(57)【要約】下記式を有する新規化合物、それを作製する方法の態様、およびそれを含む組成物の態様が本明細書に開示される。対象における代謝障害を処置または予防する方法であって、(例えば胃腸管を通じて)対象に開示される化合物のうち1つまたは複数の治療有効量を投与する段階を含み、それによって、腸管中のFXR受容体を活性化し、かつ対象における代謝障害を処置または予防する方法の態様も開示される。さらに、対象の腸管領域内の炎症を処置または予防する方法であって、(例えば胃腸管を通じて)対象に開示される化合物のうち1つまたは複数の治療有効量を投与する段階を含み、それによって、腸管中のFXR受容体を活性化し、かつ対象の腸管領域内の炎症を処置または予防する方法の態様が開示される。2017511304.tif 000185
2017511304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
2017511304.tif 000147
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Rは、
2017511304.tif 000148
より選択され;
Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;
Rbは、水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;
Yは、CRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;
Rc、Rd、Re、およびRgは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;
RfaおよびRfbは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;
LaおよびLbは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;
LcおよびLdは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;
Wは、Oまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;
sは、1、2、3、4、5、または6であり;
nは、0または1であり;
Xは、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり; かつ、
式中、
WがCH2であり、LcおよびLdがいずれもHである場合、Xはベンゾピランではなく;
Rが
2017511304.tif 000149
であり、LcおよびLdがいずれもHであり、LaおよびLbがいずれもHであるかまたは一緒になってπ結合を形成する場合、Xはベンゾピランではなく;
Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、
Rxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rが
2017511304.tif 000150
であり、YがCHであり、Rc、Rd、Re、およびRfaがすべて水素であり、LaおよびLbがいずれもHであるかまたは一緒になってπ結合を形成する場合、そして、
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHである場合、Xは、フェニル、4-ビフェニル、4-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、4-tert-ブチルフェニル、3-メトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(3,4-ジフルオロフェニル)フェニル、4-(3-アセチルフェニル)フェニル、4-(4-メチルチオフェニル)フェニル、4-(4-メトキシフェニル)フェニル、4-(3-メトキシフェニル)フェニル、4-(2-メトキシフェニル)フェニル、4-(3,5-ジクロロフェニル)フェニル、4-(4-tert-ブチルフェニル)フェニル、4-(3-エトキシフェニル)フェニル、4-(3-クロロフェニル)フェニル、4-(3-メチルフェニル)フェニル、4-(4-メチルフェニル)フェニル、4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)フェニル、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)フェニル、4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル、4-(4-ジメチルアミノフェニル)フェニル、
2017511304.tif 000151
ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000152
である場合、Rbはメチル、エチル、またはtert-ブチルではなく;
Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000153
である場合、Raはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000154
である場合、Rbはメチルまたはtert-ブチルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000155
である場合、Rhはヒドロキシル、(トリメチルシリル)エトキシメチル-O、メトキシ、O-ベンジル、OCH2CO2Et、OC(O)CH3、OC(O)Ph、またはOSO2CH3ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000156
である場合、Rhは-CH=CHC(O)OMe、-CH=CHC(O)OEt、-CH=CHC(O)NMe2、-CH=CHC(O)NHtBu、-CH=CHC(O)OtBu、-CH=CHC(O)OiPr、-CH=CHC(O)OCH2Ph、-CH=CHC(O)OH、-CH=CHCH2OMe、-CH=CHCH2OEt、または-CH=CHCH2OPhではない。
【請求項２】
下記式：
2017511304.tif 000157
を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
下記式：
2017511304.tif 000158
を有する、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
R1は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または多環より選択され;
R2は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;
Yは、N、N-O、またはC-R3dより選択され;
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;
R4aおよびR4bは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;
L1およびL2は、独立して水素、重水素、アルキル、シクロアルキルより選択されるか、または一緒になってπ結合を形成し;
R5a、R5b、R5c、R5d、およびR5eは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され; あるいは、
選択される任意の2個の隣接する基は、一緒になってアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、または複素環を形成し; かつ、
式中、
R5a、R5b、R5c、R5d、またはR5eは、いずれも-Rx-Lx-Rx2ではなく、ここで
Rxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
L1およびL2がいずれも水素であるかまたは一緒になってπ結合を形成する場合、
Yは、NまたはC-ハロゲンであり; あるいは、
R1は多環であり; あるいは、
R4aはDであり; あるいは、
R5aは、F、Cl、またはIであり; あるいは、
R5dおよびR5eは、一緒になってアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、または複素環を形成し; あるいは、
R5bおよびR5cは、一緒になってアリール環、シクロアルキル環、窒素含有複素環、または窒素含有ヘテロアリール環を形成し; あるいは、
それらの任意の組み合わせである。
【請求項４】
下記式：
2017511304.tif 000159
を有する、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R4aが重水素である、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
下記式：
2017511304.tif 000160
を有し、式中、R3dもしくはR5aまたはその両方がハロゲンである、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R3dもしくはR5aまたはその両方がFである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
下記式：
2017511304.tif 000161
を有する、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
下記式：
2017511304.tif 000162
を有する、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
多環が
2017511304.tif 000163
、またはアダマンチルより選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
多環が、[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]、[3.3.1]、[4.1.1]、またはアダマンチルより選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
多環が
2017511304.tif 000164
である、請求項9記載の化合物。
【請求項１３】
R5cが窒素含有ヘテロアリール環である、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
R5cが、ピリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリン、インダゾール、プリン、キノキサリン、またはアクリジンより選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
下記式：
2017511304.tif 000165
を有する、請求項3記載の化合物:
式中、
Zは、N、CH、またはC-アルキルより選択され;
R6a、R6c、R6d、およびR6gは、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、またはアルキルより選択され;
R6hは、H、D、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールより選択される。
【請求項１６】
ZがNである、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
R6a、R6c、R6d、およびR6gがすべてHである、請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
R6hがメチルである、請求項15〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
下記式：
2017511304.tif 000166
を有する、請求項3記載の化合物:
式中、
R6a、R6b、R6c、およびR6dは、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、またはアルキルより選択され;
Gは、孤立電子対または酸素であり;
R6eおよびR6fは、それぞれ独立してアルキル、H、またはシクロアルキルより選択され; かつ、
式中、
R3dもしくはR5aまたはその両方はハロゲンであり; あるいは、
R4aはDであり; あるいは、
R1は多環であり; あるいは、
それらの任意の組み合わせである。
【請求項２０】
R6eおよびR6fがいずれもメチルである、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
R2がメチルである、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R1がシクロヘキシルである、請求項3〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
下記式：
2017511304.tif 000167
を有する、請求項19記載の化合物。
【請求項２４】
以下：
2017511304.tif 000168
である、請求項3記載の化合物。
【請求項２５】
以下：
2017511304.tif 000169
である、請求項3記載の化合物。
【請求項２６】
下記式：
2017511304.tif 000170
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;
Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;
Yは、CRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;
Rc、Rd、Re、およびRgは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;
RfaおよびRfbは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;
Xは、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり;
Rは、
2017511304.tif 000171
より選択され;
LaおよびLbは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;
LcおよびLdは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;
Wは、Oまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;
sは、1、2、3、4、5、または6であり;
nは、0または1であり; かつ、
式中、Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、
Rxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【請求項２７】
下記式：
2017511304.tif 000172
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Rは、
2017511304.tif 000173
より選択され;
LaおよびLbは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;
LcおよびLdは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;
Wは、Oまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;
sは、1、2、3、4、5、または6であり;
nは、0または1であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または多環より選択され;
R2は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;
Yは、N、N-O(N-オキシド)、またはC-R3dより選択され;
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;
R4aおよびR4bは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;
R5a、R5b、R5c、R5d、およびR5eは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され、あるいは、選択される任意の2個の隣接する基は、一緒になってアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、または複素環を形成し; かつ、
式中、R5a、R5b、R5c、R5d、またはR5eはいずれも-Rx-Lx-Rx2ではなく、ここで
Rxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【請求項２８】
下記式：
2017511304.tif 000174
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Rは、
2017511304.tif 000175
より選択され;
LaおよびLbは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;
LcおよびLdは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;
Wは、Oまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;
sは、1、2、3、4、5、または6であり;
nは、0または1であり;
Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;
Yは、CRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;
Rc、Re、およびRgは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;
RfaおよびRfbは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;
RhおよびRjは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールより選択され;
Xは、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり; かつ、
式中、Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、
Rxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【請求項２９】
下記式：
2017511304.tif 000176
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;
Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;
YはCRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;
Rc、Rd、Re、およびRgは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;
RfaおよびRfbは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;
Xは、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり;
RyおよびRzは、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、またはヘテロアリールより選択され、あるいは、RyおよびRzは一緒になってシクロヘテロアルキル環を形成してもよく;
LaおよびLbは、独立してH、D、またはアルキルであるか、あるいは一緒になってπ結合、シクロプロピル環、またはエポキシド環を形成し;
LcおよびLdは、独立してH、D、またはアルキルであり; かつ、
式中、Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、
Rxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【請求項３０】
下記式：
2017511304.tif 000177
を有する、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
下記式：
2017511304.tif 000178
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Rimは、-OCH2CO2Naまたは
2017511304.tif 000179
より選択され;
Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;
Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;
Yは、CRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;
Rc、Rd、Re、およびRgは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;
RfaおよびRfbは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;
Xは、アリール、複素環、またはヘテロアリールであり;
LaおよびLbは、独立してH、D、またはアルキルであるか、あるいは一緒になってπ結合、シクロプロピル環、またはエポキシド環を形成し;
LcおよびLdは、独立してH、D、またはアルキルであり; かつ、
式中、Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、
Rxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【請求項３２】
下記式：
2017511304.tif 000180
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
Rは、
2017511304.tif 000181
より選択され;
LaおよびLbは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;
LcおよびLdは、それぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;
Wは、Oまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;
sは、1、2、3、4、5、または6であり;
nは、0または1であり;
Raは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;
Rbは、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;
Yは、CRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;
Rc、Rd、Re、およびRgは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;
RfaおよびRfbは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;
RkおよびRmは、独立してH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールより選択され、あるいは、RkおよびRmは一緒になってシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し;
Xはアリール、複素環、またはヘテロアリールであり; かつ、
式中、Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、
Rxは、O、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;
Lxは、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5は、それぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7は、それぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rx2は、-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は、結合またはNRx3であり;
Rx8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
各Rx9は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【請求項３３】
下記式：
2017511304.tif 000182
を有し、式中、各Rnが、独立してH、アルキル、またはNa、K、もしくはLiなどの金属塩より選択される、請求項32記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
以下より選択される化合物:
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(1-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-((1S,2R,4R)-N-((1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,4S)-N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-((1R,4S)-N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((9-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1R,4S)-N-((9-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((9-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((7-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((7-(ジメチルアミノ)-8-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
tert-ブチル (E)-2-(4-((N-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
シクロブチル (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,1,4,4-テトラオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル 3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェノキシ)アセテート;
3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ベンジル アセテート;
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
tert-ブチル (E)-2-(4-((N-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル-d)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
シクロブチル (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル-d)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(キノキサリン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,1,4,4-テトラオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル 3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェノキシ)アセテート;
3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ベンジル アセテート;
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (R,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (S,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (R,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (S,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (R,E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (S,E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (R,E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート; または
メチル (S,E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート。
【請求項３５】
請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物を作製する方法であって、
アルデヒドと第1のアミンとを反応させることでイミンを形成する工程;
イミンと還元剤とを反応させることで第2のアミンを形成する工程; および
第2のアミンと活性化カルボン酸誘導体またはカルボン酸とを反応させることでアミドを形成する工程を含む、方法。
【請求項３６】
アルデヒドとボロン酸とを接触させる工程をさらに含む、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
アミドとビニルエステルとを反応させる工程をさらに含む、請求項35または36記載の方法。
【請求項３８】
第1のアミンとビニルエステルとを反応させる工程をさらに含む、請求項35記載の方法。
【請求項３９】
アミドとボロン酸とを反応させる工程をさらに含む、請求項35または38記載の方法。
【請求項４０】
還元剤が重水素化還元剤である、請求項35〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
化合物が重水素を含む、請求項35〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
請求項1〜34のいずれか一項に記載の第1の化合物; および
さらなる成分
を含む組成物。
【請求項４３】
さらなる成分が薬学的に許容される賦形剤である、請求項42記載の組成物。
【請求項４４】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項42または43記載の組成物。
【請求項４５】
さらなる成分がさらなる治療用化合物である、請求項42記載の組成物。
【請求項４６】
さらなる治療用化合物が請求項1〜34のいずれか一項に記載の第2の化合物である、請求項45記載の組成物。
【請求項４７】
第1の化合物が以下より選択される、請求項42〜46のいずれか一項に記載の組成物:
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(1-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-((1S,2R,4R)-N-((1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,4S)-N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-((1R,4S)-N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((9-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1R,4S)-N-((9-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((9-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((7-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((7-(ジメチルアミノ)-8-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
tert-ブチル (E)-2-(4-((N-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
シクロブチル (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,1,4,4-テトラオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル 3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェノキシ)アセテート;
3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ベンジル アセテート;
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
tert-ブチル (E)-2-(4-((N-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル-d)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
シクロブチル (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル-d)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(キノキサリン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,1,4,4-テトラオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン-1-カルボキシレート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル 3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート;
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェノキシ)アセテート;
3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ベンジル アセテート;
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート;
メチル (R,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (S,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (R,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (S,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (R,E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (S,E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート;
メチル (R,E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート; または
メチル (S,E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート。
【請求項４８】
第1の化合物が以下：
2017511304.tif 000183
である、請求項42〜45のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
第1の化合物が以下：
2017511304.tif 000184
である、請求項42〜45のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
対象における代謝障害を処置または予防する方法であって、
対象の胃腸管に請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物または請求項42〜49のいずれか一項に記載の組成物のうち1つもしくは複数の治療有効量を投与する段階を含み、それによって、腸管中のファルネソイドX受容体(FXR)を活性化し、かつ対象における代謝障害を処置または予防する、方法。
【請求項５１】
化合物の吸収が腸管内に限定される、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
肝臓または腎臓中のFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させることなく、腸管中のFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させる、請求項50または51に記載の方法。
【請求項５３】
食事性体重増加を減少させるかまたは予防する、請求項50〜52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
対象における代謝率を増加させる、請求項50〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
代謝率を増加させることが、対象における酸化的リン酸化を増加させることを含む、請求項54記載の方法。
【請求項５６】
対象におけるグルコース恒常性および/または脂質恒常性を改善する段階をさらに含む、請求項50〜55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
対象における食物摂取量および/または脂肪消費量の実質的変化を生じさせない、請求項50〜56のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
対象における食欲の実質的変化を生じさせない、請求項50〜57のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
代謝障害が、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、またはそれらの任意の組み合わせより選択される、請求項50〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
代謝障害がインスリン非依存性糖尿病である、請求項50〜59のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
食事性体重増加から保護し、炎症を減少させ、熱産生を増加させ、肝臓中のインスリン感受性を増加させ、脂肪肝を減少させ、BATの活性化を促進し、血糖を減少させ、体重減少を増大させ、またはそれらの任意の組み合わせを生じさせる、請求項50〜60のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
肝臓中のインスリン感受性を増加させ、褐色脂肪組織(BAT)活性化を促進する、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
対象に、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、αグルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド(GLP)アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害剤、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシド類似体、またはそれらの組み合わせを投与する段階をさらに含む、請求項50〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
対象の腸管領域内の炎症を処置または予防する方法であって、
対象の胃腸管に請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物または請求項42〜49のいずれか一項に記載の組成物のうち1つもしくは複数の治療有効量を投与する段階を含み、それによって、腸管中のFXR受容体を活性化し、かつ対象の腸管領域内の炎症を処置または予防する、方法。
【請求項６５】
化合物の吸収が腸管内に限定される、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
肝臓または腎臓中のFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させることなく、腸管中のFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させる、請求項64または65に記載の方法。
【請求項６７】
炎症が、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法性腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸管セリアック病、術後炎症、胃の発がん、またはそれらの任意の組み合わせより選択される臨床状態に関連している、請求項64〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
1つまたは複数のFXR標的遺伝子が、IBABP、OSTα、Per1、FGF15、FGF19、またはそれらの組み合わせを含む、請求項66または67に記載の方法。
【請求項６９】
対象に抗生物質治療薬の治療有効量を投与する段階をさらに含み、対象における偽膜性大腸炎に関連する炎症を処置または予防する、請求項67または68のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
