(57)【要約】 本明細書に記載されている技術は、角膜の染色量を表すスコアを決定するためのシステムとコンピュータに実装された方法で具体化できる。これらの方法はトレーサ物質で染色された角膜のデジタル画像を取得すること、該画像のある部分の選択された箇所を受け取ることおよび処理装置によって該選択された箇所を処理して１つまたはそれ以上の不自然な結果のある領域を除外して評価エリアを定義することを含む。評価エリアにおける複数の画素のそれぞれに対して、複数のデカルト色コンポーネンツが決定され、極座標ベースの色相値がコンポーネンツから計算される。次いで角膜の染色量が色相値の関数として決定される。該方法は、複数の画素に対して計算した染色量に基づいた評価エリアにスコアを割り当てることも含む。【選択図】図１
2017514658.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
角膜の染色量をあらわすスコアを決定するコンピュータ実装の方法であって該方法は：  
トレーサ物質で染色された角膜のデジタル画像を取得するステップと；
画像の一部の選択した箇所を受信するステップと；
処理装置によって該選択した箇所を処理して１つまたはそれ以上の不自然な結果のあるエリアを除去して評価エリアを定義するステップと；
評価エリア内にある複数の画素のそれぞれに対し；
デカルト色空間に基づいた複数の色コンポーネンツを決定するステップと、
色コンポーネンツから極座標ベースの色空間における色相値を決定するステップと、
角膜の染色量を色相値の関数として決定するステップと；および
複数の画素について計算した染色量に基づいてスコアを評価エリアに割り当てるステップから成ることを特徴とする方法。
【請求項２】
選択した箇所が角膜のデジタル画像にオーバーレイされた調整可能なコントロール経由で受信される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
選択した箇所を処理することがさらに：
選択した箇所を複数のゾーンに分割するステップと；
それぞれのゾーンを解析して１つまたはそれ以上の不自然な結果の存在を検出するステップと；および
選択した箇所を修正して１つまたはそれ以上の不自然な結果が検出されたゾーンを除去して評価エリアを定義するステップ
をさらに含む請求項１と２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
１つまたはそれ以上の不自然な結果が鏡面反射および焦点反射の１つを含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
鏡面または焦点反射がフラッデング・アルゴリズムを使用して検出される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
染色量を決定することがさらに：
色相値に対応する角度を所定の範囲内のスカラー値にマッピングするステップ；および
染色量をスカラー値と、色相とは異なる極座標ベースの色空間の少なくとも１つのコンポーネントの積として決定するステップ  をさらに含む前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
角度を所定の範囲内のスカラ値にマッピングするのに放物線を使用する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
トレーサー物質が蛍光体である前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
蛍光体が蛍光色素である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
デジタル画像がブルーコバルト光線の存在下で取得される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
スコアが角膜の画像の緑色の程度を示す前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
デカルト色空間がRGB色空間である前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
極座標ベースの色空間がHSV色空間である前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
スコアおよびスコアとデジタル画像の関連を保存することをさらに含む前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
デジタル画像が角膜上皮疾患に罹患した角膜を表す前述の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
角膜の染色量を表すスコアを決定するシステムで、該システムは
トレーサー物質で染色された角膜のデジタル画像を取得するように構成された撮像システム；と
スコア計算モジュールを含み、該モジュールは：  
画像の一部の選択した箇所をユーザインタフェースを経由して受け取り、
選択した箇所を処理して１つまたはそれ以上の不自然な結果のあるエリアを除外して評価エリアを定義し、
評価エリア内にある複数の画素のそれぞれに対して；
デカルト色空間に基づく複数の色コンポーネンツを決定し、
色コンポーネンツから極座標ベースの色空間における色相を決定し、および
角膜の染色量を色相値の関数として決定し、および
複数の画素に対して計算した染色量に基づいた評価エリアにスコアを割り当てるように構成されたことを特徴とするシステム。
【請求項１７】
ユーザインタフェースが角膜のデジタル画像上にオーバーレイされた調節できるコントロールを含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
スコア計算モジュールが：
選択した箇所を複数のゾーンに分割し；
該ゾーンのそれぞれを解析して１つまたはそれ以上の不自然な結果の存在を検出し；および
選択した箇所を修正して１つまたはそれ以上の不自然な結果の存在が検出されたゾーンを除外し評価エリアを定義するように構成された請求項１６と１７のいずれかに記載のシステム。
【請求項１９】
１つまたはそれ以上の不自然な結果が鏡面反射および焦点反射の1つを含む請求項１６から１８のいずれかに記載のシステム。
【請求項２０】
スコアおよびスコアとデジタル画像との関連を保存するように構成された記憶装置をさらに含む請求項１６から１９のいずれかに記載のシステム。
【請求項２１】
コンピュータ可読の記憶装置であって、コード化されたコンピュータ可読命令を有し、プロセッサーによって実行されるとプロセッサーが操作を実行し、該操作は：
トレーサー物質で染色された角膜のデジタル画像を取得するステップと；
画像の一部の選択した部分を受け取るステップと；
選択した箇所を処理して１つまたはそれ以上の不自然な結果のあるエリアを除外して評価エリアを定義するステップを含み；
評価エリア内の複数の画素のそれぞれについて；
デカルト色空間に基づいた複数の色コンポーネンツを決定するステップと、
色コンポーネンツから極座標ベースの色空間における色相値を決定するステップ、および
角膜の染色量を色相値の関数として決定するステップ；および
複数の画素に対して計算した染色量に基づいてスコアを評価エリアに割り当てるステップを含むことを特徴とする記憶装置。
【請求項２２】
操作がさらに：
選択した箇所を複数のゾーンに分割するステップと；
