(57)【要約】  有孔グラフェンおよび他の有孔二次元材料は、血液透析膜および血液濾過膜において、in vivoおよびex vivoで血液から成分を選択的に除去するために使用することができる。これらの膜は、改善された患者ケアを提供するための血液透析および血液濾過技術において有用である。血液透析システムは、多孔性支持構造上に配置された有孔グラフェンまたは他の有孔二次元材料から形成された血液透析膜を含むことができる。血液濾過システムは、多孔性支持構造上に配置された有孔グラフェンまたは別の有孔二次元材料から形成された１つ以上、好ましくは２つ以上の血液濾過膜を含むことができる。血液透析を実施する方法は、患者の血液を有孔二次元材料から形成された血液透析膜に曝すことを含むことができる。ex vivoでの透析技術も同様に行うことができる。血液の濾過方法は、血液を１つ以上の濾過膜に通すこと、または複数の連続的な濾過膜に通すことを含むことができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔性支持構造体上に配置された有孔二次元材料を含む血液透析膜または血液濾過膜を含む、医療システム。
【請求項２】
前記有孔二次元材料がグラフェン系材料（graphene-based material）である、請求項１に記載の医療システム。
【請求項３】
前記グラフェン系材料が単層グラフェンである、請求項２に記載の医療システム。
【請求項４】
前記有孔二次元材料がグラフェン酸化物である、請求項１に記載の医療システム。
【請求項５】
患者の血液を提供すること、
前記血液を、多孔性支持構造体上に配置された有孔二次元材料を含む血液透析膜に曝露すること、
血液透析膜により血液から混入物質を除去すること、および
浄化された血液を患者に再循環させること
を含む、方法。
【請求項６】
前記有孔二次元材料がグラフェン系材料である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記グラフェン系材料が単層グラフェンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記有孔二次元材料がグラフェン酸化物である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
多孔質支持構造上に配置された有孔二次元材料を含む血液透析膜に、混入物質を含有する透析可能な液体を曝露すること、および
透析可能な液体から混入物質を除去して、浄化された透析可能な液体を提供すること
を含む、方法。
【請求項１０】
多孔性支持構造上に配置された有孔二次元材料をそれぞれ含む２つ以上の膜を含む、血液濾過装置。
【請求項１１】
前記装置の膜のそれぞれが異なる孔寸法を有する、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
請求項１０に記載の血液濾過装置を通して血液を濾過することを含む、血液から１つ以上の成分を除去する方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本出願は、２０１４年９月２日に提出された米国仮出願第６２／０４４，８７７号の利益を主張するものであり、その全体が引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００２】
連邦政府により支援された研究または開発に関する陳述
適用されない。
【技術分野】
【０００３】
本開示は、一般に、医療用途におけるナノ材料の使用に関し、より詳細には、グラフェン系材料および他の二次元材料をベースとする血液透析膜および血液濾過膜に関する。
【背景技術】
【０００４】
血液透析は今日の医療施設で提供される最も一般的な治療の１つであり、この治療の市場は拡大し続けている。２０１３年の世界の透析市場は６１６．０億ドルと見積もられており、世界的規模での末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者数の増加、および、糖尿病および高血圧の有病率の増加に伴って、今後５年間で６．２％の複合年間成長率（ＣＡＧＲ）で成長すると見込まれている。さらに、先進国および途上国の市場における透析施設数の増加、民間投資の増加、および新製品開発を支援するためのベンチャー資金調達が、世界市場の成長の一因となっている。透析センターへの保険支出の削減、高い治療費、腎臓関連疾患とその治療法に対する低い認識は、市場の成長を抑制し続ける要因である。
【０００５】
血液濾過は、典型的には、急性腎障害を有する患者に用いられる。血液濾過では、水と比較的低分子量の成分（２０〜３０ｋＤａまで）が血液濾過膜を通過する対流によって除去される。水と電解質が患者に補われる。血液濾過は、血液透析と組み合わせることができる。
【０００６】
図１は、従来の血液透析システムおよび技術の例示的な概略図を示す。図示されたシステムでは、血液は、ポンプ（３）の作用によって、適切な導管（１１）を介して、患者から、適切なフィルター（２）、典型的には中空（hallow）繊維フィルターを含む透析器ユニット（５）に移行し、血液から有毒種が選択的に除去される。新鮮な透析液が、ポンプ（７）を使用して、適切な導管（１４）を介して透析装置に移行し、使用済の透析液が、適切な導管（１２）を介して透析装置から放出される。透析液源（２２）および廃棄物容器（２１）は任意に設けられる。浄化された血液は、適切な導管（１３）を介して、空気検出器およびトラップ（９）を介して患者に戻される。透析装置への流れ圧力において、静脈圧および動脈圧がモニターされる（それぞれ４、６および８）。生理食塩水（１６）およびヘパリン（１７）の供給源は、生理食塩水導管（１５）を介して、必要に応じて弁または関連する流体計測装置（１８および１９）を介して提供され、凝固を防止する。図２は、イオン（３３）、小分子（３４）の通過を可能にし、より大きな巨大分子（３５）の通過を防止する選択された寸法の孔（３２）を有する従来の血液透析膜（３０）の拡大概略図を示す。従来の膜の厚さ（ｔ）は５０ミクロンの範囲である。現状の解決策、すなわち透析装置は、硬質プラスチックシェルの中空繊維膜（３０）装置である。血液は、繊維の内腔を通って流れ、透析液は、繊維の外側の透析装置を通って流れる。繊維は、従来、セルローストリアセテート、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリエステルポリマーアロイ、エチレンビニルアルコールコポリマーまたはポリアクリロニトリルのような多孔質材料から作られている。繊維は、小分子が血液から透析液中に拡散することを可能にする微孔質構造を有する。拡散速度は、分子の透析器クリアランスの観点から表すことができる。さまざまな分子のクリアランスは、様々な血液および透析液の流速条件下で、異なる速度で生じ得る。さまざまな透析装置構成により、医師が患者のニーズに合った血液透析治療を適切に指定することが可能となる。患者に現在の標準的ケアを提供するために、このフィルター技術を中心としてシステム全体が構築されている。しかしながら、その性能は、透析装置の膜の透過性、選択性および粗さによって制限される。
