(57)【要約】  本発明は、さらに本明細書に記載される式Ｉの抗菌性化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩および製剤に一般的に関する。ある態様では、本発明は、グラム陰性菌により引き起こされるものなどの感染を治療するために上記の化合物を使用する方法に関する。
2017510580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2017510580.tif 000253
または薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
Ｚは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−ＣＯＯＨからなる群から選択され、
またはＲ１とＲ２とは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６個のシクロアルキル環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する４〜６員複素環式環から選択される環を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、および−Ｌ１−Ｗ−（ＣＨ２）０−２−Ｘ−Ｒ５から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
各Ｌ１は、独立に、直鎖または分岐Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｗは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｘは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する５〜６員ヘテロアリール環であり；前記フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、
【化２】
2017510580.tif 000254
から選択され、
ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、独立に水素、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する４−、５−、６−もしくは７員ヘテロシクリルであり、各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する４−、５−、６−もしくは７員ヘテロシクリルは、Ｙから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ｂとＲ３ｂとは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む５から７員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりＹで置換されており；
Ｙは、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｑ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１０、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−ＳＯ３Ｒ１０から選択され；
Ｌ２は、出現毎に独立に結合または、ＮＨ２、ＯＨ、またはＦで場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｈｅｔは、４〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Ｙ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０２、および１個または２個のＹで場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される１個または２個の基で場合により置換されており、前記複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Ｙ、Ｃ１−４アルキルであって、Ｙ、＝ＮＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＣＮおよびオキソから選択される１個または２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ−Ｒ１０、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する５または６員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、１個または２個のＲ１６で場合により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立にＨ、またはＯＨ、ＮＨ２もしくはＱから選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｑは、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１４）３、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＲ１３）−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＮＲ１３−ＣＲ１３（＝ＮＲ１３）、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＲ１３）−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−Ｃｙ−Ｌ２−Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃｙ−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＮＲ１３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＮＲ１３−ＳＯ２−Ｒ１３、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｌ２−Ａｒ、−Ｌ２−Ｓ−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−ＮＲ１３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、
【化３】
2017510580.tif 000255
から選択され；
各Ｃｙは、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する３〜６員シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、５〜６員アリールまたはヘテロアリール環に場合により融合しており、各Ｃｙは、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｒ１４、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されており；
Ａｒは、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｒ１４、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１１は、出現毎に独立にＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１０、または２個のＲ１１、または２個のＲ１２は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１３は、出現毎に独立にＨ、またはヒドロキシ、−ＯＲ１４、−ＮＨＲ１４、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１３または２個のＲ１４は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
各Ｒ１６は、独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）である）または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）の化合物：
【化４】
2017510580.tif 000256
または薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
Ｚは、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−ＣＯＯＨからなる群から選択され、
またはＲ１とＲ２とは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６個のシクロアルキル環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する４〜６員複素環式環から選択される環を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、および−Ｌ１−Ｗ−（ＣＨ２）０−２−Ｘ−Ｒ５から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
各Ｌ１は、独立に、直鎖または分岐Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｗは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｘは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する５〜６員ヘテロアリール環であり；前記フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、
【化５】
2017510580.tif 000257
から選択され、
ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、独立に水素、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、または４、５、６または７員ヘテロシクリルであり、各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、または４、５、６または７員ヘテロシクリルは、Ｙから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ｂとＲ３ｂとは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む５から７員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりＹで置換されており；
Ｙは、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｑ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１０、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−ＳＯ３Ｒ１０から選択され；
Ｌ２は、出現毎に独立に結合または直鎖もしくは分岐のＣ１−４アルキレンであり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Ｙ、１個または２個のＹ、ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０２で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される１個または２個の基で場合により置換されており、前記複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Ｙ、Ｃ１−４アルキルであって、Ｙ、＝ＮＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＣＮおよびオキソから選択される１個または２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する５または６員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、１個または２個のＲ１６で場合により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立にＨ、または場合によりＱで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｑは、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１４）３、−Ｌ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
【化６】
2017510580.tif 000258
から選択され；
Ｒ１１は、出現毎に独立にＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１０、または２個のＲ１１、または２個のＲ１２は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１３は、出現毎に独立にＨ、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１３または２個のＲ１４は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
各Ｒ１６は、独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）である）または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が各々メチルであり、Ｒ３が−ＣＯＯＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２とが、それらの両方が結合している炭素と一緒になってシクロプロパン環を形成しており、Ｒ３が−ＣＯＯＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、両方ともＨであり、Ｒ３が−ＣＯＯＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、１〜４個の窒素原子を環メンバーとして含有する５員ヘテロアリール環であり、Ｙで場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔが、ピロール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、および１，２，３，４−テトラゾールから選択され、場合により請求項８で記載されたように置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換されている１，２，３−トリアゾール−２−イル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化７】
2017510580.tif 000259
（式中、Ｒ１７は、−ＣＨ２−Ｇ１−（ＣＨ２）１−４−Ｇ２および−ＣＨ２−Ｇ１−Ｒｘ−（ＣＨ２）０−２−Ｇ２から選択され、
Ｇ１は、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−、および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−から選択され、
Ｇ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アゼチジン、およびピロリジンから選択され；
Ｒｘは、シクロブチル、アゼチジン、およびピロリジンから選択される環である）の化合物である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｈｅｔが、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換されている１，２，３−トリアゾール−１−イル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｈｅｔが、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換されている１，２，４−トリアゾール−１−イル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔが、オキソで置換され、場合によりＹでさらに置換されている飽和環である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｈｅｔが、ピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、およびイミダゾリジン−２−オンから選択され、Ｙで場合により置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｈｅｔが、オキサゾリジン−２−オンであり、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｈｅｔが、５位が−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２によりＲ配置で置換されているオキサゾリジン−２−オンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩ）：
【化８】
2017510580.tif 000260
の構造を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１９】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化９】
2017510580.tif 000261
（式中、Ｒ１７はＹ、または１個もしくは２個のＹで場合により置換されているＣ１−４アルキルである）である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
−−−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３が、
【化１０】
2017510580.tif 000262
から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｈｅｔが、
【化１１−１】
2017510580.tif 000263
【化１１−２】
2017510580.tif 000264
から選択される、請求項１または請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ２が−（ＣＨ２）１−３−である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｈｅｔが、
【化１２】
2017510580.tif 000265
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｈｅｔが、
【化１３】
2017510580.tif 000266
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが、Ｑ、−Ｌ２−ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、および−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１０から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、式
【化１４】
2017510580.tif 000267
の化合物である、請求項６〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、
【化１５】
2017510580.tif 000268
（式中、Ｒ３ｂは、Ｈ、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンから選択される）である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
薬学的に許容される塩である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
グラム陰性菌感染を治療する方法であって、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２９に記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法。
【請求項３１】
前記細菌感染が、バークホルデリア属（Burkholderia）、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、髄膜炎菌（Neisseria meningiditis）、モルガネラ属（Morganella）、シュードモナス属（Pseudomonas）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、バクテロイデス属（Bacterides）、バークホルデリア属、カンピロバクター属（Campylobacter）、ナイセリア属（Neisseria）、またはステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）の細菌種により引き起こされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記細菌感染が、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種により引き起こされる病院内発生の肺炎、腹腔内感染、または尿路感染である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
医薬として使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記医薬が抗菌剤である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記抗菌剤が、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、モルガネラ属（Morganella）、シュードモナス属（Pseudomonas）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、バクテロイデス属（Bacterides）、バークホルデリア属（Burkholderia）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ナイセリア属（Neisseria）、またはステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）の種により引き起こされるグラム陰性菌感染の治療のためのものである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物および第２の治療剤を含む組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規β−ラクタム化合物、およびそれらの調製および使用に関する。本発明は、特に、ラクタム環が単環式である新規β−ラクタム化合物、および細菌感染、特にグラム陰性菌により引き起こされる感染を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年にわたって、抗菌性に対する耐性の頻度、および重篤な感染性疾患とのその関連は、警戒すべき速度で増加してきた。病院内発生の病原体の間で耐性が益々拡大していることは特に問題である。米国で各年生ずる２００万を超える病院内発生の感染の５０から６０％が、抗菌性の耐性株の細菌によって引き起こされている。一般的に使用される抗菌剤に対する高率の耐性は、病院内発生の感染と関連した罹患率、死亡率、およびコストを増大させる。米国では、病院内発生の感染は、毎年７７，０００件を超える死亡の原因となり、またはそれを引き起こしており、毎年約５０億ドルから１００億ドルが費やされていると考えられる。
【０００３】
グラム陰性に対する耐性の重要な原因には、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、大腸菌（Escherichia coli）、およびプロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）における、幅広いスペクトルのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、セリンカルバペネマーゼ（ＫＰＣ）およびメタロ−β−ラクタマーゼ（例えばＮＤＭ−１）、ならびにエンテロバクター属（Enterobacter）の種、ならびにシロトバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）における、高レベルの第３世代セファロスポリン（ＡｍｐＣ）β−ラクタマーゼ耐性、ならびにシュードモナス属（Pseudomonas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、およびステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）で観察される多剤耐性遺伝子が含まれる。抗菌剤耐性の問題は、多数の抗菌剤に耐性の細菌株の存在により倍加する。例えば、ＮＤＭ−１メタロ−β−ラクタマーゼを宿す肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）は、しばしば追加のセリン−β−ラクタマーゼを、ＮＤＭ−１を保有する同じプラスミドに媒介する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、現存する薬剤耐性微生物に対して効果的な、または新しい細菌の耐性がより発生し難い新しい抗菌剤、特に抗菌性化合物に対する必要がある。本発明はそのような化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、および細菌に感染した患者の治療のためのそのような化合物および組成物を使用する方法を含む。該化合物はモノバクタムであり、それは単環式β−ラクタム環を含み、典型的には、正常細菌の細胞壁のために必要なペプチドグリカンの生合成に関与するペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）の阻害により作用する。このクラスの幾つかの知られたメンバーには、アズトレオナムおよびカルモナムが含まれる。他のモノバクタム化合物は、国際公開第２０１３／１１０６４３号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０７３１３８号パンフレットに開示されている。該化合物は、主としてグラム陰性菌に対して効果的である。
【０００６】
本発明の化合物は、サルモネラ属（Salmonella）、大腸菌（E.coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、プロテウス属（Proteus）、エンテロバクター属（Enterobacter）、セラチア属（Serratia）を含む腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ならびにアズトレオナムのような先行のモノバクタムに対して感受性のより低い肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）を産生するＫＰＣなどの病原体を含むシトロバクター属（Citrobacter）、ならびに緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、バークホルデリア属（Burkholderia）、モラクセラ属（Moraxella）およびステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）を含む非発酵細菌により引き起こされる感染を治療するために使用することができる。
【０００７】
本発明の化合物は、単独でまたは他の抗生物質との組合せで使用することができ、ある病原体に対する本発明の化合物の活性を強化するか、またはある病原体に対して、本発明の化合物に対する細菌の耐性の頻度または広がりを減少させるβ−ラクタマーゼ阻害剤などの化合物との組合せで使用することができる。本発明の化合物との組合せで使用するのに適切なβ−ラクタマーゼ阻害剤には、アビバクタム、タゾバクタム、スルバクタムおよびクラブラン酸が含まれる。
【０００８】
一態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１】
2017510580.tif 000003
またはそれらの薬学的に許容される塩
（式中、
ＺはＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−ＣＯＯＨからなる群から選択され
またはＲ１とＲ２とが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する４〜６員複素環式環から選択される環を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、および−Ｌ１−Ｗ−（ＣＨ２）０−２−Ｘ−Ｒ５から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
各Ｌ１は、独立に、直鎖または分岐Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｗは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｘは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する５〜６員ヘテロアリール環であり；フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、
【００１０】
【化２】
2017510580.tif 000004
から選択され；
ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、独立に、水素、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する４、５、６または７員ヘテロシクリルであり、各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する４−、５−、６−もしくは７員ヘテロシクリルは、Ｙから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ｂとＲ３ｂとは、それらが結合している窒素原子一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む５から７員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりＹで置換されており；
Ｙは、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｑ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１０、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−ＳＯ３Ｒ１０から選択され；
Ｌ２は、出現毎に独立に結合、またはＮＨ２、ＯＨ、もしくはＦで場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｈｅｔは、４〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、前記ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Ｙ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０２、および１個または２個のＹで場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される１個または２個の基で場合により置換されており、前記複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Ｙ、Ｃ１−４アルキルであって、Ｙ、＝ＮＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＣＮおよびオキソから選択される１個または２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ−Ｒ１０、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する５または６員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、１個または２個のＲ１６で場合により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立にＨ、またはＯＨ、ＮＨ２もしくはＱから選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｑは、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１４）３、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＲ１３）−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＮＲ１３−ＣＲ１３（＝ＮＲ１３）、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＲ１３）−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−Ｃｙ−Ｌ２−Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃｙ−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＮＲ１３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＮＲ１３−ＳＯ２−Ｒ１３、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｌ２−Ａｒ、−Ｌ２−Ｓ−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−ＮＲ１３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、
【００１１】
【化３】
2017510580.tif 000005
から選択され、
各Ｃｙは、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する３〜６員シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、５〜６員アリールまたはヘテロアリール環に場合により融合しており、各Ｃｙは、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｒ１４、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されており；
Ａｒは、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｒ１４、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１１は、出現毎に独立にＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１０、または２個のＲ１１、または２個のＲ１２は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１３は、出現毎に独立にＨ、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１３または２個のＲ１４は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
各Ｒ１６は、独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）である）
または薬学的に許容されるその塩（本明細書で開示されたそのような化合物の変形体を含む）を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、細菌の増殖を阻害する、または細菌感染の毒力を和らげる方法を提供し、該方法は、そのような阻害が必要な患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の式（Ｉ）の化合物を、場合により薬学的に許容される担体との組合せで、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、対象は哺乳動物であり、幾つかの実施形態では、対象はヒトである。
【００１４】
グラム陰性菌は、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、モルガネラ属（Morganella）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、シュードモナス属（Pseudomonas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、バクテロイデス属（Bacterides）、バークホルデリア属（Burkholderia）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ナイセリア属（Neisseria）、およびステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）から選択される属のものであってもよい。特に、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、モルガネラ属（Morganella）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、シュードモナス属（Pseudomonas）、またはアシネトバクター属（Acinetobacter）の種により引き起こされる細菌感染が治療可能である。そのような治療のための特定の細菌の種には、シロトバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）、シトロバクター・コセリ（Citrobacter koseri）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・フェカリス（Enterobacter faecalis）、エンテロバクター・フェシウム（Enterobacter faecium）、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、モルガネラ・モルガニイ（Morganella morganii）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、サルモネラ属（Salmonella）の種、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、およびアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）、ならびにバクテロイデス・ビビウス（Bacteroides bivius）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）が含まれる。
【００１５】
別の態様において、本発明は、発酵または非発酵グラム陰性菌に対する式（Ｉ）の化合物の阻害量を投与する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物の阻害量を、発酵または非発酵グラム陰性菌に投与する方法のある実施形態では、グラム陰性菌は、バークホルデリア属（Burkholderia）、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、モルガネラ属（Morganella）、ナイセリア属（Neisseria）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、シュードモナス属（Pseudomonas）、およびアシネトバクター属（Acinetobacter）の種である。そのような方法のための特定の細菌種には、シロトバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）、シトロバクター・コセリ（Citrobacter koseri）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・フェカリス（Enterobacter faecalis）、エンテロバクター・フェシウム（Enterobacter faecium）、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、髄膜炎菌（Neisseria meningiditis）およびバークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、モルガネラ・モルガニイ（Morganella morganii）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、サルモネラ属（Salmonella）の種、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、およびアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）、ならびにバクテロイデス・ビビウス（Bacteroides bivius）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）が含まれる。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、阻害量の式（Ｉ）の化合物を、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）などのグラム陰性菌に投与する方法を提供する。幾つかの実施形態において、グラム陰性菌は、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、モルガネラ属（Morganella）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、シュードモナス属（Pseudomonas）、およびアシネトバクター属（Acinetobacter）の種からなる群から選択される。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わされた有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。本明細書で使用される「有効量」とは、感染の重症度もしくは症状を軽減するために十分な量、または患者における細菌の負荷量を減少させるために有効な量を指す。
【００１８】
本明細書に記載された化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを含む本発明による医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、該組成物は、追加の治療剤またはβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む。
【００１９】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および追加の治療剤またはβ−ラクタマーゼ阻害剤または場合により両方を含む組合せ医薬を提供する。
【００２０】
本発明は、新規化合物、グラム陰性菌の生存および個体群の増殖を阻害する方法、および哺乳動物、特にヒト対象における細菌感染を治療するための新規な方法、および組成物を提供する。本明細書で提供される化合物は、細菌の増殖もしくは細菌感染の重症度もしくは持続時間を阻害するための、または式（Ｉ）の化合物により阻害されやすい細菌感染を有する対象を治療するための方法において有用な医薬製剤および医薬に製剤化することができる。本発明は、医薬および医薬製剤の調製のための該化合物の使用、細菌増殖の阻害に使用するための該化合物の使用、およびそのような治療が必要な対象、例えば、グラム陰性菌に感染した、またはそのような感染を起こす危険の特に高い対象における細菌感染の治療のための該化合物の使用も提供する。
【００２１】
本発明の他の態様をここで論ずる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書を解釈する目的のために、特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、以下の定義が適用される。適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数も含み、逆も成り立つこととする。
【００２３】
定義
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
本明細書において使用する用語「対象」は動物を指す。ある態様では、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、および鳥類等も指す。ある実施形態では、対象はヒトである。
【００２４】
本明細書において使用する、用語「阻害」または「阻害すること」は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の軽快もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性における有意の低下、または細菌の個体群の生存能力、数または増殖速度における減少を指す。
【００２５】
本明細書において使用する、任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（即ち、疾患またはそれらの臨床的症状のうちの少なくとも１つの発現を遅らせるかまたは阻止するかまたは低下させること）を指す。別の実施形態では「治療すること」または「治療」は、患者によって認識できないこともあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減することまたは改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれかまたは両方で和らげることを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発症または発現または進行を予防するかもしくは遅らせることを指す。
【００２６】
本明細書において、本発明の関係で（特に、請求項の関係で）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および同様な用語は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【００２７】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる実施例、または例示的表現（例えば「など」）の使用は、本発明をさらに明らかにすることだけを意図しており、断りのない限り、本発明の範囲に限定を課することはない。
【００２８】
用語「抗菌剤」とは、研究室で合成または改良された、殺菌または静菌活性のいずれかを有する薬剤を指す。この関係における「活性」剤は、緑膿菌（P. aeruginosa）および／または他のグラム陰性菌の増殖を阻害するであろう。「増殖を阻害すること」という用語は、特定の細菌の個体群の数における増加速度が減少されることを指す。したがって、この用語は、細菌の個体群が増加するが速度が低下したという状況、ならびに個体群の増殖が停止した状況、ならびに個体群中の細菌の数が減少するかまたはさらに個体群も排除された状況を含む。
【００２９】
「場合により置換されている」とは、その後に挙げるラジカルの任意の１つまたは任意の組合せにより１つまたは複数の位置で置換されていてもよいとされる基を意味する。そのような置換は、非置換の基の水素原子の別の部分による置き換えを含み；したがって任意の非置換の基に加えられ得る置換基の数は、非置換の基にある水素原子の数と等しい。特に断りがなければ、「場合により置換されている」は、３個までの非水素置換基が加えられていてもよいことを意味する。
【００３０】
本明細書において使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
【００３１】
本明細書において使用する「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。炭素原子の異なった数がＣ８またはＣ３などと特定されれば、その場合は、該定義は、それに応じて解釈されるべきであり、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」などは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００３２】
本明細書において使用する「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」、または「Ｃ１−６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを表す。したがって、Ｃ８またはＣ３などと炭素原子の異なった数が特定されれば、その場合は、該定義は、それに応じて解釈されるべきであり、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００３３】
本明細書において使用する「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」「Ｃ１−４ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンにより置き換えられた１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。炭素原子の異なった数がＣ６またはＣ３などと特定されれば、その場合、定義は、それに応じて解釈されるべきであり、したがって「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表し、例えば、ハロゲンはフッ素であり：ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−である。
【００３４】
本明細書において使用する「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」または「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。炭素原子の異なった数がＣ３〜Ｃ６などと特定されれば、その場合には、したがって、該定義は、それに応じて解釈されるべきである。
【００３５】
「４から８員のヘテロシクリル」、「５から６員のヘテロシクリル」、「３から１０員のヘテロシクリル」、「３から１４員のヘテロシクリル」、「４から１４員のヘテロシクリル」および「５から１４員のヘテロシクリル」は、それぞれ、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１から７個、１から５個または１から４個のヘテロ原子を含有する、飽和でも、または部分飽和でもよい４から８員の、５から６員の、３から１０員の、３から１４員の、４から１４員の、および５から１４員の複素環式環を指す。「複素環式」は、「ヘテロシクリル」と互換的に使用することができる。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。用語「ヘテロシクリル」は、単環基、融合環基および架橋した基を含む。そのようなヘテロシクリルの例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタンおよびチアゾリジンを含むが、これらに限定されない。好ましくは、複素環式またはヘテロシクリル基は、他のように特定されない限り、飽和または部分飽和の単環式の基であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含む５〜７個の環原子を含有する。幾つかの実施形態において、複素環式基は、１個または２個のＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を環メンバーとして含有し、２つの融合した３、４、５、または６員環、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキセン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどを含む二環式環系をさらに含む。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、完全に不飽和（芳香族）環である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式または二環式または三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式）または５〜６員の環系である。他のように特定されない限り、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する好ましくは孤立した５〜６員環である。典型的なヘテロアリール基は、フラン、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、キノリン、２−または３−チエニル；２−または３−フリル；２−または３−ピロリル；１−、２−、４−、または５−イミダゾリル；１−、３−、４−、または５−ピラゾリル；２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）、４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００３７】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指し、またはヒドロキシアルキルなどの基名の一部として使用されるときは、−ＯＨで置換されて命名された基を指す。本発明の種々の実施形態をここで記載する。各実施形態で特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供することができることは認識されるであろう。以下の番号をつけた実施形態は、本発明の幾つかの態様の代表的なものである。
【００３８】
１．式（Ｉ）の化合物：
【００３９】
【化４】
2017510580.tif 000006
または薬学的に許容されるそれらの塩
（式中、
ＺはＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−ＣＯＯＨからなる群から選択され；
またはＲ１とＲ２とは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６個のシクロアルキル環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する４〜６員複素環式環から選択される環を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、および−Ｌ１−Ｗ−（ＣＨ２）０−２−Ｘ−Ｒ５から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
各Ｌ１は、独立に、直鎖または分岐Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｗは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｘは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する５〜６員ヘテロアリール環であり；フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、
【００４０】
【化５】
2017510580.tif 000007
から選択され
ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、独立に水素、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する、４、５、６もしくは７員ヘテロシクリルであり、各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳを環メンバーとして含有する４、５、６もしくは７員ヘテロシクリルは、Ｙから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ｂとＲ３ｂとは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む５から７員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりＹで置換されており；
Ｙは、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｑ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１０、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−ＳＯ３Ｒ１０から選択され；
Ｌ２は、出現毎に独立に結合または、ＮＨ２、ＯＨ、またはＦで場合により置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｈｅｔは、４〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Ｙ、ＯＨ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０２、および１個または２個のＹで場合により置換されているＣ１−４アルキルで場合により置換されており；該複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Ｙ、Ｃ１−４アルキルであって、Ｙ、＝ＮＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＣＮおよびオキソから選択される１個または２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ−Ｒ１０、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する５または６員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、１個または２個のＲ１６で場合により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立にＨ、またはＯＨ、ＮＨ２もしくはＱから選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり、；
Ｑは、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１４）３、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＲ１３）−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＮＲ１３−ＣＲ１３（＝ＮＲ１３）、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＲ１３）−ＮＲ１３−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＲ１３）−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−Ｃｙ−Ｌ２−Ｒ１３、−Ｌ２−Ｃｙ−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＮＲ１３−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−ＮＲ１３−ＳＯ２−Ｒ１３、−Ｌ２−ＮＲ１３−Ｌ２−Ａｒ、−Ｌ２−Ｓ−Ｌ２−Ｃｙ、−Ｌ２−ＮＲ１３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、
【００４１】
【化６】
2017510580.tif 000008
から選択され；
各Ｃｙは、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する３〜６員シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、５〜６員アリールまたはヘテロアリール環に場合により融合しており、各Ｃｙは、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｒ１４、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されており；
Ａｒは、ハロ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｒ１４、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ１１は、出現毎に独立にＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１０または２個のＲ１１または２個のＲ１２は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１３は、出現毎に独立にＨ、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；場合により、Ｒ１３がＣ１−４アルキルであるとき、それは、−ＯＲ１４、−ＮＨＲ１４、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１３または２個のＲ１４は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
各Ｒ１６は、独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）である）または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００４２】
表Ｂ中の実施例１〜１５６の化合物を含む化合物の各々は、本発明の実施形態であり、実施形態１の範囲内に入ることが意図されていることが理解される。
【００４３】
２．式（ＩＡ）の化合物：
【００４４】
【化７】
2017510580.tif 000009
または薬学的に許容されるそれらの塩、
（式中、
ＺはＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および−ＣＯＯＨからなる群から選択され；
またはＲ１とＲ２とは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する４〜６員複素環式環から選択される環を形成しており；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、および−Ｌ１−Ｗ−（ＣＨ２）０−２−Ｘ−Ｒ５から選択され；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
各Ｌ１は、独立に、直鎖または分岐Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｗは、結合、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｘは、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する５〜６員ヘテロアリール環であり；フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールは、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、Ｆ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される１個または２個の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、
【００４５】
【化８】
2017510580.tif 000010
から選択され：
ここで、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、独立に水素、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、または４、５、６または７員ヘテロシクリルであり、各（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、または４、５、６または７員ヘテロシクリルは、Ｙから独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ｂとＲ３ｂとは、それらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を含む５から７員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりＹで置換されており；
Ｙは、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨ２、Ｑ、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｌ２−Ｑ、−Ｌ２−ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１０、−Ｌ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｏ−ＳＯ３Ｒ１０から選択され；
Ｌ２は、出現毎に独立に結合または直鎖もしくは分岐Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｈｅｔは、５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、該ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Ｙ、１個または２個のＹ、ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０２で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される１個または２個の基で場合により置換されており、該複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Ｙ、Ｃ１−４アルキルであって、Ｙ、＝ＮＲ１０、＝Ｎ−ＯＲ１０、＝Ｎ−ＣＮおよびオキソから選択される１個または２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する５または６員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、１個または２個のＲ１６で場合により置換されており；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立にＨ、またはＱで場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｑは、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１４）３、−Ｌ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
【００４６】
【化９】
2017510580.tif 000011
から選択され；
Ｒ１１は、出現毎に独立にＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１０または２個のＲ１１または２個のＲ１２は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１３は、出現毎に独立にＨ、またはヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；
同じＮ上にある２個のＲ１３または２個のＲ１４は環化して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている４〜６員複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）であり；
各Ｒ１６は、独立にハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、ＣＮ、または−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）である）
または薬学的に許容されるその塩。
【００４７】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物のある実施形態では、−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３により表される基は、
【００４８】
【化１０】
2017510580.tif 000012
から選択される。
【００４９】
３．Ｒ１およびＲ２が各々メチルであり、Ｒ３が−ＣＯＯＨである、実施形態１または実施形態２の化合物。
【００５０】
４．Ｒ１とＲ２とが、それらの両方が結合している炭素と一緒になってシクロプロパン環を形成し、Ｒ３が−ＣＯＯＨである、実施形態１または実施形態２の化合物。
【００５１】
５．Ｒ１およびＲ２が両方ともＨであり、Ｒ３が−ＣＯＯＨである、実施形態１または実施形態２の化合物。
【００５２】
６．ＺがＣＨである、先行する実施形態のいずれかの化合物。
【００５３】
７．ＺがＮである、実施形態１〜６のいずれかの化合物。
【００５４】
８．Ｈｅｔが、１〜４個の窒素原子を環メンバーとして含有する５員ヘテロアリール環であり、Ｙで場合により置換されている、先行する実施形態のいずれかの化合物。そのような幾つかの実施形態において、Ｈｅｔは、場合によりＹで置換されているトリアゾールである。
【００５５】
９．Ｈｅｔが、ピロール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、および１，２，３，４−テトラゾールから選択され、場合により実施形態８に記載されたように置換されている、実施形態８の化合物。
【００５６】
１０．Ｈｅｔが、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換されている１，２，３−トリアゾール−２−イル基である、実施形態８の化合物。
【００５７】
１１．式：
【００５８】
【化１１】
2017510580.tif 000013
である、実施形態８の化合物：
（式中、Ｒ１７は、−ＣＨ２−Ｇ１−（ＣＨ２）１−４−Ｇ２および−ＣＨ２−Ｇ１−Ｒｘ−（ＣＨ２）０−２−Ｇ２から選択され、
Ｇ１は、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−、および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−から選択され、
Ｇ２は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アゼチジン、およびピロリジンから選択され；
Ｒｘは、シクロブチル、アゼチジン、およびピロリジンから選択される環である）。
【００５９】
１２．Ｈｅｔが、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換されている１，２，３−トリアゾール−１−イル基である、実施形態８の化合物。
【００６０】
１３．Ｈｅｔが、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換されている１，２，４−トリアゾール−１−イル基である、実施形態８の化合物。
【００６１】
１４．Ｈｅｔが、オキソで置換され、場合によりＹでさらに置換されている飽和環である、実施形態１〜７のいずれかの化合物。
【００６２】
１５．Ｈｅｔが、ピロリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、およびイミダゾリジン−２−オンから選択され、Ｙで場合により置換されている、実施形態１４の化合物。これらの化合物の特定の実施形態において、Ｈｅｔは：
【００６３】
【化１２】
2017510580.tif 000014
（式中、破線の結合は、式（Ｉ）または（ＩＡ）の他の部分へのＨｅｔの結合点を示し、（Ｙ）０−１は、環上の任意の利用し得る位置に結合していてもよい任意選択の置換基Ｙを表す）から選択される。
【００６４】
１６．Ｈｅｔが、オキサゾリジン−２−オンであり、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２で場合により置換されている、実施形態１４の化合物。
【００６５】
１７．Ｈｅｔが、５位が−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２またはＬ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２によりＲ配置で置換されているオキサゾリジン−２−オンである、実施形態１４の化合物。
【００６６】
１８．式（ＩＩ）：
【００６７】
【化１３】
2017510580.tif 000015
