(57)【要約】本発明は、生体内及び生体外の組織の３Ｄ画像化のための方法及びシステムを提供する。開示のシステム及び方法は、組織の内部の放射性の構成によって放射された粒子が検出される、オートラジオグラフィのアプローチを採用する。一度検出されると、組織の内部の粒子のソースの表示は、視認及び分析のために、再構築される。
2017504813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子のソースの３Ｄ分布を再構築する方法であって、当該方法は、
粒子の前記ソースを提供するステップであって、前記粒子は、ベータ粒子、アルファ粒子、陽電子、又は転換電子を含むステップと、
前記ソースからの複数の前記粒子各々のために、
粒子飛跡検出器で粒子飛跡の画像を記録するステップと、
前記粒子飛跡の画像を用いて、前記粒子飛跡の属性を決定するステップと、
前記粒子飛跡の前記属性を格納するステップと、
を繰り返すステップと、
それによって、前記ソースからの前記複数の粒子各々のための属性を生成するステップと、
前記複数の粒子の各々のための前記属性を用いて、粒子の前記ソースの３Ｄ分布を再構築するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記粒子飛跡検出器は、粒子の前記ソースの近傍に設けられるシンチレータと、前記シンチレータと光学的に通信するように設けられる２Ｄ光検出器とを備え、各粒子飛跡は、前記シンチレータの内部の粒子の通路に対応する、
請求項１の方法。
【請求項３】
粒子飛跡検出器で粒子飛跡の画像を記録する前記ステップは、
粒子を前記ソースの近傍に設けられたシンチレータと相互作用させるステップであり、前記相互作用は、前記シンチレータの内部で前記粒子飛跡に沿って検出可能な光信号を生成するステップと、
２Ｄ光検出器を用いて前記光信号の少なくとも一部を検出するステップと、を含む、
請求項１の方法。
【請求項４】
前記シンチレータは、３μｍから３ｍｍの範囲から選択される厚さを有する、
請求項３の方法。
【請求項５】
前記シンチレータは、第１のシンチレータの箔と、第２のシンチレータの箔とを備える、
請求項３の方法。
【請求項６】
前記第１のシンチレータの箔及び前記第２のシンチレータの箔は、１０μｍから１ｍｍの範囲から選択される距離によって離されている、
請求項５の方法。
【請求項７】
前記第１のシンチレータの箔及び前記第２のシンチレータの箔は、３μｍから１００μｍの範囲から選択される厚さを独立して有する、
請求項５の方法。
【請求項８】
前記第１のシンチレータの箔及び前記第２のシンチレータの箔は、ＺｎＯ、あるいは、ガドリウム硫化物蛍光体を独立てして含む、
請求項５の方法。
【請求項９】
前記第１のシンチレータの箔及び前記第２のシンチレータの箔は、Ｅｒ、Ｇａ及びＩｎを含んでいるグループから選択されたドーパントを有するドープされた材料を独立して含む、
請求項５の方法。
【請求項１０】
前記第１のシンチレータの箔及び前記第２のシンチレータの箔は、ＹａＧ：Ｃｅ、ＬＡＧ：Ｅｕ，、及びＧＧＧ：Ｅｕから選択された１つ以上の材料を独立して含む、
請求項５の方法。
【請求項１１】
レンズ又はレンズシステムを用いて、前記２Ｄ光検出器における、前記シンチレータから前記検出可能な光信号を画像化するステップ、を含む、
請求項３の方法。
【請求項１２】
前記２Ｄ光検出器は、電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）検出器又はアクティブピクセルセンサである、
請求項３の方法。
【請求項１３】
前記２Ｄ光検出器は、毎秒１００００フレーム以上のフレームレートにて画像を収集する、
請求項３の方法。
【請求項１４】
多数の粒子の粒子飛跡は、前記２Ｄ光検出器の単一のフレーム内に記録される、
請求項３の方法。
【請求項１５】
前記２Ｄ光検出器は、毎秒１０１０検出器エレメント以上からデータを収集する、
請求項３の方法。
【請求項１６】
多数の粒子の粒子飛跡は、前記粒子飛跡検出器によって同時に記録される、
請求項３の方法。
【請求項１７】
前記粒子飛跡検出器は、粒子の前記ソースの近傍に設けられるマイクロチャネルプレートと、前記マイクロチャネルプレートの近傍に設けられる光放射材料と、前記光放射材料と光学的に通信するように設けられる２Ｄ光検出器とを備え、各粒子飛跡は、前記マイクロチャネルプレートの内部の粒子の通路に対応する、
請求項１の方法。
【請求項１８】
粒子飛跡検出器で粒子飛跡の画像を記録する前記ステップは、
粒子を前記ソースの近傍に設けられたマイクロチャネルプレートと相互作用させるステップであり、前記相互作用は、前記マイクロチャネルプレートの内部で前記粒子飛跡に沿って電子を生成し、前記生成された電子は、前記マイクロチャネルプレートの内部で増幅され、及び、前記マイクロチャネルプレートの近傍に設けられた光放射材料に向けられ、前記電子と前記光放射材料との間の相互作用は、検出可能な光信号を生成するステップと、
２Ｄ光検出器を用いて前記検出可能な光信号の少なくとも一部を検出するステップと、を含む、
請求項１の方法。
【請求項１９】
前記生成された電子の増幅量は、前記マイクロチャネルプレートの内部の前記粒子飛跡の位置に依存する、
請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記検出可能な光信号の強度は、前記生成された電子の前記増幅量に比例し、それによって、前記マイクロチャネルプレートの内部の前記粒子飛跡の前記位置の決定を可能にする、
請求項１９の方法。
【請求項２１】
レンズ又はレンズシステムを用いて、前記２Ｄ光検出器における、前記光放射材料から前記検出可能な光信号を画像化するステップ、を含む、
請求項１８の方法。
【請求項２２】
前記２Ｄ光検出器は、電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）検出器又はアクティブピクセルセンサである、
請求項１８の方法。
【請求項２３】
前記２Ｄ光検出器は、毎秒１００００フレーム以上のフレームレートにて画像を収集する、
請求項１８の方法。
【請求項２４】
多数の粒子の粒子飛跡は、前記２Ｄ光検出器の単一のフレーム内に記録される、
請求項１８の方法。
【請求項２５】
前記２Ｄ光検出器は、毎秒１０１０検出器エレメント以上からデータを収集する、
請求項１８の方法。
【請求項２６】
多数の粒子の飛跡は、前記粒子飛跡検出器によって同時に記録される、
請求項１８の方法。
【請求項２７】
前記粒子飛跡検出器は、粒子の前記ソースの近傍に設けられる、ディープディプレッションＣＣＤ装置、あるいは、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置を備え、各粒子飛跡は、前記ディープディプレッションＣＣＤ装置、あるいは、前記ディープディプレッションＣＭＯＳ装置の、ディープディプレッション領域の内部の粒子の通路に対応する、
請求項１の方法。
【請求項２８】
粒子飛跡検出器で粒子飛跡の画像を記録する前記ステップは、粒子を前記ソースの近傍に設けられるディープディプレッションＣＣＤ検出器のディプレッション領域と相互作用させるステップであり、前記相互作用は、前記ディープディプレッションＣＣＤ検出器の前記ディプレッション領域の内部の前記粒子飛跡に沿って自由電子又はホールを生成し、前記生成された自由電子又はホールは、前記ディープディプレッションＣＣＤ検出器のアクティブＣＣＤウェルの２Ｄ配列に向かって加速され、当該配列の内部に蓄積される、
請求項１の方法。
【請求項２９】
前記自由電子又はホールが、前記アクティブＣＣＤウェルの２Ｄ配列に向かって加速されるときに、前記自由電子又はホールの拡散が発生し、前記拡散の量は前記ディプレッション領域の内部の前記粒子飛跡の深さに比例する、
請求項２８の方法。
【請求項３０】
前記拡散の量は、前記アクティブＣＣＤウェルの２Ｄ配列において蓄積された前記自由電子又はホールのくもりを引き起こし、それによって、前記くもりが、前記ディプレッション領域の内部にて前記粒子飛跡の前記深さの決定を可能にする、
請求項２８の方法。
【請求項３１】
粒子の前記ソースを患者、被検体又は組織に与えるステップであり、粒子の前記ソースが、放射性医薬品を含むステップを更に含む、
請求項１の方法。
【請求項３２】
粒子の前記ソースの前記３Ｄ分布は、前記組織における前記放射性医薬品の分布を含む、
請求項３１の方法。
【請求項３３】
前記組織は、生体内又は生体外の組織である、
請求項３１の方法。
【請求項３４】
粒子の前記ソースは、１μｍから１００ｍｍの範囲から選択される厚さを有する組織サンプルにおいて提供される、
請求項１の方法。
【請求項３５】
粒子の前記ソースは、０から１０ｍｍの範囲から選択される組織の内部の深さに設けられる
請求項１の方法。
【請求項３６】
粒子の前記ソースは、生きている組織の内部の放射性の構成を備える、
請求項１の方法。
【請求項３７】
前記粒子の各々のために、属性リスト、ビンの４Ｄグリッド又はデータベースにおけるエントリとして、前記粒子飛跡の前記属性を格納するステップ、を更に含む、
請求項１の方法。
【請求項３８】
粒子の前記ソースの前記３Ｄ分布は、前記属性リスト、ビンの４Ｄグリッド又はデータベースを用いて再構築される、
請求項３７の方法。
【請求項３９】
前記粒子飛跡の前記属性は、前記粒子飛跡の１つ以上のスタートの位置、前記粒子飛跡のスタートでの粒子の移動の方向、及び粒子飛跡に沿っている粒子によって蓄積される合計エネルギーを含む、
請求項１の方法。
【請求項４０】
前記粒子飛跡のスタートでの粒子の移動の前記方向は、２つ以上の角度によって特徴付けられる、
請求項３９の方法。
【請求項４１】
粒子の前記ソースの前記３Ｄ分布を再構築する前記ステップは、リストモード最大確度期待値最大化アルゴリズムを用いるステップを含む、
請求項１の方法。
【請求項４２】
粒子の前記ソースの前記３Ｄ分布を再構築する前記ステップは、粒子の前記ソースの内部の複数の場所各々のための、確率密度関数を演算するステップを含む、
請求項１の方法。
【請求項４３】
前記確率密度関数は、モンテカルロシミュレーションを用いて演算される、
請求項４２の方法。
【請求項４４】
各場所のための前記確率密度関数は、前記場所と前記粒子飛跡検出器との間の粒子の伝搬を説明する、
請求項４２の方法。
【請求項４５】
粒子の前記ソースの前記３Ｄ分布の視覚的な表示を提供するステップ、を更に含む、
請求項１の方法。
【請求項４６】
トモグラフィの方法を備える、
請求項１の方法。
【請求項４７】
前記トモグラフィの方法は、ミクロトモグラフィ、マクロトモグラフィ、クライオマイクロトモグラフィ、又はクライオマクロトモグラフィを含む、
請求項４６の方法。
【請求項４８】
粒子の前記ソースは、組織サンプルの内部に存在する、
請求項１の方法。
【請求項４９】
粒子の前記ソースは、前記組織サンプルの内部の放射性医薬品の分布を含む、
請求項４８の方法。
【請求項５０】
前記組織サンプルの露出された表面の白色光画像を獲得するステップ、を更に含む、
請求項４８の方法。
【請求項５１】
前記白色光画像は、前記組織サンプルの解剖学の情報又は組成の情報を獲得するために分析される、
請求項５０の方法。
【請求項５２】
前記以下のステップが前記組織サンプルの内部の複数の深さのために繰り返される：
ａ．前記記録するステップ、前記決定するステップ、及び前記格納するステップを繰り返すステップ、それによって前記複数の深さの各々のための属性を生成するステップ、
ｂ．前記組織サンプルの表面の白色光画像の各々を獲得するステップ；
それによって、前記組織サンプルの内部の前記複数の深さの露出された表面の白色光画像を獲得するステップであり、前記属性が、前記組織サンプルの内部の前記複数の深さ各々のための複数の粒子飛跡の属性を含む、ステップ；
前記方法が、前記組織サンプルの内部の前記複数の深さの各々のための粒子飛跡の前記属性を用いて、粒子の前記ソースの３Ｄ分布を再構築するステップを更に含んでいる、
請求項５０の方法。
【請求項５３】
各白色光画像は、前記組織サンプルの内部の単一の深さでの前記組織サンプルの露出された表面の画像を含む、
請求項５２の方法。
【請求項５４】
前記複数の深さは、前記組織サンプルの１つ以上のレイヤを取り除くことにより獲得され、前記組織サンプルの各レイヤの除去は、前記組織サンプルのより深い表面を露出させる、
請求項５２の方法。
【請求項５５】
前記再構築するステップは、前記組織サンプルの前記複数の深さの各々のための深さ情報を用いて、粒子の前記ソースの前記３Ｄ分布を再構築するステップを含む、
請求項５２の方法。
【請求項５６】
前記再構築するステップは、前記組織サンプルの内部の場所及び前記粒子飛跡検出器の間の粒子の伝搬を説明する、
請求項５２の方法。
【請求項５７】
前記組織サンプルの内部の場所及び前記粒子飛跡検出器の間の粒子の前記伝搬は、前記組織サンプルの前記複数の深さの露出された表面の前記白色光画像から獲得される情報から演算される、
請求項５６の方法。
【請求項５８】
前記組織サンプルの前記複数の深さの露出された表面の前記白色光画像から獲得される前記情報は、前記組織サンプルの１つ以上の解剖学の情報、前記解剖学の情報のための伝搬プロパティ、前記組織サンプルの内部に存在する組織タイプ、及び前記組織タイプのための伝搬プロパティを含む、
請求項５７の方法。
【請求項５９】
組織サンプルの内部の粒子のソースを画像化するための方法であって、当該方法は、
前記組織サンプルの露出された表面の白色光画像を獲得するステップと、；
前記ソースからの複数の粒子の各々のために、
粒子飛跡検出器で粒子飛跡の画像を記録するステップと、
前記粒子飛跡画像を用いて、前記粒子飛跡の属性を決定するステップと、
前記粒子飛跡の前記属性を格納するステップと、
を繰り返すステップと、；
前記組織サンプルの内部の複数の深さのために、前記獲得するスステップ、及び前記記録するステップ、前記決定するステップ、及び前記格納するステップの前記繰り返すステップを、繰り返すステップであって、前記複数の深さは、前記組織サンプルの１つ以上のレイヤを取り除くことにより獲得され、前記組織サンプルの各レイヤの除去は、前記組織サンプルのより深い表面を露出させるステップと、それによって、前記組織サンプルの内部の前記複数の深さの露出された表面の白色光画像を獲得するステップと、前記組織サンプルの複数の深さでの前記ソースからの複数の粒子のための粒子飛跡の属性を生成するステップと、；
前記組織サンプルの解剖学の又は組織タイプの情報を決定するために、前記組織サンプルの内部の前記複数の深さの露出された表面の前記白色光画像を分析するステップと、；
前記組織サンプルの内部の複数の深さでの前記ソースからの複数の粒子の前記属性、前記組織サンプルの内部の前記複数の深さ、及び前記解剖学の又は組織タイプの情報を用いて、粒子の前記ソースの３Ｄ分布を再構築するステップと、
を含む。
【請求項６０】
組織サンプルの内部の粒子のソースを画像化する方法であって、当該方法は、
粒子飛跡検出器で複数の粒子飛跡の画像を記録するステップと、；
前記画像から前記複数の粒子飛跡の属性を決定するステップと、
前記複数の粒子飛跡の各々の前記属性を格納するステップと、
前記組織サンプルの内部における複数の深さのために、前記検出するステップ、前記決定するステップ、及び前記格納するステップを繰り返すステップであり、前記複数の深さは、前記組織サンプルの１つ以上を取り除くことにより獲得され、及び、前記組織サンプルの各レイヤの除去が、前記組織サンプルのより深い表面を露出させるステップと、それによって、前記組織サンプルの内部の複数の深さの前記ソースから、複数の粒子のための粒子飛跡の属性を生成するステップと、；
前記組織サンプルの内部の複数の深さの前記ソースからの複数の粒子のための前記粒子飛跡の属性、及び、前記組織サンプルの内部の前記複数の深さを用いて、粒子の前記ソースの３Ｄ画像を再構築するステップと、
を含む。
【請求項６１】
生体内のオートラジオグラフィの方法を含む、
請求項１の方法。
【請求項６２】
生体内又は生体外の組織における、放射性のエージェントの３Ｄ分布を画像化する方法を含む、
請求項１の方法。
【請求項６３】
粒子のソースの画像化のための装置であって、当該装置は、
前記ソースからの複数の粒子各々が、粒子飛跡に沿って活性物質と相互作用するときに、検出可能な信号を生成する前記活性物質であって、前記粒子は、ベータ粒子、アルファ粒子、陽電子、又は転換電子を含む、前記活性物質と、
前記活性物質における独立粒子飛跡を各粒子が横切るときに生成される前記検出可能な信号を検出するための位置感応検出器であって、前記活性物質の近傍に設けられる前記位置感応検出器と、
前記位置感応検出器とデータ通信するように設けられたプロセッサであって、実行されたときに、
各独立粒子飛跡の属性を決定するために、各独立粒子飛跡に沿って生成される前記検出された検出可能な信号を分析し、及び、
前記複数の粒子全てに対応する属性を用いて粒子の前記ソースの３Ｄ画像を再構築する、命令でプログラムされている前記プロセッサと、
を備える。
【請求項６４】
前記属性は、粒子飛跡の１つ以上のスタートの位置、粒子飛跡のスタートでの粒子の移動の方向、及び粒子飛跡に沿っている粒子によって蓄積される合計エネルギーを含む、
請求項６３の装置。
【請求項６５】
前記活性物質は、シンチレータ、マイクロチャネルプレート、ディープディプレッションＣＣＤ装置又はディープディプレッションＣＭＯＳのディプレッション領域を含む、
請求項６３の装置。
【請求項６６】
前記位置感応検出器は、２Ｄ光検出器、２Ｄ電子検出器、ＣＣＤ検出器、ディープディプレッションＣＣＤ検出器、ＣＭＯＳ検出器又はアクティブピクセルセンサを備える、
請求項６３の装置。
【請求項６７】
粒子のソースの画像化のための装置であって、当該装置は、
活性物質における粒子飛跡に沿って発生した検出可能な信号の画像の記録のための粒子飛跡検出器であって、前記検出可能な信号は、前記活性物質との前記ソースからの粒子の相互作用によって生成され、前記粒子は、ベータ粒子、アルファ粒子、陽電子、又は転換電子を含む、前記粒子飛跡検出器と、
前記粒子飛跡検出器とデータ通信するように設けられたプロセッサであって、
前記複数の粒子飛跡の属性を決定するために、活性物質における複数の粒子の粒子飛跡に沿って生成された検出可能な信号の複数の画像を分析し、
前記複数の粒子の全てに対応する属性を用いて、粒子の前記ソースの３Ｄ画像を再構築する、
ために構成される前記プロセッサと、を備える。