【０００７】
上記を考慮して、改善された血液透析膜および血液濾過膜および方法は、当技術分野においてかなりの利益をもたらすであろう。特に、透過性および選択性が向上した血液透析膜および血液濾過膜が特に有利である。本開示は、前述の必要性を満たし、関連する利点も提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、血液透析および血液濾過において使用するための、多孔性支持構造体上に配置された有孔二次元材料を含む膜を記載する。そのような二次元材料は、選択的に穿孔されて、血液から一つ以上の成分を選択的に除去する。二次元材料には、例えば、グラフェン系材料が含まれる。
【０００９】
一つの態様では、本開示は、有孔グラフェン系材料および他の有孔二次元材料が従来の血液透析システムにおけるポリマー膜の代替物として使用される、血液透析膜およびシステムを記載する。グラフェン系材料およびグラフェンのような有孔二次元材料は、グラフェンの薄さに起因して非常に大きな透過性を提供しながら、従来の膜で使用されるものと同様の大きさの孔径を有することができる。さらに、グラフェン系材料のような二次元材料の細孔（pore）または穿孔（perforation）は、血液透析分離プロセスの選択性を調整するために、選択的にサイズ決め、官能化または操作することができる。
【００１０】
本開示はまた、血液が、グラフェン系材料などの有孔二次元材料から形成された血液透析膜に曝され、有孔グラフェンとの接触により少なくとも１つの成分が血液から除去される血液透析法を記載する。ある実施形態では、除去された少なくとも１つの成分は尿素であり、その除去の程度の測定は、低分子量有毒種、例えば疾患の原因となる低分子量有毒種を除去する所与の血液透析法の有効性を評価するために使用できる。一つの実施形態では、患者にとって有害なレベルでのアルブミン除去を伴うことなく、尿毒症または他の障害の原因となる低分子量有毒種または低分子量（例えば、約３５ｋＤａ未満）タンパク質などの、少なくとも１つの望ましくない成分が除去される。一つの実施形態では、有害なレベルでのアルブミンの除去を伴う事なく、少なくとも尿素が除去される。
【００１１】
上記は、以下の詳細な説明をよりよく理解できるように、本開示の特徴をかなり広く概説したものである。本開示のさらなる特徴および利点を以下に説明する。これらおよび他の利点および特徴は、以下の説明からより明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本開示およびその利点のより完全な理解のために、本開示の特定の実施形態を説明する添付の図面と併せて以下の説明を参照する。
【００１３】
【図１】図１は、従来の血液透析システムおよび技術の例示的な概略図を示す。
【００１４】
【図２】図２は、従来の血液透析膜の拡大概略図を示す。この概略図において、透析膜は、Ｎａ＋のようなイオンや尿素のような低分子の通過を可能にするが、血清アルブミンのような球状巨大分子の通過を許容しないように選択された寸法の孔（例えば約２．４ｎｍの直径）を有するように示されている。従来の血液透析膜は、５０ミクロンの厚さ（ｔ）を有する。
【００１５】
【図３】図３は、トラックエッチングされたポリカーボネート支持構造体上の有孔単層グラフェン系材料の例示的な走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す図である。
【００１６】
【図４】図４Ａ〜Ｅは、単層グラフェン（公称厚さ約０．３ｎｍ）およびその中の細孔の画像を示す。図４Ａは、約１ｎｍの細孔を有する単層グラフェンの走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である。図４Ｂは、約０．５ｎｍ〜１ｎｍの範囲の寸法の細孔を有するＣＤＶグラフェン系材料の顕微鏡写真である。図４Ｃは、２．５〜７ｎｍの範囲の寸法の細孔を有するＣＤＶグラフェン系材料の顕微鏡写真である。図４Ｄは、６．３ｎｍの平均細孔寸法を有し、約１×１０１１孔／ｃｍ２で約４％開口しているＣＤＶグラフェン系材料の顕微鏡写真である。穿孔は、図４Ａ〜ＤのＣＤＶグラフェンにおいて、イオンビーム照射を用いて生成される。図４Ｅは、集束イオンビーム（ＦＩＢ）穿孔を用いて細孔が導入され、平均細孔サイズが２０ｎｍであるＣＤＶグラフェンベース材料の顕微鏡写真である。
【００１７】
【図５】図５は、グラフェン系膜（５５）および２チャンバークロスフロー容器（５１）を含む例示的な血液透析システムを示す。この図はまた、使用済の透析液が新鮮な透析液と混合されて水の使用を低減させる任意の導管（６５）を介して実施される任意のマルチパス式血液透析の構成を示す。
【００１８】
【図６】図６は、例えば、平均孔寸法が７１Ａから７１Ｆに増加する、異なる孔寸法をそれぞれ有する、２つ以上（６つが示されている）のグラフェン系膜（７１Ａ〜７１Ｆ）を含む例示的な血液濾過の構成を示す。フィルター構造を通る血液の通過は、フィルターの孔の寸法に依存する異なるサイズの成分を含有する２つ以上（６が示されている、７２Ａ〜７２Ｆ）の流れを発生させる。例えば、平均孔寸法が７１Ａから７１Ｆに増加する場合、７２Ａ〜７２Ｆからの流れは、サイズが減少した成分を含むであろう。
【００１９】
詳細な説明
本開示は、血液透析および血液濾過において使用するための、多孔質支持構造体上に配置された有孔二次元材料を含む膜に関する。このような二次元材料は、選択的に穿孔されて、血液から一つ以上の成分を選択的に除去する。特定の実施形態では、このような二次元材料は、選択的に穿孔されて、血液中の１つ以上の選択された望ましい成分を血液中に保持しながら、１つ以上の選択された望ましくない成分を血液から選択的に除去する。
【００２０】
本開示は、部分的には、選択的に穿孔されたグラフェンまたは他の選択的に選択された二次元材料を含む血液透析膜および血液透析システムに関する。本開示はまた、部分的には、このような有孔グラフェンまたは他のこのような有孔二次元材料を含む血液透析システムを使用して血液透析治療を行う方法に関する。本明細書における方法は、血液透析クロスフロー形態を含む。本明細書における方法は、使用済の透析液が再循環されないシングルパス法、および使用済の透析液が新鮮な透析液と混合されて再使用されるマルチパスシステムを含む。
【００２１】