ゾーンのそれぞれを解析して１つまたはそれ以上の不自然な結果の存在を検出するステップ；および
選択した箇所を修正して１つまたはそれ以上の不自然な結果が検出されたゾーンを除外し、評価エリアを定義するステップ  をさらに含む請求項２１に記載のコンピュータ可読記憶装置。
【請求項２３】
選択した箇所を角膜のデジタル画像にオーバーレイされた調整できるコントロールを経由して受け取る請求項２１または２２に記載のコンピュータ可読記憶装置。
【請求項２４】
１つまたはそれ以上の不自然な結果が鏡面反射または焦点反射を含む請求項２１から２３のいずれかに記載のコンピュータ可読記憶装置。
【請求項２５】
鏡面反射または焦点反射がフラッデング・アルゴリズムを使用して検出される請求項２４に記載のコンピュータ可読記憶装置。
【請求項２６】
操作がさらに：
色相に対応する角度を所定の範囲内のスカラー値にマッピングするステップ；および
染色量をスカラー値と色相とは異なる極座標ベースの色空間の少なくとも１つのコンポーネントの積として決定するステップ  を含む請求項２１から２５のいずれかに記載のコンピュータ可読記憶装置。
【請求項２７】
操作が角度を所定の範囲内のスカラー値に放物線を使用してマッピングすることをさらに含む請求項２６に記載のコンピュータ可読記憶装置。
【請求項２８】
トレーサー物質が蛍光体である請求項２１から２７のいずれかに記載のコンピュータ可読記憶装置。
【請求項２９】
蛍光体が蛍光色素であり、ブルーコバルト光線の存在下でデジタル画像が取得される請求項２８に記載のコンピュータ可読記憶装置。
【請求項３０】
デカルト色空間がRGB色空間で、極座標ベースの色空間がHSV色空間である請求項２１から２９のいずれかに記載のコンピュータ可読記憶装置。
【請求項３１】
眼の状態の重症度決定する方法であって、該方法は：
請求項１に記載の方法を使用して患者の角膜に対するスコアを決定するステップを含み、ここに該スコアは疾患の重症度を示すことを特徴とする方法。
【請求項３２】
基準スコアより大きいスコアが患者が疾患を有していることを示す請求項１３に記載の方法。
【請求項３３】
患者の角膜の疾患の治療の効果をモニタリングする方法であって、該方法は：
患者の角膜の第１のスコアを決定するステップと；
患者の眼に１つまたはそれ以上の治療を施すステップと；
患者の角膜の第２のスコアを決定するステップを含み、
ここに第１と第２のスコアが請求項１に記載の方法で決定され、およ    
び
第１と第２のスコアを比較するステップを含み、
ここにスコアの低下が治療が有効であったことを示し、変化なしまたはスコアの上昇が治療が無効であったことを示すことを特徴とする方法。
【請求項３４】
患者の角膜の疾患の進行をモニタリングする方法であって、該方法は：  
角膜に対する第１のスコアを決定するステップ；および
角膜に対する第２のスコアを決定するステップを含み、ここに第１と第２のスコアが請求項１に記載の方法で決定され；および
第１と第２のスコアを比較するステップを含み、
ここに第１のスコアから第２のスコアへの低下が疾患が改善しつつあることを示し、第１と第２のスコアの間に変化なしは疾患が安定していることを示し、第１のスコアから第２のスコアへの上昇が疾患が増悪しつつあることを示すことを特徴とする方法。
【請求項３５】
疾患がドライアイ症候群、角膜上皮疾患、眼球移植片対宿主疾患およびシェーグレン症候群から成るグループから選択される請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１４年５月２日に出願された米国仮出願６１／９８８，１４４の利益をクレームするもので、その全開示を参照により本明細書に包含する。
【０００２】
連邦支援の研究または開発
本発明は国立衛生研究所によって授与された補助金番号Ｋ２４  ＥＹ０１９０９８の政府支援で実施された。政府はこの発明においてある権利を有する。
【０００３】
技術分野
この開示は画像または画像の一部における特定の色内容の定量に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
臨床医は患者の角膜画像における蛍光の量を、角膜上皮疾患の評価基準として等級付ける。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする手段】
【０００５】
１つの態様において本明細書は、角膜の染色量を表すスコアの決定のためのコンピュータ実装の方法について述べる。該方法はトレーサ物質で染色された角膜のデジタル画像を得ること、画像の一部の選択された箇所を受け取ることそして処理装置で該選択された箇所を処理して１つまたはそれ以上の不自然な結果のある領域を除外して評価エリアを定義することを含む。評価エリアにおける複数の画素のそれぞれに対して、複数のデカルト色コンポーネンツが決定され、極座標ベースの色空間における色相値がコンポーネンツから計算される。次いで角膜の染色量が色相値の関数として決定される。該方法は、複数の画素に対して計算した染色量に基づいた評価エリアにスコアを割り当てることも含む。
【０００６】
もう１つの態様において、本明細書は角膜の染色量を表すスコアを決定するシステムについて述べる。このシステムはトレーサ物質で染色された角膜のデジタル画像を取得するように構成された撮像システムとスコア計算モジュールを含む。スコア計算モジュールは画像の一部の選択された箇所をユーザインタフェース経由を受信し、この選択された箇所を処理して１つまたはそれ以上の不自然な結果のある領域を除外して評価エリアを定義するように構成されている。評価エリア内の複数の画素のそれぞれに対して、スコア計算モジュールは複数のデカルト色コンポーネンツを決定し、該コンポーネンツに基づいて極座標ベースの色空間における色相値を計算する。さらにスコア計算モジュールは角膜の染色量を色相値の関数として決定し、複数の画素に対して計算された染色量に基づいて評価エリアにスコアを割り当てる。
【０００７】
もう１つの態様において、本明細書はコンピュータ可読の命令をその上にコード化したコンピュータ可読記憶装置について述べる。この命令をプロセッサーが実行すると、プロセッサーがいろいろな操作を実施する。この操作はトレーサ物質で染色された角膜のデジタル画像を取得すること、画像のある部分の選択した箇所を受領することおよび該選択した箇所を処理して１つまたはそれ以上の不自然な結果のある領域を除外して評価エリアを評価することを含む。評価エリア内の複数の画素のそれぞれに対して、複数のデカルト色コンポーネンツが決定され、極座標ベースの色空間における色相値がコンポーネンツから計算される。次いで角膜の染色量が色相値の関数として決定される。さらに操作は、複数の画素に対して計算された染色量に基づいて評価エリアにスコアを与えることを含む。
【０００８】
もう１つの態様において、本明細書は眼の疾患の重症度を決定する方法について述べる。この方法は上記の方法を用いて患者の角膜に対するスコアを決定することを含む。決定されたスコアは疾患の重症度を示すことができる。
【０００９】
もう１つの態様において、本明細書は患者の角膜の疾患の治療の有効性をモニタリングする方法について述べる。この方法は患者の角膜の第１のスコアを決定すること、患者の眼に１つまたはそれ以上の治療を施すことおよび患者の角膜に対して第２のスコアを決定することを含む。第１と第２のスコアは本明細書に記載の方法によって決定できる。またこの方法は第１と第２のスコアを比較することを含む。スコアの変化は、治療が有効かまたはそうでないかの目安として使用できる。例えば、スコアの低下は治療が有効であったことを示しており、スコアに変化なしまたは上昇は治療が効果がなかったことを示している。
