(57)【要約】  本発明は、高コレステロール血症を処置する方法を提供する。本発明の方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物を高心血管リスク患者に投与することを含む。特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、本明細書中でｍＡｂ３１６Ｐと呼ばれる例示的抗体などの抗ＰＣＳＫ９抗体である。本発明の方法は、最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症および既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者を処置する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
既存のＣＨＤは：急性心筋梗塞（ＭＩ）、無症候性ＭＩ、不安定狭心症、冠動脈血行再建術および侵襲的または非侵襲的検査によって診断される臨床的に有意なＣＨＤのうち１つまたはそれ以上を含むＣＨＤ歴によって定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＨＤリスク相当状態は、次の４つの基準：１）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；２）虚血性脳卒中；３）慢性腎疾患；ならびに／または４）糖尿病、およびａ）高血圧歴、ｂ）足関節・上腕血圧指数≦０．９０の履歴、ｃ）微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴、またはタンパク質が＞２＋である尿試験紙尿検査、ｄ）前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症のレーザー処置の履歴およびｅ）早期ＣＨＤの家族既往歴を含む２つもしくはそれ以上の追加のリスク因子の履歴のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合タンパク質は、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与され、該他の脂質低下治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療剤を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ１００（アポＢ）の少なくとも３５％の低減；
（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３５％の低減；
（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；
（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも１％の増大；
（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも１％の低減；
（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１０％の低減；および
（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ１の少なくとも１％の増大
からなる群から選択される少なくとも１つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者において、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低減する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置ではＬＤＬ−Ｃの制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
既存のＣＨＤは：急性心筋梗塞（ＭＩ）、無症候性ＭＩ、不安定狭心症、冠動脈血行再建術および侵襲的または非侵襲的検査によって診断される臨床的に有意なＣＨＤのうち１つまたはそれ以上を含むＣＨＤ歴によって定義される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＣＨＤリスク相当状態は、次の４つの基準：１）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；２）虚血性脳卒中；３）慢性腎疾患；ならびに／または４）糖尿病、およびａ）高血圧歴、ｂ）足関節・上腕血圧指数≦０．９０の履歴、ｃ）微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴、またはタンパク質が＞２＋であるスクリーニング訪問時の尿試験紙尿検査、ｄ）前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症のレーザー処置の履歴およびｅ）早期ＣＨＤの家族既往歴を含む２つもしくはそれ以上の追加のリスク因子の履歴のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される、請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与され、該他の脂質低下治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療剤を含む、請求項２２〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ１００（アポＢ）の少なくとも３５％の低減；
（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３５％の低減；
（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；
（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも１％の増大；
（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも１％の低減；
（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１０％の低減；および
（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ１の少なくとも１％の増大
からなる群から選択される少なくとも１つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項２２〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者において高コレステロール血症を処置する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
既存のＣＨＤは：急性心筋梗塞（ＭＩ）、無症候性ＭＩ、不安定狭心症、冠動脈血行再建術および侵襲的または非侵襲的検査によって診断される臨床的に有意なＣＨＤのうち１つまたはそれ以上を含むＣＨＤ歴によって定義される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＣＨＤリスク相当状態は、次の４つの基準：１）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；２）虚血性脳卒中；３）慢性腎疾患（ＣＫＤ）；ならびに／または４）糖尿病、およびａ）高血圧歴、ｂ）足関節・上腕血圧指数≦０．９０の履歴、ｃ）微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴、またはタンパク質が＞２＋であるスクリーニング訪問時の尿試験紙尿検査、ｄ）前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症のレーザー処置の履歴およびｅ）早期ＣＨＤの家族既往歴を含む２つもしくはそれ以上の追加のリスク因子の履歴のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが、＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが、≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で該患者に投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約１５０ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５８】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と組み合わせて患者に投与される、請求項４３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与され、該他の脂質低下治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療剤を含む、請求項４３〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ１００（アポＢ）の少なくとも３５％の低減；
（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３５％の低減；
（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；
（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも１％の増大；
（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも１％の低減；
（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１０％の低減；および
（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ１の少なくとも１％の増大
からなる群から選択される少なくとも１つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項４３〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者において、１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では脂質成分の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含み、該１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの改善は：
（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ１００（アポＢ）の少なくとも３５％の低減；
（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３５％の低減；
（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；
（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも１％の増大；
（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも１％の低減；
（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１０％の低減；および
（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ１の少なくとも１％の増大
からなる群から選択される前記方法。
【請求項６５】
既存のＣＨＤは：急性心筋梗塞（ＭＩ）、無症候性ＭＩ、不安定狭心症、冠動脈血行再建術および侵襲的または非侵襲的検査によって診断される臨床的に有意なＣＨＤのうち１つまたはそれ以上を含むＣＨＤ歴によって定義される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
ＣＨＤリスク相当状態は、次の４つの基準：１）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；２）虚血性脳卒中；３）慢性腎疾患；ならびに／または４）糖尿病、およびａ）高血圧歴、ｂ）足関節・上腕血圧指数≦０．９０の履歴、ｃ）微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴、またはタンパク質が＞２＋であるスクリーニング訪問時の尿試験紙尿検査、ｄ）前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症のレーザー処置の履歴およびｅ）早期ＣＨＤの家族既往歴を含む２つもしくはそれ以上の追加のリスク因子の既往歴のうち１つまたはそれ以上を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが、＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが、≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で該患者に投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約１５０ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と組み合わせて患者に投与される、請求項６４〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項６４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む、請求項６４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項６４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与され、該他の脂質低下治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療剤を含む、請求項６４〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
脂質成分は、ＬＤＬ−Ｃであり、ＬＤＬ−Ｃの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項６４に記載の方法。
【請求項８５】
脂質成分は、アポＢであり、アポＢの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項６４に記載の方法。
【請求項８６】
脂質成分は、非ＨＤＬ−Ｃであり、非ＨＤＬ−Ｃの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項６４に記載の方法。
【請求項８７】
脂質成分は、総コレステロールであり、総コレステロールの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項６４に記載の方法。
【請求項８８】
脂質成分は、Ｌｐ（ａ）であり、Ｌｐ（ａ）の血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項６４に記載の方法。
【請求項８９】
脂質成分は、トリグリセリドであり、トリグリセリドの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項６４に記載の方法。
【請求項９０】
脂質成分は、アポＡ１であり、アポＡ１の血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項６４に記載の方法。
【請求項９１】
脂質成分は、ＨＤＬ−Ｃであり、ＨＤＬ−Ｃの血清レベルの低減は、ベースラインと比較される、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質およびリポタンパク質レベル上昇に関連する疾患および障害の治療的処置の分野に関する。より具体的には、本発明は、最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者を処置するためのＰＣＳＫ９阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
高コレステロール血症、特に、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの上昇は、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の発生の大きなリスクとなる（非特許文献１）。低密度リポタンパク質コレステロールは、コレステロール低下治療の主な標的として同定され、有効な代替処置エンドポイントとして受け入れられている。多数の研究が、ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させることが、ＣＨＤのリスクを低下させ、ＬＤＬ−ＣレベルとＣＨＤ事象の間には強力な直接的関係があることを実証した；ＬＤＬ−Ｃの各１ｍｍｏｌ／Ｌ（約４０ｍｇ／ｄＬ）の低下に対して、心血管疾患（ＣＶＤ）死亡率および罹病率は、２２％低下する。ＬＤＬ−Ｃのより大幅な低下は、事象のより大幅な減少をもたらし、強化対標準スタチン処置の比較データは、ＬＤＬ−Ｃレベルが低いほど、心血管（ＣＶ）のリスクが極めて高い患者の利益は大きいことを示唆する。
【０００３】
現在のＬＤＬ−Ｃ低下医薬として、スタチン、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ［ＥＺＥ］）、フィブラート、ナイアシンおよび胆汁酸封鎖剤が挙げられる。スタチンは、ＬＤＬ−Ｃを低下させ、ＣＨＤ事象を減少させる大きな能力を示したので、最もよく処方される。しかし、心血管疾患（ＣＶＤ）のリスクがある多数の患者は、スタチン処置にも関わらず、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を上手く制御しなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｒｅｔｔら、２００１年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  第１０４巻：１１０８〜１１１３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、高コレステロール血症を処置する方法を提供する。特に、本発明の方法は、最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する、心血管のリスクの高い患者を処置するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様によれば、本発明の方法は、最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患またはＣＨＤリスク相当状態（すなわち他の脂質修飾処置の有無に拘らずＰＣＳＫ９阻害剤の不在下で最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症）を有する高心血管リスク患者に、ＰＣＳＫ９阻害薬の１用量またはそれ以上を投与することを含む。本発明の特定の実施形態によると、ＰＣＳＫ９阻害剤は、高心血管リスク患者に、該患者の既存のスタチン治療への追加治療として投与される。
【０００７】
別の態様によると、本発明の方法は、スタチンの１日用量を含む治療レジメン（例えば、最大耐用量スタチン治療）を受けている高心血管リスク患者を選択すること、および前記スタチン治療と併用して（すなわち、前記スタチン治療「に加えて」）ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を該患者に投与することを含む。
【０００８】
本発明の一態様は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者を処置する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法を含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者において、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低下させる方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置ではＬＤＬ−Ｃの制御が不十分な患者へプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法を含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者において高コレステロール血症を処置する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者へプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法を含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者において、１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では脂質成分の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法を含む。特定の態様において、本発明は、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、Ｌｐ（ａ）およびトリグリセリドからなる群から選択される脂質成分の血清レベルの低減を提供する。特定の態様において、本発明は、ＨＤＬ−ＣおよびアポＡ−１からなる群から選択される脂質成分の血清レベルの増大を提供する。
【００１２】
特定の態様において、既存のＣＨＤは：急性心筋梗塞（ＭＩ）、無症候性ＭＩ、不安定狭心症、冠動脈血行再建術、および侵襲的または非侵襲的検査によって診断される臨床的に有意なＣＨＤのうち１つまたはそれ以上を含むＣＨＤ歴によって定義される。
【００１３】
特定の態様において、ＣＨＤリスク相当状態は、次の４つの基準のうち１つまたはそれ以上を含む：１）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；２）虚血性脳卒中；３）慢性腎疾患（ＣＫＤ）；および／または４）糖尿病、およびａ）高血圧歴、ｂ）足関節・上腕血圧指数≦０．９０の履歴、ｃ）微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴、またはタンパク質が＞２＋であるスクリーニング訪問時の尿試験紙尿検査、ｄ）前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症レーザー処置の履歴、ｅ）早期ＣＨＤの家族既往歴を含む２つまたはそれ以上の追加のリスク因子の既往歴。
【００１４】
特定の態様において、ＰＣＳＫ９阻害は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と、ＰＣＳＫ９との結合について競合する。
【００１５】
特定の態様において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの態様において、５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される。いくつかの態様において、５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。
【００１６】
特定の態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される。いくつかの態様において、最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む。いくつかの態様において、最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む。いくつかの態様において、最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与され、他の脂質低下治療は、エゼチミブ、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸および胆汁酸樹脂からなる群から選択される治療剤を含む。
【００１７】
特定の態様において、方法は、（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ１００（アポＢ）の少なくとも３５％の低減；（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３５％の低減；（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも１％の増大；（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも１％の低減；（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも１０％の低減；および（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ−１の少なくとも１％の増大からなる群から選択される少なくとも１つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、後に続く詳細な説明の再考から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】図１Ａは、ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  Ｉの研究デザインのグラフ表示である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  ＩＩの研究デザインのグラフ表示である。ＬＤＬ−Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール；ＬＬＴ、脂質低下治療；ＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ、米国コレステロール教育プログラム成人治療パネルＩＩＩ；ＰＯ、経口；Ｑ２Ｗ、隔週；Ｒ、無作為化；ＳＣ、皮下；ＴＬＣ、治療のライフスタイル変化。
【図２】ＩＴＴ解析（ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  Ｉ研究におけるＩＴＴ集団）について、プラセボおよびアリロクマブについてベースラインからの算定ＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）の変化率を経時的に示すグラフである。注記：ＭＭＲＭ（繰り返し測定混合効果モデル）解析からとった最小二乗法（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）。このモデルは、処置群の固定カテゴリー効果、ＩＶＲＳのような無作為化層、時点、処置と時点の相互作用、層と時点の相互作用、ならびにベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースラインＬＤＬ−Ｃと時点の相互作用の連続固定共変数を含む。
【図３】処置解析（ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  Ｉ研究におけるｍＩＴＴ集団）について、プラセボおよびアリロクマブについてベースラインからの算定ＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）の変化率を経時的に示すグラフである。有効性処置期間は、最終注射日＋２１日で終わる。注記：ＭＭＲＭ（繰り返し測定混合効果モデル）解析からとった最小二乗法（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）。このモデルは、処置群の固定カテゴリー効果、ＩＶＲＳのような無作為化層、時点、処置と時点の相互作用、層と時点の相互作用、ならびにベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースラインＬＤＬ−Ｃと時点の相互作用の連続固定共変数を含む。
【図４】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  Ｉ研究における第１２週での用量増大の有無によるアリロクマブ処置患者についての経時的なＬＤＬ−Ｃレベルのグラフである。
【図５】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  Ｉ研究における種々のアリロクマブおよびプラセボ人口統計学サブグループについて、第２４週でのベースラインからのＬＤＬ−Ｃ低下の百分率のグラフである。
【図６】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  ＩＩ研究におけるＩＴＴ集団について、ベースラインからの算定ＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）の変化率を経時的に示すグラフである。注記：ＭＭＲＭ（繰り返し測定混合効果モデル）解析からとった最小二乗法（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）。このモデルは、処置群の固定カテゴリー効果、ＩＶＲＳのような無作為化層、時点、処置と時点の相互作用、層と時点の相互作用、ならびにベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースラインＬＤＬ−Ｃと時点の相互作用の連続固定共変数を含む。
【図７】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  ＩＩ研究におけるアリロクマブおよびエゼチミブ群について、患者でベースラインのＬＤＬ−Ｃの低下によって第２４週で達成されたＬＤＬ−Ｃ濃度のグラフである。
【図８】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  ＩＩ研究におけるアリロクマブおよびエゼチミブ群についての用量増大状況（包括解析）による、試験時点に対するＬＤＬ−Ｃ濃度のグラフである。ＬＳ＝最小二乗；ＳＤ＝標準偏差；ＳＥ＝標準誤差。
【図９】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＣＯＭＢＯ  ＩＩ研究におけるアリロクマブおよびエゼチミブ群の種々のサブグループ（ＩＴＴ解析）におけるＬＤＬ−Ｃでのベースラインから第２４週までの変化率のチャートである。ＢＭＩ＝ボディマスインデックス；ＣＩ＝信頼区間；ＣＫＤ＝慢性腎疾患；ＬＳ＝最小二乗；ＭＩ＝心筋梗塞；ＳＣ＝皮下；ＴＧ＝トリグリセリド。
【図１０】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭの研究デザインの図解である。電話訪問はイタリック体で示されており、二重盲検処置期間の最終訪問まで、治験実施施設への訪問と訪問の間に、４週間ごとに継続する。研究デザインにおける表示は、次のように定義する：ＨｅＦＨ：ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症；ＬＤＬ−Ｃ：低密度リポタンパク質コレステロール；ＬＬＴ：脂質低下治療；Ｑ２Ｗ：隔週；およびＳＣ：皮下。
【図１１】事前に設定された解析の時点でＯＤＹＳＳＥＹ  ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭ研究におけるＩＴＴ集団について、プラセボおよびアリロクマブについてベースラインからの算定ＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）の変化率を経時的に示すグラフである。注記：ＭＭＲＭ（繰り返し測定混合効果モデル）解析からとった最小二乗法（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）。このモデルは、処置群の固定カテゴリー効果、ＩＶＲＳのような無作為化層、時点、処置と時点の相互作用、層と時点の相互作用、ならびにベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースラインＬＤＬ−Ｃと時点の相互作用の連続固定共変数を含む。
【図１２】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭ研究（Ａ）の非ＨｅＦＨおよびＨｅＦＨ集団、ならびにベースラインＬＤＬ−Ｃレベルで分けたＨｅＦＨ患者の同じ集団における、ＬＤＬ−Ｃについてベースラインから第２４週までのＬＳ平均（ＳＥ）の変化率を示す１セットのグラフである（＜１６０ｍｇ／ｄＬかつ≧１６０ｍｇ／ｄＬ（Ｂ）；および＜１９０ｍｇ／ｄＬかつ≧１９０ｍｇ／ｄＬ。（Ｃ））。全ての患者は、（最大耐容レベルで）スタチンのバックグラウンドがあった。患者のサブセットはまた、さらなる脂質低下治療を受けた。
【図１３】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭ研究の種々のサブグループにおいてベースラインから第２４週までのＬＳ平均（ＳＥ）の変化率の相違を実証するグラフである。グラフ中の表示は、次のように定義する：ＣＫＤ：慢性腎疾患；ＴＧ：トリグリセリド。全ての患者は、（最大耐容レベルで）スタチンのバックグラウンドがあった。患者のサブセットはまた、さらなる脂質低下治療を受けた。
【図１４】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭ研究の特定のスタチンおよびＬＬＴ使用のサブグループにおいてベースラインから第２４週までのＬＳ平均（ＳＥ）の変化率の相違を実証するグラフである。全ての患者は、（最大耐容レベルで）スタチンのバックグラウンドがあった。患者のサブセットはまた、さらなる脂質低下治療を受けた。
