在する。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬はリポソームの形態であり、脂質コンジュゲート構成成分の非脂質部分（例えば、コンジュゲートのタキサン、ＰＩ３Ｋ阻害剤、白金、抗体部分）は、脂質層の外表面上にある。
【００３７】
超分子コンビナトリアル治療薬は、エマルジョンの形態であってもよい。エマルジョンは、典型的に、液滴の形態で別の液体に分散されている１つの液体の異質系である（Ｉｄｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅ  ａｎｄ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、１９９ページ；Ｒｏｓｏｆｆ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、２４５ページ；Ｂｌｏｃｋ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、２巻、３３５ページ；Ｈｉｇｕｃｈｉら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、３０１ページ）。エマルジョンは、互いに密接に混合及び分散されている２つの非混和性液体相を含む二相系であることが多い。一般に、エマルジョンは、油中水（ｗ／ｏ）又は水中油（ｏ／ｗ）型のいずれかであってよい。水性相が微粉化され、微小液滴としてバルク油性相中に分散される場合、結果として得られる組成物は、油中水（ｗ／ｏ）エマルジョンと呼ばれる。また、油性相が微粉化され、バルク水性相中に微小液滴として分散される場合、結果として得られる組成物は、水中油（ｏ／ｗ）エマルジョンと呼ばれる。エマルジョンは、分散相に加えて追加構成成分を含有することができ、本明細書において開示されているコンジュゲートは、水性相若しくは油性相のいずれかにおける溶液として、又はそれ自体別の相として存在することができる。乳化剤、安定剤、染料及び酸化防止剤などの医薬賦形剤も、必要な場合にエマルジョン中に存在することができる。医薬エマルジョンは、例えば油中水中油（ｏ／ｗ／ｏ）及び水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）エマルジョンの場合においてなど、２つより多くの相を含む多重エマルジョンであってもよい。こうした複合体製剤は、しばしば、単純な二成分エマルジョンが提供しないある特定の利点を提供する。ｏ／ｗエマルジョンの個々の油液滴が小さい水液滴を包い囲む多重エマルジョンは、ｗ／ｏ／ｗエマルジョンを構築する。同様に、油性連続相中に安定化されている水の小球中に包い囲まれている油液滴の系は、ｏ／ｗ／ｏエマルジョンを提供する。
【００３８】
エマルジョンは、熱力学的安定性がほとんどないか又は全くないことを特徴とする。エマルジョンの分散相又は不連続相は、外相又は連続相中に良く分散され、乳化剤又は製剤の粘度の手段を介してこの形態で維持されることが多い。エマルジョンの相のいずれかは、エマルジョン型軟膏の基剤及びクリームの場合のように、半固体又は固体であってよい。エマルジョンを安定化する他の手段は、エマルジョンのいずれかの相に組み込むことができる乳化剤の使用を必然的に伴う。乳化剤は、広域には、４つのカテゴリー：合成界面活性剤、天然に存在する乳化剤、吸収性基剤及び微細分散固体に分類することができる（Ｉｄｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、１９９ページ）。
【００３９】
表面活性剤としても知られている合成界面活性剤は、エマルジョンの製剤において広い適用性を見出しており、文献に概説されている（Ｒｉｅｇｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、２８５ページ；Ｉｄｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８８、１巻、１９９ページ）。界面活性剤は典型的に両親媒性であり、親水性及び疎水性の部分を含む。界面活性剤の親水性質対疎水性質の比は、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）と名付けられており、製剤の調製において界面活性剤をカテゴリー化及び選択する際の貴重な道具である。界面活性剤は、親水性基の性質：非イオン性、アニオン性、カチオン性及び両性に基づく異なるクラスに分類することができる（Ｒｉｅｇｅｒ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、２８５ページ）。
【００４０】
エマルジョン製剤中に使用される天然に存在する乳化剤としては、ラノリン、蜜ワックス、ホスファチド、レシチン及びアカシアが挙げられる。吸収性基剤は親水特性を持つことで、それらは水を吸い上げてｗ／ｏエマルジョンを形成することができるが、なお、無水ラノリン及び親水性ワセリンなど、それらの半固体整合性を保持する。微粉化固体も、殊に界面活性剤との組合せにおいて及び粘稠な調製において、良好な乳化剤として使用されている。これらとしては、極性無機固体、例えば重金属水酸化物、非膨張性粘土、例えばベントナイト、アタパルジャイト、ヘクトライト、カオリン、モンモリロナイト、コロイド状ケイ酸アルミニウム及びコロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、色素、並びに非極性固体、例えば炭素又はトリステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【００４１】
多種多様な非乳化材料も、エマルジョン製剤中に含まれるとともにエマルジョンの特性に寄与することができる。これらとしては、限定されるものではないが、脂肪、油、ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、保水剤、親水性コロイド、保存料及び抗酸化剤が挙げられる（Ｂｌｏｃｋ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、３３５ページ；Ｉｄｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、１９９ページ）。
【００４２】
親水性コロイド又は親水コロイドとしては、天然に存在するガム及び合成ポリマー、例えば多糖類（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カラゲナン、グアーガム、カラヤガム及びトラガカント）、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシプロピルセルロース）、及び合成ポリマー（例えば、カルボマー、セルロースエーテル及びカルボキシビニルポリマー）が挙げられる。これらは水中で分散又は膨張することで、分散相液滴の周りに強い界面膜を形成することによって及び外相の粘度を増加させることによってエマルジョンを安定化するコロイド溶液を形成する。
【００４３】
エマルジョンは、しばしば、微生物の成長を容易に支持することができる炭水化物、タンパク質、ステロール及びホスファチドなど、多数の成分を含有するので、これらの製剤は、しばしば保存料を含む。エマルジョン製剤中に含まれる、一般的に使用される保存料としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、第４級アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル及びホウ酸が挙げられる。抗酸化剤も、製剤の変質を防止するためにエマルジョン製剤に一般に添加される。使用される抗酸化剤は、遊離ラジカルスカベンジャー、例えばトコフェロール、没食子酸アルキル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、又は還元剤、例えばアスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウム、並びに抗酸化相乗剤、例えばクエン酸、酒石酸及びレシチンであってよい。
【００４４】
皮膚、経口及び非経口の経路を介するエマルジョン製剤の適用、並びにそれらの製造の方法は、文献に概説されている（Ｉｄｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、１９９ページ）。経口送達用エマルジョン製剤は、製剤化の簡便さ、並びに吸収及び生物学的利用能の観点からの効能のため、非常に広く使用されている（Ｒｏｓｏｆｆ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、２４５ページ；Ｉｄｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓにおいて、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｒｉｅｇｅｒ及びＢａｎｋｅｒ（編集）、１９８８、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１巻、１９９ページ）。
【００４５】
超分子コンビナトリアル治療薬は、粒子の形態であってよい。本明細書で使用される場合、「粒子」という用語は、リポソーム、エマルジョン、小胞及び脂質粒子を包含する。一般に、粒子は、任意の形状又は形態、例えば、球状、ロッド、楕円形、円筒状、カプセル又は円盤であってよく、これらの粒子は、ネットワーク又は凝集体の一部であってよい。限定するものではないが、粒子は、ｎｍからミリメートルの任意のサイズを有することができる。一部の実施形態において、粒子は、微小粒子又はナノ粒子である。本明細書で使用される場合、「微小粒子」という用語は、約１μｍから約１０００μｍの粒子サイズを有する粒子を指す。本明細書で使用される場合、「ナノ粒子」という用語は、約０．１ｎｍから約１０００ｎｍの粒子サイズを有する粒子を指す。一般に、本明細書において開示されている粒子は、ナノ粒子であり、約５ｎｍから約５００ｎｍの平均直径を有する。一部の実施形態において、粒子は、約７５ｎｍから約５００ｎｍ、約２５ｎｍから約２５０ｎｍ、約５０ｎｍから約１５０ｎｍ、約７５ｎｍから約１２５ｎｍ、約５０ｎｍから約５００ｎｍ、約７５ｎｍから約２００ｎｍ、約１００から約１７５ｎｍ、約１２５ｎｍから約１７５ｎｍ、約４０ｎｍから約９０ｎｍ、又は約５０ｎｍから約８０ｎｍの平均直径を有する。
【００４６】
一部の実施形態において、ナノ粒子は、約１ｕｍ未満の直径、例えば、約１ｕｍ以下の直径、約５００ｎｍ以下の直径、約４００ｎｍ以下の直径、約３００ｎｍ以下の直径、約２００ｎｍ以下の直径、約１００ｎｍ以下の直径、約５０ｎｍ以下の直径、又は約１０ｎｍ以下の直径であってよい。一部の実施形態において、ナノ粒子は、１ｕｍ未満の直径、例えば、１ｕｍ以下の直径、５００ｎｍ以下の直径、４００ｎｍ以下の直径、３００ｎｍ以下の直径、２００ｎｍ以下の直径、１００ｎｍ以下の直径、５０ｎｍ以下の直径、又は１０ｎｍ以下の直径であってよい。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子は、約１ｎｍから約１ｕｍの直径、例えば約１ｎｍから約５００ｎｍの直径、約１ｎｍから約２００ｎｍの直径、約１０ｎｍから約２００ｎｍの直径、約１００ｎｍから約２００ｎｍの直径、又は約１０ｎｍから約１００ｎｍの直径であってよい。一部の実施形態において、組成物中のナノ粒子は、１ｎｍから１ｕｍの直径、例えば１ｎｍから５００ｎｍの直径、１ｎｍから２００ｎｍの直径、１０ｎｍから２００ｎｍの直径、１００ｎｍから２００ｎｍの直径、又は１０ｎｍから１００ｎｍの直径であってよい。
【００４７】
一部の実施形態において、ナノ粒子は、特定のサイズ、例えば約２００ｎｍ未満の直径であるように選択することができる。特別なサイズのナノ粒子及び／又はサイズの範囲を選択する方法は、当技術分野において知られており、非限定的な例として、濾過、沈降、遠心分離及び／又はクロマトグラフィー法、例えばＳＥＣを挙げることができる。
【００４８】
粒子は通常、表示「サイズ」周囲の粒子サイズの分布を示すことは、当業者によって理解されよう。別段に明記されていない限り、「粒子サイズ」という用語は、本明細書で使用される場合、粒子のサイズ分布のモード、即ち、サイズ分布において最も頻繁に出現する値を指す。粒子サイズを測定するための方法は、例えば動的光散乱（光子相関分光法、レーザー回折、低角レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）及び中角レーザー光散乱（ＭＡＬＬＳ）など）、光掩蔽方法（コールター分析方法など）、又は他の技法（レオロジー、及び光又は電子顕微鏡法など）によって、熟練技術者に知られている。
【００４９】
一部の実施形態において、粒子は、実質的に球状であってよい。「実質的に球状」は、粒子横断面の最長垂直軸対最短垂直軸の長さの比が約１．５未満又はそれに等しいことを意味する。実質的に球状とは、対称性線を必要としない。さらに、粒子は、粒子の全体的サイズと比較した場合に規模が小さい線又はギザギザ又は隆起などの表面テクスチャリングを有するとともにまだ実質的に球状であり得る。一部の実施形態において、粒子の最長軸と最短軸との間の長さの比は、約１．５未満又はそれに等しい、約１．４５未満又はそれに等しい、約１．４未満又はそれに等しい、約１．３５未満又はそれに等しい、約１．３０未満又はそれに等しい、約１．２５未満又はそれに等しい、約１．２０未満又はそれに等しい、約１．１５未満又はそれに等しい、約１．１未満又はそれに等しい。理論に縛られることは望まないが、表面接触は、実質的に球状である粒子において最小化され、これが貯蔵に際して粒子の望ましくない集塊を最小化する。多くの結晶又は薄片は平らな面を有するが、これが、イオン性又は非イオン性相互作用により集塊を起こし得る大きい表面接触面積をもたらす可能性がある。球体は、それよりずっと小さい面積上での接触を可能にする。
【００５０】
粒子は、例えば単分散又は多分散されていてよく、所定の分散液の粒子の直径における変動は、変動してよい。一部の実施形態において、粒子は、実質的に同じ粒子サイズを有する。相対的に大きい粒子及び小さい粒子の両方がある広いサイズ分布を有する粒子は、より小さい粒子が、より大きい粒子間のギャップに充填するのを可能にし、それによって新たな接触表面を創出する。広いサイズ分布は、集塊と結合するための多くの接触機会を創出することによって、より大きい球体をもたらすことができる。本明細書に記載されている粒子は、狭いサイズ分布内にあり、それによって、接触集塊のための機会を最小化する。「狭いサイズ分布」は、５未満又はそれに等しい、第１０番目のパーセンタイルの体積直径に対する小さい球状粒子の第９０番目のパーセンタイルの体積直径の比を有する粒子サイズ分布であることを意味する。一部の実施形態において、第１０番目のパーセンタイルの体積直径に対する小さい球状粒子の第９０番目のパーセンタイルの体積直径は、４．５未満若しくはそれに等しい、４未満若しくはそれに等しい、３．５未満若しくはそれに等しい、３未満若しくはそれに等しい、２．５未満若しくはそれに等しい、２未満若しくはそれに等しい、１．５未満若しくはそれに等しい、１．４５未満若しくはそれに等しい、１．４０未満若しくはそれに等しい、１．３５未満若しくはそれに等しい、１．３未満若しくはそれに等しい、１．２５未満若しくはそれに等しい、１．２０未満若しくはそれに等しい、１．１５未満若しくはそれに等しい、又は１．１未満若しくはそれに等しい。
【００５１】
幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）は、狭いサイズ分布を表示するために使用することもできる。ＧＳＤ算出は、１５．９％及び８４．１％の未満の累積百分率で有効カットオフ直径（ＥＣＤ）を決定することを伴った。ＧＳＤは、ＥＣＤ１５．９％未満に対するＥＣＤ８４．１７％未満の比の平方根に等しい。ＧＳＤは、ＧＳＤ＜２．５の場合に狭いサイズ分布を有する。一部の実施形態において、ＧＳＤは、２未満、１．７５未満、又は１．５未満である。一実施形態において、ＧＳＤは１．８未満である。
【００５２】
タキサンコンジュゲートに加えて、超分子コンビナトリアル治療薬には、１種又は複数の追加の脂質及び／又は他の構成成分がさらに含まれ得る。理論に縛られることは望まないが、他の脂質は、脂質酸化を防止するため、二重層を安定化するため、製剤中の凝集を低減するため、又は粒子表面上へリガンドを付着させるためなど、様々な目的のための超分子コンビナトリアル治療薬中に含まれ得る。多数の脂質の中の何れの脂質が存在してよく、限定されるものではないが、両親媒性、中性、カチオン性、アニオン性の脂質、ステロール、及びリン脂質を含み得る。さらに、こうした脂質は単独で又は互いに任意の組合せで使用することができる。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、リポタンパク質粒子、例えば、ＨＤＬ又はＬＤＬをさらに含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の追加の脂質又は構成成分を含むことができる。さらに、追加の脂質又は構成成分は、コンジュゲートと１０：１から１：１０の比で存在することができる。２種以上の異なる追加の脂質が超分子コンビナトリアル治療薬中に存在するならば、各脂質は、独立して、コンジュゲートと１０：１から１：１０の比であってよい。さらに、２種以上の異なる追加の脂質が超分子コンビナトリアル治療薬中に存在するならば、２種の脂質は１０：１から１：１０の比であってよい。限定するものではないが、超分子コンビナトリアル治療薬の２つの異なる構成成分（コンジュゲート及び脂質又は２種の異なる脂質）は、１０：１から１：１０、５：１から１：５、又は２．５：１から１：２．５の比であってよい。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬中における２つの異なる構成成分は、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、又は約１：１０の比であってよい。超分子コンビナトリアル治療薬が２つより多くの構成成分を含むならば、任意の２つの構成成分間の比は、任意の他の２つの構成成分間の比から独立していてよい。
【００５３】
一部の実施形態において、組成物は、コンジュゲートに加えて第１の脂質をさらに含む。
【００５４】
「脂質」という用語は、本明細書で使用される場合、有機溶媒に可溶性である物質を意味し、限定されるものではないが、油、脂肪、ステロール、トリグリセリド、脂肪酸及びリン脂質などが挙げられる。限定するものではないが、脂質は、ステロール脂質、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセロ脂質（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド）、リン脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、プレノール脂質、サッカロ脂質、ポリケチド、及びその任意の組合せからなる群から選択することができる。脂質は、ポリ不飽和脂肪酸又はアルコールであってよい。「ポリ不飽和脂肪酸」又は「ポリ不飽和脂肪アルコール」という用語は、本明細書で使用される場合、それの炭化水素鎖中に２個以上の炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸又はアルコールを意味する。脂質は、高不飽和脂肪酸又はアルコールであってもよい。「高ポリ不飽和脂肪酸」又は「高ポリ不飽和脂肪アルコール」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１８個の炭素原子及び少なくとも３個の二重結合を有する脂肪酸又はアルコールを意味する。脂質は、オメガ−３脂肪酸であってよい。「オメガ−３脂肪酸」という用語は、本明細書で使用される場合、第１の二重結合が酸基の反対の端部から第３の炭素−炭素結合に出現するポリ不飽和脂肪酸を意味する。
【００５５】
一部の実施形態において、脂質は、コレステロール；１，３−プロパンジオールジカプリラート／ジカプラート；１０−ウンデセン酸；１−ドトリアコンタノール；１−ヘプタコサノール；１−ノナコサノール；２−エチルヘキサノール；アンドロスタン；アラキン酸；アラキドン酸；アラキジルアルコール；ベヘン酸；ベヘニルアルコール；Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０；カプリン酸；カプリンアルコール；カプリルアルコール；カプリル酸；飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸エステル／カプリン酸エステル；トリカプリル酸グリセリド／トリカプリン酸グリセリド；セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）；セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）；セラミドホスホリルグリセロール；セロプラスチン酸；セロチン酸；セリルアルコール；セテアリルアルコール；セテス−１０；セチルアルコール；コラン；コレスタン；コレステロール；ｃｉｓ−１１−エイコセン酸；ｃｉｓ−１１−オクタデカン酸；ｃｉｓ−１３−ドコセン酸；クロチルアルコール；ジホモ−γ−リノレン酸；ドコサヘキサエン酸；卵レシチン；エイコサペンタエン酸；エイコセン酸；エライジン酸；エライドリノレニルアルコール；エライドリノレイルアルコール；エライジルアルコール；エルカ酸；エルシルアルコール；エストラン；ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）；ゲダ酸；ゲジルアルコール；ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）；モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）；三酢酸グリセリン；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）；ヘナトリアコンチル酸；ヘンイコシルアルコール；ヘンイコシル酸；ヘプタコシル酸；ヘプタデカン酸；ヘプタデシルアルコール；ヘキサトリアコンチル酸；イソステアリン酸；イソステアリルアルコール；ラクセロン酸；ラウリン酸；ラウリルアルコール；リグノセリン酸；リグノセリルアルコール；リノエライジン酸；リノール酸；リノレニルアルコール；リノレイルアルコール；マルガリン酸；ミード；メリシン酸；メリシルアルコール；モンタン酸；モンタニルアルコール；ミリシルアルコール；ミリスチン酸；ミリストレイン酸；ミリスチルアルコール；ネオデカン酸；ネオヘプタン酸；ネオノナン酸；ネルボン酸；ノナコシル酸；ノナデシルアルコール；ノナデシル酸；ノナデシル酸；オレイン酸；オレイルアルコール；パルミチン酸；パルミトオレイン酸；パルミトレイルアルコール；ペラルゴン酸；ペラルゴンアルコール；ペンタコシル酸；ペンタデシルアルコール；ペンタデシル酸；ホスファチジン酸（ホスファチダート、ＰＡ）；ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン、ＰＥ）；ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）；ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）；ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）；ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）；ホスファチジルセリン（ＰＳ）；ポリグリセリル−６−ジステアラート；プレグナン；ジカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；プシリン酸；リシノール酸；リシノレイルアルコール；サピエン酸；大豆レシチン；ステアリン酸；ステアリドン酸；ステアリルアルコール；トリコシル酸；トリデシルアルコール；トリデシル酸；トリオレイン；ウンデシルアルコール；ウンデシレン酸；ウンデシル酸；バクセン酸；α−リノレン酸；及びγ−リノレン酸からなる群から選択することができる。
【００５６】
一部の実施形態において、第１の脂質はリン脂質である。
【００５７】
限定するものではないが、リン脂質は、卵黄若しくは大豆リン脂質などの天然起源、又は合成若しくは半合成起源であってよい。リン脂質は、ホスファチジルコリン、６個から２２個の炭素原子を有する定義されているアシル基を有するホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン又はホスファチジルグリセロールの純粋な画分又は混合物を含むために、部分的に精製又は画分化することができる。適当なリン脂質としては、限定されるものではないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β，γ−ジパルミトイル−α−レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセンイルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ケファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスファート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルコリン、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジ−パルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ミルストイル−ホスファチジルセリン、ジ−オレイル−ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、及びそれらの任意の組合せなどが挙げられる。非リン含有脂質も使用することができる。これらとしては、例えば、ステアリルアミン、ドデシルアミン、アセチルパルミタート及び脂肪酸アミドなどが挙げられる。スフィンゴ脂質、グリコスフィンゴリピドファミリー、ジアシルグリセロール及びβ−アシルオキシ酸など、他のリン欠如化合物も使用することができる。
【００５８】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬中のリン脂質は、１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）；１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン；１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）；１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム／アンモニウム塩）；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファート（ナトリウム塩）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（ナトリウム塩）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）（アンモニウム塩）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン（ナトリウム塩）；卵−ＰＣ；水素化卵ＰＣ；水素化ダイズＰＣ；１−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ３−ホスホコリン；１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３［ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）］（ナトリウム塩）；１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；及び１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンからなる群から選択される。
【００５９】
一部の実施形態において、リン脂質はＳＰＯＣ、卵ＰＣ又は水素化ダイズＰＣ（ＨＳＰＣ）である。一つの実施形態において、組成物中のリン脂質はＳＯＰＣである。
【００６０】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、コンジュゲート及び第１の脂質に加えて第２の脂質をさらに含む。一部のさらなる実施形態において、第２の脂質はリン脂質である。
【００６１】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む。ＰＥＧは、それ自体によって組成物中に含まれ得る、又は超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分とコンジュゲートされ得る。例えば、ＰＥＧは、超分子コンビナトリアル治療薬のコンジュゲート又は脂質構成成分とコンジュゲートすることができる。一部の実施形態において、ＰＥＧは、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質構成成分とコンジュゲートされている。限定するものではないが、ＰＥＧは、任意の脂質又はリン脂質とコンジュゲートすることができる。例えば、ＰＥＧコンジュゲート脂質は、ＰＥＧコンジュゲートジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧコンジュゲートホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧコンジュゲートホスファチジン酸、ＰＥＧコンジュゲートセラミド（米国特許第５，８８５，６１３号を参照されたい）、ＰＥＧコンジュゲートジアルキルアミン、ＰＥＧコンジュゲート１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン、及びＰＥＧコンジュゲート１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。一部の実施形態において、ＰＥＧコンジュゲート脂質は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）である。
【００６２】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、標的リガンドをさらに含む。本明細書で使用される場合、「標的部分」又は「標的リガンド」という用語は、選択された標的、例えば、身体の細胞、細胞型、組織、器官、領域、又は区画、例えば、細胞、組織又は器官の区画に対する親和性の増強を提供する任意の分子を指す。標的部分又はリガンドは、多種多様な実体を含むことができる。こうしたリガンドには、天然に存在する分子、又は組換え若しくは合成分子が含まれ得る。例示的な標的リガンドとしては、限定されるものではないが、抗体（ポリクローナル又はモノクローナル）、抗体の抗原結合断片、抗原、フォラート、ＥＧＦＲ、アルブミン、受容体リガンド、炭水化物、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、トランスフェリン、ビオチン、セロトニン受容体リガンド、ＰＳＭＡ、エンドセリン、ＧＣＰＩＩ、ソマトスタチン、ＬＤＬ及びＨＤＬリガンドが挙げられる。追加の例示的なリガンドとしては、限定されるものではないが、ポリリシン（ＰＬＬ）、ポリＬ−アスパラギン酸、ポリＬ−グルタミン酸、スチレン−マレイン酸無水物コポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、ジビニルエーテル−マレイン酸無水物コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー（ＨＭＰＡ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−２Ｋ、ＰＥＧ−５Ｋ、ＰＥＧ−１０Ｋ、ＰＥＧ−１２Ｋ、ＰＥＧ−１５Ｋ、ＰＥＧ−２０Ｋ、ＰＥＧ−４０Ｋ）、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン、ポリ（２−エチルアクリル酸）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドポリマー、ポリホスファジン、ポリエチレンイミン、カチオン基、スペルミン、スペルミジン、ポリアミン、プソイドペプチド−ポリアミン、ペプチド模倣ポリアミン、デンドリマーポリアミン、アルギニン、アミジン、プロタミン、カチオン性脂質、カチオン性ポルフィリン、ポリアミンの第４級塩、チロトロピン、メラノトロピン、レクチン、糖タンパク質、界面活性剤タンパク質Ａ、ムチン、グリコシル化ポリアミノ酸、トランスフェリン、ビスホスホナート、ポリグルタマート、ポリアスパルタート、アプタマー、アシアロフェツイン、ヒアルロナン、プロコラーゲン、免疫グロブリン（例えば、抗体）、インスリン、トランスフェリン、アルブミン、糖−アルブミンコンジュゲート、挿入剤（例えば、アクリジン）、クロスリンカー（例えばソラレン、マイトマイシンＣ）、ポルフィリン（例えば、ＴＰＰＣ４、テキサフィリン、サフィリン）、多環式芳香族炭化水素（例えば、フェナジン、ジヒドロフェナジン）、人工エンドヌクレアーゼ（例えば、ＥＤＴＡ）、親油性分子（例えば、ステロイド、胆汁酸、コレステロール、コール酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−ビス−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メンソール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレン酸、ジメトキシトリチル又はフェノキサジン）、ペプチド（例えば、アルファヘリックスペプチド、両親媒性ペプチド、ＲＧＤペプチド、細胞浸透ペプチド、エンドソーム溶解／融合ペプチド）、アルキル化試薬、ホスファート、アミノ、メルカプト、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射標識化マーカー、酵素、ハプテン（例えば、ビオチン）、輸送／吸収促進薬（例えば、ナプロキセン、アスピリン、ビタミンＥ、葉酸）、合成リボヌクレアーゼ（例えば、イミダゾール、ビスイミダゾール、ヒスタミン、イミダゾールクラスター、アクリジン−イミダゾールコンジュゲート、テトラアザ大環状分子のＥｕ３＋複合体）、ジニトロフェニル、ＨＲＰ、ＡＰ、抗体、ホルモン及びホルモン受容体、レクチン、炭水化物、多価炭水化物、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ、例えば、葉酸、Ｂ１２、リボフラビン、ビオチン及びピリドキサール）、ビタミン補因子、リポ多糖類、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼの活性化剤、ＮＦ−κＢの活性化剤、タキソン（ｔａｘｏｎ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、サイトカラシン、ノコダゾール、ジャスプラキノリド（ｊａｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）、ラトランクリンＡ、ファロイジン、スウィンホリドＡ、インダノシン、ミオセルビン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）、インターロイキン−１ベータ、ガンマインターフェロン、天然又は組換え低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、天然又は組換え高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、並びに細胞−浸透剤（例えば、ａ．ヘリックス細胞浸透剤）が挙げられる。
【００６３】
ペプチド及びペプチド模倣リガンドとしては、天然に存在するペプチド又は修飾ペプチドを有するもの、例えば、Ｄ若しくはＬペプチド；α、β若しくはγペプチド；Ｎ−メチルペプチド；アザペプチド；１つ若しくは複数のアミドを有するペプチド、即ち、１つ若しくは複数の尿素、チオ尿素、カルバマート若しくはスルホニル尿素連結で置き換えられたペプチド連結；又は環状ペプチドが挙げられる。ペプチド模倣体（本明細書においてオリゴペプチド模倣体とも称される）は、天然ペプチドと同様の定義されている三次元構造にフォールドできる分子である。ペプチド又はペプチド模倣リガンドは、約５〜５０アミノ酸の長さ、例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０アミノ酸の長さであってよい。
【００６４】
炭水化物ベースの標的リガンドとしては、限定されるものではないが、Ｄ−ガラクトース、多価ガラクトース、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトース（ＧａｌＮＡｃ）、多価ＧａｌＮＡｃ、例えばＧａｌＮＡｃ２及びＧａｌＮＡｃ３；Ｄ−マンノース、多価マンノース、多価ラクトース、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン、多価フコース、グリコシル化ポリアミノ酸及びレクチンが挙げられる。多価という用語は、１つより多くの単糖単位が存在することを示す。こうした単糖サブ単位は、グリコシド連結を介して互いに連結され得る、又は足場分子に連結され得る。
【００６５】
リガンドとして本発明に受け入れ可能な多数のフォラート及びフォラート類似体は、米国特許第２，８１６，１１０号；同５，５５２，５４５；６，３３５，４３４号及び同７，１２８，８９３号に記載されており、これらの全ての内容は、本明細書において参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【００６６】
標的化のための、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖などの親水性ポリマー鎖の表面コーティングを有する粒子の標的化が提案されている（Ａｌｌｅｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １２３７：９９〜１０８（１９９５）；ＤｅＦｒｅｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １１８：６１０１〜６１０４（１９９６）；Ｂｌｕｍｅら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １１４９：１８０〜１８４（１９９３）；Ｋｌｉｂａｎｏｖら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２：３２１〜３３４（１９９２）；米国特許第５，０１３５５６号；Ｚａｌｉｐｓｋｙ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４：２９６〜２９９（１９９３）；Ｚａｌｉｐｓｋｙ、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３５３：７１〜７４（１９９４）；Ｚａｌｉｐｓｋｙ、Ｓｔｅａｌｔｈ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ９章において（Ｌａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ編集）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ  Ｆｌ（１９９５））。リガンド、細胞表面受容体、糖タンパク質、ビタミン（例えば、リボフラビン）、アプタマー及びモノクローナル抗体などの他の標的部分も使用することができる。標的部分としては、タンパク質全体又はその断片を挙げることができる。標的機序は、一般に、標的部分が標的、例えば、細胞表面受容体との相互作用に利用可能であるような方式で、標的剤がリポソームの表面上に位置することを必要とする。
【００６７】
一部の実施形態において、標的リガンドは、癌細胞の表面上に発現されたタンパク質、受容体又はマーカーと結合する。癌細胞の膜に及び／又はそれを横切って優先的に結合する標的リガンドは、当技術分野において知られており、例えばｉＲＧＤ、ＲＧＤ、Ｌｙｐ−１ペプチド（ＣＧＮＫＲＴＲＧＣ）、ＮＧＲペプチド、ｉＮＧＲ、ＲＧＲペプチド、ＣＡＲペプチド、ｔＣＡＲペプチド（ＣＡＲＳＫＮＫ）；ＦＳＨ−３３、アラトスタチン１、ペンタペプチドＣＲＥＫＡ、肝細胞癌腫標的ペプチド、ペプチドＧＦＥ、抗ＥＧＦＲ抗体及び／又は抗体断片、特にセツキシマブ、ＣｅｎｄＲ、ｉＲＧＤペプチド（ＲＧＤ−ＣｅｎｄＲハイブリッドペプチド）、例えばＣＥＡのような癌特異的エピトープに結合する小分子、抗体及び／又は抗体断片、ガストリン放出ペプチド受容体、ソマトスタチン受容体、ガラニン受容体、濾胞刺激ホルモン受容体、ｐ３２タンパク質、線維芽細胞成長因子受容体、ＨｅｐＧ２、上皮成長因子受容体、インテグリンανβ６、ニューロピリン−１受容体及びＶＥＧＦ受容体、並びにそれらの変異体又は組合せである。一部の実施形態において、標的剤は、ｉＲＧＤ、例えば、配列ＣＲＧＤＫＧＰＤＣを有するペプチドであってよい。一部の実施形態において、標的リガンドはＥＧＦＲと結合する。
【００６８】
一部の実施形態において、標的リガンドは、ポリクローナル若しくはモノクローナル抗体、又はエピトープ結合活性又は抗体ベースの結合部分を保持するそれらの断片である。
【００６９】
一部の実施形態において、標的リガンドは、ポリクローナル若しくはモノクローナル抗体、抗体断片、ペプチド、又は癌細胞の表面上に発現されたタンパク質受容体と結合できる分子である。
【００７０】
一部の実施形態において、標的リガンドは、Ｃ２４２抗体（ＣａｎＡｇ）、リツキシマブ（ＣＤ２０）、トラスツズマブ（Ｈｅｒ２）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ）、パニツムマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ、ゲムツズマブ（ＣＤ３３）、イノツズマブ（ＣＤ２２）、ロルボツズマブ（ＣＤ５６）、ブレンツキシマブ（ＣＤ３０）、グレムバツムマブ（ＧＰＮＭＢ）、それらのエピトープ結合断片、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体である。
【００７１】
標的リガンドは、例えば、本明細書に記載されている超分子コンビナトリアル治療薬の表面上に存在することができる、及び／又は本明細書に記載されている超分子コンビナトリアル治療薬の膜若しくは脂質層中に部分的に包埋することができる。標的剤を組み込む方法は当技術分野において知られており、非限定的な例は本明細書において他所に記載されている。一部の実施形態において、本明細書に記載されている超分子コンビナトリアル治療薬は、２種以上の標的剤を含むことができ、例えば、超分子コンビナトリアル治療薬は、各々が異なる標的剤を含むナノ粒子の組合せを含むことができ、及び／又は組成物は、各々が複数の標的剤を含むナノ粒子を含むことができる。一部の実施形態において、本明細書に記載されている超分子コンビナトリアル治療薬は、１種の標的剤、２種の標的剤、３種の標的剤、又はそれより多くの標的剤を含むことができる。
【００７２】
１つの手法において、標的リガンドは、超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分（例えば、脂質）に連結することができる。一部の実施形態において、標的リガンドは、脂質とコンジュゲートすることができる。様々な異なる標的リガンド及び方法が当技術分野において知られており、利用可能であり、例えば、Ｓａｐｒａ、Ｐ．及びＡｌｌｅｎ、ＴＭ、Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４２（５）：４３９〜６２（２００３）；及びＡｂｒａ、ＲＭら、Ｊ．Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｒｅｓ．１２：１〜３、（２００２）に記載されているものが挙げられる。標的部分とコンジュゲートされる他の脂質は、米国特許出願公開第ＵＳ２００９／０２４７６０８号及び同第ＵＳ２０１２／００４６４７８号に記載されており、これらの両方の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７３】
一部の実施形態において、組成物は、タキサンコンジュゲートに加えて治療剤をさらに含むことができる。限定するものではないが、超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、治療剤は、超分子コンビナトリアル治療薬中にカプセル化する；超分子コンビナトリアル治療薬の脂質層中に存在する；又は超分子コンビナトリアル治療薬の表面上に存在することができる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語は、診断、治療的、予防的医学の又は獣医学の目的で生物体に投与される分子、分子の群、複合体又は物質を意味する。本明細書で使用される場合、「治療剤」という用語には、「薬物」又は「ワクチン」が含まれる。この用語には、外部で及び内部で投与される局所的、局在的及び全身的なヒト及び動物の医薬品、処置、療法薬、栄養補助食品、機能性化粧品、生物剤、装置、診断及び避妊薬が含まれ、臨床的及び獣医学的スクリーニング、予防、予防法、治癒、ウェルネス、検出、画像化、診断、治療、外科手術、モニタリング、化粧品、義装具及び法医などにおいて有用な調製物が挙げられる。この用語は、細胞受容体、膜受容体、ホルモン受容体、治療用受容体、微生物、ウイルス、又は植物、動物及び／若しくはヒトを含む若しくは接触できる選択標的を認識できる選択分子又は選択核酸配列を含む、機能性農業、作業場、軍隊、工業及び環境の治療薬又は療法薬に関連して使用することもできる。この用語には、具体的に、例えば、ＤＮＡナノプレックスを含めて、治療効果、例えばデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）又はそれらの混合物若しくは組合せを生成する核酸を含む核酸及び化合物も含まれる得る。
【００７５】
「治療剤」という用語には、それが適用される生物系において局所的又は全身的な生物学的、生理的又は治療的効果を提供できる薬剤も含まれ得る。例えば、治療剤は、他の機能の中でも、感染又は炎症を制御し、細胞成長及び組織再生を増強し、腫瘍成長を制御し、鎮痛薬として作用し、抗細胞付着を促進し、骨成長を増強するように作用することができる。他の適当な治療剤としては、抗ウイルス剤、ホルモン、抗体又は治療用タンパク質が挙げられる。他の治療剤としては、投与される時には生物活性でないが、対象に投与されると代謝又は一部の他の機序を介して生物活性薬剤に変換される薬剤であるプロドラッグが挙げられる。追加として、絹ベースの薬物送達組成物が、２種以上の治療剤の組合せを含有することができる。
【００７６】
治療剤としては、化学的化合物及び化学的化合物の混合物、例えば、小さい有機又は無機分子；サッカリン；オリゴ糖類；多糖類；生物学的巨大分子、例えば、ペプチド、タンパク質並びにペプチド類似体及び誘導体；ペプチド模倣物；抗体（ポリクローナル及びモノクローナル）及びその抗原結合断片；核酸；核酸類似体及び誘導体；細菌、植物、真菌又は動物細胞などの生物学的材料から作製される抽出物；動物組織；天然に存在する又は合成の組成物；並びにそれらの任意の組合せを含めて、多種多様な異なる化合物を挙げることができる。一部の実施形態において、治療剤は小分子である。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は、「天然生成物様」である化合物を指すことができるが、しかしながら、「小分子」という用語は、「天然生成物様」化合物に限定されない。むしろ、小分子は、典型的に、それがいくつかの炭素−炭素結合を含有するとともに５０００ダルトン未満（５ｋＤａ）、好ましくは３ｋＤａ未満、さらに好ましくは２ｋＤａ未満、及び最も好ましくは１ｋＤａ未満の分子量を有することを特徴とする。一部の場合において、小分子は、７００ダルトンに等しい又はそれ未満の分子量を有することが好ましい。
【００７８】
例示的な治療剤としては、限定されるものではないが、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１３版、編集Ｔ．Ｒ．Ｈａｒｒｉｓｏｎら、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎ．Ｙ．、ＮＹ；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５０版、１９９７、Ｏｒａｄｅｌｌ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ、１９９０；米国薬局方、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ  ＸＩＩ  ＮＦ  ＸＶＩＩ、１９９０；Ｇｏｏｄｍａｎ及びＯｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの現行版；並びにＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘの現行版に見出されるものが挙げられ、これらの全ての完全な内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７９】
治療剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分に連結することができる。例えば、治療剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質又はリン脂質構成成分に連結することができる。治療剤及び超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分は、結合によって又はリンカーを介して一緒に連結することができる。このリンカーは、適用に依存して、切断可能又は切断不可能であり得る。ある特定の実施形態において、切断可能なリンカーは、所望の標的への輸送後に治療剤を放出するために使用することができる。コンジュゲーション若しくはカップリングの相互作用の意図される性質、又は所望の生物学的効果は、リンカー基の選択を決定する。一部の実施形態において、脂質コンジュゲート治療剤中の脂質はコレステロールである。
【００８０】