【００１０】
もう１つの態様において本明細書は、患者の角膜の疾患の進行をモニタリングする方法について述べる。この方法は角膜の第１のスコアを決定することおよび角膜の第２のスコアを決定することを含む。第１と第２のスコアは本明細書に記載の方法で決定できる。またこの方法は第１と第２のスコアを比較することを含む。スコアの変化は治療が有効であったかどうかの目安として使用できる。例えば、第１のスコアから第２のスコアが低下した場合は、疾患が改善していることを示し、第１と第２のスコアに変化がないことは疾患が安定しており、第１のスコアから第２のスコアが上昇した場合は疾患が悪化していることを示す。
【００１１】
上記の態様を実施するには下記の１つまたは２つを含むことができる。  
【００１２】
選択は、角膜のデジタル画像にオーバーレイした調整可能なコントロールを経由して受け取ることができる。選択を処理することは選択を複数のゾーンに分割すること、それぞれのゾーンを解析して１つまたはそれ以上の不自然な結果の存在を検出することおよび選択を修正して１つまたはそれ以上の不自然な結果が検出されたゾーンを除外し、評価エリアを定義することを含む。１つまたはそれ以上の不自然な結果はには鏡面反射および焦点反射の１つを含むことができる。鏡面反射または焦点反射はフラッデング・アルゴリズムを使用して検出できる。染色量を決定することは色相値に対応する角度を所定の範囲内でスカラー値にマッピングすること、染色量をスカラー値と、色相とは異なる極座標ベースの色空間の少なくとも１つの積として決定することを含むことができる。角度を所定の範囲内でスカラー値にマッピングするのに放物曲線を使用できる。トレーサー物質は蛍光色素のような蛍光体であってよい。デジタル画像はブルーコバルト光線の存在下で所得できる。スコアは角膜の画像の緑の度合いを示すことができる。デカルト色空間は、赤−緑−青（ＲＧＢ）色空間であってよい。極座標ベースの色空間は色相彩度値（ＨＳＶ）色空間であってよい。スコアとデジタル画像との関連は記憶装置に保存できる。デジタル画像は角膜上皮疾患、ドライアイ症候群、眼球移植片対宿主疾患およびシェーグレン症候群を患っている角膜を表すことができる。基準スコア以上のスコアは患者が疾患を持っていることを示すことができる。
【００１３】
特定の実装は以下の利点なし、１つ、またはそれ以上を実現できる。異なる撮像システムを使用して撮った角膜画像は、標準的尺度に基づいて評価可能で、互いに定量的に比較できる。角膜画像は人間の観測者の主観的判断をベースにしていないので、これは再現性、一貫性および精度を可能にする。人間の観測者が検出できない角膜蛍光染色における僅かな変化を検出するために採点法を敏感にできる。このように本明細書に記載の方法とシステムは、コンピュータに基づく解析を使用して、例えば治療に対する反応を診断しかつモニターするのに使用できる客観的な技術を提供する。
【００１４】
定義がなければ本明細書で使用するすべての技術用語と科学用語は、当業者の１人によって共通して理解されるように同じ意味を持っている。材料、方法および実施例は説明のためのみで制限する意図はない。ここに記載のすべての刊行物、特許出願、特許、連続物、データベース入力およびその他の参照は参照によりそのまま取り入れた。矛盾がある場合は定義を含み本明細書が優先する。
【００１５】
その他の特徴と利点は、以下の詳細な記述および図面、および請求項から明白であろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は異なる撮像システムから取得した角膜画像に対するスコアを計算するシステムの一例のブロック図である。
【図２Ａ】図２はデカルト色空間の描写である。
【図２Ｂ】図２Ｂ−２Ｄは極座標ベースの色空間の描写である。
【図２Ｃ】図２Ｂ−２Ｄは極座標ベースの色空間の描写である。
【図２Ｄ】図２Ｂ−２Ｄは極座標ベースの色空間の描写である。
【図３Ａ】図３Ａは角膜のデジタル画像のスコアを決定するための操作の例示的シーケンスを表したフローチャートである。
【図３Ｂ】図３Ｂは図３Ａに示した操作に使用する曲線の１例である。
【図４】図４はコンピューティング・システムの１例のブロック図である。
【図５Ａ】図５Ａはスコアを計算した角膜画像の数例である。
【図５Ｂ】図５Ｂはスコアを計算した角膜画像の数例である。
【図５Ｃ】図５Ｃはスコアを計算した角膜画像の数例である。
【図５Ｄ】図５Ｄはスコアを計算した角膜画像の数例である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な記述
ここに示した技術は角膜上皮疾患のような疾患の評価と定量に使用でき、本明細書で使用される場合、上皮の悩みまたは疾患を広義に意味する。角膜上皮疾患は収束する傾向のある焦点点状領域として発症する。これらの領域は、蛍光色素のようなトレーサ物質で染色した後に取得したデジタル画像から識別することができる。上皮症捕獲蛍光色素染料が眼表面に染み込んだ領域は焦点穿刺として現れる。臨床検査の間に臨床医は角膜に向けてブルーコバルト光線を当て、このようにして捕獲された染料を刺激して緑色の蛍光信号を生成する。蛍光色素による蛍光発光の等級付けは角膜蛍光色素染色（CFS）等級付けとして知られており、眼表面に影響する疾患の評価に使用できる。このような疾患の例には角膜上皮症、ドライアイ、眼球移植片対宿主疾患およびシェーグレン症候群があり、角膜潰瘍がいろいろな感染症（例えば、ヘルペスウイルス、細菌）に続発する。
【００１８】
眼科医はしばしば目視検査によって角膜画像における蛍光発光の量を等級付けるかまたは定量する。いくつかの場合において画像を基準図または写真と視覚で比較して、それらをいろいろなカテゴリーに分類する。例えば、国立眼病研究所（NEI）は角膜蛍光発光等級付けシステムを提供しており、ここでは角膜表面は５つの領域に分けられている。それぞれの領域は蛍光発光のレベルにより１から３ポイントの間のスコアで等級付けされる。５つの領域のスコアを加算して、最も影響を受けた角膜は最高で１５ポイントとなる。ある領域に対する３ポイントスコアの閾値は相対的に低く、穏やかな症状の患者はある領域に対してしばしば３ポイントスコアとされる。さらにかなり影響を受けた領域が適度な改善をしても、その領域は改善前と同じスコアになることがある。したがってこのシステムは、中程度から重篤な症状における変化を検出するのに十分に敏感でないことがある。
【００１９】
したがって上記の方法は主観的で誤差を生じることがある。例えば、同じ画像が２人の異なる臨床医によって違った等級付けとなるかまたは同じ臨床医でも２回の異なる時間で違った等級付けをすることがある。加えて、人観察者は小さなな変化を検出できないかもしれず、このような視覚による等級付けは雑で不正確となりがちである。
【００２０】
本明細書に記載された技術では角膜のデジタル画像のコンピュータによる解析が可能で、異なる撮像システム、症状および時間の画像を、それぞれの画像に割り当てられた標準化されたスコアを基にして評価できる。本明細書に記載の技術では、角膜画像における蛍光発光の定量が可能で、角膜表面の影響を受けた領域の症状を客観的に決定できる。蛍光信号の強度を定量することによって、この技術はより多くの蛍光色素を捕獲する傾向にありより強い信号を発する重篤な上皮欠損と、散乱性で弱い信号を出す軽度から中程度のドライアイ角膜上皮症を区別できる。したがって重篤な損傷のある場所を、その場所が角膜の広い領域に広がっていなくても識別することができる。