の構造を有する、先行する実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００６８】
１９．式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００６９】
【化１４】
2017510580.tif 000016
（式中、Ｒ１７は、Ｙまたは１個もしくは２個のＹで場合により置換されているＣ１−４アルキルである）である、実施形態１または実施形態２の化合物。
【００７０】
２０．−−−Ｏ−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３が、
【００７１】
【化１５】
2017510580.tif 000017
から選択される、実施形態１または実施形態２の化合物。
【００７２】
２１．Ｈｅｔが、
【００７３】
【化１６−１】
2017510580.tif 000018
【００７４】
【化１６−２】
2017510580.tif 000019
【００７５】
【化１６−３】
2017510580.tif 000020
から選択される、実施形態１または実施形態２０の化合物。
【００７６】
２２．Ｌ２が−（ＣＨ２）１−３−である、実施形態１〜１６のいずれかの化合物。
【００７７】
２３．Ｈｅｔが、
【００７８】
【化１７】
2017510580.tif 000021
から選択される、実施形態１８の化合物。
【００７９】
２４．Ｈｅｔが、
【００８０】
【化１８】
2017510580.tif 000022
から選択される、実施形態１８の化合物。
【００８１】
２５．Ｙが、Ｑ、−Ｌ２−ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｎ＋（Ｒ１１）３、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｌ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｎ（Ｒ１０）２、および−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｃ（＝ＮＲ１０）−Ｒ１０から選択される、実施形態１９、２３、または２５の化合物。
【００８２】
あるいは、Ｙが式−Ｌ２−ＮＲ１０−Ｌ２−Ｎ（Ｒ１０）２の化合物であり、例えばＹが−ＣＨ２−ＮＲ１０−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｒ１０）２などの基であってもよい実施形態１９、２３または２４の化合物；これらの化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【００８３】
２６．Ｒ３が式
【００８４】
【化１９】
2017510580.tif 000023
の化合物である、実施形態６〜２５のいずれかの化合物。
【００８５】
２７．Ｒ３が、
【００８６】
【化２０】
2017510580.tif 000024
（式中、Ｒ３ｂは、Ｈ、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンから選択される）である、実施形態２６の化合物。
【００８７】
２８．薬学的に許容される塩である、先行する実施形態のいずれかの化合物。
【００８８】
２９．先行する実施形態のいずれかの化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【００８９】
３０．グラム陰性菌感染を治療する方法であって、実施形態１〜２７のいずれかの化合物または実施形態２９の医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法。
【００９０】
３１．細菌感染が、バークホルデリア属（Burkholderia）、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、髄膜炎菌（Neisseria meningiditis）、モルガネラ属（Morganella）、シュードモナス属（Pseudomonas）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、バクテロイデス属（Bacterides）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ナイセリア属（Neisseria）、またはステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）の細菌種により引き起こされる、実施形態３０の方法。
【００９１】
３２．細菌感染が、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種により引き起こされる病院内発生の肺炎、腹腔内感染、または尿路感染である、実施形態３０の方法。
【００９２】
３３．医薬として使用するための、実施形態１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【００９３】
３４．医薬が抗菌剤である、実施形態３３の化合物。
【００９４】
３５．抗菌剤が、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、モルガネラ属（Morganella）、シュードモナス属（Pseudomonas）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、バクテロイデス属（Bacterides）、バークホルデリア属（Burkholderia）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ナイセリア属（Neisseria）、またはステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）の種により引き起こされるグラム陰性菌感染の治療のためのものである、実施形態３３の化合物。
【００９５】
３６．実施形態１〜２７のいずれかに記載の化合物および第２の治療剤を含む組合せ医薬組合せ医薬。
【００９６】
上記の式（Ｉ）の化合物および種々の実施形態の中で、オキシムは、好ましくは、ここで示される配置である。
【００９７】
【化２１】
2017510580.tif 000025
【００９８】
上記の実施形態のいずれかの幾つかの場合には、他のように特定されない限り、Ｒ２およびＲ３の両方ではなく一方のみが−ＣＯＯＨを表す。
【００９９】
上記の化合物の多くの実施形態において、Ｈｅｔはピリジンではない。好ましい実施形態では、Ｈｅｔは５員ヘテロアリールまたは複素環式環である。
【０１００】
上の実施形態のいずれかにおけるＲ３が式−Ｌ１−Ｗ−（ＣＨ２）０−２−Ｘ−Ｒ５の化合物である場合には、Ｘはフェニルであり得る。これらの実施形態の幾つかで、Ｌ１はＣＨ２である。そのような幾つかの実施形態において、ＷはＯである。これらの実施形態の幾つかで、Ｒ５は、式
【０１０１】
【化２２】
2017510580.tif 000026
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、上の実施形態１について記載された通りである）の基である。これらの実施形態のある場合に、Ｒ５は、式
【０１０２】
【化２３】
2017510580.tif 000027
の基である：
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々Ｈを表し、およびＲ３ｂは、Ｈ、または４−ピペリジニルなどの複素環式基であってもよい。適切には、これらの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨまたはＣＯＯＨである）。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明は、
−  （ａ）本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されたそれらの任意の細分化された式の化合物である第１の治療剤、および（ｂ）上記の第２の治療剤を含む組合せ医薬。
−  治療有効量の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載されたそれらの任意の細分化された式の化合物、および上記の第２の治療剤を、共投与、例えば同時にまたは順に投与することを含む、上で規定した方法
を提供する。
【０１０４】
本明細書で利用される用語「共投与」または「組合せ投与」等は、選択される治療剤の一人の患者への投与を包含することを意味し、治療剤が必ずしも同じ投与経路によりまたは同時に投与されるとは限らない治療投薬計画を含むことが意図される。固定された組合せも本発明の範囲内である。本発明の組合せ医薬の投与は、有益な効果、例えば、その薬学的活性成分の１つだけを適用する単独療法と比較して、相乗的な治療効果をもたらす。
【０１０５】
本発明による組合せの各成分は、別々に、一緒に、または任意のそれらの組合せで投与することができる。
【０１０６】
本発明の化合物および任意の追加の薬剤は、別々の剤形で製剤化してもよい。あるいは、患者に投与される剤形の数を減らすために、本発明の化合物および任意の追加の薬剤を任意の組合せで一緒に製剤化してもよい。例えば、本発明の阻害剤の化合物は、１つの剤形に製剤化してもよく、および追加の薬剤は、別の剤形で一緒に製剤化してもよい。任意の別々の剤形は、同時にまたは異なった時点で投与されてもよい。
【０１０７】
あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載された追加の薬剤を含む。各成分は、個々の組成物中に、組合せの組成物中に、または単独の組成物中に存在することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、下の一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例は、実施例でより詳細に記載する。
【０１０９】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般的に知られた方法に従って相互に変換され得る。
【０１１０】
この明細書の範囲内では、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去され得る基だけが、文脈による別段の指示がない限り、「保護基」と名付けられる。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、標準的参考文献、J. F. W. McOmie,”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973;  T. W. Greene and P. G. M. Wuts,”Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999; ”The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; ”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974;  H. -D. Jakubke and H. Jeschkeit,”Aminosauren, Peptide, Proteine” (Aminoacids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlen hydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などに記載されている。保護基の特性は、容易に（すなわち、望ましくない二次反応が起こらずに）例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、またはあるいは生理学的条件下で（例えば、酵素的切断により）除去され得ることである。
【０１１１】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られた様式で調製することができる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物、例えば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などで、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば、対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成させることができて、化学量論量または僅かに小過剰の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸添加塩は、通例の様式で、例えば該化合物を酸または適切なアニオン交換試薬で処理することにより得られる。酸塩形成基および塩基塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩、例えば酸添加塩などを、例えば弱塩基を用いて、またはイオン交換体を用いる処理により、等電点に中和することにより形成させることができる。
【０１１２】
塩は、当業者に知られた方法に従って遊離の化合物に変換することができる。金属およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸、および酸添加塩を用いる処理により、例えば、適切な塩基性薬剤を用いる処理により変換することができる。
【０１１３】
本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、当業者に知られた様式で、一般的に、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオマーは、例えば、多相溶媒混合物間における分配、再結晶および／または例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによる分離により、または例えば逆相カラム上の媒体高圧液体クロマトグラフィーにより分離することができる。ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成およびそのようにして得られたジアステレオマー混合物の、例えば分別結晶化による分離、または光学的活性カラム材料上のクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１１４】
中間体および最終生成物は、標準的方法に従って、後処理して、および／または例えば、クロマトグラフィー、分配方法、および（再）結晶化等を使用して精製することができる。
【０１１５】
以下のことは、本明細書で前におよびこの後で言及する全てのプロセスに一般的に適用される。
【０１１６】
本発明の化合物を作製するための全てのプロセスステップは、特に言及したことを含む当業者に知られた反応条件下で、例えば、使用される試薬に対して不活性でそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または常習的には存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばカチオンなどの例えばＨ＋型のイオン交換体の非存在下または存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低下させた温度、常温、または上昇させた温度で、例えば、約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または還流温度を含む約−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、大気圧下でまたは閉じた容器中で、必要に応じて圧力下で、および／または不活性雰囲気中で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施することができる。
【０１１７】
反応の全ての段階で、形成された異性体の混合物は、個々の異性体、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーに、または異性体の任意の所望の混合物に、例えばラセミ体またはジアステレオマーの混合物に分離することができる。
【０１１８】
任意の特定の反応のために適切な溶媒をその中から選択することができる溶媒は、プロセスの記載中に他の指示がない限り、特に言及したもの、すなわち、例えば、水、低級アルカン酸の低級アルキルエステル、例えば酢酸エチルなどのエステル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの脂肪族エーテルなどのエーテル、ベンゼンまたはトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの塩基、低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸などのカルボン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキセンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンなどの環状、直鎖または分岐炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。そのような溶媒混合物は、また、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理で使用することができる。
【０１１９】
それらの塩を含む本発明の化合物は、水和物の形態で得られることもあり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用された溶媒を含むことがある。異なった結晶形が存在し得る。
【０１２０】
本発明の化合物を合成するため利用される全ての出発材料、構築単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または有機合成の当業者に知られた方法により製造できるかのいずれかである。
【０１２１】
用語「光学異性体」または「立体異性体」は、所与の本発明の化合物について存在し得る任意の種々の立体異性配置を指し、幾何異性体も含む。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解される。用語「キラル」とはそれらの鏡像相手に重ね合わすことができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わすことができる分子を指す。それ故、本発明は、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わすことができない鏡像である立体異性体の一対である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じてラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の非対称原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と表すことができる。本明細書に記載されたある化合物は、１つまたは複数の非対称中心または非対称軸を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性形を生ずることができる。
【０１２２】
出発材料および手順の選択に依存して、該化合物は、可能な異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、不斉炭素原子の数に依存して、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのそのような可能な立体異性体を含むことを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有すれば、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有すれば、該シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【０１２３】
生じた異性体の任意の混合物は、構成要素の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により純粋なまたは実質的に純粋な幾何学的または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【０１２４】
最終生成物または中間体の任意の生じたラセミ体は、知られた方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩の分離、および光学活性の酸性または塩基性化合物の遊離により光学的対掌体に分割することができる。特に、したがって、塩基性部分は、本発明の化合物を、例えば、光学活性の酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸とで形成された塩の分別結晶化により、それらの光学的対掌体に分割するために使用することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【０１２５】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得るか、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成させることができる。それ故、本発明では、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方とも包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の分子と１個または複数の溶媒分子との複合体を指す（それらの薬学的に許容される塩を含む）。そのような溶媒分子は、これらの薬学的技術分野で一般的に使用され、受容者に無害であることが知られており、例えば、水、およびエタノール等である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１２６】
それらの塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより多形を形成することがある。
【０１２７】
本明細書において使用する、用語「塩（複数を含む）」は、本発明の化合物の酸添加塩または塩基添加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を指す。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、それは、典型的には生物学的にまたは他の面で有害なことがない。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらと同様な基の存在のおかげで、酸の塩および／または塩基の塩を形成することができる。
【０１２８】
薬学的に許容される酸添加塩は、無機酸および有機酸で形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトン酸塩、ナフチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０１２９】
塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等を含む。
【０１３０】
塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基添加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。
【０１３１】
塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表の第Ｉ族から第ＸＩＩ族の金属を含む。ある実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【０１３２】
塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、天然に生ずる置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミンを含む。ある有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【０１３３】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分から、合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸形を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離の塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、またはそれら二者の混合物中で実施される。実用向きの場合には、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および ”Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。
【０１３４】
本明細書で与えられる任意の式は、本発明の化合物の標識されていない形態ならびに同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で示された式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体を含む。本発明は、種々の同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体がその中に存在する本発明の化合物を含む。そのような同位体で標識された化合物は、代謝性の研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論的研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出または撮像技法において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ標識された本発明の化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、当業者に知られた従来の技法により、または前に使用された非標識の試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、本明細書の実施例および調製（ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）に記載した技法と類似のプロセスにより一般的に調製することができる。
【０１３５】
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きい代謝安定性、例えば増大した生体内半減期または減少した投薬の必要性または治療指標における改善から生ずるある治療の利点を提供することができる。この関係で重水素が、本発明の化合物の置換基と考えられることは理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書において使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体における同位体の存在度と天然の同位体の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が印とされる重水素であれば、そのような化合物は、各々明示された重水素原子について少なくとも３５００の同位体の濃縮係数（各々明示された重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【０１３６】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってもよい溶媒和物を含む。
【０１３７】
水素結合のための供与体および／または受容体として作用し得る基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成体と共結晶を形成させることができる。これらの共結晶は、本発明の化合物から、知られた共結晶形成手順により調製することができる。そのような手順は、破砕、加熱、共昇華、共融合、または溶液中における本発明の化合物と共結晶形成体との結晶化条件下における接触およびそれにより形成された共結晶の単離を含む。適切な共結晶形成体は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されたものを含む。それ故、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【０１３８】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に特に他の指示がない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されたあらゆる例、または例示的表現（例えば「など」）の使用は、本発明をより明確に説明することだけを意図され、他の箇所で特許請求する本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１３９】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、およびグラム陰性菌感染を治療する方法を提供する。特に、該化合物は、本明細書で名を挙げた種を含む、バークホルデリア属（Burkholderia）、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、髄膜炎菌（Neisseria meningiditis）、モルガネラ属（Morganella）、シュードモナス属（Pseudomonas）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、バクテロイデス属（Bacterides）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ナイセリア属（Neisseria）、またはステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）の細菌により引き起こされる感染を治療するために使用するのに適切である。
【０１４０】
重水素、即ち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、結果として、代謝性安定性がより大きくなり、例えば、生体内半減期が増大し、または投薬の必要性が減少して、それ故、幾つかの状況で好ましい治療のある利点を提供することができる。例えば、交換不可能な炭化水素結合（例えば、Ｃ−Ｈ）における重水素置換は、生体内のエピマー化および／または代謝性酸化を遅らせ得る。
【０１４１】
同位体標識された本発明の化合物、即ち式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた従来技法により、または前の非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製の項に記載した技法と類似のプロセスにより一般的に調製することができる。
【０１４２】
さらなる別の態様で、本発明は、グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはそれらの塩を薬学的に許容される担体と共に、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４３】
本発明の化合物は、肺炎、敗血症、嚢胞性線維症、創傷、グラム陰性病原体により引き起こされる合併症の糖尿病性の足または合併症の尿路感染および性的に伝染した疾患に苦しむまたは罹りやすい患者の治療にも有用である。本発明の化合物は、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、モルガネラ属（Morganella）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、シュードモナス属（Pseudomonas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、バクテロイデス属（Bacterides）、バークホルデリア属（Burkholderia）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ナイセリア属（Neisseria）、またはステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）の種により引き起こされる状態にも有用である。特に、シトロバクター属（Citrobacter）、エンテロバクター属（Enterobacter）、エシェリキア属（Escherichia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、モルガネラ属（Morganella）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）、セラチア属（Serratia）、シュードモナス属（Pseudomonas）、またはアシネトバクター属（Acinetobacter）の種により引き起こされる細菌感染は、本発明における方法により治療可能である。そのような治療のための特定の細菌の種は、シロトバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）、シトロバクター・コセリ（Citrobacter koseri）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・フェカリス（Enterobacter faecalis）、エンテロバクター・フェシウム（Enterobacter faecium）、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumonia）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、モルガネラ・モルガニイ（Morganella morganii）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、サルモネラ属（Salmonella）の種、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、およびアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）、ならびにバクテロイデス・ビビウス（Bacteroides bivius）、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）を含む。
【０１４４】
本発明の化合物は、他の薬剤、例えば、式Ｉの、もしくはそうではない追加の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）などの増強剤を含む本発明の化合物の抗菌活性を増強する化合物との組合せで、対象における細菌感染の治療のために使用することもできる。式（Ｉ）の化合物およびそれらの亜属を含む本発明の化合物と組合せで使用するのに適切なＢＬＩは、アビバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム、および式
【０１４５】
【化２４】
2017510580.tif 000028
の他の化合物を含む：
（式中、ＭはＨ、または薬学的に許容されるカチオンであり、Ｒは、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、または場合により置換されている５〜６員複素環式基またはヘテロアリール基を表す）。適切なアミドは、Ｒ１がＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１−４アルキル、場合により置換されているＣ１−４アルコキシ、場合により置換されているＣ１−４アルキルアミノ、場合により置換されているＣ５−６複素環式基、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である基を含み、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１−４アルキル、場合により置換されているＣ１−４アルコキシ、場合により置換されているＣ１−４アルキルアミノ、場合により置換されているＣ５−６複素環式基である。これらの化合物中の各複素環式環またはヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、および場合により置換されている各基は、ＣＮ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、−ＣＯＯ（Ｃ１−４アルキル）、および５〜６員複素環式基から選択される１〜２個の基により置換されていてもよい。この式の適切な化合物は、国際公開第２００８／０３９４２０号パンフレット、国際公開第２００９／０９１８５６号パンフレット、国際公開第２０１３／１２２８８８号パンフレット、国際公開第２０１０／１２６８２０号パンフレット、国際公開第２００９／０９１８５６号パンフレット、国際公開第２０１３／０３８３３０号パンフレット、米国特許出願公開第２０１３／０２２５５５４号明細書、国際公開第２０１３１４９１２１号パンフレット、国際公開第２０１３１４９１３６号パンフレット、国際公開第２０１４１４１１３２号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０３３５６０号パンフレットに記載されている。
【０１４６】
用語「組合せ」により、１つの投薬単位形態における固定した組合せ、または組合せ投与のためのキットもしくは説明書のいずれかが意図され、その説明書で、本発明の化合物と組合せの相手を、独立に同時にまたは別々に、特に該組合せ同士が、協同的な、例えば、相乗効果、または任意のそれらの組合せを示すことを可能にする時間間隔内に投与することができる。
【０１４７】
本発明の実施形態は、第２の治療剤との組合せ医薬で、本発明の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、第２の治療剤は抗菌剤である。本発明の組合せ医薬で使用するための抗菌剤は、以下の群から選択することができるが、これらに限定されない：
（１）マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびテリスロマイシンなど；
（２）ペニシリン、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリンなど；セファロスポリン、例えば、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフィネタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロキシム、セフェピムなど；およびカルバペネム、例えば、ドリペネム、イミペネム、メロペネムおよびＰＺ−６０１などを含むβ−ラクタム；
（３）バンコマイシンおよびテイコプラニンなどのグリコペプチド；
（４）キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンなど；
（５）パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファタリジンを含む抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド；
（６）アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルメシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリンおよびイセパミシンなど；
（７）テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリンなど；
（８）リファンピシン類、例えば、リファンピシン（リファンピンとも呼ばれる）、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミンなど；
（９）リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなど；
（１０）ストレプトグラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチンなど；
（１１）オキサリジノン、例えば、リネゾリドまたはテジゾリドなど；
（１２）ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン；
（１３）トリメタプリムおよびバシトラシン；
（１４）排出ポンプ阻害剤；
（１５）アビバクタムおよびそれらのアナログ、および上記のものを含むβ−ラクタマーゼ阻害剤。
【０１４８】
第２の抗菌剤は、本発明の化合物との組合せで投与することができ、その場合、第２の抗菌剤は、または本発明の化合物（複数可）の前に、それと同時にまたはその後で投与される。本発明の化合物と第２の薬剤との同時投与が所望であり、かつ投与経路が同じである場合に、そのときは、本発明の化合物は第２の薬剤と同じ剤形に製剤化されていてもよい。本発明の化合物および第２の薬剤を含有する剤形の例は、静脈内投与である。代替例は、本発明の化合物および第２の薬剤を含む溶液の筋肉内投与である。
【０１４９】
本明細書に記載された化合物および組成物は、免疫調節剤、例えば、共刺激分子の活性化因子、または免疫阻害分子の阻害剤、またはワクチンとして作用する１種または複数種の治療剤との組合せで使用または投与することができる。Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １（ＰＤ−１）のタンパク質は、Ｔ細胞調節因子の拡大されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの阻害メンバーである（Okazaki et al. (2002) Curr Op in Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170: 711-8; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170: 711-8）。ＰＤ−１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞、および単球上に発現される。ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫阻害タンパク質であり、（Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11: 3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56 (5): 739-745）、慢性感染では上方制御されている。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができ、それは、例えば、浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体により媒介される増殖の低下、および／または癌性のまたは感染された細胞による免疫逃避における減少をもたらし得る（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81: 281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54: 307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10: 5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との局所的相互作用を阻害することにより逆行させることができる；その効果は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用が同様に遮断されるときに加わる（Iwai et al. (2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 99: 12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170: 1257-66）。免疫調節は、免疫阻害タンパク質（例えば、ＰＤ−１）または該阻害タンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）を調節するタンパク質のいずれかに結合することにより達成され得る。
【０１５０】
一実施形態において、本発明の組合せ療法は、免疫チェックポイント分子の阻害分子の阻害剤またはアンタゴニストである免疫調節剤を含む。別の実施形態では、免疫調節剤は、免疫阻害チェックポイント（ｉｍｍｕｎｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ）分子を固有の性質により阻害するタンパク質に結合する。抗菌性化合物との組合せで使用されるとき、これらの免疫調節剤は、抗菌性の応答を増強し、したがって抗菌性化合物単独による治療に比較して効力を増強することができる。
【０１５１】
用語「免疫チェックポイント」は、ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞の細胞表面にある分子の基を指す。これらの分子は、適応性のある免疫応答を下方制御または阻害する「ブレーキ」として効果的に役立ち得る。免疫チェックポイント分子は、限定されないが、免疫細胞を直接阻害する、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｄｅａｔｈ  １（ＰＤ−１）、細胞傷害性Ｔ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、およびＬＡＧ３を含む。本発明の方法で有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る免疫療法剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲ−βの阻害剤を含むが、これらに限定されない。阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルにおける阻害により実施され得る。幾つかの実施形態において、阻害核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）は、阻害分子の発現を阻害するために使用することができる。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、阻害分子に結合する、可溶リガンド、または抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。
【０１５２】
「との組合せ」により、療法剤または治療剤が、同時に投与されなければならないかおよび／または一緒に送達するために製剤化されなければならないことを意味することは意図されないが、これらの送達方法は、本明細書に記載された範囲内である。免疫調節剤は、１種または複数種の本発明の化合物および場合により１種または複数種の追加の療法剤または治療剤と同時に、それに先立ってまたはそれに続いて投与することができる。組合せ中の治療剤は、任意の順で投与することができる。一般的に、各薬剤は、その薬剤のために決定された用量および／または時間スケジュールで投与されるであろう。この組合せで利用される治療剤は、単独組成物で一緒に投与されても、または異なった組成物で別々に投与されてもよいことが、さらに認識されるであろう。一般的に、組合せで利用される治療剤の各々が、個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。幾つかの実施形態では、組合せで利用されるレベルは、個々に利用されるレベルより低いであろう。
【０１５３】
ある実施形態では、本明細書に記載された抗菌性化合物が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の阻害剤である１種または複数種の免疫調節剤との組合せで投与される。そのような各阻害剤は、抗体、それらの抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであってもよい。そのような免疫調節剤の例は、当技術分野において知られている。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５またはＣＴ−０１１から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）と融合したイムノアドヘシン（例えば、細胞外またはＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１阻害剤である。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載された抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載された抗ＰＤ−Ｌ１である。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤はニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの別名は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８を含む。ニボルマブは、ＰＤ−１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書、欧州特許第２１６１３３６号明細書および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ−１抗体ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも称される；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、および国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ピリジズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピリジズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。
【０１６２】
本明細書で開示された方法で使用するための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ１抗体には、米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、および／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書で開示されたＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、および抗ＰＤ１抗体が含まれる。幾つかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも称される；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および米国出願公開特許第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。本発明の方法のための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤として、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレット参照）、ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９とも称される）、および国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットで開示された抗ＰＤ−Ｌ１結合剤が含まれる。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）であり、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１の間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２Ｆｃ融合の可溶性受容体である。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも称される）は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、および国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレットに開示されている。
【０１６６】
ある実施形態では、本明細書で開示された組合せ療法は、共刺激分子または阻害分子、例えば、共阻害リガンドまたは受容体の調節剤を含む。
【０１６７】
一実施形態において、共刺激分子調節剤、例えば、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、拮抗抗体またはそれらの抗原結合フラグメント、または可溶性の融合体）から選択される。
【０１６８】
別の実施形態では、本明細書で開示された組合せ療法は、共刺激分子、例えば、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳおよび／またはＧＩＴＲの共刺激分子ドメインを含む正のシグナルと関連するアゴニストである免疫調節剤を含む。
【０１６９】
例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、：国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレットおよび第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されたＧＩＴＲ融合タンパク質、または例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、および国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載された抗ＧＩＴＲ抗体などが含まれる。
【０１７０】
一実施形態において、使用される免疫調節剤は、可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）、またはＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２もしくはＣＴＬＡ４に結合する抗体もしくは抗体フラグメントである。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブとの組合せで投与することができる。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手できるＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前チシリズマブとして知られていた、ＣＰ−６７５，２０６）；およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても知られている、ＣＡＳＮｏ．４７７２０２−００−９）を含む。
【０１７１】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載された本発明の化合物による治療後に投与される。
【０１７２】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体またはそれらの抗原結合フラグメントとの組合せで投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体またはそれらの抗原結合フラグメントとの組合せで投与される。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントとの組合せで投与される。本明細書で挙げた抗体の組合せは、別々に、例えば、分離した抗体として、または例えば、連結して二重特異性または三重特異性抗体分子として投与することができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子および抗ＴＩＭ−３または抗ＬＡＧ−３抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントを含む二重特異性抗体が投与される。ある実施形態では、本明細書で挙げた抗体の組合せが、癌、例えば、本明細書に記載された癌（例えば、固体腫瘍）を治療するために使用される。上記の組合せの効力は、当技術分野において知られた動物モデルで試験することができる。例えば、抗ＰＤ−１と抗ＬＡＧ−３の相乗的効果を試験するための動物モデルは、例えば、Woo et al. (2012) Cancer Res. 72 (4): 917-27に記載されている。
【０１７３】
組合せ療法で使用できる例示的な免疫調節剤として、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；およびサイトカイン、例えば、ＩＬ−２１またはＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２、およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
本発明の抗菌性化合物との組合せで使用することができるそのような免疫調節剤の例示的な用量は、約１から１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量、および約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブの用量を含む。
【０１７５】
本発明の抗菌性化合物を免疫調節剤との組合せで使用する方法の実施形態の例は、以下の方法を含む：
ｉ．本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物および免疫調節剤を対象に投与することを含む、対象における細菌感染を治療する方法。
【０１７６】
ｉｉ．上記免疫調節剤が、共刺激分子の活性化因子または免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態ｉの方法。
【０１７７】
ｉｉｉ．上記共刺激分子の活性化因子が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ８３リガンドのうちの１つまたは複数のアゴニストである、実施形態ｉおよびｉｉのいずれかの方法。
【０１７８】
ｉｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲ−βから選択される、上の実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
【０１７９】
ｖ．上記免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３またはＣＴＬＡ４の阻害剤またはそれらの任意の組合せから選択される、実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
【０１８０】
ｖｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶リガンドまたは抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである、実施形態ｉ〜ｖのいずれかの方法。
【０１８１】
ｖｉｉ．抗体またはそれらの抗原結合フラグメントが、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４）由来である、実施形態ｉ〜ｖｉのいずれかの方法。
【０１８２】
ｖｉｉｉ．抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを変化させ、例えば変異させて、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能、または補体の機能のうちの１つまたは複数を増大または減少させる、実施形態ｉ〜ｖｉｉのいずれかの方法。
【０１８３】
ｉｘ．抗体分子が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体分子である、実施形態ｉ〜ｖｉｉｉのいずれかの方法。
【０１８４】
ｘ．免疫調節剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピリジズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である、実施形態ｉ〜ｉｘのいずれかの方法。
【０１８５】
ｘｉ．上記免疫調節剤が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
【０１８６】
ｘｉｉ．上記免疫調節剤が、抗ＬＡＧ−３抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
【０１８７】
ｘｉｉｉ．上記抗ＬＡＧ−３抗体分子がＢＭＳ−９８６０１６である、実施形態ｘｉｉの方法。
【０１８８】
ｘｉｖ．上記免疫調節剤が、注射により（例えば、皮下にまたは静脈内に）約１から３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５から２５ｍｇ／ｋｇ、約１０から２０ｍｇ／ｋｇ、約１から５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、週に１回から２、３、または４週間毎に１回投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
【０１８９】
ｘｖ．上記抗ＰＤ−１抗体分子が、隔週約１０から２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態ｘｉｖの方法。
【０１９０】
ｘｖｉ．上記抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブが、静脈内に２週間毎に約１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態ｘｖの方法。
【０１９１】
ｘｖｉｉ．上記抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブが、静脈内に、約２ｍｇ／ｋｇの用量で３週間間隔で投与される、実施形態ｘｖの方法
を含む。
【０１９２】
化合物の「有効量」という表現は、本明細書に記載された細菌感染および／または疾患または状態を治療または予防するために必要なまたは十分な量である。ある例では、化合物の有効量は、対象における細菌感染を治療するために十分な量である。別の例では、化合物の有効量は、対象における緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）等などの、ただしこれらに限定されない細菌感染を治療するために十分な量である。有効量は、対象のサイズおよび体重、疾病のタイプ、または本発明の特定の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、その中に含有される要因を研究することができ、本発明の化合物の有効量に関して過度の実験をせずに決定することができるであろう。
【０１９３】
投与の治療計画は、何が有効量を構成するかに影響し得る。本発明の化合物は、細菌感染の発症前または後のいずれでも対象に投与することができる。典型的には、該化合物は、細菌に感染していると診断され、そのための治療が必要な対象に投与される。さらに数回に分割された投薬、ならびにずらされた投薬は、毎日もしくは逐次投与することもでき、または該用量を、連続的に点滴することもでき、または全量をボーラス投与する注射であってもよい。さらに、本発明の化合物（複数可）の投薬は、治療のまたは予防の状況の緊急性により示されるのに応じて増加させたり減少させたりすることができる。典型的には、本発明の化合物は、少なくとも５日、より一般的には少なくとも７日または少なくとも１０日または少なくとも１４日のクールで投与されるであろう。
【０１９４】
本発明の化合物は、本明細書に記載された状態、障害もしくは疾患の治療に、またはこれらの疾患の治療に使用のための医薬組成物の製造のために使用することができる。本発明は、これらの疾患の治療に本発明の化合物を使用する方法、またはこれらの疾患を治療するための本発明の化合物を含む医薬調製物を提供する。
【０１９５】
「医薬組成物」という表現は、哺乳動物、例えば、ヒトに投与するのに適切な調製物を含む。本発明の化合物が、哺乳動物、例えばヒトに医薬品として投与される場合、それらは、それ自体で、または例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体との組合せで含有する医薬組成物として与えることができる。
【０１９６】
「薬学的に許容される担体」という語句は、認められている技術であり、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適切な、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。担体は、対象とする薬剤を、身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分へ運ぶまたは輸送することに関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性で、かつ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料の幾つかの例には：糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末化されたトラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤ワックスなど；油類、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張の食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬製剤で使用される他の無毒性で適合性の物質が含まれる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、本発明の化合物と組み合わせる前に滅菌される。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、番号をつけた実施形態のいずれかの化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、番号をつけた実施形態のいずれかの化合物および少なくとも２種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
【０１９８】
加湿剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
【０１９９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０２００】
本発明の製剤は、経口、鼻内、吸入、局所、経皮、バッカル、舌下、直腸内、膣内および／または非経口的投与に適切なものを含む。典型的には、本発明の化合物は、静脈内に、しばしば等張の食塩水またはグルコース溶液などの溶液の形態で投与されるであろう。製剤は、単位剤形で提供することができ、便利であり、製薬分野で周知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単独剤形を製造できる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生ずる化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントは考慮外で、この量は、約１パーセントから約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲であろう。
【０２０１】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と担体および場合により、１種または複数種の補助的成分とを組み合わせるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体担体、または微細に分割した固体担体、または両方とを均一におよび密に組み合わせて、それから、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
【０２０２】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（香味のある基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水の液体エマルションとして、またはエリキシル剤またはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用して）としておよび／またはうがい薬として等であってもよく、各々所定の量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【０２０３】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）では、活性成分は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはジリン酸カルシウムなど、および／または以下の任意のもの：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールなど；および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムなど；湿潤剤、例えば、グリセロールなど；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；加湿剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など；および着色剤などと混合される。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟質および硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０２０４】
錠剤は、場合により１種または複数種の補助的成分と共に圧縮または鋳型成形により作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤を使用して、調製することができる。鋳型で成形された錠剤は、適切な機械中で不活性液体の希釈剤で湿らされ粉末化された化合物の混合物を鋳型成形することにより作製することができる。
【０２０５】
糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒などの本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形は、医薬製剤化の技術分野で周知の腸内用コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて場合により得ることまたは調製することができる。それらは、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するために、例えば、所望の放出プロファイルを提供するようにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを、比率を変えて使用して製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または滅菌剤を、滅菌水または幾つかの他の滅菌注射用媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことにより滅菌することができる。これらの組成物は、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、または胃腸管のある部分に優先的に、場合により、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー状物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切ならば、１種または複数種の上記の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であることもできる。
【０２０６】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、該液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されるある種の不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤などおよび乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などを含有してもよい。
【０２０７】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、香料および防腐剤などの補助剤を含むこともできる。
【０２０８】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０２０９】
直腸内または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座剤として提供することができ、それは、１種または複数種の本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックスまたはサリチル酸エステルを含む１種または複数種の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができる。それは室温で固体であるが、体温で液体であり、それ故、直腸内または膣内空洞で融解して活性化合物を放出するであろう。
