(57)【要約】本開示は、個体に有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することを含む方法を提供する。ＰＤ−１軸結合拮抗薬、ＩＬ−１７結合拮抗薬、またはその両方、ならびにそれらの使用のための指示書を含むキットが、さらに提供される。【選択図】図３０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体におけるがんの治療方法またはその進行の遅延方法であって、前記個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を用いた治療のための、がんを有する個体の識別方法であって、
（ａ）前記個体における前記がんから得られる生検試料中のＩＬ−１７の発現を検出することと、
（ｂ）前記生検試料がＩＬ−１７の発現を示す場合、または前記生検試料が参照若しくは参照試料と比較したときＩＬ−１７の発現の増加を示す場合、前記個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することと、を含む、前記方法。
【請求項３】
ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を用いた治療のための、がんを有する個体の識別方法であって、
（ａ）前記個体における前記がんから得られる生検試料中の、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４からなる群から選択される１個以上の遺伝子の発現を検出することと、
（ｂ）前記生検試料が、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４からなる群から選択される前記１個以上の遺伝子の発現を示す場合、または前記生検試料が、参照若しくは参照試料と比較したとき、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４からなる群から選択される前記１個以上の遺伝子の発現の増加を示す場合、前記個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することと、を含む、前記方法。
【請求項４】
前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、ＰＤ−１結合拮抗薬、ＰＤＬ１結合拮抗薬、及びＰＤＬ２結合拮抗薬からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、ＰＤ−１結合拮抗薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がＰＤＬ１に結合することを阻害する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がＰＤＬ２に結合することを阻害する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がＰＤＬ１とＰＤＬ２との両方に結合することを阻害する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、抗体である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、ニボルマブである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、ペンブロリズマブである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＣＴ−０１１である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＭＥＤＩ−０６８０、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−１０８、及びＢＧＢ−Ａ３１７からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＡＭＰ−２２４である、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、ＰＤＬ１結合拮抗薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＰＤＬ１がＰＤ−１に結合することを阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＰＤＬ１がＢ７−１に結合することを阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＰＤＬ１がＰＤ−１とＢ７−１との両方に結合することを阻害する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＤＬ１結合拮抗薬は、抗ＰＤＬ１抗体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、モノクローナル抗体である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、及びアベルマブからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体は、配列番号１５のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号１６のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号１７のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号１８のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号１９のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体は、配列番号２４または配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、ＰＤＬ２結合拮抗薬である、請求項４に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＰＤＬ２結合拮抗薬は、抗体である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＰＤＬ２結合拮抗薬は、イムノアドヘシンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７がＩＬ−１７受容体に結合することを阻害する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、モノクローナル抗体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体は、配列番号３２のＣＤＲ−Ｈ１配列、配列番号３３のＣＤＲ−Ｈ２配列、及び配列番号３４のＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号３５のＣＤＲ−Ｌ１配列、配列番号３６のＣＤＲ−Ｌ２配列、及び配列番号３７のＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体は、配列番号４０のＣＤＲ−Ｈ１配列、配列番号４１のＣＤＲ−Ｈ２配列、及び配列番号４２のＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号４３のＣＤＲ−Ｌ１配列、配列番号４４のＣＤＲ−Ｌ２配列、及び配列番号４５のＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体は、配列番号４８のＣＤＲ−Ｈ１配列、配列番号４９のＣＤＲ−Ｈ２配列、及び配列番号５０のＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号５１のＣＤＲ−Ｌ１配列、配列番号５２のＣＤＲ−Ｌ２配列、及び配列番号５３のＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗体は、配列番号５６のＣＤＲ−Ｈ１配列、配列番号５７のＣＤＲ−Ｈ２配列、及び配列番号５８のＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号５９のＣＤＲ−Ｌ１配列、配列番号６０のＣＤＲ−Ｌ２配列、及び配列番号６１のＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗ＩＬ−１７抗体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ｆに特異的に結合する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆに特異的に結合する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗ＩＬ−１７抗体は、イキセキズマブである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗ＩＬ−１７抗体は、ビメキズマブ（ｂｉｍｅｋｉｚｕｍａｂ）である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗ＩＬ−１７抗体は、セクキヌマブである、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗ＩＬ−１７受容体抗体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗ＩＬ−１７受容体抗体は、ブロダルマブである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７受容体由来の少なくとも１つのエクソンを含む可溶性ポリペプチドである、請求項３０に記載の方法。
【請求項５３】
前記可溶性ポリペプチドは、ＩＬ−１７ＲＡ由来の少なくとも１つのエクソン及びＩＬ−１７ＲＣ由来の少なくとも１つのエクソンを含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記個体の前記がんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７の発現を示す、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＩＬ−１７の発現は、ＩＬ−１７  ｍＲＮＡの発現である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＩＬ−１７の発現は、ＩＬ−１７タンパク質の発現である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記がんから得られる前記生検試料は、参照試料と比較したとき、ＩＬ−１７の上昇した発現を示す、請求項５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記個体の前記がんから得られる生検試料は、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４からなる群から選択される１個以上の遺伝子の発現を示す、請求項１、２、及び４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記がんから得られる前記生検試料は、参照試料と比較したとき、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４からなる群から選択される１個以上の遺伝子の上昇した発現を示す、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記個体の前記がんから得られる生検試料は、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、及びＳ１００Ａ９からなる群から選択される１個以上の遺伝子の発現を示す、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記がんから得られる前記生検試料は、参照試料と比較したとき、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、及びＳ１００Ａ９からなる群から選択される１個以上の遺伝子の上昇した発現を示す、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記がんは、腎細胞がん腫、膀胱がん、非小細胞肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん、非扁平上皮非小細胞肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、乳がん、ホルモン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、及びトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記治療は、前記治療の休止後の前記個体における持続性応答をもたらす、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬または前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、連続的または断続的に投与される、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬の前に投与される、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬と同時に投与される、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬及び前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、同じ組成物中に製剤化される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬の後に投与される、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む、がんを有する個体における免疫機能の増強方法。
【請求項７０】
前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬または前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
ＰＤ−１軸結合拮抗薬と、前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬をＩＬ−１７結合拮抗薬と組み合わせて使用して個体におけるがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための指示書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項７２】
ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬と、前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬及び前記ＩＬ−１７結合拮抗薬を使用して個体におけるがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための指示書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項７３】
前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬及び前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、同じ組成物中に製剤化される、請求項７２に記載のキット。
【請求項７４】
ＩＬ−１７結合拮抗薬と、前記ＩＬ−１７結合拮抗薬をＰＤ−１軸結合拮抗薬と組み合わせて使用して個体におけるがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための指示書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項７５】
ＰＤ−１軸結合拮抗薬と、前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬をＩＬ−１７結合拮抗薬と組み合わせて使用してがんを有する個体における免疫機能を増強するための指示書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項７６】
ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬と、前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬及び前記ＩＬ−１７結合拮抗薬を使用してがんを有する個体における免疫機能を増強するための指示書を含む添付文書と、を含む、キット。
【請求項７７】
前記ＰＤ−１軸結合拮抗薬及び前記ＩＬ−１７結合拮抗薬は、同じ組成物中に製剤化される、請求項７６に記載のキット。
【請求項７８】
ＩＬ−１７結合拮抗薬と、前記ＩＬ−１７結合拮抗薬をＰＤ−１軸結合拮抗薬と組み合わせて使用してがんを有する個体における免疫機能を増強するための指示書を含む添付文書と、を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月１５日出願の米国仮出願第６２／０５０，７４５号の優先権利益を主張するものであり、この仮出願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの次の提出物の内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０２７１４０ＳｅｑＬｉｓｔ．ｔｘｔ、記録日：２０１５年９月１４日、サイズ：４１ＫＢ）。
【０００３】
本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することによる、がんの治療方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
２つの明確に異なるシグナルのＴ細胞への供給は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）による休止Ｔリンパ球のリンパ球活性化のために広く許容されているモデルである。Ｌａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．５３：２７−４２（１９７５）。このモデルは、自己寛容と非自己寛容及び免疫寛容との区別をさらに提供する。Ｂｒｅｔｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６９：１０４２−１０４９（１９７０）、Ｂｒｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ａ．，Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．ＵＳＡ  ９６：１８５−１９０（１９９９）、Ｊｅｎｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６５：３０２−３１９（１９８７）。一次シグナル、すなわち抗原特異性シグナルは、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）との関連で提示される外来性抗原ペプチドの認識後に、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して伝達される。第２の、すなわち同時刺激性（ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ）シグナルは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）上で発現される同時刺激性分子によってＴ細胞に送達され、Ｔ細胞にクローン増殖、サイトカイン分泌、及びエフェクター機能を促進させる。Ｌｅｎｓｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４：２３３（１９９６）。同時刺激の非存在下では、Ｔ細胞は、抗原刺激に対して不応性になり得、有効な免疫応答を開始せず、さらに、外来性抗原に対する疲労または寛容をもたらす場合がある。
【０００５】
この２シグナルモデルでは、Ｔ細胞は、正と負との両方の二次同時刺激性シグナルを受ける。かかる正及び負のシグナルの制御は、免疫寛容を維持し、自己免疫を防止しながら、宿主の防御免疫応答を最大にするために非常に重要である。負の二次シグナルはＴ細胞寛容の誘発に必要と思われ、一方で、正のシグナルはＴ細胞活性化を促進する。この単純な２シグナルモデルは依然としてナイーブリンパ球に関する妥当な説明を提供するが、宿主の免疫応答は動的プロセスであり、同時刺激性シグナルは抗原曝露Ｔ細胞にも提供され得る。同時刺激性シグナルの操作は、細胞ベースの免疫応答を増強するかまたは終結させるかいずれかの手段を提供することが示されているため、同時刺激の機序は、治療学的な関心の対象である。近年、Ｔ細胞機能障害またはアネルギーは、阻害性受容体であるプログラム死１ポリペプチド（ＰＤ−１）の誘発された持続性の発現と同時発生的に起こることが発見された。結果として、ＰＤ−１、ならびにＰＤ−１との相互作用を介してシグナル伝達する他の分子、例えばプログラム死リガンド１（ＰＤＬ１）及びプログラム死リガンド２（ＰＤＬ２）等の治療的標的化は、強い関心の対象範囲である。
【０００６】
ＰＤＬ１は、多くのがんにおいて過剰発現され、予後不良に関連することが多い（Ｏｋａｚａｋｉ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｍｍｕｎ．２００７  １９（７）：８１３）（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＲＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００６，６６（７）：３３８１）。興味深いことに、腫瘍浸潤性Ｔリンパ球の大部分は、正常組織内のＴリンパ球及び末梢血Ｔリンパ球とは対照的に、主にＰＤ−１を発現し、腫瘍反応性Ｔ細胞上のＰＤ−１の上方制御が抗腫瘍免疫応答の障害に寄与し得ることを示している（Ｂｌｏｏｄ  ２００９  １１４（８）：１５３７）。これは、Ｔ細胞活性化の減衰及び免疫監視の回避をもたらす、ＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤＬ１発現腫瘍細胞によって媒介されるＰＤＬ１シグナル伝達の利用に起因し得る（Ｓｈａｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  ２００２）（Ｋｅｉｒ  ＭＥ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７）。したがって、ＰＤＬ１／ＰＤ−１相互作用の阻害は、腫瘍のＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性殺滅を増強し得る。
【０００７】
ＩＬ−１７は、上皮細胞、内皮細胞、及び線維芽細胞を刺激してＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｇ−ＣＳＦ、及びＭＣＰ−１を含む他の炎症性サイトカイン及びケモカインを産生させる炎症促進性分子である［Ｙａｏ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２２（１２）：５４８３−５４８６（１９９５）、Ｙａｏ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３（６）：８１１−８２１（１９９５）、Ｆｏｓｓｉｅｚ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８３（６）：２５９３−２６０３（１９９６）、Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．，１６（８）：６１１−７（１９９６）、Ｃａｉ，Ｘ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ，６２（１）：５１−８（１９９８）、Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ，Ｄ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６０（７）：３５１３−２１（１９９８）、Ｌａａｎ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６２（４）：２３４７−５２（１９９９）、Ｌｉｎｄｅｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ，１５（５）：９７３−７（２０００）、及びＡｇｇａｒｗａｌ，Ｓ．ａｎｄ  Ｇｕｒｎｅｙ，Ａ．Ｌ．，Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．７１（１）：１−８（２００２）を参照されたい］。ＩＬ−１７はまた、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βを含む他のサイトカインと協同して、ケモカイン発現をさらに誘発する（Ｃｈａｂａｕｄ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１（１）：４０９−１４（１９９８））。インターロイキン１７（ＩＬ−１７）は、様々な細胞型で多面的な生物活性を示す。ＩＬ−１７は、ＩＣＡＭ−１表面発現、Ｔ細胞の増殖、ならびにＣＤ３４＋ヒト前駆体の好中球への成長及び分化を誘発する能力も有する。
【０００８】
様々ながんを治療し、安定化させ、その発症を防止し、及び／または遅延させるために、そのような最適な療法が依然として必要とされている。
【０００９】
特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号を含め、本明細書に引用される全ての参照物は、各個別の参照物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を含む併用治療を記載する。
【００１１】
ある特定の態様において、本開示は、個体におけるがんの治療方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することを含む方法を提供する。別の態様では、本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む、がんを有する個体における免疫機能の増強方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を用いた治療のための、がんを有する個体の識別方法を提供し、本方法は、（ａ）個体におけるがんから得られる生検試料中のＩＬ−１７の発現を検出することと、（ｂ）生検試料がＩＬ−１７の発現を示す場合、または生検試料が参照若しくは参照試料と比較したときＩＬ−１７の発現の増加を示す場合、該個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することと、を含む。別の態様では、本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を用いた治療のための、がんを有する個体の識別方法を提供し、本方法は、（ａ）個体におけるがんから得られる生検試料中のＩＬ−１７遺伝子シグネチャー（例えば、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−８、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、及びＣＣＬ２０から選択される１個以上の遺伝子等）の発現を検出することと、（ｂ）生検試料がＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現を示す場合、または生検試料が参照若しくは参照試料と比較したときＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現の増加を示す場合、該個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することと、を含む。別の態様では、本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を用いた治療のための、がんを有する個体の識別方法を提供し、本方法は、（ａ）個体におけるがんから得られる生検試料中のＩＬ−１７遺伝子シグネチャー（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される１個以上の遺伝子等）の発現を検出することと、（ｂ）生検試料がＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現を示す場合、または生検試料が参照若しくは参照試料と比較したときＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現の増加を示す場合、該個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することと、を含む。別の態様では、本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を用いた治療のための、がんを有する個体の識別方法を提供し、本方法は、個体におけるがんから得られる生検試料中のＩＬ−１７遺伝子シグネチャー（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される１個以上の遺伝子等）の発現を検出することを含み、該個体は、生検試料がＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現を示す場合、または生検試料が参照若しくは参照試料と比較したときＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現の増加を示す場合、治療のために識別される。
【００１３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、ＰＤ−１結合拮抗薬、ＰＤＬ１結合拮抗薬、及びＰＤＬ２結合拮抗薬からなる群から選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、ＰＤ−１結合拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がＰＤＬ１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がＰＤＬ２に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がＰＤＬ１とＰＤＬ２との両方に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ−０１１、またはＡＭＰ−２２４である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、ＰＤＬ１結合拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＰＤＬ１がＰＤ−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＰＤＬ１がＢ７−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＰＤＬ１がＰＤ−１とＢ７−１との両方に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、抗ＰＤＬ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１５のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号１６のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号３のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号１７のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号１８のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号１９のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号２４または配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び／または配列番号２７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、ＰＤＬ２結合拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ２結合拮抗薬は、抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ２抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ２抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ２結合拮抗薬は、イムノアドヘシンである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７がＩＬ−１７受容体に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、配列番号３２のＣＤＲ−Ｈ１配列、配列番号３３のＣＤＲ−Ｈ２配列、及び配列番号３４のＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号３５のＣＤＲ−Ｌ１配列、配列番号３６のＣＤＲ−Ｌ２配列、及び配列番号３７のＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、配列番号３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、配列番号４０のＣＤＲ−Ｈ１配列、配列番号４１のＣＤＲ−Ｈ２配列、及び配列番号４２のＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号４３のＣＤＲ−Ｌ１配列、配列番号４４のＣＤＲ−Ｌ２配列、及び配列番号４５のＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、配列番号４８のＣＤＲ−Ｈ１配列、配列番号４９のＣＤＲ−Ｈ２配列、及び配列番号５０のＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号５１のＣＤＲ−Ｌ１配列、配列番号５２のＣＤＲ−Ｌ２配列、及び配列番号５３のＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、配列番号５６のＣＤＲ−Ｈ１配列、配列番号５７のＣＤＲ−Ｈ２配列、及び配列番号５８のＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖、ならびに配列番号５９のＣＤＲ−Ｌ１配列、配列番号６０のＣＤＲ−Ｌ２配列、及び配列番号６１のＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗ＩＬ−１７抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ｆに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、イキセキズマブ、ビメキズマブ、またはセクキヌマブである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗ＩＬ−１７受容体抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７受容体抗体は、ブロダルマブである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７受容体由来の少なくとも１つのエクソンを含む可溶性ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、可溶性ポリペプチドは、ＩＬ−１７ＲＡ由来の少なくとも１つのエクソン及びＩＬ−１７ＲＣ由来の少なくとも１つのエクソンを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、本方法は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与する前または後に、個体のがんからの生検試料中のバイオマーカー発現を検出するステップを、さらに含む。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７の発現を示す。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７の発現は、ＩＬ−１７  ｍＲＮＡの発現である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７の発現は、ＩＬ−１７タンパク質の発現である。いくつかの実施形態では、がんから得られる生検試料は、参照若しくは参照試料と比較したとき、ＩＬ−１７の上昇した発現を示す。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−８、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、及びＣＣＬ２０からなる群から選択される１個以上の遺伝子の発現を示す。いくつかの実施形態では、個体から得られる生検試料は、参照若しくは参照試料と比較したとき、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−８、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、及びＣＣＬ２０からなる群から選択される１個以上の遺伝子の上昇した発現を示す。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞がん腫、膀胱がん、非小細胞肺がん、扁平上皮非小細胞肺がん、非扁平上皮非小細胞肺がん、結腸直腸がん、黒色腫、卵巣がん、乳がん、ホルモン受容体陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、及びトリプルネガティブ乳がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４からなる群から選択される１個以上の遺伝子の発現を示す。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも���９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、少なくとも２８個、少なくとも２９個、少なくとも３０個、少なくとも３１個、少なくとも３２個、少なくとも３３個、少なくとも３４個、少なくとも３５個、少なくとも３６個、少なくとも３７個、少なくとも３８個、少なくとも３９個、少なくとも４０個、少なくとも４１個、少なくとも４２個、少なくとも４３個、または少なくとも４４個の遺伝子の発現を示す。いくつかの実施形態では、がんから得られる生検試料は、参照若しくは参照試料と比較したとき、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４からなる群から選択される１個以上の遺伝子の上昇した発現を示す。いくつかの実施形態では、がんから得られる生検試料は、参照若しくは参照試料と比較したとき、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、少なくとも２８個、少なくとも２９個、少なくとも３０個、少なくとも３１個、少なくとも３２個、少なくとも３３個、少なくとも３４個、少なくとも３５個、少なくとも３６個、少なくとも３７個、少なくとも３８個、少なくとも３９個、少なくとも４０個、少なくとも４１個、少なくとも４２個、少なくとも４３個、または少なくとも４４個の遺伝子の上昇した発現を示す。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、及びＳ１００Ａ９からなる群から選択される１個以上の遺伝子の発現を示す。いくつかの実施形態では、がんから得ら���る生検試料は、参照若しくは参照試料と比較したとき、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、及びＳ１００Ａ９からなる群から選択される１個以上の遺伝子の上昇した発現を示す。
【００２７】
いくつかの実施形態では、治療は、治療の休止後の個体における持続性応答をもたらす。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬及び／またはＰＤ−１軸結合拮抗薬は、連続的または断続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬の前に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬及びＰＤ−１軸結合拮抗薬は、同じ組成物中に製剤化される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬の後に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬またはＩＬ−１７結合拮抗薬は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。
【００２９】
別の態様では、本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬と、ＰＤ−１軸結合拮抗薬をＩＬ−１７結合拮抗薬と組み合わせて使用して個体におけるがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを提供する。別の態様では、本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬と、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を使用して個体におけるがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬は、同じ組成物中に製剤化される。別の態様では、本開示は、ＩＬ−１７結合拮抗薬と、ＩＬ−１７結合拮抗薬をＰＤ−１軸結合拮抗薬と組み合わせて使用して個体におけるがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを提供する。別の態様では、本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬と、ＰＤ−１軸結合拮抗薬をＩＬ−１７結合拮抗薬と組み合わせて使用してがんを有する個体における免疫機能を増強するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを提供する。別の態様では、本開示は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬と、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を使用してがんを有する個体における免疫機能を増強するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを提供する。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬は、同じ組成物中に製剤化される。別の態様では、本開示は、ＩＬ−１７結合拮抗薬と、ＩＬ−１７結合拮抗薬をＰＤ−１軸結合拮抗薬と組み合わせて使用してがんを有する個体における免疫機能を増強するための指示書を含む添付文書と、を含む、キットを提供する。
【００３０】
別の態様では、本開示は、個体におけるがんの治療方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量の多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を投与することを含む方法を提供し、該多重特異性抗体は、（ａ）ＰＤ−１、ＰＤＬ１、及び／またはＰＤＬ２に対する第１の結合特異性、ならびに（ｂ）ＩＬ−１７及び／またはＩＬ−１７Ｒに対する第２の結合特異性を含む。
【００３１】
上記及び本明細書に記載される様々な実施形態の特性のうちの１つ、一部、または全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成しても良いことを理解されたい。本発明のこれら及び他の態様は、当業者には明らかとなるであろう。本発明のこれら及び他の実施形態は、以下に続く「発明を実施するための形態」によってさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｄは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７発現状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。結腸直腸がん（「ＣＲＣ」、図１Ａ）、ホルモン受容体陽性乳がん（「ＨＲ＋ＢＣ」、図１Ｂ）、非扁平上皮非小細胞肺がん（「非扁平上皮ＮＳＣＬＣ」、図１Ｃ）、及び扁平上皮非小細胞肺がん（「扁平上皮ＮＳＣＬＣ」、図１Ｄ）における各ＩＬ−１７発現状態の発生率が示されている。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｄは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７発現状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。結腸直腸がん（「ＣＲＣ」、図１Ａ）、ホルモン受容体陽性乳がん（「ＨＲ＋ＢＣ」、図１Ｂ）、非扁平上皮非小細胞肺がん（「非扁平上皮ＮＳＣＬＣ」、図１Ｃ）、及び扁平上皮非小細胞肺がん（「扁平上皮ＮＳＣＬＣ」、図１Ｄ）における各ＩＬ−１７発現状態の発生率が示されている。
【図１Ｃ】図１Ａ〜１Ｄは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７発現状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。結腸直腸がん（「ＣＲＣ」、図１Ａ）、ホルモン受容体陽性乳がん（「ＨＲ＋ＢＣ」、図１Ｂ）、非扁平上皮非小細胞肺がん（「非扁平上皮ＮＳＣＬＣ」、図１Ｃ）、及び扁平上皮非小細胞肺がん（「扁平上皮ＮＳＣＬＣ」、図１Ｄ）における各ＩＬ−１７発現状態の発生率が示されている。
【図１Ｄ】図１Ａ〜１Ｄは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率（ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ）を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７発現状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。結腸直腸がん（「ＣＲＣ」、図１Ａ）、ホルモン受容体陽性乳がん（「ＨＲ＋ＢＣ」、図１Ｂ）、非扁平上皮非小細胞肺がん（「非扁平上皮ＮＳＣＬＣ」、図１Ｃ）、及び扁平上皮非小細胞肺がん（「扁平上皮ＮＳＣＬＣ」、図１Ｄ）における各ＩＬ−１７発現状態の発生率が示されている。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｄは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７発現状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。トリプルネガティブ乳がん（「ＴＮＢＣ」、図２Ａ）、ＨＥＲ２陽性乳がん（「ＨＥＲ２＋ＢＣ」、図２Ｂ）、腎細胞がん腫（「ＲＣＣ」、図２Ｃ）、及び黒色腫（図２Ｄ）における各ＩＬ−１７状態の発生率が示されている。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｄは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７発現状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。トリプルネガティブ乳がん（「ＴＮＢＣ」、図２Ａ）、ＨＥＲ２陽性乳がん（「ＨＥＲ２＋ＢＣ」、図２Ｂ）、腎細胞がん腫（「ＲＣＣ」、図２Ｃ）、及び黒色腫（図２Ｄ）における各ＩＬ−１７状態の発生率が示されている。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｄは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７発現状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。トリプルネガティブ乳がん（「ＴＮＢＣ」、図２Ａ）、ＨＥＲ２陽性乳がん（「ＨＥＲ２＋ＢＣ」、図２Ｂ）、腎細胞がん腫（「ＲＣＣ」、図２Ｃ）、及び黒色腫（図２Ｄ）における各ＩＬ−１７状態の発生率が示されている。
【図２Ｄ】図２Ａ〜２Ｄは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７発現状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。トリプルネガティブ乳がん（「ＴＮＢＣ」、図２Ａ）、ＨＥＲ２陽性乳がん（「ＨＥＲ２＋ＢＣ」、図２Ｂ）、腎細胞がん腫（「ＲＣＣ」、図２Ｃ）、及び黒色腫（図２Ｄ）における各ＩＬ−１７状態の発生率が示されている。
【図３Ａ】図３Ａ及び３Ｂは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。卵巣がん（「卵巣（ＯＶＡ）」、図３Ａ）及び膀胱がん（図３Ｂ）における各ＩＬ−１７状態の発生率が示されている。
【図３Ｂ】図３Ａ及び３Ｂは、複数タイプのがんを代表する試料におけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの相対発生率を示す。各グラフは、一式の試料（ならびに使用される試料の数Ｎ）における各ＩＬ−１７発現状態の相対発生率を（１００％の分率、または１．０として）示す。ＩＬ−１７状態は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陰性（「Ａ−Ｆ−」）、ＩＬ−１７Ｆ陽性及びＩＬ−１７Ａ陰性（「Ｆ＋のみ」）、ＩＬ−１７Ａ陽性及びＩＬ−１７Ｆ陰性（「Ａ＋のみ」）、ならびにＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆ二重陽性（「Ａ＋Ｆ＋」）である。卵巣がん（「卵巣（ＯＶＡ）」、図３Ａ）及び膀胱がん（図３Ｂ）における各ＩＬ−１７状態の発生率が示されている。
【図４】黒色腫患者におけるＩＬ−１７発現と抗ＰＤＬ１処置に対する応答との間の関連性を示す。各ＩＬ−１７状態については、ＩＬ−１７の存在を示す試料（３０サイクル未満の生Ｃｔを有するものとして判定される）の割合及び試料の数（Ｎ）が示されている。ＩＬ−１７状態は、ＩＴＴ（治療企図（全有効性患者））、ＢＰ（バイオマーカー利用可能患者）、Ａ＋（ＩＬ−１７Ａが存在（ＩＬ−１７Ｆの存在については不可知））、Ｆ＋（ＩＬ−１７Ｆが存在（ＩＬ−１７Ａの存在については不可知））、Ａ＋Ｆ＋（ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆが存在）、及びＡ−Ｆ−（ＩＬ−１７ＡもＩＬ−１７Ｆも存在しない）である。
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｄは、黒色腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図５Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図５Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図５Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図５Ｄ）を示す。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｄは、黒色腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図５Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図５Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図５Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図５Ｄ）を示す。
【図５Ｃ】図５Ａ〜５Ｄは、黒色腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図５Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図５Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図５Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図５Ｄ）を示す。
【図５Ｄ】図５Ａ〜５Ｄは、黒色腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図５Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図５Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図５Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図５Ｄ）を示す。
【図６Ａ】図６Ａ〜６Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する黒色腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図６Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図６Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図６Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図６Ｄ）を示す。
【図６Ｂ】図６Ａ〜６Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する黒色腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図６Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図６Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図６Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図６Ｄ）を示す。
【図６Ｃ】図６Ａ〜６Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する黒色腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図６Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図６Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図６Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図６Ｄ）を示す。
