(57)【要約】ＫＲＡＳ遺伝子における変異に関連するがんを処置するための併用療法が提供される。ＫＲＡＳ遺伝子における変異に関連するがんを処置するための治療薬を含む組成物も提供される。本発明は、例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんの処置方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
2017528488.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんの処置方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔキナーゼ（ＭＥＴ）インヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、タキサン、代謝拮抗剤、アルキル化剤またはタキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記さらなる治療薬が、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターが、エルロチニブ、アファチニブまたはイレッサである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記さらなる治療薬が、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビターが、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）またはＢＫＭ１２０（ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ））である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記さらなる治療薬が、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ルキソリチニブおよびＴＧ１０１３４８から選択されるＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記さらなる治療薬が、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ、フォレチニブ、およびＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブから選択されるＭＥＴキナーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記さらなる治療薬が、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターが、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記さらなる治療薬が、非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記非受容体型チロシンキナーゼインヒビターが、ＳＦＫインヒビターである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＳＦＫインヒビターが、ダサチニブ、ポナチニブ、サラカチニブ（ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）またはボスチニブである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記さらなる治療薬が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＲＯ５１２６７６６である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記さらなる治療薬が、タンパク質キナーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記タンパク質キナーゼインヒビターが、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記さらなる治療薬が、トポイソメラーゼインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記トポイソメラーゼインヒビターが、イリノテカンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記さらなる治療薬が、タキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記タキサンが、タキソールまたはドセタキセルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記さらなる治療薬が、ｍＴＯＲインヒビターである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ｍＴＯＲインヒビターが、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に選択的に結合する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に不可逆的に結合する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に共有結合的に結合する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、
（ａ）ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質のスイッチ２結合ポケットに特異的に結合することができる部分；および
（ｂ）該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成することができる求電子部分
を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ）：
【化２６１】
2017528488.tif 000391
（式中：
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＲ５またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、ＮまたはＣＲ６ａであるか、またはＹがＣ＝Ｏである場合、ＺはＮＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３であり；
【化２６２】
2017528488.tif 000392
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６はＬ１への結合であるか、またはＷ、ＸもしくはＹのうちの少なくとも１つは、ＮＲ５であり、Ｒ５はＬ１への結合である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩ）：
【化２６３】
2017528488.tif 000393
（式中：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３０ａおよびＲ３０ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３０ｂは、Ｒ３１ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３１ａおよびＲ３１ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３１ｂは、Ｒ３０ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｌ１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、以下の構造（ＩＩＩ）：
【化２６４】
2017528488.tif 000394
（式中：
Ａは、ＣＲ３７ｂ、ＮまたはＮＲ３８ａであり；
Ｂは、ＣＲ３７ｃ、Ｎ、ＮＲ３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ３７ｄ、Ｎ、ＮＲ３８ｃまたはＳであり、
Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり；
【化２６５】
2017528488.tif 000395
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する、
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記求電子部分が、以下の構造：
【化２６６】
2017528488.tif 000396
（式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルもしくはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する）を有する、
請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、表１、２または３のいずれか１つからの化合物である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、以下の構造：
【化２６７】
2017528488.tif 000397
のうちの１つを有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物および前記さらなる治療薬が、共投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物および前記さらなる治療薬が、別々に投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんである、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３８または３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３７または３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を含む、薬学的組成物。
【請求項４５】
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４４または４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびに該化合物および該さらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含む、キット。
【請求項４８】
前記さらなる治療薬が、請求項２〜２３のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】
前記化合物が、請求項２４〜３４のいずれか１項に定義されたとおりである、請求項４７または４８のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本発明の実施形態は、概して、ＫＲＡＳ遺伝子における変異に関連するがんを処置するための併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
Ｒａｓは、原形質膜と会合し、ＧＤＰまたはＧＴＰのいずれかと結合する、１８９個のアミノ酸（分子質量２１ｋＤａ）の密接に関連した単量体球状タンパク質群を表す。Ｒａｓは分子スイッチとして作用する。Ｒａｓが結合したＧＤＰを有するときは、休止状態またはオフ側にあり、「不活性」である。一定の成長促進刺激に対する細胞の曝露に応答して、Ｒａｓは、結合したＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰ結合により、Ｒａｓは「スイッチオン」し、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、活性化することができる。Ｒａｓタンパク質自体はＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻し、それによってＲａｓ自体をオフ状態にする内因性の能力は非常に低い。Ｒａｓのスイッチオフには、Ｒａｓと相互作用してＧＴＰのＧＤＰへの変換を非常に促進するＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外因性タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用するかＧＴＰを変換してＧＤＰに戻す能力に影響をおよぼすＲａｓの任意の変異により、そのタンパク質の活性化が延長され、その結果細胞に成長および分裂を継続するように指示するシグナルが延長される。これらのシグナルによって細胞が成長および分裂するので、過度に活動的なＲａｓシグナル伝達は、最終的にがんを引き起こし得る。
【０００３】
構造的に、Ｒａｓタンパク質は、Ｒａｓの酵素活性（グアニンヌクレオチド結合および加水分解（ＧＴＰアーゼ反応））を担うＧドメインを含む。Ｒａｓタンパク質はまた、ＣＡＡＸボックスとして公知のＣ末端伸長領域を含み、このＣＡＡＸボックスは翻訳後修飾することができ、Ｒａｓタンパク質の膜へのターゲティングを担う。Ｇドメインは、サイズがおよそ２１〜２５ｋＤａであり、リン酸結合ループ（Ｐ−ｌｏｏｐ）を含む。Ｐ−ｌｏｏｐは、Ｒａｓタンパク質中のヌクレオチドが結合するポケットを示し、ヌクレオチド結合および加水分解に不可欠な保存アミノ酸残基（グリシン１２、トレオニン２６、およびリジン１６）を有する上記ドメインの固定部分である。Ｇドメインはまた、いわゆるスイッチＩ領域（残基３０〜４０）およびスイッチＩＩ領域（残基６０〜７６）を含み、これらの領域は共に休止状態と負荷状態とをスイッチする能力のためにしばしば「スプリング負荷」機構と表されるタンパク質の動的部分である。重要な相互作用は、スイッチ１領域およびスイッチ２領域をそれぞれその活性な高次構造に維持する、トレオニン−３５およびグリシン−６０とＧＴＰのγ−リン酸とによって形成される水素結合である。ＧＴＰの加水分解およびリン酸の放出後、これら２つは不活性なＧＤＰ高次構造に弛緩される。
【０００４】
Ｒａｓサブファミリーの最も顕著なメンバーは、主に多くのがん型に関与するＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、およびＮＲＡＳである。しかし、多数の他のメンバー（ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ、およびＲＲＡＳ２が含まれる）が存在する。
【０００５】
ＲＡＳ遺伝子の３つの主なイソ型（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＫＲＡＳ）のうちのいずれか１つにおける変異は、ヒト腫瘍発生において最も一般的な事象である。ＫＲＡＳ変異は、全てのヒトがんの２０％超において発生し、膵臓（約９０％）、直腸結腸（約４０％）および肺（約３５％）が最も高レベルであり、Ｇ１２Ｃが一般的な変異である（グリシン−１２からシステインへの変異）。この結果として、米国だけで毎年１５０，０００超のＫＲＡＳによって引き起こされるがんの症例が新たに診断されている。これらの患者には、有効な処置の選択肢がなく、長期生存の見込みが極端に低い。
【０００６】
長年にわたる試みが不成功に終わった後、ＫＲＡＳを直接標的化することは、長らく不可能であると考えられていた。最近、ＫＲＡＳ変異肺がんのほぼ５０％を占める特定のＫＲＡＳ変異Ｇ１２Ｃを標的化するアプローチが報告された（Ｏｓｔｒｅｍら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３，５０３：５４８）。本発明者らは、このストラテジーを洗練させることにより、細胞およびインビボにおいてかなり強力なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ機能のインヒビターを得た。これらの化合物は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有するがんの処置にとってかなり有望である。
【０００７】
ＫＲＡＳは、多くのタイプのがんにおいて決定的な駆動変異であるが、確立された腫瘍におけるその正確な役割は、いくつかの議論のテーマになっている。ＫＲＡＳが変異したがん細胞は、変異ＫＲＡＳが無くなると様々な程度の成長阻害を示すが、いくつかの株は、わずかな効果しか示さない（Ｓｉｎｇｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００９，１５：４８９）。さらに、明らかに変異ＫＲＡＳに成長を依存している株でさえも、ＫＲＡＳの減少は、細胞死またはアポトーシスを強く誘導しない（Ｓｕｎａｇａら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２０１１，１０：３３６；Ｙｏｕｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３，３：１１２）。したがって、変異ＫＲＡＳは、腫瘍発生において中心的役割を担っているにもかかわらず、ＫＲＡＳのみの阻害では、望ましい臨床成績にとって十分でないかもしれない可能性がある。
【０００８】
したがって、この分野は進歩しているが、ＫＲＡＳ変異がんの処置方法の改良、例えば、併用療法が当該分野で依然として必要とされている。本発明は、この要求を満たし、さらに関連する利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｏｓｔｒｅｍら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０１３，５０３：５４８
【非特許文献２】Ｓｉｎｇｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００９，１５：４８９
【非特許文献３】Ｓｕｎａｇａら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２０１１，１０：３３６
【非特許文献４】Ｙｏｕｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１３，３：１１２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
概要
簡潔に述べれば、本発明は、がん、例えば、ＫＲＡＳ遺伝子における変異に関連するがんの処置方法を提供する。１つの実施形態において、本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんの処置方法を提供し、その方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。開示の方法によって処置され得る例示的ながんとしては、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんおよび／または肺がんが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
異なる実施形態において、本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法を提供し、その方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む。
【００１２】
なおも他の実施形態において、本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんを有する被験体における腫瘍転移を阻害する方法に関し、その方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む。
【００１３】
種々のがんの併用療法のための薬学的組成物およびキットも提供される。
【００１４】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
【００１５】
図面では、同一の参照符号は類似の要素を示す。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも一定の比率の縮尺で描写しておらず、これらの要素のうちのいくつかは、図面の視認性を改善するために任意に拡大し、配置している。さらに、描写した要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝達することを意図しておらず、専ら図面の認識を容易にするために選択している。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの阻害と組み合わせて標的化するための相乗的経路を同定するためのウエスタンブロットを提供する。記載のＫ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃインヒビターで処置された記載の細胞株に対して、リン酸化受容体型チロシンキナーゼ（ｐ−ＲＴＫ）およびリン酸化シグナル伝達キナーゼ（すなわち、ｐ−ＥＲＫまたはｐ−ＡＫＴ）を検出するためのドットブロットアレイが示されている。注目すべきシグナル伝達標的、および処置後に誘導または維持されたそれらのそれぞれの経路が、様々な細胞株に対して要約されている。
【図２】図２は、Ｋ−Ｒａｓシグナル伝達の下流標的のウエスタンブロット解析を示している。Ａ）Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃイソ型を発現しているＮＣＩ−Ｈ３５８細胞を、ＤＭＳＯコントロール、または１０μＭの濃度のＫ−Ｒａｓ  Ｇ１２ＣインヒビターであるＩＩ−６４、Ｉ−１５３もしくはＩ−１５８で処置した（レーン１〜４）。次いで、細胞を、５μＭのＥＧＦＲインヒビターであるエルロチニブ（レーン５〜７）または２μＭのＰＩ３ＫインヒビターであるＧＤＣ０９４１のいずれかと組み合わせて、ＤＭＳＯ、ＩＩ−６４、Ｉ−１５３またはＩ−１５８で処置した（レーン８〜１２）。パクリタキセルをポジティブコントロールとして使用した。これらのウエスタンブロットは、ｐ−ＡＫＴ、ｐ−ＥＲＫ、全ＥＲＫ、ｐ−ＲＳＫ、ｐ−Ｓ６および切断型ＰＡＲＰに対する抗体でプロービングした。切断型ＰＡＲＰは、アポトーシスを示す。Ｂ）Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｓイソ型を発現するＡ５４９細胞を、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃインヒビター特異性に対するコントロールとして使用した。Ａ５４９細胞をＡ）における通りに処置した。ほとんどまたは全くＰＡＲＰ切断は検出されなかった。
【図３】図３は、Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃインヒビターのみ、エルロチニブのみまたは併用処置で処置されたＫ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ細胞株およびコントロール細胞株におけるカスパーゼ活性を示している。タキソール（０．５μＭ）をポジティブコントロールとして使用した。切断可能な基質からのルミネセンスをカスパーゼアッセイにおいて測定することによって、カスパーゼ活性を評価した。Ａ）Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ発現細胞株であるＮＣＩ−Ｈ３５８、ＮＣＩ−Ｈ２１２２およびＮＣＩ−Ｈ２０３０を、用量を増加させながらＩＩ−６４（■）、ＩＩ−６４＋１μＭエルロチニブ（▲）またはＩＩ−６４＋５μＭエルロチニブ（▼）で処置した。Ｂ）コントロール細胞株であるＮＣＩ−Ｈ４４１、ＨＣＴ１１６、Ａ３７５およびＡ５４９をＡ）における通りに処置した。Ｃ）Ｋ−Ｒａｓ  Ｇ１２Ｃ発現細胞株であるＮＣＩ−Ｈ３５８、ＮＣＩ−Ｈ２１２２、ＮＣＩ−Ｈ２０３０およびＮＣＩ−Ｈ１７９２を、用量を増加させながらＩＩ−６４（■）またはＩＩ−６４＋２μＭ  ＧＤＣ０９４１（▲）で処置した。Ｄ）コントロール細胞株であるＮＣＩ−Ｈ４４１、ＨＣＴ１１６、Ａ３７５およびＡ５４９をＣ）における通りに処置した。
【図４】図４は、Ｒａｓによって媒介される細胞周期の進行およびアポトーシスの誘導を阻害する際の、本明細書中に開示される化合物の能力を示している。Ａ）５μＭもしくは１０μＭのＩＩ−６４のみ、ＩＩ−６４＋エルロチニブ（５μＭ）またはＩＩ−６４＋ＧＤＣ０９４１（２μＭ）で処置されたＮＣＩ−Ｈ３５８細胞における細胞周期の進行を実証しているフローサイトメトリーデータ。Ｂ）Ａ）に記載されたようなフローサイトメトリーによって生成された、ＮＣＩ−Ｈ３５８、ＮＣＩ−Ｈ１７９２、ＮＣＩ−Ｈ２１２２およびＳＷ１５７３細胞株の平均アポトーシス反応。
【図５】図５は、ＩＩ−６４（１０μＭ）、パクリタキセル（１．５ｎＭ）または併用処置（ＩＩ−６４＋パクリタキセル）で処置されたＮＣＩ−Ｈ３５８細胞におけるアポトーシスを示している。上の列は、パクリタキセルで２４時間前処置し、次いで、ＩＩ−６４と共にさらに４８時間処置した細胞（合計７２時間）の結果を示している。下の列は、ＩＩ−６４で２４時間前処置し、次いで、パクリタキセルと共にさらに４８時間処置した細胞（合計７２時間）の結果を示している。フローサイトメトリーによってアポトーシスを測定した。ゲーティングされた集団＝サブ二倍体の（ｓｕｂｄｉｐｌｏｉｄ）アポトーシス細胞の％。
【図６】図６は、ＩＩ−６４（１０μＭ）、ドセタキセル（１ｎＭ）または併用処置（ＩＩ−６４＋ドセタキセル）で処置されたＮＣＩ−Ｈ３５８細胞におけるアポトーシスを示している。上の列は、ドセタキセルで２４時間前処置し、次いで、ＩＩ−６４と共にさらに４８時間処置した細胞（合計７２時間）の結果を示している。下の列は、ＩＩ−６４で２４時間前処置し、次いで、ドセタキセルと共にさらに４８時間処置した細胞（合計７２時間）の結果を示している。フローサイトメトリーによってアポトーシスを測定した。ゲーティングされた集団＝サブ二倍体のアポトーシス細胞の％。
【図７】図７は、ＩＩ−６４（１０μＭ）、ＳＮ３８（５ｎＭ）または併用処置（ＩＩ−６４＋ＳＮ３８）で処置されたＮＣＩ−Ｈ３５８細胞におけるアポトーシスを示している。上の列は、ＳＮ３８で２４時間前処置し、次いで、ＩＩ−６４と共にさらに４８時間処置した細胞（合計７２時間）の結果を示している。下の列は、ＩＩ−６４で２４時間前処置し、次いで、ＳＮ３８と共にさらに４８時間処置した細胞（合計７２時間）の結果を示している。フローサイトメトリーによってアポトーシスを測定した。ゲーティングされた集団＝サブ二倍体のアポトーシス細胞の％。
【図８】図８は、Ｃａｌｕ−１細胞におけるチロシンキナーゼ活性アレイおよびカスパーゼ活性を示している。Ａ）ＲＴＫアレイを使用して、ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞およびＣａｌｕ−１細胞におけるチロシンキナーゼ活性を測定した。高いＳＲＣ活性が、Ｃａｌｕ−１細胞において検出された。Ｂ）Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏアッセイを用いて、Ｃａｌｕ−１細胞においてカスパーゼ活性を測定した。濃度を上げながらＩ−２７２のみまたはＩ−２７２＋ダサチニブ（ＳＲＣインヒビター；１００ｎＭ）、Ｉ−２７２＋エルロチニブ（５μＭ）、Ｉ−２７２＋トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（２０ｎＭ）もしくはＩ−２７２＋ＧＤＣ０９４１（１μＭ）で４８時間、細胞を処置した。Ｉ−２７２＋ダサチニブは、有意に高いアポトーシスを誘導した。
【図９】図９は、例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２ＣインヒビターとＥＧＦＲインヒビター、ＭＥＫインヒビターまたはＰＩ３Ｋインヒビターとの併用のウエスタンブロットデータである。
【図１０】図１０は、例示的なＧ１２ＣインヒビターとＰＩ３ＫＰＩ３Ｋ阻害との併用のデータを示している別のウエスタンブロットである。
【図１１】図１１は、ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞におけるＧ１２ＣインヒビターとＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２またはＰＩ３Ｋインヒビターとの併用のデータを提供している。
【図１２】図１２は、ＣＡＬＵ−１細胞を例示的なＧ１２Ｃインヒビターもしくはダサチニブ（Ｄａｓｕｎａｔｉｎｉｂ）またはその両方で処置した実験のウエスタンブロットデータである。
【図１３】図１３は、様々な細胞株におけるダサチニブ（Ｄａｓ）またはサラカチニブ（Ｓａｒｃａｔｉｎｉｂ）（Ｓａｒｃ）と例示的なＧ１２Ｃインヒビターとの併用のデータを示している。
【図１４】図１４は、図１４のゲルのデンシトメトリーデータである。
【図１５】図１５は、様々な細胞株における例示的なＧ１２Ｃインヒビターとモメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）との併用のデータである。
【図１６】図１６は、様々な細胞株における例示的なＧ１２Ｃインヒビターとモメロチニブまたはルキソリチニブとの併用のウエスタンブロットデータを提供している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
以下の説明では、本発明の種々の実施形態の完全な理解を得るために特定の具体的な細目が示される。しかし、当業者は、本発明をこれらの細目を用いることなく実施することができると理解するであろう。
【００１８】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、オープンエンド型、すなわち、「〜が含まれるが、これらに限定されない」のような包含の意味と解釈すべきである。
【００１９】
本明細書を通して、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への参照は、実施形態と併せて記載した特定の特性、構造、または特徴が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通した種々の箇所において認められる句「一実施形態において（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態において（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」は、全てが必ずしも同一の実施形態について言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で１つまたはそれを超える実施形態中で組み合わせることができる。
【００２０】
他で定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。文脈上そうでないと明確に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、複数の参照が含まれる。
【００２１】
「アミジニル」は、式−（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
【００２２】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２３】
「アミニルスルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２ラジカルをいう。
【００２４】
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈラジカルをいう。
【００２５】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルをいう。
【００２６】
「グアニジニル」は、式−ＮＲｄ（Ｃ＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のラジカルをいう。
【００２７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルをいう。
【００２８】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基をいう。
【００２９】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００３０】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基をいう。
【００３１】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基をいう。
【００３２】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残部が単結合によって結合している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなど）。アルキルには、アルケニル（１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合）およびアルキニル（例えばエチニルなどの１つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合）が含まれる。「アミジニルアルキル」は、少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキル基をいう。「グアニジニルアルキル」は、少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル、アミジニルアルキル、および／またはグアニジニルアルキル基は、任意選択的に置換される。
【００３３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、１つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を含む）、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残部をラジカル基に連結する直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素鎖をいう（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、およびｎ−ブチニレンなど）。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換される。
【００３４】
「アルキルシクロアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは本明細書中に定義のシクロアルキル鎖であり、Ｒｄは上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００３５】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「アミジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「グアニジニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「アルキルカルボニルアミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのアルキルカルボニルアミニル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロシクリル置換基を含むアルコキシ基をいう。「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、アルキル基上に少なくとも１つのヘテロアリール置換基を含むアルコキシ基をいう。「アミニルアルキルオキシ」は、アルキル基上に式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つの置換基を含むアルコキシ基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基、アミジニルアルキルオキシ基、グアニジニルアルキルオキシ基、アルキルカルボニルアミニル基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏａｒｌｙａｌｋｙｌｏｘｙ）基、および／またはアミニルアルキルオキシ基は任意選択的に置換される。
【００３６】
「アルコキシアルキル」は、式−ＲｂＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルであり、Ｒｂは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキレンラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシアルキル基は任意選択的に置換される。
【００３７】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００３８】
「アリールオキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは本明細書中に定義のアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールオキシ基は任意選択的に置換される。
【００３９】
「アルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中、各Ｒａは、独立して、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。「ハロアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのハロ置換基を含むアルキルアミニル基である。「ヒドロキシルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキルアミニル基である。「アミジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのアミジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。「グアニジニルアルキルアミニル」基は、アルキル基上に少なくとも１つのグアニジニル置換基を含むアルキルアミニル基である。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニル基、ハロアルキルアミニル基、ヒドロキシルアルキルアミニル基、アミジニルアルキルアミニル基、および／またはグアニジニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４０】
「アミニルアルキル」は、少なくとも１つのアミニル置換基（−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を含むアルキル基をいう。アミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４１】
「アミニルアルキルアミニル」は、式−ＮＲａＲｂ（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｂはアミニルアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルアルキルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４２】
「アルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。アルケニルカルボニルアミニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むアルキルカルボニルアミニルである。アルケニルカルボニルアミニル基は任意選択的に置換される。
【００４３】
「アルキルアミニルアルキル」は、少なくとも１つのアルキルアミニル置換基を含むアルキル基をいう。アルキルアミニル置換基は、第三級炭素、第二級炭素、または第一級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４４】
「アミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニル基は、任意選択的に置換される。
【００４５】
「アルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００４６】
「アミニルカルボニルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはアルキレンである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４７】
「アミニルカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒｃはシクロアルキルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミニルカルボニルシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００４８】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができる。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」などの場合）は、任意選択的に置換されたアリールラジカルを含むことを意味する。
【００４９】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは１つまたはそれを超える上記定義のアリールラジカル（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アラルキル基は任意選択的に置換される。
【００５０】
「カルボキシアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のカルボキシ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、カルボキシアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５１】
「シアノアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５２】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素原子および水素原子のみからなり、この環は縮合環系または架橋環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルをいう。単環式ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、環内に１つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキルである。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキル（またはシクロアルケニル）基は任意選択的に置換される。
【００５３】
「シアノシクロアルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂはシクロアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義のシアノ基である）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シアノシクロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５４】
「シクロアルキルアミニルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈまたはシクロアルキルであり、但し、ＲａまたはＲｂのうちの少なくとも１つはシクロアルキルであることを条件とする）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアミニルカルボニル基は任意選択的に置換される。
【００５５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｄは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５６】
「縮合」は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合した本明細書中に記載の任意の環構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置換される。
【００５７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
【００５８】
「ハロアルキル」は、１つまたはそれを超える上記定義のハロラジカルによって置換された上記定義のアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１，２−ジブロモエチルなど）。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換される。
【００５９】
「ハロアルコキシ（ｈａｌｏｌｋｏｘｙ）」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む本明細書中に定義のハロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は任意選択的に置換される。
【００６０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、２〜１２個の炭素原子ならびに１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子からなる安定な３〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であり、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化され；窒素原子は任意選択的に四級化され；ヘテロシクリルラジカルは部分的にまたは完全に飽和している。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。「ヘテロシクリルアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロシクリル基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルオキシ基、および／またはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）アミニル基は任意選択的に置換される。
【００６１】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロシクリルラジカルの分子の残部への結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロシクリルラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換される。
【００６２】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｅは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子がアルキルラジカルに任意選択的に結合する）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６３】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む５〜１４員の環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系、または四環式環系であってよく、この環系は縮合環系または架橋環系を含むことができ；ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてよく；窒素原子は任意選択的に四級化されていてよい。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリールオキシ」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。「ヘテロアリールアミニル」は、窒素結合（−ＮＲａ−（式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである））を介して分子の残部に結合したヘテロアリール基をいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、および／またはヘテロアリールアミニル基は任意選択的に置換される。
【００６４】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含み、ヘテロアリールラジカルの分子の残部への結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する上記定義のヘテロアリールラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換される。
【００６５】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｆは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６６】
「ヒドロキシルアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基をいう。その−ＯＨ置換基は、第１級、第２級または第３級炭素上に存在し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヒドロキシルアルキル基は、任意選択的に置換される。
【００６７】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換される。
【００６８】
本明細書中で使用される用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が非水素原子（ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなど）；基（ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基など）中の酸素原子；基（チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基など）中の硫黄原子；基（アミン基、アミド基、アルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、アルキルアリールアミン基、ジアリールアミン基、Ｎ−オキシド基、イミド基、およびエナミン基など）中の窒素原子；基（トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基など）中のケイ素原子；および種々の他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない）への結合によって置き換えられる、上記の任意の基（例えば、アルキル、アルキレン、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルアルキル、アミニルカルボニル、アルキルアミニルカルボニル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）シクロアルキルアルキル、チオアルキル、アリール、アラルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアミニルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキル）を意味する。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子がヘテロ原子（オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基中の酸素；および基（イミン基、オキシム基、ヒドラゾン基、およびニトリル基など）中の窒素など）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換」には、１つまたはそれを超える水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる上記基のいずれかが含まれる。「置換」はまた、１つまたはそれを超える水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられる上記基のいずれかを意味する。前述では、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミニル、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、さらに、１つまたはそれを超える水素原子がアミニル基、シアノ基、ヒドロキシル基、イミノ基、ニトロ基、オキソ基、チオキソ基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミニル基、チオアルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ハロアルキル基、ヘテロシクリル基、Ｎ−ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、および／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられる上記基のいずれかを意味する。さらに、前述の置換基の各々を、１つまたはそれを超える上記置換基で任意選択的に置換することもできる。
【００６９】
「求電子剤」または「求電子部分」は、求核剤（例えば、孤立電子対、負電荷、部分的負電荷、および／または過剰な電子を有する部分、例えば、−ＳＨ基）と反応することができる任意の部分である。求電子剤は、典型的には、電子不足であるか、電子不足の原子を含む。一定の実施形態では、求電子剤は、正電荷または部分的正電荷を含むか、正電荷または部分的正電荷を含む共鳴構造を有するか、電子の非局在化または分極により１つまたはそれを超える正電荷または部分的正電荷を含む原子が得られる部分である。いくつかの実施形態では、求電子剤は、共役二重結合を含む（例えば、α，β−不飽和カルボニル化合物またはα，β−不飽和チオカルボニル化合物）。
【００７０】
用語「有効量」または「治療有効量」は、意図する適用（以下に定義の疾患処置が含まれるが、これらに限定されない）を達成するのに十分な本明細書中に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図する処置への適用（ｉｎ  ｖｉｖｏ）、または処置される被験体および病状（例えば、被験体の体重および年齢、病状の重症度、および投与様式など）に応じて変動してよく、当業者によって容易に決定することができる。本用語は、標的細胞における特定の応答（例えば、血小板接着および／または細胞遊走の低下）を誘導する用量にも適用する。特定の用量は、選択した特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および保有される物理的送達系に応じて変動する。
【００７１】
本明細書中で使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、または病状に関して有利または望ましい結果（治療的利点および／または予防的利点が含まれるが、これらに限定されない）を得るためのアプローチをいう。治療的利点は、処置される基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利点は、被験体が依然として基礎障害を罹患し得るにもかかわらず、被験体において改善が認められるように基礎障害に関連する１つまたはそれを超える生理学的症状の根絶または改善をもって達成される。一定の実施形態では、予防的利点について、組成物を、疾患が診断されていないかもしれない場合でさえ、特定の疾患を発症するリスクのある被験体または疾患の１つまたはそれを超える生理学的症状が報告されている被験体に投与する。
【００７２】
「治療効果」は、本用語を本明細書中で使用する場合、上記の治療的利点および／または予防的利点を含む。予防効果には、疾患もしくは状態の出現の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の症状の発生の遅延もしくは除去、疾患もしくは状態の進行の遅延、停止、もしくは逆転、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００７３】
用語「共投与」、「〜と組み合わせた投与」、およびその文法上の等価物は、本明細書中で使用する場合、２つまたはそれを超える薬剤の動物（ヒトが含まれる）への投与であって、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に被験体内に存在する、投与を含む。共投与には、個別の組成物の共投与、個別の組成物の異なる時間の投与、または両薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
【００７４】
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００７５】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機酸（例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使用して形成される塩をいう。
【００７６】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質が保持され、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩をいう。これらの塩を、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製する。無機塩基由来の塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【００７７】
用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を互換的に使用し、これらの用語は、標的タンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃなど）の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アンタゴニスト」および「インヒビター」を、標的タンパク質の生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアンタゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も本定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長、または拡大に関連する。
【００７８】
用語「アゴニスト」は、本明細書中で使用する場合、標的タンパク質の活性または発現の阻害によって標的タンパク質の生物学的機能を開始または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アゴニスト」を、標的ポリペプチドの生物学的役割の文脈で定義する。本明細書中の好ましいアゴニストが標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）一方で、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって標的ポリペプチドの生物学的活性を開始または増強する化合物も本定義内に具体的に含まれる。
【００７９】
本明細書中で使用する場合、「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的、または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例には、単純または複雑な有機分子または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が含まれる。種々の化合物（例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および種々のコア構造に基づいた合成有機化合物）を合成することができる。さらに、種々の天然供給源（例えば、植物性または動物性の抽出物など）からスクリーニングのための化合物を得ることができる。
【００８０】
「シグナル伝達」は、細胞内応答を誘発するために刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞中または細胞内に伝達される過程である。シグナル伝達経路の調整因子は、同一の特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１つまたはそれを超える細胞タンパク質の活性を調整する化合物をいう。調整因子は、シグナル伝達分子の活性を増強する（アゴニスト）または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。
【００８１】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法薬を含む。「化学療法」は、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、もしくは吸入、または坐剤の形態が含まれる）によるがん患者への１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤の投与を意味する。
【００８２】
用語「細胞増殖」は、分裂の結果として細胞数が変化した現象をいう。本用語はまた、増殖シグナルに一致して細胞の形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を含む。
【００８３】
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な薬剤が、オフターゲットのシグナル伝達活性と比較して、標的との直接または間接的な相互作用を介して標的シグナル伝達活性を優先的に低下させるその薬剤の能力をいう。
【００８４】
「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物をいう。本明細書中に記載の方法は、ヒト治療および動物への応用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００８５】
「哺乳動物」には、ヒトならびに飼育動物（実験動物および愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）など）および非飼育動物（例えば、野生動物など）の両方が含まれる。
【００８６】
「放射線療法」は、当業者に公知の日常的な方法および組成物を使用して、被験体を放射線放出体（α粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム放射性核種およびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、β放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）など）、または高エネルギー放射線（Ｘ線、γ線、および中性子が含まれるが、これらに限定されない）に暴露することを意味する。
【００８７】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」、または「化学療法剤」は、新生物性状態の処置で有用な任意の薬剤をいう。１つの抗がん剤クラスは、化学療法剤を含む。「化学療法」は、１つまたはそれを超える化学療法薬および／または他の薬剤を、種々の方法（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、嚢内、皮下、経皮、口内、または吸入、または坐剤の形態が含まれる）によってがん患者に投与することを意味する。
【００８８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって本明細書中に記載の生物学的に活性な化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）に変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆体をいう。いくつかの態様では、プロドラッグは、被験体への投与時は不活性であるが、例えば、加水分解によってｉｎ  ｖｉｖｏで活性な化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を付与する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグは、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方が本明細書中で参考として完全に組み込まれる）で考察されている。用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアが含まれることを意味する。活性化合物のプロドラッグを、本明細書中に記載されるように、典型的には、日常的な操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにて修飾を切断して親活性化合物となるような方法で活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基を、活性化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にこれらの基が切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する任意の基に結合した化合物が含まれる。プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体またはアミン官能基のアセトアミド誘導体、ホルムアミド誘導体、およびベンズアミド誘導体を含む活性化合物などが含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、被験体の体内で起こる事象をいう。
