(57)【要約】本発明は、多発性硬化症（ＭＳ）に罹患した被験者、または臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）を呈する被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して、最小有効投与量よりも大きいテリフルノミドに対する追加療法として、またはそれと組み合わせてラキニモドを投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、ＭＳに罹患し、またはＣＩＳを呈する被験者を治療するための、ラキニモド及び最小有効用量よりも多いテリフルノミドを含んでなるパッケージおよび医薬組成物を提供する。本発明はまた、ＭＳに罹患した被験者またはＣＩＳを呈する被験者を治療することにおける最小有効用量よりも多い量のテリフルノミドの追加療法またはこれとの併用として使用するためのラキニモドを提供する。本発明はまた、ＭＳに罹患しまたはＣＩＳを呈する被験者を治療するための組み合わせの調製における、ラキニモド及び最小有効用量よりも多いテリフルノミドの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患した被験者、または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して、或る量のラキニモドおよび或る量のテリフルノミドを投与することを含んでなり、前記テリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効投与量よりも大きい方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記量のラキニモドおよび前記量のテリフルノミドは、一緒に投与されたときに、同じ量の各薬剤が単独で投与されるよりも、前記被験者を治療するために更に効果的である方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記多発性硬化症は、再発型多発性硬化症、好ましくは再発寛解型多発性硬化症である方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの量および前記テリフルノミドの量は、一緒に摂取したときに、前記被験者における多発性硬化症の症状を低減するために効果的である方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記症状は、ＭＲＩでモニターされる多発性硬化症の疾患活動、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、確認される疾患進行までの時間減少、確認される再発までの時間減少、臨床的増悪の頻度、脳萎縮、神経機能障害、神経損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能の劣化、疲労、移動性障害、認知障害、脳容積の減少、全脳MTRヒストグラムで観察された異常、一般的な健康状態の悪化、機能状態、生活の質、および／または仕事上の症状の重症度である方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記量のラキニモドおよび前記量のテリフルノミドは、一緒に摂取したときに、ａ）脳容積の低下を減少させまたは阻害するため、ｂ）確認される疾患進行までの時間を増加させるため、ｃ）全脳MTRヒストグラムで観察された異常を減少させるため、および／またはｄ）認識障害を低減するために効果的である方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）によって測定される方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記確認される疾患進行までの時間が２０〜６０％増加する方法。
【請求項９】
請求項５に記載の方法であって、前記身体障害の蓄積は、クルツケ（Ｋｕｒｔｚｋｅ）の拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定され、またはＥＤＳＳスコアにより測定されるような確認される疾患進行までの時間によって評価される方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記被験者は、ベースライン時に０〜５．５または１．５〜４．５のＥＤＳＳスコアを有していた方法
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、前記被験者は、ベースライン時に５．５以上のＥＤＳＳスコアを有していた方法
【請求項１２】
請求項１１または１２に記載の方法であって、前記確認される疾患進行はＥＤＳＳスコアの０．５またはポイントの増加である方法。
【請求項１３】
請求項５に記載の方法であって、前記移動性障害は時限２５フィート歩行試験、１２項目の多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）の自己報告アンケート、歩行指数（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）試験、または下肢徒手筋肉試験（ＬＥＭＭＴ）試験によって評価される方法。
【請求項１４】
請求項６に記載の方法であって、前記認知障害は、記号数字モダリティ試験（ＳＤＭＴ）スコアにより評価される方法。
【請求項１５】
請求項５に記載の方法であって、前記一般的な健康状態が、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価される方法。
【請求項１６】
請求項５に記載の方法であって、前記機能状態は、被験者の短縮形一般健康調査（ＳＦ−３６）被験者報告アンケートにより評価される方法。
【請求項１７】
請求項５に記載の方法であって、前記機生活の質は、ＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価される方法。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の方法であって、前記被験者のＳＦ−３６精神的側面のサマリースコア（ＭＳＣ）および／またはＳＦ−３６身体的側面のサマリースコア（ＰＳＣ）が改善される方法。
【請求項１９】
請求項５に記載の方法であって、前記疲労はＥＱ５Ｄ、被験者の改変疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、疲労衝撃スケールのフランス有効版（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評価される方法。
【請求項２０】
請求項５に記載の方法であって、前記仕事上の症状の重症度は、仕事上の生産性および活動減損の一般的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって測定される方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドはラキニモドナトリウムである方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記テリフルノミドはその薬学的に許容可能な塩である方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび／またはテリフルノミドは経口投与を介して投与される方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび／またはテリフルノミドは毎日投与される方法。
【請求項２５】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび／またはテリフルノミドは１日１回よりも頻繁に、または１日１回よりも少ない頻度で投与される方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドに対する前記テリフルノミドの１日用量の重量比が０．６：１よりも大きい方法。
【請求項２７】
請求項１〜２６の何れか１項に記載の方法であって、投与される前記ラキニモドの量は０．６ｍｇ／日未満、０．１〜４０．０ｍｇ／日、０．１〜２．５ｍｇ／日、０．２５〜２．０ｍｇ／日、０．５〜１．２ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、または２．０ｍｇ／日である方法。
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法であって、前記テリフルノミドの量は７ｍｇ／日よりも多い方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、前記テリフルノミドの量は１４ｍｇ／日である方法。
【請求項３０】
請求項１〜２９の何れか１項に記載の方法であって、意図した用量とは異なる量の負荷用量が、定期的投与の開始時に或る期間に亘って投与される方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記前記負荷用量は前記意図された投与量の２倍である方法。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、テリフルノミド療法を開始する前にラキニモド療法を受けている方法。
【請求項３３】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前にテリフルノミド療法を受けている方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記被験者は、ラキニモド治療を開始する前に少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも４８週間、少なくとも５２週間、テリフルノミド療法を受けている方法。
【請求項３５】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法であって、更に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチレート、遅効性薬、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬の組合せ、コルチコステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与を含む方法。
【請求項３６】
請求項１〜３５の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびテリフルノミドの定期的な投与は少なくとも３日間、３０日間超、４２日間超、８週間以上、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、２４週間超、または６ヶ月以上継続するむ方法。
【請求項３７】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびテリフルノミドの投与は、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、７０％、１００％超、３００％超、１０００％超、再発性多発性硬化症の症状を阻害する方法。
【請求項３８】
請求項１〜３７の何れか１項に記載の方法であって、前単独で摂取されたときのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩の各々の量、および単独で摂取されたときのテリフルノミドの量は、前記被験者を治療するために効果的である方法。
【請求項３９】
請求項１〜３７の何れか１項に記載の方法であって、単独で摂取されるときに、前記量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩は、前記被験者を治療するために効果的ではない方法。
【請求項４０】
請求項１〜３９の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者はヒト患者である方法。
【請求項４１】
ａ）或る量のラキニモドおよび薬学的に許容可能な担体を含有する第一の医薬組成物と、
ｂ）或る量のテリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効量よりも大きいテリフルノミド量および薬学的に許容可能な担体を含有する第二の医薬組成物であって、前記量のテリフルノミドはテリフルノミドの最小有効用量よりも多い第二の医薬組成物と、
ｃ）多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を提示するに被験者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書
を備えたパッケージ
【請求項４２】
請求項４１に記載のパッケージであって、前記前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一および第二の医薬組成物の両者は、エアロゾル、吸入パウダー、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態であるパッケージ。
【請求項４３】
請求項４２に記載のパッケージであって、前記前記錠剤は、酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングで被覆され、好ましくは、該コーティングはセルロース系ポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含有するパッケージ。
【請求項４４】
請求項４１〜４３の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第1の医薬組成物は更にマンニトール、アルカリ化剤、酸化減弱剤、滑沢剤、および／または充填剤を含有するパッケージ。
【請求項４５】
請求項４４に記載のパッケージであって、前記アルカリ化剤はメグルミンであるパッケージ。
【請求項４６】
請求項４１〜４５の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は安定であり、アルカリ剤または酸化減弱剤を含まず、好ましくは、前記第一の医薬組成物はアルカリ化剤を含まず且つ酸化減弱剤を含まないパッケージ。
【請求項４７】
請求項４1〜４６の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は安定であり、且つ崩壊剤を含まないパッケージ。
【請求項４８】
請求項４４〜４７の何れか１項に記載のパッケージであって、前記潤滑剤は、固体粒子として前記組成物中に存在するパッケージ。
【請求項４９】
請求項４４〜４８の何れか１項に記載のパッケージであって、前記潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムであるパッケージ。
【請求項５０】
請求項４４〜４９の何れか１項に記載のパッケージであって、前記充填剤は、固体粒子として前記組成物中に存在するパッケージ。
【請求項５１】
請求項４４〜５０の何れか１項に記載のパッケージであって、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、スターチ、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥ラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせであるパッケージ。
【請求項５２】
請求項４１〜５１の何れか１項に記載のパッケージであって、更に乾燥剤を含むパッケージ。
【請求項５３】
請求項５２に記載のパッケージであって、前記乾燥剤はシリカゲルであるパッケージ。
【請求項５４】
請求項４１〜５３に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は安定であり、４％以下の含水率を有するパッケージ。
【請求項５５】
請求項４１〜５４の何れか１項に記載のパッケージであって、ラキニモドは固体粒子として前記組成物中に存在するパッケージ。
【請求項５６】
請求項４１〜５５の何れか１項に記載のパッケージであって、前記パッケージは、１リットル当たり１５ｍｇ／日以下の水分透過性を有する密封パッケージであり、好ましくは、該密封パッケージはａ）最大透湿度が０．００５ｍｇ／日以下のブリスターパック、ｂ）任意に熱誘導ライナーで閉じられたボトルであるか、またはｃ）ＨＤＰＥボトルを含むパッケージ。
【請求項５７】
請求項５６に記載のパッケージであって、前記密封パッケージは酸素吸収剤を含み、これは好ましくは鉄であるパッケージ。
【請求項５８】
請求項４１〜５７の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇ未満、０．１〜４０．０ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇ、０．５〜１．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、または２．０ｍｇであるパッケージ。
【請求項５９】
請求項４１〜５８の何れか１項に記載のパッケージであって、テリフルノミドの量は７ｍｇ超であるパッケージ。
【請求項６０】
請求項５９に記載のパッケージであって、前記テリフルノミドの量は１４ｍｇであるパッケージ。
【請求項６１】
請求項４１〜６０の何れか１項に記載のパッケージであって、前記ラキニモドの量および前記テリフルノミドの量は、同時に、同時存在的にまたは随伴的に投与されるべく調製されるパッケージ。
【請求項６２】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて、最小有効用量よりも多いテリフルノミドに対する追加療法またはこれとの併用療法として使用するためのラキニモド。
