(57)【要約】  本明細書に提供されるのは、式Iの化合物及び該化合物を含む組成物である。該化合物及び組成物は、ERK5、BETファミリータンパク質、又はその両方の作用を阻害する方法において有用である。ある実施態様において、該化合物及び組成物は、ERK5媒介疾患、BETタンパク質媒介疾患、又はその両方の予防、改善、又は治療において有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
【化１】
2017510561.tif 000262
(式中、
結合aは、単結合又は二重結合であり;
R1及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され;
R2は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
Xは、NR3、O、S(O)m、又はCRaRbであり;
Ra及びRbは、以下のように選択され:
(i)Ra及びRbは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;又は
(ii)Ra及びRbは、一緒に、=Oを形成し;
R3は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)であり;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから選択され;
Aは、CH、CR2、又はNであり;
Eは、CO、SO2、CN(OR18)、CN(CN)、CS、CNR11、又はCR12CF3であり;
Yは、CR7又はCR7R8であり;
Zは、CR9又はCR9R10であり;
R7及びR9は、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、置換基は、存在する場合、1以上のQ1及びQ3基から選択され;
R8及びR10は、存在する場合、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
Q1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R18は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Q1、Ra、Rb、R2、R3、R4、R5、R8、R10、及びR19は、Q2から各々独立に選択される、1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されており、ここで、Q2は、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、及びハロから選択され;
R1は、1、2、3、又は4個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、及び-C(=NRy)N(Ry)ORxから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており;
各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1以上のQ5基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
各々のQ5は、独立に、ハロ、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuN(R14)(R15)、-RuC(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuN(R14)(R15)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、又は3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；
各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
mは、0〜2である。)。
【請求項２】
Yが、CR7又はCR7R8であり;
Zが、CR9又はCR9R10であり;ここで、R7及びR9が、それらが置換されている原子と一緒に、3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し;かつR8及びR10が、存在する場合、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択される、
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、又はピラゾリルであり、ここで、R1が、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されている、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
R1が:
【化２】
2017510561.tif 000263
であり、
(i)Ryが、水素及びアルキルから選択され;かつRzが、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Rzが、1もしくは2個のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、-COOH、もしくはアミノ基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzが、それらが結合している窒素原子と一緒に、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換された、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ5が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15が、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15が、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15が、それらが結合している窒素原子と一緒に、1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
各々のQ8が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々が、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JがOであり;
各々のRuが、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwがアルキルであり;
各々のRxが、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり;かつ
tが、0〜2の整数である、
請求項1又は2記載の化合物。
【請求項５】
R1が:
【化３】
2017510561.tif 000264
であり、
ここで、Q7が、アルキル又はアルコキシであり;
Rz、R16、及びR17が、以下のように選択され:
(i)Rz、R16、及びR17が、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
(ii)Rzが、水素及びアルキルから選択され;かつR16及びR17が、それらが置換されている窒素原子と一緒に、任意に置換された5〜7員ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;ここで、該置換基が、存在する場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アミノ、及びヒドロキシルから選択され;
(iii)R16が、水素及びアルキルから選択され;かつRz及びR17が、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された5〜7員ヘテロシクリル環を形成し;ここで、該置換基が、存在する場合、1、2、又は3個のQ5基から選択され;
各々のQ5が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、RuC(J)N(R14)(R15)、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、又は3個のQ6基で任意に置換されており;
JがOであり;
各々のRuが、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwがアルキルであり;
各々のRxが、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり;
tが、0〜2の整数であり;かつ
qが、1又は2である、
請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Q7がアルコキシである、請求項4又は5記載の化合物。
【請求項７】
Q7がエトキシである、請求項4又は5記載の化合物。
【請求項８】
式II-1のもの、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化４】
2017510561.tif 000265
(式中、各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、又はアルコキシである。)。
【請求項９】
Xが、NR3、O、又はS(O)0-2であり;
R2が、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
R3が、アルキル、ジュウテロアルキル、シクロアルキル、又はSO2R19であり;
R4が、水素又はアルキルであり;
R19がアルキルであり;
Eが、CO又はSO2であり;
R1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり;
R1が、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3が、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-COOH、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基が、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4が、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuが、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwが、アルキル又はアミノであり;
各々のRxが、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzが、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryが、水素もしくはアルキルであり;かつRzが、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzが、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzが、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；
各々のQ5が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、又は3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15が、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15が、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；
各々のQ8が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
各々のQ9が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々が、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JがOであり;かつ
tが、0〜2の整数である、
請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
式IIIAのもの、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物:
【化５】
2017510561.tif 000266
。
【請求項１１】
R2及びR3がアルキルであり; R4が、水素又はアルキルであり;
EがCOであり;
R1が、アリール又はシクロアルキルであり;
R1が、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3が、独立に、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、及び-RuC(J)N(Ry)(Rz)から選択され;
各々のRuが、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxが、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzが、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryが、水素もしくはアルキルであり;かつRzが、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzが、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzが、それらが結合している窒素原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換された、5〜7員ヘテロシクリルを形成し;各々のQ5が、独立に、アミノ及びヘテロシクリルから選択され、ここで、各々のQ5が、1もしくは2個のアルキル基で任意に置換されており;かつJがOである、
請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
式VIもしくはVI-1のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物:
【化６】
2017510561.tif 000267
(式中、環Arは、5又は6員アリール又はヘテロアリール環であり;各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、又はアルコキシであり;かつQ7は、アルキル又はアルコキシである。)。
【請求項１３】
環Arが、5又は6員アリール又はヘテロアリール環であり;
R2が、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
R3が、アルキル、ジュウテロアルキル、シクロアルキル、又はSO2R19であり;
R19が、アルキルであり;
Q7が、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
Ry及びRzが、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryが、水素もしくはアルキルであり;かつRzが、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzが、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzが、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15が、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15が、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；
各々のQ8が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々が、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JがOであり;
各々のRuが、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwがアルキルであり;
各々のRxが、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;かつ
tが、0〜2の整数である、
請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
式XIIのもの、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
【化７】
2017510561.tif 000268
(式中、各々のQ9は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;かつQ7は、アルキル又はアルコキシである。)
【請求項１５】
式XIIIのもの、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
【化８】
2017510561.tif 000269
(式中、Q7は、アルキル又はアルコキシである。)
【請求項１６】
Q7がアルコキシである、請求項14又は15記載の化合物。
【請求項１７】
Q7がエトキシである、請求項14又は15記載の化合物。
【請求項１８】
式IB、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物:
【化９】
2017510561.tif 000270
(式中、
Eは、CO又はSO2であり;
Mは、
【化１０】
2017510561.tif 000271
であり、
R1は、1又は2個の置換基Q3又はQ4で任意に置換されている、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニル環であり、ここで、Q3及びQ4は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルオキシ、ハロ(C1-C4)アルキルオキシル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOR2a、-COR3a、又は-CH2R4aから選択され;
R2aは、C1-C4アルキル、
【化１１】
2017510561.tif 000272
であり;
R3aは、アミノ、ヒドロキシ、
【化１２】
2017510561.tif 000273
又は4〜7員ヘテロシクリルから選択され、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R4aは、ヒドロキシ、
【化１３】
2017510561.tif 000274
又は4〜7員ヘテロシクリル基であり、
これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R2、R3、R7a、及びR8aは、独立に、C1-C4アルキル又はC3-C6シクロアルキルであり;
R4は、水素又はC1-C4アルキルであり;
R9a及びR10aは、独立に、水素、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アシル、C1-C4アルキルオキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、又は4〜7員ヘテロシクリル基から選択され
これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R11aは、
【化１４】
2017510561.tif 000275
であり、
nは、1〜3の自然数である。)。
【請求項１９】
式ID、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物:
【化１５】
2017510561.tif 000276
(式中、
Xは、NR3、O、S(O)0-2、又はCRaRbであり;
Ra及びRbは、以下のように選択され:
(i)Ra及びRbは、各々独立に、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;又は
(ii)Ra及びRbは、一緒に、=Oを形成し;
R3は、C1-4アルキル、ジュウテロC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)であり;
Eは、CO、SO2、又はCHCF3であり;
環Mは、
【化１６】
2017510561.tif 000277
であり、
R2は、C1-C4アルキル又はジュウテロC1-4アルキルであり;
R4は、水素又はC1-C4アルキルであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3a又はQ4aで任意に置換されている、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロブチル、又はテトラヒドロピラニル環であり、ここで、Q3a及びQ4aの各々は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルオキシ、ハロ(C1-C4)アルキルオキシル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOR2a、-COR3a、及び-CH2R4aから選択され;
R2aは、アルキルC1-C4アルキル、
【化１７】
2017510561.tif 000278
であり;
R3aは、アミノ、ヒドロキシ、
【化１８】
2017510561.tif 000279
2017510561.tif 000280
2017510561.tif 000281
2017510561.tif 000282
から選択され;
R4aは、ヒドロキシ、
【化１９】
2017510561.tif 000283
であり;
R7a及びR8aは、独立に、C1-C4アルキル又はC3-C6シクロアルキルであり;
R9a及びR10aは、独立に、水素、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アシル、C1-C4アルキルオキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、又は4〜7員ヘテロシクリル基から選択され、
これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R11aは、
【化２０】
2017510561.tif 000284
であり、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、又は3個のQ5基で任意に置換されており;
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;かつ
nは、1〜3の自然数である。)。
【請求項２０】
EがCOである、請求項18又は19記載の化合物。
【請求項２１】
Mが、
【化２１】
2017510561.tif 000285
である、請求項18〜20のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
R1がフェニルである、請求項1、8〜11、及び18〜21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Q3aがアルキルオキシであり;かつQ4aが、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOCH3、-COR3a、及び-CH2R4aから選択される、請求項18〜22のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
R2aがCH3である、請求項18〜23のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、
【化２２】
2017510561.tif 000286
2017510561.tif 000287
2017510561.tif 000288
2017510561.tif 000289
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2017510561.tif 000291
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2017510561.tif 000299
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2017510561.tif 000322
2017510561.tif 000323
から選択される、請求項1又は18記載の化合物。
【請求項２６】
請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、疾患の治療方法であって、該疾患が、ERK5媒介疾患又はBETファミリータンパク質によって媒介される疾患である、前記方法。
【請求項２８】
前記疾患がサイトカインにより調節される、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記サイトカインが、IL-17、IL-6、又はGCSFである、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が、気道の炎症性疾患である、請求項27記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患が、非特異的気管支過敏症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、及び急性呼吸窮迫症候群から選択される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、肺線維症、及び間質性肺疾患から選択される、請求項27記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患が、乾癬、慢性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、表皮肥厚、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、全身性硬化症、創傷治癒、アトピー性皮膚炎、及び薬疹から選択される、請求項27記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患が、関節炎及び変形性関節症から選択される、請求項27記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患がドライアイである、請求項27記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が癌である、請求項27記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃(stomach)癌、皮膚癌、骨癌、胃(gastric)癌、乳癌、神経膠腫、肝細胞癌、乳頭状腎臓癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫から選択される、請求項27記載の方法。
【請求項３８】
前記白血病が、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病から選択される、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患が、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内蔵痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、卒中後疼痛、又は月経痛である、請求項27記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢に伴う記憶障害、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老年性認知症、AIDS認知症、ピック病、脳血管障害によって生じる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、又は外傷性脳損傷に伴うCNS機能の低下である、請求項27記載の方法。
【請求項４１】
第2の活性剤を投与することをさらに含む、請求項27記載の方法。
【請求項４２】
前記第2の活性剤が、抗癌剤又は抗炎症剤又は疾患修飾性抗リウマチ薬である、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
前記抗癌剤がAra-Cである、請求項42記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本出願は、2014年9月19日に出願された米国仮特許出願第62/052,964号及び2014年2月26日に出願された第61/945,043号の恩典を主張するものであり、これらの文献の両方の内容は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
(分野)
細胞外シグナル調節キナーゼ5(ERK5)媒介疾患を治療、予防、又は改善するための化合物、組成物、及び方法が提供される。BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含むBETファミリータンパク質の1以上のブロモドメインに結合する化合物に感受性のある疾患を治療するための方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
大マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK) 1としても知られる細胞外シグナル調節キナーゼ5(ERK5)は、MAPKファミリーのメンバーである。ERK5は、細胞ストレス及び成長因子に応答して、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ5(MEK5)によるその選択的リン酸化を介して活性化される。
【０００４】
ERK5は、増殖、血管新生、ニューロンの分化及び生存、並びに血管系維持を含む、いくつかのプロセスに関与する。ERK5は、様々な癌遺伝子の作用を媒介することが知られており、そのシグナル伝達は、いくつかのヒト腫瘍で変化していることが分かっている。特に、血管新生及び内皮機能におけるERK5の役割は、いくつかの実験系で明白に立証されている。ERK5を刺激することにより、酸化ストレス及び炎症に関連する内皮機能不全を予防及び治療することができることが報告されている。ERK5が、真性糖尿病、骨格筋疾患、アレルギー性喘息、乾癬、関節リウマチ、アルツハイマー病、及び炎症性疼痛、末梢性神経障害において役割を果たすことも示唆されている。Katsuraらの文献、Journal of Neurochemistry, 2007, 102, 1614-1624; Xiaoらの文献、Brain research, 2008, Vol. 1215, 76-86ページ; Wooらの文献、J. Biol. Chem. 2006, 281:32164-32174; Drewらの文献、Biochimica et Biophysica Acta 1825(2012) 37-48;及びWO 94/21781号を参照されたい。
【０００５】
ERK5が関与し得る疾患としては、例えば、非特異的気管支過敏症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)及び喘息等の気道の炎症性疾患、及び特発性肺(lung)線維症又は特発性肺(pulmonary)線維症(IPF)、肺線維症、間質性肺疾患、乾癬、慢性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、表皮肥厚、アトピー性皮膚炎、様々な形態の湿疹、接触性皮膚炎(アレルギー性皮膚炎を含む)、全身性硬化症(強皮症)、創傷治癒、アトピー性皮膚炎(アレルゲン特異的)、及び薬疹、関節炎、変形性関節症、疼痛、並びに腫瘍学的障害を含む炎症性疾患が挙げられるが、炎症性疾患に限定されない。
【０００６】
ERK5が関与し得るさらなる疾患は、例えば、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老年性認知症、AIDS認知症、ピック病、脳血管障害によって生じる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、及び外傷性脳損傷に伴うCNS機能の低下などである。
【０００７】
したがって、様々な疾患の治療のための治療薬としての有効なERK5阻害剤が必要とされている。
【０００８】
ヒトBETファミリー(ブロモドメイン及びエキストラC末端ドメインファミリー)は、4つのメンバー(BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDT)を有し、これらは、2つの関連ブロモドメイン及び1つのエキストラ末端ドメインを含有する(Wu及びChiangの文献、J. Biol. Chem., 2007, 282:13141-13145)。ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を認識するタンパク質領域である。これらのアセチル化リジンは、多くの場合、ヒストン(例えば、ヒストン3又はヒストン4)のN末端に見られ、オープンクロマチン構造及び活発な遺伝子転写という特徴である(Kuo及びAllisの文献、Bioessays, 1998, 20:615-626)。さらに、ブロモドメインは、他のアセチル化タンパク質を認識することができる。例えば、BRD4はRelAに結合し、これにより、NF-κBの刺激及び炎症遺伝子の転写活性がもたらされる(Huangらの文献、Mol. Cell. Biol., 2009, 29:1375-1387)。BRD2、BRD3、及びBRD4のエキストラ末端ドメインは、クロマチン調節及び遺伝子発現の調節において役割を有するいくつかのタンパク質と相互作用する(Rahmanらの文献、Mol. Cell. Biol., 2011, 31:2641-2652)。BRD4は転写伸長に不可欠であり、RNAポリメラーゼIIの活性化をもたらす、CDK9及びサイクリンT1からなる、伸長複合体P-TEFbをリクルートする(Yangらの文献、Mol. Cell, 2005, 19:535-545)。結果として、例えば、c-Myc及びAurora Bなどの、細胞増殖に関与する遺伝子の発現が刺激される(Youらの文献、Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuberらの文献、Nature, 2011, doi: 10.1038)。
【０００９】
BETタンパク質は、様々なタイプの腫瘍において重要な役割を果たす。例えば、Frenchの文献、Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203:16-20, Yanらの文献、J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675、Filippakopoulosらの文献、Nature, 2010, 468:1067-1073、Zuberらの文献、Nature, 2011, doi:10.1038、Greenwallらの文献、Blood, 2005, 103:1475-1484を参照されたい。BETタンパク質はウイルス感染にも関与する。例えば、Wuらの文献、Genes Dev., 2006, 20:2383-2396、Viejo-Borbollaらの文献、J. Virol., 2005, 79:13618-13629; Youらの文献、J. Virol., 2006, 80:8909-8919、及びBisgroveらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104:13690-13695を参照されたい。
【００１０】
BETタンパク質はさらに、炎症プロセスに関与する。例えば、Wangらの文献、Biochem. J., 2009, 425:71-83及びNicodemeらの文献、Nature, 2010, 468:1119-1123を参照されたい。
【００１１】
BRDT、及び場合により、他のBET遺伝子は、適切な精子形成に必要とされる。Berkovitsらの文献、Curr Top Dev Biol. 2013; 102: 293-326を参照されたい。したがって、BETファミリーのタンパク質の阻害剤は、可逆的な男性用避妊薬として有用であり得る。
【００１２】
BETタンパク質は、様々な病理において不可欠な役割を果たすので、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETタンパク質の阻害剤となる化合物を見出すことが重要である。
【発明の概要】
【００１３】
(概要)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、ERK5阻害剤となる化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの使用方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETタンパク質の阻害剤となる化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの使用方法である。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ERK5、並びにBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETタンパク質の阻害剤としての活性を有する。
【００１４】
ある実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法で使用するための化合物は、式Iのもの:
【化１】
2017510561.tif 000002
【００１５】
又はその医薬として許容し得る塩であり、式中、可変部は、結果として得られる化合物がERK5阻害剤並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETタンパク質の阻害剤としての活性を示すように選択される。ある実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法で使用するための化合物は、式Iのもの又はその医薬として許容し得る塩であり、式中、可変部は、結果として得られる化合物がERK5の阻害剤としての活性を示すように選択される。ある実施態様において、式Iの化合物は、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETタンパク質の阻害剤としての活性を示す。
【００１６】
式Iの化合物及び医薬として許容し得る担体を含有する医薬組成物が本明細書に提供される。ある実施態様において、提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物を投与することにより、ERK5媒介疾患並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETタンパク質によって媒介される疾患の1以上の症状を治療、予防、又は改善する方法である。
【００１７】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物を投与することにより、ERK5の作用を阻害する方法である。他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物を投与することによる、ERK5と関連する疾患又は病態の1以上の症状の治療、予防、又は改善のための方法である。
【００１８】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物を投与することにより、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETタンパク質の作用を阻害する方法である。他の実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物を投与することによる、BRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含むBETファミリーの1以上のタンパク質とアセチル化タンパク質の相互作用と関連する疾患又は病態の1以上の症状の治療、予防、又は改善のための方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(詳細な説明)
(定義)
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は全て、その全体が引用により組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、別途明記されない限り、この節における定義を優先する。
【００２０】
本明細書で使用されるように、「対象」は、動物、例えば、患者としての、ヒトを含む、哺乳動物である。
【００２１】
本明細書で使用される「ERK5媒介疾患」という用語は、ERK5が役割を果たすことが知られている任意の疾患又は他の有害な病態もしくは状態を意味する。代表的な疾患又は病態としては、限定するものではないが、気道の炎症性疾患、例えば、非特異的気管支過敏症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、及び特発性肺(lung)線維症又は特発性肺(pulmonary)線維症(IPF)、肺線維症、間質性肺疾患、乾癬、慢性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、表皮肥厚、アトピー性皮膚炎、様々な形態の湿疹、接触性皮膚炎(アレルギー性皮膚炎を含む)、全身性硬化症(強皮症)、創傷治癒、アトピー性皮膚炎(アレルゲン特異的)、及び薬疹、関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、エリテマトーデス、狼瘡、変形性関節症、並びに腫瘍学的障害が挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用されるように、「ブロモドメイン阻害剤」という用語は、ブロモドメインとその同族のアセチル化タンパク質との結合を阻害する化合物を意味する。一実施態様において、ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメインのアセチル化リジン残基への結合を阻害する化合物である。さらなる実施態様において、ブロモドメイン阻害剤は、ブロモドメインの、ヒストン、特に、ヒストンH3及びH4上のアセチル化リジン残基への結合を阻害する化合物である。一実施態様において、ブロモドメイン阻害剤は、BETファミリーブロモドメインのアセチル化リジン残基への結合を阻害する化合物(以後、「BETファミリーブロモドメイン阻害剤」と呼ぶ)である。一実施態様において、BETファミリーブロモドメインは、BRD2、BRD3、BRD4、又はBRDTである。
【００２３】