【００９０】
本明細書中に開示の発明はまた、１つまたはそれを超える原子が異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることによって同位体標識された構造（Ｉ）の全ての薬学的に許容され得る化合物を含むことを意味する。開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど）が含まれる。これらの放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴づけることによって化合物の有効性を決定または測定するのを補助するのに有用であり得る。一定の同位体標識した構造（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび検出の容易さの見地から、この目的に特に有用である。
【００９１】
重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要な投薬量の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの状況下で好ましい。
【００９２】
陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）での置換は、基質受容体占有率の試験のための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された構造（Ｉ）の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の調製および実施例に記載のプロセスに類似のプロセスによって調製することができる。
【００９３】
本明細書中に開示の発明はまた、開示の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物を含むことを意味する。かかる代謝産物は、例えば、主に酵素過程による投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生成するのに十分な期間にわたって哺乳動物に投与する工程を含む過程によって生成された化合物を含む。かかる生成物を、典型的には、検出可能な用量の本発明の放射性標識化合物を動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）に投与し、十分な時間代謝させ、その変換生成物を尿、血液、または他の生物サンプルから単離することによって同定する。
【００９４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
【００９５】
しばしば、結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１つまたはそれを超える溶媒分子と共に１つまたはそれを超える本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。いくつかの実施形態では、溶媒は水であり、この場合、溶媒和物は水和物である。あるいは、他の実施形態では、溶媒は有機溶媒である。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態として存在し得る。いくつかの態様では、本発明の化合物は真の溶媒和物であり、一方で、他の場合、本発明の化合物は、外来性の水のみを保持するか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物である。
【００９６】
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載の環境事象が起こっても起こらなくてもよいこと、および記載事項が前記事象または環境が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいこと、および記載事項が置換されたアリールラジカルおよび置換されていないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００９７】
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と哺乳動物（例えば、ヒト）への生物学的に活性な化合物の送達用として当技術分野で一般に許容されている媒質との製剤をいう。かかる媒質には、該化合物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤が含まれる。
【００９８】
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物での使用が許容できるとして承認されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超える不斉中心を含むことができ、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）型または（Ｓ）型としてか、アミノ酸の場合（Ｄ）型または（Ｌ）型として定義される鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができるか、従来技術（例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。各鏡像異性体の調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（またはラセミ体の塩もしくは誘導体）の分離が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学非対称の中心を含む場合、特に指定されない限り、該化合物がＥ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【０１００】
本発明は、本発明の化合物の回転異性体および高次構造が制限された状態の全ての様式を含む。
【０１０１】
「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子で構成されているが、互換的でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、「鏡像異性体」が含まれる。鏡像異性体は、２つの立体異性体であって、その２つの分子が相互に重ね合わせられない鏡像である立体異性体をいう。
【０１０２】
「互変異性体」は、分子の一方の原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【０１０３】
本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン９．０７ソフトウェアプログラムおよび／またはＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１１．０．１ソフトウェア命名プログラム（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態である。本明細書中で使用した複雑な化学名について、置換基を、典型的には、置換基が結合している基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。下記を除いて、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合すると考えられるいくつかの炭素原子上の全ての結合を除いた全ての結合を本明細書中の化学構造線図中で特定する。
【０１０４】
Ａ．処置方法
本開示は、概して、様々ながんの処置方法に関する。本発明者らは、変異特異的なＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害分子と、臨床的に妥当な分子標的薬物および／または化学療法剤との併用が、一定のがん、例えば、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に関連するがん（「ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がん」）の驚くほど有効な処置方法であることを発見した。様々な実施形態において、変異ＫＲＡＳの阻害は、記載の併用療法に対するがん細胞の感受性を劇的に高めて、強い細胞死をもたらす。かかる併用方法は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳまたはＨＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有する腫瘍を有する患者の成績を大幅に改善する可能性がある。
【０１０５】
実施例１には、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターと、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの阻害後に過剰に活性化されるまたは維持される任意の細胞シグナル伝達経路を阻害し得る第２の薬剤とを含む併用処置から恩恵を受け得る潜在的な標的を同定し、評価するストラテジーが記載される。同定された例示的な標的としては、ＲＴＫ、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＳＲＣおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴが挙げられる。
【０１０６】
実施例２〜１０には、本発明の一定の実施形態の裏付けにおいて得られたさらなるデータが記載される。実施例２では、例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターの併用は、ＲＴＫ、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＳＲＣまたはＪＡＫインヒビターのうちの１つと共に使用された。その併用の相乗効果は、各薬剤のみの存在下および併用の存在下において細胞の増殖とアポトーシスの両方をモニターすることによって評価した。この実施例は、種々の変異細胞株（Ｈ３５８、Ｈ１７９２、Ｃａｌｕ−１、ＳＷ１４６３、ＳＷ１５７３、ＭｉａＰａｃａ２、ＮＣＩ−Ｈ２３）またはコントロール細胞株（Ａ５４９）に対して行った。増殖のデータをアポトーシスのデータと組み合わせることにより、組み合わせて使用された化合物の相乗効果を評価した。
【０１０７】
実施例３では、複数のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ細胞株を、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターのみの存在下の、または標的化剤（ＥＧＦＲインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＩＧＦ１ＲインヒビターおよびＭＥＫインヒビター）もしくは化学療法剤（タキソール、ドセタキセル、ＳＮ３８（イリノテカンの有効成分））と併用したときの、アポトーシス誘導の根拠について評価した。同様に、実施例４〜１０の各々は、多くの異なるタイプのインヒビター（例えば、ＥＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ）のうちの１つと併用して使用したＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターを、関連するがん細胞株における相乗的な経路阻害またはアポトーシス誘導について評価した結果を示している。
【０１０８】
相乗的なアポトーシス誘導は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異細胞株をＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターと選択された標的化剤および化学療法剤との併用で処置したとき認められた。多くの場合、これらの併用によって誘導されたアポトーシスのレベルは、高用量のスタウロスポリンまたはタキソールで見られたレベルに匹敵した。それらの効果は、単剤処置と同様に、細胞型および正確な組み合わせによって変動した。最も高い相乗作用は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２ＣインヒビターをＥＧＦＲインヒビター（例えば、エルロチニブおよびアファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ））、ＰＩ３Ｋインヒビター（例えば、ＧＤＣ０９４１、ＢＹＬ−７１９）または化学療法剤ＳＮ３８（イリノテカンの有効成分）と併用したとき認められた。ＭＥＫインヒビター、ＩＧＦ１Ｒインヒビター、ＪＡＫインヒビター、ＳＲＣインヒビター、ならびに化学療法剤であるタキソール、ドセタキセルおよびパクリタキセルを用いたときにも、いくつかのポジティブな結果が見られた。
【０１０９】
全体的に見て、上記データは、変異ＫＲＡＳ活性の阻害が、標的化がん治療と、より広範な有効な化学療法との両方に対するＫＲＡＳ変異細胞株の感受性を劇的に変化させることができることを裏付けている。最適な併用で認められたアポトーシスのレベルは、強力なアポトーシス誘導因子に等しく、ほぼ１００％の細胞死滅が可能であることを示唆している。臨床において、このタイプの挙動は、劇的な腫瘍退縮をもたらす最適な治療的併用を可能にするはずである。
【０１１０】
様々な併用の有効性は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を共有しているにもかかわらず、様々な細胞株で異なる。理論に拘束されることを望まないが、このことは、これらの各株の遺伝的背景および多様ながん遺伝子の嗜癖（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）の違いに関係する可能性がある。図９は、Ｃａｌｕ−１細胞に対する有効な併用ストラテジーのデータを提供している。Ｃａｌｕ−１細胞は、一般に、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの単剤処置ならびに標的化キナーゼインヒビターとの併用に抵抗性であった。Ｈ３５８細胞とＣａｌｕ−１細胞との間のチロシンキナーゼのリン酸化レベルの比較から、Ｃａｌｕ−１細胞では、ｃ−ＳＲＣリン酸化が高レベルであることが明らかになった（図９Ａ）。Ｃａｌｕ−１細胞をＫＲＡＳ  Ｇ１２ＣインヒビターとＳＲＣインヒビター（ダサチニブ）とで併用処置したところ、相乗的な強いアポトーシス誘導が明らかになった（図９Ｂ）。
【０１１１】
ＫＲＡＳが、処置抵抗性がんを広くもたらす中心的に重要ながん遺伝子であることを考えると、本発明者らは、発がん性のＫＲＡＳシグナル伝達を排除すれば、本明細書で調べたものを超える広範囲のがん治療に対する感受性が高まることが明らかになると予想する。
【０１１２】
したがって、１つの実施形態において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんの処置方法が提供され、その方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。一定の実施形態において、そのがんは、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんである。そのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体の活性を調整する（例えば、阻害する）のであれば、特に限定されない。この目的のための例示的な化合物は、本明細書中の「化合物」と題される項に記載される。
【０１１３】
上記方法の様々な実施形態において、さらなる治療薬は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔ（ＭＥＴ）キナーゼインヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、ラパマイシンの機構的標的（ｍＴＯＲ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター（イリノテカンなどまたはエトポシドなどまたはドキソルビシンなど）、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルを含む微小管阻害剤など）、代謝拮抗剤（５−ＦＵなどまたはゲムシタビンなど）、アルキル化剤（シスプラチンなどまたはシクロホスファミドなど）またはタキサンである。
【０１１４】
上記方法の他のいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、ホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビター、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビター、Ｍｅｔ（ＭＥＴ）キナーゼインヒビター、ＳＲＣファミリーキナーゼ（ＳＦＫ）インヒビター、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビター、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター（イリノテカンなどまたはエトポシドなどまたはドキソルビシンなど）、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセルを含む微小管阻害剤など）、代謝拮抗剤（５−ＦＵなどまたはゲムシタビンなど）、アルキル化剤（シスプラチンなどまたはシクロホスファミドなど）またはタキサンである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビター、例えばエルロチニブまたは例えばアファチニブである。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、イレッサである。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、セツキシマブ（エルビタックス）またはパニツムマブ（ベクティビックス）などのモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＦＲインヒビターは、二重ＨＥＲインヒビターまたはｐａｎ−ＨＥＲインヒビターである。他の実施形態において、さらなる治療薬は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター、例えば、ＧＤＣ０９４１、ＭＬＮ１１１７、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ（Ａｌｐｅｌｉｓｉｂ））またはＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）である。ＧＤＣ０９４１は、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはその塩（例えば、ビスメシル酸塩）をいう。
【０１１６】
さらに異なる実施形態において、さらなる治療薬は、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターである。例えば、いくつかの実施形態において、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）インヒビターは、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１である。他の実施形態において、さらなる治療薬は、ＩＧＯＳＩ−９０６（リンシチニブ（Ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ））、ＢＭＳ−７５４８０７であるか、または他の実施形態において、さらなる治療薬は、ＩＧＦ１Ｒに特異的な中和モノクローナル抗体、例えば、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＣＰ−７５１，８７１（フィギツムマブ）、ＩＭＣ−Ａ１２（シクツムマブ）、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ））およびＲ−１５０７（ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ））である。
【０１１７】
他のいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）インヒビターである。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、バリシチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ（Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブまたはＴＧ１０１３４８である。
【０１１８】
他のいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、ＭＥＴキナーゼインヒビター、例えば、クリゾチニブ、チバンチニブ、ＡＭＧ３３７、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）である。他の実施形態において、さらなる治療薬は、ＭＥＴに対する中和モノクローナル抗体、例えば、オナルツズマブである。
【０１１９】
さらなる実施形態において、さらなる治療薬は、ＳＲＣファミリー非受容体型チロシンキナーゼインヒビターである。例えば、いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、ＳＲＣファミリー非受容体型チロシンキナーゼのサブファミリーのインヒビターである。この点における例示的なインヒビターとしては、ダサチニブが挙げられる。この点における他の例としては、ポナチニブ、サラカチニブおよびボスチニブが挙げられる。
【０１２０】
なおも異なる実施形態において、さらなる治療薬は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターである。これらの実施形態のいくつかにおいて、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）インヒビターは、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＲＯ５１２６７６６である。他の実施形態において、ＭＥＫインヒビターは、トラメチニブとしても知られるＧＳＫ−１１２０２１２である。
【０１２１】
なおも異なる実施形態において、さらなる治療薬は、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビターである。これらの実施形態のいくつかにおいて、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）インヒビターは、ＳＣＨ７２２９８４またはＧＤＣ−０９９４である。
【０１２２】
他の実施形態において、さらなる治療薬は、タンパク質キナーゼインヒビター、例えば、スタウロスポリンまたはミドスタウリンである。他の実施形態において、タンパク質キナーゼインヒビターは、アファチニブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、ボスチニブ（Ｂｏｓｔｕｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、イブルチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、トラスツズマブ、トファシチニブ、バンデタニブまたはベムラフェニブである。なおもさらなる実施形態において、さらなる治療薬は、トポイソメラーゼインヒビターである。これらの実施形態のいくつかにおいて、トポイソメラーゼインヒビターは、イリノテカンである。さらなるいくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、タキサンである。例示的なタキサンとしては、タキソールおよびドセタキセルが挙げられる。
【０１２３】
なおも異なる実施形態において、さらなる治療薬は、ｍＴＯＲインヒビター、例えば、ラパマイシンまたはＭＬＮ０１２８である。
【０１２４】
上記化合物およびさらなる治療薬を投与する正確な方法は、当業者には明らかである。いくつかの例示的な実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、共投与される。他の実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、別々に投与される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、第２の薬剤と同時にまたは別々に投与される。この併用での投与には、それらの２つの薬剤の同じ投薬形態での同時投与、別個の投薬形態での同時投与、および別個の投与が含まれ得る。すなわち、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、同じ投薬形態で共に製剤化され得、同時に投与され得る。あるいは、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、同時に投与され得、ここで、両方の薬剤が、別個の製剤に存在する。別の代替では、上記化合物が投与された直後に、本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかが投与され得るか、またはその逆である。別個の投与のプロトコルのいくつかの実施形態において、上記化合物および本明細書中に記載のさらなる治療薬のいずれかは、数分空けてまたは数時間空けてまたは数日空けて投与される。
【０１２６】
理論に拘束されることを望まないが、本明細書に記載の併用療法の有効性は、個別の成分が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞においてアポトーシスを誘導する相乗的な能力に少なくとも部分的に関係すると考えられる。したがって、一定の実施形態において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を含む細胞集団においてアポトーシスを誘導する方法が提供され、その方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む。かかる方法において有用な化合物およびさらなる治療薬としては、本明細書中に記載されるこれらのうちのいずれかが挙げられる。
【０１２７】
記載の方法には、腫瘍転移を阻害する有用性も見出され、いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体がんを有する被験体において腫瘍転移を阻害する方法が提供され、その方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与する工程を含む。腫瘍転移の阻害に有用な化合物およびさらなる治療薬としては、本明細書中に記載のこれらのうちのいずれかが挙げられる。
【０１２８】
記載の方法は、一般に、任意のタイプのがんに適用可能である。一定の実施形態において、そのがんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に関連する。いくつかのさらなる特定の実施形態において、そのがんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質に関連する。多くのがんが、本開示の方法にしたがって処置され得るが、いくつかの実施形態は、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、直腸結腸がんまたは肺がんの処置に関する。
【０１２９】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異は、血液学的悪性疾患（例えば、血液、骨髄および／またはリンパ節に影響を及ぼすがん）でも同定されている。したがって、上記方法の一定の実施形態は、血液学的悪性疾患の処置に関する。かかる悪性疾患としては、白血病およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の併用療法は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）および／または他の白血病などの疾患の処置のために使用され得る。他の実施形態において、上記方法は、リンパ腫（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプなど）の処置に有用である。
【０１３０】
腫瘍またはがんが、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳもしくはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列の評価、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳもしくはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列の評価、または推定されるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳもしくはＮＲＡＳ変異タンパク質の特徴の評価によって行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの配列は、当該分野で公知である（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
【０１３１】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳヌクレオチド配列における変異の検出方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応−制限酵素切断断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異体対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリッド形成アッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ、高分解能融解アッセイおよびマイクロアレイ解析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルが、リアルタイムＰＣＲによってＧ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２および／またはエクソン３）の直接配列決定法を用いて、同定される。この技術では、配列決定された領域中の可能性のある全ての変異が同定され得る。
【０１３２】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質における変異を検出する方法は、当業者に公知である。これらの方法としては、変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質電気泳動およびウェスタンブロッティング、ならびに直接的なペプチド配列決定を用いた、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異の検出が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
腫瘍またはがんが、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異を含むかどうか決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍またはがんを有する被験体からサンプルが採取される。いくつかの実施形態では、がんまたは腫瘍を有する被験体からサンプルが採取される。いくつかの実施形態において、サンプルは、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態において、サンプルは凍結された腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態において、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルを細胞ライセートに加工する。いくつかの実施形態では、サンプルをＤＮＡまたはＲＮＡに加工する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本開示の方法は、被験体の過剰増殖性障害を処置する方法であり、その方法は、前記被験体に治療有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。この点において有用な化合物およびさらなる治療的な試薬としては、本明細書中に記載のいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態において、前記方法は、以下などのがんの処置に関する：急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん  多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性（ｍｙｌｅｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態において、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）の処置に関する。
【０１３５】
一定の特定の実施形態において、本発明は、肺がんの処置方法に関し、その方法は、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。一定の実施形態において、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、腺がん、肺扁平上皮癌または大細胞肺癌）である。他の実施形態において、肺がんは、小細胞肺癌である。本開示の化合物で処置可能な他の肺がんとしては、腺腫瘍、カルチノイド腫瘍および未分化癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本発明の方法で処置され得る被験体としては、例えば、以下を有すると診断された被験体が挙げられる：急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨のがん、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫様腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、小葉上皮内癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌、口腔がん  多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇がんおよび口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん（胃がん）、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、睾丸がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児期のまれながん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がん。いくつかの実施形態において、本発明の方法にしたがって処置される被験体には、非がん性過剰増殖性障害（皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄または前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など）を有すると診断された被験体が含まれる。
【０１３７】
本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質を、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と接触させることによって、そのタンパク質の活性を調整する方法をさらに提供する。調整は、タンパク質活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質を有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と溶液中で接触させることによって、タンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質を発現する細胞、組織、器官を、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と接触させることによって、目的のタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体（齧歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）を含むがこれらに限定されない）に、有効量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を投与することによって、その被験体においてタンパク質活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、調整率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超える。いくつかの実施形態において、阻害率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超える。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本発明は、細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記細胞を接触させることによって、前記細胞中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記組織を接触させることによって、前記組織中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記生物を接触させることによって、前記生物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記動物を接触させることによって、前記動物中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記被験体を接触させることによって、前記被験体中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害するのに十分な量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬と前記ヒトを接触させることによって、前記ヒト中のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法を提供する。本発明は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患の処置を必要とする被験体において、かかる処置を行う方法を提供する。
【０１３９】
さらなる治療薬は、がんの処置に有用な任意の数の治療薬から選択され得る。かかる治療薬は、ヒトまたは実験での使用について承認されているものであり得る。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調節物質、アンチホルモン、血管新生インヒビターおよび抗アンドロゲン剤からなる群より選択される。
【０１４０】
上記の例に加えて、記載の方法において有用なさらなる治療薬の他の非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害剤および非ペプチド小分子（グリーベック（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（登録商標）（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシン、ならびに多数の化学療法剤など）である。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤（チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（サイトキサン（商標））など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）；抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、カソデックス（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗副腎剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補充物質（フロリン酸など）；アセグラトン；アルドホスファミド  グリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレ���；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン（例えば、パクリタキセル（タキソール（商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（タキソテール（商標），Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。
【０１４１】
適切な化学療法細胞調整剤として、腫瘍に対してホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（フェアストン）を含む）；および抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなど）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。必要に応じて、本発明の化合物または薬学的組成物は、一般的に処方される抗がん薬（ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍形成性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニクイダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソームインヒビター、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルなど）と組み合わせて使用することができる。
【０１４２】
本発明はさらに、被験体における異常細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の処置のための放射線療法と組み合わせて、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬を使用する方法に関する。放射線療法の施行技術は当該分野で公知であり、これらの技術は、本明細書中に記載の併用療法において使用され得る。この併用療法におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬の投与は、本明細書中に記載のように決定され得る。
【０１４３】
放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせ（外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位手術的照射、全身放射線療法、照射療法および持続性または一時的な組織内近接照射療法を含むがこれらに限定されない）によって施行することができる。用語「近接照射療法」は、本明細書中で使用される場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織の罹患部位またはその付近に挿入された空間的に制限された放射性物質によって送達される放射線療法をいう。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むと意図されるが、これらに制限されない。本発明の細胞調整剤としての使用に適切な放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、放射性核種（固体線源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体線源としてのＩ−１２５など）、または光子を放射する他の放射性核種、β粒子、γ線または他の治療用放射線であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種溶液（例えば、Ｉ−１２５またはＩ−１３１の溶液）から作製した流体であり得るか、放射性流体を、固体放射性核種（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０など）の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種は、ゲルまたは放射性ミクロスフェア中に組み入れることができる。
【０１４４】
いかなる理論にも制限されないが、本発明の方法は、異常細胞の、かかる細胞の死滅および／または成長阻害を目的とした照射による処置に対する感受性をより高いものにすることができる。したがって、本発明はさらに、被験体中の異常細胞の、照射による処置に対する感受性を高める方法に関し、その方法は、ある量の、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬をその被験体に投与する工程を含み、その量は、異常細胞の、照射による処置に対する感受性を高めるのに有効な量である。この方法におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物およびさらなる治療薬の量は、当該分野で公知の有効量を確認する手段にしたがって決定することができる。
【０１４５】
他の実施形態において、さらなる治療薬は、抗血管新生剤、シグナル伝達インヒビター、抗増殖剤、解糖インヒビターまたは自食作用インヒビターから選択される。
【０１４６】
抗血管新生剤（ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）インヒビターおよびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）インヒビターなど）が、本明細書中に記載の方法においてさらなる治療薬として使用され得る。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブおよびベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ−ＩＩインヒビターの例としては、セレブレックス（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮特許出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）（上記の全文献全体が本明細書中で参考として組み込まれる）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２インヒビターおよびＭＭＰ−９インヒビターは、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有しないインヒビターである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するインヒビターがより好ましい。本発明において有用なＭＭＰインヒビターのいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。
【０１４７】
自食作用インヒビターとしては、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（プラケニル（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タンパク質ホスファターゼ２Ａ型または１型を阻害する自食作用抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、およびｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシドおよびビンブラスチンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、タンパク質（ＡＴＧ５（自食作用に関与する）を含むがこれに限定されない）の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。
【０１４８】
Ｂ．化合物
上で述べたように、本方法の実施形態は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物（「化合物」）の投与を含む。それらの化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性の調整因子としての活性を有する。いくつかの実施形態において、その化合物は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物である。ある態様において、それらの化合物は、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質に選択的に結合することおよび／または調整することができる。それらの化合物は、アミノ酸との反応によって、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質を調整し得る。理論に拘束されることを望まないが、本出願人は、いくつかの実施形態において、それらの化合物が、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステインと共有結合を形成することによって、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質と選択的に反応すると考えている。それらの化合物は、シスチン１２に結合することによって、Ｇ１２Ｃ変異のＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのスイッチＩＩを不活性段階に閉じ込め得る。この不活性段階は、ＧＴＰおよびＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳで認められるものと異なり得る。いくつかの化合物は、スイッチＩの高次構造を乱すこともでき得る。いくつかの化合物は、ＧＴＰではなくＧＤＰに結合したＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの結合を優先し、ゆえに、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳを不活性なＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧＤＰ状態に隔離し得る。ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳへのエフェクターの結合は、スイッチＩおよびＩＩの高次構造に高度に感受性であるので、これらの化合物の不可逆的結合は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの下流シグナル伝達を乱し得る。
【０１４９】
本方法は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物が、上で述べた機能（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の活性の調整）を有するのであれば、その化合物の正確な構造によって限定されない。本方法の一定の実施形態において有用な化合物の例は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／１５５２２３に提供されており、この化合物および方法は、その全体が本明細書中で参考として組み込まれる。本方法の異なる実施形態において有用な他の化合物は、下記の本明細書中に提供される。
【０１５０】
１．構造（Ｉ）の化合物
上で述べたように、本発明の１つの実施形態において、Ｇ１２Ｃ変異ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の調整因子としての活性を有する化合物が提供され、その化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【化１】
2017528488.tif 000003
（式中：
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ５またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＲ５またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙａｍｉｎｙｌ）、アミジニルアルキル（ａｍｉｎｄｉｎｙｌａｌｋｙｌ）、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル（ａｍｉｎｄｉｎｙｌａｌｋｙｌａｍｉｎｙｌ）、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはＬ１への結合であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３であり；
【化２】
2017528488.tif 000004
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１への結合である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが全て、Ｈおよびハロから独立して選択される場合、ＸおよびＺは共にＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈではないが、但し、Ｒ１がピリジルである場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂまたはＲ２ｃのうちの少なくとも１つは、Ｈではない。
【０１５２】
他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【化３】
2017528488.tif 000005
（式中：
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、各々独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＮＲ５またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、ＮまたはＣＲ６ａであるか、またはＹがＣ＝Ｏである場合、Ｚは、ＮＨであり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシまたはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２Ｃは、各々独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５は、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミノカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙａｍｉｎｏ）、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはＬ１への結合であり；
Ｒ６ａは、Ｈ、アルキルまたはＬ１への結合であり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３であり；
【化４】
2017528488.tif 000006
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺのうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１への結合であるか、またはＷ、ＸもしくはＹのうちの少なくとも１つは、ＮＲ５であり、Ｒ５は、Ｌ１への結合である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、プロドラッグもしくは立体異性体を有する。
【０１５３】
構造（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＷとＸとの間の結合は二重結合である。他の実施形態では、ＹとＺとの間の結合は二重結合である。さらなる実施形態では、ＡとＢとの間の結合は二重結合である。なおさらなる実施形態では、ＷとＸとの間の結合、ＹとＺとの間の結合、およびＡとＢとの間の結合はそれぞれ二重結合である。
【０１５４】
前述の構造（Ｉ）の化合物のいくつかのさらなる実施形態では、
Ａは、ＣＲ１、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７、またはＳであり；
Ｂは、結合、ＣＲ１、またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、Ｎ、またはＣＲ６であり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２Ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル  Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａとＲ３ｂが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＬ１への結合であり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
【化５】
2017528488.tif 000007
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり，
ここで、Ｗ、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも１つはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であり、
但し、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃがＨおよびハロから全て独立して選択される場合、ＸおよびＺの両方はＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とし、但し、Ｒ１がピリジルである場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちの少なくとも１つはＨではないことを条件とする。
前述の構造（Ｉ）の化合物のいくつかの他の実施形態では、
Ａは、ＣＲ２ｂ、ＮＲ７、またはＳであり；
Ｂは結合またはＣＲ２ｃであり、
Ｇ１およびＧ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｗ、Ｘ、およびＹは、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ５、またはＣＲ６であり；
Ｚは、結合、Ｎ、またはＣＲ６であり；
Ｌ１は、結合またはＮＲ７であり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはアリールであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２Ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａとＲ３ｂが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、シアノ、アミノ、アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＬ１への結合であり；
ｍ１およびｍ２は、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
【化６】
2017528488.tif 000008
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であり，
ここで、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つは、ＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）である。
【０１５５】
前述の構造（Ｉ）の化合物のさらに他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールオキシ、またはアリールである。
【０１５６】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基などの求核剤と共有結合を形成することができる限り、Ｅの構造は特に制限されない。したがって、（例えば、共有結合形成によって）求核剤と反応することができる部分が好ましい。一定の実施形態では、Ｅは、共役付加様式（例えば、１．４−共役付加）で適切な反応性を示す求核剤と反応することができる。いくつかの実施形態では、Ｅは、電子の非局在化により正電荷、部分的正電荷、または分極結合を有する少なくとも１つの原子（例えば、炭素原子）が得られるような共役π結合を含む。他の実施形態では、Ｅは、（例えば、結合の分極によって）部分的正電荷が１つの原子上（例えば、炭素原子上）に存在するように結合を形成する２つの原子の電気陰性度が十分に異なる１つまたはそれを超える結合を含む。当該分野で公知の炭素−ハロゲン結合、炭素−酸素結合、または種々の脱離基への炭素結合を含むＥ部分は、かかるＥ部分の例である。
前述の一定の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化７】
2017528488.tif 000009
（式中、
【化８】
2017528488.tif 000010
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化９】
2017528488.tif 000011
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
【化１０】
2017528488.tif 000012
が三重結合である場合；Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）を有する。
【０１５７】
一定の実施形態では、
【化１１】
2017528488.tif 000013
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０１５８】
いくつかの前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１５９】
いくつかの他の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’）：
【化１２】
2017528488.tif 000014
（式中、Ｒ’はＲ１であり、Ｒ’’はＲ２ｃであるか、またはＲ’はＨであり、Ｒ’’はＲ１である）を有する。
【０１６１】
他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ’ａ）：
【化１３】
2017528488.tif 000015
（式中：
【化１４】
2017528488.tif 000016
は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化１５】
2017528488.tif 000017
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、または９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
【化１６】
2017528488.tif 000018
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ’は、Ｒ１であり、Ｒ”は、Ｒ２ｃであるか、またはＲ’は、Ｈであり、Ｒ”は、Ｒ１である）を有する。
【０１６２】
いくつかの前述の化合物（Ｉ’ａ）の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１６３】
いくつかの他の前述の化合物（Ｉ’ａ）の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１６４】
前述の化合物のなおさらなる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｂ）、（Ｉ’ｃ）、（Ｉ’ｄ）、または（Ｉ’ｅ）：
