(57)【要約】  イソヘキシドの酸触媒アシル化のための方法が記載される。本方法は、カルボン酸を用いて直接的なアルコールのアシル化を可能にすることができる。特に、本方法は、イソヘキシドと過剰なカルボン酸を水に安定なルイス酸触媒の存在下において反応させる工程を含む。水に安定なルイス酸触媒は、低い触媒添加量で比較的高いジエステル収率（例えば、≧５５％〜６０％）をもたらすことができる。この特徴は、とりわけ、コスト節減に関して極めて望ましく、プロセス経済性を向上させることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソヘキシドの酸触媒アシル化のための方法であって、水に安定なルイス酸触媒の存在下において反応温度で、イソヘキシドの対応するエステル誘導体の混合物を生成するのに十分な時間、イソヘキシドを過剰なカルボン酸と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
前記イソヘキシドは≧５０重量％で変換され、前記イソヘキシドに対して少なくとも１０重量％のジエステル収率をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応温度は、約１５０℃から約２５０℃までの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応温度は、１７０℃から２２０℃までの範囲である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応時間は、約２４時間未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記反応時間は、約１〜１２時間の間である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記イソヘキシドは、≧５０％の高い変換率で前記エステル誘導体に転換される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記イソヘキシド変換率は、約５５％〜１００％である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記イソヘキシド変換率は、約６０％〜約９８％である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記エステル生成混合物は、イソヘキシドジエステルを≧５％の収率で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
イソヘキシドジエステルの前記収率は、約５０％から約８５％までの範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ジエステルの前記収率は、約７０％〜約７５％である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記イソヘキシドは、イソソルビド、イソマンニドおよびイソイジドの少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記カルボン酸は、Ｃ２〜Ｃ２６に及ぶ炭素鎖長を有するアルカン酸、アルケン酸、アルキン酸および芳香族酸からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルボン酸は、前記イソヘキシドに対して約２倍〜約１０倍モル過剰に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記カルボン酸は、前記イソヘキシドに対して約３倍モル過剰に存在する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記水に安定なルイス酸触媒は、均一触媒または不均一触媒のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記ルイス酸触媒は、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロジウム、ホルミウム、エルビウム、イッテルビウム、ルテチウム、ガリウム、スカンジウム、ビスマス、ハフニウム、水銀  鉄、ニッケル、銅、亜鉛、タリウム、スズおよびインジウムトリフラートまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される水に安定な金属トリフラートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記金属トリフラートは、ハフニウム、ガリウム、スカンジウムおよびビスマストリフラートの少なくとも１つである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記金属トリフラートは、前記イソヘキシドの約０．０００１モル％から約１０モル％までの範囲の触媒添加量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記金属トリフラートは、イソヘキシド含有量に対して約０．