(57)【要約】  本発明では、肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌などの肝臓癌の治療のための化合物、組成物および方法が提供される。ある種の実施形態において、ヌクレオシド誘導体の化合物および組成物が開示され、それは単独でまたは他の抗癌剤と組み合わせて投与することができる。ある種の実施形態において、当該化合物は、式Ｉ：（Ｉ）のヌクレオシド類縁体またはそれの医薬として許容される塩（式中、「塩基」、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は本明細書に記載の通りである。）である。    【化１】2017504572.tif 000089
2017504572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＩもしくはＶＩによる化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2017504572.tif 000073
［式中、
「塩基」は核酸塩基であり；
ＸはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、複素環アルキル、カルボキシルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、またはヒドロキシルアリールアルキルであり；
Ｚ１は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはシアノであり；
Ｚ２は水素、ヒドロキシル、またはハロゲンであり；
Ｚ３は水素であり；
Ｚ４はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、またはアルキニルであり；
Ｖは水素、ハロゲン、またはアミノであり；
ただし、式ＩにおいてＺ１が水素である場合、Ｖがハロゲンであり；またはＺ４はハロゲン、アミノもしくはアルキニルであり；または塩基はアデニン、グアニン、シトシン、チミンもしくはウラシル以外の核酸塩基である。
【請求項２】
下記式ＩａもしくはＩｂに記載の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２】
2017504572.tif 000074
【請求項３】
「塩基」が
【化３】
2017504572.tif 000075
もしくはそれの互変異型であり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｚ１が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはシアノであり；
Ｚ２が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードであり；
Ｚ４がヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、またはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；
Ｖが水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルであり；
ただし式ＩにおいてＺ１が水素である場合、Ｖがクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードであるか、Ｚ４がクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、またはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；または「塩基」はアデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシル以外の核酸塩基である、請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
下記式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂによる請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化４】
2017504572.tif 000076
［式中、Ｚ１は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはシアノである。］
【請求項５】
「塩基」が
【化５】
2017504572.tif 000077
もしくはそれの互変異型であり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｚ１が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはシアノであり；
Ｚ２が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルであり；
ただし式ＩＩにおいてＺ１が水素である場合、Ｚ４がクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、またはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり、または「塩基」はアデニン、グアニン、シトシン、チミンもしくはウラシル以外の核酸塩基である、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
下記式ＩＩＩ、ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂによる請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化６】
2017504572.tif 000078
［式中、Ｚ４はフルオロ、アミノ、またはアルキニルである。］
【請求項７】
「塩基」が
【化７】
2017504572.tif 000079
もしくはそれの互変異型であり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｚ４がフルオロ、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、またはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルであり；
ただし「塩基」はアデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシル以外の核酸塩基である、請求項６に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項８】
下記式ＩＶ、ＩＶａもしくはＩＶｂによる請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化８】
2017504572.tif 000080
［式中、Ｚ２は水素またはヒドロキシルであり；「塩基」はアデニン、グアノシン、シトシン、チミン、またはウラシル以外である。］
【請求項９】
「塩基」が
【化９】
2017504572.tif 000081
もしくはそれの互変異型であり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルである、請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
下記式Ｖ、ＶａもしくはＶｂによる請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１０】
2017504572.tif 000082
【請求項１１】
「塩基」が
【化１１】
2017504572.tif 000083
もしくはそれの互変異型であり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルである、請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１２】
下記式ＶＩ、ＶＩａもしくはＶＩｂによる請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１２】
2017504572.tif 000084
2017504572.tif 000085
［式中、「塩基」はシトシンである。］
【請求項１３】
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルである、請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１４】
Ｚ１が−ＯＨであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ１が−ＯＨであり；Ｚ２が−Ｆであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１が−Ｆであり；Ｚ２が−ＯＨであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−Ｈであり；Ｖが−Ｈである請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ１が−Ｆであり；Ｚ２が−Ｆであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ１が−Ｆであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ１が−Ｆであり；Ｚ２が−Ｃｌであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ１が−Ｃｌであり；Ｚ２が−Ｃｌであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚ１が−Ｃｌであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ１が−Ｃｌであり；Ｚ２が−Ｆであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ１が−Ｆであり；Ｚ２が−Ｆであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｚ１が−ＣＮであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｚ１が−Ｈであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−Ｃ≡ＣＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚ１が−Ｈであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−Ｆであり；Ｖが−Ｈである請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚ１が−Ｈであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＮＨ２であり；Ｖが−Ｈである請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚ１が−Ｈであり；Ｚ２が−Ｆであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｆである請求項１から３、１０、１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ１が−ＣＮであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−Ｈである請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚ１が−ＣＮであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；Ｖが−ＮＨ２である請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚ１が−Ｈであり；Ｚ２が−Ｈであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；「塩基」が
【化１３】
2017504572.tif 000086
から選択される請求項１、２、４または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ１が−Ｈであり；Ｚ２が−ＯＨであり；Ｚ３が−Ｈであり；Ｚ４が−ＯＨであり；「塩基」が
【化１４】
2017504572.tif 000087
から選択される請求項１、２、４または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２がメチルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａｒがフェニルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がイソプロピルである前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
「塩基」が
【化１５】
2017504572.tif 000088
もしくはそれの互変異型であり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロゲン、スルファニル、アミノ、またはアミノアルキルであり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、アミノ、アジド、またはアルコキシルであり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアミノである、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
リン原子にＮ連結した基がＤ−アミノ酸残基またはそれの誘導体である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲＰ立体化学を有する前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＳＰ立体化学を有する前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
実質的に純粋である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
単離されている前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記請求項のいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４３】
前記組成物が経口製剤である請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
有効量の前記請求項のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、肝臓癌患者の治療方法。
【請求項４５】
前記宿主がヒトである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記肝臓癌が肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である請求項４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与が相当量の前記化合物または該化合物の医薬として許容される塩を対象者の肝臓に送達するものである請求項４４から４６のいずれか１項に記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１３年１１月２７日出願の米国暫定特許出願第６１／９０９，９４１号：発明の名称「肝臓癌治療のためのヌクレオチド」（当該出願は参照によって全体が本明細書に組み込まれる）の恩恵およびそれに対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本明細書においては、処置を必要とする対象者における肝臓癌の治療で使用される化合物、方法および医薬組成物が提供される。ある種の実施形態において、例えばヒトでの肝臓癌の治療において顕著な効力および生物学的利用能を示すことができるヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物およびプロドラッグが提供される。治療可能な肝臓癌には、原発性および続発性肝臓癌などがある。ある特定の実施形態において、肝臓癌は、肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である。特定の実施形態において、肝臓癌は、他の癌（結腸癌、膵臓癌など）由来の肝臓における転移である。
【背景技術】
【０００３】
原発性肝臓癌は、世界的に見て最も一般的な癌の一つである。肝細胞癌は、悪性肝細胞腫とも称され、原発性肝臓癌の最も一般的な形態であり、肝細胞内で発達する。肝細胞癌は、肝硬変を患う男性および患者において最も多発する。それは、世界における癌死亡の第３位の原因となっている（Ｂｌｏｃｋ  Ｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２：５０９３−５１０７）。肝細胞癌患者の多くが、疾患が進行段階となるまで無症候のままであることで、治療効果が乏しくなり、予後も悪くなる。切除不能な肝細胞癌患者の大半が１年以内に死亡する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】Ｂｌｏｃｋ  Ｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２：５０９３−５１０７
【発明の概要】
【０００５】
肝細胞癌に対する治療選択肢は、特に進行肝細胞癌もしくは再発肝細胞癌の場合には限られたものであった。手術および放射線療法は、早期肝臓癌においては選択肢となるが、進行肝細胞癌もしくは再発肝細胞癌の場合はあまり効果がない。系統的な化学療法は特に有効というわけではなく、使用可能な薬剤は数が非常に限られている。最近承認されたキナーゼ阻害薬であるソラフェニブが、肝細胞癌の治療において有効であることが示されている。しかしながら、それは、無治療の場合と比較してわずか数ヶ月にわたり進行肝臓癌が進行するのを遅延または停止させることができるだけである。
【０００６】
肝細胞癌などの肝臓癌の治療もしくは予防のための新たな治療法が必要とされている。
【０００７】
本明細書においては、例えば、肝臓癌の治療に有用な化合物が提供される。その化合物は、５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート基に連結されたヌクレオシドおよびヌクレオチド類縁体である。ある種の実施形態において、５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート基に連結されたヌクレオシドおよびヌクレオチド類縁体は、例えばヒトでの肝臓癌の治療において、顕著な効力もしくは生物学的利用能、またはその両方を示すことができる。治療できる肝臓癌には、原発性肝臓癌および続発性肝臓癌などがある。特定の実施形態において、肝臓癌は肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である。特定の実施形態において、肝臓癌は、他の癌（結腸癌、膵臓癌など）由来の肝臓における転移である。
【０００８】
ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物は、肝細胞癌、胆管癌または胆道癌などの肝臓癌の予防および治療において有用である。これらの化合物または製剤は、肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌などの肝臓癌の症状を有する個体における臨床的疾患を予防または進行遅延するのに予防的に用いることもできる。
【０００９】
適宜に医薬として許容される担体中、単独でまたは別の抗癌剤と組み合わせてもしくはそれと交互で投与される、有効量の本発明で提供の化合物を投与することを含む、ヒトなどの対象者における肝細胞癌、胆管癌もしくは胆道癌などの肝臓癌または他の癌（結腸癌、膵臓癌など）由来の肝臓における転移の治療方法も提供される。
【００１０】
ある種の実施形態において、本明細書では、式Ｉによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型または多形型が提供される。
【化１】
2017504572.tif 000003
【００１１】
式中、
「塩基」は核酸塩基であり；
ＸはＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、複素環アルキル、カルボキシルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、またはヒドロキシルアリールアルキルであり；
Ｚ１は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはシアノであり；
Ｚ２は水素、ヒドロキシル、またはハロゲンであり；
Ｚ３は水素であり；
Ｚ４はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、またはアルキニルであり；
Ｖは水素、ハロゲン、またはアミノであり；
ただし、式ＩにおいてＺ１が水素である場合、Ｖがハロゲンであり；またはＺ４はハロゲン、アミノもしくはアルキニルであり；または塩基はアデニン、グアニン、シトシン、チミンもしくはウラシル以外の核酸塩基である。
【００１２】
ある種の実施形態において、本明細書では、式ＶＩによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型または多形型が提供される。
【化２】
2017504572.tif 000004
【００１３】
式中、
塩基は核酸塩基であり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、複素環アルキル、カルボキシルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、またはヒドロキシルアリールアルキルである。
【００１４】
１態様において、本発明で提供の化合物が提供され、または癌の治療もしくは予防に有用なものなどの第２の治療薬と組み合わせて投与される。第２の治療薬の例については、本明細書の他の箇所で詳細に挙げている。
【００１５】
別の態様において、本明細書では、治療上もしくは予防上有効量の本発明で提供の化合物、例えば式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃ、および肝臓癌の治療もしくは予防に有用なものなどの治療上もしくは予防上有効量の第２の治療薬を含む、肝臓癌などの治療もしくは予防で使用するのに好適な医薬組成物、単一単位製剤、およびキットが提供される。
【００１６】
ある種の実施形態において、投与を必要とする個体に対して、治療上有効量の本明細書に記載の５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物を投与することを含む、肝臓疾患の治療方法が提供される。
【００１７】
治療可能な肝臓癌には、原発性肝臓癌および続発性肝臓癌などがある。特定の実施形態において、肝臓癌は肝細胞癌、胆管癌または胆道癌である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書においては、対象者における肝臓癌などの肝臓障害を治療するのに有用な化合物、組成物および方法が提供される。さらに、そのような方法に有用な製剤が提供される。
【００１９】
定義
本発明で提供の化合物について言及する場合、別段の断りがない限り、下記の用語は下記の意味を有する。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって共通に理解されるものである。本明細書における用語について複数の定義がある場合、別段の断りがない限り、本セクションにおける定義が優先される。
【００２０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、飽和直鎖もしくは分岐炭化水素を指す。ある種の実施形態において、アルキル基は１級、２級もしくは３級炭化水素である。ある種の実施形態において、アルキル基は１から１０個の炭素原子を含み、すなわち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。ある種の実施形態において、アルキル基は、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、または２，３−ジメチルブチルである。その用語は、置換されたおよび置換されていない両方のアルキル基を含み、ハロゲン化アルキル基などがある。ある種の実施形態において、アルキル基はフッ素化アルキル基である。アルキル基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、シクロアルキル、アラルキル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、それらは例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  有機  合成，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のように、当業者に公知のように、保護されていないか、必要に応じて保護されている。ある種の実施形態において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキルである。ある種の実施形態において、アルキルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートで置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルである。
【００２１】
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、１から６個の炭素原子を有する飽和直鎖もしくは分岐の炭化水素、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。ある種の実施形態において、低級アルキル基は１級、２級もしくは３級炭化水素である。その用語は、置換されたおよび置換されていない両方の部分を含む。
【００２２】
本明細書で使用される「高級アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、７から３０個の炭素原子を有する飽和直鎖もしくは分岐の炭化水素、すなわち、Ｃ７−Ｃ３０アルキルを指す。ある種の実施形態において、高級アルキル基は、１級、２級もしくは３級炭化水素である。当該用語は、置換されたおよび置換されていない両方の部分を含む。
