(57)【要約】  メタＫＧ信号を計算する方法を提供する。本方法は、サンプル中の関心領域を近赤外（ＮＩＲ）光源及び／又は可視光源で照らすステップと、関心領域の画像を取得するステップと、取得画像を処理して、取得画像に関連付けられたメタデータを取得するステップと、取得画像に関連付けられたメタデータからメタＫＧ信号を計算するステップと、を含む。関連するシステム及びコンピュータプログラム製品も提供する。
2017534378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタＫＧ信号を計算する方法であって、
サンプル中の関心領域を少なくとも１つの光源で照らすステップであって、前記光源は近赤外（ＮＩＲ）光源及び／又は可視光源である、前記照らすステップと、
前記関心領域の画像を取得するステップと、
前記取得画像を処理して、前記取得画像に関連付けられたメタデータを取得するステップと、
前記取得画像に関連付けられた前記メタデータから前記メタＫＧ信号を計算するステップと、を含み、
前記照らすステップ、前記取得するステップ、前記処理するステップ、及び前記計算するステップのうちの少なくとも１つが、少なくとも１つのプロセッサによって実施される、
方法。
【請求項２】
ロー画像からメタＫＧ信号を導出するステップと、
灌流量画像からメタＫＧを導出するステップと、
のうちの一方を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記計算されたメタＫＧ信号を使用して血流量及び灌流量のデータを取得するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記メタＫＧ信号を計算する前記ステップは更に、前記取得画像を処理してコントラスト画像を取得し、前記関心領域内の前記コントラスト画像の平均コントラスト強度対時間を計算することによって、前記取得画像から前記メタＫＧ信号を生成するステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記平均強度対時間の周波数成分を分析することにより、前記関心領域内の前記平均強度対時間から心拍数及び拍動性情報の少なくとも一方を計算するステップを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記平均強度対時間の周波数成分に基づいて、異常な組織と正常な組織とを区別するステップと、
基調的な生理学的反応に関連する異常の度合いを示すステップと、
を更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記関心領域の前記平均コントラスト強度対時間から計算された心拍数から心拍変動（ＨＲＶ）情報を抽出するステップを更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記関心領域の構成を変更するステップと、
視野内の関心領域の２次元心拍数マップを生成するステップと、
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記関心領域の構成を変更する前記ステップは、前記関心領域のサイズ及び位置の少なくとも一方を変更するステップを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記サンプルは、組織及び器官の一方を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記メタＫＧ信号を計算する前記ステップは、スペックルコントラスト画像の平均強度を使用して前記メタＫＧ信号を計算するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
心拍数（ＨＲ）、心拍変動（ＨＲＶ）、ＲからＲまでの間隔（ＲＲＩ）、ＲＲＩ標準偏差（ＲＲＩＳＤ）、収縮期血圧閾値（ＳＢｔ）、速度圧力積（ＲＰＰ）、収縮期及び拡張期の瞬時灌流量、灌流量曲線の周波数分析及び時間−周波数分析、並びに灌流量曲線の勾配を含む収縮性指数を含む少なくとも１つの血行動態パラメータ（ＨＳＰ）を、前記計算されたメタＫＧに基づいて決定するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
組織酸素含有量、ヘモグロビン含有量、及び温度を含む少なくとも１つの血行動態パラメータを、前記計算されたメタＫＧ信号に基づいて決定するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
メタＫＧ信号を計算するコンピュータシステムであって、
プロセッサと、
前記プロセッサと結合されてコンピュータ可読なプログラムコードを含むメモリと、を含み、前記プログラムコードは、前記プロセッサによって実行されると、
サンプル中の関心領域を少なくとも１つの光源で照らすステップであって、前記光源は近赤外（ＮＩＲ）光源及び／又は可視光源である、前記照らすステップと、
前記関心領域の画像を取得するステップと、
前記取得画像を処理して、前記取得画像に関連付けられたメタデータを取得するステップと、
前記取得画像に関連付けられた前記メタデータから前記メタＫＧ信号を計算するステップと、を含む動作を前記プロセッサに実施させる、
システム。
【請求項１５】
前記プロセッサは更に、前記計算されたメタＫＧ信号を使用して血流量及び灌流量のデータを取得するステップを含む動作を実施する、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記プロセッサは更に、前記関心領域内の平均強度対時間を計算することによって、取得画像から前記メタＫＧ信号を生成するステップを含む動作を実施する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記プロセッサは更に、前記平均強度対時間の周波数成分を分析することにより、前記関心領域内の前記平均強度対時間から心拍数及び拍動性情報の少なくとも一方を計算するステップを含む動作を実施する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記プロセッサは更に、
前記平均強度対時間の周波数成分に基づいて、異常な組織と正常な組織とを区別するステップと、
基調的な生理学的反応に関連する異常の度合いを示すステップと、を含む動作を実施する、
請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記プロセッサは更に、前記関心領域の前記平均コントラスト強度対時間から計算された心拍数から心拍変動（ＨＲＶ）情報を抽出するように構成されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記プロセッサは更に、
前記関心領域の構成を変更するステップと、
視野内の関心領域の２次元心拍数マップを生成するステップと、を含む動作を実施する、
請求項１４に記載のシステム。
【請求項２１】
前記プロセッサは更に、前記関心領域のサイズ及び位置の少なくとも一方を変更するステップを含む動作を実施する、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記プロセッサは更に、スペックルコントラスト画像の平均強度を使用して前記メタＫＧ信号を計算する、請求項１４に記載のシステム。
【請求項２３】
メタＫＧ信号を計算する為のコンピュータプログラム製品であって、
コンピュータ可読なプログラムコードが実施された非過渡的コンピュータ可読記憶媒体を含み、前記コンピュータ可読なプログラムコードは、
サンプル中の関心領域を少なくとも１つの光源で照らすステップであって、前記光源は近赤外（ＮＩＲ）光源及び／又は可視光源である、前記照らすステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、
前記関心領域の画像を取得するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、
前記取得画像を処理して、前記取得画像に関連付けられたメタデータを取得するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、
前記取得画像に関連付けられた前記メタデータから前記メタＫＧ信号を計算するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、を含む、
コンピュータプログラム製品。
【請求項２４】
前記計算されたメタＫＧ信号を使用して血流量及び灌流量のデータを取得するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードを更に含む、請求項２３に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２５】
前記メタＫＧ信号を計算するステップを実施する為の前記コンピュータ可読なプログラムコードは更に、前記関心領域内の平均強度対時間を計算することによって、取得画像から前記メタＫＧ信号を生成するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードを含む、請求項２４に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２６】
前記平均強度対時間の周波数成分を分析することにより、前記関心領域内の前記平均強度対時間から心拍数及び拍動性情報の少なくとも一方を計算するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードを更に含む、請求項２５に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２７】
前記平均強度対時間の周波数成分に基づいて、異常な組織と正常な組織とを区別するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、基調的な生理学的反応に関連する異常の度合いを示すステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、を更に含む、請求項２６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２８】
前記関心領域の前記平均コントラスト強度対時間から計算された心拍数から心拍変動（ＨＲＶ）情報を抽出するように構成されたコンピュータ可読なプログラムコードを更に含む、請求項２６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２９】
前記関心領域の構成を変更するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、視野内の関心領域の２次元心拍数マップを生成するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、を更に含む、請求項２３に記載のコンピュータ可読なプログラム製品。
【請求項３０】
前記関心領域の構成を変更するステップを実施する為の前記コンピュータ可読なプログラムコードは、前記関心領域のサイズ及び位置の少なくとも一方を変更するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードを含む、請求項２９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３１】