【０２１０】
膣内投与に適切な本発明の製剤は、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレーの製剤も含む。
【０２１１】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、貼付剤および吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要になり得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合されてもよい。
【０２１２】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物脂肪および植物脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含有することができる。
【０２１３】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、それに加えて通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含有することができる。
【０２１４】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供する追加の利点を有する。そのような剤形は、本発明の化合物を適切な媒体中に溶解または分散することにより作製することができる。吸収増強剤は、皮膚を越える化合物の流速を増大させるためにも使用することができる。そのような流速は、速度制御膜を装備するかまたは活性化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかにより制御することができる。
【０２１５】
眼科用の製剤、軟膏、散剤、溶液剤等も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０２１６】
非経口投与のために適切な本発明の医薬組成物は、１種または複数種の本発明の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌されて等張の水溶液剤または非水溶液剤、分散液、懸濁液剤またはエマルション剤、または滅菌散剤との組合せで含み、それは、使用直前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤に復元することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図される受容者の血液と等張の製剤を与える溶質または懸濁剤または増粘剤を含有することができる。
【０２１７】
本発明の医薬組成物中で使用することができる適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物、オリーブ油など植物油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０２１８】
これらの組成物は、防腐剤、加湿剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を包含することにより確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物中に含めることも望ましいことがある。それに加えて、注射用の薬学的形態の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により生じさせることができる。
【０２１９】
幾つかの場合に、薬物の効果を延長させるために、薬物の皮下からの吸収または筋肉注射を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解性が低い結晶性または非晶質材料の懸濁液の使用により達成することができる。そのとき、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存して、その速度は、順送りで、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態中の薬物の吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成される。
【０２２０】
注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。薬物のポリマーに対する比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。デポ注射用製剤も、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を閉じ込めることにより調製される。
【０２２１】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸内に与えることができる。それらは、言うまでもなく、各投与経路に適切な形態によって与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、目のローション、軟膏、座剤、その他により投与され、注射、点滴または吸入により投与され；ローション剤または軟膏により；および坐剤により直腸内に投与される。静脈内投与が好ましい。
【０２２２】
本明細書において使用する「非経口的投与」および「非経口的に投与される」という語句は、腸内および局所投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
【０２２３】
本明細書において使用する「全身性投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物または他の材料を、それが患者の系に入り、したがって、代謝および他の似たような過程を受けやすいように、直接中枢神経系にではなく投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０２２４】
これらの化合物は、経口的に、例えばスプレーにより鼻内に、直腸に、膣内に、非経口的に、小脳延髄槽内に、および散剤、軟膏または液滴により、頬側および舌下を含む局所的を含む任意の適切な投与経路により、療法のために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０２２５】
選択される投与経路と関係なく、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０２２６】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に対する毒性なしで、所望の治療の応答を得るために効果的な活性成分の量を得るように変化させることができる。
【０２２７】
選択される投薬レベルは、使用される特定の本発明の化合物、またはそれらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の継続時間、他の薬物、化合物および／または使用される特定の化合物と組合せで使用される材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、および医学の技術分野で周知の似たような要因を含む種々の要因に依存するであろう。
【０２２８】
一般的に、本発明の化合物の適切な毎日の用量は、治療効果を生ずるのに効果的な用量である化合物の量であろう。そのような効果的な用量は、一般的に上に記載した要因に依存するであろう。一般的に、１名の患者のための本発明の化合物の静脈内および皮下の用量は、示された抗菌性効果を求めて使用される場合、体重１キログラム当たり１日約５から約１５０ｍｇ、より好ましくは１キログラム当たり約１５から約１１５ｍｇ、およびさらにより好ましくは１キログラム当たり約２０から約８５ｍｇの範囲であろう。有効量とは細菌感染を治療する量である。
【０２２９】
所望であれば、活性化合物の効果的な毎日の用量は、１日を通して適切な間隔で分けて投与される２、３、４、５、６回またはそれを超える部分用量として、場合により、単位剤形で、または連続した点滴として投与することができる。
【０２３０】
本発明の化合物が単独で投与されることは可能であるが、該化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【０２３１】
実施形態で定義される化合物は、下記の一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例を実施例でさらに詳細に記載する。
【０２３２】
一般的合成スキーム
式（Ｉ）を有する化合物を合成する１つの方法を、スキームＡに記載する。アルコールＡ−１は、複素環が光延反応に適用できるだけ十分に酸性であるならば、「光延」プロトコルに従ってＡ−２に変換することができる。Ａ−２のスルホニル化によりＡ−３が生成し、それはＴＦＡまたはギ酸で脱保護してＡ−４を得ることができる。
【０２３３】
【化２５】
2017510580.tif 000029
中間体Ａ−３の１位で結合した１，２，３トリアゾールアナログは、スキームＢで概略を示したようにして入手できる。Ａ−１中のアルコールは離脱基に変換され、その離脱基はアジドで置き換えられてＢ−２を生じ、それはスルホニル化し、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓによる方法に従って「クリックケミストリー」条件下でアルキンと反応させてＢ−４を得ることができる。あるいは、「クリックケミストリー」は、スルホニル化に先立ってＢ−２で実施することもできる。
【０２３４】
【化２６】
2017510580.tif 000030
複素環の中間体Ａ−２は、スキームＣに概略を示したように、Ｃ−１などのアミンのアルキル化により得ることができた。適切なアルキル化試薬には、ハロゲン化アルキルまたはエポキシドが含まれる。Ｃ−１のアルキル化は、適切に官能化されおよび保護されたアルデヒドによる還元的アミノ化により実行することもできた。Ｃ−２の環化は、ＣＤＩのようなカルボニル化剤を使用して実行できた。これらの化合物中のＹ基の例は、酸素またはＮＲ５、例えば、ＮＨを含む。
【０２３５】
【化２７】
2017510580.tif 000031
あるいは、官能化されたアミンＣ−２は、Ｂ−１から、官能化されたアミンによるアルキル化により得た。ラクタム複素環は、Ｃ−１を臭素化されたカルボン酸エステルによりアルキル化し、続いて塩基触媒により環化することにより、同様に得ることができる。
【０２３６】
適切に保護されたアゼチジノン中間体中の離脱基の置換により複素環を導入して中間体Ａ−２を得ることができる。適切な保護基には、アミンのためのＣｂｚおよびアゼチジノンのためのＤＭＢが含まれる。スキームＤに概略を示したように、Ｃｂｚ基の脱保護、およびこれに続く、適切に官能化および保護された酸Ｄ−６によるアシル化によりＡ−２が生成する。
【０２３７】
【化２８】
2017510580.tif 000032
Ｄ−１などの保護された中間体は、スキームＡで概略を示したように光延条件下で複素環を導入するためにも使用した。Ｄ−１は、対応するアジドにも変換し、それを「クリックケミストリー」のために使用して、スキームＢで概略を示したのと同様な順序に従って１位で結合した１，２，３トリアゾールを導入した。Ｄ−１は、スキームＣに記載したように、複素環に変換することができる官能化されたアミン誘導体を生成させるために使用することもできる。
【０２３８】
タイプＡ−３の中間体も、スキームＥで概略を示した順序によって組み立てることができ、それによりオキシム部分がカップリングステップ後に導入される。
【０２３９】
【化２９】
2017510580.tif 000033
式（Ｉ）の化合物は、一般的に入手可能な化合物から、当業者に知られたこれらの一般的スキームおよび手順を、本明細書で提供する方法および実施例と共に使用して調製される。
[実施例]
【０２４０】
本発明を、以下の実施例によりさらに例示するが、それらはさらなる限定と解釈されるべきではない。実施例全体を通じて使用されるアッセイは受け入れられる。これらのアッセイにおける効力の証明により、対象における効力が予測される。
【０２４１】
一般的条件
質量スペクトルは、以下の構成の機器の集まりからエレクトロスプレー、化学的および電子衝撃イオン化法を使用するＬＣ−ＭＳ、ＳＦＣ−ＭＳ、またはＧＣ−ＭＳシステムで取得した：ＺＱ２０００またはＳＱＤ  ＭＳシステムを装備したＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステム；ここで（Ｍ＋１）は化学種のプロトン化された分子イオンを指し、（Ｍ＋）はプロトン化されていない第四級アンモニウムカチオンを指し、（Ｍ＋Ｎａ）はナトリウムが組み込まれたイオンに当たり、および（Ｍ−１）は化学種の脱プロトン分子のイオンを指す。
【０２４２】
ＮＭＲスペクトルは、ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下でＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ５００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で得た。スペクトルは、特に断りのない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴を基準として照合した。
【０２４３】
計装
ＭＳの方法：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０質量分光計付きのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを使用する。
方法        ２ｍ＿酸性：
カラム      ＫｉｎｅｔｅｘＣ１８  ５０×２．１ｍｍ、２．６μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液      Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％ＴＦＡを含有する。
流速        １．２ｍＬ／ｍｉｎ
勾配１．３０ｍｉｎで２％から８８％Ｂ、０．１５ｍｉｎ９５％Ｂ
方法        ２ｍ＿酸性＿極性：
カラム      ＫｉｎｅｔｅｘＣ１８  ５０×２．１ｍｍ、２．６μｍ
カラム温度  ５０℃
溶離液      Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％ＴＦＡを含有する。
流速        １．２ｍＬ／ｍｉｎ
勾配        １．３０ｍｉｎで１％から３０％Ｂ、０．１５ｍｉｎ９８％Ｂ
略記号：
ＡＣＮ        アセトニトリル
ａｑ          水性
ａｐｐ        見かけ
ＡＴＰ        アデノシン５’−リン酸
ＢＩＮＡＰ    ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ        第三級ブチルカルボキシ
ｂｒ          広い
ｂｒｓ        広い一重線
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＣＤＩ        １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ            二重線
ｄｄ          二重線の二重線
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＣＥ        １，２−ジクロロエタン
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ        １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ      エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ｇ            グラム
ｈ            時間（複数可）
ＨＡＴＵ      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド
ＨＣｌ        塩酸
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
ｍ            多重線
ｍ−ＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＳ          質量分析法
ｍｇ          ミリグラム
ｍｉｎ        分
ｍＬ          ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
ｍ／ｚ        電荷に対する質量の比
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ｐ            五重線
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ニ塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
ＰＰｈ３      トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ        １００万分の１
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ            四重線
ｒａｃ        ラセミ
ｒｔ          室温
Ｒｔ          保持時間
ｓ            一重線
ｓａｔｄ      飽和した
ｔ            三重線
ＴＢＡＦ      テトラブチルフッ化アンモニウム
ＴＢＭＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ・ＨＣＩ  アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン塩酸塩
【０２４４】
中間体の調製
中間体Ａ：（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチルメタンスルホネート。
【０２４５】
【化３０】
2017510580.tif 000034
ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（５．３７ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．７２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．１５ｍＬ、１４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、これを水／ＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をトルエンで回収し、濃縮（２回）して、標題化合物を灰白色固体として得た。これを引き続く反応にそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０２４６】
中間体Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメート。
【０２４７】
【化３１】
2017510580.tif 000035
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルアミン（１．６７ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ無水物（３．８６、１７．７０ｍｍｏｌ）および水（１６．８５ｍＬ）を仕込んだフラスコに、ＮａＯＨ（４Ｎ、４．４２ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、その後、ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨ＝４〜５になるまで加えた。沈殿物を濾取し、母液を０℃に冷却し、ｐＨ＝４〜５になるまでＨＣｌ（１Ｎ）で再度酸性化した。ほとんどの沈殿物を集め、最初のバッチと合わせ、ヘプタンで充分洗浄して、標題化合物（２．７４ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３８分、ｍ／ｚ＝２００．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０２４８】
中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）カルバメート。
【０２４９】
【化３２】
2017510580.tif 000036
２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−メチルアミン塩酸塩（５８３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（９９３ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の水（５．７８ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（４Ｎ、１．１３７ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間撹拌した後、白色沈殿物を濾取した。固体をヘプタン中に懸濁し、超音波処理し、次いで濾過し、濾過ケーキをヘプタンで洗浄した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４１分、ｍ／ｚ＝１９９．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０２５０】
中間体Ｄ：３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン。
【０２５１】
【化３３】
2017510580.tif 000037
ステップ１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（６．４３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４４．８ｍｌ）中溶液に、エタノールアミン（８．１３ｍｌ、１３４ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（７．０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に２０時間加熱し、直ちにこれを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（４．４７ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝４４４．２（Ｍ＋１）。
【０２５２】
ステップ２：ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（４．４７ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）中溶液に、ＣＤＩ（４．９０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、これを真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、標題化合物（３．８４ｇ、８１％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋１）。
【０２５３】
ステップ３：ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート。
９０℃で４０分間加熱しながら、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（３．８４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（３．１０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１．８５２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、１３６ｍＬ）中で使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（６６３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（３７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに３時間加熱した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（３３２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１８５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに２時間加熱し、その後、これを真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。混合物をブライン／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜１００％次いでＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％）により精製して、標題化合物（１．６１ｇ、６２％）をベージュ色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０２５４】
ステップ４：３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン。
ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）中でベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％デグッサタイプ１０１（１０％、６４ｍｇ）を１時間使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１１分、ｍ／ｚ＝１８６．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０２５５】
中間体Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）チアゾール−２−イル）カルバメート。
【０２５６】
【化３４】
2017510580.tif 000038
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（２．７２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８０、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（３：１、３３．３ｍＬ）中スラリー液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２．９１ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノアゼチジン−２−オン（１．３９ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（１：１、３２ｍＬ）中溶液を、続いてＤＭＦ（３ｍＬ）洗液を加えた。４８時間撹拌した後、暗色溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）／ブライン（１４０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。ブライン層洗液をＥｔＯＡｃ（２回）で再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、標題化合物（２．３８ｇ、６８％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝４２２．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 9.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.28 (ddd, J = 9.3, 5.2, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０２５７】
中間体Ｆ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
【０２５８】
【化３５】
2017510580.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）チアゾール−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．７５ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（３６７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、ＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、０〜５０％）で精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝５０１．９（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０２５９】
中間体Ｇ：ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート
【０２６０】
【化３６】
2017510580.tif 000040
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチレン）メタンアミン。
ＭｇＳＯ４を加えて、Hubschwerlen, C. and Schmid, G. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 2206-2209により記載されている手順に従って調製した。（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ  ＬＬＣ、３４６ｇ、ＤＣＭ中４３％、１．１４３ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（２７８ｇ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）中懸濁液に、０℃で２，４−ジメトキシベンジルアミン（１９３ｇ、１．１５４ｍｏｌ）を２０分かけて加えた。室温で２時間撹拌した後、これを濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。母液をステップ２に直接使用した。
【０２６１】
ステップ２：２−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。
Hubschwerlen, C. and Schmid, G. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 2206-2209により記載されている手順に従って調製した。ステップ１からの粗製の母液にＴＥＡ（３２２ｍＬ、２．３１ｍｏｌ）を加えた後、これを０℃に冷却し、続いて２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセチルクロリド（２８４．３ｇ、１．２７２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液を３０分間かけて加えた。混合物を室温に加温し、さらに１６時間撹拌し、その後、これを水（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物（６３１ｇ、推定定量的）を淡黄色固体として得た。精製したサンプルの１Ｈ  ＮＭＲ（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、４０〜６０％）は文献に報告されているデータと等しく一致した。
【０２６２】
ステップ３：（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）アゼチジン−２−オン。
粗製の２−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６３１ｇ、１．１４３ｍｏｌ、ステップ２から推定定量的転化）のＥｔＯＨ（８．２Ｌ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２３５ｍＬ、５０〜６０％、約４ｍｏｌ）を２０分かけて加えた。得られた混合物を３時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）中でスラリー化し、濾過し、水（２×１Ｌ）で洗浄した。
【０２６３】
ステップ４：ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
０℃に冷却したステップ３からの粗製の有機溶液（ＥｔＯＡｃ、４Ｌ）に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２．０５Ｌ）を、続いてクロロギ酸ベンジル（２０５ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。室温で２時間撹拌した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＭｅＯＨ（２Ｌ）で処理し、濾過し、ＭｅＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄して、純粋な標題化合物（１５５ｇ）を白色固体として得た。母液を−２０℃に１２時間冷却し、得られた沈殿物を濾取して、４ステップで合わせて収率４５％にてさらに標題化合物（９０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．１（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ステップ５：ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２６７ｇ、０．５６７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３Ｌ）中溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３．６ｇ、０．２２９ｍｏｌ）の水（０．７５Ｌ）中溶液を加えた。２層を７０℃に１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝７に中和し、真空で濃縮した。得られた混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（２４０ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．１（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ステップ６：ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ホルミル−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２４０ｇ、０．５５７ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４．５Ｌ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３２ｇ、０．６１７ｍｏｌ）の水（１．１２５Ｌ）中溶液を加え、２層を５０℃に２時間加熱し、その後、これを室温に冷却し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（２１８ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．０（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 2H), 4.90 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
【０２６６】
ステップ７：ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ホルミル−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２１８ｇ、０．５４６ｍｏｌ）のＤＣＭ：ＭｅＯＨの混合物（４：１、２．２５Ｌ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４１．３ｇ、１．０９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、これを冷水（１Ｌ）で３０分間クエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（２０８ｇ、９５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．２（Ｍ＋１）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 2H), 5.82 (bd, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 3H), 4.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H).
【０２６７】
中間体Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート
【０２６８】
【化３７】
2017510580.tif 000041
ステップ１：ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
Mastalerz et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1190に従って調製した。中間体Ｇ（２０８ｇ、０．５２９ｍｏｌ）のＡＣＮ（４Ｌ）中溶液に、過硫酸カリウム（２４３ｇ、０．８９９ｍｏｌ）を、続いてリン酸二カリウム（１４７．４ｇ、０．８４６ｍｏｌ）の水（２Ｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を９０℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ、２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５０〜１００％）により精製して、標題化合物（８６ｇ、６５％）を白色固体として得た。分析データは、文献に報告されているデータと等しく一致した。
【０２６９】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−アモニウムアセテート。
ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ担持Ｃ（１０％含水、２．５ｇ）を、続いてＡｃＯＨ（１１．４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気しＨ２で再度充填し（３回）、最終圧を５０ｐｓｉにした。これを室温で２時間撹拌し、次いで排気し、セライト上で濾過し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物（２２ｇ）を薄茶褐色油状物として得、これをステップ３に直接使用した。
【０２７０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（８５ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃で（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−アモニウムアセテート（２２ｇ、１００ｍｍｏｌ、ステップ２から推定定量的）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、続いてＤＩＰＥＡ（５２．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、さらに１６時間撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２５〜１００％）により精製して、粗製の標題化合物（４４ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６．１（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.43 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.86 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (9H, s).
【０２７１】
中間体Ｉ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（５０ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）および２，２’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド（５４．２ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中懸濁液に、トリフェニルホスフィン（４４．３ｇ、１６８．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（２２．７ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、中間体Ｈの調製に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９．０（Ｍ＋１）。
【０２７２】
中間体Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート
【０２７３】
【化３８】
2017510580.tif 000042
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヨードメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｈ（４４．０ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４３．７ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１１．４ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ヨウ素（４２．３ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。室温で１６時間撹拌した後、これをＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液、２００ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２５〜７５％）により精製して、標題化合物（３３ｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３８．０（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲデータは、ＷＯ２０１２０７３１３８（Ａ１）に記載されているデータと等しく一致した。
【０２７４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヨードメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２４．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（１０．５ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）を、続いてテトラブチルアンモニウムアジド（１３．９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、さらに１６時間撹拌し、その後、これを氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７．０ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５１．０（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲデータは、ＷＯ２０１２０７３１３８（Ａ１）に記載されているデータと等しく一致した。
【０２７５】
中間体Ｋ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
【０２７６】
【化３９】
2017510580.tif 000043
中間体Ｊ（５００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＳＯ３・ＤＭＦ（１．３８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７になるまで水、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（５００ｍｇ、８７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２９．８５（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.27 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.37 - 5.13 (m, 1H), 3.83 - 3.54 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 7H).
【０２７７】
中間体Ｌ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート
【０２７８】
【化４０】
2017510580.tif 000044
中間体Ｊ（１７．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、窒素下でＰｄ担持Ｃ（１０％、含水、２．０ｇ）を加えた。混合物を排気しＨ２で再度充填し（３回）、最終圧を５０ｐｓｉにした。これを室温で２時間撹拌し、次いで排気し、セライト上で濾過し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物（１５．５ｇ、９６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７．１（Ｍ−１）。１Ｈ  ＮＭＲデータは、ＷＯ２０１２０７３１３８（Ａ１）に記載されているデータと等しく一致した。
【０２７９】
中間体Ｍ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブタ−３−イン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２８０】
【化４１】
2017510580.tif 000045
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、続いて４−ブロモ−１−ブチン（０．３９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で６時間加熱し、室温にし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物（０．５５ｇ、８６％）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．１０（Ｍ＋１）。方法２分Ｌｏｗｐ。
【０２８１】
中間体Ｎ：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）エタンアミニウムブロミド
【０２８２】
【化４２】
2017510580.tif 000046
ステップ１：２−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド
０℃に冷却したブロモアセチルブロミド（２．１ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、激しく撹拌を維持しながらプロパルギルアミン（０．５７ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を５分間かけて滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、固体を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、標題化合物（１．３ｇ、７２％）を灰白色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．２（Ｍ＋１）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (brs, 1H), 4.09 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.28 (t, J = 2.6 Hz, 1H).
【０２８３】
ステップ２：Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）エタンアミニウムブロミド。
２−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、トリメチルアミン（ＭｅＯＨ中３０％、５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をエーテルで摩砕して、標題化合物（７８０ｍｇ、９７％）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１５５．１（Ｍ＋１）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 9H), 2.09 (s, 1H).
【０２８４】
中間体Ｏ：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド
【０２８５】
【化４３】
2017510580.tif 000047
２−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド（０．７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．６６ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をエーテル−ペンタンで摩砕して、標題化合物（０．３８ｇ、４９％）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．１５（Ｍ＋１）；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 8H), 2.15 (s, 3H).
【０２８６】
中間体Ｐ：４−エチニル−１−メチルピリジン−１−イウムトリフルオロメタンスルホネート
【０２８７】
【化４４】
2017510580.tif 000048
Rubinsztajn, et, al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 14, 1821-1824に従って調製した。４−エチニルピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＮａＨＣＯ３溶液（水溶液、飽和、１０ｍＬ）をゆっくり加えた。５分間撹拌した後、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、高真空に１０分間供した。粗製の残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、メチルトリフレート（４５０μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で３０分間撹拌した後、エーテルを加え、沈殿物を集め、乾燥して、標題化合物（８７０ｍｇ、９１％）を薄茶褐色固体として得た。分析データは、文献に報告されている値と同一であった。
【０２８８】
中間体Ｑ：４−エチニル−１，３−ジメチルピリジン−１−イウムトリフルオロメタンスルホネート
【０２８９】
【化４５】
2017510580.tif 000049
ステップ１：３−メチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン。
４−ブロモ−３−メチルピリジン塩酸塩（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱気済み、８０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化銅（４５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間脱気した後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（８３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（６．１０ｍＬ、４３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１０％）により精製して、標題化合物（３．９５ｇ、８７％）を透明だが暗色油状物として得た。
【０２９０】
ステップ２：４−エチニル−３−メチルピリジン。
ＷＯ２０１３／０２８５９０に記載されている方法に従って調製した。４−エチニル−３−メチルピリジン（３．７９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２０〜４０％）により精製して、標題化合物（１．７０ｇ、７２％）を灰白色固体として得た。
【０２９１】
ステップ３：４−エチニル−１，３−ジメチルピリジン−１−イウムトリフルオロメタンスルホネート
Rubinsztajn et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 14, 1821-1824に従って調製した。４−エチニル−３−メチルピリジン（４２０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でメチルトリフレート（４５０μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で３０分間撹拌した後、エーテルを加え、沈殿物を集め、乾燥して、標題化合物（８６３ｍｇ、８６％）を薄茶褐色固体として得た。
【０２９２】
中間体Ｒ：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート
【０２９３】
【化４６】
2017510580.tif 000050
Ｎ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（１．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：ＭｅＯＨの混合物（４：１、１０ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルアジド（２．０ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に１６時間加熱し、その後、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．０ｇ、９９％）を薄黄色油状物として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．９（Ｍ−１）。
【０２９４】
中間体Ｓ：
【０２９５】
【化４７】
2017510580.tif 000051
ステップ１：ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヨードメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
中間体Ｇ（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、０℃でヨウ素（１９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。室温で４時間撹拌した後、これを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、１６時間撹拌し、その後、これを濾過し、次いでアセトンおよびＭｅＯＨで洗浄して、標題化合物（９．８ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．８（Ｍ＋１）。
【０２９６】
ステップ２：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヨードメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（５．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（２．７３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、続いてテトラブチルアンモニウムアジド（３．６２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加えた。室温で１６時間撹拌した後、これを濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２％）により精製して、標題化合物（３．４ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０２９７】
ステップ３：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（３．００ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１：１、６ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート（２．１９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（２．０１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、水を加え、その後、固体を濾取した。濾過ケーキをＤＣＭ中に懸濁し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（推定定量的）を薄黄色固体として得た。
【０２９８】
ステップ４：ステップ３からの生成物（７．０６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、過硫酸カリウム（３．８２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、続いてリン酸二カリウム（３．０８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を９０℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、真空で濃縮した。粗製の残留物をヘキサンおよびアセトンで洗浄して、標題化合物（１．７２ｇ、２ステップで５７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．１（Ｍ＋１）。
【０２９９】
中間体Ｔ
【０３００】
【化４８】
2017510580.tif 000052
ステップ１：光延反応の一般手順に従った。中間体Ｇ（５．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート（２．９７ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２〜５％）により精製して、標題化合物（１２．６ｇ、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含んでいた）を白色泡状物として得た。
【０３０１】
ステップ２：ステップ１からの生成物（１２．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液に、過硫酸カリウム（６．７６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびリン酸二カリウム（５．４４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を９０℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．２３ｇ、２ステップで４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．９（Ｍ−１）。
【０３０２】
中間体Ｕ：
【０３０３】
【化４９】
2017510580.tif 000053
ステップ１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
中間体Ｇ（５．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．８３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（３．０３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を使用し、光延反応の一般手順に従った。１６時間撹拌した後、生成した沈殿物を濾過し、標題化合物（５．６７ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３０４】
ステップ２：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（４．４０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５：１、６０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物（定量的）を白色固体として得た。
【０３０５】
ステップ３：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（８．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１３：１、４３ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（オキシラン−２−イルメチル）カルバメートを加えた。１６時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２〜１０％）により精製して、標題化合物（２．２ｇ、４６％）を白色泡状物として得た。
【０３０６】
ステップ４：ステップ３からの生成物（２．２０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＣＤＩ（１．１２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で２時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１〜５％）により精製して、標題化合物（２．１０ｇ、９１％）を白色泡状物として得た。
【０３０７】
ステップ５：ステップ４からの生成物（２．１０ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、過硫酸カリウム（１．８９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびリン酸二カリウム（１．５２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を９０℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２〜５％）により精製して、標題化合物（６６０ｍｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．０９（Ｍ＋１）。
【０３０８】
中間体Ｖ：
【０３０９】
【化５０】
2017510580.tif 000054
ステップ１：（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール。
プロパルギルアルコール（１１．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（３４．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃に１６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。粗製の化合物を以下のステップにそのまま使用した。
【０３１０】
ステップ２：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール。
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノール（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（２０．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３３．３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、５〜３０％）により精製して、標題化合物（３０．２ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。
【０３１１】
ステップ３：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（０．９４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．７４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．５７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２０〜３０％）により精製して、標題化合物（１．２５ｇ、８９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９４．３（Ｍ−１）。
【０３１２】
ステップ４：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．７３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＨＰＯ４（０．８４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。９０℃で１時間撹拌した後、さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（０．２３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃でさらに２時間加熱した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１〜３％）により精製して、標題化合物（０．４４ｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋１）。
【０３１３】
ステップ５：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１０．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２６．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくり加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１〜５％）により精製して、標題化合物（６．８ｇ、８５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．０（Ｍ＋１）。
【０３１４】
ステップ６：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−２−オン。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１．５４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．５１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。粗製物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１２分、ｍ／ｚ＝１９８．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３１５】
中間体Ｗ：３−（アンモニオメチル）−１−メチルピリジン−１−イウムクロリド
【０３１６】
【化５１】
2017510580.tif 000055
ステップ１：Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド
Plater et al. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1633に従って調製した。ピリジン−３−イルメタンアミン（９．４２ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）の水（１０３ｍｌ）中溶液に、内温が２５℃を超えない速度で撹拌しながら、無水酢酸（１０．４７ｍｌ、１１１ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。さらに１８時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、次いでトルエン（３回）と共蒸発させて、標題化合物（１４．２２ｇ、定量的）を透明油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１２分、ｍ／ｚ＝１５１．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 2H) 7.65 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H) 7.30-7.24- (m, 1 H) 6.59-6.49 (m, 1 H) 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 2.02 (s, 3H).
【０３１７】
ステップ２：３−（アセトアミドメチル）−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（１３．８９ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、０℃でヨウ化メチル（８．１０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を１０分後に除去し、溶液を室温で１９時間撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、ステップ３に粗製物のまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１８分、ｍ／ｚ＝１６４．９（Ｍ＋）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91-8.87 (m, 2H) 8.58 (brs, 1H) 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H) 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 4.35 (s, 3H) 1.92 (s, 3H)
【０３１８】
ステップ３：３−（アンモニオメチル）−１−メチルピリジン−１−イウムクロリド
３−（アセトアミドメチル）−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（２６．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｎ、３０７ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）中懸濁液を、１００℃に３時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮した（浴温８０℃）。得られた赤色油状物を終夜で固化し、ＭｅＯＨで摩砕し、濾過して、標題化合物（８．７６ｇ、４９％）を灰白色固体として得た。濾液を赤色油状物に濃縮し、これを４日間静置した後、生成した固体を集め、冷ＭｅＯＨで洗浄して、２番目のクロップ（６．５ｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１１分、ｍ／ｚ＝１２３．０（Ｍ＋）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H) 9.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H) 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.45 (br s, 3H) 8.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H) 4.38 (s, 3H) 4.30 (s, 2H).
