(57)【要約】  本明細書には、酒さの処置に使用するための組成物が提供され、該組成物は：（ａ）置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第１の成分；及び（ｂ）随意に、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分を含んでいる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酒さの処置に使用するための組成物であって、該組成物は：
（ａ）置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第１の成分；及び
（ｂ）随意に、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分
を含んでいる、組成物。
【請求項２】
酒さの処置に使用される組成物は更に、置換又は非置換のレチノイド化合物、複合抗生物質、置換又は非置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は非置換のサリチル酸化合物、置換又は非置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン、及び栄養補助食品の１以上から選択される、更なる成分を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第１の成分は式１のジインドリルメタンであり：
【化１】
2017524700.tif 000010
式中、Ｒ基は独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ６炭化水素置換基から選択され；
及び式中、インドリル基は独立して、インドール−３−イル及びインドール−２−イルの基から選択され；
及び式中、インドリル基は置換されず、或いは１以上のＣ１−Ｃ６炭化水素置換基で置換される
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
第１の成分は、式２の置換又は非置換の３，３’ジインドリルメタン、及び式３の置換又は非置換の２，２’ジインドリルメタンから成る群から選択され：
【化２】
2017524700.tif 000011
式中、Ｒ基は独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ６炭化水素置換基から選択される
ことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
第１の成分は、式４の３，３’ジインドリルメタン、又は式５の２，２’ジインドリルメタンである、ことを特徴とする請求項４に記載の組成物：
【化３】
2017524700.tif 000012
【請求項６】
置換又は非置換のレチノイド化合物は、置換又は非置換の第一世代レチノイド、置換又は非置換の第二世代レチノイド、及び置換又は非置換の第三世代レチノイドから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れかに記載の組成物。
【請求項７】
置換又は非置換の第一世代レチノイドは、置換又は非置換のレチノール、置換又は非置換のレチナール、置換又は非置換のトレチノイン、置換又は非置換のイソトレチノイン、及び置換又は非置換のアリトレチノインから選択され、ここで、置換又は非置換のトレチノインはレチノイン酸及びＲｅｔｉｎ Ａから選択される、ことを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
第一世代レチノイドはビタミンＡである、ことを特徴とする請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
第二世代レチノイドは、置換又は非置換のエトレチナート及び置換又は非置換のアシトレチンから選択される、ことを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
第三世代レチノイドは、置換又は非置換のタザロテン、置換又は非置換のベキサロテン、及び置換又は非置換のアダパレンから選択される、ことを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
複合抗生物質は、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、及びトリメトプリムから選択される、ことを特徴とする請求項２乃至１０の何れかに記載の組成物。
【請求項１２】
アゼライン酸化合物は、抗菌特性、抗炎症特性、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項２乃至１１の何れかに記載の組成物。
【請求項１３】
経口避妊薬は、女性ホルモン、女性ホルモン活性を持つ化合物、男性ホルモンの効果を妨げることができる女性ホルモン活性を持つ化合物、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項２乃至１２の何れかに記載の組成物。
【請求項１４】
女性ホルモンはエストロゲンであり、男性ホルモンはテストステロンである、ことを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
レゾルシノール化合物は、抗菌特性、抗炎症特性、又はそれらの組み合わせを含む、ことを特徴とする請求項２乃至１４の何れかに記載の組成物。
【請求項１６】
非置換化合物は水素原子置換基のみを含み、置換化合物は１以上のＣ１−Ｃ６炭化水素置換基を含む、ことを特徴とする請求項３乃至１５の何れかに記載の組成物。
【請求項１７】
酒さのタイプは、膿疱性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、紅斑毛細血管拡張型酒さ、肉芽腫性酒さ、集簇性酒さ、電撃性酒さ、及び膨張性酒さから選択される、ことを特徴とする請求項１乃至１６の何れかに記載の組成物。
【請求項１８】
組成物は、経口又は局所投与に適している、ことを特徴とする請求項１乃至１７の何れかに記載の組成物。
【請求項１９】
組成物は、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、クリーム剤、又は軟膏剤の形態である、ことを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
第１の成分及び随意に第２の成分を含む医薬品キットであって、該キットは、第１及び第２の成分の別個の、同時の、又は連続の投与による皮膚疾病の処置に使用され、ここで、第１及び第２の成分は、請求項１乃至１９の何れかに定義される通りである、キット。
【請求項２１】
置換又は非置換のジインドリルメタンは合成であり、又はアブラナ植物から得られる天然物である、ことを特徴とする請求項１乃至２０の何れかに記載の組成物又はキット。
【請求項２２】
置換又は非置換のジインドリルメタンは、増加したバイオアベイラビリティに適合される、ことを特徴とする請求項２０又は２１に記載の組成物又はキット。
【請求項２３】
置換又は非置換のジインドリルメタンはＢＲ−ＤＩＭである、ことを特徴とする請求項２２に記載の組成物又はキット。
【請求項２４】
第１の成分、第２の成分、更なる成分、賦形剤又はアジュバント、及びそれらの組み合わせを含む、請求項１乃至２３の何れかに記載の組成物又はキット。
【請求項２５】
第１の成分は更に、ビタミンＥ及びホスファチジルコリンから選択された１以上の親油性化合物を含む、ことを特徴とする請求項２４に記載の組成物又はキット。
【請求項２６】
第１の成分は、１５００ｍｇ以下までの置換又は非置換のジインドリルメタンの投与量を毎日提供するのに適切な形態である、ことを特徴とする請求項１乃至２５の何れかに記載の組成物又はキット。
【請求項２７】
第１の成分は、約１０ｍｇから約７５０ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンの投与量を毎日提供するのに適切な形態である、ことを特徴とする請求項２６に記載の組成物又はキット。
【請求項２８】