【００２１】
図１は異なる撮像システムから取得した角膜画像のスコアを計算するシステム１００の１例のブロックダイアグラムを示す。システム１００は１つまたはそれ以上の撮像システム１０５Ａ、１０５Ｂ、．．．、１０５Ｎ（一般に１０５）を含む。撮像システム１０５Ａ、１０５Ｂ、．．．、１０５Ｎは画像セット１１０ａ、１１０ｂ、．．．、１１０ｎ（一般に１１０）を取得するのにそれぞれ使用される。撮像システム１０５は異なっていても互いに実質的に同じであってよい。例えば撮像システム１０５Ａは細隙灯カメラで撮像システム１０５Ｂは標準のデジタル写真カメラであってよい。もう１つの実施例において、撮像システム１０５Ａ、１０５Ｂ、．．．、１０５Ｎのすべては異なるメーカ、異なるモデルまたは互いに異なる撮像パラメータの細隙灯カメラであることができる。したがって異なる撮像システム１０５で取得した対応する画像セット１１０は互いに有意に異なる。例えば、異なる撮像システム１０５を横切る画像は、解像度、ホワイトバランス、照明特性またはその他の画像パラメータにおいて互いに異なることがある。いくつかの実装において角膜撮像のために、撮像システム１０５は、トレーサ物質として使用される蛍光体を励起する光線の存在下において画像を得るように構成できる。例えば、角膜蛍光色素染色撮像（ここで蛍光画像が使用される）において、画像はブルーコバルト光線の存在下において撮像システム１０５によって取得できる。このような場合異なる撮像システムで撮られた画像は、単に人観察者による視覚検査に基づいた画像と信頼できる比較はできない。例えば、異なる撮像システムで撮った２つの角膜画像を人観察者が比較すると、画像の蛍光における知覚された差は、撮像ハードウエアおよび／またはソフトウエアにおける生来の差によるものである。
【００２２】
角膜画像セット１１０は、例えばトレーサ物質を眼に投与し、特定の照明条件のもとで眼の撮像を行って得ることができる。例えばトレーサ物質は蛍光体、即ち光励起すると光線を再放射できる蛍光化学化合物を含むことができる。蛍光体は、芳香族基を有する有機化合物またはいくつかのπ結合をもった平面分子／環状分子を含むことができる。
【００２３】
角膜を染色するのに使用する蛍光体はしばしば蛍光色素を含む。合成有機化合物である蛍光色素は少なくともある程度まで水とアルコールに溶ける。蛍光色素は好ましい蛍光特性を有しているのでトレーサ物質として広く使用されている。いくつかの実装において、蛍光色素のナトリウム塩である蛍光色素は、角膜剥離、角膜潰瘍およびヘルペス角膜感染症の診断においてトレーサ物質として使用できる。いくつかの実装において蛍光色素またはその誘導体の１つも、コンタクトレンズの取り付けに使用してレンズの下の涙層の評価に使用できる。
【００２４】
いくつかの実装において、同じ撮像システム１０５で取得した角膜画像１１０は互いに変化することがある。例えば、少し時間をおいて画像を撮ると、例えばパラメータの変動または異なる照明条件による変動が、画像の変動に貢献する。いくつかの実装において本明細書に記載の技術を使用して、異なる臨床施設と患者からの角膜画像を解析しそれらを定量的に比較することができる。これらの技術は例えば臨床試験においてＣＦＳ評価の最適化にも使用できる。対照臨床試験で典型的に使用される手動による等級付けシステムは、治療の後に角膜の染色における変化（改善または増悪）を検出する適切な解像度が不足していることがある。その結果、薬物に対する高度な臨床試験は疾病の評価項目の達成の明白な決定が不足しており度々失敗する。本明細書に記載の技術は角膜の画像を客観的に評価するのに使用でき、それにより薬物または治療計画に起因する変更の正確な評価ができる。
【００２５】
システム１００は、スコアを決定しそれを角膜画像１１０またはその一部に割り当てるのに使用できるスコア計算モジュール１１５を含む。スコア計算モジュール１１５はコンピュータ装置に実装でき、１つまたはそれ以上の撮像システム１０５を使用して取得した画像中に存在する変動性を説明するよう構成される。いくつかの実装において、スコア計算モジュール１１５はデスクトップまたはラップトップコンピュータまたは１つまたはそれ以上のソフトウエアプログラムを実行できるモバイル装置のような汎用コンピュータを使用して実装できる。いくつかの実装においてスコア計算モジュール１１５は、国立衛生研究所が開発したＩｍａｇｅＪのような１つまたはそれ以上の画像処理アプリケーションプログラムを実行するよう構成される。いくつかの実装においてスコア計算モジュールは、Ｉｍａｇｅ  Ｊまたはその他の画像解析ツール用にプラグイン（例えば、Ｊａｖａ（登録商標）ベースのプラグイン）として実装できる。
【００２６】
いくつかの実装においてスコア計算モジュール１１５は、ユーザの入力を受け入れかつスコアをユーザに提供するように構成されたユーザインタフェース１１８を含む。いくつかの実装において、ユーザはインタフェース１１８を経由してスコア計算モジュール１１５と情報をやりとりできる。いくつかの実装において、スコアユーザインタフェース１１８は画像にオーバーレイされた調整可能な制御を含む。例えば、ユーザインタフェース１１８は角膜画像にオーバーレイされた円（または他の形状）を含むことができる。ユーザはこの円が角膜の大きさに合うよう調整できる。したがってユーザインタフェース１１８は、ユーザが角膜の形状を選択してより正確なスコア計算ができるように柔軟性を提供する。
【００２７】
いくつかの実装において、スコア計算モジュール１１５は角膜の画像を処理して、計算したスコアに不正確さをもたらす好ましくない撮像の不自然な結果を含む領域を除去するように構成できる。このような不自然な結果の例には鏡面反射と焦点反射が含まれる。角膜画像における鏡面反射は、眼の表面からの光線の反射によって発生し、角膜画像内の１つまたはそれ以上の高い強度のスポットとして発症し、角膜画像の真の色を表さない。
【００２８】
スコア計算モジュール１１５はいろいろなプロセスを採用して好ましくない撮像に不自然な結果を除外する。例えば、鏡面反射のある領域はフラッデング・アルゴリズムを使用して検出できる。例えば、１つまたはそれ以上のＲ、ＧおよびＢコンポーネンツの値の閾値条件を満足する画素は検出でき、画素値は最初の高い値に設定できる。隣接する領域内の画素値が初期値より上または下のある許容差範囲に入るように隣接領域を選択できる。この領域は鏡面反射として（例えば画素の色を赤に設定することによって）フラッグを立てることができる。いくつかの実装において、プロセスを画像全体に対して繰り返すことができ、鏡面反射または他の不自然な結果を検出する。
【００２９】
いくつかの実装において、角膜画像の上にグリッドをオーバーレイできて角膜画像を複数の領域に分割できる。例えば、角膜領域を５つのゾーンまたは領域に分割するＮＥＩ角膜蛍光色素染色等級付けシステムグリッドを使用できる。ゾーンの数がゼロより多いまたは少ない他のタイプのグリッドも使用できる。好ましくない不自然な結果を含むと決定された領域は、角膜画像のスコアを決定する次の計算から除外できる。好ましくない不自然な結果のある領域を除外すると、評価エリアを定義できる。角膜画像が好ましくない不自然な結果を含んでいないいくつかの実装において、角膜の画像全体を評価エリアに含めてよい。
【００３０】
