(57)【要約】本発明は、ヒストンアシルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）を調整する化合物及びそれを含む組成物を提供する。本発明は、さらに、神経変性疾患、アミロイドβペプチドの蓄積、タウタンパク質量、及びまたは、α−シヌクレインタンパク質の蓄積による症状、及びガンを、ＨＡＴを調整する化合物を対象者に投与することで治療する治療方法を提供する。【選択図】図１
2017511340.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017511340.tif 000157
（Ｉ）
または、薬学的に許容されるその塩または溶媒和物
（式中
Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、
式中
Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ１が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２はハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ１とＲ２が両方ともがＨになることはなく、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（２）に示す化合物を形成する、または
【化２】
2017511340.tif 000158
（２）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（３）に示す化合物を形成し、
【化３】
2017511340.tif 000159
（３）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルである、
または、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（４）に示す化合物を形成し、
【化４】
2017511340.tif 000160
（４）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、  
【化５】
2017511340.tif 000161
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または  
【化６】
2017511340.tif 000162
は単結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合は、Ｒ２はハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ１とＲ２が両方ともがＨになることはなく、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（７）に示す化合物を形成する、または
【化７】
2017511340.tif 000163
（７）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（８）に示す化合物を形成し、
【化８】
2017511340.tif 000164
（８）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、前記化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ１が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２はハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ１とＲ２が両方ともがＨになることはない、前記化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、
Ｒ１はＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、
Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である、前記化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
Ｒ１はＯＨ、またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ２はＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ２−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルである。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（９）に示す化合物を形成する、または
【化９】
2017511340.tif 000165
（９）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１０）に示す化合物を形成し、
【化１０】
2017511340.tif 000166
（１０）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である、前記化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１１）に示す化合物を形成する、前記化合物。
【化１１】
2017511340.tif 000167
（１１）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１２）に示す化合物を形成し、
【化１２】
2017511340.tif 000168
（１２）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である、前記化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、本化合物は、以下に示す化合物群から選択されるものである前記化合物。
【化１３−１】
2017511340.tif 000169
【化１３−２】
2017511340.tif 000170
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、以下に示す化合物群から選択されるものである前記化合物。
【化１４】
2017511340.tif 000171
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物であって、以下に示す化合物群から選択されるものである前記化合物。
【化１５】
2017511340.tif 000172
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、以下に示す化合物群から選択されるものである前記化合物。
【化１６】
2017511340.tif 000173
【請求項１３】
請求項９に記載の化合物であって、以下に示す化合物群から選択されるものである前記化合物。
2017511340.tif 000174
【請求項１４】
請求項１４に記載の化合物であって、以下に示す化合物群から選択されるものである前記化合物。
2017511340.tif 000175
【請求項１５】
請求項１ないし１４の何れか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬的組成物。
【請求項１６】
対象者のアミロイドベータ（Ａβ）タンパク質の堆積の減少方法であって、
請求項１ないし１４の何れか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または請求項１５に記載の前記医薬的組成物を有効量、前記対象者に投与し、
それにより前記対象者におけるＡβタンパク質の堆積を減らす前記減少方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の減少方法であって、前記対象者は、アミロイドベータ血小板量が異常に高い前記減少方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の減少方法であって、前記対象者はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、または脳アミロイド血管症に罹患している前記減少方法。
【請求項１９】
対象者の神経変性疾患の治療方法であって、請求項１ないし１４の何れか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または請求項１５に記載の前記医薬的組成物を有効量、前記対象者に投与することを含む前記治療方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の治療方法であって、神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニ−マン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤーフォークトシェーグレンバッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる前記治療方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の治療方法であって、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病、及びハンチントン病から選択されるものである前記治療方法。
【請求項２２】
請求項１９ないし２１の何れか１項に記載の治療方法であって、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である前記治療方法。
【請求項２３】
請求項１６ないし１８の何れか１項に記載の減少方法であって、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である前記減少方法。
【請求項２４】
対象者の記憶維持の増強方法であって、請求項１ないし１４の何れか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または請求項１５に記載の前記医薬的組成物を有効量、前記対象者に投与することを含む前記増強方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の増強方法であって、神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤーフォークトシェーグレンバッテン病、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる前記方法。
【請求項２６】
請求項２４または２５に記載の増強方法であって、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病である前記増強方法。
【請求項２７】
対象者のガンの治療方法であって、請求項１ないし１４の何れか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または請求項１５に記載の前記医薬的組成物を有効量、前記対象者に投与することを含む前記治療方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の前記方法であって、前記ガンにはＢ細胞リンパ腫、大腸ガン（ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）、肺ガン（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、腎ガン、膀胱ガン（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺ガン（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、肝ガン、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮ガン、腎細胞ガン、肝細胞ガン、腺ガン、乳ガン、膵ガン、肝ガン、前立腺ガン、頭頸部のガン、甲状腺ガン、軟部組織肉腫、卵巣ガン、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮ガン、基底細胞ガン、脳腫瘍、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣ガン（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮ガン、子宮頸ガン、胃腸ガン、中皮腫、ユ−イング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸ガン（ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮ガン、基底細胞ガン、腺ガン、汗腺ガン、脂腺ガン、乳頭ガン、ワルデンシュトレ−ムマクログロブリン血症、乳頭腺ガン、嚢胞腺ガン、気管支原性肺ガン、胆管ガン、絨毛ガン、精上皮腫、胎生期ガン、ウィルムス腫瘍、肺ガン（ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮ガン、子宮頸ガン、精巣腫瘍（ｔｅｓｔｉｎｕｌｃａｒ  ｔｕｍｏｒ）、膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、希突起神経膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺ガン、膀胱ガン（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、または髄様ガンが含まれる前記治療方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載の治療方法であって、前記ガンは大腸ガン、肺ガン、腎ガン、白血病、ＣＮＳガン、黒色腫、卵巣ガン、乳ガン、または前立腺ガンである前記治療方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の治療方法であって、ガンは、大腸ガン、腎臓ガン、Ｔ細胞白血病、骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、腎細胞ガン、腺ガン線維腫、グリア芽腫、乳ガン、前立腺ガン、または肺ガンである前記治療方法。
【請求項３１】
請求項２８に記載の治療方法であって、ガンはホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫である前記治療方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の治療方法であって、前記Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である前記治療方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の治療方法であって、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は胚中心型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性型Ｂ細胞（ＡＢＣ）型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非胚中心型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である前記治療方法。
【請求項３４】
請求項２７に記載の治療方法であって、前記化合物は、ｐ５３アセチル化を増加する前記治療方法。
【請求項３５】
請求項２７に記載の治療方法であって、前記化合物は、Ｂｃｌ６アセチル化を増加する前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年３月３１日出願の米国仮出願６１／９７２,５７１号、及び２０１４年７月１１日出願の６２／０２３,７１５米国仮出願に基づく利益と優先権を主張するものであり、参照によりその内容を全て含むものである。
【０００２】
本明細書において記載される全ての特許、特許出願及び特許公報は、参照によりその内容全てを本明細書に全て含むものである。これら公報の開示は、参照によりその内容全てを本出願に含まれるものであり、本明細書において記載され、特許請求がなされる本発明の発明日において当業者に公知の技術水準をより詳細に説明するものである。
【０００３】
この特許の開示は著作権保護をされている内容を含む。著作権の所有者は、どのような者が米国特許庁の特許ファイルや記録に記載される特許文献または特許開示を複製複写するとしてもそのことに反対しないが、それ以外の場合は一切の著作権を留保する。
【背景技術】
【０００４】
転写因子であるヒストンや他の調節タンパク質のアセチル化状態の調節は、ガンや炎症細胞におけるこれらタンパク質の活性に影響を及ぼすことが知られている。タンパク質のアセチル化は、主にヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）とヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）という２つの酵素の活性により制御される。ＨＤＡＣはアセチル基を取り除き、ＨＡＴはアセチル基を対象のタンパク質に転移させる。
【０００５】
従来、アセチル化はクロマチンの凝縮に影響を及ぼすことが知られている。ガンにおいて、ヒストンはクロマチンの凝縮構造と転写抑制状態を保ちながら脱アセチル化される。この転写非活性は、ヒストン尾部からアセチル基を取り除きＨＤＡＣにより介在され、クロマチンの凝縮構造を維持する。ＨＤＡＣの抑制剤は、転写的に活性化したクロマチンを維持することを促進し、理論的には腫瘍抑制遺伝子の発現を可能にする。ヒストンがアセチル化の唯一のターゲットではないという研究が報告されている。腫瘍抑制遺伝子（ｐ５３）や腫瘍遺伝子（Ｂｃｌ６）などの細胞内タンパク質の翻訳後アセチル化がそれらの活性化への影響において重要な役割を果たすと現在されている。アセチル化により修飾可能なタンパク質と酵母、つまりアセチロ−ムと総称されるもののネットワークがあることが分かっている。
【０００６】
認知神経変性疾患は、シナプスの機能障害、認知異常、及び／または、例えば、非限定的な例を挙げると、天然型ベータ−アミロイドフラグメント、天然型及びリン酸化タウ、天然型及びリン酸化アルファ−シヌクレイ、リポフスチン、開裂されたＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）などを様々なパーセンテージで、具体的な疾患に応じて含む中央神経系ＣＮＳ中に存在する封入体の存在などに特徴がある。
【０００７】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、不可逆的神経変性疾患であり、記憶喪失、シナプスの機能障害、アミロイドβペプチド（Ａβ）の堆積に特徴がある。ＡＤは、脳内でアミロイド−β（Ａβ）のレベルが高くなり、凝集が起こることで発病すると考えられている。Ａβは、記憶の形成に重要な特定のヒストンリジンのアセチル化が減少すると記憶が悪化することが分かっている。ヒストンは、ＤＮＡ分子と密接に関係しているタンパク質であり、遺伝子転写において重要な役割を担っている。
【０００８】
現在行われているＡＤの治療は苦痛緩和であり、この疾患を治癒するものではない。ラザダイン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ））、エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（登録商標）（リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ））、アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）（ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ））、及びタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）（登録商標）（コグネックス（ｔａｃｒｉｎｅ））などのコリンエステラ−ゼ抑制剤がアルツハイマー病の初期に処方され、ＡＤに関する症状の進行の一時的な遅延または抑制を行い得る。しかし、ＡＤが進行すると、脳が失うアセチルコリン量が減り、コリンエステラ−ゼ抑制剤のＡＤの治療としての効果が無くなってしまう。Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）拮抗剤であるナメンダ（Ｎａｍｅｎｄａ）（登録商標）（メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））も中度から重度のアルツハイマー病の治療に処方されているが、効果は一時的なものである。
【０００９】
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンアセチル化（遺伝子の活性化を促す）、染色体脱凝縮、ＤＮＡ修復、及び非ヒストン基質修飾に関連する。クロマチンの翻訳後アセチル化状態は、２種類の酵母、ＨＡＴとＨＤＡＣの活性の競合により律せられる。ＨＤＡＣを抑制して神経変性疾患を緩和する可能性は広く研究されている（ＣｕＲ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ、  ２００５年．４（１）：ｐ．４１−５０；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。しかし、ＨＡＴはそれ程研究されていない。ＨＡＴの活性化剤は報告されているが、多くは不溶性または非膜透過性であり、治療に対する利用可能性は低い。ＣＴＰＢ及びＣＴＢは、不溶性及び非膜透過性のＨＡＴ活性剤である。（Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｂ、２００７年．１１１（１７）：ｐ．４５２７−３４；Ｊ  Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００３年．２７８（２１）：ｐ．１９１３４−４０；それぞれ参照によりその全ての内容を本明細書に含む）ネモロソンもＨＡＴ活性剤である（Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．１１（６）：ｐ．８１８−２７；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。しかし、これら化合物には、ＣＮＳ疾患に使用されるには好ましくない物理化学的特徴があるという問題がある。
【００１０】
よって、新規のＨＡＴ活性剤が必要とされている。また、ＨＡＴ活性が関連する様々な症状を治療する新規の治療法が必要とされている。さらに、神経変性疾患、神経疾患、及びガンに対する新規かつ効果的な治療法が必要とされている。特に、アルツハイマー病に伴う認知症と記憶喪失に対する治療法が長年必要とされている。また、ガンの治療法が長年必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
一態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017511340.tif 000003
（Ｉ）
または、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。
式中
Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルＣ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２の両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（２）を形成する、または
【化２】
2017511340.tif 000004
（２）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に下記式（３）を形成し、
【化３】
2017511340.tif 000005
（３）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルである、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（４）を形成し、
【化４】
2017511340.tif 000006
（４）
式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
【化５】
2017511340.tif 000007
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または
【化６】
2017511340.tif 000008
は単結合であり、Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）であり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００１２】
本発明のその他の態様は、アミロイドβ（Ａβ）タンパク質の蓄積を減らす必要がある対象者において、それを実行する方法であって、前記対象者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物が投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物が投与される。いくつかの実施形態において、対象者は異常に高いレベルのアミロイドベータ血小板量を示す。いくつかの実施形態において、対象者はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、または脳アミロイド血管症に罹患している。いくつかの実施形態において、Ａβタンパク質の蓄積はＡβ４０異性体、Ａβ４２異性体、または異性体の組み合わせを含む。
【００１３】
本発明のその他の態様は、アルツハイマー病の治療を、それを必要とする対象者に対して行う治療方法であって、前記対象者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む前記治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物が投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物が投与される。いつくかの実施形態では、治療的有効量を投与する。
【００１４】
本発明のその他の態様は、神経変性の治療を、それを必要とする対象者に対して行う治療方法であって、前記対象者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む前記治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物が投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物が投与される。いくつかの実施形態において、患者の記憶維持が向上する。いつくかの実施形態において、神経変性は、神経変性疾患を含む。いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケ−ン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニ−マン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤーフォークトーシェーグレンーバッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を持つ多様なタイプがある）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャ−ドソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる。
【００１５】