【化１７】
2017528488.tif 000019
のうちの１つを有する。
【０１６５】
なおさらなる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、（Ｉ’ｈ）、または（Ｉ’ｉ）：
【化１８】
2017528488.tif 000020
のうちの１つを有する。
【０１６６】
構造（Ｉ’ｆ）、（Ｉ’ｇ）、（Ｉ’ｈ）、または（Ｉ’ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｂは、Ｈおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｂは、ハロから独立して選択される。
【０１６７】
異なる実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’ｊ）、（Ｉ’ｋ）、（Ｉ’ｌ）、または（Ｉ’ｍ）：
【化１９】
2017528488.tif 000021
のうちの１つを有する。
【０１６８】
構造（Ｉ’ｊ）、（Ｉ’ｋ）、（Ｉ’ｌ）、または（Ｉ’ｍ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、ハロから独立して選択される。
【０１６９】
他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ”）：
【化２０】
2017528488.tif 000022
（式中、Ｒ’は、Ｒ１であり、Ｒ”は、Ｒ２ｃであるか、またはＲ’は、Ｈであり、Ｒ”は、Ｒ１である）を有する。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ”ａ）：
【化２１】
2017528488.tif 000023
（式中：
【化２２】
2017528488.tif 000024
は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化２３】
2017528488.tif 000025
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
【化２４】
2017528488.tif 000026
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ’は、Ｒ１であり、Ｒ”は、Ｒ２ｃであるか、またはＲ’は、Ｈであり、Ｒ”は、Ｒ１である）を有する。
【０１７０】
いくつかの前述の化合物（Ｉ’’ａ）の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１７１】
いくつかの他の前述の化合物（Ｉ’’ａ）の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１７２】
他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ”ｂ）、（Ｉ”ｃ）、（Ｉ”ｄ）または（Ｉ”ｅ）のうちの１つ：
【化２５】
2017528488.tif 000027
【化２６】
2017528488.tif 000028
を有する。
【０１７３】
他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ”ｆ）、（Ｉ”ｇ）、（Ｉ”ｈ）または（Ｉ”ｉ）のうちの１つ：
【化２７】
2017528488.tif 000029
を有する。
【０１７４】
いくつかの異なる実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ”ｊ）、（Ｉ”ｋ）、（Ｉ”ｌ）または（Ｉ”ｍ）のうちの１つ：
【化２８】
2017528488.tif 000030
【化２９】
2017528488.tif 000031
を有する。
【０１７５】
他の様々な実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ”’）：
【化３０】
2017528488.tif 000032
（式中、Ａは、ＮＨまたはＳである）を有する。
【０１７６】
例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ”’ａ）：
【化３１】
2017528488.tif 000033
（式中：
【化３２】
2017528488.tif 000034
は、二重結合または三重結合を表し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化３３】
2017528488.tif 000035
が、二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
【化３４】
2017528488.tif 000036
が、三重結合である場合、Ｒ９は、存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ａは、ＮＨまたはＳである）を有する。
【０１７７】
前述の化合物（Ｉ’’’ａ）のいくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１７８】
前述の化合物（Ｉ’’’ａ）のいくつかの他の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１７９】
他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ”’ｂ）、（Ｉ”’ｃ）、（Ｉ”’ｄ）または（Ｉ”’ｅ）のうちの１つ：
【化３５】
2017528488.tif 000037
を有する。
【０１８０】
なおもさらなる実施形態において、上記化合物は、以下の構造（Ｉ”’ｆ）、（Ｉ”’ｇ）、（Ｉ”’ｈ）または（Ｉ”’ｉ）のうちの１つ：
【化３６】
2017528488.tif 000038
を有する。
【０１８１】
任意の前述の一定の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つはＮである。他の実施形態では、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮまたはＮＲ５である。他の実施形態では、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＣＲ６である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの２つはＮであり、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの１つはＣＲ６である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮまたはＮＲ５（式中、Ｒ５はＬ１への結合である）である。いくつかの他の実施形態では、Ｗ、Ｘ、またはＹのうちの少なくとも１つはＮまたはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）である。
【０１８３】
例えば、いくつかの異なる実施形態では、化合物は、以下の構造：
【化３７】
2017528488.tif 000039
（式中、
【化３８】
2017528488.tif 000040
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化３９】
2017528488.tif 000041
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
【化４０】
2017528488.tif 000042
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）のうちの１つを有する。
【０１８４】
構造（Ｉ’ｎ）、（Ｉ’ｏ）、または（Ｉ’ｐ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、ハロ（クロロおよびフルオロなど）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａはクロロであり、Ｒ２ｂはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つはハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つはＨである。前述の他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８５】
他の異なる実施形態では、ＷとＸとの間、ＹとＺとの間の結合は両方とも単結合である。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉ’’’’’ａ）または（Ｉ’’’’’ｂ）：
【化４１】
2017528488.tif 000043
（式中、
【化４２】
2017528488.tif 000044
は二重結合または三重結合を示し；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
【化４３】
2017528488.tif 000045
が二重結合である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、ヘテロアリール、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
【化４４】
2017528488.tif 000046
が三重結合である場合、Ｒ９は存在せず、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）のうちの１つを有する。
【０１８６】
構造（Ｉ’’’’’ａ）または（Ｉ’’’’’ｂ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｈおよびハロから独立して選択され、例えば、いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、ハロ（クロロおよびフルオロなど）から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａはクロロであり、Ｒ２ｂはフルオロである。他の実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの１つはハロ（クロロまたはフルオロなど）であり、Ｒ２ａまたはＲ２ｂのうちの他の１つはＨである。前述の他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、シアノ、シアノアルキル、アミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８７】
前述の実施形態のなおさらにいずれかの実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化４５】
2017528488.tif 000047
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルであるか、あるいはＲ９とＲ１０とが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する）を有する。
【０１８８】
いくつかの前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１８９】
いくつかの他の前述の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０１９０】
前述の実施形態のいずれかのさらに他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化４６】
2017528488.tif 000048
（式中、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、またはヒドロキシルアルキルである）を有する。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、ｍ１は１である。他の実施形態では、ｍ１は２である。なおさらなる実施形態では、ｍ１は３である。異なる実施形態では、ｍ２は１である。いくつかの他の実施形態では、ｍ２は２である。なおさらなる実施形態では、ｍ２は３である。
【０１９２】
前述の化合物のいずれかのいくつかの他の特定の実施形態では、ｍ１は１であり、ｍ２は１である。他の実施形態では、ｍ１は１であり、ｍ２は２である。さらに他の実施形態では、ｍ１は２であり、ｍ２は２である。さらなる実施形態では、ｍ１は１であり、ｍ２は３である。
【０１９３】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｇ１およびＧ２は、ＮおよびＣＨからそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２のそれぞれはＮである。いくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２のそれぞれはＮであり、ｍ１およびｍ２はそれぞれ２である。いくつかの他の実施形態では、Ｇ１またはＧ２のうちの少なくとも１つはＣＨである。他の実施形態では、Ｇ１およびＧ２のそれぞれはＣＨである。
【０１９４】
理論に拘束されることを望まないが、出願人は、Ｒ１置換基の正確な選択が（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳのＧ１２Ｃに対する）化合物の阻害活性において役割を果たし得ると考える。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロシクリル）であり、これらはそれぞれ１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質と可逆的に相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに対して高い親和性を有し、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳに高い特異性を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃと疎水性相互作用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｇ１２ＣのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の種々の残基と水素結合を形成することができる。
【０１９５】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールである。
【０１９６】
任意の前述の一定の実施形態では、Ｒ１はアリールである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１はナフチルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１は非置換アリール（非置換フェニルまたは非置換ナフチルなど）である。他の実施形態では、Ｒ１は１つまたはそれを超える置換基で置換されている。これらの実施形態のいくつかでは、置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される。他のより特定の実施形態では、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシル、メトキシ、およびシクロプロピルから選択される。
【０１９７】
他の実施形態では、Ｒ１置換基は、ハロ、シアノ、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルシクロアルキル（ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙ）、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、アミニルスルホン、アミニルカルボニル、アミニルカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル、アミニルカルボニルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミニルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミニルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８縮合シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択される。
【０１９８】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１９９】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミニルカルボニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０２００】
一定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化４７】
2017528488.tif 000049
【化４８】
2017528488.tif 000050
【化４９】
2017528488.tif 000051
のうちの１つを有する。
【０２０１】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化５０】
2017528488.tif 000052
のうちの１つを有する。
【０２０２】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化５１】
2017528488.tif 000053
【化５２】
2017528488.tif 000054
【化５３】
2017528488.tif 000055
のうちの１つを有する。
【０２０３】
前述のいずれかのいくつかの異なる実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールである。一定の実施形態では、Ｒ１は、酸素、硫黄、窒素、またはその組み合わせを含む。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１は硫黄または窒素を含む。一定の実施形態では、Ｒ１は、チオフェニル、ピリジニル、ピリジノニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリノニル、ベンゾチオフェニル、またはジヒドロベンゾジオキシニルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のインダゾリルである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、インダゾリルは、１つまたはそれを超えるＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、および／またはハロ基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、インダゾリルは、１つまたはそれを超えるメチル基、メトキシ基、クロロ基、および／またはフルオロ基で置換されている。
【０２０５】
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１はピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換ピリジニル（例えば、非置換ピリジン−４−イルまたは非置換ピリジン−３−イル）である。他の実施形態では、Ｒ１はチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換チオフェニル（例えば、非置換チオフェン−２−イル）である。
【０２０６】
他の実施形態では、Ｒ１は１つまたはそれを超える置換基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルカルボニルアミニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、置換基は、ハロおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。他の実施形態では、置換基は、フルオロ、クロロ、アミノ、およびメチルから選択される。例えば、より特定の実施形態では、置換基は、クロロおよびメチルから選択される。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ１置換基はフルオロである。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化５４】
2017528488.tif 000056
のうちの１つを有する。
【０２０８】
一定の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化５５】
2017528488.tif 000057
【化５６】
2017528488.tif 000058
のうちの１つを有する。
【０２０９】
いくつかの前述の実施形態では、Ｒ１は、以下の構造：
【化５７】
2017528488.tif 000059
のうちの１つを有する。
【０２１０】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１は脂肪族ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、脂肪族ヘテロシクリルは、酸素および／または窒素を含む。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１はモルホリニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は以下の構造：
【化５８】
2017528488.tif 000060
を有する。
【０２１１】
前述の種々の実施形態では、Ｒ１は非置換である。
【０２１２】
いくつかの前述の実施形態では、Ｒ２ａはＨである。他の実施形態では、Ｒ２ａはハロであり、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはクロロまたはフルオロである。前述のさらに他の実施形態では、Ｒ２ａはＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２ａはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピルなど）である。
【０２１３】
前述の化合物の他の実施形態では、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、存在する場合、Ｈである。異なる実施形態では、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、存在する場合、それぞれ独立して、ハロである。さらに他の実施形態では、Ｒ２ｂは、存在する場合、ハロである。さらなる実施形態では、Ｒ２ｃは、存在する場合、ハロである。前述の実施形態のうちの一定の実施形態では、ハロはクロロまたはフルオロである。
【０２１４】
Ｑ部分は、典型的には、Ｅの反応性（すなわち、求電子性）を最適にするように選択する。前述の実施形態のうちの一定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態では、Ｑは−Ｓ（＝Ｏ）２−である。なおさらなる実施形態では、Ｑは−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−である。なおさらに異なる実施形態では、Ｑは−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０２１５】
直前の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。これらの実施形態のうちの他の実施形態では、Ｒ８はヒドロキシルアルキルであり、例えば、いくつかの実施形態では、ヒドロキシルアルキルは２−ヒドロキシルアルキルである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、Ｑは、−Ｃ（＝ＮＲ８’）−（式中、Ｒ８’は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８’はＨである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＣＮである。他の実施形態では、Ｒ８’は−ＯＨである。
【０２１７】
前述の実施形態のうちのいずれか１つのいくつかでは、Ｒ９またはＲ１０のうちの少なくとも１つはＨである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＨである。
【０２１８】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ１０はアルキルアミニルアルキルである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ１０は、以下の構造：
【化５９】
2017528488.tif 000061
を有する。
【０２１９】
他の実施形態では、Ｒ１０はヒドロキシルアルキル（２−ヒドロキシルアルキルなど）である。
【０２２０】
前述の実施形態のいくつかの他の異なる実施形態では、Ｒ９とＲ１０とが接合して炭素環式環を形成する。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、またはフェニル環である。他の実施形態では、炭素環式環は、シクロペンテン環またはシクロヘキセン環である。他の実施形態では、炭素環式環はフェニル環、例えば、以下の構造：
【化６０】
2017528488.tif 000062
を有するフェニル環である。
【０２２１】
任意の前述の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異を含むＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合することができる求電子剤である。いくつかの実施形態では、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と不可逆的な共有結合を形成することができる。いくつかの場合、求電子剤Ｅは、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質の１２位のシステイン残基に結合することができる。任意の前述のうちの種々の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化６１】
2017528488.tif 000063
のうちの１つを有する。
【０２２２】
任意の前述のうちの他の実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化６２】
2017528488.tif 000064
のうちの１つを有する。
【０２２３】
異なる実施形態では、Ｅは、以下の構造：
【化６３】
2017528488.tif 000065
のうちの１つを有する。
【０２２４】
いくつかの場合、Ｅは、以下の構造：
【化６４】
2017528488.tif 000066
（式中、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、シアノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ９がＲ１０と接合して炭素環を形成し；
Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ１０がＲ９と接合して炭素環を形成し、
Ｒ１０ａはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）のうちの１つを有する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、Ｅは
【化６５】
2017528488.tif 000067
である。いくつかの実施形態では、Ｅは
【化６６】
2017528488.tif 000068
である。いくつかの実施形態では、Ｅは
【化６７】
2017528488.tif 000069
である。
【０２２６】
前述の任意の実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｌ１は結合である。他の実施形態では、Ｌ１はＮＲ７である。例えば、これらの実施形態のうちのいくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｌ１はＮＨである。
【０２２７】
Ｌ２を、Ｅ基がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳタンパク質と結合を形成するために適切な空間および／または配向を提供するように選択することができる。いくつかの前述の実施形態では、Ｌ２は結合である。前述の実施形態の他の実施形態では、Ｌ２はアルキレンである。いくつかの実施形態では、アルキレンは置換されている。他の実施形態では、アルキレンは非置換である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ２はＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０２２８】
一定の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０２２９】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、シアノ、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂはＨである。
【０２３０】
一定の他の実施形態では、Ｒ３ａおよびＲ４ａはＨであり、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルである。
【０２３１】
前述の実施形態のいずれかでは、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、またはＲ４ｂのうちの少なくとも１つはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂのそれぞれはＨである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂはＨである。
【０２３３】
他の実施形態では、Ｒ４ａは、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ４ｂはＨである。
【０２３４】
他の実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂがＲ４ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２３５】
なおさらなる実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシルアルキル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｌｙ）、アミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、またはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂがＲ３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２３６】
他の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂとが接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０２３７】
さらなる他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａはアミニルカルボニルである。例えば、一定の実施形態では、アミニルカルボニルは、
【化６８】
2017528488.tif 000070
である。
【０２３８】
他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａはシアノである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａは−ＯＨである。他の実施形態では、Ｒ３ａまたはＲ４ａはヒドロキシルアルキル（例えば、ヒドロキシルメチル）である。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、オキソ、シアノ、シアノアルキル、アミニル、アミニルアルキル、アミニルアルキルアミニル、アミニルカルボニル、アルキルアミニル、ハロアルキルアミニル、ヒドロキシルアルキルアミニル（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙａｍｉｎｙｌ）、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、グアニジニルアルキルアミニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミニルアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、ヘテロアリールアルキルアミニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシ、またはＬ１への結合である。
【０２４０】
前述のＲ６部分のそれぞれを、１つまたはそれを超える置換基で置換することができる。例えば、いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える置換基は、アミニル（例えば、置換または非置換（substituted  or  substituted））、アルキルカルボニルアミニル、ヒドロキシル、ハロアルキル、またはヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｃｌｙｌ）（例えば、置換または非置換の脂肪族ヘテロ環または置換もしくは非置換ヘテロアリール（substituted  or  substituted  heterosryl））である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６部分は、アルキルカルボニルアミニル、ヒドロキシル、−ＣＮ、またはハロアルキルでさらに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはアルキルアミニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化６９】
2017528488.tif 000071
（式中、Ｘは、結合、−Ｏ−、または−ＮＲ−であり；各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６の整数である）のうちの１つを有する。
【０２４１】
種々の異なるＲ６部分は、化合物の範囲内に含まれる。例えば、種々の実施形態では、Ｒ６はＨである。他の実施形態では、Ｒ６は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ６はメトキシである。
【０２４２】
種々の他の実施形態では、Ｒ６は、アミニルアルキル、アミニルアルキルオキシ、またはアミニルアルキルアミニル（ａｍｉｎｙｌａｌｋｙａｍｉｎｙｌ）である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化７０】
2017528488.tif 000072
（式中、Ｘは、結合、−Ｏ−、または−ＮＲ−であり；各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６の整数である）を有する。
【０２４３】
他の実施形態では、Ｒ６は、アミジニルアルキル、アミジニルアルコキシ、アミジニルアルキルアミニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルコキシ、またはグアニジニルアルキルアミニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化７１】
2017528488.tif 000073
（式中、Ｘは、結合、−Ｏ−、または−ＮＲ−であり；各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６の整数である）のうちの１つを有する。
【０２４４】
他の実施形態では、Ｒ６は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロシクリルアルキルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミニル、またはヘテロアリールアルキルアミニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の構造：
【化７２】
2017528488.tif 000074
（式中、Ｘは、結合、−Ｏ−、または−ＮＲ−であり；各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６の整数である）のうちの１つを有する。
【０２４５】
いくつかの前述の実施形態では、ＸはＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、ＸはＮである。前述の実施形態の他の実施形態では、ＺはＮである。なおさらなる実施形態では、ＸはＮであり、ＺはＮである。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、ＺはＮであり、ＹはＮである。他の実施形態では、ＸはＮであり、ＺはＮであり、ＹはＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＷはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）である。異なる実施形態では、ＺはＮであり、ＹはＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＷはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であり、ＸはＣＲ６（式中、Ｒ６は、シアノ、メトキシ、またはアミノである）である。
【０２４７】
他の実施形態では、ＺはＮであり、ＸはＣＲ６であり、Ｒ６はシアノであり、ＹはＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）であり、ＷはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）である。
【０２４８】
他の実施形態では、ＹはＮであり、ＺはＮであり、ＷはＣＲ６（式中、Ｒ６はＬ１への結合である）であり、ＸはＣＲ６（式中、Ｒ６はＨである）である。
【０２４９】
前述の実施形態の他の実施形態では、Ｚは結合である。
【０２５０】
一定の実施形態では、ＹはＮＲ５である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０２５１】
さらなる他の実施形態では、ＸまたはＹはＣＲ６である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ６は、各出現において独立して、Ｈ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＬ１への結合である。これらの実施形態のいくつかの他の実施形態では、Ｒ６はＨである。他の実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。他の実施形態では、Ｒ６はシアノである。さらなる実施形態では、Ｒ６はメトキシである。他の実施形態では、Ｒ６はアミノである。
【０２５２】
多様な異なる実施形態において、化合物は、以下の表１中に示される構造のうちの１つを有する。
【表１−１】
2017528488.tif 000075
【表１−２】
2017528488.tif 000076
【表１−３】
2017528488.tif 000077
【表１−４】
2017528488.tif 000078
【表１−５】
2017528488.tif 000079
【表１−６】
2017528488.tif 000080
【表１−７】
2017528488.tif 000081
【表１−８】
2017528488.tif 000082
【表１−９】
2017528488.tif 000083
【表１−１０】
2017528488.tif 000084
【表１−１１】
2017528488.tif 000085
【表１−１２】
2017528488.tif 000086
【表１−１３】
2017528488.tif 000087
【表１−１４】
2017528488.tif 000088
【表１−１５】
2017528488.tif 000089
【表１−１６】
2017528488.tif 000090
【表１−１７】
2017528488.tif 000091
【表１−１８】
2017528488.tif 000092
【表１−１９】
2017528488.tif 000093
【表１−２０】
2017528488.tif 000094
【表１−２１】
2017528488.tif 000095
【表１−２２】
2017528488.tif 000096
【表１−２３】
2017528488.tif 000097
【表１−２４】
2017528488.tif 000098
【表１−２５】
2017528488.tif 000099
【表１−２６】
2017528488.tif 000100
【表１−２７】
2017528488.tif 000101
【表１−２８】
2017528488.tif 000102
【表１−２９】
2017528488.tif 000103
【表１−３０】
2017528488.tif 000104
【表１−３１】
2017528488.tif 000105
【表１−３２】
2017528488.tif 000106
【表１−３３】
2017528488.tif 000107
【表１−３４】
2017528488.tif 000108
【表１−３５】
2017528488.tif 000109
【表１−３６】
2017528488.tif 000110
【表１−３７】
2017528488.tif 000111
【表１−３８】
2017528488.tif 000112
【表１−３９】
2017528488.tif 000113
【表１−４０】
2017528488.tif 000114
【表１−４１】
2017528488.tif 000115
【表１−４２】
2017528488.tif 000116
【表１−４３】
2017528488.tif 000117
【表１−４４】
2017528488.tif 000118
【表１−４５】
2017528488.tif 000119
【表１−４６】
2017528488.tif 000120
【表１−４７】
2017528488.tif 000121
【表１−４８】
2017528488.tif 000122
【表１−４９】
2017528488.tif 000123
【表１−５０】
2017528488.tif 000124
【表１−５１】
2017528488.tif 000125
【表１−５２】
2017528488.tif 000126
【表１−５３】
2017528488.tif 000127
【表１−５４】
2017528488.tif 000128
【表１−５５】
2017528488.tif 000129
【表１−５６】
2017528488.tif 000130
【表１−５７】
2017528488.tif 000131
【表１−５８】
2017528488.tif 000132
【表１−５９】
2017528488.tif 000133
【表１−６０】
2017528488.tif 000134
【表１−６１】
2017528488.tif 000135
【表１−６２】
2017528488.tif 000136
【表１−６３】
2017528488.tif 000137
【表１−６４】
2017528488.tif 000138
【表１−６５】
2017528488.tif 000139
【表１−６６】
2017528488.tif 000140
【表１−６７】
2017528488.tif 000141
【表１−６８】
2017528488.tif 000142
【表１−６９】
2017528488.tif 000143
【表１−７０】
2017528488.tif 000144
【表１−７１】
2017528488.tif 000145
【表１−７２】
2017528488.tif 000146
【表１−７３】
2017528488.tif 000147
【表１−７４】
2017528488.tif 000148
【表１−７５】
2017528488.tif 000149
【表１−７６】
2017528488.tif 000150
【表１−７７】
2017528488.tif 000151
【表１−７８】
2017528488.tif 000152
【表１−７９】
2017528488.tif 000153
【表１−８０】
2017528488.tif 000154
【表１−８１】
2017528488.tif 000155
【表１−８２】
2017528488.tif 000156
【表１−８３】
2017528488.tif 000157
【表１−８４】
2017528488.tif 000158
【表１−８５】
2017528488.tif 000159
【表１−８６】
2017528488.tif 000160
【表１−８７】
2017528488.tif 000161
【表１−８８】
2017528488.tif 000162
【表１−８９】
2017528488.tif 000163
【表１−９０】
2017528488.tif 000164
【表１−９１】
2017528488.tif 000165
【表１−９２】
2017528488.tif 000166
＊［Ｍ＋Ｎａ］＋
＋［Ｍ−Ｈ］−
＃［Ｍ］
【数１】
2017528488.tif 000167
本明細書中に例証される方法と類似の方法にしたがって調製した。
【０２５３】
表１中の化合物をそれぞれ調製し、質量分析および／または１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。質量分析の実験データは、上記の表１中に含まれる。例示的な合成手順を、以下および実施例により詳細に記載する。化合物を調製することができる一般的方法を、以下に提供し、上記表１中に示す。
【０２５４】
本説明では、置換基の組み合わせおよび／または記載の式の変形形態は、かかる寄与によって安定な化合物が得られる場合に限り、容認されると理解される。
【０２５５】
当業者は、本明細書中に記載の化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得るとも認識するであろう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノ、およびグアニジノに適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトに適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、アルキルエステル、アリールエステル、またはアリールアルキルエステルが含まれる。保護基を、当業者に公知であり、本明細書中に記載の標準的技術にしたがって任意選択的に付加または除去する。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂（Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂、または２−クロロトリチル−クロリド樹脂など）であり得る。
【０２５６】
当業者は、かかる本発明の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、誘導体を被験体に投与し、体内で代謝後に薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも認識するであろう。したがって、かかる誘導体を、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０２５７】
さらに、遊離塩基または遊離酸の形態で存在する本発明の全ての化合物を、当業者に公知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩を、標準的技術によってその遊離塩基形態または遊離酸形態に変換することができる。
【０２５８】
以下の一般的反応スキームは、構造（Ｉ）：
【化７３】
2017528488.tif 000168
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｇ１、Ｇ２、Ｌ１、Ｌ２、ｍ１、ｍ２、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＥは上記定義の通りである）の化合物（compounds  of  compounds  of）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、もしくは立体異性体の例示的な作製方法を示す。例示を容易にするために、以下の多くのスキームは、「Ｒ２」部分を例示する。Ｒ２部分は、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃのうちのいずれか１つを含むことを意味する。当業者が類似の方法または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによってこれらの化合物を作製することができると理解される。下記の類似の様式で、適切な出発成分の使用および必要に応じた合成パラメーターの修正によって以下に具体的に例示されていない構造（Ｉ）の他の化合物を当業者が作製することができることも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができる。
【化７４】
2017528488.tif 000169
【０２５９】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ａ−７）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１（「方法Ａ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１に示すように、構造Ａ−１の化合物を、商業的供給源から購入することができるか、当業者が熟知している方法にしたがって調製することができる。Ｓｕｚｕｋｉ条件下でのＡ−１の反応により、Ａ−２を得る。構造Ａ−２の化合物のホルムアミドまたは他の適切な試薬（酢酸ホルムアミジンまたはオルトギ酸トリメチルなど）との反応により、構造Ａ−３のキナゾリンを得る。Ａ−３を適切な条件下（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５、またはＰＯＣｌ３）で塩素化してクロロキナゾリンＡ−４を得る。塩基性条件下での適切に保護したヘテロ環とのＡ−４の反応によりＡ−５を得る。適切な保護基には、一般的反応スキーム１に記載のブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。Ａ−５の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＡ−７を得る。
【化７５】
2017528488.tif 000170
【０２６０】
あるいは、構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ａ−７）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム２（「方法Ｂ」）にしたがって調製することができる。構造Ａ−１の化合物を、上記のように調製するか購入する。Ａ−１のホルムアミドまたは他の適切な試薬（酢酸ホルムアミジンまたはオルトギ酸トリメチルなど）での処置により、構造Ｂ−１のキナゾリンを得る。次いで、上の方法Ａに記載のようにＢ−１を塩素化してＢ−２を生成し、塩基性条件下で適切に保護したヘテロ環と反応させてＢ−３を得ることができる。次いで、上の方法Ａに記載のようにＳｕｚｕｋｉカップリングによってＡ−５を生成し、これをＡ−７に変換することができる。
【化７６】
2017528488.tif 000171
【０２６１】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｃ−６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム３（「方法Ｃ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム３に示すように、商業的供給源から購入することができるか、周知の手順にしたがって調製することができる構造Ｃ−１の化合物をトシルヒドラジンと反応させてＣ−２を生成する。次いで、適切な試薬（塩化チオニルなど）でＣ−２を塩素化してＣ−３を生成し、これを塩基性条件下で適切に保護したヘテロ環（ＰＧ＝保護基またはＣ１〜Ｃ６アルキル）と反応させてインダゾールＣ−４を生成することができる。トシル基を、水酸化ナトリウムを含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏでの処置によってＣ−４から除去してＣ−５を生成する。次いで、方法Ａに記載のように窒素保護基の除去およびアシル化またはチオアシル化を行い、所望の化合物Ｃ−６を生成する。
【化７７】
2017528488.tif 000172
【０２６２】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｄ−９）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム４（「方法Ｄ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム４に示すように、ベンズアルデヒドＤ−１を還元的アミノ化条件下で処置してＤ−２を生成する。トシル保護アミン（Ｄ−３）形成後の適切なルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）での処理によりイソキノリンＤ−４を生成する。Ｄ−４のメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）での酸化によりＤ−５を生成し、これを適切な試薬（ＰＯＣｌ３など）での処置によって塩素化することができる。次いで、塩化物Ｄ−６を、方法Ｂに記載の様式と類似の様式で処置してＤ−９を生成する。
【化７８】
2017528488.tif 000173
【０２６３】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｅ−９）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム５（「方法Ｅ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム５に示すように、商業的供給源から購入することができるか、周知の手順によって調製することができるアニリンＥ−１を、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロナートと反応させてＥ−２を生成することができる。次いで、Ｅ−２を適切な高沸点溶媒（例えば、Ｐｈ２Ｏ）中での加熱によって環化してキノロンＥ−３を生成することができる。Ｅ−３の鹸化後に脱カルボキシル化して、それぞれ、Ｅ−４およびＥ−５を生成する。次いで、Ｅ−５を、方法Ｂに記載の様式と類似の様式で処置してＥ−９を生成する。
【化７９】
2017528488.tif 000174
【０２６４】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｆ−６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム６（「方法Ｆ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム６に示すように、尿素での処置によってＡ−１をキナゾリンジオンＦ−１に環化する。ＰＯＣｌ３での処置によるＦ−１の塩素化後の保護したヘテロ環との反応により、それぞれ、Ｆ−２およびＦ−３を生成する。Ｇ−３のＬＧ−Ｒ６（式中、ＬＧは適切な脱離基である）とのＳＮＡｒ反応によってＲ６置換基を導入する。例えば、Ｒ６はシアノまたはアルコキシである場合、ＬＧはナトリウムまたは別の適切な作用である。次いで、方法Ｂに関する上記の一般的な手順を使用してＦ−６を生成することができる。
【化８０】
2017528488.tif 000175
【０２６５】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｇ−４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム７（「方法Ｇ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム７に示すように、アニリンＥ−１をＳｕｚｕｋｉ条件下で処置してＲ−１置換基を導入する。次いで、Ｇ−１を、適切に置換された不飽和エステルとともにトルエン中で加熱してＧ−２を生成する。Ｇ−２のヒドロキシキノリンＧ−３への環化を、高沸点溶媒（例えば、Ｐｈ２Ｏ）中での適切な期間の加熱によって行う。次いで、方法Ａで概説した一般的手順にしたがってＧ−４を生成する。
【化８１】
2017528488.tif 000176
【０２６６】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｈ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム８（「方法Ｈ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム８に関して、チエノピリミジンＨ−１を、周知の手順にしたがって調製することができるか、商業的供給源から購入することができる。Ｈ−１を塩基性条件下にて適切に保護したヘテロ環で処置してＨ−２を生成する。次いで、上記の手順にしたがった脱保護後のアシル化またはチオアシル化によりＨ−３を生成する。
【化８２】
2017528488.tif 000177
【０２６７】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｉ−４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム９（「方法Ｉ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム９に関して、キナゾリンＩ−１を、周知の手順にしたがって調製することができるか、商業的供給源から購入することができる。Ｉ−１を塩基性条件下にて適切に保護したヘテロ環で処置してＩ−２を生成する。Ｒ１部分を導入するための適切な試薬を用いたＩ−２のＳｕｚｕｋｉ反応によりＩ−３を得る。次いで、上記手順にしたがってＩ−３を脱保護し、アシル化（またはチオアシル化）してＩ−４を生成する。
【化８３】
2017528488.tif 000178
【０２６８】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｊ−６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１０（「方法Ｊ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１０に関して、ピロロピリミジノンＪ−１を、周知の手順にしたがって調製することができるか、商業的供給源から購入することができる。Ｊ−１を、適切な試薬（例えば、ＰＯＣｌ３）を用いて塩素化してＪ−２を生成し、次いで、適切な試薬（Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）など）を用いてヨウ素化してＪ−３を生成する。Ｊ−３の保護後のＳｕｚｕｋｉ反応によりＪ−５を生成する。次いで、Ｊ−５を上記の手順にしたがって処置してＪ−６を生成する。
【化８４】
2017528488.tif 000179
【０２６９】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｋ−５）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１１（「方法Ｋ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１１に関して、キナゾリンＫ−１を、周知の手順にしたがって調製することができるか、商業的供給源から購入することができる。Ｋ−１を塩基性条件下で適切なエステルと反応させて必須の炭素−炭素結合を形成する。次いで、Ｋ−２を脱カルボキシル化してＫ−３を生成する。次いで、上のスキームに記載のようにＳｕｚｕｋｉ反応、脱保護、およびアシル化またはチオアシル化を行ってＫ−５を生成する。
【化８５】
2017528488.tif 000180
【０２７０】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｌ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１２（「方法Ｌ」）にしたがって調製することができる。具体的には、Ｒ１がＮ−ヘテロ環である化合物を、方法Ｌにしたがって効率的に調製することができる。一般的反応スキーム１２に関して、化合物Ｂ−３を方法Ｂにしたがって調製し、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下（式中、Ｒ１−ＨはＮ−ヘテロ環またはアルキルアミノである）で処置してＬ−１を生成する。Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応法は当該分野で周知である。次いで、Ｌ−１を、上記一般的手順にしたがってＬ−２に変換する。
【化８６】
2017528488.tif 000181
【０２７１】
構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態（例えば、化合物Ｍ−３）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１３（「方法Ｍ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１３に関して、化合物Ａ−１を適切なニトリル（Ｒ６ＣＮ）と反応させて化合物Ｍ−１を形成する。これに関して、Ｒ６は、本明細書中に記載のＲ６部分のうちのいずれか（例えば、アルキル）であり得る。Ｍ−１を、塩化チオニルなどの適切な試薬との反応によって塩素化する。次いで、化合物Ｍ−３を、本明細書中に概説した一般的手順（例えば、一般的反応スキーム２の手順）にしたがって調製する。
【化８７】
2017528488.tif 000182
【０２７２】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｎ−７）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１４（「方法Ｎ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１４に示すように、構造Ｎ−１の化合物を、商業的供給源から購入することができるか、当業者が熟知している方法にしたがって調製することができる。化合物Ｎ−１をメチルニトリルと反応させて化合物Ｎ−２を形成する。酸性条件下でのＮ−２の亜硝酸ナトリウムとの反応により、構造Ｎ−３のシンノリンを生成する。Ｎ−３を、適切な条件下（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５、またはＰＯＣｌ３）で塩素化してクロロシンノリンＮ−４を生成する。塩基性条件下でのＮ−４の適切に保護したヘテロ環との反応によりＮ−５を生成する。適切な保護基には、一般的反応スキーム１に記載のブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。Ｎ−５の、Ｒ１部分を導入するための適切な試薬とのＳｕｚｕｋｉ反応によりＮ−６を得る。Ｎ−６の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＮ−７を生成する。
【化８８】
2017528488.tif 000183
【０２７３】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｏ−１１）（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１５（「方法Ｏ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１５に示すように、構造Ｏ−１の化合物を、商業的供給源から購入することができるか、当業者が熟知している方法にしたがって調製することができる。化合物Ｏ−１を還元して化合物Ｏ−２を形成する。酸性条件下でのＯ−２の２，２，２−トリクロロエタン−１，１−ジオールとの反応、次いで、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドとの反応によりＯ−３を生成する。酸の存在下でＯ−３を環化してＯ−４を生成する。塩基性条件下にてＯ−４をＨ２Ｏ２の存在下で反応させてＯ−５を生成する。Ｎ−クロロスクシンイミドを使用してＯ−５を塩素化してＯ−６を生成する。Ｏ−６のホルムアミドまたは他の適切な試薬（酢酸ホルムアミジンまたはオルトギ酸トリメチルなど）との反応によりキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（Ｏ−７）を生成する。適切な条件下（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５、またはＰＯＣｌ３）でＯ−７を塩素化してクロロキナゾリン（Ｏ−８）を生成する。塩基性条件下でのＯ−８の適切に保護したヘテロ環との反応によりＯ−９を生成する。適切な保護基には、一般的反応スキーム１に記載のブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。Ｒ１部分を導入するための適切な試薬を用いたＯ−９のＳｕｚｕｋｉ反応によりＯ−１０を得る。Ｏ−１０の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＯ−１１を生成する。
