(57)【要約】式(I)の新規置換アミノトリアゾールおよび薬学的に許容されるその塩が開示される。式(I)の化合物は酸性哺乳動物キチナーゼ(AMCアーゼ)の阻害剤であり、非限定的な例では喘息を処置するために有用である。本発明の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、溶媒、補助剤、または希釈剤とを含有する、薬学的組成物、ならびに、喘息を処置しかつ/または喘息処置をモニタリングするためにそのような化合物および/または組成物を使用する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、または任意の許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物:
2017501226.tif 000469
(I)中、
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、または2であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アシルオキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R3は1個の窒素原子上の置換基であり、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり、ここでX1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Xは-C(=O)-、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ベンジル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
あるいは、W-X-Yはヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、またはC3〜C8シクロアルキレンを表し、いずれもC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、Y-Zは、Zが結合している1個の炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
あるいは、Y-Zは一緒になって、以下からなる群より選択される二環式複素環を形成し:
2017501226.tif 000470
式中、(a)と名付けられたNはXに共有結合しており、(b)と名付けられたNは1,3,4-トリアゾール環に共有結合しており;
あるいは、Yは存在せず、Xは結合であるかまたは上記定義の通りであり、Zは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含んでいてもよいC1〜C4アルキレン鎖によってWに共有結合的に接続された炭素原子であり、これにより、Z-X-Y-Wは一緒になって3〜7員炭素環または複素環を形成し;
R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-OC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-NHC(=NH)NH2、-NH-S(=O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-NH-S(=O)0〜2-アリール、および-NH-S(=O)0〜2-ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5はそれぞれ独立して水素、ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR5aからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され、ここでR5aはフェニル、ナフチル、または二環式ヘテロアリールであり、R5aは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
但し、式(I)の化合物は以下ではない:
5-[4-(1-ナフタレニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(1-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[3-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,3,4-トリメトキシフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,5-ジメチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-フェノキシエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(4-フェノキシブチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-アミノフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(3-クロロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[2-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(3-フェニルプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-フラニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-キノリニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
4-[[4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-ピペラジニル]メチル]-ベンゾニトリル;
5-[4-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2-ニトロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(3-フェノキシプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-ブチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(3-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
ベンジル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
5-[4-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン; または
5-[4-[(2-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン。
【請求項２】
式(II)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物である、請求項1記載の化合物:
2017501226.tif 000471
(II)中、
Wは存在しないか、-O-、-X1-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、ベンジル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、または-S(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-である。
【請求項３】
式(III)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項1記載の化合物:
2017501226.tif 000472
(III)中、
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xは、C1〜C6アルキル、ベンジル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、および-S(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
但し、WおよびYがいずれも存在しない場合、Xは置換されていてもよいメチレンではなく;
該化合物は以下ではない:
5-[4-(2-フェノキシエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(4-フェノキシブチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(3-フェニルプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
45-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン; または
5-[4-(3-フェノキシプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン。
【請求項４】
Wが存在しないか、-X1O-、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xが、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、および-S(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
但し、W-X-Yは-CH2-ではなく、かつ、
R1がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合W-X-Yは-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、または-O(CH2)4-ではない、
請求項3記載の化合物。
【請求項５】
Wが存在しないか、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xが、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、または-S(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンである、
請求項3記載の化合物。
【請求項６】
式(IV)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項1記載の化合物:
2017501226.tif 000473
(IV)中、
Wは-O-、-X1O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
X1は、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
但し、該化合物はベンジル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートではない。
【請求項７】
式(V)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項1記載の化合物:
2017501226.tif 000474
(V)中、
Wは-O-または-N(R5)-であり;
Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり; あるいは、Xは1個のR4と一緒になってC1〜C3アルキレン基またはC1〜C3アルケニレン基を形成し;
Yは-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-SO2-である。
【請求項８】
式(VI)の化合物、または任意の許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項1記載の化合物:
2017501226.tif 000475
(VI)中、
Wは-N(R5)-であり;
Xは-C(=O)-であり;
Yは-N(R5)-であり;
ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNである。
【請求項９】
W-X-Yが、以下からなる群より選択される少なくとも1つを形成する、請求項1記載の化合物:
2017501226.tif 000476
2017501226.tif 000477
2017501226.tif 000478
2017501226.tif 000479
、およびオキサジアゾリレン。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
5-(4-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(4-エトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)エタン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)ブタン-1-オン;
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)ブタン-1-オン;
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)プロパン-1-オン;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-ブロモベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-ブロモベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
5-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
5-(4-(2-((4-クロロナフタレン-1-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)エタン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)エタン-1-オン;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
3-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(5-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシエタン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-エチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(o-トリルオキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-エチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジメチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(m-トリルオキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)プロパン-1-オン;
5-(4-(3-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン;
5-(4-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-フルオロフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
ベンジル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)(ベンゾフラン-2-イル)メタノン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
5-(4-(((4-ブロモベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(R)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(S)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(R)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(S)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)メタノール;
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素;
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)尿素;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-ブロモベンズアミド;
2-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)エタン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロフェニル)プロパン-1-オン;
N-(3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)アセトアミド;
5-(4-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-((1H-インドール-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-([1,1'-ビフェニル]-2-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2-イソプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2-クロロ-6-メチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-エチルピペリジン-4-アミン;
(R)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-N,4-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-イソブチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(3,3-ジメチルブチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-ネオペンチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-クロロベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-イソブチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-ベンジル-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
(3-(((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)メチル)フェニル)メタノール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-エチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(4-メチルベンジル)ピペリジン-4-アミン;
(S)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-(イソキノリン-8-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-シクロプロピルフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
(R)-2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)-2-フェニルエタン-1-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
(R)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3-クロロベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン;
N-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
N-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(キノキサリン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)エタン-1-オール;
(R)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-イソプロピルフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-エチルフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-3-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-メチルベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-ブロモベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-イソプロピルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
(S)-2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)-2-フェニルエタン-1-オール;
N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
(R)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-(4-クロロフェニル)プロピル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
4-(((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-ベンジル-N-(4-ブロモフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-フルオロ-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン;
(S)-2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N,3-ジメチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-エチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-ベンジル-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)ブタン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N,N-ビス(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
(2-(((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)メチル)フェニル)メタノール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-(tert-ブチル)フェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(5-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-(イソキノリン-5-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(トリフルオロメチル)フェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(4-メチルフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-メトキシフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,4-ジクロロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジクロロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,3-ジメトキシフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-(ジメチルアミノ)フェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-メチルフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,5-ジメトキシフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,6-ジクロロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-アミン;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5-(4-(2-(2-(トリフルオロメチル)-フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2,6-ジクロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-((2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,5-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ジブロモベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,3-ジメチルベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジメトキシベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチルベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,4-ジフルオロベンズアミド;
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン;
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オン;
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(2,4,5-トリクロロフェニル)尿素;
1-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-クロロフェニル)尿素;
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(4-ブロモフェニル)尿素;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロベンズアミド;
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン;
N-(3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)アセトアミド;
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)プロパン-1-オール;
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)プロピル アセテート;
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)プロパン-1-オール;
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-2-イル)プロパン-1-オール;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
2-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-4-イル)エタノール;
4-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルブタン-2-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N,3-ジメチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-プロピルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)ブタン-2-イル)-N-エチルピペリジン-4-アミン;
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-1-オン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-プロピルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモベンジル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-クロロフェニル)-N-エチルメタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ジクロロベンズアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール;
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-4-プロピルピペリジン-4-アミン;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-フルオロ-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)アミノ)ピペリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
5-(4-(((3,4-ジクロロベンジル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(1-(4-ブロモフェネチル)オクタヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(2H)-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(((4-ブロモベンジル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
5-(4-(4-(4-ブロモフェニル)-1-フェニルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミントリフルオロ酢酸塩;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロパン-1-オン、および
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)エタン-1-オン。
【請求項１１】
下記である式(X)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、溶媒、補助剤、または希釈剤とを含む、薬学的製剤:
2017501226.tif 000480
(X)中、
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、または2であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アシルオキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R3は1個の窒素原子上の置換基であり、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり、ここでX1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Xは-C(=O)-、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ベンジル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
あるいは、W-X-Yはヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、またはC3〜C8シクロアルキレンを表し、いずれもC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、Y-Zは、Zが結合している1個の炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
あるいは、Y-Zは一緒になって、以下からなる群より選択される二環式複素環を形成し:
2017501226.tif 000481
式中、(a)と名付けられたNはXに共有結合しており、(b)と名付けられたNは1,3,4-トリアゾール環に共有結合しており;
あるいは、Yは存在せず、Xは結合であるかまたは上記定義の通りであり、Zは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含んでいてもよいC1〜C4アルキレン鎖によってWに共有結合的に接続された炭素原子であり、これにより、Z-X-Y-Wは一緒になって3〜7員炭素環または複素環を形成し;
R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-OC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-NHC(=NH)NH2、-NH-S(=O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-NH-S(=O)0〜2-アリール、および-NH-S(=O)0〜2-ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5はそれぞれ独立して水素、ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR5aからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され、ここでR5aはフェニル、ナフチル、または二環式ヘテロアリールであり、R5aは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項１２】
少なくとも1つの薬学的に許容される担体、溶媒、補助剤、または希釈剤を含む薬学的組成物の一部である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
その必要がある患者に式(X)の化合物の治療有効量を投与する段階を含む、該患者において酸性哺乳動物キチナーゼが関与する疾患または障害を処置する方法:
2017501226.tif 000482
(X)中、
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、または2であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アシルオキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R3は1個の窒素原子上の置換基であり、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり、ここでX1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Xは-C(=O)-、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ベンジル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
あるいは、W-X-Yはヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、またはC3〜C8シクロアルキレンを表し、いずれもC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、Y-Zは、Zが結合している1個の炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
あるいは、Y-Zは一緒になって、以下からなる群より選択される二環式複素環を形成し:
2017501226.tif 000483
式中、(a)と名付けられたNはXに共有結合しており、(b)と名付けられたNは1,3,4-トリアゾール環に共有結合しており;
あるいは、Yは存在せず、Xは結合であるかまたは上記定義の通りであり、Zは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含んでいてもよいC1〜C4アルキレン鎖によってWに共有結合的に接続された炭素原子であり、これにより、Z-X-Y-Wは一緒になって3〜7員炭素環または複素環を形成し;
R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-OC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-NHC(=NH)NH2、-NH-S(=O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-NH-S(=O)0〜2-アリール、および-NH-S(=O)0〜2-ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5はそれぞれ独立して水素、ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR5aからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され、ここでR5aはフェニル、ナフチル、または二環式ヘテロアリールであり、R5aは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【請求項１４】
その必要がある患者に請求項1〜10および12のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物または請求項11記載の少なくとも1つの薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、該患者において酸性哺乳動物キチナーゼを阻害する方法。
【請求項１５】
その必要がある患者に請求項1〜10および12のいずれか一項記載の少なくとも1つの化合物または請求項11記載の少なくとも1つの薬学的組成物の治療有効量を投与する段階を含む、該患者において喘息を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は2013年12月20日出願の米国仮特許出願第61/919,117号の米国特許法119条(e)項に基づく優先権を主張し、その出願全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
酸性哺乳動物キチナーゼ(AMCアーゼ)は、分子量約52.2kDの分泌酵素であり、通常は胃、唾液腺、および肺に見られる。この酵素は、人工キチン様基質の加水分解を触媒するものであり、酸性の最適pH値を有するという点で哺乳動物酵素のなかでも独特である。AMCアーゼはTH2炎症中にIL-13依存性機構を通じて誘導される。キチナーゼは、寄生虫および他の感染因子に対する先天免疫において主要な役割を果たすと考えられる。キチナーゼが、調節不全的に産生される場合に、アレルギーおよび/または喘息の発病においても重要な役割を果たすことが示唆されている。
【０００３】
喘息は、可逆性気道閉塞および気道過敏(AHR)の再発を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である。典型的な臨床症状としては、生命を脅かすようになるかまたは致命的になることがある、息切れ、喘鳴、咳嗽、および胸部絞扼感が挙げられる。既存の治療法は気管支痙攣および肺炎症の徴候を減少させることに重点を置いているが、喘息患者での肺機能低下の進行における長期気道リモデリングの役割に関する認識が高まっている。気道リモデリングとは、上皮平滑筋および筋線維芽細胞の過形成および/または異形成、上皮下の線維症およびマトリックス沈着を含む、いくつかの病理学的特徴を意味する。
【０００４】
アレルギー性喘息が、空気中のアレルゲンに対する不適切な炎症反応によって惹起されることが、一般に認められている。喘息患者の肺は、リンパ球、マスト細胞、および特に好酸球の著しい浸潤を示す。AMCアーゼは、抗原感作および抗原曝露IL-13トランスジェニックマウスの肺中で顕著に発現される。AMCアーゼmRNAは、公知の肺疾患がない患者の肺組織中では容易に検出されないが、喘息患者の組織中の上皮細胞および上皮下細胞中では組織学的かつ形態計測学的に検出されている。TH2炎症およびIL-13トランスジェニックモデルによれば、AMCアーゼは喘息患者の肺組織中で過大に発現される。
【０００５】
酸性哺乳動物キチナーゼを阻害する新規化合物が当技術分野において求められている。そのような化合物は、喘息などの疾患または障害を処置するために使用することができる。本発明はこの要求に対処するものである。
【発明の概要】
【０００６】
発明の簡単な概要
本発明は、式(I)の化合物、それを含有する薬学的組成物、ならびに喘息を処置しかつ/または喘息処置をモニタリングするためにそのような化合物および/または組成物を使用する方法を含む。