本発明のその他の態様は、アルツハイマー病に罹患している対象者においてシナプス可塑性を増加する方法であって、前記対象者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物が投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物が投与される。いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニ−マン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤーフォークトーシェーグレンーバッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を持つ多様なタイプがある）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャ−ドソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる。いくつかの実施形態において、シナプス可塑性には、学習、記憶、またはその組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性には長期増強（ＬＴＰ）が含まれる。
【００１６】
本発明のその他の態様は、パーキンソン病の治療を、それを必要とする対象者に対して行う治療方法であって、前記対象者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む前記治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、パーキンソン病の症状が改善される。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の症状には震え、運動緩慢、ジスキネジア、硬直、姿勢動揺、ジストニア、静坐不能、認知症、粗大運動協調障害またはここに挙げた症状の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、姿勢動揺には平衡失調障害、協調運動障害またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００１７】
また、本発明のその他の態様は、ガンの治療を、それを必要とする対象者に対して行う治療方法であって、前記対象者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む前記治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物が投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物が投与される。いくつかの実施形態では、ガンにはＢ細胞リンパ腫、大腸ガン（ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）、肺ガン（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、腎ガン、膀胱ガン（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺ガン（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、肝ガン、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮ガン、腎細胞ガン、肝細胞ガン、腺ガン、乳ガン、膵ガン、肝ガン、前立腺ガン、頭頸部のガン、甲状腺ガン、軟部組織肉腫、卵巣ガン、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮ガン、基底細胞ガン、脳腫瘍、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣ガン（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮ガン、子宮頸ガン、胃腸ガン、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸ガン（ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮ガン、基底細胞ガン、腺ガン、汗腺ガン、脂腺ガン、乳頭ガン、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、乳頭腺ガン、嚢胞腺ガン、気管支原性肺ガン、胆管ガン、絨毛ガン、精上皮腫、胎生期ガン、ウィルムス腫瘍、肺ガン（ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮ガン、子宮頸ガン、精巣腫瘍（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｔｕｍｏｒ）、膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、希突起神経膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺ガン、膀胱ガン（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、または髄様ガンが含まれる。
【００１８】
本発明のその他の態様は、ハンチントン病の治療を、それを必要とする対象者に対して行う治療方法であって、前記対象者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む前記治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物が投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物が投与される。
【００１９】
本発明のその他の態様は、神経変性疾患の治療を、それを必要とする対象者に対して行う治療方法であって、前記対象者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む前記治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物が投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物が投与される。いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病  （シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病  、コケ−ン症候群、  大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病  （脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニ−マン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤーフォークトーシェーグレンーバッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を持つ多様なタイプがある）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャ−ドソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる。
【００２０】
本発明のその他の態様は、神経変性疾患に罹患している対象者において封入体を減少させる方法であって、前記対象者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物が投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を含む組成物が投与される。いくつかの実施形態では、封入体にはベータ−アミロイドペプチド、天然及びリン酸化タウタンパク質、天然及びリン酸化アルファ−シヌクレイン、リポフスチン、開裂されたＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）またはそれらの組み合わせが含まれる。その他の実施形態において、対象者は異常に高いレベルのアミロイドβ血小板量を示す。いくつかの実施形態において、ベータ−アミロイドペプチドの蓄積はＡβ４０異性体、Ａβ４２異性体、または異性体の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケ−ン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニ−マン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤーフォークトーシェーグレンーバッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を持つ多様なタイプがある）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャ−ドソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】化合物のｐＣＡＦのインビトロ測定値を示す図である。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｄは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ５９の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＲＰ５９にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｌｙ１（Ａ）を処理した。
【図２Ｂ】細胞株Ｌｙ７（Ｂ）を処理した。
【図２Ｃ】細胞株Ｓｕ−ＤＨＬ６（Ｃ）を処理した。
【図２Ｄ】細胞株Ｌｙ１０（Ｄ）を処理した。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｄは、リンパ腫細胞株のパネルのＹＦ２の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＹＦ２にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｌｙ１（Ａ）を処理した。
【図３Ｂ】。細胞株Ｌｙ７（Ｂ）を処理した。
【図３Ｃ】細胞株Ｓｕ−ＤＨＬ６（Ｃ）を処理した。
【図３Ｄ】細胞株Ｌｙ１０（Ｄ）を処理した。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｄは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ２３の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＲＰ２３にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｌｙ１（Ａ）を処理した。
【図４Ｂ】細胞株Ｌｙ７（Ｂ）を処理した。
【図４Ｃ】細胞株Ｓｕ−ＤＨＬ６（Ｃ）を処理した。
【図４Ｄ】細胞株Ｌｙ１０（Ｄ）を処理した。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｄは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ５８の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＲＰ５８にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｌｙ１  （Ａ）を処理した。
【図５Ｂ】細胞株Ｌｙ７  （Ｂ）を処理した。
【図５Ｃ】細胞株Ｓｕ−ＤＨＬ６（Ｃ）を処理した。
【図５Ｄ】細胞株Ｌｙ１０（Ｄ）を処理した。
【図６】図６Ａ〜６Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ１４の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＲＰ１４にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｌｙ７（Ａ）及びＳｕ−ＤＨＬ６（Ｂ）を処理した。
【図７】図７Ａ〜７Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ７２の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＲＰ７２にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｌｙ７（Ａ）及びＳｕ−ＤＨＬ６（Ｂ）を処理した。
【図８】図８Ａ〜８Ｃは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ５２の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＲＰ５２にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｌｙ７（Ａ）、Ｓｕ−ＤＨＬ６（Ｂ）、及びＬｙ１０（Ｃ）を処理した。
【図９】図９Ａ〜９Ｃは、リンパ腫細胞株のパネルのＪＦ２の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＪＦ２にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｌｙ７（Ａ）、Ｓｕ−ＤＨＬ６（Ｂ）、及びＬｙ１０（Ｃ）を処理した。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ１４の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＲＰ１４にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｈ９（Ａ）及びＨＨ（Ｂ）を処理した。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ５２の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＲＰ５２にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｈ９（Ａ）及びＨＨ（Ｂ）を処理した。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ７２の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＲＰ７２にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｈ９（Ａ）及びＨＨ（Ｂ）を処理した。
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＪＦ２の効果関係を示す図である。細胞毒性評価は、細胞滴定Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して行われた。細胞を０．３×１０６個／ｍＬにて播種し、漸増する濃度のＪＦ２にて処理した。細胞毒性は、２４時間後（青線）、４８時間後（赤線）、７２時間後（緑線）で測定され、未処理の細胞と比較された。細胞株Ｈ９（Ａ）及びＨＨ（Ｂ）を処理した。
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｂは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫株Ｌｙ１（Ａ）及びＳｕ−ＤＨＬ６（Ｂ）におけるＨＡＴ活性剤ＲＰ５２によるｐ５３のアセチル化とｐ２１の変化を示す図である。細胞を１．５ｎＭのロミデプシンまたは５μＭのＲＰ５２で２４時間処理し、その後ＲＩＰＡバッファで溶解した。ウエスタンブロット分析にて、全ｐ５３、アセチル化されたｐ５３、及びｐ２１の量を測定した。使用した抗体は抗アセチルｐ５３（サンタクルズ社）、抗ｐ５３ＤＯ−１（アブカム社）、抗ｐ２１（セルシグナリング社）であった。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書において使用される「本発明の化合物」という用語は、例えば、式（Ｉ）の化合物及び一切の亜族及び／種、またはその薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を包含する。
【００２３】
本明細書にて使用される用語「ａｂｏｕｔ（約）」は、ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（近似）、ｒｏｕｇｈｌｙ（おおよそ）、ａｒｏｕｎｄ（概して）、または  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ（近位）を本明細書に置いて意味する。用語「ａｂｏｕｔ（約）」が数値範囲と共に使用されている場合、提示された数値の前後の領域を拡張するように該範囲を修飾するものである。一般に、用語「ａｂｏｕｔ（約）」は、提示された値の前後の数値を２０％上下に（高低に）幅を持たせるために本明細書にて使用される。
【００２４】
本明細書にて使用される「有効量」、「十分な量」または「治療的有効量」は、臨床的な結果を含む有益または所望の結果を得るのに十分な化合物量である。よって、有効量は、例えば、苦痛や状態、または１つ以上の症状の重症度及び／または期間を減少／短縮または軽減させたり、苦痛や状態に関する状態の進行を防いだり、苦痛や状態に関する１つ以上の症状の再発、進行、または発症を予防したり、他の治療の予防的または治療的効果を強化または改善させたりするのに十分な量である。また、有効量は、望ましくない副作用を回避または実質的に軽減する化合物量も包含する。
【００２５】
本明細書において使用され、本技術分野にて理解されるように、「治療」とは、臨床的結果を含む有益または所望の結果を得るための試みである。有益または所望の臨床的結果は、検知の可不可に関わらず、１つ以上の症状や状態の軽減や改善、疾患の程度の軽減、疾患の安定化（つまり悪化ではない）、疾患の拡散の防止、疾患の進行の遅延や原則、上場の軽減や緩和及び（部分的または全体的な）鎮静を包含するが、これらに限定されない。また、「治療」は、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することも意味する。
【００２６】
用語「ｉｎ  ｎｅｅｄ  ｔｈｅｒｅｏｆ（必要とする）」は、例えばガンや神経変性疾患などの状態からの症状的または無症状的な緩和の必要があるということを意味する。必要とする対象者は、例えばガンや神経変性疾患などに関する状態の治療を受けていても、受けていなくてもよい。
【００２７】
「担体」という用語は、それと共に化合物が投与される希釈剤、補助薬、添加剤、または賦形剤を意味する。そのような薬学的担体の非限定的な例としては、水や油などの液体が挙げられ、ピ−ナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油など、石油、動植物、または合成を期限としたものが挙げられる。また、薬学的担体は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、でんぷん糊、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であってもよい。また、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、着色剤を使用しても良い。好適な薬学的担体の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎに記載されている。Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、版．、  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｓ  ２００５年）；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、  第７版  （Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｒｏｗｅ  ら、  版．、  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ２０１２年）；  それぞれ参照によりその内容を本明細書に含む）
【００２８】
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、不適切な毒性、炎症、アレルギ−反応などなくヒトや動物の組織に接触して使用されるのに好適であり、薬効とリスク間の合理的な比率にて相応であり、正常な医療判断の範囲にて目的の用途について有効であることを意味する。
【００２９】
本明細書において使用される用語「薬学的に許容されるその塩」とは、酸添加塩と塩基添加塩の両方を包含する。酸添加塩とは、生物学的ではなく、または望ましくない遊離塩基の生物学的効果と性質を保持した塩であり、無機酸や有機酸と共に形成されるものである。無機酸の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられ、有機酸の非限定的な例としては、酢酸、２、２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファ−１０−スルホン酸、スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、カルボン酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルサルホン酸、エタン−１、２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコ−ル酸、馬尿酸、イソブチル酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンサルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１、５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、バモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、等が挙げられる。
【００３０】
塩基添加塩は、生物学効果と、非生物的でないまたは所望されたものではない遊離酸の性質を保持する塩を意味する。これら塩は、遊離塩に対して無機塩基または有機塩基を添加することから得られる。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミの塩等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩としては、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基由来の塩としては、第１級、第２級、第３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び、塩基イオン交換樹脂の塩が挙げられ、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノ−ルアミン、エタノ−ルアミン、デアノ−ル、２−ヂメチルアミノエタノ−ル、２−ジエチルアミノエタノ−ル、ジシクロへキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルアミン、テオブロミン、トリエタノ−ルアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピぺリジン、Ｎ−エチルピぺリジン、ポリアミン樹脂等が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノ−ルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００３１】
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、溶媒和（溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの化合）により形成された化合物、または溶質のイオンまたは分子、つまり本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子からなる凝集体を意味する。水が溶媒の場合、対応する溶媒和物は「水和物」である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。本化合物及び／または本化合物の薬学的に許容される塩は、溶媒和物の形態でも存在しうることを当業者は理解するであろう。溶媒和物は、典型的には、本化合物の準備の一部または本発明の無水化合物の自然な吸湿による水和反応により形成される。
【００３２】
本明細書において記載される化合物は、１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を有していてもよく、よって二重結合異性体（つまりＥ及びＺなどの幾何異性体）、エナンチオマー、またはジアステオマーなどの立体異性体などとして存在していてもよい。本発明は、単離された立体異性体（鏡像異性的に純粋な異性体、Ｅ及びＺ異性体等）や、ラセミ混合物、ジアステオマーの混合物、Ｅ及びＺ異性体の混合物などのキラル純度やＥ及びＺのパーセンテージにおいて多様な立体異性体の混合物も包含する。よって、本明細書において示される化学構造は、立体異性的に純粋（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）な形態などの示された化合物の全ての可能なエナンチオマーや立体異性体、及びエナンチオマー的及び立体異性体的混合物を包含する。エナンチオマー的及び立体異性体的混合物は、当業者に対して公知の分離法またはキラル合成法を用いてそれぞれのエナンチオマーや立体異性体に分離されてもよい。本発明は、単離された立体異性体の各形態や、ラセミ混合物などの多様なキラル純度の立体異性体の混合物を包含する。また、さまざまなジアステオマーを包含するものである。他の構造が特定の異性体を示すように見える場合でも、それは単に簡便のためのものであり、本発明を図示されたオレフィン異性体に限定する意図ではない。化学名が化合物の異性体の形態を明確にしていない場合は、その化合物の全ての可能な異性体の形態とそれら異性体の混合物を意味している。
【００３３】
ある実施形態において、「光学的に活性」や「鏡像異性体的に活性」とは、鏡像体過剰率が約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上の分子群を意味する。ある実施形態では、化合物は、注目するラセミ混合物の全量に対して、エナンチオマーを約９５％以上または、他のエナンチオマーを約５％以下含む。
【００３４】
光学的に活性である化合物を説明する際、キラル中心に対する分子の絶対配置を示すために、接頭語Ｒ及びＳが使用される。（＋）及び（−）が化合物の旋光度、つまり、光学的に活性の化合物による偏光面の回転方向を示すのに使用される。接頭語（−）は、化合物が左旋性、つまり、化合物は偏光面を左方向つまり時計進行の反対方向に回転させることを示す。接頭語（＋）は、化合物が右旋性、つまり、化合物は偏光面を右方向つまり時計の進行方向に回転させることを示す。しかし、光学回転を示す（＋）及び（−）の記号は、分子の絶対配置、Ｒ及びＳとは無関係である。「１つのエナンチオマー、複数のエナンチオマーの混合、ジアステレオマーの混合、またはその異性体、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグ」という文は、「ここに参照する化合物の１つのエナンチオマー、複数のエナンチオマーの混合、ジアステレオマーの混合、またはその異性体、または薬学的に許容される、ここに参照する化合物の塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、またはここに参照する化合物の１つのエナンチオマー、複数のエナンチオマーの混合、ジアステレオマーの混合、またはその異性体」という文と同じ意味である。
【００３５】
本明細書において記載される化合物はいくつかの互変異性型にて存在可能である。本明細書において使用される「互変異性」とは、プロトンやアルキルが分子の１つの原子から同じ原子の他の原子に移動し、異性体が別の異性体に非常に簡単に変化するので、異なる異性体が平衡状態で存在するものを意味する。例えば、ケトンやエノールが１つの化合物の２つの互変異成形である。
【００３６】
本明細書において使用される「動物」「対象者」及び「患者」は、哺乳類、動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ等）、及びヒトを含むがこれらに限定されない動物界の全てのものを含有する。
【００３７】
