(57)【要約】  疎水性ポリマーを含むシェルによって、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスが開示される。２つのルートが説明され、共に、疎水性ポリマーと、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と、口腔ケア活性剤と、例えば流動パラフィンといった油性液体とを含む系を提供することに関与する。第１のルートでは、最初に、別箇の相（即ち、O／Oエマルション）があり、そこから、溶媒除去による沈殿を可能にする。もう一つのルートでは、沈殿をトリガするために、別箇の相が作成される。両ルートにおいて、溶媒除去を強制するために、温度上昇が行われ、凝固がもたらされる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性ポリマーを含むシェルによって、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスであって、
（ａ）ポリマー溶液を形成するために、前記疎水性ポリマーを、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解させるステップと、
（ｂ）前記ポリマー溶液中に、前記水溶性口腔ケア活性剤を分散又は溶解させるステップと、
（ｃ）前記ポリマー溶液と油性液体とを含む系を提供するために、前記ポリマー溶液を前記油性液体と組み合わせるステップと、
（ｄ）前記ポリマー溶液から溶媒を抽出するために、温度を上げるステップと、
（ｅ）ポリマー粒子が凝固するように、前記溶媒を蒸発させるステップと、
を含む、プロセス。
【請求項２】
前記ポリマー溶液を前記油性液体と組み合わせる前記ステップは、前記油性液体中に、前記ポリマー溶液のエマルションを形成するように、乳化ステップとして行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ポリマー溶液を前記油性液体と組み合わせる前記ステップは、粒子降下をもたらすように、前記油性液体が、前記疎水性ポリマーの逆溶媒として作用するように行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記温度は、１０℃乃至３５℃の範囲内の温度に上げられる、請求項１乃至３の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記疎水性ポリマーは、酢酸酪酸セルロース、酢酸エチル及びメタクリル酸メチルのコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至４の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記油性液体は、パラフィンオイル、ミネラルオイル、ヘプタン、ドデカン、ヘキサデカン、ミリスチン酸メチル、ラウリン酸メチル及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至５の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記溶媒は、ギ酸エチルである、請求項１乃至６の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記油性液体は、パラフィンオイルである、請求項１乃至７の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記水溶性口腔ケア活性剤は、ホワイトニング剤、抗歯垢形成剤、抗歯石形成剤、歯肉炎防止剤、抗菌剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１乃至８の何れか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記水溶性口腔ケア活性剤は、過酸化カルバミドである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記水溶性口腔ケア活性剤は、クロルヘキシジンである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
シェルによってカプセル化された水溶性口腔ケア活性剤を含み、請求項１乃至１１の何れか一項に記載のプロセスによって入手可能である、微小粒子。
【請求項１３】
ポリイソブチレンで更に被覆される、請求項１２に記載の微小粒子。
【請求項１４】
疎水性ポリマーのシェル内にカプセル化された水溶性口腔ケア活性剤を含むカプセルを作る際の前記疎水性ポリマーの溶媒としての、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される、溶媒の使用。
【請求項１５】
前記カプセルを作る方法は、請求項１乃至１１の何れか一項に記載のプロセスである、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスに関する。特に、本発明は、口内での水溶性口腔ケア活性剤の制御放出のための製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
人間の口腔、特に歯及び歯茎は、通常、例えば歯のホワイトニング、歯の健康、歯茎の健康及び口臭といった用途に使用される口腔ケア活性剤を必要とする。例えば抗歯垢形成剤、抗歯石形成剤、歯肉炎防止剤、抗菌剤、漂白剤等を考える。
【０００３】
このような薬剤は、通常、練り歯磨き粉及び／又は口腔洗浄液体から投与される。例えば唾液が存在するといった口腔の典型的な環境により、当技術分野における標準的な難点は、練り歯磨き粉及び口腔洗浄液体からの活性剤が、その適用後に、濃度がすぐに下がる点である。したがって、活性剤は、長期間に亘って口を保護できず、したがって、毎日、何回か付与される必要がある。
【０００４】
したがって、口腔ヘルスケアにおいて、口に一度投与された後、口腔ヘルスケア薬剤の放出が経時的に持続され、制御されることを可能にする製剤内に当該口腔ヘルスケア薬剤を提供することがますます注目されている。
【０００５】
