(57)【要約】  本発明は、新規な式Iの化合物、2017522337.tif 000424薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、及びそれらの使用を対象とする。
2017522337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iの化合物
【化１】
2017522337.tif 000389
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物
[式中、
R1は、C1〜C6-アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって独立に置換されており、前記ヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって任意選択により独立に置換されており、
L1は、単結合又は(CH2)nであり、nは、1、2又は3であり、
R2は、H、C1〜C4アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、アルキルスルホニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル部分は、アルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、前記ヘテロアリール部分は、1つ又は複数のC1〜C2-アルキルによって任意選択により置換されており、
L2は、単結合又は(CH2)nであり、nは、1又は2であり、
R3は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールカルボニルであり、前記部分のそれぞれは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
【化２】
2017522337.tif 000390
(mは、1〜500である)、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、並びに
【化３】
2017522337.tif 000391
からなる群から選択される環式部分(RAは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH若しくはC1〜C6-アルキルであり、RBは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、RCは、C1〜C6-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されており、又は前記シクロアルキル部分は、アリール、好ましくはフェニル部分に縮合しており、
R4は、H、C1〜C2-アルキル又は5員若しくは6員のアリールであり、
R5は、H、C1〜C4-アルキル、5員又は6員のアリール、アルコキシアルキルであり、
Xは、O又はNR'であり、R'は、H、C1〜C2-アルキルであり、又はR'は、L2及びR3と一緒になって、任意選択によりアリール部分に縮合している5員又は6員のヘテロシクリル部分を形成する]。
【請求項２】
式IIを有する、請求項1に記載の化合物
【化４】
2017522337.tif 000392
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項３】
式IIaを有する、請求項2に記載の化合物
【化５】
2017522337.tif 000393
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物[式中、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
【化６】
2017522337.tif 000394
(mは、1〜500である)、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
【化７】
2017522337.tif 000395
からなる群から選択される環式部分(式中、RAは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、RBは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、RCは、C1〜C6-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)である]。
【請求項４】
式IIIを有する、請求項1に記載の化合物
【化８】
2017522337.tif 000396
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物[式中、
R7及びR8は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではない]。
【請求項５】
式IVを有する、請求項1に記載の化合物
【化９】
2017522337.tif 000397
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物[式中、
R9及びR10は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R9及びR10の少なくとも一方は、Hではない]。
【請求項６】
式Vを有する、請求項1に記載の化合物
【化１０】
2017522337.tif 000398
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項７】
R5がメチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項８】
L1及びR2が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、1つ又は複数のC1〜C2アルキルによって任意選択により置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項９】
R2がテトラヒドロフラニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
L1がCH2である、請求項9に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
【化１１Ａ】
2017522337.tif 000399
【化１１Ｂ】
2017522337.tif 000400
【化１１Ｃ】
2017522337.tif 000401
【化１１Ｄ】
2017522337.tif 000402
【化１１Ｅ】
2017522337.tif 000403
【化１１Ｆ】
2017522337.tif 000404
【化１１Ｇ】
2017522337.tif 000405
【化１１Ｈ】
2017522337.tif 000406
【化１１Ｉ】
2017522337.tif 000407
【化１１Ｊ】
2017522337.tif 000408
【化１１Ｋ】
2017522337.tif 000409
【化１１Ｌ】
2017522337.tif 000410
【化１１Ｍ】
2017522337.tif 000411
【化１１Ｎ】
2017522337.tif 000412
【化１１Ｏ】
2017522337.tif 000413
【化１１Ｐ】
2017522337.tif 000414
【化１１Ｑ】
2017522337.tif 000415
【化１１Ｒ】
2017522337.tif 000416
【化１１Ｓ】
2017522337.tif 000417
【化１１Ｔ】
2017522337.tif 000418
【化１１Ｕ】
2017522337.tif 000419
【化１１Ｖ】
2017522337.tif 000420
【化１１Ｗ】
2017522337.tif 000421
【化１１Ｘ】
2017522337.tif 000422
【化１１Ｙ】
2017522337.tif 000423
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
TGR5関連疾患の処置及び/又は防止に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
疾患が、代謝疾患及び/又は胃腸疾患から選択される、請求項14に記載の使用するための化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１６】
疾患が、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリック症候群、シンドロームX、血栓症障害、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びアンギナ、跛行、心発作、脳卒中等を含むその後遺症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、例えば脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群から選択される代謝疾患である、請求項15に記載の使用するための化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１７】
疾患が、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、腸管傷害性障害、腸管バリア機能障害を伴う疾患、及び高モチリン血症又は胃腸管運動過剰を特徴とする胃腸障害からなる群から選択される胃腸疾患である、請求項15に記載の使用するための化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項１８】
TGR5受容体活性の調節物質としての、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
化合物が、TGR5受容体活性のアゴニストである、請求項18に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、TGR5(Gタンパク質結合胆汁酸受容体1、Gpbar1又はM-BARとも呼ばれる)のアゴニストであり、特にTGR5関連疾患、例えば真性糖尿病としても公知の2型糖尿病(T2D)並びに脂質障害、例えば脂質異常症、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症を含めた、この疾患としばしば関連する状態の処置及び/又は防止において治療用化合物として有用である、それらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病としても公知の2型糖尿病(T2D)は、増大しつつある健康問題である。近年の推定では、2000年で世界的に1億7100万人が糖尿病を有していると示されており、この数値は、2030年までには3億6600万人まで増大すると予測される(Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global Prevalence of Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004, 27, 1047〜1053頁)。過去20年にわたって開発された2型糖尿病の古典的な処置は、インスリン分泌を刺激するスルホニル尿素と、広域な効果を有するが、主に肝臓インスリン抵抗性に対して作用するビグアニドの2つのタイプの経口血糖降下薬に基づいて行われている。次に、グルコースの腸管吸収を低減するアルファグルコシダーゼ阻害剤(すなわちアカルボース)が開発されている。チアゾリジンジオン(TZD)と呼ばれる新しい分類の分子が出現している。それらの分子は、核内受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)の結合及び活性化によって作用する。より最近では、腸によって分泌されたホルモンが、血糖恒常性を維持する上である役割を果たすという認識によって、インクレチングルカゴン様ペプチド(GLP-1)の類似体として、又は半減期を安定にするその分解(degradating)酵素ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤(DPP-IV阻害剤)として作用するいくつかの新規なクラスの医薬品が出現している。GLP-1は、食後のインスリン分泌の増強を引き起こすインクレチンホルモンであるが、胃の運動性の低下及び食欲抑制を含む様々な追加の効果を有し、それによって、糖代謝にインビボで間接的に影響を及ぼすことも知られている(Drucker, D. J.; Sherman, S. I.; Bergenstal, R. M.; Buse, J. B.、The safety of incretin-based therapies--review of the scientific evidence. J Clin Endocrinol Metab 2011、96、2027〜2031頁. Baggio, L. L.; Drucker, D. J.、Biology of Incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007, 132, 2131〜2157頁)。これらの新しいインクレチンベースの医薬品は、並外れて好ましい副作用プロファイル及び体重に対する中立的効果を伴う、非常に成功した有効性の利点を付与する(Cefalu, W. T.、Evolving treatment strategies for the management of type 2 diabetes. Am J Med Sci 2012, 343, 21〜6頁. Gallwitz, B.、Glucagon-like peptide-1 analogues for Type 2 diabetes mellitus: current and emerging agents. Drugs 2011, 71, 1675〜88頁)。
【０００３】
様々な血糖降下剤が使用されているにもかかわらず、現在の処置は、しばしば、血清グルコースの十分な低下を達成することができず、及び/又は経時的にしばしば、血糖降下エピソード、胃腸管の問題、体重増加、及び有効性の喪失を含む欠陥を伴う(El-Kaissi, S.; Sherbeeni, S.、Pharmacological management of type 2 diabetes mellitus: an update. Curr Diabetes Rev 2011、7、392〜405頁)。
【０００４】
この状況において、胆汁酸受容体TGR5が、新しい有望な治療標的として出現している(Chen X Fau - Lou, G.; Lou G Fau - Meng, Z.; Meng Z Fau - Huang, W.; Huang, W.、TGR5: A Novel Target for Weight Maintenance and Glucose Metabolism. Exp Diabetes Res. 2011、2011: 853501. Pols Tw Fau - Noriega, L. G.; Noriega Lg Fau - Nomura, M.; Nomura M Fau - Auwerx, J.; Auwerx J Fau - Schoonjans, K.; Schoonjans, K.、The bile acid membrane receptor TGR5: a valuable metabolic target. Dig. Dis. 2011、29、37〜44頁. Porez, G.; Prawitt, J.; Gross, B.; Staels, B. J. Lipid Res. 2012、53、1723〜1737頁)。TGR5(Gpbar1又はM-BARとも呼ばれる)(Maruyama, T.; Miyamoto, Y.; Nakamura, T.; Tamai, Y.; Okada, H.; Sugiyama, E.; Nakamura, T.; Itadani, H.; Tanaka, K.、Identification of membrane-type receptor for bile acids (M-BAR). Biochem. Biophys. Res. Commun 2002、298、714〜719頁. Kawamata, Y.; Fujii, R.; Hosoya, M.; Harada, M.; Yoshida, H.; Miwa, M.; Fukusumi, S.; Habata, Y.; Itoh, T.; Shintani, Y.; Hinuma, S.; Fujisawa, Y.; Fujino, M.、A G Protein-coupled Receptor Responsive to Bile Acids. J. Biol. Chem. 2003、278、9435〜9440頁)は、Gタンパク質結合受容体(GPCR)ファミリーの一員である。TGR5は、胆汁酸の標的としては通常知られていない組織を含むヒト組織において、広範に発現する。特に、TGR5は、脂肪組織、筋肉及び腸管内分泌細胞において発現が高い。一連の証拠によって、エネルギー恒常性におけるTGR5の役割が裏付けられている。実際、マウスに胆汁酸を投与すると、褐色脂肪組織におけるエネルギー消費量が増大し、食事誘発性肥満及びインスリン抵抗性が防止された。この効果は、不活性なチロキシン(T4)を活性な3,5,5'-トリ-ヨードチロニン(T3)に変換するタイプ2ヨードチロニン脱ヨウ素酵素(deiodase)(D2)のcAMP依存性細胞内誘発に起因するとされた。この経路によって、胆汁酸は、褐色脂肪組織及び骨格筋におけるミトコンドリア機能の活性化によって、ある程度エネルギー消費量を増大し、したがって肥満及びインスリン抵抗性を防止する(Watanabe, M.; Houten, S. M.; Mataki, C.; Christoffolete, M. A.; Kim, B. W.; Sato, H.; Messaddeq, N.; Harney, J. W.; Ezaki, O.; Kodama, T.; Schoonjans, K.; Bianco, A. C.; Auwerx, J.、Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006、439、(7075)、484〜489頁)。エネルギー恒常性におけるTGR5の役割と一致して、肥満ではない雌性TGR5欠損マウスは、固形飼料を与えた条件下では、高脂肪食を与えた場合の野生型マウスと比較して、著しい脂肪の蓄積と体重増加を示した(Maruyama, T.; Tanaka, K.; Suzuki, J.; Miyoshi, H.; Harada, N.; Nakamura, T.; Miyamoto, Y.; Kanatani, A.; Tamai, Y.、Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice. Journal of Endocrinology 2006、191、197〜205頁)。更に、TGR5に結合し、TGR5を活性化するオリーブ油の成分であるオレアノール酸は、高脂肪食を与えられたマウスにおけるグルコース及びインスリンレベルを低減し、耐糖能を増強することが示された(Sato, H.; Genet, C.; Strehle, A.; Thomas, C.; Lobstein, A.; Wagner, A.; Mioskowski, C.; Auwerx, J.; Saladin, R.、Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from Olea europaea. Biochem. Biophys. Res. Commun 2007、362、793〜798頁)。非常に興味深いことに、胆汁酸及びTGR5活性に影響を及ぼす化合物は、腸内分泌腸管細胞からのGLP-1分泌を増大することが示された(Katsuma, S.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Bile acids promote glucagon-like peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005、329、386〜390頁)。より最近では、薬理学的及び遺伝的な機能獲得���及び機能欠失型のインビボによる研究の組合せを使用して、Thomasら(Thomas, C.; Gioiello, A.; Noriega, L.; Strehle, A.; Oury, J.; Rizzo, G.; Macchiarulo, A.; Yamamoto, H.; Mataki, C.; Pruzanski, M.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K.、TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab 2009、10、167〜177頁)は、TGR5シグナル伝達が、やはりインビボでGLP-1放出を誘発し、肥満マウスにおいて肝臓及び膵臓機能を改善し、耐糖能を増強したことを示した。したがって、TGR5の薬理学的標的化は、糖尿肥満及び関連代謝性障害の処置に有望なインクレチンベースの戦略を構成することができる。興味深いことに、TGR5は、腸内分泌L細胞におけるその発現及びそのインクレチン分泌促進物質活性に加えて、炎症細胞において発現することも示されており、その活性化は、マウスにおいて抗炎症効果及び抗アテローム硬化性効果をもたらす(Kawamata, Y.; Fujii, R.; Hosoya, M.; Harada, M.; Yoshida, H.; Miwa, M.; Fukusumi, S.; Habata, Y.; Itoh, T.; Shintani, Y.; Hinuma, S.; Fujisawa, Y.; Fujino, M.、A G Protein-coupled Receptor Responsive to Bile Acids. J. Biol. Chem. 2003、278、9435〜9440頁. Keitel, V.; Donner, M.; Winandy, S.; Kubitz, R.; Haussinger, D.、Expression and function of the bile acid receptor TGR5 in Kupffer cells. Biochem Biophys Res Commun 2008、372、78〜84頁.; Pols, T. W. H.; Nomura, M.; Harach, T.; LoA Sasso, G.; Oosterveer, M. H.; Thomas, C.; Rizzo, G.; Gioiello, A.; Adorini, L.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K.、TGR5 Activation Inhibits Atherosclerosis by Reducing Macrophage Inflammation and Lipid Loading. Cell Metabolism 2007、14、(6)、747〜757頁)。
【０００５】
天然又は半合成胆汁酸を含むTGR5アゴニスト(Pellicciari, R.; Gioiello, A.; Macchiarulo, A.; Thomas, C.; Rosatelli, E.; Natalini, B.; Sardella, R.; Pruzanski, M.; Roda, A.; Pastorini, E.; Schoonjans, K.; Auwerx, J.、Discovery of 6-Ethyl-23(S)-methylcholic Acid (S-EMCA、INT-777) as a Potent and Selective Agonist for the TGR5 Receptor, a Novel Target for Diabesity J. Med. Chem. 2009、52、7958.7961頁)、胆汁アルコール、トリテルペノイド化合物、例えばオレアノール酸、ベツリン酸(Genet, C. d.; Strehle, A.; Schmidt, C. l.; Boudjelal, G.; Lobstein, A.; Schoonjans, K.; Souchet, M.; Auwerx, J.; Saladin, R. g.; Wagner, A. Structure-Activity Relationship Study of Betulinic Acid, A Novel and Selective TGR5 Agonist, and Its Synthetic Derivatives: Potential Impact in Diabetes J. Med. Chem. 2010、53、178〜190頁)、ノミリン(Ono, E.; Inoue, J.; Hashidume, T.; Shimizu, M.; Sato, R. Anti-obesity and anti-hyperglycemic effects of the dietary citrus limonoid nomilin in mice fed a high-fat diet. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011、410、677〜681頁)、又はアビコール酸及び合成非ステロイド系小分子(Gioiello, A.; Rosatelli, E.; Nuti, R.; Macchiarulo, A.; Pellicciari, R.、Patented TGR5 modulators: a review (2006 - present). Expert Opin Ther Pat 2012、22、(12)、1399〜1414頁)について、近年説明されている。
【０００６】
しかし近年、一部の全身性TGR5アゴニストに関する安全上の懸念が、言及されている。排出の遅延、充満の増大、又はこれらの作用の組合せに起因して肥大した胆嚢の過形成が、マウスモデルの全身性TGR5アゴニストを用いて研究している研究者らによって報告された。Li, T.; Holmstrom, S. R.; Kir, S.; Umetani, M.; Schmidt, D. R.; Kliewer, S. A.; angelsdorf, D. J. The G protein-coupled bile acid receptor, TGR5, stimulates gallbladder filling. Mol. Endocrinol. 2011、25、1066〜1071頁、Duan, H.; Ning, M.; Chen, X.; Zou, Q.; Zhang, L.; Feng, Y.; Zhang, L.; Leng, Y.; Shen, J.、Design, Synthesis, and Antidiabetic Activity of 4-Phenoxynicotinamide and 4-Phenoxypyrimidine-5-carboxamide Derivatives as Potent and Orally Efficacious TGR5 Agonists. Journal of Medicinal Chemistry 2012、55、(23)、10475頁。
【０００７】
より最近では、全身性アゴニストによる皮膚へのTGR5の刺激が、胆汁うっ滞中に自然に存在する胆汁酸の作用に匹敵する、強烈な掻痒を誘発することが報告された(Alemi, F.; Kwon, E.; Poole, D. P.; Lieu, T.; Lyo, V.; Cattaruzza, F.; Cevikbas, F.; Steinhoff, M.; Nassini, R.; Materazzi, S.; Guerrero-Alba, R.; Valdez-Morales, E.; Cottrell, G. S.; Schoonjans, K.; Geppetti, P.; Vanner, S. J.; Bunnett, N. W.; Corvera, C. U.、The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. The Journal of Clinical Investigation 2013、123、(4)、1513頁)。結果的に、非毒性のTGR5アゴニストの開発には、全身曝露が非常に少ないこと又は更には全身曝露がないことが必要となり得る。
【０００８】
国際特許出願WO2011/071565は、第四級アンモニウム部分を有する、イミダゾール及びトリアゾールをベースとするTGR5アゴニストを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO2011/071565
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global Prevalence of Diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004, 27, 1047〜1053頁
【非特許文献２】Drucker, D. J.; Sherman, S. I.; Bergenstal, R. M.; Buse, J. B.、The safety of Incretins-based therapies--review of the scientific evidence. J Clin Endocrinol Metab 2011、96、2027〜2031頁
【非特許文献３】Baggio, L. L. Drucker, D. J.、Biology of Incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007, 132, 2131〜2157頁
【非特許文献４】Cefalu, W. T.、Evolving treatment strategies for the management of type 2 diabetes. Am J Med Sci 2012, 343, 21〜6頁.