【図６Ｄ】図６Ａ〜６Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する黒色腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図６Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図６Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図６Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図６Ｄ）を示す。
【図７】感度対１−特異度をプロッティングすることによる、黒色腫患者におけるＩＬ−１７遺伝子発現及び抗ＰＤＬ１処置に対する応答のＲＯＣ（受信者動作特性）分析を示す。曲線下面積（ＡＵＣ）値は示される通りである。青色の実線は、完全奏効または部分奏効の患者と、安定状態（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）または進行状態（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の患者との比較を示す。黒色の点線は、完全奏効、部分奏効、または安定状態の患者と、進行状態の患者との比較を示す。斜めの黒色の実線は、無差別線を示す。
【図８】腎細胞がん腫患者におけるＩＬ−１７発現と抗ＰＤＬ１処置に対する応答との間の関連性を示す。各ＩＬ−１７状態については、ＩＬ−１７の存在を示す試料（３０サイクル未満の生Ｃｔを有するものとして判定される）の割合及び試料の数（Ｎ）が示されている。ＩＬ−１７状態は、図４に関して上述の通りである。
【図９Ａ】図９Ａ〜９Ｄは、腎細胞がん腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図９Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図９Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図９Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図９Ｄ）を示す。
【図９Ｂ】図９Ａ〜９Ｄは、腎細胞がん腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図９Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図９Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図９Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図９Ｄ）を示す。
【図９Ｃ】図９Ａ〜９Ｄは、腎細胞がん腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図９Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図９Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図９Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図９Ｄ）を示す。
【図９Ｄ】図９Ａ〜９Ｄは、腎細胞がん腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図９Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図９Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図９Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図９Ｄ）を示す。
【図１０Ａ】図１０Ａ〜１０Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する腎細胞がん腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１０Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１０Ｄ）を示す。
【図１０Ｂ】図１０Ａ〜１０Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する腎細胞がん腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１０Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１０Ｄ）を示す。
【図１０Ｃ】図１０Ａ〜１０Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する腎細胞がん腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１０Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１０Ｄ）を示す。
【図１０Ｄ】図１０Ａ〜１０Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する腎細胞がん腫患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１０Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１０Ｄ）を示す。
【図１１】感度対１−特異度をプロッティングすることによる、腎細胞がん腫患者におけるＩＬ−１７遺伝子発現及び抗ＰＤＬ１処置に対する応答のＲＯＣ分析を示す。曲線下面積（ＡＵＣ）値は示される通りである。青色の実線は、完全奏効または部分奏効の患者と、安定状態（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）または進行状態（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の患者との比較を示す。黒色の点線は、完全奏効、部分奏効、または安定状態の患者と、進行状態の患者との比較を示す。斜めの黒色の実線は、無差別線を示す。
【図１２】膀胱がん患者におけるＩＬ−１７発現と抗ＰＤＬ１処置に対する応答との間の関連性を示す。各ＩＬ−１７状態については、ＩＬ−１７の存在を示す試料（３０サイクル未満の生Ｃｔを有するものとして判定される）の割合及び試料の数（Ｎ）が示されている。ＩＬ−１７状態は、図４に関して上述の通りである。
【図１３Ａ】図１３Ａ〜１３Ｄは、膀胱がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１３Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１３Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１３Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１３Ｄ）を示す。
【図１３Ｂ】図１３Ａ〜１３Ｄは、膀胱がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１３Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１３Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１３Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１３Ｄ）を示す。
【図１３Ｃ】図１３Ａ〜１３Ｄは、膀胱がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１３Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１３Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１３Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１３Ｄ）を示す。
【図１３Ｄ】図１３Ａ〜１３Ｄは、膀胱がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１３Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１３Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１３Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１３Ｄ）を示す。
【図１４Ａ】図１４Ａ〜１４Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する膀胱がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１４Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１４Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１４Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１４Ｄ）を示す。
【図１４Ｂ】図１４Ａ〜１４Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する膀胱がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１４Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１４Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１４Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１４Ｄ）を示す。
【図１４Ｃ】図１４Ａ〜１４Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する膀胱がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１４Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１４Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１４Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１４Ｄ）を示す。
【図１４Ｄ】図１４Ａ〜１４Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する膀胱がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１４Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１４Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１４Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１４Ｄ）を示す。
【図１５】感度対１−特異度をプロッティングすることによる、膀胱がん患者におけるＩＬ−１７遺伝子発現及び抗ＰＤＬ１処置に対する応答のＲＯＣ分析を示す。曲線下面積（ＡＵＣ）値は示される通りである。青色の実線は、完全奏効または部分奏効の患者と、安定状態（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）または進行状態（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の患者との比較を示す。黒色の点線は、完全奏効、部分奏効、または安定状態の患者と、進行状態の患者との比較を示す。斜めの黒色の実線は、無差別線を示す。
【図１６】非小細胞肺がん患者におけるＩＬ−１７発現と抗ＰＤＬ１処置に対する応答との間の関連性を示す。各ＩＬ−１７状態については、ＩＬ−１７の存在を示す試料（３０サイクル未満の生Ｃｔを有するものとして判定される）の割合及び試料の数（Ｎ）が示されている。ＩＬ−１７状態は、図４に関して上述の通りである。
【図１７Ａ】図１７Ａ〜１７Ｄは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１７Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１７Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１７Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１７Ｄ）を示す。
【図１７Ｂ】図１７Ａ〜１７Ｄは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１７Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１７Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１７Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１７Ｄ）を示す。
【図１７Ｃ】図１７Ａ〜１７Ｄは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１７Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１７Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１７Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１７Ｄ）を示す。
【図１７Ｄ】図１７Ａ〜１７Ｄは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１７Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１７Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１７Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１７Ｄ）を示す。
【図１８Ａ】図１８Ａ〜１８Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１８Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１８Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１８Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１８Ｄ）を示す。
【図１８Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１８Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１８Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１８Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１８Ｄ）を示す。
【図１８Ｃ】図１８Ａ〜１８Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１８Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１８Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１８Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１８Ｄ）を示す。
【図１８Ｄ】図１８Ａ〜１８Ｄは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図１８Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図１８Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図１８Ｃ）、及び３個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図１８Ｄ）を示す。
【図１９】感度対１−特異度をプロッティングすることによる、非小細胞肺がん患者におけるＩＬ−１７遺伝子発現及び抗ＰＤＬ１処置に対する応答のＲＯＣ分析を示す。曲線下面積（ＡＵＣ）値は示される通りである。青色の実線は、完全奏効または部分奏効の患者と、安定状態（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）または進行状態（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の患者との比較を示す。黒色の点線は、完全奏効、部分奏効、または安定状態の患者と、進行状態の患者との比較を示す。斜めの黒色の実線は、無差別線を示す。
【図２０Ａ】図２０Ａ〜２０Ｈは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２０Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２０Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２０Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２０Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２０Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２０Ｈ）を示す。
【図２０Ｂ】図２０Ａ〜２０Ｈは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２０Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２０Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２０Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２０Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２０Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２０Ｈ）を示す。
【図２０Ｃ】図２０Ａ〜２０Ｈは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２０Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２０Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２０Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２０Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２０Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２０Ｈ）を示す。
【図２０Ｄ】図２０Ａ〜２０Ｈは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２０Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２０Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２０Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２０Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２０Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２０Ｈ）を示す。
【図２０Ｅ】図２０Ａ〜２０Ｈは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２０Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２０Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２０Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２０Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２０Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２０Ｈ）を示す。
【図２０Ｆ】図２０Ａ〜２０Ｈは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２０Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２０Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２０Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２０Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２０Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２０Ｈ）を示す。
【図２０Ｇ】図２０Ａ〜２０Ｈは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２０Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２０Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２０Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２０Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２０Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２０Ｈ）を示す。
【図２０Ｈ】図２０Ａ〜２０Ｈは、非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２０Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２０Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２０Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２０Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２０Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２０Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２０Ｈ）を示す。
【図２１Ａ】図２１Ａ〜２１Ｈは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２１Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２１Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２１Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２１Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２１Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２１Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２１Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２１Ｈ）を示す。
【図２１Ｂ】図２１Ａ〜２１Ｈは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２１Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２１Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２１Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２１Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２１Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２１Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２１Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２１Ｈ）を示す。
【図２１Ｃ】図２１Ａ〜２１Ｈは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２１Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２１Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２１Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２１Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２１Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２１Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２１Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２１Ｈ）を示す。
【図２１Ｄ】図２１Ａ〜２１Ｈは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２１Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２１Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２１Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２１Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２１Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２１Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２１Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２１Ｈ）を示す。
【図２１Ｅ】図２１Ａ〜２１Ｈは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２１Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２１Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２１Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２１Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２１Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２１Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２１Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２１Ｈ）を示す。
【図２１Ｆ】図２１Ａ〜２１Ｈは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２１Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２１Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２１Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２１Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２１Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２１Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２１Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２１Ｈ）を示す。
【図２１Ｇ】図２１Ａ〜２１Ｈは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２１Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２１Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２１Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２１Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２１Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２１Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２１Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２１Ｈ）を示す。
【図２１Ｈ】図２１Ａ〜２１Ｈは、２＋のＩＨＣＩＣスコアを有する非小細胞肺がん患者における抗ＰＤＬ１処置に対する応答と、ＩＬ−１７Ａ発現との間の関連性（図２１Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現との間の関連性（図２１Ｂ）、ＩＬ−８発現との間の関連性（図２１Ｃ）、ＣＳＦ３発現との間の関連性（図２１Ｄ）、ＣＸＣＬ１発現との間の関連性（図２１Ｅ）、ＣＸＣＬ３発現との間の関連性（図２１Ｆ）、ＣＣＬ２０発現との間の関連性（図２１Ｇ）、及び遺伝子シグネチャーにおける７個全ての遺伝子の平均発現（０の平均値及び１の標準偏差に正規化）との間の関連性（図２１Ｈ）を示す。
【図２２】感度対１−特異度をプロッティングすることによる、非小細胞肺がん患者におけるＩＬ−１７遺伝子シグネチャー発現及び抗ＰＤＬ１処置に対する応答のＲＯＣ分析を示す。曲線下面積（ＡＵＣ）値は示される通りである。青色の実線は、完全奏効または部分奏効の患者と、安定状態（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）または進行状態（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の患者との比較を示す。黒色の点線は、完全奏効、部分奏効、または安定状態の患者と、進行状態の患者との比較を示す。斜めの黒色の実線は、無差別線を示す。
【図２３Ａ】図２３Ａ及び２３Ｂは、表示される通り、様々ながんタイプにおける、Ｔｈ１７（図２３Ａ）及びＴエフェクター（Ｔｅｆｆ）（図２３Ｂ）遺伝子シグネチャーの相対発現を示す。Ｔｈ１７シグネチャーは、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、及びＲＯＲＣの発現を含み、Ｔｅｆｆシグネチャーは、ＣＤ８、ＩＦＮガンマ、グランザイムＡ、グランザイムＢ、及びタンパク質の発現を含む。サイクル閾値（Ｃｔ）を正規化し、アレイ上の９６個全ての遺伝子を使用して推定される遺伝子発現中央値を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２３Ｂ】図２３Ａ及び２３Ｂは、表示される通り、様々ながんタイプにおける、Ｔｈ１７（図２３Ａ）及びＴエフェクター（Ｔｅｆｆ）（図２３Ｂ）遺伝子シグネチャーの相対発現を示す。Ｔｈ１７シグネチャーは、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｆ、及びＲＯＲＣの発現を含み、Ｔｅｆｆシグネチャーは、ＣＤ８、ＩＦＮガンマ、グランザイムＡ、グランザイムＢ、及びタンパク質の発現を含む。サイクル閾値（Ｃｔ）を正規化し、アレイ上の９６個全ての遺伝子を使用して推定される遺伝子発現中央値を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２４Ａ】図２４Ａ〜２４Ｃは、表示される通り、様々ながんタイプにおける、ＩＬ−１７Ａ（図２４Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ（図２４Ｂ）、ならびにＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆ（図２４Ｃ）遺伝子シグネチャーの相対発現を示す。サイクル閾値（Ｃｔ）を正規化し、アレイ上の９６個全ての遺伝子を使用して推定される遺伝子発現中央値を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２４Ｂ】図２４Ａ〜２４Ｃは、表示される通り、様々ながんタイプにおける、ＩＬ−１７Ａ（図２４Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ（図２４Ｂ）、ならびにＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆ（図２４Ｃ）遺伝子シグネチャーの相対発現を示す。サイクル閾値（Ｃｔ）を正規化し、アレイ上の９６個全ての遺伝子を使用して推定される遺伝子発現中央値を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２４Ｃ】図２４Ａ〜２４Ｃは、表示される通り、様々ながんタイプにおける、ＩＬ−１７Ａ（図２４Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ（図２４Ｂ）、ならびにＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆ（図２４Ｃ）遺伝子シグネチャーの相対発現を示す。サイクル閾値（Ｃｔ）を正規化し、アレイ上の９６個全ての遺伝子を使用して推定される遺伝子発現中央値を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２５】抗ＰＤＬ１処置に対する応答性（ＰＲ、部分奏効；ＣＲ、完全奏効）または非応答性（ＰＤ、進行状態）を示す、黒色腫患者、膀胱がん患者、及び腎がん患者における、ＩＬ−１７Ａの相対発現を示す。各がんタイプの試料数が示されている（Ｎ）。試料は３連で用い、サイクル閾値（Ｃｔ）を、各標的遺伝子の平均から５個の参照遺伝子（ＳＰ２、ＧＵＳＢ、ＴＭＥＭ５５Ｂ、ＶＰＳ３３Ｂ、及びＳＤＨＡ）の平均を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２６Ａ】図２６Ａ及び２６Ｂは、表示される通り、腎細胞がん腫を有する応答性患者（Ｒ）または非応答性患者（ｎＲ）のいずれかにおける、ＰＤＬ１（図２６Ａ）及びＩＬ−１７Ｆ（図２６Ｂ）の相対発現を示す。この研究には、８体のレスポンダー及び５体の非レスポンダーが含まれた。試料は３連で用い、サイクル閾値（Ｃｔ）を、各標的遺伝子の平均から５個の参照遺伝子（ＳＰ２、ＧＵＳＢ、ＴＭＥＭ５５Ｂ、ＶＰＳ３３Ｂ、及びＳＤＨＡ）の平均を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２６Ｂ】図２６Ａ及び２６Ｂは、表示される通り、腎細胞がん腫を有する応答性患者（Ｒ）または非応答性患者（ｎＲ）のいずれかにおける、ＰＤＬ１（図２６Ａ）及びＩＬ−１７Ｆ（図２６Ｂ）の相対発現を示す。この研究には、８体のレスポンダー及び５体の非レスポンダーが含まれた。試料は３連で用い、サイクル閾値（Ｃｔ）を、各標的遺伝子の平均から５個の参照遺伝子（ＳＰ２、ＧＵＳＢ、ＴＭＥＭ５５Ｂ、ＶＰＳ３３Ｂ、及びＳＤＨＡ）の平均を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２７Ａ】表示される通り、腎細胞がん腫を有する応答性患者（ＰＲ／ＣＲ）または非応答性患者（ＰＤ）のいずれかにおける、ＩＬ−１７Ｆの相対発現を示す。この研究には、２体のレスポンダー及び５体の非レスポンダーが含まれた。試料は３連で用い、サイクル閾値（Ｃｔ）を、各標的遺伝子の平均から５個の参照遺伝子（ＳＰ２、ＧＵＳＢ、ＴＭＥＭ５５Ｂ、ＶＰＳ３３Ｂ、及びＳＤＨＡ）の平均を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２７Ｂ】表示される通り、腎細胞がん腫、非小細胞肺がん、若しくは黒色腫を有する、初期応答患者または後期応答患者（６か月超）のいずれかにおける、ＩＬ−１７Ｆの相対発現を示す。この研究には、１４体の初期レスポンダー及び１１体の後期レスポンダーが含まれた。試料は３連で用い、サイクル閾値（Ｃｔ）を、各標的遺伝子の平均から５個の参照遺伝子（ＳＰ２、ＧＵＳＢ、ＴＭＥＭ５５Ｂ、ＶＰＳ３３Ｂ、及びＳＤＨＡ）の平均を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。
【図２８Ａ】図２８Ａ〜２８Ｄは、非小細胞肺がん組織におけるＩＬ−１７Ａタンパク質発現のいくつかの例を示す。各免疫組織化学染色画像の尺度は、スケールバーによって示されている。
【図２８Ｂ】図２８Ａ〜２８Ｄは、非小細胞肺がん組織におけるＩＬ−１７Ａタンパク質発現のいくつかの例を示す。各免疫組織化学染色画像の尺度は、スケールバーによって示されている。
【図２８Ｃ】図２８Ａ〜２８Ｄは、非小細胞肺がん組織におけるＩＬ−１７Ａタンパク質発現のいくつかの例を示す。各免疫組織化学染色画像の尺度は、スケールバーによって示されている。
【図２８Ｄ】図２８Ａ〜２８Ｄは、非小細胞肺がん組織におけるＩＬ−１７Ａタンパク質発現のいくつかの例を示す。各免疫組織化学染色画像の尺度は、スケールバーによって示されている。
【図２９Ａ】図２９Ａ〜２９Ｃは、結腸直腸がん組織におけるＩＬ−１７Ａタンパク質発現のいくつかの例を示す。各免疫組織化学染色画像の尺度は、スケールバーによって示されている。
【図２９Ｂ】図２９Ａ〜２９Ｃは、結腸直腸がん組織におけるＩＬ−１７Ａタンパク質発現のいくつかの例を示す。各免疫組織化学染色画像の尺度は、スケールバーによって示されている。
【図２９Ｃ】図２９Ａ〜２９Ｃは、結腸直腸がん組織におけるＩＬ−１７Ａタンパク質発現のいくつかの例を示す。各免疫組織化学染色画像の尺度は、スケールバーによって示されている。
【図３０】表示される通り、対照、抗ＰＤＬ１、抗ＩＬ−１７、または抗ＰＤＬ１及び抗ＩＬ−１７処置を受けるマウスＥＭＴ６乳がん腫モデルにおける、経時的な腫瘍体積を示す。
【図３１】様々なマウス腫瘍におけるＩＬ−１７誘発性遺伝子の累積遺伝子発現を示す。ＲＮＡ−Ｓｅｑを行って、各腫瘍試料の遺伝子発現を判定した。遺伝子発現は、リード数／キロベース／１００万のマップされたリード数（ＲＰＫＭ）として報告し、データ分析のためにＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＰｌｏｔバージョン３．７．０を使用して、全遺伝子に対するＲＰＫＭ値の合計をバープロットとしてプロッティングした。
【図３２Ａ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｂ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｃ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｄ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｅ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｆ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｇ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｈ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｉ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｊ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｋ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｌ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｍ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｎ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｏ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｐ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｑ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｒ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｓ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｔ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｕ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｖ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３２Ｗ】図３２Ａ〜３２Ｗは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ａ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｂ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｃ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｄ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｅ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｆ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｇ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｈ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｉ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｊ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｋ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｌ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｍ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｎ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｏ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｐ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｑ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｒ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｓ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３３Ｔ】図３３Ａ〜３３Ｔは、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫及びＢ１６．Ｆ１０黒色腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。各グラフは、ハウスキーピング遺伝子発現と比べた、示される遺伝子の発現を示す。
【図３４Ａ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｂ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｃ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｄ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｅ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｆ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｇ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｈ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｉ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｊ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｋ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｌ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｍ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｎ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｏ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｐ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｑ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｒ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｓ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｔ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｕ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｖ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３４Ｗ】図３４Ａ〜３４Ｗは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ａ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｂ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｃ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｄ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｅ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｆ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｇ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｈ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｉ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｊ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｋ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｌ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｍ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｎ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｏ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｐ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｑ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｒ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｓ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【図３５Ｔ】図３５Ａ〜３５Ｔは、抗ＩＬ−１７抗体で処置した同系マウスにおける、Ｌｅｗｉｓ肺がん腫同所性肺腫瘍における、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む遺伝子の相対発現を示す。ナイーブマウスと比較した未処置マウスまたは抗ＩＬ−１７処置マウスの間の統計的有意差は実線のバーで示され、未処置マウスと抗ＩＬ１７処置マウスとの間の差は点線のバーで示される。バーに関連するｐ値が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
Ｉ．一般的技法
本明細書に記載または参照される技法及び手順は、当業者には概して十分に理解されており、従来の方法論、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））、シリーズのＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ  ２：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ  ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ  Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３−８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）、ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）、Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ  ａｎｄ  Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８−１９８９）、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９）、Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）、及びＣａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）に記載される、広く利用されている方法論等を使用して、一般的に用いられる。
【００３４】
ＩＩ．定義
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特定の組成物または生物系に限定されず、組成物及び生物系は当然ながら様々であり得ることを理解されたい。本明細書に使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的とするものであり、限定的であるよう意図されるものではないことも理解されたい。
【００３５】
本明細書及び添付の「特許請求の範囲」において使用される場合、「ａ」、「ｏｒ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈に別段の明確な定めがない限り、複数の参照対象を含む。
【００３６】
本明細書における「約」の値またはパラメータは、その値またはパラメータ自体に関する変形形態を含む（そして説明する）。例えば、「約Ｘ」に言及する説明は、「Ｘ」の説明を含む。
【００３７】
本明細書に記載される本発明の態様及び変形形態が、態様及び変形形態「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」及び／または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」を含むことは理解される。
【００３８】
「拮抗薬」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を部分的若しくは完全に遮断、阻害、または中和する任意の分子を含む。同様の様式で、「作動薬」という用語は、最も広義に使用され、本明細書に開示される天然ポリペプチドの生物活性を模倣する任意の分子を含む。好適な作動薬または拮抗薬分子には、天然ポリペプチド、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子の作動薬若しくは拮抗薬抗体、または抗体断片、断片若しくはアミノ酸配列変異形が具体的に含まれる。ポリペプチドの作動薬または拮抗薬の識別方法は、ポリペプチドを候補作動薬または拮抗薬分子と接触させること、及びポリペプチドに通常関連する１つ以上の生物活性の検出可能な変化を測定することを含んでも良い。
【００３９】
「アプタマー」という用語は、ポリペプチド等の標的分子に結合することができる核酸分子を指す。例えば、本発明のアプタマーは、ＩＬ−１７またはＩＬ−１７受容体ポリペプチドに特異的に結合することができる。アプタマーの生成及び治療用途は、当該技術分野で十分に確立されている。例えば、米国特許第５，４７５，０９６号、及び加齢性黄斑変性症を治療するためのＭａｃｕｇｅｎ（登録商標）（Ｅｙｅｔｅｃｈ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）の治療有効性を参照されたい。
【００４０】
