(57)【要約】  本開示は、式Ｉを有するピロリジンカルボキサミド化合物およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、明細書において示されるとおりに定められる）を提供する。本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の遮断に反応性がある障害を処置するための式Ｉの化合物の使用も対象とする。本開示の化合物は、癌を処置するために特に有用である。2017528461.tif 000064
2017528461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2017528461.tif 000060
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物（式中、
Ａは、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１−イミダゾリル、１−イソキノリニル、１−ピラゾリル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２−クロメニル−４−オン、２−フラニル、２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、２−イミダゾリル、２−インドリル、２−ナフタレニル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、２−キノリニル、２−キノキサリニル、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、２−チアゾリル、２−チオフェニル、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、３−インダゾリル、３−インドリル、３−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、３−ピリダジニル、３−ピリジニル−２−オン、３−ピリジル、３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３−キノリニル、４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、４−シクロヘキサニル−１−アミン、４−イミダゾリル、４−インドリニル−２−オン、４−インドリル、４−イソチアゾリル、４−オキサゾリル、４−ピペリジニル、４−ピラゾリル、４−ピリジル、４−キノリニル、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル−２−オン）、５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、５−（２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−オン）、５−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、５−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、５−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−２−エン、５−インドリニル−２，３−ジオン、５−インドリニル−２−オン、５−インドリル、５−イソインドリニル−１−オン、５−イソオキサゾリル、５−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５−ピラゾリル、５−ピリミジニル、５−チアゾリル、６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル）、６−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（３，４−ジヒドロキノキサリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（４，５−ジヒドロピリダジニル−３（２Ｈ）−オン）、６−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、６−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、６−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、６−クロメニル−２−オン、６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、６−インダゾリル、６−インドリニル−２−オン、６−インドリル、６−イソキノリニル、６−キノリニル、６−キノキサリニル、６−キノキサリニル−２（１Ｈ）−オン、７−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、７−（３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン）、７−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、７−インドリニル−２−オン、７−キノリニル、８−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、シクロプロパニル、フェニル、４−（プロプ−１−エン−１−イル）−イミダゾール、１−ブタニル−イミダゾール、ｓｅｃ−ブチルシクロプロパン、２−（エチルスルホニル）プロパニル、１−イソブチルピロリジン、４−ピリジル１−オキシドおよび５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル１−オキシドからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロおよびアラルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択により置換され；
Ｙは−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であるか；またはＹは存在せず；
Ｂは：
2017528461.tif 000061
であり；
Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−からなる群から選択されるか；またはＸは存在せず；
Ｚは、水素、任意選択により置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｓおよびＲ１ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、アルコキシアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物において、Ｂが、
2017528461.tif 000062
からなる群から選択されることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物において、Ｂが、
2017528461.tif 000063
からなる群から選択され；
Ｒ４ａが、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物において、Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルであることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物において、Ｒ４ａがメチルであることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Ｘが、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるか；またはＸが存在しないことを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−であることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Ｘが存在しないことを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Ｚが、任意選択により置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択されることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Ｚが、Ｃ１〜６アルキルおよび任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択されることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Ｙが−ＣＨ２−であることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Ｙが存在しないことを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物において、Ａが、５−インドリニル−２−オン、６−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、６−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、１，２，３−トリアゾリル、フェニル、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２−オン）、３−ピリダジニル、１，２，３−トリアゾリル、３−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、１，３，４−チアジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールからなる群から選択されることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩において、Ａが５−インドリニル−２−オンであることを特徴とする、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
明細書の表１、３および４で提供される化合物の何れか１つ以上から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を患者に投与することを含む、患者を処置する方法において、前記患者が癌を有する、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法において、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、方法。
【請求項２０】
癌を処置することにおける使用のための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医薬組成物において、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２２】
癌の処置における使用のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物において、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、化合物。
【請求項２４】
癌の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物の使用。
【請求項２５】
請求項２４に記載の使用において、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、使用。
【請求項２６】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物と、癌を有する患者に前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を投与するための説明書と、を含むキット。
【請求項２７】
請求項２６に記載のキットにおいて、前記癌が、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、キット。
【請求項２８】
ＳＭＹＤタンパク質介在性の障害の処置を必要とする対象に、前記ＳＭＹＤタンパク質介在性の障害を処置するための有効量で請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を投与することを含む、ＳＭＹＤタンパク質介在性の障害を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２阻害剤などのＳＭＹＤタンパク質阻害剤としての置換ピロリジンカルボキサミドおよびＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害が利益をもたらす状態および疾患を処置する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティックな制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒト疾患において重要な病因的役割がある。エピジェネティックな制御は、そのヌクレオチド配列の変化がない、遺伝物質の遺伝的修飾を含む。一般的には、エピジェネティックな制御には、クロマチンの転写活性状態と不活性状態との間の構造変換を調節するＤＮＡおよびタンパク質（例えばヒストン）の選択的および可逆的な修飾（例えばメチル化）が介在する。これらの共有修飾は、メチルトランスフェラーゼなどの酵素によって調節され得（例えばＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質）、これらの多くは、増殖性障害などのヒト疾患を引き起こし得る遺伝子変異と関連がある。したがって、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性を阻害することが可能な低分子の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
一態様において、本開示は、まとめて本明細書中で「本開示の化合物」と呼ばれる、下記式Ｉにより表される置換ピロリジンカルボキサミド化合物およびその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を提供する。
【０００４】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物および１つ以上の薬学的に許容可能な担体を提供する。
【０００５】
別の態様において、本開示は、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を投与することを含む、哺乳動物において、ＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３もしくはＳＭＹＤ２またはその両方など、を阻害する方法を提供する。
【０００６】
別の態様において、本開示は、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を投与することを含む、哺乳動物において、ＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３もしくはＳＭＹＤ２またはその両方など、を不可逆的に阻害する方法を提供する。
【０００７】
別の態様において、本開示は、治療的有効量の本開示の化合物を投与することを含む、ＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３もしくはＳＭＹＤ２またはその両方などの阻害に反応性がある、疾患、障害または状態、例えば、癌を処置するための方法を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３もしくはＳＭＹＤ２またはその両方などの阻害に反応性がある、疾患、障害または状態を処置するための医薬組成物を提供し、本医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体との混合物中で治療的有効量の本開示の化合物を含む。
【００１２】
別の態様において、本開示は、哺乳動物における癌、例えば、乳房、子宮頸部、結腸、腎臓、肝臓、頭頸部、皮膚、膵臓、卵巣、食道、肺および前立腺の癌を処置することにおける使用のための本開示の化合物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において癌を処置するための薬剤の製造における使用のための本開示の化合物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物を含むキットを提供する。
【００１５】
本開示のさらなる実施形態および長所は、ある程度、続く記載において説明され、記載に由来するか、または本開示の実施により知り得る。本開示の実施形態および長所は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される要素および組み合わせにより実現され、達成される。
【００１６】
前述の要約および次の詳細な記述の両者とも、単なる代表であり説明であり、特許請求されている本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【００１７】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づく。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性がある疾患、障害または状態、例えば癌を処置するのに有用である。
【００１８】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づく。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３の阻害に反応性がある疾患、障害または状態、例えば癌を処置するのに有用である。
【００１９】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づく。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ２の阻害に反応性がある疾患、障害または状態、例えば癌を処置するのに有用である。
【００２０】
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物：
2017528461.tif 000003
および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物（式中：