この点に関し、背景となる参考文献は、国際特許公開ＷＯ２０１３／０９３８７７である。ここでは、漂白剤の制御放出のためのカプセル化システムが説明されている。漂白剤（特に、過酸化水素の発生源としての過酸化カルバミド）は、疎水性材料を含むシェル内にカプセル封止される。カプセルは、噴霧冷却／凝固プロセスによって作られる。カプセル内で、パラフィンろうが融解され、成分が溶解ろうに添加され、結果として得られる懸濁液が、余熱されたシリンジに入れられ、そこから、冷表面上に滴下することが可能にされる。この方法は、過酸化カルバミド微小粒子を成功裏にもたらすが、より使い勝手のよいプロセスを提供することが望ましい。また、口腔ケア活性剤の水溶性を考えると、広範囲のそのような水溶性口腔ケア活性剤に対して、適用可能性において、より多用途性があるプロセスを提供することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、カプセル化されるべき薬剤は、水溶性であり、結果として得られるマイクロカプセルは、口腔の水性環境において使用されると考えられる。したがって、上記プロセスを提供するためには、オイルベースの系を使用し、また、マイクロカプセルを作るためには、疎水性ポリマーを使用することが望ましい。これらの系は、有機溶媒を使用することが必要であり、従来では、塩素系溶媒（例えば塩化メチレン）、アセトン又はエタノールが使用されてきている。しかし、これらの溶媒は、口腔ケア活性剤の多用途向けカプセル化系を作るには適していない。これは、例えば過酸化カルバミド及びクロルヘキシジンである活性剤の幾つかの重要な成分が、これらの溶媒中で溶解するからである。したがって、上記溶媒を回避しつつ、オイル・イン・オイル（Ｏ／Ｏ）系に基づいて、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化する方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記要望によりうまく対処するために、本発明は、一態様では、疎水性ポリマーを含むシェルによって水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスに関する。当該プロセスは、（ａ）ポリマー溶液を形成するために、疎水性ポリマーを、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解させるステップと、（ｂ）ポリマー溶液中に、水溶性口腔ケア活性剤を分散又は溶解させるステップと、（ｃ）ポリマー溶液と油性液体とを含む系を提供するために、ポリマー溶液を油性液体と組み合わせるステップと、ポリマー溶液から溶媒を抽出するために、温度を上げるステップと、ポリマー粒子が凝固するように、溶媒を蒸発させるステップとを含む。
【０００８】
別の態様では、本発明は、上記プロセスによって入手可能である微小粒子を提供する。
【０００９】
更なる態様では、本発明は、疎水性ポリマーのシェル内にカプセル化された水溶性口腔ケア活性剤を含むカプセルを作る際の疎水性ポリマーの溶媒としての、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の使用を提示する。プロセスは、溶媒を抽出及び／又は蒸発させ、これにより、ポリマー粒子を凝固させるステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【図２】図２は、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【図４】図４は、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【図５】図５は、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【図６】図６は、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【図７Ａ】図７Ａは、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【図７Ｂ】図７Ｂは、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【図８】図８は、実施例に説明される放出プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一般的に、本発明は、ギ酸エチルと、限られた数の他のエステルとが、疎水性シェルポリマーを溶解することと、例えば流動パラフィンといった油性液体を用いて相分離を起こさせ、その後に溶媒の蒸発が続くことを可能にすることの両方に対して正しい特性を示すという賢明な洞察に基づいている。
【００１２】
本発明によって提供される系は、水溶性口腔ケア活性剤のカプセル化に特に適している。当然ながら、水溶性口腔ケア活性剤のカプセル化のためのシェルは、十分な疎水性を有するべきである。疎水性が十分になければ、口腔ケア活性剤の水溶性質と口腔の水性環境（即ち、唾液）とによって、任意の親水性カプセル化系からの薬剤の時期尚早なフラッシングをもたらしてしまう。
【００１３】
口腔ケア活性剤の水溶性質は、疎水性シェルポリマーと組み合わされて、当該活性剤が、二相系を必然的に形成することを意味する。これは、翻って、カプセル化の課題を提示する。というのは、活性剤とポリマーとの単なる混合物ではなく、活性剤の周りにシェルを形成する系が提供される必要があるからである。当該技術分野には、例えばオイル・イン・オイル（Ｏ／Ｏ）エマルション溶媒蒸発及び相分離又は液滴形成といった幾つかの方法が存在するが、口腔ケア活性剤に特に適した正しい系を見つけることに課題がある。本発明は、長時間（製剤及び活性剤の種類に応じて数分から数日間）の間、口腔内で水溶性活性剤の持続放出を制御されたやり方で可能にする３００μｍ未満、好適には１００μｍ未満の粒子サイズを含む所望の特性を有するカプセルの形成を可能にする。
【００１４】
本発明のカプセルに使用されるポリマー（コポリマー及びポリマーの組み合わせを含む）は、疎水性である。疎水性ポリマーは、一般に、すぐに水膨潤し、口腔内に溶解する親水性ポリマーに比べて、口腔内の水分、即ち、唾液に接触しても、その構造特性を、比較的長い間、維持する。
【００１５】