超分子コンビナトリアル治療薬は、治療剤又は約１％から約９９％（ｗ／ｗ）のそのコンジュゲートを含むことができる。さらに、治療剤又はそのコンジュゲートは、タキサンコンジュゲートと１０：１から１：１０の比で存在することができる。限定するものではないが、超分子コンビナトリアル治療薬中のタキサンコンジュゲート及び治療剤（又はそのコンジュゲート）は、比１０：１から１：１０、５：１から１：５、又は２．５：１から１：２．５であってよい。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬中のタキサンコンジュゲート及び治療剤（又はそのコンジュゲート）は、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、又は約１：１０の比であってよい。
【００８１】
一部の実施形態において、治療剤は、抗体（例えば、ポリクローナル又はモノクローナル抗体）又はその抗原結合断片である。一実施形態において、治療剤は、脂質、例えば、コレステロールとコンジュゲートされている抗体（例えば、ポリクローナル又はモノクローナル抗体）又はその抗原結合断片である。一部の実施形態において、抗体は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びそれらの組合せを含む免疫モジュレーターである。一部の実施形態において、免疫モジュレーターは、脂質、例えばコレステロール又は本明細書において開示されている他の脂質とコンジュゲートされている。
【００８２】
一部の実施形態において、治療剤は、化学療法剤又は抗癌剤である。本明細書で使用される場合、「化学療法剤」という用語は、異常細胞成長を特徴とする疾患の処置において治療的有用性を有する任意の化学的又は生物学的薬剤を指す。こうした疾患としては、腫瘍、新生物及び癌、並びに過形成性成長を特徴とする疾患が挙げられる。これらの薬剤は、増殖の継続について癌細胞が依存する細胞性活性を阻害するように機能することができる。全ての実施形態の一部の態様において、化学療法剤は、細胞周期阻害剤又は細胞分裂阻害剤である。本発明の方法において有用である化学療法剤のカテゴリーには、アルキル化／アルカロイド剤、代謝拮抗剤、ホルモン又はホルモン類似体、及び種々の抗悪性新生物薬が含まれる。これらの薬剤の大部分は、癌細胞に対して直接的又は間接的に毒性である。一実施形態において、化学療法剤は、放射性分子である。当分野の技術者は、有用な化学療法剤を容易に同定することができる（例えば、Ｓｌａｐａｋ及びＫｕｆｅ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、８６章、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１４版において；Ｐｅｒｒｙら、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１７章、Ａｂｅｌｏｆｆ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  第２版  ２０００  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、Ｉｎｃにおいて；Ｂａｌｔｚｅｒ  Ｌ、Ｂｅｒｋｅｒｙ  Ｒ（編集）：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第２版  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ、１９９５；Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｄ  Ｓ、Ｋｎｏｂｆ  Ｍ  Ｆ、Ｄｕｒｉｖａｇｅ  Ｈ  Ｊ（編集）：Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第４版  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ、１９９３を参照されたい）。一部の実施形態において、化学療法剤は、細胞毒性化学療法薬であってよい。「細胞毒性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞の機能を阻害又は防止する及び／又は細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位元素（例えばＡｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位元素）、化学療法剤、及び細菌、真菌、植物又は動物由来の小分子毒素又は酵素活性毒素などの毒素が含まれると意図され、それらの断片及び／又は変異体を含める。
【００８３】
化学療法剤という用語は、作用の異なる機序を有する多くの化学療法剤をカバーする広い用語である。一般に、化学療法剤は、作用機序に従って分類される。利用可能な薬剤の多くは、様々な腫瘍の発達経路の抗代謝物である、又は腫瘍細胞のＤＮＡと反応する。トポイソメラーゼＩ及びトポイソメラーゼＩＩなどの酵素を阻害する薬剤、又は有糸分裂阻害剤である薬剤もある。
【００８４】
化学療法剤としては、限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン（殊に、前立腺癌の場合において）又はゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性薬剤、アルキル化剤、抗新生物抗代謝物又はプラチン化合物；タンパク質若しくは脂質キナーゼ活性又はタンパク質若しくは脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物、さらに抗血管新生化合物、又は細胞分化プロセスを誘発する化合物；ブラジキニン１受容体又はアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホナート、ヘパラナーゼ阻害剤（ヘパラン硫酸分解を防止する）、例えば、ＰＩ−８８、生物学的応答修飾因子、好ましくはリンホカイン又はインターフェロン、例えばインターフェロンγ、ユビキチン化阻害剤、又は抗アポトーシス経路を遮断する阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、例えばベンガミド又はその誘導体；プロテアソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１（ボルテゾミブ／ベルケイド）；血液悪性腫瘍の処置において使用される薬剤、又はＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；インテグリンアンタゴニスト；抗白血病化合物；イオン化放射線などの腫瘍細胞損傷手法；ＥＤＧバインダー；キナーゼ阻害剤のアントラニル酸アミドクラス；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ又はＶＥＧＦＲに対する抗体；光力学治療；血管新生抑制ステロイド；ＡＴ１受容体アンタゴニスト；及びＡＣＥ阻害剤；などが挙げられる。
【００８５】
他の化学療法剤としては、限定されるものではないが、植物アルカロイド、ホルモン剤及びアンタゴニスト、生物学的応答修飾因子、好ましくはリンホカイン若しくはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチド若しくはオリゴヌクレオチド誘導体；又は種々の薬剤、若しくは他の作用機序又は知られていない作用機序を有する薬剤が挙げられる。
【００８６】
化学療法剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分に連結することができる。例えば、化学療法剤は、超分子コンビナトリアル治療薬の脂質又はリン脂質構成成分に連結することができる。化学療法剤、及び超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分は、結合によって又はリンカーを介して一緒に連結することができる。このリンカーは、適用に依存して切断可能又は切断不可能であってよい。ある特定の実施形態において、切断可能なリンカーは、所望の標的への輸送後に化学療法剤を放出するために使用することができる。コンジュゲーション若しくはカップリング相互作用の意図される性質、又は所望の生物学的効果は、リンカー基の選択を決定する。一部の実施形態において、脂質コンジュゲート化学療法剤中の脂質は、コレステロールである。
【００８７】
超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の化学療法剤又はそのコンジュゲートを含むことができる。さらに、化学療法剤又はそのコンジュゲートは、タキサンコンジュゲートと１０：１から１：１０の比で存在することができる。限定するものではないが、超分子コンビナトリアル治療薬中のタキサンコンジュゲート及び化学療法剤（又はそのコンジュゲート）は、１０：１から１：１０、５：１から１：５、又は２．５：１から１：２．５の比であってよい。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬中のタキサンコンジュゲート及び化学療法剤（又はそのコンジュゲート）は、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、又は約１：１０の比であってよい。
【００８８】
一部の実施形態において、化学療法剤は、キナーゼ阻害剤、例えばホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ又はＰＩ３Ｋ）阻害剤であってよい。ホスホイノシチド３−キナーゼは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化できる関連酵素のファミリーである。それらは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼとしても知られている。ＰＩ３Ｋは、一連のリン酸化事象を介してグルコース取込みを調節するために、ＩＲＳ（インスリン受容体基質）と相互作用する。ホスホイノシトール−３−キナーゼファミリーは、クラスＩ、ＩＩ及びクラスＩＩＩで構成され、クラスＩは、形質膜の内葉上でＰＩ（４，５）Ｐ２をＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換できる唯一のものである。
【００８９】
クラスＩのＰＩ３Ｋは、調節サブユニット及び触媒サブユニットで構成されるヘテロ二量体分子であり；それらは、配列類似性でＩＡサブセットとＩＢサブセットとの間にさらに分割される。クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０α、β又はδ触媒サブユニットに付着されている５つの調節性ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β又はｐ５５γサブユニットの１つで構成される。最初の３つの調節サブユニットは、同じ遺伝子（Ｐｉｋ３ｒ１）の全てのスプライス変異体であり、他の２つは、他の遺伝子（それぞれ、Ｐｉｋ３ｒ２及びＰｉｋ３ｒ３、ｐ８５β及びｐ５５γ）によって発現される。最も高く発現される調節サブユニットはｐ８５αであり、全ての３つの触媒サブユニットは、別々の遺伝子（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δに関して、それぞれ、Ｐｉｋ３ｃａ、Ｐｉｋ３ｃｂ及びＰｉｋ３ｃｄ）によって発現される。最初の２つのｐ１１０アイソフォーム（α及びβ）は、全ての細胞において発現されるが、ｐ１１０δは主に白血球において発現され、それは適応免疫系と並行して進化したことが示唆されている。調節性ｐ１０１及び触媒性ｐ１１０γサブユニットは、ＩＢ型のＰＩ３Ｋを含み、各々単一遺伝子によってコード化される。
【００９０】
クラスＩＩは、３つの触媒アイソフォーム（Ｃ２α、Ｃ２β及びＣ２γ）を含むが、クラスＩ及びＩＩＩとは異なり、調節性タンパク質を含まない。これらの酵素は、ＰＩからのＰＩ（３）Ｐの生成を触媒する（ＰＩ（４）ＰからＰＩ（３，４）Ｐ２も生成することができる）。Ｃ２α及びＣ２βは、身体の全体にわたって発現されるが、しかしながら、Ｃ２γの発現は、肝実質細胞に限定される。クラスＩＩのＰＩ３Ｋの特徴的特色は、Ｃ末端Ｃ２ドメインである。このドメインは、Ｃａ２＋の結合を配位させるための重要なＡｓｐ残基を欠如しており、これは、クラスＩＩのＰＩ３ＫがＣａ２＋非依存性方式で脂質に結合することを示唆している。クラスＩＩＩは、それらがＰＩからのＰＩ（３）Ｐの生成をバイアスすることにおいてＩＩと同様であるが、構造においてクラスＩとより同様であり、というのは、それらが触媒（Ｖｐｓ３４）及び調節（ｐ１５０）のサブユニットのヘテロ二量体として存在するからである。クラスＩＩＩは、主にタンパク質及び小胞の輸送に関与していると思われる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位ヒドロキシル基のリン酸化のレベルによって測定される通り、又はＰＩ３Ｋの下流の分子の活性及び／又はリン酸化（ここで、リン酸化の増加はＰＩ３Ｋ活性を示す）によって測定される通り、ＰＩ３Ｋの活性を阻害する薬剤を指す。こうした下流分子の例は、当技術分野において知られており、限定されるものではないが、ＡＫＴ、ＳＧＫ、ｍＴＯＲ、ＧＳＫ３β、ＰＳＤ−９５、Ｓ６及び４ＥＢＰ１を挙げることができる。直接的又は間接的にＰＩ３Ｋの活性を測定する方法は、当技術分野においてよく知られており、非限定的な例として、ＰＩ３Ｋの下流の分子のリン酸化のレベルを決定すること、市販されているホスホ−アイソフォーム特異的抗体（例えば、抗ホスホ−ＡＫＴ抗体、カタログ番号ａｂ６６１３８  Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用することが挙げられる。
【００９２】
一部の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＬＹ２９４００２、ＰＩ１０３及び／又はＰＩ８２８である。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる非限定的な例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ＩＣ４８６０６８、ＩＣ８７１１４、ＧＤＣ−０９４１、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、Ｐ６５０３、ＴＧＲ１２０２、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＢＫＭ１２０、ＩＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＧＮＥ−４４７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６を挙げることができる。
【００９３】
一部の実施形態において、コンジュゲートは、脂質と共有結合的に連結されるＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。一部の実施形態において、脂質コンジュゲートするＰＩ３Ｋ阻害剤は、
【化１】
2017513931.tif 000003
である。脂質と共有結合的に連結される追加のＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ特許公報第ＷＯ２０１３１８８７６３号に記載されており、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００９４】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる型の）タキサンコンジュゲート、及び少なくとも１つのタキサンコンジュゲート（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる型の）脂質コンジュゲートＰＩ３Ｋ阻害剤を含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）のＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートを含むことができる。さらに、ＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートは、タキサンコンジュゲートと１０：１から１：１０の比で存在することができる。２つ以上の異なるＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートが組成物中に存在するならば、各ＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートは、独立して、コンジュゲートと１０：１から１：１０の比であってよい。さらに、２つ以上の異なるＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートが組成物中に存在するならば、２つのＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートは、１０：１から１：１０の比であってよい。限定するものではないが、超分子コンビナトリアル治療薬の２つの異なる構成成分（コンジュゲート及びＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲート）は、１０：１から１：１０、５：１から１：５、又は２．５：１から１：２．５の比であってよい。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬中の２つの異なる構成成分は、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、又は約１：１０の比であってよい。超分子コンビナトリアル治療薬が２つより多くの構成成分を含むならば、任意の２つの構成成分間の比は、任意の他の２つの構成成分間の比と独立していてよい。
【００９５】
一部の実施形態において、化学療法剤はプラチナートである。任意の白金化合物は、本明細書に記載されている方法及び組成物において使用することができる。一部の実施形態において、白金化合物は白金（ＩＩ）又は白金（ＩＶ）の化合物である。一部の実施形態において、白金（ＩＩ）化合物は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パラプラチン、サトラプラチン、及びそれらの組合せからなる群から選択される。好ましい実施形態において、プラチナートはシスプラチン又はオキサリプラチンである。シスプラチン［ｃｉｓ−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ）］（ＣＤＤＰ）は、抗腫瘍剤の重要なクラスとして現れ、精巣癌、卵巣癌、子宮頸部癌、頭頸部癌及び非小細胞肺癌を含めて、多くの悪性腫瘍の処置のために広く使用される（Ｊａｍｉｅｓｏｎら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９９）、９９（９）：２４６７〜２４９８）。それは、三重陰性乳癌において活性であることも示された（Ｌｅｏｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００７）、１１７（５）：１３７０〜８０）。しかしながら、それの使用は、主に腎毒性又は腎臓への毒性のために用量制限される（Ｍａｄｉａｓ、ＮＥ及びＨａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＪＴ、Ａｍ．Ｊ．（１９７８）、６５（２）：３０７〜１４）。
【００９６】
一部の実施形態において、白金は、少なくとも１個の配位結合を介して脂質に解離可能に連結することができる。一部の実施形態において、配位結合はＰｔ→Ｏである。一部の他の実施形態において、配位結合はＰｔ→Ｎである。一部の実施形態において、コンジュゲートは、少なくとも１個の配位結合を介してコレステロールと解離可能に連結される白金を含む。一部の実施形態において、脂質コンジュゲート白金化合物は、
【化２】
2017513931.tif 000004
である。
【００９７】
プラチナート（又は白金含有化学療法剤）を含む追加のコンジュゲートは、例えば、米国特許公報第２０１２／０１８９５７１号、及び国際特許公開ＷＯ２０１０／０９１１９２に記載されており；これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００９８】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる型の）タキサンコンジュゲート、及び少なくとも１つの白金コンジュゲート（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる型の）脂質コンジュゲート白金）を含む。超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の白金コンジュゲートを含むことができる。さらに、白金コンジュゲートは、タキサンコンジュゲートと１０：１から１：１０の比で存在することができる。２つ以上の異なる白金コンジュゲートが組成物中に存在するならば、各白金コンジュゲートは、独立して、タキサンコンジュゲートと１０：１から１：１０の比であってよい。さらに、２つ以上の異なる白金コンジュゲートが組成物中に存在するならば、２つの白金コンジュゲートは、１０：１から１：１０の比であってよい。限定するものではないが、超分子コンビナトリアル治療薬の２つの異なる構成成分（タキサンコンジュゲート及び白金コンジュゲート）は、１０：１から１：１０、５：１から１：５、又は２．５：１から１：２．５の比であってよい。一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬中の２つの異なる構成成分は、約１：１、約１：１．２、約１：１．５、約１：１．７、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、又は約１：１０の比であってよい。超分子コンビナトリアル治療薬が２つより多くの構成成分を含むならば、任意の２つの構成成分間の比は、任意の他の２つの構成成分間の比から独立していてよい。
【００９９】
超分子コンビナトリアル治療薬には、形成中の電荷誘発凝集を防止する粒子の立体安定化に起因し得る、形成中の粒子の凝集を低減するために選択される構成成分も含まれ得る。凝集を低減する適当な構成成分としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾脂質（即ち、ＰＥＧコンジュゲート脂質）、モノシアロガングリオシドＧｍ１、及びポリアミドオリゴマー（「ＰＡＯ」）（例えば、米国特許第６，３２０，０１７号に記載されている）が挙げられる。例示的な適当なＰＥＧ修飾脂質としては、限定されるものではないが、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧ−セラミドコンジュゲート（例えば、ＰＥＧ−ＣｅｒＣ１４又はＰＥＧ−ＣｅｒＣ２０）、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン、及びＰＥＧコンジュゲートＤＳＰＥ（例えば、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）が挙げられる。ＰＥＧ、Ｇｍ１又はＡＴＴＡのような、形成中の凝集を防止する非電荷の親水性立体障壁部分を有する他の化合物は、形成中の凝集を低減するために脂質にカップリングすることもできる。ＡＴＴＡ−脂質は、例えば、米国特許第６，３２０，０１７号に記載されており、ＰＥＧ−脂質コンジュゲートは、例えば、米国特許第５，８２０，８７３号、同５，５３４，４９９号及び同５，８８５，６１３号に記載されている。典型的に、凝集を低減するために選択される脂質構成成分の濃度は、約０．１％から１５％（脂質のモルパーセントによる）である。凝集防止化合物は、適切に機能するための脂質コンジュゲーションを必ずしも必要としないことが留意されるべきである。溶液中の遊離ＰＥＧ又は遊離ＡＴＴＡは、凝集を防止するのに充分であり得る。リポソームが製剤化後に安定であるならば、ＰＥＧ又はＡＴＴＡは、対象への投与前に透析除去することができる。
【０１００】
中性脂質は、組成物中に存在する場合、生理的ｐＨにて非電荷又は中性両性イオン性形態のいずれかで存在する多数の脂質種の任意のものであってよい。こうした脂質としては、限定されるものではないが、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、ケファリン及びセレブロシドが挙げられる。本明細書に記載されているリポソームにおける使用のための中性脂質の選択は、一般に、例えばリポソームサイズ及び血流中のリポソームの安定性の考慮によって導かれる。好ましくは、中性脂質構成成分は、２個のアシル基、（即ち、ジアシルホスファチジルコリン及びジアシルホスファチジルエタノールアミン）を有する脂質である。変動する鎖長及び飽和度の様々なアシル鎖基を有する脂質は利用可能であるか、又は周知の技法によって単離若しくは合成することができる。実施形態の一群において、Ｃ６からＣ２２の範囲（例えば、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２２又はＣ２２）の炭素鎖長を有する飽和又は不飽和脂肪酸を含有する脂質が好ましい。追加として、飽和及び不飽和脂肪酸鎖の混合物を有する脂質が使用され得る。一部の実施形態において、中性脂質は、ホスファチジルコリン、ＤＯＰＥ、ＤＳＰＣ、ＰＯＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、又は任意の関連ホスファチジルコリンであってよい。本発明において有用な中性脂質は、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、又はセリン及びイノシトールなどの他の頭部基を有するリン脂質で構成することもできる。
【０１０１】
超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、ステロール構成成分は、リポソーム、脂質小胞又は脂質粒子の調製の分野において従来から使用されるようなステロールの任意のものであってよい。好ましいステロールはコレステロールである。
【０１０２】
超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、カチオン性脂質は、ほぼ生理的ｐＨで正味正電荷を運ぶ多数の脂質種の任意のものであってい。こうした脂質としては、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（「ＤＯＤＡＣ」）；Ｎ−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル−Ｎ，Ｎ−Ｎ−トリエチルアンモニウムクロリド（「ＤＯＴＭＡ」）；Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（「ＤＤＡＢ」）；Ｎ−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（「ＤＯＴＡＰ」）；１，２−ジオレイルオキシ−３−トリメチルアミノプロパン塩化物塩（「ＤＯＴＡＰ．Ｃｌ」）；３β−（Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）−カルバモイル）コレステロール（「ＤＣ−Ｃｈｏｌ」）、Ｎ−（１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）−Ｎ−２−（スペルミンカルボキシアミド）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムトリフルオルアセタート（「ＤＯＳＰＡ」）、ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン（「ＤＯＧＳ」）、１，２−ジレオイル−ｓｎ−３−ホスホエタノールアミン（「ＤＯＰＥ」）、１，２−ジオレオイル−３−ジメチルアンモニウムプロパン（「ＤＯＤＡＰ」）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２，３−ジオレイルオキシ）プロピルアミン（「ＤＯＤＭＡ」）、Ｎ−（１，２−ジミリスチルオキシプロパ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（「ＤＭＲＩＥ」）、５−カルボキシスペルミルグリシンジオカオレイアミド（「ＤＯＧＳ」）、及びジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン５−カルボキシスペルミル−アミド（「ＤＰＰＥＳ」）が挙げられる。追加として、例えばリポフェクチン（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬから利用可能なＤＯＴＭＡ及びＤＯＰＥを含める）、及びリポフェクタミン（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬから利用可能なＤＯＳＰＡ及びＤＯＰＥを含む）など、カチオン性脂質の多数の市販調製物が使用され得る。脂質粒子形成に適当な他のカチオン性脂質は、ＷＯ９８／３９３５９、ＷＯ９６／３７１９４に記載されている。他の適当なカチオン性脂質は、例えば米国特許出願公開第２０１１／０９９７７２０号及びＰＣＴ特許出願公報第ＷＯ２００９／１３２１３１号及び同第ＷＯ２００９／１３２１３１号に記載されており、これらの全ての内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
超分子コンビナトリアル治療薬中に存在する場合、アニオン性脂質は、約生理的ｐＨで正味負電荷を運ぶ多数の脂質種の任意のものであってよい。こうした脂質としては、限定されるものではないが、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎ−ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−グルタリルホスファチジルエタノールアミン、リジルホスファチジルグリセロール、及び中性脂質に接合されている他のアニオン性修飾基が挙げられる。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「両親媒性脂質」という用語は、脂質材料の疎水性部分は疎水性相中に向かう一方で親水性部分は水性相の方へ向かう任意の適当な材料を指す。こうした化合物としては、限定されるものではないが、リン脂質、アミノ脂質及びスフィンゴ脂質が挙げられる。
【０１０５】
本明細書に記載されている超分子コンビナトリアル治療薬中の封入にその上適当であるのは、プログラム可能な融合脂質である。プログラム可能な融合脂質を含有する粒子は、細胞膜と融合するとともに所与のシグナル事象が出現するまで、それらのペイロードを送達する傾向をほとんど有さない。これは、超分子コンビナトリアル治療薬が、それが細胞と融合し始める前に、生物体又は疾患部位中への投与後に、より均等に分布するのを可能にする。シグナル事象は、例えば、ｐＨ、温度、イオン環境又は時間における変化であり得る。後者の場合において、ＡＴＴＡ−脂質コンジュゲート又はＰＥＧ−脂質コンジュゲートなど、融合遅延又は「クローキング」構成成分は、時間をかけて粒子膜から簡単に交換することができる。粒子が身体中で適当に分布される時までに、それは充分なクローキング剤を失っているので融合性である。他のシグナル事象で、腫瘍の部位でのより低いｐＨなど、疾患部位又は標的細胞と関連するシグナルを選択するのが望ましい。
【０１０６】
１種又は複数の補助表面活性剤は、例えば両親媒性薬剤の特徴への補剤として、又は粒子安定化能力を改善する若しくは可溶化の改善を可能にするため、超分子コンビナトリアル治療薬に添加することができる。こうした補助的薬剤は、好ましくは、１個又は複数のヒドロキシル基を含有する有機化合物のアルキレンオキシド誘導体である、薬学的に許容される非イオン性界面活性剤であってよい。例えばエトキシ化及び／若しくはプロポキシ化アルコール又はエステル化合物或いはそれらの混合物は共通して利用可能であり、補剤のようなものとして当業者によく知られている。こうした化合物の例は、ソルビトール及び脂肪酸のエステル、例えばソルビタンモノパルミタート、油性スクロースエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステロールエーテル、ポリオキシエチレン−プロポキシアルキルエーテル、ブロックポリマー及びセチルエーテル、並びにポリオキシエチレンヒマシ油又は水添ヒマシ油誘導体、及びポリグリセリン脂肪酸エステルである。適当な非イオン性界面活性剤としては、限定されるものではないが、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）、ＳＰＡＮ（登録商標）、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ（登録商標）、ＴＹＬＯＸＡＰＯＬ（登録商標）、ＥＭＵＬＰＨＯＲ（登録商標）又はＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）などの様々なグレードが挙げられる。補助表面活性剤は、胆管薬剤、コール酸若しくはデオキシコール酸、それらの塩及び誘導体、又は遊離脂肪酸、例えばオレイン酸、リノール酸及び他など、イオン性質であってもよい。他のイオン性表面活性剤は、Ｃ６〜Ｃ２４アルキルアミン又はアルカノールアミン、及びカチオン性コレステロールエステルのようなカチオン性脂質の中から見出される。
【０１０７】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、ＰＥＧコンジュゲート脂質及びリン脂質を含む。
【０１０８】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサン−脂質コンジュゲート及びＰＩ３Ｋ阻害剤−脂質コンジュゲートを含む。
【０１０９】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサン−脂質コンジュゲート及び白金−脂質コンジュゲートを含む。
【０１１０】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬は、タキサン−脂質コンジュゲート及び抗体（又は、その抗原結合断片）脂質コンジュゲートを含む。抗体又はその抗原結合断片は、治療剤又は標的リガンドであってよい。
【０１１１】
一態様において、本開示は、脂質とコンジュゲートされているタキサンを含むコンジュゲートを提供する。「タキサン」という用語は、一般に、イチイ（Ｔａｘｕｓ）属の植物（例えば、限定されるものではないが、ヨーロッパイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂａｃｃａｔａ）、タイヘイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）、カナダイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、中国イチイＴａｘｕｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）、日本イチイ（Ｔａｘｕｓ  ｃｕｓｐｉｄａｔａ）、フロリダイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｆｌｏｒｉｄａｎａ）、メキシコイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｇｌｏｂｏｓａ）、スマトライチイ（Ｔａｘｕｓ  ｓｕｍａｔｒａｎａ）、ヒマラヤイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｗａｌＵｃｈｉａｎａ）などのイチイ）によって産生されるジテルペン含有化合物、並びにその合成及び半合成形態を指す。この用語は、コア構造
【化３】
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を含有する化合物を示す。基本的なタキサンコア構造は、さらに置換することができるか、又は環中に不飽和を含有することで、総称的にタキサンとして知られている多数の化合物を得ることができる。一般に、こうした化合物は、微小管に干渉することにより有糸分裂を停止することによって、細胞成長を遮断することができる。「ジテルペン」という用語は、本明細書で使用される場合、４つのイソプレン単位から誘導される炭素骨格を有する化学的化合物を意味する。化合物のタキサン群には、パクリタキセル、ドセタキセル及びカバジタキセルが含まれる。
【０１１２】
タキサンは、天然供給源から単離することができ、天然に存在する前駆体から合成的に調製することもできる。パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｎｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、例えば、パクリタキセルのヒドロキシル基になることになるバッカチンのヒドロキシル基への保護基を付着させること、前駆体バッカチンをパクリタキセルに変換すること、及び次いで、ヒドロキシル基から保護基を除去することでパクリタキセルを得ることによって、バッカチンから調製することができる（例えば、ＷＯ９３／１００７６。国際公開日０５／２７／９３；Ｋ．Ｖ．Ｒａｏ、米国特許第５，２００．５３４号；Ｒ．Ａ．Ｈｏｌｔｏｎ、米国特許第５，０１５，７４４号、；ＰＣＴ  ＵＳ９２／０７９９０；Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ及びＡ．Ｅ．Ｍａｔｈｅｗ、米国特許第４．９６０，７９０号，；Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｕ、Ｎａｔｕｒｅ  ３ｊ５４（１９９３）、４６４〜４６６ページ；Ｎｉｃｏｌａｕ、Ｋ．Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６７（１９９４）６３０〜６３４ページ；Ｈｏｌｔｏｎ、Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｈ６（１９９４）１５９７〜１６００ページ；ＷＯ９３／１６０５９、国際公開日０８／１９／９３；ＥＰ  ５２８．７２９、公開０２／２４／９３；ＥＰ  ５２２，９５８、公開０１／１３／９３；ＷＯ９１／１３０５３、国際公開日０９／０５  ９１；ＥＰ  ４１４，６１０、国際公開日０２／２７／９１を参照されたい；これらの文献の内容は、本明細書において参照により組み込まれる）。タキサンの非限定的な例としては、パクリタキセル及びドセタキセル、それらの誘導体、及びそれらの混合物を挙げることができる。
【０１１３】
タキサンは、様々な癌を処置するのに有効に使用することができる。パクリタキセルは、例えば、卵巣癌及び乳癌に対して、並びに悪性黒色腫、結腸癌、白血病及び肺癌に対して活性を有することが見出された（例えば、Ｂｏｒｍａｎ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ、１９９１年９月２日、１１〜１８ページ；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｇｉｌｍａｎら、編集）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９０）、１２３９ページ；Ｓｕｆｆｎｅｓｓ、Ａｎｔｒｔｕｍｏｒ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ、：Ｔｈｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ、Ｖｏｌ．ＸＸＶにおいて、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．（１９８５）、１章、６〜１８ページ；Ｒｉｚｚｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．＆Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．§（２）：１５９〜１６４（１９９０）；及びＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ９：９３３〜９３８（１９９１年１０月）を参照されたい）。パクリタキセルは、細胞核中のチューブリンに結合すること、それによって微小管の分解を遮断すること、及びその結果として細胞分裂を阻害することによって、癌細胞に対して作用する（Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ  ２７７：６６５（１９７９））。
【０１１４】
タキサンという用語には、バッカチン及びバッカチン誘導体も含まれる。「バッカチン」又は「バッカチン誘導体」という用語は、タキサン骨格の１３位の側鎖がヒドロキシ基であるタキサン誘導体を指す。これらは、しばしば、タキサン骨格の三環式環上の置換基の性質に依存してバッカチン又は「バッカチンＩ−ＶＩＩ」などと文献において称される。本明細書で使用される場合、タキサンという用語には、アベオ−タキサンも含まれる。アベオ−タキサンは、５員のＡ環を有する。タキサンは、天然供給源から誘導することができるか、合成的に調製することができるか、又は半合成方法又はその組合せから得ることができる。例示的なタキサンとしては、限定されるものではないが、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ドセタキセル（タキソテール）、カバジタキセル、アブレタキサン、タキソプレキシン、ジオタックス、セファロマンニン、１０−デアセチルセファロマンニン、バッカチン、タキシン、ブレビフォリオール、１０−デアセチルバッカチン、紅豆杉Ａ、紅豆杉Ｂ、紅豆杉Ｃ、７−エピタキソール、７−エピバッカチンＩＩＩ、及び１０−デスアセチル−７−エピタキソールが挙げられる。
【０１１５】
一部の実施形態において、コンジュゲート中のタキサンはカバジタキセルである。
【０１１６】
一部の実施形態において、タキサン及び脂質は、リンカーを介して共有結合的にコンジュゲートすることができる。「リンカー」という用語は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、典型的に、直接結合又は酸素若しくは硫黄などの原子、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨなどの単位、或いは置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールなどの原子鎖を含み、ここで、１つ又は複数のメチレンは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な連結基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロ環によって中断又は終結することができ；ここでＲ１は、水素、アシル、脂肪族又は置換脂肪族である。
【０１１７】
一部の実施形態において、リンカーは分岐リンカーであってよい。分岐リンカーの分枝点は、少なくとも三価であってよいが、四価、五価又は六価の原子、又はこうした複数の原子価を示す基であってよい。ある特定の実施形態において、分枝点は、−Ｎ、−Ｎ（Ｑ）−Ｃ、−Ｏ−Ｃ、−Ｓ−Ｃ、−ＳＳ−Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）−Ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）−Ｃ、−Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ、又は−Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃであってよく、ここでＱは、各出現につき独立して、Ｈ、又は場合によっては置換されているアルキルである。他の実施形態において、分枝点はグリセロール又はグリセロール誘導体である。
【０１１８】
一部の実施形態において、リンカーは、少なくとも１つの切断可能な連結基を含む。切断可能な連結基は、細胞の外側で十分に安定であるが、標的細胞への進入で切断されて、リンカーが一緒に保持している２つの部分を放出するものである。好ましい実施形態において、切断可能な連結基は、対象の血液若しくは血清中、又は第２の基準条件下（これは、例えば、血液又は血清中に見出される条件を模倣又は表すために選択することができる）よりも、標的細胞内又は第１の基準条件下（これは、例えば、細胞内の条件を模倣又は表すために選択することができる）で少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも１００倍速く切断される。
【０１１９】
切断可能な連結基は、切断剤、例えば、ｐＨ、酸化還元電位、又は分解分子の存在に感受性である。一般に、切断剤は、血清又は血液中よりも細胞の内側にて、より高いレベル又は活性で、より広く行き渡るか、又は見出される。こうした分解剤の例としては、以下が挙げられる：還元によって酸化還元切断可能な連結基を分解することができる、細胞内に存在する、例えば、酸化酵素若しくは還元酵素又は還元剤、例えばメルカプタンを含めて、特別な基質のために選択される又は基質特異性を有さない酸化還元剤；エステラーゼ；アミダーゼ；エンドソーム、又は酸性環境を創出することができる薬剤、例えば、５以下のｐＨをもたらすもの；一般の酸として作用することによって酸切断可能な連結基を加水分解又は分解することができる酵素、ペプチダーゼ（これは基質特異的であってよい）及びプロテアーゼ、並びにホスファターゼ。
【０１２０】
リンカーには、特別な酵素によって切断可能である切断可能な連結基が含まれ得る。リンカーに組み込まれる切断可能な連結基の型は、標的化されるべき細胞に依存することができる。一部の実施形態において、切断可能な連結基は、血液又は血清（又は細胞外条件を模倣するために選択されるインビトロ条件下）と比較した場合に、細胞内で（又は細胞内条件を模倣するために選択されるインビトロ条件下で）少なくとも１．２５倍、１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍速く切断される。一部の実施形態において、切断可能な連結基は、細胞内（又は細胞内条件を模倣するために選択されるインビトロ条件下）と比較した場合に、血液中で（細胞外条件を模倣するために選択されるインビトロ条件下で）９０％未満、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％又は１％切断される。
【０１２１】
例示的な切断可能な連結基としては、限定されるものではないが、酸化還元切断可能な連結基（例えば、−Ｓ−Ｓ−及び−Ｃ（Ｒ）２−Ｓ−Ｓ−、ここでＲはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、少なくとも１つのＲはＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３などのＣ１〜Ｃ６アルキルである）；ホスファートベースの切断可能な連結基（例えば、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｒ）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｓ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｈ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｓ）（Ｈ）−Ｏ−、−Ｓ−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）−Ｓ−、及び−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（Ｈ）−Ｓ−、ここでＲは、場合によっては置換されている線状又は分岐のＣ１〜Ｃ１０アルキルである）；酸切断可能な連結基（例えば、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステル、−Ｃ＝ＮＮ−及び−ＯＣ（Ｏ）−）；エステルベースの切断可能な連結基（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）；ペプチドベースの切断可能な連結基、（例えば、細胞内でペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素によって切断される連結基、例えば、−ＮＨＣＨＲＡＣ（Ｏ）ＮＨＣＨＲＢＣ（Ｏ）−、こおｋでＲＡ及びＲＢは、２つの隣接するアミノ酸のＲ基である）が挙げられる。ペプチドベースの切断可能な連結基は、２種以上のアミノ酸を含む。一部の実施形態において、ペプチドベースの切断可能な連結は、細胞内に見出されるペプチダーゼ又はプロテアーゼのための基質であるアミノ酸配列を含む。
【０１２２】
一部の実施形態において、リンカーは、酸不安定基を含む。一般に、酸切断可能な連結基は、約６．５以下（例えば、約６．５、６．０、５．５、５．０、４．５、４．０、３．５、３．０、又はそれ以下）のｐＨを有する酸性環境内で、又は一般の酸として作用することができる酵素などの薬剤によって切断可能である。
【０１２３】
一部の実施形態において、リンカーは、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、及び天然又は非天然アミノ酸の１つ又は複数を含む。
【０１２４】
一部の実施形態において、リンカーは、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、コハク酸、エチレンジアミン、天然又は非天然アミノ酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−２−エン酸、ペンタ−２−エン酸、へキサ−２−エン酸、２−プロピン酸、ブタ−２−イン酸、ペンタ−２−イン酸、へキサ−２−イン酸、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−１−イン、ペンタ−１−イン、又はそれらの任意の組合せを含む。
【０１２５】
一部の実施形態において、リンカーは、コハク酸及びエチレンジアミン；コハク酸及び天然又は非天然アミノ酸；エチレングリコール及び酢酸；エチレングリコール及びアクリル酸；ジエチレングリコール及び酢酸；疎水性アミノ酸及びグリコール酸；疎水性アミノ酸及びマロン酸；疎水性アミノ酸及びコハク酸；疎水性アミノ酸及びグルタル酸；並びにそれらの任意の組合せを含む。
【０１２６】