【００２３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、飽和環状炭化水素を指す。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、飽和および／または架橋および／または非架橋および／または縮合二環式基であることができる。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、３から１０個の炭素原子を含み、すなわちＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、シクロアルキルは、３から１５個（Ｃ３−１５）、３から１０個（Ｃ３−１０）、または３から７個（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニルまたはアダマンチルである。当該用語は、置換されたおよび置換されていない両方のシクロアルキル基を含み、それにはハロゲン化シクロアルキル基などがある。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、フッ素化シクロアルキル基である。シクロアルキル基が置換されていることができる部分の非限定的例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、これらは保護されていないか、必要に応じて保護されている。ある種の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、もしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルである。
【００２４】
「アルキレン」は、直鎖もしくは分岐であることができる１から１１個の炭素原子を有するものなどの２価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。ある種の実施形態において、アルキレン基は１から１０個の炭素原子を含む。当該用語は、置換されたおよび置換されていない両方の部分を含む。この用語の例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基がある。当該用語には、ハロゲン化アルキレン基などがある。ある種の実施形態において、アルキレン基はフッ素化アルキレン基である。アルキレン基を置換していることができる部分の非限定的例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアリール、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、およびホスホネートなどがあり、これらは保護されていないか、必要に応じて保護されている。ある種の実施形態において、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキレンである。ある種の実施形態において、アルキレンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ１−Ｃ１０のアルキレンである。
【００２５】
「アルケニル」は、ある種の実施形態において、２直鎖もしくは分岐であることができるから８個の炭素原子または２から６個の炭素原子などの約１１個以下の炭素原子を有し、少なくとも１個、例えば１から２個のオレフィン不飽和部位を有する一価オレフィン不飽和炭化水素基を指す。当該用語は、置換されたおよび置換されていない両方の部分を含む。アルケニル基の例には、エテニル（すなわち、ビニル、または−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などがある。当該用語は、ハロゲン化アルケニル基を含む。ある種の実施形態において、アルケニル基はフッ素化アルケニル基である。アルケニル基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、必要に応じて保護されている。ある種の実施形態において、アルケニルは、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニルである。ある種の実施形態において、アルケニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも１個のオレフィン不飽和部位を有するＣ２−Ｃ１１の直鎖もしくは分岐オレフィン不飽和炭化水素である。
【００２６】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、別段の記載がない限り、不飽和環状炭化水素を指す。ある種の実施形態において、シクロアルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む単環系または多環系を指す。ある種の実施形態において、シクロアルケニル基は、架橋、非架橋、および／または縮合二環式基であることができる。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、少なくとも３個の炭素原子、例えば３から１０個の炭素原子を含み、すなわち、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。一部の実施形態において、シクロアルケニルは、３から１０個（Ｃ３−１０）、または４から７個（Ｃ４−７）の炭素原子を有する。当該用語は、ハロゲン化シクロアルケニル基などの置換されたおよび置換されていない両方のシクロアルケニル基を含む。ある種の実施形態において、シクロアルケニル基はフッ素化シクロアルケニル基である。シクロアルケニル基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、必要に応じて保護されている。
【００２７】
「アルケニレン」は、直鎖もしくは分岐であることができるある種の実施形態において約１１個以下の炭素原子または２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１個または１から２個のオレフィン不飽和部位を有する２価のオレフィン不飽和炭化水素基を指す。この用語の例には、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などの基がある。その用語は、ハロゲン化アルケニレン基などの置換されたおよび置換されていない両方のアルケニレン基を含む。ある種の実施形態において、アルケニレン基はフッ素化アルケニレン基である。アルケニレン基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、これらは保護されていないか、必要に応じて保護されている。
【００２８】
「アルキニル」は、ある種の実施形態において直鎖もしくは分岐であることができる約１１個以下の炭素原子または２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１個または１から２個のアルキニル不飽和部位を有するアセチレン不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の非限定的な例には、アセチレン性、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などがある。その用語は、ハロゲン化アルキニル基などの置換されたおよび置換されていない両方のアルキニル基を含む。ある種の実施形態において、アルキニル基はフッ素化アルキニル基である。アルキニル基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、それらは保護されていないか、必要に応じて保護されている。ある種の実施形態において、アルキニルは、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニルである。ある種の実施形態において、アルキニルはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも１個のオレフィン不飽和部位を有するＣ２−Ｃ１１の直鎖もしくは分岐のオレフィン不飽和炭化水素である。
【００２９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、別段の記載がない限り、芳香環から誘導された置換基を指す。１実施形態において、アリール基はＣ６−Ｃ１２アリール基である。１実施形態において、アリール基はフェニル、ビフェニルまたはナフチルである。その用語は、置換されたおよび置換されていない両方の部分を含む。アリール基は、基ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートから選択される１以上の部分など（これらに限定されるものではない）のいずれかの記載の部分で置換されていることができ、それらは保護されていないか、必要に応じて、当業者に公知のように、例えばＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  有機  合成，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に記載のように保護されている。ある種の実施形態において、アリールはＣ６−Ｃ１２の置換されていないアリールである。ある種の実施形態において、アリールは、１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されたアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されたＣ６−Ｃ１２アリールである。
【００３０】
「アルコキシ」および「アルコキシル」は、Ｒ′が本明細書で定義のアルキルまたはシクロアルキルである基−ＯＲ′を指す。ある種の実施形態において、アルコキシルまたはアルコキシ基は、Ｒ′がアルキルまたはシクロアルキルであり、アルキルがＣ１−Ｃ１０アルキルであり、シクロアルキルがＣ３−Ｃ１５シクロアルキルである−ＯＲ′である。アルコキシ基およびアルコキシル基には、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどがある。
【００３１】
「アルキルカルボニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（アルキルは本明細書で定義の通りである）を指す。
【００３２】
「アルコキシルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−アルコキシル（アルコキシルは本明細書で定義の通りである）を指す。
【００３３】
「アルコキシルアルキルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−アルキル−アルコキシル（アルコキシルおよびアルキルは本明細書で定義の通りである）を指す。
【００３４】
「アルコキシルカルボニルアルキル」は、基−アルキル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシル（アルコキシルおよびアルキルは本明細書で定義の通りである）を指す。
【００３５】
「アルコキシルカルボニルアミノ」は、基−アミノ−Ｃ（Ｏ）−アルコキシル（アルコキシルおよびアミノは本明細書で定義の通りである）を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニルチオアルキル」は、基−アルキル−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−アルキル（アルキルは本明細書で定義の通りである）を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「（アルコキシルカルボニル）（アルコキシルカルボニルアミノ）アルキル」は、アルコキシルカルボニル基およびアルコキシルカルボニルアミノ基の両方で置換されているアルキル基（「アルコキシルカルボニル」および「アルコキシルカルボニルアミノ」は本明細書に記載の通りである）を指す。１実施形態において、当該用語は、下記式の基：
【化３】
2017504572.tif 000005
【００３８】
を指し、ｎは１から１０の範囲で選択される整数であり、ＡＡは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１００であり、ＡＮは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０１であり、Ｒ１００およびＲ１０１のそれぞれが独立に低級アルキルである。１実施形態において、Ｒ１００およびＲ１０１のそれぞれが独立にＣ１−Ｃ５アルキルである。
【００３９】
「アミノ」は、基−ＮＲ１′Ｒ２′または−ＮＲ１′−を指し、Ｒ１′およびＲ２′は独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは本明細書で定義の通りである。
【００４０】
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ１個もしくは２個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。ある種の実施形態において、アルキル置換基は高級アルキルである。ある種の実施形態において、アルキル置換基は低級アルキルである。別の実施形態において、アルキル、高級アルキルまたは低級アルキルは置換されていない。
【００４１】
「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
【００４２】
「エポキシ」は、２個の炭素原子に結合した酸素原子であって、その２個の炭素原子も互いに結合しているものを指す。
【００４３】
「アミノアルコール」は、基−ＮＨＬＯＨ（Ｌはアルキレンである）を指す。
【００４４】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００４５】
「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードを指す。
【００４６】
「モノアルキルアミノ」は、基−ＮＲ′−アルキル（Ｒ′は水素、アルキルおよびシクロアルキルから選択される）を指す。
【００４７】
「チオアルコキシル」は、基−ＳＲ′（Ｒ′はアルキルまたはシクロアルキルである）を指す。
【００４８】
「複素環」または「複素環式」という用語は、少なくとも１個の非芳香環を含み、非芳香環原子のうちの１以上が独立にＯ、ＳもしくはＮから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である１価単環式非芳香環系および／または多環系を指す。ある種の実施形態において、複素環または複素環式基は、３から２０個、３から１５個、３から１０個、３から８個、４から７個、または５から６個の環原子を有する。複素環基は、非芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ある種の実施形態において、複素環は、縮合または架橋環系を含むことができ、窒素原子もしくは硫黄原子が酸化されていても良く、窒素原子が四級化されていても良く、いくつかの環が部分飽和もしくは完全飽和、または芳香族であることができる単環式、二環式、三環式もしくは四環式環系である。当該複素環は、安定な化合物を生じるヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合していることができる。そのような複素環基の例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニルおよび１，３，５−トリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、複素環は、本明細書に記載のように置換されていても良い。複素環基を置換していることができる部分の非限定的な例には、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、スルファニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートなどがあり、これらは保護されていないか、必要に応じて保護されている。
【００４９】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の芳香環を含み、その少なくとも１個の芳香環が環中に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１以上のヘテロ原子を含む１価単環式芳香族基および／または多環式芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、芳香環を介して分子の残りの部分に結合している。ヘテロアリール基の各環は、１個もしくは２個のＯ原子、１個もしくは２個のＳ原子、および／または１から４個のＮ原子を含むことができるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含む。ある種の実施形態において、ヘテロアリールは、５から２０個、５から１５個、または５から１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリール基の例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル（ｐｈｅｎａｒｓａｚｉｎｙｌ）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、ヘテロアリールは、本明細書で記載のように置換されていても良い。
【００５０】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基（アリールおよびアルキルは本明細書で定義の通りである）を指す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基（アリールおよびアルキルは本明細書で定義の通りである）を指す。
【００５１】
「アルキル複素環」という用語は、アルキル置換基を有する複素環基を指す。「複素環アルキル」という用語は、複素環置換基を有するアルキル基を指す。
【００５２】
「アルキルヘテロアリール」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基を指す。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「ヒダントイニル」という用語は、下記の基：
【化４】
2017504572.tif 000006
【００５４】
を指し、ＲＸＸおよびＲＹＹはそれぞれ独立に水素または低級アルキルである。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「ヒダントイニルアルキル」という用語は、基−アルキル−ヒダントイニル（アルキルおよびヒダントイニルは本明細書に記載の通りである。）を指す。
【００５６】
本明細書で使用される場合の「保護基」という用語は、別段の定義がない限り、酸素、窒素またはリン原子に付加することで、さらなる反応を防止する、または他の目的のための基を指す。非常に多様な酸素および窒素保護基は、有機合成の当業者には公知である。
【００５７】
「医薬として許容される塩」は、生理特性を保持し、毒性がないか医薬としての使用において他の形で望ましくないものではない本発明で提供の化合物を指す。そのような塩は、当業界で公知の各種有機および無機対イオンから誘導することができる。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、シンナミル酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸などの有機または無機酸と形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、または水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウム、亜鉛およびバリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニウムによって置き換わっているか、（ｂ）脂肪族、脂環式もしくは芳香族の有機アミン類、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの有機塩基に配位している場合に形成される塩基付加塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
医薬として許容される塩にはさらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、そして化合物が塩基性官能基を含む場合、無毒性の有機もしくは無機酸の塩、例えばヒドロハライド類、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、シンナミル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などがあるが、これらは例示のみを目的としたものであり、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「核酸塩基」という用語は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの塩基部分を指す。ある種の実施形態において、核酸塩基は、本明細書で定義のプリンまたはピリミジン塩基である。ある種の実施形態において、核酸塩基には、２−クロロ−アデニン、５−フルオロ−ウラシル、５−アザ−シトシン、６−チオ−グアニン、６−エチルチオ−グアニン、およびイミダゾ（４，５−ｄ）（１，３）ジアゼピン−８−オールなどがある。
【００６０】
「プリン」または「ピリミジン」塩基という用語は、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６−アシルプリン類（アシルがＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールもしくはアリールアルキル）である場合）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−アルキルアミノプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン、例えば６−アザシトシン、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル、例えば５−フルオロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン類、Ｃ５−ベンジルピリミジン類、Ｃ５−ハロピリミジン類、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ヨードピリミジン、Ｃ６−ヨード−ピリミジン、Ｃ５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ６−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノ−ピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン類、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジン、５−アザウラシル、トリアゾロピリジン、イミダゾロピリジン、ピロロピリミジン、およびピラゾロピリミジンを指すが、これらに限定されるものではない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。その塩基上の官能性の酸素基および窒素基は、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は、当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアセチルなどのアシル基およびプロピオニル、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどがある。
【００６１】
「アシル」または「Ｏ−連結エステル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ′の基を指し、Ｒ′はアルキルまたはシクロアルキル（低級アルキルなど）、アミノ酸のカルボキシレート残基、フェニルなどのアリール、アルカリール、ベンジルなどのアリールアルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル；または置換されているアルキル（低級アルキルなど）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていても良いフェニルなどのアリール、メタンスルホニルなどのアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリホスフェートエステル、トリチルまたはモノメトキシ−トリチル、置換されているベンジル、アルカリール、ベンジルなどのアリールアルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルである。エステルにおけるアリール基は最適には、フェニル基を含む。特には、アシル基には、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ−ヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ−アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、パーフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ−ドデカ−フルオロヘプタノイル、ノナ−フルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、ω−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルなどがある。
【００６２】
「アミノ酸」という用語は、天然および合成のα、β、γもしくはδアミノ酸を指し、タンパク質で認められるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、当該アミノ酸はＬ−配置である。ある種の実施形態において、当該アミノ酸はＤ−配置である。ある種の実施形態において、当該アミノ酸は、本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、そのアミノ酸はアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルから選択される残基である。
【００６３】