本明細書で使用される「BETファミリー媒介疾患」という用語は、BRD2、BRD3、BRD4、及び/又はBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質が役割を果たすことが知られている任意の疾患又は他の有害な病態もしくは状態を意味する。代表的な疾患又は病態としては、限定するものではないが、過剰増殖性疾患、例えば、乾癬、ケロイド、及び皮膚に影響を及ぼす他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍及び血液腫瘍、炎症性疾患又は自己免疫疾患、ウイルス疾患、神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管疾患、心血管疾患、狭心症、虚血、脳卒中、心筋梗塞、血管形成再狭窄、高血圧、血栓症、脂肪症、並びに内毒素血症が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用されるように、生物学的活性は、化合物、組成物、又は他の混合物をインビボ投与したときに結果として生じる化合物のインビボ活性又は生理的応答を指す。したがって、生物学的活性は、そのような化合物、組成物、及び混合物の治療的効果及び薬物動態挙動を包含する。生物学的活性は、そのような活性について試験するために設計されたインビトロ系で観察することができる。
【００２５】
本明細書で使用されるように、医薬として許容し得る塩には、例えば、限定されないが、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン、並びにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン等のアミン塩;例えば、限定されないが、リチウム、カリウム、及びナトリウム等のアルカリ金属塩;例えば、限定されないが、バリウム、カルシウム、及びマグネシウム等のアルカリ土類金属塩、;例えば、限定されないが、亜鉛等の遷移金属塩;並びに、例えば、限定されないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウム等の無機塩が含まれるが、これらに限定されず;また、例えば、限定されないが、塩酸塩及び硫酸塩等の鉱酸の塩;並びに、例えば、限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、メシル酸塩、及びフマル酸塩等の有機酸の塩も含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用されるように、治療は、疾患又は障害の症状の1つ又は複数が改善されるか又は別の形で有益に改変される任意の方法を意味する。治療は、本明細書中の組成物の任意の医薬使用も包含する。
【００２７】
本明細書で使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善は、恒久的であれ一時的であれ、持続性であれ一過性であれ、該化合物もしくは組成物の投与に起因し又は該投与と関連し得る任意の緩和を指す。
【００２８】
本明細書で使用されるように、別途示されない限り、「管理する(manage)」、「管理する(managing)」、及び「管理」という用語は、特定の疾患もしくは障害に既に罹患している患者において該疾患もしくは障害の再発を予防すること、及び/又は該疾患もしくは障害に罹患している患者が寛解状態にあり続ける時間を延長させることを包含する。これらの用語は、該疾患もしくは障害の閾値、発症、及び/もしくは持続期間を調節すること、又は患者が該疾患もしくは障害に応答する様式を変化させることを包含する。
【００２９】
本明細書で使用されるように、IC50は、そのような応答を測定するアッセイにおいて最大応答の50％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬量を指す。
【００３０】
本明細書に提供される化合物はキラル中心を含み得ることが理解されるべきである。そのようなキラル中心は、(R)立体配置もしくは(S)立体配置のいずれかのものであってもよく、又はその混合物であってもよい。したがって、本明細書に提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であってもよく、又は立体異性混合物もしくはジアステレオマー混合物であってもよい。したがって、当業者は、その(R)形態の化合物の投与が、インビボでエピマー化を受ける化合物については、その(S)形態の化合物の投与と等価であることを認識するであろう。
【００３１】
本明細書で使用されるように、アルキル、アルコキシ、カルボニルなどの用語体系は、当業者によって一般に理解されるように使用される。
【００３２】
本明細書で使用されるように、アルキル、アルケニル、及びアルキニル炭素鎖は、指定されない場合、1〜20個の炭素、又は1〜16個の炭素を含有し、直鎖又は分岐状である。2〜20個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある実施態様において、1〜8個の二重結合を含有し、2〜16個の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある実施態様において、1〜5個の二重結合を含有する。2〜20個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある実施態様において、1〜8個の三重結合を含有し、2〜16個の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある実施態様において、1〜5個の三重結合を含有する。本明細書中の代表的なアルキル、アルケニル、及びアルキニル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、アセチレン、及びヘキシンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるように、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは、約1又は約2個の炭素から最大約6個までの炭素を有する炭素鎖を指す。
【００３３】
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」は、ある実施態様において、3〜10個の炭素原子の、他の実施態様において、3〜6個の炭素原子の、飽和単環式又は多環式環系を指し;シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合を含む単環式又は多環式環系を指す。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、ある実施態様において、3〜10個の炭素原子を含有していてもよく、シクロアルケニル基は、さらなる実施態様において、4〜7個の炭素原子を含有し、シクロアルキニル基は、さらなる実施態様において、8〜10個の炭素原子を含有する。シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基の環系は、1つの環又は2以上の環から構成されていてもよく、該2以上の環は、縮合された、架橋された、又はスピロ接続された様式でつながっていてもよい。
【００３４】
本明細書で使用されるように、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、及び「置換シクロアルキニル」は、それぞれ、1以上の置換基、ある実施態様においては、1〜3又は4個の置換基(ここで、該置換基は本明細書に定義されている通りである)で置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基を指す。
【００３５】
本明細書で使用されるように、「アリール」は、6〜19個の炭素原子を含有する芳香族単環式又は多環式基を指す。アリール基としては、フルオレニル、置換フルオレニル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、及び置換ナフチル(ここで、該置換基は、存在する場合、本明細書に定義される1以上の置換基である)などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」は、ある実施態様において、約5〜約15員の単環式又は多環式芳香環系を指し、この場合、該環系中の原子のうちの1個以上、一実施態様において、1〜3個は、ヘテロ原子、すなわち、限定されないが、窒素、酸素、又は硫黄を含む、炭素以外の元素である。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に任意に縮合されていてもよい。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-メチルピロリル、キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクリル」は、一実施態様において、3〜10員の、別の実施態様において、4〜7員の、さらなる実施態様において、5〜6員の単環式又は多環式非芳香環系を指し、この場合、該環系中の原子のうちの1個以上、ある実施態様において、1〜3個は、ヘテロ原子、すなわち、限定されないが、窒素、酸素、又は硫黄を含む、炭素以外の元素である。ヘテロ原子が窒素である実施態様において、該窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで任意に置換されているか、又は該窒素は四級化されて、アンモニウム基を形成してもよく、この場合、該置換基は、上記のように選択される。
【００３８】
本明細書で使用されるように、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、及び「置換ヘテロシクリル」は、それぞれ、1以上の置換基、ある実施態様において、1〜3又は4個の置換基(ここで、該置換基は、本明細書に定義されている通りである)で置換されている、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基を指す。
【００３９】
本明細書で使用されるように、「アラルキル」は、アルキルの水素原子のうちの1つがアリール基に置き換えられているアルキル基を指す。
【００４０】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子のうちの1つがヘテロアリール基に置き換えられているアルキル基を指す。
【００４１】
本明細書で使用されるように、「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハライド」は、F、Cl、Br、又はIを指す。
【００４２】
本明細書で使用されるように、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの1つ又は複数がハロゲンに置き換えられているアルキル基を指す。そのような基としては、クロロメチル、トリフルオロメチル、及び1 クロロ 2 フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用されるように、「カルボキシ」は、二価ラジカルの-C(O)O-を指す。
【００４４】
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」は、ROを指し、ここで、Rは、低級アルキルを含むアルキルである。
【００４５】
本明細書で使用されるように、「アリールオキシ」は、RO-を指し、ここで、Rは、低級アリールを含むアリール、例えば、フェニルである。
【００４６】
本明細書で使用されるように、「アミン」又は「アミノ」は、式-NR'R''を有する基を指し、式中、R'及びR''は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルであるか、又はR'及びR''は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、もしくはアルコキシで任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。
【００４７】
本明細書で使用されるように、「アミノアルキル」は、水素原子のうちの1つ又複数がアミノに置き換えられているアルキル基を指す。そのような基としては、-CH2NH2、-CH(NH2)2、-CH2NH(CH3)、及び-CH2N(CH3)2が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用されるように、「ジュウテロ」又は「重水素」は、Dという化学記号を有する水素同位体の重水素を指す。
【００４９】
任意の所与の置換基の数が指定されない場合(例えば、「ハロアルキル」)、1以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1以上の同じか又は異なるハロゲンを含み得る。
【００５０】
別の例として、「C1-3アルコキシフェニル」は、1、2、又は3個の炭素を含有する1以上の同じか又は異なるアルコキシ基を含み得る。
【００５１】
本明細書で使用されるように、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途示されない限り、それらの一般的な用法、認められている略語、又はIUPAC-IUB委員会生化学命名法(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)((1972) Biochem. 11:942-944参照)と一致する。
【００５２】
(化合物)
ある実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法で使用するための化合物は、式Iのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化２】
2017510561.tif 000003
式中、
結合aは、単結合又は二重結合であり;
R1及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され;
R2は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
Xは、NR3、O、S(O)m、又はCRaRbであり;
Ra及びRbは、以下のように選択され:
(i)Ra及びRbは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;又は
(ii)Ra及びRbは、一緒に、=Oを形成し;
R3は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)であり;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから選択され;
Aは、CH、CR2、又はNであり;
Eは、CO、SO2、CN(OR18)、CN(CN)、CS、CNR11、又はCR12CF3であり;
Yは、CR7又はCR7R8であり;
Zは、CR9又はCR9R10であり;
R7及びR9は、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、置換基は、存在する場合、1以上のQ1及びQ3基から選択され;
R8及びR10は、存在する場合、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
Q1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R18は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Q1、Ra、Rb、R2、R3、R4、R5、R8、R10、及びR19は、Q2から各々独立に選択される、1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されており、ここで、Q2は、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、及びハロから選択され;
R1は、1、2、3、又は4個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、及び-C(=NRy)N(Ry)ORxから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;各々のQ5は、独立に、ハロ、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuN(R14)(R15)、-RuC(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuN(R14)(R15)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
mは、0〜2である。
【００５３】
ある実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法で使用するための化合物は、式Iのもの又はその医薬として許容し得る塩であり、
式中、
結合aは、単結合又は二重結合であり;
R1及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
Xは、NR3、O、S(O)m、又はCRaRbであり;
Ra及びRbは、以下のように選択され:
(i)Ra及びRbは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;又は
(ii)Ra及びRbは、一緒に、=Oを形成し;
R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)であり;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから選択され;
Aは、CH、CR2、又はNであり;
Eは、CO、SO2、CN(OR18)、CN(CN)、CS、CNR11、又はCR12CF3であり;
Yは、CR7又はCR7R8であり;
Zは、CR9又はCR9R10であり;
R7及びR9は、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、置換基は、存在する場合、1以上のQ1及びQ3基から選択され;
R8及びR10は、存在する場合、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
Q1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R18は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Q1、Ra、Rb、R2、R3、R4、R5、R8、R10、及びR19は、Q2から各々独立に選択される、1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されており、ここで、Q2は、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、及びハロから選択され;
R1は、1、2、3、又は4個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、及び-C(=NRy)N(Ry)ORxから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuN(R14)(R15)、-RuC(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuN(R14)(R15)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
Jは、O、NRx、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
mは、0〜2である。
【００５４】
ある実施態様において、XはNR3であり、かつR3は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)である。
【００５５】
ある実施態様において、XはOである。
【００５６】
ある実施態様において、XはS(O)mである。ある実施態様において、XはS(O)2である。ある実施態様において、XはSOである。ある実施態様において、XはSである。
【００５７】
ある実施態様において、XはCRaRbであり;
Ra及びRbは、以下のように選択され:
(i)Ra及びRbは、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択され;又は
(ii)Ra及びRbは、一緒に、=Oを形成する。
【００５８】
ある実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法で使用するための化合物は、式IAのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化３】
2017510561.tif 000004
式中、
結合aは、単結合又は二重結合であり;
R1及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され;
R2は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
R3は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、SO2R19、又はCOR2であり;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから選択され;
Aは、CH、CR2、又はNであり;
Eは、CO、SO2、CN(OR18)、CN(CN)、CS、CNR11、又はCR12CF3であり;
Yは、CR7又はCR7R8であり;
Zは、CR9又はCR9R10であり;
R7及びR9は、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、置換基は、存在する場合、1以上のQ1及びQ3基から選択され;
R8及びR10は、存在する場合、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
Q1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R18は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Q1、R2、R3、R4、R5、R8、R10、及びR19は、Q2から各々独立に選択される、1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されており、ここで、Q2は、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、及びハロから選択され;
R1は、1、2、3、又は4個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、及び-C(=NRy)N(Ry)ORxから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、RuC(J)N(R14)(R15)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
Jは、O、NRx、又はSであり;かつ
各々のtは、独立に、0〜2の整数である。
【００５９】
ある実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法で使用するための化合物は、式IAのもの又はその医薬として許容し得る塩であり、
式中、
結合aは、単結合又は二重結合であり;
R1及びR4は、各々独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルから選択され;
R2は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
R3は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)であり;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから選択され;
Aは、CH、CR2、又はNであり;
Eは、CO、SO2、CN(OH)、CN(CN)、CS、CNR11、又はCR12CF3であり;
Yは、CR7又はCR7R8であり;
Zは、CR9又はCR9R10であり;
R7及びR9は、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、置換基は、存在する場合、1以上のQ1及びQ3基から選択され;
R8及びR10は、存在する場合、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
Q1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
Q1、R2、R3、R4、R5、R8、R10、及びR19は、Q2から各々独立に選択される、1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されており、ここで、Q2は、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、及びハロから選択され;
R1は、1、2、3、又は4個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、及び-C(=NRy)N(Ry)ORxから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuN(R14)(R15)、-RuC(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuN(R14)(R15)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Jは、O、NRx、又はSであり;かつ
各々のtは、独立に、0〜2の整数である。
【００６０】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I、式IAのもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり、式中、結合aは、単結合又は二重結合であり;
R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり;
R2は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり;
R3は、アルキル、ジュウテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)であり;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから選択され;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルから選択され;
Aは、CH、CR2、又はNであり;
Eは、CO、SO2、CN(OR18)、CN(CN)、CS、CNR11、又はCR12CF3であり;
Yは、CR7又はCR7R8であり;
Zは、CR9又はCR9R10であり;
R7及びR9は、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、置換基は、存在する場合、1以上のQ1及びQ3基から選択され;
R8及びR10は、存在する場合、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
Q1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R11及びR12は、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R18は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Q1、R2、R3、R4、R5、R8、R10、及びR19は、Q2から各々独立に選択される、1、2、3、又は4個の置換基で任意に置換されており、ここで、Q2は、ジュウテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、及びハロから選択され;
R1は、1、2、3、又は4個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)S(O)tRw、及び-C(=NRy)N(Ry)ORxから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
Rwは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuSRx、-RuC(J)Rx、-RuN(R14)(R15)、-RuC(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuN(R14)(R15)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
Jは、O、NRx、又はSであり;かつ
各々のtは、独立に、0〜2の整数である。
【００６１】
一実施態様において、式I又は式IAの化合物は、
結合aが、単結合又は二重結合であり;
R1が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり;
R2が、アルキル、ジュウテロアルキル、又はシクロアルキルであり;
R3が、アルキル、ジュウテロアルキル、シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)であり;
R4及びR5が、各々独立に、水素及びアルキルから選択され;
Aが、CH、CR2、又はNであり;
Eが、CO、SO2、CN(OR18)、CN(CN)、CS、CNR11、又はCR12CF3であり;
Yが、CR7又はCR7R8であり;
Zが、CR9又はCR9R10であり;
R7及びR9が、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し、ここで、置換基は、存在する場合、1以上のQ1及びQ3基から選択され;
R8及びR10が、存在する場合、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
Q1が、アルキル及びシクロアルキルから選択され;
R11及びR12が、各々独立に、水素及びアルキルから選択され;
R18が、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R19が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Q1、R2、R3、R4、R5、R8、R10、及びR19が、Q2から各々独立に選択される、1又は2個の置換基で任意に置換されており、ここで、Q2は、ジュウテロ、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R1が、1、2、3、又は4個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3が、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuが、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwが、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxが、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzが、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzが、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzが、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜12、5〜10、5〜8、もしくは5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuN(R14)(R15)、-RuC(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuN(R14)(R15)、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15が、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15が、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々が、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JがOであり;かつ
各々のtが、独立に、0〜2の整数である
ように選択される。
【００６２】
一実施態様において、式I又は式IAの化合物は、
結合aが、単結合又は二重結合であり;
R1が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり;
R2が、アルキル、ジュウテロアルキル、又はシクロアルキルであり;
R3が、アルキル、ジュウテロアルキル、シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)であり;
R4及びR5が、各々独立に、水素及びアルキルから選択され;
Aが、CH、CR2、又はNであり;
Eが、CO又はSO2であり;
Yが、CR7又はCR7R8であり;
Zが、CR9又はCR9R10であり;
R7及びR9が、それらが置換されている原子と一緒に、3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し;かつR8及びR10が、存在する場合、各々独立に、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R19が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
R2、R3、R4、R5、R8、R10、及びR19が、Q2から各々独立に選択される、1又は2個の置換基で任意に置換されており、ここで、Q2は、ジュウテロ、アルキル、及びシクロアルキルから選択され;
R1が、1、2、3、又は4個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3が、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuが、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwが、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のRxが、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
Ry及びRzが、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ry及びRzが、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzが、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuN(R14)(R15)、-RuC(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuN(R14)(R15)、RuS(O)tRw、-RuN(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15が、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15が、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々が、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JがOであり;かつ
各々のtが、独立に、0〜2の整数である
ように選択される。
【００６３】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I又は式IAのものであり、式中、結合aは単結合である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I又は式IAのものであり、式中、結合aは二重結合である。
【００６４】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I又は式IAのものであり、式中、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I又は式IAのものであり、式中、R1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I又は式IAのものであり、式中、R1は、水素又はアルキルである。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I又は式IAのものであり、式中、R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルである。
【００６５】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I又は式IAのものであり、式中、R2は、アルキル、ジュウテロアルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R2はアルキルである。一実施態様において、R2はメチルである。
【００６６】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I又は式IAのものであり、式中、R3は、アルキル、ジュウテロアルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R3はアルキルである。一実施態様において、R3はメチルである。一実施態様において、R3はC3-C6シクロアルキルである。一実施態様において、R3はシクロプロピルである。一実施態様において、R3はSO2R19である。一実施態様において、R3はSO2CH3である。
【００６７】
一実施態様において、R4は水素である。一実施態様において、R5は水素である。
【００６８】
一実施態様において、Aは、CH、CR2、又はNであり、ここで、R2は低級アルキルである。一実施態様において、Aは、CH又はNである。一実施態様において、AはCHである。
【００６９】
一実施態様において、EはCOである。一実施態様において、EはSO2である。
【００７０】
一実施態様において、EはCNOR18であり、かつR18は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R18は、水素、C1-4アルキル、又はC3-6シクロアルキルである。
【００７１】
一実施態様において、Yは、CR7又はCR7R8であり; Zは、CR9又はCR9R10であり;ここで、R7及びR9は、それらが置換されている原子と一緒に、3〜6員シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環を形成し;かつR8及びR10は、存在する場合、各々水素である。
【００７２】
一実施態様において、YはCR7であり; ZはCR9であり;かつR7及びR9は、それらが置換されている原子と一緒に、フェニル又はフラニル環を形成する。
【００７３】
一実施態様において、Q1は低級アルキルである。
【００７４】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I又は式IAのものであり、式中、R1は、5〜7員アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R1はアリールである。一実施態様において、R1はヘテロアリールである。一実施態様において、R1はシクロアルキルである。一実施態様において、R1はヘテロシクリルである。一実施態様において、R1は、フェニル、ピリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、又はピラゾリルである。一実施態様において、R1は、フェニル、シクロヘキシル、又はピリジニルである。一実施態様において、R1は、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はシクロブチルである。
【００７５】
一実施態様において、R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-COOH、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)Rx、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwは、アルキル又はアミノであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuN(R14)(R15)、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JはOであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【００７６】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IBのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化４】
2017510561.tif 000005
式中、環Mは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環であり、かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IBのものであり、式中、環Mは、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、又はアルコキシから選択される1、2、又は3個の基で任意に置換されており、かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Mは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、及びエトキシから選択される1、2、又は3個の基で任意に置換されている。
【００７７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IBのものであり、
式中、
Eは、CO又はSO2であり;
Mは、
【化５】
2017510561.tif 000006
であり、ここで、Mは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されており;
R1は、1又は2個の置換基Q3又はQ4で任意に置換されている、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニル環であり、ここで、Q3及びQ4は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルオキシ、ハロ(C1-C4)アルキルオキシル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOR2a、-COR3a、又は-CH2R4aから選択され;
R2aは、C1-C4アルキル、
【化６】
2017510561.tif 000007
であり;
R3aは、アミノ、ヒドロキシ、
【化７】
