(57)【要約】  対象でのタバコ依存症に付随するニコチンの渇望を緩和または防止する方法にて用いるためのニコチンまたはその医薬的に許容される塩と、噴射剤とを含む経口用吸入可能製剤であって、ここで吸入可能製剤の一日の用量が１または複数の加圧容器にて供給され、擬似紙巻きタバコを用いて肺に投与されるためのものであり、その擬似紙巻きタバコが、一のハウジング、１回のチャージの吸入可能製剤を加圧容器から受けて含めるように構成された一のリザーバー、および一の排出バルブを有し、ここで吸入可能製剤のその一日の用量に６０ｍｇ未満の送達可能な一日の用量のニコチンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる、吸入可能製剤を提供する。
2017522293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチンまたはその医薬的に許容される塩および噴射剤を含む経口用吸入可能製剤、
その吸入可能製剤を含有する加圧補充容器、
その製剤を肺内投与するための擬似紙巻きタバコ（一のハウジングと、１回のチャージの吸入可能製剤を加圧容器から受けて含めるように構成される一のリザーバーと、吸入可能製剤を液滴の形態にて噴出するように構成される一の呼吸連動排出バルブとを有し、その液滴の少なくともいくらかは直径が１０μｍ以下である）
を含む擬似紙巻きタバコシステムであって、
ここで該補充容器が２ｍｇ〜２０ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含有し、その少なくとも６０％が肺内投与を通して送達可能である、擬似紙巻きタバコシステム。
【請求項２】
加圧容器が擬似紙巻きタバコ用に約１５−３０回分のチャージを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
２回目およびその後のチャージが約０.１−１ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項１または請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
２回目およびその後のチャージが約０.２−０.７ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
最初のチャージが約１ｍｇ未満、好ましくは約０.４３ｍｇ未満、より好ましくは約０.０２−０.３ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項６】
噴射剤がＨＦＡ、好ましくはＨＦＡ−１３４ａである、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
製剤が
一価アルコール；および
グリコールおよび／またはグリコールエーテルをさらに含み、
一価アルコール：グリコールおよび／またはグリコールエーテルの重量割合が６：１〜１：１であることを特徴とする、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項８】
一価アルコールがエタノールである、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
グリコールおよび／またはグリコールエーテルがプロピレングリコールである、請求項７または請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
製剤が、その全重量に基づいて：
０.０３−０.０５％ｗ／ｗのメンソールと、
０.２５−０.４％ｗ／ｗのプロピレングリコールと、
０.９−１％ｗ／ｗのエタノールと、
サッカリンと、
（ｉ）０.０２５％ｗ／ｗ〜０.０３％ｗ／ｗのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、
（ｉｉ）０.０５４％ｗ／ｗ〜０.０５８％ｗ／ｗのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、または
（ｉｉｉ）０.０８％ｗ／ｗ〜０.０８８％ｗ／ｗのニコチンまたはその医薬的に許容される塩のいずれかとを含み、
残りがＨＦＡ−１３４ａであって、ここでニコチンまたはその医薬的に許容される塩のサッカリンに対する割合が９.５：１〜８：１％ｗ／ｗである、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
ニコチンまたはその医薬的に許容される塩の少なくとも７０％が肺内投与を通して送達可能である、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１２】
ニコチンまたはその医薬的に許容される塩の少なくとも７５％が肺内投与を通して送達可能である、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１３】
擬似紙巻きタバコが、排出口のバルブの付近からリザーバーに向かって伸長し、そのリザーバーの容積の少なくとも５０％を満たし、吸入可能な組成物を排出口に向かってウィックするように構成されている、キャピラリープラグをさらに含む、上記した請求項のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
呼吸連動バルブが、スプリングにより閉鎖される状態にバイアスをかけるバルブ部材と、ダイヤフラムとを有し、そのダイヤフラムは、吸引力が排出口の端部に加えられた場合に、そのダイヤフラムの上方の圧を低くし、バルブ部材をスプリングのバイアル力に対向して持ち上げるように変形し、リザーバーの排出口を選択的に開口し、製剤を排出口の端部で擬似紙巻きタバコから流出させるように配置され；ここで、該スプリングが、そのバルブ部材に隣接する位置からダイヤフラムに沿って該ダイヤフラムを支持するように先端（そこではダイヤフラムから離れて排出口の端部に向かって反対方向に伸長する第２のアームに伸びる）に向かって排出口の端部から離れる方向に伸長する第１アームと、ハウジングと嵌合し、バルブ部材を閉鎖するようにバイアス力を生じさせる第２アームとでＵ字型を形成する弾性材料のストリップであるところの、上記したいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
一の投与量のニコチンを健康な人に送達する方法であって、
上記した請求項のいずれか一項に記載のシステムを提供する工程；
６０ｍｇ未満の一日の用量のニコチンを肺内送達経路を通して送達する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
ニコチン依存症の治療に用いるための請求項１ないし１４のいずれかに記載のシステムにいて、ニコチンまたはその医薬的に許容される塩および噴射剤を含み、ここで使用者が一日の用量を６０ｍｇ未満で肺内送達経路を通して受けるところの経口用吸入可能製剤。
【請求項１７】
ニコチンまたはその医薬的に許容される塩の少なくとも６０％を補充容器から使用者に肺内投与を通して送達するための請求項１ないし１４のいずれかに記載のシステムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンを含む吸入可能製剤の投与計画に、その投与計画にて該製剤を送達するための装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
喫煙は、ニコチンにより惹起される快楽に付随する常習的活動であり、喫煙者の習慣および風習により強化される。これらの属性が合わさって、一酸化炭素、タール、およびタバコの他の燃焼生成物は健康に多くの悪影響があるにも拘わらず、喫煙を止めることを極めて困難なものとなる。健康に有害なものはニコチンそれ自体ではなく、どちらかと言えばタバコの煙の副生成物である。
【０００３】
近年では、効果的なニコチン置換療法（ＮＲＴ）に用いるための、ニコチン皮膚パッチ、ニコチンガム、ニコチンカートリッジ、およびニコチンインヘイラーなどの禁煙補助剤が市場に多数存在する。これらの補助剤は、危険な副生成物を伴うことなく、タバコの煙により提供される血中のニコチン含量の増加を達成しようとする。ＮＲＴの様々なモードの中で、ニコチンインヘイラーが喫煙の風習を最も綿密に再現している。一連のニコチンインヘイラーは「ベポライザー」または「電子紙巻きタバコ」と称される。従来の紙巻きタバコの場合と同様に、電子「ｅ」紙巻きタバコにおいても、ニコチンが経口的に使用者に送達されるためには（従来の巻きタバコの場合には燃焼させるために、またはｅ−紙巻きタバコの場合には気化させるために）加熱されなければならない。かかる加熱は、アルデヒド、ケトン、ニトロソアミンおよび重金属などの有害な副生成物の生成をもたらし、その場合、それらも吸入を通して使用者に送達される。かくして、ｅ−紙巻きタバコのＮＲＴとしての使用には健康上の影響が生じる可能性がある。
【０００４】
気化を必要としないニコチンインヘイラーが市場で利用可能である。これらのインヘイラーは、ニコチン製剤をポリエチレン製の多孔性プラグと合わせた、例えば、ニコレット（Nicorette）（登録商標）インハレーターにて提供される。多孔性プラグのインヘイラーは１０ｍｇまたは１５ｍｇのカートリッジで利用可能であるが、ニコチンの送達量はそのカートリッジに含まれる量よりも著しく少ない。これは、一般的な使用では、ニコチンの多くがポリエチレンのプラグに吸着して残るからである。例えば、集中して使用を２０分間行って、１０ｍｇのカートリッジから平均で４ｍｇのニコチンが放出される（Hukkanenら、Pharmacol. Rev. 2005, 57, 79）。しかしながら、多孔性プラグのインヘイラーのカートリッジより送達されるニコチン量の分布は変化が大きい。送達量は、カートリッジに付き１.３ｍｇから６.２ｍｇの範囲にある。さらには、ニコチンのポリエチレンプラグからの放出特性は温度依存性が高い。その送達量は温度が１０℃上昇する毎に３５％増加する。
【０００５】
ニコチンの有する薬物動態プロファイルのため、それが多孔性プラグのインヘイラーにより使用者に送達される場合には、ニコチン依存症に付随する渇望を緩和するのに、かかる型のインヘイラーでは、１０ｍｇのカートリッジを一日当たり最大で１２本、１５ｍｇのカートリッジでは一日当たり最大で６本とする投与計画が必要とされる。かかる高強度のニコチン製剤をそのように高い頻度で使用することは安全性について懸念を引き起こす。送達されるニコチン量の変動性が大きいこと、およびその温度依存性を鑑みれば、渇望を緩和するのに必要とされる投与計画の下で、高温の環境にて、例えば３７℃以上の温度で、多孔性プラグのインヘイラーを用いることは、一日当たり合計で６０ｍｇより多くの量を送達することに至りうる。かかる高レベルのニコチンを毎日摂取することは使用者をニコチンの中毒量または致死量に曝す危険を冒す：ニコチンの最低致死量は３０ｍｇほどの低量であると報告されている。この危険は使用者のニコチン代謝作用の損傷を悪化させる。さらには、多孔性プラグのインヘイラーにより供給されるニコチンの高くかつ一貫性のない用量での使用は、結果として、血漿中のニコチン濃度を高くし、最終的にニコチン依存症を長期化させ、禁煙の成功率を低くしうる。
【０００６】
従来技術における固有の問題を克服する吸入可能なＮＲＴのための投与計画を提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＮＲＴに用いるための改善された製剤、治療適用および投与計画を提供する。かくして、本発明は、（１）対象でのタバコ依存症に付随するニコチンの渇望を緩和または防止する方法、または（２）対象でのタバコ依存症に付随する禁断症状を緩和または防止する方法、あるいは（３）対象にて吸い込まれたタバコの煙の消費を軽減または防止する方法、において使用するための吸入可能なニコチン製剤を一日の用量で含む投与計画であって、ここでその一日の用量がニコチンまたはその医薬的に許容される塩を６０ｍｇよりも少ない送達可能な一日の用量からなる投与計画を提供する。
【０００８】
一の実施態様において、本発明は、対象でのタバコ依存症に付随するニコチンの渇望を緩和または防止する方法にて用いるためのニコチンまたはその医薬的に許容される塩と、噴射剤とを含む経口用吸入可能製剤であって、ここで吸入可能製剤の一日の用量が１または複数の加圧容器にて供給され、擬似紙巻きタバコを用いて肺に投与されるためのものであり、その擬似紙巻きタバコが、一のハウジング、１回のチャージの吸入可能製剤を加圧容器から受けて含めるように構成された一のリザーバー、および一の排出バルブを有し、ここで吸入可能製剤のその一日の用量に６０ｍｇ未満の送達可能な一日の用量のニコチンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる、吸入可能製剤を提供する。
【０００９】
本明細書に記載の各々の態様または実施態様は、相容れないと明確に指示されない限り、他のいずれの態様または実施態様と組み合わされてもよい。特に、「好ましい」または「有利である」と指示されるいずれの特徴も、「好ましい」または「有利である」と指示される他のいずれの特徴と組み合わされてもよい。
【００１０】