第１の成分は酒さを処置するためのものであり、約１５０ｍｇから約６５０ｍｇ、約２５０ｍｇから約５５０ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約４００ｍｇから約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンの投与量を毎日提供するのに適切な形態である、ことを特徴とする請求項１乃至２７の何れかに記載の組成物又はキット。
【請求項２９】
第１の成分は、一日量のほんの一部、好ましくは一日量の半分、又は一日量の４分の１で存在する、ことを特徴とする請求項２６乃至２８の何れかに記載の組成物又はキット。
【請求項３０】
第２の成分は、約２００から約３０００μｇのレチノイド化合物の投与量を毎日提供するのに適切な形態である、ことを特徴とする請求項１乃至２９の何れかに記載の組成物又はキット。
【請求項３１】
毎日の投与量は、１以上のカプセル剤又は錠剤の形で提供される、ことを特徴とする請求項１乃至３０の何れかに記載の組成物又はキット。
【請求項３２】
酒さを処置する方法であって、請求項１乃至３１の何れかに記載されるような、組成物又はキットの成分を、必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３３】
請求項１乃至１９の何れかに記載される組成物を調製する方法であって、該方法は、組成物を形成するために、第１の成分を、第２の成分、賦形剤、及び添加物の１以上と混合する工程を含む、方法。
【請求項３４】
第１及び第２の成分は各々、組成物を形成するために共に混合される前に、１以上の賦形剤、添加物、又はそれらの組み合わせとは、互いに別々に混合される、ことを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
酒さの処置に使用される、置換又は非置換のジインドリルメタン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全体において本明細書における参照により組み込まれる、２０１４年７月２３日出願の英国特許出願第ＧＢ１４１３０５８．７号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
酒さは、顔面発赤、顔面皮膚上に小さく且つ表在的に拡張した血管、丘疹、膿疱、及び腫れを特徴とする、慢性皮膚疾病である。酒さは全ての世代に影響を及ぼす。未処置のままでは、経時的に悪化してしまう。局所ステロイドを用いる処置は、時にこの疾病を悪化させてしまう。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、幾つかの実施形態において、酒さの処置に使用される組成物が提供され、該組成物は、（ａ）置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第１の成分；及び（ｂ）随意に、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２成分を含んでいる。幾つかの実施形態において、酒さの処置に使用される組成物は更に、置換又は非置換のレチノイド化合物、複合抗生物質、置換又は非置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は非置換のサリチル酸化合物、置換又は非置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン、及び栄養補助食品の１以上から選択される、更なる成分を含む。幾つかの実施形態において、酒さの処置に使用される組成物は、式１のジインドリルメタンであり：
【０００４】
【化１】
2017524700.tif 000002
式中、Ｒ基は独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ６炭化水素置換基から選択され；及び式中、インドリル基は独立して、インドール−３−イル及びインドール−２−イルの基から選択され；及び式中、インドリル基は置換されず、或いは１以上のＣ１−Ｃ６炭化水素置換基で置換される。
【０００５】
幾つかの実施形態において、第１の成分は、式２の置換又は非置換の３，３’ジインドリルメタン、及び式３の置換又は非置換の２，２’ジインドリルメタンから成る群から選択され：
【０００６】
【化２】
2017524700.tif 000003
式中、Ｒ基は独立して、水素原子及びＣ１−Ｃ６炭化水素置換基から選択される。
【０００７】
幾つかの実施形態において、第１の成分は、式４の３，３’ジインドリルメタン、又は式５の２，２’ジインドリルメタンである：
【０００８】
【化３】
2017524700.tif 000004
【０００９】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチノイド化合物は、置換又は非置換の第一世代レチノイド、置換又は非置換の第二世代レチノイド、及び置換又は非置換の第三世代レチノイドから選択される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換の第一世代レチノイドは、置換又は非置換のレチノール、置換又は非置換のレチナール、置換又は非置換のトレチノイン、置換又は非置換のイソトレチノイン（ｉｓｏｒｅｔｉｎｏｉｎ）、及び置換又は非置換のアリトレチノインから選択され、ここで、置換又は非置換のトレチノインはレチノイン酸及びＲｅｔｉｎ Ａから選択される。幾つかの実施形態において、第一世代レチノイドはビタミンＡである。幾つかの実施形態において、第二世代レチノイドは、置換又は非置換のエトレチナート及び置換又は非置換のアシトレチンから選択される。幾つかの実施形態において、第三世代レチノイドは、置換又は非置換のタザロテン、置換又は非置換のベキサロテン、及び置換又は非置換のアダパレンから選択される。
【００１０】
幾つかの実施形態において、複合抗生物質は、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、及びトリメトプリムから選択される。幾つかの実施形態において、アゼライン酸化合物は、抗菌特性、抗炎症特性、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、経口避妊薬は、女性ホルモン、女性ホルモン活性を持つ化合物、男性ホルモンの効果を妨げることができる女性ホルモン活性を持つ化合物、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、女性ホルモンはエストロゲンであり、男性ホルモンはテストステロンである。幾つかの実施形態において、レゾルシノール化合物は、抗菌特性、抗炎症特性、又はそれらの組み合わせを含む。
【００１１】
幾つかの実施形態において、酒さの処置に使用される組成物は、置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第１の成分、及び随意に、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分を含んでおり、ここで、非置換化合物は水素原子置換基のみを含み、置換化合物は１以上のＣ１−Ｃ６炭化水素置換基を含む。
【００１２】
幾つかの実施形態において、酒さのタイプは、膿疱性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、紅斑毛細血管拡張型酒さ（Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃ ｒｏｓａｃｅａ）、肉芽腫性酒さ、集簇性酒さ（Ｒｏｓａｃｅａ ｃｏｎｇｌｏｂａｔａ）、電撃性酒さ（Ｒｏｓａｃｅａ ｆｕｌｍｉｎａｎｓ）、及び膨張性酒さ（Ｐｈｙｍａｔｏｕｓ ｒｏｓａｃｅａ）から選択される。
【００１３】
幾つかの実施形態において、組成物は、経口又は局所投与に適している。幾つかの実施形態において、組成物は、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、クリーム剤、又は軟膏剤の形態である。
【００１４】