本開示は、部分的には、選択的に穿孔されたグラフェンまたは他の選択的に穿孔された二次元材料を含む血液濾過膜および血液濾過システムに関する。本開示はまた、部分的には、このような有孔グラフェンまたは他のこのような有孔二次元材料を含む血液透析システムを使用して血液透析治療を行う方法に関する。
【００２２】
グラフェンは、その好ましい機械的および電子的性質のために、多くの用途での使用に広く関心を集めている。グラフェンは、炭素原子が規則的な格子位置に近接して配置された原子として存在する、原子的に薄い炭素層（または少数の炭素層）を表す。規則的な格子位置は、その中に存在する複数の欠陥を有することができ、これは本来的に、または意図的にグラフェン基底面に導入することができる。このような欠陥は、本明細書では、「開口部（aperture）」、「穿孔（perforation）」または「孔（hole）」と同等の意味を有する。本明細書では、「有孔グラフェン」という用語は、欠陥が本来的に存在するか意図的に生じているかにかかわらず、その基底面に欠陥を有するグラフェンシートを意味するために使用される。グラフェンおよび他の二次元材料（例えば、酸化グラフェンなど）は、このような開口部を除いて、多くの物質に対する不透過層に相当し得る。したがって、それらが適切に寸法決めされている場合、不透過層の開口部は、有効孔径よりも大きい物質を保持するのに有用であり得る。この点に関して、グラフェンおよび他の二次元材料中に複数の穿孔を導入するための技術が開発されており、穿孔は、所望のサイズ、数および穿孔の周囲の化学的性質を有する。開口部の化学的修飾により、特定の化学的特性を有する物質を優先的に保持または拒絶することができる。
【００２３】
二次元材料は、最も一般的には、原子的に薄く、単層のナノメートル未満の厚さから数ナノメートルの厚さを有し、一般に大きい表面積を有するものである。二次元材料には、金属カルコゲニド（metal chalogenides）（例えば、遷移金属カルコゲニド）、遷移金属酸化物、六方晶窒化ホウ素、グラフェン、ケイ素（silicene）およびゲルマニウム（germanene）が含まれる（Xu et al. (2013) “Graphene-like Two-Dimensional Materials” Chemical Review 113:3766-3798）。グラフェンは、炭素原子が、原子的に薄い単層シート、または拡張されたｓｐ２混成炭素平面格子を形成する縮合６員環の数層のシート（例えば、約２０またはそれ以下）に存在する炭素の形態を表す。様々な形態において、グラフェンは、高い電気伝導率と熱伝導率、良好な面内機械的強度、独特な光学的および電子的性質の有利な組み合わせのために、多くの用途での使用に広く関心を集めている。数ナノメートル以下の厚さおよび拡張された平面格子を有する他の二次元材料も、様々な用途において関心を集めている。一つの実施形態では、二次元材料は０．３〜１．２ｎｍの厚さを有する。他の実施形態では、二次元材料は０．３〜３ｎｍの厚さを有する。
【００２４】
様々な実施形態において、二次元材料は、グラフェン系材料のシートを含む。一つの実施形態では、グラフェン系材料のシートは、単層もしくは多層のグラフェンシート、または複数の相互接続された単層または多層のグラフェン領域を含むシートである。実施形態において、多層グラフェンドメインは、２〜５層または２〜１０層を有する。一つの実施形態では、グラフェン系材料のシートを含む層は、グラフェン系材料のシートの表面上に位置する非グラフェン炭素系材料をさらに含む。一つの実施形態では、非グラフェン炭素系材料の量は、グラフェンの量よりも少ない。実施形態において、グラフェン系材料中のグラフェンの量は、６０％〜９５％または７５％〜１００％である。
【００２５】
本明細書に記載の実施形態において、グラフェンまたはグラフェン系材料を形成するために使用される技術は、特に限定されるとは考えられない。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＶＤグラフェンまたはグラフェン系材料を使用することができる。様々な実施形態において、ＣＶＤグラフェンまたはグラフェン系材料は、その成長基材（例えば、Ｃｕ）から遊離して、ポリマーバッキングに移され得る。いくつかの実施形態では、グラフェン堆積プロセスの前または後に成長基材を波形にして、大きい表面積を有するグラフェンまたはグラフェン系材料を生成することができる。いくつかの実施形態では、成長基材は、グラフェンまたはグラフェン系材料のスリーブを形成するための円筒として形成され、それによって、筐体（enclosure）を形成するためにシールされなければならない継ぎ目の数が減少する。
【００２６】
本発明者らは、グラフェン系材料および他の二次元材料に穿孔を導入するために使用される技術の多くが、従来の血液透析膜に存在するものと同様の細孔径を有する穿孔を生成することを認識した。したがって、それらは、従来の血液透析膜を使用して分離されたものと同等のサイズを有する不純物を分離するために使用することができる。しかしながら、単層または多層のグラフェンは、従来の血液透析膜よりもはるかに薄いので、以下の式で表されるように、はるかに大きな伝達率を実現することができる。
【数１】
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したがって、非常に薄いグラフェン膜は、従来の血液透析膜よりも１０００倍以上速い、より大きな輸送速度を実現することを可能にする。一つの実施形態において、グラフェン膜は、従来の血液透析膜と簡単に取り換え可能な代替物として使用することができる。
【００２７】
輸送速度の増大に加えて、サイズ選択性は、有利に、透析中に生じる副次的な代謝産物のロスを減少させることができる。さらに、グラフェン膜の平滑性により、透析処置中に使用される抗凝固剤の量を低減することができ、凝固の発生率を低減することができる。最後に、上述の結果として、設置面積の大きさが低減され、必要電力がより少ない血液透析システムを実現することができる。最終的に、患者の治療時間が短縮する可能性がある。これらの要因のいずれも、血液透析センターの収益性を高める可能性がある。
【００２８】
同様に、グラフェンまたはグラフェン系材料に穿孔を導入する技術は、所望のサイズ範囲内に穿孔を形成するように選択される以外は特に限定されないと考えられる。穿孔は、所与の用途のための種（原子、分子、タンパク質、ウイルス、細胞など）の所望の選択的透過性を提供するために、本明細書に記載されるようにサイズ決定される。選択的透過性は、多孔質材料または有孔二次元材料の傾向に関連し、１つまたは複数の種が、他の種よりも容易にまたはより速く透過（または輸送）されることを可能にする。選択的透過性は、異なる透過または輸送速度を示す種の分離を可能にする。二次元材料では、選択的透過性は、開口部の寸法またはサイズ（例えば、直径）および種の相対的有効サイズに相関する。グラフェン系材料などの二次元材料における穿孔の選択的透過性は、（もしあれば）穿孔の機能化および分離されるべき特定の種に依存し得る。混合物中の２つ以上の種の分離には、混合物が有孔二次元材料を通過した後の混合物中の２つ以上の種の比（重量またはモル比）の変化が含まれる。