【０３１９】
上記記載した中間体および同一の方法により合成された同様の化合物は、本明細書にて提供された合成スキームにより式（Ｉ）の化合物を調製するために使用できる。続く実施例は式（Ｉ）の選択された化合物の合成を示し、式（Ｉ）の他の化合物に適用できる方法を提供する。
【実施例１】
【０３２０】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｌ（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、メチル−４−ブロモブチレート（２５μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中溶液を、撹拌しながら７０℃に１６時間加熱し、次いでその後、加熱を９０℃に上げた。６時間さらに加熱した後、これをＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ溶液（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５０〜１００％次いでＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ、０〜７％）により精製して、標題化合物（２１ｍｇ、１８％）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝５９５．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３２１】
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（７２５μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（４３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（１１１ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ溶液（５％水溶液）中に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物（５５ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝６７５．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。これをさらには精製せずにステップ３に使用した。
【０３２２】
ステップ３：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３２３】
【化５２】
2017510580.tif 000056
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（５５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７２０μＬ）およびＴＦＡ（３３３μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（６ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３５分、ｍ／ｚ＝５１９．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ7.17 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 14.7, 4.1 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 8.0, 4.8 Hz, 2H), 2.08 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
【実施例２】
【０３２４】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｌ（５００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２０４μｌ、０．９４９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３．２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中８０℃で３０分間加熱し、次いで室温で１２時間維持した。これをマイクロ波中１００℃に４５分間再度加熱し、次いで室温で１２時間維持し、その後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸ナトリウム（２Ｍ、水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜１００％次いでＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％）により精製して、標題化合物（１１１ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝６８５．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H) 5.57-5.50 (m, 1H) 4.09-4.01 (m, 1H) 3.77-3.61 (m, 3H) 3.09 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H) 2.87-2.71 (m, 3H) 1.56 (s, 6H) 1.53 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 0.86 (s, 9H) 0.03 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
【０３２５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
Seki et al. Synlett 1995, 609-611に従って調製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１１１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：ＮＭＰ（２．７：１、１．６２ｍＬ）中溶液に、フッ化アンモニウムフッ化水素酸塩（３７．０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を加えた。６５時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物（９２ｍｇ、９９％）を得た。粗製物をステップ３に直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ５７１．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３２６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ＰＣＴ国際特許出願２０１１０６１７６０に従って調製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（９２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０６μｌ）中溶液を、ＣＤＩ（１３１ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、標題化合物（９１ｍｇ、９５％）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３２７】
ステップ４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（９１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（容量：７６３μｌ）中溶液を、ＳＯ３・ＤＭＦ（２３４ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、９７％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝６７７．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３２８】
ステップ５：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３２９】
【化５３】
2017510580.tif 000057
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（５６９μｌ、７．３９ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３２分、ｍ／ｚ＝５２１．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 3H), 3.75-3.62 (m, 推定2H; 水により不明確), 3.60-3.51 (m, 推定1H; 水により不明確), 3.34 (dd, J = 14.6, 5.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
【実施例３】
【０３３０】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｌ（６５０ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）および（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−オキソエチル）カルバメート（３６５ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２．３ｍｌ）中溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３７７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、標題化合物（４３５ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝７９２．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 8.8, 5.3, 3.7 Hz, 1H), 3.11-2.97 (m, 2H),  2.76 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H),  2.63-2.52 (m, 3H),  1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
【０３３１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（４３５ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．７５ｍＬ）中溶液を、ピペリジン（１．１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、これをトルエンで希釈し、濃縮した（３回）。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２３８ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝５７０．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 2.81-2.51 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
【０３３２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５６μｌ）中溶液に、ＣＤＩ（９８ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（１０５μｌ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（７３ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。これをステップ４に粗製物のまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝５９６．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３３３】
ステップ４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（７３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６１３μｌ）中溶液を、ＳＯ３・ＤＭＦ（９４ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（９９ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝６７６．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３３４】
ステップ５：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３３５】
【化５４】
2017510580.tif 000058
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（９９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．４７ｍＬ）およびＴＦＡ（５６６μｌ、７．３５ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（４．８ｍｇ）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５２０．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 14.5, 4.7 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 推定1H; 水により不明確), 3.25 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 推定2H; 水により不明確), 3.17 (ddd, J=16.7, 8.6, 6.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
【実施例４】
【０３３６】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：７５ｍＬの圧力容器に、中間体Ａ（１．５０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ（１．１０８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７３３ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５６４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を仕込み、次いで撹拌しながら７０℃に加熱した。３時間後、さらに中間体Ｂ（１．１０８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７３３ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３９４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。合計８時間加熱した後、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物を同一スケールおよび手順の別のサンプルと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ、０〜３０％）により精製して、２Ｈ−テトラゾール異性体（２．１５ｇ、６０％）および１Ｈ−テトラゾール異性体（４４３ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。Ａ−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝５８２．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；Ｂ−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝５８２．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３３７】
ステップ２：Mastalerz et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1190に従って調製した。ステップ１からの２Ｈ−テトラゾール異性体（２．１５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ：水（２：１、６１．５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．４０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＨＰＯ４（８３７ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃に１．５時間加熱し、その後、さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１６７ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で３．５時間さらに加熱した後、これをＡＣＮで希釈し、真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ、５０％）により精製して、標題化合物（７８５ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, ACN-d3) δ 7.49-7.30 (m, 5H), 6.76 (br s, 1H), 6.55-6.41 (m, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.03-5.21 (m, 3H), 4.88-4.71 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 3H), 4.39-4.24 (m, 1H), 1.50-1.35 (m, 9H).
【０３３８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメート。
Malmstrom et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 5293に記載されている手順に従って調製した。ステップ２からの化合物（７８５ｍｇ、１．８１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５：１、６５ｍＬ）中溶液を、排気しアルゴンで再充填（２回）し、続いてＰｄ担持Ｃ（１０％、５８１ｍｇ）を加えた。系を排気しＨ２で再充填した（３回）。２１時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮し、トルエンで回収し、再度濃縮した（３回）。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３７分、ｍ／ｚ＝２９８．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３３９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（９３８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（５：１、８．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（９５３μＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液にｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメート（５４１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（５：１、８．５ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ、３０〜５０％）により精製して、標題化合物（８９７ｍｇ、７０％）を紫色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝７０９．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３４０】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（４３２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）で処理した。紫色溶液はその後、緑色になった。２０分撹拌した後、さらにＳＯ３・ＤＭＦ（４３２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２０分後、さらにＳＯ３・ＤＭＦ（４３２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、溶液をＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（１８５ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝７８９．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３４１】
ステップ６：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３４２】
【化５５】
2017510580.tif 000059
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１８５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．３４ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０８ｍＬ、１４．０６ｍｍｏｌ）を１．５時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５５．５ｍｇ、４５％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝５３３．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (br s, 3H), 7.34 (br s, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 1.38 (s, 3H) 1.34 (s, 3H).
【実施例５】
【０３４３】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（グアニジノメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３４４】
【化５６】
2017510580.tif 000060
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１１．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７６μＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６．２μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。トルエンを加え、これを再度濃縮した（３回）。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１１ｍｇ、４５％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５７５．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.04 (m, 5H), 6.74 (br s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.59-4.52 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【実施例６】
【０３４５】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：実施例４のステップ１において得られた適切な１Ｈ−テトラゾール異性体（４４２ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２８８ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１７２ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、１２．６ｍＬ）中９０℃で１．５時間使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（６２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（４２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに３．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＡＣＮで希釈し、真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ、５０％）により精製して、標題化合物（１７９ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３４６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメート。
ステップ１の生成物（１７９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ担持Ｃ（１０％、１３２ｍｇ）をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０：１、１３．８ｍＬ）中で２１時間使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３７分、ｍ／ｚ＝２９８．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３４７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（２１４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５３μＬ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＤＭＦ（５：１、３．６ｍＬ）中０℃で、続いてｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバメート（１２３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（４．３：１、３．７ｍＬ）中溶液を使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。室温で１時間撹拌した後、これを同一の後処理に供し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１７４ｍｇ、５９％）を薄紫色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝７０９．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３４８】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびＳＯ３・ＤＭＦ（２１６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）中室温で２０分間使用し、実施例４、ステップ４と同様の方法で調製した。同一の後処理に供して、標題化合物（１００ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝７８９．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３４９】
ステップ５：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３５０】
【化５７】
2017510580.tif 000061
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．２６ｍＬ）およびＴＦＡ（５８４μＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を１．５時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１８．７ｍｇ、２８％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.79-4.61 (m, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 1.36 (br s, 6H).
【実施例７】
【０３５１】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１、化合物１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ステップ１、化合物２：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
中間体Ａ（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（５２７ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４７０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中７０℃で４時間使用し、実施例４、ステップ１と同様の方法で調製した。さらなる試薬の添加は必要なかった。室温に冷却した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物１（６８０ｍｇ、７０％）および標題化合物２（２２１ｍｇ、２３％）を固体として得た。１−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；２−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝４６７．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３５２】
ステップ２：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１６４ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（９８ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、７．４ｍＬ）中９０℃で１．５時間使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、標題化合物（１１１ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝３１７．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.30 (m, 5H), 6.34 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 3H), 4.92 (dd, J = 14.3, 3.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 4.48-4.27 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
【０３５３】
ステップ３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−２−オン。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１１１ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ担持Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５：１、７．０ｍＬ）中で３時間使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１４分、ｍ／ｚ＝１８３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３５４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１３０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５８μＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＤＭＦ（２：１、３．０ｍＬ）中０℃で、続いて（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−２−オン（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（２：１、３．０ｍＬ）中溶液を使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。室温で１時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１７９ｍｇ、９９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝５９４．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３５５】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１７９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびＳＯ３・ＤＭＦ（４６２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中室温で１時間使用し、実施例４、ステップ４と同様の方法で調製した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝６７４．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３５６】
ステップ６：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（２０３ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．３９ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を２時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３７ｍｇ、２４％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３５分、ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.03 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.08-4.97 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
【実施例８】
【０３５７】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２２１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１７９ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１０７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、７．９ｍＬ）中９０℃で１．５時間使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（３８．４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（２１．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、標題化合物（９７ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝３１７．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３５８】
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−２−オン。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ担持Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５：１、３．０ｍＬ）中で３時間使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１１分、ｍ／ｚ＝１８３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３５９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１３０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５８μＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＤＭＦ（２：１、３．０ｍＬ）中０℃で、続いて（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−２−オン（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（２：１、３．０ｍＬ）中溶液を使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。室温で１時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１３３ｍｇ、７４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝５９４．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３６０】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１３３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＳＯ３・ＤＭＦ（３４３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．２４ｍＬ）中室温で１時間使用し、実施例４、ステップ４と同様の方法で調製した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝６７４．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３６１】
ステップ５：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３６２】
【化５８】
2017510580.tif 000062
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１５１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．２４ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０４ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）を２時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１４．４ｍｇ、１１％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.04 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.76-4.54 (m, 推定2H; 溶媒により不明確), 2.48 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
【実施例９】
【０３６３】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、中間体Ａ（２５０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（５４ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を仕込み、次いで撹拌しながら７０℃に加熱した。４時間後、さらに１，２，４−トリアゾール（５４ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を続けた。合計７時間加熱後、これを室温に冷却し、ＤＣＭ／ブラインで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。トルエンを加え、これを真空で濃縮した（４０℃浴）。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ヘプタン、５０％）により精製して、標題化合物（１５６ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４５２．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３６４】
ステップ２：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
９０℃で２時間加熱しながら、ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１０１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（８５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（５０．７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、６１．５ｍＬ）中で使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（１８．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１０．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間加熱した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（１８．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１０．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間加熱した。これをＡＣＮで希釈し、真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。混合物を水／ＤＣＭで希釈し、次いでＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％）により精製して、標題化合物（３８ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝３０２．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, ACN-d3) δ 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 4H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.18-5.01 (m, 3H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.21 (q, J = 5.4 Hz, 1H).
【０３６５】
ステップ３：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノアゼチジン−２−オン。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（３８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ黒（６．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、続いてギ酸（３３９μＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。溶液を凍結乾燥し、粗製物を引き続くステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１４分、ｍ／ｚ＝１６８．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３６６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００μＬ）中スラリー液に、０℃でＤＩＰＥＡ（８８μＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（７２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。数滴のＤＭＦを加えて混合物を均一にした。得られた溶液に（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノアゼチジン−２−オン（２１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。１．５時間撹拌した後、これを水／ＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（４７ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝５７９．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３６７】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（７６０μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（４４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（１１６ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝６５９．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３６８】
ステップ６：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３６９】
【化５９】
2017510580.tif 000063
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（５０．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７６０μＬ）およびＴＦＡ（３５１μｌ、４．５６ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１４．８ｍｇ、３４％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５０３．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H) 1.41 (s, 3H).
【実施例１０】
【０３７０】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（３．１０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）カルバメート（１．９２６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．１６５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中でスラリー化し、撹拌しながら７０℃に加熱した。３時間後、さらにｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）カルバメート（１．９２６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（７７７ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに４時間加熱し、その後、これをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ヘプタン、０〜７０％）により精製して、５−置換異性体（３７５ｍｇ、１０％）と共に３−置換異性体（１．１６ｇ、３１％）を得た。Ａ−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；Ｂ−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；B-1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.29 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49-6.37 (m, 2H), 5.25-5.04 (m, 3H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.43-4.22 (m, 3H), 4.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90-3.71 (m, 7H), 1.36-1.51 (m, 9H).
【０３７１】
ステップ２：９０℃で１．５時間加熱しながら、ステップ１からの３−置換異性体（１．１６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（７５６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（４５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、３３．３ｍＬ）中で使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（１６２ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに３．５時間加熱し、その後、これを真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ、０〜１００％）により精製して、標題化合物（４１６ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７１分、ｍ／ｚ＝４３１．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, ACN-d3) δ8.08 (s, 1H), 7.49-7.25 (m, 5H), 6.82-6.60 (m, 2H), 5.81-5.62 (m, 1H), 5.21-5.03 (m, 3H), 4.48-4.07 (m, 6H), 1.46-1.33 (m, 9H).
【０３７２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）カルバメート。
Malmstrom et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 5293に記載されている手順に従って調製した。ステップ２の生成物（４１６ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５：１、３２．２ｍＬ）中溶液を、排気しアルゴンで再充填（２回）し、続いてＰｄ担持Ｃ（１０％、１０３ｍｇ）を加えた。系を排気しＨ２で再充填した（３回）。２１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２８２μＬ）を加えた。さらに４時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮し、トルエンで回収し、再度濃縮した（３回）。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３３分、ｍ／ｚ＝２９７．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３７３】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（４７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（１２：１、６．５ｍＬ）中スラリー液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５０５μＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（４４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液にｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）カルバメート（２８６ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（１４：１、７．５ｍＬ）中溶液を加えた。１時間撹拌した後、これを水／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ、７０％）により精製して、標題化合物（４２８ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝７０８．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３７４】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（４３３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝７８８．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３７５】
ステップ６：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３７６】
【化６０】
2017510580.tif 000064
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（２２３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．８９ｍＬ）およびＴＦＡ（１．３１ｍｌ、１６．９８ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（９９ｍｇ、６５％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (br s, 3H), 7.32 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 1.36 (s, 3H) 1.43 (s, 3H).
【実施例１１】
【０３７７】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（グアニジノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３７８】
【化６１】
2017510580.tif 000065
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１０．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４７０μＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。トルエンを加え、これを再度濃縮した（３回）。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１６ｍｇ、５２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５７４．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H),  7.31 (br s, 3H), 6.74 (br s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 1.35 (s, 3H) 1.41 (s, 3H).
【実施例１２】
【０３７９】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：９０℃で１．５時間加熱しながら、実施例１０中ステップ１からの５−置換異性体（３６１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２３５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１１５ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、１０．４ｍＬ）中で使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（２３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、さらに３．５時間加熱し、その後、これを真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ、０〜１００％）により精製して、標題化合物（１５５ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７１分、ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３８０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）カルバメート。
実施例７、ステップ３に従って調製した。ステップ１の生成物（１３４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５：１、１０．４ｍＬ）中溶液を、排気しアルゴンで再充填（２回）し、続いてＰｄ担持Ｃ（１０％、３３ｍｇ）を加えた。系を排気しＨ２で再充填した（３回）。２１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２８２μＬ）を加えた。さらに４時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮し、トルエンにで回収し、再度濃縮した（３回）。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３８分、ｍ／ｚ＝２９７．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３８１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１６０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（３０：１、３．１ｍＬ）中スラリー液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液にｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（９２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（３０：１、３．１ｍＬ）中溶液を加えた。１時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ブラインで回収した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ、７０％）により精製して、標題化合物（１２８ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝７０８．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３８２】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１２８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（２７７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理した。２０分間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝７８８．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３８３】
ステップ５：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３８４】
【化６２】
2017510580.tif 000066
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１４３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．８１ｍＬ）およびＴＦＡ（８３７μｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、６２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２８分、ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.40 (br s, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.59-7.27 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 1H), 1.37 (s, 6H).
【実施例１３】
【０３８５】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（グアニジノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３８６】
【化６３】
2017510580.tif 000067
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１０．９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４７０μＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。トルエンを加え、これを再度濃縮した（３回）。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１３ｍｇ、４２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分、ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96-7.78 (m, 1H), 7.41-6.96 (m, 5H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.62-4.42 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 1H), 1.38 (s, 3H) 1.34 (s, 3H).
【実施例１４】
【０３８７】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート。
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（８６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８５５ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（７４６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．９ｍＬ）中でスラリー化し、撹拌しながら８０℃に加熱した。４時間後、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（３０４ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 6H), 7.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
【０３８８】
ステップ２：ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート。
９０℃で１．５時間加熱しながら、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（３６１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２２５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１３５ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、９．９ｍＬ）中で使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（２６．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間加熱し、その後、これを濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、標題化合物（１５７ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝３２８．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３８９】
ステップ３、化合物１：１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
ステップ３、化合物２：１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン。
実施例７、ステップ３に従って調製した。ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１５７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５：１、４．８ｍＬ）中溶液を、排気しアルゴンで再充填（２回）し、続いてＰｄ担持Ｃ（１０％、３３ｍｇ）を加えた。系を排気しＨ２で再充填した（３回）。３時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
【０３９０】
ステップ４、化合物１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ステップ４、化合物２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（１：１、１．４ｍＬ）中スラリー液に、０℃でＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（６３．７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、得られた溶液に１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）ピペリジン−２−オン（９０ｍｇ、約０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００μＬ）中混合物溶液を加えた。１時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで回収し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物１（５４ｍｇ）および標題化合物２（３０ｍｇ）を得た。１−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝６０５．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；２−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝６０９．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３９１】
ステップ５：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（４９３μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（１５１ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝６８９．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３９２】
ステップ６：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３９３】
【化６４】
2017510580.tif 000068
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（３４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４９４μＬ）およびＴＦＡ（２２８μｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５．２ｍｇ、１７％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝５３３．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.02 (s, 1H), 5.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.59-4.48 (m, 1H), 3.61 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.34-2.13 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 4H), 1.39 (br s, 6H).
【実施例１５】
【０３９４】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０３９５】
【化６５】
2017510580.tif 000069
ステップ１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（８９３μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（５４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（２０５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝６８５．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３９６】
ステップ２：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（６１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８９１μＬ）およびＴＦＡ（４１２μｌ、５．３５ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（９．６ｍｇ、１９％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝５２９．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 14.5, 8.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
【実施例１６】
【０３９７】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノアゼチジン−２−オン。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ担持Ｃ（１０％、１２５ｍｇ）をＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（４：１、８．３ｍＬ）中で３時間使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１３分、ｍ／ｚ＝１６８．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３９８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（１２９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（１：１、３ｍＬ）中スラリー液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１５７μＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、得られた溶液に、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノアゼチジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を加えた。２時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで回収し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１００ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝５８０．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０３９９】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（３９６ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝６６０．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４００】
ステップ４：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４０１】
【化６６】
2017510580.tif 000070
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１１４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．７ｍＬ）およびＴＦＡ（８００μｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（４６ｍｇ、４６％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４２分、ｍ／ｚ＝５０４．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (br s, 2H), 8.10 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.28 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【実施例１７】
【０４０２】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）酢酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）アセテート。
（Ｚ）−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１０８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．７ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１４１μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、得られた溶液に、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノアゼチジン−２−オン（５０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を加えた。１時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１０６ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４０３】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）アセテート（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（２７８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７１分、ｍ／ｚ＝６３１．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４０４】
ステップ３：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）酢酸。
【０４０５】
【化６７】
2017510580.tif 000071
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（９７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５４ｍＬ）およびＴＦＡ（７１１μｌ、９．２３ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２２．７ｍｇ、２２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２８分、ｍ／ｚ＝４７５．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 4.69-4.49 (m, 4H), 4.36 (dt, J = 7.4, 4.9 Hz, 1H).
【実施例１８】
【０４０６】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（Yamawaki et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 15, 6716-6732に従って調製した）（１５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（１：１、２．８ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１４６μＬ、０．８３７ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、得られた溶液に、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノアゼチジン−２−オン（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を加えた。１時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１４７ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝６８７．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４０７】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（２．１４ｍＬ）中のベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１４７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（３２８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝７６７．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４０８】
ステップ３：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０４０９】
【化６８】
2017510580.tif 000072
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１６４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．１４ｍＬ）およびＴＦＡ（９８９μｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５０ｍｇ、４１％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分、ｍ／ｚ＝５０１．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 14.5, 4.3 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.33 (ddd, J = 7.4, 5.5, 4.3 Hz, 1H), 1.34-1.27 (m, 4H).
【実施例１９】
【０４１０】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート。
中間体Ｔ（１．２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ担持Ｃ（１０％、８３０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（５：１、２４ｍＬ）中で１９時間使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４１分、ｍ／ｚ＝２９７．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４１１】
ステップ２：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（Yamawaki et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 15, 6716-6732に従って調製した）（１．５０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温に加温した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート（８２７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＤＭＦ（１．７：１、１２．７ｍＬ）中溶液。１時間撹拌した後、これをＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜９０％）により精製して、標題化合物（１．９２ｇ、８４％）を紫色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝８１６．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４１２】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１．９２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（３．６０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（１．９８ｇ、９４％）を紫色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝８９６．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４１３】
ステップ４：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−シクロプロパンカルボン酸。
【０４１４】
【化６９】
2017510580.tif 000073
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１．９８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１８．４ｍＬ）およびＴＦＡ（１０．２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物の半量を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３００ｍｇ、約５０％）を灰白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分、ｍ／ｚ＝５３０．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.69 (s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 5.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.93-4.78 (m, 2H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 2H).
【実施例２０】
【０４１５】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（グアニジノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−シクロプロパンカルボン酸。
【０４１６】
【化７０】
2017510580.tif 000074
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−シクロプロパンカルボン酸（５８２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、０℃でピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（３２２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５４ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶液をトルエン（６０ｍＬ）で希釈すると、濃厚油状物が分離してきた。最上層をデカントし、残った油状物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、３７％）を灰白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５７２．２（Ｍ＋Ｈ）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.59 (s, 1H), 6.99 (br s, 1H), 5.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.91-4.75 (m, 推定2H; 残存溶媒ピークで不明確), 4.70 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H), 1.05 (br s, 2H).Ｅ−異性体も得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３３分、ｍ／ｚ＝５７２．２（Ｍ＋Ｈ）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.58 (s, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.84 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 1.33-1.08 (m, 4H). .
【実施例２１】
【０４１７】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）酢酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）アセテート。
（Ｚ）−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１１８ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝５６９．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４１８】
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（２．１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）アセテート（１１８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（１５９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝６４９．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４１９】
ステップ３：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）酢酸。
【０４２０】
【化７１】
2017510580.tif 000075
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（１３５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．０４ｍＬ）およびＴＦＡ（８０１μｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２５ｍｇ、２３％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２５分、ｍ／ｚ＝４９３．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 6.86 (s, 1H) 5.24 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H) 4.62 (s, 2H) 4.20-4.11 (m, 3H) 3.72-3.63 (m, 2H) 3.40-3.31 (m, 推定2H; 水により不明確).
【実施例２２】
【０４２１】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（８５４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ（３２４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７８５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．９ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８３２μＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、これを水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインを水層に加え、これをＥｔＯＡｃ（３回）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１．０９ｇ、９７％）をベージュ色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝７０５．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４２２】
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中のベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１．００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、０℃にてＳＯ３・ＤＭＦ（４４８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、溶液を氷冷ブライン中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝７８５．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４２３】
ステップ３：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０４２４】
【化７２】
2017510580.tif 000076
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（１．１０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７．０ｍＬ）およびＴＦＡ（５．３９ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。室温で１時間後、さらにＴＦＡ（３．２４ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＤＣＭで希釈し、さらに３０分後、真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１７８ｍｇ、２３％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝５１８．９（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 6.92 (s, 1H) 5.23 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H) 4.12-4.23 (m, 3H) 3.72-3.62 (m, 推定2H; 水により不明確) 3.61-3.52 (m, 推定1H; 水により不明確) 3.26 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H) 1.36 (s, 4H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.23 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.44 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89-3.73 (m, 3H), 3.54 (dd, J = 14.9, 4.9 Hz, 1H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H).
【実施例２３】
【０４２５】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｌ（５００ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−プロピレンオキシド（９９６μｌ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍｌ）中溶液を、室温で１６時間撹拌し、その後、沈殿物が観測された。さらに（Ｒ）−プロピレンオキシド（３３２μｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間後、さらに（Ｒ）−プロピレンオキシド（５００μｌ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１８５ｍｇ、３３％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４２６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１８５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．１６ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２５７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ、０〜１００％）により精製して、標題化合物（８１ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝６１１．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４２７】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（１．３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（８１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（２０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０分撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝６９１．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４２８】
ステップ４：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸
【０４２９】
【化７３】
2017510580.tif 000077
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（Ｒ）−５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（９２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．３３ｍＬ）およびＴＦＡ（６１５μＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１８．６ｍｇ、２３％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝５３５．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 4.15 (q,  J = 6.0 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【実施例２４】
【０４３０】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（グアニジノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４３１】
【化７４】
2017510580.tif 000078
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（３０．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１６．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５４８μｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８．３μｌ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１７．５ｍｇ、４９％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝５９２．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.97 (s, 1H), 5.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.74 (dtd, J = 9.3, 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 9.2, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 15.0, 9.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 15.5, 3.2 Hz, 1H), 3.47-3.34 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
【実施例２５】
【０４３２】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｒ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバメート。
中間体Ｕ（１．１６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ担持Ｃ（１０％、２４６ｍｇ）をＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５：１、３ｍＬ）中で１９時間使用し、実施例４、ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
【０４３３】
ステップ２：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１．２９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９０９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：ＤＣＭ（３：１、９．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（（Ｒ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバメート（７１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ：ＤＣＭ（１：１、９ｍＬ）中溶液として、続いてＤＭＦ（１．５ｍＬ）洗液を加えた。室温で１．２時間後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（５％水溶液）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５〜９０％）により精製して、標題化合物（１．３５７ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝８３４．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４３４】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（８．１ｍＬ）中のベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１．３５７ｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）を、０℃にてＳＯ３・ＤＭＦ（７４８ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ／ＬｉＣｌ（５％水溶液）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝９１４．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４３５】
ステップ４：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−シクロプロパンカルボン酸。
【０４３６】
【化７５】
2017510580.tif 000079
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（７２５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８．０ｍＬ）およびＴＦＡ（３．７ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２３１ｍｇ、５２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４１分、ｍ／ｚ＝５４８．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.22 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 4.68 (tdd, J = 9.0, 5.8, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 9.3, 5.9, 3.6 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.8 Hz, 推定1H; 水により不明確), 3.61 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 推定1H; 水により不明確), 3.41 (dd, J = 14.7, 9.0 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 14.7, 3.7 Hz, 1H), 3.25-3.05 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 4H). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.70 (ddd, J = 9.2, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H).
【実施例２６】
【０４３７】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（グアニジノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−シクロプロパンカルボン酸。
【０４３８】
【化７６】
2017510580.tif 000080
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパン−カルボン酸（０．７９５ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（２３４．８ｍｇ、１．６０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１９時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１７７ｍｇ、３７％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４７分、ｍ／ｚ＝５９０．１（Ｍ＋Ｈ）方法２ｍ＿酸性＿極性；；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.24 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.23 (ddd, J = 9.0, 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 3H), 1.38-1.24 (m, 4H).
【実施例２７】
【０４３９】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート。
炭素担持パラジウム（８２３ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５：１、１６．８ｍＬ）中懸濁液に、中間体Ｓ（１．１１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。系を排気しＨ２で再充填した（３回）。１９時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（２０％、１００ｍＬ×３）で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物（７３０ｍｇ）を灰白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３７分、ｍ／ｚ＝２９７．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４４０】
ステップ２：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１．３２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中スラリー液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．０８ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を、続いてＨＡＴＵ（０．９８４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート（０．７３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＤＭＦ（１．７：１、９．６ｍＬ）中溶液として加えた。１．３時間撹拌した後、黄色から暗紫色への変色が観察され、その後、これをＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜９０％）により精製して、標題化合物（１．６２ｇ、８１％）を紫色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝８１６．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４４１】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１．５８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＳＯ３・ＤＭＦ錯体（２．９７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分撹拌した後、これをＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を紫色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝８９６．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４４２】
ステップ４：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−シクロプロパンカルボン酸。
【０４４３】
【化７７】
2017510580.tif 000081
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１．７４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１９．４ｍＬ）およびＴＦＡ（８．９５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。室温で３時間後、これを０℃に冷却し、さらにＴＦＡ（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、これを室温に加温した。室温でさらに１時間後、これを０℃に冷却し、さらにＴＦＡ（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温に再度加温した。室温でさらに１時間後、これをＤＣＭで希釈し、真空で濃縮した。粗製の残留物の半量を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、約２３％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２７分、ｍ／ｚ＝５３０．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.07 (s, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H) 5.42-5.31 (m, 1H), 4.88-4.74 (m, 推定2H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H),1.23-1.07 (m, 2H).
【実施例２８】
【０４４４】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（グアニジノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−シクロプロパンカルボン酸。
【０４４５】
【化７８】
2017510580.tif 000082
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパン−カルボン酸（５５９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（３１０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶液をトルエン（２０ｍＬ）で希釈すると、濃厚油状物が分離してきた。最上層をデカントし、残った油状物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２４０ｍｇ、３９％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２８分、ｍ／ｚ＝５７２．０（Ｍ＋Ｈ）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.09 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 推定1H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 4.55 (s, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H)..Ｅ−異性体も得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３２分、ｍ／ｚ＝５７２．０（Ｍ＋Ｈ）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 16.11, 7.70 Hz, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 1.86-2.08 (m, 1 H), 1.34-1.07 (m, 6 H).
【実施例２９】
【０４４６】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸。
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロプロパノエート。
Wright et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7345に従って調製した。５００ｍＬのガラス製ボンベに硫酸マグネシウム（４．２１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（４３．８ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁液に、激しく撹拌しながら硫酸（４８６μＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分撹拌した後、（Ｒ）−２−クロロプロパン酸（９５０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブタノール（４．２０ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）を加えた。ボンベを密封し、室温で１９時間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、１００ｍＬ）を注意深く加え、この時点で全ての固体は溶解していた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮（２０℃浴、５０ｍＢａｒ）して、標題化合物（１．３６ｇ、９４％）を薄ピンク色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H) 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 1.49 (s, 9H).