「アミノ酸誘導体」という用語は、本明細書に記載で例示されている天然もしくは非天然アミノ酸から誘導可能な基を指す。アミノ酸誘導体は当業者には明らかであり、エステル、アミノアルコール、アミノアルデヒド、アミノラクトンならびに天然および非天然のアミノ酸のＮ−メチル誘導体などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、アミノ酸誘導体は、本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、その置換基は−ＮＲＸ−Ｇ（ＳＣ）−Ｃ（Ｏ）−Ｑ１であり、Ｑ１は−ＳＲＹ、−ＮＲＹＲＹもしくはアルコキシルであり、ＲＹは水素またはアルキルであり、ＳＣは天然もしくは非天然のアミノ酸の側鎖であり、ＧはＣ１−Ｃ２アルキレンであり、ＲＸは水素であり、またはＲＸおよびＳＣがそれらが結合している原子とともに、５員複素環を形成している。１実施形態において、アミノ酸誘導体が本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、その置換基は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｇ（ＳＣ）−ＮＨ−Ｑ２であり、Ｑ２は水素またはアルコキシルであり、ＳＣは天然もしくは非天然のアミノ酸の側鎖であり、ＧはＣ１−Ｃ２アルキレンである。ある種の実施形態において、Ｑ２およびＳＣがそれらが結合している原子とともに５員複素環を形成している。ある種の実施形態において、ＧはＣ１アルキレンであり、ＳＣは水素、アルキル、アリールアルキル、複素環アルキル、カルボキシルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキルまたはヒドロキシルアリールアルキルである。１実施形態において、アミノ酸誘導体が本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、そのアミノ酸誘導体はＤ−配置である。１実施形態において、アミノ酸誘導体が本明細書に記載の化合物の置換基として提供され、そのアミノ酸誘導体はＬ−配置である。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、アミノ置換基を有するアルキル基を指し、アルキルおよびアミノは本明細書で記載の通りである。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシルアルキル」および「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシル置換基を有するアルキル基を指し、アルキルは本明細書に記載の通りである。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「カルボキシルアルキル」という用語は、基−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指し、アルキルは本明細書に記載の通りである。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「アミノイミノアミノアルキル」という用語は、基−アルキル−アミノ−Ｃ（ＮＨ）−アミノを指し、アルキルおよびアミノは本明細書に記載の通りである。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「アミノカルボニルアルキル」という用語は、基−アルキル−Ｃ（Ｏ）−アミノを指し、アルキルおよびアミノは本明細書に記載の通りである。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「スルファニルアルキル」という用語は、基−アルキル−ＳＨを指し、アルキルは本明細書に記載の通りである。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「カルバモイルアルキル」という用語は、基−アルキル−Ｃ（Ｏ）−アミノを指し、アルキルおよびアミノは本明細書に記載の通りである。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「アルキルスルファニルアルキル」という用語は、基−アルキル−Ｓ−アルキルを指し、アルキルは本明細書に記載の通りである。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシルアリールアルキル」という用語は、基−アルキル−アリール−ＯＨを指し、アルキルおよびアリールは本明細書に記載の通りである。
【００７３】
反する内容が明瞭に記載されていない限り、記載の置換基による置換は、鎖もしくは環中のいずれの原子上でも許容されるが、ただし、そのような置換は化学的に許容されるものであり、安定な化合物が得られるものである。「安定な」化合物とは、製造および単離可能であり、構造および特性が保持され、または本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的または予防的投与）のための化合物の使用を可能とするだけの期間にわたって実質的に未変化に留まるようにすることができる化合物である。
【００７４】
置換基および置換基パターンが本明細書に記載の化合物における互変異体（例えば、ケト−エノール互変異体）の存在を提供する範囲で、個別に存在するか混合物で存在するかに拘わらず、これらの化合物の全ての互変異型は、本開示の範囲内である。ヘテロ芳香環の炭素原子上のヒドロキシ置換基を有する本開示の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性ケト型（すなわち、オキソ置換基）が存在する化合物、およびケト型およびエノール型の両方が存在する化合物を含むものと理解される。
【００７５】
本明細書で使用される場合、ヌクレオシドの糖環上の置換基について言及する場合、という用語「α」は５′炭素と糖環の面の同じ側にある置換基を指し、「β」という用語は５′炭素とは糖環の面の反対側上の置換基を指す。下記に示すように、置換基「Ａ」は「α」位であり、置換基「Ｂ」は５′炭素に関して「β」位である。
【化５】
2017504572.tif 000007
【００７６】
「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、ある物（化合物、それの塩、それの溶媒和物、それの固体型など（それらに限定されるものではない））との関連で使用される場合、少なくとも８５％または９０重量％、ある種の実施形態においては９５％、９８％、９９％、または１００重量％の指定物を含む物を指す。例えば、ヌクレオシド組成物に関して、「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、ヌクレオシド組成物であって、少なくとも８５％または９０重量％、ある種の実施形態において、９５％、９８％、９９％もしくは１００重量％のそのヌクレオシドの指定の立体異性体を含むヌクレオシド組成物を指すことができる。ある種の実施形態において、本発明で提供の方法および化合物において、当該化合物は、指定されていない立体異性体や他の化合物を実質的に含まない。別の例に関して、固体型に関して、「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、少なくとも８５％または９０重量％、ある種の実施形態において、９５％、９８％、９９％もしくは１００重量％の指定の固体型を含む固体型を指すことができる。ある種の実施形態において、本発明で提供の方法および化合物において、その固体型は、他の固体型を実質的に含まない。
【００７７】
同様に、ヌクレオシド組成物に関して、「単離された」という用語は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％から１００重量％のヌクレオシドを含み、残りが他の化学種もしくは立体異性体を含むヌクレオシド組成物を指す。同様に、化合物の固体型に関して「単離された」という用語は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％から１００重量％の当該化合物のそのような固体型を含み、残りが当該化合物の他の固体型、他の化合物、溶媒および／または他の不純物を含む固体を指す。
【００７８】
「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明で提供の化合物またはそれの塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００７９】
「同位体組成」は、ある原子について存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、ある原子についての天然同位体組成または豊富度を指す。天然同位体組成を含む原子は、本明細書においては「非豊富化」原子とも称することができる。別段の指定がない限り、本明細書に記載の化合物の原子は、その原子の安定な同位体を表すものである。例えば、別段の断りがない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、それの天然同位体組成で水素を有するものと理解される。
【００８０】
「同位体豊富化」とは、ある原子の天然同位体豊富度に代えて分子中のその原子でのある量の特定の同位体の組み込みのパーセントを指す。例えば、ある位置での１％の重水素豊富化は、あるサンプル中の分子の１％が指定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の天然分布は約０．０１５６％であることから、非豊富化原料を用いて合成された化合物におけるいずれかの位置での重水素豊富化は約０．０１５６％である。本発明で提供される化合物の同位体豊富化は、質量分析および核磁気共鳴スペクトル分析などの当業者に公知の従来の分析方法を用いて求めることができる。
【００８１】
「同位体的に豊富化された」とは、原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に豊富化された」とは、原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも一つの原子を含む化合物も指し得る。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」、「アミノ」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルコキシ」、「複素環」、「ヘテロアリール」、「アルキル複素環」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」および「アミノ酸」基は、水素原子が存在する１以上の位置で重水素を含んでいても良く、その原子もしくは複数原子の重水素組成は天然同位体組成以外である。
【００８３】
やはり本明細書で使用される場合、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルキル」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルコキシ」、「複素環」、「ヘテロアリール」、「アルキル複素環」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」および「アミノ酸」基は、天然同位体組成以外の量で炭素−１３を含んでいても良い。
【００８４】
本明細書で使用される場合、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘発、惹起または強化される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度または量を指す。
【００８５】
本明細書で使用される場合、ＩＣ５０は、そのような応答を測定するアッセイでの最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「宿主」という用語は、細胞系および動物、そしてある種の実施形態ではヒトを含めて、ウィルスが複製し得る単細胞または多細胞生物を指す。あるいは、宿主は、本発明の化合物によってその複製または機能が変わり得るフラビ・ウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ウィルスゲノムの一部を有していることができる。宿主という用語は具体的には、感染細胞、フラビ・ウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）の全部または一部でトランスフェクションされた細胞および動物、特には霊長類（チンパンジーなど）およびヒトを含む。ほとんどの本発明の動物利用においては、宿主はヒト患者である。しかしながら、ある種の適応症での獣医的利用が本発明によって明瞭に期待される（チンパンジーなど）。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「対象者」および「患者」という用語は、本明細書においては互換的に使用される。「対象者」および「対象者ら」という用語は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）および霊長類（例えば、カニクイザルなどのサル、チンパンジーおよびヒト）、および例えばヒトなどの哺乳動物のような動物を指す。ある種の実施形態において、対象者は、難治性またはＣ型肝炎感染の現行の治療に対して非応答性である。別の実施形態では、対象者は家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタなど）またはペット（例えば、イヌまたはネコ）である。ある種の実施形態において、対象者はヒトである。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「治療剤」および「複数の治療剤」という用語は、障害またはそれの１以上の症状の治療または予防で使用可能な薬剤を指す。ある種の実施形態において、「治療剤」という用語は本発明で提供の化合物を含む。ある種の実施形態において、治療剤は、障害またはそれの１以上の症状の治療もしくは予防に有用であることが知られている、またはそれに使用されてきたか現在使用されている薬剤である。
【００８９】
「治療上有効量」は、疾患の治療のために対象者に投与した場合に、その疾患のそのような治療を行うのに十分な化合物または組成物の量を指す。「治療上有効量」は、特には、化合物、疾患およびそれの重度、ならびに治療を受ける対象者の年齢、体重などに応じて変動し得る。
【００９０】
疾患もしくは障害を「治療する」または「治療」とは、ある種の実施形態において、対象者に存在する疾患もしくは障害を改善することを指す。別の実施形態において、「治療する」または「治療」には、対象者が識別できない少なくとも一つの物理パラメータを改善することが含まれる。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」には、身体的に（例えば、識別可能な症状の安定化）または生理的に（例えば、物理パラメータの安定化）またはその両方で疾患もしくは障害を調節することが含まれる。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」には、疾患または障害の発症を遅延されることが含まれる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、以降で使用される「予防薬」および「予防剤」という用語は、障害またはそれの１以上の症状の予防で使用可能な薬剤を指す。ある種の実施形態において、「予防薬」という用語は、本発明で提供される化合物を含む。ある種の他の実施形態において、「予防薬」という用語は、本発明で提供される化合物を含まない。例えば、予防薬は、障害の発症、発達、進行および／または重度を予防もしくは妨害するために使用するのに有用であるか、使われてきたか、現在使われている薬剤である。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「予防上有効量」という表現は、障害に関連する１以上の症状の発達、再発もしくは発症の防止もしくは低減を生じるか、別の療法（例えば、別の予防薬）の予防効果を高めたり改善するのに十分な治療剤（例えば、予防薬）の量を指す。
【００９３】
化合物
本明細書では、肝細胞癌、胆管癌もしくは胆道癌などの肝臓癌の治療に有用なヌクレオシド化合物が提供される。そのヌクレオシド化合物は、本明細書に記載の方法で形成することができ、肝細胞癌、胆管癌もしくは胆道癌などの肝臓癌の治療に用いることができる。
【００９４】
本明細書に記載の化合物は、医薬として許容される塩の形態で用いても良い。化合物またはそれの医薬用の塩と言う場合、それは、提示の形態ならびに適宜に多形体および溶媒和物（水和物など）の異なる形態での化合物を含む可能性があるものと理解される。
【００９５】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式Ｉ、ＩａまたはＩｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化６】
2017504572.tif 000008
2017504572.tif 000009
【００９６】
式中、
「塩基」は核酸塩基であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ＷはＯまたはＳであり；
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、複素環アルキル、カルボキシルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノイミノアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、スルファニルアルキル、カルバモイルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、またはヒドロキシルアリールアルキルであり；
Ｚ１は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはシアノであり；
Ｚ２は水素、ヒドロキシル、またはハロゲンであり；
Ｚ３は水素であり；
Ｚ４はヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、またはアルキニルであり；
Ｖは水素、ハロゲン、またはアミノであり；
ただし、Ｚ１が水素である場合、Ｖはハロゲンであり；またはＺ４はハロゲン、アミノもしくはアルキニルであり；または「塩基」は、アデニン、グアニン、シトシン、チミンもしくはウラシル以外の核酸塩基である。
【００９７】
式Ｉは、５′−ホスホルアミデート基に連結されたキラルアミノ酸残基を含む。当業者には、そのアミノ酸残基がＲ２に結合した炭素でＲ立体化学を有すること；すなわちそれがＤ−アミノ酸残基であることがわかるであろう。ある種の実施形態において、Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。その側鎖は、当業者に公知のアミノ酸の側鎖であることができる。ある種の実施形態において、その側鎖は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、オルニチン、セレノシステイン、セリンまたはチロシンの側鎖である。特定の実施形態において、その側鎖はアラニンの側鎖である。
【００９８】
本発明で提供の化合物は、少なくとも部分的に、Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデートプロドラッグが、肝臓細胞などの標的細胞での活性なヌクレオシドおよびヌクレオチド類縁体の優れた蓄積などの優れたヒト薬物動態を提供し得るという発見に基づくものである。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物は、Ｄ−アミノ酸、ＲＰホスホルアミデート化合物である。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物は、Ｄ−アミノ酸、ＳＰホスホルアミデート化合物である。本発明で提供のいずれの化合物も、好ましくは、本明細書で記載の化合物の他の立体異性体を実質的に含まない形である。
【００９９】
式Ｉにおいて、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールである。有用なアリール基には、フェニルおよびナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）などがある。有用なヘテロアリール基については上記で記載している。これらの基は、置換されているか置換されていないものであることができる。ある種の実施形態において、それらは置換されていない。ある種の実施形態において、それらは置換されている。有用な置換基は、本明細書におけるアリールの定義で記載されている。置換基の例には、−ＮＯ２、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＯＣＦ３などがある。
【０１００】
式Ｉにおいて、Ｒ１は水素、アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。そのアルキル基は、置換されているか置換されていないものであることができる。ある種の実施形態において、そのアルキル基は置換されていない。ある種の実施形態において、そのアルキル基は置換されている。有用な置換基は、上記のアルキルの定義で記載されている。そのアリールおよびヘテロアリール基は、置換されているか置換されていないものであることができる。ある種の実施形態において、それらは置換されていない。ある種の実施形態において、それらは置換されている。有用な置換基は、本明細書におけるアリールの定義で記載されている。置換基の例には、−ＮＯ２、−Ｆ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−Ｍｅ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、および−ＯＣＦ３などがある。
【０１０１】
１実施形態では、本明細書において、
「塩基」が、
【化７】
2017504572.tif 000010
【０１０２】
またはこれらの互変異型であり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｚ１が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはシアノであり；
Ｚ２が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードであり；
Ｚ３が水素であり；
Ｚ４がヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、またはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；
Ｖが水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートによって置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートによって置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルであり；
ただし、式ＩにおいてＺ１が水素である場合、Ｖがクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードであるか、Ｚ４がクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニルもしくはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；または「塩基」がアデニン、グアニン、シトシン、チミンもしくはウラシル以外の核酸塩基である、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂのいずれかによる化合物、またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【０１０３】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩからＩＩｂのいずれかによる化合物、またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化８】
2017504572.tif 000011
【０１０４】
式中、Ｚ１は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはシアノであり；「塩基」、Ｚ２、Ｗ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉ、ＩａまたはＩｂの文脈で記載の通りである。ある種の実施形態において、Ｚ１はヒドロキシルである。ある種の実施形態において、Ｚ１はフルオロである。ある種の実施形態において、Ｚ１はクロロである。ある種の実施形態において、Ｚ１はヒドロキシルであり、Ｚ２は水素またはフルオロである。ある種の実施形態において、Ｚ１はフルオロであり、Ｚ２は水素、フルオロ、クロロまたはヒドロキシルである。ある種の実施形態において、Ｚ１はクロロであり、Ｚ２は水素、クロロまたはフルオロである。ある種の実施形態において、Ｚ１はシアノであり、Ｚ２は水素である。
【０１０５】
ある種の実施形態において、本明細書では、
「塩基」が
【化９】
2017504572.tif 000012
【０１０６】
もしくはそれの互変異型であり；
ＷがＯまたはＳであり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｚ１が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはシアノであり；
Ｚ２が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルであり；
ただし、式ＩＩにおいて、Ｚ１が水素である場合、Ｚ４がクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、もしくはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであるか；「塩基」がアデニン、グアニン、シトシン、チミンもしくはウラシル以外の核酸塩基である、式ＩＩからＩＩｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【０１０７】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式ＩＩＩからＩＩＩｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化１０】
2017504572.tif 000013
【０１０８】
式中、Ｚ４はフルオロ、アミノ、またはアルキニルであり；「塩基」、Ｗ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉ、ＩａまたはＩｂの文脈で記載の通りである。ある種の実施形態において、Ｚ４はフルオロである。ある種の実施形態において、Ｚ４は−ＮＨ２である。ある種の実施形態において、Ｚ４は−Ｃ≡ＣＨである。
【０１０９】
ある種の実施形態において、本明細書では、
「塩基」が
【化１１】
2017504572.tif 000014
【０１１０】
もしくはそれの互変異型であり；
ＷがＯまたはＳであり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｚ４がフルオロ、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、またはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族でありヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルであり；
ただし「塩基」はアデニン、グアニン、シトシン、チミン、またはウラシル以外の核酸塩基である、式ＩＩＩからＩＩＩｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【０１１１】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式ＩＶからＩＶｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化１２】
2017504572.tif 000015