対象に、経口コルチコステロイド、他の抗炎症治療薬もしくは免疫調節治療薬、ニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシド類似体、またはそれらの組み合わせの治療有効量を投与する段階をさらに含む、請求項64〜69のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
HSLリン酸化およびβ3アドレナリン受容体発現を増加させる、請求項50〜70のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
対象における化合物の血清中濃度が、化合物の投与後に、そのEC50未満にとどまる、請求項50〜71のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
対象における細胞増殖疾患を処置または予防する方法であって、対象の胃腸管に請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物または請求項42〜49のいずれか一項に記載の組成物のうち1つもしくは複数の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項７４】
細胞増殖疾患が腺がんである、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
腺がんが結腸がんである、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
腺がんを処置することが、腺がんのサイズ、腺がんの体積、腺がんの数、腺がんによる悪液質を減少させ、腺がんの進行を遅延させ、対象の生存を増加させ、またはそれらの組み合わせを生じさせる、請求項74記載の方法。
【請求項７７】
対象に、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせからなる群より選択されるさらなる治療用化合物を投与する段階をさらに含む、請求項73〜76のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
対象におけるアルコール性または非アルコール性肝疾患を処置または予防する方法であって、対象の胃腸管に請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物または請求項42〜49のいずれか一項に記載の組成物のうち1つもしくは複数の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項７９】
アルコール性肝疾患が、脂肪肝(fatty liver(steatosis))、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
非アルコール性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)または非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)である、請求項78記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は2014年3月13日出願の米国仮出願第61/952,763号および2014年10月8日出願の米国仮出願第62/061,607号の優先権を主張し、いずれも参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
本開示は、新規フェキサラミン類似体、ならびに、胃腸(GI)炎症状態ならびに肥満および糖尿病を含む代謝障害を処置または予防するために該類似体を使用するための方法に関する。
【０００３】
政府支援の承認
本発明は、米国国立衛生研究所(NIH)が授与した助成金番号R24-DK090962に基づく政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
背景
メタボリックシンドロームは、米国人の最大25%が罹患する西洋食誘発性で炎症促進性の疾患であり、中心性肥満、耐糖能障害、脂質異常症、インスリン抵抗性、およびII型糖尿病を特徴とする。メタボリックシンドロームに関連する続発性合併症としてはアテローム性動脈硬化症、脳卒中、脂肪性肝疾患、失明、胆嚢疾患、がん、多嚢胞性卵巣疾患などが挙げられる。したがって、食物摂取量を減少させること、体重を減少させること、および高血糖を減少させることに関心が持たれている。また、生活様式または食事の劇的な変化を必要としない方法を使用して肥満および関連状態と戦うことにも関心が持たれている。さらに、様々な種類の病態により生じる胃腸炎症状態に数百万人が罹患している。したがって、様々な胃腸(GI)炎症状態に対する有効な標的化処置も求められている。
【０００５】
ファルネソイドX受容体(FXR)は、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、ならびに白色脂肪組織および褐色脂肪組織を含む様々な組織中で発現するリガンド活性化転写受容体である(Forman et al., Cell 81:687-693 (1995)（非特許文献1）)。FXRは、胆汁酸/コレステロール代謝、グルコース代謝、および脂質代謝を含む全身代謝の制御に寄与すると報告された。FXRの合成リガンドが同定され、代謝障害の動物モデルに適用されたが、これら公知の合成リガンドは限定的な有効性を示し、特定の場合では表現型の増悪を示した。
【０００６】
胆汁酸(BA)は、BAの腸内放出および全身放出が遺伝子発現ネットワークのFXR特異的変化を誘導するように、FXRの内因性リガンドとして機能する(Lee et al., Trends Biochem Sci 31:572-580, 2006（非特許文献2）; Repa et al., Science 289:1524-1529, 2000（非特許文献3）; Zollner et al., J Hepatol 39:480-488, 2003（非特許文献4）; Fang et al., J Biol Chem 283:35086-35095, 2008（非特許文献5）; Kemper et al., Cell Metab 10:392-404, 2009（非特許文献6）; Makishima et al., Science 284:1362-1365, 1999（非特許文献7）; Stedman et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:11323-11328, 2006（非特許文献8）)。全身FXRノックアウト(FXR KO)マウスに関する研究において、代謝恒常性におけるFXRの複雑な役割が明らかになっている。通常の固形飼料食を取っているFXR KOマウスは、高血糖症および高コレステロール血症を含む代謝異常が発生するが、逆に、高脂肪食を負荷した場合の対照マウスに比べて改善されたグルコース恒常性を示す(Sinal et al., Cell 102:731-744, 2000（非特許文献9）; Prawitt et al., Diabetes 60:1861-1871, 2011（非特許文献10）)。同様の対照的な効果は全身FXRアゴニストでも見られ、固形飼料摂食マウスに投与した場合に有益な効果が観察され、食餌性肥満(DIO)マウスに投与した場合に体重増加および耐糖能障害の増悪が観察される(Zhang et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:1006-1011, 2006（非特許文献11）; Watanabe et al., J Biol Chem 286:26913-26920, 2011（非特許文献12）)。肝臓中で、FXR活性化は、肝内BA合成を抑制し、BA組成を改変し、BAプールのサイズを減少させ(Wang et al., Dev Cell 2:721-731, 2002（非特許文献13）; Fang et al., Mol Cell Biol 27:1407-1424, 2007（非特許文献14）; Lu et al., Mol Cell 6:507-515, 2000（非特許文献15）)、肝再生に寄与し(Huang et al., Science 312:233-236, 2006（非特許文献16）)、脂質恒常性およびコレステロール恒常性に寄与する(Zhang et al., Genes Dev 18:157-169, 2004（非特許文献17）; Ma et al., J Clin Invest 116:1102-1109, 2006（非特許文献18）)。これと一致して、合成胆汁酸6α-エチルケノデオキシコール酸(6-eCDCA)による肝FXRの活性化が糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、および原発性胆汁性肝硬変(PBC)の処置において有益である(Stanimirov et al., Acta Gastroenterol Belg 75:389-398, 2012（非特許文献19）; Mudaliar et al., Gastroenterology 145:574-582 e571, 2013（非特許文献20）)。
【０００７】
また、FXRは腸管中で広く発現し、腸管中でFXRは内分泌ホルモンFGF15(ヒトにおいてはFGF19)の産生を制御し、FGF15は肝FXRと共同してBAの合成、輸送、および代謝を調節すると考えられる(Kim et al., J Lipid Res 48:2664-2672, 2007（非特許文献21）; Song et al., Hepatology 49:97-305, 2009（非特許文献22）; Inagak et al., Cell Metab 2:217-225, 2005（非特許文献23）)。腸管FXR活性が摂食中にマイクロバイオームの過剰増殖を減少させることに関与することも知られている(Li et al., Nat Commun 4:2384, 2013（非特許文献24）; Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006（非特許文献25）)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Forman et al., Cell 81:687-693 (1995)
【非特許文献２】Lee et al., Trends Biochem Sci 31:572-580, 2006
【非特許文献３】Repa et al., Science 289:1524-1529, 2000
【非特許文献４】Zollner et al., J Hepatol 39:480-488, 2003
【非特許文献５】Fang et al., J Biol Chem 283:35086-35095, 2008
【非特許文献６】Kemper et al., Cell Metab 10:392-404, 2009
【非特許文献７】Makishima et al., Science 284:1362-1365, 1999
【非特許文献８】Stedman et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:11323-11328, 2006
【非特許文献９】Sinal et al., Cell 102:731-744, 2000
【非特許文献１０】Prawitt et al., Diabetes 60:1861-1871, 2011
【非特許文献１１】Zhang et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:1006-1011, 2006
【非特許文献１２】Watanabe et al., J Biol Chem 286:26913-26920, 2011
【非特許文献１３】Wang et al., Dev Cell 2:721-731, 2002
【非特許文献１４】Fang et al., Mol Cell Biol 27:1407-1424, 2007
【非特許文献１５】Lu et al., Mol Cell 6:507-515, 2000
【非特許文献１６】Huang et al., Science 312:233-236, 2006
【非特許文献１７】Zhang et al., Genes Dev 18:157-169, 2004
【非特許文献１８】Ma et al., J Clin Invest 116:1102-1109, 2006
【非特許文献１９】Stanimirov et al., Acta Gastroenterol Belg 75:389-398, 2012
【非特許文献２０】Mudaliar et al., Gastroenterology 145:574-582 e571, 2013
【非特許文献２１】Kim et al., J Lipid Res 48:2664-2672, 2007
【非特許文献２２】Song et al., Hepatology 49:97-305, 2009
【非特許文献２３】Inagak et al., Cell Metab 2:217-225, 2005
【非特許文献２４】Li et al., Nat Commun 4:2384, 2013
【非特許文献２５】Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006
【発明の概要】
【０００９】
概要
上記に鑑み、肥満およびメタボリックシンドロームを含む代謝障害の処置および予防のための方法および組成物が引き続き求められている。また、特定の治療薬(全身FXR特異的治療薬など)の全身投与により生じる副作用などの副作用を減少させながら有益な臨床効果を生じさせる方法および組成物も求められている。また、腸管中で有益な抗炎症作用を生じさせることができる、腸管FXRを特異的に標的化する組成物も求められている。本開示の開示される態様は、これらの要求に応えるものであり、腸管FXRを標的化する新規化合物および組成物を提供する。
【００１０】
特定の開示される化合物は下記一般式を有する。
2017511304.tif 000003
【００１１】
上記一般式に関して、Rは
2017511304.tif 000004
より選択され; Raはアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;Rbは水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはCRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;Rc、Rd、Re、およびRgはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;RfaおよびRfbはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;LaおよびLbはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;LcおよびLdはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;WはOまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;sは1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;Xはアリール、複素環、またはヘテロアリールである。
【００１２】
また、上記一般式に関して、以下の条件が当てはまる:
WがCH2であり、LcおよびLdがいずれもHである場合、Xはベンゾピランではなく;
Rが
2017511304.tif 000005
であり、LcおよびLdがいずれもHであり、LaおよびLbがいずれもHであるかまたは一緒になってπ結合を形成する場合、Xはベンゾピランではなく;
Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、
RxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;
Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;
Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;
Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;
Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;
Lx2は結合またはNRx3であり;
Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;
Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rが
2017511304.tif 000006
であり、YがCHであり、Rc、Rd、Re、およびRfaがすべて水素であり、LaおよびLbがいずれもHであるかまたは一緒になってπ結合を形成する場合、そして、
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHである場合、Xはフェニル、4-ビフェニル、4-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、4-tert-ブチルフェニル、3-メトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(3,4-ジフルオロフェニル)フェニル、4-(3-アセチルフェニル)フェニル、4-(4-メチルチオフェニル)フェニル、4-(4-メトキシフェニル)フェニル、4-(3-メトキシフェニル)フェニル、4-(2-メトキシフェニル)フェニル、4-(3,5-ジクロロフェニル)フェニル、4-(4-tert-ブチルフェニル)フェニル、4-(3-エトキシフェニル)フェニル、4-(3-クロロフェニル)フェニル、4-(3-メチルフェニル)フェニル、4-(4-メチルフェニル)フェニル、4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)フェニル、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)フェニル、4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル、4-(4-ジメチルアミノフェニル)フェニル、
2017511304.tif 000007
ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000008
である場合、Rbはメチル、エチル、またはtert-ブチルではなく;
Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000009
である場合、Raはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000010
である場合、Rbはメチルまたはtert-ブチルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000011
である場合、Rhはヒドロキシル、(トリメチルシリル)エトキシメチル-O、メトキシ、O-ベンジル、OCH2CO2Et、OC(O)CH3、OC(O)Ph、またはOSO2CH3ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000012
である場合、Rhは-CH=CHC(O)OMe、-CH=CHC(O)OEt、-CH=CHC(O)NMe2、-CH=CHC(O)NHtBu、-CH=CHC(O)OtBu、-CH=CHC(O)OiPr、-CH=CHC(O)OCH2Ph、-CH=CHC(O)OH、-CH=CHCH2OMe、-CH=CHCH2OEt、または-CH=CHCH2OPhではない。
【００１３】
いくつかの態様では、化合物LcおよびLdはいずれもHであり、LaおよびLbは一緒になってπ結合を形成する。
【００１４】
特定の他の開示される化合物は下記一般式を有する。
2017511304.tif 000013
【００１５】
上記一般式に関して、R1はアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または多環より選択され;R2はアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはN、N-O、またはC-R3dより選択され;R3a、R3b、R3c、およびR3dはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;R4aおよびR4bはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;L1およびL2は独立して水素、重水素、アルキル、シクロアルキルより選択されるか、または一緒になってπ結合を形成し;R5a、R5b、R5c、R5d、およびR5eはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され; あるいは、選択される任意の2個の隣接する基は、一緒になってアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、または複素環を形成し; かつ、R5a、R5b、R5c、R5d、またはR5eはいずれも-Rx-Lx-Rx2ではなく、ここでRxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;Lx2は結合またはNRx3であり;Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。L1およびL2がいずれも水素であるかまたは一緒になってπ結合を形成する特定の態様では、YはNまたはC-ハロゲンであり; あるいは、R1は多環であり; あるいは、R4はDであり、あるいは、R5aはF、Cl、またはIであり; あるいは、R5dおよびR5eは一緒になってアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、または複素環を形成し; あるいは、R5bおよびR5cは一緒になってアリール環、シクロアルキル環、窒素含有複素環、または窒素含有ヘテロアリール環を形成し; あるいは、それらの任意の組み合わせである。
【００１６】
いくつかの態様では、YはC-R3dであり、R3dもしくはR5aまたはその両方はハロゲンであり、特定の例では、ハロゲンはフッ素である。他の態様では、YはNである。
【００１７】
特定の態様では、R1は多環である。例示的なR1多環は
2017511304.tif 000014
、またはアダマンチルより選択される。他の例では、多環は[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]、[3.3.1]、[4.1.1]、またはアダマンチルより選択される。特定の実施態様では、多環は
2017511304.tif 000015
である。
【００１８】
いくつかの態様では、R5cは窒素含有ヘテロアリール環であり、化合物は下記式を有する:
2017511304.tif 000016
式中、ZはN、CH、またはC-アルキルより選択され; R6a、R6c、R6d、およびR6gはそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、またはアルキルより選択され; R6hはH、D、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールより選択される。いくつかの例では、ZはNであり、かつ/または、R6a、R6c、R6d、およびR6gはすべてHである。特定の態様では、R6hはメチルである。
【００１９】
他の態様では、R5cはフェニルを含み、これにより下記式を有する化合物が得られる:
2017511304.tif 000017
式中、R6a、R6b、R6c、およびR6dはそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、またはアルキルより選択され; Gは孤立電子対または酸素であり;R6eおよびR6fはそれぞれ独立してアルキル、H、またはシクロアルキルより選択され; かつ、
式中、R3dもしくはR5aまたはその両方はハロゲンであり、あるいは、R4はDであり、あるいは、R1は多環であり、あるいは、それらの任意の組み合わせである。いくつかの例では、R6eおよびR6fはいずれもメチルである。
【００２０】
上記のいずれかの態様では、R4は重水素であってもよく、かつ/または、R2はメチルであってもよい。特定の態様では、R1はシクロヘキシルである。
【００２１】
特定の態様では、化合物は
2017511304.tif 000018
より選択される。
【００２２】
開示される化合物を含む組成物も開示される。いくつかの態様では、組成物は、第1の開示される化合物、および薬学的に許容される賦形剤、さらなる治療用化合物、またはそれらの組み合わせなどのさらなる成分を含む。特定の例では、さらなる治療用化合物は第2の開示される化合物である。いくつかの態様では、組成物は腸溶コーティングを含みうる。
【００２３】
対象における代謝障害を処置または予防するための方法の態様も本明細書に開示される。該方法は、対象に開示される化合物のうち1つもしくは複数または開示される組成物のうち1つもしくは複数(例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの該化合物および/または組成物)の治療有効量を投与する段階を含みうる。化合物が胃腸管に実質的に吸収されることで腸管中でFXR受容体が活性化されることにより、対象における代謝障害が処置または予防される。該方法は、対象におけるグルコース恒常性および/または脂質恒常性を改善することもできる。他の態様では、該方法は、対象にスタチン、インスリン抵抗性改善薬、(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン(gemiglptin)、またはデュトグリプチン(dutoglpitin)などの)、メグリチニド、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(αグルコシダーゼ阻害剤、アミリンアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害剤PPAR)γアゴニスト(例えばチアゾリジンジオン(TZD)[ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、もしくはトログリタゾンなどの]、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル)、グルカゴン様ペプチド(GLP)アゴニスト、抗炎症剤(例えば経口コルチコステロイド)、ニコチンアミドリボヌクレオシドおよびその類似体、あるいはそれらの組み合わせを投与する段階をさらに含む。
【００２４】
いくつかの例では、化合物の吸収は腸管に実質的に限定される。他の例では、化合物は、肝臓または腎臓中のFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させることなく、腸管中のFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させる。
【００２５】
いくつかの態様では、化合物を投与することで、食事性体重増加を減少させるかもしくは予防し、かつ/または、対象における代謝率を増加させる。代謝率を増加させることは、対象における酸化的リン酸化を増加することを含みうる。
【００２６】
いくつかの態様では、化合物を投与することは、対象における食物摂取量および/もしくは脂肪消費量の実質的変化を生じさせず、かつ/または、対象における食欲の実質的変化を生じさせない。化合物を投与することで、食事性体重増加から保護し、炎症を減少させ、熱産生を増加させ、肝臓中のインスリン感受性を増加させ、脂肪肝を減少させ、白色脂肪組織(WAT)の褐変を促進し、褐色脂肪組織(BAT)の活性化を促進し、血糖を減少させ、体重減少を増大させ、またはそれらの任意の組み合わせを生じさせることができる。特定の態様では、化合物を投与することで、肝臓中のインスリン感受性を増加させ、BAT活性化を促進する。
【００２７】
例示的な代謝障害としては肥満(例えばBMI 25超、少なくとも30、少なくとも35、または少なくとも40、例えば25〜30、35〜40、または40超)、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症(例えば高血清脂質および/またはトリグリセリド、例えば血清LDL少なくとも100mg/dL、例えば少なくとも130mg/dL、少なくとも160mg/dL、もしくは少なくとも200mg/dL、例えば100〜129mg/dL、130〜159mg/dL、160〜199mg/dL、もしくは200mg/dL超、および/または血清トリグリセリド少なくとも151mg/dL、例えば少なくとも200mg/dL、もしくは少なくとも500mg/dL、例えば151〜199mg/dL、200〜499mg/dL、もしくは499mg/dL超)、あるいはそれらの任意の組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。特定の例では、代謝障害はインスリン非依存性糖尿病である。
【００２８】
対象の腸管領域内の炎症を処置または予防するための方法の態様も開示される。対象に開示される化合物のうち1つもしくは複数または開示される組成物のうち1つもしくは複数、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの該化合物および/または組成物の治療有効量を投与することで、腸管中のFXR受容体を活性化し、それにより対象の腸管領域内の炎症を処置または実質的に予防する。いくつかの態様では、該方法は、対象に抗生物質(メトロニダゾール、バンコマイシン、および/またはフィダキソマイシンなど)の治療有効量を投与することで、例えば対象における偽膜性大腸炎に関連する炎症を処置または実質的に予防する段階をさらに含む。他の態様では、該方法は、対象に経口コルチコステロイドおよび/または他の抗炎症治療薬もしくは免疫調節治療薬の治療有効量を該化合物との組み合わせおよび/または抗生物質との組み合わせで投与する段階を含む。
【００２９】
炎症は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法性腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸管セリアック病、術後炎症、胃の発がん、またはそれらの任意の組み合わせより選択される臨床状態に関連しうる。特定の例では、1つまたは複数のFXR標的遺伝子はIBABP、OSTα、Per1、FGF15、FGF19、またはそれらの組み合わせを含む。
【００３０】
例えば対象の腸管領域内の細胞増殖疾患(例えば結腸がん、空腸がん、および/または回腸がんなどの腺がんなどのがん)を処置または予防するための方法の態様も開示される。対象に開示される化合物のうち1つもしくは複数または開示される組成物のうち1つもしくは複数、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの該化合物および/または組成物の治療有効量を投与することで、腸管中のFXR受容体を活性化し、それにより例えば対象の腸管領域内の細胞増殖疾患を処置または実質的に予防する。いくつかの態様では、該方法は、対象に別の治療剤(化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、またはそれらの組み合わせなど)の治療有効量を投与することで、例えば対象における細胞増殖疾患を処置または実質的に予防する段階をさらに含む。
【００３１】
対象におけるアルコール性肝疾患(例えば脂肪肝(fatty liver(steatosis))、肝硬変、アルコール性肝炎)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、または非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を処置または予防するための方法の態様も開示される。対象に開示される化合物のうち1つもしくは複数または開示される組成物のうち1つもしくは複数、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの該化合物および/または組成物の治療有効量を投与することで、アルコール性肝疾患、NASH、またはNAFLDを処置または実質的に予防することができる。いくつかの態様では、該方法は、対象に別の治療剤(コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子(TNF)、またはそれらの組み合わせなど)の治療有効量を投与することで、例えば対象におけるアルコール性肝疾患、NASH、またはNAFLDを処置または実質的に予防する段階をさらに含む。
【００３２】
上記のいずれかの態様では、該方法はHSLリン酸化およびβ3アドレナリン受容体発現を増加させることができる(例えば少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも75%、または少なくとも100%の増加)。さらに、対象における化合物の血清中濃度は化合物の投与後に、そのEC50未満にとどまりうる。
【００３３】
開示される化合物を作製するための方法の態様も本明細書に開示される。いくつかの態様では、該方法は、アルデヒドと第1のアミンとを反応させることでイミンを形成する工程、イミンと還元剤とを反応させることで第2のアミンを形成する工程、および第2のアミンと活性化カルボン酸誘導体またはカルボン酸とを反応させることでアミドを形成する工程を含む。特定の態様では、該方法は、アルデヒドとボロン酸とを反応させる工程、および/またはアミドとビニルエステルとを反応させる工程をさらに含む。他の態様では、該方法は、第1のアミンとビニルエステルとを反応させる工程、および/またはアミドとボロン酸とを反応させる工程をさらに含む。還元剤は、重水素を含む化合物を生成するための重水素化還元剤でありうる。
【００３４】
本開示の上述のおよび他の目的および特徴は、添付図面を参照して進行する以下の詳細な説明からさらに明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
（図１Ａ）肝臓および腎臓中の発現に比べて高い腸管中のFXR標的遺伝子発現レベルを示す、比較発現図である。8週齢C57BL/6Jマウスを、経口(PO)または腹腔内(IP)注射によって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で3日間処置した。経口(PO)または腹腔内(IP)注射によって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で3日間処置した8週齢マウスの、肝臓、腎臓、および腸管を含むFXRが豊富な組織中のFXR標的SHP遺伝子発現を示す。FXR標的遺伝子発現をqPCRによって解析した。遺伝子発現を媒体処置群に対して正規化した。
（図１Ｂ）肝臓および腎臓中の発現に比べて高い腸管中のFXR標的遺伝子発現レベルを示す、棒グラフである。8週齢C57BL/6Jマウスを、経口(PO)または腹腔内(IP)注射によって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で3日間処置した。媒体(白色バー)ではなくフェキサラミン(黒色バー)のPO投与が、肝臓または腎臓中ではなく腸管中でFXR標的遺伝子発現を実質的に増加させることを示す。
（図１Ｃ）肝臓および腎臓中の発現に比べて高い腸管中のFXR標的遺伝子発現レベルを示す、棒グラフである。8週齢C57BL/6Jマウスを、経口(PO)または腹腔内(IP)注射によって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5日間処置した。フェキサラミンのIP注射が、腸管以外にも肝臓および腎臓中でFXR標的遺伝子発現を増加させることを示す。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１Ｄ）フェキサラミンを評価するために使用した実験手順を示す模式図であり、実験手順では、マウスを、POまたはIP注射によって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で処置し、5日後に血清フェキサラミンのLC/MS定量化を行った。
（図１Ｅ）図1Dに記載の投与後の血清フェキサラミン濃度を示す棒グラフである。データは平均値±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。
（図１Ｆ）経口送達フェキサラミンが腸管に限定されることを示す棒グラフである。マウスは、経口(PO)または腹腔内(IP)注射によって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を5日間受け取った。選択された組織中の、POまたはIP注射後のFXR標的遺伝子SHPの発現を示す。
（図２Ａ）フェキサラミンによる食事性肥満の減少および代謝恒常性の改善を示すグラフである。マウスに高脂肪食(HFD)を14週間摂食させた後、HFDと共に媒体(白色ボックス)またはフェキサラミン(100mg/kg)(黒色ボックス)の経口注射を毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。高脂肪食(HFD)を14週間摂食させた後、HFDと共に媒体(白色ボックス)またはフェキサラミン(100mg/kg)(黒色ボックス)の経口注射を毎日5週間投与したマウスの体重の変化を示す線グラフである。群当たりn = 8。
（図２Ｂ）フェキサラミンによる食事性肥満の減少および代謝恒常性の改善を示すグラフである。マウスに高脂肪食(HFD)を14週間摂食させた後、HFDと共に媒体(白色ボックス)またはフェキサラミン(100mg/kg)(黒色ボックス)の経口注射を毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。試験の完了時のMRIによるマウス体重組成を示す。
（図２Ｃ）フェキサラミンによる食事性肥満の減少および代謝恒常性の改善を示すグラフである。マウスに高脂肪食(HFD)を14週間摂食させた後、HFDと共に媒体(白色ボックス)またはフェキサラミン(100mg/kg)(黒色ボックス)の経口注射を毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。試験の完了時の鼠径脂肪(iWAT)、生殖腺脂肪(gWAT)、腸間膜脂肪(mWAT)、肝臓、腎臓、心臓、および脾臓の湿重量を示す。
（図２Ｄ）フェキサラミンによる食事性肥満の減少および代謝恒常性の改善を示すグラフである。マウスに高脂肪食(HFD)を14週間摂食させた後、HFDと共に媒体(白色ボックス)またはフェキサラミン(100mg/kg)(黒色ボックス)の経口注射を毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。インスリン、コレステロール、レプチン、レジスチン、およびトリグリセリドの血清レベルを示す(パラメータ解析用に絶食の8時間後に試料を採取した)。
（図２Ｅ）フェキサラミンによる食事性肥満の減少および代謝恒常性の改善を示すグラフである。マウスに高脂肪食(HFD)を14週間摂食させた後、HFDと共に媒体(白色ボックス)またはフェキサラミン(100mg/kg)(黒色ボックス)の経口注射を毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。試験の完了時のサイトカインの血清レベルを示す。
（図２Ｆ）フェキサラミンによる食事性肥満の減少および代謝恒常性の改善を示すグラフである。マウスに高脂肪食(HFD)を14週間摂食させた後、HFDと共に媒体(白色ボックス)またはフェキサラミン(100mg/kg)(黒色ボックス)の経口注射を毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。グルコース負荷試験(GTT)を表す線グラフであり、GTTはフェキサラミン処置がグルコースクリアランスを改善したことを明らかにした。
（図２Ｇ）フェキサラミンによる食事性肥満の減少および代謝恒常性の改善を示すグラフである。マウスに高脂肪食(HFD)を14週間摂食させた後、HFDと共に媒体(白色ボックス)またはフェキサラミン(100mg/kg)(黒色ボックス)の経口注射を毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。インスリン負荷試験(ITT)を表す線グラフであり、ITTはフェキサラミン処置がインスリン感受性を改善したことを示した。
（図３Ａ）通常固形飼料摂食マウスにおけるフェキサラミン投与の効果を示す線グラフである。マウスを、POによって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。時間当たりの合成二酸化炭素産生量を示す線グラフである。
（図３Ｂ）通常固形飼料摂食マウスにおけるフェキサラミン投与の効果を示す線グラフである。マウスを、POによって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。時間当たりの合成酸素消費量を示す線グラフである。
（図３Ｃ）通常固形飼料摂食マウスにおけるフェキサラミン投与の効果を示す線グラフである。マウスを、POによって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。グルコース負荷試験である。
（図３Ｄ）通常固形飼料摂食マウスにおけるフェキサラミン投与の効果を示す棒グラフである。マウスを、POによって媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。深部体温を示す棒グラフである。
（図４Ａ）HFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(10、50、もしくは100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与したマウスの体重に対する様々な投与量レベルのフェキサラミンの効果を示す線グラフである。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。
（図４Ｂ）フェキサラミンまたは媒体による処置後の回腸および結腸の組織学的解析を示す一組のデジタル画像である。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。
（図４Ｃ）HFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(10、50、もしくは100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与したマウスにおけるグルコース負荷試験を示す線グラフである。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。