前記メタＫＧ信号を計算するように構成された前記コンピュータ可読なプログラムコードは、スペックルコントラスト画像の平均強度を使用して前記メタＫＧ信号を計算するように構成されたコンピュータ可読なプログラムコードを含む、請求項２３に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３２】
２波長光源を使用してメタＫＧ信号から動き関連アーチファクトを除去する方法であって、
サンプル中の関心領域を、近赤外（ＮＩＲ）光源及び可視光（ＶＬ）源で照らすステップと、
それぞれが前記ＮＩＲ光源及び前記ＶＬ源の一方に対応する２組の、前記関心領域の画像を取得するステップと、
前記２組の画像を処理して、ＮＩＲメタデータ及びＶＬメタデータを取得するステップと、
前記ＮＩＲメタデータ及び前記ＶＬメタデータから、ＮＩＲメタＫＧ及びＶＬメタＫＧを、それぞれ計算するステップと、
前記ＮＩＲメタＫＧ及び前記ＶＬメタＫＧから動き関連の共通信号成分を抽出するステップと、
前記ＮＩＲメタＫＧの前記動き関連の共通信号成分を打ち消すことにより、ノイズのないメタＫＧを計算するステップと、を含み、
前記照らすステップ、前記取得するステップ、前記処理するステップ、前記計算するステップ、前記抽出するステップ、及び前記計算するステップのうちの少なくとも１つが、少なくとも１つのプロセッサによって実施される、
方法。
【請求項３３】
前記ノイズのないメタＫＧを計算する前記ステップは、動きアーチファクトに起因するノイズを除去するステップを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記動きアーチファクトに起因するノイズは呼吸活動を含む、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１４年１０月１４日に出願された米国特許仮出願第６２／０６３，６６３号、及び２０１５年３月２０日に出願された同第６２／１３６，０１０号の優先権を主張するものであり、これらの開示は、参照によって、全内容が記載されているかのように本明細書に組み込まれている。
【０００２】
著作権の確保
この特許文書の開示の一部分は、著作権保護の対象となる題材を含む。著作権保有者であるイーストカロライナ大学（Ｅａｓｔ  Ｃａｒｏｌｉｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）（ノースカロライナ州グリーンビル）は、米国特許商標局の特許ファイル又は特許記録にある特許文書又は特許開示については誰が複製しようと異議を唱えるものではないが、それ以外の特許文書又は特許開示については、いかなるものであれ、あらゆる著作権を確保するものである。
【０００３】
本発明概念は、全般的には、器官及び／又は組織の可視化に関し、特に、サンプル中の血流量及び灌流量のパラメータを決定することに関する。
【背景技術】
【０００４】
組織／器官における血流量及び灌流量は、２次元面積又は３次元構造を単位時間に移動する血液の量で定義される。血流量は、一般には、細動脈レベル（大血管レベル）より大きい導管における単位時間当たりの流量に関する。灌流量は、典型的には、細小血管レベルの血流量を意味するが、現時点では、非侵襲的な技術による定量化の為のパラメータは存在しない。血流量及び灌流量をリアルタイムで直接測定及び定量化することは、いまだ開発途上にある。
【０００５】
現時点では、流体速度の大きさ及び分布を測定する為に使用可能な画像化技術が幾つかあり、例えば、レーザドップラー画像化（ＬＤＩ）やレーザスペックル画像化（ＬＳＩ）がある。流体速度は、流れの方向及び大きさを表す直線流量であるが、細小血管レベル又は大血管レベルの流量を直接定量化するものではない。血流量及び灌流量のより臨床的に直観的な概念及び用語と結び付く為には、更なる仮説又は分析が必要であろう。実際、これらの流体速度測定の画像化技術によれば、適正な流体力学的モデリングとの組み合わせで、実験的状況及び患者の臨床状態の両方において、血流量及び灌流量の定量化情報が得られる可能性がある。本文書全体を通して、より技術指向の用語である「流体速度」の代わりに、「血流量」及び「灌流量」という用語を使用する。
【０００６】
哺乳類の心臓血管系では、血流量は一定ではない。実験データや臨床データによって、１心周期内で血流速度が変化することが実証されており、これは、１心周期内で心拍出量及び大動脈圧が一定でない為である。一例として冠動脈の血流量を取り上げると、心周期の収縮期には、心室心筋の収縮により、 冠血流量が少なくなり、場合によってはゼロになる。一方、拡張期には、血流量は比較的多くなり、最大レベルに達する。他の組織及び器官における血流量及び灌流量も、特定の解剖学的特性及び生理学的特性に基づいて、心周期の影響で変動する可能性があるが、これらの他の器官系は又、血流量及び灌流量に関して、心周期と関係がなさそうな特定の条件も有している。血流量及び灌流量を評価する為の現行技術では、これらの組織及び器官系においてこの区別を行うことができず、従って、改良された技術が望まれよう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、背景技術の課題を解決するためのものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明概念の幾つかの実施形態は、メタＫＧ信号を計算する方法を提供する。本方法は、サンプル中の関心領域を少なくとも１つの光源で照らすステップであって、光源は近赤外（ＮＩＲ）光源及び／又は可視光源である、照らすステップと、関心領域の画像を取得するステップと、取得画像を処理して、取得画像に関連付けられたメタデータを取得するステップと、取得画像に関連付けられたメタデータからメタＫＧ信号を計算するステップと、を含む。
【０００９】
更なる実施形態では、メタＫＧ信号は、ロー画像又は灌流量画像から導出されてよい。
【００１０】
更に別の実施形態では、本方法は更に、計算されたメタＫＧ信号を使用して血流量及び灌流量のデータを取得するステップを含む。メタＫＧ信号を計算するステップは更に、取得画像を処理してコントラスト画像を取得し、関心領域内のコントラスト画像の平均コントラスト強度対時間を計算することによって、取得画像からメタＫＧ信号を生成するステップを含んでよい。本方法は更に、平均強度対時間の周波数成分を分析することにより、関心領域内の平均強度対時間から心拍数及び拍動性情報の少なくとも一方を計算するステップを含んでよい。本方法は更に、平均強度対時間の周波数成分に基づいて、異常な組織と正常な組織とを区別するステップと、基調的な生理学的反応に関連する異常の度合いを示すステップと、を含んでよい。
【００１１】
実施形態によっては、本方法は更に、関心領域の平均コントラスト強度対時間から計算された心拍数から心拍変動（ＨＲＶ）情報を抽出するステップを含んでよい。
【００１２】
更なる実施形態では、本方法は更に、関心領域の構成を変更するステップと、視野内の関心領域の２次元心拍数マップを生成するステップと、を含んでよい。関心領域の構成を変更するステップは、関心領域のサイズ及び位置の少なくとも一方を変更するステップを含んでよい。
【００１３】
更に別の実施形態では、サンプルは、組織及び器官の一方であってよい。
【００１４】
実施形態によっては、メタＫＧ信号を計算するステップは、スペックルコントラスト画像の平均強度を使用してメタＫＧ信号を計算するステップを含んでよい。
【００１５】
更なる実施形態では、心拍数（ＨＲ）、心拍変動（ＨＲＶ）、ＲからＲまでの間隔（ＲＲＩ）、ＲＲＩ標準偏差（ＲＲＩＳＤ）、収縮期血圧閾値（ＳＢｔ）、速度圧力積（ＲＰＰ）、収縮期及び拡張期の瞬時灌流量、灌流量曲線の周波数分析及び時間−周波数分析、並びに灌流量曲線の勾配を含む収縮性指数を含む少なくとも１つの血行動態パラメータ（ＨＳＰ）が、計算されたメタＫＧに基づいて決定されてよい。
【００１６】
更に別の実施形態では、組織酸素含有量、ヘモグロビン含有量、及び温度を含む少なくとも１つの血行動態パラメータが、計算されたメタＫＧ信号に基づいて決定されてよい。
【００１７】
本発明概念の幾つかの実施形態は、メタＫＧ信号を計算する為のコンピュータシステムを提供する。本システムは、プロセッサと、プロセッサと結合されてコンピュータ可読なプログラムコードを含むメモリと、を含み、このプログラムコードは、プロセッサによって実行されると、サンプル中の関心領域を少なくとも１つの光源で照らすステップであって、光源は近赤外（ＮＩＲ）光源及び／又は可視光源である、照らすステップと、関心領域の画像を取得するステップと、取得画像を処理して、取得画像に関連付けられたメタデータを取得するステップと、取得画像に関連付けられたメタデータからメタＫＧ信号を計算するステップと、を含む動作をプロセッサに実施させる。
【００１８】
本発明概念の更なる実施形態は、メタＫＧ信号を計算する為のコンピュータプログラム製品を提供する。本コンピュータプログラム製品は、コンピュータ可読なプログラムコードが実施された非過渡的コンピュータ可読記憶媒体を含み、このコンピュータ可読なプログラムコードは、サンプル中の関心領域を少なくとも１つの光源で照らすステップであって、光源は近赤外（ＮＩＲ）光源及び／又は可視光源である、照らすステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、関心領域の画像を取得するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、取得画像を処理して、取得画像に関連付けられたメタデータを取得するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、取得画像に関連付けられたメタデータからメタＫＧ信号を計算するステップを実施する為のコンピュータ可読なプログラムコードと、を含む。
【００１９】
本発明概念の更に別の実施形態は、２波長光源を使用してメタＫＧ信号から動き関連アーチファクトを除去する方法を提供する。本方法は、サンプル中の関心領域を、近赤外（ＮＩＲ）光源及び可視光（ＶＬ）源で照らすステップと、それぞれがＮＩＲ光源及びＶＬ源の一方に対応する２組の、関心領域の画像を取得するステップと、２組の画像を処理して、ＮＩＲメタデータ及びＶＬメタデータを取得するステップと、ＮＩＲメタデータ及びＶＬメタデータから、ＮＩＲメタＫＧ及びＶＬメタＫＧを、それぞれ計算するステップと、ＮＩＲメタＫＧ及びＶＬメタＫＧから動き関連の共通信号成分を抽出するステップと、ＮＩＲメタＫＧの動き関連の共通信号成分を打ち消すことにより、ノイズのないメタＫＧを計算するステップと、を含む。
【００２０】
実施形態によっては、ノイズのないメタＫＧを計算するステップは、動きアーチファクトに起因するノイズを除去するステップを含んでよく、動きアーチファクトに起因するノイズは呼吸活動を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明概念の幾つかの実施形態によるシステムのブロック図である。
【図２Ａ】本発明概念の幾つかの実施形態による、多波長画像化技術における平均強度対時間を示すグラフである。
【図２Ｂ】本発明概念の幾つかの実施形態による、多波長画像化技術における平均強度対時間を示すグラフである。