００１モル％から約０．０１モル％までの範囲の触媒添加量で存在する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記酸触媒アシル化は、単一の反応容器中で二相系として行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記二相系は、前記単一の反応容器中において下相層のより高密度の糖アルコールと、上相層のカルボン酸から構成される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記糖アルコールは前記イソヘキシドに転換され、前記カルボン酸を有する単一の相に移動する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
イソヘキシドのエステルを調製する方法であって、単一の反応容器中に、水に安定なルイス酸触媒の存在下で過剰なカルボン酸とともに糖アルコールを準備する工程と、前記糖アルコールを融解させて、前記融解した糖アルコールおよびルイス酸触媒が下相にあり、前記カルボン酸が上相にある二相系を形成する工程と、前記糖アルコールをそれ自体の相中において脱水して、イソヘキシドを形成する工程と、前記イソヘキシドを前記ルイス酸触媒とともに前記カルボン酸相に移動させる工程とを含み、ここで前記イソヘキシドは、反応温度で、前記イソヘキシドの対応するエステル誘導体の混合物を生成するのに十分な時間、前記カルボン酸と接触する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の利益の主張
本出願は、２０１３年１２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／９１８，１７２号の優先権の利益を主張するものであり、その内容を本明細書に組み込む。
【０００２】
発明の分野
本開示は、ポリマー合成におけるモノマーとして有用な特定の環式二官能性材料ならびに中間体化学的化合物に関する。特に、本発明は、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールのエステルおよびその調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来、ポリマーおよびコモディティケミカルは、石油由来の原材料から調製されてきた。石油供給には、ますます費用がかかり、入手が難しくなってきているため、生物学的に誘導された原料由来の再生可能な、または「環境に優しい」代替材料を開発するために関心および研究が増加してきている。この代替材料は、従来の石油ベースもしくは石油由来の同等物に対して商業的に許容される代替物としての役目を果たすことになる化学物質のため、または再生不能な化石原料から生成されるのと同じ材料を生成するためのものである。
【０００４】
そのような材料に対する生物学的に誘導されたまたは再生可能な代替原材料の最も豊富な種類の１つが炭水化物である。しかしながら、炭水化物は、一般に現行の高温工業的プロセスには適さない。官能基化の程度の低い石油ベースの疎水性脂肪族または芳香族原材料と比較して、ポリサッカライドなどの炭水化物は、複雑な過官能化親水性材料である。その結果、研究者らは、炭水化物から誘導することができるが、２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）、レブリン酸および１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールなどのさらに安定な二官能性化合物を含む、そこまで高度に官能化されていない生物学に基づく化学物質を生成しようと努めてきた。
【０００５】
１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール（本明細書においてイソヘキシドとも呼ぶ）は、穀類ベースのポリサッカライド由来の再生可能資源から誘導される。イソヘキシドは、対応する還元糖アルコールに由来する二環式フラノジオールのクラスを包含する（それぞれＤ−ソルビトール、Ｄ−マンニトールおよびＤ−イジトール）。キラリティーに応じて、イソヘキシドの３つの異性体、すなわち、それぞれＡ）イソソルビド、Ｂ）イソマンニドおよびＣ）イソイジドが存在する。それらの構造をスキームＡに示す。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
これらの分子実体は、さまざまな理由で相当関心を得ており、有益な有機化学の足場として認識されている。いくつかの有益な特質としては、これらの調製および精製の比較的容易さ、使用される親原材料の固有の経済性が挙げられ、これは、それらが再生可能なバイオマス起源であり、再生不能な石油化学製品の代用品として大きな可能性をもたらすことによるだけでなく、おそらく最も重大には設計および合成される誘導体を実質的に無制限に拡大することを可能にする固有のキラル二官能基にもよる。
【０００８】
