(57)【要約】  全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物および該化合物の塩の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物を含む混合物を提供する工程；ａ）で得られた前記混合物を、１以上のａ）で得られる前記混合物に対するルイス酸の存在下に反応条件で処理して、式（Ｉ）の化合物を含む混合物を得る工程を含む方法。2017522343.tif 000285
2017522343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2017522343.tif 000219
およびその塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2017522343.tif 000220
および式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2017522343.tif 000221
を含む混合物を提供する工程；
ｂ）ａ）で得られる混合物を、当該混合物に対して１以上のルイス酸の存在下の反応条件で処理して、式（Ｉ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含み、
各場合で、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらがそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応に対する脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良い、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
塩基は、炭素原子もしくは窒素原子を介して式（ＩＩＩ）によるフラノース環に連結された、プリニル残基もしくはピリミジニル残基であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アジド、ニトリル、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２４、（ＣＯ）−ＮＨ２、（ＣＯ）−ＮＨＲ２６、（ＣＯ）−ＮＲ２６Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ２６およびＲ２４は独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリールで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
ｎが１である場合、
Ｒ１が、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニル、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されたフェニルであり、前記１以上の電子吸引基が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＮＯ２であり；または
Ｒ１が、式（Ａ）：
【化４】
2017522343.tif 000222
の残基、
式（Ｂ）：
【化５】
2017522343.tif 000223
の残基、
式（Ｃ）：
【化６】
2017522343.tif 000224
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化７】
2017522343.tif 000225
の残基であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１が、式（Ａ１）：
【化８】
2017522343.tif 000226
の残基であり；
各場合で、
Ｘ１およびＸ２が独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が、電子吸引性基、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも一つのＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環が、好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである、方法。
【請求項３】
ｎが１である場合、Ｒ１が式（Ａ）の残基、式（Ｂ）の残基、式（Ｃ）の残基、式（Ｄ）の残基から選択され、
または
ｎが０である場合、Ｒ１が式（Ａ１）の残基から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ｎが０であり、Ｒ１が式（Ａ１）：
【化９】
2017522343.tif 000227
の残基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は、好ましくはヘテロアリールである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）：
【化１０】
2017522343.tif 000228
の残基であり；
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である、請求項１から３、８のいずれか１項に記載の方法。
【化１１】
2017522343.tif 000229
【請求項１０】
Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である、請求項１から３、８のいずれか１項に記載の方法。
【化１２】
2017522343.tif 000230
【請求項１１】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである、請求項１から３、８から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ルイス酸がＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、およびフマル酸Ｆｅ（ＩＩ）、好ましくはＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２からなる群から選択される、請求項１から３、８から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｂ）の残基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【化１３】
2017522343.tif 000231
【請求項１４】
Ｒ１７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択される、請求項１から３、１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｃ）の残基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【化１４】
2017522343.tif 000232
【請求項１６】
Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮである、請求項１から３、１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ｎが１であり、Ｒ１が（ｏｒ）式（Ｄ）：
【化１５】
2017522343.tif 000233
の残基であり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、前記芳香環が好ましくはベンゾであり、
前記環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項１から３、１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって形成される前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項１から３、１７から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩ−Ａ）の化合物である、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【化１６】
2017522343.tif 000234
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物である、請求項１から２０のいずれか１項に記載の方法。
【化１７】
2017522343.tif 000235
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−Ａ）の化合物である、請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
【化１８】
2017522343.tif 000236
【請求項２３】
前記ｂ）による１以上のルイス酸が、２倍陽電荷を有するイオン、好ましくは、Ｚｎイオン、Ｍｇイオン、ＣｕイオンもしくはＦｅイオン、または３倍陽電荷を有するイオン、好ましくはＭｎイオンを含み、前記１以上のルイス酸が、より好ましくは、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、フマル酸Ｆｅ（ＩＩ）およびＭｎ（アセチルアセトネート）のうちの１以上である、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ｂ）による１以上のルイス酸が２倍陽電荷を有するイオン、好ましくはＺｎイオンを含み、前記１以上のルイス酸がより好ましくはＺｎＢｒ２を含み、より好ましくはＺｎＢｒ２である、請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比が０．８：１から２：１の範囲、好ましくは０．９：１から１．２：１の範囲である、請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記ルイス酸のモル比が０．２：１から２：１の範囲、好ましくは０．５：１から１．２：１の範囲である、請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ａ）で得られる前記混合物がさらに、１以上の溶媒、好ましくは１以上の有機溶媒、より好ましくは、好ましくは塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される１以上の非プロトン性有機溶媒を含む、請求項１から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）で得られる前記混合物がさらに、１以上の塩基、好ましくは、好ましくはアミン、アミジン、塩基性環窒素原子を含むヘテロ芳香族化合物およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される、より好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される１以上の有機塩基を含む、請求項１から２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物を含むｂ）で得られた混合物が、混合物の重量基準で、１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満の、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノールおよび２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択されるアリール−ＯＨ化合物、好ましくは１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有し、前記１以上の電子吸引基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる、より好ましくは１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物からなる群から選択される、請求項１から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ｃ）式（Ｉ）の化合物を段階ｂ）で得られた混合物から分離する工程をさらに含み、
ｃ）における前記分離工程が好ましくは、
ｃ１）ｂ）で得られた混合物中の式（Ｉ）の化合物を結晶化して、結晶化した式（Ｉ）の化合物をその母液中で得る工程；
ｃ２）好ましくは濾過によって式（Ｉ）の化合物をその母液から分離する工程
を含む、請求項１から２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ｃ）もしくはｃ２）から得られた前記組成物が、１３５０重量ｐｐｍ未満、好ましくは６００重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１００重量ｐｐｍ未満の、好ましくは２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオンを含む前記１以上のルイス酸、より好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、好ましくはＺｎイオンを含む前記１以上のルイス酸の含有量を有し、当該含有量が当該組成物の総重量基準であって、前記１以上のルイス酸に含まれる前記２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは前記２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくは前記Ｚｎイオンの重量に基づいて計算されるものであり、前記組成物が複数のルイス酸を含む場合、前記重量ｐｐｍ値が各個々のルイス酸に関するものである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化１９】
2017522343.tif 000237
の化合物および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨ
を含む混合物を提供する工程；
（ｉｉ）（ｉ）で提供された混合物を反応条件で処理して、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含む方法によって、前記ａ）による混合物を提供する工程をさらに含む、請求項１から３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
（ｉ）で提供される前記混合物において、前記化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する式（ＩＶ）の化合物のモル比が０．７：１から１．３：１の範囲、好ましくは０．９：１から１．１：１の範囲である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ｉ）で提供される前記混合物がさらに、１以上の溶媒、好ましくは１以上の有機溶媒、より好ましくは、好ましくは塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される１以上の非プロトン性有機溶媒を含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
ｉ）で提供される前記混合物がさらに、１以上の塩基を含み、前記１以上の塩基が、好ましくは、好ましくはアミン、アミジン、塩基性環窒素原子を含むヘテロ芳香族化合物およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される、より好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジ−エチルアミン、１，８ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾールおよびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される１以上の有機塩基である、請求項３２から３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ｉ）で提供される前記混合物において、前記化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する前記１以上の塩基のモル比が０．１：１から２：１の範囲、好ましくは０．５：１から１．２：１の範囲であり、（ｉ）で得られる混合物中に複数の塩基が存在する場合、前記モル比が、全ての塩基の総モル量に関するものである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ｉｉｉ）ｉｉ）から得られた前記混合物から式（ＩＩ）の化合物を分離する工程をさらに含み、
ｉｉｉ）による前記分離工程が好ましくは、
ｉｉｉ１）段階ｉｉ）で得られた前記混合物中の式（ＩＩ）の化合物を結晶化して、前記結晶化した式（ＩＩ）の化合物をその母液中で得る工程；
ｉｉｉ２）好ましくは濾過によって式（ＩＩ）の化合物をその母液から分離する工程
を含む、請求項３２から３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１から３７のいずれか１項に記載の方法によって得ることができるか得られる全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む式（Ｉ）：
【化２０】
2017522343.tif 000238
の化合物および該化合物の塩を含む混合物。
【請求項３９】
請求項３２から３７のいずれか１項に記載の方法によって得ることができるか得られる式（ＩＩ）：
【化２１】
2017522343.tif 000239
の化合物を含む混合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の混合物であって、
（Ｙ−）ｎＲ１が求核置換反応の脱離基であり、ｎが０または１であり、ＹがＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、Ｒ１が
式（Ａ）：
【化２２】
2017522343.tif 000240
の残基、
式（Ｂ）：
【化２３】
2017522343.tif 000241
の残基、
式（Ｃ）：
【化２４】
2017522343.tif 000242
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化２５】
2017522343.tif 000243
の残基
であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１が、式（Ａ１）：
【化２６】
2017522343.tif 000244
の残基であり、
各場合で、
Ｘ１およびＸ２が独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が、電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が好ましくはヘテロアリールである、混合物。
【請求項４１】
ｎが０であり、Ｒ１が式（Ａ１）：
【化２７】
2017522343.tif 000245
の残基であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルでありは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである、請求項３９または４０に記載の混合物。
【請求項４２】
アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項４０または４１に記載の混合物。
【請求項４３】
前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項４０から４２のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項４４】
Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシのうちの少なくとも一つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４０または４１に記載の混合物。
【請求項４５】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）の残基である、請求項３９または４０に記載の混合物。
【化２８】
2017522343.tif 000246
［式中、
Ｘ１およびＸ２は独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である。］
【請求項４６】
Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である、請求項３９、４０、４５のいずれか１項に記載の混合物。
【化２９】
2017522343.tif 000247
【請求項４７】
Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である、請求項３９、４０、４５のいずれか１項に記載の混合物。
【化３０】
2017522343.tif 000248
【請求項４８】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである、請求項３９、４０、４５から４７のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項４９】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｂ）の残基である、請求項３９または４０に記載の混合物。
【化３１】
2017522343.tif 000249
【請求項５０】
Ｒ１７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択される、請求項４０または４９に記載の混合物。
【請求項５１】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｃ）の残基である、請求項３９または４０に記載の混合物。
【化３２】
2017522343.tif 000250
【請求項５２】
Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮである、請求項４０または５１に記載の混合物。
【請求項５３】
ｎが１であり、Ｒ１が（ｏｒ）式（Ｄ）の残基である、請求項３９または４０に記載の混合物。
【化３３】
2017522343.tif 000251
［式中、
Ｒ１９およびＲ１９′は独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、前記芳香環は好ましくはベンゾであり、
前記環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環は好ましくはヘテロアリールである。］
【請求項５４】
前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項４０または５３に記載の混合物。
【請求項５５】
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって形成している前記芳香環が、少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項４０、５３、５４のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項５６】
混合物の重量基準で１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有し、前記１以上の電子吸引基が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アリール−ＯＨ化合物が好ましくは２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される、請求項３９から５５のいずれか１項に記載の混合物。
【請求項５７】
組成物の重量基準で少なくとも９９．９０重量％、好ましくは少なくとも９９．９２重量％が、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを含む式（Ｉ）：
【化３４】
2017522343.tif 000252
の化合物および当該化合物の塩からなり、好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【化３５】
2017522343.tif 000253
［式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
塩基は、炭素原子もしくは窒素原子を介して式（Ｉ）によるフラノース環に連結されたプリニル残基またはピリミジニル残基であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アジド、ニトリル、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２４、（ＣＯ）−ＮＨ２、（ＣＯ）−ＮＨＲ２６、（ＣＯ）−ＮＲ２６Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ２６およびＲ２４は独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリールで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである。］
の化合物からなる組成物であって、
前記組成物が、当該組成物の総重量基準で、１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有し、前記１以上の電子吸引基が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アリール−ＯＨ化合物が好ましくは２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される、組成物。
【請求項５８】
請求項１から３７のいずれか１項に記載の方法によって得られるか得ることができる、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
１３５０重量ｐｐｍ未満、好ましくは６００重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１００重量ｐｐｍ未満の、２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくはＺｎイオンを含む前記１以上のルイス酸の含有量を有し、当該含有量が当該組成物の総重量基準であって、前記１以上のルイス酸に含まれる前記２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは前記２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくは前記Ｚｎイオンの重量に基づいて計算されるものであり、前記組成物が複数のルイス酸を含む場合、前記重量ｐｐｍ値が各個々のルイス酸に関するものである、請求項５７または５８に記載の組成物。
【請求項６０】
少なくとも９９．９０重量％、好ましくは少なくとも９９．９２重量％が、式（ＩＩ）：
【化３６】
2017522343.tif 000254
［式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良い、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応の脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１は、式（Ａ）：
【化３７】
2017522343.tif 000255
の残基、
式（Ｂ）：
【化３８】
2017522343.tif 000256
の残基、
式（Ｃ）：
【化３９】
2017522343.tif 000257
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化４０】
2017522343.tif 000258
の残基であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１は式（Ａ１）：
【化４１】
2017522343.tif 000259
の残基であり；
各場合で
Ｘ１およびＸ２は独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７は、電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑは独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が、好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は、好ましくはヘテロアリールである。］
の化合物からなる組成物であって、
前記組成物が、当該混合物の重量基準で、１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有率を有し、
前記１以上の電子吸引基が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記アリール−ＯＨ化合物が、好ましくは、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される、組成物。
【請求項６１】
ｎが０であり、Ｒ１が式（Ａ１）：
【化４２】
2017522343.tif 000260
の残基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項６０または６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記芳香環が、少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項６０から６２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６４】
Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシのうちの少なくとも一つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６０または６１に記載の組成物。
【請求項６５】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）の残基である、請求項６０に記載の組成物。
【化４３】
2017522343.tif 000261
［式中、
Ｘ１およびＸ２は独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環であり、その環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環に縮合していても良い。］
【請求項６６】
Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である、請求項６０または６５に記載の組成物。
【化４４】
2017522343.tif 000262
【請求項６７】
Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である、請求項６０または６５に記載の組成物。
【化４５】
2017522343.tif 000263
【請求項６８】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである、請求項６０、６５から６７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６９】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｂ）の残基である、請求項６０に記載の組成物。
【化４６】
2017522343.tif 000264
【請求項７０】
Ｒ１７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択される、請求項６０または６９に記載の組成物。
【請求項７１】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｃ）の残基である、請求項６０に記載の組成物。
【化４７】
2017522343.tif 000265
【請求項７２】
Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮである、請求項６０または７１に記載の組成物。
【請求項７３】
ｎが１であり、Ｒ１（ｏｒ）式（Ｄ）：
【化４８】
2017522343.tif 000266
の残基であり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該芳香環が好ましくはベンゾであり；
前記環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項７４】
前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項６０または７３に記載の組成物。
【請求項７５】
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって形成された前記芳香環が、少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項６０または７３または７４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７６】
式（ＩＩ）：
【化４９】
2017522343.tif 000267
［式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良い、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応の脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニル、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されたフェニルであり、前記１以上の電子吸引基が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＯ２であり；または、
Ｒ１は、式（Ａ）：
【化５０】
2017522343.tif 000268
の残基、
式（Ｂ）：
【化５１】
2017522343.tif 000269
の残基、
式（Ｃ）：
【化５２】
2017522343.tif 000270
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化５３】
2017522343.tif 000271
の残基であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１は、式（Ａ１）：
【化５４】
2017522343.tif 000272
の残基であり、
各場合で
Ｘ１およびＸ２は独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７は、電子吸引性基、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑは独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が、好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである。］
の化合物。
【請求項７７】
（Ｙ−）ｎＲ１が、求核置換反応の脱離基であり、ｎが０または１であり、および、ＹがＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１が、式（Ａ）：
【化５５】
2017522343.tif 000273
の残基、
式（Ｂ）：
【化５６】
2017522343.tif 000274
の残基、
式（Ｃ）：
【化５７】
2017522343.tif 000275
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化５８】
2017522343.tif 000276
の残基であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１が、式（Ａ１）：
【化５９】
2017522343.tif 000277
の残基であり；
各場合で、
Ｘ１およびＸ２が独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が、電子吸引性基、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである、請求項７６に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項７８】
ｎが０であり、Ｒ１が式（Ａ１）：
【化６０】
2017522343.tif 000278
の残基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は、好ましくはヘテロアリールである、請求項７６または７７に記載の化合物。
【請求項７９】
前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項７６から７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項７６から７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている、請求項７６から７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）：
【化６１】
2017522343.tif 000279
の残基であり；