【請求項６３】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて、ラキニモドに対する追加療法またはこれとの併用療法として使用するための、最小有効用量よりも多いテリフルノミド。
【請求項６４】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための、或る量のラキニモド及び或る量のテリフルノミドを含有する医薬組成物であって、前記ラキニモド及び前記テリフルノミドは同時に、同時存在的にまたは随伴的に投与され、また前記テリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効用量よりも大きい医薬組成物。
【請求項６５】
或る量のラキニモド及び或る量のテリフルノミドを含有する医薬組成物であって、前記テリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効用量よりも大きい医薬組成物。
【請求項６６】
請求項６４または６５に記載の医薬組成物であって、ラキニモドにテリフルノミドの重量比は０．６：１よりも大きい医薬組成物。
【請求項６７】
請求項６４〜６６の何れか１項に記載の医薬組成物であって、ラキニモドはラキニモドナトリウムである医薬組成物。
【請求項６８】
請求項６４〜６７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、テリフルノミドはその薬学的に許容される塩である医薬組成物。
【請求項６９】
請求項６４〜６８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、エアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態である医薬組成物。
【請求項７０】
請求項６４〜６９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記錠剤は、酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングで被覆され、好ましくは、該コーティングはセルロース系ポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含有する医薬組成物。
【請求項７１】
請求項６４〜７０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、更にマンニトール、アルカリ化剤、酸化減弱剤、滑沢剤および／または充填剤を含む医薬組成物。
【請求項７２】
請求項７１に記載の医薬組成物であって、前記アルカリ化剤はメグルミンである医薬組成物。
【請求項７３】
請求項６４〜７２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、アルカリ化剤または酸化減弱剤を含まず、好ましくは、アルカリ化剤を含まず且つ酸化減弱剤を含まない医薬組成物。
【請求項７４】
請求項６４〜７３の何れか１項に記載の医薬組成物であって、安定であり且つ崩壊剤を含まない医薬組成物。
【請求項７５】
請求項７１〜７４の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記潤滑剤は固体粒子として前記組成物中に存在する医薬組成物。
【請求項７６】
請求項７１〜７５の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである医薬組成物。
【請求項７７】
請求項７１〜７６の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記充填剤は、固体粒子として組成物中に存在する医薬組成物。
【請求項７８】
請求項７１〜７７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、スターチ、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、乾燥ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、ラクトース無水物、またはそれらの組み合わせである医薬組成物。
【請求項７９】
請求項６４〜７８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、該組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇ未満、０．１〜４０．０ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇ、０．５〜１．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、または２．０ｍｇである医薬組成物。
【請求項８０】
請求項６４〜７９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、該組成物中のテリフルノミドの量は７ｍｇよりも大きい医薬組成物。
【請求項８１】
請求項８０に記載の医薬組成物であって、該組成物中のテリフルノミドの量は１４ｍｇである医薬組成物。
【請求項８２】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療するための併用剤の調製における、最小有効用量よりも多いラキニモドおよび或る量のテリフルノミドの使用であって、前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドは同時に、同時存在的にまたは随伴的に投与されるべく調製される使用。
【請求項８３】
最小有効用量よりも多いテリフルノミドに対する追加療法またはこれとの併用療法において、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することに使用するための、或る量のラキニモドを含有する医薬組成物。
【請求項８４】
ラキニモドに対する追加療法またはこれとの併用療法として、多発性硬化症に罹患している被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための、最小有効量を超えるテリフルノミドを含有する医薬組成物。
【請求項８５】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて、最小有効用量よりも大きいテリフルノミドと同時に、同時存在的にまたは随伴的に使用するための或る量のラキニモド量を含有する医薬組成物。
【請求項８６】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて、或る量のラキニモドと同時に、同時存在的にまたは随伴的に使用するための最小有効用量よりも大きいテリフリノミドを含有する医薬組成物。
【請求項８７】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者に投薬するための、または該投薬において使用するための治療用パッケージであって：
ａ）各単位用量が、
ｉ）或る量のラキニモドと、
ｉｉ）最小有効用量よりも大きい量のテリフルノミドを含んでなり、
ここでの前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、前記患者に同時存在的に投与した際には、前記被験者を治療するために効果的である単位用量と、
ｂ）そのための仕上げられた医薬容器であって、該容器は前記単位用量（単数または複数）を収容し、該容器は更に、前記被験者の治療における前記パッケージの使用を指示するラベルを含んでいる医薬容器を備えてなる治療用パッケージ。
【請求項８８】
請求項８７に記載の治療用パッケージであって、前記単位容量における前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、一緒に摂取したときには、前記テリフルノミドの不存在下での前記ラキニモドの投与、または前記ラキニモドの不存在下での前記テリフルノミドの投与に比較したときよりも、前記被験者を治療するためにより効果的である治療用パッケージ。
【請求項８９】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて有用な単位用量形態の医薬組成物であって：
ａ）或る量のラキニモドと、
ｂ）最小有効用量よりも大きい量のテリフルノミドを含んでなり、
ここでの前記組成物中の前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、１以上の前記単位用量形態の組成物を前記患者に同時存在的に投与した際には、前記被験者を治療するために効果的である医薬組成物。
【請求項９０】
請求項８９に記載の医薬組成物であって、前記単位容量中の前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、一緒に摂取したときには、前記テリフルノミドの不存在下での前記ラキニモドの投与、または前記ラキニモドの不存在下での前記テリフルノミドの投与に比較したときよりも、前記被験者を治療するためにより効果的である医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１３年１２月２３日に提出された米国仮出願番号６１／９２０，０６４の優先権を主張するものであり、その全体を本願の一部として援用する。
【０００２】
本願の全体を通して、種々の刊行物が、該刊行物の筆頭著者および発行年によって参照される。これら刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前の参照文献の節に提示される。ここに言及されるこれら文書および刊行物の開示は、それらの全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【背景技術】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、全世界で１００万人以上が罹患している神経疾患である。それは、青年および中年における神経障害の最も一般的な原因であり、患者およびその家族、友人、並びに健康管理に責任を有する団体に対して身体的、精神的、社会的および資金的に多大な影響を及ぼしている（ＥＭＥＡガイドライン、２００６年）。
【０００４】
臨床的に孤立した症候群（ＣＩＳ）は、視神経炎、脳幹症状、および部分脊髄炎など、ＭＳを示唆する単一の単一症状の攻撃である。第二の臨床発作を経験するＣＩＳを有する患者は、一般的に、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有すると看做される。種々のＭＳの病期および／またはタイプが、多発性硬化症治療薬（Ｄｕｎｔｉｚ、１９９９）に記載されている。これらの中で、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は初期診断時の最も一般的な形態である。ＲＲＭＳを有する多くの被験者は、５〜１５年の間、初期の再発寛解型コースを有しており、これは次いで二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患過程へと進む。現在では、ＲＲＭＳおよびＳＰＭＳを含む再発型ＭＳ（ＲＭＳ）に使用するための認可された多くの疾患修飾医薬が存在する（疾患修飾薬パンフレット、２００６）。これらには、インターフェロンベータ１ａ（アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、インターフェロンベータ１ｂの（ベータセロン（登録商標））、酢酸グラチラマー（コパキソン（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標）、ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））、およびフィンゴリモド（ジレニア（登録商標））が含まれる。何人かの被験者では、従来の治療が失敗した後に免疫抑制剤または細胞毒性剤が使用されている。しかし、これらの薬剤により誘導される免疫応答の変化と、ＭＳにおける臨床的有効性との間の関係は全く確立されていない（ＥＭＥＡガイドライン、２００６）。
【０００５】
他の治療的アプローチには対症療法が含まれており、これは病気によって引き起こされる症状を改善するために適用されるすべての療法（ＥＭＥＡガイドライン、２００６）およびコルチコステロイドによる急性再発の治療を言う。ステロイドは、ＭＳの過程に影響することはないが、幾人かの被験者における発作の持続時間および重症度を軽減することができる。
【０００６】
＜テリフルノミド＞
テリフルノミド（商品名オウバギオ（Ａｕｂａｇｉｏ））は、再発型多発性硬化症（ＭＳ）の成人を治療するために１日１回投与される７ｍｇまたは１４ｍｇの錠剤としてＦＤＡにより承認されている（ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２０１２／２０２９９２ｓ０００１ｂｌ．ｐｄｆ）。多発性硬化症を治療するためのテリフルノミドの使用は、米国特許第６７９４４１０に開示されている。テリフルノミドは、以下の構造を有している。
【化１】
2017501230.tif 000002
【０００７】
ＩＵＰＡＣ：（ＺＺ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｍ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エナミド
テリフルノミドは、ミトコンドリア酵素であるジヒドロオロト酸脱水素酵素の非競合性可逆的阻害を誘導し、Ｔ細胞の増殖、活性化、及びサイトカイン産生を減少させることが示唆されている。多発性硬化症における作用機序には、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に浸潤する炎症誘発性の活化されたＴ細胞の数の減少が含まれることが示唆された（Ｚｅｙｄａ  ２００５）。
【０００８】
テリフルノミドについては、ＡＬＴ上昇、鼻咽頭炎、脱毛症、悪心、下痢、知覚異常、腰痛、手足の痛み、および関節痛を含む幾つかの副作用が同定されている。テリフルノミドはまた、肝臓の代謝に影響を与え、ＣＹＰ２Ｃ９を阻害し、ワルファリン効果を高めるが、ＰＫとの相互関係を持たないことが分かっている。更に、テリフルノミドは、動物実験において催奇形性が見出された。従って、受胎前に、コレスチラミン／活性炭での洗い出し、および＜０．０２ｍｇ／Ｌの血漿レベルの確認が推奨される（Ｏ‘Ｃｏｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．,２００６，ａｎｄ Ｗａｒｎｅｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
【０００９】
テリフルノミドの２用量を、再発型多発性硬化症のための医薬として第ＩＩＩ相臨床試験（ＴＥＭＳＯ）で調査した。テリフルノミドは、７ｍｇ／日および１４ｍｇ／日の用量で、対プラセボにおいて年間再発率を低下させることが示された（Ｏ‘Ｃｏｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．,２０１１）。
【００１０】
＜ラキニモド＞
ラキニモド（ＴＶ−５６００）は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための経口製剤として提案されている経口での高い生物学的利用能を有する新規な合成化合物である（Ｐｏｌｍａｎ，２００５；Ｓａｎｄｂｅｌｒ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ，２００５；Ｃｏｍｉ ｅｔ．ａｌ，２００８）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩の形態が、例えば米国特許番号６，０７７，８５１に記載されている。ラキニモドの作用機序は完全には理解されていない。
【００１１】
動物実験では、それがＴｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症性サイトカインを産生する）を、抗炎症プロファイルを備えたＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカインを産生する）へとシフトさせることが示されている（Ｙａｎｇ，２００４；Ｂｒｕｃｋ，２０１１）。別の研究により、ラキニモドは抗原提示および対応する炎症経路に関連した遺伝子の抑制を誘導することが、（主のＮＦｋＢ経路を介して）実証された（Ｇｕｒｅｖｉｃｈ，２０１０）。示唆される他の潜在的な作用機構には、白血球のＣＮＳ中への移動阻害、軸索の一体性の増大、サイトカイン産生の調節、および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のレベル増大が含まれる（Ｒｕｎｓｔｒｏｍ，２００６；Ｂｒｕｃｋ，２０１１）。ラキニモドは、二つの第ＩＩＩ相臨床試験において、好ましい安全性および耐容性プロファイルを示した（第ＩＩＩ相ＢＲＡＶＯ試験の結果は、多発性硬化症治療のためのラキニモドの独特のプロファイルを増強する；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａ，Ａｃｔｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｐｏｓｔ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ Ｐｈａｓｅ ３ ＡＬＬＥＧＲＯ Ｒｅｓｕｌｔｓ）
【化２】
2017501230.tif 000003
【００１２】