本発明における担体材料として使用されるのに興味深いポリマーは、例えば、エチルセルロース及び酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）といった疎水性セルロース誘導体である。ＣＡＢ及びエチルセルロースは、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社及びＥａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能である。もう１つの興味深いポリマーの種類は、第４級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルを低含有量で有する酢酸エチル及びメタクリル酸メチルの一連のコポリマーである。この種類のコポリマーは、例えばＥｖｏｎｉｋ社によって製造されるＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ（様々なグレード）として知られている。更に別の興味深いポリマーは、ポリ（メタクリル酸メチル）や、例えばポリカプロラクトン（ＰＣＬ）といったポリエステル類であり、広く入手可能である。ポリマーの混合物を使用することもできる。
【００１６】
適切な油性液体は、流動パラフィンだけでなく、例えばヘプタンといった、溶媒と混合可能であり、ポリマーを溶解しない任意の液体又は混合物である。ギ酸エチル：ヘプタンの適切な比率は、１：５乃至１：１５であり、好適には、１：１０である。他の適切な油性液体には、例えばミネラルオイル、ドデカン、ヘキサデカン、ミリスチン酸メチル、ラウリン酸メチル及びこれらの混合物が含まれる。
【００１７】
口腔ケア活性剤は、その作用を歯、歯茎又は口内の他の表面上に働かせるために、口腔内に投与される。口腔活性剤は、ホワイトニング剤、抗歯垢形成剤、抗歯石形成剤、歯肉炎防止剤、抗菌剤及びこれらの組み合わせであってよい。これらの薬剤は、当業者には知られており、本発明は、任意の特定の薬剤に依存しない。むしろ、本発明は、広範囲の様々な当該活性剤をカプセル化する多用途向けのプロセスを提供する。特に興味深い薬剤は、例えば過酸化水素及び炭酸ナトリウム過酸化水素化物、又は、例えば過酸化カルバミドといった過酸化水素前駆物質といった漂白剤である。更に特に興味深いのは、例えばクロルヘキシジン又は（例えばトリクロサンといった）他の殺菌剤といった抗菌剤、及び／又は、例えば塩化亜鉛又はクエン酸亜鉛といった静菌剤である。本発明に従ってカプセル化可能である更に興味深い薬剤は、ピロリン酸四ナトリウム（ＴＳＰＰ）といったピロリン酸塩である抗歯石形成剤である。更にカプセル化に興味深いのは、通常は、その虫歯予防可能性により歯磨剤及びマウスウォッシュ内に存在するフッ化物である。適切なフッ化物は、例えばフッ化ナトリウム又はモノフルオロリン酸ナトリウムである。
【００１８】
活性剤の充填量は、好適には５％乃至５０％の範囲、より好適には８％乃至３３％の範囲に及び、製剤中の活性剤：担体の比率は、好適には１：６乃至１：１、より好適には１：４乃至１：２である。
【００１９】
本発明は、概して、２つのルートに従って実現可能である。第１のルートでは、ポリマーが溶媒中に溶解され、ポリマー溶液が作られる。その後、カプセル化される１つ以上の活性剤が、ポリマー溶液に添加される。次に、ポリマー溶液は、油性液体に乳化され、活性剤、疎水性ポリマー及び油性液体を含むエマルションが形成される。ここに乳化剤を添加して、２相間の表面張力を下げ、小さいサイズの粒子が調製される。しかし、乳化剤を使用することなく、微小粒子を調製することも可能である。
【００２０】
次に、エマルションの温度が上げられる。通常、初期温度は、０℃よりも高い温度から、例えば１８℃、好適には５℃乃至１０℃といった室温の範囲内である。温度は、室温よりも高い温度、好適には２０℃乃至３５℃に上げられる。これにより、溶媒が抽出されて蒸発し、粒子降下及び凝固がもたらされる。
【００２１】
第２のルートでは、第１のルートと同様に、ポリマーを溶媒中に溶解して、ポリマー溶液を作り、１つ以上の口腔ケア活性剤をポリマー溶液中に添加する。第２のルートでは、上記されたようにエマルションを作るのではなく、油性液体は、乳化ステップなしで、添加される。これにより、油性液体、特に流動パラフィンは、逆溶媒として作用する。これは、粒子降下をもたらす。その後、温度が上げられ、溶媒を抽出して蒸発させ、これにより、形成された粒子が凝固する。これにより、初期温度は、通常、例えば最高でも１０℃である室温をかなり下回り、温度は、１０℃乃至３５℃に上げられる。第２のルートは、比較的高い沸点を有する溶媒が使用される場合に更に興味深い。この場合、微小粒子の凝固は、例えばギ酸エチル又は酢酸エチルといった比較的低い沸点を有する溶媒に比べて、逆溶媒の量を増やすことによって達成される。この実施形態では、溶媒の除去を助けるために、例えばヘキサンといった硬化溶媒を、形成されたコアセルベート液滴に添加し、これにより、コアセルベート液滴を凝固する別のステップを含んでもよい。
【００２２】
また、高い沸点の溶媒と低い沸点の溶媒との組み合わせを、いずれのルートに使用してもよい。
【００２３】
理論に拘束されることを望むものではないが、発明者は、上記ルートは、粒子形成のメカニズムに関して異なると考える。エマルションルートでは、薬剤を含むポリマーの液滴が、エマルション内に形成され、その後、これらは、有機溶媒が拡散／蒸発するにつれて、硬化する。逆溶媒を使用する場合、シェル材料を含む液相からの液相の分離によって、微小粒子が形成される。これは、シェル材料の溶解度を減少し、これにより、シェル材料の沈殿物は、コア材料をカプセル化する。
【００２４】
したがって、上記した両ルートにおいて、本発明は、疎水性ポリマーと、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と、口腔ケア活性剤と、例えば流動パラフィンといった油性液体とを含む系を提供することに関与する。第１のルートでは、最初に、別箇の相（即ち、O／Oエマルション）があり、そこから、溶媒除去による沈殿を可能にする。もう一つのルートでは、沈殿をトリガするために、別箇の相が作成される。両ルートにおいて、溶媒除去を強制するために、温度上昇が行われ、凝固がもたらされる。