【０００７】
本発明はさらに、本発明の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、溶媒、補助剤、または希釈剤とを含む、薬学的組成物を含む。
【０００８】
本発明はさらに、本発明の化合物を作製する上で有用な合成中間体、ならびに本発明の化合物を調製する方法および該方法の範囲内で使用される中間体を含む。
【０００９】
本発明はさらに、酸性哺乳動物キチナーゼを阻害するための方法、および/またはその必要がある対象において喘息を処置する方法を含む。特定の態様では、本方法は、本発明の少なくとも1つの化合物または少なくとも1つの薬学的組成物の治療有効量を対象に投与する段階を含む。本発明はまた、本発明の方法の範囲内で化合物またはその薬学的組成物を使用するための説明書付きキット内の、該化合物または組成物を含む。
【００１０】
特定の態様では、本発明は、式(I)の化合物、または任意の許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物を提供する:
2017501226.tif 000002
(I)中、
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、または2であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アシルオキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R3は1個の窒素原子上の置換基であり、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり、ここでX1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Xは-C(=O)-、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ベンジル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
あるいは、W-X-Yはヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、またはC3〜C8シクロアルキレンを表し、いずれもC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、Y-Zは、Zが結合している1個の炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
あるいは、Y-Zは一緒になって、以下からなる群より選択される二環式複素環を形成し:
2017501226.tif 000003
式中、(a)と名付けられたNはXに共有結合しており、(b)と名付けられたNは1,3,4-トリアゾール環に共有結合しており;
あるいは、Yは存在せず、Xは結合であるかまたは上記定義の通りであり、Zは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含んでいてもよいC1〜C4アルキレン鎖によってWに共有結合的に接続された炭素原子であり、これにより、Z-X-Y-Wは一緒になって3〜7員炭素環または複素環を形成し;
R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-OC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-NHC(=NH)NH2、-NH-S(=O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-NH-S(=O)0〜2-アリール、および-NH-S(=O)0〜2-ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5はそれぞれ独立して水素、ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR5aからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され、ここでR5aはフェニル、ナフチル、または二環式ヘテロアリールであり、R5aは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
但し、式(I)の化合物は以下ではない:
5-[4-(1-ナフタレニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(1-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[3-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,3,4-トリメトキシフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,5-ジメチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-フェノキシエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(4-フェノキシブチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-アミノフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(3-クロロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[2-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(3-フェニルプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-フラニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-キノリニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
4-[[4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-ピペラジニル]メチル]-ベンゾニトリル;
5-[4-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2-ニトロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(3-フェノキシプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-ブチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(3-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
ベンジル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
5-[4-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン; または
5-[4-[(2-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン。
【００１１】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000004
(II)中、
Wは存在しないか、-O-、-X1-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、ベンジル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、または-S(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-である。
【００１２】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(III)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000005
(III)中、
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xは、C1〜C6アルキル、ベンジル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、および-S(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
但し、WおよびYがいずれも存在しない場合、Xは置換されていてもよいメチレンではなく;
該化合物は以下ではない:
5-[4-(2-フェノキシエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(4-フェノキシブチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(3-フェニルプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
45-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン; または
5-[4-(3-フェノキシプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン。
【００１３】
特定の態様では、Wは存在しないか、-X1O-、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;Xは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、および-S(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;但し、W-X-Yは-CH2-ではなく、かつ、R1がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合W-X-Yは-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、または-O(CH2)4-ではない。
【００１４】
特定の態様では、Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、または-S(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンである。
【００１５】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000006
(IV)中、
Wは-O-、-X1O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
X1は、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
但し、該化合物はベンジル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートではない。
【００１６】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(V)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000007
(V)中、
Wは-O-または-N(R5)-であり;
Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり; あるいは、Xは1個のR4と一緒になってC1〜C3アルキレン基またはC1〜C3アルケニレン基を形成し;
Yは-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-SO2-である。
【００１７】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(VI)の化合物、または任意の許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000008
(VI)中、
Wは-N(R5)-であり;Xは-C(=O)-であり;Yは-N(R5)-であり;ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNである。
【００１８】
特定の態様では、W-X-Yは、以下からなる群より選択される少なくとも1つを形成する:
2017501226.tif 000009
2017501226.tif 000010
2017501226.tif 000011
2017501226.tif 000012
、およびオキサジアゾリレン。
【００１９】
特定の態様では、本化合物は以下からなる群より選択される:
5-(4-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(4-エトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)エタン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)ブタン-1-オン;
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)ブタン-1-オン;
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)プロパン-1-オン;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-ブロモベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-ブロモベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
5-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
5-(4-(2-((4-クロロナフタレン-1-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)エタン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)エタン-1-オン;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
3-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(5-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシエタン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-エチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(o-トリルオキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-エチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジメチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(m-トリルオキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)プロパン-1-オン;
5-(4-(3-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン;
5-(4-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-フルオロフェノキシ)プロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)プロパン-1-オン;
ベンジル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)(ベンゾフラン-2-イル)メタノン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
5-(4-(((4-ブロモベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-クロロフェニル)メタンスルホンアミド;
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(R)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(S)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(R)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(S)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)メタノール;
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素;
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)尿素;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-ブロモベンズアミド;
2-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)エタン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロフェニル)プロパン-1-オン;
N-(3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)アセトアミド;
5-(4-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-((1H-インドール-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-([1,1'-ビフェニル]-2-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2-イソプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2-クロロ-6-メチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-エチルピペリジン-4-アミン;
(R)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-N,4-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-イソブチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(3,3-ジメチルブチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-ネオペンチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-クロロベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-イソブチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-ベンジル-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
(3-(((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)メチル)フェニル)メタノール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-エチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(4-メチルベンジル)ピペリジン-4-アミン;
(S)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-(イソキノリン-8-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-シクロプロピルフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
(R)-2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)-2-フェニルエタン-1-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
(R)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3-クロロベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン;
N-([1,1'-ビフェニル]-2-イルメチル)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
N-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(キノキサリン-2-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)エタン-1-オール;
(R)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(1-フェニルエチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-((3-フルオロピリジン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-イソプロピルフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-エチルフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-3-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-メチルベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-ブロモベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-イソプロピルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(ピリジン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
(S)-2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)-2-フェニルエタン-1-オール;
N-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
(R)-1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-(4-クロロフェニル)プロピル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
4-(((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)メチル)ベンゾニトリル;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-ベンジル-N-(4-ブロモフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(3,5-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-フルオロ-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-アミン;
(S)-2-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N,3-ジメチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-エチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-ベンジル-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)ブタン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-クロロ-6-メチルベンジル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N,N-ビス(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-アミン;
(2-(((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-クロロフェネチル)アミノ)メチル)フェニル)メタノール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-(tert-ブチル)フェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(5-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-((4-フルオロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-(イソキノリン-5-イルメチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(トリフルオロメチル)フェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(4-メチルフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-メトキシフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジメトキシフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,4-ジクロロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジクロロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,3-ジメトキシフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-(ジメチルアミノ)フェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2-メチルフェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェネチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,5-ジメトキシフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,6-ジクロロフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-アミン;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5-(4-(2-(2-(トリフルオロメチル)-フェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(2-(2,6-ジクロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-((2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2,5-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-フルオロベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ジブロモベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,3-ジメチルベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジメトキシベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチルベンズアミド;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2,4-ジフルオロベンズアミド;
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン;
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オン;
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(2,4,5-トリクロロフェニル)尿素;
1-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-クロロフェニル)尿素;
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(4-ブロモフェニル)尿素;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,4-ジフルオロベンズアミド;
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン;
N-(3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)アセトアミド;
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)プロパン-1-オール;
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)プロピル アセテート;
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)プロパン-1-オール;
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-フェニルプロピル)ピペラジン-2-イル)プロパン-1-オール;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
2-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-4-イル)エタノール;
4-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルブタン-2-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N,3-ジメチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-プロピルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(1-(4-クロロフェニル)ブタン-2-イル)-N-エチルピペリジン-4-アミン;
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン-1-オン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-プロピルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモベンジル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-クロロフェニル)-N-エチルメタンスルホンアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ジメチルアミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン;
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,5-ジクロロベンズアミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-3-メチルピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール;
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-4-プロピルピペリジン-4-アミン;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-クロロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-フルオロ-N-メチルピペリジン-4-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-メチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ピペリジン-4-アミン;
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)アミノ)ピペリジン-3-イル)プロパン-1-オール;
5-(4-(((3,4-ジクロロベンジル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(1-(4-ブロモフェネチル)オクタヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(2H)-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-(4-(((4-ブロモベンジル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド;
5-(4-(4-(4-ブロモフェニル)-1-フェニルブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミントリフルオロ酢酸塩;
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロパン-1-オン、および
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)エタン-1-オン。
【００２０】
特定の態様では、本発明は、下記である式(X)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、溶媒、補助剤、または希釈剤とを含む、薬学的製剤を提供する:
2017501226.tif 000013
(X)中、
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、または2であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アシルオキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R3は1個の窒素原子上の置換基であり、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり、ここでX1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Xは-C(=O)-、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ベンジル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
あるいは、W-X-Yはヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、またはC3〜C8シクロアルキレンを表し、いずれもC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、Y-Zは、Zが結合している1個の炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
あるいは、Y-Zは一緒になって、以下からなる群より選択される二環式複素環を形成し:
2017501226.tif 000014
式中、(a)と名付けられたNはXに共有結合しており、(b)と名付けられたNは1,3,4-トリアゾール環に共有結合しており;
あるいは、Yは存在せず、Xは結合であるかまたは上記定義の通りであり、Zは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含んでいてもよいC1〜C4アルキレン鎖によってWに共有結合的に接続された炭素原子であり、これにより、Z-X-Y-Wは一緒になって3〜7員炭素環または複素環を形成し;
R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-OC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-NHC(=NH)NH2、-NH-S(=O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-NH-S(=O)0〜2-アリール、および-NH-S(=O)0〜2-ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5はそれぞれ独立して水素、ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR5aからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され、ここでR5aはフェニル、ナフチル、または二環式ヘテロアリールであり、R5aは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
広範な局面では、本発明は、式(I)の化合物、任意の許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物、それを含有する薬学的組成物、ならびに喘息を処置しかつ/または喘息処置をモニタリングするために化合物および/または組成物を使用する方法を含む。
【００２２】
特定の態様では、本発明は、式(I)の化合物、または任意の許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物を含む:
2017501226.tif 000015
(I)中、
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、または2であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アシルオキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R3は1個の窒素原子上の置換基であり、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり、ここでX1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Xは-C(=O)-、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ベンジル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
あるいは、W-X-Yはヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、またはC3〜C8シクロアルキレンを表し、いずれもC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、Y-Zは、Zが結合している1個の炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
あるいは、Y-Zは一緒になって、以下からなる群より選択される二環式複素環を形成し:
2017501226.tif 000016
式中、(a)と名付けられたNはXに共有結合しており、(b)と名付けられたNは1,3,4-トリアゾール環に共有結合しており;
あるいは、Yは存在せず、Xは結合であるかまたは上記定義の通りであり、Zは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含んでいてもよいC1〜C4アルキレン鎖によってWに共有結合的に接続された炭素原子であり、これにより、Z-X-Y-Wは一緒になって3〜7員炭素環または複素環を形成し;
R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-OC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-NHC(=NH)NH2、-NH-S(=O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-NH-S(=O)0〜2-アリール、および-NH-S(=O)0〜2-ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5はそれぞれ独立して水素、ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR5aからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され、ここでR5aはフェニル、ナフチル、または二環式ヘテロアリールであり、R5aは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
但し、式(I)の化合物は以下ではない:
5-[4-(1-ナフタレニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(1-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[3-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,3,4-トリメトキシフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,4,6-トリメチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,5-ジメチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2,6-ジクロロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-フェノキシエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(4-フェノキシブチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-アミノフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(3-クロロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[2-ブロモ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(3-フェニルプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-フラニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-キノリニルメチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
4-[[4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-ピペラジニル]メチル]-ベンゾニトリル;
5-[4-[(2-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-フルオロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(2-ニトロフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(3-フェノキシプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[[4-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(4-ブチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[(3-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
ベンジル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート;
5-[4-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン; または
5-[4-[(2-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン。
【００２３】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000017
(II)中、
Wは存在しないか、-O-、-X1-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、ベンジル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、または-S(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-である。
【００２４】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(III)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000018
(III)中、
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xは、C1〜C6アルキル、ベンジル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、および-S(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
但し、WおよびYがいずれも存在しない場合、Xは置換されていてもよいメチレンではなく;
該化合物は以下ではない:
5-[4-(2-フェノキシエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(4-フェノキシブチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
5-[4-(3-フェニルプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン;
45-[4-(2-フェニルエチル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン; または
5-[4-(3-フェノキシプロピル)-1-ピペラジニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン。
【００２５】
特定の態様では、式(III)中、Wは存在しないか、-X1O-、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;Xは、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、および-S(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;但し、W-X-Yは-CH2-ではなく、かつ、R1がハロゲンで置換されていてもよいフェニルである場合W-X-Yは-CH(CH3)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、または-O(CH2)4-ではない。
【００２６】
他の態様では、式(III)中、Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、または-S(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンである。
【００２７】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000019
(IV)中、
Wは-O-、-X1O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり;
Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
X1は、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
但し、該化合物はベンジル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートではない。
【００２８】
特定の態様では、Wは-O-または-N(R5)-である。
【００２９】
特定の態様では、Yは存在しない。他の態様では、Yは-C(=O)-または-SO2-である。さらに他の態様では、Yは存在せず、WはNR5であり、R5は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されたC1〜C3アルキルである。
【００３０】
特定の態様では、Yは存在せず、WはNR5であり、R5は水素またはC1〜C6アルキルである。特定の態様では、Yは存在せず、WはNR5であり、R5は水素である。特定の態様では、Yは存在せず、WはNR5であり、R5はC1〜C6アルキルである。他の態様では、WはNR5であり、R5はメチルまたはエチルである。
【００３１】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(V)の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000020
(V)中、
Wは-O-または-N(R5)-であり;
Xは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり; あるいは、Xは1個のR4と一緒になってC1〜C3アルキレン基またはC1〜C3アルケニレン基を形成し;
Yは-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-SO2-である。
【００３２】
特定の態様では、Yは-C(=O)-または-S(=O)2-である。特定の態様では、X-R4はC2〜C3アルキレン基またはC1〜C3アルケニレン基である。特定の態様では、Yは-C(=O)-であり、WはOである。
【００３３】
特定の態様では、式(I)の化合物は、式(VI)の化合物、または任意の許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物である:
2017501226.tif 000021
(VI)中、
Wは-N(R5)-であり;Xは-C(=O)-であり;Yは-N(R5)-であり;ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNである。
【００３４】
特定の態様では、WおよびYはいずれもNHである。
【００３５】
特定の態様では、本発明は、式(X)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、および/もしくは溶媒和物を含む、薬学的製剤、ならびに、喘息を例えば含む酸性哺乳動物キチナーゼが関与する疾患および障害を処置するためにそのような製剤を使用する方法を含む:
2017501226.tif 000022
(X)中、
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、または2であり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、いずれも1個または複数のR4で置換されていてもよく;
R2はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アシルオキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択され;
R3は1個の窒素原子上の置換基であり、水素またはC1〜C6アルキルであり;
Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-であり、ここでX1は、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンであり;
Xは-C(=O)-、または、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ベンジル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンであり;
Yは存在しないか、-C(=O)-、-OC(=O)-、-N(R5)、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、-S(=O)2N(R5)-、-N(R5)CH2-、または-S(=O)2-であり;
あるいは、W-X-Yはヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、またはC3〜C8シクロアルキレンを表し、いずれもC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
ZはCH、C(C1〜C6アルキル)、またはNであり、ここでC1〜C6アルキルはハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
あるいは、Y-Zは、Zが結合している1個の炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
あるいは、Y-Zは一緒になって、以下からなる群より選択される二環式複素環を形成し:
2017501226.tif 000023
式中、(a)と名付けられたNはXに共有結合しており、(b)と名付けられたNは1,3,4-トリアゾール環に共有結合しており;
あるいは、Yは存在せず、Xは結合であるかまたは上記定義の通りであり、Zは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含んでいてもよいC1〜C4アルキレン鎖によってWに共有結合的に接続された炭素原子であり、これにより、Z-X-Y-Wは一緒になって3〜7員炭素環または複素環を形成し;
R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-OC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-NHC(=NH)NH2、-NH-S(=O)0〜2-(C1〜C6アルキル)、-NH-S(=O)0〜2-アリール、および-NH-S(=O)0〜2-ヘテロアリールからなる群より選択され;
R5はそれぞれ独立して水素、ならびに、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、およびR5aからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルより選択され、ここでR5aはフェニル、ナフチル、または二環式ヘテロアリールであり、R5aは、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
特定の態様では、Wが-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-である場合、XはC(=O)-ではない。
【００３７】
特定の態様では、式(I)の化合物は、実施例1〜37、39〜45、47〜76、78〜96、98〜123、125〜184、186、188、191〜206、208〜235、および237〜259からなる群より選択される少なくとも1つである。
【００３８】
特定の態様では、Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-X1-N(R5)-、-X1-O-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-である。他の態様では、Wは存在しないか、-O-、-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-である。
【００３９】
特定の態様では、YはNR5であり、R5は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されたC1〜C3アルキルである。他の態様では、YはNR5であり、R5は水素またはC1〜C6アルキルである。さらに他の態様では、YはNR5であり、R5は水素である。さらに他の態様では、YはNR5であり、R5はC1〜C6アルキルである。さらに他の態様では、YはNR5であり、R5はメチルまたはエチルである。
【００４０】
特定の態様では、WはNR5であり、R5は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニルで置換されたC1〜C3アルキルである。他の態様では、WはNR5であり、R5は水素またはC1〜C6アルキルである。さらに他の態様では、WはNR5であり、R5は水素である。さらに他の態様では、WはNR5であり、R5はC1〜C6アルキルである。さらに他の態様では、WはNR5であり、R5はメチルまたはエチルである。
【００４１】
特定の態様では、Xは、独立してC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ベンジル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)、-NHC(=O)(C1〜C6アルコキシ)、および-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいC1〜C6アルキレンである。
【００４２】
特定の態様では、R1は、1個または複数のR4で置換されていてもよいアリールである。他の態様では、R1は、1個または複数のR4で置換されていてもよいフェニルである。さらに他の態様では、R1は、1個または複数のR4で置換されていてもよいナフチルである。
【００４３】
特定の態様では、R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C3〜C7シクロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-SH、-S(=O)2(C1〜C6アルキル)、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、アミノ(C1〜C6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、および-C(=O)O(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される。他の態様では、R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、および-C(=O)O(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される。さらに他の態様では、R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される。さらに他の態様では、R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-OH、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される。さらに他の態様では、R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシからなる群より選択される。
【００４４】
特定の態様では、少なくとも1個のR4が存在する。他の態様では、R4はハロゲンである。さらに他の態様では、R1はフェニルであり、R4は4-ブロモである。さらに他の態様では、R1はフェニルであり、R4は4-クロロである。さらに他の態様では、R1はフェニルであり、R4は3-クロロである。さらに他の態様では、R1はフェニルであり、一方のR4は3-クロロであり、他方のR4は4-クロロである。さらに他の態様では、R1はフェニルであり、一方のR4は3-クロロであり、他方のR4は5-クロロである。さらに他の態様では、R1はフェニルであり、R4は3-フルオロまたは4-フルオロである。さらに他の態様では、R1はフェニルであり、R4はC1〜C6アルキルである。
【００４５】
特定の態様では、R4はメチルまたはエチルである。他の態様では、2個のR4が存在し、それぞれ独立してC1〜C6アルキルである。さらに他の態様では、一方のR4はC1〜C6アルキルであり、他方のR4はハロゲンである。さらに他の態様では、R4はC1〜C6アルコキシである。さらに他の態様では、R4はメトキシまたはエトキシである。
【００４６】
特定の態様では、R1は、1個または複数のR4で置換されていてもよいヘテロアリールである。さらに他の態様では、R1はフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリル、キノリニル、またはプリニルであり、いずれも1個または複数のR4で置換されていてもよい。
【００４７】
特定の態様では、R1は非置換である。他の態様では、R1は1個または複数のR4で置換されており、R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1〜C6アルキル)、-C(=O)N(C1〜C6アルキル)2、-C(=O)NHNH2、-C(=O)H、および-C(=O)O(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される。さらに他の態様では、R4はそれぞれ独立してハロゲン、-NO2、-CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される。
【００４８】
特定の態様では、nは1または2である。他の態様では、nは1である。さらに他の態様では、mは0、1、または2である。さらに他の態様では、mは0である。さらに他の態様では、mは1または2である。
【００４９】
特定の態様では、R2はそれぞれ独立してハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、アルコキシ(C1〜C6アルキル)、C1〜C6アシルオキシ(C1〜C6アルキル)、およびC1〜C6ハロアルコキシからなる群より選択される。さらに他の態様では、R2はそれぞれ独立してハロゲン、C1〜C6アルキル、-OH、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C6アルキル)、およびアルコキシ(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される。さらに他の態様では、R2はそれぞれ独立してC1〜C6アルキルおよびヒドロキシ(C1〜C6アルキル)からなる群より選択される。
【００５０】
特定の態様では、R3は水素である。他の態様では、R3はC1〜C6アルキルである。
【００５１】
特定の態様では、ZはCHである。他の態様では、ZはC(C1〜C6アルキル)であり、ここでアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、シアノ、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ、ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、およびC1〜C6ハロアルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに他の態様では、ZはC(CH3)である。
【００５２】
特定の態様では、Yは-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、または-N(R5)S(=O)2-である。さらに他の態様では、Yは-N(R5)-である。さらに他の態様では、Yは-N(R5)C(=O)-または-C(=O)N(R5)-である。さらに他の態様では、Yは-N(R5)S(=O)2-である。
【００５３】
特定の態様では、R5は水素である。他の態様では、R5は水素、メチル、またはエチルである。
【００５４】
特定の態様では、Xは置換されていてもよいC1〜C3アルキレンである。他の態様では、Xは置換されていてもよいC1〜C2アルキレンである。任意的な置換基としてはC1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、またはC1〜C6アルコキシが挙げられる。
【００５５】
特定の態様では、Xはメチレンである。他の態様では、Xはエチレンである。
【００５６】
特定の態様では、Y-Zは一緒になって、以下からなる群より選択される二環式複素環を形成する:
2017501226.tif 000024
式中、(a)と名付けられたNはXに共有結合しており、(b)と名付けられたNは1,3,4-トリアゾール環に共有結合している。
【００５７】
特定の態様では、Yは存在しない。他の態様では、Xは置換されていてもよいC1〜C3アルキレンである。さらに他の態様では、Xは置換されていてもよいC1〜C2アルキレンである。任意的な置換基としてはC1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、またはC1〜C6アルコキシが挙げられる。さらに他の態様では、Xはメチレンである。さらに他の態様では、Xはエチレンである。
【００５８】
特定の態様では、Wは-N(R5)-、-N(R5)C(=O)-、-C(=O)N(R5)-、-N(R5)S(=O)2-、または-S(=O)2N(R5)-である。他の態様では、Wは-N(R5)C(=O)-または-C(=O)N(R5)-である。さらに他の態様では、Wは-S(=O)2N(R5)-である。特定の態様では、Wは存在しない。
【００５９】
特定の態様では、W-X-Yは、1個または複数のC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、またはC1〜C6ハロアルコキシで置換されていてもよいヘテロアリーレンを表す。他の態様では、W-X-Yは3,5-オキサジアゾリレンまたは2,5-オキサジアゾリレンなどのオキサジアゾリレン部分を表す。
【００６０】
特定の態様では、ZはNである。
【００６１】
特定の態様では、Xは置換されていてもよいC1〜C3アルキレンである。任意的な置換基としてはC1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、またはC1〜C6アルコキシが挙げられる。他の態様では、Xはメチレンである。さらに他の態様では、Xは、C1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいプロピレンである。さらに他の態様では、Xは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいプロピレンである。
【００６２】
特定の態様では、Wは-O-または-N(R5)-であり、Yは存在しない。他の態様では、Wは-O-であり、Yは存在しない。さらに他の態様では、Xは置換されていてもよいC1〜C3アルキレンである。さらに他の態様では、Xは、C1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいC1〜C3アルキレンである。特定の態様では、Wは存在せず、Yは存在しない。
【００６３】
特定の態様では、Xは、C1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいエチレンである。他の態様では、Xは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいエチレンである。
【００６４】
特定の態様では、Wは存在せず、Yは-C(=O)-または-OC(=O)-である。他の態様では、Wは存在せず、Yは-C(=O)-である。さらに他の態様では、Xは置換されていてもよいC1〜C3アルキレンである。さらに他の態様では、Xは、C1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンである。
【００６５】
特定の態様では、Xは、C1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、または-NHC(=O)(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいエチレンである。他の態様では、Xは、-NH2、-OH、または-NHCO(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいエチレンである。
【００６６】
特定の態様では、Wは-O-または-N(R5)-であり、Yは-C(=O)-または-OC(=O)-である。他の態様では、Wは-O-または-N(R5)-であり、Yは-C(=O)-である。さらに他の態様では、Wは-O-であり、Yは-C(=O)-である。さらに他の態様では、Xは置換されていてもよいC1〜C3アルキレンである。さらに他の態様では、Xは、C1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、C1〜C6アルコキシ、または-NHCO(C1〜C6アルキル)で置換されていてもよいC1〜C3アルキレンである。
【００６７】
特定の態様では、Xは、C1〜C6アルキル、-NH2、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6アルキル)2、-OH、またはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいメチレンである。他の態様では、Xは、メチルまたはエチルで置換されていてもよいメチレンである。
【００６８】
特定の態様では、W-X-Yは
2017501226.tif 000025
2017501226.tif 000026
2017501226.tif 000027
を形成する。
【００６９】
特定の態様では、W-X-Yは
2017501226.tif 000028
を形成する。
【００７０】
特定の態様では、W-X-Yは
2017501226.tif 000029
を形成する。
【００７１】
特定の態様では、W-X-Yは
2017501226.tif 000030
を形成する。
【００７２】
特定の態様では、W-X-Yは
2017501226.tif 000031
を形成する。
【００７３】
特定の態様では、W-X-Yは
2017501226.tif 000032
を形成する。
【００７４】
特定の態様では、W-X-Yは
2017501226.tif 000033
を形成する。
【００７５】
治療用途
本発明は、その必要がある対象に本発明の1つまたは複数の化合物の有効量を投与する段階を含む、喘息および/または他のアレルギー性疾患を処置する方法を提供する。
【００７６】
別の局面では、本発明は、哺乳動物において喘息を処置するための剤をスクリーニングする方法を提供する。そのような方法は以下の段階のうち1つまたは複数を含みうる: (a) 酸性哺乳動物キチナーゼタンパク質と本発明の化合物および該キチナーゼの基質とを接触させる段階; (b) 該化合物が該キチナーゼの活性を阻害するか否かを確定する段階; ならびに(c) 該化合物が該キチナーゼの活性を阻害する場合に該化合物を喘息を処置するための剤として分類する段階。
【００７７】
別の局面では、本発明は、喘息の処置薬の有効性をモニタリングするための方法を提供する。そのような方法は以下の段階のうち1つまたは複数を含みうる: (a) 本発明の化合物を哺乳動物に投与する段階、および(b) 該化合物の投与後に該哺乳動物中での酸性哺乳動物キチナーゼの発現をモニタリングする段階。ここで、酸性哺乳動物キチナーゼの発現の減少は、該化合物が喘息や、枯草熱、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、または他のTh-2媒介もしくは関連疾患などのアレルギー性疾患を処置する上で有用であることを示す。
【００７８】
別の局面では、本発明は、喘息および/または他のアレルギー性疾患の処置薬の有効性をモニタリングするための方法を提供する。そのような方法は以下の段階のうち1つまたは複数を含みうる: (a) 本発明の化合物を哺乳動物に投与する段階、および(b) 該化合物の投与後に該哺乳動物から得られる気管支肺胞洗浄液、痰、または組織中での、IL-13、IL-5、IL-4、エオタキシン、IgEを含むがそれに限定されない炎症性メディエーター、または好酸球、好中球、もしくはリンパ球などの炎症細胞の発現をモニタリングする段階。ここで、発現減少は、該化合物が喘息、あるいは枯草熱、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、または他のTh-2媒介もしくは関連疾患などのアレルギー性疾患を処置する上で有用であることを示す。
【００７９】
本発明はさらに、真菌、虫、および寄生虫などの感染因子が引き起こす疾患を処置する方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする対象に本発明の1つまたは複数の化合物の有効量を投与する段階を含む。本発明はまた、アレルギーを処置する方法を提供し、該方法は、そのような処置を必要とする対象に本発明の1つまたは複数の化合物の有効量を投与する段階を含む。そのようなアレルギーは、チリダニおよびカビ、ゴキブリおよび他の昆虫、ペットまたは他の哺乳動物からのフケ、花粉、および他の植物抗原、胞子、カビ、および他の真菌源などの生物源、ならびにイソシアネートなどの化学物質を含む、多様な抗原が引き起こしうる。
【００８０】
本発明の化合物の塩、水和物、および溶媒和物は、薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であることが好ましい。
【００８１】
薬学的組成物
別の局面では、本発明は、本明細書の他の箇所に記載の1つまたは複数の化合物と、適切な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、組成物を提供する。担体、賦形剤、または希釈剤の正確な性質は、本組成物の所望の用途に依存するものであり、獣医学的用途に好適であるかまたは許容される性質からヒト用途に好適であるかまたは許容される性質までの範囲でありうる。本組成物は1つまたは複数のさらなる化合物を含んでもよい。
【００８２】
そのような疾患を処置または予防するために使用する場合、本明細書に記載の化合物を単独で、1つまたは複数の化合物の混合物として、あるいは、そのような疾患および/またはそのような疾患に関連する症状を処置するために有用な他の剤との混合または組み合わせで投与することができる。本化合物は、他の障害または疾病を処置するために有用な剤、例えばいくつかを挙げればステロイド、膜安定剤、5LO阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチまたはIgE合成阻害剤、IgGアイソタイプスイッチまたはIgG合成阻害剤、β-アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、COX阻害剤、メトトレキサート、抗TNF薬、レツキシン(retuxin)、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤、ならびに抗ヒスタミン剤との混合/組み合わせで投与することもできる。本化合物は、化合物それ自体の形態で、または化合物を含む薬学的組成物として投与することができる。
【００８３】
本化合物を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。本組成物は、薬学的に使用可能な製剤に本化合物を加工することを容易にする、1つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を使用して従来通り製剤化することができる。
【００８４】
本化合物は、それ自体で、または本明細書の他の箇所に記載の水和物、溶媒和物、N-オキシド、もしくは薬学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に製剤化することができる。通常、そのような塩は対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解性が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成可能である。
【００８５】
薬学的組成物は、局所、眼内、経口、頬側、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、膣内などを例えば含む実質的にあらゆる投与様式に好適な形態、または吸入もしくは吹送による投与に好適な形態を取りうる。
【００８６】
局所投与では、当技術分野において周知のように、本化合物を溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤などとして製剤化することができる。全身用製剤としては、注射、例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、くも膜下腔内注射、または腹腔内注射による投与用に設計された製剤、および経皮投与、経粘膜投与、経口投与、または肺内投与用に設計された製剤が挙げられる。
【００８７】
有用な注射用製剤としては、水性または油性媒体中の有効化合物の滅菌懸濁液剤、滅菌溶液剤、または滅菌乳剤が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの製剤化用剤を含有していてもよい。注射用製剤は単位剤形で、例えばアンプルまたは複数用量容器で提示されてもよく、添加された保存剤を含有していてもよい。あるいは、注射用製剤は、滅菌パイロジェンフリー水、滅菌緩衝液、滅菌ブドウ糖溶液などを含むがそれに限定されない好適な媒体で使用前に再構成される粉末形態で提供されてもよい。この目的で、有効化合物を凍結乾燥などの当技術分野において公知の任意の技術で乾燥させ、使用前に再構成することができる。
【００８８】
経粘膜投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は当技術分野において公知である。
【００８９】
経口投与では、薬学的組成物は、結合剤(例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤(例えば乳糖、結晶セルロース、もしくはリン酸水素カルシウム); 潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ); 崩壊剤(例えばジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって調製される、例えば舐剤、錠剤、またはカプセル剤の形態を取りうる。錠剤は、糖、フィルム、または腸溶コーティングを例えば用いて、当技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えばエリキシル剤、溶液剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態を取ってもよく、水または他の好適な媒体で使用前に構成される乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、CREMOPHORE(商標)または精留植物油); および保存料(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製することができる。この製剤は緩衝塩、保存料、調味料、着色料、および甘味料を適宜含有してもよい。周知のように、経口投与用製剤は本化合物の制御放出を与えるように好適に製剤化することができる。
【００９０】
頬側投与では、本組成物は、従来通り製剤化される錠剤または舐剤の形態を取りうる。
【００９１】
直腸および膣内の投与経路では、本化合物をカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する溶液剤(停留浣腸用)、坐薬、または軟膏剤として製剤化することができる。
【００９２】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与では、本化合物を、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用する加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレー剤の形態で好都合に送達することができる。加圧エアロゾル剤の場合、定量を送達するためのバルブを設けることで投与単位を確定することができる。本化合物と乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器中で使用されるカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチンで構成されるカプセルおよびカートリッジ)を製剤化することができる。
【００９３】
眼内投与では、本化合物を、眼に対する投与に好適な溶液剤、乳剤、懸濁液剤などとして製剤化することができる。眼に対する化合物の投与に好適な種々の媒体は当技術分野において公知である。
【００９４】
長期送達では、本化合物を、植え込みまたは筋肉内注射による投与用のデポー製剤として製剤化することができる。本化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共に(例えば許容される油中の乳剤として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。あるいは、経皮吸収用に本化合物を緩徐放出する粘着ディスク剤または粘着パッチ剤として製造される経皮送達系を使用することもできる。この目的で、浸透促進剤を使用することで本化合物の経皮浸透を促進することができる。
【００９５】
あるいは、他の薬学的送達系を使用することもできる。リポソームおよび乳濁液は、化合物を送達するために使用可能な送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド(DMSO)などの特定の有機溶媒を使用してもよい。
【００９６】
所望であれば、薬学的組成物をパックまたは分配装置として提示することができ、パックまたは分配装置は本化合物を含有する1つまたは複数の単位剤形を含むことができる。例えば、パックはブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含みうる。パックまたはディスペンサー装置には投与用説明書を添付することができる。
【００９７】
一般に、本明細書に記載の化合物またはその組成物は、意図する結果を実現するために有効な量、例えば、処置される特定の疾患を処置または予防するために有効な量で使用される。治療上の利点とは、患者が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず患者が感覚または状態の改善を報告するような、処置される基礎疾患の根絶もしくは寛解、および/または、基礎疾患に関連する1つもしくは複数の症状の根絶もしくは寛解のことを意味する。治療上の利点としては、改善が実現されるか否かにかかわらず疾患の進行を停止または遅延させることも一般に挙げられる。
【００９８】
投与される化合物の量は、処置される特定の徴候、投与様式、所望の利点が予防上の利点であるかまたは治療上の利点であるか、処置される徴候の重症度ならびに患者の年齢および体重、特定の化合物のバイオアベイラビリティー、選択される投与経路下での有効薬物化合物への変換の速度および効率などを例えば含む種々の要因に依存する。
【００９９】