いくつかの実装においてスコア計算モジュール１１５は、以下に示す１つまたはそれ以上の画像解析技術に従って評価エリアのスコアを計算する。いくつかの実装においてある角膜画像に対するスコアは、１つまたはそれ以上の不自然な結果を有するために除外されたゾーンを除き、個々のゾーンに対するスコアの合計と決定される。いくつかの実装において、不自然な結果を表す特定の画素のみが角膜画像の全体に対するスコアの計算から除外される。画像解析技術は、評価エリアの画素からの決定色情報を含むことができる。一般に、スコア計算モジュール１１５は角膜画像１１０またはその一部にスコアを割り当て、画像セット１２０を出力し、その中でそれぞれの画像は標準化されたスコアに関連付けられている。例えば、画像セット１２０は１つまたはそれ以上の角膜画像１１０を含むことができ、これは画像で検出された蛍光色素染色量に基づいた割り当てられた対応するスコアである。セット１２０からの画像とそれぞれのスコアとの関連は記憶装置に保存できる。
【００３１】
本明細書に記載の方法とシステムは、それらの色の特性に基づいたそれらのデジタル画像またはその部分を処理する。色の特性は例えば、色を数のタプルとして表す色空間を使用して記述でき、典型的に３つまたは４つの値または色のコンポーネンツとして記述される。色空間の例にはＲＧＢ、ＣＭＹ、ＣＭＹＫ、ＹＩＱ、ＹＵＶ、ＹＣｒＣｂ、ＨＳＶ、ＨＳＬ、ＩＨＣおよびＨＳＬ色空間が含まれる。一般に色空間は、デカルトおよび極座標ベースの色空間に広く分類される。このような色空間の理解は本明細書で記載されている方法およびシステムで重要であり、よって図２Ａ−２Ｄを参照して以下に記述する。
【００３２】
図２Ａを参照すると、ＲＧＢ色空間はデカルト色空間の例として示されている。この色空間では色は赤、緑および青の３色で構成され３次元のデカルト空間で表されている。ＲＧＢ色空間は追加の色モデルで、その中に赤、緑および青がいろいろな方法で加えられ、色の広範な配列を作り出している。ＲＧＢ色空間は、テレビ、デジタルカメラ、コンピュータおよび手に持って操作できるモバイル装置のような、電子システムの中での典型的には画像の検出、描写およびディスプレイに使用される。図２Ａに示す例において、赤、緑および青の強度を表す符号なしの８−桁の整数（０から２５５）を３つ使用して、異なる色がコード化されている。このは表意体は、ＪＰＥＧまたはＴＩＦＦのような画像ファイルフォーマットの現在主流になっている標準の表意体である。ＲＧＢ空間のこのようなコード化は、１６（百万）以上の異なる考えられる色となる。図２Ａに示すようにＲＧＢ色空間の交点における色は以下のポイントで表される：（０、０、０）は黒、（２５５、２５５、２５５）は白、（２５５、０、０）は赤、（０、２５５、０）は緑、（０、０、２５５）は青、（２５５、２５５、０）は黄、（０、２５５、２５５）はシアンそして（２５５、０、２５５）はマゼンタ。これらの交点で境界を付けられた容積における任意のポイントは、赤、緑および青コンポーネンツに分けることができる混色を表し、ポイント（ｒ，  ｇ，  ｂ）としてＲＧＢ空間で表される。さらに線と面もＲＧＢ色空間において定義される。例えば、真っ黒（０、０、０）と純白（２５５、２５５、２５５）を連結する線は灰色の線２０５と定義される。デカルト色空間のその他の例にはＹＩＱ，ＹＵＶおよびＹＣｂＣｒ空間が含まれる。
【００３３】
デカルト色空間は色をデジタル形式で記述するには理想的であるが、人が解釈するのに実際的な色を記述するには適していない。例えば人間は色をそのコンポーネントの原色に関して気付かない。むしろ人間は通常ある色をその色相、彩度および明度または強度で記述する。色相は、色とは実際何か（例えば、赤、黄、オレンジおよびシアン）を記述する属性であり、一方彩度は色が白色光によってどの程度まで希釈されるかを記述する尺度である。明度は強度の無彩色概念を具体化する記述子であり、色の知覚を記述する重要な要素である。これらの色の属性に基づいた色空間は、本明細書に記載のような人の知覚に関連したアルゴリズムに理想的である。図２Ｂに関して記述されたＩＨＣ（強度、色相、彩度）色空間は、このような色空間の一例である。
【００３４】
図２Ｂを参照するとＩＨＣ色空間は、軸に垂直な面に横たわる色のポイントの垂直強度軸２１５および軌跡２２０ａ、２２０ｂ（一般に２２０）を含む。軌跡面（例えば２２０ａ）内の色ポイントの色相（Ｈ）２２５は、基準点に関してある角度で表されるが、彩度（Ｃ）２３０は軌跡面２２０ａと強度の軸２１５との交点からの直線距離で表される。これにもかかわらず図２Ｂの例は軌跡の形状が円形であるが、三角形、５角形、６角形などのその他の多角形も軌跡を表すものとして使用できる。軌跡２２０の面積は強度の関数である。換言すれば、彩度の範囲も強度に依存する。例えば強度がゼロ（即ち、Ｉ＝０）では、すべての色の彩度値がゼロで黒に収束する。同様に最大強度（例えば、Ｉ＝１）では、すべての色の彩度値がゼロで白に収束する。この範囲内で軌跡２２０（または彩度値の範囲）は例えばＩ＝０からＩ＝０．５へ上昇し、次いでＩ＝０．５からＩ＝１へ再び下がる。図２Ｂでは軌跡２２０ｂが強度Ｉ＝０．７５に対応している。軌跡面２２０に対して色ポイントの色相は基準面からの角度で決まる。この例では赤は基準点を指定し、即ちゼロ色相、色相は基準点から反時計方向に増える。ＨＳＬ（色相、彩度、明度）およびＨＳＶ（色相、彩度、値）色空間のようなその他の極座標ベースの色空間も、色相が極座標ベースの座標系における角度と表される同様の原理に従う。
【００３５】
図２Ｃを参照すると、ＨＳＬ色空間も垂直軸と軸に垂直な面上に横たわる色ポイントの軌跡２２０を含む。この色空間において垂直軸は明度（Ｌ）２３４を表す。ＨＳＬ色空間もＨＳＬまたはＨＩＳと言われ、Ｉは強度を表す。ＨＳＬ色空間は円筒２３１（色立体と呼ばれる）におけるポイントとして色を表し、その中央軸２３４は底部の黒から頂部の白にわたり、色はこれらの２つの端の間に分布している。軸周りの角度は色相２２５に対応し、ある軌跡２２０上のポイントの軸からの距離は彩度２３２に対応し、軸２３４に沿った距離は明度または強度に対応する。ＩＨＣ色空間（図２Ａ）における彩度と異なり、彩度２３２の範囲は明度または強度の関数ではない。
【００３６】
ここで図２Ｄを参照すると、ＨＳＶ色空間の例は円筒２４０上の反転色錐体２３８を経由した色を表す。ＨＳＶのその他の表現も可能である。この例において、ＨＳＶ色空間は錐体２３８および円筒２４０に対する共通の垂直軸２３６を含む。中央軸２３６は底部の黒から頂部の白にわたり、軌跡２２０の中で表された色はこれら２つの端の間に分布している。軸周りの角度は色相２２５に対応し、ある軌跡２２０上のポイントの軸からの距離は彩度２３２に対応し、軸２３４に沿った距離は値Ｖに対応する。この値は０から１の間で増減する。この色空間において彩度２３２は、Ｖが０．５と１の間にある時値Ｖの関数となる。例えばＶ＝１の時、すべての色は純白に収束する。Ｖが０から０．５の場合、彩度の範囲は一定で、図２Ｄに示すように値の関数でない。
【００３７】
いくつかの実装において、デジタル画像からの色相の情報を本明細書に記載の方法とシステムで使用する。いくつかの実装においてデジタル画像における画素に対応する色情報は極座標ベースの色空間に変換され、特定の色内容を表すスコアを決定する。例えば、眼のデジタル画像の一部の赤み値を決定する場合、画素からの色情報をＲＧＢ色空間からＨＳＶ色空間に変換でき、色相情報はその部分の赤みの計算に使用できる。図２Ｂに関して記述されているように、一般に色相は極座標ベースの色空間の属性で、殆んどのデジタル画像はＲＧＢ色モデルのようなデカルト座標を使用して表される。ＲＧＢ色情報はＨＩＳ色空間のような色空間に基づいた極座標に変換できる。例えば、色相は次のように計算する：