【００２５】
更なる実施形態では、膨潤性又はゲル化材料が、製剤に添加可能である。これは、本発明のカプセルを、歯のホワイトニングに使用されるようなワニス製剤に混ぜる場合には、特に興味深い。
【００２６】
特に歯の漂白に関連して、鈍感剤として作用可能である例えば非晶質リン酸カルシウムの前駆物質である口腔健康ケアにおける通常の他の原料も添加可能である。他の鈍感剤が使用されてもよい。適切な鈍感剤には、添加される場合は、例えば硝酸カリウム、硝酸ナトリウム及び硝酸リチウムといったアルカリ硝酸塩や、例えば塩化カリウム及び炭酸水素カリウムといった他のカリウム塩が含まれる。
【００２７】
更なる薬剤は、例えば抗歯垢形成剤、抗歯石形成剤、歯肉炎防止剤、抗菌剤、虫歯予防剤及びこれらの組み合わせであってよい。
【００２８】
好適な虫歯予防剤は、フッ化物である。フッ化物は、別箇の成分として提供されてもよいが、好適には、カルシウム成分又は蛍光体成分の何れかに含まれる。適切なフッ化物源は、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化亜鉛アンモニウム、フッ化スズアンモニウム、フッ化カルシウム、フッ化コバルトアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化アンモニウム、フッ化亜鉛アンモニウム、フッ化スズアンモニウム、フッ化カルシウム、フッ化コバルトアンモニウム、水溶性アミンフッ化水素酸塩又はこれらの混合物を含む。フッ化物を含む成分は、好適には、全系の重量に対して少なくとも０．００１％、より好適には０．０１乃至１２％、最も好適には０．１％乃至５％の量でフッ化物源を含む。
【００２９】
何れか又は両方の成分に含まれてもよい他の可能な口腔ヘルスケア活性剤は、例えば抗菌剤である。抗菌剤には、例えばフェノール類及びサリチルアミド類、また、例えば塩化亜鉛、塩化銅及び塩化スズといった塩形態の例えば亜鉛、銅、銀及びスズイオンといった特定の金属イオンの発生源、及び、硝酸銀が含まれる。これらは、当技術分野では、使用時に少量存在する。更に、何れか又は両方の成分に、追加の添加剤が存在してもよい。追加の添加剤には、例えば保湿剤、香料添加剤、着色剤、抗歯垢形成剤、防汚化合物、ｐH調整剤、賦形剤（例えば皮膚軟化剤）、防腐剤、他の種類の安定剤（例えば抗酸化剤）、キレート剤、浸透張力調節剤（例えば塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール又はグルコース）、展着剤及び水溶性潤滑剤（例えばプロピレングリコール、グリセロール又はポリエチレングリコール）が含まれる。それぞれの濃度は、当業者によって容易に決定できるであろう。
【００３０】
保湿剤は、水、例えばグリセロール、ソルビトールといったポリオール類、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール類、水素添加された部分加水分解多糖類等を含む。単一の保湿剤又は組み合わせも考えられる。保湿剤は、通常、製剤の例えば最大約８５％、例えば約１５％乃至約７５％の量で存在する。
【００３１】
本発明の方法の様々な実施形態において、例えばステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）、ステアリン酸カルシウム又は他の粒子といった抗凝集剤が添加されてもよい。特に、本発明では、分散相か、又は、従来とは異なって、連続相の何れかに、当該薬剤を添加することが可能である。発明者は、意外にも、ＭＳを系に添加する方法を変えるだけで、口腔ケア活性剤の放出プロファイルを調整できることを見出した。理論に拘束されることを望むものではないが、発明者は、エマルション形成の前に、ＭＳが連続相中に分散されると、より小さい構造の微小粒子が形成されるという仮説を立てる。
【００３２】
更に、本発明に従って作られたカプセルは、必要に応じて、放出制御材料の１つ以上の更なる層によって被覆されてもよい。コーティングとして使用されるのに特に興味深いポリマーは、ヘプタン中に溶解可能であり、エステル、特にギ酸エチルに対する逆溶媒として使用可能である疎水性ポリマーである。好適な疎水性ポリマーは、ポリイソブチレンである。ポリイソブチレンは、感圧接着剤及びシーラント又は経皮ドラッグデリバリ系の感圧接着剤の製造から知られている。ポリイソブチレンは、チューイングガム及び医療デバイス製造について、ＦＤＡ（米国の食品及び医薬品の規制機関）によって承認されており、抗酸化作用が高く、小分子（例えばメタノール、湿気及びガス）に対して非常に低い浸透性を有する。発明者は、意外にも、ポリイソブチレンが、本発明のカプセル上の放出制御コーティングとしてよく適していることを見出した。
【００３３】
別の態様では、本発明は、上記プロセスによって得られる微小粒子を提供する。これらの微小粒子は、残っている（残留）溶媒又は油性液体を参照することによって認識できる。残留溶媒は、ギ酸エチルを参照して説明されるが、他のエステル又はエステルの混合物にも、同様に適用可能である。
【００３４】
微小粒子内の溶媒又は油性液体の濃度は、（最終生成物まで及び最終生成物を含む製造の様々な段階において）所与の量の微小粒子を収集することによってモニタリングされる。次に、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノールといった適切な溶媒、又は、例えば石油エーテルといった非極性溶媒で、微小粒子から溶媒及び油性液体を抽出し、ＦＩＤが具備されたガスクロマトグラフ、又は、質量分析に結合されたガスクロマトグラフィを使用して、分析する。
【００３５】
生成された微小粒子から、油性液体を取り除くために、微小粒子は、油性液体がその中で溶解可能である溶媒で洗浄され、真空乾燥された。このような溶媒には、ヘキサン、ヘプタン及び石油エーテルが含まれる。最終微小粒子における残留溶媒の定量分析が、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ（２．４．２４．），２０１０，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（６ｔｈ  ｅｄ．）  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ」に記載されているように行われてよい。