【非特許文献５】Gallwitz, B.、Glucagon-like peptide-1 analogues for Type 2 diabetes mellitus: current and emerging agents. Drugs 2011, 71, 1675〜88頁
【非特許文献６】El-Kaissi, S.; Sherbeeni, S.、Pharmacological management of type 2 diabetes mellitus: an update. Curr Diabetes Rev 2011、7、392〜405頁
【非特許文献７】Chen X Fau - Lou, G.; Lou G Fau - Meng, Z.; Meng Z Fau - Huang, W.; Huang, W.、TGR5: A Novel Target for Weight Maintenance and Glucose Metabolism. Exp Diabetes Res. 2011、2011: 853501
【非特許文献８】Pols Tw Fau - Noriega、L. G.; Noriega Lg Fau - Nomura、M.; Nomura M Fau - Auwerx、J.; Auwerx J Fau - Schoonjans, K.; Schoonjans, K.、The bile acid membrane receptor TGR5: a valuable metabolic target. Dig. Dis. 2011、29、37〜44頁
【非特許文献９】Porez, G.; Prawitt, J.; Gross, B.; Staels, B. J. Lipid Res. 2012、53、1723〜1737頁
【非特許文献１０】Maruyama, T.; Miyamoto, Y.; Nakamura, T.; Tamai, Y.; Okada, H.; Sugiyama, E.; Nakamura, T.; Itadani, H.; Tanaka, K.、Identification of membrane-type receptor for bile acids (M-BAR). Biochem. Biophys. Res. Commun 2002、298、714〜719頁
【非特許文献１１】Kawamata, Y.; Fujii, R.; Hosoya, M.; Harada, M.; Yoshida, H.; Miwa, M.; Fukusumi, S.; Habata, Y.; Itoh, T.; Shintani, Y.; Hinuma, S.; Fujisawa, Y.; Fujino, M.、A G Protein-coupled Receptor Responsive to Bile Acids. J. Biol. Chem. 2003、278、9435〜9440頁
【非特許文献１２】Watanabe, M.; Houten, S. M.; Mataki, C.; Christoffolete, M. A.; Kim, B. W.; Sato, H.; Messaddeq, N.; Harney, J. W.; Ezaki, O.; Kodama, T.; Schoonjans, K.; Bianco, A. C.; Auwerx, J.、Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006、439、(7075)、484〜489頁
【非特許文献１３】Maruyama, T.; Tanaka, K.; Suzuki, J.; Miyoshi, H.; Harada, N.; Nakamura, T.; Miyamoto, Y.; Kanatani, A.; Tamai, Y.、Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar1/M-Bar) in mice. Journal of Endocrinology 2006、191、197〜205頁
【非特許文献１４】Sato, H.; Genet, C.; Strehle, A.; Thomas, C.; Lobstein, A.; Wagner, A.; Mioskowski, C.; Auwerx, J.; Saladin, R.、Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from Olea europaea. Biochem. Biophys. Res. Commun 2007、362、793〜798頁
【非特許文献１５】Katsuma, S.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Bile acids promote glucagon-like peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005、329、386〜390頁
【非特許文献１６】Thomas, C.; Gioiello, A.; Noriega, L.; Strehle, A.; Oury, J.; Rizzo, G.; Macchiarulo, A.; Yamamoto, H.; Mataki, C.; Pruzanski, M.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K.、TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis. Cell Metab 2009、10、167〜177頁
【非特許文献１７】Keitel, V.; Donner, M.; Winandy, S.; Kubitz, R.; Haussinger, D.、Expression and function of the bile acid receptor TGR5 in Kupffer cells. Biochem Biophys Res Commun 2008、372、78〜84頁
【非特許文献１８】Pols, T. W. H.; Nomura, M.; Harach, T.; LoA Sasso, G.; Oosterveer, M. H.; Thomas, C.; Rizzo, G.; Gioiello, A.; Adorini, L.; Pellicciari, R.; Auwerx, J.; Schoonjans, K.、TGR5 Activation Inhibits Atherosclerosis by Reducing Macrophage Inflammation and Lipid Loading. Cell Metabolism 2007、14、(6)、747〜757頁
【非特許文献１９】Pellicciari, R.; Gioiello, A.; Macchiarulo, A.; Thomas, C.; Rosatelli, E.; Natalini, B.; Sardella, R.; Pruzanski, M.; Roda, A.; Pastorini, E.; Schoonjans, K.; Auwerx, J.、Discovery of 6-Ethyl-23(S)-methylcholic Acid (S-EMCA、INT-777) as a Potent and Selective Agonist for the TGR5 Receptor, a Novel Target for Diabesity J. Med. Chem. 2009, 52, 7958.7961頁
【非特許文献２０】Genet, C. d.; Strehle, A.; Schmidt, C. l.; Boudjelal, G.; Lobstein, A.; Schoonjans, K.; Souchet, M.; Auwerx, J.; Saladin, R. g.; Wagner, A. Structure-Activity Relationship Study of Betulinic Acid, A Novel and Selective TGR5 Agonist, and Its Synthetic Derivatives: Potential Impact in Diabetes J. Med. Chem. 2010、53、178〜190頁
【非特許文献２１】Ono, E.; Inoue, J.; Hashidume, T.; Shimizu, M.; Sato, R. Anti-obesity and anti-hyperglycemic effects of the dietary citrus limonoid nomilin in mice fed a high-fat diet. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011、410、677〜681頁
【非特許文献２２】Gioiello, A.; Rosatelli, E.; Nuti, R.; Macchiarulo, A.; Pellicciari, R.、Patented TGR5 modulators: a review (2006 - present). Expert Opin Ther Pat 2012、22、(12)、1399〜1414頁
【非特許文献２３】Li, T.; Holmstrom, S. R.; Kir, S.; Umetani, M.; Schmidt, D. R.; Kliewer, S. A.; angelsdorf, D. J. The G protein-coupled bile acid receptor, TGR5, stimulates gallbladder filling. Mol. Endocrinol. 2011、25、1066〜1071頁
【非特許文献２４】Duan, H.; Ning, M.; Chen, X.; Zou, Q.; Zhang, L.; Feng, Y.; Zhang, L.; Leng, Y.; Shen, J.、Design, Synthesis, and Antidiabetic Activity of 4-Phenoxynicotinamide and 4-Phenoxypyrimidine-5-carboxamide Derivatives as Potent and Orally Efficacious TGR5 Agonists. Journal of Medicinal Chemistry 2012、55、(23)、10475頁
【非特許文献２５】Alemi, F.; Kwon, E.; Poole, D. P.; Lieu, T.; Lyo, V.; Cattaruzza, F.; Cevikbas, F.; Steinhoff, M.; Nassini, R.; Materazzi, S.; Guerrero-Alba, R.; Valdez-Morales, E.; Cottrell, G. S.; Schoonjans, K.; Geppetti, P.; Vanner, S. J.; Bunnett, N. W.; Corvera, C. U.、The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch and analgesia. Journal of Clinical Investigation 2013、123、(4)、1513頁
【非特許文献２６】Remington's Pharmaceutical Sciences最新版
【非特許文献２７】E. L. Eliel、S. H. Wilen、及びL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley- Interscience、1994)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これに基づき、TGR5関連疾患、例えばT2D、並びに脂質異常症、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症等の脂質障害を含めた、この疾患と関連する状態の処置において治療的価値を有することができる新しい化合物が、依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、一般式Iの化合物、それらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びにこのような化合物を使用する方法、又はこのような化合物をTGR5活性アゴニストとして含む組成物を包含する。
【００１３】
一般的な態様では、本発明は、一般式Iの化合物
【００１４】
【化１】
2017522337.tif 000003
【００１５】
又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する
[式中、
R1は、C1〜C6-アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって独立に置換されており、前記ヘテロアリール部分は、ハロ、シアノ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって任意選択により独立に置換されており、
L1は、単結合又は(CH2)nであり、nは、1、2又は3であり、
R2は、H、C1〜C4アルキル、アルケニル、アルキニル(alkinyl)、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、アルキルスルホニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリル部分は、アルキル及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、前記ヘテロアリール部分は、1つ又は複数のC1〜C2アルキルによって任意選択により置換されており、
L2は、単結合又は(CH2)nであり、nは、1又は2であり、
R3は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはアリールカルボニルであり、前記部分のそれぞれは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
【００１６】
【化２】
2017522337.tif 000004
【００１７】
(mは、1〜500である)、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、
【００１８】
【化３】
2017522337.tif 000005
【００１９】
からなる群から選択される環式部分(RAは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、RBは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、RCは、C1〜C6-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ若しくは複数の置換基によって任意選択により置換されており、又は前記シクロアルキル部分は、アリール、好ましくはフェニル部分に縮合しており、
R4は、H、C1〜C2-アルキル又は5員若しくは6員のアリールであり、
R5は、H、C1〜C4-アルキル、5員又は6員のアリール、アルコキシアルキルであり、
Xは、O又はNR'であり、R'は、H、C1〜C2-アルキルであり、又はR'は、L2及びR3と一緒になって、任意選択によりアリール部分に縮合している5員又は6員のヘテロシクリル部分を形成する]。
【００２０】
一般に薬学的に許容される適切な対アニオンQ-は、当業者に周知である。適切な対アニオンQ-の非限定的な例として、酢酸イオン、アジピン酸イオン、アスパラギン酸イオン、安息香酸イオン、ベシル酸イオン、重炭酸イオン/炭酸イオン、重硫酸イオン/硫酸イオン、ホウ酸イオン、カンシル酸イオン、クエン酸イオン、シクラミン酸イオン、エジシル酸イオン、エシル酸イオン、ギ酸イオン、フマル酸イオン、グルセプチン酸イオン、グルコン酸イオン、グルクロン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、ヒベンズ酸イオン、ハロゲン化物、例えばフッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物、イセチオン酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、マロン酸イオン、メシル酸イオン、メチル硫酸イオン、ナフチラートイオン(naphthylate)、2-ナプシル酸イオン、ニコチン酸イオン、硝酸イオン、オロチン酸イオン、シュウ酸イオン、パルミチン酸イオン、パモ酸イオン、リン酸イオン/リン酸水素/リン酸二水素、ピログルタミン酸イオン、サッカリン酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、タンニン酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン並びにキシナホ酸イオンが挙げられる。好ましい対アニオンQ-は、ハロゲン化物イオン、例えばフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物及びヨウ化物イオン、特にヨウ化物イオンである。別段の指定がない限り、Q-の先の定義は、本願を通して、Q-が出現する毎にそのすべてに対して適用される。
【００２１】
別の態様では、本発明は、本発明による少なくとも1つの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、TGR5の調節物質として、好ましくはTGR5のアゴニストとして、より好ましくは全身曝露を抑えて又は更には全身曝露なしにそれらの作用を腸内で局所的に発揮するTGR5のアゴニストとしての、先の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物の使用に関する。全身性TGR5アゴニストについて報告されている欠点に関して、本発明の好ましいアゴニストには、潜在的に可能な長期投与の安全性及び治療指数を増強するという利点がある。本発明は更に、本発明による化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、医薬として使用することを提供する。好ましくは、医薬は、TGR5関連疾患、例えば代謝疾患及び/又は胃腸疾患の処置及び/又は防止のために使用される。
【００２３】
本発明の意味に含まれる代謝疾患には、それに限定されるものではないが、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリック症候群、シンドロームX、血栓症障害、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びアンギナ、跛行、心発作、脳卒中等を含むその後遺症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、例えば脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)が含まれる。
【００２４】
好ましい一実施形態では、代謝疾患は、II型糖尿病、脂質障害、例えば脂質異常症、高血圧、肥満、又はアテローム性動脈硬化症及びその後遺症であり、好ましくは、疾患はII型糖尿病である。
【００２５】
本発明の意味に含まれる胃腸疾患には、それに限定されるものではないが、大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)を含む、それに限定されるものではないが、炎症性腸疾患(IBD)、並びに過敏性腸症候群(IBS)、腸管傷害性障害、例えば短腸症候群、腸管バリア機能障害を伴う疾患、例えば直腸炎及び嚢炎、並びに高モチリン血症(hypermotilenemia)又はそれに限定されるものではないが、任意のタイプの下痢を含む胃腸管運動過剰を特徴とする胃腸障害が含まれる。
【００２６】
好ましい一実施形態では、胃腸疾患は、それに限定されるものではないが、大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)を含む炎症性腸疾患(IBD)である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
前述の通り、本発明は、式Iの化合物、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【００２８】
好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2及びXのうちの1つ又は複数が、以下の通り定義されているものである。
R1は、C1〜C4アルキル、5員若しくは6員のアリール又は5〜9員のヘテロアリールであり、前記アリール部分は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって独立に置換されており、前記ヘテロアリール部分は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の基によって任意選択により独立に置換されており、好ましくはR1は、C2〜C4-アルキル、フェニル、ピリジニル又はベンゾチアジアゾリルであり、前記フェニル又はピリジニル部分は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルキル、及び5員又は6員のアリールからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって独立に置換されており、より好ましくはR1は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって独立に置換されているn-プロピル、フェニル又はピリジニルであり、更により好ましくはR1は、クロロ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基によって独立に置換されているフェニル又はピリジニルであり、更により好ましくはR1は、1つのクロロによって置換されているフェニルであり、
L1は、(CH2)nであり、nは、1、2又は3であり、好ましくはL1は、CH2であり、
R2は、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール部分は、1つ又は複数のC1〜C2アルキル、好ましくはメチル基によって任意選択により置換されており、好ましくはR2は、C1〜C2-アルコキシ、ヒドロキシル、C1〜C2-アルコキシカルボニル、C3〜C5-シクロアルキル、1又は2個の酸素原子を含むC5〜C6-ヘテロシクリル、1個の酸素原子及び0、1又は2個の窒素原子を含むC5〜C6-ヘテロアリールであり、前記C5〜C6-ヘテロアリール部分は、1個のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはR2は、メトキシ、ヒドロキシル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、フラニル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、テトラヒドロフラニル又は1,3-ジオキソラニルであり、更により好ましくはR2は、テトラヒドロフラニルであり、
L2は、単結合であり、
R3は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
【００２９】
【化４】
2017522337.tif 000006
【００３０】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
好ましくはR3は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
【００３１】
【化５】
2017522337.tif 000007
【００３２】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、
からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
より好ましくはR3は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
【００３３】
【化６】
2017522337.tif 000008
【００３４】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
更により好ましくはR3は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、
【００３５】
【化７】
2017522337.tif 000009
【００３６】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)からなる群から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されているフェニルであり、
R4は、Hであり、
R5は、メチルであり、
Xは、Oである。
【００３７】
特に好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R3が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリールカルボニル、好ましくはアリール又はヘテロアリール(heterorayl)、より好ましくはフェニル又はピリジニル、更により好ましくはフェニル(前記部分のそれぞれは、HO3S-アルコキシ、好ましくはHO3S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO3S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO3S-CH2CH2O-(特に、その塩の1つ、例えばアンモニウム塩、好ましくはそのNH4+塩の形態)から独立に選択される1つ又は複数の置換基によって置換されている)、
【００３８】
【化８】
2017522337.tif 000010
【００３９】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、及び[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であるものである。実際、いかなる理論にも拘泥するものではないが、本発明者らは、本明細書で定義されている通り、R3置換基上にあるHO3S-アルコキシ、ポリエチレングリコール、及び[N(R8)3-アルコキシ]+Q-部分(HO3S-アルコキシ部分、特にその薬学的に許容される塩の場合)が、特に、本発明の化合物が腸内で吸収されるのを制限し、したがってそれらの全身性作用を低減すると考える。
【００４０】
更に好ましい式Iの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、L1及びR2が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又は1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル又はテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。
【００４１】
本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、式IIの化合物
【００４２】
【化９】
2017522337.tif 000011
【００４３】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R1、R2、R3、R5、及びL1は、式Iに関して先に定義されている通りである]。
【００４４】
好ましい式IIの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、L1及びR2が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C-5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジゾール(oxadizol)-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又は1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル又はテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。
【００４５】
一実施形態では、好ましい式IIの化合物は、式IIaの化合物
【００４６】
【化１０】
2017522337.tif 000012
【００４７】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R1、R2、R5及びL1は、式IIに関して先に定義されている通りであり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
【００４８】
【化１１】
2017522337.tif 000013
【００４９】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
【００５０】
【化１２】
2017522337.tif 000014
【００５１】
からなる群から選択される環式部分(RAは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、RBは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、RCは、C1〜C6-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
【００５２】
【化１３】
2017522337.tif 000015
【００５３】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6--アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
【００５４】
【化１４】
2017522337.tif 000016
【００５５】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6--アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、又は
【００５６】
【化１５】
2017522337.tif 000017
【００５７】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
【００５８】
【化１６】
2017522337.tif 000018
【００５９】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)である]。
【００６０】
特に興味深い式IIaの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R6が、HO3S-アルコキシ、好ましくはHO3S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO3S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO3S-CH2CH2O-(特にその塩の1つ、例えばアンモニウム塩の形態)、
【００６１】
【化１７】
2017522337.tif 000019
【００６２】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であるものである。
【００６３】
一実施形態では、式IIaの化合物は、式IIa-1、IIa-2、及びIIa-3からなる群から選択される化合物
【００６４】
【化１８】
2017522337.tif 000020
【００６５】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R1、R2、R5、L1、及びR6は、式IIaに関して先に定義されている通りである]。
【００６６】
特に好ましい式II、IIa、IIa-1、IIa-2、IIa-3及びIIbの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R5がメチルであるものである。
【００６７】
別の実施形態では、好ましい式Iの化合物は、式IIIの化合物
【００６８】
【化１９】
2017522337.tif 000021
【００６９】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R2、R3、R4、R5、L1及びL2は、式Iに関して先に定義されている通りであり、
R7及びR8は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではなく、好ましくはR7及びR8は、H、クロロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではない]。
【００７０】
好ましい式IIIの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、L1及びR2が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又は1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル又はテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。
【００７１】
一実施形態では、好ましい式IIIの化合物は、式IIIaの化合物
【００７２】
【化２０】
2017522337.tif 000022
【００７３】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R2、R3、R4、R5、R7、R8、及びL1は、式IIIに関して先に定義されている通りである]。
【００７４】
特に好ましい式IIIaの化合物は、式IIIbの化合物
【００７５】
【化２１】
2017522337.tif 000023
【００７６】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R2、R3、R4、R5、R7、R8、及びL1は、式IIIaに関して先に定義されている通りであり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
【００７７】
【化２２】
2017522337.tif 000024
【００７８】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
【００７９】
【化２３】
2017522337.tif 000025
【００８０】
からなる群から選択される環式部分(RAは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、RBは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、RCは、C1〜C6-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
【００８１】
【化２４】
2017522337.tif 000026
【００８２】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
【００８３】
【化２５】
2017522337.tif 000027
【００８４】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
【００８５】
【化２６】
2017522337.tif 000028
【００８６】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
【００８７】
【化２７】
2017522337.tif 000029
【００８８】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)である]。
【００８９】
特に興味深い式IIIbの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R6が、HO3S-アルコキシ、好ましくはHO3S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO3S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO3S-CH2CH2O-(特にその塩の1つ、例えばアンモニウム塩の形態)、又は
【００９０】
【化２８】
2017522337.tif 000030
【００９１】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であるものである。
【００９２】
一実施形態では、式IIIbの化合物は、式IIIb-1、IIIb-2、及びIIIb-3からなる群から選択される化合物
【００９３】
【化２９】
2017522337.tif 000031
【００９４】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R2、R3、R4、R5、R7、R8、L1、及びR6は、式IIIbに関して先に定義されている通りである]。
【００９５】
特に好ましい式III、IIIa、IIIb、IIIb-1、IIIb-2及びIIIb-3の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R5がメチルであるものである。
【００９６】
別の実施形態では、好ましい式Iの化合物は、式IVの化合物
【００９７】
【化３０】
2017522337.tif 000032
【００９８】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R2、R3、R4、R5、L1及びL2は、式Iに関して先に定義されている通りであり、
R9及びR10は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R9及びR10の少なくとも一方は、Hではなく、好ましくはR9及びR10は、H、クロロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R9及びR10の少なくとも一方は、Hではなく、より好ましくはR9及びR10は、H、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され、ただし、R9及びR10の少なくとも一方は、Hではない]。
【００９９】
好ましい式IVの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、L1及びR2が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ又は複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又は1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル又はテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。
【０１００】
一実施形態では、好ましい式IVの化合物は、式IVaの化合物
【０１０１】
【化３１】
2017522337.tif 000033
【０１０２】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R2、R3、R5、R9、R10、及びL1は、式IVに関して先に定義されている通りである]。
【０１０３】
特に好ましい式IVaの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、式IVbの化合物
【０１０４】
【化３２】
2017522337.tif 000034
【０１０５】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R2、R5、R9、R10、及びL1は、式IVaに関して先に定義されている通りであり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、又は
【０１０６】
【化３３】
2017522337.tif 000035
【０１０７】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
【０１０８】
【化３４】
2017522337.tif 000036
【０１０９】
からなる群から選択される環式部分(RAは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、RBは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、RCは、C1〜C6-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
【０１１０】
【化３５】
2017522337.tif 000037
【０１１１】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
【０１１２】
【化３６】
2017522337.tif 000038
【０１１３】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、又は
【０１１４】
【化３７】
2017522337.tif 000039
【０１１５】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
【０１１６】
【化３８】
2017522337.tif 000040
【０１１７】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)である]。
【０１１８】
特に興味深い式IVbの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R6が、HO3S-アルコキシ、好ましくはHO3S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO3S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO3S-CH2CH2O-(特にその塩の1つ、例えばアンモニウム塩の形態)、又は
【０１１９】
【化３９】
2017522337.tif 000041
【０１２０】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であるものである。
【０１２１】
一実施形態では、式IVbの化合物は、式IVb-1、IVb-2、及びIVb-3からなる群から選択される化合物
【０１２２】
【化４０】
2017522337.tif 000042