一部の実施形態において、リンカーは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、ここでＲは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２−フェニルである；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、ここでＲは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２−フェニルである；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、ここでＲは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルであり、ｎは１、２又は３である；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、ここでＲは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２−フェニルである；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ここでｎは、１、２又は３である；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−、ここでｎは、０、１又は２である；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、ここでｎは、０、１、２又は３である；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−、ここでｎは、１、２又は３である；及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【０１２７】
一部の実施形態において、タキサン−脂質コンジュゲート中の脂質は、コレステロール、アルファ−トコフェロール、又は脂肪酸である。一実施形態において、タキサン−脂質コンジュゲート中の脂質は、コレステロールである。
【０１２８】
タキサン及び脂質は、それらのそれぞれの構造中に存在する反応性官能基を使用して、互いに（又はリンカーと）共有結合的にコンジュゲートすることができる。「反応性官能基」という用語は、別の官能基と反応できる官能基を指す。例示的な反応性官能基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシル、アミン、チオール、チアール、スルフィノ、カルボン酸及びアミドなどが挙げられる。脂質、タキサン及びリンカー上の反応性官能基は、同じであっても異なっていてもよい。一部の実施形態において、脂質上の反応性基は、ヒドロキシル、アミン、チオール又はカルボン酸である。一部の実施形態において、タキサン上の反応性基は、ヒドロキシル、アミン、チオール、又はカルボン酸である。
【０１２９】
一部の実施形態において、タキサン−脂質コンジュゲートは、タキサンコンジュゲート１〜３３からなる群から選択することができ、これらの構造は実施例セクションに示されている。
【０１３０】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、癌を有する又は有すると診断されている対象を処置することに関する。癌を有する対象は、癌を診断する現在の方法を使用して医師によって同定することができる。これらの状態を特徴付けるとともに診断に役立つ癌の症状及び／又は合併症は、当技術分野においてよく知られており、限定されるものではないが、腫瘍の成長、癌細胞を保有する器官又は組織の機能の欠損などが挙げられる。例えば癌の診断に役立つ試験としては、限定されるものではないが、組織生検及び組織検査が挙げられる。癌の家族歴、又は癌についての危険因子への曝露（例えば、タバコ製品、放射線など）も、対象が癌を有する可能性があるかを決定するのに、又は癌の診断を行うのに役立ち得る。
【０１３１】
癌としては、限定されるものではないが、腺癌腫を含めた癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、メラノーマ、肉腫、白血病、扁平細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、消化管癌、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、膵癌、神経膠芽腫、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、神経膠芽腫及び髄芽腫を含めた脳癌；乳癌、子宮頸癌、絨毛癌腫；結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌腫、子宮内膜癌；食道癌、胃癌；頭頸部癌の様々な型、ボーエン病及びパジェット病を含めた上皮内新生物；急性のリンパ球性及び骨髄性の白血病を含めた血液新生物；カポジ肉腫、ヘアリー細胞白血病；慢性骨髄性白血病、エイズ関連白血病及び成人Ｔ細胞白血病リンパ腫；腎細胞癌腫などの腎臓癌、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、ホジキン病及びリンパ球性リンパ腫を含めたリンパ腫；肝臓癌腫及び肝細胞腫などの肝臓癌、メルケル細胞癌腫、メラノーマ、多発性骨髄腫；神経芽細胞腫；扁平細胞癌腫を含めた口腔癌；上皮細胞から生じるものを含めた卵巣癌、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂質肉腫、線維肉腫、及び骨肉腫を含めた肉腫；膵癌；メラノーマ、ストロマ細胞、性細胞及び間葉系細胞を含めた皮膚癌；前立腺癌、直腸癌；外陰癌、腺癌腫を含めた腎癌；精上皮腫などの胚腫瘍、非精上皮腫（奇形腫、絨毛癌腫）、ストロマ腫瘍及び生殖細胞腫瘍を含めた精巣癌；甲状腺癌腫及び髄様癌腫を含めた甲状腺癌；食道癌、唾液腺癌腫、及びウィルムス腫瘍を挙げることができる。
【０１３２】
本明細書に記載されている組成物及び方法は、癌を有する又は有すると診断された対象に投与することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、癌の症状を軽減するために本明細書に記載されている組成物の有効量を対象に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「癌の症状を軽減すること」は、癌に関連する任意の状態又は症状を寛解させることである。同等の未処理対照と比較した場合に、こうした低減は、任意の標準的技術によってによって測定された通りの少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、９９％又はそれ以上である。本明細書に記載されている組成物を対象に投与するための様々な手段は、当業者に知られている。こうした方法としては、限定されるものではないが、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、肺、皮膚、局所的、注入又は腫瘍内の投与を挙げることができる。投与は、局所性又は全身性であってよい。
【０１３３】
「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患又は障害の少なくとも１つ又は複数の症状を軽減するために必要とされる本明細書に記載されている組成物の量を指し、所望の効果を提供するための薬理学的組成物の十分な量に関する。「治療有効量」という用語は、そのため、典型的な対象に投与された場合に特別な抗腫瘍効果を提供するのに充分である本明細書に記載されている組成物の量を指す。有効量には、本明細書で使用される場合、様々な文脈において、疾患の症状の発症を遅延させるのに、疾患の症状の過程を変更するのに（例えば、限定されるものではないが、疾患の症状の進行を減速すること）、又は疾患の症状を反転させるのに充分な量も含まれる。したがって、正確な「有効量」を特定することは一般に実行可能でない。しかしながら、任意の所与の場合について、適切な「有効量」は、日常的実験法だけを使用する当業者によって決定することができる。
【０１３４】
有効量、毒性、及び治療的有効性は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養又は実験動物における標準的医薬手順によって決定することができる。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与の経路に依存して変動してよい。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物及び方法が好ましい。治療有効量は、細胞培養アッセイから初期に概算することができる。その上、用量は、細胞培養において又は適切な動物モデルにおいて決定される通りのＩＣ５０（即ち、症状の最大半量阻害を達成する本明細書に記載されている組成物の濃度）が含まれる循環血漿濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて製剤化することができる。血漿中のレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。任意の特別な投与量の効果は、適当なバイオアッセイ、例えば、とりわけ腫瘍サイズ及び／又は成長についてのアッセイによってモニタリングすることができる。投与量は、医師によって決定し、必要に応じて、処置の観察効果に合うように調整することができる。
【０１３５】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている技術は、超分子コンビナトリアル治療薬及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体及び希釈剤には、生理食塩水、緩衝水溶液、溶媒及び／又は分散媒が含まれる。こうした担体及び希釈剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の非限定的な例としては：（１）糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びバレイショデンプン；（３）セルロース及びそれの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース及び酢酸セルロース；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂及び坐剤ワックス；（９）油、例えば落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲンフリー水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボナート及び／又はポリ酸無水物；（２２）バルキング、例えばポリペプチド及びアミノ酸（２３）血清構成成分、例えば血清アルブミン、ＨＤＬ及びＬＤＬ；（２２）Ｃ２〜Ｃ１２アルコール、例えばエタノール；並びに（２３）医薬製剤中に用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。湿潤剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、香剤、保存料及び抗酸化剤も、製剤中に存在することができる。「賦形剤」、「担体」又は「薬学的に許容される担体」などの用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。一部の実施形態において、担体は、活性薬剤、例えば本明細書に記載されている通りの組成物の分解を阻害する。
【０１３６】
一部の実施形態において、超分子コンビナトリアル治療薬を含む医薬組成物は、非経口用量形態であってよい。非経口剤形の投与は、典型的に、異物に対する患者の天然防御を迂回するので、非経口剤形は、好ましくは滅菌であるか、又は患者の投与前に滅菌できる。非経口剤形の例としては、限定されるものではないが、注入のための準備ができている溶液、注入のための薬学的に許容されるビヒクル中に溶解又は懸濁する準備ができている乾燥生成物、注入のための準備ができている懸濁、及びエマルジョンが挙げられる。加えて、制御放出非経口剤形は、限定されるものではないが、ＤＵＲＯＳ（登録商標）型剤形及び用量ダンピングを含めて、患者の投与のために調製することができる。
【０１３７】
本明細書に記載されている通りの組成物の非経口剤形を提供するために使用することができる適当なビヒクルは、当業者によく知られている。例としては、限定するものではないが、：滅菌水；注入ＵＳＰのための水；生理食塩溶液；グルコース溶液；水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、塩化ナトリウム注入、リンゲル注入、デキストロース注入、デキストロース及び塩化ナトリウム注入、並びに乳酸リンゲル注入；水混和可能なビヒクル、例えば、限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール；並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されるものではないが、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルが挙げられる。薬学的に許容される塩の可溶性を変更又は修正する化合物も、従来及び制御放出の非経口剤形を含めて、本開示の非経口剤形に組み込むことができる。
【０１３８】
医薬組成物は、例えば別個の剤形、例えば、限定されるものではないが、錠剤（限定するものではないが、スコア又はコーティング錠剤を含める）、ピル、カプレット、カプセル、咀嚼可能な錠剤、粉末パケット、カシェ、トローチ、ウエハ、エアゾールスプレー、又は液体、例えば、限定されるものではないが、シロップ、エリキシル、水性液体中の溶液若しくは懸濁液、非水性液体、水中油エマルジョン、又は油中水型エマルジョンとして、経口投与に適当であるように製剤化することもできる。こうした組成物は、本開示されている化合物の薬学的に許容される塩の所定量を含有し、当業者によく知られている調剤学の方法によって調製することができる。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ＰＡ．（２００５）を参照されたい。
【０１３９】
従来の剤形は、一般に、製剤からの急速又は即時の薬物放出を提供する。薬物の薬理及び薬物動態に依存して、従来の剤形の使用は、患者の血液及び他の組織中の薬物の濃度における広い変動に至ることがある。これらの変動は、多数のパラメータ、例えば、用量頻度、作用開始、効力の持続期間、治療血中レベルの維持、毒性及び副作用などに影響することがある。有利には、制御放出製剤は、薬物の作用開始、作用の持続時間、治療的窓内の血漿レベル、及びピーク血中レベルを制御するために使用することができる。特に、制御放出又は延長放出の剤形又は製剤は、薬物を過小量投薬すること（即ち、最小治療レベルを下回る）、並びに薬物についての毒性レベルを超えることの両方から出現し得る潜在的な有害作用及び安全性の懸念を最小化しながら薬物の最大有効性が達成されることを確実にするために使用することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載されている通りの組成物は、徐放性製剤中に投与することができる。
【０１４０】
制御放出医薬生成物は、それらの非制御放出対応物によって達成されたものを超えて薬物治療を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的処置において最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小の時間量で状態を治癒又は制御するために用いられている薬物物質の最小を特徴とする。制御放出製剤の利点としては：１）薬物の活性の延長；２）投与頻度の低減；３）患者コンプライアンスの増加；４）より少ない合計薬物の使用法；５）局所性又は全身性副作用における低減；６）薬物蓄積の最小化；７）血中レベル変動における低減；８）処置の効力における改善；９）薬物活性の増強又は消失の低減；並びに１０）疾患又は状態の制御の速度における改善が挙げられる。Ｋｉｍ、Ｃｈｅｒｎｇ−ｊｕ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ、２（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｐａ．：２０００）。
【０１４１】
大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生成するとともに長い期時にわたって治療又は予防効果のこのレベルを維持するために、他の薬物量を徐々に及び絶えず放出する薬物（活性成分）量を初期に放出するように設計されている。身体におけるこの一定の薬物レベルを維持するために、薬物は、代謝される及び身体から排泄される薬物の量を置き換える速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されるものではないが、ｐＨ、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、及び他の生理学的条件又は化合物を含めて、様々な条件によって刺激することができる。
【０１４２】
様々な公知の制御又は延長された放出剤形、製剤及び装置は、本開示の塩及び組成物を用いる使用に適応させることができる。例としては、限定されるものではないが、米国特許：第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；第５，７３３，５６６号；及び第６，３６５，１８５Ｂ１号に記載されているものが挙げられ；これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。これらの剤形は、変動する割合で所望の放出特性を提供するための、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム（ＯＲＯＳ（登録商標）（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、Ｃａｌｉｆ．ＵＳＡ）など）、又はそれらの組合せを使用して、１つ又は複数の活性成分の緩徐又は制御放出を提供するために使用することができる。
【０１４３】
一部の実施形態において、本明細書において開示されている処置の方法は、コンジュゲート又はコンジュゲートを含む組成物を投与することに加えて、１つ又は複数の追加の抗癌治療を患者に同時投与することを含む。例示的な抗癌治療としては、限定されるものではないが、外科手術、化学療法、放射線治療、温熱療法、免疫治療、ホルモン治療、レーザー治療、抗血管新生治療、及びそれらの任意の組合せが挙げられる。
【０１４４】
一部の実施形態において、本方法は、コンジュゲート及び抗癌剤又は化学療法剤を対象に同時投与することを含む。本明細書で使用される場合、「同時投与すること」という用語は、対象への２種以上の治療剤の投与を指し、ここで、２種以上の治療剤は、同じ又は異なる剤形を使用して、同じ又は異なる医薬組成物中で投与することができ（例えば、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、肺、皮膚、局所的、注入又は腫瘍内の投与）、２種以上の治療剤は、処置の過程にわたって同じ時又は異なる時（例えば、同じ時間内の異なる時、同じ日内の異なる時、同じ週内の異なる時、同じ月内の異なる時）に投与することができる。本明細書で使用される場合、「抗癌剤」という用語は、癌を処置するために使用することができる任意の化合物（それの類似体、誘導体、プロドラッグ及び薬学的塩を含める）又は組成物を指す。本発明における使用のための抗癌化合物としては、限定されるものではないが、トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤、アルキル化試薬、微小管阻害剤（例えば、タキソール）並びに血管新生阻害剤が挙げられる。例示的な抗癌化合物としては、限定されるものではないが、パクリタキセル（タキソール）；ドセタキセル；ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ；ベキサロテンカプセル；ベキサロテンゲル；ブレオマイシン；ブスルファン静脈内；ブスルファン経口；カルステロン；カペシタビン；プラチナート；カルムスチン；Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔとのカルムスチン；セレコキシブ；クロランブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢ溶液；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクシウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロナート；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン��ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロマイド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルカラシナ；バルルビシン；バルトルシタビン（モノバルＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；ゾレドロナート；及びそれらの任意の混合物が挙げられる。一部の実施形態において、抗癌剤は、パクリタキセル−炭水化物コンジュゲート、例えば、内容が本明細書において参照によりそれを全体で組み込まれる米国特許第６，２１８，３６７号に記載されている通りのパクリタキセル−グルコースコンジュゲートである。
【０１４５】
一部の実施形態において、抗癌剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、パラプラチン、サトラプラチン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択されるプラチナートである。
【０１４６】
一部の実施形態において、抗癌剤は免疫モジュレーターである。これらの実施形態の方法は、コンジュゲート及び免疫モジュレーターを対象に同時投与することを含む。一部の実施形態において、コンジュゲート及び免疫モジュレーターは、別々の医薬組成物中で及び異なる時に同時投与される。一部の実施形態において、コンジュゲート及び免疫モジュレーターは、同じ医薬組成物中で同じ時に同時投与される。一部の実施形態において、免疫モジュレーターは、免疫応答を癌細胞に対して活性化及び刺激する。免疫モジュレーターは、免疫応答を５％超、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、１００％又はそれ以上増加させることができる。免疫モジュレーターは、癌細胞数を低減し、及び／又は５％超、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、１００％若しくはそれ以上成長することができる。例示的な免疫モジュレーターとしては、限定されるものではないが、免疫細胞（例えば、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞及び樹状細胞）、抗体（例えば、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２、抗ＶＥＧＦ−Ａ、抗ＣＤ３０、抗ＥＧＦＲ、抗ＣＤ３３、抗ＣＤ２０、抗ＣＴＬＡ４、及び抗ＨＥＲ−２抗体）、及びサイトカイン（例えば、インターフェロン及びインターロイキン）が挙げられる。一部の実施形態において、免疫モジュレーターは、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−１抗体、又はそれらの混合物である。ある特定の例示的な実施形態において、免疫モジュレーターは脂質とコンジュゲートされている。
【０１４７】
加えて、処置の方法には、放射線の使用又は放射線治療がさらに含まれ得る。さらに、処置の方法には、外科的手術処置の使用がさらに含まれ得る。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている通りの組成物の有効量は、患者に１回で投与することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている通りの組成物の有効量は、反復して患者に投与することができる。全身投与について、対象は、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上など、本明細書に記載されている通りの組成物の治療量を投与することができる。
【０１４９】
一部の実施形態において、初期処置レジメン後、処置は、より頻繁でないベースで投与することができる。例えば、３ヵ月の間隔週の処置後、処置は、１カ月当たり１回、６カ月若しくは１年又はそれ以上の間反復することができる。本明細書に記載されている方法による処置は、状態のマーカー又は症状のレベル、例えば腫瘍サイズ及び／又は成長を、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％若しくは少なくとも９０％又はそれ以上低減することができる。
【０１５０】
本明細書に記載されている通りの組成物の投与量は、医師によって決定することができ、必要に応じて、処置の観察効果に合うように調整することができる。処置の持続期間及び頻度に関して、いつ処置が治療的利益を提供しているかを決定するために、及び投与量を増加又は減少させるかどうか、投与頻度を増加又は減少かどうか、処置を中断するかどうか、処置を再開するかどうか、又は処置レジメンに他の変更をするかどうかを決定するために、熟練した臨床医が対象をモニタリングするのが典型的である。投薬スケジュールは、本明細書に記載されている通りの組成物に対する対象感受性など、多数の臨床因子に依存して、週１回から毎日まで変動してよい。所望の用量又は活性化の量は、１回で投与することができる、又は分割用量、例えば、２〜４つの分割用量に分割し、所定期間にわたって、例えば、１日を通して適切な間隔で若しくは他の適切なスケジュールで投与することができる。一部の実施形態において、投与は慢性であってよく、例えば、数週又は数カ月の期間にわたって毎日１つ又は複数の用量及び／又は処置であってよい。投薬及び／又は処置のスケジュールの例は、１週、２週、３週、４週、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月若しくは６カ月又はそれ以上の期間にわたって、毎日、毎日２回、毎日３回若しくは毎日４回又はそれ以上の投与である。本明細書に記載されている通りの組成物は、所定機関にわたって、例えば５分、１０分、１５分、２０分又は２５分の期間にわたって投与することができる。
【０１５１】
本明細書に記載されている方法による本明細書に記載されている通りの組成物の投与の投与量範囲は、例えば、本明細書に記載されている通りの組成物の形態、それの効力、及び本明細書に記載されている状態の症状、マーカー又は指標が低減されることを所望される程度、例えば腫瘍成長について所望の百分率低減に依存する。投与量は、有害副作用を引き起こすほど大きいべきではない。一般に、投与量は、患者の年齢、状態及び性別で変動し、当分野の技術者によって決定することができる。投与量は、任意の合併症の事象において個々の医師によって調整することもできる。
【０１５２】
例えば本明細書に記載されている状態の処置における、又は本明細書に記載されている通りの応答を誘発するための、本明細書に記載されている通りの組成物の効力は、熟練の臨床医によって決定することができる。しかしながら、本明細書に記載されている状態の徴候又は症状の１つ若しくは複数が有益な方式で変更されるならば、他の臨床的に認容される症状も改善若しくは寛解までもされるならば、又は所望の応答が、例えば、本明細書に記載されている方法による処置に続いて少なくとも１０％誘発されるならば、処置は、この用語が本明細書において使用される通りの「有効な処置」と考えられる。効力は、例えば、本明細書に記載されている方法によって処置された状態のマーカー、指標、症状及び／若しくは発生率、又は任意の他の測定可能な適切なパラメータ、例えば腫瘍サイズ及び／若しくは成長を測定することによって判定することができる。効力は、個体が入院によって判定される通りに悪化することがない又は医療の介入を必要とすることがない（即ち、疾患の進行が停止される）ことによって測定することもできる。これらの指標を測定する方法は、当業者に知られている及び／又は本明細書に記載されている。処置としては、個体又は動物における疾患の任意の処置が挙げられ（一部の非限定的な例としては、ヒト又は動物が挙げられる）、及び（１）疾患を阻害すること、例えば、症状（例えば、疼痛又は炎症）の悪化を防止すること；又は（２）疾患の重症度を緩和すること、例えば、症状の後退を引き起こすことが挙げられる。疾患の処置のための有効量は、それを必要とする対象に投与される場合に、その疾患のための、この用語が本明細書において定義されている通りの有効な処置をもたらすのに充分であるような量を意味する。薬剤の効力は、状態の物理的な指標又は所望の応答、（例えば、腫瘍サイズ及び／又は成長）を判定することによって決定することができる。こうしたパラメータの任意の１つ又はパラメータの任意の組合せを測定することによって投与及び／又は処置の効力をモニタリングすることは、十分に当業者の能力内である。効力は、本明細書に記載されている状態の動物モデル、例えば癌の処置において判定することができる。実験動物モデルを使用する場合、処置の効力は、マーカーにおける統計的に有意な変化、例えば腫瘍サイズ及び／又は成長における減少が観察された場合に証明される。
【０１５３】
本明細書に記載されている通りの組成物の所与の用量の判定を可能にするインビトロ及び動物モデルのアッセイは、本明細書において提供されている。非限定的な例として、組成物の用量の効果は、インビトロ細胞生存度アッセイによって判定することができる。こうしたアッセイのためのプロトコールの非限定的な例は以下の通りである：細胞、例えば癌細胞系は、本明細書に記載されている組成物と接触させ、生存度は、細胞生存度試薬、例えばＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ試薬（ＰＲＯＭＥＧＡ、ＷＩ）を使用して１つ又は複数の時点で決定される。
【０１５４】
所与の投与量の効力は、動物モデル、例えば、本明細書における実施例に記載されている卵巣癌のネズミ科動物モデルにおいて判定することもできる。簡潔には、卵巣腺癌腫は、アデノウイルス保有Ｃｒｅリコンビナーゼの嚢内送達を介してＫ−ＲａｓＬＳＬ／＋／Ｐｔｅｎｆｌ／ｆｌマウスにおいて誘発することができる。マウスが中間から大きい腫瘍を発症すると、それらには、例えば尾静脈注入を介して、本明細書に記載されている通りの組成物を投与することができる。腫瘍画像化を実施することができる及び／又はマウスを堵殺することができる。
【０１５５】
クラスリンコーティングされたピット又はカベオラのいずれかによって媒介される細胞への分子の細胞取り込みは、しばしばエンドサイトーシスを介する。カベオラは、特殊化された形質膜陥入部であり、主に、カベオリンと呼ばれるタンパク質からなり、多数の生化学的及び細胞のプロセスにおいて重要な役割を持つ。カベオリン１（ＣＡＶ１）は、エンドサイトーシス輸送に関与するカベオラの重要な構成要素である。カベオラは、細胞への薬物の取込みにも関連してきた。カベオラとの自己集合超分子粒子の会合は、細胞へのそれらの取込みを助け、癌細胞における治療的介入を容易にすることができる。現発明は、プラチナート又はタキサンと比べて自己集合超分子粒子に良好な応答を示す癌患者の尤度を予測するための方法を提供する。本方法は、自己集合超分子粒子での処置に対する応答性と相関する遺伝子産物の発現レベル、ペイロード薬物のより高い内部移行の予測、及び自己集合超分子粒子についてのより良好な治療的有効性を決定することを伴う。
【０１５６】
したがって、本開示は、プラチナート又はタキサンと比べて自己集合超分子粒子に良好な応答を示す癌患者の尤度を予測する方法も提供する。一般に、本方法は、以下を含む：（ａ）患者から得られる腫瘍試料におけるＥＥＡ１、ＳＲＳＦ５、ＳＭＡＤ２、ＳＮＸ３、ＰＬＣＤ１、ＯＳＢＰ、ＤＮＭ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭ３、ＳＧＫ３、ＦＡＰＰ１、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４、ＰＲＫＣＡ、ＣＤＨ−１、ＬＤＬＲ、ＣＰ、ＣＤ３６、ＬＹＮ、ＦＬＯＴ−１、ＦＬＯＴ−２、ＣＡ４、ＡＰＯＥ、ＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＭＡＮ２、ＬＡＴ及びＳＴＯＭの発現レベルをアッセイすること；並びに（ｂ）患者が陽性応答を示す尤度を予測すること、ここで：ＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＤＬＲ、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４、ＰＲＫＣＡから選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルの増加は、自己集合超分子粒子を含む処置に対する陽性応答の尤度と正に相関する。１つ又は複数の遺伝子の発現レベルの増加は、基準又は対照に相対的であり得る。例えば、非癌細胞における発現レベル。
【０１５７】
「アッセイ」又は「アッセイすること」という用語は、本明細書で使用される場合、試料における構成成分の定量的又は定性的分析を実施することを指す。この用語には、実験室若しくは臨床的観察、及び／又は試料における構成成分のレベルを測定することが含まれる。
【０１５８】
「発現レベル」という用語は、本明細書で使用される場合、発現産物又は遺伝子産物の定性的又は定量的決定を指す。発現レベルは、遺伝子のＲＮＡ発現レベル又は遺伝子のポリペプチド発現レベルについて決定することができる。「正規化」発現レベルという用語は、本明細書で使用される場合、試料における全ての測定された発現産物、単一の参照発現産物、又は発現産物の特別なセットであり得る参照遺伝子（単数又は複数）の発現産物のレベルに相対的な応答指標遺伝子の発現レベルを指す。発現産物の発現レベルが正常細胞又は非腫瘍細胞などの第２の試料中よりも腫瘍細胞などの第１の試料中のほうが高い場合、遺伝子は「発現レベルの増加」を示す。同様に、発現産物の正規化発現レベルが第２の試料中よりも第１の試料中のほうが高い場合、遺伝子は「正規化発現レベルの増加」を示す。
【０１５９】
「参照遺伝子」という用語は、本明細書で使用される場合、発現レベルが、試験試料における遺伝子産物の発現レベルと比較するために使用することができる遺伝子を指す。本発明の実施形態において、参照遺伝子としては、ハウスキーピング遺伝子、例えばベータ−グロビン、アルコールデヒドロゲナーゼ、又は遺伝子を含有する細胞の疾患状態に依存して発現が変動しない任意の他の遺伝子が挙げられる。別の実施形態において、アッセイ遺伝子又はその大きなサブセットの全てが、参照遺伝子として働くことができる。
【０１６０】
「発現産物」又は「遺伝子産物」という用語は、本明細書において、ｍＲＮＡ、及びこうしたＲＮＡ転写物のポリペプチド翻訳産物を含めて、遺伝子のＲＮＡ転写産物（転写物）を指すために使用される。発現産物は、例えば、非スプライスＲＮＡ、ｍＲＮＡ、スプライス変異体ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、断片化ＲＮＡ、ポリペプチド、翻訳後修飾ポリペプチド、スプライス変異体ポリペプチドなどであってよい。
【０１６１】
「測定すること」という用語は、本明細書で使用される場合、試料における構成成分の寸法、量又は能力を決定する物理的行為を実施することを指す。
【０１６２】
「マイクロアレイ」という用語は、本明細書で使用される場合、基質上のハイブリダイズ可能アレイ要素、例えば、オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチドプローブの秩序配置を指す。
【０１６３】
「ポリヌクレオチド」という用語は、一般に、非修飾ＲＮＡ若しくはＤＮＡ又は修飾ＲＮＡ若しくはＤＮＡであり得る任意のポリリボヌクレオチド又はポリデオキシリボヌクレオチドを指す。したがって、例えば、ポリヌクレオチドとしては、本明細書で使用される場合、限定するものではないが、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域を含めたＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、並びに一本鎖及び二本鎖領域を含めたＲＮＡ、一本鎖若しくはより典型的に二本鎖であり得る又は一本鎖及び二本鎖領域が含まれるＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が挙げられる。加えて、「ポリヌクレオチド」という用語は、本明細書で使用される場合は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ又はＲＮＡ及びＤＮＡの両方を含む三本鎖領域を指す。こうした領域における鎖は、同じ分子又は異なる分子からであってよい。この領域には、分子の１つ又は複数の全てが含まれ得るが、より典型的には、分子の一部の領域のみを伴う。三重ヘリックス領域の分子の１つは、しばしばオリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」という用語には、ＤＮＡ（ｃＤＮＡを含める）及びＲＮＡ、並びに１つ又は複数の修飾塩基を含有するものも含まれる。したがって、安定性又は他の理由のために修飾された骨格を有するＤＮＡ又はＲＮＡは、その用語が本明細書において使用されている通りの「ポリヌクレオチド」である。さらに、イノシンなど非通常塩基又はトリチウム化塩基などの修飾塩基を含むＤＮＡ又はＲＮＡは、本明細書で使用される通りの「ポリヌクレオチド」という用語内に含まれる。一般に、「ポリヌクレオチド」という用語は、非修飾ポリヌクレオチドの全ての化学的、酵素的及び／又は代謝的に修飾された形態、並びに単純型及び複雑型細胞を含めたウイルス及び細胞のＤＮＡ及びＲＮＡ特徴の化学的形態を包含する。
【０１６４】
「オリゴヌクレオチド」という用語は、限定するものではないが、一本鎖デオキシリボヌクレオチド、一本鎖又は二本鎖リボヌクレオチド、ＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド及び二本鎖ＤＮＡを含めて、相対的に短いポリヌクレオチドを指す。一本鎖ＤＮＡプローブオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドは、しばしば、例えば市販されている自動オリゴヌクレオチド合成器を使用する化学的方法によって合成される。しかしながら、オリゴヌクレオチドは、インビトロ組換えＤＮＡ媒介技法を含めた様々な他の方法によって、並びに細胞及び生物体におけるＤＮＡの発現によって作製することができる。
【０１６５】
「プライマー」又は「オリゴヌクレオチドプライマー」という用語は、本明細書で使用される場合、プライマー伸長産物の合成が誘発される条件下で、例えば、ヌクレオチド及び重合誘発剤、例えばＤＮＡ又はＲＮＡポリメラーゼの存在下並びに適当な温度、ｐＨ、金属イオン濃度及び塩濃度で置かれる相補的核酸鎖の合成を開始するように作用するオリゴヌクレオチドを指す。プライマーは、一般に、プライマー伸長産物の合成においてそれらの使用と適合性のある長さであり、長さが約８ヌクレオチドから約１００ヌクレオチド（ｎｔ）の間、例えば約１０ｎｔから約７５ｎｔ、約１５ｎｔから約６０ｎｔ、約１５ｎｔから約４０ｎｔ、約１８ｎｔから約３０ｎｔ、約２０ｎｔから約４０ｎｔ、約２１ｎｔから約５０ｎｔ、約２２ｎｔから約４５ｎｔ、約２５ｎｔから約４０ｎｔなどの範囲などであり、例えば、両端を含めた長さが約１８ｎｔから約４０ｎｔの間、約２０ｎｔから約３５ｎｔの間、約２１から約３０ｎｔの間の範囲、及び明記されている範囲の間の任意の長さであってよい。プライマーは、約１０〜５０ヌクレオチド長の間の範囲、例えば約１５〜４５、約１８〜４０、約２０〜３０、約２１〜２５ｎｔなど、及び明記されている範囲の間の任意の長さであってよい。一部の実施形態において、プライマーは、長さが約１０、１２、１５、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５又は７０ヌクレオチドを超えない。この文脈において、「約」という用語は、５’又は３’のいずれかの終端又は両終端から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０超のヌクレオチドを意味すると解釈することができる。
【０１６６】
プライマーは、多くの実施形態において、増幅の最大効率のために一本鎖であるが、代替として二本鎖であってよい。二本鎖ならば、プライマーは、多くの実施形態において、それの鎖を分離するように最初に処理された後で、伸長産物を調製するために使用される。この変性ステップは、典型的に熱によって達成されるが、代替としてアルカリを使用し、その後に中和が続いて実施することができる。したがって、「プライマー」は、テンプレートに相補的であり、テンプレートとの水素結合又はハイブリダイゼーションによって複合することで、ポリメラーゼによる合成の開始のためのプライマー／テンプレート複合体を与え、これはそれの３’端部での塩基の共有結合付加によって伸長される。
【０１６７】
「プライマー対」は、本明細書で使用される場合、標的核酸の核酸ベースの増幅に適当な核酸配列を有する第１及び第２のプライマーを指す。こうしたプライマー対には、一般に、標的核酸の第１の部分のものと同じ又は同様である配列を有する第１のプライマー、及び標的核酸又はその断片の増幅を提供するための、標的核酸の第２の部分に相補的である配列を有する第２のプライマーが含まれる。「第１の」及び「第２の」プライマーへの言及は、本明細書において、別段に具体的に示されていない限り任意である。例えば、第１のプライマーは、「フォワードプライマー」（これは、標的核酸の５’端部から核酸合成を開始する）として、又は「リバースプライマー」（これは、フォワードプライマーから開始される合成から産生される伸長産物の５’端部から核酸合成を開始する）として設計することができる。同様に、第２のプライマーは、フォワードプライマー又はリバースプライマーとして設計することができる。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、本明細書において相互交換可能に使用される「プローブ」又は「オリゴヌクレオチドプローブ」という用語は、標的核酸分析物（例えば、核酸増幅産物）中に存在する核酸配列に相補的な核酸配列を含有する、上記で定義されている通りのポリヌクレオチドを含む構造を指す。プローブのポリヌクレオチド領域は、ＤＮＡ、及び／又はＲＮＡ、及び／又は合成ヌクレオチド類似体で構成することができる。プローブは、一般に、標的核酸の標的配列の全部又は一部の特異的検出におけるそれらの使用と適合性のある長さであり、多くの実施形態において、長さが約８ｎｔから約１００ｎｔの間の範囲、例えば、長さが約８から約７５ｎｔ、約１０から約７４ｎｔ、約１２から約７２ｎｔ、約１５から約６０ｎｔ、約１５から約４０ｎｔ、約１８から約３０ｎｔ、約２０から約４０ｎｔ、約２１から約５０ｎｔ、約２２から約４５ｎｔ、約２５から約４０ｎｔなど、例えば、長さが約１８〜４０ｎｔ、約２０〜３５ｎｔ又は約２１〜３０ｎｔの間の範囲、及び明記されている範囲の間の任意の長さである。一部の実施形態において、プローブは約１０〜５０ヌクレオチド長の間の範囲、例えば約１５〜４５、約１８〜４０、約２０〜３０、約２１〜２８、約２２〜２５などであり、明記されている範囲の間の任意の長さである。一部の実施形態において、プローブは、長さが約１０、１２、１５、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５又は７０ヌクレオチドを超えない。この文脈において、「約」という用語は、終端又は両終端いずれかの５’又は３’いずれかから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０超のヌクレオチドを意味すると解釈することができる。
【０１６９】
一部の実施形態において、遺伝子の発現レベルを測定するために遺伝子産物をアッセイすることができる。一部の実施形態において、１つ又は複数の遺伝子の発現レベルは、対応する遺伝子（単数又は複数）のＲＮＡ転写物のレベルである。「ＲＮＡ転写物」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばｍＲＮＡ、非スプライスＲＮＡ、スプライス変異体ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、及び断片化ＲＮＡを含めて、遺伝子のＲＮＡ転写産物を指す。
【０１７０】
遺伝子発現レベルをアッセイするための試料は、対象からの任意の所望の生物学的試料であってよい。「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、生物学的有機体から採取又は単離される試料、例えば細胞可溶化物、対象からの組織試料のホモジネートを示す。「生物学的試料」という用語には、未処理又は予備処理された（又は、予備プロセシングされた）生物学的試料も含まれる。一部の実施形態において、生物学的試料は、組織試料、限定されるものではないが、血液（全血、血漿、臍帯血及び血清を含める）、泌乳産物（例えば、乳）、羊水、痰、唾液、尿、精液、脳脊髄液、気管支吸引液、汗、粘液、液化糞便、滑液、リンパ液、涙、気管吸引液、及びそれらの画分を含めた生体液であってよい。他の態様において、生物学的試料には、細胞可溶化物及びその画分が含まれ得る。例えば、細胞は、収集及び溶解することで細胞可溶化物を得ることができる。一部の実施形態において、試料は、切除、生検又はコア針生検からである。加えて、微細針吸引液試料が使用され得る。試料は、パラフィン包埋組織又は凍結組織のいずれかであってよい。一部の実施形態において、試料は、固定されたワックス包埋組織試料である。
【０１７１】
一部の実施形態において、試料は腫瘍試料であってよい。例えば、腫瘍試料は、生検試料又は腹水からの細胞若しくは胸水からの細胞であってよい。
【０１７２】
「腫瘍」という用語は、本明細書で使用される場合、悪性であっても良性であっても、全ての新生物細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。「腫瘍細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、癌細胞系又は癌患者から得られる癌性細胞を指す。この用語は、腫瘍組織試料、例えば、外科的切除によって得られる組織及び例えばコア生検又は微細針生検などの生検によって得られる組織から得られる腫瘍細胞を包含する。「腫瘍細胞」という用語は、原発腫瘍以外の部位、例えば、循環腫瘍細胞から得られる腫瘍細胞も包含する。この用語は、患者腫瘍細胞の後代、例えば、原発腫瘍細胞又は循環腫瘍細胞から誘導される細胞培養試料である細胞をさらに包含する。この用語は、インビボにおける腫瘍細胞、例えば、骨髄、血液、血漿及び血清などから排出されたタンパク質又は核酸材料を含み得る試料をさらに包含する。この用語は、腫瘍細胞について濃縮された又はそうでなければそれらの調達後に操作された試料、並びに患者腫瘍材料から得られるポリヌクレオチド及び／又はポリペプチドを含む試料も包含する。
【０１７３】
生物学的試料は臨床試料であってよい。「臨床試料」は、ヒト対象から誘導される試料である。生物学的試料は「対象試料」とも称され得る。試験生物学的試料は、分析、モニタリング又は観察の対象であった生物学的試料である。対照生物学的試料は、試験生物学的試料のための陽性対照又は陰性対照のいずれかであってよい。しばしば、対照生物学的試料は、試験生物学的試料のものと同じ型の組織、細胞及び体液を含有する。試料は、対象からの細胞の試料を除去することによって得ることができるが、前に単離された細胞を使用することによって達成することもできる。加えて、生物学的試料は、新しく回収された試料又は前に回収された試料であってよい。
【０１７４】
一部の実施形態において、試験試料又は生物学的試料は、凍結された生物学的試料、例えば、凍結組織又は凍結細胞であってよい。凍結試料は、本発明の方法、アッセイ及びシステムを用いる前に解凍することができる。解凍した後、凍結試料は、本明細書において開示されているアッセイにかけられる前に遠心分離することができる。
【０１７５】
一部の実施形態において、生物学的試料は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）後に増幅させた核酸産物であってよい。ＤＮＡ、ＲＮＡ及びｍＲＮＡなどの核酸産物は、当技術分野においてよく知られている多数の手順の任意のものを使用して特別な生物学的試料から単離することができ、選択される特別な単離手順は、特別な生物学的試料に適切である。上に記載されている通りの核酸変異体を単離及び分析する方法は、当業者によく知られており、例えばｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第３版、Ｓａｍｂｒｏｏｋ及びＲｕｓｓｅｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００１において見出すことができる。
【０１７６】
一部の実施形態において、試験試料又は生物学的試料は、化学的及び／又は生物学的試薬を用いて処理することができる。化学的及び／又は生物学的試薬は、プロセッシング中に、そこの生体分子（例えば、核酸及びタンパク質）を含めた試料の安定性を保護及び／又は維持するために用いることができる。１種の例示的な試薬は、プロテアーゼ阻害剤であり、これは一般に、プロセッシング中にタンパク質の安定性を保護又は維持するために使用される。加えて又は代替として、化学的及び／又は生物学的試薬は、試料からの核酸又はタンパク質を放出するために用いることができる。
【０１７７】
一部の実施形態において、腫瘍細胞又は腫瘍試料は、指標遺伝子産物（単数又は複数）の発現レベルについてアッセイ又は測定される。腫瘍試料は、例えば、生検を介して又は腫瘍を除去するために実施される外科手技からの固形腫瘍から；又は癌細胞を含有する組織若しくは体液から得ることができる。本発明の実施形態において、腫瘍細胞又は腫瘍試料は、上皮由来の腫瘍から得られる。本発明の別の実施形態において、腫瘍細胞は、乳房、結腸、非小細胞肺、腎性、卵巣、前立腺又はメラノーマの腫瘍細胞である。別の実施形態において、腫瘍試料は、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、腎癌、卵巣癌、前立腺癌又はメラノーマを有する患者から得られる。