特定の用途および投与様式での化合物の有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。有効投与量は、インビトロ活性および代謝アッセイにより最初に推定することができる。例えば、インビトロアッセイにおいて測定される特定の化合物のIC50以上である代謝産物有効化合物の循環血中濃度または血清中濃度を実現するように、動物中で使用される化合物の初期投与量を製剤化することができる。所望の投与経路を介する特定の化合物のバイオアベイラビリティーを考慮に入れてそのような循環血中濃度または血清中濃度を実現する投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。動物モデルなどのインビボデータから化合物の初期投与量を推定することもできる。上記の様々な疾患を処置または予防する上での有効代謝産物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当技術分野において周知である。化合物のバイオアベイラビリティーおよび/または化合物の有効代謝産物への代謝を試験するために好適な動物モデルも周知である。当業者は、ヒト投与に好適な特定の化合物の投与量を決定するために、そのような情報を日常的に応用することができる。
【０１００】
投与量は、通常約0.0001mg/kg/日、0.001mg/kg/日、または0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲であるが、特に有効代謝産物化合物の活性、該化合物のバイオアベイラビリティー、その代謝動態および他の薬物動態特性、投与様式、ならびに上記で説明した様々な他の要因といった要因に応じてそれより多いかまたは少ないことがある。治療効果または予防効果を維持するために十分な化合物および/または有効代謝産物化合物の血漿中レベルを与えるために、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。例えば、特に投与様式、処置される具体的な徴候、および処方医の判断に応じて、化合物を週1回、週数回(例えば隔日)、毎日1回、または毎日複数回投与することができる。局部局所投与などの局部投与または選択的取り込みの場合では、化合物および/または有効代謝産物化合物の有効局部濃度は血漿中濃度に関連しないことがある。当業者は、過度の実験なしに有効局部投与量を最適化することが可能である。
【０１０１】
定義
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施および試験に使用することができるが、好ましい方法および材料を記載する。本明細書において使用される以下の各用語は、この節においてそれに関連づけられる意味を有する。
【０１０２】
本明細書において、「a」および「an」という冠詞は、1つまたは2つ以上(すなわち少なくとも1つ)である該冠詞の文法上の対象を意味するように使用される。例として、「ある要素」とは1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
【０１０３】
量、持続時間などの測定可能な値に言及する際に本明細書において使用される「約」という用語は、開示される方法を行う上で適切である、特定の値から±20%または±10%、より好ましくは±5%、さらに好ましくは±1%、さらに好ましくは±0.1%の変動を包含するように意図されている。
【０１０４】
名称が付いた置換基とその親部分との間の結合の結合順序を示すために、本明細書において使用される用語に一重ダッシュ記号「-」または二重ダッシュ記号「=」が先行および/または後続することができ、一重ダッシュ記号は単結合を示し、二重ダッシュ記号は二重結合を示す。一重ダッシュ記号または二重ダッシュ記号の非存在下では、単結合が置換基とその親部分との間に形成されていると理解され、さらには、ダッシュ記号が別途示さない限り、置換基は「左から右へ」読まれるように意図されている。例えば、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシおよび-OC(O)C1〜C6アルキルは同一の官能基を示し、同様に、アリールアルキルおよび-アルキルアリールは同一の官能基を示す。
【０１０５】
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、別途指定がない限り2〜10個の炭素を含有し、かつ少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としてはエテニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-メチル-1-ヘプテニル、3-デセニル、および3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルが挙げられるがそれに限定されない。
【０１０６】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるがそれに限定されない。
【０１０７】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、別途指定がない限り1〜10個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、およびn-デシルが挙げられるがそれに限定されない。「アルキル」基は、2個の他の部分の間の連結基である場合、やはり直鎖または分岐鎖であることができ、例としては-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CHC(CH3)-、および-CH2CH(CH2CH3)CH2-が挙げられるがそれに限定されない。
【０１０８】
「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を意味する。「アルキレン鎖」とはポリメチレン基、すなわち-(CH2)n-のことであり、ここでnは正の整数、好ましくは1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、または2〜3である。置換アルキレン鎖とは、1個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基のことである。好適な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載の置換基が挙げられる。アルキレン鎖は、1つまたは複数の位置において脂肪族基または置換脂肪族基で置換されていてもよい。
【０１０９】
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としてはアセチレニル、1-プロピニル、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、および1-ブチニルが挙げられるがそれに限定されない。
【０１１０】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、少なくとも1個の芳香環、例えばフェニルを含有する芳香族炭化水素環系(すなわち単環式アリール)、または少なくとも1個の芳香族炭化水素環、例えばフェニルを含有する二環式環系、または環系の芳香族部分中に炭素原子のみを含有する芳香族二環式環を意味する。好ましいアリール基は6〜14個の環員、より好ましくは6〜10個の環員を有する。アリール基の例としては例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、インデニル、2,3-ジヒドロインデニル、およびビフェニルが挙げられる。特定の態様では、二環式アリールはアズレニル、ナフチル、または、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、もしくは単環式ヘテロシクリルに縮合したフェニルでありうる。特定の態様では、アリール基はフェニル基およびナフチル基である。特定の態様では、アリール基はフェニルである。二環式アリールは、環系の芳香族部分内、例えば二環式系のフェニル部分内に含まれる任意の炭素原子を通じて、またはナフチル環もしくはアズレニル環内の任意の炭素原子を通じて、親分子部分に結合している。二環式アリールの縮合単環式シクロアルキル部分または縮合単環式ヘテロシクリル部分は1個または2個のオキソ基および/またはチア基で置換されていてもよい。二環式アリールの代表例としてはアズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン-1-イル、ジヒドロインデン-2-イル、ジヒドロインデン-3-イル、ジヒドロインデン-4-イル、2,3-ジヒドロインドール-4-イル、2,3-ジヒドロインドール-5-イル、2,3-ジヒドロインドール-6-イル、2,3-ジヒドロインドール-7-イル、インデン-1-イル、インデン-2-イル、インデン-3-イル、インデン-4-イル、ジヒドロナフタレン-2-イル、ジヒドロナフタレン-3-イル、ジヒドロナフタレン-4-イル、ジヒドロナフタレン-1-イル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2H-クロメン-2-オン-5-イル、2H-クロメン-2-オン-6-イル、2H-クロメン-2-オン-7-イル、2H-クロメン-2-オン-8-イル、イソインドリン-1,3-ジオン-4-イル、イソインドリン-1,3-ジオン-5-イル、インデン-1-オン-4-イル、インデン-1-オン-5-イル、インデン-1-オン-6-イル、インデン-1-オン-7-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサン-6-イル、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-オン-5-イル、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-オン-6-イル、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-オン-7-イル、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-オン-8-イル、ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-オン-5-イル、ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-オン-6-イル、ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-オン-7-イル、ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-オン-8-イル、キナゾリン-4(3H)-オン-5-イル、キナゾリン-4(3H)-オン-6-イル、キナゾリン-4(3H)-オン-7-イル、キナゾリン-4(3H)-オン-8-イル、キノキサリン-2(1H)-オン-5-イル、キノキサリン-2(1H)-オン-6-イル、キノキサリン-2(1H)-オン-7-イル、キノキサリン-2(1H)-オン-8-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン-4-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-��ン-5-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン-6-イル、およびベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン-7-イルが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、二環式アリールは(i) ナフチル、あるいは、(ii) 5員もしくは6員単環式シクロアルキル、5員もしくは6員単環式シクロアルケニル、または5員もしくは6員単環式ヘテロシクリルに縮合したフェニル環であり、ここで縮合シクロアルキル基、縮合シクロアルケニル基、および縮合ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである1個または2個の基で置換されていてもよい。
【０１１１】
本発明のアリール基は、本明細書に示す様々な基で置換されていてもよい。したがって、アリール環系内に存在しかつ置換に利用可能な任意の炭素原子は、例えばハロゲン、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NH(C1〜C8アルキル)、N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C3〜C10シクロアルキル、(C3〜C10シクロアルキル)アルキル、(C3〜C10シクロアルキル)アルコキシ、C2〜C9ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C8)アルコキシ、オキソ、アミノ(C1〜C8)アルキル、モノおよびジ(C1〜C8アルキル)アミノ(C1〜C8)アルキル、C1〜C8アシル、C1〜C8アシルオキシ、C1〜C8スルホニル、C1〜C8チオ、C1〜C8スルホンアミド、ならびに/またはC1〜C8アミノスルホニルなどの種々の環置換基にさらに共有結合していてもよい。
【０１１２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、いずれか一方の基が独立して置換されていてもよい、アルキル基に共有結合した本明細書に定義されるアリール基を含む。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含むがそれに限定されないアリール(C1〜C6)アルキルである。本明細書において使用される「アラルキル」および「アリールアルキル」という用語は互換的である。
【０１１３】
本明細書において使用される「シアノ」および「ニトリル」という用語は、-CN基を意味する。
【０１１４】
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式のシクロアルキル環系を意味する。単環式環系とは、飽和または不飽和でありうるが芳香族ではありえない、3〜8個の炭素原子を含有する環状炭化水素基のことである。特定の態様では、シクロアルキル基は完全飽和である。単環式シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は架橋単環式環または縮合二環式環である。架橋単環式環は単環式シクロアルキル環を含有し、ここで、単環式環の2個の隣接しない炭素原子は、1〜3個のさらなる炭素原子のアルキレン橋(すなわち、wが1、2、または3である形態-(CH2)w-の架橋基)によって連結されている。二環式環系の代表例としてはビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、およびビシクロ[4.2.1]ノナンが挙げられるがそれに限定されない。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した、単環式シクロアルキル環を含有する。架橋または縮合二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を通じて親分子部分に結合している。シクロアルキル基は、独立してオキソまたはチアである1個または2個の基で置換されていてもよい。特定の態様では、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、5員もしくは6員単環式シクロアルキル、5員もしくは6員単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または5員もしくは6員単環式ヘテロアリールに縮合した、5員もしくは6員単環式シクロアルキル環であり、ここで縮合二環式シクロアルキルは、独立してオキソまたはチアである1個または2個の基で置換されていてもよい。
【０１１５】
本発明のシクロアルキル基は、本明細書に示す様々な基で置換されていてもよい。したがって、シクロアルキル環系内に存在しかつ置換に利用可能な任意の炭素原子は、例えばハロゲン、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NH(C1〜C8アルキル)、-N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C3〜C10シクロアルキル、(C3〜C10シクロアルキル)アルキル、(C3〜C10シクロアルキル)アルコキシ、C2〜C9ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C8)アルコキシ、オキソ、アミノ(C1〜C8)アルキル、モノおよびジ(C1〜C8アルキル)アミノ(C1〜C8)アルキル、C1〜C8アシル、C1〜C8アシルオキシ、C1〜C8スルホニル、C1〜C8チオ、C1〜C8スルホンアミド、ならびにC1〜C8アミノスルホニルなどの種々の環置換基にさらに結合していてもよい。
【０１１６】
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、-Cl、-Br、-I、および/または-Fを意味する。
【０１１７】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて、1個または複数のハロゲン原子で置換された脂肪族基、アルキル基、アルケニル基、またはアルコキシ基を意味する。
【０１１８】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の芳香族複素環を含有する単環式ヘテロアリールまたは二環式環系を意味する。好ましいヘテロアリール基は5〜14個の環員を有し、ここで1〜4個の環員は、O、N、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCである。特定の態様では、ヘテロアリール基は5〜10個の環員を有し、ここで1〜4個の環員は、O、N、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCである。アリール基の例としては例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、インデニル、2,3-ジヒドロインデニル、およびビフェニルが挙げられる。特定の態様では、ヘテロアリール基は、5員環または6員環を有する単環式ヘテロアリール基である。5員環は、2個の二重結合、ならびに1個、2個、3個、または4個の窒素原子および場合によって1個の酸素原子または硫黄原子からなる。6員環は、3個の二重結合および1個、2個、3個、または4個の窒素原子からなる。5員または6員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を通じて親分子部分に接続されている。単環式ヘテロアリールの代表例としてはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられるがそれに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した、単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキル部分または縮合ヘテロシクリル部分は、独立してオキソまたはチアである1個または2個の基で置換されていてもよい。二環式ヘテロアリールが縮合シクロアルキル環、縮合シクロアルケニル環、または縮合ヘテロシクリル環を含有する場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分内に含まれる任意の炭素原子または窒素原子を通じて親分子部分に接続されている。二環式ヘテロアリールが、ベンゾ環に縮合した単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系内の任意の炭素原子または窒素原子を通じて親分子部分に接続されている。二環式ヘテロアリールの代表例としてはベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、5,6-ジヒドロキノリン-2-イル、5,6-ジヒドロイソキノリン-1-イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、チエノピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、および6,7-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-4(5H)-オニルが挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、5員もしくは6員単環式シクロアルキル、5員もしくは6員単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または5員もしくは6員単環式ヘテロアリールに縮合した、5員もしくは6員単環式ヘテロアリール環であり、ここで縮合シクロアルキル基、縮合シクロアルケニル基、および縮合ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである1個または2個の基で置換されていてもよい。
【０１１９】
本発明のヘテロアリール基は、本明細書に示す様々な基で置換されていてもよい。したがって、ヘテロアリール環系内に存在しかつ置換に利用可能な任意の炭素原子は、例えばハロゲン、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NH(C1〜C8アルキル)、-N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C3〜C10シクロアルキル、(C3〜C10シクロアルキル)アルキル、(C3〜C10シクロアルキル)アルコキシ、C2〜C9ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C8)アルコキシ、オキソ、アミノ(C1〜C8)アルキル、モノおよびジ(C1〜C8アルキル)アミノ(C1〜C8)アルキル、C1〜C8アシル、C1〜C8アシルオキシ、C1〜C8スルホニル、C1〜C8チオ、C1〜C8スルホンアミド、ならびにC1〜C8アミノスルホニルなどの種々の環置換基にさらに結合していてもよい。
【０１２０】
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は互換的であり、単環式複素環または二環式複素環を意味する。本発明のヘテロシクロアルキルアリール基は3〜14個の環員を有し、ここで1〜4個の環員は、O、N、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCである。特定の態様では、ヘテロシクロアルキル基は5〜10個の環員を有し、ここで1〜4個の環員は、O、N、およびSからなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCである。したがって、単環式複素環は、飽和または不飽和であるが芳香族ではない、独立してO、N、およびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3員環、4員環、5員環、6員環、または7員環である。3員環または4員環は、O、N、およびSからなる群より選択される1個のヘテロ原子を含有する。5員環は、0個または1個の二重結合、ならびにO、N、およびSからなる群より選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有しうる。6員環または7員環は、0個、1個、または2個の二重結合、ならびにO、N、およびSからなる群より選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を通じて親分子部分に接続されている。単環式複素環の代表例としてはアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオラニル、1,3-ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられるがそれに限定されない。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールに縮合した、単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を通じて親分子部分に接続されている。二環式ヘテロシクリルの代表例としては2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル、インドリン-1-イル、インドリン-2-イル、インドリン-3-イル、2,3-ジヒドロベンゾチエン-2-イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ-1H-インドリル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである1個または2個の基で置換されていてもよい。特定の態様では、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、5員もしくは6員単環式シクロアルキル、5員もしくは6員単環式シクロアルケニル、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル、または5員もしくは6員単環式ヘテロアリールに縮合した、5員もしくは6員単環式ヘテロシクリル環であり��ここで二環式ヘテロシクリルは、独立してオキソまたはチアである1個または2個の基で置換されていてもよい。
【０１２１】
本発明のヘテロシクロアルキル基は、本明細書に示す様々な基で置換されていてもよい。したがって、ヘテロシクロアルキル環系内に存在しかつ置換に利用可能な任意の炭素原子は、例えばハロゲン、-OH、-NO2、-CN、-NH2、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、-NH(C1〜C8アルキル)、-N(C1〜C8アルキル)(C1〜C8アルキル)、C3〜C10シクロアルキル、(C3〜C10シクロアルキル)アルキル、(C3〜C10シクロアルキル)アルコキシ、C2〜C9ヘテロシクロアルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、ハロ(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C8)アルコキシ、オキソ、アミノ(C1〜C8)アルキル、モノおよびジ(C1〜C8アルキル)アミノ(C1〜C8)アルキル、C1〜C8アシル、C1〜C8アシルオキシ、C1〜C8スルホニル、C1〜C8チオ、C1〜C8スルホンアミド、ならびにC1〜C8アミノスルホニルなどの種々の環置換基にさらに結合していてもよい。
【０１２２】
本明細書において使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、二価のヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル)基、すなわち、3〜10個の員ならびにS、O、およびNより選択される1〜4個のヘテロ原子を有する環状アルキレン基を意味する。一例はピペリジン-2,3-ジカルボン酸であり、すなわち、その化合物中で、ピペリジン環はヘテロシクリル基である。
【０１２３】
本明細書において使用される「ニトロ」という用語は、-NO2基を意味する。
【０１２４】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、=O基を意味する。
【０１２５】
本明細書において使用される「飽和の」という用語は、言及される化学構造が多重炭素-炭素結合を含有しないことを意味する。例えば、本明細書に定義される飽和シクロアルキル基として、シクロヘキシル、シクロプロピルなどが挙げられる。
【０１２６】
本明細書において使用される「置換された」という用語は、置換によって安定な化合物または化学的に実行可能な化合物が得られるという条件で、指定される部分の水素基が特定の置換基の基で置き換えられていることを意味する。指定される原子に関して使用される場合の「置換可能な」という用語は、水素基が該原子に結合しており、水素基が好適な置換基の基で置き換え可能であることを意味する。
【０１２７】
本明細書において使用される「1つまたは複数の」置換基という語句は、安定性および化学的実行可能性に関する上記の条件が満たされるという条件で、1から利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最大数までに等しい置換基の数を意味する。別途指示がない限り、置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置において置換基を有することができ、置換基は同一でも異なっていてもよい。本明細書において使用される「独立して選択される」という用語は、単一の化合物中で、複数回出現する所与の変動要素について同一の値または異なる値を選択することができることを意味する。
【０１２８】
本明細書において使用される「チア」という用語は、=S基を意味する。
【０１２９】
本明細書において使用される「不飽和の」という用語は、言及される化学構造が少なくとも1つの多重炭素-炭素結合を含有するが芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書に定義される不飽和シクロアルキル基として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１３０】
当業者には、本発明の特定の化合物が互変異性形態で存在することができ、本化合物のすべてのそのような互変異性形態が本発明の範囲内であることは明らかであろう。別途記載がない限り、本明細書に示す構造は、該構造のすべての立体化学形態、すなわち各不斉中心に対するR配置およびS配置を含むようにも意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。RおよびSの両方の立体化学的異性体、ならびにすべてのその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３１】
「薬学的に許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織との接触に好適であり、妥当なベネフィット/リスク比に相応しているか、あるいは、ヒトまたは家畜における使用に許容されると米国食品医薬品局が別途認定したものである、化合物、原料、組成物、および/または剤形を意味する。
【０１３２】
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物、水和物、およびクラスレートを意味する。好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例としては硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸(リン酸水素塩およびリン酸二水素塩を含む)が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては例えば、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製することができる。
【０１３３】
「治療有効量」とは、対象に投与される際に、本明細書に記載の疾患または障害の処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、障害およびその重症度、ならびに処置すべき対象の年齢に応じて変動するが、当業者が日常的に決定することができる。
【０１３４】
「調節すること」または「調節する」とは、喘息などであるがそれに限定されない機能、状態、または障害の処置、予防、抑制、強化、または誘導を意味する。
【０１３５】
本明細書において使用される「処置すること」または「処置」は、対象、好ましくはヒトにおける本明細書に記載の疾患または障害の処置を網羅するものであり、(i) 疾患もしくは障害を阻害すること、すなわちその発生を停止させること; (ii) 疾患もしくは障害を軽減すること、すなわち障害の退行を引き起こすこと; (iii) 障害の進行を遅延させること; および/または(iv) 疾患もしくは障害の1つもしくは複数の症状を阻害するか、軽減するか、寛解させるか、もしくはその進行を遅延させることを含む。
【０１３６】
「対象」とは、本明細書に記載の1つまたは複数の疾患および障害に罹患しているかまたは罹患する可能性がある、温血動物、例えば哺乳動物、例えばヒト、またはヒト小児を意味する。
【０１３７】
「EC50」とは、特定の試験化合物が誘導、誘発、または増強する特定の応答の最大発現の50%の用量依存的応答を誘発する、特定の試験化合物の投与量、濃度、または量を意味する。
【０１３８】
「IC50」とは、最大応答を測定するアッセイにおいて最大応答の50%阻害を実現する特定の試験化合物の量、濃度、または投与量を意味する。
【０１３９】
本開示を通じて、本発明の様々な局面を範囲という形で提示することができる。範囲という形での記述が、単に便宜および簡潔さを目的としており、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1〜6などの範囲に関する記述は、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、2.7、3、4、5、5.1、5.3、5.5、および6を具体的に開示したものと考えるべきである。このことは範囲の幅に関係なく当てはまる。
【０１４０】
調製方法
本発明の化合物を公知の化学反応および手順の使用によって調製することができる。本発明の化合物を合成するための代表的方法を以下に提示する。多くの場合、所望の目的化合物に必要な置換基の性質が、好ましい合成方法を決定すると理解されよう。これらの方法のすべての変動可能な基は、以下に具体的に定義されない限り、一般的説明に記載の通りである。
【０１４１】
当業者は、以下の実施例に示すように、出発原料および反応条件が変動しうること、反応の順序が改変されうること、ならびに、化合物を生成するために使用されるさらなる工程が本発明に包含されうることを認識するであろう。開示される化合物を合成するために有用な一般公知の化学合成スキームおよび条件を示す多くの一般的な参考文献が入手可能である(例えばSmith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; またはVogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978を参照)。
【０１４２】
出発原料は、商業的供給源から得ることができるか、または当業者に公知である既成の文献記載の方法によって調製することができる。反応は、使用される試薬および材料に適していて、かつ実行される変換に好適である溶媒中で行われる。有機合成分野の当業者は、分子上に存在する官能基が、提示される変換に対応するはずであることを理解するであろう。本発明の所望の化合物を得るには、合成工程の順序を修正する判断、または別のプロセススキームとの比較で1つの特定のプロセススキームを選択する判断が時々必要になる。
【０１４３】
いくつかの場合では、特定の反応性官能基の保護が、いくつかの上記変換を実現するために必要でありうる。一般に、そのような保護基の必要性、ならびにそのような基の結合および除去を行うために必要な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。熟練した開業医に多くの選択肢を説明する権威ある解説は、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999、"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、"Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、および/またはJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974にある。保護基は、当技術分野に公知の方法を使用して、好都合な後続の段階で除去することができる。本出願において言及される、特許を含むすべての論文および参考文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１４４】
本発明の化合物の調製用の代表的な合成手順を以下に概説する。別途記載がない限り、置換基は上記定義と同一の意味を有する。
【０１４５】
2017501226.tif 000034
スキーム1は、アミノトリアゾロピペラジンの調製を示す。反応によって、相互交換可能な3つのありうる互変異性体が得られる。本明細書を通じて、便宜的に1つのトリアゾール互変異性体のみを示す。1つの方法(方法A)では、置換ピペラジンとジメチルシアノカルボンイミドジチオエートとを無水アセトニトリル中で一緒にし、終夜還流させる。中間体の形成後、ヒドラジン水和物一水和物を反応混合物に加え、反応が完了するまで還流を続ける。別の方法(方法B)では、各工程について上記反応を160℃で1時間のマイクロ波照射によって行う。
【０１４６】
2017501226.tif 000035
BOC保護ピペラジンに対する同様の化学反応を使用することで、例えば還元的アミノ化によるさらなる合成用の中間体としての非置換アミノトリアゾロピペラジンを調製することができる(スキーム2)。当業者に明らかなように、他のアルキル化反応、アシル化反応、またはスルホニル化反応を使用することで、この位置に置換基を結合させることもできる。
【０１４７】
方法AまたはBによる本開示の化合物の調製に有用である好適な置換ピペラジンを、以下のように調製することができる。
2017501226.tif 000036
臭化アルキルおよび炭酸セシウムをジメチルホルムアミド中で保護ピペラジンに加え、反応が完了するまで系を室温で攪拌する。TFA/CH2Cl2中にて室温で攪拌することで保護基を除去することによって置換ピペラジンを得る。
【０１４８】
2017501226.tif 000037
フェノールの乾燥THF溶液、続いてα-ブロモカルボン酸(Rxは水素、または上記X変動要素上の任意的な置換基である)の溶液を、水素化ナトリウムで処理する。得られたα-アリールオキシカルボン酸をジクロロメタン中で保護ピペラジン、HATU、およびDIPEAによって処理する。保護基を除去することで置換ピペラジンを得る。
【０１４９】
方法AまたはBによる本開示の化合物の調製に有用である好適な置換ピペリジンを、以下のように調製することができる。
2017501226.tif 000038
保護ピペリジンを置換塩化ベンゼンスルホニル、トリエチルアミン、および溶媒で処理する。保護基を除去することで置換ピペリジンを得る。
【実施例】
【０１５０】
本発明の化合物の調製を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の真意または範囲を実施例に記載される特定の手順および化合物に限定するものと解釈されるべきではない。すべての場合において、別途指定がない限り、カラムクロマトグラフィーはシリカゲル固相を使用して行う。
【０１５１】
実施例1
5-(4-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000039
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000040
窒素導入管、還流冷却器、および漂白トラップを備えた100mL一つ口RBFに1-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]ピペラジン(0.0553g、0.2466mmol)、ジメチル シアノカルボンイミドジチオエート(0.0361g、0.2466mmol)、および無水アセトニトリル(20mL)を加えた。反応液を窒素下で終夜還流させた。TLCおよびMSによって所望の中間体の存在を確認した。反応液を精製せずに持ち越した。ESI-LCMS m/z calculated for C15H19FN4OS; expected 322.4; found 323.2 [M+H]+。
【０１５２】
工程2
5-(4-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
工程1の反応液にヒドラジン水和物一水和物(0.1929g、2.466mmol、187μL)を加えた。反応液を16時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を逆相HPLCで精製して所望の生成物を白色固体(0.020g、収率26.5%)として得た。
2017501226.tif 000041
【０１５３】
実施例2
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000042
工程1
メチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000043
1-[2-(4-クロロフェノキシ)-エチル]ピペラジンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C15H19ClN4OS; expected 338.9; found 339.2 [M+H]+。
【０１５４】
工程2
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
メチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)エチル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.100g、収率62%)として得た。
2017501226.tif 000044
【０１５５】
実施例3
5-(4-(4-エトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000045
工程1
メチル N-シアノ-4-(4-エトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000046
1-[(4-エトキシフェニル)メチル]-ピペラジンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C16H22N4OS; expected 318.4; found 319.2 [M+H]+。
【０１５６】
工程2
5-(4-(4-エトキシフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
メチル N-シアノ-4-(4-エトキシベンジル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.108g、収率72%)として得た。
2017501226.tif 000047
【０１５７】
実施例4
1-[4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモフェノキシ)-エタン-1-オン
2017501226.tif 000048
工程1
メチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)アセチル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000049
2-(4-ブロモフェノキシ)-1-(1-ピペラジニル)エタノンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C15H17BrN4O2S; expected 397.3; found 398.2 [M+H]+。
【０１５８】
工程2
1-[4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモフェノキシ)-エタン-1-オン
メチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)アセチル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.102g、収率54%)として得た。
2017501226.tif 000050
【０１５９】
実施例5
1-[4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモフェノキシ)ブタン-1-オン
2017501226.tif 000051
工程1
2-(4-ブロモフェノキシ)ブタン酸
2017501226.tif 000052
三つ口フラスコにアルゴン下で水素化ナトリウム(3当量、ミネラルオイル中60%)を乾燥THF(1ml/mmol)と共に加えた。4-ブロモフェノールの乾燥THF(0.1ml/mmol)溶液を滴下した(水素の発生、およびフェノールのナトリウム塩の形成による発熱効果が観察された)。フェノールの添加が完了した時点で、反応混合物を周囲温度で15分間攪拌した。その後、2-ブロモ酪酸(1.2当量)の乾燥THF(0.1ml/mmol)溶液をアルゴン下で滴下した(水素の発生、および酸のナトリウム塩の形成による発熱効果が観察された)。酸の添加が完了した時点で、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。TLCは出発フェノールを示さなかった。反応混合物をメタノールで慎重に反応停止させ、溶媒を減圧除去し、残渣を1M NaOHに溶解させ、エーテルで洗浄した(ミネラルオイルを除去した)。塩基性の水層を6M HClでpH=2に酸性化し、生成物をエーテルで抽出した(3回)。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧除去して生成物を帯黄白色固体として得た。生成物をEt2O/ヘキサンから再結晶して標記化合物を白色固体(収率88%)として得た。ESI MS for C10H11BrO3; expected 259.1; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 258.3/260.3 [M-H]-。
2017501226.tif 000053
【０１６０】
工程2
tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブタノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000054
2-(4-ブロモフェノキシ)ブタン酸(1当量)をジクロロメタン(2mL/mmol)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(1.1当量)を周囲温度で加えた後、BOC-ピペラジン(1.1当量)を加えた。溶液が透明になった時点で、カップリング試薬O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(1当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、1M NaOH、2M HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチル/ヘキサン溶媒系から再結晶して標記化合物を帯黄白色固体(収率93%)として得た。ESI MS for C19H27BrN2O4; expected 427.34; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 427.3/429.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000055
【０１６１】
工程3
2-(4-ブロモフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン
2017501226.tif 000056
tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブタノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートを酢酸エチルに溶解させ、塩化水素(酢酸エチル中4M溶液)で処理した。反応混合物を周囲温度で攪拌した後、TLC(クロロホルム/メタノール9:1)を行った。基質がもはや検出されなくなった時点で、析出物を濾去し、エーテルで洗浄して標記化合物を塩酸塩(白色固体)として得た。塩酸塩を1M NaOHに溶解させ、遊離アミンをジクロロメタン中に抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して標記化合物を無色油状物(収率91%)として得た。ESI MS for C14H19BrN2O2; expected 327.22; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 327.3/329.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000057
【０１６２】
工程4
メチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブタノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000058
2-(4-ブロモフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに持ち越した。
【０１６３】
工程5
1-[4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-ブロモフェノキシ)ブタン-1-オン
メチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブタノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(収率69%)として得た。ESI MS for C16H21BrN6O2; expected 409.29; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 409.4/411.4 [M+H]+。
2017501226.tif 000059
【０１６４】
実施例6
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000060
工程1
(R)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン酸
2017501226.tif 000061
4-ブロモフェノールおよび(R)-2-ブロモプロピオン酸から実施例5(工程1)と同様にして調製した(収率77%)。ESI MS for C9H9BrO3; expected 245.07; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 244.0/246.0 [M-H]-。
2017501226.tif 000062
【０１６５】
工程2
(R)-tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000063
(R)-2-(4-ブロモフェノキシ)-プロパン酸から実施例5(工程2)と同様にして調製した(収率86%)。ESI MS for C18H25BrN2O4; expected 413.31; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 413.3/415.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000064
【０１６６】
工程3
(R)-2-(4-ブロモフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-オン
2017501226.tif 000065
(R)-tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製した(収率88%)。ESI MS for C13H17BrN2O2; expected 313.20; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 313.3/315.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000066
【０１６７】
工程4
メチル (R)-4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000067
(R)-2-(4-ブロモフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに持ち越した。
【０１６８】
工程5
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)-プロパン-1-オン
メチル (R)-4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(収率75%)として得た。ESI MS for C15H19BrN6O2; expected 395.26; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 395.3/397.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000068
【０１６９】
実施例7
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)-プロパン-1-オン
2017501226.tif 000069
工程1
(S)-2-(4-ブロモフェノキシ)-プロパン酸
2017501226.tif 000070
4-ブロモフェノールおよび(S)-2-ブロモプロピオン酸から実施例5(工程1)と同様にして調製した(収率88%)。ESI MS for C9H9BrO3; expected 245.07; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 244.0/246.0 [M-H]-。
2017501226.tif 000071
【０１７０】
工程2
(S)-tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000072
(S)-2-(4-ブロモフェノキシ)プロパン酸から実施例5(工程2)と同様にして調製した(収率81%)。ESI MS for C18H25BrN2O4; expected 413.31; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 413.3/415.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000073
【０１７１】
工程3
(S)-2-(4-ブロモフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-オン
2017501226.tif 000074
(S)-tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製した(収率93%)。ESI MS for C13H17BrN2O2; expected 313.20; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 313.2/315.2 [M+H]+。
2017501226.tif 000075
【０１７２】
工程4
メチル (S)-4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000076
(S)-2-(4-ブロモフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに持ち越した。
【０１７３】
工程5
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-ブロモフェノキシ)-プロパン-1-オン
メチル (S)-4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(収率61%)として得た。ESI MS for C15H19BrN6O2; expected 395.26; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 395.3/397.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000077
【０１７４】
実施例8
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)-ブタン-1-オン
2017501226.tif 000078
工程1
2-(4-クロロフェノキシ)ブタン酸
2017501226.tif 000079
4-クロロフェノールおよび2-ブロモ酪酸から実施例5(工程1)と同様にして調製した(収率92%)。ESI MS for C10H11ClO3; expected 214.65; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 213.2/215.2 [M-H]-。
2017501226.tif 000080
【０１７５】
工程2
tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブタノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000081
2-(4-クロロフェノキシ)ブタン酸から実施例5(工程2)と同様にして調製した(収率84%)。ESI MS for C19H27ClN2O4; expected 382.89; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 381.4/383.4 [M-H]-。
2017501226.tif 000082
【０１７６】
工程3
2-(4-クロロフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン
2017501226.tif 000083
tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブタノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製した(収率81%)。ESI MS for C14H19ClN2O2; expected 282.77; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 283.3/285.3 [M+H]+。
【０１７７】
工程4
メチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブタノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000084
2-(4-クロロフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに持ち越した。
【０１７８】
工程5
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)ブタン-1-オン
メチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブタノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(収率52%)として得た。ESI MS for C16H21ClN6O2; expected 364.84; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 365.4/367.4 [M+H]+。
2017501226.tif 000085
【０１７９】
実施例9
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)-プロパン-1-オン
2017501226.tif 000086
工程1
(R)-2-(4-クロロフェノキシ-)プロパン酸
2017501226.tif 000087
4-クロロフェノールおよび(R)-2-ブロモプロパン酸から実施例5(工程1)と同様にして調製した(収率77%)。ESI MS for C9H9ClO3; expected 200.62; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 199.3/201.3 [M-H]-。
2017501226.tif 000088
【０１８０】
工程2
(R)-tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000089
(R)-2-(4-クロロフェノキシ)-プロパン酸から実施例5(工程2)と同様にして調製した(収率74%)。ESI MS for C18H25ClN2O4; expected 368.86; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 369.2/371.2 [M+H]+。
【０１８１】
工程3
(R)-2-(4-クロロフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000090
(R)-tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製した(収率78%)。ESI MS for C13H17ClN2O2; expected 268.75; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 269.3/271.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000091
【０１８２】
工程4
メチル (R)-4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000092
(R)-2-(4-クロロフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに持ち越した。
【０１８３】
工程5
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)プロパン-1-オン
メチル (R)-4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(収率42%)として得た。ESI MS for C15H19ClN6O2; expected 350.81; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 351.4/353.4 [M+H]+。
2017501226.tif 000093
【０１８４】
実施例10
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000094
工程1
(S)-2-(4-クロロフェノキシ)-プロパン酸
2017501226.tif 000095
4-クロロフェノールおよび(S)-2-ブロモプロパン酸から実施例5(工程1)と同様にして調製した(収率77%)。ESI MS for C9H9ClO3; expected 200.62; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 199.3/201.3 [M-H]-。
2017501226.tif 000096
【０１８５】
工程2
(S)-tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000097
(S)-2-(4-クロロフェノキシ)-プロパン酸から実施例5(工程2)と同様にして調製した(収率88%)。ESI MS for C18H25ClN2O4; expected 368.86; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 369.3/371.3 [M+H]+。
【０１８６】
工程3
(S)-2-(4-クロロフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-オン
2017501226.tif 000098
(S)-tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製した(収率83%)。ESI MS for C13H17ClN2O2; expected 268.75; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 269.3271.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000099
【０１８７】
工程4
メチル (S)-4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000100
(S)-2-(4-クロロフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)-プロパン-1-オンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに持ち越した。
【０１８８】
工程5
(S)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)-プロパン-1-オン
メチル (S)-4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(収率33%)として得た。ESI MS for C15H19ClN6O2; expected 350.81; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 351.4/353.4 [M+H]+。
2017501226.tif 000101
【０１８９】
実施例11
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-ブロモベンズアミド
2017501226.tif 000102
工程1
tert-ブチル 4-((4-ブロモベンズアミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000103
4-ブロモ安息香酸(0.61g、3mmol)および1-N-Boc-4-(アミノメチル)ピペリジン(0.65g、3mmol)から実施例5(工程2)と同様にして調製した; 白色固体0.9g(収率82%)。さらに特性評価せずに使用した。
【０１９０】
工程2
4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンズアミド
2017501226.tif 000104
tert-ブチル 4-((4-ブロモベンズアミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製して0.61g(収率91%)を得た。さらに特性評価せずに使用した。
【０１９１】
工程3
メチル 4-((4-ブロモベンズアミド)メチル)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000105
4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンズアミドから実施例1(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに持ち越した。
【０１９２】
工程4
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-ブロモベンズアミド
メチル 4-((4-ブロモベンズアミド)メチル)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体200mg(28%)として得た。
2017501226.tif 000106
【０１９３】
実施例12
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-ブロモベンゼンスルホンアミド
2017501226.tif 000107
工程1
tert-ブチル 4-((4-ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000108
1-BOC-4-(アミノメチル)ピペリジン(0.867g、3.39mmol)のジクロロメタン溶液にトリエチルアミン(0.61ml、4.41mmol)および塩化4-ブロモベンゼンスルホニル(0.800g、3.73mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応の進行をLCMSでモニタリングした。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、1M HCl水溶液、5% NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて標記化合物を白色泡状物1.390g(収率94%)として得た。
2017501226.tif 000109
【０１９４】
工程2
4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
2017501226.tif 000110
tert-ブチル 4-((4-ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製して標記化合物の塩酸塩1.160g(92%)を得た。ESI-LCMS m/z for C12H17BrN2O2S: calculated 332.02, found: 333.3/335.3 (M+H+)。塩酸塩(1.150g、3.11mmol)を1M NaOH水溶液に溶解させ、遊離アミンをジクロロメタン中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して標記化合物を白色固体として得た。収率: 0.935g(90%)。
【０１９５】
工程3
メチル 4-((4-ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000111
4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホンアミドから実施例1(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z for C15H19BrN4O2S2: calculated 430.01, found 429.1/431.1 [M-H]-
【０１９６】
工程4
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-ブロモベンゼンスルホンアミド
メチル 4-((4-ブロモフェニルスルホンアミド)メチル)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色の固体0.375g(遊離4-ブロモ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホンアミドに対して2工程で32%)として得た。
2017501226.tif 000112
【０１９７】
実施例13
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド
2017501226.tif 000113
工程1
tert-ブチル 4-((4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000114
1-BOC-4-アミノピペリジンおよび塩化(4-ブロモフェニル)メタンスルホニルから実施例12(工程1)と同様にして調製した(0.917g、収率53%)。
2017501226.tif 000115
【０１９８】
工程2
1-(4-ブロモフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド
2017501226.tif 000116
tert-ブチル 4-((4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製して標記化合物の塩酸塩(0.302g、収率87%)を得た。ESI-LCMS m/z for C19H29BrN2O2: calculated 332.02, found 333.3/335.3 [M+H]+。
【０１９９】
工程3
メチル 4-((4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000117
1-(4-ブロモフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミドから実施例1(工程1)と同様にして調製した(0.316g、収率81%)。ESI-LCMS m/z for C15H19BrN4O2S2: calculated 430.01, found 431.4/433.4 [M+H]+。
【０２００】
工程4
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド
メチル 4-((4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体0.189g(収率62%)として得た。
2017501226.tif 000118
【０２０１】
実施例14
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド二塩酸塩
2017501226.tif 000119
1-Boc-4-アミノピペリジンおよび塩化(4-クロロフェニル)メタンスルホニルから出発して実施例13(全工程)と同様にして調製した。最終生成物0.030gを二塩酸塩として得た。
2017501226.tif 000120
【０２０２】
実施例15
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
2017501226.tif 000121
1-Boc-4-アミノピペリジンおよび塩化(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホニルから出発して実施例13(全工程)と同様にして調製した。最終生成物0.01gを得た。
2017501226.tif 000122
【０２０３】
実施例16
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド
2017501226.tif 000123
工程1
tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000124
4-ブロモフェニル酢酸(1g、4.99mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.85ml、4.99mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(1.6g、4.99mmol)、および1-Boc-4-アミノピペリジン(1g、4.99mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、水、1M NaOH、およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をEt2Oから再結晶して生成物1.8g(99%)を得た。ESI-LCMS m/z for C18H25BrN2O3: calculated 396.10, found 341.4/343.4 [M-tBu+H]+。
【０２０４】
工程2
2-(4-ブロモフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド
2017501226.tif 000125
tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド)ピペリジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製して収率54%を得た。生成物をさらに特性評価せずに使用した。
【０２０５】
工程3
メチル 4-(2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000126
2-(4-ブロモフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミドから実施例1(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに使用した。
【０２０６】
工程4
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド
メチル 4-(2-(4-ブロモフェニル)アセトアミド)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体330mg(37%)として得た。
2017501226.tif 000127
【０２０７】
実施例17
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2017501226.tif 000128
工程1
エチル 1-((シアノイミノ)(メチルチオ)メチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
2017501226.tif 000129
イソニペコチン酸エチルから実施例1(工程1)と同様にして調製した(10.00g、63.61mmol)。反応混合物をさらに特性評価せずに使用した。
【０２０８】
工程2
エチル 1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート
2017501226.tif 000130
メチル 4-((4-ブロモフェニル)メチルスルホンアミド)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(11.70g、2工程で収率78%)として得た。ESI MS found for C10H17N5O2; calculated 239.14, found 240.3 [M+H]+。
【０２０９】
工程3
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩
2017501226.tif 000131
エチル 1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(3.00g、12.54mmol)を3M HCl(90ml、270mmol)と共に4時間還流させた。溶媒を蒸発させた。粗生成物をEt2Oで数回洗浄し、風乾させて生成物3.95gを白色固体として得た。収率98%。ESI MS for C8H13N5O2 calculated 211.11, found 212.2 [M+H]+
【０２１０】
工程4
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(200mg、0.62mmol)のCH2Cl2(20ml)懸濁液にDIPEA(0.64ml、3.72mmol)を加えた。次にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(130mg、0.34mmol)および3,4-ジクロロ-ベンジルアミン(55mg、0.31mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。析出物を濾過し、Et2Oで数回洗浄し、4M NaOH(20ml)に溶解させ、酢酸エチル(5x40ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(2x20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ストリップして粗生成物85mgを得た。MeOH/AcOEt/Et2Oで結晶化して純粋な生成物46mg(収率40%)を得た。
2017501226.tif 000132
【０２１１】
実施例18
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2017501226.tif 000133
4-ブロモベンジルアミンおよび1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を使用して実施例17(工程4)と同様にして調製して白色固体8mg(収率10%)を得た。収量8mg(10%)。
2017501226.tif 000134
【０２１２】
実施例19
5-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000135
工程1
4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-オン
2017501226.tif 000136
4-ブロモアニリン5.00g(29.07mmol)のMeCN(125ml)溶液に6M H2SO4[濃H2SO4 3.26mL(61.22mmol)およびH2O 60mL]を室温で加えた。白色固体を析出させた。1-ブテン-3-オール5.50ml(63.79mmol)およびPdCl2溶液(MeCN(25ml)中33mg(0.18mmol))を加えた。[この溶液はPdCl2およびMeCNを還流温度で18時間攪拌することで調製されたものであり、褐色懸濁液は濃黄色溶液に変わった。]
【０２１３】
激しく攪拌された反応混合物にNaNO2溶液(水10mL中2.45g(35.51mmol))を0〜5℃で2時間かけて滴下した。添加完了後、室温に昇温させ、攪拌を50時間続けた。反応混合物は黄色から濃褐色、最後に濃緑色に変わった。層を分離し、水層を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(2x50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ストリップして粗生成物6.38gを濃緑色油状物として得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配ヘキサン/酢酸エチル50:1→20:1)で精製して4.22g(収率64%)を得た。
【０２１４】
工程2
4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-オール
2017501226.tif 000137
4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-オン(2.00g、8.88mmol)をメタノール(50ml)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(0.67g、17.71mmol)を室温で慎重に加えた。反応液を3時間攪拌した後、1M NaOH水溶液(2ml)を加えることで反応停止させた。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水中に取り込み、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて生成物1.81g(収率90%)を得た。さらに特性評価せずに使用した。
【０２１５】
工程3
4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル メタンスルホネート
2017501226.tif 000138
4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-オール(1.50g、6.55mmol)およびトリエチルアミン(1.13g、11.14mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(1.12g、9.82mmol)を冷反応混合物に滴下し、反応液を室温で3時間攪拌した。CH2Cl2(150ml)で希釈し、2M NaOH(2x20ml)、1M HCl(2x20ml)、およびブライン(2x20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて生成物1.94g(収率96%)を得た。さらに特性評価せずに使用した。
【０２１６】
工程5
tert-ブチル 4-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000139
3-(4-ブロモフェニル)-1-メチルプロピル メタンスルホネート(1.50g、4.88mmol)、N-Boc-ピペラジン(1.52g、8.16mmol)、およびK2CO3(2.81g、20.33mmol)のアセトニトリル(60ml)中混合物を還流温度に終夜加熱した。過剰のK2CO3を濾去し、アセトニトリルで数回洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(200ml)に溶解させ、ブライン中2.5%クエン酸溶液(水中5%クエン酸1体積および飽和ブライン1体積)(3x40ml)および飽和ブライン(2x40ml)で洗浄し、蒸発させた。新たな残渣をEt2O(300ml)に溶解させ、2M HCl(10x25ml)で洗浄した。両層からの析出物を濾過し、1M NaOHに溶解させ、酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて生成物1.02g(収率53%)を得た。ESI MS m/z for C19H29BrN2O2; calculated 396.14, found 341.4/343.4 [M-tBu+H]+, 297.3/299.3 [M-Boc+H]+。
【０２１７】
工程6
1-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)ピペラジン