Ａは、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１−イミダゾリル、１−イソキノリニル、１−ピラゾリル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２−クロメニル−４−オン、２−フラニル、２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、２−イミダゾリル、２−インドリル、２−ナフタレニル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、２−キノリニル、２−キノキサリニル、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、２−チアゾリル、２−チオフェニル、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、３−インダゾリル、３−インドリル、３−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、３−ピリダジニル、３−ピリジニル−２−オン、３−ピリジル、３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３−キノリニル、４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、４−シクロヘキサニル−１−アミン、４−イミダゾリル、４−インドリニル−２−オン、４−インドリル、４−イソチアゾリル、４−オキサゾリル、４−ピペリジニル、４−ピラゾリル、４−ピリジル、４−キノリニル、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル−２−オン）、５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、５−（２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−オン）、５−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、５−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、５−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−２−エン、５−インドリニル−２，３−ジオン、５−インドリニル−２−オン、５−インドリル、５−イソインドリニル−１−オン、５−イソオキサゾリル、５−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５−ピラゾリル、５−ピリミジニル、５−チアゾリル、６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル）、６−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（３，４−ジヒドロキノキサリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（４，５−ジヒドロピリダジニル−３（２Ｈ）−オン）、６−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、６−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、６−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、６−クロメニル−２−オン、６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、６−インダゾリル、６−インドリニル−２−オン、６−インドリル、６−イソキノリニル、６−キノリニル、６−キノキサリニル、６−キノキサリニル−２（１Ｈ）−オン、７−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、７−（３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン）、７−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、７−インドリニル−２−オン、７−キノリニル、８−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、シクロプロパニル、フェニル、４−（プロプ−１−エン−１−イル）−イミダゾール、１−ブタニル−イミダゾール、ｓｅｃ−ブチルシクロプロパン、２−（エチルスルホニル）プロパニル、１−イソブチルピロリジン、４−ピリジル１−オキシドおよび５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル１−オキシドからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロおよびアラルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択により置換され；
Ｙは−Ｃ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）−であるか；またはＹは存在せず、すなわちＡは、カルボニル炭素原子との結合を形成し；
Ｂは：
2017528461.tif 000004
であり；
Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−からなる群から選択されるか；またはＸは存在せず、すなわちＺは窒素原子との結合を形成し；
Ｚは、水素、任意選択により置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ｓおよびＲ１ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、アルコキシアルキル、アラルキル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが連結される炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクロを形成し；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれぞれ、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ；および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ｂからなる群から独立に選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ａは、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換されるＣ４〜１４ヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される）である。
【００２１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物であり、式中、Ａは、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１−イミダゾリル、１−イソキノリニル、１−ピラゾリル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２−クロメニル−４−オン、２−フラニル、２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、２−イミダゾリル、２−インドリル、２−ナフタレニル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、２−キノリニル、２−キノキサリニル、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、２−チアゾリル、２−チオフェニル、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、３−インダゾリル、３−インドリル、３−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、３−ピリダジニル、３−ピリジニル−２−オン、３−ピリジル、３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３−キノリニル、４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、４−シクロヘキサニル−１−アミン、４−イミダゾリル、４−インドリニル−２−オン、４−インドリル、４−イソチアゾリル、４−オキサゾリル、４−ピペリジニル、４−ピラゾリル、４−ピリジル、４−キノリニル、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル−２−オン）、５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、５−（２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−オン）、５−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、５−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、５−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−２−エン、５−インドリニル−２，３−ジオン、５−インドリニル−２−オン、５−インドリル、５−イソインドリニル−１−オン、５−イソオキサゾリル、５−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５−ピラゾリル、５−ピリミジニル、５−チアゾリル、６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル）、６−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（３，４−ジヒドロキノキサリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（４，５−ジヒドロピリダジニル−３（２Ｈ）−オン）、６−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、６−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、６−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、６−クロメニル−２−オン、６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、６−インダゾリル、６−インドリニル−２−オン、６−インドリル、６−イソキノリニル、６−キノリニル、６−キノキサリニル、６−キノキサリニル−２（１Ｈ）−オン、７−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、７−（３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン）、７−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、７−インドリニル−２−オン、７−キノリニル、８−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、シクロプロパニル、フェニル、４−（プロプ−１−エン−１−イル）−イミダゾール、１−ブタニル−イミダゾール、ｓｅｃ−ブチルシクロプロパン、２−（エチルスルホニル）プロパニル、１−イソブチルピロリジン、４−ピリジル１−オキシドおよび５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル１−オキシドからなる群から選択され、これらのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロおよびアラルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択により置換される。
【００２２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物であり、式中、Ｂは、
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からなる群から選択される。
【００２３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物であり、式中、Ｂは、
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からなる群から選択され；
Ｒ４ａは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、アルコキシアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ４ａはＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４ａはメチルである。
【００２４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物であり、式中、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるか；またはＸは存在しない。別の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。別の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｘは存在しない。
【００２５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物であり、式中、Ｚは、任意選択により置換されるＣ１〜６アルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロ、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜６アルキルおよび任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｚはシクロプロピルである。
【００２６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物であり、式中、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００２７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物であり、式中、Ｙは存在しない。
【００２８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉを有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物であり、式中、Ａは、５−インドリニル−２−オン、６−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、６−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、１，２，３−トリアゾリル、フェニルおよび５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２−オン）からなる群から選択される。別の実施形態において、Ａは５−インドリニル−２−オンである。
【００２９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１、３および４の化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩または溶媒和物、例えば水和物または異なるその薬学的に許容可能な塩である。
【００３０】
当然のことながら、本開示の化合物は、ある一定の実施形態において、遊離塩基、様々な塩および水和物形態であり、表１、３および４で列挙される特定の塩に限定されない。
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【００３１】
定義
本開示の目的のために、Ａと関連して使用される用語は、基の性質および利用可能な位置の数に依存して、１個以上の置換基、例えば、１、２、３、４または５個の置換基で任意選択によりそれぞれが置換され得る表２に記載の化学構造を有する。例えば、Ａが２−フラニルである場合、置換のために利用可能な３個の炭素原子がある。Ａが２−ナフタレニルである場合、置換のために利用可能な７個の炭素原子がある。置換は、何れかの利用可能な炭素または窒素原子で起こり得る。任意の置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、任意選択により置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択により置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択により置換される５〜１４員のヘテロアリール、任意選択により置換される４〜１４員のヘテロシクロまたはアラルキルが挙げられるが限定されない。
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【００３２】
本開示の目的のために、「アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜１２個の炭素原子を含有する（すなわちＣ１〜１２アルキル）かまたは炭素原子数が指定されている、直鎖状または分岐鎖状脂肪族炭化水素を指す（すなわちＣ１アルキル、例えばメチルなど、Ｃ２アルキル、例えばエチルなど、Ｃ３アルキル、例えばプロピルまたはイソプロピルなど）。一実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖状Ｃ３〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖状Ｃ３〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖または分岐鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は部分的にまたは完全に重水素化され、すなわち、アルキル基の１つ以上の水素原子が重水素原子で置き換えられる。非限定的な代表的なＣ１〜１０アルキル基としては、（−ＣＤ３を含む）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。非限定的な代表的なＣ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソ−ブチルが挙げられる。
【００３３】