【０１７８】
遺伝子発現プロファイリングの方法としては、ポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析に基づく方法、ポリヌクレオチドの配列決定に基づく方法、及びプロテオミクスベースの方法が挙げられる。試料におけるｍＲＮＡ発現の定量化のための、当技術分野において知られている例示的な方法としては、ノーザンブロッティング及びその場ハイブリダイゼーション（Ｐａｒｋｅｒ＆Ｂａｒｎｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １０６：２４７〜２８３（１９９９））；ＲＮＡｓｅ保護アッセイ（Ｈｏｄ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３：８５２〜８５４（１９９２））；及びＰＣＲベースの方法、例えば逆転写ＰＣＴ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ｗｅｉｓら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ８：２６３〜２６４（１９９２））が挙げられる。ＤＮＡ二重鎖、ＲＮＡ二重鎖、及びＤＮＡ−ＲＮＡハイブリッド二重鎖又はＤＮＡ−タンパク質二重鎖を含めて、配列特異的二重鎖を認識することができる抗体が用いられ得る。配列決定ベースの遺伝子発現分析のための代表的な方法としては、遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）、及び大規模並列シグネチャー配列決定（ＭＰＳＳ）による遺伝子発現分析が挙げられる。
【０１７９】
一部の実施形態において、１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ転写物のレベルは、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ又はｑＰＣＲ）を使用してアッセイされる。最も感受性及び最も柔軟性の定量的ＰＣＲベースの遺伝子発現プロファイリング方法の１つは、ＲＴ−ＰＣＲであり、これは、異なる試料集団における、正常組織及び腫瘍組織におけるｍＲＮＡレベルを比較するために、遺伝子発現のパターンを特徴付けるために、密接に関連したｍＲＮＡ間で識別するために、及びＲＮＡ構造を分析するために使用することができる。
【０１８０】
第１のステップは、標的試料からのｍＲＮＡの単離である。出発材料は、典型的に、腫瘍又は腫瘍細胞系及びそれぞれ対応する正常組織又は細胞系から単離された全ＲＮＡである。したがって、ＲＮＡは、健康なドナーからのプールＤＮＡを用いて、乳房、肺、結腸直腸、前立腺、脳、肝臓、腎臓、膵臓、脾臓、胸腺、精巣、卵巣、子宮などの腫瘍又は腫瘍細胞系を含めて、様々な原発腫瘍から単離することができる。ｍＲＮＡの供給源が原発腫瘍ならば、ｍＲＮＡは、例えば、凍結又は保管されているパラフィン包埋及び固定（例えばホルマリン固定）組織試料から抽出することができる。
【０１８１】
ｍＲＮＡ抽出のための一般的方法は、当技術分野においてよく知られており、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９７）を含めて、分子生物学の標準的教本に開示されている。パラフィン包埋組織からのＲＮＡ抽出のための方法は、例えば、Ｒｕｐｐ及びＬｏｃｋｅｒ、Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．５６：Ａ６７（１９８７）、並びにＤｅ  Ａｎｄｒｅｓら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １８：４２０４４（１９９５）に開示されている。特に、ＲＮＡ単離は、Ｑｉａｇｅｎなどの商業製造者からの精製キット、緩衝剤セット及びプロテアーゼを使用し、製造業者の使用説明書に従って実施することができる。例えば、培養における細胞からの全ＲＮＡは、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙミニカラムを使用して単離することができる。他の市販されているＲＮＡ単離キットとしては、ＭａｓｔｅｒＰｕｒｅ（商標）Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＤＮＡ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ（登録商標）、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＴ）、及びＰａｒａｆｆｉｎ  Ｂｌｏｃｋ  ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ、Ｉｎｃ．）が挙げられる。組織試料からの全ＲＮＡは、ＲＮＡ  Ｓｔａｔ−６０（Ｔｅｌ−Ｔｅｓｔ）を使用して単離することができる。腫瘍から調製されたＲＮＡは、例えば、塩化セシウム密度勾配遠心分離によって単離することができる。
【０１８２】
ＲＮＡがＰＣＲのためのテンプレートとして役立つことができない場合、ＲＴ−ＰＣＲによる遺伝子発現プロファイリングにおける第１のステップは、ＲＮＡテンプレートからｃＤＮＡへの逆転写であり、その後、ＰＣＲ反応におけるそれの指数関数的増幅が続く。２つの最も共通して使用される逆転写酵素は、トリ骨髄芽球症ウイルス逆転写酵素（ＡＭＶ−ＲＴ）及びモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素（ＭＭＬＶ−ＲＴ）である。逆転写ステップは、典型的に、発現プロファイリングの状況及び目的に依存して、特異的プライマー、ランダム６量体又はオリゴ−ｄＴプライマーを使用してプライムされる。例えば、抽出されたＲＮＡは、ＧｅｎｅＡｍｐ  ＲＮＡ  ＰＣＲキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用し、製造業者の使用説明書に従って逆転写することができる。誘導されたｃＤＮＡは、次いで、後続のＰＣＲ反応におけるテンプレートとして使用することができる。
【０１８３】
ＰＣＲステップは、様々な熱安定性ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼを使用することができるが、それは、典型的に、５’−３’ヌクレアーゼ活性を有するが３’−５’プルーフリーディングエンドヌクレアーゼ活性を欠如しているＴａｑ  ＤＮＡポリメラーゼを用いる。したがって、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＰＣＲは、典型的に、Ｔａｑ又はＴｔｈポリメラーゼの５’−ヌクレアーゼ活性を利用することで、それの標的アンプリコンに結合されるハイブリダイゼーションプローブを加水分解するが、同等の５’ヌクレアーゼ活性を有する任意の酵素を使用することができる。２つのオリゴヌクレオチドプライマーは、ＰＣＲ反応に典型的なアンプリコンを発生させるために使用される。第３のオリゴヌクレオチド、又はプローブは、２つのＰＣＲプライマー間に位置するヌクレオチド配列を検出するように設計される。プローブはＴａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ酵素によって伸長不可能であり、レポーター蛍光染料及びクエンチャー蛍光染料で標識化される。レポーター染料からの任意のレーザー誘発発光は、２つの染料が、それらがプローブ上にある通りに一緒に接近して位置する時に、消光用染料によって消光される。増幅反応中、Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ酵素は、テンプレート依存方式でプローブを切断する。その結果得られるプローブ断片は溶液中で解離し、放出されたレポーター染料からの信号は、第２のフルオロフォアの消光効果から逃れる。レポーター染料の１個の分子は、合成された各新たな分子のために解放され、非消光レポーター染料の検出は、データの定量的解釈のための基礎を提供する。
【０１８４】
ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＲＴ−ＰＣＲは、例えば、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７７００（商標）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ−Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡ）、又はＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）などの市販装置を使用して実施することができる。好ましい実施形態において、５’ヌクレアーゼ手順は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７７００（商標）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（商標）などのリアルタイム定量的ＰＣＲ装置上で実行される。システムは、熱サイクラー、レーザー、電荷結合素子（ＣＣＤ）、カメラ及びコンピューターからなる。システムは、熱サイクラー上の９６ウェルフォーマットにおいて試料を増幅する。増幅中、レーザー誘発蛍光信号は、全ての９６ウェルについて光ファイバーケーブルを介してリアルタイムで回収され、ＣＣＤで検出される。システムには、機器を実行するため及びデータを分析するためのソフトウェアが含まれる。
【０１８５】
５’−ヌクレアーゼアッセイデータは当初、Ｃｔ又は閾値サイクルとして表される。上記で考察されている通り、蛍光値は、あらゆるサイクル中で記録され、増幅反応におけるそのポイントまで増幅された産物の量を表す。蛍光信号が最初に統計的に有意であると最初に記録されるポイントは、閾値サイクル（Ｃｔ）である。誤差及び試料間による変動の効果を最小化するため、ＲＴ−ＰＣＲは、通常、内部標準を使用して実施される。理想的な内部標準は、異なる組織の中で一定のレベルで発現され、実験処理によって影響されない。遺伝子発現のパターンを正規化するために最も頻繁に使用されるＲＮＡは、ハウスキーピング遺伝子グリセルアルデヒド−３−ホスファート−デヒドロゲナーゼ（ギャップＤＨ）及びβ−アクチンのためのｍＲＮＡである。
【０１８６】
ＲＴ−ＰＣＲ技法のより近年のバリエーションは、リアルタイム定量的ＰＣＲであり、これは、二重標識化された蛍光発生プローブ（即ち、ＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブ）を介してＰＣＲ産物蓄積を測定する。リアルタイムＰＣＲは、各標的配列のための内部競合物が正規化のために使用される定量的競合的ＰＣＲ、及び試料内に含有される正規化遺伝子又はＲＴ−ＰＣＲのためのハウスキーピング遺伝子を使用する定量的比較ＰＣＲの両方と適合性がある。さらなる詳細について、例えばＨｅｌｄら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６：９８６〜９９４（１９９６）．ｂ．Ｍａｓｓ  ＡＲＲＡ  Ｙ  Ｓｙｓｔｅｍを参照されたい
【０１８７】
ＲＮＡの単離及び逆転写に続く、Ｓｅｑｕｅｎｏｍ、Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって開発された質量ＡＲＲＡＹベースの遺伝子発現プロファイリング方法において、得られたｃＤＮＡは、単一の塩基を除く全ての位置における標的化ｃＤＮＡ領域をマッチングするとともに内部標準として働く合成ＤＮＡ分子（競合物）でスパイクされる。ｃＤＮＡ／競合物混合物は、ＰＣＲ増幅され、ＰＣＲ後のエビアルカリホスファターゼ（ＳＡＰ）酵素処理にかけられ、これは、残留しているヌクレオチドの脱リン酸化をもたらす。アルカリホスファターゼの不活性化後、競合物及びｃＤＮＡからのＰＣＲ産物は、競合物及びｃＤＮＡ由来のＰＣＲ産物のための特徴的な質量信号を発生させるプライマー伸長にかけられる。精製後、これらの産物は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）分析を用いる分析に必要とされる構成成分が予め搭載されているチップアレイ上に分注される。次いで、反応物中に存在するｃＤＮＡは、発生された質量スペクトルにおけるピーク面積の比を分析することによって定量化される。さらなる詳細について、例えばＤｉｎｇ及びＣａｎｔｏｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｄ．ＵＳＡ  １００：３０５９〜３０６４（２００３）を参照されたい。ｃ．他のＰＣＲベースの方法、さらなるＰＣＲベースの技法としては、例えば、ディファレンシャルディスプレイ（Ｌｉａｎｇ及びＰａｒｄｅｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：９６７〜９７１（１９９２））；増幅断片長多型（ｉＡＦＬＰ）（Ｋａｗａｍｏｔｏら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１２：１３０５〜１３１２（１９９９））；ＢｅａｄＡｒｒａｙ（商標）技術（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；Ｏｌｉｐｈａｎｔら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）、２００２年６月；Ｆｅｒｇｕｓｏｎら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）７２：５６１８（２０００））；遺伝子発現のための急速アッセイ（Ｙａｎｇら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１１：１８８８〜１８９８（２００１）））において市販のＬｕｍｉｎｅｘ１００  ＬａｂＭＡＰシステム及び多色コード微小球体（Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）を使用するＢｅａｄｓＡｒｒａｙ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＢＡＤＧＥ）；並びに高カバー率発現プロファイリング（ＨｉＣＥＰ）分析（Ｆｕｋｕｍｕｒａら、Ｎｕｃｌ  Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．３１（１６）ｅ９４（２００３））が挙げられる。
【０１８８】
示差的遺伝子発現も、同定することができるか、又はマイクロアレイ技法を使用して確認できる。したがって、乳癌関連遺伝子の発現プロファイルは、マイクロアレイ技術を使用して、新たな又はパラフィン包埋された腫瘍組織のいずれかにおいて測定することができる。この方法において、興味対象のポリヌクレオチド配列（ｃＤＮＡ及びオリゴヌクレオチドを含める）は、マイクロチップ基板上にプレート又は整列させる。整列させた配列は、次いで、興味対象の細胞又は組織からの特異的ＤＮＡプローブとハイブリダイズさせる。まさにＲＴ−ＰＣＲ方法の通りに、ｎｉＲＮＡの供給源は、典型的に、ヒト腫瘍又は腫瘍細胞系、及び対応する正常組織又は細胞系から単離される全ＲＮＡである。したがって、ＲＮＡは、様々な原発腫瘍又は腫瘍細胞系から単離することができる。ｍＲＮＡの供給源が原発腫瘍であるならば、ｍＲＮＡは、例えば、毎日の臨床診療において日常的に調製及び保存される凍結又は保管されているパラフィン包埋及び固定（例えばホルマリン固定）組織試料から抽出することができる。
【０１８９】
マイクロアレイ技法の特定の態様において、ｃＤＮＡクローンのＰＣＲ増幅挿入物は、基板に密集して適用される。好ましくは少なくとも１０，０００個のヌクレオチド配列が基板に適用される。マイクロアレイ化遺伝子は、マイクロチップ上で１０，０００個のエレメントそれぞれに対して固定化され、ストリンジェント条件下でのハイブリダイゼーションに適当である。蛍光標識化ｃＤＮＡプローブは、興味対象の組織から抽出されるＲＮＡの逆転写によって蛍光ヌクレオチドの取り込みを介して発生させることができる。チップに適用された標識化ｃＤＮＡプローブは、アレイ上のＤＮＡの各スポットに特異性を持ってハイブリダイズする。非特異的に結合されたプローブを除去するためにストリンジェント洗浄した後、チップは、共焦点レーザー顕微鏡法によって、又はＣＣＤカメラなどの別の検出方法によって走査される。整列させたエレメントそれぞれのハイブリダイゼーションの定量化は、対応するｍＲＮＡ量の判定を可能にする。二色蛍光を用いて、ＲＮＡの２つの供給源から発生させた、別々に標識されたｃＤＮＡプローブは、アレイに対毎にハイブリダイズされる。したがって、各特定遺伝子に対応する２つの供給源からの転写物の相対的存在量が同時に決定される。ハイブリダイゼーションの小型化スケールは、多数の遺伝子のための発現パターンの好都合及び速い評価を可能にする。こうした方法は、１細胞当たり数コピーで発現される希少な転写物を検出するのに、及び発現レベルにおいて少なくともおよそ２倍の差異を再現性よく検出するのに必要とされる感受性を有することが示されている（Ｓｃｈｅｎａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ  ＵＳＡ  ９３（２）：１０６〜１４９（１９９６））。マイクロアレイ分析は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎＣｈｉｐ技術、又はＩｎｃｙｔｅマイクロアレイ技術を使用することによるなど、製造者のプロトコールに従って市販の装置によって実施することができる。
【０１９０】
遺伝子発現の大規模な分析のためのマイクロアレイ方法の開発は、様々な腫瘍型における癌分類及び予後予測の分子マーカーを体系的に検索することを可能にする。４．遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）
【０１９１】
遺伝子発現の連続分析（ＳＡＧＥ）は、各転写物についての個々のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要なく、多数の遺伝子転写物の同時及び定量の分析を可能にする方法である。最初に、転写物を独特に同定するためのに充分な情報を含有する短い配列タグ（約１０〜１４ｂｐ）を発生させるが、ただし、タグが各転写物内の独特の位置から得られるという条件である。次いで、多くの転写物が一緒に連結されることで、配列決定され得る長い連続分子を形成して、複数のタグの同一性を同時に明らかにする。転写物の任意の集団の発現パターンは、個々のタグの存在量を決定すること、及び各タグに対応する遺伝子を同定することによって、定量的に評価することができる。より詳細について、例えばＶｅｌｃｕｌｅｓｃｕら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：４８４〜４８７（１９９５）；及びＶｅｌｃｕｌｅｓｃｕら、Ｃｅｌｌ  ８８：２４３〜５１（１９９７）を参照されたい。
【０１９２】
大規模並列シグネチャー配列決定（ＭＰＳＳ）による遺伝子発現分析は、Ｂｒｅｎｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １８：６３０〜６３４（２０００）に記載されている。この方法は、非ゲルベースのシグネチャー配列決定を、別々の５μｍ直径マイクロビーズ上の数百万のテンプレートのインビトロクローニングと組み合わせる配列決定手法である。最初に、ＤＮＡテンプレートのマイクロビーズライブラリーがインビトロクローニングによって構築される。これに続いて、フローセル中にテンプレート含有マイクロビーズの平面アレイを高密度（典型的に、マイクロビーズ３×１０６個／ｃｍ２より大きい）で組み立てる。各マイクロビーズ上のクローニングテンプレートの自由端部は、ＤＮＡ断片分離を必要としない蛍光ベースのシグネチャー配列決定方法を使用して同時に分析される。この方法は、単一の操作で、酵母ｃＤＮＡライブラリーからの数十万の遺伝子シグネチャー配列を同時且つ正確に提供することが示された。
【０１９３】
免疫組織化学方法も、遺伝子の発現レベルを検出するのに適当である。したがって、抗体又は抗血清、好ましくはポリクローナル抗血清、及び最も好ましくは各マーカーに特異的なモノクローナル抗体が、発現を検出するために使用される。抗体は、例えば、放射性標識、蛍光標識、ハプテン標識、例えばビオチン、又は酵素、例えばセイヨウワサビペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼを用いる抗体自体の直接的標識化によって検出することができる。代替として、非標識化一次抗体が、抗血清、ポリクローナル抗血清、又は一次抗体に特異的なモノクローナル抗体を含む標識化二次抗体と併せて使用される。免疫組織化学プロトコール及びキットは、当技術分野においてよく知られており、市販されている。
【０１９４】
試料における非生物学的変動、例えば、測定されるべき発現産物の量及び質による発現測定の変動を最小化するために、遺伝子産物について測定された生の発現レベルデータ（例えば、ｑＲＴ−ＰＣＲによって得られるサイクル閾値（Ｃｔ）測定）は、１つ又は複数の参照遺伝子について得られる平均発現レベルデータに対して正規化することができる。参照遺伝子の例としては、ギャップＤＨなどのハウスキーピング遺伝子が挙げられる。代替として、アッセイされた遺伝子又はその大きなサブセットの全てが同時に参照遺伝子として働くことができ、正規化は、アッセイされた遺伝子又はそのサブセットの全ての平均的又は中央値の信号（Ｃｔ）に基づくことができる（しばしば、「包括的正規化」手法と称される）。遺伝子ごとに、患者腫瘍ｍＲＮＡの測定された正規化量は、癌組織基準セットにおいて見出された量と比較することができる。例えば、Ｃｒｏｎｉｎ、Ｍ．ら、Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １６４：３５〜４２（２００４）を参照されたい。正規化は、遺伝子産物の正規化発現レベルにおける１つの単位の増加が試料中に存在する発現産物の量における２倍の増加を一般に反映するように実施することができる。腫瘍組織からのｑＲＴ−ＰＣＲデータに適用可能な正規化技法に対するさらなる情報について、例えば、Ｓｉｌｖａ、Ｓ．ら（２００６）ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ６、２００；ｄｅＫｏｋ、Ｊ．ら（２００５）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ８５、１５４〜１５９を参照されたい。
【０１９５】
本明細書において開示されている方法における使用のための材料は、周知の手順に従って生成されるキットの調製に適当である。したがって、本開示は、開示されている遺伝子の発現を定量化するための、遺伝子特異的又は遺伝子選択的なプローブ及び／又はプライマーが含まれ得る薬剤を含むキットを提供する。こうしたキットは、場合によっては、腫瘍試料、特に、固定されたパラフィン包埋組織試料からのＲＮＡの抽出のための試薬、及び／又はＲＮＡ増幅のための試薬を含有することができる。加えて、キットは、場合によっては、試薬（単数又は複数）を、識別記載若しくはラベル、又は本発明の方法におけるそれらの使用に関する指示とともに含むことができる。キットは、容器（本方法の自動実現における使用に適当なマイクロリットルプレートを含める）を含むことができ、各容器は、例えば、予備製作されたマイクロアレイ、緩衝剤、適切なヌクレオチド三リン酸（例えば、ｄＡＴＰ、ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ及びｄＴＴＰ；又はｒＡＴＰ、ｒＣＴＰ、ｒＧＴＰ及びＵＴＰ）、逆転写酵素、ＤＮＡポリメラーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ、並びに本発明の１つ又は複数のプローブ及びプライマー（例えば、ＲＮＡポリメラーゼと反応性のプロモーターに連結された適切な長さのポリ（Ｔ）又はランダムプライマー）を含めて、本方法に利用される様々な試薬（典型的に濃縮形態で）の１種又は複数を有する。予後又は予測的な情報を概算又は定量化するために使用される数学アルゴリズムも、キットの適切に有望な構成要素である。
【０１９６】
本明細書に記載されている方法及びシステムは、多数のやり方で実現することができる。一実施形態において、本方法は、コミュニケーションインフラ、例えばインターネットの使用を伴う。本発明のいくつかの実施形態が下記に考察されている。本発明は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、プロセッサー、又はそれらの組合せの様々な形態で実現することもできる。本明細書に記載されている方法及びシステムは、ハードウェア及びソフトウェアの組合せとして実現することができる。ソフトウェアは、プログラム記憶装置で有形に具体化されたアプリケーションプログラム、又はユーザーのコンピューティング環境（例えば、アプレットとして）及びレビューアーのコンピューティング環境で実現されたソフトウェアの異なる部分として実現することができ、ここでレビューアーは、リモートサイトに（例えば、サービス提供者の設備に）位置することができる。
【０１９７】
本発明の実施形態において、ユーザーによるデータ入力中又はデータ入力後に、データ加工の一部は、ユーザー側のコンピューティング環境において実施することができる。例えば、ユーザー側のコンピューティング環境は、尤度「スコア」を表示するための定義されている試験コードを提供するためにプログラミングすることができ、ここでスコアは、加工された又は部分的に加工された応答として、レビューアーのコンピューティング環境に、１つ又は複数のアルゴリズムの後続の実行のための試験コードの形態で伝送されることで、レビューアーのコンピューティング環境において結果を提供する及び／又はレポートを生成させる。スコアは、数値スコア（数値の代表）又は数値の非数値スコア代表又は数値の範囲（例えば、「Ａ」：ＰＩ３Ｋ阻害剤に対する感受性の９０〜９５％尤度の代表；「高い」：感受性の５０％超の確率の代表（又は尤度の一部の他の選択閾値）；「低い」：感受性の５０％未満の確率の代表（又は尤度の一部の他の選択閾値）などであってよい。
【０１９８】
コンピューターシステムとして、システムには、一般にプロセッサーユニットが含まれる。プロセッサーユニットは、試験データ（例えば、予測的遺伝子産物のレベル（単数又は複数）；参照遺伝子産物のレベル（単数又は複数）；予測的な遺伝子産物の正規化レベル（単数又は複数）が含まれ；患者データなどの他のデータも含まれ得る情報を受信するように作動する。受信したこの情報は、少なくとも一時的にデータベースに保存することができ、データを分析することで、上に記載されている通りのレポートを生成させることができる。
【０１９９】
入力及び出力データの一部又は全ては、電子的に送信することもできる。ある特定の出力データ（例えば、レポート）は、電子的に又は電話によって（例えば、ファックスバックなどの装置を使用するファクシミリによって）送信することができる。例示的な出力受信装置には、表示要素、プリンター及びファクシミリ装置などが含まれ得る。伝送及び／又は表示の電子形態としては、Ｅメール及び双方向テレビなどを挙げることができる。本発明の実施形態において、入力データ及び／又は出力データの全て又は一部（例えば、通常少なくとも最終レポート）は、アクセス、好ましくは機密アクセスのためのウェブサーバー上に、典型的なブラウザを用いて保持する。データはアクセスされ得るか、又は所望通りの保健専門家に送信され得る。最終レポートの全て又は一部を含めた入力及び出力データは、ヘルスケア機関として機密データベースに存在することができる患者医療記録を追加するために使用することができる。
【０２００】
本開示は、コンピューティング環境において実行されると、本明細書に記載されている通りの応答尤度判定の結果の全て又は一部を実施するためのアルゴリズムの実現を提供するプログラムをそこに記憶したコンピューター可読記憶媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、メモリキー、フラッシュメモリカード、ディスケットなど）も提供する。コンピューター可読媒体が、本明細書に記載されている方法を実施するための完全プログラムを含有する場合、プログラムには、出力を収集、分析及び生成させるためのプログラム命令が含まれ、一般に、本明細書に記載されている通りにユーザーと相互作用し、分析情報と併せてそのデータを加工し、そのユーザーのために独特の印刷媒体又は電子媒体を生成させるためのコンピューター可読コード装置が含まれる。
【０２０１】
記憶媒体に、本明細書に記載されている方法の一部（例えば、本方法のユーザー側の状況（例えば、データ入力、レポート受信能力））の実現を提供するプログラムが含まれる場合、プログラムは、リモートサイトでコンピューティング環境にユーザー（例えば、インターネットを介する、イントラネットを介するなど）によるデータ入力の伝送を提供する。データの加工又は加工の完了はリモートサイトで実施されて、レポートを発生させる。レポートのレビュー、及び完全レポートを提供するための任意の必要な手動の介入の完了の後、完全レポートは次いで、電子文書又は印刷文書（例えば、ファックス又は郵送紙レポート）としてユーザーに伝送して戻される。本発明によるプログラムを含有する記憶媒体は、適当な基板上に記録された指示（例えば、プログラムインストール、使用などについて）又はこうした指示が得られ得るウェブアドレスとともにパッケージすることができる。コンピューター可読記憶媒体は、応答尤度判定を実施するための１つ又は複数の試薬（例えば、プライマー、プローブ、アレイ、又はこうした他のキット構成成分）との組合せで提供することもできる。
【０２０２】
便宜のため、本明細書、実施例及び添付の請求項において使用される一部の用語及び成句の意味が下記に提供されている。別段に明記されていない又は文脈から暗示されていない限り、以下の用語及び成句には、下記に提供されている意味が含まれる。定義は、特別な実施形態を記載する際に役立つために提供され、請求されている発明を限定すると意図されず、というのは、本発明の範囲は請求項のよってのみ限定されるからである。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語は、この発明が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。当技術分野における用語の使用法と本明細書において提供されているその定義との間に明らかな矛盾があるならば、明細書内に提供されている定義が優先されるべきである。
【０２０３】
便宜のため、本明細書、実施例及び添付の請求項において、ここに用いられるある特定の用語がここに収集されている。
【０２０４】
「減少」、「低減されている」、「低減」又は「阻害する」という用語は全て、統計的に有意な量での減少を意味するために本明細書において使用されている。一部の実施形態において、「低減する」、「低減」若しくは「減少」、又は「阻害する」は、典型的に、基準レベル（例えば、所与の処置の非存在）と比較して少なくとも１０％の減少を意味し、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又はそれ以上の減少が含まれ得る。本明細書で使用される場合、「低減」又は「阻害」は、基準レベルと比較した場合の完全な阻害又は低減を包含しない。「完全な阻害」は、基準レベルと比較した場合の１００％阻害である。減少は、好ましくは、所与の障害を有さない個体について正常の範囲内として認容されているレベルに下がり得る。
【０２０５】
「増加された」、「増加」、「増強する」又は「活性化する」という用語は全て、統計的に有意な量の増加を意味するために本明細書において使用されている。一部の実施形態において、「増加された」、「増加」、「増強する」又は「活性化する」という用語は、基準レベルと比較した場合の少なくとも１０％の増加、例えば基準レベルと比較した場合の少なくとも約２０％、若しくは少なくとも約３０％、若しくは少なくとも約４０％、若しくは少なくとも約５０％、若しくは少なくとも約６０％、若しくは少なくとも約７０％、若しくは少なくとも約８０％、若しくは少なくとも約９０％、又は１００％までを含む増加若しくは１０〜１００％間の任意の増加を含めるそれ以下の増加、或いは基準レベルと比較した場合の少なくとも約２倍、若しくは少なくとも約３倍、若しくは少なくとも約４倍、若しくは少なくとも約５倍、若しくは少なくとも約１０倍の増加、又は２倍から１０倍の間若しくはそれ以上の任意の増加を意味することができる。マーカー又は症状の文脈において、「増加」は、こうしたレベルにおける統計的に有意な増加である。
【０２０６】
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒト又は動物を意味する。通常、動物は、霊長類、げっ歯類、家畜又は狩猟動物などの脊椎動物である。霊長類としては、チンパンジー、カニクイザル、クモザル、及びマカク、例えば、アカゲザルが挙げられる。げっ歯類としては、マウス、ラット、ウッドチャック、クロアシイタチ、ウサギ及びハムスターが挙げられる。家畜及び狩猟動物としては、乳牛、ウマ、ブタ、シカ、バイソン、バッファロー、ネコ種、例えば、イエネコ、イヌ種、例えば、イヌ、キツネ、オオカミ、トリ種、例えば、ニワトリ、エミュー、ダチョウ、並びに魚類、例えば、マス、ナマズ及びサケが挙げられる。一部の実施形態において、対象は、哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトである。「個体」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。
【０２０７】
好ましくは、対象は哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ又は乳牛であってよいが、これらの例に限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、有利には、癌の動物モデルを代表する対象として使用することができる。対象は雄性又は雌性であってよい。
【０２０８】
対象は、処置を必要としている状態（例えば癌）又はこうした状態に関連する１つ若しくは複数の合併症を患う又は有すると以前に診断又は同定されている対象であってよく、場合によっては、癌又は癌に関連する１つ又は複数の合併症のための処置をすでに受けていてよい。代替として、対象は、癌又は癌に関連する１つ又は複数の合併症を有すると前に診断されていない対象であってもよい。例えば、対象は、癌又は癌に関連する１つ又は複数の合併症に関する１つ又は複数の危険因子を示す対象、又は危険因子を示さない対象であってよい。
【０２０９】
特別な状態のための処置を「必要とする対象」は、その状態を有する対象、その状態を有すると診断された対象、又はその状態を発症するリスクがある対象であってよい。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は、隣接する残基のアルファ−アミノ基とカルボキシ基との間のペプチド結合によって互いに接続されている一連のアミノ酸残基を指定するために、本明細書において相互交換可能に使用される。「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は、修飾アミノ酸（例えば、リン酸化、糖化、グリコシル化されたなど）及びアミノ酸類似体を、それのサイズ又は機能にかかわらずを含めて、アミノ酸のポリマーを指す。「タンパク質」及び「ポリペプチド」は、しばしば、相対的に大きいポリペプチドに関連して使用され、一方「ペプチド」という用語は、しばしば、小さいポリペプチドに関連して使用されるが、当技術分野におけるこれらの用語の使用法は重複する。「タンパク質」及び「ポリペプチド」という用語は、遺伝子産物及びその断片を指す場合、本明細書において相互交換可能に使用される。したがって、例示的なポリペプチド又はタンパク質としては、遺伝子産物、天然に存在するタンパク質、同族体、オルソログ、パラログ、断片、並びに前述の他の同等物、変異体、断片及び類似体が挙げられる。
【０２１１】
本明細書で使用される場合、「核酸」又は「核酸配列」という用語は、任意の分子、好ましくはリボ核酸、デオキシリボ核酸又はそれらの類似体の単位を組み込むポリマー分子を指す。核酸は、一本鎖又は二本鎖のいずれかであってよい。一本鎖核酸は、変性二本鎖ＤＮＡの１つの核酸鎖であってよい。代替として、それは、任意の二本鎖ＤＮＡから誘導されていない一本鎖核酸であってよい。一態様において、核酸はＤＮＡであってよい。別の態様において、核酸はＲＮＡであってよい。適当な核酸分子は、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡを含めてＤＮＡである。他の適当な核酸分子は、ｍＲＮＡを含めてＲＮＡである。
【０２１２】
「薬剤」という用語は、一般に、正常に存在しない又は細胞、組織若しくは対象に投与されるレベルで存在しない任意の実体を指す。薬剤は、限定されるものではないが、：ポリヌクレオチド；ポリペプチド；小分子；及び抗体又はその抗原結合性断片を含めた群から選択することができる。ポリヌクレオチドはＲＮＡ又はＤＮＡであってよく、一本鎖又は二本鎖であってよく、例えば、ポリペプチドをコード化する核酸及び核酸類似体を含めた群から選択することができる。ポリペプチドは、限定されるものではないが、天然に存在するポリペプチド、突然変異ポリペプチド、又は興味対象の機能を保持するそれらの断片であってよい。薬剤のさらなる例としては、限定されるものではないが、核酸アプタマー、ペプチド−核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、小さい有機又は無機分子；糖類；オリゴ糖類；多糖類；生物学的巨大分子、ペプチド模倣物；核酸類似体及び誘導体；細菌、植物、真菌、又は哺乳動物の細胞若しくは組織などの生物学的材料、及び天然に存在する又は合成の組成物から作製される抽出物が挙げられる。薬剤は培地に適用することができ、ここで、それは細胞に接触し、それの効果を誘発する。代替として、薬剤は、薬剤をコード化する核酸配列を細胞中に導入すること及びそれ転写の結果として細胞内にあってよく、細胞内での核酸及び／又はタンパク質環境刺激の生成をもたらす。一部の実施形態において、薬剤は、限定するものではないが、合成及び天然に存在するの非タンパク質性実体を含めて、任意の化学的な実体又は部分である。ある特定の実施形態において、薬剤は、マクロライド、レプトマイシン及び関連の天然生成物又はそれらの類似体を含めて、例えば非置換又は置換アルキル、芳香族又はヘテロシクリル部分から選択される化学成分を有する小分子である。薬剤は、所望の活性及び／又は特性を有することが知られ得るか、又は多様な化合物のライブラリーから選択することができる。本明細書で使用される場合、「小分子」という用語は、「天然生成物様」である化合物を指すことができるが、しかしながら、「小分子」という用語は、「天然生成物様」化合物に限定されない。むしろ、小分子は、典型的に、それがいくつかの炭素−炭素結合を含有するとともに約５０ダルトン超であるが約５０００ダルトン（５ｋＤ）未満の分子量を有することを特徴とする。好ましくは、小分子は、３ｋＤ未満、さらに好ましくは２ｋＤ未満、及び最も好ましくは１ｋＤ未満の分子量を有する。一部の場合において、小分子は７００ダルトンに等しい又はそれ未満の分子質量を有することが好ましい。
【０２１３】
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、標的化発現産物（例えば、標的又は標的ポリペプチドをコード化するｍＲＮＡ）の発現及び／又は活性を、例えば少なくとも１０％以上、例えば１０％以上、５０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上若しくは９８％、又はそれ以上減少することができる薬剤を指す。例えばＰＩ３Ｋの阻害剤の効力、例えばＰＩ３Ｋのレベル及び／又は活性を減少するそれの能力は、例えばＰＩ３Ｋポリペプチド（及び／又はこうしたポリペプチドをコード化するｍＲＮＡ）のレベル及び／又はＰＩ３Ｋの活性を測定することによって決定することができる。所与のｍＲＮＡ及び／又はポリペプチドのレベルを測定するための方法は、当分野の技術者に知られており、例えば、プライマーを用いるＲＴＰＣＲはＲＮＡのレベルを決定するために使用することができ、抗体を用いるウエスタンブロッティングはポリペプチドのレベルを決定するために使用することができる。例えばＰＩ３Ｋの活性は、当技術分野において知られている方法及び本明細書において上に記載されている方法を使用して決定することができる。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、「処置すること」又は「寛解」という用語は、目的が、疾患又は障害、例えば癌に伴う状態の進行又は重症度を反転、軽減、寛解、阻害、低下又は停止させることである治療的処置を指す。「処置すること」という用語には、癌に伴う状態、疾患又は障害の少なくとも１つの有害作用又は症状を低減又は軽減することが含まれる。１つ又は複数の症状又は臨床的マーカーが低減されならば、処置は一般に「有効」である。代替として、疾患の進行が低減又は中断されるならば、処置は「有効」である。すなわち、「処置」には、症状又はマーカーの改善だけでなく、処置の非存在下で予想されるものと比較して、症状の進行又は悪化の休止又は少なくとも減速も含まれる。有益又は所望の臨床的結果としては、限定されるものではないが、１つ又は複数の症状（単数又は複数）の軽減、疾患の程度の軽減、疾患の状態の安定化（即ち、悪化しない）、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の寛解又は緩和、寛解（部分的であっても全体的であっても）、及び／又は死亡率の減少が、検出可能であっても検出不可能であっても挙げられる。疾患の「処置」という用語には、疾患の症状又は副作用からの軽減を提供することも含まれる（対症的処置を含める）。
【０２１５】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される担体、例えば医薬産業において共通して使用される担体との組合せにおける活性薬剤を指す。「薬学的に許容される」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症がなくヒト及び動物の組織との接触における使用に適当であり、妥当な利益／リスク比に相応するような化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために、本明細書において用いられる。
【０２１６】
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、所望の部位で薬剤の少なくとも部分的な送達をもたらす方法又は経路による対象中に本明細書において開示されている通りの化合物を置くことを指す。本明細書において開示されている化合物を含む医薬組成物は、対象において有効な処置をもたらす任意の適切な経路によって投与することができる。
【０２１７】
本明細書で使用される場合、「両親媒性」という用語は、疎水性部分及び疎油性部分の両方、即ち少なくとも１個の極性水溶性基及び少なくとも１個の非極性水不溶性基を有する分子を指す。典型的に、極性水性相及び非極性非水性相を有する２相系において、両親媒性分子は、２つの相の界面に分配する。より単純な非限定用語において、両親媒性物質は、水性環境及び非水性環境の両方において可溶性である分子である。「両親媒性物質」という用語は、両親媒性分子を指す。
【０２１８】
「統計的に有意な」又は「有意に」という用語は、統計的有意性を指し、一般に、２標準偏差（２ＳＤ）以上の差異を意味する。
【０２１９】
操作例以外又は別段に表示されている場所以外で、本明細書において使用されている成分の量又は反応条件を表す全ての数は、「約」という用語によって全ての例において修飾されていると理解されるべきである。「約」という用語は、百分率に関連して使用される場合、±１％を意味することができる。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、「含むこと」又は「含む」という用語は、必須であっても必須でなくてもまだ非特定の要素の包含を受け入れる、組成物、方法、及び方法又は組成物に必須であるそれらのそれぞれの構成成分（単数又は複数）に関連して使用される。
【０２２１】
「からなる」という用語は、実施形態のその記載において引用されていない任意の元素を含めない、本明細書に記載されている通りの組成物、方法、及びそれらのそれぞれの構成成分を指す。
【０２２２】
本明細書で使用される場合、「から必須になる」という用語は、所与の実施形態のための必要とされるような要素を指す。この用語は、その実施形態の基本的及び新規な又は機能的な特性（単数又は複数）に実質的に影響しない要素の存在を可能にする。
【０２２３】
単数用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、文脈が別段に明確に示していない限り、複数の参照対象が含まれる。同様に、「又は」という単語は、別段に文脈が明らかに示していない限り、「及び」が含まれると意図される。本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料が、この開示の実践又は試験において使用することができるが、適当な方法及び材料は下に記載されている。「ｅ．ｇ．」という略語は、ｅｘｅｍｐｌｉ  ｇｒａｔｉａというラテン語から誘導されており、非限定的な例を示すために本明細書において使用されている。したがって、「例えば（ｅ．ｇ．）」という略語は、「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」という用語と同義である。
【０２２４】
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン産物を阻害する化合物、即ち、基質アンドロステンジオン及びテストステロンからそれぞれエストロン及びエストラジオールへの変換に関する。この用語には、限定されるものではないが、ステロイド、殊にアタメスタン、エキセメスタン及びホルメスタン；特に非ステロイド、殊にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール及びレトロゾールが含まれる。
【０２２５】
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を弱める化合物に関する。この用語には、限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン及びラロキシフェン塩酸塩が含まれる。
【０２２６】
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、アンドロゲンホルモンの生物学的影響を阻害できる任意の物質に関し、限定されるものではないが、ビカルタミドが含まれる。
【０２２７】
「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、アバレリクス、ゴセレリン及び酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは米国特許第４，１００，２７４号に開示されており、ＺＯＬＡＤＥＸとして市場に出ている。アバレリクスは、例えば米国特許第５，８４３，９０１号に開示されている通りに製剤化することができる。「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、トポテカン、イリノテカン、ギマテカン、カンプトテシン及びそれの類似体、９−ニトロカンプトテシン及び巨大分子のカンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４における化合物Ａ１）が含まれる。
【０２２８】
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン；アントラキノンのミトキサントロン及びロソキサントロン；並びにポドフィロトキシンのエトポシド及びテニポシドが含まれる。
【０２２９】
「微小管活性薬剤」という用語は、微小管安定化剤、微小管不安定化剤及び微小管重合阻害剤に関し、限定されるものではないが、タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、殊に硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、殊に硫酸ビンクリスチン及びビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン；並びにエポシロン及びその誘導体、例えば、エポシロンＢ又はＤ又はその誘導体を含める。その上含まれるのは、米国特許第６，１９４，１８１号、ＷＯ９８／１０１２１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１及びＷＯ００／３１２４７に開示されているエポトリン誘導体である。殊に好ましいのはエポトリンＡ及び／又はＢである。
【０２３０】
アルキル化試薬は、水素イオンの代わりにアルキル基を置換する能力を有する多官能性化合物である。アルキル化試薬の例としては、限定されるものではないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルカラシナ）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホナート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ＢＣＮＵ、ギリアデル）、テモゾロマイド、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン及びシスプラチン）が挙げられる。これらの化合物は、ホスファート基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフィヒドリル基、カルボキシル基及びイミダゾール基と反応する。生理学的条件下で、これらの薬物は、感受性の核酸及びタンパク質に付着する正に荷電イオンをイオン化及び生成して、細胞周期停止及び／又は細胞死に至る。
【０２３１】