イソヘキシドは、シス縮合した２つのテトラヒドロフラン環からなり、ほぼ平面で、環間が１２０°の角度のＶ字形をしている。ヒドロキシル基は炭素２および５に位置しており、Ｖ字形の分子の内側または外側のいずれかの位置にある。それらのヒドロキシル基は、それぞれ、エンドまたはエキソと呼ばれる。イソイジドは２つのエキソヒドロキシル基を有する一方、イソマンニドではヒドロキシル基は共にエンドであり、イソソルビドでは１つがエキソで１つがエンドヒドロキシル基である。エキソ置換基の存在は、エキソ置換基が結合している環の安定性を高める。また、エキソおよびエンド基は異なる反応性を呈する、それは誘導体化反応の立体的要件により多かれ少なかれ接触可能であるためである。
【０００９】
天然資源から誘導される化学物質への関心が増しているため、可能性のある工業的用途により、イソヘキシドの生成および使用に対して関心が生まれてきている。例えば、高分子材料の分野において、工業的用途には、重縮合物を合成または修飾するためのこうしたジオールの使用が含まれてきていた。モノマーとしてのジオールの魅力的な特徴は、剛性、キラリティー、非毒性および再生可能なバイオ原材料である事実に関連する。このような理由で、良好な熱機械的耐久性および／または特別な光学的性質があるガラス転移温度が高いポリマーの合成が可能である。分子の無害な特性も、包装材料または医療機器への利用の可能性を開く。例えば、工業規模でのポリマー合成の要件を満たす純度のイソソルビドの生成は、イソソルビドが工業的ポリマー用途においてすぐに台頭することができることを示唆する。（例えば、F. Fenouillotら、「Polymers From Renewable 1,4:3,6-Dianhydrohexitols（Isosorbide, Isommanideand Isoidide）： A Review」、Progress in Polymer Science、第35巻、578〜622ページ（2010年）；またはX. Fengら、「Sugar-based Chemicals for Environmentally sustainable Applications」、Contemporary Science of Polymeric Materials、Am. Chem. Society、2010年12月；あるいはイソソルビドベースの可塑剤、例えば、米国特許第６，３９５，８１０号を参照。それぞれの内容を参照によって本明細書に組み込まれる。）
【００１０】
イソヘキシドエステルは、可塑剤、分散剤、潤滑剤、香味料、溶媒などの分野において石油ベースの現存のものに対する再生可能な代用品として勢力的に追究されている。エステルの確立された商業的合成は、ブレンステッドまたはルイス酸によって触媒されるカルボン酸を用いた直接的なアルコールのアシル化を必要とする。このプロトコールは、一般にフィッシャー−スペイアエステル化と指定される。一般に、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４およびＨＣｌなどの強い無機酸が触媒として利用される。こうした強酸は容易に得られる安価な材料であるが、再生するのが難しい。さらに、こうした酸は、硫酸エステルなどの副生成物を形成するアニオン部の付加によって望ましくない様式で反応する場合がある。
【００１１】
再生および付随的な廃棄の問題を回避するために、固体樹脂触媒が試みられてきた。あいにく、水の存在下、脱水を行うのに必要とされる温度において、商業的に実用的なプロセスの検討を始めるために必要とされる活性および安定性を示すことができる固体酸は非常に少ない。さらに、従来、利用されている固体酸は、加水分解的に安定でなく、微量の水であっても、触媒活性に悪影響を与える可能性がある。
【００１２】
最適な目標とする収率を達成するために、触媒添加は、一般に１アルコール官能基あたり１〜１０重量％に及ぶ。改善された触媒能、すなわち、低減された触媒添加で高いエステル収率を維持することは、プロセス経済性の観点から極めて望ましい。
【発明の概要】
【００１３】
本開示は、イソヘキシド化合物からエステルを合成するための方法を部分的に記載する。一般に、本方法は、イソヘキシドとカルボン酸を用いて水に安定なルイス酸触媒の存在下において最大約２５０℃の温度で、約２４時間未満の時間フィッシャーエステル化を行う工程を包含する。本方法は、低減された触媒添加量のルイス酸を使用する。それは、水の存在下において触媒効果がそれほど失われないためである。イソヘキシドは、≧５０重量％の率で変換され、イソヘキシドに対して少なくとも１０重量％のジエステル収率をもたらす。
【００１４】
特定の水に安定なルイス酸は、現在好まれている現存の硫酸の結果と比較して著しく少ない触媒添加で、例えば、２−エチルヘキサン酸を用いてイソヘキシドをアシル化する際に高い触媒活性を示すことができる。ルイス酸触媒添加量は、イソヘキシド含有量に対して非常に低いもの（例えば、０．０００１重量％）から最大約１０重量％までの範囲であってもよい。一般には、触媒添加量は、約２．０重量％または約１．０重量％未満であり、さらに一般には、最大約０．５重量％または０．８重量％であってもよい。イソヘキシドは、対応するエステル生成物に比較的高い変換率（例えば、≧５０重量％、５５重量％または６０重量％）で変換され、エステル生成混合物は、比較的高い収率（例えば、≧６０重量％）でイソヘキシドジエステルを含む。
