(57)【要約】  本発明は、薬剤を器官の無傷の表面膜を経由して真空アシスト送達するためのデバイス及び方法に関する。
2017513686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達デバイスであって：
真空源と；
前記真空源に作動可能に結合される薬剤容器とを備え；
前記薬剤容器は、前記薬剤容器の表面と器官の標的表面膜との間に気密接触を形成するように前記標的表面膜と合致する又は合致可能な前記表面を備え；
前記薬剤容器内の流体は、前記薬剤容器の表面が前記標的表面膜と接触しているときに、前記標的表面膜と流体連通するように構成された；
薬剤送達デバイス。
【請求項２】
前記真空源は、手動ポンプ、電動ポンプ、及びデジタル的にプログラムが可能なポンプから成るグループより選択される、
請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３】
前記真空源は、剛性管又は可撓管を介して前記薬剤容器に作動可能に結合される、
請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４】
流体射出ポートを更に備える、
請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５】
前記流体射出ポートは前記薬剤容器に、又は前記薬剤容器を前記真空源に作動可能に結合する剛性管若しくは可撓管に結合される、
請求項４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項６】
前記薬剤容器内の前記流体は、前記標的表面膜と接触している前記薬剤容器の表面の複数の細穴を介して、前記標的表面膜に流体連通する、
請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項７】
前記薬剤容器内の前記流体は、相互接続した又はオープンセルの、発泡材料又は多孔質材料を介して前記標的表面膜と流体連経由しており、前記発泡材料及び多孔質材料はいずれも、前記薬剤容器内の流体と接触している発泡材料又はナノ多孔性材料の表面から、前記標的表面膜に接触している前記発泡材料又は多孔質材料の表面まで延在する複数のチャネルを備える、
請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項８】
前記真空源によって真空が生成されているとき、前記薬剤容器内の流体が前記薬剤容器から引き出されることを阻止又は低減するために近位流抑止部を更に備える、
請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項９】
前記複数の細穴の直径は約０．００１乃至約１０ｍｍである、
請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１０】
前記複数の細穴の数は１００乃至１，０００，０００個である、
請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１１】
前記真空源は約１乃至３００ｔｏｒｒまで下げた真空を生成できる、
請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１２】
前記薬剤容器の表面が前記標的表面膜に合致し接触したときに、前記真空源の脈動を提供して前記薬剤容器内に真空を生成及び解放するように構成されたコントローラを更に備える、
請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１３】
前記コントローラは前記真空源を約１乃至約７６０ｔｏｒｒで脈動させるように構成される、
請求項１２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１４】
前記コントローラは前記真空源を約５秒間乃至約２０秒間の周期レートで脈動させるように構成される、
請求項１３に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１５】
薬剤送達デバイスであって：
真空源と；
前記真空源に作動可能に結合される薬剤容器とを備え；
眼の治療又は改善を必要とする患者の眼の疾病又は症状を治療又は改善するために用いられ、
前記薬剤容器の表面と前記上皮又は結膜表面の前記標的域との間に気密接触が形成されるように、そして、前記薬剤容器内の疾病又は症状を治療又は改善するための薬剤を含む流体が、前記上皮又は結膜表面の前記標的域と流体連経由して配置され、しかも前記薬剤容器内に真空が生成されて前記薬剤容器内の前記流体を前記上皮又は結膜面の前記標的域を通して前記眼の表面下内部へ効果的に拡散させるように、前記薬剤容器の表面が、前記薬剤容器の表面と合致させた、前記患者の眼の上皮又は結膜表面の標的域に接触して配置される、
薬剤送達デバイス。
【請求項１６】
前記薬剤容器内の前記流体は、前記上皮又は結膜面の前記標的域に接触している前記薬剤容器の表面の複数の細穴を介して、前記上皮又は結膜面の前記標的域に流体連通する、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記薬剤は抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、又は抗ＶＥＧＦ剤を含む、
請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１８】
疾病は、ぶどう膜炎、円錐角膜、緑内障、ドライアイ、糖尿病性黄斑浮腫、加齢による黄斑変性症、角膜感染症、及びサイトメガロウイルス網膜炎から成るグループより選択される疾病である、
請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記薬剤送達デバイスは、前記真空源によって真空が生成されているとき、前記薬剤容器内の流体が前記薬剤容器から引き出されることを阻止又は低減するために、前記薬剤容器の近傍に近位流抑止部を更に備える、
請求項１５に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記真空は１乃至１００ｔｏｒｒの負圧を含む、
請求項１５に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記真空が１なし７００ｔｏｒｒの負圧を含む、
請求項１５に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記流体は、前記眼の内部の高分子の架橋に触媒作用を及ぼすことができる物質を含む、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項２３】
疾病又は症状の治療が必要な患者の標的表面膜への薬剤の真空アシスト送達のためのデバイスであって：
近位端と遠位端とを備えるデバイス本体であって、前記デバイス本体内での真空の生成が可能となるように前記近位端と遠位端との間が流体連通する、デバイス本体と；
前記標的表面膜と接触する、前記近位端における又はその近傍の拡散性膜であって、真空前記デバイスに付与されたとき、前記疾病又は症状のための治療薬剤を含む流体が前記デバイスから前記標的表面膜まで前記拡散性膜を経由して透過する、拡散性膜とを備え；
前記拡散性膜は、前記真空の付与中における前記標的表面膜への損傷を阻止するサポートであって、前記真空の付与中に前記標的表面膜へのサポートを提供し；
前記拡散性膜は、前記流体が前記デバイスから前記標的表面膜まで透過できるように多孔質であり；
更に、
前記真空の付与中に、前記流体が前記拡散性膜から離れる流体の近位流を低減又は阻止する近位流抑止部機構と；
前記拡散性膜の領域にわたって流体の均等な分配及び送達を提供する遠位面を有する、前記拡散性膜近傍の流体分配部とを備える；
デバイス。
【請求項２４】
前記流体分配部の前記遠位面は、前記拡散性膜の領域にわたって前記流体の均等な分配及び送達を提供するように配置された突起部を備える、
請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記流体分配部の前記遠位面は突起部を備え、真空が引かれると、前記拡散性膜を支持する前記突起部に抗して前記拡散性膜が近位へ引かれる一方で、前記流体分配部と前記拡散性膜との間の均等に分配される流体のチャンバを維持するように構成された、
請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記拡散性膜は、前記標的表面膜への薬剤の透過、及び、前記標的表面膜への真空の付与を可能にする複数の開口部を備え、前記開口部の数は１００〜百万個である、
請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記近位流抑止部機構は、前記拡散性膜の近傍に一方弁又は階段型幾何形状部を備える、
請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記標的表面膜に接触する、前記拡散性膜の表面の面積は１ｍｍ２乃至１０００ｍｍ２である、