「抗新生物性」及び「抗代謝物」薬剤という用語は、癌細胞の生理機能及び増殖に致命的な代謝プロセスに干渉する化合物の群を指す。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、及び他の致命的な細胞構成要素の連続的な合成を必要とする。代謝拮抗剤の多くは、プリン若しくはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、又はＤＮＡ複製の酵素を阻害する。一部の代謝拮抗剤は、リボヌクレオシドの合成並びにＲＮＡ及び／又はアミノ酸代謝並びにタンパク質合成にも同様に干渉する。致命的な細胞構成要素の合成に干渉することによって、代謝拮抗剤は、癌細胞の成長を遅延又は停止させることができる。代謝拮抗性薬剤の例としては、限定されるものではないが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；アスパラギナーゼ；カペシタビン；クラドリビン（２−ＣＤＡ）；シタラビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジン及びデシタビン；エダトレキサート；フロクシウリジン（５−ＦＵｄＲ）；リン酸フルダラビン；葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセド；ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；ロイコボリン；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メトトレキサート；ペントスタチン；並びにチオグアニン（６−ＴＧ）が挙げられる。
【０２３２】
「タンパク質又は脂質キナーゼ活性を標的にする／減少する化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されないが以下が含まれる：タンパク質チロシンキナーゼ及び／又はセリン及び／又はトレオニンキナーゼ阻害剤又は脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ｉ）血小板由来成長因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的、減少又は阻害する化合物、殊に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８及びＧＦＢ−１１１；ｉｉ）線維芽細胞成長因子−受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的、減少又は阻害する化合物；ｉｉｉ）インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的、減少又は阻害する化合物、殊に、ＩＧＦ−ＩＲを阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示されているような化合物、特にｔｒａｎｓ−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７−（３−ピロリジン−１−イルメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン及びｃｉｓ−７−（３−アゼチジン−１−イルメチル−シクロブチル）−５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；ｉｖ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少又は阻害する化合物；ｖ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少又は阻害する化合物；ｖｉ）ＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少又は阻害する化合物；ｖｉｉ）ｃ−キット受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少又は阻害する化合物、殊に、ｃ−キット受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｖｉｉｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー及びそれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少又は阻害する化合物、例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、殊に、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバー及びそれらの遺伝子融合産物の活性を阻害する化合物など、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのイマチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ  ６８０４１０又はＰＤ１７３９５５；ｉｘ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）及びセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫのメンバー及びＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、又はＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリー、又はＰＩ３−キナーゼ関連キナーゼファミリー、及び／又はサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的、減少又は阻害する化合物、殊に、米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているようなスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１；サフィンゴール；ＢＡＹ４３〜９００６；ブリオスタチン１；ペリホシン；ルルモフォシン；ＲＯ  ３１８２２０及びＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示されているもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２又はＱＡＮ６９７（ＰＩ３Ｋ阻害剤）が挙げ��れ；ｘ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的、減少又は阻害する化合物としては、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ／ＧＬＩＶＥＣ））又はチロホスチンが挙げられる。チロホスチンは、好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物又はその薬学的に許容される塩、殊に、ベンジリデンマロンニトリルクラス又はＳ−アリールベンゼンマロニトリル又は二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらに殊に、チロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０、ＡＧ  ９９、チロホスチンＡＧ  ２１３、チロホスチンＡＧ  １７４８、チロホスチンＡＧ  ４９０、チロホスチンＢ４４、チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チロホスチンＡＧ  ５５５、ＡＧ  ４９４、チロホスチンＡＧ  ５５６及びＡＧ  ９５７並びにアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ  ６８０４１０）からなる群から選択される任意の化合物である；並びにｘｉ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ又はヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮成長因子ファミリーの活性を標的、減少又は阻害する化合物、例えば、上皮成長因子受容体ファミリーを標的、減少又は阻害する化合物は、殊に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３及びＥｒｂＢ４を阻害する又はＥＧＦ若しくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質又は抗体であり、特に、ＷＯ９７／０２２６６に総称的及び具体的に開示されているような化合物、タンパク質又は抗体、例えば、実施例３９の化合物又はＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、及び殊にＷＯ９６／３０３４７における化合物、例えば、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物、ＷＯ９６／３３９８０、例えば、化合物ＺＤ１８３９；及びＷＯ９５／０３２８３、例えば、化合物ＺＭ１０５１８０、例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３又はＥ７．６．３、及びＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ピリミジン誘導体である。
【０２３３】
さらなる抗血管新生化合物としては、それらの活性のための別の機序を有する化合物、例えば、タンパク質又は脂質キナーゼ阻害に非関連の化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）及びＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【０２３４】
「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸及び誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ）又は５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸（ルミラコキシブ、ＰＲＥＸＩＧＥ）が含まれる。
【０２３５】
「ビスホスホナート」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸及びゾレドロン酸が含まれる。
【０２３６】
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘパリン硫酸分解を標的、減少又は阻害する化合物を指す。この用語には、限定されるものではないが、ＰＩ−８８が含まれる。
【０２３７】
「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、テロメラーゼを標的、減少又は阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的、減少又は阻害する化合物は、殊に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０２３８】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少又は阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少又は阻害する化合物は、例えば、ベンガミド又はその誘導体である。
【０２３９】
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、プロテアソームの活性を標的、減少又は阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的、減少又は阻害する化合物としては、例えば、ＰＳ−３４１及びＭＬＮ３４１が挙げられる。
【０２４０】
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」又は「ＭＭＰ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、コラーゲンペプチド模倣及び非ペプチド模倣阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサマートペプチド模倣の阻害剤バチマスタット；並びにそれの経口的に生物が利用可能な類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ又はＡＡＪ９９６が含まれる。
【０２４１】
「血液悪性腫瘍の処置において使用される薬剤」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少又は阻害する化合物；インターフェロン；シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）；ビスルファン；及びＡＬＫ阻害剤、即ち、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）を標的、減少・減少又は殊に阻害する化合物が含まれる。
【０２４２】
「ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体の活性を標的、減少又は阻害する化合物、例えば殊に、Ｆｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質又は抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８及びＭＬＮ５１８が含まれる。
【０２４３】
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少又は阻害する；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少又は阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的、減少又は阻害する化合物は、殊に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質又は抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン−関連化合物；ラディシコール及びＨＤＡＣ阻害剤である。
【０２４４】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」又は「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の活性を標的、減少又は殊に阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウム及びスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）に関する。特定のＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、及び米国特許第６，５５２，０６５号に開示されている化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−７Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド又はその薬学的に許容される塩、及びＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（７Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド又はその薬学的に許容される塩、殊にラクタート塩が挙げられる。
【０２４５】
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼファミリーの活性／機能を標的、減少又は阻害する化合物に関し、殊に、ｍＴＯＲキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質又は抗体、例えば、ＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８、ＳＡＲ５４３、ラパマイシン及びその誘導体／類似体、ＡｒｉａｄからのＡＰ２３５７３及びＡＰ２３８４１、エバロリムス（ＣＥＲＴＩＣＡＮ、ＲＡＤ００１）及びシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ）である。
【０２４６】
「ソマトスタチン受容体アンタゴニスト」は、本明細書で使用される場合、ソマトスタチン受容体を標的、処置又は阻害する薬剤、例えばオクトレオチド及びＳＯＭ２３０を指す。「インテグリンアンタゴニスト」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、例えばαｖβ３アンタゴニスト及びαｖβ５アンタゴニストが含まれる。
【０２４７】
「腫瘍細胞損傷手法」は、イオン化放射線などの手法を指す。前文及び後文において称される「イオン化放射線」という用語は、イオン化放射線が、Ｘ線及びガンマ線などの電磁線；又はアルファ及びベータ粒子などの粒子のいずれかとして発生することを意味する。イオン化放射線は、限定されるものではないが、放射線治療において提供され、当技術分野において知られている。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｃａｎｃｅｒ、第４版、１巻、Ｄｅｖｉｔａら、編集、２４８〜２７５ページ（１９９３）を参照されたい。
【０２４８】
「抗白血病化合物」という用語には、例えば、Ａｒａ−Ｃ、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジン類似体が含まれる。その上含まれるのは、ヒポキサンチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）及びリン酸フルダラビンである。
【０２４９】
「ＥＤＧバインダー」という用語は、本明細書で使用される場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制剤のクラス、例えばＦＴＹ７２０を指す。
【０２５０】
「リボヌクレオチド還元酵素阻害剤」という用語は、ピリミジン又はプリンヌクレオシド類似体を指し、限定されるものではないが、フルダラビン及び／又はＡｒａ−Ｃ；６−チオグアニン；５−ＦＵ；クラドリビン；６−メルカプトプリン、殊に、ＡＬＬに対してＡｒａ−Ｃとの組合せで；及び／又はペントスタチンを含める。リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、殊に、ヒドロキシ尿素又は２−ヒドロキシ−７Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えばＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７又はＰＬ−８である。Ｎａｎｄｙら、Ａｄａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ、３３巻、第８号、９５３〜９６１ページ（１９９４）を参照されたい。
【０２５１】
「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、米国特許第５，４６１，０７６号に開示されている化合物が含まれる。
【０２５２】
ＡＣＥ阻害剤としては、ベナゼプリル（ＣＩＢＡＣＥＮ）、エナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル及びトランドラプリルが挙げられる。
【０２５３】
細胞生物学及び分子生物学における共通用語の定義は、「診断及び治療のＭｅｒｃｋマニュアル（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、第１９版、Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって出版、２００６（ＩＳＢＮ  ０−９１１９１０−１９−０）；Ｒｏｂｅｒｔ  Ｓ．Ｐｏｒｔｅｒら（編集）、Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．によって出版、１９９４（ＩＳＢＮ  ０−６３２−０２１８２−９）；Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｌｅｗｉｎ、Ｇｅｎｅｓ  Ｘ、Ｊｏｎｅｓ＆Ｂａｒｔｌｅｔｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇによって出版、２００９（ＩＳＢＮ−１０：０７６３７６６３２１）；Ｋｅｎｄｒｅｗら（編集）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．によって出版、１９９５（ＩＳＢＮ  １−５６０８１−５６９−８）及びＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００９、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｏｌｉｇａｎら編集に見出すことができる。
【０２５４】
別段に明記されていない限り、本発明は、全てが参照により本明細書にそれらの全体で組み込まれる例えばＳａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３版）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、ＵＳＡ（２００１）；Ｄａｖｉｓら、Ｂａｓｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ（１９９５）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＣＰＣＢ）（Ｊｕａｎ  Ｓ．Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏら編集、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．）、並びにＣｕｌｔｕｒｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｂｙ  Ｒ．  Ｉａｎ  Ｆｒｅｓｈｎｅｙ、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ；第５版（２００５）、Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５７巻、Ｊｅｎｎｉｅ  Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ及びＤａｖｉｄ  Ｂａｒｎｅｓ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、第１版、１９９８）に記載されている通りに標準手順を使用して実施した。
【０２５５】
他の用語は、本明細書において、本発明の様々な態様の記載内に定義されている。
【０２５６】
本明細書において開示されている様々な態様の一部の例示的な実施形態は、以下の番号付きパラグラフの１つ又は複数によって記載することができる：
１.  タキサン−脂質コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬（ＳＣＴ）。
２.  超分子コンビナトリアル治療薬が、リポソーム、エマルジョン、ミセル又は粒子である、パラグラフ１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３.  超分子コンビナトリアル治療薬が、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）のタキサンコンジュゲートを含む、パラグラフ１又は２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４.  タキサンコンジュゲートが、カバジタキセル−脂質コンジュゲート、パクリタキセル−脂質コンジュゲート又はドセタキセル−脂質コンジュゲートである、パラグラフ１〜３のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５.  タキサンコンジュゲートが、コンジュゲート１〜３３からなる群から選択される、パラグラフ１〜４のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬
６.  超分子コンビナトリアル治療薬が、脂質コンジュゲートＰＩ３Ｋ阻害剤をさらに含む、パラグラフ１〜５のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
７.  超分子コンビナトリアル治療薬が、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）のＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートを含む、パラグラフ６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
８.  超分子コンビナトリアル治療薬が、タキサンコンジュゲート及びＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートを約１０：１から約１：１０の比で含む、パラグラフ６又は７に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
９.  超分子コンビナトリアル治療薬が、脂質コンジュゲート白金化合物をさらに含む、パラグラフ１〜８のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１０.  超分子コンビナトリアル治療薬が、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の白金コンジュゲートを含む、パラグラフ９に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１１.  超分子コンビナトリアル治療薬が、タキサンコンジュゲート及び白金コンジュゲートを約１０：１から約１：１０の比で含む、パラグラフ９又は１０に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１２.  超分子コンビナトリアル治療薬が、脂質コンジュゲート抗体をさらに含む、パラグラフ１〜１１のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１３.  抗体が、治療剤又は標的リガンドである、パラグラフ１２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１４.  抗体が、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びそれらの組合せを含む免疫モジュレーターである、パラグラフ１２又は１３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１５.  超分子コンビナトリアル治療薬が、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の抗体コンジュゲートを含む、パラグラフ１２〜１４のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１６.  超分子コンビナトリアル治療薬が、タキサンコンジュゲート及び抗体コンジュゲートを約１０：１から約１：１０の比で含む、パラグラフ１２〜１５のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１７.  脂質が、コレステロール；１，３−プロパンジオールジカプリラート／ジカプラート；１０−ウンデセン酸；１−ドトリアコンタノール；１−ヘプタコサノール；１−ノナコサノール；２−エチルヘキサノール；アンドロスタン；アラキン酸；アラキドン酸；アラキジルアルコール；ベヘン酸；ベヘニルアルコール；Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０；カプリン酸；カプリンアルコール；カプリルアルコール；カプリル酸；飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸エステル／カプリン酸エステル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）；セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）；セラミドホスホリルグリセロール；セロプラスチン酸；セロチン酸；セリルアルコール；セテアリルアルコール；セテス−１０；セチルアルコール；コラン；コレスタン；コレステロール；ｃｉｓ−１１−エイコセン酸；ｃｉｓ−１１−オクタデカン酸；ｃｉｓ−１３−ドコセン酸；クロチルアルコール；ジホモ−γ−リノレン酸；ドコサヘキサエン酸；卵レシチン；エイコサペンタエン酸；エイコセン酸；エライジン酸；エライドリノレニルアルコール；エライドリノレイルアルコール；エライジルアルコール；エルカ酸；エルシルアルコール；エストラン；ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）；ゲダ酸；ゲジルアルコール；ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）；モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）；三酢酸グリセリン；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）；ヘナトリアコンチル酸；ヘンイコシルアルコール；ヘンイコシル酸；ヘプタコシル酸；ヘプタデカン酸；ヘプタデシルアルコール；ヘキサトリアコンチル酸；イソステアリン酸；イソステアリルアルコール；ラクセロン酸；ラウリン酸；ラウリルアルコール；リグノセリン酸；リグノセリルアルコール；リノエライジン酸；リノール酸；リノレニルアルコール；リノレイルアルコール；マルガリン酸；ミード；メリシン酸；メリシルアルコール；モンタン酸；モンタニルアルコール；ミリシルアルコール；ミリスチン酸；ミリストレイン酸；ミリスチルアルコール；ネオデカン酸；ネオヘプタン酸；ネオノナン酸；ネルボン酸；ノナコシル酸；ノナデシルアルコール；ノナデシル酸；ノナデシル酸；オレイン酸；オレイルアルコール；パルミチン酸；パルミトオレイン酸；パルミトレイルアルコール；ペラルゴン酸；ペラルゴンアルコール；ペンタコシル酸；ペンタデシルアルコール；ペンタデシル酸；ホスファチジン酸（ホスファチダート、ＰＡ）；ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン、ＰＥ）；ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）；ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）；ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）；ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）；ホスファチジルセリン（ＰＳ）；ポリグリセリル−６−ジステアラート；プレグナン；ジカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；プシリン酸；リシノール酸；リシノレイルアルコール；サピエン酸；大豆レシチン；ステアリン酸；ステアリドン酸；ステアリルアルコール；トリコシル酸；トリデシルアルコール；トリデシル酸；トリオレイン；ウンデシルアルコール；ウンデシレン酸；ウンデシル酸；バクセン酸；α−リノレン酸；及びγ−リノレン酸からなる群から選択される、パラグラフ１〜１６のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１８.  脂質が、コレステロール、アルファ−トコフェロール又は脂肪酸である、パラグラフ１〜１７のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
１９.  ＰＩ３Ｋ阻害剤コンジュゲートが、
【化４】
2017513931.tif 000006
である、パラグラフ１〜１８のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２０.  白金コンジュゲートが、ＩＯ−１２５：
【化５】
2017513931.tif 000007
である、パラグラフ１〜１９のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２１.  タキサンコンジュゲートに加えて第１の脂質をさらに含む、パラグラフ１〜２０のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２２.  第１の脂質がリン脂質である、パラグラフ２１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２３.  組成物が第２の脂質をさらに含む、パラグラフ２１又は２２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２４.  第２の脂質がリン脂質である、パラグラフ２３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２５.  リン脂質が、ホスファチジルコリン、６個から２２個の炭素原子を有するアシル基を持つホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルグリセロール、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ２２〜２４のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２６.  リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β，γ−ジパルミトイル−α−レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセンイルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ケファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスファート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルコリン、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジ−パルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ミルストイル−ホスファチジルセリン、ジ−オレイル−ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ２５に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２７.  リン脂質がＳＯＰＣである、パラグラフ２６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２８.  第１及び第２の脂質が、約１０：１から約１：１０の比である、パラグラフ２４〜２７のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
２９.  約１％から約９９％の総脂質を含む、パラグラフ２１〜２８のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３０.  コンジュゲート及び総脂質を約１０：１から約１：１０の比で含む、パラグラフ２１〜２９のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３１.  ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、パラグラフ１〜３０のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３２.  ＰＥＧが、超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分とコンジュゲートされている、パラグラフ３１のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３３.  ＰＥＧが脂質にコンジュゲートされている、パラグラフ３１又は３２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３４.  ＰＥＧコンジュゲート脂質が、ＰＥＧコンジュゲートジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧ−コンジュゲートホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧコンジュゲートセラミド、ＰＥＧコンジュゲートジアルキルアミン、ＰＥＧコンジュゲートした１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ３３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３５.  ＰＥＧコンジュゲート脂質が、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）である、パラグラフ３４に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３６.  標的リガンドをさらに含む、パラグラフ１〜３５のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３７.  標的リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵素、ペプチド模倣物、糖タンパク質、抗体（モノクローナル又はポリクローナル）並びにその一部及び断片、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド及びヌクレオチド類似体、核酸、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、リポ多糖類、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群から選択される、パラグラフ３６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３８.  標的リガンドが、癌細胞の表面上に発現されるタンパク質、受容体又はマーカーと結合する、パラグラフ３７に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
３９.  標的リガンドが、組成物の構成成分とコンジュゲートされている、パラグラフ３６〜３８のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４０.  標的リガンドが、脂質又はＰＥＧとコンジュゲートされている、パラグラフ３９に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４１.  タキサンコンジュゲートに加えて化学療法剤をさらに含む、パラグラフ１〜４０のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４２.  約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の化学療法剤を含む、パラグラフ４１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４３.  化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤；アルキル化試薬；微小管阻害剤；血管新生阻害剤；並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ４１又は４２に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４４.  化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤、白金化合物、ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ；ベキサロテンカプセル；ベキサロテンゲル；ブレオマイシン；ブスルファン静脈内；ブスルファン経口；カルステロン；カペシタビン；プラチナート；カルムスチン；Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔとのカルムスチン；セレコキシブ；クロランブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢ溶液；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクシウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロナート；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロマイド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルカラシナ；バルルビシン；バルトルシタビン（モノバルＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；ゾレドロナート；及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、パラグラフ４１〜４３のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４５.  ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＰＩ１０３；Ｐ１８２８；ＬＹ２９４００２；ワートマニン；デメトキシビリジン；ＩＣ４８６０６８；ＩＣ８７１１４；ＧＤＣ−０９４１；ペリホシン；ＣＡＬ１０１；ＰＸ−８６６；ＩＰＩ−１４５；ＢＡＹ  ８０−６９４６；ＢＥＺ２３５；Ｐ６５０３；ＴＧＲ１２０２；ＳＦ１１２６；ＩＮＫ１１１７；ＢＫＭ１２０；ＩＬ１４７；ＸＬ７６５；Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９；ＧＳＫ１０５９６１５；ＺＳＴＫ４７４；ＰＷＴ３３５９７；ＴＧ１００−１１５；ＣＡＬ２６３；ＧＮＥ−４４７；ＣＵＤＣ−９０７；及びＡＥＺＳ−１３６、並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ４３又は４４に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４６.  化学療法剤が、組成物の構成成分とコンジュゲートされている、パラグラフ４１〜４５のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４７.  化学療法剤が、脂質又はＰＥＧとコンジュゲートされている、パラグラフ４６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４８.  化学療法剤が、コレステロールとコンジュゲートされている、パラグラフ４７に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
４９.  中性脂質、カチオン性脂質、アニオン性脂質、両親媒性の脂質、ステロール、プログラム可能な融合脂質、又はそれらの任意の組合せをさらに含む、パラグラフ１〜４８のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５０.  少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる）タキサンコンジュゲート及び少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる）ＰＩ３Ｋ阻害剤−脂質コンジュゲートを含む、パラグラフ１〜４９のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５１.  少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる）タキサンコンジュゲート及び少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる）白金−脂質コンジュゲートを含む、パラグラフ１〜５０のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５２.  少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる）タキサンコンジュゲート及び少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる）抗体−脂質コンジュゲートを含む、パラグラフ１〜５１のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５３.  少なくとも１つのタキサンコンジュゲート、リン脂質及びＰＥＧコンジュゲート脂質を含む、請求項１から５２のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５４.  組成物が、コンジュゲート、リン脂質及びＰＥＧコンジュゲート脂質を約１０〜０．１：１０〜０．１：１０〜０．０１の比で含む、パラグラフ５３に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５５.  リン脂質がホスファチジルコリンであり、ＰＥＧコンジュゲート脂質がＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００である、パラグラフ５３又は５４に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５６.  リン脂質がホスファチジルコリンである、パラグラフ５３〜５５のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５７.  ホスファチジルコリンが、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ、ＨＳＰＣ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ５６に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５８.  ナノ粒子である、パラグラフ１〜５７のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
５９.  ナノ粒子が、約５ｎｍから約５００ｎｍの直径である、パラグラフ５８に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
６０.  ナノ粒子が、約５０ｎｍから約２００ｎｍの直径である、パラグラフ５９に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
６１.  組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、パラグラフ１〜６０のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
６２.  癌のための処置を必要とする対象に、パラグラフ１〜６１のいずれかに記載の超分子コンビナトリアル治療薬を投与することを含む、癌を処置する方法。
６３.  癌が、乳癌；卵巣癌；神経膠腫；消化管癌；前立腺癌；癌腫、肺癌腫、肝細胞癌腫、精巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；膀胱癌；頭頸部癌；肺癌；胃食道癌、及び婦人科癌からなる群から選択される、パラグラフ６２に記載の方法。
６４.  対象に１つ又は複数の追加の抗癌治療を同時投与することをさらに含む、パラグラフ６３に記載の方法。
６５.  追加の治療が、外科手術、化学療法、放射線治療、温熱療法、免疫治療、ホルモン治療、レーザー治療、抗血管新生治療、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ６４に記載の方法。
６６.  追加の治療が、患者に化学療法剤を投与することを含む、パラグラフ６５に記載の方法。
６７.  対象に免疫モジュレーター同時投与することをさらに含む、パラグラフ６２〜６６のいずれかに記載の方法。
６８.  免疫モジュレーターが、癌細胞に対する免疫応答を活性化する、パラグラフ６７に記載の方法。
６９.  免疫モジュレーターが、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞及び樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン並びにインターロイキンからなる群から選択される、パラグラフ６８に記載の方法。
【０２５７】
追加の例示的な実施形態は、以下の番号付きパラグラフの１つ又は複数によって記載することができる：
１.  プラチナート又はタキサンと比べて自己集合超分子粒子に増強した応答を示す癌患者の尤度を予測する方法であって、該患者から得られる試料において１つ又は複数の遺伝子の発現レベルをアッセイすること；及び該患者が陽性応答を示す尤度を予測することを含み、ここで基準又は対照に対して、ＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＤＬＲ、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４又はＰＲＫＣＡから選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルの増加が、自己集合超分子粒子を含む処置への陽性応答の尤度と正に相関する方法。
２.  １つ又は複数の遺伝子が、ＥＥＡ１、ＳＲＳＦ５、ＳＭＡＤ２、ＳＮＸ３、ＰＬＣＤ１、ＯＳＢＰ、ＤＮＭ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭ３、ＳＧＫ３、ＦＡＰＰ１、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４、ＰＲＫＣＡ、ＣＤＨ−１、ＬＤＬＲ、ＣＰ、ＣＤ３６、ＬＹＮ、ＦＬＯＴ−１、ＦＬＯＴ−２、ＣＡ４、アポＥ、ＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＭＡＮ２、ＬＡＴ及びＳＴＯＭからなる群から選択される、パラグラフ１に記載の方法。
３.  １つ又は複数の遺伝子の発現レベルが、１つ又は複数の参照遺伝子の発現レベルに対して正規化されることで、該１つ又は複数の遺伝子の正規化発現レベルを得る、パラグラフ１又は２に記載の方法。