（図４Ｄ）媒体またはフェキサラミン(経口100mg/kg/日を5週間)で処置した14週齢HFD摂食マウスにおける空腹時グルコースレベルを示す線グラフである。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。
（図５Ａ）FXRがフェキサラミンの効果に必要であることを示す。HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した14週齢HFD摂食FXRヌルマウスの(A) 体重。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図５Ｂ）FXRがフェキサラミンの効果に必要であることを示す。HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した14週齢HFD摂食FXRヌルマウスの(B) グルコース負荷試験。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図５Ｃ）FXRがフェキサラミンの効果に必要であることを示す。HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した14週齢HFD摂食FXRヌルマウスの(C) インスリン負荷試験。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図５Ｄ）FXRがフェキサラミンの効果に必要であることを示す。HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した14週齢HFD摂食FXRヌルマウスの(D) 酸素消費量。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図５Ｅ）FXRがフェキサラミンの効果に必要であることを示す。HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した14週齢HFD摂食FXRヌルマウスの(E) 二酸化炭素産生量。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図５Ｆ）FXRがフェキサラミンの効果に必要であることを示す。HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した14週齢HFD摂食FXRヌルマウスの(F) 深部体温。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図５Ｇ）FXRがフェキサラミンの効果に必要であることを示す。HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した14週齢HFD摂食FXRヌルマウスの(G) 褐色脂肪組織遺伝子発現。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図５Ｈ）FXRがフェキサラミンの効果に必要であることを示す。HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した14週齢HFD摂食FXRヌルマウスの(H) 肝遺伝子発現。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図５Ｉ）FXRがフェキサラミンの効果に必要であることを示す。HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間処置した14週齢HFD摂食FXRヌルマウスの(I) 回腸中のFXR標的遺伝子発現。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図６Ａ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。第1週の処置中の毎日の食物摂取量を示す棒グラフである。
（図６Ｂ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。二酸化炭素産生量を示す線グラフである。
（図６Ｃ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。酸素消費量を示す線グラフである。
（図６Ｄ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。昼夜累積の歩行数を示す棒グラフである。
（図６Ｅ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。深部体温を示す棒グラフである。
（図６Ｆ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。組織学的解析のための褐色脂肪組織(BAT)のヘマトキシリン・エオシン染色を示す。
（図６Ｇ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。BAT中のミトコンドリア生合成、グルコース輸送、およびFA酸化に関与する核内受容体および他のタンパク質コード遺伝子の相対遺伝子発現を示す棒グラフである。
（図６Ｈ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。BAT中の全p38およびリン酸化p38のタンパク質発現レベルを示す一組のゲル電気泳動デジタル画像である。RalAレベルをローディングコントロールとして示す。
（図６Ｉ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。媒体投与(白色バー)またはフェキサラミン投与(黒色バー)後のBAT中のリン酸化p38の相対レベルを示す棒グラフである。
（図６Ｊ）フェキサラミンがOXPHOSを増加させることで褐色脂肪組織中の代謝率が向上することを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)を経口投与によりHFDと共に毎日5週間投与した。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。媒体またはフェキサラミン処置後の鼠径部脂肪(iWAT)、生殖腺脂肪(gWAT)、および褐色脂肪(BAT)中のRNA配列決定トランスクリプトーム解析に基づくOXPHOS遺伝子の相対発現の変化を示す図である。
（図６Ｋ）媒体またはフェキサラミン処置後のBAT中のケモカインおよびサイトカインのシグナル伝達に関与する遺伝子の変化のヒートマップ図である。
（図６Ｌ）BAT中のPKA活性を示す棒グラフである。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図６Ｍ）呼吸交換率(RER)に対するフェキサラミンの効果を示す棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。フェキサラミン処置による呼吸交換率の変化は観察されなかった。
（図６Ｎ）血清乳酸濃度に対するフェキサラミン投与の効果を示す棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。血清乳酸レベルはフェキサラミン処置によって有意に減少したことがわかった。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。
（図７Ａ）フェキサラミンが内因性FGF15シグナル伝達を増加させ、BA組成を変化させたことを示す、比較発現図を示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。POフェキサラミン投与後の回腸FXR標的遺伝子の発現の変化を示すヒートマップである。
（図７Ｂ）フェキサラミンが内因性FGF15シグナル伝達を増加させ、BA組成を変化させたことを示す、棒グラフを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。棒グラフでは、白色バーは媒体処置を表し、黒色バーはフェキサラミン処置を表し、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。回腸抽出物のFGF15タンパク質レベルを示す棒グラフである。
（図７Ｃ）フェキサラミンが内因性FGF15シグナル伝達を増加させ、BA組成を変化させたことを示す、棒グラフを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。棒グラフでは、白色バーは媒体処置を表し、黒色バーはフェキサラミン処置を表し、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。血清中のFGF15タンパク質レベルを示す棒グラフである。
（図７Ｄ）フェキサラミンが内因性FGF15シグナル伝達を増加させ、BA組成を変化させたことを示す、棒グラフを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。棒グラフでは、白色バーは媒体処置を表し、黒色バーはフェキサラミン処置を表し、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。胆汁酸代謝に関与する肝遺伝子の発現の変化を示す棒グラフである。
（図７Ｅ）フェキサラミンが内因性FGF15シグナル伝達を増加させ、BA組成を変化させたことを示す、棒グラフを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。棒グラフでは、白色バーは媒体処置を表し、黒色バーはフェキサラミン処置を表し、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。総血清胆汁酸(BA)レベルを示す棒グラフである。
（図７Ｆ）フェキサラミンが内因性FGF15シグナル伝達を増加させ、BA組成を変化させたことを示す、棒グラフを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。胆汁酸の組成比を示す棒グラフである。非抱合コール酸対抱合コール酸の比はフェキサラミンによって有意に増加した。
（図７Ｇ）フェキサラミンが内因性FGF15シグナル伝達を増加させ、BA組成を変化させたことを示す、棒グラフを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。棒グラフでは、白色バーは媒体処置を表し、黒色バーはフェキサラミン処置を表し、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。腸管透過性の変化を示す棒グラフである。
（図７Ｈ）フェキサラミンが内因性FGF15シグナル伝達を増加させ、BA組成を変化させたことを示す、棒グラフを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日5週間投与した。棒グラフでは、白色バーは媒体処置を表し、黒色バーはフェキサラミン処置を表し、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。粘膜防御に関与する腸管遺伝子の発現の変化を示す棒グラフである。
（図８）ELISAによって確定した肝Cyp7a1レベルを示す棒グラフである。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図９）フェキサラミンがTGR5を活性化できないことを示す棒グラフである。HEK293細胞に、cAMP応答配列ルシフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、およびヒトTGR5の発現ベクターを遺伝子導入した。遺伝子導入の24時間後、細胞をフェキサラミンまたはINT-777(TGR5アゴニスト)：
2017511304.tif 000019
で処理した。
（図１０Ａ）グルコース恒常性に影響を与えるには全身TGR5活性化が必要であることを示す。HFD摂食マウスを経口的に媒体、腸管限定的TGR5リガンドL755-0379(A、L755、100mg/kg、EC50 300nM)、または全身性リガンドRO5527239(B、RO、100mg/kg、EC50 70nM)で14日間処置した。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１０Ｂ）グルコース恒常性に影響を与えるには全身TGR5活性化が必要であることを示す。HFD摂食マウスを経口的に媒体、腸管限定的TGR5リガンドL755-0379(A、L755、100mg/kg、EC50 300nM)、または全身性リガンドRO5527239(B、RO、100mg/kg、EC50 70nM)で14日間処置した。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１０Ｃ）グルコース恒常性に影響を与えるには全身TGR5活性化が必要であることを示す。HFD摂食マウスを経口的に媒体、腸管限定的TGR5リガンドL755-0379(A、L755、100mg/kg、EC50 300nM)、または全身性リガンドRO5527239(B、RO、100mg/kg、EC50 70nM)で14日間処置した。C、PO投与後の門脈および尾静脈中の血漿L755濃度。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１０Ｄ）グルコース恒常性に影響を与えるには全身TGR5活性化が必要であることを示す。HFD摂食マウスを経口的に媒体、腸管限定的TGR5リガンドL755-0379(A、L755、100mg/kg、EC50 300nM)、または全身性リガンドRO5527239(B、RO、100mg/kg、EC50 70nM)で14日間処置した。D、体重曲線。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１０Ｅ）グルコース恒常性に影響を与えるには全身TGR5活性化が必要であることを示す。HFD摂食マウスを経口的に媒体、腸管限定的TGR5リガンドL755-0379(A、L755、100mg/kg、EC50 300nM)、または全身性リガンドRO5527239(B、RO、100mg/kg、EC50 70nM)で14日間処置した。E、グルコース負荷試験。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１０Ｆ）グルコース恒常性に影響を与えるには全身TGR5活性化が必要であることを示す。HFD摂食マウスを経口的に媒体、腸管限定的TGR5リガンドL755-0379(A、L755、100mg/kg、EC50 300nM)、または全身性リガンドRO5527239(B、RO、100mg/kg、EC50 70nM)で14日間処置した。F、グルコース負荷後の血清インスリンレベル。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ａ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(A) 回腸FXR標的遺伝子発現。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｂ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(B) 血清BAレベル。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｃ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(C) 空腹時グルコースレベル。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｄ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(D) グルコース負荷試験。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｅ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(E) 深部体温。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｆ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(F) 酸素消費速度。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｇ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(G) 二酸化炭素産生量。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｈ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(H) BAT中の遺伝子発現。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｉ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(I) 体重曲線。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｊ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(J) MRIによる体組成。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｋ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(K) インスリン負荷試験。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｌ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(L) 肝遺伝子発現。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｍ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(M) 肝TGレベル。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１１Ｎ）TGR5がフェキサラミンの効果のサブセットに必要であることを示す。HFD摂食TGR5ヌルマウスを媒体またはフェキサラミン(HFDと共に経口100mg/kgを毎日5週間、n=10)で処置した。(N) フェキサラミン処置ありおよびフェキサラミン処置なしでのTGR5ノックアウトマウスのヒラメ筋中の遺伝子発現。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１２Ａ）脂肪組織中でフェキサラミンが炎症を減少させ、脂肪分解を増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させ、続いてHFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。媒体処置マウスおよびフェキサラミン処置マウスの腸間膜白色脂肪組織の組織断面を示す。
（図１２Ｂ）脂肪組織中でフェキサラミンが炎症を減少させ、脂肪分解を増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させ、続いてHFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。媒体処置マウスおよびフェキサラミン処置マウスの生殖腺脂肪組織(gWAT)中のTBK1ならびに全およびリン酸化IKKεおよびS6Kのタンパク質発現レベルを示す一組のゲル電気泳動写真である。
（図１２Ｃ）脂肪組織中でフェキサラミンが炎症を減少させ、脂肪分解を増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させ、続いてHFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。棒グラフでは、白色バーは媒体とし、黒色バーはフェキサラミンとし、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。生殖腺脂肪組織中のβ-3アドレナリン受容体および様々なサイトカインの相対遺伝子発現レベルを示す棒グラフである。
（図１２Ｄ）脂肪組織中でフェキサラミンが炎症を減少させ、脂肪分解を増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させ、続いてHFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。生殖腺および鼠径部脂肪組織中の全HSLおよびリン酸化HSL(p-HSL)ならびにp65のタンパク質発現レベルを示す一組のゲル電気泳動写真である。
（図１２Ｅ）脂肪組織中でフェキサラミンが炎症を減少させ、脂肪分解を増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させ、続いてHFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。棒グラフでは、白色バーは媒体とし、黒色バーはフェキサラミンとし、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。媒体処置マウスまたはフェキサラミン処置マウスにおける血清カテコールアミンレベルを示す棒グラフである。
（図１２Ｆ）脂肪組織中でフェキサラミンが炎症を減少させ、脂肪分解を増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させ、続いてHFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。棒グラフでは、白色バーは媒体とし、黒色バーはフェキサラミンとし、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。媒体処置マウスまたはフェキサラミン処置マウスにおける血清グリセリンレベルを示す棒グラフである。イソプロテレノール(1μg/kg)を0分の時点で注射し、遊離グリセリンレベルを表示された時点で測定した。
（図１２Ｇ）脂肪組織中でフェキサラミンが炎症を減少させ、脂肪分解を増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させ、続いてHFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。棒グラフでは、白色バーは媒体とし、黒色バーはフェキサラミンとし、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。媒体処置マウスまたはフェキサラミン処置マウスにおける血清遊離脂肪酸レベルを示す棒グラフである。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。
（図１２Ｈ）脂肪組織中でフェキサラミンが炎症を減少させ、脂肪分解を増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させ、続いてHFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。棒グラフでは、白色バーは媒体とし、黒色バーはフェキサラミンとし、データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。媒体処置マウスまたはフェキサラミン処置マウスの鼠径部脂肪組織(iWAT)中の褐色脂肪様細胞のUCP1染色を示す(倍率: 100倍)。
（図１２Ｉ）iWAT中でフェキサラミンがOXPHOSを増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFD摂食を維持しかつ媒体またはフェキサラミン(経口100mg/kg/日を5週間)で処置した。鼠径部脂肪(iWAT)の間質血管画分(SVF)の(I) 脂肪組織の褐変に関連する遺伝子の変化。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１２Ｊ）iWAT中でフェキサラミンがOXPHOSを増加させることを示す。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFD摂食を維持しかつ媒体またはフェキサラミン(経口100mg/kg/日を5週間)で処置した。鼠径部脂肪(iWAT)の間質血管画分(SVF)の(J) 酸素消費速度。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１３）生殖腺白色脂肪組織(gWAT)中の様々なタンパク質の発現レベルを示すゲル電気泳動(ウエスタンブロット)の一組のデジタル画像である。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFD摂食を維持しかつ媒体またはフェキサラミン(経口50mgまたは100mg/kg/日を5週間)で処置した。
（図１４）フェキサラミンが褐色脂肪組織(BAT)の炎症を減少させることを示す棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFD摂食を維持しかつ媒体またはフェキサラミン(経口100mg/kg/日を5週間)で処置した。BAT中の炎症性サイトカインの発現。データは平均±SDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った。*p＜0.05、**p＜0.01。
（図１５Ａ）図15A〜Hは、フェキサラミンが、フェキサラミンを受け取らなかったマウスに比べて少ない体重増加を誘導し、グルコース恒常性を改善したことを示す、一組の組織染色および棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。図15Aは、基礎肝グルコース産生量(HGP)を示す棒グラフである。
（図１５Ｂ）図15A〜Hは、フェキサラミンが、フェキサラミンを受け取らなかったマウスに比べて少ない体重増加を誘導し、グルコース恒常性を改善したことを示す、一組の組織染色および棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。図15Bは、グルコース処理速度(GDR)を示す棒グラフである。
（図１５Ｃ）図15A〜Hは、フェキサラミンが、フェキサラミンを受け取らなかったマウスに比べて少ない体重増加を誘導し、グルコース恒常性を改善したことを示す、一組の組織染色および棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。図15Cは、インスリンによる遊離脂肪酸(FFA)抑制パーセントを示す棒グラフである。
（図１５Ｄ）図15A〜Hは、フェキサラミンが、フェキサラミンを受け取らなかったマウスに比べて少ない体重増加を誘導し、グルコース恒常性を改善したことを示す、一組の組織染色および棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。図15Dは、高インスリン正常血糖クランプ法によって測定される、インスリンによるHGP抑制を示す棒グラフである。
（図１５Ｅ）図15A〜Hは、フェキサラミンが、フェキサラミンを受け取らなかったマウスに比べて少ない体重増加を誘導し、グルコース恒常性を改善したことを示す、一組の組織染色および棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。図15Eは、肝組織のヘマトキシリン・エオシン染色を示す。
（図１５Ｆ）図15A〜Hは、フェキサラミンが、フェキサラミンを受け取らなかったマウスに比べて少ない体重増加を誘導し、グルコース恒常性を改善したことを示す、一組の組織染色および棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。図15Fは、肝臓中のトリグリセリドレベルを示す棒グラフである。
（図１５Ｇ）図15A〜Hは、フェキサラミンが、フェキサラミンを受け取らなかったマウスに比べて少ない体重増加を誘導し、グルコース恒常性を改善したことを示す、一組の組織染色および棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。図15Gは、糖新生および脂質生合成に関与する遺伝子の肝遺伝子発現レベルを示す棒グラフである。
（図１５Ｈ）図15A〜Hは、フェキサラミンが、フェキサラミンを受け取らなかったマウスに比べて少ない体重増加を誘導し、グルコース恒常性を改善したことを示す、一組の組織染色および棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)のPO注射に毎日5週間供した。図15Hは、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを示す棒グラフである。
（図１５Ｉ）体重、インスリン刺激GDR、および空腹時インスリンレベルに対するフェキサラミン処置の効果を示す線グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日3週間投与した。当初、フェキサラミンで処置したマウスは体重が(2〜3グラム)重かった。処置の3週間後、クランプ試験をマウスに対して行った。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。マウスの2つの群の体重の変化を示す線グラフである。
（図１５Ｊ）体重、インスリン刺激GDR、および空腹時インスリンレベルに対するフェキサラミン処置の効果を示す棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日3週間投与した。当初、フェキサラミンで処置したマウスは体重が(2〜3グラム)重かった。処置の3週間後、クランプ試験をマウスに対して行った。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。インスリン刺激GDR(IS-GDR)を示す棒グラフである。
（図１５Ｋ）体重、インスリン刺激GDR、および空腹時インスリンレベルに対するフェキサラミン処置の効果を示す棒グラフである。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射を毎日3週間投与した。当初、フェキサラミンで処置したマウスは体重が(2〜3グラム)重かった。処置の3週間後、クランプ試験をマウスに対して行った。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。空腹時インスリンレベルを示す棒グラフである。
（図１６Ａ）NSSK00024、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１６Ｂ）NSSK00024、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１６Ｃ）NSSK00024、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１７Ａ）NSSK00027、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１７Ｂ）NSSK00027、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１７Ｃ）NSSK00027、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１８Ａ）NSSK00089、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１８Ｂ）NSSK00089、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１８Ｃ）NSSK00089、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１９Ａ）NSSK00096、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１９Ｂ）NSSK00096、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図１９Ｃ）NSSK00096、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２０Ａ）NSSK00110、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２０Ｂ）NSSK00110、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２０Ｃ）NSSK00110、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２１）NSSK00001、フェキサラミン、およびDMSOでの濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２２）NSSK00006、フェキサラミン、およびDMSOでの濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２３）NSSK00026、フェキサラミン、およびDMSOでの濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２４）NSSK00039、フェキサラミン、およびDMSOでの濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２５）NSSK00048、フェキサラミン、およびDMSOでの濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２６）NSSK00057、フェキサラミン、およびDMSOでの濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２７）NSSK00086、フェキサラミン、およびDMSOでの濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図２８）図28Aおよび28Bは、重水素化フェキサラミン、フェキサラミン、およびDMSOの二重反復試験でのモル濃度対数値に対する活性パーセントのグラフである。
（図２９Ａ）インビボでのフェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン類似体の効果を示す。(A) 選択的重水素化の位置を示す、フェキサラミンならびに類似体SALK24(NSSK00024)およびSALK110(NSSK00110)の構造。
（図２９Ｂ）インビボでのフェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン類似体の効果を示す。(B) 薬物処置の過程でのマウスの体重。
（図２９Ｃ）インビボでのフェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン類似体の効果を示す。(C) 表示されたFXR類似体による処置前(0日目)および処置後(14日目)の深部体温。
（図２９Ｄ）インビボでのフェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン類似体の効果を示す。(D) 表示されたFex類似体による1週間および2週間の処置後のob/obマウスの空腹時グルコースレベルの変化。
（図２９Ｅ）インビボでのフェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン類似体の効果を示す。(E) 表示された類似体による処置の2週間後のob/obマウスに対して行ったグルコース負荷試験(GTT)。
（図２９Ｆ）インビボでのフェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン類似体の効果を示す。(F) 表示された類似体による処置の2週間後のob/obマウスにおける空腹時インスリンレベル。
（図２９Ｇ）インビボでのフェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン類似体の効果を示す。(G) 表示された類似体による処置の2週間後のob/obマウスにおけるGTTアッセイ中に測定したインスリン分泌量。
（図２９Ｈ）インビボでのフェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン類似体の効果を示す。(H) 表示された類似体による処置の2週間後のob/obマウスにおけるGTTアッセイ中に測定したグルカゴン様ペプチド1(GLP1)分泌量。
（図３０）QPCRで測定したFex-DまたはSalk110による処置後の肝臓中のいくつかの遺伝子の発現を示す棒グラフである。データは平均±STDを表す。統計解析をスチューデントt検定によって行った(*p＜0.05、**p＜0.01)。
（図３１）フェキサラミン類似体が誘導した選択された遺伝子の発現の変化を比較するヒートマップである。
（図３２）Caco2細胞中のフェキサラミンならびに本明細書において提供されるフェキサラミン類似体(NSSK00024、NSSK00027、NSSK00089、NSSK00096、およびNSSK00110)、ならびに対照の相対輸送速度を示す表である。
（図３３）フェキサラミン処置APCminマウスが悪液質に抵抗性があることを示す。(A) 媒体またはFex処置APCminマウスの体重測定値。(B) 媒体またはFex処置APCminマウスの正規化された体重変化。(C) 媒体およびFex処置APCminマウスの生存率曲線。
（図３４）フェキサラミン処置APCminマウスの腫瘍量が減少していることを示す。(A) 23週間後の、媒体またはFex処置APCminマウスの総腫瘍量。(B) 23週間後の、媒体またはFex処置APCminマウスの十二指腸腫瘍量。(C) 23週間後の、媒体またはFex処置APCminマウスの空腸腫瘍量。(D) 23週間後の、媒体またはFex処置APCminマウスの回腸腫瘍量。
（図３５）APCminマウスのフェキサラミン処置が腫瘍サイズおよび腫瘍分布を減少させることを示す。(A) 23週間後の、媒体およびFex処置APCminマウスにおける十二指腸中の腫瘍サイズ分布。(B) 23週間後の、媒体およびFex処置APCminマウスにおける空腸中の腫瘍サイズ分布。(C) 23週間後の、媒体およびFex処置APCminマウスにおける回腸中の腫瘍サイズ分布。(D) 23週間後の、媒体およびFex処置APCminマウスにおける腸管全体にわたる腫瘍サイズ分布。
（図３６）フェキサラミン処置が循環トリグリセリドを減少させることを示す、APCminマウスの血清のデジタル画像である。
（図３７）腫瘍サイズの減少を示したAPCminマウスの十二指腸パラホルムアルデヒド固定腸管断面を示すデジタル画像である。23週間の処置後の、媒体またはFex処置APCminマウスの固定十二指腸組織の代表画像。白三角形は同定された腫瘍を指すものであり、媒体処置マウスに比べてFex処置マウスの腫瘍のサイズおよび数が減少したことを示した。
（図３８）腫瘍サイズの減少を示したAPCminマウスの空腸パラホルムアルデヒド固定腸管断面を示すデジタル画像である。23週間の処置後の、媒体またはFex処置APCminマウスの固定空腸組織の代表画像。白三角形は同定された腫瘍を指すものであり、媒体処置マウスに比べてFex処置マウスの腫瘍のサイズおよび数が減少したことを示した。
（図３９）腫瘍サイズの減少を示したAPCminマウスの回腸パラホルムアルデヒド固定腸管断面を示すデジタル画像である。23週間の処置後の、媒体またはFex処置APCminマウスの固定回腸組織の代表画像。白三角形は同定された腫瘍を指すものであり、媒体処置マウスに比べてFex処置マウスの腫瘍のサイズおよび数が減少したことを示した。
（図４０）腫瘍サイズの減少を示したAPCminマウスの結腸パラホルムアルデヒド固定腸管断面を示すデジタル画像である。23週間の処置後の、媒体またはFex処置APCminマウスの固定結腸組織の代表画像。白三角形は同定された腫瘍を指す。腫瘍を有する媒体処置マウスとの比較で、Fex処置マウスにおいて腫瘍は観察されなかった。
（図４１）FXR活性の調節が腸管L細胞の酸化的代謝に与える効果を示すグラフである。L細胞を、FXRアゴニストであるフェキサラミン、FXRアンタゴニストであるググルステロン、または両者の組み合わせで処理した後、Seahorse分析計中で該細胞の酸素消費速度(OCR)を測定した。
（図４２Ａ）アルコール性肝疾患におけるメタゲノミクスおよびメタボロミクスを示す。(A) 胆汁酸の脱抱合の原因である酵素コロイルグリシンヒドロラーゼの活性がアルコール性肝疾患(ALD)において増加することを示す模式図。
（図４２Ｂ）アルコール性肝疾患におけるメタゲノミクスおよびメタボロミクスを示す。(B) 3週間の等カロリー食またはエタノールの胃内栄養後のC57BL/6Jマウスの抱合胆汁酸および非抱合胆汁酸のレベルを示す棒グラフ。
（図４２Ｃ）アルコール性肝疾患におけるメタゲノミクスおよびメタボロミクスを示す。(C) 3週間の等カロリー食またはエタノールの胃内栄養後のマウスの肝臓中の抱合胆汁酸および非抱合胆汁酸のレベルを示す棒グラフ。
（図４３）(A) 等カロリー食(対照)またはエタノール(チューブリンがタンパク質ローディングコントロールとして与えられる)の胃内栄養の3週間後のマウスの肝臓中のCyp7a1タンパク質レベルのウエスタンブロットのデジタル画像、および(B) ウエスタンブロットにより測定したCyp7a1タンパク質レベルを定量化する棒グラフである。
（図４４）(A) 肝臓の組織画像のデジタル画像、ならびに、(B)および(C) フェキサラミンの投与によって、例えば肝臓、肝酵素ALT、および肝トリグリセリド(TG)中の脂肪を減少させることによる肝臓のアルコール性肝疾患からの保護を行うことができることを示す棒グラフである。等カロリー食またはエタノールを3週間の持続胃内栄養を通じて摂食させたC57BL/6Jマウスにフェキサラミン(100mg/kg/日強制経口投与)または媒体を同時投与した。(A) 媒体またはフェキサラミン処置後のエタノール摂食マウスの肝組織断面。(B) 3週間のエタノール食後の、媒体処置マウスおよびフェキサラミン処置マウスにおける血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルの棒グラフ。(C) 3週間のエタノール食または等カロリー(対照)食後の、媒体処置マウスおよびフェキサラミン処置マウスにおける肝トリグリセリドレベル。
（図４５）NSSK00024、フェキサラミン、およびDMSOの再試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図４６）NSSK00027、フェキサラミン、およびDMSOの再試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図４７）NSSK00089、フェキサラミン、およびDMSOの再試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図４８）NSSK00096、フェキサラミン、およびDMSOの再試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図４９）NSSK00110、フェキサラミン、およびDMSOの再試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