【０１２３】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R2、R5、R9、R10、L1、及びR6は、式IVbに関して先に定義されている通りである]。
【０１２４】
特に好ましい式IV、IVa、IVb、IVb-1、IVb-2、及びIVb-3の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R5がメチルであるものである。
【０１２５】
別の実施形態では、好ましい式Iの化合物は、式Vの化合物
【０１２６】
【化４１】
2017522337.tif 000043
【０１２７】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R'、L1、及びL2は、式Iに関して先に定義されている通りである]。
【０１２８】
好ましい式Vの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R'が、H、メチルであり、若しくはR'が、L2及びR3と一緒になって、任意選択によりアリール部分に縮合している5員若しくは6員のヘテロシクリル部分を形成し、好ましくはR'が、H、メチルであり、若しくはR'が、L2及びR3と一緒になって、任意選択によりフェニル部分に縮合している6員のヘテロシクリル部分を形成し、より好ましくはR'が、H、メチルであり、若しくはR'が、L2及びR3と一緒になって、任意選択によりフェニル部分に縮合しているピペラジニル部分を形成し、更により好ましくはR'が、H、メチルであり、若しくはR'が、L2及びR3と一緒になって、フェニル部分に縮合しているピペラジニル部分を形成し、並びに/又はL1及びR2が、一緒になって、シクロアルキルメチル、ヘテロシクリルメチル、ヘテロアリールメチル、2-アルコキシエタ-1-イル、3-アルコキシプロパ-1-イル、アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ若しくは複数のC1〜C2アルキル基によって任意選択により置換されており、好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C5-シクロアルキルメチル、C5〜C6-ヘテロシクリルメチル、C5〜C6-ヘテロアリールメチル、2-C1〜C2-アルコキシエタ-1-イル、3-C1〜C2-アルコキシプロパ-1-イル、C1〜C2-アルコキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5〜C6-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1つ若しくは複数のメチル基によって任意選択により置換されており、より好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、C5-ヘテロシクリルメチル、C5-ヘテロアリールメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、前記C5-ヘテロアリールメチル部分が、そのヘテロアリール部分上の1個のメチル基によって任意選択により置換されており、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、C3〜C4-シクロアルキルメチル、フラニルメチル、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル、テトラヒドロフラニルメチル若しくは1,3-ジオキソラニルメチル、2-メトキシエタ-1-イル、3-メトキシプロパ-1-イル、メトキシカルボニルメチルからなる群から選択される部分を形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、2-メトキシエタ-1-イル若しくはテトラヒドロフラニルメチルを形成し、更により好ましくはL1及びR2が、一緒になって、テトラヒドロフラニルメチルを形成するものである。
【０１２９】
好ましい式Vの化合物は、式Vaの化合物
【０１３０】
【化４２】
2017522337.tif 000044
【０１３１】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R1、R2、R3、R5、R'及びL1は、式Vに関して先に定義されている通りである]。
【０１３２】
一実施形態では、好ましい式Vaの化合物は、式Vbの化合物
【０１３３】
【化４３】
2017522337.tif 000045
【０１３４】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である[式中、
R1、R2、R5、R'、及びL1は、式Vaに関して先に定義されている通りであり、
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、HO3S-アルコキシ、
【０１３５】
【化４４】
2017522337.tif 000046
【０１３６】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、又は
【０１３７】
【化４５】
2017522337.tif 000047
【０１３８】
からなる群から選択される環式部分(RAは、H、OH、C0〜C4-アルキル-COOH又はC1〜C6-アルキルであり、RBは、-COOHで任意選択により置換されているC1〜C6-アルキルであり、RCは、C1〜C6-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C8-アルコキシ、
【０１３９】
【化４６】
2017522337.tif 000048
【０１４０】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
より好ましくはR6は、ハロ、C1〜C2-アルキル、C1〜C2-ハロアルキル、フェニル、シアノ、C1〜C2-アルコキシ、C1〜C2-ハロアルコキシ、C1〜C2-アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、ジ-C1〜C2-アルキルアミノアルコキシ、HO3S-C2〜C6-アルコキシ、
【０１４１】
【化４７】
2017522337.tif 000049
【０１４２】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、
【０１４３】
【化４８】
2017522337.tif 000050
【０１４４】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であり、
更により好ましくはR6は、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、ジ-メチルアミノアルコキシ、HO3S-CH2CH2O-、又は
【０１４５】
【化４９】
2017522337.tif 000051
【０１４６】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、
[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)である]。
【０１４７】
特に興味深い式Vbの化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R6が、HO3S-アルコキシ、好ましくはHO3S-C2〜C8-アルコキシ、より好ましくはHO3S-C2〜C6-アルコキシ、更により好ましくはHO3S-CH2CH2O-(特にその塩の1つ、例えばアンモニウム塩の形態)、又は
【０１４８】
【化５０】
2017522337.tif 000052
【０１４９】
(mは、1〜500であり、好ましくは1〜50である)、又は[N(R8)3-アルコキシ]+Q-(R8は、直鎖状C1〜C4-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、C1〜C2-アルキルであり、Q-は、対アニオンである)、より好ましくは[N(R8)3-C2〜C6-アルコキシ]+Q-(R8は、メチルであり、Q-は、対アニオンである)であるものである。
【０１５０】
一実施形態では、式Vbの化合物は、式Vb-1、Vb-2、及びVb-3からなる群から選択される化合物
【０１５１】
【化５１】
2017522337.tif 000053
【０１５２】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R1、R2、R5、R'、L1、及びR6は、式Vbに関して先に定義されている通りである]。
【０１５３】
一実施形態では、好ましい式Vbの化合物は、式Vcの化合物
【０１５４】
【化５２】
2017522337.tif 000054
【０１５５】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R2、R5、R6、R'及びL1は、式Vbに関して先に定義されている通りであり、
R7及びR8は、H、ハロ、ハロアルキル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではなく、好ましくはR7及びR8は、H、クロロ、トリフルオロメチル、及びシアノからなる群から独立に選択され、ただし、R7及びR8の少なくとも一方は、Hではなく、より好ましくはR7は、Hであり、R8は、クロロである]。
【０１５６】
一実施形態では、式Vcの化合物は、式Vc-1、Vc-2、及びVc-3からなる群から選択される化合物
【０１５７】
【化５３】
2017522337.tif 000055
【０１５８】
並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物である
[式中、R2、R5、R6、R7、R8、R'、及びL1は、式Vcに関して先に定義されている通りである]。
【０１５９】
特に好ましい式V、Va、Vb、Vb-1、Vb-2、Vb-3、Vc、Vc-1、Vc-2、Vc-3の化合物並びに薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物は、R5がメチルであるものである。
【０１６０】
特に好ましい一実施形態では、本明細書に記載の式Iの化合物、その下位式のいずれか、並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、R2がテトラヒドロフラニルであり、好ましくはL1がCH2であり、R2がテトラヒドロフラニルであるものであり、より好ましくは式VIを有する
【０１６１】
【化５４】
2017522337.tif 000056
【０１６２】
[式中、R1、R3、R4、R5、X、及びL2は、式I又はその下位式のいずれか、及び対応する実施形態に関して先に定義されている通りである]。
【０１６３】
特に好ましい本発明の化合物は、以下のTable 1(表1)に列挙されている化合物である。
【０１６４】
【表１Ａ】
2017522337.tif 000057
【０１６５】
【表１Ｂ】
2017522337.tif 000058
【０１６６】
【表１Ｃ】
2017522337.tif 000059
【０１６７】
【表１Ｄ】
2017522337.tif 000060
【０１６８】
【表１Ｅ】
2017522337.tif 000061
【０１６９】
【表１Ｆ】
2017522337.tif 000062
【０１７０】
【表１Ｇ】
2017522337.tif 000063
【０１７１】
【表１Ｈ】
2017522337.tif 000064
【０１７２】
【表１Ｉ】
2017522337.tif 000065
【０１７３】
【表１Ｊ】
2017522337.tif 000066
【０１７４】
【表１Ｋ】
2017522337.tif 000067
【０１７５】
【表１Ｌ】
2017522337.tif 000068
【０１７６】
【表１Ｍ】
2017522337.tif 000069
【０１７７】
【表１Ｎ】
2017522337.tif 000070
【０１７８】
【表１Ｏ】
2017522337.tif 000071
【０１７９】
【表１Ｐ】
2017522337.tif 000072
【０１８０】
【表１Ｑ】
2017522337.tif 000073
【０１８１】
【表１Ｒ】
2017522337.tif 000074
【０１８２】
【表１Ｓ】
2017522337.tif 000075
【０１８３】
【表１Ｔ】
2017522337.tif 000076
【０１８４】
【表１Ｕ】
2017522337.tif 000077
【０１８５】
【表１Ｖ】
2017522337.tif 000078
【０１８６】
【表１Ｗ】
2017522337.tif 000079
【０１８７】
【表１Ｘ】
2017522337.tif 000080
【０１８８】
【表１Ｙ】
2017522337.tif 000081
【０１８９】
【表１Ｚ】
2017522337.tif 000082
【０１９０】
【表１ａ】
2017522337.tif 000083
【０１９１】
【表１ｂ】
2017522337.tif 000084
【０１９２】
【表１ｃ】
2017522337.tif 000085
【０１９３】
本発明の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、異なるやり方によって、当業者に公知の反応を用いて調製することができる。実施例部分に記載の反応スキームによって、可能な異なる手法を例示する。
【０１９４】
本発明は更に、TGR5のアゴニスト、特に全身活性が低い又は全身活性がないTGR5のアゴニストとしての、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１９５】
したがって、特に好ましい一実施形態では、本発明は、TGR5のアゴニスト、特に全身活性が低い又は全身活性がないTGR5のアゴニストとしての、式I及び下位式の化合物、特に先のTable 1(表1)のもの、又は薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物の使用に関する。
【０１９６】
適用
したがって、本発明の化合物は、TGR5関連疾患、例えば代謝疾患及び/又は胃腸疾患の防止及び/又は処置において有用である。
【０１９７】
したがって、本発明はまた、TGR5関連疾患、特に代謝疾患及び/又は胃腸疾患の処置及び/又は防止に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物の使用に関する。或いは言い換えると、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、TGR5関連疾患、特に代謝疾患及び/又は胃腸疾患を処置及び/又は防止する方法に関する。好ましくは患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。
【０１９８】
本発明の意味に含まれる代謝疾患には、それに限定されるものではないが、II型糖尿病、肥満、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリック症候群、シンドロームX、血栓症障害、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びアンギナ、跛行、心発作、脳卒中等を含むその後遺症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、例えば脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)が含まれる。
【０１９９】
好ましい一実施形態では、代謝疾患は、II型糖尿病、脂質障害、例えば脂質異常症、高血圧、肥満、又はアテローム性動脈硬化症及びその後遺症である。
【０２００】
特に好ましい一実施形態では、疾患は、II型糖尿病及び脂質障害、例えば脂質異常症、好ましくはII型糖尿病である。
【０２０１】
本発明の意味に含まれる胃腸疾患には、それに限定されるものではないが、大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)を含む、それに限定されるものではないが、炎症性腸疾患(IBD)、並びに過敏性腸症候群(IBS)、腸管傷害性障害、例えば短腸症候群、腸管バリア機能障害を伴う疾患、例えば直腸炎及び嚢炎、並びに高モチリン血症又はそれに限定されるものではないが、任意のタイプの下痢を含む胃腸管運動過剰を特徴とする胃腸障害が含まれる。
【０２０２】
好ましい一実施形態では、胃腸疾患は、それに限定されるものではないが、大腸炎、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)を含む炎症性腸疾患(IBD)である。
【０２０３】
本発明はまた、TGR5関連疾患、例えば代謝疾患及び/又は胃腸疾患の発症の遅延に使用するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を提供する。或いは言い換えると、本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、患者のTGR5関連疾患、例えば代謝疾患及び/又は胃腸疾患の発症を遅延する方法を提供する。好ましくは患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。代謝疾患及び/又は胃腸疾患は、好ましくは先に定義されているものである。
【０２０４】
本発明は更に、TGR5関連疾患、特に代謝疾患及び/又は胃腸疾患の処置及び/又は防止に使用する医薬を製造するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、代謝疾患及び/又は胃腸疾患は、先に定義されているものである。
【０２０５】
本発明のさらなる特徴によれば、このような処置を必要としている患者に、有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、前記患者のTGR5受容体活性を調節するための、本発明の化合物又は薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物の使用が提供される。言い換えると、本発明はまた、このような処置を必要としている患者に、有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、前記患者のTGR5受容体活性を調節する方法を提供する。好ましくは患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。
【０２０６】
一実施形態によれば、本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物は、併用治療の一部として投与することができる。したがって、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩及び/又は溶媒和物に加えて、追加の治療剤及び/又は活性成分を含有する組成物及び医薬の併用投与を含む実施形態が、本発明の範囲に含まれる。このような複数の薬物レジメンは、しばしば併用治療と呼ばれ、TGR5受容体の調節と関連する疾患又は状態、特にII型糖尿病、肥満、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高トリグリセリド血症、低血糖、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧、高リポタンパク血症、メタボリック症候群、シンドロームX、血栓症障害、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症及びアンギナ、跛行、心発作、脳卒中等を含むその後遺症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪肝疾患、例えば脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)のいずれかの処置及び/又は防止に使用することができる。特に、治療剤のこのような組合せの使用は、処置を必要としている患者又はこのような患者になる危険性がある対象における、前述の疾患の一覧の処置に関するものである。
【０２０７】
TGR5アゴニストである本発明の化合物又はそれらの薬学的な許容される塩及び/若しくは溶媒和物に加えて活性剤の使用が必要となり得る治療有効性の要件に加えて、補助的治療、すなわちTGR5受容体アゴニストである本発明の化合物によって発揮される機能を補完し、補足する治療となる、活性成分を伴う薬物の組合せを使用することが余儀なくされ、又は非常に推奨されるさらなる論理的根拠が存在し得る。補助的処置の目的で使用される適切な補足的治療剤は、TGR5受容体の調節と関連する疾患又は状態を直接的に処置又は防止する代わりに、基本的又は根本的TGR5受容体関連疾患又は状態から直接的に生じる又は間接的にそれらを伴う疾患又は状態を処置する。
【０２０８】
したがって、本発明の処置方法及び医薬組成物は、本発明の化合物又はそれらの薬学的な許容される塩及び/若しくは溶媒和物を、単剤治療の形態で用いることができるが、前記方法及び組成物は、1つ又は複数の本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩及び/若しくは溶媒和物が、1つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて併用投与される、多剤治療の形態で使用することもできる。
【０２０９】
本発明はまた、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤及び/又はアジュバントを含む医薬組成物を提供する。先に示した通り、本発明はまた、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩及び/又は溶媒和物に加えて、追加の治療剤及び/又は活性成分を含有する医薬組成物を包含する。
【０２１０】
本発明の別の目的は、活性成分としての少なくとも1つの本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を含む医薬である。
【０２１１】
一般に、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物を医薬として使用するために、少なくとも1つの本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び/若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤及び/又はアジュバント、並びに任意選択により1つ又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物を含む医薬調製物として製剤化することができる。
【０２１２】
このような製剤は、非限定的な例として、経口投与、非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下注射、又は静脈内注入によって)、局所投与(眼を含む)、吸入による、皮膚パッチによる、インプラントによる、坐剤等による投与に適した形態であり得る。固体、半固体又は液体であり得るこのような適切な投与形態は、投与方式、並びにその調製に使用するための方法並びに担体、賦形剤及び添加剤に応じて、当業者に明らかとなろう。Remington's Pharmaceutical Sciencesの最新版を参照されたい。
【０２１３】
定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含む本出願全体を通して使用される用語に関するものである。
【０２１４】
別段指定されない限り、本明細書の本発明の化合物への任意の言及は、化合物自体、並びに薬学的に許容されるその塩及び/又は溶媒和物を意味する。
【０２１５】
本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、別段の指定がない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
【０２１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ及びクロロであり、フルオロが特に好ましい。
【０２１７】
用語「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、式CnH2n+1(nは1以上の数である)のヒドロカルビル基を指す。適切なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル及びt-ブチルが含まれる。
【０２１８】
用語「ハロアルキル」は、単独で、又は組合せで、1つ又は複数の水素が先に定義のハロゲンで置き換えられている、先に定義の意味を有するアルキル基を指す。このようなハロアルキル基の非限定的な例として、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル等が挙げられる。好ましいハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【０２１９】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は、本明細書で使用される場合、それ自体で、又は別の基の一部として、少なくとも1つの炭素原子を含有する環において少なくとも1つのヘテロ原子を有する、非芳香族の、完全に飽和の又は部分的に不飽和の環式基(例えば、3〜7員の単環式、7〜11員の二環式、又は合計3〜10個の環原子を含有するもの)を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素、酸素及び/又は硫黄原子から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有することができ、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されていてもよい。複素環式基の炭素原子のいずれかは、オキソによって置換されていてもよい(例えばピペリドン、ピロリジノン)。複素環式基は、原子価が可能な場合、環又は環系のいずれかのヘテロ原子又は炭素原子において付着していてもよい。多環複素環の環は、1つ又は複数のスピロ原子を介して縮合、架橋及び/又は連結されていてもよい。非限定的な例示的な複素環式基として、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、2-イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキザゾリジニル、イソオキザゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、3H-インドリル、インドリニル、イソインドリニル、2-オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル(oxopyrrolodinyl)、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン-1-イル、テトラヒドロイソキノリン-2-イル、テトラヒドロイソキノリン-3-イル、テトラヒドロイソキノリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イルスルホキシド、チオモルホリン-4-イルスルホン、1,3-ジオキソラニル、1,4-オキサチアニル、1H-ピロリジニル、テトラヒドロ-1,1-ジオキソチオフェニル、N-
ホルミルピペラジニル、及びモルホリン-4-イルが挙げられる。
【０２２０】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単一の環(すなわちフェニル)又は一緒になって縮合した複数の芳香環(例えばナフチル(naphtyl))を有し、典型的には5〜12個の原子、好ましくは6〜10個の原子を含有する、少なくとも1つの環が芳香族である多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は、任意選択により、その芳香環に縮合している1〜2個の追加の環(シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールのいずれか)を含むことができる。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニルイル、ビフェニレニル、5-又は6-テトラリニル、ナフタレン-1-又は-2-イル、4-、5-、6又は7-インデニル、1-、2-、3-、4-又は5-アセナフチレニル、3-、4-又は5-アセナフテニル、1-又は2-ペンタレニル、4-又は5-インダニル、5-、6-、7-又は8-テトラヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル、1-、2-、3-、4-又は5-ピレニルを含む。
【０２２１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、それ自体で、又は別の基の一部として、それに限定されるものではないが、一緒になって縮合している、典型的には5〜6個の原子を含有する1〜2個の環を含有する、5〜12個の炭素原子を有する、少なくとも1つが芳香族である芳香環又は環系を指し、これらの環の1つ又は複数における1つ又は複数の炭素原子は、酸素、窒素及び/又は硫黄原子によって置き換えられており、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択により四級化されていてもよい。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環に縮合することができる。このようなヘテロアリールの非限定的な例として、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、チエノ[3,2-b]フラニル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエノ[2,3-d][1,3]チアゾリル、チエノ[2,3-d]イミダゾリル、テトラゾロ[1,5-a]ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンズイソキサゾリル、2,1-ベンズイソキサゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、2,1-ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1,2,3-ベンゾオキサジアゾリル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、6-オキソ-ピリダジン-1(6H)-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、6-オキソ-ピリダジン-1(6H)-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、1,3-ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【０２２２】
式I及びその下位式の化合物は、少なくとも1つの不斉中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体として存在し得る。したがって、本発明は、あらゆる可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマー及びそれらの非ラセミ混合物も同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーとして望ましい場合、このような化合物は、それぞれ当技術分野で公知の立体特異的合成、最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割、又はキラルクロマトグラフィー法によって得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発材料の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって行うことができる。例えば、立体化学に関して参照によって組み込まれる、E. L. Eliel、S. H. Wilen、及びL. N. ManderによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley- Interscience、1994)を参照されたい。
【０２２３】
本発明の化合物における不斉炭素の結合は、本明細書では、実線(
【０２２４】
【化５５】
2017522337.tif 000086
【０２２５】
)、ジグザグの線(
【０２２６】
【化５６】
2017522337.tif 000087
【０２２７】
)、実線のくさび(
【０２２８】
【化５７】
2017522337.tif 000088
【０２２９】
)、又は点線のくさび(
【０２３０】
【化５８】
2017522337.tif 000089
【０２３１】
)を使用して図示され得る。不斉炭素原子の結合を図示するための実線の使用は、特別な立体異性体が企図されることが文脈から明らかでない限り、可能なあらゆる立体異性体が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子の結合を図示するための実線又は点線のくさびのいずれかの使用は、示されている立体異性体だけが含まれることを示すことを意味する。
【０２３２】
また、本発明の化合物は、2個以上の不斉炭素原子を含有することができる。そのような化合物では、不斉炭素原子の結合を図示するための実線の使用は、特別な立体異性体が企図されることが文脈から明らかでない限り、可能なあらゆる立体異性体が含まれることを示すことを意味する。
【０２３３】
塩基性官能基及び/又は酸性官能基を含有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。1つ又は複数の塩基性官能基を含有する本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、特にその酸付加塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチラート、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩が挙げられる。1つ又は複数の酸性官能基を含有する化合物は、薬学的に許容される塩基、例えばそれに限定されるものではないが、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属ベースの無機塩基、又は有機塩基、例えばアンモニア(NH3)及び第一級アミン化合物、第二級アミン化合物、第三級アミン化合物、環状アミン若しくは塩基性イオン交換樹脂を用いて、薬学的に許容される塩を形成することができる。1つ又は複数の塩基性官能基を含有する化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができ、例えばアミン基は、アミン基を、無機若しくは有機塩基、又はアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル(例えばヨウ化メチル)等と反応させることによって、アンモニウム基に変換することができる。本発明の化合物が酸性基並びに塩基性基を含有する場合、本発明の化合物はまた、分子内塩を形成することができ、このような化合物は本発明の範囲に含まれる。
【０２３４】
一般に、式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば下記の通り、
(i)式Iの化合物を所望の酸と反応させることによって、
(ii)式Iの化合物を所望の塩基と反応させることによって、
(iii)酸若しくは塩基に不安定な保護基を、式Iの化合物の適切な前駆体から除去することによって、又は所望の酸を使用して適切な環式前駆体、例えばラクトン若しくはラクタムを開環することによって、或いは
(iv)式Iの化合物の1つの塩を、適切な酸と反応させることによって、又は適切なイオン交換カラムを用いることによって別の塩に変換することによって、
調製することができる。
【０２３５】
これらすべての反応は、典型的には溶液中で実施される。塩は、溶液から沈殿することができ、濾過によって収集され、又は溶媒を蒸発させることによって回収することができる。塩におけるイオン化度は、完全にイオン化されている状態から、ほぼイオン化されていない状態まで変わり得る。
【０２３６】
用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物、及び1つ又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【０２３７】
式Iの化合物へのあらゆる言及は、その化合物の塩及び溶媒和物への言及を含む。
【０２３８】
本発明の化合物には、式Iの化合物のあらゆる多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び異性体(光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む)並びに同位体的に標識された式Iの化合物を含めた、本明細書で先に定義されている式Iの化合物が含まれる。
【０２３９】
更に、一般に本発明の化合物の塩に関して、薬学的に許容される塩が好ましいが、本発明は、その最も広範な意味では、例えば本発明の化合物の単離及び/又は精製に使用され得る、薬学的に許容されない塩を含むことにも留意されたい。例えば、光学的に活性な酸又は塩基によって形成された塩は、先の式Iの化合物の光学的に活性な異性体の分離を容易にすることができるジアステレオマー塩を形成するために使用することができる。
【０２４０】
用語「患者」は、医療を待っている若しくは受けている、又は医学的手順の対象である若しくは対象となり得る温血動物、より好ましくはヒトを指す。
【０２４１】
用語「ヒト」は、両方の性別の、任意の成長段階(すなわち新生児、乳児、若年性、青年、成人)の対象を指す。一実施形態では、ヒトは、青年又は成人、好ましくは成人である。
【０２４２】
用語「処置する」、「処置の」及び「処置」は、本明細書で使用される場合、状態又は疾患及び/又はその付随的な症状の軽減又は抑止を含むことを意味する。
【０２４３】
用語「防止する」、「防止の」及び「防止」は、本明細書で使用される場合、状態若しくは疾患及び/若しくはその付随的な症状の発症を遅延若しくは排除する方法、患者を状態若しくは疾患に罹患させない方法、又は患者が状態若しくは疾患に罹患する危険性を低減する方法に言及するものである。
【０２４４】
用語「治療有効量」(又は更に簡単には「有効量」)は、本明細書で使用される場合、活性薬剤又は活性成分(例えばTGR5アゴニスト)が投与される個体において所望の治療的又は予防的効果を達成するのに十分な、その活性薬剤又は活性成分(例えばTGR5アゴニスト)の量を意味する。
【０２４５】
用語「投与」、又はその変形(例えば「投与の」)は、状態、症候、又は疾患が処置又は防止されるべき患者に、活性薬剤又は活性成分(例えばTGR5アゴニスト)を、単独で、又は薬学的に許容される組成物の一部として提供することを意味する。
【０２４６】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合性があり、投与される患者にとって有害でないことを意味する。
【０２４７】
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用される場合、アゴニストが受容体に結合する場合に細胞内応答を活性化するリガンドを意味する。
【０２４８】
用語「薬学的なビヒクル」は、本明細書で使用される場合、薬学的に活性な薬剤を製剤化し、及び/又は投与する溶媒又は賦形剤として使用される担体又は不活性な媒体を意味する。薬学的なビヒクルの非限定的な例として、クリーム、ゲル、ローション、溶液、及びリポソームが挙げられる。
【０２４９】
用語「脂質障害」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、脂質異常症、例えば混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症及び高トリグリセリド血症を含む任意の血漿脂質障害を意味する。
【０２５０】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より良好に理解されよう。これらの実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【０２５１】
化学実施例
すべての試薬、溶媒及び出発材料を、商業的供給者から購入し、さらなる精製なしに使用した。1H NMRスペクトルを、Brucker Avance 300MHz分光計で、溶媒としてメタノール-d6、CDCl3又はDMSO-d6を用いて記録した。13C NMRスペクトルを、100MHzで記録する。すべての結合定数を、ヘルツ(Hz)で測定し、化学シフト(δ)を百万分の一(ppm)で見積もる。液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS)を、LCMS-MSトリプル四重極系(Waters)を使用して、C18 TSK-GEL Super ODS(2μm粒径カラム、50×4.6mm)を用いて実施した。98%H2O/0.1%ギ酸から出発し、流速2mL/分で5分以内に2%H2O/98%MeOHに達するLCMS勾配(方法A)、又は100%H2O/0.1%ギ酸から出発し、流速1mL/分で10分以内に5%H2O/95%MeOHに達するLCMS勾配(方法B)を使用した。純度(%)を、逆相HPLCによってUV検出(215nM)を使用して決定した。高分解能質量分析法(HRMS)を、Waters LCT Premier XE(TOF)、ESIイオン化モードで、Waters XBridge C18(150×4.6mm、3.5μm粒径)を用いて実施した。98%ギ酸アンモニウム緩衝液5mM(pH9.2)から出発し、流速1mL/分で15分以内に95%CH3CN/5%ギ酸アンモニウム緩衝液5mM(pH9.2)に達するLCMS勾配を使用した。
【０２５２】
溶媒、試薬及び出発材料を、例えばSigma Aldrich社、Acros Organics社、Fluorochem社、Eurisotop社、VWR International社、Sopachem社及びPolymer labs社等の周知の化学物質供給者から購入した。
【０２５３】
溶媒、試薬及び出発材料を、例えばSigma Aldrich社、Acros Organics社、Fluorochem社、Eurisotop社、VWR International社等の周知の化学物質供給者から購入した。以下の略語を使用する。
ACN:アセトニトリル、
DCM:ジクロロメタン、
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、