【００２９】
グラフェン系材料には、単層グラフェン、多層グラフェンまたは相互接続された単層もしくは多層グラフェンドメインおよびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一つの実施形態では、グラフェン系材料はまた、単層または多層グラフェンシートを積層することによって形成された材料を含む。実施形態において、多層グラフェンは、２〜２０層、２〜１０層または２〜５層を含む。実施形態において、グラフェンは、グラフェン系材料における主要な材料である。例えば、グラフェン系材料は、少なくとも３０％のグラフェン、または少なくとも４０％のグラフェン、または少なくとも５０％のグラフェン、または少なくとも６０％のグラフェン、または少なくとも７０％のグラフェン、または少なくとも８０％のグラフェン、または少なくとも９０％のグラフェン、または少なくとも９５％のグラフェンを含む。実施形態において、グラフェン系材料は、３０％〜９５％、４０％〜８０％、５０％〜７０％、６０％〜９５％または７５％〜１００％から選択される範囲のグラフェンを含む。
【００３０】
本明細書で使用される「ドメイン」は、原子が結晶格子に均一に秩序化されている材料の領域を意味する。ドメインはその境界内で一様であるが、隣接する領域とは異なる。例えば、単結晶材料は、秩序化された原子の単一のドメインを有する。一つの実施形態では、グラフェンドメインの少なくともいくつかは、１〜１００ｎｍまたは１０〜１００ｎｍのドメインサイズを有するナノ結晶である。一つの実施形態では、グラフェンドメインの少なくともいくつかは、１００ｎｍ超〜１ミクロン、または２００ｎｍ〜８００ｎｍ、または３００ｎｍ〜５００ｎｍのドメインサイズを有する。各ドメインの縁における結晶学的欠陥によって形成される「粒子境界」は、隣接する結晶格子間を区別する。いくつかの実施形態では、第１の結晶格子は、シートの平面に垂直な軸の周りの回転によって第２の結晶格子に対して回転することができ、２つの格子は「結晶格子の向き」が異なる。
【００３１】
一つの実施形態では、グラフェン系材料のシートは、単層または多層グラフェンのシートまたはそれらの組み合わせを含む。一つの実施形態では、グラフェン系材料のシートは、単層または多層グラフェンのシートまたはそれらの組み合わせである。別の実施形態では、グラフェン系材料のシートは、複数の相互接続された単層または多層のグラフェンドメインを含むシートである。一つの実施形態では、相互接続されたドメインは共有結合されてシートを形成する。シート中のドメインの結晶格子の配向が異なる場合、シートは多結晶である。
【００３２】
実施形態において、グラフェン系材料のシートの厚さは、０．３４〜１０ｎｍ、０．３４〜５ｎｍ、または０．３４〜３ｎｍである。一つの実施形態では、グラフェン系材料のシートは、内在性の欠陥を含む。内在性の欠陥は、グラフェン系材料のシートまたはグラフェンシートに選択的に導入される穿孔とは対照的に、グラフェン系材料の製造から生じるものである。このような内在性の欠陥には、格子異常、孔、割れ目、亀裂またはしわが含まれるが、これらに限定されない。格子異常には、６員以外の炭素環（例えば、５員、７員または９員環）、欠員、格子間欠陥（格子内への非炭素原子の組み込みを含む）および結晶粒界が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００３３】
一つの実施形態では、グラフェン系材料のシートを含む層は、グラフェン系材料のシートの表面上に配置された非グラフェン炭素系材料をさらに含む。一つの実施形態では、非グラフェン炭素系材料は、長距離秩序を有さず、アモルファスとして分類することができる。実施形態では、非グラフェン炭素系材料は、炭素および／または炭化水素以外の元素をさらに含む。非グラフェン炭素に組み込むことができる非炭素元素には、水素、酸素、シリコン、銅および鉄が含まれるが、これらに限定されない。実施形態では、非グラフェン炭素系材料は、炭化水素を含む。実施形態では、炭素は、非グラフェン炭素系材料における主要な材料である。例えば、非グラフェン炭素系材料は、少なくとも３０％の炭素、または少なくとも４０％の炭素、または少なくとも５０％の炭素、または少なくとも６０％の炭素、または少なくとも７０％の炭素、または少なくとも８０炭素％、または少なくとも９０％の炭素、または少なくとも９５％の炭素を含む。実施形態において、非グラフェン炭素系材料は、３０％〜９５％、または４０％〜８０％、または５０％〜７０％から選択される範囲の炭素を含む。
【００３４】
細孔が意図的に形成されるこのようなナノ材料は、本明細書では、「有孔グラフェン」、「有孔グラフェンベース材料」または「有孔二次元材料」と称する。本開示は、部分的には、所定の筐体（enclosure）用途に適したサイズ（またはサイズ範囲）の複数の穴を含む有孔グラフェン、有孔グラフェン系材料および他の有孔二次元材料にも関する。穴のサイズ分布は狭くてもよく、例えば、１〜１０％のサイズ偏差または１〜２０％のサイズ偏差に制限されてもよい。一つの実施形態では、孔の特有の寸法は、用途に合わせて選択される。円形の孔の場合、特有の寸法は孔の直径である。非円形の孔に関連する実施形態では、特有の寸法は、孔にまたがる最大の距離、孔にまたがる最小の距離、孔にまたがる最大の距離と最小の距離との平均、または孔の平面領域に基づく相当径として取られ得る。本明細書で使用されるように、有孔グラフェン系材料には、非炭素原子が孔の縁に組み込まれた材料が含まれる。
【００３５】
種々の実施形態において、二次元材料は、グラフェン、二硫化モリブデンまたは窒化ホウ素を含む。より特定の実施形態では、二次元材料はグラフェンであってもよい。本開示の実施形態によるグラフェンは、単層グラフェン、多層グラフェン、またはそれらの任意の組合せを含み得る。拡張された二次元分子構造を有する他のナノ材料もまた、本開示の様々な実施形態において二次元材料を構成することができる。例えば、硫化モリブデンは、二次元分子構造を有する代表的なカルコゲニドであり、本開示の実施形態では、他の様々なカルコゲニドが二次元材料を構成することができる。特定の用途に適した二次元材料の選択は、グラフェンまたは他の二次元材料が最終的に配置される化学的および物理的環境を含む多くの要因によって決定することができる。本発明における適用のために、筐体（enclosure）を作るのに使用される材料は、好ましくは生体適合性であるか、または生体適合性にすることができる。
【００３６】