本明細書には、幾つかの実施形態において、第１の成分及び随意に第２の成分を含む医薬品キットが提供され、該キットは、第１及び第２の成分の別個の、同時の、又は連続の投与による皮膚疾病の処置に使用され、ここで、第１及び第２の成分はそれぞれ、置換又は非置換のジインドリルメタン、及び置換又は非置換のレチノイド化合物を含む。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンは合成であり、又はアブラナ植物から得られる天然物である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンは、増加したバイオアベイラビリティに適合される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のジインドリルメタンはＢＲ−ＤＩＭである。
【００１５】
幾つかの実施形態において、キットは、第１の成分、第２の成分、更なる成分、賦形剤又はアジュバント、及びそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、第１の成分は更に、ビタミンＥ及びホスファチジルコリンから選択された１以上の親油性化合物を含む。幾つかの実施形態において、第１の成分は、１５００ｍｇ以下までの置換又は非置換のジインドリルメタンの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、第１の成分は、約１０ｍｇから約７５０ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、第１の成分は酒さを処置するためのものであり、約１５０ｍｇから約６５０ｍｇ、約２５０ｍｇから約５５０ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約４００ｍｇから約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇの置換又は非置換のジインドリルメタンの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、第１の成分は、一日量のほんの一部、好ましくは一日量の半分、又は一日量の４分の１で存在する。幾つかの実施形態において、第２の成分は、約２００から約３０００μｇのレチノイド化合物の投与量を毎日提供するのに適切な形態である。
【００１６】
幾つかの実施形態において、毎日の投与量は、１以上のカプセル剤又は錠剤の形で提供される。
【００１７】
本明細書には、幾つかの実施形態において、酒さを処置する方法が提供され、該方法は、本明細書に記載されるような組成物又はキットの成分を、必要とする被験体に投与する工程を含む。本明細書には、幾つかの実施形態において、酒さの処置に使用される組成物を調製する方法が提供され、該方法は、組成物を形成するために、第１の成分を、第２の成分、賦形剤、及び添加物の１以上と混合する工程を含む。幾つかの実施形態において、第１及び第２の成分は各々、組成物を形成するために共に混合される前に、１以上の賦形剤、添加物、又はそれらの組み合わせとは、互いに別々に混合される。
【００１８】
本明細書には、１つの実施形態において、酒さの処置に使用される、置換又は非置換のジインドリルメタンが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】６か月にわたり、１日につき４つのカプセルでの、典型的なＢＲ−ＤＩＭ組成物による処置の前（上部）、及び該処置の後（下部）の、酒さを患う患者Ａ１を示す。
【図２】３か月にわたり、１日につき４つのカプセルでの、典型的なＢＲ−ＤＩＭ組成物による処置の前（上部）、及び該処置の後（下部）の、酒さを患う患者Ａ２を示す。
【図３】１１週にわたり、１日につき２つのカプセルでの、典型的なＢＲ−ＤＩＭ組成物による処置の前（上部）、及び該処置の後（下部）の、酒さを患う患者Ａ３を示す。
【図４】６か月にわたり、１日につき４つのカプセルでの、典型的なＢＲ−ＤＩＭ組成物による処置の前（上部）、及び該処置の後（下部）の、酒さを患う患者Ｂ１を示す。
【図５】３か月にわたる典型的なＢＲ−ＤＩＭ組成物による処置の前（上部）、及び該処置の後（下部）の、酒さを患う患者Ｂ２を示す。
【図６】６か月にわたる典型的なＢＲ−ＤＩＭ組成物による処置の前（上部）、及び該処置の後（下部）の、酒さを患う患者Ａ１のＶＩＳＩＡによる発赤写真を示す。
【図７】３か月にわたる典型的なＢＲ−ＤＩＭ組成物による処置の前（上部）、及び該処置の後（下部）の、酒さを患う患者Ａ２のＶＩＳＩＡによる発赤写真を示す。
【図８】６か月にわたる典型的なＢＲ−ＤＩＭ組成物による処置の前（上部）、及び該処置の後（下部）の、酒さを患う患者Ｂ１のＶＩＳＩＡによる発赤写真を示す。
【図９】３か月にわたる典型的なＢＲ−ＤＩＭ組成物による処置の前（上部）、及び該処置の後（下部）の、酒さを患う患者Ｂ２のＶＩＳＩＡによる発赤写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本出願は、酒さの処置に使用するための、置換又は非置換のジインドリルメタン（ＤＩＭ）を含む医薬組成物又はキットを開示する。幾つかの実施形態において、組成物は随意に、置換又は非置換のＤＩＭの医薬効果を増強するために、置換又は非置換のＤＩＭに加えて１以上の他の成分を含む。
【００２１】
通常、酒さは、特にざ瘡及び他の皮膚病と比較して、広く研究されてはいない。本開示において、ＤＩＭは、単独で或いは更なる有益な添加物と組み合わせて、酒さの処置と予防の改善に有効であることが偶然にも発見された。
【００２２】
そのため、本明細書には、１つの実施形態において、酒さの処置に使用される方法と組成物が提供され、ここで、組成物は、第１の成分、随意に第２の成分を含み、第１の成分は置換又は非置換のジインドリルメタン（ＤＩＭ）を含み、第２の成分は置換又は非置換のレチノイド化合物を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような、酒さの処置に使用される組成物を含有するキットが提供される。幾つかの実施形態において、ＤＩＭは、置換又は非置換のＤＩＭである。幾つかの実施形態において、レチノイド化合物は、置換又は非置換のレチノイド化合物である。幾つかの実施形態において、ＤＩＭは、ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ ＤＩＭ（ＢＲ−ＤＩＭ）である。幾つかの実施形態において、ＤＩＭは、ジインドリルメタン基を含む任意の化合物である。幾つかの実施形態において、ＤＩＭは以下の構造（式１）を有し：
【００２３】
【化４】
2017524700.tif 000005
式中、Ｒ基は、同じ又は異なる置換基である。幾つかの実施形態において、Ｒ置換基は、任意の有機基、及び／又は、Ｂ、Ｓｉ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、又はＳの原子或いはハロゲン原子（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）などの、周期表の群ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、ＶＩＡ、又はＶＩＩＡから１つ以上の原子を含む。
【００２４】
幾つかの実施形態において、Ｒ置換基は有機基である。幾つかの実施形態において、有機基は炭化水素基である。幾つかの実施形態において、炭化水素基は、直鎖、分枝鎖、又は環状の基を含む。幾つかの付加的な実施形態において、炭化水素基は、脂肪族基又は芳香族基を含む。幾つかの付加的な実施形態において、炭化水素基は、飽和又は不飽和の基を含む。
【００２５】
幾つかの実施形態において、炭化水素は、１以上のアルケン官能性及び／又は１以上のアルキン官能性を含む、不飽和基を含んでいる。幾つかの実施形態において、炭化水素は、１以上の第１級、第２級、及び／又は第３級のアルキル基を含む、直鎖又は分枝鎖の基を含む。幾つかの実施形態において、炭化水素基中の炭素原子の数は、１から４０の間である。幾つかの実施形態において、炭化水素基は低級炭化水素である。幾つかの実施形態において、低級炭化水素中の炭素原子の数は、１から６の間である。幾つかの付加的な実施形態において、炭化水素基は高級炭化水素である。幾つかの実施形態において、高級炭化水素中の炭化水素の数は７より多い。幾つかの実施形態において、高級炭化水素中の炭素原子の数は、７から４０の間である。