４.  １つ又は複数の遺伝子の発現レベルが、該１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ転写物のレベルである、パラグラフ１〜３のいずれかに記載の方法。
５.  １つ又は複数の遺伝子の発現レベルが、該１つ又は複数の遺伝子のポリペプチドレベルである、パラグラフ１〜４のいずれかに記載の方法。
６.  １つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ転写物のレベルが、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用してアッセイされる、パラグラフ１〜５のいずれかに記載の方法。
７.  試料が生検試料である、パラグラフ１〜６のいずれかに記載の方法。
８.  試料が腫瘍細胞である、パラグラフ１〜７のいずれかに記載の方法。
９.  試料が、固定されたワックス包埋組織試料である、パラグラフ１〜８のいずれかに記載の方法。
１０.  対象に、超分子コンビナトリアル治療薬を投与することをさらに含む、パラグラフ１〜９のいずれかに記載の方法。
【０２５８】
本明細書において開示されている様々な態様の一部の追加の例示的な実施形態は、以下の番号付きパラグラフの１つ又は複数によって記載することができる：
１．  脂質にコンジュゲートされているタキサンを含むコンジュゲート、好ましくは、タキサンは、カバジタキセル、パクリタキセル又はドセタキセルであり、より好ましくは、タキサンは、カバジタキセルである。
２．  タキサンがリンカーを介して脂質にコンジュゲートされている、パラグラフ１のコンジュゲート。
３.  リンカーが、直接結合又は原子、例えば酸素若しくは硫黄、単位、例えばＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、又は原子の鎖、例えば置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで１つ又は複数のメチレンが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な連結基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロ環によって中断又は終結することができ；ここでＲ１が、水素、アシル、脂肪族又は置換脂肪族である、パラグラフ２に記載のコンジュゲート。
４.  リンカーが、少なくとも１つの切断可能な基を含む、パラグラフ２又は３に記載のコンジュゲート。
５.  リンカーが、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、及び天然若しくは非天然アミノ酸の１つ又は複数を含む、パラグラフ２〜４のいずれかに記載のコンジュゲート。
６.  リンカーが、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、コハク酸、エチレンジアミン、天然又は非天然アミノ酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−２−エン酸、ペンタ−２−エン酸、へキサ−２−エン酸、２−プロピン酸、ブタ−２−イン酸、ペンタ−２−イン酸、へキサ−２−イン酸、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−１−イン、ペンタ−１−イン、及びそれらの任意の組合せの少なくとも１つを含む、パラグラフ２〜５のいずれかに記載のコンジュゲート。
７.  リンカーが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−；ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルであり、ｎが１、２又は３である、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−；ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルである、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；ｎが１、２又は３である、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−；ｎが０、１、又は２である、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−；ｎが０、１、２、又は３である、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−；ｎが１、２、又は３である、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−；及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、パラグラフ２〜６のいずれかに記載のコンジュゲート。
８.  脂質が、コレステロール；１，３−プロパンジオールジカプリラート／ジカプラート；１０−ウンデセン酸；１−ドトリアコンタノール；１−ヘプタコサノール；１−ノナコサノール；２−エチルヘキサノール；アンドロスタン；アラキン酸；アラキドン酸；アラキジルアルコール；ベヘン酸；ベヘニルアルコール；Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０；カプリン酸；カプリンアルコール；カプリルアルコール；カプリル酸；飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸エステル／カプリン酸エステル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）；セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）；セラミドホスホリルグリセロール；セロプラスチン酸；セロチン酸；セロチン酸；セリルアルコール；セテアリルアルコール；セテス−１０；セチルアルコール；コラン；コレスタン；コレステロール；ｃｉｓ−１１−エイコセン酸；ｃｉｓ−１１−オクタデカン酸；ｃｉｓ−１３−ドコセン酸；クロチルアルコール；ジホモ−γ−リノレン酸；ドコサヘキサエン酸；卵レシチン；エイコサペンタエン酸；エイコセン酸；エライジン酸；エライドリノレニルアルコール；エライドリノレイルアルコール；エライジルアルコール；エルカ酸；エルシルアルコール；エストラン；ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）；ゲダ酸；ゲジルアルコール；ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール；トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）；モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）；三酢酸グリセリン；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル；トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）；ヘナトリアコンチル酸；ヘンイコシルアルコール；ヘンイコシル酸；ヘプタコシル酸；ヘプタデカン酸；ヘプタデシルアルコール；ヘキサトリアコンチル酸；イソステアリン酸；イソステアリルアルコール；ラクセロン酸；ラウリン酸；ラウリルアルコール；リグノセリン酸；リグノセリルアルコール；リノエライジン酸；リノール酸；リノレニルアルコール；リノレイルアルコール；マルガリン酸；ミード；メリシン酸；メリシルアルコール；モンタン酸；モンタニルアルコール；ミリシルアルコール；ミリスチン酸；ミリストレイン酸；ミリスチルアルコール；ネオデカン酸；ネオヘプタン酸；ネオノナン酸；ネルボン酸；ノナコシル酸；ノナデシルアルコール；ノナデシル酸；ノナデシル酸；オレイン酸；オレイルアルコール；パルミチン酸；パルミトオレイン酸；パルミトレイルアルコール；ペラルゴン酸；ペラルゴンアルコール；ペンタコシル酸；ペンタデシルアルコール；ペンタデシル酸；ホスファチジン酸（ホスファチダート、ＰＡ）；ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン、ＰＥ）；ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）；ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）；ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）；ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）；ホスファチジルセリン（ＰＳ）；ポリグリセリル−６−ジステアラート；プレグナン；ジカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール；プシリン酸；リシノール酸；リシノレイルアルコール；サピエン酸；大豆レシチン；ステアリン酸；ステアリドン酸；ステアリルアルコール；トリコシル酸；トリデシルアルコール；トリデシル酸；トリオレイン；ウンデシルアルコール；ウンデシレン酸；ウンデシル酸；バクセン酸；α−リノレン酸；及びγ−リノレン酸からなる群から選択される、パラグラフ１〜７のいずれかに記載のコンジュゲート。
９.  脂質が、コレステロール、アルファ−トコフェロール又は脂肪酸である、パラグラフ１〜８のいずれかに記載のコンジュゲート。
１０.  コンジュゲートが、コンジュゲート１〜１５及び２１〜３２からなる群から選択される、パラグラフ１〜９のいずれかに記載のコンジュゲート
１１.  パラグラフ１〜１０のいずれかに記載のコンジュゲートを含む組成物。
１２.  約１％から約９９％（ｗ／ｗ）のコンジュゲートを含む、パラグラフ１１に記載の組成物。
１３.  コンジュゲートに加えて第１の脂質をさらに含む、パラグラフ１１又は１２に記載の組成物。
１４.  第１の脂質がリン脂質である、パラグラフ１３に記載の組成物。
１５.  第２の脂質をさらに含む、パラグラフ１３又は１４に記載の組成物。
１６.  第２の脂質がリン脂質である、パラグラフ１５に記載の組成物。
１７.  リン脂質が、ホスファチジルコリン、６個から２２個の炭素原子を有するアシル基を持つホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルグリセロール、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ１４〜１６のいずれかに記載の組成物。
１８.  リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β，γ−ジパルミトイル−α−レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセンイルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ケファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスファート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルコリン、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジ−パルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ミルストイル−ホスファチジルセリン、ジ−オレイル−ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ１７に記載の組成物。
１９.  リン脂質が、ＳＯＰＣである、パラグラフ１８に記載の組成物。
２０.  第１及び第２の脂質が、約１０：１から約１：１０の比である、パラグラフ１６〜１８のいずれかに記載の組成物。
２１.  約１％から約９９％の総脂質を含む、パラグラフ１３〜２０のいずれかに記載の組成物。
２２.  コンジュゲート及び総脂質を約１０：１から約１：１０の比で含む、パラグラフ１３〜２１のいずれかに記載の組成物。
２３.  ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、パラグラフ１１〜２２のいずれかに記載の組成物。
２４.  ＰＥＧが、組成物の構成成分とコンジュゲートされている、パラグラフ２３に記載の組成物。
２５.  ＰＥＧが、脂質にコンジュゲートされている、パラグラフ２３又は２４に記載の組成物。
２６.  ＰＥＧコンジュゲート脂質が、ＰＥＧコンジュゲートジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧ−コンジュゲートホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧコンジュゲートセラミド、ＰＥＧコンジュゲートジアルキルアミン、ＰＥＧコンジュゲートした１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ２５に記載の組成物。
２７.  ＰＥＧコンジュゲート脂質が、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）である、パラグラフ２６に記載の組成物。
２８.  標的リガンドをさらに含む、パラグラフ１１〜２７のいずれかに記載の組成物。
２９.  標的リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵素、ペプチド模倣物、糖タンパク質、抗体（モノクローナル又はポリクローナル）並びにその一部及び断片、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド及びヌクレオチド類似体、核酸、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、リポ多糖類、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群から選択される、パラグラフ２８に記載の組成物。
３０.  標的リガンドが、癌細胞の表面上に発現されるタンパク質、受容体又はマーカーと結合する、パラグラフ２９に記載の組成物。
３１.  標的リガンドが、組成物の構成成分とコンジュゲートされている、パラグラフ２８又は２９に記載の組成物。
３２.  標的リガンドが、脂質又はＰＥＧとコンジュゲートされている、パラグラフ３１に記載の組成物。
３３.  コンジュゲートに加えて化学療法剤をさらに含む、パラグラフ１１〜３２のいずれかに記載の組成物。
３４.  約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の化学療法剤を含む、パラグラフ３３に記載の組成物。
３５.  化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤；アルキル化試薬；微小管阻害剤；血管新生阻害剤；並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ３４に記載の組成物。
３６.  化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤、白金化合物、ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ；ベキサロテンカプセル；ベキサロテンゲル；ブレオマイシン；ブスルファン静脈内；ブスルファン経口；カルステロン；カペシタビン；プラチナート；カルムスチン；Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔとのカルムスチン；セレコキシブ；クロランブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットＢ溶液；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクシウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロナート；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロマイド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルカラシナ；バルルビシン；バルトルシタビン（モノバルＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；ゾレドロナート；及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される、パラグラフ３３〜３５のいずれかに記載の組成物。
３７.  ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＰＩ１０３；Ｐ１８２８；ＬＹ２９４００２；ワートマニン；デメトキシビリジン；ＩＣ４８６０６８；ＩＣ８７１１４；ＧＤＣ−０９４１；ペリホシン；ＣＡＬ１０１；ＰＸ−８６６；ＩＰＩ−１４５；ＢＡＹ  ８０−６９４６；ＢＥＺ２３５；Ｐ６５０３；ＴＧＲ１２０２；ＳＦ１１２６；ＩＮＫ１１１７；ＢＫＭ１２０；ＩＬ１４７；ＸＬ７６５；Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９；ＧＳＫ１０５９６１５；ＺＳＴＫ４７４；ＰＷＴ３３５９７；ＴＧ１００−１１５；ＣＡＬ２６３；ＧＮＥ−４４７；ＣＵＤＣ−９０７；及びＡＥＺＳ−１３６、並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ３５又は３６に記載の組成物。
３８.  化学療法剤が、組成物の構成成分とコンジュゲートされている、パラグラフ３３〜３７のいずれかに記載の組成物。
３９.  化学療法剤が、脂質又はＰＥＧとコンジュゲートされている、パラグラフ３８に記載の組成物。
４０.  化学療法剤が、コレステロールとコンジュゲートされている、パラグラフ３９に記載の組成物。
４１.  脂質コンジュゲート化学療法剤が、
【化６】
2017513931.tif 000008
である、パラグラフ４０に記載の組成物。
４２.  抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体及びそれらの組合せを含む免疫モジュレーターをさらに含む、パラグラフ１１〜４１のいずれかに記載の組成物。
４３.  免疫モジュレーターが、脂質とコンジュゲートされている、パラグラフ４２に記載の組成物。
４４.  免疫モジュレーターが、コレステロールとコンジュゲートされている、パラグラフ４３に記載の組成物。
４５.  中性脂質、カチオン性脂質、アニオン性脂質、両親媒性脂質、ステロール、プログラム可能な融合脂質、又はそれらの任意の組合せをさらに含む、パラグラフ１１〜４４のいずれかに記載の組成物。
４６.  コンジュゲート、リン脂質及びＰＥＧコンジュゲート脂質を含む、パラグラフ１１〜４５のいずれかに記載の組成物。
４７.  コンジュゲート、リン脂質及びＰＥＧコンジュゲート脂質を約１０〜０．１：１０〜０．１：１０〜０．１の比で含む、パラグラフ４６に記載の組成物。
４８.  リン脂質がホスファチジルコリンであり、ＰＥＧコンジュゲート脂質がＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００である、パラグラフ４６〜４７のいずれかに記載の組成物。
４９.  リン脂質がホスファチジルコリンである、パラグラフ４６〜４８のいずれかに記載の組成物。
５０.  ホスファチジルコリンが、ＳＯＰＣ、ＰＯＰＣ、卵ＰＣ、ＨＳＰＣ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ４９に記載の組成物。
５１.  リポソーム、エマルジョン又はミセルである、パラグラフ１１〜５０のいずれかに記載の組成物。
５２.  ナノ粒子である、パラグラフ１１〜５１のいずれかに記載の組成物。
５３.  ナノ粒子が、約５ｎｍから約５００ｎｍの直径である、パラグラフ５２に記載の組成物。
５４.  ナノ粒子が、約５０ｎｍから約２００ｎｍの直径である、パラグラフ５３に記載の組成物。
５５.  薬学的に許容される担体をさらに含む、パラグラフ１１〜５４のいずれかに記載の組成物。
５６.  癌のための処置を必要とする対象に、パラグラフ１１〜５５のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、癌を処置する方法。
５７.  癌が、乳癌；卵巣癌；神経膠腫；消化管癌；前立腺癌；癌腫、肺癌腫、肝細胞癌腫、精巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；膀胱癌；頭頸部癌；肺癌；胃食道癌、及び婦人科癌からなる群から選択される、パラグラフ５６に記載の方法。
５８.  対象に１つ又は複数の追加の抗癌治療を同時投与することをさらに含む、パラグラフ５６に記載の方法。
５９.  追加の治療が、外科手術、化学療法、放射線治療、温熱療法、免疫治療、ホルモン治療、レーザー治療、抗血管新生治療、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、パラグラフ５８に記載の方法。
６０.  追加の治療が、患者に化学療法剤を投与することを含む、パラグラフ５９に記載の方法。
６１.  対象に免疫モジュレーター同時投与することをさらに含む、パラグラフ５６〜６０のいずれかに記載の方法。
６２.  免疫モジュレーターが、癌細胞に対する免疫応答を活性化する、パラグラフ６１に記載の方法。
６３.  免疫モジュレーターが、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞及び樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン並びにインターロイキンからなる群から選択される、パラグラフ６２に記載の方法。
【０２５９】
本開示の実施形態の記載は、包括的であると意図されない又は開示されている正確な形態に本開示を限定すると意図されない。本開示の特定の実施形態及び本開示の実施例は、例示的な目的のために本明細書に記載されている一方で、様々な同等の修正は、関連の技術分野におけるような技術者が認識する通り、本開示の範囲内で可能である。例えば、方法ステップ又は機能は所定の順序で存在する一方で、代替実施形態は異なる順序で機能を実施することができるか、又は機能は実質的に同時に実施することができる。本明細書において提供されている本開示の教示は、必要に応じて他の手順又は方法に適用することができる。本明細書に記載されている各種実施形態は、組み合わせることで、さらなる実施形態を提供することができる。本開示の態様は、必要ならば、本開示のなおさらなる実施形態を提供するために上記の参照及び適用の組成物、機能及び概念を用いるために、修正することができる。これらの及び他の変化は、詳細な記載に照らして本開示に行うことができる。全てのこうした修正は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。
【０２６０】
前述の実施形態の任意のものの特定の要素は、組み合わせることができるか、又は他の実施形態における要素の代わりに置換することができる。さらに、本開示のある特定の実施形態に伴う利点をこれらの実施形態の状況で説明してきたが、他の実施形態もこのような利点を示す可能性があり、全ての実施形態が、本開示の範囲内に入るためにこのような利点を必ずしも示していなくてもよい。
【実施例】
【０２６１】
以下の実施例は、本発明の一部の実施形態及び態様を例示する。様々な修正、追加及び置換などが、本発明の趣旨又は範囲を変更することなく実施することができること、並びにこうした修正及び変動が、後に続く請求項に定義されている通りの本発明の範囲内に包含されることは、関連の技術分野におけるような技術者に明らかである。以下の実施例は、決して本発明を限定するものではない。
【０２６２】
（例１）
タキサン−脂質コンジュゲート１において、薬物カバジタキセルは、コハク酸及びエチレンジアミンを含むリンカーを介してコレステロールにコンジュゲートされている。コレステロール及びエチレンジアミンの１つの端部は、カルバマート連結を介して共有結合されており、他方別の端部は、アミド連結を介してコハク酸にカップリングされている。コハク酸及びカバジタキセルのＣ−２’ヒドロキシル基は、エステル結合を介してカップリングされている。
【化７】
2017513931.tif 000009
【０２６３】
タキサン−脂質コンジュゲート２において、薬物カバジタキセルは、コハク酸及び天然又は非天然アミノ酸を含むリンカーを介してコレステロールにコンジュゲートされている。アミノ酸の酸基は、エステル結合を介してコレステロールに接続されており、他方アミン基は、アミド結合を介してコハク酸に接続されている。カバジタキセルＣ−２’ヒドロキシル基は、エステル結合を介してコハク酸に接続されている。
【化８】
2017513931.tif 000010
【０２６４】
タキサン−脂質コンジュゲート３において、薬物カバジタキセルは、コハク酸及び天然又は非天然アミノ酸を含むリンカーを介して、アルファトコフェロールにコンジュゲートされている。アミノ酸の酸基は、エステル結合を介してアルファトコフェロールに接続されており、他方アミン基は、アミド結合を介してコハク酸に接続されている。カバジタキセルＣ−２’ヒドロキシル基は、エステル結合を介してコハク酸に接続されている。
【化９】
2017513931.tif 000011
【０２６５】
タキサン−脂質コンジュゲート４において、薬物カバジタキセルは、エチレングリコール及び酢酸を含むリンカーを介して、コレステロールにコンジュゲートされている。エチレングリコールの１つの端部は、エーテル結合を介してコレステロールに接続されており、別のヒドロキシル基は、メチレンスペーサーを介して酸基に接続されている。酸基は、エステル結合を介してカップリングされているカバジタキセルのＣ−２’ヒドロキシル基に接続されている。
【化１０】
2017513931.tif 000012
【０２６６】
タキサン−脂質コンジュゲート５において、薬物カバジタキセルは、エチレングリコール及びアクリル酸を含むリンカーを介して、コレステロールにコンジュゲートされている。エチレングリコールの１つの端部は、エーテル結合を介してコレステロールに接続されており、別のヒドロキシル基は、２つのメチレン単位を介して酸基に接続されている。酸基は、エステル結合を介してカップリングされているカバジタキセルのＣ−２’ヒドロキシル基に接続されている。
【化１１】
2017513931.tif 000013
【０２６７】
タキサン−脂質コンジュゲート６において、薬物カバジタキセルは、ジエチレングリコール及び酢酸を含むリンカーを介して、コレステロールにコンジュゲートされている。ジエチレングリコールの１つの端部は、エーテル結合を介してコレステロールに接続されており、別のヒドロキシル基は、メチレンスペーサーを介して酸基に接続されている。酸基は、エステル結合を介してカップリングされているカバジタキセルのＣ−２’ヒドロキシル基に接続されている。
【化１２】
2017513931.tif 000014
【０２６８】
タキサン−脂質コンジュゲート７において、薬物カバジタキセルは、疎水性アミノ酸及びグリコール酸を含むリンカーを介して、コレステロールにコンジュゲートされている。グリコール酸のヒドロキシル基は、エーテル結合を介してコレステロールと接続され、酸端部は、アミド結合を介してアミノ酸のアミン基と接続される。カバジタキセルのＣ−２’ヒドロキシル基は、エステル結合を介してアミノ酸の酸基に接続されている。
【化１３】
2017513931.tif 000015
【０２６９】
追加のタキサン−脂質コンジュゲート：
【化１４−１】
2017513931.tif 000016
【化１４−２】
2017513931.tif 000017
【化１４−３】
2017513931.tif 000018
【０２７０】
パクリタキセル−脂質コンジュゲート（１６及び１７）
【化１５】
2017513931.tif 000019
【０２７１】
ドセタキセル−脂質コンジュゲート（１８〜２０及び３３）及びカバジタキセル−脂質コンジュゲート（２１〜３２）
【化１６−１】
2017513931.tif 000020
【化１６−２】
2017513931.tif 000021
【化１６−３】
2017513931.tif 000022
【化１６−４】
2017513931.tif 000023
【化１６−５】
2017513931.tif 000024
【化１６−６】
2017513931.tif 000025
【０２７２】
（例２）
コレステロールカバジタキセルコンジュゲート１の合成
【化１７】
2017513931.tif 000026
ステップａ：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のエチレンジアミン（２２．２ｍＬ）の氷冷却溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のコレステリルクロロホルマート１．０１（５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により、４５分の期間をかけて添加し、同じ温度で１時間撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。完了（ＴＬＣによってチェックされた）後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。移動相としてメタノール−クロロホルムを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、中間体１．０２を８０％の収率で得た。1.02の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.30 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.35- 2.05 (m, 4H), 2.0-1.85 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 3H), 1.67-0.78 (m, コレステロール骨格の33H), 0.70 (bs, 3H).  1.02の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 156.48, 139.84, 122.46, 77.23, 76.98, 76.73, 74.41, 56.71, 56.20, 50.04, 43.02, 42.32, 41.51, 39.76, 39.51, 38.56, 37.01, 36.56, 36.19, 35.78, 31.89, 28.20, 28.17, 27.98, 24.27, 23.85, 22.80, 22.76, 22.54, 22.52, 21.05, 19.31, 18.71, 11.84.  1.02のIR (KBr) ν: 1363.9, 1338.8, 2945.3, 2891.3, 2868.2, 2850.8, 1716.7, 1697.4, 1546.9, 1535.3, 1460.1, 1369.5, 1247.9, 1018.4 cm-1  ESIMS m/z = [C30H52N2O2Na]の472 [M+Na]+.融点：１６３℃。
【０２７３】
ステップｂ：乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の中間体１．０２（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の氷冷却溶液に、ピリジン（３．４１ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間窒素雰囲気下で撹拌した。無水コハク酸（１．０６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１２時間室温で撹拌した。完了後、反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で順次に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体１．０３が良好な収率（１．０６ｇ、８７％）で得られた。1.03の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:6.79 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.50 (bs, 1H), 3.38-3.23 (m, 4H), 2.72 (bs, 2H), 2.56 (bs, 2H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 3H),1.67-0.78 (m, 33H), 0.70 (bs, 3H).  1.03の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:173.63, 166.59, 157.03, 139.55, 122.30, 74.49, 56.50, 55.93, 49.84, 49.03, 48.87, 48.71, 42.11, 39.53, 39.31, 38.31, 36.77, 36.36, 35.98, 35.60, 31.69, 31.66, 30.38, 29.06, 28.02, 27.91, 27.80, 24.07, 23.61, 22.56, 22.30, 20.83, 19.07, 18.47, 11.62.  1.03のIR (KBr) ν: 3313.7, 3267.4, 3107.3, 3080.3, 2953.0, 2935.6, 2906.7, 2889.4, 2866.2, 2850.8, 1707.0, 1649.1, 1550.8, 1533.4, 1467.8, 1415.8, 1338.6, 1246.0, 1193.9 1149.6, 1103.3, 1031.9 cm-1  ESIMS m/z = [C35H56N2O5Na]+の595.4 [M+Na]+.融点：（１６０〜１７０）℃。
【０２７４】
ステップｃ：１０ｍＬの一口丸底フラスコに、酸中間体１．０３（６８ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＤＩＰＣ（１８μＬ、０．１１９６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１４．６ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（５０ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、新たなタキサン１を９２％の収率で得た。1の1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 6.14 (bs, 1H), 5.66-5.57 (bs, 1H), 5.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.88-3.68 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.35-3.14 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 2.75-2.57 (m, 4H), 2.48-2.10 (m, 9H), 2.00-0.73 (m, 57H), 0.64 (s, 3H);  1の13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:205.04, 171.82, 171.48, 169.72, 168.43, 166.97, 155.26, 139.65, 139.54, 134.88, 133.58, 130.15, 129.24, 128.87, 128.59, 128.29, 126.56, 122.60, 84.14, 82.44, 81.45, 80.61, 80.36, 78.82, 76.40, 74.69, 72.07, 57.06, 56.76, 56.64, 56.08, 49.97, 47.26, 43.27, 42.38, 42.26, 40.63, 40.52, 39.67, 39.47, 38.49, 36.92, 36.52, 36.13, 35.75, 34.80, 31.96, 31.86, 31.81, 30.92, 29.40, 28.14, 27.98, 26.63, 24.25, 23.78, 23.36, 22.79, 22.74, 22.53, 20.99, 19.29, 18.67, 14.42, 11.82, 10.35.  1のIR (KBr) ν: 3342.7, 2965.6, 2959.9, 2939.6, 2905.8, 2869.2, 2853.8, 2825.8, 1714.7, 1660.78, 1643.4, 1529.6, 1493.9, 1466.9, 1453.4, 1367.5, 1266.3, 1247.0, 1168.9, 1103.3, 1071.5, 1060.8, 1027.1, 998.2 cm-1.  ESIMS m/z = [C79H111N3O18Na]+の1412.6 [M+Na]+.融点：１４３℃。比旋光度
【数１】
2017513931.tif 000027
（Ｃ＝０．１、メタノール）。
【０２７５】
（例３）
コレステロールカバジタキセルコンジュゲート２の合成
ステップａ：２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＢｏｃＨＮＣＨ２ＣＯＯＨ（２ｇ、１１．４１７ｍｍｏｌ）、コレステロール２．０１（４．４１４ｇ、１１．４１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６９７ｍｇ、５．７０８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で入れ、０℃で２０分間撹拌した。この冷却溶液に、ＤＣＣ（２．５９１ｇ、１２．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体２．０２を６０％の収率で得た。2.02の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:5.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 3.86 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.36-0.65 (m, コレステロール骨格の52H).  2.02の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:169.72, 155.67, 139.35, 122.90, 79.86, 75.15, 56.68, 56.14, 50.01, 42.66, 42.30, 39.71, 39.51, 38.01, 36.91, 36.55, 36.18, 35.77, 31.88, 31.84, 28.31, 28.20, 27.99, 27.69, 24.26, 23.82, 22.79, 22.54, 21.02, 19.26, 18.70, 11.84.  2.02のIR (KBr) ν:3384.1, 2938.7, 2868.7, 1754.2, 1726.7, 1696.4, 1677.9, 1538.3, 1519.4, 1467.3, 1424.3, 1366.9, 1283.9, 1270.1, 1202.3, 1171.9, 1055.6, 1028.8, 1007.4 cm-1  ESIMS m/z = [C34H57NO4Na]+の566.2 [M+Na]+及び2[C34H57NO4]Na+の1109.5 [2M+Na]+.融点：８４℃。
【化１８】
2017513931.tif 000028
【０２７６】
ステップｂ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、中間体２．０２（１ｇの粗生成物、１．８３８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この反応混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくり５分の期間をかけて添加し、室温で３時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗製アミン化合物２．０３を、さらに精製することなく次の反応のために利用した。
【０２７７】
ステップｃ：前の反応から得られた粗製アミン化合物２．０３を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この氷冷却溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後無水コハク酸（８５６ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）が続き、室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、１％のＨＣｌ溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルによって精製することで、純粋な酸中間体２．０４を８８％の収率で得た。2.04の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.47 (t,J = 5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.65 (m,1H), 3.99 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.37-0.57 (m, コレステロール骨格の43H).  2.04の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:176.67, 172.28, 169.49, 139.18, 122.99, 75.57, 56.61, 56.07, 49.91, 42.24, 41.68, 39.64, 39.45, 37.89, 36.82, 36.49, 36.12, 35.76, 31.84, 31.75, 30.29, 29.66, 29.30, 28.19, 27.97, 27.59, 24.23, 23.80, 22.80, 22.53, 20.97, 19.24, 18.67, 11.81.  2.04のIR (KBr) ν:3311.1, 2935.7, 2902.8, 2850.8, 1751.4, 1748.5, 1745.5, 1637.6, 1544.9, 1203.6 cm-1.  MALDI-TOF MS m/z = [C33H53NO5Na]+の566.29 [M+Na]+及び[C33H53NO5K]+の582.27 [M+K]+.融点：（１７０〜１８０）℃
【０２７８】
ステップｄ：１０ｍＬの一口丸底フラスコに、酸中間体２．０４（１３７ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＣ（３７μＬ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（１００ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することでコンジュゲート２を得て、これをアセトン−ヘキサン中にさらに沈殿させることで、純粋な生成物を７６％の収率で得た。2の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 6.19 (bs, 2H), 5.62 (m, 2H), 5.44 (bs, 1H), 5.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.92-3.77 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.63 (m, 3H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 5H), 2.29-0.77 (m, 60H), 0.67 (s, 3H).  2の13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:204.98, 171.64, 170.95, 169.67, 168.43, 166.98, 155.24, 139.55, 139.23, 137.28, 134.93, 133.56, 130.16, 129.29, 128.86, 128.59, 128.26, 126.56, 123.05, 84.17, 82.48, 81.49, 80.63, 80.40, 78.84, 76.42, 75.58, 74.74, 72.07, 57.12, 57.06, 56.78, 56.67, 56.10, 54.23, 50.04, 47.31, 43.28, 42.28, 41.67, 39.69, 39.48, 37.97, 36.90, 36.55, 36.14, 35.75, 34.86, 31.98, 31.87, 31.80, 30.69, 29.36, 28.17, 27.99, 27.68, 26.64, 24.24, 23.79, 22.79, 22.74, 22.54, 21.01, 19.27, 18.69, 14.45, 11.83, 10.35.  IO-502_01のIR (KBr) ν:3341.8, 2967.6, 2959.9, 2938.6, 2905.8, 2870.2, 2825.8, 1724.4, 1673.5, 166.5, 1661.7, 1615.4, 1573.9, 1563.3, 1523.8, 1519.0, 1497.7, 1494.9, 1464.0, 1455.3, 1440.8, 1384.9, 1326.1, 1316.4, 1267.2, 1247.0, 1224.8, 1194.9, 1169.8, 1130.3, 1103.3, 1071.5, 1060.8, 1027.1, 1018.4, 997.2, 949.0, 920.0 cm-1.  ESIMS m/z = [C78H108N2O18Na]+の1383.6 [M+Na]+.融点：１４１℃。比旋光度
【数２】
2017513931.tif 000029
（Ｃ＝０．１、メタノール）。
【０２７９】
（例４）
コレステロールカバジタキセルコンジュゲート６の合成
【化１９】
2017513931.tif 000030
ステップｂ：ジオキサン（３０ｍＬ）中の中間体６．０２（６ｇの粗生成物、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、ジエチレングリコール（２０ｍＬ）を添加し、６時間還流させておいた。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、移動相としてメタノール−クロロホルムを利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体６．０３を粘稠液体として得た（２つのステップで５２％）。6.03の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.34-5.31 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 6H), 3.18 (tt, J = 11.3, 4.5 H, 1H), 2.42-0.61 (m, 43H, コレステロール骨格);
【０２８０】
6.03の13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ: 140.69, 121.73, 79.62, 72.50, 70.72, 67.38, 61.81, 56.73, 56.11, 50.13, 42.29, 39.74, 39.48, 38.91, 37.15, 36.83, 36.15, 35.76, 31.91, 31.84, 28.26, 28.21, 27.99, 24.26, 23.79, 22.80, 22.54, 21.03, 19.35, 18.69, 11.83;  ESIMS m/z = [C31H54O3Na]の497.1 [M+Na]+.
【０２８１】
ステップｃ：１００ｍＬの一口丸底フラスコに、ＮａＨ（５９４ｍｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に窒素雰囲気下で入れた。反応物を０℃に氷浴下で冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体６．０３（２．３５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。結果として得られた溶液を１時間撹拌し、ブロモ酢酸エチルをゆっくり添加し、６時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体６．０４を４６％の収率で得た。6.04の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.34-5.29 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.16 (tt, J = 11.3, 4.4 H, 1H), 2.41-0.58 (m, 46H, コレステロール骨格);  6.04の13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ: 170.49, 140.93, 121.53, 79.48, 70.87, 70.84, 70.66, 68.72, 67.23, 60.78, 56.74, 56.11, 50.14, 42.28, 39.74, 39.48, 39.01, 37.20, 36.83, 36.15, 35.76, 31.91, 31.85, 28.31, 28.21, 27.98, 24.26, 23.79, 22.80, 22.53, 21.03, 19.35, 18.68, 14.19, 11.82.  ESIMS m/z = [C35H60O5Na]の583.2 [M+Na].