グラフェンおよび他の二次元材料に孔を形成する工程は、本明細書において「穿孔」と呼ばれ、このようなナノ材料は、本明細書では「穿孔された」と呼ばれる。グラフェンシートでは、シート中の各６炭素原子環構造によって格子間開口部が形成され、この格子間開口部は直径が１ナノメートル未満である。特に、この格子間開口部は、その最長寸法にわたって約０．３ナノメートルであると考えられる（炭素原子間の中心間距離は約０．２８ｎｍであり、開口部はこの距離より幾分小さい）。二次元網目構造を含むシートの穿孔は、典型的には、網目構造の格子間開口部よりも大きな孔の形成を指す。
【００３７】
グラフェンおよび他の二次元材料の原子レベルの薄さに起因して、分離または濾過プロセスの間に、１〜２００ｎｍ、１〜１００ｎｍ、１〜５０ｎｍまたは１〜２０ｎｍの範囲の孔であっても高い液体処理量の流動を達成することが可能であり得る。
【００３８】
化学的な手法を用いて、グラフェンおよび他の二次元材料に孔を形成することができる。オゾンまたは大気圧プラズマ（例えば、酸素／アルゴンまたは窒素／アルゴンプラズマ）へのグラフェンまたは別の二次元材料の曝露は、穿孔に影響を及ぼす可能性がある。イオン照射のような他の手法を用いて、二次元材料の平面構造から物質を除去して、孔を形成することもできる。このような方法はすべて、所定の用途において要求される孔の大きさまたは孔の大きさの範囲に応じて、本明細書で使用する有孔二次元材料の調製に適用することができる。孔（holes）、細孔（pores）、開口部および穿孔という用語は、本明細書では交換可能に使用される。
【００３９】
本開示の様々な実施形態において、グラフェン系材料または他の二次元材料に形成される孔は、約０．３ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲のサイズであり得る。より具体的な実施形態では、孔の大きさは、１ｎｍ〜５０ｎｍの範囲であり得る。より具体的な実施形態では、孔の大きさは、１ｎｍ〜１０ｎｍの範囲であり得る。より具体的な実施形態において、孔の大きさは、５ｎｍ〜１０ｎｍの範囲であり得る。より具体的な実施形態において、孔の大きさは、１ｎｍ〜５ｎｍの範囲であり得る。より具体的な実施形態では、孔は、約０．５ｎｍ〜約２．５ｎｍの範囲の大きさであり得る。さらなる実施形態では、孔のサイズは０．３〜０．５ｎｍである。さらなる実施形態では、孔のサイズは０．５〜１０ｎｍである。さらなる実施形態では、孔のサイズは５ｎｍ〜２０ｎｍである。さらなる実施形態では、孔のサイズは０．７ｎｍ〜１．２ｎｍである。さらなる実施形態では、孔のサイズは１０ｎｍ〜５０ｎｍである。
【００４０】
図３は、トラックエッチングされたポリカーボネート支持構造体上の有孔単層グラフェンの例示的なＳＥＭ画像を示す。このような構成は、本開示の様々な実施形態における血液透析膜として使用することができる。一般に、血液と好適に生体適合性である任意の多孔性支持構造体は、本明細書に記載の膜の様々な実施形態における有孔グラフェンの支持体として使用することができる。図４Ａは、単層グラフェンおよびその中の細孔の高倍率ＳＴＥＭ画像を示す。また、図４Ｂ〜４Ｄは、異なる細孔寸法範囲（または平均細孔寸法）および異なる細孔密度を示す単層グラフェンの顕微鏡写真である。図４Ｂは、バックグラウンドガス（１×１０−４Ｔｏｒｒの空気）で懸濁しながら、イオンビーム（Ｘｅ、５００Ｖ加速電圧、（６０ｎＡｓ＝３．７５×１０１３イオン／ｃｍ２）、中和剤を使用した）で穿孔されたＣＤＶグラフェン系材料を示す。図４Ｃは、バックグラウンドガス（１×１０−４Ｔｏｒｒの空気）で懸濁しながら、イオンビーム（Ｘｅ、５００Ｖ、６０ｎＡフルエンス（１．１４秒間５２ｎＡ流動、中和剤を使用しない）で穿孔されたＣＶＤグラフェン系材料を示す。図４Ｄは、懸濁状態でイオンビーム（高フルエンス（２０００ｎＡｓ＝１．２５×１０１５イオン／ｃｍ２）、低エネルギー（２０Ｖ加速電圧）Ｘｅイオン）で穿孔されたＣＤＶグラフェン系材料を示す。
【００４１】
グラフェン系材料およびグラフェンを含む二次元材料を穿孔する方法は、当技術分野において記載されており、とりわけ、イオン照射、粒子照射、エッチングプロセスおよびフォーカスイオンビーム穿孔を含む。選択されたサイズ（寸法）の孔または穿孔の形成を可能にする方法が好ましい。細孔は、任意の有用な形状を有してもよく、実質的に丸いものであってもよく、または細長いものであってもよく、例えばスリット形状であってもよい。細孔のサイズおよび寸法という用語は、細孔の形状に依存する細孔の最も大きい寸法を指す。丸い細孔の最も大きい寸法は、丸い細孔の直径である。好ましい実施形態では、透析膜およびフィルターの細孔寸法は、約１ｎｍ〜約３０ｎｍ、または約１ｎｍ〜約２０ｎｍ、または約１ｎｍ〜約１０ｎｍまたは１ｎｍ〜約７ｎｍの範囲である。より特定の実施形態では、本明細書の膜およびフィルターの細孔寸法は、７ｎｍまでの範囲である。
【００４２】
一つの実施形態では、本明細書の膜は、混入を低減するために極めて薄い織物（high sheer）が適用される濾過用途において有用である
【００４３】
図４Ｅは、集束イオンビーム穿孔を用いて形成された、平均孔寸法が２０ｎｍである孔を示す。本開示の様々な実施形態では、わずかな層のグラフェン（約２０層までのグラフェン層）も使用することができる。グラフェンの開口部の例示的な寸法は、約３０ｎｍ以下のサイズ、２０ｎｍ以下のサイズ、１０ｎｍ以下のサイズ、７ｎｍ以下のサイズ、５ｎｍ以下のサイズ、約２ｎｍ以下のサイズまたは約１ｎｍ以下のサイズであり得る。
【００４４】
本開示によれば、好適な生体適合性支持構造体上に積載された有孔グラフェン膜は、例えば、今日のポリマー血液透析膜と同様の方法で、２チャンバークロスフロー容器内に配置することができる。図５は、２チャンバークロスフロー容器内にグラフェン系膜を含む例示的な血液透析システムを示す。この例示的な構成（５０）では、ドロー溶液（draw solution）（例えば、透析液）の流れのための第１のチャンバー（５２）、および血液の流れのための第２のチャンバー（５３）を有する２チャンバークロスフロー容器（５１）に、選択的に穿孔されたグラフェン系材料の膜（５５）が設けられる。平面的または平らなシート膜構成を示す。らせん状に巻かれた膜構成のような別の膜構成を用いることができることが理解されよう。膜（５５）において、有孔グラフェン材料は、生体適合性多孔質ポリマー上に支持される。膜は、適切な漏れ防止シールを提供する任意の従来の方法を使用して容器（５１）内に適切に取り付けられ、密閉される。例えば、膜は、適切な生体適合性のガスケットを有する２つの生体適合性の嵌合フレームの間に取り付けることができる。あるいは、膜は、生体適合性接着剤を使用して取り付けられ、密閉され得る。
【００４５】