【図２Ｃ】本発明概念の幾つかの実施形態による、多波長画像化技術における平均強度対時間を示すグラフである。
【図３Ａ】本発明概念の幾つかの実施形態による、多波長画像化技術における、呼吸の影響が除去された平均強度対時間を示すグラフである。
【図３Ｂ】本発明概念の幾つかの実施形態による、多波長画像化技術における、呼吸の影響が除去された平均強度対時間を示すグラフである。
【図３Ｃ】本発明概念の幾つかの実施形態による、多波長画像化技術における、呼吸の影響が除去された平均強度対時間を示すグラフである。
【図４Ａ】心臓の一連のレーザスペックル画像である。
【図４Ｂ】心臓の一連のレーザスペックル画像である。
【図４Ｃ】心臓の一連のレーザスペックル画像である。
【図５】本発明概念の実施形態による、メタＫＧ信号を表す平均強度対時間を示すグラフである。
【図６Ａ】収縮期の心臓の一連のレーザスペックル画像である。
【図６Ｂ】収縮期の心臓の一連のレーザスペックル画像である。
【図６Ｃ】収縮期の心臓の一連のレーザスペックル画像である。
【図７】本発明概念の実施形態による、メタＫＧ信号を表す平均強度対時間を示すグラフである。
【図８Ａ】拡張期の心臓の一連のレーザスペックル画像である。
【図８Ｂ】拡張期の心臓の一連のレーザスペックル画像である。
【図８Ｃ】拡張期の心臓の一連のレーザスペックル画像である。
【図８Ｄ】本発明概念の実施形態による、メタＫＧ信号を表す平均強度対時間を示すグラフである。
【図９Ａ】拡張期のロー画像データシーケンスの１フレームを示す画像である。
【図９Ｂ】収縮期のロー画像データシーケンスの１フレームを示す画像である。
【図９Ｃ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧ信号としての平均強度対時間曲線のグラフである。
【図１０Ａ】ロー画像データシーケンスの１フレームを示す画像である。
【図１０Ｂ】指の血流速度分布を示す画像である。
【図１０Ｃ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧ信号としての平均強度対時間曲線のグラフである。
【図１１Ａ】左手の２指及び右手の２指の灌流量のＬＳＩ分析速度マップを示す画像である。
【図１１Ｂ】図１１Ａの左手の２指及び右手の２指の１２秒（６０ｆｐｓ）の画像シーケンスの平均強度対時間曲線（全４指の総計）を示すグラフである。
【図１１Ｃ】本発明概念の実施形態による、標準ＥＫＧと、画像シーケンスと同時に取得された末梢酸素飽和度拍動性データと、を示すグラフである。
【図１２Ａ】図１１Ａの左の２指と、これに関連付けられた、左の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１２Ｂ】図１１Ａの左の２指と、これに関連付けられた、左の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１２Ｃ】図１１Ａの右の２指と、これに関連付けられた、右の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１２Ｄ】図１１Ａの右の２指と、これに関連付けられた、右の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１２Ｅ】左指（Ｅ及びＦ）及び右指（Ｇ及びＨ）の両方の平均強度対時間曲線の周波数領域分析を示すグラフである。
【図１２Ｆ】左指（Ｅ及びＦ）及び右指（Ｇ及びＨ）の両方の平均強度対時間曲線の周波数領域分析を示すグラフである。
【図１３Ａ】左手の２指及び右手の２指の灌流量のＬＳＩ分析速度マップを示す画像である。
【図１３Ｂ】図１１Ａの左手の２指及び右手の２指の１２秒（６０ｆｐｓ）の画像シーケンスの平均強度対時間曲線（全４指の総計）を示すグラフである。
【図１３Ｃ】本発明概念の実施形態による、標準ＥＫＧと、画像シーケンスと同時に取得された末梢酸素飽和度拍動性データと、を示すグラフである。
【図１４Ａ】左の２指と、これに関連付けられた、左の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１４Ｂ】左の２指と、これに関連付けられた、左の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１４Ｃ】右の２指と、これに関連付けられた、右の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１４Ｄ】右の２指と、これに関連付けられた、右の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１４Ｅ】左指（Ｅ及びＦ）及び右指（Ｇ及びＨ）の両方の平均強度対時間曲線の周波数領域分析を示すグラフである。
【図１４Ｆ】左指（Ｅ及びＦ）及び右指（Ｇ及びＨ）の両方の平均強度対時間曲線の周波数領域分析を示すグラフである。
【図１５Ａ】左手の２指及び右手の２指の灌流量のＬＳＩ分析速度マップを示す画像である。
【図１５Ｂ】左手の２指及び右手の２指の１２秒（６０ｆｐｓ）の画像シーケンスの平均強度対時間曲線（全４指の総計）を示すグラフである。
【図１５Ｃ】本発明概念の実施形態による、標準ＥＫＧと、画像シーケンスと同時に取得された末梢酸素飽和度拍動性データと、を示すグラフである。
【図１６Ａ】左の２指と、これに関連付けられた、左の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１６Ｂ】左の２指と、これに関連付けられた、左の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１６Ｃ】右の２指と、これに関連付けられた、右の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１６Ｄ】右の２指と、これに関連付けられた、右の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１６Ｅ】左指（Ｅ及びＦ）及び右指（Ｇ及びＨ）の両方の平均強度対時間曲線の周波数領域分析を示すグラフである。
【図１６Ｆ】左指（Ｅ及びＦ）及び右指（Ｇ及びＨ）の両方の平均強度対時間曲線の周波数領域分析を示すグラフである。
【図１７Ａ】左手の２指及び右手の２指の灌流量のＬＳＩ分析速度マップを示す画像である。
【図１７Ｂ】左手の２指及び右手の２指の１２秒（６０ｆｐｓ）の画像シーケンスの平均強度対時間曲線（全４指の総計）を示すグラフである。
【図１７Ｃ】本発明概念の実施形態による、標準ＥＫＧと、画像シーケンスと同時に取得された末梢酸素飽和度拍動性データと、を示すグラフである。
【図１８Ａ】左の２指と、これに関連付けられた、左の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１８Ｂ】左の２指と、これに関連付けられた、左の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１８Ｃ】右の２指と、これに関連付けられた、右の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１８Ｄ】右の２指と、これに関連付けられた、右の２指の平均強度対時間曲線と、を示す図である。
【図１８Ｅ】左指（Ｅ及びＦ）及び右指（Ｇ及びＨ）の両方の平均強度対時間曲線の周波数領域分析を示すグラフである。
【図１８Ｆ】左指（Ｅ及びＦ）及び右指（Ｇ及びＨ）の両方の平均強度対時間曲線の周波数領域分析を示すグラフである。
【図１９】本発明概念の実施形態によるデータ処理システムのブロック図である。
【図２０】本発明概念の幾つかの実施形態による、図１９に示されたデータ処理システムのより詳細なブロック図である。
【図２１】本発明概念の様々な実施形態による、画像を結合する動作を示すフローチャートである。
【図２２】本発明概念の様々な実施形態による、画像を結合する動作を示すフローチャートである。
【図２３】本発明概念の様々な実施形態による、画像を結合する動作を示すフローチャートである。
【図２４Ａ】本発明概念の幾つかの実施形態による、ブタの腸のレーザスペックル画像化を示す図である。
【図２４Ｂ】本発明概念の幾つかの実施形態による、ブタの腸のレーザスペックル画像化を示す図である。
【図２４Ｃ】本発明概念の幾つかの実施形態による、ブタの腸のレーザスペックル画像化を示す図である。
【図２４Ｄ】本発明概念の幾つかの実施形態による、ブタの腸のレーザスペックル画像化を示す図である。
【図２５Ａ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧ信号の時間領域（又はスペクトル）分析を示すグラフである。
【図２５Ｂ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧ信号の時間領域（又はスペクトル）分析を示すグラフである。
【図２６Ａ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧ信号の周波数領域（又はスペクトル）分析を示すグラフである。
【図２６Ｂ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧ信号の周波数領域（又はスペクトル）分析を示すグラフである。
【図２７Ａ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧ信号の周波数−時間領域（又はスペクトル写真）分析を示すグラフである。
【図２７Ｂ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧ信号の周波数−時間領域（又はスペクトル写真）分析を示すグラフである。
【図２８Ａ】本発明概念の幾つかの実施形態による、残差メタＫＧ対時間／周波数を示すグラフである。
【図２８Ｂ】本発明概念の幾つかの実施形態による、残差メタＫＧ対時間／周波数を示すグラフである。
【図２９】本発明概念の幾つかの実施形態による、残差メタＫＧ信号の周波数−時間領域（又はスペクトル写真）分析を示すグラフである。
【図３０】本発明概念の幾つかの実施形態による動作を示すフローチャートである。
【図３１Ａ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧから決定可能な各種の血行動態パラメータを示す画像及びグラフである。
【図３１Ｂ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧから決定可能な各種の血行動態パラメータを示す画像及びグラフである。
【図３１Ｃ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧから決定可能な各種の血行動態パラメータを示す画像及びグラフである。
【図３１Ｄ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧから決定可能な各種の血行動態パラメータを示す画像及びグラフである。
【図３１Ｅ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧから決定可能な各種の血行動態パラメータを示す画像及びグラフである。
【図３１Ｆ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧから決定可能な各種の血行動態パラメータを示す画像及びグラフである。