【数１】
2017514658.tif 000003
【数２】
2017514658.tif 000004
彩度コンポーネントは：
【数３】
2017514658.tif 000005
コンポーネントの強度は：
【数４】
2017514658.tif 000006
【００３８】
いくつかの実装において、RGB色情報は以下の式を使用してHSV色空間に変換できる。例えば、値コンポーネントVは次のように計算できる：
【数５】
2017514658.tif 000007
彩度コンポーネントSは次のように計算できる：
【数６】
2017514658.tif 000008
ここに
【数７】
2017514658.tif 000009
色相コンポーネントＨは次式で与えられる：
【数８】
2017514658.tif 000010
【００３９】
ここで図３を参照すると、フローチャート３００はデジタル画像のスコアを決定するための操作のシーケンスの例を示す。いくつかの実装において１つまたはそれ以上の操作は、図１に関して記述したスコア計算モジュール１１５で実行することができる。
【００４０】
操作はトレーサ物質（３０２）で染色した角膜のデジタル画像の取得を含む。トレーサ物質は蛍光色素のような蛍光体を含むことができる。デジタル画像は図１に関して記述した撮像システム１０５に実質的に類似の撮像システムから得ることができる。いくつかの実装においてデジタル画像は、トレーサ物質として使用する蛍光体を励起する光線の存在下で取得できる。例えば、CFS撮像（ここで蛍光色素を使用する）の場合、デジタル画像はコバルトブルー光の存在下で取得できる。いくつかの形態においてデジタル画像は、撮像システムから実質的に直接得ることができる。いくつかの実装において、デジタル画像を得ることは記憶装置からデジタル画像を検索することを含む。
【００４１】
操作は、画像（３０４）の一部の選択した箇所を受け取ることも含む。この選択は、例えば図１に関して記述されたユーザインタフェース（１１８）に実質的に類似のユーザインタフェースを経由して受け取る。選択操作により、ユーザが例えば角膜のデジタル画像の上にオーバーレイした調整できるコントロールを経て、関心のある領域を角膜から正確に選択できる。これは例えば角膜画像にオーバーレイした円（またはその他の形状）を提供することによって実施できる。ユーザはこの円（または提供された任意に他の形状）を調整して、角膜内の関心のある領域を正確に選択できる。関心のある領域には角膜全体を含むこともできる。対話式選択プロセスは、異なる画像における実質的に同じ領域を評価するための再現性も与える。
【００４２】
操作は１つまたはそれ以上の不自然な結果のある領域を自動的に除外して評価エリア（３０５）を定義する選択の処理も含む。不自然な結果には例えば鏡面反射および焦点反射を含むことができる。鏡面反射および焦点反射のような不自然な結果は、例えばフラッデング・アルゴリズムを使用して検出でき、それらが検出された領域を評価エリアから除外してスコアの精度を改善する。いくつかの実装において不自然な結果は画素強度の閾値を使用して決めることもできる。閾値は例えば臨床医が設定でき、角膜画像における不自然な結果回避する。いくつかの実装において、閾値の条件を満足する画素の強度が不自然な結果としてフラッグを立て、対応するゾーンまたは領域を評価エリアから除外するように閾値を設定する。
【００４３】
評価エリアにある複数の画素のそれぞれに対して、デカルト色コポーネンツ（３０６）が決定される。例えば、デジタル画像がＲＧＢ色空間で表されると、画素値に対応する赤、緑および青コンポーネンツが決定される。いくつかの実装において色コンポーネンツは、ＣＭＹ色空間のようなもう１つのデカルト色空間に関連付けることができる。いくつかの実装において、複数の画素は評価エリアにおけるすべての画素を含む。いくつかの実装において、評価内の画素のサブセットのみがスコアを計算で考慮される。
【００４４】
操作はさらにデカルト色コンポーネンツ（３０８）から色相値を決定することを含む。図２Ｂ−２Ｄを参照して記述したように、色相は極座標ベースの色空間のコンポーネントであり、したがって色相値を決定することはデカルト色コンポーネンツを極座標ベースの色空間に変換することを含む。極座標ベースの色空間は、例えばＨＳＶ色空間を含むことができる。デカルト色コンポーネンツを極座標ベースの色空間に変換することは、例えば図２Ａ−２Ｄを参照して記述した変換を使用して行うことができる。色相値は、図２Ｂ−２Ｄを参照して記述した角度に関して記述できる。
【００４５】
操作は、複数の画素（３１０）のそれぞれに対する染色量を決定することも含む。いくつかの実装において染色量を決定することは、色相値（例えば、０と３６０ｏの間）に対応する角度を所定の範囲内（例えば、０と１）のスカラー値にマッピングすることを含む。例えば、蛍光色素染色量を決定する場合、画像の緑色に対応する色相値は２０ｏから２２０ｏ内にあってよい。いくつかの実装において、角度値は例えば０と１の間のスカラー範囲にマッピングできる。マッピングは線形または非線形であってよい。図３Ｂは放物線３２０のような非線形曲線を使用して２０ｏから２２０ｏの間の色相値（ｘ−軸に沿って表す）を０から１のスカラー値（ｙ−軸に沿って表す）にマッピングする例を示している。いくつかの場合において、線形の関数も使用してよい。例えば、ＣＦＳ画像における染色量を決定する場合、線形関数は２００ｏから２２０ｏの間で良好に機能し、水色またはコバルトブルー（蛍光色素を励磁するのに使用される光源の色）および緑（上皮欠損を表す実際の蛍光の色）の間の任意の混乱を避ける。そのほかの角度範囲はその他の蛍光体に使用できる。いくつかの実装において、スカラー値にマッピングした角度範囲は色相円におけるある色の場所に基づいて選択できる。例えば、ＣＦＳに関連した画像における染色量を測定するのに、緑（または黄緑）の観測された陰影に対応する角度範囲を選択できる。
【００４６】
いくつかの実装において、スカラー値そのものを染色量を表すのに使用できる。いくつかの実装において、ある画素に対する染色量（染色度とも呼ぶ）は、スカラー値と極座標ベースの色空間の１つまたはそれ以上のコンポーネンツとの積として決定される。いくつかの実装において、ＨＳＶ色空間を蛍光色素染色の測定に使用する場合、染色度は緑色と呼ぶことができ、１つまたは両方のＳおおよびＶコンポーネンツを持ったスカラー値の積として決定される。例えば、画素の緑色は次のように計算される：
【数９】
2017514658.tif 000011
【００４７】
Ｈ、ＳおよびＶコンポーネンツのそれぞれが範囲［０、１］で正規化されると緑色スコアも範囲「０、１」にある。このような場合、スコアがゼロは特定の画素の中に緑色がないことを暗示しており、一方スコアが１は画素が完全に緑であることを暗示している。いくつかの実装において、閾値を適用して特定の画素が染色を表しているかどうか決定する。例えば０．０１８の閾値を適用すると、緑色の値が０．０１８より大きい場合のみその画素が染色を表すと決定できる。いくつかの実装において閾値は臨床医（例えば眼科医）が定義できまたは制御画素のセットを使用して実験的に決定する。
【００４８】