【化８９】
2017528488.tif 000184
【０２７４】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｐ−１０）（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１６（「方法Ｐ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１６に示すように、Ｎ−クロロスクシンイミドを使用して化合物Ｏ−２を塩素化してＰ−１を生成する。Ｐ−１のジエチル−２−（エトキシメチレン）マロナートとの反応によりＰ−２を生成する。次いで、Ｐ−２を適切な高沸点溶媒（例えば、Ｐｈ２Ｏ）中での加熱によって環化してキノロン（Ｐ−３）を生成する。Ｐ−３を、適切な条件下（例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３／ＰＣｌ５、またはＰＯＣｌ３）で塩素化してクロロキノロン（Ｐ−４）を生成する。塩基性条件下でのＰ−４の適切に保護したヘテロ環との反応によりＰ−５を生成する。適切な保護基には、一般的反応スキーム１に記載のブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）および当該分野で公知の他の保護基が含まれる。Ｐ−５の鹸化後にアミド化して、それぞれＰ−６およびＰ−７を生成する。Ｒ１部分を導入するための適切な試薬を用いたＰ−７のＳｕｚｕｋｉ反応によりＰ−８を得る。Ｐ−８の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＰ−９を生成する。酸の存在下でのＰ−９の反応によりＰ−１０を生成した。
【化９０】
2017528488.tif 000185
【０２７５】
構造（Ｉ）の化合物の実施形態（例えば、化合物Ｑ−２）（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｑ、ｍ１、およびｍ２は、本明細書中の上記に定義の通りである）を、一般的反応スキーム１６（「方法Ｑ」）にしたがって調製することができる。一般的反応スキーム１７に示すように、化合物Ｏ−９の脱保護後の酸塩化物（またはスルホニルクロリド）または酸および適切な活性化試薬でのアシル化によりＱ−１を生成する。Ｑ−１の、Ｒ１部分を導入するための適切な試薬とのＳｕｚｕｋｉ反応によりＱ−２を得る。
【０２７６】
当業者は、上記のスキームの一定の修正により構造（Ｉ）の化合物の異なる実施形態を調製することが可能であると認識する。例えば、例示を容易にするために、上記スキームのほとんどが、Ｌ１が結合である構造（Ｉ）の化合物の調製を示している。しかし、当業者は、以下の構造：
【化９１】
2017528488.tif 000186
（式中、ＲはＨ、保護基またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を有するヘテロ環への置換によってＬ１がＮＲ７である化合物を調製することができると容易に認識する（例えば、方法Ｃを参照のこと）。
【０２７７】
２．構造（ＩＩ）の化合物
なおも他の実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬と組み合わせて使用される化合物は、以下の構造（ＩＩ）：
【化９２】
2017528488.tif 000187
（式中：
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３０ａおよびＲ３０ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３０ｂは、Ｒ３１ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３１ａおよびＲ３１ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３１ｂは、Ｒ３０ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｌ１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリーレン、アルキレンカルボニル、アルケニレンカルボニル、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロシクロアルキレンカルボニルまたはヘテロアリーレンカルボニルであり；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。
【０２７８】
構造ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１は、カルボニル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルキレンカルボニルまたはヘテロアルキレンカルボニルである；
【０２７９】
他のいくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造（ＩＩａ）：
【化９３】
2017528488.tif 000188
（式中：
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである）を有する。
【０２８０】
化合物（ＩＩａ）の他の実施形態において、Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。
【０２８１】
さらなるいくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造（ＩＩｂ）：
【化９４】
2017528488.tif 000189
（式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
【化９５】
2017528488.tif 000190
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり；
Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、または
【化９６】
2017528488.tif 000191
が、二重結合である場合、Ｒ３５およびＲ３６は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；
または
【化９７】
2017528488.tif 000192
が、三重結合である場合、Ｒ３５は、存在せず、Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルである）を有する。
【０２８２】
いくつかの異なる実施形態において、上記化合物は、以下の構造（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）または（ＩＩｆ）のうちの１つ：
【化９８】
2017528488.tif 000193
を有する。
【０２８３】
なおも他の実施形態において、上記化合物は、以下の構造（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｉ）または（ＩＩｊ）のうちの１つ：
【化９９】
2017528488.tif 000194
を有する。
【０２８４】
他のいくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造（ＩＩｋ）、（ＩＩｌ）、（ＩＩｍ）、（ＩＩｎ）；（ＩＩｏ）または（ＩＩｐ）のうちの１つ：
【化１００】
2017528488.tif 000195
を有する。
【０２８５】
他の様々な実施形態において、Ｒ１は、アリールである。例えば、いくつかの実施形態において、アリールは、二環式、例えば、縮合二環式アリールである。いくつかのさらなる特定の実施形態において、アリールは、ナフチルである。
【０２８６】
他の様々な実施形態において、アリールは、単環式である。例えば、いくつかの実施形態において、アリールは、フェニルである。
【０２８７】
前述の実施形態のいくつかにおいて、アリールは、非置換である。前述の実施形態の他のものにおいて、アリールは、１つまたはそれを超える置換基で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、脂肪族ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される。
【０２８８】
他の実施形態において、アリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌ）、シクロブチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、そのシクロプロピルおよびフェニルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
【０２８９】
いくつかの異なる実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、メチルスルホニル、メトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルから選択され、ここで、そのシクロプロピルおよびフェニルは、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
【０２９０】
他の例示的な実施形態において、アリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチル、シクロブチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、そのシクロプロピルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
【０２９１】
さらなるいくつかの実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、メチル、エチルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、そのシクロプロピルは、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
【０２９２】
なおもさらなる実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、そのシクロプロピルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。
【０２９３】
いくつかのさらなる特定の実施形態において、置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシルおよびシクロプロピルから選択され、ここで、そのシクロプロピルは、ハロ、ヒドロキシルおよびシアノから選択される１つまたはそれを超える置換基で任意選択的に置換される。例えば、いくつかの実施形態において、シクロプロピルは、ジェミナルジフルオロ置換を含む。
【０２９４】
なおも他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造のうちの１つ：
【化１０１】
2017528488.tif 000196
を有する。
【０２９５】
なおも他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造のうちの１つ：
【化１０２】
2017528488.tif 000197
【化１０３】
2017528488.tif 000198
を有する。
【０２９６】
なおも他の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、二環式、例えば、縮合二環式ヘテロアリールである。
【０２９７】
さらなるいくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式である。
【０２９８】
前述の実施形態のいくつかにおいて、ヘテロアリールは、窒素、硫黄またはそれらの組み合わせを含む。例えば、いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、ジヒドロキノキサリニル、インドレイル（ｉｎｄｏｌｅｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ピリジニルまたはチアゾリルである。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、非置換である。他のいくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、１つまたはそれを超える置換基で置換される。いくつかの実施形態において、置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロおよびオキソから選択される。例えば、いくつかの実施形態において、置換基は、ハロおよびオキソから選択される。他の実施形態において、置換基は、エチルおよびクロロから選択される。いくつかのさらなる特定の実施形態において、置換基は、クロロである。
【０３００】
構造（ＩＩ）の前述の（ｆｏｒｇｏｉｎｇ）化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下の構造：
【化１０４】
2017528488.tif 000199
（式中、Ｒ１ａは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロである）のうちの１つを有する。
【０３０１】
他の様々な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造：
【化１０５】
2017528488.tif 000200
（式中、Ｒ１ａは、各出現において独立して、Ｈまたはハロである）のうちの１つを有する。
【０３０２】
構造（ＩＩ）のなおも他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造：
【化１０６】
2017528488.tif 000201
のうちの１つを有する。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他のいくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。なおも他の実施形態において、Ｑは、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−である。なおもさらなる他の実施形態において、Ｑは、−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０３０４】
いくつかのさらなる特定の実施形態において、Ｒ３４は、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３４は、ヒドロキシルアルキル、例えば、２−ヒドロキシルアルキルである。
【０３０５】
前述の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３５またはＲ３６のうちの少なくとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３５およびＲ３６の各々（ｓｅａｒｃｈ）が、Ｈである。
【０３０６】
他の様々な実施形態において、Ｒ３６は、アルキルアミノアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３６は、以下の構造：
【化１０７】
2017528488.tif 000202
を有する。
【０３０７】
いくつかの異なる実施形態において、Ｒ３６は、ヒドロキシルアルキル、例えば、２−ヒドロキシルアルキルである。
【０３０８】
他の様々な実施形態において、Ｒ３５およびＲ３６は、接合して環を形成する。これらの実施形態のいくつかにおいて、その環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である。
【０３０９】
前述の実施形態の他のものにおいて、Ｅは、以下の構造のうちの１つ：
【化１０８】
2017528488.tif 000203
を有する。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、Ｅは、
【化１０９】
2017528488.tif 000204
である。
【０３１１】
前述の実施形態のさらなるいくつかにおいて、Ｌ１は、ヘテロアルキレンである。さらなるいくつかの実施形態において、ヘテロアルキレンは、非置換である。いくつかの異なる実施形態において、ヘテロアルキレンは、置換される。
【０３１２】
他の様々な実施形態において、Ｌ１は、アミノアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。
【０３１３】
前述の他の実施形態において、Ｌ１は、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、非置換である。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンは、置換される。いくつかのさらなる実施形態において、Ｌ１は、以下の構造のうちの１つ：
【化１１０】
2017528488.tif 000205
を有する。
【０３１４】
いくつかの異なる実施形態において、Ｌ１ａは、結合である。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｌ１ａは、置換アルキレンである。他の様々な実施形態において、Ｌ１ａは、非置換アルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、
【化１１１】
2017528488.tif 000206
である。
【０３１６】
いくつかの異なる実施形態において、Ｌ１ａは、置換ヘテロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、非置換ヘテロアルキレンである。前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｌ１ａは、アミノアルキレンまたはチオアルキレン、例えば、アミノアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造のうちの１つ：
【化１１２】
2017528488.tif 000207
を有する。
他の実施形態において、Ｌ１ａは、
【化１１３】
2017528488.tif 000208
である。
【０３１７】
他の実施形態において、Ｌ１ａは、置換アルケニレンである。異なる実施形態において、Ｌ１ａは、非置換アルケニレンである。いくつかのさらなる特定の実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造：
【化１１４】
2017528488.tif 000209
を有する。
【０３１８】
さらなる他の実施形態において、Ｌ１ａは、置換ヘテロシクロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、非置換ヘテロシクロアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造：
【化１１５】
2017528488.tif 000210
を有する。
【０３１９】
前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｌ２は、結合である。
【０３２０】
他の様々な実施形態において、Ｌ２は、置換アルキレンである。なおも他の実施形態において、Ｌ２は、非置換アルキレンである。
【０３２１】
構造（ＩＩ）の前述の化合物のいずれかの様々な実施形態において、
Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり；
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
【０３２２】
他の実施形態において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、シアノ、シアノアルキルおよびアミノカルボニル、例えば、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、シアノおよびアミノカルボニルから選択されるか、または他の実施形態では、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびヒドロキシルアルキルから選択される。
【０３２３】
前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの各々が、Ｈである。
【０３２４】
前述の実施形態の他のいくつかにおいて、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのうちの少なくとも１つは、ヒドロキシルアルキルである。
【０３２５】
前述の実施形態のなおも他のものにおいて、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのうちの少なくとも１つは、シアノである。
【０３２６】
化合物（ＩＩ）の前述の実施形態のなおもさらなるものにおいて、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのうちの少なくとも１つは、アミノカルボニルである。
【０３２７】
他の実施形態において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１ａ、Ｒ３１ｂ、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。異なる実施形態において、Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。さらに他の実施形態において、Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３２９】
なおも他の実施形態において、Ｒ３０ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３０ｂは、Ｒ３１ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３３０】
さらなる実施形態において、Ｒ３１ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３１ｂは、Ｒ３０ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３３１】
他の実施形態において、Ｒ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３３２】
なおもさらなる実施形態において、Ｒ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３３３】
他のいくつかの実施形態において、上記化合物は、表２中の化合物から選択される。
【表２Ａ−１】
2017528488.tif 000211
【表２Ａ−２】
2017528488.tif 000212
【表２Ａ−３】
2017528488.tif 000213
【表２Ａ−４】
2017528488.tif 000214
【表２Ａ−５】
2017528488.tif 000215
【表２Ａ−６】
2017528488.tif 000216
【表２Ａ−７】
2017528488.tif 000217
【表２Ａ−８】
2017528488.tif 000218
【表２Ａ−９】
2017528488.tif 000219
【表２Ａ−１０】
2017528488.tif 000220
【表２Ａ−１１】
2017528488.tif 000221
【表２Ａ−１２】
2017528488.tif 000222
【表２Ａ−１３】
2017528488.tif 000223
【表２Ａ−１４】
2017528488.tif 000224
【表２Ａ−１５】
2017528488.tif 000225
【表２Ａ−１６】
2017528488.tif 000226
【表２Ａ−１７】
2017528488.tif 000227
【表２Ａ−１８】
2017528488.tif 000228
【０３３４】
構造ＩＩの化合物は、当業者に周知であるかまたは当業者が導き出せる手順にしたがって、例えば、下記に提供される実施例において例証される手順に類似の手順によって調製される。表２ａ中の各化合物を、そのように調製し、質量分析および／または１Ｈ  ＮＭＲによって解析した。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ＋］または［Ｍ＋Ｎａ＋］）および／またはＮＭＲスペクトルは、表２ａ中の構造と一致すると見出された。表２ａ中の化合物の質量分析データを表２ｂに提供する。
【表２Ｂ−１】
2017528488.tif 000229
【表２Ｂ−２】
2017528488.tif 000230
＊［Ｍ＋Ｎａ］＋
＋［Ｍ−Ｈ］−
【０３３５】
一般的反応スキーム１８は、構造（ＩＩ）の化合物を調製するための例示的な手順を例証している。
【化１１６】
2017528488.tif 000231
【０３３６】
一般的反応スキームＩに関して、（ＩＩ’）および（ＩＩ”）は、商業的供給源から入手可能であり、かつ／または当該分野で公知の手順にしたがって容易に調製される。Ｍ１を除く（ＩＩ’）および（ＩＩ”）上の全ての変数が、上で定義された通りである。いくつかの手順において、Ｍ１は、ＮＨである。簡潔には、適切に置換された酸（ＩＩ’）を活性化し、適切なカップリング条件下で、適切に置換されたヘテロ環（ＩＩ”）と反応させる。Ｌ２−Ｅ部分は、例証されるように（ＩＩ”）に存在してもよいし、カップリング後に導入されてもよい。例えば、Ｌ２−Ｅは、酸塩化物または塩化チオニルなどの試薬を用いたアシル化（またはチオアシル化）を介してカップリングの前または後に導入され得る。
【０３３７】
上記手順のバリエーションが可能であり、そのいくつかが実施例に例証されることに注意すべきである。例えば、いくつかの手順において（ＩＩ”）は、単環式であり、第２の環状部分は、カップリング工程後に付加される。他の手順では、酸部分は、環状部分（ＩＩ”）に存在し、Ｒ１は、求核性部分で適切に置換されて、カップリングによって（ＩＩａ）が形成される。
【０３３８】
構造ＩＩの化合物の種々の実施形態に到達するために、様々な置換基を付加する、およびまたは上に記載された工程を改変するかもしくはその順序を設定し直す様々な他の選択肢を当業者は利用することができる。（ＩＩ’）および／または（ＩＩ”）における様々な置換が、カップリング工程中に（保護されたまたは保護されていない形態で）存在し得るか、またはそれらの置換基が、（ＩＩ’）と（ＩＩ”）とがカップリングされた後に付加され得ることにも注意するべきである。これらの置換基を含める方法は、当該分野で公知である。
【０３３９】
（ＩＩａ）を調製するための例示的な手順が上に提供されたが、構造（ＩＩ）の他の化合物も、類似の方法によって調製され得ることが理解される。例えば、（ＩＩａ）のカルボニルが還元されて構造（ＩＩ）の化合物を形成してもよく、ここで、Ｌ１は、カルボニルを含まない。Ｌ１がヘテロシクロアルキレンまたはヘテロアリーレンである実施形態は、類似の方法から、例えば、ヘテロシクロアルキレン部分またはヘテロアリーレン部分を含めるためにバックウォルド化学反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いることによって調製され得る。構造（ＩＩ）の種々の化合物の他の調製方法が当該分野で公知である。
【０３４０】
簡潔には、適切に置換された酸を、アミドカップリング条件下で、適切に置換されたヘテロ環と反応させる。酸塩化物または塩化チオニルなどの試薬を用いるアシル化（またはチオアシル化）によって、構造（ＩＩ）の化合物を得る。構造（ＩＩ）の化合物の種々の実施形態に到達するために、様々な置換基を付加する、および／または上に記載された工程を改変するかもしくはその順序を設定し直す様々な選択肢を当業者は利用することができる。適切な酸は、商業的に購入するか、または周知の手順にしたがって調製する。
３．構造（ＩＩＩ）の化合物
【０３４１】
なおも他の実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬と組み合わせて使用される化合物は、以下の構造（ＩＩＩ）：
【化１１７】
2017528488.tif 000232
（式中：
Ａは、ＣＲ３７ｂ、ＮまたはＮＲ３８ａであり；
Ｂは、ＣＲ３７ｃ、Ｎ、ＮＲ３８ｂまたはＳであり、
Ｃは、ＣＲ３７ｄ、Ｎ、ＮＲ３８ｃまたはＳであり、
Ｇ３およびＧ４は、各々独立して、ＮまたはＣＲであり、Ｒは、Ｈ、シアノ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１ａは、結合、−ＮＨ−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであるか；またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、各々独立して、Ｈ、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
ｎ３およびｎ４は、各々独立して、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり；
【化１１８】
2017528488.tif 000233
は、全ての原子価を充足するような単結合または二重結合であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体もしくはプロドラッグを有する。
【０３４２】
他の様々な実施形態において、上記化合物は、以下の構造（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）または（ＩＩＩｇ）のうちの１つ：
【化１１９】
2017528488.tif 000234
【化１２０】
2017528488.tif 000235
を有する。
【０３４３】
いくつかの異なる実施形態において、上記化合物は、以下の構造（ＩＩＩａ’）、（ＩＩＩｂ’）、（ＩＩＩｃ’）、（ＩＩＩｄ’）、（ＩＩＩｅ’）、（ＩＩＩｆ’）または（ＩＩＩｇ’）：
【化１２１】
2017528488.tif 000236
（式中：
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｒ３４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
【化１２２】
2017528488.tif 000237
は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合であり；
Ｒ３５およびＲ３６は、各々独立して、Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルであるか、または
【化１２３】
2017528488.tif 000238
が二重結合である場合、Ｒ３５およびＲ３６は、接合して炭素環式環または複素環式環を形成するか；または
【化１２４】
2017528488.tif 000239
が三重結合である場合、Ｒ３５は、存在せず、Ｒ３６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはヒドロキシルアルキルである）のうちの１つを有する。
【０３４４】
構造（ＩＩＩ）およびその基礎構造の前述の化合物のいくつかの特定の実施形態において、Ｒ３７ａは、ハロ、アリールまたはヘテロアリールである。さらなるそのような実施形態において、Ｒ３５およびＲ３６は、各々Ｈである。
【０３４５】
他の様々な実施形態において、Ｇ３は、Ｎであり、Ｇ４は、ＣＲ、例えば、ＣＨである。
【０３４６】
いくつかの異なる実施形態において、Ｇ３は、ＣＲ、例えば、ＣＨであり、Ｇ４は、Ｎである。
【０３４７】
なおも他の実施形態において、Ｇ３は、Ｎであり、Ｇ４は、Ｎである。
【０３４８】
他の様々な実施形態において、ｎ３は、２であり、ｎ４は、２である。なおも他の実施形態において、ｎ３は、１であり、ｎ４は、１である。さらなるいくつかの実施形態において、ｎ３は、２であり、ｎ４は、１である。
【０３４９】
前述の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロシクリルまたはアリールである。
【０３５０】
なおも他の実施形態において、Ｒ３７ａ、Ｒ３７ｂ、Ｒ３７ｃ、Ｒ３７ｄおよびＲ３７ｅは、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、メチル、メトキシ、ヘテロアリールまたはアリールである。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３７ａまたはＲ３７ｅは、アリールである。いくつかのさらなる特定の実施形態において、Ｒ３７ａは、アリール、例えば、フェニルである。
【０３５２】
いくつかの異なる実施形態において、アリールは、非置換である。他のいくつかの実施形態において、アリールは、置換される。例えば、いくつかの実施形態において、アリールは、１つまたはそれを超えるハロ置換基で置換される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ハロ置換基は、フルオロおよびクロロから選択される。
【０３５３】
なおも他の実施形態において、Ｒ３７ａは、ヘテロアリールである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ヘテロアリールは、非置換である。他の様々な実施形態において、ヘテロアリールは、置換される。さらなるいくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、窒素、硫黄またはそれらの組み合わせを含む。
【０３５４】
いくつかのさらなる特定の実施形態において、ヘテロアリールは、チオフェニルである。
【０３５５】
前述の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３７ａは、ハロである。例えば、いくつかの実施形態において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３７ａまたはＲ３７ｅは、以下の構造のうちの１つ：
【化１２５】
2017528488.tif 000240
を有する。
【０３５６】
なおも他の実施形態において、Ｒ３７ａは、以下の構造のうちの１つ：
【化１２６】
2017528488.tif 000241
を有する。
【０３５７】
様々な異なる実施形態において、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、各々独立して、Ｈまたはアリールである。なおも他の実施形態において、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂおよびＲ３８ｃは、各々独立して、Ｈである。
【０３５８】
他のいくつかの異なる実施形態において、Ｒ３８ｃは、アリールである。例えば、いくつかの実施形態において、アリールは、１つまたはそれを超えるハロ置換基で置換される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ハロは、クロロである。
【０３５９】
構造（ＩＩＩ）の化合物の他のいくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。他のいくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。なおも他の実施形態において、Ｑは、−ＮＲ３４Ｃ（＝Ｏ）−である。なおもさらなる他の実施形態において、Ｑは、−ＮＲ３４Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０３６０】
いくつかのさらなる特定の実施形態において、Ｒ３４は、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３４は、ヒドロキシルアルキル、例えば、２−ヒドロキシルアルキルである。
【０３６１】
前述の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３５またはＲ３６のうちの少なくとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３５およびＲ３６の各々が、Ｈである。
【０３６２】
他の様々な実施形態において、Ｒ３６は、アルキルアミノアルキルである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３６は、以下の構造：
【化１２７】
2017528488.tif 000242
を有する。
【０３６３】
いくつかの異なる実施形態において、Ｒ３６は、ヒドロキシルアルキル、例えば、２−ヒドロキシルアルキルである。
【０３６４】
他の様々な実施形態において、Ｒ３５およびＲ３６は、接合して環を形成する。これらの実施形態のいくつかにおいて、その環は、シクロペンテン環、シクロヘキセン環またはフェニル環である。
【０３６５】
前述の実施形態の他のものにおいて、Ｅは、以下の構造のうちの１つ：
【化１２８】
2017528488.tif 000243
を有する。
【０３６６】
いくつかの実施形態において、Ｅは、
【化１２９】
2017528488.tif 000244
である。
【０３６７】
前述の実施形態のさらなるいくつかにおいて、Ｌ１は、ヘテロアルキレンである。さらなるいくつかの実施形態において、ヘテロアルキレンは、非置換である。いくつかの異なる実施形態において、ヘテロアルキレンは、置換される。
【０３６８】
他の様々な実施形態において、Ｌ１は、アミノアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−である。
【０３６９】
いくつかの異なる実施形態において、Ｌ１ａは、結合である。
【０３７０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、アルキレンまたはヘテロアルキレンである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｌ１ａは、置換アルキレンである。他の様々な実施形態において、Ｌ１ａは、非置換アルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、
【化１３０】
2017528488.tif 000245
である。
【０３７１】
いくつかの異なる実施形態において、Ｌ１ａは、置換ヘテロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、非置換ヘテロアルキレンである。前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｌ１ａは、アミノアルキレンまたはチオアルキレン、例えば、アミノアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造のうちの１つ：
【化１３１】
2017528488.tif 000246
を有する。
【０３７２】
他の実施形態において、Ｌ１ａは、
【化１３２】
2017528488.tif 000247
である。
【０３７３】
他の実施形態において、Ｌ１ａは、置換アルケニレンである。異なる実施形態において、Ｌ１ａは、非置換アルケニレンである。いくつかのさらなる特定の実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造：
【化１３３】
2017528488.tif 000248
を有する。
【０３７４】
なおも他の実施形態において、Ｌ１ａは、置換ヘテロシクロアルキレンである。他のいくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、非置換ヘテロシクロアルキレンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｌ１ａは、以下の構造：
【化１３４】
2017528488.tif 000249
を有する。
【０３７５】
前述の実施形態のいくつかにおいて、Ｌ２は、結合である。
【０３７６】
他の様々な実施形態において、Ｌ２は、置換アルキレンである。なおも他の実施形態において、Ｌ２は、非置換アルキレンである。
【０３７７】
構造（ＩＩＩ）の前述の化合物のいずれかのいくつかの実施形態において、
Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり；
【０３７８】
Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルである。
【０３７９】
他の実施形態において、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ヒドロキシルアルキル、シアノ、シアノアルキルおよびアミノカルボニル、例えば、Ｈ、ヒドロキシルアルキルおよびシアノから選択される。
【０３８０】
前述の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのうちの少なくとも１つは、Ｈである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂの各々が、Ｈである。
【０３８１】
前述の実施形態の他のものにおいて、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのうちの少なくとも１つは、ヒドロキシルアルキルである。
【０３８２】
なおも他の実施形態において、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのうちの少なくとも１つは、シアノである。
【０３８３】
他のいくつかの異なる実施形態において、Ｒ３２ａ、Ｒ３２ｂ、Ｒ３３ａまたはＲ３３ｂのうちの少なくとも１つは、アミノカルボニルである。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３２ａおよびＲ３２ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。他の実施形態において、Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３８５】
異なる実施形態において、Ｒ３２ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３２ｂは、Ｒ３３ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３８６】
なおも他の実施形態において、Ｒ３３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノカルボニルであり、Ｒ３３ｂは、Ｒ３２ｂと接合して炭素環式環または複素環式環を形成する。
【０３８７】
いくつかのさらなる特定の実施形態において、構造（ＩＩＩ）の化合物は、表３中の化合物から選択される。
【表３−１】
2017528488.tif 000250
【表３−２】
2017528488.tif 000251
【表３−３】
2017528488.tif 000252
【表３−４】
2017528488.tif 000253
【表３−５】
2017528488.tif 000254
【表３−６】
2017528488.tif 000255
【表３−７】
2017528488.tif 000256
【表３−８】
2017528488.tif 000257
＊［Ｍ＋Ｎａ］＋
＋［Ｍ−Ｈ］−
＃［Ｍ］
【０３８８】
構造ＩＩＩの化合物は、当業者に周知であるかまたは当業者が導き出せる手順にしたがって、例えば、下記に提供される実施例において例証される手順に類似の手順によって調製される。表３中の各化合物を、そのように調製し、質量分析および／または１Ｈ  ＮＭＲによって解析した。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ＋］または［Ｍ＋Ｎａ＋］）および／またはＮＭＲスペクトルは、表３中の構造と一致すると見出された。
【０３８９】
一般的反応スキーム１９は、構造（ＩＩＩ）の化合物を調製するための例示的な手順を例証している。
【化１３５】
2017528488.tif 000258
【０３９０】
一般的反応スキーム１９に関して、（ＩＩＩ’）および（ＩＩＩ”）は、商業的供給源から入手可能であり、かつ／または当該分野で公知の手順にしたがって容易に調製される。Ｍ１およびＭ２を除く（ＩＩＩ’）および（ＩＩＩ”）上の全ての変数が、構造（ＩＩＩ）の化合物に対して上で定義された通りである。いくつかの手順において、Ｍ１は、ＮＨであり、Ｍ２は、存在しない。他の手順において、Ｍ１は、ＮまたはＣＨであり、Ｍ２は、Ｌ１ａの前駆体であり、その前駆体は、活性化された酸と反応する。例えば、様々な手順において、Ｍ２は、ＮＨ２、アミノアルキルまたは他のヘテロ置換アルキルである。Ｍ２がカルボアニオンを含む（またはＭ１がカルボアニオンである）実施形態も企図され、その場合、Ｌ１は、アルキレンである。簡潔には、適切に置換された酸（ＩＩＩ’）を活性化し、適切なカップリング条件下で、適切に置換されたヘテロ環（ＩＩＩ”）と反応させる。Ｌ２−Ｅ部分は、例証されるように（ＩＩＩ”）に存在してもよいし、カップリング後に導入されてもよい。例えば、Ｌ２−Ｅは、酸塩化物または塩化チオニルなどの試薬を用いたアシル化（またはチオアシル化）を介してカップリングの前または後に導入され得る。
【０３９１】
上記手順のバリエーションが可能であり、そのいくつかが実施例に例証されることに注意するべきである。例えば、いくつかの手順において、酸部分が環状部分（ＩＩＩ’）に存在し、（ＩＩＩ’）が求核性部分で適切に置換されて、カップリングによって（ＩＩＩ）が形成される。活性化された酸の反応を必要としない他の結合形成の方法もまた、当該化合物の調製のために利用可能である。（ＩＩＩ’）および／または（ＩＩＩ”）における様々な置換が、カップリング工程中に（保護されたまたは保護されていない形態で）存在し得るか、またはそれらの置換基が、（ＩＩＩ’）と（ＩＩＩ”）とがカップリングされた後に付加され得ることにも注意するべきである。これらの置換基を含める方法は、当該分野で公知である。
【０３９２】
構造ＩＩＩの化合物の種々の実施形態に到達するために、様々な置換基を付加する、およびまたは上に記載された工程を改変するかもしくはその順序を設定し直す様々な選択肢を当業者は利用することができる。適切な酸は、商業的に購入するか、または周知の手順にしたがって調製する。
【０３９３】
当業者は、本明細書中に記載のプロセス（例えば、一般的反応スキームＩおよびＩＩならびに下記の実施例）において、中間化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要がある場合があることも認識する。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適切な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適切な保護基としては、アルキルエステル、アリールエステルまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であって、本明細書中に記載されるような、標準的な技術にしたがって付加され得るかまたは除去され得る。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が認識するように、保護基はまた、ポリマー樹脂、例えば、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂であってもよい。
【０３９４】
当業者は、かかる本発明の化合物の保護された誘導体自体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、その誘導体は被験体に投与され、体内で代謝された後に薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも認識する。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグが、本発明の範囲内に含まれる。
【０３９５】
これらの化合物を同様の方法によってまたは当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって当業者が調製することができる場合があることも理解される。下記に記載されるものと類似の様式で、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメーターを修正することによって以下に具体的に例示されていない本発明の他の化合物を当業者が調製できる場合があることもさらに理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給者から入手することができるか、当業者に公知の情報源にしたがって合成することができるか（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００）を参照のこと）、本発明に記載のように調製することができる。
【０３９６】
他のいくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の構造のうちの１つ：
【化１３６】
2017528488.tif 000259
を有する。
【０３９７】
Ｃ．薬学的組成物
他の実施形態は、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、前述の化合物のうちのいずれか１つ（またはそれを超える化合物）、前述のさらなる治療薬のうちのいずれか１つおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与のために製剤化されている。他の実施形態において、薬学的組成物は、注射のために製剤化されている。
【０３９８】
適切な投与経路としては、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）、肺、経粘膜、経皮、膣、眼（ｏｐｔｉｃａｌ）、鼻および局所への投与が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例として、非経口送達としては、筋肉内、皮下、静脈内、髄内への注射、ならびに髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内および鼻腔内への注射が挙げられる。
【０３９９】
一定の実施形態において、本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は、全身様式ではなく局所に、例えば、器官への化合物および／またはさらなる治療薬の直接的な注射を介して、しばしばデポー調製物または徐放製剤で投与される。特定の実施形態において、長時間作用性製剤が、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。さらに、他の実施形態では、上記化合物およびさらなる治療薬は、標的化薬物送達系、例えば、器官特異的抗体でコーティングされたリポソームとして送達される。かかる実施形態において、そのリポソームは、その器官に標的化され、器官によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態では、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、急速放出製剤の形態、長期放出製剤の形態または中期放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は局所投与される。
【０４００】
本発明の化合物およびさらなる治療薬は、広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置では、０．０１〜１０００ｍｇ／日、０．５〜１００ｍｇ／日、１〜５０ｍｇ／日および５〜４０ｍｇ／日の投薬量が、いくつかの実施形態で使用される投薬量の例である。例示的な投薬量は、１０〜３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、上記化合物およびさらなる治療薬が投与される形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存する。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、単回用量で投与される。典型的には、薬剤を迅速に導入するために、かかる投与は、注射、例えば、静脈内注射によって行われる。しかし、必要に応じて他の経路も使用される。本発明の化合物および／またはさらなる治療薬の単回用量を、急性疾患の処置のために使用することもできる。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および／またはさらなる治療薬は、複数回用量で投与される。いくつかの実施形態において、投与は、１日あたりおよそ１回、２回、３回、４回、５回、６回であるかまたは６回を超える。他の実施形態において、投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、または１日おきに１回である。別の実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、約１回／日〜約６回／日、共に投与される。別の実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬の投与は、約７日未満にわたって継続される。さらに別の実施形態において、投与は、約６日間、１０日間、１４日間、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間または１年間を超えて継続される。場合によっては、必要である限り、継続投与を行い、維持する。
【０４０３】
上記化合物およびさらなる治療薬の投与は、必要である限り継続してもよい。いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日間を超えて投与される。いくつかの実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満にわたって投与される。いくつかの実施形態において、上記化合物およびさらなる治療薬は、例えば、慢性効果を得る処置のために、継続的に慢性投与される。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、複数の投薬量で投与される。被験体間で化合物の薬物動態が変動するので、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが当該分野で公知である。本開示を考慮した日常的試験によって本発明の化合物の投与を見出すことができる。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は、薬学的組成物に製剤化される。特定の実施形態において、薬学的組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる調製物に加工するのを容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用して従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリアおよび賦形剤が、本明細書中に記載の薬学的組成物の製剤化に適切であるように使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０４０６】
薬学的組成物は、本明細書中で使用される場合、化合物および／またはさらなる治療薬と他の化学成分（キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤など）との混合物をいう。一定の実施形態において、薬学的組成物は、器官への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される処置方法または使用方法の実施の際、治療有効量の本明細書中に提供される化合物および／またはさらなる治療薬の化合物が、処置されるべき疾患、障害または病状を有する被験体に薬学的組成物として投与される。特定の実施形態において、被験体はヒトである。一定の実施形態において、治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて変動する。
【０４０７】
１つの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、水溶液として製剤化される。特定の実施形態において、その水溶液は、ほんの一例として、生理学的に適合性を示す緩衝液（ハンクス液、リンゲル液または生理食塩緩衝液など）から選択される。他の実施形態では、化合物および／またはさらなる治療薬は、経粘膜投与のために製剤化される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬が他の非経口注射のために製剤化されるさらに他の実施形態では、適切な製剤には、水溶液または非水溶液が含まれる。特定の実施形態において、かかる溶液は、生理学的に適合する緩衝剤および／または賦形剤を含む。
【０４０８】
別の実施形態において、本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は、経口投与のために製剤化される。本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は、上記成分を、例えば、薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と組み合わせることによって製剤化される。様々な実施形態において、本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は、経口投薬形態で製剤化され、この投薬形態としては、ほんの一例として、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリーおよび懸濁液などが挙げられる。
【０４０９】
一定の実施形態において、経口で使用するための薬学的調製物は、１つまたはそれを超える固体賦形剤を本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬と混合し、得られた混合物を任意選択的に粉砕し、所望であれば、適切な佐剤の添加後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；またはその他（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなど）などの充填剤である。特定の実施形態において、崩壊剤が任意選択的に添加される。崩壊剤としては、ほんの一例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）が挙げられる。
【０４１０】
１つの実施形態では、１つまたはそれを超える適切なコーティングを有する投薬形態（糖衣錠コアおよび錠剤など）を提供する。特定の実施形態では、濃縮糖溶液を、投薬形態のコーティングのために使用する。糖溶液は、任意選択的に、さらなる成分（ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物など）を含む。染料および／または色素も、任意選択的に、識別目的のためにコーティングに添加する。さらに、染料および／または色素を、任意選択的に、活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために使用する。
【０４１１】
一定の実施形態において、治療有効量の本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は、他の経口投薬形態に製剤化される。経口投薬形態には、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセルならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作製された密封軟カプセルが含まれる。特定の実施形態において、プッシュフィットカプセルは、１つまたはそれを超える充填剤との混合物中に有効成分を含む。充填剤としてとしては、ほんの一例として、ラクトース、結合剤（デンプンなど）および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに任意選択的に安定剤が挙げられる。他の実施形態において、軟カプセルは、適切な液体に溶解または懸濁された１つまたはそれを超える活性化合物を含む。適切な液体としては、ほんの一例として、１つまたはそれを超える脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、安定剤が任意選択的に添加される。
【０４１２】
他の実施形態において、治療有効量の本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬が、口内投与または舌下投与のために製剤化される。口内投与または舌下投与に適切な製剤としては、ほんの一例として、錠剤、ロゼンジまたはゲルが挙げられる。さらなる他の実施形態において、本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）注射（ボーラス注射または連続注入に適切な製剤を含む）のために製剤化される。特定の実施形態において、注射用製剤は、単位投薬形態（例えば、アンプル中）または複数回用量の容器中に存在する。防腐剤が、任意選択的に注射製剤に添加される。さらなる他の実施形態において、薬学的組成物は、油性または水性のビヒクル中の無菌の懸濁液、溶液または乳濁液として非経口注射に適切な形態で製剤化される。非経口注射製剤は、任意選択的に製剤化剤（懸濁化剤、安定剤および／または分散剤など）を含む。特定の実施形態において、非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性形態の上記化合物および／またはさらなる治療薬の水溶液が含まれる。さらなる実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書中に記載の薬学的組成物での使用に適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、ほんの一例として、脂肪油（ゴマ油など）または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）またはリポソームが挙げられる。一定の特定の実施形態において、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなど）を含む。任意選択的に、懸濁液は、適切な安定剤、または高濃度の溶液を調製可能にするために上記化合物および／もしくはさらなる治療薬の溶解性を高める薬剤を含む。あるいは、他の実施形態において、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質非含有水）で構成するための粉末形態である。
【０４１３】
さらなる他の実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、局所投与される。本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は、種々の局所投与可能な組成物（溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリームまたは軟膏など）に製剤化される。かかる薬学的組成物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤および防腐剤を含む。
【０４１４】
さらに他の実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、経皮投与のために製剤化される。特定の実施形態において、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散される親油性乳濁液または緩衝水溶液であり得る。様々な実施形態において、かかるパッチは、医薬品の連続的、拍動性またはオンデマンド型の送達のために構築される。さらなる実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、イオン導入パッチなどを用いて経皮送達される。一定の実施形態において、経皮パッチにより、上記化合物および／またはさらなる治療薬が制御送達される。特定の実施形態では、律速膜の使用またはポリマーマトリックス内もしくはゲル内への化合物の捕捉によって吸収速度を低下させる。別の実施形態では、吸収促進剤を使用して吸収を増大させる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚の通過を補助する薬学的に許容され得る吸収性溶媒が含まれる。例えば、１つの実施形態において、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を任意選択的にキャリアとともに含むリザーバ、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に上記化合物を送達するための任意選択的な律速バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む帯具の形態である。