【０１１２】
式中、Ｚ２は水素またはヒドロキシルであり；「塩基」はアデニン、グアノシン、シトシン、チミンまたはウラシル以外であり；Ｗ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉ、ＩａまたはＩｂの文脈で記載の通りである。ある種の実施形態において、「塩基」は２−クロロ−アデニン、５−フルオロ−ウラシル、５−アザ−シトシン、６−チオ−グアニン、Ｓ−エチル−６−チオ−グアニン、およびイミダゾ（４，５−ｄ）（１，３）ジアゼピン−８−オールからなる群から選択される。ある種の実施形態において、Ｚ２は水素であり；「塩基」は２−クロロ−アデニン、５−フルオロ−ウラシル、５−アザ−シトシン、およびイミダゾ（４，５−ｄ）（１，３）ジアゼピン−８−オールからなる群から選択される。ある種の実施形態において、Ｚ２はヒドロキシルであり、「塩基」は６−チオ−グアニンまたはＳ−エチル−６−チオ−グアニンである。
【０１１３】
ある種の実施形態において、本明細書では、
「塩基」が
【化１３】
2017504572.tif 000016
【０１１４】
もしくはそれの互変異型であり、「塩基」はアデニン、グアノシン、シトシン、チミン、またはウラシル以外であり；
Ｚ２が水素またはヒドロキシルであり；
ＷがＯまたはＳであり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルである、式ＩＶからＩＶｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【０１１５】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式ＶからＶｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化１４】
2017504572.tif 000017
【０１１６】
式中、「塩基」、Ｗ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉ、ＩａまたはＩｂの文脈で記載の通りである。特定の実施形態において、「塩基」はシトシンである。
【０１１７】
ある種の実施形態において、本明細書では、
「塩基」が、
【化１５】
2017504572.tif 000018
【０１１８】
もしくはそれの互変異型であり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、−ＯＲ′、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、スルファニル、−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、−ＮＲ１′Ｒ２′、アジド、または−ＯＲ′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルである、式ＶからＶｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【０１１９】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式ＶＩからＶＩｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化１６】
2017504572.tif 000019
【０１２０】
式中、ＷはＯまたはＳであり；Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；「塩基」、Ｒ１およびＲ２は式Ｉ、ＩａまたはＩｂの文脈で記載の通りである。ある種の実施形態において、「塩基」はシトシンである。
【０１２１】
ある種の実施形態において、本明細書では、
「塩基」がシトシンであり；
ＷがＯまたはＳであり；
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルである、式ＶＩからＶＩｂのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【０１２２】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式ＶＩＩからＸのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化１７】
2017504572.tif 000020
【０１２３】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ、Ｖ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの文脈で記載の通りであり；Ｒ６は水素、アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７は水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノである。
【０１２４】
ある種の実施形態において、本明細書では、
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｚ１が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはシアノであり；
Ｚ２が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードであり；
Ｚ３が水素であり；
Ｚ４がヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、またはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；
Ｖが水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ６が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、またはＣ１−Ｃ１０の置換されているアルキルであり；
Ｒ７が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルであり；
ただし、式ＶＩＩからＸにおいて、Ｚ１が水素である場合、Ｖがクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードであり；またはＺ４がクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニルもしくはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；または「塩基」がアデニン、グアニン、シトシン、チミンもしくはウラシル以外の核酸塩基である、式ＶＩＩからＸのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【０１２５】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式ＸＩからＸＶＩＩＩのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化１８】
2017504572.tif 000021
2017504572.tif 000022
【０１２６】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ、Ｖ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの文脈で記載の通りである。
【０１２７】
ある種の実施形態において、本明細書では、
Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｚ１が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、またはシアノであり；
Ｚ２が水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードであり；
Ｚ３が水素であり；
Ｚ４がヒドロキシル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、またはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；
Ｖが水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、または−ＮＲ１′Ｒ２′であり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルであり；
ただし、式ＸＩからＸＶＩＩＩにおいて、Ｚ１が水素である場合、Ｖがクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードであり；またはＺ４がクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、−ＮＲ１′Ｒ２′、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニルもしくはＣ２−Ｃ１１の置換されているアルキニルであり；または「塩基」がアデニン、グアニン、シトシン、チミンもしくはウラシル以外の核酸塩基である、式ＸＩからＸＶＩＩＩのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【０１２８】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１２９】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＯＨであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３０】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−ＯＨであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｈであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−ＯＨであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｈであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−ＯＨであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｈであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−ＯＨであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｈであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−ＯＨであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｈであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−ＯＨであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｈであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−ＯＨであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｈであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−ＯＨであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｈであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３１】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３２】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３３】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３４】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｃｌであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３５】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３６】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；およびＡｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３７】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｃｌであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｆであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３８】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１３９】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｃ≡ＣＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｃ≡ＣＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｃ≡ＣＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｃ≡ＣＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｃ≡ＣＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｃ≡ＣＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｃ≡ＣＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｃ≡ＣＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１４０】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｆであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｆであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｆであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｆであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｆであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｆであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｆであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−Ｆであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１４１】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＮＨ２であり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＮＨ２であり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＮＨ２であり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＮＨ２であり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＮＨ２であり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＮＨ２であり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＮＨ２であり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＮＨ２であり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１４２】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｆである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｆであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｆであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｆであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｆであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｆであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｆであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−Ｈであり；Ｚ２は−Ｆであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｆであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１４３】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−Ｈであり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１４４】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−ＮＨ２である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−ＮＨ２であり；Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−ＮＨ２であり；Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−ＮＨ２であり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−ＮＨ２であり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−ＮＨ２であり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−ＮＨ２であり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｚ１は−ＣＮであり；Ｚ２は−Ｈであり；Ｚ３は−Ｈであり；Ｚ４は−ＯＨであり；Ｖは−ＮＨ２であり；Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；Ｒ２はイソプロピルである。
【０１４５】
式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｒ２はアミノ酸の側鎖である。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＳであり；Ｒ１はイソプロピルである。式ＩからＸＶＩＩＩのいずれかによるある種の実施形態において、Ｒ２はメチルであり；Ａｒはフェニルであり；ＷはＯであり；およびＲ１はイソプロピルである。
【０１４６】
ある種の実施形態において、本明細書では、
「塩基」が
【化１９】
2017504572.tif 000023
【０１４７】
もしくはそれの互変異型であり；
Ｒ４が水素、ヒドロキシル、アルコキシル、ハロゲン、スルファニル、アミノ、またはアミノアルキルであり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシル、アミノ、アジド、またはアルコキシルであり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ７が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、またはアミノである、上記実施形態のいずれかによる化合物が提供される。
【０１４８】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式のいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化２０】
2017504572.tif 000024
2017504572.tif 000025
2017504572.tif 000026
【０１４９】
式中、Ｗ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの文脈で記載の通りである。
【０１５０】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式のいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化２１】
2017504572.tif 000027
2017504572.tif 000028
2017504572.tif 000029
【０１５１】
式中、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルである。
【０１５２】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式のいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化２２】
2017504572.tif 000030
2017504572.tif 000031
2017504572.tif 000032
【０１５３】
式中、Ｗ、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの文脈で記載の通りである。
【０１５４】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式のいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化２３】
2017504572.tif 000033
2017504572.tif 000034
2017504572.tif 000035
【０１５５】
式中、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−複素環、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＮＲ１′−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ１′Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−ＳＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１′Ｒ２′、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）−アリール−ＯＨ、または−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）−アリール−ＯＨであり；
Ｒ１′およびＲ２′が各場合で独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルケニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されていないアルキニル、Ｃ２−Ｃ１１の置換されているアルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ′が各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル、Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり；
アリールが各場合で独立に、Ｃ６−Ｃ１２の置換されていないアリール；または１以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されていないアルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０の置換されているアルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ６−Ｃ１２アリールであり；
シクロアルキルが各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１５の置換されていないシクロアルキルまたはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているＣ３−Ｃ１５シクロアルキルであり；
複素環が各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の非芳香環を含む１価単環式もしくは多環式非芳香族であり、複素環は当該非芳香環を介して結合しており、複素環は３から２０個の環原子を有しており；
ヘテロアリールが各場合で独立に、環中にＯ、ＳおよびＮから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む少なくとも１個の芳香環を含む１価単環式もしくは多環式芳香族であり、ヘテロアリールは当該芳香環を介して結合しており、各環中のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含み、ヘテロアリールは５から２０個の環原子を有しており；
置換されているアルケニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのオレフィン系不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のオレフィン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキニルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されている少なくとも一つのアルキニル不飽和部位を有する直鎖もしくは分岐のアセチレン系不飽和炭化水素であり；
置換されているアルキルが各場合で独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、エポキシ、ヒドロキシル、カルボニル、スルファニル、−ＮＨ２、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェートもしくはホスホネートで置換されているアルキルである。