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である、請求項７６または７７に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である、請求項７６、７７、８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化６２】
2017522343.tif 000280
【請求項８４】
Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である、請求項７６、７７、８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化６３】
2017522343.tif 000281
【請求項８５】
Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである、請求項７６、７７、８２から８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｂ）の残基である、請求項７６または７７に記載の化合物。
【化６４】
2017522343.tif 000282
【請求項８７】
Ｒ１７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択される、請求項７６、７７、８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｃ）の残基である、請求項７６または７７に記載の化合物。
【化６５】
2017522343.tif 000283
【請求項８９】
Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮである、請求項７６、７７、８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
ｎが１であり、Ｒ１が（ｏｒ）式（Ｄ）：
【化６６】
2017522343.tif 000284
の残基であり、
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該芳香環が好ましくはベンゾであり；
前記環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールである、請求項７６または７７に記載の化合物。
【請求項９１】
前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項７６、７７、９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって形成される前記芳香環が、少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、当該置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである、請求項７６、７７、９０、９１のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルイス酸存在下での式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2017522343.tif 000003
の化合物の、式（ＩＩ）：
【０００３】
【化２】
2017522343.tif 000004
の中間体を介した製造のための新規な合成に関する。さらに本発明は、新規な式（ＩＩ）の中間体自体に関する。
【背景技術】
【０００４】
下記式：
【０００５】
【化３】
2017522343.tif 000005
によるソホスブビルは、ＩＵＰＡＣ名（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを有し、ＲＮＡを置換するのにＣ型肝炎ウィルスによって使用されるＲＮＡポリメラーゼを阻害する薬剤である。
【０００６】
ソホスブビルおよび類似のヌクレオシドホスホルアミデート類は一般に、ヌクレオシド化合物によるホスホルアミデート化合物上の脱離基（ＬＧ）の置換によって製造される。当業界で使用されるＬＧは、塩素原子またはハロゲンおよびニトロ基などの少なくとも１個の電子吸引基で置換されたアリールオキシドである。特に、ｐ−ニトロフェノールをＬＧとして用いる。
【０００７】
ＷＯ２００８／１２１６３４には、ヌクレオシドホスホルアミデート化合物の製造方法が開示されている。ヌクレオシドホスホルアミデート類は、ヌクレオシド／リボースのＯＨ基によるホスホルアミデート化合物上のＣｌ（ＬＧとして）の置換による相当するヌクレオシドホスホルアミデート類の取得を介して製造される。ホスホルアミデート類は、ヌクレオシド／リボースに関して大過剰（３．４から６当量）で用いられる。Ｎ−メチルイミダゾールは、前記置換反応での塩基として使用される。この置換反応は選択的ではない。ヌクレオシド部分（リボース）は、５′位の本来のＯＨ基と競合するリボース環の３′位もしくは２′位のＯＨ基（２級アルコール）を含み得ることから、それによって副生成物の生成が生じることが認められている。従って、例えば３′−Ｏ−ホスホルアミデートおよび／または３′，５′−ビス−Ｏ−ホスホルアミデートが副生成物として生成される。
【０００８】
ＷＯ２０１１／１２３６６８、ＷＯ２０１０／１３５５６９、およびＷＯ２０１１／１２３６４５には、ヌクレオシドホスホルアミデート化合物の製造方法が開示される。ヌクレオシドホスホルアミデートは、ヌクレオシドのＯＨ基によるホスホルアミデート上の脱離基（ＬＧ）の置換による相当するヌクレオシド−ホスホルアミデートを介して製造される。その置換反応では、グリニャル試薬などの塩基性試薬を用いる。開示のＬＧは、ハロゲンまたはニトロ基などの少なくとも一つの電子吸引基で置換されたアリールオキシドである。ＷＯ２０１０／１３５５６９の実施例１５では、３′−Ｏ−ホスホルアミデートまたは３′，５′−ビス−Ｏ−ホスホルアミデート副生成物生成の問題を克服するために、リボース環の３′位を無水レブリン酸で保護し、後に当該位置を脱保護することが提案されている。あるいは、３′位をｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル基によって保護する。
【０００９】
ＷＯ２０１１／１２３６７２には、ヌクレオシドホスホルアミデート化合物の製造方法が開示されている。そのヌクレオシドホスホルアミデートは、ヌクレオシドのＯＨ基によるホスホルアミデート上の脱離基（ＬＧ）の置換による相当するヌクレオシド−ホスホルアミデートの取得を介して製造される。グリニャル試薬などの塩基性試薬を、その置換反応で用いる。開示のＬＧは、ハロゲンまたはニトロ基などの少なくとも１個の電子吸引基で置換されたアリールオキシドである。あるいは、当該ＬＧは、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−チオンである。
【００１０】
ＷＯ２０１４／０４７１１７には、ヌクレオシドホスホルアミデート化合物の製造方法が開示されている。その方法は２段階プロセスである。第１段階は、ヌクレオシドのＯＨ基によるホスフィノボラン誘導体もしくはチオ−ホスホルアミデート化合物上のｐ−ニトロフェノールなどの脱離基（ＬＧ）の置換による相当するヌクレオシドボラン−またはチオ−ホスホルアミデートの取得である。その置換は塩基性条件（Ｅｔ３Ｎ、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン））で起こる。次の段階で、ヌクレオシドボラン−またはチオ−ホスホルアミデートを酸化して、相当するヌクレオシドホスホルアミデートとする。
【００１１】
上記の手順に従って製造されるヌクレオシドホスホルアミデートは、リン原子のキラリティのために、２種類のジアステレオマーを含む。例えば、ソホスブビルに関しては、その２種類のジアステレオマーは式（ＳＰ−Ｉ）および（ＳＰ−ＩＩ）を有する。
【００１２】
【化４】
2017522343.tif 000006
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００８／１２１６３４号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１２３６６８号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１３５５６９号
【特許文献４】国際公開第２０１１／１２３６４５号
【特許文献５】国際公開第２０１１／１２３６７２号
【特許文献６】国際公開第２０１４／０４７１１７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記のＷＯ２０１０／１３５５６９には、ジアステレオマー混合物がＳＰ−Ｉ：ＳＰ−ＩＩの比率約３：１を有して得られるソホスブビルの製造方法が開示されている。本開示を考慮すると、改善されたジアステレオマー選択性を生じる合成方法を提供することが望ましい。
【００１５】
上記合成の別の問題は、使用されるＬＧに関するものである。Ｐ−ニトロフェノールおよび概してＬＧは、最終のヌクレオシドホスホルアミデート化合物中に痕跡量の不純物として残留し得る。Ｐ−ニトロフェノールおよび概して電子吸引性基で置換されたアリールオキシドは、ＦＤＡにより、有毒物質、特には遺伝毒性物質と見なされている。ＦＤＡは、例えば、商品中に存在するこれら物質の含有量は２０ｐｐｍ未満であることを要求している。これらの毒性脱離基から最終ＡＰＩを精製してＦＤＡ要件を満足するには困難がある可能性がある。
【００１６】
従って、本発明の根底にある問題は、選択的であり、温和かつ簡単な条件で実施され、経済的であり、ヌクレオシドホスホルアミデートを良好な収率およびジアステレオマー選択性で提供するヌクレオシドホスホルアミデート類の新たな製造方法の提供である。さらに、その方法は、無毒性の試薬を用いて行うことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
驚くべきことに、この問題が、ルイス酸によって提供される酸性条件下で実施されるヌクレオシドホスホルアミデート類の製造方法によって解決され得ることが認められた。
【００１８】
従って本発明は、全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
2017522343.tif 000007
の化合物ならびにその塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【００２０】
【化６】
2017522343.tif 000008
の化合物および式（ＩＩＩ）：
【００２１】
【化７】
2017522343.tif 000009
の化合物を含む混合物を提供する工程；
ｂ）ａ）で得られた混合物を、当該混合物に対する１以上のルイス酸の存在下での反応条件で処理して、式（Ｉ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含む方法に関する。
【００２２】
好ましくは、本発明は、各場合で、
Ａｒが、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
（Ｙ−）ｎＲ１が求核置換反応の脱離基であり、ｎが０または１であり、ＹがＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
塩基が、炭素もしくは窒素原子を介して式（ＩＩＩ）によるフラノース環に連結されたプリニル残基またはピリミジニル残基であり；
Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アジド、ニトリル、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２４、（ＣＯ）−ＮＨ２、（ＣＯ）−ＮＨＲ２６、（ＣＯ）−ＮＲ２６Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ２６およびＲ２４は独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリールで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである、前記方法に関する。
【００２３】
さらに本発明は、上記で定義の方法によって得ることができるか得られる、全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物ならびにその塩の混合物に関する。
【００２４】
【化８】
2017522343.tif 000010
【００２５】
さらに本発明は、組成物重量基準で少なくとも９９．９０重量％、好ましくは少なくとも９９．９２重量％が異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを含む式（Ｉ）：
【００２６】
【化９】
2017522343.tif 000011
の化合物ならびにその塩からなる、好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【００２７】
【化１０】
2017522343.tif 000012
の化合物からなる組成物であって、
前記組成物が、当該組成物の総重量基準で、１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有率を有し、前記１以上の電子吸引基が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アリール−ＯＨ化合物が好ましくは２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される組成物に関する。
【００２８】
さらに本発明は、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【００２９】
【化１１】
2017522343.tif 000013
の化合物および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨを含む混合物を提供する工程；
（ｉｉ）（ｉ）で得られた混合物を反応条件で処理して、式（ＩＩ）：
【００３０】
【化１２】
2017522343.tif 000014
の化合物を含む混合物を得る工程を含む方法に関する。
【００３１】
好ましくは、本発明は、各場合で、
Ａｒが、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
（Ｙ−）ｎＲ１が求核置換反応の脱離基であり、ｎが０または１であり、ＹがＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである、前記方法に関するものである。
【００３２】
さらに本発明は、上記で定義の方法によって得ることができるか得られる式（ＩＩ）の化合物を含む混合物に関する。
【００３３】
【化１３】
2017522343.tif 000015
【００３４】
さらに本発明は、少なくとも９９．９０重量％、好ましくは少なくとも９９．９２重量％が、式（ＩＩ）：
【００３５】
【化１４】
2017522343.tif 000016
の化合物からなる組成物であって、
前記組成物が、当該混合物の重量基準で、１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有率を有し、前記１以上の電子吸引基が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アリール−ＯＨ化合物が好ましくは２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される組成物に関する。
【００３６】
さらに本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【００３７】
【化１５】
2017522343.tif 000017
式中、
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応の脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１は、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニル、より好ましくは１以上の電子吸引基で置換されたフェニルであり、前記１以上の電子吸引基は好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＮＯ２であり；または
Ｒ１は、
式（Ａ）の残基：
【００３８】
【化１６】
2017522343.tif 000018
式（Ｂ）の残基：
【００３９】
【化１７】
2017522343.tif 000019
式（Ｃ）の残基：
【００４０】
【化１８】
2017522343.tif 000020
もしくは
式（Ｄ）の残基
【００４１】
【化１９】
2017522343.tif 000021
であり、
または、ｎが０の場合、
Ｒ１は式（Ａ１）：
【００４２】
【化２０】
2017522343.tif 000022
の残基であり、
各場合で、
Ｘ１およびＸ２は独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールもしくは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である５員もしくは６員の、置換されていても良い環に縮合していても良く；
Ｒ１７は、電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑは独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも一つのＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環は好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一体となって、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は、好ましくはヘテロアリールである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
定義
本発明の文脈において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１個の炭素原子（Ｃ１）、２個の炭素原子（Ｃ２）、３個の炭素原子（Ｃ３）、４個の炭素原子（Ｃ４）、５個の炭素原子（Ｃ５）または６個の炭素原子（Ｃ６）を有する直鎖もしくは分岐の飽和１価非環状炭化水素基を指す。非限定的な例として、Ｃ１−Ｃ６アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがある。
【００４４】
本発明の文脈において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、基アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは上記で定義のＣ１−Ｃ６アルキルである。非限定的な例として、Ｃ１−Ｃ６アルキルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００４５】
本発明の文脈において、「ハロゲン」という用語は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌおよびＦなどのハロゲン原子を指す。
【００４６】
本発明の文脈において、「アリール」という用語は、１、２、３、４、５もしくは６個の環、好ましくは１、２もしくは３個の環を有する１価不飽和芳香族炭素環基を指し、それらの環は縮合していても良いか二環式であっても良い。好ましいアリール基には、６個の炭素原子を含む芳香族単環式環、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を含む芳香族二環式または縮合環系；１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を含む芳香族三環式環系などがある。アリールの非限定的な例には、フェニルおよびナフチルなどがある。これらの化合物は、置換基、好ましくは独立にヒドロキシ（−ＯＨ）、アシル（Ｒ′−Ｃ（＝Ｏ））、アシルオキシ（Ｒ′−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、シアノ（−ＣＮ）、チオール（−ＳＨ）、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｆ−、−Ｉ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＨ、−ＳＲ′（Ｒ′にはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルなどがある）から選択される置換基を含み得る。
【００４７】
本発明の文脈において、「複素環」または「複素環式」という用語は、置換されていないか置換されている複素環を指し、さらには飽和、不飽和もしくは芳香族であり、炭素原子および１以上の環ヘテロ原子、例えば１もしくは１から２個、または１から３個、または１から４個、または１から５個、または１から６個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓなど）を含む安定な単環式、二環式もしくは三環式環を指す。二環式または三環式複素環は一つの環にある１以上のヘテロ原子を有することができるか、そのヘテロ原子は複数の環にあっても良い。窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良い（すなわち、Ｎ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）ｐ、ｐ＝１または２）。窒素原子が環中に含まれる場合、それは、環中の二重結合に結合しているか否か（すなわち、窒素原子の３価を維持するのに必要な場合、水素が存在する。）に応じてＮまたはＮＨである。窒素原子は置換されていても置換されていなくても良い（すなわち、ＮまたはＮＲ；ＲはＨであるか別の好適な置換基である。）。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でその懸垂基に結合していることができ、それによって安定な構造となる。本明細書に記載の複素環は、炭素原子上または窒素原子上で置換されていても良い。複素環中の窒素は４級化されていても良い。
【００４８】
本発明の文脈において、本発明による置換基は、別段の断りがない限り、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールからなる群から選択され、アリールは好ましくはフェニル、ヘテロアリールである。存在する場合の置換基は、少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基である。従って、「置換されていても良い」という用語は、化学基が上記置換基のうちの少なくとも一つを有していても良いことを意味する。
【００４９】
本発明の文脈において、「プリンまたはピリミジン塩基」という用語は、アデニン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン、例えば６−アザシトシン、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル、例えば５−フルオロウラシル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルなどのヌクレオシドを指す。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンなどがある。本発明の式における「塩基」という用語による天然もしくは修飾プリンおよびピリミジンは、塩基の窒素原子または炭素原子を介してリボース糖に連結されている。塩基上の官能性の酸素および窒素基は、当業者に公知の好適な保護基によって保護されていても良く、それにはトリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアシル基、例えばアセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルなどがある。
【００５０】
本発明の文脈において、「ジアステレオマー的に豊富」という用語は、リンでの立体化学情報のため、一方のジアステレオマー（ＲｐまたはＳｐ）のモル量が他方のジアステレオマーのモル量を超えている場合を指す。本発明の化合物におけるリン原子はステレオジェニックである。従って、「ジアステレオマー的に豊富」という用語は、５１モル％から１００モル％の一方のジアステレオマー（ＳｐまたはＲｐのリンでの立体化学を有する）および４９モル％から０モル％の他方のジアステレオマー（ＲｐまたはＳｐ）を有する組成物を意味する。この意味の範囲内で、「ジアステレオマー的に豊富」という用語は、６０モル％の一方のジアステレオマーおよび４０モル％の他方のジアステレオマー、７０モル％の一方のジアステレオマーおよび３０モル％の他方のジアステレオマー、８０モル％の一方のジアステレオマーおよび２０モル％の他方のジアステレオマー、９０モル％の一方のジアステレオマーおよび１０モル％の他方のジアステレオマー、９５モル％の一方のジアステレオマーおよび５モル％の他方のジアステレオマー、９７モル％の一方のジアステレオマーおよび５モル％の他方のジアステレオマー、９８モル％の一方のジアステレオマーおよび２モル％の他方のジアステレオマー、９９モル％の一方のジアステレオマーおよび１モル％の他方のジアステレオマー、９９．５モル％の一方のジアステレオマーおよび０．５モル％の他方のジアステレオマー、９９．９モル％の一方のジアステレオマーおよび０．１モル％の他方のジアステレオマーからなる組成物を含む。
【００５１】
本発明の文脈において、「医薬として許容される塩」という用語は、化合物の医薬として許容される塩を指し、その塩は当業界で公知の各種の有機および無機の対イオンから誘導され得るものであり、例を挙げるとナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがあり、分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸もしくは無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸エン、シュウ酸塩などがある。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
段階ａ）
ａ）によれば、式（ＩＩ）：
【００５３】
【化２１】
2017522343.tif 000023
の化合物および式（ＩＩＩ）：
【００５４】
【化２２】
2017522343.tif 000024
の化合物を含む混合物が提供される。
【００５５】
式（ＩＩ）の化合物
（Ｙ−）ｎＲ１
本発明によれば、残基（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応に好適である脱離基である。下記でより詳細に説明されるｂ）による反応で、式（ＩＩＩ）の化合物、特に式（ＩＩＩ）の化合物の一級アルコール部分は、式（ＩＩ）の化合物からの残基（Ｙ−）ｎＲ１に代わることで本発明の式（Ｉ）の化合物を形成する求核剤として作用する。
【００５６】
基（Ｙ−）ｎＲ１の化学的性質に関しては、（Ｙ−）ｎＲ１が上記の置換反応に好適な脱離基であれば、特に制限はない。
【００５７】
脱離基に関しては、Ｙは存在することができるか、存在していないことができる。Ｙが存在する場合、指数ｎは１であり；Ｙが存在していない場合、指数ｎは０である。従って、脱離基はＹ−Ｒ１またはＲ１であることができる。Ｙが存在する場合、それは好ましくはＯ、Ｎ、またはＳ、より好ましくはＯまたはＮ、より好ましくはＯである。従って、Ｙが存在する場合、好ましい脱離基はＯ−Ｒ１である。
【００５８】
ｎが１
Ｙが存在する場合、脱離基が上記反応に好適なものであれば、Ｒ１の化学的性質に関して特に制限はない。
【００５９】
第１の好ましい代替形態によれば、ｎが１である場合、Ｒ１は、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニルである。好ましくは、Ｒ１は、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されており、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されたアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されたフェニルである。１以上の電子吸引基の化学的性質に関しては、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。好ましくは、１以上の電子吸引基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＮＯ２のうちの１以上である。より好ましくは、１以上の電子吸引基が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのうちの１以上、より好ましくはＦおよびＣｌのうちの１以上、より好ましくはＦである。より好ましくは、第１の代替形態によればｎが１である場合、Ｒ１は１以上のＦで置換されたフェニルであり、より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は１以上のＦで置換されたフェニルである。
【００６０】
第２の好ましい代替形態によれば、ｎが１である場合、Ｒ１は式（Ａ）の残基である。
【００６１】
【化２３】
2017522343.tif 000025
【００６２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ４およびＲ５の化学的性質に関しては、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。
【００６３】
好ましくは、Ｘ１およびＸ２は独立にＯまたはＳである。より好ましくは、Ｘ１およびＸ２の両方がＯである。
【００６４】
残基Ｒ４およびＲ５は個々の残基であることができるか、連結されて環構造、好ましくは５員、６員もしくは７員の環構造を形成していることができる。そして、この環構造は少なくとも一つのさらなる環、好ましくは一つのさらなる環、好ましくは５員もしくは６員環に縮合していることができる。Ｒ４およびＲ５が個々の残基である場合、Ｒ４およびＲ５は好ましくは独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ４およびＲ５が連結されて環構造を形成している場合、Ｒ４およびＲ５が式（Ａ）による構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成していることが好ましく、当該環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールもしくは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良い。Ｒ４およびＲ５が連結されて環構造を形成している場合、Ｒ４およびＲ５が式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員飽和環を形成していることがより好ましく、当該環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまた独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良い。Ｒ４およびＲ５が連結されて環構造を形成している場合、Ｒ４およびＲ５が式（Ａ）による構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに５員飽和環を形成していることがより好ましく、当該環はアリールである６員の置換されていても良い環に縮合していても良い。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態によれば、ｎが１である場合、Ｒ１は式（ＩＩｃ）の残基：
【００６６】
【化２４】
2017522343.tif 000026
であり、
Ｘ１およびＸ２の両方が好ましくはＯである。より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｃ）の残基である。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態によれば、ｎが１である場合、Ｒ１は式（ＩＩｂ）：
【００６８】
【化２５】
2017522343.tif 000027
の残基であり、
Ｘ１およびＸ２の両方が好ましくはＯである。より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｂ）の残基である。
【００６９】
第３の好ましい代替形態によれば、ｎが１である場合、Ｒ１は式（Ｂ）の残基である。
【００７０】
【化２６】
2017522343.tif 000028
【００７１】
Ｒ１７の化学的性質に関しては、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。好ましくは、Ｒ１７は電子吸引性基であり、より好ましくはＲ１７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、およびＣＯＣｌからなる群から選択され、より好ましくはＦ、Ｃｌ、ＮＯ２、より好ましくはＮＯ２である。複数の電子吸引基Ｒ１７が式（Ｂ）の残基に存在していることができ、例えば２または３個の電子吸引基Ｒ１７が存在していることも可能である。複数の電子吸引基Ｒ１７が式（Ｂ）の残基に存在する場合、それらは同一もしくは異なる化学的性質のものであることができ、好ましくは上記の群からのものである。１個の電子吸引基Ｒ１７が存在することが好ましいが、その場合、Ｒ１７は、好ましくはピリジン環の窒素原子に関してメタ位にある。
【００７２】
概して、ピリジン残基（Ｂ）は、ピリジン環の２位、３位もしくは４位、好ましくは２位でＹに結合していることができる。
【００７３】
より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（Ｂ）の残基である。
【００７４】
第４の好ましい代替形態によれば、ｎが１である場合、Ｒ１は式（Ｃ）の残基である。
【００７５】
【化２７】
2017522343.tif 000029
【００７６】
Ｑ、Ｒ１８およびＲ１８′の化学的性質に関して、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。好ましくは、Ｒ１８およびＲ１８′は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシでありからなる群から選択され、好ましくはメトキシである。好ましくは、各Ｑは独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱ、例えば１個のＱ、２個のＱ、または３個のＱがＮである。より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（Ｃ）の残基である。
【００７７】
第５の代替形態によれば、ｎが１である場合、Ｒ１は式（Ｄ）の残基である。
【００７８】
【化２８】
2017522343.tif 000030
【００７９】
Ｑ、Ｒ１９およびＲ１９′の化学的性質に関して、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。残基Ｒ１９およびＲ１９′は個々の残基であることができるか、連結されて環構造、好ましくは５員、６員もしくは７員の環構造を形成していることができる。そしてこの環構造は、少なくとも一つのさらなる環、好ましくは一つのさらなる環、好ましくは５員もしくは６員環に縮合していることができる。
【００８０】
Ｒ１９およびＲ１９′が個々の残基である場合、Ｒ１９およびＲ１９′は好ましくは独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【００８１】
Ｒ１９およびＲ１９′が連結されて環構造を形成している場合、Ｒ１９およびＲ１９′が式（Ｄ）による構造−Ｃ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環または芳香環を形成していることが好ましく、その芳香環は好ましくはベンゾであり、当該環は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良い。Ｒ１９およびＲ１９′が連結されて環構造を形成している場合、Ｒ１９およびＲ１９′が式（Ｄ）による構造−Ｃ−Ｃ−とともに置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成していることがより好ましく、当該環は独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良い。
【００８２】
置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環または芳香環の置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールからなる群から選択され、アリールは好ましくはフェニル、ヘテロアリールである。置換基が存在する場合、それは少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基である。
【００８３】
Ｒ１９およびＲ１９′が連結されてベンゾ構造を形成している場合、そのベンゾが少なくとも１個、好ましくは１個の置換基で置換されていることが好ましく、当該置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールからなる群から選択され、アリールは好ましくはフェニル、ヘテロアリールである。
【００８４】
より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）または式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基である。
【００８５】
ｎが０
Ｙが存在しない場合、Ｒ１の化学的性質に関して、脱離基がに上記反応好適なものであれば特に制限はない。
【００８６】
好ましくは、ｎが０である場合、Ｒ１は式（Ａ１）の残基である。
【００８７】
【化２９】
2017522343.tif 000031