意外にも、本発明の吸入可能なニコチン製剤が、ほとんど変わらない用量のニコチンを使用者に送達し、本発明の方法にて使用された場合に、既知の経口的に吸入可能なＮＲＴモードで使用されるよりも低用量のニコチンを用いて、タバコ依存症に付随するニコチンの渇望を緩和または防止する能力を有することが見出された。本発明の製剤は、それが本発明の投与計画に従って投与された場合に、投与されたニコチンの生理作用への精神的励みとなる、喫煙に伴う多くの風習を再現する能力を有する。このことは、現存する経口的に吸入可能なニコチン製剤で既知の投与計画にて同じレベルの寛解を達成するのに必要とされる用量よりも少ない量のニコチンを用いて、タバコ依存症に付随するニコチンの渇望または禁断症状を効果的に寛解することを可能とする。
【００１１】
さらには、本発明の投与計画の各吸入により送達される用量は略一定であり、温度に依存しない。かくして、使用者を一日に６０ｍｇを越えて潜在的に送達可能な用量のニコチンに曝すことなく、ニコチンの渇望を緩和または防止するのに十分な投与計画を提供することが可能である。
【００１２】
本発明のもう一つ別の態様において、対象でのタバコ依存症に付随する禁断症状を緩和または防止する方法にて用いるためのニコチンまたはその医薬的に許容される塩と、噴射剤とを含む経口用吸入可能製剤であって、ここで吸入可能製剤の一日の用量が１または複数の加圧容器にて供給され、擬似紙巻きタバコを用いて肺に投与されるためのものであり、その擬似紙巻きタバコが、一のハウジング、１回のチャージの吸入可能製剤を加圧容器から受けて含めるように構成された一のリザーバー、および一の排出バルブを有し、吸入可能製剤のその一日の用量に６０ｍｇ未満の送達可能な一日の用量のニコチンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる、吸入可能製剤を提供する。その吸入可能製剤の一日の用量がニコチンまたはその医薬的に許容される塩を６０ｍｇ未満の送達可能な一日の用量で含む、吸入可能製剤を提供する。
【００１３】
本発明のもう一つ別の態様において、対象にて吸い込まれたタバコの煙の消費を軽減または防止する方法にて用いるためのニコチンまたはその医薬的に許容される塩と、噴射剤とを含む経口用吸入可能製剤であって、ここで吸入可能製剤の一日の用量が１または複数の加圧容器にて供給され、擬似紙巻きタバコを用いて肺に投与されるためのものであり、その擬似紙巻きタバコが、一のハウジング、１回のチャージの吸入可能製剤を加圧容器から受けて含めるように構成された一のリザーバー、および一の排出バルブを有し、ここで吸入可能製剤のその一日の用量に６０ｍｇ未満の送達可能な一日の用量のニコチンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる、吸入可能製剤を提供する。
【００１４】
さらなる実施態様においては、本発明は、対象でのタバコ依存症に付随するニコチンの渇望を緩和または防止する方法であって、ニコチンまたはその医薬的に許容される塩と、噴射剤とを含む経口用吸入可能製剤を該対象に投与する工程を含み、ここで吸入可能製剤の一日の用量が１または複数の加圧容器にて供給され、その吸入可能製剤が擬似紙巻きタバコを用いて肺に投与されるためのものであり、その擬似紙巻きタバコが、一のハウジング、１回のチャージの吸入可能製剤を加圧容器から受けて含めるように構成された一のリザーバー、および一の排出バルブを有し、ここで吸入可能製剤のその一日の用量に６０ｍｇ未満の送達可能な一日の用量のニコチンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる、方法に関する。
【００１５】
さらなる実施態様においては、本発明は、対象でのタバコ依存症に付随する禁断症状を緩和または防止する方法であって、ニコチンまたはその医薬的に許容される塩と、噴射剤とからなる経口用吸入可能製剤を該対象に投与する工程を含み、ここで吸入可能製剤の一日の用量が１または複数の加圧容器にて供給され、その吸入可能製剤が擬似紙巻きタバコを用いて肺に投与されるためのものであり、その擬似紙巻きタバコが、一のハウジング、１回のチャージの吸入可能製剤を加圧容器から受けて含めるように構成された一のリザーバー、および一の排出バルブを有し、ここで吸入可能製剤のその一日の用量に６０ｍｇ未満の送達可能な一日の用量のニコチンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる、方法に関する。
【００１６】
さらなる実施態様においては、本発明は、対象にて吸い込まれたタバコの煙の消費を軽減または防止する方法であって、ニコチンまたはその医薬的に許容される塩と、噴射剤とからなる経口用吸入可能製剤を該対象に投与する工程を含み、ここで吸入可能製剤の一日の用量が１または複数の加圧容器にて供給され、その吸入可能製剤が擬似紙巻きタバコを用いて肺に投与されるためのものであり、その擬似紙巻きタバコが、一のハウジング、１回のチャージの吸入可能製剤を加圧容器から受けて含めるように構成された一のリザーバー、および一の排出バルブを有し、ここで吸入可能製剤のその一日の用量に６０ｍｇ未満の送達可能な一日の用量のニコチンまたはその医薬的に許容される塩が含まれる、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書にて使用される「直径」なる語は、液滴の最大の寸法を包含する。本明細書にて言及される液滴径は、マルバーン・スプレーテック（Malvern Spraytec）装置を用いて測定されてもよい。
【００１８】
本明細書にて使用される「Ｄｖ１０」なる語は、製剤中で１０容量％未満の液滴のその直径がより小さな直径を有することをいう。本明細書にて使用される「Ｄｖ５０」なる語は、製剤中で５０容量％未満の液滴の直径がより小さな直径を有することをいう。本明細書にて使用される「Ｄｖ９０」なる語は、製剤中で９０容量％未満の液滴の直径ががより小さな直径を有することをいう。Ｄｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０値は、マルバーン・スプレーテック装置を用いて測定されてもよい。
【００１９】
本明細書にて使用される「ニコチン遊離塩基」なる語は、高いｐＨレベルで、すなわち７よりも大きなｐＨレベルで優位を占めるニコチンの形態をいう。
【００２０】
本明細書にて使用される「Ｃｍａｘ」なる語は、対象の血流中で測定される化合物の、この場合にはニコチンの最大濃度をいう。
【００２１】
本明細書にて使用される「ｔｍａｘ」なる語は、化合物を投与してからＣｍａｘに達するまでに要した時間をいう。
【００２２】
「患者」、「対象」および「使用者」なる語は、本明細書にて互換的に用いられており、ＮＲＴが適用されている動物、好ましくはヒトをいう。
【００２３】
「送達可能な一日の用量」なる語は、２４時間にわたって使用者の肺に投与されるニコチンの累積量を意味する。本発明の態様によれば、吸入可能製剤は擬似紙巻きタバコの加圧容器からリザーバーにその２つの装置の圧力の勾配作用により放出される。ニコチンの送達可能な一日の用量は、リフィル（refil）の間に製剤が漏れ出ることを考慮して、擬似紙巻きタバコの空のリザーバーを反復してチャージすることを通して、加圧容器から使用者に移されうるニコチンの量である。
【００２４】
本発明にて開示される構成要素またはその好ましい実施態様を取り入れる場合、「一」、「その」および「該」なる冠詞は、１または複数の構成要素があることを意味するものとする。「からなる」、「含む」および「有する」なる語は、包括的であり、列挙される構成要素以外の他の構成要素があってもよいことを意味するものとする。
【００２５】
本発明の一の実施態様によれば、１または複数の加圧容器に含まれる一日の用量のニコチンまたはその医薬的に許容される塩の総含量は、０.２ｍｇ以上であり、７５ｍｇ、７０ｍｇ、６５ｍｇ、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１９ｍｇ、１８ｍｇ、１７ｍｇ、１６ｍｇ、１５ｍｇ、１４ｍｇ、１３ｍｇ、１２ｍｇ、１１ｍｇ、１０ｍｇ、９.５ｍｇ、９ｍｇ、８.５ｍｇ、８ｍｇ、７.５ｍｇ、７ｍｇ、６.５ｍｇ、６ｍｇ、５.５ｍｇ、５ｍｇ、４.５ｍｇ、４ｍｇ、３.５ｍｇ、３ｍｇ、２.５ｍｇ、２ｍｇ、１.５ｍｇ、１ｍｇ、０.９ｍｇ、０.８ｍｇ、０.７ｍｇ、０.６ｍｇ、０.５ｍｇ、０.４５ｍｇ、０.４ｍｇ、０.３５ｍｇ、０.３ｍｇまたは０.２５ｍｇを越えない。
【００２６】
本発明の実施態様において、ニコチンまたはその医薬的に許容される塩の送達可能な一日の用量は、１または複数の加圧容器にて供給される吸入可能製剤中に含まれるニコチンまたはその医薬的に許容される塩の総用量の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％である。
【００２７】
本発明の一の態様において、吸入可能製剤の一日の用量は、０.２ｍｇ以上であり、６０ｍｇ、５５ｍｇ、５０ｍｇ、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ、１９ｍｇ、１８ｍｇ、１７ｍｇ、１６ｍｇ、１５ｍｇ、１４ｍｇ、１３ｍｇ、１２ｍｇ、１１ｍｇ、１０ｍｇ、９.５ｍｇ、９ｍｇ、８.５ｍｇ、８ｍｇ、７.５ｍｇ、７ｍｇ、６.５ｍｇ、６ｍｇ、５.５ｍｇ、５ｍｇ、４.５ｍｇ、４ｍｇ、３.５ｍｇ、３ｍｇ、２.５ｍｇ、２ｍｇ、１.５ｍｇ、１ｍｇ、０.９ｍｇ、０.８ｍｇ、０.７ｍｇ、０.６ｍｇ、０.５ｍｇ、０.４５ｍｇ、０.４ｍｇ、０.３５ｍｇ、０.３ｍｇ、０.２５ｍｇまたは０.２ｍｇを越えない送達可能な一日の用量を含む。好ましい実施態様において、送達可能な一日の用量は４０ｍｇ以下、好ましくは２０ｍｇ以下、より好ましくは１８ｍｇ以下である。
【００２８】
本発明の製剤、装置、投与方法および投与計画の特に有利な点は、その製剤等が、タバコの煙中に発生し、加えて使用者にとって中毒性のあることが分かっており、またこれから生まれる胎児または授乳中の乳児にも大きく悪影響を及ぼし得る、有害な化学物質を含有または生成しないことである。かくして、本明細書に記載の製剤、装置、投与方法および投与方法は、妊娠、または授乳中のいずれかの対象にてタバコ依存症に伴うニコチンの渇望の効果的な治療方法を提供する。従って、本発明の実施態様において、妊娠対象、または授乳対象にて喫煙に伴うニコチンの渇望を緩和または防止する方法にて用いるための本明細書に記載の製剤、装置、投与方法および投与計画が提供される。本発明のもう一つ別の実施態様において、妊娠対象、または授乳対象にて喫煙に伴う禁断症状を緩和または防止する方法にて用いるための本明細書に記載の製剤、装置、投与方法および投与計画が提供される。本発明のもう一つ別の実施態様において、妊娠対象、または授乳対象にて吸入されたタバコの煙の消費を軽減または防止する方法にて用いるための本明細書に記載の製剤、装置、投与方法および投与計画が提供される。
【００２９】
本発明の実施態様において、対象は本明細書に記載の一日の用量よりも少量の用量を自分で自由に投与することができ、その本明細書に記載の一日の用量は一日の最大用量である。
【００３０】
本発明の一の態様において、ニコチンまたはその医薬的に許容される塩の送達可能な用量は、実質的に温度に依存していない。本発明の一の実施態様において、送達可能な用量は約１５℃〜約５０℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度範囲にわたって一定のままである。従って、発明の実施態様において、本発明の方法および投与計画は５０℃以下、好ましくは３７℃以下、より好ましくは３０℃以下の温度で実施される。
【００３１】
本発明の実施態様において、加圧容器は、約２ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約２ｍｇ〜約２０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約１９ｍｇ、または約４ｍｇ〜約１８ｍｇ、または約５ｍｇ〜約１７ｍｇ、または約６ｍｇ〜約１６ｍｇ、または約７ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約８ｍｇ〜約１４ｍｇ、または約８ｍｇ〜約１３ｍｇ、または約８ｍｇ〜約１２ｍｇ、または約８ｍｇ〜約１１ｍｇ、または約９ｍｇ〜約１０ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含んでもよい。好ましい実施態様において、その加圧容器は、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１６ｍｇ〜約１８ｍｇ、より好ましくは約１７ｍｇ〜約１８ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含んでもよい。もう一つ別の好ましい実施態様において、加圧容器は、約７ｍｇ〜約１４ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ〜約１３ｍｇ、より好ましくは約１１ｍｇ〜約１２ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含んでもよい。もう一つ別の好ましい実施態様において、加圧容器は、約２ｍｇ〜約７ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ〜約６ｍｇ、より好ましくは約４ｍｇ〜約５ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含んでもよい。
