(57)【要約】一実施形態は、患者の眼内の高血圧を治療するためのシステムを対象とし、システムは、光源と眼の標的組織構造との間に光学的に結合されている光送達要素を備え、標的組織構造は、感光性タンパク質を有するように遺伝子操作されており、遺伝子操作されている標的組織構造の光送達要素を通して送達される放射へのばく露は、遺伝子操作されている標的組織構造の収縮性を変調し、眼内の眼圧を下げる。一実施形態において、光送達要素は、直接、眼の角膜表面と接触するように構成されているコンタクトレンズを備えている。
2017501834.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼内の高血圧を治療するためのシステムであって、
光源と前記眼の標的組織構造との間に光学的に結合されている光送達要素を備え、
前記標的組織構造は、感光性タンパク質を有するように遺伝子操作されており、前記遺伝子操作されている標的組織構造の前記光送達要素を通して送達される放射へのばく露は、前記遺伝子操作されている標的組織構造の収縮性を変調し、前記眼内の眼圧を下げる、システム。
【請求項２】
前記光送達要素は、直接、前記眼の角膜表面と接触するように構成されているコンタクトレンズを備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記コンタクトレンズは、前記眼の線維柱帯および前記眼のシュレム管から成る群から選択される構造に、前記眼に向かって入射する光を方向づけるように構成されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記コンタクトレンズは、前記眼の角膜、前記眼の角膜輪部、および前記眼の強膜から成る群から選択される中間組織構造を通して、前記眼に向かって入射する光を方向づけるように構成されている、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記コンタクトレンズは、入射光を反射するように構成されている光学要素または区画を備えているようにさらに構成されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項６】
前記コンタクトレンズは、入射光を集束させるように構成されている光学要素または区画を備えているようにさらに構成されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記コンタクトレンズは、入射光を反射することおよび集束させることの両方を行うように構成されている光学要素または区画を備えているようにさらに構成されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項８】
前記コンタクトレンズは、スペクトルフィルタ処理要素を備えているようにさらに構成されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項９】
前記光送達要素は、前記眼に向かって入射する放射の少なくとも一部を前記眼の標的組織構造に向け直すように構成されている眼内レンズを備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記眼内レンズは、埋め込み型プロテーゼを備えている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記眼内レンズは、前記眼の線維柱帯および前記眼のシュレム管から成る群から選択される構造に、前記眼に向かって入射する光を方向づけるように構成されている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１２】
前記眼内レンズは、前記眼の角膜、前記眼の角膜輪部、および前記眼の強膜から成る群から選択される中間組織構造を通して、前記眼に向かって入射する光を方向づけるように構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記眼内レンズは、入射光を反射するように構成されている光学要素または区画を備えているようにさらに構成されている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１４】
前記眼内レンズは、入射光を集束させるように構成されている光学要素または区画を備えているようにさらに構成されている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１５】
前記眼内レンズは、入射光を反射することおよび集束させることの両方を行うように構成されている光学要素または区画を備えているようにさらに構成されている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１６】