【図１５】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭ研究において、ＩＴＴ集団について、プラセボおよびアリロクマブについてベースラインからの算定ＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）の変化率を経時的に示すグラフである。データポイントの上の値は、ＬＳ平均の絶対ＬＤＬコレステロールレベルを示し、データポイントの下の値は、ベースラインからのＬＳ平均変化％を示す。チャートの下の値は、各々の時点で、ＩＴＴ解析について利用可能なＬＤＬコレステロールの値、すなわち処置中および処置後（研究の処置を中断したが、評価のために診療所に戻った患者について）の両方でとったＬＤＬコレステロール測定、を有する患者の数を示す。失われているデータは、繰り返し測定混合効果モデルを用いて把握された。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明を説明する前に、本発明は説明する特定の方法および実験条件に限定されないことを理解すべきである。そのような方法および条件は変わることがあるからである。本明細書において用いる専門用語は、特定の実施形態の説明を目的にしたものに過ぎず、限定的することを意図したものでないことも理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
【００２１】
別段の定義がない限り、本明細書において用いる全ての専門および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において用いる場合、用語「約」は、特定の列挙されている数値に関して用いるとき、その値が、列挙されている値から１％以下変動することがあることを意味する。例えば、本明細書において用いる場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびに間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００２２】
本明細書に記載のものと同様または等価の任意の方法および材料を本発明の実施の際に使用することができるが、好ましい方法および材料を次に説明する。本明細書において言及する全ての出版物は、それら全体が説明のために参照によって本明細書に組み入れられている。
【００２３】
最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症および既存の冠動脈心疾患またはＣＨＤリスク相当状態
本発明は、スタチンによって十分に制御されない高コレステロール血症および既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態、すなわち、スタチンの１日最大耐用量を含む処置レジメンによって十分に制御されない高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者を処置する方法および組成物に概して関する。本明細書において用いる場合、高コレステロール血症に関して「十分に制御されない」という表現は、スタチンの安定した１日用量を含む治療レジメンを受けていて少なくとも４週間後に患者の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）濃度、総コレステロール濃度、および／またはトリグリセリド濃度が（該患者の冠動脈心疾患の相対リスクを考慮に入れて）認知されている医学的に許容されるレベルに低減されないことを意味する。例えば、「スタチンによって十分に制御されない高コレステロール血症の患者」は、患者が少なくとも４週間、安定した毎日のスタチンレジメンを受けてきた後、（心疾患についての該患者の潜在的リスクに依存して）約７０ｍｇ／ｄＬ以上、１００ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、またはそれ以上の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度を有する患者を含む。
【００２４】
特定の実施形態によると、本発明の方法によって処置可能である高心血管リスク患者は、少なくとも４週間、５週間、６週間、またはそれ以上、（他の脂質修飾治療と共にまたはなしで）スタチンの安定した１日用量の摂取にも関わらず高コレステロール血症（例えば、７０ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度）を有する。特定の実施形態において、高心血管リスク患者の高コレステロール血症は、最大耐用量スタチン治療（本明細書において、「１日最大耐用量処置スタチンレジメン」とも呼ばれる）によって十分に制御されない。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「最大耐用量スタチン治療」は、個々の患者についての最大投与可能量であるスタチンの１日用量の投与を含む治療レジメンを意味する。最大投与可能量は、患者において許容し難い有害副作用を生じさせることなく患者に投与することができるスタチンの最高用量を意味する。最大耐用量スタチン治療は、例えば、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日、ロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日またはシンバスタチン８０ｍｇ（＞１年、この用量を既に受けている場合）を含むが、これらに限定されない。しかし、上記のスタチン用量を許容できない患者は、より高用量を使用しない許容可能な理由があれば、より低用量の毎日のアトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンを摂取することもある。より低いスタチン用量を摂取した患者の許容可能な理由のいくつかの例としては、次のことが挙げられた：より高い用量での有害作用、高齢、低いボディマスインデックス（ＢＭＩ）、地域特有の実施、限局的処方情報、併用薬、認知的有害事象についての懸念および耐糖能障害／空腹時血糖異常、血糖の増大、糖化ヘモグロビン、肝臓疾患または肝臓酵素の上昇および筋肉症状および／またはクレアチンホスホキナーゼの上昇のような併発状態。
【００２６】
本発明はまた、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびプラバスタチンのような他のスタチンの毎日投与を含む最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者を処置する方法を含む。
【００２７】
患者選択
本発明は、１日最大耐用量治療スタチンレジメンによって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者の処置に有用な方法および組成物を含む。
【００２８】
既存のＣＨＤは、次のうち１つまたはそれ以上を含むＣＨＤの記録された履歴として定義される：急性心筋梗塞（ＭＩ）、無症候性ＭＩ、不安定狭心症、冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈形成術［ＰＣＩ］または冠動脈バイパス移植術［ＣＡＢＧ］）、および侵襲的もしくは非侵襲的検査（冠動脈造影法、トレッドミルを使用する負荷試験、負荷心エコー検査もしくは核イメージングのような）によって診断された臨床的に有意なＣＨＤ。
【００２９】
ＣＨＤリスク相当状態は、次の４つ基準のうち１つまたはそれ以上を含む：１）末梢動脈疾患（ＰＡＤ）；２）虚血性脳卒中；３）慢性腎疾患；および／または４）糖尿病、およびａ）高血圧症歴（降圧薬服用時に確証されたもの）、ｂ）足関節・上腕血圧指数≦０．９０の履歴、ｃ）微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の履歴またはタンパク質が＞２＋であるスクリーニング訪問（−第２週）時の尿試験紙尿検査、ｄ）前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症レーザー処置の履歴、ｅ）早期ＣＨＤの家族既往歴（年齢５５歳未満の父親もしくは兄弟のＣＨＤ；年齢６５歳未満の母親もしくは姉妹のＣＨＤ）を含む２つまたはそれ以上の追加のリスク因子の既往歴。
【００３０】
本明細書において、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）では、次の基準［ａ、ｂまたはｃ］の１つを満たさなければならない）：ａ）安静時のいずれかの脚における足関節・上腕血圧指数＜０．９０と共に、アテローム動脈硬化症に起因すると推定される、現在の間欠性跛行（再現可能でもあり、１０分以内の休息によって緩和されもする、運動によって生じる下肢の筋肉不快感）またはｂ）アテローム動脈硬化性疾患のための片脚もしくは両脚における血管内手術もしくは外科的介入と共に、間欠性跛行歴、またはｃ）アテローム動脈硬化性疾患のための片脚もしくは両脚における血栓溶解、血管内手術もしくは外科的介入と共に、重症虚血肢歴。
【００３１】
本明細書において、記録される虚血性脳卒中は、アテローム血栓症に起因すると考えられる、２４時間より長く持続した局所虚血性神経障害を有する虚血性脳卒中を含む。出血および非虚血性神経疾患を除外するために、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を実施できる。
【００３２】
本明細書において、慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、３カ月またはそれ以上の、≧３０〜＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２の推定される糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）によって定義される。
【００３３】
特定の実施形態によると、年齢（例えば、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０歳より高齢）、人種、出身国、性別（男性または女性）、運動習慣（例えば、運動する習慣のある人、運動しない人）、他の既存の病状（例えば、ＩＩ型糖尿病、高血圧など）および現在の投薬状態（例えば、現在摂取しているβ遮断薬、ナイアシン、エゼチミブ、フィブラート、オメガ３脂肪酸、胆汁酸樹脂など）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の追加のリスク因子を有することに基づいて高心血管リスク患者を選択することができる。
【００３４】
本発明によると、高心血管リスク患者は、上述の選択基準または治療特性の１つまたはそれ以上についての組合せに基づいて選択することができる。
【００３５】
最大耐用量スタチン治療への追加治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与
本発明は、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下で安定した１日最大耐用量治療スタチンレジメンによって十分に制御されない高コレステロール血症および既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者にＰＣＳＫ９阻害剤が特定の投薬量および頻度に従って投与され、前記ＰＣＳＫ９阻害剤が該患者の治療スタチンレジメンへの追加として投与される方法を含む。例えば、特定の実施形態によると、高心血管リスク患者が、例えばアトルバスタチン４０〜８０ｍｇを含む安定した１日最大耐用量治療スタチンレジメンを受けているにも関わらず十分に制御されない高コレステロール血症および既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態を有する場合、前記高心血管リスク患者は、彼または彼女の安定した毎日の治療スタチンレジメンを継続しながら、ＰＣＳＫ９阻害剤を特定の用量および投薬間隔で投与される。
【００３６】
本発明の方法は、高心血管リスク患者がＰＣＳＫ９阻害剤を受ける前に受けていた同じ安定した１日最大耐用量治療スタチンレジメン（すなわち、同じスタチン投薬量）への追加治療としてＰＣＳＫ９阻害剤が投与される、追加治療レジメンを含む。他の実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、患者がＰＣＳＫ９阻害剤を受ける前に受けていたスタチンの用量より多いまたは少ない量でスタチンを含む１日最大耐用量治療スタチンレジメンへの追加治療として投与される。例えば、特定の投薬頻度および量で投与されるＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療レジメンを開始した後、患者に投与または処方されるスタチンに１日用量は、患者の治療上の必要に応じて、その高心血管リスク患者がＰＣＳＫ９阻害剤治療レジメンを開始する前に摂取していた毎日のスタチン用量と比較して（ａ）同じままであることもあり、（ｂ）増加するまたは（ｃ）減少する（例えば、アップタイトレーションするまたはダウンタイトレーションする）こともある。
【００３７】
治療効能
本発明の方法は、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ、アポＡ−１、トリグリセリド、およびＬｐ（ａ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの改善をもたらす。例えば、本発明の特定の実施形態によれば、安定した１日最大耐用量処置スタチンレジメンによって十分に制御されない、高コレステロール血症および既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態を有する高心血管リスク患者へのＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の投与（例えば、患者の最大耐用量スタチン治療に加えてＰＣＳＫ９阻害剤の投与）は、少なくとも約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％またはそれ以上の、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のベースラインからの平均低減パーセント；少なくとも約３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％もしくはそれ以上の、アポＢのベースラインからの平均低減パーセント；少なくとも約３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％もしくはそれ以上の、非ＨＤＬ−Ｃのベースラインからの平均低減パーセント；少なくとも約２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％もしくはそれ以上の、総コレステロールのベースラインからの平均低減パーセント；少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％もしくはそれ以上の、ＨＤＬ−Ｃのベースラインからの平均増大パーセント；少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％もしくはそれ以上の、アポＡ−１のベースラインからの平均増大パーセント；少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％もしくはそれ以上の、トリグリセリドのベースラインからの平均低減パーセント；および／または少なくとも約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％もしくはそれ以上の、Ｌｐ（ａ）のベースラインからの平均低減パーセントをもたらす。
【００３８】
ＰＣＳＫ９阻害剤
本発明の方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療用組成物を高心血管リスク患者に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「ＰＣＳＫ９阻害剤」は、ヒトＰＣＳＫ９と結合し、またはヒトＰＣＳＫ９と相互作用し、かつインビボまたはインビトロでＰＣＳＫ９の正常な生物学的機能を阻害する、任意の薬剤である。ＰＣＳＫ９阻害剤のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＰＣＳＫ９アンタゴニスト、ペプチドベースのＰＣＳＫ９アンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、およびヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
【００３９】
用語「ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型」または「ヒトＰＣＳＫ９」または「ｈＰＣＳＫ９」は、本明細書において用いる場合、配列番号１９７で示される核酸配列および配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＰＣＳＫ９、またはその生物活性断片を指す。
【００４０】
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、４本のポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合によって相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖、を含む免疫グロブリン分子、およびその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことを意図したものである。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存される領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の種々の実施形態において、抗ＰＣＳＫ９抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であることもあり、または天然にもしくは人工的に修飾されていることもある。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの並行分析に基づいて定義することができる。
【００４１】
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書において用いる場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子改変ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク質消化、または抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子改変法などの、任意の好適な標準的技法を用いて完全抗体分子から得ることができる。そのようなＤＮＡは、公知でありおよび／または例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ−抗体ライブラリーを含む）から容易に調達することができ、または合成することができる。ＤＮＡをシークエンシングし、化学的にまたは分子生物学技法の使用によって操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常領域を好適な高次構造に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を生成すること、アミノ酸を修飾する、付加させるまたは欠失させることなどができる。
【００４２】
抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または拘束ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、サメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書において用いる場合の「抗原結合断片」という表現に包含される。
【００４３】
抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの可変ドメインを概して含むことになる。可変ドメインは、いずれのサイズまたはアミノ酸組成のものであり、一般的には、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接しているまたは１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列とインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含むことになる。ＶＬドメインと会合しているＶＨドメインを有する抗原結合断片の場合、ＶＨおよびＶＬドメインは、互いに対してあらゆる好適な配置で位置することができる。例えば、可変領域は、二量体であり、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有することがある。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有することもある。
【００４４】
特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含有することがある。本発明の抗体の抗原結合断片内で見つけることができる可変および定常ドメインの非限定的、例示的高次構造としては、（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが挙げられる。上に列挙した例示的高次構造のいずれかを含む、可変および定常ドメインのいずれの高次構造においても、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていることもあり、または完全もしくは部分ヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていることもある。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸からなることがあり、その結果、単一ポリペプチド分子内の隣接した可変および／または定常ドメイン間の柔軟なまたはやや柔軟な連鎖となる。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で（例えば、ジスルフィド結合によって）会合している、上に列挙したいずれかの可変および定常ドメイン高次構造のホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことがある。
【００４５】
完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性であることもあり、または多重特異性（例えば、二重特異性）であることもある。抗体の多重特異性抗原結合断片は、各可変ドメインが別個の抗原にまたは同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合できる、少なくとも２つの異なる可変ドメインを概して含むことになる。本明細書において開示する例示的二重特異性抗体形式を含む、いずれの多重特異性抗体形式も、当技術分野において利用可能な常例的技法を用いる本発明の抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応させることができる。
【００４６】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の能力に重要である。したがって、抗体が細胞傷害を媒介することが望ましいかどうかに基づいて抗体のアイソタイプを選択することができる。
【００４７】
用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことを意図したものである。とはいえ、本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体細胞突然変異によって誘導された突然変異）を、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３に含むことがある。しかし、用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことを意図したものではない。
【００４８】
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、組換え手段によって製造、発現、生成または単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（さらに下で説明する）、組換え体から単離された抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下でさらに説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって製造、発現、生成もしくは単離された抗体を含むことを意図したものである。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入された動物を使用する場合にはインビボ体細胞突然変異）に付されるので、該組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列と類縁の配列だが、インビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在できない配列である。
【００４９】
ヒト抗体は、２つの形態で存在することができ、これらの形態がヒンジ異質性に関連する。一方の形態の場合、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている、おおよそ１５０〜１６０ｋＤａの安定した４鎖構築物を含む。第２の形態の場合、二量体は鎖間ジスルフィド結合によって連結されておらず、約７５〜８０ｋＤａの分子が、共有結合でカップリングされた軽鎖と重鎖で形成され、構成される（ハーフ抗体（half-antibody））。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ分離することが極めて難しかった。
【００５０】
様々なインタクトＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造の違いに、これに限定されるものではないが、起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態の出現を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して概して観察されるレベルに、有意に低減させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３０：１０５）。本発明は、例えば生産の際、所望の抗体形態の収率を向上させるために望ましいことがある、ヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
【００５１】
「単離された抗体」は、本明細書において用いる場合、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定および分離および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から分離もしくは除去された抗体、またはその抗体が天然に存在するもしくは天然に生産される組織もしくは細胞から分離もしくは除去された抗体は、本発明では「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内の生体内原位置の抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１工程の精製または単離工程に付された抗体である。特定の実施形態によると、単離された抗体には、他の細胞物質および／または化学物質が実質的にないこともある。
【００５２】
用語「特異的に結合する」またはこれに類する用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理条件下で比較的安定している抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原と特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＰＣＳＫ９「に特異的に結合する」抗体は、本発明に関連して用いる場合、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫＤで、ＰＣＳＫ９またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種からのＰＣＳＫ９分子などの、他の抗原への交差反応性を有する。
【００５３】
本発明の方法に有用な抗ＰＣＳＫ９抗体は、該抗体が由来する対応する生殖細胞系配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含むことがある。そのような突然変異は、本明細書において開示するアミノ酸配列を例えば公開抗体配列データベースから入手できる生殖細胞系配列と比較することによって、容易に突き止めることができる。本発明は、本明細書において開示するアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびそれらの抗原結合断片の使用を含む方法であって、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、該抗体が由来する生殖細胞系配列の対応する残基に、または別のヒト生殖細胞系配列の対応する残基に、または対応する生殖細胞系残基の保存的アミノ酸置換に突然変異される（このような配列交換を本明細書ではまとめて「生殖細胞系突然変異」と呼ぶ）前記方法を含む。当業者は、本明細書において開示する重鎖および軽鎖可変領域配列で出発して、１つもしくはそれ以上の個々の生殖細胞系突然変異またはそれらの組合せを含む多数の抗体および抗原結合断片を容易に生産することができる。特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全てが、抗体が由来する元の生殖細胞系配列中で見つけられる残基に復帰突然変異される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸中もしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸中で見つけられる突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見つけられる突然変異残基のみが、元の生殖細胞系配列に復帰突然変異される。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の１つまたはそれ以上が、異なる生殖細胞系配列（すなわち、抗体が当初由来した生殖細胞系配列とは異なる生殖細胞系配列）の対応する残基に突然変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内に、２つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異の何らかの組合せ、例えば、特定の個々の残基は特定の生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異されるが、元の生殖細胞系配列とは異なる特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異される組合せを含有することもある。１つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異を含有する抗体および抗原結合断片は、ひとたび得てしまえば、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性改善、結合親和性増加、（場合によって）アンタゴニストまたはアゴニストとしての生物学的特性改善または向上、免疫原性低減などについて容易に試験することができる。この一般的手法で得られる抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
【００５４】
本発明は、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書において開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかについての変異体を含む抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書において開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して１０またはそれ以下、８またはそれ以下、６またはそれ以下、４またはそれ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。
【００５５】
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書において用いる場合、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｄｅｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用してバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度変化の検出によりリアルタイム相互作用を分析することができる光学現象を指す。
【００５６】
用語「ＫＤ」は、本明細書において用いる場合、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図したものである。
【００５７】
用語「エピトープ」は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有することもある。それ故、抗体によって、結合する抗原領域が異なることもあり、有する生物学的効果が異なることもある。エピトープは、高次構造であることもあり、または線状であることもある。高次構造エピトープは、直鎖状ペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に隣り合って並ぶアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接したアミノ酸残基によって生成されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基またはスルホニル基部分を含むことがある。
【００５８】