本明細書で使用される「ＰＤ−１軸結合拮抗薬」という用語は、ＰＤ−１シグナル伝達軸におけるシグナル伝達からもたらされるＴ細胞機能障害を除去し、結果としてＴ細胞機能（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺滅）が修復または増強されるように、ＰＤ−１軸結合パートナーと、その結合パートナーのうちの１つまたは複数との相互作用を阻害する、分子を指す。本明細書で使用されるとき、ＰＤ−１軸結合拮抗薬には、ＰＤ−１結合拮抗薬、ＰＤＬ１結合拮抗薬、及びＰＤＬ２結合拮抗薬が含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される「ＰＤ−１結合拮抗薬」という用語は、ＰＤ−１と、その結合パートナー（ＰＤＬ１、ＰＤＬ２等）のうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がＰＤＬ１及び／またはＰＤＬ２に結合することを阻害する。例えば、ＰＤ−１結合拮抗薬には、ＰＤＬ１及び／またはＰＤＬ２とのＰＤ−１の相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、抗ＰＤ−１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一実施形態において、ＰＤ−１結合拮抗薬は、機能障害性Ｔ細胞の機能障害性を低下させる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤ−１を介してＴリンパ球媒介シグナル伝達で発現された細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の同時刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態において、ＰＤ−１結合拮抗薬は、抗ＰＤ−１抗体である。具体的な態様では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、本明細書に記載されるニボルマブである（ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られる）。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、本明細書に記載されるペンブロリズマブである（ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、及びＳＣＨ−９００４７５としても知られる）。別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、本明細書に記載されるＣＴ−０１１である（ｈＢＡＴまたはｈＢＡＴ−１としても知られる）。なおも別の具体的な態様では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、本明細書に記載される（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られる）ＡＭＰ−２２４である。
【００４２】
本明細書で使用される「ＰＤＬ１結合拮抗薬」という用語は、ＰＤＬ１と、その結合パートナー（ＰＤ−１、Ｂ７−１等）のうちの１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＰＤＬ１がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＰＤＬ１がＰＤ−１及び／またはＢ７−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態において、ＰＤＬ１結合拮抗薬には、ＰＤＬ１と、その結合パートナー（ＰＤ−１、Ｂ７−１等）のうちの１つ以上との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、抗ＰＤＬ１抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一実施形態において、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、機能障害性Ｔ細胞の機能障害性を低下させる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤＬ１を介してＴリンパ球媒介シグナル伝達で発現された細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の同時刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、抗ＰＤＬ１抗体である。具体的な態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書に記載されるＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。別の具体的な態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書に記載されるＭＤＸ−１１０５である（ＢＭＳ−９３６５５９としても知られる）。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書に記載されるＭＰＤＬ３２８０Ａである。さらに別の具体的な態様では、抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書に記載されるＭＥＤＩ４７３６である。
【００４３】
本明細書で使用される「ＰＤＬ２結合拮抗薬」という用語は、ＰＤＬ２と、その結合パートナー（ＰＤ−１等）のうちの１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、分子を指す。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ２結合拮抗薬は、ＰＤＬ２がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤＬ２結合拮抗薬は、ＰＤＬ２がＰＤ−１に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ２拮抗薬には、ＰＤＬ２と、その結合パートナー（ＰＤ−１等）のうちの１つまたは複数との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、抗ＰＤＬ２抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、オリゴペプチド、及び他の分子が含まれる。一実施形態において、ＰＤＬ２結合拮抗薬は、機能障害性Ｔ細胞の機能障害性を低下させる（例えば、抗原認識へのエフェクター応答を増強する）ように、ＰＤＬ２を介してＴリンパ球媒介シグナル伝達で発現された細胞表面タンパク質によって、またはそれを介して媒介される、負の同時刺激性シグナルを低減させる。いくつかの実施形態では、ＰＤＬ２結合拮抗薬は、イムノアドヘシンである。
【００４４】
免疫機能障害の文脈における「機能障害」という用語は、抗原刺激に対する免疫応答性が低減した状態を指す。この用語には、抗原認識が起こり得るが、後に続く免疫応答は感染または腫瘍成長の制御に効果がない、疲労及び／またはアネルギーの両方の共通要素が含まれる。
【００４５】
本明細書で使用される「機能障害性」という用語には、抗原認識に対する不応性または無応答性、具体的には、抗原認識を、増殖、サイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２）、及び／または標的細胞殺滅等の下流Ｔ細胞エフェクター機能に翻訳する能力の障害も含まれる。
【００４６】
「アネルギー」という用語は、Ｔ細胞受容体を介して送達される不完全または不十分なシグナルから生じる抗原刺激（例えば、ｒａｓ活性化の非存在下での細胞内Ｃａ＋２の増加）に対して無応答性の状態を指す。Ｔ細胞アネルギーはまた、同時刺激の非存在下での抗原による刺激の際に生じ得、結果として細胞は、同時刺激という状況においてでさえ、抗原による後の活性化に対して不応性になる。無応答状態は、多くの場合、インターロイキン−２の存在によって無効化することができる。アネルギー性Ｔ細胞は、クローン増殖を経ず、及び／またはエフェクター機能を獲得しない。
【００４７】
「疲労」という用語は、多くの慢性感染及びがんの間に起こる持続性ＴＣＲシグナル伝達から生じるＴ細胞機能障害の状態としてのＴ細胞疲労を指す。これは、不完全な、または欠損したシグナル伝達を介してではなく、持続性のシグナル伝達から生じるという点で、アネルギーと区別される。これは、エフェクター機能不良、阻害性受容体の持続性発現、及び機能的エフェクターまたはメモリーＴ細胞のものとは明確に異なる転写状態によって定義される。疲労は、感染及び腫瘍の最適な制御を妨げる。疲労は、外因性の負の制御経路（例えば、免疫制御性サイトカイン）と、細胞固有の負の制御（同時刺激性）経路との両方から生じ得る。
【００４８】
「Ｔ細胞機能を増強すること」とは、Ｔ細胞が持続または増幅した生物学的機能を有すること、あるいは疲労した若しくは不活性のＴ細胞を再生または再活性化させることを誘発するか、その原因となるか、またはそれを刺激することを意味する。Ｔ細胞機能の増強の例としては、介入前のレベルと比べた、ＣＤ８＋Ｔ細胞からのγインターフェロンの分泌の増加、増殖の増加、抗原応答性（例えば、ウイルス、病原体、または腫瘍のクリアランス）の上昇が挙げられる。一実施形態において、増強のレベルは、最小として５０％、代替的には６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２０％、１５０％、２００％である。この増強を測定する様式は、当業者に既知である。
【００４９】
「Ｔ細胞機能障害性疾患」は、抗原刺激に対する（例えば、免疫原を発現する腫瘍に対する）応答性の減少によって特徴付けられるＴ細胞の障害または病態である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能障害性疾患は、Ｔ細胞がアネルギー性であるか、または、サイトカインを分泌する能力、増殖する能力、若しくは細胞溶解活性を行使する能力が減少しているものである。具体的な態様では、応答性の減少は、免疫原を発現する腫瘍の効果的でない制御をもたらす。Ｔ細胞機能障害によって特徴付けられるＴ細胞機能障害性疾患の例としては、腫瘍免疫及びがんが挙げられる。
【００５０】
「腫瘍免疫」は、腫瘍が免疫認識及びクリアランスを回避するプロセスを指す。したがって、治療的概念としては、腫瘍免疫は、かかる回避が軽減され、腫瘍が免疫系により認識され攻撃されるときに「処置される」。腫瘍認識の例としては、腫瘍結合、腫瘍収縮、及び腫瘍クリアランスが挙げられる。
【００５１】
「免疫原性」は、免疫応答を引き起こす特定の物質の能力を指す。腫瘍は免疫原性であり、腫瘍免疫原性の増強は、免疫応答による腫瘍細胞のクリアランスを助ける。腫瘍免疫原性の増強の例としては、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を用いた治療が挙げられるが、これに限定されない。
【００５２】
「持続性応答」は、治療の休止後の腫瘍成長の低減に対する持続性効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して、同じままであっても、より小さくてもよい。いくつかの実施形態では、持続性応答は、治療の持続時間と少なくとも同じか、治療の持続時間の長さの少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の持続時間を有する。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、「がん」及び「がん性」は、制御されていない細胞成長によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態を指すか、または説明する。この定義には、良性がん及び悪性がん、ならびに休止状態の腫瘍または微小転移が含まれる。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、扁平上皮細胞がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、及び肺の扁平上皮がんを含む）、黒色腫、腎細胞がん腫、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がんまたは胃のがん（消化管がんを含む）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、腎臓がんまたは腎がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞がん、及び様々なタイプの頭頸部がん、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの等）、及びメイグス症候群に関連する異常血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。がんの例としては、上記のタイプのいずれかのがんの原発性腫瘍、または上記のタイプのいずれかのがんに由来する第２の部位における転移性腫瘍を挙げても良い。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、「転移」とは、体内におけるがんのその原発部位から他の場所への伝播を意味する。がん細胞は、原発性腫瘍から抜け出し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を循環し、体内の他の場所の正常組織内にある遠隔の病巣内で成長する（転移する）ことができる。転移は、局所であっても遠隔であっても良い。転移は、腫瘍細胞が原発性腫瘍から抜け出し、血流を通って移動し、遠隔部位で止まることを条件とする、逐次的プロセスである。この新しい部位において、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす腫瘤を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
【００５５】
「抗体」という用語には、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）、ポリエピトープ性（ｐｏｌｙｅｐｉｔｏｐｉｃ）特異性を有する抗体組成物、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、ダイアボディ、及び一本鎖分子、ならびに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ）が含まれる。「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書において「抗体」と互換的に使用される。
【００５６】
基本的な４本鎖抗体ユニットは、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＭ抗体は、５つの基本的なヘテロ四量体ユニットと併せて、Ｊ鎖と呼ばれるさらなるポリペプチドからなり、１０個の抗原結合部位を含有し、一方で、ＩｇＡ抗体は、重合してＪ鎖と組み合わさった多価集合体を形成することができる、２〜５つの基本的な４本鎖ユニットを含む。ＩｇＧの場合、４本鎖ユニットは、概して約１５０，０００ダルトンである。各Ｌ鎖は、１つのジスルフィド共有結合によってＨ鎖に連結されており、一方で、２つのＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプに応じて、１つ以上のジスルフィド結合によって互いに連結されている。各Ｈ鎖及びＬ鎖は、規則的に離隔した鎖内ジスルフィド架橋をまた有する。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）、続いて、α鎖及びγ鎖の各々に対して３つの定常ドメイン（ＣＨ）、ならびにμ及びεアイソタイプに対して４つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）、続いてその他方の端部に定常ドメインを有する。ＶＬはＶＨと並び、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）と並んでいる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖及び重鎖の可変ドメイン間に界面を形成すると考えられている。ＶＨ及びＶＬ一緒のペアリングは、単一の抗原−結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｐ．Ｓｔｉｅｓ，Ａｂｂａ  Ｉ．Ｔｅｒｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｓｔｒａｍ  Ｇ．Ｐａｒｓｏｌｗ（ｅｄｓ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４の７１ページ及び第６章を参照されたい。任意の脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる２つの明確に異なる型のうちの一方に割り当てられ得る。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンが、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てられ得る。５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと表記される重鎖を有する。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能の比較的わずかな差異に基づいてサブクラスにさらに分割され、例えば、ヒトは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を発現する。
【００５７】
抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称されても良い。これらのドメインは、一般的に、抗体の最も可変性の部分であり（同じクラスの他の抗体と比べて）、抗原結合部位を含有する。
【００５８】
「可変」という用語は、抗体間で、可変ドメインのある特定のセグメントが、配列において大きく異なるという事実を指す。Ｖドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、その特定の抗原に対する特異性を定義する。しかしながら、可変性は、可変ドメインの全長にわたって均一に分布していない。むしろ、それは、軽鎖と重鎖との両方の可変ドメイン内にある超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのうちより高度に保存される部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々４つのＦＲ領域を含み、これらは、概してベータシート構造をとり、３つのＨＶＲによって接続されており、この３つのＨＶＲは、ベータシート構造を接続し、一部の場合ではその一部を形成する、ループを形成する。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに結び付いており、他方の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接関与しないが、抗体依存性細胞傷害における抗体の関与等の様々なエフェクター機能を示す。
【００５９】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団に含まれる個々の抗体は、微量で存在し得る可能性のある自然発生突然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に対して、高度に特異的である。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対する。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体が有利であるのは、他の免疫グロブリンによって汚染されず、ハイブリドーマ培養によって合成されるという点である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、いずれかの特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されないものとする。例えば、本発明による使用対象のモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５−９７（１９７５）、Ｈｏｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３−２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ５６３−６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）を参照されたい）、及び、ヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部若しくは全てを有するヒト抗体またはヒト様抗体を動物において産生するための技術（例えば、ＷＯ  １９９８／２４８９３、ＷＯ  １９９６／３４０９６、ＷＯ  １９９６／３３７３５、ＷＯ  １９９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５���８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：８１２−８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５−８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）、ならびにＬｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）を参照されたい）を含む、多様な技法によって作製されて良い。
【００６０】
「裸の抗体」という用語は、細胞傷害性部分または放射標識に複合されていない抗体を指す。
【００６１】
「完全長抗体」、「インタクト抗体」、または「全抗体」という用語は、抗体断片とは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある抗体を指すように、互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異形であっても良い。一部の場合では、インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有しても良い。
【００６２】
「抗体断片」は、インタクト抗体の一部分、好ましくはインタクト抗体の抗原結合領域及び／または可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号、実施例２；Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２［１９９５］を参照されたい）；一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片、及び残りの「Ｆｃ」断片（容易に結晶化する能力を反映する名称）と呼ばれる、２つの同一の抗原結合断片を産生した。Ｆａｂ断片は、Ｌ鎖全体と併せてＨ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）、及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）からなる。各Ｆａｂ断片は、抗原結合に関しては一価であり、すなわち、単一の抗原−結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、単一の大型Ｆ（ａｂ’）２断片をもたらし、これは、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合したＦａｂ断片にほぼ対応し、依然として抗原を架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む、いくつかのさらなる残基を有することにより、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有するＦａｂ’に対する、本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々、ヒンジシステインを間に有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学的カップリングも知られている。
【００６３】
Ｆｃ断片は、ジスルフィドによって互いに結び付けられたＨ鎖両方のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域内の配列によって決定され、この領域はまた、ある特定の型の細胞上に見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される。
【００６４】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この断片は、密接な非共有性会合状態にある、１つの重鎖可変領域ドメインと１つの軽鎖可変領域ドメインとの二量体からなる。これら２つのドメインの折り畳み構造から、抗原結合のためのアミノ酸残基を寄与し、抗原結合特異性を抗体に付与する、６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖から各々３つのループ）が発出する。しかしながら、単一の可変ドメイン（すなわち、抗原に対して特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低い親和性であるにせよ、抗原を認識しそれに結合する能力を有する。
【００６５】
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略される「一本鎖Ｆｖ」は、接続されて単一のポリペプチド鎖になるＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体断片である。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、このリンカーにより、ｓＦｖは、抗原結合のための所望の構造を形成することができる。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたい。
【００６６】
本発明の抗体の「機能性断片」は、概して、インタクト抗体の抗原結合領域若しくは可変領域、または、改変されたＦｃＲ結合能力を保持するか若しくは有する抗体のＦｃ領域を含む、インタクト抗体の一部分を含む。抗体断片の例としては、線状抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
【００６７】
「ダイアボディ」という用語は、ｓＦｖ断片（前出の段落を参照されたい）を構築することによリ調製される小さな抗体断片を指し、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５〜１０）残基）を有し、その結果、Ｖドメインの鎖内ペアリングではなく鎖間ペアリングが達成され、それにより、二価断片、すなわち、２個の抗原−結合部位を有する断片がもたらされる。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する２つの「クロスオーバー」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。ダイアボディは、例えば、ＥＰ  ４０４，０９７、ＷＯ  ９３／１１１６１、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）において、より詳細に記載されている。
【００６８】
本明細書におけるモノクローナル抗体には、それらが所望の生物活性を示す限り、重鎖及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における、対応する配列と同一または相同であり、鎖（複数可）の残部が、別の種に由来するか、または別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、ならびにかかる抗体の断片における、対応する配列と同一または相同である、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）が具体的に含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体には、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫化することによって産生される抗体に由来する。本明細書で使用されるとき、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」の部分集合として使用される。
【００６９】
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態において、ヒト化抗体は、受容者のＨＶＲ（以下に定義）からの残基が、所望の特異性、親和性、及び／若しくは能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲからの残基で置き換えられている、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見出されない残基を含んでも良い。こうした改変は、結合親和性等の抗体性能をさらに改良するために行われて良い。概して、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、ここで、超可変ループの全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリン配列のそれらに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものであるが、このＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性等の抗体性能を向上させる１つ以上の個別のＦＲ残基置換を含んでも良い。ＦＲ内のこうしたアミノ酸置換の数は、典型的には、Ｈ鎖内で６以下であり、Ｌ鎖内では３以下である。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含む。さらなる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５（１９８６）、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ  ＆  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５−１１５（１９９８）、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２３：１０３５−１０３８（１９９５）、Ｈｕｒｌｅ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８−４３３（１９９４）、ならびに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号も参照されたい。
【００７０】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生された抗体、及び／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技法のいずれかを使用して作製されている抗体のアミノ酸配列に対応する、アミノ酸配列を保有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。ヒトモノクローナル抗体の調製には、Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６−９５（１９９１）に記載されている方法も利用可能である。また、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８−７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してかかる抗体を産生するように改変されているが内在性遺伝子座が不能にされているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウス（ｘｅｎｏｍｉｃｅ）に、抗原を投与することによって、調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関して、例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）を参照されたい。
【００７１】
「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変性であり、及び／または構造的に定義されたループを形成する、抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は６つのＨＶＲを含み、このうち３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。天然抗体において、Ｈ３及びＬ３は、６つのＨＶＲのうち最も高い多様性を示し、特にＨ３は、精細な特異性を抗体に付与する特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：３７−４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｕ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１−２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）を参照されたい。実際、重鎖のみからなる自然発生のラクダ科抗体は、軽鎖の非存在下で機能的かつ安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ−Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６−４４８（１９９３）、Ｓｈｅｒｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３−７３６（１９９６）を参照されたい。
【００７２】
いくつかのＨＶＲ記述法が使用されており、本明細書に包含される。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、その代わりに、構造的ループの位置に言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））。ＡｂＭ  ＨＶＲは、ＫａｂａｔのＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａの構造的ループとの折衷物であり、Ｏｘｆｏｒｄ  ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されている。「接触」ＨＶＲは、利用可能な錯体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々からの残基を以下に記す。
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【００７３】
ＨＶＲは、次のような「拡張型ＨＶＲ」を含んでも良い：ＶＬ内の２４〜３６または２４〜３４（Ｌ１）、４６〜５６または５０〜５６（Ｌ２）、及び８９〜９７または８９〜９６（Ｌ３）、ならびにＶＨ内の２６〜３５（Ｈ１）、５０〜６５若しくは４９〜６５（Ｈ２）、及び９３〜１０２、９４−１０２、または９５〜１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、こうした定義の各々について、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）に従って付番される。
【００７４】
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基付番」または「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置付番」という表現、及びそれらの変形形態は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）における抗体の編成において重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインに使用されている付番方式を指す。この付番方式を使用すると、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮またはその中への挿入に対応して、より少ないアミノ酸またはさらなるアミノ酸を含有する場合がある。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによると残基５２ａ）を、そして重鎖ＦＲ残基８２後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによると残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含んでも良い。残基のＫａｂａｔ付番は、所与の抗体について、抗体の配列相同領域における「標準的な」Ｋａｂａｔ付番配列とのアライメントによって決定されても良い。
【００７５】
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書に定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
【００７６】
「ヒトコンセンサスフレームワーク」または「アクセプターヒトフレームワーク」は、選ばれたヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列において最も一般的に生じるアミノ酸残基を代表するフレームワークである。一般に、選ばれたヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨ配列は、可変ドメイン配列の下位集団からのものである。概して、配列の下位集団は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）にあるような下位集団である。例は、ＶＬについて含み、下位集団は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）にあるような下位集団カッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得る。さらに、ＶＨについては、下位集団は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）にあるような下位集団Ｉ、下位集団ＩＩ、または下位集団ＩＩＩであり得る。代替的には、ヒトコンセンサスフレームワークは、特定の残基、例えば、ドナーフレームワーク配列を様々なヒトフレームワーク配列の集合とアライメントすることによって、ヒトフレームワーク残基が、ドナーフレームワークに対するその相同性に基づいて選択される場合等、上記のものに由来し得る。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それと同じアミノ酸配列を含んでも良く、既存のアミノ酸配列変化を含有しても良い。いくつかの実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。
【００７７】
「ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）の可変重鎖下位集団ＩＩＩにおけるアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態において、ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、次の配列の各々の少なくとも一部分または全てを含む：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（ＨＣ−ＦＲ１）（配列番号４）、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（ＨＣ−ＦＲ２）、（配列番号５）、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（ＨＣ−ＦＲ３、配列番号６）、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（ＨＣ−ＦＲ４）、（配列番号７）。
【００７８】
「ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワーク」は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（上記）の可変軽鎖カッパ下位集団Ｉにおけるアミノ酸配列から得られるコンセンサス配列を含む。一実施形態において、ＶＨ下位集団Ｉコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、次の配列の各々の少なくとも一部分または全てを含む：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（ＬＣ−ＦＲ１）（配列番号１１）、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（ＬＣ−ＦＲ２）（配列番号１２）、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（ＬＣ−ＦＲ３）（配列番号１３）、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＬＣ−ＦＲ４）（配列番号１４）。
【００７９】
例えばＦｃ領域の規定位置における「アミノ酸修飾」は、規定の残基の置換若しくは欠失、または規定の残基に隣接する少なくとも１個のアミノ酸残基の挿入を指す。規定の残基に「隣接する」挿入とは、その１〜２個の残基内の挿入を意味する。挿入は、特定の残基に対してＮ末端またはＣ末端にあっても良い。本明細書において好ましいアミノ酸修飾は、置換である。
【００８０】
「親和性成熟」抗体は、その１つ以上のＨＶＲ内に、変化（複数可）を保有しない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性の向上をもたらす、１つ以上の変化を有するものである。一実施形態において、親和性成熟抗体は、標的抗原に対してナノモルまたはさらにはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野で既知の手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム突然変異生成は、例えば、Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：３８０９−３８１３（１９９４）、Ｓｃｈｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ  １６９：１４７−１５５（１９９５）、Ｙｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４−２００４（１９９５）、Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０−９（１９９５）、及びＨａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９−８９６（１９９２）に記載されている。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、「に特異的に結合する」または「に対して特異的」であるという用語は、生体分子を含む分子の異種集団の存在下で標的の存在を決定するものである、標的と抗体との間の結合等の測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、及び／またはより長い持続時間でこの標的に結合する、抗体である。一実施形態において、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定した場合、標的に対する抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態において、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施形態において、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要とはしない。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、「イムノアドヘシン」という用語は、異種タンパク質（「アドへシン」）の結合特異性を免疫グロブリン定常ドメインのエフェクター機能と組み合わせた、抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位以外である所望の結合特異性を有する（すなわち、「異種性」である）アミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドへシン部分は、典型的には、受容体またはリガンドの結合部位を少なくとも含む、近接したアミノ酸配列である。イムノアドヘシンにおける免疫グロブリン定常ドメイン配列は、ＩｇＧ−１、ＩｇＧ−２（ＩｇＧ２Ａ及びＩｇＧ２Ｂを含む）、ＩｇＧ−３、またはＩｇＧ−４サブタイプ、ＩｇＡ（ＩｇＡ−１及びＩｇＡ−２を含む）、ＩｇＥ、ＩｇＤ、またはＩｇＭ等の任意の免疫グロブリンから得ることができる。Ｉｇ融合物は、好ましくは、Ｉｇ分子内の少なくとも１つの可変領域の場所に、本明細書に記載されるポリペプチドまたは抗体のドメインの置換を含む。特に好ましい実施形態では、免疫グロブリン融合物は、ＩｇＧ１分子のヒンジＣＨ２及びＣＨ３、またはヒンジＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合物の産生については、１９９５年６月２７日交付の米国特許第５，４２８，１３０号も参照されたい。細胞表面受容体のＩｇ  ＦｃとＥＣＤとのイムノアドヘシンの組み合わせは、時折、可溶性受容体と呼称される。
【００８３】
「融合タンパク質」及び「融合ポリペプチド」は、一緒に共有結合された２つの部分を有するポリペプチドを指し、この部分の各々は、異なる特性を有するポリペプチドである。この特性は、インビトロまたはインビボの活性等の生物学的特性であり得る。この特性はまた、標的分子に対する結合、反応の触媒作用等の、単純な化学特性または物理特性であっても良い。２つの部分は、単一のペプチド結合によって直接的に、またはペプチドリンカーを介して連結され得るが、互いの読み枠内にある。
【００８４】
「ＰＤ−１オリゴペプチド」、「ＰＤＬ１オリゴペプチド」、または「ＰＤＬ２オリゴペプチド」は、それぞれ、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、またはＰＤＬ２陰性同時刺激性ポリペプチドに、好ましくは特異的に結合するオリゴペプチドであり、本明細書に記載されるように、それぞれ、受容体、リガンド、またはシグナル伝達構成要素を含む。かかるオリゴペプチドは、既知のオリゴペプチド合成方法論を使用して化学合成されても良いし、または、組み換え技術を使用して調製及び精製されても良い。かかるオリゴペプチドは、通常は少なくとも約５アミノ酸長であり、代替的には、少なくとも約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００アミノ酸長以上である。かかるオリゴペプチドは、周知の技法を使用して特定されても良い。これに関して、ポリペプチド標的に特異的に結合可能なオリゴペプチドについてオリゴペプチドライブラリをスクリーニングするための技法が、当該技術分野において周知であることに留意されたい（例えば、米国特許第５，５５６，７６２号、同第５，７５０，３７３号、同第４，７０８，８７１号、同第４，８３３，０９２号、同第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、同第５，５７１，６８９号、同第５，６６３，１４３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ  ８４／０３５０６号及び同第ＷＯ８４／０３５６４号、Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８１：３９９８−４００２（１９８４）、Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８２：１７８−１８２（１９８５）、Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，１３０−１４９（１９８６）、Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．，１０２：２５９−２７４（１９８７）、Ｓｃｈｏｏｆｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０：６１１−６１６（１９８８），Ｃｗｉｒｌａ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：６３７８（１９９０）、Ｌｏｗｍａｎ，Ｈ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０：１０８３２（１９９１）、Ｃｌａｃｋｓｏｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４（１９９１）、Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）、Ｋａｎｇ，Ａ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：８３６３（１９９１）、及びＳｍｉｔｈ，Ｇ．Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，２：６６８（１９９１）を参照されたい。
【００８５】
「遮断」抗体または「拮抗薬」抗体は、それが結合する抗原の生物活性を阻害または低減するものである。いくつかの実施形態では、遮断抗体または拮抗薬抗体は、抗原の生物活性を実質的または完全に阻害する。本発明の抗ＰＤＬ１抗体は、Ｔ細胞による機能的応答（例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞殺滅）を機能障害性状態から抗原刺激へと復元するように、ＰＤ−１によるシグナル伝達を遮断する。
【００８６】
「作動薬」または活性化抗体は、それが結合する抗原によるシグナル伝達を増強または開始するものである。いくつかの実施形態では、作動薬抗体は、天然のリガンドの存在なしでシグナル伝達を引き起こすか、または活性化させる。
【００８７】
本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列Ｆｃ領域及び変異形Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するように使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ付番方式によると残基４４７）は、例えば、抗体の産生若しくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することによって、除去されても良い。したがって、インタクト抗体の組成物は、全Ｋ４４７残基が除去された抗体集団、除去されたＫ４４７残基がない抗体集団、及びＫ４４７残基を有する抗体と有しない抗体との混合物を有する抗体集団を含んでも良い。本発明の抗体における使用に好適な天然配列Ｆｃ領域には、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２（ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ）、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４が含まれる。
【００８８】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明する。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体の対立遺伝子変異形及び代替的にスプライス型を含む）を含み、ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害性受容体」）が含まれ、これらは、それらの細胞質側ドメインが主に異なる、同様のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質側ドメイン内に免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質側ドメイン内に免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（Ｍ．Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）を参照されたい。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−９２（１９９１）、Ｃａｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：２５−３４（１９９４）、及びｄｅ  Ｈａａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）において概説されている。他のＦｃＲは、将来特定されるものを含め、「ＦｃＲ」という用語によって本明細書に包含される。
【００８９】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語にはまた、胎児への母体ＩｇＧの移入を担う、新生児型受容体であるＦｃＲｎも含まれる。Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４）。ＦｃＲｎに対する結合の測定方法は既知である（例えば、Ｇｈｅｔｉｅ  ａｎｄ  Ｗａｒｄ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １８：（１２）：５９２−８（１９９７）、Ｇｈｅｔｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５（７）：６３７−４０（１９９７）、Ｈｉｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（８）：６２１３−６（２００４）、ＷＯ  ２００４／９２２１９（Ｈｉｎｔｏｎら）を参照されたい。ヒトＦｃＲｎ高親和性結合ポリペプチドのインビボでのＦｃＲｎへの結合及び血清中半減期は、例えば、ヒトＦｃＲｎを発現するトランスジェニックマウス若しくはトランスフェクトヒト細胞株において、または変異形Ｆｃ領域を有するポリペプチドが投与される霊長類においてアッセイすることができる。ＷＯ  ２００４／４２０７２（Ｐｒｅｓｔａ）は、ＦｃＲへの結合を向上または減少させた抗体変異形を記載している。また、例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい。
【００９０】
「実質的に低減した」または「実質的に異なる」という表現は、本明細書で使用されるとき、２つの数値（概して、一方はある分子に関連し、他方は参照／比較用分子に関連する）間の十分に高い度合いの差異を表し、これは、当業者が、２つの値の間の差異を、該値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴の文脈において統計的有意性があるものと見なすようなものである。該２つの値の間の差異は、例えば、参照／比較用分子に関する値の関数として、約１０％超、約２０％超、約３０％超、約４０％超、及び／または約５０％超である。
【００９１】