【００１５】
別の態様において、本開示は、水に安定なルイス酸触媒に関する。特定の実施形態において、水に安定な触媒は、１つまたは複数の金属トリフラート（例えば、アルミニウム、スズ、インジウム、ハフニウム、ガリウム、スカンジウムまたはビスマストリフラート）であってもよい。ルイス酸触媒は、均一触媒または不均一触媒のいずれかであってもよい。
【００１６】
さらに別の態様において、本開示は、単一の反応容器において糖アルコールから直接イソヘキシドのエステルを調製する方法を記載する。本方法は、単一の反応容器中に、水に安定なルイス酸触媒の存在下で過剰なカルボン酸とともに糖アルコールを準備する工程と、糖アルコールを融解させて、融解した糖アルコールおよびルイス酸触媒が下相にあり、カルボン酸が上相にある二相系を形成する工程と、糖アルコールをそれ自体の相中で脱水して、イソヘキシドを形成する工程とを含む。イソヘキシドは、上記ルイス酸触媒とともにカルボン酸相に移動することができ、ここでイソヘキシドは、反応温度で、イソヘキシドの対応するエステル誘導体の混合物を生成するのに十分な時間、カルボン酸と接触する。
【００１７】
本精製プロセスの付加的な特徴および利点を以下の詳細な説明において開示する。当然のことながら、前述の概要ならびに以下の詳細な説明および例の両方は単に本発明を代表するものであり、特許請求される本発明を理解するために概要を示すことが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】硫酸と比較した場合の金属トリフラート（ビスマス、ガリウムおよびスカンジウム）に関して０．０１重量％の触媒添加あたりの時間経過に伴うイソソルビドの相対的な変換率を示すグラフである。
【図２】図１の触媒種の０．００１重量％の触媒添加あたりの時間経過に伴うイソソルビドの相対的な変換率を示すグラフである。
【図３】それぞれの触媒種に関して０．０１重量％の触媒添加を使用して行われたアシル化反応から結果として生じたイソソルビドジエステルの収率を示すグラフである。
【図４】それぞれの触媒種に関して０．００１重量％の触媒添加を使用して行われたイソソルビドジエステルの結果として生じた収率を示すグラフである。
【図５Ａ】硫酸と比較した場合のトリルフェートの４つの化学種（ハフニウム、ガリウム、スカンジウムおよびビスマス）を使用した時間経過に伴うイソソルビドの相対的な変換率を示し比較するグラフである。
【図５Ｂ】それぞれの触媒種に関して０．０１重量％の触媒添加を使用して行われたアシル化反応から結果として生じたイソソルビドジエステルの収率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ｉ．説明
再生不能な石油化学製品の代用品として大きな可能性をもたらすバイオマス由来の化合物として、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールは再生可能な分子実体として高く評価される二環式フラノジオールのクラスである。（便宜上、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールは、本明細書において以下「イソヘキシド」と呼ぶ。）上述のとおり、イソヘキシドは、固有のキラル二官能基のため、最近、関心を得ている優れた化学的プラットフォームであり、合成できる既存および新規の両方の誘導体化合物の大幅な拡大を可能にする可能性がある。
【００２０】
イソヘキシド出発材料は、それぞれイソソルビド、イソマンニドまたはイソイジドを作製する既知の方法によって得られる。イソソルビドおよびイソマンニドは、対応する糖アルコールであるＤ−ソルビトールおよびＤマンニトールの脱水から誘導することができる。イソソルビドはまた、市販の製品として製造業者から容易に入手することができる。第３の異性体であるイソイジドは、Ｌ−イドースから生成することができ、これは、まれに天然に存在するが、植物バイオマスから抽出することはできない。このため、研究者らは、イソイジドに対するさまざまな合成手法を精力的に探求している。例えば、イソイジド出発材料は、イソソルビドからのエピマー化によって調製することができる。Ｌ．  Ｗ．  Ｗｒｉｇｈｔ、Ｊ．  Ｄ．  Ｂｒａｎｄｎｅｒ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９６４年、２９（１０）、２９７９〜２９８２ページにおいて、エピマー化は、珪藻土に担持されたニッケルを使用したＮｉ触媒反応によって引き起こされる。この反応は、１５０気圧の圧力で２２０℃〜２４０℃の温度などの比較的過酷な条件下において行われる。この反応は、約２時間後に安定な状態に達し、平衡混合物はイソイジド（５７〜６０％）、イソソルビド（３０〜３６％）およびイソマンニド（５〜７〜８％）を含む。イソイジドまたはイソマンニドから開始した場合、類似の結果が得られた。ｐＨを１０〜１１に上げると、ならびに温度およびニッケル触媒濃度を上げると、促進効果があることがわかった。