2017501226.tif 000140
tert-ブチル 4-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製して生成物0.31g(9収率%)を得た。ESI MS m/z for C14H21BrN2; calculated 296.09, found 297.3/299.3 [M+H]+
【０２１８】
工程7
メチル 4-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000141
1-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)ピペラジンから実施例1(工程1)と同様にして調製し、さらに特性評価せずに使用した。
【０２１９】
工程8
5-(4-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
メチル 4-(4-(4-ブロモフェニル)ブタン-2-イル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体28mg(2工程で収率7%)として得た。
2017501226.tif 000142
【０２２０】
実施例20-1および20-2
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン; および5-(4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000143
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000144
5-(4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
工程1
tert-ブチル 4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート; tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000145
Boc-ピペラジン(1g、5.36mmol)の水溶液にプロピレンオキシド(1.1ml、16.08mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。TLCは基質の完全な消費を示した。生成物をエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して無色油状物1g(77%)を位置異性体の混合物(1:1)として得た。
2017501226.tif 000146
【０２２１】
工程2
tert-ブチル 4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート; tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000147
トリフェニルホスフィン(1.6g、6.14mmol)を塩化メチレンに懸濁させ、-5℃に冷却した。次にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.2ml、6.14mmol)(DIAD)を滴下し、15分後に4-ブロモフェノール(1g、6.14mmol)を同様にして加えた。最後に、15分後、位置異性体tert-ブチル 4-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート化合物およびtert-ブチル 4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-カルボキシレートの混合物(1g、4.09mmol)を-5℃で加え、反応液を室温に終夜昇温させた。反応の進行をTLC(ジクロロメタン/メタノール9:1)でモニタリングした。反応混合物を濃縮し、エーテルで希釈し、トリフェニルホスフィンオキシドを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン(1/10〜1/1)で精製して無色油状物1g(62%)を得た。
2017501226.tif 000148
【０２２２】
工程3
1-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン化合物および1-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン
2017501226.tif 000149
位置異性体tert-ブチル 4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートおよびtert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレートの混合物から実施例5(工程3)と同様にして調製して0.7g(94%)を得た。さらに特性評価せずに使用した。
【０２２３】
工程4
メチル 4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート化合物およびメチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000150
位置異性体1-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジンおよび1-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジンの混合物から実施例1(工程1)と同様にして調製し、反応混合物をさらに特性評価せずに使用した。
【０２２４】
工程5
5-(4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン化合物および5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000151
位置異性体エチル 4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートおよびメチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートの混合物から実施例1(工程2)と同様にして調製して生成物の2つの位置異性体の混合物0.8g(収率88%)を得た。
【０２２５】
工程6
実施例20-1および実施例20-2の分離
異性体5-(4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンおよび5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの混合物110mgを分取HPLC(10〜40%アセトニトリル/水)で分離して以下を得た。
実施例20-1: 5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000152
収量10mg(10%)。
2017501226.tif 000153
実施例20-2: 5-(4-(1-(4-ブロモフェノキシ)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000154
収量4mg(4%)。
2017501226.tif 000155
【０２２６】
実施例21
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン
2017501226.tif 000156
工程1
tert-ブチル 4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000157
Boc-ピペリドン(1.78g、8.96mmol)および2-(4-ブロモフェニル)エタンアミン(1.79g、8.96mmol)のジクロロエタン溶液を室温で1.5時間攪拌した。次にNaBH(OAc)3(5.70g、26.87mmol)を数回に分けて加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。TLC(CHCl3/MeOH 9/1)は基質の完全な消費を示した。ESI-LCMS m/z for C18H27BrN2O2: found 383.5/385.4 [M+H]+。上記反応混合物にホルムアルデヒド(水中36%)(0.82mL、10.75mmol)およびNaBH(OAc)3(3.80g、17.92mmol)を加えた。得られた混合物を室温で40分間攪拌した。反応の進行をTLC(CHCl3/MeOH 9/1)でモニタリングした。混合物を5% NaHCO3水溶液で処理し、有機成分をCH2Cl2で抽出した。一緒にした抽出物を1M HCl水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物を白色結晶として得た。収量3.39g(95%)。ESI-LCMS m/z for C19H29BrN2O2: calculated 396.14, found 397.4/399.4 [M+H]+。
【０２２７】
工程2
N-(4-ブロモフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン
2017501226.tif 000158
tert-ブチル 4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製して1.62g(収率63%)を得た。ESI-LCMS m/z for C14H21BrN2: calculated 296.09, found 297.3/299.3 [M+H]+。
【０２２８】
工程3
メチル 4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000159
N-(4-ブロモフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミンから実施例1(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに使用した。
【０２２９】
工程4
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)-N-メチルピペリジン-4-アミン
メチル 4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体1.09g(収率52%)として得た。
2017501226.tif 000160
【０２３０】
実施例22
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)ピペリジン-4-アミン
2017501226.tif 000161
工程1
tert-ブチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(4-ブロモフェネチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000162
Cbz-Clを使用してベンジルオキシカルボニル基をtert-ブチル 4-{[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートに加えた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル20/1→5/1(v/v))後の純粋な生成物の収率26%。ESI MS for C26H33BrN2O4; calculated 516.16, found 417.4/419.4 [M-Boc+H]+。
【０２３１】
工程2
ベンジル 4-ブロモフェネチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート
2017501226.tif 000163
tert-ブチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(4-ブロモフェネチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートから実施例5(工程3)と同様にして調製して期待される生成物243mg(収率89%)を得た。ESI MS for C21H25BrN2O2 calculated 416.11, found 417.5/419.5 [M+H]+。
【０２３２】
工程3
メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(4-ブロモフェネチル)アミノ)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000164
メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(4-ブロモフェネチル)アミノ)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエートから実施例1(工程1)と同様にして調製し、さらに特性評価せずに使用した。
【０２３３】
工程4
ベンジル (1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-ブロモフェネチル)カルバメート
2017501226.tif 000165
メチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(4-ブロモフェネチル)アミノ)-N-シアノピペリジン-1-カルボイミドチオエート235mgから実施例1(工程2)と同様にして調製して、アセトニトリル/ジエチルエーテルからの再結晶後に生成物276mgを得た。ESI MS found for C23H27BrN6O2; calculated 498.14, found 497.5/499.4 [M+H]+。
【０２３４】
工程5
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩
ベンジル (1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)(4-ブロモフェネチル)カルバメート(250mg、0.50mmol)をHBrの酢酸中5.7M溶液と共に50℃で振盪し、室温で2時間攪拌した。結晶が出現した。Et2O(20ml)を加えた。結晶を濾過し、Et2Oで洗浄して粗生成物236mgをアミン臭化水素酸塩として得た。生成物をエチルからの再結晶、続いてC-18カラム、水(HCOOH 0.1%)中10〜50% MeCNの勾配上での分取HPLCによって精製した。適切な画分を蒸発させ、1M HCl水溶液を加え、再度蒸発させて純粋な生成物40mgを塩酸塩(収率18%)として得た。
2017501226.tif 000166
【０２３５】
実施例23
5-(4-(2-((4-クロロナフタレン-1-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000167
工程1
メチル 4-(2-((4-クロロナフタレン-1-イル)オキシ)エチル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000168
窒素導入管、還流冷却器、および漂白トラップを備えた100mL一つ口RBFに1-[2-[(4-クロロ-1-ナフタレニル)オキシ]エチル]-ピペラジン塩酸塩(0.1227g、0.3750mmol)および無水アセトニトリル(10mL)を加えた。トリエチルアミン1.5当量(0.0570g、0.5625mmol)を加え、系を室温で15分間攪拌した。ジメチル シアノカルボンイミドジチオエート(0.0591g、0.4042mmol)を無水アセトニトリル(10mL)に溶解させ、反応液に加えた。反応液を窒素下で終夜還流させた。TLCおよびMSによって所望の中間体の存在を確認した。反応液を精製せずに持ち越した。ESI-LCMS m/z calculated for C15H19FN4OS; expected 388.9; found 389.2 [M+H]+。
【０２３６】
工程2
5-(4-(2-((4-クロロナフタレン-1-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
工程1の反応液にヒドラジン水和物一水和物(0.2933g、3.75mmol、284μL)を加えた。反応液を16時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を逆相HPLCで精製して所望の生成物を白色固体(0.028g、収率20.0%)として得た。
2017501226.tif 000169
【０２３７】
実施例24
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)-エタノン
2017501226.tif 000170
工程1
メチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセチル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000171
2-(4-クロロフェノキシ)-1-(1-ピペラジニル)エタノン塩酸塩(0.1274g、0.4375mmol)から実施例23(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C15H17ClN4O2S; expected 352.85; found 353.2 [M+H]+。
【０２３８】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェノキシ)-エタノン
メチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)アセチル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例23(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.055g、収率36%)として得た。
2017501226.tif 000172
【０２３９】
実施例25
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)エタノン
2017501226.tif 000173
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-(ナフタレン-2-イルオキシ)アセチル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000174
2-(ナフタレン-2-イルオキシ)-1-ピペラジン-1-イル-エタノントリフルオロ酢酸塩(0.1922g、0.50mmol)から実施例23(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C19H20N4O2S; expected 368.46; found 369.2 [M+H]+。
【０２４０】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ナフタレン-2-イルオキシ)エタノン
メチル N-シアノ-4-(2-(ナフタレン-2-イルオキシ)アセチル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例23(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.011g、収率6.0%)として得た。
2017501226.tif 000175
【０２４１】
実施例26
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000176
工程1
tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000177
8mLシンチレーションバイアルに1-ブロモ-4-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(2.80g、10.0mmol)、4-N-Boc-2-メチルピペラジン(2.00g、10.0mmol)、および炭酸セシウム(7.5g、20.0mmol)の無水ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液を加えた。反応スラリーを室温で48時間攪拌し、TLCおよびMSによって所望の中間体の存在を確認した。水(50mL)で反応停止させ、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を一緒にし、さらなる水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、黄色油状物を精製せずに持ち越した。ESI-LCMS m/z calculated for C18H27BrN2O3; expected 399.33; found 400.2 [M+H]+。
【０２４２】
工程2
1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩
2017501226.tif 000178
tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(4.0g、10.0mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(15mL)を加え、窒素下、室温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を飽和NaHCO3(25mL)で処理し、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ストリップして所望の生成物を黄色油状物(3.37g、収率81%)として得た。
2017501226.tif 000179
【０２４３】
工程3
メチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-N-シアノ-3-メチルピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000180
1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-2-メチルピペラジントリフルオロ酢酸塩(0.2066g、0.50mmol)から実施例23(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C16H21BrN4OS; expected 397.34; found 398.2 [M+H]+。
【０２４４】
工程4
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
メチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-N-シアノ-3-メチルピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例23(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.027g、収率14%)として得た。
2017501226.tif 000181
【０２４５】
実施例27-1および27-2
3-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン; および5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000182
工程1
メチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000183
1-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジンから実施例23(工程1)と同様にして調製した。反応混合物をさらに特性評価せずに使用した。
【０２４６】
工程2
3-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン;5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000184
メチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエートからメチルヒドラジンを使用して実施例23(工程2)と同様にして調製した。得られた位置異性体の混合物を、ジクロロメタン中2〜20%メタノールの勾配で溶離するシリカゲルを通じたフラッシュクロマトグラフィーで分離した。構造をNOESYに基づいて帰属させた。
【０２４７】
実施例28
5-{4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-[1,4]-ジアゼパン-1-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000185
工程1
4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-[1,4]-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
2017501226.tif 000186
1-ブロモ-4-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(2.80g、10.0mmol)および[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.00g、10.0mmol)から実施例26(工程1)と同様にして調製し、黄色油状物を精製せずに持ち越した。ESI-LCMS m/z calculated for C18H27BrN2O3; expected 399.33; found 400.2 [M+H]+。
【０２４８】
工程2
4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-[1,4]-ジアゼパン
2017501226.tif 000187
4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル][1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.0g、10.0mmol)から実施例26(工程2)と同様にして調製して所望の生成物を黄色油状物(2.37g、収率77%)として得た。
2017501226.tif 000188
【０２４９】
工程3
N-シアノ-{4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-[1,4]-ジアゼパン-1-イル}カルボキシミド-チオ酸メチルエステル
2017501226.tif 000189
4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-[1,4]-ジアゼパントリフルオロ酢酸塩(0.2066g、0.50mmol)から実施例23(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C16H21BrN4OS; expected 397.34; found 398.2 [M+H]+。
【０２５０】
工程4
5-{4-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-[1,4]-ジアゼパン-1-イル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
実施例23(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.090g、収率47%)として得た。
2017501226.tif 000190
【０２５１】
実施例29
5-(5-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000191
工程1
tert-ブチル 5-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート
2017501226.tif 000192
1-ブロモ-4-(2-ブロモエトキシ)ベンゼンおよび2-Boc-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-c]ピロール(2.00g、10.0mmol)から実施例26(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C19H27BrN2O3; expected 411.34; found 412.2 [M+H]+。
【０２５２】
工程2
2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール
2017501226.tif 000193
tert-ブチル 5-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートから実施例26(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を淡黄色油状物(0.8885g、収率99%)として得た。
2017501226.tif 000194
【０２５３】
工程3
メチル 5-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-N-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000195
2-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロールから実施例26(工程3)と同様にして調製および精製してTLCおよびMSによる所望の生成物を得た。ESI-LCMS m/z calculated for C17H21BrN4OS; expected 409.35; found 410.2 [M+H]+。
【０２５４】
工程4
5-(5-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
メチル 5-(2-(4-ブロモフェノキシ)エチル)-N-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボイミドチオエートから実施例26(工程4)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.0662g、収率33%)として得た。
2017501226.tif 000196
【０２５５】
実施例30
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシエタノン
2017501226.tif 000197
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-フェノキシアセチル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000198
2-フェノキシ-1-(1-ピペラジニル)エタノン(0.0551g、0.25 mmol)、ジメチル シアノカルボンイミドジチオエート(0.0366g、0.25mmol)、および無水アセトニトリル(10mL)をBiotage 10〜20mLマイクロ波バイアル中で一緒にし、160℃で1時間照射した。TLCおよびMSによって所望の中間体の存在を確認した。反応液を精製せずに持ち越した。ESI-LCMS m/z calculated for C15H18N4O2S; expected 318.4; found 319.2 [M+H]+。
【０２５６】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシエタノン
工程1の反応液にヒドラジン水和物一水和物(0.1955g、2.50mmol、190μL)を加えた。反応液に160℃で1時間照射した。溶媒を除去し、残渣を逆相HPLCで精製して所望の生成物を白色固体(0.018g、収率24%)として得た。
2017501226.tif 000199
【０２５７】
実施例31
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-エチルフェノキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000200
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-(4-エチルフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000201
1-[2-(4-エチルフェノキシ)-プロパノイル]-ピペラジンから実施例30(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C18H24N4O2S; expected 360.48; found 361.2 [M+H]+。
【０２５８】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-エチルフェノキシ)プロパン-1-オン
メチル N-シアノ-4-(2-(4-エチルフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例30(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.0273g、収率24%)として得た。
2017501226.tif 000202
【０２５９】
実施例32
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(o-トリルオキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000203
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-(o-トリルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000204
1-(ピペラジン-1-イル)-2-(o-トリルオキシ)プロパン-1-オンから実施例30(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C17H22N4O2S; expected 346.45; found 347.2 [M+H]+。
【０２６０】
工程2
1 1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(o-トリルオキシ)プロパン-1-オン
メチル N-シアノ-4-(2-(o-トリルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例30(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.0525g、収率47%)として得た。
2017501226.tif 000205
【０２６１】
実施例33
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-エチルフェノキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000206
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-(2-エチルフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000207
2-(2-エチルフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンから実施例30(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C18H24N4O2S; expected 360.48; found 361.2 [M+H]+。
【０２６２】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-エチルフェノキシ)プロパン-1-オン
メチル N-シアノ-4-(2-(2-エチルフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例30(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.0156g、収率14%)として得た。
2017501226.tif 000208
【０２６３】
実施例34
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000209
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000210
2-(2,5-ジメチルフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンから実施例30(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C18H24N4O2S; expected 360.48; found 361.2 [M+H]+。
【０２６４】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,5-ジメチルフェノキシ)プロパン-1-オン
メチル N-シアノ-4-(2-(2,5-ジメチルフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例30(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.0748g、収率57%)として得た。
2017501226.tif 000211
【０２６５】
実施例35
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジメチルフェノキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000212
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-(2,4-ジメチルフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000213
2-(2,4-ジメチルフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンから実施例30(工程1)と同様にして調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C18H24N4O2S; expected 360.48; found 361.2 [M+H]+。
【０２６６】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,4-ジメチルフェノキシ)プロパン-1-オン
メチル N-シアノ-4-(2-(2,4-ジメチルフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例30(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.0587g、収率45%)として得た。
2017501226.tif 000214
【０２６７】
実施例36
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(m-トリルオキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000215
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-(m-トリルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000216
1-(ピペラジン-1-イル)-2-(m-トリルオキシ)プロパン-1-オンから実施例30(工程1)と同様にして調製し、TLCおよびMSによって所望の中間体の存在を確認した。反応液を精製せずに持ち越した。ESI-LCMS m/z calculated for C17H22N4O2S; expected 346.45; found 347.2 [M+H]+。
【０２６８】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(m-トリルオキシ)プロパン-1-オン
メチル N-シアノ-4-(2-(m-トリルオキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例30(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.0155g、収率14%)として得た。
2017501226.tif 000217
【０２６９】
実施例37
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000218
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000219
2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンから実施例30(工程1)と同様にして調製し、TLCおよびMSによって所望の中間体の存在を確認した。反応液を精製せずに持ち越した。ESI-LCMS m/z calculated for C16H18F2N4O2S; expected 368.41; found 369.2 [M+H]+。
【０２７０】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)プロパン-1-オン
メチル N-シアノ-4-(2-(2,3-ジフルオロフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエートから実施例30(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体(0.0415g、収率39%)として得た。
2017501226.tif 000220
【０２７１】
比較例38
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン三塩酸塩
2017501226.tif 000221
工程1
tert-ブチル 4-((シアノイミノ)(メチルチオ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000222
BOC-ピペラジン5g(26.85mmol)から実施例1(工程1)と同様にして調製して7.21g(94%)を得た。ESI MS for C12H20N4O2S calculated m/z 284.13, found 229.2 [M-tBu]+, 307.4 [M+Na]+。