特定の実施形態によると、本発明の方法において使用される抗ＰＣＳＫ９抗体は、ｐＨ依存性結合特性を有する抗体である。本明細書において用いる場合、「ｐＨ依存性結合」という表現は、抗体またはその抗原結合断片が、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＣＳＫ９との結合低減」を示すことを意味する（本開示では、両方の表現を同義で用いることがある）。例えば、「ｐＨ依存性結合特性を有する」抗体は、酸性ｐＨでより中性ｐＨでのほうが高い親和性でＰＣＳＫ９に結合する抗体およびそれらの抗原結合断片を含む。特定の実施形態において、本発明の抗体およびそれらの抗原結合断片は、酸性ｐＨでより中性ｐＨでのほうが少なくとも３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００倍またはそれ以上高い親和性でＰＣＳＫ９に結合する。
【００５９】
本発明のこの態様によると、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、親抗ＰＣＳＫ９抗体と比較して１つまたはそれ以上のアミノ酸変異を有することがある。例えば、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば、親抗ＰＣＳＫ９抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲ内に、１つまたはそれ以上のヒスチジン置換または挿入を有することがある。それ故、本発明の特定の実施形態に従って、親抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲの１つまたはそれ以上のアミノ酸のヒスチジン残基での置換を除いて親抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲアミノ酸配列と同一であるＣＤＲアミノ酸配列（例えば、重鎖および軽鎖ＣＤＲ）を含む抗ＰＣＳＫ９抗体を投与することを含む方法を提供する。ｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、親抗ＰＣＳＫ９抗体の単一のＣＤＲ内に、または親抗ＰＣＳＫ９抗体の複数（例えば、２、３、４、５もしくは６）のＣＤＲ全体にわたって分布している、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上のヒスチジン置換を有することがある。例えば、本発明は、親抗ＰＣＳＫ９抗体のＨＣＤＲ１に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ２に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ３に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ１に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ２に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、および／またはＬＣＤＲ３に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換を含む、ｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。
【００６０】
本明細書において用いる場合、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０またはそれ以下（例えば、約６．０未満、約５．５未満、約５．０未満など）のｐＨを意味する。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．０、５．９５、５．９０、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書において用いる場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０〜約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。
【００６１】
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を本発明に関連して使用して、ヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
【００６２】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照されたい）、またはモノクローナル抗体の任意の他の公知産生方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＰＣＳＫ９に対する高親和性キメラ抗体を、最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を生産するように、内在性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの産生を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結させる。その後、完全ヒト抗体を発現することができる細胞においてそのＤＮＡを発現させる。
【００６３】
一般には、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに、対象とする抗原を感作させ、抗体を発現しているマウスからリンパ細胞（例えば、Ｂ細胞）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を製造することができ、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、対象とする抗原に特異的な抗体を生産するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結させることができる。そのような抗体タンパク質を、ＣＨＯ細胞などの細胞において生産することができる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体をコードするＤＮＡ、または重鎖および軽鎖の可変ドメインを、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
【００６４】
ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。当業者に公知の標準的手順を用いて、抗体を特性評価し、親和性、選択性、エピトープなどをはじめとする所望の特定について選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明の完全ヒト抗体、例えば野生型または修飾ＩｇＧ１またはＩｇＧ４、を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
【００６５】
一般に、本発明の方法で使用することができる抗体は、固相に固定された抗原または溶液相中の抗原と結合させることによって測定したとき、上で説明したような高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明の完全ヒト抗体を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
【００６６】
本発明の方法に関連して使用することができる、ＰＣＳＫ９に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体的な例としては、配列番号１および１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有された３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。あるいは、本発明の方法に関連して使用することができる、ＰＣＳＫ９に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体的な例としては、配列番号３７、４５、５３、６１、６９、７７、８５、９３、１０１、１０９、１１７、１２５、１３３、１４１、１４９、１５７、１６５、１７３、１８１および１８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有された３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。抗体または抗原結合断片は、配列番号６および１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有された３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むことがある。あるいは、抗体または抗原結合断片は、配列番号４１、４９、５７、６５、７３、８１、８９、９７、１０５、１１３、１２１、１２９、１３７、１４５、１５３、１６１、１６９、１７７、１８５および１９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有された３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むこともある。
【００６７】
本発明の特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列と軽鎖可変領域アミノ酸配列の対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。あるいは、本発明の特定の実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号３７／４１、４５／４９、５３／５７、６１／６５、６９／７３、７７／８１、８５／８９、９３／９７、１０１／１０５、１０９／１１３、１１７／１２１、１２５／１２９、１３３／１３７、１４１／１４５、１４９／１５３、１５７／１６１、１６５／１６９、１７３／１７７、１８１／１８５および１８９／１９３からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列と軽鎖可変領域アミノ酸配列の対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
【００６８】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法で使用することができる抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２／３／４／７／８／１０（ｍＡｂ３１６Ｐ）および１２／１３／１４／１６／１７／１８（ｍＡｂ３００Ｎ）（米国特許出願公開第２０１０／０１６６７６８号を参照されたい）から選択されるＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を有する。
【００６９】
本発明の特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。あるいは、本発明の特定の実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号３７／４１、４５／４９、５３／５７、６１／６５、６９／７３、７７／８１、８５／８９、９３／９７、１０１／１０５、１０９／１１３、１１７／１２１、１２５／１２９、１３３／１３７、１４１／１４５、１４９／１５３、１５７／１６１、１６５／１６９、１７３／１７７、１８１／１８５および１８９／１９３からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列と軽鎖可変領域アミノ酸配列の対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）を含む。
【００７０】
医薬組成物および投与方法
本発明は、医薬組成物に含有されているＰＣＳＫ９阻害剤を高心血管リスク患者に投与することを含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、耐性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を全ての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、（カチオン性またはアニオン性）脂質含有ビヒクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１も参照されたい。
【００７１】
様々な送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異型ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２を参照されたい）は公知であり、本発明の医薬組成物を投与するためにそれらを使用することができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物を任意の適便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、経口粘膜、直腸および腸粘膜など）による吸収によって投与することができ、他の生物活性薬剤と一緒に投与することができる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、標準的な針および注射器で皮下または静脈内送達することができる。加えて、皮下送達に関しては、ペン型送達デバイスを本発明の医薬組成物の送達に容易に利用される。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能であることもあり、または使い捨てであることもある。再使用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を収容している交換可能カートリッジが一般に利用される。カートリッジ内の医薬組成物の全てを投与してしまい、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄することができ、医薬組成物を収容している新たなカートリッジと容易に交換することができる。その後、そのペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能カートリッジがない。もっと正確に言えば、使い捨てペン型送達デバイスには医薬組成物が予め充填されており、該医薬組成物は該デバイスの貯液部に保持されている。貯蔵部の医薬組成物が空になったら、デバイス全体を廃棄する。
【００７３】
非常に多くの再使用可能ペン型および自己注射器送達デバイスが本発明の医薬組成物の皮下送達に利用される。例としては、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に利用される使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
特定の状況では、医薬組成物を制御放出システムで送達することができる。１つの実施形態では、ポンプを使用することがある（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照されたい）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、１９７４、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的のすぐそばに配置することができ、したがって全身用量のほんの一部のみ要する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、第２巻、１１５〜１３８頁を参照されたい）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３による総説で論じされている。
【００７５】
注射用製剤としては、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴注入などのための剤形を挙げることができる。これらの注射用製剤を公知の方法によって製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、注射剤に従来使用されている滅菌水性媒体または油性媒体に上で説明した抗体またはその塩を溶解する、懸濁させるまたは乳化させることによって、製造することができる。注射剤のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などと併用されることもある。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油が利用され、これらは、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用されることもある。好ましくは、このようにして製造された注射剤は、適切なアンプルに充填される。
【００７６】
有利には、上で説明した経口または非経口使用用の医薬組成物は、活性成分の用量を合わせることに適している単位用量での剤形に製造される。単位用量でのそのような剤形としては、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【００７７】
投薬量
本発明の方法に従って高心血管リスク被験者に投与されるＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体）の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合、「治療有効量」という句は、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ＨＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリドおよびＬｐ（ａ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のパラメータの（ベースラインから少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上の）検出可能な改善をもたらすＰＣＳＫ９阻害剤の量を意味する。
【００７８】
抗ＰＣＳＫ９抗体の場合、治療有効量は、抗ＰＣＳＫ９抗体約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇであることができる。
【００７９】
個々の用量に含有される抗ＰＣＳＫ９抗体の量を患者体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）によって表すことができる。例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体を患者に約０．０００１〜約１０ｍｇ／（患者体重のｋｇ）の用量で投与することができる。
【００８０】
併用治療
本明細書中の他の箇所で説明するように、本発明の方法は、高心血管リスク患者に、該患者の以前に処方された安定した１日最大耐用量治療スタチンレジメンと併用してＰＣＳＫ９阻害剤を投与することを含むことがある。本発明の特定の実施形態によると、スタチンに加えてさらなる治療薬がＰＣＳＫ９阻害剤と併用して患者に投与されることもある。そのようなさらなる治療薬の例としては、例えば、（１）コレステロール取り込みおよび／もしくは胆汁酸再吸収を阻害する薬剤（例えば、エゼチミブ）；（２）リポタンパク質異化を増加させる薬剤（例えば、ナイアシン）；ならびに／または（３）コレステロール削減に関与するＬＸＲ転写因子の活性化剤、例えば２２−ヒドロキシコレステロールが挙げられる。
【００８１】
投与レジメン
本発明の特定の実施形態によると、ＰＣＳＫ９阻害剤（すなわち、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物）の複数の用量を被定義時間にわたって（例えば、毎日の治療スタチンレジメンに加えて）被験者に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤の複数の用量を高心血管リスク被験者に逐次的に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次的に投与すること」は、ＰＣＳＫ９阻害剤の各用量を被験者に異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間または数カ月）隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、高心血管リスク患者のＰＣＳＫ阻害剤の単一初回用量、その後、ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上の第２の用量、場合によりその後、ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上の第３の用量を逐次的に投与することを含む方法を含む。
【００８２】
用語「初回用量」、「第２の用量」および「第３の用量」は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の個々の用量の投与についての時系列を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれ）であり；「第２の用量」は、初回用量後に投与される用量であり、「第３の用量」は、第２の用量後に投与される用量である。初回、第２および第３の用量は、全て同じ量のＰＣＳＫ９阻害剤を含有することもあるが、一般には投与頻度の点から互いに異なることがある。しかし、特定の実施形態において、初回、第２および／または第３の用量に含有されるＰＣＳＫ９阻害剤の量は、処置の過程で互いに変動する（例えば、必要に応じて上方または下方調整される）。特定の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４または５）用量が「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、その後、より低頻度で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。
【００８３】
本発明の例示的実施形態によると、各第２および／または第３の用量は、直前の用量の１〜２６週間（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５週間またはそれ以上）後に投与される。「直前の用量」という句は、本明細書において用いる場合、複数の投与の順序に関して、介在する用量のない順序的にまさにその次の用量の投与の前に患者に投与される抗原結合分子の用量を意味する。
【００８４】
本発明のこの態様による方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤の任意の数の第２および／または第３の用量を高心血管リスク患者に投与することを含む。例えば、特定の実施形態では、単一の第２の用量のみ患者に投与される。他の実施形態では、２またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の）第２の用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単一の第３の用量のみ患者に投与される。他の実施形態では、２またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の）第３の用量が患者に投与される。
【００８５】
複数の第２の用量を含む実施形態において、各々の第２の用量は、他の第２の用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各々の第２の用量は、直前の用量の１〜２、４、６、８週間またはそれ以上後に高心血管リスク患者に投与されることがある。同様に、複数の第３の用量を含む実施形態において、各々の第３の用量は、他の第３の用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各々の第３の用量は、直前の用量の１〜２、４、６、８週間またはそれ以上後に患者に投与されることがある。あるいは、第２および／または第３の用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程を通して様々であることができる。投与頻度は、臨床検査に従って個々の患者の必要に応じて医師によって処置の過程で調整されることもある。
【００８６】
本発明は、アップタイトレーションオプション（本明細書では「用量修飾」とも呼ぶ）を含む投与レジメンを含む。本明細書において、「アップタイトレーションオプション」とは、ＰＣＳＫ９阻害剤の特定数の用量を受けた後に、患者が１つまたはそれ以上の被定義処置パラメータの指定された低減を達成しなかった場合、ＰＣＳＫ９阻害剤の用量がそれ以降増加されることを意味する。例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体の７５ｍｇ用量の高心血管リスク患者への２週間に１回の頻度での投与を含む処置レジメンの場合、８週間（すなわち、第０週、第２週および第４週、第６週および第８週で投与された５用量）後、該患者が７０ｍｇ／ｄＬ未満の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度に達しなかった場合には、抗ＰＣＳＫ９抗体の用量は、それ以降、例えば、２週間に１回投与される１５０ｍｇに増加される（例えば、第１２週に開始される）。
【００８７】
特定の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば少なくとも６用量にわたって、約１５０ｍｇの用量で、隔週、被験者に投与される。
【００８８】
特定の実施形態において、抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば少なくとも６用量にわたって、約７５ｍｇの用量で、隔週、被験者に投与される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、抗体は、１２週間にわたって、隔週、約７５ｍｇの用量で被験者に投与され、第８週に被験者のＬＤＬ−Ｃ値が７０ｍｇ／ｄＬ未満であった場合、用量は、隔週、７５ｍｇのままである。
【００９０】
他の実施形態において、抗体は、１２週間にわたって、隔週、約７５ｍｇの用量で被験者に投与され、第８週に被験者のＬＤＬ−Ｃ値が７０ｍｇ／ｄＬ以上であった場合、用量は、隔週、約１５０ｍｇに上げられる。
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の作製および使用方法の完全な開示および説明を当業者に与えるために提示するものであり、本発明者らが自分達の発明と考える範囲を限定することを意図したものではない。用いる数値（例えば、量、温度など）に関して正確を期すように努めたが、多少の実験的誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【実施例１】
【００９２】
ヒトＰＣＳＫ９に対するヒト抗体の産生
ヒト抗ＰＣＳＫ９抗体を米国特許８，０６２，６４０号に記載されているように産生させた。以下の実施例で使用する例示的ＰＣＳＫ９阻害剤は、「アリロクマブ」としても公知の「ｍＡｂ３１６Ｐ」と称するヒト抗ＰＣＳＫ９抗体である。ｍＡｂ３１６Ｐは、次のアミノ酸配列特性を有する：配列番号１を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）；配列番号６を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；配列番号２を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号３を含むＨＣＤＲ２；配列番号４を含むＨＣＤＲ３；配列番号７を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号８を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１０を含むＬＣＤＲ３。
【実施例２】
【００９３】
スタチンの最大投与可能量に対する制御されていない高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者における、完全ヒトＰＣＳＫ９モノクローナル抗体（「ｍＡｂ３１６Ｐ」）アリロクマブの有効性および安全性
序論
ＣＯＭＢＯ  ＩおよびＩＩ研究の目的は、他の脂質低下治療の有無に拘らず心血管リスクが高い高コレステロール血症の患者における、安定した１日最大投与可能量スタチン治療に対する追加治療としてのアリロクマブ（「ｍＡｂ３１６Ｐ」）の有効性および安全性を評価することであった。ＣＯＭＢＯ  Ｉは、プラセボ対照であって、かつ患者は、スタチン治療に加えて他の脂質低下治療を受けてもよかった；ＣＯＭＢＯ  ＩＩは、スタチン治療を受けている（ただし他の脂質低下治療は受けていない）患者においてアリロクマブとエゼチミブとを比較した。各々のＣＯＭＢＯ研究は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照であった。両方の研究とも、隔週で、アリロクマブ７５ｍｇの出発用量を利用した（Ｑ２Ｗ；自己注射器によって１ｍｌの溶液として投与した）。処置の８週間後、≧７０ｍｇ／ｄｌのＬＤＬ−Ｃレベルを有する患者を、盲検方式で、第１２週でアリロクマブ１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）までアップタイトレーションした（これも１ｍｌで自己注射器）。
【００９４】
研究の目的
各々の研究についての主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第２４週のＬＤＬ−Ｃにおける変化率での処置アーム間の差であった。
【００９５】
各々の研究についての重要な副次的エンドポイントは次の通りであった：有効性処置期間の間、全ての低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）値を用いて、オントリートメント集団におけるベースラインから第２４週まで、算定ＬＤＬ−Ｃの百分率変化（ＩＴＴ被推定値（ｅｓｔｉｍａｎｄ））；ベースラインから第１２週まで算定ＬＤＬ−Ｃの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第１２週まで、算定ＬＤＬ−Ｃの百分率変化（オントリートメント被推定値）；ベースラインから第２４週まで、アポリポタンパク質（Ａｐｏ）Ｂの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第２４週まで、Ａｐｏ  Ｂの百分率変化（オントリートメント被推定値）；ベースラインから第２４週まで、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第２４週まで、非ＨＤＬ−Ｃの百分率変化（オントリートメント被推定値）；ベースラインから第２４週まで、総コレステロールの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第１２週まで、Ａｐｏ  Ｂの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第１２週まで、非ＨＤＬ−Ｃの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第１２週まで、総コレステロールの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第５２週まで、算定ＬＤＬ−Ｃの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；第２４週で、算定ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄｌ（１．８１ｍｍｏｌ／ｌ）に達する患者の割合（ＩＴＴ被推定値）；第２４週で、算定ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄｌ（１．８１ｍｍｏｌ／ｌ）に達する患者の割合（オントリートメント被推定値）；ベースラインから第２４週まで、リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））の百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第２４週まで、ＨＤＬ−Ｃの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第２４週まで、空腹時トリグリセリド（ＴＧ）の百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第２４週まで、Ａｐｏ  Ａ１の百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第１２週まで、Ｌｐ（ａ）の百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第１２週まで、ＨＤＬ−Ｃの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；ベースラインから第１２週まで、空腹時ＴＧの百分率変化（ＩＴＴ被推定値）；およびベースラインから第１２週まで、Ａｐｏ  Ａ１の百分率変化（ＩＴＴ被推定値）。Ａｐｏ、アポリポタンパク質；ＨＤＬ−Ｃ、高密度リポタンパク質コレステロール；ＩＴＴ、治療企図；ＬＤＬ−Ｃ、低密度リポタンパク質コレステロール；Ｌｐ（ａ）、リポタンパク質（ａ）；ＴＧ、トリグリセリド。
【００９６】
研究デザイン
ＣＯＭＢＯ  Ｉは、第ＩＩＩ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多施設、５２週研究であった。この研究では、他の安定した脂質低下治療の有無に拘らず制御されていない高コレステロール血症を有する高リスク患者における、安定した最大投与可能１日用量のスタチンに対する追加治療としてのアリロクマブの有効性および安全性を評価した（図１Ａ）。
【００９７】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩは、第ＩＩＩ相、無作為化、二重盲検、実対照、並行群間、多国籍１０４週研究であった。この研究には、安定した１日最大投与可能量スタチン治療に対して制御されていない高コレステロール血症を有する高リスク患者を登録した。ＣＯＭＢＯ  Ｉ（プラセボアームあり）とは異なり、ＣＯＭＢＯ  ＩＩは、ダブルダミーデザインを用いる実処置アーム（エゼチミブ）を組み込んでおり（図１Ｂ）、患者には、スタチンおよびそれらの無作為化した処置の他になんら他の脂質低下治療を受けさせなかった。