【請求項６８】
組織の内部の粒子のソースの画像化のための装置であって、当該装置は、
前記組織の表面の白色光画像を獲得するためのカメラと、
前記ソースからの複数の粒子各々が、活性物質と相互作用するときに、検出可能な信号を生成する前記活性物質であって、前記粒子は、ベータ粒子、アルファ粒子、陽電子、又は転換電子を含む、前記活性物質と
前記活性物質における独立粒子飛跡を各粒子が横切るときに生成される前記検出可能な信号を検出するための位置感応検出器であって、前記活性物質の近傍に設けられる前記位置感応検出器と、
前記組織からのレイヤを取り除くためのセクション化するブレードと、
前記位置感応検出器及び前記カメラとデータ通信するように設けられたプロセッサであって、実行されたときに、
各独立粒子飛跡の属性を決定するために、各独立粒子飛跡に沿って生成される前記検出された検出可能な信号を分析し、
前記組織の解剖学の又は組織タイプの情報を決定するために、前記組織の表面の白色光画像を分析し、及び、
前記複数の粒子の全て又は一部に対応する属性、及び、前記組織の前記解剖学の又は組織タイプの情報を用いて、粒子の前記ソースの３Ｄ画像を再構築する、命令でプログラムされている前記プロセッサと、を備える。
【請求項６９】
トモグラフィ画像化システムを備える、
請求項６８の装置。
【請求項７０】
前記組織及び前記セクション化するブレードの間の相対位置を調整するための、位置決めステージを備える、
請求項６８の装置。
【請求項７１】
前記位置決めステージは、前記組織の内部の複数の深さでの、前記組織の表面を露出させるために、前記組織の１つ以上のレイヤの除去を提供する、
請求項６８の装置。
【請求項７２】
前記プロセッサは、実行されたときに、
前記複数の粒子の全て又は一部に対応する属性、前記組織の前記解剖学の又は組織タイプの情報、及び前記組織の内部の前記複数の深さに対応する深さの情報を用いて、粒子の前記ソースの前記３Ｄ画像を再構築する、
命令でプログラムされている、
請求項７１の装置。
【請求項７３】
前記粒子がベータ粒子を含む、先行する請求項の何れかの方法又は装置。
【請求項７４】
前記粒子がアルファ粒子を含む、先行する請求項の何れかの方法又は装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年２月３日付出願の米国仮出願第６１／９３４，９９０号、及び２０１４年１１月１２日付出願の同第６２／０７８，５８０号の優先の利益を主張し、これらの各々は、矛盾しない範囲にてすべては参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府によって支援された研究又は開発の声明
本発明は、生物医学の画像化及び生物工学の国立研究所によって、及びＮＩＨによって与えられた、承認番号Ｐ４１  ＥＢ００２０３５、及び、Ｒ０１  ＥＢ０００８０３下での政府支援にて行われた。
【背景技術】
【０００３】
オートラジオグラフィは、生物学的なプロセスにおける臨床医学及び研究に関連するの画像化のための、よく発達した技術である。この技術において、放射性プローブは、放射線の内部ソースを提供するために患者又は被検体又は組織に適用されるものであり、従って、放射線の外部ソースが採用される単純Ｘ線検査から、この方法を区別するものである。オートラジオグラフィは、放射性の医薬品が与えられた組織から獲得された生体外のサンプルの画像化のために、最も一般的に用いられる。サンプルの（例えば、５−５０μｍの厚さの）薄いスライスは、この後、放射性の医薬品によって放射されるチャージされた粒子（例えば、アルファ粒子、ベータ粒子、及び／又はオージェ電子）に敏感な、高精度画像検出器を用いて分析される。これらの技術は、細胞又は細胞下レベルでの、放射性の医薬の分布を解明することが可能な、高い空間的分解能を示す２Ｄ画像を提供する。
【０００４】
オートラジオグラフィは、組織の高精度画像のための重要なアプローチを提供するが、この技術は、生体内組織の３Ｄ画像化への拡張において、かなり制限される。サンプルの３Ｄ画像を獲得するため、２Ｄスライス画像情報の再構築を実行することは可能であるが、オートラジオグラフィをこのように適用することは、過負荷であり、脱水症状によって引き起こされる、及び／又は画像検出器へのそれらの送信における、薄いフィルムスライスの歪によって、実際には制限される。また、従来のオートラジオグラフィの３Ｄ画像への拡張は、深さ情報を提供するために、薄いスライスへのサンプルのセクション化を要し、それによって、生体外のサンプルの応用への技術を、実際上制限している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ベータ粒子、アルファ粒子、又は他のチャージされた粒子を介しての、３Ｄ画像化のオートラジオグラフィの方法及び装置を提供する。本方法及びシステムの実施形態は、例えば、サンプルをセクションに物理的にスライスする必要が無く、セクション化されていない、手を付けていない状態の組織における、放射性の医薬のような、放射性のプローブの分布の高精度３Ｄ画像を提供する。本方法及びシステムの実施形態は、サンプルの１つの側面からの粒子の検出を介して、生体内組織及び生体外組織の３Ｄ画像を提供する。本方法及びシステムの実施形態は、例えば、生きている組織サンプルの、動的な、時間進展する画像及び特徴付けを含んでいる、生きてる組織の３Ｄ画像を提供する。
【０００６】
開示のシステム及び方法は、組織の内部の放射性の構成によって放射される粒子が、例えば、検出される粒子の個別の軌道を特徴付ける情報を提供している、複数のポジション依存信号を提供するために検出される、オートラジオグラフィの画像化のアプローチを採用する。いくつかの実施形態においては、チャージされた粒子の飛跡検出器は、粒子の各軌道に沿っている複数の位置にて、独立して粒子を検出するために用いられる。例えば、適切な飛跡検出器は、シンチレータベース検出器、厚いシンチレーション材料に組み合わされた、マイクロチャネルベースの画像増幅器、又はＣＣＤ、あるいは、感応領域、活性領域、又はディプレッション領域が、粒子を停止するのに十分厚い、他のビデオカメラタイプの検出器を含む。記録された飛跡は、例えば、厚い検出器に入ったチャージされた粒子が入ったポイント、当該ポイントでの粒子の方向、及び飛跡における蓄積されたエネルギーの合計等の、各飛跡の特徴を決定するために分析され得る。実施形態においては、これらの特徴は、例えば、チャージされた粒子の飛跡検出器と相互作用する検出される粒子の位置及び方向を決定することにより、組織の内部での粒子のソースの分布の３Ｄ画像の正確な決定のために、相互作用トモグラフィの再構築のアルゴリズムにおいて用いられる。実施形態においては、検出器に入る粒子の位置及び方向の特徴付けは、様々な方法を用いて、組織の内部の粒子のソースの分布を決定するために有用な情報を提供する。いくつかの実施形態においては、場所と、粒子が検出器と相互作用するポイントとの間で起こる伝搬プロセスを予想し、シミュレートし、又はさもなければ説明する、粒子輸送アルゴリズムが利用される。いくつかの実施形態においては、例えば、最大確度期待値最大化アルゴリズムは、検出される粒子のために収集されたポジション依存信号から、サンプルにおける放射性医薬品の分布の３Ｄ画像を正確に再構築するために用いられる。任意選択的に、本発明の装置及び方法は、ベータ粒子及びアルファ粒子を検出するためだけではなく、転換電子、オージェ電子、電子のような粒子、及び／又は陽電子を含んでいる、他のエネルギー性の粒子の検出のためにも有用である。
【０００７】
第１の側面において、提供されるのは、例えば、ベータ粒子、アルファ粒子、又は転換電子のような、粒子のソースの画像化の方法である。実施形態においては、この側面の方法は、また、粒子のソースの３Ｄ分布を再構築するために有用である。特定の実施形態においては、この側面の方法は、ソースからの複数の粒子各々のために、ａ）粒子飛跡検出器で粒子飛跡の画像を記録するステップと、ｂ）粒子飛跡の画像を用いて、粒子飛跡の属性を決定するステップと、ｃ）粒子飛跡の属性を格納するステップと、を繰り返すステップと、それによって、ソースからの複数の粒子各々のための属性を生成するステップと、複数の粒子の各々のための属性を用いて、粒子のソースの３Ｄ分布を再構築するステップと、を含む。実施の形態において、例えば、発明の方法は、更に、属性リスト、ビンの４Ｄグリッド又はデータベースにおけるエントリとして、属性を格納するステップを含む。実施形態においては、粒子飛跡の属性は、例えば、リストモード最大確度期待値最大化アルゴリズム等の、選択された分析の不確実さの内に決定される。実施形態においては、粒子飛跡の属性は、例えば、近似分析技術、あるいは、予測アルゴリズムを用いて見積もられる。
【０００８】
実施形態においては、この側面の更なる方法は、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を測定することにより、ソースからの複数の粒子を検出するステップと、各粒子の独立粒子軌道を特徴付けている少なくとも１つの位置及び少なくとも１つの方向を決定するために、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を分析するステップと、検出される粒子の独立粒子軌道を特徴付けている位置及び方向を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築するステップとを含む。実施形態においては、各検出される粒子は、独立粒子軌道を横切る。実施形態においては、第１及び第２のポジション依存信号は、各検出される粒子の独立粒子軌道に沿っている、第１及び第２のポイントに対応する。
【０００９】
検出される粒子に実質的に透明な検出器の技術の使用は、本発明のいくつかの実施形態において有用である。実施形態においては、例えば、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を測定することにより、複数の粒子を検出するステップは、検出される粒子の軌道を大幅には変更しない。実施形態においては、例えば、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を測定することにより、複数の粒子を検出するステップは、実質的に、検出される粒子の分散という結果になるわけではない。
【００１０】
例示の実施形態においては、複数の粒子を検出するステップは、各検出される粒子の独立粒子軌道の少なくとも一部を横切るために設けられた、チャージされた粒子の飛跡検出器の活性物質と各検出される粒子を相互作用させるステップと、それによって、第１及び第２のポジション依存信号を生成するステップとを含む。実施形態においては、例えば、活性物質は、シンチレータ、マイクロチャネルプレート、又は、ディープディプレッションＣＣＤ装置あるいはディープディプレッションＣＭＯＳ装置のディプレッション領域を含む。
【００１１】
実施形態においては、例えば、この側面の方法は、粒子を検出するために、シンチレータを利用する。シンチレーションベースの検出方法は、例えば、粒子及びシンチレータの間の相互作用によって生成された、電磁放射の２Ｄ検出が、例えば、ＣＣＤ検出器、あるいは、他の種類のカメラ等の、様々な検出器を用いて達成され得るとき、有用である。加えて、シンチレーションベースの検出器は、任意選択的に、例えば、薄いシンチレータ、又は、複数の薄いシンチレータの箔の第１等の、検出器の活性物質と粒子が相互作用するポイントを示している３Ｄのような、粒子の移動の絶対方位と共に３Ｄにおける粒子の場所を決定する技術を提供する。この情報は、上述したように、粒子のソースの分布を決定するために有用である。シンチレーションベースの検出方法は、また、同時に、あるいは、例えば互いの１００μｓ内のような、互いの短い時間内に検出される、離れている粒子の間を区別することを可能にする。実施形態においては、例えばＣＣＤカメラである、フレームベースの統合検出器からのような、連続して更新される画像のソースは、直ちに多数の粒子からの空間的に分離した飛跡を同時に検出するために有用である。任意選択的に、活性物質における粒子の減衰時間は、粒子の飛跡が単一のフレームに記録され得るように、フレーム時間よりも短い。実施形態においては、多数の粒子の飛跡は、単一のフレームにおいて記録される。
【００１２】
シンチレータベースの検出器は、粒子軌跡のポジション依存特徴付けを提供するために、ある実施形態において有用である。特定の実施形態においては、複数の粒子を検出するステップは、各検出される粒子の独立粒子軌道の少なくとも一部を横切るために設けられたシンチレータと各検出される粒子を相互作用させるステップであって、粒子及びシンチレータの間の相互作用が、例えば、シンチレータにおける各検出される粒子の独立粒子軌跡の一部のように、粒子の飛跡に沿う第１及び第２のポイントにて生成される電磁放射に対応している第１及び第２のポジション依存信号を生成する、ステップと、２Ｄ光検出器を用いて電磁放射の少なくとも一部を検出するステップとを含む。特定の実施形態においては、粒子飛跡検出器は、粒子のソースの近傍に設けられるシンチレータと、シンチレータと光学的に通信するように設けられる２Ｄ光検出器とを備えており、画像化される各粒子飛跡は、シンチレータの内部の粒子の通路に対応する。実施形態においては、例えば、粒子飛跡検出器にて粒子飛跡の画像を記録する方法のステップは、粒子をソースの近傍に設けられたシンチレータと相互作用させるステップであって、相互作用が、シンチレータの内部の粒子飛跡に沿っている検出可能な光信号を生成する、ステップと、２Ｄ光検出器を用いて、光信号の少なくとも一部を検出するステップとを含む。
【００１３】
実施形態においては、例えば、シンチレータは、３μｍから３ｍｍの範囲から選択される厚さを有する。実施形態においては、例えば、シンチレータは、第１のシンチレータの箔と、第２のシンチレータの箔とを備える。実施形態においては、第１のポイントは、第１のシンチレータの箔内に設けられており、及び、第２のポイントは、第２のシンチレータの箔内に設けられている。実施形態においては、例えば、第１のシンチレータの箔及び第２のシンチレータの箔は、１０μｍから１ｍｍの範囲から選択される距離によって離されている。実施形態においては、例えば、第１のシンチレータの箔及び第２のシンチレータの箔は、３μｍから１００μｍの範囲から選択された厚さを独立して有する。実施形態においては、第１のシンチレータの箔及び第２のシンチレータの箔は、例えばＺｎＯ又はＧｄ２Ｏ２Ｓのような、材料とチャージされた粒子が相互作用したときに、光を生成するものから選択された１つ以上の材料を、独立して含む。実施形態においては、例えば、第１のシンチレータの箔及び第２のシンチレータの箔は、例えばＥｒ、Ｇａ、Ｉｎのようなドーパントを含んでいる材料である、ドープされた材料を、独立して含む。例示の実施形態においては、第１のシンチレータの箔及び第２のシンチレータの箔は、１つ以上のＹａＧ：Ｃｅ、ＬＡＧ：Ｅｕ及びＧＧＧ：Ｅｕを、独立して含む。
【００１４】
例示の実施形態においては、この側面の方法は、レンズ又はレンズシステムを用いて、２Ｄ光検出器におけるシンチレータからの電磁放射（すなわち、光）を画像化するステップを更に含む。実施形態においては、例えば、２Ｄ光検出器は、電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器又は検出器配列、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）検出器又は検出器配列、金属酸化膜半導体（ＭＯＳ）検出器又は検出器配列、又は、アクティブピクセルセンサ、あるいは、アクティブピクセルセンサの配列を備える。実施形態においては、例えば、２Ｄ光検出器は、毎秒１００００フレーム以上のフレームレートにて画像を収集する。任意選択的に、多数の粒子の粒子飛跡は、２Ｄ光検出器の単一のフレーム又は画像内に記録される。実施形態においては、例えば、２Ｄ光検出器は、毎秒１０１０検出器エレメント以上からデータを収集する。任意選択的に、多数の粒子の粒子飛跡は、粒子飛跡検出器によって同時に記録される。
【００１５】
マイクロチャネルプレートベースの検出器は、粒子軌道のポジション依存特徴付けを提供するために、ある実施形態において有用である。実施形態においては、例えば、この側面の方法は、粒子を検出するために、マイクロチャネルプレートを利用する。マイクロチャネルプレートを採用している検出方法は、例えば、様々な検出器を用いることによって、粒子及びマイクロチャネルプレートの間の相互作用によって生成される電磁放射の２Ｄ検出が達成され得るときに、有用である。加えて、マイクロチャネルプレートベースの検出器は、任意選択的に、粒子の移動の絶対方位と共に３Ｄにおける粒子の場所を決定する技術を提供する。この情報は、上述したように、粒子のソースの３Ｄ分布を決定するために有用である。マイクロチャネルプレートを採用している検出方法は、また、同時に、及び／又は、画像システムの単一のフレームの内に検出されるが、空間的に離れている飛跡を生成する、離れている粒子の間を区別することを可能にする。
【００１６】
この側面の特定の方法の実施形態においては、粒子の少なくとも一部を検出するステップは、各検出される粒子の独立粒子軌道の少なくとも一部を横切るために設けられたマイクロチャネルプレートと各検出される粒子を相互作用させるステップであって、相互作用が、マイクロチャネルプレートにおける各検出される粒子の独立粒子軌跡に沿う第１及び第２のポイントにて生成される電子に対応している第１及び第２のポジション依存信号を生成する、ステップと、マイクロチャネルプレートにおける生成された電子を増幅して、増幅された電子をマイクロチャネルプレートの近傍の蛍光体のレイヤに向けるステップであって、増幅された電子が蛍光体のレイヤと相互作用する電磁放射を生成する、ステップと、２Ｄ光検出器を用いて、電磁放射の少なくとも一部を検出するステップとを含む。特定の実施形態においては、粒子飛跡検出器は、粒子のソースの近傍に設けられたマイクロチャネルプレートと、マイクロチャネルプレートの近傍に設けられた光放射材料と、光放射材料と光学的に通信するように設けられた光検出器とを備え、各粒子飛跡は、マイクロチャネルプレートの内部の粒子の通路に対応している。実施形態においては、例えば、粒子飛跡検出器にて粒子飛跡の画像を記録するステップは、粒子をソースの近傍に設けられたマイクロチャネルプレートと相互作用させるステップであって、相互作用は、マイクロチャネルプレートの内部で粒子飛跡に沿って電子を生成し、生成された電子はマイクロチャネルプレートの内部で増幅され、マイクロチャネルプレートの近傍に設けられた光放射材料に向けられ、電子及び光放射材料の間の相互作用は、検出可能な光信号を生成する、ステップと、２Ｄ光検出器を用いて検出可能な光信号の少なくとも一部を検出するステップを含む。