【００８８】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の化学的性質に関して、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。残基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は個々の残基であることができる。あるいは、これら残基のうちの二つが個々の残基であり、これら残基のうちの二つがが連結されて環構造を形成している。
【００８９】
これらの残基が個々の残基である場合、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は好ましくは、それぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く、より好ましくはアリールまたはアルキルである。好ましくは、Ｒ２２およびＲ２３が個々の残基である場合、それぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ２もしくはＣ４−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ２もしくはＣ４−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ２２およびＲ２３が個々の残基である場合、それぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。
【００９０】
これら残基のうちの二つが個々の残基であり、これら残基のうちの二つが連結されて環構造を形成している場合、Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一体となって、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は好ましくはヘテロアリールであり、および環構造を形成していない他の二つの残基Ｒ２１とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２０とＲ２２が好ましくはそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであることが好ましい。
【００９１】
アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールからなる群から選択され、アリールは好ましくはフェニル、ヘテロアリールである。その置換基が存在する場合、それは少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基である。
【００９２】
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が連結されてベンゾ構造を形成している場合、当該ベンゾが少なくとも１個、好ましくは１個の置換基で置換されていることが好ましく、当該置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールからなる群から選択され、アリールは好ましくはフェニル、ヘテロアリールである。
【００９３】
本発明によれば、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の式（Ａ）の残基、式（Ｂ）の残基、式（Ｃ）の残基および式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基であることが好ましい。ｎが０であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の式（Ａ１）の残基であることも好ましい。
【００９４】
本発明によれば、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基であることも好ましい。ｎが１であり、脱離基がＯ−Ｒ１であり、Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基であることがより好ましい。
【００９５】
本発明によれば、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基であることがより好ましい。ｎが１であり、脱離基がＯ−Ｒ１であり、Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基であることがより好ましい。
【００９６】
残基Ｒ２およびＲ３
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２もしくはカルボニルのうちの少なくとも一つで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルは好ましくはメチルである。より好ましくは、残基Ｒ２およびＲ３のうちの一方がＨであり、他方がメチルである。より好ましくは、残基Ｒ２およびＲ３のうちの一方がＨであり、他方がメチルであって、Ｒ２およびＲ３を有する炭素原子のカーン−インゴルド−プレローグ（ＣＩＰ）システムによるキラリティがＳとなるようになっている。
【００９７】
残基Ｒ６
好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、またはｔ−ブチル、より好ましくはイソプロピルである。
【００９８】
残基Ａｒ
好ましくは、Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良い。より好ましくは、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、それぞれ少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲンＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮで置換されていても良い。より好ましくは、Ａｒは、置換されていないフェニル、置換されていないナフチル、置換されているフェニルまたは置換されているナフチルであり、各場合で置換基はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルは好ましくはメチルであり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは好ましくはメトキシである。より好ましくは、Ａｒは置換されていないフェニルまたは置換されていないナフチルであり、より好ましくは置換されていないフェニルである。
【００９９】
従って、本発明の特別に好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）：
【０１００】
【化３０】
2017522343.tif 000032
の化合物に関して、
Ｒ６はイソプロピルであり、残基Ｒ２およびＲ３のうちの一方がＨであり、他方がメチルであることで、Ｒ２およびＲ３を有する炭素原子のカーン−インゴルド−プレローグ（ＣＩＰ）システムによるキラリティがＳとなるようになっており、Ａｒはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、Ｒ１は好ましくは上記で定義の式（Ａ）の残基、式（Ｂ）の残基、式（Ｃ）の残基および式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基であり、より好ましくは式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）の残基、さらにより好ましくは式（ＩＩｂ）の残基である。
【０１０１】
【化３１】
2017522343.tif 000033
式中、Ｘ１およびＸ２の両方ともＯである。
【０１０２】
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物は、ステレオジェニック原子、例えばリン原子を含む。好ましい異性体は、式（ＩＩ）の化合物の立体中心が式（ＩＩ′）でのようなものである異性体である。
【０１０３】
【化３２】
2017522343.tif 000034
式中、Ａｒ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は好ましくは上記で定義の通りであり、Ｒ１は好ましくは上記で定義の式（Ａ）の残基、式（Ｂ）の残基、式（Ｃ）の残基および式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基、より好ましくは式（ＩＩｂ）の残基または（ＩＩｃ）、さらにより好ましくは式（ＩＩｂ）の残基である。
【０１０４】
【化３３】
2017522343.tif 000035
式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＯである。
【０１０５】
本発明によれば、各立体中心のキラリティは、カーン−インゴルド−プレローグシステム（ＣＩＰ）に従って割り当てることができる。
【０１０６】
式（ＩＩ）の化合物に関して本発明のさらにより好ましい実施形態によれば、当該化合物は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物である。
【０１０７】
【化３４】
2017522343.tif 000036
式中、Ｒ１は、上記で定義の式（Ａ）の残基、式（Ｂ）の残基、式（Ｃ）の残基および式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基であり、より好ましくはＲ１は式（ＩＩｂ）の残基である。
【０１０８】
【化３５】
2017522343.tif 000037
式中、Ｘ１およびＸ２の両方がＯである。
【０１０９】
概して、式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、想定可能かつ好適な方法によって製造することができる。例えば、式（ＩＩ−Ａ）の化合物の可能な製造方法は、ＷＯ２０１１／１２３６７２、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  ２０１１，  ７６，  ８３１１に開示されている。本発明による好ましい方法について、下記で詳細に説明する。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）の化合物
本発明によれば、ａ）で提供される混合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を含む。
【０１１１】
【化３６】
2017522343.tif 000038
【０１１２】
好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立にＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アジド、ニトリル、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２４、（ＣＯ）−ＮＨ２、（ＣＯ）−ＮＨＲ２６、（ＣＯ）−ＮＲ２６Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ２６およびＲ２４は独立にＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は独立にＦまたはメチルである。より好ましくは、二つの残基Ｒ７およびＲ８のうちの一方はＦであり、他方の残基はメチルである。
【０１１３】
好ましくは、Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリールで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである。より好ましくは、Ｒ９はＨまたはＯＨであり、より好ましくはＯＨである。
【０１１４】
好ましくは、塩基は、ＣもしくはＮ原子を介して、好ましくはＮ原子を介して式（ＩＩＩ）によるフラノース環に連結されたプリニル残基またはピリミジニル残基である。
【０１１５】
第１の好ましい実施形態によれば、塩基は式（Ｂ１）の残基である。
【０１１６】
【化３７】
2017522343.tif 000039
【０１１７】
残基Ｒ１０およびＲ１１に関して、特に制限は存在しない。好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、アミノ、置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたは置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１はＨである。
【０１１８】
第２の好ましい実施形態によれば、塩基は式（Ｂ２）の残基である。
【０１１９】
【化３８】
2017522343.tif 000040
【０１２０】
残基Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４に関して、特に制限は存在しない。好ましくは、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、アミノ、置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立にＨまたは置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はＨである。
【０１２１】
第３の好ましい実施形態によれば、塩基は式（Ｂ３）の残基である。
【０１２２】
【化３９】
2017522343.tif 000041
【０１２３】
残基Ｒ１５に関して、特に制限は存在しない。好ましくは、Ｒ１５、Ｒ１３およびＲ１４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、アミノ、置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ１５は、置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ１５はメトキシ、エトキシまたはイソ−プロポキシ、より好ましくはメトキシである。
【０１２４】
第４の好ましい実施形態によれば、塩基は式（Ｂ４）の残基である。
【０１２５】
【化４０】
2017522343.tif 000042
【０１２６】
残基Ｒ１６に関して、好ましくは、Ｒ１６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、アミノ、置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシである。より好ましくは、Ｒ１６はＨまたは置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。より好ましくは、Ｒ１６はＨである。
【０１２７】
本発明によれば、塩基が式（Ｂ１）の残基または式（Ｂ３）の残基であることが好ましい。塩基が式（Ｂ１）の残基であることがより好ましい。
【０１２８】
従って、本発明の特別に好ましい実施形態によれば、式（ＩＩＩ）：
【０１２９】
【化４１】
2017522343.tif 000043
の化合物に関して、
塩基は式（Ｂ１）の残基であり、二つの残基Ｒ７およびＲ８のうちの一方はＦであり、Ｒ７およびＲ８のうちの他方の残基はメチルであり、Ｒ９はＯＨである。
【０１３０】
本発明によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は少なくとも一つのステレオジェニック原子を含むことから、式（ＩＩＩ）の化合物はその全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。好ましい異性体は、式（ＩＩＩ）の化合物の立体中心が式（ＩＩＩ′）におけるようなものである異性体である。
【０１３１】
【化４２】
2017522343.tif 000044
【０１３２】
本発明によれば、各立体中心のキラリティは、カーン−インゴルド−プレローグシステム（ＣＩＰ）に従って割り付けることができる。
【０１３３】
従って、本発明の特別に好ましい実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物に関して、当該化合物は式（ＩＩＩ′）の化合物である。
【０１３４】
【化４３】
2017522343.tif 000045
式中、塩基は式（Ｂ１）の残基であり、Ｒ７およびＲ８のうちの一方二つの残基はＦであり、Ｒ７およびＲ８のうちの他方の残基はメチルであり、Ｒ９はＯＨである。
【０１３５】
本発明のさらにより好ましい実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物に関して、当該化合物は式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物である。
【０１３６】
【化４４】
2017522343.tif 000046
【０１３７】
概して、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物は、想定可能かつ好適な方法によって製造することができる。例えば、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の可能な製造方法は、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ５５０４およびＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ７４，  ６８１９に開示されている。
【０１３８】
従って、本発明によれば、好ましくは、ａ）で提供される混合物が式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物を含み、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ−Ａ）：
【０１３９】
【化４５】
2017522343.tif 000047
の化合物であり、
Ｒ１は式（ＩＩｂ）：
【０１４０】
【化４６】
2017522343.tif 000048
の残基であり、
Ｘ１およびＸ２の両方がＯであり、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物２′−デオキシ−２′フルオロ−２′Ｃメチル−ウリジンである。
【０１４１】
【化４７】
2017522343.tif 000049
【０１４２】
式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比に関して、ｂ）において式（Ｉ）の化合物が得られるのであれば、特に制限はない。好ましくは、ａ）で得られる混合物において、ｂ）での反応の前に、式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比は、０．５：１から５：１の範囲、より好ましくは０．８：１から２：１の範囲、より好ましくは０．９：１から１．２：１の範囲である。
【０１４３】
本発明によれば、ａ）で得られる混合物が、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物に加えて、１以上の溶媒を含むことが好ましい。好ましくは、１以上の溶媒は有機溶媒である。より好ましくは、その１以上の有機溶媒は非プロトン性有機溶媒である。より好ましくは、その１以上の溶媒は、塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される。
【０１４４】
本発明によれば、ａ）で得られる混合物が式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物に加えて、そして好ましくは１以上の溶媒に加えて、１以上の塩基を含むことが好ましい。いずれかの理論に拘束されることを望むものではないが、その１以上の塩基が、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物の間の求核置換反応時に生成される酸性化合物を少なくとも部分的に中和し得るものと考えられる。１以上の塩基の化学的性質に関して、ｂ）による反応が好ましくは１以上の上記溶媒中で行うことができるのであれば特に制限は全くない。好ましくは、１以上の塩基は有機塩基である。より好ましくは、１以上の塩基は、アミン、アミジン、塩基性環窒素原子を含むヘテロ芳香族化合物、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される。より好ましくは、１以上の塩基は、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される。
【０１４５】
従って、本発明によれば、ａ）で得られる混合物が式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物に加えて、好ましくは塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される１以上の溶媒、および好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される１以上の塩基を含むことが好ましい。
【０１４６】
式（ＩＩＩ）の化合物に対する１以上の塩基のモル比に関して、ｂ）において式（Ｉ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、ａ）で得られる混合物において、ｂ）での反応の前に、式（ＩＩＩ）の化合物に対する１以上の塩基のモル比は、０．１：１から５：１の範囲、より好ましくは０．１：１から２：１の範囲、好ましくは０．５：１から１．２：１の範囲である。ａ）で得られる混合物中に複数の塩基が含まれる場合、そのモル比は全ての塩基の総モル量に関するものである。
【０１４７】
本発明によれば、特別に好ましくは、ａ）により、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、１以上の塩基または１以上の溶媒を含む混合物が得られ、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩ−Ａ）：
【０１４８】
【化４８】
2017522343.tif 000050
の化合物であり、
Ｒ１は式（ＩＩｂ）：
【０１４９】
【化４９】
2017522343.tif 000051
の残基であり、
Ｘ１およびＸ２の両方がＯであり、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ−Ａ）：
【０１５０】
【化５０】
2017522343.tif 000052
の化合物であり、
前記１以上の塩基は、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、前記１以上の溶媒は塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、ｂ）による反応の前に、式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比は、０．９：１から１．２：１の範囲であり、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記１以上の塩基のモル比は０．５：１から１．２：１の範囲であり、ａ）で得られる混合物中に複数の塩基が含まれる場合、前記モル比は全ての塩基の総モル量に関するものである。
【０１５１】
段階ｂ）
本発明によれば、ｂ）における反応は、１以上のルイス酸の存在下で行われる。従って、ｂ）での反応を受ける混合物はさらに、１以上のルイス酸を含む。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、好ましくは前記１以上の溶媒、好ましくは前記１以上の塩基、および前記１以上のルイス酸の混合手順は、あまり重要ではない。
【０１５２】
好ましくは、ｂ）での反応は、好適な吸着剤の存在下に行う。従って、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、好ましくは前記１以上の塩基、好ましくは前記１以上の溶媒、および前記１以上のルイス酸に加えて、ｂ）での反応条件を受ける混合物はさらに、吸着剤を含む。好ましくは、１以上のモレキュラーシーブスを吸着剤として用い、その１以上のモレキュラーシーブスは好ましくは４Åの孔径を有する。
【０１５３】
驚くべきことに、求核置換反応がルイス酸条件で起こる場合、その反応は下記式に示した式（ＩＩ）の化合物の５位における１級ＯＨ基に対して高度に位置選択的であることが認められている。
【０１５４】
【化５１】
2017522343.tif 000053
【０１５５】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物を得るのに、求核置換反応を実施することで基（Ｙ−）ｎＲ１に代える際に、フラノース環の２位もしくは３位における存在しても良い２級ＯＨ基を保護する必要がないことが認められた。従って、ＷＯ２０１１／１２３６６８、ＷＯ２０１０／１３５５６９、およびＷＯ２０１１／１２３６４５に開示の先行技術の合成に関して、本発明は、式（ＩＩ）の化合物におけるフラノース環上に存在する２級ＯＨ基を保護および次に脱保護する必要性を回避する明瞭に有利な条件を提供する。
【０１５６】
ルイス酸
化学的性質に関しては特に制限は全くないが、２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオンを含むルイス酸が好ましい。従って、ｂ）において、２倍陽電荷を有するイオンを含む１以上のルイス酸または３倍陽電荷を有するイオンを含む１以上のルイス酸、または２倍陽電荷を有するイオンを含む１以上のルイス酸および３倍陽電荷を有するイオンを含む１以上のルイス酸の組み合わせを用いることができる。
【０１５７】
好ましくは、２倍陽電荷を有する金属イオンおよび３倍陽電荷を有する金属イオンは金属イオンである。従って、ｂ）において、２倍陽電荷を有する金属イオンを含む１以上のルイス酸または３倍陽電荷を有する金属イオンを含む１以上のルイス酸、または２倍陽電荷を有する金属イオンを含む１以上のルイス酸および３倍陽電荷を有する金属イオンを含む１以上のルイス酸の組み合わせを用いることが好ましい。
【０１５８】
より好ましくは、２倍陽電荷を有するイオンはＺｎイオン、Ｍｇイオン、Ｃｕイオン、またはＦｅイオン、より好ましくはＺｎイオンであり、３倍陽電荷を有するイオンはＭｎイオンである。
【０１５９】
より好ましくは、前記１以上のルイス酸は、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、フマル酸Ｆｅ（ＩＩ）、およびＭｎ（アセチルアセトネート）３のうちの１以上である。
【０１６０】
本発明によれば、前記１以上のルイス酸がＺｎイオンを含むことがより好ましく、その１以上のルイス酸がＺｎＢｒ２であることがより好ましい。
【０１６１】
式（ＩＩＩ）の化合物に対する１以上のルイス酸のモル比に関して、ｂ）において式（Ｉ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、その混合物において、ｂ）での反応の前に、式（ＩＩＩ）の化合物に対する１以上のルイス酸のモル比は０．１：１から５：１の範囲、より好ましくは０．２：１から２：１の範囲、より好ましくは０．５：１から１．２：１の範囲であり、複数のルイス酸が混合物中に含まれている場合、そのモル比は、全てのルイス酸の総モル量に関するものである。
【０１６２】
従って、本発明によれば、特別に好ましくは、ａ）に従って、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、１以上の塩基および１以上の溶媒を含む混合物が得られ、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩ−Ａ）：
【０１６３】
【化５２】
2017522343.tif 000054
の化合物であり、
Ｒ１が式（ＩＩｂ）：
【０１６４】
【化５３】
2017522343.tif 000055
の残基であり、
Ｘ１およびＸ２の両方がＯであり、式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ−Ａ）：
【０１６５】
【化５４】
2017522343.tif 000056
の化合物であり、
前記１以上の塩基がエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、前記１以上の溶媒が塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、
この混合物を、ルイス酸としてのＺｎＢｒ２の存在下にｂ）での反応条件で処理し、ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比が０．９：１から１．２：１の範囲であり、式（ＩＩＩ）の化合物に対するルイス酸のモル比が０．５：１から１．２：１の範囲であり、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記１以上の塩基のモル比が０．５：１から１．２：１の範囲であり、ａ）で得られる混合物中に複数の塩基が存在する場合、前記モル比は、全ての塩基の総モル量に関するものである。
【０１６６】
さらなる反応条件としての反応温度に関して、ｂ）において式（Ｉ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、ｂ）による反応条件は、０から８０℃の範囲、より好ましくは１０から６５℃の範囲、より好ましくは２０から５０℃の範囲、例えば２０から３０℃または３０から４０℃または４０から５０℃の範囲の混合物の温度を含む。
【０１６７】
さらなる反応条件としての圧力に関して、ｂ）において式（Ｉ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、ｂ）による反応条件は、０．５から１．５バールの範囲、より好ましくは０．７５から１．２５バールの範囲、より好ましくは０．９５から１．０５バールの範囲の圧力を含む。
【０１６８】
反応液を反応条件で処理する時間に関して、ｂ）において式（Ｉ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、ｂ）によれば、０．５から４８時間の範囲、より好ましくは１から３６時間の範囲、より好ましくは２から２４時間の範囲の期間にわたり、混合物を反応条件で処理する。
【０１６９】
従って、本発明によれば、特別に好ましくは、ａ）に従い、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、１以上の塩基および１以上の溶媒を含む混合物が得られ、式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩ−Ａ）：
【０１７０】
【化５５】
2017522343.tif 000057
の化合物であり、
Ｒ１が式（ＩＩｂ）：
【０１７１】
【化５６】
2017522343.tif 000058
の残基であり、
Ｘ１およびＸ２の両方がＯであり、式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ−Ａ）：
【０１７２】
【化５７】
2017522343.tif 000059
の化合物であり、
前記１以上の塩基が、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の組み合わせからなる群から選択され、前記１以上の溶媒が塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、
この混合物を、ルイス酸としてのＺｎＢｒ２の存在下にｂ）での反応条件で処理し、
ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比が０．９：１から１．２：１の範囲であり、式（ＩＩＩ）の化合物に対するルイス酸のモル比が０．５：１から１．２：１の範囲であり、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記１以上の塩基のモル比が０．５：１から１．２：１の範囲であり、ａ）で得られる混合物中に複数の塩基が存在する場合、前記モル比は、全ての塩基の総モル量に関するものであり、
ｂ）による反応条件は２０から５０℃の範囲の混合物の温度、０．９５から１．０５バールの範囲の圧力を含み、当該混合物を２から２４時間の範囲の期間にわたり反応条件で処理する。
【０１７３】
好ましくは、本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物において、脱離基（Ｙ−）ｎＲ１は、残基Ｒ１が式（Ａ）の残基、式（Ｂ）の残基、式（Ｃ）の残基、式（Ｄ）の残基または式（Ａ１）の残基である脱離基である。従って、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含むｂ）での反応から得られた混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択されるアリール−ＯＨ化合物含有量を有する。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含むｂ）での反応から得られる混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含むｂ）での反応から得られる混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。
【０１７４】
本発明の方法によれば、出発化合物（ＩＩ）のモル数に基づく計算で４０から１００％の、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への総転化率が得られた。本発明の方法によれば、Ｅｔ３Ｎ中ルイス酸としてＺｎＢｒ２を用いて本発明の反応を実施した場合に、出発化合物（ＩＩ）のモル数に基づく計算で７０から１００％の、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への総転化率が得られた。本発明の方法によれば、ＤＢＵ中ルイス酸としてＺｎＢｒ２を用いて本発明の反応を実施した場合に、出発化合物（ＩＩ）のモル数に基づく計算で９０から１００％の、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への総転化率が得られた。本発明の方法によれば、Ｅｔ３Ｎ中ルイス酸としてＺｎＣｌ２を用いて本発明の反応を実施した場合に、出発化合物（ＩＩ）のモル数に基づく計算で９０から１００％の、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への総転化率が得られた。
【０１７５】
フラノース環の１級ＯＨ基での正確な位置異性体は、式（ＩＩ）の出発化合物の総転化率に関して計算して、８０から１００％の位置選択性で形成される。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物
本発明によれば、（ｉ）で得られる混合物は、式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ）の化合物は、リン原子などのいくつかのステレオジェニック原子を含む。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は通常、その全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物の立体中心が式（Ｉ′）で開示のようなものである異性体である。
【０１７７】
【化５８】
2017522343.tif 000060
【０１７８】
本発明によれば、各立体中心のキラリティは、カーン−インゴルド−プレローグシステム（ＣＩＰ）に従って割り当てることができる。
【０１７９】
上記の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の好ましい化合物によれば、式（Ｉ）の化合物は好ましくは式（Ｉ′）：
【０１８０】
【化５９】
2017522343.tif 000061
の化合物であり、
塩基は式（Ｂ１）：
【０１８１】
【化６０】
2017522343.tif 000062
の残基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立にＨまたは置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１はＨであり、
二つの残基Ｒ７およびＲ８のうちの一方はＦであり、Ｒ７およびＲ８のうちの他方の残基はメチルであり、Ｒ９はＯＨであり、Ｒ６はイソプロピルであり、残基Ｒ２およびＲ３のうちの一方はＨであり、他方はメチルであることで、Ｒ２およびＲ３を有する炭素原子のカーン−インゴルド−プレローグ（ＣＩＰ）システムによるキラリティがＳとなるようになっており、Ａｒはフェニルである。
【０１８２】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の化合物である。
【０１８３】
【化６１】
2017522343.tif 000063
【０１８４】
段階ｃ）
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ｂ）で得られた混合物から分離され、本発明の方法はさらに、
ｃ）段階ｂ）で得られた混合物から式（Ｉ）の化合物を分離する工程
を含む。
【０１８５】
より好ましくは、ｃ）による分離は、好ましくはｂ）での反応から非晶質化合物として得られる式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程を含む。好ましくは、結晶化後、結晶化した式（Ｉ）の化合物を、その母液から分離する。従って、本発明は、
ｃ１）ｂ）で得られた混合物中の式（Ｉ）の化合物を結晶化させて、結晶化した式（Ｉ）の化合物をその母液中で得る工程；
ｃ２）式（Ｉ）の化合物をその母液から分離する工程
を含む上記で定義の方法に関する。
【０１８６】
ｃ１）による結晶化に先だって、好ましくは、式（Ｉ）の化合物をｂ）で得られた混合物の液相から分離し、好ましくは濾過または遠心、より好ましくは濾過などを行う。さらに、ｃ１）に先だって、好ましくは、濾過または遠心、好ましくは濾過から得られた固体の式（Ｉ）の化合物を洗浄および／または乾燥させ、好ましくは洗浄および乾燥させる。洗浄剤には特に制限はない。好ましい洗浄剤には酢酸イソプロピルなどがある。乾燥条件には特に制限はない。好ましい乾燥条件には、１バール以下の圧力、好ましくは真空乾燥などがある。さらに（ｃ１）に先だって、そうして好ましく得られた固体の式（Ｉ）の化合物を、例えばトルエンおよび酢酸イソプロピルなどの１以上の溶媒に溶かす。