【図３１Ｇ】本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧから決定可能な各種の血行動態パラメータを示す画像及びグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下では、本発明概念の特定の例示的実施形態を、添付図面を参照しながら説明する。しかしながら、この発明概念は、多様な形態で実施されてよく、本明細書で説明される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が、徹底的且つ完全なものとなり、且つ、本発明概念の範囲を当業者に完全に伝えるものとなるように、提供される。当然のことながら、ある要素が別の要素に「接続」又は「結合」されているように言及された場合、この要素は別の要素に直接接続又は結合されていてよく、或いは、介在要素が存在してよい。「及び／又は」という語句は、本明細書では、関連付けられて列挙されたアイテムのうちの１つ以上のアイテムのあらゆる組み合わせを包含する。
【００２３】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することだけを目的としており、本発明概念を限定するものではない。本明細書において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に断らない限り、複数形も同様に包含するものとする。更に、当然のことながら、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び／又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、本明細書で使用された場合には、述べられた特徴、整数、手順、操作、要素、及び／又は構成要素の存在を明記するものであり、１つ以上の他の特徴、整数、手順、操作、要素、構成要素、及び／又はこれらの集まりの存在又は追加を排除するものではない。
【００２４】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるあらゆる用語（技術用語及び科学用語を含む）の意味は、本発明概念が帰属する当該技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同じである。更に当然のことながら、語句、例えば、一般的に利用されている辞書において定義されている語句は、本明細書及び関連技術分野の文脈におけるそれらの語句の意味と整合性がある意味を有するものとして解釈されるべきであり、本明細書において明示的にそのように定義されない限り、理想化された意味又は過度に形式的な意味として解釈されるべきではない。
【００２５】
本出願全体を通して、本発明概念の諸態様を説明する為に、より技術指向の用語である「流体速度」の代わりに、より臨床的に直観的な用語である「血流量」及び「灌流量」を使用する。しかしながら、当然のこととして、これらの用語は区別なく使用されてよい。
【００２６】
上述のように、現時点では、血流量及び灌流量をリアルタイムで直接測定及び定量化する方法もシステムも存在しない。従って、本発明概念の実施形態は、全般的には、画像メタデータを、生理学的に関連する信号として、任意の血流速度画像化技術、及びその画像化技術製品の分析に使用することに関する。「メタデータ」は、本明細書では、別の形式のデータを表すデータを意味する。例えば、画像は、本明細書で説明されるように、写真の大きさ、色深度、画像分解能、画像作成日時などのデータを表すメタデータを含んでよい。テキスト文書のメタデータは、文書の長さ、文書作成者、文書作成日時、及び文書の要約に関する情報を含んでよい。本発明概念の実施形態は、任意の血流速度画像化技術、及びその画像化技術製品の分析から代理「ｍｅｔａＫＧ」信号を抽出することを対象としており、この抽出は、関心領域（ＲＯＩ）内の平均強度対時間曲線を計算することにより行われ、本明細書では、これについて詳しく説明する。
【００２７】
本発明概念の実施形態は、１つ以上の適切な波長を使用して、医療実験状況又は臨床状況において使用されるデジタル画像データを収集する画像化技術に適用されてよい。この画像化の用途は、本発明概念の範囲から逸脱しない限り、単純な可視化であってよく、或いは、より複雑な定性的生理学的評価であってよく、或いは、更に複雑な定量的生理学的評価であってよい。
【００２８】
血流量及び灌流量の対時間測定値は、心周期に生理学的に依存することから、心時相が具体的に示されないと、意味のある情報を提供しない。コンピュータ断層撮影（ＣＴ）や磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）による心臓の走査では、標準的な外部心電図（ＥＫＧ）を使用して、信号取得をゲーティングし、画像取得中の時間を追跡することにより、１つ１つの具体的な血流量分布や灌流量分布と、その心時相とがリンクされるという利点が得られる。
【００２９】
本発明概念の実施形態は、心周期の任意の時点での血流量及び灌流量の瞬時分布、並びに幾つかの心時相又は心周期の血流量及び灌流量の平均分布を高信頼度で生成する方法を提供する。更に、本発明概念の実施形態は、血流量分布及び灌流量分布を、異なる心時相の間で、並びに治療前と治療後とで適正に比較することを可能にしてよい。
【００３０】
特に、本明細書に記載の実施形態によれば、画像化処理時に外部ＥＫＧ信号がない場合は、画像／画像シーケンス内に含まれるメタデータから「代理ＥＫＧ信号」（以下「メタＫＧ」信号と称する）を計算することが可能である。例えば、画像シーケンスの特定のＲＯＩの平均強度対時間曲線から、周波数成分分析を用いて、「メタＫＧ」信号を計算することが可能であり、「メタＫＧ」信号は、外部ＥＫＧ信号と同じ心拍数／拍動性を示すことが可能である。又、「メタＫＧ」信号は生理学的動態を反映することも可能であり、例えば、血管が閉塞した場合に、周波数成分が、非閉塞の対照状態の周波数成分に比べて変化する。
【００３１】
各画素を視野（ＦＯＶ）として使用することにより、上述の概念を使用して２次元（２Ｄ）レートマップを生成することが可能であり、１つ１つの個別領域の周波数成分を調べることにより、異常な組織を識別することが可能である。
【００３２】
本明細書では心臓組織に関して記載しているが、本発明概念の実施形態に従って計算される「メタＫＧ」信号は心臓組織に限定されない。「メタＫＧ」信号は、皮膚をはじめとする、血流量及び灌流量の画像化及び測定が可能な全ての組織／器官系において計算可能であり、使用可能である。
【００３３】
従って、本発明概念の実施形態によるメタＫＧ信号は、ＮＩＲ画像データシーケンスから導出可能な多チャネル生理学的信号である。チャネル数は、最大で、ＮＩＲ画像の画素数であってよい。上述のように、この生理学的信号は、代理ＥＫＧ信号として使用可能であるだけでなく、監視対象の組織／器官の生理学的状態に関する他の情報も含む。
【００３４】
上述のように、幾つかの実施形態によれば、ＮＩＲ画像データシーケンスの関心領域（ＲＯＩ）／複数のＲＯＩ内の平均強度は、各時点において計算されてよい。ノイズ除去、ベースライン補正、及び他の修正など、一連の信号処理の後、各ＲＯＩ／複数ＲＯＩでの平均強度対時間曲線を時間領域、周波数領域、及び時間−周波数領域で分析することにより、組織／器官の生理学的状態が監視される。
【００３５】
従って、本発明概念の実施形態は、リアルタイムでの使用が可能な、完全に非接触、非侵襲性の組織／器官の生理学的状態監視技術を提供する。監視領域及びチャネル数は、ＥＫＧのような従来型の監視技術ほど制限されてはいない。この技術は、可視光を使用して心拍及び拍動性をカウントする現行製品より格段に多くの情報を取り込んで分析する。これについて、本明細書では、図１から図３１に関して詳しく説明する。
【００３６】
ここで図１を参照して、本発明概念の幾つかの実施形態による、メタＫＧ信号を計算するシステムについて説明する。当然のことながら、本発明概念の実施形態による幾つかのシステムは非侵襲的であってよい。「非侵襲的」は、本明細書では、システム又は方法が、対象に染料を注入したり、対象に物体を貫入させたり、１つ以上の体内プローブを対象に接触させたりすることを必要としないことを意味する。従って、本明細書では、非侵襲的という用語は、システム又は方法が対象に直接接触しないことを意味する。「対象」は、本明細書では、画像化される人又は物を意味する。対象は、獣医学の対象、死体研究の対象、又は人間対象を含む任意の対象であってよい。「灌流量」は、本明細書では、スペックル画像化で検出される組織灌流分布レベルの血流量を意味する。
【００３７】
図１に示されるように、システム１００は、少なくとも１つの光源１２０、カメラ１３０、画像処理装置１１０、及びメタＫＧ装置１２０を含む。図１のシステムはこれらの要素だけを含むように描かれているが、当然のことながら、本発明概念の範囲から逸脱しない限り、他の要素もシステム内に存在してよい。具体的には、本発明概念の幾つかの実施形態において、複数の光源１２０が使用されてよい。これらの実施形態では、第１の光源はＮＩＲ光源であってよく、第２の光源は可視光（ＶＬ）光源であってよい。本明細書では本発明概念の実施形態は１つ又は２つの光源を有するものとして説明されるが、当然のことながら、本発明概念の範囲から逸脱しない限り、３つ以上の光源が使用されてもよい。
【００３８】
これらの実施形態では、ＮＩＲ光源の波長は、約７８０ｎｍから約２５００ｎｍであってよく、可視光源の波長は、約４００ｎｍから約７８０ｎｍであってよい。従って、本発明概念の幾つかの実施形態は、ＬＳＩ及び／又はＬＤＩを適用する為に、サンプルを通り抜ける２つの波長の差動伝送を行うシステムを提供する。例えば、２つの波長のうちの第１の波長は、青色光の４５０〜４９５ｎｍのように、浸透がゼロか非常に浅い可視範囲内であってよい。この波長は、組織／器官の表面の解剖学的構造を取り込み、サンプルの位置マーカとして働くが、血流や灌流の表面下の動きの位置マーカとしては働かない。第２の波長は、浸透が格段に深い近赤外（ＮＩＲ）範囲にあってよい。この波長は、血流の基調的な生理学的状態を明らかにし、両方を、サンプルの動きと相互に関連付け、更に血流及び灌流の動きと相互に関連付ける。可視光の画像化測定値をベースラインとして使用することにより、ターゲットの動きアーチファクトの影響を受けることなく、ＮＩＲ画像化測定値から血流及び灌流の真の動きを導出することが可能である。更に、可視光によって取り込まれる解剖学的構造情報と、ＮＩＲ光によって測定される生理学的特性とが結合される。２つの波長を使用するシステムに関する詳細は、２０１５年３月２０日に出願された米国特許仮出願第６２／１３６，０１０号において詳述されており、その開示内容は上記参照により本明細書に組み込まれている。本明細書ではＮＩＲロー画像及び可視光画像に関して実施形態を説明しているが、本発明概念の実施形態はこの構成に限定されない。本発明概念の範囲から逸脱しない限り、解剖学的構造を適切に表現しうる他の任意の画像形式が使用されてよい。
【００３９】