【００１７】
ある実施形態のために、第１及び第２のポジション依存信号は、マイクロチャネルプレートによって、独立して増幅される。例えば、実施形態においては、第１及び第２のポジション依存信号、あるいは、粒子飛跡に沿って生成された検出可能な電子の増幅量は、第１及び第２のポイント、あるいは、マイクロチャネルプレートにおける粒子飛跡の位置に依存する。実施形態においては、例えば、蛍光体のレイヤ、あるいは、光放射材料によって生成された電磁放射の量は、マイクロチャネルプレートによって生成される信号の増幅量に比例する。このような構成は、任意選択的に、第１及び第２のポイントの各々の位置を区別する能力、又は、マイクロチャネルプレートにおける粒子飛跡の位置を決定する能力を提供している、２Ｄ光検出器によって、第１及び第２のポジション依存信号の独立した検出及び確認を可能にする。
【００１８】
実施形態においては、例えば、この側面の方法は、レンズ又はレンズシステムを用いて、２Ｄ光検出器における蛍光体のレイヤからの電磁放射を画像化するステップを更に含む。特定の実施形態においては、２Ｄ光検出器は、電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器又は検出器配列、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）検出器又は検出器配列、金属酸化膜半導体（ＭＯＳ）検出器又は検出器配列、又は、アクティブピクセルセンサ、あるいは、センサ配列を備える。実施形態においては、例えば、２Ｄ光検出器は、毎秒１００００フレーム以上のフレームレートにて画像を収集する。実施形態においては、例えば、２Ｄ光検出器は、毎秒１０１０検出器エレメント以上からデータを収集する。任意選択的に、多数の粒子の粒子飛跡は、粒子飛跡検出器によって同時に記録される。
【００１９】
ディープディプレッション電荷結合素子ベースの検出器、あるいは、ディープディプレッションＣＭＯＳベースの検出器は、粒子軌道のポジション依存特徴付けを提供するために、ある実施形態において有用である。実施形態においては、例えば、この側面の方法は、粒子を検出するために、ディープディプレッション電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器又はディープディプレッションＣＭＯＳ装置を利用する。ディープディプレッションＣＣＤベースの検出方法は、例えば、粒子及びディプレッション領域の間の相互作用によって生成される、自由電子又はホールの２Ｄ検出として有用であり、粒子の移動の絶対方位と共に３Ｄにおける粒子の場所を決定する技術を任意選択的に提供する。
【００２０】
例えば、この側面の特定の方法の実施形態においては、ソースからの粒子の少なくとも一部を検出するステップは、各検出される粒子の独立粒子軌道の少なくとも一部を横切るために設けれられた、ディープディプレッションＣＣＤ装置、あるいは、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置のディプレッション領域と各検出される粒子を相互作用させるステップであって、相互作用は、ディプレッション領域において、各検出された粒子の独立粒子飛跡に沿う第１及び第２のポイントでの自由電子又はホールに対応している、第１及び第２のポジション依存信号を生成する、ステップと、ディープディプレッションＣＣＤのアクティブなＣＣＤウェル、あるいは、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置における、自由電子又はホールを加速して蓄積するステップとを含む。実施形態においては、粒子飛跡検出器は、粒子のソースの近傍に設けられるディープディプレッションＣＣＤ、あるいは、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置を備え、各粒子飛跡は、ディープディプレッションＣＣＤ装置、あるいは、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置のディープディプレッション領域の内部の光の通路に対応する。特定の実施形態においては、粒子飛跡検出器にて粒子飛跡の画像を記録するステップは、ソースの近傍に設けられているディープディプレッションＣＣＤ検出器、あるいは、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置のディプレッション領域と粒子を相互作用させるステップであって、相互作用は、ディープディプレッションＣＣＤ検出器、あるいは、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置のディープディプレッション領域の内部で粒子飛跡に沿って自由電子又はホールを生成し、生成された自由電子又はホールは、ディープディプレッションＣＣＤ検出器のＣＣＤウェルの２Ｄ配列、あるいは、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置に向かって加速され、内部に蓄積される。
【００２１】
実施形態においては、例えば、自由電子又はホールがアクティブのＣＣＤウェルに向かって加速されるときに、自由電子又はホールの拡散が発生する。例えば、実施形態においては、拡散の量は、ディプレッション領域における深さに比例する。例示の実施形態においては、くもりの量に基づいて、第１及び第２のポジション依存信号、又は、内部の粒子飛散の独立した検出及び確認が可能になるように、拡散の量は、アクティブなＣＣＤウェルにおいて蓄積された、自由電子又はホールのくもりを引き起こす。
【００２２】
上述の側面の方法は、任意選択的に、トモグラフィの方法のために有用である。例えば、実施形態においては、複数の粒子を画像化するための上述の方法は、組織の内部の徐々に深いレイヤを露出させるために、組織サンプルが提供され及び順次セクション化される、トモグラフィの技術で用いられる。様々な実施形態が、オブジェクトの内部における粒子のソースを決定するために有用であるとき、オブジェクトの内部の続いている徐々に深い表面の近傍に設けれられる粒子検出器を用いて、オブジェクトからの粒子を検出するステップは、オブジェクトを介して分布された粒子のソースが画像化される、敏感さ、検出、及び／又は分解能を有利に増加させることができる。実施形態においては、複数の粒子を画像化するための上述の方法を含んでいるトモグラフィの技術は、全体の組織サンプル、全体の臓器、又は全体の動物を画像化するために用いられる。
【００２３】
実施形態においては、例えば、発明の方法で有用であるトモグラフィの方法は、ミクロトモグラフィ、マクロトモグラフィ、クライオミクロトモグラフィ、又はクライオマクロトモグラフィを含む。発明のトモグラフィの方法は、任意選択的に、粒子のソースが、例えば、組織あるいは体における、放射性医薬品の分布等の、組織サンプルの内部に存在するときに、有用である。粒子のソースを画像化するための方法の例示の実施形態は、組織サンプルの露出された表面の白色光画像を獲得するステップを含む。例えば、実施形態においては、白色光画像は、組織サンプルの解剖学の情報又は組成上の情報を獲得するために、分析される。
【００２４】
実施形態においては、複数の粒子を検出するステップ、及び組織サンプルの露出された表面の白色光画像を獲得するステップは、組織サンプルの内部の複数の深さの露出された白色光画像を獲得するために、及び、組織サンプルの内部の複数の深さ各々のために、ソースからの複数の粒子を検出するために、組織サンプルの内部の複数の深さのために、繰り返される。例えば、実施形態においては、各白色光画像は、組織サンプルの内部の単一の深さにおける、組織サンプの露出された表面の画像を含む。実施形態においては、組織サンプルの１つ以上のレイヤを取り除くことにより、複数の深さが獲得され、組織サンプルの各レイヤの除去は、組織サンプルのより深い表面を露出させる。特定の方法の実施形態においては、以下のステップは、組織サンプルの内部の複数の深さのために繰り返される：記録するステップ、決定するステップ、及び格納するステップを繰り返すステップ、組織サンプルの表面の白色光画像を獲得するステップ、それによって、組織サンプルの内部の複数の深さの露出された表面の白色光画像を獲得するステップであって、属性が、組織サンプルの内部の複数の深さ各々のための、複数の粒子飛跡の属性を含む、ステップ。例示の実施形態においては、方法は、組織サンプルの内部の複数の深さの各々のための粒子飛跡の属性を用いて、粒子のソースの３Ｄ分布を再構築するステップを更に含む。
【００２５】
例示の実施形態においては、粒子のソースの３Ｄ画像又は分布を再構築するステップは、組織サンプルの複数の深さを用いて、粒子のソースの３Ｄ画像又は分布を再構築するステップを含む。例えば、実施形態においては、再構築するステップは、組織サンプルの複数の深さ各々のための深さの情報を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像又は分布を再構築するステップを含む。実施形態においては、３Ｄ画像又は分布を再構築するステップは、組織サンプルの内部の複数の場所各々のための確率密度関数を演算することを含む。例えば、実施形態においては、各場所のための確率密度関数は、粒子が検出された深さを説明する。実施形態においては、例えば、各場所のための確率密度関数は、場所と第１又は第２のポイントとの間の、独立粒子軌道に沿っている粒子の分散を説明する。
【００２６】
例示の実施形態においては、場所と第１又は第２のポイントとの間の、独立粒子軌道に沿っている粒子の分散は、組織サンプルの複数の深さの露出された表面の白色光画像から獲得された情報から演算される。例えば、実施形態においては、組織サンプルの複数の深さの露出された表面の白色光画像から獲得された情報は、組織サンプルの１つ以上の解剖学の情報、解剖学の情報のための伝搬プロパティ、組織サンプルに存在する組織タイプ、及び組織タイプのための伝搬プロパティを含む。例示の実施形態においては、伝搬プロパティは、ルックアップテーブルにて提供される。
【００２７】
例示の実施形態においては、組織サンプルの内部の粒子のソースを画像化するための方法は、組織サンプルの露出された表面の白色光画像を獲得するステップと、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を測定することにより、ソースからの複数の粒子を検出するステップであって、各検出される粒子が独立粒子軌道を横切り、第１及び第２のポジション依存信号は、各検出される粒子の独立粒子軌道に沿っている第１及び第２のポイントに対応している、ステップと、組織サンプルの内部の複数の深さのために、獲得するステップ及び検出するステップを繰り返すステップであって、複数の深さは、組織サンプルの１つ以上のレイヤを取り除くことにより獲得され、組織サンプルの各レイヤの除去は、組織サンプルのより深い表面を露出させる、ステップと、それによって、組織サンプルの内部の複数の深さの露出された表面の白色光画像を獲得し、及び、組織サンプルの内部の複数の深さの各々のために、ソースからの複数の粒子を検出するステップと、組織サンプルの解剖学の又は組織タイプの情報を決定するために、組織サンプルの内部の複数の深さの露出された表面の白色光画像を分析するステップと、各独立粒子軌道を特徴付けている少なくとも位置及び少なくとも方向を決定するめに、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を分析するステップと、検出される粒子の独立粒子軌道を特徴付けている位置及び方向、組織サンプルの内部の複数の深さ、及び解剖学又は組織タイプの情報を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築するステップとを含む。
【００２８】
例示の実施形態においては、組織の内部の粒子のソースを画像化するための方法であって、組織サンプルの露出された表面の白色光画像を獲得するステップと、ソースからの複数の粒子の各々のために、ステップａ）、ｂ）、及びｃ）を繰り返すステップであって、ａ）粒子飛跡にて粒子飛跡の画像を記録するステップ、ｂ）粒子飛跡画像を用いて、粒子飛跡の属性を決定するステップ、ｃ）粒子飛跡の属性を格納するステップを繰り返す、ステップとを含み、方法は、更に、獲得するステップと、記録するステップ、決定するステップ、及び格納するステップを繰り返すステップとを、組織サンプルの内部の複数の深さのために繰り返すステップであって、複数の深さは、組織サンプルの１つ以上のレイヤを取り除くことにより獲得され、組織サンプルの各レイヤの除去が、組織サンプルのより深い表面を露出させる、ステップと、それによって、組織サンプルの内部複数の深さの露出された表面の白色光画像を獲得し、及び、組織サンプルの内部の複数の深さのソースからの複数の粒子のために、粒子飛跡の属性を生成するステップと、組織サンプルの解剖学の又は組織タイプの情報を決定するために、組織サンプルの内部の複数の深さの露出された表面の白色光画像を分析するステップと、組織サンプルの内部の複数の深さにおけるソースからの複数の粒子のための属性、組織サンプルの内部の複数の深さ、及び解剖学の又は組織タイプの情報を用いて、粒子のソースの３Ｄ分布を再構築するステップとを含む。
【００２９】
例示の実施形態においては、組織サンプルの内部の粒子のソースを画像化する方法は、粒子飛跡検出器で複数の粒子飛跡の画像を記録するステップと、画像から複数の粒子飛跡の属性を決定するステップと、複数の粒子飛跡の各々の属性を格納するステップと、組織サンプルの内部における複数の深さのために、検出するステップ、決定するステップ、及び格納するステップを繰り返すステップであり、複数の深さは、組織サンプルの１つ以上を取り除くことにより獲得され、及び、組織サンプルの各レイヤの除去が、組織サンプルのより深い表面を露出させるステップと、それによって、組織サンプルの内部の複数の深さのソースから、複数の粒子のための粒子飛跡の属性を生成するステップと、組織サンプルの内部の複数の深さのソースからの複数の粒子のための粒子飛跡の属性、及び、組織サンプルの内部の複数の深さを用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築するステップとを含む。
【００３０】
例示の実施形態においては、組織サンプルの内部の粒子のソースを画像化する方法は、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を測定することにより、ソースからの複数の粒子を検出するステップであって、各検出される粒子が独立粒子軌道を横切り、第１及び第２のポジション依存信号は、各検出される粒子の独立粒子軌道に沿っている第１及び第２のポイントに対応している、ステップと、組織サンプルの内部の複数の深さのために、検出するステップを繰り返すステップであって、複数の深さは、組織サンプルの１つ以上のレイヤを取り除くことにより獲得され、組織サンプルの各レイヤの除去は、組織サンプルのより深い表面を露出させる、ステップと、それによって、組織サンプルの内部の複数の深さの各々のために、ソースからの複数の粒子を検出するステップと、各独立粒子軌道を特徴付けている少なくとも位置及び少なくとも方向を決定するめに、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を分析するステップと、検出される粒子の独立粒子軌道を特徴付けている位置及び方向、組織サンプルの内部の複数の深さを用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築するステップとを含む。
【００３１】
他の側面においては、本発明は、粒子のソースを画像化するための装置を提供する。例示の装置の実施形態は、ソースからの複数の粒子の各々が活性物質と相互作用するときに、検出可能な信号を生成する活性物質と、第１及び第２の検出可能な信号が、各検出される粒子の独立粒子軌道に沿っている第１及び第２のポイントに対応する状態において、各粒子が活性物質における独立粒子軌道を横切るときに生成される第１及び第２の検出可能な信号を検出するための位置感応検出器であって、活性物質と光学的に通信するように、活性物質の近傍に設けられる位置感応検出器と、位置感応検出器とデータ通信するように設けられるプロセッサとを備える。
【００３２】
例示の装置の実施形態は、ソースからの複数の粒子各々が、粒子飛跡に沿って活性物質と相互作用するときに、検出可能な信号を生成する活性物質と、活性物質における独立粒子飛跡を各粒子が横切るときに生成される検出可能な信号を検出するための位置感応検出器であって、例えば、活性物質との光学的に通信を行う位置に、活性物質の近傍に設けられる位置感応検出器と、位置感応検出器とデータ通信するように設けられたプロセッサであって、実行されたときに、各独立粒子飛跡の属性を決定するために、各独立粒子飛跡に沿って生成される検出された検出可能な信号を分析し、及び、複数の粒子全てに対応する属性を用いて粒子のソースの３Ｄ画像を再構築する、命令でプログラムされているプロセッサとを備える。
【００３３】
実施形態においては、発明の方法は、粒子の各々のために、属性リスト、ビンの４Ｄグリッド又はデータベースにおけるエントリとして、粒子飛跡の属性を格納するステップ、を更に含む。実施形態においては、粒子のソースの３Ｄ分布は、属性リスト、ビンの４Ｄグリッド又はデータベースを用いて再構築される。実施形態においては、粒子飛跡の特徴及び／又は属性は、粒子検出器システムの活性物質における、各独立粒子軌道を特徴付けている少なくとも位置及び少なくとも方向を含む。例えば、実施形態においては、粒子飛跡の属性は、粒子飛跡の１つ以上のスタートの１つ以上の位置、粒子飛跡のスタートでの粒子の移動の方向、及び粒子飛跡に沿っている粒子によって蓄積される合計エネルギーを含む。例えば、実施形態においては、粒子飛跡の特徴及び／又は属性は、粒子が活性物質と相互作用を開始するポイントにおける３Ｄ位置及び方向を含む。例えば、例示の実施形態においては、活性物質は、各検出される粒子の独立粒子軌道の少なくとも一部を横切るために設けられている。実施形態においては、例えば、活性物質は、シンチレータ、マイクロチャネルプレート、ディープディプレッションＣＣＤ装置又はディープディプレッションＣＭＯＳ装置のディプレッション領域を含む。実施形態においては、例えば、位置感応検出器は、２Ｄ光検出器、２Ｄ電子検出器、ＣＣＤ検出器、ディープディプレッションＣＣＤ検出器、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置、ＣＭＯＳ装置、ＭＯＳ検出器又はアクティブピクセルセンサを含む。