【０４１５】
他の実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、吸入による投与のために製剤化される。吸入による投与に適切な種々の形態には、エアロゾル、ミストまたは粉末が挙げられるが、これらに限定されない。化合物および／またはさらなる治療薬の薬学的組成物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用した加圧パックまたは噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形態で送達させることが好都合である。特定の実施形態において、加圧エアロゾルの投薬単位は、一定量を送達するための弁を設けることによって決定される。一定の実施形態において、吸入器または注入器で用いる、上記化合物と適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含む、ほんの一例としてゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
【０４１６】
さらなる他の実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬は、従来の坐剤基剤（カカオバターまたは他のグリセリドなど）および合成ポリマー（ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなど）を含む直腸組成物（浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸など）として製剤化される。これらの組成物の坐剤形態では、低融点ワックス（任意選択的にカカオバターと組み合わされる脂肪酸グリセリドの混合物などであるがこれに限定されない）が最初に融解する。
【０４１７】
一定の実施形態において、薬学的組成物は、活性化合物の加工を容易にする賦形剤および佐剤を含む１つまたはそれを超える生理学的に許容され得るキャリアを使用した任意の従来の様式で、薬学的に使用することができる調製物に製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容され得る技術、キャリアおよび賦形剤が、任意選択的に適宜使用される。上記化合物および／またはさらなる治療薬を含む薬学的組成物は、従来の様式で（ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、捕捉または圧縮プロセスを用いて）製造される。
【０４１８】
薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤ならびに有効成分として少なくとも本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬を含む。有効成分は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態または薬学的に許容され得る塩の形態である。さらに、本明細書中に記載の方法および薬学的組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形としても知られる）および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用を含む。本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬の互変異性体の全てが本明細書中に示す化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬は、非溶媒和の形態ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水およびエタノールなど）との溶媒和の形態を含む。本明細書中に示される化合物および／またはさらなる治療薬の溶媒和の形態も本明細書中に開示されると見なされる。さらに、薬学的組成物は、任意選択的に、他の医薬または医薬品、キャリア、佐剤（防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤および／または他の治療的に有益な物質など）を含む。
【０４１９】
本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬を含む組成物の調製方法は、固体、半固体または液体を形成するための１つまたはそれを超える不活性の薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアを用いてその化合物および／またはさらなる治療薬を製剤化する工程を含む。固体組成物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェおよび坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物としては、化合物が溶解された溶液、化合物を含む乳濁液、または本明細書中に開示の化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含む溶液が挙げられる。半固体組成物としては、ゲル、懸濁液およびクリームが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の薬学的組成物の形態には、液体の溶液または懸濁液、使用前に液体として溶液もしくは懸濁液にするのに適切な固体、または乳濁液が含まれる。これらの組成物はまた、任意選択的に、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など）を含む。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬を含む薬学的組成物は、実例として、薬剤が溶液、懸濁液またはその両方に存在する液体の形態を取る。典型的には、その組成物が、溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は、溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は、粒状の形態、液体マトリックス中の懸濁液に存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物には、ゲル製剤が含まれる。他の実施形態において、液体組成物は、水性である。
【０４２１】
一定の実施形態では、有用な水性懸濁液は、懸濁化剤として１つまたはそれを超えるポリマーを含む。有用なポリマーには、水溶性ポリマー（セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）など）および水不溶性ポリマー（架橋カルボキシル含有ポリマーなど）が含まれる。本明細書中に記載の一定の薬学的組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリラートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０４２２】
有用な薬学的組成物は、任意選択的に、上記化合物および／またはさらなる治療薬の溶解を補助する可溶化剤も含む。用語「可溶化剤」には、一般に、薬剤のミセル溶液または真溶液を形成させる薬剤が含まれる。一定の許容され得る非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）は、眼科的に許容され得るグリコール、ポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）およびグリコールエーテルと同様に、溶解補助剤として有用である。
【０４２３】
さらに、有用な薬学的組成物は、任意選択的に、１つまたはそれを超えるｐＨ調整剤または緩衝剤（酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどのバッファが含まれる）を含む。かかる酸、塩基、およびバッファは、組成物のｐＨを許容され得る範囲内に維持するために必要な量で含まれる。
【０４２４】
さらに、有用な組成物はまた、任意選択的に、組成物の重量オスモル濃度を許容され得る範囲にするのに必要な量で１つまたはそれを超える塩を含む。かかる塩には、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムの陽イオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素の陰イオンを有する塩が含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが含まれる。
【０４２５】
他の有用な薬学的組成物は、任意選択的に、微生物の活動を阻害するための１つまたはそれを超える防腐剤を含む。適切な防腐剤には、水銀含有物質（メルフェンおよびチオメルサールなど）；安定化二酸化塩素；ならびに第四級アンモニウム化合物（塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、およびセチルピリジニウムクロリドなど）が含まれる。
【０４２６】
さらなる他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するか他の目的のための１つまたはそれを超える界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が含まれる。
【０４２７】
さらに他の有用な組成物は、必要に応じて化学的安定性を増強するための１つまたはそれを超える抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、ほんの一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０４２８】
一定の実施形態では、水性懸濁液組成物を、単回用量の再度密封できない容器にパッケージングする。あるいは、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である場合、複数回用量の再度密封可能な容器を使用する。
【０４２９】
別の実施形態では、疎水性薬学的化合物のための他の送達系を使用する。リポソームおよび乳濁液は、本明細書中で有用な送達用ビヒクルまたはキャリアの例である。一定の実施形態では、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も使用する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載の化合物を、徐放系（治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなど）を使用して送達させる。種々の徐放材料が本明細書中で有用である。いくつかの実施形態では、徐放カプセルは、数週間から１００日間までにわたって化合物を放出する。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性のために、さらなるタンパク質安定化ストラテジーを使用する。
【０４３０】
一定の実施形態では、本明細書中に記載の製剤は、１つまたはそれを超える抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または他の一般的な安定剤を含む。かかる安定剤の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルファートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの２価の陽イオン；または（ｎ）その組み合わせ。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物中に提供される化合物および／またはさらなる治療薬の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％未満である。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％を超える。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％の範囲である。
【０４３４】
いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖで、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％の範囲である。
【０４３５】
いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇに等しいか、あるいはこれら未満である。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇを超える。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、上記化合物および／またはさらなる治療薬の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲である。
【０４３８】
Ｄ．キット／製品
本明細書中に記載の治療適用で用いるために、キットおよび製品も提供される。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体を調整する化合物、さらなる治療薬、ならびにその化合物およびさらなる治療薬をがんの処置のために使用するための指示を含むキットが提供される。その化合物およびさらなる治療薬は、本明細書中に記載されるもののいずれかから選択され得る。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、かかるキットは、キャリア、パッケージ、または容器を含み、該容器は、バイアルおよびチューブなどの１つまたはそれを超える容器（各容器は本明細書中に記載の方法で使用すべき個別の要素のうちの１つを含む）を入れるために区画化されている。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成されている。
【０４４０】
本明細書中に提供される製品は、包装材料を含む。医薬品の包装で用いる包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号および同第５，０３３，２５２号に見られる包装材料が含まれる。薬学的包装材料の例としては、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図される投与様式および処置様式に適切な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、容器は、本明細書中に記載の化合物および／またはさらなる治療薬を、任意選択的に別個の組成物としてまたは組み合わされた組成物として含む。容器は、任意選択的に、無菌のアクセスポートを有する（例えば、容器は、静注用溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルである）。かかるキットは、任意選択的に、識別用の説明もしくはラベルまたは本明細書中に記載の方法におけるその使用に関する指示と共に、上記化合物および／またはさらなる治療薬を含む。
【０４４１】
例えば、キットは、典型的には、１つまたはそれを超えるさらなる容器を含み、各容器は、本明細書中に記載の化合物の使用について商業的観点および使用者の観点から望ましい１つまたはそれを超える種々の材料（任意選択的に濃縮形態の試薬および／またはデバイスなど）を含む。かかる材料の非限定的な例としては、バッファ、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用についての説明を列挙したキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブのラベル、ならびに使用のための指示を含む添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、指示一式も含まれる。ラベルは、任意選択的に、容器上または容器と共に存在する。例えば、ラベルを形成する文字、数字または他の符号を容器自体に付着させるか、成形するか、エッチングする場合、そのラベルは容器上に存在し、容器を保持する貯蔵容器またはキャリア内に、例えば、添付文書としてラベルが存在する場合、そのラベルは容器と共に存在する。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途で使用されるべきであることを示すために使用される。さらに、ラベルは、本明細書中に記載の方法などにおける内容物の使用法を示す。一定の実施形態において、薬学的組成物は、上記化合物および／またはさらなる治療薬を含む１つまたはそれを超える単位投薬形態を含むパックまたはディスペンサーデバイス中に存在する。パックは、例えば、金属またはプラスチック製の箔（ブリスター包装など）を含む。あるいは、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与説明書が添付されている。あるいは、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関が指示する形態の容器に関連する通知書が同封されており、この通知書は、ヒトまたは動物への投与のための薬物の形態について政府機関によって承認されたことが反映されている。かかる通知書は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベルまたは承認された製品の添付書類である。いくつかの実施形態において、適合性薬学的キャリア中に製剤化された本明細書中に提供される化合物を含む組成物が、調製され、適切な容器に入れられ、適応の状態の処置について表示する。
【実施例】
【０４４２】
実施例１
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの阻害の後に維持されるかまたは過剰に活性化されるシグナル伝達経路を同定するストラテジー
【０４４３】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ標的化化合物を他のがん治療と併用する必要性を示唆する経路を以下の通り評価した。ウエスタンブロットを用いて、下流のＫＲＡＳシグナル伝達ノード（ＡＫＴ、ＥＲＫ、Ｓ６、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２、ＳＲＣ、ＭＥＴ）および転写因子（ＳＴＡＴ３）を解析した。変異細胞（Ｈ３５８、Ｃａｌｕ−１、ＭｉａＰａｃａ２、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＳＷ１４６３、Ｈ１７９２）を例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２）で４８時間処置した後の評価によって、持続した経路または誘導された経路が示されたことから、これらが、ＲＴＫインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、ＳＲＣインヒビターおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビターによって標的化されることが示唆された（図１）。未処置の細胞株と化合物Ｉ−２７２で処置した細胞株とを比較することによって、持続した経路または誘導された経路を評価した。
【０４４４】
具体的には、Ｈ３５８細胞株が、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の誘導を示したことから、ＲＴＫインヒビターによってさらに標的化されることが示唆された。Ｃａｌｕ−１およびＭｉａＰａｃａ２細胞株は、ＰＩ３ＫとＳＴＡＴ３の両方が誘導された上にこれらが無反応であり、ＳＲＣレベルが高く、ｃ−ＭＥＴが誘導されたことを示したことから、ＲＴＫインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＳＲＣインヒビターまたはＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビターによってさらに標的化されることが示唆された。ＮＣＩ−Ｈ２３、ＳＷ１４６３およびＨ１７９２細胞株は、ＰＩ３Ｋが誘導された上に無反応であり、ＥＲＫ、Ｓ６およびＳＴＡＴ３が無反応であり、ＳＲＣレベルが高く、ｃ−ＭＥＴが誘導され、ＥＧＦＲが誘導され、他のＲＴＫも持続したことを示したことから、ＲＴＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＲＣ、ｍＴＯＲまたはＪＡＫ／ＳＴＡＴによってさらに標的化されることが示唆された。
【０４４５】
実施例２
例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターと、ＲＴＫインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、ＳＲＣインヒビターまたはＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビターのうちの１つとの併用
【０４４６】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ細胞を例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２）で処置することによって誘導または持続された特定の経路を標的化するがん治療薬を、以下の通り評価し、実証した。実施例１に記載された試験から得られたデータに基づいて、ＲＴＫインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ｍＴＯＲインヒビター、ＳＲＣインヒビターまたはＪＡＫ／ＳＴＡＴインヒビターである治療薬を選択した。標的化された細胞株に対して相乗効果がある可能性に基づいて、がん治療薬を選択した。それらの相乗効果を、以下の通り評価し、実証した。網羅的な成長阻害併用試験を、変異細胞株（Ｈ３５８、Ｈ１７９２、Ｃａｌｕ−１、ＳＷ１４６３、ＳＷ１５７３、ＭｉａＰａｃａ２、ＮＣＩ−Ｈ２３）またはコントロール細胞株（Ａ５４９）に対して行い、例示的なＧ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２、０．０６３μＭ〜２．０μＭの用量範囲）のみを用いて、または化合物Ｉ−２７２（０．０６３μＭ〜２．０μＭの用量範囲）と、エルロチニブ（ＥＧＦＲインヒビター、０．１６μＭ〜５．０μＭの用量範囲）、ＧＤＣ０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター、０．１６μＭ〜５．０μＭの用量範囲）、ダサチニブ（ＳＲＣインヒビター、９．３ｎＭ〜３００ｎＭの用量範囲）、モメロチニブ（ＪＡＫインヒビター、０．１６μＭ〜５．０μＭの用量範囲）もしくはトラメチニブ（ＭＥＫインヒビター、１．５ｎＭ〜５０ｎＭの用量範囲）のうちの１つとの併用を用いて試験した。３日間の増殖アッセイから生成されたデータをルミネセンスによって評価し（ｎ＝３）、成長阻害パーセンテージをプロットして、成長阻害の指標を得た。次いで、併用が成長阻害パーセンテージを上昇させる傾向があった範囲を示すために、成長阻害指標を色分けした。次いで、相乗的な併用処置を示すために、ＢＬＩＳＳ相乗作用指標を用いて、そのデータセットを変換した。
【０４４７】
複数のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異細胞株（Ｈ３５８、Ｈ２１２２、Ｈ１７９２、Ｃａｌｕ−１、ＳＷ１４５３、ＳＷ１５７３、ＭｉａＰａｃａ２、ＮＣＩ−Ｈ２３）またはコントロール細胞株（Ａ５４９）におけるカスパーゼ活性を、例示的なＧ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２、０．０６３μＭ〜２．０μＭの用量範囲）のみを用いて、または化合物Ｉ−２７２（０．０６３μＭ〜２．０μＭの用量範囲）と、エルロチニブ（ＥＧＦＲインヒビター、０．１６μＭ〜５．０μＭの用量範囲）、ＧＤＣ０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター、０．１６μＭ〜５．０μＭの用量範囲）、ダサチニブ（ＳＲＣインヒビター、９．３ｎＭ〜３００ｎＭの用量範囲）、モメロチニブ（ＪＡＫインヒビター、０．１６μＭ〜５．０μＭの用量範囲）またはトラメチニブ（ＭＥＫインヒビター、１．５ｎＭ〜５０ｎＭの用量範囲）のうちの１つとの併用を用いて試験した。標準的なカスパーゼ活性ルミネセンスアッセイ（Ｃａｐａｓｅ−Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて６、２４および４８時間後にカスパーゼ活性を測定した（ｎ＞７）。
【０４４８】
６〜４８時間後に最大カスパーゼ活性が達成されたことが各細胞株について報告され、それをプロットした。次いで、相乗効果があった併用を示すために、そのプロットを色分けした。その色分けによって、アポトーシス誘導指標がもたらされ、その指標を用いて治療の併用を評価した。Ｈ３５８細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物Ｉ−２７２と、ＥＧＦＲインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＪＡＫ／ＴＢＫ１インヒビターまたはＩＧＦ１Ｒインヒビターのうちの１つとの併用が挙げられる。Ｈ２１２２細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物Ｉ−２７２と、ＥＧＦＲインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＰＩ３ＫインヒビターまたはＩＧＦ１Ｒインヒビターのうちの１つとの併用が挙げられる。Ｈ１７９２細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物Ｉ−２７２と、ＪＡＫ／ＴＢＫ１インヒビター、ＳＲＣインヒビター、ＥＧＦＲインヒビターまたはＩＧＦ１Ｒインヒビターのうちの１つとの併用が挙げられる。Ｃａｌｕ−１細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物Ｉ−２７２とＳＲＣインヒビターとの併用が挙げられる。ＳＷ１４５３細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物Ｉ−２７２とＥＧＦＲインヒビターまたはＭＥＫインヒビターのうちの１つとの併用が挙げられる。ＳＷ１５７３細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物Ｉ−２７２とＳＲＣインヒビターとの併用が挙げられる。ＭｉａＰａｃａ２細胞株において、単一の化合物または薬剤による処置と比べて優れたアポトーシスを誘導した併用としては、化合物Ｉ−２７２と、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＪＡＫ／ＴＢＫ１インヒビターまたはＳＲＣインヒビターのうちの１つとの併用が挙げられる。
【０４４９】
Ａ５４９では、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターと、試験されたいずれか１つの化学療法剤との組み合わせのいずれについても、アポトーシス誘導のレベルは認められなかった。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、Ｈ３５８、Ｈ２１２２、Ｈ１７９２、Ｃａｌｕ−１、ＳＷ１４５３、ＳＷ１５７３、ＭｉａＰａｃａ２およびＮＣＩ−Ｈ２３細胞株における相乗効果が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
【０４５０】
ＢＬＩＳＳ相乗作用指標データおよびアポトーシス誘導指標データを共に用いて、例示的なＧ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２）と他の１つの化学療法剤との最善の組み合わせを、各細胞株に対して選択した。Ｈ３５８細胞株では、Ｉ−２７２と、エルロチニブ（ＥＧＦＲインヒビター）またはＧＤＣ０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター）のうちの１つとの組み合わせを選択した。Ｈ１７９２細胞株では、Ｉ−２７２と、ダサチニブ（ＳＲＣインヒビター）またはモメロチニブ（ＪＡＫインヒビター）のうちの１つとの組み合わせを選択した。Ｃａｌｕ−１細胞株では、Ｉ−２７２とダサチニブ（ＳＲＣインヒビター）との組み合わせを選択した。ＳＷ１４６３細胞株では、Ｉ−２７２と、エルロチニブ（ＥＧＦＲインヒビター）またはＧＤＣ０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター）のうちの１つとの組み合わせを選択した。ＳＷ１５７３細胞株では、Ｉ−２７２と、ＧＤＣ０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター）またはダサチニブ（ＳＲＣインヒビター）のうちの１つとの組み合わせを選択した。ＭｉａＰａｃａ２細胞株では、Ｉ−２７２と、ＧＤＣ０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター）またはモメロチニブ（ＪＡＫインヒビター）のうちの１つとの組み合わせを選択した。ＮＣＩ−Ｈ２３細胞株では、Ｉ−２７２と、ダサチニブ（ＳＲＣインヒビター）またはモメロチニブ（ＪＡＫインヒビター）のうちの１つとの組み合わせを選択した。上記細胞株にわたって最も頻繁に相乗的であると認められた対は、Ｉ−２７２と、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＳＲＣインヒビターまたはＥＧＦＲインヒビターのうちの１つとの組み合わせを示した。
【０４５１】
実施例３
アポトーシスを相乗的に誘導するためにＥＧＦＲインヒビターまたはＰＩ３Ｋインヒビターのうちの１つと組み合わせて使用される例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター
【０４５２】
他のがん治療薬と併用したときの、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ標的化化合物の有効性を、以下の通り評価し、実証した。ウエスタンブロットを用いて、下流のＫＲＡＳシグナル伝達ノード（ＡＫＴ、ＥＲＫ、ＲＳＫ、Ｓ６）およびアポトーシスのマーカー（切断型ＰＡＲＰ）を解析した。Ｈ３５８細胞（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）を例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物ＩＩ−６４、Ｉ−１５３およびＩ−１５８）のみで２４時間処置すると、明らかかつほぼ完全なｐ−ＥＲＫ、ｐ−ＲＳＫおよびｐ−Ｓ６の阻害が引き起こされ、ｐ−ＡＫＴの部分的な阻害が引き起こされる（図２Ａ）。しかし、最小の切断型ＰＡＲＰしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される（図２Ａ、レーン１と比べてレーン２〜４）。同様に、切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、エルロチニブ（ＥＧＦＲインヒビター、レーン５）またはＧＤＣ０９４１（クラスＩ  ＰＩ３Ｋインヒビター、図２Ａ、レーン９）のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない（図２Ａ、レーン１と比べてレーン５および９）。切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターとエルロチニブ（図２Ａ、レーン６〜８）またはＧＤＣ０９４１（図２Ａ、レーン９〜１１）のいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。
【０４５３】
コントロールとして、非Ｇ１２Ｃ細胞株（すなわち、Ａ５４９）を同じ単剤処置および併用処置に供した（図２Ｂ）。この株において、上記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターは、単剤効果または相加／相乗効果を示さない。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、Ｈ３５８細胞における相乗効果が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
【０４５４】
アポトーシスを誘導する際のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ標的化化合物と他のがん治療薬との併用の能力を、以下の通り評価し、実証した。複数のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異細胞株（Ｈ３５８、Ｈ２１２２、Ｈ２０３０、Ｈ１７９２、Ｃａｌｕ−１、ＭｉａＰａｃａ２およびＮＣＩ−Ｈ２３）またはコントロール細胞株（Ａ５４９  Ｇ１２Ｓ、Ａ３７５  ＫＲＡＳ  ＷＴ、ＮＣＩ−Ｈ４１１  ＫＲＡＳ  Ｇ１２ＶおよびＨＣＴ１１５  Ｇ１３Ｄ）におけるカスパーゼ活性を、化合物ＩＩ−６４のみを用いて、または化合物ＩＩ−６４と、エルロチニブ、アファチニブ、ＰＩ３Ｋ（ＧＤＣ０９４１）、ドセタキセル、ＳＮ３８（イリノテカンの活性代謝産物）、タキソール、ＩＧＦＩＲｉ（ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１）またはＭＥＫｉ（トラメチニブ）のうちの１つとの併用を用いて試験した。標準的なカスパーゼ活性ルミネセンスアッセイ（Ｃａｐａｓｅ−Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてカスパーゼ活性を測定した。タキソール（パクリタキセル）をポジティブコントロールとして使用した。
【０４５５】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２ＣインヒビターをＥＧＦＲインヒビター（エルロチニブ、図３Ａ）と併用したとき、試験された７つのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異細胞株のうちの３つが、相乗的なアポトーシス誘導を示した。ＫＲＡＳ  Ｇ１２ＣインヒビターをＰＩ３Ｋインヒビター（ＧＤＣ０９４１、図３Ｃ）と併用すると、試験された７つのＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異細胞株のうちの４つが、相乗的なアポトーシス誘導を示す。ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターの効果は、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有しない細胞株では認められない（図３Ｂ、３Ｄ）。化合物ＩＩ−６４、エルロチニブまたはＧＤＣ０９４１のみでは、有意なカスパーゼ活性を誘導しなかった。
【０４５６】
Ｒａｓによって媒介される細胞周期進行の阻害およびアポトーシスの誘導の際のＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ標的化化合物と他のがん治療薬との併用の能力を、以下の通り評価し、実証した。フローサイトメトリーを用いて、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター併用処置を評価した。Ｈ３５８細胞を、単剤として化合物ＩＩ−６４、エルロチニブまたはＧＤＣ０９４１で処置することによって、アポトーシスの低い誘導から中程度の誘導とともに、Ｇ１停止がもたらされる（図４Ａ、サブ二倍体細胞集団８．５〜１７．８％）。併用処置は、アポトーシス細胞の割合を劇的に増加させる（サブ二倍体細胞集団４０〜６５％）。同様の結果が、さらなるＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ細胞株（Ｈ１７９２、Ｈ２１２２、ＳＷ１５７３；図４Ｂ）に対しても認められる。
【０４５７】
次に、フローサイトメトリーを用いて、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターと化学療法剤パクリタキセルまたはドセタキセルとの併用を評価した。化合物ＩＩ−６４をパクリタキセル（図５）、ドセタキセル（図６）およびＳＮ３８（イリノテカンの活性型、図７）と併用したとき、アポトーシス（サブ二倍体）Ｈ３５８細胞の相乗的な増加が認められた。
【０４５８】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ標的化化合物と他のがん治療薬との併用の能力を、以下の通り評価し、実証した。Ｃａｌｕ−１細胞は、一般に、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター単剤、ならびに本明細書中に開示された先の研究において試験された標的化剤（ＥＧＦＲｉ、ＭＥＫｉ、ＰＩ３Ｋｉ、ＩＧＦ１Ｒｉ；図７Ｂ）との併用に抵抗性である。チロシンキナーゼのパネルに対するホスホ−チロシンレベルの評価から、Ｃａｌｕ−１細胞において比較的高レベルのＳＲＣリン酸化が明らかになった（図８Ａ）。Ｃａｌｕ−１細胞をＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２）およびＳＲＣインヒビター（ダサチニブ）で処置することにより、高レベルのアポトーシスが誘導される（図８Ｂ）。
【０４５９】
実施例４
アポトーシスを相乗的に誘導するためにＥＧＦＲインヒビター、ＭＥＫインヒビターまたはクラスＩ  ＰＩ３Ｋインヒビターと併用される例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター
【０４６０】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ標的化化合物と他のがん治療薬との併用の有効性を、以下の通り評価し、実証した。ウエスタンブロットを用いて、下流のＫＲＡＳシグナル伝達ノード（ＡＫＴ、ＥＲＫ、ＲＳＫ、Ｓ６）およびアポトーシスのマーカー（切断型ＰＡＲＰ）を解析した。Ｈ３５８細胞（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）を、１５μＭの濃度の例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−７４）のみで２４時間処置すると、明らかかつほぼ完全なｐ−ＥＲＫ、ｐ−ＲＳＫおよびｐ−Ｓ６の阻害が引き起こされる（図９、左のパネル）。しかし、最小の切断型ＰＡＲＰしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される（図９、左のパネル、レーン９と比べてレーン２）。同様に、切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、エルロチニブ（ＥＧＦＲインヒビター、５μＭ、図９、左のパネル、レーン３）、ＰＤ０３２５９０１（ＭＥＫインヒビター、１００ｎＭ、図９、左のパネル、レーン５）、ＧＤＣ０９４１（クラスＩ  ＰＩ３Ｋインヒビター、１μＭ、図９、左のパネル、レーン７）のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない（図９、左のパネル、レーン９と比べてレーン３、５および７）。切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、Ｈ３５８細胞を、１５μＭの濃度の化合物Ｉ−７４とエルロチニブ（ＥＧＦＲインヒビター、５μＭ、図９、左のパネル、レーン４）とで併用処置すると、アポトーシスは大幅に増加する。切断型ＰＡＲＰレベルに基づくアポトーシスの増加は、化合物Ｉ−７４（１５μＭ）をＰＤ０３２５９０１（ＭＥＫインヒビター、１００ｎＭ、図９、左のパネル、レーン６）またはＧＤＣ０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター、１μＭ、図９、左のパネル、レーン８）と組み合わせて使用してＨ３５８細胞を処置したときにも、認められる。タキソール（パクリタキセル）をポジティブコントロールとして使用した。
【０４６１】
コントロールとして、非Ｇ１２Ｃ細胞株（Ａ５４９）を同じ単剤処置および併用処置に供した（図９、右のパネル）。この株において、上記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターは、単剤効果または相加／相乗効果を示さない。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、Ｈ３５８細胞における相乗効果が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
【０４６２】
Ｈ３５８細胞を、単剤として化合物ＩＩ−７４、エルロチニブ、ＰＤ０３２５９０１またはＧＤＣ０９４１で処置すると、アポトーシスの低い誘導から中程度の誘導とともに、Ｇ１停止がもたらされる（図９、左のパネル）一方で、併用処置は、アポトーシス細胞の割合を劇的に増加させる。
【０４６３】
実施例５
アポトーシスを相乗的に誘導するためにＰａｎ−ＰＩ３Ｋおよび選択的ＰＩ３ＫＡと組み合わせて使用される例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター
【０４６４】
ウエスタンブロットを用いて、下流のＫＲＡＳシグナル伝達ノード（ＡＫＴ、ＥＲＫ、ＲＳＫ、Ｓ６）およびアポトーシスのマーカー（切断型ＰＡＲＰ）を解析した。ＳＷ１５７３細胞を例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物ＩＩ−６４）のみで２４時間処置すると、ｐ−ＥＲＫ、ｐ−ＲＳＫおよびＫＲＡＳ−ＧＴＰが阻害される（図１０）。しかし、最小の切断型ＰＡＲＰしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される（図１０、レーン１と比べてレーン２〜３）。同様に、切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、ＧＤＣ０９４１（クラスＩ  ＰＩ３Ｋインヒビター、図１０、レーン４）およびＢＹＬ−７１９（選択的ＰＩ３Ｋαインヒビター、図１０、レーン７）のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない（図１０、レーン１と比べてレーン７）。切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、ＫＲＡＳ  Ｇ１２ＣインヒビターとＧＤＣ０９４１（クラスＩ  ＰＩ３Ｋインヒビター、レーン５〜６）またはＢＹＬ−７１９（選択的ＰＩ３Ｋαインヒビター、図１０、レーン８〜９）のいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。タキソール（パクリタキセル）をポジティブコントロールとして使用した。Ｐａｎ  ＰＩ３Ｋインヒビターおよび選択的ＰＩ３Ｋαインヒビターは、１つが選択的ＫＲＡＳ−Ｇ１２Ｃインヒビターと組み合わせて使用されたとき、ＰＡＲＰの切断によって測定される等価な相乗的なアポトーシスを誘導する。
【０４６５】
実施例６
相乗的なアポトーシスおよび経路阻害のためにＥＧＦＲインヒビター、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２インヒビターまたはＰＩ３Ｋインヒビターのうちの１つと併用される例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター
【０４６６】
ウエスタンブロットを用いて、下流のＫＲＡＳシグナル伝達ノード（ＡＫＴ、ＥＲＫ、ＲＳＫ、Ｓ６）およびアポトーシスのマーカー（切断型ＰＡＲＰ）を解析した。Ｈ３５８細胞（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ）を２．５μＭの例示的なＧ１２Ｃインヒビター（化合物  ＩＩ−６４）のみで２４時間処置すると、明らかかつほぼ完全なｐ−ＥＲＫおよびｐ−Ｓ６の阻害が引き起こされ、ｐ−ＡＫＴの部分的な阻害が引き起こされる（図１１）。しかし、最小のｃ−カスパーゼ３しか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される（図１１、レーン１と比べてレーン２）。同様に、ｃ−カスパーゼ３レベルに基づくと、エルロチニブ（ＥＧＦＲインヒビター、レーン３）、アファチニブ（ＭＥＫインヒビター、図１１、レーン５）、ＧＤＣ０９４１（クラスＩ  ＰＩ３Ｋインヒビター、図１１、レーン７）およびセルメチニブ（ＭＥＫインヒビター、図１１、レーン９）のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない（図１１、レーン１と比べてレーン３、５、７および９）。しかし、ｃ−カスパーゼ３レベルに基づくと、化合物Ｉ−６４とエルロチニブ（ＥＧＦＲインヒビター、図１１、レーン４）、アファチニブ（ＭＥＫインヒビター、図１１、レーン６）、ＧＤＣ０９４１（クラスＩ  ＰＩ３Ｋインヒビター、図１１、レーン８）またはセルメチニブ（ＭＥＫインヒビター、図１１、レーン１０）のいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。カスパーゼ活性は、標準的なカスパーゼ活性ルミネセンスアッセイ（Ｃａｐａｓｅ−Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。
【０４６７】
実施例７
Ｃａｌｕ−１細胞のアポトーシスを相乗的に誘導するためにＳＲＣインヒビターと組み合わせて使用される例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター
【０４６８】
ウエスタンブロットを用いて、下流のＫＲＡＳシグナル伝達ノード（ＡＫＴ、ＥＲＫ、ＲＳＫ、Ｓ６）およびアポトーシスのマーカー（切断型ＰＡＲＰ）を解析した。Ｃａｌｕ−１細胞を、３０、１００、３００および１０００ｎＭの濃度の例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２）のみで２４時間処置すると、ｐ−ＥＲＫおよびｐ−ＲＳＫの明らかな阻害が引き起こされ、より高い濃度では、ほぼ完全な阻害が引き起こされる（図１２）。しかし、最小の切断型ＰＡＲＰしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される（図１２、レーン１と比べてレーン２〜５）。同様に、切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、ダサチニブ（ＳＲＣインヒビター、図１２、レーン６）のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない（図１２、レーン１と比べてレーン６）。
【０４６９】
対照的に、切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、化合物Ｉ−２７２（３０、１００、３００および１０００ｎＭの用量、図１２、それぞれレーン７〜１０）とダサチニブ（ＳＲＣインヒビター、１５０ｎＭの用量、図１２、レーン７〜１０）とで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。さらに、その併用処置は、明らかかつほぼ完全なｐ−ＳＲＣ、ｐ−ＡＫＴ、ｐ−ＥＲＫ、ｐ−ＲＳＫおよびｐ−Ｓ６の阻害を示す。
【０４７０】
実施例８
アポトーシスを相乗的に誘導するためにＳＲＣインヒビターと組み合わせて使用される例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター
【０４７１】
ウエスタンブロットを用いて、下流のＫＲＡＳシグナル伝達ノード（ＡＫＴ、ＥＲＫ、ＲＳＫ、Ｓ６）およびアポトーシスのマーカー（切断型ＰＡＲＰ）を解析した。例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２、１μＭ）のみ、またはダサチニブ（「Ｄａｓ」、ＳＲＣインヒビター、１００ｎＭ）もしくはサラカチニブ（「Ｓａｒｃ」、ＳＲＣインヒビター、２μＭ）のうちの１つとの併用による変異細胞株（Ｈ３５８、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＳＷ１４６３、Ｈ１７９２、Ｃａｌｕ−１、ＳＷ１５７３）またはコントロール細胞株（Ａ５４９）の処置を試験した。変異細胞株をＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターである化合物Ｉ−２７２のみで２４時間処置すると、明らかなｐ−ＥＲＫの阻害、場合によっては（Ｈ３５８、ＳＷ１４６３、Ｃａｌｕ−１）ほぼ完全なｐ−ＥＲＫの阻害が引き起こされる。同じ処置は、Ｈ３５８、ＳＷ１４６３、Ｈ１７９２およびＣａｌｕ−１細胞株においてｐ−Ｓ６の阻害も示す（図１３）。
【０４７２】
しかし、最小の切断型ＰＡＲＰしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される。同様に、切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、ダサチニブまたはサラカチニブのみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない。対照的に、切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２）およびダサチニブまたはサラカチニブのいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。さらに、化合物Ｉ−２７２（１μＭ）とダサチニブとの併用は、Ｃａｌｕ−１およびＳＷ１５７３細胞株においてｐ−Ｓ６を十分に減少させる。コントロールとして、非Ｇ１２Ｃ細胞株（Ａ５４９）を同じ単剤処置および併用処置に供した。この株において、上記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターは、単剤効果または相加／相乗効果を示さない。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、変異細胞株（すなわち、Ｈ３５８、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＳＷ１４６３、Ｈ１７９２、Ｃａｌｕ−１、ＳＷ１５７３）における相乗効果が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
【０４７３】
図１４は、図１３のゲルのデンシトメトリーデータを提供している。
【０４７４】
実施例９
複数の変異細胞株においてＪＡＫインヒビターと組み合わせて使用された例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターの、アポトーシスを相乗的に誘導する作用機序の評価および実証
【０４７５】
ウエスタンブロットを用いて、下流のＫＲＡＳシグナル伝達ノード（ＡＫＴ、ＥＲＫ、Ｓ６）、転写因子（ＳＴＡＴ３）およびアポトーシスのマーカー（切断型ＰＡＲＰ）を解析した。ゲルデータは、図１５に提供されている。例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２、０．３および１μＭ）のみ、またはモメロチニブ（ＪＡＫインヒビター、５μＭ）との併用による変異細胞株（Ｈ３５８、Ｈ１７９２、ＭｉａＰａｃａ２）またはコントロール細胞株（Ａ５４９）の処置を試験した。変異細胞株をＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターである化合物Ｉ−２７２のみで２４時間処置すると、いくらかのおよびほぼ完全なｐ−ＥＲＫの阻害（それぞれ（ｒｅｓｐｅｃｔｆｕｌｌｙ）Ｈ１７９２およびＨ３５８において）、いくらかのｐ−ＡＮＫの阻害（Ｈ３５８において）、Ｓ６のいくらかの阻害からほぼ完全な阻害（Ｈ３５８において）、ならびに切断型ＰＡＲＰの存在によって認められるいくらかのアポトーシス誘導（Ｈ３５８およびＭｉａＰａｃａ２において）が引き起こされる。Ｉ−２７２のみでの処置は、一定の細胞株においてＳＴＡＴ３も誘導する（Ｈ３５８およびＨ１７９２においてわずか、ＭｉａＰａｃａ２およびＡ５４９において強く）。化合物Ｉ−２７２（０．３および１μＭ）とモメロチニブ（ＪＡＫインヒビター、５μＭ）との併用は、広範囲のＧ１２Ｃ陽性細胞株においてアポトーシスを誘導し、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−Ｓ６の阻害を増強する。具体的には、化合物Ｉ−２７２をモメロチニブ（ＪＡＫインヒビター）と組み合わせて使用すると、ＰＡＲＰは、Ｈ３５８、Ｈ１７９２およびＭｉａＰａｃａ２において検出される。
【０４７６】
コントロールとして、非Ｇ１２Ｃ細胞株（Ａ５４９）を同じ単剤処置および併用処置に供した。この株において、上記ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターは、単剤効果または相加／相乗効果を示さない。理論に拘束されることを望まないが、このデータは、Ｈ３５８、Ｈ１７９２およびＭｉａＰａｃａ２細胞株における相乗効果が、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ特異的阻害によって媒介されることを示唆していると考えられる。
【０４７７】
実施例１０
変異細胞株においてＪＡＫインヒビターと組み合わせて使用された例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターの、アポトーシスを相乗的に誘導する作用機序の評価および実証
【０４７８】
ウエスタンブロットを用いて、下流のＫＲＡＳシグナル伝達ノード（ＡＫＴ、ＥＲＫ、Ｓ６）、転写因子（ＳＴＡＴ３、ＩκＢα）、タンパク質マーカー（ＴＢＫ１）およびアポトーシスのマーカー（切断型ＰＡＲＰ）を解析した。例示的なＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビター（化合物Ｉ−２７２、１μＭ）のみ、またはルキソリチニブ（ＪＡＫ１／２インヒビター、１および５μＭ）またはモメロチニブ（ＪＡＫ１／２、ＴＢＫ１、ＩＫＫｅインヒビター、１および５μＭ）のうちの１つとの併用による変異細胞株（ＮＣＩ−Ｈ２３、ＳＷ１５７３）の処置を試験した。変異細胞株をＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃインヒビターである化合物Ｉ−２７２のみで２４時間処置すると、明らかかつほぼ完全なｐ−ＥＲＫの阻害が引き起こされる。同じ処置は、ＮＣＩ−Ｈ２３においてｐ−Ｓ６およびｐ−ＡＫＴの阻害も示す。しかし、最小の切断型ＰＡＲＰしか見られないことから、アポトーシスは低レベルであることが示唆される（図１６）。同様に、切断型ＰＡＲＰレベルに基づくと、ルキソリチニブ（ＪＡＫ１／２インヒビター、図１６、レーン２〜３）またはモメロチニブ（ＪＡＫ１／２、ＴＢＫ１、ＩＫＫｅインヒビター、図１６、レーン７〜８）のみで処置しても、強いアポトーシスは誘導されない（図１６、レーン１と比べてレーン２〜３および７〜８）。ＰＡＲＰレベルに基づくと、ルキソリチニブ（ＪＡＫ１／２、ＴＢＫ１、ＩＫＫｅインヒビター、図１６、レーン５〜６）またはモメロチニブ（ＪＡＫ１／２、ＴＢＫ１、ＩＫＫｅインヒビター、図１６、レーン９〜１０）のいずれかとで併用処置すると、アポトーシスが大幅に増加する。さらに、各併用において、相乗的なｐ−Ｓ６阻害が認められる。ＴＢＫ１シグナル伝達および非カノニカルＮＦκＢシグナル伝達が阻害されると、相乗的なアポトーシスが強く生じた。この効果は、これらの併用処置におけるアポトーシスの作用機序がＪＡＫ／ＳＴＡＴとは無関係であることを示唆している。
【０４７９】
以下の合成例は、例示的な目的で提供される。構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の他の化合物を、類似の手順にしたがって調製した。
【０４８０】
実施例１１
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−１）の合成
【化１３７】
2017528488.tif 000260
化合物Ｉ−１を下記に記載されるような方法Ａにしたがって調製した：
【０４８１】
メチル２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−４−クロロベンゾアート
メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアート（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．８５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４４ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて７５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温（ＲＴ）に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油＝８：１）によって精製して、所望の生成物（１．２２ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
【０４８２】
７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−オール
封管内のメチル２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−４−クロロベンゾアート（３４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＣＨ（ＯＭｅ）３（３０６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４ＯＡｃ（２２３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、１３０℃で４．５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（４０：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（２７７ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８３】
４，７−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン
７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−オール（２７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（３９７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１６ｍＬ）の混合物を、２０時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物（１．１９ｇ）を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４８４】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
上記で得た粗４，７−ジクロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン（１．１９ｇ）を、０℃のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．７６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を同一温度で１時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）を添加した。混合物を濾紙で濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（３０：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１８４ｍｇ、収率４２％、２工程）を淡黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８５】
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔブチル−４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌを含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（１７６ｍｇ）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４８６】
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１）
上記で得た粗１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１７６ｍｇ）を、Ｅｔ３Ｎ（４５０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化アクリロイル（４４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）を混合物に添加した。得られた混合物をＲＴに加温し、ＲＴで１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（３０：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（８２ｍｇ、収率５０％、２工程）を黄色固体として得た。
【化１３８】
2017528488.tif 000261
【０４８７】
実施例１２
１−（４−（７−クロロ−６−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−１８）の合成
【化１３９】
2017528488.tif 000262
化合物Ｉ−１８を下記に記載されるような方法Ｂにしたがって調製した：
【０４８８】
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−オール
メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアート（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＣＨＯ（２０ｍＬ）の混合物を、２００℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水で反応停止させた。固体沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（６６９ｍｇ、収率６６％）を褐色固体として得た。
【０４８９】
６−ブロモ−４，７−ジクロロキナゾリン
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−オール（６６９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（１．６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮して、所望の生成物を暗色オイルとして得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
上記で得た粗６−ブロモ−４，７−ジクロロキナゾリンを、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４．８２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．６２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７０ｍＬ）の混合物に添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル（４：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（６３１ｍｇ、収率５７％、２工程）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２．０Ｍ、０．７１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら１６時間還流した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよび石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率６０％）を黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
１−（４−（７−クロロ−６−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって２工程でｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化１４０】
2017528488.tif 000263
【０４９３】
実施例１３
１−（４−（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−３１）の合成