【０１５６】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式のいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化２４】
2017504572.tif 000036
2017504572.tif 000037
2017504572.tif 000038
【０１５７】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式のいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化２５】
2017504572.tif 000039
2017504572.tif 000040
2017504572.tif 000041
【０１５８】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式１ａから９８ｃのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【表１】
2017504572.tif 000042
2017504572.tif 000043
2017504572.tif 000044
【０１５９】
表中、各行は、３種類の構造−左側の構造によるもの（１ａから９８ａ）、中央左の構造によるもの（１ｂから９８ｂ）、および右側の構造によるもの（１ｃから９０ｃ）を提供する。例えば、最初の行は左上の構造による化合物１ａ、中央上の構造による化合物１ｂ、および右上の構造による化合物１ｃを提供し、それぞれ行中に指定の可変要素を示してある。
【０１６０】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式１０１ａから１９８ｃのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【表２】
2017504572.tif 000045
2017504572.tif 000046
2017504572.tif 000047
【０１６１】
１実施形態において、本明細書では、下記式２００ａから２００ｃのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化２６】
2017504572.tif 000048
【０１６２】
式中、Ｗおよび「塩基」は上記の式Ｉに記載の通りである。特定の実施形態において、「塩基」は、
【化２７】
2017504572.tif 000049
【０１６３】
からなる群から選択される。
【０１６４】
特定の実施形態において、ＷはＳである。ある種の実施形態において、ＷはＯである。
【０１６５】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式３００ａから３００ｃのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【化２８】
2017504572.tif 000050
【０１６６】
式中、Ｗおよび「塩基」は上記で式Ｉにおいて記載の通りである。特定の実施形態において、「塩基」は、
【化２９】
2017504572.tif 000051
【０１６７】
からなる群から選択される。
【０１６８】
特定の実施形態において、ＷはＳである。ある種の実施形態において、ＷはＯである。
【０１６９】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式４００ａから４２９ｃのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【表３】
2017504572.tif 000052
【０１７０】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式４３０ａから４５９ｃのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【表４】
2017504572.tif 000053
【０１７１】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式４６０ａから４６８ｃのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【表５】
2017504572.tif 000054
【０１７２】
表中、各行は、３種類の構造−左側の構造によるもの（４６０ａから４６８ａ）、中央左の構造によるもの（４６０ｂから４６８ｂ）、および右側の構造によるもの（４６０ｃから４６０ｃ）を提供する。例えば、最初の行は左上の構造による化合物１ａ、中央上の構造による化合物１ｂ、および右上の構造による化合物１ｃを提供し、それぞれ行中に指定の可変要素を示してある。
【０１７３】
ある種の実施形態において、本明細書では、下記式４６９ａから４７７ｃのいずれかによる化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、立体異性体型、互変異型もしくは多形型が提供される。
【表６】
2017504572.tif 000055
【０１７４】
表中、各行は、３種類の構造−左側の構造によるもの（４６９ａから４７７ａ）、中央左の構造によるもの（４６９ｂから４７７ｂ）、および右側の構造によるもの（４６９ｃから４７７ｃ）を提供する。例えば、最初の行は左上の構造による化合物１ａ、中央上の構造による化合物１ｂ、および右上の構造による化合物１ｃを提供し、それぞれ行中に指定の可変要素を示してある。
【０１７５】
一部の実施形態において、本明細書では、
（ａ）例えば式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの本明細書に記載の化合物、ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物；
（ｂ）肝臓癌の治療および／または予防で使用される、例えば式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの本明細書に記載の化合物、ならびにそれの医薬として許容される塩および組成物；
（ｃ）本明細書の他の箇所でより詳細に記載の、例えば式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの本明細書に記載の化合物の製造方法；
（ｄ）例えば式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの本明細書に記載の化合物、またはそれの医薬として許容される塩を医薬として許容される担体または希釈剤とともに含む医薬製剤；
（ｅ）例えば式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの本明細書に記載の化合物またはそれの医薬として許容される塩を１以上の他の有効な抗癌剤とともに、適宜に医薬として許容される担体もしくは希釈剤中で含む医薬製剤；
（ｆ）有効量の例えば式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの本明細書に記載の化合物、それの医薬として許容される塩もしくは組成物を投与することを含む、肝臓癌の宿主の治療および／または予防方法；または
（ｇ）有効量の例えば式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの本明細書に記載の化合物、それの医薬として許容される塩または組成物を、１以上の有効な抗癌剤と組み合わせておよび／または交互に投与することを含む、肝臓癌の宿主の治療および／または予防方法
が提供される。
【０１７６】
光学活性化合物
本発明で提供の化合物がいくつかのキラル中心を有し、光学活性体およびラセミ体で存在または単離可能であることは明らかである。一部の化合物は多形を示すことができる。理解すべき点として、本明細書に記載の有用な特性を有する光学活性、ジアステレオマー、多形もしくは立体異性体型、またはこれらの混合物が本発明の範囲に包含される。光学活性型の製造方法は当業界で公知である（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割によって、光学活性原料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）。
【０１７７】
本明細書に記載の化合物、すなわち式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃのいずれかの化合物は、１以上のキラル（不斉）中心を有することができる。本開示は、本明細書に記載の化合物の全ての立体異性体型を包含する。本明細書に記載の化合物に存在する不斉の中心は、全て互いに独立に、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができる。炭素またはリンなどのキラル原子への結合が本明細書に記載の化合物の構造式中で直線として描かれている場合、またはキラル原子について（Ｒ）または（Ｓ）キラル指定を行わずにある化合物名が記載されている場合、各そのようなキラル原子の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方、従って各エナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはそれらの混合物が、その構造式内に、または名称によって包含されることは明らかである。具体的な立体異性体またはそれらの混合物の製造は、そのような立体異性体または混合物が得られている実施例中で確認できるが、それは全ての立体異性体およびそれらの混合物の包含が本開示の範囲内であることを全く制限するものではない。
【０１７８】
ヌクレオシドの１′炭素および４′炭素がキラルであることから、それらの非水素置換基（それぞれ、塩基およびＣＨＯＲ基）は、糖の環系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）であることができる。従って、その四つの光学異性体は、次の配置（酸素原子が後ろ側になるように、糖部分を水平面に配向させる場合）：シス（天然β−Ｄヌクレオシドの配置に相当する両方の基が「上方」）、シス（非天然β−Ｌ配置である両方の基が「下方」）、トランス（Ｃ２′置換基が「上方」であり、Ｃ４′置換基が「下方」）、およびトランス（Ｃ２′置換基が「下方」であり、Ｃ４′置換基が「上方」）によって表される。「Ｄ−ヌクレオシド」は天然配置のシスヌクレオシドであり、「Ｌ−ヌクレオシド」は非天然配置のシスヌクレオシドである。
【０１７９】
同様に、ほとんどのアミノ酸がキラルであり（ＬまたはＤと称され、Ｌエナンチオマーが天然配置である。）、別個のエナンチオマーとして存在し得る。
【０１８０】
光学活性材料を得る方法の例は当業界で公知であり、少なくとも下記のものを含む。
【０１８１】
ｉ）結晶の物理的分離−個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手作業で分離する方法。この方法は、分離したエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち材料が集塊であり、結晶が肉眼観察で区別できる場合に用いることができる。
【０１８２】
ｉｉ）同時結晶化−恐らくはラセミ体が固体状態の集塊である場合にのみ、個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別個に結晶化させる方法。
【０１８３】
ｉｉｉ）酵素分割−酵素とのエナンチオマーの反応速度差により、ラセミ体の部分または完全分離を行う方法。
【０１８４】
ｉｖ）酵素不斉合成−合成の少なくとも一つの段階で酵素反応を用いて、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋または豊富な合成前駆体を得る合成方法。
【０１８５】
ｖ）化学不斉合成−生成物において不斉（すなわちキラリティー）を生じる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成法であって、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて行うことができる方法。
【０１８６】
ｖｉ）ジアステレオマー分離−個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル補助剤）とラセミ化合物を反応させる方法。次に、得られるジアステレオマーを、この段階で以前より明らかな構造的相違を利用したクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、その後キラル補助部分を除去して所望のエナンチオマーを得る。
【０１８７】
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換−ラセミ体からのジアステレオマーを平衡状態として、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーが溶液中で優勢となる状態を形成する方法、あるいは所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を乱すことで、最終的にほぼ全ての物質を所望のエナンチオマーからの結晶ジアステレオマーに変換する方法。次に、そのジアステレオマーから所望のエナンチオマーを生じさせる。
【０１８８】
ｖｉｉｉ）速度論的分割−この方法は、速度論支配的条件下で、キラルで非ラセミ体の試薬または触媒とエナンチオマーとの異なる反応速度を利用して、ラセミ体の部分分割または完全分割（あるいは部分分割された化合物のさらなる分割）を行う方法を指す。
【０１８９】
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオマー特異的合成−非キラル原料から所望のエナンチオマーを得て、化学量論的保全性は合成の過程を通じて影響を受けないかごくわずかしか影響されない方法。
【０１９０】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用を利用して、液体移動相中でラセミ体のエナンチオマーを分離する方法。固定相をキラル材料製とするか、移動相に別のキラル材料を含有させることで、異なる相互作用を生じさせることができる。
【０１９１】
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を気化させ、気体移動相中での固定非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの異なる相互作用を利用してエナンチオマーを分離する方法。
【０１９２】
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−特定のキラル溶媒中での一方のエナンチオマーの優先的溶解を利用してエナンチオマーを分離する方法。
【０１９３】
ａ）キラル膜横断輸送−ラセミ体を薄い膜障壁と接触した状態に置く方法。その障壁は代表的には、一方がラセミ体を含む２種類の混和性流体を分離し、濃度差または圧力差などの推進力によって、膜障壁横断の優先的輸送が生じる。ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミキラル性の結果として分離が生じる。
【０１９４】
一部の実施形態において、５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物の実質的に純粋な指定のエナンチオマーを含む５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物の組成物が提供される。ある種の実施形態において、本発明の方法および化合物で、当該化合物は他のエナンチオマーを実質的に含まない。一部の実施形態において、組成物は、少なくとも８５％、９０％、９５％、９８％、９９％または１００重量％の当該化合物であり、残りが他の化学種またはエナンチオマーを含む化合物を含む。
【０１９５】
１実施形態において、エナンチオマーは、左旋性対掌体および右旋性対掌体の両方としてのエナンチオマー的に純粋な形態で、ラセミ体の形態で、そして全ての比率での２種類のエナンチオマーの混合物の形態で本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス体およびトランス体の両方、ならびにあらゆる比率でのこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望に応じて、一般的な方法、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化による混合物の分離による混合物の分離によって、合成に立体化学的に均一な原料を用いることで、または立体選択的合成によって行うことができる。適宜に、誘導体化を行ってから、立体異性体の分離を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、本明細書に記載の化合物、例えば式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃのいずれかの化合物の合成中の中間段階で行うことができるか、それは最終ラセミ生成物で行うことができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の配置の立体中心を含む試薬を用いて誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル分析によって決定することができる。本発明は、全てのそのような異性体、ならびにそのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体およびそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）および溶媒和塩を含む。
【０１９６】
同位体豊富化化合物
本明細書においては、同位体豊富化５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物など（これに限定されるものではない）の同位体豊富化化合物も提供される。
【０１９７】
薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、および毒性プロファイルを改善するための医薬の同位体豊富化（例えば、重水素化）は、いくつかの種類の薬剤で以前に示されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  ２０：  ３９３  （１９８２）；  Ｌｉｊｉｎｓｋｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，  ６９：  １１２７  （１９８２）；  Ｍａｎｇｏｌｄ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．  ３０８：  ３３  （１９９４）；  Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．，  １５：  ５８９  （１９８７）；  Ｚｅｌｌｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ４３：  ４８７  （１９９４）；  Ｇａｔｅｌｙ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，  ２７：  ３８８  （１９８６）；  Ｗａｄｅ  Ｄ，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．  １１７：  １９１  （１９９９）を参照する。
【０１９８】
薬剤の同位体豊富化を用いて、例えば、（１）望ましくない代謝物を低減もしくは排除する、（２）親薬剤の半減期を延長する、（３）所望の効果を達成するのに必要な用量数を減らす、（４）所望の効果を達成するのに必要な用量の量を減らす、（５）活性代謝物が形成されるのであれば、それの生成を増やす、および／または（６）特定の組織における有害代謝物の産生を減らし、および／または併用療法が意図的であるか意図的でないかを問わず併用療法により有効な薬剤および／またはより安全な薬剤を作ることができる。
【０１９９】
ある原子をそれの同位体の一つで置き換えることで、化学反応の反応速度に変化があることが多い。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）と称される。例えば、Ｃ−Ｈ結合がある化学反応における律速段階（すなわち、遷移状態エネルギーが最高である段階）中に切断される場合、その水素に重水素を置き換えることで、反応速度の低下が生じ、そのプロセスは遅延する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）と称される（例えば、Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，  ｖｏｌ．  １４，  ｐｐ．  １−３６  （１９８５）；  Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ｖｏｌ．  ７７，  ｐｐ．  ７９−８８  （１９９９）参照）。
【０２００】
ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が切断される所定の反応の速度と水素が重水素に置き換わっている同じ反応の速度の間の比率として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から非常に大きい数字、例えば５０以上の範囲であることができ、それはその反応が水素が重水素に置き換わっている場合より５０倍以上遅くなり得ることを意味している。高いＤＫＩＥ値は、部分的に、不確定性原理の結果であるトンネル効果と称される現象によるものである可能性がある。トンネル効果は、水素原子の質量が小さいことによるものであり、プロトンが関与する遷移状態が場合により、必要な活性化エネルギーなしに形成され得ることから生じるものである。重水素は水素より大きい質量を有することから、それがこの現象を受ける確率は統計的にかなり低くなる。
【０２０１】
三重水素（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品で使用される水素の放射性同位体である。三重水素は、核に２個の中性子を有し、３に近い原子量を有する水素である。それは天然には環境において、非常に低濃度で生じ、最も一般的にはＴ２Ｏとして認められる。三重水素はゆっくり崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒト皮膚の最外層を貫通できない低エネルギーのβ粒子を放出する。内部被爆がこの同位体に関連する主たる害であるが、それは多量に取り込まれて重大な健康リスクをもたらすはずである。重水素と比較して、有害レベルに達するまでに、消費される三重水素の量はより少ないはずである。水素に代わって三重水素（「Ｔ」）となることで、重水素よりさらに強い結合を生じ、数字的により大きい同位体効果が得られる。同様に、炭素についての１３Ｃもしくは１４Ｃ、硫黄についての３３Ｓ、３４Ｓもしくは３６Ｓ、窒素についての１５Ｎ、および酸素についての１７Ｏもしくは１８Ｏなど（これらに限定されるものではない）の他の元素についての同位体の置換により、同様の速度論的同位体効果が生じ得る。
【０２０２】
例えば、ＤＫＩＥを用いて、恐らくはトリフルオロアセチルクロライドなどの反応性化学種の産生を制限することで、ハロタンの肝毒性が低下されている。しかしながら、この方法は、全ての薬剤種に適用可能ではない可能性がある。例えば、重水素取り込みによって、代謝スイッチングが生じ得る。代謝スイッチングの考え方は、異種物（ｘｅｎｏｇｅｎｓ）が第Ｉ相酵素によって隔離されると、各種立体配座で一時的に結合および再結合してから、化学反応（例えば、酸化）を受ける可能性があると主張するものである。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素における結合ポケットのサイズが比較的大きいことおよび多くの代謝反応の無差別性によって裏付けられる。代謝スイッチングにより、既知の代謝物の割合が変わったり、新たな代謝物が生じたりし得る。この新たな代謝プロファイルにより、多少の毒性が生じる可能性がある。
【０２０３】
動物の身体は、治療薬などの異物をそれの循環系から排除する前に各種酵素を発現する。そのような酵素の例には、これら異物と反応して、腎臓排泄のためにより極性の高い中間体もしくは代謝物に変換するためのシトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ類、プロテアーゼ類、レダクターゼ類、デヒドロゲナーゼ類、およびモノアミンオキシダーゼ類などがある。医薬化合物のほとんどの一般的な代謝反応の一部には、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合への酸化が関与する。得られた代謝物は生理条件下では安定であるか不安定である可能性があり、親化合物と比較して大きく異なる薬物動態プロファイル、薬力学プロファイルならびに急性および長期毒性プロファイルを有し得る。多くの薬剤に関して、そのような酸化は急速である。従って、これらの薬剤は複数用量または高い１日用量の投与を必要とする場合が多い。
【０２０４】
従って、本発明で提供の化合物の一定の位置での同位体豊富化によって、天然同位体組成を有する類似化合物と比較して、本発明で提供の化合物の薬物動態プロファイル、薬力学プロファイルおよび／または毒性プロファイルに影響する検出可能なＫＩＥが製造される。
【０２０５】
化合物の製造
本発明で提供の化合物は、当業者に明らかな方法によって製造、単離もしくは取得することができる。本発明で提供の化合物は、下記で提供される例示的製造図式に従って製造することができる。例示的製造図式で提供されていない反応条件、段階および反応物は、当業者には明らかであるか知られているものと考えられる。
【化３０】
2017504572.tif 000056
2017504572.tif 000057
【０２０６】
例示的製造図式において、可変要素は式ＩまたはＶＩの文脈で記載の通りである。ヌクレオシド類は、当業界での知識に従って製造または取得することができる。例示的製造図式で提供されていない別の段階および試薬は、当業者には公知であると考えられる。例示的製造方法は、本明細書の実施例に詳細に記載している。
【０２０７】
医薬組成物および投与方法
５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物は、当業界で利用可能な方法および本明細書で開示の方法を用いて医薬組成物に製剤することができる。本明細書に開示のいずれの化合物も、適切な医薬組成物で提供することができ、好適な投与経路によって投与することができる。
【０２０８】
本発明で提供の方法は、単独でまたは希釈剤もしくは補助剤などの１以上の適合性かつ医薬として許容される担体または別の抗癌剤との組み合わせの形態で使用される、適切な場合は塩の形態での一般式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの化合物などの本明細書に記載の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２０９】