【００３６】
乾燥後の微小粒子内の残留ギ酸エチルは、次に通りに求めた：１０ｍｇの自由流動微小粒子が、乳鉢及び乳棒を使用して破砕され、３ｍＬのＨＰＬＣグレードエタノールと混合され、混合物は、ガラス製バイアル（２０ｍＬ）に移された。乳鉢及び乳棒は、３ｍＬのエタノールで３回リンスされ、総抽出溶液を最大１０ｍＬとした。バイアルは、回転式実験室用ミキサで２時間混合される前に、ブチルゴム製の栓及びアルミニウム製のクリンプシールで閉じられ、ハンドクリンパでシールされた。サンプル溶液が、０．２２μｍのシリンジフィルタでろ過され、ギ酸エチルの含有量は、フレームイオン化検出器と、搬送ガスとしてのヘリウムとが具備されたガスクロマトグラフによって求めた。
【００３７】
未知のサンプルにおけるギ酸エチルの濃度は、無水エタノールによって希釈されたギ酸エチルの様々な濃度で得られる既知の濃度のギ酸エチル標準のピーク領域を積分することによって構築される較正曲線に基づいて、計算された。
表１  微小粒子内の残留溶媒
【表１】
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【００３８】
更なる態様において、本発明は更に、疎水性ポリマーのシェル内にカプセル化された水溶性口腔ケア活性剤を含むカプセルを作る際の当該ポリマーの溶媒としての、以上に明示された溶媒の使用に関する。したがって、溶媒は、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択され、また、好適にはギ酸エチルであるか、又は、より好適には酢酸エチルである。これらの溶媒の新規の使用を実現するために、カプセルを作る方法は、上記に説明された水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスの実施形態の１つ以上によるプロセスであることが好適である。この使用において、プロセスは、特に、上記２つのルートの両方において、溶媒を蒸発させて、これにより、ポリマー粒子を凝固させるステップを含む。
【００３９】
本発明は、図面及び上記説明において詳細に例示され、説明されたが、当該例示及び説明は、例示的に見なされるべきであり、限定的に見なされるべきではない。本発明は、開示される実施形態に限定されない。
【００４０】
例えば水溶性口腔ケア活性剤の一部が、乳化ステップを介してカプセル化され、別の一部が、油性液体を逆溶媒として作用可能にすることを介してカプセル化される実施形態において、本発明を実現することも可能である。
【００４１】
開示された実施形態の他の変形態様は、図面、開示内容及び従属請求項の検討から、請求項に係る発明を実施する当業者によって理解され、実施される。請求項において、「含む」との用語は、他の要素又はステップを排除するものではなく、また、「ａ」又は「ａｎ」との不定冠詞も、複数形を排除するものではない。特定の手段が相互に異なる従属請求項に記載されることだけで、これらの手段の組み合わせを有利に使用することができないことを示すものではない。
【００４２】
要約するに、疎水性ポリマーを含むシェルによって、水溶性口腔ケア活性剤をカプセル化するプロセスをここに開示する。２つのルートが説明され、どちらのルートも、疎水性ポリマーと、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソアミル及びこれらの混合物からなる群から選択される溶媒と、口腔ケア活性剤と、例えば流動パラフィンといった油性液体とを含む系を提供することを含む。第１のルートでは、最初に、別箇の相（即ち、O／Oエマルション）があり、そこから、溶媒除去による沈殿を可能にする。もう一つのルートでは、沈殿をトリガするために、別箇の相が作成される。両ルートにおいて、溶媒除去を強制するために、温度上昇が行われ、凝固がもたらされる。
【００４３】
本発明は、実施例及び図面を参照して、以下に更に詳細に説明される。これらは、発明を例示するものであって、限定するものではない。
【００４４】
実施例１
６ｇの酢酸セルロースを、室温で、ガラス製密封容器内の４０ｍｌのギ酸エチル中に一晩（１４ｈ）溶解させることによって、ポリマー溶液が作られた。次に、二酢酸クロルヘキシジン（１．５ｇ）が、予冷されたポリマー溶液中に分散された。ポリマー溶液は、温度を５℃に制御するために循環水浴に接続された二重反応炉内に、懸濁液を注ぐ前に、１０分間、３００ｒｐｍで、磁気撹拌器で撹拌される間、氷の上に置かれた。重量に基づく活性剤／ポリマー比は、１／４であった。系を氷浴で冷却しつつ、高せん断回転子固定子ミキサ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴ）で、２分間、８０００ｒｐｍで、混合物をブレンドすることによって調製される逆溶媒、ステアリン酸マグネシウムを含む流動パラフィン（２００ｍＬ）、抗凝集及び放出率制御剤（ＭＳ、１ｇ）及びポリグリセロールポリリシノレート、乳化剤（ＰＧＰＲ、０．５ｇ）は、ＩＫＡ社のＥＵＲＯＳＴＡＲオーバヘッド撹拌器に取り付けられたピッチドブレードインペラで、活性剤の周りでのポリマーの沈殿を促進するように、６００ｒｐｍで、混合される間に、前に調製された活性剤−ポリマー懸濁液内に投入された（６ｍＬ／分）。次に、反応炉の温度が、２０℃まで上げられ、ギ酸エチルの更なる抽出及び蒸発を可能とするように、系は、６００ＲＰＭで、２時間、撹拌されたままにされ、結果として、微小粒子凝固がもたらされた。
【００４５】
この方法は、本明細書では、標準相分離方法（ＰＳ）と呼ぶ。微小粒子は、流動パラフィンが、２つの部分、即ち、ＭＳを有していてもいなくてもよいＰＧＰＲを含む第１の部分（８０ｍＬ）と、純流動パラフィンからなるもう１つの部分（１２０ｍＬ）とに分割される改良相分離方法（ＭＰＳ）でも作られた。活性剤を含む予冷されたポリマー溶液が、シリンジに入れられ、５℃において、１５％（ｖ／ｖ）のギ酸エチル（１２ｍＬ）で飽和した逆溶媒の第１の部分を含む反応炉に添加された。ギ酸エチルのこの割合は、流動パラフィン中の溶媒の計算された溶解度（表３）に基づいて選択された。混合物は、残りの１２０ｍＬの純流動パラフィンを反応炉に投入する前に、２０分間、６００ｒｐｍで、ピッチドブレードで撹拌された。次に、反応炉の温度が、上記されたように、２０℃に上げられ、結果として得られる微小粒子は、４分間、３０００ｒｐｍでの遠心分離によって、流動パラフィンから分離された。油性微小粒子は、Ｄｕｒａｎ（商標）焼結ディスクフィルタファンネル内に入れられ、冷たいｎ−ヘキサンで３回洗浄され、一晩、真空乾燥された。自由流動粉末の微小粒子が得られた。