【０１８７】
さらにｃ１）による結晶化に先だって、そうして溶解した式の化合物について、抽出、例えば塩化ナトリウム水溶液による抽出を行って有機相を得て、そこから好ましくは溶媒を除去し、その後に固体の式（Ｉ）の化合物を１以上のさらなる溶媒に溶かすことができる。抽出を行う場合、例えば、ｂ）で得られた混合物の液相からの分離および乾燥後に、第１の有機溶媒、例えば酢酸イソプロピルに式（Ｉ）の化合物を溶かし、そうして得られた溶液について、例えば塩化ナトリウム水溶液での抽出を行って有機相を得て、それから溶媒を好適に除去し、そうして得られた固体の式（Ｉ）の化合物を第２の有機溶媒、例えばトルエンに溶かすことが好ましい。
【０１８８】
ｃ１）での結晶化の際、好適なシード結晶、好ましくは式（Ｉ）の化合物のシード結晶を加えることが好ましい可能性がある。
【０１８９】
結晶化した式（Ｉ）の化合物がその母液から得られるｃ１）での結晶化後、結晶化した式（Ｉ）の化合物を好ましくは、好適には、例えば濾過または遠心によってその母液から分離する。そうして分離された結晶化した式（Ｉ）の化合物について洗浄を行うことができ、好ましい洗浄剤にはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンおよびそれらの混合物などがあり、洗浄されていても良い、結晶化した式（Ｉ）の化合物について乾燥を行うことができる。好ましい乾燥条件には、１０から６０℃の範囲、好ましくは３０から５０℃の範囲の温度、および環境圧以下の圧力などがある。
【０１９０】
従って、ｃ）での分離は好ましくは、
ｃ１）ｂ）で得られた混合物中の式（Ｉ）の化合物を結晶化させて、結晶化した式（Ｉ）の化合物をその母液中で得る工程であって、結晶化はシード添加を含んでいても良い工程；
ｃ２）式（Ｉ）の化合物をその母液から分離する工程であって、
ｃ２１）前記結晶化した式（Ｉ）の化合物を含む母液について濾過を行い；
ｃ２２）式（Ｉ）の化合物を含むフィルターケーキを洗浄しても良く；
ｃ２３）前記洗浄されていても良い式（Ｉ）の化合物を含むフィルターケーキを乾燥する
工程
を含む。
【０１９１】
さらに、上記のように、ｃ）における分離は、
ｃ０１）ｂ）で得られた混合物の液相から式（Ｉ）の化合物を分離する工程であって、好ましくは
ｃ０１１）式（Ｉ）の化合物を含むｂ）で得られた混合物について濾過を行い；
ｃ０１２）式（Ｉ）の化合物を含むフィルターケーキを洗浄しても良く；
ｃ０１３）前記洗浄されていても良い、式（Ｉ）の化合物を含むフィルターケーキを乾燥させる
工程
を含む工程；
ｃ０２）前記乾燥したフィルターケーキを１以上の有機溶媒に溶解させる工程；
ｃ１）ｃ０２）で得られた溶液中で式（Ｉ）の化合物を結晶化させて、結晶化した式（Ｉ）の化合物をその母液中で得る工程であって、当該結晶化がシード添加を含んでも良い工程；
ｃ２）式（Ｉ）の化合物をその母液から分離する工程であって、
ｃ２１）前記結晶化した式（Ｉ）の化合物を含む母液の濾過を行い；
ｃ２２）前記フィルターケーキを洗浄しても良く；
ｃ２３）前記洗浄されていても良いフィルターケーキを乾燥させる
工程
を含んでいても良い。
【０１９２】
さらに、上記のように、ｃにおける分離は、
ｃ０１）ｂ）で得られた混合物の液相から式（Ｉ）の化合物を分離する工程であって、好ましくは
ｃ０１１）式（Ｉ）の化合物を含むｂ）で得られた混合物の濾過を行い；
ｃ０１２）式（Ｉ）の化合物を含むフィルターケーキを洗浄しても良く；
ｃ０１３）洗浄されていても良い、式（Ｉ）の化合物を含むフィルターケーキを乾燥させる
工程；
ｃ０２）前記乾燥したフィルターケーキを１以上の有機溶媒に溶解させる工程；
ｃ０３）ｃ０２）で得られた溶液について抽出を行う工程であって、好ましくは
ｃ０３１）好ましくは塩化ナトリウム水溶液による抽出を行って、式（Ｉ）の化合物を含む有機相を得る工程；
ｃ０３２）ｃ０３１）で得られた有機相から溶媒を除去する工程
を含む工程；
ｃ０４）ｃ０３２）で得られた式（Ｉ）の化合物を１以上の溶媒に溶解させる工程；
ｃ１）式（Ｉ）の化合物を、ｃ０４）で得られた溶液中で結晶化させて、結晶化した式（Ｉ）の化合物をその母液中で得る工程であって、当該結晶化がシード添加を含んでいても良い工程；
ｃ２）式（Ｉ）の化合物をその母液から分離する工程であって、
ｃ２１）結晶化した式（Ｉ）の化合物を含む母液について濾過を行い；
ｃ２２）前記フィルターケーキを洗浄しても良く；
ｃ２３）洗浄されていても良いフィルターケーキを乾燥させる
工程を含むことができる。
【０１９３】
本発明によれば、好ましくは、ｃ）またはｃ２）から得られる組成物では、２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくはＺｎイオンを含む１以上のルイス酸の含有量が、当該組成物の総重量基準で、そして前記１以上のルイス酸に含まれる２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくはＺｎイオンの重量に基づいた計算で最大１３５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満であり、当該組成物が複数のルイス酸を含む場合、前記重量ｐｐｍ値は各個々のルイス酸に関するものであり、前記含有量は、より好ましくは最大６００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満である。本発明によれば、Ｍ２＋含有量、好ましくはＺｎ２＋含有量はＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合プラズマ質量分析）装置を用いて測定され、好ましくはＭ２＋含有量、好ましくはＺｎ２＋含有量は結晶化後に測定する。
【０１９４】
式（ＩＩ）の化合物の製造方法
本発明によれば、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
【０１９５】
【化６２】
2017522343.tif 000064
および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨから製造する。従って、本発明は、
（ｉ）式（ＩＶ）：
【０１９６】
【化６３】
2017522343.tif 000065
の化合物および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨを含む混合物を提供する工程；
（ｉｉ）（ｉ）で得られる混合物を反応条件で処理して、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含む方法により、ａ）による混合物を得る工程をさらに含む上記で定義の方法に関するものでもある。
【０１９７】
さらに、本発明は、式（ＩＩ）：
【０１９８】
【化６４】
2017522343.tif 000066
の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＶ）の化合物：
【０１９９】
【化６５】
2017522343.tif 000067
の化合物および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨを含む混合物を得る工程；
（ｉｉ）（ｉ）で得られた混合物を反応条件で処理することで、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含む方法に関するものでもある。
【０２００】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ａｒ、ｎおよびＹの定義および好ましい定義に関しては、上記の説明および下記の実施形態セクションを参照する。
【０２０１】
段階ｉ）
概して、式（ＩＶ）の化合物は、全ての想定可能かつ好適な方法によって製造することができる。例えば、Ｒ６がイソプロピルであり、残基Ｒ２およびＲ３のうちの一方がＨであり、他方がメチルであり、Ａｒがフェニルである好ましい式（ＩＶ）の化合物に関しては、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ７６，  ８３１１を挙げることができる。
【０２０２】
化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨにおいて、あらゆる実施形態および好ましい実施形態で、Ｒ１、Ｙおよびｎは上記で定義の通りである。概して、式Ｒ１（−Ｙ）ｎＨの化合物は、全ての想定可能かつ好適な方法によって製造することができる。例えば、ｎが１であり、ＹがＯであり、Ｒ１が式（ＩＩｂ）：
【０２０３】
【化６６】
2017522343.tif 000068
の残基であり、Ｘ１およびＸ２の両方がＯであるＲ１（−Ｙ）ｎＨの好ましい化合物に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８７，  ２８，  ２３７５を挙げることができる。
【０２０４】
化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する式（ＩＶ）の化合物のモル比に関しては、ｉｉ）において式（ＩＩ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、ｉ）で得られる混合物では、ｉｉ）での反応の前で、化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する式（ＩＶ）の化合物のモル比は０．５：１から２：１の範囲、より好ましくは０．７：１から１．３：１の範囲、より好ましくは０．９：１から１．１：１の範囲である。
【０２０５】
本発明によれば、好ましくは、ｉ）で得られる混合物は、式（ＩＶ）の化合物および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに加えて、１以上の溶媒を含む。好ましくは、その１以上の溶媒は有機溶媒である。より好ましくは、前記１以上の有機溶媒は非プロトン性有機溶媒である。より好ましくは、前記１以上の溶媒は、塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される。
【０２０６】
本発明によれば、好ましくは、ｉ）で得られる混合物は、式（ＩＶ）の化合物および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに加えて、そして好ましくは１以上の溶媒に加えて、１以上の塩基を含む。ｉｉ）による反応を好ましくは上記の１以上の溶媒中で行うことができるのであれば、１以上の塩基の化学的性質に関して特に制限はない。好ましくは、前記１以上の塩基は有機塩基である。より好ましくは、前記１以上の塩基は、アミン、アミジン、塩基性環窒素原子を含むヘテロ芳香族化合物、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される。より好ましくは、前記１以上の塩基は、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される。
【０２０７】
従って、本発明によれば、好ましくは、ｉ）で得られる混合物は、式（ＩＶ）の化合物および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに加えて、１以上の溶媒（好ましくは塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される）、および１以上の塩基（好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される）を含む。
【０２０８】
化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する前記１以上の塩基のモル比に関しては、ｉｉ）において式（ＩＩ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、ｉ）で得られる混合物では、ｉｉ）での反応の前で、化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する前記１以上の塩基のモル比は、０．０５：１から５：１の範囲、より好ましくは０．１：１から２：１の範囲、より好ましくは０．５：１から１．２：１の範囲である。ｉ）で得られる混合物中に複数の塩基が含まれる場合、モル比は、全ての塩基の総モル量に関するものである。
【０２０９】
段階ｉｉ）
さらなる反応条件としての反応温度に関して、ｉｉ）において式（ＩＩ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、ｉｉ）による反応条件は、０から３０℃の範囲、より好ましくは０から２０℃の範囲、より好ましくは０から１０℃の範囲の混合物温度を含む。
【０２１０】
さらなる反応条件としての圧力に関して、ｂ）において式（Ｉ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、ｂ）による反応条件は、０．５から１．５バールの範囲、より好ましくは０．７５から１．２５バールの範囲、より好ましくは０．９５から１．０５バールの範囲の圧力を含む。
【０２１１】
反応液を反応条件で処理する時間に関して、ｂ）において式（Ｉ）の化合物が得られるのであれば特に制限はない。好ましくは、ｂ）によれば、混合物は、０．５から４８時間の範囲、より好ましくは１から３６時間の範囲、より好ましくは２から２４時間の範囲の期間にわたり反応条件で処理する。
【０２１２】
段階ｉｉｉ）
好ましくは、本発明によれば、ｉｉ）で得られる混合物に含まれる式（ＩＩ）の化合物は、混合物から分離される。従って、本発明の方法は好ましくは、
ｉｉｉ）ｉｉ）から得られた混合物から式（ＩＩ）の化合物を分離する工程をさらに含む。
【０２１３】
ｉｉｉ）による分離の際、式（ＩＩ）の化合物は好ましくは結晶化する。より好ましくは、そうして結晶化した化合物は、好適にはその母液から分離する。従って、本発明の方法の分離は好ましくは、
ｉｉｉ１）（ｉｉ）で得られた混合物中の式（ＩＩ）の化合物を結晶化させて、結晶化した式（ＩＩ）の化合物をその母液中で得る工程；および
ｉｉｉ２）式（ＩＩ）の化合物を、好ましくは濾過によってその母液から分離する工程
をさらに含む。
【０２１４】
好ましくは、ｉｉｉ）における分離は、
ｉｉｉ１）ｉｉ）で得られた混合物中の式（ＩＩ）の化合物を結晶化させて、結晶化した式（ＩＩ）の化合物をその母液中で得る工程であって、その結晶化がシード添加を含んでいても良い工程；
ｉｉｉ２）式（ＩＩ）の化合物をその母液から分離する工程であって、
ｉｉｉ２１）結晶化した式（ＩＩ）の化合物を含む母液の濾過を行い；
ｉｉｉ２２）フィルターケーキを洗浄しても良く；
ｉｉｉ２３）洗浄されていても良いフィルターケーキを乾燥させる
工程
を含む。
【０２１５】
好ましくは、ｉｉｉ１）による結晶化の前に、式（ＩＩ）の化合物を含むｉｉ）で得られた混合物について抽出、例えば水による抽出を行って有機相を得て、好ましくはそれから溶媒を除去し、その後に、固体の式（ＩＩ）の化合物を、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む１以上のさらなる溶媒に溶かす。
【０２１６】
ｉｉｉ１）での結晶化の際、好適なシード結晶、好ましくは式（ＩＩ）の化合物のシード結晶を加えることが好ましい可能性がある。さらに、結晶化の際に、溶解とそれに続く結晶化という少なくとも二つの手順を行うことができる。
【０２１７】
結晶化した式（ＩＩ）の化合物がその母液から得られるｉｉｉ１）での結晶化の後、結晶化した式（ＩＩ）の化合物は好ましくは、好適には、例えば濾過または遠心によってその母液から分離される。そうして分離された結晶化した式（ＩＩ）の化合物について洗浄を行うことができ、好ましい洗浄剤にはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタンおよびそれらの混合物などがあり、そして洗浄していても良い結晶化した式（ＩＩ）の化合物を乾燥させる。好ましい乾燥条件には、１０から６０℃の範囲、好ましくは３０から５０℃の範囲の温度、および環境圧力以下の圧力などがある。
【０２１８】
従って、本発明は、ｉｉｉ）における分離が、
ｉｉｉ０）ｉｉ）で得られた混合物の抽出を行う工程であって、好ましくは
ｉｉｉ０１）好ましくは水による抽出を行って、式（ＩＩ）の化合物を含む有機相を得る工程；
ｉｉｉ０２）ｉｉｉ０１）で得られた有機相から溶媒を除去する工程；
ｉｉｉ０３）ｉｉｉ０２）で得られた固体を１以上の溶媒に溶解させる工程
を含む工程；
ｉｉｉ１）ｉｉｉ０３）で得られた混合物中の式（ＩＩ）の化合物を結晶化させて、結晶化した式（ＩＩ）の化合物をその母液から得る工程であって、当該結晶化がシード添加を含んでいても良い工程；
ｉｉｉ２）式（ＩＩ）の化合物をその母液から分離する工程であって、
ｉｉｉ２１）前記結晶化した式（ＩＩ）の化合物を含む母液の濾過を行い；
ｉｉｉ２２）フィルターケーキを洗浄しても良く；
ｉｉｉ２３）洗浄されていても良いフィルターケーキを乾燥させる
工程
を含む、上記で定義の方法に関するものでもある。
【０２１９】
化合物、組成物および混合物
式（ＩＩ）の化合物
さらに、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０２２０】
【化６７】
2017522343.tif 000069
式中、
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応における脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１は、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニル、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されたフェニルであり、前記１以上の電子吸引基は好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＯ２であり；または
Ｒ１は式（Ａ）：
【０２２１】
【化６８】
2017522343.tif 000070
の残基、
式（Ｂ）：
【０２２２】
【化６９】
2017522343.tif 000071
の残基、
式（Ｃ）：
【０２２３】
【化７０】
2017522343.tif 000072
の残基、または
式（Ｄ）：
【０２２４】
【化７１】
2017522343.tif 000073
の残基であり；
または、ｎが０である場合、
Ｒ１は、式（Ａ１）：
【０２２５】
【化７２】
2017522343.tif 000074
の残基であり、
各場合で、
Ｘ１およびＸ２は独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く；
Ｒ１７は電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮまたはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑは独立にＣまたはＮであり、少なくとも一つのＱはＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環は好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環は、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は、好ましくはヘテロアリールである。
【０２２６】
本発明による式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の式（Ａ）の残基、式（Ｂ）の残基、式（Ｃ）の残基および式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基である化合物である。本発明による式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ｎが０であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の式（Ａ１）の残基である化合物でもある。
【０２２７】
本発明による式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の残基式（Ａ）である化合物である。
【０２２８】
本発明による式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の残基式（Ｂ）である化合物である。
【０２２９】
本発明による式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の残基式（Ｃ）である化合物である。
【０２３０】
本発明による式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の残基式（Ｄ）である化合物である。
【０２３１】
本発明による式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ｎが０であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の残基式（Ａ１）である化合物である。
【０２３２】
本発明による式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である化合物である。より好ましくは、ｎが１であり、脱離基がＯ−Ｒ１であり、Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である式（ＩＩ）の化合物である。
【０２３３】
本発明による式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である化合物である。より好ましくは、ｎが１であり、脱離基がＯ−Ｒ１であり、Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である式（ＩＩ）の化合物である。
【０２３４】
本発明による式（ＩＩ−Ｉ）の好ましい化合物は、式（ＩＩ′−Ｉ）に具体的に記載された立体化学を有する化合物である。
【０２３５】
【化７３】
2017522343.tif 000075
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡｒは式（ＩＩ−Ｉ）について定義の通りである。
【０２３６】
本発明による式（ＩＩ）または（ＩＩ′−Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が式（Ａ）の残基である化合物である。
【０２３７】
【化７４】
2017522343.tif 000076
【０２３８】
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ４およびＲ５の化学的性質に関して、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。
【０２３９】
好ましくは、Ｘ１およびＸ２は独立にＯまたはＳである。より好ましくは、Ｘ１およびＸ２の両方がＯである。
【０２４０】
残基Ｒ４およびＲ５は個々の残基であることができるか、連結されて環構造、好ましくは５員、６員もしくは７員の環構造を形成していることができる。そしてこの環構造は、少なくとも一つのさらなる環、好ましくは一つのさらなる環、好ましくは５員もしくは６員の環に縮合していることができる。Ｒ４およびＲ５が個々の残基である場合、Ｒ４およびＲ５は好ましくは、独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ４およびＲ５が連結されて環構造を形成している場合、好ましくは、Ｒ４およびＲ５が式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である。Ｒ４およびＲ５が連結されて環構造を形成している場合、より好ましくは、Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である。Ｒ４およびＲ５が連結されて環構造を形成している場合、より好ましくは、Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに５員飽和環を形成しており、当該環は６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環は芳香環であり、当該芳香環は好ましくはベンゾ構造である。
【０２４１】
本発明による式（ＩＩ）または（ＩＩ′−Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である化合物である。
【０２４２】
【化７５】
2017522343.tif 000077
式中、Ｘ１およびＸ２の両方が好ましくはＯである。より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｃ）の残基である。
【０２４３】
本発明による式（ＩＩ）または（ＩＩ′−Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である化合物である。
【０２４４】
【化７６】
2017522343.tif 000078
式中、Ｘ１およびＸ２の両方が好ましくはＯである。より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｂ）の残基である。
【０２４５】
本発明による式（ＩＩ）または（ＩＩ′−Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１がｎが１である場合の式の残基であり、Ｒ１が式（Ｂ）の残基である化合物である。
【０２４６】
【化７７】
2017522343.tif 000079
【０２４７】
Ｒ１７の化学的性質に関して、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。好ましくは、Ｒ１７は電子吸引性基であり、より好ましくはＲ１７はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択され、より好ましくはＦ、Ｃｌ、ＮＯ２、より好ましくはＮＯ２である。複数の電子吸引基Ｒ１７、例えば２もしくは３個の電子吸引基Ｒ１７が式（Ｂ）の残基に存在していることができることも可能である。複数の電子吸引基Ｒ１７が式（Ｂ）の残基に存在する場合、それらは同一もしくは異なる化学的性質のものであることができ、好ましくは上記の群からのものである。１個の電子吸引基Ｒ１７が存在する場合、それは好ましいが、Ｒ１７は好ましくは、ピリジン環の窒素原子に関してメタ位である。
【０２４８】
概して、ピリジン残基（Ｂ）は、ピリジン環の２位、３位もしくは４位で、好ましくは２位でＹに結合していることができる。
【０２４９】
より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（Ｂ）の残基である。
【０２５０】
本発明による式（ＩＩ）または（ＩＩ′−Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が式（Ｃ）の残基である化合物である。
【０２５１】
【化７８】
2017522343.tif 000080
【０２５２】
Ｑ、Ｒ１８およびＲ１８′の化学的性質に関して、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。好ましくは、Ｒ１８およびＲ１８′は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択され、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはメトキシである。好ましくは、各Ｑは独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱ、例えば１個のＱ、２個のＱ、または３個のＱがＮである。より好ましくは、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（Ｃ）の残基である。
【０２５３】
本発明による式（ＩＩ）または（ＩＩ′−Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１が式（Ｄ）の残基である化合物である。
【０２５４】
【化７９】
2017522343.tif 000081
【０２５５】
Ｑ、Ｒ１９およびＲ１９′の化学的性質に関して、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。残基Ｒ１９およびＲ１９′は個々の残基であることができるか、連結されて環構造、好ましくは５員、６員もしくは７員の環構造を形成していることができる。そしてこの環構造は、少なくとも一つのさらなる環、好ましくは一つのさらなる環、好ましくは５員もしくは６員環に縮合していることができる。
【０２５６】
Ｒ１９およびＲ１９′が個々の残基である場合、Ｒ１９およびＲ１９′は好ましくは独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０２５７】
Ｒ１９およびＲ１９′が連結されて環構造を形成している場合、好ましくは、Ｒ１９およびＲ１９′が式（Ｄ）による構造−Ｃ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環または芳香環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である。Ｒ１９およびＲ１９′が連結されて環構造を形成している場合、より好ましくは、Ｒ１９およびＲ１９′が式（Ｄ）による構造−Ｃ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環または芳香環を形成しており、前記芳香環は好ましくはベンゾであり、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環は独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である。
【０２５８】
置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環または芳香環の置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールからなる群から選択され、アリールは好ましくはフェニル、ヘテロアリールである。置換基は存在する場合、少なくとも１個の置換基であり、好ましくは１個の置換基である。
【０２５９】
Ｒ１９およびＲ１９′が連結されてベンゾ構造を形成している場合、好ましくは、そのベンゾは少なくとも１個の置換基で、好ましくは１個の置換基で置換されており、その置換基はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールからなる群から選択され、アリールは好ましくはフェニル、ヘテロアリールである。
【０２６０】
より好ましくは、前記脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）または式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基である。
【０２６１】
本発明による式（ＩＩ）または（ＩＩ′−Ｉ）の好ましい化合物は、ｎ＝０の場合に、Ｒ１が式（Ａ１）の残基である化合物である。
【０２６２】
【化８０】
2017522343.tif 000082
【０２６３】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３の化学的性質に関して、脱離基が上記反応に好適なものであれば、特に制限はない。残基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は個々の残基であることができる。あるいは、これら残基のうちの二つが個々の残基であり、これら残基のうちの二つが連結されて環構造を形成している。
【０２６４】
これら残基が個々の残基である場合、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は好ましくは、それぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く、より好ましくはアリールまたはアルキルである。好ましくは、Ｒ２２およびＲ２３が個々の残基である場合、それぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ２もしくはＣ４−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ２もしくはＣ４−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ２２およびＲ２３が個々の残基である場合、それぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。
【０２６５】
これら残基のうちの二つが個々の残基であり、これら残基のうちの二つが連結されて環構造を形成している場合、好ましくは、Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になった場合に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、後者の環はアリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は好ましくはヘテロアリールであり、環構造を形成しない他方の二つの残基Ｒ２１とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２０とＲ２２は好ましくは、それぞれ独立にＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２６６】
アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールからなる群から選択され、アリールは好ましくはフェニル、ヘテロアリールである。その置換基が存在する場合、それは少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基である。
【０２６７】
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が連結されてベンゾ構造を形成している場合、好ましくはベンゾは少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されており、その置換基はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールからなる群から選択され、アリールは好ましくはフェニル、ヘテロアリールである。
【０２６８】
本発明による最も好ましい式（ＩＩ）または（ＩＩ′−Ｉ）の化合物は、Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である化合物である。好ましくは、式（ＩＩｃ）の残基において、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。
【０２６９】
本発明による最も好ましい式（ＩＩ）または（ＩＩ′−Ｉ）の化合物は、Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である化合物である。好ましくは、式（ＩＩｂ）の残基において、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。
【０２７０】
本発明によるより好ましい式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
【０２７１】
【化８１】
2017522343.tif 000083
または式（ＩＩ−Ｂ）：
【０２７２】
【化８２】
2017522343.tif 000084
の化合物であり、
Ｒ１は上記で定義の通りであり、好ましくは、Ｒ１は式（Ａ）の残基からなる群から選択される残基であり、より好ましくは、Ｒ１は式（ＩＩｂ）：
【０２７３】
【化８３】
2017522343.tif 000085
の残基または式（ＩＩｃ）：
【０２７４】
【化８４】
2017522343.tif 000086
の残基であり、
Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。
【０２７５】
さらに好ましくは、式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）において、Ｒ１は式（ＩＩ′−１）の化合物との関連で上記で定義の式（Ｂ）の残基である。
【０２７６】
さらに好ましくは、式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）において、Ｒ１は式（ＩＩ′−１）の化合物との関連で上記で定義の式（Ｃ）の残基である。
【０２７７】
さらに好ましくは、式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）において、Ｒ１は式（ＩＩ′−１）の化合物との関連で上記で定義の式（Ｄ）の残基である。
【０２７８】
最も好ましくは、式（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）において、Ｒ１は式（ＩＩｃ）の残基である。
【０２７９】
式（Ｉ）の化合物を含む混合物
さらに、本発明は、全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む式（Ｉ）：
【０２８０】
【化８５】
2017522343.tif 000087
の化合物およびその塩［式中、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａｒおよび塩基は上記で定義の通りである。］を含む、好ましくは式（Ｉ′）：
【０２８１】
【化８６】
2017522343.tif 000088
の化合物およびその塩を含む、より好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【０２８２】
【化８７】
2017522343.tif 000089