【００２６】
幾つかの実施形態において、炭化水素は、芳香環、脂肪族環、複素環基、及び／又はこれらの基の融合環の誘導体を含む、環状基を含んでいる。幾つかの実施形態において、環状基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデン、フルオレン、ピリジン、キノリン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、インドール、イミダゾール、チアゾール、及び／又はオキサゾールの基、同様に上述の基の位置異性体も含む。幾つかの実施形態において、環状基の環の中の原子の数は、３から１０の間である。幾つかの実施形態において、環状基の環の中の原子の数は、３、４、５、６、又は７である。
【００２７】
幾つかの実施形態において、上述のヘテロ原子に加えて、上記で定義される他の基の何れかを含む環状基は更に、Ｂ、Ｓｉ、Ｎ、Ｐ、Ｏ、又はＳの原子或いはハロゲン原子（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）などの、周期表の群ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、ＶＩＡ、又はＶＩＩＡから１つ以上の原子を含む。
【００２８】
幾つかの実施形態において、Ｒ置換基は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、エステル基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、アミン基、アミド基、イミン群、チオール基、チオエーテル基、硫酸基、スルホン酸基、及びリン酸基など、有機化学物質中に一般的な官能基の何れかを１つ以上含んでいる。幾つかの実施形態において、置換基は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、エステル基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、アミン基、アミド基、イミン基、チオール基、チオエーテル基、硫酸基、スルホン酸基、及びリン酸基など、有機化学物質中に一般的な官能基の何れかの１つ以上の誘導体を含んでいる。典型的な誘導体は、限定されないが、カルボン酸無水物及びカルボン酸ハロゲン化物を含む。
【００２９】
幾つかの実施形態において、任意のＲ置換基は、上記で定義される置換基及び／又は官能基の２つ以上の組み合わせを含む。
【００３０】
幾つかの実施形態において、Ｒ置換基は、水素原子、及び、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチルの基）などのＣ１−Ｃ６炭化水素置換基から選択される。幾つかの実施形態において、両方のＲ置換基は水素原子である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、式１におけるインドリル基は、同じ又は異なるものである。幾つかの実施形態において、両方のインドリル基はインドール−３−イルの基である。幾つかの実施形態において、両方のインドリル基はインドール−２−イルの基である。幾つかの実施形態において、一方のインドリル基はインドール−３−イルであり、他方のインドリル基はインドール−２−イルである。幾つかの実施形態において、インドリル基は、同じ又は異なる置換基を含む。幾つかの実施形態において、インドリル基は置換されず、それにより置換基は全て水素原子である。幾つかの実施形態において、インドリル基は、上記で定義されるＲ置換基の何れかの１つ以上で置換される。幾つかの実施形態において、置換基は、水素原子、及び、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチルの基）などのＣ１−Ｃ６炭化水素置換基から選択される。
【００３２】
幾つかの実施形態において、組成物は、式２の置換又は非置換の３，３’ジインドリルメタンを含む第１の成分を含んでいる。幾つかの実施形態において、組成物は、式３の置換又は非置換の２，２’ジインドリルメタンを含む第１の成分を含んでいる。
【００３３】
【化５】
2017524700.tif 000006
式中、Ｒ基は独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６炭化水素置換基から選択される。
【００３４】
幾つかの実施形態において、組成物は、式４の置換又は非置換の３，３’ジインドリルメタンを含む第１の成分を含んでいる。幾つかの実施形態において、組成物は、式５の置換又は非置換の２，２’ジインドリルメタンを含む第１の成分を含んでいる。
【００３５】
【化６】
2017524700.tif 000007
【００３６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及びキットは、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分を含んでいる。第２の成分は典型的に、第１の成分の効果に補足的及び／又は相補的である有益な効果を有している。幾つかの実施形態において、第２の成分の効果は、第１の成分の効果に相補的である。幾つかの実施形態において、第２の成分の効果が第１の成分の効果とは異なるが、酒さの処置には付加的に有益である場合、第２の成分は、第１の成分に相補的な効果を有していると言われる。幾つかの実施形態において、第２の成分の効果は、第１の成分の効果に補足的である。幾つかの実施形態において、第２の成分の効果が第１の成分の効果と同じであり、更に付加的な効果をもたらすか、或いは第１の成分の医薬効果を増強する場合、第２の成分は、第１の成分の効果に補足的な効果を有していると言われる。幾つかの実施形態において、第１の成分はＤＩＭである。幾つかの実施形態において、第２の成分は、相乗効果、或いは、第１の成分との他の任意の有益な関係性を持つ、任意の成分である。幾つかの実施形態において、第１の成分はＤＩＭ又はＢＲ−ＤＩＭであり、第２の成分はレチノイド化合物である。幾つかの実施形態において、第１の成分は式１のＤＩＭであり、第２の成分はレチノイド化合物である。幾つかの実施形態において、第１の成分は式１のＤＩＭであり、第２の成分はビタミンＡである。幾つかの実施形態において、第１の成分はＢＲ−ＤＩＭであり、第２の成分はレチノイド化合物である。幾つかの実施形態において、第１の成分はＢＲ−ＤＩＭであり、第２の成分はビタミンＡである。
【００３７】
幾つかの実施形態において、第２の成分のレチノイド化合物は、皮膚への使用に適切な、当該技術分野で既知の任意のそのような化合物である。例えば、幾つかの実施形態において、レチノイド化合物は、置換又は非置換の第一世代レチノイド、置換又は非置換の第二世代レチノイド、及び置換又は非置換の第三世代レチノイドから選択される。幾つかの実施形態において、レチノイドは、置換又は非置換の第一世代レチノイドである。幾つかの実施形態において、置換又は非置換の第一世代レチノイドは、置換又は非置換のレチノール、置換又は非置換のレチナール、置換又は非置換のトレチノイン（例えば、レチノイン酸又はＲｅｔｉｎ Ａ）、置換又は非置換のイソトレチノイン（例えば、Ａｃｃｕｔａｎｅ（商標））、及び置換又は非置換のアリトレチノインから選択される。幾つかの実施形態において、レチノイドはビタミンＡである。幾つかの実施形態において、レチノイドは、置換又は非置換のエトレチナート、及び置換又は非置換のアシトレチンから選択される、置換又は非置換の第二世代レチノイドである。幾つかの実施形態において、レチノイドは、置換又は非置換のタザロテン、置換又は非置換のベキサロテン、及び置換又は非置換のアダパレンから選択される、置換又は非置換の第三世代レチノイドである。
【００３８】
１つの実施形態において、第１の成分は非置換の３，３’ジインドリルメタンであり、第２の成分はビタミンＡ化合物（例えば、ビタミンＡパルミチン酸塩）である、組成物が提供される。
【００３９】