【００３４】
この側面の他の装置の実施形態は、各検出される粒子が独立粒子軌道を移動している状態において、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を測定することにより、ソースからの複数の粒子を検出するためのポジション検出器であって、第１及び第２のポジション依存信号が、各検出される粒子の独立粒子軌道に沿っている第１及び第２のポイントに対応するポジション検出器と、ポジション検出器とデータ通信するように設けられたプロセッサとを備える。実施形態においては、例えば、各独立粒子軌道を特徴付けている、飛跡特徴、及び／又は、少なくとも位置、及び／又は、少なくとも方向は、ポジション依存検出器と相互作用するポイントでの、３Ｄ位置及び方向を含む。実施形態においては、例えば、検出器と相互作用しているポイントにおける方向は、３Ｄ位置における、独立粒子軌道に沿っている移動の方向を特徴付けている、２つ以上の角度を含む。
【００３５】
粒子のソースを画像化するための例示の装置の実施形態は、活性物質における粒子飛跡に沿って発生した検出可能な信号の画像の記録のための粒子飛跡検出器であって、検出可能な信号は、活性物質とのソースからの粒子の相互作用によって生成される、粒子飛跡検出器と、粒子飛跡検出器とデータ通信するように設けられたプロセッサであって、複数の粒子飛跡の属性を決定するために、活性物質における複数の粒子の粒子飛跡に沿って生成された検出可能な信号の複数の画像を分析し、複数の粒子の全てに対応する属性を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築するために構成されるプロセッサとを備える。
【００３６】
様々なプロセッサは、この側面の装置にて用いられる。例えば、実行するためにいくつかの命令がプロセッサに与えられる、一般的な目的のプロセッサが、任意選択的に用いられ得る。他の例として、限られた命令のみを実行することが可能なプロセッサが、この側面の装置にて用いられる。実施形態において、例えば、この側面の実施形態で用いられるプロセッサは、実行されたときに、各独立粒子軌道を特徴付けている、少なくとも１つの位置及び少なくとも１つの方向を決定するために、各粒子のために第１及び第２の信号を分析し、及び、各検出される粒子の独立粒子軌道を特徴付けている位置及び方向を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築する、命令でプログラムされている。実施形態においては、例えば、この側面の実施形態で用いらえるプロセッサは、各独立粒子軌道を特徴付けている少なくとも１つの位置及び少なくとも１つの方向を決定するために、各検出される粒子の第１及び第２のポジション依存信号を分析し、検出される粒子の独立粒子軌道を特徴付けている位置及び方向を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築するように、構成される。
【００３７】
組織の内部の粒子のソースを画像化するための他の装置の実施形態は、組織の表面の白色光画像を獲得するためのカメラと、ソースからの複数の粒子の各々が活性物質と相互作用するときに、検出可能な信号を生成する活性物質と、粒子が活性物質における独立粒子軌跡を横切るときに発生する第１及び第２の検出可能な信号を検出するための位置感応検出器であって、第１及び第２の検出可能な信号は、各検出される粒子の独立粒子軌道に沿う第１及び第２のポイントに対応し、位置感応検出器が、活性物質と光学的に通信するように、活性物質の近傍に設けられる、位置感応検出器と、組織からレイヤを取り除くための機構と、位置感応検出器及びカメラとデータ通信するように設けられているプロセッサであって、実行されたときに、各独立粒子軌跡を特徴付けている少なくとも１つの位置及び少なくとも１つの方向を決定するために、各粒子のために、第１及び第２の信号を分析し、組織の解剖学の又は組織タイプの情報を決定するために、組織の表面の白色光画像を分析し、検出される粒子各々の独立粒子軌跡を特徴付けている位置及び方向、及び組織の解剖学の又は組織タイプの情報を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築する、命令でプログラムされているプロセッサとを備える。例示の実施形態においては、この側面の装置は、トモグラフィ画像化システムを備える。
【００３８】
実施形態においては、組織の内部の粒子のソースを画像化するための装置は、組織の表面の白色光画像を獲得するためのカメラと、ソースからの複数の粒子各々が、活性物質と相互作用するときに、検出可能な信号を生成する活性物質と活性物質における独立粒子飛跡を各粒子が横切るときに生成される検出可能な信号を検出するための位置感応検出器であって、例えば、活性物質と光学的に通信するように、活性物質の近傍に設けられる位置感応検出器と、組織からのレイヤを取り除くためのセクション化するブレードと、位置感応検出器及びカメラとデータ通信するように設けられたプロセッサであって、実行されたときに、各独立粒子飛跡の属性を決定するために、各独立粒子飛跡に沿って生成される検出された検出可能な信号を分析し、組織の解剖学の又は組織タイプの情報を決定するために、組織の表面の白色光画像を分析し、及び、複数の粒子の全て又は一部に対応する属性、及び、組織の解剖学の又は組織タイプの情報を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築する、命令でプログラムされているプロセッサとを備える。
【００３９】
特定の実施形態においては、組織からレイヤを取り除くための機構は、セクション化するブレード、あるいは、ミリングタイプの工具を備える。実施形態においては、例えば、この側面の装置は、組織及び組織からレイヤを取り除くための機構の間の相対位置を調整するための、位置決めステージを更に備える。例えば、実施形態においては、位置決めステージは、組織の内部の複数の深さにて、組織の表面を露出させるために、組織の１つ以上のレイヤの除去を提供する。例示の実施形態においては、プロセッサは、実行されたときに、測定される粒子各々の独立粒子軌跡を特徴付けている位置及び方向、組織の解剖学の又は組織タイプの情報、及び組織の内部の複数の深さに対応する深さの情報を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築する、命令でプログラムされている。実施形態においては、プロセッサは、実行されたときに、複数の粒子の全て又は一部に対応する属性、組織の解剖学の又は組織タイプの情報、及び組織の内部の複数の深さに対応する深さの情報を用いて、粒子のソースの３Ｄ画像を再構築する、命令でプログラムされている。
【００４０】
発明の方法及び装置は、任意選択的に、様々なソースからの粒子を検出することができる。有用な粒子のソースは、任意選択的に、生体内又は生体外の組織のいずれかに設けられる。例えば、１つの実施形態においては、粒子のソースは、患者、被検体又は組織に与えられる放射性医薬品を含む。実施形態においては、発明の方法は、被検体の組織における放射性医薬品の分布のための被検体に与えられる放射性医薬品のような、粒子のソースを、組織又は患者又は被検体に与えるステップを含む。実施形態においては、例えば、粒子のソースの３Ｄ画像は、組織における放射性医薬品の分布を含む。実施形態においては、例えば、発明の方法及び装置は、１μｍから１０ｍｍ以上の範囲から選択された厚さのような、実質的にいくつかのサイズの厚さを有する粒子のソースを画像化するために有用である。発明の方法及び装置は、任意選択的に、組織の表面に、又は、例えば、０から５ｍｍの範囲から、あるいは、０から１０ｍｍの範囲から選択された組織の内部の深さに設けられた、粒子のソースを画像化するために有用である。例示の実施形態においては、粒子のソースは、生きている組織の内部の放射性の構成を含む。
【００４１】
例示の実施形態においては、発明の装置又は方法は、例えば、検出している粒子のために、例えば粒子飛跡検出器のような検出器と粒子が相互作用するポイントにおける、３Ｄ位置及び方向のような、各独立粒子軌跡を特徴付けている、少なくとも１つの位置及び少なくとも１つの方向を決定する。実施形態においては、少なくとも１つの位置及び少なくとも１つの方向は、粒子飛跡の属性である。実施形態においては、粒子飛跡の属性は、粒子飛跡のスタートの１つ以上の位置、粒子飛跡のスタートにおける粒子の移動の方向、及び粒子飛跡に沿う粒子によって蓄積される合計エネルギーを含む。特定の実施形態においては、粒子の飛跡のスタートにおける粒子の移動の方向は、２つ以上の角度によって特徴付けられる。実施形態においては、例えば、検出器との相互作用のポイントでの方向は、３Ｄ位置での、独立粒子軌跡に沿っている移動の方向を特徴付けている２つ以上の角度を含む。例示の実施形態においては、移動の方向は、第１及び第２のポイントの間で起きている近似の粒子伝搬プロセスによって決定される。
【００４２】
実施形態においては、各独立粒子軌跡を特徴付けている少なくとも１つの位置及び少なくとも１つの方向を決定するために、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を分析するステップは、独立粒子軌跡に沿っている第１及び第２のポイントの間の、各検出される粒子の移動の方向を決定するステップを含む。実施形態においては、例えば、独立粒子軌跡の各々を特徴付けている少なくとも１つの位置及び少なくとも１つの方向を決定するために、各検出される粒子のために、第１及び第２のポジション依存信号を分析するステップは、独立粒子軌跡に沿っている第１のポイントでの、あるいは、独立粒子軌跡に沿っている第２のポイントでの、各検出される粒子の移動の方向を決定することを含む。
【００４３】
実施形態においては、発明の装置及び方法は、例えば、組織の３Ｄトモグラム、あるいは、組織内の放射性医薬品の分布のような粒子のソースの３Ｄトモグラフィのような、粒子のソースに対応している３Ｄ画像を再構築する。実施形態においては、３Ｄ画像を再構築するステップは、粒子のソースの３Ｄ分布を決定するために、リストモード最大確度期待値最大化アルゴリズムを用いることを含む。実施形態においては、３Ｄ画像を再構築するステップは、各検出される粒子のために、粒子のソースの内部の複数の場所又はｖｏｘｅｌｓ各々のための、確率密度関数を演算することを含む。実施形態においては、例えば、各場所の確率密度関数は、モンテカルロシミュレーションを用いて演算される。例示の実施形態においては、各場所の確率密度関数は、独立粒子軌跡に沿っている、あるいは、場所及び粒子検出器の間の、粒子の分散を説明する。実施形態においては、各場所のための確率密度関数は、場所と第１又は第２のポイントとの間の粒子の分散を説明する。
【００４４】
例示の実施形態においては、３Ｄ画像を再構築するステップは、組織又はサンプルの内部の粒子のソースの分布を、例えば２５μｍ以下のような、特定の正確さ又はｖｏｘｅｌサイズに決定することを含む。実施形態においては、例えば、３Ｄ画像又は３Ｄ分布の視覚表示は、発明の装置又は方法によって提供される。特定の実施形態においては、３Ｄ画像は、組織又はサンプルの内部のソースの分布を示す空間マップを含む。
【００４５】
いくつかの特定に理論によって拘束されるための意向なしで、本明細書に記載された装置及び方法に関する基本的な原則の信念又は理解の本発明の議論があり得る。いくつかの機構的説明又は前提の根本的な確度にかかわらず、発明の実施形態は、それでもなお、実施可能であり及び有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】組織又はオブジェクトの内部の粒子のソースの分布を再構築するための方法の概要を示す図である。
【図２】光放射又は電子放射の材料との粒子の相互作用を検出するための方法の概要を示す図である。
【図３】放射性トレーサーのような、組織の内部の粒子ソースの活性分布を再構築するための方法の概要を示す図である。
【図４】組織における放射性核種の活性を放射している粒子を決定するための方法の概要を示す図である。
【図５】電子飛跡を観察するためのシステムの図である。
【図６】図６ａは、ピクセルグリッドの図である。図６ｂは、図６ａのグリッドの関心の領域を示す図である。図６ｃは、再構築された粒子ソースの２Ｄ例の概要図である。
【図７】図７ａ乃至図７ｃは、電子飛跡を観察するための様々な検出器の実施形態の概要を示す図である。
【図８】チャージされた粒子飛跡検出器からのサンプル画像を示す図である。
【図９】ｉＱＩＤベータ粒子飛跡の画像の収集を示す図である。
【図１０】シミュレートされた再構結果を示す図である。
【図１１】粒子分布を再構築するための方法の概要を示す図である。
【図１２】トモグラフィタイプの方法を用いて、粒子分布を再構築するための方法の概要を示す図である。
【図１３】粒子分布を再構築するための方法の概要を示す図である。
【図１４】粒子のソースを含んでいる、オブジェクトの断面の概要を示す図である。
【図１５】オブジェクトを介する複数の深さでの、白色光画像及び／又は粒子飛跡画像のレイヤ毎のデータ収集を獲得するための装置の概要を示す図である。
【図１６】図１６Ａ、１６Ｂ、及び１６Ｃは、動作における、図１５の装置の概要を示す図である。
【図１７】組織サンプルの例示の粒子画像及び白色光画像を示す図である。
【図１８】アルファ粒子及びベータ粒子の移動通路を示す図である。アルファ粒子は、ベータ粒子よりも直線にて移動する傾向があり、ベータ粒子は、より長い範囲を有する傾向がある。
【図１９】方向の情報を取得するために用いられ得る、２つの相互作用を検出するために用いられる、２つのレイヤの超薄の蛍光体の箔アセンブリを備えている、指向性のチャージされた粒子検出器を示す図である。
【図２０】蛍光体の箔がインテンシフィアから１０μｍ離れているときの、単一の箔の検出器のための空間分解能の見積もりを示すグラフである。
【図２１】軸上（左）対軸外れ（右）のアルファソースへの２つの箔の検出器の単一フレームカメラレスポンスのプロットを示す図である。アルファ粒子の大部分が１つの角度にて入射するとき、
【数１】
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の間に明確な分離が存在する（右）。図におけるぼんやりしたもの各々は、蛍光体におけるアルファ粒子の相互作用である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
一般的に、本明細書にて用いられる用語及び語句は、技術の理解の意味を有しており、当業者によって知られた、標準テキスト、刊行物、及びコンテキストへの参照によって見出し得る。以下の定義は、本発明のコンテキストにおける特定用途を明確にするために提供される。
【００４８】
「粒子」は、質量を所有している物を参照する。粒子は、光子のような、質量無しの物と区別される。例示の粒子は、陽子、中性子、及び電子のような亜原子粒子、アルファ粒子、及びベータ粒子のような高エネルギー粒子、原子核、原子、及びイオンを含むが、これらに限定されない。本明細書で用いられるとき、粒子は、アルファ粒子、ベータ粒子、陽電子、転換電子、及びオージェ電子を、明白に含む。
【００４９】
「３Ｄ位置」は、ｘ、ｙ、及びｚ座標のような、３つの座標によって特徴付けられる空間の内部の一意の場所を参照する。実施形態において、３Ｄ位置は、平面内、フィルム内、又は材料のレイヤ内に設けられた、２つの座標（例えば、ｘ及びｙ）によって提供され得る。
【００５０】
「ポジション依存信号」は、粒子の軌道における特定のポイントにて、ベータ粒子、アルファ粒子、又は転換電子のような、粒子の検出又は測定によって生成される信号を参照する。いくつかの実施形態においては、ポジション依存信号は、検出領域を介してソースから移動している粒子の軌道を特徴付けるために有用である。ポジション依存信号は、光信号、電子信号、音響信号、磁気信号、及びこれらの組み合わせを含む。
【００５１】
「相互作用」は、露出されるとき、あるいは逆に、電子又は光子のような、検出可能な信号を生成するために、材料、装置、又は装置レイヤと相互作用するときに、粒子の運動エネルギーが減少されるプロセスを参照する。
【００５２】
「活性物質」は、粒子との相互作用にて、相互作用が起こる装置、構成、又は構造の内部の特定の場所から起こる検出可能な信号を生成する、装置、構成、又は構造を参照する。
【００５３】
「方向」は、粒子の空間を介する移動の記述を参照する。実施形態においては、粒子の移動の方向は、球座標システムにおける２つの角度によって、あるいは、単位ベクトルの２つのコンポーネントによって特定される。
【００５４】
「シンチレータ」、「シンチレーション材料」、及び「蛍光体」は、ベータ粒子、アルファ粒子、又は転換電子のような粒子との相互作用にて、光子を放射する構成を参照する。実施形態においては、光子は、粒子の吸収作用にてこれらの材料によって放射される。実施形態においては、光子は、これらの材料が粒子と相互作用して、運動エネルギーを減少させるときに、これらの材料によって放射される。
【００５５】
「ＣＣＤ」又は「電荷結合素子」は、電磁放射の吸収における電荷の生成、及び又は、当該電荷の蓄積による、電磁放射線の検出のために用いられる画像装置を参照する。実施形態においては、用語ＣＣＤは、画像を取得するために配列されたＣＣＤエレメントの２Ｄ配列を参照する。
【００５６】
「ディープディプレッションＣＣＤ」は、従来のＣＣＤよりも深い深さでの、吸収された放射あるいは粒子の検出を可能にするように、活性電荷生成領域又はディプレッション領域を備える半導体材料は、従来のＣＣＤにおいてより厚い。「ディプレッション領域」は、電子とホールを離す目的のために高い電界が存在する、ＣＣＤの領域を参照する。「ＣＣＤウェル」は、電磁気の吸収を介して生成された電荷が蓄積される、ＣＣＤ、あるいは、ディープディプレッションＣＣＤの領域を参照する。