【化１４１】
2017528488.tif 000264
化合物Ｉ−３１を下記に記載されるような方法Ｃにしたがって調製した：
【０４９４】
４−メチル−Ｎ’−（２’，４，６−トリクロロビフェニルカルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド
ＲＴの２’，４，６−トリクロロビフェニル−３−カルボニルクロリド（５．５ｇ）を含むトルエンの攪拌溶液に、ＮＨ２ＮＨＴｓ（３．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、７５℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却した。固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（６ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
【０４９５】
２’，４，６−トリクロロ−Ｎ’−トシルビフェニル−３−カルボヒドラゾノイルクロリド
４−メチル−Ｎ’−（２’，４，６−トリクロロビフェニルカルボニル）ベンゼンスルホノヒドラジド（２．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含むＳＯＣｌ２（５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、石油エーテルを添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（１．６ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
【０４９６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＲＴの２’，４，６−トリクロロ−Ｎ’−トシルビフェニル−３−カルボヒドラゾノイルクロリド（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのＮＭＰの攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加後、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５５０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
【０４９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−トシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の攪拌溶液にＮａＯＨ（７５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌しながら一晩還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのＴＦＡ溶液を、２時間撹拌しながら還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（６２ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４９９】
１−（４−（６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＲＴのアクリル酸（１２．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのＤＭＦの攪拌溶液に、６−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ブラインと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２ｍｇ、収率３％）を白色固体として得た。
【化１４２】
2017528488.tif 000265
【０５００】
実施例１４
１−（４−（６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−２４）の合成
【化１４３】
2017528488.tif 000266
化合物Ｉ−２４を下記に記載されるような方法Ｄにしたがって調製した：
【０５０１】
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシエタンアミン
ＲＴの３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）および２，２−ジエトキシエタンアミン（６．６８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含む２００ｍＬのＤＣＭ溶液に、０．５ｍＬのＡｃＯＨを添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。この混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（８．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を分割して添加し、次いで、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を、水（８０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（１１ｇ、収率７２％）をオイルとして得た。得られた粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５０２】
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシ−Ｎ−トシルエタンアミン
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシエタンアミン（１１ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのＤＣＭ溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。この混合物に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬのＤＣＭ溶液を滴下した。反応混合物をＲＴに加温し、変換が完了するまで撹拌し続けた。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）、重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１２．５ｇ、収率７８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
７−ブロモ−６−クロロイソキノリン
ＡｌＣｌ３（１４．９ｇ）を、ＲＴのＤＣＭに懸濁し、Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−２，２−ジエトキシ−Ｎ−トシルエタンアミン（１１．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を含む７５ｍＬのＤＣＭ溶液を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５ｇ、収率９２．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
７−ブロモ−６−クロロイソキノリン２−オキシド
ＲＴの７−ブロモ−６−クロロイソキノリン（５．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのＤＣＭ溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％、５．８８ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＣＭでリンスした。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（４．６ｇ、収率７９％）を得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
１−（４−（６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって５工程で７−ブロモ−６−クロロイソキノリン２−オキシドから調製した。
【化１４４】
2017528488.tif 000267
【０５０６】
実施例１５
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−２７）の合成
【化１４５】
2017528488.tif 000268
化合物Ｉ−２７を下記に記載されるような方法Ｅにしたがって調製した：
【０５０７】
ジエチル２−（（３−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）メチレン）マロナート
３−クロロ−４−ヨードアニリン（３．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロナート（１２．７８ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの一つ口フラスコ中で混合し、得られた混合物を１２０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（３．９３ｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５０８】
エチル７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボキシラート
（Ｅ）−ジエチル２−（（（３−クロロ−４−ヨードフェニル）イミノ）メチル）マロナート（２．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＰｈ２Ｏに懸濁した。混合物を２５０℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、１００ｍＬの石油エーテルを添加した。白色固体を濾過によって回収し、石油エーテル（１００ｍＬ）でリンスして所望の生成物（１．２０ｇ）を白色固体として得た。
【０５０９】
７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボン酸
エチル７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボキシラート（１．２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に懸濁した。混合物を撹拌しながら３．５時間還流した。白色固体をＮａＯＨ溶液にゆっくり溶解した。混合物が無色の相に変化した後、さらに１時間加熱し続けた。混合物をＲＴに冷却し、白色固体を分離した。混合物を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ２に調整した。白色沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物（１．１３ｇ）を白色固体として得た。
【０５１０】
７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−オール
７−クロロ−４−ヒドロキシ−６−ヨードキノリン−３−カルボン酸（１．１３４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＰｈ２Ｏに懸濁した。混合物を２５０℃で３．５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、１００ｍＬの石油エーテルを添加した。固体を濾過によって回収し、石油エーテルでリンスして所望の生成物（０．９２ｇ）を白色固体として得た。
【０５１１】
４，７−ジクロロ−６−ヨードキノリン
７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−オール（５９１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＰＯＣｌ３に溶解し、混合物を、３時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、０℃のＥｔ３Ｎ（２．９３ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ、１５当量）を含む４０ｍＬのＤＣＭ溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（８９５ｍｇ）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４，７−ジクロロ−６−ヨードキノリン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１７２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬ  ＤＭＳＯと混合した。得られた混合物を、アルゴン下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５０ｍＬの水および５０ｍＬのブラインに注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して所望の生成物（１３２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−ヨードキノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中で（２−クロロフェニル）ボロン酸  （１０９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３  （８８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）と混合した。その混合物をアルゴン下、７０℃で４時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５１４】
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２０％ＭｅＯＨ−ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、黄色固体の塩（１２４ｍｇ）を得た。黄色塩（１２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１９１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の存在下で３０ｍＬのＤＣＭに溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０−１００％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（３５ｍｇ）を得た。
【化１４６】
2017528488.tif 000269
【０５１５】
実施例１６
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル（Ｉ−４２）の合成
【化１４７】
2017528488.tif 000270
化合物Ｉ−４２を下記に記載されるような方法Ｇにしたがって調製した：
【０５１６】
３−クロロ−４−（４−クロロフェニル）ベンゼンアミン
３−クロロ−４−ヨードベンゼンアミン（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６２７ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝５／１）によって精製して、所望の生成物（４２４ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
【０５１７】
（Ｅ）−エチル３−（３−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−フェニルアミノ）−２−シアノアクリラート
３−クロロ−４−（４−クロロフェニル）ベンゼンアミン（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−エトキシアクリラート（１８６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌し、次いで、１３０℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、所望の生成物（２１９ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１８】
７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル
（Ｅ）−エチル−３−（３−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−フェニルアミノ）−２−シアノアクリラート（２１９ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を含むＰｈ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物を、２５３℃で４時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、石油エーテル（２０ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、石油エーテル（５０ｍＬ×２）で洗浄して、所望の生成物（６５ｍｇ、収率３４％）を褐色固体として得た。
【０５１９】
４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キノリン−３−カルボニトリル
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって４工程で７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キノリン−４−オールから調製した。
【化１４８】
2017528488.tif 000271
【０５２０】
実施例１７
１−（４−（５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−２２）の合成
【化１４９】
2017528488.tif 000272
化合物Ｉ−２２を下記に記載されるような方法Ｈにしたがって調製した：
【０５２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１１９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミンを含むＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をＲＴで一晩撹拌した。混合物を、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
【０５２２】
５−（４−クロロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンヒドロクロリド
前の工程で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の懸濁液に、ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（４Ｍ、１．０ｍＬ）溶液を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５２３】
１−（４−（５−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
０℃の上で得た５−（４−クロロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンヒドロクロリドを含むＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）を添加後、塩化アクリロイルを添加した。得られた混合物をＲＴに加温し、１時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（シリカカートリッジ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物（２７．５ｍｇ）を得た。
【化１５０】
2017528488.tif 000273
【０５２４】
実施例１８
１−（４−（８−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−３５）の合成
【化１５１】
2017528488.tif 000274
化合物Ｉ−３５を下記に記載されるような方法Ｉにしたがって調製した：
【０５２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例８の工程１に記載の手順にしたがって８−ブロモ−２−クロロキナゾリンから調製した。
【０５２６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモキナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ）の混合物を含む１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（シリカカートリッジ、０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得た。
【０５２７】
１−（４−（８−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例８の工程２および３に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（８−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化１５２】
2017528488.tif 000275
【０５２８】
実施例１９
１−（４−（５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−２８）の合成
【化１５３】
2017528488.tif 000276
化合物Ｉ−２８を下記に記載されるような方法Ｊにしたがって調製した：
【０５２９】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（２．５ｇ．１８．６ｍｍｏｌ）を含む４６ｍＬのＰＯＣｌ３の混合物を、５時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮して過剰量のＰＯＣｌ３を除去した。氷を残渣に添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（１．５ｇ、収率５４％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０５３０】
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ  １１．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンアミド（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコ中で混合した。フラスコを高真空下で５時間乾燥させ、次いで、アルゴンを充填した。この混合物に、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を暗所で２０時間撹拌した。メタノールで反応停止させ、真空中で濃縮した。残渣を１５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（３．１ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
４−クロロ−５−ヨード−７ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
０℃の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（１９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、収率７１．６％）を得た。
【０５３２】
４−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−５−ヨード−７ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニルボロン酸（１６７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０５３４】
１−（４−（５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって２工程でｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（２−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化１５４】
2017528488.tif 000277
【０５３５】
実施例２０
１−（４−（２−アミノ−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−３９）および１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−４３）の合成
【化１５５】
2017528488.tif 000278
化合物Ｉ−３９およびＩ−４３を下記に記載されるような方法Ｆにしたがって調製した：
【０５３６】
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２，４−ジオール
メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアート（３．０ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）および尿素（１．３６ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を２００℃で３時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルでトリチュレートし、乾燥させて、所望の生成物（２．３９ｇ）を褐色固体として得た。
【０５３７】
６−ブロモ−２，４，７−トリクロロキナゾリン
６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−２，４−ジオール（１．１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬのＰＯＣｌ３の混合物を、撹拌しながら２日間還流した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を、０℃のＥｔ３Ｎ（１３．７ｇ、２０当量）を含む３０ｍＬのＤＣＭ溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（４７４ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０５３８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１２３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加後、６−ブロモ−２，４，７−トリクロロキナゾリン（２０６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で４０分間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（２２２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＮａＯＭｅ（２６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン下にて６０℃で４０分間撹拌した。混合物を水（１．０ｍＬ）で反応停止させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）による精製後、分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メトキシキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの２０％ＨＣｌメタノール溶液に溶解した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して黄色固体の塩（９０ｍｇ）を得た。
【０５４２】
上記黄色固体（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１２９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と共に３０ｍＬのＤＣＭに溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによる精製後に分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（８ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
封管中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを含む飽和ＮＨ３−ＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（７０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５４４】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）による精製後に分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（７０ｍｇ）を赤色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
１−（４−（２−アミノ−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２０％ＨＣｌメタノール溶液（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を濃縮して、所望の生成物（７０ｍｇ）を黄色固体の塩として得た。
【０５４６】
０℃の上記で得た黄色固体（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（５２ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＤＭＦの混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を、０℃で３０分間およびＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（５ｍｇ）を灰色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
実施例２１
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−３６）の合成
【化１５６】
2017528488.tif 000279
化合物Ｉ−３６を下記に記載されるような方法Ｋにしたがって調製した：
【０５４８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
０℃で窒素下のｔｅｒｔ−ブチルメチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（３．３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。この混合物に、６−ブロモ−４，７−ジクロロキナゾリン（７４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５８０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（４８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＣｌ（１０３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および水（６５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた（ｒｕｓｔｉｎｇ）混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
【０５５０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
アルゴン下のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（１３８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１６０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
【０５５１】
１−（４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−３６）
表題化合物を、実施例２の工程５および６に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化１５７】
2017528488.tif 000280
【０５５２】
実施例２２
７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン（Ｉ−４５）の合成
【化１５８】
2017528488.tif 000281
化合物Ｉ−４５を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０５５３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例３の工程４に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートおよび４−クロロフェニルボロン酸から調製した。
【０５５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。
【０５５５】
７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−４−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン
上記で得た粗生成物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）を用いて溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、２−クロロエタンスルホニルクロリド（２１３．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を氷水で反応停止させ、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（３ｍｇ、収率０．６％）を得た。
【化１５９】
2017528488.tif 000282
【０５５６】
実施例２３
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−４６）の合成
【化１６０】
2017528488.tif 000283
化合物Ｉ−４６を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０５５７】
４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン
表題化合物を、実施例２の工程１、２、および３に記載の手順にしたがって２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアートから調製した。
【０５５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
上記で得た粗４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を、室温のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、収率３５％）を淡黄色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）メタノールヒドロクロリド
４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌを含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗生成物（１０６ｍｇ）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０５６０】
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
室温の上記で得た黄色固体（１０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、アクリル酸（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１４９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率２０％、２工程）を固体として得た。
【化１６１】
2017528488.tif 000284
【０５６１】
実施例２４
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（Ｉ−４７）の合成
【化１６２】
2017528488.tif 000285
化合物Ｉ−４７を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０５６２】
４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
粗４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（３１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、室温のピペラジン−２−カルボキサミド（２４９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
室温の上記で得た粗生成物４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミドを含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（６０ｍｇ、収率１２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−シアノピペラジン−１−カルボキシラート
０℃のｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液にＴＦＡＡ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル
表題化合物を、実施例２の工程５および６に記載の手順にしたがってｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−シアノピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化１６３】
2017528488.tif 000286
【０５６６】
実施例２５
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−５０）の合成
【化１６４】
2017528488.tif 000287
化合物Ｉ−５０を下記に記載されるような方法Ｍの一般的な手順にしたがって調製した：
【０５６７】
６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オール
ＲＴのメチル２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾアート（１．０ｇ、３．７８１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（３５ｍＬ）溶液に、乾燥塩化水素を２０分間連続して添加した。得られた混合物を、２時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。白色固体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。濾過ケーキおよび有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（１．６２ｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
６−ブロモ−４，７−ジクロロ−２−メチルキナゾリン
６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−オール（５００ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬのＳＯＣｌ２の混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィ（５−１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を含むｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、６−ブロモ−４，７−ジクロロ−２−メチルキナゾリン（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、撹拌しながら４０分間還流した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（５３ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。
【０５７０】
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例３に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化１６５】
2017528488.tif 000288
【０５７１】
実施例２６
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（Ｉ−５６）の合成
【化１６６】
2017528488.tif 000289
化合物Ｉ−５６を下記に記載されるような方法Ｍの一般的な手順にしたがって調製した：
【０５７２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート
６−ブロモ−４，７−ジクロロ−２−メチルキナゾリン（４３５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（４３７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７６９ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５−５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（２２４ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。
【０５７３】
４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（２２４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１４ｍｇ、２．６９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌで酸性化してｐＨ４に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（２１１ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
【０５７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート
−５℃の４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２２１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７６ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（５１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−５℃で４０分間撹拌し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０％、５０７ｍｇ、４．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し続けた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１７９ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート（１７９ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて８５℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１８１ｍｇ、収率９５％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）−２−シアノピペラジン−１−カルボキシラート
０℃のｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７８ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（１６２ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、所望の生成物（５８ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−メチルキナゾリン−４−イル）−２−シアノピペラジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの２０％ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液に溶解した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して固体の塩（４４ｍｇ、収率８７％）を得た。上記の固体（４４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）と共に２５ｍＬのＤＣＭに溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して、所望の生成物（２４ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
【化１６７】
2017528488.tif 000290
【０５７８】
実施例２７
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−６２）の合成
【化１６８】
2017528488.tif 000291
化合物Ｉ−６２を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０５７９】
メチル２−（３−オキソピペラジン−２−イル）アセタート
ＲＴのマレイン酸ジメチル（４．０ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ）を含むプロパン−２−オール（４０ｍＬ）溶液に、エタン−１，２−ジアミン（１．１６７ｇ、２７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル＝１：１の混合物によって洗浄して、所望の生成物（２．８ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。
【０５８０】
２−（ピペラジン−２−イル）エタノール
０℃のメチル２−（３−オキソピペラジン−２−イル）アセタート（１．８２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．０１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１６時間撹拌しながら還流した。次いで、混合物をＲＴに冷却した。これを１０Ｈ２Ｏ．Ｎａ２ＳＯ４で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物（６７４ｍｇ、収率４９％）を黄色オイルとして得た。
【０５８１】
２−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）エタノール
４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（ピペラジン−２−イル）エタノール（１８７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：３０）によって精製して、所望の生成物（１２１ｍｇ、収率６３％）を無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
−３０℃の２−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）エタノール（１２３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、アクリル酸（２４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１５７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１時間にわたって０℃に加温し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１６ｍｇ、収率１２％）を淡黄色オイルとして得た。
【化１６９】
2017528488.tif 000292
【０５８３】
実施例２８
２−（１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（Ｉ−７０）の合成
【化１７０】
2017528488.tif 000293
化合物Ｉ−７０を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０５８４】
ジベンジル２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
０℃の２−（ピペラジン−２−イル）エタノール（２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（３２ｍＬ）の溶液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（５．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、０℃で２時間およびＲＴで１６時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２５％−５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（１．４５４ｇ、収率２３％）を無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
２−（１，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−イル）酢酸
ジベンジル２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート（５１５ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を含むアセトン（３０ｍＬ）溶液に、ジョーンズ試薬（１．４８ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ、２．６Ｍ）を０℃で滴下し、ＲＴで１時間撹拌した。混合物をｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させ、セライトでろ過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（５４５ｍｇ）を無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
ジベンジル２−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
２−（１，４−ビス（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−２−イル）酢酸（５４５ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５３５ｍｇ、５．２９２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（１５４ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、この温度で４０分間撹拌した。次いで、混合物にＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１．９８４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加し、−１０℃で２０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（３９３ｍｇ、収率７２％）を無色オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
２−（ピペラジン−２−イル）アセトアミド
ジベンジル２−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート（３８５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２下（１ａｔｍ）にて４０℃で２．５ｈ時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して粗生成物（１８８ｍｇ）を無色オイルとして得た。
【０５８８】
２−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトアミド
４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（３１３ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）、２−（ピペラジン−２−イル）アセトアミド（１８８ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８４８ｍｇ、６．５７５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５−２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（７８ｍｇ、収率１４％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
２−（１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトアミド
０℃の２−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトアミド（７８ｍｇ、０．１８７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（２１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（２．５−４％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製して、所望の生成物（３２ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
【化１７１】
2017528488.tif 000294
【０５９０】
２−（１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル
０℃の２−（１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（４６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２．５％メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製して、所望の生成物（２１ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
【化１７２】
2017528488.tif 000295
【０５９１】
実施例２９
４−（４−アクリロイル−３−シアノピペラジン−１−イル）−７−クロロキナゾリン−６−カルボニトリル（５３）の合成
【化１７３】
2017528488.tif 000296
化合物Ｉ−５３を下記に記載されるような方法Ｂの一般的な手順にしたがって調製した：
【０５９２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート
６−ブロモ−４，７−ジクロロキナゾリン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（３９５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８３６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（３６７ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
【０５９３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６５ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を２０％酢酸エチル／石油エーテルで洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化してｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物（６５ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０５９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート
０℃の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸エチル（８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１５Ｎ）を添加した。次いで、混合物をＲＴに加温し、さらに１時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（７７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、５時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１４０ｍｇ、収率７９％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
ＲＴのｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
【０５９７】
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
０℃の４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（３５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率４３％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
４−（４−アクリロイル−３−シアノピペラジン−１−イル）−７−クロロキナゾリン−６−カルボニトリル
ＲＴの１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シアノキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（１１７．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１−３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率３２％）を得た。
【化１７４】
2017528488.tif 000297
【０５９９】
実施例３０
１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（５５）の合成
【化１７５】
2017528488.tif 000298
化合物Ｉ−５５を下記に記載されるような方法Ｂの一般的な手順にしたがって調製した：
【０６００】
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−７−クロロキナゾリン−４−イル）−２−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２７０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて撹拌しながら１６時間還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、収率５６％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例１に記載の手順にしたがって２工程でｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【０６０２】
アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
０℃の１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−シクロプロピルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（１８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、収率６２％）を固体として得た。
【化１７６】
2017528488.tif 000299
【０６０３】
実施例３１
（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（Ｉ−５４）の合成
【化１７７】
2017528488.tif 000300
化合物Ｉ−５４を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０６０４】
（Ｓ）−メチルピペラジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート（３６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌを含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ、２．９Ｍ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（２７０ｍｇ）を黄色固体として得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６０５】
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート
上記で得た粗（Ｓ）−メチルピペラジン−２−カルボキシラートヒドロクロリド、４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＲＴに冷却し、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボナート（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：５０）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、収率５８％、２工程）を固体オイルとして得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
ＲＴの（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフランおよび水の１：１混合物（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化してｐＨ３〜５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物（２３０ｍｇ）を得た。これをさらに精製せず次の工程で直接使用した。