【００４６】
クロルヘキシジンの放出プロファイルを決定するために、５０ｍｇの微小粒子が、ティーバッグ（ｔ−ｓａｃ社、ハノーバー、ドイツ）に入れられ、２５０ｍｌのボトルに入れられた。３７℃に事前調整された１００ｍＬの脱イオン水が、ボトルに添加され、１５０ｒｐｍ、３７℃で、オービタルシェイカ（ＨＴ  ＩＮＦＯＲＳ）内に置かれた。５ｍＬの液体が、所定回数、引き出され、３７℃に維持された同ボリュームの未使用媒体で置換され、標準曲線を参照して、２５５ｎｍにおける分光光度計を使用して、当該アリコート内に存在するヘロルヘキシジンの量が決定された。
【００４７】
図１は、クロルヘキシジンの放出プロファイルへの製造方法とステアリン酸マグネシウムの影響を示すグラフである。「ＰＳ」は、製剤内のＭＳ（ステアリン酸マグネシウム）ありの相分離を指す。「ＭＰＳ−ｗｉｔｈ  ＭＳ」及び「ＭＰＳ−ｗｉｔｈｏｕｔ  ＭＳ」は、改良相分離を介して作られたＣＡＢ微小粒子に対応する。ＭＰＳ方法の逆溶媒のポンプ流量は、３ｍＬ／分であり、ＰＳ方法では、６ｍＬ／分であった。これは、低いポンプ流量は、系の粘度の増加によるポリマー凝集をもたらしたからである。これは、ギ酸エチルが、反応炉内に逆溶媒が十分に添加される前に、時期尚早に蒸発したことによる。
【００４８】
パラフィンオイルにおけるギ酸エチルの溶解性の決定
１２ｍＬのギ酸エチル（０．９１７ｇ／ｃｍ３）が、ガラス製ボトル内の１８ｍＬの流動パラフィン（密度、０．８３０ｇ／ｃｍ３）に添加された。次に、ボトルは、２分間、ボルテックスするように系を激しく混合する前に、ブチルゴム製の栓及びアルミニウム製のクリンプシールによって閉じられ、ハンドクリンパでシールされた。混合物を含むボトルは、温度制御された二重ビーカ内に、２４時間、浸漬され、２つの異なる層が形成された。上層は、ギ酸エチルと流動パラフィンとからなり、下層は、ギ酸エチルのみを有する。ニードルを用いて、サンプルが上層から引き出され、ろ過され、表２に提示される条件下で、フレームイオン化検出器を有するガスクロマトグラフィ（ＧＣ−ＦＩＤ）を使用して分析された。混合物におけるギ酸エチルの量は、無水エタノールで希釈されたギ酸エチルの様々な濃度で得られた較正曲線から推論された。
表２  ＣＧ−ＦＩＤによるギ酸エチルの定量化のための動作条件
【表２】
2017522299.tif 000003
表３  様々な温度における流動パラフィン中のギ酸エチルの溶解度
【表３】
2017522299.tif 000004
【００４９】
実施例２
４ｇの酢酸セルロースが、２０ｍｌのギ酸エチル中に溶解された。０．８５ｇのＭＳを、０．３５ｇのＰＧＰＲ乳化剤を含む７０ｍｌの流動パラフィンに添加し、系を氷浴で冷却しつつ、８０００ｒｐｍで、高せん断回転子固定子ミキサ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴ）で２分間混合することによって、連続相が調製された。所与の量のクロルヘキシジンが、氷の上に置かれたポリマー溶液に添加され、特定の活性剤／ポリマー比（１／２；撹拌中１／３）に到達した。混合物は、３０％（ｖ／ｖ）のギ酸エチル（即ち、２１ｍＬ）で飽和し、５℃に冷却された、前に調製された連続相を含む反応炉に添加される前に、１０分間、３００ｒｐｍで、磁気撹拌器によって更に撹拌された。混合物は、エマルションを作成するために、２時間、６ピッチドＲｕｓｈｔｏｎインペラを使用して、４００ｒｐｍで磁気的にかき混ぜられた。オイルエマルション中のオイルは、２０℃となるように徐々に加熱され、この温度で、１６時間、撹拌され、ギ酸エチルが流動パラフィンに拡散され、気液界面を介するその蒸発が、微小粒子凝固につながる。微小粒子は、４分間、３０００ｒｐｍにおいて、遠心分離をかけることによって流動パラフィンから分離され、冷たいｎ−ヘキサンで３回洗浄され、一晩、真空乾燥された。ＭＳが分散物に添加されると、酢酸酪酸セルロースが、１５ｍｌのギ酸エチル中に溶解され、他の５ｍＬは、３０分間、氷を含む超音波浴を使用して、ＭＳ（０．８５ｇ）を分散するために使用された。ＭＳが連続相にある場合と同様に、エマルション及び微小粒子が得られた。
【００５０】
図２は、クロルヘキシジン放出プロファイルへの連続又は分散相におけるステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）の影響を示すグラフである。「ＭＳ−Ｄ」及び「ＭＳ−Ｃ」は、それぞれ、分散相及び連続相におけるステアリン酸マグネシウムに対応する。「１：３」及び「１：２」は、それぞれ、１：３及び１：２の活性剤／ポリマー比である。
【００５１】
実施例３
ＮａＦが充填された微小粒子が、３つのファクタ、即ち、ポリマー濃度（１０％及び２０％ｗ／ｖ）、溶媒蒸発温度（１０℃及び２０℃）及び連続相における溶媒濃度（即ち、乳化の開始における流動パラフィン中のギ酸エチルの量、１５％（１０．５ｍＬ）及び３０％（２１ｍＬ）ｖ／ｖ）を有する２レベル要因計画（表４）によるエマルション溶媒蒸発によって調製された。分散相にあるＭＳを用いて、実施例２において説明された手順に従い、サンプルが作られた。３０分間、氷を含む超音波浴で、５ｍＬのギ酸エチル中に分散された０．８５ｇのステアリン酸マグネシウムが、１ｇ又は０．５ｇのＮａＦを含むＣＡＢ溶液中に添加され、１：４の活性剤／ポリマー比に到達した。２ｇ及び４ｇのポリマーを、それぞれ、ギ酸エチル全体において、１０％及び２０％のポリマーとなるように、１５ｍＬのギ酸エチル中に溶解することによってポリマー溶液が調製された。ＮａＦは、ＭＳを添加する前に、７分間、ポリマー溶液中に分散され、混合物は更に、磁気撹拌器を使用して、３分間、撹拌され、分散相が形成された。同時に、０．３５ｇのＰＧＰＲ及び７０ｍＬの流動パラフィンで作られた連続相が、５℃の反応炉内に移された。１０．５ｍＬ又は２１ｍＬの冷たいギ酸エチルが、系に添加され、１５％又は３０％ｖ／ｖの濃度に到達した。次に、分散相は、連続相に添加され、５℃の温度で、２時間、６００ｒｐｍで撹拌され、Ｏ／Ｏエマルションが生成される。その後に、温度が２０℃に上げられることによって、実施例２と同様に、微小粒子が硬化する。同じ条件だが、１：２のＮａＦ：ＣＡＢ比（２ｇのＮａＦ、サンプル９）でサンプルが調製された。