【００９８】
患者選択
ＣＯＭＢＯ  ＩおよびＩＩの全ての患者が、高コレステロール血症を有し、かつＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態と確認され、ＬＤＬ−Ｃは、スタチンの最大投与可能１日用量で十分に制御されなかった。ＣＯＭＢＯ  Ｉにおいてだけは、患者は、スタチンに加えて、他の脂質低下治療を受けることも、スクリーニング訪問の前少なくとも４週間（フェノフィブラートについては６週間）、スタチンおよび他の脂質低下治療が両方とも安定した用量である条件では、許容した；ＣＯＭＢＯ  ＩＩでは、スタチン用量は、スクリーニング訪問の前少なくとも４週間安定である必要があり、他の脂質低下治療は許さなかった。スクリーニングの時点で、患者は、ＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄｌ（≧１．８１ｍｍｏｌ／ｌ）（ＣＶＤの証明あり）、またはＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄｌ（≧２．５９  ｍｍｏｌ／ｌ）（ＣＶＤの履歴なし）のいずれかを与えられた。
【００９９】
スタチンの「最大耐用量」は、ロスバスタチン２０ｍｇもしくは４０ｍｇ／日、アトルバスタチン４０ｍｇもしくは８０ｍｇ／日、またはシンバスタチン８０ｍｇ／日（＞１年、この用量を既に受けている場合）のいずれかで定義した。しかし、治験責任医師がより高い用量を用いない記録された理由を有したならば、患者は、より低い毎日のアトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンの用量を用いた場合、包含について適格な範囲である上記スタチン用量を超えて耐容できなかった。
【０１００】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ
ＣＯＭＢＯ  Ｉ研究の組み入れ基準は、次の通りであった。高コレステロール血症を有し、かつ冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態（定義については以下を参照されたい）と確認された患者であって、他の脂質低下治療（ＬＬＴ）の有無に拘らずスタチンの最大投与可能１日用量で十分制御されず、スクリーニング訪問の前少なくとも４週間（およびフェノフィブラートについてはスクリーニング訪問の前６週間）、両方とも安定した用量である患者。
【０１０１】
最大投与可能量の定義（以下のいずれも許容可能であった）：ロスバスタチン２０ｍｇもしくは４０ｍｇ／日、アトルバスタチン４０ｍｇもしくは８０ｍｇ／日、またはシンバスタチン８０ｍｇ／日（＞１年、この用量を既に受けている場合）。上記スタチン用量のいずれも用いることができない患者は、治験責任医師の判定または懸念に応じて患者にとって適切と考えられる毎日のアトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンの用量で処置を受けた。より低いスタチン用量を摂取した患者の許容可能な理由のいくつかの例としては、次のことが挙げられた：より高い用量での有害作用、高齢、低いボディマスインデックス（ＢＭＩ）、地域特有の実施、限局的処方情報、併用薬、および併発状態、例えば耐糖能障害／空腹時血糖異常。
【０１０２】
ＣＨＤの確立とは、記録されたＣＨＤ歴として定義され、次の１つまたはそれ以上を含んだ：急性心筋梗塞（ＭＩ）、無症候性ＭＩ、不安定狭心症、冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈形成術［ＰＣＩ］または冠動脈バイパス移植［ＣＡＢＧ］手術）、および侵襲的または非侵襲的検査（例えば、冠動脈造影法、トレッドミルを使用する負荷試験、負荷心エコー検査、または核イメージング）によって診断された臨床的に有意なＣＨＤ。
【０１０３】
ＣＨＤリスク相当状態は、次の４つの基準の１つまたはそれ以上を含んだ：１）記録された末梢動脈疾患（ＰＡＤ）（次の基準［ａ、ｂまたはｃ］の１つを満たさなければならない）：ａ）安静時のいずれかの脚で０．９０以下の足関節・上腕血圧指数と共に、アテローム性動脈硬化症に起因すると推定される現在の間欠性跛行（再現可能であり、かつ１０分以内の休息によって緩和される運動で生じる下肢の筋肉不快感）、またはｂ）アテローム性動脈硬化症のための片脚もしくは両脚における血管内手術もしくは外科的介入と共に、間欠的な既往、またはｃ）アテローム性動脈硬化症のための片脚もしくは両脚における血栓溶解、血管内手術または外科的介入と共に、重症虚血肢歴；２）アテローム性動脈硬化症に起因すると考えられる、２４時間より長く持続した局所虚血性神経障害と共に記録された虚血性脳卒中。コンピュータートモグラフィー（ＣＴ）または磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）を行って、出血および非虚血性の神経疾患を除外しなければならなかった；３）スクリーニング訪問を含む、３カ月またはそれ以上の、≧３０〜＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２という推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）によって定義される、記録された慢性腎疾患（ＣＫＤ）；ならびに／あるいは４）糖尿病および２つまたはそれ以上の追加のリスク因子の既往歴、例としては：ａ）高血圧歴（降圧薬服用時に確証されたもの）、ｂ）足関節・上腕血圧指数≦０．９０の記録された履歴、ｃ）微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の記録された履歴、またはタンパク質が＞２＋であるスクリーニング訪問（−第２週）時の尿試験紙尿検査、ｄ）前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症レーザー処置の記録された履歴、ｅ）早期ＣＨＤの家族既往歴（年齢５５歳未満に父親もしくは兄弟のＣＨＤ；年齢６５歳未満の母親もしくは姉妹のＣＨＤ）。
【０１０４】
上記の組み入れ基準の全てを満たす患者を、次の除外基準についてスクリーニングした。
【０１０５】
試験方法に関する除外基準は次の通りであった：ＣＨＤもしくはＣＨＤリスク相当状態と確認されないない患者；記録された心血管疾患［ＣＶＤ］歴のある患者でスクリーニング訪問時にＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄｌ（＜１．８１ｍｍｏｌ／ｌ）；記録されたＣＶＤ歴のない患者で、スクリーニング訪問時にＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄｌ（＜２．５９ｍｍｏｌ／ｌ）；スクリーニング訪問の前、およびスクリーニングから無作為化までに、適宜、少なくとも４週間、および／またはフェノフィブラートについては少なくとも６週間、安定した用量の脂質低下治療（スタチンを含む）を受けていない；シンバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチン以外のスタチンを現在摂取している；シンバスタチン、アトルバスタチンもしくはロスバスタチンを毎日摂取していないか、または登録した用量で摂取していない；アトルバスタチン８０ｍｇ、ロスバスタチン４０ｍｇまたはシンバスタチン４０ｍｇを超える１日用量（１年より長い間シンバスタチン８０ｍｇを受けており、適格である、患者を除く）；スクリーニング訪問の６週間以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、フェノフィブラート以外のフィブラートの使用；スクリーニング訪問の前少なくとも４週間の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、安定した用量／量でなかった、脂質に作用し得る栄養補助食品または市販の治療薬の使用；スクリーニング訪問の４週間以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、紅色酵母米製品の使用；スクリーニング訪問（−第２週）の前２週間以内に血漿交換処置を受けた、またはこの研究の間にその処置を受ける計画がある患者；最近の（スクリーニング訪問の前３カ月以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の）ＭＩ、入院につながる不安定狭心症、ＰＣＩ、ＣＡＢＧ、制御されていない心不整脈、脳卒中、一過性虚血性脳卒中、頸動脈血行再建術、末梢血管疾患のための血管内手術または外科的介入；予定されたＰＣＩ、ＣＡＢＧ、頸動脈または末梢血行再建をこの研究中に受けるように計画されている；スクリーニング訪問または無作為化訪問時の収縮期血圧（ＢＰ）＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ；過去１２カ月以内のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶの心不全の履歴；出血性脳卒中の既往歴；スクリーニング訪問時に、１８歳または法律上成人、いずれか高い方の年齢未満；スクリーニング訪問の前にコレステロール低下食についての事前指導を受けていない患者；新しく診断（無作為化訪問の前３カ月内）または制御不十分（スクリーニング訪問時の糖化ヘモグロビン［ＨｂＡ１ｃ］＞８．５％）の糖尿病；血清脂質またはリポタンパク質に影響することが公知の制御されていない何らかの臨床的に有意な内分泌疾患の存在（注記：甲状腺補充療法の患者は、投薬量が、スクリーニング前およびスクリーニングと無作為化訪問の間、少なくとも１２週間にわたって安定であり、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レベルが、スクリーニング訪問時に中央実験室の正常範囲内である場合、含まれてもよい）；スクリーニング訪問の前１２カ月内の肥満手術の既往；スクリーニング訪問の前２カ月内に５ｋｇを超える変動で定義される不安定な体重；ホモ接合性またはヘテロ接合性の家族性高コレステロール血症（ＦＨ）の既往歴；プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン９（ＰＣＳＫ９）の機能喪失（すなわち、遺伝子突然変異または配列変異）の既往歴；無作為化訪問の前少なくとも６週間の、安定したレジメンで下垂体／副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイド薬の使用（注記：局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなさず、許可する）；レジメンがスクリーニング訪問（第−２週）の前の過去６週間安定しており、かつ研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合を除く、連続的なエストロゲンまたはテストステロンホルモン補充治療の使用；適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去５年以内の癌歴；ＨＩＶ陽性の既往歴；１カ月以内または５半減期以内、いずれか長い方で、アリロクマブトレーニング用プラセボキット以外の何らかの治験薬を摂取した患者；アリロクマブまたは何らかの他の抗ＰＣＳＫ９治療の何らかの臨床試験に以前に参加した患者；スクリーニング期間中に同意を撤回する患者（継続する意思がないか、または再訪問しない患者）。
【０１０６】
追加的な除外基準は、次のような条件／状況であった：治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるか、もしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常、例えば重大な全身性疾患、または余命の短い患者；治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる患者、例えば、予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者；患者または治験責任医師の意見に基づいて長期間の注射を投与または耐容することができないと判断される患者；治験責任医師もしくは任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、プロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくはその親族など；治験責任医師が研究期間に患者の参加を限定もしくは制限することになると感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件（例えば、地理的、社会的条件）の存在。
【０１０７】
スクリーニング期間（無作為化検査を含まない）の間の検査所見：Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体についての検査陽性（反射試験によって確認）；妊娠の可能性がある女性における血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）または尿妊娠検査（第０週を含む）の陽性；トリグリセリド＞４００ｍｇ／ｄＬ（＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）（１回の再検査を許可する）；ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞３×正常の上限（ＵＬＮ）（１回の再検査を許可する）；クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）＜正常の下限（ＬＬＮ）または＞ＵＬＮ。
【０１０８】
バックグラウンド治療に関する除外基準は、次の通りであった。それぞれの国の製品表示に示されている通りのバックグラウンド治療の全ての忌避または使用についての警告／注意（適宜）。
【０１０９】
アリロクマブに関する除外基準は、次の通りであった。モノクローナル抗体治療に対する既知過敏症；妊娠しているまたは授乳中の女性；有効な受胎調整方法によって保護されていない妊娠の可能性がある女性および／または妊娠について検査する意思がないか、もしくは検査することができない女性。妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時および無作為化訪問時に妊娠検査陰性が確認されていなければならなかった。彼女たちは、この研究を通して有効な避妊法を用いなければならず、指定訪問時に尿妊娠検査を繰り返すことに同意しなければならなかった。適用される避妊方法は、薬剤のヒト臨床試験および製造承認の実施のための非臨床的安全性研究に対するガイダンスのための覚書による極めて有効な受胎調整方法の基準を満たさなければならなかった。閉経後女性は、少なくとも１２カ月間、無月経でなければならなかった。
【０１１０】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ
ＣＯＭＢＩＩ研究の組み入れ基準は、次の通りであった。高コレステロール血症を有し、かつＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態（定義については以下を参照されたい）と確認された患者であって、スクリーニング訪問の前少なくとも４週間、スタチンの最大投与可能１日用量で十分制御されない患者。
【０１１１】
最大投与可能量の定義（以下のいずれも許容可能であった）：ロスバスタチン２０ｍｇもしくは４０ｍｇ／日、アトルバスタチン４０ｍｇもしくは８０ｍｇ／日、およびシンバスタチン８０ｍｇ／日（＞１年、この用量を既に受けている場合−除外基準を参照されたい）。上記スタチン用量のいずれも用いることができない患者は、治験責任医師の判定または懸念に応じて患者にとって適切と考えられる毎日のアトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンの用量で処置を受けるものとした。より低いスタチン用量を摂取した患者の許容可能な理由のいくつかの例としては、次のことが挙げられる：より高い用量での有害作用、高齢、低いＢＭＩ、地域特有の実施、限局的処方情報、併用薬、および併発状態、例えば、耐糖能障害／空腹時血糖異常。
【０１１２】
ＣＨＤの確立には、次の１つまたはそれ以上が含んだ：急性ＭＩ、無症候性ＭＩ、不安定狭心症；冠動脈血行再建術（例えば、ＰＣＩまたはＣＡＢＧ）；侵襲的または非侵襲的検査（例えば、冠動脈造影法、トレッドミルを用いる負荷試験、負荷心エコー検査、または核イメージング）によって診断された臨床的に有意なＣＨＤ。
【０１１３】
ＣＨＤリスク相当状態は、次の４つの基準の１つまたはそれ以上を含んだ：１）記録されたＰＡＤ（次の基準［ａ、ｂまたはｃ］の１つを満たさなければならない）：ａ）安静時のいずれかの脚で０．９０以下の足関節・上腕血圧指数と共に、アテローム性動脈硬化症に起因すると推定される現在の間欠性跛行、またはｂ）アテローム性動脈硬化症のための片脚もしくは両脚の血管内手術または外科的介入と共に、間欠性跛行の既往、またはｃ）アテローム性動脈硬化症のための片脚もしくは両脚における血栓溶解、血管内手術または外科的介入と共に、重症虚血肢歴；２）アテローム性動脈硬化症に起因すると考えられる、２４時間より長く持続した局所虚血性神経障害と共に記録された虚血性脳卒中。ＣＴまたはＭＲＩを行って、出血および非虚血性の神経疾患を除外しなければならなかった；３）スクリーニング訪問を含む、３カ月またはそれ以上の、ｅＧＦＲが≧３０〜＜６０ｍｌ／分／１．７３ｍ２で定義される、記録されたＣＫＤ；ならびに／あるいは４）糖尿病および２つまたはそれ以上の追加のリスク因子の既往歴：ａ）高血圧歴（降圧薬服用時に確証されたもの）、ｂ）足関節・上腕血圧指数≦０．９０の記録された履歴、ｃ）微量アルブミン尿症もしくは顕性アルブミン尿症の記録された履歴、またはタンパク質が＞２＋であるスクリーニング訪問（第−３週）時の尿試験紙尿検査、ｄ）前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症レーザー処置の記録された履歴、ｅ）早期ＣＨＤの家族既往歴（年齢５５歳未満に父親もしくは兄弟のＣＨＤ；年齢６５歳未満の母親もしくは姉妹のＣＨＤ）。
【０１１４】
上記の組み入れ基準の全てを満たす患者を、次の除外基準についてスクリーニングした。
【０１１５】
試験方法に関する除外基準は次の通りであった。ＣＨＤもしくはＣＨＤリスク相当状態と確認されないない患者；記録されたＣＶＤ歴のある患者でスクリーニング訪問時にＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄｌ（＜１．８１ｍｍｏｌ／ｌ）；記録されたＣＶＤ歴のない患者で、スクリーニング訪問時に、ＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄｌ（＜２．５９ｍｍｏｌ／ｌ）；スクリーニングから無作為化までに、スタチン用量または用量レジメンが変化；シンバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチン以外のスタチンを現在摂取している；シンバスタチン、アトルバスタチンもしくはロスバスタチンを毎日摂取していないか、または登録した用量で摂取していない；アトルバスタチン８０ｍｇ、ロスバスタチン４０ｍｇまたはシンバスタチン４０ｍｇを超える１日用量（１年より長い間シンバスタチン８０ｍｇを受けており、適格である、患者を除く）；スクリーニング訪問の前の過去４週間以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、コレステロール吸収阻害剤（すなわち、エゼチミブ）、オメガ−３脂肪酸（≧１０００ｍｇ／日の用量で）、ニコチン酸、胆汁酸結合封鎖剤、または紅色酵母米製品の使用；スクリーニング訪問の前の過去６週間の、フィブラートの使用；スクリーニング訪問の前少なくとも４週間の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、安定した用量／量でなかった、脂質に作用し得る栄養補助食品または市販の治療薬の使用；スクリーニング訪問の前の２カ月以内に血漿交換処置を受けたか、またはこの研究の間にその処置を受ける計画がある患者；最近の（スクリーニング訪問の前３カ月以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の）ＭＩ、入院につながる不安定狭心症、ＰＣＩ、ＣＡＢＧ、制御されていない心不整脈、脳卒中、一過性虚血性脳卒中、頸動脈血行再建術、末梢血管疾患のための血管内手術または外科的介入；予定されたＰＣＩ、ＣＡＢＧ、頸動脈または末梢血行再建をこの研究中に受けるように計画されている；スクリーニング訪問または無作為化訪問時の収縮期ＢＰ＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ；過去１２カ月以内のＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全の履歴；出血性脳卒中の既往歴；スクリーニング訪問時に、１８歳または法律上成人、いずれか高い方の年齢未満；スクリーニング訪問の前にコレステロール低下食についての事前指導を受けていない患者；新しく診断（無作為化訪問の前３カ月内）または制御不十分（スクリーニング訪問時のＨｂＡ１ｃ＞９％）の糖尿病；血清脂質またはリポタンパク質に影響することが公知の制御されていない何らかの臨床的に有意な内分泌疾患の存在（注記：甲状腺補充療法の患者は、投薬量が、スクリーニング前およびスクリーニングと無作為化訪問の間、少なくとも１２週間にわたって安定であり、ＴＳＨレベルが、スクリーニング訪問時に中央実験室の正常範囲内である場合、含まれてもよい）；スクリーニング訪問の前１２カ月内の肥満手術の既往；スクリーニング訪問の前２カ月内に５ｋｇを超える変動で規定される不安定な体重；ホモ接合性またはヘテロ接合性のＦＨの既往歴；ＰＣＳＫ９の機能喪失（すなわち、遺伝子突然変異または配列変異）の既往が知られている；無作為化訪問の前少なくとも６週間の、安定したレジメンで下垂体／副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイド薬の使用（注記：局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなさず、許可する）；レジメンがスクリーニング訪問の前の過去６週間安定しており、かつ研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合を除く、連続的なエストロゲンまたはテストステロンホルモン補充治療の使用；適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去５年以内の癌歴；ＨＩＶ検査陽性の既往歴；１カ月以内または５半減期以内、いずれか長い方で、アリロクマブトレーニング用プラセボキット以外の何らかの治験薬を摂取した患者；他の臨床試験で、アリロクマブまたは何らかの他の抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の少なくとも１用量で以前に処置された患者；スクリーニング期間中に同意を撤回する患者（継続する意思がないまたは再訪問しない患者）。
【０１１６】
追加的な除外基準は、次のような条件／状況であった：治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるか、もしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常、例えば重大な全身性疾患；余命の短い患者；治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる患者、例えば、予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者；患者または治験責任医師により長期間の注射を投与または耐容することができないと判断される患者；治験責任医師もしくは任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、プロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくはその親族など；治験責任医師が研究期間に患者の参加を限定もしくは制限することになると感じる、実際のまたは予測される何らかの他の状態（例えば、地理的、社会的条件）の存在。
【０１１７】
スクリーニング期間（無作為化検査を含まない）の間の検査所見：Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体についての検査陽性；妊娠の可能性がある女性における血清ベータｈＣＧまたは尿妊娠検査（第０週を含む）の陽性；トリグリセリド＞４００ｍｇ／ｄＬ（＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）（１回の再検査を許可する）；ｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２；ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；ＣＰＫ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；ＴＳＨ＜ＬＬＮまたは＞ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）。
【０１１８】
実際の比較薬および必須のバックグラウンド治療に関する除外基準は、次の通りであった。それぞれの国の製品表示に示されている通りのエゼチミブに対する全ての忌避または使用についての警告／注意（適宜）：それぞれの国の製品表示に示されている通りのバックグラウンドのスタチンに対する全ての忌避または使用の警告／注意（適宜）。
【０１１９】
アリロクマブに関する除外基準は、次の通りであった。モノクローナル抗体または薬物製品の任意の成分に対する既知過敏症；妊娠しているまたは授乳中の女性；高度に有効な受胎調整方法によって保護されていない妊娠の可能性がある女性および／または妊娠について検査する意思がないか、もしくは検査することができない女性。妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時および無作為化訪問時に妊娠検査陰性が確認されていなければならなかった。彼女たちは、この研究処置の全期間を通して、かつ研究薬の最終取り込み（注射剤またはカプセルどちらにしても最終）後１０週間、有効な避妊法を用いなければならず、かつ指定訪問時に尿妊娠検査を繰り返すことに同意しなければならなかった。（適用される避妊方法は、「薬剤のヒト臨床試験および製造承認の実施のための非臨床的安全性研究に対するガイダンスのための覚書（Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」による極めて有効な受胎調整方法の基準を満たさなければならなかった。閉経後女性は、少なくとも１２カ月間、無月経でなければならなかった）。
【０１２０】
研究手順
組み入れ基準を満たす患者を、無作為化前第２週（ＣＯＭＢＯ  Ｉ）または第３週（ＣＯＭＢＯ  ＩＩ）までのスクリーニング期間に入れた。スクリーニングの間、患者は、インフォームドコンセントを完了し、包括／除外基準をさらに評価し、患者情報を収集して、患者を自己注射器デバイスの使用について訓練した。さらに、バイタルサインをとって、１２リードの心電図をとり、空腹時血液および尿サンプルを分析のために得た。ＡＥは、研究全体にわたってスクリーニング訪問から評価した。
【０１２１】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ
適格な患者を無作為化して（２：１アリロクマブ：プラセボ）、１）心筋梗塞（ＭＩ）、または虚血性脳卒中の既往歴、および２）スタチン処置の強度で層別化して、これらの因子についてアーム間のバランスを保証した。無作為化後、患者は、第５２週の二重盲検処置期間に入った。既存のスタチンおよび他の既存の脂質低下治療に加えて、必要である場合、患者は、無作為化から第１２週まで、自己注射器を利用して、単回の１ｍｌの注射として投与した、隔週（Ｑ２Ｗ）７５ｍｇの皮下（ＳＣ）用量を受けるアリロクマブに無作為化した。患者は、同一の自己注射器から１ｍｌのＳＣプラセボ注射を受けるプラセボに無作為化した。
【０１２２】
第１２週で、アリロクマブに無作為化した患者を、第８週でＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄｌ（１．８１ｍｍｏｌ／ｌ）である場合、１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）までアップタイトレーションした。盲検を維持するために、患者および治験責任医師には、第８週のＬＤＬ−Ｃレベル（または無作為化後の脂質値について）；自己式および盲検方式で生じた用量の継続またはアップタイトレーションの情報を与えなかった。１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）用量のアリロクマブをまた、自己注射器で１ｍｌの溶液としても投与した。
【０１２３】
初期期間の間の現場での患者評価を、無作為化時に、次いで第４週、第８週、第１２週、第１６週、第２４週、第３６週および第５２週（処置訪問の終わり）で予定した（図１Ａ）。処置期間後、８週間の追跡期間があった。
【０１２４】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ
適格な患者を無作為化して（２：１アリロクマブ：エゼチミブ）、１）ＭＩ、または虚血性脳卒中の既往歴、２）スタチン処置の強度、および３）地理的領域で層別化して、これらの因子についてアーム間のバランスを保証した。無作為化後、患者を、１０４週の二重盲検の、ダブルダミー処置期間に入れた。患者は、アリロクマブ７５ｍｇのＳＣ（Ｑ２Ｗ）に加えてプラセボ（毎日の経口（ＰＯ）のエゼチミブのため）、またはプラセボ（アリクロクマブＳＣ（Ｑ２Ｗ）のため）に加えて毎日のＰＯのエゼチミブ１０ｍｇいずれかに無作為化した。第１２週の時点で、患者は、アクロロマブに無作為化した患者を、第８週のＬＤＬ−Ｃで≧７０ｍｇ／ｄｌ（１．８１ｍｍｏｌ／ｌ）である場合、１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）までアップタイトレーションした。
【０１２５】
現場での患者評価を、無作為化から第１０４週まで（処置訪問の終わり）規則的な間隔で予定した（図１Ｂ）。処置期間後、８週間の追跡期間があった。
【０１２６】
ＣＯＭＢＯＩおよびＩＩ
両方の研究とも、患者に安定した食事を維持するように求め（米国コレステロール教育プログラム成人治療パネルＩＩＩ  治療のライフスタイル変化  食事または相当状態）、そしてスタチンの１日用量は、スクリーニングから追跡訪問まで試験期間全体にわたって安定にすべきである。スタチンに対する改変（およびＣＯＭＢＯ  Ｉの場合、他のバックグラウンド脂質低下治療）は、専門的な環境下でのみ可能であった。
【０１２７】
安全性評価
両方の研究の間の安全性評価は次の通りであった。安全性は有害事象（ＡＥ）報告（判定された心血管事象を含む）、実験室分析、およびバイタルサイン測定を通じて評価した。スタチンに加えてＰＣＳＫ９阻害のＬＤＬ−Ｃ−低下効果は未知であるので、多数のＡＥを、特に対象とするとして定義し、モニターしたが、これには、アラニンアミノトランスフェラーゼ異常、アレルギー事象、溶血性貧血、妊娠、試験薬物の過量、神経学的事象、眼科的事象、および局所注射部位反応が挙げられる。ＡＥは、以前の臨床試験の再考、規制当局およびデータモニタリング委員会との一致、本研究におけるモノクローナル抗体の使用、および薬物投与の経路に基づいて特に対象とするものを決定した。
【０１２８】
安全性評価は次の通りであった。ＡＥ（判定された心血管事象を含む）、実験室パラメータ、およびバイタルサインを、安全性集団に基づいて、記述的に報告した（試験処置の少なくとも１用量または部分的用量を受けた全ての無作為化患者）。安全性解析は、第１の二重盲検用量から、治験製品の最終の二重盲検用量までの時間＋７０日（第１０週）として定義した、治療創発的ＡＥ期間に焦点をあてた。
【０１２９】
安全性：患者によって報告されるか、または治験責任医師が気付く、治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、処置中断につながるＴＥＡＥ、特に対象とするＡＥ（判定結果による、局所注射部位反応、アレルギー事象、選択された神経学的事象、および心血管事象）、実験室パラメータにおけるＰＣＳＡ（潜在的に臨床的に有意な異常）の出現、糖尿病または糖制御障害の特異的な解析、および２連続のＬＤＬ−Ｃ＜２５ｍｇ／ｄＬ（０．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）のある患者。
【０１３０】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：統計学的方法
サンプルサイズ決定
最終の総サンプルサイズは、３０６であって、無作為化比は２：１（アリロクマブ２０４：プラセボ１０２）であった。
【０１３１】
Ｃｏｍｂｏ  Ｉ：解析集団
主要有効性解析集団は、治療企図（ＩＴＴ）集団であって、これは、評価可能な主要エンドポイントを有する全ての無作為化患者として定義され、すなわち、利用可能なベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値、および少なくとも１つの利用可能な算定ＬＤＬ−Ｃ値を、第２４週までの解析ウィンドウの１つの中に有する集団であった（オントリートメントおよびオフトリートメントの全ての算定ＬＤＬ−Ｃを含む）。
【０１３２】
副次的有効性解析集団は、修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団であって、これは、二重盲検の治験医薬品（ＩＭＰ）の少なくとも１用量または用量の一部を摂取し、有効性処置期間の間、ベースラインで利用可能な算定ＬＤＬ−Ｃ値、および第２４週までの解析ウィンドウの１つの中に少なくとも１つを有する全ての無作為化患者として定義された。有効性処置期間は、最初の二重盲検ＩＭＰ投与から最終の二重盲検注射後２１日までの時間として定義された。
【０１３３】
安全性集団は、二重盲検のＩＭＰの少なくとも１用量または用量の一部を受けた、全ての無作為化患者を含んだ。
【０１３４】
Ｃｏｍｂｏ  Ｉ：有効性解析