【００３２】
本発明によれば、加圧容器により供給されるニコチンまたはその医薬的に許容される塩の送達可能な用量は、加圧容器に含有されるニコチンまたはその医薬的に許容される塩の総量の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも７８％である。
【００３３】
特に好ましい実施態様において、加圧容器は、約１６ｍｇ〜約１８ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含み、加圧容器に含有されるニコチンまたはその医薬的に許容される塩の総量の少なくとも７５％、好ましくは少なくとも７８％の送達可能な用量を提供する。もう一つ別の好ましい実施態様において、加圧容器は、約１１ｍｇ〜約１２ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含み、加圧容器に含有されるニコチンまたはその医薬的に許容される塩の総量の少なくとも７５％、好ましくは少なくとも７８％の送達可能な用量を提供する。もう一つ別の好ましい実施態様において、加圧容器は、約４ｍｇ〜約５ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含み、加圧容器に含有されるニコチンまたはその医薬的に許容される塩の総量の少なくとも７５％、好ましくは少なくとも７８％の送達可能な用量を提供する。
【００３４】
１または複数の加圧容器は、本発明に係る吸入可能製剤の送達可能な一日の用量に不可欠な数の加圧容器で構成されてもよい。本発明の好ましい実施態様において、ニコチンの総量は本発明の送達可能な一日の用量が２つの加圧容器にて供給されるような量である。もう一つ別の好ましい実施態様において、加圧容器は約２ｍｇ〜約７ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含み、吸入可能製剤の送達可能な一日の用量は５個の加圧容器にて供給されるか、あるいはまた４個の加圧容器にて供給される。
【００３５】
本発明の実施態様において、加圧容器は約５回ないし約４０回分のチャージを含み、ここで１回のチャージは擬似紙巻きタバコのリザーバーを満たすのに必要とされる吸入可能製剤の量である。好ましい実施態様において、加圧容器は約１０回分のチャージないし約３５回分のチャージを含むか、または約１５回分のチャージないし約３０回分のチャージを含むか、または約１７回分のチャージないし約２５回分のチャージの吸入可能製剤を含む。好ましい実施態様において、加圧容器は約２０回分のチャージの吸入可能製剤を含む。
【００３６】
本発明の一の実施態様において、各チャージは、約０.１ｍｇ−１ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、または約０.２ｍｇ−０.９ｍｇ、または約０.３ｍｇ−０.８ｍｇ、または約０.３ｍｇ−０.７ｍｇ、または約０.４ｍｇ−０.６ｍｇ、または約０.４ｍｇ−０.５ｍｇ、または約０.４−０.６ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む。好ましい実施態様において、各チャージは、約０.６６ｍｇ−０.６９ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、または約０.４３ｍｇ−０.４５ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、または約０.２１ｍｇ−０.２３ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００３７】
本発明の一の実施態様において、本発明の擬似紙巻きタバコに付与される第１のチャージは、第２のチャージおよびその後のチャージよりも少量のニコチンを含む。このように、本発明の実施態様において、第１のチャージは約１ｍｇよりも少量の、好ましくは約０.４３ｍｇよりも少量の、より好ましくは約０.０２−０.３ｍｇよりも少量のニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む。これらの実施態様において、第２のチャージおよびその後のチャージは約０.１ｍｇ−１ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、または約０.２ｍｇ−０.９ｍｇ、または約０.３ｍｇ−０.８ｍｇ、または約０.３ｍｇ−０.７ｍｇ、または約０.４ｍｇ−０.６ｍｇ、または約０.４ｍｇ−０.５ｍｇ、または約０.４−０.６ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含んでもよい：ただし、第１のチャージのニコチン含量は第２のチャージおよびその後のチャージよりも少量である。好ましい実施態様において、第１のチャージは、第２のチャージおよびその後のチャージよりもニコチンまたはその医薬的に許容される塩を少量で含み、ここで第２のチャージおよびその後のチャージは約０.６６ｍｇ−０.６９ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、または約０.４３ｍｇ−０.４５ｍｇのニコチンまたはその医薬的に許容される塩、または約０.２１ｍｇ−０.２３のニコチンまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様において、各チャージは、約５−１５回分の吸入、好ましくは約６−１２回分の吸入、より好ましくは約７−１０回分の吸入、より好ましくは約８回分の吸入または約９回分の吸入成分を含有する。好ましい実施態様において、各チャージは約１回分の吸入／０.０５分間ないし１回分の吸入／２分間、好ましくは約１回分の吸入／０.１分間〜１回分の吸入、好ましくは約１回分の吸入／０.２分間〜１回分の吸入／０.５分間、より好ましくは約１回分の吸入／０.２５分間の速度で消費される。本発明の好ましい実施態様において、各チャージは１０分間まで、または６分間まで、あるいは５分間までの、好ましくは４分間まで、より好ましくは３分間まで、より好ましくは２分間までの時間で消費される。
【００３９】
本発明の好ましい実施態様において、経口用吸入可能製剤は、
ニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩；
噴射剤；
一価アルコール；および
グリコール、および／またはグリコールエーテル
を含み、一価アルコール：グリコールおよび／またはグリコールエーテルの重量割合が６：１〜１：１であることを特徴とする。
【００４０】
グリコールおよび／またはグリコールエーテルはニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩を製剤中に溶解させる補助に供する。これにより、使用者に送達された場合に刺激を惹起しうる、ニコチン（あるいはあるとすれば、サッカリンなどの他の添加剤）の沈殿が製剤中に生じることが回避される。さらには、グリコールまたはグリコールエーテルの存在は、経時的に生じるニコチンの分解を減少させ、それによって製剤の長期安定性または「貯蔵期間」の向上が図られる。
【００４１】
一価アルコールはグリコールまたはグリコールエーテルよりも粘性が低い。従って、その製剤は、一価アルコールが配合されていない製剤と比べて、径の小さい液滴を形成することができる。本発明者らは、意外にも、一価アルコールとグリコールおよび／またはグリコールエーテルとを上記される特定の割合とすることで、長期安定性（例えば、該製剤は２−４０℃の温度で少なくとも１週間は単一相のままである）と大きさが小さな液滴とをその両方を望ましい組み合わせで有する製剤が得られることを見出した。
【００４２】
有利なことに、一価アルコール：グリコールまたはグリコールエーテルの割合が従来の加圧式用量計量インヘイラー（ｐＭＤＩ）を通して送達されると、製剤は液滴の形態で送達され、その内のいくらか（例えば、少なくとも１０容量％など）は、直径が１０μｍ未満、典型的には５μｍ未満である。典型的には、液滴の大部分（例えば、少なくとも５０容量％など）は直径が５μｍ未満であり、典型的には実質的に全て（例えば、少なくとも９０容量％、あるいは少なくとも９５容量％など）の液滴は直径が５μｍ未満である。有利には、経口的に投与される場合、大きさが１０μｍ未満の液滴は、例えば、中咽頭でよりも肺中で堆積する傾向がある。従って、ニコチンの少なくともいくらか（例えば、少なくとも１０％ｗ／ｗなど）、典型的には実質的に全て（例えば、少なくとも９０％ｗ／ｗ）は、肺経路を通って血流に入る。このことは、経口的に吸入される場合に、該製剤が、先のニコチン製剤と比べて、従来の紙巻きタバコの薬物動態プロファイルをより模倣し得ることを意味する。該製剤は経口的に投与されてもよく、従来の紙巻きタバコの薬物動態プロファイルを模倣しうるため、ＮＲＴで用いるのに、あるいは従来の紙巻きタバコの代替として気晴らしに喫煙するのに特に効果的である。
【００４３】
典型的には、液滴の少なくともいくらか（例えば、少なくと１０容量％など）は大きさが０.５〜３μｍである。かかる液滴は肺深部に（in the deep lung）沈着することができ、従って、特に肺経路を通って血流に入ることができる。典型的には、液滴の少なくともいくらか（例えば、少なくとも１０容量％）は、直径が０.４〜０.５μｍである。かかる液滴は、とりわけ、従来の紙巻きタバコの煙がその平均粒径が０.４〜０.５μｍの範囲にあるため、従来の紙巻きタバコの薬物動態プロファイルを模倣することができる。
【００４４】
本発明の製剤が下記の一の擬似紙巻きタバコを通して使用者に送達される場合に、該液滴は、次の液滴の大きさプロファイル：
２０μｍ未満、典型的には５μｍ未満、より典型的には３μｍ未満、さらにより典型的には２.９μｍ未満のＤｖ９０、および／または
６μｍ未満、典型的には０.８μｍ未満、より典型的には０.７μｍ未満、さらにより典型的には０.６μｍ未満のＤｖ５０、および／または
２μｍ未満、典型的には０.３μｍ未満、より典型的には０.２５μｍ未満、さらにより典型的には０.２μｍ未満のＤｖ１０
を示してもよい。
【００４５】
この特定の液滴サイズプロファイルはタバコの煙の粒径プロファイルと類似する。従って、送達される製剤の薬物動態プロファイルは従来の紙巻きタバコの薬物動態プロファイルを密接に模倣する。特に、該製剤の使用者への送達は、短いｔｍａｘで、すなわち最初の吸入からニコチンの血漿中最大レベルに至るまで短い時間で、高濃度のニコチンの長期にわたるピークを生成する。結果として、該製剤はＮＲＴに用いるのに極めて効果的であり、経口的に吸入可能な他のＮＲＴの方法よりも送達可能な少ない用量のニコチンで、タバコ依存症に付随するニコチンの渇望を、またはタバコ依存症に付随する禁断症状を効果的に軽減することができる。
【００４６】
いずれの適切なニコチン源を利用してもよい。例えば、ニコチンはニコチン遊離塩基であっても、ニコチン誘導体および／またはニコチン塩であってもよい。ニコチン遊離塩基が利用されるならば、それは液体形態で利用されてもよい。ニコチン塩が利用されるならば、それは溶液の形態にて利用されてもよい。適切なニコチン塩として、次の酸：酢酸、プロピオン酸、１,２−酪酸、メチル酪酸、吉草酸、ラウリン酸、パルミチン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、アルギン酸、塩酸、塩化白金酸、タングストケイ酸、ピルビン酸、グルタミン酸およびアスパラギン酸で形成される塩が挙げられる。ニコチン・二酒石酸塩・無水物などの他のニコチン塩も利用され得る。２種またはそれ以上のニコチン塩の混合物が利用されてもよい。ニコチン塩はまた、リポソームのカプセルに入れたものであってもよい。かかるカプセル封入は、ニコチンの沈降を生じさせることなく、製剤のニコチン濃度をさらに増加させることができるかもしれない。本明細書にて使用される際のニコチンまたはその医薬的に許容される塩の重量は、ニコチンが遊離塩基の形態である場合をいう。従って、ニコチン塩が利用される場合、遊離塩基の重量に等しいモル数を計算する必要がある。
【００４７】
上記されるように、一価アルコール：グリコールまたはグリコールエーテルの重量割合は、安定性と、所望の液滴サイズプロファイルの両方の組み合わせをもたらす。好ましくは、一価アルコール：グリコールまたはグリコールエーテルの重量割合は、５：１〜１.５：１、好ましくは４：１〜２：１、より好ましくは３：１〜２.５：１、さらにより好ましくは約２.８：１である。
【００４８】