本明細書において使用される「アルキル」は、それ自体、または他の置換基の一部として、元のアルカン、アルケンまたはアルキンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除いたことに由来する飽和または不飽和、分岐鎖、直鎖、または環状の一価炭化水素基を意味する。用語「アルキル」は、下記に定義するように「シクロアルキル」を包含する。典型的なアルキル基は、メチル、エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル類、プロパン−１−ニル、プロパン−２−ニル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のプロピル類、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のブチル類などが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキル」は、如何なる飽和度を有する基をも包含することを特に意図しており、つまり、炭素間単結合のみを含む基、１つ以上の炭素間二重結合を有する基、１つ以上の炭素間三重結合を有する基、炭素間単結合、二重結合、三重結合を混合して有する基を包含する。具体的な飽和度が意図される場合、「アルカニル」「アルケニル」や「アルキニル」という表現を使用する。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有するものである（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）。他の実施形態において、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有するものである（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有するものである（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。アルキル基がさらに他の原子に結合している場合、「アルキレン」基となる。つまり、用語「アルキレン」は二価のアルキルである。例えば、−ＣＨ２ＣＨ３はエチルであり、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンである。つまり、本明細書において使用される「アルキレン」は、それ自体、または他の置換基の一部として、元のアルカン、アルケンまたはアルキンの１つまたは異なる２つの炭素原子から２つの水素原子を除いたことに由来する飽和または不飽和、分岐鎖、直鎖、または環状の二価炭化水素基を意味する。用語「アルキレン」は、下記に定義するように「シクロアルキレン」を包含する。用語「アルキレン」は、如何なる飽和度を有する基をも包含することを特に意図しており、つまり、炭素間単結合のみを含む基、１つ以上の炭素間二重結合を有する基、１つ以上の炭素間三重結合を有する基、炭素間単結合、二重結合、三重結合を混合して有する基を包含する。具体的な飽和度が意図される場合、「アルカニレン」「アルケニレン」や「アルキニレン」という表現を使用する。いくつかの実施形態において、アルキレン基は１〜２０個の炭素原子を有するものである（Ｃ１〜Ｃ２０アルキレン）。他の実施形態において、アルキレン基は１〜１０個の炭素原子を有するものである（Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン）。さらに他の実施形態において、アルキレン基は１〜６個の炭素原子を有するものである（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）。
【００３８】
本明細書において使用される「アルカニル」は、それ自体、または他の置換基の一部として、元のアルカンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除いたことに由来する飽和または不飽和、分岐鎖、直鎖、または環状のアルキル基を意味する。用語「アルカニル」は、下記に定義するように「シクロアルカニル」を包含する。典型的なアルカニル基としては、メタニル、エタニル、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルトウノプロパニルルイ、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル類などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書において使用される「アルケニル」は、それ自体、または他の置換基の一部として、元のアルケンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除いたことに由来する少なくとも１つの炭素間二重結合を有する飽和または不飽和、分岐鎖、直鎖、または環状のアルキル基を意味する。用語「アルケニル」は、下記に定義するように「シクロアルケニル」を包含する。基は、二重結合部においてシスまたはトランス配位でありうる。アルケニル基の典型的な例としては、エテニル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イルトウノプロペニル類、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニル類、等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書において使用される「アルキニル」は、それ自体、または他の置換基の一部として、元のアルキンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除いたことに由来する少なくとも１つの炭素間三重結合を有する飽和または不飽和、分岐鎖、直鎖、または環状のアルキル基を意味する。典型的なアルニル基の例としては、エチニル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなどのプロピニル類、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニル類などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、元のシクロアルカン、シクロアルケンまたはシクロアルキンの１つの炭素原子から１つの水素原子を除いたことに由来する環状の一価炭化水素基を意味する。用語「シクロアルキル」は、如何なる飽和度を有する基をも包含することを特に意図しており、つまり、炭素間単結合のみを含む基、１つ以上の炭素間二重結合を有する基、１つ以上の炭素間三重結合を有する基、炭素間単結合、二重結合、三重結合を混合して有する基を包含する。具体的な飽和度が意図される場合、「シクロアルカニル」「シクロアルケニル」や「シクロアルキニル」という表現を使用する。一実施形態では、シクロアルキル基は、飽和または不飽和であってもよいし、非芳香族である、及び／または架橋されていてもよく、及び／または縮合二環系であってもよい。ある実施形態では、シクロアルキルは、炭素原子を３〜２０個（Ｃ３〜２０）、３〜１５個（Ｃ３〜１５）、３〜１０個（Ｃ３〜１０）、または３〜７個（Ｃ３〜７）有するものである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロへキシニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「芳香族」部分または「アリール」部分とは、公知の芳香性を有する単環系または縮合二環系の部分であり、例えば、フェニルやナフチルが挙げられる。
【００４３】
本明細書において使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フロロ、クロロ、ブロモ、及びヨ−ド基を包含する。本明細書において使用される「ハロアルキル」という用語は、上記にて定義するようにアルキル基において１つ以上のＨがハロゲンにて置換されたものを包含する。非限定な例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、パ−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、等が挙げられる。
【００４４】
各アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びアリール基は、置換が化学的に合理的である限り、１つ以上の置換基にて任意で置換されていてもよい。
【００４５】
「任意で置換」とは、置換されている場合と置換されていない場合があることを意味する。本明細書において使用される「任意に置換」という用語は、言及されているある基が、非水素の置換基を有していなくても、１つ以上の非水素の置換基を有していてもよいことを示す。別途記載されていない場合、そのような存在し得る置換基の総数は言及されている基に非置換の場合に存在しているＨ原子の数以下である。カルボニル酸素基（＝Ｏ）など任意の置換基が二重結合を介して結合しているものの場合、基の価数は２価まで可能であり、よって有し得る置換基の数は、可能な価数の数により減少しえる。
【００４６】
「置換されている」とは、ある基やラジカルを修飾する場合、その基やラジカルの１つ以上の水素原子がそれぞれ、お互いから独立して、同じまたは異なる置換基により置換されていることを意味する。
【００４７】
ある置換またはラジカルにおいて飽和した炭素原子を置換するのに使用できる置換基としては、−Ｒａ、ハロ、アシル、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、及びＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃが挙げられ、式中Ｒａはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒｂはそれぞれ独立して水素またはＲａであり、各Ｒｃはそれぞれ独立してＲｂまたは２つのＲｃが、それらが結合している１つの窒素と共に、４員、５員、６員または７員のシクロヘテロアルキルであって、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される同じまたは異なるヘテロ原子１個〜４個を任意で有しているシクロヘテロアルキルを形成していてもよいが、該置換基としては、これらに限定されない。具体例として、−ＮＲｃＲｃの意味は−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、及びＮ−モルホリニルを含有する。他の具体例としては、置換アルキルの意味は、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロへテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を包含する。１つ以上の置換基は、それらが結合している原子と共に、シクロアルキルやシクロヘテロアルキルなどの環を形成してもよい。
−
【００４８】
同様に、ある基やラジカルにおける非飽和の炭素原子を置換するのに使用できる置換基は、−Ｒａ、ハロ、アシル、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｂＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂ、及びＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ、が挙げられ、式中Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは上記にて定義されたものであるが、置換基はこれらに限定されない。
【００４９】
本明細書において使用される「ヘテロアルキル」という用語は、上記にて定義したアルキル基であって、ヘテロ原子（典型的にはＮ、Ｏ及びＳ）により炭素原子が置換されているものを包含する。例えば、基を示している番号が、例えば、Ｃ１〜Ｃ６と書かれており、基の炭素原子の総数に、表現されている環や鎖の主鎖における炭素原子を置換している該ヘテロ原子の数を加えたものを示している。上記にて定義したシクロアルキル基において、その炭素原子がヘテロ原子にて置換された場合、それは「シクロヘテロアルキル」と称される。
【００５０】
本明細書において使用される「複素環式芳香族」と「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１つ以上のヘテロ原子を環の一部として含む芳香族単環または縮合二環式系を意味する。ヘテロ原子を含むと５員環や６員環が芳香性有するようになる。典型的なヘテロ芳香族系には、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、及びイミダゾリルなどの単環のＣ５〜Ｃ６、及びこれら単環基の１つとフェニル環またはヘテロ芳香族系単環基と縮合して、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル等のＣ８〜Ｃ１０縮合二環状部分が挙げられる。環系における電子分布において芳香性を示す如何なる単環系または縮合二環系もこの定義に含まれる。また、少なくとも、分子の残りの部分に直接結合している環が芳香性を示す二環基も含まれる。典型的には、５〜１２員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を４個まで含む環システムが挙げられる。しばしば、単環ヘテロアリールは５〜６員で、ヘテロ原子を３個まで含み、二環式ヘテロアリールは８〜１０員で、ヘテロ原子を４個まで含む。その様な環のヘテロ原子の数や配置は、芳香性や安定性による公知の限定に従う。安定性については、ヘテロ芳香族は、水に晒されても急激に分解することがない十分な安定性を有することを要求される。
【００５１】
本明細書において使用される「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、上記に定義するような二価のアルキル基を介して接触点にて結合している芳香族環システムやヘテロ芳香族環システムを意味する。例えば、ベンジル基は、アリールアルキル基である。
【００５２】
本明細書において使用される「アシル」は、カルボニル炭素原子の２つの結合可能な二価位置の１つに結合したアルキル、アリール、またはアリールアルキルラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルとは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子により置換されている対応する基を意味する。よって、ヘテロアシルとしては、例えば、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲや、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールが挙げられる。
【００５３】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（７）を形成する、または
【化７】
2017511340.tif 000009
（７）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（８）を形成し、
【化８】
2017511340.tif 000010
（８）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルである、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（９）を形成し、
【化９】
2017511340.tif 000011
（９）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
【化１０】
2017511340.tif 000012
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または
【化１１】
2017511340.tif 000013
は単結合であり、Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）または、薬学的に許容されるその塩である。
【００５４】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−フェニルであり、式中、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２はハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることがない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１２）を形成する、または
【化１２】
2017511340.tif 000014
（１２）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１３）を形成し、
【化１３】
2017511340.tif 000015
（１３）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルである、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１４）を形成し、
【化１４】
2017511340.tif 000016
（１４）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
【化１５】
2017511340.tif 000017
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または
【化１６】
2017511340.tif 000018
は単結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）または、薬学的に許容されるその塩である。
【００５５】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１７）を形成する、または
【化１７】
2017511340.tif 000019
（１７）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１８）を形成し、
【化１８】
2017511340.tif 000020
（１８）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルである、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１９）を形成し、
【化１９】
2017511340.tif 000021
（１９）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
【化２０】
2017511340.tif 000022
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または
【化２１】
2017511340.tif 000023
は単結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）または、薬学的に許容されるその塩である。
【００５６】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（２２）を形成する、または
【化２２】
2017511340.tif 000024
（２２）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（２３）を形成し、
【化２３】
2017511340.tif 000025
（２３）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルである、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（２４）を形成し、
【化２４】
2017511340.tif 000026
（２４）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
【化２５】
2017511340.tif 000027
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または
【化２６】
2017511340.tif 000028
は単結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）または、薬学的に許容されるその塩である。
【００５７】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（２７）を形成する、または
【化２７】
2017511340.tif 000029
（２７）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（２８）を形成し、
【化２８】
2017511340.tif 000030
（２８）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５８】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、式中、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２はハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることがない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（２９）を形成する、または
【化２９】
2017511340.tif 000031
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）    （２９）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（３０）を形成し、
【化３０】
2017511340.tif 000032
（３０）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５９】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（３１）を形成する、または
【化３１】
2017511340.tif 000033
（３１）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（３２）を形成し、
【化３２】
2017511340.tif 000034
（３２）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６０】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（３３）を形成する、または
【化３３】
2017511340.tif 000035
（３３）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（３４）を形成し、
【化３４】
2017511340.tif 000036
（３４）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６１】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（３５）を形成する、または
【化３５】
2017511340.tif 000037
（３５）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（３６）を形成し、
【化３６】
2017511340.tif 000038
（３６）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６２】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、式中、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であリ、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２はハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２は両方がＨになることがない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（３７）を形成する、または
【化３７】
2017511340.tif 000039
（３７）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（３８）を形成し、
【化３８】
2017511340.tif 000040
（３８）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６３】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−はハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（３９）を形成する、または
【化３９】
2017511340.tif 000041
（３９）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（４０）を形成し、
【化４０】
2017511340.tif 000042
（４０）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６４】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（４１）を形成する、または
【化４１】
2017511340.tif 000043
（４１）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（４２）を形成し、
【化４２】
2017511340.tif 000044
（４２）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６５】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（４３）を形成する、または
【化４３】
2017511340.tif 000045
（４３）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（４４）を形成し、
【化４４】
2017511340.tif 000046
（４４）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６６】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−はロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（４５）を形成する、または
【化４５】
2017511340.tif 000047
（４５）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（４６）を形成し、
【化４６】
2017511340.tif 000048
（４６）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６７】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（４７）を形成する、または
【化４７】
2017511340.tif 000049
（４７）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（４８）を形成し、
【化４８】
2017511340.tif 000050
（４８）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６８】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）の場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（４９）を形成する、または
【化４９】
2017511340.tif 000051
（４９）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（５０）を形成し、
2017511340.tif 000052
（５０）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００６９】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（５１）を形成する、または
【化５１】
2017511340.tif 000053
（５１）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（５２）を形成し、
【化５２】