１つの実施形態において、本明細書に記載される組成物を含有するキットが提供される。１つの実施形態において、第１の成分と第２の成分から成る組成物を含有するキットが提供され、ここで、第１の成分は、非置換の３，３’ジインドリルメタンであり、第２の成分はビタミンＡ化合物（例えば、ビタミンＡパルミチン酸塩）である。
【００４０】
そのため、本明細書に記載される別の実施形態において、酒さの処置に使用される組成物が提供され、該組成物は：（ａ）置換又は非置換のジインドリルメタンを含む第１の成分；及び（ｂ）随意に、第１の成分とは異なる第２の成分を含んでおり、ここで、第２の成分は、第１の成分の効果に補足的及び／又は相補的である有益な効果を有しており、第２の成分は、複合抗生物質、置換又は非置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は非置換のサリチル酸化合物、置換又は非置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン、及び栄養補助食品から選択され、第２の成分はレチノイド化合物ではない。
【００４１】
幾つかの実施形態において、組成物は随意に、１以上の更なる成分を含む。幾つかの実施形態において、１以上の更なる成分は、第２の成分が存在しない場合に提供される。他の幾つかの実施形態において、１以上の更なる成分は、第２の成分も存在する場合に提供される。幾つかの実施形態において、１以上の更なる成分は、酒さの処置に有益である。幾つかの実施形態において、１以上の更なる成分は、酒さの処置に関係しないが、通常は皮膚に有益である、幾つかの有益な効果をもたらす。幾つかの実施形態において、１以上の更なる成分は、更なる置換又は非置換のレチノイド化合物、複合抗生物質、置換又は非置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は非置換のサリチル酸化合物、置換又は非置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン（典型的に、代わりに幾つかの実施形態においてレチノイド化合物として存在するビタミンＡではない）、及び栄養補助食品から選択される。故に、幾つかの実施形態における付加的な更なる成分は、以下の１つ以上を含む：オメガ３、オメガ６、葉酸及びビタミンＢ１２を含むビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、塩酸ベタイン、ペプシン、１以上のプロバイオティクス、亜鉛、ケルプ、１以上のミネラル、１以上のハーブサプリメント、好ましくは抽出及び濃縮時のベルガモット果物（Ｃｉｔｒｕｓ ｂｅｒｇａｍｉａ）からの１以上のポリフェノール化合物、及びベルガモット。
【００４２】
幾つかの実施形態において、更なる成分は、製剤の必要条件に依存して、上述の更なる成分の何れか１以上を含む。
【００４３】
幾つかの実施形態において、複合抗生物質は、皮膚への使用に適切な、当該技術分野で既知の任意のそのような化合物である。幾つかの実施形態において、複合抗生物質は、経口及び／又は局所適用に適切であり、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、及びトリメトプリムから選択される。
【００４４】
幾つかの実施形態において、アゼライン酸化合物は、皮膚への使用に適切な、当該技術分野で既知の任意のそのような化合物である。幾つかの実施形態において、皮膚への使用に適切なアゼライン酸化合物は、抗菌特性及び／又は抗炎症特性を含んでいる。
【００４５】
幾つかの実施形態において、経口避妊薬化合物は、皮膚への使用に適切な、当該技術分野で既知の任意のそのような化合物である。幾つかの実施形態において、経口避妊薬は、女性ホルモン、及び／又は、男性ホルモンの効果を妨げることができる女性ホルモン活性を持つ化合物を含む。幾つかの実施形態において、女性ホルモンはエストロゲンであり、男性ホルモンはテストステロンである。
【００４６】
幾つかの実施形態において、硫黄又は硫黄含有化合物は、皮膚への使用に適切な、当該技術分野で既知の任意のそのような化合物である。幾つかの実施形態において、硫黄又は硫黄含有化合物は、単独で、或いは、アルコール、サリチル酸、及び／又はレゾルシノールなどの他の物質と組み合わせて、硫黄を含んでいる。
【００４７】
幾つかの実施形態において、レゾルシノール化合物は、皮膚への使用に適切な、当該技術分野で既知の任意のそのような化合物である。幾つかの実施形態において、レゾルシノール化合物は、抗菌特性及び／又は抗炎症特性を含む。
【００４８】
幾つかの実施形態において、植物生成物は、以下の１以上からの抽出物である：
・Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ（イラクサ）−ざ瘡における発赤と腫れの低減を補助する、著しい抗炎症作用を有している。
・Ｒｉｂｅｓ ｎｉｇｒｕｍ（クロフサスグリ）−著しい抗炎症特性と抗酸化特性を有している。
・Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ及び／又はＥｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ−免疫系の活性を増強し、炎症と酸化防止効果を低減させる、作用物質を含有している。
・Ｃｎｉｄｉｕｍ ｍｏｎｎｉｅｒｉ−その抗菌特性、抗真菌特性、及び収斂特性を介して作用する。
・Ｂｅｒｂｅｒｉｓ ａｑｕａｆｏｌｉｕｍ（ヒイラギメギ）−幾つかの実施形態において、皮脂の生成を低減し、感染症と炎症を低減する。
・Ｃｈａｍｏｍｉｌｅ Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ（ドイツカミツレ）−抗菌特性を有しており、細菌毒素を不活性化する。幾つかの実施形態において、炎症を低減し、創傷治癒の速さを上げる。
・Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ ｄｅｃａｎｄｒａ（ヤマゴボウの根）。
・アブラナ科植物の野菜−幾つかの実施形態において相乗効果が、ブロッコリーやキャベツなどのアブラナ科植物の野菜の抽出物、濃縮物、及び処理された抽出物の添加により達成される。幾つかの実施形態においてこれらは、活性生成物に著しい抗酸化作用と抗炎症作用をもたらす。
【００４９】
幾つかの実施形態において、ミネラルは以下の１以上を含む：
・亜鉛−幾つかの実施形態において、炎症の減少と、損傷を受けた皮膚の治癒を促進する。
・クロミウム−幾つかの実施形態において、グルコースを分解する身体の能力を高めるのを支援する。
・セレニウム−幾つかの実施形態においては低減した濃度の抗酸化酵素の平衡を保つのを支援し、及び／又は、幾つかの実施形態においては持続的なざ瘡を低減し且つ瘢痕の出現を減らすのを支援する
【００５０】
幾つかの実施形態において、ビタミンは以下の１以上を含む：
・ビタミンＢ複合体−ビタミンＢ、即ちＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、及びＢ１２の組み合わせ−幾つかの実施形態において、酒さの状態において有意な役割を果たすホルモンの代謝の平衡を保つ。
・ビタミンＣ−組織の増殖と修復を刺激する、非常に有効な抗酸化剤。
幾つかの実施形態において、酒さの治癒プロセスに起因する。
・ビタミンＥ−強力な抗酸化剤。
【００５１】
幾つかの実施形態において、栄養補助食品は、第１及び／又は第２の成分の効果に相補的又は補足的な、幾つかの更なる栄養素又は医薬の特性を有している。幾つかの実施形態において、１以上の栄養補助食品は、次のものから選択される：
・月見草油−幾つかの実施形態において酒さに関連する炎症を低減するのを支援する、脂肪酸を含有している。
・植物イソフラボン−大豆及びアカツメクサを含む食物由来−著しい天然酸化防止剤特性及び発情ホルモンに対する平衡効果を有している。
・ウコン−第一級の活性成分であるクルクミンからの抗炎症特性を有している。
・オメガ脂肪酸（オメガ−３、オメガ−６など）などの必須及び非必須脂肪酸−幾つかの実施形態において抗炎症活性を有している長鎖ｎ−３脂肪酸。
【００５２】