EtOAc:酢酸エチル、
EtOH:エタノール、
MeOH:メタノール、
RT:室温、
DIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン、
Y:収量、
g:グラム、
mg:ミリグラム、
L:リットル、
mL:ミリリットル、
μL:マイクロリットル、
mol:モル、
mmol:ミリモル、
h:時間、
min:分、
TLC:薄層クロマトグラフィー、
MW:分子量、
eq:当量、
μW:マイクロ波、
THF:テトラヒドロフラン、
TFA:トリフルオロ酢酸、
Ac:アセチル、
tBu:tert-ブチル、
Bn:ベンジル、
Rt:保持時間、
Mn:数平均分子量。
【０２５４】
以下の実施例に例示されている通り、ポリエチレンオキシ側鎖(OCH2CH2)mを有する本発明の化合物は、異なる重合度(すなわち鎖長)(m)を有するポリマーの多分散系混合物の形態であるポリ(エチレングリコール)出発材料から調製することができる。したがって、これらの出発材料は、範囲の形態で及び/又はMnによって示される重合度によって特徴付けられる。
【０２５５】
したがって、ポリエチレン側鎖(OCH2CH2)mを有する本発明の例示的な化合物は、ある範囲として示される異なる重合度(m)を有する化合物の混合物として得ることができる。
【０２５６】
したがって、本発明の意味に含まれる、次式の部分を有する本発明の化合物
【０２５７】
【化５９】
2017522337.tif 000090
【０２５８】
[式中、重合度mは、範囲として識別され、すなわちmがx〜yである又はm=x〜yである場合、x及びyは、互いに異なる整数である]は、x又はそれ超及びy又はそれ未満の重合度を有する前記部分を有するあらゆる化合物並びにこれらの混合物から構成される。
【０２５９】
例えば、次式によって図示される化合物において、
【０２６０】
【化６０】
2017522337.tif 000091
【０２６１】
m=8〜13という表示は、mが8又はそれ超であり、13又はそれ未満であるあらゆる化合物並びにこれらの混合物が、この式に含まれることを意味する。
【０２６２】
一般手順A
適切なアルデヒド(1当量)、メルドラム酸(1当量)、アセトアセタート(1当量)及び酢酸アンモニウム(1.5当量)を、酢酸(1N)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、濾過して、所望の化合物を得た。
【０２６３】
【表２】
2017522337.tif 000092
【０２６４】
【実施例】
【０２６５】
(実施例1)
2-メチル-6-オキソ-4-o-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-o-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-メチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、分取LC-MSによる精製後に白色粉末として得た(137mg、20%)。
【０２６６】
【数１】
2017522337.tif 000093
【０２６７】
(実施例2)
2-メチル-6-オキソ-4-m-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-m-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-メチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(78mg、11%)。
【０２６８】
【数２】
2017522337.tif 000094
【０２６９】
(実施例3)
2-メチル-6-オキソ-4-p-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-p-トリル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-メチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(137mg、20%)。
【０２７０】
【数３】
2017522337.tif 000095
【０２７１】
(実施例4)
4-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-メトキシベンズアルデヒド(150mg)、アセト酢酸ベンゾイル(210mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(63mg)(16%)。
【０２７２】
【数４】
2017522337.tif 000096
【０２７３】
(実施例5)
4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-メトキシルベンズアルデヒド(0.3mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(36mg、5%)。
【０２７４】
【数５】
2017522337.tif 000097
【０２７５】
(実施例6)
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-メトキシルベンズアルデヒド(0.3mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、分取LC-MSによる精製後に黄色粉末として得た(27mg、5%)。
【０２７６】
【数６】
2017522337.tif 000098
【０２７７】
(実施例7)
2-メチル-6-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.27mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(138mg、18%)。
【０２７８】
【数７】
2017522337.tif 000099
【０２７９】
(実施例8)
2-メチル-6-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.45mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(141mg、18%)。
【０２８０】
【数８】
2017522337.tif 000100
【０２８１】
(実施例9)
2-メチル-6-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.44mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(96mg、13%)。
【０２８２】
【数９】
2017522337.tif 000101
【０２８３】
(実施例10)
4-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(2-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、2-クロロベンズアルデヒド(0.19mL)、アセト酢酸ベンゾイル(205mg)から出発して調製した。白色粉末26mgを、エタノール沈殿後に得た。
【０２８４】
【数１０】
2017522337.tif 000102
【０２８５】
(実施例11)
4-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(3-クロロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、3-クロロベンズアルデヒド(0.35mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(185mg、26%)。
【０２８６】
【数１１】
2017522337.tif 000103
【０２８７】
(実施例12)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを、一般的なプロトコルAに従って、p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、アセト酢酸ベンゾイル(15mmol、2.58mL)から出発して調製し、エタノール沈殿後に薄黄色粉末として得た(1.54g、29%)。
【０２８８】
【数１２】
2017522337.tif 000104
【０２８９】
(実施例13)
4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、4-フルオロベンズアルデヒド(0.22mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(122mg)(18%)。
【０２９０】
【数１３】
2017522337.tif 000105
【０２９１】
(実施例14)
2-メチル-6-オキソ-4-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
2-メチル-6-オキソ-4-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを、一般的なプロトコルAに従って、ベンズアルデヒド(0.22mL)、アセト酢酸ベンゾイル(384mg)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(171mg、26%)。
【０２９２】
【数１４】
2017522337.tif 000106
【０２９３】
(実施例15)
ベンジル4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを、一般的なプロトコルAに従って、4-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(800mg)、アセト酢酸ベンゾイル(860μL)から出発して調製し、エタノール沈殿後に白色粉末として得た(730mg、39%)。
【０２９４】
【数１５】
2017522337.tif 000107
【０２９５】
(実施例16)
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
p-ブロモベンズアルデヒド(15.0mmol、2.77g)、メルドラム酸(15.0mmol、2.16g)、アセト酢酸ベンジル(15.0mmol、2.58mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望のベンジル4-(4-ブロモフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(2.35g、39%)。
【０２９６】
【数１６】
2017522337.tif 000108
【０２９７】
【表３】
2017522337.tif 000109
【０２９８】
(実施例17)
4-(4-クロロ-フェニル)-1,2-ジメチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(300mg、0.84mmol)を、DMF(4mL)に溶解させた。NaH(33mg)及びヨードメタン(52μL)を添加した。完了した後、水を添加し、反応混合物をEt2Oで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧(pression)下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc4:1)によって精製して、4-(4-クロロ-フェニル)-1,2-ジメチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸ベンジルエステルを白色粉末として得た(31mg、10%)。
【０２９９】
【数１７】
2017522337.tif 000110
【０３００】
(実施例18)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、プロピオニル酢酸エチル(15mmol、2.13mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、1NのHCl水溶液及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(470mg、11%)。
【０３０１】
【数１８】
2017522337.tif 000111
【０３０２】
ステップ2.ステップ1で得られたジヒドロピリドン中間体(180mg、0.58mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(377mg、1.16mmol)及びヨードメタン(72μL、1.16mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で3時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/DCM(1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(143mg、76%)。
【０３０３】
【数１９】
2017522337.tif 000112
【０３０４】
ステップ3.ステップ2で得られたジヒドロピリドン中間体(83mg、0.26mmol)をMeOH(1mL)に溶解させ、1NのNaOH水溶液(1mL、4.0当量)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の酸(56mg、0.19mmol)を得た。次に、粗製生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。酸を無水DMF(2mL)に溶解させ、次にCs2CO3(123mg、0.38mmol)及び臭化ベンジル(45μL、0.38mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/ジクロロメタン3/1混合物を使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを得た(28mg、28%)。
【０３０５】
【数２０】
2017522337.tif 000113
【０３０６】
(実施例19)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、ベンゾイル酢酸エチル(15mmol、2.6mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、濾過して、所望の化合物を白色粉末として得た(1.1g、21%)。
【０３０７】
【数２１】
2017522337.tif 000114
【０３０８】
ステップ2.ステップ1で得られたジヒドロピリドン中間体(213mg、0.6mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(292mg、0.9mmol)及びヨードメタン(56μL、0.9mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色粉末として得た(224mg、100%)。
【０３０９】
【数２２】
2017522337.tif 000115
【０３１０】
ステップ3.ステップ2で得られたジヒドロピリドン中間体(184mg、0.50mmol)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH水溶液(2mL、4.0当量)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の酸(116mg、0.34mmol)を得た。次に、粗製生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。酸を無水DMF(3mL)に溶解させ、次にCs2CO3(221mg、0.68mmol)及び臭化ベンジル(81μL、0.68mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/ジクロロメタン7/3混合物を使用して精製して、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(21mg、10%)。
【０３１１】
【数２３】
2017522337.tif 000116
【０３１２】
(実施例20)
エチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-6-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、ベンゾイル酢酸エチル(15mmol、2.6mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、濾過して、所望の化合物を白色粉末として得た(1.1g、21%)。
【０３１３】
【数２４】
2017522337.tif 000117
【０３１４】
ステップ2.ステップ1で得られた中間体(213mg、0.6mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(292mg、0.9mmol)及びヨードメタン(56μL、0.9mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色粉末として得た(224mg、100%)。
【０３１５】
【数２５】
2017522337.tif 000118
【０３１６】
(実施例21)
エチル4-(4-クロロフェニル)-6-エチル-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(15mmol、2.108g)、メルドラム酸(15mmol、2.16g)、プロピオニル酢酸エチル(15mmol、2.13mL)及び酢酸アンモニウム(22.5mmol、1.73g)を、酢酸(15mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、1NのHCl水溶液及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(470mg、11%)。
【０３１７】
【数２６】
2017522337.tif 000119
【０３１８】
ステップ2.ステップ1で得られた中間体(180mg、0.58mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(377mg、1.16mmol)及びヨードメタン(72μL、1.16mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で3時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/DCM(1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(143mg、76%)。
【０３１９】
【数２７】
2017522337.tif 000120
【０３２０】
(実施例22)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.p-クロロベンズアルデヒド(12mmol、1.68g)、メルドラム酸(12mmol、1.73g)、5-メトキシ-3-オキソ吉草酸メチル(12mmol、1.5mL)及び酢酸アンモニウム(18mmol、1.39g)を、酢酸(12mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、1NのHCl水溶液及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を黄色油状物として得た(344mg、10%)。
【０３２１】
ステップ2.得られたジヒドロピリドン中間体(300mg、0.93mmol)をMeOH(4mL)に溶解させ、1NのNaOH水溶液(3.3mL)を添加した。反応混合物を、60℃で8時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。水性相を、塩酸水溶液でpH=1になるまで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の酸を油状物として得た(260mg、0.91mmol、97%)。
【０３２２】
ステップ3.次に、この粗製物の画分(80mg、0.26mmol)を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。酸を無水DMF(3mL)に溶解させ、次にDIEA(54μL、0.31mmol)及び臭化ベンジル(31μL、0.26mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応をLCMSによって制御し、出発材料の不完全な変換を示した。DIEA(54μL、0.31mmol)及び臭化ベンジル(31μL、0.26mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌し、次に40℃で3時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望の化合物を得た(44mg、43%)。
【０３２３】
【数２８】
2017522337.tif 000121
【０３２４】
【表４】
2017522337.tif 000122
【０３２５】
(実施例23)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(265mg、1.0mmol)を、無水メタノール(2mL)及び水(2mL)に溶解させた。LiOH.H2O(72mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。水を添加し、水性相をEt2Oで洗浄し、次にEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(160mg、64%)。4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸(89mg、0.35mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次にDIEA(122μL、0.71mmol)及び臭化ベンジル(63μL、0.53mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(90mg、74%)。
【０３２６】
【数２９】
2017522337.tif 000123
【０３２７】
(実施例24)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(70mg、0.20mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(133mg、0.41mmol)及びヨードメタン(26μL、0.41mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で3時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(48mg、68%)。
【０３２８】
【数３０】
2017522337.tif 000124
【０３２９】
(実施例25)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミド
メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(265mg、1.0mmol)を、無水メタノール(2mL)及び水(2mL)に溶解させた。LiOH.H2O(72mg、3.0mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。水を添加し、水性相をEt2Oで洗浄し、次にEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(160mg、64%)。
【０３３０】
4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボン酸を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。酸(77mg、0.31mmol)を、無水EtOAc(3mL)に溶解させた。ベンジルアミン(51μL、0.46mmol)、DIEA(158μL、0.93mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(365μL、0.62mmol)を添加した。同量のすべての反応物(基質以外)を、再び更に3回添加した。反応混合物を、全体でRTにおいて48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EA/アセトン2/1/1混合物を使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(12mg、11%)。
【０３３１】
【数３１】
2017522337.tif 000125
【０３３２】
(実施例26)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(131mg、0.50mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(325mg、1.0mmol)及びヨードメタン(62μL、1.0mmol)を添加した。反応混合物を30℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(143mg)を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。粗製メチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、メタノール(0.75mL)及び水(1.5mL)に溶解させた。水酸化リチウム(36mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で3時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次に、水性相を、pH=1まで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸を白っぽい粉末として得た(100mg)。粗製4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(100mg)を、無水EtOAc(2mL)に溶解させた。ベンジルアミン(66μL、0.60mmol)、DIEA(215μL、1.25mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(454μL、0.75mmol)を添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EA(7/3〜3/7)混合物を使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(68mg、3ステップにわたって38%)。
【０３３３】
【数３２】
2017522337.tif 000126
【０３３４】
【化６１】
2017522337.tif 000127
【０３３５】
(実施例27)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミド
ステップ1.ニコチン酸(472mg、3.0mmol)を、酢酸エチルに溶解した(30mL)。DIEA(1.29mL、7.5mmol)、N-メチルベンジルアミン(460μL、3.6mmol)及び50%プロピルホスホン酸無水物の酢酸エチル溶液(2.64mL、4.5mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。NaHCO3の5%水溶液を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EA(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-6-クロロ-N-メチルニコチンアミドを黄色油状物として得た(421mg、54%)。
【０３３６】
ステップ2.N-ベンジル-6-クロロ-N-メチルニコチンアミド(390mg、1.5mmol)を、無水THF(1.5mL)に溶解させた。溶液を0℃に冷却した。1.0Mの4-クロロフェニルマグネシウムクロリドのEt2O溶液(3.0mL、3.0mmol)を、30分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物をr.t.に温め、RTで18時間撹拌した。AcOH(1.0mL)を添加することによって、反応を停止させた。反応混合物を10分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(151mg、28%)。
【０３３７】
【数３３】
2017522337.tif 000128
【０３３８】
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(実施例29)及びN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド(実施例30)の調製
【０３３９】
【化６２】
2017522337.tif 000129
【０３４０】
ステップ1.ジイソプロピルアミン(1.52mL、10.8mmol)の無水THF(6mL)溶液に、0℃で2.5Mのn-BuLiのヘキサン溶液(4.32mL、10.8mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をr.t.で20分間撹拌し、次に-55℃で冷却した。このLDA溶液に、3-(4-クロロフェニル)-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸(1.38g、5.4mmol)の無水THF(6mL)溶液を20分かけて添加した。-45℃で40分間経過した後、ギ酸メチル(826μL、13.5mmol)を添加した。混合物を-20℃までゆっくり温め、次に-20℃で1時間撹拌した。混合物を、pH=1になるまで濃HClでゆっくりクエンチし、水性相をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3-(4-クロロフェニル)-4-ホルミル-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸を濃厚な油状物として得た。
【０３４１】
ステップ2.次に、この濃厚な油状物を酢酸(18mL)に溶解させ、酢酸アンモニウムを添加した(1.25g、16.2mmol)。反応(recation)混合物を、80℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。EtOH中で粗製物を沈殿させて、所望のメチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(487mg、34%)。
【０３４２】
【数３４】
2017522337.tif 000130
【０３４３】
ステップ3.メチル4-(4-クロロフェニル)-)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(240mg、0.9mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(585mg、1.8mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(172μL、1.8mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、所望の(メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(287mg、100%)。
【０３４４】
ステップ4.(メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(287mg、0.90mmol)を、1NのNaOH水溶液(20mL、20.0mmol)に溶解させた。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例28)を得た(210mg、78%)。
【０３４５】
(実施例29)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ5.4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例28、70mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(160mg、0.45mmol)及び臭化ベンジル(38μL、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(76mg、83%)。
【０３４６】
【数３５】
2017522337.tif 000131
【０３４７】
(実施例30)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
ステップ5'.4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例28、90mg、0.30mmol)を、無水EtOAc(2mL)に溶解させ、次にベンジルアミン(52μL、0.48mmol)、DIEA(172μL、1.0mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(353μL、0.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。同量の反応物を、再び、24時間ごとに2回添加した。全体でRTにおいて72時間経過した後、水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを黄色油状物として得た(67mg、55%)。
【０３４８】
【数３６】
2017522337.tif 000132
【０３４９】
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(実施例32)及びN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド(実施例33)の調製
【０３５０】
【化６３】
2017522337.tif 000133
【０３５１】
ステップ1.メチル4-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(227mg、0.86mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(556mg、1.71mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(161μL、1.71mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(254mg、91%)。MS[M+H]+324。
【０３５２】
ステップ2.メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(254mg、0.78mmol)を、メタノール(5mL)及び1NのNaOH水溶液(20mL、20.0mmol)に溶解させた。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例31)を得た(214mg、89%)。MS[M-H]-308。
【０３５３】
(実施例32)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(97mg、0.31mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(305mg、0.86mmol)及び臭化ベンジル(69μL、0.65mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(59mg、47%)。
【０３５４】
【数３７】
2017522337.tif 000134
【０３５５】
(実施例33)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(116mg、0.38mmol)を、無水EtOAc(2mL)に溶解させ、次にベンジルアミン(168μL、1.55mmol)、DIEA(555μL、1.0mmol)及び50%T3PのEtOAc溶液(1.14mL、0.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを黄色粉末として得た(67mg、55%)。
【０３５６】
【数３８】
2017522337.tif 000135
【０３５７】
(実施例33a)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N,1-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキサミド(実施例27、120mg,0.34mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(220mg、0.68mmol)及びヨードメタン(42μL、0.68mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のN-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-N,1-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを無色油状物として得た(72mg、58%)。
【０３５８】
【数３９】
2017522337.tif 000136
【０３５９】
【表５Ａ】
2017522337.tif 000137
【０３６０】
【表５Ｂ】
2017522337.tif 000138
【０３６１】
一般手順B
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(1当量)を、無水DMF(0.1〜0.3M)に溶解させた。炭酸セシウム(1.5当量)及びR12-X(1〜3当量)を添加した。反応混合物を、完了するまで60℃で撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。
【０３６２】
【化６４】
2017522337.tif 000139
【０３６３】
(実施例34)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-エチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-エチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(100mg、62%)。
【０３６４】
【数４０】
2017522337.tif 000140
【０３６５】
(実施例35)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(108mg、65%)。
【０３６６】
【数４１】
2017522337.tif 000141
【０３６７】
(実施例36)
ベンジル1-ブチル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-ブチル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(111mg、64%)。
【０３６８】
【数４２】
2017522337.tif 000142
【０３６９】
(実施例37)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、黄色油状物として得た(142mg、81%)。
【０３７０】
【数４３】
2017522337.tif 000143
【０３７１】
(実施例38)
ベンジル1-アリル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-アリル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.50mmol)から出発し、無色油状物として得た(152mg、77%)。
【０３７２】
【数４４】
2017522337.tif 000144
【０３７３】
(実施例39)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルアリル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルアリル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、無色油状物として得た(125mg、72%)。
【０３７４】
【数４５】
2017522337.tif 000145
【０３７５】
(実施例40)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロパ-2-イニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-プロパ-2-イニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(85mg、51%)。
【０３７６】
【数４６】
2017522337.tif 000146
【０３７７】
(実施例41)
ベンジル1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(70mg、37%)。
【０３７８】
【数４７】
2017522337.tif 000147
【０３７９】
(実施例42)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/Et2O)の後に、無色油状物として得た(23mg、14%)。
【０３８０】
【数４８】
2017522337.tif 000148
【０３８１】
(実施例43)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(140mg、81%)。
【０３８２】
【数４９】
2017522337.tif 000149
【０３８３】
(実施例44)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロブチルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.70mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(163mg、55%)。
【０３８４】
【数５０】
2017522337.tif 000150
【０３８５】
(実施例45)