【００５７】
「ＣＭＯＳセンサ」は、電磁放射の検出のために用いられる画像装置を参照する。実施形態においては、ＣＭＯＳセンサは、「相補型金属酸化膜半導体」として、微細作成及び集積回路製造の技術において一般に知られた従来の方法及び技術を用いて製造される。
【００５８】
「白色光画像」は、デジタルカメラ、電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）検出器、又は金属酸化膜半導体（ＭＯＳ）検出器を含んでいるが、これらに限定されない画像センサのような、２Ｄ光検出器を用いて生成又は表示される画像を参照する。実施形態においては、白色光画像は、複数の波長によって特徴付けられた電磁放射を提供している光源を用いているサンプルを照らすことによって、及び、サンプルによって散乱、反射、及び／又は放射される光を検出することによって生成される。実施形態においては、例えば、白色光画像は、可視及び／又は赤外領域における波長を有している電磁放射線を提供している、広帯域の電磁波源での照明によって生成される。
【００５９】
「半導体」は、かなり低い温度にて絶縁体であるが、約３００ケルビンの温度にて、かなりの電気伝導率を有するいくつかの材料を参照する。本明細書においては、半導体の用語の使用は、マイクロエレクトロニクス及び電気機器の技術における、この用語の使用と矛盾しないことを示唆する。典型的な半導体は、シリコン又はゲルマニウム、及び、ＳｉＣ及びＳｉＧｅのようなＩＶグループの化合物半導体のような、ＡｌＳｂ，ＡｌＡｓ，Ａｌｎ，ＡｌＰ，ＢＮ，ＧａＳｂ，ＧａＡｓ，ＧａＮ，ＧａＰ，ＩｎＳｂ，ＩｎＡｓ，ＩｎＮ，及びＩｎＰのようなＩＩＩ−Ｖグループの半導体、ＡｌｘＧａ１−ｘＡｓのようなＩＩＩ−Ｖグループの三元半導体合金、ＣｓＳｅ，ＣｄＳ，ＣｄＴｅ，ＺｎＯ，ＺｎＳｅ，ＺｎＳ，及びＺｎＴｅのようなＩＩ−ＶＩグループ半導体、Ｉ−ＶＩＩグループＣｕＣｌ半導体、ＰｂＳ，ＰｂＴｅ及びＳｎＳのようなＩＶ?ＶＩグループ半導体、ＰｂＩ２，ＭｏＳ２及びＧａＳｅのような層型半導体、ＣｕＯ，Ｃｕ２Ｏ及びＴｉＯ２のような酸化物半導体のような、化合物半導体のような、エレメント半導体を含む。半導体の用語は、与えられたアプリケーション又は機器のために有用である、有用な電気的プロパティを提供するために、真正半導体、及び、（ｐ型、あるいは、ｐドープ半導体としても知られた）ｐ型ドーピング材料、及び、（ｐ型、あるいは、ｎドープ半導体としても知られた）ｎ型ドーピング材料を有する半導体を含んでいる、１つ以上の選択された材料にてドープされる、真正半導体及び外因性半導体を含む。半導体の用語は、半導体及び／又はドーパントの混合物を備えている、複合材料を含む。半導体材料の不純物は、半導体材料自身以外の、原子、要素、イオン、及び／又は分子、あるいは、半導体材料に供給されたドーパントである。実施形態においては、半導体と、ベータ粒子、アルファ粒子、又は転換電子のような粒子との間の相互作用は、半導体の内部で電子−ホールのペアを生成する。実施形態においては、半導体と、ベータ粒子、アルファ粒子、又は転換電子のような粒子との間の相互作用は、半導体機器のディプレッション領域の内部にて離される、電子−ホールのペアを生成する。
【００６０】
「抵抗性アノードエンコーダ」は、電子のような、チャージされた又はエネルギー性の粒子を検出するために用いられる、位置感応検出器を参照する。実施形態においては、抵抗性アノードエンコーダは、マイクロチャネルプレートのような、電子増倍構造と共に用いられ、チャージされた又はエネルギー性の粒子と共に電子増倍構造の、吸収又は相互作用にて生成される、増倍された電荷の収集のための抵抗性エレメントを採用する。
【００６１】
「マイクロチャネルプレート」又は「ＭＣＰ」は、電子及び光子のような、チャージされた又はエネルギー性の粒子の検出のために用いられる、電子増倍構造を参照する。実施形態においては、マイクロチャネルプレートは、マイクロチャネルの２Ｄ配列を備えており、入射光又は電荷を増幅するために用いられる。実施形態においては、マイクロチャネルプレートは、検出可能な光信号を生成するために、蛍光面のような材料を生成する光と組み合わされる。実施形態においては、マイクロチャネルプレートと蛍光面のペアによって生成された、検出可能な信号は、カメラ又は他の画像検出器によって画像化されて、入射のチャージされた又はエネルギー性の粒子の空間的位置を決定するために提供する。
【００６２】
放射性医薬品は、病気の診断、処置、治療、又は防止における使用のために、あるいは、組織又は組織コンポーネントの画像化における使用のために、物質あるいは患者に与えられる放射性の構成を参照する。実施形態においては、放射性医薬品は、ベータ粒子、及び／又はアルファ粒子のような、放射性崩壊において粒子を発生する、１つ以上の放射性同位体を備える。いくつかの実施形態においては、放射性医薬品は、ガンマ線を生成する。
【００６３】
「検出可能な信号」は、粒子及び位置感検出器システムの活性物質の間の相互作用の発生を感知するために使用され得る、電子又は電磁放射のような、チャージされた粒子を参照する。
【００６４】
「リストモード最大確度期待値最大化アルゴリズム」又は「ＬＭＭＬＥＭアルゴリズム」は、画像再構築のための方法を参照する。このアルゴリズムの実施形態は、Ｌ．パラ及びＨ．Ｈ．バレット著、「リストモード確度?２Ｄ−ＰＥＴにて実行されるＥＭアルゴリズム及び雑音推定」、ＩＥＥＥトランザクション医学画像ＭＩ−１７：２２８−２３５、１９９８に記載されており、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００６５】
「モンテカルロシミュレーション」又は「モンテカルロ法」は、イベントの発生の確率分布又は確度を決定するための計算的なアルゴリズムを参照する。実施形態においては、
イベントのモンテカルロシミュレーションは、市販のソフトウエアパッケージ、あるいは、公衆に利用可能なソフトウエアパッケージを用いて計算される。
【００６６】
「粒子飛跡」は、検出可能な信号が生成される、ディープディプレッションＣＣＤ装置、又は、ディープディプレッションＣＭＯＳ装置の、シンチレータ又はマイクロチャネルプレート又はディプレッション領域のような、活性物質を介する粒子の通路を参照する。粒子飛跡は、一般的に、粒子が活性物質に入る位置にて始まる。実施形態においては、粒子飛跡は、任意選択で、粒子が停止するときに終了する。「粒子飛跡検出器」は、粒子が活性物質を介して通路を横切るときに生成される検出可能な信号の捕獲のためのシステムを参照する。
【００６７】
図１は、組織又は物の内部の粒子のソースの分布を、決定又は再構成するための方法の実施形態の概要を提供する。はじめに、（１１０）粒子ソースは、複数のボリュメトリックピクセル（ｖｏｘｅｌｓ）に細分化される。ｖｏｘｅｌｓのサイズは、発明の方法によって達成される再構築の解像度に影響する。次に、（１２０）関心のサンプルの内部にて発生される単一の粒子のために、粒子は、まず、シンチレータのような位置感応検出材料と相互に作用し、この相互作用の位置が決定される。次に、（１３０）粒子と位置感応検出材料との間の、第２の相互作用の位置が決定される。実施形態においては、２つの位置は、２つの離れている蛍光体の箔のような、物理的に離れている位置感応検出材料における場所である。しかしながら、他の実施形態は、粒子との相互作用の飛跡が生成され、２つの位置は、飛跡に沿っているスタートポイント、及び、他のポイント、あるいは、飛跡に沿っている多数のポイントのような、この飛跡の内部における場所である、厚いシンチレーション材料のような、厚い位置感応検出材料を採用する。これらの位置から、第１の相互作用のポイントでの粒子の移動の方向が決定される（１４０）。任意選択で、移動の方向は、１つ以上の角度として表示される。一度、第１の相互作用のポイントでの粒子の移動の方向が決定されると、この情報は、粒子のソースの分布の後の再構築のために、リスト、４Ｄグリッド、あるいは他のデータベースに追加される（１５０）。
【００６８】
図２は、光放射又は電子放射の材料のような、検出器の活性物質との粒子の相互作用を検出するための、方法の実施形態の概要を提供する。実施形態においては、相互作用は、検出可能な信号を生成する。例えば、活性物質は、電子放射の材料を任意選択的に備え、又は、光放射材料及びこの材料と相互作用する粒子を任意選択的に備える（２１０）。有用である光放射材料は、シンチレーション及び蛍光体を含む。有用である電子放射の材料は、フォトカスケード、半導体材料、及びマイクロチャネルプレートを含む。粒子との相互作用が電子を生成する場合、この後の検出のために、光電子増倍管及びマイクロチャネルシステムにおける発生のように、電子は任意選択的に増幅される（２２０）。電子又は増幅された電子は、蛍光面に向けられることができ（２３０）、また、例えばディープディプレッションＣＣＤシステムによって、直接的に検出され得る（２４０）。粒子と位置感応検出材料の間の相互作用が、光を放射する場合、あるいは、放射された電子が、後に光を放射する蛍光面に向けられる場合、放射される光は、例えば、ＣＣＤを用いて検出される（２５０）。どちらかのケースにおいて、相互作用の位置は、その語、検出された光又は電子の位置及び／又は強度を用いて決定される（２６０）。
【００６９】
図３は、放射性トレーサーのような、組織の内部の粒子ソースの活性分布の再構築のための、方法の概要を提供する。まず、粒子飛跡の画像は、粒子飛跡検出器を用いて記録される（３１０）。次に、入口座標及び方向、飛跡の内部に蓄積された合計エネルギー等の粒子飛跡の属性又は特徴が、決定される（３２０）。粒子飛跡の属性又は特徴は、リストのエントリとして格納される（３３０）。単一の粒子飛跡の属性又は特徴に対応する各リストのエントリにて、リストにおける複数のエントリを生成するために、上述のステップは複数の粒子のために繰り返される（３４０）。全ての検出された粒子のための属性のリスト（３５０）、及び任意選択的に、追加のキャリブレーションデータ（３６０）を用いて、放射性トレーサーの３Ｄ活性分布が再構築される（３７０）。発明は、また、例えば、４Ｄグリッドにおける属性、又は、他のデータベースの表示を登録することにより、他のデータベースのアプローチを用いる方法を介して実行され得る。
【００７０】
図４は、組織における放射性核種の活性を放射している粒子を再構築するための、特定の方法の実施形態の概要を提供する。ここでは、例えば、粒子飛跡の特徴／属性を決定するために、飛跡検出器を採用している本明細書に記載の方法によって、粒子のソースは、複数のｖｏｘｅｌｓ内に細分化される（４１０）。組織における放射性核種からの複数の粒子との、粒子飛跡検出器の相互作用によって生成された、粒子飛跡における複数の飛跡の属性／特徴のリストが提供され、決定され、またはさもなければ、生成される（４２０）。属性／特徴のリスト、及び、各ｖｏｘｅｌと粒子飛跡検出器との間の組織／材料におけるシミュレートされた伝搬プロセスは、この後、各ｖｏｘｅｌでの放射性核種の活性を再構築するために用いられる。
【００７１】
図５は、組織５５１の内部に設けられた、粒子生成物５５０の３Ｄ表示を決定するための、システム５００の例示の実施形態を示す。システム５００は、厚いシンチレータ５０３、画像レンズ５０４、及びＣＣＤ５０５を備える。粒子生成物によって生成される粒子は、組織５５１を介して通路５２０に沿って移動し、これは、任意選択的に、吸収及び散乱を経験する。粒子がシンチレータ５０３に到達するとき、粒子とシンチレータ５０３との間の通路５２０に沿う相互作用は、ＣＣＤ５０５によるその後の検出のために、レンズ５０４によって収集される電磁放射線を生成する。粒子は、また、これらがシンチレータ５０３を介して移動するときに、吸収及び散乱を、任意選択的に経験する。実施形態においては、粒子は、シンチレータ５０３を介する全体の飛跡に沿う、電磁放射線を生成する。プロセッサ（不図示）は、検出された電磁放射線の画像の、この後の分析のために、ＣＣＤ５０５からの出力を受信する。
【００７２】
図６ａは、粒子生成物５５０及び組織５５１に重ねられたピクセルグリッドを示す。図６ａにおいて提供される描写は、ピクセルの２Ｄ配列を示しているが、発明の実施形態は、３Ｄピクセル配列又はｖｏｘｅｌグリッドを利用する。図６ｂは、粒子生成物を含んでいる関心の領域に、ピクセルグリッドを狭めている。複数の粒子が、粒子飛跡の測定のためにシステムと相互作用した後、本明細書に記載のように、相互作用のポイント及び粒子のための移動の方向は、粒子生成物の画像を構築するために用いられることができ、本明細書にて活性分布の再構築として表現されている。図６ｃは、強度マップとして図６ｂの狭められたピクセルグリッドのための、粒子生成物５５０の再構築の略図を描写しており、ピクセルの影は、ピクセルの内部における物を放射している粒子の活性を表している（白＝低活性、黒＝高活性）。
【００７３】
本発明は、以下の非限定的な例によって更に理解されるであろう。
【００７４】
例１：オートラジオグラフィ法
オートラジオグラフィは、臨床又は生物学の研究のための、放射性の医薬品の使用である。放射線のソースは、研究される物の内部であり、接頭語「オート」は、これを、外部の放射線のソースが用いられる従来のラジオグラフィから区別する。時々、内部の放射線のソースを用いる、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータトモグラフィ）及びＰＥＴ（陽電子放出トモグラフィ）は、生体内のオートラジオグラフィとして参照されるが、用語は、動物が犠牲にされる後の、動物の画像研究における患者の生検の後の、組織見本の生体外画像を参照するためにより一般的に用いられる。
【００７５】
これらの手順において、放射性医薬品は、生きている被検体に導入され、平衡するためにこれのために適切な時間の後に、標本は取り除かれて、ミクロトームと呼ばれる機器で、しばしば５−１０μｍのみの厚さである、かなり薄いスライスにカットされる。各スライスは、この後、放射性医薬品にて用いられる放射性同位体によって放射される、アルファ粒子、ベータ粒子、及び／又はオージェ電子のようなチャージされた粒子に敏感である、高精度画像検出器に置かれる。同位体に依存して、ｘ線又はガンマ線放射があってよく、生体内トモグラフィのために用いられ得るが、生体外オートラジオグラフィにおいて用いられる画像検出器は、これらの光子放射に相対的に鈍感にデザインされる。
【００７６】
２Ｄのオートラジオグラフィのスライス画像の結果は、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴのものよりもかなりよく、絶妙な空間的分解能を有することができ、細胞の又は細胞下のレベルにて、放射性医薬品の分布の詳細を表示することができるが、しかしもちろん、標本が、生きている被検体の一部では無い後のみである。ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴによって生成されたこれらに類似して、２Ｄの原理において、スライス画像は、３Ｄ画像にも集められることがでるが、粒子においてこの生成は、困難及び技術的な挑戦の両方である。技術的な挑戦は、ミクロトーム及び画像検出器からの組織の輸送、及び／又は、組織脱水プロセスからによって引き起こされる歪みに由来する。
【００７７】
本発明によって達成される１つの目的は、放射性以外のフルボリュメトリックの分布が、歪んだ２Ｄスライスから３Ｄボリュームへの再収集することを行わずに、画像にされるように、２Ｄオートラジオグラフィを３Ｄに拡張することである。
【００７８】
本発明によって達成される第２の目的は、少しでも、薄いスライスを用いるよりも、組織の厚いスラブにおける３Ｄ画像を実現することである。
【００７９】
本発明によって達成される第３の目的は、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ内での検出器で組織を取り囲むというよりも、画像化される組織の厚いスラブの一面に接触、又は、近接する検出器での３Ｄ画像を取得することである。
【００８０】
本発明によって達成される更なる目的は、対抗している薄いスライスのオートラジオグラフィのものである、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴよりもよい、かなり高い空間的分解能にて初めの３つの目的を達成することである。
【００８１】
これらの目的は、生体外ではなく、生体内のための、３Ｄオートラジオグラフィをユーザに与える。
【００８２】
発明の１つの実施形態の側面は、検出器と相互作用するときの粒子の場所のみではなく、この方向についての情報を提供する、チャージされた粒子検出器の使用である。光子検出器で、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴでは、検出器で単一の相互作用から、光子の方向について何かの学びの可能性はない。高エネルギー光子は、コンプトン、あるいは、単一のポイントにて光電作用を起こすまで、検出器を介してスムーズに移動し、シンチレーション検出器において、各相互作用は、単一の光のフラッシュを生成する。高エネルギーのチャージされた粒子は、他方で、通路に沿って検出器全てと相互作用する。シンチレーション検出器においては、光は全てのポイントで生成され、そして、個別の粒子の全体の飛跡は、高速ＣＣＤ又はＣＭＯＳカメラにおいて記録され得る。
【００８３】
好ましい実施形態においては、透明なシンチレータの１面は、切除され又は生きているもののいまだ一部である、組織の薄いピースと接触又は隣接して置かれる。組織における製剤の放射性崩壊は、組織から逃れてシンチレータに入る、チャージされた粒子を生成する。粒子がシンチレーションにおける飛跡を横切るときに生成された光は、この後、レンズ、又は、シンチレータの反対側の面に結合された光ファイバーアセンブリによって画像にされ得る。カメラが十分に早く、及び、充分に敏感である場合、個別のチャージされた粒子によって、シンチレータにおいて生成された全体の飛跡を画像にし得る。
【００８４】
後述のとおり、この例は、シンチレータに入るポイントでの、飛跡の位置及び方向を決定するための、アルゴリズムを記載する。この情報は、例えば、リスト、４Ｄグリッド、あるいは、他のデータベースにおいて、各粒子について格納され、そして、放射性の医薬品の３Ｄ分布を再構築するために、高性能の粒子輸送アルゴリズムと一緒に用いられる。