前記光源は、前記患者に除去可能に結合されるように構成されている、搭載構造に結合される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記搭載構造は、眼鏡フレームを備えている、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記光源は、前記患者の周囲の環境からの周囲光を備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記感光性タンパク質は、オプシンタンパク質である、請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記オプシンタンパク質は、抑制性オプシンタンパク質である、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記抑制性オプシンタンパク質は、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ１．０、ｅＮｐＨＲ２．０、ｅＮｐＨＲ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ３．０、Ａｒｃｈ、ＡｒｃｈＴ、およびｉＣｈＲから成る群から選択される、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記オプシンタンパク質は、刺激性オプシンタンパク質である、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２３】
前記刺激性オプシンタンパク質は、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｔ、Ｃ１Ｖ１−ＴＴ、ＣａｔＣｈ、ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、およびＣｈＲ２−ＳＦＯから成る群から選択される、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記光源は、前記眼の標的組織構造に送達されるべき光のパルスを生成するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮出願第６１／９２５，１０４号（２０１４年１月８日出願）に対する優先権を主張する。上記出願は、その全体が参照により本明細書に引用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、概して、生体内の細胞および組織に対する種々のレベルの制御を促進するためのシステム、デバイス、およびプロセスに関し、より具体的には、線維柱帯収縮性が眼圧上昇を治療するために変調される、生理学的介入のためのシステムおよび方法に関する。線維柱帯収縮性を改変するために、本発明によって想定されるアプローチとして、線維柱帯細胞収縮性に影響を及ぼす内因性経路を改変するための薬理学的薬剤と、眼圧の治療のために線維柱帯の収縮性を変調させるための遺伝子療法等の生物学的治療とが挙げられる。遺伝子療法は、線維柱帯収縮性に不規則的持続性改変をもたらすことができる遺伝子を導入し得るか、または内因性遺伝子発現を遮断し、線維柱帯収縮性を改変し、眼圧上昇を低減させるためのｓｉＲＮＡまたは他の遺伝子法を使用して、内因性遺伝子を遮断し得る。遺伝子療法はまた、薬理学的もしくは生物学的薬剤を含む、外因性薬剤もしくは刺激、または光、電気、圧力、照射、もしくは超音波等の刺激に応答して、線維柱帯細胞収縮性に規則的改変をもたらす、遺伝子を導入し得る。オプシンが遺伝子療法を介して送達される遺伝子である、一実施形態では、光が、感光性となるように修飾された細胞への入力として利用され得る。薬理学的に活性化された外因性受容体が線維柱帯の収縮性を変調させるために利用される、本発明の別の実施形態では、遺伝子工学によって改変されたアゴニストが、遺伝子操作されている細胞を活性化するために使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