グリコールおよび／またはグリコールエーテルは、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）あるいはその２またはそれ以上の組み合わせより選択されてもよい。適切には、ポリエチレングリコールは分子量が２０,０００ｇ／モル未満であってもよい。適切なポリエチレングリコールの一例がＰＥＧ４００である。好ましくは、グリコールまたはグリコールエーテルはプロピレングリコールである。プロピレングリコールは特に望ましい液滴サイズプロファイルの製剤を提供し、賦形剤の溶媒和の強化をもたらし、賦形剤の分解を減らす。好ましくは、該製剤は、その全重量に基づいて、０.１〜２ｗ／ｗ％、好ましくは０.１〜１ｗ／ｗ％、より好ましくは０.２〜０.５％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０.２５〜０.４％ｗ／ｗ、その上さらにより好ましくは約０.３４％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。プロピレングリコールはヒトが食用するのに安全であることが知られているが、吸入された高レベルのプロピレングリコールに長期間にわたって暴露することは白血球の数の減少をもたらしうると報告されている。かくして、本発明の一の実施態様において、１または複数の加圧容器は、送達可能な一日の用量にて１０００ｍｇ未満、好ましくは５００ｍｇ未満、より好ましくは２００ｍｇ未満、さらに好ましくは１５０ｍｇ未満のプロピレングリコールを含む。
【００４９】
好ましくは、一価アルコールはエタノールである。エタノールは、グリコールまたはグリコールエーテルと比べて、粘度が特に低く、従って製剤が粒径の小さな液滴を形成させるのに特に効果的である。加えて、エタノールは安価で、有害性は相対的に低く、入手が容易である。好ましくは、該製剤は、その全重量に基づいて、０.５〜１.５％ｗ／ｗ、好ましくは０.７〜１.３％ｗ／ｗ、より好ましくは０.９〜１％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは約０.９５％ｗ／ｗのエタノールを含む。
【００５０】
好ましくは、該製剤はヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストをさらに含む。ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストを用いることで気管支拡張が誘発され、結果的に送達に関連する咳き込みの度合いが減少する。従って、該製剤はほとんど刺激を生じさせないため、使用者はその製剤をさらに許容することができる。
【００５１】
ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストは自然界に存在する化合物であっても合成化合物であってもよい。適切な自然界に存在する化合物の例として、アブシンチン、アロイン、アマロゲンチン、アンドログラホリド、アルボレスチン、アルグラビン、アルテモリン、カンフル、カスカリリン、クニシン、クリスポリド、エチルピラジン、ファルカリンジオール、ヘリシン、フムロン異性体、リモニン、ノスカピン、パパベリン、パルテノライド、クアシン、シニグリンおよびチアミンが挙げられる。適切な合成化合物の例として、アセスルファムＫ、ベンゾイン、カリソプロドール、クロロキン、クロモリン、ダプソン、安息香酸デナトニウム、ジメチルチオホルムアミド、ジフェンヒドラミン、ジビニルスルホキシド、ファモチジン、サッカリン、安息香酸ナトリウム、およびシクラミン酸ナトリウムが挙げられる。
【００５２】
好ましくは、該ヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストはサッカリンである。サッカリンはヒトＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストとして特に効果的であり、該製剤に容易に溶けることができ、入手が容易で、該製剤に望ましい風味プロファイルを付与する。好ましくは、ニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体たは塩：サッカリンの重量比は、１２：１〜５.５：１、好ましくは１１：１〜６：１、より好ましくは１０：１〜７：１、さらにより好ましくは９.５：１〜８：１、さらにより好ましくは約８.７５：１である。サッカリンのレベルが低いと、製剤に許容できない耐容性を付与する。サッカリンのレベルが高いと、許容できる耐容性を付与するが、その高レベルは製剤中でサッカリンの沈殿物の形成をもたらし、その製剤が使用者に投与される場合に刺激を、あるいは該製剤が擬似紙巻きタバコに組み込まれると遮断を生じさせるため、疎んじられる。かかる比率もまた該製剤に最適化風味プロファイルを付与する。
【００５３】
噴射剤は、ハイドロフルオロカーボン、好ましくはハイドロフルオロアルカン、さらにより好ましくは１,１,２,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）または１,１,１,２,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）であってもよい。かかる化合物は噴射剤として特に効果的であり、人体に対して有害な作用は何もない。
【００５４】
該製剤は、その全重量に基づいて、少なくとも６０％ｗ／ｗ、好ましくは９０〜９９.５％ｗ／ｗ、好ましくは９６〜９９％ｗ／ｗ、より好ましくは９８〜９９％ｗ／ｗの噴射剤を含んでもよい。該噴射剤は液化されているのが好ましい。
【００５５】
該製剤はフレーバー成分をさらに含んでもよい。ニコチンは、焼けるような味覚を時に惹起し得る、苦く長続きする風味を有する。フレーバー成分の使用はこの風味をマスクし得る。適切なフレーバー成分は、典型的には、タバコに添加されるフレーバー成分を包含する。例として、カロテノイド生成物、アルケノール、アルデヒド、エステルおよびデルタ−ラクトンフレーバー構成成分が挙げられる。適切なカロテノイド生成物として、ベータイオノン、アルファイオノン、ベータ−ダマスコン、ベータ−ダマスセノン、オキソ−エデュランＩ、オキソ−エデュランＩＩ、テアスピロン、４−オキソ−ベータ−イオノン、３−オキソ−アルファ−イオノン、ジヒドロアクチノジオリド、４−オキソイソホロン、サフラナール、ベータ−シクロシトラールが挙げられる。適切なアルケノールとして、Ｃ４〜Ｃ１０アルケノール、好ましくはＣ５〜Ｃ８アルケノールが挙げられる。具体的な例として、シス−２−ペンテン−１−オール、シス−２−ヘキセン−１−オール、トランス−２−ヘキセン−１−オール、トランス−２−ヘキセン−１−オール、シス−３−ヘキセン−１−オール、トランス−３−ヘキセン−１−オール、トランス−２−ヘプテン−１−オール、シス−３−ヘプテン−１−オール、トランス−３−ヘプテン−１−オール、シス−４−ヘプテン−１−オール、トランス−２−オクテン−１−オール、シス−３−オクテン−１−オール、シス−５−オクテン−１−オール、１−オクテン−３−オールおよび３−オクテン−２−オールが挙げられる。適切なアルデヒドとして、ベンズアルデヒド、グルコースおよび桂皮アルデヒドが挙げられる。適切なエステルとして、ヘキサン酸アリル、酢酸ベンジル、酢酸ボルニル、酪酸ブチル、酪酸エチル、ヘキサン酸エチル、シンナミン酸エチル、ギ酸エチル、ヘプタン酸エチル、イソ吉草酸エチル、乳酸エチル、ノナン酸エチル、吉草酸エチル、酢酸ゲラニル、酪酸ゲラニル、酢酸イソブチル、ギ酸イソブチル、酢酸イソアミル、酢酸イソプロピル、酢酸リナリル、酪酸リナリル、ギ酸リナリル、酢酸メチル、アントラニル酸メチル、安息香酸メチル、酢酸メチルベンジル、酪酸メチル、シンナミン酸メチル、ペンタン酸メチル、酢酸メチルフェニル、サリチル酸メチル（冬緑油）、カプリル酸ノニル、酢酸オクチル、酪酸オクチル、酢酸アミル（酢酸ペンチル）、ヘキサン酸ペンチル、ペンタン酸ペンチル、エタン酸プロピル、イソ酪酸プロピル、酪酸テルペニル、ギ酸エチル、酢酸エチル、プロピロン酸エチル、酪酸エチル、吉草酸エチル、ヘキサン酸エチル、ヘプタン酸エチル、オクタン酸エチル、ノナン酸エチル、デカン酸エチル、ドデカン酸エチル、ミリスチン酸エチル、パルミチン酸エチルが挙げられる。適切なデルタ−ラクトンフレーバー構成成分として、デルタ−ヘキサラクトン、デルタ−オクタラクトン、デルタ−ノナラクトン、デルタ−デカラクトン、デルタ−ウンデカラクトン、デルタ−ドデカラクトン、マソイアラクトン、ジャスミンラクトンおよび６−ペンチル−アルファ−ピロンが挙げられる。フレーバー成分は、不快なニコチンの風味を消すのに役立ち得る。
【００５６】
フレーバー成分は、好ましくは、メンソールおよび／またはバニリンである。メンソールの配合は、サッカリンと一緒になって、使用者が感じる刺激を減らす。好ましくは、該製剤は、その全重量に基づいて、０.１％ｗ／ｗまでの、好ましくは０.０１％ｗ／ｗ〜０.０８％ｗ／ｗまでの、より好ましくは０.０２％ｗ／ｗ〜０.０６％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０.０３％ｗ／ｗ〜０.０５％ｗ／ｗ、その上さらにより好ましくは約０.０４％ｗ／ｗのメンソールを含む。
【００５７】
該製剤は、その全重量に基づいて、０.００１％ｗ／ｗ〜０.０４５％ｗ／ｗ、好ましくは０.０１％ｗ／ｗ〜０.０４５％ｗ／ｗ、より好ましくは０.０１５％ｗ／ｗ〜０.０４％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０.０２％ｗ／ｗ〜０.０３５％ｗ／ｗ、その上さらにより好ましくは０.０２５％ｗ／ｗ〜０.０３％ｗ／ｗ、最も好ましくは約０.０２８％ｗ／ｗのニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩を含んでもよい。そのような製剤は「低含量」のニコチンの紙巻きタバコと同様の効果を提供する。
【００５８】
該製剤は、その全重量に基づいて、０.０４％ｗ／ｗ〜０.０７％ｗ／ｗ、好ましくは０.０４５％ｗ／ｗ〜０.０６５％ｗ／ｗ、より好ましくは０.０５％ｗ／ｗ〜０.０６％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０.０５４％ｗ／ｗ〜０.０５８％ｗ／ｗ、その上さらにより好ましくは約０.０５６％ｗ／ｗのニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩を含んでもよい。そのような製剤は「中含量」のニコチンの紙巻きタバコと同様の効果を提供する。
【００５９】
該製剤は、その全重量に基づいて、０.０６５％ｗ／ｗ〜０.１％ｗ／ｗ、好ましくは０.０７％ｗ／ｗ〜０.０９５％ｗ／ｗ、より好ましくは０.０７５％ｗ／ｗ〜０.０９％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは０.０８％ｗ／ｗ〜０.０８８％ｗ／ｗ、その上さらにより好ましくは約０.０８４％ｗ／ｗのニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩を含んでもよい。そのような製剤は「高含量」のニコチンの紙巻きタバコと同様の効果を提供する。
【００６０】
特に好ましい製剤は、その全重量に基づいて、
０.０３〜０.０５％ｗ／ｗ、好ましくは約０.０４％ｗ／ｗのメンソールと、
０.２５〜０.４％ｗ／ｗ、好ましくは約０.３４％ｗ／ｗのプロピレングリコールと、
０.９〜１％ｗ／ｗ、好ましくは約０.９５％ｗ／ｗのエタノールと、
サッカリンと、
（ｉ）０.０２５％ｗ／ｗ〜０.０３％ｗ／ｗ、好ましくは約０.０２８％ｗ／ｗのニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩、
（ｉｉ）０.０５４％ｗ／ｗ〜０.０５８％ｗ／ｗ、好ましくは約０.０５６％ｗ／ｗのニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩、または
（ｉｉｉ）０.０８％ｗ／ｗ〜０.０８８％ｗ／ｗ、好ましくは約０.０８４％ｗ／ｗのニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩のいずれかとを含み、
残りがＨＦＡ−１３４ａであって、ここでニコチンのサッカリンに対する重量比が９.５：１〜８：１、好ましくは約８.７５：１である。かかる製剤は、上記の利点の特に望ましい組み合わせを示す。
【００６１】
好ましくは、溶媒の全含量、すなわち、一価アルコールおよびグリコールおよび／またはグリコールエーテルの全含量は、製剤の重量容量に基づいて、３５％ｗ／ｗ未満、好ましくは６％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０.１％ｗ／ｗ〜２.５％ｗ／ｗである。製剤の溶媒の含量全体を減らすことはその粘度を減少させ、それはより好ましい液滴サイズをさらに形成し得ることを意味する。
【００６２】
好ましくは、該製剤は、その全重量に基づいて、０.０１％ｗ／ｗ未満のニコチン酸、より好ましくは０.００５％ｗ／ｗ未満、さらにより好ましくは０.００１％ｗ／ｗ未満のニコチン酸を含む。最も好ましくは、該製剤はニコチン酸を実質的に全く含まない。ニコチン酸の配合はその製剤中で沈殿物を形成させる可能性がある。
【００６３】
第１の態様の製剤は上記される成分で「構成され」てもよい。第１の態様の製剤は、上記される成分と、不可避のいずれの不純物とも一緒に「構成され」てもよい。該製剤は、上記される成分と、その製剤の機能に対して重大な影響を及ぼさないいずれの成分とも一緒に「実質的に構成され」てもよい。