2017511340.tif 000054
（５２）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）
Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（５３）を形成し、
【化５３】
2017511340.tif 000055
（５３）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
【化５４】
2017511340.tif 000056
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または
【化５５】
2017511340.tif 000057
は単結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）または、薬学的に許容されるその塩である。
【００７０】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル）であり、Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）の場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２は両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（５６）を形成する、または
【化５６】
2017511340.tif 000058
（５６）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（５７）を形成し、
【化５７】
2017511340.tif 000059
（５７）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（５８）を形成し、
【化５８】
2017511340.tif 000060
（５８）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
【化５９】
2017511340.tif 000061
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または
【化６０】
2017511340.tif 000062
は単結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）または、薬学的に許容されるその塩である。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ３−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ１とＲ２の両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（６１）を形成する、または
【化６１】
2017511340.tif 000063
（６１）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（６２）を形成し、
2017511340.tif 000064
（６２）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００７２】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）の場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２の両方ともがＨになることはない、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（６３）を形成する、または
【化６３】
2017511340.tif 000065
（６３）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（６４）を形成し、
【化６４】
2017511340.tif 000066
（６４）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００７３】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２はＨ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２でありＲ１とＲ２の両方共がＨになることはない、または
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００７４】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）であり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）の場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１とＲ２の両方ともがＨになることはない、または
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００７５】
いつくかの実施形態において、
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（６５）を形成する、または
【化６５】
2017511340.tif 000067
（６５）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（６６）を形成し、
【化６６】
2017511340.tif 000068
（６６）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００７６】
いつくかの実施形態において、
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（６７）を形成する、または
【化６７】
2017511340.tif 000069
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（６８）を形成し、
【化６８】
2017511340.tif 000070
（６８）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（６９）または薬学的に許容されるその塩を形成する。
【化６９】
2017511340.tif 000071
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキル、及びＲ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキル）
【００７８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物である。
【化７０】
2017511340.tif 000072
（Ｉａ）
【化７１】
2017511340.tif 000073
（Ｉｂ）
式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３であり、
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物である。
【化７２】
2017511340.tif 000074
（Ｉａ）
【化７３】
2017511340.tif 000075
（Ｉｂ）
式中、Ｒ１ａはＯＨであり、
Ｒ１ｂはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８０】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２はＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（７４）を形成する、または
【化７４】
2017511340.tif 000076
（７４）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（７５）を形成し、
【化７５】
2017511340.tif 000077
（７５）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８１】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２はＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（７６）を形成する、または
【化７６】
2017511340.tif 000078
（７６）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（７７）を形成し、
【化７７】
2017511340.tif 000079
（７７）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８２】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（７８）を形成する、または
【化７８】
2017511340.tif 000080
（７８）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（７９）を形成し、
【化７９】
2017511340.tif 000081
（７９）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８３】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である、または
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（８０）を形成する、または
【化８０】
2017511340.tif 000082
（８０）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（８１）を形成し、
【化８１】
2017511340.tif 000083
（８１）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８４】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８５】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルまたは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８６】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、式中、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８７】
いくつかの実施形態は、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、式中、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、式中、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、ＸはＮＨであり、
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであって、式中、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルであって、式中、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ２−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルであり、Ｒ１がＨの場合、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ２−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり、
Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ２は、ＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルであって、式中、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルであり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ２−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルであり、
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ２−アルキル、または薬学的に許容されるその塩である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨまたは−Ｎ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施形態では、ＸはＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００９３】
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ２−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ２−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２−アルキルである。
【００９４】
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ２−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ２−アルキルである。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨ、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＯＨ、−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−フェニルである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＯＨの場合、Ｒ２はＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルの場合、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニル、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＯＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ２〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（８２）を形成する、または
【化８２】
2017511340.tif 000084
（８２）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（８３）を形成し、または
【化８３】
2017511340.tif 000085
（８３）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（８４）を形成し、
【化８４】
2017511340.tif 000086
（８４）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、  
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
【化８５】
2017511340.tif 000087
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または  
【化８６】
2017511340.tif 000088
は単結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（８７）を形成する、または
【化８７】
2017511340.tif 000089
（８７）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（８８）を形成し、または
【化８８】
2017511340.tif 000090
（８８）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（８９）を形成し、
【化８９】
2017511340.tif 000091
（８９）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−）
Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである、または
【化９０】
2017511340.tif 000092
は二重結合であり、Ｒ６はＯである、または
【化９１】
2017511340.tif 000093
は単結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（９２）を形成する、または
【化９２】
2017511340.tif 000094
（９２）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（９３）を形成する。
【化９３】
2017511340.tif 000095
（９３）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である）
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（９４）を形成する、または
【化９４】
2017511340.tif 000096
（９４）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（９５）を形成する。
【化９５】
2017511340.tif 000097
（９５）
（式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である）
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（９６）を形成する、または
【化９６】
2017511340.tif 000098
（９６）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（９７）を形成し、
【化９７】
2017511340.tif 000099
（９７）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（９８）を形成する、または
【化９８】
2017511340.tif 000100
（９８）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（９９）を形成し、
【化９９】
2017511340.tif 000101
（９９）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１００）を形成する、または
【化１００】
2017511340.tif 000102
（１００）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１０１）を形成し、
【化１０１】
2017511340.tif 000103
（１０１）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１０２）を形成する、または
【化１０２】
2017511340.tif 000104
（１０２）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１０３）を形成し、
【化１０３】
2017511340.tif 000105
（１０３）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１０４）を形成する、または
【化１０４】
2017511340.tif 000106
（１０４）
（式中、Ｒ１ａはＯＨまたはＯＣＨ３）
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１０５）を形成する、または
【化１０５】
2017511340.tif 000107
（１０５）
（式中、Ｒ１ａはＯＨ）
【０１１０】
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１０６）を形成し、
【化１０６】
2017511340.tif 000108
（１０６）
式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１０７）を形成し、
【化１０７】
2017511340.tif 000109
（１０７）
式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）であり、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１０８）を形成し、
【化１０８】
2017511340.tif 000110
（１０８）
式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）であり、Ｒ１ｂはＯ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１０９）を形成し、
【化１０９】
2017511340.tif 000111
（１０９）
式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）であり、Ｒ１ｂは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１１０）を形成し、
【化１１０】
2017511340.tif 000112
（１１０）
式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）であり、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１１１）を形成し、
【化１１１】
2017511340.tif 000113
（１１１）
式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）であり、Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１１２）を形成し、
【化１１２】
2017511340.tif 000114
（１１２）
式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）であり、Ｒ１ｂは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１１３）を形成し、
【化１１３】
2017511340.tif 000115
式中、Ｙは−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）であり、Ｒ１ｂは−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１１８】
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１１４）を形成し、
【化１１４】
2017511340.tif 000116
（１１４）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１１９】
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１１５）を形成し、
【化１１５】
2017511340.tif 000117
（１１５）
式中Ｒ１ｂは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１２０】
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１１６）を形成し、
【化１１６】
2017511340.tif 000118
（１１６）
式中Ｒ１ｂは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１２１】
Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１１７）を形成し、
【化１１７】
2017511340.tif 000119
（１１７）
式中Ｒ１ｂは、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸはお互いに結合している原子と共に、下記式（１１８）を形成する。
【化１１８】
2017511340.tif 000120
（１１８）
（式中Ｒ１ｃは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであリ、Ｒ４はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルであり、Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
【化１１９】
2017511340.tif 000121
は二重結合であり、Ｒ６はＯ、または
【化１２０】
2017511340.tif 000122
は一重結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である）
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１２０）を形成する。
【化１２１】
2017511340.tif 000123
（１２１）
（式中Ｒ１ｃは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
【化１２２】
2017511340.tif 000124
は二重結合であり、Ｒ６はＯ、または
【化１２３】
2017511340.tif 000125
は一重結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である）
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いが結合する原子と共に、下記式（１２４）を形成する。
【化１２４】
2017511340.tif 000126
（１２４）
（式中、Ｒ１ｃはＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
【化１２５】
2017511340.tif 000127
は二重結合であり、Ｒ６はＯである）
【０１２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＸは、お互いに結合している原子と共に、下記式（１２６）を形成する。
【化１２６】
2017511340.tif 000128
（１２６）
（式中Ｒ１ｃは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ４−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−であり、
【化１２７】
2017511340.tif 000129
は一重結合であり、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である）
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンまたはＣ１−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ２−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンまたはＣ１−ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメチルである。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、または−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）、または−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２、または−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）３＋ハロゲン−である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）、または−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ２−アルキル）である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−（Ｃ１〜Ｃ３−アルキル）−Ｎ（Ｒ５）２である。  