ＩＵＰＡＣ：  ５−クロロ−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−ｌ−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−ｌ，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
＜併用療法＞
多発性硬化症のような所定の状態を治療するために二つの薬剤を投与することは、潜在的に多くの問題を提起する。生体内における二つの薬剤間の相互作用は複雑である。任意の単一の薬剤の効果は、その吸収、分布、および排泄に関連している。二つの薬剤を体内に導入する場合、各薬剤は、他方の薬剤の吸収、分布、代謝および排泄に影響を及ぼし、従って、他方の薬剤の効果を変えることができる。例えば、一方の薬剤は、他方の薬物除去の代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化または誘導することができる（産業のためのガイダンス、２０１２）。一例では、フィンゴリモドおよびインターフェロン（ＩＦＮ）の併用投与は、何れかの治療剤の臨床的有効性を阻害することが実験的に示されている（Ｂｒｏｄ，２０００）。別の実験において、ＩＦＮ−βとの併用療法におけるプレドニゾロンの追加は、その上方調節効果を打ち消すことが報告された。従って、二つの薬剤が同じ状態を治療するために投与されるとき、各々が、ヒト被験者における他方の治療的活性を補うか、何等影響しないか、または妨害するかは予測不可能である。
【００１３】
二つの薬剤間の相互作用は、各薬剤の意図された治療活性に対して影響を与える可能性があるだけでなく、この相互作用は、毒性代謝物のレベルを増加させる可能性がある（産業のためのガイダンス、２０１２）。この相互作用は、各薬剤の副作用を高め、または低下させる可能性がある。従って、疾患を治療するために二つの薬剤を投与する際に、各薬剤の負の側面のプロファイルにおいて如何なる変化が生じるかは予測不可能である。一例において、ナタリズマブおよびインターフェロンβ−Ｉａの組合せは、予期しない副作用の危険性を高めることが観察された（Ｖｏｌｌｍｅｒ，２００８；Ｒｕｄｉｃｋ，２００６；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ−ＤｅＭａｓｔｅｒｓ，２００５；Ｌａｎｇｅｒ−Ｇｏｕｌｄ，２００５）。
【００１４】
加えて、二つの薬物間の相互作用の影響が顕在化する時期を正確に予測することは困難である。例えば、これら薬物間の代謝的相互作用は、第二の薬物の初回投与時、二つの薬物が定常状態濃度に達した後、または両薬物の一方を中断したときに明らかになるであろう（産業のためのガイダンス、２０１２）。
【００１５】
従って、出願時の技術水準は、二つの薬物、特にラキニモドおよびテリフルノミドの併用療法の効果を予測できないことである。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、多発性硬化症に罹患した被験者、または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して、或る量のラキニモドおよび或る量のテリフルノミドを投与することを含んでなり、前記テリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効投与量よりも大きい方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、ａ）或る量のラキニモドおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第一の医薬組成物と、ｂ）或る量のテリフルノミドおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有し、該テリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効用量よりも大きい第二の医薬組成物と、ｃ）多発性硬化症に罹患している被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療するために、第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書を備えてなるパッケージを提供する。
【００１８】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおける最小有効用量よりも多い量のテリフルノミドに対する追加療法として、またはこれと組み合わせて使用するためのラキニモドを提供する。
【００１９】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおける最小有効用量よりも多い量のラキニモドに対する追加療法として、またはこれと組み合わせて使用するためのテルフルノミドを提供する。
【００２０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための或る量のラキニモドおよび或る量のテリフルノミドを含有する医薬組成物であって、前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドは同時に、同時存在的にまたは随伴的に投与されるべく調製され、また前記テリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効用量よりも多い医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明はまた、或る量のラキニモドおよび或る量のテリフルノミドを含有する医薬組成物であって、前記テリフルノミドの量がテリフルノミドの最小有効用量よりも多い医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療するための組み合わせ剤の調製における、或る量のラキニモドおよび最小有効用量よりも多いテリフルノミドの使用であって、前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドは同時に、同時存在的にまたは随伴的に投与されるべく調製される使用を提供する。
【００２３】
本発明はまた、最小有効用量よりも多いテリフルノミドに対する追加療法として、またはこれとの組合せにおいて、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することに使用するための、或る量のラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明はまた、ラキニモドに対する追加療法として、またはこれとの組合せにおいて、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用のための、最小有効用量よりも多いテリフルノミドを含有する医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、最小有効用量よりも多いテリフルノミドに対する追加療法として、またはこれとの組合せにおいて、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための、或る量のラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用のために、ラキニモドと同時に、同時存在的にまたは随伴的に投与される最小有効用量よりも多いテリフルノミドを含有する医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者に対する配薬に使用するための治療用パッケージにおいて：ａ）１以上の単位用量であって、このような各単位用量はｉ）或る量のラキニモドおよび最小有効用量よりも大きい量のテリフルノミドを含んでなり、前記単位用量における前記単位用量中の前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、前記被験者への併用投与に際して前記被験者を治療するために効果的である単位用量と、およびb）そのために仕上げられた医薬容器であって、該容器は更に前記被験者の治療において該パッケージの使用を支持するラベルを含み、または備えている医薬容器を具備する治療用パッケージを提供する。
【００２８】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患し、または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて有用な単位用量形態の医薬組成物であって、ａ）或る量のラキニモドと、ｂ）最小有効用量よりも大きい量のテリフルノミドとを含有し、前記組成物中の前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、１以上の前記単位用量形態の前記組成物を前記被験者に併用投与したときに、前記被験者を治療するために効果的である医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例２の実験結果を表すグラフである。各グラフは、各群におけるＥＡＥ齧歯類についての臨床スコア（ｙ軸）を、該疾患誘導後の日数（Ｘ軸）に対して示している。
【発明の詳細な説明】
【００３０】
本発明は、多発性硬化症に罹患した被験者、または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して、或る量のラキニモドおよび或る量のテリフルノミドを投与することを含んでなり、前記テリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効投与量よりも大きい方法を提供する。
【００３１】
本発明の一実施形態において、該方法は、或る量のラキニモドおよび或る量のテリフルノミドを前記被験者に定期的に投与することを含んでなり、前記量のラキニモドおよび前記量のテリフルノミドは、一緒に投与されるときには、各薬剤が同じ量で単独で投与されるときよりも、前記被験者を治療するために更に効果的である。
【００３２】
本発明の一実施形態において、前記多発性硬化症は再発型多発性硬化症である。別の実施形態では、前記再発型多発性硬化症は再発寛解型多発性硬化症である。
【００３３】
一つの実施形態において、前記量のラキニモドおよび前記量のテリフルノミドは、一緒に摂取したときに、前記患者における多発性硬化症の症状を低減するために効果的である。別の実施形態において、前記症状は、ＭＲＩでモニターされる多発性硬化症の疾患活動、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、確認される疾患進行までの時間減少、確認される再発までの時間減少、臨床的増悪の頻度、脳萎縮、神経機能障害、神経損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能の劣化、疲労、移動性障害、認知障害、脳容積の減少、全脳MTRヒストグラムで観察された異常、一般的な健康状態の悪化、機能状態、生活の質、および／または仕事上の症状の重症度である。
【００３４】
一つの実施形態において、前記量のラキニモドおよび前記量のテリフルノミドは、一緒に摂取したときに、脳容積の低下を減少させまたは阻害するために効果的である。別の実施形態において、脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）によって測定される。
【００３５】
一つの実施形態において、前記量のラキニモドおよび前記量のテリフルノミドは、一緒に摂取したときに、確認される疾患進行までの時間を増加させるために効果的である。別の実施形態において、該確認される疾患進行までの時間は、２０〜６０％増加する。更に別の実施形態では、確認される疾患進行までの時間は少なくとも５０％増加する。
【００３６】
一つの実施形態では、前記量のラキニモドおよび前記量のテリフルノミドの量は、全脳MTRヒストグラムで観察された異常を低減させるために効果的である。
【００３７】
一実施形態では、身体障害の蓄積は、クルツケ（Ｋｕｒｔｚｋｅ）の拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される。別の実施形態では、身体障害の蓄積は、クルツケの拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアにより測定されるような、確認される疾患進行までの時間によって評価される。別の実施形態では、前記被験者は、ベースライン時に０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有していた。別の実施形態において、前記被験者は、ベースライン時に１．５〜４．５のＥＤＳＳスコアを有していた。別の実施形態において、前記被験者は、ベースライン時に５．５以上のＥＤＳＳスコアを有していた。別の実施形態において、前記疾患の進行は、ＥＤＳＳスコアの１ポイントの増加である。さらに別の実施形態では、確認される疾患進行はＥＤＳＳスコアの０．５ポイントの増加である。
【００３８】
一実施形態では、移動性障害は時限２５フィート歩行試験によって評価される。別の実施形態において、前記移動性障害は、１２項目の多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）の自己報告アンケートによって評価される。別の実施形態では、移動性障害が歩行指数（ＡＩ）によって評価される。別の実施形態において、移動性障害は、６分間歩行（６ＭＷ）試験によって評価される。別の実施形態では、移動性障害は下肢徒手筋肉試験（ＬＥＭＭＴ）試験によって評価される。
【００３９】
一実施形態では、前記ラキニモドの量及び前記テリフルノミドの量は、認知障害を低減するために効果的である。別の実施形態において、認知障害は、記号数字モダリティ試験（ＳＤＭＴ）スコアにより評価される。
【００４０】
一実施形態において、一般的な健康状態がＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価される。もう一つの実施形態では、機能状態は、被験者の短縮形一般健康調査（ＳＦ−３６）被験者報告アンケートにより評価された。もう一つの実施形態において、生活の質は、ＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化に対する印象（ＣＧＩＣ）によって評価される。もう一つの実施形態では、被験者のＳＦ−３６精神的側面のサマリースコア（ＭＳＣ）が改善される。もう一つの実施形態では、被験者のＳＦ−３６身体的側面のサマリースコア（ＰＳＣ）が改善される。別の実施形態において、疲労はＥＱ５Ｄ、被験者の改変疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、疲労衝撃スケールのフランス有効版（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評価される。もう一つの実施形態では、仕事上の症状の重症度は、仕事上の生産性および活動減損の一般的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって測定される。
【００４１】
一実施形態において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。もう一つの実施形態において、テリフルノミドはその薬学的に許容可能な塩である。
【００４２】
一つの実施形態では、ラキニモドおよび／またはテリフルノミドは経口投与を介して投与される。別の実施形態において、ラキニモドおよび／またはテリフルノミドは注射によって投与される。
【００４３】
一実施形態において、ラキニモドおよび／またはテリフルノミドは定期的に投与される。一実施形態では、ラキニモドおよび／またはテリフルノミドは毎日投与されます。別の実施形態では、ラキニモドおよび／またはテリフルノミドは、１日１回よりも頻繁に投与される。別の実施形態では、ラキニモドおよび／またはテリフルノミドは１日１回よりも少ない頻度で投与される。さらに別の実施形態では、定期的な投与の頻度は１日２回、１日３回、１日４回、毎週、週１回、週３回等である。
【００４４】
一実施形態では、ラキニモドに対するテリフルノミドの１日用量の重量比は、９５：１〜１３３３：１の範囲である。別の実施形態では、ラキニモドに対するテリフルノミドの１日用量の重量比は、１４２：１〜２０００：１の範囲である。別の実施形態では、ラキニモドに対するテリフルノミドの１日用量の重量比は０．６：１よりも大きい。１実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．６ｍｇ／日未満である。別の実施形態では、投与量されるラキニモドの量は０．１〜４０．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．３ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は０．６ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は１．２ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は１．５ｍｇ／日である。更に別の実施形態では、投与されるラキニモドの量は２．０ｍｇ／日である。
【００４５】
一つの実施形態において、テリフルノミドの量は７ｍｇ／日よりも多い。更に別の実施形態では、テリフルノミドの量は１４ｍｇ／日よりも多い。
【００４６】