ある種の実施形態において、第２の薬剤を、本発明で提供の化合物と製剤または包装することができる。当然のことながら、第２の薬剤は、本発明で提供の化合物と製剤されるが、それは、当業者の判断に従って、そのような共製剤がいずれかの薬剤の活性または投与方法を妨害すべきでない場合にのみ可能である。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物および第２の薬剤は、別個に製剤される。それらは、当業界の医師の簡便のため、一緒に包装することができるか、別個に包装することができる。
【０２１０】
臨床診療において、本発明で提供の活性薬剤は、従来の経路によって投与することができ、特には経口投与、非経口投与、直腸投与または吸入によって投与（例えば、エアロゾルの形態で）することができる。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物は経口投与される。
【０２１１】
経口投与用の固体組成物として、錠剤、丸薬、硬ゼラチンカプセル、粉剤または粒剤を用いることができる。これらの組成物において、活性物を１以上の不活性希釈剤または補助剤、例えばショ糖、乳糖またはデンプンと混合する。
【０２１２】
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、または徐放のためのコーティング剤を含むことができる。
【０２１３】
経口投与用の液体組成物として、水もしくは液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含む医薬として許容される液剤、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤を用いることができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿展剤、甘味剤または香味剤を含むこともできる。
【０２１４】
非経口投与用の組成物は、乳濁液または無菌液剤であることができる。溶媒もしくは媒体として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にはオリーブ油、または注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを用いることができる。これらの組成物は、補助剤、特には湿展剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むこともできる。滅菌は、いくつかの方法で、例えば細菌フィルターを用いて、放射線照射によって、または加熱によって行うことができる。それらは使用時に無菌水またはいずれか他の注射用無菌媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で製造することもできる。
【０２１５】
直腸投与用の組成物は、活性成分以外に、ココアバター、半合成グリセリド類またはポリエチレングリコール類などの賦形剤を含む坐剤または直腸カプセルである。
【０２１６】
その組成物はエアロゾルでもあり得る。液体エアロゾルの形態での使用の場合、組成物は、安定な無菌液剤または使用時に無発熱性無菌水、生理食塩水またはいずれか他の医薬として許容される媒体に溶かす固体組成物であることができる。直接吸入するためのドライエアロゾルの形態での使用の場合、活性成分は微粉砕し、水溶性固体希釈剤もしくは媒体、例えばデキストラン、マンニトールまたは乳糖と組み合わせる。
【０２１７】
ある種の実施形態において、本発明で提供の組成物は医薬組成物または単一単位製剤である。本発明で提供の医薬組成物および単一単位製剤は、予防上もしくは治療上有効量の１以上の予防薬もしくは治療薬（例えば、本発明で提供の化合物、または他の予防薬もしくは治療薬）、および代表的には１以上の医薬として許容される担体もしくは賦形剤を含む。特定の実施形態およびこの文脈で、「医薬として許容される」という用語は、動物、詳細にはヒトでの使用に関して、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認され、米国薬局方その他の一般に認められた薬局方に列記されていることを意味する。「担体」という用語は、希釈剤、補助剤（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、または治療薬を投与するのに用いられる媒体を含む。そのような医薬担体は、水およびオイル類などの無菌液体、例えば石油、動物油、植物油もしくは合成品、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの無菌液体であることができる。医薬組成物を静脈投与する場合、水を担体として用いることができる。生理食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール溶液も、液体担体として、特に注射用液に用いることができる。好適な医薬担体の例は、Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０２１８】
代表的な医薬組成物および製剤は１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は薬学の分野の当業者には公知であり、好適な賦形剤の非限定的な例には、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどがある。特定の賦形剤が医薬組成物または製剤への抗見込みに好適であるか否かは、製剤が対象者に投与される方法および製剤中の具体的な有効成分など（これらに限定されるものではない）の当業界で公知の各種要素によって決まる。組成物または単一単位製剤は所望に応じて、少量の湿展剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含むことができる。
【０２１９】
本発明で提供の乳糖を含まない組成物は、当業界で公知であって、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列記された賦形剤を含むことができる。概して、乳糖を含まない組成物は、医薬として適合性かつ医薬として許容される量で有効成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を含む。例示的な乳糖を含まない製剤は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２２０】
水によって一部の化合物の分解が促進され得ることから、本発明では、有効成分を含む無水の医薬組成物および製剤がさらに包含される。例えば、経時的な製剤の貯蔵寿命または安定性などの特性を決定するための長期貯蔵をシミュレーションする手段として、水（例えば、５％）の添加が製薬業界で広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  ２ｄ．  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９５，  ｐｐ．  ３７９  ８０を参照する。実際、水および熱によって、一部の化合物の分解が促進される。従って、水分および／または湿気は製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送および使用時に一般に遭遇することから、製剤に対する水の効果は非常に大きい意味を有し得るものである。
【０２２１】
本発明で提供の無水の医薬組成物および製剤は、無水もしくは低水分含有成分および低水分もしくは低湿度条件を用いて製造することができる。製造、包装および／または貯蔵時に水分および／または湿度とかなりの接触が予想される場合は、乳糖および１級もしくは２級アミンを含む少なくとも一つの有効成分を含む医薬組成物および製剤は無水とすることができる。
【０２２２】
無水医薬組成物は、それの無水性が維持されるように製造および貯蔵すべきである。従って、無水組成物は、好適な製剤キットに入れることができるように水への曝露を防止するための既知の材料を用いて包装することができる。好適な包装の例には、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスタパックおよびストリップパックなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２３】
有効成分が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含む医薬組成物および製剤がさらに提供される。本明細書において「安定剤」と称されるそのような化合物には、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２４】
医薬組成物および単一単位製剤は、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、徐放製剤などの形態を取ることができる。経口製剤は、医薬用マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を含むことができる。そのような組成物および製剤は、予防上または治療上有効量の予防薬もしくは治療薬を、ある種の実施形態においては、純粋な形で、対象者への適切な投与のための形態を提供するために好適な量の担体とともに含む。その製剤は、投与形態に適合すべきである。ある種の実施形態において、医薬組成物または単一単位製剤は無菌であり、対象者、例えば動物対象者、例えば哺乳動物対象者、例えばヒト対象者への投与に好適な形態である。
【０２２５】
医薬組成物は、それの所定の投与経路と適合するように製剤する。投与経路の例には、非経口投与、例えば、静脈投与、皮内投与、皮下投与、筋肉投与、皮下投与、経口投与、口腔投与、舌下投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、局所投与、経粘膜投与、腫瘍内投与、滑膜内投与および直腸投与などがあるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈投与、皮下投与、筋肉投与、経口投与、経鼻投与または局所投与用に作られた医薬組成物として、通常の手順に従って製剤される。１実施形態において、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与用に通常の手順に従って製剤される。代表的には、静脈投与用の組成物は、無菌等張性緩衝水溶液中の液剤である。必要な場合、その組成物は、可溶化剤および注射部位の疼痛を和らげるためのリグノカイン（ｌｉｇｎｏｃａｍｎｅ）などの局所麻酔薬も含むことができる。
【０２２６】
製剤の例には、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ剤；分散液；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉剤；包帯剤；クリーム；膏薬；液剤；貼付剤；エアロゾル（例えば、鼻噴霧剤または吸入剤）；ゲル；懸濁液（例えば、水系もしくは非水系懸濁液、水中油型乳濁液、または油中水型乳濁液）、液剤、およびエリキシル剤などの対象者への経口もしくは粘膜投与に好適な液体製剤；対象者への非経口投与に好適な液体製剤；および再生されて対象者への非経口投与に好適な液体製剤を提供することができる無菌固体（例えば、結晶固体または非晶質固体）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２７】
本発明で提供の製剤の組成、形状および種類は代表的には、それの使用に応じて変動する。例えば、肝臓癌の初期治療に使用される製剤は、同じ癌の維持治療で使用される製剤より、それが含む１以上の有効成分の量が大きくなる可能性がある。同様に、非経口製剤は、同じ疾患もしくは障害を治療するのに使用される経口製剤より、それが含む１以上の有効成分の量が少なくなる可能性がある。本発明に包含される具体的な製剤が互いに異なるこれらおよび他の形態は、当業者には容易に明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（２０００）を参照する。
【０２２８】
概して、組成物の成分は、別個に供給されるか、単位製剤で、例えば、活性薬剤の量を示したアンプルまたはサシェ剤などの密閉容器中の凍結乾燥粉末もしくは無水濃縮物として混合する。組成物を注入によって投与する場合、それは無菌医薬用の水もしくは生理食塩水の入った注入瓶で分配することができる。組成物を注射によって投与する場合、投与前に成分を混合できるように、注射用無菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２２９】
代表的な製剤は、午前中に１日１回単一用量として、または食物とともに摂取される１日を通じての分割用量として提供される、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ／日の範囲内の本発明で提供の化合物、またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。特定の製剤は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００または１０００ｍｇの活性化合物を有することができる。
【０２３０】
経口製剤
経口投与に好適な医薬組成物は、別個の製剤、例えば、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセルおよび液剤（例えば、香味シロップ）など（これらに限定されるものではない）として提供することができる。そのような製剤は、所定量の有効成分を含み、当業者に公知の薬学の方法によって製造することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（２０００）を参照する。
【０２３１】
ある種の実施形態において、経口製剤は固体であり、本明細書に詳細に記載のように無水成分を用いて無水条件下で製造される。しかしながら、本発明で提供の組成物の範囲は無水の固体経口製剤の範囲を超えている。従って、さらに別の形態を本明細書では記載している。
【０２３２】
代表的な経口製剤は、有効成分を従来の医薬調合法に従って少なくとも一つの賦形剤と十分に混合して組み合わせることで製造される。賦形剤は、投与に所望の製剤形態に応じて非常に多様な形態を取り得る。例えば、経口液体もしくはエアロゾル製剤での使用に好適な賦形剤には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤および着色剤などがあるが、これらに限定されるものではない。固体経口製剤（例えば、粉剤、錠剤、カプセルおよびカプレット）での使用に好適な賦形剤の例には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３３】
投与を容易に行えることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合、固体賦形剤を用いる。所望に応じて、錠剤は、標準的な水系もしくは非水系技術によってコーティングすることができる。そのような製剤は、薬学法によって製造することができる。概して、医薬組成物および製剤は、液体担体、微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混合し、次に必要に応じて、その製造物を所望の形に成形することで製造される。
【０２３４】
例えば、錠剤は、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、粉剤もしくは粒剤などの自由流動形態の有効成分を、適宜に賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。不活性液体希釈剤で濡らした粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで、成形錠を製造することができる。
【０２３５】
経口製剤で使用可能な賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤および潤滑剤などがあるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物および製剤での使用に好適な結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸化合物、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびそれの誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、Ｎｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３６】
本明細書で開示の医薬組成物および製剤での使用に好適な充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート類（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の結合剤もしくは充填剤は代表的には、医薬組成物または製剤の約５０重量％から約９９重量％で存在する。
【０２３７】
微結晶セルロースの好適な形態には、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ  ５８１、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，  Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ，  Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ，  ＰＡから入手可能）として販売される材料、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ  ５８１として販売されている微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水もしくは低水分の賦形剤もしくは添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０３（商標名）およびＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭなどがある。
【０２３８】
組成物で崩壊剤を用いることで、水系環境に曝露された場合に崩壊する錠剤が提供される。含まれる崩壊剤が多すぎる錠剤は貯蔵時に崩壊し得るものであり、含む量が少なすぎるものは所望の速度または所望の条件下で崩壊できない。従って、有効成分の放出を悪く変えるのに多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を用いて、固体経口製剤を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて変動し、当業者にとっては容易に識別可能である。代表的な医薬組成物は、約０．５から約１５重量％の崩壊剤、具体的には約１から約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０２３９】
医薬組成物および製剤で使用可能な崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン類、クレー類、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム類およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４０】
医薬組成物および製剤で使用可能な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに別の潤滑剤には、例えば、サイロイド・シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．  Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ製造）、合成シリカの凝集エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．，  Ｐｌａｎｏ，  ＴＸが販売）、ＣＡＢＯＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡが販売している焼成二酸化ケイ素製品）、およびそれらの混合物などがある。仮に使用する場合、潤滑剤は代表的には、それらが組み込まれる医薬組成物もしくは製剤の約１重量％未満の量で使用される。
【０２４１】
遅延放出製剤
本発明で提供の化合物などの有効成分は、徐放手段によって、または当業者には公知である送達機器によって投与することができる。例には、米国特許３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；および４，００８，７１９；５，６７４，５３３；５，０５９，５９５；５，５９１，７６７；５，１２０，５４８；５，０７３，５４３；５，６３９，４７６；５，３５４，５５６；５，６３９，４８０；５，７３３，５６６；５，７３９，１０８；５，８９１，４７４；５，９２２，３５６；５，９７２，８９１；５，９８０，９４５；５，９９３，８５５；６，０４５，８３０；６，０８７，３２４；６，１１３，９４３；６，１９７，３５０；６，２４８，３６３；６，２６４，９７０；６，２６７，９８１；６，３７６，４６１；６，４１９，９６１；６，５８９，５４８；６，６１３，３５８；および６，６９９，５００；（これらはそれぞれ、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。そのような製剤を用いて、１以上の有効成分の遅延放出もしくは徐放を行うことができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基材、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはそれらの組み合わせを用いて、多様な割合での所望の放出プロファイルを提供する。本明細書に記載のものなどの当業者には公知の好適な徐放製剤は、本発明で提供される有効成分での使用に容易に選択することができる。従って、徐放用に作られた錠剤、カプセル、ジェルカプセルおよびカプレットなど（これらに限定されるものではない）の経口投与に好適な単一単位製剤が本発明に包含される。
【０２４２】
全ての徐放医薬製品には、非徐放性の対応薬剤によって達成されるものより薬物療法を向上させるという共通の目標がある。理想的には、医療における至適に設計された徐放製剤の使用は、最短の時間で状態を治癒もしくは抑制するのに最小量の薬剤物質を用いることを特徴とする。徐放製剤の利点には、薬剤の活性拡大、投薬回数の低減、および対象者コンプライアンスの上昇などがある。さらに、徐放製剤を用いて作用開始時間または他の特徴、例えば薬剤の血中レベルに影響することができることから、副作用（例えば、有害効果）の発生に影響することができる。
【０２４３】
ほとんどの徐放製剤は、所望の治療効果を急速に生じる量の薬剤（有効成分）を最初に放出し、長期間にわたってそのレベルの治療効果もしくは予防効果を維持するための他の量の薬剤を徐々に連続的に放出するよう設計されている。身体での薬剤のこの一定レベルを維持するため、その薬剤は、代謝されて身体から排泄される薬剤量に代わる速度で製剤から放出されなければならない。有効成分の徐放は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物など（これらに限定されるものではない）の各種条件によって刺激され得る。
【０２４４】
ある種の実施形態において、薬剤は、静脈注入、埋込型浸透圧ポンプ、経皮貼布剤、リポソーム、または他の投与形態を用いて投与することができる。ある種の実施形態において、ポンプを用いることができる（Ｓｅｆｔｏｎ，  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｆ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．  １４：２０１  （１９８７）；  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７  （１９８０）；  Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３２１：５７４（１９８９）参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる。さらに別の実施形態において、徐放系は、熟練の医師によって決定される適切な部位で対象者に設置することができ、すなわち全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ｖｏｌ．  ２，  ｐｐ．  １１５−１３８（１９８４）参照）。他の徐放系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による総覧に記載されている。有効成分は、固体内部基材、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化もしくは非可塑化ポリビニルクロライド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン類、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、外側ポリマー膜によって囲まれた架橋ポリビニルアルコールおよび架橋部分水和ポリ酢酸ビニル、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム類、ポリジメチルシロキサン類、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルの酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー（体液には不溶）中に分散させることができる。次に、有効成分は、放出速度制御段階で外側ポリマー膜から拡散される。そのような非経口組成物中の有効成分のパーセントは、それの具体的な性質、ならびに対象者のニーズに大きく依存する。
【０２４５】
非経口製剤
ある種の実施形態において、非経口製剤が提供される。非経口製剤は、皮下、静脈（ボラス注射を含む）、筋肉および動脈など（これらに限定されるものではない）の各種経路によって対象者に投与することができる。それらの投与は代表的には汚染物に対する対象者の自然防御を迂回することから、非経口製剤は代表的には、無菌であるか、対象者への投与前に滅菌することができる。非経口製剤の例には、注射用液剤、注射用に医薬として許容される媒体に溶解もしくは懸濁させる乾燥製品、注射用懸濁液、および乳濁液などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４６】
非経口製剤を提供するのに用いることができる好適な媒体は、当業者には公知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液など（これらに限定されるものではない）の水系媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなど（これらに限定されるものではない）の水混和性媒体；およびトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなど（これらに限定されるものではない）の非水系媒体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４７】
本明細書で開示の有効成分の１以上の溶解度を上げる化合物を、非経口製剤に組み込むこともできる。