【０４４７】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート。
Yamawaki et al. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716に従って調製した。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（５１７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５７ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中スラリー液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロプロパノエート（５２２ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。スラリー液が粘稠性になった後、さらにＤＭＦ（４．５ｍＬ）を加えた。５日間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ溶液（５％水溶液、９０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜５０％）により精製して、標題化合物（３４８ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝３１４．０（Ｍ＋２３）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.81 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０４４８】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシ）プロパノエート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート（７３．３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（容量：５００μＬ）中溶液に、０℃でメチルヒドラジン（１３．５μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、固体を濾別し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を透明油状物として得た。
【０４４９】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−プロパノエート。
中間体Ｅ（６２．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシ）プロパノエート（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００μＬ）中溶液を加えた。６日間撹拌した後、酢酸（８．５μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。４日後、さらに酢酸（８．５μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間後、これを真空で部分的に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１０％）により精製して、標題化合物（２０．２ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝５６５．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４５０】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート（２０．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００μｌ）中溶液に、ＳＯ３・ＤＭＦ（５４．８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃ／ＬｉＣｌ（５％水溶液）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝６４５．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４５１】
ステップ６：（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸。
【０４５２】
【化７９】
2017510580.tif 000083
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（２３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３５７μＬ）およびＴＦＡ（１６５μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（７．９ｍｇ、３６％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４０分、ｍ／ｚ＝４８９．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.96-4.67 (m, 推定4H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【実施例３０】
【０４５３】
（Ｒ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸。
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロプロパノエート。
Wright et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7345に従って調製した。５００ｍＬのガラス製ボンベに硫酸マグネシウム（２１．７ｇ、１８１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１８２ｍＬ）を仕込んだ。この懸濁液に、激しく撹拌しながら硫酸（２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分撹拌した後、（Ｓ）−２−クロロプロパン酸（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、続いてｔｅｒｔ−ブタノール（２１．６ｍｌ、２２６ｍｍｏｌ）を加えた。ボンベを密封し、室温で１９時間撹拌し、その後、これを０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、３５０ｍＬ）を注意深く加え、この時点で全ての固体は溶解していた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮（２０℃浴、５０ｍＢａｒ）して、標題化合物（７．６４ｇ、９６％）を薄黄色油状物（純度９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲデータは、以前に調製したエナンチオマーと等しく一致した。
【０４５４】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート。
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３．７１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中スラリー液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロプロパノエート（４．３０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間撹拌した後、スラリー液を４０℃にさらに１６時間加熱し、この時点でこれをＥｔＯＡｃ／ＬｉＣｌ（５％水溶液）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（５．４５ｇ、８５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝３１３．９（Ｍ＋２３）方法２ｍ＿酸性。
【０４５５】
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシ）プロパノエート。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）プロパノエート（６９．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４７８μＬ）中溶液に、０℃でメチルヒドラジン（１２．８μＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、固体を濾別し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を透明油状物として得た。
【０４５６】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
中間体Ｆ（１１０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシ）プロパノエート（３８．５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２：１、６００μＬ）中溶液を、続いてＤＣＭ（４００μＬ）洗液を加えた。１６時間撹拌した後、これを真空で部分的に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ／水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝６４５．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４５７】
ステップ５：（Ｒ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸。
【０４５８】
【化８０】
2017510580.tif 000084
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１４１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．１９ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３５．５ｍｇ、２９％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４２分、ｍ／ｚ＝４８９．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81-4.52 (m, 推定4H; 溶媒ピークにより一部不明確), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【実施例３１】
【０４５９】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）−フェノキシ）プロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（ベンズヒドリルオキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンズイミドアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート。
（Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（ＷＯ２０１３１１０６４３に従って調製した、７２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノアゼチジン−２−オン（１５．７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５４μＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４４．８μＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（８２ｍｇ、８７％）をオリーブ色フィルムとして得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝９９２．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４６０】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（５００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（ベンズヒドリルオキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンズイミドアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（９９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（４５．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）で処理した。４０分間撹拌した後、さらにＳＯ３・ＤＭＦ（４５．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。１．３時間後、さらにＳＯ３・ＤＭＦ（４５．９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分間撹拌した後、溶液を氷冷ブライン中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝１０７３．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０４６１】
ステップ３：（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）−フェノキシ）プロパン酸。
【０４６２】
【化８１】
2017510580.tif 000085
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８５０μＬ）およびＴＦＡ（３２７μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１２ｍｇ、１７％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４１分、ｍ／ｚ＝７０６．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 9.40 (br s, 1H) 9.01 (br s, 1H) 8.53-8.71 (m, 1H) 8.41 (s, 1H) 7.92 (s, 1H) 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H) 7.21 (br s, 2H) 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.76 (s, 1H) 5.17-5.24 (m, 1H) 4.94 (d, J = 3.9 Hz, 1H) 4.46-4.53 (m, 2H) 4.37-4.45 (m, 1H) 4.25-4.32 (m, 1H) 3.88 (br s, 1H) 3.39 (br s, 4H) 2.92 (t, J = 11.5 Hz, 2H) 2.05-2.14 (m, 2H) 1.79 (d, J = 11.0 Hz, 2H).
【実施例３２】
【０４６３】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロブタンカルボン酸。
【０４６４】
【化８２】
2017510580.tif 000086
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝５１５．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 2H), 4.86-4.82 (m, 推定1H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 4.78-4.70 (m, 推定1H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 2.61-2.46 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H).
【実施例３３】
【０４６５】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（シアノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４６６】
【化８３】
2017510580.tif 000087
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝５４２．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.43-5.23 (m, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.47 (ddd, J = 8.71, 5.4, 3.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H).
【実施例３４】
【０４６７】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４６８】
【化８４】
2017510580.tif 000088
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝５１７．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
【実施例３５】
【０４６９】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４７０】
【化８５】
2017510580.tif 000089
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝５１７．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
【実施例３６】
【０４７１】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−（（４−（（１−メチルピロリジン−１−イウム−１−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
【０４７２】
【化８６】
2017510580.tif 000090
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝６００．３（Ｍ＋）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 15.1, 9.2 Hz, 1H), 4.69-4.53 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
【実施例３７】
【０４７３】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（カルバモイルオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４７４】
【化８７】
2017510580.tif 000091
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝５７６．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.59 (br s, 2H), 5.31 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 14.3, 3.2 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 14.2, 9.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 8.8, 5.5, 3.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
【実施例３８】
【０４７５】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−１−スルホ−４−（（４−（（スルホオキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４７６】
【化８８】
2017510580.tif 000092
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４３分、ｍ／ｚ＝６１２．９（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.71 (s, 1H), 6.96-7.11 (m, 1H), 5.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H),  4.93-4.65 (m 推定3H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 1.34 (s, 6H).
【実施例３９】
【０４７７】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４７８】
【化８９】
2017510580.tif 000093
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝５２０．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (br s, 1H) 9.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.74 (d, J = 15.3 Hz, 3H) 7.31-7.49 (m, 2H) 6.77 (s, 1H) 5.22 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H) 4.24 (dt, J = 7.1, 5.3 Hz, 1H) 3.76-3.85 (m, 1H) 3.59-3.73 (m, 2H) 3.43-3.55 (m, 3H) 1.43 (s, 3H) 1.41, (s, 3H).
【実施例４０】
【０４７９】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｅ）−２−（シアノイミノ）イミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４８０】
【化９０】
2017510580.tif 000094
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３３分、ｍ／ｚ＝５４４．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 7.74 (br s, 1H) 6.85 (s, 1H) 5.20 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H) 4.10-4.17 (m, 1H) 3.72-3.81 (m, 1H) 3.62 (dd, J = 14.7, 6.8 Hz, 1H) 3.48-3.56 (m, 1H) 3.31-3.42 (m, 3H) 1.43 (s, 3H) 1.41, (s, 3H).
【実施例４１】
【０４８１】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸
【０４８２】
【化９１】
2017510580.tif 000095
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
中間体Ｋ（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート（５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１：１、３ｍＬ）中混合物に、ＣｕＳＯ４（１３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をジエチルエーテル／ペンタンで洗浄して、標題化合物（８０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７９９．８（Ｍ−１）。
【０４８３】
ステップ２：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１１０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、４．２ｍＬ）を、続いてトリエチルシラン（６５μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温にゆっくり加温した。室温で２時間後、これを真空で濃縮し、ＭＴＢＥ：ヘプタン（１：２）で摩砕し、その後、固体が観測された。粗製の固体を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，０．１％ギ酸調整剤を含むアセトニトリル：水溶媒系）により精製して、標題化合物（５ｍｇ、７％）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.06 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95-4.83 (m, 推定2H; 水により不明確), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
【実施例４２】
【０４８４】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
中間体Ｋ（９０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブタ−３−イン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：１：１、２．１６ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をジエチルエーテル／ペンタンで洗浄して、標題化合物（１２０ｍｇ、粗製物）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝８７１．４（Ｍ＋１）。
【０４８５】
ステップ２：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸
【０４８６】
【化９２】
2017510580.tif 000096
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１２０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、４．２ｍＬ）を、続いてトリエチルシラン（６５μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温にゆっくり加温した。室温で２時間後、これを真空で濃縮し、ＭＴＢＥ：ヘプタン（１：２）で摩砕し、その後、固体が観測された。粗製の固体を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，０．１％ギ酸調整剤を含むアセトニトリル：水溶媒系）により精製して、標題化合物（９．３ｍｇ、１１％）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１２．８（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 5.9, 4.2 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64-2.54 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【実施例４３】
【０４８７】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（４−（（２−（トリメチルアンモニオ）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホネート。
ステップ１：２−（（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウムブロミド。
中間体Ｋ（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソ−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）エタナモニウムブロミド（５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：１：１、３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、氷冷水でクエンチし、その後、得られた固体を濾過し、真空乾固して、粗製の標題化合物（５０ｍｇ、４０％）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７８４．８５（Ｍ−１）。
【０４８８】
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（４−（（２−（トリメチルアンモニオ）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホネート。
【０４８９】
【化９３】
2017510580.tif 000097
２−（（（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウムブロミド（５０ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６４０μＬ）中スラリー液に、０℃でＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、１．９２ｍＬ）を、続いてトリエチルシラン（３１μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温にゆっくり加温した。室温で２時間後、これを真空で濃縮し、ＭＴＢＥ：ヘプタン（１：２）で摩砕し、その後、固体が観測された。粗製の固体を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，０．１％ギ酸調整剤を含むアセトニトリル：水溶媒系）により精製して、標題化合物（１１ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.06 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.89-4.64 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.22 (s, 9H), 1.33 (s,3H), 1.26 (s, 3H).
【実施例４４】
【０４９０】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
中間体Ｋ（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：１：１、１．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、３時間撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空で濃縮して、粗製の標題化合物（１２０ｍｇ、９６％）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７８７．９５（Ｍ＋１）。
【０４９１】
ステップ２：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４９２】
【化９４】
2017510580.tif 000098
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中スラリー液に、０℃でＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、４．５ｍＬ）を、続いてトリエチルシラン（７２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温にゆっくり加温した。室温で２時間後、これを真空で濃縮し、ＭＴＢＥ：ヘプタン（１：２）で摩砕し、その後、固体が観測された。粗製の固体を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，０．１％ギ酸調整剤を含むアセトニトリル：水溶媒系）により精製して、標題化合物（１１．３ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.82 (qd, J = 14.9, 5.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (s,2H), 1.37 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
【実施例４５】
【０４９３】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（グアニジノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４９４】
【化９５】
2017510580.tif 000099
ステップ１：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アンモニオメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（４２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、水を加え、これを７２時間凍結乾燥して、粗製の標題化合物（２１０ｍｇ、推定定量的転化率）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７７２．１（Ｍ−１）。
【０４９５】
ステップ２：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（グアニジノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
酸媒介脱保護化の一般手順。２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（０．１５ｍｍｏｌ、推定定量的転化率）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（６８９μＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、冷却浴を除去した。室温で４時間後、これをＤＣＭ（１．５ｍＬ）で希釈し、真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むアセトニトリル−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２．７ｍｇ、３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２．０（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.91 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
【実施例４６】
【０４９６】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
中間体Ｋ（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：１：１、１ｍＬ）中溶液に、０℃で２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に徐々にし、３時間撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空で濃縮して、粗製の標題化合物（１１０ｍｇ、８４％）を得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝８２９．１（Ｍ＋１）。
【０４９７】
ステップ２：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０４９８】
【化９６】
2017510580.tif 000100
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３ｍＬ）中スラリー液に、０℃でＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１、３．９ｍＬ）を、続いてトリエチルシラン（６２μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温にゆっくり加温した。室温で２時間後、これを真空で濃縮し、ＭＴＢＥ：ヘプタン（１：２）で摩砕し、その後、固体が観測された。粗製の固体を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水溶媒系）により精製して、標題化合物（９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６９．７５（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 4.88-4.60 (m, 2H), 4.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.20-2.87 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
【実施例４７】
【０４９９】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
中間体Ｋ（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：１：１、１．５ｍＬ）中溶液に、０℃でプロパルギルアルコール（２４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、３時間撹拌した。次いでこれを凍結し、凍結乾燥した。粗製の残留物をＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜１００％）で精製して、標題化合物を薄茶褐色固体として得た（１００ｍｇ、７３％）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８７．１（Ｍ−１）。
【０５００】
ステップ２：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５０１】
【化９７】
2017510580.tif 000101
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔ３、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むアセトニトリル−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２２ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (br s, 1H), 9.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (br s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 8.8, 5.2, Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.27-4.21 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【実施例４８】
【０５０２】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−（（４−（１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
ステップ１：４−（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−１−イウムトリフルオロメタンスルホネート。
中間体Ｋ（８５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：１：１、１．０ｍＬ）中溶液に、０℃で４−エチニル−１−メチルピリジン−１−イウムトリフルオロメタンスルホネート（７２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、３時間撹拌し、その後、これを水（５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２気流により乾燥して、標題化合物（８０ｍｇ）をこのＮ−スルホン化アゼチジノン類似体との混合物として薄茶褐色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７４８．１（Ｍ−１）。
【０５０３】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−メチルピリジン−１−イウムトリフルオロメタンスルホネート（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜１００％）により精製して、標題化合物（２４ｍｇ、３１％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７４８．１（Ｍ−１）。
【０５０４】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−（（４−（１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
【０５０５】
【化９８】
2017510580.tif 000102
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート（２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（７．９ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９２．０（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98-4.81 (m, 2H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 4.66-4.54 (m, 推定1H: 残存溶媒ピークで不明確), 4.22 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
【実施例４９】
【０５０６】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−（（４−（１，３−ジメチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（１，３−ジメチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
中間体Ｋ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：１：１、１．５ｍＬ）中溶液に、０℃で４−エチニル−１，３−ジメチルピリジン−１−イウムトリフルオロメタンスルホネート（１０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、３時間撹拌し、その後、これを水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粗製の残留物をＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜１００％）で精製して、標題化合物（８０ｍｇ、５５％）を薄茶褐色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７６２．２（Ｍ−１）。
【０５０７】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−２−（（４−（１，３−ジメチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
【０５０８】
【化９９】
2017510580.tif 000103
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（１，３−ジメチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート（２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔ３、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１２ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．１（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 3H), 4.21 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
【実施例５０】
【０５０９】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｊ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：１：１、２．０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリメチルシリルアセチレン（１００μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（１０８ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、４時間撹拌し、その後、これをブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、７％）により精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、７２％）を薄茶褐色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５１．２（Ｍ＋１）。
【０５１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ＷＯ２０１３／０２８５９０に記載されている方法に従って調製した。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１４０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８６０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、さらにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４８時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、７％）により精製して、標題化合物（８４ｍｇ、６８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋１）。
【０５１１】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（８４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（２２２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を薄黄色固体として得た（８４ｍｇ、８８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５７．１（Ｍ−１）。
【０５１２】
ステップ４：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５１３】
【化１００】
2017510580.tif 000104
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（８０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔ３、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１２ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.78-4.70 (m, 推定2H; 残存溶媒ピークで不明確), 1.34 (s, 6H).
【実施例５１】
【０５１４】
１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸。
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
中間体Ｋ（１５７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水：ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物（１：１：１、２．０ｍＬ）中溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルプロピオレート（６８μＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（１９８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に徐々にし、３時間撹拌し、その後、これを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、水に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物（１８０ｍｇ、９６％）を薄黄色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７５９．３（Ｍ＋１）。
【０５１５】
ステップ２：１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸。
【０５１６】
【化１０１】
2017510580.tif 000105
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１８０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔ３、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.43 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92-4.71 (m, 3H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 1.33 (s, 6H).
【実施例５２】
【０５１７】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
光延反応の一般手順．中間体Ｈ（３００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１７８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１４５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で１６時間撹拌した後、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２〜５％）により精製して、標題化合物（３００ｍｇ、７５％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７０６．２（Ｍ＋１）。
【０５１８】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２２０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（４７６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で４８時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜５０％）で精製して、標題化合物（８２ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７８６．２（Ｍ−１）。
【０５１９】
ステップ３：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５２０】
【化１０２】
2017510580.tif 000106
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（８２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）と共に室温で５時間撹拌し、両Ｂｏｃ基を除去した。真空で濃縮した後、物質をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で１時間処理し、その後、これを真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｔ３、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１７．２ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.67 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86-4.74 (m, 推定3H; 残存溶媒ピークで不明確), 4.16 (s, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (3H, s).
【実施例５３】
【０５２１】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（グアニジノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５２２】
【化１０３】
2017510580.tif 000107
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミド塩酸塩（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、溶液を濃縮し、エーテルで洗浄した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（７．５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.55 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.82-4.76 (m, 推定1H; 残存溶媒ピークで不明確), 4.76-4.72 (m, 推定2H; 残存溶媒ピークで不明確), 4.32 (s, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
【実施例５４】
【０５２３】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｈ（３００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（４７ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１４５ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用し、光延反応の一般手順に従った。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２〜５％）により精製して、標題化合物（３２０ｍｇ、９７％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９．２（Ｍ＋１）。
【０５２４】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（３２０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（８４６ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜５０％）で精製して、標題化合物（７０ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５７．１（Ｍ−１）。
【０５２５】
ステップ３：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５２６】
【化１０４】
2017510580.tif 000108
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をギ酸（２．０ｍＬ）と共に室温で４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（８．１ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.60 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), ), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.78-4.68 (m, 推定1H; 残存溶媒ピークで不明確), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
【実施例５５】
【０５２７】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｈ（３００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、４−メチル−１，２，３−トリアゾール（８３ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１３８ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を使用し、光延反応の一般手順に従った。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２〜４％）により精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、４７％）を黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ−１）。
【０５２８】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１６０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（４１３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、ＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜５０％）で精製して、標題化合物（７７ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７１．１（Ｍ−１）。
【０５２９】
ステップ３：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５３０】
【化１０５】
2017510580.tif 000109
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をギ酸（１．５ｍＬ）と共に室温で３．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１３．７ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４．９（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.39 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80-4.60 (m, 推定3H; 残存溶媒ピークで不明確), 2.10 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
【実施例５６】
【０５３１】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ギ酸ヒドラジド（２７．４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（６７．６ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、４時間加熱還流した。４０℃に冷却した後、中間体Ｌ（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０時間加熱還流した。室温に冷却した時点で、溶媒を真空で蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（９５ｍｇ、７２％）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１（Ｍ＋１）。
【０５３２】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（２５１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２４時間撹拌し、その後、さらにＳＯ３・ＤＭＦ（５０２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに７２時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（７７ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５７．１（Ｍ−１）。
【０５３３】
ステップ３：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５３４】
【化１０６】
2017510580.tif 000110
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（７７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を２時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、１ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５．６ｍｇ、１０％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．８（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.52 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.42 (q, 1H), 1.30 (s, 6H).
【実施例５７】
【０５３５】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｌ（２５０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（オキシラン−２−イルメチル）カルバメート（４１０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を、室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、４〜１０％）により精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９８．１（Ｍ−１）。
【０５３６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＣＤＩ（１０４ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で２時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、３〜５％）により精製して、標題化合物（１５５ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２４．０（Ｍ−１）。
【０５３７】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１５５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（１３０ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、ＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜５０％）で精製して、標題化合物（１６０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝８０４．０（Ｍ−１）。
【０５３８】
ステップ４：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５３９】
【化１０７】
2017510580.tif 000111
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（８５．８ｍｇ、７８％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８．０（Ｍ＋１）；1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 6.93 (s, 1H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.84 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=14.8, 9.6 Hz, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.21-3.11(m, 2H), 1.34(s, 3H), 1.32 (s, 3H).
【実施例５８】
【０５４０】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
中間体Ｌ（４００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（オキシラン−２−イルメチル）カルバメート（６５８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を、室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、４〜１０％）により精製して、標題化合物（３９０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７００．１（Ｍ＋１）。
【０５４１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（３９０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＣＤＩ（１６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃で２時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、３〜５％）により精製して、標題化合物（１６８ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２６．１（Ｍ＋１）。
【０５４２】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１６８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（１４２ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、ＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜５０％）で精製して、標題化合物（１５５ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝８０４．０（Ｍ−１）。
【０５４３】
ステップ４：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５４４】
【化１０８】
2017510580.tif 000112
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（（Ｓ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１５５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物の半量を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２１．８ｍｇ、約８２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．８（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 6.96 (s, 1H), 5.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.32-3.16 (m, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
【実施例５９】
【０５４５】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−（グアニジノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５４６】
【化１０９】
2017510580.tif 000113
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（０．０９６ｍｍｏｌ）およびピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（２１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、エーテルで洗浄した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２９ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝５８９．８（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 6.93 (s, 1H), 5.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
【実施例６０】
【０５４７】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１、化合物Ａ：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ステップ１、化合物Ｂ：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（３．７４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．６４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２．８８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）中でスラリー化し、撹拌しながら７０℃に加熱した。２４時間後、混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２％）により精製して、標題化合物（１．６４ｇ、合わせて４４％）を灰白色固体（分離出来ない混合物）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋１）。
【０５４８】
ステップ２、化合物Ａ：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ステップ２、化合物Ｂ：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
Mastalerz et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1190に従って調製した。化合物Ａ／Ｂ、ステップ１（１．６０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ：水（２：１、４５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．８６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＨＰＯ４（１．５０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃に４時間加熱し、その後、これを室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％）により精製して、標題化合物（混合物、６７０ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。混合物をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＪ、２×２５ｃｍ、ＥｔＯＨ−ヘキサン、１８％）によりさらに精製して、化合物Ａ（２５０ｍｇ）および化合物Ｂ（２４０ｍｇ）を得た。
【０５４９】
ステップ３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−２−オン。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ担持Ｃ（１０％、１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中スラリー液を、排気しＨ２で再充填し（３回）、最終圧を３５ｐｓｉにした。２時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
【０５５０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−２−オン（１３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（６４μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、さらに（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）と共に加えた。さらに１６時間撹拌した後、これを真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５％）により精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９３．０（Ｍ＋１）。
【０５５１】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２３０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（５９４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、５〜５０％）で精製して、標題化合物（１００ｍｇ、３８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７３．１（Ｍ＋１）。
【０５５２】
ステップ６：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５５３】
【化１１０】
2017510580.tif 000114
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を３時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５０ｍｇ、６５％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４．７（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (br s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.0, 5.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
【実施例６１】
【０５５４】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−２−オン。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ担持Ｃ（１０％、１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中スラリー液を、排気しＨ２で再充填し（３回）、最終圧を３５ｐｓｉにした。２時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
【０５５５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（３１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）アゼチジン−２−オン（１３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（６４μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、これを真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１０％）により精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９３．０（Ｍ＋１）。
【０５５６】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、ＳＯ３・ＤＭＦ（４６６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、０〜５０％）で精製して、標題化合物（８０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７１．０（Ｍ＋１）。
【０５５７】
ステップ４：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５５８】
【化１１１】
2017510580.tif 000115
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（８０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を３時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１５ｍｇ、２４％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４．８（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.86 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 4.78-4.66 (m, 推定1H; 残存溶媒ピークで不明確), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
【実施例６２】
【０５５９】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ホルムイミドアミドメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５６０】
【化１１２】
2017510580.tif 000116
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびエチルホルムアミデート塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、さらにエチルホルムアミデート塩酸塩（９．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４時間後、溶液を濃縮し、エーテルで洗浄した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１５．５ｍｇ、１８％）をアミジン互変異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６．８（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.73 (s, 0.4H), 7.65 (s, 0.6H), 7.57 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80-4.61(m, 推定3H; 残存溶媒ピークで不明確) 4.48 (s, 0.4H), 4.45 (s, 0.6H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
【実施例６３】
【０５６１】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−９−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５，７−ジオキサ−１１−アザ−２−シラドデカン−１２−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−トリメチル（２−（（オキシラン−２−イルメトキシ）メトキシ）エチル）シラン（４８５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、さらに２．５当量の（Ｓ）−トリメチル（２−（（オキシラン−２−イルメトキシ）メトキシ）エチル）シランを加えた。室温でさらに１２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２〜１０％）により精製して、標題化合物（１５５ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７３１．４（Ｍ＋１）。
【０５６２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）オキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−９−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５，７−ジオキサ−１１−アザ−２−シラドデカン−１２−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＣＤＩ（６２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃未満で２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、３〜５％）により精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７５５．３（Ｍ−１）。
【０５６３】
ステップ３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）オキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）オキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＳＯ３・ＤＭＦ（１０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の混合物をＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜５０％）により精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７０５．４２（Ｍ−ＳＥＭ）。
【０５６４】
ステップ４：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５６５】
【化１１３】
2017510580.tif 000117
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（（Ｓ）−２−オキソ−５−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）オキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を３時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２８ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．０（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.00 (s, 1H), 5.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.77 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.39 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
【実施例６４】
【０５６６】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）アセチル）チアゾール−２−イル）カルバメート。
中間体Ｄ（０．７７６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（１．１４１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．０７１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、続いてＤＩＰＥＡ（３．６６ｍＬ、２０．９５ｍｍｏｌ）を使用し、中間体Ｅと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０５６７】
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。    
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）アセチル）チアゾール−２−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）、ＳＯ３・ＤＭＦ（５２３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．７ｍＬ）中で使用し、中間体Ｆと同様の方法で調製した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．５４分；ｍ／ｚ＝５２０．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０５６８】
ステップ３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（１７０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ、比率：１）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ、比率：３）中溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（アミノオキシ）−３−（ベンズヒドリルオキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンズイミドアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３１１０６４３に従って調製した、１９３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（１９μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、さらに（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（１７０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の３：１ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ中溶液を加えた。４５時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、粗製の残留物をＨＰ２１樹脂（１０〜１００％ＡＣＮ−水）で精製して、標題化合物（１１７ｍｇ、３３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝１０９１．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０５６９】
ステップ４：（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０５７０】
【化１１４】
2017510580.tif 000118
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（４−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（１１７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４１３ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μＭ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２３ｍｇ、２８％）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．４２分、ｍ／ｚ＝７２４．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (d, J = 7.57 Hz, 1 H), 9.43-9.36 (m, 2H), 9.01 (br s, 1 H), 8.53-8.36 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.26 (br s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.19 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.12-3.96 (m, 3H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H) 2.13-2.04 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H).
【実施例６５】
【０５７１】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５７２】
【化１１５】
2017510580.tif 000119
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸ＴＦＡ塩、粗製の化合物（２００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメート（６８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１３ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を使用し、実施例５３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．１（Ｍ−１）。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.65 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
【０５７３】
ｔｅｒｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブタノール（３．２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１３ｍＬ）中溶液に、スルファイソシアナチドイルクロリド（３．５ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をヘキサンでクエンチした。混合物を氷浴中で冷却すると、白色固体沈殿物を得た。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、次のステップに直ちに使用した（３．２ｇ、４１％）。
【実施例６６】
【０５７４】
（Ｓ）−３−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル）フェノキシ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸。
【０５７５】
【化１１６】
2017510580.tif 000120
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメートおよび（Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−３−（４−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カルバムイミドイル）フェノキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（ＷＯ２０１３１１０６４３に従って調製した）を使用し、実施例３１と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μＭ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２５分、ｍ／ｚ＝６９５．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 3H), 8.99 (s, 1H), 8.21 (s, 4H), 7.89 (s, 4H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 4H), 6.72 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 1H), 4.90 (ddd, J = 12.8, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 2H), 4.51-4.36 (m, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.13 (s, 2H).
【実施例６７】
【０５７６】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０５７７】
【化１１７】
2017510580.tif 000121
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−アミノアゼチジン−２−オンを使用し、実施例６６と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μＭ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２５分、ｍ／ｚ＝６６６．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【実施例６８】
【０５７８】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（アゼチジン−３−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０５７９】
【化１１８】
2017510580.tif 000122
中間体Ｆおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（アミノオキシ）−３−（ベンズヒドリルオキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンズイミドアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３１１０６４３に従って調製した）を使用し、実施例６４と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μＭ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３５分、ｍ／ｚ＝６７８．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 13.68-13.03 (m, 1 H), 10.02 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 9.57-9.51 (m, 2 H), 9.05 (br s, 1 H), 8.91-8.76 (m, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.30 (br s, 2 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1H), 5.12-5.04 (m, 2H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49-4.35 (m, 3H), 4.31-4.16 (m, 5 H).
【実施例６９】
【０５８０】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−アミノプロピル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸化合物とギ酸（１：１）。
【０５８１】
【化１１９】
2017510580.tif 000123
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（６０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を使用し、実施例２８と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μＭ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分、ｍ／ｚ＝５８７．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.73-4.66 (m, 推定1H; 残存溶媒ピークで不明確), 4.29 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 1.96 (p, J = 7.9 Hz, 2H), 1.22-1.11 (m, 2H), 1.10-0.96 (m, 2H).
【実施例７０】
【０５８２】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（２−アミノエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１１，１１−ジメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，５，８−トリアザドデシル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．８ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（２７．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。これをステップ２に粗製物のまま使用した。
【０５８３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（１１，１１−ジメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，５，８−トリアザドデシル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１３５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４６．１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３２μｌ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１．９ｍＬ）を使用し、実施例３ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝７３９．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０５８４】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（６０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＳＯ３・ＤＭＦ（１２４ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８１２μｌ）を使用し、実施例３、ステップ４と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝８１９．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０５８５】
ステップ４：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−（２−アミノエチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５８６】
【化１２０】
2017510580.tif 000124
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２３７μｌ、３．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００μＬ）中で使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μＭ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１．２ｍｇ、４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝０．３５分、ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1H NMR 6.99 (s, 1 H), 5.32 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.56-4.50 (m, 1 H), 3.70 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1 H), 3.59-3.49 (m, 1 H), 3.46 3.30 (m, 4 H), 3.29-3.20 (m, 2 H), 3.08-3.02 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H).
【実施例７１】
【０５８７】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０５８８】
【化１２１】
2017510580.tif 000125
中間体Ｆおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ベンズヒドリルオキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンズイミドアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３１１０６４３に従って調製した）を使用し、実施例６４と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μＭ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝６９２．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 9.11 (br s, 1 H), 8.92-8.78 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (br s, 2 H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 5.11-5.04 (m, 2 H), 4.58-4.51 (m, 1 H), 4.48-4.35 (m, 4 H), 4.25-4.20 (m, 1 H), 3.53-3.44 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H).
【実施例７２】
【０５８９】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（６２３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）を使用し、実施例６３ステップ１と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、４〜１０％）により精製して、標題化合物（１２６ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９１．３（Ｍ＋１）。
【０５９０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１２６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）を使用し、実施例６３ステップ２と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、３〜５％）により精製して、標題化合物（７６ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７１５．３（Ｍ−１）。
【０５９１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＳＯ３・ＤＭＦ（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）を使用し、実施例６３ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物をＨＰ２１樹脂（ＣＨ３ＣＮ−水、１０〜５０％）により精製して、標題化合物（８０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７９７．３（Ｍ＋１）。
【０５９２】
ステップ４：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５９３】
【化１２２】
2017510580.tif 000126
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１Ｍ、０．６ｍＬ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＨでクエンチし、真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１．１ｍｇ、２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．０（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 6.96 (s, 1H), 5.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.73-3.35 (m, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
【実施例７３】
【０５９４】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０５９５】
【化１２３】
2017510580.tif 000127
中間体Ｆおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（Ｓ）−２−（アミノオキシ）−３−（ベンズヒドリルオキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンズイミドアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３１１０６４３に従って調製した）を使用し、実施例６４と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μＭ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝６９２．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 9.11 (br s, 1 H), 8.92-8.78 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H) 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (br s, 2 H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 5.11-5.04 (m, 2 H), 4.51-4.58 (m, 1 H), 4.48-4.35 (m, 4 H), 4.25-4.19 (m, 1 H), 3.53-3.44 (m, 1 H), 2.35-2.26 (m, 1 H), 2.29-2.11 (m, 1 H).
【実施例７４】
【０５９６】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−カルバモイル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０５９７】
【化１２４】
2017510580.tif 000128
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル）カルバメートを使用し、実施例４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．０（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.41 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 4.75-4.50 (m, 3H, 残存溶媒ピークで一部不明確), 1.23 (s, 6H).