本開示の目的のために、「任意選択により置換されるアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定められるとおりのアルキルが、未置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシアルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されるかの何れかであることを意味する。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。一実施形態において、任意選択により置換されるアルキルは、２個の置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択により置換されるアルキルは、１個の置換基で置換される。非限定的な代表的な任意選択により置換されるアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈおよび−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１が挙げられる。
【００３４】
本開示の目的のために、「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、３〜１２個の炭素原子を有する（すなわちＣ３〜１２シクロアルキル）かまたは炭素数が指定されている１〜３個の環を含有する飽和および部分的不飽和（１または２個の二重結合を含有）環状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は２個の環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１個の環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定的な代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロへキセニルおよびスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
【００３５】
本開示の目的のために、「任意選択により置換されるシクロアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定められるとおりのシクロアルキルが、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択により置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、任意選択により置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されるかの何れかであることを意味する。一実施形態において、任意選択により置換されるシクロアルキルは、２個の置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択により置換されるシクロアルキルは、１個の置換基で置換される。一実施形態において、任意選択により置換されるシクロアルキルは、少なくとも１個のアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。非限定的な代表的な任意選択により置換されるシクロアルキル基としては：
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が挙げられる。
【００３６】
本開示の目的のために、「シクロアルケニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定められるとおりの部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、１個の炭素と炭素との二重結合を有する。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、Ｃ４〜８シクロアルケニル基から選択される。代表的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニルおよびシクロへキセニルが挙げられる。
【００３７】
本開示の目的のために、「任意選択により置換されるシクロアルケニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定められるとおりのシクロアルケニルが、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択により置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、任意選択により置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されるかの何れかであることを意味する。一実施形態において、任意選択により置換されるシクロアルケニルは、２個の置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択により置換されるシクロアルケニルは、１個の置換基で置換される。別の実施形態において、シクロアルケニルは未置換である。
【００３８】
本開示の目的のために、「アルケニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３個の炭素と炭素との二重結合を含有する上記で定められるとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基から選択される。非限定的な代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
【００３９】
本開示の目的のために、「任意選択により置換されるアルケニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、上記で定められるとおりのアルケニルが、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択により置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリールまたは任意選択により置換されるヘテロシクロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されるかの何れかであることを意味する。
【００４０】
本開示の目的のために、「アルキニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜３個の炭素と炭素との三重結合を含有する上記で定められるとおりのアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、１個の炭素と炭素との三重結合を有する。一実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な代表的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基が挙げられる。
【００４１】
本開示の目的のために、「任意選択により置換されるアルキニル」という用語は、独立にまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、上記で定められるとおりのアルキニルが、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択により置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリールまたは任意選択により置換されるヘテロシクロから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されるかの何れかであることを意味する。
【００４２】
本開示の目的のために、「ハロアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１つ以上のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子により置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１、２または３個のフッ素および／または塩素原子により置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定的な代表的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルおよびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００４３】
本開示の目的のために、「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１個以上の、例えば、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基、すなわち１個のヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基、すなわち２個のヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、例えば１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルおよび１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルなどが挙げられる。
【００４４】
本開示の目的のために、「アルコキシ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に連結される、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるシクロアルキル、任意選択により置換されるアルケニルまたは任意選択により置換されるアルキニルを指す。一実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態において、アルコキシ基は末端酸素原子に連結されるＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【００４５】
本開示の目的のために、「アルキルチオ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、任意選択により置換されるアルキル基により置換される硫黄原子を指す。一実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定的な代表的なアルキルチオ基としては、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００４６】
本開示の目的のために、「アルコキシアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、アルコキシ基で置換されるアルキル基を指す。非限定的な代表的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチルおよびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【００４７】
本開示の目的のために、「ハロアルコキシ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に連結されるハロアルキルを指す。非限定的な代表的なハロアルコキシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００４８】
本開示の目的のために、「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜１０個の炭素原子および、同じまたは異なるものであり、Ｏ、ＮまたはＳから選択され得る、少なくとも２個のヘテロ原子を含有する安定した直鎖または分岐鎖状炭化水素ラジカルを指し、ここで、１）窒素原子および硫黄原子は任意選択により酸化され得；および／または２）窒素原子は任意選択により四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の何れかの内部の位置に、またはヘテロアルキル基が分子の残りの部分に連結される位置に置かれ得る。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキルは、１個の酸素および１個の窒素原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアルキルは、２個の窒素原子を含有する。非限定的な代表的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
【００４９】
本開示の目的のために、「アリール」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系（すなわちＣ６〜１４アリール）を指す。非限定的な代表的なアリール基としては、フェニル（「Ｐｈ」と省略）、ナフチル、フェナンチリル、アンスラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。一実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００５０】
本開示の目的のために、「任意選択により置換されるアリール」という用語は、独立にまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、上記で定められるとおりのアリールが、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択により置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、任意選択により置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されるかの何れかであることを意味し、ここでＲ４３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４４はアルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキルまたは（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５はアルキル、任意選択により置換されるアリールまたは任意選択により置換されるヘテロアリールである。一実施形態において、任意選択により置換されるアリールは、任意選択により置換されるフェニルである。一実施形態において、任意選択により置換されるフェニルは、４個の置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換されるフェニルは、３個の置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換されるフェニルは、２個の置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換されるフェニルは、１個の置換基を有する。別の実施形態において、任意選択により置換されるフェニルは、１個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキルまたは（ジアルキルアミノ）アルキル置換基を有する。非限定的な代表的な置換アリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル  ３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオ���−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび２−フェニルプロパン−２−アミンが挙げられる。任意選択により置換されるアリールという用語は、融合された任意選択により置換されるシクロアルキルおよび融合された任意選択により置換されるヘテロシクロ環を有する基を含むことを意味する。例としては、
2017528461.tif 000039
が挙げられる。
【００５１】
本開示の目的のために、「アリールオキシ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に連結される、任意選択により置換されるアリールを指す。非限定的な代表的なアリールオキシ基はＰｈＯ−である。
【００５２】
本開示の目的のために、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に連結される、任意選択により置換されるヘテロアリールを指す。
【００５３】
本開示の目的のために、「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に連結されるアラルキル基を指す。非限定的な代表的なアラルキルオキシ基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【００５４】
本開示の目的のために、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子（すなわち５〜１４員のヘテロアリール）および酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは５〜１０員のヘテロアリールである。一実施形態において、ヘテロアリールは５個の環原子を有し、例えばチエニル、４個の炭素原子および１個の硫黄原子を有する５員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、例えばピリジル、５個の炭素原子および１個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールである。非限定的な代表的なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアンスレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナンスロニリル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニルおよびフェンオキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イルおよび１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルおよびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イルおよびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イルおよびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能なＮ−オキシドも含むものとする。代表的なＮ−オキシドとしてはピリジルＮ−オキシドが挙げられる。
【００５５】
