(57)【要約】式（Ｉ）の化合物を調製する方法が開示される。【化１】2017513926.tif 000053【選択図】なし
2017513926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017513926.tif 000033
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムヨージドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
【化２】
2017513926.tif 000034
式中、Ｐ１はＨまたはアミン保護基であり、Ｐ２はＨまたはアルコール保護基である、工程と、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程であって、
【化３】
2017513926.tif 000035
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を環化して式（Ｖ）の化合物を得る工程であって、
【化４】
2017513926.tif 000036
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を得る工程であって、
【化５】
2017513926.tif 000037
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物に変換する工程であって、
【化６】
2017513926.tif 000038
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物を環化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、その後、任意にジアステレオマーを分離する工程であって、
【化７】
2017513926.tif 000039
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＩＸ）の化合物を得る工程と、
【化８】
2017513926.tif 000040
（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を酸化し、続いてナトリウム塩を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法。
【請求項２】
Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｖ）の化合物が、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびｎ−ブチルリチウムからなる群から選択される塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物を環化することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩ）の化合物が、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムトリプロパノイルオキシボロヒドリドおよび水素化ホウ素リチウムからなる群から選択される還元剤の存在下で式（Ｖ）の化合物を還元することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物を、遷移金属触媒の存在下で、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸、硫酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体、ピペリジン、アンモニア、メチルアミン、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムおよび水素源からなる群から選択される脱保護剤で処理することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、トリホスゲン、ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールからなる群から選択される試薬の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物を環化することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のジアステレオマー分離が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、水またはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で結晶化を実施することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｈ）におけるナトリウム塩形成が、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）の化合物
【化９】
2017513926.tif 000041
（式中、Ｐ１はＨまたはアミン保護基であり、Ｐ２はＨまたはアルコール保護基である）。
【請求項１０】
式（ＶＩＩ）の化合物
【化１０】
2017513926.tif 000042
（式中、Ｐ２はＨまたはアルコール保護基である）。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１１】
2017513926.tif 000043
（式中、Ｐ２はＨまたはアルコール保護基である）。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物
【化１２】
2017513926.tif 000044
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムヨージドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
【化１３】
2017513926.tif 000045
式中、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、工程と、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程であって、
【化１４】
2017513926.tif 000046
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で環化して式（Ｖ）の化合物を得る工程であって、
【化１５】
2017513926.tif 000047
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元して式（ＶＩ）の化合物を得る工程であって、
【化１６】
2017513926.tif 000048
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下で脱保護して式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程であって、
【化１７】
2017513926.tif 000049
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物をトリホスゲンの存在下で環化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、その後、任意にジアステレオマーを分離する工程であって、
【化１８】
2017513926.tif 000050
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムの存在下で脱保護して式（ＩＸ）の化合物を得る工程と、
【化１９】
2017513926.tif 000051
（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を酸化し、続いてナトリウム塩を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法。
【請求項１３】
ＨＰＬＣにより測定して少なくとも約９９％のジアステレオマー純度を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化２０】
2017513926.tif 000052
（式中、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）。
【請求項１４】