【０２８２】
ステップｄ：１００ｍＬの一口丸底フラスコに、エステル中間体６．０４（１．２７２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１）２０ｍＬ中に入れ、０℃に氷浴下で冷却した。この氷冷却溶液に、ＬｉＯＨ（１３６ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物をＮａ２ＨＳＯ４によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムを実行したところ、純粋な酸中間体６．０５を５０％の収率で得た。酸6.05の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.31 (dd, J = 13.6, 10.7 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.77-3.59 (m, 8H), 3.17 (tt, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 2.45-0.85 (m, 41 H, コレステロール骨格), 070 (s, 3H);  酸6.05の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 172.25, 140.82, 121.70, 79.68, 71.49, 71.04, 70.13, 68.87, 67.06, 56.80, 56.19, 50.20, 42.35, 39.81, 39.54, 38.97, 37.22, 36.88, 36.21, 35.80, 31.96, 31.91, 28.28, 28.25, 28.03, 24.31, 23.85, 22.82, 22.57, 21.09, 19.39, 18.74, 11.87.  ESIMS m/z = [C33H56O3Na]の555.366 [M+Na]+.
【０２８３】
ステップｅ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、酸６．０５（２５．４６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＤＩＰＣ（７μＬ、０．０４７８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５．８４ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（２０ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、コンジュゲート６を９２％の収率で得た。6の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.24 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.73 (bs, 1H), 5.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.47 (bs, 1H), 5.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.79-3.54 (m, 8H), 3.41 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37-0.73 (m, 66H コレステロール骨格), 0.64 (s, 3H);       6の13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 204.97, 169.84, 169.66, 168.00, 167.00, 155.30, 140.86, 139.50, 137.22, 134.99, 133.54, 130.16, 129.27, 128.89, 128.61, 128.21, 126.52, 121.58, 84.17, 82.50, 81.58, 80.66, 80.29, 79.51, 78.82, 77.32, 76.46, 74.69, 72.28, 70.88, 70.62, 68.16, 67.16, 57.07, 56.81, 56.75, 56.13, 54.11, 50.16, 47.33, 43.33, 42.29, 39.75, 39.49, 38.98, 37.19, 36.83, 36.16, 35.75, 34.95, 32.01, 31.92, 31.86, 28.29, 28.19, 28.15, 27.98, 26.63, 24.26, 23.79, 22.78, 22.53, 21.03, 20.99, 19.34, 18.69, 14.41, 11.82, 10.35.  6の融点: 138-142℃.  ESIMS m/z = [C78H111NO18Na]+の1372.5 [M+Na]+ 比旋光度
【数３】
2017513931.tif 000031
（Ｃ＝０．１、メタノール）。
【０２８４】
（例５）
コレステロールカバジタキセルコンジュゲート７の合成
【化２０】
2017513931.tif 000032
ステップａ：ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のコレステロール２．０１（１０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（１５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。この溶液に、ｐ−トルエン塩化スルホニル（９．８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加し、０℃で６時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで、中間体７．０１が得られ、さらに精製することなく次の反応のために直接移動させた。
【０２８５】
ステップｂ：ジオキサン（４５ｍＬ）中の粗中間体７．０１（１０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（１５ｍＬ）を添加し、４時間還流した。ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラム精製することで、中間体７．０２が２つのステップで５５％の収率にて得られた。7.02の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.42-0.56 (m, 44H コレステロール骨格);  7.02の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 140.71, 121.73, 79.45, 68.95, 62.07, 56.77, 56.17, 50.18, 42.32, 39.78, 39.51, 39.10, 37.17, 36.85, 36.18, 35.77, 31.93, 31.56, 28.41, 28.21, 27.99, 24.27, 23.82, 22.79, 22.54, 21.06, 19.35, 18.70, 11.84.  7.02のIR (KBr) ν: 3452.2, 2932.9, 2862.7, 1632.5, 1466.2, 1365.8, 1275.5, 1110.6, 1062.8  cm-1.  ESIMS m/z = [C29H50O2Na]+の453.1 [M+Na]+及び2[C29H50O2]Na+の883.4 [2M+Na]+ ７．０２の融点：９１℃
【０２８６】
ステップｃ：アセトン−ＴＨＦ混合物（３０＋５ｍＬ）中の中間体７．０２（１ｇ、２．３２２ｍｍｏｌ）の溶液で、クロム酸（４ｍＬ）を滴下により激しい撹拌下にて室温で１時間添加し、ＴＬＣをチェックした。完了後、シリカゲルの薄いパッドを介して反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラム精製することで、中間体７．０３が８３％の収率で得られた。7.03の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.42-5.36 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.38-3.29 (m, 1H), 2.43-0.65 (m, 43H, コレステロール骨格).  7.03の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 173.95, 139.98, 122.33, 80.33, 65.14, 56.69, 56.10, 50.06, 42.27, 39.70, 39.48, 38.62, 36.95, 36.73, 36.14, 35.75, 31.88, 31.81, 29.67, 28.19, 28.03, 27.98, 24.25, 23.79, 22.80, 22.53, 21.02, 19.30, 18.68, 11.82.  ESIMS m/z = [C29H48O3]の443.3 [M-1]+.
【０２８７】
ステップｄ：５０ｍＬの一口丸底フラスコに、酸中間体７．０３（５００ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＥＤＣＩ（４３０ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ（３０３ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。この活性化酸溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．４９７）、続いてグリシンメチルエステル（２８２ｍｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体７．０４を９２％の収率で得た。7.04の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.11 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.40-0.57 (m, 43H, コレステロール骨格).  7.04の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 170.66, 170.10, 140.05, 122.27, 80.29, 67.40, 56.69, 56.10, 52.38, 50.07, 42.29, 40.51, 39.71, 39.49, 38.87, 36.97, 36.76, 36.15, 35.76, 31.89, 31.83, 28.26, 28.21, 27.99, 24.26, 23.79, 22.80, 22.54, 21.04, 19.34, 18.69, 11.83.  ESIMS m/z = [C33H57NO4Na]の538.1 [M+Na]+及び2[C33H57NO4]Naの1053.3 [2M+Na]+.
【０２８８】
ステップｅ：５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エステル化合物７．０４（５６０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（１２ｍＬ、３：１）中に入れ、０℃に冷却した。この氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（１３６ｍｇ、３．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ４で最大ＰＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、カラム精製することで、純粋な酸７．０５を良好な収率（３９０ｍｇ、６５％）で得た。7.05の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.20 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 2.39-0.61 (m, 43H, コレステロール骨格).  7.05の13C NMR (125 MHz, CDCl3 + 5μL CD3OD) δ: 170.89, 170.82, 170.06, 139.97, 122.25, 80.28, 67.28, 56.64, 56.05, 50.02, 42.24, 40.47, 40.37, 39.66, 39.44, 38.80, 36.91, 36.71, 36.10, 35.72, 31.84, 31.78, 28.19, 28.16, 27.95, 24.21, 23.74, 22.75, 22.49, 20.99, 19.28, 18.64, 11.78.  7.05のIR (KBr) ν: 3388.9, 2900.9, 2868.1, 2850.8, 2632.8, 1724.4, 1710.8, 1629.8, 1544.9, 1438.9, 1350.2, 1240.2, 1226.7, 1116.8cm-1  ESIMS m/z = [C31H51NO4]の500.3 [M]+.
【０２８９】
ステップｆ：１０ｍＬの一口丸底フラスコに、中間体７．０５（２３．９ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＤＩＰＣ（７μＬ、０．０４７８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５．８４ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（２０ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、新たなタキサン７を７５％の収率で得た。7の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J =7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.25 (t,J = 7 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.48 (bs, 1H), 5.35 (s, 3H), 4.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 3.83 (t,J = 9.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.30 (s, 3H),3.30-3.17 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.47-0.74 (m, 66H), 0.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H).  7の13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 205.02, 170.73, 169.76, 169.01, 167.94, 167.12, 155.17, 140.08, 139.44, 135.18, 133.67, 130.25, 129.32, 129.11, 128.72, 128.48, 126.40, 122.43, 84.24, 82.59, 81.68, 80.75, 80.67, 80.38, 78.95, 75.22, 74.81, 72.45, 67.40, 57.25, 57.16, 56.91, 56.78, 56.21, 50.16, 47.42, 43.43, 42.38, 40.39, 39.79, 39.58, 38.97, 37.04, 36.85, 36.24, 35.84, 35.01, 32.10, 31.99, 31.93, 28.29, 28.21, 28.08, 26.75, 24.35, 23.89, 23.05, 22.88, 22.63, 22.41, 21.13, 21.08, 19.43, 18.78, 14.52, 11.92, 10.45.   7のIR (KBr) ν: 1723.5, 1677.2, 1617.4, 1573.0, 1568.2, 1464.0, 1384.9, 1365.6, 1265.4, 1247.0, 1104.3 cm-1  7の融点:155-160℃  ESIMS m/z = C76H106N2O17Naの1341.6 [M+Na]+.比旋光度
【数４】
2017513931.tif 000033
（Ｃ＝０．１、メタノール）。
【０２９０】
（例６）
コレステロールタキサンコンジュゲート８の合成
ステップａ：２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、コレステロール（１０ｇ、２５．８６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。水素化ナトリウム（２．０６８ｇ、５１．７２４ｍｍｏｌ）をつまんで反応混合物に１０分の期間をかけて添加した。結果として得られた溶液を２０分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアクリル酸メチル（１１．６ｍＬ、１２９．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィーによってカラム精製することで、生成物８．０１を２０％の収率で得た。
【０２９１】
ステップｂ：５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エステル中間体８．０１（１ｇ、４．２３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（１２ｍＬ、３：１）中に入れ、０℃に冷却した。この氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（３５５ｍｇ８．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ４で最大ＰＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、カラム精製することで、純粋な化合物８．０２を良好な収率（８０％）で得た。8.02の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.36-5.29 (m, 1H), 3.74 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.60 (td, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 2H), 2.39-0.56 (m, 43H, コレステロール骨格).  8.02の13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ:176.80, 140.71, 121.88, 79.66, 63.11, 56.84, 56.24, 50.24, 42.39, 39.85, 39.59, 38.98, 37.23, 36.91, 36.27, 35.86, 35.30, 32.01, 31.95, 28.31, 28.08, 24.36, 23.91, 22.89, 22.64, 21.14, 19.44, 18.79, 11.93.   8.02のIR (KBr) ν:3784.1, 2939.7, 1713.8, 1600.0, 1444.3, 1230.7, 1107.5 cm-1  ESIMS m/z = [C30H50O3Na]+の481 [M+Na]+.
【化２１】
2017513931.tif 000034
【０２９２】
ステップｃ：１００ｍＬの一口丸底フラスコに、酸中間体８．０２（１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＤＩＰＣ（０．６７ｍｌ、４．３５９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１３３ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で０．５時間撹拌した。この活性化酸溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ。８．７１６ｍｍｏｌ）、続いてグリシンメチルエステル（５４７ｍｇ、４．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに６時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体８．０３をゴム状固体として得た（９２％の収率）。8.03の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (bs, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 3.99 (d, J = 5 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37-0.55 (m, 43H, コレステロール骨格).  8.03の13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ:172.05, 170.41, 140.60, 121.96, 79.56, 63.72, 56.82, 56.22, 52.34, 50.22, 42.39, 42.30, 41.31, 39.83, 39.58, 38.95, 37.21, 36.99, 36.93, 36.25, 35.85, 32.00, 31.95, 28.33, 28.30, 28.08, 24.35, 23.89, 23.51, 22.88, 22.62, 21.13, 19.42, 18.78, 11.92.  8.03のIR (KBr) ν:3787.1, 3338.9, 2934.0, 1742.6, 1643.4, 1451.7, 1208.4, 1104.9 cm-1  ESIMS m/z = [C33H55NO4Na]+の552 [M+Na]+.
【０２９３】
ステップｄ：５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エステル中間体８．０３（１ｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２１ｍＬ、３：１）中に入れ、０℃に冷却した。この氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（２３０ｍｇ、５．６６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ４で最大ＰＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、カラム精製することで、純粋な化合物８．０４を白色の固体として得た（８００ｍｇ、８２％）。8.04の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 12.4, 7.9 Hz, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.51 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37-0.55 (m, 43H, コレステロール骨格).  8.04の13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.76, 172.49, 140.54, 121.98, 79.67, 63.68, 56.82, 56.24, 50.22, 42.71, 42.39, 41.67, 39.84, 39.59, 38.89, 37.20, 36.90, 36.77, 36.26, 35.86, 32.00, 31.95, 28.30, 28.26, 28.08, 24.36, 23.91, 23.28, 22.89, 22.63, 21.14, 19.43, 18.79, 11.94.  8.04のIR (KBr) ν: 3366.9, 3309.0, 2954.1, 2907.8, 2868.3, 2849.9, 1933.7, 1718.6, 1601.9, 1536.4, 1465.9, 1443.7, 1365.6, 1331.9, 1280.8, 1224.8, 1202.7, 1104.3cm-1.  融点:  146℃.  ESIMS m/z = [C32H53NO4Na]+の538.2 [M+Na]+及び2[C32H53NO4]Na+の1053.6 [2M+Na]+.
【０２９４】
ステップｅ：１０ｍＬの一口丸底フラスコに、酸中間体８．０４（１８４ｍｇ、０．３５８８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＤＩＰＣ（１１１μＬ、０．７１７６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５８．４ｍｇ、０．４７５８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で０．５時間撹拌した。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（２００ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、新たなタキサン８を白色の固体として得て、これをアセトン−ヘキサン中にさらに沈殿させることで、純粋な生成物を９１％の収率で得た。8の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 7.29 (dd, J = 16.6, 7.4 Hz, 6H), 7.05 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.50 - 5.29 (m, 8H), 4.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 6H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.73 - 3.61 (m, 4H), 3.41 (s, 6H), 3.28 (s, 6H), 3.17 (dt, J = 15.6, 5.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.46 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.43 - 0.75 (m, 153H), 0.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H).  8の13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 204.95, 172.02, 169.70, 169.25, 167.87, 167.02, 155.12, 140.43, 139.34, 136.96, 135.12, 133.57, 130.16, 129.25, 129.00, 128.63, 128.37, 126.35, 121.93, 84.14, 82.51, 81.59, 80.71, 80.54, 79.50, 78.82, 77.20, 76.45, 75.08, 74.73, 72.27, 63.51, 57.17, 57.05, 56.80, 56.69, 56.12, 54.02, 53.77, 50.12, 47.32, 43.34, 42.28, 41.04, 39.72, 39.48, 38.82, 37.12, 36.82, 36.76, 36.15, 35.74, 34.95, 32.01, 31.91, 31.86, 31.71, 29.24, 28.21, 28.18, 28.13, 27.99, 26.67, 24.27, 23.79, 22.80, 22.54, 21.06, 21.01, 19.39, 18.70, 14.31, 11.82, 10.36, -0.03.  8のIR (KBr) ν: 3334.6, 2934.2, 1716.9, 1520.0, 1454.5, 1367.8, 1264.3, 1245.7, 1172.5, 1102.6, 1068.5cm-1.  融点: 143℃.  ESIMS m/z = [C77H108N2O17Na]+の1355.2 [M+Na]+.比旋光度
【数５】
2017513931.tif 000035
（Ｃ＝０．１、メタノール）。
【０２９５】
（例７）
コレステロールタキサンコンジュゲート１４の合成
ステップａ：ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中にコレステロール（１０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（１５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した。この溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９．８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加し、０℃で６時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで中間体１４．０１が得られ、さらに精製することなく次の反応のために直接移動させた。
【０２９６】
ステップｂ：ジオキサン（４５ｍＬ）中の粗中間体１４．０１（０．０２６ｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（１５ｍＬ）を添加し、４時間還流した。ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラム精製することで、中間体１４．０２が白色の固体として得られた（２つのステップで５５％の収率）。14.02の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.42-0.56 (m, 44H コレステロール骨格);  14.02の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 140.71, 121.73, 79.45, 68.95, 62.07, 56.77, 56.17, 50.18, 42.32, 39.78, 39.51, 39.10, 37.17, 36.85, 36.18, 35.77, 31.93, 31.89, 31.56, 28.41, 28.21, 27.99, 24.27, 23.82, 22.79, 22.54, 21.06, 19.35, 18.70, 14.08, 11.84.  14.02のIR (KBr) ν: 3452.2, 2932.9, 2862.7, 1632.5, 1466.2, 1365.8, 1275.5, 1110.6, 1062.8, cm-1.  ESIMS m/z =  [C29H50O2Na]+の453.1 [M+Na]+.１４．０２の融点：９１℃。
【化２２】
2017513931.tif 000036
【０２９７】
ステップｃ：５０ｍｌ丸底フラスコに、ＩＢＸ（６５０ｍｇ、２．３２２ｍｍｏｌ）の算出量をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中に窒素下で入れ、１５分間室温で撹拌させておいた。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアルコール中間体１４．０２（５００ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１．５時間室温で撹拌させておき、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を過剰のジエチルエーテルでクエンチし、セライトの薄いパッドを介して濾過した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することで、アルデヒド中間体１４．０３を７８％の収率で得た。アルデヒド中間体１４．０３は貯蔵で安定でなくなるので、さらに特徴付けすることなく次の反応のために利用した。
【０２９８】
ステップｄ：５０ｍＬの一口丸底フラスコに、Ｗｉｔｔｉｇ塩（１ｇ、２．７３３ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍｌ）中に入れ、８０℃で加熱した。この溶液に、トルエン（５ｍＬ）中のアルデヒド中間体１４．０３（３９０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を添加し、終夜間同じ温度で撹拌させておき、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応物をヘキサンでクエンチすることで未反応Ｗｉｔｔｉｇ試薬を沈殿させ、セライトの薄いパッドを介して濾別し、ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製することで、エステル中間体１４．０４を良好な収率で（８５％）得た。14.04の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.84 (dt,J = 16, 4.4 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 16, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.40 - 0.76 (m, 49H コレステロール骨格), 0.66 (s, 3H).  14.04の13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 165.72, 143.80, 140.69, 122.96, 121.79, 80.28, 79.18, 66.61, 56.77, 56.15, 50.18, 42.32, 39.77, 39.51, 39.01, 37.15, 36.86, 36.19, 35.77, 31.93, 31.88, 28.33, 28.22, 28.12, 28.00, 24.28, 23.82, 22.80, 22.55, 21.06, 19.36, 18.71, 11.85.  14.04のIR (KBr) ν: 2934.4, 1714.7, 1448.9, 1303.4, 1278.3, 1250.3, 1153.4, 1124.5, 990.2, 959.4 cm-1.  ESIMS m/z = [C35H58O3Na]+の549 [M+Na]+.１４．０４の融点：１０８℃。
【０２９９】
ステップｅ：５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エステル中間体１４．０４（３８０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）中に入れ、℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、２．５時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を真空下で濃縮することで、ＴＦＡを除去した（ロタベーパー上のＮａＯＨトラップを使用する）。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、酸中間体１４．０５を良好な収率で得た。14.05の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07 (dt, J = 15.8, 3.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.03 (m, 2H), 5.37 - 5.28 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.19 (dt, J = 15.4, 5.4 Hz, 1H), 2.42 - 0.73 (m, 42H コレステロール骨格), 0.64 (s, 3H).  14.05の13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 171.50, 148.06, 140.53, 121.90, 120.09, 79.46, 66.47, 56.76, 56.16, 50.17, 42.31, 39.77, 39.51, 38.98, 37.13, 36.85, 36.18, 35.77, 31.92, 31.87, 28.32, 28.22, 28.00, 24.27, 23.82, 22.80, 22.55, 21.06, 19.35, 18.71, 11.85.  14.05のIR (KBr) ν: 2935.4, 1694.1, 1448.9, 1302.0, 1194.4, 959.4 cm-1  ESIMS m/z = [C31H50O3]+の469.2 [M-1]+.１４．０５の融点：１８０℃。
【０３００】
ステップｆ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、酸１４．０５（１１２ｍｇ、０．２３９３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＣ（３７μＬ、０．２３９３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（１００ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、新たなタキサン１４を白色の固体として得て、これをアセトン−ヘキサン中にさらに沈殿することで、純粋な生成物を６８％の収率で得た。14の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.02 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.44 (bs, 1H), 5.39-5.29 (m, 3H), 4.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.5 Hz, 6.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37-0.74 (m, 66 H, コレステロール骨格), 0.66 (s, 3H).     14の13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ: 204.97, 169.68, 168.32, 167.01, 165.30, 155.19, 147.97, 140.45, 139.68, 137.38, 134.87, 133.55, 130.15, 129.30, 128.87, 128.61, 128.18, 126.41, 121.99, 118.84, 84.18, 82.50, 81.54, 80.65, 80.43, 79.52, 78.88, 76.44, 74.77, 74.36, 71.99, 66.47, 57.07, 56.81, 56.74, 56.14, 50.16, 47.35, 43.30, 42.31, 42.22, 39.75, 39.49, 38.96, 37.10, 36.84, 36.17, 35.76, 34.94, 32.00, 31.92, 31.86, 31.56, 28.31, 28.20, 28.14, 27.99, 26.63, 24.26, 23.80, 23.47, 22.79, 22.75, 22.53, 21.06, 20.99, 19.35, 18.70, 14.44, 14.09, 11.84, 10.36.   14のIR (KBr) ν: 3809.5, 3518.2, 2924.3, 1728.7, 1608.4, 1474.1, 1267.1, 1172.0 cm-1.  14のESIMS m/z = [C76H105NO16Na]+の1310.3 [M+Na]+.１４の融点：１４２℃。比旋光度
【数６】
2017513931.tif 000037
（Ｃ＝０．１、メタノール）。
【０３０１】
（例８）
コレステロールタキサンコンジュゲート１６の合成
ステップａ：２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＢｏｃＨＮＣＨ２ＣＯＯＨ（２ｇ、１１．４１７ｍｍｏｌ）、コレステロール２．０１（４．４１４ｇ、１１．４１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６９７ｍｇ、５．７０８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で入れ、０℃で２０分間撹拌した。この冷却溶液に、ＤＣＣ（２．５９１ｇ、１２．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体２．０２を６０％の収率で得た。2.02の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 3.86 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.36-0.65 (m, コレステロール骨格の52H).  2.02の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.72, 155.67, 139.35, 122.90, 79.86, 75.15, 56.68, 56.14, 50.01, 42.66, 42.30, 39.71, 39.51, 38.01, 36.91, 36.55, 36.18, 35.77, 31.88, 31.84, 28.31, 28.20, 27.99, 27.69, 24.26, 23.82, 22.79, 22.54, 21.02, 19.26, 18.70, 11.84.  2.02のIR (KBr) ν: 3384.1, 2938.7, 2868.7, 1754.2, 1726.7, 1696.4, 1677.9, 1538.3, 1519.4, 1467.3, 1424.3, 1366.9, 1283.9, 1270.1, 1202.3, 1171.9, 1055.6, 1028.8, 1007.4 cm-1.  ESIMS m/z = [C34H57NO4Na]+の566.2 [M+Na]+及び2[C34H57NO4]Na+の1109.5 [2M+Na]+.融点：８４℃。
【化２３】
2017513931.tif 000038
【０３０２】
ステップｂ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、中間体２．０２（１ｇの粗生成物、１．８３８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この反応混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくり５分の期間をかけて添加し、室温で３時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗製アミン化合物２．０３をさらに精製することなく次の反応のために利用した。
【０３０３】
ステップｃ：前の反応から得られた粗製アミン中間体２．０３を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後無水コハク酸（８５６ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）が続き、室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、１％のＨＣｌ溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルによって精製することで、純粋な酸中間体２．０４を８８％の収率で得た。2.04の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.47 (t,J = 5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.65 (m,1H), 3.99 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.37-0.57 (m, コレステロール骨格の43H).  2.04の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.67, 172.28, 169.49, 139.18, 122.99, 75.57, 56.61, 56.07, 49.91, 42.24, 41.68, 39.64, 39.45, 37.89, 36.82, 36.49, 36.12, 35.76, 31.84, 31.75, 30.29, 29.66, 29.30, 28.19, 27.97, 27.59, 24.23, 23.80, 22.80, 22.53, 20.97, 19.24, 18.67, 11.81.  2.04のIR (KBr) ν: 3311.1, 2935.7, 2902.8, 2850.8, 1751.4, 1748.5, 1745.5, 1637.6, 1544.9, 1203.6 cm-1.  MALDI-TOF MS m/z = [C33H53NO5Na]の566.29 [M+Na]+及び[C33H53NO5K]の582.27 [M+K]+.融点：（１７０〜１８０）℃
【０３０４】
ステップｄ：１０ｍＬの一口丸底フラスコに、酸２．０４（２８６ｍｇ、０．５２６９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．７０２６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＣ（１０９μＬ、０．７０２６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。この活性化酸溶液に、パクリタキセル（３００ｍｇ、０．３５１３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに４時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで（酢酸エチル−ヘキサンを移動相として使用した）、新たなタキサン１６を固体として得た。16の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.25 (m, 10H), 6.26 (s, 1H), 6.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.08 (bs, 1H), 5.89 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 6.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (qd, J = 18.4, 5.1 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 2.34-0.63 (m, 35H パクリタキソール及びコレステロール骨格の脂肪族プロトン).  16の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 203.81, 171.66, 171.19, 171.01, 169.81, 169.38, 168.11, 167.26, 166.97, 142.79, 139.22, 137.06, 133.74, 133.65, 132.72, 131.87, 130.20, 129.22, 129.00, 128.68, 128.59, 128.45, 127.28, 126.75, 123.04, 84.42, 81.00, 79.09, 76.39, 75.58, 75.08, 74.36, 72.07, 71.77, 58.46, 56.66, 56.11, 53.13, 49.99, 45.56, 43.12, 42.29, 41.59, 39.68, 39.48, 37.96, 36.83, 36.54, 36.15, 35.75, 35.50, 35.44, 31.88, 31.81, 30.62, 29.34, 28.18, 27.98, 27.63, 26.77, 24.25, 23.79, 22.78, 22.62, 22.53, 22.08, 21.00, 20.79, 19.25, 18.69, 14.79, 11.83, 9.57.  ESIMS m/z = [C80H102N2O18Na]+の1403.1 [M+Na]+.ＣＨＮ分析（百分率で得た）：Ｃ＝６９．４５、Ｈ＝７．７４、Ｎ＝２．２１（百分率で算出した：Ｃ＝６９．６４、Ｈ＝７．４５、Ｎ＝２．０３）。
【０３０５】
（例９）
新規なＭＥＫ阻害剤３４の合成
【化２４】
2017513931.tif 000039
ステップａ：２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＢｏｃＨＮＣＨ２ＣＯＯＨ（２ｇ、１１．４１７ｍｍｏｌ）、コレステロール２．０１（４．４１４ｇ、１１．４１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６９７ｍｇ、５．７０８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中に窒素雰囲気下で入れ、０℃で２０分間撹拌した。この冷却溶液に、ＤＣＣ（２．５９１ｇ、１２．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体２．０２を６０％の収率で得た。2.02の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 3.86 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.36-0.65 (m, コレステロール骨格の52H).  2.02の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 169.72, 155.67, 139.35, 122.90, 79.86, 75.15, 56.68, 56.14, 50.01, 42.66, 42.30, 39.71, 39.51, 38.01, 36.91, 36.55, 36.18, 35.77, 31.88, 31.84, 28.31, 28.20, 27.99, 27.69, 24.26, 23.82, 22.79, 22.54, 21.02, 19.26, 18.70, 11.84.  2.02のIR (KBr) ν: 3384.1, 2938.7, 2868.7, 1754.2, 1726.7, 1696.4, 1677.9, 1538.3, 1519.4, 1467.3, 1424.3, 1366.9, 1283.9, 1270.1, 1202.3, 1171.9, 1055.6, 1028.8, 1007.4 cm-1  ESIMS m/z = [C34H57NO4Na]+の566.2 [M+Na]+及び2[C34H57NO4]Na+の1109.5 [2M+Na]+.融点：８４℃。
【０３０６】
ステップｂ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、中間体２．０２（１ｇの粗生成物、１．８３８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この反応混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくり５分の期間をかけて添加し、室温で３時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、溶媒を減圧下で除去し、粗製アミン化合物２．０３をさらに精製することなく次の反応のために利用した。
【０３０７】
ステップｃ：前の反応から得られた粗製アミン化合物２．０３を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後無水コハク酸（８５６ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）が続き、室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、１％のＨＣｌ溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルによって精製することで、純粋な酸中間体２．０４を８８％の収率で得た。2.04の1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.47 (t,J = 5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.65 (m,1H), 3.99 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.37-0.57 (m, コレステロール骨格の43H).  2.04の13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 176.67, 172.28, 169.49, 139.18, 122.99, 75.57, 56.61, 56.07, 49.91, 42.24, 41.68, 39.64, 39.45, 37.89, 36.82, 36.49, 36.12, 35.76, 31.84, 31.75, 30.29, 29.66, 29.30, 28.19, 27.97, 27.59, 24.23, 23.80, 22.80, 22.53, 20.97, 19.24, 18.67, 11.81.  2.04のIR (KBr) ν: 3311.1, 2935.7, 2902.8, 2850.8, 1751.4, 1748.5, 1745.5, 1637.6, 1544.9, 1203.6 cm-1.  MALDI-TOF MS m/z = [C33H53NO5Na]の566.29 [M+Na]+及び[C33H53NO5K]の582.27 [M+K]+.融点：（１７０〜１８０）℃
【０３０８】
ステップｄ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、酸中間体２．０４（１３７ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れる。この冷却溶液に、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＣ（３７μＬ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌する。ＧＤＣ  ０６２３（１００ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を活性化酸溶液に添加し、さらに４時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックする。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、新規なＭＥＫ阻害剤３３を得る。
【０３０９】
（例１０）
新規なタキサン２８の合成
ステップａ：炎乾燥させた２口の丸底フラスコに、オキシ塩化リン（１．３ｍＬ、１３．９３０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に０℃で入れる。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のコレステリルアルコール７．０２（５ｇ、１１．６０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７８ｍＬ、２４．１８ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら反応混合物にゆっくり滴下する。トリエチルアンモニウムクロリドを、反応混合物からゆっくり沈殿させる。反応をアルゴンの保護下でさらに５時間続け、中間体２８．０１を、任意の処理をすることなく直接次のステップのために使用する。
【０３１０】
ステップｂ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３．８８ｍＬ、３４．８２５ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．８３４ｍＬ。１３．９３ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら０℃で上記反応混合物にゆっくり添加した。トリエチルアンモニウムクロリドを溶液からゆっくり沈殿させ、反応を窒素の保護下でさらに５時間続ける。完了後、トリエチルアンモニウムクロリドを吸引濾過によって除去し、溶媒を蒸発させることで、中間体２８．０２を白色のガムとして得て、これをさらに精製することなく直接次のステップのために使用する。
【化２５】
2017513931.tif 000040
【０３１１】
ステップｃ：中間体２８．０２をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に室温で溶解させる。酢酸−水溶液（４０ｍＬの水における１５ｇの酢酸）を一度に添加し、７０℃で５時間窒素雰囲気の保護下で加熱する。次いで、エタノールを用いる共沸蒸留によって混合物を凝縮し、溶液を激しい撹拌下でゆっくりアセトン中に滴たらせることで、開環生成物２８．０３を沈殿させる。沈殿物を吸引濾過によって回収し、高真空下で乾燥させ、直接次のステップのために使用する。
【０３１２】
ステップｄ：白色のゴム状中間体２８．０３をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に入れ、ピリジン（１０ｍＬ）を反応混合物に室温で添加する。この溶液に、水素化コハク酸（５．５ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で１２時間窒素の保護下で撹拌する。完了後、反応物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。スラリーをアセトン中に沈殿することで、中間体２８．０４（１．５ｇ、２８．０１から出発する４つのステップで１９．７％）を得る。
【０３１３】
ステップｅ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、酸中間体２８．０４（１５２ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れる。この冷却溶液に、ＤＩＰＣ（３７μＬ、０．２３９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌する。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（１００ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックする。完了後、反応混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液で洗浄する。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカ上で精製することで、新たなタキサン２８を得る。
【０３１４】
（例１１）
新規なタキサン２９の合成
ステップａ：１００ｍＬの一口丸底フラスコに、臭化オクタデシル２９．０１（３１．１２２ｇ、９３．６３２ｍｍｏｌ）及びモノＮ−Ｂｏｃエチレンジアミン２９．０２（５ｇ、３１．２１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に入れ、無水Ｋ２ＣＯ３（１７．２５３ｇ、１２４．８４４ｍｍｏｌ）の存在下で２４時間窒素雰囲気下で還流させる。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲル上で精製することで、中間体２９．０３が得られる。
【０３１５】
ステップｂ：２５０ｍＬの一口丸底フラスコに、中間体２９．０３（５ｇ、８２．６８５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（７．７２ｍＬ、１２４．０２８ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）中に入れ、２４時間窒素雰囲気下で還流する。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、固体残留物をヘキサン（１０ｍＬ×２）で洗浄することで、中間体２９．０４を白色の粉末として得る。
【化２６】
2017513931.tif 000041
【０３１６】
ステップｃ：１００ｍＬの一口丸底フラスコに、中間体２９．０４（２ｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中に０℃にて窒素雰囲気下で入れる。この溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、同じ温度で４時間撹拌し、ＴＬＣをチェックする。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、２９．０５の固体残留物をさらに精製することなく次の反応のために利用する。
【０３１７】
ステップｄ：前の反応から得られた粗製アミン中間体２９．０５を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却する。この氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２１ｍＬ、１２．３８５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後無水コハク酸（４９５ｍｇ、４．９５４ｍｍｏｌ）が続き、室温で１２時間撹拌する。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、１％のＨＣｌ溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルによって精製することで、純粋な酸中間体２９．０６を得る。