一般に、導管５６を通って入る混入物を含む血液は、グラフェン膜（５５）の第１の表面を横切って移動し、その表面（公称１原子の厚さであり、穿孔の孔の大きさにより規定される）の制御された輸送チャネルにより、大流量の混入物質が血液から非常に効率的に除去され、膜を横切ってもう一方の側のチャンバー（５２）に運ばれ、そこで、導管５８を介して入る好適なドロー溶液（透析液）が混入物質に可溶化または取り込まれるか、または、導管５９を介して排出される。浄化された血液は、導管５７を介してシステムから放出され、図１に示すように、エアトラップを介して患者に戻すことができる。多層有孔グラフェン材料および他の二次元材料も同様の方法で使用することができる。透析液は、ポンプ（６０）を用いてシステムを通過する。血液がチャンバー５３を通過するために、血液ポンプ（図示せず）を（図１に示すように）使用することができる。システム内の流圧は、図１に示すようにモニターすることができる。新鮮な透析液の容器（６１）および使用済の透析液の容器（６２）を提供することができる。
【００４６】
関連するマルチパス構成では、導管５９を介して放出される使用済の透析液は、導管６５を介して全体的にまたは部分的に輸送され、システムを通る再循環のために新鮮な透析液と混合される。透析液の再循環は、必要とされる透析液の量を減少させる。マルチパス構成の実施形態では、導管５９を通って放出される透析液のような使用済の透析液は、使用済の透析液中の望ましくない混入物のレベルを除去／低減するための選択された孔径を有する本明細書に記載の膜を使用して濾過することができる。
【００４７】
血液透析の分野では、望ましくない成分を最小限に抑えた透析液を使用することが重要であることが知られている。このように、グラフェンのような選択的に穿孔された二次元材料を含む本開示の膜を備える濾過装置は、透析液の調製、透析装置に導入する前に透析液の前濾過に用いることもできる。
【００４８】
グラフェン膜を横切る変形輸送を最適化する別の流体装置も使用することができる。一連の連結されたフィルターチャンバーを有する別の実施形態は、拡散的に活性なドロー溶液の必要性を軽減することができる。
【００４９】
利用される膜構成にかかわらず、輸送効率の増加の直接的結果として、患者の治療時間を大幅に短縮することができ、（凝固シーケンスを引き起こすことができる撹拌および撹拌を最小限に抑える）グラフェンの表面の中性および滑らかさにより、注入されている抗凝固剤（ヘパリンなど）のレベルを大幅に低下させることができ、かつ、望ましくない混入物質の一斉除去による有益な電解質の減少を最小限に抑えるために補助的な代謝物の除去速度を注意深く制御することができる。本開示の膜の使用は、治療中にアレルギー反応を引き起こし得る補体活性化を低下させる可能性を有し、また急性透析肺高血圧症、慢性低悪性全身性炎症および白血球機能不全につながり得る。
【００５０】
いくつかの実施形態では、グラフェンまたは他の二次元材料を官能化することができる。特に、グラフェン内の開口部の周囲を官能化することができる。グラフェンを官能化するための好適な技術は、当業者によく知られているであろう。さらに、本開示の利益および当業者に矛盾しない理解を考慮すると、当業者は、生物学的流体などの流体中の物質との所望の相互作用を生成するための好適な機能性を選択することができるであろう。例えば、グラフェンの開口部は、類似のサイズの他の生物学的物質に応じてタンパク質またはタンパク質のクラスと優先的に相互作用し、それにより化学的特性に基づく分離を行うことができるように官能化することができる。いくつかの実施形態では、所与の二次元材料の孔は、生理学的ｐＨで正電荷である（例えば、１つ以上のアミン基を有する）化学種で官能化される。いくつかの実施形態では、所与の二次元材料の孔は、生理学的ｐＨで正負に荷電される（例えば、１つ以上のカルボキシル基またはスルホネート基を有する）化学種で官能化される。いくつかの実施形態では、所与の二次元材料の孔は疎水性の化学種で官能化され、他の実施形態では所定の二次元材料の孔は親水性の化学種で官能化される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、グラフェンまたは他の二次元材料は、官能化が特定のタイプの生物学的物質と（例えば、化学的相互作用によって）優先的に相互作用するように、化学的物質で官能化することができる。いくつかのまたは他の実施形態では、グラフェンまたは他の二次元材料は、生物学的物質と電気的に相互作用する（例えば、優先的な静電相互作用によって）ように官能化することができる。生物学的識別に基づく選択的相互作用もまた可能である。
【００５２】
本明細書における膜は、多孔質基材上に支持された有孔二次元材料を含む。多孔性材料は、好ましくは生体適合性であり、いくつかの実施形態では、好ましくはヒトまたは動物の体内への移植に適している。多孔質基材は、ポリマー、セラミックまたは金属であり得る。中でも、好ましい物質は、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテル−ケトンポリマー、すなわちＰＥＥＫＴＭポリマー（商標Victrex, USA, Inc.）、特にポリアリールエーテルエーテルケトン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、およびそれらの混合物、コポリマーおよびブロックコポリマーである。さらに、Ｓｉ、ＳｉＮ、陽極酸化アルミナ、多孔質セラミック、または焼結金属などの非ポリマー性基材を使用することができる。特定の実施形態では、基材は生体適合性ポリマーである。一つの実施形態では、多孔性または透過性の繊維層を形成するのに適したポリマーは、生体適合性、生体不活性および／または医療グレードの材料である。特定の実施形態では、基材はトラックエッチングされたポリマーである。特定の実施形態では、基材はトラックエッチングされたポリカーボネートである。
【００５３】
一つの実施形態では、支持体自体が、孔が二次元材料の孔よりも大きい多孔質構造体を有することができる。一つの実施形態では、支持構造体は完全に多孔質である。実施形態では、支持構造体は、少なくとも部分的に非多孔質である。
【００５４】
本明細書の実施形態では、二次元材料は、グラフェン系材料である。本明細書の実施形態では、二次元材料はグラフェンである。
【００５５】
本明細書の実施形態では、膜の二次元材料中の孔の少なくとも一部が官能化される。
【００５６】