（図５０）重水素化フェキサラミン、フェキサラミン、およびDMSOの再試験での濃度対数値に対するFXR活性化パーセントのグラフである。
【００３６】
配列表
米国特許法施行規則第1.822条に既定のアミノ酸の標準的3文字コードを使用してアミノ酸配列を示す。
SEQ ID NO. 1はGLP-1-(7-36)のタンパク質配列である。
SEQ ID NO. 2はGLP-2のタンパク質配列である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
詳細な説明
I. 用語
用語および方法の以下の説明は、本開示をより良く記述するために、また本開示の実施に当業者を導くために示される。単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈上別途明らかな指示がない限り、1つまたは2つ以上を意味する。例えば、「FXRアゴニストを含む」という用語は、1つまたは複数のFXRアゴニストを含むものであり、「少なくとも1つのFXRアゴニストを含む」という語句と等価であると考えられる。「または」という用語は、文脈上別途明らかな指示がない限り、記載の代替要素のうちの1つの要素、または2つ以上の要素の組み合わせを意味する。本明細書において使用される「含む(comprises)」は「含む(includes)」を意味する。したがって、「AまたはBを含む(comprising)」とは、さらなる要素を排除することなく「A、B、またはAおよびBを含む(including)」ことを意味する。本明細書において言及されるGenBank(登録商標)アクセッション番号の日付は、少なくとも2014年3月13日以降に入手可能な配列である。本明細書に引用される、特許および特許出願を含むすべての参考文献、ならびにGenBank(登録商標)アクセッション番号は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００３８】
別途説明がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。材料、方法、および実施例は例示的なものでしかなく、限定的であるようには意図されていない。
【００３９】
本明細書におけるすべての基は、別途具体的に記載されない限り、または文脈上別途指示がない限り、置換された基を含むものと理解される。置換された基とは、特定の基またはラジカルの1個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して同一のまたは異なる非水素置換基で置き換えられていることを意味する。例示的な置換基を以下に同定する。
【００４０】
特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子上の1個または複数の水素(1個の炭素上の任意の2個の水素は=O、=NR70、=N-OR70、=N2、または=Sで置き換え可能である)を置換するための置換基は、別途指定がない限り、-R60、ハロ、重水素、=O、-OR70、-SR70、-NR80R80、トリハロメチル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO2O- M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O M+、-OSO2OR70、-P(O)(O) 2(M+)2、-P(O)(OR70)O M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O-M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70、または-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルより選択され、それぞれさらに置換されていてもよく; R70はそれぞれ独立して水素またはR60であり; R80はそれぞれ独立してR70であり、あるいは、2個のR80は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員、6員、または7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ヘテロシクロアルキルはO、N、またはSより選択される1〜4個の同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、このNは-HまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよく; 各M+は正味1個の正電荷を有する対イオンである。M+はそれぞれ独立して、例えばK+、Na+、Li+などのアルカリイオン; +N(R60)4などのアンモニウムイオン; または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5、もしくは[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンでありうる(0.5という添字は、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化型、他方が塩化物イオンなどの典型的な対イオンでありうること、または本発明の2つのイオン化化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ちうること、または本発明の二重イオン化化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ちうることを例えば意味する)。具体例として、-NR80R80は-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4N-メチル-ピペラジン-1-イル、N-モルホリニル、および例えば-N(メチル)2または-N(メチル)(エチル)などの-N(アルキル)2を含むように意図されている。
【００４１】
「置換」アルケン基、シクロアルケン基、アルキン基、アリール基、およびヘテロアリール基中の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、別途指定がない限り、-R60、ハロ、重水素、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-PO3-2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70 -C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70、または-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60、R70、R80、およびM+は既に定義の通りであるが、但し、置換アルケンまたは置換アルキンの場合、置換基は-O-M+、-OR70、-SR70、または-S-M+ではない。
【００４２】
「置換」複素環基中の窒素原子上の水素を置き換えるための置換基は、別途指定がない限り、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70、または-NR70C(NR70)NR80R80であり、ここでR60、R70、R80、およびM+は既に定義の通りである。
【００４３】
好ましい一態様では、置換された基は1個の置換基、1個もしくは2個の置換基、1個、2個、もしくは3個の置換基、または1個、2個、3個、もしくは4個の置換基を有する。
【００４４】
また、上記定義が、許容されない置換パターンを含むように意図されていないということが理解される。そのような許容されない置換パターンは当業者に理解されている。
【００４５】
さらに、当業者は、ある原子が、見かけ上の三価炭素などの原子価要件を満たすために十分な特定の結合を有さないように見える場合、該原子価要件を満たすために十分な暗黙の水素が存在するということを理解する。
【００４６】
本明細書において使用される波線
2017511304.tif 000020
は、基またはラジカルの結合点を示す。
【００４７】
「アルキル」とは、飽和炭素鎖を有する炭化水素基を意味するものであり、別途指定がない限り、特に「置換された(substituted)」の定義に記載の置換基で置換されていてもよい。この鎖は環状でも分岐状でも非分岐状でもよい。「低級アルキル」という用語は、アルキル鎖が1〜10個の炭素原子を含むこと、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルを意味する。また、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、およびイソプロピル基はいずれもC1〜3アルキルという用語で表される。炭素原子のより大きい数値範囲を示す同様の用語は、その数値範囲内にある任意の直鎖状または分岐状のヒドロカルビルを表す。この包含性はそのような数値範囲を有する他のヒドロカルビルの用語に適用される。アルケニルおよびアルキニルという用語は、それぞれ1個または複数の二重結合または三重結合を含む炭素鎖を有する炭化水素基を意味する。
【００４８】
「アルキレン」とは、直鎖状または分岐状である、好ましくは1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味し、別途指定がない限り、特に本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。この用語はメチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、イソ-プロピレン(-CH2CH(CH3)-)、または(-CH(CH3)CH2-)などの基によって例示される。
【００４９】
「アルケニレン」とは、直鎖状または分岐状でありかつ少なくとも1個の二重結合を含む、好ましくは2〜10個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する二価の不飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。別途指定がない限り、この基は特に本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。この用語はエテニレン(-CH=CH-)およびプロペニレン(-CH=CHCH2-)などの基によって例示される。
【００５０】
「アルキニレン」とは、直鎖状または分岐状でありかつ少なくとも1個の三重結合を含む、好ましくは2〜10個の炭素原子、より好ましくは2〜4個の炭素原子を有する二価の不飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。別途指定がない限り、この基は特に本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。この用語はエチニレン(-C≡C-)およびn-プロピニレン(-C≡CCH2-)などの基によって例示される。
【００５１】
「アルキルチオ」とは-S-アルキル基を意味する。
【００５２】
「アルコキシ」とは-O-アルキル基を意味する。アルコキシとしては例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどが挙げられる。
【００５３】
「アシル」とはH-C(O)-基、アルキル-C(O)-基、アルケニル-C(O)-基、アルキニル-C(O)-基、シクロアルキル-C(O)-基、シクロアルケニル-C(O)-基、アリール-C(O)-基、ヘテロアリール-C(O)-基、または複素環-C(O)-基を意味する。「アシル」としては例えば「アセチル」基CH3C(O)-が挙げられる。
【００５４】
「アミノ」とは-NR21R22基を意味し、ここでR21およびR22は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、または複素環より選択され、あるいは、R21およびR22は、それらに結合した窒素と一緒になって複素環基を形成してもよい。
【００５５】
「アミノカルボニル」とは-C(O)NR21R22基を意味し、ここでR21およびR22は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、または複素環より選択され、あるいは、R21およびR22は、それらに結合した窒素と一緒になって複素環基を形成してもよい。
【００５６】
「アミノスルホニル」とは-SO2NR21R22基を意味し、ここでR21およびR22は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、または複素環より選択され、あるいは、R21およびR22は、それらに結合した窒素と一緒になって複素環基を形成してもよい。
【００５７】
「アリール」または「Ar」とは、1個の環を有する(例えばフェニル)かまたは複数の縮合環を有する(例えばナフチルもしくはアントリル)、6〜15個の炭素原子の炭素環基などの芳香族部分を意味し、ここで、少なくとも1個の縮合環は芳香族であるが(例えば2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル、9,10-ジヒドロフェナントレンなど)、但し、結合点は芳香族アリール基の原子を通じている。別途指定がない限り、アリール基は特に本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。好ましいアリール基としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５８】
「アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有しかつ少なくとも1個の二重結合を有する、直鎖状または分岐状のヒドロカルビル基を意味する。別途指定がない限り、アルケニル基は置換されていてもよい。そのような基としては例えばビビニル、アリル、およびブタ-3-エン-1-イルが例示される。別途指定がない限り、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物がこの用語に含まれる。
【００５９】
「アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有しかつ少なくとも1個の三重結合不飽和部位を有する、直鎖状または分岐状のヒドロカルビル基を意味する。別途指定がない限り、アルキニル基は置換されていてもよい。そのような基は例えばエチニル、1-プロピニル、および2-プロピニルによって例示される。
【００６０】
「ボロン酸」とは-B(OR)2基を意味し、ここでRはそれぞれ独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリールより選択され、あるいは、R置換基はピコリン酸エステル
2017511304.tif 000021
またはカテコールエステル
2017511304.tif 000022
中の環などの環を形成する。
【００６１】
「シクロアルキル」とは、1個の環を有する3〜10個の炭素原子の環状アルキル基を意味し、別途指定がない限り置換されていてもよい。好適なシクロアルキル基の例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００６２】
「シクロアルケニル」とは、1個の環を有する3〜10個の炭素原子の環状アルケニル基を意味し、別途指定がない限り置換されていてもよい。好適なシクロアルケニル基の例としては例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロブテニルが挙げられる。
【００６３】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００６４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは-OH基を意味する。
【００６５】
「ヘテロアリール」とは、1〜10個の炭素原子および酸素、窒素、または硫黄より選択される少なくとも1個、より典型的には1〜4個のヘテロ原子を環内に有する芳香族基を意味する。別途指定がない限り、ヘテロアリール基は置換されていてもよい。そのようなヘテロアリール基は1個の環を有してもよく(例えば、ピリジニル、イミダゾリル、またはフリル)、複数の縮合環を有してもよく(例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、またはベンゾチエニル)、ここで、少なくとも1個の縮合環は芳香族であり、ヘテロ原子を含有しても含有しなくてもよいが、但し、結合点は芳香環の原子を通じている。一態様では、N-オキシド(N→O)部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分が得られるように、ヘテロアリール基の窒素環原子および/または硫黄環原子が酸化されていてもよい。好ましいヘテロアリールとしてはピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、ベンゾピラゾリル、およびフラニルが挙げられる。
【００６６】
「複素環(heterocycle)」、「複素環(heterocyclic)」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロシクリル」とは、1個の環、または縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む複数の縮合環を有し、かつ少なくとも1個、より典型的には1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15個の環原子を有する、飽和基または不飽和基を意味する。ヘテロ原子は窒素、硫黄、または酸素より選択される。別途指定がない限り、この基は置換されていてもよい。縮合環系中で、環のうち1つまたは複数は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールでありうるが、但し、結合点は非芳香環を通じている。一態様では、N-オキシド部分、-S(O)-部分、または-SO2-部分が得られるように、複素環基の窒素原子および/または硫黄原子が酸化されていてもよい。
【００６７】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ばれる)、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００６８】
「ニトロ」とは-NO2基を意味する。
【００６９】
「多環式」とは、約5個〜約25個の炭素原子を有しかつ2個以上の環(例えば2個、3個、4個、または5個の環)を有する飽和または不飽和多環系を意味する。環は、多環系を形成するために縮合および/または架橋されうるし、別途指定がない限り置換されていてもよい。例えば、この用語は、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、または[6,6]環系、ならびに以下の架橋環系:
2017511304.tif 000023
(すなわち、それぞれ[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]、[3.3.1]、および[4.1.1]多環)、ならびにアダマンチルを含む。多環式基は、合成上可能な任意の位置を通じて化合物の残りに連結しうる。立体中心が作り出される場合、すべてのありうる立体中心が想定される。他の多環式炭素環と同様に、これらの代表的ビシクロ環系および縮合環系は、環系中に1個または複数の二重結合を含んでいてもよい。
【００７０】
「スルホニル」とは、-SO2-基を意味し、-SO2-アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-シクロアルケニル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、または-SO2-複素環を含み、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は本明細書に定義の通りである。スルホニルとしてはメチル-SO2-、フェニル-SO2-、および4-メチルフェニル-SO2-などの基が挙げられる。
【００７１】
「カルボキシルバイオアイソスター(bioisosteric)」または「カルボキシルバイオアイソスター(bioisostere)」という用語は、カルボキシル基と同様の物理特性または化学特性を有し、大まかに同様の生物特性を生じさせるが、化合物の毒性を減少させるかまたは活性を変えることができ、化合物の代謝を改変することができる、基を意味する。例示的なカルボキシルバイオアイソスターとしては以下が挙げられるがそれに限定されない:
2017511304.tif 000024
式中、X7、Y7、およびZ7はそれぞれ独立してN、CH2、もしくはCO; 
2017511304.tif 000025
、ここでX8はO、S、もしくはNMeより選択される; 
2017511304.tif 000026
、ここでX9はO、N、S、CH、もしくはCH2より選択される; 
2017511304.tif 000027
より選択される。本開示が想定するさらなるカルボキシルバイオアイソスター基としては以下が挙げられる。
2017511304.tif 000028
【００７２】
本明細書に開示される化合物の特定の例は1つまたは複数の不斉中心を含み、したがってこれらの化合物は異なる立体異性形態で存在しうる。したがって、化合物および組成物を個々の純粋な鏡像異性体として、またはラセミ混合物を含む立体異性混合物として与えることができる。特定の態様では、本明細書に開示される化合物は、実質的にエナンチオピュアな形態、例えば90%の鏡像体過剰率、95%の鏡像体過剰率、97%の鏡像体過剰率、さらには99%を超える鏡像体過剰率、例えばエナンチオピュアな形態に合成されるか、またはそうなるように精製される。
【００７３】
開示される化合物のプロドラッグも本明細書において想定される。プロドラッグとは、対象へのプロドラッグの投与後に加水分解、代謝などのインビボ生理作用を通じて化学修飾されて活性化合物になる、活性または不活性化合物のことである。本文全体を通じて使用される「プロドラッグ」という用語は、誘導体がインビボ生体内変換されて得られる産物が、本明細書に記載の化合物において定義される活性薬物となるような、エステル、アミド、およびホスフェートなどの薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグは、優れた水溶性、増大したバイオアベイラビリティを有し、インビボで有効阻害剤に容易に代謝されることが好ましい。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、修飾が日常的操作でまたはインビボで開裂されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することで調製することができる。プロドラッグの作製および使用に関する適合性および技術は当業者に周知である。エステルを包含するプロドラッグの一般的考察についてはSvensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988)およびBundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)を参照。
【００７４】
また、「プロドラッグ」という用語は、プロドラッグを対象に投与する際に本発明の有効親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を含むように意図されている。多くの場合、プロドラッグが活性医薬品に比べて増加した溶解性およびバイオアベイラビリティなどの特性を有することから、本明細書に開示される化合物はプロドラッグ形態で送達されうる。したがって、本明細書に開示される化合物のプロドラッグ、プロドラッグを送達する方法、およびそのようなプロドラッグを含有する組成物も想定される。通常、開示される化合物のプロドラッグは、修飾が日常的操作でまたはインビボで開裂されて親化合物を生じさせるように、化合物に存在する1個または複数の官能基を修飾することで調製される。プロドラッグとしては、インビボで開裂されてそれぞれ対応するアミノ基および/またはホスホネート基を生じさせる任意の基で官能化されたホスホネート基および/またはアミノ基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、アシル化アミノ基、アスコルベート部分、オルトエステル、イミデート基、および/またはホスホン酸エステル基もしくはホスホン酸アミド基を有する化合物が挙げられるがそれに限定されない。
【００７５】
「薬学的に許容される塩」とは化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は、当技術分野において周知である種々の有機対イオンおよび無機対イオンから誘導され、単に例としてであるがナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む。分子が塩基性官能基を含有する場合、薬学的に許容される塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩および無機酸塩が挙げられる。
【００７６】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、薬学的組成物中で添加剤として使用される実質的に生理学的に不活性な物質を意味する。本明細書において使用される賦形剤は、薬学的組成物の粒子内に組み込まれてもよく、薬学的組成物の粒子と物理的に混合されてもよい。賦形剤は、例えば担体、香味料、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存料、もしくは界面活性剤として、および/または薬学的組成物の特性を変えるために使用することができる。賦形剤の例としてはポリビニルピロリドン(PVP)、トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(ビタミンE TPGSまたはTPGSとしても知られる)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、トレハロース、炭酸水素ナトリウム、グリシン、クエン酸ナトリウム、および乳糖が挙げられるがそれに限定されない。
【００７７】
「腸溶コーティング」とは、胃内での例えば酵素または胃のpHによる崩壊、消化などから薬物を保護することに役立つように、開示される化合物または該化合物を含む組成物に適用可能なコーティングなどのコーティングを意味する。通常、コーティングは、薬物が胃内で消化されることを防ぐことに役立ち、医薬の腸への送達を可能にする。
【００７８】
本明細書において使用する「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、所望の生物作用部位への剤または組成物の送達を可能にするために使用することができる方法を意味する。これらの方法としては経口経路、十二指腸内経路、および直腸投与が挙げられるがそれに限定されない。本明細書に記載の剤および方法で使用してもよい投与技術は、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; およびRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paなどの出典に見られる。特定の態様では、本明細書に記載の剤および組成物は経口投与される。
【００７９】
「カロリー」という用語は、水1グラムの温度を1℃上昇させるために必要なエネルギー、例えば熱の量を意味する。医学、栄養学、および運動学などの様々な分野では、多くの場合、「カロリー」という用語はキロカロリーを記述するために使用される。キロカロリーとは、水1キログラムの温度を1℃上昇させるために必要なエネルギーの量のことである。1キロカロリーは1000カロリーに等しい。キロカロリーはkc、kcal、またはCalと略され、一方、カロリーまたはグラムカロリーはcalと略される。いくつかの態様では、対象における食物摂取量は全カロリー消費量に関して測定される。同様に、いくつかの態様では、脂肪摂取量は脂肪由来のカロリーに関して測定されうる。
【００８０】
本明細書において使用される「同時投与」、「〜との組み合わせで投与される」という用語、およびそれらの文法的相当語句は、選択される治療剤を1人の患者に投与することを包含するように意図されており、剤が同一のもしくは異なる投与経路でまたは同一のもしくは異なる時点で投与される処置レジメンを含むように意図されている。いくつかの態様では、本明細書に記載の剤は他の剤と同時投与される。これらの用語は、両剤および/またはそれらの代謝産物が対象中に同時に存在するように2つ以上の剤を対象に投与することを包含する。これらの用語は、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時点の投与、および/または両剤が存在する組成物での投与を含む。したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載の剤および他の剤は1つの組成物で投与される。いくつかの態様では、本明細書に記載の剤および他の剤は該組成物中で混合される。
【００８１】
本明細書において使用される「有効量」、「薬学的有効量」、または「治療有効量」という用語は、所望の結果を実現するために、例えば処置される疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度緩和するために十分な、投与される少なくとも1つの剤を意味する。特定の場合では、結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および/もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の改変である。特定の場合では、治療用途での「有効量」とは、疾患の臨床的に有意な減少を実現するために必要な、本明細書に記載の剤を含む組成物の量のことである。任意の個々の場合での適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を使用して決定することができる。
【００８２】
「腸内分泌ペプチド分泌を増加させる」とは、例えば、対象における空腹感を減少させるために、対象における食欲を抑えかつ/または対象もしくは個体の食物摂取量を減少させるために、かつ/あるいは本明細書に記載の任意の疾患または障害を処置するために十分な、腸内分泌ペプチド剤レベルの増加を意味する。
【００８３】
「FXR」: ファルネソイドX受容体(核内受容体サブファミリー1、グループH、メンバー4(NR1H4)としても知られる)(OMIM: 603826): このタンパク質は胆汁酸の受容体として機能するものであり、胆汁酸に結合する際に、胆汁酸の合成および輸送に関与する遺伝子の発現を制御する。FXRは肝臓および腸にて高レベルで発現する。ケノデオキシコール酸および他の胆汁酸はFXRの天然リガンドである。他の核内受容体と同様にFXRは、活性化される際に、細胞核に移動して二量体(この場合はRXRとのヘテロ二量体)を形成し、DNA上のホルモン応答配列に結合し、これにより特定の遺伝子の発現が上方制御または下方制御される。FXR活性化の主要な機能の1つは、コレステロールからの胆汁酸合成における律速酵素であるコレステロール7 α-ヒドロキシラーゼ(CYP7A1)の抑制である。FXRはCYP7A1プロモーターに直接結合しない。むしろ、FXRは低分子ヘテロ二量体パートナー(SHP)の発現を誘導し、そこでSHPはCYP7A1遺伝子の転写を阻害するように機能する。こうして、細胞内レベルが既に高い場合に胆汁酸の合成が阻害される、負のフィードバック経路が確立される。FXR配列は例えばGenBank(登録商標)配列データベースから公に入手可能である(例えば、アクセッション番号NP_001193906(ヒト、タンパク質)およびNP_001156976(マウス、タンパク質)、ならびにNM_001206977(ヒト、核酸)およびNM_001163504(マウス、核酸))。
【００８４】
「代謝障害」という用語は、炭水化物、脂質、タンパク質、核酸、またはそれらの組み合わせの正常代謝の改変を包含する任意の障害を意味する。代謝障害は、核酸、タンパク質、脂質、および/または炭水化物の代謝の不均衡を生じさせる代謝経路の欠損または過剰に関連している。代謝に影響する因子としては内分泌(ホルモン)調節系(例えばインスリン経路や、GLP-1、GLP-2、オキシントモジュリン、PYYなどを含む腸内分泌ホルモン)、神経調節系(例えば脳内のGLP-1)などが挙げられるがそれに限定されない。代謝障害の例としては糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、メタボリックシンドロームなどが挙げられるがそれに限定されない。
【００８５】
「代謝率」という用語は、対象がエネルギーを使用する速度を意味する。これは代謝速度またはエネルギー消費速度としても知られており、個体の代謝の活性全体を反映している。基礎代謝という用語は、絶対安静時の個体において生体機能を維持するために必要なエネルギーの最小量を意味するものであり、快適な温暖環境下で覚醒しかつ安静にしている空腹の個体における基礎代謝率によって測定される。「基礎代謝率」という用語は、エネルギーが安静時の個体によって使用される速度を意味する。基礎代謝率は、単位時間当たりの発せられる熱によってヒトにおいて測定され、1時間当たりの体重1キログラム当たりまたは体表面1平方メートル当たりの放出カロリーとして表される。心拍動、呼吸、体温維持、および他の基礎的身体機能はすべて基礎代謝率に寄与している。基礎代謝率は、環境ストレスおよび生理的ストレスが最小の条件下の個体、または温度変化のない本質的に安静時の個体において測定される、安定なエネルギー代謝速度であると決定することができる。基礎代謝率は個体間で大幅に変動しうる。基礎代謝率の平均値の一例は、1時間当たり体重1キログラム当たり約1カロリーである。
【００８６】
本明細書において使用される「非全身の」または「最小吸収される」という用語は、投与される化合物の全身バイオアベイラビリティおよび/または全身吸収が低いことを意味する。いくつかの場合では、非全身化合物は、実質的に全身吸収されない化合物である。いくつかの態様では、本明細書に記載のFXRアゴニスト組成物は、FXRアゴニストを遠位回腸、結腸、および/または直腸に送達し、全身送達しない(例えば、投与されるFXRアゴニストの相当な部分が全身吸収されない)。いくつかの態様では、非全身化合物の全身吸収は、投与される用量の＜0.1%、＜0.3%、＜0.5%、＜0.6%、＜0.7%、＜0.8%、＜0.9%、＜1%、＜1.5%、＜2%、＜3%、または＜5%(重量%またはmol%)である。いくつかの態様では、非全身化合物の全身吸収は、投与される用量の＜15%である。いくつかの態様では、非全身化合物の全身吸収は、投与される用量の＜25%である。代替アプローチでは、非全身FXRアゴニストは、全身FXRアゴニストの全身バイオアベイラビリティに比べて低い全身バイオアベイラビリティを示す化合物である。いくつかの態様では、本明細書に記載の非全身FXRアゴニストのバイオアベイラビリティは全身FXRアゴニストのバイオアベイラビリティの＜30%、＜40%、＜50%、＜60%、または＜70%である。いくつかの態様では、対象におけるFXRアゴニストの血清中濃度は投与後に、該化合物のEC50未満にとどまる。
【００８７】
本明細書において使用される「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語、および他の文法的相当語句は、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある代謝上の原因を予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の進展を停止させることを含むものであり、予防(prophylaxis)を含むように意図されている。これらの用語は、予防的利点を実現することをさらに含む。予防的利点のために、組成物を、特定の疾患を発生させる危険性がある患者に、疾患の生理的症状のうち1つもしくは複数を報告する患者に、または疾患の再発の危険性がある患者に投与してもよい。
【００８８】
「対象」、「患者」、または「個体」という用語は、本明細書において互換的に使用することができ、本明細書に記載の障害に例えば罹患している哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー: ヒト、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類; ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜動物; ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物; ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるがそれに限定されない。非哺乳動物の例としては鳥類、魚類、両生類などが挙げられるがそれに限定されない。本明細書において提供される方法および組成物の一態様では、哺乳動物はヒトである。
【００８９】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語、および他の文法的同義語は、症状を軽減する、阻害する、または減少させること、疾患または状態の重症度を減少させまたは阻害すること、疾患または状態の発生率を減少させること、疾患または状態の予防的処置、疾患または状態の再発率を減少させまたは阻害すること、疾患または状態を予防すること、疾患または状態の発症を遅延させること、疾患または状態の再発を遅延させること、疾患または状態を緩解または寛解させること、症状の根底にある代謝上の原因を寛解させること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の進展を停止させること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の退行を引き起こすこと、疾患または状態により引き起こされる状態を緩和すること、あるいは、疾患または状態の症状を停止させることを含む。これらの用語は、治療的利点を実現することをさらに含む。治療的利点とは、改善が患者において観察されるような、処置される基礎疾患の根絶もしくは寛解、および/または、基礎疾患に関連する生理的症状のうち1つもしくは複数の根絶もしくは寛解を意味する。
【００９０】
II. 概要
FXRアゴニストとしての活性を有する、胆汁酸、他の合成FXRリガンド、および他の天然FXRリガンドとは構造的に異なる化合物が本明細書に開示される。対象のGI管にFXRアゴニスト、例えば本明細書に開示される1つの新規FXRアゴニストの治療有効量を投与することで、腸管中の炎症、および/または糖尿病もしくは肥満などの代謝障害を処置または予防するための方法の態様も本明細書に開示される。対象に(例えばGI管に)FXRアゴニスト、例えば本明細書に開示される1つの新規FXRアゴニストの治療有効量を投与することで、例えば腸管中のがんなどの細胞増殖障害を処置または予防するための方法も本明細書に開示される。対象に(例えばGI管に)FXRアゴニスト、例えば本明細書に開示される1つの新規FXRアゴニストの治療有効量を投与することで、例えばアルコール依存対象におけるアルコール性肝疾患(例えば脂肪肝、肝硬変、アルコール性肝炎、肝酵素上昇)を処置または予防するための方法も本明細書に開示される。
【００９１】
経口送達される場合、これらのFXRアゴニストの吸収は腸管腔に実質的に限定される。様々な態様では、開示されるFXRアゴニストのうち1つまたは複数の投与により、肝臓または腎臓などの他の標的組織に実質的に影響することなく、腸管中のFXR転写活性が活性化される。驚くべきことに、この限定された活性にもかかわらず、これらのアゴニストの慢性投与は、肥満対象における有益な全身効果をもたらした。開示されるFXRアゴニストはインビボで強力な抗肥満効果およびグルコース低下効果を示す。これらの効果は、全身作用性FXRリガンドでは観察されなかったものであり、体重増加、高血糖、およびインスリン抵抗性の減少を含む。さらに、これらのFXRアゴニストの投与は、腸管中で有益な抗炎症作用を生じさせた。
【００９２】
III. 化合物
FXRアゴニストとしての活性を有する化合物の態様が本明細書に開示される。特定の開示される態様は、式1：
2017511304.tif 000029
または薬学的に許容されるその塩を有し、
式中、Rは
2017511304.tif 000030
より選択され; Raはアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;Rbは水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはCRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;Rc、Rd、Re、およびRgはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;RfaおよびRfbはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;LaおよびLbはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;LcおよびLdはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;WはOまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;sは1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;Xはアリール、複素環、またはヘテロアリールである。いくつかの態様では、Rbが水素である場合、化合物はFXRアゴニストとしての活性を有する。他の態様では、Rbが水素である場合、化合物はFXRアゴニストとしての減少した活性を有するかまたは活性を実質的に有さないことがある。
【００９３】
また、式1に関して、以下の条件が当てはまる:
WがCH2であり、LcおよびLdがいずれもHである場合、Xはベンゾピランではなく;
Rが
2017511304.tif 000031
であり、LcおよびLdがいずれもHであり、LaおよびLbがいずれもHであるかまたは一緒になってπ結合を形成する場合、Xはベンゾピランではなく;
Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、RxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;Lx2は結合またはNRx3であり;Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
Rが
2017511304.tif 000032
であり、Rc、Rd、Re、およびRfaがすべて水素であり、YがCHであり、LaおよびLbがいずれもHであるかまたは一緒になってπ結合を形成する場合、そして、