本開示の目的のために、「任意選択により置換されるヘテロアリール」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上記で定められるとおりのヘテロアリールが、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択により置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択により置換されるアリール、任意選択により置換されるヘテロアリール、任意選択により置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５から独立に選択される１〜４個の置換基、例えば、１または２個の置換基で置換されるかの何れかであることを意味し、ここでＲ４３は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４４は、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキルまたは（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５は、アルキル、任意選択により置換されるアリールまたは任意選択により置換されるヘテロアリールである。一実施形態において、任意選択により置換されるヘテロアリールは、１個の置換基を有する。一実施形態において、置換基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５である。一実施形態において、任意選択により置換されるとは、任意選択により置換されるピリジル、すなわち、２−、３−または４−ピリジルである。何らかの利用可能な炭素または窒素原子が置換され得る。
【００５６】
本開示の目的のために、「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、３〜１４個の環員（すなわち３〜１４員のヘテロシクロ）および少なくとも１個のヘテロ原子を有する、１、２または３個の環を含有する飽和および部分的に不飽和の（例えば１または２個の二重結合を含有する）環状基を指す。各ヘテロ原子は、酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄および／または四級化され得る窒素原子からなる群から独立に選択される。「ヘテロシクロ」という用語は、イミダゾリジニル−２−オンなどの環状ウレイド基、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタムおよびε−ラクタムなどの環状アミド基、およびオキサゾリジニル−２−オンなどの環状カルバメート基を含むことを意味する。「ヘテロシクロ」という用語は、融合された、任意選択により置換されるアリール基を有する基、例えば、インドリニル、インドリニル−２−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オンを含むことも意味する。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１個の環および１または２個の酸素および／または窒素原子を含有する４−、５−、６−、７−または８員の環状基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１個の環および１または２個の窒素原子を含有する５または６員の環状基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、２個の環および１または２個の窒素原子を含有する８、９、１０、１１または１２員の環状基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を通じて分子の残りの部分に任意選択により連結され得る。非限定的な代表的なヘテロシクロ基としては、２−オキソピロリジン−３−イル、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ノルトロパン）、６−アザスピロ［２．５］オクタン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、インドリニル、インドリニル−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００５７】
本開示の目的のために、「任意選択により置換されるヘテロシクロ」という用語は、独立にまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、上記で定められるとおりのヘテロシクロが、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル  アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されるかの何れかであることを意味する。置換は、あらゆる利用可能な炭素または窒素原子上で起こり得、スピロ環を形成し得る。一実施形態において、任意選択により置換されるヘテロシクロは、少なくとも１個のアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基で置換される。非限定的な代表的な任意選択により置換されるヘテロシクロ基としては、
2017528461.tif 000040
が挙げられる。
【００５８】
本開示の目的のために、「アミノ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨ２を指す。
【００５９】
本開示の目的のために、「アルキルアミノ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ２２を指し、ここでＲ２２はＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、Ｒ２２はＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的なアルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００６０】
本開示の目的のために、「ジアルキルアミノ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ２３ａＲ２３ｂを指し、ここでＲ２３ａおよびＲ２３ｂは、それぞれ独立にＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、それぞれ独立にＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的なジアルキルアミノ基としては、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００６１】
本開示の目的のために、「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ２４を指し、ここでＲ２４はヒドロキシアルキルである。
【００６２】
本開示の目的のために、「シクロアルキルアミノ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂを指し、ここでＲ２５ａは、任意選択により置換されるシクロアルキルであり、Ｒ２５ｂは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００６３】
本開示の目的のために、「アラルキルアミノ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ２６ａＲ２６ｂを指し、ここでＲ２６ａはアラルキルであり、Ｒ２６ｂは水素またはＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的なアラルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈおよび−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈである。
【００６４】
本開示の目的のために、「（アミノ）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的な（アミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【００６５】
本開示の目的のために、「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、アルキルアミノ基により置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的な（アルキルアミノ）アルキル基は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【００６６】
本開示の目的のために、「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、ジアルキルアミノ基により置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００６７】
本開示の目的のために、「（シクロアルキルアミノ）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、シクロアルキルアミノ基により置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチルおよび−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロへキシルが挙げられる。
【００６８】
本開示の目的のために、「（アラルキルアミノ）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、アラルキルアミノ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的な（アラルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈである。
【００６９】
本開示の目的のために、「（シアノ）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１つ以上のシアノ、例えば、−ＣＮ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的な（シアノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【００７０】
本開示の目的のために、「（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１個のアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基および１個のヒドロキシ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的な（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル基としては、
2017528461.tif 000041
が挙げられる。
【００７１】
本開示の目的のために、「（アミノ）（アリール）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１個のアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基および１個の任意選択により置換されるアリール基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択により置換されるアリール基は、任意選択により置換されるフェニルである。非限定的な代表的な（アミノ）（アリール）アルキル基としては、
2017528461.tif 000042
が挙げられる。
【００７２】
本開示の目的のために、「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１個の任意選択により置換されるシクロアルキル基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。一実施形態において、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。一実施形態において、任意選択により置換されるシクロアルキル基は、アミノまたは（アミノ）アルキル基で置換される。非限定的な代表的な（シクロアルキル）アルキル基としては、
2017528461.tif 000043
が挙げられる。
【００７３】
本開示の目的のために、「（ヒドロキシ）（アリール）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１個のヒドロキシ基および１個の任意選択により置換されるアリール基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択により置換されるアリール基は、任意選択により置換されるフェニルである。非限定的な代表的な（ヒドロキシ）（アリール）アルキル基としては、
2017528461.tif 000044
が挙げられる。
【００７４】
本開示の目的のために、「カルボキサミド」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２６ａＲ２６ｂのラジカルを指し、ここでＲ２６ａおよびＲ２６ｂは、それぞれ独立に水素、任意選択により置換されるアルキル、任意選択により置換されるアリールまたは任意選択により置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ２６ａおよびＲ２６ｂは、それらが連結される窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する。一実施形態において、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂはそれぞれ独立に、水素または任意選択により置換されるアルキルである。非限定的な代表的なカルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【００７５】
本開示の目的のために、「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、カルボキサミド基で置換されるアルキル基を指す。非限定的な代表的な（カルボキサミド）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２および−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【００７６】
本開示の目的のために、「スルホンアミド」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂのラジカルを指し、ここでＲ２７ａおよびＲ２７ｂは、それぞれ独立に、水素、任意選択により置換されるアルキルまたは任意選択により置換されるアリールであるか、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂは、それらが連結される窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する。非限定的な代表的なスルホンアミド基としては、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【００７７】
本開示の目的のために、「アルキルカルボニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、アルキル基により置換される、カルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な代表的なアルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【００７８】
本開示の目的のために、「アリールカルボニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、任意選択により置換されるアリール基により置換される、カルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な代表的なアリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。
【００７９】
本開示の目的のために、「アルキルスルホニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の任意選択により置換されるアルキル基の何れかにより置換される、スルホニル基、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的な代表的なアルキルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００８０】
本開示の目的のために、「アリールスルホニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の任意選択により置換されるアリール基の何れかにより置換される、スルホニル基、すなわち−ＳＯ２−を指す。非限定的な代表的なアリールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【００８１】
本開示の目的のために、「メルカプトアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＳＨ基により置換される上述のアルキル基の何れかを指す。
【００８２】
本開示の目的のために、「カルボキシ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＣＯＯＨのラジカルを指す。
【００８３】
本開示の目的のために、「カルボキシアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＣＯＯＨで置換される上述のアルキル基の何れかを指す。非限定的な代表的なカルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００８４】
本開示の目的のために、「アルコキシカルボニル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、アルコキシ基により置換される、カルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な代表的なアルコキシカルボニル基は、−ＣＯ２Ｍｅおよび−ＣＯ２Ｅｔである。
【００８５】
本開示の目的のために、「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３個の任意選択により置換されるアリール基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アラルキル基は、１個の任意選択により置換されるアリール基で置換されるＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ２（４−ＯＨ−Ｐｈ）および−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が挙げられる。
【００８６】