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１２８に示される化合物群から選択されるものである。
【化１２８−１】
2017511340.tif 000130
【化１２８−２】
2017511340.tif 000131
【化１２８−３】
2017511340.tif 000132
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１２９に示される化合物群から選択されるものである。
【化１２９−１】
2017511340.tif 000133
【化１２９−２】
2017511340.tif 000134
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３０に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３０】
2017511340.tif 000135
【０１３５】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３１に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３１】
2017511340.tif 000136
【０１３６】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３２に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３２】
2017511340.tif 000137
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３３に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３３】
2017511340.tif 000138
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３４に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３４】
2017511340.tif 000139
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３５に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３５】
2017511340.tif 000140
【０１４０】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３６に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３６】
2017511340.tif 000141
【０１４１】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３７に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３７】
2017511340.tif 000142
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３８に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３８】
2017511340.tif 000143
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１３９に示される化合物群から選択されるものである。
【化１３９】
2017511340.tif 000144
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１４０に示される化合物群から選択されるものである。
【化１４０】
2017511340.tif 000145
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１４１に示される化合物群から選択されるものである。
【化１４１】
2017511340.tif 000146
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本化合物は、以下の化学式１４２に示される化合物群から選択されるものである。
【化１４２】
2017511340.tif 000147
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の生成方法の例をスキ−ムＡに示す。
【０１４８】
スキ−ムＡ
【０１４９】
【化１４３】
2017511340.tif 000148
【０１５０】
化合物Ａを、トルエンなどの溶媒中で第３級アミンの存在下第１級アミンで処理し、加熱して化合物Ｂを得ることができる。化合物Ｂをハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アミノアルキルを用いて、炭酸カリウムの存在下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にてアルキル化して、化合物Ｃを得ることができる。アミノアルキル基を有する化合物Ｃの場合は、ヨウ化メチルで処理してメチルアミノ塩を得ることができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物の他の生成方法の例をスキ−ムＢに示す。
【０１５２】
スキ−ムＢ
【０１５３】
【化１４４】
2017511340.tif 000149
【０１５４】
化合物Ｄを、トルエンなどの溶媒中でリン酸などの酸の存在下アミノ−アルデヒドで処理して化合物Ｅを得ることができる。または、化合物Ｄを、ピリジンなどの溶媒中でイソプロピルクロロギ酸エステルまたはトリホスゲンなどのギ酸ソ−スで処理して化合物Ｆを得ることができる。
【０１５５】
アルツハイマー病（ＡＤ）の初期の健忘症的変化は、シナプスの機能不全に関連すると考えられている。この疾患において多量に存在するペプチドであるβ−アミロイド（Ａβ）の記憶阻害性（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２００６年．１０３（２３）：ｐ．８８５２−７；Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、  ２００５年．８（１）：ｐ．７９−８４；それぞれ参照によりその全ての内容を本明細書に含む）その電子生理学モデル、長期的増強効果（ＬＴＰ）（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７年、８（１５）３２１３−７；  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９年、３８２（３），１６７−７５；  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２００２年、９９（２０）、１３２１７−２１；Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１６（６８８０）、５３５−９；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ、２０００年、６０（１）、６５−７２；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９８年、９５（１１）、６４４８−５３；それぞれ参照によりその全ての内容を本明細書に含む）が分かっている。記憶は、遺伝子発現の制御を介して後成的遺伝学的に変化することが知られている。後成的遺伝学は、ＤＮＡまたはそれに関するタンパク質を「マーキング」することにより遺伝子発現を、そのＤＮＡ配列を変えることなしに、ＤＮＡのメチル化やヒストン修飾などのプロセスを介して変化させるメカニズムと定義される（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、２００１年．３５６（Ｐｔ  １）：ｐ．１−１０；参照によりその内容を本明細書に含む）。ヒストンの、例えば、アセチルまたはメチル機能基の追加や除去による修飾により、染色室構造が開閉し、ＤＮＡに含まれている情報に対して転写因子がアクセスできたり、できなくなったりする。後成的機構の１つが抑制されると、記憶障害に繋がる。例えば、ヒストンアセチル化を抑制すると、染色体構造が閉じ、ＤＮＡに含まれている情報に対する転写因子のアクセスが困難になり、記憶の構成が抑制される（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、２００１年．３５６（Ｐｔ  １）：ｐ．１−１０；参照によりその全体の内容を本明細書に含む）。
【０１５６】
ヒストンのアセチル化を含む後成的修飾は、学習と記憶に関して重要な遺伝子発現の変化に貢献する可能性がある（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年：３２８（５９７９）、  ７０１−７０２；参照によりその全体の内容を本明細書に含む）。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によるヒストンへのアセチル基の追加は遺伝子発現を増加させ、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）による脱アセチル化は遺伝子発現を減少させる。ヒストンアセチル化の減少は、最近の研究で、高齢化による記憶障害や様々な神経変性疾患に関連すると報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年：３２８（５９７９）、  ７０１−７０２；  参照によりその全体の内容を本明細書に含む）。ＨＤＡＣ抑制剤は、マウスの記憶を改善することが証明されている（Ｎａｔｕｒｅ  ４５９、５５−６０（２００９年５月７日）；参照によりその全体の内容を本明細書に含む）。ヒストンアセチル化は、例えば、米国特許公報２０１０／０１６６７８１号、２０１０／０１４４８８５号、２００９／００７６１５５号、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２０１１年、１９４、２７２−２８１、及びＪ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ  Ｂ  ２００７年、１１１（１７）、４５２７−４５３４に記載されている（それぞれ参照によりその全体の内容を本明細書に含む）。
【０１５７】
ＨＡＴ活性剤は、ヒストンのアセチル化の促進に対する実行可能な試みである。ＨＡＴ活性剤の詳細は、ＷＯ２０１１／０７２２４３及びＷＯ２０１２／０８８４２０に記載されている（それぞれ参照によりその全体の内容を本明細書に含む）。また、ＨＡＴは、米国特許公報１２／４９３，４９０号、１３／４９３，４９０号、及び１３／９９６，４８３号にも記載されている（それぞれ参照によりその全体の内容を本明細書に含む）。ヒストンのアセチル化が進むと、喘息、感染性疾患及び精神疾患のような多種多様な疾患の転帰が改善されることが示されている。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本化合物はＡＤやアルツハイマー様病状において認識や記憶を改善し、また他の神経変性疾患に罹患している患者の副作用を最小限にする。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は抗ガン治療として開発されてもよい。いくつかの実施形態において、ヒストンタンパク質のアシル化は、対象者の遺伝子発現を増加させ、記憶と認識を増強する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明は、高齢の対象者（例えば、約５５歳以上の対象者）の記憶増強剤としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、認識低下／障害に関する他の症状に対する記憶増強剤としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。認知性の疾患／障害を原因とする病態の非限定的な例として、精神遅滞に関連する様々な症候群及び学習障害に関連する症候群、パーキンソン病、ピック病、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ダウン症候群、多系統萎縮症、脳内鉄蓄積Ｉ型の神経変性（ハレルフォルデン−スパッツ病）、純粋自律神経失調症、レム睡眠行動障害、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、軽度認知機能欠損、加齢、アルツハイマー病と合併した血管痴呆、異常なアミロイド沈着を特徴とする神経変性疾患、及びそれらのあらゆる組み合わせが挙げられる。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ガン治療を、それを必要とする対象者に行うために使用される。ガンの非限定的な例には、Ｂ細胞リンパ腫、大腸ガン（ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ）、肺ガン（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、腎ガン、膀胱ガン（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、造血器腫瘍、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺ガン（ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）、肝ガン、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、子宮ガン、腎細胞ガン、肝細胞ガン、腺ガン、乳ガン、膵ガン、肝ガン、前立腺ガン、頭頸部のガン、甲状腺ガン、軟部組織肉腫、卵巣ガン、原発性または転移性黒色腫、扁平上皮ガン、基底細胞ガン、脳腫瘍、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、精巣ガン（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮ガン、子宮頸ガン、胃腸ガン、中皮腫、ユ−イング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸ガン（ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵ガン、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮ガン、基底細胞ガン、腺ガン、汗腺ガン、脂腺ガン、乳頭ガン、ワルデンシュトレ−ムマクログロブリン血症、乳頭腺ガン、嚢胞腺ガン、気管支原性肺ガン、胆管ガン、絨毛ガン、精上皮腫、胎生期ガン、ウィルムス腫瘍、肺ガン（ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮ガン、子宮頸ガン、精巣腫瘍（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｔｕｍｏｒ）、膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、希突起神経膠腫、髄膜腫、網膜芽細胞腫、白血病、黒色腫、神経芽細胞腫、小細胞肺ガン、膀胱ガン（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、または髄様ガンが含まれる。
【０１６１】
一実施形態において、ガンは、大腸ガン、腎臓ガン、Ｔ細胞白血病、骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、腎細胞ガン、腺ガン線維腫、グリア芽腫、乳ガン、前立腺ガン、または肺ガンである。
【０１６２】
一実施形態において、ガンはホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫である。他の一実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。さらに他の一実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は胚中心型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性型Ｂ細胞（ＡＢＣ）型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非胚中心型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０１６３】
転写因子であるヒストンや他の調節タンパク質のアセチル化状態の調節は、ガンや炎症細胞におけるこれらタンパク質の活性に影響を及ぼすことが知られている。従来、アセチル化はクロマチンの凝縮に影響を及ぼすことが知られている。ガンにおいて、ヒストンはクロマチンの凝縮構造と転写抑制状態を保ちながら脱アセチル化される。この転写非活性は、ヒストン尾部からアセチル基を取り除き、クロマチンの凝縮構造を維持するＨＤＡＣにより介在される。ＨＤＡＣの抑制剤は、転写的に活性化したクロマチンを維持することを促進し、理論的には腫瘍抑制遺伝子の発現を可能にする。ヒストンがアセチル化の唯一のタ−ゲットではないという研究が報告されている。腫瘍抑制遺伝子（ｐ５３）や腫瘍遺伝子（Ｂｃｌ６）などの細胞内タンパク質の翻訳後アセチル化がそれらの活性化への影響において重要な役割を果たすことが現在知られている。アセチル化により修飾可能なタンパク質と酵母、つまりアセチロ−ムと総称されるもののネットワ−クがあることが分かっている。リンパ腫のマウスモデルや薬剤耐性リンパ腫に罹患した患者においてＨＤＡＣ抑制剤にて主要細胞内タンパク質を調整すると、リンパ細胞株に顕著な効果をもたらすことが証明されている。ボリノスタットのようなＨＤＡＣ抑制剤にて処理すると、ガン遺伝子Ｂｃｌ６を不活性化し、同時に腫瘍抑制因子ｐ５３を活性化させる。腫瘍抑制因子ｐ５３は、多くのガンにおいて重要な役割を担い、ｐ５３の変異は多くのガンの発症において重要である。ｐ５３がアセチル化を介して増強すると、プロテアソ−ムによる分解から腫瘍抑制因子を守り、アポト−シスへの誘導を促進する。一実施形態において、ガン細胞の増殖の抑制方法は、上記細胞に式（Ｉ）の化合物を接触させることを含む。同様の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物をガン細胞の増殖の抑制を行うための使用を提供する。一実施形態において、ガン細胞の細胞死の誘導方法は、上記細胞に式（Ｉ）の化合物を接触させることを含む。同様の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物をガン細胞の細胞死の誘導を行うための使用を提供する。一実施形態において、上記ガン細胞はインビボまたはインビトロである。上記ガン細胞は、前ガン症状細胞である。一実施形態において、ガンはホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫である。他の一実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。さらに他の一実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は胚中心型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性型Ｂ細胞（ＡＢＣ）型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非胚中心型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物を、インビトロまたはインビボでヒストンのアセチル化活性を有するなどの所定の特性の有無に基づいてスクリ−ンまたは選択してもよい。式（Ｉ）の化合物は、ＨＡＴ分子の活性を直接または間接的に測定することを含む活性試験により試験されてもよい。上記試験は、ＨＡＴｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を直接または間接的に測定することを含む発現試験であってもよい。様々なスクリ−ニング試験は、ＡＤまたはハンチントン病などであるがそれらに限定されない神経変性疾患の動物モデルの認識及びシナプス機能に対する式（Ｉ）の化合物の効果を測定することを含むインビボの試験と組み合わされてもよい。上記試験は、細胞の生存に対する試験対象化合物の効果を測定することを含んだ試験であってもよい。一実施形態において、上記細胞は、Ｂ細胞リンパ腫細胞株またはＴ細胞リンパ腫細胞株などであるがこれらに限定されないガン細胞である。上記試験は、細胞の生存に対する式（Ｉ）の化合物の効果を測定することを含んだ試験であってもよい。一実施形態において、上記細胞は、Ｂ細胞リンパ腫細胞株またはＴ細胞リンパ腫細胞株などであるがこれらに限定されないガン細胞である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患の治療を、それを必要とする対象者に行うために使用される。神経変性疾患の非限定的な例には、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、アルコール依存症、アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケ−ン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、致死性家族性不眠症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レビー小体認知症、神経ボレリア症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多系統萎縮症、多発性硬化症、ナルコレプシー、ニ−マン・ピック病、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レット症候群、タウ陽性前頭側頭型認知症、タウ陰性前頭側頭型認知症、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合脊髄変性症、スピルマイヤーフォークトーシェーグレンーバッテン病（バッテン病としても知られている）、脊髄小脳失調症（異なる特徴を持つ多様なタイプがある）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャ−ドソン・オルゼウスキー症候群、脊髄ろう、または中毒性脳症が含まれる。
【０１６６】
記憶障害に関するプロセスの初期では、初期の健忘症の症状の微妙さやバラつきが、他の脳の損傷の臨床的兆候が見られることなく起こるが、これは恐らく、Ａβに少なくとも部分的に引き起こされる１つのシナプスの機能が個別に変化したためである（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２００２年．９９（２０）：ｐ．１３２１７−２１；Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７年．８（１５）：ｐ．３２１３−７；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９年．３８２（３）：ｐ．１６７−７５；Ｎａｔｕｒｅ、２００２年．４１６（６８８０）：ｐ．５３５−９；それぞれ参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。
【０１６７】
多数の経路が活性かすることに特徴がある初期の誘導期後の遺伝子発現にＬＴＭとシナプスの可塑性が依存することを示すいくつかの根拠がある（Ｐｈｉｌｏｓ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄ  Ｂ  Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ、  ２００３年．３５８（１４３２）：ｐ．７５７−６３；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。最近、記憶に関する遺伝子と長期的なシナプスの可塑性を微妙に調整すると、後成的因子に影響が出ることが発見された（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５年．６（２）：ｐ．１０８−１８；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。実際、ＤＮＡのメチル化やヒストンの翻訳後の修飾などの後成的修正は、ポリメラーゼの能力に顕著に影響を与え、ＤＮＡ自身の配列を変化することなく、ＤＮＡのオープンリーディングフレームに作用する。後成的メカニズムの抑制は、記憶に関する遺伝子発現とシナプス可塑性に対する障害に繋がり、（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５年．６（２）：ｐ．１０８−１８；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）、ＡＤなどの認識障害に特徴がある疾患の発症に貢献する可能性がある。
【０１６８】
記憶保存のプロセスは遺伝子とシナプス間の会話として説明されてきた（Ｂｉｏｓｃｉ  Ｒｅｐ、２００１年．２１（５）：ｐ．５６５−６１１；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。長期間の記憶（ＬＴＭ）の形成は遺伝子の転写（Ｎａｔｕｒｅ、１９９０年．３４５（６２７７）：ｐ．７１８−２１；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）新しいタンパク質の合成（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８６年．２３４（４７８１）：ｐ．１２４９−５４；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）  及びシナプスの構造変課（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８３年．２２０（４５９２）：ｐ．９１−３；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）に依存する。また、ＬＴＭにおける遺伝子発現の適切な制御は後成的に調整される（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５年．６（２）：ｐ．１０８−１８；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。ヒストンタンパク質のＮ末端は、ヒストンアのセチル化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、リン酸化、シトルリン化、ＡＤＰリボシル化、及びメチル化等の翻訳後修飾を起こし、染色体の転写的活性状態と転写的不活性状態間の移行を制御することができることが知られている（Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ、２００４年．１４（１４）：ｐ．Ｒ５４６−５；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。このメカニズムの１つが変性すると、記憶に関係する遺伝子発現を妨げ、認知障害を導くことがある。ＡＤのシナプス及び記憶の機能障害の基礎をなすメカニズムの研究では、転写因子ＣＲＥＢ（ＣＲＥ結合タンパク質）及びタンパク質を結合しているコアクティベーターＣＲＥＢ（ＣＢＰ）が中心的な役割を担っていることが示された。
【０１６９】