【００５２】
カプセル化効率（ＥＥ）及び充填効率（ＬＥ）が、微小粒子からのカプセル化されたＮａＦの抽出分析後、式１及び式２に従って計算された。このために、５０ｍＬの脱イオン水が、乳棒によってガラス乳鉢内で破砕された２５ｍｇのＮａＦが充填された微小粒子に添加された。混合物は、１時間、活性剤を抽出するために、時々（４回）、乳棒で撹拌された。その後、親水性のポリエーテルスルホンフィルタユニット（Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＰ、０．２２μｍ）を用いて抽出物をろ過し、最初の１．５ｍｌが廃棄される。４．４ｍＬのろ液が、４．４ｍＬのＴＩＳＡＢ  ＩＩＩバッファと混合され、フッ化物の濃度が、標準曲線を参照して、フッ化物選択電極メータ（Ｅｕｔｅｃｈ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）を使用して求めた。
【００５３】
微小粒子の粒径は、粒径アナライザ（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  Ｈｙｄｒｏ  ２０００ＳＭ、Ｍａｌｖｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社、イギリス）を用いて求めた。
【数１】
2017522299.tif 000005
【数２】
2017522299.tif 000006
表４  ＮａＦが充填されたＣＡＢ微小粒子のカプセル化効率及び粒径へのポリマー濃度、連続相における溶媒ボリューム及び溶媒蒸発温度の影響
【表４】
2017522299.tif 000007
【００５４】
微小粒子は、活性剤／ポリマー比１：４及びインペラ速度６００ｒｐｍで、Ｏ／Ｏエマルション溶媒蒸発を介して作られた。ＭＳは分散相に添加された。
【００５５】
ＮａＦ微小粒子の放出試験が、３７℃において、２４時間又は１週間行われた。５０ｍｇの微小粒子が、ティーバッグ（ｔ−ｓａｃ社、ハノーバー、ドイツ）に入れられ、２５０ｍｌのボトルに入れられた。３７℃に事前調整された１００ｍＬの脱イオン水が、ボトルに添加され、１５０ｒｐｍ、３７℃で、オービタルシェイカ（ＨＴ  ＩＮＦＯＲＳ）内に置かれた。５ｍＬの放出媒体が、所定回数、引き出され、５ｍＬの脱イオン水によって置換され、２．２ｍＬの脱イオン水及び４．４ｍｌのＴＩＳＡＢ  ＩＩＩバッファ溶液によって希釈された２．２ｍｌのサンプルを用いて上記されたように、当該アリコート内に存在するフッ化物の量を求めた。
【００５６】
図３Ａは、フッ化物の放出プロファイルへのポリマー濃度、連続相における溶媒ボリューム及び溶媒蒸発温度の影響を参照して、２４時間に亘るフッ化物の放出を示すグラフである。
【００５７】
図３Ｂは、１週間に亘るフッ化物の放出を示す同様のグラフである。
【００５８】
実施例４
二酢酸亜鉛（ＺｎＡｃ）が充填された微小粒子が、改良相分離（サンプルＺ１８）又はエマルション溶媒蒸発（サンプルＺ１９及びＺ２１）又は（Ｚ１８）を介して調製された。Ｚ１８について、６ｇのＣＡＢが、ギ酸エチル中に、１４時間（一晩）溶解され、１．５ｇのＺｎＡｃが、ポリマー溶液中に、３分間、分散された。その後に、１ｇのＭＳ懸濁液が、５ｍＬのギ酸エチルに添加された。混合物は更に、４０ｍＬの流動パラフィン、０．５ｇのＰＧＰＲ及び６ｍＬのギ酸エチルを含む冷たい反応炉内に投入する前に、氷上で、３００ｒｐｍで、磁気バーで撹拌された。系全体が、２０分間、５℃でブレンドされた。次に、１６０ｍＬの流動パラフィンが、反応炉内に投入され（ポンプ流量６ｍＬ／分）、反応炉温度が、２０℃に上げられ、２時間、撹拌されて、実施例１と同様に、溶媒抽出／蒸発及び微小粒子の形成が可能にされた。Ｚ１９及びＺ２１は、１ｇ及び１．５ｇのＺｎＡｃを、３ｇのＣＡＢを２０ｍＬのギ酸エチル中に３分間溶解させることによって調製されたＣＡＢ溶液中に分散させることによって作られた。５ｍＬのギ酸エチル中の０．８５ｇのＭＳの懸濁液が、混合物に添加され、更に２分間、撹拌された。混合物は、０．３５ｇのＰＧＰＲ及び１５ｍＬのギ酸エチルを含む７０ｍＬの流動パラフィンに投入され、６００ｒｐｍ、５℃で、２時間撹拌され、Ｏ／Ｏエマルションが作られた。反応炉の温度が、１５時間、２０℃に上げられ、溶媒の蒸発及び微小粒子の凝固が可能にされた。実施例３と同様に、ＺｎＡｃで充填された自由流動微小粒子が得られた。
【００５９】
亜鉛が充填された微小粒子の放出試験が、クロルヘキシジンと同じ条件で、行われ、フッ化物及び亜鉛が、放出媒体で適切に希釈した後、原子吸収スペクトロメータ（ＡＡｎａｌｙｓｔ２００、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で分析された。
【００６０】
図４は、ＭＰＳ及びエマルション溶媒蒸発を介して調製されたＣＡＢ微小粒子からの亜鉛の放出プロファイルを示すグラフである。
【００６１】
実施例５
連続相におけるＭＳを用いて、実施例２に説明されるように、クロルヘキシジンが充填されたポリカプロラクトン微小粒子が作られた。１ｇのクロルヘキシジンが、４ｇのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を１５ｍｌのギ酸エチル中に分散させることによって調製されたＰＣＬ溶液中に分散された。連続相が、７０ｍｌの流動パラフィン、０．３５ｇのＰＧＰＲ界面活性剤及び０．５５ｇのＭＳで作られ、０．２５ｇのＭＳが高せん断ミキサ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴ）でブレンドされるか、ブレンドされるＭＳはなかった。実施例２と同様に、二酢酸クロルヘキシジンが充填されたエマルション及び自由流動微小粒子が得られた。
【００６２】