本開示の目的のために、「ウレイド」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ３０ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０ｂＲ３０ｃのラジカルを指し、ここでＲ２２ａは水素、アルキルまたは任意選択により置換されるアリールであり、Ｒ３０ｂおよびＲ３０ｃはそれぞれ独立に、水素、アルキルまたは任意選択により置換されるアリールであるか、またはＲ３０ｂおよびＲ３０ｃは、それらが連結される窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロ基を形成する。非限定的な代表的なウレイド基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【００８７】
本開示の目的のために、「グアニジノ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ２８ａ−Ｃ（＝ＮＲ２９）−ＮＲ２８ｂＲ２８ｃのラジカルを指し、ここでＲ２８ａ、Ｒ２８ｂおよびＲ２８ｃはそれぞれ独立に、水素、アルキルまたは任意選択により置換されるアリールであり、Ｒ２９は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミドまたはスルホンアミドである。非限定的な代表的なグアニジノ基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【００８８】
本開示の目的のために、「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３個の任意選択により置換されるヘテロシクロ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１個の任意選択により置換されるヘテロシクロ基で置換されるＣ１〜４アルキルである。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を通じてアルキル基に連結され得る。非限定的な代表的な（ヘテロシクロ）アルキル基としては、
2017528461.tif 000045
が挙げられる。
【００８９】
本開示の目的のために、「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３個の任意選択により置換されるヘテロアリール基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は、１個の任意選択により置換されるヘテロアリール基で置換されるＣ１〜４アルキルである。非限定的な代表的な（ヘテロアリール）アルキル基としては、
2017528461.tif 000046
が挙げられる。
【００９０】
本開示の目的のために、「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノに連結されるアルキルカルボニル基を指す。非限定的な代表的なアルキルカルボニルアミノ基は−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【００９１】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられる１つ以上の原子を有することにより同位体標識（すなわち放射性標識）されている本開示の化合物の何れをも包含する。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ（または重水素（Ｄ））、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ、例えば、３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。一実施形態において、本開示の化合物内の位置の原子の実質的に全てが、異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられる組成物が提供される。別の実施形態において、異なる原子質量または質量数を有する原子で、本開示の化合物内の位置で原子の一部が置き換えらえる、すなわち本開示の化合物がある位置で濃縮される組成物が提供される。同位体標識された本開示の化合物は、当技術分野で公知の方法により調製され得る。
【００９２】
本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがってエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性型を生じさせ得る。本開示は、全てのこのような可能な形態ならびにそれらのラセミおよび分割型およびそれらの混合物の使用を包含するものとする。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮して、当技術分野で公知の方法に従い、分離し得る。本明細書中に記載の化合物がオレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、これらはＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。全ての互変異性体が本開示により同様に包含されるものとする。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間でのそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。これは、エナンチオマーおよび互いの鏡像ではない複数の不斉中心がある化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００９４】
「不斉中心」または「非対称炭素原子」という用語は、４個の異なる基が連結される炭素原子を指す。
【００９５】
「エナンチオマー」および「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像上に重ねることができず、ゆえに光学的に活性がある分子を指し、エナンチオマーは、一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は、反対方向に偏光面を回転させる。
【００９６】
「ラセミ」という用語は、等部のエナンチオマーの混合物を指し、この混合物は光学的に不活性である。
【００９７】
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（または基）の原子の空間的配置およびその立体化学の記載、例えばＲまたはＳを指す。
【００９８】
本明細書中で使用される立体化学用語および慣例は、別段の指定がない限り、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ６８：２１９３（１９９６）に記載のものと一致するものとする。
【００９９】
「エナンチオマー過剰」または「ｅｅ」という用語は、１つのエナンチオマーが他のものと比較してどの程度存在するかについての目安を指す。ＲおよびＳエナンチオマーの混合物について、パーセントエナンチオマー過剰は、│Ｒ−Ｓ│＊１００（式中、ＲおよびＳは、Ｒ＋Ｓ＝１になるような混合物中でのエナンチオマーの個々のモルまたは重量分率である）として定義される。キラル物質の旋光度の知識とともに、パーセントエナンチオマー過剰は、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、式中、［α］ｏｂｓは、エナンチオマーの混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋な鏡像異性体の旋光度である。エナンチオマー過剰の決定は、ＮＭＲ分光学、キラルカラムクロマトグラフィーまたは光学偏光分析法を含む様々な分析技術を使用して可能である。
【０１００】
「エナンチオマー的に純粋」または「高光学純度の」とは、分子の全て（検出限界内）が同じキラリティーセンスを有する、キラル物質の試料を指す。
【０１０１】
「エナンチオマー的に濃縮」または「エナンチオピュアな」という用語は、エナンチオマー率が５０：５０よりも大きいキラル物質の試料を指す。エナンチオマー的に濃縮された化合物はエナンチオマー的に純粋であり得る。
【０１０２】
「ａ」および「ａｎ」という用語は１つ以上を指す。
【０１０３】
「約」という用語は、本明細書中で使用される場合、挙げられる数±１０％を含む。したがって、「約１０」は９〜１１を意味する。
【０１０４】
本開示は、無毒性の薬学的に許容可能な塩を含む、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容可能な付加塩の例としては、無機および有機酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；およびアミノ酸塩、例えばアルギニン酸、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ）、グルタミン酸塩などが挙げられるが限定されない。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、標的患者（例えば哺乳動物、例えばヒト）において生理学的に耐容性である、本開示の化合物の酸または塩基との反応により得られるあらゆる塩を指す。
【０１０５】
酸付加塩は、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容可能な無毒性酸の溶液との特定の本開示の化合物の溶液の混合により形成され得る。塩基性塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容可能な無毒性塩基の溶液との本開示の化合物の溶液の混合により形成され得る。
【０１０６】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は一般的には、化合物の生理学的活性または毒性を顕著に変化させず、薬学的な同等物として機能し得るようなものである。「溶媒和物」という用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、溶媒分子と本開示の化合物との比率がそれぞれ、約２：１、約１：１または約１：２である、二溶媒、単溶媒またはヘミ溶媒などの溶媒分子との、本開示の化合物の組み合わせ、物理的結合および／または溶媒和である。この物理的結合は、水素結合を含め、様々な度合いのイオン結合および共有結合を含む。ある一定の例において、溶媒和物は、結晶性固体の結晶格子に１つ以上の溶媒分子が組み込まれる場合など、単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、薬学的に許容可能な溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和された形態として存在し得、本開示は、本開示の化合物の溶媒和化された、および非溶媒和形態の両方を含むものとする。溶媒和物のあるタイプは水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は一般的には、薬学的な同等物として機能し得る。溶媒和物の調製は当技術分野で公知である。例えば、酢酸エチルと、および水とのフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）により記載される。溶媒和物を調製する典型的な非限定過程は、約２０℃以上〜約２５℃の温度で所望の溶媒（有機、水またはその混合物）中で本開示の化合物を溶解させ、次に結晶を形成させるために十分な速度で溶液を冷却し、公知の方法、例えばろ過により結晶を単離することを含む。赤外分光法などの分析技術は、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するために使用し得る。
【０１０７】
本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害剤であるので、ＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などが介在する多くの疾患、状態または障害は、これらの化合物を使用することにより処置し得る。したがって、本開示は、一般的に、障害に罹患しているかまたは罹患するリスクがある動物においてＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの阻害に反応性がある疾患、状態または障害を処置するための方法を対象とし、この方法は、有効量の１つ以上の本開示の化合物を動物に投与することを含む。
【０１０８】
本開示は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害を必要とする動物においてＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法をさらに対象とし、この方法は、治療的有効量の少なくとも１つの本開示の化合物をその動物に投与することを含む。
【０１０９】
本開示は、ＳＭＹＤ３の阻害を必要とする動物においてＳＭＹＤ３を阻害する方法をさらに対象とし、この方法は、治療的有効量の少なくとも１つの本開示の化合物をその動物に投与することを含む。
【０１１０】
本開示は、ＳＭＹＤ２の阻害を必要とする動物においてＳＭＹＤ２を阻害する方法をさらに対象とし、この方法は、治療的有効量の少なくとも１つの本開示の化合物をその動物に投与することを含む。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、それと関連する疾患または状態および／または症状を排除するか、軽減するか、または緩和することを指す。除外しないものの、疾患または状態を処置することは、それに関連する疾患、状態または症状が完全に排除されることを必要としない。本明細書中で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、疾患もしくは状態の再発現または疾患もしくは状態の再発がないが、そのリスクがあるかまたはそれが起こり易い対象において、疾患または状態を再発現するかまたは以前に制御された疾患または状態を再発する可能性を低下させることを指す「予防的処置」を含み得る。「処置する」という用語および同義語は、このような処置を必要とする個体に治療的有効量の本開示の化合物を投与することを企図する。
【０１１２】
本開示の意味内で、「処置」はまた、再発予防またはフェーズ予防（ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）ならびに急性または慢性徴候、症状および／または機能不良の処置も含む。処置は、例えば症状を抑制するために、症状により方向付けされ得る。これは短期間行われ得るか、中期的な時間にわたり方向付けられ得るか、または、例えば維持療法の状況の中の長期処置であり得る。
【０１１３】
「治療的有効量」または「有効用量」という用語は、本明細書中で使用される場合、本開示の方法により投与される場合、関心のある状態または疾患の処置を必要とする個体に、関心のある状態または疾患の処置に対する活性成分を有効に送達するのに十分である活性成分の量を指す。癌または他の増殖障害の場合、薬剤の治療的有効量は、不要な細胞増殖を減少させ得（すなわち、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させ得）；癌細胞数を減少させ得；腫瘍の大きさを縮小させ得；末梢臓器への癌細胞浸潤を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させ得）；腫瘍転移を阻害し得（すなわち、ある程度まで遅延させ、好ましくは停止させ得）；ある程度まで腫瘍成長を阻害し得；標的細胞においてタンパク質メチル化を調整し得；および／または癌と関連する症状の１つ以上をある程度まで緩和し得る。投与される化合物または組成物が成長を妨げ、および／または既存の癌細胞を死滅させる程度まで、細胞分裂停止性および／または細胞毒性であり得る。
【０１１４】
「容器」という用語は、したがって、医薬品を保管し、運搬し、分配し、および／または取り扱うのに適切な何らかの容器および閉鎖物を意味する。
【０１１５】
「挿入文書（ｉｎｓｅｒｔ）」という用語は、その製品の使用に関する詳細な情報の上での決断を医師、薬剤師および患者が行うことを可能にするために必要とされる安全性および有効性データとともに、その製品の投与方法の説明を提供する、医薬品に付随する情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品のための「ラベル」とみなされる。
【０１１６】
「疾患」または「状態」または「障害」という用語は、一般に、病的状態または機能であるとみなされる、および特定の徴候、症状および／または機能不良の形でそれ自身現れ得る、かく乱および／または異常を示す。以下で明らかにされるように、本開示の化合物は、ＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などを阻害し、ＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの阻害が利益をもたらす、増殖性疾患などの疾患および状態を処置することにおいて使用し得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、「ＳＭＹＤタンパク質介在性障害」（例えば、ＳＭＹＤ３介在性障害またはＳＭＹＤ２介在性障害）を処置するために使用し得る。ＳＭＹＤタンパク質介在性障害は、ＳＭＹＤタンパク質が関与することが知られる何らかの病的状態である。いくつかの実施形態において、ＳＭＹＤ介在性障害は増殖性疾患である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などを阻害することは、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の１つ以上の活性の阻害である。いくつかの実施形態において、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質が標的タンパク質（例えばヒストン）にメチル基を転移させる能力である。当然のことながら、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つ以上のＳＭＹＤタンパク質の活性は、インビトロまたはインビボで阻害され得る。ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つ以上のＳＭＹＤタンパク質の活性の阻害の代表的なレベルは、少なくとも１０％の阻害、少なくとも２０％の阻害、少なくとも３０％の阻害、少なくとも４０％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも６０％の阻害、少なくとも７０％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害および最大１００％の阻害を含む。
【０１１９】