【０６０７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸エチル（１４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム（１ｍＬ、１５Ｎ）を添加し、ＲＴでさらに１時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率６５％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
表題化合物を、実施例２に記載の手順にしたがって２工程で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化１７８】
2017528488.tif 000301
【０６０９】
実施例３２
（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（Ｉ−５９）の合成
【化１７９】
2017528488.tif 000302
化合物Ｉ−５９を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０６１０】
（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル
０℃の（Ｓ）−１−アクリロイル−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率６８％）を固体として得た。
【化１８０】
2017528488.tif 000303
【０６１１】
実施例３３
（Ｓ）−１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−６３）の合成
【化１８１】
2017528488.tif 000304
化合物Ｉ−６３を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０６１２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシラート（２００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ＣａＣｌ２（２１５ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を濾過し、エタノールによって洗浄した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率４２％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
１−（（Ｓ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例１４に記載の手順にしたがって２工程で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化１８２】
2017528488.tif 000305
【０６１４】
実施例３４
１−（４−（６−クロロ−７−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−６７）の合成
【化１８３】
2017528488.tif 000306
化合物Ｉ−６７を下記に記載されるような方法Ｂの一般的な手順にしたがって調製した：
【０６１５】
７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−オール
ＲＴの２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ安息香酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、酢酸ホルムアミジン（６２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチル／石油エーテルの１：２混合物によって洗浄した。固体を真空中で乾燥させて生成物（５２０ｍｇ、収率１００％）を得た。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリン
７−ブロモ−６−クロロキナゾリン−４−オール（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含む塩化チオニル（１５ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦを添加した。混合物を１６時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６１７】
１−（４−（６−クロロ−７−フェニルキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
表題化合物を、実施例３に記載の手順にしたがって４工程で７−ブロモ−４，６−ジクロロキナゾリンから調製した。
【化１８４】
2017528488.tif 000307
【０６１８】
実施例３５
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｉ−６０）の合成
【化１８５】
2017528488.tif 000308
化合物Ｉ−６０を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０６１９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート
０℃の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（１．３ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｇ、４５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＲＴに加温し、２時間撹拌し続けた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物（３．６４ｇ、収率６７％）を得た。
【０６２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド
上記で得た粗ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシラート、ＨＣｌを含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ、２．９Ｍ）の混合物をＲＴで１時間撹拌し、溶媒を蒸発させて粗生成物（２．４ｇ）を得た。
【０６２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペラジン−２−イル）メタンアミン
−４０℃の上記で得た粗Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（２．４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１．６ｇ、４１．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を３時間加熱還流し、ＲＴに冷却した。これを１０Ｈ２Ｏ．Ｎａ２ＳＯ４で反応停止させて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物（６９３ｍｇ、収率４７％）を得た。
【０６２２】
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペラジン−２−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（１１１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３９７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：２０）によって精製して、所望の生成物（７８ｍｇ、収率３０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
０℃の１−（４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌し、水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（３２ｍｇ、収率３６％）を得た。
【化１８６】
2017528488.tif 000309
【０６２４】
実施例３６
１−アクリロイル−４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル（Ｉ−６１）の合成
【化１８７】
2017528488.tif 000310
化合物Ｉ−６１を下記に記載されるような方法Ｄの一般的な手順にしたがって調製した：
【０６２５】
６−クロロイソキノリン２−オキシド
ＲＴの６−クロロイソキノリン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（１．５７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液をＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（１．０５ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
１，６−ジクロロイソキノリン
６−クロロイソキノリン２−オキシド（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を、４時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０６２７】
４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
ＲＴの１，６−ジクロロイソキノリン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ピペラジン−２−カルボキサミド（４２５．６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって精製して、所望の生成物（８０ｍｇ、収率１２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
アクリロイル−４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５２．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、塩化アクリロイル（１５．６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、収率７６．３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
アクリロイル−４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボニトリル
０℃の１−アクリロイル−４−（６−クロロイソキノリン−１−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間にわたってＲＴに加温し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率５３％）を得た。
【化１８８】
2017528488.tif 000311
【０６３０】
実施例３７
（Ｅ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリル（Ｉ−６６）の合成
【化１８９】
2017528488.tif 000312
化合物Ｉ−６６を下記に記載されるような方法Ａの一般的な手順にしたがって調製した：
【０６３１】
４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド
４，７−ジクロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン（７６９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド（４９８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：２０）によって精製して、所望の生成物（４８６ｍｇ、収率４８．７％）を得た。
【０６３２】
（Ｅ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボキサミド
ＲＴの４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２５６．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（４８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１０８．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：１０）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３３】
（Ｅ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボニトリル
０℃の（Ｅ）−４−（７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）キナゾリン−４−イル）−１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡＡ（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（１４ｍｇ、収率２９％）を固体として得た。
【化１９０】
2017528488.tif 000313
【０６３４】
実施例３８
１−（３−（４−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１９１】
2017528488.tif 000314
【０６３５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸（５００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（５６５ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４８８ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４３ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４２８ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ，３１％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．４［Ｍ−Ｈ］−．
【０６３６】
２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−１−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ，５７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（１３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６３７】
１−（３−（４−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−１−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（１２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した後、ＤＭＦを添加した（１滴）。その混合物を５分間撹拌し、次いで、塩化アクリロイル（２７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ込み、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝５０：１：０．１〜２０：１：０．２）によって精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ，２４％収率）。
【化１９２】
2017528488.tif 000315
【０６３８】
実施例３９
Ｎ−（１’−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）−１，３’−ビアゼチジン−３−イル）アクリルアミドの合成
【化１９３】
2017528488.tif 000316
【０６３９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アクリルアミド）アゼチジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩（５００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（６８４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３４３ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１００ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１６ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ，３１％収率）。
【０６４０】
Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩
ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（３０ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アクリルアミド）アゼチジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（２５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６４１】
Ｎ−（１−（１−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）アゼチジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸（１２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１４７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１５４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）アクリルアミド塩酸塩（１５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＝１００：１０：１．５）によって精製して、所望の生成物を得た（６ｍｇ，３％収率）。
【化１９４】
2017528488.tif 000317
【０６４２】
実施例４０
１−（２−（２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１９５】
2017528488.tif 000318
【０６４３】
２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−６−アクリロイル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アクリロイル（３４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（５０ｍｇ，５０％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０６４４】
１−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）中の２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−６−アクリロイル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物（４０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６４５】
１−（２−（（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）グリシル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸（４７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１３ｍｇ，１７％収率）。
【化１９６】
2017528488.tif 000319
【０６４６】
実施例４１
１−（４−（２’−クロロ−５−ヒドロキシビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩＩ−２５）の合成
【化１９７】
2017528488.tif 000320
【０６４７】
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸
−５℃のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５．５９ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（４ｇ，５４％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４４．２［Ｍ−Ｈ］−．
【０６４８】
３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸
０℃の水（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（４ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＮａＮＯ２（３．１６ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで、その反応物に次亜リン酸（５．１ｇ，７６ｍｍｏｌ，Ｈ２Ｏ中５０％）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることにより、所望の生成物を得た（３．２ｇ，８５％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９．２［Ｍ−Ｈ］−．
【０６４９】
３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ安息香酸
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニルボロン酸（１．２７ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．１５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で酸性化して、ｐＨを３〜４に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製せずに所望の生成物を得た（８００ｍｇ，７５％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ−Ｈ］−．
【０６５０】
１−（４−（２’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイルピペラジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ，２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、３−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ安息香酸（２８０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４１０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３２４ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ，５２％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５１】
１−（４−（２’−クロロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＶＩ−２５）
−７８℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（４−（２’−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（６５０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化して、ｐＨを７〜８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２５ｍｇ，２６％収率）。
【化１９８】
2017528488.tif 000321
【０６５２】
実施例４２
１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩＩ−３）の合成
【化１９９】
2017528488.tif 000322
【０６５３】
１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２．８６Ｍ，１０ｍＬ）中で１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、その混合物にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）、塩化アクリロイル（４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１６ｍｇ，１０％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６５４】
１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＶＩ−３）
−６０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化して、ｐＨを８〜９に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１０ｍｇ，５％収率）。
【化２００】
2017528488.tif 000323
【０６５５】
実施例４３
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＩＩ−１７）の合成
【化２０１】
2017528488.tif 000324
【０６５６】
４，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の、４−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１０ｇ，５３．６ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（３５ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（２３．３ｇ）。
【０６５７】
メチル４，５−ジクロロ−２−メトキシベンゾアート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、４，５−ジクロロ−２−メトキシ安息香酸（８．２ｇ，３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．８ｇ，１１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（６．３ｇ，４４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０６５８】
（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタノール
アルゴン下、−４０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．４２ｇ，６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル４，５−ジクロロ−２−メトキシベンゾアート（６ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物を−５℃〜５℃で１時間撹拌した。その混合物を−２０℃に冷却し、次いで、水（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５％）水溶液を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過し、ケークを酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（４．６ｇ）。
【０６５９】
２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（４．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（９．６ｇ，６５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１７ｇ，６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（１３ｇ，６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０６６０】
（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．８ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に、水和ヒドラジン（１．３４ｇ，２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（０．８ｇ，７８％収率）。
【０６６１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）メタンアミン（０．８ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．８８ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）によって精製して、所望の生成物を得た（０．９８７ｇ，６２％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．４［Ｍ−Ｈ］−．
【０６６２】
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ，５７．２ｍｍｏｌ）中の４−（（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９８７ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解した。この混合物に、ＮａＨ（８５ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た（８００ｍｇ）。
【０６６３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド（７５０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラート（６０７ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、２時間にわたって撹拌しながら還流した。この混合物に、ＮａＢＨ３（ＣＮ）（０．７４ｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２２０ｍｇ，１８％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６６４】
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，２．８６Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）および塩化アクリロイル（４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ，８２％収率）。
【０６６５】
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
−６０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化して、ｐＨを８〜９に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３４ｍｇ，２４％収率）。
【化２０２】
2017528488.tif 000325
【０６６６】
実施例４４
１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩＩ−７）の合成
【化２０３】
2017528488.tif 000326
【０６６７】
メチル４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシベンゾアート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシ安息香酸（２ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）濃硫酸（１．５ｍＬ）の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（１．８５ｇ，８５％収率）を黄色油状物として得た。
【０６６８】
メチル２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、メチル４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシベンゾアート（１．８ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）、（２，５−ジクロロフェニル）ボロン酸（２．１ｇ，１１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７５ｇ，１６．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１６時間、撹拌しながら還流した。その混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１．６ｇ，８５％収率）。
【０６６９】
１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩＩ−７）
表題化合物を、実施例３６に記載の手順にしたがって３工程でメチル２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシラートから調製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−（２’，５’，６−トリクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（２．８５Ｎ）中において撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗残渣（ｃｒｕｄｅ  ｒｅｓｉｄｅ）を得て、これをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、アクリル酸（５７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４２１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０９ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（９２ｍｇ，２４％収率）。
【化２０４】
2017528488.tif 000327
【０６７０】
実施例４５
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩＩ−３２）の合成
【化２０５】
2017528488.tif 000328
【０６７１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（８００ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（８２２ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．２ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．６３ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（９２０ｍｇ，６１％収率）を得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
【０６７２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１２ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１６時間、撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２７３ｍｇ，５９％収率）。
【０６７３】
１−（４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＶＩ−３２）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ，５７．２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。この混合物に、アクリル酸（５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（４３７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４８ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）によって精製して、所望の生成物（４０ｍｇ，２７％収率）を白色固体として得た。
【化２０６】
2017528488.tif 000329
【０６７４】
実施例４６
（Ｅ）−１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（ＩＩＩ−２４）の合成
【化２０７】
2017528488.tif 000330
【０６７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
室温のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（５００ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３４５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（８９２ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４２ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ，７０％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７６】
（Ｅ）−１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ，５７．２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。その粗残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）で溶解し、４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（２１５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６２７ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６１０ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ，８０％収率，２工程）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６７７】
（Ｅ）−１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（ＶＩ−２４）
−７８℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（２７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（１．４３ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化して、ｐＨを７に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ，５７％収率）。
【化２０８】
2017528488.tif 000331
【０６７８】
実施例４７
１−（４−（２’，６−ジクロロ−４−メトキシビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩＩ−１）の合成
【化２０９】
2017528488.tif 000332
【０６７９】
実施例４８
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロブチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５３）の合成
【化２１０】
2017528488.tif 000333
【０６８０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の、２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）酢酸（２．０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．８４ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．２６ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．５９ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．２８ｍＬ，２３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル＝１：５の混合物で洗浄し、所望の生成物（２．２４ｇ，６７％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロブチル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６９７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、シクロブチル亜鉛ブロミド（４．４６ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（１０２ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、６５℃で１６時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン＝１：３０）によって精製して、所望の生成物（５９６ｍｇ，９８％収率）を茶色油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８２】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロブチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５３）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロブチル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化２１１】
2017528488.tif 000334
【０６８３】
実施例４９
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロブチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５９）の合成
【化２１２】
2017528488.tif 000335
【０６８４】
メチル２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）プロパノアート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシベンゼンアミン（２ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモプロパノアート（１．１７ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．９４ｇ，１４．１４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．２３５ｇ，１．４１４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）によって精製して、所望の生成物（１．１２ｇ，４３％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８５】
２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸
ＲＴのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中のメチル２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）プロパノアート（１．１２ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５１ｇ，１２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。水相をＴＢＭＥで洗浄し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化して、ｐＨを５に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物（７６０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８６】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃のＤＭＦ（８ｍＬ）中の、２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸（７６０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６６９ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８１８ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７５ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８６１ｍｇ，８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、所望の生成物（６７３ｍｇ，５５％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８７】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロブチル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６７３ｍｇ，１．１６２ｍｍｏｌ）、シクロブチル亜鉛ブロミド（５．１１ｍＬ，２．５５６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）、Ｐｄ（Ｏａｃ）２（５２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（９５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、６５℃で１６時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、所望の生成物（５６５ｍｇ，９６％収率）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６８８】
１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロブチル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５９）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロブチル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化２１３】
2017528488.tif 000336
【０６８９】
実施例５０
ＴＥＲＴ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
【化２１４】
2017528488.tif 000337
【０６９０】
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホナート
０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール（２０．０ｇ，８３．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２．６８ｇ，１２５．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＭｓＣｌ（１１．４４７ｍｇ，１００．４１ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（２６．５２６ｇ，１００％収率）。
【０６９１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホナート（２６．５３ｇ，８３．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１８．６８ｇ，１００．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３．０９ｇ，１６３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２５．５ｇ，８０％収率）。
【０６９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジ−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１０．０ｇ，２４．５７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、５０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物をＲＴに冷却し、濾過した。その濾液を希釈し、真空中で濃縮して、所望の粗生成物（６．７ｇ）を無色油状物として得た。
【０６９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジ−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６．７ｇ，２７．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．４３ｇ，８３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化アクリロイル（３．７７ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた溶液をＲＴで１時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して所望の生成物を得た（３．６ｇ，４９．６６％収率，２工程）。
【化２１５】
2017528488.tif 000338
【０６９４】
実施例５１
１−アクリロイル−４−（４’，６−ジクロロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル（ＩＩＩ−３７）の合成
【化２１６】
2017528488.tif 000339
【０６９５】
ピペラジン−２−カルボニトリル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）を添加し、得られたものをＲＴで１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
【０６９６】
４−（４’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、４’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（３０９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７２ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８８ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペラジン−２−カルボニトリルを０℃において添加し、得られた混合物をＲＴで８時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２２５ｍｇ，６１％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６９７】
１−アクリロイル−４−（４’，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリル（ＩＩＩ−３７）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって２工程で４−（４’，６−ジクロロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニル）ピペラジン−２−カルボニトリルから調製した。
【化２１７】
2017528488.tif 000340
【０６９８】
実施例５２
１−（３−（４−（３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５８）の合成
【化２１８】
2017528488.tif 000341
【０６９９】
５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシベンゼンアミン
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１−ニトロベンゼン（１００ｇ，０．５２ｍｏｌ）の溶液に、水（４２ｍＬ）中のＮａＯＨ（４１．６ｇ，１．０４ｍｏｌ）の水溶液を添加し、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ込み、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化して、ｐＨを３〜４に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を次の工程で直接使用した（８０ｇ，８８％収率）。
【０７００】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロフェノール（４０ｇ，０．２３ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７．６ｇ，０．３４５ｍｏｌ）およびヨードメタン（４９ｇ，０．３４５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、所望の生成物を得た（３０ｇ，７０％収率）。
【０７０１】
Ｈ２ＳＯ４（６００ｍＬ，９０％）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．３ｇ，０．０４ｍｏｌ）およびＮＩＳ（４９．６８ｇ，０．２２ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、４−クロロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（６９ｇ，０．３６８ｍｏｌ）を速やかに添加した。その混合物を１時間撹拌し、次いで、その混合物にＮＩＳ（３３．１２ｇ，０．１４８ｍｏｌ）をゆっくり添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水、ＮａＳＯ３およびＮａＨＣＯ３水溶液でリンスし、次いで、真空中で乾燥させて、所望の生成物を得た（１１３ｇ，９８％収率）。
【０７０２】
５０℃の酢酸（１Ｌ）および水（５０ｍＬ）中の１−クロロ−２−ヨード−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１１３ｇ，０．３６１ｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（５０．５ｇ，０．９０３ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、次いで、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水でリンスした。この粗生成物を酢酸エチル（１Ｌ）で溶解し、濾過した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（８７ｇ，８５％収率）。
【０７０３】
１−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼン
０℃の６Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ，３６０ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシアニリン（３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９６３ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を約０℃で維持しながら滴下した。ＫＩ（１０．５ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．８ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）に溶解し、その撹拌反応混合物に添加した。その反応物を５℃で２時間維持した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ，１０％）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１００）によって精製して、所望の生成物を得た（３．２ｇ，７３％収率）。
【０７０４】
３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパナール
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、１−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼン（３．２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン−１−オール（１．３ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣ（２．５６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．３ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、６０℃で１６時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０）によって精製して、所望の生成物を得た（８６０ｍｇ，３４％収率）。
【０７０５】
３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸
アセトン（２０ｍＬ）中のＪｏｎｅｓ試薬（３ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ，２．８Ｍ）の撹拌溶液に、３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパナール（８６０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物をＲＴで１２時間撹拌し、イソプロピルアルコールでクエンチし、次いで、１０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３５８ｍｇ，３８％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］−．
【０７０６】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＲＴのＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパン酸（３５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３１７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（７３１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４６１ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をＲＴで１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２８５ｍｇ，４６％収率）。
【０７０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
トルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１８５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（４４４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で１６時間、撹拌しながら還流した。その混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１９４ｍｇ，７５％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７０８】
１−（３−（４−（３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５８）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化２１９】
2017528488.tif 000342
【０７０９】
実施例５３
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６４）の合成
【化２２０】
2017528488.tif 000343
【０７１０】
メチル５−アセトアミド−２−クロロ−４−メトキシベンゾアート
ＲＴの、メチル５−アミノ−２−クロロ−４−メトキシベンゾアート（３．６ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．７ｇ，６６．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物に、塩化アセチル（１．５７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１２時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２．７ｇ，６３％収率）。
【０７１１】
Ｎ−（４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド
アルゴン下、−４０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル５−アセトアミド−２−クロロ−４−メトキシベンゾアート（２．７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（２１ｍＬ，２１ｍｍｏｌ，エーテル中１Ｍ）を、内部温度を−４０℃で維持しながら、滴下した。次いで、その混合物をＲＴに加温し、２時間撹拌した。その反応混合物を氷冷ＮＨ４Ｃｌ（１０％）溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（２．３ｇ，８０％収率）。