2017510561.tif 000008
又は4〜10、4〜9、4〜8、もしくは4〜7員ヘテロシクリルから選択され、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)Rx、-RuS(O)tRw、-RuC(J)RuN(R14)(R15)、-OP(O)(OH)2、-RuN(R14)(R15)、又は4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R4aは、ヒドロキシ、
【化８】
2017510561.tif 000009
又は4〜7員ヘテロシクリル基であり、
これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R2、R7a、及びR8aは、独立に、C1-C4アルキル、ジュウテロC1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり;
R3は、C1-C4アルキル、ジュウテロC1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はSO2R19であり;
R4は、水素又はC1-C4アルキルであり;
R9a及びR10aは、独立に、水素、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アシル、C1-C4アルキルオキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、又は4〜7員ヘテロシクリル基から選択され、
これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R11aは、
【化９】
2017510561.tif 000010
であり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシルもしくはアルキルで任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;かつ
R19は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり;
nは、1〜3の自然数である。
【００７８】
ある実施態様において、Mは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、及びエトキシから選択される1、2、又は3個の基で任意に置換されている。
【００７９】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IBのものであり、
式中、
Eは、CO又はSO2であり;
Mは、
【化１０】
2017510561.tif 000011
であり、ここで、Mは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2及びR3は、各々、C1-C4アルキル又はジュウテロC1-C4アルキルであり;
R4は、水素又はC1-C4アルキルであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3a又はQ4aで任意に置換されている、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニル環であり、ここで、Q3a及びQ4aの各々は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルオキシ、ハロ(C1-C4)アルキルオキシル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOR2a、-COR3a、及び-CH2R4aから選択され;
R2aは、アルキルC1-C4アルキル、
【化１１】
2017510561.tif 000012
であり;
R3aは、アミノ、ヒドロキシ、
【化１２】
2017510561.tif 000013
2017510561.tif 000014
2017510561.tif 000015
から選択され;
R4aは、ヒドロキシ、
【化１３】
2017510561.tif 000016
であり;
R7a及びR8aは、独立に、C1-C4アルキル又はC3-C6シクロアルキルであり;
R9a及びR10aは、独立に、水素、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アシル、C1-C4アルキルオキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、又は4〜7員ヘテロシクリル基から選択され、
これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R11aは、
【化１４】
2017510561.tif 000017
であり、
nは、1〜3の自然数である。
【００８０】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IBのものであり、式中、EはCOであり;
Mは、
【化１５】
2017510561.tif 000018
であり、ここで、Mは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されており;
R1は、1又は2個の置換基Q3aで任意に置換されているフェニルであり、ここで、Q3aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルオキシ、ハロ(C1-C4)アルキルオキシル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOCH3、-COR3a、及び-CH2R4aから選択され;かつ残りの可変部は、本明細書に記載されている通りである。
【００８１】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式ICのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化１６】
2017510561.tif 000019
式中、
Eは、CO又はSO2であり;
Mは、
【化１７】
2017510561.tif 000020
であり、ここで、Mは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されており;
R1は、1又は2個の置換基Q3a又はQ4aで任意に置換されている、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、又はテトラヒドロピラニル環であり、ここで、Q3a及びQ4aの各々は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルオキシ、ハロ(C1-C4)アルキルオキシル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOR2a、-COR3a、及び-CH2R4aから選択され;
R2aは、アルキルC1-C4アルキル、
【化１８】
2017510561.tif 000021
であり;
R3aは、アミノ、ヒドロキシ、
【化１９】
2017510561.tif 000022
2017510561.tif 000023
2017510561.tif 000024
から選択され;
R4aは、ヒドロキシ、
【化２０】
2017510561.tif 000025
であり;
R7a及びR8aは、独立に、C1-C4アルキル又はC3-C6シクロアルキルであり;
R9a及びR10aは、独立に、水素、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アシル、C1-C4アルキルオキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、又は4〜7員ヘテロシクリル基から選択され、
これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R11aは、
【化２１】
2017510561.tif 000026
であり、
nは、1〜3の自然数である。
【００８２】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IDのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化２２】
2017510561.tif 000027
式中、環Mは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環であり、ここで、環Mは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されており;かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Mは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、及びエトキシから選択される1、2、又は3個の基で任意に置換されている。
【００８３】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IDのものであり、
式中、
Xは、NR3、O、S(O)0-2、又はCRaRbであり;
Ra及びRbは、以下のように選択され:
(i)Ra及びRbは、各々独立に、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され;又は
(ii)Ra及びRbは、一緒に、=Oを形成し;
R3は、C1-4アルキル、ジュウテロC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ハロC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、SO2R19、COR2、又は-SO2N(R14)(R15)であり;
Eは、CO、SO2、又はCHCF3であり;
環Mは、
【化２３】
2017510561.tif 000028
であり、ここで、環Mは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されており;
R2は、C1-C4アルキル又はジュウテロC1-C4アルキルであり;
R4は、水素又はC1-C4アルキルであり;
R19はC1-C4アルキルであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3a又はQ4aで任意に置換されている、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、又はテトラヒドロピラニル環であり、ここで、Q3a及びQ4aの各々は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルオキシ、ハロ(C1-C4)アルキルオキシル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOR2a、-COR3a、及び-CH2R4aから選択され;
R2aは、アルキルC1-C4アルキル、
【化２４】
2017510561.tif 000029
であり;
R3aは、アミノ、ヒドロキシ、
【化２５】
2017510561.tif 000030
2017510561.tif 000031
2017510561.tif 000032
2017510561.tif 000033
から選択され;
R4aは、ヒドロキシ、
【化２６】
2017510561.tif 000034
であり;
R7a及びR8aは、独立に、C1-C4アルキル又はC3-C6シクロアルキルであり;
R9a及びR10aは、独立に、水素、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アシル、C1-C4アルキルオキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、又は4〜7員ヘテロシクリル基から選択され、
これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アシル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7シクロアルキルメチル、ヒドロキシ(C1-C4)アルキル、C1-C4アルケニル、アミノ(C1-C4)アルキル、アミノ(C3-C6)シクロアルキル、もしくは4〜6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよく;
R11aは、
【化２７】
2017510561.tif 000035
であり、
R14及びR15は、各々独立に、水素、C1-C4アルキル、ハロC1-C4アルキル、ヒドロキシC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、C3-C6シクロアルキルであり、ここで、R14及びR15は、各々、1、2、又は3個のQ5基で任意に置換されており;かつ
nは、1〜3の自然数である。
【００８４】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IB、IC、又はIDのものであり、式中、EはCOであり;
Mは、
【化２８】
2017510561.tif 000036
であり、ここで、Mは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されており;
R1は、1又は2個の置換基Q3aで任意に置換されているフェニルであり、ここで、Q3aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOCH3、-COR3a、及び-CH2R4aから選択され;かつ残りの可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【００８５】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IB、IC、又はIDのものであり、式中、EはCOであり;
Mは、
【化２９】
2017510561.tif 000037
であり、ここで、Mは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されており;
R1は、1又は2個の置換基Q3aで任意に置換されているフェニルであり、ここで、Q3aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOCH3、-COR3a、及び-CH2R4aから選択され; R2はCH3であり;かつ残りの可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【００８６】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IB、IC、又はIDのものであり、式中、EはCOであり;
Mは、
【化３０】
2017510561.tif 000038
であり、ここで、Mは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で任意に置換されており;
R1は、1又は2個の置換基Q3aで任意に置換されている、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はシクロブチルであり、ここで、Q3aは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOCH3、-COR3a、及び-CH2R4aから選択され;かつ残りの可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【００８７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IB、IC、又はIDのものであり、式中、R1は、1又は2個の置換基Q3a又はQ4aで任意に置換されている、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニル環であり、ここで、Q3aはアルキルオキシであり、かつQ4aは、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-NH-SO2R2a、-NHCOCH3、-COR3a、及び-CH2R4aから選択され、かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【００８８】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IB、IC、又はIDのものであり、式中、R1は:
【化３１】
2017510561.tif 000039
であり、
ここで、Q7は、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシであり;かつRy及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素及びアルキルから選択され;かつRzは、水素、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Rzは、1もしくは2個のアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、-COOH、もしくはアミノ基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換された、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；
各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JはOであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【００８９】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IB、IC、又はIDのものであり、式中、R1は:
【化３２】
2017510561.tif 000040
であり、
ここで、Q7は、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり;
環Qは、5〜7員ヘテロシクリル又はヘテロアリール環であり;
各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuN(R14)(R15)、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シアノ、及びアミノから選択される1、2、又は3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；
各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JはOであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【００９０】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IB、IC、又はIDのものであり、式中、R1は:
【化３３】
2017510561.tif 000041
であり、
ここで、Q7は、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり;
環Qは、5〜7員ヘテロシクリル又はヘテロアリール環であり;
各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、及びアミノから選択される1、2、又は3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；
各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JはOであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【００９１】
一実施態様において、R1は:
【化３４】
2017510561.tif 000042
であり、
ここで、Q7は、アルキル又はアルコキシであり;
Rz、R16、及びR17は、以下のように選択され:
(i)Rz、R16、及びR17は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
(ii)Rzは、水素及びアルキルから選択され;かつR16及びR17は、それらが置換されている窒素原子と一緒に、任意に置換された5〜7員ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;ここで、該置換基は、存在する場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アミノ、及びヒドロキシルから選択され;
(iii)R16は、水素及びアルキルから選択され;かつRz及びR17は、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された5〜7員ヘテロシクリル環を形成し;ここで、該置換基は、存在する場合、1、2、又は3個のQ5基から選択され;
各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、RuC(J)N(R14)(R15)、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、又は3個のQ6基で任意に置換されており;
JはOであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり;
tは、0〜2の整数であり;かつ
qは、1又は2である。
【００９２】
一実施態様において、R1は:
【化３５】
2017510561.tif 000043
であり、
ここで、可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。一実施態様において、Rz、R16、及びR17は、以下のように選択され:
(i)Rz、R16、及びR17は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
(ii)Rzは、水素及びアルキルから選択され;かつR16及びR17は、それらが置換されている窒素原子と一緒に、任意に置換された5〜7員ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し;ここで、該置換基は、存在する場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アミノ、及びヒドロキシルから選択され;
(iii)R16は、水素及びアルキルから選択され;かつRz及びR17は、それらが置換されている原子と一緒に、任意に置換された5〜7員ヘテロシクリル環を形成し;ここで、該置換基は、存在する場合、1又は2個のQ5基から選択され;
各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、-COOH、-RuORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、RuC(J)N(R14)(R15)、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1又は2個のQ6基で任意に置換されており;
JはOであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルであり;
tは、0〜2の整数であり;かつ
qは、1又は2である。
【００９３】
一実施態様において、R1は:
【化３６】
2017510561.tif 000044
であり、
ここで、Q7は、水素、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり;
Q3は、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)Rx、又は-RuS(O)tN(Ry)(Rz)であり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、以下の(i)及び(ii)から選択され:
(i)Ryは水素であり;かつRzは、水素、アルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；
各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びアルキルから選択され;かつ
JはOである。
【００９４】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式I、IA、IB、IC、もしくはIDのもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり、式中、R2及びR3は、各々、C1-C6アルキルであり;
Eは、CO又はSO2であり;
R1は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニル環であり;
R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イルアミノ、ピリミジン-2-アミノ、ピペリジン-1-イル、1-メチルピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、-COOH、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜3個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-RuN(Rx)C(J)ORx、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；
各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JはOであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【００９５】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IIもしくはII-1のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり:
【化３７】
2017510561.tif 000045
式中、Xは、O又はS(O)0-2であり;各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、又はアルコキシであり;かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、各々のQ9は、独立に、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、又はエトキシから選択される。
【００９６】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IIAもしくはIIA-1のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり:
【化３８】
2017510561.tif 000046
式中、可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【００９７】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式II、II-1、IIA、IIA-1のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり、
式中、
R2は、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
R3は、アルキル、ジュウテロアルキル、シクロアルキル、又はSO2R19であり;
R4は、水素又はアルキルであり;
Eは、CO又はSO2であり;
R19はアルキルであり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-COOH、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwは、アルキル又はアミノであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；
各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、又は3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；
各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、又はアルコキシであり;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JはOであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【００９８】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IIIのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化３９】
2017510561.tif 000047
式中、Xは、O又はS(O)0-2であり、かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【００９９】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IIIAのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化４０】
2017510561.tif 000048
式中、可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【０１００】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式III、IIIAのもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり、式中、R2及びR3は、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
Eは、CO又はSO2であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-COOH、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwは、アルキル又はアミノであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JはOであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【０１０１】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IIIもしくはIIIAのもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり:式中、R2及びR3は、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
EはCOであり;
R1は、アリール又はシクロアルキルであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、アルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、及び-RuC(J)N(Ry)(Rz)から選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換された、5〜7員ヘテロシクリルを形成し;各々のQ5は、独立に、アミノ及びヘテロシクリルから選択され、ここで、各々のQ5は、1もしくは2個のアルキル基で任意に置換されており;かつ
JはOである。
【０１０２】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IIIもしくはIIIAのもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり:式中、R2及びR3は、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
R4は、水素又はアルキルであり;
EはCOであり;
R1は、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はシクロブチルであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、アルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、及び-RuC(J)N(Ry)(Rz)から選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換された、5〜7員ヘテロシクリルを形成し;各々のQ5は、独立に、アミノ及びヘテロシクリルから選択され、ここで、各々のQ5は、1もしくは2個のアルキル基で任意に置換されており;かつ
JはOである。
【０１０３】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IVのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化４１】
2017510561.tif 000049
式中、可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【０１０４】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IVAのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化４２】
2017510561.tif 000050
式中、Xは、O又はS(O)0-2であり、かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【０１０５】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IV、IVAのもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり、式中、R2及びR3は、アルキルであり; R4は、水素又はアルキルであり;
EはCOであり;
R1は、アリール又はシクロアルキルであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、アルキル、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、及び-RuC(J)N(Ry)(Rz)から選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素もしくはアルキルであり;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1もしくは2個のQ5基で任意に置換された、5〜7員ヘテロシクリルを形成し;各々のQ5は、独立に、アミノ及びヘテロシクリルから選択され、ここで、各々のQ5は、1もしくは2個のアルキル基で任意に置換されている。
【０１０６】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式Vのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化４３】
2017510561.tif 000051
式中、可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【０１０７】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式VAのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化４４】
2017510561.tif 000052
式中、Xは、O又はS(O)0-2であり、かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【０１０８】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式Vのもの又はその医薬として許容し得る塩であり、式中、R2及びR3は、アルキルであり; R4は、水素又はアルキルであり;
EはCOであり;
R1はアリールであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、アルキル、-RuORx、及び-RuC(J)N(Ry)(Rz)から選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のRxは、独立に、水素又はアルキルであり;
Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1又は2個のQ5基で任意に置換された、5〜7員ヘテロシクリルを形成し;各々のQ5は、独立に、アミノ及びヘテロシクリルから選択され、ここで、各々のQ5は、1又は2個のアルキル基で任意に置換されている。
【０１０９】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式VIもしくはVI-1のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり:
【化４５】
2017510561.tif 000053
式中、環Arは、5又は6員アリール又はヘテロアリール環であり;各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、又はアルコキシであり;かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、各々のQ9は、独立に、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、又はエトキシから選択される。
【０１１０】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式VIIもしくはVII-1のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり:
【化４６】
2017510561.tif 000054
式中、環Arは、5又は6員アリール又はヘテロアリール環であり;各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、又はアルコキシであり; Xは、O又はS(O)0-2であり;かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、各々のQ9は、独立に、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、又はエトキシから選択される。
【０１１１】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式VI、VI-1、VII、もしくはVII-1のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり、式中、環Arは、5又は6員アリール又はヘテロアリール環であり;
R2は、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
R3は、アルキル、ジュウテロアルキル、シクロアルキル、又はSO2R19であり;
R19はアルキルであり;
Q7は、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり;
JはOであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【０１１２】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式VI、VI-1、VII、もしくはVII-1のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり、式中、環Arは、5又は6員アリール又はヘテロアリール環であり;
R2は、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
R3は、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
Q7は、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり;
JはOであり;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【０１１３】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式VIII〜XIから選択され:
【化４７】
2017510561.tif 000055
式中、R4は、水素又はアルキルであり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルであり;
R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-COOH、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
JはOであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【０１１４】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式XIIもしくはXII-1のもの、又はそれらの医薬として許容し得る塩であり、
【化４８】
2017510561.tif 000056
式中、Q7は、アルキル又はアルコキシであり;各々のQ9は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、各々のQ9は、独立に、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、又はエトキシから選択される。
【０１１５】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式XIIIのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり、
【化４９】
2017510561.tif 000057
式中、Q7は、アルキル又はアルコキシであり、かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【０１１６】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式XII、XII-1、又はXIIIのものであり、
式中、R2はC1-C3アルキルであり;
R3は、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はSO2R19であり;
R4は、水素又はC1-C3アルキルであり;
R19はC1-C3アルキルであり;
Q7は、アルキル又はアルコキシであり;
Eは、CO又はSO2であり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
各々のQ9は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され; JはOであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【０１１７】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式XII、XII-1、又はXIIIのものであり、