本明細書の実施形態では、二次元材料の少なくとも一部は導電性であり、導電性二次元材料の少なくとも一部に電圧を印加することができる。電圧はＡＣまたはＤＣ電圧であり得る。電圧は、外部の供給源から膜に印加することができる。一つの実施形態では、本明細書の膜は、外部の供給源からの電圧を二次元材料に印加するためのコネクタおよびリードをさらに備える。本明細書における導電性膜への電荷の印加は、血液、透析液および／または水からの成分の選択的または標的化された除去をさらに容易にすることができる。さらに、グラフェン系または他の二次元膜の導電特性は、外部の供給源からの電化を可能にすることができる。例示的な実施形態では、筐体（enclosure）の導電性二次元材料にＡＣまたはＤＣ電圧を印加することができる。グラフェン系材料およびグラフェンの導電特性は、荷電した分子に付加的なゲート（gating）を提供することができる。電化は、永続的に、またはゲーティングに影響を及ぼす一部分の時間に対してのみ発生し得る。荷電した分子の方向性ゲート（gating）は、細孔を通るだけでなく（または細孔を通る移動を制限する）、グラフェンの表面に向けて、吸着または結合させることができる
【００５７】
本明細書における膜は、血液濾過用途にも使用することができる。そのような用途では、血液は、１つ以上の、好ましくは２つ以上の膜を順番に通過して、サイズにより血液から成分を選択的に除去する。所与の孔寸法の膜に関して、孔と比較して十分に小さい寸法の成分は膜の孔を通過するが、孔と比較して十分大きい寸法の成分は通過しない。したがって、選択された血液成分の濾過は、選択された孔寸法を有する１つ以上の膜を通る血液の通過によって達成され得る。
【００５８】
例示的な濾過構成を図６に示す。この構成では、血液の少なくとも２つが異なる孔寸法または孔密度を有する複数の膜を順次通過する。好ましくは、複数の膜の少なくとも２つは、異なる孔寸法を有する。図示された実施形態では、６つの膜が提供される（７１Ａ〜７１Ｆ）。好ましくは、濾過構成における膜の各々は、異なる孔寸法を有する。特定の実施形態では、膜の孔サイズ寸法は血流の方向に減少する。膜を順次通過する血液は、サイズによって分離された血液成分を含む流れ（７２Ａ〜７２Ｆが示されている）を発生させる。分離された流れは個別に回収することができ、個々に廃棄することができ、または２つ以上の流れを任意の適切な使用のために組み合わせることができる。
【００５９】
上述したように、血液透析および血液濾過を用いて血液からクレアチニンおよび尿素などの有害物質を除去し、典型的には腎臓のそのような機能を置換または補う。用語「除去された」は、本明細書では、透析または濾過後の成分のレベルの減少を包含するために使用される。除去されるという用語は、血液中の毒性種のレベルを無毒レベルに低下させること、または正常な腎機能を有する個体に見られる濃度の範囲に減少させることを含むことに留意されたい。血液透析および血液濾過の間に、正常な腎機能を有する個体において、正常な濃度範囲よりも低い特定の成分の濃度を除去または有意に低下させることは、当技術分野で知られているように望ましくない。そのような成分の一つは血清アルブミンであり、その多量の除去は個体にとって有害であり得る。血液中の成分の正常な濃度レベル内にある成分レベルを一般に達成するために、血液成分を除去すべきであり、かつそれを保持すべきであることが当該技術分野において一般的に知られている。場合によっては、血液中の有毒種のレベルを、正常な腎機能を有する個体と同じ濃度に維持しようと、血液透析および血液濾過を連続的に実施する。しかしながら、多くの場合、血液透析および血液濾過は、血液中の毒性種のレベルを正常レベルまたは正常レベル未満に低下させるために、断続的に（例えば、設定されたスケジュールで）行われる。治療の間、有毒種のレベルが血液中に蓄積する可能性がある。
【００６０】
二次元材料のシートまたは層に選択的な寸法の孔を導入することによって形成された本開示の膜は、サイズに基づいた成分の標的除去に特に適している。図４Ａ〜図４Ｅに示すように、このような標的除去を可能にする異なる寸法の孔の導入のための技術が利用可能である。例えば、２０ｎｍの平均孔寸法またはサイズを有する二次元材料は、水、イオンおよびほとんどの小分子（分子量５００以下）の通過を可能にし、また多くのタンパク質の通過も可能にする。７ｎｍの平均孔径を有する二次元材料は、水、イオンおよびほとんどの小分子（分子量５００以下）の通過を可能にするが、血清アルブミンなどの多くのタンパク質種の通過を許容しない。約１ｎｍの平均孔径を有する二次元材料は、一般に水および原子イオンの通過を可能にするが、多くの分子成分の通過を許容しない。所与の膜における孔の寸法の選択は、血液などの液体からの成分の標的除去を可能にする。
【００６１】
本明細書で提供される開示は、主として、グラフェン材料から形成された血液透析膜および血液濾過膜に係るものであるが、グラフェン酸化物（ＧＯ）および還元グラフェン酸化物（ｒＧＯ）も代替的な実施形態で使用できることが認識されるべきである。本明細書の膜および膜を含む濾過装置は、二次元材料の組み合わせから製造され得ることが理解されるであろう。他の有孔二次元材料も同様に使用することができる。in vivoの血液透析および血液濾過技術に加えて、ex vivoの透析および濾過技術も同様に意図される。
【００６２】
開示された膜を使用して患者を治療するための方法も、本明細書中で意図される。これらの治療方法は、従来の血液透析または血液濾過技術で使用されるのと同様の方法で、開示された膜を使用して実施される。すなわち、この方法は、患者からの血液をグラフェン系血液透析膜または血液濾過膜（または、図６に示すような膜構成）と接触させて、血液から１つ以上の混入物質を除去することを含む。次いで、血液透析により血液から除去された混入物質は、透析流体中で除去され得るか、または分離された流れにおける濾過によって除去された混入物質は、必要に応じて除去または回収され得る。次いで、浄化された血液を患者に再循環させることができる。一つの実施形態では、本明細書における血液透析方法を、本明細書の血液濾過方法と組み合わせることができる。一つの実施形態では、本明細書中の従来の血液透析方法を、本明細書の血液濾過方法と組み合わせることができる。本明細書の血液透析膜および血液濾過膜はまた、人工的に考慮されている人工腎臓および生物学的腎臓のような移植可能な装置において使用することもできる。
【００６３】
本明細書の膜は、腹膜透析および腎臓補助装置においてさらに使用することができる。腹膜透析はまた、正常な腎機能が失われたり損なわれたりすると、血液から老廃物を除去するためにも使用される。透析液を腹腔内および腹腔内から外に流したときに、腹腔膜（腹膜）内の血管が腎臓の機能の代わりをする。本明細書の膜は、腹膜透析における透析液の濾過に用いることができる。腎臓補助装置には、血液透析および腹膜透析のための着用可能および移植可能な装置が含まれる。本明細書の膜は、透析膜および／または濾過装置のような装置を実施するために使用することができる。特定の腎臓補助装置（例えば、生体人工腎臓）には、特定の代謝機能を実行するための生物学的細胞が含まれる。例えば、移植可能な人工腎臓は、腎臓の代謝および水平衡機能を擬態する腎尿細管細胞のバイオカートリッジを含み得る。二次元材料、特にグラフェン系材料を、選択的に透過性の筐体（enclosure）として使用して、そのような細胞を保持し、成分を筐体内に選択的に入れ、成分を筐体内から選択的に排出させることができる。このような筐体は、例えばバイオカートリッジを含む人工腎臓で使用することができる。このような筐体は、例えば、そのような筐体の説明のために、その全体が引用することにより本明細書の一部とされる米国特許出願第１４／６５６，１９０号に記載されている。