いくつかの実装において、染色度（例えば緑色）に対して上限を定義することもできる。このような場合、知覚された高染色量に対応する染色度を上限として使用できる。例えば、このような知覚された高染色量に対応する緑色がが０．４であれば、０．４に等しいまたはそれより大きい任意の緑色スコアを最大値として指定することができる。０．４に等しいまたはそれより大きい任意の値は、値１、即ち最大値に割り当てることができる。いくつかの実装において、［０、１］の範囲にある緑色の値は、［０、１００］のようなより広い範囲に再マッピングできる。
【００４９】
操作には、スコアを評価エリア（３１２）に割り当てることもさらに含まれる。いくつかの実装においてスコアは、評価エリアにおける複数の画素に対応する染色度の平均として決定される。いくつかの実装において、加重平均、中央値またはモードのような中心傾向のその他の測定値もスコアの決定に使用できる。いくつかの実装において、スコアを評価エリアに割り当てる前にスコアを所定の範囲（例えば、［０、１００］）内の値にスケールすることができる。所定の範囲は、例えば画像またはアプリケーションのタイプに基づいて選択することができる。いくつかの実装においてスケーリングは、決定された最高のスコアが所定の範囲の（この例では１００）上端にマッピングされ、決定された最低のスコアが所定の範囲（この例では０）下端にマッピングされるように行われる。次いでスコアは所定の範囲内の適当な値にマッピングされる。いくつかの実装において所定の範囲は、所定の高明度および低明度に基づいて固定できる。このような場合、最高の所定の値より高い明度は範囲の上端にマッピングされ、最低の所定の値より低い明度は範囲の下端にマッピングされる。いくつかの実装において決定したスコアは、スコアを対応する画像にリンクする関連性と共に記憶装置に保存される。
【００５０】
いくつかの実装においてスコアを評価エリアに割り当てることは、染色エリアのパーセンテージの表を生成することを含む。いくつかの実装において、染色度の閾値を使用して特定の画素が染色エリアの一部であるかどうかを決めることができる。例えば、角膜のあるゾーンまたはエリアにおける２０％画素が閾値を超える染色度を持っている場合、そのゾーンまたはエリアは２０％染色されていると決定される。閾値は臨床医が定義するかまたは実験的に決定される。
【００５１】
したがって角膜画像における染色は、染色された部分と染色度の両方に関して表される。例えば、もしあるゾーンの平均染色度が低いが、染色エリアのパーセンテージが高い場合は、このゾーンはまん延した表面的な上皮損傷を持っていると決定される。もう１つの例は、もしあるゾーンが染色のパーセンテージは低いが、高染色度を有している場合は、このゾーンは限局性であるが深部病変を有していると決定される。
【００５２】
いくつかの実装において取得したデジタル画像に、スコアを計算する前に１つまたはそれ以上の前処理操作を行う。前処理操作には例えばノイズ除去またはホワイトバランシングが含まれる。
【００５３】
図４はコンピュータシステム４００の概略図である。システム４００は、図３Aのフローチャートを参照して記述した操作に使用できる。システム４００は、デスクトップコンピュータ４０１、サーバ４０２のようないろいろな計算装置および／またはラップトップコンピュータのようなモバイル装置４０３に組み込むことができる。システム４００はプロセッサー４１０、メモリ４２０、コンピュータ可読記憶装置４３０（持続性コンピュータ可読記憶媒体とも言う）および入力／出力装置４４０を含む。コンポーネンツ４１０、４２０、４３０および４４０はシステム・バス４５０を使用して相互に連結されている。プロセッサー４１０は命令を処理してシステム４００内で実行できる。１つの実装において、プロセッサー４１０はシングルスレッド・プロセッサーである。もう１つの実装においてプロセッサー４１０はマルチスレッド・プロセッサーである。プロセッサー４１０はメモリー４２０内にまたは記憶装置４３０上に記憶されている命令を処理して、ユーザインタフェースのための図形情報を入力／出力装置４４０に表示する。
【００５４】
メモリー４２０は情報をシステム４００内に保存する。いくつかの実装においてメモリー４２０はコンピュータ可読の記憶媒体である。メモリー４２０は揮発性メモリーおよび／または非揮発性メモリーを含むことができる。記憶装置４３０は大容量記憶をシステム４００に提供できる。１つの実装において記憶装置４３０はコンピュータ可読媒体である。いろいろな異なる実装において、記憶装置４３０はフロッピーディスク装置、ハードディスク装置、光学ディスク装置またはテープ装置であってよい。
【００５５】
入力／出力装置４００はシステム４００に入力／出力操作を提供する。いくつかの実装において入力／出力装置４４０はキーボードおよび／またはポインティング・デバイスを含む。いくつかの実装において入力／出力装置４４０はグラフィカル・ユーザー・インターフェース表示のための表示装置を含む。いくつかの実装において入力／出力装置は言葉による（例えば、音声）入力を受け付けるように構成できる。
【００５６】
記述された特徴はデジタル電子回路またはコンピュータハードウエア、ファームウエアまたはこれらの組み合わせの中に組み込むことができる。特徴は、例えばプログラム可能なプロセッサ−で実行するための機械可読な記憶装置のような、情報媒体に明白に具体化されたコンピュータプログラムに組み込むことができる。特徴は、入力データで作動し出力を生成することによって記述された実装の機能を実行するための命令のプログラムを実行するプログラム可能なプロセッサーによって実行可能である。記述された特徴は、データと命令を受け取り、データと命令を送信するデータ記憶システム、少なくとも１つの入力装置および少なくとも１つの出力装置に連結された少なくとも１つのプログラム可能プロセッサーを含むプログラム可能システムで実行できる１つまたはそれ以上のコンピュータプログラムに組み込むことができる。コンピュータプログラムは、ある活動を実施するかまたはある結果をもたらすために直接または間接にコンピュータで使用できる命令集合を含む。コンピュータプログラムは、コンパイルされたまたはインタープリタ型言語を含めプログラミング言語の任意の形態で記述でき、独立型プログラムまたはモジュール, コンポーネント、サブルーチンまたはコンピュータ環境で使用するのに適したその他のユニットを含め任意の形態で展開できる。
【００５７】
命令のプログラムを実行するのに適切なプロセッサーは、例えば汎用および特殊目的マイクロプロセッサーを含み、唯一のプロセッサーまたは任意の種類のコンピュータの複数のプロセッサーの１つである。一般にプロセッサーは、読み出し専用またはランダムアクセス・メモリーまたはその両方から命令とデータを受信する。コンピュータは命令とデータを保存するために、命令と１つまたはそれ以上のメモリーを実行するプロセッサーを含む。一般に、コンピュータはデータファイルを保存する１つまたはそれ以上の大容量記憶装置も含みまたはそれらと交信するために動作可能に連結される。このような装置は内部ハードディスクおよびおよびリムーバブル・ディスクのような磁気ディスク；光磁気ディスクおよび光ディスクを含む。コンピュータプログラムの命令とデータを明白に具体化するのに適した記憶装置は、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭおよびフラッシュメモリー素子；内部ハードディスクおよびおよびリムーバブル・ディスクのような磁気ディスクおよびＣＤ−ＲＯＭおよびＤＶＤ−ＲＯＭディスクのような半導体メモリー装置を含む非揮発性メモリーのすべての形態を含む。プロセッサーとメモリーはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）で補完されまたはその中に組み込まれる。