図１を再度参照すると、実施形態によっては、少なくとも１つの光源装置１２０は、例えば、１つ以上のレーザ又は発光ダイオード（ＬＥＤ）光であってよい。少なくとも１つの光源１２０は、関心領域１４０（以下、「組織／器官」）を照らす為に使用されてよい。光源１２０は、ＮＩＲ光源である場合には、波長が約７８０ｎｍから約２５００ｎｍであってよい。「関心領域」は、本明細書では、対象のうちの画像化される領域（例えば、主要な血管及び組織、器官など）を意味する。少なくとも１つの光源１２０からの光（入射光１２７）が組織／器官のような生体ターゲット（関心領域１４０）に向けられた場合は、その光の一部が、ターゲット内部での多重散乱を経て、最終的に、図１に示されるように、カメラ１３０に向けて反射される（反射光）。
【００４０】
カメラ１３０は、反射光を収集して、可視光又はＮＩＲ画像（ＮＩＲ層１１５）を提供するように構成され、それぞれは、例えば、波長エネルギによって決まる照射光の浸透深度に依存する異なる特性を有する。従って、レーザ照射１２０及び画像取り込み１３０は、近赤外（ＮＩＲ）技術によって処理されてよく（１１０）、その結果、その後の分析に使用される１つ以上のビデオ画像シーケンス１１５が得られる。ＮＩＲ技術に関する詳細は、本出願と同時に出願されていて、その内容が、参照によって、あたかも完全に記載されているかのように本明細書に組み込まれている、本発明の譲受人に譲渡された国際出願第  号、件名「近赤外画像化により解剖学的構造、血流量、及び灌流量を可視化する方法、システム、及びコンピュータプログラム製品（Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｖｉｓｕａｌｉｚｉｎｇ  Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｎｅａｒ−Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ）」（整理番号５２１８−２２８ＷＯ）に記載されている。
【００４１】
この１つ以上の画像シーケンス１１５の中には、各画像シーケンスに関連付けられたメタデータ１１８が含まれている。本発明概念の実施形態によるメタＫＧ装置１２０は、その画像シーケンスに関連付けられたメタデータ１１８を処理して「メタＫＧ信号」１１７を出力し、これは、画像化される、基調的な、生理学的且つ／又は病態生理学的なプロセス１２１と直接リンクする。本明細書に記載の実施形態によれば、メタＫＧ信号は、画像取得を最適化することが可能であり、血流量及び灌流量の分析を最適化すること１３０に不可欠である場合がある。メタＫＧ１１７は、組織に直接接触することなく非侵襲的に取得された画像シーケンスのメタデータ１１８に埋め込まれている為、メタＫＧの本発明概念の実施形態は、従来の外部ＥＫＧ信号を必要とせずに、この新しい画像アプローチが生理学的且つ病態生理学な（１２１）パラメータ及び特性と直接リンクすることを可能にする。従って、ＥＫＧを必要とせずに、非侵襲的な画像化により、血流及び灌流があるサンプル１４０（例えば、組織又は器官）を調べて、血流量及び灌流量の測定及び定量化１３０を行うことが可能である。
【００４２】
上述のように、多波長の実施形態では、関心領域１４０が、異なる２つの光源、例えば、ＮＩＲ及びＶＬで照らされて、２組の画像が取得及び処理され、２種類のメタデータ、例えば、ＮＩＲメタデータ及びＶＬメタデータが得られる。従って、単一波長に関連付けられたメタデータに関して本明細書で説明する計算は、複数波長データに対しても実施可能である。例えば、ＮＩＲメタＫＧ及びＶＬメタＫＧは、メタデータから計算することが可能であり、ＮＩＲメタＫＧ及びＶＬメタＫＧから動き関連の共通信号成分を抽出することが可能であり、ＮＩＲメタＫＧの動き関連の共通信号成分を打ち消すことにより、ノイズのないメタＫＧを計算することが可能である。これについては、単一波長に関して、後で詳述する。言い換えると、本明細書に記載の幾つかの実施形態に従って２つの波長を使用することにより、ＮＩＲ波長の浸透能力と、ＶＬ波長の利点（即ち、ＶＬの表面ノイズを打ち消すことが可能であること）とを組み合わせて、画像の信号対ノイズ比（ＳＮＲ）を高めることが可能である。
【００４３】
次に図２Ａから図２Ｃを参照して、多波長画像化技術を用いてメタＫＧ信号の存在を実証する、平均強度対時間を示すグラフについて説明する。図２Ａは、近赤外波長照射による２０秒のメタＫＧを示し、図２Ｂは、近可視波長照射による２０秒のメタＫＧを示し、図２Ｃは、２０秒のＥＫＧ信号を示す。これらの図に示されるように、メタＫＧは、心拍周波数（毎分９０ピーク）と、更に呼吸周波数（４〜５秒ごとに１つの大きなピーク）とで変動している。又、図２Ａから図２Ｃによれば、近赤外照射によって生成されるメタＫＧは、可視波長照射によって生成されるメタＫＧよりノイズが少ない。
【００４４】
次に図３Ａから図３Ｃを参照して、多波長画像化技術を用いてメタＫＧ信号の存在を実証する平均強度対時間を示す、呼吸の影響が除去されたグラフについて説明する。図３Ａは、呼吸の影響がない、近赤外波長照射による２０秒のメタＫＧを示し、図３Ｂは、呼吸の影響がない、近可視波長照射による２０秒のメタＫＧを示し、図３Ｃは、２０秒のＥＫＧ信号を示す。図３Ａから図３Ｃに示されるように、メタＫＧは、心拍周波数（毎分９０ピーク）でのみ変動している。更に図示されているように、近赤外照射によって生成されるメタＫＧは、可視波長照射によって生成されるメタＫＧよりノイズが少ない。
【００４５】
従って、当然のことながら、本明細書では、特定波長を有する単一光源に関して、本発明概念の様々な実施形態を説明するが、本発明概念の実施形態は、この構成に限定されない。
【００４６】
図４Ａから図４Ｃは、ロー画像データシーケンス（４Ａ）、反転空間コントラスト画像（４Ｂ）、及び反転時間コントラスト画像（４Ｃ）の１つのフレームを示す画像である。図５のグラフは、画像取得期間中の平均強度対時間をメタＫＧ信号として示している（特定の心周期の拡張終期にラベルが付けられている）。従って、図４Ａから図４Ｃ、及び図５は、心周期の（視覚的に特定された）拡張終期における、レーザスペックル画像化（ＬＳＩ）による心臓の前壁の瞬時血流速度分布を示している。
【００４７】
図６Ａから図６Ｃは、ロー画像データシーケンス（６Ａ）、反転空間コントラスト画像（６Ｂ）、及び反転時間コントラスト画像（６Ｃ）の１つのフレームを示す。図７は、画像取得期間中の平均強度対時間曲線をメタＫＧ信号として示している（９心周期分の拡張終期を使用している）。従って、図６Ａから図６Ｃ、及び図７は、心周期の拡張終期における、レーザスペックル画像化による心臓の前壁の平均血流速度分布を示している。
【００４８】
図８Ａから図８Ｃは、ロー画像データシーケンス（８Ａ）、反転空間コントラスト画像（８Ｂ）、及び反転時間コントラスト画像（８Ｃ）の１つのフレームを示す。図８Ｄは、画像取得期間中の平均強度対時間曲線をメタＫＧ信号として示している（８心周期分の拡張終期を使用している）。従って、図８Ａから図８Ｄは、心周期の（視覚的に特定された）拡張終期における、レーザスペックル画像化による心臓の前壁の平均血流速度分布を示している。
【００４９】
図９Ａ及び図９Ｂは、心臓関連の潜在的用途において平均強度対時間曲線をメタＫＧ信号として使用して、血流量及び灌流量を評価する様子を示す。図９Ｃは、平均強度対時間曲線をメタＫＧ信号として示しており、拡張期及び収縮期にラベルが付けられている。図９Ａは、拡張期におけるロー画像データシーケンスの１つのフレームを示しており、図９Ｂは、収縮期におけるロー画像データシーケンスの１つのフレームを示している。
【００５０】
次に図１０Ａから図１０Ｃを参照して、皮膚／末梢肢部関連の潜在的用途において平均強度対時間曲線をメタＫＧ信号として使用して、血流量及び灌流量を評価することについて説明する。図１０Ａ及び図１０Ｂは、指の灌流量測定セットアップを示す。図１０Ａは、ロー画像データシーケンスの１つのフレームを示しており、左腕に装着された血圧計カフを膨らませることによって、左の２指への血流が７０％以上減っている。図１０Ｂは、血流速度分布を示しており、この、左の指の血流量及び灌流量の著しい減少を示している。図１０Ｃは、平均強度対時間曲線をメタＫＧ信号として示すグラフである。
【００５１】
図１１Ａから図１８Ｈを参照して、別の指の灌流量測定実験において平均強度対時間曲線をメタＫＧ信号として使用することについて説明する。これらの図は、血流量及び灌流量を評価する、皮膚／末梢肢部関連の潜在的用途を示している。これらの図は、本明細書に記載の実施形態による、メタＫＧ、外部標準ＥＫＧ、血流量、血流速度、周波数、並びに、血流量及び灌流量の病態生理学的変化に起因する周波数変化の相互運用性を実証する。
【００５２】
まず、図１１Ａから図１１Ｃを参照して、閉塞している指がないベースラインの実施形態について説明する。図１１Ｂは、左手の２指及び右手の２指の１２秒（６０ｆｐｓ）の画像シーケンスの平均強度対時間曲線（全４指の総計）を示す。図１１Ａは、全４指の灌流量のＬＳＩ分析速度マップを示す。図１１Ｃは、標準ＥＫＧと、画像シーケンスと同時に取得された末梢酸素飽和度拍動性データと、を示す。メタＫＧ「レート」は７３ビート毎分（ｂｐｍ）であり、一方、記録された標準ＥＫＧレートは７４ｂｐｍである。
【００５３】
次に図１２Ａから図１２Ｈを参照すると、図１１Ａから図１１Ｃの場合と同じデータを使用して、このベースラインデータが更に分析されている。図１２Ｂ及び図１２Ｄは、それぞれ、左２指（１２Ａ）及び右２指（１２Ｃ）の各組の平均強度対時間曲線の波形を示しており、これらがほぼ同じであることを示している（左＝７３ｂｐｍ、右＝７４ｂｐｍ）。図１２Ｅ及び図１２Ｆ、並びに図１２Ｇ及び図１２Ｈは、平均強度対時間曲線の周波数領域分析であり、これは、両方の指の組の主周波数成分が心拍数（ＨＲ）であること、並びに、左の２指（図１２Ｅ及び図１２Ｆ）並びに右の２指（図１２Ｇ及び図１２Ｈ）の主周波数成分がほぼ同一であることを実証している。
【００５４】
次に図１３Ａから図１３Ｃを参照して、図１１Ａから図１２Ｈと同じ実験セットアップであるが、左の２指（図１３Ａ）の血流及び灌流が血圧計カフによって閉塞している場合の実験セットアップの結果について説明する。左手の第３指の末梢酸素飽和度が測定されている。図１３Ｂは、左手の２指及び右手の２指（図１３Ａ）の１２秒（６０ｆｐｓ）の画像シーケンスの平均強度対時間曲線を示す。図１３Ｃは、標準外部ＥＫＧと、画像シーケンスと同時に取得された末梢酸素飽和度拍動性データと、を示す。指の閉塞により、メタＫＧ信号（全４指の総計）は、標準ＥＣＧと若干異なる（７２ｂｐｍに対して６９ｂｐｍ）。
【００５５】
次に図１４Ａから図１４Ｈを参照すると、分析結果は、図１２Ａから図１２Ｈに関して上述したものとほぼ同じである。左の指の組（１４Ａ）の血流及び灌流は閉塞しており、一方、対照である右の指の組（１４Ｃ）の灌流は正常である。図１４Ｂ及び図１４Ｄは、左（１４Ｂ）及び右（１４Ｄ）の指の組の平均強度対時間曲線の波形をメタＫＧとして示しており、これらが同じではないことを示している。図１４Ｅ及び図１４Ｆ、並びに図１４Ｇ及び図１４Ｈは、平均強度対時間曲線の周波数領域分析を示す。図１４Ｇ及び図１４Ｈは、非閉塞の右の指の組の主周波数成分（１４Ｄ）がやはりＨＲであることを示している。これに対し、図１４Ｅ及び図１４Ｆは、閉塞している左の指の組の周波数成分が、図１２Ｅ及び図１２Ｆの灌流状況から劣化していて、右の２指（図１４Ｇ及び図１４Ｈ）の周波数成分と非常に異なることを示している。従って、図１４Ａから図１４Ｈによれば、（ＢとＤの）メタデータには違いがあり、これは、Ａの指は血流が閉塞しており、Ｃの指は血流が閉塞していない為である。Ｄ及びＧにおける強度の変動は、Ｂ及びＥにおける強度の変動より格段に大きい。言い換えれば、血流が閉塞すると、メタデータ（メタＫＧ）が弱くなる可能性がある。