ベンジル1-[(1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-[(1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.62mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(228mg、70%)。
【０３８６】
【数５１】
2017522337.tif 000151
【０３８７】
(実施例46)
ベンジル1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-[(1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イル)メチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(180mg、0.34mmol)を、DCM(255μL)に溶解させた。TFA(255μL)を添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、水性相をDCMで抽出した。有機相をMgSO4の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH(98/2〜9/1)混合物を使用して精製して、所望のベンジル1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(105mg、72%)。
【０３８８】
【数５２】
2017522337.tif 000152
【０３８９】
(実施例47)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-(アゼチジン-3-イルメチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(180mg、0.42mmol)、ナトリウムメトキシド(34mg、0.63mmol)及びパラホルムアルデヒド(19mg、0.63mmol)を、メタノール(4mL)に溶解させた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.42mmol)を、次に添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。1Nの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/メタノール(95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(23mg、12%)を無色油状物として得た。
【０３９０】
【数５３】
2017522337.tif 000153
【０３９１】
(実施例48)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[(1,1-ジメチルアゼチジン-1-イウム-3-イル)メチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートヨージド
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(14mg、0.032mmol)を、無水DMF(0.1mL)に溶解させた。ヨードメタン(3μL、0.048mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[(1,1-ジメチルアゼチジン-1-イウム-3-イル)メチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートヨージドを無色油状物として得た(18mg、100%)。
【０３９２】
【数５４】
2017522337.tif 000154
【０３９３】
(実施例49)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソブチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-イソブチル-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.56mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(171mg、74%)。
【０３９４】
【数５５】
2017522337.tif 000155
【０３９５】
(実施例50)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.42mmol)から出発し、無色油状物として得た(177mg、98%)。
【０３９６】
【数５６】
2017522337.tif 000156
【０３９７】
(実施例51)
2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]エチル-トリメチル-アンモニウムヨージド
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(65mg、0.15mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。ヨードメタン(14μL、0.23mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]エチル-トリメチル-アンモニウムヨージドを黄色粉末として得た(79mg、93%)。
【０３９８】
【数５７】
2017522337.tif 000157
【０３９９】
(実施例52)
ベンジル1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.60mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(157mg、52%)。
【０４００】
【数５８】
2017522337.tif 000158
【０４０１】
(実施例53)
ベンジル1-(2-アミノエチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートの塩酸塩
ベンジル1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(38mg、0.076mmol)を、4M塩酸のジオキサン溶液(1mL)に溶解させた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル1-(2-アミノエチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートの塩酸塩を無色油状物として得た(32mg、97%)。
【０４０２】
【数５９】
2017522337.tif 000159
【０４０３】
(実施例54)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.28mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、無色油状物として得た(66mg、53%)。
【０４０４】
【数６０】
2017522337.tif 000160
【０４０５】
(実施例55)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(71mg、0.20mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(14mg、0.60mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で15分間撹拌した。N-(-2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(55mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(7mg、0.30mmol)及びN-(-2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(18mg、0.10mmol)を添加し、反応混合物を60℃で更に1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/アセトン(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を白色粉末として得た(55mg、61%)。
【０４０６】
【数６１】
2017522337.tif 000161
【０４０７】
(実施例56)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[2-(1-ピペリジル)エチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(71mg、0.20mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(14mg、0.60mmol)を添加した。反応混合物をRTで15分間撹拌した。N-(-2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(55mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(7mg、0.30mmol)及びN-(-2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(18mg、0.10mmol)を添加した。反応混合物を60℃で更に1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/アセトン(8/2)混合物を溶離液として使用して、所望の化合物を白色粉末として得た(48mg、52%)。
【０４０８】
【数６２】
2017522337.tif 000162
【０４０９】
(実施例57)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(75mg、0.21mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(10mg、0.42mmol)及びメチルブロモアセタート(45μL、0.42mmol)を添加した。反応混合物をRTで5時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色油状物として得た(90mg、100%)。
【０４１０】
【数６３】
2017522337.tif 000163
【０４１１】
(実施例58)
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(106mg、0.30mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(9mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。tert-ブチルブロモアセタート(73μL、0.45mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(4mg、0.15mmol)及びtert-ブチルブロモアセタート(24μL、0.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(112mg、79%)。
【０４１２】
【数６４】
2017522337.tif 000164
【０４１３】
(実施例59)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
【０４１４】
【化６５】
2017522337.tif 000165
【０４１５】
ステップ1.2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(100mg、0.21mmol)を、DCM(160μL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(160μL、2.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。水を添加した。酸をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/アセトン/EtOAc(3/1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物及び未確認の副生成物の混合物(80mg)を得た。この混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、1MのNaHCO3水溶液で洗浄した。水溶液を、pH=1になるまで塩酸によって酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸を白色粉末として得た(44mg、50%)
【０４１６】
【数６５】
2017522337.tif 000166
【０４１７】
ステップ2.ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸(207mg、0.5mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。DIEA(430μL、2.5mmol)及びHBTU(228mg、0.6mmol)を添加した。反応混合物をRTで10分間撹拌した。次に、アミドキシム(41mg、0.55mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。水を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を無水DMF(2mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を使用して精製して、所望のベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(124mg、55%)。
【０４１８】
【数６６】
2017522337.tif 000167
【０４１９】
(実施例60)
ベンジル1-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(106mg、0.30mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。水素化ナトリウム(9mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。2-ブロモアセトアミド(62mg、0.45mmol)を添加した。反応混合物をRTで4時間撹拌した。LCMS分析によって反応が完了しなかったことが示された。水素化ナトリウム(4mg、0.15mmol)及び2-ブロモアセトアミド(21mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物を白色粉末として得た(100mg、81%)。
【０４２０】
【数６７】
2017522337.tif 000168
【０４２１】
(実施例61)
2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸
ベンジル1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソ-エチル)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(100mg、0.21mmol)を、DCM(160μL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(160μL、2.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。水を添加した。酸をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/アセトン/EtOAc(3/1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の化合物及び未確認の副生成物の混合物(80mg)を得た。この混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、1MのNaHCO3水溶液で洗浄した。水溶液を、pH=1になるまで塩酸によって酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-[5-ベンジルオキシカルボニル-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-1-イル]酢酸を白色粉末として得た(44mg、50%)
【０４２２】
【数６８】
2017522337.tif 000169
【０４２３】
(実施例62)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルスルホニルエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-1-(2-メチルスルホニルエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.50mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シクロヘキサン/EtOAc)の後に、白色粉末として得た(51mg、22%)。
【０４２４】
【数６９】
2017522337.tif 000170
【０４２５】
(実施例63)
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シアノメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、一般手順Bに従って、ベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(0.50mmol)から出発し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ジクロロメタン)の後に、無色油状物として得た(162mg、88%)。
【０４２６】
【数７０】
2017522337.tif 000171
【０４２７】
【表６】
2017522337.tif 000172
【０４２８】
(実施例64)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
2-メトキシベンジルアルコール(268μL、2.0mmol)及びトリエチルアミン(335μL、2.4mmol)を、無水DCM(7mL)に溶解させた。塩化チオニル(218μL、3.0mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-メトキシベンジルクロリド(300mg、96%)を黄色がかった油状物として得た。4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、85mg、0.26mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(169mg、0.52mmol)及び2-メトキシベンジルクロリド(81mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(36mg、31%)。
【０４２９】
【数７１】
2017522337.tif 000173
【０４３０】
(実施例65a)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間体)
【０４３１】
【化６６】
2017522337.tif 000174
【０４３２】
(2-メトキシフェニル)メチル3-オキソブタノアート(1334mg、6.0mmol)を、酢酸(6mL)に溶解させた。p-クロロベンズアルデヒド(843mg、6.0mmol)、メルドラム酸(865mg、6.0mmol)及び酢酸アンモニウム(676mg、9.0mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望のo-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(1.041g、45%)。
【０４３３】
【数７２】
2017522337.tif 000175
【０４３４】
(実施例65)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及び2-ブロモエタノール(35μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で24時間撹拌した。反応は完了しなかった。炭酸セシウム(324mg、1.00mmol)及び2-ブロモエタノール(70μL、1.00mmol)を、24時間ごとに更に4回添加した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(4/6)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(9mg、8%)。
【０４３５】
【数７３】
2017522337.tif 000176
【０４３６】
(実施例66)
2-ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-フリルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及び2-クロロメチルフラン(145mg、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の2-ベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-フリルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(43mg、50%)。
【０４３７】
【数７４】
2017522337.tif 000177
【０４３８】
(実施例67)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を、12時間ごとに更に3回添加した。全体的に、反応混合物を、60℃で66時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(25mg、21%)
【０４３９】
【数７５】
2017522337.tif 000178
【０４４０】
(実施例68)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及びテトラヒドロフルフリルブロミド(57μL、0.50mmol)を、12時間ごとに更に3回添加した。全体的に、反応混合物を、60℃で66時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(21mg、18%)。
【０４４１】
【数７６】
2017522337.tif 000179
【０４４２】
(実施例69)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-エトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、75mg、0.19mmol)を、無水DMF(0.3M)に溶解させた。炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びメチルブロモアセタート(33μL、0.35mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。EtOHを添加し、減圧下で除去した(エステル交換)。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCMを溶離液として使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た。
【０４４３】
【数７７】
2017522337.tif 000180
【０４４４】
(実施例70)
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例65a、96mg、0.25mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(162mg、0.50mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(48μL、0.50mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のo-メトキシベンジル4-(4-クロロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(77mg、71%)。
【０４４５】
【数７８】
2017522337.tif 000181
【０４４６】
(実施例71)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(115mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び1-ブロモ-3-メトキシプロパン(68μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン(ihydropyridine)-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(96mg、70%)。
【０４４７】
【数７９】
2017522337.tif 000182
【０４４８】
(実施例72)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(115mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(62μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(73mg、52%)。
【０４４９】
【数８０】
2017522337.tif 000183
【０４５０】
(実施例73)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(116mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。2-ブロモメチルアセタート(41μL、0.45mmol)及びCs2CO3を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。2-ブロモメチルアセタート(28μL、0.30mmol)を再び添加し、反応混合物を50℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を、Et2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(120mg、87%)。
【０４５１】
【数８１】
2017522337.tif 000184
【０４５２】
【表７】
2017522337.tif 000185
【０４５３】
(実施例74)
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(中間生成物)
【０４５４】
【化６７】
2017522337.tif 000186
【０４５５】
メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(4.55g、13.5mmol)を、メタノール(47mL)に溶解させた。1MのNaOH水溶液(47mL)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水性相を、塩酸の濃縮溶液でpH=1の酸性にし、次にEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル中で粗製物を沈殿させて、所望の4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(2.82g、65%)。
【０４５６】
【数８２】
2017522337.tif 000187
【０４５７】
(実施例75)
N-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、323mg、1.0mmol)、ベンジルアミン(262μL、2.4mmol)、DIEA(860μL、5.0mmol)及び50%T3Pの酢酸エチル溶液(883μL、3.0mmol)を、無水EtOAc(3mL)に溶解させた。反応混合物をRTで24時間撹拌した後、反応は完了しなかった。ベンジルアミン(131μL、1.2mmol)、DIEA(430μL、2.5mmol)及び50%T3Pの酢酸エチル溶液(441μL、1.5mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で6時間撹拌した。1M塩酸水溶液(20mL)を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH9/1混合物を使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(267mg、65%)。
【０４５８】
【数８３】
2017522337.tif 000188
【０４５９】
(実施例76)
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミド
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.30mmol)、アニリン(31μL、0.33mmol)、EDCI(69mg、0.36mmol)及びDMAP(36mg、0.30mmol)を、無水DCM(2mL)に溶解させた。反応混合物をRTで18時間撹拌した。1M塩酸水溶液を添加した。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc7/3混合物を使用して精製して、所望の4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキサミドを白色粉末として得た(62mg、52%)。
【０４６０】
【数８４】
2017522337.tif 000189
【０４６１】
(実施例77)
4-(4-クロロフェニル)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-3,4-ジヒドロピリジン-2-オン
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.30mmol)、テトラヒドロキノリン(44μL、0.33mmol)、EDCI(69mg、0.36mmol)及びDMAP(36mg、0.30mmol)を、無水DCM(2mL)に溶解させた。反応混合物をRTで72時間撹拌した。反応は完了しなかった。テトラヒドロキノリン(44μL、0.33mmol)及びEDCI(69mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。1M塩酸水溶液を添加した。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc6/4混合物を使用して精製して、所望の4-(4-クロロフェニル)-5-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-3,4-ジヒドロピリジン-2-オンを無色油状物として得た(62mg、52%)。MS[M+H]+439。HRMS:C25H28N2O3Cl、[M+H]+算出値439.1788、実測値439.1767。
【０４６２】
【化６８】
2017522337.tif 000190
【０４６３】
【表８Ａ】
2017522337.tif 000191
【０４６４】
【表８Ｂ】
2017522337.tif 000192
【０４６５】
(実施例78)
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(中間生成物)
【０４６６】
【化６９】
2017522337.tif 000193
【０４６７】
ステップ1.一般手順Aに従って得られたジヒドロピリドン中間体(1.05g、3.75mmol)を、無水DMF(12.5mL)に溶解させた。炭酸セシウム(1.83g、5.63mmol)及びヨードメタン(350μL、5.63mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で1時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色油状物として得た(1.10g、定量的)。MS[M+H]+294。
【０４６８】
【化７０】
2017522337.tif 000194
【０４６９】
ステップ2.ステップ1で得られた中間体(1.10mg、3.75mmol)をMeOH(15mL)に溶解させ、1NのNaOH水溶液(13mL、13.1mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却し、ジエチルエーテルで1回抽出した。次に、水性相を、pH=1になるまで塩酸水溶液で酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸を得た(680mg、62%)。
【０４７０】
(実施例79)
p-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、0.36mmol)を、無水DMF(1.2mL)に溶解させ、次にCs2CO3(349mg、1.07mmol)及びアルファブロモ-p-キシレン(66mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色固体として得た(87mg、63%)。
【０４７１】
【数８５】
2017522337.tif 000195
【０４７２】
(実施例80)
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、0.36mmol)を、無水DMF(1.2mL)に溶解させ、次にCs2CO3(349mg、1.07mmol)及び4-(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(85mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色固体として得た(117mg、75%)。
【０４７３】
【数８６】
2017522337.tif 000196
【０４７４】
(実施例81)
(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、0.36mmol)を、無水DMF(1.2mL)に溶解させ、次にCs2CO3(349mg、1.07mmol)及び2-クロロ-4-フルオロベンジルブロミド(85mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を無色油状物として得た(38mg、26%)。
【０４７５】
【数８７】
2017522337.tif 000197
【０４７６】
(実施例82)
(2,6-ジフルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例78、75mg、0.27mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次にCs2CO3(131mg、0.68mmol)及び2,6-ジフルオロベンジルブロミド(83mg、0.40mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(73mg、66%)。
【０４７７】
【数８８】
2017522337.tif 000198
【０４７８】
(実施例83)
(3,4-ジメトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1,6-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
適切な酸中間体(75mg、0.27mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次にCs2CO3(104mg、0.32mmol)及び3,4-ジメトキシベンジルクロリド(60mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc95/5混合物を使用して精製して、所望の化合物を無色油状物として得た(115mg、100%)。
【０４７９】
【数８９】
2017522337.tif 000199
【０４８０】
(実施例84)
(2-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-フルオロベンジルブロミド(30μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(94mg、95%)。
【０４８１】
【数９０】
2017522337.tif 000200
【０４８２】
(実施例85)
(3-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-フルオロベンジルブロミド(31μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(3-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(95mg、95%)。
【０４８３】
【数９１】
2017522337.tif 000201
【０４８４】
(実施例86)
(4-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、45mg、0.14mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(68mg、0.21mmol)及び4-フルオロベンジルブロミド(19μL、0.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4-フルオロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(48mg、80%)。
【０４８５】
【数９２】
2017522337.tif 000202
【０４８６】
(実施例87)
(2-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-クロロベンジルブロミド(33μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(99mg、96%)。
【０４８７】
【数９３】
2017522337.tif 000203
【０４８８】
(実施例88)
(3-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-クロロベンジルブロミド(33μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(3-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、97%)。
【０４８９】
【数９４】
2017522337.tif 000204
【０４９０】
(実施例89)
(4-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-クロロベンジルブロミド(51mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4-クロロフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(68mg、66%)。
【０４９１】
【数９５】
2017522337.tif 000205
【０４９２】
(実施例90)
[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-トリフルオロメチルベンジルブロミド(38μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、90%)。
【０４９３】
【数９６】
2017522337.tif 000206
【０４９４】
(実施例91)
[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-トリフルオロメチルベンジルブロミド(38μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(108mg、98%)。
【０４９５】
【数９７】
2017522337.tif 000207
【０４９６】
(実施例92)
[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-トリフルオロメチルベンジルブロミド(60mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(103mg、93%)。
【０４９７】
【数９８】
2017522337.tif 000208
【０４９８】
(実施例93)
(2-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-シアノベンジルブロミド(49mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、99%)。
【０４９９】
【数９９】
2017522337.tif 000209
【０５００】
(実施例94)
(3-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-シアノベンジルブロミド(49mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(3-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(100mg、99%)。
【０５０１】
【数１００】
2017522337.tif 000210
【０５０２】
(実施例95)
(4-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-シアノベンジルブロミド(49mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(4-シアノフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(62mg、62%)。
【０５０３】
【数１０１】
2017522337.tif 000211
【０５０４】
(実施例96)
(3-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び3-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステル(57mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(3-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(108mg、99%)。