【００５８】
ユーザに相互作用を提供するため、ＣＲＴ（ブラウン管）、ＬＣＤ（液晶表示装置）モニター、ｅＩｎｋディスプレーまたは情報をユーザに表示する任意のタイプのディスプレーおよびユーザがコンピュータに入力を提供できるキーボードおよびマウスまたはトラックボールのようなポインティング・デバイスを持ったコンピュータに特徴を組み込むことができる。
【００５９】
特徴は、データサーバーのような後端コンポーネント、アプリケーション・サーバーまたはインターネットサーバーのようなミドルウェア・コンポーネントまたはグラフィカル・ユーザー・インターフェースまたはインターネットブラウザーを有するクライアント・コンピュータのようなフロントエンド・コンポーネントまたはそれらの任意の組み合わせを含むコンピュータシステムに組み込むことができる。システムのコンポーネンツは任意の形態または通信ネットワークのようなデジタルデータ通信の媒体で連結できる。通信ネットワークの例には例えばＬＡＮ、ＷＡＮおよびコンピュータおよびインターネットを形成するネットワークがある。
【００６０】
コンピュータシステムはクライアントとサーバーを含むことができる。クライアントとサーバーは一般に互いに遠く、典型的には記載したもののようなネットワークを通じて相互に作用する。クライアントとサーバーの関係は、それぞれのコンピュータ上で実行されかつお互いにクライアントーサーバーの関係を有するプログラムの理由で生じる。
【００６１】
プロセッサー４１０は、コンピュータプログラムに関連した命令を実施する。プロセッサー４１０は論理ゲート、加算器、乗算器およびカウンターのようなハードウエアを含む。プロセッサー４１０は、算術演算および論理演算を行う別の数値演算ユニット（ALU）をさらに含む。
【００６２】
本明細書に記載の方法とシステムは、多数の臨床応用に使用できる。例えば、染色度の存在に関連した疾患の重症度を決定するのにスコアを使用できる。角膜上皮疾患を例にとればその存在が（ドライアイ症候群、眼球移植片対宿主疾患、シェーグレン症候群、アレルギー、角膜感染症など、ただしこれらに限定されない、を含む）多くの疾患に関連しており、本明細書に記載した方法で決定された高スコアは疾患の重症度と関連していることがる。低スコアはその疾患がより少なく深刻であることを示している。
【００６３】
この方法は疾患の進行または治療をモニターするのにも使用できる。例えば、第１のスコアおよび／またはパーセンテージ・エリアは、例えば染色度の存在に関連した疾患の治療の前または治療中の第１の時点で決められ、第２のスコアはその後に決められる。もう一度角膜上皮疾患を例にとれば、第１のスコアおよび／またはパーセンテージ・エリアは、例えば治療の前または治療中の第１の時点で決められ、第２のスコアおよび／またはパーセンテージ・エリアは後の時点で決められる。次いで２つのスコアを比較すると、スコアの上昇は疾患の進行（即ち、増悪）または治療効率の不足を意味し；変化なしは任意の治療が進行を（進行性疾患において）せいぜい止めたかまたは無効であることを示し；スコアの低下は治療が効果的であったことを示している。パーセンテージ・エリアの上昇は疾患が広がっていることを示し、一方低下は広がったエリアが減少していることを示している。
【実施例】
【００６４】
本明細書に記載の方法とシステムを以下の実施例（図５Ａ―５Ｄを参照）を使用してさらに説明するが、これは特許請求の範囲を制限するものではない。図５Ａ−５Ｄは、蛍光染色のためのスコアとエリアの決定を説明したものである。画像はドライアイ疾患のある患者から取得した。画像の取得にはＨａａｇ−Ｓｔｒｅｉｔ  ＢＱ９００  ＩＭ撮像システムを使用した。ドライアイ疾患の患者から得た５０の画像を解析し、ＮＥＩ角膜蛍光色素染色のスコアと、上記の技術を使って計算したスコアの間に強い相関のあることが分かった。Ｓｐｅａｒｍａｎの相関係数（Ｒ）として知られるメトリックをデータにもとづいて計算した。相関係数は２つの変数間の共変動の程度を表すメトリックで、２つの変数の動きが関連している程度を示す。Ｒの値は−１．０と１．０の間で変動する。Ｒの値１．０は、両方の変数間に完全相関のあることを示す。Ｒの値−１．０は、両方のスコアの大きさにおいて完全相関のあることを示すが、反対方向におけるものである。一方、Ｒの値が０は、２つの変数のスコアの間に相関のないことを示す。ＮＥＩ角膜蛍光染色のスコアと本明細書に記載した技術を使って計算したスコア間のＲ値は０．８で統計的有意性はｐ＜０．００１である。ＮＥＩスコアと上記の技術で得た強度の間にも強い相関のあることが分かった（Ｒ  ＝  ０．８５；ｐ＜０．００１）。したがって臨床医が手動で提供したＮＥＩスコアの傾向に従えば、本明細書に記載の等級付け技術は、人間の解釈または任意のスコア付け基準に依存しない正確で高解像度のスケールを提供する。
【００６５】
図５Ａは眼の画像を示し、図５Ｂは対応するＣＦＳ画像を示す。図５Ａの画像の中の鏡面反射５０３は、図５ＢのＣＦＳ画像において赤のスポット５０４として表される。したがって鏡面反射５０３を含むエリアは、評価エリアから除外される。図５Ａと図５Ｂにおける画像の下のエリア５０２は評価エリアとして使用され、図５Ｂにおける画像のスコアは蛍光強度の平均レベルが２２の８４．２であった。
【００６６】
図５Ｃはもう１つの眼の画像を示し、図５Ｄは対応するＣＦＳ画像を示す。図５Ａ画像における鏡面反射５０６と５０７は、図５ＤのＣＦＳ画像においてそれぞれスポット５０８および５０９として現れた。したがって鏡面反射５０６と５０７を含むエリアは評価エリアから除外した。図５Ａおよび５Ｂにおける画像の下のエリア５０５を評価エリアとして使用し、図５Ｄにおける画像のスコアは蛍光強度の平均レベルが９０に対し１００であった。
【００６７】
アルゴリズムをプラグインとして、ジャバに基づく撮像処理プラットフォームImageJ（国立衛生研究所；Rasband、ImageJ,国立衛生研究所、ベセスダ、メリーランド州、米国（imagej.nih.gov/ij/）、1997-2011；Abramoffほか., Biophotonics International (11)7:36-42(2004)）に組み込んだ。
【００６８】
（その他の実施例）
多数の実装が記述されてきた。それにもかかわらず、いろいろな変更ができることが理解されよう。例えば、１つまたはそれ以上の実装のエレメンツは組み合わされ、削除され、修正されまたは追加してさらなる実装を形成する。さらにもう１つの実施例では、図に描写された論理の流れは好ましい結果を達成するのに示された特定の順序または順次順序を要求しない。加えて、そのほかのステップを提供でき、またはステップを記述した流れから除外でき、その他のコンポーネンツを記述したシステムに追加または除去できる。よってその他の実装は以下の特許請求の範囲内にある。
【図１】
2017514658.tif 000012
【図２Ａ】
2017514658.tif 000013
【図２Ｂ】
2017514658.tif 000014
【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
2017514658.tif 000016
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【国際調査報告】
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