リジンメチルトランスフェラーゼ（ＫＭＴ）のＳＭＹＤ（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメイン）ファミリーは、遺伝子発現制御およびＤＮＡ損傷応答を含め、様々な細胞過程において軸となる役割を果たす。ヒトＳＭＹＤタンパク質のファミリーは、ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＭＹＤ４およびＳＭＹＤ５からなる。ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２およびＳＭＹＤ３は、ＳＭＹＤ５を除いて高い配列相同性を共有し、ヒトＳＭＹＤタンパク質は、少なくとも１つのＣ末端テトラトリコペプチド反復（ＴＰＲ）ドメインを抱える（例えばＡｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０１１）３（５）３０１−３０８を参照）。ＳＭＹＤタンパク質は、様々な癌に連結されることが分かっている（例えばＨａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，６：７３１−７４０を参照）、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００９、４０６７−４０７２およびＫｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９、３０１１３９−１１４６）。
【０１２０】
ＳＭＹＤ３は、多くの様々な癌において高レベルで発現されることが分かっているタンパク質メチルトランスフェラーゼである（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４））。ＳＭＹＤ３は、同様に、乳癌、肝臓癌、前立腺癌および肺癌細胞株の生存に重要である遺伝子転写およびシグナル伝達経路の制御に関与する（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．ら、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。
【０１２１】
ＳＭＹＤ３の遺伝子ノックアウトは、様々な癌細胞株の増殖低下につながる（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。ＲＮＡｉに基づく技術を使用するいくつかの研究から、肝細胞癌細胞株のＳＭＹＤ３の消失により細胞生存能が大きく低下し、その生存促進性の役割がその触媒活性に依存することが分かった（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２））。さらに、ＳＭＹＤ３も、マウスモデルでの膵臓および肺腺癌の両方に対する癌遺伝子ＫＲＡＳにおける機能突然変異の獲得の結果起こる形質転換の重要な介在物質であることが分かった。ＳＭＹＤ３に対するＫＲＡＳの依存性も、その触媒活性に依存することが分かった（Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。ＳＭＹＤ３機能はまた、結直腸癌にも関連付けられており、ＳＭＹＤ３のＲＮＡｉ介在性ノックダウンは、結直腸細胞増殖を減弱させることが知られている（Ｐｅｓｅｒｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１５  Ｆｅｂ  ２８．ｄｏｉ：１０．１００２／ｊｃｐ．２４９７５．［印刷物に先駆けて電子媒体で公開］）。
【０１２２】
さらに、ＳＭＹＤ３機能は、免疫学および発生に関与することも示されている。例えば、ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａは、ＳＭＹＤ３が誘導性制御Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）細胞の生成に関与することを報告した。ｉＴｒｅｇ細胞が肺病態形成を制御することに重要な役割を有する呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）感染のマウスモデルにおいて、ＳＭＹＤ３−／−マウスは、肺内での炎症誘発性反応の促進および病態形成悪化に関連するＲＳＶ誘導性疾患の増悪を明らかにした（ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５  Ｆｅｂ  １１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｉ．２０１５．４．［印刷物に先駆けて電子媒体で公開］）。さらに、発生に関しては、Ｐｒｏｓｅｒｐｉｏらが、骨格筋萎縮の制御におけるＳＭＹＤ３の重要性を示しており（Ｐｒｏｓｅｒｐｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０１３  Ｊｕｎ  １；２７（１１）：１２９９−３１２）、一方、Ｆｕｊｉｉらは、心筋および骨格筋発生におけるＳＭＹＤ３の役割を明らかにした（Ｆｕｊｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（８）：ｅ２３４９１）。
【０１２３】
基質タンパク質上へのメチル基の部位特異的な転移を触媒するタンパク質を含有するＳＥＴドメインのサブファミリーのメンバーであるタンパク質として、ＳＭＹＤ２（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメイン含有タンパク質２）が最初に特性評価された。ＳＭＹＤ２は、最初に、ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ３６）上のリジンに対してメチルトランスフェラーゼ活性を有することが示されたが、その後、ヒストンおよび非ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の両方を有することが示された。
【０１２４】
ＳＭＹＤ２は、多発癌の病態形成に関連付けられている。これは、対応する正常試料と比較して、乳房、子宮頸部、結腸、腎臓、肝臓、頭頸部、皮膚、膵臓、卵巣、食道および前立腺、ならびに血液悪性腫瘍、例えばＡＭＬ、Ｂ−およびＴ−ＡＬＬ、ＣＬＬおよびＭＣＬなどの腫瘍において、過剰発現されることが示されており、このことから、これらの癌の生物学におけるＳＭＹＤ２に対する役割が示唆される。より具体的には、ＳＭＹＤ２の遺伝子ノックダウンを使用した研究から、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌および子宮頸癌細胞株において抗増殖効果が明らかになった（例えば、Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９，３０，１１３９およびＣｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１２  Ｊｕｎ；１４（６）：４７６−８６を参照）。さらに、ＳＭＹＤ２の高発現は、ＥＳＣＣおよび小児ＡＬＬの両方において予後因子が不良であることが示された（例えば、Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１５  Ｊａｎ  ２０；１１２（２）：３５７−６４およびＳａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．２０１４  Ａｐｒ；３８（４）：４９６−５０２を参照）。最近、Ｎｇｕｙｅｎらは、ＳＭＹＤ２（ＬＬＹ−５０７）の低分子阻害剤が、用量依存的に一部の食道、肝臓および乳癌細胞株の増殖を阻害したことを示した（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ｍａｒ  ３０．ｐｉｉ：ｊｂｃ．Ｍ１１４．６２６８６１．［印刷物に先駆けて電子媒体で公開］）。
【０１２５】
ＳＭＹＤ２は免疫学とも関連付けられている。例えば、Ｘｕらは、インターロイキン−６およびＴＮＦ−アルファ産生を抑制することにより、ＳＭＹＤ２がマクロファージ活性化の負の制御因子であることを示した（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ｆｅｂ  ２７；２９０（９）：５４１４−２３）。
【０１２６】
一態様において、本開示は、治療的有効量の本開示の化合物を投与することを含む、患者において癌を処置する方法を提供する。具体的な機序に限定されるものではないが、いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、ＳＭＹＤタンパク質、例えばＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などを阻害することによって、癌を処置し得る。処置可能な癌の例としては、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、侵襲性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、組織非形成性甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓の明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮頸癌、結直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺新生物、卵黄嚢腫瘍、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、胃腸癌、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫瘍、半陰陽性卵巣細胞腫、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽細胞腫瘍、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ血管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞性腫瘍、乳房の髄様癌、髄質甲状腺癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎臓細胞癌、腎臓髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性いぼ、脊椎腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍が挙げられるが限定されない。
【０１２７】
別の実施形態において、癌は、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌または前立腺癌である。
【０１２８】
別の実施形態において、癌は、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＢおよびＴ急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などである。
【０１２９】
別の実施形態において、癌は、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌または子宮頸癌である。
【０１３０】
別の実施形態において、癌は、白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病および混合系統型白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態において、癌は、ＮＵＴ正中線癌である。別の実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態において、癌は、肺癌、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などである。別の実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。別の実施形態において、癌はバーキットリンパ腫である。別の実施形態において、癌は子宮頸癌である。別の実施形態において、癌は食道癌である。別の実施形態において、癌は卵巣癌である。別の実施形態において、癌は結直腸癌である。別の実施形態において、癌は前立腺癌である。別の実施形態において、癌は乳癌である。
【０１３１】
別の実施形態において、本開示は、このような治療を必要とする対象に治療的有効量の本開示の化合物を投与することによる、上述の癌における、インビボでの、タンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および／またはアポトーシスを調整する、治療方法を提供する。
【０１３２】
本開示の化合物は、何ら他の成分の存在なく化学原料の形態で哺乳動物に投与され得る。本開示の化合物はまた、適切な薬学的に許容可能な担体と合わせた本化合物を含有する医薬組成物の一部としても哺乳動物に投与され得る。このような担体は、薬学的に許容可能な賦形剤および助剤から選択され得る。「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能なビヒクル」という用語は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤またはビヒクルの何れかを包含する。適切な薬学的に許容可能なビヒクルとしては、水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルが挙げられる。標準的な医薬担体およびそれらの処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載される。
【０１３３】
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が１つ以上の薬学的に許容可能な担体と合わせられる全ての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図する治療目的を達成するために有効である量で本組成物中に存在する。個体のニーズが変動し得る一方で、各化合物の有効量の最適範囲の決定は当技術分野の技術の範囲内である。一般的には、本開示の化合物は、特定の障害を処置するために、１日当たり、約０．００２５〜約１５００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の用量またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の同等量で、哺乳動物、例えばヒトに経口投与され得る。哺乳動物に投与される本開示の化合物の有用な経口用量は、約０．００２５〜約５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の同等量である。筋肉内注射の場合、用量は一般的には経口用量の約半分である。
【０１３４】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの本開示の化合物、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの本化合物を含み得る。単位用量は、１日１回以上、例えば、それぞれが約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の同等量を含有する１つ以上の錠剤またはカプセルとして投与され得る。
【０１３５】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を経験し得るあらゆる患者に投与され得る。このような患者の中で最初に挙げられるのは哺乳動物、例えばヒトおよびペットであるが、本開示は、そのように限定されるものではない。一実施形態において、患者はヒトである。
【０１３６】
本開示の医薬組成物は、その意図する目的を達成する何れかの手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内経路による、または吸入によるものであり得る。投与される投与量および投与経路は、特定の対象の環境に依存して、受容者の年齢、性別、健康および体重、処置しようとする状態または障害、同時処置の種類、必要に応じて処置頻度および所望の効果の性質のような因子を考慮して、変動しよう。
【０１３７】
一実施形態において、本開示の医薬組成物は経口投与され得る。別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得、錠剤、糖衣錠、カプセルまたは経口液体製剤に処方される。一実施形態において、経口処方物は、本開示の化合物を含む押し出し多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）を含む。
【０１３８】
あるいは、本開示の医薬組成物は、直腸投与され得、坐剤中で処方される。
【０１３９】
あるいは、本開示の医薬組成物は、注射により投与され得る。
【０１４０】
あるいは、本開示の医薬組成物は、経皮投与され得る。
【０１４１】
あるいは、本開示の医薬組成物は、吸入により、または鼻腔内もしくは経粘膜的投与により投与され得る。
【０１４２】
あるいは、本開示の医薬組成物は、膣内経路により投与され得る。
【０１４３】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量パーセント、例えば約０．２５〜７５重量パーセントの本開示の化合物、例えば、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５重量％の本開示の化合物を含有し得る。
【０１４４】
本開示の医薬組成物は、それ自身が本開示を考慮して知られるように、例えば従来型の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解、押し出しまたは凍結乾燥工程によって、製造される。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固形賦形剤と組み合わせ、任意選択により、得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コアを得るために適切な助剤の添加後に顆粒剤の混合物を加工することによって得られ得る。
【０１４５】
適切な賦形剤としては、充填剤、例えば糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、ならびに結合剤、例えばデンプン糊（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンを使用）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンが挙げられる。必要に応じて、上述のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなど、１つ以上の崩壊剤が添加され得る。
【０１４６】
助剤は、一般的には流動性調整剤（ｆｌｏｗ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コアは、胃液に耐性がある適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、任意選択によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る、濃縮糖類溶液を使用し得る。胃液に耐性があるコーティングを作製するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース調製物の溶液を使用し得る。例えば識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特色づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加し得る。