幾つかの実施形態において、第２の成分の化合物は置換されるか、又は置換されない。幾つかの実施形態において、更なる成分の化合物は置換されるか、又は置換されない。幾つかの実施形態において、第２の成分及び更なる成分の化合物は置換されるか、又は置換されない。幾つかの実施形態において、化合物は、式１の化合物のために、上述の置換基の何れかで置換される。幾つかの実施形態において、置換基は、水素原子、及び、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチルの基）などのＣ１−Ｃ６炭化水素置換基から選択される。幾つかの付加的な実施形態において、置換基は全て水素原子であり、即ち化合物は置換されない。
【００５３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は更に、添加物、アジュバント、及び／又は賦形剤化合物を含む。幾つかの実施形態において、これら添加物、賦形剤、及びアジュバントは、第１及び／又は第２の成分の効果を増強し、或いは医薬のための実用的な処方に都合が良い。典型的な賦形剤及び添加物化合物は、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ホスファチジルコリン、微結晶性セルロース（植物繊維）、ステアリン酸マグネシウム、及びシリカの１以上を含む。幾つかの実施形態において、第１の成分は、ＤＩＭ又はＢＲ−ＤＩＭ、及び１以上の添加物、アジュバント、及び／又は賦形剤を含む。ジインドリルメタンは、親油性で油溶性の化合物である。他の油溶性ファイトケミカルと同様に、ホスファチジルコリン及びビタミンＥなどの、油及び他の親油性化合物の存在は、経口投与後にジインドリルメタンの吸収度とバイオアベイラビリティを大幅に増大する。故に、幾つかの実施形態において、第１の成分は、ＤＩＭ又はＢＲ−ＤＩＭ、及び、ビタミンＥ及び／又はホスファチジルコリンなどの１以上の更なる油溶性及び／又は親油性化合物を含む。幾つかの実施形態において、更なる添加物も、第１及び／又は第２の成分に添加される。これらは限定されないが、微結晶性セルロース（植物繊維）、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、リン酸三カルシウム、及びシリカを含む。
【００５４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及びキットの成分は、酒さに対して特に有効である。幾つかの実施形態において、酒さのタイプは、膿疱性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、紅斑毛細血管拡張型酒さ、肉芽腫性酒さ、集簇性酒さ、電撃性酒さ、及び膨張性酒さから選択される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及びキットの成分は、患者の酒さの処置に有効である。幾つかの実施形態において、患者は任意のヒト患者（男性又は女性；子供又は成人）である。幾つかの付加的な実施形態において、ヒト被験体は、年配、即ち４０歳以上、５０歳以上、６０歳以上、又は７０歳以上の人である。幾つかの実施形態において、ヒト被験体は４０歳以上の女性である。
【００５５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物及びキットの成分は、ヒト又は他の被験体への投与に適切な製剤を調製するために使用される。幾つかの実施形態において、組成物及びキットの成分は、経口又は局所投与のために処方される。幾つかの実施形態において、組成物及び／又はキットの成分は、錠剤、カプセル剤、液体（飲料（例えばヨーグルト飲料）の形態など）、ゲル剤、クリーム剤、又は軟膏剤の形態で提供される。幾つかの実施形態において、組成物及び／又はキットの成分は、第１の製剤中に存在する第１の成分、及び随意に、第２の製剤中に存在する第２の成分を含み、ここで、第１及び第２の製剤は、一斉に又は連続的な方法の何れかで、患者に同時投与される。幾つかの実施形態において、組成物及び／又はキットの成分は、患者に投与される１つの製剤中に存在する第１の成分と第２の成分を含む。
【００５６】
＜置換又は非置換のＤＩＭのバイオアベイラビリティ＞
ジインドリルメタン（ＤＩＭ）は、ブロッコリー、キャベツ、芽キャベツ、カリフラワー、及びケールを含むアブラナ属の食用植物に存在するグルコブラシシンの自己分解中に形成される、天然化合物である。グルコブラシシンの自己分解は、このような植物の内部で生成され（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）且つ細胞壁の破壊後に放出される、酵素ミロシナーゼの触媒反応を必要とする。この化合物は通常化学合成により製造されるが、幾つかの実施形態においては、上記に列挙されるようなアブラナ属野菜の抽出物から、特に発芽ブロッコリー又はブロッコリー種子からの天然の手段によっても調製される。故に、幾つかの実施形態における置換又は非置換のＤＩＭは合成であり、又は幾つかの実施形態においては、上記で議論されるようなアブラナ植物由来の天然物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、第１の成分として、任意の置換又は非置換のＤＩＭ、又は上述の置換又は非置換のＤＩＭの組み合わせを含む。
【００５７】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭは、必要な投与量を減らすための、バイオアベイラビリティの増大のために採用される。幾つかの実施形態において、バイオアベイラビリティを増大したＤＩＭは、非置換のＤＩＭである。幾つかの実施形態において、バイオアベイラビリティを増大したＤＩＭは、（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ ＬＬＣからの）ＢＲ−ＤＩＭである。
【００５８】
＜投与の投与量＞
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭを含む第１の成分を含んでいる組成物は、毒性を回避する一方で必要とされる医薬の効果を未だに維持するのに十分に低い投与量で投与される。幾つかの実施形態において、投与量は、置換又は非置換のＤＩＭのバイオアベイラビリティに依存する。幾つかの実施形態において、投与量は、天然物又は合成物であるかに依存して変わる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭを含む第１の成分の投与量は、ＤＩＭがバイオアベイラビリティを改善するために適合されるかどうかにより判定される。
【００５９】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭを含む第１の成分は、１５００ｍｇ以下、１０００ｍｇ以下、９００ｍｇ以下、８００ｍｇ以下、７００ｍｇ以下、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、１０−７５０ｍｇ、１５０−６５０ｍｇ、２５０−５５０ｍｇ、及び３００−５００ｍｇのＤＩＭの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭを含む第１の成分は、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇのＤＩＭの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。