ＨＰＬＣにより測定して少なくとも約９７％の純度を有する式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は、２０１４年３月１４日に出願されたインド特許出願第８５８／ＭＵＭ／２０１４に対する優先権を主張し、その開示は本明細書に完全に再記載されているかのようにその全体が参照として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートとして化学的に知られている式（Ｉ）の化合物はいくつかの抗菌化合物の合成における中間体として使用でき、特許文献１に開示されている。本発明は式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017513926.tif 000003
を調製する方法を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５９２６４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2017513926.tif 000004
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムヨージドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
【化３】
2017513926.tif 000005
式中、Ｐ１はＨまたはアミン保護基であり、Ｐ２はＨまたはアルコール保護基である、工程と、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程であって、
【化４】
2017513926.tif 000006
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を環化して式（Ｖ）の化合物を得る工程であって、
【化５】
2017513926.tif 000007
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を得る工程であって、
【化６】
2017513926.tif 000008
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物に変換する工程であって、
【化７】
2017513926.tif 000009
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物を環化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、その後、任意にジアステレオマーを分離する工程であって、
【化８】
2017513926.tif 000010
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＩＸ）の化合物を得る工程と、
【化９】
2017513926.tif 000011
（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を酸化し、続いてナトリウム塩を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法が提供される。
【０００６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、添付の特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ここで参照が例示的な実施形態に対してなされ、特定の用語がそれらを記載するために本明細書に使用されるであろう。しかしそれらによって本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。関連分野の当業者および本開示の権利の所有者が想起するであろう本明細書に例示される本発明の特徴の代替およびさらなる修飾は本発明の範囲内であると考慮される。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「一つの（ａ、ａｎ）」および「その」は、内容が明確に反対を示さない限り、複数の参照を含むことに留意されるべきである。本明細書に引用される特許、特許出願、および文献を含む全ての参考文献はそれらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【０００８】
一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2017513926.tif 000012
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムヨージドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
【化１１】
2017513926.tif 000013
式中、Ｐ１はＨまたはアミン保護基であり、Ｐ２はＨまたはアルコール保護基である、工程と、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程であって、
【化１２】
2017513926.tif 000014
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を環化して式（Ｖ）の化合物を得る工程であって、
【化１３】
2017513926.tif 000015
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を得る工程であって、
【化１４】
2017513926.tif 000016
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物に変換する工程であって、
【化１５】
2017513926.tif 000017
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物を環化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、その後、任意にジアステレオマーを分離する工程であって、
【化１６】
2017513926.tif 000018
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＩＸ）の化合物を得る工程と、
【化１７】
2017513926.tif 000019
（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を酸化し、続いてナトリウム塩を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法が提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はスキーム１に記載される一般的手順を使用することによって調製される。典型的に、式（Ｉ）の化合物は、二重保護されたピロリジン−２−オンアルコール（ＩＩ）から調製され、式中Ｐ１は水素またはアミン保護基であり、Ｐ２は水素またはアルコール保護基である。典型的に、アミン保護基の非限定的な例としては、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバミン酸塩、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、トシルなどが挙げられる。典型的に、アルコール保護基の非限定的な例としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベータ−メトキシエトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラン、トリチル、アルキルシリルエーテル、アルキルアリールシリルエーテル、メチルエーテル、エトキシエチルエーテルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物から調製され、式中Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００１０】
式（ＩＩ）の化合物は開環に供されて式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。式（ＩＩ）の化合物は、約−２０℃〜４０℃の範囲の温度にて適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはそれらの混合物中で、トリメチルスルホキソニウムヨージドから生成したアニオンおよび適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応して、式（ＩＩＩ）の開環化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、約−２０℃〜０℃の範囲の温度にて、水素化ナトリウムおよびテトラヒドロフランの存在下で、トリメチルスルホキソニウムヨージドと反応して、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