一つの実施形態において、テリフルノミドの量は７ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は８ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は９ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１０ｍｇ／日である。別の実施形態において、投与されるテリフルノミドの量は１１ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１２ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１３ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１４ｍｇ／日である。
【００４７】
本発明の一実施形態において、意図した用量とは異なる量の負荷用量が、定期的投与の開始時において或る期間に亘って投与される。別の実施形態では、前記負荷用量は意図された投与量の２倍である。
【００４８】
本発明の実施形態において、前記被験者は、テリフルノミド療法を開始する前にラキニモド療法を受けている。別の実施形態では、ラキニモドの投与は実質的にテリフルノミドの投与に先行する。別の実施形態において、前記被験者は、ラキニモド治療を開始する前に、テリフルノミド療法を受けている。別の実施形態では、テリフルノミドの投与は、実質的にラキニモドの投与に先行する。
【００４９】
一実施形態において、前記被験者は、ラキニモド治療を開始する前に少なくとも８週間テリフルノミド療法を受けている。別の実施形態において、前記被験者は、ラキニモド治療を開始する前に少なくとも１０週間、テリフルノミド療法を受けている。別の実施形態において、前記被験者は、ラキニモド治療を開始する前に少なくとも２４週間、テリフルノミド療法を受けている。別の実施形態において、前記被験者は、ラキニモド治療を開始する前に少なくとも２８週間、テリフルノミド療法を受けている。別の実施形態において、前記被験者は、ラキニモド治療を開始する前に少なくとも４８週間、テリフルノミド療法を受けている。さらに別の実施形態において、前記被験者は、ラキニモド治療を開始する前に少なくとも５２週間、テリフルノミド療法を受けている。
【００５０】
一つの実施形態において、当該方法は更に、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチレート、遅効性薬、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬の組合せ、コルチコステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与を含む。
【００５１】
一実施形態において、ラキニモドおよびテリフルノミドの定期的な投与は少なくとも３日間継続する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの定期的な投与は、３０日超続く。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの定期的な投与は４２日間超続く。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの定期的な投与は８週間以上継続する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの定期的な投与は、少なくとも１２週間継続する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの定期的な投与は、少なくとも２４週間継続する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの定期的な投与は２４週間超継続する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの定期的な投与は、６ヶ月以上継続する。
【００５２】
一つの実施形態において、ラキニモドおよびテリフルノミドの投与は、少なくとも２０％、再発性多発性硬化症の症状を阻害する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの投与は、少なくとも３０％、再発性多発性硬化症の症状を阻害する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの投与は、少なくとも５０％、再発性多発性硬化症の症状を阻害する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの投与は、少なくとも７０％、再発性多発性硬化症の症状を阻害する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの投与は、１００％を超えて、再発性多発性硬化症の症状を阻害する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの投与は３００％を越えて、再発性多発性硬化症の症状を阻害する。別の実施形態では、ラキニモドおよびテリフルノミドの投与は１０００％を超えて、再発性多発性硬化症の症状を阻害する。
【００５３】
一つの実施形態において、単独で摂取されたときのラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩の各々の量、および単独で摂取されたときのテリフルノミドの量は、前記被験者を治療するために効果的である。
【００５４】
別の実施形態において、単独で摂取されるときに、前記量のラキニモドまたはその医薬的に許容可能な塩は、前記被験者を治療するために効果的ではない。
【００５５】
別の実施形態において、前記被験者はヒト患者である。
【００５６】
本発明はまた、ａ）或る量のラキニモドおよび薬学的に許容可能な担体を含有する第一の医薬組成物と、ｂ）或る量のテリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効量よりも大きいテリフルノミド量および薬学的に許容可能な担体を含有する第二の医薬組成物であって、前記量のテリフルノミドはテリフルノミドの最小有効用量よりも多い第二の医薬組成物と、ｃ）多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を提示するに被験者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書を備えたパッケージを提供する。
【００５７】
本発明の一実施形態において、前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一および第二の医薬組成物の両者は、エアロゾル、吸入パウダー、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態である。別の実施形態では、前記第一の医薬組成物は、前記第二の医薬組成物、または前記第一および第二の医薬組成物の両方は、液体または固体の形態である。別の実施形態では、前記第一の医薬組成物は、前記第二の医薬組成物、または前記第一および第二の医薬組成物の両方は、カプセル形態または錠剤形態である。
【００５８】
一つの実施形態において、前記錠剤は、酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングで被覆される。別の実施形態では、該コーティングは、セルロース系ポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含有する。
【００５９】
一つの実施形態において、第1の医薬組成物は更にマンニトールを含む。別の実施形態では、第1の医薬組成物は、さらにアルカリ化剤を含みます。別の実施形態では、アルカリ化剤はメグルミンである。別の実施形態では、前記第一の医薬組成物は更に酸化減弱剤を含有する。
【００６０】
一つの実施形態では、前記第一の医薬組成物は安定であり、アルカリ剤または酸化減弱剤を含まない。別の実施形態では、前記第一の医薬組成物はアルカリ化剤を含まず、且つ還元剤酸化を含まない。
【００６１】
一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は安定であり、崩壊剤を含まない。別の実施形態では、前記第一の医薬組成物は更に潤滑剤を含む。別の実施形態において、前記潤滑剤は、固体粒子として前記組成物中に存在する。別の実施形態において、前記潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００６２】
一つの実施形態において、前記第1の医薬組成物は更に充填剤を含有する。別の実施形態において、該充填剤は、固体粒子として前記組成物中に存在する。別の実施形態において、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、スターチ、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥ラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、前記充填剤は、マンニトールまたはラクトース一水和物である。
【００６３】
一実施形態において、前記パッケージは更に乾燥剤を含む。別の実施形態において、該乾燥剤はシリカゲルである。
【００６４】
一実施形態において、前記第一の医薬組成物は安定であり、４％以下の含水率を有する。別の実施形態では、ラキニモドは固体粒子として前記組成物中に存在する。別の実施形態では、前記パッケージは、１リットル当たり１５ｍｇ／日以下の水分透過性を有する密封パッケージである。
【００６５】
一実施形態において、前記密封パッケージは、最大透湿度が０．００５ｍｇ／日以下のブリスターパックである。別の実施形態では、前記密封パッケージはボトルである。別の実施形態では、該ボトルは熱誘導ライナーで閉鎖される。別の実施態様において、前記密封パッケージはＨＤＰＥボトルを含む。別の実施態様において、前記密封パッケージは、酸素吸収剤を含んでいる。別の実施形態では、該酸素吸収剤は鉄である。
【００６６】
一つの実施形態において、前記第一の組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇ未満である。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．１〜４０．０ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．１〜２．５ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．２５〜２．０ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．５〜１．２ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．２５ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．３ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は０．５ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、１．０ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、１．２ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、１．５ｍｇである。別の実施形態では、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、２．０ｍｇである。
【００６７】
一つの実施形態において、テリフルノミドの量は７ｍｇ超である。別の実施形態では、テリフルノミドの量は１４ｍｇ超である。一つの実施形態において、テリフルノミドの量は７ｍｇである。別の実施形態では、テリフルノミドの量は８ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は９ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１０ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１１ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１２ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１３ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１４ｍｇである。
【００６８】
本発明の一つの実施形態において、ラキニモドの量およびテリフルノミドの量は、同時に、同時存在的にまたは随伴的に投与されるべく調製される。
【００６９】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて、最小有効用量よりも多いテリフルノミドに対する追加療法またはこれとの併用療法として使用するためのラキニモド、及び多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて、ラキニモドに対する追加療法またはこれとの併用療法として使用するための、最小有効用量よりも多いテリフルノミドを提供する。
【００７０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための、或る量のラキニモド及び或る量のテリフルノミドを含有する医薬組成物であって、前記ラキニモド及び前記テリフルノミドは同時に、同時存在的にまたは随伴的に投与され、また前記テリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効用量よりも大きい医薬組成物を提供する。
【００７１】
本発明はまた、或る量のラキニモド及び或る量のテリフルノミドを含有する医薬組成物であって、前記テリフルノミドの量はテリフルノミドの最小有効用量よりも大きい医薬組成物を提供する。
【００７２】
一つの実施形態において、テリフルノミドのラキニモドに対する重量比は９５：１〜１３３３：１の範囲である。別の実施形態において、テリフルノミドのラキニモドに対する重量比は１４２：１〜２０００：１の範囲である。別の実施形態では、テリフルノミドのラキニモドに対する重量比は０．６：１よりも大きい。
【００７３】
別の実施形態において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の実施形態では、テリフルノミドはその薬学的に許容される塩である。
【００７４】
一実施形態において、前記医薬組成物は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注射可能な液体、固体、カプセルまたは錠剤の形態である。別の実施形態では、前記医薬組成物は、液体または固体の形態である。別の実施形態において、それはカプセル形態または錠剤の形態である。
【００７５】
一つの実施形態において、前記錠剤は、酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングで被覆される。別の実施形態において、該コーティングはセルロース系ポリマー、粘着防止剤、光沢増強剤、または顔料を含有する。
【００７６】
一実施形態において、前記医薬組成物は更にマンニトールを含有する。別の実施形態では、前記医薬組成物は更にアルカリ化剤を含む。別の実施形態では、該アルカリ化剤はメグルミンである。別の実施形態では、前記医薬組成物は更に酸化減弱剤を含む。
【００７７】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は、アルカリ化剤または酸化減弱剤を含まない。一実施形態では、前記医薬組成物はアルカリ化剤を含まず且つ酸化減弱剤を含まない。
【００７８】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は安定であり、崩壊剤を含まない。別の実施形態では、前記医薬組成物は更に潤滑剤を含有する。別の実施形態において、該潤滑剤は、固体粒子として前記組成物中に存在する。別の実施形態において、前記潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００７９】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は更に充填剤を含む。別の実施形態において、該充填剤は、固体粒子として組成物中に存在する。別の実施形態において、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、スターチ、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、乾燥ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、ラクトース無水物、またはそれらの組み合わせである。別の実施形態において、前記充填剤は、マンニトールまたはラクトース一水和物である。
【００８０】
一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇ未満である。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．１〜４０．０ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．１〜２．５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は０．２５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は０．３ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は０．５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は１．０ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は１．２ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は１．５ｍｇである。さらに別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は２．０ｍｇである。