請求項２３に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記標的表面膜に接触する、前記拡散性膜の表面の面積は１０ｍｍ２乃至１ｍ２である、請求項２３に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記拡散性膜の表面は前記標的表面膜と合致するように湾曲している、
請求項２３に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年４月２３日出願の米国特許出願第６１／９８３，４０９号及び２０１５年３月２５日出願の米国特許出願第６２／１３８，３３０号の特典を主張し、両出願は参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、非侵襲性の薬剤送達デバイス及び方法に関する。特に、眼の上皮などの未変性組織膜を通して、真空アシスト（支援）された薬剤送達を行うデバイスに関する。
【背景技術】
【０００３】
薬剤の送達方法は多数存在する。薬剤送達の現方法のほとんどは、経口摂取、吸入、経粘膜吸収（transmucosal absorption）、血管注入、静脈内モダリティ（intravenousmodality ）による初期送達（initial delivery）を必然的に伴う。薬剤によっては、現在、イオン導入（イオントフォレシス：iontophoresis）、超音波、経皮パッチ（transdermal patch）を含む新たな技術による送達が可能となっている。ごく最近の進展は、標的化薬剤送達モダリティ（targeted drug delivery modality）によるものであり、標的化放出システムが薬剤を１回投薬量ずつ放出することにより、局所的な罹患部を標的化することができ、患者が摂取する薬剤量を低減できる。ナノ粒子はその微小なサイズにより細胞の奥深くまで到達できるため、その使用は薬剤送達に大きな影響を与えるものと期待されている。薬剤を体内へ初期導入するこれらの新技術は患者に多大な恩恵をもたらしているが、他のタイプの非侵襲性薬剤送達技術が現れる機会はまだ残されている。生理学上及び解剖学上の障壁があるので、最小限の副作用で標的組織に有効な治療濃度を提供する薬剤送達は大きな課題である。その一例として、眼は上皮膜によって独自に保護されていて眼窩内へのバクテリアなどの異物の侵入を阻止する。更に、眼は、身体の別の部位からの分子が、疾病に冒された分子であろうと疾病治療のための分子であろうと、眼内への移動を阻止する血液バリアで包囲されている。この生来の保護機能により、眼の治療は非常に困難である。普通は、眼の重大な悪化症状や疾病の治療に必要な治療剤は注射で送達される。この技術は、特に、加齢による黄斑変性症の治療薬であるアバスチン（Avastin）を硝子体内に注射するなど、複数回の注射を施す必要がある場合に、患者は何らかのリスクを負うことになる。
【０００４】
別のタイプの眼科用薬剤の送達には角膜内へ直接に薬剤を送達するものもあるが、これは患者にとって苦痛であり、時には眼の炎症を引き起こす。現在のところ、通常は、この処置には手術による上皮の除去が必要となる。この侵襲性方法は、典型的には、角膜のコラーゲン組織を架橋結合させる目的で、角膜内にリボフラビンを送達するために用いられている。上皮を除去した後、リボフラビンを一定時間かけて角膜の表面に数滴点眼し、角膜組織に浸潤させる。リボフラビンは、ＵＶＡ光に曝されると光増感剤として作用し、コラーゲン鎖間に新たな共有結合性架橋を生成し、角膜の剛性（スティフネス）が増強される。上皮の再生に普通は３〜５日間かかるが、この期間中に感染症に罹患する可能性がある。更に、この再生期間は患者にとって苦痛であり、眼のかすみや傷痕形成の危険もある。角膜のコラーゲン架橋は苦痛を伴う回復過程に関与することは確かではあるが、円錐角膜などの角膜拡張性疾患の進行を阻止して管理できることが臨床的に証明されている。
【０００５】
前眼部における角膜拡張性疾患の他にも、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、緑内障、前部ぶどう膜炎などの、治療を必要とする多くの病態がある。ドライアイとしても知られるＫＣＳは、涙液産生量の不足が原因で角膜及び結膜が炎症を起こす眼の症状であり、これらの組織に乾燥と痛みが生じる。ＫＣＳの症状は視覚刺激、視力低下、眼表面疾患を引き起こし、更に角膜腫瘍の危険もある。米国人の１０〜１５％がドライアイを患っており、主に局所点眼によって治療されている。しかし、点眼されて眼表面に保持される点眼薬は１０％未満である。
【０００６】
したがって、（１）薬剤を迅速かつ無痛に治療部位まで送達することができ；（２）これを最小限の侵襲方式で、つまり上皮を破壊することなく、行うことができ；（３）薬剤の滞留時間を向上させることができる；眼のための薬剤の送達方法が必要とされている。このような薬剤送達方法は医療上の多大な利点を患者にもたらすことになる。
【０００７】
薬剤を眼内に送達する必要性の他に、身体の別の部分へ薬剤を最小限の侵襲性でもって送達するという必要性も高い。全身性副作用を伴う薬剤の経口摂取及び注射は常に安全且つ実用的でなければならない。例えば、薬剤の皮膚送達及び経皮送達の大きな障害は、外因性の化学物質を拡散するための、皮膚の表皮層、主として角質層、が示す弾性バリアである。別の課題は、様々な治療剤を、汗腺及び皮脂腺内又は毛包基部などの皮膚の奥深くにまで送達することである。経皮薬剤送達を更に進展させるには、最新の高分子タンパク治療剤及びヌクレオチド治療剤に適する新規の送達システムを開発する必要がある。
【０００８】
薬剤送達モダリティの選択は、当該有効物質、その薬物動態プロファイル、治療作用を望む位置、を含むいくつかの要因に基づいて行う。薬剤送達システムの最終目的は、薬剤が主として標的エリアで活性であるように、身体の特定の位置を標的に定める能力を持つことである。
【０００９】
薬剤を局所的に送達する主な利点には、初回通過代謝の解消、持続型薬剤送達（sustained drug delivery）、投薬回数の低減、副作用の低減、患者コンプライアンスの向上が含まれる。しかし、皮膚経由の受動的浸透による局所送達に適する薬剤は極めて少なく、通常は、中性で比較的親油性の小さな分子（＜５００Ｄａ）に限定される。最近になって、薬剤又は遺伝子断片を治療目的で特定の細胞標的に送達するキャリアとしてナノ物質の利用が増加している。
【００１０】
本発明は、皮膚への経皮投与、特には眼の上皮への局所投与、を含むが、これらに限定されない様々な標的への治療剤の非侵襲投与の必要性に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一の態様は、薬剤送達デバイスであって：真空源と；前記真空源に作動可能に結合される薬剤容器とを備え；前記薬剤容器は、前記薬剤容器の表面と器官の標的表面膜との間に気密接触を形成するように前記標的表面膜と合致する又は合致可能な前記表面を備え；前記薬剤容器内の流体は、前記薬剤容器の表面が前記標的表面膜と接触しているときに、前記標的表面膜と流体連通するように構成された；薬剤送達デバイスである。
【００１２】
本発明の態様では、前記真空源は、手動ポンプ、電動ポンプ、及びデジタル的にプログラムが可能なポンプから成るグループより選択されてもよい。
【００１３】
上記の態様は、以下の態様の一つあるいはいかなる組み合わせをも含むことができる。
【００１４】
本発明の態様では、前記真空源は、剛性管又は可撓管を介して前記薬剤容器に作動可能に結合される。
【００１５】
本発明の態様では、薬剤送達デバイスは流体射出ポートを更に備える。
【００１６】
本発明の態様では、前記流体射出ポートは前記薬剤容器に、又は前記薬剤容器を前記真空源に作動可能に結合する剛性管若しくは可撓管に結合される。
【００１７】
本発明の態様では、前記薬剤容器内の前記流体は、前記標的表面膜と接触している前記薬剤容器の表面の複数の細穴を介して、前記標的表面膜に流体連通する。
【００１８】
本発明の態様では、前記薬剤容器内の前記流体は、相互接続した又はオープンセルの、発泡材料又は多孔質材料を介して前記標的表面膜と流体連経由しており、前記発泡材料及び多孔質材料はいずれも、前記薬剤容器内の流体と接触している発泡材料又はナノ多孔性材料の表面から、前記標的表面膜に接触している前記発泡材料又は多孔質材料の表面まで延在する複数のチャネルを備える。
【００１９】
本発明の態様では、薬剤送達デバイスは、前記真空源によって真空が生成されているとき、前記薬剤容器内の流体が前記薬剤容器から引き出されることを阻止又は低減するために、弁や階段状拡散器のような、近位流抑止部、或いは逆流抑止部を更に備える。
【００２０】
本発明の態様では、前記複数の細穴の直径は約０．００１乃至約１０ｍｍである。
【００２１】
本発明の態様では、前記複数の細穴の数は１乃至約１，０００，０００個である。
【００２２】
本発明の態様では、前記真空源は約７６０ｔｏｒｒ乃至約１ｔｏｒｒまで下げた真空を生成できる。
【００２３】
本発明の態様では、前記薬剤容器の表面が前記標的表面膜に合致し接触したときに、前記真空源を脈動させ、前記薬剤容器内に真空を交互に生成及び解放するように構成される。