【００６０】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＢＲ−ＤＩＭを含む第１の成分は、１５００ｍｇ以下、１０００ｍｇ以下、９００ｍｇ以下、８００ｍｇ以下、７００ｍｇ以下、６００ｍｇ以下、５００ｍｇ以下、１０−７５０ｍｇ、１５０−６５０ｍｇ、２５０−５５０ｍｇ、及び３００−５００ｍｇのＢＲ−ＤＩＭの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＢＲ−ＤＩＭを含む第１の成分は、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、又は約５００ｍｇのＢＲ−ＤＩＭの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、バイオアベイラビリティを改善するために適合されないＢＲ−ＤＩＭを含む第１の成分は、より多くの投与量で投与される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭを含む第１の成分は、５０−３５０ｍｇ、１００−２００ｍｇ、１４０−１６０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、或いは代替的に２５０−３５０ｍｇ、２９０−３１０ｍｇ、又は約３００ｍｇの中程度のＤＩＭの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭを含む第１の成分は、１５−１００ｍｇ、５０−１００ｍｇ、１８−８０ｍｇ、１８−７５ｍｇ、７０−８０ｍｇ、又は約７５ｍｇの少ないＤＩＭの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＢＲ−ＤＩＭを含む第１の成分は、５０−３５０ｍｇ、１００−２００ｍｇ、１４０−１６０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、或いは代替的に２５０−３５０ｍｇ、２９０−３１０ｍｇ、又は約３００ｍｇの中程度のＢＲ−ＤＩＭの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＢＲ−ＤＩＭを含む第１の成分は、１５−１００ｍｇ、５０−１００ｍｇ、１８−８０ｍｇ、１８−７５ｍｇ、７０−８０ｍｇ、又は約７５ｍｇの少ないＢＲ−ＤＩＭの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。
【００６２】
幾つかの実施形態において、バイオアベイラビリティを改善するために適合された置換又は非置換のＤＩＭを含む第１の成分は、中程度及びより少ない投与量で投与される。幾つかの実施形態において、バイオアベイラビリティを改善するために適合された置換又は非置換のＤＩＭを含む第１の成分は、所望される場合、より多くの投与量を含む上述の投与量の何れかで投与される。幾つかの実施形態において、バイオアベイラビリティを改善するために適合されたＤＩＭは、ＢＲ−ＤＩＭである。
【００６３】
他の幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭを含む第１の成分は、一日量の半分又は一日量の４分の１などの、一日量の一部である用量で存在し、故に、上記に列挙される投与量の何れかの半分又は４分の１で存在する。これら実施形態において、各用量の一部は、その日にわたり用量を散布するための時間にわたり、別々に摂取される。他の幾つかの実施形態において、ＢＲ−ＤＩＭを含む第１の成分は、一日量の半分又は一日量の４分の１などの、一日量の一部である用量で存在し、故に、上記に列挙される投与量の何れかの半分又は４分の１で存在する。これら実施形態において、各用量の一部は、その日にわたり用量を散布するための時間にわたり、別々に摂取される。
【００６４】
幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分は、毒性を回避する一方で必要とされる医薬の効果を未だに維持するのに十分に低い投与量で投与される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分の投与量は、レチノイド化合物のバイオアベイラビリティに依存する。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチノイド化合物のバイオアベイラビリティは、天然物又は合成物であるかに依存して変わる。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチノイド化合物のバイオアベイラビリティは、そのバイオアベイラビリティを改善するために適合されるかどうかに依存して変わり得る。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分は、２５０ｍｇ以下、２００ｍｇ以下、１５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、５０ｍｇ以下、又は１５ｍｇ以下の投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分は、１０，０００μｇ以下、５，０００μｇ以下、又は３，０００μｇ以下の投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分は、５０μｇ以上、１００μｇ以上、又は２００μｇ以上の投与量を毎日提供するのに適切な形態である。幾つかの実施形態において、置換非置換のレチノイド化合物を含む第２の成分は、２００−１５，０００μｇ、２００−５，０００μｇ、又は２００−３，０００μｇの投与量を毎日提供するのに適切な形態である。
【００６５】
幾つかの実施形態において、第１の成分と第２の成分を含む組成物の毎日の投与量は、１以上のカプセル剤又は錠剤の形で提供される。幾つかの実施形態において、第１の成分と第２の成分を含む組成物の毎日の投与量は、２又は４つのカプセル剤又は錠剤の形で提供される。これら実施形態において、カプセル剤又は錠剤は、朝に１錠及び夜に１錠、その日にわたる４錠の均一な散布、又は１日２回の２錠のカプセル剤又は錠剤を同時にといった、１日の期間中に摂取される。
【００６６】
＜調製方法＞
幾つかの実施形態において、酒さの処置に使用するのに適切な、本明細書に記載される組成物を調製する方法が提供される。幾つかの実施形態において、組成物の様々な成分を配合又は混合するための、当該技術分野で既知の任意の方法が、利用される。幾つかの実施形態において、利用される方法は、粉末を配合及び／又は混合する方法である。幾つかの実施形態において、この方法は、組成物を形成するために、第１の成分を、１以上の賦形剤及び／又は添加物と、随意に第２の成分と、及び随意に更なる成分と混合する工程を含む。幾つかの実施形態において、第１、第２、及び／又は更なる成分は各々、組成物を形成するために共に混合される前に、１以上の賦形剤及び／又は添加物と、互いに別個に混合される。幾つかの付加的な実施形態において、成分、添加物、及び／又は賦形剤は、混合プロセス中に混合物に連続して添加される。
【００６７】
幾つかの実施形態において、賦形剤の選択及び配合の方法は、組成物による任意の混合、流れ、及び充填の問題、又はパンチ（ｐｕｎｃｈ）の問題を解消するために採用される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭ又はＢＲ−ＤＩＭを含む第１の成分を含んでいる組成物は、粉体粒子が共に凝集する傾向を持つように、マイクロカプセル化した形態で提供される。幾つかの実施形態において、置換又は非置換のＤＩＭ又はＢＲ−ＤＩＭを含む第１の成分を含んでいる組成物は、活性成分の濃度が増大するホットスポットの作成を回避するために採用される方法を使用するので配合される。幾つかの実施形態において、第１の成分、随意に第２の成分、及び随意に更なる成分を含む組成物は、組成物を光及び空気から保護するために、短い処理／配合時間を伴う方法を使用して配合され、ここで、組成物は吸湿性であり、光に敏感である。幾つかの実施形態において、第１の成分、随意に第２の成分、及び随意に更なる成分を含む組成物は、粉末剤の形で調製され、粉末剤は、保存中に光と空気の両方から保護されている。
【００６８】
幾つかの実施形態において、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウム、リン酸三カルシウム、及びステアリン酸マグネシウム（従来の潤滑剤）の１つ以上が、流動特性及び／又は潤滑に役立つために、本明細書に記載される組成物の調製において、添加物及び賦形剤として利用される。幾つかの実施形態において、当該技術分野で既知の他の添加物と賦形剤が、所望される場合に利用される。幾つかの実施形態において、組成物は、５０．０−６５．０重量％のリン酸三カルシウム含む。幾つかの実施形態において、組成物は、５５．０−６０．０重量％、又は５７．０−５９．０重量％のリン酸三カルシウムを含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約５８重量％のリン酸三カルシウム含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約５８．３重量％のリン酸三カルシウム含む。