同様の開示は、イソソルビドまたはイソマンニドを異性化することを提示している米国特許第３，０２３，２２３号において見出すことができる。さらに最近、Ｐ．  Ｆｕｅｒｔｅｓが、Ｌ−イジトールおよびＬ−ソルボースの混合物のクロマトグラフ分別によってＬ−イジトール（イソイジドの前駆体）を得るための方法を提示した（米国特許出願公開第２００６／００９６５８８号；米国特許第７，６７４，３８１Ｂ２号）。Ｌ−イジトールは、ソルビトールから開始して調製される。第１の工程において、ソルビトールは、発酵によってＬ−ソルボースに変換され、その後、それが水素化されてＤ−ソルビトールおよびＬ−イジトールの混合物になる。この混合物は、その後、Ｌ−イジトールおよびＬ−ソルボースの混合物に変換される。Ｌ−ソルボースからの分離後、Ｌ−イジトールは、イソイジドに変換することができる。このように、ソルビトールは、４工程反応において約５０％の収率でイソイジドに変換される。（引用文献の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。）
【００２１】
Ａ．イソヘキシドジエステルの調製
フィッシャー−スペイアエステル化は、一般に約１０重量％を上回る量で酸触媒を利用する操作におけるエステルの工業的調製に対する標準的なプロトコールを代表するものである。本開示は、それより低い触媒添加量で水に安定なルイス酸触媒を使用する転換を記載する。これは、カルボン酸を用いた直接的なアルコールのアシル化のための容易なプロセスを可能にすることができる。水に安定なルイス酸は多くの化学的転換を実現することにおいてさらに注目を集めており、Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ、２００２年、３６４１〜３６６６ページにおいて徹底的に調査されている。その内容を参照によって本明細書に組み込まれる。こうした触媒が低い添加量で比較的高いジエステル収率（例えば、≧５５％〜６０％）をもたらすことができるという本発見は極めて望ましく、プロセス経済性を改善することができる。
【００２２】
一般に少なくとも１重量％の触媒添加を伴う現在実施されている商業的なエステル化プロトコールとは対照的に、本発明によるエステル化法は、２または３桁少ない量で触媒を使用して、調和したジエステルの収率を達成することができ、よって、これは、コストをほどほどにしながら、同時に全体的なプロセス効率を高める点で適している。金属トリフラート触媒は、イソヘキシドの量に対して少なくとも０．０００１重量％の量で存在してもよい。
【００２３】
従来、ルイス酸は、少ないまたは微量の水でもあると急速に加水分解し、その触媒機能を失う可能性があるため、実質的に水分が存在しない条件を好む。本明細書中で使用される場合、「水に安定な」という用語は、水による加水分解に高度に耐える特定の触媒の金属イオンの特徴を指す。金属トリフラートは、この注目すべき特質をもつ、（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1998年、120、8287〜8288ページを参照、その内容を参照によって本明細書に組み込まれる）。水に安定なルイス酸としては、例えば、１つまたは複数の金属トリフラート（例えば、Ａｌ、Ｓｎ（ＩＩ）、Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）、Ｂｉ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｓｃ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｌａ（ＩＩＩ）のトリフラート）、Ｈｆ（ＩＶ）トリフラート）を挙げることができる。（ルイス酸の活性を降順で：Ｈｆ＞Ｇａ＞Ｓｃ＞Ｂｉ＞Ｉｎ＞Ａｌ＞Ｓｎ。）他の金属トリフラート種としては、ランタニド希土類金属トリフラート（セリウム、プラセオジム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロジウム、ホルミウム、エルビウム、イッテルビウム、ルテチウム）、および／または遷移金属トリフラート（ハフニウム、水銀、ニッケル、亜鉛、タリウム、スズ、インジウム）あるいは前述の金属トリフラートのいずれかの組み合わせを挙げることができる。
【００２４】
本方法において、イソヘキシドは、イソソルビド、イソマンニドおよびイソイジドの少なくとも１つまたは複数であってもよい。カルボン酸は、Ｃ２〜Ｃ２６を有する少なくともアルカン酸、アルケン酸、アルキン酸および芳香族酸であってもよい。説明のために以下の説明および例は、イオシェキシド種としてイソソルビドを使用しているが、本発明は、そのように限定されるものではなく、他のイソヘキシド：イソマンニドおよびイソイジドも同様に適用できる。
【００２５】
スキーム１は、これらの触媒を用いたイソソルビドのエステル化に関する合成手法を示す。
【００２６】
【化２】
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【００２７】