【００２４】
本発明の態様では、前記真空源は約１ｔｏｒｒ乃至約７６０ｔｏｒｒで脈動させるように構成することができる。
【００２５】
本発明の態様では、前記真空源は約１秒間乃至約２０分間の周期レートで脈動させるように構成することができる。
【００２６】
本発明の態様では、前記真空源は約５秒間乃至約２０秒間の周期レートで脈動させるように構成することができる。
【００２７】
本発明の一の態様において、前記標的表面膜は眼の上皮又は結膜である。
【００２８】
本発明の一の態様は、疾病又は症状の治療のために、薬剤を眼内へ非侵襲的に送達する方法であって、この方法は、薬剤容器の表面と眼の上皮又は結膜面との間に気密接触が形成されるよう、並びに、薬剤容器内の流体が上皮又は角膜面と流体連通できるよう、薬剤容器の表面を、薬剤容器の表面を合致させた眼の上皮又は結膜面に接触させて配置するステップと；及び、薬剤容器内の流体を、上皮又は角膜面を経由して眼の表面下内へ有効に拡散させるために、前記薬剤容器内に真空を生成するステップとを備える。
【００２９】
上記の態様は、以下の態様の一つ又は任意の組み合わせを含むことができる。
【００３０】
本発明の一の態様において、前記眼の表面は上皮表面である。本発明の一の態様において、流体は、眼内の高分子架橋に触媒作用を及ぼすことができる物質を含む。
【００３１】
本発明の一の態様において、前記物質はリボフラビンである。本発明の一の態様において、前記方法は疾病治療を必要とする患者の治療向けである。
【００３２】
本発明の一の態様において、治療対象の疾病は円錐角膜である。本発明の一の態様において、有効量のリボフラビンを眼組織へ送達すると、眼は紫外線などの放射線に曝されてリボフラビンに曝された組織を架橋する。このとき、リボフラビンは、角膜の剛性（スティフネス）を高めるべくコラーゲン鎖間に新たな共有結合性架橋を生成する光増感剤として働く。
【００３３】
本発明の一の態様において、流体は、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、又は抗ＶＥＧＦ剤（抗血管内皮細胞増殖因子剤）を含む。
【００３４】
本発明の一の態様において、薬剤の送達は、ぶどう膜炎、円錐角膜、緑内障、ドライアイ、糖尿病性黄斑浮腫、加齢による黄斑変性症、角膜感染症、又はサイトメガロウイルス網膜炎の治療向けである。
【００３５】
本発明の一の態様において、薬剤容器内の流体は、薬剤容器の表面に設けた複数の細孔を介して眼の上皮又は角膜と流体連通するように配置される。
【００３６】
本発明の一の態様において、薬剤容器内の流体は、眼内で制御された薬剤放出又は遺伝子治療のためのマイクロ粒子又はナノ粒子の懸濁物を含む。
【００３７】
本発明の一の態様において、真空の標的域の面積（target area）は１乃至１００ｍｍ２、より狭くは１乃至５ｍｍ２、５乃至１０ｍｍ２、１０乃至２０ｍｍ２、２０乃至５０ｍｍ２、５０乃至１００ｍｍ２、又は１００ｍｍ２超である。
【００３８】
本発明の一の態様は、表皮を経由して薬剤を非侵襲的に送達する方法であり、この方法は：薬剤容器の表面を表皮の標的域に接触するように配置するステップであって、薬剤容器の表面は、薬剤容器の表面と表皮表面との間に気密接触を形成するように構成されており、薬剤容器内の流体は表皮表面と流体連通する、配置するステップと；薬剤容器内の流体が表皮を経由して表皮下の標的組織内に拡散することを加速するために、薬剤容器内に真空を生成するステップとを含む。
【００３９】
上記の態様は、以下の態様の一つ又は任意の組み合わせを含むことができる。
【００４０】
本発明の一の態様において、上記の方法では、薬剤容器の表面と表皮表面との間の気密接触が、薬剤容器の表面の周囲に配置された接着層によって補助され、この接着層は、表皮表面と接触するように配置される。
【００４１】
本発明の一の態様において、本方法は、疾病又は症状の治療を必要とする患者の治療向けである。本発明の一の態様において、上記の方法では、流体が、皮膚癌の化学療法剤、アクネ剤、ワクチン、及び美容物質から成るグループより選択される物質を含む。
【００４２】
本発明の一の態様では、真空に脈動を与えることにより表皮を経由する流体拡散を更に向上させる。本発明の一の態様において、薬剤容器の表面は、気密接触を維持しながら表皮の動きに従うように柔軟である。本発明の一の態様において、流体は、ニキビや毛髪損失の治療用の薬剤を含む。本発明の一の態様において、標的域の面積は１０から１００ｍｍ２である。
【００４３】
本発明の態様は、内臓器官の表面膜を経由して流体を非侵襲的に送達する方法であって、この方法は：内臓器官に到達するステップと；薬剤容器の表面を内臓器官の表面膜上の標的域と接触するように配置するステップであって、薬剤容器の表面は、薬剤容器の表面と内臓器官の膜表面との間に気密接触を形成するように構成されており、薬剤容器内の流体は内臓器官の表面と流体連通する、配置するステップと；薬剤容器内の流体を内臓臓器の表面を経由してその下の標的組織内への拡散を加速するために、薬剤容器内に真空を生成するステップとを含む。
【００４４】
本発明の一の態様において、本方法は、疾病治療を必要とする患者の治療向けである。本発明の一の態様において、疾病には腫瘍を含めた癌がある。
【００４５】
本発明の一の態様において、癌は消化管内の癌、例えば胃癌又は食道癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、脳癌、骨癌、及び口腔癌、例えば、舌癌や咽頭癌、を含む。これらの態様では、身体の腫瘍発現部位に薬剤を送達することができる。
【００４６】
一の態様において、薬剤は、臓器の漿膜、特には臓器膜及び体壁板を経由して送達される。本発明の一の態様において、真空を付与される標的域の面積は１から１００ｍｍ２である。
【００４７】
本発明の一の態様において、上記の方法で、流体は癌性腫瘍の部位特定の治療のための化学療法剤を含む。
【００４８】
本発明の別の態様は、疾病又は症状を治療するために眼内へ非侵襲的に薬剤を送達する方法であり、この方法は、眼の上皮又は結膜面の標的域又はその近傍の疾病を改善するように薬剤を配置するステップと；及び、薬剤を上皮又は角膜面を経由して眼の表面下内に拡散させる負圧を標的域にわたって生成するステップと；を含む。一の態様では、負圧は標的域にわたって局所化される。これらの態様は、薬剤の眼内送達に関する上記の態様の一つ又は任意の組み合わせを含むことができる。
【００４９】
本発明の別の態様は、疾病又は症状を治療するために、表皮を経由して非侵襲的に薬剤を送達する方法であり、この方法は：表皮の標的域又はその近傍の疾病を改善するように薬剤を配置するステップと；表皮を経由して表皮の下の標的組織内へ薬剤を拡散させることを加速するよう、負圧を標的域にわたって生成するステップとを含む。一の態様では、負圧は標的域にわたって局所化される。この態様は、薬剤の経表皮送達に関する上述の態様の一つ又は任意の組み合わせを含んでよい。標的域は、顔、腕などの表皮の小片のような、身体の一部にかかる表皮の小範囲部分；腕、顔、背中、胴、脚など身体部分の表皮の全体又は大部分；あるいは人体の全体又は大部分であってよい。本発明の別の態様は、流体を内臓器官の表面膜を経由して非侵襲的に送達する方法であり、この方法は、疾病を改善するよう薬剤を内臓器官の表面膜上の標的域又はその近傍に配置するステップと；内臓器官の表面を経由してその下の標的組織内への薬剤の拡散を加速するよう、標的域にわたって局所的な負圧を生成するステップとを含む。一の態様では、標的域にわたって負圧が局所化される。
【００５０】
この態様は、内臓器官の表面膜を経由する薬剤送達に関する上述の態様の一つ又は任意の組み合わせを含むことができる。
【００５１】
本発明の態様は、薬剤送達デバイスであって：真空源と；前記真空源に作動可能に結合される薬剤容器とを備え；眼の治療又は改善を必要とする患者の眼の疾病又は症状を治療又は改善するために用いられ、  前記薬剤容器の表面と前記上皮又は結膜表面の前記標的域との間に気密接触が形成されるように、そして、前記薬剤容器内の疾病又は症状を治療又は改善するための薬剤を含む流体が、前記上皮又は結膜表面の前記標的域と流体連経由して配置され、しかも前記薬剤容器内に真空が生成されて前記薬剤容器内の前記流体を前記上皮又は結膜面を通して前記眼の表面下内部へ効果的に拡散させるように、前記薬剤容器の表面が、前記薬剤容器の表面と合致させた、前記患者の眼の上皮又は結膜表面の標的域に接触して配置される、薬剤送達デバイスである。この態様は、薬剤を眼に送達するステップに関して、上記態様の一つ又はいかなる組み合わせをも含むことができる。
【００５２】
本発明の態様は、真空源と、真空源と作動可能に結合する薬剤容器とを備える薬剤送達デバイスを含み、この薬剤送達デバイスを用いて、治療又は改善が必要な患者の皮膚に関連する疾病又は症状を治療又は改善し、薬剤容器の表面と表皮表面の標的域との間に気密接触が形成されるように、及び、薬剤容器内の、疾病又は症状を治療又は改善するための薬剤を含む流体が、表皮表面の標的域と流体連通するように、薬剤容器の表面を、薬剤容器の表面を合致させた患者の表皮表面の標的域に接触して配置し、薬剤容器内の流体を表皮表面の標的域を経由しての、表皮の下の標的組織内への拡散を加速するために、薬剤容器内に真空を生成する。この態様は、薬剤の経表皮送達に関する上述の態様の一つ又は任意の組み合わせを含むことができる。