有効性エンドポイントの主要解析は、患者が治療を継続するか否かに関わらず、全ての脂質データを含む、ＩＴＴアプローチ（上記で定義されるＩＴＴ集団に基づく）を用いて行った。これは、主要かつ重要な副次的エンドポイントについて定義されたＩＴＴ被推定値に相当する。さらに、解析はまた、有効性処置期間の間に収集した脂質データを含む、オントリートメントアプローチ（上記で定義されるｍＩＴＴ集団に基づく）を用いて行った。これは、重要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に相当する。
【０１３５】
このＩＴＴアプローチは、全ての患者を、処置に対するそれらの順守に関わらず、解析した；これは、処置ストラテジーの有益性を評価し、患者のある集団における効果をできるだけ反映していた。オントリートメントアプローチは、患者が実際に処置を受けている期間を制限した、処置の効果を解析した。これによって、考慮する時点まである処置を順守した患者でその処置が達成する有益性を評価した。
【０１３６】
有効性解析は、無作為化した通りの処置によって行った。
【０１３７】
全ての測定（予定または予定外、空腹時または非空腹時）を、解析ウィンドウに割り当てて、第４週から第５２週時点まで評価を得た。
【０１３８】
主要有効性解析（ＩＴＴアプローチ）に関して、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率は、繰り返し測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）のアプローチを用いて解析した。第４週〜第５２週の解析ウィンドウから利用可能な全てのベースライン後のデータを用い、欠測値をＭＭＲＭモデルによって考慮した。このモデルは、処置群の固定カテゴリー効果（アリロクマブに対してプラセボ）、無作為化層（ＩＶＲＳのような）、時点（第４週〜第５２週）、処置と時点の相互作用および層と時点の相互作用、ならびに、ベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースライン値と時点の相互作用の連続固定共変数を含んだ。このモデルによって、両方の処置群について、それらの対応する９５％信頼区間で、第２４週でベースラインの調整した最小二乗法平均（ＬＳ平均）推定が提供された。プラセボ群に対してアリロクマブ群を比較するために、適切なステートメントを用いて、これらの推定値の差を５％アルファレベルで試験した。
【０１３９】
階層法は、多重性を制御しながら重要な副次的エンドポイントを試験するために定義した（重要な副次的エンドポイントの上の大きさを用いる）。この第１の重要な副次的エンドポイントは、オントリートメントアプローチを用いて、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃの変化率であった。
【０１４０】
正規分布を有すると予測される連続副次変数（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ）以外の脂質）を、主要エンドポイントについてと同じＭＭＲＭモデルを用いて解析した。非正規分布を有すると予想された連続エンドポイント（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ））を、処置効果を比較するための効果として、処置群、無作為化層（ＩＶＲＳのような）および対応するベースライン値を用いる、Ｍ推定を用いて（ＳＡＳ  ＲＯＢＵＳＴＲＥＧ手順を用いて）、反応変数として、対象とするエンドポイントを用いるロバスト回帰モデルに従って、失われた値の取り扱いについて多重インピュテーションアプローチを用いて解析した。両方の処置群での平均についての総合推定値、ならびにこれらの推定値の差は、それらの対応するＳＥ、９５％ＣＩおよびｐ値を用いて、提供された（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順を通じて）。
【０１４１】
二元の副次的有効性エンドポイントを、主要効果として処置群での層別化したロジスティック回帰に従う、失われた値の取り扱いのための複数のインピュテーションアプローチ、および無作為化因子によって層別化した（ＩＶＲＳのような）、共変数として対応するベースライン値を用いて解析した。プラセボに対するオッズ比の総合推定値、９５％ＣＩ、およびｐ値を得た（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順を通じて）。
【０１４２】
Ｃｏｍｂｏ  Ｉ：安全性解析
安全性解析は、記述的であって、実際に受けた処置に従って、安全性集団で行った。ＴＥＡＥおよびＰＣＳＡの解析のために、安全性解析は、最終の二重盲検の注射後、二重盲検ＩＭＰの第１の用量から７０日までの時間として定義されたＴＥＡＥ期間に集中した。実験データおよびバイタルサインの経時的な解析を、最終のＩＭＰ注射後、２１日までの期間で行った。
【０１４３】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：結果
患者説明責任
３１６名の無作為化患者のうち、アリロクマブ群の２名の患者は、処置せず、したがって、安全性集団には含めなかった。５名の無作為化患者は、ＩＴＴ集団には含めなかった（第２４週にわたって１つの解析ウィンドウ内にＬＤＬ−Ｃ値はない）。７名の無作為化患者は、ｍＩＴＴ集団から除外した（ＩＴＴ集団から除外した患者、および有効性処置期間の間、第２４週まで解析ウィンドウの１つの中にＬＤＬ−Ｃ値がない患者）。
【０１４４】
【表１】
2017522316.tif 000002
【０１４５】
アリロクマブ群では、第１２週の後、少なくとも１回の注射を受けた１９１名の患者の中で、３２名（１６．８％）の患者が、第１２週で、盲検方式のアリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）の自動的なアップタイトレーションを受けた。
【０１４６】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：研究内訳
適格性についてスクリーニングされた６４０名の患者のうち、３１６名を引き続き、アリロクマブ（２０９名）またはプラセボ（１０７名）に無作為化した。３１６名の無作為化患者のうち、２名（アリロクマブ）は処置しなかった；２３１名の患者（７３．１％）が、第５２週の研究処置を完了した（７５名のプラセボ；１５６名のアリロクマブ）；３１１名（９８．４％）が、ＩＴＴ集団を含んだ（１０６名のプラセボ；２０５名のアリロクマブ、５名の患者は、ＬＤＬ−Ｃレベルを失っている）；３０９名の患者は、オントリートメント集団を含み（１０５名のプラセボ；２０４名のアリロクマブ）、そして３１４名の患者が安全性集団を含んだ（１０７名のプラセボ；２０７名のアリロクマブ）。
【０１４７】
第５２週の二重盲検期間にわたって、研究医薬の順守（予定した注射の受け入れが８０％以上）は、処置群の間で同様であった（９８％アリロクマブ；９９％プラセボ）。第８週のＬＤＬ−Ｃレベル≧７０ｍｇ／ｄＬに基づいて、３２／１９１の患者（１６．８％）は、そのアリロクマブ用量を、１５０ｍｇ皮下、隔週、第１２週で増大した（第１２週の後で少なくとも１回注射した患者の間で）。
【０１４８】
二重盲検ＩＭＰは、プラセボ群で、３２名（２９．９％）の無作為化患者、およびリクロマブ群で、５１名（２４．４％）の無作為化患者について、第５２週の前に、早期に中止した。研究処置中止の主な理由は、「他の理由」および有害事象であった。これらの「他の理由」としては、次のように挙げられた：患者は、ウィンドウ第５０週で注射をしなかった／はずれた、またはウィンドウ第５２週訪問から外れたかのいずれかに起因して処置を完了する基準を満たさなかった（１７名の患者）、被験者脱落は、他に特定されなかった（８名の患者）、部位が近い（４名の患者）、突然死／死（３名の患者）（死亡前に処置を止める治験責任医師の決定がなかった）、雑多（２名の患者）。
【０１４９】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：集団特性の要約
アリロクマブ群でのベースラインでの人口統計学的特性、疾患特性および脂質パラメータは、プラセボ群と比較して同様であった。ベースラインの人口統計学的特性を、表２に示す。ベースラインの脂質医薬および脂質レベルを表３に示す。ＣＨＤの定義は、急性心筋梗塞（ＭＩ）、無症候性ＭＩ、不安定狭心症、冠動脈血行再建術、または侵襲的もしくは非侵襲的検査によって診断された臨床的に有意なＣＨＤを含んだ。ＣＨＤリスク相当状態は、末梢動脈疾患、虚血性脳卒中、慢性腎疾患（推定糸球体濾過量≧３０〜＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（３カ月以上の場合））、または２つもしくはそれ以上の追加的なリスク因子（高血圧、足関節・上腕血圧指数≦０．９０、微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿、尿試験紙尿検査（タンパク質が＞２＋）、網膜症、または早期ＣＨＤの家族歴［５５歳未満で父親／兄弟、６５歳未満で母親／姉妹がＣＨＤ］）と組み合わせた糖尿病を含んだ。
【０１５０】
アリロクマブ群で女性患者および２型糖尿病の患者の数値的により高い割合があった。同様に、プラセボ群の百分率のより高い患者は、スタチンに加えて他のＬＬＴを用いた（アリロクマブ群３８．３％に対して、４９．５％）。しかし、処置群の間のこれらの差は、統計学的に有意であるとは見出されなかった。
【０１５１】
１名以外の全ての患者をスタチンで処置し、５７．６％が、高密度スタチン（アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日、またはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日）を、そして８．２％は、スタチンに加えてエゼチミブを受けた。平均（ＳＤ）の算定ＬＤＬ−Ｃは、ベースラインで、１０２．２（３１．６）ｍｇ／ｄＬ（２．６４６（０．８２０）ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。約７８％の無作為化集団が、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）歴を有した（表５）。
【０１５２】
注射剤への曝露は、処置群全体にわたって同様であり、平均曝露は４６週間であった。アリロクマブ群では、第１２週の後に少なくとも１回の注射を受けた１９１名の患者の中で、３２名（１６．８％）の患者が、第１２週で、アリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）の自動的なアップタイトレーションを盲検方式で受けた。
【０１５３】
【表２】
2017522316.tif 000003
【０１５４】
【表３】
2017522316.tif 000004
【０１５５】
【表４】
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【０１５６】
完全に記録されたＣＨＤもＣＨＤリスク相当状態もない４名の患者があった。
【０１５７】
【表５】
2017522316.tif 000006
【０１５８】
【表６】
2017522316.tif 000007
【０１５９】
【表７】
2017522316.tif 000008
【０１６０】
【表８】
2017522316.tif 000009
【０１６１】
【表９】
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【０１６２】
実測のＬＤＬ−Ｃの収集は、最初のプロトコールでは計画されておらず、補正で追加された。したがって、実測のＬＤＬ−Ｃ値は、算定ＬＤＬ−Ｃ値と比較して利用可能な患者が少ない。
【０１６３】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：投薬量および期間
注射剤への曝露は、処置群全体にわたって同様であり、平均曝露は約４６週であった。アリロクマブ群では、第１２週の後、少なくとも１回の注射を受けた１９１名の患者の中で、３２名（１６．８％）の患者が、第１２週で、アリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）の自動的なアップタイトレーションを盲検方式で受けた。
【０１６４】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：主要有効性エンドポイント
ＩＴＴ解析は、第５２週まで、オントリートメントおよびオフトリートメントで収集された全てのＬＤＬ−Ｃ値を含んだ。主要エンドポイント（ベースラインから第２４週まで、算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率）解析は、第２４週でＬＳ平均推定値を用いて、ＩＴＴ集団でＭＭＲＭモデルに基づいて提供される。アリロクマブ群での１６名（７．８％）の患者およびプラセボ群での９名（８．５％）の患者は、第２４週で算定ＬＤＬ−Ｃ値を有さなかった。これらの失われた値は、ＭＭＲＭモデルで説明された。
【０１６５】
主要エンドポイント解析の結果は、表９に、ｍｍｏｌ／Ｌおよびｍｇ／ｄＬで示される。
【０１６６】
ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃにおける変化率における統計学的に有意な減少が、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均−２．３％）に比較してアリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−４８．２％）で観察された（プラセボに対するＬＳ平均差−４５．９％、ｐ＜０．０００１）。
【０１６７】
アリロクマブ群では、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃ低下が第４週から第５２週まで観察された。
【０１６８】
ＬＤＬ−Ｃ低下の経時的なわずかな減少は、おそらく、第２４週に比較して第５２週でのより多数の処置中止および、結果として第５２週で含まれるより多数の処置後ＬＤＬ−Ｃ（第２４週で３．９％に対して第５２週で８．８％）に起因して、アリロクマブ群で観察された（第２４週で−４８．２に対して第５２週でベースラインに対するＬＳ平均−４２．５）。
【０１６９】
実際、オントリートメントＬＤＬ−Ｃのみが考慮される場合、第２４週から第５２週まで処置効果は安定である（図３を参照されたい）が、処置後ＬＤＬ−Ｃも含まれる場合には、わずかな減少が観察された（図２を参照されたい）。
【０１７０】
【表１０】
2017522316.tif 000011
【０１７１】
【表１１】
2017522316.tif 000012
【０１７２】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：重要な副次的有効性エンドポイント
表１１は、重要な副次的エンドポイントに対する解析結果を階層的順序で要約したものである。全ての重要な副次的エンドポイントは、含まれる第２４週のＨＤＬ−Ｃエンドポイント（ＩＴＴ被推定値）まで階層的試験手順によって統計学的に有意である。統計学的有意差は、第２４週で空腹時ＴＧエンドポイントに達しなかった（ＩＴＴ被推定値）。
【０１７３】
【表１２】
2017522316.tif 000013
【０１７４】
ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃ変化率のオントリートメント解析によって、ＩＴＴ解析における−４５．９％に対してオントリートメント解析における、プラセボに対するＬＳ平均差−４９．９％を伴うＩＴＴ解析との一致した結果が示される。実際、第２４週で処置後（すなわち、最終注射後２１日超）収集されたＬＤＬ−Ｃ値を有する患者は少なかった：プラセボ群では５名の患者（４．７％）、およびアリロクマブ群では８名の患者（３．９％）。
【０１７５】
ＩＴＴ解析におけるベースラインから第１２週（すなわち、可能なアップタイトレーションの前）までＬＤＬ−Ｃにおける変化率の統計学的に有意な減少が、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均＋１．１％）に比較して、アリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−４６．３％）で、観察された（プラセボに対するＬＳ平均差−４７．４％、ｐ＜０．０００１）。オントリートメント解析で得られた結果は同様であった。
【０１７６】
３９名（１９．５％）の患者が、２連続の算定ＬＤＬ−Ｃ値＜２５ｍｇ／ｄＬを経験した。特定の安全性の懸念は、これらの３９名の患者では観察されなかった。
【０１７７】
【表１３】
2017522316.tif 000014
【０１７８】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：有効性結果の要約
第２４週で、ＩＴＴ集団中の算定ＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの変化率は、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均−２．３％）に比較してアリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−４８．２％）で有意に大きかった（プラセボに対するＬＳ平均差−４５．９％、ｐ＜０．０００１）（表９を参照されたい）。ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率のオントリートメント解析は、オントリートメント解析におけるプラセボに対するＬＳ平均差−４９．９％でＩＴＴ解析と一致する結果を示す（ｐ＜０．０００１）（表９を参照されたい）。
【０１７９】
第１２週で、７５ｍｇ〜１５０ｍｇの可能なアップタイトレーションの前に、統計学的な有意な差がまた、ＩＴＴ集団で達した（アリロクマブおよびプラセボ群について、ベースラインに対するＬＳ平均、それぞれ−４６．３％および＋１．１％、プラセボに対するＬＳ平均差−４７．４％；ｐ＜０．０００１）（表１１を参照されたい）。
【０１８０】
アリロクマブ群では、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃ低下は、第４週〜第５２週で観察された（表１０を参照されたい）。ＬＤＬ−Ｃ低下の経時的なわずかな減少は、おそらく、第２４週に比較して第５２週でのより多数の処置中止および、結果として第５２週で含まれるより多数のベースライン後ＬＤＬ−Ｃ（第２４週で３．９％に対して第５２週で８．８％）に起因して、アリロクマブ群で観察された（第２４週で−４８．２％に対して第５２週でベースラインに対するＬＳ平均−４２．５％）。実測のＬＤＬ−Ｃ結果（ベータ−定量）は、算定ＬＤＬ−Ｃについての結果と一致していた。パターン混合モデルを用いる主要エンドポイントの感度解析の結果は、ＩＴＴ解析と一致していた。具体的には、ＩＴＴ群では、第２４週でのベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）変化（％）についての総合推定値は、−４４．２（アリロクマブ群について２．１およびプラセボ群について−１．５（３．０））であった。プラセボに対するアリロクマブのＬＳ平均差（ＳＥ）％は、−４２．７（３．７）であった（９５％ＣＩで−４９．９〜−３５．４；ｐ＜０．０００１）。感度解析を行って、主要エンドポイントに対する欠測値の影響をさらに評価した。この解析では、「オントリートメント」期間の間の、失われた算定ＬＤＬコレステロール値は、無作為に欠失を仮定するモデルを用いて多重に帰属され、処置後期間の間の失われた算定ＬＤＬコレステロール値は、正規分布からの無作為抽出を用いて多重に帰属され、平均は、被験者自身のベースライン値に等しかった。
【０１８１】
図４は、第１２週で用量増大の有／無で、アリロクマブ処置患者について経時的なＬＤＬ−Ｃレベルを示す。用量増大のあった患者では、ＬＤＬ−Ｃは、第１２週と比較して、第２４週で追加の平均の２２．８％（ＳＤ２７．１）まで低下された。第１２週でアリロクマブ用量増大のある３２名（１６．８％）の患者（第８週でＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬに基づいて）の中で、達成されたＬＤＬ−Ｃは、用量漸増を行っていない患者の間で観察されたＬＤＬ−Ｃに対して第２４週、第３６週および第５２週で匹敵していた（第８週のＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ）。
【０１８２】
ＩＴＴ（７５．０％）集団およびオントリートメント（７７．５％）集団の間で、第２４週でＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成する患者の相対的な割合は、プラセボよりもアリロクマブで有意に大きかった（それぞれ、９．０％および８．０％、ｐ＜０．０００１）。
【０１８３】
全ての重要な副次的エンドポイント、例としては、Ａｐｏ  Ｂ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃは、種々の時点で、第２４週での空腹時ＴＧエンドポイントを除いて、階層的試験手順によって統計学的に有意であった（ＩＴＴ被推定値）（表１１を参照されたい）。（プラセボに対して）アリロクマブでの治療後ベースラインから第２４週の有意な低下が、非ＨＤＬ−Ｃ（−３９．１［１．８］％アリロクマブ、−１．６［２．５］％プラセボ）、アポリポタンパク質Ｂ（−３６．７［１．６］％アリロクマブ、−０．９［２．３］％プラセボ）、総コレステロール（−２７．９［１．３］％アリロクマブ、−２．９［１．８］％プラセボ）およびリポタンパク質（ａ）（−２０．５［２．０］％アリロクマブ、−５．９［２．８］％プラセボ）で観察された（プラセボに対するアリロクマブ、全てｐ＜０．０００１）。トリグリセリドレベルでは有意な変化は観察されず、一方、ＨＤＬ−Ｃ（アポリポタンパク質Ａ１）の有意でかつ指向性の多様な増大が、アリロクマブ群で観察された；プラセボについて−３．８（１．５）％に対して、３．５（１．１）％（ｐ＜０．０００１；表９を参照されたい）。
【０１８４】
プラセボに対するアリロクマブについての人口統計学的特性および患者サブグループによる第２４週のＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの百分率変化を図５に示した。年齢、性別、人種、民族性、バックグラウンドスタチン治療の強度、他のＬＬＴ治療（スタチンに加えて）および心筋梗塞歴または虚血性脳卒中歴によって定義される各々のレベルのサブグループ内のアリロクマブとプラセボとの間のＬＤＬ−Ｃ低下率における差について、９５％信頼区間の全てが、効果線なしの左に完了した。処置効果は、各々のサブグループ内のあらゆるレベルで見られた。さらに、年齢、性別、人種、民族性、バックグラウンドスタチン治療の強度による相互作用についての試験は、５％レベルで有意に到達せず、したがって、これらのサブグループ内の処置効果の整合性が実証される。しかし、他のＬＬＴ治療（スタチンに加えて）を受ける患者、および心筋梗塞歴または虚血性脳卒中歴を有する患者は、比較的大きい処置効果を実証した（相互作用についてｐ値、それぞれ、０．０１２および０．０１８；図５を参照されたい）。
【０１８５】
２連続の算定ＬＤＬ−Ｃ値＜２５ｍｇ／ｄＬ（＜０．６５ｍｍｏ／Ｌ）が、３９名（１９．５％）の患者で観察された。特に安全性の懸念はこれらの患者では観察されなかった。
【０１８６】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：安全性結果の要約
治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤ＴＥＡＥ、死亡につながるＴＥＡＥ、および処置中止につながるＴＥＡＥを経験した患者の百分率は、処置群の間で同様であった。第５２週で最終の患者訪問までに収集された安全性データを、表１３に示した。
【０１８７】
アリクロマブにもともと無作為化した２０９名の患者のうち、２名は、処置を受けず、このことは、この安全性集団が、アリロクマブについて２０７名の患者を含んだことを意味した。プラセボアーム中の全ての無作為化患者は、彼らに割り当てられた処置を受けたので、その安全性集団はプラセボについて１０７名の患者であった。
【０１８８】
【表１４】
2017522316.tif 000015
【０１８９】
プラセボ群に比較してアリロクマブ群においてより高い頻度で、最も頻繁に報告されかつ注目すべきＳＯＣは次の通りであった：「感染および侵入」：プラセボ群での２７．１％に対してアリロクマブ群での３７．２％；「代謝性および栄養の障害」：プラセボ群で
の５．６％に対してアリロクマブ群での１０．１％；ならびに「心臓障害」：プラセボ群での４．７％に対してアリロクマブ群での８．２％、特定の事象について顕著な不均衡は注目されなかったが、プラセボ群での３名に対して、アリロクマブ群で９名の虚血性事象が生じたことが注目される。判定の結果を参照する場合、５名の患者（２．４％）は、プラセボ群での２名の患者（１．９％）に対して、陽性判定された心血管事象を経験した。
【０１９０】
より低い頻度のＳＯＣの間では、ＳＯＣ「眼の障害」は、プラセボ群での０．９％に対してアリロクマブ群での４．３％の患者で観察され、特定の事象についての不均衡はなかった。
【０１９１】
２名（１．０％）および３名（２．８％）の死が、それぞれ、アリクロマブ群（心筋梗塞および肺塞栓症）およびプラセボ群（食道腺癌、認知症および心臓突然死）での処置期間の間に生じた。さらに、アリロクマブ群では、１名の処置後の死（冠動脈疾患の増悪）が生じた。
【０１９２】
判定されたＣＶ事象としては、陽性判定された全てのＣＶ  ＡＥが挙げられる。判定のカテゴリーは、次の通りである：ＣＨＤ死、非致死性ＭＩ、致死性および非致死性の虚血性脳卒中、入院の必要な不安定狭心症、入院の必要なうっ血性心不全、および虚血由来冠動脈血行再建術［ＰＣＩ、ＣＡＢＧ］。
【０１９３】
ＳＡＥは、ＴＥＡＥ期間の間、アリロクマブでは１２．６％の患者、プラセボでは１３．１％で報告された。低い頻度で個々に報告された、ＳＡＥの優先的な項目の間に特定の臨床的パターンはなかった。
【０１９４】
永久処置中止をもたらすＴＥＡＥの間に特定のパターンは注目されなかった。
【０１９５】
対象とする事象の中で、神経学的事象および神経認知障害に関連してＴＥＡＥについて特定のシグナルは検出されなかった。
【０１９６】
１４名の患者のうち、アリロクマブ群で１１名（５．３％）、およびプラセボ群で３名（２．８％）が、治療創発的局所注射部位反応を経験した。いくつかのアレルギー反応の中で、５名（２．４％）の症例の喘息について不均衡が注目され、それには、プラセボ群での症例なしに対して、アリロクマブ群での２名の重篤な症例を含んでいた。
【０１９７】
ベースラインでグルコース調節障害であると報告された、アリロクマブ群での５名（７．４％）の患者およびプラセボ群での１名（２．７％）の患者が、ＴＥＡＥ期間に糖尿病と分類された。ベースラインで正常な状態であると分類された患者で糖尿病になった患者はいなかった。
【０１９８】
ＰＣＳＡ値に関する不均衡が、ベースライン≧２０ｇ／Ｌからのヘモグロビンの減少について（プラセボ群での３．９％に対してアリロクマブ群での６．３％）、および赤血球値≧６  Ｔｅｒａ／Ｌの新しい症例について（プラセボ群においては症例なしに対してアリロクマブ群での２．５％）注目された。ＰＣＳＡについて他の関連の異常は観察されなかった。
【０１９９】
ＬＤＬ−Ｃレベル＜２５ｍｇ／ｄＬ（２連続の測定≧２１日離れて）が、３９名のアリロクマブ処置患者で観察され、そのうち９名が、ＬＤＬ−Ｃ＜１５ｍｇ／ｄＬを有した。全体の有害事象プロファイルは、このような低いＬＤＬ−Ｃレベルなしの患者と同様であるらしいが、わずかに高率の筋肉痛（アリロクマブ群での３．４％（全体として）、プラセボで３．７％に対して、ＬＤＬ−Ｃ＜２５ｍｇ／ｄＬである患者の７．７％）、変形性関節症（３．９％および４．７％に対して、７．７％）、関節痛（３．９％および７．５％に対して、５．１％）および椎間板突出（１．０％および０％に対して、５．１％）があった。
【０２００】
アリロクマブに対する抗体は、合計１８名の患者で検出され（２９６名の評価可能な患者；６．１％）、アリロクマブに対する抗体は、合計５名の患者で、ベースラインで検出され、引き続き、アリロクマブ（３／１９７；１．５％）またはプラセボ（２／９９；２．０％）に無作為化された。治療創発的な低い抗体陽性が、１３／１９７名（６．６％）のアリロクマブ処置患者で観察され、２４０を超える力価はなかった。これらの患者のうちの７名では、抗体は、一過性であって、連続したアリロクマブ処置に関わらず解消した。アリロクマブに対する抗体の検出までの時間の中央値は、１２週間であった；特異的な臨床事象は、抗体陽性患者では観察されなかった。しかし、抗アリロクマブ抗体が存在しても、安全性および有効性に対する影響は観察されなかった。
【０２０１】
ＣＯＭＢＯ  Ｉ：全体の結果
患者のこの集団では、最大投与可能スタチン（他のＬＬＴと共にまたはなしで）に関わらず、ＨｅＦＨおよび高いベースラインのレベルのＬＤＬ−Ｃで、次の観察が行われた：１）自己投与したアリロクマブは、第２４週でプラセボに対して有意に大きいＬＤＬ−Ｃ低下を生じた；２）ＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの絶対的な平均の減少は、プラセボでの−１５．５ｍｇ／ｄＬに対してアリクロマブで第２４週では−９０．８ｍｇ／ｄＬであった；３）達成された平均のＬＤＬ−Ｃレベルは、プラセボでの１８２ｍｇ／ｄＬに対してアリロクマブでの第２４週で１０７ｍｇ／ｄＬであった；４）ベースラインのＬＤＬ−Ｃ＞１９０ｍｇ／ｄＬに関わらず、３２％のアリロクマブ患者はＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬに達した；５）５７％のアリロクマブ患者が、第２４週でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬを達成した；そして６）アリロクマブは、一般的に、十分耐容されて、ＴＥＡＥは一般に、プラセボ群に匹敵した。
【０２０２】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：統計学的方法
サンプルサイズ決定
最終の総サンプルサイズは、６６０で、無作為化比は２：１であった（アリロクマブ４４０：エゼチミブ２２０）。
【０２０３】
Ｃｏｍｂｏ  ＩＩ：解析のタイミング
第１段階解析には、第５２週（最終有効性解析）までの有効性エンドポイント、および中間安全性解析を含み、これは、共通の研究カットオフ日（最終患者の第５２週訪問）まで、全ての安全性データで行った。第５２週を超える脂質データの解析は、記述的であった。これらの結果を、本明細書において示す。
【０２０４】
第２段階（最終）解析は、研究の終わりに行い、これは、第１０４週および最終の安全性解析まで有効性エンドポイントの最終解析からなる。
【０２０５】
Ｃｏｍｂｏ  ＩＩ：解析集団
主要有効性解析集団は、治療企図（ＩＴＴ）集団であって、これは、評価可能な主要エンドポイントを有した全ての無作為化患者として定義され、すなわち、利用可能なベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値、および少なくとも１つの利用可能な算定ＬＤＬ−Ｃ値を、第２４週までの解析ウィンドウの１つの中に有する集団であった（オントリートメントおよびオフトリートメントの全ての算定ＬＤＬ−Ｃを含む）。
【０２０６】
副次的有効性解析集団は、修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団であって、これは、二重盲検の治験医薬品（ＩＭＰ）の少なくとも１用量または用量の一部を摂取し、有効性処置期間の間、ベースラインで利用可能な算定ＬＤＬ−Ｃ値、および第２４週までの解析ウィンドウの１つの中に少なくとも１つを有する全ての無作為化患者として定義された。有効性処置期間は、最初の二重盲検ＩＭＰ投与（カプセルまたは注射剤、最初はどれでも）から、最終注射の日＋２１日まで、または最終カプセル摂取の日＋３日（最初はどれでも）までの時間として定義された。
【０２０７】
安全性集団は、二重盲検のＩＭＰの少なくとも１用量または用量の一部を受けた、全ての無作為化患者を含んだ。
【０２０８】
Ｃｏｍｂｏ  ＩＩ：有効性解析
有効性エンドポイントの主要解析は、患者が治療を継続するか否かに関わらず、全ての脂質データを含む、ＩＴＴアプローチ（上記で定義されるＩＴＴ集団に基づく）を用いて行った。これは、主要かつ重要な副次的エンドポイントについて定義されたＩＴＴ被推定値に相当する。さらに、解析はまた、有効性処置期間の間に収集した脂質データを含む、オントリートメントアプローチ（上記で定義されるｍＩＴＴ集団に基づく）を用いて行った。これは、重要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に相当する。
【０２０９】
このＩＴＴアプローチは、全ての患者を、処置に対するそれらの順守に関わらず、解析した；これは、処置ストラテジーの有益性を評価し、患者のある集団における効果をできるだけ反映していた。オントリートメントアプローチは、患者が実際に処置を受けている期間を制限した、処置の効果を解析した。これによって、考慮する時点までの処置を順守した患者でその処置が達成する有益性を評価した。
【０２１０】
有効性解析は、無作為化した通りの処置によって行った。
【０２１１】
全ての測定（予定または予定外、空腹時または非空腹時）を、解析ウィンドウに割り当てて、第４週から第１０４週時点まで評価を得た。
【０２１２】
主要有効性解析（ＩＴＴアプローチ）に関して、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率は、繰り返し測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを用いて解析した。第４週〜第５２週の解析ウィンドウから利用可能な全てのベースライン後のデータを用い、欠測値をＭＭＲＭモデルによって考慮した。このモデルは、処置群の固定カテゴリー効果（アリロクマブに対してエゼチミブ）、無作為化層（ＩＶＲＳのような）、時点（第４週〜第５２週）、処置と時点の相互作用および層と時点の相互作用、ならびに、ベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースライン値と時点の相互作用の連続固定共変数を含んだ。このモデルによって、両方の処置群について、それらの対応する９５％信頼区間で、第２４週でベースラインの調整した最小二乗法平均（ＬＳ平均）推定が提供された。エゼチミブに対してアリロクマブ群を比較するために、適切なステートメントを用いて、これらの推定値の差を５％アルファレベルで試験した。
【０２１３】