【００１１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、約２５℃〜８０℃の範囲の温度にて、適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルまたはそれらの混合物中でＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応することによってイミン形成反応に供されて、クロロイミン中間体（ＩＶ）が得られる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、約５０℃〜６０℃の範囲の温度にて、テトラヒドロフランの存在下で、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応して、式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００１２】
式（ＩＶ）のクロロイミン化合物は、約−２０℃〜４０℃の範囲の温度にてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチルまたはそれらの混合物などの適切な有機溶媒中の水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウムなどの適切な塩基の存在下で閉環反応に供されて、式（Ｖ）の置換ピペリジン化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、約−１０℃〜０℃の範囲の温度にてテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理されて、式（Ｖ）の化合物が得られる。
【００１３】
式（Ｖ）の化合物は、約０℃〜４０℃の範囲の温度にて酢酸またはプロピオン酸などの適切な酸、およびジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合物などの適切な有機溶媒の存在下で適切な還元剤の作用により還元されて、式（ＶＩ）の環アミン化合物が得られる。典型的に、還元剤の非限定的な例としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムトリプロパノイルオキシボロヒドリド、水素化ホウ素リチウムなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、約２５℃〜３５℃の範囲の温度にて酢酸およびジクロロメタンの存在下でシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応して、式（ＶＩ）の化合物が得られる。
【００１４】
式（ＶＩ）の化合物のピペリジン窒素における保護基は、約０℃〜４０℃の範囲の温度にて適切な有機溶媒の存在下で適切な脱保護剤の作用により除去されて、式（ＶＩＩ）の二塩基化合物が得られる。典型的に、脱保護剤の非限定的な例としては、塩酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸または硫酸などの無機酸；三フッ化ホウ素エーテル錯体などのルイス酸；ピペリジン、アンモニアまたはメチルアミンなどの塩基；硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム；遷移金属触媒に対する水素源などが挙げられる。典型的に、適切な溶媒の非限定的な例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、約２５℃〜３５℃の温度にてジクロロメタンの存在下で三フッ化ホウ素エーテル錯体と反応して、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。
【００１５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、約−２０℃〜４０℃の範囲の温度にて適切な塩基および溶媒の存在下で適切な環化剤で処理されて、５０：５０のジアステレオマー純度で環化尿素中間体が得られる。典型的に、環化剤の非限定的な例としては、トリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。典型的に、適切な塩基の非限定的な例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、約−２０℃〜０℃の範囲の温度にてジイソプロピルエチルアミンおよびアセトニトリルの存在下でトリホスゲンと反応して、５０：５０のジアステレオマー純度で式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。ジアステレオマー分離は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、水またはそれらの混合物などの適切な溶媒中でジアステレオマー混合物を結晶化することによって行われて、純粋な（２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーが得られる。いくつかの実施形態において、５０：５０のジアステレオマー純度の式（ＶＩＩＩ）の化合物はｎ−ヘキサンで結晶化されて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の純粋な（２Ｓ，５Ｒ）ジアステレオマーが得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタンから調製される。
【００１６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるアルコール保護基は除去されて、式（ＩＸ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、約０℃〜４０℃の範囲の温度にて適切な溶媒の存在下で適切な脱保護試薬と反応して、式（ＩＸ）のアルコール化合物が得られる。典型的に、脱保護剤の非限定的な例としては、酸、塩基、遷移金属触媒に対する水素源、酸化剤、還元剤、フッ化物イオン、例えばフッ化ナトリウム、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化水素−ピリジン錯体、フッ化水素−トリエチルアミン錯体、ヨードトリメチルシランなどが挙げられる。典型的に、適切な溶媒の非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジイソプロピルエーテルまたはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、約２５℃〜３５℃の範囲の温度にてテトラヒドロフランの存在下でフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムと反応して、式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【００１７】
式（ＩＸ）のアルコール化合物は酸化され、次いで酸化された化合物はナトリウム塩形成に供されて、式（Ｉ）の化合物が得られる。式（ＩＸ）の化合物は最初にデス・マーチンペルヨージナンで処理されて、中間体アルデヒドが得られ、それを約０℃〜５０℃の範囲の温度にてｔｅｒｔ−ブチルアルコールおよび水の混合物中のシクロヘキセン、次リン酸ナトリウムおよび亜塩素酸ナトリウム混合物で即座に処理することによってさらに酸化する。続いて単離をせずに反応混合物をナトリウム塩形成に供して、式（Ｉ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、ナトリウム塩形成は、２−エチルヘキサン酸ナトリウムで処理するか、またはナトリウム交換樹脂と接触させることのいずれかによって達成されて、（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボン酸（Ｉ）のナトリウム塩が得られる。
【００１８】
【化１８】
2017513926.tif 000020
【００１９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物がスキーム１に記載される方法を使用して調製される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物がスキーム１に記載される方法を使用して調製され、式中、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物が提供され、式中、Ｐ２はＨまたはアルコール保護基である。