【実施例７５】
【０５９８】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０５９９】
【化１２５】
2017510580.tif 000129
２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ酢酸を使用し、実施例３１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０５分、ｍ／ｚ＝７０７．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.02 (s, 1 H), 7.66
(s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 5.24 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.10-5.06 (m, 1 H), 4.44-4.29 (m, 4 H), 4.01-3.88 (m, 1 H), 3.49 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 3.21-2.99 (m, 2 H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H).
【実施例７６】
【０６００】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６０１】
【化１２６】
2017510580.tif 000130
（Ｓ）−メチル４−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエートを使用し、実施例１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．０（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 6.99 (s, 1H), 5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.02 (t, J = 9.6, 9.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.6, 9.2 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
【実施例７７】
【０６０２】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（（１ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０６０３】
【化１２７】
2017510580.tif 000131
（Ｓ）−ベンズヒドリル２−（アミノオキシ）−３−（４−（Ｎ−（（１ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパノエートを使用し、実施例３１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝６９２．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83-9.76 (m, 1H), 9.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (br s, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.13-5.04 (m, 2H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.97-3.86 (m,1H), 2.69-2.52 (m, 4H).
【実施例７８】
【０６０４】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０６０５】
【化１２８】
2017510580.tif 000132
（Ｓ）−ベンズヒドリル２−（アミノオキシ）−３−（４−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパノエート（ＷＯ２０１３１１０６４３に従って調製した）を使用し、実施例６７と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３８分、ｍ／ｚ＝６８０．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59-9.47 (m, 2H), 9.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.29 (s, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 3H), 4.26-4.19 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 3H), 1.96-1.83 (m, 2H).
【実施例７９】
【０６０６】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（（６−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパン酸。
【０６０７】
【化１２９】
2017510580.tif 000133
中間体Ｆおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（２−（アミノオキシ）−３−（ベンズヒドリルオキシ）−３−オキソプロポキシ）ピコリンイミドアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２０１３１１０６４３に従って調製した）を使用し、実施例６８と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分、ｍ／ｚ＝７０７．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 9.58 (br s, 1 H), 9.24 (br s, 1 H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.24 (br s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.18-5.11 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.23 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H).
【実施例８０】
【０６０８】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−グアニジノ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６０９】
【化１３０】
2017510580.tif 000134
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミドＨＣｌを使用し、実施例２０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 6.95 (s, 1H), 5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.27 (t, J = 9.6 & 9.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.6 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 9.2, 8.8 Hz, 1H), 3.49 (q, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
【実施例８１】
【０６１０】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０６１１】
【化１３１】
2017510580.tif 000135
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（Ｒ）−２−（アミノオキシ）−３−（ベンズヒドリルオキシ）−３−オキソプロポキシ）ベンズイミドアミド）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート水和物を使用し、実施例３１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４２分、ｍ／ｚ＝７０４．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (br s, 1H), 9.56-9.45 (m, 2H), 9.14-8.96 (m, 2H), 8.54 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (br s, 2H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.25 (br s, 2H).
【実施例８２】
【０６１２】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｅ）−２−メトキシビニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１０．３４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ（トルエン中）（６６．３ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、上記調製したイリド溶液を、ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ホルミル−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍｌ）中溶液に−７８℃で加えた。３時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、６０ｍＬ）でクエンチし、これを終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜６０％）により精製して、トランス−異性体（０．８ｇ、２５％）と共に標題化合物（１．６ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４２７．０（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６１３】
ステップ２：ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｅ）−２−メトキシビニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１．５８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３７ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ（７．４ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜８０％）により精製して、標題化合物（０．８９ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝４１３．０（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６１４】
ステップ３：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．４ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中溶液に、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（８８６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００μＬ）中溶液を、続いてＥｔＯＨ（２００μＬ）洗液を加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物を真空で部分的に濃縮し、ＤＣＭとブラインとの間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝４２８．１（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６１５】
ステップ４：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（４０３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（１５６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、０℃で次亜塩素酸ナトリウム（５％、２．６ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜８０％）により精製して、標題化合物（１２７ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６１６】
ステップ５：ステップ４からの中間体（２７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．６ｍＬ、比率：２）および水（２．３ｍＬ、比率：１）中溶液に、ペルオキシ二硫酸カリウム（１６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびリン酸二カリウム（１９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱した。３時間後、さらにペルオキシ二硫酸カリウム（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱した。２時間さらに加熱した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜８０％）により精製して、標題化合物（７１ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４３１．０（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６１７】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−４−アミノ−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カルバメート。
ステップ５からの中間体（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．９ｍＬ、比率：２）およびＭｅＯＨ（０．９３ｍＬ、比率：１）中溶液にＰｄ−Ｃ（２２ｍｇ、２０μｍｏｌ）を加え、Ｎ２でパージした。フラスコにＨ２風船を装着し、排気しＨ２で再充填した（３回）。１．５時間後、反応混合物をＭｅＯＨ洗液（３回）を使用しセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６１８】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｚ）−２−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソペンタ−２−エン−１−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｚ）−４−アミノ−５−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−オキソペンタ−３−エン−１−イル）カルバメート（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ：ＤＭＦ（３：１、２ｍＬ）を使用し、実施例４ステップ４と同様の方法で調製した。７９ｍｇ。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝７１０．４（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６１９】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｚ）−２−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソペンタ−２−エン−１−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（７７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。６時間後、反応混合物を真空で部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５〜９０％）により精製して、標題化合物（１３ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝７０８．３（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６２０】
ステップ９：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（１３ｍｇ、１８μｍｏｌ）、ＳＯ３・ＤＭＦ（１６．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００μｌ）を使用し、実施例４ステップ５と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝７８８．４（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６２１】
ステップ１０：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（アミノメチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６２２】
【化１３２】
2017510580.tif 000136
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１０．９ｍｇ、１４μｍｏｌ）、ＴＦＡ（７０μｌ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．２ｍＬ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μＭ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１．７ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８分、ｍ／ｚ＝５３２．１（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性＿極性。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.85 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 16.2, 7.1 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 16.2, 6.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
【実施例８３】
【０６２３】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６２４】
【化１３３】
2017510580.tif 000137
Ｎ−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１−フェニルメタンアミンを使用し、実施例５２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３４．１（Ｍ−１）。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.79 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 5.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.87-4.83 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 2H, D2Oシグナルと一部重複), 4.36 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
【実施例８４】
【０６２５】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパン酸。
【０６２６】
【化１３４】
2017510580.tif 000138
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメートを使用し、実施例３１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４分、ｍ／ｚ＝７３５．３（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63-9.48 (m, 1H), 9.45-9.33 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (br s,1H), 8.44 (br s, 1H), 8.22 (s, 3H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.26 (br s, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.49-4.35 (m, 3H), 4.08 (br s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H).
【実施例８５】
【０６２７】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（２１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−２−オン（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝７１７．３（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６２８】
ステップ２：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（４４０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（１．２ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をＴＨＦ洗液（２０ｍＬ）を使用しセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、標題化合物（３００ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝７１５．３（Ｍ＋Ｈ）。方法２ｍ＿酸性。
【０６２９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍｌ）中溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、１０％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝８８５．５（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６３０】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、４ｍｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１３７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐｔ、５０〜８０％）により精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝９８５．７（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６３１】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＳＯ３・ＤＭＦ（１９２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）を使用し、実施例１９ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝１０６５．７（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６３２】
ステップ６：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６３３】
【化１３５】
2017510580.tif 000139
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１３０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５６ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。６．３ｍｇ。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４７分、ｍ／ｚ＝５９９．３（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性＿極性。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.82 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.61 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.01 (q, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.95-4.85 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.26-4.15 (m, 2 H) 4.11-3.97 (m, 2 H), 3.46-3.30 (m, 3 H), 1.26 (s, 2 H), 1.20 - 1.05 (m, 2 H).
【実施例８６】
【０６３４】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６３５】
【化１３６】
2017510580.tif 000140
（Ｒ）−メチル４−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエートを使用し、実施例７６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．０（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 6.96 (s, 1H), 5.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.96 (t, J = 10.0 & 9.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.4 & 10.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【実施例８７】
【０６３６】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ステップ１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
中間体Ｇ（１０．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、イミダゾリジン−２，４−ジオン（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（６．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を使用し、光延反応の一般手順に従った。トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として僅かに含む得られた沈殿物（８．３ｇ、６９％）を濾取した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．０（Ｍ−１）。
【０６３７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（４．６０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．３０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、水を加え、その後、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４．２０ｇ、７５％）を得た。
【０６３８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート。
９０℃で４時間加熱しながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２８０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（６８０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、３０ｍＬ）中で使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、ほとんどのＡＣＮを除去した。混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２〜６％）により精製して、標題化合物（１７０ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．０（Ｍ−１）。
【０６３９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、真空で部分的に濃縮した。２層をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物をステップ５にそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６４０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（３１μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２〜５％）により精製して、標題化合物（１００ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.21-5.09 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０６４１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（１０重量％、１４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を、排気しＨ２で再充填し（３回）、最終圧を３０ｐｓｉにまで上げた。２時間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、６％）により精製して、標題化合物（５０ｍｇ、２５％）を得た。
【０６４２】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１１７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を使用し、実施例４ステップ４と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、３％）により精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９４．０（Ｍ＋１）。
【０６４３】
ステップ８：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＳＯ３・ＤＭＦ（１８５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、溶液を真空で濃縮し、ＨＰ２１樹脂（ＡＣＮ−水、１０〜５０％）上で精製して、標題化合物（９０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７７２．３（Ｍ−１）。
【０６４４】
【化１３７】
2017510580.tif 000141
ステップ９：２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−カルボキシレートから調製した）（９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１５．６ｍｇ、６０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１６．０（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 6.98 (s, 1H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【実施例８８】
【０６４５】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−３−グアニジノ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６４６】
【化１３８】
2017510580.tif 000142
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミドＨＣｌを使用し、実施例２０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４．１（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 6.93 (s, 1H), 5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.24 (t, J = 9.6 & 9.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.2 & 9.2 Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J = 9.2 & 8.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
【実施例８９】
【０６４７】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６４８】
【化１３９】
2017510580.tif 000143
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例８５と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝５９９．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.86 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 5.60 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.90 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 4.46 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.20-4.14 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 13.1, 8.0 Hz, 1 H), 3.65-3.38 (m, 2 H), 2.67 - 2.57 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.34 (t, J = 4.3 Hz, 3 H), 1.25-1.19 (m, 2 H).
【実施例９０】
【０６４９】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−アミノプロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（２．５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７８ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−２−オン（０．９２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、標題化合物（２．５ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝７１７．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０６５０】
ステップ２：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１．８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍｌ）中溶液に、ＭｎＯ２（４．９ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をＴＨＦ洗液（２５０ｍＬ）を用いセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、標題化合物（１．４ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝７１５．３（Ｍ＋Ｈ）。方法２ｍ＿酸性。
【０６５１】
ステップ３：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（３７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）中溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（１８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝８７３．２（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６５２】
ステップ４：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（０．４５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃でＢｏｃ−無水物（０．２４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜６０％）により精製して、標題化合物（０．４０ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝９７３．３（Ｍ＋Ｈ）。方法２ｍ＿酸性。
【０６５３】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（０．４０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（０．６３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＬｉＣ（水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（０．４２ｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝１０５３．６（Ｍ＋Ｈ）。方法２ｍ＿酸性。
【０６５４】
ステップ６：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−アミノプロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６５５】
【化１４０】
2017510580.tif 000144
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（０．５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を１．５時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１２３ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (br s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 5.33 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1 H), 4.84 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1 H), 4.73-4.61 (m, 1 H), 4.61-4.48 (m, 1 H), 4.27-4.14 (m, 2 H), 3.02-2,89 (m, 3 H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.85 (p, J = 7.5 Hz, 3H) 1.32-1.04 (m, 6 H); 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.90 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 5.04-4.88 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 2H), 1.26-1.08 (m, 2H).
【実施例９１】
【０６５６】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６５７】
【化１４１】
2017510580.tif 000145
ステップ３において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３分、ｍ／ｚ＝５９９．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 9.04-8.59 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.24 (br s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 5.35 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1 H), 4.93-4.81 (m, 1 H), 4.68-4.60 (m, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.24 (br s, 2 H), 3.95-3.79 (m, 1 H), 2.27-2.11 (m, 1 H), 2.04-1.90 (m, 1 H), 1.38-1.06 (m, 4 H).
【実施例９２】
【０６５８】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６５９】
【化１４２】
2017510580.tif 000146
ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−３−イルメチル）カルバメートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝５９９．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.84 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 5.56 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 5.00 (m, 1 H) 4.89 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 4.35 (m, 2 H) 4.23-4.03 (m, 2 H) 3.38 - 3.21 (m, 3 H) 1.31 (m, 2 H) 1.18 (m, 2 H).
【実施例９３】
【０６６０】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（（１ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６６１】
【化１４３】
2017510580.tif 000147
ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル）カルバメートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝５９９．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.82 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.58 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.04-4.84 (m, 3 H), 4.31 (s, 2 H), 4.14-4.00 (m, 2 H), 2.81-2.60 (m, 4 H) 1.26 (s, 2 H), 1.19-1.06 (m, 2 H).
【実施例９４】
【０６６２】
（（（Ｚ）−（１−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−アミノプロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６６３】
【化１４４】
2017510580.tif 000148
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸を使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分、ｍ／ｚ＝５８８．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53-9.29 (m, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H) 5.40-5.28 (m, 1 H), 4.82-4.69 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.21 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.00-2.91 (m, 2 H), 2.85 (s, 2 H), 1.91-1.74 (m, 2 H), 1.37-1.04 (m, 4 H).
【実施例９５】
【０６６４】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６６５】
【化１４５】
2017510580.tif 000149
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートおよびオキサゾリジン−２，４−ジオンを使用し、実施例５４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５３３．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.23 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.86-4.83 (m, 3 H), 4.07 (dd, J = 14.5, 9.8 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J = 14.5, 3.9 Hz, 1 H), 1.58-1.52 (m, 2 H), 1.51-1.45 (m, 2 H).
【実施例９６】
【０６６６】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５−（（（３−アミノプロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６６７】
【化１４６】
2017510580.tif 000150
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートおよび５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾールを使用し、実施例５４および９０に記載した手順と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５８８．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (br s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1 H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.33-1.18 (m, 2 H), 1.18-1.08 (m, 1 H).
【実施例９７】
【０６６８】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６６９】
【化１４７】
2017510580.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメートを使用し、実施例２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３８０分、ｍ／ｚ＝５９１．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.93 (s, 1H), 5.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.25-3.01 (m, 5H), 2.60 (s, 1H), 1.30-1.21 (m, 2H),1.18-1.09 (m, 2H).
【実施例９８】
【０６７０】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６７１】
【化１４８】
2017510580.tif 000152
１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸を使用し、実施例３１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．０（Ｍ−１）；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.67 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H, 残存溶媒ピークで一部不明確), 4.14 (dd, J = 15.2および7.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 15.2および4.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
【実施例９９】
【０６７２】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６７３】
【化１４９】
2017510580.tif 000153
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミンを使用し、実施例５４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.75 (s, 6H), 1.28 (s, 6H).
【実施例１００】
【０６７４】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（メチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６７５】
【化１５０】
2017510580.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（メチル）カルバメートを使用し、実施例５４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.73 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
【実施例１０１】
【０６７６】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６７７】
【化１５１】
2017510580.tif 000155
ステップ１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，３−ジブロモアリル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート。
ＰＰｈ３（３０２．４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＣＢｒ４（１９２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（１５２．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００μＬ）中溶液を、続いてＤＣＭ（８００μＬ）洗液を滴下添加した。２０分後、反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐｔ）により精製して、標題化合物（１６２ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２分、ｍ／ｚ＝６８９．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０６７８】
ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（２−オキソエチル）アゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメートの調製：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（Ｅ）−２−メトキシビニル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（実施例８２、ステップ１、１．４４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３．８ｍｌ）中溶液に、−１０℃（塩−氷浴）で水素化ナトリウム（６０％、１６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ｐ−メトキシベンジルクロリド（５０６μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に加温し、さらに３０分間撹拌した後、これをＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃおよびＬｉＣｌ（５％水溶液）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物を実施例８２、ステップ２に記載した条件に供し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐｔ、０〜７０％）により精製して、標題化合物（６８４ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０６７９】
ステップ２：ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（プロパ−２−イン−１−イル）アゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（０．２９１ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を、ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，３−ジブロモアリル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（１６２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（容量：３．４ｍＬ）中溶液に−７８℃で加えた。１５分後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐｔ、０〜４０％）により精製して、標題化合物（９８ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５２９．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０６８０】
ステップ３：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート。
ベンジル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−４−（プロパ−２−イン−１−イル）アゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（９５．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）の混合物中溶液に、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（４．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（３５．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−２−アジドエチルアミン（７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、さらに硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１０．６ｍｇ、０．２３当量）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（３７．４ｍｇ、１．０４当量）およびＮ−Ｂｏｃ−２−アジドエチルアミン（８２．１ｍｇ、２．４４当量）を加えた。合計４日間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐ、０〜４０％）により精製して、標題化合物（５７．２ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝７１５．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０６８１】
ステップ４：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（５７．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（７６２μｌ）、水（３８１μｌ）、ペルオキシ二硫酸カリウム（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびリン酸二カリウム（１９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８２ステップ５と同様の方法で調製した。２０．２ｍｇ。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝５６５．３（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６８２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）（４−メトキシベンジル）カルバメート（２０．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．６８ｍＬ）中スラリー液に、Ｐｄ黒（１９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびギ酸（３１μｌ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、さらにＰｄ黒（９．７ｍｇ）を加えた。室温でさらに５．５時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ溶出液を使用しセルロースに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。これをさらには精製せずにステップ６に使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９６分、ｍ／ｚ＝３１１．１（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６８３】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート。
（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１８．５５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ：ＤＭＦ（１：３、８００μｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８．８６μｌ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）カルバメート（１１．１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８２ステップ７と同様の方法で調製した。６．５ｍｇ。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７１分、ｍ／ｚ＝７２２．４（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 4.19 (dt, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 3.13 (ddd, J = 15.0, 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.53 (d, J = 1.4 Hz, 14H), 1.49 (s, 7H), 1.46 (d, J = 1.7 Hz, 15H), 1.38 (s, 14H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【０６８４】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパノエート（６．５ｍｇ、９．００μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００μｌ）、ＳＯ３・ＤＭＦ（５．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を使用し、実施例８２ステップ９と同様の方法で調製した。これをさらには精製せずにステップ８に使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１１分、ｍ／ｚ＝８０２．１（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【０６８５】
ステップ８：２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（７．２２ｍｇ、９．００μｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００μｌ）およびＴＦＡ（５０μｌ、６４９μｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１．２ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８７分、ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【実施例１０２】
【０６８６】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６８７】
【化１５２】
2017510580.tif 000156
ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５７３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J = 9.0 Hz, 1.0 H), 7.75 (s, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 5.42-5.28 (m, 1 H), 4.86 (dd, J = 14.3, 4.1 Hz, 1 H), 4.72-4.59 (m, 1 H), 4.53 (ddd, J = 7.4, 5.5, 4.3 Hz, 1 H), 4.24-4.09 (m, 2 H), 3.10-2.97 (m, 5 H), 1.34-1.19 (m, 3 H), 1.19-1.06 (m, 1H).
【実施例１０３】
【０６８８】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６８９】
【化１５３】
2017510580.tif 000157
ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.84 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04-4.87 (m, 3H), 4.52-4.36 (m, 5H), 4.35 (s, 1H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H).
【実施例１０４】
【０６９０】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（ホルムイミドアミドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６９１】
【化１５４】
2017510580.tif 000158
ホルムアミド酸エチル−ＨＣｌを使用し、実施例２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分、ｍ／ｚ＝５７５．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【実施例１０５】
【０６９２】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（３−シアノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０６９３】
【化１５５】
2017510580.tif 000159
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボニトリルを使用し、実施例５４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６．０［Ｍ−Ｈ］；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.57 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.20-4.77 (m, 3H), 1.31 (s, 6H).
【実施例１０６】
【０６９４】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０６９５】
【化１５６】
2017510580.tif 000160
スルホニル化ステップにおいてさらに後処理を行った以外は、ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。粗製のスルホニル化生成物をＭｅＯＨ中のピリジンで４０℃にて１時間処理して、アゼチジン上で過剰にスルホン化された生成物を除去した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.76 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.50 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.97-4.89 (m, 1 H), 4.89-4.77 (m, 2 H), 4.56-4.48 (m, 3 H), 4.46-4.35 (m, 3 H), 1.29-1.18 (m, 2 H), 1.15-1.08 (m, 2 H).
【実施例１０７】
【０６９６】
（Ｓ）−２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）プロパン酸。
【０６９７】
【化１５７】
2017510580.tif 000161
（Ｒ）−ベンズヒドリル２−（アミノオキシ）−３−（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル）フェノキシ）プロパノエート（ＷＯ２０１３１１０６４３に従って調製した）を使用し、実施例６８と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝６２３．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 2 H), 8.68 (br s, 2 H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2 H), 7.28 (br s, 2 H), 6.95 (br s, 1H), 6.79 (s, 1 H), 6.55 (br s, 1 H), 5.19-5.11 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 3H), 4.28-4.22 (m, 1H).
【実施例１０８】
【０６９８】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（６．６６ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６１．９ｍｌ、比率：１）およびＤＭＦ（６１．９ｍｌ、比率：１）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（６．４９ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．６５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−２−オン（１．４４ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（４．４ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝６３６．１（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.80 (br s, 1H), 9.08 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.32-7.15 (m, 6 H), 6.84 (s, 1 H), 5.20 (ddd, J = 9.2, 5.1, 0.9 Hz, 1 H), 4.77 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 1 H), 3.47-3.33 (m, 1 H), 1.56-1.33 (m, 13 H).
【０６９９】
ステップ２：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．７ｍｌ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（０．６６ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝７１４．１（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。
【０７００】
ステップ３：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１．３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、ＮａＩ（０．８２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．８３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（６８９ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝６６１．１（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。
【０７０１】
ステップ４：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アジドメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（６８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中溶液に、Ｐｈ３Ｐ（３０１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１００％）により精製して、標題化合物（３６９ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝６３５．１（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。
【０７０２】
ステップ５：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．９ｍＬ）中溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−オキソエチル）カルバメート（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１００％）により精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝９００．０（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.45-7.18 (m, 16 H), 6.83 (s, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.79-3.67 (m, 1 H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 13H).
【０７０３】
ステップ６：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（１６．５０μｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を真空で濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／水混合物中で凍結乾燥して、標題化合物（推定定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝６７８．５（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。
【０７０４】
ステップ７：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．７ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（４３．１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１１μｌ、０．７９７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜１００％）により精製して、標題化合物（４６ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝７０４．０（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。
【０７０５】
ステップ８：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（３−オキソ−１，２，４−トリアジナン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（４６ｍｇ、６５μｍｏｌ）のＤＭＦ（６５４μｌ）中溶液に、ＳＯ３・ＤＭＦ（１００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（５０ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝７８４．０（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
【０７０６】
ステップ９：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７０７】
【化１５８】
2017510580.tif 000162
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（３−オキソ−１，２，４−トリアジナン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（４８ｍｇ、６１μｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．６１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を４時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（３．６ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４５分、ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, D2O): δ 7.01 (s, 1 H), 5.32 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.53-4.39 (m, 1 H),  3.61 (dd, J = 14.8, 6.9 Hz, 1 H), 3.56- 3.41 (m, 2 H), 3.35-3.21 (m, 3 H), 1.46-1.19 (m, 4 H).
【実施例１０９】
【０７０８】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４，５−ビス（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボネート（１．０２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、さらにＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した後、１，４−ジクロロブタ−２−イン（０．９１ｍｌ、９．２０ｍｍｏｌ）を素早く加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をＬｉＣｌの冷却溶液（５％水溶液）中に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜１０％）により精製して、標題化合物（４６７ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝３２６．０（Ｍ＋Ｎａ）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (t, J = 1.9 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=1.9 Hz, 2 H), 1.57-1.51 (m, 18H).
【０７０９】
ステップ２：Sharpless, K. B. Synthesis. 2005, 9, 1514に記載されている手順に従って調製した。ステップ１からの中間体（４６６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．８ｍＬ）および水（１．９ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（４０１ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アンモニウム（１６７．８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃に１１時間加熱した後、反応混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐ、０〜４０％）により精製して、標題化合物（２２４ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.87 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 1.50 (s, 18H).
【０７１０】
ステップ３：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アジドメチル）−５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（２０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ステップ２からの中間体（１３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中スラリー液に、０℃でＤＩＡＤ（０．０７９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐ、０〜７０％）により精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝９７１．５（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 5H), 7.32 - 7.20 (m, 7H), 6.84 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 1.42 (d, J = 39.1 Hz, 31H).
【０７１１】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アジドメチル）−５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アジドメチル）−５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１０３ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５３０μｌ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（３３．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝１０５１．６（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
【０７１２】
ステップ５：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アジドメチル）−５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．２２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ−Ｃ（２２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。系を排気しＨ２で再充填した（３回）。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨ洗液を用いセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝１０２５．７（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。
【０７１３】
ステップ６：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４，５−ビス（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７１４】
【化１５９】
2017510580.tif 000163
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−５−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１０９ｍｇ、０．１１μｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４９ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を２時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１２ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝５５９．２（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ  7.16 (s, 1H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07-4.88 (m, 3H), 4.34 (s, 4H), 1.39-1.13 (m, 4H).
【実施例１１０】
【０７１５】
２−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−３−（４−カルバムイミドイルフェノキシ）プロパン酸。
【０７１６】
【化１６０】
2017510580.tif 000164
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメートを使用し、実施例１０７と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分、ｍ／ｚ＝６５２．１（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 5.35-5.28 (m, 1 H), 4.97-4.91 (m, 1 H), 4.77-4.70(m, 1 H), 4.61-4.55 (m, 2 H), 4.38-4.29(m, 1H), 4.27-4.19(m, 1H), 4.00(s, 2H).
【実施例１１１】
【０７１７】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（Ｒ）−５−（（３−（２−アミノエチル）ウレイド）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７１８】
【化１６１】
2017510580.tif 000165
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド）エチル）カルバメートを使用し、実施例２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝６３４．３（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.68 (br s, 2 H), 7.28 (br s, 2 H), 6.82 (s, 1H), 6.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.31-6.20 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 8.9, 5.83 Hz, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.24-4.12(m, 1H), 3.69-3.58(m, 1H), 2.90-2.75(m, 2H), 1.38-1.27 (m, 4H).
【実施例１１２】
【０７１９】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７２０】
【化１６２】
2017510580.tif 000166
ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝６１３．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.73 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.49 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.90 (q, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.85-4.74 (m, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 3.53-3.37 (m, 2 H), 3.09-2.88 (m, 2 H), 2.29 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.87-1.66  (m, 2 H), 1.25-1.12 (m, 2 H), 1.11-0.95 (m, 2 H).
【実施例１１３】
【０７２１】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（２−オキソアゼチジン−１−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０７２２】
【化１６３】
2017510580.tif 000167
３−ブロモプロパン酸を使用し、実施例１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．０［Ｍ−Ｈ］；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.95 (s, 1H), 5.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.76 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
【実施例１１４】
【０７２３】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−グアニジノプロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７２４】
【化１６４】
2017510580.tif 000168
ステップ３においてＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジンおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝６２９．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.80 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.68-5.57 (m, 1 H), 5.05-4.90 (m, 2 H), 4.84-4.79 (m, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.29-3.21 (m, 2 H), 3.19-3.08 (m, 2 H), 2.02-1.91 (m, 2 H), 1.29-0.94 (m, 4 H).
【実施例１１５】
【０７２５】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７２６】
【化１６５】
2017510580.tif 000169
ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル（３−（メチルアミノ）プロピル）カルバメートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝６０１．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.91 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.55 (d, 1 H, J = 6.1 Hz), 5.06-4.88 (m, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.06 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.89 (s, 3 H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.30-1.07 (m, 4H).
【実施例１１６】
【０７２７】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７２８】
【化１６６】
2017510580.tif 000170
ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）（メチル）カルバメートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８分、ｍ／ｚ＝６０１．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.82 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.66-5.53 (m, 1 H), 5.03-4.87 (m, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 3.21-3.05 (m, 4 H), 2.68 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2 H), 1.30-1.04 (m, 4 H).
【実施例１１７】
【０７２９】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７３０】
【化１６７】
2017510580.tif 000171
ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（メチル）カルバメートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４分、ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.82 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.58 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.02-4.82 (m, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 3.55-3.40 (m, 4H), 2.75 (s, 3 H), 1.30-1.04 (m, 4 H).
【実施例１１８】
【０７３１】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（４−アミノブチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７３２】
【化１６８】
2017510580.tif 000172
ステップ３においてｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブチル）カルバメートおよびベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３２分、ｍ／ｚ＝６０１．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.71 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.48 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.95-4.69 (m, 3 H), 4.24 (s, 2 H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.87 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.77-1.51 (m, 4 H), 1.23-1.12 (m, 2 H), 1.12-0.90 (m, 2 H).
【実施例１１９】
【０７３３】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（３−アミノプロピル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ベンゾイルチオウレイド）プロピル）カルバメート。
Jubian at al. Angew. Chem, 1995, 107, 1343 and Rasmussen et al. Synthesis, 1988, 456により記載されている手順に従って調製した。ベンゾイルイソチオシアネート（０．９３ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（０．９５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２．５時間加熱した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜４０％）により精製して、標題化合物（０．８３ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝３３８．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７３４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−チオウレイドプロピル）カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ベンゾイルチオウレイド）プロピル）カルバメート（０．８３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１．９６ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ−ＤＣＭ、９％）により精製して、標題化合物（０．８３ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４７分、ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７３５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）プロピル）カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチル（３−チオウレイドプロピル）カルバメート（０．２９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（８０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、ポリマー単体上でのジ炭酸塩（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、ＮａＣＯ３／ｇ樹脂）を反応混合物に加えた。３０分後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、Ｎ−メチル化生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−メチルチオウレイド）プロピル）カルバメートと共に所望の生成物（０．２８ｇ、８７％、２：１比）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４４分および０．４９分、ｍ／ｚ＝２４８．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７３６】
ステップ４：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（３−イミノ−１１，１１−ジメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，４，８−トリアザドデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）プロピル）カルバメート（３２．１ｍｇ、８７μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ、比率：２）中溶液に、室温でトリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（実施例１９、２３ｍｇ、４３μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ、比率：１）を加えた。６０℃に１７時間加熱した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を分離し、真空で濃縮し、トルエンと共沸させ、高真空で乾燥して、標題化合物（推定定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝７２９．６（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性。
【０７３７】
ステップ５：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（３−アミノプロピル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７３８】
【化１６９】
2017510580.tif 000173
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（３−イミノ−１１，１１−ジメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，４，８−トリアザドデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（３７ｍｇ、１５μｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．８ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を１．５時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５．２ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３９分、ｍ／ｚ＝６２９．２（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.77 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.01 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H).
【実施例１２０】
【０７３９】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（３−アミノプロピル）グアニジノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７４０】
【化１７０】
2017510580.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）プロピル）カルバメートを使用し、実施例１１９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝６２９．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.97 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.42 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.87-4.78 (m, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 3.24 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.98-2.93 (m, 1 H), 2.64 (s, 1 H), 1.87 (dt, J = 14.9, 7.18 Hz, 3 H), 1.33-1.25 (m, 3 H), 1.21-1.10 (m, 4 H).
【実施例１２１】
【０７４１】
２−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）−２−メチルプロパン酸。
【０７４２】
【化１７１】
2017510580.tif 000175
ピロリジン−２，５−ジオンを使用し、実施例５４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５５分、ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6:D2O (1:1)): δ 6.94 (s, 1 H), 5.18 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.53-4.43 (m, 1 H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1 H) 2.53 (s, 4 H), 1.40 (s, 3 H) 1.37 (s, 3 H).
【実施例１２２】
【０７４３】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０７４４】
【化１７２】
2017510580.tif 000176
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレートを使用し、実施例１０８と同様の方法で調製した。ジアステレオマーＡ：３．１ｍｇ。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝５４７．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.12 (s, 1H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.84 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 3H), 1.46 (br s, 3H), 1.36 (br s, 3H).