式中、R2及びR3は、各々、C1-C3アルキル又はジュウテロC1-C4アルキルであり;
R4は、水素又はC1-C3アルキルであり;
Q7は、アルキル又はアルコキシであり;
Eは、CO又はSO2であり;
R1は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、シクロヘキシル、又はテトラヒドロピラニル環であり;
R1は、1又は2個の置換基Q3で任意に置換されており、各々のQ3は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-COOH、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)tN(Ry)(Rz)、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜6個のQ4基で任意に置換されており、各々のQ4は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のRuは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
Rwはアルキルであり;
各々のRxは、独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Ry及びRzは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)Ryは、水素もしくはアルキルであり;かつRzは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり;ここで、Ry及びRzは、各々、1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており;又は
(ii)Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ5基で任意に置換されており；各々のQ5は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-RuORx、-RuC(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(R14)(R15)、-OC(J)RuN(R14)(R15)、-RuC(J)RuNR14R15、-OP(O)(OH)2、-RuS(O)tRw、及び-RuN(Rx)S(O)tRwから選択され、ここで、Q5が、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであるとき、Q5は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、及びアミノから選択される1、2、もしくは3個のQ6基で任意に置換されており;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、それらは、1以上の、一実施態様においては1、2、もしくは3個のQ8基で任意に置換されており；各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;
R14及びR15の各々は、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されており;
各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択され;
JはOであり;かつ
tは、0〜2の整数である。
【０１１８】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式XIVのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり、
【化５０】
2017510561.tif 000058
式中、Xは、O又はS(O)0-2であり;各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択され; Q7は、アルキル又はアルコキシであり、かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、各々のQ9は、独立に、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、又はエトキシから選択される。
【０１１９】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式XIV又はXIV-1のものであり、
式中、
Xは、O又はS(O)0-2であり;
R2はC1-C3アルキルであり;
R4は、水素又はC1-C3アルキルであり;
Q7はアルコキシであり;
各々のQ9は、独立に、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択され;
Eは、CO又はSO2であり;かつ
Ry及びRzは、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜7員ヘテロシクリルを形成する。
【０１２０】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式XVのもの、又はその医薬として許容し得る塩であり:
【化５１】
2017510561.tif 000059
式中、環Arは、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される1、2、又は3個の基で任意に置換された、5又は6員アリール又はヘテロアリール環であり;かつ他の可変部は、本明細書中の別所に記載されている通りである。
【０１２１】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式XVのもの又はその医薬として許容し得る塩であり、式中、環Arは、ハロ、アルキル、及びアルコキシから選択される1、2、又は3個の基で任意に置換された、
【化５２】
2017510561.tif 000060
であり;
R2は、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
R3は、アルキル又はジュウテロアルキルであり;
Q7は、水素、アルキル、又はアルコキシであり;
R14及びR15は、各々独立に、下記の(i)又は(ii)であり:
(i)R14及びR15は、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;又は
(ii)R14及びR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、1もしくは2個のQ8基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ8は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、及びハロアルキルから選択され;かつ
R14及びR15は、各々独立に、1又は2個のハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、又はハロアルキルで任意に置換されている。
【０１２２】
一実施態様において、化合物は、表1及び1A、又はそれらの医薬として許容し得る塩から選択される。
【０１２３】
また、本明細書には、本明細書に提供される化合物の同位体濃縮された類縁体が、提供される。薬物動態(「PK」)、薬力学(「PD」)、及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮(例えば、重水素化)は、いくつかのクラスの薬物で以前に示されている。例えば、Lijinskyらの文献、Food Cosmet. Toxicol., 20: 393(1982); Lijinskyらの文献、J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127(1982); Mangoldらの文献、Mutation Res. 308: 33(1994); Gordonらの文献、Drug Metab. Dispos., 15: 589(1987); Zelloらの文献、Metabolism, 43: 487(1994); Gatelyらの文献、J. Nucl. Med., 27: 388(1986);及びWade Dの文献、Chem. Biol. Interact. 117: 191(1999)を参照されたい。
【０１２４】
薬物の同位体濃縮は、例えば、(1)望まれない代謝産物を低減させもしくは排除するために、(2)親薬物の半減期を延長するために、(3)所望の効果を達成するのに必要とされる投与回数を減少させるために、(4)所望の効果を達成するのに必要な投与量を減少させるために、(5)もし活性代謝物がいくらかでも形成されるなら、活性代謝産物の形成を増大させるために、並びに/又は(6)特定の組織における有害代謝産物の産生を減少させ、並びに/又は併用療法が意図されようとされなかろうと、併用療法のためのより効果的な薬物及び/もしくはより安全な薬物を作出するために使用することができる。
【０１２５】
ある原子をその同位体のうちの1つに置き換えると、多くの場合、化学反応の反応速度に変化が生じる。この現象は、速度論的同位体効果(「KIE」)として知られている。例えば、C-H結合が化学反応の律速段階(すなわち、最大の遷移状態エネルギーを有する段階)で切断される場合、重水素をその水素の代わりに用いると、反応速度の減少が生じ、進行が減速する。この現象は、重水素速度論的同位体効果(「DKIE」)として知られている。(例えば、Fosterらの文献、Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36(1985); Kushnerらの文献、Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88(1999)を参照されたい)。
【０１２６】
三重水素（「T」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品で使用される水素の放射性同位体である。三重水素は、核に2つの中性子を有し、かつ3に近い原子量を有する水素原子である。これは、環境中に非常に低い濃度で天然に存在し、最も一般的にはT2Oとして見出される。三重水素は、ゆっくりと崩壊し(半減期＝12.3年)、ヒトの皮膚の外層を透過することができない低エネルギーβ粒子を放射する。内部被曝は、この同位体と関連する主な危険であるが、大量に摂取しない限り、著しい健康リスクにはならない。重水素と比較すると、より少ない量の三重水素の摂取で危険なレベルに達する。三重水素(「T」)を水素の代わりに用いると、重水素よりもさらに強い結合が生じ、数値的により大きい同位体効果が生じる。同様に、同位体を他の元素の代わりに、限定されないが、13C又は14Cを炭素の代わりに、33S、34S、又は36Sを硫黄の代わりに、15Nを窒素の代わりに、及び17O又は18Oを酸素の代わりに用いると、同様の速度論的同位体効果がもたらされる。
【０１２７】
(化合物の調製)
本明細書に提供される化合物を、当業者に公知の方法、及び本明細書中の実施例の節に記載されている手順と同様の手順、及びその通常の改変に従うことにより調製することができる。
【０１２８】
化合物の調製のための特定の代表的な反応スキームを以下で説明する。下のスキーム1〜6において、可変部は、本明細書中の別所に定義されている通りである。例えば、ある実施態様において、環Mは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環であり;かつRは、アルキル又はアリールである。
一般的スキーム1
【化５３】
2017510561.tif 000061
一般的スキーム2
【化５４】
2017510561.tif 000062
一般的スキーム3
【化５５】
2017510561.tif 000063
一般的スキーム4
【化５６】
2017510561.tif 000064
一般的スキーム5
【化５７】
2017510561.tif 000065
一般的スキーム6
【化５８】
2017510561.tif 000066
一般的スキーム7
【化５９】
2017510561.tif 000067
一般的スキーム8
【化６０】
2017510561.tif 000068
【０１２９】
(医薬組成物の製剤化)
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に提供される化合物のうちの1つ又は複数の治療的有効量を含む。本明細書に提供される化合物は、ERK5媒介疾患並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質によって媒介される疾患の症状のうちの1つもしくは複数に対して、及び/又は、該疾患の進行に対して、予防、治療、又は改善において有用である。
【０１３０】
組成物は、本明細書に提供される1以上の化合物を含有する。該化合物は、好適な医薬調製物、例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、もしくはエリキシル剤、又は眼科的投与もしくは非経口投与用の滅菌液剤もしくは懸濁剤、並びに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入剤へと製剤化することができる。通常、上記の化合物は、当技術分野で周知の技術及び手順を用いて、医薬組成物へと製剤化される(例えば、Anselの文献、医薬剤形入門(Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)、第7版、1999を参照されたい)。
【０１３１】
組成物中には、1以上の化合物又は医薬として許容し得る塩の有効濃度が、好適な医薬担体又はビヒクルと混合される。組成物中の化合物の濃度は、投与時に、ERK5媒介疾患並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質によって媒介される疾患の症状のうちの1つもしくは複数及び/又は該疾患の進行を治療、予防、又は改善する量の送達に有効である。
【０１３２】
通常、組成物は、単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量画分を、選択されたビヒクル中で、治療される状態が軽減又は改善されるような有効濃度で溶解させ、懸濁させ、分散させ、又は別の形で混合する。本明細書に提供される化合物の投与に好適な医薬担体又はビヒクルとしては、特定の投与様式に好適であることが当業者に知られている任意のそのような担体が挙げられる。
【０１３３】
さらに、化合物は、組成物中の唯一の医薬活性成分として製剤化されてもよく、又は他の活性成分と組み合わされてもよい。腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含む、リポソーム懸濁液も、医薬として許容し得る担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で公知の通りに調製することができる。簡潔に説明すると、多層膜小胞(MLV)などのリポソームは、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比)をフラスコの内部でしっかりと乾燥させることにより形成させることができる。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られる小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、その後、PBSに再懸濁させる。
【０１３４】
活性化合物は、治療される患者に対する望ましくない副作用がなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、医薬として許容し得る担体中に含まれる。治療的有効濃度は、本明細書に記載されるインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することにより実験的に決定し、その後、それからヒトに対する投薬量を推定することができる。
【０１３５】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、不活性化、及び排泄速度、該化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、並びに投与される量、並びに当業者に公知の他の因子によって決まる。例えば、送達される量は、ERK5媒介疾患並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質によって媒介される疾患の症状のうちの1つ又は複数を改善するのに十分なものである。
【０１３６】
ある実施態様において、治療的有効投薬量は、約0.1ng/mlから約50〜100μg/mlの、活性成分の血清濃度を生じさせるべきである。一実施態様において、医薬組成物は、1日に体重1キログラム当たり約0.001mg〜約2000mgの化合物の投薬量を提供する。医薬投薬単位形態は、投薬単位形態当たり、約1mg〜約1000mg、ある実施態様において、約10〜約500mgの必須活性成分又は必須成分の組合せを提供するように調製される。
【０１３７】
活性成分は、一度に投与されてもよく、又は時間間隔を置いて投与されるいくつかのより小さい用量に分割されてもよい。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて実験的に、又はインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって決定することができるかも知れないことが理解される。濃度及び投薬量値は、緩和されるべき状態の重症度によっても異なり得ることに留意すべきである。任意の特定の対象について、具体的な投薬計画が個々の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的な判断に応じて経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲が代表的なものであるに過ぎず、特許請求された組成物の範囲又は実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。
【０１３８】
したがって、本明細書に記載される化合物又はその医薬として許容し得る塩の1つ又は複数の有効濃度又は有効量を、全身、局所、又は局部投与用の好適な医薬担体又はビヒクルと混合して、医薬組成物を形成させる。化合物は、ERK5媒介疾患並びに/もしくはBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質によって媒介される疾患の1以上の症状を改善するために、又はERK5媒介疾患並びに/もしくはBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質によって媒介される疾患を治療し、該疾患の進行を遅延させ、もしくは該疾患を予防するために有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、不活性化、排泄速度、投薬スケジュール、投与される量、特定の配合、及び当業者に公知の他の因子によって決まる。
【０１３９】
組成物は、限定されないが、経口、非経口、直腸、局所、及び局部を含む、好適な経路によって投与されることが意図される。経口投与のために、カプセル剤及び錠剤を製剤化することができる。組成物は、液体、半液体、又は固体形態のものであり、各々の投与経路に好適な形で製剤化される。
【０１４０】
非経口、皮内、皮下、又は局所用途のために使用される液剤又は懸濁剤は、以下の成分:例えば、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、又は他の合成溶媒等の滅菌希釈剤;例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン等の抗菌剤;例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤;例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)等のキレート剤;例えば、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩等の緩衝剤;並びに例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース等の張性の調整のための薬剤、のいずれかを含むことができる。非経口調製物は、アンプル、ペン、使い捨てシリンジ、又はガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料でできた単回もしくは複数回用量バイアルに封入することができる。
【０１４１】
化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物を溶解させる方法を使用することができる。そのような方法は当業者に公知であり、これには、限定されないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの共溶媒の使用、TWEEN(登録商標)などの界面活性剤の使用、又は炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解が含まれる。
【０１４２】
化合物(複数可)を混合又は添加したとき、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであることができる。得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択される担体又はビヒクルへの化合物の溶解度を含む、いくつかの因子によって決まる。有効濃度は、治療される疾患、障害、又は病態の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に決定することができる。
【０１４３】
好適な分量の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁剤、及び経口液剤又は懸濁剤、並びに油水乳剤などの単位剤形でヒト及び動物に投与するための医薬組成物が提供される。医薬として治療活性のある化合物及びその塩を製剤化し、単位剤形又は複数剤形で投与する。本明細書で使用される単位用量形態は、ヒト及び動物対象に好適で、かつ当技術分野で知られているように個別包装された、物理的に分離した単位を指す。各々の単位用量は、所要の医薬担体、ビヒクル、又は希釈剤と関連した、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の治療活性化合物を含む。単位用量形態の例としては、アンプル及びシリンジ及び個別包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、その分数又は倍数単位で投与されてもよい。複数用量形態は、分離された単位用量形態で投与されるように単一の容器中に包装された複数の同一の単位剤形である。複数用量形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤の瓶、又はパイント瓶もしくはガロン瓶が挙げられる。したがって、複数用量形態は、包装中で分離されていない複数の単位用量である。
【０１４４】
持続放出調製物を調製することもできる。持続放出調製物の好適な例としては、本明細書に提供される化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態のものである。持続放出マトリックスの例としては、イオン泳動パッチ、ポリエステル、ハイドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L-グルタミン酸とエチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成された注射用マイクロスフェア)、並びにポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン-ビニルアセテート及び乳酸-グリコール酸などのポリマーは、100日を超える間の分子の放出を可能にするが、特定のハイドロゲルは、より短い期間、タンパク質を放出する。封入された化合物が長時間体内に留まる場合、それらは、37℃で水分に曝される結果として、変性又は凝集し、生物学的活性の喪失、及び場合によっては、その構造の変化が生じることがある。関与する作用機構に応じて、安定化のための合理的戦略を考案することができる。例えば、凝集機構が、チオ-ジスルフィド交換を介した分子間S-S結合形成であることが明らかになった場合、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥させること、水分含量を制御すること、適当な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリックス組成物を開発することにより達成することができる。
【０１４５】
0.005％〜100％の範囲の活性成分を含み、残りは無毒な担体から構成される剤形又は組成物を調製してもよい。経口投与のために、医薬として許容し得る無毒な組成物は、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、又はサッカリンナトリウムなどの通常利用される賦形剤のいずれかの組込みによって形成される。そのような組成物としては、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤、及び持続放出製剤、例えば、限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達系、並びに生体分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが挙げられる。これらの組成物の調製方法は当業者に公知である。企図される組成物は、約0.001％ 100％の活性成分、ある実施態様において、約0.1 85％又は約75〜95％を含むことができる。
【０１４６】
活性化合物又は医薬として許容し得る塩は、化合物を体内からの迅速な排除から保護する担体、例えば、時限放出製剤又はコーティングを用いて調製することができる。
【０１４７】
組成物は、所望の特性の組合せを得るために、他の活性化合物を含むことができる。本明細書に提供される化合物、又は本明細書に記載されるその医薬として許容し得る塩は、上で言及されている疾患又は病状、例えば、ERK5媒介疾患並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質によって媒介される疾患のうちの1つ又は複数を治療するのに有用となるように、一般技術分野で公知の別の薬理物質と一緒に、治療又は予防目的で有利に投与することもできる。そのような併用療法が、本明細書に提供される組成物及び治療方法のさらなる態様を構成していることが理解されるべきである。
【０１４８】
本明細書に提供されるラクトース非含有組成物は、当技術分野で周知でありかつ例えば、米国薬局方(USP) SP(XXI)/NF(XVI)に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース非含有組成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を、医薬として適合性がありかつ医薬として許容し得る量で含む。代表的なラクトース非含有剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４９】
さらに包含されるのは、本明細書に提供される化合物を含む無水医薬組成物及び剤形である。例えば、水(例えば、5％)の添加は、有効期間又は経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するために長期保存をシミュレートする手段として医薬分野で広く許容されている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、薬物安定性:原理及び実践(Drug Stability: Principles & Practice)、第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、保存、輸送、及び使用時に、水分及び/又は湿気に曝されることが多いので、製剤に対する水の影響は極めて重大であり得る。
【０１５０】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水成分又は低水分含有成分及び低水分条件又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び/又は保存時に水分及び/又は湿気との相当な接触が予想される場合、ラクトースと第一級又は第二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、無水であることが好ましい。
【０１５１】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存されるべきである。したがって、無水組成物は、それを好適な調剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
(1.1.1  経口剤形)
経口医薬剤形は、固体、ゲル、又は液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及びバルク粉末である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮チュアブルロゼンジ剤及び圧縮チュアブル錠が挙げられ、これらは、腸溶性コーティングされていても、糖コーティングされていても、又はフィルムコーティングされていてもよい。カプセル剤は、硬質又は軟質のゼラチンカプセル剤であることができ、一方、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせた非発泡性又は発泡性形態で提供することができる。
【０１５３】
ある実施態様において、製剤は、固体剤形、例えば、カプセル剤又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分:結合剤;希釈剤;崩壊剤;滑沢剤;流動促進剤;甘味剤;及び香味剤のいずれか、又は同様の性質の化合物を含むことができる。
【０１５４】
結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプン糊が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子、及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可認証された水溶性FD及びC色素のいずれか、これらの混合物;並びにアルミナ水和物に懸濁された水不溶性FD及びC色素が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び人工甘味剤、例えば、サッカリン、並びに任意の数の噴霧乾燥香料が挙げられる。香味剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然香料、並びに心地良い感覚を生じさせる化合物、例えば、限定されないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルの合成配合物が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウラルエーテル(polyoxyethylene laural ether)が挙げられる。催吐性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０１５５】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から保護する組成物中に提供することができる。例えば、該組成物は、胃の中でその完全性を維持し、腸の中で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。該組成物は、制酸薬又は他のそのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０１５６】
投薬単位形態がカプセル剤である場合、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含むことができる。さらに、投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース剤、スプリンクル剤、チューインガム剤などの成分として投与することもできる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、並びに特定の防腐剤、色素及び着色料、並びに香料を含むことができる。
【０１５７】
活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は所望の作用を補完する材料、例えば、制酸薬、H2ブロッカー、及び利尿薬と混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載される化合物又はその医薬として許容し得る塩である。最大約98重量％のより高濃度の活性成分を含めることができる。
【０１５８】
錠剤中に含まれる医薬として許容し得る担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶性コート錠は、腸溶性コーティングが理由で、胃酸の作用に抵抗し、中性又はアルカリ性の腸の中で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、医薬として許容し得る物質の様々な層が塗布されている圧縮錠である。フィルムコート錠は、ポリマー又は他の好適なコーティングでコーティングされている圧縮錠である。多重圧縮錠は、先に言及された医薬として許容し得る物質を利用して複数回の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠である。着色剤を上記の剤形で使用することもできる。香味剤及び甘味剤は、圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠、及びチュアブル錠で使用される。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。
【０１５９】
液体経口剤形としては、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒から再構成される液剤及び/又は懸濁剤、並びに発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物が挙げられる。水性液剤としては、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型又は油中水型のいずれかである。
【０１６０】
エリキシル剤は、透明で、甘い、水アルコール性調製物である。エリキシル剤で使用される医薬として許容し得る担体としては、溶媒が挙げられる。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含むことができる。乳剤は、一方の液体が、もう一方の液体の全体に小球の形態で分散している2相系である。乳剤で使用される医薬として許容し得る担体は、非水性液、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁剤では、医薬として許容し得る懸濁化剤及び防腐剤が使用される。液体経口剤形へと再構成されることになる、非発泡性顆粒中で使用される医薬として許容し得る物質としては、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形へと再構成されることになる、発泡性顆粒で使用される医薬として許容し得る物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤及び香味剤は、上記の剤形の全てで使用される。
【０１６１】
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸(benzoic add)、安息香酸ナトリウム、並びにアルコールが挙げられる。乳剤で利用される非水性液の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。懸濁化剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカントゴム、ビーガム、及びアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン、及び人口甘味剤、例えば、サッカリンが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸(Organic add)としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可認証された水溶性FD及びC色素のいずれか、並びにこれらの混合物が挙げられる。香味剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然香料、及び心地良い味覚を生じさせる化合物の合成配合物が挙げられる。
【０１６２】
固体剤形については、例えば、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤をゼラチンカプセルに封入する。そのような液剤、並びにその調製及び封入は、米国特許第4,328,245号;第4,409,239号;及び第4,410,545号に開示されている。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤を、投与のために測定しやすいように、十分な分量の医薬として許容し得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。
【０１６３】
或いは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)、及び他のそのような担体に溶解又は分散させ、これらの液剤又は懸濁剤を硬質又は軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより調製することができる。他の有用な製剤としては、本明細書に提供される化合物と、限定されないが、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(ここで、350、550、及び750は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す)を含む、ジアルキル化されたモノアルキレングリコール又はポリアルキレングリコールと、1以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートとを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
他の製剤としては、医薬として許容し得るアセタールを含む、水性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤で使用されるアルコールは、1以上の水酸基を有する任意の医薬として許容し得る水混和性溶媒であり、これには、プロピレングリコール及びエタノールが含まれるが、これらに限定されない。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
全ての実施態様において、錠剤及びカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を修飾し又は持続させるために、当業者によって知られているようにコーティングすることができる。したがって、例えば、それらは、従来の腸内消化性コーティング剤、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロースでコーティングすることができる。
【０１６６】
(1.1.2  注射剤、液剤、及び乳剤)
一般に、皮下、筋肉内、又は静脈内のいずれかへの注射を特徴とする、非経口投与も本明細書において企図される。注射剤は、液体の液剤もしくは懸濁剤、注射前の液体への溶解もしくは懸濁に好適な固体形態としてか、又は乳剤としてかのいずれかの、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。さらに、望ましい場合、投与される医薬組成物は、微量の無毒な補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤、並びに例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどの、他のそのような薬剤を含むこともできる。一定レベルの投薬量が維持されるような、低速放出系又は持続放出系の埋め込みも本明細書において企図される。簡潔に説明すると、本明細書に提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散しており、この固体内部マトリックスは、体液に不溶性である外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニリデンとエチレンとプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。化合物は、放出速度制御段階で外部高分子膜から拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質、並びに化合物の活性及び対象の必要性に大きく左右される。
【０１６７】
組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下、及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の調製物としては、すぐに注射可能な滅菌液剤、皮下注射錠を含む、使用直前に溶媒とすぐに組み合わせることができる滅菌乾燥可溶性生成物、例えば、凍結乾燥粉末、すぐに注射可能な滅菌懸濁剤、使用直前にビヒクルとすぐに組み合わせることができる滅菌乾燥不溶性生成物、及び滅菌乳剤が挙げられる。液剤は、水性又は非水性のいずれかであることができる。
【０１６８】
静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、並びに増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、並びにこれらの混合物を含む溶液が挙げられる。
【０１６９】
非経口調製物で使用される医薬として許容し得る担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、並びに他の医薬として許容し得る物質が挙げられる。