【００８１】
一実施形態において、前記組成物中のテリフルノミドの量は７ｍｇよりも大きい。別の実施形態では、前記組成物中のテリフルノミドの量は１４ｍｇよりも大きい。
【００８２】
一つの実施形態において、前記テリフルノミドの量は７ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は８ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は９ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１０ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１１ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１２ｍｇである。別の実施形態では、投与されるテリフルノミドの量は１３ｍｇである。別の実施形態では、投与される量テリフルノミドの量は１４ｍｇである。
【００８３】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療するための併用剤の調製における、最小有効用量よりも多いラキニモドおよび或る量のテリフルノミドの使用であって、前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドは同時に、同時存在的にまたは随伴的に投与されるべく調製される使用を提供する。
【００８４】
本発明はまた、最小有効用量よりも多いテリフルノミドに対する追加療法として、またはこれと組合せて、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための、或る量のラキニモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００８５】
本発明はまた、ラキニモドに対する追加療法として、またはこれと組み合わせて、多発性硬化症に罹患している被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて使用するための、最小有効量を超えるテリフルノミドを含有する医薬組成物を提供する。
【００８６】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて、最小有効用量よりも大きいテリフルノミドと同時に、同時存在的にまたは随伴的に使用するための或る量のラキニモド量を含有する医薬組成物を提供する。
【００８７】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて、或る量のラキニモドと同時に、同時存在的にまたは随伴的に使用するための最小有効用量よりも大きいテリフリノミドを含有する医薬組成物を提供する。
【００８８】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者に投薬するための、または該投薬において使用するための治療用パッケージであって：ａ）各単位用量が、ｉ）或る量のラキニモドと、ｉｉ）最小有効用量よりも大きい量のテリフルノミドを含んでなり、ここでの前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、前記患者に同時存在的に投与した際には、前記被験者を治療するために効果的である単位用量と、ｂ）そのための仕上げられた医薬容器であって、該容器は前記単位用量（単数または複数）を収容し、該容器は更に、前記被験者の治療における前記パッケージの使用を指示するラベルを含んでいる医薬容器を備えてなるパッケージを提供する。
【００８９】
一つの実施形態において、前記単位容量における前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、一緒に摂取したときには、前記テリフルノミドの不存在下での前記ラキニモドの投与、または前記ラキニモドの不存在下での前記テリフルノミドの投与に比較したときよりも、前記被験者を治療するためにより効果的である。
【００９０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に孤立した症候群を呈する被験者を治療することにおいて有用な単位用量形態の医薬組成物であって：ａ）或る量のラキニモドと、ｂ）最小有効用量よりも大きい量のテリフルノミドを含んでなり、ここでの前記組成物中の前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、１以上の前記単位用量形態の組成物を前記患者に同時存在的に投与した際には、前記被験者を治療するために効果的である医薬組成物を提供する。
【００９１】
一つの実施形態において、前記単位容量中の前記ラキニモドおよび前記テリフルノミドのそれぞれの量は、一緒に摂取したときには、前記テリフルノミドの不存在下での前記ラキニモドの投与、または前記ラキニモドの不存在下での前記テリフルノミドの投与に比較したときよりも、前記被験者を治療するためにより効果的である。
【００９２】
上記の実施形態については、本明細書に開示される各実施形態は、他の開示された実施形態のそれぞれに適用可能であることが想定される。例えば、方法の実施形態に記載の構成要素は、本明細書に記載の組成物およびパッケージの実施形態において使用することができ、その逆も同様である。
【００９３】
テリフルノミドは、経口、舌下、皮下注射、筋肉内注射及び静脈内注射を含む注射、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与により投与することができる。テリフルノミドは、従来の医薬担体と混合して投与することができる。適切な投与単位形態には、経口で摂取されるべき錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および溶液または懸濁液のような経口投与のための形態が含まれる。
【００９４】
ラキニモドの混合物、組成物、及びその製造方法が、例えば、米国特許第６，０７７，８５１、米国特許７，８８４，２０８、米国特許７，９８９，４７３、米国特許第８，１７８，１２７、米国出願公開番号２０１０−００５５０７、米国出願公開番号２０１２−００１０２３８、米国出願公開番号２０１２−００１０２３９に記載されており、これらの各々の全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【００９５】
種々の状態の治療のためのラキニモドの使用、および対応する用量および用法は、米国特許第６，０７７，８５１（多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーである、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性呼吸器疾患、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、およびアルツハイマー病）、米国出願公開番号２０１１−００２７２１９（クローン病）、米国出願公開番号２０１０−０３２２９００（再発寛解型多発性硬化症）、米国出願公開番号２０１１−００３４５０８（脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）関連疾患）、米国出願公開番号２０１１−０２１８１７９（活性なループス腎炎）、米国出願公開番号２０１１−０２１８２０３（関節リウマチ）、米国出願公開番号２０１１−０２１７２９５（活性なループス関節炎）、および米国出願公開番号２０１２−０１４２７３０（ＭＳ患者において疲労を低減し、生活の質を改善し、神経保護を提供する）に記載されており、これらの各々の全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【００９６】
本出願において使用されるラキニモドの医薬的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を含む。ラキニモドの塩製剤およびこれを調製する方法は、例えば、米国特許第７，５８９，２０８およびＰＣＴ国際出願公開公報ＷＯ２００５／０７４８９９こ記載されており、これらを本明細書の一部として本願に援用する。
【００９７】
ラキニモドは、意図する投与形態に関して且つ従来の薬学的実務と一致するように好適に選択された、適切な医薬的希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（一纏めにして医薬的に許容可能な担体と称する）と混合して投与することができる。
【００９８】
この単位は、経口投与に適した形態であることができる。ラキニモドは単独で投与することができるが、一般に、医薬的に許容可能な担体と混合されて、錠剤もしくはカプセル、リポソーム、または凝集した粉末の形態で同時投与される。適切な固体担体の例には、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセルまたは錠剤は容易に製剤化することができ、嚥下または咀嚼を容易にすることができる。他の固体形態には、顆粒、およびバルク粉末が含まれる。
【００９９】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤および溶融剤を含有することができる。例えば、錠剤またはカプセルの単位剤形での経口投与については、活性薬物成分は、経口の非毒性で医薬的に許容可能な不活性担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、および微結晶セルロース等と組み合わせることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、コーンスターチ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然または合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックス等が含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびタルク等が含まれる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明の経口剤形を処方するために使用することができる技術、医薬的に許容可能な担体および賦形剤の特定の例は、例えば米国特許第７，５８９，２０８号、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ２００５／０７４８９９、ＷＯ ２００７／０４７８６３、およびＷＯ ２００７／１４６２４８に記載されている。
【０１０１】
本発明に有用な剤形を作るための一般的な技術および組成物は、以下の参考文献に記載されている：現代の薬学、第９および１０章（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）；医薬品剤型：錠剤（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８１）；アンセル、医薬投薬形第２版（１９７６）の紹介；レミントンの製薬科学、第１７版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５）；製薬科学の進歩、第７巻（Ｄａｖｉｄ Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）；医薬投薬形態のための水性ポリマーコーティング（薬物および薬学研究シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｅｄ．，１９８９））；医薬の粒状担体：治療応用、薬物および医薬の科学第６１巻（Ａｌａｉｎ Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｅｄ．，１９９３）;胃腸管への薬物送達（Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｂｏｏｋｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ． Ｓｅｒｉｅｓ ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ，Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｃｌｉｖｅ Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｅｄｓ）；現代の薬学医薬品および薬学研究、巻４０（Ｇｉｌｂｅｒｔ Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ）。これらの参照文献は、その全体が、本明細書の一部として本願に援用される。
【０１０２】
最小有効用量のテリフルノミドと共にラキニモドを使用して、多発性硬化症、例えば再発型ＭＳに罹患し他被験者またはＣＩＳを呈する被験者、例えば、ヒト患者を治療するための方法であって、各薬剤単独よりも効果的な治療を与える方法が開示される。多発性硬化症のためのラキニモドの使用は、例えば米国特許第６，０７７，８５１で以前に示唆されていた。しかし、本発明者らは驚くべきことに、ラキニモドと最小有効用量のテリフルノミドの併用療法が、各薬剤単独と比較して、ＭＳに罹患した被験者またはＣＩＳを呈する被験者の治療に特に効果的であることを見出した。特に、ラキニモドと最小有効用量のテリフルノミドの併用療法は、同じ用量での各薬剤単独と比較して、改善された再発率低下、脳組織の改善された保全、障害の進行における改善された低下、及び改善された安全性プロファイルを提供する。
【０１０３】
＜用語＞
本明細書で使用するとき、別途述べない限り、以下の用語の各々は以下に与えられた定義を有するものとする。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「ラキニモド」は、ラキニモド酸またはその医薬的に許容可能な塩を意味する。本明細書で使用される場合、「テリフルノミド」は、テリフルノミドまたはその医薬的に許容可能な塩を意味する。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、ミリグラム単位で測定したラキニモドまたはテリフルノミドの「量」または「用量」は、製剤の形態に拘わらず、製剤中に存在するラキニモド酸またはテリフルノミド塩基のミリグラムを意味する。「０．６ｍｇのラキニモドの用量」は、製剤の形態に拘わらず、製剤中に存在するラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。従って、塩の形態、例えばラキニモドナトリウム塩の形態であるとき、０．６ｍｇのラキニモドの用量を提供するために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在に起因して、０．６ｍｇを超えるであろう（例えば、０．６４ｍｇ）。同様に、塩の形態にあるとき、１４ｍｇのテリフルノミド用量を与えるために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在に起因して１４ｍｇよりも大きいであろう。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「単位用量」、「単位投与量」および「単位剤形（単数または複数）」は、単一の薬物投与の実体／実体（複数）を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、数値または範囲の文脈における「約」は、明細書または特許請求の範囲に記載された数値または範囲の±１０％を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、化学物質が「フリーの」組成物とは、該化学物質が製剤の一部ではなく、且つ製造プロセスの如何なる部分においても肯定的には追加されなかったにも拘わらず、該組成物が回避できない量の化学物質を含有することを意味する。例えば、アルカリ化剤「フリー」である組成物とは、アルカリ化剤が存在したとしても、それは重量で組成物の少数成分であることを意味する。好ましくは、組成物がある成分について「フリー」であるとき、該組成物は、０．１重量％未満、０．０５重量％未満、０．０２重量％未満、または０．０１重量％未満の前記成分を含有することを意味する。
【０１０９】
本明細書で使用される「アルカリ化剤」は、用語「アルカリ性反応成分」または「アルカリ剤」と交換可能に使用され、それが使用される医薬組成物中においてプロトンを中和し、液のｐＨを上昇させる任意の医薬的に許容可能な賦形剤を意味する。
【０１１０】
本明細書で使用するとき、「酸化減弱剤」とは、「抗酸化剤」、「還元剤」及び「キレート剤」を含む化学物質の群を言う。
【０１１１】
本明細書で使用される「抗酸化剤」は、他の分子の酸化を阻害する化合物または分子を言う。抗酸化剤の例には、トコフェロール、メチオニン、グルタチオン、トコトリエノール、ジメチルグリシン、ベタイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ターメリン、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、メシル酸デテロキシム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウムもしくはカリウム、亜硫酸ナトリウムもしくはカリウム、α−トコフェロールもしくはその誘導体、アスコルビン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウ、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、これら化合物の医薬的に許容可能な塩もしくはエステル、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１１２】