【００６４】
さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の方法にて用いるための、該製剤を含有する加圧容器を提供する。
【００６５】
本発明のさらなる態様の加圧容器はニコチン製剤のガス流を使用者に放出するのに使用されてもよい。例えば、加圧容器にはその容器の内容物を使用者の肺に送達するための手段が設けられていてもよい。
【００６６】
本発明の加圧容器は、エネルギー源を別途必要とせずに、製剤を使用者に放出するのに用いることができる。例えば、該製剤は、基材の加熱、材料の燃焼、または電池式電流を必要とせずに、放出され得る。上記されるように、このことは使用者に送達される有害な副生成物のレベルの減少をもたらしうる。
【００６７】
本発明の加圧容器は加圧キャニスター、例えば、加圧型アルミニウムキャニスターの形態を取ってもよい。そのキャニスターは完全にリサイクルおよび／または再利用可能とすることができる。そのキャニスターは、所望の製剤を含有する販売機あるいは大型容器を用いて高圧勾配下で必要に応じて補充されてもよい。一の実施態様において、該キャニスターはＡＷ５０５２アルミニウムキャニスターである。
【００６８】
加圧容器は該製剤をエアロゾル化された液滴の混合物として分配する能力を有してもよい。好ましくは、該混合物はタバコの煙と同様の粒径分布を有する。その混合物はその外観が蒸気または煙であってもよい。
【００６９】
その加圧容器は３ｘ１０５Ｐａ〜１.５ｘ１０７Ｐａ、好ましくは５ｘ１０５Ｐａ〜２ｘ１０６Ｐａ、より好ましくは５.５ｘ１０５Ｐａ〜１ｘ１０６Ｐａ、さらにより好ましくは約６ｘ１０５Ｐａの圧力に加圧されてもよい。
【００７０】
その加圧容器は、擬似紙巻きタバコ、特に下記の本発明の一の態様の擬似紙巻きタバコを補充するのに使用されてもよい。
【００７１】
加圧容器の中身は、１６〜１８ｍｇのニコチン、好ましくは約１７.１８ｍｇのニコチン；７〜９ｍｇのメンソール、好ましくは約８.１７６ｍｇのメンソール；１〜３ｍｇのサッカリン、好ましくは約１.９６３ｍｇのサッカリン；６８〜７２ｍｇのプロピレングリコール、好ましくは約６９.５ｍｇのプロピレングリコール；１９０〜２００ｍｇのエタノール、好ましくは約１９４.２ｍｇのエタノール；および１８〜２２ｇのＨＦＡ−１３４ａ、好ましくは約２０.１５ｇのＨＦＡ−１３４ａを含んでもよい。あるいまた、加圧容器の中身は、１０〜１２ｍｇのニコチン、好ましくは約１１.４５ｍｇのニコチン；７〜９ｍｇのメンソール、好ましくは約８.１７６ｍｇのメンソール；１.１〜１.４ｍｇのサッカリン、好ましくは約１.２８８ｍｇのサッカリン；６８〜７２ｍｇのプロピレングリコール、好ましくは約６９.５ｍｇのプロピレングリコール；１９０〜２００ｍｇのエタノール、好ましくは約１９４.２ｍｇのエタノール；および１８〜２２ｇのＨＦＡ−１３４ａ、好ましくは約２０.１６ｇのＨＦＡ−１３４ａを含んでもよい。別法として、加圧容器の中身は、５〜７ｍｇのニコチン、好ましくは約５.７３ｍｇのニコチン；７〜９ｍｇのメンソール、好ましくは約８.１７６ｍｇのメンソール；０.５〜０.８ｍｇのサッカリン、好ましくは約０.６５４ｍｇのサッカリン；６８〜７２ｍｇのプロピレングリコール、好ましくは約６９.５ｍｇのプロピレングリコール；１９０〜２００ｍｇのエタノール、好ましくは約１９４.２ｍｇのエタノール；および１８〜２２ｇのＨＦＡ−１３４ａ、好ましくは約２０.１６ｇのＨＦＡ−１３４ａを含んでもよい。また、加圧容器の中身は、約７〜９ｍｇのメンソール、好ましくは８.１７６ｍｇのメンソール；０.１〜０.３ｍｇのサッカリン、好ましくは約０.２０４ｍｇのサッカリン；６８〜７２ｍｇのプロピレングリコール、好ましくは約６９.５ｍｇのプロピレングリコール；１９０〜２００ｍｇのエタノール、好ましくは約１９４.２ｍｇのエタノール；および１８〜２２ｇのＨＦＡ−１３４ａ、好ましくは約２０.１７ｇのＨＦＡ−１３４ａを含んでもよい。
【００７２】
加圧容器は擬似紙巻きタバコを補充するのに使用されてもよい。そのような「補充」容器は０.６〜０.７ｍｇのニコチン、好ましくは約０.６７２ｍｇのニコチン；０.２〜０.４ｍｇのメンソール、好ましくは約０.３２ｍｇのメンソール；０.０７〜０.０９ｍｇのサッカリン、好ましくは約０.０７７ｍｇのサッカリン；２.５〜２.９ｍｇのプロピレングリコール、好ましくは約２.７２ｍｇのプロピレングリコール；７〜９ｍｇのエタノール、好ましくは約７.６ｍｇのエタノール；および７６０〜８００ｍｇのＨＦＡ−１３４ａ、好ましくは約７８８.６ｍｇのＨＦＡ−１３４ａを含んでもよい。あるいはまた、かかる補充容器は、０.４〜０.５ｍｇのニコチン、好ましくは約０.４４８ｍｇのニコチン；０.２〜０.４ｍｇのメンソール、好ましくは約０.３２ｍｇのメンソール；０.０４〜０.０６ｍｇのサッカリン、好ましくは約０.０５１ｍｇのサッカリン；２.５〜２.９ｍｇのプロピレングリコール、好ましくは約２.７２ｍｇのプロピレングリコール；７〜９ｍｇのエタノール、好ましくは約７.６ｍｇのエタノール；および７６０〜８００ｍｇのＨＦＡ−１３４ａ、好ましくは約７８８.９ｍｇのＨＦＡ−１３４ａを含んでもよい。あるいはまた、各補充容器は、０.１〜０.３ｍｇのニコチン、好ましくは約０.２２４ｍｇのニコチン、０.２〜０.４ｍｇのメンソール、好ましくは約０.３２ｍｇのメンソール；０.０１〜０.０３ｍｇのサッカリン、好ましくは約０.０２６ｍｇのサッカリン、２.５〜２.９ｍｇのプロピレングリコール、好ましくは約２.７２ｍｇのプロピレングリコール、７〜９ｍｇのエタノール、好ましくは約７.６ｍｇのエタノール、および７６０〜８００ｍｇのＨＦＡ−１３４ａ、好ましくは約７８９.１ｍｇのＨＦＡ−１３４ａを含んでもよい。あるいはまた、かかる補充容器は０.２〜０.４ｍｇのメンソール、好ましくは約０.３２ｍｇのメンソール、０.００７ｍｇ〜０,００９ｍｇのサッカリン、好ましくは約０.００８ｍｇのサッカリン、２.５〜２.９ｍｇのプロピレングリコール、好ましくは約２.７２ｍｇのプロピレングリコール、７〜９ｍｇのエタノール、好ましくは約７.６ｍｇのエタノール、および７６０〜８００ｍｇのＨＦＡ−１３４ａ、好ましくは約７８９.４ｍｇのＨＦＡ−１３４ａを含んでもよい。
【００７３】
上記の加圧容器の中身のニコチンは、もちろん、その医薬的に許容される誘導体または塩と置き換えられてもよい。
【００７４】
さらなる態様において、本発明は、擬似紙巻きタバコ装置（本明細書にて擬似紙巻きタバコとも称される）であって、
一のハウジングと；
そのハウジング内にある吸入可能製剤の一の加圧リザーバーと；
そのリザーバーから、ハウジングの外に吸入可能製剤を放出するための排出口（それは吸入可能製剤をそこから液滴の形態にて噴出するように構成されており、その液滴の少なくともいくらかが１０μｍ未満の直径を有する）と；
吸入可能製剤のその排出口を通る流れを調整するための排出バルブ（ここでその吸入可能製剤は第１の態様によるものである）とを含む、擬似紙巻きタバコ装置を提供する。
【００７５】
例えば、排出口は吸入可能製剤をそこから液滴の形態にて噴出するように構成されてもよく、その液滴の少なくともいくらかは直径が１０μｍ未満である。
【００７６】
好ましくは、液滴の大部分（例えば、少なくとも５０容量％など）の直径が１０μｍ以下、より好ましくは液滴の実質的にすべて（例えば、少なくとも９０容量％など）の直径が１０μｍ以下である。好ましくは、液滴の少なくともいくらか（例えば、少なくとも１容量％など）の直径が５μｍ以下、好ましくは液滴の大部分（例えば、少なくとも５０容量％など）の直径が５μｍ以下、より好ましくは液滴の実質的にすべて（例えば、少なくとも９０容量％など）の直径が５μｍ以下である。
【００７７】
好ましくは、排出バルブは呼吸連動バルブ（breath-activated valve）である。
【００７８】
好ましくは、擬似紙巻きタバコは、排出バルブの付近からリザーバーに伸長し、そのリザーバーの容積の少なくとも５０％を満たし、吸入可能製剤を排出口に向かってウィック（wick）するように構成されている、キャピラリープラグをさらに含む。
【００７９】
好ましくは、擬似紙巻きタバコは呼吸連動バルブを有し、ハウジングは排出口の端部とその反対端を有しており、その擬似紙巻きタバコは：
リザーバーから流路に沿ってハウジングの排出口の端部にある排出口の外に製剤を流し出すための製剤流路と；
空気流入口からハウジングの排出口の端部にある空気排出口までの空気の流路を限定する、ハウジング内にある可撓性ダイヤフラムと；
ダイヤフラムと共に動き、バイアス応力により製剤流路を閉じる位置にまでバイアスをかけるバルブ部材とをさらに含み、
ここで排出口端で吸引すると、空気流路を通る流れが生じ、バルブ部材を挟んで圧力差が発生し、それにより該バルブ部材をバイアス応力に拮抗して持ち上げ、製剤の流路を開け；および
ここで吸引を止めるとすぐにバイアス応力が製剤流路を閉じるように配置されている。
【００８０】
好ましくは、擬似紙巻きタバコは呼吸連動バルブを有し、その呼吸連動バルブは排出口とリザーバーの間に設けられた非計量バルブであり、該呼吸連動バルブはリザーバーから排出口端に伸長する流路（その少なくとも一部は変形管である）と、クランプ部材（吸引力が該装置に加えられない場合にその変形管を閉じるように締め付け、吸引力が排出口で加えられた場合にその管を開放して流路を開く）とを含み、リザーバーから排出口に連続して流れるようにする。この擬似紙巻きタバコを、以下、「締め付けバルブ」擬似紙巻きタバコと称する。
【００８１】
好ましくは、該擬似紙巻きタバコはリザーバーと連絡している補充バルブをさらに含み、そこを通って該リザーバーを補充してもよい。該擬似紙巻きタバコは本発明の第２の態様に従って加圧容器から補充されてもよい。
【００８２】
好ましくは、リザーバーの大きさ、そのリザーバー内の圧、およびその最も狭い点での排出口の大きさは、該排出口バルブが全開の時に、そのリザーバーが３０秒とかかることなく排出できるように調整される。
【００８３】
好ましくは、該擬似紙巻きタバコは、そこから製剤の液滴（ここで、該液滴の少なくとも９７容量％、好ましくは少なくとも９８容量％、より好ましくは少なくとも９８.５容量％、さらにより好ましくは少なくとも９９容量％は直径が１０μｍ未満である）を排出するように構成される。直径が１０μｍ未満の液滴は肺に沈着し、それは従来の紙巻きタバコの薬物動態プロファイルと同様のプロファイルが提供されることを意味する。
【００８４】
好ましくは、擬似紙巻きタバコは、次の大きさのプロファイル：
２０μｍ未満、好ましくは５μｍ未満、より好ましくは３μｍ未満、さらにより好ましくは２.９μｍ未満のＤｖ９０、および／または
６μｍ未満、好ましくは０.８μｍ未満、より好ましくは０.７μｍ未満、さらにより好ましくは０.６μｍ未満のＤｖ５０、および／または
２μｍ未満、好ましくは０.３μｍ未満、より好ましくは０.２５μｍ未満、さらにより好ましい実施態様において０.２μｍ未満のＤｖ１０
を有する製剤の液滴がそこから噴出されるように構成される。
【００８５】
従って、一の実施態様において、擬似紙巻きタバコは、次の大きさのプロファイル：Ｄｖ９０＜２０μｍ、Ｄｖ５０＜６μｍおよびＤｖ１０＜２μｍ；好ましくは次の大きさのプロファイル：Ｄｖ９０＜５μｍ、Ｄｖ５０＜０.８μｍおよびＤｖ１０＜０.３μｍ；より好ましくは次の大きさのプロファイル：Ｄｖ９０＜３μｍ、Ｄｖ５０＜０.７μｍおよびＤｖ１０＜０.２５μｍ；さらにより好ましくは次の大きさのプロファイル：Ｄｖ９０＜２.９μｍ、Ｄｖ５０＜０.６μｍおよびＤｖ１０＜０.２μｍを有する液滴が噴出されるように構成される。
【００８６】
かかる大きさのプロファイルは従来の紙巻きタバコのプロファイルと類似しており、それは提供される薬物動態のプロファイルが従来の紙巻きタバコのプロファイルを密接に模倣することを意味する。
【００８７】
擬似紙巻きタバコは、使用者に１５ｎｇ／ｍｌまでの、典型的には２〜１０ｎｇ／ｍｌ、あるいはまた４〜８ｎｇ／ｍｌの動脈中ニコチンＣｍａｘを提供しうる。約２ｎｇ／ｍｌよりも大きなＣｍａｘ値は使用者に従来の紙巻きタバコを喫煙した時に経験するような「ヘッド・ラッシュ」を提供する。
【００８８】
擬似紙巻きタバコは、１０秒〜２０分、典型的には５分〜１５分、時に約１２分間のｔｍａｘでこれらのＣｍａｘ値を提供しうる。これまでの擬似紙巻きタバコ装置と比べて、かかるｔｍａｘ値は従来の紙巻きタバコで示される値により近い。従って、本発明は従来の紙巻きタバコの薬物動態のプロファイルをより密接に模倣しており、かくしてＮＲＴに用いるのに、あるいは従来の紙巻きタバコを嗜好で楽しむ喫煙の代替として、特に有効である。
【００８９】
好ましくは、擬似紙巻きタバコは、そこから製剤を０.５〜３リットル／分の速度で噴出するように構成される。この速度は煙が従来の紙巻きタバコより噴出される速度と似ている。好ましくは、擬似紙巻きタバコは、１〜７ｋＰａ、好ましくは約４ｋＰａの吸気抵抗を提供するように構成される。この吸気抵抗は従来の紙巻きタバコにより提供される吸気抵抗と似ている。擬似紙巻きタバコが上記の噴出速度および／または吸気抵抗を有するように構成される場合には、好ましくはその擬似紙巻きタバコは使用者にニコチンを０.０１〜０.０６ｍｇ／ｍｌの割合で送達するように構成される。これは従来の紙巻きタバコよりも少ない割合である。しかしながら、喫煙の習慣的態様は上記の噴出速度および吸気抵抗で模倣されるため、従来の喫煙補助薬と比べて、吸入されるニコチンがより低いレベルで使用者は同じレベルの満足を経験するであろう。