【０２７２】
工程2
tert-ブチル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000223
tert-ブチル 4-((シアノイミノ)(メチルチオ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例1(工程2)と同様にして調製および精製して所望の生成物を白色固体5.95 g(88 %)として得た。ESI MS for C11H20N6O2 m/z calculated 268.16, found 269.4 [M+H]+。
【０２７３】
工程3
5-(ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン三塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.95g、22.17mmol)を5.6M HCl/AcOEt(50mL)と共に周囲温度で2時間攪拌し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて5.5g(90%)を白色固体として得た。ESI MS for C6H12N6 calculated m/z 168.11, found 169.1 [M+H]+。
【０２７４】
実施例39
5-(4-(3-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン二塩酸塩
2017501226.tif 000224
工程1
3-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパナール
2017501226.tif 000225
4-ブロモアニリン(8g、46.5mmol)のMeCN(150mL)溶液にH2SO4(5.2mL、97.66mmol)のH2O 70mL中混合物を室温で加えた。白色固体が形成された。β-メタリルアルコール(8.68mL、102.3mmol)、およびPdCl2(0.052g、0.293mmol)のMeCN(5mL)溶液(この溶液は、5時間還流させてPdCl2を溶解させることで調製された)を加えた。最後に、NaNO2のH2O溶液(20mL)を1回で加え(溶液は褐色になった)、混合物を室温で終夜攪拌した。TLCは基質(アニリン)を示さなかった。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて6g(57%)を得た。この材料をさらに特性評価せずに使用した。
【０２７５】
工程2
5-(4-(3-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン二塩酸塩
3-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパナール(0.14g、0.616mmol)、(5-ピペラジン-1-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン三塩酸塩)(0.17g、0.616mmol)、およびトリエチルアミン(0.427mL、3.08mmol)の1,2ジクロロエタン(5mL)中混合物を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.39g、1.85mmol)を数回に分けて加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を1M NaOHおよび酢酸エチル中に取り込んだ。有機層を1M NaOHおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて材料0.12gを得て、これを分取クロマトグラフィー(10〜50% MeCN、220nm、120分)で分離した。適切な画分を一緒にし、1M HCl(5mL)と共に30分間攪拌し、蒸発乾固させて白色固体50mg(21%)を得た。
2017501226.tif 000226
【０２７６】
実施例40
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000227
工程1
tert-ブチル (3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロピル)カルバメート
2017501226.tif 000228
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)(0.07g、0.396mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を0℃に冷却し、N-メチルモルホリン(0.163mL、1.48mmol)を加え、0℃で20分間攪拌した。3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸(0.108g、0.36mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。5-ピペラジン-1-イル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン三塩酸塩(0.1g、0.36mmol)を0℃で1時間かけて数回に分けて加え、0℃で2時間攪拌した。2時間後、LCMSは2つの生成物(モノおよびジカップリング体)の1:1混合物のみを示した。混合物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過し、濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 30:1)を使用して分離した。収量0.045g(28%)、白色泡状物として。ESI MS m/z for C20H28ClN7O: calculated 449.19, found 450.5/452.5 [M+H]+。
【０２７７】
工程2
3-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オン
tert-ブチル (3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-クロロフェニル)-3-オキソプロピル)カルバメートの5.5M HCl/酢酸エチル溶液を室温で30分間攪拌した後、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて黄色固体0.039g(93%)を得た。
2017501226.tif 000229
【０２７８】
実施例41
5-(4-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000230
3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾールから調製し、中間体を特性評価せずに持ち越して5-(4-(3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを得た。
2017501226.tif 000231
【０２７９】
実施例42
5-(4-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000232
3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾールから調製し、中間体を特性評価せずに持ち越して5-(4-(3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを得た。
2017501226.tif 000233
【０２８０】
実施例43
5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000234
2-(4-フルオロフェニル)-5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾールから調製し、中間体を特性評価せずに持ち越して5-(4-(5-(4-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを得た。
2017501226.tif 000235
【０２８１】
実施例44
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-フルオロフェノキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000236
2-(2-フルオロフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンから調製し、中間体を特性評価せずに持ち越して1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-フルオロフェノキシ)プロパン-1-オンを得た。
2017501226.tif 000237
【０２８２】
実施例45
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000238
2-(2-フルオロフェノキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オンから調製し、中間体を特性評価せずに持ち越して1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-クロロ-4-メチルフェノキシ)プロパン-1-オンを得た。
2017501226.tif 000239
【０２８３】
実施例47
ベンジル 4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000240
ベンジル ピペラジン-1-カルボキシレートから調製し、中間体を特性評価せずに持ち越して標記化合物を得た。
2017501226.tif 000241
【０２８４】
実施例48
(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)(ベンゾフラン-2-イル)メタノン
2017501226.tif 000242
ベンゾフラン-2-イル(ピペラジン-1-イル)メタノンから調製し、中間体を特性評価せずに持ち越して標記化合物を得た。
2017501226.tif 000243
【０２８５】
実施例49
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2017501226.tif 000244
実施例5(工程3)に記載のように(4-フルオロフェニル)メタンアミンおよび1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸から調製して1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミドを得た。収率: 0.077g(39%)。
2017501226.tif 000245
【０２８６】
実施例50
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2017501226.tif 000246
実施例5(工程3)に記載のように(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸から調製して標記化合物を得た。収率: 0.16g(53%)。
2017501226.tif 000247
【０２８７】
実施例51
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2017501226.tif 000248
実施例5(工程3)に記載のように2-フルオロベンジルアミンおよび1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸から調製した。
2017501226.tif 000249
【０２８８】
実施例52
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2017501226.tif 000250
実施例5(工程3)に記載のように4-クロロベンジルアミンおよび1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸から調製した。
2017501226.tif 000251
【０２８９】
実施例53
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(2-ブロモベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2017501226.tif 000252
実施例5(工程3)に記載のように2-ブロモベンジルアミンおよび1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸から調製した。
2017501226.tif 000253
【０２９０】
実施例54
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
2017501226.tif 000254
実施例5(工程3)に記載のように(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジルアミンおよび1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸から調製した。収量50mg(17%)。
2017501226.tif 000255
【０２９１】
実施例55
5-(4-(((4-ブロモベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000256
4-ブロモベンズアルデヒドおよびtert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートからtert-ブチル 4-(((4-ブロモベンジル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを経由して調製した。収量: 1.51g(84%)。ESI-LCMS m/z for C18H27BrN2O2; expected 383.3; found 329.3/329.3 [M-tBu]+。次にtert-ブチル 4-(((4-ブロモベンジル)(メチル)アミノ)メチル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。収量: 0.68g(95%)。ESI-LCMS m/z for C16H23BrN2O2; expected 397.4; found 341.5/343.5 [M-tBu]+。続いてN-(4-ブロモベンジル)-N-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)メタンアミンを得た。最後に、HPLC後に5-(4-(((4-ブロモベンジル)(メチル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを収率11%(0.080g)で得た。
2017501226.tif 000257
【０２９２】
実施例56
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
2017501226.tif 000258
標記化合物を、tert-ブチル 4-((3-フルオロフェニル)-メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレートを経由して調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C17H25FN2O4S; expected 372.5; found (M)-=372.5。続いて1-(3-フルオロフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミドを経由した。ESI-LCMS m/z calculated for C12H17FN2O2S; expected 272.3; found [M+H]+=273.3。最後にN-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを得た。
2017501226.tif 000259
【０２９３】
実施例57
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
2017501226.tif 000260
工程1
tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000261
塩化(4-フルオロフェニル)メタンスルホニル(0.525g、2.516mmol)および1-Boc-4-アミノピペリジン(0.554g、2.768mmol)から調製した。収量: 0.644g(68.7%)。ESI-LCMS m/z for C17H25FN2O4S; expected 372.15, found 395.5 [M+Na]+、371.6 [M-H]-。
【０２９４】
工程2
1-(4-フルオロフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド塩酸塩
2017501226.tif 000262
tert-ブチル 4-((4-フルオロフェニル)メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート0.330gを反応させて標記化合物を得た。収量: 0.225g(93%)。ESI-LCMS m/z for C12H17FN2O2S; expected 272.10, found: 273.3 [M+H]+。
【０２９５】
工程3
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)メタン-スルホンアミド
収量0.165g(83%)。
2017501226.tif 000263
【０２９６】
実施例58
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
2017501226.tif 000264
(3,5-ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから調製した。収量: 0.107g(55%)。
2017501226.tif 000265
【０２９７】
実施例59
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-クロロフェニル)メタンスルホンアミド
2017501226.tif 000266
2017501226.tif 000267
【０２９８】
実施例60
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000268
工程3
tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000269
tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブタノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例5、工程2)(1当量)を乾燥テトラヒドロフラン(5mL/mmol)に溶解させ、ボランジメチルスルフィド錯体(2当量)を滴下した。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。TLC(溶離液DCM/MeOH=20/1; UV、ニンヒドリン)は出発アミドを示さなかった。反応混合物をメタノールで慎重に反応停止させ、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、1M HCl(2回)、1MNaOH、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧除去して粗生成物を帯黄白色固体として得た。生成物をLC/MSで分析し、精製せずに次の工程に使用した。ESI MS for C19H29BrN2O3; expected 413.36; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 413.4/415.4 [M+H]+。
【０２９９】
工程4
1-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブチル)ピペラジン
2017501226.tif 000270
ESI MS for C14H21BrN2O; expected 313.24; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 313.4/315.4 [M+H]+。
【０３００】
工程5
5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
全工程後の全収率10%; 
2017501226.tif 000271
【０３０１】
実施例61
(R)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000272
工程3
(R)-tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000273
(R)-tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例6、工程2)から実施例60(工程2)と同様にして調製した。ESI MS for C18H27BrN2O3; expected 399.33; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 399.4/401.4 [M+H]+。
【０３０２】
工程4
(R)-1-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン
2017501226.tif 000274
ESI MS for C13H19BrN2O; expected 299.21; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 299.4/301.4 [M+H]+。
【０３０３】
工程5
(R)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
全工程後の全収率16%; ESI MS for C15H21BrN6O; expected 381.28; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 381.3/383.3 [M+H]+。
2017501226.tif 000275
【０３０４】
実施例62
(S)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000276
工程3
(S)-tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000277
(S)-tert-ブチル 4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例7、工程2)から実施例60(工程2)と同様にして調製した。ESI MS for C18H27BrN2O3; expected 399.33; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 399.4/401.4 [M+H]+。
【０３０５】
工程4
(S)-1-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン
2017501226.tif 000278
ESI MS for C13H19BrN2O; expected 299.21; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 299.4/301.4 [M+H]+。
【０３０６】
工程5
(S)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
全工程後の全収率15%; ESI MS for C15H21BrN6O; expected 381.28; 約1/1(Brの同位体)比でのfound m/z 381.4/383.4 [M+H]+。
2017501226.tif 000279
【０３０７】
実施例63
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000280
工程3
tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000281
tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブタノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例60(工程2)と同様にして調製した。ESI MS for C19H29ClN2O3; expected 368.91; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 369.5/371.5 [M+H]+。
【０３０８】
工程4
1-(2-(4-クロロフェノキシ)ブチル)ピペラジン
2017501226.tif 000282
ESI MS for C14H21ClN2O; expected 268.91; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 269.3/271.3 [M+H]+。
【０３０９】
工程5
5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)ブチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
全工程後の全収率26%; ESI MS for C16H23ClN6O; expected 350.85; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 351.4/353.4 [M+H]+。
2017501226.tif 000283
【０３１０】
実施例64
(R)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000284
工程3
(R)-tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
(R)-tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例60(工程2)と同様にして調製した。ESI MS for C18H27ClN2O3; expected 354.88; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 355.3/357.3 [M+H]+。
【０３１１】
工程4
(R)-1-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン
2017501226.tif 000285
ESI MS for C13H19ClN2O; expected 254.76; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 255.3/257.3 [M+H]+。
【０３１２】
工程5
(R)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
全工程後の全収率30%; ESI MS for C15H21ClN6O; expected 336.83; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 337.4/339.4 [M+H]+。
2017501226.tif 000286
【０３１３】
実施例65
(S)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000287
工程3
(R)-tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレートから実施例60(工程2)と同様にして調製した。ESI MS for C18H27ClN2O3; expected 354.88; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 355.3/357.3 [M+H]+。
【０３１４】
工程4
(S)-1-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン
2017501226.tif 000288
ESI MS for C13H19ClN2O; expected 254.76; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 255.3/257.3 [M+H]+。
【０３１５】
工程5
(S)-5-(4-(2-(4-クロロフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
全工程後の全収率23%; ESI MS for C15H21ClN6O; expected 336.83; 約3/1(Clの同位体)比でのfound m/z 337.4/339.4 [M+H]+。
2017501226.tif 000289
【０３１６】
実施例66
(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)メタノール
2017501226.tif 000290
工程1
3-(4-クロロフェニル)プロパナール
2017501226.tif 000291
4-クロロアニリンおよびアリルアルコールから調製し、さらに特性評価せずに使用した。
【０３１７】
工程2
フェニル 4-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000292
上記およびフェニル 3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレートから調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C22H27ClN2O3; expected 402.9; found [M+H]+=403.5。
【０３１８】
工程3
(1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)メタノール
2017501226.tif 000293
この化合物を調製し、特性評価せずに使用した。
【０３１９】
工程4
(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)メタノール
2017501226.tif 000294
【０３２０】
実施例67
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素
2017501226.tif 000295
工程1
(4-クロロフェニル)カルバミン酸クロリド
2017501226.tif 000296
4-クロロアニリン(0.7g、5.48mmol)のトルエン溶液にジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1ml、5.48mmol)を加え、混合物を氷浴中で冷却した。COCl2(3.2ml、6.58mmol)のトルエン中20%溶液を1回で加えた。浴を取り外し、室温で40分後、TLC(9/1 MeOH/CHCl3)は残留アニリンを示さなかった。反応混合物をストリップし、粗生成物をさらに特性評価せずに次の工程に使用した。
【０３２１】
工程2
tert-ブチル 4-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000297
(4-クロロフェニル)カルバミン酸クロリドをジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(3ml、16.44mmol)および1-Boc-4-アミノピペリジン(1.09g、5.48mmol)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。TLCおよびLCMSは反応が完了したことを示した。反応液をジクロロメタンで希釈し、2M HCl、1M NaOH、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、純粋な生成物を明桃色固体1g(52%)として得た。さらに特性評価せずに使用した。
【０３２２】
工程3
1-(4-クロロフェニル)-3-(ピペリジン-4-イル)尿素
2017501226.tif 000298
この化合物を調製し、特性評価せずに使用した。
【０３２３】
工程4
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(4-クロロフェニル)尿素
3工程で収量230mg、41%。
2017501226.tif 000299
【０３２４】
実施例68
1-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)尿素
2017501226.tif 000300
3,4-ジフルオロベンジルアミンから調製した。収量: 0.0055g(1.2%)。
2017501226.tif 000301
【０３２５】
実施例69
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-ブロモベンズアミド
2017501226.tif 000302
工程1
5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000303
収量: 2.32g(98%)。ESI-LCMS m/z for C8H16N6; expected 196.4; found 197.2 [M+H]+。
【０３２６】
工程2
N-((1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-ブロモベンズアミド
3-ブロモ安息香酸から調製した。収量: 0.044g(18%)。
2017501226.tif 000304
【０３２７】
実施例70
2-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド
2017501226.tif 000305
工程1
tert-ブチル 4-(2-((4-ブロモフェニル)アミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000306
4-ブロモアニリンおよび2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸から調製した。ESI-LCMS m/z calculated for C18H25BrN2O3; expected 397.3; found (M)-=397.3。
【０３２８】
工程2
N-(4-ブロモフェニル)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド
2017501226.tif 000307
ESI-LCMS m/z calculated for C13H17BrN2O; expected 297.2; found [M+H]+=298.3/300.3。
【０３２９】
工程3
2-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド
2017501226.tif 000308
【０３３０】
実施例71
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
2017501226.tif 000309
工程1
tert-ブチル 4-(2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000310
2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸およびtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレートから調製した。白色固体0.36gを得て(94%)、特性評価せずに使用した。
【０３３１】
工程2
2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド
2017501226.tif 000311
この化合物を特性評価せずに使用した。
【０３３２】
工程3
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
3工程で収量0.12g(45%)。
2017501226.tif 000312
【０３３３】
実施例72
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
2017501226.tif 000313
工程1
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸塩酸塩
2017501226.tif 000314
(2R)-2-(アセチルアミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸(8g、33mmol)を6N HCl(100mL)で処理し、2時間還流させ、蒸発乾固させて7.8g(99.8%)を得て、さらに特性評価せずに使用した。
【０３３４】
工程2
(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸
2017501226.tif 000315
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸塩酸塩(7.8g、33mmol)を水(150mL)に懸濁させ、2℃に冷却し、硫酸(26.6mL、495.5mmol)の水180mL溶液を滴下した。NaNO2(9.12g、132.15mmol)の水(66mL)溶液を滴下し、混合物を周囲温度で終夜攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて粗生成物を無色油状物として得た。生成物をジエチルエーテル/ヘキサンで結晶化した。収量3.71g(56%)。ESI MS for C9H9ClO3 expected 200.02, found m/z 199.1/201.2 [M-H]。
【０３３５】
工程3
(R)-tert-ブチル 4-(3-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000316
(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(0.5g、2.49mmol)、1-Boc-ピペラジン(1.39g、7.477mmol)、DIPEA(0.48mL、2.74mmol)、およびHATU(0.945g、2.49mmol)の乾燥CH2Cl2(10mL)溶液を周囲温度で終夜攪拌した。混合物を2N HCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して0.82g(89%)を得た。ESI MS for C18H25ClN2O4 expected 368.15, found m/z 269.3 (M-Boc)、313.3 (M-tBu)。
【０３３６】
最終工程
(R)-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
2017501226.tif 000317
【０３３７】
実施例73
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
2017501226.tif 000318
工程1
tert-ブチル 4-(3-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000319
3-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレートから調製して1.05g(57%)を得た。
2017501226.tif 000320
【０３３８】
工程2
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン-1-オン
3工程で収量0.202g(53%)。
2017501226.tif 000321
【０３３９】
実施例74
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)エタノン
2017501226.tif 000322
工程1
2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)酢酸
2017501226.tif 000323
水素化ナトリウム(3g(油中60%)、0.075mmol)をTHF(95ml)に懸濁させ、-10℃に冷却し、4-クロロ-3-ニトロフェノール(4.34g、0.025mmol)のTHF(20ml)溶液を滴下した後、ブロモ酢酸(4.17g、0.030mmol)のTHF(20ml)溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、1M NaOHおよびEt2Oで反応停止させ、5分間激しく攪拌した。相を分離し、水相をEt2Oで抽出した後、6M HCl水溶液でpH 3に酸性化した。得られた混合物をEt2Oで3回抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン(100ml)中で30分間還流させた。周囲温度に冷却後、ベージュ色固体を濾去し、新たなヘキサンで洗浄し、45℃で風乾させた。収量3.6g(62%)。
2017501226.tif 000324
【０３４０】
工程2
tert-ブチル 4-(2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000325
収量3.93g(91%)。ESI-LCMS m/z for 17H22ClN3O6; expected 399.12, found: 300.3/302.3 [M+H-Boc]+。
【０３４１】
工程3
1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-ニトロフェノキシ)エタノン
3工程で収量1.473g(47%)。
2017501226.tif 000326
【０３４２】
実施例75-1および75-2
(S)-2-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オン;(S)-2-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロフェニル)プロパン-1-オン