【００５３】
本発明の態様は、真空源と、真空源に作動可能に結合する薬剤容器とを備える薬剤送達デバイスを含み、薬剤送達デバイスを用いて、治療又は改善を要する患者の内臓器官の疾病又は症状を治療又は改善し、薬剤容器の表面と内臓器官膜表面の標的域との間に気密接触が形成されるように、及び、薬剤容器内の、疾病又は症状を治療又は改善するための薬剤を含む流体が、内臓器官膜表面の標的域と流体連通するように、薬剤容器の表面を、薬剤容器の表面を合致させた患者の内臓器官の表面膜上の標的域と接触させて配置し、薬剤容器内の流体を内臓器官の表面の標的域を経由してその下の標的組織内へ拡散させることを加速するために、薬剤容器内に真空を生成する。この態様は、内臓器官の表面膜を通る薬剤送達に関連した上述の態様の一つ又は任意の組み合わせを含んでよい。
【００５４】
本発明の態様は、疾病又は症状の治療が必要な患者の標的表面膜への薬剤の真空アシスト送達のためのデバイスであって：近位端と遠位端とを備えるデバイス本体であって、前記デバイス本体内での真空の生成が可能となるように前記近位端と遠位端との間が流体連通する、デバイス本体と；前記標的表面膜と接触する、前記近位端における又はその近傍の拡散性膜であって、真空前記デバイスに付与されたとき、前記疾病又は症状のための治療薬剤を含む流体が前記デバイスから前記標的表面膜まで前記拡散性膜を経由して透過する、拡散性膜とを備え；前記拡散性膜は、前記真空の付与中における前記標的表面膜への損傷を阻止するサポートであって、前記真空の付与中に前記標的表面膜へのサポートを提供し；前記拡散性膜は、前記流体が前記デバイスから前記標的表面膜まで透過できるように多孔質であり；更に、前記真空の付与中に、前記流体が前記拡散性膜から離れる流体の近位流を低減又は阻止する近位流抑止部機構と；前記拡散性膜の領域にわたって流体の均等な分配及び送達を提供する遠位面を有する、前記拡散性膜近傍の流体分配部とを備える；デバイスを含む。
【００５５】
このデバイスは、以下の態様の一つ又はいかなる組み合わせを含んでもよいし、又、薬剤の眼、表皮や内臓器官への送達に関するいかなる態様を含んでもよい。ここで、前記流体分配部の前記遠位面は、前記拡散性膜の領域にわたって前記流体の均等な分配及び送達を提供するように配置された突起部を備える。
【００５６】
一の態様のデバイスでは、前記流体分配部の前記遠位面は突起部を備え、真空が引かれると、前記拡散性膜を支持する前記突起部に抗して前記拡散性膜が近位へ引かれる一方で、前記流体分配部と前記拡散性膜との間の均等に分配される流体のチャンバを維持するように構成される。
【００５７】
一の態様のデバイスでは、前記拡散性膜は、前記標的表面膜への薬剤の透過、及び、前記標的表面膜への真空の付与を可能にする複数の開口部を備え、前記開口部の数は１００〜百万個である。
【００５８】
一の態様のデバイスでは、前記近位流抑止部機構は、前記拡散性膜の近傍に一方弁又は階段型幾何形状部を備える。また、本発明の一の態様のデバイスでは、前記標的表面膜に接触する、前記拡散性膜の表面の面積は１ｍｍ２乃至１０００ｍｍ２である。
【００５９】
一の態様のデバイスでは、前記拡散性膜の表面は前記標的表面膜と合致するように湾曲している。
拡散性膜の表面は、凹状、凸状、又はその組み合わせであってよい。一の態様では、デバイスであって、デバイス本体は、デバイスを真空源に結合するための真空ポートを含む。
【００６０】
本明細書中の図は本発明の理解を助けるために提示され、本発明の範囲をどのようにも、限定しようと意図してはおらず、またそのように解釈されるべきではない。したがって、このような図が、薬剤を、真空アシストされて非侵襲的に眼又は皮膚へ送達するデバイスに関係する一方で、ここでの開示に基づいて、いかなる器官の外層を経由する（通す）真空アシスト非侵襲薬剤送達にも適合するように、かかる図を様々な形に改変できることは言うまでもない。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】真空送達システムの作用のメカニズムを説明する概略設定図である。
【図２】本デバイスの側面図であり、ハンドルが曲率半径部上にあり、真空チューブがハンドルの近位端にあることを示す図である。
【図３】中心軸線を通る断面図であり、真空を付与することにより溶質が引き戻されることを防ぐ近位流又は逆流の抑止器又は階段型拡散器を示す図である。眼の表面にと接触する多孔輪郭面（perforated contoured surface）のすぐ上に溶質入口が設けられている。デバイスのこの部分はノズルと呼ばれる。
【図４】溶質を均等に送達するために少なくとも２５０個のポートを設けたノズルの設計を示す図である。
【図５】一つ以上の薬剤を送達するように皮膚にあてがうことができる真空送達システムの一の実施例を示す図である。
【図６】一つ以上の薬剤を送達するように皮膚にあてがうことができる真空送達システムの分解図である。
【図７】一つ以上の薬剤を送達するように皮膚にあてがうことができる真空送達システムの上分解図である。
【図８】一つ以上の薬剤を送達するように皮膚にあてがうことができる真空送達システムの断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
ここでの説明及び付帯する請求項に関係して、本発明のすべての態様における単数での言及は複数も含み、この反対も含む。ただし、上記を意図していない旨明確に述べている場合又は文脈から疑いなく明確である場合はこの限りではない。例えば、一の「物質」への言及は１つの物質又は２つ以上の物質に関すると解釈すべきである。同様に、「複数」への言及は、１及び複数として言及される２以上の要素への言及として解釈すべきである。
【００６３】
ここで用いるように、限定しないが、「付近」、「約」、「ほぼ」、「実質的」、「本質的」等の近似を表す用語は全て、それらの近似の用語によって修飾された字句が記載通りであることを要求するのではなく、その記載から幾分変動してもよいことを意味する。記載から変動できる範囲は、変化の大きさがどの程度に設定されるかによって異なり、当業者は、修飾版の字句が、近似の用語で修飾される前の字句の特性、特徴、機能を依然として持つことが分かるであろう。上の説明を念頭に置きつつ、一般的に言えば、ここで示す近似の用語で修飾される数値は、特に明示されていない限り、その数値に等しい又はその数値の＋／−１０％の範囲で変動してもよい。
【００６４】
用語「近位」及び「遠位」は、単純に、構造体の対向両端を意味し、また、ある物体を別の物体に関係して方位付けする方法として用いられる用語である。例えば、本発明のユーザからは最も離れていて身体に最も近いデバイスの部分に対する、ユーザに最も近い薬剤送達デバイスの一端の方向または位置である。例えば、「近位」はデバイスの使用者に向いている、又は最も近いことを意味し、「遠位」はデバイスの使用者から離れている若しくは最も遠い又は治療中の身体に最も近いことを意味してもよい。一般的に言えば、どちらの端部が近位でどちらが遠位であるかは、文脈中でその旨を明確に明示していない限り、純粋に任意である。
【００６５】
ここで用いる用語「好ましい」、「好ましくは」、又は「より好ましい」などは、本願の出願時点での好ましさを意味する。ここで用いる用語「眼」は前眼部と後眼部の両方を意味する。
【００６６】
ここで用いる用語「被験者」は、哺乳類の被験者、好ましくはヒト被験者を意味する。哺乳類には霊長類、家畜、競技用動物、猫、犬、ウサギ、ねずみ、マウス、ラットを含むが、これらに限定されない。ヒト被験者は、症状又は疾病の治療を要する患者とも呼ばれる。
【００６７】
ここで用いる用語「薬剤」、「治療剤」、「流体」、「溶質」は互換的に用いられ、本発明の真空送達システムを用いて送達されるあらゆる物質を意味する。
【００６８】
ここで用いる用語「装置」と「デバイス」は互換的に用いられ、組織内への溶質の送達を提供する真空源と薬剤容器とを意味する。又はンドルを意味してもよく、このハンドルは真空源の一部であっても別体であってもよく、真空源、薬剤容器、又は真空源と薬剤容器の両方に結合される。
【００６９】
ここで用いる「真空」は負圧を意味する。
「治療」は、疾病、症状、障害を治癒し、これらと闘い、緩和し、改善し、あるいは防止できるが、これらに限定されるものではない。
薬剤送達に関する本発明の全ての態様は薬剤の治療量又は有効量の送達を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
ここで用いる用語「負圧」は、海抜における周辺圧力未満又は周辺大気圧未満の圧力を意味する。負圧は７６０Ｔｏｒｒ未満の圧力を意味することもある。ここで用いる「正圧」は、海抜における周辺圧力超又は周辺大気圧超の圧力を意味する。正圧は７６０Ｔｏｒｒよりも高い圧力を意味することもある。
【００７１】