「実質的に同様の」または「実質的に同じ」という用語は、本明細書で使用されるとき、２つの数値（例えば、一方は本発明の抗体に関連し、他方は参照／比較用抗体に関連する）間の十分に高い度合いの類似性を表し、これは、当業者が、２つの値の間の差異を、該値（例えば、Ｋｄ値）によって測定される生物学的特徴の文脈において生物学的及び／または統計的有意性がほとんど若しくは全くないものと見なすようなものである。該２つの値の間の差異は、例えば、参照／比較用値の関数として、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、及び／または約１０％未満である。
【００９２】
本明細書で使用される「担体」には、用いられる投与量及び濃度でそれに曝露されている細胞または哺乳動物にとって無毒である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤が含まれる。多くの場合、生理的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。生理的に許容される担体の例としては、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；マンニトール若しくはソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の塩形成対イオン；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００９３】
「添付文書」は、適応症、使用法、投与量、投与、禁忌症、パッケージングされた産物と組み合わせられる他の薬に関する情報、及び／またはかかる薬の使用に関する警告等を含む、薬の商用のパッケージに通例含まれる指示に関する情報を含む、薬の商用のパッケージに通例含まれる指示書を指す。
【００９４】
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療する」という用語は、臨床病理、例えば、がんまたは腫瘍免疫の過程の間に個体または細胞が治療される自然過程を変えるように設計された、臨床介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患の発生率の低下、病状の回復または一時緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。例えば、がん性細胞の増殖の低減（またはその破壊）、疾患から生じる症状の減少、疾患を患うものの生活の質の上昇、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量の減少、疾患の進行の遅延、及び／または個体の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、がんに関連する１つ以上の症状の軽減または排除があった場合、個体は成功裏に「治療される」。
【００９５】
本明細書で使用されるとき、「疾患の進行を遅延させること」とは、疾患（がんまたは腫瘍免疫等）の発達を延期する、阻止する、減速させる、遅滞させる、安定化させる、及び／または延滞させることを意味する。この遅延は、病歴及び／または処置されている個体に応じて、様々な長さの時間のものとすることができる。当業者には明白であるように、十分または著しい遅延には、個体が疾患を発症しないという意味で、防止が事実上包含され得る。例えば、転移の発症等の後期がんが遅延されても良い。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、「がん再発を低減または阻害すること」とは、腫瘍若しくはがんの再発、または腫瘍若しくはがんの進行を低減または阻害することを意味する。本明細書に開示されるように、がん再発及び／またはがん進行には、がん転移が含まれるが、これに限定されない。
【００９７】
「有効量」は、特定の障害の測定可能な改善または防止をもたらすのに必要とされる少なくとも最低限の濃度である。本明細書における有効量は、患者の病状、年齢、性別、及び体重、ならびに個体において所望の応答を誘起する抗体の能力等の要因に従って様々であって良い。有効量はまた、治療上有益な作用が、治療のいかなる毒性作用または有害作用をも上回るものである。予防用途では、有益な結果または所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び／または行動学的症状、その合併症、ならびに疾患の発達中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除若しくは低減、その重症度の低下、またはその発症の遅延等の結果が含まれる。治療用途では、有益な結果または所望の結果には、疾患から生じる１つ以上の症状の減少、疾患を患うものの生活の質の上昇、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量の減少、疾患を標的化すること、疾患の進行を遅延させること等による、別の薬物の効果の増強、及び／または生存期間の延長等の臨床結果が含まれる。がんまたは腫瘍の場合、有効量の薬物は、がん細胞の数を低減させること；腫瘍サイズを低減させること；末梢器官へのがん細胞の浸潤を阻害すること（すなわち、ある程度減速させること、または望ましくは停止させること）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、望ましくは停止させる）；腫瘍成長をある程度阻害すること；及び／または障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和することにおいて、効果を有し得る。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。本発明の目的では、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、直接的または間接的のいずれにせよ、予防的または治療的処置を遂行するのに十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、薬物、化合物、または薬学的組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または薬学的組成物と併せて達成されても良いし、達成されなくても良い。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療剤を投与するという文脈で考慮されても良く、また、１つ以上の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るまたは達成される場合、単一の薬剤が有効量で与えられると見なされても良い。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「と併せて」は、１つの治療様式を別の治療様式に加えて施すことを指す。したがって、「と併せて」は、１つの治療様式を、他方の治療様式を施す前に、その間に、またはその後に、個体に施すことを指す。「と組み合わせて」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、「個体」及び「対象」という用語は、互換的に使用される場合があり、ヒト、またはウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、若しくはネコ等の非ヒト哺乳動物を含むがこれらに限定されない、哺乳動物を指す。好ましくは、個体または対象は、ヒトである。患者もまた、本明細書における個体または対象である。
【０１００】
本明細書で使用されるとき、「完全奏効」または「ＣＲ」は、標的病変（例えば、ヒト病変）全ての消失を指し、「部分奏効」または「ＰＲ」は、標的病変（例えば、ヒト病変）の合計最長直径（ＳＬＤ）の少なくとも３０％の減少を指し（ベースラインＳＬＤを参照と見なす）、「安定状態」または「ＳＤ」は、治療が開始してから最小のＳＬＤを参照と見なして、ＰＲと認定されるのに十分な標的病変の収縮も、ＰＤと認定されるのに十分な増加もないことを指す（例えば、ヒト病変）。
【０１０１】
本明細書で使用されるとき、「進行状態」または「ＰＤ」は、治療が開始してから記録された最初のＳＬＤを参照と見なして、標的病変（例えば、ヒト病変）のＳＬＤの少なくとも２０％の増加、または１つ以上の新たな病変の存在を指す。
【０１０２】
本明細書で使用されるとき、「無進行生存期間」（ＰＦＳ）は、治療されている疾患（例えば、がん）が悪化しない、治療中及び治療後の時間の長さを指す。無進行生存期間は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間量、ならびに患者が安定状態を経験した時間量を含んでも良い。
【０１０３】
本明細書で使用されるとき、「全奏効率」（ＯＲＲ）は、完全奏効（ＣＲ）率及び部分奏効（ＰＲ）率の合計を指す。
【０１０４】
本明細書で使用されるとき、「全生存率」は、特定期間後に生きている可能性が高い個体の、一群における割合を指す。
【０１０５】
本明細書で使用されるとき、「ＲＥＣＩＳＴ応答」は、がん患者における腫瘍の状態、すなわち、応答中、安定中、または進行中を判定するための、公開されている一式のガイドラインに従って判定される、応答を指す。これらのガイドラインのより詳細な考察については、Ｔｈｅｒａｓｓｅ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９２：２０５−１６（２０００）を参照されたい。
【０１０６】
「細胞増殖性障害」及び「増殖性障害」という用語は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施形態において、細胞増殖性障害は、がんである。一実施形態において、細胞増殖性障害は、腫瘍である。
【０１０７】
本明細書で使用される「腫瘍」は、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、ならびに全ての前がん性及びがん性細胞ならびに組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及されるとき、相互排他的ではない。
【０１０８】
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファン、及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチイレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む、エチレンイミン及びメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン（ｓｃｏｐｏｌｅｃｔｉｎ）、及び９−アミノカンプトテシンを含む）；ブリオスタチン；ペメトレキセド；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビセレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；ＴＬＫ−２８６；ＣＤＰ３２３、経口アルファ−４インテグリン阻害剤；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）等のニトロス尿素類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）；エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンγ１Ｉ及びカリチアマイシンωＩ１（例えば、Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビ��ン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の、抗生物質；メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン、及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、及びイマチニブ（２−フェニルアミノピリミジン誘導体）等のピリミジン類似体、ならびに他のｃ−Ｋｉｔ阻害剤；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ）、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標���）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））、及びドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；オキサリプラチン；ロイコボビン（ｌｅｕｃｏｖｏｖｉｎ）；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｌｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体；ならびに、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法の略語）、及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボビンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））を用いた治療レジメンの略語）等の上記の２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【０１０９】
「化学療法剤」には、限定されないが、がんの成長を促進し得るホルモンの効果を制御、低減、遮断、または阻害するように作用し、かつ、全身性、すなわち身体全体の治療の形態であることが多い、抗ホルモン剤も含まれる。それら自体がホルモンであっても良い。非限定的な例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））を含む、抗エストロゲン薬ならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；抗プロゲステロン薬；エストロゲン受容体下方制御剤（ＥＲＤ）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））等のエストロゲン受容体拮抗薬；卵巣を抑制するすなわち活動停止させるように機能する薬剤、例えば、酢酸リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、及びトリプテレリン（ｔｒｉｐｔｅｒｅｌｉｎ）等の黄体化（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬；フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミド等の抗アンドロゲン薬；ならびに、副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））、ホルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））、及びアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））等が挙げられる。加えて、化学療法剤のかかる定義には、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））等のビスホスホネート類；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）等の、接着細胞の増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子療法ワクチン等のワクチン類、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；フルベストラント等の抗エストロゲン薬；イマチニブまたはＥＸＥＬ−０８６２（チロシンキナーゼ阻害剤）等のＫｉｔ阻害剤；エルロチニブまたはセツキシマブ等のＥＧＦＲ阻害���；ベバシズマブ等の抗ＶＥＧＦ阻害剤；アリノテカン（ａｒｉｎｏｔｅｃａｎ）；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ラパチニブ及びラパチニブジトシレート（ＧＷ５７２０１６としても知られるＥｒｂＢ−２及びＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤）；１７ＡＡＧ（熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）９０毒であるゲルダナマイシン誘導体）、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が含まれる。
【０１１０】
「放射線療法」とは、正常に機能する細胞の能力を限定するため、または細胞全体を破壊するために、細胞に対して十分な損傷を誘発するための、定方向のガンマ線またはベータ線の使用を意味する。投与量及び治療の持続時間を決定するための、当該技術分野で既知の多くの方法が存在することは理解されるであろう。典型的な治療は、１回投与として与えられ、典型的な投与量は、１日当たり１０〜２００単位（グレイ）の範囲である。
【０１１１】
本明細書で使用されるとき、「サイトカイン」という用語は、別の細胞上で細胞間媒介物として作用するか、またはタンパク質を産生している細胞に自己分泌作用を及ぼす、１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を総称的に指す。かかるサイトカインの例としては、リンホカイン、モノカイン；インターロイキン（「ＩＬ」）、例えばＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７Ａ−Ｆ、ＩＬ−１８〜ＩＬ−２９（ＩＬ−２３等）、ＩＬ−３１等（ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２を含む）；ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β、ＴＧＦ−β１〜３等の腫瘍壊死因子；ならびに白血病阻害因子（「ＬＩＦ」）、毛様体神経栄養因子（「ＣＮＴＦ」）、ＣＮＴＦ様サイトカイン（「ＣＬＣ」）、カルジオトロフィン（「ＣＴ」）、及びｋｉｔリガンド（「ＫＬ」）を含む他のポリペプチド因子が挙げられる。
【０１１２】
本明細書で使用されるとき、「ケモカイン」という用語は、白血球の化学遊走及び活性化を選択的に誘発する能力を有する可溶性因子（例えば、サイトカイン）を指す。それらはまた、血管新生、炎症、創傷治癒、及び腫瘍発生のプロセスの誘因となる。例となるケモカインには、ＩＬ−８、マウスケラチノサイト化学遊走物質（ＫＣ）のヒト相同体が含まれる。
【０１１３】
本明細書で使用される「ＩＬ−１７」は、サイトカインのＩＬ−１７ファミリーを指す。別途規定されない限り、ＩＬ−１７への言及は、例えば、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−１７Ｅ、及びＩＬ−１７Ｆを含む、サイトカインのＩＬ−１７ファミリーのうちの１つ以上のメンバーを指す場合がある。加えて、別途規定されない限り、ＩＬ−１７は、単一のＩＬ−１７ファミリーサイトカインポリペプチド、またはＩＬ−１７ファミリーサイトカインモノマー（例えば、ＩＬ−１７ＡＡ、ＩＬ−１７ＦＦ、またはＩＬ−１７ＡＦ）の二量体を指す場合がある。
【０１１４】
本明細書で使用される「ＩＬ−１７受容体（ＩＬ−１７Ｒ）」は、ＩＬ−１７受容体のファミリーを指す。別途規定されない限り、ＩＬ−１７受容体への言及は、例えば、ＩＬ−１７ＲＡ、ＩＬ−１７ＲＢ、ＩＬ−１７ＲＣ、ＩＬ−１７ＲＤ、及びＩＬ−１７ＲＥを含む、ＩＬ−１７受容体ファミリーのうちの１つ以上のメンバーを指す場合がある。加えて、別途規定されない限り、ＩＬ−１７受容体は、単一のＩＬ−１７受容体ポリペプチド、またはＩＬ−１７受容体モノマーの二量体（例えば、ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣまたはＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＢ等の受容体複合体）を指す場合がある。
【０１１５】
本明細書で使用される「ＩＬ−１７結合拮抗薬」という用語は、ＩＬ−１７サイトカインと１つ以上のＩＬ−１７受容体との相互作用から生じるシグナル伝達を、減少させるか、遮断するか、阻害するか、抑止するか、またはそれに干渉する、分子を指す。ＩＬ−１７結合拮抗薬の種類の例としては、ＩＬ−１７ファミリーサイトカインに結合し、ＩＬ−１７受容体とのその相互作用を阻害する分子（例えば、ＩＬ−１７ファミリーサイトカインに特異的に結合する抗体、またはＩＬ−１７受容体の少なくとも１つのエクソンを含有する可溶性ポリペプチド）、及び／または、ＩＬ−１７受容体に結合し、ＩＬ−１７ファミリーサイトカインとのその相互作用を阻害する分子（例えば、ＩＬ−１７受容体に特異的に結合する抗体）を挙げても良い。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７サイトカイン、例えば、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７Ａ、及び／またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体の生物活性を、調節するか、遮断するか、阻害するか、低減させるか、それに拮抗するか、それを中和するか、または別様にそれに干渉する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７受容体、例えば、ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ受容体複合体及び／またはＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＢ受容体複合体の生物活性を、調節するか、遮断するか、阻害するか、低減させるか、それに拮抗するか、それを中和するか、または別様にそれに干渉する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、小分子を含んでも良い。
【０１１６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という表現は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、及び他の対イオン等の別の分子の封入を伴っても良い。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であって良い。さらに、薬学的に許容される塩は、１つを超える荷電原子をその構造内に有しても良い。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有することができる。よって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有することができる。
【０１１７】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等の無機酸を用いる、または、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸等のピラノシジル酸、例えばクエン酸若しくは酒石酸等のアルファヒドロキシ酸、例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸等のアミノ酸、例えば安息香酸若しくは桂皮酸等の芳香族酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等のスルホン酸等の有機酸を用いる遊離塩基の処理によって、調製されても良い。
【０１１８】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、若しくはアルカリ土類金属水酸化物等の無機塩基または有機塩基での遊離酸の処理によって、調製されても良い。好適な塩の具体例としては、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、及びピペラジン等の環状アミンから誘導される有機塩、そして、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
「薬学的に許容される」という表現は、物質または組成物が、製剤に含まれるその他の成分、及び／またはそれで処置されている哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【０１２０】
「検出」という用語には、直接的及び間接的な検出を含む、任意の検出手段が含まれる。
【０１２１】
本明細書で使用される「バイオマーカー」という用語は、試料中で検出され得る、例えば、予測的、診断的、及び／または予後の、指標を指す。バイオマーカーは、ある特定の、分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的な特徴によって特徴付けられる、疾患または障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標として働き得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子である。バイオマーカーとしては、ポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡ、及び／またはＲＮＡ）、ポリヌクレオチドコピー数変化（例えば、ＤＮＡコピー数）、ポリペプチド、ポリペプチド修飾及びポリヌクレオチド修飾（例えば翻訳後修飾）、炭水化物、ならびに／または糖脂質％ａｓｅｄ分子マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
「バイオマーカーシグネチャー」、「シグネチャー」、「バイオマーカー発現シグネチャー」、または「発現シグネチャー」という用語は、本明細書において互換的に使用され、発現が、例えば、予測的、診断的、及び／または予後の指標である、バイオマーカーのうちの１つまたはその組み合わせを指す。バイオマーカーシグネチャーは、ある特定の、分子的、病理学的、組織学的、及び／または臨床的な特徴によって特徴付けられる、疾患または障害（例えば、がん）の特定のサブタイプの指標として働き得る。いくつかの実施形態では、バイオマーカーシグネチャーは、「遺伝子シグネチャー」である。「遺伝子シグネチャー」という用語は、「遺伝子発現シグネチャー」と互換的に使用され、発現が、例えば、予測的、診断的、及び／または予後の指標である、ポリヌクレオチドのうちの１つまたはその組み合わせを指す。いくつかの実施形態では、バイオマーカーシグネチャーは、「タンパク質シグネチャー」である。「タンパク質シグネチャー」という用語は、「タンパク質発現シグネチャー」と互換的に使用され、発現が、例えば、予測的、診断的、及び／または予後の指標である、ポリペプチドのうちの１つまたはその組み合わせを指す。
【０１２３】
個体に対する臨床的利益の増加に関連するバイオマーカーの「量」または「レベル」は、生体試料中で検出可能なレベルである。それらは、当業者に既知であり、かつ本明細書にも開示される方法によって、測定することができる。査定されるバイオマーカーの発現レベルまたは量は、治療への応答を判定するために使用することができる。
【０１２４】
一般に、「発現のレベル」または「発現レベル」という用語は、互換的に使用され、概して、生体試料中のバイオマーカーの量を指す。「発現」は、概して、情報（例えば、遺伝子コード化された、及び／またはエピジェネティックな）が、細胞内に存在し動作する構造に変換されるプロセスを指す。したがって、本明細書で使用されるとき、「発現」は、ポリヌクレオチドへの転写、ポリペプチドへの翻訳、またはさらにはポリヌクレオチド修飾及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）を指す場合がある。転写されたポリヌクレオチドの断片、翻訳されたポリペプチド、またはポリヌクレオチド修飾及び／若しくはポリペプチド修飾（例えば、ポリペプチドの翻訳後修飾）もまた、それらが選択的スプライシング若しくは分解転写物によって生成された転写物を起源とするか、または、例えばタンパク質分解によるポリペプチドの翻訳後プロセシングを起源とするかを問わず、発現されるものと見なされるものとする。「発現遺伝子」には、ｍＲＮＡとしてポリヌクレオチドへと転写され、次いでポリペプチドへと翻訳されるものと、また、ＲＮＡへと転写されるがポリペプチドへと翻訳されないもの（例えば、トランスファーＲＮＡ及びリボソームＲＮＡ）とが含まれる。
【０１２５】
「上昇した発現」、「上昇した発現レベル」、または「上昇したレベル」は、対照（例えば、疾患若しくは障害（例えば、がん）を患っていない個体（複数可）、または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）等）と比べた、ある個体におけるバイオマーカーの増加した発現または上昇したレベルを指す。
【０１２６】
「低減した発現」、「低減した発現レベル」、または「低減したレベル」は、対照（例えば、疾患若しくは障害（例えば、がん）を患っていない個体（複数可）、または内部対照（例えば、ハウスキーピングバイオマーカー）等）と比べた、ある個体におけるバイオマーカーの減少した発現または低下したレベルを指す。いくつかの実施形態では、低減した発現は、発現がほとんどまたは全くないことである。
【０１２７】
「ハウスキーピングバイオマーカー」という用語は、典型的に全細胞型において同様に存在する、バイオマーカーまたはバイオマーカーの一群（例えば、ポリヌクレオチド及び／またはポリペプチド）を指す。いくつかの実施形態では、ハウスキーピングバイオマーカーは、「ハウスキーピング遺伝子」である。「ハウスキーピング遺伝子」は、本明細書において、活性が細胞機能の維持に必須であり、かつ典型的に全細胞型において同様に存在する、タンパク質をコードする、遺伝子または遺伝子の一群を指す。
【０１２８】
本明細書で使用される「増幅」は、概して、所望の配列の複数のコピーを生成するプロセスを指す。「複数のコピー」とは、少なくとも２つのコピーを意味する。「コピー」とは、鋳型配列に対する完全な配列相補性または同一性を必ずしも意味しない。例えば、コピーには、デオキシイノシン等のヌクレオチド類似体、意図的な配列変化（鋳型にハイブリダイズ可能だが相補的ではない配列を含むプライマーによって導入される配列変化等）、及び／または増幅中に生じる配列エラーが含まれ得る。
【０１２９】
「多重ＰＣＲ」という用語は、２つ以上のＤＮＡ配列を単一の反応で増幅させる目的で、１つを超えるプライマーセットを使用して、単一源（例えば、個体）から得られた核酸上で行われる単一のＰＣＲ反応を指す。
【０１３０】
ハイブリダイゼーション反応の「ストリンジェンシー」は、当業者によって容易に決定可能であり、概して、プローブの長さ、線状温度、及び塩濃度に依存する経験的計算である。一般に、より長いプローブは、適切なアニーリングのためにより高い温度を必要とし、一方で、より短いプローブは、より低い温度を必要とする。ハイブリダイゼーションは、概して、相補鎖がその溶融温度未満の環境に存在するときに変性ＤＮＡが再アニーリングする能力に依存する。プローブとハイブリダイズ可能な配列との間の所望の相同性の度合いが高いほど、使用することができる相対温度は高くなる。結果として、より高い相対温度は反応条件をよりストリンジェントにする傾向があることになり、より低い温度はその傾向が低いということになる。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーのさらなる詳細及び説明については、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（１９９５）を参照されたい。
【０１３１】
本明細書に定義される「ストリンジェントな条件」または「高ストリンジェンシー条件」は、（１）洗浄に低いイオン強度及び高温を用いるもの、例えば、５０℃の０．０１５Ｍ塩化ナトリウム／０．００１５Ｍクエン酸ナトリウム／０．１％ドデシル硫酸ナトリウム、（２）ハイブリダイゼーション中にホルムアミド等の変性剤を用いるもの、例えば、４２℃の０．１％ウシ血清アルブミンを含む５０％（ｖ／ｖ）ホルムアミド／０．１％  Ｆｉｃｏｌｌ／０．１％ポリビニルピロリドン／７５０ｍＭ塩化ナトリウム、７５ｍＭクエン酸ナトリウムを含む５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５）、または（３）０．２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）中で４２℃における１０分間の洗浄、続いて５５℃のＥＤＴＡを含有する０．１×ＳＳＣからなる１０分間の高ストリンジェンシー洗浄を伴う、４２℃の５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（０．７５Ｍ  ＮａＣｌ、０．０７５Ｍクエン酸ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、０．１％ピロリン酸ナトリウム、５×デンハート液、超音波処理サケ精子ＤＮＡ（５０μｇ／ｍＬ）、０．１％  ＳＤＳ、及び１０％デキストラン硫酸を用いる溶液中での一晩のハイブリダイゼーションによって、識別することができる。
【０１３２】
「中等度にストリンジェントな条件」は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９に記載されているように識別することができ、洗浄液の使用、及び上述のものよりもストリンジェントでないハイブリダイゼーション条件（例えば、温度、イオン強度、及びＳＤＳ％）を含む。中等度にストリンジェントな条件の一例は、２０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭクエン酸三ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５×デンハート液、１０％デキストラン硫酸、及び２０ｍｇ／ｍｌの変性剪断サケ精子ＤＮＡを含む溶液中で３７℃における一晩のインキュベーション、続いて約３７〜５０℃における１×ＳＳＣ中でのフィルタの洗浄である。当業者であれば、プローブの長さ等の要素に適応するように、必要に応じて温度、イオン強度等を調整する方法が分かるであろう。
【０１３３】
本明細書で使用される「ポリメラーゼ連鎖反応」または「ＰＣＲ」の技法は、概して、核酸、ＲＮＡ、及び／またはＤＮＡの微量の特定の一片が、１９８７年７月２８日交付の米国特許第４，６８３，１９５号に記載されているように増幅される、手順を指す。概して、オリゴヌクレオチドプライマーが設計され得るように、目的の領域の端部以降からの配列情報が利用可能である必要がある；こうしたプライマーは、増幅される鋳型の逆鎖と、配列において同一または同様である。２つのプライマーの５’末端ヌクレオチドは、増幅される材料の端部と重なっても良い。ＰＣＲは、特定のＲＮＡ配列、ゲノムＤＮＡ全体からの特定のＤＮＡ配列、及び細胞ＲＮＡ配列、バクテリオファージ配列、またはプラスミド配列全体から転写されたｃＤＮＡを増幅させるために使用することができる。概して、Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．，５１：２６３（１９８７）、Ｅｒｌｉｃｈ，ｅｄ．，ＰＣＲ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９８９）を参照されたい。本明細書で使用されるとき、ＰＣＲは、プライマーとして既知の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を使用することを含む、核酸被験試料を増幅させるための核酸ポリメラーゼ反応法の一例と見なされるが、唯一の例とは見なされず、核酸の特定の一片を増幅若しくは生成するため、または、特定の核酸に対して相補的である核酸の特定の一片を増幅若しくは生成するために、核酸ポリメラーゼを用いるものである。
【０１３４】
「定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応」または「ｑＲＴ−ＰＣＲ」は、ＰＣＲ産物の量がＰＣＲ反応の各ステップにおいて測定される、ＰＣＲの一形態を指す。この技法は、Ｃｒｏｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６４（１）：３５−４２（２００４）、及びＭａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：６０７−６１６（２００４）を含む、様々な刊行物に記載されている。
【０１３５】
「マイクロアレイ」という用語は、基質上の、ハイブリダイズ可能なアレイ要素、好ましくはポリヌクレオチドプローブの秩序配列を指す。
【０１３６】
「オリゴヌクレオチド」という用語は、一本鎖デオキシリボヌクレオチド、一本鎖または二本鎖リボヌクレオチド、ＲＮＡ：ＤＮＡハイブリッド、及び二本鎖ＤＮＡを含むがこれらに限定されない、比較的短いポリヌクレオチドを指す。一本鎖ＤＮＡプローブオリゴヌクレオチド等のオリゴヌクレオチドは、化学的方法によって、例えば市販されている自動オリゴヌクレオチド合成機を使用して、合成されることが多い。しかしながら、オリゴヌクレオチドは、インビトロ組み換えＤＮＡ媒介技法を含む多様な他の方法によって、また細胞及び生物におけるＤＮＡの発現によって作製されても良い。
【０１３７】
「ポリヌクレオチド」という用語は、単数形または複数形で使用されるとき、概して、ポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオチドを指し、これは、未修飾のＲＮＡ若しくはＤＮＡ、または修飾されたＲＮＡ若しくはＤＮＡであっても良い。したがって、例えば、本明細書に定義されるポリヌクレオチドには、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖領域及び二本鎖領域を含むＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ならびに一本鎖領域及び二本鎖領域を含むＲＮＡ、一本鎖若しくはより典型的には二本鎖であり得るか、または一本鎖領域及び二本鎖領域を含んでも良い、ＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリッド分子が含まれるが、これらに限定されない。加えて、本明細書で使用される「ポリヌクレオチド」という用語は、ＲＮＡ若しくはＤＮＡまたはＲＮＡとＤＮＡとの両方を含む、三重鎖領域を指す。かかる領域内の鎖は、同じ分子に由来しても異なる分子に由来しても良い。こうした領域は、分子のうちの１つ以上の全てを含んでも良いが、より典型的には、分子のいくつかのうち、ある領域のみを含む。三重らせん領域の分子のうちの１つは、多くの場合オリゴヌクレオチドである。「ポリヌクレオチド」という用語には、ｃＤＮＡが具体的に含まれる。この用語には、１つ以上の修飾塩基を含有するＤＮＡ（ｃＤＮＡを含む）及びＲＮＡが含まれる。したがって、安定性のために、または他の理由のために骨格が修飾されているＤＮＡまたはＲＮＡは、その用語が本明細書において意図されるような「ポリヌクレオチド」である。さらに、イノシン等の特殊な塩基若しくはトリチウム標識塩基等の修飾塩基を含むＤＮＡまたはＲＮＡが、本明細書に定義される「ポリヌクレオチド」の用語の範囲内に含まれる。概して、「ポリヌクレオチド」という用語は、未修飾ポリヌクレオチドの化学修飾型、酵素修飾型、及び／または代謝修飾型、ならびに、ウイルス及び細胞（単純細胞及び複雑型細胞を含む）に特徴的なＤＮＡ及びＲＮＡの化学形態の全てを包含する。
【０１３８】
「診断」という用語は、本明細書において、分子的若しくは病理学的な状態、疾患、または病態（例えば、がん）の識別または分類を指すように使用される。例えば、「診断」は、特定のタイプのがんの識別を指す場合がある。「診断」はまた、例えば、病理組織学的基準による、または分子的特徴による、特定のサブタイプのがんの分類（例えば、バイオマーカー（例えば、特定の遺伝子または該遺伝子によってコードされるタンパク質）のうちの１つまたはその組み合わせの発現によって特徴付けられるサブタイプ）を指す場合もある。
【０１３９】
「診断を助けること」という用語は、本明細書において、疾患若しくは障害（例えば、がん）の特定の種類の症状または病態の存在あるいはその性質に関する、臨床的判定を行うことを補助する方法を指すように使用される。例えば、疾患または病態（例えば、がん）の診断を助ける方法は、個体からの生体試料中のある特定のバイオマーカーを測定することを含み得る。
【０１４０】
本明細書で使用される「試料」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／若しくは生理的特徴に基づいて特徴付けられ、ならびに／または識別されることになる、細胞的要素及び／または他の分子的要素を含有する、目的の対象及び／または個体から得られる、すなわちそれに由来する、組成物を指す。例えば、「疾患試料」という用語、及びその変形形態は、特徴付けられることになる細胞的要素及び／若しくは分子的要素を含有することが予想されるか、または含有することが知られている、目的の対象から得られた任意の試料を指す。試料としては、初代細胞若しくは培養細胞または細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊膜液、乳、全血、血液由来細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
「組織試料」または「細胞試料」とは、対象または個体の組織から得られる同様の細胞の集合を意味する。組織または細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した、及び／若しくは保存された器官、組織試料、生検、ならびに／または吸引液からの固形組織；血液または血漿等の任意の血液成分；脳脊髄液、羊膜液、腹水、または間質液等の体液；対象の妊娠期間または発育中のいかなる時間における細胞であっても良い。組織試料はまた、初代細胞若しくは培養細胞または細胞株であっても良い。任意に、組織または細胞試料は、疾患組織／器官から得られる。組織試料は、天然の組織に自然には混ざり合わない化合物、例えば防腐剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養素、抗生物質等を含有しても良い。
【０１４２】
本明細書における目的では、組織試料の「切片」とは、組織試料の単一部分すなわち一片、例えば、組織試料から切り取られた組織または細胞の薄切片を意味する。組織試料の同じ切片が、形態学的レベルと分子的レベルとの両方で分析されても、ポリペプチドとポリヌクレオチドとの両方に関して分析されても良いことが理解されるならば、組織試料の複数切片を採取し、分析に供しても良いことが理解される。
【０１４３】
「相関する」または「相関すること」とは、任意の方法で、第１の分析若しくはプロトコルの性能及び／または結果を、第２の分析若しくはプロトコルの性能及び／または結果と比較することを意味する。例えば、第１の分析若しくはプロトコルの結果を、第２のプロトコルを行う際に使用しても良いし、及び／または、第１の分析若しくはプロトコルの結果を使用して、第２の分析若しくはプロトコルを行うべきかどうかを決定しても良い。ポリペプチド分析またはプロトコルの実施形態については、ポリペプチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンを行うべきかどうかを決定しても良い。ポリヌクレオチド分析またはプロトコルの実施形態については、ポリヌクレオチド発現分析またはプロトコルの結果を使用して、特定の治療レジメンを行うべきかどうかを決定しても良い。
【０１４４】
「個体応答」または「応答」は、（１）減速及び完全抑止を含む、疾患進行（例えば、がん進行）のある程度の阻害、（２）腫瘍サイズの低減、（３）隣接する末梢器官及び／または組織へのがん細胞浸潤の阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）、（４）転移の阻害（すなわち、低減、減速、または完全停止）、（５）疾患または障害（例えば、がん）に関連する１つ以上の症状のある程度の緩和、（６）全生存期間及び無進行生存期間を含む生存期間の長さの増加すなわち延長、ならびに／または（９）治療後の所与の時間点における死亡率の低下を含むがこれらに限定されない、個体に対する利益を示す任意のエンドポイントを使用して、査定することができる。
【０１４５】
薬を用いた治療に対する患者の「有効な応答」または患者の「応答性」、及び同様の表現は、がん等の疾患若しくは障害のリスクがあるか、またはそれを患っている患者に与えられる、臨床上または治療上の利益を指す。一実施形態において、かかる利益には、生存期間（全生存期間及び無進行生存期間を含む）が延長すること、客観的応答（完全奏効または部分奏効を含む）が生じること、または、がんの徴候若しくは症状が改善することのうちの任意の１つ以上が含まれる。一実施形態において、バイオマーカー（例えば、例としてＩＨＣを使用して判定されるＰＤ−Ｌ１発現）は、バイオマーカーを発現しない患者と比べて、薬（例えば、抗ＰＤＬ１抗体）を用いた治療に対して応答性である可能性が上昇することが予測される患者を識別するために使用される。一実施形態において、バイオマーカー（例えば、例としてＩＨＣを使用して判定されるＰＤ−Ｌ１発現）は、同じレベルでバイオマーカーを発現しない患者と比べて、薬（例えば、抗ＰＤＬ１抗体）を用いた治療に対して応答性である可能性が上昇することが予測される患者を識別するために使用される。一実施形態において、バイオマーカーの存在は、バイオマーカーの存在を有しない患者と比べて、薬を用いた治療に応答する可能性がより高い患者を識別するために使用される。別の実施形態では、バイオマーカーの存在は、バイオマーカーの存在を有しない患者と比べて、ある患者が、薬を用いた治療からの利益の上昇可能性を有することを判定するために使用される。
【０１４６】
「生存期間が延長すること」とは、未処置の患者と比べて（すなわち、薬で治療されていない患者と比べて）、または指定されたレベルでバイオマーカーを発現しない患者と比べて、及び／または承認されている抗腫瘍剤で治療された患者と比べて、治療される患者において全生存期間または無進行生存期間が増加することを意味する。客観的応答は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）を含む、測定可能な応答を指す。
【０１４７】
ＩＩＩ．ＰＤ−１軸結合拮抗薬
個体におけるがんの治療方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。例えば、ＰＤ−１軸結合拮抗薬には、ＰＤ−１結合拮抗薬、ＰＤＬ１結合拮抗薬、及びＰＤＬ２結合拮抗薬が含まれる。「ＰＤ−１」の代替名には、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２が含まれる。「ＰＤＬ１」の代替名には、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、及びＢ７−Ｈが含まれる。「ＰＤＬ２」の代替名には、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、及びＰＤＬ２は、ヒトＰＤ−１、ＰＤＬ１、及びＰＤＬ２である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＰＤ−１がそのリガンド結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤ−１リガンド結合パートナーは、ＰＤＬ１及び／またはＰＤＬ２である。別の実施形態では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＰＤＬ１がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤＬ１結合パートナーは、ＰＤ−１及び／またはＢ７−１である。別の実施形態では、ＰＤＬ２結合拮抗薬は、ＰＤＬ２がその結合パートナーに結合することを阻害する分子である。具体的な態様では、ＰＤＬ２結合パートナーは、ＰＤ−１である。拮抗薬は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであっても良い。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、及びＣＴ−０１１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ−０１１、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢ−１０８、及びＢＧＢ−Ａ３１７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤＬ１またはＰＤＬ２の細胞外部分若しくはＰＤ−１結合部分を含む、イムノアドヘシンである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、ＡＭＰ−２２４である。ＭＤＸ−１１０６−０４、ＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、及びＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られるニボルマブは、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。ＭＫ−３４７５、Ｍｅｒｃｋ  ３４７５、ランブロリズマブ、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、及びＳＣＨ−９００４７５としても知られるペンブロリズマブは、ＷＯ２００９／１１４３３５に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。ｈＢＡＴ、ｈＢＡＴ−１、及びピディリズマブとしても知られるＣＴ−０１１は、ＷＯ２００９／１０１６１１に記載されている抗ＰＤ−１抗体である。Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られるＡＭＰ−２２４は、ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されているＰＤＬ２−Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。なおもさらなる実施形態では、配列番号２２の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号２３の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離抗ＰＤ−１抗体が提供される。なおもさらなる実施形態では、重鎖及び／または軽鎖配列を含む単離抗ＰＤ−１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹ  ＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号２２）に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を有するか、または、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴ  ＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２３）に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ペンブロリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１３７４８５３−９１−４）である。なおもさらなる実施形態では、配列番号６２の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号６３の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離抗ＰＤ−１抗体が提供される。なおもさらなる実施形態では、重鎖及び／または軽鎖配列を含む単離抗ＰＤ−１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥ  ＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶ  ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ  ＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡ  ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧ  ＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦ  ＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬ  ＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹ  ＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤ  ＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷ  ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ  ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶ  ＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳ  ＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ  ＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶ  ＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴ  ＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤ  ＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤ  ＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫ  ＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨ  ＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫ  ＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳ  ＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫ  ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫ  ＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫ  ＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥ  ＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮ  ＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬ  ＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧ  ＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥ  ＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳ  ＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号６２）に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を有するか、または、
【０１５２】