【０１７０】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を複数用量容器中に包装された非経口調製物に添加しなければならず、該抗微生物剤としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及びp ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、並びに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが含まれる。局部麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標) 80)が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤としては、EDTAが挙げられる。医薬担体としては、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、並びにpH調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸も挙げられる。
【０１７１】
医薬活性化合物の濃度は、注射によって所望の薬理作用を生じさせる有効量が提供されるように調整される。当技術分野で公知であるように、正確な用量は、患者又は動物の年齢、重量、及び状態によって決まる。
【０１７２】
単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル、又は針付きシリンジに充填される。非経口投与用の調製物は全て、当技術分野で知られ、かつ実施されているように、滅菌されなければならない。
【０１７３】
実例として、活性化合物を含む滅菌水性液剤の静脈内又は動脈内注入は、効果的な投与様式である。別の実施態様は、所望の薬理作用を生じさせるために必要に応じて注射される活性材料を含む滅菌された水性又は油性の液剤又は懸濁剤である。
【０１７４】
注射剤は、局部及び全身投与用に設計される。通常、治療的有効投薬量は、治療される組織(複数可)に対して、少なくとも約0.1％w/wから最大約90％w/w、又はそれを上回る濃度、例えば、1％w/wを上回る濃度の活性化合物を含むように製剤化される。活性成分は、一度に投与されてもよく、又は時間間隔を置いて投与されるいくつかのより小さい用量に分割されてもよい。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている組織の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて実験的に、又はインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって決定することができるかもしれないことが理解される。濃度及び投薬量値は、治療される個体の年齢によっても異なり得ることに留意すべきである。任意の特定の対象について、具体的な投薬計画が個々の必要性及び製剤の投与を管理又は監督する人の専門的な判断に応じて経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲が代表的なものであるに過ぎず、特許請求された製剤の範囲又は実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。
【０１７５】
化合物は、微粉化形態もしくは他の好適な形態で懸濁させることができるか、又はより溶けやすい活性産物を産生するようにもしくはプロドラッグを産生するように誘導体化することができる。得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択される担体又はビヒクルへの化合物の溶解度を含む、いくつかの因子によって決まる。有効濃度は、病態の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に決定することができる。
【０１７６】
(1.1.3  凍結乾燥粉末)
また本明細書で興味深いのは、溶液、エマルジョン、及び他の混合物としての投与用に再構成することができる凍結乾燥粉末である。これらを固体又はゲルとして再構成し、製剤化することもできる。
【０１７７】
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書に提供される化合物又はその医薬として許容し得る塩を好適な溶媒に溶解させることにより調製される。該溶媒は、粉末又は該粉末から調製される再構成溶液の安定性又は他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含むことができる。使用し得る賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール(sorbital)、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、又は他の好適な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。該溶媒は、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、又は一実施態様において、約中性pHの、当業者に公知の他のそのような緩衝剤を含むこともできる。その後の溶液の滅菌濾過と、それに続く、当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥によって、所望の製剤が提供される。通常、得られる溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分注される。各々のバイアルは、単回投薬量(限定されないが、10〜1000mgもしくは100〜500mgを含む)又は複数回投薬量の化合物を含む。凍結乾燥粉末は、適当な条件下、例えば、約4℃〜室温で保存することができる。
【０１７８】
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成することにより、非経口投与で使用するための製剤が提供される。再構成のために、滅菌水又は他の好適な担体1mL当たり、約1〜50mg、約5〜35mg、又は約9〜30mgの凍結乾燥粉末が添加される。正確な量は、選択される化合物によって決まる。そのような量は、実験的に決定することができる。
【０１７９】
(1.1.4  局所投与)
局所混合物は、局部及び全身投与について記載されている通りに調製される。得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンなどであることができ、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯剤、経皮パッチ剤、又は局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。
【０１８０】
化合物又はその医薬として許容し得る塩は、例えば、吸入による、局所適用のためのエアロゾル剤として製剤化することができる(例えば、炎症性疾患、特に、喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾル剤を記載している米国特許第4,044,126号、第4,414,209号、及び第4,364,923号を参照されたい)。気道への投与のためのこれらの製剤は、ネブライザー用のエアロゾル剤もしくは液剤の形態のもの、又は単独のもしくはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、吹送用の超微細粉末としてのものであることができる。そのような場合、製剤の粒子は、50ミクロン未満又は10ミクロン未満の直径を有する。
【０１８１】
化合物は、局部又は局所適用のために、例えば皮膚及び粘膜、例えば、眼内への局所適用のために、並びに眼への適用のために又は嚢内もしくは髄腔内適用のために、例えば、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態で、製剤化することができる。局所投与は、経皮送達のために、さらには眼もしくは粘膜への投与のために、又は吸入療法のために企図される。単独の又は他の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせた活性化合物の点鼻液を投与することもできる。
【０１８２】
これらの液剤、特に、眼科的使用を意図するものは、適当な塩とともに、pH 約5〜7の0.01％〜10％等張溶液として製剤化することができる。
【０１８３】
(1.1.5  他の投与経路用の組成物)
他の投与経路、例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与も本明細書において企図される。
【０１８４】
例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身作用を目的とした直腸坐剤、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書で使用される直腸坐剤は、直腸に挿入するための固形物を意味し、これは、体温で融解又は軟化して、1以上の薬理活性成分又は治療活性成分を放出する。直腸坐剤で利用される医薬として許容し得る物質は、基剤又はビヒクル、及び融点を上昇させる薬剤である。基剤の例としては、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン  ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、及び脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組合せを使用することができる。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨蝋及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法によるか又は成形によるかのいずれかで調製することができる。直腸坐剤の代表的な重量は、約2〜3グラムである。
【０１８５】
直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤の場合と同じ医薬として許容し得る物質を用いて、かつ経口投与用の製剤の場合と同じ方法によって製造される。
【０１８６】
(1.1.6  持続放出組成物)
本明細書に提供される活性成分は、当業者に周知である制御放出手段によるか、又は送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれる、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500、並びに第6,740,634号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組合せを所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。
【０１８７】
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有する。一実施態様において、医学的処置における最適に設計された制御放出調製物の使用は、疾病を最小限の量の時間で治癒させ又は制御するために最小限の薬物物質が利用されることを特徴とする。ある実施態様において、制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下、及び患者の投薬遵守の向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間又は他の特徴、例えば、薬物の血液レベルに影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１８８】
大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を適切に生じる量の薬物(活性成分)を最初に放出し、かつ長期間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するために他の量の薬物を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、薬物は、代謝され、体から排出されつつある薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
【０１８９】
ある実施態様において、薬剤は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる(Seftonの文献、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201(1987); Buchwaldらの文献、Surgery 88:507(1980); Saudekらの文献、N. Engl. J. Med. 321:574(1989)を参照されたい)。別の実施態様において、ポリマー材料を使用することができる。また別の実施態様において、制御放出系を治療標的の近くに配置することができ、すなわち、そのため、全身用量のごく一部しか必要としない(例えば、Goodsonの文献、制御放出の医療応用(Medical Applications of Controlled Release)、第2巻、115〜138ページ(1984)を参照されたい)。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、制御放出装置は、不適切な免疫活性化の部位又は腫瘍の近くで対象に導入される。他の制御放出系は、Langerによる総説(Science 249:1527-1533(1990))で論じられている。活性成分は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散させることができ、この固体内部マトリックスは、体液に不溶性である外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニリデンとエチレンとプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。その後、活性成分は、放出速度制御段階で、外部高分子膜から拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性成分の割合は、その具体的な性質、及び対象の必要性に大きく左右される。
【０１９１】
(1.1.7  標的化製剤)
本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、治療されることになる対象の体の特定の組織、受容体、又は他の部分を標的とするように製剤化することもできる。多くのそのような標的化方法は当業者に周知である。そのような標的化方法は全て、本組成物での使用のために本明細書において企図される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号、及び第5,709,874号を参照されたい。
【０１９２】
一実施態様において、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含む、リポソーム懸濁液も、医薬として許容し得る担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第4,522,811号に記載されている通りに調製することができる。簡潔に説明すると、多層膜小胞(MLV)などのリポソームは、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比)をフラスコの内部でしっかりと乾燥させることにより形成させることができる。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られる小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、その後、PBSに再懸濁させる。
【０１９３】
(製品)
化合物又は医薬として許容し得る塩は、包装材料と、ERK5活性並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質の活性と関連する疾患の1以上の症状又は進行の治療、予防、又は改善のために使用される本明細書に提供される化合物又はその医薬として許容し得る塩と、該化合物又はその医薬として許容し得る塩が、ERK5媒介疾患並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質によって媒介される疾患の1以上の症状又は進行の治療、予防、又は改善のために使用されることを示すラベルとを含む製品として包装することができる。
【０１９４】
本明細書に提供される製品は包装材料を含む。医薬製品を包装する際に使用される包装材料は当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号、及び第5,033,252号を参照されたい。医薬包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ペン、ボトル、並びに選択される製剤並びに意図される投与及び治療様式に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物及び組成物の幅広い製剤が企図される。
【０１９５】
(化合物の活性の評価)
化合物を試験して、所望の生物学的活性を保有する化合物を同定するために、標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的手法が利用可能である。本明細書に提供される化合物のERK5並びにBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質に対する阻害活性は、本明細書に記載されるアッセイ、及び当業者に一般に知られているアッセイを用いて容易に検出することができる。そのようなアッセイには:PMA/イオノマイシンで刺激されたヒトCD4+ T細胞により産生されるサイトカインの調節、LPSで刺激された初代カニクイザルPBMCによるサイトカイン応答の阻害、PMA/イオノマイシン又はLPSで刺激された初代ヒトPBMCによるサイトカイン応答の阻害、PMA/イオノマイシンで刺激されたインビトロ分極化ヒト及びマウスTh17細胞によるサイトカイン応答の阻害、初代ヒト肺線維芽細胞におけるTGF-β誘導性線維化応答の阻害、IL-17A又はIL-17Fで刺激された初代病変ヒト肺線維芽細胞による炎症促進性サイトカイン応答の阻害、IL-17Aで刺激された初代ヒトケラチノサイトによる炎症促進性サイトカイン応答の阻害、IL-17A、TNF-α、又はその両方で刺激された初代ヒト滑膜線維芽細胞による炎症促進性サイトカイン応答の阻害、初代ヒト臍帯静脈内皮細胞におけるTLR2又はTLR4アゴニスト作用に対する炎症促進性サイトカイン応答の阻害、及びIFNγ、IL-1β、又はIL-17Aで刺激された初代ヒト角膜上皮細胞による炎症促進性サイトカイン応答の阻害に対する本明細書に提供される化合物の効果を決定するためのアッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９６】
単独の又はAra-Cなどの標準治療化学療法と組み合わせた本明細書に提供される化合物の抗癌活性は、例えば、MV-4-11細胞増殖アッセイで決定することができる。
【０１９７】
化合物の抗炎症活性は、例えば、DNFB誘導性接触過敏症耳炎症マウスモデル、マウスのイミキモド(IMQ、Aldara(商標))誘導性急性乾癬モデル、及びマウスモデルのコラーゲン誘導性関節炎で決定することができる。
【０１９８】
代表的な方法は、実施例の節に記載されている。
【０１９９】
(化合物及び組成物の使用方法)
化合物及び組成物の使用方法も提供される。該方法は、該化合物及び組成物のインビトロ使用とインビボ使用の両方を含む。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、対象の疾患を治療する方法であって、該対象に、式Iの化合物又は式Iの化合物の医薬として許容し得る塩を投与することを含む、方法である。一実施態様において、疾患は、ERK5キナーゼによって、並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質によって媒介される。一実施態様において、疾患は、限定されないが、IL-17、IL-6、及びGCSFを含む、サイトカインによって調節される。
【０２００】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、気道の炎症性疾患、例えば、非特異的気管支過敏症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、及び急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を治療するのに有用である。
【０２０１】
当業者に公知であるように、IL-17A及びIL-17Fレベルの増加は、臨床的な喘息の重症度と相関する。(Al-Ramli Wらの文献、J Allergy Clin Immunol. 2009; 123: 1185-1187;及びChakir Jらの文献、J Allergy Clin Immunol. 2003; 111:1293-1298)。IL-17は、喘息及びCOPDなどの呼吸器疾患の発症に関与すると考えられている。IL-17によって媒介される気道での好中球の動員及び活性化はさらに、非特異的気道過敏症、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、及びARDSなどの、気道における他の炎症性疾患を媒介すると考えられる。(Linden Aらの文献、Eur Respir J. 2005; 25: 159-172; Halwani Rらの文献、Chest 2013; 143:494-501)。Yamauchi K.ら(Allergol Int. 2007; 56:321-9)によって報告されているように、気道リモデリング(大部分、筋線維芽細胞によって媒介される)は、不可逆的な気流制限と気道過敏の増大とをもたらすことができる。マウス研究において、McKinley Lら(J Immunol 2008; 181:4089-97)は、Th2細胞とTh17細胞がどちらも気道過敏症(AHR)を誘導することができる一方、Th17細胞媒介性の気道炎症及びAHRがステロイド抵抗性であることを示し、ステロイド抵抗性喘息におけるTh17細胞の潜在的役割を示している。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、IL-17A及びIL-17F媒介性のサイトカイン応答を阻害する。
【０２０２】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、喘息、及び特発性肺(lung)線維症又は特発性肺(pulmonary)線維症(IPF)、肺線維症、並びに間質性肺疾患を治療するのに有用である。当業者に公知であるように、線維芽細胞から筋線維芽細胞と呼ばれる細胞型への分化は、創傷治癒の間に起こり、この時、該細胞は、一過性の創傷修復プロセスにおいて、細胞外マトリックス(ECM)の沈着に寄与する。喘息などの慢性炎症性疾患では、病的な組織リモデリングがしばしば起こり、病変組織における増加した数の筋線維芽細胞の機能によって媒介される。Hinz, B.らの文献、Am J Pathol. 2007; 170: 1807-1816を参照されたい。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、筋線維芽細胞分化の顕著な特徴であるアルファ平滑筋アクチン(α-SMA)の発現によって評価したとき、TGF-β誘導性の筋線維芽細胞分化を妨害し又は低下させる(Serini, G.及びGabbiani, G.の文献、1999; Exp. Cell Res. 250: 273-283)。
【０２０３】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、乾癬、慢性尋常性乾癬、乾癬性関節炎、表皮肥厚、アトピー性皮膚炎、様々な形態の湿疹、接触性皮膚炎(アレルギー性皮膚炎を含む)、全身性硬化症(強皮症)、創傷治癒、及び薬疹を治療するのに有用である。
【０２０４】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、関節炎及び変形性関節症を治療するのに有用である。
【０２０５】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ドライアイ症候群(又は乾性角結膜炎(KCS))を治療するのに有用である。
【０２０６】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、可逆的な男性用避妊薬として有用である。
【０２０７】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、腫瘍学的障害を治療するのに有用である。別の実施態様において、疾患は、癌又は増殖性疾患である。さらなる実施態様において、疾患は、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃(stomach)癌、皮膚癌、及び骨癌、胃(gastric)癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、及び肝細胞癌、乳頭状腎臓癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、並びに固形腫瘍である。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、急性骨髄性白血病(AML)及び慢性リンパ球性白血病を含む、様々な形態の白血病を治療するのに有用である。
【０２０８】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、慢性又は急性の神経障害性及び侵害受容性疼痛、例えば、限定するものではないが、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、帯状疱疹後神経痛、神経障害、神経痛、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、火傷、腰痛、眼痛、内臓痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、術後疼痛、卒中後疼痛、及び月経痛を治療するのに有用である。
【０２０９】
ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、アルツハイマー病(AD)、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)、多発性硬化症、パーキンソン病、血管性認知症、老年性認知症、AIDS認知症、ピック病、脳血管障害によって生じる認知症、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、外傷性脳損傷に伴うCNS機能の低下を治療するのに有用である。
【０２１０】
一実施態様において、疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症(spondylarthropathies)、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、及び他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、シェーグレン症候群、火傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー性疼痛、自己免疫筋炎、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス(sarcoisosis)、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後の症状を含む)、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、並びに高血圧及び/又は心不全と関連する合併症、例えば、血管器官障害、再狭窄、心筋症、虚血性及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、並びに心臓/冠状動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝疾患、及び腎炎、消化管疾患、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス及び細菌感染、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染、日和見感染、感染又は悪性腫瘍による悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)による悪液質、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、肺炎、ヘルペスウイルス、感染による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種異系移植拒絶反応、骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、癌、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来新生物形成(上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、消化器癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌及び/又は基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに全身の上皮細胞に影響を及ぼす他の既知の癌、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)及び急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CCL)、新生物形成を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症成分又はアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、及び末梢神経障害、イヌB細胞リンパ腫である。さらなる実施態様において、疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症(spondylarthropathies)、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、及び他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、疼痛、肺障害、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞(心筋梗塞後の症状を含む)、うっ血性心不全、心再灌流傷害、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、白血病、リンパ腫である。別の態様において、本発明は、対象のキナーゼ媒介性障害を治療する方法であって:それを必要とすることが特定された対象に、式Iの化合物、医薬として許容し得る塩、エステル、又はプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【０２１１】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、限定されないが、関節リウマチ、変形性関節症、急性痛風、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、心筋炎、心外膜炎、筋炎、湿疹、皮膚炎、脱毛症、白斑、水疱性皮膚疾患、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、鬱病、網膜炎、ブドウ膜炎、強膜炎、肝炎、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、アジソン病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病、並びに移植臓器の急性拒絶反応を含む、自己免疫性及び炎症性の疾患又は状態を治療するのに有用である。ある実施態様において、自己免疫性及び炎症性の疾患又は状態としては、急性炎症疾患、例えば、急性痛風、巨細胞性動脈炎、ループス腎炎を含む腎炎、臓器病変を伴う血管炎、例えば、糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎を含む血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、ベーチェット病、川崎病、高安動脈炎、臓器病変を伴う血管炎、及び移植臓器の急性拒絶反応が挙げられる。
【０２１２】
ある実施態様において、自己免疫性及び炎症性の疾患又は状態としては、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、多臓器不全症候群、毒素性ショック症候群、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)、急性腎不全、劇症肝炎、火傷、急性膵炎、術後症候群、サルコイドーシス、ヘルクスハイマー反応、脳炎、脊髄炎、髄膜炎、マラリア、インフルエンザ、帯状疱疹、単純ヘルペス、コロナウイルスなどのウイルス感染と関連するSIRSのような細菌、ウイルス、真菌、寄生虫、又はこれらの毒素による感染に対する炎症応答を伴う疾患又は状態を含む。
【０２１３】
一実施態様において、該疾患又は状態は、全身性炎症反応症候群、例えば、敗血症、火傷、膵炎、大外傷、出血、及び虚血と関連する。この実施態様において、化合物は: SIRS、ショックの発症、急性の肺傷害、ARDS、急性の腎臓、肝臓、心臓、及び胃腸の傷害を含む多臓器不全症候群、並びに死亡の発生率を低下させるために診断の時点で投与される。別の実施態様において、化合物は、高リスクの敗血症、出血、広範囲にわたる組織損傷、SIRS、又はMODS(多臓器不全症候群)と関連する外科的処置又は他の処置の前に投与される。一実施態様において、疾患は、敗血症、敗血症症候群、敗血症性ショック、又は内毒素血症である。一実施態様において、疾患は、急性又は慢性膵炎である。
【０２１４】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、男性対象の避妊方法において有用である。
【０２１５】
(併用療法)
本明細書に提供される化合物は、唯一の活性成分として又は他の活性成分と組み合わせて投与することができる。本明細書に提供される化合物と併用し得る他の活性成分としては、ERK5媒介疾患並びに/又はBRD2、BRD3、BRD4、及びBRDTを含む1以上のBETファミリータンパク質によって媒介される疾患を治療することが知られている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
ある実施態様において、本明細書中の化合物は、他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なキナーゼ阻害剤は当技術分野で公知であり、これには、市販の化合物AS703026及びSB203580が含まれるが、これらに限定されない。一実施態様において、本明細書中の化合物は、抗癌剤又は抗炎症剤又はDMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬)と組み合わせて投与される。一実施態様において、本明細書中の化合物は、Ara-Cと組み合わせて投与される。
【０２１７】
本明細書に提供される化合物と1以上の前述の化合物及び任意に1以上のさらなる薬理活性物質とのあらゆる好適な組合せが本明細書において企図されることが理解されるであろう。
【０２１８】
前述の詳細な説明及び付随する実施例は単に例示的なものであり、本主題の範囲に対する限定として解釈されるべきではないことが理解される。開示された実施態様に対する様々な変更及び修飾が当業者に明白であろう。限定するものではないが、本明細書に提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤、及び/又は使用方法に関するものを含む、そのような変更及び修飾は、その精神及び範囲から逸脱することなく行なわれることができる。本明細書に言及されている米国特許及び刊行物は、引用により組み込まれる。
【実施例】
【０２１９】
(実施例)
本明細書に提供される化合物は、当技術分野で公知の及び本明細書に記載の合成手順によって調製される。代表的な化合物の合成手順は、実施例1〜11に記載されている。
【０２２０】
化合物Y1は、Shanghai IS Chemical Technologyから購入した。化合物F1及びF2は、中国のThonson Technologyから購入した。別途示されない限り、試薬及び溶媒は全て、市販供給源から入手した。
【０２２１】
プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、残留1H溶媒ピークを内部標準として用いて、重水素化溶媒中、Bruker 400 MHz NMRスペクトロメータで記録した。LC/MS(ES)分析は、C18逆相カラム(Phenomenex Kinetex 5 m XB-C18 50×2.10mmカラム、もしくはAgilent Poreshell 120 EC-C18 3.0×50mmカラム)を備えた、ChemStationソフトウェアを用いるAgilent 1260 Infinity Series LC/MSD、又はC18逆相カラム(Onyx、モノリシックC18カラム、50×2.0mm; Phenomenex; Torrance, CA)を備えた、ChemStationソフトウェアを用いるAgilent 1100 Series LC/MSDで、調節剤としての0.1％トリフルオロ酢酸を含む水とアセトニトリルの2成分系を用いて実施した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いて、CombiFlash Rfシステム(Teledyne ISCOによる)又はBiotage SP-4自動精製システムで実施した。HPLC精製は、C18逆相カラム(Luna 5 u C18(2) 100A、150×21.2mm、5ミクロン; Phenomenex; Torrance, CA)を備えたAgilent 1200 Seriesを用い、調節剤としての0.1％酢酸を含む水とアセトニトリルの2成分系を用いることにより実施した。
【０２２２】
(実施例1. 3-(2-エトキシ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5,11-ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(化合物46)の調製)
【化６１】
2017510561.tif 000069
(工程I. N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-ニトロ-N-(2-ニトロベンゾイル)ベンズアミド(Y3))
2-ニトロベンゾイルクロリド(Y2、11.10mL、84.0mmol)を、5-アミノ-2,4-ジクロロピリジン(Y1、6.520g、40.0mmol)及びDIPEA(27.9mL、160mmol)のDCM(100mL)溶液に、N2下、0℃でゆっくりと添加した。その後、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をロータベーパーを用いて濃縮した。残渣Y3(茶色のシロップ)を、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。一部の反応混合物をH2Oで洗浄した。水相をDCMで1回抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液でさらに洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させた。DCM相を濾過し、濃縮した。残渣を少量のDCMですすいだ。沈殿物を真空下で乾燥させると、化合物Y3が白色の固体として得られた。
【化６２】
2017510561.tif 000070
ESMS m/z: 461.0[M+H+]、483.0[M+Na+]。
【０２２３】
(工程II.: N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-ニトロベンズアミド(Y4))
THF(90mL)及びNaOH水溶液(〜3.5N、72mL、〜252mmol)中の上記の粗Y3(〜40.0mmol)の懸濁液を室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を飽和NaCl溶液(〜72mL)で希釈した。水相をEtOAc(200mL及び〜100mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(〜50mL×2)及び飽和NaCl溶液(〜50mL×2)で洗浄し、その後、NaSO4上で乾燥させた。濾過及び真空下での濃縮により、化合物Y4(11.24g、2工程で90％)が淡白色の固体として得られた。
【化６３】
2017510561.tif 000071
ESMS m/z: 312.0、314.0[M+H+]、334.0、336.0[M+Na+]。
【０２２４】
(工程III.: 2-アミノ-N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)ベンズアミド(Y5))
HOAc(又はHOAc/MeOH、1:1 v/v、80mL)中の化合物Y4(12.48g、35.80mmol)及びFe粉末(4.47g、80.0mmol)の懸濁液を、激しく撹拌しながら、N2下、50℃で2時間加熱した。追加のFe粉末(1.12g、10mmol)を2時間の間に2回添加した。反応混合物を50℃でさらに1時間撹拌した。25℃で、余分なFeを磁気撹拌棒で除去した。反応混合物を1N NaOH水溶液でクエンチし、該水溶液をNaClで飽和させた。生成物をEtOAcにより抽出した。合わせたEtOAc相を飽和NaHCO3溶液(3回)で洗浄した。合わせたNaHCO3溶液をEtOAcで1回抽出した。その後、合わせたEtOAc相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過及び真空下での濃縮により、化合物Y5(10.26g、91％)が淡白色の固体として得られた。
【化６４】
2017510561.tif 000072
ESMS m/z: 282.1、284.0[M+H+]、304.0、306.0[M+Na+]。
【０２２５】
(工程IV.: 3-クロロ-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(Y6))
化合物Y5(10.263g、36.38mmol)のNMP(80.0mL)懸濁液を、N2下、200℃で4時間加熱した。25℃で、0.33N HCl水溶液(240mL)を添加した。生成した懸濁液を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、その後、真空下で乾燥させると、化合物Y6(8.623g、96％)が黄色の固体として得られた。
【化６５】
2017510561.tif 000073
ESMS m/z: 246.1、248.1[M+H+]、268.0[M+Na+]。
【０２２６】
(工程V.: 3-クロロ-5,11-ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(Y7)