の化合物およびその塩を含む混合物を提供し、その混合物は、本発明の方法によって、好ましくはｃ）による分離を含む本発明の方法によって得ることが可能であるか得られる。好ましくは、当該混合物は、上記で定義の段階ａ）およびｂ）に従って１以上のルイス酸の存在下に化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）と反応させる本発明の方法に従って得ることが可能であるか得られる。
【０２８３】
好ましくは、当該混合物は、化合物（ＩＩ）で、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ａ）の残基からなる群から選択される残基である本発明の方法に従って得ることが可能であるか得られる。
【０２８４】
好ましくは、当該混合物は、化合物（ＩＩ）で、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ｂ）の残基からなる群から選択される残基である本発明の方法に従って得ることが可能であるか得られる。
【０２８５】
好ましくは、当該混合物は、化合物（ＩＩ）で、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ｃ）の残基からなる群から選択される残基である本発明の方法に従って得ることが可能であるか得られる。
【０２８６】
好ましくは、当該混合物は、化合物（ＩＩ）で、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基である本発明の方法に従って得ることが可能であるか得られる。
【０２８７】
好ましくは、当該混合物は、化合物（ＩＩ）で、ｎが０であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ａ１）の残基からなる群から選択される残基である本発明の方法に従って得ることが可能であるか得られる。
【０２８８】
やはり好ましくは、化合物（ＩＩ）において、ｎは１であり、脱離基はＹ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｃ）の残基である。より好ましくは、化合物（ＩＩ）での方法において、ｎは１であり、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｃ）の残基である。さらにより好ましくは、ｎは１であり、脱離基はＹ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｂ）の残基である。より好ましくは、ｎは１であり、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｂ）の残基である。
【０２８９】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を含む混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択されるアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含むｂ）での反応から得られる混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含むｂ）での反応から得られる混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。
【０２９０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を含む混合物は、混合物の総重量基準で１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは５重量ｐｐｍ未満の、４−ニトロフェノールであるアリール−ＯＨの含有量を有する。
【０２９１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を含む混合物は、混合物の総重量基準で１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは５重量ｐｐｍ未満の、ペンタ−フルオロフェノールであるアリール−ＯＨ含有量を有する。
【０２９２】
本発明は、例えば国際特許出願ＷＯ２０１１／１２３６７２およびＷＯ２０１４／０４７１１７に開示の先行技術の方法に関して有利であり、式（Ｉ）の化合物および特には式（Ｉ−Ａ）のソホスブビルの製造において、アリール−オキシド脱離基が、製品中で一定の閾値を超えて存在すると食品・医薬品局によって有毒と見なされる１以上の電子吸引性基で置換されて使用される。本発明は、１以上の電子吸引性基置換されたアリールオキシド脱離基の使用を必ずしも伴わない簡単かつ効果的な合成を提供する。実際、本発明は好ましくは、無毒性の脱離基（Ｙ−）ｎＲ１を提供し、Ｒ１は上記で定義の式（Ａ）から（Ｄ）および（Ａ１）の残基からなる群から選択される。
【０２９３】
式（ＩＩ）の化合物を含む混合物
さらに、本発明は、式（ＩＩ）：
【０２９４】
【化８８】
2017522343.tif 000090
の化合物を含む、
好ましくは式（ＩＩ′）：
【０２９５】
【化８９】
2017522343.tif 000091
の化合物を含む、
より好ましくは式（ＩＩ−Ａ）：
【０２９６】
【化９０】
2017522343.tif 000092
の化合物を含む混合物、
または式（ＩＩ−Ｂ）：
【０２９７】
【化９１】
2017522343.tif 000093
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡｒは上記で定義の通りであり、Ｒ１は好ましくは上記で定義の式（Ａ）の残基、式（Ｂ）の残基、式（Ｃ）の残基および式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基であり、より好ましくは式（ＩＩｂ）：
【０２９８】
【化９２】
2017522343.tif 000094
の残基または式（ＩＩｃ）：
【０２９９】
【化９３】
2017522343.tif 000095
（式中、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。）の残基である。］
の化合物を含む混合物を提供し、
その混合物は、本発明の方法により、好ましくはａ）およびｂ）を含む本発明の方法により得ることができるか得られる。
【０３００】
さらに好ましくは、当該混合物中、式（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）の化合物において、Ｒ１は式（ＩＩ′−１）の化合物の関連で上記で定義の式（Ａ）の残基である。
【０３０１】
さらに好ましくは、当該混合物中、式（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）の化合物において、Ｒ１は式（ＩＩ′−１）の化合物の関連で上記で定義の式（Ｂ）の残基である。
【０３０２】
さらに好ましくは、当該混合物中、式（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）の化合物において、Ｒ１は式（ＩＩ′−１）の化合物の関連で上記で定義の式（Ｃ）の残基である。
【０３０３】
さらに好ましくは、当該混合物中、式（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）の化合物において、Ｒ１は式（ＩＩ′−１）の化合物の関連で上記で定義の式（Ｄ）の残基である。
【０３０４】
さらに好ましくは、当該混合物中、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は式（ＩＩ′−１）の化合物の関連で上記で定義の式（Ａ１）の残基である。
【０３０５】
最も好ましくは、当該混合物中、式（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩ−Ａ）または（ＩＩ−Ｂ）の化合物において、式（ＩＩｃ）の残基である。
【０３０６】
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択されるアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を含むａ）での反応から得られる混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を含むｂ）での反応から得られる混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。
【０３０７】
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物は、混合物の総重量基準で１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは５重量ｐｐｍ未満の、４−ニトロフェノールであるアリール−ＯＨの含有量を有する。
【０３０８】
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物は、混合物の総重量基準で１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは５重量ｐｐｍ未満の、ペンタ−フルオロフェノールであるアリール−ＯＨの含有量を有する。
【０３０９】
式（Ｉ）の化合物を含む組成物
さらに、本発明は、組成物の重量基準で少なくとも９９．９０重量％、好ましくは少なくとも９９．９２重量％が、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを含む式（Ｉ）：
【０３１０】
【化９４】
2017522343.tif 000096
の化合物およびその塩［式中、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａｒおよび塩基は上記で定義の通りである。］からなる、好ましくは異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを含む式（Ｉ′）：
【０３１１】
【化９５】
2017522343.tif 000097
の化合物およびその塩からなる、より好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【０３１２】
【化９６】
2017522343.tif 000098
の化合物からなる組成物を提供する。
【０３１３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択されるアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を含むａ）における反応から得られる混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。より好ましくは、式（ＩＩ）の化合物を含むｂ）における反応から得られる混合物は、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、好ましくは最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満、より好ましくは最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する。
【０３１４】
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物は、混合物の総重量基準で１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは５重量ｐｐｍ未満の、４−ニトロフェノールであるアリール−ＯＨの含有量を有する。
【０３１５】
本発明によれば、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物は、混合物の総重量基準で１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは５重量ｐｐｍ未満の、ペンタ−フルオロフェノールであるアリール−ＯＨの含有量を有する。
【０３１６】
本発明は、例えば国際特許出願ＷＯ２０１１／１２３６７２およびＷＯ２０１４／０４７１１７に開示の先行技術の方法に関して有利であり、式（Ｉ）の化合物および特には式（Ｉ−Ａ）のソホスブビルの製造において、アリール−オキシド脱離基が、製品中で一定の閾値を超えて存在すると食品・医薬品局によって有毒と見なされる１以上の電子吸引性基で置換されて使用される。本発明は、１以上の電子吸引性基置換されたアリールオキシド脱離基の使用を必ずしも伴わない簡単かつ効果的な合成を提供する。実際、本発明は好ましくは、無毒性の脱離基（Ｙ−）ｎＲ１を提供し、Ｒ１は上記で定義の式（Ａ）から（Ｄ）および（Ａ１）の残基からなる群から選択される。
【０３１７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、当該組成物の総重量基準でおよび１以上のルイス酸に含まれる２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくはＺｎイオンの重量に基づいて計算される最大１３５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくはＺｎイオンを含む１以上のルイス酸の含有量を有し、組成物が複数のルイス酸を含む場合、前記重量ｐｐｍ値は各個々のルイス酸に関するものである。
【０３１８】
好ましくは、当該組成物は、上記で開示の本発明の方法に従って得ることができるか得られる。好ましくは、当該組成物は、化合物（ＩＩ）において、ｎが１であり、脱離基がＹ−Ｒ１であり、Ｒ１が上記で定義の式（Ａ）の残基、式（Ｂ）の残基、式（Ｃ）の残基および式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基である本発明の方法に従って得ることができるか得られる。やはり好ましくは、本方法において、化合物（ＩＩ）では、ｎは０であり、脱離基はＹ−Ｒ１であり、Ｒ１は上記で定義の式（Ａ１）の残基である。やはり好ましくは、化合物（ＩＩ）において、ｎは１であり、脱離基はＹ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｃ）の残基である。より好ましくは、本方法において、化合物（ＩＩ）では、ｎは１であり、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｃ）の残基である。さらにより好ましくは、ｎは１であり、脱離基はＹ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｂ）の残基である。さらにより好ましくは、ｎは１であり、脱離基はＯ−Ｒ１であり、Ｒ１は式（ＩＩｃ）の残基である。
【０３１９】
式（ＩＩ）の化合物を含む組成物
さらに、本発明は、組成物の重量基準で少なくとも９９．９０重量％、好ましくは少なくとも９９．９２重量％が式（ＩＩ）：
【０３２０】
【化９７】
2017522343.tif 000099
の化合物からなり、
好ましくは式（ＩＩ′）：
【０３２１】
【化９８】
2017522343.tif 000100
の化合物を含み、
より好ましくは式（ＩＩ−Ａ）：
【０３２２】
【化９９】
2017522343.tif 000101
の化合物または式（ＩＩ−Ｂ）：
【０３２３】
【化１００】
2017522343.tif 000102
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡｒは定義の通りであり、Ｒ１は好ましくは式（Ａ）、式（ＩＩｂ）：
【０３２４】
【化１０１】
2017522343.tif 000103
もしくは式（ＩＩｃ）：
【０３２５】
【化１０２】
2017522343.tif 000104
（式中、Ｘ１はＯであり、Ｘ２はＯである。）の残基からなる群から選択される残基である。］の化合物を含む混合物を含む組成物を提供する。
【０３２６】
当該組成物において、化合物（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩ−Ａ）（ＩＩ−Ｂ）は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡｒが上記で定義の通りであり、Ｒ１が好ましくは化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ａ）の残基からなる群から選択される残基である化合物でもある。
【０３２７】
当該組成物において、化合物（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩ−Ａ）（ＩＩ−Ｂ）は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡｒが上記で定義の通りであり、Ｒ１が好ましくは化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ｂ）の残基からなる群から選択される残基である化合物でもある。
【０３２８】
当該組成物において、化合物（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡｒが上記で定義の通りであり、Ｒ１が好ましくは化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ｃ）の残基からなる群から選択される残基である化合物でもある。
【０３２９】
当該組成物において、化合物（ＩＩ）、（ＩＩ′）、（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡｒが上記で定義の通りであり、Ｒ１が好ましくは化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ｄ）の残基からなる群から選択される残基である化合物でもある。
【０３３０】
当該組成物において、化合物（ＩＩ）は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＡｒが上記で定義の通りであり、Ｒ１が好ましくは化合物（ＩＩ′−１）との関連で上記で定義の式（Ａ１）の残基からなる群から選択される残基である化合物でもある。
【０３３１】
一般的使用
概して、本発明は、式（Ｉ）：
【０３３２】
【化１０３】
2017522343.tif 000105
の化合物の製造、好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【０３３３】
【化１０４】
2017522343.tif 000106
の化合物の製造のための、ルイス酸、好ましくは２倍陽電荷を有するイオンもしくは３倍陽電荷を有するイオンを含むルイス酸、より好ましくは２倍陽電荷を有する金属イオンまたは３倍陽電荷を有する金属イオンを含むルイス酸の使用に関するものでもある。
【０３３４】
好ましくは、本発明は、前記２倍陽電荷を有するイオンがＺｎイオン、Ｍｇイオン、ＣｕイオンもしくはＦｅイオン、好ましくはＺｎイオンであり、前記３倍陽電荷を有するイオンがＭｎイオンである上記で定義の使用に関する。
【０３３５】
より好ましくは、上記で定義の使用によれば、前記ルイス酸は、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、フマル酸Ｆｅ（ＩＩ）、Ｍｎ（アセチルアセトネート）３の１以上、好ましくはＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２の１以上、より好ましくはＺｎＢｒ２である。
【０３３６】
従って、本発明好ましくは、式（Ｉ−Ａ）：
【０３３７】
【化１０５】
2017522343.tif 000107
の化合物の製造のためのＺｎＢｒ２の使用に関する。
【０３３８】
さらには、本発明は、医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）：
【０３３９】
【化１０６】
2017522343.tif 000108
の化合物または上記で定義の式（Ｉ）の化合物を含む組成物、または上記式（Ｉ）の化合物を含む混合物［式（Ｉ）の化合物は、好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【０３４０】
【化１０７】
2017522343.tif 000109
の化合物である。］の使用に関する。
【０３４１】
さらには、本発明は、好ましくはｃ）を含む本発明による方法によって得ることができるか得られる式（Ｉ）：
【０３４２】
【化１０８】
2017522343.tif 000110
の化合物、好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【０３４３】
【化１０９】
2017522343.tif 000111
の化合物および少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０３４４】
さらには、本発明は、ヒトにおけるＣ型肝炎の治療方法で使用される前記医薬組成物に関する。
【０３４５】
下記の実施形態および個々の従属形態および参考文献によって得られる実施形態の組み合わせによって、本発明を説明する。
【０３４６】
１．全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む式（Ｉ）：
【０３４７】
【化１１０】
2017522343.tif 000112
の化合物およびその塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【０３４８】
【化１１１】
2017522343.tif 000113
の化合物および式（ＩＩＩ）：
【０３４９】
【化１１２】
2017522343.tif 000114
の化合物を含む混合物を提供する工程；
ｂ）ａ）で得られる混合物を当該混合物に対して１以上のルイス酸の存在下に反応条件で処理して、式（Ｉ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含む方法。
【０３５０】
２．各場合で、
Ａｒがフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらがそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
（Ｙ−）ｎＲ１が求核置換反応に対する脱離基であり、ｎが０または１であり、ＹがＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ２およびＲ３が独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
塩基が、炭素原子もしくは窒素原子を介して式（ＩＩＩ）によるフラノース環に連結されたプリニル残基もしくはピリミジニル残基であり；
Ｒ７およびＲ８が独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アジド、ニトリル、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２４、（ＣＯ）−ＮＨ２、（ＣＯ）−ＮＨＲ２６、（ＣＯ）−ＮＲ２６Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ２６およびＲ２４は独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリールで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである実施形態１の方法。
【０３５１】
３．ｎが１であり、Ｒ１が、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは１、以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニルである実施形態１または２の方法。
【０３５２】
４．ｎが１であり、Ｒ１が１以上の電子吸引基で置換されたフェニルであり、前記１以上の電子吸引基が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＮＯ２である実施形態３の方法。
【０３５３】
５．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）：
【０３５４】
【化１１３】
2017522343.tif 000115
の残基、
式（Ｂ）：
【０３５５】
【化１１４】
2017522343.tif 000116
の残基、
式（Ｃ）：
【０３５６】
【化１１５】
2017522343.tif 000117
の残基、
または
式（Ｄ）：
【０３５７】
【化１１６】
2017522343.tif 000118
の残基であり；
各場合で、
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が、電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも一つのＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールである実施形態１または２の方法。
【０３５８】
６．ｎが０であり、Ｒ１が式（Ａ１）：
【０３５９】
【化１１７】
2017522343.tif 000119
の残基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルでありであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が好ましくはヘテロアリールである実施形態１または２の方法。
【０３６０】
７．アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態２または６の方法。
【０３６１】
８．前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、当該置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態２、６、７のいずれかの方法。
【０３６２】
９．Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである実施形態２または６の方法。
【０３６３】
１０．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）：
【０３６４】
【化１１８】
2017522343.tif 000120
の残基であり；
式中、
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である実施形態１、２、５のいずれかの方法。
【０３６５】
１１．Ｒ１が式（ＩＩｂ）：
【０３６６】
【化１１９】
2017522343.tif 000121
の残基である実施形態１、２、５、１０のいずれかの方法。
【０３６７】
１２．Ｒ１が式（ＩＩｃ）：
【０３６８】
【化１２０】
2017522343.tif 000122
の残基である実施形態１、２、５、１０のいずれかの方法。
【０３６９】
１３．Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである実施形態１、２、５、１０から１２のいずれかの方法。
【０３７０】
１４．前記ルイス酸が、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、およびフマル酸Ｆｅ（ＩＩ）、好ましくはＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２からなる群から選択される実施形態１、２、５、１０から１３のいずれかの方法。
【０３７１】
１５．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｂ）：
【０３７２】
【化１２１】
2017522343.tif 000123
の残基である実施形態１、２、５のいずれかの方法。
【０３７３】
１６．Ｒ１７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択される実施形態１、２、５、１５のいずれかの方法。
【０３７４】
１７．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｃ）：
【０３７５】
【化１２２】
2017522343.tif 000124
の残基である実施形態１、２、５のいずれかの方法。
【０３７６】
１８．Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮである実施形態１、２、５、１７のいずれかの方法。
【０３７７】
１９．ｎが１であり、Ｒ１が（ｏｒ）式（Ｄ）：
【０３７８】
【化１２３】
2017522343.tif 000125
の残基であり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該芳香環が好ましくはベンゾであり、
前記環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールである実施形態１、２、５のいずれかの方法。
【０３７９】
２０．前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールでありからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１、２、５、１９のいずれかの方法。
【０３８０】
２１．Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって形成される前記芳香環が、少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、当該置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１、２、５、１９、２０のいずれかの方法。
【０３８１】
２２．式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩ−Ａ）の化合物である実施形態１から２１のいずれかの方法。
【０３８２】
【化１２４】
2017522343.tif 000126
【０３８３】
２３．式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物である実施形態１から２２のいずれかの方法。
【０３８４】
【化１２５】
2017522343.tif 000127
【０３８５】
２４．式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−Ａ）の化合物である実施形態１から２３のいずれかの方法。
【０３８６】
【化１２６】
2017522343.tif 000128
【０３８７】
２５．式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩ−Ａ）の化合物：
【０３８８】
【化１２７】
2017522343.tif 000129
であり、
式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物
【０３８９】
【化１２８】
2017522343.tif 000130
であり、
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【０３９０】
【化１２９】
2017522343.tif 000131
である実施形態１から２１、好ましくは１から１３のいずれかの方法。
【０３９１】
２６．ｂ）による前記１以上のルイス酸が２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオンを含む実施形態１から２５のいずれかの方法。
【０３９２】
２７．ｂ）による前記１以上のルイス酸が、２倍陽電荷を有する金属イオンまたは３倍陽電荷を有する金属イオンを含む実施形態１から２６のいずれかの方法。
【０３９３】
２８．前記２倍陽電荷を有するイオンがＺｎイオン、Ｍｇイオン、Ｃｕイオン、またはＦｅイオンである実施形態２６または２７の方法。
【０３９４】
２９．前記２倍陽電荷を有するイオンがＺｎイオンである実施形態２６から２８のいずれかの方法。
【０３９５】
３０．前記１以上のルイス酸がＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２のうちの１以上である実施形態１から２９、好ましくは実施形態１０から１３のいずれかの方法。
【０３９６】
３１．前記１以上のルイス酸が好ましくは（ｉｓ）ＺｎＢｒ２を含む実施形態２６から３０のいずれかの方法。
【０３９７】
３２．前記１以上のルイス酸がＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、およびフマル酸Ｆｅ（ＩＩ）のうちの１以上である実施形態２８の方法。
【０３９８】
３３．前記３倍陽電荷を有するイオンがＭｎイオンである実施形態２６または２７の方法。
【０３９９】
３４．前記１以上のルイス酸がＭｎ（アセチルアセトネート）３である実施形態３３の方法。
【０４００】
３５．ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比が０．５：１から５：１の範囲である実施形態１から３４のいずれかの方法。
【０４０１】
３６．式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比がの範囲０．８：１から２：１、好ましくは０．９：１から１．２：１の範囲である実施形態３５の方法。
【０４０２】
３７．ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記ルイス酸のモル比が０．１：１から５：１の範囲である実施形態１から３６のいずれかの方法。
【０４０３】
３８．式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記ルイス酸のモル比が０．２：１から２：１の範囲、好ましくは０．５：１から１．２：１の範囲である実施形態３７の方法。
【０４０４】
３９．ａ）で得られる前記混合物がさらに、１以上の溶媒を含む実施形態１から３８のいずれかの方法。
【０４０５】
４０．前記１以上の溶媒が１以上の有機溶媒である実施形態３９の方法。
【０４０６】
４１．前記１以上の有機溶媒が非プロトン性有機溶媒である実施形態４０の方法。
【０４０７】
４２．前記１以上の溶媒が塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される実施形態３９から４１のいずれかの方法。
【０４０８】
４３．ａ）で得られる前記混合物がさらに、１以上の塩基を含む実施形態１から４２のいずれかの方法。
【０４０９】
４４．前記１以上の塩基が有機塩基である実施形態４３の方法。
【０４１０】
４５．前記１以上の塩基がアミン、アミジン、塩基性環窒素原子を含むヘテロ芳香族化合物、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、より好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される実施形態４３または４４の方法。
【０４１１】
４６．ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記１以上の塩基のモル比が０．１：１から５：１の範囲であり、ａ）で得られる混合物中に複数の塩基が存在する場合、モル比は、全ての塩基の総モル量に関するものである実施形態４３から４５のいずれかの方法。
【０４１２】
４７．式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記１以上の塩基のモル比が０．１：１から２：１の範囲、好ましくは０．５：１から１．２：１の範囲であり、ａ）で得られる混合物中に複数の塩基が存在する場合、モル比は、全ての塩基の総モル量に関するものである実施形態４６の方法。
【０４１３】
４８．ａ）で得られる前記混合物がさらに、１以上の溶媒および１以上の塩基を含み、ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記１以上の塩基のモル比が０．１：１から５：１の範囲である実施形態１から４７のいずれかの方法。
【０４１４】
４９．前記１以上の溶媒が塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、前記１以上の塩基がアミン、アミジン、塩基性環窒素原子を含むヘテロ芳香族化合物、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、より好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される実施形態４８の方法。
【０４１５】
５０．ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比が０．９：１から１．２：１の範囲であり、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記ルイス酸のモル比が０．５：１から１．２：１の範囲であり、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記１以上の塩基のモル比が０．５：１から１．２：１の範囲であり、ａ）で得られる混合物中に複数の塩基が存在する場合、モル比は、全ての塩基の総モル量に関するものである実施形態４９の方法。
【０４１６】
５１．ｂ）による反応条件が０から８０℃の範囲の混合物温度を含む実施形態５０の方法。
【０４１７】
５２．前記温度が１０から６５℃の範囲である実施形態５１の方法。
【０４１８】
５３．前記温度が２０から５０℃の範囲である実施形態５２の方法。
【０４１９】
５４．ｂ）により、前記混合物を、０．５から４８時間の範囲の期間にわたり前記反応条件で処理する実施形態１から５３のいずれかの方法。
【０４２０】
５５．前記期間が１から３６時間の範囲である実施形態５４の方法。
【０４２１】
５６．前記期間が２から２４時間の範囲である実施形態５５の方法。
【０４２２】
５７．ｂ）による反応条件が２０から５０℃の範囲の混合物温度を含み、ｂ）に従って、当該混合物を２から２４時間の範囲の期間にわたって前記反応条件で処理する実施形態１から５６のいずれかの方法。
【０４２３】
５８．ａ）で得られる前記混合物がさらに、１以上の溶媒および１以上の塩基を含み、ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記１以上の塩基のモル比が０．１：１から５：１の範囲である実施形態１から５７のいずれかの方法。
【０４２４】