【００９０】
さらなる態様において、本発明は、本発明の製剤を製造する方法であって、
多価アルコールと、グリコールおよび／またはグリコールエーテルと、所望によりＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストおよび／またはフレーバー剤とを含むプレ混合物を調製する工程、ここで多価アルコール：グリコールまたはグリコールエーテルの重量での割合は６：１〜１：１であり；
ニコチンあるいはその医薬的に許容される誘導体または塩を該プレ混合物に加えてニコチン含有混合物を得る工程；および
噴射剤をそのニコチン含有混合物に加える工程
を含む方法を提供する。
【００９１】
多価アルコールとグリコールまたはグリコールエーテルとを合わせる前にニコチンを添加すると、ニコチンの沈降が起こる可能性がある。同様に、該製剤がフレーバー成分またはＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストなどの他の成分を含むとすれば、その時にはこれらの成分は、ニコチンの沈降を回避するために、ニコチンを添加する前にプレ混合物中に完全に混合されなければならない。特に、該製剤がメンソールを含む場合に、ニコチンの沈降を回避するためにニコチンの添加前に該メンソールをプレ混合物中に完全に溶かす必要のあることが判明した。
【００９２】
該製剤にＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストおよび／またはフレーバー剤を配合する場合、多価アルコールとグリコールまたはグリコールエーテルとは、ＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストおよび／またはフレーバー成分が添加される前に、合わせることが好ましい。これにより、フレーバー成分またはＴＡＳ２Ｒ苦味受容体のアゴニストの沈降が回避される。
【００９３】
本発明の一の実施態様にて、擬似紙巻きタバコは、その使用者に、１５ｎｇ／ｍｌまでの静脈中ニコチンＣｍａｘ、および／または１０秒〜２０分間のｔｍａｘを提供するように構成される。
【００９４】
本発明は、次の非限定的な図面との関連で、一例として記載される。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】パートＢにおける試験から由来の処理による経時的な血漿中ニコチン平均濃度を示す。
【図２】パートＤにおける試験から由来の処理による経時的な血漿中ニコチン平均濃度を示す。
【図３】パートＢにおける処理による経時的なＶＡＳでの渇望平均評点を示す。
【図４】パートＤにおける処理による経時的なＶＡＳでの渇望平均評点を示す。
【図５】擬似紙巻きタバコ装置の分解斜視図を示す。
【図６】擬似紙巻きタバコの軸方向断面図を示す。
【図７】擬似紙巻きタバコ用に配置される代替スプリングの断面図を示す。
【図８】図７のスプリングの斜視図を示す。
【図９】加圧補充容器と擬似紙巻きタバコのシステム装置をオープンに配置した際の断面図を示す。
【図１０】クローズした状態で示される図７と同様の図面を示す。
【図１１】システムの分解斜視図を示す。
【００９６】
＊  新規なニコチンインヘイラー装置  ０.４５ｍｇと、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）との間での違いは著しい（ｐ＝０.０５）
＋  新規なニコチンインヘイラー装置  ０.６７ｍｇと、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）との間での違いは著しい（ｐ＝０.０５）
ＳＥは標準誤差を意味し、ＶＡＳは視覚アナログ尺度を意味する。
【００９７】
実施例
これらの実施例のセクションを、Nicotine and Tabacco Researchにおいて公開のために提出された、Manuscript ID: NTR-2013-681. R2の表題が「新規なニコチンインヘイラー装置を用いた場合の薬物動態、渇望および喫煙衝動の評価（Evaluation of Pharmacokinetics, craving and smoking urges when using a novel nicotine inhaler device）」の原稿から再現する。
【００９８】
次に実施例を用いて本発明を説明するが、かかる実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【００９９】
製造方法
次の出発材料は実施例にして使用される製剤を調製するのに用いられた：
サッカリン（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）
プロピレングリコール（ＥＰグレード）
メンソール（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）
エタノール（１００％ＢＰ、Ｐｈ．Ｅｕｒ．）
ニコチン（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）
ＨＦＡ−１３４ａ（ＣＰＭＰ  １９９４）
【０１００】
出発材料を次の順序：（ｉ）５.１４ｇのサッカリン、（ｉｉ）２２７.０ｇのプロピレングリコール、（ｉｉｉ）３２.５ｇのメンソール、および（ｉｖ）７７４.０ｇのエタノールで混合容器に加えた。次に、その混合物を、メンソールペレットが完全に溶解し、透明な液体が観察されるまで、６００ｒｐｍで１５分間攪拌した。次に４５.６ｇのニコチンを該混合物に添加し、さらに１０分間にわたって６００ｒｐｍで攪拌を続けた。次に得られた混合物をＨＦＡ−１３４ａでパージされた圧力容器に添加した。次に該容器を密封し、つづいてその内部温度が８−１２℃に達するまで冷却し、その時点で該温度を維持した。約４０ｋｇのＨＦＡ−１３４ａを該容器に放出し、つづいて磁気攪拌を２１０ｒｐｍで開始した。合計で８０ｋｇのＨＦＡが添加されるまで、該容器に放出し続け、その時点で該製剤をさらに１１０分間にわたって２１０ｒｐｍで攪拌した。さらに攪拌する間は、圧力が４.５バールを越えず、最終圧が３−４バールとなるように、圧力を調整した。攪拌後、製剤をキャニスターに分配した。
【０１０１】
サッカリンを加える前か、メンソールを完全に溶かす前かにニコチンを添加することによって上記の方法を変更すると、結果としてニコチンの沈降が生じた。
【０１０２】
液滴の大きさのプロファイル
以下の製剤：
０.０４％ｗ／ｗメンソール、
０.００６％ｗ／ｗサッカリン、
０.３４％ｗ／ｗプロピレングリコール、
０.９５％ｗ／ｗエタノール、
０.０５６％ｗ／ｗニコチン、および
残量  ＨＦＡ−１３４ａ
を調製した。
【０１０３】
該製剤を９本の締め付けバルブ擬似紙巻きタバコに挿入した。５用量が各装置から放出され、その各々の液滴の大きさのプロファイルをマルバーン・スプレーテック（Malvern Spraytec）装置を用いて測定した。結果を以下の表１に示す：
【０１０４】
【表１】
2017522293.tif 000003
【０１０５】
不純物
以下の製剤：
０.０４％ｗ／ｗメンソール、
０.００３２％ｗ／ｗサッカリン、
０.３４％ｗ／ｗプロピレングリコール、
０.９５％ｗ／ｗエタノール、
０.０２８％ｗ／ｗニコチン、
残量  ＨＦＡ−１３４ａ
を調製した。
【０１０６】
製剤を加圧容器に挿入した。不純物のニコチン濃度に対する容量％を充填時および６ヶ月後の両方でクロマトグラフィーを用いて評価した。結果を以下の表２に示す。
【０１０７】
【表２】
2017522293.tif 000004
【０１０８】
臨床試験
パートＢ：無作為に選ばれたオープンラベルの単盲検で３ウェイ交差研究を行い、２種の用量レベル：０.４５ｍｇおよび０.６７ｍｇで経口的に吸入されるニコチンの静脈ＰＫを測定する。０.４５ｍｇの用量は本明細書に記載の擬似紙巻きタバコで液滴の大きさの研究のために調製される製剤の１回のチャージに相当する。０.６７ｍｇの用量は本発明の好ましい実施態様に係る擬似紙巻きタバコ（本明細書にて本発明の装置と称する）でより高い強度の製剤の１回のチャージに相当し、ここで液滴の大きさの研究のために調製される製剤は０.０８４％ｗ／ｗのニコチンを用いて調製される。本発明の調剤をニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）と比較した。
【０１０９】
パートＤ：無作為に選ばれたオープンラベルで２ウェイ交差研究を行い、本発明のニコチンインヘイラーシステムを通してパートＢについて送達される１回の用量レベル（０.４５ｍｇ）で経口的に吸入されるニコチンの静脈ＰＫをニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）と比較して測定した。
【０１１０】
参加者
年齢が１８−５５歳の健康なボランティア（男性または女性）で過去１年間にわたって一日に少なくとも１０本の製品としての紙巻きタバコを吸い、朝起きて１時間以内に最初の１本を喫煙するのであれば、その人々は参加する資格を有した。参加者はすべて、吐き出した息をスクリーニングして少なくとも１０ｐｐｍのレベルで一酸化炭素を含み、その投薬期間の１２時間前には喫煙を控えることを要求された。
【０１１１】
ニコチンあるいはインヘイラーまたはニコレットインハレーターの他のいずれの成分に対しても過敏症の病歴のあることが分かっている、またはそれと疑われる参加者は排除した。参加者に確認された慢性および／または重度の肺疾患（喘息または慢性閉塞性肺疾患を含む）の病歴、心筋梗塞または脳卒中、他の臨床的に重大な心臓または腎臓疾患、あるいは参加者を危険にさらすか、実験データの解釈に干渉しうるいずれかの併存疾患の病歴があるならば、その参加者も排除した。
【０１１２】
実験処理
参加者を、活性処理を受ける前の日に、プラセボ製剤を用いて本発明のインヘイラー装置（以下、「インヘイラー装置」という）の使用に慣れ親しませた。プラセボ製剤は、ニコチンを別として活性製剤と同じであった。実験の参加者は実験の各パートで投与されるニコチン量に対しては知らされなかった。参加者は紙巻きタバコと同様にして本発明の装置の１回のチャージの中身を吸引した。参加者はすべて１５秒毎に１回吸入して約２分間にわたって同じ速度でその用量を吸入した（すなわち、合計で８回吸入した）。微粒子量（＜５  ｍ）では製剤の０.０５６％ｗ／ｗのニコチン濃度に対して１６０−３０５  ｇのスペック（すなわち、３５〜６８％のニコチン量）を有する。０.８ｇの製剤（本発明の装置の１回の用量／補充量）に含まれるニコチン量は、０.０５６％ｗ／ｗおよび０.０８４％ｗ／ｗの濃度について、各々、０.４５ｍｇおよび０.６７ｍｇであると推定される。ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）は経口的に吸入されるＮＲＴ製品であり、該インヘイラー装置と最も近しい利用可能なプレゼンテーションであるため、比較体として選択された。参加者は１５秒毎にニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）を１回吸入し、２０分より長くは吸入せずに（すなわち、８０回の吸入で）、処方情報（McNeil Products Limited, 2010）に記載の治療計画に従って、投与を完了した。ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）のカートリッジ当たりで利用可能なニコチン量は４ｍｇと推定されるが、それは温度依存的である（McNeil Products Limited, 2010）。参加者が試験製品の最初の吸入を開始する時間を投与時間（ｔ＝０）として記録した。
【０１１３】
パートＢにて、参加者は、各々、新規なニコチンインヘイラー装置を通して０.４５ｍｇおよび０.６７ｍｇの用量レベルで単回用量のニコチンを、ならびにニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）を通して単回用量を３日連続して受けた。
【０１１４】
パートＤにて、参加者は、各々、新規なニコチンインヘイラー装置（０.４５ｍｇ）を通して単回用量のニコチンを、ならびにニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）を通して単回用量を２日連続して受けた。本発明の装置について、パートＢは１回目の補充を試験したのに対して、パートＤは４回目の補充を試験した。その研究の初期の段階の間で、１回目の投与（すなわち、１回の完全な補充）でその新規なインヘイラー装置を通して送達されるニコチンの量はその後の投与の量の約７０％にすぎない傾向にあることが知られていた。その研究のパートＤにて、本発明の装置の４回目の補充は、ポンプ（Cole-Parmer）、臨界流量コントローラー（Critical Flow Controller）（Model TPK）および用量均一性サンプリング装置（Dose Uniformity Sampling Apparatus）を用い、その装置を３回満タンにして流すことにより、試験した。ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）の投与は両方の実験パートにて同じであった。