NaH(60％、2.15g、53.9mmol)を化合物Y6(5.513g、22.4mmol)及びMeI(3.36mL、53.9mmol)の無水DMF(67.3mL)懸濁液に、N2下、0℃で少しずつ添加した。その後、反応混合物を、N2下、室温で一晩撹拌した。0℃で、0.25N HCl水溶液(〜200mL)を生成した懸濁反応混合物にゆっくりと添加した。もとからあった沈殿物(おそらくNaI)が溶解されると、その後、新たな沈殿物が素早く形成された。混合物を室温で1時間撹拌した。ヘキサン(50mL)を添加し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。濾過し、沈殿物をH2Oで洗浄し、その後、真空下で乾燥させると、化合物Y7(5.145g、84％)が黄色の固体として得られた。
【化６６】
2017510561.tif 000074
ESMS m/z: 274.1、276.1[M+H+]、296.1、298.0[M+Na+]。
【０２２７】
(工程VI.:エチル 4-(5,11-ジメチル-10-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-3-イルアミノ)-3-エトキシベンゾエート(Y8))
tBuOH(90mL)中の化合物Y7(4.927g、18.0mmol)、エチル 4-アミノ-3-エトキシベンゾエート(4.520g、21.6mmol)、X-Phos(755.1mg、1.58mmol)、及びK2CO3(14.93g、108.0mmol)の混合物をN2で30秒間バブリングした。Pd2(dba)3(494.5mg、0.540mmol)を添加し、混合物をN2でさらに1分間バブリングした。その後、懸濁液を、N2下、100℃で23時間加熱した(コンデンサでフラッシュした)。反応混合物を25℃でEtOAcで希釈した。懸濁液をCeliteフィルターカラムに通して濾過した。沈殿物をEtOAcで洗浄した。濾液(〜350mL)を、0.5N HCl水溶液(〜35mL×2)、飽和NaCl水溶液(〜20mL×2)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(〜150mL)で1回抽出した。その後、EtOAc相を飽和NaCl水溶液(〜25mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、ロータベーパーで濃縮した。残渣をCH3CNで希釈した。微量の不溶性の黄色の固体を濾過し、CH3CN濾液を濃縮し、真空下で乾燥させると、粗化合物Y8が黄色の固体として得られた。粗Y8を、それ以上精製することなく、次の工程の反応に使用した。ESMS m/z: 447.2[M+H+]、469.1[M+Na+]。
【０２２８】
(工程VII.: 4-(5,11-ジメチル-10-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-3-イルアミノ)-3-エトキシ安息香酸(18))
粗化合物Y8(〜78.5％純粋、10.000g、〜17.6mmol)を、THF(52.7mL)、MeOH(17.6mL)、及びH2O(17.6mL)に溶解させた。LiOH一水和物(2.066g、49.2mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。追加のLiOH一水和物(1.033g、24.6mmol)及びH2O(10mL)を添加し、混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。反応混合物をロータベーパーにより濃縮した。残渣を0.5N NaOH水溶液(〜200mL)で希釈した。塩基性の水相をエーテル(〜75mL×2)で洗浄した。塩基性水溶液を3N HCl溶液(〜60mL)(pH 〜1、酸性が非常に強い)で酸性化させた。生成した沈殿物を濾過し、H2Oで数回洗浄し、少量のEtOAcですすぎ、その後、真空下で乾燥させると、化合物18(HCl塩、6.071g、2工程で76％)が褐色の固体として得られた。上記のEtOAcすすぎ溶液を水性濾液(〜500mL)と混合し、室温で1週間保存した。もっと多くの沈殿物が形成され、濾過した。沈殿物をH2Oで数回洗浄し、その後、真空下で乾燥させると、さらなる化合物18(871.0mg、11％)が茶色の固体として得られた。
【化６７】
2017510561.tif 000075
ESMS m/z: 419.1[M+H+]。
【０２２９】
(工程VIII.: 3-(2-エトキシ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-5,11-ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(46))
化合物18(2.40g、5.74mmol)及び4-ピロリジン-1-イルピペリジン(1.062g、6.88mmol)のDMF(30mL)溶液に、DIPEA(4.00mL、22.9mmol)及びHATU(3.053g、8.03mmol)を25℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、凍結乾燥機により濃縮した。200〜250mLの水を反応混合物に添加し、沈殿物を形成させた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、濾過した。沈殿物を凍結乾燥機で一晩乾燥させた。残渣を、別の400mgスケールの反応からの粗製物と合わせ、その後、分取HPLCにより精製した。純粋な生成物画分の凍結乾燥により、化合物46(2.15g、58％)が白色の粉末として得られた。
【化６８】
2017510561.tif 000076
ESMS m/z: 555.3[M+H+]、1131.6[2M+Na+]。
【０２３０】
(実施例2. 5,11-ジメチル-3-(2-メチル-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(化合物106)の調製)
【化６９】
2017510561.tif 000077
(工程I. 3-(4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニルアミノ)-5,11-ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(85))
tBuOH(5.0mL)中の(4-アミノ-3-メチル-フェニル)メタノール(R1、89.2mg、0.650mmol)、3-クロロ-5,11-ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(Y7、136.8mg、0.500mmol)、X-Phos(209.7mg、0.044mmol)、及びK2CO3(414.6mg、3.00mmol)の混合物をN2で15秒間バブリングした。Pd2(dba)3(27.5mg、0.0300mmol)を添加し、混合物をN2でさらに10秒間再バブリングした。その後、混合物を、密閉バイアル中、N2下、100℃で一晩加熱した。室温で、反応混合物をDMFで希釈し、その後、小さい円形のフィルター(PTFE 0.45μm)に通して濾過した。反応バイアル及びフィルターをDMF(3×1mL)で洗浄した。合わせた濾液をHPLCにより精製すると、化合物85(40.5mg、22％)がペールホワイト色の固体として得られた。
【化７０】
2017510561.tif 000078
ESMS m/z: 375.2[M+H+]、395.2[M+Na+]。
【０２３１】
(工程II.: 4-(5,11-ジメチル-10-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-3-イルアミノ)-3-メチルベンズアルデヒド(R4))
デス-マーチンペルヨージナン(37.3mg、0.088mmol)を化合物85(30.0mg、0.080mmol)のDCM(0.80mL)溶液に室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を1N NaOH(〜0.1mL)及び水(〜0.5mL)でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc相を飽和NaHCO3及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させた。濾過し、濃縮し、続いて、HPLC精製すると、化合物R4(8.2mg、28％)が薄黄色の固体として得られた。
【化７１】
2017510561.tif 000079
ESMS m/z: 373.2[M+H+]、395.1[M+Na+]、767.3[2M+Na+]。
【０２３２】
(工程III.: 5,11-ジメチル-3-(2-メチル-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニルアミノ)-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(106))
NaBH4(2.8mg、0.075mmol)を、化合物R4(4.7mg、0.012mmol)、ピロリジン(6.2μL、0.075mmol)、及びTFA(9.3μL、0.12mmol)のHC(OEt)3(0.50mL)溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を希HCl水溶液でクエンチし、その後、DMFで希釈した。小さい円形のフィルターに通して濾過し、濾液をHPLCにより精製すると、106(3.4mg、64％)が白色の固体として得られた。
【化７２】
2017510561.tif 000080
ESMS m/z: 428.3[M+H+]。
【０２３３】
(実施例3.(4-((5,11-ジメチル-10,10-ジオキシド-5,11-ジヒドロベンゾ[f]ピリド[3,4-c][1,2,5]チアジアゼピン-3-イル)アミノ)-3-エトキシフェニル)(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン(S1)の調製)
【化７３】
2017510561.tif 000081
(工程I: N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-ニトロ-N-(2-ニトロフェニルスルホニル)-ベンゼンスルホンアミド(S3))
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.773g、8.00mmol)を5-アミノ-2,4-ジクロロピリジン(652.0mg、4.0mmol)及びDIPEA(4.18mL、24.0mmol)のDCM(16mL)溶液に25℃で添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。LCMSにより、主な生成物が化合物S3であり、小さいピークがS4であることが示された。反応混合物をロータベーパーを用いて濃縮し、残渣を、それ以上精製することなく、次の反応に使用した。ESMS m/z: 555.0[M+Na+]。
【０２３４】
(工程II: N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(S4))
N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)-2-ニトロ-N-((2-ニトロフェニル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド、化合物S3(4mmol)のTHF(9.4mL)溶液に、6N NaOH(3mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、THFをロータベーパーを用いて除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮すると、化合物S4(1.1g、2工程で79％)が得られた。
【化７４】
2017510561.tif 000082
ESMS m/z: 348.0[M+H+]、369.9[M+Na+]。
【０２３５】
(工程III: 2-アミノ-N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(S5))
テトラヒドロフラン(10mL)と水(5mL)の混合溶液中の化合物S4(1.1g、3.2mmol)を、亜鉛(1g、16mmol)及びNH4Cl(0.86g、16mmol)で、室温で3時間処理した。亜鉛を濾過除去し、THFをロータリーエバポレーターにより濃縮した。残った水を凍結乾燥させると、それにより、生成物S5(0.9g、90％)が得られた。
【化７５】
2017510561.tif 000083
ESMS m/z: 318.0[M+H+]、340.0[M+Na+]。
【０２３６】
(工程IV: 3-クロロ-5,11-ジヒドロベンゾ[f]ピリド[3,4-c][1,2,5]チアジアゼピン 10,10-ジオキシド(S6))
N-メチルピロリジノン(0.3M)中の化合物S5(0.9g、3mmol)を200℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷却し、激しく撹拌しながら水(〜38mL)を添加すると、それにより、沈殿物が生成し、これを冷水で洗浄し、その後、真空下で乾燥させると、化合物S6(0.25g、31％)が茶褐色の固体として得られた。
【化７６】
2017510561.tif 000084
ESMS m/z: 381.8[M+H+]。
【０２３７】
(工程V: 3-クロロ-5,11-ジメチル-5,11-ジヒドロベンゾ[f]ピリド[3,4-c][1,2,5]チアジアゼピン 10,10-ジオキシド(S7))
化合物S6(0.25g、0.8875mmol)及びMeI(0.29g、2.04mmol)を無水DMF(0.2M)に溶解させた。この混合物をN2下で0℃に冷却した。この混合物に、NaH(0.049g、2.04mmol)をゆっくりと添加し、N2でパージした。反応液を0℃で30分間撹拌し、室温にまで温めておき、25℃で一晩撹拌しておいた。反応混合物を0℃に冷却し、その後、水(13mL)でクエンチした。混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、その後、真空下で乾燥させると、化合物S7(0.2g、73％)が得られた。
【化７７】
2017510561.tif 000085
ESMS m/z: 310.0[M+H+]、332.0[M+Na+]。
【０２３８】
(工程VI:エチル 4-((5,11-ジメチル-10,10-ジオキシド-5,11-ジヒドロベンゾ[f]ピリド[3,4-c][1,2,5]チアジアゼピン-3-イル)アミノ)-3-エトキシベンゾエート(S8))
t-ブタノール(8mL、0.08M)中の化合物S7(0.20g、0.64mmol)、エチル 4-アミノ-3-エトキシ-ベンゾエート(0.1486g、0.71mmol)、X-Phos(0.02708g、0.057mmol)、K2CO3(0.2677g、1.94mmol)の混合物をN2で30秒間バブリングした。Pd2(dba)3(0.03547g、0.039mmol)を添加し、混合物をN2でさらに1分間バブリングした。その後、懸濁液を、N2下、100℃で23時間加熱した。該懸濁液をCeliteフィルターカラムに通して濾過した。沈殿物をメタノールで洗浄した。合わせた濾液をロータベーパーを用いて濃縮し、真空下で乾燥させると、粗化合物S8が暗色ゴム状物として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の反応で使用した。ESMS m/z: 483.1[M+H+]、505.1[M+Na+]。
【０２３９】
(工程VII: 4-((5,11-ジメチル-10,10-ジオキシド-5,11-ジヒドロベンゾ[f]ピリド[3,4-c][1,2,5]チアジアゼピン-3-イル)アミノ)-3-エトキシ安息香酸(S9))
粗化合物S8(〜0.170g、〜0.352mmol)をTHF(6.8mL)に溶解させた。LiOH(0.0422g、1.76mmol)の水(1.7mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。THFをロータベーパーを用いて除去した。6N HCl(3mL)を添加して、水相をpH 〜1から2に調整した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、その後、真空下で乾燥させると、化合物S9(0.170g、2工程で54％)が黄色の固体として得られた。化合物S9の分析用試料を構造決定のためにHPLCにより精製した。
【化７８】
2017510561.tif 000086
ESMS m/z: 455.1[M+H+]。
【０２４０】
(工程VIII:(4-((5,11-ジメチル-10,10-ジオキシド-5,11-ジヒドロベンゾ[f]ピリド[3,4-c][1,2,5]チアジアゼピン-3-イル)アミノ)-3-エトキシフェニル)(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン(S1))
化合物S9(25mg、0.055mmol)及び4-ピロリジン-1-イルピペリジン(10mg、0.066mmol)のDMF(0.275mL)溶液に、DIPEA(0.0287mL、0.165mmol)及びHATU(25mg、0.066mmol)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、ロータベーパーを用いて濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。純粋な生成物画分の凍結乾燥により、S1(0.95mg、2.9％)が白色の粉末として得られた。
【化７９】
2017510561.tif 000087
ESMS m/z: 591.2[M+H+]、613.3[M+Na+]。
【０２４１】
(実施例4:(R)-3-((2-エトキシ-4-(3-(イソプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)-5,11ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(P5))
【化８０】
2017510561.tif 000088
(工程I:(R)-tert-ブチル 3-(イソプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(P1))
(R)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(1.5g、8.1mmol)及びアセトン(5.6mL)のMeOH(27mL)溶液に、NaCNBH3(1.0g、16mmol)、AcOH(0.72mL)を添加し、室温で一晩反応させた。反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、オレンジ色の油状物が得られ、これをISCO CombiFlashクロマトグラフィー(シリカ、40％EtOAc/ヘキサン)により精製すると、表題化合物が淡黄色の油状物(423mg、24％)として得られた。ESMS m/z: 229.2[M+H+]。
【０２４２】
(工程II:(R)-tert-ブチル 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(イソプロピル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(P2))
P1(423mg、1.85mmol)にTHF(5.8mL)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。この溶液に、DIPEA(0.81mL、4.63mmol)及び最後にクロロギ酸ベンジル(0.31mL、2.22mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温に3.5時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の油状物が得られ、これをISCO CombiFlashクロマトグラフィー(シリカ、20％EtOAc/ヘキサン)により精製すると、表題化合物が透明の油状物(574mg、86％)として得られた。
【化８１】
2017510561.tif 000089
ESMS m/z: 385.3[M+Na+]。
【０２４３】
(工程III:(R)-ベンジルイソプロピル(ピロリジン-3-イル)カルバメート(P3))
P2(418.6mg、1.15mmol)をDCM(3.46mL)で処理し、氷浴中で冷却し、TFA(1.62mL)を添加し、0℃から室温に25分間反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣を塩基性になるまで1M Na2CO3に溶解させ、DCMで抽出すると、表題化合物が淡黄色の油状物として定量的収率で得られた。
【化８２】
2017510561.tif 000090
ESMS m/z: 263[M+H+]。
【０２４４】
(工程IV:(R)-ベンジル(1-(4-((5,11-ジメチル-10-オキソ-10,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-3-イル)アミノ)-3-エトキシベンゾイル)ピロリジン-3-イル)(イソプロピル)カルバメート(P4))
丸底フラスコ中のDMF溶液(3mL)に、40mg(0.095mmol)の化合物Y9及び30mgのP3(0.11mmol)を添加し、10分間撹拌した後、44mgのHATU(0.11mmol)及び0.05mLのDIPEA(0.3mmol)を添加した。室温で一晩撹拌し続けた。反応の進行をLC/MSによりモニタリングした。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残存する物質をHPLC精製に供した。適切な画分を回収し、乾燥させると、27mgのP4(42％収率)が得られた。ESMS m/z: 663.3[M+H+]。
【０２４５】
(工程V:(R)-3-((2-エトキシ-4-(3-(イソプロピルアミノ)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)-5,11ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(P5))
丸底フラスコ中のMeOH溶液(2mL)に、27mg(0.04mmol)のP4を添加し、その後、1.2mgのPd/C(10％)を添加し、水素ガスをバブリングしながら、室温で一晩撹拌した。Pdを濾過により除去した。濾液を回収し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した。表題化合物を含む画分を回収し、乾燥させると、15.4mgのP5(72％収率)が得られた。
【化８３】
2017510561.tif 000091
ESMS m/z: 529.3[M+H+]。
【０２４６】
(実施例5: 6-((2-エトキシ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)-4,9-ジメチル-4H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(9H)-オン(91)の合成)
【化８４】
2017510561.tif 000092
(工程I:メチル 3-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)フラン-2-カルボキシレート(F3))
250mLの丸底フラスコに、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(F1、5g、25.9mmol)及びメチル 3-アミノフラン-2-カルボキシレート塩酸塩(F2、5.52g、31.1mmol)を添加した。1,4-ジオキサン中の4N HClの40mL及び40mLの1,4-ジオキサンを用いて、出発物質を溶解させた。混合物を80℃で4日間撹拌した。反応混合物を冷却した後、これを450mLの水にゆっくりと添加した。沈殿物を回収し、乾燥させると、F3(6.18g、80％収率)が得られた。これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESMS m/z: 298.1[M+H+]、320.1[M+Na+]。
【０２４７】
(工程II:メチル 3-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)フラン-2-カルボキシレート(F4))
500mLの丸底フラスコに、F3(10.5g、35.3mmol)、亜鉛(9.23g、141mmol)、及び塩化アンモニウム(7.55g、141mmol)を添加し、その後、150mLのエタノール及び100mLの水を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。該反応混合物をロータベーパーを用いて濃縮して、エタノールを除去した。追加の水を混合物に添加すると、濁った溶液が得られ、これを濾過した。ケーキに、2.5N HCLを添加すると、濁った溶液が形成された。透明な濾液に、2.5N HCl溶液を添加した。どちらの場合も、pHを〜1に調整した。両方の溶液を室温で1時間撹拌し、濾過した。濾液に、2.5N NaOH溶液を用いて、pHを〜4.5に調整すると、沈殿物が得られ、これを濾過した。両方のケーキを合わせ、乾燥させると、化合物F4(6.11g、64％収率)が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESMS m/z: 268.0[M+H+]、290.0[M+Na+]。
【０２４８】
(工程III: 3-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)フラン-2-カルボン酸(F5))
化合物F4(3.76g、14mmol)に、5mLの1,4-ジオキサン及び35mLの10％LiOH水溶液を添加した。30mLの水を添加して、粘性のある固体を希釈した。混合物を室温で3時間撹拌した。2.5N HCl溶液を用いて、反応混合物を〜pH 4.5に酸性化させた。得られた濁った溶液を濾過し、沈殿物を回収し、乾燥させると、化合物F5(1.85g、52％収率)が得られた。これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESMS m/z: 254.0[M+H+]。
【０２４９】
(工程IV: 6-クロロ-4H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(9H)-オン(F6))
化合物F5(2.34g、9.23mmol)に、DMF(20mL)及びDIPEA(4.82mL、27.7mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した後、HATU(5.26g、13.8mmol)を添加し、2時間撹拌した。その後、混合物を300mLの水にゆっくりと添加した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させると、化合物F6(2.02g、93％収率)が得られた。これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESMS m/z: 236.1[M+H+]、258.0[M+Na+];
【化８５】
2017510561.tif 000093
【０２５０】
(工程V: 6-クロロ-4,9-ジメチル-4H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(9H)-オン(F7))
化合物F6(0.98g、4.16mmol)に、無水DMF(15mL)及びMeI(1.04mL、16.64mmol)を添加した。その後、混合物を氷浴中で10分間撹拌した後、鉱油中の60％NaH(0.58g、14.56mmol)をゆっくりと添加した。反応液を撹拌し、氷浴を室温にまで1.5時間かけて徐々に温めておき、その後、さらに1.5時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。飽和食塩水を添加し、その後、EtOAcで抽出した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータベーパーを用いて濃縮した。ヘキサン(20mL)を混合物に添加し、室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、不溶性の物質を回収し、真空下で乾燥させると、化合物F7(0.568g、52％収率)が得られた。ESMS m/z: 264.1、266.1[M+H+]、286.1、288.1[M+Na+];
【化８６】
2017510561.tif 000094
【０２５１】
(工程VI:エチル 4-((4,9-ジメチル-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-6-イル)アミノ)-3-エトキシベンゾエート(F8))
tBuOH(5mL)中の化合物F7(230mg、0.87mmol)、エチル 4-アミノ-3-エトキシベンゾエート(237mg、1.13mmol)、Pd2(dba)3(48mg、0.052mmol)、X-Phos(36.6mg、0.077mmol)、及びK2CO3(361.7mg、2.62mmol)の混合物をN2で2分間バブリングした。その後、N2パージした混合物を100℃で5時間加熱した。混合物をロータベーパーを用いて濃縮した後、これをDCM及び水で抽出した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータベーパーを用いて濃縮した。F8を含む茶色の固体を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESMS m/z: 437.1[M+H+]。
【０２５２】
(工程VII: 4-((4,9-ジメチル-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-6-イル)アミノ)-3-エトキシ安息香酸(F9))
粗化合物F8(〜70％純粋、536mg、〜0.87mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)に溶解させた。その後、10％KOH水溶液(5mL)を混合物に添加し、60℃で2時間撹拌した。追加の水を添加して、反応混合物を希釈し、これを2.5N HCl溶液を用いて酸性化させた。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させると、化合物F9(226mg、最後の2工程で63％収率)が得られた。これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。ESMS m/z: 409.2[M+H];
【化８７】
2017510561.tif 000095
【０２５３】
(工程VIII: 6-((2-エトキシ-4-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)アミノ)-4,9-ジメチル-4H-フロ[3,2-e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(9H)-オン(91))
化合物F9(35mg、0.0857mmol)及び4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン(19.8mg、0.129mmol)の混合物に、無水DMF(3mL)及びDIPEA(0.0702mL、0.403mmol)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した後、HATU(48.9mg、0.129mmol)を添加した。反応液をさらに2時間撹拌した。反応混合物をHPLCを用いて精製すると、化合物91(13.5mg、29％収率)が得られた。ESMS m/z: 545.3[M+H];
【化８８】
2017510561.tif 000096
【０２５４】
(実施例6: 7-クロロ-5H-ジピリド[3,4-b:3',2'-e][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(C2)の合成)
(7-クロロ-5H-ジピリド[3,4-b:3',2'-e][1,4]ジアゼピン-11(10H)-オン(C2))
エチル 3-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)ピコリネート(C1、400mg、1.24mmol)をTHF/H2O(7.6mL:2.4mL)に溶解させ、亜鉛(405mg、6.19mmol)、塩化アンモニウム(331mg、6.19mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、固体をEtOAc及びMeOHで複数回洗浄した。濾液を蒸発させ、一晩凍結乾燥させると、C2が黄色の固体(269mg、87％)として得られた。ESMS m/z: 247.1[M+H+]、269.0[M+Na+]。
【０２５５】
下の表1及び1Aは、実施例1〜5に記載された手順と同様の手順及びその手順の通常の改変によって調製されるさらなる実施例を提供している。これらの化合物についてのエレクトロスプレー質量分析による特徴付けデータは、表1及び1Aに提供されている。
【０２５６】
(実施例7: 3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-5,11-ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(33)の調製)
【化８９】
2017510561.tif 000097
(工程I: 3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-5,11-ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(33))
1,4-ジオキサン(150mL)中の3-クロロ-5,11-ジメチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(4.13g、15.1mmol)、trans-4-アミノシクロヘキサノール(2.09g、18.1mmol)、Pd2(dba)3(691mg、0.755mmol)、tBuBrettPhos(732mg、1.51mmol)、及びtBuONa(5.08g、52.9mmol)の混合物を100℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をCeliteパッドのパッドに通して濾過し、その後、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage Ultra 100g、トルエン〜15％エタノール-トルエン)により精製した後、残渣を酢酸エチルで懸濁させた。沈殿物を濾過により回収し、その後、真空中で乾燥させると、表題化合物33(2.30g、43％)が薄黄色の固体として得られた。
【化９０】
2017510561.tif 000098
HRESIMS(+) C20H25N4O2の計算値353.19775、実測値353.19729。
【０２５７】
(実施例8: 3-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-11-メチル-5-(メチルスルホニル)-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(T86)の調製)
【化９１】
2017510561.tif 000099
(工程I: N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)-N-メチル-2-ニトロベンズアミド(M1))
NaH(60％、54.6mg、1.37mmol)を、無水DMF(3.16mL)中のY4(328.3g、1.052mmol)及びMeI(78.8μL、1.26mmol)の混合物に、N2下、25℃で少しずつ添加した。その後、反応混合物を、N2下、25℃で1時間撹拌した。反応液を0.5N HCl水溶液でクエンチした。25℃で〜15分間撹拌した後、生成した茶色のゴム状物を反応溶液から分離し、DCMに再溶解させた。DCM溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥したDCM相を濾過し、真空中で濃縮すると、M1(235.9mg、69％)が茶色のゴム状物として得られた。
【化９２】
2017510561.tif 000100
ESMS実測値m/z 326.0([M+H+]、C13H9Cl2N3O3は325.0021を必要とする)。
【０２５８】
(工程II: 3-クロロ-11-メチル-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(M3))
化合物M1(235.9mg、0.72mmol)及びFe(133.3mg、2.39mmol)のHOAc(0.72mL)及びMeOH(0.72mL)懸濁液を、激しく撹拌しながら、N2下、50℃で1.5時間加熱した。反応液を1N NaOH水溶液でクエンチした。水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc相を飽和NaHCO3及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥した有機相を濾過し、真空中で濃縮すると、粗M2(205.1mg、〜96％)が黄色の固体として得られた。ESMS実測値m/z 296.0([M+H+]、C13H11Cl2N3Oは295.0279を必要とする)。粗M2(少量のM3を含む)を、それ以上精製することなく、次の工程の環化反応に使用した。
【０２５９】
粗M2(88.9mg、0.30mmol)のNMP(0.51mL)溶液を、N2下、200℃で1.5時間加熱した。H2Oを添加し、混合物を25℃で10分間撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、その後、真空中で乾燥させると、M3(60.5mg、2工程で74％)が褐色の固体として得られた。
【化９３】
2017510561.tif 000101
ESMS実測値m/z 260.0([M+H+]、C13H10ClN3Oは259.0512を必要とする)。
【０２６０】
(工程III: 3-クロロ-11-メチル-5-(メチルスルホニル)-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(M4))
化合物M3(80.0mg、0.308mmol)のTHF(1.54mL)溶液に、水素化ナトリウム(22mg、0.924mmol)を0℃で添加した。その後、混合物を室温で30分間撹拌した。該混合物を再び0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(105mg、0.924mmol)をゆっくりと添加した。氷浴を取り外し、反応液を室温で一晩放置した。0℃で、該反応液を水でクエンチした。反応混合物をロータベーパーにより濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、M4(86.6mg、83％)が白色の粉末として得られた。
【化９４】
2017510561.tif 000102
ESMS m/z: 338.0[M+Na+]、360.0[M+Na+]。
【０２６１】
(工程IV: 3-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)-11-メチル-5-(メチルスルホニル)-5H-ベンゾ[e]ピリド[3,4-b][1,4]ジアゼピン-10(11H)-オン(T86))
tert-ブタノール(1.85mL)中の化合物M4(50mg、0.148mmol)、tBuBrettphos(7.5mg、0.015mmol)、NaOtBu(49mg、0.581mmol)、及び(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(22mg、0.192mmol)の混合物を窒素により10秒間パージした。Pd2(dba)3(6.7mg、0.007mmol)を添加し、混合物を再び窒素で15秒間パージした。その後、該混合物を100℃で45分間加熱した。反応混合物をceliteの短いパッドに通して濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液をロータベーパーにより濃縮し、残渣をHPLCにより精製すると、T86(25mg、41％)が白色の粉末として得られた。
【化９５】
2017510561.tif 000103
ESMS m/z: 417.1[M+H+]、439.1[M+Na+]。
【０２６２】
(実施例9: 3-((2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]オキサゼピン-10(11H)-オンの調製)
【化９６】
2017510561.tif 000104
(工程I:エチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-エトキシベンゾエート(M6))
M5(エチル 4-アミノ-3-エトキシベンゾエート、3.14g、15.0mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(16.5g、75.6mmol)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン〜20％酢酸エチル-ヘキサン)により精製すると、表題化合物M6(6.30g、定量的)が無色の固体として得られた。LRMS(ESI): 310[M+H+]。
【０２６３】
(工程II: 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-エトキシ安息香酸(M7))
M6(4.60g、14.9mmol)のメタノール(60mL)及びテトラヒドロフラン(120mL)撹拌溶液に、1N NaOH水溶液(30mL)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、水及び2N HClを添加して、pHを3に調整した。沈殿物を回収し、乾燥させると、表題化合物M7(4.31g、定量的)が無色の固体として得られた。LRMS(ESI) 280 [M-H+]。
【０２６４】
(工程III: tert-ブチル(2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)カルバメート(M8))
CH2Cl2(25mL)中のM7(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-エトキシ安息香酸、1.41g、5.01mmol)、モルホリン(520μL、6.01mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.50mL、20.1mmol)の混合物に、HATU(2.30g、6.05mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製すると、表題化合物M8(1.80g、定量的)が無色の非晶質物質として得られた。LRMS(ESI) 351[M+H+]。
【０２６５】
(工程IV:(4-アミノ-3-エトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(M9))
M8(tert-ブチル(2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)カルバメート、1.79g、5.11mmol)のエタノール(6mL)撹拌溶液に、4N HCl-ジオキサン(12mL)を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、飽和水性NaHCO3を添加して、pHを10に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物M9(1.30g、定量的)が淡黄色の油状物として得られた。LRMS(ESI) 251[M+H+]。