５９．前記１以上の溶媒が塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、前記１以上の塩基がアミン、アミジン、塩基性環窒素原子を含むヘテロ芳香族化合物、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、より好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される実施形態５８の方法。
【０４２５】
６０．ｂ）による反応の前で、式（ＩＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩ）の化合物のモル比が０．９：１から１．２：１の範囲であり、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記ルイス酸のモル比が０．５：１から１．２：１の範囲であり、式（ＩＩＩ）の化合物に対する前記１以上の塩基のモル比が０．５：１から１．２：１の範囲であり、ａ）で得られる混合物中に複数の塩基が存在する場合、モル比は全ての塩基の総モル量に関するものである実施形態５９の方法。
【０４２６】
６１．ｂ）による反応条件が２０から５０℃の範囲の混合物温度を含み、前記混合物を２から２４時間の範囲の期間にわたり前記反応条件で処理する実施形態６０の方法。
【０４２７】
６２．式（Ｉ）の化合物を含むｂ）で得られた混合物が、混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する実施形態１から６１のいずれかの方法。
【０４２８】
６３．前記１以上の電子吸引基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択される実施形態６２の方法。
【０４２９】
６４．前記アリール−ＯＨ化合物が、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される実施形態６２または６３の方法。
【０４３０】
６５．前記含有量が最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満である実施形態６２から６４のいずれかの方法。
【０４３１】
６６．前記含有量が最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満である実施形態６５の方法。
【０４３２】
６７．
ｃ）段階ｂ）で得られた混合物から式（Ｉ）の化合物を分離する工程
をさらに含む実施形態１から６６のいずれかの方法。
【０４３３】
６８．前記ｃ）での分離工程が、
ｃ１）ｂ）で得られた混合物中の式（Ｉ）の化合物を結晶化させて、結晶化した式（Ｉ）の化合物をその母液中で得る工程；
ｃ２）式（Ｉ）の化合物をその母液から分離する工程
を含む、請求項６７の方法。
【０４３４】
６９．前記ｃ１）による結晶化工程が、シード添加を含む実施形態６８の方法。
【０４３５】
７０．ｃ）による分離工程またはｃ２）による分離工程が濾過、遠心、乾燥またはそれらの２以上の組み合わせを含む実施形態６７から６９のいずれかの方法。
【０４３６】
７１．乾燥工程が、酸素、窒素またはそれらの混合物を含む雰囲気下で乾燥する工程を含む実施形態７０の方法。
【０４３７】
７２．乾燥工程が急速乾燥工程、好ましくはスプレー乾燥工程を含む実施形態７０または７１の方法。
【０４３８】
７３．ｃ）による分離工程またはｃ２）による分離工程が、濾過、乾燥および洗浄工程を含んでいても良い実施形態６８から７２のいずれかの方法。
【０４３９】
７４．ｃ）における分離工程が、
ｃ１）ｂ）で得られた混合物中の式（Ｉ）の化合物を結晶化させて、結晶化した式（Ｉ）の化合物をその母液中で得る工程であって、結晶化工程がシード添加を含んでいても良い工程；
ｃ２）式（Ｉ）の化合物をその母液から分離する工程であって、
ｃ２１）前記結晶化した式（Ｉ）の化合物を含む母液の濾過を行い；
ｃ２２）前記フィルターケーキを洗浄しても良く；
ｃ２３）前記洗浄されていても良いフィルターケーキを乾燥させる
工程
を含む実施形態６７の方法。
【０４４０】
７５．ｃ）またはｃ２）から得られた組成物において、２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくはＺｎイオンを含む１以上のルイス酸の含有量が、当該組成物の総重量基準で、そして前記１以上のルイス酸に含まれる２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくはＺｎイオンの重量に基づいた計算で最大１３５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満であり、当該組成物が複数のルイス酸を含む場合、前記重量ｐｐｍ値は各個々のルイス酸に関するものである実施形態６７から７４のいずれかの方法。
【０４４１】
７６．前記含有量が最大６００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満である実施形態７５の方法。
【０４４２】
７７．前記含有量が最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満である実施形態７６の方法。
【０４４３】
７８．
ｉ）式（ＩＶ）の化合物：
【０４４４】
【化１３０】
2017522343.tif 000132
および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨを含む混合物を提供する工程；
ｉｉ）ｉ）で得られる混合物を反応条件で処理して、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含む方法により、ａ）による混合物を得る工程をさらに含む実施形態１から７７のいずれかの方法。
【０４４５】
７９．式（ＩＩ）の化合物：
【０４４６】
【化１３１】
2017522343.tif 000133
［式中、
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
（Ｙ−）ｎＲ１は求核置換反応における脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。］の製造方法であって、
ｉ）式（ＩＶ）の化合物：
【０４４７】
【化１３２】
2017522343.tif 000134
および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨを含む混合物を提供する工程；
ｉｉ）ｉ）で得られた混合物を反応条件で処理して、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含む方法。
【０４４８】
８０．ｎが１であり、Ｒ１がアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニル、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されたフェニルであり、前記１以上の電子吸引基が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＯ２である実施形態７９の方法。
【０４４９】
８１．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）：
【０４５０】
【化１３３】
2017522343.tif 000135
の残基、
式（Ｂ）：
【０４５１】
【化１３４】
2017522343.tif 000136
の残基、
式（Ｃ）：
【０４５２】
【化１３５】
2017522343.tif 000137
の残基、
または式（Ｄ）：
【０４５３】
【化１３６】
2017522343.tif 000138
の残基であり；
各場合で
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールであり、
Ｒが好ましくは、式（Ａ）による残基である実施形態７９の方法。
【０４５４】
８２．ｎが０であり、Ｒ１が式（Ａ１）：
【０４５５】
【化１３７】
2017522343.tif 000139
の残基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである実施形態７９の方法。
【０４５６】
８３．アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態８１または８２の方法。
【０４５７】
８４．前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態８１から８３のいずれかの方法。
【０４５８】
８５．Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立に、でありＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシのうちの少なくとも一つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである実施形態８１または８２の方法。
【０４５９】
８６．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）：
【０４６０】
【化１３８】
2017522343.tif 000140
の残基であり；
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である実施形態７９または８１の方法。
【０４６１】
８７．Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である実施形態８１または８６の方法。
【０４６２】
【化１３９】
2017522343.tif 000141
【０４６３】
８８．Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である実施形態８１または８６の方法。
【０４６４】
【化１４０】
2017522343.tif 000142
【０４６５】
８９．Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである実施形態８１、８６から８８のいずれかの方法。
【０４６６】
９０．Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＳである実施形態８１、８６から８８のいずれかの方法。
【０４６７】
９１．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｂ）の残基である実施形態７９または８１の方法。
【０４６８】
【化１４１】
2017522343.tif 000143
【０４６９】
９２．Ｒ１７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択される実施形態８１または９１の方法。
【０４７０】
９３．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｃ）の残基である実施形態７９または８１の方法。
【０４７１】
【化１４２】
2017522343.tif 000144
【０４７２】
９４．Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも一つのＱがＮである実施形態８１または９３の方法。
【０４７３】
９５．ｎが１であり、Ｒ１が（ｏｒ）式（Ｄ）：
【０４７４】
【化１４３】
2017522343.tif 000145
の残基であり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該芳香環が好ましくはベンゾであり、
前記環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールである実施形態７９または８１の方法。
【０４７５】
９６．前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態８１または９５の方法。
【０４７６】
９７．Ｒ１９およびＲ１９′が一緒で形成された芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、当該置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態８１、９５、９６のいずれかの方法。
【０４７７】
９８．（ｉ）で提供される混合物において、化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する式（ＩＶ）の化合物のモル比が０．５：１から２：１の範囲である実施形態７８および７９から９７のいずれかの方法。
【０４７８】
９９．化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する式（ＩＶ）の化合物のモル比が０．７：１から１．３：１の範囲、好ましくは０．９：１から１．１：１の範囲である実施形態９８の方法。
【０４７９】
１００．ｉ）で提供される前記混合物がさらに１以上の溶媒を含む実施形態７８および７９から９９のいずれかの方法。
【０４８０】
１０１．前記１以上の溶媒が１以上の有機溶媒である実施形態１００の方法。
【０４８１】
１０２．前記１以上の有機溶媒が１以上の非プロトン性有機溶媒である実施形態１００または１０１の方法。
【０４８２】
１０３．前記１以上の溶媒が塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドおよびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される実施形態１００から１０２のいずれかの方法。
【０４８３】
１０４．ｉ）で提供の前記混合物がさらに１以上の塩基を含む実施形態７８および７９から１０３のいずれかの方法。
【０４８４】
１０５．前記１以上の塩基が１以上の有機塩基である実施形態１０４の方法。
【０４８５】
１０６．前記１以上の塩基がアミン、アミジン、塩基性環窒素原子を含むヘテロ芳香族化合物、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択され、好ましくはエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、１，８ジアザビシクロウンデカ−７−エン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、ピラジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、およびそれらの２以上の混合物からなる群から選択される実施形態１０４または１０５の方法。
【０４８６】
１０７．ｉ）で提供の前記混合物において、化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する１以上の塩基のモル比が０．０５：１から５：１の範囲であり、ｉ）で得られる混合物中に複数の塩基が存在する場合、モル比は、全ての塩基の総モル量に関するものである実施形態１０４から１０６のいずれかの方法。
【０４８７】
１０８．化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨに対する前記１以上の塩基のモル比が０．１：１から２：１の範囲、好ましくは０．５：１から１．２：１の範囲であり、ｉ）で得られる混合物中に複数の塩基が存在する場合、モル比は、全ての塩基の総モル量に関するものである実施形態１０７の方法。
【０４８８】
１０９．ｉｉ）による反応条件が０から３０℃の範囲の混合物温度を含む実施形態７８および７９から１０８のいずれかの方法。
【０４８９】
１１０．前記温度が０から２０℃の範囲である実施形態１０９の方法。
【０４９０】
１１１．前記温度が０から１０℃の範囲である実施形態１１０の方法。
【０４９１】
１１２．ｉｉ）により、前記混合物を０．５から４８時間の範囲の期間にわたり前記反応条件で処理する実施形態７８および７９から１１１のいずれかの方法。
【０４９２】
１１３．前記期間が１から３６時間の範囲である実施形態１１２の方法。
【０４９３】
１１４．前記期間が２から２４時間の範囲である実施形態１１２または１１３の方法。
【０４９４】
１１５．ｉｉ）による前記反応条件が０から１０℃の範囲の混合物温度を含み、ｉｉ）に従って、前記混合物を２から２４時間の範囲の期間にわたり前記反応条件で処理する実施形態７８および７９から１１４のいずれかの方法。
【０４９５】
１１６．ｉｉｉ）ｉｉ）から得られる混合物から式（ＩＩ）の化合物を分離する工程をさらに含む、実施形態７８および７９から１１５のいずれかの方法。
【０４９６】
１１７．（ｉｉｉ）による前記分離工程が、
ｉｉｉ１）段階（ｉｉ）で得られる混合物中の式（ＩＩ）の化合物を結晶化させて、結晶化した式（ＩＩ）の化合物をその母液中で得る工程；および
ｉｉｉ２）好ましくは濾過によって式（ＩＩ）の化合物をその母液から分離する工程
を含む実施形態１１６の方法。
【０４９７】
１１８．ｉｉｉ１）による前記結晶化工程がシード添加を含む実施形態１１７の方法。
【０４９８】
１１９．ｉｉｉ）による前記分離工程またはｉｉｉ２）による前記分離工程が濾過、遠心、乾燥またはそれらの２以上の組み合わせを含む実施形態１１６または１１７の方法。
【０４９９】
１２０．乾燥工程が酸素、窒素もしくはそれらの混合物を含む雰囲気で乾燥する工程を含む実施形態１１９の方法。
【０５００】
１２１．ｉｉｉ）による分離工程またはｉｉｉ２）による分離工程が濾過、乾燥および洗浄を含んでいても良い実施形態１１６から１２０のいずれかの方法。
【０５０１】
１２２．ｉｉｉ）における分離工程が、
ｉｉｉ１）ｉｉ）で得られる混合物中の式（ＩＩ）の化合物を結晶化させて、前記結晶化した式（ＩＩ）の化合物をその母液中で得る工程であって、該結晶化工程がシード添加を含んでいても良い工程；
ｉｉｉ２）式（ＩＩ）の化合物をその母液から分離する工程であって、
ｉｉｉ２１）前記結晶化した式（ＩＩ）の化合物を含む母液を濾過を行い；
ｉｉｉ２２）前記フィルターケーキを洗浄しても良く；
ｉｉｉ２３）前記洗浄されていても良いフィルターケーキを乾燥させる工程
を含む実施形態１１６の方法。
【０５０２】
１２３．ｉｉｉ）における分離工程が、
ｉｉｉ０）ｉｉ）で得られた混合物を抽出する工程であって、好ましくは
ｉｉｉ０１）好ましくは水による抽出によって、式（ＩＩ）の化合物を含む有機相を得る工程；
ｉｉｉ０２）ｉｉｉ０１）で得られた有機相から溶媒を除去する工程；
ｉｉｉ０３）ｉｉｉ０２で得られた固体を１以上の溶媒に溶解させる工程
を含む工程；
ｉｉｉ１）ｉｉｉ０３）で得られた混合物中の式（ＩＩ）の化合物を結晶化させて、前記結晶化した式（ＩＩ）の化合物をその母液中で得る工程であって、当該結晶化工程がシード添加を含んでいても良い工程；
ｉｉｉ２）式（ＩＩ）の化合物をその母液から分離する工程であって、
ｉｉｉ２１）前記結晶化した式（ＩＩ）の化合物を含む母液を濾過し；
ｉｉｉ２２）フィルターケーキを洗浄しても良く；
ｉｉｉ２３）前記洗浄されていても良いフィルターケーキを乾燥させる工程
を含む実施形態１２２の方法。
【０５０３】
１２４．ｉｉｉ０３）による前記１以上の溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む実施形態１２３の方法。
【０５０４】
１２５．ｉｉｉ１）における前記結晶化工程が溶解とそれに続く結晶化の少なくとも二つの手順を含む実施形態１１７から１２３のいずれかの方法。
【０５０５】
１２６．実施形態９８から１２５が実施形態７８に依存している限りにおいて実施形態１から７８および実施形態９８から１２５のいずれかによる方法によって得ることができるか得られる全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む式（Ｉ）：
【０５０６】
【化１４４】
2017522343.tif 000146
の化合物およびその塩を含む混合物。
【０５０７】
１２７．実施形態９８から１２５が実施形態７８に依存する限りにおいて、実施形態７８から９７および９８から１２５のいずれかによる方法によって得ることができるか得られる式（ＩＩ）：
【０５０８】
【化１４５】
2017522343.tif 000147
の化合物を含む混合物。
【０５０９】
１２８．（Ｙ−）ｎＲ１が求核置換反応の脱離基であり、ｎが０または１であり、ＹがＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１が式（Ａ）：
【０５１０】
【化１４６】
2017522343.tif 000148
の残基、
式（Ｂ）：
【０５１１】
【化１４７】
2017522343.tif 000149
の残基、
式（Ｃ）：
【０５１２】
【化１４８】
2017522343.tif 000150
の残基、
または式（Ｄ）：
【０５１３】
【化１４９】
2017522343.tif 000151
の残基であり；
またはｎが０である場合、
Ｒ１が式（Ａ１）：
【０５１４】
【化１５０】
2017522343.tif 000152
の残基であり、
各場合で
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである、実施形態１２７の混合物。
【０５１５】
１２９．ｎが０であり、Ｒ１が式（Ａ１）：
【０５１６】
【化１５１】
2017522343.tif 000153
の残基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである実施形態１２７または１２８の混合物。
【０５１７】
１３０．アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１２８または１２９の混合物。
【０５１８】
１３１．前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１２８から１３０のいずれかの混合物。
【０５１９】
１３２．Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシのうちの少なくとも一つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである実施形態１２８または１２９の混合物。
【０５２０】
１３３．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）：
【０５２１】
【化１５２】
2017522343.tif 000154
の残基であり；
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である実施形態１２７または１２８の混合物。
【０５２２】
１３４．Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である実施形態１２７、１２８、１３３のいずれかの混合物。
【０５２３】
【化１５３】
2017522343.tif 000155
【０５２４】
１３５．Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である実施形態１２７、１２８、１３３のいずれかの混合物。
【０５２５】
【化１５４】
2017522343.tif 000156
【０５２６】
１３６．Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである実施形態１２７、１２８、１３３から１３５のいずれかの混合物。
【０５２７】
１３７．Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＳである実施形態１２７、１２８、１３３から１３５のいずれかの混合物。
【０５２８】
１３８．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｂ）の残基である実施形態１２７または１２８の混合物。
【０５２９】
【化１５５】
2017522343.tif 000157
【０５３０】
１３９．Ｒ１７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択される実施形態１２８または１３８の混合物。
【０５３１】
１４０．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｃ）の残基である実施形態１２７または１２８の混合物。
【０５３２】
【化１５６】
2017522343.tif 000158
【０５３３】
１４１．Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮである実施形態１２８または１４０の混合物。
【０５３４】
１４２．ｎが１であり、Ｒ１または式（Ｄ）：
【０５３５】
【化１５７】
2017522343.tif 000159
の残基であり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該芳香環が好ましくはベンゾであり，
前記環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、該環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールである実施形態１２７または１２８の混合物。
【０５３６】
１４３．前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１２８または１４２の混合物。
【０５３７】
１４４．Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって形成された前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、当該置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１２８、１４２、１４３のいずれかの混合物。
【０５３８】
１４５．混合物の重量基準で、最大１００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有量を有する実施形態１２６から１４４のいずれかの混合物。
【０５３９】
１４６．前記１以上の電子吸引基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択される実施形態１４５の混合物。
【０５４０】
１４７．前記アリール−ＯＨ化合物が２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される実施形態１４５または１４６の混合物。
【０５４１】
１４８．前記含有量が最大５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満である実施形態１４５から１４７のいずれかの混合物。
【０５４２】
１４９．前記含有量が最大１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満である実施形態１４８の混合物。
【０５４３】
１５０．組成物の重量基準で少なくとも９９．９０重量％が異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを含む式（Ｉ）：
【０５４４】
【化１５８】
2017522343.tif 000160
の化合物およびその塩からなり、好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【０５４５】
【化１５９】
2017522343.tif 000161
［式中、
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
塩基は、炭素もしくは窒素原子を介して式（Ｉ）によるフラノース環に連結しているプリニル残基またはピリミジニル残基であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、アジド、ニトリル、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２４、（ＣＯ）−ＮＨ２、（ＣＯ）−ＮＨＲ２６、（ＣＯ）−ＮＲ２６Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ２６およびＲ２４は独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである。］
の化合物からなる組成物であって、
前記組成物が、当該組成物の総重量基準で、１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物含有量を有し、前記１以上の電子吸引基が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アリール−ＯＨ化合物が好ましくは２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される組成物。
【０５４６】
１５１．組成物の重量基準で少なくとも９９．９２重量％が、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物およびその塩からなる実施形態１５０の組成物。
【０５４７】
１５２．組成物の重量基準で少なくとも９９．９５重量％が、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物およびその塩からなる実施形態１５１の組成物。
【０５４８】
１５３．実施形態９８から１２５が実施形態７８に依存する限りにおいて、実施形態１から７８および９８から１２５のいずれかによる方法によって得ることができるか得られる実施形態１５０から１５２のいずれかの組成物。
【０５４９】
１５４．２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくはＺｎイオンを含む１以上のルイス酸の含有量が、当該組成物の総重量基準で、そして前記１以上のルイス酸に含まれる２倍陽電荷を有するイオンまたは３倍陽電荷を有するイオン、好ましくは２倍陽電荷を有するイオン、より好ましくはＺｎイオンの重量に基づいた計算で最大１３５０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満であり、当該組成物が複数のルイス酸を含む場合、前記重量ｐｐｍ値は各個々のルイス酸に関するものである実施形態１５０から１５３のいずれかの組成物。
【０５５０】
１５５．前記含有量が最大６００重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満である実施形態１５４の組成物。
【０５５１】
１５６．前記含有量が最大１１０重量ｐｐｍ、好ましくはそれ未満である実施形態１５４または１５５の組成物。
【０５５２】
１５７．少なくとも９９．９０重量％が、式（ＩＩ）：
【０５５３】
【化１６０】
2017522343.tif 000162
［式中、
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それぞれがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
（Ｙ−）ｎＲ１は求核置換反応の脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１の場合、
Ｒ１は、式（Ａ）：
【０５５４】
【化１６１】
2017522343.tif 000163
の残基、
式（Ｂ）：
【０５５５】
【化１６２】
2017522343.tif 000164
の残基、
式（Ｃ）：
【０５５６】
【化１６３】
2017522343.tif 000165
の残基、
または
式（Ｄ）：
【０５５７】
【化１６４】
2017522343.tif 000166
の残基であり、
または
ｎが０である場合、
Ｒ１は式（Ａ１）：
【０５５８】
【化１６５】
2017522343.tif 000167
の残基であり、
各場合で
Ｘ１およびＸ２は独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７は電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑは独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′は独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環は好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環は、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は好ましくはヘテロアリールである。］
の化合物からなる組成物であって、
前記組成物が、当該混合物の重量基準で、１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有率を有し、当該１以上の電子吸引基が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、前記アリール−ＯＨ化合物が好ましくは２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される組成物。
【０５５９】
１５８．ｎが０であり、Ｒ１が式（Ａ１）：
【０５６０】
【化１６６】
2017522343.tif 000168
の残基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒の場合に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである実施形態１５７の組成物。
【０５６１】
１５９．アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１５７または１５８の組成物。
【０５６２】
１６０．前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１５７から１５９のいずれかの組成物。
【０５６３】
１６１．Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にでありＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシのうちの少なくとも一つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである実施形態１５７または１５８の組成物。
【０５６４】
１６２．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）：
【０５６５】
【化１６７】
2017522343.tif 000169
の残基であり；
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である実施形態１５７の組成物。
【０５６６】
１６３．Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である実施形態１５７または１６２の組成物。
【０５６７】
【化１６８】
2017522343.tif 000170
【０５６８】
１６４．Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である実施形態１５７または１６２の組成物。
【０５６９】
【化１６９】
2017522343.tif 000171
【０５７０】
１６５．Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである実施形態１５７、１６２から１６４のいずれかの組成物。
【０５７１】
１６６．Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＳである実施形態１５７、１６２から１６４のいずれかの組成物。
【０５７２】
１６７．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｂ）の残基である実施形態１５７の組成物。
【０５７３】
【化１７０】
2017522343.tif 000172
【０５７４】
１６８．Ｒ１７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択される実施形態１５７または１６７の組成物。
【０５７５】
１６９．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｃ）の残基である実施形態１５７の組成物。
【０５７６】
【化１７１】
2017522343.tif 000173
【０５７７】
１７０．Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮである実施形態１５７または１６９の組成物。
【０５７８】
１７１．ｎが１であり、Ｒ１が（ｏｒ）式（Ｄ）：
【０５７９】
【化１７２】
2017522343.tif 000174
の残基であり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該芳香環が好ましくはベンゾであり、
当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールである実施形態１５７の組成物。
【０５８０】
１７２．前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１５７または１７１の組成物。
【０５８１】
１７３．Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって形成される前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１５７、１７１または１７２のいずれかの組成物。
【０５８２】
１７４．少なくとも９９．９２重量％が式（ＩＩ）の化合物からなる実施形態１５７から１７３のいずれかの組成物。
【０５８３】
１７５．少なくとも９９．９５重量％が式（ＩＩ）の化合物からなる実施形態１５７から１７４のいずれかの組成物。
【０５８４】
１７６．ｎが１である実施形態１５７から１７５のいずれかの組成物。
【０５８５】
１７７．ＹがＯである実施形態１５７から１７６のいずれかの組成物。
【０５８６】
１７８．実施形態９８から１２５が実施形態９７に依存している限り、実施形態１から９７および９８から１２５のいずれかによる方法によって得ることができるか得られる実施形態１５７から１７７のいずれかの組成物。
【０５８７】
１７９．下記式（ＩＩ）の化合物。
【０５８８】
【化１７３】