【０１１５】
研究評価
ＰＫ分析
ＰＫ評価がこの研究についての主な成果尺度であった。パートＢおよびＤの両方について、静脈の血液サンプルを投与する５分（±１分）前に、ならびに投与した（すなわち、吸入を開始してから）２、４、７、１０分（±１分）、１５、２０、３０、４０、５０、６０分（±２分）および１２０、１８０、２４０および３００分（±５分）後に、血漿中ニコチン濃度をタンデム質量分析方法を用いて液体クロマトグラフィーで測定するために集めた。該方法を直線性、適合性および正確性について立証した。サンプルを３.０、７.５および３７.５ｎｇ／ｍｌの濃度で品質管理し、ならびに３７.５ｎｇ／ｍｌを低容量のサンプル（２分の１に希釈）についての希釈品質管理として用い、サンプル間および内の適合性およびサンプル間および内の正確性を測定した。サンプル間で測定した正確性の平均は１％の範囲内であり、適合性は５％の範囲内であった。ＰＫ誘導パラメーターを装置および用量レベルで別々に取りまとめた。
【０１１６】
効能
効能は、渇望の満足度および喫煙衝動に対する試験装置の影響、およびニコチン離脱の態様に対するその効果を、
１．「あなたはどのくらい紙巻きタバコを渇望しますか？」との質問に対する対象の回答に基づいて、その対象の渇望のレベルを、０（渇望なし）ないし１０（強く渇望）の尺度で評価するための視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）（この評価は、投与前（pre1dose）および投与を開始してから４、２０、４０、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後になされた。パートＤにおいては、投与を開始してから２および１０分後にも付加的に評価を行った）；
２．１０種のステートメントに対する参加者の回答を１（強く反対）ないし７（強く賛成）の尺度で表すことに基づき、渇望および喫煙衝動のレベルを評価するための喫煙衝動のアンケート調査（ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ）（Cox, Tiffany & Christen, 2001）（これらの評価は投与前および投与を開始してから２０、４０、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後になされた。成分評点は「願望」および「期待」の下位尺度で決定した。ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆの「期待」成分評点の結果をニコチン渇望の尺度として用いた）
を用いて評価することで査定された。
【０１１７】
安全性
本発明の装置およびニコレット（登録商標）インヘイラーの安全性および許容性を比較した。局部許容性は本発明の装置またはニコレット（登録商標）インヘイラーと参加者の唇との接触面積で評価した。参加者にその口または唇にて該装置をどのように感じるかを尋ね、それを視覚でも評価した。許容性はインヘイラーからの経口吸入に由来する徴候で評価した。投与前よりも悪化したと報告されるいずれの徴候も有害事象（ＡＥ）として記録した。ＡＥは中立的質問を行うことにより確認され、その出現率および特性を記録し、研究者により試験物品と「関連しない」、「関連の可能性がある」、「関連する可能性が高い」および「関連するのは明らか」と格付けされた。生命兆候（血圧、心拍数、呼吸速度および体温）の身体検査およびモニター観察も行った。
【０１１８】
パートＢおよびＤの両方について、局部許容性および生命兆候の評価を投与の２０分前に行った。投与を開始した後に測定される投与後の評価は、４および２０分後の局部許容性；３００分後の身体検査；および４、２０、４０、６０、１２０、１８０、２４０および３００分後の生命兆候およびＡＥ、ＳＡＥおよび併用薬の有無を含む。参加者はすべて研究目的に応じて電話で連絡を取り（９±２日間）、どのようなＡＥ、ＳＡＥおよび併用薬も記録した。治療中に発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）を、試験物質の投与を開始してから安全性のフォローアップの電話がかかるまで、評価した。
【０１１９】
統計分析
参加者が計画されたすべてのニコチン用量を受けるならば、その参加者をＰＫ母集団に含めた。参加者が一のニコチン用量を受けるならば、その参加者を安全性包括解析母集団に含めた。統計分析をＳＡＳ（登録商標）バージョン９.２を用いて行った。
【０１２０】
ＰＫ分析
ニコチンの血漿中濃度を経時的に測定し、ＰＫ誘導パラメーターを該研究のパートＢおよびＤの両方について装置および用量レベルで別々に取りまとめた。ＰＫ測定パラメーターは、いずれかの装置を用いてニコチンを投与した後の、平均最大血漿中ニコチン濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿中ニコチン濃度に至る平均時間（Ｔｍａｘ）、ならびに平均血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）、時間０からサンプル収集期間の終わりまでのＡＵＣ（ＡＵＣａｌｌ）および時間０から最終の定量化可能濃度の時間までのＡＵＣ（ＡＵＣｌａｓｔ）であった。新規なニコチンインヘイラー装置の両方の用量レベルとニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）との間の比較分析は、ＣｍａｘおよびＡＵＣ値の対数変換での分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行われた。ｐ＝０.０５の差は有意であると考えられる。ＰＫ分析をフェニックス（Phoenix）TMウィンノンリン（WinNonlin）（登録商標）バージョン６.２を用いて行った。
【０１２１】
効能
渇望測定ならびにＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆの全体および成分評点を、パートＢおよびＤの両方の研究において装置および用量レベルで経時的にまとめた。対応のあるスチューデントのｔ−検定を用い、装置および時点により、平均渇望ＶＡＳおよびＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆの差を分析した。渇望はまたＶＡＳ評点−時間曲線下面積より評価された（ここで渇望のＡＵＣが小さいことは渇望の減少が改善されたことと同一視される）。新規なニコチンインヘイラー装置の両方の用量レベルとニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）との間の効能の比較分析は、ＡＵＣの対数変換でのＡＮＯＶＡを用いて行われた。
【０１２２】
パートＢおよびＤの参加者の人数は、１５％の対象内変動係数下にあると仮定して、２つの片側５％検定方法を用いて、類似性の余地が２０％で８０％の検出力があり、同等であることを証明するのに十分であった。
【０１２３】
各参加者によって本発明の装置より吸入されるニコチンの量は、装置により排出された製剤の重量、およびその製剤の標的となるニコチン濃度から計算された。
【０１２４】
結果
実験対象母集団
合計で２４人の参加者を研究のパートＢのために無作為に選び、パートＤにさらに２４人を無作為に選んだ。参加者の平均年齢は２８.６歳（パートＢ）および２９.７歳（パートＤ）であり、５８％（パートＢ）および５４％（パートＤ）が男性であった。
【０１２５】
パートＢ
パートＢの２４人の参加者の全員がニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）からの単回用量を受けたが、２３人だけが新規なニコチンインヘイラー装置を２つの用量レベルでその各々を単回用量で受け、１人の参加者が制限を理由に研究を取りやめた。本発明の装置より吸入される製剤の平均重量（標準偏差）は、０.９４７２ｇ（０.２０５１ｇ）および０.８６１０ｇ（０.３００５ｇ）であり、各々、本発明の装置０.４５ｍｇおよび０.６７ｍｇからの０.５３０４ｍｇおよび０.７２３２ｍｇのニコチンに相当する。ＡＥをもたらす離脱症状はなかった。
【０１２６】
パートＤ
パートＤの２４人の参加者の全員が本発明の装置（０.４５ｍｇ）およびニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）の単回用量を受けた。パートＤにおいて本発明の装置より吸入される製剤の平均重量（標準偏差）は、０.７０７４ｇ（０.３０２８ｇ）であり、０.３９６１ｍｇのニコチンに相当する。
【０１２７】
ＰＫ分析
最大血漿中濃度
パートＢにおいて、平均静脈血漿中ニコチン濃度はすべての３処理の投与の後に増加した。インヘイラー装置（０.４５ｍｇおよび０.６７ｍｇ）の投与後の平均静脈血漿Ｃｍａｘは、各々、３.２８ｎｇ／ｍｌおよび３.９２ｎｇ／ｍｌであった（表３を参照）。ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）の投与後の平均Ｃｍａｘは６.５７ｎｇ／ｍｌであった（表３）。
【０１２８】
パートＤの結果は、パートＢの結果と、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）が本発明の装置よりも高いが、遅いピークを生成することで類似した。本発明の装置（０.４５ｍｇ）およびニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）の投与後の平均Ｃｍａｘは、各々、３.５２ｎｇ／ｍｌおよび７.６３ｎｇ／ｍｌであった（表３）。
【０１２９】
Ｃｍａｘに至る時間
パートＢで計算された平均ニコチンＣｍａｘは、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）を投与した方が、本発明の装置からいずれかの用量を投与した後よりも高かった（表３）。しかしながら、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）のＴｍａｘは本発明のいずれの強度の装置よりも長かった（パートＢにて３８.０分  ｖｓ  １８.７および１９.２分［各々、０.４５ｍｇおよび０.６７ｍｇの本発明の装置］、およびパートＤにて３６.３分  ｖｓ  ２１.０分［０.４５ｍｇの本発明の装置］）（表３）。
【０１３０】
パートＢおよびＤに記載の処理による平均血漿中ニコチン濃度を経時的に図１および２に示す。
【０１３１】
濃度−時間曲線下面積
パートＢにて、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）の平均ＡＵＣは、いずれの強度のインヘイラー装置の平均ＡＵＣよりも大きかった。類似結果がパートＤにおいても示される（表１）。パートＢおよびＤの両方の処理の間でニコチンの相対的生物学的利用能を比較すると、本発明の装置は、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）と比べて有意に低いＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣａｌｌ、および有意に短いＴｍａｘを示した（表１）。パートＢおよびＤの両方からＡＵＣ０−１０を分析し、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）と比べて本発明の装置からより多くの量のニコチンが初期に送達されることを確認した。
【０１３２】
効能
渇望のＶＡＳ評点
ＶＡＳにより評価される平均渇望評点は、パートＢ（図３）およびＤ（図４）の両方の大多数の時点でニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）よりも本発明の装置で低かった（渇望の軽減が大きかった）。パートＢにおいて、最も低い評点が本発明の装置（０.４５ｍｇ）およびニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）の両方では２０分での値あり、本発明の装置（０.６７ｍｇ）では４分での値であった（図３）。パートＤにて、最低平均渇望ＶＡＳ評点は、本発明の装置（０.４５ｍｇ）では２０分での値であり、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）では４０分での値であった（図４）。
【０１３３】
平均渇望ＶＡＳ評点の比較は、パートＢにて、本発明の装置（０.４５ｍｇ）がニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）よりも投与後の８個の時点のうち７個で平均評点が小さく（渇望の軽減が大きく）、この違いは１８０分および２４０分の時点で統計学的に有意に達することを示した（図３）。本発明の装置（０.６７ｍｇ）がニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）よりも投与後の８個の時点のうち６個で平均評点が小さく、１８０分の時点で統計学的に有意に達した（図３）。パートＤにおいて、本発明の装置（０.４５ｍｇ）がニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）よりも投与後の１０個のすべての時点で平均評点が小さく、この違いは２分、４分および１０分の時点で有意に達した（図４）。