【００８５】
本明細書に記載の実施形態によって達成される主な利点は、物理的に薄いセクションにスライスすることなしで、組織の薄いピースにおける、放射性の医薬品の分布の高精度３Ｄ画像を生成する能力を含む。
【００８６】
組織の一方のみの検出器での３Ｄトモグラフィは、本明細書に記載の技術によって達成され得る。加えて、本明細書に記載の技術は、例えば、皮膚病変、あるいは、内視鏡検査にてアクセス可能な上皮病変である、生きている組織に応用可能である。更に、生きていいるものでのダイナミックな（４Ｄ）研究が、達成され得る。
【００８７】
任意選択的に、画像にされる組織のスラブは、生成されたチャージされた粒子のかなりの割合は、スラブから逃れることができ、及び、チャージされた粒子飛跡検出器に入ることができる。オートラジオグラフィにおいて用いられた典型的なベータ粒子のエネルギーのために、これは、いくつかの実施形態のために、組織の厚さの最大値を２−１０ｍｍに制限する。
【００８８】
十分な粒子が逃れるとしても、これらは、組織においてかなりの散乱及び吸収を経験し、空間分解能は、組織における放射線放射の深さで退化するであろう。
【００８９】
例２：チャージされた粒子飛跡検出器
この例は、組織から現れている個別の電子の位置と共に方向を測定するために、検出器における電子飛跡を用いることを記載する。検出器の数タイプは、このような検出のために任意選択的に用いられ、多数の薄いシンチレータの箔を用いるＣＣＤベースのシステム；直接の電子の相互作用によって励起され得る（シンチレータ又はフォトカソードなしの）裸のマイクロチャネルプレート；及び、直接の電子の相互作用によって再励起され得る厚いディプレッション領域を有するＣＣＤ検出器を備えている。
【００９０】
多数の薄い箔の使用は、図７ａにおいて示される。高ＮＡレンズのペアは、任意選択的に、下側の箔にフォーカスされ、他の２つの箔は、わずかにフォーカスの外になり、光の特定のスポットが生成される箔を見分けることを可能にする。任意選択的に、このジオメトリは、下側の箔から光を散乱しない箔を用いる。任意選択的に、Ｅｒ、Ｇａ及びＩｎのような様々なドーパントと一緒にＺｎＯの薄いフィルムが利用される。１つの実施形態においては、ＺｎＯのスパッタリングのＲＦを用いて生成される。他のオプションは、任意選択的に、液相エピタキシーによって成長されるＹＡＧ：Ｃｅ、ＬＡＧ：Ｅｕ又はＧＧＧ：Ｅｕの単結晶フィルムを含む。
【００９１】
裸のマイクロチャネルプレートが、図７ｂにおいて示される。このケースにおいては、画像にされる標本は真空チャンバ内であるか、かなり薄いガラス又は金属の入口窓のような、電子浸透性の入口窓があるかである。高エネルギー電子は、（仮に存在する場合には）窓を介して、そしてこの後、多数のチャネルを通り、各々において真空内に第２の電子が励起する。これらの電子は、第２のものが生成されるチャネルの場所に大きく依存するゲインで増幅され、相対的な強度は、任意選択的に、相互作用の深さの情報を提供し、飛跡の３Ｄプロファイルの観察を提供する。
【００９２】
薄いディプレッション領域を有するＣＣＤが、図７ｃに示される。ここでは、電子飛跡は、高電界が存在する、シリコンのディプレッション領域において生成され、及び、飛跡に沿う第２のものは、（増幅なしで）アクティブなＣＣＤウェルに向かって加速される。拡散は、より長い輸送路のためのより大きなくもり（ｂｌｕｒ）を起こし、再び、相互作用の深さは見分けられ得る。厚いディプレッション装置は、ワイドピックス（ＷｉｄｅＰｉｘ）装置内として、ＣＭＯＳでもあり得る。
【００９３】
獲得される角度情報は、任意選択的に、平面画像、あるいは、ＢＥＴ（ベータ放射トモグラフィ）において用いられる。リストモードＥＭ再構築確度は、任意選択的に、方向及び位置の概算が漸近的にノーマルである観測に基づく。トモグラフィの結果の画像は、任意選択的に、慣習的に表示され、また、３Ｄ分布の２Ｄ投射を得るために、（検出器にノーマルで）ｚ方向において合計され、；いずれかのケースの比較において、画像は、例えば間にあるプラスチックなしで、薄い箔のシンチレータとの直接の接触における平面のベータソースを画像にすることにより、記録される。
【００９４】
任意選択的に、画像データは、例えば、動物研究から、厚い組織スライスにて獲得される。厚いスライスは、オートラジオグラフィと比較されるために再構築された画像を可能にするために、標準的なオートラジオグラフィで画像にされる１０μｍのスラブに切られる。
【００９５】
図７ｂにて描写されたセットアップでの飛跡検出器データが取得された。サンプル画像は、図８にて示される。放射性核種の活性及びカメラのフレームレートは、画像に貢献するこのような１つのみのベータ粒子であったが、３つの場所において、イメージインテンシフィアと相互作用した。３つのポイントを通る描かれた線は、ベータ飛跡を画定し、約１ｍｍの長さである。
【００９６】
代替の検出器。いくつかの実施形態においては、図７ａ−７ｃにおいて示された飛跡検出器に代替が採用される。１つの実施形態においては、検出装置は、ガンマ線にて用いられるとき、バズーカ（Ｂａｚｏｏｋａ）ＳＰＥＣＴが用いられる。後述の参照にて詳細に記載される。
参照
【００９７】
ミラー，ブライアンＷ．２０１１。論文。円柱のシンチレータとＣＣＤ／ＣＭＯＳセンサでの高解像度ガンマ線イメージングと高速ＳＰＥＣＴ  ＩＩＩ：３世代静止ＳＰＥＣＴ映像器。
【００９８】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｈ．バレット，Ｌ．Ｒ．ウレンリッド，Ｈ．Ｂ．バーバー，及びＲ．Ｊ．ハンター，「バズーカＳＰＥＣＴにおける最近の進展。リアルタイムデータ取得及びガンマ線顕微鏡の開発」遺伝子協会Ｍｅｔｈ．Ａ，５９１（１）：２７２−２７５，２００８．ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ２５９７８７０
【００９９】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｌ．Ｒ．フレンリッド，Ｓ．Ｋ．モアー，Ｈ．Ｂ．バーバー，Ｖ．Ｖ．ナガーカー及びＨ．Ｈ．バレット，「高速ＳＰＥＣＴＩＩＩのシステムインテグレーション、バズーカＳＰＥＣＴ検出器の技術に基づく、ＳＰＥＣＴ専用のげつし動物の脳のイメージャ」ＩＥＥＥ遺伝子化学シンポジウム会議記録，４００４−４００８，２００９
【０１００】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｂ．バーバー，Ｌ．Ｒ．フレンリッド，Ｓ．Ｋ．モアー及びＨ．Ｈ．バレット，「バズーカＳＰＥＣＴにおける進展」ＳＰＩＥ会報，７４５０：７４５０Ｃ，２００９．ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３０３３２２３
【０１０１】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｂ．バーバー，Ｈ．Ｈ．バレット，Ｚ．リュー，Ｖ．Ｖ．ナガーカー及びＬ．Ｒ．フレンリッド，「バズーカＳＰＥＣＴの進展：広領域画像での高分解能ダイナミックシンヂグラフィ」ＳＰＩＥ会報８５０８：８５０８０Ｆ，２０１２
【０１０２】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｈ．バレット，Ｈ．Ｂ．バーバー及びＤ．Ｗ．ウィルソン，「マイクロコーデッド開口及びバズーカＳＰＥＣＴを用いているガンマ線顕微鏡、低コスト、高解像度画像強度ガンマカメラ」３３４３６６：１５８，核医学の科学の年次会議，ワシントン，ＤＣ，６月２−６，２００７
【０１０３】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｄ．Ｒ．フィッシャ，Ｌ．Ｒ．フレンリッド，Ｂ．Ｍ．サンドマイヤー，Ｊ．Ｍ．パジェル，Ａ．ケノヤー，Ｓ．フロスト，Ｄ．Ｓ．ウィルバー，Ｄ．ハムリン，Ｅ．サントス，Ｏ．プレス，「ｉＱＩＤアルファカメラを用いるデジタルオートラジオグラフィ」アルファ療法会議目標（提出済）
【０１０４】
７，９２８，３９７（２０１１年４月１９日）Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｈ．バレット，Ｈ．Ｂ．バーバー及びＬ．Ｒ．フレンリッド，「シンチレータ及びイメージインテンシフィアを備えているガンマカメラ」
【０１０５】
Ｈ．Ｈ．バレット，Ｈ．Ｂ．バーバー，Ｌ．Ｒ．フレンリッド及びＢ．Ｗ．ミラー，「Ｘ線／ＣＴ光子計数検出器」米国出願（７，９２８，３９７の一部継続）
【０１０６】
実施形態においては、バズーカＳＰＥＣＴのタイプの検出器は、厚い、透明なシンチレーション材料を用いることにより、飛跡検出器に転換される。例えば、１つの実施形態においては、１−２ｍｍの厚いプラスチックのシンチレータ、又は蛍光体スクリーンを用いることにより達成された。チャージされた粒子検出器の結果は、任意選択的に、ｉＱＩＤ（電離放射線クアンタム画像検出器）として本明細書にて参照される。ｉＱＩＤベータ粒子飛跡の収集は、図９にて示される。
【０１０７】
３Ｄ再構築への飛跡から。上述のように、各ベータ粒子についての情報の１つの所望のピースは、組織から現れ、そして、検出器に入るポイント、及び、このポイントでの移動の方向である。入口ポイントは、２つの座標（ｘ，ｙ）、及び２つの角度（θ，φ）による方向によって特定される。上述の記載は、この情報が図１に示された構成の各々のために獲得され得る方法を論じる。実施の形態において、困難は、飛跡の最後が始まり及び最後である両義性であるので、上述のｉＱＩＤ飛跡からのこの情報の抽出のために直面される。
【０１０８】
画像再構築のための好ましい実施形態は、リストモード最大確度期待値最大化（ＬＭＭＬＥＭ）アルゴリズムであり、
【０１０９】
Ｌ．パラ及びＨ．Ｈ．バレット著、「リストモード確度?２Ｄ−ＰＥＴにて実行されるＥＭアルゴリズム及び雑音推定」、ＩＥＥＥトランザクション医学画像、ＭＩ−１７：２２８−２３５、１９９８に記載されている。
【０１１０】
この実施形態においては、このアルゴリズムのためのデータセットは、検出された飛跡の各々の座標及び確度のリストである。正式には、データリストは
【数２】
2017504813.tif 000004
として示されており、中括弧は、特定の飛跡を特定するｊインデックス、及びＪはデータセットにおける飛跡の合計数である、セットを示す。ＬＭＭＬＥＭアルゴリズムは、ｆと示されており、観測データの確率密度関数（ＰＤＦ）として定義された、確度を最大化する放射性核種の分布の負でない表現を集中的に探し、放射性核種の分布の条件付きの、この確度は、
【数３】
2017504813.tif 000005
として示される。
【０１１１】
確度は、知られていない放射性核種の分布ｆを含む組織における、ベータ粒子伝搬プロセスによって決定される。ｆが細かくサンプルされたｖｏｘｅｌグリッドにおいて表現される場合、確度演算は、インデックスｎによって示された、特定のｖｏｘｅｌから放射されたベータ粒子が与えられる、
【数４】
2017504813.tif 000006
のＰＤＦの計算に要約する。このＰＤＦによい近似値は、任意選択的に、ＧＥＡＮＴ４のような標準のモンテカルロシミュレーションから獲得される。演算は、組織の伝搬プロパティが位置の独立であり、しばしば柔らかい組織のために確かなモデルであるものと、任意選択的に想定し得る。
【０１１２】
シミュレーションの研究の結果が、図１０において示される。組織は、厚さ１０ｍｍの均一な水等価スラブとしてのモデルであり、放射性核種の分布は、ベータの存在する位置及び方向が測定された、表面の０．４ｍｍ下のボックスの中心で、厚さ０．１ｍｍのボックスに閉じ込められた。電子のレンジは、５ｍｍであった。
【０１１３】
下側の画像は、平面対象及び表面出口組織の間の散乱している材料の０．４ｍｍによって、高くくもっている画像と一緒に、シミュレートされた慣例的なオートラジオグラフを示す。真ん中の画像は、１０ｍｍＸ１０ｍｍの視野における（漢字の丁の）再構築物を示し、及び、上側の画像は、１ｍｍＸ１ｍｍの同じ物の再構築である。ｖｏｘｅｌサイズは、２５μｍである。
【０１１４】
検出器の問題。上述のシミュレートされた再構築は、組織から現れる場所であるポイントにて、各検出されたベータ粒子の位置及び方向を正確に特定するデータリストから獲得された。ｉＱＩＤ飛跡で、飛跡のエンドの両方の場所のかなり正確な決定が行われ得、各エンドでの飛跡のスロープは、対応している粒子に方向を与えるが、どちらのエンドがどちらであるかを知らない問題が残る。
【０１１５】
ＬＭＭＬＥＭアルゴリズムの率直な修正は、任意選択的に、この両義性を解決する。基本的なアイデアは、各イベントのためのｉＱＩＤ飛跡の両方のエンドにて、粒子の位置及び方向を格納すること、及び、隠された変数として、どのエンドが飛跡の始まりであるかのナレッジを取り扱うことである。この後、各飛跡の初めのポイントを特定するオブジェクトｆ及びレベルが与えられる、データリストの確率を同時に最大化する、修正されたＥＭアルゴリズムを引き出すことが可能である。
【０１１６】
いくつかの飛跡検出器の他の問題は、他の飛跡から重複しないで個別の飛跡を解決する必要性である。オブジェクトにおける合計の活性（秒当たりの放射性方向の数である）のために、検出器の読み出しがより速い場合、又は、飛跡がより短く、及び、検出器の面により平らに広がる場合、多数の飛跡が解決され得る。ある飛跡検出器の実施形態は、ＣＣＤ又はＣＭＯＳカメラに基づいており、このようなカメラにおける迅速な進行によって有利である。例えば、毎秒１０１０ピクセル（フレーム当たり１メガピクセルにおいて、秒あたり１０，０００フレーム）を読み出す能力の、超高速ＣＭＯＳカメラが、任意選択的に利用される。飛跡の長さは、ベータ粒子が相互作用する材料の密度を選択することにより、任意選択的に制御される。図７ａ及び７ｂの構成において、例えば、相互作用のポイントの間に多数の自由空間が存在し、このために、飛跡は、任意選択的に数ミリメートルの長さになる。図７ｃにおいて、相互作用は（密度２．３ｇ／ｃｃ）シリコン内であり、このために、飛跡の長さは、任意選択的に、医療画像において、及びｉＱＩＤ装置において、関心のベータエネルギーのために１ｍｍより短く、５ｇ／ｃｃ以上の密度のシンチレータが任意選択的に使用され、かなりより短い飛跡の長さ及びより高い許容されるイベントレートを与えている。
【０１１７】
例３：ミクロトーム及びマクロトームのシステムにおけるベータ粒子検出
上述の検出スキームは、ミクロトーム及びマクロトームのシステムにおいて有用であり、薄いスライス（例えば、１μｍから１００μｍの厚さ）は、サンプルから順次取り除かれる。慣例的なミクロトーム及びマクロトームのシステムは、オブジェクトの内部の構成を放射しているベータ粒子の決定のための、コストがかかり及び時間を消費するテープ輸送プロセスに依存し、各セクションは、オブジェクトから取り除かれ、及び、セクション毎の分析が行われる。これに対して、本発明は、オブジェクトが、例えば、クライオマクロトームシステム又はクライオミクロトームシステム等の、マクロトーム又はミクロトームのシステムにおいて提供されようとされまいと、オブジェクトの内部でベータ粒子ソースの分布の直接の決定のための技術を提供する。
【０１１８】
図１１は、この側面の例示の方法の実施形態の概要を提供する。まず、組織サンプルのような、オブジェクトが提供される（１１１０）。任意選択的に、オブジェクトの複数の表面の白色光画像は、セクション化を介して獲得される複数の深さにて獲得される（１１２０）。白色光画像を獲得することは、発明の全ての実施形態によって要求されないが、例えば、解剖学の及び／又は組成の情報のような、有用である情報は、白色光画像を介して獲得されることができ、これによって有利な点を提供することができる。オブジェクトが順次セクション化されているときに、複数のベータ粒子飛跡画像は、セクション化することを介して獲得される複数の深さにて獲得される（１１３０）。例えば、実施形態においては、このプロセスは、オブジェクトの内部でより深い深さを観察するためにオブジェクトをスライスする前に、オブジェクトの表面に、あるいは、当該表面の近くに、粒子飛跡検出器を置くこと、及び、オブジェクトから放射されるベータ粒子を画像にすることにより、発生する。白色光画像及びベータ粒子飛跡画像が獲得された後、オブジェクトの内部のベータ粒子の分布の３Ｄ画像は、獲得された粒子飛跡の画像及び白色光画像を用いて、再構築される（１１４０）。
【０１１９】
図１２は、この側面の方法の実施形態のより詳細な概要を提供する。再度、組織サンプルのようなオブジェクトは、提供される（１２１０）。次に、オブジェクトの表面の高精度白色画像は、獲得される（１２２０）。この後に、オブジェクトによって放射されたベータ粒子のベータ粒子飛跡画像は、獲得される（１２３０）。いくつかの実施形態のために、白色光画像及びベータ粒子飛跡画像の収集の順序は、逆にされて、白色光画像の収集の前に、ベータ粒子飛跡画像が獲得されることに留意されたい。白色光画像及びベータ粒子飛跡画像の収集の後に、オブジェクトのレイヤは、例えばスライシング機構によって取り除かれ、これによって、オブジェクトのより深い表面が露出する（１２４０）。いくつかの実施形態においては、スライシングによって形成されるセクションは、後の分析のために取り除かれる。他の実施形態においては、スライスによって生成されるセクションは、処理される。更に他の実施形態においては、オブジェクトのレイヤは、例えばミリングタイプの機構の技術によって、スライスすること以外に、メカニズムによって取り除かれる。所望される場合、表面の白色光画像、残っているオブジェクトによって放射されたベータ粒子飛跡画像を獲得するプロセス、及び、より深い表面を露出するために、オブジェクトの表面を取り除くプロセスは、例えば、オブジェクトの深さ全体の範囲を介して、白色光画像及びベータ粒子飛跡画像を獲得するために十分な回数等である、複数回繰り返される（１２５０）。実施の形態においては、オブジェクトの最後のレイヤを取り除くステップは、任意選択的に、省略される。白色光画像及びベータ粒子飛跡画像が獲得された後、オブジェクトの内部のベータ粒子の分布の３Ｄイメージは、獲得された粒子飛跡画像及び白色光画像を用いて再構築される（１２６０）。いくつかの実施形態においては、３Ｄの再構築は、１つ以上の粒子飛跡画像及び１つ以上の白色光画像を用いて起こり、各後の粒子飛跡画像及び白色光画像が獲得されるときに更新される。いくつかの実施形態においては、３Ｄ再構築は、全ての粒子飛跡画像及び全ての白色光画像が獲得された後に起こる。