【０３１８】
ステップｅ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、酸中間体２９．０６（１９３ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れる。この冷却溶液に、ＤＩＰＣ（３７μＬ、０．２３９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌する。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（１００ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックする。完了後、反応混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液で洗浄する。有機層を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカ上で精製することで、新たなタキサン２９を得る。
【０３１９】
（例１２）
脂質官能化ゲムシタビンの合成
広い範囲の腫瘍に対して作用する抗癌剤のゲムシタビンは、それの非常に短い血漿半減期により非常に高い用量（１０００ｍｇ／ｍ２）で投与されることが知られている。ゲムシタビンは、それ自体水溶性である。リンカーを介する疎水性脂質によるこの分子の官能化は、この分子に両親媒性性質を与える。超分子集合体を生成するためのこれらの化合物の製剤化は、それの短い血漿半減期に対する保護を提供し、その上、浸透及び保持（ＥＰＲ）効果の増強に寄与する。ここで、我々は、一連の両親媒性物質（化合物３５から４１）を得るために、異なるリンカーを用いる脂質によるゲムシタビンのＮ（スキーム１１）及びＯ（スキーム１２）末端の官能化を記載する。これらの分子からの超分子集合体（製剤）の形成は、この出願書の他のセクションにも記載されている。
【化２７−１】
2017513931.tif 000042
【化２７−２】
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【化２７−３】
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脂質官能化ゲムシタビン化合物３５、３７、３９及び４１のための合成スキーム
【化２８−１】
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【化２８−２】
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【化２８−３】
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【０３２０】
（例１３）
コレステロールタキサンコンジュゲート７の代わりの合成
ステップａ：１００ｍＬの一口Ｒ．Ｂに、コレステロール２．０１（２ｇ、５．１７２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。ＮａＨ（２．８５９ｍｇ、２０．６９０ｍｍｏｌ）をつまんで反応混合物に５分の期間かけて添加した。結果として得られた溶液を２０分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル（１．１９１ｍＬ、１０．３５４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、さらに４時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体７．０１を１０％の収率で得た。
【０３２１】
ステップｂ：１００ｍＬの一口丸底フラスコに、エステル中間体７．０１（２００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１）８ｍＬ中に入れ、０℃に氷浴下で冷却した。この氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）添加し、室温で４時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物をＮａ２ＨＳＯ４によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムを実行したところ、純粋な酸中間体７．０２を６０％の収率で得た。
【化２９】
2017513931.tif 000048
【０３２２】
ステップｃ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、酸７．０２（１００ｍｇ、０．２２４８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＥＤＣＩ（８６．２ｍｇ、０．４４９７ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４４９７ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。この活性化酸溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８９９５）、続いてグリシンメチルエステル（５６ｍｇ、０．４４９７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間室温で撹拌しＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、カップリング生成物７．０３を８２％の収率で得た。
【０３２３】
ステップｄ：５０ｍＬの一口丸底フラスコに、エステル中間体７．０３（９６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（４ｍＬ、３：１）中に入れ、０℃に冷却した。この氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（２３．４ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ４で最大ＰＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、カラム精製することで、純粋な化合物７．０４を８０％の収率で得た。
【０３２４】
ステップｅ：１０ｍＬの一口丸底フラスコに、酸中間体７．０４（２３．９ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れた。この冷却溶液に、ＤＩＰＣ（７マイクロリットル、０．０４７８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５．８４ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌した。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（２０ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）添加し、さらに３時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、コンジュゲート７を７９％の収率で得た。7の1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J =7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 7 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.48 (bs, 1H), 5.35 (s, 3H), 4.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.30-3.17 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.47-0.74 (m, 66H), 0.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H).  ESIMS m/z = C76H106N2O17の1341.6 [M+Na]+
【０３２５】
（例１４）
コレステロールタキサンコンジュゲート１４の合成
ステップａ：ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のコレステロール２．０１（５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジン（５ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌する。この溶液に、パラトルエンスルホニルクロリド（４．９ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を添加し、さらに４時間０℃で撹拌し、ＴＬＣをチェックする。完了後、反応混合物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮することで中間体６．０２が得られ、これをさらに精製することなく次の反応のために利用した。
【化３０】
2017513931.tif 000049
【０３２６】
ステップｂ：ジオキサン（３０ｍＬ）中の中間体６．０２（６ｇの粗生成物、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、エチレングリコール（２０ｍＬ）を添加し、１２時間還流させておく。完了後、ジオキサンを真空下で除去し、水（２０ｍＬ）でクエンチする。化合物を酢酸エチル中に抽出し、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄する。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲル上で、移動相としてメタノール−クロロホルムを利用して精製することで、中間体１４．０１を得る。
【０３２７】
ステップｃ：５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ＩＢＸ（１．３０１ｇ、４．６４７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に入れ、３０分間撹拌することで、清澄な溶液を得る。この溶液に、アルコール中間体１４．０１（１ｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で１０分の期間をかけて添加する。結果として得られた溶液を、さらに３時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックする。完了後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトの薄いパッドを介して白色の固体を濾過し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄する。有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、アルデヒド中間体１４．０２を得る。
【０３２８】
ステップｄ：５０ｍＬの一口丸底フラスコに、ホスホニウムイリドＰｈ３Ｐ＝ＣＨ２ＣＯＯＢｕｔ（１．４０４ｇ、３．７３２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に入れ、４０℃に加熱する。この溶液に、トルエン（２ｍＬ）中のアルデヒド中間体１４．０２（８００ｍｇ、１．８６６ｍｍｏｌ）を添加する。油浴温を８０℃に上昇させ、２時間撹拌し、ＴＬＣをチェックする。完了後、有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、中間体１４．０３を得る。
【０３２９】
ステップｅ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、中間体１４．０３（５００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れる。この反応混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくり５分の期間をかけて添加し、室温で３時間撹拌し、ＴＬＣをチェックする。完了後、溶媒を減圧下で除去し、ヘキサン（５ｍＬ）で洗浄する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、酸中間体１４．０４を得する。
【０３３０】
ステップｆ：２５ｍＬの一口丸底フラスコに、フラスコ酸中間体１４．０４（１１２ｍｇ、０．２３９２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中に窒素雰囲気下にて０℃で入れる。この冷却溶液に、ＤＩＰＣ（３７μＬ、０。２３９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０。２３９２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌する。この活性化酸溶液に、カバジタキセル（１００ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間室温で撹拌し、ＴＬＣをチェックする。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、コンジュゲート１４を得る。
【０３３１】
（例１５）
超分子コンビナトリアル治療薬
異なるモル比のリン脂質（ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ又はＨＳＰＣなど）、タキサン超分子及びペグ化リン脂質（ＤＳＰＥ−ＰＥＧなど）を使用して、超分子のナノ構造体を製剤化した。
【０３３２】
３４：１６：５０ｍｏｌ％比で取ったＰＯＰＣ、新たなタキサン２及びＤＳＰＥ−ＰＥＧを、クロロホルム中に溶解させた。全ての脂質溶液を丸底フラスコ中で均質に混合し、有機溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させ、脂質膜を高真空下で３〜４時間保持した。次いで、薄膜を７０℃で１．０時間、温水浴中で（それに５％ラクトース溶液を添加することによって）水和した。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出機を使用して、フィルター支持体によって保持された４００ｎｍ及び２００ｎｍの孔サイズの膜を介して、７０℃で１１回、水和リポソームを逐次押し出した。ＵＶ測定は、この製剤の％カプセル化効率がタキサン超分子１４ｍｏｌ％であると明らかにしている。結果として得られた溶液を凍結乾燥させ、−２０℃で貯蔵した。この系の重量カットオフ（タキサン超分子に対する総脂質の最終重量比）を約８．６６：１であると決定した。
【０３３３】
異なる脂質の組合せにおける変動は、前に記述されている超分子製剤が、最適な量の強剛性及び脂質二重層の流動性を必要とすることを実証している。これは、（２つの尾部に２個の二重結合を有する）ＤＯＰＣと比較して少し多い強剛性を二重層に提供すると推定されるＰＯＰＣ／ＳＯＰＣの使用に至った（それらの両方が１つの鎖に１個の二重結合のみを含有し、他の鎖はＰＯＰＣにおいて１６炭素長であり、ＳＯＰＣにおいて１８炭素長である通り）。より高いｍｏｌ％のＨＳＰＣ（両方の１８尾部が飽和されている）は、この超分子製剤に適当でないことも証明された。ＤＳＰＥ−ＰＥＧは、この超分子自己集合体において、以下の二つに分かれた役割を有する：ＡＰＩのより高いｍｏｌ％充填のための必要とされる初期重量のバランスをとること、並びに二重層からのＡＰＩの沈殿を防止すること。
【０３３４】
この超分子を１６〜２０時間かけて凍結乾燥させた（５％のラクトース溶液を寒冷保護剤として使用した）。その後で形成された白色の固体粉末を、必要とされる体積の水を添加することによって再構築した。この再構築超分子製剤のＤＬＳ研究は、凍結乾燥前のそれと同様の、超分子のサイズ、ＰＤＩ、表面電位を明らかにしている。
【０３３５】
本発明の特徴を明確にするため、それの実現の一部の例が、異なるｍｏｌ％のＤＳＰＥ−ＰＥＧ及び可変ｍｏｌ％のタキサン超分子とともに記載されている。
【０３３６】
（例１５．１）
３４：１６：５０ｍｏｌ％比で取ったＰＯＰＣ、新たなタキサン２及びＤＳＰＥ−ＰＥＧを、クロロホルム中に溶解させた。全ての脂質溶液を丸底フラスコ中で均質に混合し、有機溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させ、脂質膜を高真空下で３〜４時間保持した。次いで、薄膜を７０℃で１．０時間、温水浴中で（それに５％ラクトース溶液を添加することによって）水和した。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出機を使用して、７０℃で１１回、フィルター支持体によって保持された４００ｎｍ及び２００ｎｍの孔サイズの膜を介して水和リポソームを逐次押し出した。ＵＶ測定は、この製剤の％カプセル化効率がタキサン超分子１４ｍｏｌ％であると明らかにしている。結果として得られた溶液を凍結乾燥し、−２０℃で貯蔵した。この系の重量カットオフ（タキサン超分子に対する総脂質の最終重量比）を約８．６６：１であると決定した。
【０３３７】
溶液を１６〜２０時間かけて凍結乾燥し（５％のラクトース溶液を寒冷保護剤として使用した）、その後形成された白色の固体粉末を、必要とされる体積の水を添加することによって再構築した。この再構築超分子製剤のＤＬＳ研究は、凍結乾燥前のそれと同様の、超分子のサイズ、ＰＤＩ、表面電位を明らかにしている。
【０３３８】
（例１５．２）
３０：２０：５０ｍｏｌ％比で取ったＰＯＰＣ、新たなタキサン２及びＤＳＰＥ−ＰＥＧを、クロロホルム中に溶解させた。全ての脂質溶液を丸底フラスコ中で均質に混合し、有機溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させ、脂質膜を高真空下で３〜４時間保持した。次いで、薄膜を７０℃で１．０時間、温水浴中で（それに５％ラクトース溶液を添加することによって）水和した。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出機を使用して、７０℃で１１回、フィルター支持体によって保持された４００ｎｍ及び２００ｎｍの孔サイズの膜を介して、水和リポソームを逐次押し出した。ＵＶ測定は、この製剤の％カプセル化効率がタキサン超分子１４ｍｏｌ％であると明らかにしている。結果として得られた溶液を凍結乾燥し、−２０℃で貯蔵した。この系の重量カットオフ（タキサン超分子に対する総脂質の最終重量比）を約８．５：１であると決定した。
【０３３９】
溶液を１６〜２０時間かけて凍結乾燥させ（５％のラクトース溶液を寒冷保護剤として使用した）、その後形成された白色の固体粉末を、必要とされる体積の水を添加することによって再構築した。この再構築超分子製剤のＤＬＳ研究は、凍結乾燥前のそれと同様の、超分子のサイズ、ＰＤＩ、表面電位を明らかにしている。
【０３４０】
（例１５．３）
４０：１０：５０ｍｏｌ％比で取ったＰＯＰＣ、新たなタキサン２及びＤＳＰＥ−ＰＥＧを、クロロホルム中に溶解させた。全ての脂質溶液を丸底フラスコ中で均質に混合し、有機溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させ、脂質膜を高真空下で３〜４時間保持した。次いで、薄膜を７０℃で１．０時間、温水浴中で（それに５％ラクトース溶液を添加することによって）水和した。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出機を使用して、７０℃で１１回、フィルター支持体によって保持された４００ｎｍ及び２００ｎｍの孔サイズの膜を介して、水和リポソームを逐次押し出した。ＵＶ測定は、この製剤の％カプセル化効率がタキサン超分子９．７ｍｏｌ％であると明らかにしている。この系のタキサン超分子に対する総脂質の最終重量比を約１２．９：１であると決定した。
【０３４１】
（例１５．４）
５５：３４：１０：１ｍｏｌ％比で取ったＰＯＰＣ、ＨＳＰＣ、新たなタキサン２及びＤＳＰＥ−ＰＥＧを、クロロホルム中に溶解させた。全ての脂質溶液を丸底フラスコ中で均質に混合し、有機溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させ、脂質膜を高真空下で３〜４時間保持した。次いで、薄膜を６０℃で１．０時間、温水浴中で水和した。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出機を使用して、７０℃で１１回、フィルター支持体によって保持された４００ｎｍ及び２００ｎｍの孔サイズの膜を介して、水和リポソームを逐次押し出した。ＵＶ測定は、この製剤の％カプセル化効率がタキサン超分子５．７ｍｏｌ％であると明らかにしている。この系のタキサン超分子に対する総脂質の最終重量比を約９．１：１であると決定した。
【０３４２】
（例１５．５）
５５：３４：１０：１ｍｏｌ％比で取ったＰＯＰＣ、ＨＳＰＣ、新たなタキサン２及びＤＳＰＥ−ＰＥＧを、クロロホルム中に溶解させた。全ての脂質溶液を丸底フラスコ中で均質に混合し、有機溶媒をロータリーエバポレーターによって蒸発させ、脂質膜を高真空下で３〜４時間保持した。次いで、薄膜を６０℃で１．０時間、温水浴中で（それに５％ラクトース溶液を添加することによって）水和した。次に、ホットプレート上に支持されたＡｖａｎｔｉ押出機を使用して、７０℃で１１回、フィルター支持体によって保持された４００ｎｍ及び２００ｎｍの孔サイズの膜を介して、水和リポソームを逐次押し出した。ＵＶ測定は、この製剤の％カプセル化効率がタキサン超分子５．７ｍｏｌ％であると明らかにしている。結果として得られた溶液を凍結乾燥させ、−２０℃で貯蔵した。この系のタキサン超分子に対する総脂質の最終重量比を約９．１：１であると決定した。
【０３４３】
溶液を１６〜２０時間かけて凍結乾燥させ（５％のラクトース溶液を寒冷保護剤として使用した）、その後形成された白色の固体粉末を、必要とされる体積の水を添加することによって再構築した。この再構築超分子製剤のＤＬＳ研究は、凍結乾燥前のそれと同様の、超分子のサイズ、ＰＤＩ、表面電位を明らかにしている。
バイオアッセイ
【０３４４】
細胞培養：３７℃で５％のＣＯ２を含有する加湿環境において、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び抗生物質が補充された特定の培養培地中で、哺乳動物細胞を成長させた。
【０３４５】
細胞生存能アッセイ：ＭＴＴアッセイ（６，７，８）を使用して、癌細胞の生存能に対する超分子タキサンコンジュゲートの効果を測定した。１００μｌ培養培地中の細胞を、９６ウェルプレート（３０００〜５０００細胞／ウェル）において平板培養し、３７℃で５％のＣＯ２を含有する加湿環境において、終夜付着させておいた。異なる濃度の化合物を含有する新鮮な培地（１００μＬ）を細胞に添加し、４８時間、７２時間及び９６時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、ＭＴＴアッセイを使用して細胞生存能を決定した。同様のアッセイを、正常細胞におけるこの標的化治療の効果を決定するために癌細胞に使用された同一のインキュベーション時間及び化合物の投与量下で、９６ウェルプレート（１ウェル当たり５０００〜１０，０００細胞）における１００μｌの培地中に播種された正常ヒト上皮細胞に対して実施した。曲線の当てはめを使用して、細胞生存能を用量応答曲線としてプロットした。
【０３４６】
化合物（新たなタキサン２及び１６）の効果を、乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、卵巣癌（ＳＫＯＶ−３）、肺癌（Ａ５４９）、前立腺癌（ＤＵ−１４５）及び結腸直腸癌（ＨＣＴ−１１６）の細胞系における標準的タキサンとの比較においてインビトロで評価した。超分子タキサンコンジュゲートは、全ての細胞系において標準的タキサンに匹敵する効力を示している（図１、２及び４を参照されたい）。
【０３４７】
（例１６）
免疫療法薬を含めた超分子コンビナトリアル治療薬
細胞培養：３７℃で５％のＣＯ２を含有する加湿環境において、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び抗生物質が補充された特定の培養培地中で、哺乳動物細胞を成長させた。
【０３４８】
コンビナトリアル治療：超分子及びＰＤ−Ｌ１又はＰＤ−１の治療効果を、メラノーマ、乳房癌腫又は肺癌腫モデルにおいて検査した。マウス（１群当たり４〜６匹）に、細胞（メラノーマ（Ｂ１６Ｆ１０）：３×１０５細胞；乳房（４Ｔ１）：５×１０５細胞；肺（ＬＬＣ）：５×１０５細胞）を皮下接種した。担腫瘍マウスにおいて、平均腫瘍体積が６０〜９０ｍｍ３の間に達すると、薬物治療は以下の投与から成った：生理食塩水（対照群に）、白金薬（５ｍｇ／ｋｇ）；白金薬（５ｍｇ／ｋｇ）プラス抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）；白金薬（１０ｍｇ／ｋｇ）；白金薬（１０ｍｇ／ｋｇ）プラス抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）；抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）；白金−超分子（５ｍｇ／ｋｇ）；白金−超分子（５ｍｇ／ｋｇ）プラス抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）；白金−超分子（１０ｍｇ／ｋｇ）；白金−超分子（１０ｍｇ／ｋｇ）プラス抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）；タキサン（５ｍｇ／ｋｇ）；タキサン（５ｍｇ／ｋｇ）プラス抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）；タキサン（１０ｍｇ／ｋｇ）；タキサン（１０ｍｇ／ｋｇ）プラス抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）；タキサン−超分子（５ｍｇ／ｋｇ）；タキサン−超分子（５ｍｇ／ｋｇ）プラス抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）；タキサン−超分子（１０ｍｇ／ｋｇ）；タキサン−超分子（１０ｍｇ／ｋｇ）プラス抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）。
【０３４９】
尾静脈を介して化合物を投与し、白金／タキサン化合物はｑ２ｄ投薬で投与し、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体は、同じ投薬レジメンで後日投薬した。腫瘍体積及び体重を２週間隔日毎に記録した。腫瘍体積を、個々のマウスにおいて２つの相対する直径を測定することによって決定し、ｍｍ３として表した。平均腫瘍体積が２０００ｍｍ３を超えた時に、動物を堵殺した。堵殺に続いて直ちに腫瘍を収集し、１０％のホルマリン中に貯蔵又はさらなる分析のために急速凍結した。
【０３５０】
（例１７）
免疫療法薬を含めた超分子コンビナトリアル治療薬
コンビナトリアル治療：白金超分子及びＰＤ−Ｌ１の治療効果をＴＮＢＣモデルにおいて検査した。マウス（１群当たり６匹）に、ＴＮＢＣ細胞（４×１０５細胞）を皮下接種した。担腫瘍マウスにおいて、平均腫瘍体積が６０〜８０ｍｍ３の間に達すると、薬物治療は以下の投与から成った：生理食塩水（対照群に）、カルボプラチン（５ｍｇ／ｋｇ）；抗ＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）；ＩＯ−１２５（５ｍｇ／ｋｇ）；ＩＯ−１２５（５ｍｇ／ｋｇ）プラス抗ＰＤ−Ｌ１抗体（２ｍｇ／ｋｇ）。
【０３５１】
尾静脈を介して化合物を投与し、白金化合物はｑ２ｄ投薬で投与し、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、同じ投薬レジメンで後日投薬した。腫瘍体積及び体重を１週間隔日毎に記録した。腫瘍体積を、個々のマウスにおいて２つの相対する直径を測定することによって決定し、ｍｍ３として表した。屠殺に続いて直ちに腫瘍を収穫し、１０％のホルマリン中に貯蔵又はさらなる分析のために急速凍結した。
【０３５２】
図５は、４Ｔ１（ＴＮＢＣ）腫瘍に対するＩＯ−１２５及び抗ＰＤ−Ｌ１の治療効果を示している。担腫瘍マウスは、白金薬（グレーの矢）を受けたか、又は抗ＰＤ−Ｌ１を用いる免疫化（オレンジの矢）を受けた。投与に続いて５日目までに、ＴＮＢＣを処置するためにＩＯ−１２５及び抗ＰＤ−Ｌ１の組合せが使用された場合に腫瘍サイズは３５％低減された。測定された最も長い直径は「Ｌ」と考えられ、最も短い直径は「Ｗ」であった式（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２を使用することによって、腫瘍体積を算出した。
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【０３５３】
明細書及び実施例において特定された全ての特許及び他の公報は、全ての目的で参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの公報は、本出願の出願日の前に、それらの開示だけのために提供される。これに関していかなるものも、本発明者らが従来の発明によって又は任意の他の理由のためにこうした開示を先行する権利がないという承認として解釈されるべきでない。これらの文献の内容に関する日付又は提示に関する全ての記述は、出願人らに利用可能な情報に基づいており、これらの文献の日付又は内容の精度に関する任意の承認を構成するものでない。
【０３５４】
好ましい実施形態が本明細書において図示され、詳細に記載されているが、様々な修正、添加及び置換などは本発明の趣旨から逸脱することなくなされ得ること、並びにそのため、これらは後に続く請求項に定義されている通りの本発明の範囲内であると考えられることは、当関連分野の技術者に明らかである。さらに、まだ示されていない範囲で、本明細書において記載及び例示されている各種実施形態の任意の１つは、本明細書において開示されている他の実施形態の任意のものに示されている特色を組み込むためにさらに修正することができることは、当業者によって理解されよう。
【図１】
2017513931.tif 000053
【図２】
2017513931.tif 000054
【図３】
2017513931.tif 000055
【図４】
2017513931.tif 000056
【図５】
2017513931.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】平成28年12月7日(2016.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキサン−脂質コンジュゲートを含む超分子コンビナトリアル治療薬（ＳＣＴ）。
【請求項２】
前記超分子コンビナトリアル治療薬は、リポソーム、エマルジョン、ミセル又は粒子であり、
前記超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記タキサン−脂質コンジュゲートを含み、
前記タキサン−脂質コンジュゲートが、カバジタキセル−脂質コンジュゲート、パクリタキセル−脂質コンジュゲート又はドセタキセル−脂質コンジュゲートであり、
前記タキサン−脂質コンジュゲートが、コンジュゲート１〜３３からなる群から選択される、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤−脂質コンジュゲート、白金化合物−脂質コンジュゲート、抗体−脂質コンジュゲート、中性脂質、カチオン性脂質、アニオン性脂質、両親媒性の脂質、ステロール、プログラム可能な融合脂質、又はそれらの組合せ、又は薬学的に許容される担体をさらに含み、
前記抗体−脂質コンジュゲートを構成する抗体が、治療剤又は標的リガンドであるか、或いは抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はそれらの任意の組合せを含む免疫モジュレーターであり、
前記脂質コンジュゲートを構成する脂質が、コレステロール、１，３−プロパンジオールジカプリラート／ジカプラート、１０−ウンデセン酸、１−ドトリアコンタノール、１−ヘプタコサノール、１−ノナコサノール、２−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０、カプリン酸、カプリンアルコール、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸エステル／カプリン酸エステル、トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−１０、セチルアルコール、コラン、コレスタン、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデカン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、クロチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）、ゲダ酸、ゲジルアルコール、ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）、トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール、トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）、モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）、三酢酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／ラウリン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）、ヘナトリアコンチル酸、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンチル酸、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸（ホスファチダート、ＰＡ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン、ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ポリグリセリル−６−ジステアラート、プレグナン、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール、プシリン酸、リシノール酸、リシノレイルアルコール、サピエン酸、大豆レシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデシル酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、アルファ−トコフェロール又は脂肪酸であり、
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤−脂質コンジュゲートが、
【化１】
2017513931.tif 000058
であり、
前記白金化合物−脂質コンジュゲートが、
【化２】
2017513931.tif 000059
であり、
前記超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記ＰＩ３Ｋ阻害剤−脂質コンジュゲート、前記白金化合物−脂質コンジュゲート又は前記抗体−脂質コンジュゲートを含み、
前記タキサン−脂質コンジュゲート及び前記ＰＩ３Ｋ阻害剤−脂質コンジュゲート、前記タキサンコン−脂質ジュゲート及び前記白金化合物−脂質コンジュゲート、又は前記タキサン−脂質コンジュゲート及び前記抗体−脂質コンジュゲートを、約１０：１から約１：１０の比で含む、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項４】
前記超分子コンビナトリアル治療薬は、第１の脂質、第２の脂質、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、標的リガンド、及び／又は化学療法剤をさらに含み、
前記第１の脂質がリン脂質であり、
前記第２の脂質がリン脂質であり、
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、６個から２２個の炭素原子を有するアシル基を持つホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルグリセロール、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β，γ−ジパルミトイル−α−レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセンイルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、ホスファチジルエタノールアミン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ケファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスファート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルコリン、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジ−パルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ミルストイル−ホスファチジルセリン、ジ−オレイル−ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記第１及び第２の脂質、或いは前記タキサン−脂質コンジュゲート及び総脂質が、約１０：１から約１：１０の比であり、
前記超分子コンビナトリアル治療薬は、約１％から約９９％の総脂質を含み、
前記ＰＥＧが、前記超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分とコンジュゲートされているか、或いは脂質にコンジュゲートされており、
前記ＰＥＧがコンジュゲートした脂質が、ＰＥＧコンジュゲートジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧ−コンジュゲートホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧコンジュゲートセラミド、ＰＥＧコンジュゲートジアルキルアミン、ＰＥＧコンジュゲート１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記標的リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵素、ペプチド模倣物、糖タンパク質、抗体（モノクローナル又はポリクローナル）並びにその一部及び断片、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド及びヌクレオチド類似体、核酸、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、リポ多糖類、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群から選択され、
前記標的リガンドは、癌細胞の表面上に発現されるタンパク質、受容体又はマーカーと結合し、
前記標的リガンド又は前記化学療法剤が、前記超分子コンビナトリアル治療薬の構成成分とコンジュゲートされ、前記構成成分が、脂質、ＰＥＧ又はコレステロールであり、
約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記化学療法剤を含み、
前記化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤；アルキル化試薬；微小管阻害剤；血管新生阻害剤；ゲルミシチビン；アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ブスルファン静脈内、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、プラチナート、カルムスチン、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔとのカルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンアルファエストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクシウリジン（動脈内）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルカラシナ、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバルＬＤＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロナート、並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＰＩ１０３、Ｐ１８２８、ＬＹ２９４００２、ワートマニン、デメトキシビリジン、ＩＣ４８６０６８、ＩＣ８７１１４、ＧＤＣ−０９４１、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、Ｐ６５０３、ＴＧＲ１２０２、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＢＫＭ１２０、ＩＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＧＮＥ−４４７、ＣＵＤＣ−９０７、及びＡＥＺＳ−１３６、並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項５】
少なくとも１つの前記タキサン−脂質コンジュゲートを含み、少なくとも１つのＰＩ３Ｋ阻害剤−脂質コンジュゲート、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれ以上の異なる）白金−脂質コンジュゲート、少なくとも１つの抗体−脂質コンジュゲート、リン脂質、及びＰＥＧコンジュゲート脂質と組合せて使用するための、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬であって、
前記タキサン−脂質コンジュゲート、前記リン脂質、及び前記ＰＥＧコンジュゲート脂質が約１０〜０．１：１０〜０．１：１０〜０．０１の比であり、
前記リン脂質がホスファチジルコリンであり、前記ＰＥＧコンジュゲート脂質がＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００であり、
前記ホスファチジルコリンが、ＳＯＰＣ、ＰＯＰＣ、卵ＰＣ、ＨＳＰＣ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項６】
前記超分子コンビナトリアル治療薬が、組成物又はナノ粒子であり、
前記ナノ粒子が、約５ｎｍから約５００ｎｍの直径であり、好ましくは約５０ｎｍから約２００ｎｍの直径である、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬。
【請求項７】
癌の治療のための、請求項１に記載の超分子コンビナトリアル治療薬であって、場合によっては１つ又は複数の追加の抗癌治療、化学療法剤及び／又は免疫モジュレーターと組合せて、投与される、治療薬。
【請求項８】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、神経膠腫、消化管癌、前立腺癌、癌腫、肺癌腫、肝細胞癌腫、精巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌、胃食道癌、及び婦人科癌からなる群から選択され、
前記追加の治療が、外科手術、化学療法、放射線治療、温熱療法、免疫治療、ホルモン治療、レーザー治療、抗血管新生治療、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記免疫モジュレーターが、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞及び樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン並びにインターロイキンからなる群から選択される、請求項７に記載の治療薬。
【請求項９】
プラチナート又はタキサンと比べて癌患者が自己集合超分子粒子に増強した応答を示す尤度を予測する方法であって、該患者から得られる試料において１つ又は複数の遺伝子の発現レベルをアッセイし；該患者が陽性応答を示す尤度を予測することを含み、基準又は対照に対する、ＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＤＬＲ、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４又はＰＲＫＣＡから選択される１つ又は複数の遺伝子の発現レベルの増加が、自己集合超分子粒子を含む処置への陽性応答の尤度と正に相関している、方法。
【請求項１０】
前記１つ又は複数の遺伝子が、ＥＥＡ１、ＳＲＳＦ５、ＳＭＡＤ２、ＳＮＸ３、ＰＬＣＤ１、ＯＳＢＰ、ＤＮＭ１、ＤＮＭ２、ＤＮＭ３、ＳＧＫ３、ＦＡＰＰ１、ＳＭＡＤ７、ＳＭＵＲＦ２、ＮＥＤＤ４、ＰＲＫＣＡ、ＣＤＨ−１、ＬＤＬＲ、ＣＰ、ＣＤ３６、ＬＹＮ、ＦＬＯＴ−１、ＦＬＯＴ−２、ＣＡ４、アポＥ、ＣＡＶ１、ＣＡＶ２、ＣＡＶ３、ＬＭＡＮ２、ＬＡＴ及びＳＴＯＭからなる群から選択され、
前記１つ又は複数の遺伝子の前記発現レベルは、１つ又は複数の参照遺伝子の発現レベルに対して正規化して、該１つ又は複数の遺伝子の正規化した発現レベルを得、
前記１つ又は複数の遺伝子の前記発現レベルは、前記１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ転写物のレベルであるか、前記１つ又は複数の遺伝子のポリペプチドレベルであり、
前記１つ又は複数の遺伝子のＲＮＡ転写物の前記レベルが、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用してアッセイされ、
前記試料は生検試料であり、
前記試料は腫瘍細胞であるか、固定されたワックス包埋組織試料であり、
前記患者は、請求項１〜８の何れか１項に記載の治療薬を投与されている、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
脂質にコンジュゲートされているカバジタキセルを含むコンジュゲート。
【請求項１２】
前記カバジタキセルが、リンカーを介して前記脂質にコンジュゲートされており、
前記リンカーが、直接結合又は原子、例えば酸素若しくは硫黄、単位、例えばＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、又は原子の鎖、例えば置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで１つ又は複数のメチレンが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な連結基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロ環によって中断又は終結することができ、ここでＲ１は、水素、アシル、脂肪族又は置換脂肪族であり、
前記リンカーが、少なくとも１つの切断可能な基を含み、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然若しくは非天然アミノ酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、エチレンジアミン、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−２−エン酸、ペンタ−２−エン酸、へキサ−２−エン酸、２−プロピン酸、ブタ−２−イン酸、ペンタ−２−イン酸、へキサ−２−イン酸、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−１−イン、ペンタ−１−イン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−（ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルであり、ｎが１、２又は３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−（ＲがＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ｎが１、２又は３である）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−（ｎが０、１、又は２である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（ｎが０、１、２、又は３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−（ｎが１、２、又は３である）；及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
前記脂質が、コレステロール、１，３−プロパンジオールジカプリラート／ジカプラート、１０−ウンデセン酸、１−ドトリアコンタノール、１−ヘプタコサノール、１−ノナコサノール、２−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０、カプリン酸、カプリンアルコール、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸エステル／カプリン酸エステル、トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−１０、セチルアルコール、コラン、コレスタン、コレステロール、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデカン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、クロチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）、ゲダ酸、ゲジルアルコール、ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）、トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール、トリカプリル酸グリセロール／カプリン酸グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）、モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）、三酢酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／ラウリン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／トリカプリン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）、ヘナトリアコンチル酸、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンチル酸、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸（ホスファチダート、ＰＡ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン、ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ポリグリセリル−６−ジステアラート、プレグナン、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリロカプリン酸プロピレングリコール、プシリン酸、リシノール酸、リシノレイルアルコール、サピエン酸、大豆レシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデシル酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、及びγ−リノレン酸からなる群から選択され、好ましくはコレステロール、アルファ−トコフェロール又は脂肪酸であり、
前記コンジュゲートが、コンジュゲート１〜１５及び２１〜３２からなる群から選択される、請求項１０に記載のコンジュゲート
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載のコンジュゲートを含む組成物。
【請求項１４】
約１％から約９９％（ｗ／ｗ）の前記コンジュゲート、第１の脂質、第２の脂質、及び任意選択で薬学的に許容される担体を含み、
前記第１の脂質及び前記第２の脂質がリン脂質であり、
前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、６個から２２個の炭素原子を有するアシル基を持つホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルグリセロール、レシチン、β，γ−ジパルミトイル−α−レシチン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、Ｎ−（２，３−ジ（９−（Ｚ）−オクタデセンイルオキシ））−プロパ−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ケファリン、カルジオリピン、セレブロシド、ジセチルホスファート、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイル−オレオイル−ホスファチジルコリン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルコリン、ステアロイル−パルミトイル−ホスファチジルコリン、ジ−パルミトイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ステアロイル−ホスファチジルエタノールアミン、ジ−ミルストイル−ホスファチジルセリン、ジ−オレイル−ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、−ホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジオレオイル−ホスファチジルエタノールアミン４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（ＤＯＰＥ−ｍａｌ）、１−ステアロイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記第１及び第２の脂質が、約１０：１から約１：１０の比であり、
前記組成物は、約１％から約９９％の総脂質を含み、前記コンジュゲート及び総脂質を約１０：１から約１：１０の比で含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、標的リガンド、化学療法剤、免疫モジュレーター、中性脂質、カチオン性脂質、アニオン性脂質、両親媒性脂質、ステロール、プログラム可能な融合脂質、又はそれらの任意の組合せをさらに含み、
前記ＰＥＧが、前記組成物の構成成分とコンジュゲートされ、前記構成成分は、脂質であり、
前記ＰＥＧがコンジュゲートした脂質が、ＰＥＧコンジュゲートジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧ−コンジュゲートホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧコンジュゲートセラミド、ＰＥＧコンジュゲートジアルキルアミン、ＰＥＧコンジュゲート１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−［アミノ（ポリエチレングリコール）−２０００］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００）、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記標的リガンドが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵素、ペプチド模倣物、糖タンパク質、抗体（モノクローナル又はポリクローナル）並びにその一部及び断片、レクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド及びヌクレオチド類似体、核酸、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、多糖類、リポ多糖類、ビタミン、ステロイド、ホルモン、補因子、受容体、受容体リガンド、癌細胞の表面上に発現されるマーカー、並びにそれらの類似体及び誘導体からなる群から選択され、
前記標的リガンド、前記化学療法剤又は免疫モジュレーターが、前記組成物の構成成分とコンジュゲートされ、前記構成成分が、脂質、ＰＥＧ又はコレステロールであり、
前記化学療法剤は、約１％から約９９％（ｗ／ｗ）存在し、
前記化学療法剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩ及びＩＩの阻害剤；アルキル化試薬；微小管阻害剤；血管新生阻害剤；ゲルミシチビン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ブスルファン静脈内、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、プラチナート、カルムスチン、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  Ｉｍｐｌａｎｔとのカルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンアルファエストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクシウリジン（動脈内）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルカラシナ、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバルＬＤＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロナート；及びそれらの任意の混合物からなる群から選択され、
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ１０３、Ｐ１８２８、ＬＹ２９４００２、ワートマニン、デメトキシビリジン、ＩＣ４８６０６８、ＩＣ８７１１４、ＧＤＣ−０９４１、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、Ｐ６５０３、ＴＧＲ１２０２、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＢＫＭ１２０、ＩＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＧＮＥ−４４７、ＣＵＤＣ−９０７、及びＡＥＺＳ−１３６、並びにそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記脂質とコンジュゲートした前記化学療法剤は、
【化３】
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であり、
前記組成物は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体又はそれらの組合せを含む免疫モジュレーターをさらに含み、
前記カバジタキセルを含むコンジュゲート、リン脂質、及び前記ＰＥＧがコンジュゲートした脂質を含み、前記コンジュゲート、前記リン脂質、及び前記ＰＥＧがコンジュゲートした脂質は、約１０〜０．１：１０〜０．１：１０〜０．１の比であり、
前記リン脂質がホスファチジルコリンであり、前記ＰＥＧコンジュゲート脂質がＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００であり、好ましくは前記リン脂質は、ホスファチジルコリンであり、
前記ホスファチジルコリンが、ＳＯＰＣ、ＰＯＰＣ、卵ＰＣ、ＨＳＰＣ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記組成物は、リポソーム、エマルジョン、ミセル又はナノ粒子であり、
前記ナノ粒子は、約５ｎｍから約５００ｎｍの直径であり、好ましくは約５０ｎｍから約２００ｎｍの直径である、請求項１３又は１４に記載の組成物。
【請求項１６】
癌を治療するための、請求項１３〜１５の何れか１項に記載の組成物であって、
任意選択で、１つ又は複数の追加の抗癌治療、及び／又は免疫モジュレーターと組み合わせて用いらる、組成物。
【請求項１７】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、神経膠腫、消化管癌、前立腺癌、癌腫、肺癌腫、肝細胞癌腫、精巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、頭頸部癌、肺癌、胃食道癌、及び婦人科癌からなる群から選択され、
前記追加の治療が、外科手術、化学療法、放射線治療、温熱療法、免疫治療、ホルモン治療、レーザー治療、抗血管新生治療、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
前記追加の治療は、化学療法剤を含み、
前記免疫モジュレーターは、癌細胞に対する免疫応答を活性化し、
前記免疫モジュレーターは、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞毒性Ｔ細胞及び樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン並びにインターロイキンからなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【国際調査報告】
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