アルツハイマー病（ＡＤ）はニュ−ロン損失、細胞外老人斑及び細胞内神経原線維変化を特徴とし、結果、記憶の喪失が起こる。ＡＤはＡβによって、少なくとも部分的に産生されるシナプス性障害から始まると言われている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９８、７８９−７９１（２００２年）；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。長期増強（ＬＴＰ）におけるＡβ誘導性の減少、学習や記憶の基礎をなすと考えられるシナプス可塑性の生理学的相関性、及び記憶転写因子ＣＲＥＢのリン酸化は、一酸化窒素（ＮＯ）ドナ−やｃＧＭＰ類似体によって緩和される（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５、６８８７−６８９７（２００５年）；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。逆にＮＯ合成酵素２（ＮＯＳ２）が遺伝的除去されると、変異アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を発現するマウスのＡＤ表現型が悪化した（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １０３、  １２８６７−１２８７２（２００６年）；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。これらの知見はＮＯ経路の上方制御を行うことで、ＡＤを予防し得ることを示すものである。
【０１７０】
アルツハイマー病（ＡＤ）は慢性の進行性の神経変性障害であり、その初期段階はシナプスの機能障害と関連し、記憶障害を引き起こすと考えられている。この点について、β−アミロイド（Ａβ）が記憶（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２００６年．１０３：８８５２−７；Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００５年．８：７９  ８４；それぞれ参照によりその全ての内容を本明細書に含む）及び細胞モデルの長期増強（ＬＴＰ）（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７年．８：３２１３−７；  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９年．３８２：１６７−７５；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２００２年．９９：１３２１７−２１；Ｎａｔｕｒｅ、２００２年．４１６：５３５−９；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ、２０００年．６０：６５−７２；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９８年．９５：６４４８−５３；それぞれ参照によりその全ての内容を本明細書に含む）を阻害することが分かっている。
【０１７１】
ＡＤは、神経病理学的には、ニュ−ロンの欠損、細胞外老人斑（ＳＰ）、及び細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）を特徴とするものである。ＳＰは主にＡβ凝集物から成る。ＮＦＴの主要要素は微小管結合タンパク質タウである。臨床的には、ＡＤは認知機能障害を特徴とし、影響を受ける脳の領域が経時的に徐々に広がるシナプス性障害として始まる（Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、１９９５年．１０（２）：ｐ．５０９−１９；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。シナプス障害に関するプロセスの初期では、初期の健忘症の症状の微妙さやバラつきが、他の脳の損傷の臨床的兆候が見られることなく起こるが、これは恐らく、Ａβに少なくとも部分的に引き起こされる１つのシナプスの機能が個別に変化したためである（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７年．８（１５）：ｐ．３２１３−７；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９９年．３８２（３）：ｐ．１６７−７５；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２００２年．９９（２０）：ｐ．１３２１７−２１；Ｎａｔｕｒｅ、２００２年．４１６（６８８０）：ｐ．５３５−９；参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。
【０１７２】
アルツハイマー病の更なる詳細は、ＷＯ２０１１／０７２２４３及びＷＯ２０１２／０８８４２０に記載されている（それぞれ参照によりその全体の内容を本明細書に含む）。
【０１７３】
また、本発明は本化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩も包含する。そのような塩には、薬学的に許容される酸付加塩も包含される。酸付加塩には、有機酸及び無機酸の塩も包含する。
【０１７４】
好適な無機酸の典型的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の典型的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコ−ル酸、イタコン酸、酪酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコ−ル酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、及び、８−ブロモテオフィリンなどの８−ハロテオフィリン類などが挙げられる。薬学的に許容される無機または有機の酸付加塩のその他の例は、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７年、６６、２、及びＧｏｕｌｄ、Ｐ．Ｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １９８６年、３３、２０１−２１７（それぞれ参照によりその内容を本明細書に含む）に記載されている薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素塩（塩酸塩や臭化水素酸塩など）、硫酸塩、またはリン酸塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、またはアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、塩基付加塩は、テトラフルオロボロ塩である。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、本方法は、対象者に対し、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を有効量投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象者は、異常高い量のアミロイドベータ斑、または高いタウタンパク質量、またはα−シヌクレインの蓄積、またはリポフスチンの蓄積、または開裂したＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）レベルの蓄積、またはそれらの組み合わせを示す。いくつかの実施形態において、Ａβタンパク質の蓄積はＡβ４０異性体、Ａβ４２異性体、またはそれらの組み合わせを含む。さらなる一実施形態において、対象者はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、ハンチントン病、パーキンソン病、または脳アミロイド血管症に罹患している。いくつかの実施形態において、対象者はガンに罹患している。さらなる実施形態において、ガンはホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、または濾胞性リンパ腫である。他の一実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。さらに他の一実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は胚中心型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、活性型Ｂ細胞（ＡＢＣ）型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または非胚中心型びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０１７７】
投与量は、限定されないが、封入体を減少させる（例えば、アミロイドベータ（Ａβ）タンパク質沈着物、天然リン酸化タウ蛋白質、天然リン酸化アルファ−シヌクレイン、リポフスチン、切断ＴＡＲＤＢＰ（ＴＤＢ−４３）またはその組み合わせ）または対象の記憶の欠損を減少させる等、神経変性疾患の症状を緩和するのに十分な治療有効量の組成物であってもよい。例えば、対象の封入体または記憶の欠損が少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または１００％減少することが、（例えば、限定されないが、ＡＤ、ハンチントン舞踏病及び／またはパーキンソン病を含む）神経変性疾患の症状を緩和することを示す。封入体の発生を減少させる有効性は、例えば、神経変性疾患の症状の緩和の基準であってもよい。
【０１７８】
投与量は、限定されないが、腫瘍サイズの縮小、腫瘍の成長の減少、腫瘍の成長の抑制、ガン細胞の成長の減少、ガン細胞の成長の抑制、ガン細胞への細胞毒性、ガン細胞数の減少、対象者におけるガン細胞内のｐ５３のアセチル化の増加、対象者におけるガン細胞内のＢｃｌ６のアセチル化の増加などのガンの治療をするのに十分な治療有効量の組成物であってもよい。例えば、対象者におけるガン細胞の成長またはガン細胞数が少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または１００％減少することが、（例えば、限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、及び／または濾胞性リンパ腫などの）ガンの症状が緩和されたことを示す。ガン細胞を減少させる有効性は、例えば、ガンの症状の緩和の基準であってもよい。他の例として、ガン細胞に対する少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または１００％の細胞毒性が（例えば、限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、及び／または濾胞性リンパ腫などの）ガンの症状が緩和されたことを示す。ガン細胞に対する細胞毒性の有効性は、例えば、ガンの症状の緩和の基準であってもよい。いくつかの実施形態において、投与量は、例えば、限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、及び／または濾胞性リンパ腫などの治療などの他のガンの治療にガン細胞が感作を得るのに十分な治療有効量の組成物であってもよい。いくつかの実施形態において、投与量は、例えば、限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、及び／または濾胞性リンパ腫などの治療などの他のガンの治療の効果を増加するのに十分な治療有効量の組成物であってもよい。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、治療有効量は少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８００ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９００ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１８０】
式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）を含む組成物は、対象者に一度に（例えば、一回の注射や塗布など）投与されてもよい。または、投与は、それを必要とする対象者に１日１回または２回、約２日〜約２８日、約７日〜約１０日、または約７日から約１５日の期間行われてもよい。また、対象者に対する投与は１日１回または２回、１年間に１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回という期間、またはその組み合わせで行われてもよい。
【０１８１】
投与量は、活性成分の薬力学的特徴及び投与の経路及び様式、活性成分の投与時間、被投与者の年齢、性別、健康状態及び体重、症状の性質や程度、併用療法の種類、所望の治療及び効果の頻度、排泄の割合等の知られている因子により変化させることができる。
【０１８２】
治療有効量は、当業者に知られている多くの要因に依存したものであってもよい。投与量は、例えば、処理対象の対象または試料の同一性、大きさ、及び病態に依存し、さらに組成物の投与経路、該当する場合は、実施者が望む効果に依存したものであってもよい。これらの量は、当業者により容易に決定できるものである。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物は、投与に好適な医薬組成物に込み込むことができる。そのような組成物は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体を含んでいる。よって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は医薬組成物中に存在する。
【０１８４】
本発明によれば、薬学的に許容される担体は、医薬的投与に適合性のある一切の溶媒、分散媒体、コ−ティング、抗菌剤及び抗カビ剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含むことができる。医薬的有効成分について、そのような媒体や試薬の使用は本分野において公知である。有効成分に対して好適な一切の従来の培地や試薬も使用することができる。補助的な有効成分も組成物に組み込むことができる。
【０１８５】
本明細書に記載の治療への応用はいずれも治療を必要とする対象に適用することができ、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、サルチル酸メチル、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはヒト等の哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象者はマウスまたはヒトである。いくつかの実施形態では、対象者はマウスである。いくつかの実施形態では、対象者はラットである。いくつかの実施形態では、対象者はヒトである。
【０１８６】
本発明の医薬的組成物はは、所望の投与経路に対応するように処方される。投与経路の例としては、例えば、静脈投与、皮内投与、皮下投与、経口（例えば、吸入）投与、経皮（局所）投与、経粘膜投与、及び直腸投与などの非経口が挙げられる。非経口、皮内投与、皮下投与に使用される溶液または分散液は、注射用蒸留水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、プロピレングリコ−ル、その他の合成溶媒などの殺菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレ−ト剤、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝化剤、塩化ナトリウムやブドウ糖などの弾力調整剤などの成分を含んだものでもよい。ｐＨは、塩酸や水酸化ナトリウムなどの酸や塩基で調整してもよい。非経口製剤は、ガラスやプラスチックで製造された、アンプル剤、使い捨て注射器または複数回投与バイアル瓶に封入されてもよい。
【０１８７】
注射用の医薬組成物には、殺菌水溶液（水溶性の場合）、または、無菌の注射用溶液や分散液の即時調整用の分散剤や殺菌パウダーが挙げられる。静脈投与について、好適な担体は、生理用食塩水、静菌性水、クレモフォールＥＭ（商標）（ＢＡＳＦ社、パーシパニィ、ニュージャージー州）、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などが挙げられる。全ての場合において、組成物は無菌である必要があり、容易に注射できるように液体である必要がある。また、製造条件や保存条件下において安定し、バクテリアやカビなどの微生物の汚染活動から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノ−ル、グリコ−ル、プロピレングリコ−ル、液体ポリエチレングリコ−ルなどの薬学的に許容されるポリオ−ル、及びそれらの好適な組み合わせを含む溶媒や分散媒体であってもよい。好適な流動性は、例えば、レシチンなどのコ−ティングの使用、分散剤の場合には要求される粒度の維持、及び表面活性剤により維持することができる。微生物の活動は、パラベン、クロロブタノ−ル、フェノ−ル、アスコルビン酸、及びチメロサ−レなどの様々な抗菌剤及び抗カビ剤により防止可能である。多くの場合、砂糖、マニト−ル、ソルビト−ルなどのポリアルコール、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含むことは有益である。注射用組成物の持続的な吸収は、組成物中に、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの、吸収を遅らす試薬を含むことにより達成することができる。
【０１８８】
無菌の注射用溶液は、好適な溶媒に所望の量の本化合物を、本明細書に記載の材料の１つまたは組み合わせと組み合わせ、必要に応じて、ろ過殺菌を行うことで調整可能である。一般に、基礎分散媒体（ｂａｓｉｃ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｍｅｄｉｕｍ）と、本明細書に記載されたものの中から必要な他の材料を含む無菌賦形剤に有効成分を含むことで分散液を調整される。無菌の注射用溶液の調整用の無菌パウダーの場合、有益な調整方法の例としては、無菌ろ過済みの溶液から活性成分の粉末と追加の所望の材料を生成する真空乾燥や凍結乾燥が挙げられる。
【０１８９】
経口用組成物は、一般に不活性の希釈剤または可食性担体を含む。ゼラチンカプセルに封入されたり、タブレットに圧縮されたりしたものであってもよい。経口治療の投与のために、有効成分は、賦形剤と組み合わされ、タブレット、トロ−チ、またはカプセルの形態で使用されてもよい。また、経口組成物は、洗口剤用に液体担体を使用して調整することができ、液体担体における本化合物は経口的に投与され、うがいし、吐き出すまたは飲み込まれる。
【０１９０】
医薬用の結合剤、及び／または補助剤は、組成物の一部として含まれていてもよい。タブレット、ピル、カプセル、トローチ等は、微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンなどの結合剤、でんぷんまたは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモジェル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステロート（ｓｔｅｒｏｔｅ）などの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロ−スまたはサッカリンなどの甘味剤、またはペパ−ミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香料などの材料または同様の性質の化合物の何れかを含んでいてもよい。
【０１９１】
全身投与は、経粘膜的または経皮的手段でも行うことができる。経粘膜または経皮投与については、浸透するバリアに好適な浸透剤が処方に使用される。そのような浸透剤は、一般に本技術分野に公知のものであり、例えば、経粘膜投与の場合、浄化剤、胆汁塩、フシジン酸誘導体を含んでいてもよい。経粘膜投与は、鼻腔用スプレ−または座薬を使用して達成されてもよい。経皮投与については、有効成分を、本技術分野において一般に公知の軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ、  ｓａｌｖｅ）、ジェルまたはクリ−ムに処方される。
【実施例】
【０１９２】
本発明は、以下の非限定的実施例によりさらに説明される。
【０１９３】
本発明をより完全に理解することを助けるために、下記に実施例を記載する。以下の実施例は、本発明を実現し、実施するための態様を例示するものである。しかし、本発明の範囲は、これら実施例に開示された具体的な実施形態に限定されるものではなく、実施例は例示をするためだけのもので、他の方法も使用して同様の結果を得る事もできる。
【０１９４】
実施例１
【０１９５】
スキ−ム１
【０１９６】
【化１４５】
2017511340.tif 000150
【０１９７】
メチル２−メトキシ−６−メチル安息香酸エステル塩、４
【０１９８】
１−メトキシ−２、３−ジメチルベンゼン（１、１．３４ｍＬ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．５ｇ）とペルオキソ二硫酸カリウム（８．１ｇ）をアセトニトリル／水の１：１（７０ｍＬ）溶媒中によく混合して、６時間加熱して還流した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタン（３回）抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させて、精製なしで更なる反応に好適な所望の液体生成物（２）を得た。２（１．５０ｇ）及びスルファミン酸（１．３０ｇ）を水（２２．５ｍＬ）とＴＨＦ（１１．２ｍＬ）に溶解した溶液を室温にて攪拌し、５分後ＮａＣｌＯ２（１．１８０ｇ）を、水（５ｍＬ）を溶解した溶液に添加した。反応液を室温にて１時間攪拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層は１ＭのＮａＯＨにて分離され、抽出した。水溶液を６ＮのＨＣｌにて酸化し、ジクロロメタンにて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させて、固形生成物（３、１．０７１ｇ）を得た。塩化チオニル（０．５５ｍＬ）を滴下して３（８３ｍｇ）をメタノ−ル（０．５ｍＬ）に溶解した溶液に添加し、反応液を１０時間還流した。メタノ−ルは、ロータリー蒸発器により分離し、残留物を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層は、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に洗浄し、そして分離してＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過して蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィ−にて精製し、無色のオイルとして所望の生成物を得た（７０ｍｇ、収率８０％）。Ｃ１０Ｈ１２Ｏ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ３００ＭＨｚ） δ２．２９ （ｓ, ３Ｈ, −ＣＨ３） ３．８３ （ｓ, ３Ｈ, −ＯＣＨ３） ３．９２ （ｓ, ３Ｈ, −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）, ６．７６ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｈ−５）, ６．８０ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝７．８Ｈｚ, Ｊｍ＝０．６Ｈｚ, Ｈ−３）, ７．２５（ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝７．５Ｈｚ, Ｊｍ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−４）
【０１９９】
メチル−２−（ブロモメチル）−６−メトキシ安息香酸エステル塩、  ５
【０２００】
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２５０ｍｇ）と触媒量の２、２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を、４（２５２ｍｇ）を塩化炭素（３．５ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。反応液を加熱し、６時間可視光下で還流した。室温に冷却後、反応液を濾過し、ろ液を蒸発させた。残留物を水で希釈し、ジメチルエ−テルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ−にて精製し、所望の生成物を得た（１９５ｍｇ、収率６０％）。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９ｍ／ｚ, ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＋２＝２６１ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ３００ＭＨｚ） δ３．８３ （ｓ, ３Ｈ, −ＯＣＨ３）３．９４（ｓ, ３Ｈ,−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３）, ４．４８（ｓ, ２Ｈ, −ＣＨ２Ｂｒ）, ６．８９ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５）, ７．００（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝７．５Ｈｚ, Ｈ−３）, ７．３３ （ｔ, １Ｈ,Ｊｏ＝８．１Ｈｚ, Ｈ−４）
【０２０１】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メトキシイソインドリン−１−オン、６
【０２０２】
５（１３０ｍｇ）、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（９８ｍｇ）、トリエチルアミン（１０５μＬ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｇ）の溶液をアセトン（１ｍＬ）にて６時間還流した。反応液を酢酸エチルと水にて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−にて精製し、（ジクロロメタン／酢酸エチル、９．５：０．５）所望の生成物を得た（６５ｍｇ、収率８０％）。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ３００ＭＨｚ）δ４．０１（ｓ, ３Ｈ, −ＯＣＨ３）, ４．８０（ｓ, ２Ｈ, −ＣＨ２）, ６．９５（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．１Ｈｚ, Ｈ−４）, ７．０８（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝７．２Ｈｚ, Ｈ−６）, ７．５２（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝９．０Ｈｚ, Ｈ−５’）, ７．５６（ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．０Ｈｚ, Ｈ−５）, ８．０６（ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝９．２Ｈｚ, Ｊｍ＝２．７Ｈｚ, Ｈ−６’）, ８．２３（ｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．７Ｈｚ, Ｈ−２’）
【０２０３】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メトキシイソインドリン−１−オン、ＲＰ２３
【０２０４】