【０２６６】
(工程V:メチル 2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)オキシ)ベンゾエート(M10))
F1(2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン、96.5mg、0.500mmol)及びサリチル酸メチル(77.0mg、0.506mmol)のアセトニトリル(2.5mL)撹拌溶液に、炭酸セシウム(245mg、0.752mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20％酢酸エチル-ヘキサン)により精製すると、表題化合物M10(134mg、87％)が無色の固体として得られた。LRMS(ESI) 309[M+H+]。
【０２６７】
(工程VI:メチル 2-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ベンゾエート(M11))
酢酸(13mL)中のM10(メチル 2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)オキシ)ベンゾエート、391mg、1.27mmol)、鉄粉(346mg、6.20mmol)の混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物をCeliteのパッドに通して濾過し、熱い酢酸エチルで溶出させた。混合物に、飽和NaHCO3水溶液を添加して、pHを10に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50％酢酸エチル-ヘキサン)により精製すると、表題化合物M11(345mg、97％)が無色の固体として得られた。LRMS(ESI) 279[M+H+]。
【０２６８】
(工程VII: 3-クロロベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]オキサゼピン-10(11H)-オン(M12))
トルエン(18mL)中のM11(メチル 2-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)ベンゾエート、100mg、0.359mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(137mg、0.720mmol)の混合物を5時間加熱還流させた。該混合物を真空中で濃縮し、その後、エタノール(5mL)を残渣に添加した。沈殿物を回収し、乾燥させると、表題化合物M12(83.3mg、94％)が無色の固体として得られた。LRMS(ESI) 247[M+H+]。
【０２６９】
(工程VIII: 3-クロロ-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]オキサゼピン-10(11H)-オン(M13))
M12(3-クロロベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]オキサゼピン-10(11H)-オン、100mg、0.405mmol)及びヨードメタン(40μL、0.64mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.2mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(20mg、0.50mmol、60％油懸濁液)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間、その後、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水によりクエンチすると、固体が沈殿した。沈殿物を回収し、乾燥させると、表題化合物M13(80.5mg、76％)が無色の固体として得られた。LRMS(ESI) 261[M+H+]。
【０２７０】
(工程IX: 3-((2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]オキサゼピン-10(11H)-オン(T81))
tert-ブチルアルコール(1mL)中のM13(3-クロロ-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]オキサゼピン-10(11H)-オン、40.0mg、0.162mmol)、(4-アミノ-3-エトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(85.0mg、0.243mmol)、XPhos(4.0mg、8.4μmol)、Pd2(dba)3(25.0mg、27.3μmol)、炭酸カリウム(134mg、0.970mmol)の混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、Celiteのパッドに通して濾過した。混合物を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜10％メタノール-酢酸エチル)により精製すると、表題化合物T81(29.9mg、39％)が黄色の泡状物として得られた。LRMS(ESI) 475[M+H+]。
【０２７１】
(実施例10: 3-((2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン(T82)の調製)
【化９７】
2017510561.tif 000105
(工程I:メチル 2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)チオ)ベンゾエート(M14))
F1(290mg、1.50mmol)及び炭酸カリウム(312mg、2.26mmol)のアセトニトリル(5.5mL)撹拌懸濁液に、チオサリチル酸メチル(253mg、1.50mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間、その後、室温で1時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25％酢酸エチル-ヘキサン)により精製すると、表題化合物M14(473mg、97％)が黄色の固体として得られた。LRMS(ESI) 325[M+H+]。
【０２７２】
(工程II:メチル 2-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)チオ)ベンゾエート(M15))
酢酸(13mL)中のM14(メチル 2-((2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)チオ)ベンゾエート、438mg、1.35mmol)及び鉄粉(377mg、6.75mmol)の混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物をCeliteのパッドに通して濾過し、熱い酢酸エチルで溶出させた。混合物に、飽和NaHCO3水溶液を添加して、pHを10に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(33％酢酸エチル-ヘキサン)により精製すると、表題化合物M15(367mg、92％)が淡黄色の固体として得られた。LRMS(ESI) 295[M+H+]。
【０２７３】
(工程III: 3-クロロベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン(M16))
トルエン(34mL)中のM15(メチル 2-((5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イル)チオ)ベンゾエート(200mg、0.679mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(260mg、1.37mmol)の混合物を10時間加熱還流させた。該混合物を真空中で濃縮し、その後、エタノール(5mL)を残渣に添加した。沈殿物を回収し、乾燥させると、表題化合物M16(178mg、100％)が淡黄色の固体として得られた。LRMS(ESI) 263[M+H+]。
【０２７４】
(工程IV: 3-クロロ-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン(M17))
M16(3-クロロベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン、235mg、0.895mmol)及びヨードメタン(90μL、1.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(45.0mg、1.13mmol、60％油懸濁液)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間、その後、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水によりクエンチすると、固体が沈殿した。沈殿物を回収し、乾燥させると、表題化合物M17(191mg、77％)が淡黄色の固体として得られた。LRMS(ESI) 277[M+H+]。
【０２７５】
(工程V: 3-((2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン(T82))
tert-ブチルアルコール(1mL)中のM17(3-クロロ-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン、36.0mg、0.130mmol)、(4-アミノ-3-エトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(68.5mg、0.195mmol)、XPhos(3.2mg、6.7μmol)、Pd2(dba)3(20.0mg、21.8μmol)、炭酸カリウム(108mg、0.781mmol)の混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、Celiteのパッドに通して濾過した。混合物を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製すると、表題化合物T82(23.0mg、36％)が黄色の泡状物として得られた。LRMS(ESI) 491[M+H+]。
【０２７６】
(実施例11: 3-((2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン 5-オキシド(T83)及び3-((2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン 5-オキシド(T84)の調製)
【化９８】
2017510561.tif 000106
(工程I: 3-クロロ-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン 5-オキシド(M18)及び3-クロロ-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン 5,5-ジオキシド(M19))
M17(3-クロロ-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン、700mg、2.53mmol)のジクロロメタン(26mL)溶液に、3-クロロ過安息香酸(880mg、5.10mmol、70％純度)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。飽和Na2S2O3水溶液を該混合物に0℃で添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25％酢酸エチル-ヘキサン)により精製すると、スルホキシドM18(339mg、46％)が無色の固体として、及びスルホンM19(393mg、50％)が無色の固体として得られた。M18について、LRMS(ESI) 293[M+H+]; M19について、LRMS(ESI) 309[M+H+]。
【０２７７】
(工程IIa: 3-((2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン 5-オキシド(T83))
tert-ブチルアルコール(1mL)中のM18(3-クロロ-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン 5-オキシド、33.0mg、0.113mmol)、M9(60.0mg、0.171mmol)、XPhos(2.8mg、5.9μmol)、Pd2(dba)3(18.0mg、19.7μmol)、炭酸カリウム(94.0mg、0.680mmol)の混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、Celiteのパッドに通して濾過した。混合物を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製すると、表題化合物T83(22.0mg、38％)が淡黄色の固体として得られた。LRMS(ESI) 507[M+H+]。
【０２７８】
(工程IIb: 3-((2-エトキシ-4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)アミノ)-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン 5-オキシド(T84))
tert-ブチルアルコール(1mL)中のM19(3-クロロ-11-メチルベンゾ[f]ピリド[4,3-b][1,4]チアゼピン-10(11H)-オン 5,5-ジオキシド、30.0mg、97.2μmol)、M9(51.0mg、0.146mmol)、XPhos(2.5mg、5.2μmol)、Pd2(dba)3(16.0mg、17.5μmol)、炭酸カリウム(81.0mg、0.586mmol)の混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、Celiteのパッドに通して濾過した。混合物を無水Na2SO4上で乾燥させ、その後、溶媒を真空中で除去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製すると、表題化合物T84(18.5mg、34％)が黄色の固体として得られた。LRMS(ESI) 523[M+H+]。
【０２７９】
(実施例11:キナーゼプロファイリング及び阻害剤IC50値の決定)
この実施例では、ERK5阻害剤としての化合物の効力を評価し、該化合物を、いくつかのキナーゼに対する活性について、Jurkat細胞でスクリーニングした。
【０２８０】
(プローブに基づく阻害剤によるキナーゼプロファイリングのためのライセート調製:)
Jurkat細胞ペレットを4用量の溶解バッファー(50mM HEPES pH 7.5、150mM NaCl、0.1％Triton-X-100、1％v/vホスファターゼ、阻害剤カクテルII[EMD/Calbiochem, #524625])に再懸濁させ、チップ式の超音波発生装置を用いて超音波処理し、ダウンスホモジナイズした。ライセートを、16,000gで15分間の遠心分離によって清澄化し、ゲル濾過し(BioRad 10DG)、その後、MnCl2を20mMの最終濃度まで添加した後、試験化合物で処理し、プローブ標識した。IC50決定に用いた最終的な試験化合物濃度は10又は1又は0.1μMであった。化合物処理は全て室温で実施した。
【０２８１】
(プローブ標識:)
ライセートを試験化合物と15分間プレインキュベートした後、アシルホスフェートATPプローブ(AX9989)標識反応を、5μMの最終プローブ濃度で、室温で実施した。反応は全て、445μl/試料を5mg/mlで用いて、2重で実施した。プローブ標識されたライセートを変性させ、還元し(6Mウレア、10mM DTT、65℃、15分)、アルキル化し(40mMヨードアセトアミド、37℃、30分)、10mM重炭酸アンモニウム、2Mウレア、5mMメチオニン中にゲル濾過した(Sephadex G25)。脱塩されたタンパク質混合物をトリプシン(0.015mg/ml)で、37℃で1時間消化し、12.5mlの高容量ストレプトアビジン樹脂(Thermo Scientific)を用いて、デスチオビオチン化ペプチドを捕捉した。その後、捕捉されたペプチドを、150μl/洗浄を用いて、3種の異なる洗浄バッファーで:(A)PBS中の1％triton、0.5％tergitol、1mM EDTAで3回;(B)PBSで18回;及び(C)HPLC等級水で8回徹底洗浄した。ペプチドを、0.1％TFAを含む35μLの50％CH3CN/水混合物による室温での2回の洗浄を用いて、ストレプトアビジンビーズから溶出させた。
【化９９】
2017510561.tif 000107
【０２８２】
(AX9989標識の阻害率の決定:)
キナーゼ活性部位ペプチドをLC/MSを用いて同定し、定量した。阻害率を、試験化合物なしでインキュベートした試料と比較した、試験化合物とインキュベートした試料中のプローブ標識ペプチドのESI-MS断片強度の正規化された減少として計算した。ERK5を含む選択されたキナーゼについて、代表的な試験化合物による％阻害を表1に提供する。
【０２８３】
ERK5 IC50値を阻害率及びスクリーニング濃度から計算した。本明細書に提供される化合物は、表1及び表1Aに示すような活性を有することが分かった。
【０２８４】
表1の化合物を下記のキナーゼに対しても試験した。これらのキナーゼは、示されたスクリーニング濃度では、表1に記載される試験化合物のどれによっても、有意に阻害されなかった(すなわち、＜35％)。該キナーゼは、以下の通りである: PIK3C2β、CDK2、PIP5K3、CaMK2γ、p38δ、p38γ、RSK1、CaMK2δ、BRAF、CaMK1δ、CaMK4、CDC2、CDK11、CDK8、CDK5、CDK6、CHK1、CHK2、CSK、DNAPK、εEF2K、ERK1、FER、FRAP、GCK、GSK3β、IKKα、ILK、IRAK4、IRE1、JAK1、JNK1、JNK2、JNK3、KHS1、LATS1、LKB1、LOK、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K6、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MARK2、MARK3、MARK4、MAST3、MASTL、MLK3、MLKL、MSK1、MSK2、MST2、MST3、MST4、YSK1、NDR1、NDR2、NEK1、NEK6、NEK7、NEK9、p38α、p70S6K、p70S6K、p70S6Kβ、PCTAIRE2、PEK、PHKγ2、PI4Kα、PI4KαP2、PI4Kβ、PIP4K2α、PITSLRE、PKCι、PKR、PRPK、ROCK1、RSK1、RSK2、RSK3、SGK3、SLK、SMG1、TAO1、TAO3、TLK1、TLK2、Wnk1、Wnk2、Wnk3、ZAK、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK、及びZC3/MINK。
【０２８５】
表1において、ERK5のIC50(nM)は、次のように表される:
Aは≦50であり; Bは50〜100であり; Cは101〜500であり; Dは＞500である。
ERK5、AurA、AurB、もしくはAurC、JAK1、AMPKa1もしくはAMPKa2、TAO2、ACK、ABL、又はARGの阻害率は、次のように表される:
Aは＞90％であり; Bは＞75％〜≦90％であり; Cは＞50％〜≦75％であり; Dは＞35％〜≦50％であり; Eは≦35％であり; n.d.は未決定である。
【０２８６】
表1:代表的化合物及びその活性
【表１】
2017510561.tif 000108
2017510561.tif 000109
2017510561.tif 000110
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【０２８７】
(実施例11A:組換えヒトERK5アッセイ)
この実施例では、組換えヒトERK5における化合物の効力をアッセイした。
【０２８８】
組換えヒトERK5触媒ドメイン放射測定アッセイは、Reaction Biology社(Malvern, PA)によって実施された。HotSpot放射測定アッセイは、従来のフィルター結合アッセイ(Nature Biotechnology(2011) 29: 1039-1045)を基にしている。化合物を20μMから1/3ずつ減らして10点連続希釈系列で試験した。簡潔に説明すると、[γ-33P]-ATPを、トレーサーとして、10μMの非放射性ATPとともに用いて、20μMのミエリン塩基性タンパク質基質の存在下でERK5を標識した。
【０２８９】
試験した化合物及び組換えERK5に対するそのIC50(μM)を表1Aに提供する。IC50(μM)は、次のように表される:
Aは＜0.02であり; Bは0.02〜0.05であり; Cは＞0.05〜0.2であり; Dは＞0.2であり、NDはデータなしである。
表1A
【表２】
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【０２９０】
(実施例12:ヒトCD4+T細胞により産生されるサイトカインの調節に対する効果)
(ヒトCD4+ T細胞の精製(プロトコルA):)
新たに単離されたヒト末梢血単核細胞(PBMC)をAstarte Biologics(Redmond, WA)から購入した。CD4+ T細胞を、製造元の説明書に従ってEasySep陰性選択ヒトCD4+ T細胞濃縮キット(Stemcell Technologies, Vancouver, Canada)を用いて、PBMCから単離した。簡潔に説明すると、以下の通りである:望ましくない細胞を、デキストラン及び細胞表面抗原(CD8、CD14、CD16、CD19、CD20、CD36、CD56、CD66b、CD123、TCRγ/δ、グリコフォリンA)に対する二重特異性4量体抗体複合体(TAC)のカクテルで特異的に標識した。その後、標識された細胞を、デキストランコーティングされた磁気粒子とのインキュベーションによって除去の標的とし、所望のCD4+ T細胞を残した。
【０２９１】
(PMA/イオノマイシンで刺激された初代ヒトCD4+ T細胞によるサイトカイン応答の阻害)
プロトコルAに示したように単離されたヒトCD4+ T細胞を、2e6細胞/mlで、10％(v/v)の活性炭-デキストラン処理された熱非働化FBS(Omega Scientific, Tarzana, CA)、0.05mM 2-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、及び1×Pen/StrepアムホテリシンB(Lonza, Allendale, NJ)を含むRPMI 1640に播種した。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、試験化合物(10μM)で前処理した。その後、細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で20時間、50ng/mlのホルボール 12-ミリスチン酸 13-アセテート(PMA)(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)＋1μg/mlのイオノマイシン(Life Technologies, Grand Island, NY)で刺激した。上清を回収し、製造元のプロトコルの通りにBio-Plex ProヒトTh17サイトカイン15-プレックスパネル(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で読み取った。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。
【０２９２】
表2: PMA/イオノマイシンで刺激されたヒトCD4+ T細胞により産生されるサイトカインの化合物による調節
【表３】
2017510561.tif 000220
【０２９３】
表2の値は、0.1％DMSO対象と比べた10μMの試験化合物による平均％阻害を表す。IL-1β、IL-2、IL-7、及びIL-12(p70)は、使用した条件下で、検出限界未満であった。DMSO対照の観察された分析物の濃度は、記載されている通りに上から下に向かって、以下の通りである: 31、585、24178、22、48、91、728、94、156、705、15、1045、5501pg/ml。
【０２９４】
(実施例13: LPSで刺激された初代カニクイザルPBMCによるサイトカイン応答の阻害)
新たに単離されたカニクイザル(カニクイザル(M.fascicularis))末梢血単核細胞(PBMC)をSNBL(Everett, WA)から購入した。細胞を、1.8e6細胞/mlで、10％(v/v)の活性炭-デキストラン処理された熱非働化FBS(Omega Scientific, Tarzana, CA)、0.05mM 2-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、及び1×Pen/StrepアムホテリシンB(Lonza, Allendale, NJ)を含むRPMI 1640(Life Technologies, Grand Island, NY)に播種した。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、0.1％DMSO又は試験化合物で前処理した。化合物を10μMから1/5ずつ減らして4点連続希釈系列で試験した。その後、細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で20時間、大腸菌(E. coli) 0111:B4由来の100ng/mlのLPS(EMD Millipore, Billerica, MA)で刺激した。上清を回収し、製造元のプロトコルの通りにMilliplex Map非ヒト霊長類サイトカイン磁気ビーズパネルキット(EMD Millipore)を用いて解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で読み取った。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。EC50値をGraphPad Prismソフトウェアv5.04(La Jolla, CA)を用いて決定し、DMSO＋刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを、通常、100％として正規化し、DMSO＋無刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを、通常、0％として正規化した。結果を表3に報告する。
表3: LPSで刺激されたカニクイザルPBMCにより放出されるサイトカインに対する化合物8及び46の阻害的EC50値
【表４】
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【０２９５】
(実施例14: PMA/イオノマイシン又はLPSで刺激された初代ヒトPBMCによるサイトカイン応答の阻害)
新たに単離されたヒトPBMCをAstarte Biologics(Redmond, WA)から購入した。細胞を、2e6細胞/mlで、10％(v/v)の活性炭-デキストラン処理された熱非働化FBS(Omega Scientific, Tarzana, CA)、0.05mM 2-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、及び1×Pen/StrepアムホテリシンB(Lonza, Allendale, NJ)を含むRPMI 1640(Life Technologies, Grand Island, NY)に播種した。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、0.1％DMSO又は試験化合物で前処理した。化合物を10μMから1/5ずつ減らして4点連続希釈系列で試験した。その後、細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で20時間、50ng/mlのホルボール 12-ミリスチン酸 13-アセテート(PMA)(Sigma-Aldrich)＋1μg/mlのイオノマイシン(Life Technologies)又は大腸菌0111:B4由来の100ng/mlのLPS(EMD Millipore, Billerica, MA)のいずれかで刺激した。上清を回収し、製造元のプロトコルの通りにBio-Plex Proヒトサイトカイン17-プレックスパネル(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で読み取った。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。範囲内のサイトカインのEC50値をGraphPad Prismソフトウェアv5.04(La Jolla, CA)を用いて決定し、DMSO＋刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを100％として正規化し、DMSO＋無刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを0％として正規化した。
【０２９６】
表4: PMA/イオノマイシン又はLPSで刺激されたヒトPBMCにより放出されるサイトカインについての試験化合物の阻害的EC50値
【表５】
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n/c: EC50値は計算されなかった
【０２９７】
(実施例15: PMA/イオノマイシンで刺激されたインビトロ分極化ヒトTh17細胞によるサイトカイン応答の阻害)
(ヒトTh17細胞のインビトロ分化:)
ヒトCD4+ T細胞(プロトコルAに記載されている通りに単離されたもの)を以下のようにTh17細胞へと分極化させた:組織培養処理した100mmプレート(Corning, Corning, NY)を、10μg/mlの抗ヒトCD3クローンOKT3抗体で、4℃で一晩コーティングした。約2〜3e7個のヒトCD4+ T細胞を: 10％(v/v)の活性炭-デキストラン処理された熱非働化FBS(Omega Scientific, Tarzana, CA)、0.05mM 2-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、及び1×Pen/StrepアムホテリシンB(Lonza)が補充され、組換えヒトIL-23(40ng/ml)及び抗CD28クローンCD28.2抗体(2μg/ml)が添加されたRPMI 1640培地(Lonza, Allendale, NJ)からなる分極化培地中で、抗CD3プレートに播種することにより、分極化を開始した;組換えヒトサイトカイン及び抗ヒト中和抗体は全て、eBioscience(San Diego, CA)から購入した。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で3日間、上記の分極化培地中でインキュベートした。3日後、分極化培地を、組換えヒトIL-23(40ng/ml)のみが補充されたRPMI 1640/FBS/2-メルカプトエタノール/Pen/StrepアムホテリシンBからなる維持培地と交換し、細胞を通常の組織培養処理プレート(抗CD3コーティングされていないもの)に再度プレーティングした。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃でさらに3日間、維持培地中でインキュベートした。
【０２９８】
(インビトロ分化ヒトTh17細胞によるPMA/イオノマイシンで刺激されたサイトカイン応答の阻害:)
上記のように作製されたヒトTh17細胞を、2e6細胞/mlで、10％(v/v)の活性炭-デキストラン処理された熱非働化FBS(Omega Scientific, Tarzana, CA)、0.05mM 2-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、及び1×Pen/StrepアムホテリシンB(Lonza, Allendale, NJ)を含むRPMI 1640に播種した。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、試験化合物(10μM)で前処理した。その後、細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で20時間、50ng/mlのホルボール 12-ミリスチン酸 13-アセテート(PMA)(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)＋1μg/mlのイオノマイシン(Life Technologies, Grand Island, NY)で刺激した。上清を回収し、製造元のプロトコルの通りにBio-Plex ProヒトTh17サイトカイン15-プレックスパネル(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で読み取った。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。0.1％DMSO＋刺激で処理されたTh17細胞のサイトカイン分泌レベルを100％に正規化した。
【０２９９】
表5: PMA/イオノマイシンで刺激されたヒトTh17細胞により産生されるサイトカインの化合物による調節
【表６】
2017510561.tif 000223
【０３００】
表5の値は、0.1％DMSO対照と比べた10μMの化合物による平均％阻害を表す。IL-1β、IL-25、及びIL-33は、使用した条件下で、検出限界未満であった。観察された分析物の濃度は、記載されている通りに上から下に向かって、以下の通りである: 8899、567、174、99、10380、511、239、548、81、966、504、及び76223pg/ml。
【０３０１】
(実施例16: PMA/イオノマイシンで刺激されたインビトロ分極化マウスTh17細胞によるサイトカイン応答の阻害)
(マウスCD4+ T細胞の精製:)
マウス脾細胞を単離するために、新たに単離されたマウス脾臓を、滅菌した剃刀の刃を用いて、培養培地(10％(v/v)の活性炭-デキストラン濾過した熱非働化FBS(Omega Scientific, Tarzana, CA)、0.05mM 2-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、及び1×Pen/StrepアムホテリシンB(Lonza)を含むRPMI 1640(Lonza, Allendale, NJ))中で細かく切り刻み、その後、70及び40μmセルストレイナーに押し通した。細胞をACK溶解バッファー(Lonza)に室温で3分間再懸濁させて、赤血球を溶解させた。CD4+ T細胞を、製造元の説明書に従ってEasySep陰性選択マウスCD4+ T細胞単離キット(Stemcell, Vancouver, Canada)を用いて、マウス脾細胞から単離した。簡潔に説明すると、以下の通りである:望ましくない細胞を、造血起源のマウス細胞の細胞表面抗原(CD8a、CD11b、CD11c、CD19、CD45R/B220、CD49b、TCRγ/δ、及びTER119)に対するビオチン化抗体のカクテルとのインキュベーションにより特異的に標識した。その後、標識された細胞を、ストレプトアビジン結合磁気ビーズを用いて磁気的に除去し、所望のCD4+ T細胞を残した。
【０３０２】
(インビトロでのマウスTh17分化:)
上記のように単離されたマウスCD4+ T細胞を以下のようにTh17細胞へと分極化させた:組織培養処理した100mmプレート(Corning, Corning, NY)を、2μg/mlの精製NA/LEハムスター抗マウスCD3eクローン145-2C11抗体(BD Biosciences, San Jose, CA)で、4℃で一晩コーティングした。各々のコーティングしたプレートに:組換えマウスIL-6(50ng/ml)、IL-1β(50ng/ml)、IL-23(50ng/ml)(R&D Systems, Minneapolis, MN)、組換えヒトTGFβ(5ng/ml)(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)、抗CD28クローン37.51(10μg/ml)(BD Biosciences, San Jose, CA)、抗IL-2クローンJES6-1A12(1μg/ml)、抗IL-4クローン11B11(10μg/ml)、及び抗IFNγクローンXMG1.2(10μg/ml)で補充された培養培地(RPMI 1640/FBS/2-メルカプトエタノール/Pen/StrepアムホテリシンB)からなる分極化培地中で、〜2から3 e6個のマウスCD4+ T細胞を播種した。別途指定されない限り、組換えマウスサイトカイン及び抗マウス中和抗体は全てeBioscience(San Diego, CA)から購入した。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で3日間、上記の分極化培地中でインキュベートした。3日後、細胞を、以下のサイトカイン及び中和抗体の濃度の変更を除いて、上記のように再び分極化させた:組換えマウスIL-6(40ng/ml)、組換えヒトTGFβ(1ng/ml)、抗CD28クローン37.51(5μg/ml)、抗IL-2クローンJES6-1A12(0.5μg/ml)、抗IL-4クローン11B11(5μg/ml)、及び抗IFNγクローンXMG1.2(5μg/ml)。細胞を、合計6日間の分極化の間、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃でさらに3日間、上記の条件下で維持した。
【０３０３】
(PMA/イオノマイシンで刺激されたインビトロ分極化マウスTh17細胞によるサイトカイン応答の阻害:)
上記のように分極化させたマウスTh17細胞を2e6細胞/mlで培養培地に播種した。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、試験化合物(10μMから1/5ずつ減らして4点連続希釈系列としたもの)で前処理した。その後、細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で20時間、50ng/mlのホルボール 12-ミリスチン酸 13-アセテート(PMA)(Sigma-Aldrich)＋1μg/mlのイオノマイシン(Life Technologies, Grand Island, NY)で刺激した。上清を回収し、製造元のプロトコルの通りにBio-Plex ProマウスサイトカインTh17パネルA 6-プレックス及びBio-Plex ProマウスサイトカインTh17パネルB 8-プレックス(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で読み取った。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。EC50値をDMSO＋刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを、通常、100％として正規化しGraphPad Prismソフトウェアv5.04(La Jolla, CA)を用いて決定した。検出限界未満であるか又は一定の及び/もしくは有意な阻害(EC50＞10μM)を有さないサイトカインについては、EC50を計算しなかった。
【０３０４】
表6: PMA/イオノマイシンで刺激されたインビトロ分極化マウスTh17細胞により分泌されるサイトカインに対する化合物の阻害的EC50値
【表７】
2017510561.tif 000224
【０３０５】
(実施例17:エンドトキシンに対するヒトPBMC TNF-α応答の阻害)
ヒトPBMC(Astarte Biologics, Redmond, WA)を、2e6細胞/mlで、10％(v/v)の活性炭-デキストラン処理された熱非働化FBS(Omega Scientific, Tarzana, CA)、0.05mM 2-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)、及び1×Pen/StrepアムホテリシンB(Lonza, Allendale, NJ)を含むRPMI 1640に播種した。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、試験化合物(10μMから1/5ずつ減らして4点連続希釈系列としたもの)で前処理した。その後、細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で16時間、大腸菌0111:B4由来の0.1μg/mlのリポ多糖(LPS)(EMD Millipore, Billerica, MA)で刺激した。上清を回収し、25倍希釈物を、製造元の説明書に従ってLife Technologies(Grand Island, NY)製のELISAキットを用いて、TNF-α濃度について解析した。450nmでの吸光度を、Synergy 2多重検出マイクロプレートリーダー(BioTek Instruments, Winooski, VT)を用いて読み取った。EC50値をGraphPad Prismソフトウェアv5.04(La Jolla, CA)を用いて決定し、DMSO＋LPSで処理された細胞のTNF-αレベルを100％として正規化した。
【０３０６】
表7:エンドトキシンに対するヒトPBMC TNF-α応答の阻害についての化合物EC50値
【表８】
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【０３０７】
(実施例18: IL-17A又はIL-17Fで刺激されたヒト気管支上皮細胞による炎症促進性サイトカイン応答の阻害)
ウイルスにより不死化された正常ヒト気管支上皮細胞株BEAS-2BをATCC(Manassas, VA)から購入した。喘息と診断された患者から単離された初代気管支上皮細胞をLonza(Allendale, NJ)から入手した。両方の細胞を完全な気管支上皮細胞成長培地(BEGM)(Lonza)中で維持した。細胞を1e5細胞/mlで播種し、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で一晩インキュベートして、接着させた。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、試験化合物(10μMから1/5ずつ減らして3又は4点連続希釈系列としたもの)で前処理した。0.1％の最終濃度のDMSOを非阻害対照とした。喘息の治療に対して臨床的に承認されているグルココルチコイドステロイドであるブデソニド(Selleck Chemicals, Houston, TX)を陽性対照として0.25μMで試験した。細胞を50ng/mlのヒト組換えIL-17A又はIL-17F(eBioscience, San Diego, CA)のいずれかで48時間刺激した。その後、上清を回収し、製造元の説明書に従ってBio-Plex Proヒトサイトカイン17-プレックスパネル(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて、サイトカイン濃度について解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で測定した。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。初代喘息気管支上皮細胞について、5種のサイトカイン(＋IL-17F)から13種のサイトカイン(＋IL-17A)は、使用した条件下で検出範囲内にあった。EC50値をGraphPad Prismソフトウェアv5.04(La Jolla, CA)を用いて決定し、DMSO＋刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを、通常、100％として正規化した。データ表に示されているのは、試験した化合物の最大の濃度(10μM)により≧50％の阻害を示したマルチプレックスにおけるサイトカインについてのEC50である。化合物がサイトカインレベルを非刺激濃度未満に低下させる場合、EC50計算のために、それらのより低い値を用いて、0％に正規化した。BEAS-2B細胞株を用いた比較のために、選択されたサイトカインを解析した。