【０５０５】
【数１０２】
2017522337.tif 000212
【０５０６】
(実施例97)
(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステル(57mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4-メトキシカルボニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(101mg、93%)。
【０５０７】
【数１０３】
2017522337.tif 000213
【０５０８】
(実施例98)
o-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びo-メチルベンジルブロミド(34μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のo-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(91mg、93%)。
【０５０９】
【数１０４】
2017522337.tif 000214
【０５１０】
(実施例99)
m-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びm-メチルベンジルブロミド(34μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のm-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(91mg、93%)。
【０５１１】
【数１０５】
2017522337.tif 000215
【０５１２】
(実施例100)
p-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びp-メチルベンジルブロミド(34μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のp-トリルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(94mg、96%)。
【０５１３】
【数１０６】
2017522337.tif 000216
【０５１４】
(実施例101)
(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.2,4,6-トリメチルベンジルアルコール(150mg、1.0mmol)を、無水DCM(4mL)に溶解させた。塩化チオニル(87μL、1.2mmol)を0℃でゆっくり温めた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の2,4,6-トリメチルベンジルクロリド(168mg、100%)を白色粉末として得た。
【０５１５】
【数１０７】
2017522337.tif 000217
【０５１６】
ステップ2.4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.3mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(97mg、0.3mmol)及び2,4,6-トリメチルベンジルクロリド(50mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(111mg、81%)。
【０５１７】
【数１０８】
2017522337.tif 000218
【０５１８】
(実施例103)
(3-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
3-メトキシベンジルアルコール(248μL、2.0mmol)及びトリエチルアミン(335μL、2.4mmol)を、無水DCM(7mL)に溶解させた。塩化チオニル(218μL、3.0mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の2-メトキシベンジルクロリド(313mg、100%)を黄色がかった油状物として得た。4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、85mg、0.26mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(169mg、0.52mmol)及び3-メトキシベンジルクロリド(81mg、0.52mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(3-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(11mg、9%)。
【０５１９】
【数１０９】
2017522337.tif 000219
【０５２０】
(実施例104)
(4-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
p-メトキシベンジルアルコール(54mg、0.39mmol)を無水THF(1mL)に溶解させた。4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、85mg、0.26mmol)及びトリフェニルホスフィン(102mg、0.39mmol)を添加した。DEAD(61μL、68mg)の無水THF(0.4mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応は完了しなかった。トリフェニルホスフィン(102mg、0.39mmol)、p-メトキシベンジルアルコール(54mg、0.39mmol)及びDEAD(61μL、68mg)の無水THF(0.4mL)溶液を0℃で添加し、反応混合物を60℃で24時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加した。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc(8/2)混合物を使用して精製して、所望の(4-メトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(74mg、64%)。
【０５２１】
【数１１０】
2017522337.tif 000220
【０５２２】
(実施例105)
(2-トリフルオロメトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.3mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(146mg、0.45mmol)及び2-トリフルオロメトキシベンジルブロミド(63μL、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望の(2-トリフルオロメトキシフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(121mg、81%)。
【０５２３】
【数１１１】
2017522337.tif 000221
【０５２４】
(実施例106)
2-ナフチルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(63mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色粉末として得た(92mg、87%)。
【０５２５】
【数１１２】
2017522337.tif 000222
【０５２６】
(実施例107)
4-ピリジルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(63mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の4-ピリジルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(95mg、99%)。
【０５２７】
【数１１３】
2017522337.tif 000223
【０５２８】
(実施例108)
(4-フェニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び4-フェニルベンジルクロリド(65mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(4-フェニルフェニル)メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(67mg、60%)。
【０５２９】
【数１１４】
2017522337.tif 000224
【０５３０】
(実施例109)
ベンズヒドリル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、97mg、0.3mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(146mg、0.45mmol)及びクロロジフェニルメタン(58μL、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応は完了しなかった。クロロジフェニルメタン(58μL、0.33mmol)を再び添加した。反応混合物を50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc9/1混合物を使用して精製して、所望のベンズヒドリル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(107mg、73%)。
【０５３１】
【数１１５】
2017522337.tif 000225
【０５３２】
(実施例110)
2-フェニルエチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び(2-ブロモエチル)ベンゼン(43μL、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の2-フェニルエチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(64mg、65%)。
【０５３３】
【数１１６】
2017522337.tif 000226
【０５３４】
(実施例111)
3-フェニルプロピル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び(3-ブロモプロピル)ベンゼン(38μL、0.25mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の3-フェニルプロピル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(58mg、57%)。
【０５３５】
【数１１７】
2017522337.tif 000227
【０５３６】
(実施例112)
フェナシル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及び2-ブロモアセトフェノン(65mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1〜8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のフェナシル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(99mg、98%)。
【０５３７】
【数１１８】
2017522337.tif 000228
【０５３８】
(実施例113)
[シクロヘキシルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、75mg、0.23mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)及びシクロヘキシルメチルブロミド(49μL、0.35mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc及び水に溶解させた。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[シクロヘキシルメチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを黄色がかった油状物として得た(95mg、99%)。
【０５３９】
【数１１９】
2017522337.tif 000229
【０５４０】
【化７１】
2017522337.tif 000230
【０５４１】
(実施例114)
メチル4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾアート(中間生成物)
【０５４２】
【化７２】
2017522337.tif 000231
【０５４３】
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(3.04g、20.0mmol)、炭酸カリウム(4.14g、30.0mmol)及び3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(4.74g、30.0mmol)を、無水DMF(30mL)に溶解させた。反応(raction)混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応は完了しなかった。炭酸カリウム(4.14g、30.0mmol)及び3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(4.74g、30.0mmol)を再び添加した。反応混合物を60℃で更に24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望のメチル4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾアートを得(1.6g、34%)、それを、次のステップで精製なしに使用した。
【０５４４】
(実施例115)
[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メタノール(中間生成物)
【０５４５】
【化７３】
2017522337.tif 000232
【０５４６】
メチル4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンゾアート(474mg、2.0mmol)を、無水THF(7mL)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却した。1M水酸化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液(2.4mL、2.4mmol)をゆっくり添加した。次に、反応混合物をRTで5時間撹拌した。水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メタノールを白色油状物として得た(208mg、50%)。
【０５４７】
【数１２０】
2017522337.tif 000233
【０５４８】
(実施例116)
[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、330mg、1.02mmol)、[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メタノール(194mg、0.93mmol)、EDCI(213mg、1.12mmol)及びDMAP(113mg、0.93mmol)を、無水DCM(4mL)に溶解させた。反応混合物をRTで18時間撹拌した。5%NaHCO3水溶液を添加した。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH97/3混合物を使用して精製して、所望の[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(87mg、18%)。
【０５４９】
【数１２１】
2017522337.tif 000234
【０５５０】
(実施例117)
3-[4-[[4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロピル-トリメチル-アンモニウム;ヨージド
[4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(実施例116)(27mg、0.05mmol)を、無水DMF(150μL)に溶解させた。ヨードメタン(8μL、0.12mmol)を添加した。反応混合物をRTで24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、所望の3-[4-[[4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロピル-トリメチル-アンモニウムヨージドを無色油状物として得た(34mg、100%)。
【０５５１】
【数１２２】
2017522337.tif 000235
【０５５２】
(実施例118)
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(中間生成物)
【０５５３】
【化７４】
2017522337.tif 000236
【０５５４】
ステップ1:[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノール
4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(5.0mmol、760mg)を、DMF(6mL)に溶解させ、次に炭酸カリウム(7.5mmol、1.036g)をブロモエチルメチルエーテル(7.5mmol、704μL)に添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を残留物に添加した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のメチル4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾアートを無色油状物として得た(m=960mg、91%)。
【０５５５】
ステップ2:4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノール
メチル4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾアートを、無水DMF(15mL)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、LiAlH4のTHF溶液(1M、4.6mL)をゆっくり添加した。反応混合物を、0℃で3時間撹拌した。反応を、1NのHCl水溶液をゆっくり添加することによってクエンチした。有機相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノールを無色油状物として得た(m=554mg、67%)
【０５５６】
【数１２３】
2017522337.tif 000237
【０５５７】
ステップ3:1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン
塩化チオニル(109μL、1.5mmol)を、ベンゾトリアゾール(179mg、1.5mmol)に添加した。得られた黄色溶液を、乾燥DCM(2mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メタノール(218mg、1.2mmol)のDCM(8mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を、水(10mL)及びNaOH溶液(0.05M、10mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼンを黄色油状物として得た(190mg、79%)。
【０５５８】
【数１２４】
2017522337.tif 000238
【０５５９】
(実施例119)
[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(180mg、0.9mmol)及び4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例74、194mg、0.6mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(293mg、0.9mmol)を添加し、反応混合物をRTで4時間撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EA(95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル4-(4-クロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(123mg、42%)。
【０５６０】
【数１２５】
2017522337.tif 000239
【０５６１】
【表９】
2017522337.tif 000240
【０５６２】
(実施例120)
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル3-オキソブタノアート(444mg、2.0mmol)を、酢酸(2mL)に溶解させた。n-ブタナール(180μL、2.0mmol)、メルドラム酸(288mg、2.0mmol)及び酢酸アンモニウム(231mg、3.0mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを黄色油状物として得た(42mg、6%)。
【０５６３】
【数１２６】
2017522337.tif 000241
【０５６４】
(実施例121)
(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(42mg、0.13mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(25μL、0.26mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で4日間撹拌した。同量の炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(25μL、0.26mmol)を毎日添加した。60℃で4日間経過した後、DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(32mg、67%)。
【０５６５】
【数１２７】
2017522337.tif 000242
【０５６６】
(実施例122)
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(2.04g、5.1mmol)を、無水DMF(20mL)に溶解させた。炭酸セシウム(3.31mg、10.2mmol)及び(ブロモエチル)メチルエーテル(960μL、10.2mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で24時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望のベンジル4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(2.08g、89%)。
【０５６７】
【数１２８】
2017522337.tif 000243
【０５６８】
(実施例123)
ベンジル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニルフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ベンジル4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(120mg、0.26mmol)、フェニルボロン酸(63mg、0.52mmol)、炭酸ナトリウム(41mg、0.39mmol)及びPdCl2dppf(21mg、0.026mmol)を、DME/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。反応混合物を、マイクロ波の下で115℃において30分間温めた。反応混合物をr.t.に冷却し、次にセライトで濾過し、Et2Oで洗浄した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のベンジル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-フェニルフェニル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(56mg、46%)。
【０５６９】
【数１２９】
2017522337.tif 000244
【０５７０】
(実施例124)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
(2-メトキシフェニル)メチル3-オキソブタノアート(667mg、3.0mmol)を、酢酸(3mL)に溶解させた。4-シアノベンズアルデヒド(393mg、3.0mmol)、メルドラム酸(432mg、3.0mmol)及び酢酸アンモニウム(338mg、4.5mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(476mg、42%)。
【０５７１】
【数１３０】
2017522337.tif 000245
【０５７２】
(実施例125)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(113mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。反応は完了せず、炭酸セシウム(39mg、0.12mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(11μL、0.12mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(100/0〜95/5)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(4-シアノフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(102mg、78%)。
【０５７３】
【数１３１】
2017522337.tif 000246
【０５７４】
(実施例126)
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
【０５７５】
【化７５】
2017522337.tif 000247
【０５７６】
3,4-ジクロロベンズアルデヒド(3.0mmol、525g)、メルドラム酸(3.0mmol、432g)、o-メトキシベンジルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)及び酢酸アンモニウム(4.5mmol、338mg)を、酢酸(3mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物は、EtOH中で沈殿しなかった。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー(Cy/EA(85/15)によって精製し、EtOH中で沈殿させて、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(384mg、30%)。
【０５７７】
【数１３２】
2017522337.tif 000248
【０５７８】
(実施例127)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(126mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(100/0〜85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(102mg、71%)。
【０５７９】
【数１３３】
2017522337.tif 000249
【０５８０】
(実施例128)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
【０５８１】
【化７６】
2017522337.tif 000250
【０５８２】
2,4-ジクロロベンズアルデヒド(3.0mmol、525mg)、メルドラム酸(3.0mmol、432mg)、o-メトキシベンジルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)及び酢酸アンモニウム(4.5mmol、338g)を、酢酸(3mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物をEtOH中で沈殿させ、0℃に冷却し、濾過して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(600mg、48%)。
【０５８３】
【数１３４】
2017522337.tif 000251
【０５８４】
(実施例129)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(126mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(100/0〜85/15)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(111mg、77%)。
【０５８５】
【数１３５】
2017522337.tif 000252
【０５８６】
(実施例130)
o-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
【０５８７】
【化７７】
2017522337.tif 000253
【０５８８】
2-メトキシベンゾイルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)を、酢酸(3mL)に溶解させた。メルドラム酸(3.0mmol、432mg)、2,5-ジクロロベンズアルデヒド(3.0mmol、432mg)及び酢酸アンモニウム(4.5mmol、338mg)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、最小限のエタノールに溶解させた。混合物を超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、次に冷却したエタノールで洗浄して、所望のo-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(686mg、54%)。
【０５８９】
【数１３６】
2017522337.tif 000254
【０５９０】
(実施例131)
(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
o-メトキシベンジル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(126mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.60mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.60mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(2,5-ジクロロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(91mg、63%)。
【０５９１】
【数１３７】
2017522337.tif 000255
【０５９２】
(実施例132)
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
【０５９３】
【化７８】
2017522337.tif 000256
【０５９４】
4-ピリジルカルボキシアルデヒド(3.0mmol、280μL)、メルドラム酸(3.0mmol、432mg)、o-メトキシベンジルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)及び酢酸アンモニウム(3.0mmol、338mg)を、酢酸(3mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MEOH(99/1〜99/2)混合物を溶離液として使用して精製し、次にEtOHに沈殿させ、濾過して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(164mg、16%)。
【０５９５】
【数１３８】
2017522337.tif 000257
【０５９６】
(実施例133)
(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(2-メトキシフェニル)メチル6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(105mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。炭酸セシウム(195mg、0.6mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(56μL、0.6mmol)を添加した。反応混合物を、60℃で18時間撹拌した。水(25mL)を添加した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2〜6/4〜1/1)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-4-(4-ピリジル)-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(104mg、84%)。
【０５９７】
【数１３９】
2017522337.tif 000258
【０５９８】
【表１０】
2017522337.tif 000259
【０５９９】
(実施例134)
メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
【０６００】
【化７９】
2017522337.tif 000260
【０６０１】
メチル4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(3.40g、12.15mmol)を、無水DMF(10mL)に溶解させた。炭酸セシウム(7.92g、24.31mmol)及びヨウ化ナトリウム(91mg、0.61mmol)を添加した後、テトラヒドロフルフリルブロミド(2.77mL、24.31mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗製物を、再び無水DMF(10mL)に溶解させた。炭酸セシウム(7.92g、24.31mmol)及びヨウ化ナトリウム(91mg、0.61mmol)を添加した後、テトラヒドロフルフリルブロミド(2.77mL、24.31mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EA(95/5〜88/12)混合物を溶離液として使用して精製して、メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びそのエナンチオマーを無色油状物として得た(1.58g、36%)
【０６０２】
【数１４０】
2017522337.tif 000261
【０６０３】
(実施例135)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(中間生成物)
【０６０４】
【化８０】
2017522337.tif 000262
【０６０５】
1NのNaOH水溶液(15mL)を、メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びそのエナンチオマー(実施例134、1.58g、4.35mmol)のMeOH(15mL)溶液に添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水性相をEt2Oで洗浄し、次に濃HClでpH=1まで酸性にした。水性相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸を白色粉末として得た(m=1.3g、88%)。
【０６０６】
【数１４１】
2017522337.tif 000263
【０６０７】
(実施例136)
4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(実施例118、125mg、0.60mmol)、及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、192mg、0.55mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(269mg、0.825mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc(9/1)混合物を溶離液として使用して精製して、予想された[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(m=105mg、37%)。
【０６０８】
【数１４２】
2017522337.tif 000264
【０６０９】
(実施例137)
インダン-1-イル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)
1-クロロインダン(55mg、0.36mmol)及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及びそのエナンチオマー(実施例135、115mg、0.33mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(107mg、0.33mmol)及びヨウ化ナトリウム(2.5mg、0.017mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で24時間、60℃で2時間、及び80℃で1時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(93/7)混合物を溶離液として使用して精製して、所望のインダン-1-イル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを単一のジアステレオマーの黄色油状物として得た(30mg、17%)。
【０６１０】
【数１４３】
2017522337.tif 000265
【０６１１】
(実施例138)
1-(2-メトキシフェニル)エチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ジアステレオ異性体混合物)
1-(1-クロロエチル)-2-メトキシ-ベンゼン(68mg、0.36mmol)、及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、126mg、0.36mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(117mg、0.36mmol)を添加し、反応混合物をRTで24時間、60℃で24時間、及び90℃で6時間撹拌した。反応混合物をr.t.に冷却した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(93/7)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の1-(2-メトキシフェニル)エチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを、黄色油状物のジアステレオマー1/1混合物として得た(m=30mg、17%)。
【０６１２】
【数１４４】
2017522337.tif 000266
【０６１３】
【化８１】
2017522337.tif 000267
【０６１４】
(実施例139)
[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メタノール(中間生成物)
【０６１５】
【化８２】
2017522337.tif 000268
【０６１６】
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル(Sigma-Aldrich、参照番号202487、平均Mn550、1mmol)を、THF(3mL)に溶解させた。溶液を0℃で冷却した。NaH(36mg、1.5mmol)を添加し、反応混合物を0℃〜20℃で2時間撹拌した。次に、p-トルエンスルホニルクロリド(381mg、2mmol)を0℃で添加し、反応(eaction)混合物を、完了するまでr.t.で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH97/3混合物を溶離液として使用して精製して、所望のポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(515mg、73%)を得た。ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(0.73mmol、502mg)を、MeCN(3mL)に溶解させ、フェノール(1.10mmol、136mg)及びK2CO3(1.10mmol、151mg)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。反応混合物は桃色になり、冷却した後に濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(DCM/MeOH100/0〜8/2)、予想された[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メタノールを黄色油状物として得た(390mg、78%)。
【０６１７】
【数１４５】
2017522337.tif 000269
【０６１８】
(実施例140)
1-クロロメチル-4--(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)ベンゼン(中間生成物)
【０６１９】
【化８３】
2017522337.tif 000270
【０６２０】
塩化チオニル(0.71mmol、52μL)を、ベンゾトリアゾール(0.71mmol、85mg)に添加した。得られた黄色溶液を乾燥DCM(1mL)に溶解させた。5分後、この溶液を[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メタノールのDCM溶液(6mL)にゆっくり添加した。1時間反応させた後、反応混合物を、MgSO4.7H2Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、1-クロロメチル-4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)ベンゼンを黄色油状物として得た(m=400mg、定量的)。