【化１９】
2017513926.tif 000021
【００２２】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｐ２はＨまたはアルコール保護基である。
【化２０】
2017513926.tif 000022
【００２３】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物が提供され、式中、Ｐ２はＨまたはアルコール保護基である。
【化２１】
2017513926.tif 000023
【００２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供され、
【化２２】
2017513926.tif 000024
前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムヨージドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程であって、
【化２３】
2017513926.tif 000025
式中、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、工程と、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物をＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程であって、
【化２４】
2017513926.tif 000026
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｃ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で式（ＩＶ）の化合物を環化して式（Ｖ）の化合物を得る工程であって、
【化２５】
2017513926.tif 000027
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｄ）シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で式（Ｖ）の化合物を還元して式（ＶＩ）の化合物を得る工程であって、
【化２６】
2017513926.tif 000028
式中、Ｐ１およびＰ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｅ）三フッ化ホウ素エーテル錯体の存在下で式（ＶＩ）の化合物を脱保護して式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程であって、
【化２７】
2017513926.tif 000029
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｆ）トリホスゲンの存在下で式（ＶＩＩ）の化合物を環化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を得、その後、任意にジアステレオマーを分離する工程であって、
【化２８】
2017513926.tif 000030
式中、Ｐ２は上記に定義されている通りである、工程と、
（ｇ）フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムの存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＩＸ）の化合物を得る工程と、
【化２９】
2017513926.tif 000031
（ｈ）式（ＩＸ）の化合物を酸化し、続いてナトリウム塩を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣにより測定して少なくとも９９％のジアステレオマー純度を有する式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化３０】
2017513926.tif 000032
が提供され、式中、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣにより測定して少なくとも約９７％の純度を有する式（Ｉ）の化合物を調製する方法が提供される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣにより測定して少なくとも９７％の純度を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ＨＰＬＣにより測定して少なくとも約９７％の純度を有する式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでもよい。
【００２９】
様々な置換基および修飾が本発明の範囲および精神から逸脱せずに本明細書に開示される発明に対してなされてもよいことは当業者に容易に理解されるであろう。例えば、当業者は、本発明が、記載されている一般的説明内で様々な異なる化合物を使用して実施されてもよいことを認識するであろう。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例は現在最適に知られている本発明の実施形態を例示する。しかしながら、以下は本発明の原理の用途の例示または説明のみであることは理解されるべきである。多くの修飾および代替の組成物、方法およびシステムが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに当業者により考案されてもよい。添付の特許請求の範囲はこのような修飾およびアレンジメントを含むことが意図される。したがって、本発明は特に上記されているが、以下の実施例は現在、本発明の最も実際的で、好ましい実施形態と考えられているものに関してさらに詳細に提供する。
【００３１】
実施例１
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートの合成
工程１：Ｓ−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシメチル］−５−［ジメチル（オキシド）−λ−４−スルファニリデン］−４−オキソ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ）の調製：
テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１８０．３６ｇｍ、０．８１９ｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（３２．８９ｇ、０．８１９ｍｏｌ、鉱油中に６０％）を３０℃の温度にて一度に入れた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いでジメチルスルホキシド（１．１２５ｍｌ）の滴加を室温にて３時間にわたって行って白色懸濁液を得た。白色懸濁液を、反応混合物の温度を−１０℃未満に維持することによって、−１３℃にてテトラヒドロフラン（６７５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１２３．４８ｍｌ、０．８８７ｍｏｌ）混合物中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩ）（２２５ｇ、０．６８３ｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．；２０１１，７６，５５７４およびＷＯ２００９０６７６００の通りに調製した）の予冷した溶液に加えた。得られた懸濁液を−１０℃にてさらに１時間撹拌した。−１０℃〜１０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０Ｌ）の添加により反応混合物を注意深くクエンチした。反応物を酢酸エチル（１．５Ｌ）を加えることによって抽出した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍｌ×３）で再抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）、水（２．０Ｌ）、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（１．０Ｌ）で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、２６５ｇのＳ−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシメチル］−５−［ジメチル（オキシド）−λ−４−スルファニリデン］−４−オキソ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ）を黄色の油状塊として得た。