ジアステレオマーＢ：２．９ｍｇ、ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝５４７．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.12 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 3H), 1.47 (br s, 3H), 1.37 (br s, 3H).
【実施例１２３】
【０７４５】
３−（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ）イミノ）アセトアミド）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム。
【０７４６】
【化１７３】
2017510580.tif 000177
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ１−トリメチルプロパン−１，３−ジアミニウム２，２，２−トリフルオロアセテートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝６２９．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.81 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.70-5.63 (m, 1 H), 5.03-4.93 (m, 3 H), 4.83-4.82 (m, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.44-3.37 (m, 2 H), 3.22-3.16 (m, 2 H), 3.07 (s, 9 H), 2.26-2.17 (m, 2 H), 1.29-1.10 (m, 4 H).
【実施例１２４】
【０７４７】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（４−アミノブタンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（１９０ｍｇ、９６％）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝７９５．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７４８】
ステップ２：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ、２８〜３０重量％）のＥｔＯＨ（２ｍＬ、比率：１）およびＴＨＦ（２ｍＬ、比率：１）中溶液に、−５℃でベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下添加した。−５℃で１時間および室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ４０ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（水溶液）１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５〜１０％）により精製して、標題化合物（１２０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝７１６．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７４９】
ステップ３：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（３０．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、５〜１０％）により精製して、標題化合物（４２ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝９０１．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７５０】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（４２ｍｇ、４７μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４７ｍＬ）中溶液に、ＳＯ３・ＤＭＦ（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、さらに１０当量のＳＯ３・ＤＭＦを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（４５．３ｍｇ、９９％）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝９８１．６（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７５１】
ステップ５：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（４−アミノブタンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７５２】
【化１７４】
2017510580.tif 000178
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（４７ｍｇ、４８μｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を２時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭと氷水との間で分配した。水層を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡｃＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝６１５．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.63 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.58-5.49 (m, 1 H), 4.96-4.83 (m, 3 H), 4.41 (br s, 2 H), 3.06-2.90 (m, 2 H), 2.44-2.28 (m, 2 H), 1.98-1.83 (m, 2 H), 1.38-1.04 (m, 4 H).
【実施例１２５】
【０７５３】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（（１ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロブチル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７５４】
【化１７５】
2017510580.tif 000179
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）シクロブチル）カルバメートを使用し、実施例１１９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３３分、ｍ／ｚ＝６４１．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.72 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.58 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 2H), 4.53 (s, 2 H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H).
【実施例１２６】
【０７５５】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（アゼチジン−３−イルメチル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテートの調製。ＮＨ−Ｂｏｃ［ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート］（３６８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０５ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩（推定定量的）として得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４３分、ｍ／ｚ＝３３１．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製。ビス−Ｂｏｃ−ピラゾールカルボキサミジン（２．４９ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチルアゼチジン（１．５０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．１０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．６２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンに溶解して、トリフェニルホスフィンオキシドを摩砕した。濾液を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜３５％）によりクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１．６ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４８０．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７５７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製。ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート（３４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３６７ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を加えた。６０℃に１２時間加熱した後、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜９５％）により精製して、標題化合物（３９０ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝７４２．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７５８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中溶液に、排気しＨ２で再充填した後にＰｄ／Ｃ（５％、１１２ｍｇ、５３μｍｏｌ）および水素風船を加えた。１時間後、反応混合物をセライトパッド上で濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（３０２ｍｇ、９５％）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝６０８．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７５９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（２７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ、比率：１）およびＤＣＭ（６ｍＬ、比率：１）中溶液に、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜９５％）により精製して、標題化合物（３３０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝１１２７．８（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７６０】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（３５９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（３００ｍｇ、８５％）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝１２０８．７（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７６１】
ステップ５：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（アゼチジン−３−イルメチル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７６２】
【化１７６】
2017510580.tif 000180
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（３００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．９０ｍＬ、２４．８５ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、１９×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、２４ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１９ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３２分、ｍ／ｚ＝６４１．３（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br s, 1 H), 8.79 (br s, 3 H), 7.78-7.54 (m, 3H), 7.14 (s, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 5.06 (br s, 1 H), 4.88 (dd, J = 14.1, 3.94 Hz, 1 H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.35 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 1H), 1.30-1.09 (m, 4H).
【実施例１２７】
【０７６３】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシミドアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１．８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨで予め洗浄しておいたＤＯＷＥＸ−５０Ｗ−Ｘ４  １００〜２００（３．６０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）樹脂を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝３３２．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７６４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１．３３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびビス−Ｂｏｃ−ピラゾールカルボキサミジン（１．３７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＡＤ（０．８９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜９０％）により精製して、標題化合物（１．７３ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝６２４．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７６５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ−アミノメチルアゼチジン（１０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃に１時間加熱した後、反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝７４２．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７６６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）メチル）カルバメート。
ステップ３からの化合物（５７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、排気しＨ２で再充填した後、Ｐｄ／Ｃ（５％、１６．３５ｍｇ、７７μｍｏｌ）および水素風船を加えた。４時間後、反応混合物をセライトパッド上で濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（３０２ｍｇ、９５％）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝６０８．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７６７】
ステップ５：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシミドアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）メチル）カルバメート（４６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（４０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３４５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１２６ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜１００％）により精製して、標題化合物（０．６５ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝１１２７．９（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７６８】
ステップ６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシミドアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシミドアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（６５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（８８３ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝１２０８．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７６９】
ステップ７：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシミドアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７７０】
【化１７７】
2017510580.tif 000181
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシミドアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（６９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（２．１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（９８ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３２分、ｍ／ｚ＝６４１．３（Ｍ＋１）、方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72-7.54 (m, 3H), 7.18 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 14.2, 7.7 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 7.6, 5.6, 4.4 Hz, 1H), 4.46-4.31 (m, 2H), 4.15 (td, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.3 Hz, 推定2H;水により一部不明確), 2.91 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.26-1.11 (m, 2H), 1.08-0.95 (m, 2H).
【実施例１２８】
【０７７１】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（（３−（ピペリジン−４−イル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７７２】
【化１７８】
2017510580.tif 000182
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例１１９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３２分、ｍ／ｚ＝６５５．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.73 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.59 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.01-4.94 (m, 1 H), 4.90-4.84 (m, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.80-3.71 (m, 1 H), 3.48 (d, J = 13.4 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 12.5 Hz, 2 H), 2.21 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 2 H), 1.24-1.16 (m, 2 H).
【実施例１２９】
【０７７３】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（２−アミノエチル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７７４】
【化１７９】
2017510580.tif 000183
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）エチル）カルバメートを使用し、実施例１１９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝６１５．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.63 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 5.49 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.88 (q, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.48 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.28-1.15 (m, 2 H), 1.12-1.00 (m, 2 H).
【実施例１３０】
【０７７５】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（１−（３−アミノプロピル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＯＷＥＸ−５０Ｗ−Ｘ４  １００〜２００（１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）樹脂を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝３３２．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７７６】
ステップ２：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（３８５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、二酸化マンガン（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、さらにＭｎＯ２１ｇを加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ洗液を使用しセライト上で濾過した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（３４０ｍｇ、８９％）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝３３０．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７７７】
ステップ３：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−１，３−ジアミノプロパン（３６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭに再度溶解し、５％重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（４７０ｍｇ、９３％）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７７８】
ステップ４：ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびステップ３からの生成物（４７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に、ビス−Ｂｏｃ−ピラゾールカルボキサミジン（３５９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃に３時間加熱した後、反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、２０〜１００％）により精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝７３０．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７７９】
ステップ５：ステップ４からの生成物（１３０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（５％、３７．９ｍｇ、１８μｍｏｌ）を使用し、実施例１２６ステップ２と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した（１００ｍｇ、９４％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝５９６．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７８０】
ステップ６：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ステップ５からの生成物（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１，２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１２６ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、１５〜９０％）により精製して、ビスＢｏｃ生成物と共に標題化合物（１１０ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝１１１５．７（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７８１】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１１０ｍｇ、９９μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＳＯ３・ＤＭＦ（１２１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液、続いてさらにＳＯ３・ＤＭＦ１４０ｍｇを使用し、実施例１２６ステップ４と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した（推定定量的）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝１１９５．９（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７８２】
ステップ８：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（１−（３−アミノプロピル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７８３】
【化１８０】
2017510580.tif 000184
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１１８ｍｇ、９９μｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５．１ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２８分、ｍ／ｚ＝６２９．４（Ｍ＋１）。方法２ｍ＿酸性。
【実施例１３１】
【０７８４】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−アミノ−３−メチルブチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７８５】
【化１８１】
2017510580.tif 000185
ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２−メチルブタン−２−イル）カルバメートを使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３３分、ｍ／ｚ＝６１５．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.76 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.52 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.97-4.90 (m, 1 H), 4.88-4.74 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.18-3.08 (m, 2 H), 2.04-1.94 (m, 2 H), 1.29 (s, 6 H), 1.23-1.18 (m, 2 H), 1.14-0.99  (m, 2 H).
【実施例１３２】
【０７８６】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（４−アミノ−２−メチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７８７】
【化１８２】
2017510580.tif 000186
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３−メチルブチル）カルバメート（Ｂｏｃ保護はヒンダードアミンのため必要なかった）を使用し、実施例９０と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝６１５．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.86 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 5.62 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.07-4.91 (m, 2 H), 4.88-4.79 (m, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 3.23-3.13 (m, 2 H), 2.22-2.12 (m, 2 H), 1.49 (s, 6 H), 1.39-1.11 (m, 4H).
【実施例１３３】
【０７８８】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（（２−アミノエトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート。
ＣＤＩ（２１８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（０．２２ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を次のステップにＤＣＭ中で直接使用した。
【０７８９】
ステップ２：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４，９−ジオキサ−２，７−ジアザウンデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（０．５９ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中溶液を加えた。室温で１２時間撹拌した後、さらに３当量の２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（１．１８ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに６０時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、標題化合物（６４ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝９０３．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７９０】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４，９−ジオキサ−２，７−ジアザウンデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４，９−ジオキサ−２，７−ジアザウンデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中溶液に、ＳＯ３・ＤＭＦ（１８９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（６８ｍｇ、５８％）を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝９８３．６（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０７９１】
ステップ４：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（（２−アミノエトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７９２】
【化１８３】
2017510580.tif 000187
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（１０，１０−ジメチル−３，８−ジオキソ−４，９−ジオキサ−２，７−ジアザウンデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（６８ｍｇ、６９μｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１９ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝６１７．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.67 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.60-5.52 (m, 1 H), 5.01-4.84  (m, 3 H), 4.43-4.37 (s, 2 H), 4.35-4.27 (m, 2 H), 3.33-3.25 (m, 2 H), 1.36-1.13 (m, 4 H).
【実施例１３４】
【０７９３】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（２−アミノアセトアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７９４】
【化１８４】
2017510580.tif 000188
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸を使用し、実施例１２４と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４８分、ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.68 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.57-5.53 (m, 1 H), 4.96 (m, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 1.35 (m, 4 H).
【実施例１３５】
【０７９５】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（２−アミノエチル）ウレイド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７９６】
【化１８５】
2017510580.tif 000189
ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド）エチル）カルバメート（さらには塩基無し）を使用し、実施例１３３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５１分、ｍ／ｚ＝６１６．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.62 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 4.97-4.86 (m, 3H), 4.34(s, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 1.36-1.10 (m, 4H).
【実施例１３６】
【０７９７】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（３−アミノプロピル）ウレイド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０７９８】
【化１８６】
2017510580.tif 000190
ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド）プロピル）カルバメート（さらには塩基無し）を使用し、実施例１３３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝６３０．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.60 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.57-5.48 (m, 1 H), 4.97-4.86 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.18(m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.79 (m, 2 H), 1.33 (m, 4H).
【実施例１３７】
【０７９９】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ）−イミノ）アセトアミド）−２−（（４−（（（（１−メチルピリジン−１−イウム−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
ステップ１：３−（（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−メチルピリジン−１−イウムクロリド。
３−（アンモニオメチル）−１−メチルピリジン−１−イウム（１４７ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１：１、１．２６ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１７５μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を、続いてベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパン−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｕＬ）中溶液を滴下添加した。室温で２０時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、次いでＤＭＳＯに再度溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝８２１．３（Ｍ＋）方法２ｍ＿酸性。
【０８００】
ステップ２：３−（（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１−メチルピリジン−１−イウムクロリド。
３−（（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−１−メチルピリジン−１−イウムクロリド（５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−無水物（０．０２７ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１．２２ｍＬ）およびＤＣＭ（１．１５ｍＬ）を使用し、実施例８５、ステップ４と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝９２１．３（Ｍ＋）方法２ｍ＿酸性。
【０８０１】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１−メチルピリジン−１−イウム−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
３−（（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）メチル）−１−メチルピリジン−１−イウムクロリド（４９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＳＯ３・ＤＭＦ（７８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を使用し、実施例１９、ステップ３と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝１００２（Ｍ＋）方法２ｍ＿酸性。
【０８０２】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ）−イミノ）アセトアミド）−２−（（４−（（（（１−メチルピリジン−１−イウム−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
【０８０３】
【化１８７】
2017510580.tif 000191
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１−メチルピリジン−１−イウム−３−イル）メチル）アミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート（５３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（８１μｌ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７２ｍＬ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１３ｍｇ、３５％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝６３５．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.00 (s, 1H), 8.78-8.67 (m, 2H), 7.97 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 14.4, 3.7 Hz, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.70-4.46 (m, 4H), 4.38 (s, 3H), 3.77-3.62 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.20-1.10(m, 2H), 0.93-0.82 (m, 1H).
【実施例１３８】
【０８０４】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（６４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１８．１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７００μＬ）中で１４時間撹拌し、その後、炭酸セシウム（３３．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１７．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間さらに撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよびＬｉＣｌ（５％水溶液）溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜８％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（５２．６ｍｇ、７３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝８９９．７（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８０５】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（５３ｍｇ、５９μｍｏｌ）のＤＭＦ（２９３μＬ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（２４．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、さらにＳＯ３・ＤＭＦ（２４．３ｍｇ、８１μｍｏｌ）を加えた。１６時間さらに撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製物をステップ３に直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝９７９．９（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８０６】
ステップ３：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０８０７】
【化１８８】
2017510580.tif 000192
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（５８ｍｇ、５９μｍｏｌ）、ＤＣＭ（５９０μＬ）、アニソール（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２７３μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（２．７ｍｇ、７．３％）を灰白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝６１３．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ  7.93 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 4.93-4.90 (m, 1H),  4.39 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.28-3.08 (m, 2H), 2.33 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.38-1.11 (m, 4H).
【実施例１３９】
【０８０８】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ）イミノ）アセトアミド）−２−（（４−（（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾール−４−イウム−６−イル）チオ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
ステップ１：６−（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾール−４−イウムクロリド。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（５４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１７．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、６−メルカプト−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾール−４−イウムクロリド（１３．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６００μＬ）を使用し、実施例１３８、ステップ１と同様の方法で調製した。スラリー液を真空で濃縮し、粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１９．７ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝８４０．４（Ｍ＋）方法２ｍ＿酸性。
【０８０９】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾール−４−イウム−６−イル）チオ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
６−（（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾール−４−イウムクロリド（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５０μＬ）、ＳＯ３・ＤＭＦ（１８．９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、次いでさらにＳＯ３・ＤＭＦ（２２．３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１３８、ステップ２と同様の方法で調製した。粗製物をステップ３に直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝９２１．７（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８１０】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ）イミノ）−アセトアミド）−２−（（４−（（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾール−４−イウム−６−イル）チオ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート。
【０８１１】
【化１８９】
2017510580.tif 000193
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］トリアゾール−４−イウム−６−イル）チオ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホネート（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、アニソール（５．５μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１１６μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３００μＬ）を使用し、実施例１３８、ステップ３と同様の方法で調製した。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１．５ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝６５４．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.02 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.12-4.97 (m, 3H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H).
【実施例１４０】
【０８１２】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（（１ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロブチル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０８１３】
【化１９０】
2017510580.tif 000194
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）シクロブチル）カルバメートを使用し、実施例１１９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝６４１．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.61 (s, 1H) 7.00 (s, 1H) 5.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 4.91-4.84 (m, 1H) 4.79-4.76 (m, 3H) 4.41 (s, 3H) 3.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 2.84-2.67 (m, 1H) 2.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H) 1.23-1.19 (m, 2H) 1.05 (d, J = 4.5 Hz, 2H).
【実施例１４１】
【０８１４】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（（３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０８１５】
【化１９１】
2017510580.tif 000195
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例１１９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝６４０．８（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (s, 1H) 7.00 (s, 1H) 5.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 4.83 - 4.91 (m, 1H) 4.80-4.75 (m, 2H) 4.44 (s, 2H) 4.30 (t, J = 4.0 Hz, 1H) 3.60-3.18 (m, 5H) 2.38-2.24 (m, 1H) 2.04 (dq, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H) 1.24-1.12 (m, 2H) 1.04 (br s, 2H).
【実施例１４２】
【０８１６】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（（３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０８１７】
【化１９２】
2017510580.tif 000196
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例１１９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分、ｍ／ｚ＝６４１．１（Ｍ＋１）方法２ｍ；1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.62 (s, 1H) 7.01 (s, 1H) 5.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 4.87 (q, J = 5.7 Hz, 1H) 4.80-4.75 (m, 2H) 4.44 (s, 2H) 4.31 (t, J = 4.0 Hz, 1H) 3.61-3.20 (m, 4H) 2.41-2.21 (m, 1H) 2.08-2.00 (m, 1H) 1.18 (m, 2H) 1.14 (m, 2H).
【実施例１４３】
【０８１８】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：４−（アジドメチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
１−ブロモ−２−ブチン（６４０μＬ、７．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／水（３：１、３６ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（１．９０１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を、続いて塩化アンモニウム（７８２ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。スラリー液を７５℃に８時間加熱した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して粗製物（８３３ｍｇ、７８％）を得、これをステップ２に直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３５分、ｍ／ｚ＝１３８．９（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８１９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート
４−（アジドメチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８０３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−無水物（１．３６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１５７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３９ｍＬ）中スラリー液を、排気しＨ２で再度充填した（３回）。反応混合物をＨ２下１時間４５分撹拌した。得られた黒色懸濁液をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜６０％）により精製して、標題化合物（８７８ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝２１３．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８２０】
ステップ３：ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（３３１ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート（２３５．３ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６５．６ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．２１０ｍＬ、１．０１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜６０％）により精製して、所望の化合物（３６０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５９５．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８２１】
ステップ４：上記ステップ（ステップ４）からの生成物（３９６．８ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２４３ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（２６８．１ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／水（２：１、９．４ｍＬ）中スラリー液を、９０℃に２時間加熱した。さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（５５．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間加熱を続けた。反応混合物を真空で部分的に濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜９０％）、次いでＨＰＬＣ（ＯＢＤ  Ｃ１８、５μ、３０×１００ｍｍ、１８分かけて０．１％ＴＦＡ緩衝剤を含む３０〜７０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、６０ｍＬ／分）により精製して、所望の化合物（１５７ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝４４５．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８２２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート。
上記ステップからの生成物（９３．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１８ｍｇ）を含む、Ｎ２でフラッシュしたフラスコに、エタノール（１．６ｍＬ）を、続いてメタノール（０．４ｍＬ）を加えた。スラリー液を排気しＨ２で再充填した（３回）。反応混合物をＨ２下２時間撹拌した。得られた黒色懸濁液をセライトに通して濾過し、メタノールで溶出した。濾液を真空で濃縮し、粗製の残留物をステップ６にそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝３１１．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８２３】
ステップ６：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１２０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）カルバメート（６５．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ溶液（５％水溶液）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ溶液（５％水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜９０％）により精製して、標題化合物（１４４ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝８３０．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８２４】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８４８μｌ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（５４．４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２．５時間撹拌し、その後、さらにＳＯ３・ＤＭＦ（２７．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２２時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷ＬｉＣｌ溶液（５％、水溶液）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、粗製物１６３．１ｍｇを得、これをさらには精製せずにステップ８に使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝９１０．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８２５】
ステップ８：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０８２６】
【化１９３】
2017510580.tif 000197
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（１５５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．７０ｍＬ）、アニソール（３７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．７８７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８、５μ、３０×１００ｍｍ、０．１％ギ酸緩衝剤を含むＡＣＮ−Ｈ２Ｏ、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（５５ｍｇ、５７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝５４４．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.04 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.62-4.56 (m, 推定1H; 残存溶媒ピークで不明確), 4.13 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.18-1.00 (m, 2H).
【実施例１４４】
【０８２７】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（３−アミノプロピル）グアニジノ）メチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート。
ＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレン）カルバメート（５００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２８２ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６３４ｍｇ、２．４１７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（４７０μｌ、２．４１７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（６００ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝４６８．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８２８】
ステップ２：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｚ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−１１，１１−ジメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，４，８−トリアザドデシル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（３３．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート（５４．２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６２４μｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３２．７μｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、さらには精製せずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝９４３．７（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８２９】
ステップ３：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（３−アミノプロピル）グアニジノ）メチル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０８３０】
【化１９４】
2017510580.tif 000198
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｚ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−１１，１１−ジメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，４，８−トリアザドデシル）−５−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸（５８．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６２１μＬ）、アニソール（２０．４μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４２７μＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。反応混合物を氷冷水（１ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（１ｍＬ）で抽出し、合わせた水層をＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８、５μ、３０×１００ｍｍ、１８分かけて０．１％ギ酸緩衝剤を含む１〜２０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（１９ｍｇ、４４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５４分、ｍ／ｚ＝６４３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.11 (s, 1H), 5.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.91-4.74 (m, 推定2H; 残存溶媒ピークで不明確), 4.50 (br s, 2H), 3.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.21-1.05 (m, 2H).
【実施例１４５】
【０８３１】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１−（３−（３−アミノプロピル）グアニジノ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール。
ブタ−３−イン−２−オール（３．６３ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液に、アジドトリメチルシラン（１０．２２ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を約２５ｍｌに濃縮し、次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．１６分、ｍ／ｚ＝１１３．８（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性。
【０８３２】
ステップ２：４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール。
１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール（５０．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．１３ｍｇ、７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、０℃でＴＢＤＰＳＣｌ（１４．６ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５〜２５％）により粗製の残留物を精製して、標題化合物（８．１６ｇ、４６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝３５２．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H) 7.64-7.54 (m, 3 H) 7.49-7.28 (m, 6H) 5.14 (q, J = 6.3 Hz, 1H) 1.46 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 3H) 1.08 (s, 9H).
【０８３３】
ステップ３：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．４２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２．７６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．１７ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．６０ｍｌ、８．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、３０〜６０％）により粗製の残留物を精製して、標題化合物（４．３２ｇ、８５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８３４】
ステップ４：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２．５０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／水（２：１、４５ｍＬ）中溶液に、室温でＫ２Ｓ２Ｏ８（１．５７ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（９４９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で撹拌しながら９０℃に６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、ＡＣＮを除去した。得られたスラリー液にＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機部分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、３０〜６０％）により粗製の残留物を精製して、標題化合物（１．３５ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分、ｍ／ｚ＝５８４．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８３５】
ステップ５：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１．３５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．６３ｍｌ、４．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍｌ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（４５０ｍｇ、５６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５３分、ｍ／ｚ＝３４６．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８３６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）（（Ｚ）−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（４６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート（４５５ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４１９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．３１１ｍｌ、１．５９８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、３０〜６０％）により粗製の残留物を精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、２２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝６３８．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８３７】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）（（Ｚ）−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（５７．１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１４９０μｌ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を真空で除去し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５０〜８０％）により精製して、所望の化合物（１００ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝７４４．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８３８】
ステップ８：ステップ７から得られた生成物（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中混合物を、水素下４時間撹拌した。パラジウムをセライトパッドに通して濾別し、溶媒を除去して粗製物を得、これをさらには精製せずにステップ９に使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝６１０．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８３９】
ステップ９：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−１２，１２−ジメチル−１０−オキソ−１１−オキサ−３，５，９−トリアザトリデカン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５．１μｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（２：１、１．３４ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＡＴＵ（６１．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。これにステップ８から得られた生成物（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、４０〜６０％）により粗製の残留物を精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、９９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝１１２９．８（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８４０】
ステップ１０：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−１２，１２−ジメチル−１０−オキソ−１１−オキサ−３，５，９−トリアザトリデカン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−１２，１２−ジメチル−１０−オキソ−１１−オキサ−３，５，９−トリアザトリデカン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ錯体（２０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をステップ１１にそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝１２１０．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８４１】
ステップ１１：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１−（３−（３−アミノプロピル）グアニジノ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０８４２】
【化１９５】
2017510580.tif 000199
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−１２，１２−ジメチル−１０−オキソ−１１−オキサ−３，５，９−トリアザトリデカン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（０．１３３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４１０μｌ、５．３２ｍｍｏｌ）、アニソール（２９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１．３３ｍＬ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭおよび氷水で希釈し、その後、層を分離した。水層を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ、Ｃ１８  ５ｕｍ  ３０×１００ｍｍ；０．１％ギ酸を含むＡＣＮ−水）により精製して、標題化合物（３４ｍｇ、３９％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝６４３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性。1H NMR (400 MHz, D2O, ジアステレオマーの1:1混合物と報告されている)  δ 7.79 (s, 1H) 7.77 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.05-4.73 (m, 推定8H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.00 (p, J = 7.0 Hz, 4H), 1.64 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 1.37-1.28 (m, 4H), 1.21-1.12 (m, 4H).
【実施例１４６】
【０８４３】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｓ）−１−（（３−アミノプロピル）アミノ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：（Ｒ）−ブタ−３−イン−２−イルメタンスルホネート。
Ｒ−（＋）−３−ブチン−２−オール（１０００ｍｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．７２ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．４４ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（０．２Ｎ、水溶液）で、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（２．０９３ｇ、９９％）を薄オレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.28 (m, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H) 3.12 (s, 3H) 2.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
【０８４４】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ブタ−３−イン−２−イルアミノ）プロピル）カルバメート。
（Ｒ）−ブタ−３−イン−２−イルメタンスルホネート（２１８９ｍｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍｌ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート（２８３１ｍｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４４６ｍｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍｌ）中懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、スラリー液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜８％）により精製して、標題化合物（５７０ｍｇ、１７％）を薄オレンジ色油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４３分、ｍ／ｚ＝２２７．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８４５】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イル（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバメート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ブタ−３−イン−２−イルアミノ）プロピル）カルバメート（５７０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１７ｍＬ）のＤＣＭ（１６．８ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌し、その後、２層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、０〜５％）により精製して、標題化合物（７１０ｍｇ、８６％）を粘稠性油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８４６】
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバメート。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イル（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバメート（７１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（４５２μｌ、３．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１：１、３．４ｍＬ）中混合物を、１００℃に８時間加熱した。冷却した時点で、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、３０〜８０％）により精製して、標題化合物（６３６ｍｇ、７９％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８４７】
ステップ５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバメート（６３６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（６８９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５４２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．６ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（４０２μｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で５時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、３０〜６０％）により精製して、所望の化合物（９７０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝７５２．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８４８】
ステップ６：ステップ５で得られた生成物（９７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（６１１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（３６０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／水（２：１、１５ｍＬ）中混合物を、窒素下で９０℃に４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、ＡＣＮを除去した。混合物をＥｔＯＡｃ／水の間で分配し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５０〜１００％）により精製して、所望の化合物（４４３ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝６０２．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８４９】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバメート。
ステップ６から得られた生成物（４４３ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（２：１、１５ｍＬ）中混合物を、水素下で４時間撹拌し、その後、混合物をセライト上で濾過し、溶媒を真空で除去して標題化合物（推定定量的）を得、これをさらには精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝４６８．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８５０】
ステップ８：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（４１６ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバメート（０．７３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９３μｌ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（５：１、７．３ｍＬ）中混合物に、０℃でＨＡＴＵ（３０８ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５０〜９０％）により精製して、所望の化合物（７００ｍｇ、９６％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝９８７．７（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。キラルＳＦＣ分析（ＳＦＣ−Ｘ５、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝９０／１０、ＳＦＣ＝５ｍｌ／分、ＡＤカラム、Ｒｔ＝１２．２８分）により、これが単一のジアステレオマーであることを確認した。
【０８５１】
ステップ９：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中のベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（７００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（７６０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、さらに３当量のＳＯ３・ＤＭＦを加え、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（５％、水溶液、２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を得、これをさらには精製せずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝１０６７．６（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８５２】
ステップ１０：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｓ）−１−（（３−アミノプロピル）アミノ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０８５３】
【化１９６】
2017510580.tif 000200
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（０．７０９ｍｍｏｌ）、アニソール（１５３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２７３μｌ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７．１ｍＬ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭおよび氷水で希釈した。激しく撹拌した後、２層を分離し、水層を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ、Ｃ１８、５ｕｍ、３０×１００ｍｍ、０．１％ギ酸を含むＡＣＮ−水）により精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝６０１．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.87 (s, 1H) 7.04 (s, 1H) 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 5.04-4.97 (m, 1 H) 4.89 (d, J = 5.4 Hz, 2H) 4.69-4.62 (m, 1H) 3.13-3.00 (m, 4H) 2.04 (t, J = 4.0 Hz, 2H) 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 1.23 (t, J = 3. 9 Hz, 2H) 1.11-1.02 (m, 2H).
【実施例１４７】
【０８５４】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）グアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０８５５】
【化１９７】
2017510580.tif 000201
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（イミノ（メチルチオ）メチル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバメートを使用し、実施例１１９と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝６５９．０（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.61 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 推定2H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 4.42 (s, 2H), 3.66-3.54 (m, 4H), 3.32 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 1.28-0.93 (m, 4H).
【実施例１４８】
【０８５６】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（３−アミノプロピル）−１−メチルグアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチル（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレン）カルバメート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２８２ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（４７０μｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、揮発物を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜１００％）により精製して、標題化合物（６００ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝４６８．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８５７】
ステップ２：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２．３６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。得られた物質（３４０ｍｇ、９５％）をステップ３にそのまま使用した。
【０８５８】
ステップ３：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（メチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−ホルミル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ２（１０３２μｌ、２．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌し、その後、これを０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物（推定定量的）をステップ４にそのまま使用した。
【０８５９】
ステップ４：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（メチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（９３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）カルバメート（１５２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９４μｌ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１８００μｌ）中溶液を、９０℃に終夜加熱した。全ての揮発物を真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により粗製の残留物を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝７４４．６（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８６０】
ステップ５：ステップ４からの生成物（４６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ担持Ｃ（１０重量％、２３ｍｇ）のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（４：１、６２０μＬ）中混合物を、水素下１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、得られた物質（推定定量的）をさらには精製せずにそのまま使用した。
【０８６１】
ステップ６：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−２，１１，１１−トリメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，４，８−トリアザドデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（３０．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．１μｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１、５７４μｌ）中溶液を２０分間撹拌し、その後、ステップ５からの生成物（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに２時間撹拌し、この時点で揮発物を真空で除去し、物質をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝１０２９．９（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８６２】
ステップ７：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−２，１１，１１−トリメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，４，８−トリアザドデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−２，１１，１１−トリメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，４，８−トリアザドデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８３μｌ）中氷冷溶液に、ＳＯ３・ＤＭＦ（４３．４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。この粗製の残留物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０８６３】
ステップ８：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（３−（３−アミノプロピル）−１−メチルグアニジノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０８６４】
【化１９８】
2017510580.tif 000202
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ）−２，１１，１１−トリメチル−９−オキソ−１０−オキサ−２，４，８−トリアザドデシル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（２７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０３μｌ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２２３μｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８、５μ、３０×１００ｍｍ、０．１％ギ酸緩衝剤を含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標題化合物（１．１ｍｇ、７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３２分、ｍ／ｚ＝６４３．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 7.65 (s, 1H) 7.00 (s, 1H) 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H) 4.89-4.83 (m, 1H) 4.60-4.45 (m, 2H) 3.25 (td, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H) 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 2.91 (s, 3H) 1.98-1.74 (m, 2H) 1.23-1.10 (m, 2H) 1.05-1.00 (m, 2H).