「周辺」は、患者、又は患者の治療域を含む身体の一部の治療の周囲環境を意味してよい。ここで用いる「局所の」とは、改変する物の特定の場所又は部分に厳密に又は近似的に限定されることを意味してよい。
【００７２】
ここで用いる「真空源」は、選択された範囲の真空を発生するのに好適なあらゆるデバイスを意味する。真空源は、手で操作する手動式又は電動式の真空ポンプであってよい。また、デジタル的にプログラム可能であってもよい。注射器の端部表面が膜表面と気密接触状態にあり、注射器（いわばシリンダ）のバレル（いわばピストン状の円筒）を単純に引くことで真空を発生させられる場合には、真空源は注射器である。
【００７３】
「律動させる」又は「脈動させる」ことができる真空源は、或る真空レベルの負圧を膜表面へ与え、次に、一部がより低い負圧になるまで、あるいは実質的に全体が大気圧付近になるまで、真空を別の真空レベルにまで解放し、その後、高い負圧に戻す工程を繰り返すという制御された様式で、択一的に真空を生成及び解放できる真空源を意味する。一の負圧から別の負圧へ移行した後に再び最初に戻る工程を、ここでは真空の「周期的な」付与と呼んでいる。第１の負圧から第２の負圧へ移行した後に再び第１の負圧に戻る１周期に要する時間（本明細書ではこれを「周期レート」と呼ぶ）は、約１秒間〜約２０分間、現時点で、好ましくは約５〜約２０秒間、約１０〜約１５秒間であってよい。
【００７４】
真空源は、圧力を、或る負圧からそれより高い圧力へ、その後元に戻すように構成された制御装置（コントローラ）を用いて、圧力を脈動させることができる。制御装置は、例えば、真空ポンプのモータの回転数を調整するために電流を調整する調整式抵抗器である加減抵抗器を含んでよい。制御装置は、例えば、真空ポンプのダイヤフラムを制御するものであってもよい。
【００７５】
ここで用いる「薬剤容器」とは、真空経路（vacuumcourse）に結合されて、器官の標的表面膜を通って拡散される溶質又は流体を収容する閉鎖チャンバを意味する。
【００７６】
ここで用いる「器官」とは、制限されないが、眼や皮膚のような外部器官の無傷の表面と、内臓器官の無傷の外表面とを含むあらゆる身体器官を意味する。
【００７７】
ここで用いる用語「溶質」と「流体」は互換的に用いられ、液体中に溶解又は懸濁することができる薬理活性物質を含む液体を意味する。
【００７８】
ここで用いる用語「ノズル」と「薬剤容器の表面」は互換的な意味であり、拡散させる液体を通し；薬理活性材料を含有する液体が通る、薬剤容器から標的表面膜に至る複数のチャネルを設けた；膜表面と接触して配置される側の薬剤容器の端部を意味する。
【００７９】
ここで用いる「ポート」、「細孔」、「チャネル」はいずれも、薬剤を材料の厚みの一方の側から他方の側へ通すことができる、材料の厚みを貫く通路を意味する。
【００８０】
本発明の実施の形態は、治療薬剤を、無傷の膜を横切って身体組織内へ非侵襲的に送達する装置に関する。さらに、本装置は、身体組織内に既に移植された又は身体組織内に既に存在している薬剤の移動と更なる浸透とを促進する。薬剤の形態は、小分子、化学薬品、抗生物質、抗ウイルス剤、ペプチド類、タンパク質類、糖タンパク質類、マーカー、治療剤、炭水化物又は他のバイオ高分子（遺伝子治療剤など）、高分子、ミセル、ナノ粒子であってもよく、膜は、眼の外皮（例えば上皮）、皮膚（例えば角質層）、皮下組織、内臓筋肉（muscle viscera）、腺、細胞壁、更にその他様々な身体組織、並びに良性又は悪性の腫瘍であってもよい。膜表面に各細胞の完全性を維持しながら浸透するために用いられる薬剤送達の工程は、負圧及び／又は正圧を生成できる新規の局所真空付与である。この工程の負圧を正圧と組み合わせて用いることができる。この真空が介在する圧力（vacuum mediatedpressure）は、「一定」、「脈動」、「付加」などの種々の度合いで与えることができ、こうした圧力は様々な温度（例えば、熱さや冷たさ）及び／又は振動の付与と組み合わせることができ、温度及び／又は振動は圧力付与の前後どちらでも付加することができる。真空が介在する圧力は、限定されないが、アルコール、アセトン、及び様々な有機酸のような化学薬品等の付加物の浸透促進剤と併用できる。光源（例えばＵＶ光、又は他の波長の光）又は放射熱のようなエネルギー源を付加することもできる。真空が介在する圧力は、イオン導入などの他の薬剤送達方法と組み合わせることもできる。ここでの説明は、医学的治療を提供し得る、又は医学的治療を創るための本質的な要素として働き得る治療術について述べられている。
【００８１】
本発明の実施の形態は、進入がなされる身体の表面膜を不利に破壊することなく様々な溶質を身体組織の内部に送達する真空介在型の薬剤送達システムを含む。身体の保護膜の不利な破壊の一例は、眼の上皮表面を、ブレード、メス、又はへら型器具によって物理的に切除することであり、これは、時に、局所投与した薬剤の眼内部への浸透を高めるために行われる。本発明の実施の形態は、身体の自然な拡散工程を増強し、特に、身体組織表面と接触した物質が組織表面を通り表面下領域内へ拡散する工程を増強する。本発明の実施の形態は、薬剤進入域に表面真空を生成し、組織や器官を損なわない負圧勾配を発生し、表面上に配置された薬剤を薬剤進入域から標的域内へ拡散させるという、少なくとも１つの特徴を有する。
【００８２】
薬剤を真空によって薬剤容器の表面から標的表面膜へ送達する上で、いくつかの課題がある。眼の外面、表皮、体内組織を経由する薬剤の拡散を可能にする又は加速させるために用いる真空圧力は、標的組織を容易に損傷させてしまう可能性がある。別の課題は、標的面にわたって薬剤を均等に送達するために薬剤の均等な分配を確保することである。また別の課題は、薬剤容器から真空ポンプ内への薬剤の逆流を低減又は阻止することである。本発明の実施の形態のデバイスは、薬剤送達工程の最中に標的組織が損傷しないようにサポート（支持）し続ける。本発明は、これらの課題に対処する１つ以上の態様を含んでよい。
【００８３】
これらの課題に対処する一の態様は、デバイスが、標的表面膜又は治療組織と直接に接触する拡散性膜を含む。拡散性膜は、高い真空下にある組織をサポートする。適切にサポートされていない場合、付与される真空範囲により組織は容易に損傷する可能性がある。標的表面膜を横切って薬剤を送達しながら組織をサポートするために、デバイス膜はデバイスから組織へ薬剤を透過させる多孔質面を含んでもよい。デバイス膜は、組織をサポートしながら薬剤と真空の交換を行える一連の孔、ポート、又は開口部を含んでもよい。孔、ポート、開口部は、高い真空下にある組織をサポートしながら、同時に流体を移送できる大きさに構成されている。したがって、十分な薬剤の送達と組織のサポートを提供できるよう、１つ毎の表面積が小さい細孔を多数設けることが好ましい。１つの孔につき真空に曝される組織の表面積が小さいほど、組織の破壊度は低くなると予測される。例えば、膜は、より詳細に以下述べるように、治療組織に応じて１００〜百万個以上の細孔を含むことができる。
【００８４】
上記の課題に対処する別の態様は、真空ポンプ内への薬剤の逆流を減らす又は阻止する近位流抑止機構である。このような機構は、液体／薬剤の真空ポンプ内への流入を抑止するために、一連の幾何形状部分、例えば階段型幾何形状や一方弁、を含んでもよい。
【００８５】
上記の課題にさらに対処するために、デバイスの薬剤容器は、所与の表面積にわたって均等な薬剤と真空の送達を確保するように配設された突起を備える遠位面を有する拡散性膜の近位にある構造部分を更に含んでもよい。突起部は、表面を横切って薬剤を分配するように配設されたスペーサとして、又はスタンドオフ部（standoff）（浮かして支える絶縁部）として機能する。真空を付与されると、拡散性膜が突起部又はスタンドオフ部と対向して近位へと引かれる。突起部又はスタンドオフ部は拡散性膜をサポートしながら、均等に分配された薬剤のチャンバ（空間部）を構造部と拡散性膜との間に維持する。薬剤容器は、更に、工程中の薬剤の交換／流れを可能にする。工程中に薬剤を容器に追加することができる。これを行って容器の再充填や新しい薬剤を用いた循環を実施できる。膜表面が標的表面膜のカーブの周囲に合致した状態でも薬剤送達を一定に維持できるように、突起部又はスタンドオフ部は、拡散性膜と薬剤容器の上部境界との間の容器空間を固定している。
【００８６】
眼の標的表面膜は、角膜又はその一部、強膜又はその一部、眼の前部全体、眼の後部、眼の前部及び後部に該当してよい。標的表面積は、１ｍｍ２から８，０００ｍｍ２まででよく、より狭くは、１乃至３ｍｍ２、１乃至１０ｍｍ２、３乃至１０ｍｍ２、１０乃至２０ｍｍ２、２０乃至１００ｍｍ２、１００乃至１，０００ｍｍ２、１，０００乃至４，０００ｍｍ２、４，０００乃至８，０００ｍｍ２であってよい。
【００８７】
表皮の標的表面は、顔、腕などの表皮の小片のような、身体の一部にかかる表皮の小範囲部分；腕、顔、背中、胴体、脚など解剖学的部分の表皮の全体又は大部分；あるいは人体の全体又は大部分であってよい。標的表面積は、１ｍｍ２から４ｍ２まででよく、より狭くは、１乃至３ｍｍ２、１乃至１０ｍｍ２、３乃至１０ｍｍ２、１０乃至２０ｍｍ２、２０乃至１００ｍｍ２、１００乃至１，０００ｍｍ２、１，０００乃至１０，０００ｍｍ２、１０，０００乃至１００，０００ｍｍ２、１００，０００ｍｍ２乃至１ｍ２、１乃至４ｍ２であってよい。