【００３２】
分析：
質量：４２２．３（Ｍ＋１）；分子量について：４２１．６８および分子式：Ｃ１９Ｈ３９ＮＯ５ＳＳｉ；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．７７（ｂｒｄ，１Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）。
【００３３】
工程２：Ｓ−［４−ベンジルオキシイミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−５−クロロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＶ）の調製：
テトラヒドロフラン（６．６Ｌ）中のＳ−［１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシメチル］−５−［ジメチル（オキシド）−λ−４−スルファニリデン］−４−オキソ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ）（４４０．０ｇ、１．０４５ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏ−ベンズヒドロキシルアミン塩酸塩（２００．０ｇ、１．２５４ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を５０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル（５．０Ｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）、水（１．５Ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて油状塊として４６３．０ｇのＳ−［４−ベンジルオキシイミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−５−クロロ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＶ）を得た。
【００３４】
分析：
質量：４８６．１（Ｍ＋１）；分子量について：４８５．４および分子式：Ｃ２４Ｈ４１Ｎ２Ｏ４ＳｉＣｌ；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｂｒｄ，１Ｈ），３．５８−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）。
【００３５】
工程３：Ｓ−５−ベンジルオキシイミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ）の調製：
テトラヒドロフラン（６．９Ｌ）中のＳ−［４−ベンジルオキシイミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−５−クロロ−ペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＶ）（４６３．０ｇ、０．９５４ｍｏｌ）の溶液に、温度を−１０℃に維持することによってカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３９．２ｇ、１．２４１ｍｏｌ）を３０分にわたって一度に加えた。得られた懸濁液を−１０℃〜−５℃にてさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を−５℃〜１０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０Ｌ）の添加によってクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で蒸発させて黄色の油状塊として３９４．０ｇのＳ−５−ベンジルオキシイミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ）を得た。
【００３６】
分析：
質量：４４９．４（Ｍ＋１）  分子量について：４４８．６８および分子式：Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４Ｓｉ；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３−３．７４（ｂｒｄ，２Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）。
【００３７】
工程４：（２Ｓ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ）の調製：
ジクロロメタン（５．０Ｌ）および氷酢酸（７８８ｍｌ）中のＳ−５−ベンジルオキシイミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ）（３９４．０ｇ、０．８７９ｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０．８８ｇ、１．１４ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた反応混合物を約２５℃〜３０℃の温度にて２時間撹拌した。水（５．０Ｌ）中の炭酸水素ナトリウム（１．３ｋｇ）の水溶液を加えながら混合物をクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２．０Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の液体として２０８ｇの（２Ｓ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ）を得た。
【００３８】
分析：
質量：４５１．４（Ｍ＋１）；分子量について：４５０．７０および分子式：Ｃ２４Ｈ４２Ｎ２Ｏ４Ｓｉ；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．９０−５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，２Ｈ），４．０９−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．５５−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
【００３９】
工程５：（２Ｓ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−ピペリジン（ＶＩＩ）の調製：
ジクロロメタン（３．０Ｌ）中のＳ−５−ベンジルオキシアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ）（２０８ｇ、０．４６２ｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１１４．１５ｍｌ、０．９２４ｍｏｌ）を一度に入れた。得られた反応混合物を約２５℃〜３５℃の温度にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて黄色がかったシロップとして１５９ｇの（２Ｓ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−ピペリジン（ＶＩＩ）を得た。
【００４０】
分析：
質量：３５１．３（Ｍ＋１）；分子量について：３５０．５８および分子式：Ｃ１９Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓｉ。
【００４１】
工程６：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン（ＶＩＩＩ）の調製：
パート１：（２Ｓ，５ＲＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタンの調製：
アセトニトリル（２．３８Ｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１６．５ｍｌ、１．８１ｍｏｌ）の混合物中の（２Ｓ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−ピペリジン（ＶＩＩ）（１５９．０ｇ、０．４５４ｍｏｌ）の溶液に、撹拌下で３０分にわたって−１５℃にて、アセトニトリル（７６０ｍｌ）に溶解したトリホスゲン（５９．２７ｇｍ、０．１９９ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−１０℃にてさらに１時間撹拌した。−５℃〜１０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）を添加することによって反応混合物をクエンチした。アセトニトリルを真空下で反応混合物から蒸発させ、水相の上に残し、ジクロロメタン（２．５Ｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２．０Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２．０Ｌ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル床に通して黄色の液体として５０：５０の比の８３．０ｇのジアステレオマー混合物（２Ｓ，５ＲＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタンを得た。