本明細書で使用される「抗酸化剤」の用語はまた、ケルセチン、モリン、ナリンゲニンおよびヘスペレチン、タキシフォリン、アフゼリン（ａｆｚｅｌｉｎ）、クエルシトリン、ミリシトリン、ゲニステイン、アピゲニンおよびビオカニンＡの群から選択されるもののようなフラボノイド；フラボン、フラボピリドール、大豆イソフラボノイドのようなイソフラボノイド、ゲニステイン；茶カテキンのエピガロカテキンガレート、フラボノール、エピカテキン、ヘスペレチン、クリシン、ジオスミン、ヘスペリジン、ルテオリン、およびルチンなどのカテキン類によって例示される。
【０１１３】
本明細書で使用するとき、「還元剤」とは、チオール含有化合物、チオグリセロール、メルカプトエタノール、チオグリコール、チオジグリコール、システイン、チオグルコース、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオ−ビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアミジンメタ重亜硫酸ナトリウム、および重亜硫酸アンモニウムからなる群から選択される化合物を言う。
【０１１４】
本明細書で使用されるとき、「キレート剤」は、ペニシラミン、トリエンチン、Ν，Ν’−ジエチル（ＤＤＣ）、２、３、２’−テトラミン（２、３、２’−ｔｅｔ）、ネオクプロイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）、１，１０−フェナントロリン（ＰＨＥ）、テトラエチレンペンタミン、トリエチレンテトラアミンおよびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、フェリオキサミン、ＣＰ９４、ＥＤＴＡ、メタンスルホン酸塩としてのデフェロキサイニンＢ（ＤＦＯ）（メシル酸デスフェリオキサニリンＢ（ＤＦＯＭ）としても知られる）、ノバルティス（以前のチバ・ガイギー）からのデスフェラール、およびアポフェリチンからなる群によって例示される化合物を言う。
【０１１５】
本明細書で使用される医薬組成物は、貯蔵の際に、活性医薬成分の物理的安定性／完全性および／または化学的安定性／一体性を維持した場合に「安定」である。更に、「安定した医薬組成物」とは、その分解生成物のレベルが、時間ゼロにおけるそれらレベルと比較して、４０℃／７５％ＲＨで６月後に５％を超えないか、または５５℃／７５％ＲＨで２週間後に３％を超えないことを特徴とする。
【０１１６】
本明細書で用いるとき、「組合せ」とはは、同時投与または同時存在的投与の何れかにより治療に使用するための、薬剤の集合体を意味する。同時投与は、ラキニモドおよテリフルノミドの混合物（真の混合物、懸濁液、エマルジョンまたは他の物理的組合せ）を投与することを意味する。この場合に、組み合わせは混合物でもよく、または投与の直前に組み合わされる別々の容器中のラキニモドおよびテリフルノミドであってもよい。同時存在的投与は、ラキニモドおよびテリフルノミドの同時且つ別々の投与、またはラキニモドまたは前記化合物の何れか単独の活性に比較して相乗的活性が観察されるような、時間的に十分に近接して与えられる２つの薬剤の別々の投与を言う。
【０１１７】
本明細書で使用される「随伴的投与」または「随伴的に」投与するとは、薬剤の個々の治療効果が重畳することを可能にするように、時間的に十分近接して与えられる2つの薬剤の投与を意味する。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「アドオン」または「追加療法」とは、治療における薬剤の集合を意味し、ここでは当該療法において使用される全ての薬剤が同時に開始されないように、治療を受ける被験者は１以上の薬剤の第一の治療計画に加えて、異なる１以上の薬剤の第二の治療計画を開始する前に、前記第一の治療計画を開始する。例えば、既にテリフルノミドを使用した療法を受けている患者にラキニモド療法を加え、または既にラキニモド療法を受けている患者にテリフルノミド療法を加える。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、ラキニモドおよび／またはテリフルノミドの量に言及するときの「有効な」とは、所望の治療的応答をもたらすために十分なラキニモドおよび／またはテリフルノミドの量をいう。効力は、多発性硬化症の症状の改善により測定することができる。斯かる症状には、ＭＲＩでモニターされる多発性硬化症の疾患活性、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、確認される疾患進行までの時間、確認される再発までの時間、臨床的増悪の頻度、脳萎縮、神経機能障害、神経損傷、神経変性、神経細胞のアポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能、疲労、運動障害、認知障害、脳容積、脳全体のＭＴＲヒストグラムで観察される異常、一般的な健康状態、機能状態、生活の質、および／または仕事上の症状の重症度が含まれ得る。
【０１２０】
本明細書で使用されるテリフルノミドの「最小有効量」とは、実験的に有効であると判定されたテリフルノミドの最小用量であって、実験結果が一貫し且つ統計的に有意である最小用量を意味する。メリル等による研究（Ｍｅｒｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００９）では、マウスにおける最小有効用量は３ｍｇ／ｋｇであると決定された。一実施形態では、テリフルノミドのヒト用量は、７ｍｇ／日、７ｍｇ超／日、８ｍｇ／日、９ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１１ｍｇ／日、１２ｍｇ／日、１３ｍｇ／日、１４ｍｇ／日、または１４ｍｇ超／日である。
【０１２１】
一実施形態において、有効量とは、再発率を低減し、脳組織を維持し、脳容積の低下を減少または阻害し［必要に応じて脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＯ）により測定する］、確認される疾患進行までの時間を増加させ［例えば、２０〜６０％または少なくとも５０％］、脳全体のＭＴＲヒストグラムで観察される異常を減少させ、身体障害の蓄積を減少させ［必要に応じ、Ｋｕｒｔｚｋｅ拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定され、例えば、身体障害の蓄積はＫｕｒｔｚｋｅ拡大障害状態尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定された確認される疾患進行までの時間によって評価される］、移動性障害を改善させ［必要に応じて時限２５フィート歩行試験、１２項目の多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己申告アンケート、歩行運動指数（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）テスト、または下肢徒手筋力テスト（ＬＥＭＭＴ）試験）により評価される］、認知障害を低減し［必要に応じて記号数字モダリティ試験（ＳＤＭＴ）スコア）により評価される］、生活の質を改善し［必要に応じてＳＦ−３６、ＥＱ−５Ｄ、被験者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全般的な変化の印象（ＣＧＩＣ）により評価される］、被験者のＳＦ−３６精神的コンポーネントのサマリースコア（ＭＳＣ）および／またはＳＦ−３６身体的コンポーネントのサマリースコア（ＰＳＣ）を改善し、疲労のレベルを低下させ［必要に応じてＥＱ５Ｄ、被験者の改変疲労インパクトスケール（ＭＦＩＳ）またはフランスの有効な疲労インパクトスケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評価される］、または仕事上の症状の重症度を改善する［必要に応じて作業の生産性および活動障害一般的健康のアンケートによって測定される］ために十分な量である。
【０１２２】
「被験者に投与する」または「（ヒト）患者に投与する」とは、状態、例えば病理学的状態に関連した症状を緩和し、治癒し、または軽減するために、被験者／患者に医薬、薬物または療法を与え、送達し、または適用することを意味する。この投与は、定期的な投与であることができる。本明細書で使用される場合、「定期的な投与」とは、時間的に隔てられた反復性／周期性の投与を意味する。投与の間の時間は、好ましくは随時一貫している。定期的な投与は、例えば、１日１回、１日２回、３回、１日４回、毎週、週２回、週３回、週４回等の投与を含むことができる。
【０１２３】
ここで用いる「治療する」とは、例えば、疾患もしくは障害、例えば再発型ＭＳ（ＲＭＳ）の阻害、退行、または静止を誘導すること、または疾患もしくは障害の症状を緩和し、低減し、抑制し、阻害し、重症度を軽減し、排除または実質的に排除し、寛解させることを包含する。ＣＩＳを呈する患者に適用される「治療する」とは、多発性硬化症に一致する最初の臨床的エピソードを経験し、且つＣＤＭＳを発症する高いリスクを有する患者において、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）の発症を遅延させること、ＣＤＭＳへの進行を遅延させること、ＣＤＭＳへの変換のリスクを低減すること、または再発の頻度を低下させることを意味することができる。
【０１２４】
被験者における疾患の進行または疾患の合併症の「阻害」は、被験者における疾患の進行および／または疾患の合併症を予防または減少させることを意味する。
【０１２５】
ＭＳまたはＲＭＳに関連した「症状」には、ＭＳまたはＲＭＳに関連した任意の臨床的または研究室的な症状が含まれ、被験者が感じまたは観察できるものに限定されることはない。 
本明細書で使用される場合、「多発性硬化症に罹患している被験者」または「再発型多発性硬化症に罹患している被験者」とは、多発性硬化症または再発型多発性硬化症（ＲＭＳ）を有すると臨床的に診断された被験者を意味し、これには再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）が含まれる。
【０１２６】
本明細書で使用されるとき、「ベースライン」にある被験者とは、ラキニモドを投与する前の被験者である。
【０１２７】
本明細書中で使用される「ＭＳを発症するリスクのある患者」（即ち、臨床的に明確なＭＳ）とは、ＭＳの既知の危険因子の何れかを示す患者である。ＭＳの既知の危険因子には、臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）、病巣を伴わずにＭＳを示唆する単回の発作、臨床的発作を伴わない病巣の存在（ＣＮＳ、ＰＮＳ、またはミエリン鞘における）、環境因子（地理的位置、気候、ダイエット、毒素、日光）、遺伝学（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−αおよびＩＬ２Ｒ−αをコードする遺伝子の変化）、および免疫学的要素［例えば、エプスタイン−バーウイルス等によるウイルス感染、高アビディティのＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ１１４（Ｇｌｃ）］の何れかが含まれる。
【０１２８】
ここで用いる「臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）」とは、１）ＭＳを示唆する単回の臨床的発作（ここでは「最初の臨床事象」および「最初の脱髄事象」と交換可能に使用される）；これは例えば、視神経炎、視界のぼやけ、複視、不随意急速眼球運動、失明、バランスの喪失、振戦、運動失調、めまい、手足の不器用さ、協調の欠如、１以上の四肢の脱力、筋緊張の変化、筋肉のこわばり、痙攣、うずき、感覚異常、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、刺すような鋭い痛みを、灼熱のうずく痛み、スピーチの減速、言葉の不明瞭、スピーチのリズムの変化、嚥下障害、疲労、膀胱の悩み（逼迫性尿意、頻尿、残尿および尿失禁を含む）、腸の問題（便秘および腸制御の喪失を含む）、インポテンス、減少した性的興奮、感覚の喪失、熱に対する過敏症、短期記憶の喪失、集中力の低下、または判断および推論の喪失の発症を呈する、および２）ＭＳを示唆する少なくとも一つの病変を意味する。特定の例において、ＣＩＳの診断は、単一の臨床発作、および直径６ｍｍ以上のＭＳを示唆する少なくとも２つの病変に基づくであろう。
【０１２９】
「再発率」とは、単位時間当たりの確認された再発の数である。「年間再発率」は、各患者の確認された再発数に３６５を乗じ、患者が治験薬を受けている日数で割った数の平均値である。
【０１３０】
「拡大障害状態尺度」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症を有する人々の状態を分類および標準化するために頻繁に使用される評価システムである。スコアは、通常の神経学的検査を表す０．０から、ＭＳに起因する死亡を表す１０．０までに亘る範囲である。このスコアは、身体の機能を制御する中枢神経系の領域である機能システム（ＦＳ）の神経学的試験および検査に基づいている。該機能システムは、錐体路（歩行能力）、小脳（協調）、脳幹（音声・嚥下）、感覚（触覚および疼痛）、腸および膀胱機能、視覚的、精神的、およびその他（ＭＳによる任意の他の神経学的所見が含まれる）である（Ｋｕｒｔｚｋｅ ＪＦ，１９８３）。
【０１３１】
ＥＤＳＳの「確認された進行」、またはＥＤＳＳスコアにより測定された「確認される疾患進行」は、ベースラインＥＤＳＳが０〜５．０であれば、ベースラインＥＤＳＳからの１ポイント増大として定義され、またベースラインＥＤＳＳが５．５であれば、０．５ポイントの増加として定義される。確認された進行が考慮されるためには、変化（１ポイントまたは０．５ポイントの何れか）が少なくとも３ヶ月間持続しなければならない。加えて、進行の確認は、再発の際には行うことができない。
【０１３２】
「有害事象」もしくは「ＡＥ」とは、医薬品を投与された臨床試験の被験者における何らかの不都合な医療的出来事であって、治療との因果関係を持たないものを意味する。従って、有害事象は、治験薬の製品に関連すると考えられたか否かに拘わらず、臨床検査値の異常所見、症状、または一時的に治験薬製品の使用に関連する疾患を含む、任意の好ましくない意図しない徴候であり得る。
【０１３３】
「Ｇｄ増強病変」とは、ガドリニウム造影剤を用いたコントラスト研究で現れる血液脳関門の破壊から生じる病変を言う。Ｇｄ増強病変は、典型的には病変形成の６週間の期間内に発生するので、ガドリニウム増強は、病巣の年齢等の情報を提供する。
【０１３４】
「磁化移動撮像」または「ＭＴＩ」は、バルク水プロトンと高分子のプロトンの間の磁気相互作用（双極性および／または化学交換を介して）に基づいている。高分子プロトンにオフ共鳴高周波パルスを印加することにより、これらのプロトンの飽和は、その後バルク水プロトンへと転移される。その結果は、組織の巨大分子とバルク水の間のＭＴの大きさに依存した、信号の減少（可視プロトンの正味の磁化が低減される）である。「ＭＴ」または「磁化移動」とは、運動が制限されている水の水素原子核から、多自由度で移動する水の水素原子核への縦磁化の転移を指す。ＭＴＩを用いれば、（例えば膜または脳組織において）高分子の有無を見ることができる（Ｍｅｈｔａ，１９９６；Ｇｒｏｓｓｍａｎ，１９９４）。
【０１３５】
「磁化共鳴分光法」または「ＭＲＳ」は、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）に関連付けられた特殊な技術である。ＭＲＳは、身体組織内の異なる代謝産物レベルを測定するために使用される。ＭＲ信号は、「励起」される同位体の異なる分子配列に対応した共鳴スペクトルを生成する。このサインは、特定の代謝障害、特に脳に影響するもの（ Ｒｏｓｅｎ，２００７）を診断するため、並びに腫瘍代謝（Ｇｏｌｄｅｒ，２００７）についての情報を提供するために使用される。
【０１３６】
本明細書で使用する「移動性」は、歩行、歩行速度、脚筋肉の強度、脚機能、および補助ありまたは補助なしで移動する能力に関する能力を言う。移動性は、幾つかの試験のうちの１以上により評価することができ、これらの方法には歩行指数、時限２５フィート歩行、６分間歩行（６Ｍ）、下肢徒手筋力テスト（ＬＥＭＭＴ）およびＥＤＳＳが含まれるが、これらに限定されない。移動性はまた、例えばアンケートのように被験者により報告されることもでき、これには１２項目多発性硬化症スケールウォーキング（ＭＳＷＳ−１２）が含まれるが、これらに限定されない。移動性障害とは、移動性に関連する障害、困難または欠陥を意味する。
【０１３７】
「Ｔ１強調ＭＲＩ画像」とは、それによって病変を視覚化できる、Ｔｌコントラストを強調するＭＲ画像を指す。Ｔｌ強調ＭＲＩ画像内の異常領域は「低強度」であり、ダークスポットとして現れる。これらのスポットは、一般に古い病変である。
【０１３８】
「Ｔ２強調ＭＲＩ画像」、それによって病変を可視化できる、Ｔ２コントラストを強調したＭＲ画像を指す。Ｔ２病変は新しい炎症活性を表す。
【０１３９】
「６分間歩行（６ＭＷ）試験は」、ＣＯＰＤ患者における運動能力を評価するために開発された一般的に使用される試験である（Ｇｕｙａｔｔ、１９８５）。多発性硬化症患者の移動性を測定するためにも使用されてきた（臨床試験ウエブサイト）。