【０１４７】
経口で使用され得る他の医薬品の例としては、ゼラチン製の押し込み型カプセルまたはゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで作製される軟密封カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および、任意選択により安定化剤と混合され得る顆粒剤の形態で、または押し出し多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）の形態で、化合物を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液中で溶解されるか、または懸濁される。さらに安定化剤を添加し得る。
【０１４８】
直腸投与のための可能な医薬品としては、例えば、１つ以上の活性化合物と坐剤の基剤の組み合わせからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤の基剤としては、とりわけ、天然および合成トリグリセリドおよびパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と基剤材料、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素などの組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。
【０１４９】
非経口投与のための適切な処方物としては、例えば水溶性の塩などの水溶性形態の活性化合物の水溶液、アルカリ溶液または酸性溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液は、油性懸濁液として調製され得る。懸濁液などのための適切な脂溶性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えばゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチル）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などが挙げられる。水性懸濁液は、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む、懸濁液の粘性を向上させるための１つ以上の物質を含有し得る。懸濁液は、任意選択により安定化剤を含有し得る。
【０１５０】
別の実施形態において、本開示は、本開示の方法実施するためのそれらの使用を促進するように包装される本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態において、本キットは、本開示の方法を実施するための本化合物または組成物の使用を記載する、入れ物に固定されるか、または本キット中に含まれるラベルとともに、密封された瓶または容器など、入れ物中で包装される本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含む。一実施形態において、本化合物または組成物は、単位剤型で包装される。本キットは、意図される投与経路に従い本組成物を投与するのに適切な装置をさらに含み得る。
【０１５１】
化合物の一般的合成
本開示の化合物は、本開示を考慮して、当業者にとって公知の方法を使用して、または以下の一般的スキームで示される例示的方法により、調製される。一般的スキームにおいて、式Ａ〜ＤのＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ａ、ＹおよびＺは、別段の指定がない限り、式Ｉと関連して定められるとおりである。一般的スキームの何れかにおいて、合成において、例えばＺが（アミノ）アルキルであるか、または保護を必要とし得る基であり得る何らかの他の基である場合、適切な保護基を使用し得る（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，２００７を参照）。
【０１５２】
2017528461.tif 000047
化合物Ａは、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中でＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で適切な塩化スルホニル（Ｚ−ＳＯ２Ｃｌ）とカップリングすることによって、化合物Ｂ（すなわち式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５はそれぞれ水素であり、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）２−である）に変換される。
【０１５３】
2017528461.tif 000048
化合物Ａは、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中でＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で適切な酸塩化物（Ｚ−ＣＯＣｌ）とカップリングすることによって、またはジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中でＨＡＴＵなどの適切なカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で適切なカルボン酸（Ｚ−ＣＯ２Ｈ）とカップリングすることによって、化合物Ｃ（すなわち、式Ｉ（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５はそれぞれ水素であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である）を有する化合物）に変換される。
【０１５４】
2017528461.tif 000049
化合物Ａは、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中でＨＡＴＵなどの適切なカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で適切なカルボン酸（Ｚ−Ｃ（Ｈ）Ｒ７−ＣＯ２Ｈ）とカップリングすることによって、化合物Ｄ（すなわち、式Ｉを有する化合物（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５はそれぞれ水素であり、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｈ）−である））に変換される。
【実施例】
【０１５５】
一般的な合成方法
本開示の化合物を調製し、特性評価するための一般的方法および実験手順は、上記の一般的スキームおよび以下の実施例で示す。必要とされるときは常に、従来型のホットプレート装置または加熱マントルまたはマイクロ波放射装置を使用して反応系を加熱した。撹拌しながら、または撹拌せずに、開放または閉鎖容器中の何れかで、大気圧または高圧下で反応を行った。反応の進行は、下記の器具類および方法を使用して、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣまたはＬＣＭＳなどの従来技術を用いて監視した。反応を停止させ、提供される具体例に記載のような従来の方法を用いて粗製化合物を単離した。溶媒除去は、ロータリーまたは遠心エバポレーターの何れかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱して、または加熱せずに行った。
【０１５６】
順相または逆相の何れかのＨＰＬＣまたはフラッシュカラムまたはＰｒｅｐ−ＴＬＣプレートの何れかを使用して、酸性、中性または塩基性条件下で、分取クロマトグラフィーを含むが限定されない様々な従来からの方法を用いて、必要に応じて化合物精製を行った。化合物純度および質量確認は、標準的なＨＰＬＣおよび／またはＵＰＬＣおよび／またはＭＳスペクトロメーターおよび／またはＬＣＭＳおよび／またはＧＣ装置（すなわち、次の機器：ＺＱ検出器およびＥＳＩ源と連結された２９９６ＰＤＡ検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＤＭＳ−２０２０；ＳＱ検出器およびＥＳＩ源と連結されたＰＤＡ検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ；ＰＤＡ検出器付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；２９９８ＰＤＡ検出器付きのＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；ＥＳＩ源付きのＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００；Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０ＧＣを含むが限定されない）を使用して行った。代表的な化合物をおよそ１ｍｇ／ｍＬの濃度になるようにＭｅＯＨまたはＭｅＣＮの何れかの中で溶解させ、適切なＬＣＭＳ系に０．５〜１０μＬを注入することによって分析した。
【０１５７】
化合物構造確認は、必要な場合は常にｎＯｅ’ｓを実施して、標準的な３００または４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトロメーターを用いて行った。
【０１５８】
次の略語を本明細書中で使用し得る：
2017528461.tif 000050
【０１５９】
実施例１
（±）−トランス−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（化合物番号５）
および
（±）−シス−Ｎ−（１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（化合物番号６）の合成
2017528461.tif 000051
【０１６０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−オキソインドリン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（６４４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、１−シクロプロピル−４−メチルピロリジン−３−アミン（１７４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に連続的に添加した。反応系を室温で２時間さらに撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより確認した。完了後、水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物は、ＤＣＭ中の４％メタノールで溶出し始めた。分画の蒸発によって、シス：トランス異性体の混合物として７０ｍｇの純粋なラセミ化合物が得られた。移動相としてＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡおよび水中の０．１％ＴＦＡを使用し、逆相ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣを使用してシスおよびトランス異性体を分離した。純粋な分画の凍結乾燥によって、純粋な表題化合物が得られた。異性体の収量は（１８ｍｇ（５．３３％）および２３ｍｇ（６．８１％）であった。異性体のＮＭＲスペクトルおよびＬＣＭＳは次のとおりであった：
１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ７．７７−７．７５（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３２（ｑ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．５３−０．４９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，３Ｈ），０．５４−０．４８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
実施例２
ＳＭＹＤ３生化学アッセイ
一般的材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、Ｔｒｉｓ、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）およびＴｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を可能な最高レベル純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。３Ｈ−ＳＡＭは、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェル不透明白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅおよびＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ００１３）はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０１６２】
基質
参照配列ＡＡＦ６３４９６．３に対応する、Ｎ末端にＧＳＴタグ付加したＭＥＫＫ２（ＭＡＰ３Ｋ２）タンパク質は、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号ＰＶ４０１０）から購入した。このタンパク質をＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ昆虫細胞において発現させ、＞８５％純度に精製した。タンパク質同一性は、タンパク質分解消化後のＭＳ／ＭＳ分析によって確認した。使用したタンパク質配列は次のとおりであった：
2017528461.tif 000052
【０１６３】
分子生物学
Ｈｉｓ６タグおよびＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を含有する修飾ｐＥＴ２１ｂプラスミドに全長ヒトＳＭＹＤ３アイソフォーム１（ＢＡＢ８６３３３）を挿入した。ＳＭＹＤ３の２つの一般的な変異体が集団中に存在するので、続いて部位特異的突然変異誘発を行って、アミノ酸１３をアスパラギンからリジンに変化させ、その結果、プラスミドｐＥＰＺ５３３が得られた。位置１３のリジンはより一般的に生じる配列（ＮＰ＿００１１６１２１２）と一致する。
【０１６４】
タンパク質発現
コンピーテント細胞およびプラスミドＤＮＡを混合し、氷上で３０分間温置し、続いて４２℃で１分間ヒートショックを行い、氷上で２分間冷却することによって、プラスミドｐＥＰＺ５５３を用いてＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１  ｃｏｄｏｎｐｌｕｓ  ＲＩＬ株、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を形質転換した。形質転換細胞を増殖させ、１００μｇ／ｍＬアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬクロラムフェニコール入りのＬＢ寒天上で３７℃にて一晩選択した。１００μｇ／ｍＬアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬクロラムフェニコール入りの２００ｍＬのＬＢ培地に接種するために単一クローンを使用し、１８０ｒｐｍでオービタル振盪器上で３７℃にて温置した。対数増殖期になったら、培養物を２ＬのＬＢ培地に入れて１：１００希釈し、ＯＤ６００が約０．３になるまで増殖させ、その後、培養物を１５℃および１６０ｒｐｍで温置した。ＯＤ６００が約０．４に到達したら、ＩＰＴＧを添加して０．１ｍＭの最終濃度にし、細胞を１５℃および１６０ｒｐｍで一晩増殖させた。４℃で４分間、８０００ｒｐｍで遠心することによって細胞を回収し、精製のために−８０℃で保存した。
【０１６５】
タンパク質精製
ニッケルアフィニティークロマトグラフィーによって、緩衝液Ａ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８）でレジンを平衡化した後、発現された全長ヒトＨｉｓタグ付加ＳＭＹＤ３タンパク質を細胞ペーストから精製した。緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＋２０ｍＭイミダゾール）でカラムを洗浄し、緩衝液Ｃ（緩衝液Ａ＋３００ｍＭイミダゾール）でＨｉｓタグ付加ＳＭＹＤ３を溶出させた。Ｈｉｓタグ、ＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を除去し、１：２００（ＵＬＰ１：ＳＭＹＤ３）の比率でのＵＬＰ１タンパク質の添加によって、ネイティブＳＭＹＤ３を生成させた。緩衝液Ａ中で一晩透析することによってイミダゾールを除去した。透析した溶液を第二のニッケルカラムに載せ、カラムフロースルーからネイティブＳＭＹＤ３タンパク質を回収した。緩衝液Ｄ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５％グリセロール、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．８）中でフロースルーを透析し、Ｑセファロースファストフローカラムを使用して、ＵＬＰ１を除去した。緩衝液Ａ中でＳＭＹＤ３を溶出させ、緩衝液Ａで平衡化したＳ２００サイズ排除カラムを使用してさらに精製した。８９％の最終純度でＳＭＹＤ３を２ｍｇ／ｍＬに濃縮した。
【０１６６】
予想翻訳：
2017528461.tif 000053
【０１６７】
ＭＥＫＫ２タンパク質基質におけるＳＭＹＤ３酵素アッセイのための一般的手順
アッセイは全て、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．００５％ＢＳＧおよび０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行い、使用日に調製した。３８４チャネルヘッドが装備されたＢｒａｖｏ自動液体操作プラットフォーム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、１００％ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を３８４ウェルの白色不透明ＯｐｔｉＰｌａｔｅにスポットした。最大シグナル対照のために１１、１２、２３、２４列、Ａ〜Ｈ行にＤＭＳＯ（１μＬ）を添加し、最小シグナル対照のために１１、１２、２３、２４列、Ｉ〜Ｐ行に１μＬのＳＡＨ、既知の生成物およびＳＭＹＤ３の阻害剤を添加した。ＳＭＹＤ３酵素を含有するカクテル（４０μＬ）をＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）により添加した。化合物をＳＭＹＤ３とともに室温で３０分間温置し、次いでＳＡＭおよびＭＥＫＫ２を含有するカクテル（１０μＬ）を添加して、反応を開始させた（最終体積＝５１μＬ）。成分の最終濃度は次のとおりであった：ＳＭＹＤ３は０．４ｎＭ、３Ｈ−ＳＡＭは８ｎＭ、ＭＥＫＫ２は１２ｎＭ、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭおよびＤＭＳＯ濃度は２％であった。１００μＭの最終濃度への非放射性標識ＳＡＭ（１０μＬ）の添加によって、アッセイを停止させたが、これにより、ＭＥＫＫ２へのその組み込みがもはや検出可能ではないレベルまで３Ｈ−ＳＡＭが希釈される。シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて放射性標識ＭＥＫＫ２を検出した。１０μＬの０．５Ｍクエン酸中のＳＰＡビーズの１０ｍｇ／ｍＬ溶液を添加し、６００ｒｐｍで１分間プレートを遠心し、ＳＰＡビーズ上に放射性標識ＭＥＫＫ２を沈降させた。次いでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーでプレートを読み取って、壊変毎分（ｄｐｍ）として、またはあるいはカウント／分（ｃｐｍ）と呼ばれるものとして、３Ｈ−標識ＭＥＫＫ２の量を測定した。