特定の実施形態において、水に安定なルイス酸触媒は金属トリフラートであり、アシル化剤はカルボン酸（例えば、２−エチルヘキサン酸）である。実施形態において、本方法は、約０．０１重量％程度の少ない量で触媒を使用してもよく、結果として＞８０％の収率でイソヘキシド（例えば、イソソルビド）の対応するジエステルへの完全な変換が起る。あるいは、本方法は、約０．００１重量％程度の少ない量で触媒を使用してもよく、＞８０％のイソソルビド変換およびジエステル収率＞１０％を伴う。
【００２８】
本ルイス酸触媒（金属トリフラート）の利点は、こうした触媒が回収され、再利用できることである。ジエステル生成物は水溶性でないため、触媒は、水洗浄により取り除かれ、その内容を参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１３／０２７４３８９Ａ１号に記載されているプロセスと同様の水の除去により回収することができる。
【００２９】
他の例において、触媒添加量は、約０．０１重量％および０．００１重量％であり、前者触媒添加レベルでより高い程度のイソソルビド変換およびジエステル収率を示す。エステル化は、約１５０℃または１６０℃〜約２４０℃または２５０℃の範囲の温度で行われる。一般に、反応温度の区間は、１７０℃または１７５℃〜約２０５℃または２２０℃である。他の実施形態において、触媒の量が少なくとも０．００５重量％である場合、生成混合物中においてジエステルの量が勝る。他の実施形態において、触媒が約０．００１〜０．００５重量％の量で存在する場合、生成混合物は、約１：１の比率のモノエステルおよびジエステルを含む。さらに別の実施形態において、触媒の量が＜０．００１重量％の量で存在する場合、生成混合物は主にモノエステルおよび未反応のイソソヘキシドを含む。
【００３０】
本方法による反応は、約１〜約２４時間、行われてもよい。一般に、反応は、約２〜１２時間の間、さらに一般には、約８または１０時間以内（例えば、２〜５または７時間）行われる。約３００分間以上の反応時間で特定の実施形態において最適化すると、約６０％または７０％〜約９８％のイソヘキシド変換を達成することができる。
【００３１】
図１は、０．０１重量％の添加における触媒タイプに応じた時間経過に伴う相対的なイソソルビド変換を示す。金属トリフラートは、イソソルビドの量的な変換（すなわち、約１００％）を示す。具体的には、ハフニウムトリフラートおよびガリウムトリフラートは、最短の時間、３００分間で最高の変換を示し、続いてスカンジウムトリフラートが３６０分間、次にビスマストリフラートが４２０分間であった。一方で、比較のためのブレンステッド酸である硫酸は、７時間で約７０％生成したに過ぎなかった。
【００３２】
図２では、０．００１重量％の触媒添加で類似の比較が行われている。各触媒種について反応速度は遅くなったが、全体的なパターンは図１に示されるものから維持されている。同様に、金属トリフラートは、硫酸よりも高いイソソルビド変換をもたらした。具体的には、ガリウムトリフラートは、最高の変換、８２％をもたらし、続いて、スカンジウムトリフラートが７８％およびビスマストリフラートが７０％をもたらした一方で、硫酸は５０％の変換をもたらしたに過ぎなかった。速度の変化は、生成されるモノエステルおよびジエステルそれぞれの量を制御するために触媒添加量を調節することができることを示唆している。
【００３３】
図３は、０．０１重量％の触媒添加あたりで比較された場合の結果として生じるイソソルビドジエステルの収率を示す。イソソルビド変換と類似して、金属トリフラートは、イソソルビドジエステルをもたらすことにおいて優位に働いた。具体的には、ガリウムが最高の効果を示し、７２％の収率をもたらし、続いてスカンジウムが６５％、次にビスマスが６０％の収率をもたらした。現存の硫酸が最も不活発で、４３％のジエステル収率をもたらした。図４に概要が示される０．００１重量％における比較でも差異が示された。ここでも、金属トリフラートは、硫酸と比較して最高の活性を明白に示した。特に、ガリウムが最も効果的であり、約１９％、続いて、それぞれスカンジウムが１４％およびビスマスが１１％のジエステル収率をもたらした。硫酸は最低の触媒活性を示し、４％のジエステル収率を生じさせたに過ぎなかった。
【００３４】
別の実施形態において、４＋の価数を有するハフニウムのトリフラートも利用することができる。添付の図５Ａに示されるとおり、この化学種は、比較的に低いレベルの触媒添加（０．００１重量％）でも３＋の価数を有する他の化学種（すなわち、Ｇａ、Ｓｃ、Ｂｉ）よりも優れた、速い反応性およびイソソルビドジエステル収率に対して良好な選択性を示す。反応の約４００分間後、従来の触媒である硫酸を使用した約５０％に対して、トリフラートは約７０％〜約８５％または８６％の間のイソソルビドの変換を示すことができる。図５Ｂは、さまざまな触媒種を使用して約４２０分間の反応後に達成されるそれぞれのイソソルビドジエステルの収率を示している。ハフニウムトリフラートを使用した反応（２４．１７％）は、ガリウムトリフラートを使用した反応（１８．７６％）よりも約１６．６７％（１／６）多くジエステルを生成し、これは、結果として、スカンジウムトリフラートの収率（１３．６６％）より約６倍高かった。すべてのトリフラート種が硫酸（４．０１％）よりも高い収率を示した。表１は、選択されたトリフラート種に関して０〜４２０分間の時間にわたる反応におけるそれぞれの変換率およびイソソルビドジエステルの収率の概要を示す。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