【０１２０】
これらの技術を用いることは、慣例的な方法に対して、オブジェクトの内部のベータ粒子の分布の決定のために、著しい利点を提供する。第１に、オブジェクトのレイヤが取り除かれるときに、白色光画像及びベータ粒子飛跡画像は、オブジェクトの露出された表面から順次直接的に獲得され得るので、コストがかかり及び時間を消費するテープ輸送のステップが除去される。第２に、上述の提供されたベータ粒子のソースの分布を決定する方法は利用されることができ、テープが輸送されるセクションのベータ粒子の画像が獲得される、慣例の技術と比べて、例えば、スピード及び正確さにおける改善のような、追加の有利な点を提供する。第３に、ベータ粒子は、オブジェクトにおいて直接であって、他の検出場所においてではなく、検出されるので、慣例のテープ輸送の技術におけるケースは、ベータ粒子の検出のためにセクションが取り除かれる必要があり及び第２の装置に設けられる必要があるために、サンプル又はセクションの汚損の機会が減少される。
【０１２１】
図１３は、複数の白色光画像及び粒子飛跡画像から、オブジェクトの内部のベータ粒子分布の３Ｄ画像を再構築するための方法の実施形態の概要を提供する。第１に、白色光画像は、オブジェクトの様々な部分の構成又は解剖学的構造を決定するために、分析される（１３１０）。オブジェクトを介して通過するときに、異なるタイプの材料又は組織が、ベータ粒子の伝搬の確率に影響し得るので、この情報は、例えば、ベータ粒子の伝搬の確率、あるいは、オブジェクトを介する確率分布を演算するために利用される得る（１３２０）。しかしながら、実施の形態において含まれている、オブジェクト、組織、又は材料に依存して、特に、オブジェクト、組織、又は材料の内部のベータ粒子の伝搬の確率が不変であり、あるいは、実質的に不変である場合には、このステップは省略されてよい。次に、粒子飛跡画像は、粒子飛跡の属性を決定するために、分析される（１３３０）。例えば、実施形態においては、粒子飛跡画像検出器に入ったときに、各ベータ粒子の移動の方向及び位置が決定される。この軌道及び／又は位置／方向の情報（すなわち、飛跡の属性）、及び、粒子飛跡画像の深さは、オブジェクトの内部のベータ粒子のソースの分布を決定するために、ベータ粒子の伝搬の確率と組み合わされる（１３４０）、及び、任意選択的に、オブジェクトの内部のソースの分布を示している画像を生成するために、処理される。１つの実施形態においては、各ベータ粒子の軌道及び／又は位置／方向の情報、及びベータ粒子の伝搬の確率又は確率分布は、ベータ粒子のソースの３Ｄ分布を決定するために、リストモード最大確度期待値最大化アルゴリズムにおいて用いられる。図４は、ベータ粒子のソースの位置の決定のための、１つの実施形態の概要を提供する。
【０１２２】
適切な白色光画像は、例えば１秒未満等の、短時間の内に獲得され得るが、適切な粒子飛跡画像は、関心のオブジェクトの内部の材料を放射しているベータ粒子の分布を正確に決定するために、十分な数のベータ粒子飛跡のイベントを獲得するために、より長い時間がかかるかもしれないことについて、当業者は理解するであろう。例えば、１つの実施形態において、ベータ粒子飛跡画像は、例えば、４及び６時間又はより長い期間のような、時間をかけて獲得される。
【０１２３】
図１４は、オブジェクトの側面断面の概略図を提供しており、ベータ粒子のために大きく減衰している又は分散している、オブジェクトの一部の例を示している。例えば、オブジェクトの内部でベータ粒子のソースの３Ｄ分布を再構築する前に、白色光画像の分析によって獲得されるこの情報を有することは、例えば組織の内部の放射性の医薬品のような、オブジェクトの内部の材料を放射しているベータ粒子の場所及び濃度を正確に決定するために有利である。
【０１２４】
加えて、図１４は、この例に記載の技術によって解決される課題の例を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、オブジェクトの内部における２つの異なる場所は、同一の粒子飛跡画像情報を提供し得るベータ粒子のポテンシャルソースである。図１４におけるソースＩは、表面に近く体積が大きいが、材料を放射しているベータ粒子のより低い濃度を含んでいるソースであり；図１４におけるソースＩＩは、組織の内部に深く及び体積が小さく、及び材料を放射しているベータ粒子のより高い濃度を含んでいるソースである。この例に記載の技術を用いて、材料のレイヤがその後に除去され、オブジェクトが再画像化されるときに、ソースＩが実際のソースであるか、あるいは、ソースＩＩが実際のソースであるかを決定され得る。
【０１２５】
図１５は、オブジェクトを介する複数の深さでの、白色光画像及び／又は粒子飛跡画像のレイヤ毎のデータ収集の獲得のための装置の概要図を提供する。図１５において示された装置は、サンプルホルダ１５０３に設けられたサンプル１５０２の表面の白色光画像を獲得するために用いられる、高精度カメラ１５０１を備える。白色光画像を必要としない実施形態においては、装置は、任意選択的に、カメラを備えない。ここでは、サンプル１５０２は、封じ込め材料１５０５に組み込まれた組織１５０４を備える。装置は、また、ベータ粒子の軌道の決定において用いられる、粒子飛跡検出器１５０６を備える。装置は、また、セクションを取り除き、及び、より深い表面を明かすために、スライシングサンプル１５０２のためのブレード１５０７を備える。カメラ１５０１及び／又は粒子飛跡検出器１５０６は、データ収集のために、適切な場所に順次各々設けられるために、ロボットシステムに任意選択的にマウントされる。例えば、１つの実施形態において、オブジェクトの露出された表面を画像化できるように、カメラ１５０１は固定された場所に設けられ、ベータ粒子飛跡画像を獲得し、そしてこの後に、スライシング又は白色光画像の動作のために、表面からサンプル１５０２を移動するために、サンプル１５０２の表面に／近くに位置飛跡検出器１５０６を設けるために、粒子飛跡検出器１５０６は移動可能メカニズムに設けられる。他の実施形態においては、ベータ粒子飛跡画像を獲得し、そしてこの後に、スライシング又は白色光画像の動作のために、カメラ１５０１を移動するために、カメラ１５０１は、移動可能メカニズムに設けられる。
【０１２６】
図１５において示される実施形態における粒子飛跡検出器は、サンプルの露出された領域全体の粒子飛跡画像を獲得するのに十分なサイズであるが、実施形態においては、例えば、複数の粒子飛跡画像がサンプルの露出された領域全体のために必要であるように、粒子飛跡検出器は、サンプルの露出された領域よりも小さい。このような実施形態のために、サンプルの露出された領域全体のための、粒子飛跡画像の全セットを獲得するために、サンプル及び粒子飛跡検出器の間の相対移動が、サンプルの露出された領域の異なる部分の粒子飛跡画像を順次提供し得るように、粒子飛跡検出器及び／又はサンプルホルダは、任意選択的に移動ステージにマウントされる。
【０１２７】
図１６Ａ、１６Ｂ、及び１６Ｃは、動作における図１５の装置の概要を提供する。まず、サンプルの白色光画像は、カメラによって獲得される（図１６Ａ）。次に、カメラはサンプルから移動され、及び、粒子飛跡画像を獲得するために、粒子飛跡検出器は、サンプルの表面に移動される（図１６Ｂ）。次に、粒子検出器はサンプルから移動され、及び、サンプルからセクションをスライス及び取り除くために、ブレードは、用いられる。これに続いて、ブレードは納められ、セクションは取り除かれ、セクションの除去によって露出された表面の白色光画像を獲得するために、カメラは、サンプルに戻される。
【０１２８】
図１７は、組織サンプルのベータ粒子画像及白色光画像を含んでいる、例示のオートラジオグラフィのサンプルを提供する。図１７に示されるベータ粒子画像は、慣例的なベータ粒子検出技術を用いて獲得された。
【０１２９】
参照
ミラー，ブライアンＷ．２０１１。論文。円柱のシンチレータとＣＣＤ／ＣＭＯＳセンサでの高解像度ガンマ線イメージングと高速ＳＰＥＣＴ  ＩＩＩ：３世代静止ＳＰＥＣＴ映像器。
【０１３０】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｈ．バレット，Ｌ．Ｒ．ウレンリッド，Ｈ．Ｂ．バーバー，及びＲ．Ｊ．ハンター，「バズーカＳＰＥＣＴにおける最近の進展。リアルタイムデータ取得及びガンマ線顕微鏡の開発」遺伝子協会Ｍｅｔｈ．Ａ，５９１（１）：２７２−２７５，２００８．ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ２５９７８７０
【０１３１】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｌ．Ｒ．フレンリッド，Ｓ．Ｋ．モアー，Ｈ．Ｂ．バーバー，Ｖ．Ｖ．ナガーカー及びＨ．Ｈ．バレット，「高速ＳＰＥＣＴＩＩＩのシステムインテグレーション、バズーカＳＰＥＣＴ検出器の技術に基づく、ＳＰＥＣＴ専用のげつし動物の脳のイメージャ」ＩＥＥＥ遺伝子化学シンポジウム会議記録，４００４−４００８，２００９
【０１３２】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｂ．バーバー，Ｌ．Ｒ．フレンリッド，Ｓ．Ｋ．モアー及びＨ．Ｈ．バレット，「バズーカＳＰＥＣＴにおける進展」ＳＰＩＥ会報，７４５０：７４５０Ｃ，２００９．ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３０３３２２３
【０１３３】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｂ．バーバー，Ｈ．Ｈ．バレット，Ｚ．リュー，Ｖ．Ｖ．ナガーカー及びＬ．Ｒ．フレンリッド，「バズーカＳＰＥＣＴの進展：広領域画像での高分解能ダイナミックシンヂグラフィ」ＳＰＩＥ会報８５０８：８５０８０Ｆ，２０１２
【０１３４】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｈ．バレット，Ｈ．Ｂ．バーバー及びＤ．Ｗ．ウィルソン，「マイクロコーデッド開口及びバズーカＳＰＥＣＴを用いているガンマ線顕微鏡、低コスト、高解像度画像強度ガンマカメラ」３３４３６６：１５８，核医学の科学の年次会議，ワシントン，ＤＣ，６月２−６，２００７
【０１３５】
Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｄ．Ｒ．フィッシャ，Ｌ．Ｒ．フレンリッド，Ｂ．Ｍ．サンドマイヤー，Ｊ．Ｍ．パジェル，Ａ．ケノヤー，Ｓ．フロスト，Ｄ．Ｓ．ウィルバー，Ｄ．ハムリン，Ｅ．サントス，Ｏ．プレス，「ｉＱＩＤアルファカメラを用いるデジタルオートラジオグラフィ」アルファ療法会議目標（提出済）
【０１３６】
米国特許７，９２８，３９７，米国特許８，５１９，３３８
【０１３７】
Ｌ．パラ及びＨ．Ｈ．バレット、「リストモード確度−−２Ｄ−ＰＥＴにて実行されるＥＭアルゴリズム及び雑音推定」、ＩＥＥＥトランザクション医学画像、ＭＩ−１７：２２８−２３５、１９９８
【０１３８】
例４：飛跡情報を有するアルファ放射トモグラフィ（３Ｄオートラジオグラフィ）
ベータ及びアルファ粒子は、画像アプリケーションのために、有利な点及び不利な点を有する。例えば、図１８に示されるように、アルファ粒子は、ベータ粒子よりも真っすぐなラインを移動することができ、水中において約４５μｍの範囲を有し得る。これは、アルファ粒子でのイメージ化が可能である標本の厚さのためのリミットを設定する。しかしながら、アルファ粒子がベータ粒子よりも真っすぐなラインに沿って伝搬するので、伝搬の元来の方向は、より正確に見積もられることができ、潜在的により高い精度を導く。他方、ベータ粒子は、より長いレンジを有するが、より広く分散する（アルファ粒子のための飛跡よりも不規則である飛跡に沿って伝搬する）。いくつかの与えられたアプリケーションのために、他に反対したときに、１つのタイプの粒子を好むために、（標本の厚さ及び精度を除く）他の理由が存在することによりついて、留意されたい。これは、標的器官（あるいは、病気）及び放射性トレーサーのアプテーク；コスト、洗い出し比、放射性トレーサーの半減期；粒子伝搬のための性格な統計モデルの利用可能性；及びこのようなモデルを実装するコンピューティングするハードウエア及びソフトウエア（アルゴリズム）を含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
アルファ粒子検出を介する３Ｄオートラジオグラフィのための方法及び装置の適応性は、飛跡検出を用いて実験的に評価された。特に、ファイル粒子の飛跡検出は、互いから１２５ミクロン離れた３ミクロンの厚さを有する薄い蛍光体の箔のペアを用いて達成される。蛍光体の箔との放射されたアルファ粒子の相互作用が、２Ｄ光検出器を用いて画像化することを介して検出される光信号の生成の結果となるように、蛍光の箔は、アルファ粒子のソースの近傍に提供される。
【０１４０】
２Ｄ検出器からの画像データは、例えば、粒子飛跡のスタートにおける粒子の位置、粒子の移動の方向、及び／又は粒子検出器において設けられたエネルギー等の、検出されたアルファ粒子の属性を獲得するために分析される。実施形態においては、例えば、各検出される粒子のための属性は、例えばビンの４Ｄグリッド等の属性リストにおいて格納される。粒子のソースの３Ｄ分布は、この後に、例えば、リストモード最大確度期待値最大化アルゴリズムを用いて画像データから獲得された属性を用いて再構築される。実施形態においては、例えば、アルファ粒子のソースの３Ｄ分布を再構築することは、粒子のソースの内部の複数の場所の各々のための確率濃度関数を演算することにより実行される。
【０１４１】
例５：２つのレイヤの超薄の蛍光体の箔を有する指向性のチャージされた粒子の検出器
現在のチャージされた粒子の検出器は、粒子の位置及びエネルギーを見積もることはできるが、その方向を見積もることはできない。この例は、チャージされた粒子の位置と共に、その方向を測定することが可能な検出器にねらいをつけている。検出器は、蛍光体のアセンブリを移動するチャージされた粒子によって励起されたシンチレーションの光を獲得するために、イメージインテンシフィア及びＣＭＯＳ（相補型金属酸化膜半導体）カメラに結合されたレンズを用いる。蛍光体のアセンブリは、空気ギャップ又は他の材料のギャップによって分けられた超薄の蛍光体の箔の２つのレイヤによって生成される。検出器の能力は、シミュレーション、理論、及び実験によって例示される。
【０１４２】
Ｉ．導入。アルファ又はベータ粒子を放射する放射性同位体は、生物学、薬学、及び放射性核種治療において、広く用いられる。チャージされた粒子を画像化するための現在の技術であるオートラジオグラフィは、薄いスライスの２Ｄの生体外の画像化である。人は、多数の薄いスライスを画像化して、これらを共記載することにより、放射性同位体の２Ｄ分布を得ることができる。チャージされた粒子の放射トモグラフィである、直接の３Ｄオートラジオグラフィの技術は、厚いセクションのイメージ化を可能にし、記載の課題を避け、及び、実習のスループットを増加する。アルファ粒子の放射トモグラフィ（αＥＴ）及びベータ粒子の放射トモグラフィ（ＢＥＴ）は、放射性同位体の分布の研究及びマイクロドシメトリーを促進する。生体内のαＥＴ及びＢＥＴは、臨床的に表在性障害のために、及び、内視鏡で潜在的に、小動物の窓チャンバにおいて可能である。新たな概念は、方向の情報及び位置を提供することができる、チャージされた粒子の検出器のために、下に記載されており、ゆえにαＥＴ及びＢＥＴを有効にする。
【０１４３】
ＩＩ．システム構成。図１９は、空気のギャップによって離された超薄の蛍光体の箔の２つのレイヤを備える、指向性のチャージされた粒子検出器を示す。チャージされた粒子は蛍光体を介して通過し、そこにその運動エネルギーの小さい部分を設ける。プロセスは、可視光の生成によって達成される。第１の蛍光体のレイヤとの相互作用は、チャージされた粒子の小さな確度のゆがみのみを生成し、この後に、第２のレイヤに通過し、そこで光の生成も行う。第１のレイヤにて生成された光は、第２の蛍光体のレイヤによって生成されたものよりも多く広がり、どのレイヤで光の各フラッシュが生成されたかを決定するために用いられ得る。２つの位置は、カメラにおける各粒子によって生成された光の画像から見積もられ得る。２つの位置及び空気ギャップ離間にて、粒子の方向は見積もられ得る。
【０１４４】
超薄の蛍光体の箔は、３μｍの厚さのクリアマイラ箔（アプライドシンチレーションテクノロジー）にてコートされた、蛍光体の粉末Ｐ４３の３．５μｍの厚さのレイヤを備える。２つの粉末の箔は互いに平行であり、及び２つの蛍光体の側面は互いに対向する。２つの蛍光体の箔の間の空気ギャップの間隔は、約１２５μｍである。イメージインテンシフィア（ＰｒｏｘｉＶｉｓｉｏｎ）は、２つのステージのマイクロチャネルを用い、十分な感度を達成するために、励起された光信号を増幅する。５０−ｍｍ焦点距離の２つのＦ／１．２のカメラレンズは、超高速ＣＣＤカメラ（ファントムＶ１２１０、Ｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．）の単一倍率にて、インテンシフィア出力スクリーンの画像を生成するために一緒に組み合わされる。このカメラは、２８μｍピッチで１２８０×８００ピクセルを有しており、毎秒１０，０００フレームのスピードにて動作し得る。光獲得システムのセットアップは、ＢａｚｏｏｋａＳＰＥＣＴイメージャ［１］のものと同様である。システムの全体は、光によって入り込めない箱内にて取り囲まれ、箱内での背景でのバックグラウンドは、無視し得る。
【０１４５】
ＩＩＩ．検出器のモンテカルロシミュレーション。
ジーント（Ｇｅａｎｔ）４ツールキットは、我々の２つのレイヤの蛍光体の箔アセンブリから、２０μｍ離れた空中に設けられた、理想的な単一エネルギーのチャージされた粒子のポイントソースのためのシミュレーションを行うために用いられる。シミュレートされたエネルギーは、アルファソースのための５．２４ＭｅＶ、及びベータソースのための１．００ＭｅＶである。ソースから離れた蛍光体の箔の標準は、＋ｚ軸として定義される。シミュレートされたポイントソースは、頂点角度θで等方性方法でチャージされた粒子を放射し、（蛍光体の箔の標準に関して）
【数５】
2017504813.tif 000007