【０１６８】
％阻害計算
2017528461.tif 000054
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘは、個々の最小および最大シグナル対照である。
【０１６９】
４パラメーターＩＣ５０フィット
2017528461.tif 000055
ここで、最高値および最低値は通常変動可能であるが、３−パラメーターフィットにおいてそれぞれ１００または０に固定され得る。Ｈｉｌｌ係数は通常、変動可能であるが、３−パラメーターフィットで固定可能でもあり得る。Ｙは、％阻害であり、Ｘは化合物濃度である。
【０１７０】
実施例３
ＳＭＹＤ３細胞アッセイ
細胞ウエスタンアッセイにおけるトリメチル−ＭＥＫＫ２
２９３Ｔ／１７接着細胞は、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡから購入した。ＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、Ｏｐｔｉｍｅｍ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、０．０５％トリプシンおよび１×Ｄ−ＰＢＳは、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡから購入した。ＰＢＳ−１０Ｘは、Ａｍｂｉｏｎ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡから購入した。Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ（１０×））入りＰＢＳは、ＫＰＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡから購入した。Ｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳ承認のＦＢＳ  ＵＳ  Ｓｏｕｒｃｅは、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡから購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線走査装置は、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡから購入した。トリ−メチル−リジン［Ａ２６０］−ＭＥＫＫ２抗体、ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３プラスミドは、Ｅｐｉｚｙｍｅで作製された。抗フラッグモノクローナルマウス抗体は、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから購入した。メタノールは、ＶＷＲ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ，ＵＳＡから購入した。１０％Ｔｗｅｅｎ２０は、ＫＰＬ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡから購入した。Ｆｕｇｅｎｅは、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡから購入した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５は、ＢｉｏＴｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡから購入した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ｃｏｍｂｉは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡから購入した。
【０１７１】
２９３Ｔ／１７接着細胞は、１０％ｖ／ｖ  Ｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳを補給した増殖培地（ＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地中で維持し、５％ＣＯ２下で３７℃にて培養した。
【０１７２】
トリメチル−リジン−ＭＥＫＫ２およびＭＥＫＫ２の検出のための、細胞処置、細胞内ウエスタン（ＩＣＷ）
３０ｍＬ培地／Ｔ１５０フラスコ中細胞３３，３３３個／ｃｍ２の濃度でアッセイ培地中で２９３Ｔ／１７細胞を播種し、５％ＣＯ２下で３７℃にて温置した。細胞への送達のために、滅菌エッペンドルフチューブ中で１３５０μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭをＦｕｇｅｎｅ（８１μＬ）と最初に混合することによってプラスミドを調製し、室温（ＲＴ）で５分間温置した。Ｃ−３ＸＦｌａｇ付きのＭＥＫＫ２−ｆｌａｇ（１３．６μｇ／Ｔ１５０）ＭＥＫＫ２  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４およびＣ−３ＸＦｌａｇプラスミドなしのＳＭＹＤ３（０．１５１μｇ／Ｔ１５０）ＳＭＹＤ３  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４を１．７ｍＬの滅菌微量遠心チューブに分注した。ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３に対する遺伝子ＩＤは、それぞれＮＭ＿００６６０９．３およびＱ９Ｈ７Ｂ４である。次いで、ＤＮＡプラスミドを含有する微量遠心チューブにＯｐｔｉ−ＭＥＭ／Ｆｕｇｅｎｅ混合物の全体積を添加し、混合し、次いでＲＴで×１５分間温置した。２９３Ｔ／１７細胞上の培地を新しいものに交換し、ＤＮＡ／Ｆｕｇｅｎｅ複合体を無菌的に各フラスコに添加し、穏やかに揺らし、３７℃で５時間温置した。次いで、培地を除去し、細胞をフラスコ中でＰＢＳで１回洗浄した。トリプシン０．０５％（３ｍＬ）を添加し、細胞を３分間温置した。室温ＭＥＭ＋１０％Ｔｅｔ系ＦＢＳを添加し、細胞を穏やかに混合し、Ｖｉ細胞を使用してカウントした。５０μＬ  ＭＥＭ／１０％Ｔｅｔ  ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中、ＤＭＳＯ中で希釈した試験薬剤を含有する３８４ウェル黒色／透明ポリＤ−リジンコーティングプレートに細胞１００，０００個／ｍＬで細胞を播種した。試験化合物の最終最高濃度は４０μＭであった。ＤＭＳＯの総濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）を超えなかった。低気流領域でプレートをＲＴで×３０分間温置し、続いて２４時間にわたり３７℃にて５％ＣＯ２下で温置した。氷冷（−２０℃）メタノール（９０μＬ／ウェル）での１０分間の固定および透過処理前にアッセイプレートの全てのウェルから培地を吸引した。ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬｘ４０５上でＰＢＳで３回、プレートをすすいだ。最終吸引でＰＢＳを除去し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（５０μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、ＲＴで１時間温置した。一次抗体溶液を調製し（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中、１：６００希釈の抗トリメチル−ＭＥＫＫ２＋１：１０，０００希釈のマウス抗フラッグ抗体）および、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを使用して２０μＬ／ウェルを分注した。次いで、アッセイプレートをホイルで密封し、４℃で一晩温置した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５上にてＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１Ｘ）でプレートを５回洗浄し、ペーパータオル上で吸い取らせて過剰な試薬を除去した。検出抗体溶液（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ緩衝液＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中で１：４００希釈したＩＲＤｙｅ  ８００  ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ＋希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ緩衝液＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）中１：５００のＩＲＤｙｅ６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧを添加し（２０μＬ／ウェル）、暗所にてＲＴで１時間にわたり温置した。次いでＥＬｘ４０５��でＰＢＳ−Ｔ（１Ｘ）でプレートを４回洗浄した。水で最後のすすぎを行った（ＥＬｘ４０５上で１１５μＬ／ウェル×３回洗浄）。次いでプレートを上下逆にしてペーパータオル上で２００ｘｇで遠心して、過剰な試薬を除去した。プレートを暗所で１時間にわたり乾燥させた。Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒを使用して、８４μｍの分解能、中等度の画像、フォーカスオフセット４．０、ＭＥＫＫ２−フラッグシグナルを測定するために７００チャネル強度＝３．５で、各ウェルのトリメチル−ＭＥＫＫ２シグナルを測定するために８００チャネル強度＝５で、７００および８００波長の積分強度を測定した。
【０１７３】
計算：
最初に、各ウェルに対する比を次の式により決定した：
2017528461.tif 000056
【０１７４】
各プレートには、ＤＭＳＯ単独処理の１４個の対照ウェル（最小阻害）ならびに最大阻害に対する１４個の対照ウェル（バックグラウンド）が含まれた。各対照タイプに対する比の値の平均を計算し、プレート中の各試験ウェルに対するパーセント阻害を決定するために使用した。４０μＭから始まる全部で９種類の試験濃度に対して参照化合物をＤＭＳＯ中で２倍連続希釈した。パーセント阻害を計算した（以下）。
2017528461.tif 000057
【０１７５】
非線形回帰曲線を作成し、化合物の濃度あたり３つ組のウェルを使用して、ＩＣ５０および用量依存性の関係を計算した。
【０１７６】
実施例４
ＳＭＹＤ２アッセイ
一般的材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）およびＴｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）を可能な最大レベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。３Ｈ−ＳＡＭは、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性でＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルのストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０１７７】
基質
ペプチドは、２１ｓｔＣｅｎｔｕｒｙ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによってＮ末端リンカー親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成された。ペプチドは、高い高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で９５％を超える純度まで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列はＡＲＴＫＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡＴＫＡＡＲＫＳＡ（Ｋ−Ｂｉｏｔ）−アミド（配列番号３）であった。
【０１７８】
生化学的酵素活性アッセイのための組み換えＳＭＹＤ２酵素の産生
Ｎ末端Ｈｉｓ６タグおよびＦＬＡＧタグを用いてｐＦａｓｔｂａｃ−Ｈｔｂ−ｌｉｃベクターに全長ＳＭＹＤ２（ＮＰ＿０６４５８２．２）をクローニングし、これの前にＴＥＶプロテアーゼ切断部位を置いた。Ｓｆ９昆虫細胞においてタンパク質を発現させた。溶解緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、５％グリセロールおよび５ｍＭ  β−ＭＥ）中で細胞を再懸濁し、超音波により溶解させた。タンパク質をＮｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）によって精製し、続いて、Ｈｉｓ６タグを除去するためのＴＥＶ切断、サブトラクティブＮｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）およびＳ２００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを行った。精製タンパク質は、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＴＣＥＰ中で保存した。
【０１７９】
ペプチド基質におけるＳＭＹＤ２酵素アッセイのための一般的手順
アッセイは全て、使用日に調製した２０ｍＭビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．００５％ウシ皮膚ゼラチンおよび０．００２％Ｔｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行った。３８４チャネルヘッドが装備されたＰｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、１００％ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物をポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）にスポットした。最大シグナル対照および１μＬのＳＡＨに対して、１１、１２、２３、２４列、Ａ〜Ｈ行にＤＭＳＯ（１μＬ）を添加し、最小シグナル対照に対して、１１、１２、２３、２４列、Ｉ〜Ｐ行に既知の生成物およびＳＭＹＤ２の阻害剤を添加した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によってＳＭＹＤ２酵素を含有するカクテル（４０μＬ）を添加した。本化合物をＳＭＹＤ２とともに室温で３０分間温置し、次いで３Ｈ−ＳＡＭおよびペプチドを含有するカクテル（１０μＬ）を添加して、反応を開始させた（最終体積＝５１μＬ）。成分の最終濃度は次のとおりであった：ＳＭＹＤ２は、１．５ｎＭ、３Ｈ−ＳＡＭは１０ｎＭ、ペプチドは６０ｎＭ、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１０００μＭおよびＤＭＳＯ濃度は２％であった。６００μＭの最終濃度までの非放射性ＳＡＭ（１０μＬ）の添加によって、アッセイを停止させたが、これによりペプチド基質へのその組み込みがもはや検出可能でないレベルに３Ｈ−ＳＡＭが希釈される。次いで、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０μＬの反応系を３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５プレートウォッシャー中で０．１％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄する前に、ビオチン化ペプチドを少なくとも１時間、ストレプトアビジン面に結合させた。次いで、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読んで、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ面に結合される３Ｈ−標識ペプチドの量を測定し、壊変毎分（ｄｐｍ）として、またはあるいはカウント／分（ｃｐｍ）と呼ばれるものとして測定した。
【０１８０】
％阻害計算
2017528461.tif 000058
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘは、個々の最小および最大シグナル対照である。
【０１８１】
４パラメーターＩＣ５０フィット
2017528461.tif 000059
ここで、最高値および最低値は通常変動可能であるが、３−パラメーターフィットにおいてそれぞれ１００または０に固定され得る。Ｈｉｌｌ係数は通常、変動可能であるが、３−パラメーターフィットで固定可能でもあり得る。Ｉは化合物濃度である。
【０１８２】
代表的な本開示の化合物に対するＳＭＹＤ２生化学アッセイデータを「ＳＭＹＤ２  Ｂｉｃｏｈｅｍ  ＩＣ５０（μＭ）」というカラム題目で表１、３および４で与える。
【０１８３】
今回本発明を詳細に説明してきたが、本発明またはその何らかの実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、条件、処方物および他のパラメーターの広く、同等な範囲内で同上のものが行われ得ることが当業者により理解されよう。
【０１８４】
本発明の他の実施形態は、本明細書中で開示される本発明の明細および実施の考察から、当業者にとって明らかである。特定化および実施例が単に代表的なものとしてみなされ、本発明の真の範囲および精神は、続く特許請求の範囲により示されるものとする。
【０１８５】
本明細書中で引用される全ての特許および刊行物は、それらの全体において本明細書中で参照により完全に組み込まれる。
【配列表】
2017528461000001.app
【国際調査報告】
2017528461.tif 000065
2017528461.tif 000066