【００８８】
内臓器官の標的表面積は、例えば腫瘍の位置のような小領域、大きい部分、若しくは器官領域の大半又は全体に相当する。標的表面積は、１ｍｍ２から１００，０００ｍｍ２まででよく、より狭くは、１乃至３ｍｍ２、１乃至１０ｍｍ２、３乃至１０ｍｍ２、１０乃至２０ｍｍ２、２０乃至１００ｍｍ２、１００乃至１，０００ｍｍ２、１０００乃至１０，０００ｍｍ２、１０，０００乃至５０，０００ｍｍ２、又は１０，０００乃至５０，０００ｍｍ２であってよい。
【００８９】
標的表面膜の面積は、疾病又は症状及び用途、眼、表皮、内臓器官に応じて異なってよい。治療範囲と接触する拡散性膜の薬剤容器の表面の面積は、上述にて開示した標的表面膜の任意の範囲を含む標的表面膜の面積に対応してよい。
【００９０】
身体組織内への拡散ステップは、送達装置の基部、底部、又はノズルにおける小型の拡散ポートによる滴下投与によって達成される。一の実施の形態では、これらのポートは円形で、その直径は０．０１から１０ｍｍまで、０．５から１０ｍｍまででよく、より狭くは０．０１乃至０．１ｍｍ、０．１乃至０．３ｍｍ、０．３乃至０．５ｍｍ、０．５ｍｍ乃至１ｍｍ、１ｍｍ乃至５ｍｍ、５ｍｍ乃至１０ｍｍである。一の実施の形態では、拡散性膜の表面積は１ｍｍ２から１００ｍｍ２まででよく、より狭くは１乃至５ｍｍ２、５乃至１０ｍｍ２、１０乃至２０ｍｍ２、２０乃至５０ｍｍ２、５０乃至１００ｍｍ２、又は１００ｍｍ２超であってよい。拡散ポートの数は、治療対象の表面積に応じて、１乃至１０００個、より狭くは、１乃至１０個、１０乃至１００個、１００乃至５００個、又は５００乃至１０００個であってよい。別の実施の形態では、オープンセル発泡体、ナノ多孔質材料、又は、相互連結したチャネルを設けた膜を用いることができ、これらは可撓性であってもなくてもよく、その下にある組織のトポグラフィ（表面地形）と合致できてもできなくてもよい。別の実施の形態では、送達システムは１つの大きな拡散ポートを含んでよく、場合によっては、薬剤送達を更に改善するために組織表面を拡大することができる。更に別の実施の形態では、送達システムのノズルは、組織が送達システム内へ拡張するのを阻止するために、いくつかのスタンドオフ部を備える１つ以上の大型の拡散ポートを有してもよい。
【００９１】
眼を例にとると、本発明は、リボフラビン（薬剤）を無傷の上皮の上に配置し、専用の装置によって、画成された表面にわたって真空付与を行うことにより、リボフラビンを、無傷の上皮を横切って角膜間質組織内に均等に（又は、場合によっては慎重に）、付与された真空の大きさ及び／付加時間に比例する速度で透過させるデバイス及び方法を提供する。この専用の装置は、同時に薬剤容器と真空の両用として機能するチャンバを備えている。装置の端面（ノズル）を組織表面上に配置することでチャンバが「完成」し、表面／ノズルと組織との境界に実質的に気密かつ液密性の封止が形成される。次に、組織の上にあって、拡散させる薬剤を収容する、チャンバに真空を付与する。時間の経過と共に、下にある組織内で、真空が負圧又は負圧勾配を形成することで、薬剤を含む流体が組織内に引き込まれる。したがって、前述の実施例では、真空が、リボフラビンのような薬剤が上皮を横切り角膜組織内に進入するための駆動力として作用する。圧力はベクトル量ではなくスカラ量であるため、真空が付与されている限り、又は、組織と溶質の間に完全な平衡混合が達成されるまで、薬剤がその下にある組織内に均等に拡散することができる。
【００９２】
眼細胞に有効量のリボフラビンが送達され、眼を紫外線光などの放射線に曝すと、曝された組織がリボフラビンと架橋する。リボフラビンは、角膜剛性（スティフネス）を高めるべくコラーゲン鎖間に新たな共有結合性架橋を作る光増感剤として作用する。剛性（スティフネス）が増すことにより、円錐角膜などの角膜拡張性疾患の進行が抑制される、又は阻止される。
【００９３】
好ましい実施の形態では、溶質を組織に送達し、真空を生成する装置は、真空引き開始時における薬剤の何れの吸引又は逆流も防止するように設計されている。これは、近位流若しくは逆流抑止部（例えば弁や階段状拡散器）又は類似の機構を装置に搭載することで達成される。
【００９４】
一の実施の形態では、組織の上に真空を付与することにより組織内に負圧が生成されるので、リボフラビンが上皮を横切って角膜組織内に透過させられる。例えば、細管を通して流体を駆動する力は、多くの場合、正圧勾配であると考えられることから、この現象は常識が示すものとは幾分逆である。圧力勾配のない状態でリボフラビンを局所投与しても角膜上皮を横切って透過することはよく知られているが、その速度は非常に遅い。そのため、本発明では、この自然の拡散工程を大幅に加速させる逆の圧力勾配を生成する。こうした薬剤の送達は、送達デバイスのサイズと多孔率（空隙率：porosity）とで得られる制御要素によって達成され、それは可能な限り精密に調整し得る。このデバイスは、様々な治療薬を、少なくとも数秒間にわたり、約１分間、少なくとも約３分間にわたり、少なくとも約１０分間にわたり、少なくとも約３０分間にわたり、所望であれば３０分間よりも長く、又は、１〜３分間、３〜１０分間、１０〜３０分間送達させることができる。好ましい変形例では、薬剤は最短の時間枠で組織内に送達される。薬剤送達時間中、ここで述べる負圧、又は負圧の脈動を維持することができる。
【００９５】
本真空送達システムには、ここに開示する様々な疾病又は症状を治療するための様々な治療剤を利用できる。治療剤は、例えば、細胞活性化のための触媒を提供するリボフラビン、又はその等価品、抗感染症剤、抗炎症剤、成長促進物質、抗増殖剤などの薬剤、及びこれらの組み合わせであるが、これらに限定されるものではない。抗感染症剤の例は、抗菌剤、抗真菌剤、消毒剤である。抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）又はステロイド性抗炎症剤であってよい。真空送達システムを用いて、抗血管内皮細胞増殖因子（抗ＶＥＧＦ）分子などの特殊医薬品を後部又は眼に送達するため、化学療法剤を身体の様々な部位に局所的に送達させるためにも用いることができる。例示としての抗癌剤又は化学療法剤は、アルキル化剤、抗悪性腫瘍剤、代謝拮抗剤、ステロイド剤、ビスホスホネート剤である。これに加え、真空送達システムは、筋活動を一時的に麻痺させるために、様々な形態のボツリヌス毒素（Ｂｏｔｏｘ（商標）など）を利用した一群の薬剤を用いることができる。  更に、アクネ治療薬剤として、レチノール及びビタミンＡ誘導体、過酸化ベンゾイル、サリチル酸がある。
【００９６】
本発明の実施の形態は、麻酔剤の標的表面膜への送達にも対処することができる。麻酔薬には、例えばリドカイン、ベンゾカイン、マーカイン及びノボカインがある。
【００９７】
１９８０年代にＦＤＡ（米国食品医薬品局）が経皮パッチを承認して以来、経皮薬剤送達の市場は年間５０億ドル以上にまで成長した。皮膚は、化学物質、微生物、物理的な攻撃に対する防御を提供する表皮を備えた高度な特殊器官である。肌のこうしたバリア特性は治療剤送達にとって困難な経路となる。しかし、本明細書における本発明の一の好ましい実施の形態は、皮膚の最外層である、ほとんどの薬剤の浸透に抗する主バリアであるとされている角質層を経由して薬剤が浸透し、これにより角質層を経由する部位特有な薬剤送達を提供することである。この層の厚さは通常は１０μｍである。真空送達システムは、角質層を経由して浸透させる、又は浸透を加速させるその機能により、体循環を効果的に標的することができ、更に、通常は針によって、経口で、又は鼻粘膜を経由して送達させなければならないワクチンやアレルギー薬剤などの幅広い分野の治療剤を経皮（trans-dermal）又は経皮（percutaneous）的に送達することができる。
【００９８】
薬剤分子が無傷の角質層を横切る経路は本質的に３つある。第１に、薬剤が、毛包や汗腺を含む付属器官を経由して角質層バリアを直接に横切ることができる。ただし、薬剤拡散に抗して汗が出たり、皮脂腺からの皮脂がバリアを呈するので、これらの通路は潜在的な抵抗を持つことになる。第２に、薬剤は経細胞経路を経由して皮膚に進入できる。この場合、角質細胞は、薬剤（特に親水性薬剤）が通過できる水性環境を提供する。第３に、連続する脂質マトリックスを経由する薬剤拡散が関わる細胞間経路がある。この経路は、薬剤が水性及び脂性領域を繰り返し通過して拡散しなければないために最も回りくどい経路となる。特定の薬剤は、これら３つの経路を組み合わせることで角質層を横切って透過することができる。
【００９９】
好ましい実施の形態では、ここで述べる真空送達システムを用いて、上で述べた薬剤透過経路の１つ、２つ、又は３つ全てを利用して角質層を横切る１つ以上の薬剤の透過を達成する、又はこれらの薬剤の送達量を増やすことができる。また、このような送達は角質層のいずれの部分も破壊したり損傷させたりすることなく達成できる。
【０１００】