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ  ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬ  ＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳ  ＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧ  ＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩ  ＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦ  ＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫ  ＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬ  ＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳ  ＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱ  ＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴ  ＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号６３）に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を有する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１結合拮抗薬は、抗ＰＤＬ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ−１１０５、及びＭＥＤＩ４７３６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１結合拮抗薬は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブとしても知られる）、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブとしても知られる）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブとしても知られる）からなる群から選択される。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載されている抗ＰＤＬ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重鎖及び軽鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号２０及び２１に示されている）は、ＷＯ  ２０１０／０７７６３４  Ａ１に記載されている抗ＰＤＬ１である。ＭＥＤＩ４７３６は、ＷＯ２０１１／０６６３８９及びＵＳ２０１３／０３４５５９に記載されている抗ＰＤＬ１抗体である。
【０１５４】
本発明の方法に有用な抗ＰＤＬ１抗体の例、及びそれらの作製方法は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ  ２０１０／０７７６３４  Ａ１号及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、抗ＰＤＬ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１とＰＤ−１との間、及び／またはＰＤＬ１とＢ７−１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ヒト抗体である。
【０１５６】
本発明において有用な抗ＰＤＬ１抗体は、かかる抗体を含有する組成物、例えばＷＯ  ２０１０／０７７６３４  Ａ１に記載されているもの等を含め、がんを治療するために、ＩＬ−１７結合拮抗薬と組み合わせて使用されても良い。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０１５７】
一実施形態において、抗ＰＤＬ１抗体は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
2017534577.tif 000004
さらに、式中、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＳまたはＬであり、Ｘ３は、ＴまたはＳである。
【０１５８】
具体的な一態様では、Ｘ１は、Ｄであり、Ｘ２は、Ｓであり、Ｘ３は、Ｔである。別の態様では、該ポリペプチドは、式：（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）に従ってＨＶＲ間に並置された可変領域重鎖フレームワーク配列をさらに含む。なおも別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、フレームワーク配列は、ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、次の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号４）であり、
ＨＣ−ＦＲ２は、ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号５）であり、
ＨＣ−ＦＲ３は、ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号６）であり、
ＨＣ−ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）である。
【０１５９】
なおもさらなる態様では、重鎖ポリペプチドは、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含む可変領域軽鎖とさらに組み合わされ、
（ａ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号８）であり、
（ｂ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号９）であり、
（ｃ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１０）であり、
さらに、式中、Ｘ４は、ＤまたはＶであり、Ｘ５は、ＶまたはＩであり、Ｘ６は、ＳまたはＮであり、Ｘ７は、ＡまたはＦであり、Ｘ８は、ＶまたはＬであり、Ｘ９は、ＦまたはＴであり、Ｘ１０は、ＹまたはＡであり、Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、Ｆ、またはＷであり、Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ、またはＩであり、Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ、またはＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ、またはＴである。
【０１６０】
なおもさらなる態様では、Ｘ４は、Ｄであり、Ｘ５は、Ｖであり、Ｘ６は、Ｓであり、Ｘ７は、Ａであり、Ｘ８は、Ｖであり、Ｘ９は、Ｆであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ１１は、Ｙであり、Ｘ１２は、Ｌであり、Ｘ１３は、Ｙであり、Ｘ１４は、Ｈであり、Ｘ１５は、Ａである。なおもさらなる態様では、軽鎖は、式：（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）に従ってＨＶＲ間に並置された可変領域軽鎖フレームワーク配列をさらに含む。なおもさらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なおもさらなる態様では、フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、フレームワーク配列のうちの少なくとも１つは、次の通りである。
ＬＣ−ＦＲ１は、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１１）であり、
ＬＣ−ＦＲ２は、ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１２）であり、
ＬＣ−ＦＲ３は、ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１３）であり、
ＬＣ−ＦＲ４は、ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１４）である。
【０１６１】
別の実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む、単離抗ＰＤＬ１抗体または抗原結合断片が提供され、
（ａ）重鎖は、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３を含み、さらに、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＸ１ＳＷＩＨ（配列番号１）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ２配列は、ＡＷＩＸ２ＰＹＧＧＳＸ３ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）であり、かつ、
（ｂ）軽鎖は、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３を含み、さらに、
（ｉ）ＨＶＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＸ４Ｘ５Ｘ６ＴＸ７Ｘ８Ａ（配列番号８）であり、
（ｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ２配列は、ＳＡＳＸ９ＬＸ１０Ｓ（配列番号９）であり、
（ｉｉｉ）ＨＶＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＸ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＰＸ１５Ｔ（配列番号１０）である。
さらに、Ｘ１は、ＤまたはＧであり、Ｘ２は、ＳまたはＬであり、Ｘ３は、ＴまたはＳであり、Ｘ４は、ＤまたはＶであり、Ｘ５は、ＶまたはＩであり、Ｘ６は、ＳまたはＮであり、Ｘ７は、ＡまたはＦであり、Ｘ８は、ＶまたはＬであり、Ｘ９は、ＦまたはＴであり、Ｘ１０は、ＹまたはＡであり、Ｘ１１は、Ｙ、Ｇ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ１２は、Ｌ、Ｙ、ＦまたはＷであり、Ｘ１３は、Ｙ、Ｎ、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｆ、またはＩであり、Ｘ１４は、Ｈ、Ｖ、Ｐ、Ｔ、またはＩであり、Ｘ１５は、Ａ、Ｗ、Ｒ、Ｐ、またはＴである。
【０１６２】
具体的な態様では、Ｘ１は、Ｄであり、Ｘ２は、Ｓであり、Ｘ３は、Ｔである。別の態様では、Ｘ４は、Ｄであり、Ｘ５は、Ｖであり、Ｘ６は、Ｓであり、Ｘ７は、Ａであり、Ｘ８は、Ｖであり、Ｘ９は、Ｆであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ１１は、Ｙであり、Ｘ１２は、Ｌであり、Ｘ１３は、Ｙであり、Ｘ１４は、Ｈであり、Ｘ１５は、Ａである。なおも別の態様では、Ｘ１は、Ｄであり、Ｘ２は、Ｓであり、Ｘ３は、Ｔであり、Ｘ４は、Ｄであり、Ｘ５は、Ｖであり、Ｘ６は、Ｓであり、Ｘ７は、Ａであり、Ｘ８は、Ｖであり、Ｘ９は、Ｆであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ１１は、Ｙであり、Ｘ１２は、Ｌであり、Ｘ１３は、Ｙであり、Ｘ１４は、Ｈであり、Ｘ１５は、Ａである。
【０１６３】
さらなる態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なおもさらなる態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位集団Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの配列に由来する。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号４）
ＨＣ−ＦＲ２ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号５）
ＨＣ−ＦＲ３ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号６）
ＨＣ−ＦＲ４ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）。
【０１６４】
なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位集団配列に由来する。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＬＣ−ＦＲ１ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１１）
ＬＣ−ＦＲ２ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１２）
ＬＣ−ＦＲ３ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１３）
ＬＣ−ＦＲ４ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１４）。
【０１６５】
なおもさらなる具体的な態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。なおもさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なおもさらなる具体的な態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおもさらなる具体的な態様では、本抗体は、低減された、または最小のエフェクター機能を有する。なおもさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなし（ｅｆｆｅｃｔｏｒ−ｌｅｓｓ）Ｆｃ突然変異」または非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）から生じる。なおもさらなる実施形態では、エフェクターなしＦｃ突然変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１６６】
なおも別の実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖は、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１５）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１６）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含むか、または、
（ｂ）軽鎖は、それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１７）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号１８）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号１９）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む。
【０１６７】
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なおも別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位集団Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの配列に由来する。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号４）
ＨＣ−ＦＲ２ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号５）
ＨＣ−ＦＲ３ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号６）
ＨＣ−ＦＲ４ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）。
【０１６８】
なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位集団配列に由来する。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＬＣ−ＦＲ１ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１１）
ＬＣ−ＦＲ２ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１２）
ＬＣ−ＦＲ３ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１３）
ＬＣ−ＦＲ４ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１４）。
【０１６９】
なおもさらなる具体的な態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。なおもさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なおもさらなる具体的な態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおもさらなる具体的な態様では、本抗体は、低減された、または最小のエフェクター機能を有する。なおもさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなし（ｅｆｆｅｃｔｏｒ−ｌｅｓｓ）Ｆｃ突然変異」または非グリコシル化（ａｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）から生じる。なおもさらなる実施形態では、エフェクターなしＦｃ突然変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１７０】
なおもさらなる実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳ  ＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号２０）に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有するか、または、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２１）に対して、少なくとも  ８５％の配列同一性を有する。
【０１７１】
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なおも別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位集団Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの配列に由来する。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号４）
ＨＣ−ＦＲ２ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号５）
ＨＣ−ＦＲ３ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号６）
ＨＣ−ＦＲ４ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）。
【０１７２】
なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位集団配列に由来する。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＬＣ−ＦＲ１ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１１）
ＬＣ−ＦＲ２ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１２）
ＬＣ−ＦＲ３ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１３）
ＬＣ−ＦＲ４ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１４）。
【０１７３】
なおもさらなる具体的な態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。なおもさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なおもさらなる具体的な態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおもさらなる具体的な態様では、本抗体は、低減された、または最小のエフェクター機能を有する。なおもさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、原核細胞内での産生から生じる。なおもさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ突然変異」または非グリコシル化から生じる。なおもさらなる実施形態では、エフェクターなしＦｃ突然変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１７４】
別のさらなる実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有するか、または、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ  ＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２１）に対して、少なくとも  ８５％の配列同一性を有する。
【０１７５】
なおもさらなる実施形態では、重鎖及び軽鎖可変領域配列を含む単離抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩ  ＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫ（配列番号２８）に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有するか、または、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ  ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２９）に対して、少なくとも８５％の配列同一性を有する。
【０１７６】
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。別の態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なおも別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位集団Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの配列に由来する。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号４）
ＨＣ−ＦＲ２ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号５）
ＨＣ−ＦＲ３ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号６）
ＨＣ−ＦＲ４ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２５）。
【０１７７】
なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位集団配列に由来する。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＬＣ−ＦＲ１ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１１）
ＬＣ−ＦＲ２ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１２）
ＬＣ−ＦＲ３ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１３）
ＬＣ−ＦＲ４ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１４）。
【０１７８】
なおもさらなる具体的な態様では、本抗体は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。なおもさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なおもさらなる具体的な態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおもさらなる具体的な態様では、本抗体は、低減された、または最小のエフェクター機能を有する。なおもさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、原核細胞内での産生から生じる。なおもさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ突然変異」または非グリコシル化から生じる。なおもさらなる実施形態では、エフェクターなしＦｃ突然変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１７９】
なおも別の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）である。なおもさらなる実施形態では、配列番号２４若しくは配列番号２８の重鎖可変領域アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号２１の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離抗ＰＤＬ１抗体が提供される。なおもさらなる実施形態では、重鎖及び／または軽鎖配列を含む単離抗ＰＤＬ１抗体が提供され、
（ａ）重鎖配列は、重鎖配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２６）に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を有するか、または、
（ｂ）軽鎖配列は、軽鎖配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２７）に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、若しくは１００％の配列同一性を有する。
【０１８０】
なおもさらなる実施形態では、本発明は、上述の抗ＰＤＬ１抗体のいずれかを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、組成物を提供する。
【０１８１】
なおもさらなる実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体の軽鎖または重鎖可変領域配列をコードする単離核酸が提供され、
（ａ）重鎖は、それぞれ、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１５）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１６）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２、及びＨＶＲ−Ｈ３配列をさらに含み、
（ｂ）軽鎖は、それぞれ、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号１７）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号１８）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号１９）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する、ＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、及びＨＶＲ−Ｌ３配列をさらに含む。
【０１８２】
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。態様では、重鎖可変領域は、（ＨＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｈ１）−（ＨＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｈ２）−（ＨＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｈ３）−（ＨＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、（ＬＣ−ＦＲ１）−（ＨＶＲ−Ｌ１）−（ＬＣ−ＦＲ２）−（ＨＶＲ−Ｌ２）−（ＬＣ−ＦＲ３）−（ＨＶＲ−Ｌ３）−（ＬＣ−ＦＲ４）として、ＨＶＲ間に並置された１つ以上のフレームワーク配列を含む。なおも別の態様では、フレームワーク配列は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。さらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、Ｋａｂａｔ下位集団Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの配列に由来する。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列は、ＶＨ下位集団ＩＩＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、重鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＨＣ−ＦＲ１ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ（配列番号４）
ＨＣ−ＦＲ２ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ（配列番号５）
ＨＣ−ＦＲ３ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ（配列番号６）
ＨＣ−ＦＲ４ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡ（配列番号７）。
【０１８３】
なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＫａｂａｔカッパＩ、ＩＩ、ＩＩ、またはＩＶ下位集団配列に由来する。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列は、ＶＬカッパＩコンセンサスフレームワークである。なおもさらなる態様では、軽鎖フレームワーク配列のうちの１つ以上は、次の通りである。
ＬＣ−ＦＲ１ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号１１）
ＬＣ−ＦＲ２ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号１２）
ＬＣ−ＦＲ３ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号１３）
ＬＣ−ＦＲ４ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１４）。
【０１８４】
なおもさらなる具体的な態様では、本明細書に記載される抗体（抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＰＤＬ２抗体等）は、ヒトまたはマウス定常領域をさらに含む。なおもさらなる態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なおもさらなる具体的な態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なおもさらなる態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。なおもさらなる具体的な態様では、本抗体は、低減された、または最小のエフェクター機能を有する。なおもさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、原核細胞内での産生から生じる。なおもさらなる具体的な態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターなしＦｃ突然変異」または非グリコシル化から生じる。なおもさらなる態様では、エフェクターなしＦｃ突然変異は、定常領域内のＮ２９７ＡまたはＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。
【０１８５】
なおもさらなる態様では、本明細書に記載される抗体のいずれかをコードする核酸が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、本核酸は、以前に説明された抗ＰＤＬ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、または抗ＰＤＬ２抗体のいずれかをコードする核酸の発現に好適なベクターをさらに含む。なおもさらなる具体的な態様では、このベクターはさらに、核酸の発現に好適な宿主細胞に含まれる。なおもさらなる具体的な態様では、宿主細胞は、真核細胞または原核細胞である。なおもさらなる具体的な態様では、真核細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）等の哺乳類細胞である。
【０１８６】
本抗体またはその抗原結合断片は、当該技術分野で既知の方法を使用して、例えば、以前に説明された抗ＰＤＬ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、若しくは抗ＰＤＬ２抗体、または抗原結合断片のいずれかをコードする核酸を含有する宿主細胞を、発現に好適な形態で、かかる抗体若しくは断片を産生するのに好適な条件下で培養すること、及び抗体または断片を回収することを含むプロセスによって、作製されても良い。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、単離抗ＰＤＬ１抗体は、非グリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型またはＯ結合型である。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖に対する炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（Ｘは、プロリンを除いた任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖に対する炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列である。したがって、ポリペプチド内にこれらのトリペプチド配列のうちのいずれかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が作り出される。Ｏ結合型グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンに対する、糖類Ｎ−アセイルガラクトサミン（Ｎ−ａｃｅｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンが使用されても良い。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位に関する）上述のトリペプチド配列のうちの１つが除去されるように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に遂行される。この変化は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはスレオニン残基を別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン、または保存的置換）と置換することによってなされても良い。
【０１８８】
本明細書における実施形態のいずれにおいても、単離抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１、例えばＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受入番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤＬ１、またはその変異形に結合することができる。
【０１８９】
なおもさらなる実施形態では、本発明は、本明細書において提供される抗ＰＤＬ１、抗ＰＤ−１、若しくは抗ＰＤＬ２抗体、またはその抗原結合断片と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、個体に投与される抗ＰＤＬ１、抗ＰＤ−１、若しくは抗ＰＤＬ２抗体、またはその抗原結合断片は、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物である。本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知である、薬学的に許容される担体のうち、いずれが使用されても良い。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＰＤＬ１抗体は、約６０ｍｇ／ｍＬの量の抗体、約２０ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約１２０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤中に存在し、この製剤は、約５．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＰＤＬ１抗体は、約１２５ｍｇ／ｍＬの量の抗体、約２０ｍＭの濃度のヒスチジンアセテート、約２４０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤中に存在し、この製剤は、約５．５のｐＨを有する。
【０１９１】
ＩＶ．ＩＬ−１７結合拮抗薬
個体におけるがんの治療方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７がＩＬ−１７受容体に結合することを阻害する。ＩＬ−１７の活性は、その特有の細胞表面受容体であるＩＬ−１７Ｒへの結合によって媒介されることが実証されている（より詳細な説明は、米国出願公開第２０１０００５５１０３号を参照されたい）。ＩＬ−１７及びＩＬ−１７Ｒのさらなる説明は、Ｇａｆｆｅｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：５５６−６７（２００９）で確認することができる。
【０１９３】
本明細書に記載されるように、「ＩＬ−１７」という用語は、サイトカインのＩＬ−１７ファミリーのうちの１つ以上のメンバー、例えばＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆ等（とりわけ）、ならびに単一のＩＬ−１７ファミリーサイトカインポリペプチド、またはＩＬ−１７ファミリーサイトカインモノマー（例えば、ＩＬ−１７ＡＡ、ＩＬ−１７ＦＦ、またはＩＬ−１７ＡＦ）の二量体を包含する。加えて、「ＩＬ−１７」という用語は、「完全長」及び未処理のＩＬ−１７、ならびに細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＩＬ−１７（例えば、成熟タンパク質）をさらに包含する。この用語には、ＩＬ−１７の自然発生変異形及びアイソフォーム、例えば、スプライス変異形または対立遺伝子変異形も包含される。例示的なＩＬ−１７ファミリーメンバーの説明及び配列は、ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ１６５５２及びｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ９６ＰＤ４において提供されている。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体がＩＬ−１７受容体に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体がＩＬ−１７受容体に結合することを阻害する。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体がＩＬ−１７受容体に結合することを阻害する。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗体（例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗ＩＬ−１７抗体である。いくつかの抗ＩＬ−１７抗体が当該技術分野で知られている。いくつかの例示的な抗ＩＬ−１７抗体、配列、及び抗ＩＬ−１７抗体をより詳細に説明する参照物を、以下に提供する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ａホモ二量体、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体、及びＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体のうちの１つ以上に結合する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている抗ＩＬ−１７抗体である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている３０Ｄ１２ＢＦまたはその変異形である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている抗体３０Ｄ１２ＢＦのＣＤＲを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている抗体３０Ｄ１２ＢＦの重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＤＩＮＷＶＲＱＡＴＧＱＧＬＥＷＭＧＷＬＮＰＤＳＧＶＩＲＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＷＦＧＥＬＰＳＹＹＦＹＳＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３０）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ領域）、及び／またはアミノ酸配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ（配列番号３１）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ領域）を含む。
【０１９８】
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
【０１９９】
一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＣＤＲ−Ｈ１配列は、ＳＹＤＩＮ（配列番号３２）であり、
（ｂ）ＣＤＲ−Ｈ２配列は、ＷＬＮＰＤＳＧＶＩＲＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３３）であり、
（ｃ）ＣＤＲ−Ｈ３配列は、ＥＷＦＧＥＬＰＳＹＹＦＹＳＧＭＤＶ（配列番号３４）である。
【０２００】
一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＣＤＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号３５）であり、
（ｂ）ＣＤＲ−Ｌ２配列は、ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号３６）であり、
（ｃ）ＣＤＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＲＳＮＷＰＰＴ（配列番号３７）である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている２９Ｄ８またはその変異形である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている抗体２９Ｄ８のＣＤＲを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている抗体２９Ｄ８の重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＦＡＹＴＦＳＴＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＹＮＳＮＴＮＹＡＱＫＶＱＧＲＩＴＭＴＴＤＴＳＴＲＴＡＹＭＥＬＲＧＬＲＳＤＤＴＡＶＹＦＣＡＴＦＦＧＧＨＳＧＹＨＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号３８）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ領域）、及び／またはアミノ酸配列：ＥＩＶＬＸＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＸＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号３９）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ領域）を含む。
【０２０２】
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
【０２０３】
一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＣＤＲ−Ｈ１配列は、ＴＹＧＩＳ（配列番号４０）であり、
（ｂ）ＣＤＲ−Ｈ２配列は、ＷＩＳＡＹＮＳＮＴＮＹＡＱＫＶＱＧ（配列番号４１）であり、
（ｃ）ＣＤＲ−Ｈ３配列は、ＦＦＧＧＨＳＧＹＨＹＧＬＤＶ（配列番号４２）である。
【０２０４】
一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＣＤＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号４３）であり、
（ｂ）ＣＤＲ−Ｌ２配列は、ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号４４）であり、
（ｃ）ＣＤＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＲＳＮＷＰＰＹＴ（配列番号４５）である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている１５Ｅ６ＦＫまたはその変異形である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている抗体１５Ｅ６ＦＫのＣＤＲを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている抗体１５Ｅ６ＦＫの重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＡＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＮＷＳＳＧＧＩＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＬＹＹＣＡＲＤＩＧＧＦＧＥＦＹＷＮＦＧＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号４６）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ領域）、及び／またはアミノ酸配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＲＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＮＷＰＰＡＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号４７）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ領域）を含む。
【０２０６】
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
【０２０７】
一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＣＤＲ−Ｈ１配列は、ＤＹＡＭＨ（配列番号４８）であり、
（ｂ）ＣＤＲ−Ｈ２配列は、ＧＩＮＷＳＳＧＧＩＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４９）であり、
（ｃ）ＣＤＲ−Ｈ３配列は、ＤＩＧＧＦＧＥＦＹＷＮＦＧＬ（配列番号５０）である。
【０２０８】
一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＣＤＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＳＶＲＳＹＬＡ（配列番号５１）であり、
（ｂ）ＣＤＲ−Ｌ２配列は、ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号５２）であり、
（ｃ）ＣＤＲ−Ｌ３配列は、ＱＱＲＳＮＷＰＰＡＴ（配列番号５３）である。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている３９Ｆ１２Ａまたはその変異形である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号号に記載されている抗体３９Ｆ１２ＡのＣＤＲを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されている抗体３９Ｆ１２Ａの重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、アミノ酸配列：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＬＳＳＹＡＦＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＦＦＧＴＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＩＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＧＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＲＤＹＹＧＬＧＳＰＦＹＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号５４）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ領域）、及び／またはアミノ酸配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＹＡＳＱＳＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＳＳＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５５）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ領域）を含む。
【０２１０】
具体的な態様では、配列同一性は、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。
【０２１１】
一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＣＤＲ−Ｈ１配列は、ＳＹＡＦＳ（配列番号５６）であり、
（ｂ）ＣＤＲ−Ｈ２配列は、ＧＩＩＰＦＦＧＴＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号５７）であり、
（ｃ）ＣＤＲ−Ｈ３配列は、ＤＲＤＹＹＧＬＧＳＰＦＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号５８）である。
【０２１２】
一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域ポリペプチドを含有し、
（ａ）ＣＤＲ−Ｌ１配列は、ＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨ（配列番号５９）であり、
（ｂ）ＣＤＲ−Ｌ２配列は、ＹＡＳＱＳＦＳ（配列番号６０）であり、
（ｃ）ＣＤＲ−Ｌ３配列は、ＨＱＳＳＳＬＰＷＴ（配列番号６１）である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ｆに特異的に結合する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、米国特許第７，８０７，１５５号に記載されている抗ＩＬ−１７抗体（例えば、ＩＬ−１７ＡＡ及びＩＬ−１７ＡＦに結合する抗体）である。一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、セクキヌマブである。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、米国特許第７，８３８，６３８号に記載されている抗ＩＬ−１７抗体（例えば、ＩＬ−１７ＡＡ及びＩＬ−１７ＡＦに結合する抗体）である。一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、イキセキズマブである。
【０２１６】