【０１４０】
「時限２５フィート歩行」または「Ｔ２５−ＦＷ」は、時限２５歩行に基づく定量的な移動性および脚機能性能試験である。患者は明瞭にマークされた２５フィートのコースの一端に導かれ、可能な限り迅速かつ安全に２５フィートを歩くように指示される。時間は、開始指示の最初から計算され、患者が２５フィートのマークに到達したときに終了する。作業は、患者が同じ距離を歩いて戻ることにより再度与えられる。患者は、この作業を実行するときに補助器具を使用してもよい。Ｔ２５−ＦＷのスコアは２回の完了した試験の平均値である。このスコアは、個別に使用されるか、またはＭＳＦＣ複合スコア（国立ＭＳ協会のウェブサイト）の一部として使用することができる。
【０１４１】
多発性硬化症の中心的な症状の一つは疲労である。疲労は、幾つかの試験によって測定することができ、これには疲労インパクト尺度（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアの減少、およびヨーロッパの生活の質（ＥｕｒｏＱｏＬ）アンケート（ＥＱ５Ｄ）フランス有効版が含まれるが、これらに限定されない。限定されるものではないが、変化の臨床医全般の印象（ＣＧＩＣ）及び被験者の全般の印象（ＳＧＩ）、並びにＥＱ−５Ｄを含む他の試験は、ＭＳ患者の全般的な健康状態及び生活の質を評価するために使用することができる。
【０１４２】
「歩行運動インデックス」または「ＡＩ」は、２５フィートを歩くのに必要な時間および支援の程度を評価することにより移動性を評価するための、ハウザーらによって開発された評価尺度である。スコアは、０（無症候性および完全な活動性）〜１０（寝たきり）の範囲に亘る。患者は、マークされた２５フィートのコースをできるだけ迅速かつ安全に歩くように依頼される。審査官は、時間および必要とされた補助の種類（例えば、杖、歩行器、松葉杖）を記録する（ハウザー、１９８３）。
【０１４３】
「ＥＱ−５Ｄ」は、健康状態および治療の範囲に適用可能な健康転帰の尺度として使用するための標準化されたアンケート器具である。これは、臨床的および経済的なヘルスケアの評価だけでなく、人口健康調査で使用することができる簡単な説明プロファイルおよび健康状態のための単一の指標値を提供する。ＥＱ−５Ｄは、「ＥｕｒｏＱｏＬ」治療群によって開発されましたものであり、元々はイギリス、フィンランド、オランダ、ノルウェー、スウェーデンにおける７拠点から出発した国際的な、多言語の、学際的な研究者のネットワークを含んでいる。ＥＱ−５Ｄのアンケートはパブリックドメインにあり、ＥｕｒｏＱｏＬから得ることができる。
【０１４４】
「ＳＦ−３６」は、多目的、簡略形式の３６に質問を備えた健康調査であり、これは８等級プロファイルの機能的健康および福祉スコア、並びに心理測定ベースの身体的および精神的な健康の要約尺度および嗜好ベースの健康ユーティリティ指標を生じる。これは特定の年齢、疾患、または治療群を標的とするものとは対照的に、一般的な尺度である。この調査は、ロードアイランド州プロビデンスのクオリティーメトリックＩｎｃ社（ＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．）によって開発されたものであり、この会社から入手することができる。
【０１４５】
「医薬的に許容可能な担体」は、過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激、およびアレルギー反応など）を伴ことなく、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび／または動物での使用に適した担体または賦形剤を意味する。それは、被験者に本発明の化合物を送達するための、医薬的に許容可能な溶媒、懸濁剤または媒体であることができる。
【０１４６】
パラメータ範囲が設けられている場合、その範囲内の全ての整数、及びその１０分の１の倍数もまた本発明により提供されることが理解される。例えば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」には、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日等、２．５ｍｇ／日までが含まれる。
【０１４７】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって更に良好に理解されるであろうが、当業者であれば、詳述される特定の実施例は後述の特許請求の範囲により完全に記載される発明の単なる例示であることを、容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【０１４８】
テリフルノミドとラキニモドは異なる作用機序を有する。
【０１４９】
テリフルノミドは、炎症を直接の標的とする。そのＭＳにおける作用機序は完全には解明されていないが、ＣＮＳに浸潤する炎症誘発性の活性化されたＴ細胞数の減少に関与することが示唆されている（Ｚｅｙｄａ、２００５）。テリフルノミドは、ＲＲＭＳ患者において中程度の抗炎症効果を有するが、明確な神経保護効果は有していない。
【０１５０】
ラキニモドは、主にＣＮＳにおけるその主な活性を用いて神経変性を標的とする。これは、ミクログリアおよびアストロサイトの活性化を妨害すると考えられた。MSにおいは、ラキニモドは神経変性を遅延させ、非再発依存性の障害進行を低減する能力を示した。ラキニモドは、RRMS患者において相対的に低い抗炎症効果を伴った主要な神経保護効果を有する。
【０１５１】
別々に投与されたラキニモドおよびテリフルノミドは、大規模な臨床試験において、炎症の臨床的マーカーおよびＭＲＩマーカーを低減することが示されている（Ｃｏｍｉ ２０１２ ａｎｄ Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  ２０１１）。ラキニモドはまた、再発に対する適度の効果を考慮すると、障害進行において不釣り合いなほどの大きな減少を示した。ラキニモドの効果は全脳と視床に対するものであるのに対して、テリフルノミドの効果は主に、正常に見える白質（NAWM）容積に対するものである（Ｃｏｍｉ ２０１２，Ｎｅｌｓｏｎ ２０１１）。
【０１５２】
実施例１：  ＭＯＧ誘発性ＥＡＥにおける、ラキニモド単独またはテリフルノミドとの組み合わせにおけるラキニモドの有効性評価：
この実験では、ラキニモドの単独またはＤＭＦとの組み合わせでの有効性を評価するために、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥマウスを、ラキニモドの２つの用量（５及び２５ｍｇ／ｋｇ）の単独療法で、または追加のテリフルノミド（３もしくは１０ｍｇ／ｋｇ）を併用して治療する。Ｃ５７ＢＬ／６系統のマウスにおいて、ＭＯＧ誘発された実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳ治療用候補分子の有効性を試験するために確立されたＥＡＥモデルである。
【０１５３】
＜手順＞
初日および４８時間後に、脳炎誘発エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注射および百日咳毒素の腹腔内注射によって、全てのマウスに疾患を誘発させた。
【０１５４】
・３ｇ／ｋｇの（最適未満）および１０ｍｇ／ｋｇで（最適）の用量レベルで、テリフルノミドを１日１回（ＱＤ）、経口経路により投与する。
【０１５５】
・５および２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルのラキニモドを、１日１回（ＱＤ）、経口経路により投与する。
【０１５６】
・テリフルノミドおよびラキニモドの両方を、疾患誘導（第１日）から試験終了まで予防的に投与する。
【０１５７】
＜ＥＡＥの誘導＞：
ＥＡＥは、右脇腹に０．２ｍＬ／マウスの容量で脳炎誘発性エマルジョンを皮下注射することによって誘発される。誘導の日に、百日咳毒素は、０．２ｍＬ／マウスの用量で腹腔内注射される。
【０１５８】
＜試験手順＞：
第０日：右脇腹へのＭＯＧの皮下注射、百日咳毒素の腹腔内注射、毎日ラキニモド治療の開始。
【０１５９】
第２日：百日咳毒素の腹腔内注射。
【０１６０】
第１０日：ＥＡＥの臨床徴候についてマウスのスコアリングを開始。
【０１６１】
第３０日：研究終了。
【０１６２】
＜材料＞：
１．テリフルノミド
２．ラキニモド
３．結核菌（ＭＴ）、ディフコ社（Ｄｉｆｃｏ）
４．百日咳毒素、シグマ社
５．ＭＯＧ ３５−５５、ノバチド社（Ｎｏｖａｔｉｄｅ）製
６．完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、シグマ社
７．生理食塩水、デモ社（ＤＥＭＯ ＳＡ）製
８．滅菌再蒸留水（ＤＤＷ）
＜実験動物＞：
この研究においては、Ｃ５７ＢＬ／６系統の健康で未経産かつ非妊娠の雌マウスが使用される。
【０１６３】
これら動物は、体重１８〜２２ｇｒで、受け入れ時には約８週齢である。
【０１６４】
動物の体重は送達の日に記録される。
【０１６５】
明らかに健康な動物が、治療開始前に、研究治療群に任意に割り当てられる。
【０１６６】
マウスは個別に耳タグを使用して識別される。各ケージの色分けカードは、ケージ番号、治療群番号および個体識別を含む情報を与える。
【０１６７】
＜ＥＡＥの誘導＞：
活性なＥＡＥは、脇腹での２つの注射部位における皮下注射により第１日に誘導される。即ち、ＭＯＧおよび５ｍｇ／ｍＬの結核菌（ＭＴ）を含むＣＦＡからなる脳炎誘発性混合物（エマルジョン）を、０．２ｍＬ／マウスで動物の右脇腹に皮下注射する。
【０１６８】
百日咳毒素は、前記誘導の日および４８時間後に、３００ｎｇ／０．２ｍＬ／マウスの投与量レベルで腹腔内に注射する。ＭＯＧおよびＭＴの投与量は、それぞれ１５０μｇ／マウスおよび２００ｇ／マウスである。
【０１６９】
研究設計：  マウスは、以下の表１に従って無作為に複数の群に割り当てられる。
【表１】
2017501230.tif 000004
【０１７０】
＜脳炎誘発性エマルションの調製および投与＞：
オイル部分：ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬのＭＴを含有する）に結核菌を加えて、５ｍｇ／ｍＬのＭＴを得る。
【０１７１】
液体部分：６０ｍｇのＭＯＧまたは同等量を秤量し、２０ｍＬの生理食塩水中に希釈して、３ｍｇ／ｍＬのＭＯＧを得る。
【０１７２】
該溶液を混合し、１時間インキュベートする（ｔ＝３７℃）。
【０１７３】
エマルション：ルアーロックで相互に連結された二つのシリンジ内の等量部のオイル部分（５．０ｍｇ／ｍＬのＭＴを含有するＣＦＡ）及び液体部分（３ｍｇのＭＯＧ／ｍＬ）からエマルジョンを製造して、０．７５ｍｇ／ｍＬのＭＯＧを得る。
【０１７４】
このエマルジョンを、研究第１日に、それぞれの群のマウスに対して脇腹の２つの注射部位において１回皮下注射する。
【０１７５】
全ての群において、ＭＯＧの用量は０．３０ｍｇ／０．２ｍＬ／マウスである。
【０１７６】
全ての群において、ＭＴの用量は０．５ｍｇ／０．２ｍＬ／マウスである。
【０１７７】
＜百日咳毒素の調製および投与＞：
１００μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ）を２６．５７ｍＬのＰＢＳに添加して、７５０ｎｇ／ｍＬとする。
【０１７８】
７５０ｎｇ／ｍＬの０．２ｍＬを、１５０ｎｇ／０．２ｎＬ／マウスに等しく、マウスに腹腔内注射する。合計投与量（０．１５０＋０．１５０μｇ／マウス＝０．３００μｇ／マウス）。
【０１７９】
＜試験品（調製および投与）＞：
ラキニモド（ＬＡＱ）（調製）：
ラキニモドを、（０．５％ＣＭＣ／Ｈ２Ｏ  ＋  ツイーン８０）の中に希釈する。
【０１８０】
５．０ミリグラム／ｋｇのラキニモドの用量レベルのために、０．５ｍｇ／ｍＬの保存溶液を調製する（群＃２、６、７）。
【０１８１】
２５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドの用量レベルのために、２．５ｍｇ／ｍＬ保存溶液を調製する（群＃３）。
【０１８２】
上記試験製剤を、使用するまで琥珀色の瓶の中で２〜８℃で保存する。
【０１８３】
テリフルノミド単独（調製）：
テリフルノミドの製剤は、０．５％ＣＭＣ／Ｈ２Ｏ＋ツイーン８０の中で毎日調製される。
【０１８４】
３及び１０ｍｇ／ｋｇ・ｂｉｄの用量レベルのために、０．３ｍｇ／ｍＬの濃度（グループ＃４、６）および１．０ｍｇ／ｍＬの濃度（グループ＃５、７）が調製され、午前中にそれぞれの群に投与された
＜投与（ラキニモドおよびテリフルノミド）＞：
ラキニモド、テリフルノミドまたは担体（０．５％ＣＭＣ＋トゥイーン８０）が、実験計画に従って、各群のマウスに対して２００μＬの／マウスの容量で、胃管栄養法で毎日投与された。
【０１８５】
処置群の全てが、第１日からそれぞれの試験製剤を投与される。
【０１８６】
＜ＥＡＥの臨床徴候＞：マウスは、ＥＡＥ誘導（ＭＯＧの最初の注射）の１０日後から毎日観察され、ＥＡＥの臨床徴候が以下の示す表２に記載の等級に応じて採点される。
【表２】
2017501230.tif 000005
【０１８７】
１以上のスコアを有する総てのマウスは病気と看做される。最初の臨床徴候が現れたら、全てのマウスは、ケージの寝具上の異なる場所に分散して配置された水に浸した食品を与えられる。
【０１８８】
＜結果の解釈＞
疾患の発生率の計算（病率）：
・各群の病気の動物の数が加算される。
【０１８９】
・疾患の発生率は次のように計算される。
【数１】
2017501230.tif 000006
【０１９０】
・発生率に従って阻害パーセントは次のように計算される
【数２】
2017501230.tif 000007
【０１９１】
＜死亡／瀕死率（死亡率）の計算＞
・各群の死亡または瀕死の動物の数が加算される。
【０１９２】
・疾患の死亡率は次のように計算される：
【数３】
2017501230.tif 000008
【０１９３】
・死亡率に従って阻害パーセントは次のように計算される。
【数４】
2017501230.tif 000009
【０１９４】
＜病気の期間の計算＞
・日数で表した疾患の平均期間は次のように計算される。
【数５】
2017501230.tif 000010
【０１９５】
＜病気の発症における平均遅延の計算＞
・日数で表した疾患の平均発症は次のように計算される。
【数６】
2017501230.tif 000011
【０１９６】
・日数で表した病気の発生における平均遅延は、対照群における病気の平均発症を試験群から差し引くことによって計算される。
【０１９７】
＜平均最大スコアおよび阻害パーセントの計算＞
・各群の平均最大スコア（ＭＭＳ）は、以下のように計算される。
【数７】
2017501230.tif 000012
【０１９８】
・ＭＭＳに従う阻害パーセントは、次のように計算される。
【数８】
2017501230.tif 000013
【０１９９】
＜群平均スコアおよび阻害パーセントの計算＞
・試験群における各マウスの毎日のスコアが合計され、また個々の平均毎日スコア（ＩＭＳ）は次のように計算される。
【数９】
2017501230.tif 000014
【０２００】
・平均群スコア（ＧＭＳ）は次のように計算される。
【数１０】
2017501230.tif 000015
【０２０１】
・阻害パーセントが次のように計算される。
【数１１】
2017501230.tif 000016
【０２０２】
組み合わせの阻害パーセントは、各薬物単独の阻害パーセントの和として計算される。
【０２０３】
＜結果および結論＞
この研究の結果は、ラキニモドおよびテリフルノミドは、各薬剤を単独で投与した場合よりも良好な治療結果を達成するように組み合わせて使用することができることを示唆しており、そのような組合せは、ヒトMSとCIS患者の治療的処置のために使用できるとの証拠を提供する。
【０２０４】
実施例２：MOG誘発されたEAEにおいてテリフルノミドと組み合わされたラキニモドの有効性
１．１．目的
本研究の目的は、ＭＯＧ誘導されたＥＡＥ誘導においてラキニモド治療（ＱＤ）とテリフルノミド治療（ＱＤ）を組み合わせたときの、何らかの相加的または相乗的な効果を評価することであった。
【０２０５】
１．２．一般設計
脳炎誘発性エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注入によって、全てのマウスに疾患を誘導した。試験製品および担体は、第１日から第３０日（試験終了）まで、胃管栄養法を介して毎日投与された。治療群は、実験計画の表に提示されている。
【０２０６】
２．材料
ラキニモド。
【０２０７】
テリフルノミド；積極的な分子研究（Proactive Molecular Research）。ＣＡＳ番号１６３４５１−８１−８：Ｐ０６−２５４０５。
【０２０８】
百日咳毒素、「シグマ社」、コード＃２９８０。
【０２０９】
ミエリン・オリゴデンドロサイト・リポタンパク質、ノバチド（Novatide）。（ＭＯＧ−３５−５５）。
【０２１０】
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）「シグマ社」、コード：Ｆ−５８８１。
【０２１１】
結核菌Ｈ３７ＲＡ（ＭＴ）。ＭＮＦ：Ｄｉｆｃｏ社、コード：２３１１４１。
【０２１２】
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、「シグマ社」。
【０２１３】
トゥイーン８０；“シグマ社”。
【０２１４】
３．実験動物
３．１．種、系統およびサプライヤー
Ｃ５７ＢＬ／６系統の健康で未経産の非妊娠雌マウスを試験に用いた。動物は、到着時には約１７〜２０グラムと計量され、約７週齢であった。動物の体重は、送達の日に記録された。
【０２１５】
明らかに健康な動物が、治療開始前に任意の群を研究するために割り当てられた。マウスは身体上のマーキングによって個別に同定された。各ケージ上の色分けされたカードは、ケージ番号、群番号及び同定を含む情報を与た。