他の好ましい実施の形態では、真空送達システムを用いて、器官内の疾病又は症状が発現している皮膚自体（表皮又は真皮）を治療するための、任意数の治療剤を送達することができる。例えば、真空送達システムを用いて、異常増殖障害、炎症障害、微生物感染の治療を行うこともができる。更に、ミノキシジルやプロスタグランジン類（ビマトプロストなど）のような育毛剤、限定されないが、抗いぼ剤、過酸化ベンゾイル、サリチル酸を含む抗アクネ剤、抗生物質（ミノサイクリンやクリンダマイシンなど）、抗真菌剤、抗ウイルス剤、レチノール酸及びその誘導体、ビタミン類（ビタミンＡ、Ｃ、Ｅなど）、及び様々な光線力学療法薬の送達に使用可能である。リドカインなどの麻酔剤、アンドロゲン性及びエストロゲン性ステロイド又は副腎皮質ステロイド類等のステロイド類、ならびに、固形癌（基底細胞癌、扁平上皮癌を非限定的に含む）を治療するための化学療法剤も、本発明の実施の形態を用いて送達することができる。
【０１０１】
ここで述べる本発明の別の実施の形態においては、例えば皮膚及び内臓器官上の様々なタイプの腫瘍の治療を行える。腫瘍は癌性であっても良性であってもよい。骨腫瘍又は軟組織腫瘍を化学療法剤で治療する場合に考慮すべき重要な点は、腫瘍細胞の部位において、薬剤の長期作用、局所化、及び効果的な高濃度を維持しながら、全身性副作用を最小限にとどめることである。ここに記載する真空送達システムを用いて可能とすることができる、皮膚又は器官組織の表面に送達された局所的な化学療法は、従来の全身性化学療法に伴う毒性問題を制限しつつ、腫瘍部位における局所再発の危険を低減することができる。
【０１０２】
本発明の別の実施の形態を用いて、消化管や舌で遭遇する粘膜を経由して薬剤を送達することができる。粘膜は、例えば皮膚や角膜の上皮よりも透過し易いが、特定の薬剤、例えば高分子量の薬剤、及び／又は分子構造が不規則な薬剤は、これらの組織を経由して送達することが困難である。
【０１０３】
本発明の別の実施の形態を用いて、大きさがナノメートル単位の高分子混合物中に封入された徐放性薬剤を送達することができる。ナノテクノロジーは製造業に根本的な変化をもたらし、また薬剤送達においてもプラスになる多大な影響を及ぼすものと予測される。ナノ粒子の顕著な特性のいくつかは、（１）小型である（例えば直径１〜１０００ミクロン）こと、（２）表面積が広い、（３）液体に懸濁化し易い、（４）細胞の奥深くまで到達できる、（５）光学的及び磁気的特性が可変である。
【０１０４】
媒介となる真空を生成し、治療剤を組織内に送達するために用いられる本デバイスを、真空機能とポータル（入口）システムとを少なくとも含む様々な設計で作成できる。これに加え、これらのデバイスは薬剤投与のためには安定しており、生体適合性があり、特定の再現性（reproducibility）でもって生産できる。一の実施の形態では、真空送達システムに用いられる真空のタイプは電気ポンプによるものであっても単なる注射器（シリンダ、ピストン構造）によるものであってもよい。負の真空圧は１乃至７６０ｔｏｒｒで変動してよい。薬剤送達を加速させるための特に有効な負圧は７６０ｔｏｒｒ又は周囲圧力より遥かに低くてもよい。より狭くは、真空又は負圧は約１ｔｏｒｒ、約１０ｔｏｒｒ、約１００ｔｏｒｒ、６００ｔｏｒｒ未満、３００ｔｏｒｒ未満、１００ｔｏｒｒ未満、１乃至１０ｔｏｒｒ、１０乃至１００ｔｏｒｒ、１乃至３００ｔｏｒｒ、１０乃至３００ｔｏｒｒ、１００乃至３００ｔｏｒｒ、１００乃至２００ｔｏｒｒ、２００乃至６００ｔｏｒｒであってよい。薬剤送達中、負圧は一定であってもよく、負圧に維持されて（あるいは１０％未満で変動して）もよい。この圧力は、真空の前又は後に該当の治療剤に「浸潤される」段階が設けられたデューティサイクルを含む、様々なデューティサイクルにわたって付与することができてもよい。この付与において、組織は薬剤に受動的に曝され、再平衡化し、近くの流体を吸収する。別の実施の形態では、真空を薬剤の局所投与の後又は局所投与の前に付与することができる。
【０１０５】
好ましい実施の形態では、溶質を送達するために生成された真空を脈動させてもよく（特定の圧力が身体組織の上に生成される）；何秒間かその状態を保持してから解放し；特定の秒数の後に圧力を再度付与する。この脈動効果によって、薬剤を組織内に、より速く、より均等に拡散できるようになる。
【０１０６】
第１の負圧から第２の負圧へ進み、再び第１の負圧へ戻る１つの脈動周期（本明細書ではこれを「周期レート」と呼ぶ）にかかる時間は約１秒間〜約２０分間、現時点で好ましくは約５秒間乃至約２０秒間、約１０秒間乃至約１５秒間であってよい。脈動範囲、即ち第１の負圧から第２の負圧までの範囲は、１乃至７６０ｔｏｒｒ、１０乃至７６０ｔｏｒｒ、１００乃至７６０ｔｏｒｒ、１乃至６００ｔｏｒｒ、１００乃至６００ｔｏｒｒ、１０乃至１００ｔｏｒｒ、又は１００乃至４００ｔｏｒｒであってよい。
【０１０７】
別の実施の形態では正圧を負圧と組み合わせて用いることもできる。正圧の大きさは周囲圧力よりも７．０ｋＰａ〜４．１４ＭＰａ（１乃至６００ｐｓｉ）高い範囲で変動できる。特定の態様では、正圧は、周辺圧力又は７６０ｔｏｒｒよりも７．０ｋＰａ〜２１ｋＰａ（１乃至３ｐｓｉ）、２１ｋＰａ〜６９ｋＰａ（３乃至１０ｐｓｉ）、６９ｋＰａ〜１３８ｋＰａ（１０乃至２０ｐｓｉ）、１３８ｋＰａ〜３．８０ＭＰａ（２０乃至５５０ｐｓｉ）、３４５ｋＰａ〜６８９ｋＰａ（５０乃至１００ｐｓｉ）、又は６８９ｋＰａ（１００ｐｓｉ）超でよい。特定の態様では、交互の正圧及び負圧がパターン状に、又は順次に付与される。態様によっては、工程は、圧力を負圧にまで減圧した後、正圧にまで昇圧することを含んでもよい。次に、圧力を周囲圧力に戻すか、上述の工程を１回以上繰り返すことができる。
【０１０８】
本発明で用いる装置のタイプは様々な形態であってよいが、一般的に、標的組織内への目的薬剤の送達に適するサイズと形状に設計される。したがって、形態（即ちサイズと形状）は次の２つの要因によって規定される：第１に、デバイスが到達する必要があり、薬剤が送達される、組織の表面積；第２に、薬剤を送達するためにデバイスを封止させる組織表面の形状。例えば、眼の角膜は直径約１２ｍｍ、曲率半径は約６乃至９ｍｍ（通常は、前部が７．８ｍｍ、後部が６．５ｍｍ）であり、図１乃至図８ではこれらの寸法が反映されている。
【０１０９】
幅広い種類の薬剤を、本発明の真空送達システムによって身体組織へ送達するために調合することができる。薬剤は、天然の、合成された、又は組み換え生成された適切なタンパク質類、ペプチド類、及びこれらの断片から選択できる。更に、薬剤はナノメータサイズであってよい。
【０１１０】
真空送達システムに含むことができる溶質のタイプは、本明細書中に、及び、本明細書で十分に述べているごとくに援用されるＰｒａｕｓｎｉｔｚ他の米国特許第７，９１８，８１４号に、明記されたものであるが、これに限定されない。
【０１１１】
図１は、眼に適用した、本発明の実施の形態の作用のメカニズムの試作品の概要を示す。角膜１０１に接触させた真空先端部１００の断面を示す。真空先端部１００は、外壁１１２と、細孔又は穿孔１０４を有する遠位の多孔基部である孔設基部１１０とを含む。基部１１０は、角膜表面に合致するように構成された、湾曲凹形外面を有する。基部１１０の外面は、更に、角膜表面と接触して配置された時に気密封止を形成するように構成されている。基部１１０の外面は角膜表面と接触して位置決めされ、リボフラビンなどの薬剤１０３のための、角膜表面と外壁１１２によって閉ざされた又は包囲された容器１０２を作る。真空先端部の細孔１０４は、流体ポート１０５から中へ射出される薬剤液１０３を許容する。薬剤液の上で真空引き１０６（負圧）を行うと、薬剤液１０３と角膜１０１との間に圧力勾配が生成される。この真空の付与により、角膜上皮の壊死組織を切除しなくても、薬剤が加速した状態で外層（上皮）を横切って角膜内に拡散１０７する。
【０１１２】
真空送達システムの有効性を証明するため、及び、ウサギの角膜の角膜組織のコラーゲンの架橋結合工程で用いるリボフラビンの標準的な調合濃度を定量化するために、本発明のデバイス及び方法の試験を実施した。この試験には本発明の実施の形態を採用して、リボフラビンの様々な投与期間での経上皮送達を可能にし、更に、得られた濃度を、標準のリボフラビン送達方法（即ち、手術により上皮を除去する方法）で得られたリボフラビンの濃度と比較した。実施した試験は、本発明が、角膜へのリボフラビンの送達を、角膜上皮を除去する効果と同程度にまで増加させることを示唆している。他の実施の形態によっては、高い真空レベルで、高濃度のリボフラビン、及び浸透促進剤を用いて、単位時間当たりの角膜内へのリボフラビン拡散量を増加させることができる。これらの動物実験は、本発明の実施の形態のデバイス及び方法を用い、無傷の上皮を経由してリボフラビンを角膜内へ有効に送達する原理を明確に証明した。これらの研究は、本発明を利用する上での臨界濃度／治療時間のデータも提供する。
【０１１３】