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHである場合、Xはフェニル、4-ビフェニル、4-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、4-tert-ブチルフェニル、3-メトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(3,4-ジフルオロフェニル)フェニル、4-(3-アセチルフェニル)フェニル、4-(4-メチルチオフェニル)フェニル、4-(4-メトキシフェニル)フェニル、4-(3-メトキシフェニル)フェニル、4-(2-メトキシフェニル)フェニル、4-(3,5-ジクロロフェニル)フェニル、4-(4-tert-ブチルフェニル)フェニル、4-(3-エトキシフェニル)フェニル、4-(3-クロロフェニル)フェニル、4-(3-メチルフェニル)フェニル、4-(4-メチルフェニル)フェニル、4-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)フェニル、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)フェニル、4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)フェニル、4-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル、4-(4-ジメチルアミノフェニル)フェニル、
2017511304.tif 000033
ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000034
である場合、Rbはメチル、エチル、またはtert-ブチルではなく;
Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000035
である場合、Raはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000036
である場合、Rbはメチルまたはtert-ブチルではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000037
である場合、Rhはヒドロキシル、(トリメチルシリル)エトキシメチル-O、メトキシ、O-ベンジル、OCH2CO2Et、OC(O)CH3、OC(O)Ph、またはOSO2CH3ではなく;
Raがシクロヘキシルであり、Rbがメチルであり、RfbがHであり、Xが
2017511304.tif 000038
である場合、Rhは-CH=CHC(O)OMe、-CH=CHC(O)OEt、-CH=CHC(O)NMe2、-CH=CHC(O)NHtBu、-CH=CHC(O)OtBu、-CH=CHC(O)OiPr、-CH=CHC(O)OCH2Ph、-CH=CHC(O)OH、-CH=CHCH2OMe、-CH=CHCH2OEt、または-CH=CHCH2OPhではない。
【００９４】
式1のいくつかの態様では、Rbは、化合物の水溶性を改善する置換基で置換されている。特定の態様では、Rbはアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され、それぞれ1個または複数のヒドロキシル基で置換されている。
【００９５】
いくつかの態様では、Raは1個または複数のヒドロキシル基で、またはPEG 2、PEG 3、PEG 4、PEG 5、PEG 6、PEG 8、PEG 10などの低級PEG基で置換されている。
【００９６】
いくつかの態様では、Xはベンゾピランではない。
【００９７】
特定の態様では、Rは
2017511304.tif 000039
であり、これにより式2：
2017511304.tif 000040
を有する化合物が得られる。
【００９８】
いくつかの開示される態様では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物は、一般式3：
2017511304.tif 000041
または薬学的に許容されるその塩を有する。式3に関して、R1はアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または多環より選択され;R2は水素、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはN、N-O(N-オキシド)、またはC-R3dより選択され;R3a、R3b、R3c、およびR3dはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;R4aおよびR4bはそれぞれ独立して水素(H)、重水素(D)、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され; L1およびL2は独立して水素、重水素、アルキル、シクロアルキルより選択されるか、または一緒になってπ結合を形成し;R5a、R5b、R5c、R5d、およびR5eはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され、あるいは、選択される任意の2個の隣接する基は、一緒になってアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、または複素環を形成する。いくつかの態様では、R2が水素である場合、化合物はFXRアゴニストとしての活性を有する。他の態様では、R2が水素である場合、化合物はFXRアゴニストとしての減少した活性を有するかまたは活性を実質的に有さないことがある。
【００９９】
また、式IIに関して、R5a、R5b、R5c、R5d、またはR5eはいずれも-Rx-Lx-Rx2ではなく、ここでRxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;Lx2は結合またはNRx3であり;Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;
L1およびL2がいずれも水素であるかまたは一緒になってπ結合を形成する場合、以下の条件のうち少なくとも1つが当てはまる: YはNまたはC-ハロゲンであり; あるいは、R1は多環であり; あるいは、R4aはDであり; あるいは、R5aはF、Cl、Iであり; あるいは、R5dおよびR5eは一緒になってアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、または複素環を形成し; あるいは、R5bおよびR5cは一緒になってアリール環、シクロアルキル環、窒素含有複素環、または窒素含有ヘテロアリール環を形成し、あるいは、それらの任意の組み合わせである。
【０１００】
いくつかの態様では、R2は、化合物の水溶性を改善する1個または複数の基で置換されている。特定の態様では、R2は1個または複数のヒドロキシル基で置換されている。
【０１０１】
いくつかの態様では、R5a、R5b、R5c、R5d、またはR5eのうち1つまたは複数は以下より選択される:
2017511304.tif 000042
式中、R5hはアルキル、アルケニル、水素、シクロアルキル、または複素環である。
【０１０２】
特定の態様では、L1およびL2は一緒になってπ結合を形成し、これにより式4：
2017511304.tif 000043
を有する化合物が得られる。
【０１０３】
一般式4のいくつかの態様では、YはCR3dであり、これにより一般式5：
2017511304.tif 000044
を有する化合物が得られる。
【０１０４】
式5に関して、R3dもしくはR5aまたはその両方はF、Cl、Br、またはIなどのハロゲンであり、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R5b、R5c、R5d、およびR5eは上記式3について定義の通りである。いくつかの実施態様では、R3dもしくはR5aまたはその両方はFである。
【０１０５】
式4の他の態様では、YはNであり、これにより一般式6：
2017511304.tif 000045
を有する化合物が得られる:
式中、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、およびR5eは式3について定義の通りである。
【０１０６】
式4の特定の態様では、R1は多環である。これにより一般式7：
2017511304.tif 000046
を有する化合物が得られる。
【０１０７】
式7に関して、R2、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、およびYは上記式3について定義の通りである。いくつかの例では、多環は
2017511304.tif 000047
、またはアダマンチルより選択される。他の例では、多環は[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]、[3.3.1]、[4.1.1]、またはアダマンチルより選択される。特定の実施態様では、多環は
2017511304.tif 000048
である。
【０１０８】
一般式3の特定の態様では、R5cは窒素含有ヘテロアリール環である。例示的な窒素含有ヘテロアリール環としてはピリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾピラゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、キノリン、インダゾール、プリン、キノキサリン、およびアクリジンが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、化合物は一般式8：
2017511304.tif 000049
を有する。
【０１０９】
式8に関して、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R5a、R5b、R5d、R5e、およびYは式3について定義の通りであり、R6a、R6c、R6d、およびR6gはそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、またはアルキルより選択され、R6hはH、D、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールより選択され、ZはN、CH、またはC-アルキルより選択される。特定の実施態様では、ZはNであり、かつ/または、R6hはメチルである。いくつかの例では、R6a、R6c、R6d、およびR6gはすべて水素である。特定の例では、YはC-R3dであり、R3dおよびR5aの少なくとも一方はFである。
【０１１０】
一般式5の特定の態様では、R5cは4-アミノフェニルであり、これにより一般式9：
2017511304.tif 000050
を有する化合物が得られる。
【０１１１】
式9に関して、R1、R2、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5a、R5b、R5d、およびR5eは式5について定義の通りであり、式中、R6a、R6b、R6c、およびR6dはそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、またはアルキルより選択され、Gは孤立電子対または酸素であり、R6eおよびR6fはそれぞれ独立してアルキル、H、またはシクロアルキルより選択されるが、但し、R3dもしくはR5aまたはその両方はハロゲンであり、あるいは、R4はDであり、あるいは、R1は多環であり、あるいは、それらの任意の組み合わせである。実施態様では、R6eおよびR6fはいずれもメチルである。
【０１１２】
特定の態様では、式9を有する化合物はN-オキシドであり、これにより式10：
2017511304.tif 000051
を有する化合物が得られる。
【０１１３】
上記のいずれかの態様の特定の例では、R4aはDであり、R4bはHであり、かつ/または、R2はメチルである。他の例では、R4aおよびR4bの両方はDである。式3、4、5、6、7、9、または10の特定の態様では、R1はシクロヘキシルである。
【０１１４】
いくつかの開示される態様では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物は、一般式11：
2017511304.tif 000052
または薬学的に許容されるその塩を有し、
式中、Raはアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;Rbはアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはCRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;Rc、Rd、Re、およびRgはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;RfaおよびRfbはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;Xはアリール、複素環、またはヘテロアリールであり;Rは
2017511304.tif 000053
より選択され; LaおよびLbはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;LcおよびLdはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;WはOまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;sは1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、RxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;Lx2は結合またはNRx3であり;Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【０１１５】
いくつかの開示される態様では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物は、一般式12：
2017511304.tif 000054
または薬学的に許容されるその塩を有する。式12に関して、Rは
2017511304.tif 000055
より選択され; LaおよびLbはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;LcおよびLdはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;WはOまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;sは1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;R1はアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または多環より選択され;R2はアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはN、N-O(N-オキシド)、またはC-R3dより選択され;R3a、R3b、R3c、およびR3dはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;R4aおよびR4bはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;R5a、R5b、R5c、R5d、およびR5eはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され、あるいは、選択される任意の2個の隣接する基は、一緒になってアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、または複素環を形成し; かつ、R5a、R5b、R5c、R5d、またはR5eはいずれも-Rx-Lx-Rx2ではなく、ここでRxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;Lx2は結合またはNRx3であり;Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【０１１６】
いくつかの他の態様では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物は、一般式13：
2017511304.tif 000056
または薬学的に許容されるその塩を有し、
式中、Rは
2017511304.tif 000057
より選択され; LaおよびLbはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;LcおよびLdはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;WはOまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;sは1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;Rbはアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはCRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;Rc、Re、およびRgはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;RfaおよびRfbはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;RhおよびRjはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールより選択され;Xはアリール、複素環、またはヘテロアリールであり; かつ、Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、RxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;Lx2は結合またはNRx3であり;Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【０１１７】
いくつかの態様では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物のプロドラッグは、一般式14：
2017511304.tif 000058
または薬学的に許容されるその塩を有し、
式中、Raはアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;Rbはアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはCRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;Rc、Rd、Re、およびRgはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;RfaおよびRfbはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;Xはアリール、複素環、またはヘテロアリールであり;RyおよびRzはアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、またはヘテロアリールより選択され、あるいは、RyおよびRzは一緒になってシクロヘテロアルキル環を形成することができ;LaおよびLbは独立してH、D、またはアルキルであるか、あるいは一緒になってπ結合、シクロプロピル環、またはエポキシド環を形成し;LcおよびLdは独立してH、D、またはアルキルであり; かつ、Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、RxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;Lx2は結合またはNRx3であり;Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【０１１８】
式14の特定の態様では、RyおよびRzは一緒になって、アスコルベート部分で置換された5員ヘテロアルキル環を形成し、これにより式15：
2017511304.tif 000059
を有する化合物が得られる。
【０１１９】
他の態様では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物のプロドラッグは、一般式16：
2017511304.tif 000060
または薬学的に許容されるその塩を有し、
式中、Raはアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;Rbはアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはCRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;Rc、Rd、Re、およびRgはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;RfaおよびRfbはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;Xはアリール、複素環、またはヘテロアリールであり、LaおよびLbは独立してH、D、またはアルキルであるか、あるいは一緒になってπ結合、シクロプロピル環、またはエポキシド環を形成し;LcおよびLdは独立してH、D、またはアルキルであり; かつ、Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、RxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;Lx2は結合またはNRx3であり;Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【０１２０】
なおさらなる態様では、FXRアゴニストとしての活性を有する化合物のプロドラッグは、一般式17：
2017511304.tif 000061
または薬学的に許容されるその塩を有し、
式中、Rは
2017511304.tif 000062
より選択され; LaおよびLbはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択されるか、あるいは一緒になってπ結合を形成し;LcおよびLdはそれぞれ独立して水素、重水素、アルキル、またはシクロアルキルより選択され;WはOまたは-(C(Lc)(Ld))s-より選択され;sは1、2、3、4、5、または6であり;nは0または1であり;Raはアリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、または多環より選択され;Rbはアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルより選択され;YはCRg、N、またはN-O(N-オキシド)であり;Rc、Rd、Re、およびRgはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、スルホニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シクロアルキル、複素環、アシル、ヒドロキシル、またはニトロより選択され;RfaおよびRfbはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン化物、またはアルキルより選択され;RkおよびRmは独立してH、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールより選択され、あるいは、RkおよびRmは一緒になってシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し; Xはアリール、複素環、またはヘテロアリールであり; かつ、Xは-Rx-Lx-Rx2で置換されておらず、ここで、RxはO、NRx3、スルホニル、またはSより選択され;Rx3はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールより選択され;Lxは結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリール、またはCRx4Rx5より選択され;Rx4およびRx5はそれぞれ独立してH、D、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)ORx6、または-C(O)NRx6Rx7より選択され;Rx6およびRx7はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択され;Rx2は-C(O)Lx2Rx8またはカルボキシルバイオアイソスターより選択され;Lx2は結合またはNRx3であり;Rx8はH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-ORx9、N(Rx9)2、-C(O)Rx9、-S(O)2Rx9、-C(O)ORx9、-S(O)2N(Rx9)2、または-C(O)N(Rx9)2であり;Rx9はそれぞれ独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルより選択される。
【０１２１】
式17のいくつかの態様では、RkおよびRmは一緒になって5員環を形成し、これにより式18：
2017511304.tif 000063
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩が得られる:
式中、Rnはそれぞれ独立してH、アルキル、またはNa、K、もしくはLiなどの金属塩より選択される。
【０１２２】
式1、9、または13〜18の上記のいずれかの態様では、Xはヘテロアリールまたは複素環であり、特定の態様では、Xはピリジンまたはピペリジンである。
【０１２３】
式1、10、11、または13〜18の他の態様では、Xは、アリール基またはヘテロアリール基で置換されたフェニルである。特定の態様では、Xは、ベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ベンゾジオキサン、ベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾチアジン-1,1-ジオキシド、ベンゾジチイン、ベンゾジチイン-1,1,4,4-テトラオキシド、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾイソオキサゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾイソチアゾールより選択されるアリール基またはヘテロアリール基で置換されたフェニルである。特定の態様では、Xは以下：
2017511304.tif 000064
より選択される。
【０１２４】
当業者であれば、上記のいずれかの態様の化合物が1個または複数の立体中心を有しうること、および、立体中心がそれぞれ独立してR配置またはS配置を有しうることを認識するであろう。
【０１２５】
当業者であれば、式14〜18の1つを満たすプロドラッグが、やはりFXRアゴニストとしての固有の活性を有しつつ、FXR活性を有する化合物のプロドラッグとして作用することができることを認識するであろう。
【０１２６】
FXRアゴニストとしての活性を有しかつ一般式1〜18のうち1つまたは複数を満たす化合物の例示的な実施態様を以下に示す。
2017511304.tif 000065
2017511304.tif 000066
2017511304.tif 000067
2017511304.tif 000068
2017511304.tif 000069
2017511304.tif 000070
2017511304.tif 000071
2017511304.tif 000072
2017511304.tif 000073
【０１２７】
他の例示的な実施態様としては以下が挙げられる:
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(1-メチル-N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-((1S,2R,4R)-N-((1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,4S)-N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-((1R,4S)-N-((9-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((9-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1R,4S)-N-((9-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((9-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾ[f]インダゾール-8-イル)メチル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((7-(ジメチルアミノ)ナフタレン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((7-(ジメチルアミノ)-8-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((2-クロロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-(4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンジル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((3-クロロ-4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ピリジン-3-イル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
tert-ブチル (E)-2-(4-((N-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
シクロブチル (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(キノキサリン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,1,4,4-テトラオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン-1-カルボキシレート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン-1-カルボキシレート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-(4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)ベンジル)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル 3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ベンジル アセテート、
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
tert-ブチル (E)-2-(4-((N-(3-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル-d)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
シクロブチル (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド)メチル-d)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(6-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((5-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリジン-2-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(キノキサリン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,1-ジオキシド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-7-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,1,4,4-テトラオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジチイン-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロブタン-1-カルボキシレート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロペンタン-1-カルボキシレート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-(N-((4-(ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル 3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェニル)プロパノエート、
メチル 2-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)フェノキシ)アセテート、
3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)ベンジル アセテート、
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)-N-(3-((2-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (R,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (S,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (R,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (S,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (R,E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (S,E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (R,E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、または
メチル (S,E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート。
【０１２８】
特定の実施態様では、化合物は以下より選択される:
2017511304.tif 000074
メチル (E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
2017511304.tif 000075
メチル (E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
2017511304.tif 000076
メチル (E)-3-(3-((1R,4S)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
2017511304.tif 000077
メチル (E)-3-(3-((1R,4S)-N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、および
2017511304.tif 000078
メチル (E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート。
【０１２９】
他の特定の態様では、化合物は以下である:
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド)-5-フルオロフェニル)アクリレート、
メチル (R,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (S,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (R,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (S,E)-3-(3-(N-((4'-(ジメチルアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (R,E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (S,E)-3-(3-フルオロ-5-(N-((4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、
メチル (R,E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート、または
メチル (S,E)-3-(3-(N-((2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)フェニル)メチル-d)シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)アクリレート。
【０１３０】
本明細書に記載の任意のFXRアゴニスト(または該アゴニストを含有する組成物)、および回腸または結腸などの腸管の領域内での局所送達用の装置を含む、キットも、本明細書において提供される。特定の態様では、装置はシリンジ、バッグ、または加圧容器である。
【０１３１】
IV. 組成物
式1〜18を有する少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物も本明細書に開示される。参照により本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 15th Edition, 1975では、開示される化合物の薬学的送達に好適である例示的な製剤(およびその成分)が記載されている。少なくとも1つの開示される化合物を含む薬学的組成物を、ヒト医学または獣医学における使用向けに製剤化することができる。開示される薬学的組成物の特定の製剤は、例えば投与様式(例えば経口)に依存しうる。いくつかの態様では、開示される薬学的組成物は、本明細書に開示される化合物などの少なくとも1つのまたは2つ以上の有効成分以外にも、薬学的に許容される担体を含む。他の態様では、処置される病気(肥満、脂質異常症、または糖尿病などの)に対して同様の効果、関連する効果、または相補的な効果を例えば示す他の医学的または薬学的な剤も、薬学的組成物中の有効成分として含まれうる。例えば、開示される化合物のうち1つまたは複数を、抗生物質(例えばメトロニダゾール、バンコマイシン、および/またはフィダキソマイシン)、スタチン、αグルコシダーゼ阻害剤、アミリンアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害剤(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、またはデュトグリプチンなどの)、メグリチニド、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)γアゴニスト(例えばチアゾリジンジオン(TZD)[ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、もしくはトログリタゾンなどの]、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル)、抗炎症剤(例えば経口コルチコステロイド)、化学療法薬、生物製剤、放射線治療薬、FXRの標的であるp450などの多くの酵素反応の基質であるNAD+の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシド、ニコチンアミドリボヌクレオシド類似体(例えばYang et al., J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007を参照)、などのうち1つまたは複数(例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つ)と共に製剤化することができる。
【０１３２】
開示される方法および組成物に有用な薬学的に許容される担体は、使用される特定の投与様式に依存する。例えば、固体組成物(例えば散剤、丸剤、錠剤、またはカプセル剤の形態)では、従来の無毒の固体担体としては薬学等級のマンニトールもしくは乳糖などの糖、デンプンなどの多糖、またはステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩を挙げることができるがそれに限定されない。薬学的組成物は、生物学的に中性の担体以外にも、湿潤剤または乳化剤、保存料、およびpH緩衝剤などの微量の補助物質(例えば賦形剤)、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含有してもよい。他の非限定的な賦形剤としては、cremophorなどの非イオン性可溶化剤、またはヒト血清アルブミンもしくは血漿製剤などのタンパク質が挙げられる。いくつかの態様では、薬学的組成物は、所望の治療効果を示すために十分な量の開示される化合物を含む。通常、開示される化合物は、薬学的組成物の0%超〜100%未満、例えば薬学的組成物の10%以下、20%以下、30%以下、40%以下、50%以下、60%以下、70%以下、80%以下、90%以下、または90%〜100%未満を構成する。
【０１３３】