図５は、ＰＣＬ微小粒子から放出されたクロルヘキシジンの放出プロファイルを示すグラフである。
【００６３】
実施例６
クロルヘキシジンで充填されたＣＡＢ微小粒子が、実施例１に説明されたように、溶媒蒸発及び改良溶媒蒸発を介して調製された。
【００６４】
１．５ｇ又は３ｇのクロルヘキシジンが、６ｇのＣＡＢを４０ｍＬのギ酸エチル中に、１４時間（一晩）、溶解させて、それぞれ、１／４及び１／２の活性剤／ポリマー比が生じるように調製されたＣＡＢ溶液中に分散された。ＰＩＢが、最初に、作業温度に冷却する前に、約７０℃の流動パラフィン（２００ｍＬ）中に溶解された。０．２５ｇのＭＳが、この流動パラフィンに添加され、混合物は、高せん断回転子固定子ミキサ（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴ）で、８０００ｒｍｐで、２分間、ブレンドされた。その一方で、実施例１におけるように、微小粒子の調整のために、活性剤−ポリマー懸濁液（１／４）中への投入（６ｍＬ／分）の前に、氷浴で系は冷却される。０．２５ｇのＭＳを含む４０ｍＬの流動パラフィンも、上と同様に、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎでブレンドされ、標準改良相分離に関して、６ｍＬのギ酸エチルで飽和した後、活性剤−ＣＡＢ（１／２）の懸濁液で、２０分間、冷たい反応炉内で混合された。次に、０．２５ｇのＭＳを含む１６０ｍＬの流動パラフィンが、反応炉に投入され（３ｍＬ／分）、反応炉温度は２０℃に上げられ、２時間、撹拌されて、実施例１と同様に、溶媒抽出／蒸発及び微小粒子の形成が可能にされた。
【００６５】
図６は、逆溶媒中に溶解したＰＩＢの存在下で、相分離（ＰＳ）又は改良相分離（ＭＰＳ）方法を介して作られた、クロルヘキシジンが充填されたＣＡＢ微小粒子の１週間に亘る放出プロファイルを示すグラフである。活性剤：ＣＡＢ比は、ＰＳ及びＭＰＳに対してそれぞれ１／４及び１／２であった。
【００６６】
実施例７
過酸化カルバミド（ＣＰ）が充填された微小粒子が、表４に提示される製剤に従って、実施例３に説明されるように、アセトン又はギ酸エチルを溶媒として、また、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳを担体として使用して、エマルション溶媒蒸発を介して作られた。Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（ジステアリン酸グリセロール）又はＭＳが、抗凝集剤として使用され、アセトンが溶媒として使用される場合、流動パラフィンには溶媒が添加されなかった。
【００６７】
カプセル化効率のために、２５ｍｌのＨＰＬＣグレードの余熱されたエタノールが、氷の上に置かれた予冷された乳鉢内で乳棒を使用して破砕された２５ｍｇのサンプルに添加された。混合物は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を抽出するために、時々（４回）、乳棒で撹拌された。親水性のポリエーテルスルホンフィルタユニット（Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＰ、０．２２μｍ）を用いて抽出物がろ過され、Ｈ２Ｏ２の量が、３５１ｎｍにおいて分光光度法によって求められた。
【００６８】
Ｈ２Ｏ２放出試験が、歯に接触した場合の粒子からの過酸化水素の放出を模倣するようにデザインされた放出媒体（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、３７℃においてｐＨ７．４）におけるＣＰ充填された微小粒子のそれぞれの１００ｍｇで行われた。微小粒子は、２０ｍＬの放出媒体中に分散され、１５０ｒｐｍでオービタルシェイカ内に置かれた。１ｍＬのアリコートが、所定の回数、引き出され、放出媒体で適度に希釈され、Ｈ２Ｏ２の量が、３５１ｎｍにおいて分光光度法によって求められた。引き出されたボリュームは、同じ温度に維持された同ボリュームの未使用媒体ですぐに置換された。
【００６９】
図７は、図７Ａ及び図７Ｂにおいて、アセトン（Ａ）及びギ酸エチル（Ｂ）を溶媒として使用したＯ／Ｏエマルションによって調製されたＥｕｄｒａｇｉｔ微小粒子の放出プロファイルの比較を示す。図７Ａからのサンプルは、１．５％のＭＳ、３％のＭＳ及び７％のＭＳｗ／ｗの製剤に対して、それぞれ、アセトン中の２％、４％及び９％ｗ／ｖのＭＳで定められた。図７Ｂからのサンプルは、ギ酸エチル中、４％ｗ／ｖのＭＳで定められた。
表５  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳを担体として有するＣＰ充填された微小粒子の様々な製剤（サンプル番号＃）の組成
【表５】
2017522299.tif 000008
表６  冷蔵庫で５℃に保存されたアセトン（Ａ）及びギ酸エチル（Ｅ２＆Ｅ６）を溶媒として使用するＯ／Ｏエマルションによって調製されたＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ微小粒子の安定性試験の例
【表６】
2017522299.tif 000009
【００７０】
実施例８
過酸化カルバミド（ＣＰ）が充填された微小粒子が、表６に提示される製剤（サンプル番号＃）に従って、実施例３に説明されるように、ギ酸エチルを溶媒として、また、ＣＡＢを担体として使用するエマルション溶媒蒸発を介して作られた。
表７（実施例８）  ＣＰが充填されたＣＡＢ微小粒子の組成
【表７】
2017522299.tif 000010
【００７１】
図８は、ＣＰが充填されたＣＡＢ微小粒子からの過酸化水素の放出プロファイルを示すグラフである。
【図１】
2017522299.tif 000011
【図２】
2017522299.tif 000012
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
2017522299.tif 000016
【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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