【０２４８】
経皮、局所および粘膜製剤
経皮、局所および粘膜製剤も提供される。経皮、局所および粘膜製剤には、眼科液剤、噴霧剤、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、液剤、乳濁液、懸濁液または当業者に公知の他の形態などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １６ｔｈ，  １８ｔｈ  ａｎｄ  ２０ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９８０，  １９９０  ＆  ２０００）；およびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  （１９８５）を参照する。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な製剤は、洗口液またはオーラルゲルとして製剤することができる。さらに、経皮製剤には、皮膚に貼り、所望の量の有効成分が浸透できる特定の期間にわたって装着することができる「貯留型」または「基材型」貼付剤などがある。
【０２４９】
好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および本発明に包含される経皮、局所および粘膜製剤を提供するのに用いることができる他の材料は、医薬分野の当業者には公知であり、所定の医薬組成物または製剤が投与される特定の組織によって決まる。その事実を念頭に置くと、代表的な賦形剤には、無毒性で医薬として許容されるローション、チンキ剤、クリーム、乳濁液、ゲルもしくは軟膏を形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン１，３ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。所望に応じて、加湿剤または保湿剤を医薬組成物および製剤に加えることもできる。そのような追加成分の例は当業界では公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １６ｔｈ，  １８ｔｈ  ａｎｄ  ２０ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ  （１９８０，  １９９０  ＆  ２０００）を参照する。
【０２５０】
治療される具体的な組織に応じて、提供の有効成分による治療の前、同時、または後に、別の成分を用いることができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分の組織への送達を助けることができる。好適な浸透促進剤には、アセトン；エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルなどの各種アルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン類；コリドン類（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびにＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの各種水溶性もしくは非水溶性糖エステル類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５１】
医薬組成物もしくは製剤、または医薬組成物もしくは製剤が付与される組織のｐＨを調節して、１以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、それのイオン強度または張度を調節して、送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物もしくは製剤に加えて、１以上の有効成分の親水性もしくは親油性を有利に変えて送達を改善することもできる。これに関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質媒体として、乳化剤もしくは界面活性剤として、そして送達促進剤もしくは浸透促進剤として役立ち得る。有効成分の各種の塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調節することができる。
【０２５２】
用量および単位製剤
ヒト治療剤において、予防処置もしくは治療処置に従って、そして年齢、体重、癌の段階および処置される対象者に特異的な他の要素に従って最も適切と考える薬量学を医師が決定する。ある種の実施形態において、用量は、成人で約１から約１０００ｍｇ／日、または成人で約５から約２５０ｍｇ／日もしくは約１０から５０ｍｇ／日である。ある種の実施形態において、用量は、成人には約５から約４００ｍｇ／日または２５から２００ｍｇ／日である。ある種の実施形態において、約５０から約５００ｍｇ／日の用量率も想到される。
【０２５３】
さらに別の態様において、処置を必要とする対象者に対して、有効量の本発明で提供の化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することで、対象者における肝臓癌の治療もしくは予防方法が提供される。障害またはそれの１以上の症状の予防もしくは治療において有効な化合物もしくは組成物の量は、疾患もしくは状態の性質および重度、ならびに有効成分を投与する経路に応じて変動する。回数および用量は、投与される具体的な療法（例えば、治療剤または予防剤）、障害、疾患もしくは状態の重度、投与経路、ならびに対象者の年齢、身体、体重、応答および既往歴に応じて、各対象者に特有の要素に従っても変動する。有効用量は、イン・ビトロまたは動物モデル試験系から誘導される用量−応答曲線から外挿することができる。
【０２５４】
ある種の実施形態において、組成物の用量の例には、対象者のキログラムもしくはサンプル重量当たりの活性化合物のミリグラム量もしくはミクログラム量などがある（例えば、約１０μｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ）。本発明で提供の組成物の場合、ある種の実施形態において、対象者に投与される用量は、活性化合物の体重に基づいて０．１４０ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／対象者体重ｋｇである。ある種の実施形態において、対象者に投与される用量は、０．２０ｍｇ／ｋｇから２．００ｍｇ／ｋｇ、または０．３０ｍｇ／ｋｇから１．５０ｍｇ／対象者体重ｋｇである。
【０２５５】
ある種の実施形態において、本明細書に記載の状態に関する本発明で提供の組成物の推奨１日用量範囲は、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ／日の範囲内であり、単一１日回投与として、または１日を通じての分割投与として与えられる。ある種の実施形態において、１日用量は等量に分割された用量で１日２回投与される。ある種の実施形態において、１日用量範囲は、約１０ｍｇから約２００ｍｇ／日、他の実施形態において、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ／日、さらに別の実施形態では、約２５および約１００ｍｇ／日であるべきである。当業者に明らかなように、一部の場合で本明細書に開示の範囲外の有効成分の用量を用いる必要がある可能性がある。さらに、述べておくべき点として、臨床医または治療医であれば、対象者の応答に応じて、治療を中断、調節または終了する方法および時期はわかる。
【０２５６】
当業者には容易にわかるように、異なる疾患および状態に、異なる治療上有効量を適用可能である。同様に、そのような障害を予防、管理、治療もしくは改善するのに十分であるが、本発明で提供の組成物に関連する有害効果を引き起こすには不十分であるか、その有害効果を減らすのに十分な量も、本明細書に記載の投与量および投与頻度スケジュールによって包含される。さらに、本発明で提供の組成物を対象者に複数用量投与する場合、全ての用量が同一である必要があるとは限らない。例えば、対象者に投与される用量を増やすことで組成物の予防効果もしくは治療効果を改善することができるか、それを減らして、特定の対象者が経験している１以上の副作用を低減することができる。
【０２５７】
ある種の実施形態において、活性化合物の重量に基づく、対象者における障害もしくはそれの１以上の症状を予防、治療、管理または改善するために投与される本発明で提供の組成物の用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／対象者体重ｋｇまたはそれ以上である。別の実施形態において、その組成物または対象者における障害またはそれの１以上の症状を予防、治療、管理または改善するために使用される本発明て提供の組成物の用量は、０．１ｍｇから２００ｍｇ、０．１ｍｇから１００ｍｇ、０．１ｍｇから５０ｍｇ、０．１ｍｇから２５ｍｇ、０．１ｍｇから２０ｍｇ、０．１ｍｇから１５ｍｇ、０．１ｍｇから１０ｍｇ、０．１ｍｇから７．５ｍｇ、０．１ｍｇから５ｍｇ、０．１から２．５ｍｇ、０．２５ｍｇから２０ｍｇ、０．２５から１５ｍｇ、０．２５から１２ｍｇ、０．２５から１０ｍｇ、０．２５ｍｇから７．５ｍｇ、０．２５ｍｇから５ｍｇ、０．５ｍｇから２．５ｍｇ、１ｍｇから２０ｍｇ、１ｍｇから１５ｍｇ、１ｍｇから１２ｍｇ、１ｍｇから１０ｍｇ、１ｍｇから７．５ｍｇ、１ｍｇから５ｍｇ、または１ｍｇから２．５ｍｇの単位用量である。
【０２５８】
ある種の実施形態において、治療または予防は、本発明で提供の化合物もしくは組成物の１以上の負荷用量で開始し、その後１以上の維持用量を投与することができる。そのような実施形態において、負荷用量は、例えば、１日から５週間にわたって約６０から約４００ｍｇ／日、または約１００から約２００ｍｇ／日であることができる。負荷用量の次に、１以上の維持用量を投与することができる。ある種の実施形態において、各維持用量は独立に、約１０ｍｇから約２００ｍｇ／日、約２５ｍｇから約１５０ｍｇ／日、または約２５から約８０ｍｇ／日である。維持用量は１日１回投与することができ、単一用量として、または分割用量として投与することができる。
【０２５９】
ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物または組成物の用量を投与して、対象者の血中もしくは血清中の有効成分の定常状態濃度を達成することができる。定常状態濃度は、当業者に利用可能な技術に従った測定によって求めることができるか、身長、体重および年齢などの対象者の身体的特徴に基づいたものであることができる。ある種の実施形態では、十分な量の本発明で提供の化合物または組成物を投与して、約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬ、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬの対象者の血中もしくは血清中定常状態濃度を達成する。一部の実施形態では、負荷用量を投与して、１から５日間にわたり約１２００から約８０００ｎｇ／ｍＬ、または約２０００から約４０００ｎｇ／ｍＬの定常状態血中もしくは血清濃度を達成することができる。ある種の実施形態では、維持用量を投与することで、約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬ、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬの対象者の血中もしくは血清中定常状態濃度を達成することができる。
【０２６０】
ある種の実施形態において、同じ組成物の投与を繰り返すことができ、投与は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月隔てることができる。他の実施形態では、同じ予防剤もしくは治療剤の投与を繰り返すことができ、投与は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月隔てることができる。
【０２６１】
ある種の態様では、本明細書において、投与に好適な形態で化合物、またはそれの医薬として許容される塩を含む単位用量が提供される。そのような形態については、本明細書で詳細に説明する。ある種の実施形態において、単位製剤は１から１０００ｍｇ、５から２５０ｍｇまたは１０から５０ｍｇの有効成分を含む。特定の実施形態において、単位製剤は約１、５、１０、２５、５０、１００、１２５、２５０、５００または１０００ｍｇの有効成分を含む。そのような単位製剤は、当業者が熟知している技術に従って製造することができる。
【０２６２】
第２の薬剤の用量は、本発明で提供の併用療法で使用されるべきものである。ある種の実施形態において、肝臓癌を予防もしくは治療するのに用いられたまたは現在使用されている用量より低い用量を、本発明で提供の併用療法で用いる。第２の薬剤の推奨用量は、当業者の知識から得ることができる。臨床用途向けに承認されている第２の薬剤に関して、推奨の用量は、例えば、Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  １９９６，  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ′ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ９ｔｈ  Ｅｄ，  Ｍｃ−Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （ＰＤＲ）  ５７ｔｈ  Ｅｄ．，  ２００３，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ（これらは参照によって全内容が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０２６３】
各種実施形態において、治療薬（例えば、本発明で提供の化合物および第２の薬剤）は、５分未満の間隔、３０分未満の間隔、１時間間隔、約１時間間隔、約１から約２時間間隔、約２時間から約３時間間隔、約３時間から約４時間間隔、約４時間から約５時間間隔、約５時間から約６時間間隔、約６時間から約７時間間隔、約７時間から約８時間間隔、約８時間から約９時間間隔、約９時間から約１０時間間隔、約１０時間から約１１時間間隔、約１１時間から約１２時間間隔、約１２時間から１８時間間隔、１８時間から２４時間間隔、２４時間から３６時間間隔、３６時間から４８時間間隔、４８時間から５２時間間隔、５２時間から６０時間間隔、６０時間から７２時間間隔、７２時間から８４時間間隔、８４時間から９６時間間隔、または９６時間から１２０時間間隔で投与される。各種実施形態において、治療薬は２４時間以下の間隔または４８時間以下の間隔で投与される。ある種の実施形態において、２以上の治療薬は、同じ患者診察中に投与される。他の実施形態において、本発明で提供の化合物および第２の薬剤は同時に投与される。
【０２６４】
他の実施形態において、本発明で提供の化合物および第２の薬剤は、約２から４日間隔、約４から６日間隔、約１週間間隔、約１から２週間間隔、または２週間超の間隔で投与される。
【０２６５】
ある種の実施形態において、同じ薬剤の投与を繰り返すことができ、その投与は少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月間隔で行うことができる。他の実施形態において、同じ薬剤の投与を繰り返すことができ、その投与は少なくとも少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月間隔で行うことができる。
【０２６６】
ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物および第２の薬剤は、本発明で提供の化合物が他薬剤とともに作用して、他の形態で投与したと仮定した場合より高い利点を得ることができるような順序および時間間隔で、患者、例えばヒトなどの哺乳動物に投与される。例えば、第２の活性剤は、同時にまたは時間的に異なる時点でいずれかの順序で順次投与することができる。しかしながら、同時に投与しない場合、それらは所望の治療効果もしくは予防効果を提供する上で時間的に十分近い時点で投与すべきである。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物および第２の活性剤は、重複する時間でそれらの効果を発揮する。各第２の活性剤は、別個に、いずれか適切な形態で、そしていずれか好適な経路で投与することができる。他の実施形態では、本発明で提供の化合物は、第２の活性剤投与の前、同時または後に投与される。
【０２６７】
ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物および第２の薬剤は、患者に対して循環的に投与される。循環療法には、ある期間にわたる第１の薬剤（例えば、第１の予防薬または治療薬）の投与と、その後のある期間にわたる第２の薬剤および／または第３の薬剤（例えば、第２および／または第３の予防薬または治療薬）の投与が関与し、この順次投与を繰り返す。循環療法により、治療薬の１以上に対する抵抗性発達を低減させ、治療薬の一つの副作用を回避もしくは低減させ、および／または治療の効力を改善することができる。
【０２６８】
ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物および第２の活性剤は、約３週間未満のサイクルで、２週間ごとに約１回、１０日ごとに約１回、または週に約１回投与される。１サイクルは、１サイクル当たり約９０分、１サイクル当たり約１時間、１サイクル当たり約４５分かけての注入による本発明で提供の化合物および第２の薬剤の投与を含むことができる。各サイクルは、少なくとも１週間の休薬、少なくとも２週間の休薬、少なくとも３週間の休薬を含むことができる。投与されるサイクル数は、約１から約１２サイクル、より代表的には約２から約１０サイクル、より代表的には約２から約８サイクルである。
【０２６９】
他の実施形態において、治療薬は患者に同時に投与され、すなわち、第２の薬剤の個々の用量は、本発明で提供の化合物が第２の活性剤とともにさようするような時間間隔内で別個に投与される。例えば、２週間に１回または３週間に１回投与することができる他の成分と組み合わせて、一つの成分を週１回投与することができる。すなわち、治療剤を同時または同日中に投与しない場合であっても、投与法を同時に行う。
【０２７０】
第２の薬剤は、本発明で提供の化合物と相加的または相乗的に作用することができる。ある種の実施形態では、本発明で提供の化合物を、同じ医薬組成物中で１以上の第２の薬剤と同時に投与する。別の実施形態では、本発明で提供の化合物を別個の医薬組成物で１以上の第２の薬剤と同時に投与する。さらに別の実施形態では、本発明で提供の化合物を、第２の薬剤の投与の前または後に投与する。さらに、例えば経口および非経口の同一もしくは異なる投与経路による本発明で提供の化合物および第２の薬剤の投与が想到される。ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物を、毒性など（それに限定されるものではない）の副作用を生じる可能性がある第２の薬剤と同時投与する場合、第２の活性剤は有利には、副作用が誘発される閾値以下となる用量で投与することができる。
【０２７１】
キット
肝細胞癌、胆管癌または胆道癌などの肝臓癌の治療方法で使用されるキットも提供される。そのキットは、本発明で提供の化合物もしくは組成物、第２の薬剤または組成物、ならびに障害の治療のための使用に関して医療提供者に情報を提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷物で、またはフロッピーディスク、ＣＤもしくはＤＶＤなどの電子媒体の形態で、またはそのような説明書を得ることができるウェブサイトアドレスの形態で得ることができる。本発明で提供の化合物もしくは組成物、または第２の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象者に投与した場合に、治療上もしくは予防上有効な血漿レベルの化合物もしくは組成物が少なくとも１日間対象者で維持できるような用量を含むことができる。一部の実施形態では、化合物もしくは組成物は、無菌水系医薬組成物または乾燥粉末（例えば凍結乾燥）組成物として含ませることができる。
【０２７２】
一部の実施形態では、好適な包装が提供される。本明細書で使用される場合、「包装」には、固体基材またはある系で一般的に使用され、対象者に投与するのに好適な本発明で提供の化合物および／または第２の薬剤を一定の範囲内に保持することができる材料が含まれる。そのような材料には、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリカーボネート）瓶、バイアル、紙、プラスチック、およびプラスチックホイルをラミネートした包装材料などがある。電子ビーム滅菌法を用いる場合、包装は内容物の滅菌を可能とするのに十分低い密度を有するべきである。
【０２７３】
使用方法
本発明では、治療上有効量の本明細書に開示のヌクレオチド類縁体、例えば単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれの互変異型などの式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物；または医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェートもしくはそれの活性代謝物と対象者を接触させることを含む、対象者における肝臓癌の治療方法が提供される。治療可能な肝臓癌には、原発性肝臓癌および続発性肝臓癌などがある。特定の実施形態において、肝臓癌は肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である。特定の実施形態において、肝臓癌は他の癌（結腸癌、膵臓癌など）由来の肝臓における転移である。
【０２７４】
本発明では、治療上有効量の本明細書に開示の５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物、例えば単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれの互変異型などの式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物；または医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェートもしくはそれの活性代謝物と細胞を接触させることを含む肝臓癌細胞の増殖を阻害する方法が提供される。ある種の実施形態において、肝臓癌は肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である。特定の実施形態において、癌は肝細胞癌である。
【０２７５】
本発明では、治療上有効量の本明細書に開示の５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物、例えば単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれの互変異型などの式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物；または医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェートもしくはそれの活性代謝物と細胞を接触させることを含む肝臓癌細胞の複製を阻害する方法が提供される。ある種の実施形態において、肝臓癌は肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である。特定の実施形態において、癌は肝細胞癌である。
【０２７６】
本発明では、治療上有効量の本明細書に開示の５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物、例えば単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、もしくはそれの互変異型などの式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃの５′−Ｄ−アミノ酸ホスホルアミデート化合物；または医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェートもしくはそれの活性代謝物と肝臓腫瘍を接触させることを含む肝臓腫瘍増殖を阻害する方法が提供される。ある種の実施形態において、肝臓癌は肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である。特定の実施形態において、癌は肝細胞癌である。
【０２７７】
ある種の実施形態において、本発明では、有効量の本明細書に開示のヌクレオシド化合物、例えば、単一のエナンチオマー、エナンチオマー対の混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物もしくはそれの互変異型；またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェートもしくは活性代謝物などの式ＩからＸＶＩＩＩおよび１から４７７ｃのヌクレオシド化合物を投与することを含む、肝臓癌対象者の治療および／または予防方法が提供される。ある種の実施形態において、肝臓癌は肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である。特定の実施形態において、癌は肝細胞癌である。
【０２７８】
ある種の実施形態において、本発明では、対象者における肝臓癌の治療方法が提供される。ある種の実施形態において、当該方法はその癌の治療もしくは予防に有効な第２の薬剤と組み合わせて肝臓癌の治療もしくは予防に有効な量の化合物を、処置を必要とする対象者に投与する段階を包含する。その化合物は、本明細書に記載の化合物であることができ、第２の薬剤は、当業界または本明細書で記載の第２の薬剤であることができる。ある種の実施形態において、当該化合物は、本明細書の他の箇所に記載のように、医薬組成物または製剤の形態である。ある種の実施形態において、肝臓癌は肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である。特定の実施形態において、癌は肝細胞癌である。
【０２７９】
ある種の実施形態において、本発明では、有効量の本発明で提供の化合物またはそれの医薬として許容される塩の投与を含む、肝臓癌患者の治療および／または予防方法が提供される。ある種の実施形態において、本発明では、対象者での肝臓癌の治療方法が提供される。ある種の実施形態において、当該方法は、肝臓癌の治療もしくは予防に有効な第２の薬剤と組み合わせて肝臓癌の治療もしくは予防に有効な量の化合物を、処置を必要とする対象者に投与する段階を包含する。その化合物は、本明細書に記載の化合物であることができ、第２の薬剤は、当業界または本明細書で記載の第２の薬剤であることができる。ある種の実施形態において、当該化合物は、本明細書の他の箇所に記載のように、医薬組成物または製剤の形態である。ある種の実施形態において、肝臓癌は肝細胞癌、胆管癌、または胆道癌である。特定の実施形態において、癌は肝細胞癌である。
【０２８０】
アッセイ方法
当業者に公知のアッセイに従って、肝臓癌活性について、化合物のアッセイを行うことができる。
【０２８１】