【０６２１】
【数１４６】
2017522337.tif 000271
【０６２２】
(実施例141)
[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=8〜13)
【０６２３】
【化８４】
2017522337.tif 000272
【０６２４】
1-クロロメチル-4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)ベンゼン(実施例140、125mg、0.60mmol)及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例135、192mg、0.55mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(269mg、0.82mmol)を添加し、反応混合物をRTで24時間撹拌した。1N塩酸水溶液及びブラインを添加した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/MeOH(100/0〜9/1)混合物を使用して精製して、清澄ではないが所望の生成物を得た。HPLCによる第2の精製(酸性条件)によって、所望の[4-(ポリエチレングリコキシメチルエーテル)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(m=87mg、17%)。
【０６２５】
【数１４７】
2017522337.tif 000273
【０６２６】
(実施例144)
アンモニウム2-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
【０６２７】
【化８５】
2017522337.tif 000274
【０６２８】
(実施例142)
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノール(中間生成物)
【０６２９】
【化８６】
2017522337.tif 000275
【０６３０】
1-ブロモ-2-クロロエタン(30mmol、2.5mL)、4-ヒドロキシベンジルアルコール(6mmol、745mg)及び炭酸カリウム(30mmol、4.15g)を、アセトニトリル(20mL)に添加した。反応混合物を還流下で60時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA85/15)、所望の化合物を白色粉末として得た(m=888mg、79%)。
【０６３１】
【数１４８】
2017522337.tif 000276
【０６３２】
(実施例143)
1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン(中間生成物)
【０６３３】
【化８７】
2017522337.tif 000277
【０６３４】
塩化チオニル(45μL、0.63mmol)をベンゾトリアゾール(75mg、0.63mmol)に添加した。得られた黄色溶液を乾燥DCM(0.5mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、アルコール142(93mg、0.50mmol)のDCM(4mL)溶液にゆっくり添加した。20分間反応させた後、塩を濾過した。有機相を、水(4mL)及びNaOH水溶液(0.05M、4mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を無色油状物として得た(70mg、68%)。
【０６３５】
【数１４９】
2017522337.tif 000278
【０６３６】
(実施例143a)
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ混合物)(中間生成物)
【０６３７】
【化８８】
2017522337.tif 000279
【０６３８】
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(実施例135、105mg、0.30mmol)及び炭酸セシウム(108mg、0.33mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン143(67mg、0.33mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。オレンジ色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/DCM1/1〜DCM)、所望の[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(m=145mg、93%)。
【０６３９】
【数１５０】
2017522337.tif 000280
【０６４０】
(実施例143b)
4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル(中間生成物)
【０６４１】
【化８９】
2017522337.tif 000281
【０６４２】
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート143a(145mg、0.288mmol)を、ブタノン(1mL)に溶解させた。ヨウ化ナトリウム(168mg、1.12mmol)を添加し、反応混合物を80℃で32時間撹拌した。溶液をRTに冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/DCM(1/1〜0/1)混合物を使用して精製して、所望の[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(m=137mg、80%)
【０６４３】
【数１５１】
2017522337.tif 000282
【０６４４】
(実施例144)
アンモニウム2-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート143b(145mg、0.24mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(60mg、0.48mmol)を添加し、反応混合物を還流下で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、アンモニウム2-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナートを白色粉末として得た(m=60mg、45%)。
【０６４５】
【数１５２】
2017522337.tif 000283
【０６４６】
(実施例145)
2-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び2-ピリジルメチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、105mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(215mg、0.66mmol)及び2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(132mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。炭酸セシウム(60mg、0.18mmol)及び2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(30mg、0.18mmol)を再び添加した。反応混合物を、60℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加した。水性相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(7/3)混合物を使用して精製して、所望の(2-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(83mg、63%)。
【０６４７】
【数１５３】
2017522337.tif 000284
【０６４８】
(実施例146)
3-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び3-ピリジルメチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸とそのエナンチオマーのラセミ混合物(実施例135、105mg、0.30mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させ、次に炭酸セシウム(215mg、0.66mmol)及び3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(132mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加した。水性相をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM/EtOAc(8/2)混合物を使用して精製して、所望の(3-ピリジルメチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(ラセミ)を無色油状物として得た(101mg、76%)。
【０６４９】
【数１５４】
2017522337.tif 000285
【０６５０】
【表１１】
2017522337.tif 000286
【０６５１】
(実施例147)
[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゼン(実施例118、125mg、0.60mmol)及び(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸(192mg、0.55mmol)を、無水DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(269mg、0.825mmol)を添加し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/DCM1/1〜DCM混合物を使用して精製して、予想された[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得た(59mg、21%)
【０６５２】
【数１５５】
2017522337.tif 000287
【０６５３】
【表１２】
2017522337.tif 000288
【０６５４】
(実施例148)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
ステップ1.6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(3mmol)、メルドラム酸(3mmol)、(2-メトキシフェニル)メチル-3-オキソブタノアート(3mmol)及び酢酸アンモニウム(4.5当量)を、酢酸(1N)に溶解させた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。溶媒を除去した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ステップ2で使用した。
【０６５５】
ステップ2.ステップ1で得られた中間体(1.3g、3.36mmol)を、無水DMF(12mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(573μL、5.04mmol)、Cs2CO3(1.64g、5.04mmol)、ヨウ化ナトリウム(25mg、0.17mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、再び無水DMF(1mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(573μL、5.04mmol)及びCs2CO3(1.64g、5.04mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びそのエナンチオマーを無色油状物として得た(204mg、13%)。
【０６５６】
【数１５６】
2017522337.tif 000289
【０６５７】
(実施例149a)
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(中間生成物)
【０６５８】
【化９０】
2017522337.tif 000290
【０６５９】
3,4-ジクロロベンズアルデヒド(3.0mmol、525g)、メルドラム酸(3.0mmol、432g)、o-メトキシベンジルアセトアセタート(3.0mmol、666mg)及び酢酸アンモニウム(4.5mmol、338mg)を、酢酸(3mL)に溶解させた。反応混合物を、110℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した。粗製物は、EtOH中で沈殿しなかった。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(Cy/EA(85/15)、EtOH中で沈殿した。次に、濾過して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラートを白色粉末として得た(384mg、30%)。
【０６６０】
【数１５７】
2017522337.tif 000291
【０６６１】
(実施例149)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(実施例149a、150mg、0.36mmol)を、無水DMF(1mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(81μL、0.72mmol)及びCs2CO3(232mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、再び無水DMF(1mL)に溶解させた。テトラヒドロフルフリルブロミド(81μL、0.72mmol)及びCs2CO3(232mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で18時間撹拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物を水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン/EtOAc(8/2)混合物を溶離液として使用して精製して、所望の(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラートを無色油状物として得(52mg、29%)、そのジアステレオマーを無色油状物として得た(33mg、18%)。
【０６６２】
【数１５８】
2017522337.tif 000292
【０６６３】
(実施例150)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
【０６６４】
【化９１】
2017522337.tif 000293
【０６６５】
(実施例150a)
メチル6-メチル-2-オキソ-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(0.37mL、3.43mmol)を酢酸(9mL)に溶解させた。6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒド(600mg、3.43mmol)、メルドラム酸(494mg、3.43mmol)及び酢酸アンモニウム(396mg、5.14mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をr.t.で冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、最小限のエタノールに溶解させた。混合物を、超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、冷却したエタノールで洗浄して、所望の生成物を白色粉末として得た(394mg、37%)。
【０６６６】
【数１５９】
2017522337.tif 000294
【０６６７】
(実施例150b)
メチル(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル6-メチル-2-オキソ-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(150a、328mg、1.04mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(345mg、2.09mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させ、Cs2CO3(681mg、2.09mmol)及びNaI(8mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/Cy70/30〜100/0及びCH2Cl2/MeOH100/0〜96/4)、予想された生成物を油状物として得た(100mg、24%)。
【０６６８】
【数１６０】
2017522337.tif 000295
【０６６９】
(実施例150c)
(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
150b(95mg、0.24mmol)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH(1mL)を添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4の下で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=86mg、92%)。
【０６７０】
【数１６１】
2017522337.tif 000296
【０６７１】
(実施例150)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(39mg、0.25mmol)及び酸150c(86mg、0.22mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(109mg、0.34mmol)を添加し、反応混合物をRTで終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4の下で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(Cy/EA100〜80/20)、次にHPLCによって精製して(酸性条件)、予想された生成物を白色固体として得た(65mg、58%)。
【０６７２】
【数１６２】
2017522337.tif 000297
【０６７３】
(実施例151)
(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
【０６７４】
【化９２】
2017522337.tif 000298
【０６７５】
(実施例151a)
メチル4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(0.68mL、6.30mmol)を、酢酸(7mL)に溶解させた。2-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(892mg、6.30mmol)、メルドラム酸(908mg、6.30mmol)及び酢酸アンモニウム(729mg、9.45mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を白色粉末として得た(850mg、48%)。
【０６７６】
【数１６３】
2017522337.tif 000299
【０６７７】
(実施例151b)
メチル(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(151a、700mg、2.5mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.57mL、5.0mmol)を、乾燥DMF(6mL)に溶解させ、Cs2CO3(1.63g、5.0mmol)及びNaI(19mg、0.13mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物を、再びDMF6mLに溶解させ、Cs2CO31.63g、NaI19mg及びアルキルブロミド(0.57mL)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/Cy50/50〜100/0)、所望の生成物を白色生成物として得た(m=245mg、27%)。
【０６７８】
【数１６４】
2017522337.tif 000300
【０６７９】
(実施例151c)
(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
151b(130mg、0.36mmol)をMeOH(3mL)に溶解させ、1NのNaOH(2mL)を添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た(m=110mg、88%)。
【０６８０】
【数１６５】
2017522337.tif 000301
【０６８１】
(実施例151)
(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(44mg、0.28mmol)及び酸151c(90mg、0.26mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(125mg、0.38mmol)を添加し、反応混合物を終夜RTで撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4の下で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EtOAc100/0〜80/20)、予想された生成物を白色粉末として得た(m=90mg、75%)。
【０６８２】
【数１６６】
2017522337.tif 000302
【０６８３】
(実施例152)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
【０６８４】
【化９３】
2017522337.tif 000303
【０６８５】
(実施例152a)
メチル4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(0.4mL、3.65mmol)を、酢酸(9mL)に溶解させた。2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-カルバルデヒド(600mg、3.65mmol)、メルドラム酸(527mg、3.65mmol)及び酢酸アンモニウム(422mg、5.48mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、最小限のエタノールに溶解させた。混合物を超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、冷却したエタノールで洗浄して、所望の生成物をベージュ色の粉末として得た(490mg、44%)。
【０６８６】
【数１６７】
2017522337.tif 000304
【０６８７】
(実施例152b)
メチル(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(152a、400mg、1.32mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(435mg、2.64mmol)を、無水DMF(3mL)に溶解させ、Cs2CO3(861mg、2.64mmol)及びNaI(10mg、0.07mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH100/0〜96/4)、予想された生成物を油状物として得た(m=120mg、24%)。
【０６８８】
【数１６８】
2017522337.tif 000305
【０６８９】
(実施例152c)
(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
(実施例152b)(88mg、0.23mmol)を、MeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH(1mL)を添加した。反応混合物を、終夜40℃で撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=70mg、82%)。
【０６９０】
【数１６９】
2017522337.tif 000306
【０６９１】
(実施例152)
(2-メトキシフェニル)メチル(4S)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル(4R)-4-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(32mg、0.21mmol)及び酸152c(70mg、0.19mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(92mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物を終夜RTで撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100〜80/20)、予想された生成物を油状物として得た(80mg、86%)。
【０６９２】
【数１７０】
2017522337.tif 000307
【０６９３】
【表１３】
2017522337.tif 000308
【０６９４】
(実施例153)
【０６９５】
【化９４】
2017522337.tif 000309
【０６９６】
(実施例153a)
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート
3-オキソブタン酸メチル(1.52mL、14.13mmol)を、酢酸(14mL)に溶解させた。6-クロロピリジン-3-カルバルデヒド(2g、14.13mmol)、メルドラム酸(2g、14.13mmol)及び酢酸アンモニウム(1.63g、21.19mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応混合物をRTで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を最小限のエタノールに溶解させた。混合物を、超音波で超音波処理し、生成物を沈殿させた。混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、冷却したエタノールで洗浄して、所望の生成物をベージュ色の粉末として得た(1.76g、44%)。
【０６９７】
【数１７１】
2017522337.tif 000310
【０６９８】
(実施例153b)
メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート(600mg、2.14mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.49mL、4.27mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解させ、Cs2CO3(1.395g、4.28mmol)及びNaI(16.34mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物を、再びDMF5mLに溶解させ、Cs2CO31.395g、NaI16mg及びアルキルブロミド(0.5mL)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EtOAc100/0〜70/30及びCH2Cl2/Cy70/30〜100/0)、所望の生成物を白色生成物として得た(m=200mg、26%)。
【０６９９】
【数１７２】
2017522337.tif 000311
【０７００】
(実施例153c)
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
前述のエステル(200mg、0.55mmol)を、MeOH(3mL)に溶解させ、1NのNaOH(2mL)を添加した。反応混合物を、40℃で終夜撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た(m=175mg、91%)。
【０７０１】
【数１７３】
2017522337.tif 000312
【０７０２】
(実施例153d)
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノール
1-ブロモ-2-クロロエタン(2.5mL、30mmol)、4-ヒドロキシベンジルアルコール(1.24g、10mmol)及び炭酸カリウム(1.38g、10mmol)を、アセトニトリル(33mL)に添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。4当量の反応物及び塩基を添加し、反応物を週末にかけて還流下で撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100/0〜70/30)、所望の化合物を白色粉末として得た(m=1.2g、64%)。
【０７０３】
(実施例153e)
1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン
塩化チオニル(0.10mL、1.34mmol)をベンゾトリアゾール(192mg、1.61mmol)に添加した。得られた混合物を乾燥CH2Cl2(1mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、アルコール(200mg、1.07mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩は沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水(8mL)及びNaOH溶液(0.05M、8mL)で洗浄し、次にNa2SO4下で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を無色油状物として得た(m=120mg、55%)。
【０７０４】
【数１７４】
2017522337.tif 000313
【０７０５】
(実施例153f)
[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及びそのエナンチオマー(162mg、0.46mmol)及び炭酸セシウム(165mg、0.51mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。1-(2-クロロエトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン(104mg、0.51mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl21/1〜CH2Cl2)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=170mg、71%)。
【０７０６】
【数１７５】
2017522337.tif 000314
【０７０７】
(実施例153g)
[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
前述の化合物(164mg、0.32mmol)をブタノン(1.5mL)に溶解させた。NaI(189mg、1.26mmol)を添加し、反応混合物を80℃で32時間撹拌した。溶液をRTに冷却し、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl21/1〜CH2Cl2)、所望の生成物を白色粉末として得た(m=130mg、67%)。
【０７０８】
【数１７６】
2017522337.tif 000315
【０７０９】
(実施例153)
アンモニウム,2-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート及びアンモニウム,2-[4-[[(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
[4-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(130mg、0.213mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(54mg、0.426mmol)を添加し、反応混合物を還流下で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、アンモニウム,2-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナートを白色粉末として得た(m=30mg、24%)。
【０７１０】
【数１７７】
2017522337.tif 000316
【０７１１】
(実施例154)
【０７１２】
【化９５】
2017522337.tif 000317
【０７１３】
(実施例154a)
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル(Sigma-Aldrich社、参照番号202487、平均Mn=550、(1.06mmol)を、乾燥THF(3mL)に溶解させた。溶液を0℃で冷却した。NaH(56mg、油中60%、1.59mmol)を添加し、反応混合物を0℃〜20℃で2時間撹拌し、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(403mg、2.12mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH94/6)、予想された生成物に相当する無色油状物497mgを得た(m=497mg、75%)。
【０７１４】
【数１７８】
2017522337.tif 000318
【０７１５】
(実施例154b)
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(0.48mmol、300mg)を乾燥MeCN(3mL)に溶解させ、4-(ヒドロキシメチル)フェノール(0.72mmol、89mg)及びK2CO3(0.72mmol、99mg)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH97/3)、生成物を油状物として得た(m=122mg、44%)。
【０７１６】
【数１７９】
2017522337.tif 000319
【０７１７】
(実施例154c)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
塩化チオニル(0.26mmol、0.02mL)をベンゾトリアゾール(0.26mmol、31mg)に添加した。得られた混合物を乾燥CH2Cl2(1mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、ベンジルアルコールのCH2Cl2(5mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、反応混合物を、MgSO4.7H2Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た(m=125mg、99%)。
【０７１８】
【数１８０】
2017522337.tif 000320
【０７１９】
(実施例154)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=7〜10)
塩素化化合物1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(117mg、0.20mmol)及び酸(69mg、0.20mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(64mg、0.20mmol)及びNaI(1.5mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって(CH2Cl2/MeOH100/0〜80/20)、次にHPLC(塩基性条件)によって精製して、予想された生成物を白色粉末として得た(m=63mg、35%)。
【０７２０】
【数１８１】
2017522337.tif 000321
【０７２１】
(実施例155)
【０７２２】
【化９６】
2017522337.tif 000322
【０７２３】
(実施例155a)
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(混合物m=18〜23)
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(Sigma-Aldrich社、参照番号729116、平均Mn=900、1.12mmol)を、アセトニトリル(4mL)に溶解させ、4-(ヒドロキシメチル)フェノール(209mg、1.68mmol)及びK2CO3(233mg、1.68mmol)を添加した。混合物を終夜還流下で撹拌した。反応物が桃色になり、冷却した後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜97/3)、予想された生成物を油状物として得た(900mg、95%)。
【０７２４】
【数１８２】
2017522337.tif 000323
【０７２５】
(実施例155b)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(混合物m=18〜23)
乾燥CH2Cl2(1mL)に、塩化チオニル(0.01mL、0.19mmol)及びベンゾトリアゾール(22mg、0.19mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、この溶液を、1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼンのCH2Cl2(9mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、反応混合物を、MgSO4.7H2Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た(定量的)。
【０７２６】
(実施例155)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=18〜23)
塩素化化合物155b(127mg、0.15mmol)及び酸(67mg、0.19mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(63mg、0.19mmol)及びNaI(1.1mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで抽出した。有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物混合物(n=18〜23)を、油状物として得た(28mg、14%)。
【０７２７】
【数１８３】
2017522337.tif 000324
【０７２８】
(実施例156)
【０７２９】
【化９７】
2017522337.tif 000325
【０７３０】
(実施例156a)
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート(sigma-Aldrich社、参照番号729124、平均Mn=2000)(1g、0.48mmol)を、MeCN(4mL)に溶解させた。4-(ヒドロキシメチル)フェノール(89mg、0.72mmol)及びK2CO3(100mg、0.72mmol)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH97/3)、予想された生成物を得た(m=778mg、80%)。
【０７３１】
【数１８４】
2017522337.tif 000326
【０７３２】
(実施例156b)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
塩化チオニル(0.03mL、0.46mmol)を、ベンゾトリアゾール(55mg、0.46mmol)に添加した。得られた黄色溶液を、乾燥CH2Cl2(2mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(750mg、0.37mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、混合物を、MgSO4.7H2Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を黄色油状物として得た(m=756mg、100%)。
【０７３３】
【数１８５】
2017522337.tif 000327
【０７３４】
(実施例156)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
【０７３５】
1-(メタノール)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(156b、680mg、0.33mmol)及び酸153c(158mg、0.43mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)及びNaI(2.5mg、0.02mmol)を添加し、反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物を白色粉末として得た(m=60mg、8%)。
【０７３６】
【数１８６】
2017522337.tif 000328
【０７３７】
(実施例157)
【０７３８】
【化９８】
2017522337.tif 000329
【０７３９】
(実施例157a)
1-(メタノール)-2-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
ポリ(エチレングリコール)メチルエーテルトシラート154a(564mg、0.9mmol)を、MeCN(3mL)に溶解させ、2-(ヒドロキシメチル)フェノール(168mg、1.35mmol)及びK2CO3(187mg、1.35mmol)を添加した。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。冷却した後、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜97/3)、予想された生成物を油状物として得た(460mg、77%)。