階層法は、多重性を制御しながら重要な副次的エンドポイントを試験するために定義した（重要な副次的エンドポイントの上の大きさを用いる）。この第１の重要な副次的エンドポイントは、オントリートメントアプローチを用いて、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃの変化率であった。
【０２１４】
正規分布を有すると予測される連続副次変数（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ）以外の脂質）を、主要エンドポイントについてと同じＭＭＲＭモデルを用いて解析した。非正規分布を有すると予想された連続エンドポイント（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ））を、処置効果を比較するための効果として、処置群、無作為化層（ＩＶＲＳのような）および対応するベースライン値を用いる、Ｍ推定を用いて（ＳＡＳ  ＲＯＢＵＳＴＲＥＧ手順を用いて）、反応変数として、対象とするエンドポイントを用いるロバスト回帰モデルに従って、失われた値の取り扱いについて多重インピュテーションアプローチを用いて解析した。両方の処置群での平均についての総合推定値、ならびにこれらの推定値の差は、それらの対応するＳＥ、９５％ＣＩおよびｐ値を用いて、提供された（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順を通じて）。
【０２１５】
二元の副次的有効性エンドポイントを、主要効果として処置群での層別化したロジスティック回帰に従う、失われた値の取り扱いのための複数のインピュテーションアプローチ、および無作為化因子によって層別化した（ＩＶＲＳのような）、共変数として対応するベースライン値を用いて解析した。エゼチミブに対するオッズ比の総合推定値、９５％ＣＩ、およびｐ値を得た（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順を通じて）。
【０２１６】
Ｃｏｍｂｏ  ＩＩ：安全性解析
安全性解析は、記述的であって、実際に受けた処置に従って、安全性集団で行った。ＴＥＡＥおよびＰＣＳＡの解析のために、安全性解析は、最終の二重盲検の注射後、二重盲検ＩＭＰ投与（カプセルまたは注射剤、最初はどれでも）の第１の用量から７０日までの時間として定義されたＴＥＡＥ期間に集中した。実験データおよびバイタルサインの経時的な解析を、最終のＩＭＰ注射後、２１日までの期間で行った。
【０２１７】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：結果
患者説明責任
７２０名の無作為化患者のうち、全ての患者を処置し、したがって、安全性集団に含めた。
【０２１８】
１３名の無作為化患者（アリロクマブ群での１２名およびエゼチミブ群での１名）は、ＩＴＴ集団には含めなかった（第２４週にわたって１つの解析ウィンドウ内にＬＤＬ−Ｃ値はない）。
【０２１９】
２１名の無作為化患者は、ｍＩＴＴ集団から除外した（ＩＴＴ集団から除外した患者、および有効性処置期間の間、第２４週まで解析ウィンドウの１つの中にＬＤＬ−Ｃ値がない患者）。
【０２２０】
アリロクマブ群では、第１２週の後、少なくとも１回の注射を受けた４４６名の患者の中で、８２名（１８．４％）の患者が、第１２週で、盲検方式のアリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）の自動的なアップタイトレーションを受けた。
【０２２１】
【表１５】
2017522316.tif 000016
【０２２２】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：研究内訳
研究内訳、曝露および安全性解析は、研究の共通のカットオフ日（最終患者の第５２週訪問日として定義）までの全てのデータを用いて評価した。したがって、この第１段階解析には、数名の患者について第５２週を超えるデータを含む。本明細書に示される結果は、この第１段階解析からであって、第５２週までの有効性データ、第５２〜第１０２週までの安全性データ（第５２週の最終患者訪問まで収集した全データを含む）を含む。
【０２２３】
第１０４週の二重盲検研究処置期間を完了した無作為化患者はおらず、６１２名（８５．０％）の無作為化患者（アリロクマブアームではＮ＝４０６、およびエゼチミブアームではＮ＝２０６）は、第１段階解析カットオフ日の時点で処置継続中であった。
【０２２４】
二重盲検ＩＭＰは、アリロクマブ群での７３名（１５．２％）の無作為化患者（第５２週の前に中止した７１名の患者を含む）およびエゼチミブ群での３５名（１４．５％）の無作為化患者（第５２週の前に中止した３３名の患者を含む）について第１０４週の前に早期に中止した。
【０２２５】
研究処置中止の主な理由は、有害事象および他の理由であった。「他の」というカテゴリーは、最も頻繁に報告されており、かつ以下を含む：患者は、プロトコール包括／除外基準（３名の患者）を満たさない、被験者が個人的理由で脱落した（１４名の患者）、突然死／死亡（５名の患者）（死亡前に処置を停止する治験責任医師の決定がなかった）、追跡しなかった（１名の患者）。この第１段階解析では、最終結果が、第２４週で主要有効性エンドポイント、ならびに第１２週、第２４週および第５２週で評価した重要な副次的有効性エンドポイントについて、利用可能であった。第２４週では、主要有効性エンドポイントは、アリクロマブ群での４２８名（９１．６％）について、およびエゼチミブ群での２２１名（９２．１％）について利用可能であった。第５２週では、主要有効性エンドポイントは、アリロクマブ群での４１４名（８８．７％）、およびエゼチミブ群での２１１名（８７．９％）について利用可能であった。
【０２２６】
主要エンドポイントは、５８名の患者について失われた（アリロクマブ群での３９名の患者（８．４％）およびエゼチミブ群での１９名の患者（７．９％））。第２４週訪問では、喪失の理由は次の通りであった：２９名のサンプルは、早期の研究中止のせいで行わず；８名のサンプルは、解析時間ウィンドウ外で行った；９名はサンプルを失ったが、第２４週訪問は行った；１２名のサンプルは、行ったが、測定は行えなかった（脂肪血症、量が不十分、ＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ［＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ］、サンプル喪失）。
【０２２７】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：人口統計学的特性およびベースライン特性
人口統計学的特性、疾患特性および脂質パラメータはベースラインでは、エゼチミブ群と比較して、アリロクマブ群においてと一般的に同様であった。アリクロマブ群（Ｎ＝４７９）について、年齢（平均年齢（ＳＤ））は、６１．７（９．４）であって、男性の百分率は、７５．２％（Ｎ＝３６０）であり、白人種の百分率は、８４．３％（Ｎ＝４０４）であって、黒人またはアフリカ系アメリカ人種の百分率は、４．４％（Ｎ＝２１）、他の人種の百分率は、１１．３％（Ｎ＝５４）であって、ＢＭＩ（平均ｋｇ／ｍ２（ＳＤ））は、３０．０（５．４）であった。エゼチミブ群（Ｎ＝２４１）については、年齢（平均年齢（ＳＤ））は、６１．３（９．２）であって、男性の百分率は、７０．５％（Ｎ＝１７０）で、白人種の百分率は、８５．５％（Ｎ＝２０６）であって、黒人またはアフリカ系アメリカ人種の百分率は、２．９％（Ｎ＝７）であって、他の人種の百分率は、１１．６％（Ｎ＝２８）であって、ＢＭＩ（平均ｋｇ／ｍ２（ＳＤ））は、３０．３（５．１）であった。
【０２２８】
アリロクマブ群およびエゼチミブ群のベースライン特性は、表１５〜１９に示した。平均（ＳＤ）ベースラインＬＤＬ−Ｃは、１０７．３（３５．７）ｍｇ／ｄＬ（２．７７８（０．９２６）ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。ＨｂＡ１ｃ（平均（ＳＤ）、％）は、アリロクマブ群での６．０５（０．７５）、およびエゼチミブ群での６．０７（０．７７）であった。無作為化集団の約９０％が、ＣＨＤ歴（すなわち、ＣＨＤについて５つの下のサブカテゴリーのうちの少なくとも１つ）を有し、残りの患者が、完全に記録されたＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態でもなかった、アリクロマブ群での２名の患者を除いて、ＣＨＤリスク相当状態を有した（表１６）。全体として３０％が、糖尿病歴を有した。１名を除いて全ての患者を、スタチンで処置し、６６．７％は、高密度スタチン（アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日、またはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日）を投与され、２．１％が毎日８０ｍｇのシンバスタチンを受けた。
【０２２９】
まとめると、１１１２名の高い心血管リスクの患者を、スクリーニングして、そのうち７２０名は適格であって、研究への参加に協力的であった。彼らのうち、４７９名を無作為にアリロクマブ、および２４１名をエゼチミブに割り当てた。平均（ＳＤ）年齢は、６１．６（９．３）歳であり、参加者の７３．６％が男性であり、９０．１％が冠動脈心疾患を有し、３０．７％が２型糖尿病を有し、平均（ＳＤ）ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ濃度は、１０７．３（３５．７）ｍｇ／ｄＬであって、６６．７％が、高密度スタチン処置を受けていた（すなわち、アトルバスタチン４０／８０ｍｇ／日またはロスバスタチン２０／４０ｍｇ／日）。１５名の患者が、シンバスタチン８０ｍｇを与えられた。ベースライン特性は、２つの群の間で平衡をとった。
【０２３０】
【表１６】
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【０２３１】
【表１７】
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【０２３２】
【表１８】
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【０２３３】
【表１９】
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【０２３４】
【表２０】
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【０２３５】
【表２１】
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【０２３６】
実測のＬＤＬ−Ｃの収集は、最初のプロトコールでは計画しておらず、補正で追加した。したがって、実測のＬＤＬ−Ｃ値は、算定ＬＤＬ−Ｃ値に比較して利用可能な患者が少ない。
【０２３７】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：投薬量および期間
注射剤（アリロクマブまたはプラセボ）への曝露、およびカプセル（エゼチミブまたはプラセボ）への曝露は、処置群全体にわたって同様であり、平均曝露は約５７週間であった。
【０２３８】
アリロクマブ群では、第１２週の後、少なくとも１回の注射を受けた４４６名の患者の中で、８２名（１８．４％）の患者が、第１２週で、アリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）の自動的なアップタイトレーションを盲検方式で受けた。
【０２３９】
注射剤曝露の平均（ＳＤ）期間は、アリロクマブアームでは、５８．０（１８．７）週間（平均［ＳＤ］は２６．６［８．８］注射）、およびエゼチミブアームでは、５７．７（１９．０）週間（２６．６［９．０］注射）であった。この解析の時点では、アリロクマブアーム中の８４．８％の患者およびエゼチミブアームでの８５．５％の患者が処置継続中であった（実効またはプラセボ）。アリロクマブアームでの８２名（１８．４％）の患者は、第８週でＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬであったので、第１２週で、１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）の投薬レジメンまで用量増大した。
【０２４０】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：主要有効性エンドポイント
ＩＴＴ解析は、第５２週まで、オントリートメントおよびオフトリートメントで収集された全ての算定ＬＤＬ−Ｃ値を含む。主要エンドポイント（ベースラインから第２４週まで、算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率）解析は、第２４週でＬＳ平均推定値を用いて、ＩＴＴ集団でＭＭＲＭモデルに基づいて提供される。アリロクマブ群での３９名（８．４％）の患者およびエゼチミブ群での１９名（７．９％）の患者は、第２４週で算定ＬＤＬ−Ｃ値を有さなかった。これらの欠測値をＭＭＲＭモデルによって考慮した。
【０２４１】
主要エンドポイント解析の結果は、表２０で、ｍｍｏｌ／Ｌおよびｍｇ／ｄＬで示される。
【０２４２】
ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃにおける変化率における統計学的に有意な減少が、エゼチミブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−２０．７％）に比較してアリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−５０．６％）で観察された（エゼチミブに対するＬＳ平均差−２９．８％、ｐ＜０．０００１）。
【０２４３】
アリロクマブ群では、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃ低下が第４週から第５２週まで観察された（図６および表１２を参照されたい）。ＬＤＬ−Ｃ低下は、アリロクマブ群で第５２週まで維持された（第２４週の−５０．６％に対して第５２週でのベースラインに対するＬＳ平均−４９．５％）。
【０２４４】
【表２２】
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【０２４５】
【表２３】
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【０２４６】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：重要な副次的有効性エンドポイントおよび追加的な解析
次の表は、重要な副次的エンドポイントに対する解析結果を、階層的順序で要約したものである。全ての重要な副次的エンドポイントは、含まれる第２４週のＨＤＬ−Ｃエンドポイント（ＩＴＴ被推定値）まで階層的試験手順によって統計学的に有意である。
【０２４７】
統計学的有意差は、第２４週で空腹時ＴＧ（ＩＴＴ被推定値）に到達せず、したがって、試験手順を停止して、ｐ値は、記述の目的のためにのみこのエンドポイントから得る。
【０２４８】
【表２４】
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【０２４９】
【表２５】
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【０２５０】
ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃ変化率のオントリートメント解析は、ＩＴＴ解析と極めて一致した結果を示す（ＩＴＴ解析での−２９．８％に対してオントリートメント解析でのエゼチミブに対するＬＳ平均差−３０．６％）。
【０２５１】
次の重要な副次的エンドポイント、例としては、Ａｐｏ  Ｂ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃは、種々の時点で、同様に、第２４週でＬＤＬ−Ｃ目標値に達する患者の割合は、階層的試験手順によって統計学的に有意であった。
【０２５２】
バックグラウンドのスタチンでアリロクマブを受けている最も高い心血管リスク患者は、彼らのＬＤＬ−Ｃ目標値を達成した。第２４週で算定ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合は、エゼチミブ群におけるよりもアリロクマブ群で統計学的に高かった（エゼチミブ群での４５．６％に対してアリロクマブ群での割合の総合推定値７７．０％、ｐ＜０．０００１）。
【０２５３】
ＩＴＴ解析におけるベースラインから第２４週までの空腹時ＴＧの変化率の差は統計学的に有意ではなかった。ベースラインに対するＬＳ平均は、アリロクマブ群において−１３．０％、およびエゼチミブ群において−１２．８％であった（エゼチミブに対するＬＳ平均差−０．３％、ｐ＝０．９１１７）。
【０２５４】
１０５名（２２．８％）の患者が、２連続の算定ＬＤＬ−Ｃ値＜２５ｍｇ／ｄＬを経験した。これらの１０５名の患者で、特別な安全性の懸念は観察されなかった。
【０２５５】
【表２６】
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【０２５６】
【表２７】
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【０２５７】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：有効性結果の要約
第２４週で、ＩＴＴ集団中の算定ＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの変化率は、エゼチミブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−２０．７％）に比較してアリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−５０．６％）で有意に大きかった（エゼチミブに対するＬＳ平均差−２９．８％、ｐ＜０．０００１）（表２０）。ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率のオントリートメント解析は、オントリートメント解析におけるエゼチミブに対するＬＳ平均差−３０．６％でＩＴＴ解析と一致する結果を示す（ｐ＜０．０００１）（表２４）。
【０２５８】
ベースラインから第５２週のアリロクマブアームおよびエゼチミブアームにおけるＬＤＬ−Ｃ濃度における変化の時間経過を図６に示す。平均のＬＤＬ−Ｃ濃度は、最初の４週間で急激に落ちたが、アリクロマブアームではさらに大きい程度まで落ちた。アリクロマブ群では、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃ低下が、第４週から観察され、かつ第５２週まで維持された（ベースラインに対するＬＳ平均が、第５２週で−４９．５％、対、第２４週で−５０．６％）（表２１）。
【０２５９】
第２４週でのベースラインのおよび達成されたＬＤＬ−Ｃ値の分布を、図７に示す。中央値は、エゼチミブでの７０ｍｇ／ｄＬと比較して、アリロクマブで４０ｍｇ／ｄＬであった。第２４週で平均の達成されたＬＤＬ−Ｃは、アリロクマブで５１．６（１．４）ｍｇ／ｄＬ、およびエゼチミブで８２．５（２．０）ｍｇ／ｄＬであった；これらの差は、第５２週で維持された。
【０２６０】
アリロクマブアームにおける用量増大状況によるＬＤＬ−Ｃ濃度の変化の時間経過を、図８に示す。アリクロマブ群の患者の１８％のみ、１５０ｍｇのＳＣ（Ｑ２Ｗ）まで用量増大があった。これらの患者は、用量増大を必要としない患者に対して、かなり高いベースラインＬＤＬ−Ｃ値を有し（１０１．１［２９．７］ｍｇ／ｄＬに対して、１４０．４［４７．４］ｍｇ／ｄＬ）、第１２週および第２４週で達成されたＬＤＬ−Ｃの低下率は、小さかった。第１２週での用量増大は、１２．４％というさらなる低下につながった。さらに、第２４週までのＬＤＬ−Ｃにおける絶対低下は、残りのアリクロマブ群に対して用量増大群ではわずかに大きかった（５６．９ｍｇ／ｄＬに対して６３．５ｍｇ／ｄＬ）。
【０２６１】
重要な副次的エンドポイントに関して、Ａｐｏ  Ｂ（２２．４％）、Ｌｐ（ａ）（２１．７％）、および非−ＨＤＬ−Ｃ（２２．９％）（全てＰ＜０．０００１）について統計学的に有意な低下が観察され、エゼチミブと比較してアリロクマブアームでは、第２４週ではＨＤＬ−Ｃに８．１％の増大があった（Ｐ＜０．０００１）（表２２）。統計学的に有意な差は、第２４週で、空腹時ＴＧで達成されず（ベースラインから、アリロクマブ群で１３．５％、およびエゼチミブ群で１３．３％まで低下した）、したがって、試験手順は、このエンドポイントから停止した。エゼチミブに対するアリロクマブの有効性は、ＩＴＴ集団においていくつかのサブグループにわたって一致した（図９）。表２２では、ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率を決定するためのベータ定量法は、エゼチミブ群での１８０名の患者およびアリロクマブ群での３６１名の患者で行った感度解析であった。
【０２６２】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：安全性結果の要約
平均５８（１９）週間の追跡にわたる治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）の率を表２５に示す。少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した患者の全体の百分率は、アリロクマブアームで７１．２％、およびエゼチミブアームで６７．２％であった。死亡につながるＴＥＡＥは、アリロクマブアームで２名（０．４％）の患者（両方とも心臓由来）、およびエゼチミブアームで４名（１．７％）の患者（２名は心臓由来）で生じた。両方の群での被験者の同様の百分率が、重篤な有害事象を経験した（エゼチミブ１７．８％に対してアリロクマブ１８．８％）。アリロクマブ群ではより高い割合の患者が、処置中止につながるＴＥＡＥを経験し（５．４％に対して７．５％）、基本項目レベルで特定のパターンはなかった（表２５）。
【０２６３】
感染および侵入（エゼチミブ２５．３％に対して２７．１％）、筋骨格および結合組織の障害（エゼチミブ１７．０％に対して１９．６％）、および胃腸障害（エゼチミブ１３．７％に対して１５．０％）について、アリロクマブでわずかに高い率であったことを除いて、器官別大分類レベルでＴＥＡＥに不均衡は示されなかった（表２５）。判定された心血管事象はまた、高率の非致死性心筋梗塞および冠動脈血行再建術により、アリロクマブ群ではさらに高頻度であった（４．８％、ｎ＝２３；３．７％、ｎ＝９に対して）。
【０２６４】
治療創発的局所注射部位反応の率は、アリロクマブアームでわずかに高いようであった（エゼチミブでの０．８％に対して２．５％）（表２５）。反応は、中程度の強度の１つを除いて、軽度の強度であって、重篤なものはなかった。２つの事象がアリクロマブ群の停止につながった。百分率の低い両群の患者が筋肉痛を発症した。
【０２６５】
実験室測定値の異常は珍しく、かつアラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを除いて両群で同様の率で生じ（アリロクマブ群ではより高い頻度で）、かつグルコース調節が損なわれた（アリロクマブ群ではより低い頻度で）（表２５）。
【０２６６】
処置期間の間に＜２５ｍｇ／ｄＬ未満の２連続のＬＤＬ−Ｃの値の患者が、アリロクマブアームでの１０５名（４６０名のうち２２．８％）であり、エゼチミブアームではいなかった。この群でのＴＥＡＥの率は、アリロクマブ群でより高い頻度であった鼻咽頭炎は除いて、エゼチミブ群の率と同様であった（表２５）。
【０２６７】
【表２８】
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【０２６８】
ＣＯＭＢＯ  ＩＩ：全体の結果
最大耐用量スタチン治療を受けたＬＤＬ−Ｃ制御が劣った高いＣＶリスクの患者のこの集団では、次の観察が行われた：１）自己投与したアリロクマブは、２４週間後にエゼチミブよりも有意に大きいＬＤＬ−Ｃ低下を生じた（ＬＳ平均差−２９．８％）；２）自己投与したアリクロマブは、コンプライアンスが良好で、十分耐容された；３）アリクロマブ患者のうち７７％が、第２４週で＜０．８１ｍｍｏｌ／Ｌ（７０ｍｇ／ｄＬ）というＬＤＬ−Ｃ目標値を達成した；ベースラインに対して約５０％というＬＤＬ−Ｃの低下が、アリロクマブで第５２週まで維持された；４）１．４ｍｍｏｌ／Ｌ（５３．３ｍｇ／ｄＬ）という平均のＬＤＬ−Ｃレベルが、アリロクマブを用いて第５２週で達成された；５）約８０％の患者が、アリロクマブ１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）へのアップタイトレーションを必要とせず、このことは、７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）が、ほとんどの患者について十分であり得ることを示唆している；ならびに６）ＴＥＡＥは、アリロクマブアームおよびエゼチミブアームで同様の頻度で生じた。
【実施例３】
【０２６９】
高コレステロール血症が脂質修飾治療で十分に制御されていない高心血管リスク患者におけるアリロクマブの長期安全性および耐容性：無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究
序論
ＬＤＬ−Ｃ目標値に達していない心血管リスクが高い患者におけるアリロクマブの長期安全性および耐容性を評価するためにこの研究に着手した。最適化されたＬＭＴを受けていてＬＤＬ−Ｃ目標値に達していないこの集団は、まだ対処されていない医療ニーズが十分に確認されている最高リスク群の代表であり、彼らのＬＤＬ−Ｃ修飾治療にアリロクマブを加えることによってそのような医療ニーズに対処することができる。２セットの結果を報告する：（１）全ての患者が処置１年に達し、患者のおおよそ２５パーセントが処置１８カ月に達したとき、事前に設定された中間解析を行った；また（２）全ての患者がこの研究を完了したとき、安全性集団の最終解析。
【０２７０】
研究目的
主要研究目的は、高コレステロール血症が脂質修飾治療で十分に制御されていない高心血管リスク患者におけるアリロクマブの長期安全性および耐容性を評価することであった。
【０２７１】
副次的研究目的は、１）プラセボと比較した２４週間の処置後の、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルに対するアリロクマブの効果を評価すること、２）他の時点でのＬＤＬ−Ｃレベルに対するアリロクマブの効果を評価すること、３）プラセボと比較した、２４週間の処置後の、および他の時点でのアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（総Ｃ）、リポタンパク質ａ（Ｌａ［ａ］）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、トリグリセリド（ＴＧ）レベルおよびアポリポタンパク質Ａ−１（アポＡ−１）に対するアリロクマブの効果を評価すること、４）抗アリロクマブ抗体の発生を評価することおよび５）アリロクマブの薬物動態学（ＰＫ）を評価することであった。
【０２７２】
研究デザイン
これは、他の脂質修飾治療と共にまたはなしでスタチンの登録された最大投与可能１日用量で十分に制御されていない高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者におけるアリロクマブの長期安全性および耐容性を評価する、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、非釣り合い型（２：１  アリロクマブ：プラセボ）、並行群間、多施設、多国籍研究であった。図１０を参照されたい。ｈｅＦＨ集団、ＭＩまた虚血性脳卒中の既往歴、スタチン処置および地理的領域に従って患者を階層化した。心血管リスクが高い患者は、１）ｈｅＦＨを有すること（ＣＨＤ／ＣＨＤリスク相当状態（ＣＨＤ  ｒｉｓｋ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を有することもあり、有さないこともある）、または２）ｈｅＦＨの過去の診断はないが、高コレステロール血症を既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態と共に有することと定義した。患者は、高コレステロール血症でなければならず、かつ、スクリーニング前に少なくとも４週間（フェノフィブレートについては６週間）の安定した用量での他の脂質修飾治療と共にまたはなしでスタチンの登録された最大投与可能１日用量での治療にも関わらず十分に制御されていてはならなかった（すなわち、ＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ［以下１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ］でなければならなかった）。
【０２７３】
プロトコールの説明
アリロクマブに無作為化された患者は、隔週、１５０ｍｇを受けた。処置スキームは、タイトレーションスキームを用いてより低用量を導入するために、プロトコール修正によって、研究の過程の間、必要に応じて調整された。
【０２７４】
研究は、３期間から成った：スクリーニング、二重盲検処置および追跡調査。スクリーニング期間は、継続期間が３週間以下であり、患者（または配偶者、親類などのような別の指定された人物）が、プラセボを自己注射／注射するよう訓練された中間の訪問を含んだ。患者を研究に無作為化することを可能にするために適格性評価を実施した。二重盲検処置期間は、１８カ月の無作為化、二重盲検研究処置期間であった。二重盲検期間の間の最初の注射は、無作為化当日に部位に、研究への無作為化後できる限り近接して行った。その後の注射は、患者が好む場所（家．．．）で患者（自己注射）または別の指定の人物（配偶者、親類などのような）によって行った。追跡調査期間は、二重盲検処置期間終了後８週間の期間であった。
【０２７５】
研究の間に２連続算出ＬＤＬ−Ｃレベル＜２５ｍｇ／ｄＬ（０．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成した患者をモニタリングし、管理した。
【０２７６】
スタチンおよび他の脂質修飾処置（妥当な場合）は、治験責任医師の判断に従って最優先事項（中央検査室によって発せられるトリグリセリドの警告を含むが、これに限定されない）がそのような変更を正当化する例外的事情がなければ、二重盲検処置期間の最初の２４週間の期間は、安定であるべきである（用量を含む）。第２４週以降、バックグラウンド脂質修飾処置は、特定の条件下でのみ修飾されることもある。
【０２７７】
患者は、スクリーニングから全研究期間を通じて安定な食事状態（ＮＣＥＰ−ＡＴＰＩＩＩ  ＴＬＣ食事または相当状態）になければならなかった。適当な訓練を受けた栄養士または現場スタッフが、スクリーニング訪問で研究を通じて定期的に患者の食事を審査した。表２６は、高コレステロールのＴＬＣ食の概要を提供する。
【０２７８】
【表２９】
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【０２７９】
無作為化から最後の追跡調査訪問までに心血管事象を有した患者は、準備された判定パッケージを有し、独立した臨床事象判定委員会に送られた。
【０２８０】
患者は、研究を通じて定期的に色覚検査を受けた。研究集団のサブセットにおいて眼科的下位研究を実施した。
【０２８１】
研究参加の期間
研究期間は、最大３週間のスクリーニング、１８カ月の二重盲検研究処置期間および８週間の追跡調査機関を含んだ。それ故、患者ごとの研究期間は、およそ２０カ月であった。患者ごとの研究の終了は、最後のプロトコールによって計画された訪問またはどちらが最後に来るとしても全てのＳＡＥおよびＡＥＳＩの回復／安定化であった。研究の終了は、各患者の追跡調査機関の最後の訪問であると定義された。
【０２８２】
患者の選択
この研究は、患者おおよそ２１００名を次の群に無作為化比２：１で無作為化するように設計した：アリロクマブ−患者おおよそ１４００名；プラセボ−患者おおよそ７００名。
【０２８３】
次の基準の全てを満たす患者をこの研究への登録について考慮した：１）他の脂質修飾治療（ＬＭＴ）と共にもしくはなしで、スクリーニング訪問（−第３週）前少なくとも４週間のスタチンの安定した最大投与可能１日用量＊＊で十分に制御されていない、既存の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）もしくはＣＨＤリスク相当状態があるもしくはないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）＊を有する患者；または２）他の脂質修飾治療（ＬＭＴ）と共にもしくはなしで、スクリーニング訪問（−第３週）前少なくとも４週間のスタチンの安定した最大投与可能１日用量＊＊で十分に制御されていない、高コレステロール血症および既存のＣＨＤリスクまたはＣＨＤリスク相当状態（定義については下文を参照されたい）を有する患者。
【０２８４】
＊ｈｅＦＨの診断は、遺伝子型判定または臨床基準いずれかによって行わなければならなかった。遺伝子型判定しなかった患者についての臨床診断は、スコア＞８点でＷＨＯ基準／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋ基準に基づくこともあり、または確定ＦＨの基準に関してサイモン・ブルーム登録者診断基準に基づくこともあった。
【０２８５】
＊＊最大投与可能量の定義（以下のいずれも許容可能である）：１）ロスバスタチン２０ｍｇまたは４０ｍｇ／日；２）アトルバスタチン４０ｍｇまたは８０ｍｇ／日；３）シンバスタチン８０ｍｇ／日（＞１年、この用量を既に受けている場合）；４）上記スタチン用量のいずれも用いることができない患者は、治験責任医師の判断または懸念に応じて患者にとって適切と考えられる毎日のアトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンの用量で処置を受けるものとした。より低いスタチン用量を摂取した患者の許容可能な理由のいくつかの例としては、これらに限定されるものではないが次のことが挙げられる：より高い用量での有害作用、高齢、低いボディマスインデックス、地域特有の実施、限局的処方情報、併用薬、併発状態、例えば耐糖能障害／空腹時血糖異常。理由は、記録されなければならない。
【０２８６】
記録されたＣＨＤ歴は、次の１つまたはそれ以上を含む：ｉ）急性心筋梗塞（ＭＩ）；ｉｉ）無症候性心筋梗塞；ｉｉｉ）不安定狭心症；ｉｖ）冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈形成術［ＰＣＩ］もしくは冠動脈バイパス移植術［ＣＡＢＧ］）；および／またはｖ）侵襲的もしくは非侵襲的検査（例えば、冠動脈造影法、トレッドミルを使用する負荷試験、負荷心エコー検査もしくは核イメージング）によって診断された臨床的に有意なＣＨＤ。