【００５６】
次に図１５Ａから図１５Ｃを参照して、前の図と同じ実験セットアップであるが、左腕の血圧計カフが緩められて両方の指の組に再び灌流がある場合（標準ＥＫＧの表示のタイムスタンプに注目されたい）の実験セットアップの結果について説明する。図１５Ｂは、左手の２指及び右手の２指（図１５Ａ）の１２秒（６０ｆｐｓ）の画像シーケンスの平均強度対時間メタＫＧ曲線を示す。図１５Ｃは、標準外部ＥＫＧと、画像シーケンスと同時に取得された末梢酸素飽和度拍動性データと、を示す。メタＫＧレートは７２ｂｐｍであり、一方、標準ＥＫＧレートは７５ｂｐｍである。
【００５７】
次に図１６Ａから図１６Ｈを参照して、上述の図１２及び図１５とほぼ同じである分析結果について説明する。図１６Ｂ及び図１６Ｄは、左（１６Ａ）及び右（１６Ｃ）の指の組の平均強度対時間曲線の波形を示しており、これらは、左の２指（１６Ａ）の閉塞が緩んだ後にはほぼ同じである。図１６Ｅ及び図１６Ｆ、並びに図１６Ｇ及び図１６Ｈは、平均強度対時間曲線の周波数領域分析であり、この場合も、主周波数成分がＨＲであること、並びに、左の指の組（図１６Ｅ及び図１６Ｆ）並びに右の指の組（図１６Ｇ及び図１６Ｈ）の主周波数成分が、左の指の組の閉塞が緩んだ後に再び同一になることが示されている。
【００５８】
次に図１７Ａから図１７Ｃを参照すると、図１５と同じ実験セットアップを使用して、対象の心拍数がアイソメトリックエクササイズによって一時的に高まった。この指の灌流の実験において心拍数が高まった、メタＫＧ信号としての平均強度対時間曲線を示す。図１７Ｂは、左右の指の組（１７Ａ）の１２秒（６０ｆｐｓ）の画像シーケンスの平均強度対時間曲線である。図１７Ｃは、標準外部ＥＫＧと、画像シーケンスと同時に取得された末梢酸素飽和度拍動性データと、を示す。
【００５９】
次に図１８Ａから図１８Ｈを参照すると、図１８Ｂ及び図１８Ｄは、左（１８Ａ）及び右（１８Ｃ）の指の組の平均強度対時間曲線の波形がほぼ同じであることを示している。図１８Ｅ及び図１８Ｆ、並びに図１８Ｇ及び図１８Ｈは、メタＫＧデータの周波数領域分析を示しており、これは、両方の指の組（１８Ａ及び１８Ｃ）の主周波数成分がＨＲであること、並びに、左の２指（図１８Ｅ及び図１８Ｆ）並びに右の２指（図１８Ｇ及び図１８Ｈ）の主周波数成分が同一であることを示している。
【００６０】
上述のように、血流及び灌流は、１心周期内で変化する動的過程である為、画像化測定結果と基準信号とを同期させることが非常に重要である。医用画像化において最も一般的な基準信号は、外部心電図（ＥＫＧ）信号である。言い換えると、血流量測定値が、心周期中の時点のような特定の生理学的パラメータとリンクしていない場合、それらの結果は、生理学的な前後関係が不明な為、有用ではない。
【００６１】
更に、進化しつつある画像化技術において血流量及び灌流量の測定値に生理学的参照、例えば、ＥＫＧタイミングを付けることの意義として、上述のように、心周期の任意の時点に、血流量及び灌流量の瞬時分布を生成してリンクさせることが可能である。同様に、上掲の各図に関して説明したように、血流量及び灌流量の平均分布を生成して、１つ又は幾つかの心時相又は心周期にリンクさせることも可能である。
【００６２】
進化しつつある画像化技術において血流量及び灌流量の（例えば、介入前後の）比較に生理学的参照、例えば、ＥＫＧタイミングを付けることの意義として、（１）比較のための標準化された、非時間的なベースライン（生理学では、時相は医療アプリケーション間で標準化されていない）、並びに（２）固有且つ、しばしば新規な生理学的／病態生理学的情報（他の方法では取得できない）が挙げられる。
【００６３】
更に、血流量及び灌流量に生理学的参照、例えば、ＥＫＧタイミングを付けることの意義として、（１）血流量及び灌流量の瞬時分布の定量的比較の為の分析基準が形成される。これは、血流量及び灌流量のパターンが、血流量及び灌流量の生理学／病態生理学に基づいて変動する為である。定量的な比較では、通常、同期比較が可能な、前後の画像化データが必要であり、ＥＫＧ同期は、定量的な血流量及び灌流量を、独立した客観的なベンチマーク、即ち、特定の心時相にリンクさせる有用な方法である。更に、血流量及び灌流量の平均値マップの定量的な比較を示す場合に、ランダムな開始点を単純に見つけて、数秒分の血流量及び灌流量の測定値を平均化することに比べて、ＥＫＧのような正確なベンチマークは、平均化過程の開始点及び終了点を定義する上で有用である。
【００６４】
本発明概念の実施形態は、ＥＫＧ信号が利用できないか望ましくない状況に対処する。本明細書に記載のように、本発明概念の実施形態は、これらの生理学的プロセス、ベンチマーク、データ取得パラメータ、及びデータ分析パラメータを識別したり標的にしたりする為に標準ＥＫＧ信号の代わりに使用可能な「代理ＥＫＧ信号」を提供する。「代理ＥＫＧ信号」は、本明細書では「メタＫＧ信号」と称してきた。本明細書に記載の実施形態によるメタＫＧは、可視及び近赤外スペクトル波長全体にわたる、又はそれらの波長内における画像化によって取得される画像ファイルのメタデータに埋め込まれた電気信号、機械信号、及び／又は動き信号で構成される。代理ＥＫＧ信号は、本明細書では「メタＫＧ」と称される。
【００６５】
各図、例えば、図２から図８Ｄに関して上述したように、メタＫＧは、ロー画像データシーケンスの平均強度対時間曲線に埋め込まれている。具体的には、１０秒分の画像シーケンスが１００フレーム毎秒で取り込まれると、フレームごとに平均強度が計算されて、０〜１０秒の時系列に沿って１０００個の強度点からなる曲線が形成される。心臓の収縮に起因して、画像化される組織／器官がカメラに近づいたり、カメラから離れたりして、周期的な強度変動が引き起こされる。この強度変動は、１心周期の間に特定のパターンを示し、このパターンを、別の複数の心周期にわたって繰り返す。
【００６６】
本発明概念の実施形態は、本明細書では、心臓関連用途に関して説明されているが、この構成に限定されない。例えば、平均強度対時間の周期的変動は、心臓画像化用途でのみ発生するわけではなく、他の組織／器官においても発生する。具体的には、図１０Ａから図１０Ｃは、心臓からかなり離れて位置しているにもかかわらず、上肢の指から発せられる、本明細書に記載の実施形態によるメタＫＧ信号を示している。
【００６７】
図１１Ａから図１１Ｃで、周波数成分分析により、このメタＫＧ生理学的データの精度を検証すると、メタＫＧ信号は、実際のＥＫＧ信号及び末梢酸素飽和度拍動性データと同じ心拍数を示す（７３ｂｐｍに対して７４ｂｐｍ）。
【００６８】
図１２Ａから図１２Ｈに更に示されるように、代表的な、異なる正常な組織（左手の指のペア（１２Ａ）に対して右手の指のペア（１２Ｃ））の平均強度対時間曲線の周波数成分はほぼ同じであって、メタＫＧの主周波数成分としてＨＲを示している。
【００６９】
メタＫＧが生理学的に妥当であることの証拠として、血流量及び灌流量が生理学的又は病態生理学的に減少すると、閉塞している組織の平均強度対時間曲線のメタＫＧの周波数成分は、閉塞していない対照組織のメタＫＧの周波数成分と比べて変化する。これは、図１３Ａから図１３Ｃに示されているとおりである。図１４Ａから図１４Ｈでは、閉塞していない対照組織のメタＫＧ平均強度対時間曲線の主周波数成分は、やはり、外部ＥＫＧの読みと合致するＨＲであり、一方、閉塞している組織の平均強度対時間曲線の周波数成分はより複雑になる。これは、別の異常な生理学的反応が基調的に存在することを示している。
【００７０】
メタＫＧが生理学的に妥当であることの更なる証拠として、血流及び灌流が中断していた組織の特定の部分で血流及び灌流を回復させることができると、閉塞が緩んだ組織と正常な組織の平均強度対時間メタＫＧの周波数成分はほぼ同じになる。これは、図１５Ａから図１５Ｃ、及び図１６Ａから図１６Ｈに示された主周波数成分としてのＨＲで示されるとおりである。
【００７１】
最後に、メタＫＧが生理学的に妥当であることの更なる証拠として、図１７Ａから図１７Ｃ、及び図１８Ａから図１８Ｈによれば、心拍数が上昇したときの（ＨＲが１０３ｂｐｍ）、異なる正常な組織同士の平均強度対時間メタＫＧ曲線の周波数成分はほぼ同じである。これは、メタＫＧ信号ＨＲが主周波数成分であることを示しており、これはやはり、同時に得られた外部ＥＫＧ記録と合致する。
【００７２】
従って、既に簡単に述べたように、ＥＫＧ信号を使用して画像取得中の時間をたどることは、個々の血流量及び灌流量の分布をその心時相とリンクさせることに有用である。本方法は、どの血流量及び灌流量の画像化技術に対しても、心周期の任意の時点での血流量及び灌流量の瞬時分布、並びに、幾つかの心時相又は心周期にわたる血流量及び灌流量の平均分布を、高い信頼性で生成することが可能である。更に、本方法は、異なる心時相同士や治療の前後での、血流量及び灌流量の分布の適正な比較を可能にする。従って、ＥＫＧと、画像取得と、その後の血流量及び灌流量の測定の瞬時値及び平均値とをリンクさせることにより、現行のあらゆる、血流量及び灌流量の画像化技術の、方法論としての実用性、信頼性、正確性、及び臨床的妥当性が高められる。本明細書に記載の実施形態によれば、画像化処理時にＥＫＧ信号がない場合は、画像シーケンスの特定の関心領域の平均強度対時間曲線からメタＫＧ信号（代理ＥＫＧ信号）を計算することが可能である。図２から図１８Ｈに関して上述したように、メタＫＧ信号は、周波数成分分析により、信頼性の高い心拍数／拍動性情報を提供する。血管が閉塞した場合、その周波数成分は、閉塞していない対照組織の周波数成分と比べて変化して、基調的な生理学的反応を示す。
【００７３】
次に図１９及び図２０を参照して、本発明概念の幾つかの実施形態による、図１に示されたシステム１００で使用可能なデータ処理システム２００について説明する。データ処理システム２００は、本発明概念の範囲から逸脱しない限り、メタＫＧ装置１２０、カメラ１３０に内蔵されてよく、或いは、システム１００の様々な要素の間で分割されてもよい。図１９に示されるように、図１のシステム１００での使用に適するデータ処理システム２００の一例示的実施形態が、キーボード、キーパッド、タッチパッドなどのユーザインタフェース２４４と、Ｉ／Ｏデータポート２４６と、メモリ２３６と、を含み、これらはプロセッサ２３８と通信する。Ｉ／Ｏデータポート２４６は、データ処理システム２００と別のコンピュータシステム又はネットワークとの間で情報を転送する為に使用されてよい。これらの構成要素は、本明細書に記載のように動作するように構成可能な従来型の構成要素（例えば、多くの従来型データ処理システムで使用されている構成要素）であってよい。
【００７４】
次に図２０を参照して、本発明概念の幾つかの実施形態によるデータ処理システム２００のより詳細なブロック図を説明する。プロセッサ２３８は、アドレス／データバス３４７を介してディスプレイ３４５と通信し、アドレス／データバス３４８を介してメモリ２３６と通信し、アドレス／データバス３４９を介してＩ／Ｏデータポート２４６と通信する。プロセッサ２３８は、任意の市販又はカスタムのマイクロプロセッサ又はＡＳＩＣであってよい。メモリ２３６は、データ処理システム２００の機能性を実施する為に使用されるソフトウェア及びデータを収容するメモリ素子の全体階層の代表である。メモリ２３６は、キャッシュ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、ＳＲＡＭ、ＤＲＡＭなどのタイプの素子であってよく、これらに限定されない。