緑内障は、白内障の１位に続き、世界２位の失明原因である。緑内障はまた、アフリカ系アメリカ人における失明の主要原因でもある。２０１０年現在、世界中で４，４７０万人の人々が、開放隅角緑内障を患っており、そのうち２８０万人は、米国在住である。２０２０年までに、その有病者数は、世界では５，８６０万人、米国では３４０万人まで増加すると推定されている。緑内障は、「開放隅角」および「閉塞隅角」（または「狭隅角」）の緑内障の２つの主要カテゴリに大まかに分類されることができる。図１を参照すると、ヒトの眼の特徴を描写する解剖学的略図が、示される。緑内障に言及する際、「角度」とは、それを通して流体（房水（ＡＨ））が線維柱帯（ＴＭ）を介して眼から流れ出るために流動しなければならない、虹彩と角膜との間の空間を指す。閉塞隅角緑内障は、突然発症する可能性があり、多くの場合、疼痛を伴う。視力低下は、急速に進行する可能性があるが、多くの場合、不快感があるため、患者は、恒久的損傷が生じる前に、医師の診察を受ける。慢性緑内障である開放隅角は、よりゆっくり進行する傾向にあり、患者は、疾患が有意に進行するまで、視力が低下したことに気付かない場合がある。開放隅角緑内障の正確な病因は、未知のままである。しかしながら、大部分の緑内障患者に対する主要なリスク要因および治療の焦点は、眼圧上昇（ＩＯＰ）、すなわち、高眼圧症（ＯＨＴ）である。網膜神経線維層における細胞損失に起因する視野の進行性損失は、ＯＨＴの直接的結果である。視力低下は、運転能力等の患者の生活の質および移動度に悪影響を及ぼす可能性があり、これは、深刻な負のマクロ経済学的影響を及ぼす。本発明は、主に、開放隅角緑内障におけるＯＨＴの治療に関する。
【０００４】
ＩＯＰは、主に、眼の毛様体によって生成される、房水によって維持される。毛様体が房水を生成すると、房水は、最初に、後眼房（水晶体および虹彩によって境界される）の中に流動する。次いで、虹彩の瞳孔を通して、前眼房（虹彩および角膜によって境界される）の中に流動する。ここから、房水は、ＴＭを通して流動し、前眼房から房水を収集し、前毛様体静脈を介して血流の中に送達する眼内の円形チャネルである強膜静脈洞としても知られるシュレム管（ＳＣ）を介して、通常の体内循環系に進入する。シュレム管は、本質的に、内皮で囲まれた構造であり、リンパ管のものに似ている。ヒトの眼では、ＳＣは、１分あたり平均約３μｌの房水を輸送する。したがって、ＩＯＰは、ＡＨの合成と排出との間の微妙な均衡によって維持される。したがって、線維柱帯またはぶどう膜強膜路を通した流出の減少は、ＩＯＰを増加させ、ＯＨＴをもたらす。主要流出路は、ＴＭを介したものであり、これはまた、ＡＨの流出抵抗に最も影響し、本発明の治療焦点である。
【０００５】
緑内障管理の現代の目標は、緑内障損傷および神経損傷を回避し、最小限の副作用を伴って、患者の視野および総合的生活の質を保存することである。緑内障のスクリーニングは、通常、標準的眼検査の一部として行われ、これは、眼圧検査を介したＩＯＰの測定を含むはずである。網膜神経線維層は、光コヒーレンス断層撮影、走査レーザ旋光分析、および／または走査レーザ眼底検査等の撮像技法を用いて査定されることができる。
【０００６】
概して、ＩＯＰは、通常、点眼薬の形態である薬剤を用いて下げられ得る。いくつかの異なる種類の薬剤が、各種類におけるいくつかの異なる薬剤と併用されている。多くの場合、これらの薬の治療効果は、局所および全身性副作用によって制限され得る。副作用が生じる場合、患者は、それに耐える努力をするか、または主治医と相談し、投薬計画を改善するかのいずれかを行わなければならない。薬剤および経過観察訪問の低コンプライアンスは、緑内障患者における視力低下の主要理由として挙げられている。
【０００７】
レーザおよび従来の外科手術の両方が、特に、先天性緑内障に患う人に対して、ＯＨＴを治療するために行われている。高成功率を収めているが、これらの手術は、概して、一時的解決策にあたり、２年毎等、周期的に再治療が要求される。ほとんどの場合、術後ＩＯＰを制御および維持するために、薬剤が依然として必要である。しかしながら、外科手術は、必要とされる薬剤の量を減少させ得る。
【０００８】
したがって、ＴＭの水圧インピーダンス、および／または、シュレム管に進入し、それに沿って伝導される、ＡＨの流出に対する水圧インピーダンスを低減させることにより、ＴＭの細胞を弛緩させ、ＩＯＰを低下させることによるＯＨＴの治療のためのロバストかつ確実な療法の必要性が残っている。ＴＭの収縮の状態が、シュレム管の形状、したがって、シュレム管内の流体流動に影響を及ぼすことは、知られている。
【０００９】
ＳｔｕｍｐｆｆおよびＷｉｅｄｅｒｈｏｌｔ著、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ（２０００年；２１４：３３−５３）（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるように、従来の概念では、線維柱帯は、その独自の調節性特性を伴わない、不活性組織である。この概念では、流出抵抗の調節性は、毛様筋によって決定される。しかしながら、過去１０年の間に行われた研究は、毛様筋によって受動的に膨張させられることに加え、線維柱帯が、その独自の収縮性特性を有することを立証している。具体的には、この構造の収縮および弛緩は、弛緩が眼圧を下げるという意味において、房水流出に影響を及ぼし得る。豊富な証拠が、線維柱帯が平滑筋様特性を保有するという理論を支持している。加えて、線維柱帯細胞は、多数の輸送体、チャネル、および受容体を発現させ、その多くは、平滑筋収縮性を調節することが公知である。線維柱帯は、薬理学的薬剤に応答して、収縮および弛緩するように誘発されることができることが示されている。線維柱帯を収縮させる薬剤は、ある霊長類実験において流出を低減させることが報告されている。細胞レベルでは、これは、形質膜の脱分極および細胞内カルシウムの上昇と結び付けられる。一方、線維柱帯の弛緩は、形質膜の過分極およびＬ型カルシウムチャネルの不活性化を誘発する、ｍａｘｉ−Ｋチャネルの刺激と結び付けられると考えられる。