バリア膜を経由して行う身体内への非侵襲的な薬剤送達は、様々な真空介在型の送達デバイスを用いて行うことができる。これらのデバイスは多数のサイズ及び形状で構成することができる。本デバイスは一般にハンドルの近位端に、注射器又は真空生成器具の形態をした真空アタッチメントを含む。実施の形態によっては、本デバイスは真空計を有してもよい。典型的には、弁や階段型拡散器のような近位流又は逆流抑止部が、付与された真空による溶質の引き込みを防ぐために含まれている。デバイスの遠位部は、溶質送達域を十分にカバーできるように位置決めを容易にするべく、様々な形状及び角度であってよい。一般的には、デバイスの表面域の直上に溶質入口があり、これにより、溶質を真空チャンバ内に配置し、送達の標的である表面域と接触させることが可能になる。標的にされる膜の表面域の上での真空引きを目的に、デバイスの遠位端がこのような膜の上に気密封止を形成することが好ましい。デバイスは、溶質を、バリア膜を経由して及び標的の組織内に、均等に拡散するための一連の小さなポートを遠位端に有してもよい。使用する場合の利便性にとって必要であれば、デバイスの周囲面にハンドルを設けてもよい。デバイスは、所望の可撓性又は剛性（スティフネス）の大きさに応じて、ポリマー、例えば、限定されないものの、ポリエチレン及びその共重合体、ポリエチレンテレフタレート又はその共重合体、ナイロン、シリコーン、ポリウレタン、フルオロポリマ、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、アクリル、並びにこれらの組み合わせを含むあらゆる生体適合性材料から作製することができる。デバイスは、アルミニウム、チタン、ステンレス鋼を含む金属、代替としてセラミック又は磁器で作製することもできる。
【０１１４】
デバイスは、特定の疾病又は症状を治療するように調合された溶質に合わせて特別に設計することができる。更に、この設計は、溶質送達のためにデバイスが取り付けられる身体に適合するようになされている。デバイスが何らかの必要な期間にわたって溶質を送達したら、真空封止は解除され、デバイスが標的膜から外される。
【０１１５】
図２は、無傷の上皮を経由して角膜内にリボフラビンを送達するデバイスの一の実施例を示す。このデバイスは、湾曲したハンドルの形態又は形状を有する。この図は、ハンドルの近位端のどこに真空ラインが取り付けられるかを示している（３００）。ハンドルの近位端と遠位端の間には真空計３０１のための入口があり、ハンドルの曲率半径部上には把持ハンドル３０２が配置されている。
【０１１６】
図３は、図２のデバイスの遠位端の、中心軸を通る破断図である。階段型拡散器４００は、付与された真空による溶質の引き込みを防ぐ。階段型拡散器は流れ弁又は類似のデバイスを含んで逆流を阻止してもよい。溶質入口４０１は、眼の表面と接触するように構成された孔設輪郭面４０２よりも上に配置されている。溶質容器と真空チャンバ４０３は輪郭面４０２に当接している。
【０１１７】
図４は、図２のデバイスの遠位端のノズル設計を示し、この設計は、曲率部又は湾曲縁（リム）４１０と、溶質の均等な送達を提供するための少なくとも２５０個のポート４１１とを有する。
【０１１８】
図５は、皮膚にあてがった状態の真空送達システムの遠位部の一の実施例を示す。主本体５０１は、薬剤又は薬剤溶液のための容器として働く内部空洞（不図示）を含む。拡散性膜又は拡散膜５０２は孔又は細穴５０３を含み、組織と直接に接触する。薬剤はこの細穴５０３を通って透過し、かくして組織（即ち皮膚）に曝されることになる。真空ポート５０４を介して真空引きされる。拡散性膜は、接着バンド５０５によって主本体５０１に接着してもよい。オプションではあるが、主本体５０１は、薬剤を内部空洞中へ射出するための流体ポート（不図示）を含んでいてもよい。
【０１１９】
図６は、図５に示す真空送達システムの遠位部の一の実施例の展開図である。主本体５０１内部の突起部又は容積部サポート５０６は、真空ポート５０４を介して真空が生成されたときに、拡散性膜５０２が主本体５０１内へつぶれないようにすることができる。容積部サポート５０６は、薬剤液が拡散性膜５０２領域にわたって均等に分配するように配置される。
【０１２０】
図７は、図５に示す真空送達システムの遠位部の上面展開図である。
【０１２１】
図８は、図５に示す真空送達システムの遠位部の一の実施例の断面図であり、拡散性膜５０２を支持する容積部サポート５０６を示す。主本体５０１と拡散性膜５０２との間の内部空洞５０８は、薬剤又は薬剤溶液のための容器として働く。
【０１２２】
本発明のデバイス及び方法を利用した場合に本体膜を経由する薬剤浸透に影響を及ぼす要因には、薬剤粒子のサイズ、及び細胞密度、又は膜の構造等の特性が含まれる。
【０１２３】
治療剤は、次のような時間に限定されないが、約１秒間、約１０秒間、約２０秒間、約３分間、約１０分間、約２０分間、約３０分間、約４０分間、又は約１時間を含む短い時間で、膜バリアを経由して送達することができる。
【０１２４】
付与される真空の量は、浸透される膜の種類及び場所に応じて調整される。例えば、眼は眼内圧（ＩＯＰ）の上昇に非常に敏感であるので、角膜内に薬剤を送達するための真空は、ＩＯＰのいかなる不利な上昇をも阻止するように十分に低くする。皮膚などの他の身体器官への真空送達の用途では、このような高い感度は見られない。
【０１２５】
薬剤送達システムで利用される真空の量及び時間間隔又は脈動は、特定の薬剤のための送達目標の達成では重要な影響を及ぼす。本明細書で述べている本発明の実施の形態の薬剤送達は、様々な脈動時間（pulsated times）でもって試験されている。
【０１２６】
本発明を用いてバリア膜を経由し送達される薬剤には、防腐剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、マーカー、潤滑剤、及び対応する膜の浸透を補助できるあらゆる他の浸透増強賦形剤などの成分を更に含んでよい。更に、薬剤を、薬学的に容認できるキャリア中に入れて、例えば薬剤を微小粒子又はナノ粒子内に封入する場合、半固形ゲルなどの懸濁物を形成するようにしてもよい。
【０１２７】
本明細書で述べている本発明のデバイス及び方法の根底にある概念は、多くの疾病及び症状の治療に用いられるであろう。これらには、部位特有な治療のための薬剤を送達する目的でバリア膜に浸透させる必要がある、又は所定時間にわたり薬剤を連続放出するための導管又は容器を提供する必要がある身体のあらゆる部分が含まれることになる。眼の場合、これらのデバイスを用いて、疾病又は症状の治療薬を前眼部のあらゆる部分に送達することができ、こうした薬剤には、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤などがある。抗菌剤の例として、細菌性潰瘍や角膜炎の治療に必要な、フルオロキノロン系剤、バンコマイシン、セファロスポリン系剤、マクロライド系剤、又はアミノグリコシド系剤が挙げられるが、これらに限定されない。真菌性感染症の治療には抗真菌剤を用いることができる。更に、デバイスは、黄斑変性症やぶどう膜炎などの疾病の治療のために後眼部に移動できる薬剤を送達する上で、それに加えて眼の後ろ側に遺伝子治療を送達する機会を提供する上で有効でもある。
【０１２８】
更に、デバイスは、皮膚の表皮層を通して薬剤の浸透を提供することにより、ワクチンの経皮送達を可能にし得る。これに加え、デバイスを用いて皮膚癌やアクネなどの皮膚症状を治療できる。そして又、デバイスは、毛包（毛髪損失の治療）、皮脂腺（アクネ治療）、更に筋肉（Ｂｏｔｏｘ（商標）の場合）などの、より深い構造部分への送達を含む、皮膚の美容治療を提供する溶質を送達することができる。
【０１２９】
一般的に、本発明の実施の形態は、表皮、真皮乳頭層、真皮乳頭、真皮、皮下組織、角皮下層、皮下脂肪、汗腺、網状真皮、汗管、エクリン汗腺及び汗管、毛包、並びに立毛筋を含む、皮膚の様々な層、構造部分、又は領域への薬剤送達に有効である。
【０１３０】
デバイスはあらゆるバリア膜の領域に合ったサイズにできるので、これを用いて多くの身体部分における部位に特有な癌治療のための化学療法剤を送達することができる。
【０１３１】
本明細書で述べた本発明について明瞭に理解することを目的に、例証及び例示によってある程度は詳細に説明したが、当業者は、添付した特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱することなく特定の変更及び修正が可能であることは本発明の教示に照らして容易に明らかになろう。
【符号の説明】
【０１３２】
１００  真空先端部
１０１  角膜
１０２  容器
１０３  薬剤
１０４  細孔
１０５  流体ポート
１０６  真空引き（負圧）
１０７  拡散
１１０  孔設基部
１１２  外壁
３００  真空ラインの取り付け
３０１  真空計
３０２  把持ハンドル
４００  階段型拡散器
４０１  溶質入口
４０２  孔設輪郭面
４０３  真空チャンバ
４１０  湾曲縁（リム）
４１１  ポート
５０１  主本体
５０２  拡散膜
５０３  細穴
５０４  真空ポート
５０５  接着バンド
５０６  突起部
５０８  内部空洞
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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2017513686.tif 000012
2017513686.tif 000013
2017513686.tif 000014
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