【００７５】
図２０に示されるように、メモリ２３６は、データ処理システム２００で使用される、幾つかのカテゴリのソフトウェア及びデータを含んでよく、それらは、オペレーティングシステム３５２、アプリケーションプログラム３５４、入出力（Ｉ／Ｏ）装置ドライバ３５８、及びデータ３５６である。当業者であれば理解されるように、オペレーティングシステム３５２は、データ処理システムとの使用に適する任意のオペレーティングシステムであってよく、例えば、Ｍａｃ  ＯＳＸ、ＩＢＭ社（ニューヨーク州アーモンク）のＯＳ／２、ＡＩＸ、又はｚＯＳ、マイクロソフト社（ワシントン州レドモンド）のＷｉｎｄｏｗｓ９５、Ｗｉｎｄｏｗｓ９８、Ｗｉｎｄｏｗｓ２０００、ＷｉｎｄｏｗｓＸＰ、Ｗｉｎｄｏｗｓ  ８、Ｗｉｎｄｏｗｓ  １０、又はＶｉｓｔａ、Ｕｎｉｘ、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、Ｌａｂ  Ｖｉｅｗ、又はリアルタイムオペレーティングシステム（例えば、ＱＮＸ又はＶｘＷｏｒｋｓ）などであってよい。Ｉ／Ｏ装置ドライバ３５８は、典型的には、アプリケーションプログラム３５４が、Ｉ／Ｏデータポート２４６や、メモリ２３６の特定の構成要素のような装置と通信する為に、オペレーティングシステム３５２を通してアクセスするソフトウェアルーチンを含む。アプリケーションプログラム３５４は、本発明概念の幾つかの実施形態によるシステムに含まれるデータ処理システム２００の様々な機能を実施し、好ましくは、本発明概念の幾つかの実施形態による動作をサポートする少なくとも１つのアプリケーションを含むプログラムを示している。最後に、データ３５６は、アプリケーションプログラム３５４、オペレーティングシステム３５２、Ｉ／Ｏ装置ドライバ３５８、及び他の、メモリ２３６に常駐可能なソフトウェアプログラムによって使用される静的データ及び動的データを表している。
【００７６】
図２０に示されるように、本発明概念の幾つかの実施形態によるデータ３５６は、取得画像３６０、画像メタデータ３６１、生理学的信号データ３６３、計算された血流／灌流速度（速度データ）３６４、及びメタＫＧデータ３６５を含んでよい。図２０に示されたデータ３５６は異なる５つのファイル３６０、３６１、３６３、３６４、及び３６５を含むが、本発明概念の実施形態はこの構成に限定されない。本発明概念の範囲から逸脱しない限り、２つ以上のファイルを組み合わせて１つのファイルにしてよく、１つのファイルを２つ以上のファイルに分割するなどしてよい。
【００７７】
図２０に更に示されるように、本発明概念の幾つかの実施形態によれば、アプリケーションプログラム３５４は、メタデータモジュール３５１、画像取り込みモジュール３５２、メタＫＧモジュール３５３、及び速度モジュール３５４を含んでよい。例えば、図２０では、メタデータモジュール３５１、画像取り込みモジュール３５２、メタＫＧモジュール３５３、及び速度モジュール３５４がアプリケーションプログラムであるとして本発明概念を示しているが、当業者であれば理解されるように、本発明概念の教示の恩恵を同様に受ける別の構成が利用されてもよい。例えば、メタデータモジュール３５１、画像取り込みモジュール３５２、メタＫＧモジュール３５３、及び速度モジュール３５４が、オペレーティングシステム３５２、又は他のそのような、データ処理システム３００の論理区画に組み込まれてもよい。従って、本発明概念は、図２０の構成に限定されるものとして解釈されるべきではなく、本明細書に記載の動作を実施することが可能なあらゆる構成を包含するものとする。
【００７８】
更に、メタデータモジュール３５１、画像取り込みモジュール３５２、メタＫＧモジュール３５３、及び速度モジュール３５４が１つのデータ処理システムの中に示されているが、当業者であれば理解されるように、そのような機能性は、１つ以上のデータ処理システムに分散してよい。従って、本発明概念は、図１９及び図２０に示された構成に限定されるものとして解釈されるべきではなく、複数のデータ処理システムの間で別の機能配置及び／又は機能区画によって実現されてもよい。
【００７９】
図１に関して上述したように、少なくとも１つの光源１２０が組織／器官のサンプルを照らしてよく、その反射光がカメラに入射してよい。カメラ１３０／画像取り込みモジュール３５２が反射光を受けて画像処理装置１１０に渡すことにより、画像３６０が得られる。これらの画像が処理されて（メタデータモジュール３５１）、画像に関連付けられたメタデータ３６１が得られ、メタＫＧモジュール３５３が上述のように生理学的信号データ３６３及びメタデータ３６１を使用することにより、メタＫＧ信号３６５（代理ＥＫＧ信号）が決定されてよい。更に上述のとおり、速度モジュール３５４が、この代理ＥＫＧ信号（メタＫＧ信号）を使用して血流量及び灌流量のデータ３６４を生成することが可能である。具体的には、メタＫＧモジュール３５３が、データ３５６を使用して、代理ＥＫＧ信号（メタＫＧ信号）と同期した血流量及び灌流量のデータを生成することが可能である。
【００８０】
次に、本発明概念の様々な実施形態による動作について、図２１から図２３のフローチャートに関して説明する。メタＫＧ信号を計算する動作はブロック２１１６から始まり、ブロック２１１６では、サンプル中の関心領域を、少なくとも１つの光源、例えば、近赤外（ＮＩＲ）光源及び／又は可視光源で照らす。ブロック２１２５では、関心領域の画像を取得する。ブロック２１３５では、取得画像を処理して、取得画像に関連付けられたメタデータを取得する。ブロック２１４５では、取得画像に関連付けられたメタデータからメタＫＧ信号を計算する。実施形態によっては、メタＫＧ信号は、ロー（反射画像）画像及び灌流量（分析）画像（処理済み画像）のいずれかから計算又は導出可能である。実施形態によっては、サンプルは、組織及び器官の一方であってよい。
【００８１】
実施形態によっては、ブロック２１５５において、計算されたメタＫＧ信号を使用して、血流量及び灌流量のデータを取得してよい。点線は、任意選択の対象であることを示している。
【００８２】
次に図２２を参照すると、ブロック２２１７から動作が始まり、ブロック２２１７では、関心領域内の平均強度対時間を計算することにより、取得画像からメタＫＧ信号を生成する。ブロック２２２７では、関心領域内の平均強度対時間の周波数成分を分析することにより、平均強度対時間から、心拍数及び拍動性情報の少なくとも一方を計算することが可能である。実施形態によっては、関心領域の平均強度対時間から計算された心拍数から心拍変動（ＨＲＶ）を抽出することが可能である。「心拍変動」という用語は、本明細書では、時間に対する心拍数の変化の尺度を意味する。この変化は、大きい場合もあれば小さい場合もあり、短期間にわたる場合もあれば長期間にわたる場合もある。通常、心拍数は絶対的に規則正しいわけではなく、特定の期間にわたる心拍数の変化の度合いを定量化することが可能であり、例えば、呼吸に応じて速くなったり遅くなったりする心拍の変化の度合いを定量化することが可能である。あるタイプのＨＲＶは、異常な生理学的状態、及び／又は病気を表す。
【００８３】
ブロック２２３７では、平均強度対時間の周波数成分に基づいて、異常な組織と正常な組織とを区別することが可能である。ブロック２２４７では、基調的な生理学的反応に関連する異常の度合いを示すことが可能である。
【００８４】
次に図２３を参照すると、ブロック２３１８では、関心領域の構成を変更することが可能である。例えば、関心領域のサイズ及び位置の一方を変更することが可能である。ブロック２３２８では、視野内の関心領域の２次元心拍数マップを生成することが可能である。
【００８５】
上述のように、本発明概念の実施形態によっては、ロー画像の平均強度を使用して代理ＥＫＧ（メタＫＧ）を計算することが可能である。しかしながら、実施形態によっては、スペックルコントラスト画像の平均強度を使用してメタＫＧを計算することが可能であり、これについて、以下で図２４Ａから図２９に関して詳述する。図２４Ａから図２９に示された本発明概念の実施形態は、以下で説明するように、時間領域、周波数領域、及び時間−周波数領域での画像の処理についての説明である。従って、図２Ａから図３Ｂ、図５、図７、図８Ｄ、図９Ｃ、図１０Ｃ、図１１Ｂ、図１２Ｂ、図１２Ｄ、図１３Ｂ、図１４Ｂ、図１４Ｄ、図１５Ｂ、図１６Ｂ、図１６Ｄ、図１７Ｂ、図１８Ｂ、及び図１８Ｄは、本発明概念の幾つかの実施形態による、ロー画像（反射画像）から計算されたメタＫＧ信号を示している。図２５、図２６（周波数領域）、図２７（時間−周波数領域）、図２８Ａ、図２８Ｂ（周波数領域）、及び図２９（時間−周波数領域）は、本発明概念の幾つかの実施形態による、灌流量画像（ＬＳＩ、ＬＤＩなど）から計算されたメタＫＧを示している。
【００８６】
まず、図２４Ａ及び図２４Ｂを参照して、ブタの腸のレーザスペックル画像化例を説明する。図２４Ａ及び図２４Ｂは、それぞれ、ローＮＩＲレーザスペックル画像、及びＮＩＲレーザスペックルコントラスト画像を示す。図２４Ｃ及び図２４Ｄは、それぞれ、ローＶＬレーザスペックル画像及びＶＬレーザスペックルコントラスト画像を示す。図示されるように、ローレーザスペックル画像（図２４Ａ及び図２４Ｃ）とレーザスペックルコントラスト画像（図２４Ｂ及び図２４Ｄ）との差は、ＶＬ画像（図２４Ｃ及び図２４Ｃ）の場合よりＮＩＲ画像（図２４Ａ及び図２４Ｂ）の場合に顕著である。これは、ローＮＩＲレーザスペックル画像（図２４Ａ）よりもＮＩＲレーザスペックルコントラスト画像（図２４Ｂ）のほうが、血流及び灌流に関してよりよい知見が得られるという事実を示している。
【００８７】
次に図２５Ａ及び図２５Ｂを参照して、メタＫＧ信号の時間領域（又はスペクトル）分析を示すグラフを説明する。図２５Ａは、ＮＩＲメタＫＧ（Ｘ）対時間を示し、図２５Ｂは、ＶＬメタＫＧ（Ｙ）対時間を示す。両プロットのＸ線は、呼吸活動に関連する動きによって引き起こされる、メタＫＧの大振幅のゆっくりしたうねりを表している。ＮＩＲメタＫＧ（Ｗ）及びＶＬメタＫＧ（Ｙ）は両方とも、このノイズの影響を同程度受けている。
【００８８】
次に図２６Ａ及び図２６Ｂを参照して、メタＫＧ信号の周波数領域（又はスペクトル）分析を示すグラフを説明する。図２６Ａは、ＮＩＲメタＫＧのパワースペクトル密度（ＰＳＤ）対周波数を示しており、図２６Ｂは、ＶＬメタＫＧのＰＳＤ対周波数を示しており、両グラフは、周波数領域での呼吸活動及び心臓活動を示している。従って、ＰＳＤは、所与の信号の特定の周波数成分の強度の尺度である。
【００８９】
次に図２７Ａ及び図２７Ｂを参照して、メタＫＧ信号の周波数−時間領域（又はスペクトル写真）分析を示すグラフを説明する。図２７Ａは、ＮＩＲメタＫＧのスペクトル写真を示しており、図２７Ｂは、ＶＬメタＫＧのスペクトル写真を示しており、両方とも、心臓活動及び呼吸活動を含んでいる。メタＫＧ信号のスペクトル写真は、信号の周波数領域のスペクトル成分対時間を明らかにしている。両メタＫＧ信号は、呼吸活動に関連するノイズの影響が深刻である。ＮＩＲメタＫＧのスペクトル写真（図２７Ａ）は、心臓活動のかすかな徴候を示しており（ラベルが付けられた線）、これは、呼吸活動に関連するノイズに比べて格段に弱い。
【００９０】