【００６４】
ex vivoの透析技術も同様に実施することができる。そのような透析技術は、血液のような生物学的流体に対して、または混入物質を除去する必要がある他の透析可能な流体に対して行うことができる。
【００６５】
本開示は、開示された実施形態を参照して説明されるが、当業者は、これらが本開示の単なる例示であることを容易に理解するであろう。本開示の精神から逸脱することなく、様々な変更を行うことができることを理解されたい。本開示は、これまでに記載されていないが、本開示の精神および範囲に相応する任意の数の変形、変更、置換または等価な構成を組み込むように変更することができる。さらに、本発明の様々な実施形態を説明したが、本開示の態様は記載された実施形態のうちのいくつかのみを含むに過ぎないことを理解されたい。したがって、本開示は、上記の記載によって限定されるものと見なすべきではない。
【００６６】
特に明記しない限り、記載または例示された成分のあらゆる処方または組み合わせを用いて本発明を実施することができる。化合物の特定の名称は、当業者が同じ化合物に異なる名称を付けることができることが知られているので、例示的なものであると意図される。化合物の特定の異性体またはエナンチオマーが、例えば式または化学名で特定されずに本明細書に記載される場合、その記載は、個々にまたは任意の組み合わせとして記載される化合物の各異性体およびエナンチオマーを含むと意図される。当業者であれば、過度の実験に頼ることなく、本発明の実施において、具体的に例示されたもの以外の方法、デバイス要素、出発材料および合成方法を用いることができることを理解するであろう。このような方法、デバイス要素、出発物質および合成方法の当該技術分野で既知のすべての機能的等価物は、本発明に含まれるものと意図される。温度範囲、時間範囲、または組成範囲などの明細書に範囲が与えられている場合は、すべての中間範囲および部分範囲、ならびに与えられた範囲に含まれるすべての個々の値は開示に含まれるものと意図される。マーカッシュグループまたは他のグループが本明細書で使用される場合、グループのすべての個々のメンバーおよびグループの可能なすべての組み合わせならびにサブコンビネーションは、それぞれが開示に含まれると意図される。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」は、「含む（including）」、「含む（containing）」または「によって特徴づけられる（characterized by）」と同義語であり、包括的またはオープンエンド（open-end）であり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。本明細書で使用される場合、「からなる（consisting of）」は、請求項の要素として特定されていない要素、ステップ、または成分を除外する。本明細書で使用される場合、「から本質的になる（consisting essentially of）」とは、請求項の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない材料またはステップを排除するものではない。本明細書での「含む（comprising）」という用語の、特に組成物の成分の説明または装置の要素の説明における記載は、列挙された成分または要素から本質的になるおよびからなるそれらの組成物および方法を包含するものと理解される。本明細書に例示的に記載された発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素（element）または要素（elements）、制限（limitation）または制限（limitations）の不存在下で実施することができる。
【００６８】
使用された用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、示され説明された特徴またはその一部の等価物を排除するような用語および表現の使用を意図するものではなく、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲内で種々の変更が可能であることが認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された概念の変更および変形が当業者によって採用されてもよく、そのような変更および変形が添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内である。
【００６９】
一般に、本明細書で使用される用語および語句は、当業者に知られている標準的な教科書、刊行物文献および文脈を参照することによって見出すことができる、当技術分野で認識された意味を有する。前述の定義は、本発明の文脈におけるそれらの特定の使用を明確にするために提供される。
【００７０】
本出願を通してのすべての参考文献、例えば、発行されたまたは付与された特許または等価物を含む特許書類、特許出願公開、非特許文献または他の情報源となる資料は、各参考文献が本出願の開示と少なくとも部分的に矛盾しない限り、参照により個々に組み込まれているかのように、その全体が引用することにより本明細書の一部とされる（例えば、部分的に矛盾する参照は、参照の部分的に矛盾する部分を除いて参照により組み込まれる）。
【００７１】
本明細書中で言及されたすべての特許および刊行物は、本発明が属する当業者の技術水準を示すものである。本明細書中で引用された参考文献は、技術分野の状況、場合によってはそれらの出願日時点での状況を示すためにその全体が引用することにより本明細書の一部とされ、必要であれば、先行技術における特定の実施形態を除く（例えば、放棄する）ためにこの情報を用いることが意図される。例えば、化合物が請求される場合、本明細書に開示された参考文献（特に参照された特許文献）に開示されている特定の化合物を含む先行技術において公知の化合物は、特許請求の範囲に含まれないことを意図するものであることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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