【０２８７】
ＣＨＤリスク相当状態は、次の４つの基準の１つまたはそれ以上を含む：ｉ）記録された末梢動脈疾患（次の基準［ａ、ｂまたはｃ］の１つを満たさなければならない）：安静時のいずれかの脚における足関節・上腕血圧指数＜０．９０と共に、アテローム動脈硬化症に起因すると推定される現在の間欠性跛行（運動によって再現可能でもあり、生じることもあり、１０分以内の休息によって緩和されもする下肢の筋肉不快感）、またはｂ）アテローム動脈硬化性疾患のための片脚もしくは両脚における血管内手術もしくは外科的介入と共に、間欠性跛行（運動によって再現可能でもあり、生じることもあり、１０分以内の休息によって緩和されもする下肢の筋肉不快感）歴、またはｃ）アテローム動脈硬化性疾患のための片脚もしくは両脚における血栓溶解、血管内手術もしくは外科的介入と共に、重症虚血肢歴；ｉｉ）アテローム血栓症に起因すると考えられる、２４時間より長く持続した局所虚血性神経障害と共に記録された過去の虚血性脳卒中。出血および非虚血性神経疾患を除外するためにＣＴまたはＭＲＩを行わなければならなかった；ｉｉｉ）スクリーニング訪問を含む、３カ月またはそれ以上の３０≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２によって定義される、記録された中等度慢性腎疾患（ＣＫＤ）；ｉｖ）糖尿病および（下に列挙するような）２つまたはそれ以上の追加のリスク因子の既往歴：ａ  高血圧歴（降圧薬服用時に確証されたもの）、ｂ  足関節・上腕血圧指数≦０．９０の記録された履歴、ｃ  微量アルブミン尿もしくは顕性アルブミン尿の記録された履歴、またはタンパク＞＋２であるスクリーニング訪問（−第３週）時の尿試験紙尿検査、ｄ  前増殖性もしくは増殖性網膜症または網膜症レーザー処置の記録された履歴、ｅ  早期ＣＨＤの家族既往歴（年齢５５歳未満の父親もしくは兄弟のＣＨＤ；年齢６５歳未満の母親もしくは姉妹のＣＨＤ）。
【０２８８】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症に関するサイモン・ブルーム登録者診断基準に従って、確定家族性高コレステロール血症を次のように定義した：１６歳未満の児童における総Ｃ＞６．７ｍｍｏｌ／ｌ（２６０ｍｇ／ｄＬ）、もしくは４．０ｍｍｏｌ／ｌ（１５５ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール、または成人における総Ｃ＞７．５ｍｍｏｌ／ｌ（２９０ｍｇ／ｄＬ）、もしくは４．９ｍｍｏｌ／ｌ（１９０ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール（処理前のレベルまたは処置中の最高レベルいずれか）に加えて、患者もしくは一親等血縁者（親、兄弟姉妹、子）もしくは二親等血縁者（祖父母、叔父、叔母）における腱黄色腫、またはＬＤＬ受容体突然変異もしくは家族性アポＢ−１００欠損のＤＮＡに基づく証拠。
【０２８９】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症に関するサイモン・ブルーム登録者診断基準に従って、可能性のある家族性高コレステロール血症を次のように定義した：１６歳未満の児童における総Ｃ＞６．７ｍｍｏｌ／ｌ（２６０ｍｇ／ｄＬ）、もしくは４．０ｍｍｏｌ／ｌ（１５５ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール、または成人における総Ｃ＞７．５ｍｍｏｌ／ｌ（２９０ｍｇ／ｄＬ）、もしくは４．９ｍｍｏｌ／ｌ（１９０ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール（処理前のレベルまたは処置中の最高レベルいずれか）、ならびに次のうちの少なくとも１つ：二親等血縁者における年齢５０歳未満もしくは一親等血縁者における年齢６０歳未満の心筋梗塞の家族歴、または成人一もしくは二親等血縁者における＞７．５ｍｍｏｌ／ｌ（２９０ｍｇ／ｄＬ）もしくは年齢１６歳未満の子もしくは兄弟姉妹における＞６．７ｍｍｏｌ／ｌ（２６０ｍｇ／ｄＬ）のコレステロール上昇の家族歴。
【０２９０】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）の診断に関するＷＨＯ基準（Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ臨床基準）を表２７に示す。
【０２９１】
【表３０】
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【０２９２】
上記組み入れ基準全てを満たした患者を以下の除外基準についてスクリーニングした。
【０２９３】
研究方法論に関係する除外基準は、次の通りであった：１）ＣＨＤもしくはＣＨＤリスク相当状態の既往歴なし、または遺伝子型判定もしくは臨床基準に基づくｈｅＦＨの診断なし；２）スクリーニング訪問（−第３週）時にＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）；３）スクリーニング訪問（−第３週）前におよびスクリーニングから無作為化までに、適宜、少なくとも４週間、ＬＭＴ（スタチンを含む）の、および／または少なくとも６週間、フェノフィブラートの安定した用量を受けていない；４）シンバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチンでないスタチンを現在摂取している；５）シンバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチンを毎日摂取していない、または登録した用量で摂取していない；６）アトルバスタチン８０ｍｇ、ロスバスタチン４０ｍｇまたはシンバスタチン４０ｍｇより上の１日用量（１年より長い間シンバスタチン８０ｍｇを受けている、適格である、患者を除く）；７）スクリーニング訪問（−第３週）前６週間以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、フェノフィブラート以外のフィブラートの使用；８）スクリーニング訪問（−第３週）前少なくとも４週間の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、安定した用量でなかった脂質に作用することができる栄養補助食品または市販の治療薬の使用；９）スクリーニング訪問（−第３週）から４週間以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の、紅色酵母米製品の使用；１０）スクリーニング訪問（−第３週）前２週間以内に血漿交換処置を受けた、または血漿交換処置を受ける計画がある患者；１１）最近の（スクリーニング訪問［−第３週］前３カ月以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の）ＭＩ、入院につながる不安定狭心症、制御されていない不整脈、ＣＡＢＧ、ＰＣＩ、頸動脈手術またはステント留置術、脳血管発作、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、末梢血管疾患のための血管内手術または外科的介入；１２）予定されたＰＣＩ、ＣＡＢＧ、頸動脈または末梢血行再建をこの研究中に受けるように計画されている；１３）過去１２カ月以内のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶ心不全歴；１４）スクリーニング訪問またはランダム化訪問時の収縮期血圧＞１８０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＞１１０ｍｍＨｇ；１５）出血性脳卒中の既往歴；１６）スクリーニング訪問（−第３週）時に１８歳または法律上成人、いずれか高い方の年齢未満；１７）活動性視神経疾患の既往歴；１８）スクリーニング訪問（−第３週）前にコレステロール低下食についての事前指導を受けていない患者；１９）ホモ接合性ＦＨの既往歴；２０）ＰＣＳＫ９機能喪失（すなわち、遺伝子突然変異または配列変異）の既往歴；２１）無作為化前少なくとも６週間の、安定したレジメンで下垂体／副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイド薬の使用。注記：局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなさず、許可する；２２）レジメンがスクリーニング訪問（−第３週）前の過去６週間安定しており、研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合を除く、連続ホルモン補充治療の使用；２３）適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去５年以内の癌歴；２４）ＨＩＶ陽性の既往歴；２５）次のような条件／状況：ａ）治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるもしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常、例えば重大な全身性疾患、余命の短い患者、ｂ）治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる患者、例えば以下の患者：ｉ）予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者；ｉｉ）患者または治験責任医師により長期間の注射を投与または耐容することができないと判断される患者；ｉｉｉ）治験責任医師もしくは任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、プロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくは親族など；ｉｖ）治験責任医師が研究継続期間に患者の参加を限定もしくは制限することになると感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件（例えば、地理的、社会的条件）の存在；２６）他の治験で以前にアリロクマブまたは何らかの他の抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の少なくとも１用量で処置された患者；２７）１カ月以内または５半減期以内、いずれか長い方、にアリロクマブトレーニング用プラセボキット以外の何らかの被験薬を摂取した患者；２８）スクリーニング期間中に同意を撤回する患者（継続する意思がないまたは再訪問しない患者）；２９）（無作為化検査を含まない）スクリーニング期間中の検査所見：Ａ）Ｂ型肝炎表面抗原および／またはＣ型肝炎抗体についての検査陽性（反射試験によって確認）；Ｂ）トリグリセリド（ＴＧ）＞４００ｍｇ／ｄＬ（＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）（１回の再検査を許可する）；Ｃ）妊娠の可能性がある女性における血清または尿妊娠検査陽性；Ｄ）４変数ＭＤＲＤ方程式に従ってｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２；Ｅ）ＨｂＡ１ｃ＞１０％；Ｆ）ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；Ｇ）ＣＰＫ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）。
【０２９４】
医師は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能分類システムに従って心不全のステージを評価することが多い。このシステムは、表２８に示されるように、日々の活動および患者の生活の質に対する症状に関する。
【０２９５】
【表３１】
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【０２９６】
対照実薬および／または必須バックグラウンド治療に関する除外基準は、次の通りであった：３０）それぞれの国の製品表示に示されている通りのバックグラウンド治療の全ての忌避または使用についての警告／注意（適宜）。
【０２９７】
アリロクマブについての現在の知識に関する除外基準は、次の通りであった：３１）モノクローナル抗体治療に対する既知過敏症；３２）妊娠しているまたは授乳中の女性；３３）非常に有効な受胎調整方法によって保護されていない妊娠の可能性がある女性および／または妊娠について検査する意思がないもしくは検査することができない女性。注記：妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査陰性および無作為化訪問時に尿妊娠検査陰性が確認されていなければならなかった。彼女たちは、この研究を通して有効な避妊法を用いなければならず、指定訪問時に尿妊娠検査を繰り返すことに同意しなければならなかった。適用される避妊方法は、「Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８６／９５）」による非常に有効な受胎調整方法の基準を満たさなければならなかった。閉経後女性は、少なくとも１２カ月間、無月経でなければならなかった。
【０２９８】
研究処置
無菌アリロクマブ製剤（ＩＭＰ）を１５０ｍｇ／ｍＬの濃度でシリンジに充填された体積１ｍＬとして供給した。二重盲検処置期間中、アリロクマブまたはプラセボを隔週、１ｍＬ注射として皮下投与し、この投与を第０週に開始して、二重盲検処置期間終了２週間前である最終注射（すなわち第７６週）まで継続した。ＩＭＰは、理想的には、１日のうちほぼ同じ時間に２週間ごとに皮下投与されるべきであるが、±３日のウィンドウピリオドを有することが許容された。
【０２９９】
次のクラスの薬は、その薬物がバックグラウンド治療薬または有望な救急薬のいずれかであったので、非治験薬とみなした：スタチン（ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）；胆汁酸結合封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）；ニコチン酸；フェノフィブラート；オメガ−３脂肪酸（≧１０００ｍｇ／日）。
【０３００】
二重盲検研究処置期間中にプラセボまたはアリロクマブを受けるように患者を無作為化した。アリロクマブ：プラセボの無作為化比は、２：１であった。無作為化を、ｈｅＦＨ集団（イエス、ノー）、急性もしくは無症候性ＭＩまたは虚血性脳卒中の既往歴（イエス、ノー）、スタチン処置（いかなる１日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン４０ｍｇ未満／日またはロスバスタチン２０ｍｇ未満／日に対して、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇまたはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日）および地域（北米、西欧、東欧および世界のその他の地域）によって階層化した。
【０３０１】
併用薬は、この研究と同時に（追跡調査訪問まで）患者が受けたあらゆる処置薬であった。併用薬は、この研究中、最低限に保つべきであった。しかし、これらの併用薬は、患者の福祉のために必要と考えられ、ＩＭＰに干渉する可能性が低いと考えられる場合、治験責任医師の裁量で、安定した用量で（可能な場合）与えることができた。この節で提供する併用薬に関する特定の情報に加えて、任意の他の併用薬を許可することにし、記録しなければならないことにした。患者が、スクリーニング訪問（−第３週）時にＬＤＬ−Ｃ≧１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ）を有し、患者をスタチンのみで、すなわち、さらなるＬＭＴなしで処置した場合、治験責任医師は、患者が第２のＬＭＴを受けていなかった理由を報告しなければならなかった。脂質に作用することができる栄養補助食品または市販の治療薬は、スクリーニング訪問前少なくとも４週間、スクリーニング期間中、安定した用量で使用され、二重盲検処置期間の最初の２４週間の間、維持される場合にのみ許可した。第２４週訪問後、これらの栄養補助食品または市販の治療薬の変更を許可したが、一般には避けるべきであった。そのような栄養補助食品または市販の治療薬の例としては、用量＜１０００ｍｇでのオメガ−３脂肪酸、植物スタノール、例えばベネコールに見られるもの、アマニ油、およびサイリウムが挙げられた。
【０３０２】
患者は、この研究中、他の脂質修飾治療と共にまたはなしでスタチンの登録された最大投与可能１日用量を受けていた。スクリーニング訪問（−第３週）から二重盲検処置期間の最初の２４週間（第２４週）まではバックグラウンド脂質修飾治療を変更すべきでなかった。他のスタチンまたは他の脂質修飾治療の用量調整、中止または開始は、治験責任医師の判断に従って最優先事項（中央検査室によって発せられるトリグリセリドの警告を含むが、これに限定されない）がそのような変更を正当化する例外的事情がなければ、この時期に行うべきではなかった。
【０３０３】
以下の治療薬は、（追跡調査訪問までのスクリーニング期間を含む）この研究中、許可しなかった：フェノフィブラート以外のフィブラート；紅色酵母米製品；およびシンバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチン以外のスタチン。
【０３０４】
安全性評価
安全性は、次のパラメータによって評価した：有害事象（判定された心血管事象を含む）記録；標準検査室検査（血液学、化学および尿検査）；肝パネル（ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ［ＡＬＰ］、および総ビリルビン）；クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）；Ｃ型肝炎抗体（陽性の場合には、反射試験を行った）；ビタミンＥ（アルファ−トコフェロール）および他の脂溶性ビタミン；コルチゾール（と共に必要に応じて反射性ＡＣＴＨレベル、そしてその後、必要に応じてＡＣＴＨ刺激試験）；性腺ホルモン評価；心電図（ＥＣＧ）；バイタルサイン（収縮期および拡張期血圧ならびに心拍数）；健康診断（神経学的診察を含む）；色覚検査（必要に応じて、より総合的な眼科検査のためのスクリーニング検査として）。安全性パラメータ（有害事象［判定された心血管事象を含む］、検査データ、バイタルサイン、およびＥＣＧ）をこの研究を通して評価した。
【０３０５】
２連続算出ＬＤＬ−Ｃレベル＜２５ｍｇ／ｄＬ（０．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成する患者をモニタリングする。
【０３０６】
追跡調査訪問時に抗アリロクマブ抗体の２４０以上の力価を有する患者は、最後の用量後６〜１２カ月で、およびその後、力価が２４０未満に戻るまで約３〜６カ月ごとに追加の抗体サンプル（単数または複数）を有する。
【０３０７】
この試験で評価した安全性エンドポイントは、次の通りであった：心血管事象；アレルギー事象；注射部位での局所耐容性；他の有害事象（溶血性貧血を含む）；検査室検査：尿検査、血液学（赤血球数、赤血球分布幅（ＲＤＷ）、網状赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板、白血球数と血球百分率数）、標準化学（ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、リン、尿素窒素、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、アルブミン、ＬＤＨ、γグルタミルトランスフェラーゼ［γＧＴ］）、ビタミンＥ（アルファトコフェロール）および他の脂溶性ビタミン、コルチゾール（および必要に応じて反射性ＡＣＴＨレベル、そしてその後、必要に応じてＡＣＴＨ刺激試験）、性腺ホルモン評価；Ｃ型肝炎抗体、肝パネル（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、および総ビリルビン）、およびＣＰＫ；心拍数および血圧を含む、バイタルサイン；ならびに１２リードＥＣＧ。
【０３０８】
研究手順
１日目／第０週（無作為化訪問）後の全ての訪問について、特定の日数の時間枠が許可された。１２および２４週での訪問のウィンドウピリオドは、±３日であり、週で５２±５日であり、全ての他のサイト訪問については、二重盲検処置期間および追跡調査機関の間は±７日であった。無作為化訪問（１日目／第０週）については＋３日のウィンドウピリオドが許可され、注射訓練（−第１週）のためのスクリーニングについては±７日が許可された。全ての電話訪問については±７日のウィンドウピリオドが許可された。１日目／無作為化訪問後の全ての訪問について、訪問日が変更された場合には、次の訪問は、元のスケジュールに従って行われた
【０３０９】
眼科的下位研究
ラットにおける毒性学研究の際に記述された眼の異常は、アリロクマブの投与によるものではなかったという証拠に関わらず、アリロクマブの眼の安全性を検証するためにプロトコールにおいて患者のサブセットにおいて徹底的な眼の評価を実施した。
【０３１０】
主要目的は、そのＬＭＴを用いて十分に制御されない高コレステロール血症を有する高心血管リスク患者においてアリロクマブの臨床的な眼の安全性を評価することであった。
【０３１１】
患者は、スクリーニング期間で眼科医／検眼士による眼科的評価を受けた。患者が、主研究試験にとって適格と思われ、下位研究のための追加の適格性基準を満たした場合には、患者は、１８カ月の二重盲検処置期間の間６カ月ごとに眼科的評価を受けた。
【０３１２】
主要エンドポイントは、研究期間にわたる眼科的異常と関連する有害事象（ＳＭＱ「視神経障害」、「レチナール障害」および「角膜障害」を使用する）であった。
【０３１３】
この下位研究におよそ２７０名の患者が参加すると予想された。全ての被験者は、主研究のための適格性基準およびこの下位研究にとって適格であるためにこの下位研究のために概説された追加の適格性基準を満たさなければならない。
【０３１４】
唯一の追加の組み入れ基準は、署名された書面でのインフォームドコンセントであった。
【０３１５】
下位研究の追加の除外基準は、スクリーニング期間の間に眼科的下位研究についての同意を取り消す患者（継続する意思がない患者）；スクリーニング期間の間に眼科的評価の全てを完了できない患者；スクリーニング期間の眼科的評価の際に検出される活動性視神経疾患（例えば、視神経炎）を有する患者であった。注記−制御された開放隅角緑内障を有する患者は、研究に適格であり得；また、スクリーニング期間の眼科的評価の際に検出される活動性脈絡網膜疾患を有する患者であり得る。
【０３１６】
統計的手法：
サンプルサイズ決定：
安全性評価のために、２１００名の患者のサンプルサイズ（無作為化比２：１、すなわち、アリロクマブ：１４００およびプラセボ：７００）は、広範なデータベースにおける長期の安全性データの収集を可能にする（最小１２カ月間のアリロクマブに曝露された少なくとも１０００名の患者、そのうちおよそ９００名の患者が１８カ月間アリロクマブに曝露された）。
【０３１７】
このサンプルサイズおよび次の仮定：１６カ月の補充の期間、最初の９カ月に補充された患者の４４％ならびにそれぞれ、１２カ月および１８カ月での２５％および３５％のドロップアウト率を用いると、最小で１２カ月および１８カ月の処置の間、アリロクマブに曝露される患者の予想される数は、以下に示される：
【０３１８】
解析のタイミングによる、アリロクマブに曝露される患者の予想される数：
【表３２】
2017522316.tif 000033
【０３１９】
さらに、アリロクマブを用いて処置された１４００名の患者のサンプルサイズは、アリロクマブ群において９５％の信頼で≧０．００２の率の有害事象を検出することを可能にする。２７０名の患者のサンプルサイズを考慮し、１２カ月にわたって２５％の中断率を想定して、少なくとも１２カ月間の眼科的下位研究において、アリロクマブに曝露された１２２名から１４２名の間の患者が評価されると予測された。これは、アリロクマブ群において９５％の信頼で０．０２１から０．０２４の間の真の発生を有する眼科的事象の検出を可能にする。
【０３２０】
解析のタイミング：
第１ステップの解析は、第５２週までの最終効能エンドポイント（第２４週での主要効能エンドポイントを含む）および共通研究カットオフ日（およそ６００名の無作為化された患者が、１８カ月の二重盲検処置期間を完了した日）までの全ての安全性データで実施された中間安全性解析を含んだ。第５２週を超える脂質データの解析は、説明的なものであった。結果は本明細書に提示されている。
【０３２１】
第２ステップ（最終）解析は、研究の最後に実施され、第１ステップ解析で解析される時点を超える時点での効能データの最終解析および最終安全性解析からなる。
【０３２２】
解析集団：
主効能解析集団は、全て無作為化された、評価可能な主要効能エンドポイントを有する患者、すなわち、入手可能なベースライン算定ＬＤＬ−Ｃ値および第２４週までの解析ウィンドウの１つ内の少なくとも１つの入手可能な算出ＬＤＬ−Ｃ値（全ての算出ＬＤＬ−Ｃオントリートメントおよびオフトリートメントを含む）を有するものとして定義される処置企図（ＩＴＴ）集団であった。
【０３２３】
副次的効能解析集団は、全て無作為化された、二重盲検治験医薬品（ＩＭＰ）の少なくとも１用量または用量の一部を摂取した、ならびにベースラインでの入手可能な算出ＬＤＬ−Ｃ値および効能処置期間の間に第２４週までの解析ウィンドウの１つ内の少なくとも１つの入手可能な算出ＬＤＬ−Ｃ値を有していた患者として定義される修飾された処置企図（ｍＩＴＴ）集団であった。効能処置期間は、最初の二重盲検ＩＭＰ投与から最後の二重盲検注射後２１日までの時間として定義された。
【０３２４】
安全性集団は、全て無作為化された、二重盲検ＩＭＰの少なくとも１用量または用量の一部を受けた患者を含んだ。
【０３２５】
効能解析：
効能エンドポイントの主解析は、ＩＴＴアプローチを使用して実施し（上記で定義されたＩＴＴ集団に基づいて）、患者が処置を継続していたか否かに関わらず、全ての脂質データを含んだ。これは、主および肝要な副次的エンドポイントについて定義されるＩＴＴ被推定値に対応する。さらに、分析はまた、オントリートメントアプローチを使用して実施された（上記で定義されるｍＩＴＴ集団に基づいて）、効能処置期間の間に収集された脂質データを含む。これは、肝要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に対応する。
【０３２６】
ＩＴＴアプローチは、処置に対するその順守率に関わらず全ての患者を解析し；処置戦略の利益を評価し、患者の集団における効果をできる限り多く反映した。患者が実際に処置を受けた期間に制限された、オントリートメントアプローチは、処置の効果を解析した。考慮された時点までに処置に対して順守する患者において処置が達成する利益を評価した。
【０３２７】
効能解析は、無作為化されたような処置に従って実施した。
【０３２８】
予定されたまたは予定外の、空腹時または非空腹時、全ての測定値を、第４週から第７８週の時点で評価を提供するために解析ウィンドウに割り当てた。
【０３２９】
主効能解析（ＩＴＴアプローチ）に関して、ベースラインから２４週までの算出ＬＤＬ−Ｃの変化率を、反復測定を用いる混合効果モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを使用して解析した。第４週から第５２週の解析ウィンドウから入手可能な全てのポストベースラインデータを使用し、欠測データをＭＭＲＭによって考慮した。モデルは、処置群（プラセボ対アリロクマブ）、無作為化層（ＩＶＲＳのように）、時点（第４週から第５２週）、処置と時点の相互作用および層と時点の相互作用ならびにベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースライン値と時点の相互作用の連続固定共変数の固定カテゴリー効果を含んだ。このモデルは、その対応するＳＥおよび９５％信頼区間とともに両処置群について第２４週でのベースライン調整最小二乗平均（ＬＳ平均）推定値を提供した。アリロクマブ対プラセボ群を比較するために、適当なコントラストステートメントを使用して、５％αレベルでこれらの推定値の相違を試験した。
【０３３０】
多重度について制御しながら肝要な副次的エンドポイントを試験するために（肝要な副次的エンドポイントの上記の順序を使用して）、階層的手順が定義された。第１の肝要な副次的エンドポイントは、オントリートメントアプローチを使用するベースラインから第２４週までの算出ＬＤＬ−Ｃの変化率であった。
【０３３１】
正規分布を有すると予測される連続副次的変数（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ）以外の脂質）を、主要なエンドポイントの同一ＭＭＲＭモデルを使用して分析した。非正規分布を有すると予測される連続エンドポイント（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ））は、欠測値の取り扱いのための複数の補完アプローチと、それに続く、処置群を用いるＭ−推定（ＳＡＳ  ＲＯＢＵＳＴＲＥＧ手順を使用する）、無作為化層（ＩＶＲＳのように）および処置効果を比較するための効果として対応するベースライン値（単数または複数）を使用して可変の応答として対象とするエンドポイントを用いる頑強な回帰モデルを使用して解析した。両処置群における平均の組合せ推定値ならびにその対応するＳＥ、９５％ＣＩおよびｐ値とともにこれらの推定値の相違が提供された（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順によって）。
【０３３２】
欠測値の取り扱いのための複数の補完アプローチと、それに続く、主効果としての処置群を用いる重層ロジスティック回帰および無作為化因子（ＩＶＲＳのように）によって重層された、共変数としての対応するベースライン値（単数および複数）を使用して、２値副次的効能エンドポイントを解析した。オッズ比対プラセボの組合せ推定値、９５％  ＣＩおよびｐ値が提供された（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順によって）。
【０３３３】
安全性解析：
安全性解析は、実際に受けた処置に従って安全性集団で実施した説明的なものであった。安全性解析は、二重盲検注射の第１の用量から最後の二重盲検注射後７０日までの時間として定義されるＴＥＡＥ期間に焦点を合わせた。オープンラベル延長研究（ＬＴＳ１３６４３）において、患者の第１の注射後に、発症し、悪化し、重篤になったＴＥＡＥまたは生じるＰＣＳＡは、ＴＥＡＥ期間において考慮しなかった。ＴＥＡＥ期間は、共通研究カットオフ日で切り詰められた。
【０３３４】
結果Ｉ−事前に設定された解析
患者への説明責任
全ての患者が１年に到達し、患者のおよそ２５パーセントが１８カ月の処置に到達した時点で、事前に設定された中間解析を実施した。２３４１名の無作為化された患者のうち、３名の患者は処置されず、したがって、安全性集団に含まれなかった。
【０３３５】
３１名の無作為化された患者は、ＩＴＴ集団に含まれなかった（第２４週まで解析ウィンドウの１つ内にＬＤＬ−Ｃはない）。
【０３３６】
４１名の無作為化された患者は、ｍＩＴＴ集団（ＩＴＴ集団から排除された患者および効能処置期間の間に第２４週まで解析ウィンドウの１つ内にＬＤＬ−Ｃ値を有さない患者）から除外された。
【０３３７】
【表３３】
2017522316.tif 000034
【０３３８】
研究内訳
この事前に設定された解析におけるカットオフ日に、６０７名（２５．９％）の患者が、１８カ月の二重盲検処置期間を完了し（少なくとも第７６週の曝露および実施された第７８週訪問として定義される）、「第２相の最後」のミーティング協議中に保健医療当局と合意したようなアリロクマブ群において少なくとも４００名の患者：アリロクマブ群における４０５名の患者（２６．１％）およびプラセボ群における２０２名の患者（２５．６％）を含んだ。
【０３３９】
アリロクマブ群では、１５５３名のうち１５５０名がアリロクマブを実際に受けた。これらの患者のうち２３％（ｎ＝３４９）が、７８週を完了し、２０％（ｎ＝３１１）が処置を中断し、５７％（ｎ＝８９０）が処置を依然として受けている。処置を中断したアリロクマブ群の患者は、プロトコールに対する不十分なコンプライアンス（ｎ＝５４）、有害事象（ｎ＝９８）または別の理由（ｎ＝１５９）のためにそのようにした。アリロクマブ群のＩＴＴ安全性集団は、それぞれ、１５３０名および１５５０名であった。プラセボ群では、全ての７８８名がプラセボを受けた。これらの患者のうち２２％（ｎ＝１７６）が７８週を完了し、１９％（ｎ＝１４６）が処置を中断し、５９％（ｎ＝４６６）が処置を依然として受けている。処置を中断したプラセボ群の患者は、プロトコールに対する不十分なコンプライアンス（ｎ＝３４）、有害事象（ｎ＝４４）または別の理由（ｎ＝６７）のためにそのようにした。アリロクマブ群のＩＴＴ安全性集団は、それぞれ、７８０名および７８８名の患者であった。ＩＴＴ集団中の患者は、第５２週までの全ての効能エンドポイントに含まれていた。安全性集団中の患者は、少なくとも５２週間アリロクマブまたはプラセボのいずれかを受けた。
【０３４０】
研究内訳、研究共通カットオフ日までの全てのデータを使用して曝露および安全性解析を評価し、それ故、第５２週を超え、第７８週までまたは追跡調査訪問までのデータを含む。この第１ステップ解析において、主要効能エンドポイントの最後の結果（第２４週時）および肝要な副次的効能エンドポイント（第５２週まで評価した）が提供される。
【０３４１】
この事前に設定された解析におけるカットオフ日まで研究処置期間を完了した、すなわち、最終ＩＭＰ注射を行い（第７６週）、最終処置訪問（第７８週）を最終ＩＭＰ注射後２１日以内かつ無作為化後少なくとも５２５日以内に実施した、合計５２５名（２２．４％）の無作為化された患者があった。
【０３４２】
４５５名（１９．４％）の無作為化された患者（アリロクマブ群の３１０名（２０．０％）の患者およびプラセボ群の１４５名（１８．４％）の患者）について、二重盲検ＩＭＰは時期尚早に中断された。１３５８名（５８．０％）の無作為化された患者について、処置は、第１ステップ解析カットオフ日の時点で進行中であった。
【０３４３】
全体的に、研究処置中断の主な理由は、「他の理由−他の」および「有害事象」であった。これらの「他の理由」は、次を含んでいた：被験者の継続拒否（９３名の患者）、患者は、欠測した／ウィンドウ外の第７８週訪問（７１名の患者）、死亡（６名の患者）（死亡の前に処置を停止する治療責任医師の決定はなかった）、種々の（５名の患者）、追跡不能（４名の患者）、サイト閉鎖（３名の患者）および引っ越した被験者（２名の患者）のいずれかのために処置の完了のためのｅＣＲＦ基準を満たさなかった。
【０３４４】