ボロン三臭化物（１Ｍジクロロメタン溶液、０．４ｍＬ）を滴下して、６（３４ｍｇ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解した溶液に−２０度において添加した。反応液を３０分間−２０度その後０度にて一晩攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、３０分間室温にて攪拌した。生成物をろ過し、水で洗浄して所望の生成物を得た（３０ｍｇ、収率：８９％）。Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ２, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ３００ＭＨｚ）δ４．８６（ｓ, ２Ｈ, −ＣＨ２）, ６．９３（ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｊｍ＝０．６Ｈｚ, Ｈ−４）, ７．０２（ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝７．８Ｈｚ, Ｊｍ＝０．６Ｈｚ, Ｈ−６）, ７．５１（ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．０Ｈｚ, Ｈ−５）, ７．５５（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝９．０Ｈｚ, Ｈ−５’）, ８．０４（ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｊｍ＝２．７Ｈｚ, Ｈ−６’）,８．１４（ｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．７, Ｈ−２’）, ８．５７（ｓ, １Ｈ, ｓｃ．Ｄ２Ｏ, ＯＨ）
【０２０５】
実施例２
【０２０６】
スキ−ム２
【０２０７】
【化１４６】
2017511340.tif 000151
【０２０８】
２−エトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸、８
【０２０９】
１ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）を滴下して、エチル２−エトキシ−６−ヒドロキシ安息香酸（７、１ｇ）をエタノ−ル（３ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。反応液を２時間還流させ、濃縮し、水とジクロロメタンにて抽出（３回）した。水溶液を分離し、ｐＨ＝１に酸化させて、生成物の沈殿物を得た（６６０ｍｇ、収率：７６％）。その後、ろ過し、水で洗浄した。Ｃ９Ｈ１０Ｏ４, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ３００ＭＨｚ）δ１．５７（ｔ, ３Ｈ, Ｊｖ＝７．２Ｈｚ, −ＣＨ２ＣＨ３）, ４．３２（ｑ, ２Ｈ, Ｊｖ＝７．２Ｈｚ, −ＣＨ２ＣＨ３）, ６．４７（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５）, ６．７１（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４ｈｚ, Ｈ−３）, ７．３９（ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−４）, １１．６０（ｓ, １Ｈ, Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）, １２．１６（ｓ, １Ｈ, ＯＨ）
【０２１０】
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−エトキシ−６−ハイドロキシベンズアミド、  ９
【０２１１】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９００ｍｇ）を８（６６０ｍｇ）と４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（７８０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した溶液に徐々に０度にて添加した。反応液を室温にて一晩攪拌し、その後ろ過して、沈殿物をメタノ−ルから結晶化した（６０８ｍｇ、収率：６７％）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ３００ＭＨｚ） δ１．６５ （ｔ, ３Ｈ, Ｊｖ＝６．９Ｈｚ, −ＣＨ２ＣＨ３）, ４．２７ （ｑ, ２Ｈ, Ｊｖ＝６．９Ｈｚ, −ＣＨ２ＣＨ３）, ６．４４ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５）, ６．６７（ｄ, １Ｈ,Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−３）, ７．３２（ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−４）, ７．４８（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｈ−５’）, ７．７７ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｊｍ＝２．４Ｈｚ, Ｈ−６’）, ７．９１（ｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．１Ｈｚ,Ｈ−２’）, １０．６６ （ｓ, １Ｈ, −Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ）, １３．２９（ｓ, １Ｈ, ＯＨ）
【０２１２】
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エトキシベンズアミド、ＲＰ６２
【０２１３】
臭化ベンジル（２４μＬ）を９（７０ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した懸濁液に添加した。反応液を室温に攪拌し、１８時間後溶媒を真空下において蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と酢酸エチル間で分離した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ−にて精製（ヘキサン／酢酸エチル、８：２）により生成物を得た（５０ｍｇ、収率：６０％）。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ３ＮＯ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝４４８ｍ／ｚ, ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ１．２０ （ｔ, ３Ｈ, Ｊｖ＝６．９Ｈｚ, −ＣＨ２−ＣＨ３）, ４．０２（ｑ, ２Ｈ, Ｊｖ＝６．９Ｈｚ, −ＣＨ２−ＣＨ３）, ５．１０ （ｓ, ２Ｈ, ＣＨ２−Ｐｈ）, ６．７０ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝７．６Ｈｚ, Ｈ−３）, ６．７４ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５）, ７．１２−７．３４（ｍ, ６Ｈ）, ７．４９（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝９．２Ｈｚ, Ｈ−５’）, ７．９０（ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．８Ｈｚ, Ｊｍ＝２．４Ｈｚ, Ｈ−６’）, ８．２５（ｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．４Ｈｚ, Ｈ−２’）, １０．６７ （ｓ, １Ｈ, ＮＨ）
【０２１４】
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−メトキシベンズアミド、ＲＰ６５
【０２１５】
ヨ−ドメタン（２０μＬ）をＲＰ６２（７０ｍｇ）とＮａＨ（６０％オイル分散液、９ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した懸濁液に室温にて添加した。反応液を攪拌し、１２時間後溶媒を蒸発させ、残留物を１ＭのＨＣｌにて希釈し、ジクロロメタンにて抽出した（２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させて、固形生成物を得た（８０ｍｇ、収率：３０％）。Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ） δ１．４０ （ｄｔ, ３Ｈ, Ｊｖ＝７．２Ｈｚ, −ＣＨ２ＣＨ３） ３．４０ （ｓ, ３Ｈ, Ｎ−ＣＨ３） ３．９０ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｖ＝７．２Ｈｚ, −ＣＨ２ＣＨ３）, ４．０３ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｖ＝７．２, −ＣＨ２ＣＨ３）, ４．９０ （ｄ, １Ｈ, Ｊｖ＝１２Ｈｚ, ＣＨ２−Ｐｈ）, ５．０５（ｄ, １Ｈ, Ｊｖ＝１２Ｈｚ, ＣＨ２−Ｐｈ）, ６．３３（ｄｄ, ２Ｈ, Ｊｏ＝７．６Ｈｚ, Ｈ−３及びＨ−５）, ７．０４ （ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．８Ｈｚ, Ｈ−４）, ７．１１ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．８Ｈｚ, Ｊｏ＝９．０Ｈｚ, Ｈ−６’）, ７．１８（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．８Ｈｚ, Ｈ−５’）, ７．２６−７．３８ （ｍ, ５Ｈ）, ７．４６（ｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．４Ｈｚ, Ｈ−２’）
【０２１６】
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−エトキシ−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、ＲＰ７１
【０２１７】
ＲＰ６５（８０ｍｇ）を酢酸エチルに溶解した溶液を大気圧下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ）を用いて２４時間処理して水素化した。混合液をろ過し、ろ液を蒸発して生成物を得た（６０ｍｇ、収率：９４％）。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ３． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ） δ１．２０−１．２２ （ｍ, ３Ｈ, −ＣＨ２ＣＨ３） ３．４２ （ｓ, ３Ｈ, Ｎ−ＣＨ３） ３．５４−３．６０ （ｍ, ２Ｈ, −ＣＨ２ＣＨ３）, ６．０６ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−３）, ６．４９ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５）, ７．０２−７．０６（ｍ, ２Ｈ, Ｈ−６’及びＨ−５’）, ７．０２−７．０８ （ｍ, １Ｈ, Ｈ４）, ７．４０−７．４２ （ｍ, １Ｈ, Ｈ−２’）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ, ＯＨ）
【０２１８】
実施例３
【０２１９】
スキ−ム３
【０２２０】
【化１４７】
2017511340.tif 000152
【０２２１】
２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸、１１
【０２２２】
２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル  １０を１ＭのＫＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した溶液を攪拌し、２日間還流した。反応液を室温まで冷却し、ＨＣｌ濃縮液を添加して、ｐＨ＝２〜３とした。水溶液を酢酸エチルにて抽出した（３回）。有機層を分離し、乾燥し、ろ過し、蒸発させて、所望の生成物を得た（１２６ｍｇ、収率：９５％）。Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＯ２, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝２１８ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ） δ７．１４ （ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−４）, ７．２９−７．３５ （ｍ, １Ｈ, Ｈ−３）, ７．４５ （ｄ, １Ｈ, Ｈ−５）
【０２２３】
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フルオロベンズアミド、ＲＰ１０６
【０２２４】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、７４ｍｇ）を、１１（６５ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解した溶液に０度にて添加し、そして４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（６４ｍｇ）を添加した。溶液を室温にて２４時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残留物をメタノ−ルから結晶化した（５５ｍｇ、収率：４７％）。Ｃ１４Ｈ７ＢｒＣｌＦ４ＮＯ, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝３９４ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ） δ７．１０ （ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−４）, ７．３０−７．４０ （ｍ, ３Ｈ, Ｈ−３, Ｈ−６’及びＨ−５’）, ７．０２−７．０８ （ｍ, １Ｈ, Ｈ−５）, ７．４０−７．４２ （ｍ, １Ｈ, Ｈ−２’）, ７．６０（ｓ, １Ｈ, ＮＨ）
【０２２５】
実施例４
【０２２６】
スキ−ム４
【０２２７】
【化１４８】
2017511340.tif 000153
【０２２８】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシイソインドリン−１、３−オン、ＲＰ７４
【０２２９】
１２（１００ｍｇ）と４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミン（１１１μＬ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解した溶液を加熱して、２時間還流した。溶媒を蒸発し、残留物をジクロロメタンにて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−にて精製し、（ジクロロメタン／メタノ−ル、９．９：０．１）所望の生成物を得た（８９ｍｇ、収率４５％）。Ｃ１６Ｈ９ＣｌＦ３ＮＯ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−＝３５４ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３,４００ＭＨｚ） δ４．７９ （ｓ, ２Ｈ, ＣＨ２−Ｐｈ）, ７．１６ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．０Ｈｚ,Ｈ−７）, ７．３８ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝６．８Ｈｚ, Ｈ−５）, ７．４５ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５’）, ７．５２ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝７．６Ｈｚ, Ｊｍ＝２．０Ｈｚ, Ｈ−６’）, ７．５１−７．５３ （ｂｒ ｓ, １Ｈ, ＯＨ）, ７．５８ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．８Ｈｚ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−６）, ７．７２ （ｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．０Ｈｚ, Ｈ−２’）
【０２３０】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）イソインドリン−１、３−ジオン、ＲＰ７８
【０２３１】
ＲＰ７４（８９ｍｇ）、２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸（４０ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液を８０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−にて精製し（メタノ−ル／酢酸エチル、５：５）、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率４０％）。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ） δ２．３７ （ｓ, ６Ｈ,−Ｎ（ＣＨ３）２） ２．８３ （ｔ, ２Ｈ, Ｊｖ＝６．０Ｈｚ, −ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−）, ４．２６ （ｔ, ２Ｈ, Ｊｖ＝６．０Ｈｚ,−ＯＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−）, ４．７８ （ｓ, ２Ｈ, ＣＨ２−Ｐｈ）, ７．１８ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．０Ｈｚ, Ｈ−７）, ７．４２ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５）, ７．４３（ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝６．８Ｈｚ, Ｈ−５’）, ７．５３ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｊｏ＝８．０Ｈｚ, Ｊｍ＝２．０Ｈｚ, Ｈ−６’）, ７．６３ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．８Ｈｚ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−６）,７．７２ （ｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．０Ｈｚ, Ｈ−２’）
【０２３２】
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−エトキシイソインドリン−１、３−ジオン、  ＲＰ７９
【０２３３】
ＲＰ７４（９５ｍｇ）、ブロモエタン（２３μＬ）、及びＫ２ＣＯ３（９３ｍｇ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した溶液を８０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンにて希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ−にて精製し（ヘキサン／酢酸エチル、６：４）、所望の生成物を得た（９５ｍｇ、収率９３％）。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ３ＮＯ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ） δ１．５０ （ｔ, ３Ｈ, Ｊｖ＝７．２Ｈｚ, −ＣＨ２ＣＨ３）, ４．２４ （ｑ, ２Ｈ, Ｊｖ＝７．２Ｈｚ, −ＣＨ２ＣＨ３）, ４．７８（ｓ, ２Ｈ, ＣＨ２−Ｐｈ）, ７．１６ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．０Ｈｚ, Ｈ−７）, ７．４０ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝７．２Ｈｚ, Ｈ−５）, ７．４１ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５’）, ７．５４（ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｊｍ＝２．０Ｈｚ, Ｈ−６’）, ７．６２ （ｄｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝７．２Ｈｚ, Ｈ−６）, ７．７２ （ｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．０Ｈｚ, Ｈ−２’）
【０２３４】
実施例５
【０２３５】
スキ−ム５
【０２３６】
【化１４９】
2017511340.tif 000154
【０２３７】
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−２−（２−（ジメチルアミノ）−６−エトキシベンズアミド、１３
【０２３８】
ジイソプロピルアゾジカルボキシ酸塩（１２８μＬ）を９、２−ジメチルアミノエタノ−ル（６５μＬ）及びトリフェニルホスフィン（１７０ｍｇ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した溶液に０℃で添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルにて希釈し、水と塩水で洗浄した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ−（ジクロロメタン／メタノ−ル、９．４：０．６）により精製し、所望の無色のオイルを得た。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ） δ１．３９ （ｔ, ３Ｈ, Ｊｖ＝６．９Ｈｚ, Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３） ２．２５ （ｓ, ６Ｈ, Ｎ（ＣＨ３）２） ２．６５ （ｔ, ２Ｈ, Ｊｖ＝５．４Ｈｚ, −ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）, ４．０９ （ｑ, ２Ｈ, Ｊｖ＝６．９Ｈｚ, −ＯＣＨ２ＣＨ３）, ４．１９ （ｔ, ２Ｈ, Ｊｖ＝５．４Ｈｚ, −ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ−）, ６．５９ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｈ−３）, ６．６０ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｈ−５）, ７．２８ （ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｈ−４）, ７．４６ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５’）, ７．８０（ｓ, １Ｈ, Ｈ−２’）, ７．９８ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．１Ｈ−６’）, ８．７１ （ｓ, １Ｈ, ＮＨ）
【０２３９】
２−（２−（（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−３−エトキシフェノキシ）−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウムヨウ化物、ＲＰ１７
【０２４０】
ヨ−ドメタン（２１μＬ）を、１３（８６ｍｇ）をジエチルエ−テル（１．２ｍＬ）に溶解した溶液に添加し、反応液を室温にて一晩攪拌した。白色の沈殿物をろ過にて収集し、真空下にて乾燥して所望の生成物を得た（７５ｍｇ、収率：６５％）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３ＩＮ２Ｏ３, ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５ｍ／ｚ． １Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ１．２２ （ｔ, ３Ｈ, Ｊｖ＝７．１Ｈｚ, −ＯＣＨ２ＣＨ３） ３．０４ （ｓ, ９Ｈ, −Ｎ（ＣＨ３）３） ３．６４ （ｍ, ２Ｈ, −ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）, ４．０６ （ｑ, ２Ｈ, Ｊｖ＝６．９Ｈｚ, −ＯＣＨ２ＣＨ３）, ４．４５ （ｍ, ２Ｈ,−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）, ６．７９ （ｄｄ, ２Ｈ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｊｍ＝２．０Ｈｚ, Ｈ−４及びＨ−６）, ７．３９ （ｔ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．４Ｈｚ, Ｈ−５）, ７．６７ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．７Ｈｚ, Ｈ−５’）, ７．８６ （ｄ, １Ｈ, Ｊｏ＝８．１Ｈｚ, Ｈ−６’）, ８．２７ （ｄ, １Ｈ, Ｊｍ＝２．４Ｈｚ, Ｈ−２’）, １０．６７ （ｓ, １Ｈ, ＮＨ）
【０２４１】
実施例６
【０２４２】
イサト酸無水物を４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンと反応させ、ＲＰ９５を得た。
【０２４３】
スキ−ム６
【０２４４】
【化１５０】
2017511340.tif 000155
【０２４５】
実施例７
【０２４６】
２−ブロモ安息香酸を４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリンと反応させ、ＲＰ１０１を得た。ＲＰ１０１とＮ、Ｎ−ジメチルエタンジアミンの反応によりＰＲ１０２を得た。
【０２４７】
スキ−ム７
【０２４８】
【化１５１】
2017511340.tif 000156
【０２４９】
実施例８
【０２５０】
ｐＣＡＦ酵素活性のインビトロ測定を、トレ−サ量のトリチウム化したアセチル−ＣｏＡ（パーキンエルマー社）をアセチルドナ−として用い、活性ｐＣＡＦ（大腸菌に発現した組み換えタンパク質、ミリポア社）を用いてコアヒストン（チキン赤血球ヒストン、ミリポア社）をインビトロでアセチル化する放射定量法にて行った。図１にその結果を示す。
【０２５１】
実施例９
【０２５２】
ＨＡＴ活性剤ＹＦ２（米国特許出願１３／４９３，４９０号；  参照によりその内容を本明細書に含む）を、ＹＡＣ１２８ハンチントン病モデルにより試験した。生後２ヶ月の動物をＹＦ２（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ、毎日）または担体にて処理した。公開済みの知見同様、生後４ヶ月のオスのＹＡＣ１２８マウスにおいて、参照の同腹子と比較して、非常に直ぐに加速するロタロッドから落ちた（よって、ロッド上に留まる時間はより短いものだった）（ＡＮＯＶＡ、Ｆ（１，２２）＝８．７６８；ｐ＝０．００７２）。オスのマウスにおける事後分析（フィッシャーＰＬＳＤ）により、担体で処理されたＹＡＣ１２８マウスのパフォ−マンスが担体と処理されたＷＴより顕著に悪いが（ｐ＝０．００２１）、この顕著な悪化はＹＡＣ１２８マウスがＹＦ２にて処理されると消失する（ＷＴマウスはＹＦ２にて処理（ｐ＝０．１９４６）またはＷＴマウスは担体にて処理（ｐ＝０．０７９２）された）ことが示された。生後６か月では、メスのマウスにおける事後分析も同様の効果を示し、担体で処理されたＹＡＣ１２８マウスのパフォ−マンスが担体と処理されたＷＴより顕著に悪いが（ｐ＝０．０１００）、この顕著な悪化はＹＡＣ１２８マウスがＹＦ２にて処理されると消失する（ＷＴマウスはＹＦ２にて処理（ｐ＝０．１２７３４）またはＷＴマウスは担体にて処理（ｐ＝０．１６９０）された）ことが示された。
【０２５３】
実施例１０  ガンと炎症性疾患の治療試薬としてのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性剤
【０２５４】