である。ソースは、空気によって囲まれている。４つの蛍光体の境界でのチャージされた粒子の情報は（２つのレイヤにおける、マイラ−蛍光体協会及び蛍光体−空気境界を含んでおり）、記録されている。シミュレーションの結果は、表１においてリストされる。第１の（第２の）蛍光体のレイヤにおいて吸収されるエネルギーは、表１にてΔＥ１（ΔＥ２）として表示されてり；Δｒ１は、蛍光体の平面への蛍光体のレイヤ１の粒子の入口ポイントと出口ポイントの間の距離の見積もりであり、Δｒ２は、蛍光体のレイヤ２のものである。単位ベクトルｓｉは、第１の蛍光体のレイヤに入るときの、粒子の最初の方向を記載するために用いられる。単位ベクトルｓは、蛍光体のレイヤ１における粒子の飛跡の中心によって決定される方向、及び、蛍光体のレイヤ２におけるものを表現するために用いられる。ｓｉ及びｓの間の隅角偏位はΔθである。ここに記載の隅角偏位は、蛍光体のレイヤ１の内部でのチャージされた粒子の分散からである。データ選択基準の事前計算として、Δｒ１及びΔｒ２は、両方とも長さにおいて１００μｍよりも短いときにのみ、受け入れられる。１０６の範囲外のアルファ減衰のイベントがシミュレートされ、それらの９９６，２９４は基準を満たし、そして、表１における結果の演算に考慮された。ベータ粒子のための選択されたイベントの数は、９７３，７６４である。
表１：アルファ粒子及びベータ粒子のためのシミュレーション結果。ランダウ（μ，σ）は、μがピーク場所に関連しており、σが分布の幅に関連している、ランダウ分布［２］である。
【表１】
2017504813.tif 000008
【０１４６】
結果は、Δｒ１及びΔｒ２が空気ギャップの厚さに比べて小さいから、２つの蛍光体のレイヤとの粒子の場所の相互作用を表現するために、２つのスポットである
【数６】
2017504813.tif 000009
を用いることが適切であることを示す。蓄積されたエネルギーは、蛍光体において生成された光学の光子の数を決定する。先行する論文は、Ｐ４３の超薄の蛍光体が平均して１０ｋｅＶ毎に３５０の光子を生成することを記述している［３］。したがって、平均して、アルファ粒子は、各蛍光体のレイヤにおいて、３５，０００より多い光子を生成する。高速ベータ粒子のために、ベータ粒子のエネルギー蓄積は、ランダウ分布（ランダウ（μ，σ））として記載されることができ、μがピーク場所に関連しており、σが分布の幅に関連している。３．５μｍのＰ４３の蛍光体の１つのレイヤのために、ランダウ分布の場所パラメータが約１．５ｋｅＶであるから、各入射するベータ粒子が、約５３の光学的な光子を生成する。ｓｉ及びｓの間の角度の差、Δθは、２自由度を有する。Δθが（Δθｘ，Δθｙ）によって表現される場合、
【数７】
2017504813.tif 000010
は、２自由度でのカイ二乗分布である。シミュレーション結果のフィッティングによって、Δθｘの標準偏差は、アルファ粒子について２．２３°及びベータ粒子について６．８６°に見積もられる。
【０１４７】
ＩＶ．検出器のパフォーマンスの理論解析。Ａ．単一の箔の分析。ただ１つの蛍光体の箔、イメージインテンシフィアからのいくつかの距離、及びチャージされた粒子の流れによって照明されることを考慮することにより、分析が始められる。蛍光体における光の強い散乱によって、ランバートエミッタ（Ｌａｍｂｅｒｔｉａｎ  ｅｍｉｔｔｅｒ）として取り扱い得る。平面ｚ＝−ｚｐの平面におけるランバート蛍光体からの（ｚ＝０の平面として示す）インテンシフィアの面にける照度の分布は、ｃｏｓ４θｏｐｔに比例し、θｏｐｔは、２つの面への基準と光の伝搬の方向との間における確度である。
【０１４８】
蛍光体を介して通過するＫのベータ粒子が存在し、及び、イベントｋ（ｋ＝１，．．．，Ｋ）が、２Ｄのベクトルｒｋによって特定される蛍光体におけるポイントでの光の小さいスポットを生成すると仮定する。ポイントｒにおけるインテンシフィアにおける光輝は、
【数８】
2017504813.tif 000011
によって与えられる。
【０１４９】
ｋｔｈベータ相互作用によって生成された光学的な光子は、Ｊｋ光電子の合計を生成すると仮定する。特定の電子のための確率密度関数（ＰＤＦ）は、ｊｔｈと称し、ｒ＝ｒｋｊにて生成されるために、
【数９】
2017504813.tif 000012
である。
【０１５０】
データの理想化された表現において、光電子の位置の全てのセットは、Ｊｋ自身と共に、｛ｒｋｊ；ｊ＝１，．．．，Ｊｋ｝が知られている。これらのデータから、Ｇｋとして示され、相互作用の位置ｒｋを見積もることが望まれる。相互作用の位置の最大確度（ＭＬ）見積もりは、［４］
【数１０】
2017504813.tif 000013
であり、ハットは見積もりを示す。
【０１５１】
見積もりは、１０００回繰り返され、標準偏差は、単一の箔の検出器の空間分解能のインジケータとして用いれる。空間分解能は、ｚｐに比例しＮｐｅの平方根に関する逆数であり、Ｎｐｅは、各イベントにおいて検出された光電子の平均個数である。図２０は、σｘ及びＮｐｅの間の関係を示しており、σｘは見積もられたｘ−軸の標準偏差であり；検出器が回転対称性を有しているから、σｙ＝σｘを示す。プロットから、σｘ，Ｎｐｅ及びｚｐの間の関係は、
【数１１】
2017504813.tif 000014
として記載されることができ、
【数１２】
2017504813.tif 000015
である。
【０１５２】
Ｂ．２つの箔の検出器の分析。ここで、２つの箔であり、平面ｚ＝−ｚ１における１つ、及び、平面ｚ＝−ｚ２における他であり、ｚ１＞ｚ２＞０を考慮する。したがって、ベータ粒子は、初めに、箔１に遭遇し、この後に箔２に遭遇する。２つの相互作用の位置は、２Ｄベクトルｒ１及びｒ２で特定される。２つの相互作用の位置は、
【数１３】
2017504813.tif 000016
によって関係され、ｄ＝ｚ１−ｚ２及びｓ⊥は、ｒ２−ｒ１の方向における２Ｄベクトルであり；２つの相互作用の位置の間の粒子の移動の方向において、３Ｄ単位ベクトルが
【数１４】
2017504813.tif 000017
として定義されている場合、２Ｄベクトルｓ⊥≡（ｓｘ，ｓｙ）は、ｚ軸に垂直の平面上の３Ｄ単位ベクトルのプロジェクションとして解釈され得る。ｓ⊥は単位ベクトルでることに留意されたい。
【０１５３】
目的は、２Ｄ相互作用位置ｒ１及び３Ｄ単位ベクトルｓｉを見積もることであり、箔１の平面にて入射するチャージされた粒子の位置及び方向を決定し、しかしながら、第１の箔における粒子のランダムな偏りにより、入射方向は直接的に測定されない。セクションＩＩＩにおける議論より、しかしながら、ｓはｓｉの近似として用いられることができ、２つの２Ｄベクトルｒ１及びｓ⊥を見積もることで十分であろう。
【０１５４】
各イベントｋのためのｒ１ｋ及びｒ２ｋのＭＬ見積もりが存在する場合、最大確度不変性定理が実行されることができ、パラメータのファンクションのＭＬ見積もりが、パラメータのＭＬ見積もりのと同じファンクションであることを表す。ｓ⊥ｋのＭＬ見積もりは、よって、
【数１５】
2017504813.tif 000018
である。
【数１６】
2017504813.tif 000019
のケースにおいて、ｙ＝０平面と粒子伝搬の方向との間の角度としてのθ?ｘを表す。
不確実さθ?ｘは、
【数１７】
2017504813.tif 000020
によって与えられる。
【０１５５】
２つの箔の検出器の角度の分解能の研究のための予備のステップとして、ｒ１ｋ及びｒ２ｋが、方程式（４）によって与えられる不確かさで各々見積もることが可能であり、単一の箔のために引き出されることができるものと仮定する。確度の不確かさは、この後、
【数１８】
2017504813.tif 000021
であるものと見いだされ、ｔはｚ１／ｚ２である。確度の不確かさがどのくらい大きいかを感じるために、
【数１９】
2017504813.tif 000022
が考慮されるケースが考慮される。図２０におけるデータは、Ａを得る。蛍光体によって生成された光子の数は、セクションＩＩＩにおいて記載された。各箔は、入射するアルファ粒子のために、平均で３５，０００の光学的な光子を生成する。ベータのために、生成された光学的な光子の数が２００であると仮定され、これは、前述の数の４倍である。より厚い蛍光体又はより高い光出力効率を有する蛍光体を用いることを可能にする。イメージインテンシフィアにおいて生成された光電子の数を得るために、フォトカソードの量子効率は、３０％として想定される。粒子分散からの不確かさ、σ（Δθｘ）は、セクションＩＩＩにおいて与えられる。組み合わされた確度の不確かさは、直交において加えられた、分散及び位置見積もりからのコンポーネントを含む。アルファ及びベータ粒子は、表２において与えられる。
表２：アルファ粒子及びベータ粒子のための２つの箔の検出器の角度の不確かさ
【表２】
2017504813.tif 000023
【０１５６】
Ｖ．アルファ粒子の実験結果。図２１は、アルファソースのための検出器のレスポンスの１つのフレームを示す。実験のセットアップのために、ディスク形状の６ｋＢｑ２３９Ｐｕのソースが用いられる。カメラフレームレートは、１００ｆｐｓである。アルファソースのディスクは、蛍光体スクリーンと平行であり、蛍光体スクリーンから約４ｍｍ離れている。図２１における画像のサイズは、２５６ｘ２５６ピクセル（７．２ｍｍｘ７．２ｍｍ）である。蛍光体のアセンブリの中心は、画像の略中心である。蛍光体のアセンブリの直径は６．６ｍｍである。左における図は、蛍光体のアセンブリと一緒に軸上のソースのケースに対応しており、２つの相互作用のスポットｒ１及びｒ２は互いにかなり近い。ソースが軸外に移動するとき、アルファ粒子はより大きな確度にて蛍光体のアセンブリに入射し、２つの相互作用のポイントは、右の図に示されるようによく離される。
【０１５７】
ＶＩ．シミュレートされたＢＥＴ再構築。ジーント（Ｇｅａｎｔ）４を用いてシミュレートされたデータ、オブジェクトを放射しているベータ粒子は、追加的な方向の情報で再構築される。２５μｍでの５１２ｘ５１２ｘ４０ｖｏｘｅｌｓのサイズのフィールドに離散化されたピッチが考慮される。オブジェクトは、１ｍｍｘ１ｍｍで厚さ１００μｍの漢字「丁」であり、その中心は、組織の表面から深さ４００μｍ離れて設けられる。シミュレーションにおいて、１ｃｍｘ１ｃｍのサイズの検出器が、組織と接触して設けられる。ベータ粒子は、オブジェクトから全ての方向に、等方性方法で放射される。２００万のイベントのシミュレートにて、５１万のベータ粒子が検出器によって収集され、構築のために用いられる。このシミュレーションのために、各検出されたベータ粒子の位置及び方向の正確な見積もり、及び、オブジェクトの深さの事前知識が仮定される。この情報は、画像再構築のためのランドバーアルゴリズムにおいて用いられる［４］。再構築されたオブジェクトの中心領域は、図１０（上側）において示される。比較のために、２５μｍピクセルサイズでの慣例的なベータオートラジオグラフィが図１０（下段）において示される。
【０１５８】
ＶＩＩ．結論。本研究において、２つのレイヤの超薄の箔を有する、指向性のチャージされた粒子検出器が導入される。アルファ又はベータ粒子は、検出器のアセンブリを介して通過し、各蛍光体は光学的な画像を生成する。２つの画像の相対的な位置は、入射する確度にて変化する。検出器の理論的な角度の分解能の予備的な見積もりは、アルファのために約２．５°であり、ベータのために約１６．６°である。光電子の数を増やすことにより、又は、蛍光体にて分散する粒子を減少させることにより、よりよい確度の分解能が達成され得る。蛍光体の厚さは、光の出力及び分散によって最適化され得る。追加的に、高い光出力及び低い濃度のシンチレーション材料が使用されることができ、及び、カメラパラメータは、理論的なフレームワークにおいて組み合わされ得る。よって、この理論は、リストモード最大確度期待値最大化（ＬＭＭＬＥＭ）［５］再構築アルゴリズムを実装することを要するする確率を提供することができ、実験データでのチャージされた粒子の放射のトモグラフィを実行することができる。
【０１５９】
参照
［１］Ｂ．Ｗ．ミラー，Ｈ．Ｂ．バーバー，Ｌ．Ｒ．フレンリッド，Ｓ．Ｋ．モアー，及びＨ．Ｈ．バレット，「バズーカＳＰＥｋＣＴの経過」光学及びフォトニクスのためのＳＰＩＥ光工学及び応用の国際会議，２００９，ｐｐ．７４  ５００Ｃ?７４  ５００Ｃ
【０１６０】
［２］Ｌ．ランダウ，「イオン化よる高速粒子のエネルギー損失」物理ジャーナルＵＳＳＲ，１９４４．
【０１６１】
［３］Ｌ．チェン，Ｌ．Ｓ．ゴバー，Ｎ．Ｇ．ナウレス，Ｄ．Ｗ．フィルソン，及びＨ．Ｈ．バレット，「超薄の蛍光体を用いる直接のチャージされた粒子の画像化システム：物理的特徴付け及びダイナミックアプリケーション」核科学におけるＩＥＥＥトランサクション，ボリューム５６，２００９
【０１６２】
［４］Ｈ．Ｈ．バレット及びＫ．Ｊ．マイヤー，画像科学の基礎。ウイレーニューヨーク，  ２００４．
【０１６３】
［５］Ｌ．パラ及びＨ．Ｈ．バレット、「リストモード確度：２Ｄ−ＰＥＴにて実行されるＥＭアルゴリズム及び画像品質推定」、ＩＥＥＥトランザクション医学画像、１９９８
【０１６４】
参照によって含まれることに関するステートメント及び変形例
本出願を通しての全ての参照であり、例えば、発行又は取得された、特許、あるいは、同等の；特許出願公報；及び非特許文献あるいは他のソース材料を含む特許文献は、本発明の開示と少なくとも部分的に矛盾しない各参照の範囲に、個別的に参照によって含まれる（例えば、部分的に矛盾する参照は、参照の部分的に矛盾する部分を除いた参照によって含まれる）が、全体のここでの参照によってここで組み込まれる。
【０１６５】
明細書において記載の全ての特許及び文献は、発明が属する技術の当業者のレベルの示唆である。本明細書で開示の参照は、提出日のいくつかのケースにおける、技術のステートを示唆するために、全体におけるここでの参照によって組み込まれ、この情報が、必要である場合、先行技術におけるものである特定の実施形態を除外するために（例えば、放棄するために）、本明細書で採用され得ることについて意図される。例えば、化合物がクレーム化されているとき、本明細書で開示の参照において開示される（特に、参照された特許文献における）特定の化合物を含む、先行技術において既知の化合物は、クレームにおいて含まれることを意図しないことについて、理解されたい。
【０１６６】
置換成分のグループが本明細書に記載されているとき、置換成分を用いて生成される、これらのグループ及び全てのサブグループ及びクラスの全ての個別のメンバーが、個別に開示されるものと理解される。本明細書においてマーカッシュグループ又は他のグルーピングが用いられるとき、グループの全ての個別のメンバー及びグループの可能な全ての組み合わせ及びサブコンビネーションは、開示において個別的に含まれることが意図される。本明細書で用いられるとき、「及び／又は」は、「及び／又は」によって分けられるリストにおける、アイテムの１つ、全て、あるいは、いくつかの組み合わせが、リストに含まれることを意味し；例えば、「１，２及び／又は３」は、「‘１’又は‘２’又は‘３’又は‘１及び２’又は‘１及び２’又は‘２及び３’又は‘１、２及び３’」と等価である。
【０１６７】
別な方法で述べられていなくても、記載され又は例示された、全ての数式又はコンポーネントの組み合わせは、発明を実施するために用いられ得る。当業者が同じ材料を異なって名付けることが知られているので、材料の特定の名称は、例示のために意図されている。当業者は、具体的に例示されているもの以外の、方法、装置エレメント、スタート材料、及び人工の方法が、不要な実験のための手段を用いずに、本発明の実施において採用され得ることについて、容易に理解するであろう。このような方法、装置エレメント、スタート材料、及び人工の方法の、技術的に知られた機能的等価物の全てが、本発明に含まれることが意図される。例えば、温度範囲、時間範囲、あるいは組成範囲等の範囲が明細書において与えられているときにはいつでも、例えば、与えれた範囲において含まれている全ての個別の値と共に、全ての中間の範囲及び部分範囲が、開示において含まれることが意図される。
【０１６８】
本明細書において用いられるとき、「構成する」は、「含む」、「有する」、あるいは「によって特徴付けられる」と同義であり、包括的又は途中で変更可能であり、及び、追加の開示されていないエレメント又は方法のステップを除外しない。本明細書において用いられるとき、「から構成される」は、クレームエレメントにおいて特定されていない、いくつかのエレメント、ステップ、又は成分を除外する。本明細書において用いられるとき、「本質的に構成される」は、クレームの本質的で新しい特徴に材料的に特徴を与えない材料又はステップを除外しない。特に、構成のコンポーネントの記載における、あるいは、装置のエレメントの記載における、用語「構成する」の本明細書のいくつかの開示は、開示されたコンポーネント又はエレメントを本質的に含んでいる及び含んでいる、これらの構成及び方法を含んでいることの理解である。本明細書において適切に記載の例示の発明は、本明細書に具体的に記載されていない、いくつかのエレメント又はエレメントたち、限定又は限定たち無しで実施されるであろう。
【０１６９】
採用された用語及び表現は、記載であり限定でない用語として用いられ、及び、示され及び記載された特徴のいくつかの等価物あるいはその一部を除外している用語及び表現の使用において意図はなく、しかしながら、様々な変形が、請求された発明の範囲内で可能であることについて理解される。したがって、本発明は好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって特に開示されたが、本明細書で開示の概念の変形及びバリエーションが当業者によって想到されてよいこと、及び、このような変形及びバリエーションは、追加のクレームによって定義されるときの、この発明の範囲内にて考慮されることについて、理解されたい。
【図１】
2017504813.tif 000024
【図２】
2017504813.tif 000025
【図３】
2017504813.tif 000026
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2017504813.tif 000039
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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2017504813.tif 000046
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