【００４２】
パート２：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタンを調製するためのジアステレオマーの分離：
５０：５０の比のジアステレオマー（２Ｓ，５ＲＳ）−６−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン（４７．０ｇｍ、０．１２５ｍｏｌ）の混合物をｎ−ヘキサン（１４１ｍｌ）に溶解し、約１０℃〜１５℃の温度にて１時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ｎ−ヘキサン（４７ｍｌ）で洗浄して白色結晶物質として１２．０ｇのジアステレオマー的に純粋な（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン（ＶＩＩＩ）を得た。
【００４３】
分析：
質量：３７７．３（Ｍ＋１）；分子量について：３７６．５８および分子式：Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓｉ；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｄｄ，２Ｈ），３．７６−３．８５（ｄｄｄ，２Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｂｒｄ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣにより測定したジアステレオマー純度：９９．８５％。
【００４４】
工程−７：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン（ＩＸ）の調製：
テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン（ＶＩＩＩ）（１２．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３８．０ｍｌ、３８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中に１Ｍ）を入れた。反応混合物を２時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて黄色の液体として２４．０ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン（ＩＸ）を得た。式（ＩＸ）の化合物を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００４５】
分析：
質量：２６３．１（Ｍ＋１）；分子量について：２６２．３１および分子式：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３４−７．４２（ｍ，５Ｈ），４．９５（ｄｄ，２Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５７−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
【００４６】
工程８：（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボン酸のナトリウム塩（Ｉ）の調製：
工程Ｉ：
上記の工程８で得られた式（ＩＸ）の化合物をさらに精製せずに使用した。ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ−［３．２．１］オクタン（ＩＸ）（２４．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）（理論的基礎、すなわち８．３ｇに基づいて加えた量）の透明溶液に、デス・マーチン試薬（２４．１ｇ、５７．２４ｍｍｏｌ）を１５分にわたって少しずつ加えた。得られた懸濁液を２５℃にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１６０ｍｌ）および７２．０ｇのチオ硫酸ナトリウムから調製した溶液を加えることによって反応をクエンチした。ジエチルエーテル（１６０ｍｌ）を反応混合物に加え、それを５〜１０分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液から二相性層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１６０ｍｌ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１６０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、３０℃にて蒸発乾固して２０．０ｇの中間体アルデヒドを得、それを次の反応のために即座に使用した。
【００４７】
工程ＩＩ：
上記のように得た粗中間体アルデヒド（２０．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）（理論的収量、すなわち８．２ｇに基づいて加えた量）に、ｔ−ブチルアルコール（１６０ｍｌ）およびシクロヘキセン（１０．８ｍｌ、１１０．６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を約１０℃〜１５℃の温度に冷却した。この混合物に、１０℃〜１５℃の温度を維持することによって３０分にわたって水（８２．０ｍｌ）中の次リン酸ナトリウム（１４．８ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（５．７ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）から調製した透明な溶液を加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を４０℃にて真空下で蒸発に供してｔ−ブチルアルコールを除去した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。層を分離した。合わせた有機層をブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固して１６．０ｇの粗残渣を得た。この残渣にアセトン（８３ｍｌ）を加えて透明な溶液を得、それにアセトン（２４ｍｌ）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（４．５ｇ）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃〜３０℃にて１５時間撹拌して懸濁液を得た。懸濁液にジエチルエーテル（２１５ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。得られた固体を吸引により濾過し、湿潤ケーキを冷アセトン（８３ｍｌ）、続いてジエチルエーテル（８３ｍｌ）で洗浄した。固体を４０℃にて真空下で乾燥させて３．６ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボン酸（Ｉ）のオフホワイト色の非吸湿性ナトリウム塩を得た。
【００４８】
分析：
質量：Ｍ−１（遊離酸について）として２７５．２  分子量について：２９８および分子式：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｎａ；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４３−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．８８（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，１Ｈ）；
ＨＰＬＣにより測定した純度：９７．４７％；
［α］Ｄ２５：−４２．３４°（ｃ０．５、水）。
【国際調査報告】
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