さらに、時期尚早に中断したこれらの４５５名の患者の中で、アリロクマブ群において２１９名（１４．１％）の無作為化された患者が、第５２週の訪問の前に二重盲検ＩＭＰを時期尚早に中断し、プラセボ群において１１１名（１４．１％）が中断した。
【０３４５】
最後に、１３９名（５．９％）の患者が、任意の眼科的下位研究に参加した（計画された２７０名の患者の代わりに）。
【０３４６】
この第１ステップ解析において、第２４週での主要効能エンドポイントならびに第１２週、第２４週および第５２週で評価される肝要な副次的効能エンドポイントの最終結果が利用可能である。第２４週で、アリロクマブ群における１３８４名（９０．５％）およびプラセボ群における７０８名（９０．８％）の主要効能エンドポイントが利用可能であった。
【０３４７】
２１８名の患者については、主要効能エンドポイントは欠測していた。第２４週訪問時の、欠測の理由は次の通りであった：より早期の研究中断のために行われなかった１０８サンプルは、；解析ウィンドウ外で行われた４７サンプル；行われなかった１０サンプル；行われたが測定を行うことができなかった５１サンプル（不十分な品質、ＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）．．．）；および無作為化されたが処置されていない患者の、行われなかった２サンプル。
【０３４８】
人口統計学的特性およびベースライン特性
研究において合計２３４１名の患者を無作為化した（アリロクマブにおける１５５３名対プラセボ群における７８８名）。アリロクマブ群におけるベースラインでの人口統計学的特性、疾患特性および脂質パラメータは、プラセボ群と比較して同様であった。アリロクマブ群（Ｎ＝１５５３）について、年齢（平均年齢（ＳＤ））は６０．４（１０．４）であり、男性の百分率は６３．３％（Ｎ＝９８３）であり、白色人種百分率は９２．８％（Ｎ＝１４４１）であり、ＢＭＩ（平均ｋｇ／ｍ２（ＳＤ））は３０．２（５．７）であった。プラセボ群（Ｎ＝７８８）について、年齢（平均年齢（ＳＤ））は６０．６（１０．４）であり、男性の百分率は６０．２％（Ｎ＝４７４）であり、白色人種百分率は９２．６％（Ｎ＝７３０）であり、ＢＭＩ（平均ｋｇ／ｍ２（ＳＤ））は３０．５（５．５）であった。
【０３４９】
アリロクマブ患者の１７．７％（１７．８％（Ｎ＝２７６）およびプラセボ群の１７．６％（Ｎ＝１３９）は、既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態と共にまたはなしでｈｅＦＨを有していた。患者の８２．３％は、既存のＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態がある非家族性高コレステロール血症で登録した。無作為化集団の大多数（９０．６％）は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）またはＣＨＤリスク相当状態の履歴を有した。ＣＨＤは、患者の６８．６％について報告された。患者の９１．５％を極めて高リスクとして分類した（以下の注記を参照されたい）。
【０３５０】
アリロクマブ群におけるベースラインでの人口統計学的特性、疾患特性および脂質パラメータは、プラセボ群と比較して同様であった。平均（ＳＤ）ベースライン算定ＬＤＬ−Ｃは、１２２．４（４２．２）ｍｇ／ｄＬ（３．１７１（１．０９２）ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。バックグラウンド脂質修飾治療に関して、患者１０３２名（４４．１％）は、無作為化時に高強度スタチン（すなわち、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇまたはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ）を摂取しており、３３４名（１４．３％）は、前記スタチンに加えてエゼチミブを受けていた。
【０３５１】
アリロクマブおよびプラセボ群のベースライン特性の要約が、表３４に示されている。
【０３５２】
注射剤への曝露は処置群全体にわたって同様であり、中央値曝露は６８週間であった。第２相の最後のミーティング協議中に保健医療当局と合意したようにアリロクマブ群の患者少なくとも４００名を含む、患者６０７名（２５．９％）：アリロクマブ群の患者４０５名（２６．１％）およびプラセボ群の患者２０２名（２５．６％）は、カットオフ日（２０１４年５月７日）に、１８カ月二重盲検処置期間を完了していた（すなわち、少なくとも７６週間の曝露および第７８週訪問完了）。
【０３５３】
【表３４】
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【０３５４】
【表３５】
2017522316.tif 000036
【０３５５】
注記：２１９名の患者は、冠動脈心疾患の病歴も冠動脈心疾患リスク相当状態の病歴も有していなかった。そのうち２００名は、ｈｅＦＨ患者である（高ＣＶリスクカテゴリーに相当する）。他の１９名は、ＣＨＤまたはＣＨＤリスク相当状態の既往歴を有さない非ＦＨである（すなわち、除外基準Ｅ０１）。プログラムレベルで慣例により、逸脱を有するこれらの１９名の患者は、極めて高いＣＶリスクのカテゴリーにおいて考慮される。
【０３５６】
以下は、スクリーニングでのスタチンを含む脂質修飾治療（ＬＭＴ）の履歴を要約する：１２４５名（５３．２％）の患者は、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ、ロスバスタチン２０〜４０ｍｇまたはシンバスタチン８０ｍｇを毎日摂取しなかった。最も一般的な理由は、地域特有の実施および限局的表示であった。地域特有の実施／限局的表示のために高強度スタチンまたはシンバスタチン８０ｍｇを毎日摂取しなかった６５６名（２８．０％）の患者の中で、３７５名（５７．２％）の患者は、シンバスタチン４０ｍｇを摂取した。
【０３５７】
【表３６】
2017522316.tif 000037
【０３５８】
【表３７】
2017522316.tif 000038
【０３５９】
【表３８】
2017522316.tif 000039
【０３６０】
【表３９】
2017522316.tif 000040
【０３６１】
投与量および期間
注射剤への曝露は処置群全体にわたって同様であり、中央値曝露は６８週間であった。注目すべきことに、８１７名（３５．０％）の患者が、少なくとも７６週間処置された（
アリロクマブ群の５４３名（３５．０％）の患者およびプラセボ群の２７４名（３４．６％）の患者）。８１７名の患者の中で、６０７名の患者はまた、第１ステップ解析カットオフ日の時点で第７８週の訪問も完了していた。
【０３６２】
主要効能エンドポイント
ＩＴＴ解析は、第５２週までオントリートメントおよびオフトリートメントで収集した全てのＬＤＬ−Ｃ値を含んだ。第２４週におけるＬＳ平均推定値を用い、ＩＴＴ集団でのＭＭＲＭモデルに基づいて、主要エンドポイント（ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃの変化率）を解析した。アリロクマブ群の患者１４６名（９．５％）およびプラセボ群の患者７２名（９．２％）は、第２４週における算定ＬＤＬ−Ｃ値を有さなかった。これらの欠測値をＭＭＲＭモデルによって考慮した。
【０３６３】
主要エンドポイント解析の結果は、ｍｍｏｌ／Ｌおよびｍｇ／ｄＬで表３５に提示されている。
【０３６４】
ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率の統計的に有意な減少が、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均０．８％）と比較してアリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−６１．０％）で観察された（プラセボに対するＬＳ平均差−６１．９％、ｐ＜０．０００１）。
【０３６５】
アリロクマブ群ではベースラインからの一貫したＬＤＬ−Ｃ低減が第４週から第５２週まで観察された。算出ＬＤＬ−Ｃ値、ベースラインからの変化および変化率が、表３６および図１１に提示されており（５２週間の観察期間にわたる全ての利用可能な測定値のＩＴＴ解析）、アリロクマブおよびプラセボ処置群間の顕著な相違を実証する。
【０３６６】
【表４０】
2017522316.tif 000041
【０３６７】
【表４１】
2017522316.tif 000042
【０３６８】
注目すべきことに、モデル仮定チェックの一部として、脂質ベースラインレベルにわたる処置効果の均一性が評価されており、ベースラインＬＤＬ−Ｃレベル相互作用によって有意な処置を示す（ｐ＜０．０００１）。さらにこの相互作用をさらに探究するために、ベースラインＬＤＬ−Ｃレベルの４クラスに従う主要効能エンドポイントに対する処置効果が以下に提示されている。より高いベースラインＬＤＬ−Ｃレベルのプラセボに対して低減した処置効果を示す（ベースラインＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬを有する患者の−７５．０％からＬＤＬ−Ｃ≧１６０ｍｇ／ｄＬを有する患者の−４１．３％へ）。この知見は、ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率が、ベースラインＬＤＬ−Ｃカテゴリーが増大するにつれ低減するプラセボ群の変化によると思われる。対照的に、ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率は、アリロクマブ群内のＬＤＬ−Ｃの種々の下位カテゴリーにわたって一致する。
【０３６９】
【表４２】
2017522316.tif 000043
【０３７０】
【表４３】
2017522316.tif 000044
【０３７１】
肝要な副次的効能エンドポイント
表３８は、階層的順序で肝要な副次的エンドポイントに関する解析結果を要約する。全ての肝要な副次的エンドポイントは、階層的試験手順に従って統計的に有意である。
【０３７２】
【表４４】
2017522316.tif 000045
【０３７３】
【表４５】
2017522316.tif 000046
【０３７４】
【表４６】
2017522316.tif 000047
【０３７５】
【表４７】
2017522316.tif 000048
【０３７６】
【表４８】
2017522316.tif 000049
【０３７７】
【表４９】
2017522316.tif 000050
【０３７８】
【表５０】
2017522316.tif 000051
【０３７９】
各肝要な副次的エンドポイントの詳細な解析が本明細書に記載されている。
【０３８０】
ベースラインから第２４週までの算出ＬＤＬ−Ｃ変化率のオントリートメント解析は、ＩＴＴ解析と一致した結果を示し、ＩＴＴ解析における−６１．９％に対して、オントリートメント解析において−６３．５％のＬＳ平均差対プラセボを有する。実際、少数の患者は、処置後に集められたＬＤＬ−Ｃ値を有していた（すなわち、第２４週での最終注射後２１日を超える：アリロクマブ群の３７名の患者（２．４％）対プラセボ群の２０名（２．６％）。ＩＴＴ集団およびオントリートメント集団における第２４週での脂質パラメータのベースラインからの変化率は、それぞれ、表３９および表４０に見ることができる。第２４週での算出ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率のパターン混合モデル解析は、表４１に見ることができる。
【０３８１】
ベースラインから第１２週までの算出ＬＤＬ−Ｃ変化率のＩＴＴおよびオントリートメント解析も、一致した結果を示す。
【０３８２】
第２４週で、測定ＬＤＬ−Ｃに対する処置効果は、算出ＬＤＬ−Ｃに対する効果と同等である。算出および測定ＬＤＬ−Ｃ間の相関を含めて、測定ＬＤＬ−Ｃに対する結果はさらに調査される。
【０３８３】
第１２週および第２４週でのアポＢ、非ＨＤＬ−Ｃおよび総ＣでＩＴＴ解析を実施した。オントリートメント解析もまた、アポＢおよび非ＨＤＬ−Ｃについて第２４週で実施した。ＩＴＴおよびオントリートメント解析の結果は、これら２種の脂質パラメータについて同様である。アリロクマブ群は、第２４週でのプラセボに対して非ＨＤＬ−Ｃ、アポＢおよびＬｐ（ａ）レベルにおいて有意な低減を示した。
【０３８４】
第２４週でのＩＴＴ解析で、プラセボ群における８．５％に対して、極めて高いＣＶリスクまたは高ＣＶリスク患者の８０．７％が、アリロクマブ群において、それぞれ、算出ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬまたは＜１００ｍｇ／ｄＬに到達した（ｐ＜０．０００１）。第２４週でのオントリートメント解析に関して、プラセボ群における８．５％に対して、極めて高いＣＶリスクまたは高ＣＶリスク患者の８２．８％が、アリロクマブ群において、それぞれ、算出ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬまたは＜１００ｍｇ／ｄＬに到達した。
【０３８５】
算出ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬに到達する患者の割合を、第２４週でＩＴＴおよびオントリートメント解析で研究した。ＩＴＴ解析でのプラセボ群における８．０％（オントリートメント解析において８．０％）に対して、ＩＴＴ解析で、アリロクマブ群に由来する患者の７９．３％がこのレベルに到達した（オントリートメント解析で８１．２％）。
【０３８６】
サブグループ状態による主要効能エンドポイント
次に記載されるように、ＨｅＦＨ状態、人口統計学群、病歴および連続ＬＤＬ−Ｃ＜２５ｍｇ／ｄＬに到達した患者を含めた種々のサブグループにおいて主要効能エンドポイントの比較を分析した。
【０３８７】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（「ＨｅＦＨ」）を有する患者と有さないものの間のベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率の比較が、表４３および図１２Ａ〜Ｃに提供されている。図１２Ｂは、＜１６０ｍｇ／ｄＬまたは≧１６０ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃレベルを有するＨｅＦＨ患者の集団間の比較を示す；図１２Ｃは、＜１９０ｍｇ／ｄＬまたは≧１９０ｍｇ／ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃレベルを有するＨｅＦＨ患者の集団間の比較を示す。全ての患者は、最大投与可能スタチンおよび任意選択のさらなる脂質低下治療を含めたバックグラウンド処置にあった。ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率の低減は、患者がＨｅＦＨを有するか否かに関わらず、プラセボ群と比較して、アリロクマブ群において統計的に有意であった（図１２Ａを参照されたい）。ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率の低減はまた、ＨｅＦＨを有する患者が、ＬＤＬ−Ｃ≧１６０ｍｇ／ｄＬもしくは＜１６０ｍｇ／ｄＬ（図１２Ｂを参照されたい）またはＬＤＬ−Ｃ≧１９０ｍｇ／ｄＬもしくは＜１９０ｍｇ／ｄＬ（図１２Ｃを参照されたい）を有していたか否かに関わらず、プラセボ群と比較して、アリロクマブ群において統計的に有意であった。
【０３８８】
アリロクマブ処置患者におけるＬＤＬ−Ｃのベースラインから第２４週までのＬＳ平均（ＳＥ）変化率間で見られる相違（プラセボ患者と比較して）はまた、中央値総または遊離ＰＣＳＫ９値未満またはそれを超えるＰＣＳＫ９レベルを有する患者において一致した。中央値総ＰＣＳＫ９レベルは、アリロクマブ群において６３７ｎｇ／ｍＬおよびプラセボ群において６４０ｎｇ／ｍＬであった。総ＰＣＳＫ９レベルは、全ての循環ＰＣＳＫ９として定義され、それは、遊離である（結合していない）ＰＣＳＫ９ならびに抗ＰＣＳＫ９抗体によって結合されている（および不活性の）ＰＣＳＫ９を含む。中央値未満の総ＰＣＳＫ９レベルを有する患者については、算出ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率は、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均−２．８％）と比較してアリロクマブ群において有意に大きかった（ベースラインに対するＬＳ平均−６０．１％）（−５７．３％のプラセボに対するＬＳ平均差、ｐ＜０．０００１）。中央値またはそれを超える総ＰＣＳＫ９レベルを有する患者については、算出ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率は、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均４．１％）と比較してアリロクマブ群において有意に大きかった（ベースラインに対するＬＳ平均−６２．１％）（−６６．０％のプラセボに対するＬＳ平均差、ｐ＜０．０００１）。ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率は、中央値未満の総ＰＣＳＫ９レベルを有するものと比較して、中央値またはそれを超える総ＰＣＳＫ９レベルを有する被験者において統計的に大きな低減を示した（相互作用ｐ値０．０００３）。
【０３８９】
同様に、中央値未満の遊離ＰＣＳＫ９レベルを有する患者については、算出ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率は、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均−１．６％）と比較して、アリロクマブ群において有意に大きかった（ベースラインに対するＬＳ平均−５９．４％）（−５８．０％のプラセボに対するＬＳ平均差、ｐ＜０．０００１）。中央値またはそれを超える遊離ＰＣＳＫ９レベルを有する患者について、算出ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率は、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均３．０％）と比較して、アリロクマブ群において有意に大きかった（ベースラインに対するＬＳ平均−６２．７％）（−６６．０％のプラセボに対するＬＳ平均差、ｐ＜０．０００１）。ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率は、中央値未満の遊離ＰＣＳＫ９レベルを有するものと比較して、中央値またはそれを超える遊離ＰＣＳＫ９レベルを有する被験者において統計的に大きな低減を示した（相互作用ｐ値０．００１５）。
【０３９０】
この研究において見られたベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率の減少はまた、男性および女性の両方においてプラセボ群と比較して、アリロクマブ群において統計的に有意であった。男性では、算出ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率は、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均−０．７％）と比較して、アリロクマブ群において有意に大きかった（ベースラインに対するＬＳ平均−６５．５％）（−６４．７％のプラセボに対するＬＳ平均差、ｐ＜０．０００１）。女性では、算出ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率は、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均３．２％）と比較して、アリロクマブ群において有意に大きかった（ベースラインに対するＬＳ平均−５３．４％）（−５６．６％のプラセボに対するＬＳ平均差、ｐ＜０．０００１）。ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率は、女性においてよりも男性において統計的に大きな低減を示した（相互作用ｐ値０．００１４）。
【０３９１】
ＯＤＤＹＳＥＹ  ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭ研究において見られるベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率の減少もまた、人種、年齢、ＢＭＩ、中程度の慢性腎疾患、糖尿病状態およびベースライン空腹時ＴＧレベル（図１３を参照されたい）、種々のスタチンおよび脂質低下治療（ＬＬＴ）サブグループ（図１４を参照されたい）を含めた種々のサブグループにおいて、プラセボ群と比較してアリロクマブ群において統計的に有意であった。全ての患者は、バックグラウンドスタチンにあった（最大投与可能レベルの）。患者のサブセットはまた、さらなる脂質低下治療を受けた。
【０３９２】
５６２名（３７．４％）の患者において２連続算出ＬＤＬ−Ｃ値＜２５ｍｇ／ｄＬ（＜０．６５ｍｍｏ／Ｌ）が観察された。解析は、顕著な不均衡を評価する全アリロクマブ群に対するＴＥＡＥ（ＰＴ）の頻度で行った。２連続算出ＬＤＬ−Ｃ値＜２５ｍｇ／ｄＬ（＜０．６５ｍｍｏ／Ｌ）を有する患者において生じたＡＥＳＩであったＴＥＡＥを、全アリロクマブ群を用いて頻度について比較した。最後に、このような報告された用語が存在しないことを確実にするために理論的ＡＥが審査され、存在する場合には、患者レベルデータでさらに調査した。これらの患者において、このような解析から、特に安全性の懸念は観察されなかった。
【０３９３】
【表５１】
2017522316.tif 000052
【０３９４】
【表５２】
2017522316.tif 000053
【０３９５】
要約効能結果：
第２４週で、ＩＴＴ集団における算出ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの変化率は、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均０．８％）と比較して、アリロクマブ群において有意に大きかった（ベースラインに対するＬＳ平均−６１．０％）（−６１．９％のプラセボに対するＬＳ平均差、ｐ＜０．０００１）（表３５を参照されたい）。ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃ変化率のオントリートメント解析は、オントリートメント解析において−６３．５％のプラセボに対するＬＳ平均差を有するＩＴＴ解析と一致した結果を示す（ｐ＜０．０００１）。実際、第２４週に、少数の患者（患者全体の２．５％）は、処置後に集められたＬＤＬ−Ｃ値を有していた（すなわち、最終注射後２１日を超える）。第２４週で、測定ＬＤＬ−Ｃに対する処置効果（ベースラインに対するＬＳ平均−６１．３％）は、算出ＬＤＬ−Ｃ（ＩＴＴ解析）に対する効果と同等である。
【０３９６】
アリロクマブ群において、ベースラインからの一致しているＬＤＬ−Ｃ低減が、第４週から第５２週に観察された。
【０３９７】
脂質ベースラインレベルにわたる処置効果の均一性を評価し、有意な処置とベースラインＬＤＬ−Ｃレベルの相互作用を示した（ｐ＜０．０００１）。この知見は、プラセボ群における変化によると思われる。実際、ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化は、アリロクマブ群内のＬＤＬ−Ｃの種々の下位カテゴリーにわたって一致している。アリロクマブ群患者におけるＬＤＬ−Ｃのベースラインから第２４週までのＬＳ平均（ＳＥ）変化率は、統計的に有意であり、ＬＤＬ−Ｃベースライン値の範囲にわたって一致している（表３７）。
【０３９８】
全ての肝要な副次的エンドポイントは、階層的試験手順に従って統計的に有意であった。
【０３９９】
５６２名（３７．４％）の患者において、２連続算出ＬＤＬ−Ｃ値＜２５ｍｇ／ｄＬ（＜０．６５ｍｍｏ／Ｌ）が観察された。これらの患者において、特に安全性の懸念は観察されなかった。
【０４００】
要約安全性結果：
この研究の目的のために、ＴＥＡＥは、ＴＥＡＥ期間（二重盲検処置の第１の用量から最終用量後７０日までの時間）の間に発症し、悪化し、重篤になった有害事象である。事前に設定された解析の時点で、ＴＥＡＥ、重篤ＴＥＡＥ、および処置中止につながるＴＥＡＥは、治療群間で同様であった（表４４を参照されたい）。
【０４０１】
両方の処置群で報告頻度が最も高かったＳＯＣ（≧１０％）は、「感染症および寄生虫症」（プラセボ群での４６．１％に対してアリロクマブでは４５．５％）、「骨格筋および結合組織障害」（プラセボ群での２８．６％に対してアリロクマブでは２７．２％）、「胃腸障害」（プラセボ群での１８．８％に対してアリロクマブ群では１８．６％）、「神経系障害」（プラセボ群での１７．８％に対してアリロクマブ群では１７．０％）、「全身性障害および投与部位の状態」（プラセボ群での１７％に対してアリロクマブでは１５．４％）、「傷害、中毒および処置合併症」（プラセボ群での１４．２％に対してアリロクマブでは１３．４％）、ならびに「呼吸器、胸部および縦隔障害」（１１．０％対１０．９％）であった。表４５は、選択された系−臓器−クラスのＴＥＡＥの数を列挙する。表４６は、アリロクマブおよびプラセボ処置群における種々のＴＥＡＥの百分率を列挙し、ならびに具体的には、２５ｍｇ／ｄＬ未満の２連続ＬＤＬ−Ｃ測定値を有するアリロクマブ処置患者において観察されたＴＥＡＥ（患者の百分率によって）を列挙する。全ての患者は、バックグラウンドスタチン（最大投与可能レベルで）にあった。患者のサブセットはまた、さらなる脂質低下治療も受けた。２以上の連続期間において２５ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃレベルを達成した患者は、アリロクマブを用いて処置された患者集団の３６．３％を構成する（１５５０名のうち５６２名の患者）。対象とする特定の臨床実験値（アラニンアミノトランスフェラーゼ＞３×ＵＬＮ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞３×ＵＬＮおよびクレアチンキナーゼ＞３×ＵＬＮ）が表３７に示されている。少数のアリロクマブ患者（１４６１名のうち３１名、２．１％）は、ＴＥＡＥ期間の間に正常の外側限界未満の低下した血漿ビタミンＥレベルを有していた（プラセボ群における７３８名のうち１名の患者、０．１％と比較して）。
【０４０２】
ＴＥＡＥ（優先使用語）の頻度に関して顕著な不均衡は観察されなかった。以下のＴＥＡＥは、どちらの処置群においても報告頻度が最も高かった（いずれの群においても≧５％）：上咽頭炎（アリロクマブでは１２．６％対プラセボ群では１２．７％）、上気道感染症（７．０％対８．０％）、注射部位反応（５．７％対４．３％）、インフルエンザ（５．４％対５．５％）、下痢（５．３％対５．１％）、尿路感染症（５．２％対６．２％）、気管支炎（５．２％対４．７％）および頭痛（４．８％対５．６％）。ほとんどの注射部位反応（治療創発的局所注射部位反応）は、軽度または中程度の強度のものであり、第１の反応は、最初の患者の大多数について、３カ月の治療（５７日のアリロクマブ対１００日のプラセボ）において生じる。
【０４０３】
特に対象とするＴＥＡＥは、次を含んでいた：治療創発的局所注射部位反応；全身性アレルギー反応事象；神経学的事象；神経認知障害；判定された心血管事象；神経認知障害；および溶血性貧血。アリロクマブおよびプラセボ群におけるこれらの事象の罹患率は、表４８に示されている。アリロクマブおよびプラセボ群における特定の神経認知有害事象の罹患率は、表４９に示されている。
【０４０４】
この研究中に十九（１９）件の死亡が報告された（プラセボ群での８件（１．０％）に対してアリロクマブ群では１１件（０．７％））。死亡につながるＴＥＡＥに焦点を合わせると、プラセボ群での８件（１．０％）に対してアリロクマブ群では７件（０．５％）の死亡が報告された。判定に従って、主要な死因は、両方の処置群において心血管のものであった（ＴＥＡＥ期間中、プラセボ群での５件（０．６％）に対してアリロクマブ群では心血管死５件（０．３％））。
【０４０５】
ＳＡＥは、ＴＥＡＥ期間の間に、３９４名の患者（アリロクマブ群の２５５名（１６．５％）の患者およびプラセボ群の１３９名（１７．６％）の患者）によって報告された。
【０４０６】
永久的処置中断につながる、ＴＥＡＥの中の特定のパターンは記述されなかった。
【０４０７】
対象とする事象の中で、神経学的事象および眼科的事象（眼科的下位研究においてを含む）と関連するＴＥＡＥの特定のシグナルは検出されなかった。神経認知障害について、プラセボ群における４名（０．５％）に対して、アリロクマブ群において１８名（１．２％）が観察され、主に、健忘症、記憶障害および錯乱状態を含む。溶血性貧血の症例は報告されなかった。
【０４０８】
全身性アレルギー反応に関して、アリロクマブ（１４０名［９．０％］）対プラセボ（７１名［９．０％］）群において、同様の割合の患者が、少なくとも１つのこのような事象を報告した。
【０４０９】
１２４名（５．３％）の患者（アリロクマブ群に由来する９０名（５．８％）の患者ならびにプラセボ群に由来する３４名（４．３％）の患者）は、治療創発的局所注射部位反応を経験した。これらの事象のほとんどは、軽度または中程度の強度のものであった。
【０４１０】
「糖尿病および損なわれたグルコース管理」探索解析によれば、ベースラインで「損なわれたグルコース管理」を有すると分類された、アリロクマブ群の３６名（６．３％）の患者およびプラセボ群の１０名（３．６％）の患者の合計は、ＴＥＡＥ期間において糖尿病と定義された。ベースラインで正常状態を有すると分類された２名の患者が、糖尿病になった（各処置群において１名）。
【０４１１】
臨床検査パラメータのＰＣＳＡ、ＥＣＧおよびバイタルサインについて不均衡はなかった。
【０４１２】
【表５３】
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【０４１３】
【表５４】
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【０４１４】
【表５５】
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【０４１５】
【表５６】
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【０４１６】
【表５７】
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【０４１７】
【表５８】
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【０４１８】
【表５９】
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【０４１９】
結果ＩＩ−最終解析
主要および副次的効能エンドポイントの全ては、事前に設定された中間解析の時点で完了していたが、この研究は、完全な安全性集団の解析を可能ならしめる完了まで継続した。
【０４２０】
安全性集団特性の要約：
平均研究薬物曝露は、安全性解析に組み入れた患者２３３８名（アリロクマブ群における１５５０名およびプラセボ群における７８８名）において７０週間であり、２０６１患者・年を隔週のアリロクマブ１５０ｍｇに曝露した。研究処置の全平均順守率（すなわち、患者が計画された投薬スケジュールに従って注射を行った日数の百分率）は、アリロクマブ群およびプラセボ群においてそれぞれ９８．０％および９７．６％であった。安全性集団における追跡調査の（処置順守率に関わらず）平均継続期間は、アリロクマブについては８０．９週間、プラセボについては８０．１週間であった。研究処置中止率は、アリロクマブについては２８％、プラセボについては２５％であった。
【０４２１】
効能
アリロクマブ群において第４週から第７８週まで、一貫したベースラインからのＬＤＬコレステロール低減が観察された（図１５）。測定ＬＤＬコレステロール結果は、算出ＬＤＬコレステロールのものと一致していた。ＬＤＬコレステロールの低下率は、治療企図解析において第２４週（６１％）に対して第７８週（５２％）でわずかに低く；この知見は、中途での処置中断後に集められた値によって影響を受けた。
【０４２２】
安全性
両方の処置群において患者の同様の百分率（プラセボで８３％に対してアリロクマブで８１％）が治療創発的有害事象を経験した（表５０）。研究薬物中止につながる治療創発的有害事象は、アリロクマブ患者の７．２％およびプラセボ患者の５．８％において起こった。具体的な有害事象に関しては、アリロクマブ群とプラセボ群間に注射部位反応率（それぞれ５．９％対４．２％）、筋肉痛（それぞれ５．４％対２．９％）、神経認知事象（それぞれ１．２％対０．５％）および眼科的事象（それぞれ２．９％対１．９％；表５０）の差があった。
【０４２３】
アリロクマブ患者の中で、５７５名（総数の３８％）は、２５ｍｇ／ｄＬ未満の２連続算定ＬＤＬコレステロールレベルを有した。これらの患者間の治療創発的有害事象率は、全アリロクマブ群の中での治療創発的有害事象率と同程度であった。
【０４２４】
【表６０】
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【０４２５】
全体の要約
この研究は、ＰＣＳＫ９阻害剤の最大および最長の二重盲検研究である。現在の解析は、アリロクマブ１５０ｍｇ  Ｑ２Ｗに対する二重盲検患者曝露の約１９００名の患者・年を提供する。最大投与可能スタチン±他の脂質低下治療にある高ＣＶリスク患者では、次の知見があった：１）自己投与アリロクマブ処置は、第２４週でプラセボよりも有意に大きいＬＤＬ−Ｃ低減をもたらした（ＬＳ平均差−６１．９％）；効能は、処置を通じて一致したままであり、第７８週で、アリロクマブは、ＬＤＬ−Ｃを、プラセボに対してさらに５６パーセント、ベースラインから低減させた；２）アリロクマブ患者の７９％が、第２４週で＜０．８１ｍｍｏｌ／Ｌ（７０ｍｇ／ｄＬ）のＬＤＬ−Ｃ目標を達成した；３）ＬＤＬ−Ｃレベルの低減は、第４週までにアリロクマブ患者において観察され、アリロクマブ患者は、第５２週で１．４ｍｍｏｌ／Ｌ（５３．１ｍｇ／ｄＬ）の平均ＬＤＬ−Ｃレベルを達成した；および４）アリロクマブおよびプラセボアームならびに＜２５ｍｇ／ｄＬの２連続ＬＤＬ−Ｃレベルを有するアリロクマブ処置患者のサブセット（ｎ＝５６２）において、ＴＥＡＥは、同様の頻度で生じた。
【０４２６】
本発明の範囲は、本明細書に記載する特定の実施形態によって限定されない。実際、本明細書に記載するものに加えて、本発明の様々な修飾形態が、上述の説明および添付の図面から当業者に明らかになるだろう。そのような修飾形態は、添付の特許請求の範囲の範囲に入ることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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