【０７４０】
【数１８７】
2017522337.tif 000330
【０７４１】
(実施例157b)
1-(クロロメチル)-2-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン
乾燥CH2Cl2(3mL)に、塩化チオニル(0.02mL、0.34mmol)及びベンゾトリアゾール(40mg、0.34mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、この溶液を、アルコールである実施例157a(MMpeg=550g/mol)のCH2Cl2(15mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の1時間後、反応混合物を、MgSO4.7H2Oを添加することによってクエンチし、次に濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た(定量的)。
【０７４２】
(実施例157)
[2-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[2-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(混合物m=10〜14)
実施例157b(152mg、0.25mmol)及び酸153c(98mg、0.28mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(108mg、0.33mmol)及びNaI(2mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を、水を添加することによって停止させた。DMFを減圧下で除去した。残留物をEtOAcによって抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。分取HPLCによって精製して、予想された化合物(生成物混合物(m=10〜14)を油状物として得た(45mg、17%)。
【０７４３】
【数１８８】
2017522337.tif 000331
【０７４４】
(実施例158)
【０７４５】
【化９９】
2017522337.tif 000332
【０７４６】
(実施例158a)
[2-(2-クロロエトキシ)フェニル]メタノール
1-ブロモ-2-クロロ-エタン(0.33mL、4.03mmol)、2-(ヒドロキシメチル)フェノール(500mg、4.03mmol)及び炭酸カリウム(557mg、4.03mmol)を、アセトニトリル中で合わせ、反応混合物を還流状態で終夜撹拌した。4当量の臭化物化合物(1.34mL)及びK2CO3(2.23g)を添加し、反応混合物を、再び還流状態で終夜撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加し、水性相をEtOAcで抽出し、次に有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、Cy/EtOAc(100/0〜70/30)混合物を溶離液として使用して精製して、予想された生成物を黄色油状物として得た(m=500mg、66%)。
【０７４７】
【数１８９】
2017522337.tif 000333
【０７４８】
(実施例158b)
1-(2-クロロエトキシ)-2-(クロロメチル)ベンゼン
乾燥CH2Cl2(5mL)中、塩化チオニル(0.15mL、2.01mmol)及びベンゾトリアゾール(287mg、2.41mmol)を添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、この溶液を、アルコール158aのCH2Cl2(10mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水(10mL)及びNaOH溶液(0.05M、10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を無色油状物として得た(300mg、91%)。
【０７４９】
【数１９０】
2017522337.tif 000334
【０７５０】
(実施例158c)
[2-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[2-(2-クロロエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸153c(93mg、0.27mmol)及び炭酸セシウム(95mg、0.29mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。実施例158bの化合物(60mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl2:50/50〜0/100)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=112mg、81%)。MS[M+H]+519g/mol。
【０７５１】
(実施例158d)
[2-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[2-(2-ヨードエトキシ)フェニル]メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
実施例158c(200mg、0.39mmol)をブタノン(3mL)に溶解させた。NaI(231mg、1.54mmol)を添加し、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl2:50/50〜0/100)、所望の生成物を油状物として得た(m=204mg、87%)。
【０７５２】
【数１９１】
2017522337.tif 000335
【０７５３】
(実施例158)
アンモニウム,2-[2-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート及びアンモニウム,2-[2-[[(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]エタンスルホナート
化合物158d(200mg、0.33mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(2mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(83mg、0.65mmol)を添加し、反応混合物を、封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、予想された生成物を白色粉末として得た(m=112mg、59%)。
【０７５４】
【数１９２】
2017522337.tif 000336
【０７５５】
(実施例159)
【０７５６】
【化１００】
2017522337.tif 000337
【０７５７】
(実施例159a)
メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及びメチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート153a(600mg、2.14mmol)及び2-(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(0.5mL、4.27mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解させ、Cs2CO3(1,4g、4.28mmol)及びNaI(16mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物をDMF5mLに再び溶解させ、Cs2CO31.4g、NaI16mg及びアルキルブロミド(0.5mL)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去した。シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EtOAc100/0〜70/30及びCH2Cl2/Cy70/30〜100/0)、所望の生成物を白色生成物として得た(m=300mg、39%)。
【０７５８】
【数１９３】
2017522337.tif 000338
【０７５９】
(実施例159b)
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸及び(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル159a(300mg、0.82mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、1NのNaOH(3mL)を添加した。反応混合物を、40℃で終夜撹拌した。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=200mg、69%)。
【０７６０】
【数１９４】
2017522337.tif 000339
【０７６１】
(実施例159)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び(2-メトキシフェニル)メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(98mg、0.63mmol)及び酸159b(200mg、0.57mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(279mg、0.86mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(Cy/AcOEt100〜80/20)、予想された生成物を白色固体として得た(110mg、41%)。
【０７６２】
【数１９５】
2017522337.tif 000340
【０７６３】
(実施例160)
【０７６４】
【化１０１】
2017522337.tif 000341
【０７６５】
(実施例160)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート。(m=11〜18)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(MMpeg=900g/mol)155b(225mg、0.26mmol)及び酸135(119mg、0.34mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(111mg、0.34mmol)及びNaI(2.0mg、0.01mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。水を添加すると、反応が停止した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物を油状物として得た(m=139mg、44%)。
【０７６６】
【数１９６】
2017522337.tif 000342
【０７６７】
(実施例161)
【０７６８】
【化１０２】
2017522337.tif 000343
【０７６９】
(実施例161)
[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び[4-([ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル])フェニル]メチル(4R)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート(m=38〜48)
1-(クロロメチル)-4-[ポリ(エチレングリコール)メチルエーテル]ベンゼン(MMpeg=2000g/mol)156b(580mg、0.28mmol)及び酸135(128mg、0.37mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(120mg、0.37mmol)及びNaI(2mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で18時間撹拌した。水を添加すると、反応が停止した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcで抽出し、有機物層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。HPLC(酸性条件)によって精製して、予想された生成物を油状物として得た(m=115mg、18%)。
【０７７０】
【数１９７】
2017522337.tif 000344
【０７７１】
n=38〜n=48の範囲の(中央値:n=43)PEG鎖を含有する化合物の混合物
【０７７２】
(実施例162)
【０７７３】
【化１０３】
2017522337.tif 000345
【０７７４】
(実施例162a)
[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール
(2S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(2g、17.22mmol)を、アルゴン下でTHF20mLに溶解させ、氷浴でフラスコを冷却し、BH3.SMe2(THF中2M溶液、10mL、20.0mmol)を反応溶液に10分かけて添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を氷浴で再び冷却し、ガスの発生が観測されなくなるまで、メタノールをゆっくり添加し、次に溶液を真空下で濃縮して、所望の生成物を油状物として得た(m=1.7g、99%)。
【０７７５】
【数１９８】
2017522337.tif 000346
【０７７６】
(実施例162b)
(2S)-2-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン
トリエチルアミン(1.65mL、11.75mmol)、TsCl(1.64g、8.62mmol)及びDMAP48mgの混合物を、CH2Cl2(25mL)中で合わせた。この溶液を氷浴で冷却し、それに、テトラヒドロフルフリルアルコール162a(800mg、7.83mmol)のCH2Cl2溶液10mLを20分かけて添加した。反応物を3時間撹拌し、次に真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、次に飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、飽和NaCl溶液で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。LiI(3.1g、23.41mmol)を、真空下で30分間乾燥させ、次に[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホナート(2g、7.8mmol)のアセトン40mL溶液に添加し、混合物を24時間還流させ、室温に冷却した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をEt2Oに溶解させ、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た(m=1.24g、75%)。
【０７７７】
【数１９９】
2017522337.tif 000347
【０７７８】
(実施例162c1)
メチル(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び
(実施例162c2)
メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート153a(200mg、0.71mmol)及び(2S)-2-(ヨードメチル)テトラヒドロフラン162b(302mg、1.42mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させ、Cs2CO3(464mg、1.42mmol)及びNaI(5mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を50℃で終夜撹拌した。TLC及びLCMSによって生成物がほとんど形成されなかったことが観測された。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、DMF3mLに再び溶解させ、Cs2CO3464mg、NaI5mg及びアルキルヨージド(300mg)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CyHex:100/0)及び(MeOH/CH2Cl2:0.5%)によって精製して、所望の生成物を油状物として得た(E1:m=58mg、22%)(E2:m=41mg、16%)。MS[M+H]+365g/mol。
【０７７９】
162c1:
【０７８０】
【数２００】
2017522337.tif 000348
【０７８１】
162c2:
【０７８２】
【数２０１】
2017522337.tif 000349
【０７８３】
(実施例162d1)
(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル162c1(58mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)溶液でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機物層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=55mg、98%)。
【０７８４】
【数２０２】
2017522337.tif 000350
【０７８５】
(実施例162)
(2-メトキシフェニル)-メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(27mg、0.17mmol)及び酸162d1(55mg、0.16mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(77mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を、終夜室温で撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=60mg、81%)。
【０７８６】
【数２０３】
2017522337.tif 000351
【０７８７】
(実施例163)
【０７８８】
【化１０４】
2017522337.tif 000352
【０７８９】
(実施例162d2)
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル162c2(40mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を、40℃で終夜撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl溶液(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機物相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(定量的)。
【０７９０】
【数２０４】
2017522337.tif 000353
【０７９１】
(実施例163)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(19mg、0.12mmol)及び酸162d2(38mg、0.11mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。炭酸セシウム(53mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水層をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=28mg、55%)。
【０７９２】
【数２０５】
2017522337.tif 000354
【０７９３】
(実施例164)
【０７９４】
【化１０５】
2017522337.tif 000355
【０７９５】
(実施例164a)
[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メタノール
(2R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(2g、17.22mmol)をTHF20mLにアルゴン下で溶解させ、フラスコを氷浴で冷却し、BH3.SMe2(THF中2M溶液、10mL、20.0mmol)を反応溶液に10分かけて添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を再び氷浴で冷却し、ガスの発生が観測されなくなるまで、メタノールをゆっくり添加した。溶液を真空中で濃縮して、所望の生成物を油状物として得た(m=1g、60%)。
【０７９６】
【数２０６】
2017522337.tif 000356
【０７９７】
(実施例164b)
[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホナート
トリエチルアミン(6.4mL、45.53mmol)、TsCl(6.4g、33.39mmol)及びDMAP185mgの混合物を、CH2Cl2(70mL)中で合わせた。この溶液を氷浴で冷却し、それに、テトラヒドロフルフリルアルコール164a(3.1g、30.35mmol)のCH2Cl230mL溶液を20分かけて添加した。反応物を終夜撹拌し、次に真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、次に飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、ブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/CyHex:50/50)、予想された生成物を油状物として得た(m=5.6g、72%)。
【０７９８】
【数２０７】
2017522337.tif 000357
【０７９９】
(実施例164c1)
メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート及び
(実施例164c2)
メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
メチル4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-5-カルボキシラート153a(400mg、1.42mmol)及び((2R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル-4-メチルベンゼンスルホナート164b(470mg、2.85mmol)を、乾燥DMF(6mL)に溶解させ、Cs2CO3(929mg、2.85mmol)及びNaI(11mg、0.05mmol)を添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルによって抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH100/0〜95/5)、予想された生成物を油状物として得た(e1:m=126mg、24%)(e2:m=109mg、21%)。MS[M+H]+365g/mol。
【０８００】
164c1:
【０８０１】
【数２０８】
2017522337.tif 000358
【０８０２】
164c2:
【０８０３】
【数２０９】
2017522337.tif 000359
【０８０４】
(実施例164d2)
(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル164c2(126mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=66mg、55%)。
【０８０５】
【数２１０】
2017522337.tif 000360
【０８０６】
(実施例164)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(33mg、0.21mmol)及び酸164d2(66mg、0.19mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させた。炭酸セシウム(92mg、0.28mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=48mg、54%)。
【０８０７】
【数２１１】
2017522337.tif 000361
【０８０８】
(実施例165)
【０８０９】
【化１０６】
2017522337.tif 000362
【０８１０】
(実施例164d1)
(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル164c1(109mg)をMeOH(2mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(2mL)を添加した。反応混合物を終夜40℃で撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を油状物として得た(m=98mg、94%)。
【０８１１】
【数２１２】
2017522337.tif 000363
【０８１２】
(実施例165)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4R)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(48mg、0.31mmol)及び酸164d1(98mg、0.28mmol)を、乾燥DMF(4mL)に溶解させた。炭酸セシウム(137mg、0.42mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をEt2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=100mg、76%)。
【０８１３】
【数２１３】
2017522337.tif 000364
【０８１４】
(実施例166)
【０８１５】
【化１０７】
2017522337.tif 000365
【０８１６】
(実施例166a)
[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル)メタノール
1-ブロモ-3-クロロ-プロパン(2.4mL、24mmol)、4-ヒドロキシベンジルアルコール(1.0g、8mmol)及び炭酸カリウム(1.11g、8mmol)の混合物を、アセトニトリル(27mL)に添加し、反応物を50℃で終夜撹拌した。TLC及びLCMSによって生成物がほとんど形成されなかったことが観測された。RMを還流状態で8時間撹拌した。ほとんど進行しなかった(20%変換から30%変換)。3当量の反応物及び塩基を添加した。反応物を還流下で終夜撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100/0〜75/25)、所望の化合物を油状物として得た(m=1.34g、84%)。
【０８１７】
【数２１４】
2017522337.tif 000366
【０８１８】
(実施例166b)
1-(クロロメチル)-4-(3-クロロプロポキシ)ベンゼン
塩化チオニル(90□L、1.25mmol)をベンゾトリアゾール(178mg、1.50mmol)に添加した。得られた混合物をCH2Cl2(3mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル)メタノール166a(200mg、1.0mmol)のCH2Cl2(7mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水及びNaOH溶液で洗浄した。有機相をMgSO4の下で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を黄色油状物として得た(m=184mg、84%)。
【０８１９】
【数２１５】
2017522337.tif 000367
【０８２０】
(実施例166c)
[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸164d2(80mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(111mg、0.34mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。塩素化化合物166b(75mg、0.34mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl2:50/50〜0/100)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=97mg、80%)。
【０８２１】
【数２１６】
2017522337.tif 000368
【０８２２】
(実施例166d)
[4-(3-ヨードプロポキシ)フェニル]メチル(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
塩素化化合物166c(96mg、0.18mmol)を、ブタノン(4mL)に溶解させた。NaI(108mg、0.72mmol)を添加し、反応混合物を終夜80℃で撹拌した。溶液をr.t.に冷却し、濾過し、濾液をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を油状物として得た(m=103mg、92%)。
【０８２３】
【数２１７】
2017522337.tif 000369
【０８２４】
(実施例166)
アンモニウム,3-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナート
ヨウ化物化合物166d(100mg、0.16mmol)を、iPrOH/水混合物(1/1、2mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(40mg、0.32mmol)を添加し、反応混合物を、封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をHPLC(酸性条件)によって精製して、アンモニウム;3-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナートを白色粉末として得た(m=52mg、54%)。
【０８２５】
【数２１８】
2017522337.tif 000370
【０８２６】
(実施例167)
【０８２７】
【化１０８】
2017522337.tif 000371
【０８２８】
(実施例167a)
メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
一般手順Aに従って得られたジヒドロピリドン中間体(1.5g、5.36mmol)及び[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル4-メチルベンゼンスルホナート164b(2.75g、10.72mmol)を、乾燥DMF(25mL)に溶解させ、Cs2CO3(3.5g、10.72mmol)及びNaI(40mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/CyHex30/70〜100/0)、予想された生成物を油状物として得た(m=500mg、26%)。
【０８２９】
【数２１９】
2017522337.tif 000372
【０８３０】
(実施例167b)
(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボン酸
エステル167a(480mg、1.32mmol)をMeOH(8mL)に溶解させ、1NのNaOH溶液(8mL)を添加した。反応混合物を40℃で3時間撹拌した。LCMSによって、反応の完了が示された。MeOHを減圧下で蒸発させ、水性相をEt2Oで抽出し、次にHCl溶液(1N)でpH=1まで酸性にした。水性相をEtOACで抽出し、有機相を合わせ、MgSO4の下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た(m=459mg、99%)。
【０８３１】
【数２２０】
2017522337.tif 000373
【０８３２】
(実施例167)
(2-メトキシフェニル)メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
1-(クロロメチル)-2-メトキシ-ベンゼン(50mg、0.31mmol)及び酸167b(100mg、0.29mmol)を、乾燥DMF(5mL)に溶解させた。炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)を添加し、反応混合物をr.t.で終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を添加し、水性相をAcOEtで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、溶媒を除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2/MeOH:100/0〜99/1)、予想された生成物を油状物として得た(m=125mg、93%)。
【０８３３】
【数２２１】
2017522337.tif 000374
【０８３４】
(実施例168)
【０８３５】
【化１０９】
2017522337.tif 000375
【０８３６】
(実施例168a)
[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸167b(100mg、0.29mmol)及び炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)を、乾燥DMF(3mL)に溶解させ、塩素化化合物166b(94mg、0.43mmol)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/CH2Cl2:50/50〜0/100)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=80mg、53%)。
【０８３７】
【数２２２】
2017522337.tif 000376
【０８３８】
(実施例168b)
[4-(3-ヨードプロポキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
塩素化化合物168a(80mg、0.15mmol)をブタノン(4mL)に溶解させ、NaI(90mg、0.6mmol)を添加し、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を油状物として得た(m=76mg、81%)。
【０８３９】
【数２２３】
2017522337.tif 000377
【０８４０】
(実施例168)
アンモニウム,3-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナート
ヨウ化物化合物168b(75mg、0.12mmol)をiPrOH/水混合物(1/1、2mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(30mg、0.24mmol)を添加し、反応混合物を封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(酸性条件)によって精製して、アンモニウム;3-[4-[[(4S)-4-(6-クロロ-3-ピリジル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]プロパン-1-スルホナートを白色粉末として得た(m=45mg、63%)。
【０８４１】
【数２２４】
2017522337.tif 000378
【０８４２】
(実施例169)
【０８４３】
【化１１０】
2017522337.tif 000379
【０８４４】
(実施例169c)
[4-(4-クロロブトキシ)フェニル]メタノール
1-ブロモ-4-クロロ-ブタン(1.67mL、14.5mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェノール(600mg、4.83mmol)及び炭酸カリウム(668mg、4.83mmol)の混合物をアセトニトリル(16mL)に添加し、反応物を50℃で終夜撹拌した。TLC(CH2Cl2/MeOH:98/2)及びLCMSによって生成物がほとんど形成されなかったことが観測された。3当量の反応物及び塩基を添加し、反応物を終夜還流下で撹拌した。反応が終了した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(Cy/EA100/0〜75/25)、所望の化合物を油状物として得た(m=1g、96%)。
【０８４５】
【数２２５】
2017522337.tif 000380
【０８４６】
(実施例169d)
1-(4-クロロブトキシ)-4-(クロロメチル)ベンゼン
塩化チオニル(0.13mL、1.75mmol)を、ベンゾトリアゾール(250mg、2.1mmol)に添加した。得られた混合物を、CH2Cl2(5mL)に溶解させた。5分後、この溶液を、アルコール167a(300mg、1.4mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にゆっくり添加した。ベンゾトリアゾール塩が沈殿し始めた。反応の20分後、塩を濾過した。有機相を水及びNaOH溶液(0.05M)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の塩素化化合物を黄色油状物として得た(m=306mg、94%)。
【０８４７】
【数２２６】
2017522337.tif 000381
【０８４８】
(実施例169a)
[4-(4-クロロブトキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
酸167b(60mg、0.17mmol)及び炭酸セシウム(84mg、0.26mmol)を、乾燥DMF(2mL)に溶解させた。塩素化化合物169d(60mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物をr.t.で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。水性相をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を無色油状物として得た(m=54mg、58%)。
【０８４９】
【数２２７】
2017522337.tif 000382
【０８５０】
(実施例169b)
[4-(4-ヨードブトキシ)フェニル]メチル-(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボキシラート
塩素化化合物169a(54mg、0.1mmol)を、ブタノン(3mL)に溶解させた。NaI(59mg、0.4mmol)を添加し、反応混合物を終夜80℃で撹拌した。溶液をr.t.に冷却し、濾過し、沈殿物をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄色がかった油状物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(CH2Cl2)、所望の生成物を油状物として得た(m=49mg、78%)。
【０８５１】
【数２２８】
2017522337.tif 000383
【０８５２】
(実施例169)
アンモニウム;4-[4-[[(4S)-4-(4-クロロフェニル)-6-メチル-2-オキソ-1-[[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル]-3,4-ジヒドロピリジン-5-カルボニル]オキシメチル]フェノキシ]ブタン-1-スルホナート
ヨウ化物化合物169b(49mg、0.077mmol)を、iPrOH/水1/1混合物(1mL)に溶解させた。亜硫酸ナトリウム(19mg、0.154mmol)を添加し、反応混合物を封止管中で80℃において18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をHPLC(塩基性条件)によって精製して、予想された生成物を黄色粉末として得た(m=40mg、85%)。
【０８５３】
【数２２９】
2017522337.tif 000384
【０８５４】
生物学的実施例
TGR5/CREルシフェラーゼアッセイ
以下の表では、本発明の化合物によるTGR5活性化、及びその後の細胞内cAMPの増大を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを使用して評価した。ヒト胚腎臓(HEK)293細胞を、JET PEI試薬(Polyplus transfection)を使用して、pCMV tag4b-TGR5h(hTGR5活性化を追跡するため)又はpCMV AC6-TGR5m(mTGR5活性化を追跡するため)発現プラスミド、及びpCRE TA-ルシフェラーゼレポータープラスミドと共に過渡的に共トランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を96ウェルプレートに播種し、二重に試験される漸増濃度の試験化合物と共に、終夜インキュベートした。10μMのリトコール(Lithocolic)酸(LCA)を陽性参照化合物として使用した。cAMP依存性ルシフェラーゼ発現を、BrightGlo試薬を使用して、製造者(Promega社)の指示に従って追跡した。ルミネッセンスを、Mithrasプレートリーダー(Berthold社)又はVictor3(商標)V1420(Perkin Elmer社)で読み取った。データを、10μMのLCA値の百分率として表し、EC50値を、XL fit 5ソフトウェア又はGraphPad Prism 5を使用して算出した。濃度応答曲線を、非線形回帰によって4パラメータのロジスティック方程式にフィットさせた。
【０８５５】
TGR5/CREルシフェラーゼアッセイの結果を、以下のTable 14(表14)に提示する。
【０８５６】
【表１４Ａ】
2017522337.tif 000385
【０８５７】
【表１４Ｂ】
2017522337.tif 000386
【０８５８】
【表１４Ｃ】
2017522337.tif 000387
【０８５９】
【表１４Ｄ】
2017522337.tif 000388
【国際調査報告】
2017522337.tif 000425
2017522337.tif 000426
2017522337.tif 000427