2017522343.tif 000175
式中、
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応の脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニル、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されたフェニルであり、前記１以上の電子吸引基は好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＯ２であり；または
Ｒ１は、式（Ａ）：
【０５８９】
【化１７４】
2017522343.tif 000176
の残基、
式（Ｂ）：
【０５９０】
【化１７５】
2017522343.tif 000177
の残基、
式（Ｃ）：
【０５９１】
【化１７６】
2017522343.tif 000178
の残基、
または
式（Ｄ）：
【０５９２】
【化１７７】
2017522343.tif 000179
の残基であり、
または、ｎが０の場合、
Ｒ１は式（Ａ１）：
【０５９３】
【化１７８】
2017522343.tif 000180
の残基であり、
各場合で
Ｘ１およびＸ２は独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７は電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑは独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′は独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環は好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環は、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は、好ましくはヘテロアリールである。
【０５９４】
１８０．
（Ｙ−）ｎＲ１が求核置換反応の脱離基であり、ｎが０または１であり、ＹがＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１の場合、
Ｒ１が式（Ａ）：
【０５９５】
【化１７９】
2017522343.tif 000181
の残基、
式（Ｂ）：
【０５９６】
【化１８０】
2017522343.tif 000182
の残基、
式（Ｃ）：
【０５９７】
【化１８１】
2017522343.tif 000183
の残基、
または
式（Ｄ）：
【０５９８】
【化１８２】
2017522343.tif 000184
の残基であり；
または、ｎが０である場合、
Ｒ１が式（Ａ１）：
【０５９９】
【化１８３】
2017522343.tif 000185
の残基であり；
各場合で、
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである実施形態１７９の式（ＩＩ）の化合物。
【０６００】
１８１．ｎが０であり、Ｒ１が式（Ａ１）：
【０６０１】
【化１８４】
2017522343.tif 000186
の残基であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、その環が、アリール、好ましくはベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである実施形態１７９および１８０の化合物。
【０６０２】
１８２．アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１７９から１８１のいずれかの化合物。
【０６０３】
１８３．前記芳香環が少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１７９から１８２のいずれかの化合物。
【０６０４】
１８４．Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立にＨ、アリール、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシの少なくとも一つで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである実施形態１７９、１８０、１８１のいずれかの化合物。
【０６０５】
１８５．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ａ）：
【０６０６】
【化１８５】
2017522343.tif 000187
の残基であり；
Ｘ１およびＸ２が独立にＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環が５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である実施形態１７９または１８０の化合物。
【０６０７】
１８６．Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である実施形態１７９または１８０または１８５のいずれかの化合物。
【０６０８】
【化１８６】
2017522343.tif 000188
【０６０９】
１８７．Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である実施形態１７９または１８０または１８５のいずれかの化合物。
【０６１０】
【化１８７】
2017522343.tif 000189
【０６１１】
１８８．Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである実施形態１７９または１８０、１８５から１８７のいずれかの化合物。
【０６１２】
１８９．Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＳである実施形態１７９、１８０、１８５から１８７のいずれかの化合物。
【０６１３】
１９０．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｂ）の残基である実施形態１７９または１８０の化合物。
【０６１４】
【化１８８】
2017522343.tif 000190
【０６１５】
１９１．Ｒ１７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮおよびＣＯＣｌからなる群から選択される実施形態１９０の化合物。
【０６１６】
１９２．ｎが１であり、Ｒ１が式（Ｃ）の残基である実施形態１７９または１８０の化合物。
【０６１７】
【化１８９】
2017522343.tif 000191
【０６１８】
１９３．Ｒ１８およびＲ１８′が独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、各Ｑが独立にＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮである実施形態１７９、１８０、１９２のいずれかの化合物。
【０６１９】
１９４．ｎが１であり、Ｒ１が（ｏｒ）式（Ｄ）：
【０６２０】
【化１９０】
2017522343.tif 000192
の残基であり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該芳香環が好ましくはベンゾであり、
前記環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環である５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールである実施形態１７９または１８０の化合物。
【０６２１】
１９５．前記置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環の置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択される少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基であり、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１７９、１８０、１９４のいずれかの化合物。
【０６２２】
１９６．Ｒ１９およびＲ１９′が一緒になって形成する前記芳香環が、少なくとも１個の置換基、好ましくは１個の置換基で置換されたベンゾであり、前記置換基がＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＲ２７Ｒ２８からなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８が独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールが各場合で好ましくはフェニルである実施形態１７９、１８０、１９４または１９５のいずれかの化合物。
【０６２３】
１９７．ＹがＯであり、Ｒ１が式（Ａ）の残基である実施形態１７９から１８９のいずれかの化合物。
【０６２４】
１９８．式（ＩＩ−Ａ）を有する実施形態１７９から１９７のいずれかの化合物。
【０６２５】
【化１９１】
2017522343.tif 000193
【０６２６】
１９９．式（ＩＩ−Ｂ）を有する実施形態１７９から１９７のいずれかの化合物。
【０６２７】
【化１９２】
2017522343.tif 000194
【０６２８】
２００．Ｒ１が式（ＩＩｂ）の残基である実施形態１７９から１９９のいずれかの化合物。
【０６２９】
【化１９３】
2017522343.tif 000195
【０６３０】
２０１．Ｒ１が式（ＩＩｃ）の残基である実施形態１７９から１９９のいずれかの化合物。
【０６３１】
【化１９４】
2017522343.tif 000196
【０６３２】
２０２．Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである実施形態２００または２０１の化合物。
【０６３３】
２０３．式（Ｉ）：
【０６３４】
【化１９５】
2017522343.tif 000197
の化合物、好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【０６３５】
【化１９６】
2017522343.tif 000198
の化合物の製造のための、ルイス酸、好ましくは２倍陽電荷を有するイオンもしくは３倍陽電荷を有するイオンを有するルイス酸、より好ましくは２倍陽電荷を有する金属イオンもしくは３倍陽電荷を有する金属イオンを含むルイス酸の使用。
【０６３６】
２０４．前記２倍陽電荷を有するイオンがＺｎイオン、Ｍｇイオン、Ｃｕイオン、またはＦｅイオン、好ましくはＺｎイオンであり、前記３倍陽電荷を有するイオンがＭｎイオンである実施形態２０３の使用。
【０６３７】
２０５．前記ルイス酸が、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、フマル酸Ｆｅ（ＩＩ）、Ｍｎ（アセチルアセトネート）３の１以上、好ましくはＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２の１以上、より好ましくはＺｎＢｒ２である実施形態２０３または２０４の使用。
【０６３８】
２０６．医薬組成物の製造のための、実施形態１から１２５、好ましくは６７から１２５のいずれかの方法によって得ることができるか得られる式（Ｉ）：
【０６３９】
【化１９７】
2017522343.tif 000199
の化合物、好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【０６４０】
【化１９８】
2017522343.tif 000200
の使用。
【０６４１】
２０７．実施形態１から１２５、好ましくは６７から１２５のいずれかによる方法によって得ることができるか得られる式（Ｉ）：
【０６４２】
【化１９９】
2017522343.tif 000201
の化合物、好ましくは式（Ｉ−Ａ）：
【０６４３】
【化２００】
2017522343.tif 000202
の化合物、および少なくとも一つの医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【０６４４】
２０８．ヒトにおけるＣ型肝炎の治療方法で使用される、実施形態２０７の医薬組成物。
【０６４５】
本発明はさらに、下記の実施例および参考例によって説明される。
【実施例】
【０６４６】
実施例
参考例１：一般分析法
反応は、１０ｍＭスルファミン酸アンモニウム水溶液緩衝液（ｐＨ５．６）中のアセトニトリルの勾配を用いるＣ−１８逆相カラムでのＨＰＬＣによってモニタリングした。カラムおよび温度勾配を用いるＧＣによって、メタノリチック（ｍｅｔｈａｎｏｌｙｔｉｃ）誘導体化後にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ）のジアステレオマー比を測定した。ＮＭＲスペクトラムは、３００ＭＨｚスペクトル装置でＣＤＣｌ３中にて記録した。１Ｈおよび１３Ｃ化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴（ＣＤＣｌ３、１Ｈ：７．２６ｐｐｍ、１３Ｃ：７７．１６ｐｐｍ）を用いるＴＭＳ（０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで提供される。
【０６４７】
実施例１：式（ＩＩ）の中間体化合物の合成
１．１  式（ＩＩ）のイソプロピル（フェノキシ）ホスホリル）アミノプロパノエート中間体の合成の一般手順
【０６４８】
【化２０１】
2017522343.tif 000203
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（ＩＶ）（参考文献Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  ２０１１，  ７６，  ８３１１に従って製造）のＭＴＢＥまたは塩化メチレン中溶液に、０．８５当量のＮ、ＳまたはＯ求核剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、オキサゾリジノン誘導体、ヒドロキシルピリジン類またはチオフェノール類）を加えた。さらに、１．１当量のアミン塩基（例えばトリエチルアミン）を加え、完全な転化が認められるまで反応混合物を撹拌した。濾過によってアンモニウム塩を除去した（沈澱が生じた場合）。水系後処理を若干酸性条件（例えば、塩化アンモニウム水溶液）下に行って、アミン塩の残った塩の除去を促進した。溶媒の除去によって、ジアステレオマー混合物としての相当するホスホルアミデートが得られた。脱離基の性質に応じて、結晶化によって精製が可能であった。
【０６４９】
１．２  ＬＧとしてＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いる式（ＩＩ−Ａ）の化合物の合成およびその結晶化による式（ＩＩ−ａ′）の化合物の取得
【０６５０】
【化２０２】
2017522343.tif 000204
【０６５１】
滴下漏斗を取り付けた乾燥した二頸丸底フラスコ中、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  ２０１１,  ７６,  ８３１１に従って製造した粗塩化ホスホリル（ＩＶ）（２０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１当量、ＮＭＲによる純度６７重量％）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶かし、溶液を氷浴で冷却して約５℃とした。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（７．５３ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた（部分的にのみ溶解）。この懸濁液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１０ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を撹拌しながら滴下し、滴下漏斗をさらなるジクロロメタン５ｍＬで濯ぎ、それによってＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの全てが溶解し、トリエチルアミン塩酸塩の沈澱が認められた。氷浴を外し、反応混合物を昇温させて室温とし、蒸留水９０ｍＬで抽出した。有機相を追加の蒸留水４０ｍＬで洗浄し、揮発分を減圧下に除去した。粗固体をＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）１６０ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン５ｍＬを入れ、終夜撹拌状態に放置し、その際に固体凝集物が生成した。混合物をＭＴＢＥ  ７５ｍＬで希釈し、昇温させて５０℃として全ての固体が溶解するまで経過させた。冷却したら、結晶が生成し、それを濾過し、乾燥させて（ＩＩ−ａ′）（ｄｒ６８．５：３１．５）１０．５３ｇを得た。この固体をＭＴＢＥ  １５５ｍＬに懸濁させ、昇温させて４５℃として溶解が完了するまで経過させ、放冷し、それによって白色針状結晶が生成した。結晶を濾過し、乾燥させて、ジアステレオマー純品（ＩＩ−ａ′）３．０９ｇを得た。母液を減圧下に溶媒留去し、加熱しながらＭＴＢＥ  ８０ｍＬに溶解させ、減圧下に濃縮して５５ｍＬとした。４５分間撹拌した後、白色結晶が生成し、それを濾過し、乾燥して、ジアステレオマー純品（ＩＩ−ａ′）１．１１ｇを得て、（ＩＩ−ａ）合計収量４．１９ｇ（１０．９ｍｍｏｌ、２５％）を得た。生成物のジアステレオマー純度は、次の方法でのメタノリチック（ｍｅｔｈａｎｏｌｙｔｉｃ）誘導体化後のＧＣ分析によって求めた。すなわち、バイアル中、固体２１．４ｍｇを１．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液／ＭｅＯＨ  １ｍＬに溶解させ、バイアルにキャップを施し、振盪し、ＧＣ注入に直接用いた。
【０６５２】
１．３  フェニルジクロロホスフェートから出発する式（ＩＩ−ａ′）の化合物を得るための式（ＩＩ−ａ）の化合物のワンポット合成およびその結晶化
【０６５３】
【化２０３】
2017522343.tif 000205
【０６５４】
撹拌機および滴下漏斗を取り付けた乾燥二頸丸底フラスコ中、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル（２０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶かし、溶液をドライアイス／アセトン浴で冷却して−７８℃とした。この溶液に、撹拌しながら滴下漏斗によってトリエチルアミン（３３ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その際に白色沈澱が生成した。次に、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）中のフェニルジクロロホスフェート（Ａｌｄｒｉｃｈが入手源）（１７．８ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、１当量）を１時間かけて滴下し、反応混合物を−７５℃で３０分間および０℃で２時間撹拌した。別のフラスコ中、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（１３．６８ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１６．５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、その際に溶液が得られた。この溶液を、４０分かけて主反応容器に滴下した。
【０６５５】
反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンで洗浄しながら濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水の１：１混合物（２００ｍＬで１回および１００ｍＬで１回）、次に飽和ＮａＣｌ水溶液および水の１：１混合物（１００ｍＬで１回）で抽出した。有機相を分離し、揮発分を減圧下に除去した。粗油状物をＭＴＢＥ  １６０ｍＬに溶解させ、純粋な（ＩＩ−ａ′）をシード添加し、撹拌し、その際に固体がゆっくり生成し始めた。混合物をＭＴＢＥ  １００ｍＬで希釈し、固体が全て溶解するまで加温し、純粋な（ＩＩ−ａ′）を再度シード添加したら、針状結晶固体がゆっくり生成し始めた。混合物をＭＴＢＥ  １００ｍＬで希釈し、終夜静置し、その後氷浴にて０℃で撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、ジアステレオマー純品（ＩＩ−ａ）３．２５ｇを得た（８．４ｍｍｏｌ、７％）。
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０３（７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（見かけのｔ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６５７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１７３．０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１６９．４、１５０．４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１２９．９、１２５．７、１２０．２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６９．５、５０．６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、２５．６、２１．８（Ｊ＝２．８Ｈｚ）、２０．８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０６５８】
１．４  ＬＧとしてＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いる式（ＩＩ−ａ′）の化合物の合成：水系後処理
アラニンイソプロピルエステル塩酸塩２０ｇ（１１９．３ｍｍｏｌ）に乾燥ＴＨＦ  ２００ｍＬを入れ、冷却して０℃とした。その混合物に、フェニルホスホロジクロリデート２１．４ｍＬ（含有率：９５％、１３１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物の温度を６℃以下に維持しながら、その混合物にトリエチルアミン３４．８ｍＬ（２５０−５ｍｍｏｌ、２．１当量）を７７分以内に加えた。添加完了後、転化の完了が認められるまで、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。その混合物に、固体としてのＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１７．８ｇ（１５５．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。その後、トリエチルアミン２４．８ｍＬ（１７９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、混合物温度を５℃以下に保つようにゆっくり加えた。添加完了後、転化完了が認められるまで、混合物を２．５時間撹拌した。その混合物に、ＭＴＢＥ  １．２リットルを加え、その後、混合物を水１．２リットルで加水分解した。有機相を分離し、ブライン２００ｍＬで洗浄した。有機相でＧＣによってＴＨＦが全く検出できなくなるまで、有機相をＭＴＢＥ  ９００ｍＬで４回ストリッピングした。有機相の総体積をＭＴＢＥを加えることで９２０ｍＬに調節した。混合物を加熱して４２℃とし、その混合物に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１．０ｇ（８．６ｍｍｏｌ、７．５モル％）およびトリメチルアミン５．０ｍＬ（３５．８ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。混合物を冷却して２７℃とし、その際に沈澱が認められた。その時点で、ジアステレオマー的に純粋なＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）のシードを加えた。混合物を撹拌し、４時間の期間をかけて冷却して０℃とし、その後０℃で終夜撹拌した。沈澱を濾過によって単離し、＜１００ミリバールで２０から２５℃で乾燥して、ジアステレオマー比８８／１２でＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）２４．５ｇを得た。混合物をＭＴＢＥからの結晶化によってさらに精製して、ジアステレオマー比＞９７／３でＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）を得た。
【０６５９】
１．５  ＬＧとしてのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いる式（ＩＩ−ａ′）の化合物の合成：無水系後処理
アラニンイソプロピルエステル塩酸塩２０ｇ（１１９．３ｍｍｏｌ）に乾燥ＴＨＦ  ２００ｍＬを入れ、冷却して０℃とした。その混合物に、フェニルホスホロジクロレート１７．１ｍＬ（含有率：９５％、１０７．４ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物の温度を７℃以下に維持しながら、その混合物に６５分以内にトリエチルアミン３４．８ｍＬ（２５０−５ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。添加完了後、転化の完了が観察されるまで、混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。その混合物に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド１７．８ｇ（１５５．０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を固体としてを加えた。その後、トリエチルアミン２４．８ｍＬ（１７９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、混合物温度を７℃以下に維持するようにゆっくり加えた。転化完了が観察されるまで、添加完了後に混合物を２時間撹拌した。その混合物に、ＭＴＢＥ  ２００ｍＬを加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、沈澱を除去した（５７．５ｇ、主としてトリエチルアミン塩酸塩、トリエチルアミンとのＮ−ヒドロキシコハク酸イミド塩および少量の所望のホスホルアミデートを含有）。濾液の体積を５９ｇまで減らし（まだ、撹拌に好適な粘度を有する液体）、ＭＴＢＥ  ９００ｍＬを加えた。ＭＴＢＥ添加後、沈澱が生じた。混合物にシリカゲル３０ｇを加え、混合物を１０分間撹拌した。濾過によって沈澱を除去し、フィルターケーキをＭＴＢＥ  １００ｍＬで洗浄して、透明溶液を得た。濾液の体積を６００ｍＬまで減らし、加熱して３０℃とした。この温度で、トリエチルアミン５．０ｍＬを加え、混合物を冷却して２０℃とした。この温度で、ジアステレオマー的に純粋なＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）のシードを加えた。混合物を冷却して１０℃とし、その温度で３．５時間撹拌した。その後、混合物を冷却して０℃とし、この温度で８時間撹拌した。沈澱を濾過によって単離し、フィルターケーキをＭＴＢＥ／ＨＰＴ混合物（１／１）３０ｍＬで洗浄した。＜１００ミリバール／４０℃で乾燥させた後、ジアステレオマー比８９／１１のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）１６．４ｇを単離した。
【０６６０】
１．６  ジアステレオマー的に純粋なＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）の結晶化
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）（ｄｒ＝９／１）１６．４ｇをＭＴＢＥ  ２４６ｍＬに加え、混合物を加熱して４０℃とした。得られた懸濁液を冷却して２０℃とし、その温度で２時間撹拌した。その後、混合物を冷却して０℃とし、この温度でさらに１時間撹拌した。沈澱を濾過によって単離した。乾燥（＜１００ミリバール、２０から４０℃）後、ジアステレオマー的に純粋な形でのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）１５．８ｇを単離した。
【０６６１】
１．７  式（ＩＩ−ｂ）の化合物の合成および精製によるジアステレオマー的に純粋な化合物（ＩＩ−ｂ′）の取得：（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（求核剤としてのオキサゾリドン）
【０６６２】
【化２０４】
2017522343.tif 000206
【０６６３】
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート２０ｇ（６５．４ｍｍｏｌ、１当量）を塩化メチレン５００ｍＬに溶解させた。その溶液に、２−ベンゾオキサゾリノン７．５ｇ（５５．５ｍｍｏｌ、０．８５当量）およびトリエチルアミン１０ｍＬ（７２．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。３時間後に完全な転化が認められた。溶媒を除去して乾固させ、残留物をＭＴＢＥ  ４００ｍＬに懸濁させた。生じた固体を除去し、濾液を塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶媒を再度除去して乾固させ、油状物２２．９ｇを単離した。残留物を酢酸エチル４０ｍＬで処理した。蒸留によって酢酸エチル３０ｍを除去した後、懸濁液が生成した。懸濁液をヘプタン３０ｍＬで処理し、１時間撹拌後に、固体を濾過によって単離した。乾燥後、６．９ｇを、「Ｐ」原子でＳ配置を有するジアステレオマー的に純粋な生成物（ＩＩ−ｂ′）として単離した。溶媒除去後に、母液から、生成物１３．９ｇをジアステレオマーの混合物として単離した。生成物の特性決定：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、５Ｈ），５．０２（７重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ、６Ｈ）。
【０６６４】
１．８  リン酸誘導体からの式（ＩＩ−ｃ）のホスホルアミデート類の合成
【０６６５】
【化２０５】
2017522343.tif 000207
【０６６６】
段階１：式（ＩＶ′）の（２Ｓ）−イソプロピル２−（（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの合成
アラニンイソプロピルエステル塩酸塩２．０ｇのＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ  ２．２９ｇ（１当量）、フェニルリン酸２．０８ｇ（１．０当量）およびＮ−メチルモルホリン２．６ｍＬ（２当量）を加えた。転化完了が観察されるまで、混合物を３．５時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬで加水分解し、塩化メチレン５０ｍＬで抽出した。水相を塩化メチレン３０ｍＬで再抽出し、合わせた有機相から溶媒を除去した。生成物をアセトニトリルから結晶化して、所望の生成物（２Ｓ）−イソプロピル２−（（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート９２０ｍｇを得た。生成物の特性決定：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２（ｂ、１Ｈ）７．２０−６．８７（ｍ、５Ｈ）、４．９９−４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｂ、１Ｈ）１．３７−１．０６（ｍ、９Ｈ）。
【０６６７】
段階２：式（ＩＩ−ｃ）のホスホルアミデート類の合成
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（ヒドロキシ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート３．２ｇ（１１．１４ｍｍｏｌ）（段階１に従って製造）をアセトニトリル６０ｍＬに溶解させた。その溶液に、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン２．４２ｇ（１．２当量）およびＮ−メチルモルホリン２．４ｍＬ（２当量）を加えた。転化が完了（ｃｏｍｐｅｔｅ）した後、溶媒を除去して乾固させ、残留物を塩化メチレン１００ｍＬに溶解させた。有機相を水およびブライン１００ｍＬで洗浄し、有機溶媒を除去して乾固させた。６１．５面積％の所望の生成物（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを含むオレンジ色油状物４．７ｇを単離した。生成物の特性決定：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２５−７．０９（ｍ、５Ｈ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、９Ｈ）１．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．６６（ｍ、６Ｈ）。
【０６６８】
実施例２：式（ＩＩＩ−Ｓ）の化合物の反応によるルイス酸（ＺｎＢｒ２）を用いる式（Ｉ−Ｓ）の化合物ソホスブビルの合成
【０６６９】
【化２０６】
2017522343.tif 000208
【０６７０】
２．１  化合物（Ｉ−Ｓ）の合成：０．１９５ｍｍｏｌ規模
化合物（ＩＩＩ−Ｓ）の製造は、特許出願ＷＯ２００５／００３１４７およびＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５,  ４８,  ５５０４に開示の核酸塩基のグリコシル化によるものであった。還流冷却管を取り付け、窒素でパージした二頸丸底フラスコに、２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′Ｃ−メチルウリジン（ＩＩＩ−Ｓ）（５０．８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）および４Åモレキュラーシーブス（粉末、スパーテル先端１杯）を加え、懸濁液を５分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）（１５０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、２当量、デシケータで貯蔵し、加水分解に関して定期的にチェック）を加え、次にＺｎＢｒ２（４３．９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１当量）、およびＥｔ３Ｎ（２７．２μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱した。個々の応答係数補正を行うＨＰＬＣ分析によって、１１％の未反応ヌクレオシド（ＩＩＩ−Ｓ）、８２％の（Ｉ−Ｓ）（９７：３ｄｒ）および７％の３′，５′−ビス−ホスホルアミデート不純物（Ｗ−Ｓ）（求核置換反応時に生成した所望でない位置異性体を代表する（ｄｒは求めなかった））が示された。「（ｄｒ）」は、リン「Ｐ」キラリティが異なる二つのジアステレオマーについて言及する場合のジアステレオマー比である。
【０６７１】
２．２  化合物（Ｉ−Ｓ）の合成：５．７６ｍｍｏｌスケール
還流冷却管を取り付け、窒素でパージした二頸丸底フラスコに、２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′Ｃ−メチルウリジン（ＩＩＩ−Ｓ）（１．４９ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）、ＺｎＢｒ２（１．３１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）および４Åモレキュラーシーブス（９．０ｇ、粉末）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）（４．４４ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、２当量、デシケータで保存、加水分解について定期的にチェック）を１回で加え、次にＥｔ３Ｎを滴下した（０．８ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ、１当量）。その混合物を４０℃で２３時間加熱し、その時点で、個々の応答係数補正を行ったＨＰＬＣ分析により、８％の未反応ヌクレオシド（ＩＩＩ−Ｓ）、８８％の（Ｉ−Ｓ）（９２：８ｄｒ）および４％の３′，５′−ビス−ホスホルアミデート不純物（ｄｒは求めなかった）が示された。
【０６７２】
粗反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（約３ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下に除去した。得られた非晶質固体を酢酸イソプロピル７５ｍＬに再溶解させ、飽和ＮａＣｌ水溶液および水の１：１混合物で（４０ｍＬで１回）、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬで２回）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して白色非晶質固体を得た（６．９８ｇ）。この粗固体のうち、９９６ｍｇをトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）を入れた。混合物に純粋な（Ｉ−Ｓ）をシード添加し、それによって白色結晶固体が直ちに沈澱した。その混合物を窒素下に終夜撹拌し、ＭＴＢＥ／ジクロロメタンの１：１混合物で洗浄して濾過し（１ｍＬで２回）、５０℃で終夜真空乾燥して、（Ｉ−Ｓ）を白色結晶固体として得た（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、再結晶した部分について収率８０％）。