さらに、当業者に公知のアッセイに従って、対象者の肝臓細胞での蓄積について、化合物のアッセイを行うことができる。ある種の実施形態では、化合物を対象者に投与することができ、化合物またはそれの誘導体、例えばそれのヌクレオシド、ヌクレオシドホスフェートもしくはヌクレオシドトリホスフェート誘導体について、対象者の肝臓細胞のアッセイを行うことができる。
【０２８２】
ある種の実施形態において、ヌクレオシド化合物はイン・ビボもしくはイン・ビトロで肝臓細胞などの細胞に投与され、細胞内に送達されるヌクレオシドトリホスフェートレベルを測定して、細胞中の化合物送達およびトリリン酸化を示す。当業界で公知の分析技術を用いて、細胞内ヌクレオシドトリホスフェートのレベルを測定することができる。ｄｄＡＴＰの検出方法については、例として本明細書において下記で記載するが、適切な対照、較正サンプルおよびアッセイ技術を用いて、他のヌクレオシドトリホスフェート類を容易に検出することができる。
【０２８３】
ある種の実施形態において、対照サンプルから製造された較正標準と比較することで、ｄｄＡＴＰ濃度をサンプルで測定する。ＨＰＬＣ  ＬＣ  ＭＳなどの分析方法を用いて、サンプル中のｄｄＡＴＰ濃度を測定することができる。ある種の実施形態において、試験サンプルを既知のｄｄＡＴＰ濃度で作成した較正曲線と比較することで、そのサンプルの濃度を得る。
【０２８４】
ある種の実施形態では、サンプルを処理して、塩（Ｎａ＋、Ｋ＋など）などの不純物を除去してから、分析に供する。ある種の実施形態において、定量の下限は、特に存在する塩が低減された肝細胞抽出物について、約０．２ｐｍｏｌ／ｍＬである。
【０２８５】
ある種の実施形態では、その方法により、例えば培養肝細胞およびＨｅｐＧ２細胞中１から１００００ｐｍｏｌ／細胞１００万個のレベルで形成されたトリホスフェートヌクレオチドの測定を奏功させることができる。
【０２８６】
第２の治療薬
ある種の実施形態において、本発明で提供の化合物および組成物は、処置を必要とする対象者における肝臓癌の治療に有効な第２の薬剤をさらに投与することを含む、肝臓癌の治療方法で有用である。当該第２の薬剤は、ＦＤＡによって現在承認されているものなどの、肝臓癌の治療に有効であることが当業者に公知の薬剤であることができる。
【０２８７】
ある種の実施形態では、本発明で提供の化合物は、１種類の第２の薬剤と併用投与される。さらに別の実施形態では、本発明で提供の化合物は、２種類の第２の薬剤と併用投与される。さらに別の実施形態では、本発明で提供の化合物は、２以上の第２の薬剤と併用投与される。
【０２８８】
本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という用語には、複数の療法の使用が含まれる（例えば、１以上の予防剤および／または治療剤）。「組み合わせて」という用語の使用は、治療剤（例えば、予防剤および／または治療剤）を、障害を有する対象者に投与する順序を制限するものではない。第１の治療剤（例えば、本発明で提供の化合物などの予防剤もしくは治療剤）は、障害を有する対象者への第２の治療剤（例えば、予防剤または治療剤）の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、同時または後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。
【０２８９】
本明細書で使用される場合、「相乗的」という用語は、治療剤の相加効果より有効な、障害を予防、管理もしくは治療するのに使用されてきたまたは現在使用されている本発明で提供の化合物および別の治療剤（例えば、予防剤または治療剤）の組み合わせを含む。治療剤の併用（例えば、予防剤もしくは治療剤の組み合わせ）の相乗効果により、１以上の治療剤の相対的に低い用量および／または障害を有する対象者への前記治療剤の相対的に少ない投与回数が可能となる。治療剤の相対的に低い用量（例えば、予防剤または治療剤）を使用できることおよび／またはその治療剤を相対的に低頻度で投与できることで、障害の予防もしくは治療における当該治療剤の効力を低下させることなく、対象者への前記治療剤の投与関連の毒性が低減される。さらに、相乗効果によって、障害の予防もしくは治療での薬剤の効力向上が生じ得る。最後に、治療剤の併用の相乗効果（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）は、いずれかの治療剤単独の使用に関連する有害もしくは望ましくない副作用を回避または低減することができる。
【０２９０】
本発明で提供の活性化合物は、別の治療剤、特には抗癌剤と組み合わせて、または交互に投与することができる。併用療法では、有効用量の２以上の薬剤を一緒に投与するが、交互または順次段階療法では、有効用量の各薬剤を連続的にまたは順次に投与する。与えられる用量は、薬剤の吸収速度、失活速度および排泄速度ならびに当業者には公知の他の要素によって決まる。留意すべき点として、用量値は、改善されるべき状態の重度に応じても変わり得る。さらに理解すべき点として、特定の対象者に関して、個人のニーズならびに組成物の投与を行うか投与を監督する人物の専門的判断に従って、具体的な投与方法および投与計画を時間経過とともに調節すべきである。
【０２９１】
ある種の実施形態において、第２の薬剤は、ソラフェニブトシレート（ネクサバール）、放射線療法、選択的体内照射療法（例えば、ＳＩＲ−ＳｐｈｅｒｅｓおよびＴｈｅｒａＳｐｈｅｒｅ）、ヨード化ケシ油エチルエステル（リピドール）、ペキサスチモジンデバシレプベク（Ｐｅｘａ−Ｖｅｃ、ＪＸ−５９４、Ｊｅｎｎａｒｅｘ）、キナクリン（Ｃｌｅｖｅｌａｎｅ  ＢｉｏＬａｂｓ）、ＣＣ−２２３（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＣＦ１０２（Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ）、ＳＧＩ−１１０（Ａｓｔｅｘ）、およびＧ−２０２（Ｇｅｎｓｐｅｒａ）からなる群から選択される。
【０２９２】
実施例
本明細書で使用される場合、これらの工程、図式および実施例で使用される記号および慣例的表現は、特定の略称が具体的に定義されているか否かを問わず、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものと一致するものである。具体的には、実施例において、そして明細書を通じて、次の略称：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（ミクロリットル）；ｍＭ（ミリモル濃度）；μＭ（ミクロモル濃度）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーオン化）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；およびＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）を用いることができるが、これらに限定されるものではない。
【０２９３】
下記の実施例の全てにおいて、当業者に公知の標準的な後処理および精製方法を用いることができる。別段の断りがない限り、温度は全て℃（摂氏）で表される。別段の断りがなければ、反応はいずれも室温で行われる。本明細書で示されている合成方法は、具体例の使用を通じて利用可能な化学を例示するためのものであり、本開示の範囲を示すものではない。
【０２９４】
実施例１
ヌクレオチド類の製造
化合物４
【化３１】
2017504572.tif 000058
【０２９５】
化合物Ａ２
【化３２】
2017504572.tif 000059
【０２９６】
Ｄ−アラニン（５６．１２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に室温で窒素下に、塩化チオニル（２８０．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８５℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０％、展開浴：ニンヒドリン）によってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗化合物を減圧下に終夜乾燥させた。化合物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、ペンタンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾過し、４０℃で４時間真空乾燥して、ＨＣｌ塩としての純粋化合物を収率９８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、３Ｈ）、３．９５−４．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９８（７重線、Ｊ＝６．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３−８．５８（ｍ、３Ｈ）。
【０２９７】
化合物Ａ３
【化３３】
2017504572.tif 000060
【０２９８】
Ａ２（５．２０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に窒素下に−３０℃で、フェニルジクロロホスフェート（５．２０ｍｍｏｌ）と次にＮ−メチルイミダゾール（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃から室温で１時間撹拌した。反応混合物に窒素下に−３０℃で化合物Ａ１（４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／エタノール：０％から１０％）によって精製して、ジアステレオマーの混合物を収率１２％で無色粘稠物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３５．１（ＭＨ＋）。
【０２９９】
化合物４
【化３４】
2017504572.tif 000061
【０３００】
Ａ３（０．０６３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に窒素下で、トリフルオロ酢酸（０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノール：０％から２０％）と、次に分取ＭＳ／ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ４．６×２５０ｍｍ；５μｍ）によって精製して、４の２種類のジアステレオマーを得た。
【０３０１】
化合物４（ジアステレオマー１）：白色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３．２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｔ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８０Ｈｚ、９．９２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（７重線、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．０５−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４５（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）３．９３（ｓ、１Ｐ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１１５．３２−（−１１６．５１）（ｍ、２Ｆ）。
【０３０２】
化合物４（ジアステレオマー２）：白色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３．２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．４６−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９−６．１２（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（７重線、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４５（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）３．４７（ｓ、１Ｐ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３７６ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１１５．３５−（−１１６．３２）（ｍ、２Ｆ）。
【０３０３】
化合物７（二つのジアステレオマー）
【化３５】
2017504572.tif 000062
【０３０４】
化合物Ａ５
【化３６】
2017504572.tif 000063
【０３０５】
Ａ２（２．１４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に窒素下に−４１℃で、フェニルジクロロホスフェート（２．１４ｍｍｏｌ）と次にＮ−メチルイミダゾール（７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４１℃から室温で３時間撹拌した。窒素下に反応混合物に、化合物Ａ４（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬで２回）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／エタノール：０％から３％）によって精製して、ジアステレオマーの混合物Ａ５を白色固体として収率２６％で得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）３．４５（ｓ、０．４２Ｐ）、３．８０（ｓ、０．５８Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３７．２（ＭＨ＋）。
【０３０６】
Ａ５（０．０６３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に窒素下に、トリフルオロ酢酸（０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３から４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／エタノール：０％から２０％）と、次にＲＰ−１８クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：０％から１００％）および分取ＭＳ／ＨＰＬＣによって精製して、７の２種類のジアステレオマーを得た。
【０３０７】
化合物７
【化３７】
2017504572.tif 000064
【０３０８】
化合物７（ジアステレオマー１）：白色凍結乾燥化合物；収率１２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．１２（ｔ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．８４（７重線、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０７Ｈｚおよび１０．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５５Ｈｚ、１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）３．４１（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６４．９（ＭＨ＋）。
【０３０９】
化合物７（ジアステレオマー２）：ＣＨ３ＣＮ中で結晶化：白色固体；純度９３％（７％のジアステレオマー１を不純物として含有）；収率１３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．１３（ｄ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、６Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．８４（７重線、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．２９Ｈｚおよび１０．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）３．８６（ｓ、１Ｐ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６５．０（ＭＨ＋）。
【０３１０】
化合物３６ａ
【化３８】
2017504572.tif 000065
【０３１１】
化合物Ａ６（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で週末にわたって撹拌し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０％から２０％）によって精製して、化合物Ａ７を収率７１％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５．０（ＭＨ＋）。
【０３１２】
化合物Ａ７（０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液に窒素下に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液；１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ａ８（０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０％から２０％）によって精製して、化合物Ａ９（Ｐ−ジアステレオマーの混合物）を橙赤色残留物として収率５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４４．２（ＭＨ＋）。
【０３１３】
化合物Ａ９（０．０２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＲＰ−１８クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：０％から４０％）によって精製して、化合物３６ａ（Ｐ−ジアステレオマーの混合物）を白色固体として収率５２％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８９．２（ＭＨ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．８６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．３２−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５６（ｍ、３Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ、６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）４．１３（ｓ、０．６６Ｐ）、３．５６（ｓ、０．３４Ｐ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、３７６．５０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１２２．８（ｓ、０．３４Ｆ）、−１２３．１６（ｓ、０．６６Ｆ）。
【０３１４】
実施例２
ＨｅｐＧ２肝細胞のイン・ビトロ阻害
材料
Ｌ−グルタミンおよび１０％ＦＢＳ：ＨｅｐＧ２を補充したＲＰＭＩ−１６４０中で細胞を増殖させた。
【０３１５】
方法
ＨｅｐＧ２細胞系の９６ウェルプレートに、ウェル当たり５０μＬの総容量で至適数の細胞／ウェルを接種した。プレートを終夜放置した。一部のウェルに、培地対照用に培地１００μＬを接種した。翌日、細胞を試験化合物に曝露した。薬剤曝露と同時に、０時間カウントについて、第１のプレートでＣＴＧアッセイを行った。
【０３１６】
投与用に、各化合物の培地中２倍原液を下記のように調製した。
【０３１７】
１００，０００ｎＭ：４０μＬ  １０ｍＭ＋３．９６ｍＬ培地
２０，０００ｎＭ：１ｍＬ１００，０００ｎＭ＋４ｍＬ混合物
４，０００ｎＭ：１ｍＬ２０，０００ｎＭ＋４ｍＬ混合物
８００ｎＭ：１ｍＬ４，０００ｎＭ＋４ｍＬ混合物
１６０ｎＭ：１ｍＬ８００ｎＭ＋４ｍＬ混合物
３２ｎＭ：１ｍＬ１６０ｎＭ＋４ｍＬ混合物
６．４ｎＭ：１ｍＬ３２ｎＭ＋４ｍＬ混合物
１．２８ｎＭ：１ｍＬ６．４ｎＭ＋４ｍＬ混合物
上記２倍原液５０μＬを、すでにプレート上にある細胞および培地に加えて、最終濃度を得た。培地５０μＬを細胞対照ウェルに加え、混合物５０μＬを媒体対照ウェルに加えた。１０μＭ  Ｄｏｘを、適切なウェルに加えた。試験化合物に曝露された細胞を、３７℃で７２時間インキュベートしてから、ＣＴＧアッセイを行った。
【０３１８】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ
７２時間の曝露期間終了後、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータからプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  （ＣＴＧ）アッセイ用に取り出し、ベンチ上に室温で３０分間置いた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬１００μＬを加え、２分間混合し、次に室温でさらに１０分間インキュベートした。Ｓｙｎｅｒｇｙ４．０を用いて発光を記録した。
【０３１９】
結果を表１に提供している。
【０３２０】
表１−ＨｅｐＧ２肝細胞のイン・ビトロ阻害
【表７】
2017504572.tif 000066
2017504572.tif 000067
【０３２１】
ＩＣ５０（ｎＭ）は次のように提供される。
【０３２２】
＋＋＋＋＋≦１０＜＋＋＋＋≦１００＜＋＋＋≦１，０００＜＋＋≦１０，０００＜＋。
【０３２３】
実施例３
ＣＤ−１マウスでの単回経口投与後の血漿および肝臓薬物動態
ＰＥＧ２００中の試験化合物の単一経口用量（投与体積５ｍＬ／ｋｇ）を、Ｃ５７ＢＬ／６雄マウスに投与した。処置を受けない動物５匹を、対照血漿および肝臓の収集に用いた。投与後１、２、４、１２、および２４時間で、時間点当たり動物３匹から、最終血漿および肝臓サンプルを採取した。切開直後に全ての動物から、肝臓試料を採取した。液体窒素中で保存した冷凍鉗子を用いて、切開前に肝臓を凍結させた。
【０３２４】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析物に関して、血漿サンプルを分析した。内部標準（ＩＳ）は、トラゾドンおよびＤ３−２′−ＭｅＧであった。タンパク質の沈澱および抽出のため、各血漿サンプル（５０μＬ）を、０．２％ギ酸／アセトニトリル５００μＬおよび内部標準作業溶液２０μＬで処理した。渦撹拌および遠心後に、サンプル抽出液５００μＬを新たなプレートに移し、Ｎ２下に約２８℃で乾燥させ、０．２％ＦＡ／水７５μＬで再生した。０．２％ギ酸／水およびアセトニトリルの勾配系を用いてＡｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラムで抽出物のクロマトグラフィーを行った。Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎｓｐｒａｙ（登録商標）インターフェースを搭載したＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ５０００での陽イオンモードでのタンデム質量分析によって、分析物を検出および定量した。較正範囲は、マウス血漿中０．５００（ＬＬＯＱ）から５００ｎｇ／ｍＬであった。モル単位についての相当する範囲は、１．６７から１６７２ｐｍｏｌ／ｍＬであった。
【０３２５】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、相当する活性トリリン酸種に関して肝臓サンプルを分析した。既知重量のマウス肝臓を４倍体積の０．９５Ｍトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で均質化（氷上）によって、トリリン酸レベルのアッセイを行った。内部標準溶液をホモジネートに加え、次に２０％水酸化アンモニウム溶液で中和し、１％ギ酸５００μＬを加えた。弱アニオン交換固相抽出（ＳＰＥ）によって組織サンプルを抽出した。抽出後、溶離液を窒素下に留去し、次に再生を行ってから、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系に注入した。酢酸アンモニウム（１ｍＭから２０ｍＭおよびｐＨ８．０からｐＨ１０．０）／水およびアセトニトリル（７０：３０）の勾配系を用いるＬｕｎａ  ＮＨ２カラムでサンプルのクロマトグラフィーを行った。Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎｓｐｒａｙ（登録商標）インターフェースを搭載したＡＰＩ４０００での陽イオンモードでのタンデム質量分析によって、分析物を検出および定量した。較正範囲は、マウス肝臓ホモジネート中１０から１００００ｐｍｏｌ／ｍＬ（５０から５００００ｐｍｏｌ／ｇマウス肝臓）であった。
【０３２６】
結果を表２に提供している。
【０３２７】
表２−マウス肝臓薬物動態
【表８】
2017504572.tif 000068
2017504572.tif 000069
【０３２８】
ＡＵＣｌａｓｔは、次のように提供される。
＋≦１０，０００＜＋＋≦５０，０００＜＋＋＋≦１５０，０００＜＋＋＋＋≦５００，０００＜＋＋＋＋＋
ＣｍａｘおよびＣｌａｓｔは次のように提供される。
＋≦１，０００＜＋＋≦５，０００＜＋＋＋≦１５，０００＜＋＋＋＋≦５０，０００＜＋＋＋＋＋
分析物ＧｅｍＵ  ＴＰおよびＧｅｍＣ  ＴＰの化学構造は次の通りである。
【化３９】
2017504572.tif 000070
【０３２９】
ゲムシタビンの化学構造は下記で提供される。
【化４０】
2017504572.tif 000071
【０３３０】
親Ｎｕｃ  ＧｅｍＣおよびＧｅｍＵ  ＴＰと比較したマウス肝臓ＧｅｍＣ  ＴＰでのフォールド・チェンジを計算し、表３にそれを提供している。
【０３３１】
表３−マウス肝臓におけるフォールド・チェンジ
【表９】
2017504572.tif 000072
【０３３２】
フォールド・チェンジは下記のように提供される。
＋≦５＜＋＋≦１０＜＋＋＋≦２５＜＋＋＋＋≦５０＜＋＋＋＋＋≦１００＜＋＋＋＋＋＋
以上、各種実施形態に関して特許請求の主題について説明したが、本発明の精神から逸脱しない限り、各種の修正、置き換え、削除および変更を行うことが可能であることは当業者には明らかであろう。従って、特許請求の主題の範囲が均等物を含む添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【国際調査報告】
2017504572.tif 000090
2017504572.tif 000091
2017504572.tif 000092
2017504572.tif 000093
2017504572.tif 000094
2017504572.tif 000095
2017504572.tif 000096
2017504572.tif 000097
2017504572.tif 000098