【０２１６】
４．試験手順
４．１．ＥＡＥ誘導
活性なＥＡＥは、脇腹での２つの注射部位における皮下注射により第１日に誘導される。即ち、ＭＯＧおよび５ｍｇ／ｍＬの結核菌（ＭＴ）を含むＣＦＡからなる脳炎誘発性混合物（エマルジョン）を、０．２ｍＬ／マウスで動物の右脇腹に皮下注射する。
【０２１７】
百日咳毒素は、前記誘導の日および４８時間後に、１５０ｎｇ／０．２ｍＬ／マウスの投与量レベルで腹腔内に注射した。
【０２１８】
ＭＯＧおよびＭＴの投与量は、それぞれ３００μｇ／マウスおよび５００ｇ／マウスである。
【０２１９】
＜脳炎誘発性エマルションの調製および投与＞：
オイル部分：ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬのＭＴを含有する）に結核菌を加えて、５ｍｇ／ｍＬのＭＴを得る。
【０２２０】
液体部分：９０ｍｇのＭＯＧを秤量し、３０ｍＬの生理食塩水中に希釈して、３ｍｇ／ｍＬのＭＯＧを得る。
【０２２１】
該溶液を混合し、１時間インキュベートする（ｔ＝３７℃）。
【０２２２】
＜エマルション＞：
ルアーロックで相互に連結された二つのシリンジ内の等量部のオイル部分（５．０ｍｇ／ｍＬのＭＴを含有するＣＦＡ）及び液体部分（３ｍｇのＭＯＧ／ｍＬ）からエマルジョンを製造して、１．５ｍｇ／ｍＬのＭＯＧを得る。
【０２２３】
このエマルジョンを、研究第１日に、前記マウスの脇腹の２つの注射部位において１回皮下注射する。
【０２２４】
全ての群において、ＭＯＧの用量は０．３０ｍｇ／０．２ｍＬ／マウスである。
【０２２５】
全ての群において、ＭＴの用量は０．５ｍｇ／０．２ｍＬ／マウスである。
【０２２６】
＜百日咳毒素の調製および投与＞：
１００μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ）を２６．５７ｍＬのＰＢＳに添加して、７５０ｎｇ／ｍＬとする。
【０２２７】
７５０ｎｇ／ｍＬの百日咳毒素０．２ｍＬを、１５０ｎｇ／０．２ｎＬ／マウスに等しく、マウスに腹腔内注射する。
【０２２８】
合計投与量（０．１５０＋０．１５０μｇ／マウス＝０．３００μｇ／マウス）。
【０２２９】
４．２．群の割り当て
第１日に、ＭＯＧ・ＥＡＥ誘導マウスは以下の治療群（１５匹／群）に割り当てられた。
【表３】
2017501230.tif 000017
【０２３０】
４．３．１．ラキニモド（調製）：
ラキニモドを担体中に希釈した（０．０６ｗ／ｖ％でのＣＭＣ／Ｈ２Ｏ＋０．５％ツイーン８０）。
【０２３１】
用量レベル５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドのために、０．５ｍｇ／ｍＬである保存溶液（群２、６、７）を調製した。
【０２３２】
用量レベル２５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドのために、２．５ｍｇ／ｍＬの保存溶液（群３）を調製した。
【０２３３】
試験製剤は、使用するまで８日以下の期間に亘って、琥珀色の瓶の中に２〜８℃で保存した。
【０２３４】
４．３．２．テリフルノミド（調製）：
テリフルノミドの製剤は、担体中で毎日調製した。
【０２３５】
０．０６ｗ／ｖ％のＣＭＣ／Ｈ２Ｏ＋０．５％のツイーン８０。
【０２３６】
１０００ｍＬの水の中に、６００ｍｇのＣＭＣおよび５ｍLのツイーン８０を加えた。
【０２３７】
均質な溶液が形成されるまで、混合物をマグネチックスターラーで攪拌した。前記成分を、攪拌により混合した。
【０２３８】
０．３ｍｇ／ｍＬ（群４，６）、および１．０ｍｇ／ｍL（群５，７）の濃度のテリフルノミドを、３および１０ｍｇ／ｋｇ・ｂｉｄの用量レベルのために調製し、午前中に各群に投与した。混合物は、使用前に３０分間マグネチックスターラーで攪拌し、投与中にはロータで混合した。
【０２３９】
４．３．３．投与（ラキニモドおよびテリフルノミド）：
ラキニモド、テリフルノミドまたは担体（０．０６ｗ／ｖ％のＣＭＣ＋０．５％トツイーン８０）を毎日、実験計画に従って２００μＬ／マウスの容量で胃管栄養法により各群のマウスにボーラス投与した。
【０２４０】
全ての処置群に対して、表３に従って、第１日から各試験製剤を投与した。
【０２４１】
４．４．罹患率および死亡率
全ての動物を１日１回検査して、何れかが死亡または瀕死であるかどうかを検出した
４．５．ＥＡＥの臨床徴候
ＥＡＥの臨床徴候の採点は、ＥＡＥの誘導後第１０日に開始して毎日続けられた。臨床徴候を、以下の表４に記載の等級付けシステムに従って観察カードに記録した。
【０２４２】
表４：ＥＡＥの臨床徴候ｏｆｔｈｅ評価
【表４】
2017501230.tif 000018
【０２４３】
スコア１以上を有する全てのマウスを病気と看做した。
【０２４４】
２日以上に亘ってスコア５を有する動物にはスコア６が与えられ、人間の叡智のために犠牲にされた。計算のために、屠殺又は死亡している動物のスコア（５）は繰り越された（ＬＯＣＦ）。
【０２４５】
４．６．許容基準
陰性対照群についての許容基準：
対照群は、少なくとも７０％の発生率を有するべきである。
【０２４６】
ＭＭＳは２．０以上であるべきである。
【０２４７】
５．データ解析および計算
上記実施例１と同じ。
【０２４８】
６．結果
６．１．要約表
担体で治療された対照群と比較した、各群の発生率、死亡率、ＭＭＳ、ＧＭＳ、疾患の持続、疾患の発症、及び活の持続時が表１に示されている。
【０２４９】
６．２．図
臨床プロフィールが、誤差を含むグラフで提示されている。参照先が見当たらない。
【０２５０】
６．３．ＥＡＥ阻害
テリフルノミド（１０ｍｇ／ｋｇの）＋ラキニモド（５ｍｇ／ｋｇ）は７２．２％阻害（Ｐ＜０．０００１）を示したが、これは別々に試験されたテリフルノミドおよびラキニモドの一方だけよりも優れた効果である。ラキニモド単独（５ｍｇ／ｋｇ）は５８．４％の阻害を示し（ｐ＝０．００２）、テリフルノミド単独（１０ｍｇ／ｋｇ）では４２．９％の阻害を示した（ｐ＝０．０３）を示した。
【表５】
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【０２５１】
実施例３：多発性硬化症（ＭＳ）患者における、テリフルノミド療法に対する追加療法としてのラキニモドの有効性の評価
既にテリフルノミド（経口１４ｍｇ／日）を受けているある形態のＭＳに罹患したヒト患者のための追加療法としての、ラキニモド（経口０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）の定期的な経口投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、またテリフルノミドを単独で投与（同じ投与量で）した時よりも前記患者を治療する上で効果的である。
【０２５２】
既にラキニモド（経口０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）を受けているある形態のＭＳに罹患したヒト患者のための追加療法としての、ラキニモド（経口１４ｍｇ／日）の定期的な経口投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、またラキニモドを単独で投与（同じ投与量で）した時よりも前記患者を治療する上で効果的である。
【０２５３】
アドオン療法はまた、過度の有害な副作用を伴わずに、または治療の安全性に影響を与えることなく、前記患者を治療する上でより良好な効果を提供する。各薬剤を単独で投与した場合と比較して：
１．前記追加療法は、６月間の維持療法を受けた後の多発性硬化症患者においてＥＤＳＳの進行を持続させる（例えば予防、軽減または遅延）上で、より効果的である。
【０２５４】
２．前記追加療法は、多発性硬化症患者において脳容積の減少（パーセント脳容積変化によって決定される）を軽減する上で、より効果的である。
【０２５５】
３．前記追加療法は、多発性硬化症患者において、確認される疾患進行までの時間（ＣＤＰ）を増加させる上でより効果的である。ここでのＣＤＰは、少なくとも３月間の、ＥＤＳＳにおけるベースラインからの＞１の持続した増大として定義される。進行は、再発の間は確認することができない。
【０２５６】
４．前記追加療法は、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常を低減する上で更に効果的である。
【０２５７】
５．前記追加療法は、多発性硬化症患者において確認される再発の回数、従って再発率を低減する上で更に効果的である。
【０２５８】
６．前記追加療法は、多発性硬化症患者における身体障害の蓄積を低減する上で更に効果的である。
【０２５９】
７．前記追加療法は、多発性硬化症患者において、Ｔｌ強調画像上でのＴｌＧｄ増強病変の累積数、新たなＴ１低信号病変の累積数、新たなＴ２病変の累積数、Ｔ１重み付け画像上での新たなＴ１低強度病巣新（ブラックホール）の累積数、活性な（新たなＴ２もしくはＧｄＥ−Ｔ１）病変の数、ＧｄＥ病変の存在もしくは不存在、Ｔ１Ｇｄ増強病変の合計容積における変化、Ｔ２病変の合計容積における変化、及び／または皮質の厚さにより測定されるような、ＭＲＩで観察される多発性硬化症患者の疾患活動を低減する上で更に効果的である。
【０２６０】
８．前記追加療法は、多発性硬化症患者において脳萎縮を低減する上で更に効果的である。
【０２６１】
９．前記追加療法は、多発性硬化症患者において再発頻度、臨床的な増悪の頻度、および確認される進行のリスクを減少させる上で更に効果的である。
【０２６２】
１０．前記追加療法は、多発性硬化症患者において確認される再発までの時間を増加する上で更に効果的である。
【０２６３】
１１．前記追加療法は、多発性硬化症患者において一般的な健康状態（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートで評価されるような）、仕事上の症状の重症度（作業生産性および活動減損一般的健康（ＰＡＩ−ＧＨ）アンによって評価されるような）及び生活の質を改善する上で更に効果的である。
【０２６４】
１２．前記追加療法は、二重盲検研究期間の際の多発性硬化症患者において、（記号数字モダリティ試験（ＳＤＭＴ）により評価されるような）脳機能障害／認知障害を減少させる上で更に効果的である。
【０２６５】
実施例４：ＣＩＳ患者における、テリフルノミドに対する追加療法としてのラキニモドの薬効評価
テリフルノミド（経口、１４ｍｇ／日）に対する追加療法としてのラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）の投与は、テリフルノミドが単独で投与される（同じ用量で）場合よりも、ＣＩＳを提示する患者においてＭＳを示唆する臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させる上で臨床的に意味のある利点を提供し、更に効果的である。
【０２６６】
テリフルノミド（経口、１４ｍｇ／日）に対する追加療法としてのラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）の投与は、テリフルノミドが単独で投与される（同じ用量で）場合よりも、ＭＳを発症する高いリスクにある人において、臨床的に明確なＭＳの発症率、脳における新たなＭＲＩで検出される病変の発生、病変面積の蓄積および脳萎縮を低減する上で、臨床的に意味のある利点を提供し且つ更に効果的であり、またこれらの人において臨床的に明確なＭＳの発症を低減し、不可逆的な脳損傷を防止する上で更に効果的である。
【０２６７】
ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）に対する追加療法としてのテリフルノミド（経口、１４ｍｇ／日）の投与は、ラキニモドが単独で投与される（同じ用量で）場合よりも、ＣＩＳを提示する患者においてＭＳを示唆する臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させる上で臨床的に意味のある利点を提供し、更に効果的である。
【０２６８】
ラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）に対する追加療法としてのテリフルノミド（経口、１４ｍｇ／日）の投与は、ラキニモドが単独で投与される（同じ用量で）場合よりも、ＭＳを発症する高いリスクにある人において、臨床的に明確なＭＳの発症率、脳における新たなＭＲＩで検出される病変の発生、病変面積の蓄積および脳萎縮を低減する上で臨床的に意味のある利点を提供し且つ更に効果的であり、またこれらの人において臨床的に明確なＭＳの発症を低減し、不可逆的な脳損傷を防止する上で更に効果的である。
【０２６９】
実施例５：多発性硬化症（MS）患者における、テリフルノミドと組み合わせたラキニモドの有効性の評価
再発形式の多発性硬化症に罹患している人患者に対する、テリフルノミド（経口、１４ｍｇ／日）と組み合わせたラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）の投与は、ラキニモドが単独で投与される場合（同じ用量で）、またはテリフルノミドが単独で投与される場合（同じ用量で）よりも、前記患者を治療する上で増大した薬効を提供する。この併用療法はまた、過度の有害な副作用を伴うことなく、または治療の安全性に影響を与えることなく、患者を治療する上での有効性を提供する。
【０２７０】
この併用療法は、以下で述べるように、ラキニモドまたはテリフルノミドが単独で投与される場合（同じ用量で）よりも、患者を治療する上で臨床的に意味の或る利点を提供し、更に効果的である。
【０２７１】
１．前記併用療法は、６月間の維持療法を受けた後の多発性硬化症患者において、ＥＤＳＳの進行を持続させる（例えば予防、軽減または遅延）上で、より効果的である。
【０２７２】
２．前記併用療法は、多発性硬化症患者において脳容積の減少（パーセント脳容積変化によって決定される）を軽減する上で、より効果的である。
【０２７３】
３．前記併用療法は、多発性硬化症患者において、確認される疾患進行までの時間（ＣＤＰ）を増加させる上でより効果的である。ここでのＣＤＰは、少なくとも３月間の、ＥＤＳＳにおけるベースラインからの＞１の持続した増大として定義される。進行は、再発の間は確認することができない。
【０２７４】
４．前記併用療法は、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常を低減する上で更に効果的である。
【０２７５】
５．前記併用療法は、多発性硬化症患者において確認される再発の回数、従って再発率を低減する上で更に効果的である。
【０２７６】
６．前記併用療法は、多発性硬化症患者における身体障害の蓄積を低減する上で更に効果的である。
【０２７７】
７．前記併用療法は、多発性硬化症患者において、Ｔｌ強調画像上でのＴｌＧｄ増強病変の累積数、新たなＴ１低信号病変の累積数、新たなＴ２病変の累積数、Ｔ１重み付け画像上での新たなＴ１低強度病巣新（ブラックホール）の累積数、活性な（新たなＴ２もしくはＧｄＥ−Ｔ１）病変の数、ＧｄＥ病変の存在もしくは不存在、Ｔ１Ｇｄ増強病変の合計容積における変化、Ｔ２病変の合計容積における変化、及び／または皮質の厚さにより測定されるような、ＭＲＩで観察される多発性硬化症患者の疾患活動を低減する上で更に効果的である。
【０２７８】
８．前記併用療法は、多発性硬化症患者において脳萎縮を低減する上で更に効果的である。
【０２７９】
９．前記併用療法は、多発性硬化症患者において再発頻度、臨床的な増悪の頻度、および確認される進行のリスクを減少させる上で更に効果的である。
【０２８０】
１０．前記併用療法は、多発性硬化症患者において確認される再発までの時間を増加する上で更に効果的である。
【０２８１】
１１．前記併用療法は、多発性硬化症患者において一般的な健康状態（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートで評価されるような）、仕事上の症状の重症度（作業生産性および活動減損一般的健康（ＰＡＩ−ＧＨ）アンによって評価されるような）及び生活の質を改善する上で更に効果的である。
【０２８２】
１２．前記併用療法は、二重盲検研究期間の際の多発性硬化症患者において、（記号数字モダリティ試験（ＳＤＭＴ）により評価されるような）脳機能障害／認知障害を減少させる上で更に効果的である。
【０２８３】
実施例６：ＣＩＳ患者におけるテリフルノミド療法と組み合わせたラキニモドの有効性評価
テリフルノミド（経口、１４ｍｇ／日）と組み合わせたラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）の投与は、テリフルノミドが単独で投与される（同じ用量で）場合よりも、ＣＩＳを提示する患者においてＭＳを示唆する臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させる上で臨床的に意味のある利点を提供し、更に効果的である。
【０２８４】
テリフルノミド（経口、１４ｍｇ／日）と組み合わせたラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）の投与は、テリフルノミドが単独で投与される（同じ用量で）場合よりも、ＭＳを発症する高いリスクにある人において、臨床的に明確なＭＳの発症率、脳における新たなＭＲＩで検出される病変の発生、病変面積の蓄積および脳萎縮を低減する上で、臨床的に意味のある利点を提供し且つ更に効果的であり、またこれらの人において臨床的に明確なＭＳの発症を低減し、不可逆的な脳損傷を防止する上で更に効果的である。
【参照文献】
【０２８５】
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2017501230.tif 000031
【図１】
2017501230.tif 000032
【国際調査報告】
2017501230.tif 000033
2017501230.tif 000034