ＩＬ−１７Ａ／Ｆ（すなわち、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆモノマーを含むヘテロ二量体ＩＬ−１７）は、様々な免疫媒介性疾患を治療するための標的として説明されており（Ｃｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｄｏｎｇ，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１７（５）：４３５−４０（２００７））、マウスＴｈ１７細胞により産生されたＩＬ−１７Ａ／Ｆタンパク質は、気道好中球動員を誘発し、したがって気道好中球増加症におけるインビボ機能を有することが示されており（Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７９（１１）：７７９１−９（２００７））、ヒトＩＬ−１７Ａ／Ｆヘテロ二量体サイトカインは、ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ受容体複合体を通してシグナル伝達することが報告されている（Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８１（４）：２７９９−８０５（２００８））。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆに特異的に結合する。かかる抗体は、当該技術分野では交差反応性抗体として知られている。「交差反応性抗体」は、１つを超える抗原上の同一または同様のエピトープを認識する抗体を指す場合がある。したがって、本開示の交差反応性抗体は、ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆとの両方に存在する同一または同様のエピトープを認識し得る。特定の実施形態では、交差反応性抗体は、同じまたは本質的に同じパラトープを使用して、ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆとの両方に結合する（本明細書で使用されるとき、「パラトープ」という用語は、標的抗原に結合する抗体の部分を指す場合がある）。好ましくは、本明細書における交差反応性抗体はまた、ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆとの両方の機能（活性）を遮断する。交差反応性ＩＬ−１７抗体の性能のさらなる説明、及び交差反応性ＩＬ−１７抗体を生成するための例示的な方法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第ＵＳ２０１０００５５１０３号で確認することができる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７１０６７６９号に記載されている抗ＩＬ−１７抗体（例えば、交差反応性抗体）である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７抗体は、参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２０９５６６２号に記載されている抗ＩＬ−１７抗体（例えば、交差反応性抗体）である。一実施形態において、抗ＩＬ−１７抗体は、ビメキズマブである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗ＩＬ−１７受容体抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７受容体抗体は、ＩＬ−１７Ａ及び／またはＩＬ−１７Ｆ（例えば、ＩＬ−１７Ａホモ二量体、ＩＬ−１７Ｆホモ二量体、またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体）と相互作用するＩＬ−１７受容体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７受容体抗体は、ＩＬ−１７受容体の細胞外ドメイン上のエピトープに結合する。例示的なＩＬ−１７受容体の説明及び配列は、ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ９６Ｆ４６及びｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｑ８ＮＡＣ３において提供されている。
【０２２１】
いくつかの状況では、ＩＬ−１７受容体のヘテロ二量体複合体は、ＩＬ−１７シグナル伝達を媒介することが知られている（例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８１（４）：２７９９−８０５（２００８）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ−１７受容体抗体は、ＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＣ受容体複合体またはＩＬ−１７ＲＡ／ＩＬ−１７ＲＢ受容体複合体等のＩＬ−１７受容体複合体に特異的に結合する。
【０２２２】
抗ＩＬ−１７受容体抗体は、当該技術分野で周知である。例えば、いくつかの実施形態では、米国特許第７，７６７，２０６号に記載されている抗ＩＬ−１７受容体抗体。一実施形態において、抗ＩＬ−１７受容体抗体は、ブロダルマブである。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＩＬ−１７受容体由来の少なくとも１つのエクソンを含む可溶性ポリペプチドである。かかるポリペプチドは、ＩＬ−１７ファミリーサイトカインと相互作用し、内在性ＩＬ−１７受容体に結合するその能力を阻害し得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７受容体由来の少なくとも１つのエクソンを含む可溶性ポリペプチドは、ＩＬ−１７受容体由来の細胞外ドメインの一部分を含む。いくつかの実施形態では、可溶性ポリペプチドは、ＩＬ−１７ＲＡ由来の少なくとも１つのエクソン及びＩＬ−１７ＲＣ由来の少なくとも１つのエクソンを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７受容体由来の少なくとも１つのエクソンを含む可溶性ポリペプチドは、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７０３８７０３号に記載されている可溶性ポリペプチドである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、単離された抗ＩＬ−１７及び／または抗ＩＬ−１７受容体抗体は、非グリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型またはＯ結合型である。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖に対する炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（Ｘは、プロリンを除いた任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖に対する炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列である。したがって、ポリペプチド内にこれらのトリペプチド配列のうちのいずれかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が作り出される。Ｏ結合型グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンに対する、糖類Ｎ−アセイルガラクトサミン（Ｎ−ａｃｅｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ）、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンが使用されても良い。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位に関する）上述のトリペプチド配列のうちの１つが除去されるように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に遂行される。この変化は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、またはスレオニン残基を別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン、または保存的置換）と置換することによってなされても良い。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される、抗ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、抗ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片、及び／またはＩＬ−１７受容体由来の少なくとも１つのエクソンを含む可溶性ポリペプチドは、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物中で、個体に投与される。本明細書に記載されるか、または当該技術分野で既知である、薬学的に許容される担体のうち、いずれが使用されても良い。
【０２２６】
Ｖ．抗体調製物
上述の通り、いくつかの実施形態では、ＰＤ−１結合拮抗薬は、抗体（例えば、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、または抗ＰＤＬ２抗体）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、抗体（例えば、抗ＩＬ−１７抗体、または抗ＩＬ−１７受容体抗体）である。本明細書に記載される抗体は、抗体を生成するために当該技術分野で利用可能な技法を使用して調製されて良く、その例示的な方法は、以下の節でより詳細に説明される。
【０２２７】
本抗体は、目的の抗原に対するものである。例えば、本抗体は、ＰＤ−１（ヒトＰＤ−１等）、ＰＤＬ１（ヒトＰＤＬ１等）、ＰＤＬ２（ヒトＰＤＬ２等）、ＩＬ−１７（ＩＬ−１７Ａ及び／またはＩＬ−１７Ｆ等、ヒトＩＬ−１７Ａ及び／またはヒトＩＬ−１７Ｆを含む）、またはＩＬ−１７受容体（ＩＬ−１７ＲＡ及び／またはＩＬ−１７ＲＣ等、ヒトＩＬ−１７ＲＡ及び／またはヒトＩＬ−１７ＲＣを含む）に対するものであっても良い。好ましくは、本抗原は、生物学的に重要なポリペプチドであり、障害を患う哺乳動物への本抗体の投与は、その哺乳動物における治療上の利益をもたらすことができる。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、１μＭ以下、１５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、または０．００１ｎＭ以下（例えば、１０−８Ｍ以下、例えば１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
【０２２９】
一実施形態において、Ｋｄは、次のアッセイにより説明されるように、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて行われる放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、一連の用量設定の未標識抗原の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原とＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体コーティングプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するためには、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中５μｇ／ｍｌの捕捉抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ  Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンにより、室温（およそ２３℃）で２〜５時間ブロッキングする。非吸着性のプレート（Ｎｕｎｃ番号２６９６２０）内で、１００ｐＭまたは２６ｐＭの［１２５Ｉ］−抗原を、目的のＦａｂの段階希釈液と混合する。目的のＦａｂを次いで一晩インキュベートするが、インキュベーションは、平衡に到達することを確実にするために、より長い期間（例えば、約６５時間）継続しても良い。その後、混合物を、室温での（例えば、１時間にわたる）インキュベーションのために、捕捉プレートに移す。次いでこの溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ−２０（商標）、Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートを１０分間計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を、競合結合アッセイにおいて使用するために選定する。
【０２３０】
別の実施形態によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いた表面プラズモン共鳴アッセイを使用し、２５℃で、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化された抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔に述べると、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従って、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化させる。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）で５μｇ／ｍＬ（約０．２μＭ）まで希釈した後、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答単位（ＲＵ）を達成するように、５μＬ／分の流速で注射する。抗原の注射後、１Ｍのエタノールアミンを注射して、未反応の基をブロッキングする。動態測定については、Ｆａｂの２倍段階希釈液（０．７８ｎＭ〜５００ｎＭ）を、０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（商標））界面活性剤を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ）に、２５℃で、およそ２５μＬ／分の流速で注射する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）は、単純な１対１のＬａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．２）を使用して、会合センサグラムと解離センサグラムとを同時に当てはめることによって計算される。平衡解離定数（Ｋｄ）は、比率ｋｏｆｆ／ｋｏｎとして計算する。例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８８１（１９９９）を参照されたい。上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって、オン速度が１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、このオン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）または８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、ＰＢＳ（ｐＨ７．２）中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型）の２５℃における蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の上昇または減少を測定する、蛍光消光技法を使用することによって、決定することができる。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＩＬ−１７抗体は、ヒトＩＬ−１７Ａホモ二量体に対して少なくとも１００ｐＭ以下の結合親和性、ヒトＩＬ−１７Ｆホモ二量体に対して少なくとも３００ｐＭ以下の結合親和性、ヒトＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に対して少なくとも４００ｐＭ以下の結合親和性、ヒトＩＬ−１７Ａホモ二量体に対して少なくとも４０ｎＭ以下の中和能力、ヒトＩＬ−１７Ｆホモ二量体に対して少なくとも１２０ｎＭ以下の中和能力、及びヒトＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体に対して少なくとも３１ｎＭ以下の中和能力を示す。これらの実施形態では、結合親和性は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されるように、表面プラズモン共鳴法によって測定されても良く、中和能力は、米国特許第８，７７１，６９７号に記載されるように、ヒトＩＬ−１７Ａホモ二量体、ヒトＩＬ−１７Ｆホモ二量体、若しくはヒトＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｆヘテロ二量体複合体で刺激されたマウスまたはヒト胎仔線維芽細胞によるＩＬ−６分泌を測定することによって判定されても良い。
【０２３２】
抗体断片
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、抗体断片である。抗体断片には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、ならびに以下に記載される他の断片が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）を参照されたく、また、ＷＯ  ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５，５７１，８９４号及び同第５，５８７，４５８号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【０２３３】
ダイアボディは、二価性または二重特異性であっても良い、２個の抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ  ４０４，０９７、ＷＯ  １９９３／０１１６１、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ（Ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）及びテトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）もまた、Ｈｕｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９−１３４（２００３）に記載されている。
【０２３４】
単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て若しくは一部分または軽鎖可変ドメインの全て若しくは一部分を含む、抗体断片である。ある特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６  Ｂ１号を参照されたい）。
【０２３５】
抗体断片は、本明細書に記載されるように、インタクト抗体のタンパク質分解消化、ならびに組み換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）またはファージ）による産生を含むがこれらに限定されない、様々な技法によって作製することができる。
【０２３６】
キメラ抗体及びヒト化抗体
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる実施例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、それらの抗原結合断片が含まれる。
【０２３７】
ある特定の実施形態において、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的に、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるために、ヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（またはそれらの部分）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（またはそれらの部分）がヒト抗体配列に由来する、１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部分も含む。いくつかの実施形態において、ヒト化抗体におけるいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を復元若しくは向上させるために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。
【０２３８】
ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）に概説されており、また、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２９（１９８８）、Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３（１９８９）、米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号、及び同第７，０８７，４０９号、Ｋａｓｈｍｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：２５−３４（２００５）（ＳＤＲ（ａ−ＣＤＲ）グラフティングを記載する）、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９−４９８（１９９１）（「リサーフェシング（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）」を記載する）、Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：４３−６０（２００５）（「ＦＲシャフリング」を記載する）、ならびにＯｓｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３６：６１−６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２−２６０（２０００）（ＦＲシャフリングへの「誘導選択」アプローチを記載する）にさらに記載されている。
【０２３９】
ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域には、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）、軽鎖または重鎖可変領域の特定の下位集団のヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）、及びＰｒｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）、ヒト成熟（体細胞成熟）フレームワーク領域またはヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９−１６３３（２００８）を参照されたい）、及びＦＲライブラリのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１−２２６１８（１９９６）を参照されたい）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４０】
ヒト抗体
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ａｎｄ  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８−７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０−４５９（２００８）に記載されている。
【０２４１】
ヒト抗体は、抗原曝露に応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を含むインタクト抗体を産生するように改変されているトランスジェニック動物に、免疫原を投与することによって、調製されても良い。かかる動物は典型的に、内在性免疫グロブリン遺伝子座を置き換える、または染色体外に存在するか、若しくは動物の染色体中にランダムに組み込まれる、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部分を含有する。かかるトランスジェニックマウスにおいて、内在性免疫グロブリン遺伝子座は、概して、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の概説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７−１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号、ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号、Ｋ−Ｍ  ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号、ならびにＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第ＵＳ  ２００７／００６１９００号も参照されたい）。かかる動物によって生成されるインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに修飾されても良い。
【０２４２】
ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス−ヒト異種骨髄腫（ｈｅｔｅｒｏｍｙｅｌｏｍａ）細胞株が説明されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８７）、及びＢｏｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照されたい。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体もまた、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７−３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法には、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）、及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ  Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５−２６８（２００６）（ヒト−ヒトハイブリドーマを記載する）に記載されるものが含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（Ｔｒｉｏｍａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７−９３７（２００５）、及びＶｏｌｌｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５−９１（２００５）にも記載されている。
【０２４３】
ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成されても良い。かかる可変ドメイン配列は、次いで、所望のヒト定常ドメインと組み合わされても良い。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技法が、以下に記載される。
【０２４４】
ライブラリ由来抗体
抗体は、コンビナトリアルライブラリを、所望の活性（複数可）を有する抗体についてスクリーニングすることによって、単離されても良い。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かかるライブラリを、所望の結合特性を保有する抗体についてスクリーニングするための、多様な方法が当該技術分野で知られている。かかる方法は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１）に概説されており、また、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２−５５４、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９２）、Ｍａｒｋｓ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｂｕｒｙ，ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２４８：１６１−１７５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）、Ｓｉｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９−３１０（２００４）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３−１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１（３４）：１２４６７−１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２８４（１−２）：１１９−１３２（２００４）にさらに記載されている。
【０２４５】
ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングし、ファージライブラリ内でランダムに組み換え、次いでそれらを、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２：４３３−４５５（１９９４）に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。ファージは典型的に、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片またはＦａｂ断片のいずれかとして、抗体断片を提示する。免疫された源からのライブラリは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。代替的に、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１２：７２５−７３４（１９９３）に記載されるように、ナイーブレパートリーを（例えば、ヒトから）クローニングして、いかなる免疫も伴わずに、広範な非自己抗原及びまた自己抗原に対する単一抗体源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１−３８８（１９９２）に記載されるように、再配列されていないＶ遺伝子セグメントを幹細胞からクローニングし、ランダム配列を含有するＰＣＲプライマーを使用して高度可変ＣＤＲ３領域をコードし、インビトロで再配列を遂行することによって、合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリを記載する特許公開には、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、ならびに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。
【０２４６】
ヒト抗体ライブラリから単離された抗体または抗体断片は、本明細書においてヒト抗体またはヒト抗体断片と見なされる。
【０２４７】
多重特異性抗体
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、結合特異性のうちの１つは、ＰＤ−１軸構成要素（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、またはＰＤＬ２）に対するものであり、その他は、任意の他の抗原に対するものである。いくつかの実施形態では、結合特異性のうちの１つは、ＩＬ−１７またはＩＬ−１７Ｒに対するものであり、その他は、任意の他の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、ＰＤ−１軸構成要素（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、またはＰＤＬ２）、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１７Ｒの２つの異なるエピトープに結合しても良い。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、結合特異性のうちの１つは、ＰＤ−１軸構成要素（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、またはＰＤＬ２）に対するものであり、その他は、ＩＬ−１７またはＩＬ−１７Ｒに対するものである。個体におけるがんの治療方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量の多重特異性抗体を投与することを含む方法が、本明細書において提供され、該多重特異性抗体は、ＰＤ−１軸構成要素（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、またはＰＤＬ２）に対する第１の結合特異性、及びＩＬ−１７またはＩＬ−１７Ｒに対する第２の結合特異性を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、本明細書及び以下に記載される技法のいずれによって作製されても良い。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、結合特異性のうちの１つは、ＩＬ−１７Ａに対するものであり、他方は、ＩＬ−１７Ｆに対するものである。個体におけるがんの治療方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量の多重特異性抗体を投与することを含む方法が、本明細書において提供され、該多重特異性抗体は、ＩＬ−１７Ａに対する第１の結合特異性、及びＩＬ−１７Ｆに対する第２の結合特異性を含む。いくつかの実施形態では、結合特異性の一方または両方が、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆに対する交差反応性である。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体は、本明細書及び以下に記載される技法のいずれによって作製されても良い。
【０２５０】
多重特異性抗体を作製するための技法としては、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の組み換え同時発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７（１９８３））、ＷＯ  ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照されたい）、及び「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）」操作（例えば、米国特許第５，７３１，１６８号を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。多重特異性抗体はまた、静電的ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｅｒｉｎｇ）効果を操作して抗体Ｆｃ−ヘテロ二量体分子を作製すること（ＷＯ  ２００９／０８９００４Ａ１）、２つ以上の抗体または断片を架橋すること（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号、及びＢｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）、ロイシンジッパーを使用して二重特異性抗体を産生すること（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）を参照されたい）、「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体断片を作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）を参照されたい）、及び一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）、ならびに例えば、Ｔｕｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載される三重特異性抗体を調製することによって、作製されても良い。
【０２５１】
「オクトパス（Ｏｃｔｏｐｕｓ）抗体」を含む、３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体もまた、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ  ２００６／００２５５７６Ａ１を参照されたい）。
【０２５２】
本明細書における抗体または断片にはまた、ＰＤ−１軸構成要素（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、またはＰＤＬ２）、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１７Ｒ、ならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む、「二重作用（Ｄｕａｌ  Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」が含まれる（例えば、ＵＳ  ２００８／００６９８２０を参照されたい）。
【０２５３】
抗体変異形
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列変異形が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を向上させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製されても良い。かかる修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び／またはそこへの残基の挿入、及び／またはその中での残基の置換が含まれる。最終構築物に到達するように、欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができるが、但し、その最終構築物が、所望の特性、例えば、抗原結合性を保有することを条件とする。
【０２５４】
置換、挿入、及び欠失変異形
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が記載される。置換型突然変異生成に対する目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表１において、「保存的置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表１において、「例示的な置換」の見出しの下に提供され、またアミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体中に導入され、その産物が、所望の活性、例えば、保持された／向上した抗原結合、減少した免疫原性、または向上したＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについて、スクリーニングされても良い。
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【０２５５】
アミノ酸は、次の一般的な側鎖特性に従って分類されても良い。
ａ．疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
ｂ．中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
ｃ．酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
ｄ．塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
ｅ．鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
ｆ．芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０２５６】
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【０２５７】
置換型変異形の種類の１つは、親抗体（例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体）の１個以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、さらなる研究のために選択される、結果として生じる変異形（複数可）は、親抗体と比べて、ある特定の生物学的特性における改変（例えば、向上）（例えば、増加した親和性、低減した免疫原性）を有することになり、及び／または親抗体の、実質的に保持されたある特定の生物学的特性を有することになる。例示的な置換型変異形は、例えば、本明細書に記載されるもの等のファージディスプレイベースの親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る、親和性成熟抗体である。簡潔に述べると、１個以上のＨＶＲ残基を突然変異させ、変異形抗体をファージ上で提示させ、特定の生物活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。
【０２５８】
変化（例えば、置換）をＨＶＲにおいて行って、例えば、抗体親和性を向上させても良い。かかる変化は、ＨＶＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセス中に高頻度で突然変異を経るコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９−１９６（２００８）を参照されたい）、及び／またはＳＤＲ（ａ−ＣＤＲ）において行われても良く、結果として生じる変異形ＶＨまたはＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、そこから再選択することによる親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１）に記載されている。）親和性成熟のいくつかの実施形態において、多様性が、多様な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャフリング、またはオリゴヌクレオチド指向性突然変異生成）のうちのいずれかによって、成熟のために選定された可変遺伝子中に導入される。次いで、二次ライブラリが作り出される。次いでこのライブラリは、所望の親和性を有する任意の抗体変異形を特定するために、スクリーニングされる。多様性を導入するための別の方法は、数個のＨＶＲ残基（例えば、１回に４〜６個の残基）がランダム化される、ＨＶＲ指向性アプローチを伴う。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異生成またはモデリングを使用して、具体的に特定されても良い。特に、ＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３が標的とされることが多い。
【０２５９】
ある特定の実施形態において、置換、挿入、または欠失は、かかる変化が、抗原に結合する抗体の能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じても良い。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的変化（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲにおいて行われても良い。かかる変化は、ＨＶＲ「ホットスポット」またはＳＤＲの外側にあっても良い。上記に提供された変異形ＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態において、各ＨＶＲは、未変化であるか、またはわずか１つ、２つ、若しくは３つのアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
【０２６０】
突然変異生成のための標的とされ得る抗体の残基または領域を特定するための有用な方法の１つは、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５に記載される、「アラニンスキャニング変異生成」と呼ばれるものである。この方法では、標的残基（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕ等の荷電残基）のうちのある残基または基を特定し、中性または負荷電アミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）によって置き換えて、抗体の抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを判定する。さらなる置換が、最初の置換に対する機能的感度を示すアミノ酸の場所に導入されても良い。代替的に、または追加的に、抗体と抗原との間の接触点を識別するための抗原−抗体複合体の結晶構造。かかる接触残基及び隣接する残基は、置換の候補として標的とされるか、または排除されても良い。変異形をスクリーニングして、それらが所望の特性を含有するかどうかを判定しても良い。
【０２６１】
アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含有するポリペプチドの範囲の長さである、アミノ末端融合及び／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内（ｉｎｔｒａｓｅｑｕｅｎｃｅ）挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入型変異形には、抗体の血清中半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）またはポリペプチドに対する抗体のＮ末端若しくはＣ末端への融合が含まれる。
【０２６２】
グリコシル化変異形
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように変化させられる。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１個以上のグリコシル化部位が作り出されるか、または除去されるように、アミノ酸配列を変化させることによって、簡便に遂行されても良い。
【０２６３】
抗体がＦｃ領域を含む場合、そこに結合した炭水化物が変化させられても良い。哺乳類細胞によって産生される天然抗体は、典型的に、概してＮ−結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に結合される、分岐した二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ  １５：２６−３２（１９９７）を参照されたい。オリゴ糖類には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖類構造の「ステム」においてＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれる。いくつかの実施形態において、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾は、ある特定の向上した特性を有する抗体変異形を作り出すために行われても良い。
【０２６４】
一実施形態において、Ｆｃ領域を含む抗体変異形が提供され、このＦｃ領域に結合した炭水化物構造は、低減したフコースを有するかまたはフコースを欠いており、これにより、ＡＤＣＣ機能が向上し得る。具体的には、野生型ＣＨＯ細胞内で産生される同じ抗体上のフコースの量と比べて低減したフコースを有する抗体が、本明細書において企図される。すなわち、それらは、さもなければ天然ＣＨＯ細胞（例えば、天然ＦＵＴ８遺伝子を含有するＣＨＯ細胞等の、天然グリコシル化パターンを作るＣＨＯ細胞）によって産生された場合にそれらが有するであろう量よりも低い量のフコースを有することによって、特徴付けられる。ある特定の実施形態において、本抗体は、その上のＮ結合型グリカンの約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、または５％未満がフコースを含むものである。例えば、かかる抗体におけるフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％であっても良い。ある特定の実施形態において、本抗体は、その上のＮ結合型グリカンのいずれもフコースを含まないもの、すなわち、本抗体がフコースを全く含まないか、またはフコースを有しないか、または非フコシル化（ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）されているものである。フコースの量は、例えば、ＷＯ  ２００８／０７７５４６に記載されるように、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析法によって測定した場合の、Ａｓｎ  ２９７に結合した全ての糖鎖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計と比べた、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均料を計算することによって判定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域における約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕ付番）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小規模な配列変異に起因して、２９７位から約±３アミノ酸上流または下流、すなわち、２９４位〜３００位の間に位置しても良い。かかるフコシル化変異形は、向上したＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許公開第ＵＳ  ２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）、同第ＵＳ  ２００４／００９３６２１号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体変異形に関連する刊行物の例としては、ＵＳ  ２００３／０１５７１０８、ＷＯ  ２０００／６１７３９、ＷＯ  ２００１／２９２４６、ＵＳ  ２００３／０１１５６１４、ＵＳ  ２００２／０１６４３２８、ＵＳ  ２００４／００９３６２１、ＵＳ  ２００４／０１３２１４０、ＵＳ  ２００４／０１１０７０４、ＵＳ  ２００４／０１１０２８２、ＵＳ  ２００４／０１０９８６５、ＷＯ  ２００３／０８５１１９、ＷＯ  ２００３／０８４５７０、ＷＯ  ２００５／０３５５８６、ＷＯ  ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、ＷＯ２００２／０３１１４０、Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３  ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）、米国特許出願第ＵＳ  ２００３／０１５７１０８  Ａ１号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ）、及びＷＯ  ２００４／０５６３１２  Ａ１（Ａｄａｍｓら）（特に実施例１１における））、及びα−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞等のノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０−６８８（２００６）、及びＷＯ２００３／０８５１０７を参照されたい）が挙げられる。
【０２６５】
二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖類がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗体変異形がさらに提供される。かかる抗体変異形は、低減したフコシル化及び／または向上したＡＤＣＣ機能を有し得る。かかる抗体変異形の例は、例えば、ＷＯ  ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔら）、米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）、ＵＳ  ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａら）、及びＦｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，９３（５）：８５１−８６１（２００６）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖類において少なくとも１個のガラクトース残基を有する、抗体変異形もまた提供される。かかる抗体変異形は、向上したＣＤＣ機能を有し得る。かかる抗体変異形は、例えば、ＷＯ  １９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌら）、ＷＯ  １９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）、及びＷＯ  １９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【０２６６】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるＦｃ領域を含む抗体変異形は、ＦｃγＲＩＩＩに結合することができる。ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるＦｃ領域を含む抗体変異形は、ヒトエフェクター細胞の存在下のＡＤＣＣ活性を有するか、または、ヒト野生型ＩｇＧ１Ｆｃ領域を含むこと以外は同じ抗体と比較して、上昇したヒトエフェクター細胞の存在下のＡＤＣＣ活性を有する。
【０２６７】
Ｆｃ領域変異形
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域に導入され、それによってＦｃ領域変異形を生成しても良い。Ｆｃ領域変異形は、１つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含む、ヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４  Ｆｃ領域）を含んでも良い。
【０２６８】
ある特定の実施形態において、本発明は、全部ではなく一部のエフェクター機能を保有し、それにより、インビボでの抗体の半減期が重要であるが、ある特定のエフェクター機能（例えば補体及びＡＤＣＣ等）が不必要または有害である用途に関して望ましい候補となる、抗体変異形を企図する。インビトロ及び／またはインビボ細胞傷害性アッセイを実行して、ＣＤＣ及び／またはＡＤＣＣ活性の低減／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実行して、抗体がＦｃγＲ結合を欠いている（よって、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要な細胞であるＮＫ細胞は、Ｆｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、一方で単球は、Ｆｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩを発現する。造血細胞上でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７−４９２（１９９１）の４６４ページで表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を査定するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８３：７０５９−７０６３（１９８６）を参照されたい）、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：１４９９−１５０２（１９８５）、同第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１−１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法が用いられても良い（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ、及びＣｙｔｏＴｏｘ  ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を参照されたい。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替的に、または追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、インビボで、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されるもの等の動物モデルにおいて、査定されても良い。また、Ｃ１ｑ結合アッセイを行って、抗体がＣ１ｑに結合不可能であり、よってＣＤＣ活性を欠いていることを確認しても良い。例えば、ＷＯ  ２００６／０２９８７９及びＷＯ  ２００５／１００４０２におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を査定するために、ＣＤＣアッセイを行っても良い（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２０２：１６３（１９９６）、Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０１：１０４５−１０５２（２００３）、及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ  １０３：２７３８−２７４３（２００４）を参照されたい）。ＦｃＲ��結合及びインビボクリアランス／半減期の判定も、当該技術分野で既知の方法を使用して行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９−１７６９（２００６）を参照されたい）。