次に図２８Ａ及び図２８Ｂを参照して、残差メタＫＧを示すグラフを説明する。図２８Ａは、残差メタＫＧ対時間を示しており、図２８Ｂは、残差メタＫＧ対周波数を示している。ＮＩＲメタＫＧ及びＶＬメタＫＧの両方を利用することにより、残差メタＫＧを抽出することが可能である。残差メタＫＧのＰＳＤ（図２８Ｂ）が示すところによれば、明らかに、信号の主要成分は心臓活動（約９０ｂｐｍ）に関連していて、呼吸活動には関連していない。
【００９１】
次に図２９を参照して、残差メタＫＧの周波数−時間領域（又はスペクトル写真）分析を示すグラフを説明する。図２９に示された残差メタＫＧ信号のスペクトル写真によれば、この信号に呼吸活動関連のノイズの影響がないのは明らかである。このスペクトル写真には、時間に対する心拍数の瞬時変化がマーキングされている。残差メタＫＧを利用することにより、心拍数の、時間に対するわずかな変化を追跡することが可能であり、心拍変動（既に定義されているＨＲＶ）を計算することが可能である。
【００９２】
残差メタＫＧが与えられた場合、様々な方法でＨＲＶを計算することが可能である。しかしながら、それらのほとんどは、長期間、例えば、少なくとも５分間にわたってＨＲＶを計算するように設計されている。本明細書に記載の実施形態によるメタＫＧは、平均（２０秒から１分）より短い傾向があり、ＨＲの最大値と最小値との差を取得することが可能であり、これをＨＲＶ指数として使用することが可能である。拡張カルマンフィルタを使用して、任意のメタＫＧの心拍列を推定することが可能である。そして、ＨＲＶは、心拍数の最大値と最小値との差として決定されてよい。
【００９３】
次に図３０を参照して、幾つかの実施形態による、２波長実施形態の動作について説明する。図３０に示されるように、２波長光源を使用してメタＫＧ信号から動き関連アーチファクトを除去する動作はブック３０５０から始まり、ブロック３０５０では、近赤外（ＮＩＲ）光源及び可視光（ＶＬ）源により、サンプル中の関心領域を照らす。ブロック３０５３では、それぞれがＮＩＲ光源及びＶＬ源の一方に対応する２組の、関心領域の画像を取得する。ブロック３０５５では、この２組の画像を処理して、ＮＩＲメタデータ及びＶＬメタデータを取得する。ブロック３０５７では、ＮＩＲメタデータ及びＶＬメタデータから、ＮＩＲメタＫＧ及びＶＬメタＫＧを、それぞれ計算する。ブロック３０５８では、ＮＩＲメタＫＧ及びＶＬメタＫＧから動き関連の共通信号成分を抽出する。ブロック３０５９では、ＮＩＲメタＫＧの動き関連の共通信号成分を打ち消すことにより、ノイズのないメタＫＧを計算する。
【００９４】
上述のように、複数の波長を使用してマルチスペクトル画像を取得する、本発明概念の実施形態は、（例えば、呼吸活動によって引き起こされる）動きアーチファクトに起因するノイズを除去することが可能である（図２６から図２９）。単波長の技術では、そのようなノイズアーチファクトを効果的に除去することができない場合がある。
【００９５】
次に図３１Ａから図３１Ｇを参照して、本明細書に記載の実施形態による、メタＫＧから導出可能な血行動態パラメータ（ＨＳＰ）を示すブロック図を説明する。図３１に示されるように、ＨＳＰは、図３１Ｃに示されるような心拍数（ＨＲ）、心拍変動（ＨＲＶ）、ＲからＲまでの間隔（ＲＲＩ）、及びＲＲＩ標準偏差（ＲＲＩＳＤ）と、図３１Ｇに示されるような収縮期血圧閾値（ＳＢｔ）と、図３１Ａから図３１Ｂ、及び図３１Ｄから図３１Ｆに示されるような速度圧力積（ＲＰＰ）、収縮期及び拡張期の瞬時灌流量、灌流量曲線の周波数分析及び時間−周波数分析、並びに収縮性指数（灌流量曲線の勾配）と、を含んでよい。実施形態によっては、メタＫＧを使用して、組織酸素含有量、ヘモグロビン含有量、温度などのような更なるＨＳＰが導出されてよい。これらの関連する血行動態パラメータを画像化によって非侵襲的に取り込むことが可能であることは、臨床ポイントオブケア監視技術の革新である。生理学的な血流量及び灌流量のデータとのリアルタイム統合により、時間に対する傾向を示すこれらのデジタルＨＳＰデータの精度、並びに診断及び治療の潜在的な効果が更に高められる。
【００９６】
当然のことながら、本発明概念の実施形態は、任意の形式の臨床画像化に使用されてよく、これは、本発明概念の範囲から逸脱しない限り、外科用画像化（通常は入院患者用途）及び他の外来患者画像化処置（非外科用途）の両方を含む。
【００９７】
ここまで、方法、装置、システム、及び／又はコンピュータプログラム製品のブロック図及び／又はフローチャート図を参照して、例示的実施形態を説明した。当然のことながら、ブロック図及び／又はフローチャート図の１つのブロック、並びに、ブロック図及び／又はフローチャート図の複数のブロックの組み合わせは、コンピュータプログラム命令によって実施可能である。これらのコンピュータプログラム命令は、マシンを生成する為に、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、及び／又は他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサに与えられてよく、従って、これらの命令は、コンピュータ及び／又は他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサによって実行されて、ブロック図及び／又はフローチャートの１つ以上のブロックで指定される機能／動作を実施する為の手段（機能性）及び／又は構造を形成する。
【００９８】
これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータ可読メモリに記憶されてもよく、コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置に対して特定の様式で機能するように指示することが可能であり、従って、コンピュータ可読メモリに記憶されたこれらの命令は、ブロック図及び／又はフローチャートの１つ以上のブロックで指定される機能／動作を実施する命令を含む製造物を形成する。
【００９９】
これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータで実施されるプロセスを形成する一連の動作ステップをコンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置で実施させる為に、これらのコンピュータ又は他のプログラム可能な装置にロードされてもよく、従って、これらの命令は、これらのコンピュータ又は他のプログラム可能な装置で実行されて、ブロック図及び／又はフローチャートの１つ以上のブロックで指定される機能／動作を実施する為のステップを形成する。
【０１００】
従って、例示的実施形態は、ハードウェア、及び／又は（ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコードなどを含む）ソフトウェアの形態で実施されてよい。更に、例示的実施形態は、命令を実行するシステムによって、又は命令を実行するシステムと関連して使用される媒体において実施される、コンピュータで使用可能な、又はコンピュータ可読なプログラムコードを有する、コンピュータで使用可能な、又はコンピュータ可読な記憶媒体に収容されたコンピュータプログラム製品の形態であってよい。本文書の文脈では、コンピュータで使用可能な、又はコンピュータ可読な媒体は、命令を実行するシステム、装置、又はデバイスによって、又はそれらのシステム、装置、又はデバイスと関連して使用されるプログラムを収容、記憶、伝達、伝搬、又は輸送することが可能な任意の媒体であってよい。
【０１０１】
コンピュータで使用可能な、又はコンピュータ可読な媒体は、例えば、電子式、磁気式、光学式、電磁式、赤外線式、又は半導体式のシステム、装置、デバイス、又は伝搬媒体であってよく、これらに限定されない。コンピュータ可読な媒体のより具体的な例（非包括的なリスト）には、１つ以上のワイヤを有する電気的接続、可搬型コンピュータディスケット、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、光ファイバ、可搬型コンパクトディスク読み出し専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）などが含まれる。なお、コンピュータで使用可能な、又はコンピュータ可読な媒体は、プログラムが印刷されている紙又は別の適切な媒体であってもよく、このプログラムは、（例えば、紙又は他の媒体の光学式スキャンを行うことにより）電子的に取り込まれて、その後、コンパイル、インタプリト、又は他の適切な様式の処理が行われてよく、必要であれば、その後、コンピュータメモリに記憶されてよい。
【０１０２】
本明細書に記載のデータ処理システムの動作を実施する為のコンピュータプログラムコードは、高級プログラミング言語で書かれてよく、例えば、開発の都合に応じて、Ｊａｖａ（登録商標）、ＡＪＡＸ（非同期ＪａｖａＳｃｒｉｐｔ（登録商標））、Ｃ、及び／又はＣ＋＋で書かれてよい。更に、例示的実施形態の動作を実施する為のコンピュータプログラムコードは、他のプログラミング言語で書かれてもよく、例えば、インタプリタ言語で書かれてよく、これに限定されない。幾つかのモジュール又はルーチンは、パフォーマンス及び／又はメモリの使い方を向上させる為に、アセンブリ言語、更にはマイクロコードで書かれてもよい。しかしながら、実施形態は、特定のプログラミング言語に限定されない。更に、当然のことながら、いずれか又は全てのプログラムモジュールの機能性が、ディスクリートハードウェアコンポーネント、１つ以上の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、又はフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、或いは、プログラムされたデジタル信号プロセッサ、プログラムドロジックコントローラ（ＰＬＣ）、又はマイクロコントローラを使用して実施されてもよい。
【０１０３】
又、幾つかの代替実施形態では、ブロック中に記された機能／動作は、フローチャートに記された順序と異なる順序で実施されてよい。例えば、関係する機能性／動作に応じて、連続して示されている２つのブロックが、実際にはほぼ同時に実行されてよく、或いは、これらのブロックは、場合によっては、逆の順序で実行されてもよい。更に、フローチャート及び／又はブロック図の所与のブロックの機能性は、複数のブロックに分割されてよく、且つ／又は、フローチャート及び／又はブロック図の２つ以上のブロックの機能性が少なくとも部分的に統合されてよい。
【０１０４】
図面及び明細書において、本発明概念の例示的実施形態を開示してきた。具体的な用語が用いられているが、これらは、限定の為ではなく、一般的且つ説明的にのみ用いられており、本発明概念の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。
【図１】
2017534378.tif 000003
【図２】
2017534378.tif 000004
【図３】
2017534378.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
2017534378.tif 000008
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【国際調査報告】
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