【実施例１４９】
【０８６５】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボニル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０８６６】
【化１９９】
2017510580.tif 000203
ステップ２において（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例１２６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５２分、ｍ／ｚ＝６４３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.83 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 5.08-4.97 (m, 2H), 4.93-4.86 (m, 推定1H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 4.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.34-1.19 (m, 2H).
【０８６７】
（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製。９０℃で５時間加熱しながら、（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１６５ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ：水（２：１、７．２ｍＬ）中で使用し、実施例４、ステップ２と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、３０〜９０％）により精製して、標題化合物（８０ｍｇ、２５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝５４４．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８６８】
（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製。２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（６６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、中間体Ｖの調製の間に副生成物として得られた）、ＣＤＩ（２５２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１１．４ｍＬ）を仕込んだ。２時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−３−イルメチル）カルバメート（３８３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、４０〜９０％）により精製して、標題化合物（４１０ｍｇ、４３％）を固体として得た。Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝６９４．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【実施例１５０】
【０８６９】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシミドアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０８７０】
【化２００】
2017510580.tif 000204
ステップ３において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを使用し、実施例１２７と同様の方法で調製した。Ｒｔ＝０．２５分、ｍ／ｚ＝６４１．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55-10.15 (m, 1H), 8.06-7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.59 (br s, 2H), 7.20 (s, 2H), 6.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.23 (ddd, J = 14.6, 8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.59-4.35 (m, 3H), 3.90 (br s, 1H), 3.70-3.38 (m, 推定3H; 水のピークと重複), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.30-1.13 (m, 2H), 1.13-0.98 (m, 2H).
【実施例１５１】
【０８７１】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（１−（（３−アミノプロピル）アミノ）エチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０８７２】
【化２０１】
2017510580.tif 000205
ステップ２において３−ブロモブタ−１−インを使用し、実施例１４６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝６０１．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性。1H NMR (400 MHz, D2O, ジアステレオマーの1.3:1混合物と報告されている) δ7.94 (s, 0.75H), 7.90 (s, 1H), 5.69 (d, J = 5.6 Hz, 0.75H), 5.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 5.5 Hz, 1.8H), 4.97 (q, J = 9.3, 7.7 Hz, 3.9H), 4.76-4.68 (m, 推定1.7H; 残存溶媒ピークで一部不明確), 3.24-3.02 (m, 7.5H), 2.21-2.02 (m, 3.8H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 2.35H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3.1H), 1.41-1.21 (m, 4.9H), 1.20-1.08 (m, 2.5H).
【実施例１５２】
【０８７３】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（２−アミノエチル）スルホニル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、中間体Ｖの調製の間に得られた）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、続いてメタンスルホニルクロリド（２８．２μＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６６分、ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８７４】
ステップ２：ステップ１からの生成物（５２５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−メルカプトエチル）カルバメート（２７３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１９２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８３６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２．８ｍＬ）中で使用し、実施例１３８、ステップ１と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、生成物（１９０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８７５】
ステップ３：ステップ２からの生成物（１９０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．９ｍＬ）中溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（１４７ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、これを水／ＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、生成物（１４８ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝５２３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８７６】
ステップ４：１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（２−アミノエチル）スルホニル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０８７７】
【化２０２】
2017510580.tif 000206
実施例４、ステップ３〜６と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝６２２．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.90 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.78 (s, 推定2H; 残存溶媒ピークで不明確), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.24 (t, J = 3.2 Hz, 2H).
【実施例１５３】
【０８７８】
１−（（（Ｚ）−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシミドアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０８７９】
【化２０３】
2017510580.tif 000207
ステップ３において（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートを使用し、実施例１２７と同様の方法で調製した。Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝６４１．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51-9.87 (m, 1H), 8.07-7.75 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (br s, 2H), 7.20 (s, 2H), 6.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.22 (ddd, J = 15.1, 8.8, 5.4 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.59-4.36 (m, 3H), 3.97-3.83 (m, 1H), 3.70-3.38 (m, 推定3H; 水のピークと重複), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 2H).
【実施例１５４】
【０８８０】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２（４Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−クロロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン。
イミダゾール（６９１ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．６５ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５．３ｍＬ）中溶液に、０℃で４−クロロブタ−２−イン−１−オール（８２４μＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、これをＤＣＭ／水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をジオキサンに溶解し、再度濃縮し（２回）、次いでさらには精製せずに直接使用した。
【０８８１】
ステップ２：５−（アジドメチル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール。
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−クロロブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ジフェニルシラン（３．１５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４６ｍＬ、３：１）中溶液に、塩化アンモニウム（９８２ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、続いてアジ化ナトリウム（２．３９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。２相溶液を７５℃に３３時間加熱し、その後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜３５％）により精製して、標題化合物（１．６９２ｇ、４７％）を白色固体として得た。Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.54 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 4H), 7.49-7.36 (m, 6H), 4.87 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.07 (s, 9H).
【０８８２】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）カルバメート。
フラスコに５−（アジドメチル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０４４ｇ、２．４２０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−無水物（５８１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（５％、２００ｍｇ）を仕込んだ。Ｎ２で系をフラシュした後、ＥｔＯＨ（２４．２ｍｌ）を加えた。次いで混合物を排気しＨ２で再度充填した（３回）。１７時間激しく撹拌した後、系をＮ２でパージし、スラリー液をセライト上で濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜５０％）により精製して、標題化合物（７７７ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４６７．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.64 (m, 4H), 7.49-7.36 (m, 6H), 4.87 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.08 (s, 9H).
【０８８３】
ステップ４：ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（６７４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル）カルバメート（７７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．７ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（４１４μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で１１時間撹拌した後、混合物をシリカゲル上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜５０％）により精製して、生成物（１．１９６ｇ、８５％）を白色固体として得た。Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝８４９．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８８４】
ステップ５：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ステップ４からの生成物（２６５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．１ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（７２１μＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、これをＤＣＥで希釈し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに再度溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をさらには精製せずにそのまま使用した。Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝７４９．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８８５】
ステップ６：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（（２−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（アミノメチル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２３４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．１ｍＬ）中溶液に、０℃で２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７７．２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．２時間撹拌した後、これをＤＣＭで希釈し、ＫＨＳＯ４（２％、水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜６０％）により精製して、標題化合物（２５２ｍｇ、８７％）を灰白色固体として得た。Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝９３４．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８８６】
ステップ７：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−５−（（２−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（（２−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２５２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２７０μＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。２．６時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、真空で部分的に濃縮した。さらにＥｔＯＡｃをＫＨＳＯ４（２％、水溶液）および水と共に加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜１００％）により精製して、標題化合物（１６５ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝６９６．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８８７】
ステップ８：ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（５−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２（４Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）−５−（（２−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１６５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９１．６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．９ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（７２μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３時間後、さらにトリフェニルホスフィン（４６．４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、その後、これを０℃に冷却し、続いてＤＩＡＤ（３７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜１００％）により精製して標題化合物（３１８ｍｇ）を得、これはトリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含んでいた。Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝６７８．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８８８】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート。
ベンジル（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（（５−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２（４Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（２４１ｍｇ、約５０重量％、約０．１７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７７．４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中スラリー液に、チオフェノール（２３．８μｌ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、Ｂｏｃ−無水物（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、スラリー液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物を２つの同様の変換（１５ｍｇおよび２０ｍｇスケール）からの残留物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜１００％）により精製して、標題化合物（８５．５ｍｇ、合わせて８１％）を得た。Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝５９３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.00 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 4.1, 6.2 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 5H), 4.12 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
【０８８９】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート（８５．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ペルオキシ二硫酸カリウム（５１．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびリン酸二カリウム（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ／水（２ｍＬ、２：１）中で５分間スラリー化し、次いで９０℃に１．５時間加熱した。さらにペルオキシ二硫酸カリウム（１３．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに１時間加熱した。さらにペルオキシ二硫酸カリウム（１２．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、これをさらに１時間加熱し、その後、スラリー液を真空で部分的に濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、０〜１００％）により精製して、不純物を含む生成物（３３ｍｇ）を得、これを逆相ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ、Ｃ１８、５μ、３０×１００ｍｍ、０．１％ギ酸緩衝剤を含むＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、６０ｍＬ／分）により再度精製した。標題化合物（１２．１ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝４３３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 4.22 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０８９０】
ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート。
Ｎ２下でＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（７４０μｌ、１．７：１）中でｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート（１１．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（５％、２．３ｍｇ）をスラリー化し、その後、系を排気しＨ２で再充填した（３回）。１．７時間激しく撹拌した後、系をＮ２でパージし、固体を０．４５μのシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、さらには精製せずにそのまま使用した。
【０８９１】
ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）−シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）−イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（１５．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート（８．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μＬ）中冷却（０℃）スラリー液に、ＤＩＰＥＡ（９．５μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（５％、水溶液）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（１８．１ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝８２８．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８９２】
ステップ１３：（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２（４Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート（１８．１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００μＬ）中溶液に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（１２．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、さらにＳＯ３・ＤＭＦ（２２．２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに４時間後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（５％水溶液）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。これをさらには精製せずにそのまま（推定定量的）使用した。Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝９０８．４（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８９３】
【化２０４】
2017510580.tif 000208
ステップ１４：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２（４Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）−シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２（４Ｈ）−イル）メチル）−４−オキソアゼチジン−１−スルホン酸（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、アニソール（５μｌ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００μＬ）およびＴＦＡ（５１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により精製して、標題化合物（７．３ｍｇ、６０％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３７分、ｍ／ｚ＝５４２．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性；1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.18 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61-4.35 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H).
【実施例１５５】
【０８９４】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｓ）−１，３−ジアミノプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
【実施例１５６】
【０８９５】
１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｒ）−１，３−ジアミノプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）カルバメート（Ｌ−アスパラギン酸を使用しＷＯ２０１３１２４８２６Ａ１に記載されている手順に従って調製した）（１５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９．５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＳＯ（７．２０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（１６．１４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中スラリー液を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（１６．９ｇ、推定定量的）を薄茶褐色油状物として得た。これをさらには精製せずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８９６】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルアミノ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバメート。
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート（１４．９３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）に、０℃でベンジルアミン（３．６９ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．６０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で１８時間撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、３００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、さらに３０分間撹拌した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（８ｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８９７】
ステップ３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバメート。
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルアミノ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバメート（８．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）に、ギ酸アンモニウム（９．４７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．０５４ｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：２、約８００ｍＬ）で溶出した。濾液を真空で濃縮して、薄茶褐色残留物の標題化合物（７ｇ）を得、これをさらには精製せずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０８９８】
ステップ４：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−１，３−ジイル）ジカルバメート。
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−イル）カルバメート（６．６５ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、５０ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．２４ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）を順次加えた。１６時間撹拌した後、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（６．２５ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70-7.58 (m, 4H) 7.49-7.34 (m, 6H) 5.29-5.12 (m, 1H) 4.83-4.56 (m, 1H) 3.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 3.63-3.51 (m, 1H) 3.48-3.27 (m, 1H) 3.04-2.73 (m, 1H) 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 2H) 1.44 (s, 9H) 1.43, (s, 9H), 1.06 (s, 9H).
【０８９９】
ステップ５：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−１，３−ジイル）ジカルバメート。
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−１，３−ジイル）ジカルバメート（６．２５ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、水（２０．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．３８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で部分的に濃縮した。次いでＤＣＭを加え、混合物を０℃に冷却し、その後、酢酸（２．３１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。合わせた水溶液部分をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（１．６７ｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝３０５．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.06 (br s, 1H) 4.83 (br s, 1H) 3.82-3.64 (m, 2H) 3.61 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H) 3.43-3.25 (m, 1H) 3.11-2.93 (m, 1H) 2.18 (br s, 1H) 1.79-1.65 (m, 1H) 1.64-1.58 (m, 1H) 1.51-1.36 (m, 18H).
【０９００】
ステップ６：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソブタン−１，３−ジイル）ジカルバメート。
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソブタン−１，３−ジイル）ジカルバメート（１．６７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．８３ｍＬ、２１．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＳＯ（１．０６１ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（２．１８３ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中スラリー液を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（１．４７ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝３２５．０（Ｍ＋Ｎａ）方法２ｍ＿酸性。
【０９０１】
ステップ７：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペンタ−４−イン−１，３−ジイルジカルバメート。
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソブタン−１，３−ジイル）ジカルバメート（１．４７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．６８０ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）およびジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１．４０ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を順次加えた。１５時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（０．９４３ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋Ｎａ）方法２ｍ＿酸性。
【０９０２】
ステップ８：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート。
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルペンタ−４−イン−１，３−ジイルジカルバメートのＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３．７ｍＬ、１．２：１）中溶液に、アジドトリメチルシラン（３３０μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０９０３】
ステップ９：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート（８５２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ベンジル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）カルバメート（１．０５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（７８５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．５８２ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で７時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、生成物（１．２４ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝７２４．５（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０９０４】
ステップ１０：アセトニトリル（２０ｍＬ）中のステップ９の生成物（１．２４０ｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（６２１ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（４７７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を順次加えた。激しく撹拌しながら９０℃で１時間加熱した後、さらにＫ２Ｓ２Ｏ８（１８５ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）をＫ３ＰＯ４（３６３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と共に加えた。混合物を９０℃に５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、生成物（５９０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０９０５】
ステップ１１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート。
ステップ１０の生成物（５９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、２００ｍｇ）をＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（２１ｍＬ、２：１）中でスラリー化し、その後、系を排気しＨ２で再度充填した（３回）。４時間激しく撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）を薄黄色固体として得、これをさらには精製せずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝４４０．２（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０９０６】
ステップ１２：ベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（（Ｓ）−２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート。
（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（５８２ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６９ｍＬ、１．５４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（１２ｍＬ、５：１）中混合物を、０℃で３０分間撹拌した。この混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１，３−ジイル）ジカルバメート（１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でさらに３０分間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製して、標題化合物（７６０ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝９５９．６（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０９０７】
ステップ１３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（４−（（Ｓ）−２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸。
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のベンズヒドリル１−（（（Ｚ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−（（４−（（Ｓ）−２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボキシレート（７６０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）に、０℃でＳＯ３・ＤＭＦ（８５０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌ（５％水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物（推定定量的）をオレンジ色油状物として得、これをさらには精製せずに直接使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝１０３９．６（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性。
【０９０８】
ステップ１４、化合物１：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｓ）−１，３−ジアミノプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０９０９】
【化２０５】
2017510580.tif 000209
ステップ１４、化合物２：１−（（（Ｚ）−（１−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−（（Ｒ）−１，３−ジアミノプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−４−オキソ−１−スルホアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）オキシ）シクロプロパンカルボン酸。
【０９１０】
【化２０６】
2017510580.tif 000210
ギ酸（４ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロプロポキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセトアミド）−２−オキソ−４−（（４−（（Ｓ）−２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−６−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）アゼチジン−１−スルホン酸（５．５５ｍｍｏｌ）に、０℃でアニソール（１７３μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４０℃で２時間加熱し、その後、これを室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物にＤＣＭ（１５ｍＬ）を、次いで氷水（１２ｍＬ）を加え、これを１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層を逆相ＨＰＬＣ（ＸＳＥＬＥＣＴ  ＣＳＨ、３０×１００ｍｍ、５μｍ、Ｃ１８カラム；０．１％ギ酸調整剤を含むＡＣＮ−水、６０ｍＬ／分）により直接精製して、化合物１（１７０ｍｇ、３７％）および化合物２（２１ｍｇ、５％）を白色固体として得た。化合物２は、ステップ７の間に立体中心が僅かにエピマー化して生ずると考えられる。１−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３１分、ｍ／ｚ＝５７３．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.86 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 5.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H) 5.03-4.82 (m, 推定4H; 残存溶媒ピークで一部不明確) 3.12-2.85 (m, 2H) 2.54-2.34 (m, 2H) 1.28-1.08 (m, 4H).２−ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３０分、ｍ／ｚ＝５７３．３（Ｍ＋１）方法２ｍ＿酸性＿極性。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.86 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 5.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 5.07-4.85 (m, 推定4H; 残存溶媒ピークで一部不明確) 3.12-2.84 (m, 2H) 2.53-2.34 (m, 2H) 1.30-1.03 (m, 4H).
【０９１１】
細菌のスクリーニングおよび培養
単離した細菌を−７０℃で凍結したストックから、２回続けて３５℃で終夜周囲空気下において、５％血液寒天（Ｒｅｍｅｌ、カンサス州Ｌｅｎｅｘａ．）上で継代接種により培養した。品質管理および緑膿菌（P. aeruginosa）（ＡＴＣＣ  ２７８５３）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）からのものであり、ＰＡＯ１はＤｒ．Ｋ．Ｐｏｏｌｅから受け取った。
【０９１２】
大腸菌（Escherichia coli）の同質遺伝子系の株  ＮＢ２７２７３−ＣＤＹ００２６株（親）、ＮＢ２７２７３−ＣＤＹ００３３株（ＫＰＣ２）およびＮＢ２７２７３−ＣＤＹ００３０株（ＳＨＶ１２）の構築
ＮＢ２７２７３株（ＢＷ２５１１３  ｐｓｐＢ：：Ｋｍｒ）は、Ｋｅｉｏトランスポゾン挿入コレクションから得た。この株は、カナマイシン耐性マーカー（ＢＷ２５１１３  ｐｓｐＢ：：Ｋｍｒ）により置き換えられたｐｓｐＢ遺伝子を有する。この株は、刊行物で公開された方法を使用して、ＦＬＰリコンビナーゼによりｐｓｐＢ中のトランスポゾンを除いた。生じたＢＷ２５１１３  ｐｓｐＢ株を、キーとなるβ−ラクタマーゼを発現する多コピー型ベクターのための宿主として使用した。β−ラクタマーゼの構成的発現を指令する多コピー型プラスミドは、以下のようにして確立した：大腸菌（Escherichia coli）のβ−ラクタマーゼであるＫＰＣ２およびＳＨＶ１２をコードする合成コドン最適化遺伝子を、ＤＮＡ２．０（カリフォルニア州ＰａｌｏＡｌｔｏ）により作製した。合成フラグメントの各々は、それらの末端にＮｏｔＩおよびＮｃｏＩ制限部位を含有するように設計し、タンパク質発現のためのＮｏｔＩ／ＮｃｏＩで消化されたｐＥＴ２８ａ（＋）誘導体中へのライゲーションを可能にした。これらのベクター中の挿入片は、ＫＰＣ２およびＳＨＶ１２をコードする遺伝子のプライマー対、Ｅ２２５（ｔｃｇｃＣＴＣＧＡＧｇｃｇａｃｔｇｃｇｃｔｇａｃｇａａｔｔｔｇｇ）（配列番号１）およびＥ２０２（ａａｔｃＧＡＡＴＴＣｔｔａｃｔｇａｃｃａｔｔａａｃｇｃｃｃａａｇｃ）（配列番号２）およびＥ２２７（ｔｃｇｃＣＴＣＧＡＧｇｃｇａｇｃｃｃｇｃａａｃｃｇｃｔｇｇａ）（配列番号３）およびＥ２０４（ａａｔｃＧＡＡＴＴＣｔｔａａｃｇｃｔｇｃｃａｇｔｇｃｔｃａａｔｃ）（配列番号４）をそれぞれ使用するＰＣＲ増幅のためのテンプレートＤＮＡとした。コドン最適化ヌクレオチド配列および関連プライマーの認識情報を下に示す。
【０９１３】
【化２０７】
2017510580.tif 000211
【０９１４】
【化２０８】
2017510580.tif 000212
【０９１５】
次にＰＣＲ生成物をＸｈｏＩおよびＥｃｏＲＩで消化して、同様に消化されたプラスミドｐＡＨ６３−ｐｓｔＳ（ＢｌａＰ）にライゲーションした。プラスミドｐＡＨ６３−ｐｓｔＳ（ＢｌａＰ）は、ＴＥＭ−１（ｂｌａ）プロモーターおよびシグナルペプチドコード領域を、プラスミドｐＢＡＤ（J Bacteriol. 1995 Jul. 177 (14): 4121-30）からプラスミドｐＡＨ６３中にクローニングすることにより作製されたプラスミドｐＡＨ６３（J Bacteriol: 183 (21): 6384-6393）の誘導体である。このフラグメントは、ＰｓｔＩおよびＢａｍＨＩで消化されて同様に消化されたプラスミドｐＡＨ６３中に挿入されたプライマー対Ｅ１９２（ｔｔｃａＣＴＧＣＡＧｔｇａａｃｇｔｔｇｃｇａａｇｃａａｃｇｇＣ）（配列番号１３）およびＥ１９４（ＴＣＧＡｇｇａｔｃｃｔｃｇａｇａｇｃａａａａａｃａｇｇａａｇｇｃａａａａｔｇｃｃｇ）（配列番号１４）を使用して、ｐＢＡＤからＰＣＲで増幅した。それ故、ｐＡＨ６３−ｐｓｔＳ（ＢｌａＰ）に基づく構築物からのβ−ラクタマーゼの発現は、構成的であり、シグナル配列は、直接これらのタンパク質をペリプラズムに導くように提供されている。プラスミドｐＡＨ６３に基づくベクターはゲノム中に単一苣钃菣ꞁ賦ꖅ臣讂臣膂臣뾽铧閁苣讂臣膀苣誂ꯩ蒁駧뺏菣馃菣銂迦鮾臣ꚁ賥袐觧꺁닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣ꮁ꿥馁苣龄迥Ꞁ臣袂苣颫蓦ꚺ臣鲤蟥銂迥붃臣馁苣龁苣ꮁ臣膀臣貂苣꺁菣꾂苣벃臣ꮐ鳦閁苣讂駧뺏賦ꖅ觧꾁胣螤ꏨ馁苣骤苣钃菣讞菣꾂苣벃뷯ꊼ볯꒼裢ꮼ뷯躽볯䪈䈠捡整楲汯‮㤱㔹䨠汵‮㜱‷ㄨ⤴›ㄴㄲ㌭覼臣뮧臣貂臣芀臣貂苣钁裦馁苣龁苣ꮁ胣뒼볯궼菣궃菣벃苣벃臣袂臣랂苣誃菣超裥ꢁ雩ꎀ臣讂닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣몁볤邭苣ꮐ苣뾌藥螉苣膀臣貂苣꺁꿥鲿臣讂菣꾂苣벃臣覂胣鞃菣ꒂ菣벃볯銼볯馼볯莽뷯螽볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ뷯螽뷯膽뷯螽뷯莽뷯钽뷯钽뷯钽뷯莽뷯钽뷯钽뷯覼볯超裥ꪕ迥醼볯覼臣膀볯낼볯銼꟦覯觧ꮁ臣蒁臣꾁볯銼볯銼볯膽뷯钽뷯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯钽뷯膽뷯钽뷯膽뷯莽뷯钽뷯膽뷯莽뷯莽뷯莽뷯膽뷯莽볯袼藩鞈闧랏볯隼볯誁苣뎁볯ꢼ볯醼볯讧꿧ꦉ臣ꒁ臣ꚁ臣ꖼ볯邼볯袼뷯膽뷯莽볯ꆼ볯뒼볯ꎼ뷯钽뷯膽뷯螽뷯钽뷯莽뷯膽뷯钽뷯莽뷯莽뷯膽뷯莽볯袼藩鞈闧랏볯鞼볯ꢁ苣뾽铧鞁臣膀볯ꎼ볯ꞁꋥ薹臣龁胣ꆬ臣膀臣貂苣꺁菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣뢼뷯膽볯誁苣뎁볯莽뷯늼볯ꞁ뛦隌臣膀郥薀苣貐臣떅듧ꞁ뛦隌臣貂臣邽볯ꆼ볯醼볯銈뷯膽뷯궸臣뾌藥鞁臣膀볯낼볯銼臣袂臣뎼볯뚼볯銼苣鶁苣麁苣몙迧馁苣骤苣钃菣讞菣꾂苣벃臣뺯苣鞾臣芀臣貂苣꺁菣꾂苣벃臣膀볯랼볯閼볯醼볯邽뷯邽볯ꮁ뷥ꪳ믨鮏臣貂臣膀볯ꊼ볯鞼볯鞼볯銈볯꒼볯邼볯鎼볯ꪠ볯ꮼ볯ꎼ볯銂駧뺏臣讂볯誁苣뎁볯ꊼ볯鞼볯鞼볯銈볯꒼볯邼볯鎼볯ꪠ볯뎼볯뚼볯銼苣���迧馁苣覼苣龔臣龁胣邽볯ꆼ볯醼볯銈뷯膽뷯馃苣뾂菣꾁胣뒼볯궼菣궃菣벃苣벃ꃩ龟臣袂臣랂苣誃菣超裥节郥覜臣袼臣讁臣膀믤辄臣ꒂ菣뾂苣袃臣캪銈菣꾂苣麃菣벂臩鶼귥銂곦辁볯膀꣦隺髧鞃菣袃苣ꮃ苣뾽铧鞁臣ꊼ볯銼볯醼볯鎼뷯鎽뷯ꊼ臣ꊽ돨ꊻ迦閁苣膀꿥ꞅꃦ꺼볯銼볯銼볯鎼裢ꎼ볯림볯邼볯隼苣龔臣龁胣캂銈菣꾂苣麃菣벂臣몙迧꾁胣ꮼ볯ꎼ볯뺁臣꾁볯ꢼ볯醼볯꺁鿧覂苣龁鿥ꪳ臣芁苣馨鳦ꚩ꣩鞊铧ꦉ돨ꮁ꿥馁苣龄迥Ꞁ臣躽룤銂ꓦ벨臣讂臣ꢁ臣袂苣몢ꫨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龄迥Ꞁꧨ鎨戼㹲 肜냥뮘껥莿뫥袼볯ꦼ볯覼臣膀볯貽뷯躽뷯莽뷯貽†뷯躽뷯₄겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯薽뷯ₓꦼ뷯鎽뷯覽뷯閽뷯薽볯ꎼ볯뎼볯覼臣螌蟩ꮁ뻥ꎁ臣膀菣궃苣꺾蟩貸蟩閳臣袂苣몱껥鞁臣芀냧颍臣겪飦馁苣ꢁ胣芵ꓥ릟ꓩ鞁臣낖껩ꪁ듧貏苣膀믦貏ꏩꦡ냦ꮁ蟦膿臣鮁臣膀菣꾂菣ꆂ菣ꦃ菣覃꿦膿돦꺁볯躼볯膿뫥馨뫦ꮁꫨ뒕臣龁胣ꆬ臣膀듧貏臣뢇뿦늶苣膀苣膃苣뎃臣袂苣뾪闦閁苣龁菣ꖃ菣ꦃ菣銈菣뎃菣뎃鿥誤뛦袼볯ꢼ볯₢ꦼ볯鮼볯ꊼ볯覼룤ꮁ룥袇臣ꚁ胣蒴볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵뎂菣讃菣ꊽ裦颍뷤袼볯ꚼ볯覼볯趽볯꺁鳦芵軦꺨軥銂뻥龁胣鞊铧ꦉ돨꺁菣릂苣벃菣것菣袃苣膀볯邼볯薼苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃볯꒼볯뎼볯覼룤ꞁ볯邼볯趀臣肜ꯩ꺁触鮜臣肜뗧莿뫥ꮁ귧ꆾ臣莿뫥ꞁꫨ붣臣龁胣ꆬ臣膀菣릂苣벃諦龔觧ꪳ菣것菣袃苣膀菣ꮃ菣膃菣뎃菣ꮃ菣骃菣袃苣ꢔ臣ꚁ胩ꆬ볯趀룥袇臣袂苣貸蟩鞁臣芀铧颁臣隌郥ꦉ臣貸蟩랂菣벃苣銂胣薻迨뒰苣ꢔ臣ꚁ볯骼볯邼臣貸蟩鞁臣膀볯邼볯꒼볯뎼볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣鞁臣芀볯邼볎볯꺁뷤趩臣겖觧貸蟩랂菣벃苣銂胣馼볯Ꚃ苣ꮃ苣莃苣ꒂ菣것菣袃臣뮧臣龁胣ꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣ꮁ볯邼볎볯꺁듧貏蟦膿뛦銂軦꺨臣ꚁ胣鎼볯鲀볯鞼蓢ꞁ볯邼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀ꧨꊂ菣뮂苣鞃菣벃菣銂胣麃苣꾂菣뾂苣뾂菣鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣袼볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ꒼뷯隽뷯莽뷯鎽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ볯邼볯躽뷯ꞁ胣ꪁ苣뎁臣ꪃ菣螃苣뎃苣龃菣벃볯犈慥楤杮洠物潲覼苣ꢔ臣讂ꛨ骦髧뎦꿥ꮁ苣誂ꫨ随苣銂ꇨꎁ臣芀迥隦髧鞢껦銂飩ꊭ臣龁ꧨ隌郥ꦉ臣肜뷤莿뫥銂胣궼볯ꎼ臣鞁臣風賩鞁臣芀苣莃苣ꒂ臣Ꞁ菨꾁胣ꎼ볯뎼볯꺁賦鶇臣鎾臣膀ꃧ뚩껥膓돨ꆮ郧ꪠ臣뺯臣ꚁ苣몂菣것苣誃菣銂ꧨ鎨臣讂臣ꢁ臣袂苣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 芏藧隌郥ꦉ볯钯볨꺁臣膂胣鎁臣ꞁ臣膀���许臣ꖟ苣貂臣ꊃ菣邃苣뾂菣隌郥ꦉ苣뾽铧鞁臣骼戼㹲 芏藧隌郥ꦉ볯骼苣몂菣것苣誃菣ઠ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†迥ꞅ賥袐觧銼볯ꮂ菣ꊃ菣ꂃ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰ㄲ㰴愯㰾䐯噉ਾ 芏藧隌郥ꦉ볯骼볯ꆼ볯鎼볯邼볯銼㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰ㄲ㰵愯㰾䐯噉ਾ 芏藧隌郥ꦉ볯骼볯覽뷯閽뷯覽뷯ₓ붛髩겅雩견볯邼볯鎼볯醼볯隼볯鎼迥醃菣閃菣莃菣ઈ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇨꆼ臣螃菣뾂臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧貁胣낕꣧꺁鿧覂苣龁菣躃菣꾂苣ꂃ臣袂臣릂菣閃苣꾂苣ꂃ諦龔觧ꪳ臣랼臣邀胦銂ꓧ馁ꃦ銂郥肂ꓥ뢅迨袼⹅潣楬볯ꮁ꿥鞁臣ꪄ苣龁諦貏胦릊菨銂鳦馁苣鎁臣銂ꓧ馁胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臩麊臣貂臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣뮴胦꺁菣벃苣銂믤许臣ꢡ臣몤臣芀賥袐觧꾁胣Ꞥ藨貏볯䖈挮汯覼ꃦ銼볯馼볯銼臣袂臣ꮼ볯ꎼ裢銼볯몂苧뾡迨袼汋扥楳汥慬瀠敮浵湯慩覼铧ꖝ臣ꊗ鿧꺁苣ꮃ菣骃菣麃菣벂볯銂郥覜臣讂ꓥ뢅迨袼⹅潣楬볯ꞁꧨ鎨臣ꚁ胣肜냥뮘껥莿뫥袼볯ꦼ볯覼苣趽뷯込볯ꞁ뇦骮臣龁胣꺂藩ꦡ臣鞁臣貐껥閁苣龁賥袐觧꾁胣颍鯩궸臣趇뗧뺹蟧閁苣膀臣貂臣ꖋ맥꺁苣뢅苣꒙軥鞁臣鞁臣蚁ꃥ袐臣芁苣龁苣膀臣貂苣꺁ꇥ꺁苣뢅ꇥꮐ鳦螎臣膀賥ꚭ蟩隫鳦肺臣芁苣鎁臣节臣讂臣ꢁ臣ꢳ蓦閁苣龁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰ㄲ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㈲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㈲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㈲㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㈲㰴愯㰾���噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㈲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㈲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㈲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㌲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㌲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㌲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㌲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔷〱㠵⸰楴≦㈾㄰㔷〱㠵⸰楴쉦゠〰㐲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㜱ㄵ㔰〸琮晩㸢〲㜱ㄵ㔰〸琮晩ꃂ〰㈰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑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