【００６９】
幾つかの実施形態において、全ての成分の正確な配合は、本明細書に記載されるような組成物の均一なカプセル充填を達成するのに望ましい。幾つかの実施形態において、全ての成分の正確な配合は、本明細書に記載されるような組成物の均一なカプセル充填を達成するのに望ましい。幾つかの実施形態において、Ｖ−ブレンダーが、混合の成功に大いに有効である。幾つかの実施形態において、最小の３１６グレードのステンレス鋼容器が、混合プロセスのために使用される。幾つかの実施形態において、混合プロセスの始め、中間、及び終わりの１つ以上で、ふるい分けが行なわれる。幾つかの実施形態において、配合の均一性を確認するための配合の研究は、当該技術分野で既知の方法及び技術を用いて、前記方法及び製剤を検証することで完了する。
【００７０】
＜特定の定義＞
本明細書に使用されるような用語「ＤＩＭ」は、式１の置換又は非置換のジインドリルメタン化合物を指す。
【００７１】
本明細書に使用されるような用語「ＢＲ−ＤＩＭ」又は「ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ ＤＩＭ」は、ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ ＬＬＣにより提供される、非置換のＤＩＭを指す。
【実施例】
【００７２】
以下の具体的且つ限定されない実施例は、単に例示的なものとして解釈されるべきであるとともに、本開示の範囲を制限するものではない。更に詳述することなく、当業者は、本明細書の記載に基づき、最も完全な程度にまで本開示を利用可能であると、考えられる。
【００７３】
＜実施例１：ＢＲ−ＤＩＭビタミンＡ組成物の製造、及び該組成物を使用する酒さの処置＞
＜組成物の製造＞
１バッチ分のＢＲ−ＤＩＭ製剤（Ｓｋｉｎ Ａｃｃｕｍａｘ（商標））を製造した。製造と製剤の詳細を以下に記載する。
【００７４】
＜製剤＞
１つのカプセル剤は以下を含有している：
・７５ｍｇのＢＲ−ＤＩＭ（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ ＬＬＣ）
・２００μｇのビタミンＡパルミチン酸塩レチノール当量（３６６．４μｇのパルミチン酸レチニル）。これは、２５０，０００ＩＵ／ｇのビタミンＡパルミチン酸塩（ＢＡＳＦ）の２．６６６ｍｇと同等である。
・１７５ｍｇのリン酸三カルシウム
・２０ｍｇの微結晶性セルロース
・１１．５ｍｇのビタミンＣ（アスコルビン酸）
・１０ｍｇのヒュームド二酸化ケイ素（又は微粒子沈降シリカ）
・６ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００７５】
＜製剤の配合方法＞
以下のプロトコルに従い、連続的なプロセスで混合を行なった：
１．ＢＲ−ＤＩＭを、細かいふるいに通してふるいにかけ、次いで、Ｖミキサーの中で１５分間、ステアリン酸マグネシウム、リン酸三カルシウムの半分、及び二酸化ケイ素と混合した。混合粉末を食品用バッグに移した。
２．別々に、ビタミンＣとパルミチン酸レチニルを、Ｖミキサーの中で１５分間、リン酸三カルシウムのもう半分及び微結晶性セルロースと混合した。
３．上記の１と２から得た混合粉末をＶミキサーの中で２０分間一緒に配合し、次いでふるいにかけ、Ｖミキサー中で１時間４５分にわたり更に混合した。
４．配合した粉末を適切な不透明の気密容器に移して、光と酸素との接触を最小限にした。
５．サンプルをバッチの上部と下部から得て、混合の均一性を試験した。
【００７６】
＜カプセル化＞
幾つかの実施形態おいて上記に言及される製剤をカプセル化する。ＢＲ−ＤＩＭを、直径約８から１２ミクロンの粒子に噴霧乾燥する。ＢＲ−ＤＩＭは光に敏感であると知られている。それ故、不透明なカプセル、典型的にサイズ「０」のカプセルが好ましい。遮光容器が好ましい。
【００７７】
＜患者の試験＞
以下において、酒さに悩む５人の異なる患者、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、及びＢ２に関する結果を提供する。患者のうち３人（Ａ１、Ａ２、及びＡ３）に、販売されている包装された製品に提供される投与量に関する指示に従い、数か月間にわたり家で製剤を摂取するよう頼み、そして試験の終わりにフィードバックと分析を行なうために戻るように頼んだ。残り２人の患者（Ｂ１とＢ２）を、ＢＲ−ＤＩＭ製剤の摂取時に数か月の期間にわたりモニタリングし、進行中のフィードバックを提供するように頼んだ。図１、２、及び３は、患者Ａ１、Ａ２、及びＡ３それぞれの前後の写真を示す。図４と５は、患者（Ｂ１とＢ２）それぞれの前後の写真を示す。図６、７、及び８は、血管疾病（発赤）を分析するために、各群からの患者（患者Ａ１、Ｂ１、及びＢ２それぞれ）の、ＲＢＸ（商標）ＶＩＳＩＡ Ｃｏｍｐｌｅｘｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ技術（Ｃａｎｆｉｅｌｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ，Ｎ．Ｊ．，Ｕ．Ｓ．）を使用して得た、前後の画像を示す。
【００７８】
＜患者Ａ１、Ａ２、及びＡ３＞
患者Ａ１、Ａ２、及びＡ３には、製剤（Ｓｋｉｎ Ａｃｃｕｍａｘ（商標））が提供され、３か月にわたり１日につき２又は４つのカプセルを摂取するように頼んだ。初期の写真とＶＩＳＩＡの発赤画像を、上述のように得た。約３か月後に、患者を呼び戻し、更に写真とＶＩＳＩＡの発赤画像を撮影した。図１、２、３、及び６に結果を表わす。
【００７９】
患者Ａ１に、結果を口頭で評価するように頼むと、「Ｓｋｉｎ Ａｃｃｕｍａｘは私の人生を元に戻してくれた。素晴らしいものです。２週以内に、発赤が減っていくのを目で見ることができました」と述べた。しかし、結果のより詳細な分析を提供するために、患者（Ｂ１とＢ２）に対し更により詳細な試験を行なった。
【００８０】
＜患者Ｂ１とＢ２＞
患者Ｂ１とＢ２には、製剤（Ｓｋｉｎ Ａｃｃｕｍａｘ（商標））が提供され、６か月と３か月それぞれにわたり１日につき４つのカプセルを摂取するように頼んだ。初期の写真とＶＩＳＩＡの発赤画像を、上述のように得た。加えて、各１か月の期間の後に自己報告をさせ、０が最良である０−６のスケールで、５つの領域：皮膚の発赤、潮紅、乾燥、赤い瘤（ｒｅｄ ｂｕｍｐｓ）、及び腫れをスコア付けするように頼んだ。患者Ｂ１とＢ２それぞれに関する、自己報告による結果を、表１と２に示す。患者Ｂ１は５か月後に自己報告を止めた。６か月後と３か月後にそれぞれ、患者を呼び戻し、更に写真とＶＩＳＩＡの発赤画像を撮影した。図４、５、７、及び８に結果を表わす。
【００８１】
【表１】
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【００８２】
【表２】
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【００８３】
これらの結果は、酒さの処置において、ＢＲ−ＤＩＭとビタミンＡを組み合わせた、典型的な製剤（Ｓｋｉｎ Ａｃｃｕｍａｘ（商標））の著しい可能性を実証した。
【００８４】
本明細書に記載される具体的な実施形態が、本開示の原理の用途を説明するために詳しく示され且つ記載されてきたが、本開示は、そのような原理から逸脱することなく具体化され得ることが理解されるであろう。多くの変形、変化、及び置換は、本開示から逸脱することなく、当業者により理解される。本明細書に記載される本開示の特定の実施形態の様々な代案が、本開示の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。特許請求の範囲は、本開示の範囲を定めるものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造はそれにより包含されることが、意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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