転写因子であるヒストンや他の調節タンパク質のアセチル化状態の調節は、ガンや炎症細胞におけるこれらタンパク質の活性に影響を及ぼすことが知られている。タンパク質のアセチル化は、主にヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）とヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）という２つの酵素の活性により制御される。ＨＤＡＣはアセチル基を取り除き、ＨＡＴはアセチル基を対象のタンパク質に転移させる。従来、アセチル化はクロマチンの凝縮に影響を及ぼすことが知られている。ガンにおいて、ヒストンはクロマチンの凝縮構造と転写抑制状態を保ちながら脱アセチル化される。この転写非活性は、ヒストン尾部からアセチル基を取り除き、クロマチンの凝縮構造を維持するＨＤＡＣにより介在される。ＨＤＡＣの抑制剤は、転写的に活性化したクロマチンを維持することを促進し、理論的には腫瘍抑制遺伝子の発現を可能にする。２つのＨＤＡＣ抑制剤は、現在ＦＤＡが皮膚Ｔ細胞リンパ腫と抹消Ｔ細胞リンパ腫の治療について承認しているボリノスタット及びロミデプシンを含むガンの治療について承認されている。
【０２５５】
これらの承認後、このクラスの医薬の薬効薬理の研究が盛んに行われた。ヒストンがアセチル化の唯一のタ−ゲットではないという研究が報告されている。腫瘍抑制遺伝子（ｐ５３）や腫瘍遺伝子（Ｂｃｌ６）などの細胞内タンパク質の翻訳後アセチル化がそれらの活性化への影響において重要な役割を果たすことが現在知られている。アセチル化により修飾可能なタンパク質と酵母、つまりアセチロ−ムと総称されるもののネットワ−クがあることが分かっている。リンパ腫のマウスモデルや薬剤耐性リンパ腫に罹患した患者においてＨＤＡＣ抑制剤にて主要細胞内タンパク質を調整すると、リンパ細胞株に顕著な効果をもたらすことが証明されている。ボリノスタットのようなＨＤＡＣ抑制剤にて処理すると、ガン遺伝子Ｂｃｌ６を不活性化し、同時に腫瘍抑制因子ｐ５３を活性化させる。腫瘍抑制因子ｐ５３は、多くのガンにおいて重要な役割を担い、ｐ５３の変異は多くのガンの発症において重要である。ｐ５３がアセチル化を介して増強すると、プロテアソ−ムによる分解から腫瘍抑制因子を守り、アポト−シスへの誘導を促進する。
【０２５６】
また、最近では、リンパ腫の最も一般的な２つのサブタイプであるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫や濾胞性リンパ腫の多くの患者において、ＣＲＥＢＢＰ及びｐ３００という２種類のＨＡＴ酵素のうちの１つに非活性変異が起こっていることが分かっている。これらの変異は、疾患のより重篤な表現型の前兆であり、マウスモデルの生存率を短くした。これら変異は、多くはヘテロ接合であり、通常のｈａｐｌｏａｌｌｅｌｅがまだ修飾を受けやすい事を示し、この悪性表現型の改善の可能性があることを示唆している。これら変異は、Ｂ細胞型急性白血病においても観察されている。
【０２５７】
現在、ＨＡＴをタ−ゲットにした医療的に承認済みの医薬はない。ＨＤＡＣ抑制剤の医療上の成功や、特定のＨＡＴ変異がリンパ腫で見られることを鑑みると、ＨＡＴ活性剤はプロテオ−ムのアセチル化状態を変化させ、よってガンにおける合理的な治療タ−ゲットとなりうる。また、ＨＡＴ活性とＨＤＡＣ抑制を介したアセチル化の両方をタ−ゲットにすることで、主要な調節タンパク質と顕著な翻訳後修飾と「アセチル化ストレス」を誘導し、プログラム細胞死を誘導に導く。
【０２５８】
図２Ａ〜２Ｄは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ５９の効果関係を示す図である。図３Ａ〜３Ｄは、リンパ腫細胞株のパネルのＹＦ２の効果関係を示す図である。図４Ａ〜４Ｄは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ２３の効果関係を示す図である。図５Ａ〜５Ｄは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ５８の効果関係を示す図である。図６Ａ〜６Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ１４の効果関係を示す図である。図７Ａ〜７Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ７２の効果関係を示す図である。図８Ａ〜８Ｃは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ５２の効果関係を示す図である。図９Ａ〜９Ｃは、リンパ腫細胞株のパネルのＪＦ２の効果関係を示す図である。図１０Ａ〜１０Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ１４の効果関係を示す図である。図１１Ａ〜１１Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ５２の効果関係を示す図である。図１２Ａ〜１２Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＲＰ７２の効果関係を示す図である。図１３Ａ〜１３Ｂは、リンパ腫細胞株のパネルのＪＦ２の効果関係を示す図である。図１４Ａ〜１４Ｂは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫株Ｌｙ１（Ａ）及びＳｕ−ＤＨＬ６（ｂ）におけるＨＡＴ活性剤ＲＰ５２によるｐ５３のアセチル化とｐ２１の変化を示す図である。細胞を１．５ｎＭのロミデプシンまたは５μＭのＲＰ５２で２４時間処理し、その後ＲＩＰＡバッファで溶解した。ウエスタンブロット分析にて、全ｐ５３、アセチル化されたｐ５３、及びｐ２１の量を測定した。使用した抗体は抗アセチルｐ５３（サンタクルズ社）、抗ｐ５３ＤＯ−１（アブカム社）、抗ｐ２１（セルシグナリング社）であった。
【０２５９】
再発性及び難治性のＴ細胞リンパ腫は少ないが、非常に悪性の疾患である。ＨＤＡＣ抑制剤は、抹消Ｔ細胞リンパ腫と皮膚Ｔ細胞リンパ腫に対しての使用が承認されている。また、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と濾胞性リンパ腫は、リンパ腫の最も一般なサブタイプの２つであり、ＨＡＴのヘテロの非活性変異を示す。理論的に制約するものではないが、これら変異の効果は、薬理学的修飾を介したこれら効果を増強することで緩和できる。ＨＡＴ活性剤でＨＡＴ変異が起こっている細胞を治療すると悪性の表現性を改善することができる。これら変異は、ＨＤＡＣ抑制剤の存在では変化させることができない。
【０２６０】
ヒストン脱アセチル化抑制剤は、アエチル基をヒストンや転写因子から除く酵素に対して活性である。ＨＡＴ活性剤とＨＤＡＣ抑制剤は、その作用メカニズムは反対であるが、それぞれヒストンと転写因子のアセチル化の増強という結果をもたらす。ＨＡＴ活性剤は土曜の効果を有する公知の試薬から逆の作用メカニズムを有する。これらは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と濾胞性リンパ腫、そしてＢ細胞型急性白血病における変異したＨＡＴの悪性表現型を改善できる。ＨＤＡＣ抑制剤だけではこれらの作用は可能ではない。ＨＡＴ活性剤は、公知または既知の技術では可能ではない、ＨＡＴの非活性変異の解消を得るのに使用可能である。本発明は、ＨＤＡＣ抑制剤活性を増強することができる。これらは、ＨＡＴ変異を示すびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と濾胞性リンパ腫の悪性表現型を改善できる可能性がある。ＨＡＴ活性剤は、ｐ５３などの主要な腫瘍抑制タンパク質を活性かすることができる。
【０２６１】
本明細書において記載された本発明は、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群などの炎症性疾患や、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリ−ドライヒ運動失調症、その他の神経変性疾患の治療に使用しえる。
【０２６２】
実施例１１  ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおけるＬＴＰの治療をするＨＡＴ調整剤の選択
【０２６３】
シナプス機能不全は、ＡＤの重要な症状である（Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、１９９５年．１０（２）：ｐ．５０９−１９；参照によりその内容を本明細書に含む）。薬剤スクリーニングプロトコールの一態様は、シナプスの機能に対する化合物の影響の測定を含むんだものでもよい。ＡＰＰ／ＰＳ１マウスは、生後３ヶ月までにＬＴＰ不全を示し（Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ、  ２００４年．５５（６）：ｐ．８０１−１４；参照によりその内容を本明細書に含む）、よって、マウスが成長するまで長い時間待つことなく、シナプス機能を比較的早く評価することができる。ＬＴＰは、学習と記憶の基礎となるシナプスの可塑性のタイプであるＬＴＰを試験することができる。ＹＦ２は、Ａβ−誘導のＬＴＰの減少を助けることができ、他の化合物も正常なＬＴＰを再構築可能なものを見つけるためにスクリ−ンすることができる。化合物で３０分間処理する。対照は、担体で処理されたＡＰＰ／ＰＳ１マウスと化合物または担体と処理したＷＴマウスからのスライスに対して行うことができる。化合物がＡＰＰ／ＰＳ１スライスにおいて正常なＬＴＰを再構築すれば、それは、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスのシナプス可塑性の不全を改善すると結論できる。認識機能障害も試験可能である（実施例１２を参照）。
【０２６４】
試験動物：Ｔｇマウスは、ＡＰＰ（Ｋ６７０Ｍ：Ｎ６７１Ｌ）をＰＳ１（Ｍ１４６Ｌ）（株６．２）動物と交配させることにより取得できる。尾部試料に対するＰＣＲにより遺伝子タイプを識別できる（Ｎａｔｕｒｅ,１９９６．３８３（６６０２）：ｐ．７１０−３；Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年．２７４（５２８４）：ｐ．９９−１０２；Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００２年．１９（１−２）：ｐ．１３５−４１；それぞれ参照によりその内容を本明細書に含む）。
【０２６５】
電気生理学は、オスに対して実行できる（Ｃｅｌｌ、２００６年．１２６（４）：ｐ．７７５−８８の記載参照；参照によりその内容を本明細書に含む）。
【０２６６】
統計的分析：実施例１２を参照
【０２６７】
実施例１２  ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおける認識異常の改善に関するスクリ−ニング
【０２６８】
実施例１１に示される新規のＨＡＴ調整剤による治療により、生後３か月及び６ヶ月のＡＰＰ／ＰＳ１マウスにて認識障害の改善を研究する。行動タスクとして、ＡＤ患者において影響をうける異なるタイプの記憶（連想と称される）を評価する２つのタイプの試験であるＲＡＷＭと文脈ＦＣを使用する。同じタイミング（つまり、恐怖条件付けの３０分前、または、ＲＡＷＭの試験の第１及び第２グループの前）で治療を行ってもよい。試験する条件は下記のようであってもよい。ＨＡＴ活性剤で処理されたＡＰＰ／ＰＳ１とＷＴ、担体で処理したＡＰＰ／ＰＳ１とＷＴ。行動試験後、マウスを犠牲にして、その血液と脳をＡβ量、タウタンパク質、ＴＡＲＤＢＰとＴＤＢ量、及びアルファ−シヌクレイン測定に使用できる。ＨＡＴ調整剤の効果についての対照として、海馬のアセチル−Ｈ４量を、恐怖条件付け訓練の３０分前の化合物の投与後と電気ショックの１時間後に海馬を取り除いた後に測定した（電気ショック後、ＡＰＰ／ＰＳ１間ウスは、アセチル化Ｈ４の減少が見られた（Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ、  ２００９年．１８（１）：  ｐ．  １３１−９；参照によりその内容を本明細書に含む）。さらなるスクリ−ニングは、多くの医薬品を市場から撤退に追い込んだ２つのエリアに注目した試験である、薬物・薬物相互作用とｈＥＲＧチャンネルブロッケージを含んでいてもよい。
【０２６９】
試験動物：実施例１１を参照  
【０２７０】
行動試験：実験は、バラつきを減らす為に、オスの動物のみに対する盲検として行われてもよい。Ａ）空間記憶このタイプの参照記憶は、記載されたように、２日間のＲＡＷＭにて試験した（Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ、２００６年．１（４）：ｐ．１６７１−９；参照によりその内容を本明細書に含む）。このタスクは、モリス水迷路（ＭＷＭ）と放射方向迷路を組み合わせたものである。これらの試験については、記載されているように可視プラットフォ−ム試験を行い、マウスのパフォ−マンスに影響する可視の運動と動機障害を除外した（Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００４年．５５（６）：ｐ．８０１−１４；参照によりその内容を本明細書に含む）。Ｂ）恐怖条件付け  文脈学習と合図学習の両方を試験する事で記載するように評価を行った（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４年．１１４：ｐ．１６２４−１６３４；参照によりその内容を本明細書に含む）。これらの実験により、閾値評価試験を行って、マウスの異なるグループにおける電気足の知覚を検査することができる（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４年．１１４：ｐ．１６２４−１６３４；参照によりその内容を本明細書に含む）。また、オープンフィールド試験を行って、記載をするように、診査を評価した（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年．１４７（１）：ｐ．２８−３６；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２００８年．２８（５３）：ｐ．１４５３７−４５；それぞれ参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。
【０２７１】
ヒストンアセチル化試験：ウエスタンブロットを行い、液体窒素で瞬間冷凍した海馬から行った。組織をＲＩＰＡバッファ中で均質化し、そして、超音波分離後、１０，０００ｒｐｍで遠心分離をの５分間行った。全細胞抽出物の電気泳動を１０〜２０％の濃度勾配のＰＡＧＥジェル（インビトロジェン社）で行い、その後免疫ブロット法で分析した。免疫ブロット法について、抗体を１：１,０００濃度において使用することができる。全ての抗ヒストン抗体は、ミリポア社から購入可能である。免疫ブロットのデータは、画像化ソフト（ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪ）を使用して、帯の濃度を測定することで定量化できる。
【０２７２】
Ａβ量の測定を、従前記載されたように、凍結した脳半分とプラスマの均等質物について実施した（Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００４年．５５（６）：ｐ．８０１−１４；参照によりその内容を本明細書に含む）。
【０２７３】
α−シヌクレイン量の測定は、アルファ−シヌクレインＥＬＩＳＡキット（カタログ  ＃ＮＳ４００；ミリポア社、ビレリカ、マサチューセッツ州）を用いて、製造者の指示に基づいて、凍結した脳半分の均等室物について実施した。
【０２７４】
ＴＡＲＤＢＰ／ＴＤＰ−４３量の測定は、ヒトＴＡＲ  ＤＮＡ結合タンパク質４３、ＴＡＲＤＢＰ／ＴＤＰ−４３  ＥＬＩＳＡキット（カタログ＃  Ｅ１９５１Ｈ；Ｗｕｈａｎ  ＥＩＡａｂ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ社（武漢伊艾博科技有限公司）、武漢、中国）を用いて、製造者の指示に基づいて、凍結した脳半分の均等室物について実施した。
【０２７５】
全タウとリン酸化タウ（ＴｈＲ２３１）量の測定は、メソスケールディスカバリー社（ゲイザースバーグ、メリーランド州）から入手可能な製造者の指示に基づいて、アッセイとキットを用い、凍結した脳半分の均等室物について実施した（参照：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｓｏｓｃａｌｅ．ｃｏｍ／ｃａｔａｌｏｇｓｙｓｔｅｍｗｅｂ／ｗｅｂｒｏｏｔ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ａｓｓａｙｓ／ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．ａｓｐｘ；参照によりその内容を本明細書に含む）。
【０２７６】
統計：マウスを使った実験は盲検で行ってもよい。結果は、標準誤差（ＳＥＭ）として表現してもよい。有意水準は、ｐ＜０．０５に設定されてもよい。結果の分析は、医薬または表現型を主効果として、事後修正を行ったＡＮＯＶＡに行った。
【０２７７】
実施例１３  ハンチントン病についてのマウスモデルにおける認識異常の緩和についてのスクリ−ニング
【０２７８】
ＨＡＴ化合物がハンチントン病のマウスモデルにおける認識異常の改善ができるか否かについてのＨＡＴ化合物による治療の評価（例えば、ＦＶＢ−Ｔｇ（ＹＡＣ１２８）５３Ｈａｙ／Ｊ及びＦＶＢ／ＮＪ−Ｔｇ（ＹＡＣ７２）２５１１Ｈａｙ／Ｊ  マウス、ジャクソンラボラトリー、バーハーバー、メイン州より入手可能）を行ってもよい。行動タスクとして、記憶（連想と称される）を評価する２つのタイプの試験であるＲＡＷＭと文脈ＦＣを使用できる。同じタイミング（つまり、恐怖条件付けの３０分前、または、ＲＡＷＭの試験の第１及び第２グループの前）で治療を行ってもよい。試験する条件は下記のようであってもよい。ハンチントン病のマウスとＨＡＴ調整剤により治療されたＷＴ、担体で処理されたハンチントン病のマウスとＷＴ行動試験後、マウスを犠牲にして、その血液と脳をハンチントンタンパク質量の測定に使用できる。ＨＡＴ調整の効果についての対象としては、海馬アセチル−Ｈ４量を、恐怖条件付けのトレ−ニングの３０分前の化合物投与後及び電気ショックから１時間後の海馬を取り除いた時点で測定してもよい。多くの医薬品を市場から撤退に追い込んだ２つのエリアに注目した試験である、薬物・薬物相互作用とｈＥＲＧチャンネルブロッケージを行ってもよい。
【０２７９】
試験動物：ハンチントン病のマウスモデル（例えば、ＦＶＢ−Ｔｇ（ＹＡＣ１２８）５３Ｈａｙ／Ｊ  ［ストック  Ｎｏ．  ００４９３８］及びＦＶＢ／ＮＪ−Ｔｇ（ＹＡＣ７２）２５１１Ｈａｙ／Ｊ  マウス［ストック  Ｎｏ．  ００３６４０］）  としては、ジャクソンラボラトリー  （バーハーバー、メイン州）から入手可能である。また、Ｈｏｄｇｓｏｎら、（１９９９年５月）  Ｎｅｕｒｏｎ、Ｖｏｌ．２３、１８１−１９２を参照されたい（参照によりその内容を本明細書に含む）。
【０２８０】
行動試験：実験は、バラつきを減らす為に、オスの動物のみに対する盲検として行われてもよい。Ａ）空間記憶。このタイプの参照記憶は、記載されているように、２日間のＲＡＷＭ試験により試験できる（Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ、  ２００６年．１（４）：ｐ．１６７１−９；参照によりその内容を本明細書に含む）。このタスクは、モリス水迷路（ＭＷＭ）と放射方向迷路これらの試験については、記載されているように可視プラットフォ−ム試験を行い、マウスのパフォ−マンスに影響する可視の運動と動機障害を除外した（Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ、２００４年．５５（６）：ｐ．８０１−１４；参照によりその内容を本明細書に含む）。Ｂ）恐怖条件付け  文脈学習と合図学習の両方を試験する事で記載するように評価を行うことができる（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、  ２００４年．１１４：ｐ．１６２４−１６３４；参照によりその内容を本明細書に含む）。これらの実験により、閾値評価試験を行って、マウスの異なるグループにおける電気足の知覚を検査することができる（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４年．１１４：ｐ．１６２４−１６３４；参照によりその内容を本明細書に含む）。また、オープンフィールド試験を行って、記載をするように、診査を評価した（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、  ２００７年．１４７（１）：ｐ．２８−３６；  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、  ２００８年．２８（５３）：ｐ．１４５３７−４５；それぞれ参照によりその全ての内容を本明細書に含む）。
【０２８１】
ヒストンアセチル化試験：ウエスタンブロットを行い、液体窒素で瞬間冷凍した海馬から行った。組織をＲＩＰＡバッファ中で均質化し、そして、超音波分離後、１０，０００ｒｐｍで遠心分離をの５分間行った。全細胞抽出物の電気泳動を１０〜２０％の濃度勾配のＰＡＧＥジェル（インビトロジェン社）で行い、その後免疫ブロット法で分析した。免疫ブロット法について、抗体を１：１,０００濃度において使用することができる。全ての抗ヒストン抗体は、ミリポア社から購入可能である。免疫ブロットのデ−タは、画像化ソフト（ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪ）を使用して、帯の濃度を測定することで定量化できる。
【０２８２】
ハンチントンレベルの測定は、ハンチントン（Ｈｔｔ）ＥＬＩＳＡキット（カタログ  ＃  ＡＢＩＮ４２３５２６  抗体−オンライン、アトランタ、ＧＡ）を用いて、製造者の指示に基づいて、凍結した脳半分の均等室物について実施した。
【０２８３】
統計：マウスを使った実験は盲検で行ってもよい。結果は、標準誤差（ＳＥＭ）として表現してもよい。有意水準は、ｐ＜０．０５に設定されてもよい。結果の分析は、医薬または表現型を主効果として、事後修正を行ったＡＮＯＶＡに行った。
【０２８４】
実施例１４  パーキンソン病についてのマウスモデルにおける認識異常の緩和についてのスクリ−ニング
【０２８５】
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質神経核のドーパミンニューロンの７５％〜９５％までに上る神経細胞死が起こる変性疾患である。実施例１１に示すＨＡＴ調整剤化合物により治療は、ＰＤのマウスモデルにおいて異常な運動移動の改善について評価するために、（例えば、パーキンソン病のマウスモデルは、ジャクソンラボラトリー、バーハーバー、メイン州から入手可能である  ｈｔｔｐ：／／ｊａｘｍｉｃｅ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｌｉｓｔ／  ｒａ１５９４．ＨＴＭＬ；また、Ｅｍｂｏｒｇ、  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １３９  （２００４年）  １２１−１４３；  Ｌａｎｅ、  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （２００８年）  １９９：３０３−３１２；及びＭｅｒｅｄｉｔｈら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ（２００８年）１１５：３８５−３９８を参照されたい；それぞれ参照によりその内容を本明細書に含む）を評価することもできる。化合物の効果の評価となる、例えば、運動障害、運動緩慢、震え、及び／または把持力などの行動タスクを、ＰＤの様々なステージにおいて試験することができる。試験する条件は下記のようであってもよい。ＨＡＴ活性剤で処理されたＰＤマウスとＷＴ、担体で処理したＰＤマウスとＷＴ。行動試験後、マウスを犠牲にして、その血液と脳を凝集アルファ−シヌクレインタンパク質の測定に使用できる。ＨＡＴ調整の効果の対照として、海馬のアセチル−Ｈ４レベルを測定できる。
【０２８６】
試験動物：パーキンソン病のマウスモデルは、ジャクソンラボラトリー  （バーハーバー、メイン州）から入手可能である。また、Ｍｅｒｅｄｉｔｈら、  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  （２００８年）  １１５：３８５−３９８を参照されたい（参照によりその内容を本明細書に含む）。
【０２８７】
行動試験：実験は、バラつきを減らす為に、Ｆｌｅｍｉｎｇら、（（２００４年）  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、  ２４（４２）：９４３４−９４４０）及びＨｗａｎｇら、  （（２００５年）  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、  ２５（８）２１３２−２１３７（それぞれ参照によりその内容を本明細書に含む）に記載の方法により、オスの動物のみに対する盲検として行われてもよい。
【０２８８】
ヒストンアセチル化試験：ウエスタンブロットを行い、液体窒素で瞬間冷凍した海馬から行った。組織をＲＩＰＡバッファ中で均質化し、そして、超音波分離後、１０，０００ｒｐｍで遠心分離をの５分間行った。全細胞抽出物の電気泳動を１０〜２０％の濃度勾配のＰＡＧＥジェル（インビトロジェン社）で行い、その後免疫ブロット法で分析した。免疫ブロット法について、抗体を１：１，０００濃度において使用することができる。全ての抗ヒストン抗体は、ミリポア社から購入可能である。免疫ブロットのデ−タは、画像化ソフト（ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪ）を使用して、帯の濃度を測定することで定量化できる。
【０２８９】
アルファ−シヌクレイン量の測定は、アルファ−シヌクレインＥＬＩＳＡキット（カタログ  ＃  ＮＳ４００；ミリポア社、ビレリカ、マサチューセッツ州）を用いて、製造者の指示に基づいて、または、標準の神経病理学の方法（脳組織組織学）にて、凍結した脳半分の均等室物について実施できる。
【０２９０】
統計：マウスを使った実験は盲検で行ってもよい。結果は、標準誤差（ＳＥＭ）として表現してもよい。有意水準は、ｐ＜０．０５に設定されてもよい。結果の分析は、医薬または表現型を主効果として、事後修正を行ったＡＮＯＶＡに行った。
【０２９１】
本発明は、上記の例示的な実施形態に説明され、図示されたが、本開示は、単なる例示であり、本発明の実施態様の詳細については、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々に変更可能であり、以下に記載する請求項にのみ限定をされるものである。開示された実施形態は、本発明の範囲と精神の内で様々に組み合わせ、及び／または並び替えて、本発明の範囲の内にある更なる実施形態を得る事ができる。当業者は、何ら特別な創意工夫を要することなく、本開示に具体亭に記載された特定の実施形態に対する様々な均等物を認識、または想到かのうであろう。その様な均等物も、下記の請求項の範囲に包含されるものである。
【図１】
2017511340.tif 000176
【図２Ａ】
2017511340.tif 000177
【図２Ｂ】
2017511340.tif 000178
【図２Ｃ】
2017511340.tif 000179
【図２Ｄ】
2017511340.tif 000180
【図３Ａ】
2017511340.tif 000181
【図３Ｂ】
2017511340.tif 000182
【図３Ｃ】
2017511340.tif 000183
【図３Ｄ】
2017511340.tif 000184
【図４Ａ】
2017511340.tif 000185
【図４Ｂ】
2017511340.tif 000186
【図４Ｃ】
2017511340.tif 000187
【図４Ｄ】
2017511340.tif 000188
【図５Ａ】
2017511340.tif 000189
【図５Ｂ】
2017511340.tif 000190
【図５Ｃ】
2017511340.tif 000191
【図５Ｄ】
2017511340.tif 000192
【図６】
2017511340.tif 000193
【図７】
2017511340.tif 000194
【図８】
2017511340.tif 000195
【図９】
2017511340.tif 000196
【図１０】
2017511340.tif 000197
【図１１】
2017511340.tif 000198
【図１２】
2017511340.tif 000199
【図１３】
2017511340.tif 000200
【図１４】
2017511340.tif 000201
【国際調査報告】
2017511340.tif 000202
2017511340.tif 000203