【０３０８】
表8:初代喘息ヒト気管支上皮細胞によるIL-17A及びIL-17F媒介サイトカイン応答の化合物による阻害についてのEC50値
【表９】
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【０３０９】
0.25μMのブデソニドは、測定されたサイトカインの＜50％阻害を有した(データは示さない)。N/D:未決定。BLQ:サイトカインレベルは、定量限界未満であった。
【０３１０】
表9:不死化正常ヒト気管支上皮BEAS-2B細胞によるIL-17A及びIL-17F媒介サイトカイン応答の化合物媒介阻害についてのEC50値
【表１０】
2017510561.tif 000232
【０３１１】
(実施例19:初代ヒト肺線維芽細胞におけるTGF-β誘導性線維化応答の阻害)
形質転換されていないヒト胎児肺線維芽細胞(HFL-1)をATCC(Manassas, VA)から入手し、10％(v/v)の活性炭-デキストラン処理された熱非働化FBS(Omega Scientific, Tarzana, CA)を含むF12K培地中で維持した。喘息と診断された患者から単離された初代肺線維芽細胞をLonza(Allendale, NJ)から入手し、FGM-2線維芽細胞成長培地(Lonza)中で維持した。5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で一晩インキュベートした後、50〜60％のコンフルエンスをもたらす密度で、細胞を播種した。その後、細胞を、0.5％(w/v)のRIA等級BSA(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)が補充されたそれぞれの基本培地(F12K又はFBM線維芽細胞基本培地)中で一晩、血清飢餓状態にした。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、試験化合物(10μMから1/5ずつ減らして3又は4点連続希釈系列としたもの)で前処理した。0.1％の最終濃度のDMSOを非阻害対照とした。TGF-β受容体の阻害剤であるA-83-01(Tocris Bioscience, R&D Systems, Minneapolis, MN)を陽性対照として4.5μMで用いた。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で48時間、2ng/mlの組換えヒトTGF-β1(R&D Systems, Minneapolis, MN)で刺激して、分化を誘導した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水中ですすぎ、1mM PMSF(Sigma)が補充された1×Cell Lysisバッファー(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)に溶解させた。タンパク質含量をBio-Rad Dcタンパク質キット(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて決定し、正規化した後、等容量の2×Laemmli試料バッファー(Sigma)を添加した。全細胞ライセート中のタンパク質をSDS-PAGEゲル電気泳動により分離し、α-SMAを、ウサギ抗ヒトα-SMAポリクローナル抗体(Abcam, Cambridge, MA)を用いるウェスタンブロット解析により検出した。α-SMAシグナルを、マウス抗ヒトβ-アクチン抗体(Cell Signaling Technology)を用いて検出されるβ-アクチンのシグナルに対して正規化した。DyLight 680及び800がコンジュゲートされた2次抗体を使用し、赤外シグナルをOdysseyイメージングシステム(LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE)を用いて検出した。EC50値をGraphPad Prism(La Jolla, CA)ソフトウェアv5.04を用いて決定し、0.1％DMSO＋TGF-βで処理された細胞からのシグナルを100％に正規化した。
【０３１２】
表10:α-SMA発現により測定される線維化応答の化合物による阻害についてのEC50値
【表１１】
2017510561.tif 000233
【０３１３】
(実施例20: IL-17A又はIL-17Fで刺激された初代病変ヒト肺線維芽細胞による炎症促進性サイトカイン応答の阻害)
喘息と診断された患者から単離された初代肺線維芽細胞をLonza(Allendale, NJ)から入手し、FGM-2線維芽細胞成長培地(Lonza)中で維持した。細胞を1e5細胞/mlで播種し、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で一晩インキュベートして、接着させた。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、試験化合物(10μMから1/5ずつ減らして3又は4点連続希釈系列としたもの)で前処理した。0.1％の最終濃度のDMSOを非阻害対照とした。細胞を50ng/mlのヒト組換えIL-17A又はIL-17F(eBioscience, San Diego, CA)で48時間刺激した。その後、上清を回収し、製造元の説明書に従ってBio-Plex Proヒトサイトカイン17-プレックスパネル(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて、サイトカイン濃度について解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で測定した。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。4種のサイトカイン(＋IL-17F)から6種のサイトカイン(＋IL-17A)のみが、使用した条件下で検出範囲内にあった。EC50値をGraphPad Prismソフトウェアv5.04(La Jolla, CA)を用いて、DMSO＋刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを、通常、100％として正規化し、決定した。MCP-1は、IL-17A刺激によってもIL-17F刺激によっても、非刺激レベルを超えて増加せず、一方、該化合物は、MCP-1を非刺激濃度未満に低下させた。下記のデータ表に示されているのは、試験した化合物の最大濃度(10μM)によって≧50％の阻害を示したマルチプレックスからの4種のサイトカインについてのEC50である。化合物がサイトカインレベルを非刺激濃度未満に低下させる場合、EC50計算のために、それらのより低い値を0％に正規化して用いた。
【０３１４】
表11:病変初代ヒト肺線維芽細胞によるサイトカイン応答の化合物による阻害に対するEC50値
【表１２】
2017510561.tif 000234
【０３１５】
細胞をIL-17Fで刺激した場合、G-CSF濃度は検出限界未満であった。
【０３１６】
(実施例21: IL-17Aで刺激された初代ヒトケラチノサイトによる炎症促進性サイトカイン応答の阻害)
初代ヒトケラチノサイトをLife Technologies(Grand Island, NY)から入手し、増殖添加されたDifinedケラチノサイト-SFM培地(Life Technologies)中で維持した。細胞を、2.5e4細胞/mlで、コラーゲンコーティングされたプレートに播種し、細胞がコンフルエンスに達するまで、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃でインキュベートした。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、試験化合物(10μMから1/5ずつ減らして4点連続希釈系列としたもの)で前処理した。0.1％の最終濃度のDMSOを非阻害対照とした。その後、細胞を200ng/mlのヒト組換えIL-17A(eBioscience, San Diego, CA)で48時間刺激した。上清を回収し、製造元の説明書に従ってLife Technologies製のHuman Inflammatory Magnetic 5-プレックスパネルを用いて、サイトカイン濃度について解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で測定した。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。EC50値をGraphPad Prismソフトウェアv5.04(La Jolla, CA)を用いて決定し、DMSO＋刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを、通常、100％として正規化し、DMSO＋無刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを、通常、0％として正規化した。
【０３１７】
表12:初代ヒトケラチノサイトによるIL-17Aで刺激されたサイトカイン応答の化合物115による阻害についてのEC50値
【表１３】
2017510561.tif 000235
【０３１８】
(実施例22: MV-4-11増殖EC50アッセイ)
ヒト混合B骨髄単球性白血病MV-4-11細胞(ATCC, Manassas, VA)を、10％(v/v)のFBS(Life Technologies, Grand Island, NY)及び1×Pen/StrepアムホテリシンB(Lonza, Allendale, NJ)を含むIMDM培地中、2e5細胞/mlで、試験化合物で処理した。化合物を25μMから1/3ずつ減らして9点連続希釈系列で試験した。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で48時間インキュベートした。その後、MV-4-11細胞増殖を、製造元の説明書の通りにCellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存アッセイ(Promega, Madison, WI)を用いて、細胞ATP含量により間接的に決定した。簡潔に説明すると、実験プレートを室温で30分間平衡化した。等容量のCellTiter-Glo(登録商標)試薬を各々のウェルに添加し、室温で15分間インキュベートした。発光シグナルをWallac 1420 Victor2マルチラベルマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer, Waltham, MA)を用いて読み取った。EC50値をGraphPad Prismソフトウェアv5.04を用いて決定した。
【０３１９】
表13: MV-4-11増殖EC50値
【表１４】
2017510561.tif 000236
【０３２０】
(実施例23: Ara-Cを用いた併用研究)
ヒト混合B骨髄単球性白血病MV-4-11細胞(ATCC, Manassas, VA)を、10％(v/v)のFBS(Life Technologies, Grand Island, NY)及び1×Pen/StrepアムホテリシンB(Lonza, Allendale, NJ)を含むIMDM培地中、2e5細胞/mlで、試験化合物で処理した。試験化合物の最終濃度を、以前に決定されたEC50値及び1/3 EC50値濃度に設定し、一方、併用試験薬(アラビノフラノシルシチジン(Ara-C))(Sigma, St. Louis, MO)を、このバックグラウンドに対して、連続希釈9点濃度でアッセイした。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で48時間処理した。その後、細胞生存を、製造元の説明書の通りにCellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存アッセイ(Promega, Madison, WI)を用いて、ATP含量により、以下のように間接的に決定した:簡潔に説明すると、実験プレートを室温で30分間平衡化した。等容量のCellTiter-Glo試薬を各々のウェルに添加し、室温で15分間インキュベートした。発光シグナルをWallac 1420 Victor2マルチラベルマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer, Waltham, MA)を用いて読み取った。EC50値を、以下のパラメータを用いて、GraphPad(La Jolla, CA) Prismソフトウェアv5.04を用いて決定した: 0.25％DMSO対照、EC50の化合物61、及び1/3 EC50の化合物61の平均値を、各々のそれぞれの条件についての100％活性に正規化した。
【０３２１】
表14:化合物61と組み合わせたAra-CのEC50値
【表１５】
2017510561.tif 000237
【０３２２】
MV-4-11細胞株を用いてそのEC50又は1/3 EC50で化合物61と組み合わせたAra-CのEC50値は、化合物61の存在下でのより強いAra-C EC50値を示している。
【０３２３】
(実施例24: IL-17A、TNF-α、又はその両方で刺激された初代ヒト滑膜線維芽細胞による炎症促進性サイトカイン応答の阻害)
関節リウマチ/変形性関節症と診断された患者の膝から単離された初代滑膜線維芽細胞をAsterand(Detroit, MI)から入手し、FGM-2線維芽細胞増殖培地(Lonza, Allendale, NJ)中で維持した。細胞を約1.6e4細胞/mlで播種し、細胞が〜90％のコンフルエンスに達するまで、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃でインキュベートした。細胞を、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、試験化合物(10μMから1/5ずつ減らして4点連続希釈系列としたもの)で前処理した。0.1％の最終濃度のDMSOを非阻害対照とした。0.25μMのデキサメタゾン(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を陽性対照として用いた。細胞を、10ng/mlのヒト組換えIL-17A(eBioscience, San Diego, CA)、10ng/mlのTNF-α(Cell Signaling Technology, Danvers, MA)、又はその両方で48時間刺激した。その後、上清を回収し、製造元の説明書に従って、RANTES及びVEGFシングルプレックスアナライト(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)で補充されたBio-Plex Proヒトサイトカイン17-プレックスパネルを用いて、サイトカイン濃度について解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で測定した。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。EC50値をGraphPad Prismソフトウェアv5.04(La Jolla, CA)を用いて決定し、DMSO＋刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを、通常、100％として正規化し、DMSO＋無刺激で処理された細胞のサイトカインレベルを、通常、0％として正規化した。データ表に示されているのは、試験した化合物の最大濃度(10μM)によって≧50％の阻害を示したマルチプレックスからのサイトカインである。
【０３２４】
表15:分泌されるサイトカインレベル(pg/ml)の刺激
【表１６】
2017510561.tif 000238
【０３２５】
DMSO処理された病変初代ヒト滑膜線維芽細胞由来の48時間培養上清の代表的な解析から、IL-17AとTNF-αの組合せによる分泌されるサイトカインレベル(pg/ml)の相乗的な刺激が示された。
【０３２６】
表16:病変初代ヒト滑膜線維芽細胞による代表的な化合物によって媒介されるサイトカイン応答の阻害についてのEC50値
【表１７】
2017510561.tif 000239
【０３２７】
陽性対照のデキサメタゾン(0.25μM)は、IL-6及びG-CSFのみの二重刺激サイトカイン応答を低下させることができたが、IL-8の二重刺激サイトカイン応答もRANTESの二重刺激サイトカイン応答も低下させることができなかった(データは示さない)。
【０３２８】
(実施例25: DNFB誘導性耳炎症マウスモデルにおけるインビボ研究)
インビボのT細胞媒介性免疫応答を、ハプテンのジニトロフルオロベンゼン(DNFB)を誘導剤として用いて、CHSのマウスモデルで調べた。DNFB誘導性CHSの感作及び誘発の方法は、Xuらの文献、J. Exp. Med. 1996. 183:1001-1012から改変されたものであった。0及び1日目(感作)、アセトン:オリーブ油(4:1)中の20μLの0.5％v/v DNFBを8週齢の雄マウス(Balb/c、Charles River Laboratories;別途注記しない限り、1グループ当たり10匹のマウス)の各々の後足に塗布した。5日目(誘発)、アセトン:オリーブ油(4:1)中の10μLの0.2％v/v DNFBを各々の動物の右耳の背面に塗布した; 10μLのアセトン:オリーブ油(4:1)を対照として左耳の背面に塗布した。処置を下の表に示した通りにグループ別に施した; DNFBを使用した日に、QD及び必要に応じて、BIDの朝投与を30分間〜1時間施した後、DNFBを塗布した。陽性処置対照は、デキサメタゾン(3mg/kg PO、Sigma Aldrich #D1159, St. Louis, MO)及び抗IL17Aモノクローナル抗体(5mg/kg IP、LEAF(商標) BioLegend #506923, San Diego, CA)とした。誘発から約24時間後(6日目)、両耳の中心部からの7mmの組織パンチを回収し、湿潤重量を測定した。主な機能評価は、炎症の指標としての、ビヒクル処置(ビヒクル1-S)と比較した右耳(DNFB)対左耳(ビヒクル)の湿潤重量の差であった(表17)。耳組織パンチを瞬間凍結させ、-70℃で保存し、サイトカインについて解析した(下記参照)。マウスの体重をベースライン時及び研究の終了時に測定したが、研究期間中、どの処置グループにおいても有意な重量の変化はなかった(データは示さない)。
【０３２９】
表17:処置によるDNFBで誘導される耳重量の変化
【表１８】
2017510561.tif 000240
1. mL/kg
2. S＝感作から施される処置
3. E＝誘発時に施される処置
【０３３０】
DNFB誘導後及び処置後のサイトカイン濃度を、計量し、瞬間凍結させた右(DNFB)及び左(対照)の7mm耳パンチの組織で解析した。耳組織を、以下のように解析用に準備するまで、-70℃で保存した。同じ処置グループからの左又は右の耳組織をプールし、液体窒素下、乳鉢と乳棒で粉砕した。重量で7〜8個の耳パンチに相当する組織を、10mL当たり1錠のEDTA非含有プロテアーゼ阻害剤(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)、1×ホスファターゼ阻害剤カクテルII(AG Scientific, San Diego, CA)、及び1mM PMSF(Sigma, St. Louis, MO)を含むバッファーA(50mM HEPES pH 7.4、100mM NaCl)中でホモジナイズした。ホモジナイゼーションを、30秒の4回のサイクル中は6の速度設計でFastPrep-24装置(MP Biomedicals)を用いて、サイクルとサイクルの間は氷上で冷却して、Lysing Matrix Dチューブ(MP Biomedicals, Solon, OH)中で実施した。その後、チューブを、1,000×gで、4℃で10分間遠心分離した。上清を回収し、設定3でMicroson プローブ超音波発生装置(Misonix, Farmingdale, NY)を用いて短時間超音波処理した後、10,000×gで、4℃で10分間、再び遠心分離した。上清を、Optima Max-E(Beckman Coulter, Indianapolis, IN)中、100,000×gで、4℃で1時間超遠心分離して、可溶性画分と膜タンパク質画分を分離した。可溶性(上清)画分を回収し、タンパク質濃度をDcタンパク質キット(Bio-Rad, Hercules, CA)を用いて決定した。可溶性耳タンパク質を、製造元のプロトコルの通りにBio-Plex Proマウスサイトカイン23-プレックスパネル(Bio-Rad)を用いて、4mg/mlの最終タンパク質濃度で、サイトカイン応答について、3連で解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で読み取った。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。応答を、ビヒクル1が投与された(Sレジメン、すなわち、0〜5日目に投与された)マウスの右(DNFB)耳で測定されたサイトカイン濃度のパーセンテージとして計算した(表18)。
表18:ビヒクル1が投与された(S)マウスと比べたDNFB処置された右耳における平均％サイトカイン濃度(任意の処置グループにおける少なくとも50％の変化)
【表１９】
2017510561.tif 000241
【０３３１】
測定されたサイトカインで、処置により少なくとも50％の変化がどの処置グループでも見られなかったのは、IL-4、IL-10、及びIL-12(p70)であった。
【０３３２】
(実施例26:マウスにおけるイミキモド(IMQ、Aldara(商標))誘導性急性乾癬モデル)
IMQ研究の材料及び方法は、van der Fitsらの文献、J Immunol., 2009, 182: 5836-5845から改変されたものであった。8週齢の雄Balb/cマウス(Harlan)は、剃毛した背中(約2×3.5cmのパッチ)及び右耳の背面に、3.125mgのIMQに相当する62.5mgの5％IMQクリーム(Aldara(商標)、Medicis)の毎日の局所投与を連続6日間受けた。模擬対照マウスを対照クリーム(含水乳化基剤、HEB、クリーム、Fagron)で同様に処置した。処置を下の表1に示した通りにグループ別に施した後、IMQ(QDレジメン及びBIDの朝投与レジメン)を、全てのグループについてn＝10で毎日塗布した。陽性処置対照は、デキサメタゾン(3mg/kg PO、Sigma Aldrich #D1159, St. Louis, MO)及び抗IL17Aモノクローナル抗体(5mg/kg IP、LEAF(商標) BioLegend #506923, San Diego, CA)とした。体重測定及び誘導された臨床疾患のスコア化を、1日目(ベースライン)、3日目、4日目、6日目、8日目に、投薬の後(第1日〜第7日)、ただし、IMQ塗布の前に(第1日〜第6日)、実施した。マウスを8日目に屠殺し、処置した背中の皮膚組織を回収し、組織病理学的検査用の固定のために分割し(中背部の12mmのパンチ)、残りを瞬間凍結させ;右耳(IMQ)及び左耳(対照)、脾臓(湿潤重量測定後)、並びに肺も個別に回収し、瞬間凍結させ、その後の生化学的解析用に-70℃で保存した。統計は、一元配置ANOVAをダネットの事後検定とともに用いて、処置グループをビヒクルグループと比較し、InStatソフトウェア(GraphPad, La Jolla, CA)を用いて実施した。
【０３３３】
臨床疾患の重症度を以下により評価した
1)耳及び背中の正中線の背部皮膚の皮膚厚のダイヤルゲージマイクロメーター測定(duplicate)(背部の皮膚厚を二重に正しく測定するものに相当)
2) 0〜4の尺度で独立にスコア化した紅斑及び落屑: 0＝なし、1＝軽度、2＝中等度、3＝顕著、4＝非常に顕著、0.5という中間の増分が許容される。
【０３３４】
臨床疾患の評価には、紅斑、落屑、皮膚厚、及び累積的疾患重症度スコア、並びにベースライン測定と比較した耳及び背部(dorsal back)の皮膚の皮膚厚の経時的な変化が含まれた(表19及び20)。マウスの体重をベースライン時及び研究の終了時に測定したが、研究期間中、どの処置グループにおいても有意な重量の変化はなかった(データは示さない)。
【０３３５】
表19:処置グループ、用量、及び投与計画
【表２０】
2017510561.tif 000242
【０３３６】
表20:A)グループ1〜4及びB)化合物8及び46による処置についての1日目と比べた％平均耳及び背中の皮膚厚
【表２１】
2017510561.tif 000243
2017510561.tif 000244
NS＝有意ではない、*P＜0.05;**P＜0.01
【０３３７】
表21:臨床スコア: 1日目(ベースライン)から8日目の紅斑及び落屑[0〜4の尺度]  A)グループ1〜4並びにB)化合物8及び46による処置
【表２２】
2017510561.tif 000245
【０３３８】
(実施例27:初代ヒト臍帯静脈内皮細胞におけるTLR2又はTLR4アゴニズムに対する炎症促進性サイトカイン応答の阻害)
ERK5がヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を含むいくつかの細胞型でTLR2依存的な炎症シグナル伝達を媒介することが文献中に報告されている。Wilhelmsenらの文献、J Biol Chem. 2012; 287:26478-94を参照されたい。Wilhelmsenらは、MEK1が、HUVECにおけるTLR2シグナル伝達を負に調節し、MEK1の薬理学的阻害によって、TLR2刺激に応答した炎症促進性サイトカイン放出が増強されるか(IL-6、G-CSF、GM-CSF)、又はそれが変化しない(IL-8)ことをさらに報告した。
【０３３９】
この実施例では、以下の市販の阻害剤を試験した:
a. MEK1/2(AS703026)(Selleck Chemicals, Houston, TX)、
b. p38(SB203580)(Selleck Chemicals)、及び
c. ERK5(XMD8-92)(Tocris Bioscience, R&D Systems, Minneapolis, MN)
【０３４０】
結果を試験化合物61と比較した。
【０３４１】
プールされた初代ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をLonza(Allendale, NJ)から入手し、低血清増殖剤(Life Technologies, Grand Island, NY)が補完された完全EGM-2限定培地(Lonza)又はMedium 200中で維持した。少ない継代数(5回未満)の細胞を4e5細胞/mlで播種し、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で一晩接着させておいた。細胞を試験化合物で1時間前処理した後、TLR2又はTLR4刺激した。TLR2アゴニスト作用の効果について試験するために、TLR2アゴニストペプチドPam3CysK4(Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX)を10μg/mlで用いた。PHC-SKKK(Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY)を、陰性対照ペプチドとした。TLR4アゴニスト作用の効果について試験するために、大腸菌0111:B4由来のLPS(EMD Millipore, Billerica, MA)を100ng/mlで用いた。細胞を22時間インキュベートし、その後、上清を回収し、サイトカイン濃度について、ELISA(Life Technologies)により解析した。450nmでの吸光度をWallac 1420 Victor2マルチラベルマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer, Waltham, MA)を用いて読み取った。
【０３４２】
表22:様々なMAPK阻害剤の存在下でのTLR2(Pam3CysK4)又はTLR4(LPS)刺激に対する初代ヒト臍帯静脈内皮細胞のIL-8応答
【表２３】
2017510561.tif 000246
【０３４３】
MEK1/2阻害剤(AS703026)で見られた中程度のIL-8増強とは対照的に、p38阻害剤(SB203580)、ERK5阻害剤XMD8-92、及び化合物61は、TLR2(Pam3CysK4)刺激に対するIL-8応答を低下させた。MAPK阻害剤は全て、TLR4(LPS)刺激に対するIL-8応答を鈍化させた。
【０３４４】
表23:様々なMAPK阻害剤の存在下でのTLR4(LPS)刺激に対する初代ヒト臍帯静脈内皮細胞のG-CSF応答
【表２４】
2017510561.tif 000247
【０３４５】
試験化合物61のみがTLR4アゴニスト作用に対するG-CSF応答を低下させた。
【０３４６】
表24  様々なMAPK阻害剤の存在下でのTLR4(LPS)刺激に対する初代ヒト臍帯静脈内皮細胞のIL-6応答
【表２５】
2017510561.tif 000248
【０３４７】
サイトカイン増強は、MEK1/2阻害剤(AS703026)で観察された。IL-6は、p38阻害剤(SB203580)及びERK5阻害剤XMD8-92及び試験化合物61により低下した。
【０３４８】
(実施例28: IL-17A、IL-1β、又はIFNγで刺激された初代ヒト角膜上皮細胞における炎症促進性サイトカイン応答及び扁平上皮化生のマーカーの阻害)
初代角膜上皮細胞をLife Technologies(Carlsbad, CA)から入手し、EGF及びウシ脳下垂体抽出物(Life Technologies)が補完されたケラチノサイト-SFM培地中で維持した。細胞を1e5細胞/mlで播種し、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で一晩インキュベートして、接着させた。細胞を、0.5％BSAを含むサプリメント非添加K-SFM培地中で、一晩、サプリメント飢餓状態にし、その後、5％CO2の加湿雰囲気中、37℃で1時間、化合物で処理した。0.1％の最終濃度のDMSOを非阻害対照とした。細胞を20ng/mlのヒト組換えIFNγ(R & D Systems, Minneapolis, MN)、IL-1β(R & D Systems)、又はIL-17A(eBioscience, San Diego, CA)で24時間刺激した。その後、上清を回収し、製造元の説明書に従ってBio-Plex Proヒトサイトカイン17-プレックスパネル(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて、サイトカイン濃度について解析した。磁気ビーズを、付随するxPONENT 4.2取得ソフトウェア(Bio-Rad Laboratories)を用いて、Bio-Plex MAGPIXマルチプレックスリーダー装置で測定した。データをBio-Plex Managerソフトウェアv6.1(Bio-Rad Laboratories)により解析した。データ表に示されているのは、試験された化合物の最大濃度(10μM)によって≧50％の阻害を示したマルチプレックスからの検出範囲内にあった4種のサイトカインについての阻害率値である。
【０３４９】
5μMの化合物で初代角膜上皮細胞を処理したときの培養上清におけるサイトカインの阻害率。下に示されているのは、代表的な実験のデータである。
【０３５０】
表25
【表２６】
2017510561.tif 000249
【０３５１】
(実施例29:ブロモドメイン結合アッセイ)
ブロモドメインを提示するT7ファージ株を、24ウェルブロック中、BL21株由来の大腸菌宿主内で並行して増殖させた。大腸菌を対数期まで増殖させ、凍結ストック由来のT7ファージ(感染多重度＝0.4)に感染させ、32℃で振盪させながら、溶解するまで(90〜150分)インキュベートした。ライセートを遠心分離し(5,000×g)、濾過して(0.2μm)、細胞破片を除去した。ストレプトアビジンコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化小分子又はアセチル化ペプチドリガンドで、室温で30分間処理して、ブロモドメインアッセイ用の親和性樹脂を作製した。未結合のリガンドを除去するために及び非特異的なファージ結合を低下させるために、リガンド化ビーズを過剰のビオチンでブロッキングし、ブロッキングバッファー(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)で洗浄した。ブロモドメイン、リガンド化親和性ビーズ、及び試験化合物を、1×結合バッファー(17％SeaBlock、0.33×PBS、0.04％Tween 20、0.02％BSA、0.004％アジ化ナトリウム、7.4mM DTT)中で組み合わせることにより、結合反応を組み立てた。試験化合物(T62及び46)を100％DMSO中の1000×ストックとして調製し、その後、モノエチレングリコール(MEG)中で1:10希釈して、100×スクリーニング濃度のストックを作出した(得られたストック溶液は10％DMSO/90％MEGである)。その後、DMSO及びMEGの最終濃度が、それぞれ、0.1％及び0.9％となるように、化合物をアッセイ液に直接希釈した。反応は全て、ポリスチレン製の96ウェルプレート中、0.135mlの最終容量で実施した。アッセイプレートを、振盪させながら、室温で1時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄バッファー(1×PBS、0.05％Tween 20)で洗浄した。その後、ビーズを溶出バッファー(1×PBS、0.05％Tween 20、2μM非ビオチン化親和性リガンド)に再懸濁し、振盪させながら、室温で30分間インキュベートした。溶出液中のブロモドメイン濃度をqPCRにより測定した。化合物を40種のブロモドメイン含有タンパク質のパネルに対する結合活性についてアッセイした。
【０３５２】
Kd＜20,000nMの結合アッセイの結果を表26に提供する。
表26:
【表２７】
2017510561.tif 000250
【０３５３】
以下のブロモドメインタンパク質: ATAD2A、ATAD2B、BAZ2A、BAZ2B、BRD1、BRD7、BRD8、BRD9、BRPF1、BRPF3、CECR2、FALZ、GCN5L2、PBRM1、PCAF、SMARCA2、SMARCA4、TAF1、TAF1L、TRIM24、TRIM33、及びWDR9に対する化合物T62の結合のKdが全て＞20,000nMであることも決定された。
【０３５４】
このブロモドメイン結合アッセイにおいて、以下のブロモドメインタンパク質: ATAD2A、ATAD2B、BAZ2A、BAZ2B、BRD1、BRD7、BRD8、BRD9、BRPF1、BRPF3、CECR2、FALZ、GCN5L2、PBRM1、PCAF、SMARCA2、SMARCA4、TRIM24、TRIM33、及びWDR9に対する化合物46の結合のKdが全て＞20,000nMであることも決定された。
【０３５５】
(実施例30: BRD4ブロモドメインドメイン1阻害アッセイ)
BRD4ブロモドメインドメイン1[BRD4(1)]というブロモドメインに対する試験化合物の阻害活性を、製造元のプロトコル(Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI)を若干修正した後、TR-FRETにより決定した。簡潔に説明すると、化合物を20×(2mM)濃度になるようDMSOに希釈した。その後、100nLの20×化合物を、Mosquitoリキッドハンドラー(TPP Labtech, Melbourn, UK)を用いて、黒の低容量384ウェルプレート(Aurora Biotechnologies, Carlsbad, CA)の3連のウェルにドライスタンプした。その後、20×化合物を4×(40μM)濃度になるようアッセイバッファーに希釈して、2％DMSO含量が得られた。その後、製造元のプロトコルに従って、1ウェル当たり20μlの最終反応容量、1×(10μM又は5μM)化合物最終濃度、及び0.5％DMSO含量が得られた。10μM又は0.5％DMSO最終濃度のJQ1を、それぞれ、陽性対照及び陰性対照として用いて、アッセイ域を設定した。100μs遅延及び200μs読取域を用いて、シグナルを340nmで励起し、放射を620及び670で読み取ることにより、Biotec Synergy 2プレートリーダーで、時間分解形式で蛍光を読み取った。示されたスクリーニング濃度での阻害率値をTR-FRET比(670nm放射/620nm放射)を用いて決定した。簡潔に説明すると、TR-FRET比の値を、10μMのJQ1により与えられる平均TR-FRET比の値に対して正規化した。その後、0.5％DMSO対照により与えられる正規化された平均TR-FRET比の値を0％阻害に設定した。表27に示される試験された化合物についての平均％阻害値は全て、この値と比べたものである。
【０３５６】
表27において、％阻害を次のように表す: Aは＞85％であり; Bは85％〜70％であり; Cは＜70％である。
表27
【表２８】
2017510561.tif 000251
2017510561.tif 000252
2017510561.tif 000253
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2017510561.tif 000256
【０３５７】
追加の化合物及びBRD4(1)に対するそのIC50(μM)を表27Aに示す。IC50値(μM)を次のように表す: Aは＜2であり; Bは2〜5であり; Cは＞5である。
表27A
【表２９】
2017510561.tif 000257
【０３５８】
(実施例30:マウスモデルでのコラーゲン誘導性関節炎に対する効果)
関節リウマチに対する試験化合物の効果を調べるために、コラーゲン誘導性関節炎を有するマウスモデル(CIAモデル)を用いた。この研究では、マウス(8週齢の雄DBA/1J H2q)を0日目にグループに無作為に割り当てた。完全フロイントアジュバント(CFA)(100μgの結核菌(M.tuberculosis))(Chondrex)中に100μgのウシII型コラーゲン(CII)を含む0.1mlの乳剤を尾の付け根に皮内注射することによる免疫により、0日目に、関節炎を誘導した。21日目にIP CII/ICFAを追加免疫することにより、1〜3日以内に、疾患の発症が誘導された。処置は、追加免疫の朝、IP注射の前に始まり、21日間続いた。表28にまとめられている処置グループは、ビヒクル(2.5％DMA/47.5％PEG-400/50％水)、陽性対照(抗IL17Aモノクローナル抗体(5mg/kg IP、LEAF(商標) BioLegend, San Diego, CA)、トファシチニブ15mg/kg BID PO(Selleckchem Houston TX)、又は試験物であった。
CIA表28:グループ処置
【表３０】
2017510561.tif 000258
【０３５９】
投与容量は全て5mL/kgであった。42日目には、AM用量のみを投与した。
【０３６０】
体重(BW)、カリパスによる全体的な足の厚さ(4つの足の合計)、及び肉眼的な臨床疾患の測定は、0日目から21日目まで週1回、その後、42日目の最終的な屠殺まで、約3日に1回行われた。
【０３６１】
足のカリパス測定に加えて、生存中の疾患応答の読出しは、関節(足首から足指まで)の炎症及び紅斑の目視評価であった。最大の疾患スコア/足は4であり、合計の可能な最大スコアは16であった。一貫性を保証するために、生存中の評価は全て、同一人物によって実施された。後肢を膝(脛大腿骨)及び足(足根骨/趾節骨)の組織病理学的解析用に採取した。様々な器官を採取し、脾臓に限り、瞬間凍結させる前に、湿潤重量を測定した。最後の血液試料及び脾臓を、研究42日目に、投与の約2時間後に回収した。
【０３６２】
誘導された生存中の疾患の程度は、使用された誘導プロトコルに典型的な、軽度〜中等度であり、示差的な処置効果を観察するのに十分であった。(Yamanishiらの文献、コラーゲン誘導性関節炎におけるp53による関節の破壊及び炎症の調節(Regulation of Joint Destruction and Inflammation by p53 in Collagen-Induced Arthritis)、Am. J. Pathol. 2002, 160 (1): 123-130、及びLubbertsらの文献、コラーゲン誘導性関節炎の発症後の中和抗マウスインターロイキン-17抗体による処置は、関節の炎症、軟骨破壊、及び骨侵食を軽減する(Treatment with a Neutralizing Anti-murine Interleukin-17 Antibody After Onset of Collagen-Induced Arthritis Reduces Joint Inflammation, Cartilage Destruction, and Bone Erosion.)、Arth. and Rheum. 2004, 50 (2): 650-659を参照されたい)。全ての肉眼的臨床症状観察について、抗IL-17A mAbは極めて効果的であり、ほぼ完全な正常化(near normalization)をもたらした;トファシチニブ及び46による処置に対する応答はほとんど同一であり、約55％の有意な低下が全体的な疾患応答と全足応答の両方において見られた。
表29
【表３１】
2017510561.tif 000259
【０３６３】
全ての動物の脛大腿骨関節と足根/趾節関節の両方由来の脱灰されたH＆E染色組織を評価した。後肢の組織病理学的検査により、全ての処置間での違いが明らかになった。生存中の疾患と同様に、抗IL17A mAbは、そのグループのほぼ全ての動物の膝関節と足関節の両方におけるCIAの作用のほぼ完全な正常化をもたらした。しかしながら、トファシチニブは、膝の軟骨及び骨膜侵食、並びに潰瘍形成及び滑膜過形成を緩和する効果が46よりも低かった。さらに、化合物46は、足根骨関節を保護する効果がトファシチニブのほぼ2倍であった。
【０３６４】
組織病理学的検査における治療効果
【表３２】
2017510561.tif 000260
【０３６５】
脛大腿骨関節スコア
【表３３】
2017510561.tif 000261
【０３６６】
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別的に引用により組み込まれることが示されるかのように引用により本明細書中に組み込まれる。前述の発明は、理解が明瞭になるために図解及び実施例として少し詳細に記載されているが、本発明の教示を考慮すれば、特定の変更及び修正が、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲を逸脱することなく、本発明に対して行なわれ得ることが当業者にすぐに明白になるであろう。
【国際調査報告】
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