開示される薬学的組成物を、開示された化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、N-オキシド、またはそれらの組み合わせとして製剤化することができる。さらに、薬学的組成物は、開示される化合物の1つまたは複数の多形を含みうる。薬学的に許容される塩とは、遊離塩基の所望の薬理活性を有する、化合物の遊離塩基形態の塩のことである。これらの塩は無機酸または有機酸から誘導することができる。好適な無機酸の非限定的な例としては塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、およびリン酸が挙げられる。好適な有機酸の非限定的な例としては酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などが挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩の例はRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見られる。
【０１３４】
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物を、好適な粒径を有するように製剤化することができる。好適な粒径は、組成物の成分の分離を減少させるかまたは実質的に防止する、例えば、薬物と組成物の任意の他の成分、例えば第2の薬物、薬学的に許容される賦形剤、コルチコステロイド、抗生物質、またはそれらの任意の組み合わせとを分離させない、粒径でありうる。さらに、粒径は、組成物が経口送達などの送達に好適であることを確実にするように選択されうる。
【０１３５】
特定の態様では、組成物は腸溶コーティングをさらに含む。通常、腸溶コーティングは、胃、食道、および/または口の酸および/または酵素から薬物を保護することに役立つように経口薬に適用されるポリマー障壁である。いくつかの態様では、このコーティングは、開示される化合物の全身送達を減少させるかまたは実質的に防止することで、腸管への実質的に選択的な送達を可能にすることができる。いくつかの態様では、腸溶コーティングは、酸性pH約3を有する胃の酸性環境では溶解しないが、pH約7〜9を例えば有する小腸のアルカリ性環境では溶解する。腸溶コーティングに使用される材料としては脂肪酸、ワックス、セラック、プラスチック、および植物繊維が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、コーティングはアクリル酸メチル-メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ヒプロメロースアセテートスクシネート)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、メタクリル酸メチル-メタクリル酸共重合体、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせを含みうる。
【０１３６】
V. 化合物を作製する方法
式1〜18を有する化合物を作製する方法の態様も本明細書に開示される。該化合物を作製する一般的方法は、アルデヒドと第1のアミンとを反応させることでイミンを形成する工程、イミンと還元剤とを反応させることで第2のアミンを形成する工程、および第2のアミンと活性化カルボン酸誘導体またはカルボン酸とを反応させることでアミドを形成する工程を含む。
【０１３７】
他の態様は、アルデヒドとボロン酸とを接触させる段階、アミドとビニルエステルとを接触させる工程、第1のアミンとビニルエステルとを接触させる工程、アミドとボロン酸とを接触させる段階、またはそれらの任意の組み合わせをさらに含む。特定の態様では、還元剤は重水素化還元剤であり、化合物は重水素を含む。
【０１３８】
一般的方法の例示的な一態様をスキーム1に示す。
2017511304.tif 000079
【０１３９】
A. ビニル基カップリング
スキーム1に関して、保護芳香族アミン2を好適なカップリング技術によってビニルエステル4にカップリングすることで化合物6を形成した。当業者が理解するように、芳香族アミン2のアミンを好適な保護基で保護した。保護基に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み入れられるGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; 3rd Ed.; John Wiley & Sons, New York, 1999によって提供される。例示的なアミン保護基としてはtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジル、ベンゾイル、またはベンゾイルオキシカルボニル(Cbz)が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、この技術はスティルカップリングである。特定の実施態様では、カップリングは、パラジウム触媒などの好適な触媒、および場合によっては好適なホスフィン化合物の存在下で、保護芳香族アミンをビニル基で処理することを含んだ。好適なパラジウム触媒としてはビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Pd2(dba)3)または酢酸パラジウム(Pd(OAc)3)が挙げられるがそれに限定されない。特定の実施例では、Pd2(dba)3を触媒として使用し、トリ(o-トリル)ホスフィン(P(o-tol)3)をホスフィンとして使用した。カップリング反応は、ジメチルホルムアミドなどの任意の好適な溶媒中で、反応を促進するために有効な温度で行われる。いくつかの態様では、有効温度は0℃超〜少なくとも130℃、例えば約20℃〜約110℃、約80℃〜約100℃である。特定の実施態様では、温度は約95℃であった。
【０１４０】
B. 還元的アミノ化
化合物6のアミン保護基を、好適な試薬による処理によって除去した。特定の保護基に好適な脱保護試薬および脱保護条件は、当業者が選択することができ、Greene and Wutsを参照することでさらに開示される。特定の実施態様では、トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してBoc保護基を除去した。特定の開示される態様では、次に脱保護アミン(図示せず)を還元剤の存在下でアルデヒド8などのアルデヒドによって処理した。他の態様では、アミンをアルデヒドで処理し、続いて還元剤で処理した。還元剤は、所望のR4基を分子中に配置するように選択される。R4は、いくつかの態様では水素であり、他の態様では重水素である。好適な還元剤としてはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ重水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、重水素化ホウ素ナトリウム、または重水素化ホウ素リチウムが挙げられるがそれに限定されない。還元に好適な溶媒としてはトルエン、ハロゲン化溶媒、THF、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸、重水素化酢酸、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール、またはメタノール-d4などの重水素化アルコールが挙げられるがそれに限定されない。通常、還元剤はNaBH(OAc)3、NaBD(OAc)3、NaBD3CN、NaBH4、またはNaBD4であり、溶媒はTHF、CD3OD、酢酸、または重水素化酢酸であった。
【０１４１】
C. アシル化
還元的アミノ化に続いて、化合物10のアシル化剤12によるアシル化を好適な条件下で、例えばカルボン酸または酸塩化物、酸臭化物、もしくは無水物などの活性化カルボン酸誘導体による処理によって行った。当業者であれば、どの活性化カルボン酸誘導体が特定のカルボン酸について好適であるかを理解するであろう。あるいは、当業者に公知の好適なカップリング試薬を使用して、カルボン酸をアミンにカップリングしてもよい。例示的なカップリング試薬としてはHATU、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCI、DCC)、または1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、EDCI、EDAC)が挙げられるがそれに限定されない。実施態様では、酸塩化物を形成することでカルボン酸を活性化した。アシル化反応は好適な溶媒中で、通常はピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、トルエン、DMF、THF、またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で進行する。カルボン酸またはカルボン酸誘導体との反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、またはピリジンなどの1つまたは複数のさらなる化合物の存在下で進行してもよい。反応は、反応を促進するために有効な温度、例えば約-10℃超〜約120℃超、典型的には約5℃〜約90℃、より典型的には約25℃〜約65℃で行われる。
【０１４２】
D. ボロン酸カップリング
アシル化反応後、化合物14を鈴木型カップリングにおいてボロン酸16で処理した。いくつかの態様では、カップリングは、カップリング反応を促進するために有効な触媒の存在下で、かつ場合によっては1つまたは複数のさらなる化合物の存在下で行われた。鈴木カップリングに典型的な触媒としてはパラジウム触媒またはニッケル触媒があり、NiCl2(dppf)、NiCl2(dppp)、Pd(PPh3)4、Pd(OAC)2、またはPdCl2(PPh3)4を含むがそれに限定されない。実施態様では、触媒はPd(PPh3)4であった。典型的なさらなる化合物としてはトリフェニルホスフィン(PPh3)、および/または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リン酸三カリウム、もしくはそれらの任意の組み合わせなどの塩基が挙げられるがそれに限定されない。特定の実施態様では、さらなる化合物は炭酸ナトリウムであった。カップリング反応は、DMF、エタノール、メタノール、イソプロパノール、プロパノール、ベンゼン、トルエン、THF、ジオキサン、水、またはその任意の組み合わせなどの任意の好適な溶媒中で行われる。特定の実施態様では、DMF-エタノール-水を溶媒として使用した。
【０１４３】
当業者であれば、スキーム1に関して先に記載の様々な工程を、記載された特定の順序で必ずしも行う必要がないことを認識するであろう。反応は、所望の化合物18を作製するために好適な任意の順序で行うことができる。例えば、特定の態様では、反応の順序はスキーム2に記載の順序に従った。
2017511304.tif 000080
【０１４４】
スキーム2に関して、最初にボロン酸16をアルデヒド8にカップリングした。次に得られた生成物20を還元的アミノ化工程においてアミン化合物22で処理して化合物24を形成した。次に化合物24をアシル化試薬12を使用してアシル化して化合物26を形成した後、これをビニルエステル4にカップリングして化合物18を形成した。
【０１４５】
スキーム1の別の変形をスキーム3に示す。このスキームでは、化合物は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第7,647,217号におけるフェキサラミンの合成に使用される固相合成法を使用して作製される。したがって、Rが水素である保護アミン6をビーズまたは樹脂、通常はMerrifield樹脂などの固体支持体34上に、好適な塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムの作用を通じて固定化することで、結合体36を作製する。次に還元的アミノ化工程、アシル化工程、およびボロン酸カップリング工程がスキーム1について記載の固定化化合物上で進行することで、結合体38、40、および42がそれぞれ作製される。次に複合体42をナトリウムメトキシドなどのアルコキシド塩で処理して、固体支持体から所望の化合物18を放出する。
2017511304.tif 000081
【０１４６】
特定の態様では代替反応経路に従った。スキーム4は例示的代替経路の概要を示す。最初にハロゲン化ニトロベンゼン28を好適な触媒およびさらなる化合物(図示せず)の存在下でビニルエステル4にカップリングして化合物30を形成した。実施態様では、触媒はPd(OAc)2であり、さらなる化合物は酢酸ナトリウムであった。次に化合物30のニトロ基を好適な試薬によってアミンに還元することでアミン32を形成した。好適な試薬としては、塩化スズ、酸性媒体中の鉄粉、亜鉛粉、または、パラジウム、白金、ニッケル、ロジウム、もしくはルテニウムを含む遷移金属触媒が挙げられるがそれに限定されない。実施態様では、塩化スズ(SnCl2)を還元剤として使用した。
2017511304.tif 000082
【０１４７】
次にアミン32を脱水反応においてアルデヒド8で処理した。好適な脱水剤としては、p-トルエンスルホン酸などの酸触媒、トリエチルアミン、マロノニトリル、モレキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどの塩基、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。脱水反応に好適な溶媒としてはトルエン、キシレン、DMSO、DMF、THF、メタノールなどのアルコール、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。次に得られたイミン化合物34を好適な還元剤で処理してアミン10を形成した。実施態様では、重水素化還元剤を使用した。いくつかの態様ではシアノ重水素化ホウ素ナトリウムを使用し、他の態様では重水素化ホウ素ナトリウムを使用した。任意の好適な非プロトン性溶媒を使用することができ、該溶媒は、いくつかの実施態様ではメタノール-d4であり、他の実施態様ではTHFであった。
【０１４８】
次にアミン10をスキーム1に関して先に記載のようにアシル化試薬12で処理して化合物14を形成した。実施態様では、アミンをDMF中、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下でカルボン酸によって処理した。他の実施態様では、アミンをジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下でカルボン酸クロリドによって処理した。
【０１４９】
次に化合物14をスキーム1に関して先に記載のようにボロン酸16で処理した。特定の実施態様では、化合物14をDME-エタノール-水溶媒系中、Pd(PPh3)4および炭酸ナトリウムの存在下でボロン酸16によって処理した。他の実施態様では、ジオキサン-水を溶媒として使用し、Pd(dppf)Cl2を触媒とし、炭酸カリウムを塩基として使用した。
【０１５０】
式13を有する化合物を作製する1つの例示的方法をスキーム5に示す。この方法はLee and Hartwig, J. Org. Chem. 2001, 66, 3402-3415の方法の変更である。
2017511304.tif 000083
【０１５１】
スキーム5に関して、化合物20と触媒22および塩基24とを好適な溶媒中で反応させて化合物26を形成する。化合物20上の脱離基LGは、ハロゲン化物、メシレート、トシレート、またはトリフルオロメチルスルホネートなどの任意の好適な脱離基である。触媒22は、化合物26の形成を促進する任意の触媒である。好適な触媒としてはPd(OAc)2などのパラジウム触媒が挙げられるがそれに限定されず、これらの触媒は1つまたは複数のPCy3などの配位子、または立体障害N-複素環カルベン配位子を含んでいてもよい。触媒の使用量は、好適な速度で反応を触媒するために好適な任意の量、例えば約1mol%〜約20mol%超、好ましくは約5mol%〜約10mol%である。塩基24は、反応を促進する任意の好適な塩基である。いくつかの態様では、過剰の塩基、例えば1当量超〜約5当量超、好ましくは約1.1当量〜約2当量の塩基が使用される。好適な塩基としてはナトリウム、リチウム、またはカリウムtert-ブトキシドなどのtert-ブトキシド塩が挙げられるがそれに限定されない。溶媒は、反応を促進するために好適な任意の溶媒でありうる。いくつかの態様では、溶媒は1,4-ジオキサンである。
【０１５２】
式1〜13を有する化合物のプロドラッグを作製する方法の態様も本明細書に開示される。プロドラッグを作製する1つの一般的方法はPoon, et al. Bioorg. med. Chem. Lett. 2005, 15: 2259-2263に開示されており、スキーム6に示される。簡潔に言うと、該方法は、該化合物のチオエステルを作製する工程、およびオルトエステルまたはイミデートを形成する工程を含む。
2017511304.tif 000084
【０１５３】
スキーム6に関して、エステル化合物30と、チオエステル化合物32を形成するために好適な試薬とを反応させる。好適な試薬としてはローソン試薬またはP2S5が挙げられるがそれに限定されない。反応は好適な溶媒中で、通常はトルエン、アセトニトリル、シクロヘキサン、ジクロロメタン、またはクロロホルムなどの非プロトン性溶媒中で行われる。反応液を例えば還流温度に加熱してもよい。
【０１５４】
次にチオエステル化合物32と、所望のプロドラッグを形成するために好適な試薬とを、金属塩および塩基の存在下で反応させる。金属塩は、チオエステル化合物32とアルコールまたはアミンとの間の脱硫-縮合反応を媒介するために好適な任意の金属塩である。好適な金属塩としてはAgoTfなどの銀塩が挙げられるがそれに限定されない。好適な塩基としてはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられるがそれに限定されない。反応は、反応を促進するために好適な溶媒、例えば非プロトン性溶媒中で行われる。好適な溶媒としてはアセトニトリル、DMF、ジメチルアセチル、N-メチル-2-ピロリドンが挙げられるがそれに限定されない。
【０１５５】
化合物34を形成するために、チオエステル32とアスコルビン酸ジベンジル、AgOTf、およびトリエチルアミンとをアセトニトリル中で反応させる。中間体化合物を最初に形成し(図示せず)、次にこれをアルコール中、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させて化合物34を形成する。化合物32とヒドロキシルアミンとをアセトニトリル中、AgOTfおよびトリエチルアミンの存在下で反応させて化合物36を形成する。次に中間体化合物(図示せず)と2-ブロモ酢酸および水酸化ナトリウムとを反応させて化合物36を形成する。化合物32とセリン-OMeとをアセトニトリル中、AgOTfおよびトリエチルアミンの存在下で反応させて化合物38を作製する。次に形成された中間体化合物(図示せず)とナトリウムトリメチルシラノレート(NaOTMS)とをTHF中で反応させて化合物38を形成する。
【０１５６】
式17および式18を有する化合物を作製する方法はスキーム7に示されており、Ates and Curran, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123: 5130-5131に開示される方法の変更である。
2017511304.tif 000085
【０１５７】
スキーム7に関して、化合物40とトリフルオロメタンスルホン酸メチルなどのメチル化剤とを好適な溶媒中で反応させて化合物42を作製する。好適な溶媒としてはジクロロメタンおよびクロロホルムなどのハロゲン化溶媒が挙げられるがそれに限定されない。化合物42とナトリウムメトキシドのメタノール溶液などの金属アルコキシド溶液とを反応させることで、式17を満たす例示的化合物である化合物44を形成する。化合物44と酒石酸ジメチルとを真空中でさらに反応させることで、式18を満たす例示的化合物である化合物46を形成する。
【０１５８】
VI. 化合物/組成物を使用する方法
経口送達フェキサラミン(Fex)(Downes et al., Mol Cell 11:1079-1092, 2003)の吸収が不十分であることから、FXR活性化は腸管に限定される。本明細書においては、活性化がこのように限定的であるにもかかわらず、食事性肥満(DIO)マウスのFex処置によって、体重増加の減少、炎症の減少、白色脂肪組織の褐変、およびインスリン感作の増加を含む新規代謝プロファイルが生成されることが示される。Fexによって実現される有益な全身有効性は、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームの処置における潜在的により安全なアプローチとしての腸管FXR治療を示唆している。
2017511304.tif 000086
【０１５９】
本明細書においては、腸管特異的FXRアゴニストであるフェキサラミンが、マウス肥満モデルにおいて著明な代謝上の利点を示すことが示される。Fexは、熱産生、ミトコンドリア生合成、および脂肪酸酸化に関与する遺伝子の発現を促進することで食事性体重増加から保護する。Fexは、白色脂肪の予期しない褐変に関連して、βアドレナリン作動性シグナル伝達を上方制御しながら炎症性サイトカインレベルを低下させる。これらの変化は、部分的に胆汁酸のレベルおよび組成の変化により媒介されるようである。さらに、腸管特異的FXR活性化は、数多くの肥満関連異常を補正し、耐糖能を増加させ、肝グルコース産生量を低下させた。注目すべきことに、これらの生理学的変化は、FXR発現に依存するものであり、以前はこのクラスの薬物に関連づけられなかった特性である肝インスリン感作およびBAT活性化を生じさせる。
【０１６０】
全身代謝活性化を誘発する初期イベントはおそらくFGF15によりコーディネートされ、FGF15は、食物摂取量の有意な変化なしに代謝率を増加させかつグルコース恒常性および脂質恒常性を改善すると報告された、エネルギー消費の主要な制御因子である(Fu et al., Endocrinology 145:2594-2603, 2004; Bhatnagar et al., J Biol Chem 284:10023-10033, 2009)。食欲制御の失敗が体重増加の主要な理由であることから、食物摂取量が変化しないことは重要である(Foster-Schubert & Cummings, Endocr Rev 27:779-793, 2006)。したがって、Fex処置マウスに見られるように、エネルギー消費の全身的増加は、肥満処置の実行可能な選択肢を提供しうる。しかし、全身FXRアゴニストがFGF15を強力に誘導するものの腸管特異的FXR活性化の多くの利点を示さないことから、この説明だけでは十分ではない。
【０１６１】
腸管特異的FXR活性化と全身FXR活性化との間の1つの大きな違いは、血清胆汁酸に対する影響であり、Fexに関しては循環BAの相対組成の有意な変化が挙げられる。CYP7B1発現の増加を伴う肝CYP7A1の減少により、BA合成がコール酸からケノデオキシコール酸誘導体、とりわけリトコール酸へ移行する。Fex後に、リトコール酸の絶対量は変化しなかったが、相対量は劇的に増加した。リトコール酸は、疎水性二次胆汁酸であり、Gタンパク質共役胆汁酸受容体TGR5の最も強力な内因性リガンドである(Ullmer et al., Br. J. Pharmacol. 169:671-684, 2013)。興味深いことに、Fex処置は、合成TGR5アゴニストの全身投与で観察されたものと同様の代謝変化を誘導した(Ullmer et al., Br. J. Pharmacol. 169:671-684, 2013)。また、経口FexによりBAT中でTGR5の下流標的DIO2が誘導されることで(Watanabe et al., Nature 439:484-489, 2006)、この経路は、観察されたエネルギー消費の増加に関与する。実際、Fex処置に起因する代謝改善がTGR5-/-マウスにおいて抑制された。このことは、TGR5活性化がFexのいくつかの作用を媒介する上で重要であることを示している。さらに、WAT貯蔵部位の協調的「褐変」は、熱産生能力の増加に独立的に、但し相補的に寄与するものである。
【０１６２】
これらの結果は、核内受容体FXRの腸管特異的活性化を通じて食欲の変化なしにエネルギー消費を操作するための新規治療経路を明らかにするものである。反対意見が最近報告されたが、腸管恒常性におけるFXRの不可欠な役割は、これらの研究に対する反論となる(Kim et al., J Lipid Res 48:2664-2672, 2007; Li, et al., Nat Commun 4:2384, 2013)。本来的に、Fexなどの腸管限定的薬物は、全身毒性を回避しながら全身有効性を実現するという改善された安全性プロファイルを提供する。経口Fex処置によって著しい代謝改善が実現されることを裏づけるものとして、最近、腸管FXRが垂直スリーブ状胃切除術の分子標的として同定された(Ryan et al., Nature 509:183-188, 2014)。このことは、Fexが代謝疾患の調節に関する非外科的選択肢を提供しうることを示している。
【０１６３】
A. 代謝障害の処置または予防
開示されるFXRアゴニストのうち1つまたは複数(例えば2つ以上、3つ以上、4つ以上、または5つ以上の開示されるFXRアゴニスト、例えば2つ、3つ、4つ、または5つの開示されるFXRアゴニスト)による、食事性肥満(DIO)対象をふくむ対象の処置によって、体重減少、炎症減少、白色脂肪組織の褐変、BATの活性化、インスリン感作の改善、またはそれらの組み合わせなどの有益な全身代謝効果を生じさせる。したがって、肥満およびメタボリックシンドロームを含む全身代謝障害に関して、腸管限定的FXR投与は全身FXR治療よりも優れている。本明細書に開示されるFXRアゴニストのうち1つまたは複数を対象の胃腸(GI)管に投与することで、腸管中のFXR受容体を活性化し、それにより対象における代謝障害を処置または予防することができる。したがって、FXRアゴニストを、非限定的に、口(例えば注射、または対象による経口摂取によって)、食道、胃、または腸管それ自体に投与することができる。
【０１６４】
これらのアゴニストは、経口送達されると、いくつかの例では非効率的に吸収されて腸管限定的FXR活性化を生じさせうる。いくつかの態様では、FXR活性化は腸管に完全に限定される。いくつかの態様では、開示されるアゴニストのうち1つまたは複数の投与は、肝臓または腎臓中で有意な活性化を生じさせない。他の態様では、何らかの測定可能な腸管外FXR活性化が生じるが、腸管中のFXR活性化は身体の他の位置、例えば肝臓または腎臓中よりも相当に大きい。いくつかの態様では、FXRアゴニストは最小限に吸収される。いくつかの態様では、FXRアゴニストは、それを必要とする個体の腸管(例えば遠位回腸)に直接投与される。いくつかの態様では、FXRアゴニストは、それを必要とする個体の結腸または直腸に直接投与される。いくつかの態様では、FXRアゴニストは経口投与され、FXRアゴニストの50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満が全身吸収される。
【０１６５】
いくつかの例では、処置される対象は、糖尿病であり(例えばII型糖尿病を有する)、高血糖性であり、かつ/またはインスリン抵抗性である対象である。いくつかの例では、対象は肥満であり、例えば肥満度指数(BMI)25以上、30以上、35以上、40以上、例えばBMI 25〜29、30〜34、または35〜40を有する。
【０１６６】
いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなどの)中の体重増加、例えば食事性体重増加を減少させる。いくつかの例では、該方法は、対象の体重増加を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、さらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。同様に、いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなど)のBMIを減少させる。いくつかの例では、該方法は、対象のBMIを、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、または少なくとも30%(例えば5%〜30%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。
【０１６７】
いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなどの)中の白色脂肪組織の褐変を増加させる。いくつかの例では、該方法は、対象における白色脂肪組織の褐変を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)増加させる。
【０１６８】
いくつかの態様では、該方法は、例えばヒトなどの哺乳動物対象における食事性体重増加を減少させるかまたは予防する。いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、肥満が食事関連である(すなわち食事性肥満である)肥満対象に投与される。他の態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、肥満が食事関連ではない肥満対象(例えば家族性肥満/遺伝性肥満または薬物使用による肥満を有する個体)に投与されうる。他の態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、過体重である(但し肥満ではない)対象、または過体重でも肥満でもない対象に投与されうる。したがって、いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、肥満の発症を予防するために使用されうる。いくつかの態様では、治療を腸管に標的化することで、全身作用により生じうる副作用の可能性が減少し、したがって治療の安全性プロファイルが改善される。
【０１６９】
いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、肥満または体重増加以外の代謝障害または代謝状態について、肥満患者または非肥満患者に投与される。特定の態様では、代謝障害は、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)(すなわちII型糖尿病)を含むインスリン抵抗性である。1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、肝臓中のインスリンに対するインスリン感受性の増加を生じさせ、これにより肝細胞中へのグルコースの取り込み量の増加を生じさせることができる。特定の態様では、代謝障害は、高脂血症(高LDL、VLDL、もしくはトリグリセリド)または低HDLレベルを含む脂質異常症である。したがって、特定の態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、対象におけるグルコース恒常性および/または脂質恒常性の改善を生じさせることができる。いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、対象における肝トリグリセリド、血清脂質、および/または血清トリグリセリドの量の減少を生じさせる。したがって、いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなどの)における血清脂質および/またはトリグリセリドの量を減少させる。いくつかの例では、該方法は、対象における血清脂質および/またはトリグリセリドを、例えば開示される治療薬で処置されていない対象において観察されるレベルに比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)減少させる。いくつかの例では、該方法は、対象における肝トリグリセリドを、例えば開示される治療薬で処置されていない対象において観察されるレベルに比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)減少させる。いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなど)の肝臓中のインスリンに対するインスリン感受性を増加させる。いくつかの例では、該方法は、対象の肝臓中のインスリンに対するインスリン感受性を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)増加させる。
【０１７０】
いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、対象における食物摂取量および/または脂肪消費量の実質的変化を生じさせない。他の態様では、食物摂取量および/または脂肪消費量は最小限に減少し、例えば15%未満、10%未満、または5%未満減少する。いくつかの態様では、対象における食欲の実質的変化が生じない。他の態様では、食欲の減少は、対象が報告するように最小限である。
【０１７１】
いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、対象における代謝率の増加を生じさせる。したがって、いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなどの)における代謝率を増加させる。いくつかの例では、該方法は、対象における代謝率を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)増加させる。
【０１７２】
いくつかの態様では、この代謝増加は対象における酸化的リン酸化の増加により生じ、これにより、組織(BATなどの)中のエネルギー消費の増加が生じうる。したがって、いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなどの)におけるBAT活性を増加させる。いくつかの例では、該方法は、対象におけるBAT活性を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)増加させる。
【０１７３】
いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、対象における血清インスリンの量の減少を生じさせる。したがって、いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなどの)における血清インスリンの量を減少させる。いくつかの例では、該方法は、対象における血清インスリンを、例えば開示される治療薬で処置されていない対象において観察されるレベルに比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)減少させる。
【０１７４】
いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストの投与は、対象における血清グルコースの量の減少を生じさせる。したがって、いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなどの)における血清グルコースの量を減少させる。いくつかの例では、該方法は、対象における血清グルコースを、例えば開示される治療薬で処置されていない対象において観察されるレベルに比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)減少させる。対象における食物摂取により生じる血糖値上昇を低下させるための方法の態様が提供される。したがって、いくつかの例では、該方法は、対象における血糖値を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)減少させる。該方法は、対象に1つの開示される最小吸収FXRアゴニストの治療有効量を経口投与する段階を含みうる。いくつかの態様では、対象における高体重を低下させるための方法であって、該対象に1つの開示される最小吸収FXRアゴニストの治療有効量を経口投与する段階を含む方法が提供される。したがって、いくつかの例では、該方法は、対象の体重を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、5%〜20%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)減少させる。いくつかの態様では、高体重および/または高グルコースレベルは、特定の食物摂取パターン、例えば高脂肪食および/または高カロリー食により生じた。
【０１７５】
いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、代謝障害の処置または予防のために、1つまたは複数のさらなる化合物または治療薬と同時投与される。例えば、1つまたは複数のFXRアゴニストは、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、αグルコシダーゼ阻害剤、GLPアゴニスト、DPP-4阻害剤(シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、ゲミグリプチン、またはデュトグリプチンなどの)、カテコールアミン(エピネフリン、ノルエピネフリン、またはドパミンなどの)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)γアゴニスト(例えばチアゾリジンジオン(TZD)[ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、もしくはトログリタゾンなどの]、アレグリタザル、ファルグリタザル、ムラグリタザル、またはテサグリタザル)、あるいはそれらの組み合わせと共に投与されうる。同様に、1つまたは複数のFXRアゴニストは、スタチン、HMG-CoA還元酵素阻害剤、魚油、フィブラート、ナイアシン、または脂質異常症用の他の処置薬と共に投与されうる。いくつかの態様では、対象における代謝障害を処置するための方法、例えば、食物摂取による高体重を低下させかつ/または高血糖値を低下させるための方法であって、該対象に開示される最小吸収FXRアゴニストおよびレチノイン酸の治療有効量を同時経口投与する段階を含む方法が、本明細書において提供される。9-cis-レチノイン酸は、FXRのヘテロ二量体パートナーであるレチノイン酸受容体(RXR)のリガンドである。一例では、FXRの標的であるp450などの多くの酵素反応の基質であるNAD+の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドおよび/またはニコチンアミドリボヌクレオシド類似体(例えばYang et al., J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007を参照)も投与される。
【０１７６】
グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。体内のGLP-1の主要な供給源は、GLP-1を腸管ホルモンとして分泌する腸管L細胞である。GLP-1の生物活性形態としてはGLP-1-(7-37)およびGLP-1-(7-36)NH2
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が挙げられ、これらはプログルカゴン分子の選択的切断により生じる。GLP-2はヒトにおける33アミノ酸ペプチド
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である。GLP-2は、GLP-1も遊離させるプロセスにおいて、プログルカゴンの特異的翻訳後タンパク質切断により作り出される。GLPアゴニストは、2型糖尿病を処置するために使用可能な薬物のクラス(「インクレチン模倣体」)である。例としてはエキセナチド(Byetta/Bydureon)、リラグルチド(Victoza)、リキシセナチド(Lyxumia)、およびアルビグルチド(Tanzeum)が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、FXRアゴニストは、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)および/またはグルカゴン様ペプチド2(GLP-2)の分泌を増加させる。いくつかの態様では、FXRアゴニストは、ペプチドYY(PYY)などの膵ポリペプチドフォールドの分泌を増加させる。特定の態様では、FXRアゴニストはFGF15またはFGF19の活性を増加させる。特定の態様では、FXRアゴニストは、腸内分泌ペプチドの分泌を増加させ、かつ/または、腸内分泌ペプチドの分泌もしくは活性を増加させる剤との組み合わせで投与される。したがって、いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなどの)におけるGLP-1、GLP-2、およびPYYのうち1つまたは複数の分泌を増加させる。いくつかの例では、該方法は、対象におけるGLP-1、GLP-2、およびPYYのうち1つまたは複数の分泌を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)増加させる。さらに、いくつかの例では、開示される方法は、対象(ヒトなどの)におけるGLP-1、GLP-2、およびPYYのうち1つまたは複数の分泌を増加させる。いくつかの例では、該方法は、対象におけるFGF15およびFGF19のうち1つまたは複数の活性を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)増加させる。
【０１７７】
本明細書に開示されている腸管特異的FXRアゴニストは、肥満に関する著明な代謝上の利点を有しうる。腸管特異的FXRアゴニストは、熱産生、ミトコンドリア生合成、および/または脂肪酸酸化に関与する遺伝子の発現を例えば促進することで食事性体重増加から保護することができる。いくつかの態様では、開示される腸管特異的FXRアゴニストは、白色脂肪の予期しない褐変に関連して、βアドレナリン作動性シグナル伝達を上方制御しながら炎症性サイトカインレベルを低下させることができる。これらの変化は、少なくとも部分的に胆汁酸のレベルおよび組成の変化により媒介されうる。様々な態様では、対象に本明細書に開示される1つのFXRアゴニスト、例えば合成FXRアゴニストであるフェキサラミン(Fex)を投与することで、食後の腸管FXR活性化が誘発される。本明細書に開示される腸管特異的FXR活性化を使用することで、耐糖能を増加させかつ肝グルコース産生量を低下させることができる。したがって、いくつかの例では、該方法は、対象における肝グルコース産生量を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも50%、またはさらには少なくとも75%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、10%〜70%、または10%〜30%)減少させる。これらの生理学的変化は、以前はFXRアゴニストに関連づけられなかった特性である肝インスリン感作および/またはBAT活性化を生じさせうる。
【０１７８】
本明細書に開示される腸管FXRの選択的活性化は、全身薬物(全身FXRアゴニストを含む)の効果とは対照的に、摂食に関連する限局的な胆汁酸応答を模倣しうる。本明細書に開示される腸管特異的FXRアゴニストは、腸内FGF15を強力に誘導することで、肝FXR標的遺伝子を活性化することなく胆汁酸組成の改変を生じさせる。これらのFXRアゴニストは、全身薬物とは異なって、食事性体重増加から保護し、全身炎症を減少させ、熱産生を増加させ、白色脂肪組織の褐変を促進し、BATの活性化を促進し、肝グルコース産生量を抑制することができる。
【０１７９】