【０１３４】
渇望ＶＡＳ評点についてのＡＵＣ
パートＢおよびＤの両方にて、本発明の装置はニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）よりも平均ＡＵＣが小さかった（渇望の軽減が大きいことを意味する）。パートＢにて、本発明の装置（０.４５ｍｇ）についての渇望ＶＡＳ評点のＡＵＣは最も小さく（１３５６.３［７８９.４］ｃｍ・分）であり、つづいて本発明の装置（０.６７ｍｇ）（１４３１.６［７６９.０］ｃｍ・分）であった。最も大きなＡＵＣはニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）で計算した値（１５６６.３［６２０.４］ｃｍ・分）であった。パートＤでは、渇望ＶＡＳ評点の平均ＡＵＣは本発明の装置（０.４５ｍｇ）（１２０８.５［７２４.４］ｃｍ・分）がニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）（１４０２.３［８１５.２］ｃｍ・分）よりも小さかった。
【０１３５】
処理した間での渇望ＡＵＣの統計的比較は、パートＢにて、本発明の装置（０.４５ｍｇ）のＡＵＣがニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）の場合よりも有意に小さく（ｐ＝０.０２９）；パートＤにて、本発明の装置（０.４５ｍｇ）のＡＵＣがニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）の場合よりも小さく、統計的有意性があるにほぼ等しい（ｐ＝０.０５９）ことを明らかにした。これらの結果は、渇望のより大きな軽減が、ニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）を用いた場合よりも、本発明の中および高用量の両方の装置で達成されることを示唆する。
【０１３６】
ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ評点
両方のパートについて、平均ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆの総合評点は、すべての処理群に関する最初の測定の時点（２０分の時点）で減少し（渇望が軽減したことを示す）；同様のパターンが「期待」および「願望」の各々のＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ成分評点についても見られた。
【０１３７】
平均ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ評点の処理比較は、パートＢにて、総合評点が、本発明の装置（０.４５ｍｇ）でニコレット（登録商標）インハレーター（１０ｍｇ）の場合よりも投与の１２０、１８０および２４０分後で統計学的に有意に低い（あらゆるｐ＝０.０５）ことを示した。パートＤでは、統計学的に有意な違いは無かった（ｐ＞０.０５）が、総合評点は本発明の装置で低かった。
【０１３８】
安全性
パートＢにて、合計で８７例のＴＥＡＥが２３／２４（９６％）の参加者で報告された。これらの内の７９例のＴＥＡＥは薬物治療の研究（study medication）に関連すると考えられた。大抵のＴＥＡＥでその特性は軽度であった。２例のＴＥＡＥは特性が中度であり、その内の一つが薬物治療の研究（インハレーターを投与して４分経過した後に報告され、１５分以内に消失する、局所的しびれ）と関連付けられた。本発明の装置（０.６７ｍｇ）を投与した２０分後に中度のしびれを示す１つの報告があった。本発明の装置およびニコレット（登録商標）インハレーターの両方で、軽度のヒリヒリ感が報告される最も一般な局所的で許容性のある徴候であった。
【０１３９】
パートＤにて、合計で６１例のＴＥＡＥが２２／２４（９２％）の参加者で報告された。これらの内で、１９人が薬物治療の研究に関連すると考えられ、そのすべてが軽度である、合計で５０例のＴＥＡＥを報告した。本発明の装置およびインハレーターの両方で、軽度のヒリヒリ感が報告される最も一般な局所的で許容性のある徴候であった。
【０１４０】
パートＢおよびＤで認められるＡＥはすべて特性が軽度ないし中度であり、一つとして重度なものは報告されなかった。研究を通して重篤なＡＥまたは死亡はなく、ＡＥを理由に治療を断念する参加者はいなかった。全体的に見て、最も一般的なＡＥは、口腔の異常感覚、喉の炎症、頭痛および口腔の感覚麻痺であった。局所的な許容性のある徴候の点で、両方のパートの研究において参加者により報告される最も一般的な局所的ＡＥは口／唇のしびれであった。
【０１４１】
該研究を持続する間に平均的な生命兆候の臨床的に有意な経時的変化はなかった。
【０１４２】
【表３】
2017522293.tif 000005
【０１４３】
データは平均値（標準偏差）である。
あらゆる新規なインヘイラー薬物動態パラメーターは、ＡＵＣを除き、対照製品（ニコレット（登録商標）インハレーター）とは有意に異なる（ｐ＜０.０５）。
＊Ｎ＝２３（パートＢについて）
【０１４４】
ＡＵＣａｌｌは時間０から試料採集期間の終わりまでの血漿中濃度ｖｓ時間の曲線下面積をいい；ＡＵＣｌａｓｔは時間０から定量可能な最終濃度に至る時間までの血漿中濃度時間の曲線下面積をいい；ＡＵＣ０−１０は時間０から１０分までの血漿中濃度時間の曲線下面積をいい；Ｃｍａｘは最大血漿中濃度をいい；Ｔｍａｘは最大濃度に至るまでの時間をいう。
【０１４５】
擬似紙巻きタバコ装置および補充形成の該擬似紙巻きタバコシステムの一例を図５ないし１１（図５および６は擬似紙巻きタバコ装置を示し、図７および８はもう一つ別のスプリング構造を示し、図９ないし１１はこれが補充装置にどのようにして組み込まれるかを示す）を参考にして記載する。
【０１４６】
装置は、図１に示されるように、メインシャーシ２と、クロージャー部材３とからできたハウジング１を有する。この適切な場所にラベルが貼られてもよい（図示せず）。ハウジングの内部に、吸入可能な組成物を含有する加圧リザーバー５がある。該加圧リザーバーはＷＯ２００９／００１０８２に記載されるように注入バルブ６を通して補充できるものであってもよく、あるいは該装置は単回使用の装置であっても、またはリザーバー５が取り外し可能な部材であるように配置されてもよい。
【０１４７】
呼吸連動バルブ７を排出口の端部８とリザーバー５との間に配置する。その呼吸連動バルブは、使用者がその排出口の端部８で吸引すると、その呼吸連動バルブ７が開き、吸入可能な組成物が該リザーバー５から吸入され得るように、配置される。
【０１４８】
ハウジングはその排出口の端部に２つの開口部を有する。このうちの第１の開口部は、下記にてより詳細に記載されるであろう、チャンバー１０と連絡する吸引開口部９であり、第２の開口部は、下記でもさらに詳細に記載される、そこから吸入可能な組成物が分配される排出口の開口部１１である。図２から明らかなように、排出口の開口部１１は分離部材１２に設けられる。
【０１４９】
排出口の経路１３は、リザーバー５と、変形可能な管状部材１４により設けられる排出口の開口部１１との間で限定される。この管状部材はここで記載されるであろう機構によって図示される閉鎖および開口した位置の間を移動する。
【０１５０】
この機構は、枢動可能に取り付けられる羽根１５と、膜１６とを含む。その枢動可能に取り付けられる羽根は、排出口の端部に最も近い端部にピボット１７と、その長さ方向に沿って動き、排出口の端部から遠ざかる方向にテーパーが付される、中心性補強リブ１８とを有する。中点付近に、羽根１５には、（変形可能な管状部材がその変形していない状態で示されるが）それを図１に示されるように閉鎖した位置にバイアスをかける、スプリング２０を受け入れるための収納部１９が設けられる。収納部１９の下には、羽根１５から狭い領域を越えて変形可能な管１４に付与される応力を適用するように構成される、断面が三角形の顎部２１がある。羽根１５はダイヤフラム１６により支持され、それはその末端２２、２３でハウジングにシールされる。これによりチャンバー１０が吸引開口部９およびクロージャー部材３に設けられる空気口に向かう以外は閉鎖される。
【０１５１】
膜１６の裏面２４は、図面に示されない漏れ経路がハウジング１を通して存在しており、それが排出口の経路１の周辺に広がるため、大気圧に対して開かれており、裏面であるために図１の平面図には示されない。
【０１５２】
使用者が排出口の端部８で吸い込むと、その吸引力が吸引の開口部９によりチャンバー１０に伝えられ、それによりこのチャンバー内の圧力が下がる。これにより羽根１５がスプリング２０の作用に拮抗して持ち上げられ、ダイヤフラムを変形し、顎２１を持ち上げて変形可能な管を開口させ、それによって吸入可能な組成物がリザーバー５から排出口の経路１３に沿って変形可能な管１４を通り、その排出口の開口部１１を通って外に出るようにする。使用者の吸引力によって羽根１５がどの程度動くかが決まり、それで使用者の受ける組成物の量が決まるであろう。使用者が吸い込むのを止めるとすぐに、大気がその吸引の開口部９を介してチャンバー１０に戻り、スプリング２０が羽根を戻し、それが管１４を締めて閉鎖されるようになるであろう。
【０１５３】
キャピラリープラグ３０がリザーバーの内部にある。図２から明らかなように、ロッドの端部と補充バルブ６の間にギャップ５１があるが、このプラグは実質的にリザーバーの全長にわたって広がる。図２でも図示され得るように、プラグ３０は、リザーバーの断面全体を、すなわち少なくともバルブ７から離れた部位の断面を満たしていない。それどころか、ギャップ３２がロッドの頂面に沿って存在する。これが、すべての補充液体が該ロッドの端部を通って入るしかないとするよりもむしろ、補充材料がこのギャップに沿って通過し、そのロッドの長さに沿って吸収されることを可能とする。
【０１５４】
ここでは、もう一つ別のスプリング配置も記載される。図７および８に示されるように、スプリング３３はＵ字構造を有し、第１のアーム３４は、それがダイヤフラム２４の中心位置を支持し、それにより該ダイヤフラム２４に必要不可欠な剛性を付与し、図６の羽根１５を元の位置に戻すように、突起部３５からダイヤフラム２４に沿って排出口の端部８より離れて伸長する。ダイヤフラム２４は突起部３５を包み、これが図６の顎２１を元の位置に戻す。第１のアーム３４は先端部３６に向かって伸び、そこでスプリングはダイヤフラム２４から離れ、ハウジング１の壁面に向かって丸く曲がって第２のアーム３７となるように伸び、そのアームはバルブ構成部材に向かって後方に伸長する。この第２のアーム３７はハウジング１の上部壁と嵌合し、圧縮バイアス力が２本のアーム３４、３７間で生じ、バルブが閉じた状態を維持するように設定される。この新たなスプリング設計は図６の羽根１５およびコイルスプリング２０に取って代わる。このことは、操作の容易性および図６の例示と比べて構成要素の数が少ないことと含め、さらなる利点を提供する。
【０１５５】
擬似喫煙システムの残りは補充装置である。これは、プラスチックで成形される、メインハウジング部材４２から構成される。これは、その上に販売促進情報などの種々の情報が印刷されている、薄手のカードスリーブ４３で包まれる。そのハウジングの大きさは紙巻きタバコのパックの大きさと同じくらいであるのが好ましく、例えば１０または２０本の紙巻きタバコのパックの大きさである特定のサイジングフォーマットに適合するように調整されてもよい。ハウジング４２は収納部４４を有し、その中に加圧補充気体の補充キャニスター４５が収められる。キャニスター４５はその最下位置の端部に排出口の細長い部分４６を有する。キャニスター４５を収納部４４に入れ、ノズル４６を補充排出口の開口部４７の上に配置する。擬似紙巻きタバコ装置１を、以下に詳述されるように、補充排出口の開口部４７に拮抗して圧力を掛けることにより補充する。キャニスターは、それどころか、単に独立したシリンダーであってもよく、その場合には、要求によって紙巻きタバコのパックの大きさのハウジング内に適合することに拘束されないため、キャニスターはより大容量とすることができる。
【０１５６】
一般的には、ハウジング４２を二等分し、一方に補充気体用キャニスター４５を設け、もう一方にスプリング５０によりバイアスに供されるリリース機構４９とヒンジで連結される収容部（drawer）４８を設ける。この配置はＷＯ２０１１／０９５７８１の課題を形成する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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2017522293.tif 000018
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