【０２６９】
低減したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ以上の置換を有するものが含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号）。かかるＦｃ突然変異体には、アラニンへの残基２６５及び２９７の置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体を含む、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位、及び３２７位のうちの２つ以上における置換を有するＦｃ突然変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号）。
【０２７０】
ＦｃＲに対する向上または減少した結合性を有する、ある特定の抗体変異形が記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、ＷＯ  ２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１−６６０４（２００１）を参照されたい）。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ  ９９／５１６４２、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８−４１８４（２０００）に記載されるように、変化した（すなわち、向上したかまたは減少したかのいずれかの）Ｃ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）をもたらす変化が、Ｆｃ領域において行われる。
【０２７２】
増加した半減期及び新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する向上した結合性を有する抗体は、胎児への母体ＩｇＧの移入に関与し（Ｇｕｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎら））に記載されている。これらの抗体は、ＦｃＲｎに対するＦｃ領域の結合性を向上させる１つ以上の置換を中に有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異形には、Ｆｃ領域残基２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つ以上における置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【０２７３】
Ｆｃ領域変異形の他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ  ＆  Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及びＷＯ  ９４／２９３５１も参照されたい。
【０２７４】
システイン操作された抗体変異形
ある特定の実施形態において、抗体の１個以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン操作された抗体、例えば、「チオマブ（ｔｈｉｏＭＡｂ）」を作り出すことが望ましい場合がある。具体的な実施形態において、置換残基は、抗体の利用しやすい部位において生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の利用しやすい部位に位置付けられ、それを使用して、薬物部分またはリンカー−薬物部分等の他の部分に抗体を複合して、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作り出しても良い。ある特定の実施形態において、次の残基のうちの任意の１個以上が、システインで置換されても良い：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ付番）、重鎖のＡ１１８（ＥＵ付番）、及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ付番）。システイン操作された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように生成されても良い。
【０２７５】
抗体誘導体
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な、さらなる非タンパク質性部分を含有するように、さらに修飾されても良い。抗体の誘導体化に好適な部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレン（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）グリコールホモポリマー、プロリプロピレン（ｐｒｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）オキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであっても良く、分岐していても非分岐であっても良い。抗体に結合したポリマーの数は様々であり得、１つを超えるポリマーが結合される場合、それらは、同じ分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／または種類は、向上させるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下で療法において使用されるかどうか等を含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて、決定することができる。
【０２７６】
別の実施形態では、放射線への曝露によって選択的に加熱されても良い、抗体と非タンパク質性部分との複合体が提供される。一実施形態において、非タンパク質性部分は、カーボンナノチューブである（Ｋａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１１６００−１１６０５（２００５））。放射線は、任意の波長のものであって良く、これには、一般の細胞を害さないが、抗体−非タンパク質性部分に近位の細胞が殺滅される温度まで非タンパク質性部分を加熱する波長が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７７】
組み換え法及び組成物
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載される、組み換え法及び組成物を使用して産生されても良い。抗体をコードする単離核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／またはＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードしても良い。かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が使用されても良い。かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。１つのかかる実施形態において、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、それらで形質転換されている）。一実施形態において、宿主細胞は、真核性、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。抗体の作製方法は、上記の提供される抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養すること、及び、任意に、抗体を宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収することを含んでも良い。
【０２７８】
抗体の組み換え産生については、例えば、上述の抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞内でのさらなるクローニング及び／または発現のために、１つ以上のベクター中に挿入される。かかる核酸は、慣例の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能である、オリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。
【０２７９】
抗体コードベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞には、本明細書に記載される原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合に、細菌において産生されても良い。細菌内での抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照されたい。（また、大腸菌における抗体断片の発現を記載する、Ｃｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５−２５４も参照されたい。）発現後、抗体は、可溶性画分において細菌細胞ペーストから単離されても良く、またさらに精製されても良い。
【０２８０】
原核生物に加えて、糸状菌または酵母等の真核微生物は、抗体コードベクターに好適なクローニングまたは発現宿主であり、それには、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、部分的または完全ヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす、真菌及び酵母株が含まれる。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９−１４１４（２００４）、及びＬｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０−２１５（２００６）を参照されたい。
【０２８１】
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）にも由来する。無脊椎動物細胞の例としては、植物及び昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞と併せて、特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために使用され得る、多数のバキュロウイルス株が特定されている。
【０２８２】
植物細胞培養物もまた、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術を記載している）を参照されたい。
【０２８３】
脊椎動物細胞もまた、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長するように適合される哺乳類細胞株が、有用であり得る。有用な哺乳類宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７）；ヒト胚性腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載される２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３−２５１（１９８０）に記載されるＴＭ４細胞；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６）；ヒト子宮頸がん細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４−６８（１９８２）に記載されるＴＲＩ細胞；ＭＲＣ  ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳類宿主細胞株には、ＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４２１６（１９８０））を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０等の骨髄腫細胞株が含まれる。抗体産生に好適なある特定の哺乳類宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５−２６８（２００３）を参照されたい。
【０２８４】
アッセイ
本明細書に記載される抗体は、当該技術分野で既知の様々なアッセイによって、それらの物理／化学特性及び／または生物活性について特定されるか、スクリーニングされるか、または特徴付けられても良い。
【０２８５】
一態様において、抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット等の既知の方法によって、その抗原結合活性について試験されても良い。
【０２８６】
別の態様では、競合アッセイを使用して、エピトープ（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、若しくはＰＤＬ２等のＰＤ−１軸構成要素、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１７Ｒに由来するエピトープ）に特異的に結合する抗体と競合する抗体を特定しても良い。ある特定の実施形態において、かかる競合抗体は、エピトープ（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、若しくはＰＤＬ２等のＰＤ−１軸構成要素、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１７Ｒに由来するエピトープ）に特異的に結合する抗体によって結合されるものと同じエピトープ（例えば、直線状または立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的な方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）に提供されている。
【０２８７】
例示的な競合アッセイでは、エピトープ（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、若しくはＰＤＬ２等のＰＤ−１軸構成要素、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１７Ｒに由来するエピトープ）に特異的に結合する固定化抗体、または、細胞表面上のエピトープ（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、若しくはＰＤＬ２等のＰＤ−１軸構成要素、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１７Ｒに由来するエピトープ）に特異的に結合する抗体を発現する細胞を、エピトープ（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、若しくはＰＤＬ２等のＰＤ−１軸構成要素、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１７Ｒに由来するエピトープ）に特異的に結合する第１の標識抗体と、エピトープへの結合に関して第１の抗体と競合するその能力について試験されている第２の未標識抗体とを含む溶液中で、インキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在しても良い。対照として、エピトープ（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、若しくはＰＤＬ２等のＰＤ−１軸構成要素、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１７Ｒに由来するエピトープ）に特異的に結合する固定化抗体、または、エピトープ（例えば、ＰＤ−１、ＰＤＬ１、若しくはＰＤＬ２等のＰＤ−１軸構成要素、ＩＬ−１７、またはＩＬ−１７Ｒに由来するエピトープ）に特異的に結合する抗体を発現する細胞を、第１の標識抗体を含むが第２の未標識抗体を含まない溶液中でインキュベートする。エピトープに対する第１の抗体の結合を許容する条件下でのインキュベーションの後、過剰の未結合抗体を除去し、エピトープに特異的に結合する固定化抗体またはエピトープに特異的に結合する抗体を発現する細胞に関連する標識の量を測定する。エピトープに特異的に結合する固定化抗体またはエピトープに特異的に結合する抗体を発現する細胞に関連する標識の量が、対照試料と比べて被験試料中で実質的に低減している場合、それは、第２の抗体がエピトープへの結合に関して第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。
【０２８８】
活性アッセイ
上述のように産生された抗体は、治療的見地、または抗体の生物活性を保持する製剤及び条件を選択することから有益な特性を有する抗体を選択するために、１つ以上の活性アッセイに供しても良い。抗体は、抗体を産生した対象となる抗原に結合するその能力について試験されても良い（例えば、上述のように）。例えば、当該技術分野で既知の方法（ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット等）を使用しても良い。
【０２８９】
例えば、抗体の抗原結合特性は、抗体エピトープを含有する分子に特異的に結合する抗体の能力を検出するアッセイで評価することができる。いくつかの実施形態では、抗体の結合性は、例えば、飽和結合、ＥＬＩＳＡ、及び／または競合アッセイ（例えばＲＩＡ）によって判定しても良い。また、例えば、治療薬としての抗体の有効性を評価するために、抗体を他の生物活性アッセイに供しても良い。かかるアッセイは、当該技術分野で既知であり、標的抗原及び抗体の用途に依存する。例えば、抗体によるＰＤ−１軸遮断またはＩＬ−１７遮断の生物学的効果は、ＰＤ−１及び／若しくはＩＬ−１７シグナル伝達の動物モデル、細胞培養モデル、またはインビトロモデルにおいて査定することができる（ＰＤ−１については、例えば、米国特許第８，２１７，１４９号の説明を参照されたい）。
【０２９０】
目的の抗原上の特定のエピトープに結合する抗体についてスクリーニングするためには、通例のクロスブロッキングアッセイ、例えばＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）に記載されるもの等を行うことができる。代替的には、エピトープマッピング、例えば、Ｃｈａｍｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１３８８−１３９４（１９９５）に記載されるものを行って、抗体が目的のエピトープに結合するかどうかを判定することができる。
【０２９１】
ＶＩ．方法
一態様において、個体におけるがんの治療方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。別の態様では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む、がんを有する個体における免疫機能の増強方法が、本明細書において提供される。本開示の方法は、とりわけ、がんまたはＴ細胞機能障害性疾患の治療のための腫瘍免疫原性の増加等、免疫原性の増強が所望される病態を治療する際に、用途を見出し得る。これらの方法によって、多様ながんが治療され得るか、または、それらの進行が遅延され得る。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療対象のがんとしては、結腸直腸がん、腎細胞がん（例えば、腎細胞がん腫）、黒色腫、膀胱がん、卵巣がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、またはホルモン受容体陽性がん）、及び非小細胞肺がん（例えば、扁平上皮非小細胞肺がんまたは非扁平上皮非小細胞肺がん）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療対象のがんとしては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の方法による治療対象のがんとしては、扁平上皮細胞がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、及び肺の扁平上皮がんを含む）、黒色腫、腎細胞がん腫、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がんまたは胃のがん（消化管がんを含む）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がんまたは子宮がん、唾液腺がん、腎臓がんまたは腎がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞がん、及び様々なタイプの頭頸部がん、ならびにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ、巨大病変性ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、ならびに母斑症、浮腫（例えば脳腫瘍に関連するもの等）、及びメイグス症候群に関連する異常血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、がんは、早期がんであっても後期がんであっても良い。いくつかの実施形態では、がんは、原発性腫瘍であっても良い。いくつかの実施形態では、がんは、上記のタイプのいずれかのがんに由来する第２の部位における転移性腫瘍であっても良い。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、個体は、がんを有するか、またはがんを発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、治療は、治療の休止後の個体における持続性応答をもたらす。いくつかの実施形態では、個体は、早期であっても後期であっても良いがんを有する。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサル等の非ヒト霊長類）、ウサギ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬の投与を含む。ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬は、当該技術分野で既知の任意の好適な様式で投与されて良い。例えば、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬は、逐次的に（異なる時間に）または同時発生的に（同じ時間に）投与されても良い。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬またはＩＬ−１７結合拮抗薬は、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬またはＩＬ−１７結合拮抗薬は、断続的に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬の投与の前に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬（例えば、同じ組成物中の製剤）の投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬の投与の後に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬と同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬の投与の２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、または１か月以内に投与される。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、個体におけるがんの治療方法またはその進行の遅延方法であって、該個体に、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することを含み、さらなる療法を施すことをさらに含む方法が、提供される。さらなる療法は、放射線療法、手術（例えば、乳腺腫瘍摘出術及び乳房切除術）、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、または前述のものの組み合わせであっても良い。さらなる療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態であっても良い。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、小分子酵素阻害剤または抗転移剤の投与である。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／または重症度を減少させることを目的とする薬剤、例えば抗悪心剤等）の投与である。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、放射線療法である。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、手術である。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、放射線療法と手術との組み合わせである。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、ガンマ線照射である。いくつかの実施形態では、さらなる療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする療法、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、及び／または化学防御剤である。さらなる療法は、上述の化学療法剤のうちの１つ以上であっても良い。
【０２９７】
ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬は、同じ投与経路によって投与されても、異なる投与経路によって投与されても良い。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所的に、経口的に、経皮的に、腹腔内に、眼窩内に、埋め込みによって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される。有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬は、疾患の防止または治療のために投与されて良い。ＰＤ−１軸結合拮抗薬及び／またはＩＬ−１７結合拮抗薬の適切な投与量は、治療対象の疾患の種類、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬の種類、疾患の重症度及び経過、個体の臨床状態、個体の臨床歴及び治療への応答、ならびに担当医の裁量に基づいて決定されて良い。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、個体に有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与することを含む（任意に、上述のさらなる療法を施すことをさらに含む）治療は、治療の休止後の個体における持続性応答をもたらす。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、個体は、まず、治療対象のがんに対する現在の標準治療に従って治療され、次いで、有効量のＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を投与される（任意に、上述のさらなる療法を施すことをさらに含む）。本明細書に記載されるがんのうちのいずれに対する標準治療も、臨床腫瘍学の当業者には既知である。本明細書に記載される方法は、とりわけ、現在の標準治療に対して応答性でない患者を治療する際に、用途を見出し得る。
【０３００】
いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７の発現を示す。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャー（例えば、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−８、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、及びＣＣＬ２０から選択される１個以上の遺伝子等、その発現がＩＬ−１７シグナル伝達と機能的に関連若しくは相関すると考えられるかまたは予測される、遺伝子またはタンパク質の一群）の発現を示す。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャー（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される１個以上の遺伝子等、その発現がＩＬ−１７シグナル伝達と機能的に関連若しくは相関すると考えられるかまたは予測される、遺伝子またはタンパク質の一群）の発現を示す。ある特定の実施形態において、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーには、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、及びＳ１００Ａ９から選択される１個以上の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、少なくとも２８個、少なくとも２９個、少なくとも３０個、少なくとも３１個、少なくとも３２個、少なくとも３３個、少なくとも３４個、少なくとも３５個、少なくとも３６個、少なくとも３７個、少なくとも３８個、少なくとも３９個、少なくとも４０個、少なくとも４１個、少なくとも４２個、少なくとも４３個、または少なくとも４４個の遺伝子の発現を示す。ある特定の実施形態において、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーには、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、及びＳ１００Ａ９から選択される１個以上の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、生検試料によって、がんにおけるＩＬ−１７及び／またはＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現について、個体を試験しても良い。ＩＬ−１７及び／またはＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現が生検試料中で検出された場合、その個体は、本明細書に記載される方法のうちのいずれによって治療されても良い。
【０３０１】
試料中のＩＬ−１７及び／またはＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現を検出するための例示的な方法が、本明細書に記載される。例えば、生検試料中のＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの量が、特定のアッセイによって検出可能である場合、または、生検試料中のＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの量が、閾量を超えて検出される場合、生検試料は、ＩＬ−１７若しくはＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現を示し得る。例えば、閾量には、ｑ−ＰＣＲによって測定されるときの１個以上の遺伝子について検出される３０未満の生閾値サイクル（Ｃｔ）；ＲＮＡ−Ｓｅｑによって判定されるときの遺伝子発現の未加工の（ｒａｗ）量（例えば、ＲＰＫＭ閾値）；（例えば、以下の実施例に記載される）１個以上のハウスキーピング遺伝子と比べた発現の閾量が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０３０２】
がん由来の生検試料、例えば腫瘍生検試料等は、複数の細胞型を含有し得る。例えば、生検試料は、腫瘍細胞、様々な型の免疫細胞、及び他の血液細胞、腫瘍間質等を含有して良い。ＩＬ−１７は、これらの細胞型のうちの１つ以上において発現され得る。ＩＬ−１７は分泌型サイトカインであるため、腫瘍に関連する細胞から一旦放出されると、ＩＬ−１７は、ＩＬ−１７受容体を発現するいくつかの異なる細胞型と相互作用することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７は、生検試料中のＴ細胞によって発現される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７は、生検試料中の好中球によって発現される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７は、生検試料中のマクロファージによって発現される。ＩＬ−１７を発現し得る細胞型、及び腫瘍におけるＩＬ−１７の役割（複数可）のさらなる考察は、例えば、Ｆｏｎｔａｏ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６６：６８７−９（２０１２）及びＣｈｕｎｇ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９（９）：１１１４−２３（２０１３）で確認することができる。いくつかの実施形態では、生検試料は、腫瘍試料のホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）切片であっても良い。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーにおける１個以上の遺伝子は、ＩＬ−１７を発現する細胞によって発現される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーにおける１個以上の遺伝子は、ＩＬ−１７受容体を発現する細胞（例えば、ＩＬ−１７シグナル伝達が、ＩＬ−１７とＩＬ−１７受容体との間の相互作用によって活性化されている細胞）によって発現される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーは、少なくとも２個の遺伝子を含有し、ＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーにおける１個以上の遺伝子は、ＩＬ−１７を発現する細胞内で発現され、ＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーにおける１個以上の遺伝子は、ＩＬ−１７受容体を発現する細胞内で発現される。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７の発現は、ＩＬ−１７をコードするｍＲＮＡの発現を指す場合がある。限定されないが、定量的ＰＣＲ（例えば、ｑＲＴ−ＰＣＲまたはＴａｑｍａｎ  ｑＰＣＲ）、インサイツハイブリダイゼーション、ノーザンブロッティング、半定量的ＰＣＲ、ＲＮＡマイクロアレイ、高スループットＲＮＡ配列決定（例えば、ＲＮＡ−Ｓｅｑ）、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇアッセイ等の、当該技術分野で既知の様々な方法を使用して、生検試料中のＩＬ−１７  ｍＲＮＡを測定することができる（例えば、Ｇｅｉｓｓ，Ｇ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６（３）：３１７−２５（２００８）を参照されたい）。ＩＬ−１７  ｍＲＮＡのレベルは、絶対量で測定されても良く、ハウスキーピング遺伝子、ｒＲＮＡ等の１個以上の対照遺伝子の発現レベル、または生検試料から単離されるｍＲＮＡの合計量に正規化されても良い。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７の発現は、ＩＬ−１７タンパク質発現を指す場合がある。限定されないが、ウェスタンブロッティング、質量分析、ペプチドマイクロアレイ、免疫沈降、免疫組織化学染色等の、当該技術分野で既知の様々な方法を使用して、生検試料中のＩＬ−１７タンパク質を測定することができる。ＩＬ−１７タンパク質のレベルは、絶対量で測定されても良く、ハウスキーピングタンパク質、リボソームタンパク質等の１つ以上の対照タンパク質の発現レベル、または生検試料から単離されるタンパク質の合計量に正規化されても良い。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、がんから得られる生検試料は、参照試料と比較したとき、ＩＬ−１７の上昇した発現を示す。本明細書で使用される「参照試料」、「参照細胞」、「参照組織」、「対照試料」、「対照細胞」、または「対照組織」は、比較目的で使用される試料、細胞、組織、標準、またはレベルを指す。当該技術分野で既知のいかなる好適な参照試料が使用されても良い。例えば、参照試料は、がんを有しない個体から採取された生検試料と同じ組織型の試料を指す場合がある。他の実施形態では、参照試料は、本明細書に記載されるＰＤ−１軸結合拮抗薬を用いた治療に対して既知のまたは予測される応答性を有する個体から採取された生検試料と同じ腫瘍型の試料を指す場合がある。別の実施形態では、参照試料、参照細胞、参照組織、対照試料、対照細胞、または対照組織は、同じ対象または個体の身体の健常かつ／若しくは非疾患の部分（例えば、組織または細胞）から得られる。例えば、罹患細胞または組織に隣接する健常かつ／若しくは非疾患の細胞または組織（例えば、腫瘍に隣接する細胞または組織）。いくつかの実施形態では、遺伝子または遺伝子シグネチャーの上昇した発現は、発現の絶対量を指す場合がある。いくつかの実施形態では、遺伝子または遺伝子シグネチャーの上昇した発現は、平均（ａｖｅｒａｇｅ）、平均（ｍｅａｎ）、または中央値の発現レベル（例えば、複数の異なる遺伝子にわたる平均（ａｖｅｒａｇｅ）／平均（ｍｅａｎ）／中央値の発現レベル、または複数の異なる試料にわたる１個以上の遺伝子の平均（ａｖｅｒａｇｅ）／平均（ｍｅａｎ）／中央値の発現レベル）を指す場合がある。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャー（例えば、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−８、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＣＬ２０から選択される１個以上の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせ）の発現を示す。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャー（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される１個以上の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせ）の発現を示す。いくつかの実施形態では、個体のがんから得られる生検試料は、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、少なくとも２８個、少なくとも２９個、少なくとも３０個、少なくとも３１個、少なくとも３２個、少なくとも３３個、少なくとも３４個、少なくとも３５個、少なくとも３６個、少なくとも３７個、少なくとも３８個、少なくとも３９個、少なくとも４０個、少なくとも４１個、少なくとも４２個、少なくとも４３個、または少なくとも４４個の遺伝子の発現を示す。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７  ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を検出するよりもむしろ、ＩＬ−１７シグナル伝達を反映するかまたはそれと相関する遺伝子シグネチャーの発現を検出しても良い。ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーは、発現がＩＬ−１７シグナル伝達と機能的に関連若しくは相関すると考えられるかまたは予測される、遺伝子（またはタンパク質）の一群を指す場合がある。例えば、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーは、ＩＬ−１７シグナル伝達によって発現が���陽性または陰性に）制御され得る１個以上の遺伝子を含んでも良く、発現がＩＬ−１７シグナル伝達と相関し得る１個以上の遺伝子を含んでも良い。かかる遺伝子シグネチャーには、ＩＬ−１７（例えば、ＩＬ−１７Ａ及び／またはＩＬ−１７Ｆ）ならびにＩＬ−１７制御または関連遺伝子（例えば、Ｔ細胞マーカーＣＤ４、ＣＤ８ａ；ＩＬ１７受容体ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ；ならびにＩＬ１７誘発性遺伝子Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４；またはそれらの任意の組み合わせ）の発現が含まれ得る。ある特定の実施形態において、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーには、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、及びＳ１００Ａ９から選択される１個以上の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現は、上述のように、ｍＲＮＡ発現を指す場合がある。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現は、上述のように、タンパク質発現を指す場合がある。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、がんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャー（例えば、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−８、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、ＣＣＬ２０から選択される１個以上の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせ）の上昇した発現を示す。いくつかの実施形態では、がんから得られる生検試料は、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャー（例えば、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される１個以上の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせ）の上昇した発現を示す。いくつかの実施形態では、がんから得られる生検試料は、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ、Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＩＬ８、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ２、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４から選択される、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、少なくとも２１個、少なくとも２２個、少なくとも２３個、少なくとも２４個、少なくとも２５個、少なくとも２６個、少なくとも２７個、少なくとも２８個、少なくとも２９個、少なくとも３０個、少なくとも３１個、少なくとも３２個、少なくとも３３個、少なくとも３４個、少なくとも３５個、少なくとも３６個、少なくとも３７個、少なくとも３８個、少なくとも３９個、少なくとも４０個、少なくとも４１個、少なくとも４２個、少なくとも４３個、または少なくとも４４個の遺伝子の上昇した発現を示す。ある特定の実施形態において、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーには、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、及びＳ１００Ａ９から選択される１個以上の遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーを検出することは、２個以上の個別の遺伝子の発現を（例えば、ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルにより）測定することと、シグネチャー全体としての平均発現レベルを導くこととを伴い得る。この平均発現レベルを、任意に、上述の参照試料と比較しても良い。例えば、参照試料中の１個以上のハウスキーピング遺伝子の発現、またはｍＲＮＡ／タンパク質の合計量を、生検試料中で測定されたＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発現と比較しても良い。
【０３０９】
本明細書に記載される方法のいずれか（例えば、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む併用治療）の有効性は、当該技術分野で既知の様々なモデル、例えば臨床モデルまたは前臨床モデル等において試験されても良い。好適な前臨床モデルには、ＩＤ８卵巣がん、ＧＥＭモデル、Ｂ１６黒色腫、ＲＥＮＣＡ腎細胞がん、及びＣｌｏｕｄｍａｎ黒色腫がんモデルが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０３１０】
本明細書に記載される方法のいずれか（例えば、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む併用治療）の有効性は、ＩＤ８卵巣がんモデルにおいて試験されても良い。例えば、ＩＤ８細胞をマウスに注射して、腫瘍を発達させる。マウスを、抗ＰＤＬ１と抗ＩＬ−１７との併用治療または対照処置を受ける処置群にランダムに選択する。処置の過程の間、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍体積）を測定し、全生存率も監視する。ＩＤ８モデルのさらなる説明については、例えば、Ｊａｎａｔ−Ａｍｓｂｕｒｙ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２６：３２２３−８（２００６）を参照されたい。
【０３１１】
本明細書に記載される方法のいずれか（例えば、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む併用治療）の有効性は、非小細胞肺がん、膵管腺がん、または黒色腫のＧＥＭモデルを含むがこれらに限定されない、腫瘍を発達させるＧＥＭモデルにおいて試験されても良い。例えば、アデノウイルスリコンビナーゼ処置後に、ｐ５３ヌルバックグラウンドにおいてＫｒａｓＧ１２Ｄを発現するマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｅ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５（２４）：３２４３−８（ＫｒａｓＧ１２Ｄの説明）及びＬｅｅ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｄｉｓ．Ｍｏｄｅｌ  Ｍｅｃｈ．５（３）：３９７−４０２（ＦＲＴ媒介性ｐ５３ヌル対立遺伝子）に記載される）を、非小細胞肺がんの前臨床モデルとして使用しても良い。別の例として、ｐ１６／ｐ１９ヌルバックグラウンドにおいてＫｒａｓＧ１２Ｄを発現するマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｅ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５（２４）：３２４３−８（ＫｒａｓＧ１２Ｄの説明）及びＡｇｕｉｒｒｅ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１７（２４）：３１１２−２６（ｐ１６／ｐ１９ヌル対立遺伝子）に記載される）を、膵管腺がん（ＰＤＡＣ）の前臨床モデルとして使用しても良い。さらなる一例として、誘発性（例えば、４−ＯＨＴ処置）リコンビナーゼ処置後に、メラニン細胞特異性ＰＴＥＮヌルバックグラウンドにおいて、ＢｒａｆＶ６００Ｅを発現するメラニン細胞を有するマウス（Ｄａｎｋｏｒｔ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２１（４）：３７９−８４（ＢｒａｆＶ６００Ｅの説明）及びＴｒｏｔｍａｎ，Ｌ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ．１（３）：Ｅ５９（ＰＴＥＮヌル対立遺伝子）に記載される）を、黒色腫の前臨床モデルとして使用しても良い。これらの例示的なモデルのいずれについても、腫瘍を発達させた後、マウスを、抗ＰＤＬ１と抗ＩＬ−１７との併用治療または対照処置を受ける処置群にランダムに選択する。処置の過程の間、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍体積）を測定し、全生存率も監視する。
【０３１２】
本明細書に記載される方法のいずれか（例えば、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む併用治療）の有効性は、黒色腫のマウスモデル、例えば、Ｏｖｅｒｗｉｊｋ，Ｗ．Ｗ．ａｎｄ  Ｒｅｓｔｉｆｏ，Ｎ．Ｐ．（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｐｒｏｔｏｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｈａｐｔｅｒ  ２０：Ｕｎｉｔ  ２０．１に記載されるＢ１６細胞ベース皮下黒色腫モデル等において試験されても良い。腫瘍を発達させた後、マウスを、抗ＰＤＬ１と抗ＩＬ−１７との併用治療または対照処置を受ける処置群にランダムに選択する。処置の過程の間、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍体積）を測定し、全生存率も監視する。
【０３１３】
本明細書に記載される方法のいずれか（例えば、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む併用治療）の有効性は、腎がんのマウスモデル、例えば、Ｗｉｌｔｒｏｕｔ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，ｐｐ．１３−１９  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｒｅｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｄｅｂｒｕｙｎｅ，Ｆ．Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９９１）に記載されるＲＥＮＣＡ細胞ベースモデル等において試験されても良い。腫瘍を発達させた後、マウスを、抗ＰＤＬ１と抗ＩＬ−１７との併用治療または対照処置を受ける処置群にランダムに選択する。処置の過程の間、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍体積）を測定し、全生存率も監視する。
【０３１４】
本明細書に記載される方法のいずれか（例えば、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む併用治療）の有効性は、黒色腫のマウスモデル、例えば、Ｎｏｒｄｌｕｎｄ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ  Ｇｅｒｓｈｏｎ，Ｒ．Ｋ．（１９７５）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１４（５）：１４８６−９０に記載されるＣｌｏｕｄｍａｎ細胞ベースモデル等において試験されても良い。腫瘍を発達させた後、マウスを、抗ＰＤＬ１と抗ＩＬ−１７との併用治療または対照処置を受ける処置群にランダムに選択する。処置の過程の間、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍体積）を測定し、全生存率も監視する。
【０３１５】
腫瘍進行におけるＩＬ−１７の役割は、例えば、ＰＤ−１軸結合拮抗薬ベースの療法（例えば、抗ＰＤＬ１抗体を用いた治療）への応答性に対するＩＬ−１７シグナル伝達の寄与を試験するための、ＩＬ−１７シグナル伝達の障害または抑止を有するマウスモデルにおいて試験されても良い。例えば、１個以上のＩＬ−１７受容体遺伝子を欠いているマウスノックアウトを使用して、正常なＩＬ−１７機能を有するマウスと比較したときの、抗ＰＤＬ１処置に対する応答性をモデリングしても良い。腫瘍の発達が（例えば、上述のように腫瘍細胞株を注射することによって）誘発された後、ＩＬ−１７受容体ノックアウト及び野生型対照マウスは、抗ＰＤＬ１または対照処置を受ける。処置の過程の間、腫瘍サイズ（例えば、腫瘍体積）を４つの条件全てに対して測定し、全生存率も監視する。
【０３１６】
別の態様では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との有効量の組み合わせを投与することを含む、がんを有する個体における免疫機能の増強方法が、本明細書において提供される。
【０３１７】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、がんは、上昇したレベルのＴ細胞浸潤を有する。本明細書で使用されるとき、がんのＴ細胞浸潤は、がん組織内にあるかまたは別様にそれに関連する、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）等のＴ細胞の存在を指す場合がある。当該技術分野では、Ｔ細胞浸潤が、ある特定のがんにおける臨床成績の改善に関連し得ることが知られている（例えば、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８（３）：２０３−２１３（２００３）を参照されたい）。
【０３１８】