いくつかの態様では、全身代謝活性化を誘発する初期イベントが、FGF15(ヒトFGF19のマウス等価物)またはFGF19によりコーディネートされる。一態様では、FXRアゴニストの投与はFGF15またはFGF19の活性化(例えば、本明細書に開示されるFXRアゴニストによる処置がない場合に比べて少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも90%、または少なくとも95%のFGF15またはFGF19活性の増加)を生じさせ、この活性化によれば、例えば代謝率を増加させ、(例えばインスリン感受性を改善することで)グルコース恒常性を改善し、かつ/または脂質恒常性を改善することにより、食物摂取量の有意な変化を必要とせずにエネルギー消費を制御することができる。食欲制御の失敗が体重増加および体重減少困難の主要な理由であることから、食物摂取量の変化が必須でないまたは結果的に生じないことで有効性が向上すると予想されうる。したがって、Fex処置マウスに見られるように、エネルギー消費の全身的増加は、肥満処置の基礎を形成しうる。
【０１８０】
いくつかの態様では、開示されるFXRアゴニストのうち1つまたは複数による処置は、胆汁酸プールの変化、例えば、Gタンパク質共役胆汁酸受容体TGR5の強力なリガンドであるデオキシコール酸のレベルの劇的な増加(例えば、本明細書に開示されるFXRアゴニストによる処置がない場合に比べて少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも90%、または少なくとも100%の増加)を生じさせることができる。Fex処置が、褐色脂肪組織(BAT)中でTGR5の下流標的DIO2を誘導することが観察された。これにより、このさらなる経路は観察されたエネルギー消費の増加に関与した。さらに、白色脂肪組織の協調的「褐変」は、熱産生能力の増加に独立的に、但し相補的に寄与するものである。
【０１８１】
したがって、核内受容体FXRの腸管特異的活性化を通じて食欲の変化なしにエネルギー消費を操作するための新規治療経路が存在する。さらに、Fexなどの腸管限定的FXRアゴニストは、血清中循環が限定的であることでオフターゲット作用および毒性の危険性を減少させるという、改善された安全性プロファイルを提供することができる。Fex処置により実現される著しい代謝改善は、代謝疾患の調節における腸管標的化の新たな役割を示す。
【０１８２】
B. 炎症の処置または予防
腸管炎症状態を処置または予防するための方法の態様も本明細書において提供される。特定の開示される態様は、それを必要とする個体に1つまたは複数のFXRアゴニスト、例えば本明細書に開示される新規FXRアゴニストのうち1つまたは複数(例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの該アゴニスト)の治療有効量を投与する段階を含みうる。
【０１８３】
したがって、いくつかの例では、開示される態様は、対象(ヒトなどの)における炎症、例えば腸管中の炎症を減少させる。いくつかの例では、開示される態様は、対象における炎症(腸管炎症などの)を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。
【０１８４】
様々な態様では、炎症状態は壊死性腸炎(NEC)、胃炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、偽膜性大腸炎、胃腸炎、放射線性腸炎、化学療法性腸炎、胃食道逆流症(GERD)、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良(NUD)、セリアック病、腸管セリアック病、肥満外科手術後の胃腸合併症、胃の発がん、または胃切除術もしくは腸切除術後の胃の発がんでありうる。いくつかの態様では、炎症状態はNECであり、対象は新生児または未熟児である。いくつかの態様では、対象は経腸栄養児または人工栄養児である。
【０１８５】
いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、腸管炎症状態の処置または予防のために、1つまたは複数のさらなる化合物または治療薬と同時投与される。いくつかの態様では、1つまたは複数のFXRアゴニストは、経口コルチコステロイドおよび/または他の抗炎症治療薬もしくは免疫調節治療薬と同時投与される。いくつかの態様では、FXRアゴニストは、炎症状態を処置または予防するために、1つまたは複数の抗生物質(例えばメトロニダゾール、バンコマイシン、および/またはフィダキソマイシン)との組み合わせで対象に投与されうる。いくつかの態様では、FXRアゴニストは、対象における細菌過剰増殖(クロストリジウム・ディフィシル(C. dificile)過剰増殖などの)に関連する偽膜性大腸炎を処置または予防するために、抗生物質治療薬との組み合わせでまたは抗生物質治療薬の後に対象に投与されうる。いくつかの態様では、FXRアゴニストは、腸管区域内の細菌過剰増殖に関連する炎症を処置するために、メトロニダゾールまたは他の示される治療薬との組み合わせで対象に投与されうる。いくつかの態様では、FXRアゴニストは、対象(セリアック病を有する対象など)の胃腸系中で炎症を誘発すると予測される食物または他の物質の経口摂取との組み合わせで対象に投与されうる。一例では、FXRの標的であるp450などの多くの酵素反応の基質であるNAD+の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドおよび/またはニコチンアミドリボヌクレオシド類似体(例えばYang et al., J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007を参照)も投与される。
【０１８６】
C. 細胞増殖疾患の予防および/または処置
特定種類のがんなどの細胞増殖疾患を予防および/または処置するための方法の態様が本明細書に開示される。特定の開示される態様は、それを必要とする個体に1つまたは複数のFXRアゴニスト、例えば本明細書に開示される新規FXRアゴニストのうち1つまたは複数(例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの該アゴニスト)の治療有効量を投与する段階を含みうる。
【０１８７】
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、腺がん、すなわち、腺組織に由来するがん、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成するがんの予防または処置において使用可能である。腺がんは、優勢な細胞配列パターンに従って乳頭がん、肺胞がんなどに、または特定の細胞産物に従って粘液性腺がんに分類可能である。腺がんは、結腸、腎臓、乳房、子宮頸部、食道、胃、膵臓、前立腺、および肺を含むいくつかの組織中で生じる。
【０１８８】
特定の態様では、本明細書に開示される化合物は、腸管のがん、例えば、結腸がん、すなわち結腸(大腸の最長部分)の組織中に形成されるがん、または腸管の別の部分のがん、例えば空腸および/もしくは回腸のがんの予防または処置において使用可能である。結腸がんは「結腸直腸がん」とも呼ばれる。大部分の結腸がんは腺がん(内臓を覆いかつ腺様特性を有することができる細胞中で始まるがん)である。がんの進行はステージ、すなわち体内のがんの程度によって特徴づけられる。通常、ステージ分類は、腫瘍のサイズ、リンパ節ががんを含むか否か、および、がんが当初の部位から身体の他の部分に転移したか否かに基づく。結腸がんのステージとしてはステージI、ステージII、ステージIII、およびステージIVが挙げられる。本明細書におけるいくつかの態様では、結腸腺がんは任意のステージの腺がんである。他の態様では、結腸腺がんはステージIがん、ステージIIがん、またはステージIIIがんである。
【０１８９】
したがって、いくつかの例では、開示される態様は対象(ヒトなどの)における腫瘍量を減少させる。いくつかの例では、開示される態様は、対象における腫瘍量(結腸腫瘍量などの)を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。
【０１９０】
したがって、いくつかの例では、開示される態様は対象(ヒトなどの)における腫瘍サイズおよび/または腫瘍体積を減少させる。いくつかの例では、開示される態様は、対象における腫瘍サイズおよび/または腫瘍体積(結腸腫瘍などの)を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、さらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。
【０１９１】
したがって、いくつかの例では、開示される態様は対象(ヒトなどの)における腫瘍による悪液質の効果を減少させる。いくつかの例では、開示される態様は、対象における悪液質の効果(例えば結腸腫瘍による)を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。したがって、いくつかの例では、開示される態様は、腫瘍を有する対象(ヒトなど)の生存率を増加させる。いくつかの例で、開示される態様は、腫瘍(結腸がんなどの)を有する対象において該対象の生存率を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)増加させる。
【０１９２】
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、細胞増殖疾患を予防または処置するために、1つまたは複数のさらなる抗がん治療薬(生物製剤[例えば抗体、例えばベバシズマブ、セツキシマブ、もしくはパニツムマブ]、化学療法薬、または放射線製剤、例えばFOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU、ロイコボリン、レゴラフェニブ、イリノテカン、およびオキサリプラチンなどの)との組み合わせで投与されうる。一例では、FXRの標的であるp450などの多くの酵素反応の基質であるNAD+の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドおよび/またはニコチンアミドリボヌクレオシド類似体(例えばYang et al., J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007を参照)も投与される。
【０１９３】
D. アルコール性および非アルコール性肝疾患の予防および/または処置
脂肪肝、肝硬変、アルコール性肝炎、NASH、およびNAFLDなどのアルコール性または非アルコール性肝疾患を予防および/または処置するための方法の態様が本明細書に開示される。いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、アルコール性肝疾患の予防または処置において使用可能である。特定の開示される態様は、それを必要とする個体に1つまたは複数のFXRアゴニスト、例えば本明細書に開示される新規FXRアゴニストのうち1つまたは複数(例えば1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの該アゴニスト)の治療有効量を投与する段階を含みうる。
【０１９４】
したがって、いくつかの例では、開示される態様は対象(ヒトなどの)における脂肪肝(fatty liver(steatosis))を減少させる。いくつかの例では、開示される態様は、対象(アルコール依存者などの)における脂肪肝を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、さらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。
【０１９５】
したがって、いくつかの例では、開示される態様は対象(ヒトなどの)における肝硬変を減少させる。いくつかの例では、開示される態様は、対象(アルコール依存者などの)における肝硬変を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。したがって、開示される態様は、肝炎症および/または肝線維症を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させることができる。
【０１９６】
したがって、いくつかの例では、開示される態様は対象(ヒトなどの)におけるアルコール性肝炎を減少させる。いくつかの例では、開示される態様は、対象(アルコール依存者などの)におけるアルコール性肝炎を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。したがって、開示される態様は、肝細胞の炎症を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させることができる。
【０１９７】
したがって、いくつかの例では、開示される態様は対象(ヒトなどの)における肝酵素を減少させる。いくつかの例では、開示される態様は、対象(アルコール依存者などの)における肝酵素(例えば血清ALTおよび/またはASTレベル)を、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。
【０１９８】
したがって、いくつかの例では、開示される態様は対象(ヒトなどの)における肝トリグリセリドを減少させる。いくつかの例では、開示される態様は、対象(アルコール依存者などの)における肝トリグリセリドを、例えば開示される治療薬で処置されていない対象に比べて少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、またはさらには少なくとも50%(例えば5%〜50%、5%〜25%、10%〜20%、または10%〜30%)減少させる。
【０１９９】
いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、アルコール性または非アルコール性肝疾患を予防または処置するために、アルコール性または非アルコール性肝疾患を処置するための1つまたは複数のさらなる治療薬(抗酸化剤、コルチコステロイド、および/または抗TNFなどの)との組み合わせで投与可能である。一例では、FXRの標的であるp450などの多くの酵素反応の基質であるNAD+の産生を促進するニコチンアミドリボヌクレオシドおよび/またはニコチンアミドリボヌクレオシド類似体(例えばYang et al., J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007を参照)も投与される。
【０２００】
E. 投与
主治医は、特定の投与様式および投与レジメンを、症例の特殊性(例えば対象、疾患、関係する病状、特定の処置、および処置が予防的であるか否か)を考慮して選択する。処置は、数日間〜数ヶ月間、さらには数年間にわたる1日1回または1日複数回または1日1回未満(例えば週1回もしくは月1回など)の投与を包含しうる。例えば、本明細書に開示される1つまたは複数の化合物の治療有効量を、1日1回、1日2回、週1回、または例えば毎日もしくは処置過程中複数回投与することができる。特定の非限定的な例では、処置は1日1回の投与または1日2回の投与を包含する。
【０２０１】
いくつかの態様では、FXRアゴニストを経口投与する。いくつかの態様では、FXRアゴニストを、個体の腸管、例えば回腸にFXRアゴニストを送達する回腸pH感受性放出製剤として投与する。いくつかの態様では、FXRアゴニストを腸溶コーティング製剤として投与する。いくつかの態様では、本明細書において提供されるFXRアゴニストの経口送達は、任意の数の機構による胃腸管への薬物の長期送達または持続送達を実現する当技術分野において周知の製剤を含みうる。これらの機構としては、小腸のpHに基づく剤形からのpH感受性放出、錠剤もしくはカプセル剤の緩徐な浸食、製剤の物理的特性に基づく胃内保持、腸管の粘膜内壁への剤形の生体付着、または剤形からの活性薬物の酵素による放出が挙げられるがそれに限定されない。所期の効果は、活性薬物分子が作用部位(例えば腸管)に送達される期間を、剤形の操作によって延長することである。したがって、腸溶コーティング製剤および腸溶コーティング制御放出製剤は、本開示の範囲内である。好適な腸溶コーティングとしてはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマーが挙げられる。
【０２０２】
いくつかの態様では、FXRアゴニストを食物の経口摂取前に、例えば食物の経口摂取の少なくとも10分、少なくとも15分、少なくとも20分、または少なくとも30分前(例えば食物の経口摂取の10〜60分前または10〜30分前)に投与する。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、FXRアゴニストを食物の経口摂取の約60分未満前に投与する。上記の方法のいくつかの態様では、FXRアゴニストを食物の経口摂取の約30分未満前に投与する。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、FXRアゴニストを食物の経口摂取後に投与する。いくつかの態様では、該方法は、DPP-IV阻害剤、TGR5アゴニスト、ビグアナイド、インクレチン模倣体、またはGLP-1もしくはその類似体を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、該方法は、腸管内で効果を示しうるステロイドまたは他の抗炎症化合物を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、該方法は抗生物質治療薬を同時投与する段階をさらに含み、FXRアゴニストは、抗生物質性大腸炎に関連する炎症などの炎症を処置または予防する。
【０２０３】
投与される組成物は、拡散剤または湿潤剤のうち少なくとも一方を含みうる。いくつかの態様では、吸収阻害剤は粘膜付着剤(例えば粘膜付着性ポリマー)である。いくつかの態様では、粘膜付着剤はメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせより選択される。いくつかの態様では、投与される薬学的組成物は、腸内分泌ペプチド、および/または腸内分泌ペプチドの分泌もしくは活性を増加させる剤をさらに含む。
【０２０４】
本明細書に開示される1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物は、正確な投与量の個々の投与に好適な単位剤形として製剤化されうる。1つの非限定的な例では、単位剤形は、約1mg〜約50g、例えば約10mg〜約10g、約100mg〜約10g、約100mg〜約1g、約500mg〜約5g、または約500mg〜約1gの本明細書に開示される1つまたは複数の化合物を含有する。他の例では、本明細書に開示される1つまたは複数の化合物の治療有効量は約0.01mg/kg〜約500mg/kg、例えば約0.5mg/kg〜約500mg/kg、約5mg/kg〜約250mg/kg、または約50mg/kg〜約100mg/kgである。他の例では、本明細書に開示される1つまたは複数の化合物の治療有効量は約50mg/kg〜約250mg/kg、例えば約100mg/kgである。
【実施例】
【０２０５】
VII. 実施例
実施例1
経口投与フェキサラミンの活性は腸管に限定される
フェキサラミン(Fex)投与のインビボ効果を調査したところ、非効率的な吸収が理由で、経口(PO)および腹腔内(IP)薬物送達が非常に異なる効果を生じさせたことが発見された(図1Dおよび図1E)。腸管全体にわたるFXR標的遺伝子SHPの強力な誘導が急性POおよびIPの両方のFex処置(100mg/kgで5日間)で見られたが、肝臓および腎臓中のSHPの誘導はIP処置後にしか見られなかった(図1A)。この所見と一致して、PO Fex処置は腸管中でIBABP、OSTα、およびFGF15を含む複数のFXR標的遺伝子を誘導したが、肝臓または腎臓中のこれらの遺伝子の発現に影響を与えることができなかった(図1B、図1C、および図1F)。血清Fexレベルの定量化は、急性PO処置後の薬物レベルがIP処置に比べて一桁低かった(IPレベルの約10%)ことを明らかにした(図1Dおよび図1E)。注目すべきことに、PO投与後の血清FexレベルはFexのEC50 25nM未満であり、これは腎臓および肝臓中の標的遺伝子活性化の欠如と一致していた。
【０２０６】
実施例2
フェキサラミンは食事性肥満・体重増加を予防する
フェキサラミンによる腸管FXR活性化の生理学的効果を調査するために、マウスを5週間の慢性フェキサラミン(100mg/kg Fex)PO処置に供した。慢性処置固形飼料摂食マウスは、体重増加、基礎代謝活性、および耐糖能に関して媒体処置マウスと区別がつかなかった(図3A〜図3D)。
【０２０７】
確立された肥満(食事性肥満、DIO)モデルにおけるフェキサラミンの生理学的効果を評価した。C57BL/6Jマウスに60%脂肪食を14週間摂食させた後、媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)で5週間PO処置した。驚くべきことに、慢性フェキサラミン経口投与はDIOマウスにおける体重増加を予防した(図2A)。フェキサラミンによる体重増加の予防は用量依存的に生じ(図4A)、腸管毒性の徴候はなかった(図4B)。最高用量で体重増加はほぼ完全に抑制された。Fex処置マウスの体重増加の減少は全体脂肪量(MRIにより解析)の減少に大きく起因し、皮下(鼠径部)ならびに内臓(生殖腺および腸間膜)の両方の脂肪貯蔵部位の湿重量が有意に減少した(図2Bおよび図2C)。Fex処置マウスは、体脂肪蓄積の減少と一致して、グルコース、インスリン、レプチン、コレステロール、およびレジスチンのレベルの減少を含む内分泌および代謝プロファイルの有意な改善を示した(図2Dおよび図4D)。
【０２０８】
肥満およびその代謝合併症は慢性低度炎症に関連しており、この炎症は炎症性サイトカインの高血清レベルに反映される。炎症性サイトカインTNFα、IL-1α、IL-1β、IL-17、およびMCP-1の血清レベルはフェキサラミンによって有意に減少した(図2E)(例えば少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも80%、さらには少なくとも90%の減少)。このことは、フェキサラミンが誘導した体重増加抵抗性が全身炎症を減少させたことを示す。
【０２０９】
また、フェキサラミン処置DIOマウスにおいて、空腹時インスリンレベルの減少は耐糖能およびインスリン感受性の改善を示唆した。したがって、グルコース負荷試験(GTT)およびインスリン負荷試験(ITT)を行うことで、グルコース恒常性がフェキサラミン処置DIOマウスにおいて改善されたか否かを確定した。Fex処置は、DIOマウスにおける耐糖能およびインスリン感受性の用量依存的改善(グルコース負荷試験およびインスリン負荷試験により測定)を誘導した(図2Fおよび図2Gならびに図4C)。さらに、DIOマウスにおいてフェキサラミンがグルコース恒常性を用量依存的に改善したが、通常固形飼料摂食マウスにおいては様々な用量で効果が観察されなかった。注目すべきことに、Fexが誘導したこれらの遺伝子発現の変化および代謝恒常性の改善はFex処置FXRヌルマウスにおいて抑制され、これにより、観察された効果がFXRに依存することが確定した(図5A〜図5I)。
【０２１０】
実施例3
フェキサラミンは褐色脂肪組織中のエネルギー消費を増加させる
差次的体重効果が媒体処置対照マウスとFex処置マウスとの間の食物摂取量の差に起因しなかったことから(図6A)、体重が同等のマウスの代謝率を比較した。Fex処置DIOマウスは、媒体処置対照よりも一貫して高い酸素消費量(VO2)を示し、多くの二酸化炭素(VCO2)を発散したが(図6B〜図6C)、同様の呼吸交換率を示した(図6M)。これは糖および脂肪の両方の代謝の増加を示唆している。歩行数に基づけば、Fex処置マウスは対照マウスよりも活動的であった(図6D)。これは、処置マウスにおけるエネルギー消費の増加を裏づける体重低下の帰結でありうる。
【０２１１】
Fex処置は、エネルギー消費の増加と一致して、深部体温を約1.5℃増加させた(図6E)。さらに、媒体処置DIOマウスの褐色脂肪組織(BAT)中の脂質小胞の顕著な蓄積は、Fex処置マウスにおいて有意に減少した(図6F)。遺伝子発現解析は、ERRγ、PGC-1α、およびPGC-1β、ならびに、BAT中の熱産生、ミトコンドリア生合成、および脂肪酸酸化に関与するいくつかのそれらの標的遺伝子の誘導を確認した(図6G)。さらに、Fex処置は、BAT中の熱産生転写プログラムの主要なコアクチベーターであるPGC-1αを安定化することが既に示されたp38のリン酸化レベルを増加させた(図6Hおよび図6I)。鼠径部脂肪、生殖腺脂肪、および褐色脂肪の貯蔵部位中でFexが誘導した転写変化の比較は、BAT中でのみOXPHOS活性を選択的に増加させる協調的変化を明らかにした(図6J)。このことは、BATがエネルギー消費および熱産生の増加に対する主要な寄与体であることを示している。この結論と一致して、BAT中のRNA配列解析によるFex誘導転写変化のKEGG経路解析では酸化的リン酸化が有意に変化したと同定され(表1)、また、PKA活性の増加がFex処置マウスにおいて見られた(図6L)。
【０２１２】
（表１）
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【０２１３】
さらに、Fex処置DIOマウスにおいて血清乳酸レベルが有意に減少した(図6N)。これは、全身エネルギー代謝がより酸化的な状態に移行していることを示唆している。したがって、脂質の有意な減少、PKA活性およびp38リン酸化の増加、ならびに深部体温の上昇は、Fex処置DIOマウスにおけるBAT中の熱産生の協調的活性化を示す。
【０２１４】
実施例4
フェキサラミンはFGF15を誘導し、胆汁酸組成を改変する
腸管組織のRNA-Seqを使用して、Fexがそれを通じてエネルギー消費および代謝率の全身変化に寄与しうる機構を調査した。マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFDと共に毎日5週間の媒体またはフェキサラミン(100mg/kg)の経口注射に供した。KEGG経路解析は、回腸中および結腸中の両方でのPPARおよびアディポサイトカインシグナル伝達を含む複数の細胞代謝経路の誘導を明らかにした(表2および表3)。
【０２１５】
（表２）KEGG経路（回腸）
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【０２１６】
（表３）KEGG経路（結腸）
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【０２１７】
Fex誘導発現変化と既に同定された腸管FXR結合部位との重複により、潜在的な直接FXR標的遺伝子としての遺伝子のサブセットが同定された(図7A)。このサブセット内で、FGF15(ヒトにおけるFGF19に対応)がFexによって劇的に上方制御されることがわかった。Lplなどの確立されたFXR標的遺伝子以外にも、FXRによる制御を示すPer1を含む他の遺伝子も同定された(図7A)。
【０２１８】
腸管内分泌ホルモンとしては、FGF15誘導がBAT中で熱産生プログラムを活性化し、かつ、BA合成の律速酵素である肝CYP7A1の抑制を通じてBA合成を陰性制御することから、FGF15誘導が関心の対象となる。循環FGF15の増加は、回腸中のmRNA発現の増加を伴った(図7Bおよび図7C)(例えば少なくとも100%、少なくとも125%、または少なくとも150%の増加)。血清FGF15の増加と一致して、慢性Fex処置後に肝CYP7A1発現がmRNAレベルおよびタンパク質レベルの両方で有意に抑制され、一方、CYP8B1およびCYP27A1(FGF15によって制御されない酵素)の発現は影響を受けなかった(図7Dおよび図8)。さらに、確立された肝FXR標的遺伝子SHPおよびBSEPの発現は改変されなかった。このことはさらに、慢性Fex処置後に肝FXR活性化が存在しないことを示しており(図7D)、また、FGF15などの他の経路が肝遺伝子発現の変化を媒介することを示している。
【０２１９】
腸管FXRの遺伝子活性化が胆汁酸組成を改変することが既に示されている。食事ストレス、微生物ストレス、または肝ストレスがプールを改変することがあり、かつタウリン抱合ケノデオキシコール酸(T-CDCA)およびタウリン抱合コール酸(T-CA)などの毒性および胆汁うっ滞性BAの産生を増加させることがあることから、このことは重要である。肝FXR活性化が明らかに存在しないにもかかわらず、Fex処置はBAプールの組成の著しい変化を生じさせた。Fex処置は、胆汁酸プールのサイズを減少させたこと以外では、循環胆汁酸の相対割合を変化させ、とりわけ、タウロコール酸の割合を減少させ、二次胆汁酸であるリトコール酸の割合を増加させた(図7Eおよび図7F、表4)。肝臓中の胆汁酸合成に循環FGF15の増加が与えた効果を含む、これらの変化は、腸管FXR活性化の増加と一致している。実際、血清タウロコール酸の減少が、腸管中で構成的活性化FXR導入遺伝子を発現するFGF15のヒト類似体FGF19の注射後のマウスにおいて既に観察された(Wu et al. PloS one 6, e17868, 2011)。さらに、コール酸からケノデオキシコール酸、およびリトコール酸を含むその誘導体への胆汁酸合成の変化がFGF19処置時に観察された。これは、肝CYP7A1の減少およびCYP7B1発現の増加と一致している。
【０２２０】
（表４）フェキサラミンは血清胆汁酸組成を改変する
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マウスにHFDを14週間摂食させた後、HFD摂食を維持しかつ媒体またはフェキサラミン(経口100mg/kg/日を5週間)で処置した。血清胆汁酸組成は質量分析により確定した。N.D：未確定。
【０２２１】
FXR活性化が粘膜防御遺伝子発現および腸管バリア機能を増強することが報告された(Inagaki et al., Proc Natl Acad Sci U S A 103:3920-3925, 2006; Gadaleta., et al. Gut 60:463-472, 2011)。これらの報告と一致して、マウスは、慢性Fex処置後に、血清中へのFITC-デキストラン漏出によって測定される腸管透過性の減少、ならびに粘膜防御遺伝子オクルディンおよびMuc2の発現の増加を示した(図7Gおよび図7H)。
【０２２２】
FexはGタンパク質共役胆汁酸受容体TGR5を活性化しないが(図9)、BAの顕著な変化は、観察される生理学的効果にこの経路が寄与しうることを示した。注目すべきことに、GTTおよびインスリン分泌により測定されたように、腸管限定TGR5アゴニストL7550379によるHFD摂食マウスの処置が代謝変化を誘導することができなかった一方で、全身TGR5アゴニストRO5527239による処置はグルコース恒常性を改善した(図10A〜図10F)。これらの結果は、腸管外でのTGR5活性化がFex処置の有益な効果に寄与しうることを示した(図10B、図10D、図10E、および図10F)。
【０２２３】
この可能性に焦点を当てるために、HFD摂食TGR5ヌルマウスをFex(100mg/kg/日POで5週間)で慢性処置した。野生型マウスに見られるように、Fex処置は、FGF15を含むTGR5ヌルマウスの回腸中の複数のFXR標的遺伝子を誘導することで、血清BAレベルを低下させた(図11A、11B)。このTGR5ヌルバックグラウンドにおいて、Fex処置は空腹時グルコースレベルおよび耐糖能の中程度の改善を誘導した(図11C、11D)。さらに、BAT中の熱産生遺伝子の誘導と相関する、深部体温および代謝率の多少鈍い増加が観察された(図11E〜図11H)。この観察は、これらの効果がTGR5活性化に必須ではないことを示している。野生型マウスとは対照的に、Fex処置TGR5ヌルマウスにおいて体重増加またはインスリン感受性の有意な変化は観察されず、肝臓および筋肉中で遺伝子発現パターンの改変が見られた(図11I〜図11N)。これはTGR5経路の関与を示している。特に、主要な肝脂質生成遺伝子および肝トリグリセリド含有量がFex処置の影響を受けなかったことから(図11L、11M)、肝臓中のFexの抗脂質生成効果はTGR5活性化を必要とするようである。
【０２２４】
実施例5
フェキサラミンは白色脂肪組織の褐変を誘導する
肥満中に、脂肪組織は、過形成性および/または肥大性増殖により膨張し、慢性炎症を起こし、また、最終的に全身代謝調節異常の原因となる炎症性サイトカインを生成する。慢性Fex処置後、生殖腺および腸間膜を含む内臓貯蔵部位中の脂肪細胞の断面積が有意に減少した(図12A)。食事性炎症に関与するシグナル伝達経路の調査によって、Fex処置DIOマウスにおけるIKK-εおよびTANK結合キナーゼ1(TBK1)のレベルの減少を同定した(図12B、13)。最近、これらの非古典的IκBキナーゼが、食事性肥満時の脂肪組織炎症の結果としてのエネルギー消費において重要な役割を果たすことが示された(Reilly et al., Nat Med 19:313-321, 2013)。さらに、高脂肪食(HFD)により活性化される主要な脂質生成経路であるラパマイシン複合体1(mTORC1)経路の哺乳動物標的の活性化が、S6Kリン酸化の減少により証明された通り、Fex処置生殖腺WAT中で減少した(図12B)。体脂肪蓄積の減少と一致して、炎症性サイトカインTNFα、MCP-1、およびIL-1α、ならびにマクロファージマーカーF4/80の発現が、Fex処置マウスの内臓脂肪および褐色脂肪貯蔵部位中で減少した(図12Cおよび図14)。
【０２２５】
主にホルモン感受性リパーゼ(HSL)の作用によってトリグリセリド貯蔵部から循環中に放出される遊離脂肪酸(FFA)のミトコンドリア酸化により、褐色脂肪が誘発する適応熱産生が促進される。肥満時にWAT中でβアドレナリン作動性経路が脱感作されることから、予想通り、対照マウスの内臓脂肪および皮下脂肪貯蔵部位中で低いHSLリン酸化レベルが見られた(Carmen & Victor, Cell Signal 18:401-408, 2006; Song et al. Nature 468:933-9, 2010)。対照的に、慢性Fex処置後に、HSLリン酸化および血清遊離脂肪酸レベルの顕著な増加(図12Dおよび図12G)が、血清カテコールアミンレベルおよびβ3アドレナリン受容体発現の増加(図12C、図12E、および図12F)を伴って観察された。βアドレナリン受容体活性化が鼠径部脂肪組織中で「褐色脂肪様」細胞を誘導することが示され、かつ、これらの細胞が食事性肥満への抵抗性およびグルコース代謝の改善に関連していたことから(Tsukiyama-Kohara et al., Nat Med 7:1128-1132, 2001; Fisher et al., Genes Dev 26:271-281, 2012; Hansen et al., Proc Natl Acad Sci U S A 101:4112-4117, 2004; Wang et al., Mol Cell Biol 28:2187-2200, 2008)、UCP-1発現を鼠径部脂肪組織中で調査した。免疫組織化学的検査は、Fex処置動物中のUCP1発現多胞性脂肪細胞の存在量の実質的な増加を明らかにした(図12H)。さらに、Fex処置は、鼠径部脂肪組織の間質血管画分中で「褐色脂肪様」シグネチャー遺伝子の発現を増加させ、かつ呼吸容量を増加させた(図12Iおよび図12J)。これらの結果は、フェキサラミンが、全身FXRリガンドとは異なって、脂肪分解を促進するためにβアドレナリン作動性シグナル伝達を増加させ、BAT中の酸化および白色脂肪組織中の細胞の「褐変」のために脂肪酸を動員するという、独特の協調的代謝応答を誘導することを示す。
【０２２６】
実施例6
フェキサラミンはインスリン感受性および耐糖能を改善する
慢性Fex処置がそれを通じてグルコース恒常性を改善した機構を調査するために、高インスリン正常血糖クランプ試験を行った。体重が同等のコホート(当初は比較的(2〜3グラム)重かったマウスをFexで処置することで作成(図15A〜図15C、図15I、および図15K))の間で、基礎肝グルコース産生量(HGP)、グルコース処理速度(GDR)、インスリン刺激GDR(IS-GDR)、遊離脂肪酸(FFA)抑制、および空腹時インスリンレベルの差は観察されなかった。しかし、Fex処置マウスは、HGPのインスリン媒介性抑制が対照DIOマウスに比べて有意に増加したことを示した(図15D)。したがって、Fex処置マウスにおける体重増加の減弱はグルコースクリアランスの改善に起因するが、Fex処置後のこの肝グルコース抑制の改善は肝インスリン感受性の増加を示すものである。
【０２２７】
肝インスリン抵抗性は肥満性脂肪肝に関連している(Cohen et al., Science 332:1519-1523, 2011)。Fex処置DIOマウスの肝組織の組織学的検査は、対照に比べて脂肪滴が減少したことを明らかにした(図15E)。これは脂肪肝の寛解を示すものである。この組織学的検査と一致して、慢性Fex処置後に肝トリグリセリドの有意な減少(例えば少なくとも10%または少なくとも20%の減少)ならびに糖新生遺伝子および脂質生成遺伝子の肝発現の減少(例えば少なくとも20%、または少なくとも30%、または少なくとも50%の減少)が見られた(図15Fおよび図15G)。さらに、Fex処置マウスにおいて血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルの減少が測定された(図5H)。これはHFD誘導肝損傷の減少を示すものである。したがって、DIOマウスにおいて、Fexは肝インスリン感作、脂肪肝の減少、代謝マーカーの改善、ALTの減少、およびBAT活性の増加を促進する。
【０２２８】
実施例7
EC50を確定するためのFXR活性スクリーニング
細胞培養および遺伝子導入
CV-1細胞をDMEM+10%チャコール処理FCS中で増殖させた。遺伝子導入の前日に細胞を384ウェルプレート中に播種して、遺伝子導入時の培養密度を50〜80%とした。pCMX-hFXRfl 0.32マイクログラム、pCMX-hRXRfl 0.32マイクログラム、pCMXβGal 0.1マイクログラム、pGLFXREレポーター 0.08マイクログラム、およびpCMX空ベクター0.02マイクログラムを含有するDNA合計0.8グラムをウェル毎にFuGene遺伝子導入試薬を製造者の説明書(Roche)に従って使用して遺伝子導入した。細胞にタンパク質を48時間発現させた後、化合物を加えた。
【０２２９】
プラスミド
ヒトFXR完全長およびRXR完全長をRonald Evans' laboratoryから得て、hFXR cDNAおよびhRXR cDNAのPCR増幅を行った。増幅cDNAをベクターpCMX中にクローニングしてプラスミドpCMX-hFXRflおよびpCMX-hRXRflを生じさせた。引き続く融合を配列決定により確認した。pCMXMH2004ルシフェラーゼレポーターは、最小真核生物プロモーター下でGAL4 DNA応答配列の複数のコピーを含む(Hollenberg and Evans, 1988)。pCMXβGalをEvans laboratory, Salk Instituteにおいて作成した。
【０２３０】
化合物
すべての化合物をDMSOに溶解し、細胞への添加時点で1:1000希釈した。化合物を0.001〜100μMの範囲の濃度で、四つ組で試験した。細胞を化合物で24時間処理した後、ルシフェラーゼアッセイを行った。各化合物を少なくとも2回の別々の実験で試験した。
【０２３１】
ルシフェラーゼアッセイ
試験化合物を含む培地を吸引し、PBSで洗浄した。次に1mM Mg2+およびCa2+を含むPBS 50μLを各ウェルに加えた。ルシフェラーゼアッセイを、LucLiteキットを製造者の説明書(Packard Instruments)に従って使用して行った。発光をPerkin Elmer Envisionリーダー上でカウントすることで定量化した。3-ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各遺伝子導入溶解液からの上清25μLを新たな384マイクロプレートに移した。β-ガラクトシダーゼアッセイを該マイクロウェルプレート中でPromegaのキットを使用して行い、Perkin Elmer Envisionリーダーで読み取った。β-ガラクトシダーゼデータを使用してルシフェラーゼデータを正規化した(遺伝子導入効率、細胞増殖など)。
【０２３２】
統計手法
化合物の活性を、未処理試料に対する誘導倍率として計算する。各化合物について、有効性(最大活性)をFXRアゴニストであるフェキサラミンに対する相対活性として示す。EC50は、観察される最大活性の50%を示す濃度である。EC50値はGraphPad PRISM(カリフォルニア州サンジエゴ、GraphPad Software)を使用して非線形回帰によって計算した。例示的化合物のEC50値を表5に示す。
【０２３３】
（表５）例示的フェキサラミン類似体の純度、収量、および活性のデータ
2017511304.tif 000093
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【０２３４】
図16〜図28は例示的化合物の用量反応曲線を示し、これらの曲線は該化合物の相対活性およびEC50値を示す。
【０２３５】
実施例8
NSSK00110の合成
2017511304.tif 000099
【０２３６】
8.1 化合物102の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000100
化合物101(13g、59.1mmol)のトリエチルアミン(TEA)(100mL)溶液にアクリル酸メチル(54mL、591mmol)を加えた。次に混合物をN2で5分間脱気し、Pd(OAc)2(2.6g、11.8mmol)およびトリ(o-トリル)ホスフィン(3.55g、11.8mmol)を加え、脱気をさらに5分間続けた。得られた溶液をN2下、約90〜100℃で終夜攪拌した。溶液をEtOAc(3x200mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc = 50:1)で精製して化合物102(6.3g、48%)を白色固体として得た。
2017511304.tif 000101
【０２３７】
8.2 化合物103の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000102
化合物102(9.8g、43.56mmol)およびSnCl2.2H2O(34g、148.09mmol)の無水EtOH(150mL)中混合物を80℃で2.5時間加熱した。次に溶媒の半量を減圧除去した。溶液を氷水に注ぎ、飽和Na2CO3溶液で中和した(pH = 7)後、濾過し、濾液を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物103(7g、82.%)を黄色固体として得た。生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
2017511304.tif 000103
【０２３８】
8.3 化合物105の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000104
ディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を備えた250mL丸底フラスコに化合物103(2.5g、13mmol)、化合物104(2.6g、13mmol)、およびTos-OH(300mg、1.7mmol)のトルエン(150mL)溶液を添加した。H2Oがディーン・スタークトラップ中で収集されなくなるまで、溶液を130℃で48時間還流させた。揮発物を減圧除去して化合物105(5g、100%)を赤色固体として得た。生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
TLC: Rf=0.5(ヘキサン/EtOAc:5/1)
【０２３９】
8.4 化合物106の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000105
化合物105(5g、13mmol)のTHF(200mL)溶液にNaBD4(1.1g、26mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。次に混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc = 3/1)で精製して化合物106(2.9g、59%)を黄色固体として得た。
2017511304.tif 000106
【０２４０】
8.5 化合物108の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000107
化合物107(2.5g、14mmol)のSOCl2(60mL)溶液を窒素雰囲気下、還流温度で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して酸塩化物を黄色油状物として得た。化合物106(2.7g、7mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液にTEA(2.3g、21mmol)、続いて新たに作製した酸塩化物およびDMAP(100mg、0.8mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。次に混合物を水(50mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc = 30/1)で精製して化合物108(3.5g、97%)を黄色固体として得た。
2017511304.tif 000108
【０２４１】
8.6 NSSK00110の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000109
化合物108(3.5g、6.9mmol)のジオキサン/H2O(100mL)溶液にK2CO3(2.8g、17.3mmol)およびPd(dppf)Cl2(500mg、0.7mmol)、続いて化合物109(1.5g、9mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。混合物を水(50mL)で洗浄し、一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料を分取HPLCで精製して化合物NSSK00110(1.9g、51%)を黄色固体として得た。
LCMS: MS (ESI) m/z 546 [M+H]+ (純度: 100%)
2017511304.tif 000110
【０２４２】
実施例9
NSSK00024の合成
2017511304.tif 000111
【０２４３】
9.1 化合物111の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000112
ディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を備えた250mL丸底フラスコに化合物103(5g、25mmol)、化合物110(4.7g、25mmol)、およびTos-OH(600mg、3.4mmol)のトルエン(200mL)溶液を添加した。H2Oがディーン・スタークトラップ中で収集されなくなるまで、溶液を130℃で48時間還流させた。揮発物を減圧除去して化合物111(9.7g、100%)を赤色油状物として得た。生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
TLC: Rf=0.5(ヘキサン/EtOAc:5/1)
【０２４４】
9.2 化合物112の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000113
化合物111(9.7g、25mmol)のTHF(200mL)溶液にNaBD4(2.2g、50mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。次に混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油/EtOAc = 3/1)で精製して化合物112(5.6g、61%)を黄色固体として得た。
2017511304.tif 000114
【０２４５】
9.3 化合物113の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000115
化合物107(3.2g、20mmol)のSOCl2(60mL)溶液を窒素雰囲気下、還流温度で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して酸塩化物を黄色油状物として得た。化合物112(3g、8mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液にTEA(2.5g、24mmol)、続いて新たな酸塩化物およびDMAP(100mg、0.8mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。次に混合物を水(50mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油/EtOAc = 30/1)で精製して化合物113(3.5g、97%)を黄色固体として得た。
2017511304.tif 000116
【０２４６】
9.4 NSSK00024の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000117
化合物113(3.5g、8.2mmol)のジオキサン/H2O(100mL)溶液にK2CO3(3.4g、20.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(600mg、0.8mmol)、続いて化合物109(1.7g、10.6mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。混合物を水(50mL)で洗浄し、一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料を分取HPLCで精製して化合物NSSK00024(2.3g、53%)を黄色固体として得た。
LCMS: MS (ESI) m/z 528 [M+H]+(純度: 99%)
2017511304.tif 000118
【０２４７】
実施例10
NSSK000027の合成
2017511304.tif 000119
【０２４８】
10.1 化合物116の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000120
化合物115(82.4g、452mmol)およびK2CO3(96g、696mmol)のH2O(160mL)混合物に化合物114(52.4g、348mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。次に溶液を濾過し、濾過ケークを1N HClおよび水で洗浄し、固体を濃縮して化合物116(85g、粗生成物)を白色固体として得た。生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
2017511304.tif 000121
【０２４９】
10.2 化合物117の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000122
化合物116(50g、241.5mmol)およびSnCl2.2H2O(186.3g、820.7mmol)の無水EtOH(600mL)中混合物を80℃で2.5時間加熱した。次に溶媒の半量を減圧除去した。次に溶液を氷水に注ぎ、飽和Na2CO3溶液で中和し(pH = 7)、溶液を酢酸エチル(3x500mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物117(32.3g、75.7%)を黄色固体として得た。生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
2017511304.tif 000123
【０２５０】
10.3 化合物118の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000124
ディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を備えた250mL丸底フラスコに化合物117(5g、28.25mmol)、化合物104(5.75g、28.25mmol)、およびTos-OH(600mg、0.58mmol)のトルエン(100mL)溶液を添加した。H2Oがディーン・スタークトラップ中で収集されなくなるまで、溶液を110℃で24時間還流させた。揮発物を減圧除去して化合物118(10.2g、100%)を赤色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接送った。
TLC: Rf=0.8(石油エーテル/EtOAc=3/1)
【０２５１】
10.4 化合物119の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000125
化合物118(10.2g、28.25mmol)のTHF(135mL)溶液にNaBD4(2.37g、56.5mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、溶液を酢酸エチル(3x120mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(120mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 30:1)で精製して化合物119(4.6g、45.1%)を黄色固体として得た。
2017511304.tif 000126
【０２５２】
10.5 化合物121の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000127
化合物119(5.6g、15.33mmol)のCH2Cl2(130mL)溶液に化合物120(4.5g、30.67mmol)、TEA(4.65g、45.99mmol)、およびDMAP(280mg、2.30mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次に混合物を水(3x100mL)で洗浄し、一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、分取HPLCで精製して化合物121(5.7g、70%)を白色固体として得た。
2017511304.tif 000128
【０２５３】
10.6 NSSK00027の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000129
化合物121(2.3g、4.84mmol)のジオキサン/H2O(70mL)溶液にK2CO3(2g、14.52mmol)およびPd(dppf)Cl2(357mg、0.48mmol)、続いて化合物109(1.04g、6.29mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3x70mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 8:1)で精製して粗生成物を得た。粗材料を分取HPLCで精製してNSSK00027(1.8g、72%)を緑色固体として得た。
LCMS: MS (ESI) m/z =516 [M+H]+(純度: 100%)
2017511304.tif 000130
【０２５４】
実施例11
NSSK00089の合成
2017511304.tif 000131
化合物121(2.3g、4.84mmol)のジオキサン/H2O(70mL)溶液にK2CO3(2g、14.52mmol)およびPd(dppf)Cl2(357mg、0.48mmol)、続いて化合物122(1.1g、6.29mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3x70mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 8:1)で精製して粗生成物を得た。粗材料を分取HPLCで精製してNSSK00089(1.9g、74%)を白色固体として得た。
LCMS: MS (ESI) m/z =527 [M+H]+(純度: 99%)
2017511304.tif 000132
【０２５５】
実施例12
NSSK00096の合成
2017511304.tif 000133
【０２５６】
12.1 化合物123の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000134
化合物112(2.5g、6.8mmol)のCH2Cl2(60mL)溶液にTEA(2g、20.4mmol)、続いて化合物120(2g、13.7mmol)およびDMAP(248mg、2mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。次に混合物を水(50mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(3x40mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油/EtOAc = 30/1)で精製して化合物123(2.4g、75%)を黄色固体として得た。
2017511304.tif 000135
【０２５７】
12.2 NSSK00096の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000136
化合物123(2.4g、5mmol)のジオキサン/H2O(50mL)溶液にK2CO3(2g、12.5mmol)およびPd(dppf)Cl2(366mg、0.5mmol)、続いて化合物122(1.4g、6.5mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。混合物を水(50mL)で洗浄し、一緒にした有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料を分取HPLCで精製して化合物NSSK00096(1.1g、42%)を黄色固体として得た。
LCMS: MS (ESI) m/z =527 [M+H]+(純度: 100%)
2017511304.tif 000137
【０２５８】
実施例13
NSSK00077の合成
2017511304.tif 000138
【０２５９】
13.1 化合物124の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000139
ディーン・スタークトラップおよび還流冷却器を備えた250mL丸底フラスコに化合物117(3g、16.9mmol)、化合物110(3.09g、16.9mmol)、およびTos-OH(348mg、2.02mmol)のトルエン(100mL)溶液を添加した。H2Oがディーン・スタークトラップ中で収集されなくなるまで、溶液を110℃で24時間還流させた。揮発物を減圧除去して化合物124(5.8g、100%)を赤色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接送った。
TLC: Rf=0.8(石油エーテル/EtOAc=3/1)
【０２６０】
13.2 化合物125の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000140
化合物124(5.8g、16.9mmol)のTHF(100mL)溶液にNaBD4(1.42g、33.8mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。次に混合物を飽和NH4Cl溶液で反応停止させ、溶液を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 30:1)で精製して化合物125(3.6g、62.1%)を黄色固体として得た。
2017511304.tif 000141
【０２６１】
13.3 化合物126の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000142
化合物125(3.6g、10.4mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に化合物120(3.16g、21.49mmol)、TEA(3.27g、32.34mmol)、およびDMAP(197mg、1.62mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。次に混合物を水(3x100mL)で洗浄し、一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、分取HPLCで精製して化合物126(4.3g、90%)を白色固体として得た。
2017511304.tif 000143
【０２６２】
13.4 NSSK00077の調製に関する一般的手順
2017511304.tif 000144
化合物126(2.5g、5.47mmol)のジオキサン/H2O(70mL)溶液にK2CO3(2.27g、16.41mmol)およびPd(dppf)Cl2(412mg、0.55mmol)、続いて化合物109(1.18g、7.12mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で4時間攪拌した。次に混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(3x70mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(70mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。材料をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc = 8:1)で精製して粗生成物を得た。粗材料を分取HPLCで精製してNSSK00077(1.9g、71%)を黄色固体として得た。
LCMS: MS (ESI) m/z =498 [M+H]+(純度: 99%)
2017511304.tif 000145
【０２６３】
実施例14
インビボでのフェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン類似体の効果
フェキサラミンおよび選択的に重水素化されたフェキサラミン化合物のインビボ試験(図29A)を行った。簡潔に言うと、ob/obマウスを強制経口(PO)栄養によって、媒体、Fex、または重水素化類似体(50mg kg-1)で毎日2週間処置した。続いて、体重、体温、空腹時の血糖値およびインスリンレベル、インスリン分泌、ならびにGLP1分泌を測定し、グルコース負荷試験(GTT)を行った。
【０２６４】
図29B〜図29Cに示すように、フェキサラミンまたはフェキサラミン類似体処置薬によるob/obマウスの処置(50mg/kgで2週間)は体重に影響を与えなかったが、深部体温を増加させた。Fex-D処置は深部体温を増加させる上でFexよりも有効であった。重水素化SALK110(NSSK00110)はフェキサラミンに比べて優れた活性化を示した。
【０２６５】
図29Dに示すように、フェキサラミンによる2週間の処置は空腹時血糖値に有意な影響を与えなかったが、FEX-DおよびSALK110(NSSK00110)処置は空腹時血糖値を有意に減少させた。
【０２６６】
図29Eに示すように、指定の類似体による2週間の処置後に行ったGTTは、血糖値が重水素化類似体で改善されたがフェキサラミンでは改善されなかったことを示した。このことは重水素化類似体の活性が優れていることを示す。
【０２６７】
図29Fに示すように、重水素化フェキサラミン類似体は空腹時インスリンレベルを低下させる上でフェキサラミンよりも活性が高かった。
【０２６８】
図29Gに示すように、GTT中に測定したところ、重水素化フェキサラミン類似体による処置は、ob/obマウスにおけるグルコース負荷に応答するインスリン分泌を増加させた。
【０２６９】
図29Hに示すように、GTT中に測定したところ、重水素化フェキサラミン類似体で処置されたob/obマウスにおいて、グルコース負荷に応答するGLP1分泌が増加した。これによりインスリン分泌が増加する。
【０２７０】
実施例15
経口送達フェキサラミン類似体は腸管特異的FXRアゴニストである
マウスを強制経口(PO)栄養によって、媒体、FEX-D、またはSALK110(NSSK00110、50mg kg-1)で毎日14日間処置し(図29A参照)、最終処置の1時間後に組織を採取した。肝臓中の遺伝子発現の変化をQPCRによって測定した。
【０２７１】
図30に示すように、FEX-DおよびSALK110(NSSK00110)は肝臓中の古典的FXR標的遺伝子SHPおよびBSEPの発現を改変することができない。これは、両類似体が腸管特異的である(経口送達される際に循環に流入しない)ことを示している。しかし、肝臓中のFgf15標的遺伝子のレベルの減少が示すように、腸管中のFXRの活性化はパラクリン因子Fgf15を誘導する。
【０２７２】
実施例16
フェキサラミン類似体の慢性処置による膵島中の同時上方制御遺伝子
フェキサラミン(100mg/kgで5週間)、FEX-D(50mg/kgで2週間)、またはSALK110(NSSK00110、50mg/kgで2週間)を用いる強制経口栄養による毎日の処置の後にob/obマウスから膵島を単離した。遺伝子発現の変化をRNA-Seqによって確定した。
【０２７３】
図31および表6に示すように、フェキサラミンおよび重水素化類似体は、膵島中で、細胞内シグナル伝達、インスリン分泌、および開口分泌制御に関与する共通の一組の遺伝子を誘導する。これらの遺伝子変化は、図29Gに見られるインスリン分泌の増加と一致している。
【０２７４】
（表６）ジーンオントロジーにより確定した、フェキサラミン類似体が誘導する共通の遺伝子発現変化の機能アノテーション
2017511304.tif 000146
【０２７５】
実施例17
フェキサラミン類似体の腸管透過性アッセイ
標準的Caco-2細胞透過性アッセイをフェキサラミンおよび類似体に対して、それらの腸管透過性のインビトロ評価として行った。アッセイを以下のように行った。簡潔に言うと、標準的Caco-2培地DMEM FCS 10% L-グルタミン1% PenStrep 1%(滅菌濾過)を、ADMEcell(Alameda, CA)から得たCacoReady 24ウェルトランスウェルプレートに入れた。プレートを37℃、5% CO2インキュベーター中で4時間インキュベートした。輸送緩衝液中の1000倍希釈化合物溶液、約5mlを調製した。輸送緩衝液750μlをA-Bウェルに加えることで基底側アッセイプレートを用意し、希釈化合物溶液780μlをB-Aウェルに加えた。基底側アッセイプレートをインキュベーターに入れた。CacoReadyプレートをフードに入れ、プレートの頂端側部分を持ち上げ、空の基底側プレート上に降ろした。Caco-2培地200μlを頂端側のウェルから除去し、新たな輸送培地200μlで置き換えた。これを2回繰り返し、合計3回洗浄した。培地200μlを頂端側のウェルから除去し、希釈化合物200μl(A-Bウェル)または新たな輸送緩衝液200μl(B-Aウェル)で置き換えた。基底側プレートをインキュベーターから取り出し、プレートの頂端側部分を基底側プレートの所に移動させた。3回反復して10μl試料をT0時点で頂端側区画および基底側区画から収集した。アッセイプレートを覆い、インキュベーターに戻した。T2時間の時点で、3回反復して10μl試料をすべての頂端側区画およびB-A基底側区画から収集し、3回反復して50μl試料をA-B基底側区画から収集した。すべてのT0およびT2時間試料50μlを混合し、生体分析に供した。
【０２７６】
計算
分析物レベル(ピーク面積比)をT0およびT2時間の時点で頂端側(A)および基底側(B)で測定する。A→BおよびB→Aの流動を計算する(n=3測定値の平均)。見かけの透過率(Papp、cm/秒)をdQ(流動)/(dt x 面積 x 濃度)として計算する。流出比は(B→A)/(A→B)比[すなわちPapp(B→A)/Papp(B→A)]とする。＞2の比を流出の証拠とする。PGP流出は+/-pgp阻害剤を試験する(ベラパミル有りまたは無しで、最終アッセイ濃度25μMで調製される溶液を投与する)ことで確認することができる。
【０２７７】
図32に示すように、すべての類似体はあまり輸送されない。これは、これらの分子が腸管に限定されることと一致している。
【０２７８】
実施例18
APCmin結腸がんマウスモデルにおいてフェキサラミンによる核内受容体FXRの腸管活性化が腫瘍量を改善する
背景
哺乳動物腸管の内壁は、連続的に再生する急速増殖性の上皮単層で構成される。内壁は2つの生命機能、すなわち、栄養分および水を吸収する機能、ならびに管腔の細菌、抗原、および毒素から免疫系を隔離する物理的障壁となる機能をもたらす。成人腸管上皮の組織恒常性は、自己再生、増殖、およびアポトーシスを可能にするために、また、悪性増殖を促進することなく有効な創傷治癒を確実にするために、細胞の柔軟性に依存している。これらのプロセスは部分的にWnt-βカテニンシグナル伝達を通じて制御される。このシグナル伝達は、腸陰窩の基底部にある上皮幹細胞区画の増殖を促進するものであり、腸管再生に必要である。Wntリガンドは、Gタンパク質(ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質)共役タンパク質受容体のFrizzledファミリーならびに共受容体Lrp5およびLrp6を活性化する分泌糖タンパク質である。Wnt受容体複合体の活性化は、転写コアクチベーターβカテニンのユビキチン媒介性分解を促進する腫瘍抑制タンパク質APC(adenomatous polyposis coli)を含むタンパク質複合体を阻害する。孤発性および家族性結腸直腸がん(CRC)の80%超において、APC中で未成熟終止コドンを引き起こす変異が、核内でβカテニンの構成的蓄積および活性化を誘導し、腫瘍形成を誘発する。したがって、CRCにおいてWnt-βカテニン経路に干渉するように設計される治療薬が臨床的に使用される。
【０２７９】
方法
ファルネソイドX受容体(FXR)は、全身的に広く発現される胆汁酸活性化核内受容体である。Apc遺伝子のヘテロ接合体変異を有するマウス(Jackson Laboratoriesから得たC57B6バックグラウンドを持つApcMin/+マウス)において結腸がんの進行を阻害する腸管特異的FXRリガンドであるフェキサラミンの能力を確定した。マウスを温度、空気、および光が調節された条件下に維持し、マウスは食物および水を自由に受け取った。マウスは外科的操作またはホルモン操作を受けなかった。
【０２８０】
5週齢ApcMin/+マウス(標準食を受け取った群当たり13〜15匹の雄、結腸直腸がんおよび腸がんのモデル)を強制経口栄養によって、媒体(トウモロコシ油)またはフェキサラミン(FEX、トウモロコシ油中100mg/kg)で週3回、23週間処置した。マウスの体重および食物摂取量を毎日測定した。処置レジメンの終わりに、生存動物を頚椎脱臼により屠殺し、腸管全体を直ちに取り外し、冷リン酸緩衝食塩水で洗浄した。
【０２８１】
腫瘍解析、組織学的スコア、および結腸の長さ
処置が完了した時点で、結腸を取り出し、PBSで洗い流し、4%パラホルムアルデヒド中で「スイスロール」として4℃で終夜固定し、パラフィン包埋した。完成したブロックを用いて段階(200μm)毎に切片(5μm)を切り出し、H&Eで染色した。熟練した病理医が盲検的に腫瘍数をカウントした。増殖速度を確定するために、屠殺の2.5時間前にマウスにBrdU 100mg/kgを腹腔内注射し、パラフィン切片を、BrdUインサイチュー検出キットを使用して染色した。アポトーシスの程度を、ApoAlert DNA断片化アッセイキットを使用するTUNELアッセイにより確定した。BrdU陽性細胞およびTUNEL陽性細胞を、遺伝子型を知らされない調査者がカウントした。免疫組織化学的検査では、抗原検索を行い(Vector Lab H3300)、次にRTU Vectastain Universal Elite ABC KitおよびNovaREDまたはVIP基質(すべてVector Labより)を製造者の説明書に従って使用した。
【０２８２】
統計解析
統計解析をカリフォルニア大学サンジエゴ校Cancer CenterのCancer Prevention-Biostatistics部門との共同で行った。これは現在進行中の共同研究の一部であり、以前には結腸直腸がんのAPCMinモデル、ならびに前立腺がんおよび乳がんを含むいくつかの他のがんモデルに適用されている。ポリープを半球と見なしてポリープの体積を計算した(1/2 X 3/4 π r3)。ApcMin/+マウスが腫瘍の大部分を小腸中で発生させることから、すべての他の評価を小腸の遠位管中で行った。
【０２８３】
結果
図33Aに示すように、フェキサラミン処置マウスは結腸がん誘発性悪液質(体重減少)に抵抗性がある。図33Bに示すように、媒体処置マウスは体重を約10%減少させ、一方、Fex処置マウスは体重を維持する。図33Cに示すように、Fex処置マウスの生存率が媒体処置マウスに比べて劇的に改善されたこと(25週時点の生存率が媒体処置マウス20%に対しFex処置マウス80%)が観察された。
【０２８４】
図34Aに示すように、23週後にFex処置マウスの腫瘍量が媒体処置マウスに比べて劇的に減少したことが観察された(20%減少、p 0.04)。図34Bに示すように、23週後に十二指腸中でFEX処置マウスの腫瘍負荷の媒体処置マウスに対する変化は観察されなかった(p 0.73)。図34Cに示すように、23週後に空腸中でFex処置マウスの腫瘍量が媒体処置マウスに比べて劇的に減少したことが観察された(11.75%減少、p 0.08)。図34Dに示すように、23週後に回腸中でFex処置マウスの腫瘍量が媒体処置マウスに比べて劇的に減少したことが観察された(25%減少、p 0.08)。
【０２８５】
図35A〜図35Dに示すように、23週後に十二指腸中で(図35A)、空腸中で(図35B)、回腸中で(図35C)、および腸管全体にわたって(図35D)、Fex処置マウスの腫瘍サイズが媒体処置マウスに対して劇的に減少したことが観察された。
【０２８６】
図36に示すように、23週後にAPCminマウスにおける血清総コレステロールレベルおよびトリグリセリドレベルは、フェキサラミン処置マウスでは減少するが、媒体処置マウスでは減少しない。非常に高いトリグリセリド値は危険である。500mg/dLを超えるレベルは皮膚および内臓中の脂肪沈着物を生じさせることがあり、脂肪沈着物は肝臓および膵臓にダメージを与えることがある。
【０２８７】
図37〜図40にそれぞれ示すように、フェキサラミンで処置されたAPCminマウスの十二指腸、空腸、回腸、および結腸のパラホルムアルデヒド固定腸管切片は、媒体処置マウスに比べて腫瘍サイズが減少している。
【０２８８】
まとめると、フェキサラミン処置APCminマウスは、悪液質に抵抗性があり、生存率の改善を示し、腫瘍進行の遅延を示し、腫瘍発生の減少(例えば回腸中の腫瘍数の減少)を示す。さらに、媒体群において高腫瘍量は血清の混濁と正の相関がある。したがって、フェキサラミンまたは本明細書において提供されるいずれかのフェキサラミン誘導体を使用することで、結腸がんなどのがんを、例えば悪液質、腫瘍数、転移、および腫瘍サイズのうち1つまたは複数を例えば少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、または少なくとも50%減少させ、かつ/あるいは生存率を例えば少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、または少なくとも50%増加させることにより処置することができる。
【０２８９】
実施例19
フェキサラミンおよびググルステロンの投与
グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)は、食事後に腸管L細胞によって分泌される腸管由来ペプチドであり、ここでGLP-1は、グルコース刺激インスリン分泌を強化し、β細胞の増殖および生存を増加させ、かつ胃内容排出および食物摂取を阻害するように機能する。GLP-1のグルコース低下作用が実証されたことで、GLP-1受容体アゴニストが2型糖尿病の処置向けに承認された。しかし、2型糖尿病の患者においてGLP-1分泌が減少することから、代替治療薬としてGLP-1分泌促進薬に関心が持たれている。
【０２９０】
GLP-1の分泌におけるFXRの効果を調査するために、ヒトL細胞中で誘導される代謝変化を、FXRアゴニストであるフェキサラミンおよびFXRアンタゴニストであるググルステロンによる処理によって測定した。L細胞のフェキサラミン(1μMで24時間)による処理によって、ミトコンドリア活性の増加、したがってエネルギー状態の向上と一致して、酸素消費速度(OCR)が増加した(図41)。FXRアンタゴニストであるググルステロンによる処理後に逆の効果が見られ、薬物処理後のOCRが低下した。フェキサラミンがL細胞のエネルギー状態を向上させる能力は、フェキサラミンがGLP-1分泌促進薬として機能しうることを示している。
【０２９１】
実施例20
フェキサラミンの投与はアルコール性肝疾患から保護する
アルコール性肝炎の患者は高い死亡率を示す。さらに、アルコール性肝疾患の患者は腸内細菌の過剰増殖を示す。
【０２９２】
3週間の等カロリー食またはエタノールの持続胃内栄養を包含するTsukamoto-Frenchマウスモデルを使用した。C57BL/6Jマウスに、媒体またはフェキサラミンを強制経口栄養(100mg/kg/日)により同時投与した。処置後にマウスを屠殺し、血清および肝臓中の抱合および非抱合胆汁酸レベルを液体クロマトグラフィー/質量分析により測定した。
【０２９３】
図42A〜図42Cに示すように、アルコール依存患者の肝臓中でコロイルグリシンヒドロラーゼ活性の増加が見られる。コロイルグリシンヒドロラーゼは胆汁酸の脱抱合の原因である。マウスのエタノール処置によって、ヒト患者において見られるように、血清中の脱抱合胆汁酸のレベルが増加し、肝臓中の抱合胆汁酸のレベルが増加する。さらに、総胆汁酸レベルが有意に増加する。総胆汁酸レベルのこの増加と一致して、エタノール処置は、肝臓中でのコレステロールから胆汁酸への変換における律速段階を触媒する酵素であるCyp7a1の発現を増加させた(図43Aおよび図43B)。
【０２９４】
図44Aに示すように、エタノールの投与中のマウスへのフェキサラミンの同時投与は、組織学的に示され(図44A)かつ図44Cにおいて定量化されるように、脂肪肝を減少させることでアルコール性肝疾患からマウスを保護する。肝機能の改善は血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT、図44B)レベルの減少によっても示される。
【０２９５】
本開示の原理が適用可能な多くのありうる態様に鑑み、例示される態様が、単に本開示の例でしかなく、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではないということを認識すべきである。むしろ、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によって規定される。したがって本発明者らは、これら請求項の範囲および真意内にあるすべてを、本発明者らの発明として特許請求する。
【図１Ａ】
2017511304.tif 000186
【図１Ｂ】
2017511304.tif 000187
【図１Ｃ】
2017511304.tif 000188
【図１Ｄ】
2017511304.tif 000189
【図１Ｅ】
2017511304.tif 000190
【図１Ｆ】
2017511304.tif 000191
【図２Ａ】
2017511304.tif 000192
【図２Ｂ】
2017511304.tif 000193
【図２Ｃ】
2017511304.tif 000194
【図２Ｄ】
2017511304.tif 000195
【図２Ｅ】
2017511304.tif 000196
【図２Ｆ】
2017511304.tif 000197
【図２Ｇ】
2017511304.tif 000198
【図３Ａ】
2017511304.tif 000199
【図３Ｂ】
2017511304.tif 000200
【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
2017511304.tif 000202
【図４Ａ】
2017511304.tif 000203
【図４Ｂ】
2017511304.tif 000204
【図４Ｃ】
2017511304.tif 000205
【図４Ｄ】
2017511304.tif 000206
【図５Ａ】
2017511304.tif 000207
【図５Ｂ】
2017511304.tif 000208
【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
2017511304.tif 000210
【図５Ｅ】
2017511304.tif 000211
【図５Ｆ】
2017511304.tif 000212
【図５Ｇ】
2017511304.tif 000213
【図５Ｈ】
2017511304.tif 000214
【図５Ｉ】
2017511304.tif 000215
【図６Ａ】
2017511304.tif 000216
【図６Ｂ】
2017511304.tif 000217
【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
2017511304.tif 000219
【図６Ｅ】
2017511304.tif 000220
【図６Ｆ】
2017511304.tif 000221
【図６Ｇ】
2017511304.tif 000222
【図６Ｈ】
2017511304.tif 000223
【図６Ｉ】
2017511304.tif 000224
【図６Ｊ】
2017511304.tif 000225
【図６Ｋ】
2017511304.tif 000226
【図６Ｌ】
2017511304.tif 000227
【図６Ｍ】
2017511304.tif 000228
【図６Ｎ】
2017511304.tif 000229
【図７Ａ】
2017511304.tif 000230
【図７Ｂ】
2017511304.tif 000231
【図７Ｃ】
2017511304.tif 000232
【図７Ｄ】
2017511304.tif 000233
【図７Ｆ】
2017511304.tif 000234
【図７Ｇ】
2017511304.tif 000235
【図７Ｈ】
2017511304.tif 000236
【図８】
2017511304.tif 000237
【図９】
2017511304.tif 000238
【図１０Ａ】
2017511304.tif 000239
【図１０Ｂ】
2017511304.tif 000240
【図１０Ｃ】
2017511304.tif 000241
【図１０Ｄ】
2017511304.tif 000242
【図１０Ｅ】
2017511304.tif 000243
【図１０Ｆ】
2017511304.tif 000244
【図１１Ａ】
2017511304.tif 000245
【図１１Ｂ】
2017511304.tif 000246
【図１１Ｃ】
2017511304.tif 000247
【図１１Ｄ】
2017511304.tif 000248
【図１１Ｅ】
2017511304.tif 000249
【図１１Ｆ】
2017511304.tif 000250
【図１１Ｇ】
2017511304.tif 000251
【図１１Ｈ】
2017511304.tif 000252
【図１１Ｉ】
2017511304.tif 000253
【図１１Ｊ】
2017511304.tif 000254
【図１１Ｋ】
2017511304.tif 000255
【図１１Ｌ】
2017511304.tif 000256
【図１１Ｍ】
2017511304.tif 000257
【図１１Ｎ】
2017511304.tif 000258
【図１２Ａ】
2017511304.tif 000259
【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１２Ｈ】
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【図１２Ｉ】
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【図１２Ｊ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１５Ｇ】
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【図１５Ｈ】
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【図１５Ｉ】
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【図１５Ｊ】
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【図１５Ｋ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図２９Ｄ】
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【図２９Ｅ】
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【図２９Ｆ】
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【図２９Ｇ】
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【図２９Ｈ】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【図４２Ｃ】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
2017511304.tif 000336
2017511304.tif 000337
2017511304.tif 000338
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