【０７１２】
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アセトアミド
−５℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトアミド（３．２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（３．７ｇ，３７．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物をＲＴに加温し、次いで、２時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝３：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１．９ｇ，６４％収率）。
【０７１３】
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド
０℃のトルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１．０ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｉ２（５．６ｇ，２０．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｚｎ（４１．７ｍＬ，４１．７ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．０Ｍ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間維持し、次いで、ＲＴで１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、１５分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、トルエンを除去し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た（８２０ｍｇ，７７％収率）。
【０７１４】
４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）アニリン
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（８２０ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．８ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を、１２時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（４６０ｍｇ，６７％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１５】
エチル２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）アセタート
ＲＴのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）アニリン（４５０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３滴）およびエチルグリオキサラート（３２６ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ，トルエン中５０％）を添加した。その混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、その混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０３ｍｇ，６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（６３６ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７１６】
２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）酢酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のエチル２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）アセタート（６３０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８８９ｍｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。その混合物を２０％酢酸エチル／石油エーテルで洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化して、ｐＨを３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ，３３％収率）。
【０７１７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＲＴのＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）酢酸（１１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１１８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（２１７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（１９２ｍｇ，９５％収率）。
【０７１８】
１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６４）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化２２１】
2017528488.tif 000344
【０７１９】
実施例５４
１−（４−（２−クロロ−５−ヒドロキシビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩＩ−４２）の合成
【化２２２】
2017528488.tif 000345
【０７２０】
５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸
０℃の水（１０ｍＬ）中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（５０ｍＬ）を添加した。次いで、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．９ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を約０℃で維持しながら滴下した。ＫＩ（４．５ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．５ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）を水に溶解し、その撹拌反応混合物に滴下した。その反応物を５℃で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ，１０％）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（１．５５ｇ，１９％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ＲＴのＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシ安息香酸（１．５５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．０２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．６３ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９２ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１．９６ｇ，７６％収率）。
【０７２２】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−４−ヨード−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたってアルゴン下で撹拌しながら還流した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２１９ｍｇ，８０％収率）。
【０７２３】
１−（４−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩＩ−４２）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化２２３】
2017528488.tif 000346
【０７２４】
実施例５５
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５０）の合成
【化２２４】
2017528488.tif 000347
【０７２５】
４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンアミン
ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシベンゼンアミン（１．０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８８９ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６３ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間にわたってアルゴン下で撹拌しながら還流した。その反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５％石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（１７３ｍｇ，２５％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２６】
４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンアミン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンアミン（１６０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（２０ｍｇ）の混合物をＨ２（１ａｔｍ）雰囲気下、ＲＴで８時間撹拌した。その混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ，９３％収率）。
【０７２７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例４５に記載の手順にしたがって３工程で４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンアミンから調製した。
【０７２８】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．８６Ｍ，５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１０２ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、その粗生成物をＲＴのＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、アクリル酸（１７ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１１３ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８２ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（７７ｍｇ，８５％収率，２工程）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７２９】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５０）
−６０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（４４３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。その混合物を−６０℃に冷却し、ＭｅＯＨを滴下し、次いで、Ｅｔ３Ｎで塩基性化して、ｐＨを８〜９に調整した。その混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２５ｍｇ，３３％収率）。
【化２２５】
2017528488.tif 000348
【０７３０】
実施例５６
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド（ＩＩ−５１）の合成
【化２２６】
2017528488.tif 000349
【０７３１】
２−アミノ−５−クロロ−４−シクロプロピルフェノール
アルゴン下、ＲＴのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−４−ヨードフェノール（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（１６ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．７Ｍ）を添加し、その混合物を１５時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン類）によって精製して、所望の生成物（２２０ｍｇ，６３％収率）を茶色固体として得た。
【化２２７】
2017528488.tif 000350
【０７３２】
エチル２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセタート
ＲＴのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−４−シクロプロピルフェノール（２００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３滴）およびエチルグリオキサラート（４１６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，トルエン中５０％）を添加した。その混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、その混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１５時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、所望の生成物（２９０ｍｇ，１００％収率）を固体として得た。
【化２２８】
2017528488.tif 000351
【０７３３】
２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸
ＲＴのテトラヒドロフランと水との４：１混合物（３０ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセタート（２９０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２６ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。その混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化して、ｐＨを３〜５に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た（１００ｍｇ，４７％収率）。
【化２２９】
2017528488.tif 000352
【０７３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホナート（２．６９ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート（１．９５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（２．０８ｇ，５４％収率）。
【０７３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の、４−クロロ−２−メトキシ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼンアミン（１ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物をＨ２（１  ａｔｍ）雰囲気下の５０℃で１２時間撹拌した。その混合物を冷却し、濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（６４０ｍｇ，１００％収率）。
【０７３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート（６４０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４６３ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（２４８ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ，４７％収率）。
【０７３７】
１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−２−カルボキサミド（ＩＩ−５１）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．８６Ｍ，１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−カルバモイルピペラジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗残渣を得た。それを０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）酢酸（３１ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２０６ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ，１．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１２６ｍｇ，７５％収率，２工程）。
【化２３０】
2017528488.tif 000353
【０７３８】
実施例５７
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５４）の合成
【化２３１】
2017528488.tif 000354
【０７３９】
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルメタンスルホナート（２．４ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルピペラジン−１，３−ジカルボキシラート（１．８５ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ，１１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間にわたって撹拌しながら還流した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１．８５ｇ，５１％収率）。
【０７４０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
アルゴン下、−４０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５００ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１，３−ジカルボキシラート（１．８ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物を−５℃〜５℃で１時間撹拌し、−２０℃に冷却した。次いで、水（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５％）水溶液を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過し、ケークを酢酸エチルでリンスした。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を得た（１．６ｇ，９４％収率）。
【０７４１】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５４）
表題化合物を、実施例４７に記載の手順にしたがって４工程で４−（２−（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−２−カルボニトリルから調製した。
【化２３２】
2017528488.tif 000355
【０７４２】
実施例５８
１−（３−（４−（２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６１）の合成
【化２３３】
2017528488.tif 000356
【０７４３】
エチル２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
ＲＴのＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（１９４ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル２−ジアゾアセタート（９１８ｍｇ，８．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌し、水でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ，８．２％収率）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４４】
２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、エチル２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（１２０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その溶液を水に注ぎ込み、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物（９０ｍｇ，８４．５％収率）を黄色固体として得た。
【０７４５】
１−（３−（４−（２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６１）
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の、２−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（９０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、１−（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８７ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０７ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１１２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝３０：１）によって精製して、所望の生成物（１２ｍｇ，７．６６％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【化２３４】
2017528488.tif 000357
【０７４６】
実施例５９
１−（３−（４−（２−（５−クロロ−４−エチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５２）の合成
【化２３５】
2017528488.tif 000358
【０７４７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例４３に記載の手順にしたがって３工程で４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシベンゼンアミンから調製した。
【０７４８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（５−クロロ−４−エチル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＲＴのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２Ｚｎ（０．８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１）によって精製して、粗生成物を得た（１００ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．５［Ｍ＋１］＋．
【０７４９】
１−（３−（４−（２−（５−クロロ−４−エチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（Ｖ−５２）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（５−クロロ−４−エチル−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化２３６】
2017528488.tif 000359
【０７５０】
実施例６０
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５５）の合成
【化２３７】
2017528488.tif 000360
【０７５１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−メトキシフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例５２に記載の手順にしたがって１工程でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。
【０７５２】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５５）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−メトキシフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化２３８】
2017528488.tif 000361
【０７５３】
実施例６１
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５７）の合成
【化２３９】
2017528488.tif 000362
【０７５４】
（２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロフェニル）メタノール
０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（６．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．４５ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（５．０ｇ，７８．４％収率）。
【０７５５】
１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン
０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロフェニル）メタノール（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモホスフィン（３．０８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を分割して添加し、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。その混合物を氷水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３．５ｇ，５４．２％収率）。
【０７５６】
１−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の、（２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロフェニル）メタノール（３．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（４．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６１７ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０℃で２４時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１．２ｇ，３６．４％収率）。
【化２４０】
2017528488.tif 000363
【０７５７】
４−クロロ−２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、１−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン（１．２ｇ，４．５１ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（５．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間にわたって撹拌しながら還流した。ＲＴに冷却した後、その反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加してｐＨを７〜８に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（９００ｍｇ，８５％収率）。
【化２４１】
2017528488.tif 000364
【０７５８】
１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５７）
表題化合物を、実施例４８に記載の手順にしたがって６工程で４−クロロ−２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリンから調製した。
【化２４２】
2017528488.tif 000365
【０７５９】
実施例６２
（Ｅ）−１−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６２）の合成
【化２４３】
2017528488.tif 000366
【０７６０】
４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシベンゼンアミン
トルエン（６２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の、４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシアニリン（５．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．８ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５００ｍｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（１６．４ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０℃で１６時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３．１ｇ，８８．５％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６１】
１−クロロ−２−シクロプロピル−４−ヨード−５−メトキシベンゼン
０℃の、４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシアニリン（２．２ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合物に、水（２．５ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（７６２．８ｍｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。０℃で１５分間撹拌した後、水（５ｍＬ）中のＫＩ（１．８３ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物をＲＴで４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、所望の生成物（６８０ｍｇ，２０％収率）を固体として得た。
【化２４４】
2017528488.tif 000367
【０７６２】
（Ｅ）−１−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の、１−クロロ−２−シクロプロピル−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（３００ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４３１ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５４．６ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２３９ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（５３９ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ，８４％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７６３】
（Ｅ）−１−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６２）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程で（Ｅ）−１−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンから調製した。
【化２４５】
2017528488.tif 000368
【０７６４】
実施例６３
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６５）の合成
【化２４６】
2017528488.tif 000369
【０７６５】
メチル２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）チオ）アセタート
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の、１−クロロ−２−シクロプロピル−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（３８０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、メチル２−メルカプトアセタート（１９６ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３６ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３７２ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０℃で２４時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を得た（３４０ｍｇ，９２％収率）。
【化２４７】
2017528488.tif 000370
【０７６６】
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニルチオ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６５）
表題化合物を、実施例４３に記載の手順にしたがって４工程でメチル２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）チオ）アセタートから調製した。
【化２４８】
2017528488.tif 000371
【０７６７】
実施例６４
（Ｓ）−１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６７）の合成
【化２４９】
2017528488.tif 000372
【０７６８】
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼン（３ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（７６９ｍｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６４ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（３６６ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（４．６ｇ，１７．２８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０℃で１６時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、その溶液にＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏを添加した。得られた溶液を２相に分配し、水相を分離し、有機層を５％ＮａＯＨで抽出した。合わせた水相を２０％ＨＣｌでｐＨ４に調整し、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（１．７ｇ，６４％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］−
【０７６９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニルアミノ）プロパン酸（１．６ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．８８ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．０ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４１ｇ，１０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５８ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：５０）によって精製して、所望の生成物を得た（２．１ｇ，７６％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７０】
（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１１４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３７ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（９７４ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０℃で１６時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：１００）によって精製して、所望の生成物を得た（４００ｍｇ，６２％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７１】
（Ｓ）−１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６７）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化２５０】
2017528488.tif 000373
【０７７２】
実施例６５
（Ｓ）−１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６９）の合成
【化２５１】
2017528488.tif 000374
【０７７３】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＲＴのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（２．８６ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．０Ｍ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下、８０℃で４時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロエタン＝１：８０）によって精製して、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ，６９％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７７４】
（Ｓ）−１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６９）
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって３工程で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（４−クロロ−５−エチル−２−メトキシフェニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。
【化２５２】
2017528488.tif 000375
【０７７５】
実施例６６
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６０）の合成
【化２５３】
2017528488.tif 000376
【０７７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例４１に記載の手順にしたがって３工程でｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。
【０７７７】
１−（３−（２−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩
ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２０ｍＬ，２．９Ｍ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（６２ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た（５９ｍｇ）。その粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０７７８】
１−（３−（４−（２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）アセチル）−２−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−６０）
−１０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、２−（（４−クロロ−５−シクロプロピル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ）酢酸（３０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５０ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸エチル（１５ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−１０℃で４５分間撹拌した。次いで、それに１−（３−（２−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩（３７ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物を添加した。得られた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）によって精製して、所望の生成物（１０ｍｇ，１８．６％収率）を白色固体として得た。
【化２５４】
2017528488.tif 000377
【０７７９】
実施例６７
２−（２−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−５−クロロ−４−シクロプロピルベンゾニトリル（ＩＩ−７１）の合成
【化２５５】
2017528488.tif 000378
【０７８０】
４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアミド
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（１．３ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸エチル（１．５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、０．５時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た（９００ｍｇ）。
【０７８１】
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロベンズアミド
７０℃のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−ニトロベンズアミド（９００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（９００ｍｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、氷水に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水でリンスした。この粗生成物を酢酸エチルで溶解し、濾過した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（７７０ｍｇ，９７％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−２−カルバモイル−４−クロロフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例４４に記載の手順にしたがって３工程で２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロベンズアミドから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（２−カルバモイル−４−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
トルエン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（５−ブロモ−２−カルバモイル−４−クロロフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（２２６ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３７ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４８７ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その混合物をＲＴに冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜５％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ，４６％収率）を固体として得た。
【０７８４】
２−（（２−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−５−クロロ−４−シクロプロピルベンズアミド
表題化合物を、実施例３３に記載の手順にしたがって２工程でｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（２−カルバモイル−４−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）アミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートから調製した。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８５】
２−（（２−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−５−クロロ−４−シクロプロピルベンゾニトリル（ＩＩ−７１）
ＲＴのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、２−（（２−（４−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−５−クロロ−４−シクロプロピルベンズアミド（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４１ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）の混合物に、無水トリフルオロ酢酸（５６ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、水に注ぎ込み、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１〜４％メタノール／ジクロロエタン）によって精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ，７２％収率）。
【化２５６】
2017528488.tif 000379
【０７８６】
実施例６８
１−（３−（４−（２−（４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−ヒドロキシフェニルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５６）の合成
【化２５７】
2017528488.tif 000380
【０７８７】
２−クロロ−４−メトキシ−１−ビニルベンゼン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のホスホニウム塩（２．０５ｇ，５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．８４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物は黄色を呈し、それをＲＴで１時間撹拌し続けた。その混合物に２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．８５ｇ，５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いで、ヘキサンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（１００％ヘキサン類）によって精製して、所望の生成物を得た（０．４５ｇ，５３％収率）。
【化２５８】
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【０７８８】
２−クロロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メトキシベンゼン
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシ−１−ビニルベンゼン（２９０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、次いで、ＴＭＳ−ＣＦ３およびＮａＩを添加した。その混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（１００％ヘキサン）は、その反応が完了したことを示した。その混合物をヘキサン（２０ｍＬ）で希釈した。無機塩を濾過によって除去した。その濾液を真空中で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ヘキサン＝１００％）によって精製した。
【０７８９】
１−クロロ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン
Ａｃ２Ｏ（２ｍＬ）中の２−クロロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メトキシベンゼン（３２８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＮＯ３（１０滴）を添加した。その混合物を０℃〜ｒｔで撹拌した。Ａｃ２Ｏを真空中で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した。残渣をＩｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０〜１５％）によって精製して、所望の生成物を得た。
【化２５９】
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【０７９０】
４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メトキシアニリン
上記で得られた１−クロロ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−５−メトキシ−４−ニトロベンゼンを１０ｍＬのＡｃＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：５）の共溶媒に溶解した。その混合物にＺｎ末を添加した。その混合物を６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、無機塩を濾過によって除去した。その濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０７９１】
１−（３−（４−（（４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−ヒドロキシフェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ＩＩ−５６）
表題化合物を、実施例４４に記載の手順にしたがって６工程で４−クロロ−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メトキシアニリンから調製した。
【化２６０】
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【０７９２】
実施例６９
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の生化学的アッセイ
試験化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号ＢＰ−２３１−１００）として調製した。ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ  １−１６９（ｈｉｓタグ化タンパク質、ＧＤＰ負荷）を、緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で２μｍに希釈した。化合物を、以下のように活性について試験した。
【０７９３】
化合物を、９６ウェル保存プレート中でＤＭＳＯにて５０×最終試験濃度に希釈した。化合物原液を、使用前にボルテックスし、任意の沈殿の兆候を注意深く観察した。以下のように希釈した。
・最終化合物濃度を１００μＭにするために、化合物を５０００μＭ（５μｌの１０ｍＭ化合物原液＋５μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を３０μＭにするために、化合物を１５００μＭ（３μｌの１０ｍＭ化合物原液＋１７μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
・最終化合物濃度を１０μＭにするために、化合物を５００μＭ（２μｌの１０ｍＭ化合物原液＋３８μｌのＤＭＳＯ）に希釈し、ピペッティングによって十分に混合した。
【０７９４】
４９μｌのタンパク質原液を、９６−ウェルＰＣＲプレート（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号１４２３０２７）の各ウェルに添加した。１μｌの５０×希釈化合物を、１２−チャネルピペッターを使用してＰＣＲプレート中の適切なウェルに添加した。反応物を、２００μｌ多チャネルピペッターを使用したピペットの上下操作によって慎重且つ完全に混合した。プレートを、アルミニウムプレートシールで十分に密封し、引き出しにて室温で２４時間保存した。次いで、５μｌの２％ギ酸（Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号Ａ１１７）のＤＩ  Ｈ２Ｏ溶液を各ウェルに添加後、ピペットを使用して混合した。次いで、プレートをアルミニウムシールで再度密封し、下記のように分析するまでドライアイス上で保存した。
【０７９５】
上記アッセイを、以下の手順にしたがった質量分析によって分析した。
【０７９６】
ＭＳ装置を、正極性、分解能２ＧＨｚ、および低質量（１７００）モードに設定し、３０分間平衡化する。次いで、装置を較正し、収集モードに切り替え、適切な方法をロードする。
【０７９７】
さらに３０分間の平衡時間の後、ブランクバッチ（すなわち、緩衝液）で運転して、装置が適切に操作されていることを確認する。サンプルを３７℃で１０分間解凍し、短時間遠心分離し、ベンチトップに移す。ウェルＡ１およびＨ１２を１μＬの５００μＭ内部標準ペプチドでスパイクし、プレートを２０００×ｇで５分間遠心分離する。次いで、方法を実施し、各ウェルの質量を記録する。
【０７９８】
各ウェルの質量（積算データが望ましい）をプレートマップにペーストし、分析からエクスポートする。内部標準の質量もエクスポートする。５０ｐｐｍでのデータを荷電状態＋１９について抽出し、内部標準スパイクを使用してウェルＡ１の同一性を割り当て、積算する。ピークデータをＴＯＦリストとしてエクスポートし、上記工程を荷電状態＋２０、２１、２２、２３、２４、および２５についてそれぞれ反復する。
他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析を以下に示す。
【０７９９】
細胞成長の阻害：
本発明の化合物がＲａｓ媒介細胞成長を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Ｒａｓまたは変異体Ｒａｓを発現する細胞を、白色透明底９６ウェルプレート中に５，０００細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、プレート後約２時間付着させ、本明細書中に開示の化合物を添加する。一定時間後（例えば、２４時間、４８時間、または７２時間の細胞成長後）、細胞増殖を、製造者の指示にしたがってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して総ＡＴＰ含有量を測定することによって決定する。増殖ＥＣ５０を、１００μＭからハーフログ間隔で減少する８点の化合物用量応答の分析によって決定する。
【０８００】
Ｒａｓ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲａｓ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Ｒａｓまたは変異体Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲａｓシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるリン酸化ＭＥＫの定常状態レベルおよび／またはＲａｆ結合の減少によって実証する。
【０８０１】
Ｒａｓ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲａｓ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Ｒａｓまたは変異体Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲａｓシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるＧ１２Ｃ変異Ｒａｓタンパク質への化合物の結合率によって実証する。
【０８０２】
Ｒａｓ媒介シグナル伝達の阻害：
本明細書中に開示の化合物がＲａｓ媒介シグナル伝達を阻害する能力を、以下のように評価し、実証する。野生型Ｒａｓまたは変異体Ｒａｓ（Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１２Ａなど）を発現する細胞を、本発明の化合物を用いるか、用いずに（コントロール細胞）処置する。１つまたはそれを超える本発明の化合物によるＲａｓシグナル伝達の阻害を、コントロール細胞と比較した場合の１つまたはそれを超える本発明の化合物で処置した細胞におけるＲａｓ複合体の下流シグナル伝達分子（例えば、Ｒａｆ）への結合の減少によって実証する。
【０８０３】
表１、２ａおよび３中の各化合物を、上記方法にしたがって試験し、少なくとも約５％の範囲でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃに共有結合することが見出された（すなわち、ウェル中に存在するタンパク質の少なくとも約５％が試験化合物に共有結合することが見出された）。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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＊化合物１〜４７の結合は２４時間後に測定し；化合物４８〜２４６の結合は２時間後に測定し；化合物２４７〜３４２の結合は３０分後に測定した。
＋は、５％〜２５％の結合活性を示す。
＋＋は、２５％超から５０％までの結合活性を示す。
＋＋＋は、５０％超から７５％までの結合活性を示す。
＋＋＋＋は、７５％超の結合活性を示す。
【表５】
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＊結合活性は２４時間後に測定した。
＋は、５％〜１５％の結合活性を示す。
＋＋は、１５％超から２５％までの結合活性を示す。
＋＋＋は、２５％超から５０％までの結合活性を示す。
＋＋＋＋は、５０％超の結合活性を示す。
【表６】
2017528488.tif 000388
＊結合活性は２時間後に測定した。
＋は、５％〜２０％の結合活性を示す。
＋＋は、２０％超の結合活性を示す。
【表７】
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＊結合活性は２４時間後に測定した。
＋は、５％〜１０％の結合活性を示す。
＋＋は、１０％超から２０％までの結合活性を示す。
＋＋＋は、２０％超から３０％までの結合活性を示す。
＋＋＋＋は、３０％超の結合活性を示す。
【表８】
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＊結合活性は２時間後に測定した。
＋は、５％〜２０％の結合活性を示す。
＋＋は、２０％超の結合活性を示す。
【０８０４】
本明細書中で言及した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物または添付の出願データシートは、本説明に矛盾しない範囲でその全体が本明細書中で参考として組み込まれる。
【０８０５】
「がんの処置のための併用療法」と題される、２０１４年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／０５２，３３２号、および２０１５年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／１９５，６３３号は、その全体が本明細書中に参照によって組み込まれる。
【０８０６】
前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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