しかしながら、Ｔ細胞疲労は、多くの腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）が高レベルの阻害性共受容体を発現し、エフェクターサイトカインを産生する能力を欠いている、がんの主要な免疫学的特徴でもある（Ｗｈｅｒｒｙ，Ｅ．Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２：４９２−４９９（２０１１）、Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈ，Ｇ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２５：２６７−２９６（２００７））。本開示の方法のいくつかの実施形態では、個体は、Ｔ細胞機能障害性疾患を有する。本開示の方法のいくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能障害性疾患は、Ｔ細胞アネルギー、またはサイトカインを分泌する能力、増殖する能力、若しくは細胞溶解活性を行使する能力の減少によって特徴付けられる。本開示の方法のいくつかの実施形態では、Ｔ細胞機能障害性疾患は、Ｔ細胞疲労によって特徴付けられる。本開示の方法のいくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞である。
【０３１９】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、個体における活性化したＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、γ−ＩＦＮ＋を産生するＣＤ４及び／若しくはＣＤ８  Ｔ細胞、ならびに／またはその組み合わせの投与前と比べて増強された細胞溶解活性によって特徴付けられる。γ−ＩＦＮ＋は、例えば、細胞固定化、透過処理、及びγ−ＩＦＮに対する抗体での染色を伴う細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）を含む、当該技術分野で既知の任意の手段によって測定されて良い。細胞溶解活性は、当該技術分野で既知の任意の手段によって、例えば、混合されたエフェクター及び標的細胞を用いる細胞殺滅アッセイを使用することで、測定されて良い。
【０３２０】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出の増加を示す。サイトカイン放出は、当該技術分野で既知の任意の手段によって、例えば、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、または免疫組織化学アッセイを使用して、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞を含有する試料中で放出されたサイトカインの存在を検出することで、測定されて良い。
【０３２１】
本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８  Ｔ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞である。本開示の方法のいくつかの実施形態では、ＣＤ４及び／またはＣＤ８エフェクターメモリーＴ細胞は、ＣＤ４４高ＣＤ６２Ｌ低の発現を有することによって特徴付けられる。ＣＤ４４高ＣＤ６２Ｌ低の発現は、当該技術分野で既知の任意の手段によって、例えば、組織（例えば、がん組織）の単一の細胞懸濁液を調製し、ＣＤ４４及びＣＤ６２Ｌに対する市販の抗体を使用して、表面染色及びフローサイトメトリーを行うことによって検出され得る。
【０３２２】
当該技術分野で既知であるか、または本明細書に記載される、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬のいずれが、本開示の方法に使用されても良い。
【０３２３】
ＶＩ．キットまたは製品
別の態様では、添付文書ならびにＰＤ−１軸結合拮抗薬及び／若しくはＩＬ−１７結合拮抗薬を含むキットまたは製品が、本明細書において提供される。かかるキットまたは製品は、個体におけるがんを治療するか、若しくはその進行を遅延させるため、及び／または、がんを有する個体における免疫機能を増強するために、使用され得る。いくつかの実施形態では、添付文書は、本キットまたは製品を使用するための指示書を含む。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬と、ＰＤ−１軸結合拮抗薬をＩＬ−１７結合拮抗薬と組み合わせて使用して個体におけるがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための指示書を含む添付文書と、を含むキットが、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬と、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を使用して個体におけるがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための指示書を含む添付文書と、を含むキットが、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬と、ＩＬ−１７結合拮抗薬をＰＤ−１軸結合拮抗薬と組み合わせて使用して個体におけるがんを治療するか、またはその進行を遅延させるための指示書を含む添付文書と、を含むキットが、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬と、ＰＤ−１軸結合拮抗薬をＩＬ−１７結合拮抗薬と組み合わせて使用してがんを有する個体における免疫機能を増強するための指示書を含む添付文書と、を含むキットが、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬と、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を使用してがんを有する個体における免疫機能を増強するための指示書を含む添付文書と、を含むキットが、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１７結合拮抗薬と、ＩＬ−１７結合拮抗薬をＰＤ−１軸結合拮抗薬と組み合わせて使用してがんを有する個体における免疫機能を増強するための指示書を含む添付文書と、を含むキットが、本明細書において提供される。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬は、同じ容器内または別々の容器内にある。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、及びシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニルまたはポリオレフィン等）、または金属合金（ステンレス鋼またはハステロイ等）といった多様な材料から形成されて良い。いくつかの実施形態では、容器は、製剤を保持し、容器上にあるか、または容器に関連するラベルは、使用上の指示を示して良い。本製品またはキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、シリンジ、及び使用のための指示書を含んだ添付文書を含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでも良い。いくつかの実施形態では、本製品は、別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗腫瘍剤）のうちの１つ以上をさらに含む。１つ以上の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、バッグ、及びシリンジが挙げられる。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、本キットは、本明細書に記載されるＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬のうちの１つ以上を含む容器を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル（例えば、二重チャンババイアル）、シリンジ（単一または二重チャンバシリンジ等）、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多様な材料から形成されて良い。いくつかの実施形態では、本キットは、ラベル（例えば、容器上にあるか、または容器に関連する）、または添付文書を含んでも良い。ラベルまたは添付文書は、中に含まれる化合物が、個体におけるがんを治療するか、若しくはその進行を遅延させるため、または、がんを有する個体の免疫機能を増強するために有用であるか、またはそれを目的とすることを示しても良い。本キットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでも良い。
【０３２７】
本明細書は、当業者が本発明を実践することを可能にするのに十分であると考えられる。本明細書に示され説明されるものに加えて、本発明の様々な改変形態が、前述の説明から当業者には明らかになるであろう。それらは、添付の「特許請求の範囲」の範囲に含まれるものとする。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０３２８】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに理解され得るが、実施例は、例示として提供されるものであり、限定的であることを意図するものではない。
【０３２９】
実施例１：ＥＭＴ６乳がん腫モデルにおいて抗ＰＤＬ１及び抗ＩＬ−１７を使用する併用治療の有効性試験
多くの要因が、がん治療、特に抗腫瘍免疫を標的とするものの全体的な有効性に寄与し得る。特定の患者コホートにおいて、ＩＬ−１７Ｆの発現が、抗ＰＤＬ１処置に対する非応答性または遅い応答と相関することが観察されている。したがって、抗ＰＤＬ１及び抗ＩＬ−１７を含む併用治療の有効性を、ＥＭＴ６同系腫瘍モデルにおいて試験した。
【０３３０】
９０匹のＢＡＬＢ／ｃマウスの左第４乳房脂肪パッド内に、１００マイクロリットルのＨＢＳＳ＋マトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中１０万個のＥＭＴ６細胞を皮下接種した。マウスに腫瘍を成長させた。腫瘍がおよそ１５０ｍｍ３の平均腫瘍体積に達したとき（０日目、接種のおよそ１０日後）、動物を以下に概説される処置群に選択した（余剰の動物は安楽死させた）。
【０３３１】
処置は、１日目に開始した。以下に記載されるように、第１の用量を静脈内に（ＩＶ）与え、残りの用量は、３週間にわたり３回／週で腹腔内注射（ＩＰ）によって投与した（すなわち、１０回の合計用量、そのうち１回はＩＶであり、残りの９回はＩＰである）。ｇｐ１２０対照及び抗ＩＬ−１７処置に対して、投薬は、１日目に開始した。用量体積は１００μＬであった。
【０３３２】
次の用量を受ける４つの処置群にマウスを分割した。（１）第１の用量をＩＶ投薬し、次いで３週間にわたり３回／週でＩＰ投薬した、マウスＩｇＧ１抗ｇｐ１２０  ９３３８（２０ｍｇ／ｋｇ）及びマウスＩｇＧ２ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）、（２）第１の用量をＩＶ投薬し、次いで３週間にわたり３回／週でＩＰ投薬した、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆを認識する抗ＩＬ１７交差反応性抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）、ならびにＩＬ−１７Ｆを認識する抗ＩＬ１７抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）、（３）第１の用量をＩＶ投薬し、次いで３週間にわたり３回／週でＩＰ投薬した、抗ＰＤＬ１（１０ｍｇ／ｋｇ）、ならびに（４）第１の用量をＩＶ投薬し、次いで３週間にわたり３回／週でＩＰ投薬した、抗ＰＤＬ１（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆを認識する抗ＩＬ１７交差反応性抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）、ならびにＩＬ−１７Ｆを認識する抗ＩＬ１７抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）。
【０３３３】
測定値及び体重を、１週間に２回収集した。１５％超の体重減少を示す動物を毎日秤量し、それらが２０％超の体重を失ったら安楽死させた。有害な臨床問題を示す動物をより頻繁に、重症度に応じて最大毎日観察し、瀕死の場合は安楽死させた。腫瘍体積が３，０００ｍｍ３を超えた場合、または腫瘍が生じなかった場合は３か月後に、マウスを安楽死させた。以前の研究では、８週間後に、残りの腫瘍が低減した成長率を有し、侵攻性が著しく低いことが示された。これら残りの腫瘍を、１週間に１回測定及び秤量した。大型腫瘍または侵攻性に成長している腫瘍が８週間後に存在した場合、これらの特定のマウスの測定値及び体重を、１週間に２回収集した。研究の全体にわたって、全マウスの臨床的観察を１週間に２回行った。
【０３３４】
図３０に示されるように、ＩＬ−１７抗体を単独で用いた処置は、対照抗体を用いた処置と比較したとき、腫瘍サイズのわずかな減少をもたらした。抗ＰＤＬ１を用いた処置は、抗ＩＬ−１７抗体を用いた処置と比較したとき、腫瘍サイズの減少がわずかに大きいという結果をもたらした。しかしながら、抗ＰＤＬ１抗体及び抗ＩＬ−１７抗体を用いた併用治療は、単一処置または対照処置のいずれと比較しても、腫瘍サイズ及び腫瘍成長率の劇的な減少をもたらした。これらの結果は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬（例えば、抗ＰＤＬ１）とＩＬ−１７結合拮抗薬（例えば、抗ＩＬ−１７）との両方を含む併用治療が、特に、対照処置及び／または各処置単独と比較すると、がん治療における優れた有効性を有することを示す。
【０３３５】
実施例２：抗ＰＤＬ１処置中のＩＬ−１７発現及び疾患進行の分析
先の実施例は、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との両方を含む併用治療が、各処置単独と比較したとき、がん治療における優れた有効性を示すことを実証する。したがって、ＩＬ−１７発現が、ＰＤ−１軸結合拮抗薬及びＩＬ−１７結合拮抗薬を用いた治療のために患者を選択することに関して、バイオマーカーとして働き得るかどうかを判定することは、関心の対象である。この実施例は、ＩＬ−１７ファミリーサイトカインの発現と、複数のがんタイプに関する抗ＰＤＬ１処置に対する応答との間の相関性を分析する。
【０３３６】
材料及び方法
遺伝子発現分析
ヘマトキシリン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）切片を、全ての試料に対して調製し、また、診断を確認し、腫瘍の内容物を査定するために、病理学者によって審査した。ＲＮＡ抽出及び遺伝子発現分析を、Ｓｃｈｌｅｉｆｍａｎ  ａｎｄ  ｃｏｌｌｅａｇｕｅｓ（Ｓｃｈｌｅｉｆｍａｎ  ＥＢ，ｅｔ  ａｌ．，（２０１４）ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ９（２）：ｅ８８４０１）に記載されているように行った。簡潔に述べると、ＦＦＰＥ切片を、顕微鏡を使わずに解剖して（ｍａｃｒｏｄｉｓｓｅｃｔｅｄ）腫瘍性組織を濃縮し、続いて、ハイピュアＦＦＰＥ  ＲＮＡ  Ｍｉｃｒｏキット（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用したＲＮＡ抽出を行った。次いで、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＰｌａｔｉｎｕｍ  Ｔａｑ／逆転写酵素ミックス、及びプールされたＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子発現アッセイ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用したワンステップｃＤＮＡ合成／前増幅反応に、ＲＮＡを供した。次いで、ＢｉｏＭａｒｋ（商標）ＨＤシステム（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）を使用して、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ  ９６．９６動的アレイ上で、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を実行した。サイクル閾値（Ｃｔ）を正規化した。遺伝子発現のＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ分析は、Ｇｅｉｓｓ，Ｇ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６（３）：３１７−２５（２００８）に記載されているように実行される。
【０３３７】
ＩＨＣＩＣは、免疫細胞内のＰＤＬ１発現に特異的な免疫組織化学染色を指す。試料をＰＤＬ１発現について染色し、陽性染色を伴う腫瘍範囲の割合に基づいて等級分けした。染色を評価するための等級分け基準は、腫瘍タイプに依存する。例えば、非小細胞肺がん試料については、ＩＨＣＩＣ  ２＋の等級は、腫瘍範囲の５％超〜１０％未満がＰＤＬ１陽性染色細胞によって占められている試料を指し、ＩＨＣＩＣ  ３＋の等級は、腫瘍範囲の１０％超がＰＤＬ１陽性染色細胞によって占められている試料を指す。
【０３３８】
抗ＰＤＬ１処置及びＲＥＣＩＳＴ応答
全患者を１〜２０ｍｇ／ｋｇ以上の抗ＰＤＬ１で処置し、ベースライン腫瘍査定を行った。客観応答率をＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１によって査定した。黒色腫患者、腎細胞がん腫患者、及び非小細胞肺がん患者については、確定応答（ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＢＯＣＲ）を使用した。膀胱がん患者については、未確定応答（ｕｎｃｏｎｆｉｒｍｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＢＵＲＳＰ）を使用した。
【０３３９】
ＲＥＣＩＳＴ応答との遺伝子発現シグネチャーの関連性については、ｐ値は、応答を成績として、また連続的遺伝子発現を独立変数として用いる、ロジスティック回帰モデルから導いた。腫瘍細胞におけるＩＨＣＩＣ（分類別）及びＩＨＣＴＣ、または免疫組織化学染色のためにモデルを調整した（５０％以上、分類別）。黒色：ＩＨＣＩＣ０、橙色：ＩＨＣＩＣ１、赤紫色：ＩＨＣＩＣ２、赤色：ＩＨＣＩＣ３。三角形の記号は、ＩＨＣ  ＴＣ≧５０％を示す。
【０３４０】
ＲＯＣ分析
様々なバイオマーカーカットオフにおける感度対１−特異度をプロッティングすることによって、ＲＯＣ曲線を生成した。完全奏効または部分奏効の患者と、安定状態または進行状態の患者との比較において、感度は、完全奏効または部分奏効の患者として正しく識別された患者の割合として定義された。特異性は、安定状態または進行状態の患者として正しく識別された患者の割合として定義される。完全奏効、部分奏効、または安定状態の患者と、進行状態の患者との比較では、感度は、完全奏効若しくは部分奏効または安定状態の患者として正しく識別された患者の割合として定義された。特異性は、進行状態の患者として正しく識別された患者の割合として定義される。
【０３４１】
ＩＬ−１７及びＴｅｆｆ遺伝子発現シグネチャーの分析
正規化されたサイクル閾値（Ｃｔ）を、アレイ上の９６個全ての遺伝子を使用して推定される遺伝子発現中央値を減算することによって、相対発現値（負のデルタＣｔ）に変換した。ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、及びＲＯＲＣの発現を組み合わせることによって、Ｔｈ１７シグネチャーを生成した。Ｔｅｆｆシグネチャーは、ＣＤ８、ＩＦＮガンマ、グランザイムＡ、グランザイムＢ、及びタンパク質の発現を含む。
【０３４２】
免疫組織化学染色
免疫組織化学染色は、ベンダーから入手した非小細胞肺がん組織（ｎ＝１３）及び結腸直腸がん組織（ｎ＝１２）のホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料上で行った。抗ヒトＩＬ−１７Ａ親和性精製ヤギポリクローナル抗体を、標準的な免疫組織化学染色法に従って３μｇ／ｍＬで、検出のために使用した（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＡＦ−３１７）。
【０３４３】
結果
抗腫瘍免疫に対するＩＬ−１７サイトカインファミリーメンバーの潜在的な寄与を研究するために、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの発現を、様々ながんタイプの腫瘍組織内で測定した。図１Ａ〜３Ｂは、様々な腫瘍組織における、これら２つのサイトカインの発生率を示す。各タイプのがん組織からの試料を、ＩＬ−１７Ａ若しくはＩＬ−１７Ｆ発現を示さないもの、ＩＬ−１７Ｆ発現のみを示すもの、ＩＬ−１７Ａ発現のみを示すもの、またはＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆとの両方の発現を示すものとして分類した。その遺伝子が３０未満の生閾値サイクル（Ｃｔ）をもたらした場合に、試料が発現を示すものと見なした。研究したがん組織のタイプには、結腸直腸がん（図１Ａ）、ホルモン受容体陽性乳がん（図１Ｂ）、非扁平上皮非小細胞肺がん（図１Ｃ）、扁平上皮非小細胞肺がん（図１Ｄ）、トリプルネガティブ乳がん（図２Ａ）、ＨＥＲ２陽性乳がん（図２Ｂ）、腎細胞がん腫（図２Ｃ）、黒色腫（図２Ｄ）、卵巣がん（図３Ａ）、及び膀胱がん（図３Ｂ）が含まれた。
【０３４４】
図１Ａ〜３Ｂに示されるように、がんにおけるＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの存在は、がん間でかなり異なった。例えば、６０％超の扁平上皮非小細胞肺がん組織及び結腸直腸がん組織がＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆとの両方の発現を示したが、それと比較して、試験したＨＥＲ２陽性乳がん組織のいずれもそれを示さなかった。非扁平上皮非小細胞肺がん、卵巣がん、膀胱がん、腎細胞がん腫、黒色腫、及びトリプルネガティブ乳がんもまた、およそ２５〜５５％の範囲のＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆ発現の発生率を示した。これらの結果は、ＩＬ−１７ファミリーサイトカイン発現はがん間で可変性であるが、多くの明確に異なる腫瘍タイプにおいて存在することを実証する。
【０３４５】
ＩＬ−１７発現が抗ＰＤＬ１処置に対する応答と相関するかどうかを判定するために、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの発現を、異なるがんタイプに対して抗ＰＤＬ１処置を受ける患者のコホートにおいて測定した。各コホートからの試料を、ＩＬ−１７Ａ／Ｆ（本明細書で使用されるとき、ＩＬ−１７Ａ／Ｆは、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−１７Ａ、及びＩＬ−１７Ｆ、ならびにＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの欠如の分析を集合的に指す場合がある）発現と処置に対する応答との間の関連性、ＩＬ−１７Ａ／Ｆ及びＩＬ−８遺伝子発現シグネチャーの分析、患者全体とＩＨＣＩＣ２＋等級がん患者との両方におけるＩＬ−１７Ａ／Ｆ及びＩＬ−８発現と抗ＰＤＬ１処置に対する応答性との間の相関性、ＲＥＣＩＳＴ応答とＩＬ−１７遺伝子シグネチャーとの関連性、ならびに、抗ＰＤＬ１処置で安定状態若しくは進行状態の患者と比較して、抗ＰＤＬ１処置に対して完全奏効若しくは部分奏効の患者における、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーのＲＯＣ分析（または、抗ＰＤＬ１処置で進行状態の患者と比較して、抗ＰＤＬ１処置で完全奏効、部分奏効、若しくは安定状態の患者における、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーのＲＯＣ分析）といった、多様な要素について試験した。黒色腫患者、腎細胞がん腫患者、膀胱がん患者、及び非小細胞肺がん患者のコホートを使用して、各分析を行った。
【０３４６】
図４は、抗ＰＤＬ１処置に対して完全奏効または部分奏効を示す患者、抗ＰＤＬ１処置で安定状態を示す患者、及び抗ＰＤＬ１処置で進行状態を示す患者における、ＩＬ−１７Ａ／Ｆ遺伝子発現の存在を報告する。示されるように、ＩＬ−１７ＡとＩＬ−１７Ｆとの両方の発現の非存在を示す患者は、抗ＰＤＬ１処置の増加した臨床的利益（すなわち、完全奏効若しくは部分奏効または安定状態）を示す傾向がある。
【０３４７】
図５Ａ〜５Ｄに示されるように、ＩＬ−１７Ａ（図５Ａ）及びＩＬ−１７Ｆ（図５Ｂ）発現と、抗ＰＤＬ１処置に対するＲＥＣＩＳＴ応答との間の関連性を分析した。抗ＰＤＬ１処置に対するＲＥＣＩＳＴ応答と、ＩＬ−１７誘発性遺伝子ＩＬ−８との間の関連性も分析した（図５Ｃ）。最後に、ＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーと、抗ＰＤＬ１処置に対するＲＥＣＩＳＴ応答との間の関連性を分析した（図５Ｄ）。このＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーは、３個全ての遺伝子（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、及びＩＬ−８）の平均遺伝子発現レベルから導かれた。全患者を分析すると、進行状態の患者においてＩＬ−１７発現及びＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの発生率が高いという一般的傾向が現れた。
【０３４８】
図６Ａ〜６Ｄは、進行状態とＩＬ−１７発現との間のこの関連性が、ＩＨＣＩＣ  ２＋患者の患者のみを分析したときに非常に明確であったことを示す。これは、ＩＬ−１７Ａ（図６Ａ）及びＩＬ−１７Ｆ（図６Ｂ）発現について特に当てはまった。
【０３４９】
ＲＯＣ分析はまた、抗ＰＤＬ１処置に対する応答の指標としてのＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャー（上述の通り）に関する臨床的利益を予測した（図７）。ＲＯＣ分析は、ＰＤＬ１処置で完全奏効または部分奏効を示す患者を、ＰＤＬ１処置で安定状態または進行状態を示す患者と比較することによって行った。また、ＲＯＣ分析は、ＰＤＬ１処置で完全奏効、部分奏効、または安定状態を示す患者を、ＰＤＬ１処置で進行状態を示す患者と比較することによっても行った。両方の場合で、ＡＵＣ値は０．５超であり、ＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーに関する臨床的利益が示された。
【０３５０】
これらの分析を、腎細胞がん腫患者について繰り返した。図８は、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆ発現に対して陰性の患者における、より高い応答性への傾向を示す。図９Ａ〜９Ｄは、より高度なＩＬ−１７発現が、特にＩＬ−１７Ｆ発現に関して、抗ＰＤＬ１処置で安定状態または進行状態の患者と有意に相関したことを示す（図９Ｂ）。加えて、ＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーの分析は、抗ＰＤＬ１処置に対する安定状態または進行状態の応答との、極度に統計的に有意な相関性を示した（図９Ｄ）。
【０３５１】
図１０Ａ〜１０Ｄは、抗ＰＤＬ１処置で進行状態を示すＩＨＣＩＣ  ２＋患者の中での、より高いＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆ発現への傾向を示す。応答性患者対非応答性患者のＲＯＣ分析はまた、特に、完全奏効または部分奏効を有する患者を、安定状態または進行状態の患者と比較したときの、抗ＰＤＬ１処置に対する応答（図１１）の指標としてのＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーに関する臨床的利益を予測した（ＡＵＣ＝０．８８）。
【０３５２】
これらの分析を、膀胱がん患者について繰り返した。図１２は、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆ発現に対して陰性の患者における、抗ＰＤＬ１処置に対する完全奏効または部分奏効のより高い相対発生率を示す。図１３Ａ〜１３Ｄは、抗ＰＤＬ１処置で安定状態または進行状態の患者における、より高いＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−８、及びＩＬ−１７遺伝子シグネチャー発現への一般的傾向を示す。図１４Ａ〜１４Ｄは、ＩＨＣＩＣ  ２＋試料中のこの傾向を裏付ける。ＲＯＣ分析はまた、抗ＰＤＬ１処置に対する応答の指標としてのＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーに関する臨床的利益を予測した（図１５）。
【０３５３】
これらの分析を、非小細胞肺がん患者について繰り返した。図１６は、ＩＬ−１７Ａ／Ｆ発現が抗ＰＤＬ１処置に対する応答と同じ傾向を有することが観察されなかったことを示す。同様に、図１７Ａ〜１７Ｄ及び１８Ａ〜１８Ｄは、抗ＰＤＬ１処置に対する応答性とＩＬ−１７Ａ／Ｆ発現との間の明確な関連性を示さなかった。最後に、ＲＯＣ分析は、抗ＰＤＬ１処置に対する応答の指標としてのＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーに関する明確な臨床的利益を予測せず、ＡＵＣ値は０．４５及び０．５６であった（図１９）。
【０３５４】
まとめると、これらの結果は、ＩＬ−１７Ａ／Ｆ発現が、抗ＰＤＬ１処置に対する非応答性の予測子として有用であり得ることを実証する。具体的には、多くのがん（例えば、黒色腫、膀胱がん、及び腎細胞がん腫等）において、腫瘍中のＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆ発現の欠如は、ＩＬ−１７Ａ／Ｆの発現を示す腫瘍に対するものよりも肯定的な抗ＰＤＬ１処置の臨床的利益を予測し得る。
【０３５５】
異なる方法を使用してこれらの結果を裏付け、非小細胞肺がんにおける抗ＰＤＬ１処置に対するＩＬ−１７Ａ／Ｆ発現の効果をさらに調査するために、ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ分析を使用してＩＬ−１７発現をまた検査した。これらの分析には、ＩＬ−１７誘導性遺伝子ＩＬ−８、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ３、及びＣＣＬ２０と併せて、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆの発現を組み込んだ、より大規模なＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーが含まれた。
【０３５６】
図２０Ａ〜２０Ｈは、ＩＬ−１７Ａ（図２０Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ（図２０Ｂ）、ＩＬ−８（図２０Ｃ）、ＣＳＦ３（図２０Ｄ）、ＣＸＣＬ１（図２０Ｅ）、ＣＸＣＬ３（図２０Ｆ）、及びＣＣＬ２０（図２０Ｇ）の発現と、抗ＰＤＬ１処置に対する応答性との間の相関性、ならびに、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャー全体の平均と、抗ＰＤＬ１処置に対する応答性との間の相関性（図２０Ｈ）を示す。図２１Ａ〜２１Ｈは、ＩＨＣＩＣ  ２＋患者に関するこれらの分析を繰り返す。図２０Ａ〜２０Ｈ及び２１Ａ〜２１Ｈに示されるように、ＩＬ−１７遺伝子発現と抗ＰＤＬ１処置に対する応答性との間の相関性の明確な証拠は観察されなかった。こうしたデータにおける相関性の欠如は、ＲＯＣ分析によって予測された、抗ＰＤＬ１処置におけるＩＬ−１７遺伝子発現に関する臨床的利益の欠如によって裏付けられた（図２２）。これらのＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ結果は、ＩＬ−１７遺伝子発現と、非小細胞肺がんに対する抗ＰＤＬ１応答との間の相関性の欠如を裏付け、この所見は、以前の結果と一致するが、分析のためのより大規模なＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーを組み込んだものである。
【０３５７】
ＩＬ−１７及びＴエフェクター（Ｔｅｆｆ）遺伝子シグネチャーもまた、様々なタイプのがんにおいて測定した。これらの結果は、特に結腸直腸がんにおいて、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーの明確な増加、及びＴｅｆｆ遺伝子シグネチャーの減少を実証した（図２３Ａ＆２３Ｂ）。図２４Ａ〜２４Ｃに示されるように、結腸直腸がんもまた、ＩＬ−１７Ａ発現（図２４Ａ）、ＩＬ−１７Ｆ発現（図２４Ｂ）、及びＩＬ−１７Ａ／Ｆ発現（図２４Ｃ）の顕著な増加を示した。こうした所見は、抗腫瘍免疫における、特に結腸直腸がんにおける、これらのサイトカインの負の制御性役割を示唆し得る。
【０３５８】
図２５は、ＩＬ−１７Ａ発現の増加と、黒色腫、膀胱がん、及び腎がんの適応症全体で観察された進行状態との間の相関性をさらに示す。加えて、腎細胞がん腫の抗ＰＤＬ１処置に対して非応答性であった患者は、ＩＬ−１７Ｆのより高度な発現への傾向を示した。これは、全患者データの分析において明白であった（図２６Ａ＆２６Ｂ）。抗ＰＤＬ１処置に対する陽性応答（完全奏効または部分奏効）と比較して、抗ＰＤＬ１処置で進行状態の患者がＩＬ−１７Ｆをより高度に発現するという観察された傾向（図２７Ａ）、及び抗ＰＤＬ１処置に対する後期レスポンダー（６か月超）においてＩＬ−１７Ｆ発現がより高いという観察された傾向（図２７Ｂ）が、さらにより明白であった。
【０３５９】
これらのデータは、より高いＩＬ−１７発現と、様々な適応症に関する抗ＰＤＬ１処置に対する応答性の欠如との間の相関性を強調する。例えば、これらのデータは、より高いＩＬ−１７発現が、少なくとも膀胱がん、黒色腫、及び腎細胞がん腫に関する抗ＰＤＬ１処置に対する応答性の欠如と相関することを示唆する。これらのデータは、ＩＬ−１７及び／またはＩＬ−１７遺伝子発現シグネチャーの増加した発現が、他のタイプのがん、特に結腸直腸がん及び卵巣がんにおいても検出され得ることを、さらに示唆する。
【０３６０】
実施例３：腫瘍組織におけるＩＬ−１７発現の局在化
先の実施例は、ＩＬ−１７発現が、抗ＰＤＬ１処置に対する臨床的応答の欠如と相関することを実証する。ＩＬ−１７が異なる腫瘍組織内でどのように発現されるかを理解するために、ＩＬ−１７タンパク質発現を、免疫組織化学染色によって可視化した。
【０３６１】
ＩＬ−１７タンパク質についての様々な組織の免疫組織化学染色を、上述のように行った。使用した検出試薬は、抗ヒトＩＬ−１７Ａ抗体ＡＦ−３１７であった。この試薬は、ヒト組織内のＩＬ−１７を検出するために広く使用されている。例えば、この抗体は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫におけるＩＬ−１７Ａ発現細胞を可視化するために使用されている（Ｆｏｎｔａｏ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６６：６８７−９（２０１２））。Ｆｏｎｔａｏらは、ＩＬ−１７染色がＴ細胞内のＣＤ３染色と相関したことを実証したが、加えて、ＣＤ３発現を示さなかった他のＩＬ−１７陽性細胞も識別された。これらの細胞は、好中球と、またミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）のための染料と、形態的に同様であることが見出され、好中球もまたＩＬ−１７発現を示し得ることが示唆された。
【０３６２】
非小細胞肺がん組織をＩＬ−１７Ａについて染色した。図２８Ａ〜２８Ｄに示されるように、ＩＬ−１７Ａ染色が、リンパ球、及び腫瘍間質に浸潤する他の小型円形細胞と一致して、単核細胞内で観察された。ＩＬ−１７Ａ発現を示す好中球のクラスタも識別された（例えば、図２８Ｃを参照されたい）。
【０３６３】
ＩＬ−１７Ａ染色をまた、結腸直腸がんにおいてアッセイした。図２９Ａ〜２９Ｃは、結腸腺がん試料中のＩＬ−１７Ａ染色を示す。非小細胞肺がんでもそうであったように、より低い強度で染色した好中球等の他の細胞型に加えて、これらの試料においても、散在したＩＬ−１７Ａ陽性単核細胞が観察された。
【０３６４】
まとめると、これらの免疫組織化学染色データは、複数の腫瘍タイプにおける、ＩＬ−１７Ａ陽性単核細胞ならびに他のＩＬ−１７Ａ陽性細胞（例えば好中球等）の存在を明確に実証する。
【０３６５】
実施例４：マウス腫瘍モデルにおけるＩＬ−１７誘発性遺伝子発現
ＩＬ−１７は、腫瘍化促進性（ｐｒｏ−ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ）経路に関与する多数の遺伝子の発現を誘発する。マウス腫瘍モデルにおけるＩＬ−１７経路の寄与を究明するために、遺伝子のパネルをＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーとして選択した。
【０３６６】
同系マウスに、マウス腫瘍細胞株のパネルを皮下接種した（すなわち、５、６匹のマウスのコホートに単一の腫瘍細胞株を皮下接種した）。一旦腫瘍が確立し、およそ１５０〜２００ｍｍ３の腫瘍体積に達したら、腫瘍を切除し、ＲＮＡ−Ｓｅｑ分析のためにＲＮＡについてプロセシングした。分析に含まれた腫瘍のタイプは、肺（ＮＳＣＬＣ  ０８２Ａ及びＮＳＣＬＣ  ０９５Ａ、ＴＣ−１）、乳房（４Ｔ１、ＥＭＴ６．ｌｕｃ、ＪＣ）、結腸（５１ＢＬＩＭ１０、ＣＴ２６、ＭＣ３８）、黒色腫（クローンＭ−３、Ｂ１６．Ｆ１０、ＭＥＬ−ＢＲ−１、ＳＭ１）、及び膵臓（ＫＰＲ＿３０７０、ＰＡＮ  ０２  Ｘ１）に由来するものであった。
【０３６７】
図３１に示されるように、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーの相対強度は、腫瘍間で様々であった。例えば、Ｂ１６．Ｆ１０黒色腫は、弱い遺伝子シグネチャー発現を示したが、別の黒色腫ＳＭ１は、比較的高い遺伝子シグネチャー発現を有した。ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーにおける個別の遺伝子構成要素の発現も可変性であった。例えば、ＥＭＴ６は、全体的な遺伝子シグネチャーに対して比較的高いＳ１００Ａ８及びＳ１００Ａ９の寄与を有したが、別の乳腫瘍であるＪＣは、比較的高いＭＭＰ及びＴＩＭＰ寄与を有した。前臨床腫瘍モデルについて見られるように、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーは、単一の薬剤としてのＩＬ−１７結合拮抗薬、または抗ＰＤＬ１と組み合わせたＩＬ−１７結合拮抗薬に対して応答性のがんを予測するものであり得る。ＥＭＴ６は、比較的高いＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを示し、ＰＤ−１軸結合拮抗薬とＩＬ−１７結合拮抗薬との両方の組み合わせを用いた処置は、実施例１に示されるように、ＥＭＴ６モデルにおいて腫瘍サイズ及び成長率を劇的に低減させた。
【０３６８】
次に、同所性肺腫瘍の確立のために、同系Ｂ６（Ｃｇ）−Ｔｙｒｃ−２Ｊ／Ｊマウスに、１００，０００個のＬｅｗｉｓ肺がん腫（ＬＬＣ）またはＢ１６．１０黒色腫細胞を、尾静脈注射によって静脈内接種した。Ｂ１６．Ｆ１０の接種２４日後、またはＬＬＣの接種後２４日目若しくは２９日目に、肺を採取した。
【０３６９】
抗ＩＬ１７抗体を用いた処置については、動物に、ＨＢＳＳ中１００マイクロリットルの体積の１００万個のＬＬＣ細胞を、尾静脈を介して接種した。接種した全てのマウスを、最初のマイクロＣＴスキャンに基づいてグループ化した。腫瘍接種後１３日目の肺内に検出可能な腫瘍を有するマウスを、２つの群にランダム化した。１つの群は処置しなかった。第２の群は、第１の用量をＩＶ投薬し、次いで３回／週でＩＰ投薬した、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆを認識する抗ＩＬ−１７交差反応性抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）、ならびにＩＬ−１７Ｆを認識する抗ＩＬ−１７抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。処置は、接種後１４日目に開始した。ナイーブマウスにはＬＬＣ細胞を接種せず、また抗ＩＬ−１７抗体で処置もしなかった。
【０３７０】
測定値及び体重を、１週間に２回収集した。１５％超の体重減少を示す動物を毎日秤量し、それらが２０％超の体重を失ったら安楽死させた。有害な臨床問題を示す動物をより頻繁に、重症度に応じて最大毎日観察し、瀕死の場合は安楽死させた。接種後２１日目、抗ＩＬ−１７処置の１週間後に、マウスを屠殺した。マイクロＣＴスキャンを２０日目に行って、肺組織体積を査定した。腫瘍を有する肺からＲＮＡを精製し、遺伝子発現のためのＦｌｕｉｄｉｇｍ動的アレイチップ、及びＢｉｏＭａｒｋリアルタイムＰＣＲシステムを使用して、遺伝子発現を判定した。
【０３７１】
遺伝子発現プローブは次の通りであった：ハウスキーピング遺伝子ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＲＰＬ１９；Ｔ細胞マーカーＣＤ４、ＣＤ８ａ；ＩＬ１７サイトカインＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ；ＩＬ１７受容体ＩＬ１７ＲＡ、ＩＬ１７ＲＣ；ＩＬ１７誘発性遺伝子Ｃ３、ＣＣＬ２、ＣＣＬ２０、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＩＣＡＭ１、ＩＬ６、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ２５、ＮＣＦ４、ＮＦＫＢＩＺ、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、ＳＡＡ１．２（すなわち、ＳＡＡ１とＳＡＡ２との両方を検出するプローブ）、ＳＡＡ１、ＳＡＡ３、ＳＡＡ４、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、ＴＩＭＰ４。
【０３７２】
図３２Ａ〜３２Ｗ及び３３Ａ〜３３Ｔに示されるように、ＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャーを含む個別の遺伝子の発現は、同所性Ｂ１６．Ｆ１０とＬＬＣ肺腫瘍との間で異なった。全体として、ＬＬＣ肺腫瘍は、Ｂ１６．Ｆ１０よりも高いＩＬ−１７誘発性遺伝子シグネチャー構成要素の発現を有した。さらに、これらの遺伝子の相対発現レベルは、２４日目と比較して２９日目のＬＬＣ肺腫瘍において上昇し、腫瘍が進行するにつれてＩＬ−１７遺伝子シグネチャーがより顕著になることが示された。これらのデータは、ＩＬ−１７遺伝子シグネチャーが、ＩＬ−１７経路が関与するがんを識別するために使用され得、したがってＩＬ−１７結合拮抗薬に適し得ることを実証する。
【０３７３】
図３４Ａ〜３４Ｗ及び３５Ａ〜３５Ｔは、同所性ＬＬＣ肺腫瘍におけるＩＬ−１７誘発性遺伝子の発現に対する抗ＩＬ−１７処置の効果を示す。１週間の処置後、遺伝子発現の阻害が、いくつかの遺伝子、特にＮＦＫＢＩＺ（図３５Ｊ）、Ｓ１００Ａ８（図３５Ｋ）、及びＳ１００Ａ９（図３５Ｌ）について観察された。これは、抗ＩＬ−１７抗体処置により、腫瘍進行に寄与する遺伝子の発現を調節可能であることを示す。ＩＬ−１７遺伝子シグネチャー発現の変化を監視することは、腫瘍学の設定においてＩＬ−１７結合拮抗薬の効果を査定するためのバイオマーカーツールとして働き得る。
【０３７４】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、文献、及び論文は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
2017534577.tif 000009
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
2017534577.tif 000012
【図２Ｄ】
2017534577.tif 000013
【図３Ａ】
2017534577.tif 000014
【図３Ｂ】
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【図４】
2017534577.tif 000016
【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
2017534577.tif 000023
【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２０Ｅ】
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【図２０Ｆ】
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【図２０Ｇ】
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【図２０Ｈ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２１Ｅ】
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【図２１Ｆ】
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【図２１Ｇ】
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【図２１Ｈ】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３２Ｃ】
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【図３２Ｄ】
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【図３２Ｅ】
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【図３２Ｆ】
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【図３２Ｇ】
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【図３２Ｈ】
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【図３２Ｉ】
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【図３２Ｊ】
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【図３２Ｋ】
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【図３２Ｌ】
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【図３２Ｍ】
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【図３２Ｎ】
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【図３２Ｏ】
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【図３２Ｐ】
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【図３２Ｑ】
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【図３２Ｒ】
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【図３２Ｓ】
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【図３２Ｔ】
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【図３２Ｕ】
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【図３２Ｖ】
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【図３２Ｗ】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３３Ｃ】
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【図３３Ｄ】
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【図３３Ｅ】
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【図３３Ｆ】
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【図３３Ｇ】
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【図３３Ｈ】
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【図３３Ｉ】
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【図３３Ｊ】
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【図３３Ｋ】
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【図３３Ｌ】
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【図３３Ｍ】
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【図３３Ｎ】
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【図３３Ｏ】
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【図３３Ｐ】
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【図３３Ｑ】
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【図３３Ｒ】
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【図３３Ｓ】
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【図３３Ｔ】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３４Ｃ】
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【図３４Ｄ】
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【図３４Ｅ】
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【図３４Ｆ】
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【図３４Ｇ】
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【図３４Ｈ】
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【図３４Ｉ】
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【図３４Ｊ】
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【図３４Ｋ】
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【図３４Ｌ】
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【図３４Ｍ】
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【図３４Ｎ】
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【図３４Ｏ】
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【図３４Ｐ】
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【図３４Ｑ】
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【図３４Ｒ】
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【図３４Ｓ】
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【図３４Ｔ】
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【図３４Ｕ】
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【図３４Ｖ】
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【図３４Ｗ】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ】
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【図３５Ｄ】
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【図３５Ｅ】
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【図３５Ｆ】
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【図３５Ｇ】
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【図３５Ｈ】
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【図３５Ｉ】
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【図３５Ｊ】
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【図３５Ｋ】
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【図３５Ｌ】
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【図３５Ｍ】
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【図３５Ｎ】
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【図３５Ｏ】
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【図３５Ｐ】
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【図３５Ｑ】
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【図３５Ｒ】
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【図３５Ｓ】
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【図３５Ｔ】
2017534577.tif 000177
【配列表】
2017534577000001.app
【国際調査報告】
2017534577.tif 000178
2017534577.tif 000179
2017534577.tif 000180