【０６７３】
ＨＰＬＣ分析により、総純度９６．１％であり、不純物が「Ｐ」原子でＲ配置を有する式（Ｉ）の化合物の他のジアステレオマー（Ｉ−Ｒ）（１．７％）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（０．４％）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデートの加水分解生成物（ＩＩ−ａ′）（０．２％）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）（０．５％）および未知不純物（１．１％）からなるものであることがわかった。生成物の特性決定：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．１７（ｂｒｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．８３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６７４】
２．３  ソホスブビル（化合物（Ｉ−Ｓ））の合成
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）７．５８ｇ（含有率８５％、ｄｒ０８．４／１．６、１６．８ｍｍｏｌ、１．１２当量）を乾燥ＴＨＦ  ４９ｍＬに溶解させた。その混合物に、２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′Ｃ−メチルウリジン（ＩＩＩ−Ｓ）（１４．９５ｍｍｏｌ、１当量）および臭化亜鉛３．３７ｇ（１４．９５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、１０分間撹拌した。その後、トリエチルアミン４．１４ｍＬ（２９．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌して転化率９８％とし、ソホスブビルのｄｒは９７／３であった。反応混合物の沈澱を濾過によって除去し、フィルターケーキをＴＨＦ  ８．５ｍＬで洗浄した。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液２５ｍＬを加えることで濾液の酸性後処理を行って、透明溶液を得た。溶媒留去（８０ミリバール、４５℃）によって混合物からＴＨＦを除去した。その後、塩化メチレン５０ｍＬ、ブライン１０ｍＬを混合物に加えた。有機相を分離し、３５℃での溶媒留去によって体積を減じて３３．７ｇとした。有機溶液を冷却して３０℃とし、ソホスブビルのシードを加えた。３０℃で沈澱が開始した。混合物を５．５時間以内で冷却して−１０℃とし、−１０℃で終夜撹拌した。沈澱を濾過によって単離し、フィルターケーキを−２０℃に冷却した塩化メチレンで洗浄した。乾燥（＜１００ミリバール、２０℃）後、ソホスブビル５．４９（収率８１％、ｄｒ＝９９．７／０．３）を単離した。
【０６７５】
実施例３：ルイス酸についての一般手順（０．１９２ｍｍｏｌ規模）
【０６７６】
【化２０７】
2017522343.tif 000209
【０６７７】
還流冷却管を取り付け、窒素でパージした二頸丸底フラスコに、２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′Ｃ−メチルウリジン（ＩＩＩ−Ｓ）（５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ  ３ｍＬおよび４Åモレキュラーシーブス（粉末、スパーテル先端１杯分）を加え、懸濁液を５分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）（別段の断りがない限り１４８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、次にルイス酸（１当量）、およびＥｔ３Ｎ（別段の断りがない限り２６．８μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。
【０６７８】
混合物を４０℃で１から２２時間加熱し、各反応物および生成物の応答係数を考慮して、ＨＰＬＣによって分析した。
【０６７９】
下記の表１のエントリー１から１５に報告のように反応条件（ルイス酸、塩基、温度、反応時間）を変えることで、上記実験を繰り返した。表１には、化合物（Ｉ−Ｓ）および（Ｗ−Ｓ）の総モル転化率および化合物（Ｉ−Ｓ）のそのジアステレオマー（Ｉ−Ｒ）（「Ｐ」原子のキラリティが異なるもの）に対するジアステレオマー比に基づくパーセントも報告している。
【０６８０】
【表１】
2017522343.tif 000210
【０６８１】
本発明による全ての被験ルイス酸を用いた表１に報告の結果からわかるように、所望でない位置異性体（Ｗ−Ｓ）が存在しないことが認められた。
【０６８２】
場合によっては（エントリー１から５）、所望でない位置異性体についての形成が全く検出されていない。
【０６８３】
さらに、全ての場合で、所望の位置異性体（Ｉ−Ｓ）のパーセントが高いことが認められている。
【０６８４】
比較例１：グリニャルを用いる化合物（Ｉ−Ｓ）の合成
【０６８５】
【化２０８】
2017522343.tif 000211
【０６８６】
還流冷却管を取り付け、窒素でパージした乾燥二頸丸底フラスコに、２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′Ｃ−メチルウリジン（ＩＩＩ−Ｓ）（５２．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ  ２ｍＬおよび４Åモレキュラーシーブス（粉末、スパーテル先端１杯分）を加え、懸濁液を５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．４ｍＬ、０．４０当量、２当量、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下したら、粘稠白色沈澱が生成した。懸濁液を１０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）（１５４．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２当量、デシケータで保存および加水分解について定期的にチェック）を１回で加えた。混合物を４０℃で６時間加熱した。個々の応答係数補正を行うＨＰＬＣ分析で、８％の未反応ヌクレオシド（ＩＩＩ−Ｓ）、２１％の（Ｉ−Ｓ）（９３：７ｄｒ）および７１％の３′，５′−ビス−ホスホルアミデート不純物（Ｗ−Ｓ）（ｄｒ未測定）が示された。結果を表２に示してある（エントリー１）。表２のエントリー２および３に報告のような異なる反応条件（グリニャル試薬、反応時間）で、上記の実験を繰り返した。表２には、化合物（Ｉ−Ｓ）および（Ｗ−Ｓ）の総モル転化率およ化合物（Ｉ−Ｓ）のそのジアステレオマー（「Ｐ」原子のキラリティが異なる）に対するジアステレオマー比に基づくパーセントも報告している。
【０６８７】
【表２】
2017522343.tif 000212
【０６８８】
本発明による方法と比較すると、表２−エントリー１において、所望でない位置異性体（Ｗ−Ｓ）が所望の化合物（Ｉ−Ｓ）に対して比較的高いパーセントで生成することがわかる。概して、グリニャル試薬を用いると、高い転化率が認められるが所望でない位置異性体（Ｗ−Ｓ）の存在を生じるか、低い転化率が認められる。本発明によるルイス酸反応では、所望でない位置異性体（Ｗ−Ｓ）が存在しないことが認められている。
【０６８９】
比較例２：ジエチル−亜鉛を用いる化合物３の合成
【０６９０】
【化２０９】
2017522343.tif 000213
【０６９１】
還流冷却管を取り付け、窒素でパージした乾燥二頸丸底フラスコに２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′Ｃ−メチルウリジン（ＩＩＩ−Ｓ）（５１．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ  ２ｍＬ、およびＥｔ２Ｚｎ（１９８μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ、１当量、１Ｍヘキサン中溶液）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）（７６．１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１当量）を１回で加えた。混合物を４０℃で１９．５時間加熱した。個々の応答係数補正を行うＨＰＬＣ分析により、３９％の未反応ヌクレオシド（ＩＩＩ−Ｓ）、４８％の（Ｉ−Ｓ）（９２：８ｄｒ）および１３％の３′，５′−ビス−ホスホルアミデート不純物（Ｗ−Ｓ）（ｄｒ未測定）が示された。結果を表３（エントリー１）に示してある。表３のエントリー２から４に報告のような異なる反応時間で、上記の実験を繰り返した。表３には、化合物（Ｉ−Ｓ）および（Ｗ−Ｓ）の総転化率および化合物（Ｉ−Ｓ）のそのジアステレオマー（「Ｐ」原子のキラリティが異なる）に対するジアステレオマー比に基づくパーセントも報告している。
【０６９２】
【表３】
2017522343.tif 000214
【０６９３】
本発明による方法と比較すると、本発明による反応では、所望でない位置異性体（Ｗ−Ｓ）に対して相対的に高いパーセントで化合物（Ｉ−Ｓ）が生成することがわかる。
【０６９４】
比較例３：ｔｅｒｔ−ＢｕＺｎＢｒおよびさらなる塩基を用いる化合物（Ｉ−Ｓ）の合成
【０６９５】
【化２１０】
2017522343.tif 000215
【０６９６】
還流冷却管を取り付け、窒素でパージした乾燥二頸丸底フラスコに、２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′Ｃ−メチルウリジン（ＩＩＩ−Ｓ）（５１．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ  ２ｍＬ、および４Åモレキュラーシーブス（粉末、スパーテル先端１杯分）を加え、懸濁液を５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ＢｕＺｎＢｒ（７９０μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ、２当量、０．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を滴下すると、それによって反応混合物は均一状態のままであった。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）（７６．１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１当量）を１回で加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し（１時間の反応時間後に沈澱が生成）、ＨＰＬＣによって分析して、各反応物および生成物の応答係数を計算した。ＨＰＬＣにより、２２％の未反応ヌクレオシド（ＩＩＩ−Ｓ）、６６％の（Ｉ−Ｓ）（８２：１８ｄｒ）および１２％の３′，５′−ビス−ホスホルアミデート不純物（Ｗ−Ｓ）（ｄｒ未測定）が示された。結果を表４に示してある（エントリー１）。表４のエントリー２から５で報告のような異なる反応条件（塩基および反応時間）で上記実験を繰り返した。表４には、化合物（Ｉ−Ｓ）および（Ｗ−Ｓ）の総転化率および化合物（Ｉ−Ｓ）のそのジアステレオマー（「Ｐ」原子のキラリティが異なる）に対するジアステレオマー比に基づくパーセントも報告している。
【０６９７】
【表４】
2017522343.tif 000216
【０６９８】
表４−エントリー４および５において、反応は全く認められていない。さらに、表４−エントリー２において、所望でない位置異性体（Ｗ−Ｓ）が所望の化合物（Ｉ−Ｓ）に関して相対的に高いパーセントで生成される一方（ｉｎ  ｆｏｒｍｅｒ）、表４−エントリー４において、同じ％の（Ｉ−Ｓ）および（Ｗ−Ｓ）が得られる。
【０６９９】
本発明による方法と比較すると、本発明による反応では、化合物（Ｉ−Ｓ）が、所望でない位置異性体（Ｗ−Ｓ）に対して相対的に高いパーセントで生成することがわかる。
【０７００】
比較例４：ＨＣｌ中での化合物（Ｉ−Ｓ）の合成
【０７０１】
【化２１１】
2017522343.tif 000217
【０７０２】
還流冷却管を取り付け、窒素でパージした乾燥二頸丸底フラスコに、２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′Ｃ−メチルウリジン（ＩＩＩ−Ｓ）（５０．１２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１当量）、乾燥ＴＨＦ  ３ｍＬ、および４Åモレキュラーシーブス（０．３ｇ、粉末）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４８μＬ、０．１９３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、次にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドホスホルアミデート（ＩＩ−ａ′）（７４．０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を４０℃で１時間加熱し、ＨＰＬＣによって分析したところ、転化は全く示されなかった。トリエチルアミン（２４．７μＬ、０．１９３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応液を４０℃で終夜にわたりさらに撹拌した。個々の応答係数補正を行うＨＰＬＣ分析により、９４％の未反応ヌクレオシド（ＩＩＩ−Ｓ）および６％の（Ｉ−Ｓ）（４７：５３ｄｒ）が示された。
【０７０３】
同じ手順を用いるが、プレンステッド酸としてＴＦＡを用いて、同様の結果が得られた（（Ｉ−Ｓ）への１３％転化、１９．５時間後に５７：４３ｄｒ）。
【０７０４】
わかる通り、本発明のルイス酸と異なる酸を用いると非常に低い転化率となり、ｄｒ比は所望でないジアステレオマー有意である（「Ｐ」でＲ配置）。
【０７０５】
実施例４：化合物（ＩＩ−ｂ）から出発するソホスブビルの合成
４．１  ルイス酸介在およびＬＧとしての２−ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【０７０６】
【化２１２】
2017522343.tif 000218
【０７０７】
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート１５５．３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｍｎ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート１４ｍｇ（１０モル％）を加えた。その後、デオキシ−フルオロ−メチルウリジン１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ  １ｍＬで濯いだ。反応混合物に、トリエチルアミン５０μＬを加え、出発物質が認められなくなるまで混合物を４４時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を塩化アンモニウム水溶液７ｍＬで加水分解し、酢酸エチル５ｍＬで抽出した。有機相は、式（Ｉ）の化合物の二つのリン異性体、すなわち式（Ｉ−Ｓ）の化合物およびＲ配置を有する「Ｐ」を持つジアステレオマー（Ｉ−Ｒ）の１／２混合物を含んでいた。
【０７０８】
比較例５：化合物（ＩＩ−ｂ′）から開始するソホスブビルの合成、グリニャル介在
デオキシ−フルオロ−メチルウリジン１５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド溶液／ＴＨＦ１．２ｍＬ（１Ｍ、１．２当量）を加えた。得られた懸濁液を３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ  ２ｍＬに溶解させた（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート２６１ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、２．１当量））を加えた。転化完了後、塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えることで反応液を加水分解し、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。有機相を５％炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。溶媒除去後、一方のソホスブビルジアステレオマーの４５面積％を含む油状物１８０ｍｇを単離した。
【０７０９】
比較例６：化合物（ＩＩ−ｂ′）から開始する式（Ｉ−Ｓ）の化合物ソホスブビルの合成、ジエチル亜鉛介在
デオキシ−フルオロ−メチルウリジン５１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ジエチル亜鉛溶液／ヘキサン２００μＬ（１Ｍ、１．０２当量）を加えた。得られた懸濁液を３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ  ２ｍＬに溶解させた（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート７９．３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。転化完了後、塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加えることで反応液を加水分解し、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。有機相を水で洗浄し、溶媒を除去して乾固させた。一方のソホスブビル異性体を含む固体１１０ｍｇを単離した（７０面積％）。
【０７１０】
実施例５：ルイス酸介在で、ＬＧとしてペンタ−フルオロフェノールを用いる式（Ｉ−Ｓ）の化合物ソホスブビルの合成
デオキシフルオロメチル（ｍｅｔｈｌｙ）ウリジン５ｇ（１９．３ｍｍｏｌ、１当量）を室温でＴＨＦ  ２００ｍＬに溶解させた。その溶液に、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  ２０１１,  ７６,  ８３１１に従って製造した（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（パペルルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート９．６ｇ（２１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、臭化亜鉛４．３ｇ（１９．３ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン２．７ｍＬ（１９．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を転化完了が観察されるまで２０．５時間撹拌し、２ホスホリル化副生成物の生成は４面積％以下であった。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液２００ｍＬで加水分解し、蒸留によってＴＨＦを除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を炭酸ナトリウムで洗浄した。有機溶媒を除去して乾固させて、６８面積％のソホスブビルを含む白色固体９．７ｇ（収率６４％）を得た。
【０７１１】
引用の従来技術
−ＷＯ２００５／００３１４７
−ＷＯ２００８／１２１６３４
−ＷＯ２０１１／１２３６６８
−ＷＯ２０１０／１３５５６９
−ＷＯ２０１１／１２３６４５
−ＷＯ２０１１／１２３６７２
−ＷＯ２０１４／０４７１１７
−Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５,  ４８,  ５５０４
【手続補正書】
【提出日】平成29年3月31日(2017.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての異性体、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2017522343.tif 000286
およびその塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2017522343.tif 000287
および式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2017522343.tif 000288
を含む混合物を提供する工程；
ｂ）ａ）で得られる混合物を、当該混合物に対して１以上のルイス酸の存在下の反応条件で処理して、式（Ｉ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含み、
各場合で、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらがそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応に対する脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良い、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
塩基は、炭素原子もしくは窒素原子を介して式（ＩＩＩ）によるフラノース環に連結された、プリニル残基もしくはピリミジニル残基であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アジド、ニトリル、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＲ２６Ｒ２４、（ＣＯ）−ＮＨ２、（ＣＯ）−ＮＨＲ２６、（ＣＯ）−ＮＲ２６Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、Ｒ２６およびＲ２４は独立にＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはアリールで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
ｎが１である場合、
Ｒ１が、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニル、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されたフェニルであり、前記１以上の電子吸引基が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩもしくはＮＯ２であり；または
Ｒ１が、式（Ａ）：
【化４】
2017522343.tif 000289
の残基、
式（Ｂ）：
【化５】
2017522343.tif 000290
の残基、
式（Ｃ）：
【化６】
2017522343.tif 000291
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化７】
2017522343.tif 000292
の残基であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１が、式（Ａ１）：
【化８】
2017522343.tif 000293
の残基であり；
各場合で、
Ｘ１およびＸ２が独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が、電子吸引性基、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも一つのＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環が、好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである、方法。
【請求項３】
Ｒ１が式（ＩＩｂ）： 
【化９】
2017522343.tif 000294
［式中、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである。］
の残基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物が式（ＩＩ−Ａ）の化合物である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【化１０】
2017522343.tif 000295
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−Ａ）の化合物である、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【化１１】
2017522343.tif 000296
【請求項６】
前記ｂ）による１以上のルイス酸が、２倍陽電荷を有するイオン、好ましくは、Ｚｎイオン、Ｍｇイオン、ＣｕイオンもしくはＦｅイオン、または３倍陽電荷を有するイオン、好ましくはＭｎイオンを含み、前記１以上のルイス酸が、より好ましくは、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２、ＭｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（アセチルアセトネート）２、フマル酸Ｆｅ（ＩＩ）およびＭｎ（アセチルアセトネート）のうちの１以上、好ましくは、ＺｎＢｒ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＩ２のうちの１以上である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（ｉ）式（ＩＶ）：
【化１２】
2017522343.tif 000297
の化合物および化合物Ｒ１（−Ｙ）ｎＨ
を含む混合物を提供する工程；
（ｉｉ）（ｉ）で提供された混合物を反応条件で処理して、式（ＩＩ）の化合物を含む混合物を得る工程
を含む方法によって、前記ａ）による混合物を提供する工程をさらに含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法によって得ることができるか得られる式（ＩＩ）：
【化１３】
2017522343.tif 000298
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、請求項１に記載のとおりである。］
の化合物を含む混合物。
【請求項９】
請求項８に記載の混合物であって、
（Ｙ−）ｎＲ１が求核置換反応の脱離基であり、ｎが０または１であり、ＹがＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、Ｒ１が
式（Ａ）：
【化１４】
2017522343.tif 000299
の残基、
式（Ｂ）：
【化１５】
2017522343.tif 000300
の残基、
式（Ｃ）：
【化１６】
2017522343.tif 000301
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化１７】
2017522343.tif 000302
の残基
であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１が、式（Ａ１）：
【化１８】
2017522343.tif 000303
の残基であり、
各場合で、
Ｘ１およびＸ２が独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が、電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくはベンゾ、または独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が好ましくはヘテロアリールである、混合物。
【請求項１０】
少なくとも９９．９０重量％、好ましくは少なくとも９９．９２重量％が、式（ＩＩ）：
【化１９】
2017522343.tif 000304
［式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良い、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応の脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１は、式（Ａ）：
【化２０】
2017522343.tif 000305
の残基、
式（Ｂ）：
【化２１】
2017522343.tif 000306
の残基、
式（Ｃ）：
【化２２】
2017522343.tif 000307
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化２３】
2017522343.tif 000308
の残基であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１は式（Ａ１）：
【化２４】
2017522343.tif 000309
の残基であり；
各場合で
Ｘ１およびＸ２は独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７は、電子吸引性基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑは独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が、好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環は、好ましくはヘテロアリールである。］
の化合物からなる組成物であって、
前記組成物が、当該混合物の重量基準で、１００重量ｐｐｍ未満、好ましくは５０重量ｐｐｍ未満、より好ましくは１０重量ｐｐｍ未満の、１以上の電子吸引基で置換されたアリール−ＯＨ化合物の含有率を有し、
前記１以上の電子吸引基が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記アリール−ＯＨ化合物が、好ましくは、２−ニトロフェノール、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロ−フェノール、ペンタ−フルオロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、および２，４，６−トリクロロフェノールからなる群から選択される、組成物。
【請求項１１】
Ｒ１が式（ＩＩｂ）: 
【化２５】
2017522343.tif 000310
［式中、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである。］
の残基である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化２６】
2017522343.tif 000311
［式中、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルであり、それらはそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＣ１−Ｃ６アルキル）およびＣＮのうちの少なくとも一つで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールのうちの少なくとも一つで置換されていても良い、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
（Ｙ−）ｎＲ１は、求核置換反応の脱離基であり、ｎは０または１であり、および、ＹはＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ１以上の電子吸引基で置換されていても良く、好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いアリール、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されていても良いフェニル、より好ましくは、１以上の電子吸引基で置換されたフェニルであり、前記１以上の電子吸引基が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＯ２であり；または、
Ｒ１は、式（Ａ）：
【化２７】
2017522343.tif 000312
の残基、
式（Ｂ）：
【化２８】
2017522343.tif 000313
の残基、
式（Ｃ）：
【化２９】
2017522343.tif 000314
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化３０】
2017522343.tif 000315
の残基であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１は、式（Ａ１）：
【化３１】
2017522343.tif 000316
の残基であり、
各場合で
Ｘ１およびＸ２は独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７は、電子吸引性基、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑは独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員もしくは６員の置換されていても良い環が、好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである。］
の化合物。
【請求項１３】
（Ｙ−）ｎＲ１が、求核置換反応の脱離基であり、ｎが０または１であり、および、ＹがＯ、ＮまたはＳであり；
ｎが１である場合、
Ｒ１が、式（Ａ）：
【化３２】
2017522343.tif 000317
の残基、
式（Ｂ）：
【化３３】
2017522343.tif 000318
の残基、
式（Ｃ）：
【化３４】
2017522343.tif 000319
の残基、
または
式（Ｄ）：
【化３５】
2017522343.tif 000320
の残基であり；
または、
ｎが０である場合、
Ｒ１が、式（Ａ１）：
【化３６】
2017522343.tif 000321
の残基であり；
各場合で、
Ｘ１およびＸ２が独立に、ＯまたはＳであり；
Ｒ４およびＲ５が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、または
Ｒ４およびＲ５が、式（Ａ）の構造−Ｃ−Ｎ−Ｃ−とともに、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環がＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリールまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり；
Ｒ１７が、電子吸引性基、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、またはＣＯＣｌであり；
Ｒ１８およびＲ１８′が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
各Ｑが独立に、ＣまたはＮであり、少なくとも１個のＱがＮであり；
Ｒ１９およびＲ１９′が独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、または、少なくとも一つのＯＨもしくはＮＨ２で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシであり；または
Ｒ１９およびＲ１９′が一緒に、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環は、５員もしくは６員の置換されていても良い環に縮合していても良く、後者の環はＣ５−Ｃ６シクロアルキル、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員もしくは６員の置換されていても良い環が好ましくはヘテロアリールであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれ独立に、Ｈ、アリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ＯＨおよびＮＨ２のうちの少なくとも一つで置換されていても良い、少なくとも一つのＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていても良く；または
Ｒ２０とＲ２２、またはＲ２０とＲ２３、またはＲ２１とＲ２２、またはＲ２１とＲ２３が一緒になって、置換されていても良い５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環を形成しており、当該環が、アリール、好ましくは、ベンゾまたは独立にＮ、ＯもしくはＳである１以上のヘテロ原子を含む複素環であり、当該５員、６員もしくは７員の飽和もしくは部分不飽和もしくは芳香族の環が、好ましくはヘテロアリールである、請求項１２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が式（ＩＩｂ）：
【化３７】
2017522343.tif 000322
［式中、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯである。］
の残基である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【国際調査報告】
2017522343.tif 000323
2017522343.tif 000324
2017522343.tif 000325
2017522343.tif 000326
2017522343.tif 000327