2017501226.tif 000327
工程1
(S)-ベンジル 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000328
(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパン酸(1g、3mmol)およびベンジル ピペラジン-1-カルボキシレート.HCl(0.77g、3mmol)から調製して1.1g(69%)を得た。ESI MS found for C26H31Cl2N3O5, expected 535.16, found m/z 436.5/438.5 [M-Boc+H]+。
【０３４３】
工程2
(S)-tert-ブチル (3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-オキソ-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート化合物および(S)-tert-ブチル (3-(2-クロロフェニル)-1-オキソ-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメートの混合物
2017501226.tif 000329
(S)-ベンジル 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパノイル)-ピペラジン-1-カルボキシレート(0.51g、0.95mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、アルゴンで洗い流し、10%パラジウム硫酸バリウム(触媒量)を加えた。空気を除去し、混合物をH2(バルーン)下で終夜攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、MeOHで洗浄し、蒸発乾固させて、ジクロロ体約70%、モノクロロ体30%を含有する混合物0.33gを得た。ESI MS expected for C18H25Cl2N3O3 401.13(ジクロロ) and for C18H26ClN3O3 367.17(モノクロロ), found m/z 302.4/304.3 [ジクロロ-Boc+H]+ and 268.3/270.3 [モノクロロ-Boc+H]+
【０３４４】
工程3
(S)-メチル 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート; (S)-メチル 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)プロパノイル)-N-シアノピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000330
ESI MS expected for C21H27Cl2N5O3S 499.12(ジクロロ) and for C21H28ClN5O3S 465.16; found m/z 500.5/502.5 [ジクロロ+H]+、400.4/402.4 [ジクロロ-Boc+H]+、m/z 366.4/368.4 [モノクロロ-Boc+H]+。
【０３４５】
最終生成物を上記のように調製し、分取HPLCで分離し、二塩酸塩として単離することで以下を得る:
実施例75-1、ジクロロ化合物: (S)-2-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オン二塩酸塩; 
2017501226.tif 000331
実施例75-2、モノクロロ化合物: (S)-2-アミノ-1-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-クロロフェニル)プロパン-1-オン二塩酸塩; 
2017501226.tif 000332
【０３４６】
実施例76
N-(3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)アセトアミド
2017501226.tif 000333
工程1
ベンジル 4-(3-アセトアミド-3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000334
ベンジル 4-(3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート.HCl(0.47g、1.114mmol)を乾燥CH2Cl2(10mL)に懸濁させ、Et3N(0.39mL、2.785mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。無水酢酸(0.105mL、1.114mmol)を滴下し、混合物を終夜攪拌した。2N HClおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて生成物0.41g(85%)を得た。ESI MS found for C23H26FN3O4 expected 427.19, found m/z 428.6 [M+H]+、450.5 [M+Na]+。
【０３４７】
中間体を精製または特性評価せずに残りの工程を行ってN-(3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-フルオロフェニル)-3-オキソプロピル)アセトアミドを得る。
2017501226.tif 000335
【０３４８】
比較例77
2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール
2017501226.tif 000336
工程1
メチル N-シアノ-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボイミドチオエート
2017501226.tif 000337
ESI-LCMS m/z calculated for C9H16N4OS; expected 228.3; found 229.2 [M+H]+。
【０３４９】
工程2
2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール
2017501226.tif 000338
【０３５０】
実施例78
5-(4-(2-フェノキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000339
フェノールおよび2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(実施例77)から調製した。
2017501226.tif 000340
【０３５１】
実施例79
5-(4-(2-(2-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000341
2-クロロフェノールおよび2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(実施例77)から調製した。
2017501226.tif 000342
【０３５２】
実施例80
5-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000343
ベンジルアルコールおよび2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(実施例77)から調製した。
2017501226.tif 000344
【０３５３】
実施例81
5-(4-(2-(4-メトキシフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000345
4-メトキシフェノールおよび2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(実施例77)から調製した。
2017501226.tif 000346
【０３５４】
実施例82
5-(4-(2-((1H-インドール-5-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000347
1H-インドール-5-オールおよび2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(実施例77)から調製した。
2017501226.tif 000348
【０３５５】
実施例83
5-(4-(2-([1,1'-ビフェニル]-2-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000349
[1,1'-ビフェニル]-2-オールおよび2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(実施例77)から調製した。
2017501226.tif 000350
【０３５６】
実施例84
5-(4-(2-(2-イソプロピルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000351
2-イソプロピルフェノールおよび2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(実施例77)から調製した。
2017501226.tif 000352
【０３５７】
実施例85
5-(4-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000353
2-フルオロフェノールおよび2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(実施例77)から調製した。
2017501226.tif 000354
【０３５８】
実施例86
5-(4-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000355
2-クロロフェノールおよび2-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(実施例77)から調製した。
2017501226.tif 000356
【０３５９】
実施例87
5-(4-(2-(2-クロロ-6-メチルフェノキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000357
2017501226.tif 000358
【０３６０】
実施例88
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-アミン
2017501226.tif 000359
2-(4-ブロモフェニル)エタンアミンを使用して実施例22と同様にして調製した。
2017501226.tif 000360
【０３６１】
実施例89
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-N-エチルピペリジン-4-アミン
2017501226.tif 000361
2-(4-ブロモフェニル)エタンアミンおよびアセトアルデヒドを使用して実施例21と同様にして調製した。
2017501226.tif 000362
【０３６２】
実施例90
(R)-5-(4-(2-(4-ブロモフェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
2017501226.tif 000363
2017501226.tif 000364
【０３６３】
実施例91
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロベンジル)-N,4-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
2017501226.tif 000365
2017501226.tif 000366
【０３６４】
非限定的な態様では、実施例92〜153および155〜190を、実施例21について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例154を、実施例107について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例191〜192を、実施例13について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例193〜194を、実施例1について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例195〜207を、実施例17について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例208〜213を、実施例11について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例214〜215を、実施例40について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例216を、実施例60について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例217〜219を、実施例67について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例220を、実施例70について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例221を、実施例72について記載の方法に従って調製した。非限定的な態様では、実施例222を、実施例76について記載の方法に従って調製した。
【０３６５】
実施例223
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)プロパン-1-オール
2017501226.tif 000367
ヒドロキシ基のアセチル化が生じない条件下でBocの酸分解的除去を行ったことを除いては、実施例226について記載の合成経路に従って、この化合物を調製した。
2017501226.tif 000368
2017501226.tif 000369
【０３６６】
実施例226
3-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)プロパン-1-オール
2017501226.tif 000370
2017501226.tif 000371
2017501226.tif 000372
【０３６７】
実施例228
2-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-4-イル)エタノール
2017501226.tif 000373
工程1
tert-ブチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000374
1-tert-ブトキシカルボニル-4-アリル-4-[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジン(実施例256、工程1参照)を、実施例228、工程4について記載の連続的オゾン分解−オゾニド還元手順に供した。2.5g(6.7mmol)を得た。ESI-MS m/z for C20H30N2O5 expected 378.47; found 349.4 [M+H]。
【０３６８】
工程2
tert-ブチル 4-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000375
ベンジルオキシカルボニル基の除去を既報の手順(実施例225、工程4)に従って達成した。出発原料1.0g(2.6mmol)から生成物0.56g(2.3mmol、収率88%)を得た。ESI-MS m/z for C12H24N2O3 expected 244.34, found 245.3 [M+H]。
【０３６９】
工程3
tert-ブチル 4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)-4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000376
(4-クロロフェニル)アセトアルデヒド、続いてホルムアルデヒドによるアミノ基の連続的二重還元的アルキル化を、本明細書の他の箇所に記載の手順に従って達成した。出発原料0.56g(2.3mmol)から標記化合物0.8g(2.0mmol、収率88%)を得た。ESI-MS m/z for C20H31ClN2O3 expected 396.96, found 396.7/398.7 [M+H]。
【０３７０】
工程4
2-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-4-イル)エタノール
Boc保護基の除去および3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール部分の導入を、既に記載の手順(それぞれ実施例5、工程3および実施例1)に従って達成した。生成物73mg(0.19mmol、2工程で収率10%)を得た。
2017501226.tif 000377
【０３７１】
実施例229
4-(4-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-(3-(4-ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン-2-イル)-2-メチルブタン-2-オール
2017501226.tif 000378
工程1
2-メチル-4-(N1-Boc-N4-Alloc-ピペラジン-2)-イルブタン-2-オール
2017501226.tif 000379
エチル 3-[N1-Boc-N4-Alloc-ピペラジン)-2-イル]プロパノエート(0.5g; 1.345mmol)をアルゴン下でTHF(15ml)に溶解させ、混合物を氷水浴に入れた。臭化メチルマグネシウム3Mエーテル溶液(1.125ml; 3.375mmol)をシリンジを通じて慎重に加えた。反応混合物を冷却浴中で2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。続いて、この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得た。この粗材料のLC/MS分析は、所望の生成物以外にAlloc脱保護生成物が同様に形成されたことを明らかにした。LC/MSは所望の生成物; RT=4.41分; ES(+): [M+Na+]= 379.3; Alloc保護基を有さない生成物; RT=2.32分; ES(+): [M+H+]=273.3を示した。この粗材料をさらに精製せずにAlloc脱保護した。
【０３７２】
工程2
2-メチル-4-(N1-Boc-ピペラジン-2)-イルブタン-2-オール
2017501226.tif 000380
粗2-メチル-4-(N1-Boc-N4-Alloc-ピペラジン-2)-イルブタン-2-オールをモルホリン(220μl; 2.52mmol)と共にDCM(20ml)に溶解させた後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg; 触媒)を加えた。系を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物を、勾配CHCl3/MeOH 15/1〜5/1(v/v)を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して純粋な生成物(136mg; 0.5mmol)を得た。2工程で収率37%。LC/MS: RT=2.24分; ES(+): [M+Na]=295.3; [M+H]=273.3。
【０３７３】
工程3
2-メチル-4-[N1-Boc-N4-(5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-ピペラジン-2]-イルブタン-2-オール
2017501226.tif 000381
アミノトリアゾール合成(S,S'-ジメチル-N-シアノ-ジチオイミノカルボネートとの反応およびヒドラジンとの環化)を、本明細書の他の箇所に記載の手順に従って行った。出発原料135mg(0.495mmol)から所望の生成物145mg(収率82%)を得た。生成物を、CH3Cl/MeOH 9/1 (v/v)溶媒系を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。LC/MS: RT=2.92分; ES(+): [M+H]=355.3; ES(-): [M-H]=353.4。
2017501226.tif 000382
【０３７４】
工程4
2-メチル-4-[N4-(5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-ピペラジン-2]-イルブタン-2-オール
2017501226.tif 000383
出発原料(142mg; 0.40mmol)をDCM/TFA(8ml/1ml)に溶解させ、周囲温度で5時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して無色油状物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。LC/MS: RT= 0.80分; ES(+): [M+H]=255.2。
【０３７５】
工程5
2-メチル-4-{[N1-(4-ブロモフェニル)プロパ-3-イル]-N4-(5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-ピペラジン-2]}-イルブタン-2-オール
2017501226.tif 000384
3-(4-ブロモフェニル)プロパナールによる還元的アミノ化を、本明細書の他の箇所に記載の手順に従って行った。粗混合物を勾配10〜80% CH3CN(TFAの添加なし)での分取HPLCで精製した。生成物100mgを得た。収率55%。LC/MS: RT=2.92分; ES(+): [M+H]=451.3/453.2; ES(-): [M-H]=449.3/451.3。
2017501226.tif 000385
【０３７６】
実施例231および234
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-プロピルピペリジン-4-アミン(ジアステレオ異性体Aおよびジアステレオ異性体B)
2017501226.tif 000386
工程1
1-ベンジル-3-アリル-4-オキソピペリジン
2017501226.tif 000387
1-ベンジル-4-ピペリドン(5g、25mmol)にKHMDS溶液(トルエン中0.5M溶液55mL、27.6mmol)をアルゴン下、周囲温度で加えた。反応混合物を1時間攪拌した。次に臭化アリル(2.5ml、30mmol)を1回で加え、系を室温で終夜攪拌した。反応混合物をAcOEtで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。標記生成物をカラムクロマトグラフィーAcOEt/ヘキサン(1:2)で精製した。収量3.15g(55%)。
2017501226.tif 000388
【０３７７】
工程2
1-Boc-4-オキソ-3-プロピルピペリジン
2017501226.tif 000389
1-ベンジル-3-アリル-4-オキソピペリジン(0.6g、2.61mmol)、Boc2O(0.62g、2.87mmol)、Pd(OH)2/C(触媒量)のAcOEt中混合物を水素雰囲気(バルーン圧)下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトパッドを通じて濾過し、濃縮して明黄色油状物0.62gを得た。これはさらに精製せずに次の工程に持ち越せるほど純粋であった。ESI-MS m/z for C13H23NO3 expected 241.33; found 142.3 [M+H-Boc]。
【０３７８】
工程3
1-Boc-N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-プロピルピペリジン-4-アミン(ラセミcisおよびtrans)
2017501226.tif 000390
既に記載の手順(実施例21、工程1)に従って、1-Boc-4-オキソ-3-プロピルピペリジン0.7g(3.19mmol)を2-(4-クロロフェニル)エチルアミンによる還元的アミノ化に供した。ジアステレオ異性体をEt2O/ヘキサンからの結晶化により分離してジアステレオ異性体A 0.50gおよびジアステレオ異性体B 0.53g(合計収率83%)を得た。
ジアステレオ異性体A:
2017501226.tif 000391
ジアステレオ異性体B:
2017501226.tif 000392
【０３７９】
実施例231
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-プロピルピペリジン-4-アミン(ジアステレオ異性体A)
Boc保護基の除去および3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール部分の導入を、本明細書の他の箇所に記載の手順(それぞれ実施例5、工程3ならびに実施例1、工程1および2)に従って達成した。
2017501226.tif 000393
【０３８０】
実施例234
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-クロロフェネチル)-3-プロピルピペリジン-4-アミン(ジアステレオ異性体B)
Boc保護基の除去および3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール部分の導入を、本明細書の他の箇所に記載の手順(それぞれ実施例5、工程3ならびに実施例1、工程1および2)に従って達成した。
2017501226.tif 000394
【０３８１】
実施例238
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-クロロフェニル)-N-エチルメタンスルホンアミド
2017501226.tif 000395
工程1
tert-ブチル 4-{[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000396
3-クロロフェニルメタンスルホニルクロリド(1g、4.44mol)、1-Boc-4-アミノピペリジン(0.89g、4.44mmol)、およびEt3N(0.68mL、4.89mmol)のDCM(10mL)溶液を室温で終夜攪拌した。混合物をAcOEt(50mL)で希釈し、2M HCl(2x)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて純粋な生成物1.6gを得た。ESI-MS m/z for C17H25ClN2O4S calculated 388.92, found 387.4/389.3 [M-H]。
【０３８２】
工程2
tert-ブチル 4-((1-(3-クロロフェニル)-N-エチルメチル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000397
tert-ブチル 4-{[(3-クロロベンジル)スルホニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート(0.4g、1.03mmol)をDMF(10mL)に懸濁させ、Cs2CO3(1g、3.09mmol)、続いてEtI(0.17mL、2.06mmol)を加えた。混合物をストッパー下、80℃で終夜加熱し、周囲温度に冷却し、AcOEt(50mL)および10% Na2S2O3(水溶液)で抽出した。有機層をさらなる10% Na2S2O3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて標記化合物0.27g(収率63%)を得た。ESI-MS m/z for C19H29ClN2O4S expected 416.97, found 317.4/319.4 [M+H-Boc]、415.5 [M-H]。
【０３８３】
工程3
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)-1-(3-クロロフェニル)-N-エチルメタンスルホンアミド
Boc保護基の除去および3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール部分の導入を、既に記載の手順(それぞれ実施例5、工程3ならびに実施例1、工程1および2)に従って達成した。
2017501226.tif 000398
【０３８４】
実施例245
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール
2017501226.tif 000399
工程1
エチル 4-アミノ-4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000400
1-エトキシカルボニル-4-[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]-4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジンを、本明細書の他の箇所に報告の手順によるカルボベンジルオキシカルボニル基の除去に供した。出発原料1.0g(2.75mmol)から生成物0.6g(2.6mmol、収率95%)を得た。ESI-MS m/z for C11H22N2O3 expected 230.31, found 231.2 [M+H]。
【０３８５】
工程2
エチル 4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)-4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000401
(4-クロロフェニル)アセトアルデヒド、続いてホルムアルデヒドによるアミノ基の連続的二重還元的アルキル化を、本明細書の他の箇所に記載の手順に従って達成した。出発原料0.6g(2.75mmol)から標記化合物0.82g(2.1mmol、収率78%)を得た。ESI-MS m/z for C20H31ClN2O3 expected 382.93, found 382.7/384.7 [M+H]。
【０３８６】
工程3
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-クロロフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-4-イル)プロパン-1-オール
エトキシカルボニル基の除去および3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール部分の導入を、本明細書の他の箇所に記載の手順に従って達成した。逆相クロマトグラフィーによる精製後に標記化合物90mg(0.2mmol、3工程で11%)を得た。
2017501226.tif 000402
【０３８７】
実施例246
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-3-イル)プロパン-1-オール
2017501226.tif 000403
工程1
エチル 3-アリル-4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000404
エチル 3-アリル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(実施例228、工程1参照)を、2-(4-ブロモフェニル)エチルアミン、続いてホルムアルデヒドによるカルボニル基の連続的二重還元的アルキル化に供した。標記化合物0.35g(0.85mmol)を合成した。ESI-MS m/z for C20H29BrN2O2 expected 409.37, found 409.2/411.2 [M+H]。
【０３８８】
工程2
エチル 4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)-3-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000405
エチル 4-[[2-(4-ブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]-3-アリルピペリジン-1-カルボキシレート0.35g(0.85mmol)を本明細書の他の箇所に記載のヒドロホウ素化-酸化手順に供した。出発原料0.35g(0.85mmol)から標記化合物0.26g(0.6mmol、収率71%)を得た。
【０３８９】
工程3
3-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-((4-ブロモフェネチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-3-イル)プロパン-1-オール
エトキシカルボニル基の除去および3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール部分の導入を、本明細書の他の箇所に記載の手順に従って達成した。逆相クロマトグラフィーによる精製後に標記化合物25mg(0.057mmol、3工程で9%)を得た。
2017501226.tif 000406
【０３９０】
実施例247
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)l-4-プロピルピペリジン-4-アミン
2017501226.tif 000407
工程1
エチル 4-アミノ-4-プロピルピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000408
1-エトキシカルボニル-4-アリル-4-[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジンを、本明細書の他の箇所に報告の手順によるCbz保護基(二重結合の飽和に伴う)の水素化分解的除去に供した。標記化合物0.75g(3.5mmol)を合成した。ESI MS m/z for C11H22N2O2 expected 214.31, found 215.4 [M+H]。
【０３９１】
工程2
エチル 4-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ-4-プロピルピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000409
(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒドによるアミノ基の還元的アルキル化を、本明細書の他の箇所に報告の手順に従って達成した。出発原料0.75g(3.5mmol)から標記化合物0.81g(2.0mmol、収率58%)を得た。ESI MS m/z for C19H29BrN2O2 expected 397.36, found 397.2/399.2 [M+H]、397.4/395.4 [M-H]。
【０３９２】
工程3
1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-(4-ブロモフェネチル)l-4-プロピルピペリジン-4-アミン
エトキシカルボニル基の除去および3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール部分の導入を、本明細書の他の箇所に報告の手順に従って達成した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に標記化合物150mg(0.37mmol、3工程で18%)を得た。
2017501226.tif 000410
【０３９３】
実施例256
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド
2017501226.tif 000411
工程1
1-tert-ブトキシカルボニル-4-アリル-4-[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジン
2017501226.tif 000412
ピペリド-4-オン(10g、50.2mmol)、カルバミン酸ベンジル(9g、60.2mmol)、およびアリルトリメチルシラン(11ml、70.3mmol)のDCM(100mL)中冷却溶液にBF3.Et2O(7.3ml、60.2mmol)を0℃で滴下した。反応液を0℃で40分間、次に室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮乾固させ、1M NaOH/アセトン混合物(200mL、1:1 v/v)中に取り込んだ。次にBoc2O 50.2mmol(10.8g)を加え、系を室温で5時間攪拌した。生成物を標準的な酸/塩基水溶液洗浄で単離し、カラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン1/10)で精製して白色結晶性固体11g(収率58%)を得た。
2017501226.tif 000413
【０３９４】
工程2
tert-ブチル 4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-メトキシ-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000414
1-tert-ブトキシカルボニル-4-アリル-4-[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]ピペリジン(1g、2.67mmol)、アクリル酸メチル(0.7mL、8.01mmol)のDCM(5mL)中混合物に第2世代グラブス触媒90mg(4%mol)を加え、反応液をアルゴン下で1時間還流させた。次に反応液を減圧濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt、100/0〜1/6)で単離した。生成物1.04g(収率94%)を得た。
2017501226.tif 000415
【０３９５】
工程3
tert-ブチル 4-アミノ-4-(4-メトキシ-4-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000416
二重結合の水素化を伴うベンジルオキシカルボニル基の除去を、本明細書の他の箇所に記載の手順に従って達成した。出発原料1g(2.31mmol)から生成物0.63g(収率91%)を得た。ESI-MS m/z for C15H28N2O4 expected 300.40; found 301.4 [M+H]、323.3 [M+Na]。
【０３９６】
工程4
tert-ブチル 4-(((4-ブロモフェニル)メチル)スルホンアミド)-4-(4-メトキシ-4-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000417
4-アミノ基のスルホニル化を、(4-ブロモフェニル)メタンスルホニルクロリドを使用して本明細書の他の箇所に記載の手順に従って達成した。出発原料0.38g(0.83mmol)から生成物0.35g(収率79%)を白色固体として得た。
2017501226.tif 000418
【０３９７】
工程5
tert-ブチル 4-(((4-ブロモフェニル)メチル)スルホンアミド)-4-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
2017501226.tif 000419
メチルエステル基から第一級アルコールへの還元を、本明細書の他の箇所に記載の手順に従って達成した。出発原料0.2g(0.37mmol)から生成物0.18g(収率99%)を白色泡状物として得た。
2017501226.tif 000420
【０３９８】
工程6
N-(1-(3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4-(4-ヒドロキシブチル)ピペリジン-4-イル)-1-(4-ブロモフェニル)メタンスルホンアミド
Boc保護基の除去および3-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール部分の導入を、本明細書の他の箇所に記載の手順に従って達成した。生成物21mg(2工程で収率23%)を得た。
2017501226.tif 000421
【０３９９】
【表１】
2017501226.tif 000422
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【０４００】
ヒトAMCアーゼ活性アッセイ
本化合物の阻害活性を証明するために、組換えヒトAMCアーゼを用いる酵素アッセイを使用した(Boot et al, 2001, J. Biol. Chem. 276:6770-6778)。アッセイは96ウェルプレートフォーマットで実行し、各反応は全量100μl中で行った。4-メチルウンベリフェリルB-D-N,N'ジアセチルキトビオシド水和物を酵素の基質として使用した。AMCアーゼによる加水分解の時点で、基質は4-メチルウンベリフェリル(4MU)を放出し、4MUは塩基性pH中でイオン化される際に460nmの蛍光を発光する。
【０４０１】
簡潔に言えば、基質40μlを各ウェルに加えた後、化合物希釈液10μlおよびhAMCアーゼ組換え酵素溶液50μlを加えた。反応を、暗中37℃にてクエン酸緩衝液pH 5.2中で60分間、振盪しながら行った。その後、停止緩衝液(pH 10.5)195μlを各ウェルに加えることで反応を停止させた。反応生成物の蛍光をPerkin Elmer Envision蛍光プレートリーダー中にて励起波長355nmで測定した。
【０４０２】
本明細書に開示される化合物は、一般に約0.01μM〜約100μMの範囲であるIC50値を有する。表1に列挙される値のIC50値キーは以下の通りである:
A: ＜0.1μM; B: 0.1〜1μM; C: 1〜10μM; D: 10〜100μM; E: ＞100μM。表1に別途記載がない限り、表1の化合物は少なくとも約100μM(上記E値)のIC50値を示す。
【０４０３】
本明細書に記載の例および態様が例示のみを目的とすること、ならびに、本明細書を踏まえた様々な修正または変更が、当業者に示唆されており、かつ本出願の真意および範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されるべきであることが理解されよう。本明細書において引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的において参照により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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