本方法の別の有利な特徴は、イソヘキシドからのみならず直接糖アルコールからエステル化を行う能力である。ある実施形態によると、糖アルコールのそのイソヘキシド環式誘導体への変換およびそれに続くエーテル化は、すべて単一の反応容器で行うことができる（すなわち、「ワンポット」）。液体カルボン酸とともに固体金属トリフラートおよびイソソルビドの代わりにソルビトールなどの固体糖アルコールで開始することができる。最初に、融解したソルビトールとカルボン酸は、カルボン酸が上相層にあり、より高密度のソルビトールが下相層にある二相系を形成する。ルイス酸触媒は双極子静電引力のためにソルビトール層にある。ルイス酸触媒に介在されて、ソルビトールは、その後、それ自体の相中で脱水して、イソソルビドを形成し、そのイソソルビドは、触媒とともにカルボン酸層に拡散する。カルボン酸層に閉じ込められたイソソルビドは、その後、触媒的にアシル化される。
【００３７】
例えば、ＰＴＦＥコーティングされた磁気撹拌子を備えた３つ口丸底フラスコに、ある量のソルビトールを加える。ソルビトールに０．１モル％（ソルビトールの濃度に対して）の固体金属トリフラート触媒、続いて３モル当量に相当する量の２−エチルヘキサン酸を加える。最も右の首にはアルゴン吸入口に適合したすりガラスを、真ん中の首にはサーモウエルアダプターを、最も左の首には２−エチルヘキサン酸で満たし、１４”針を通したゴムセプタム（アルゴン出口）で蓋をした被覆されたディーン−スタークトラップを付ける。勢いよく撹拌しながら、ソルビトール懸濁混合物を約１７５℃に加熱する。約１００℃の温度で、ソルビトールが融解するのが観察され、その結果は明らかな相分離である。極性が高い融解したソルビトールは、トリフラート塩に対する静電気的に好ましい媒質であると考えられる。これは、上部のカルボン酸層には懸濁した固体が現われていないという事実によって裏づけられる。およそ１５０℃で、多量の水がＤＳトラップのガラス管に吸収され始めたが、二相性の特徴は保持され、これは、ソルビトールのイソソルビドへの二重の脱水環化を示している。この例では、糖アルコール（ソルビトール）は完全にイソソロビドに変換され、混合物の二相性の特性が単一の相に変わる。これは、１７５℃において２−エチルヘキサン酸に対してイソソルビドの溶解性が示されている本発明の別の態様と一致する。マトリックスは、反応の残りの２時間にわたって色が濃く濁った褐色になり、この時点でアリコートを取り出し、ＧＣによって分析した。
【００３８】
さまざまな金属トリフラート触媒を使用したソルビトールのイソソルビドモノおよびジ−２−エチルヘキサノアートへの「ワンポット」エステル化の例の概要が表２に示されている。この表では、ホスホン酸（Ｈ３ＰＯ３）が比較例である。パーセント生成物アカウンタビリティーとは、任意の不特定の副生成物を除いた、未反応の出発イソヘキシドならびにモノおよび／またはジエステルを含む、成分がわかる反応生成混合物の部分量を指す。
【００３９】
【表２】
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【００４０】
本発明者らは、上記でイソヘキシドに関して本発明の概念について記載してきたが、当然のことながら本開示は必ずしもこれらの特定の基質のみに対する使用に限定されるものではない。例えば、さまざまな炭水化物由来の環式エーテルおよび／またはソルビトールの水素化／水素化分解からの分離可能なその他のプラットフォームの処理は、一般に水の存在下または加水分解条件下において触媒効果を保持するこうした水に安定なルイス酸触媒から利益を得ることができることが予想される。一部のその他の基質としては、その他の炭水化物由来の環式エーテル、例えば：ソルビタンまたはその他のポリオール：１，２，５，６−ヘキサンテトラオール、１，２，５−ヘキサントリオール、１，６−ヘキサンジオールを挙げることができる。
【００４１】
本発明を例として概括的および詳細に記載してきた。当業者は、本発明は、必ずしも具体的に開示された実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲またはその均等物によって規定される本発明の範囲から逸脱することなく改変および変形が行われてもよく、本発明の範囲内で使用され得る現在知られている、もしくは開発されることになるその他の等価の構成要素を含むことを理解する。したがって、変更が別段、本発明の範囲から逸脱しない限り、その変更は本発明に含まれるものと解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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