【００１０】
本明細書に説明されるのは、ＴＭ細胞弛緩をもたらすための構成である。これらの機構は、細胞内カルシウムの可用性を低減させること、または細胞内カルシウムを利用して細胞内の収縮性要素を活性化させる細胞の能力を減衰させることのいずれかによって、ＴＭ細胞の収縮性を減少させるように構成される。
【００１１】
（オプシン）
ある光活性化イオンポンプは、ＴＭ細胞を過分極させ、したがって、Ｌ型カルシウムチャネルの開放を減衰させることを誘発するために使用され得る。これは、細胞内カルシウムのレベルを低減させ、ひいては、ＴＭ細胞の収縮性を減少させるであろう。光遺伝学用途の文脈では、ＮｐＨＲと呼ばれるハロロドプシン（高度好塩菌であるＮａｔｒｏｎｏｍｏｎａｓｐｈａｒａｏｎｉｓ由来）の発現増進バージョンが、起電性塩素ポンプとして作用し、黄色光による活性化に応じて、標的細胞の形質膜を横断する電荷の分離を増加させるように作用する。ＮｐＨＲは、その光サイクルを通して移動するために一定光を要求する真のポンプとして特徴付けられ得る。２００７年以降、ＮｐＨＲに対するいくつかの修飾によって、その機能が改良された。ＤＮＡ配列のコドン最適化に続く、その細胞内輸送の増進（ｅＮｐＨＲ２．０およびｅＮｐＨＲ３．０）は、哺乳類組織において使用するためにより好適な改良された膜標的化およびより高い電流をもたらした。Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１４年４月  ３４４（６１８２）：４２０−４）（参照することによってその全体として組み込まれる）等においてＫａｒｌ  Ｄｅｉｓｓｅｒｏｔｈ，他によって最近説明された新しい種類のチャネルは、ＣｈＲに基づくが、アニオンではなく、カチオンが、チャネルを通過することを可能にするように修飾されている。青色光に応答して、この新しい「抑制性」チャネル（「ｉＣｈＲ」または「ＳｗｉＣｈＲ」と称され得る）は、開放し、大量のＣｌ−イオンが通過することを可能にし、それによって、ニューロンをより効果的に過分極させ、したがって、より大きな効率および感度で細胞を阻害するであろう。
【００１２】
プロトンポンプアーキロドプシン−３（「Ａｒｃｈ」）および「ｅＡＲＣＨ」ならびにＡｒｃｈＴ、レプトスフェリアマクランス真菌オプシン（「Ｍａｃ」）、増進バクテリオロドプシン（「ｅＢＲ」）、およびグィラルディアシータロドプシン−３（「ＧｔＲ３」）もまた、光遺伝学ツールとしており開発されており、本明細書では、光によって活性化されると、水素イオンを細胞から圧送することによって、ＴＭ細胞を過分極するために使用され得る光遺伝学タンパク質として請求される。この機構を介して生成される膜過分極は、前述の機構に類似する様式における収縮性の低減につながり得る。
【００１３】
（遺伝薬理学的ベースの療法）
ある修飾型薬理学的活性化受容体もまた、ＴＭ細胞の過分極をもたらすために使用され得る。そのような薬理学的アクチュエータは、内因性アゴニストに対する任意の感受性の同時停止を伴う、合成／生物学的に不活性な化合物による選択的活性化のために遺伝子操作されている。例えば、その直交性アゴニストリガンド（クロザピン−Ｎ−酸化物（ＣＮＯ））による修飾型Ｇｉタンパク質結合ヒトムスカリン性Ｍ４受容体（ｈＭ４Ｄｉ）の活性化は、ＧＩＲＫカリウムチャネルの活性化を介した細胞の過分極につながる。オプシンに対して上で述べたように、そのような過分極は、Ｌ型カルシウムチャネルの開放減少につながり、それによって、細胞内カルシウムレベルを低減させ、収縮性応答／緊張を減衰させ得る。
【００１４】
他のＧ−タンパク質結合路に関して、平滑筋細胞も、多くの場合、アデニリルシクラーゼの受容体誘発活性化によって弛緩させられる。例えば、肺におけるようなある平滑筋では、ベータ−２−アドレナリン受容体アゴニストは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の生成に触媒作用を及ぼすアデニリルシクラーゼを活性化させる。ｃＡＭＰレベル向上は、タンパク質キナーゼＡの活性化につながり、これは、カリウムチャネルを活性化させ、膜を過分極させる一方、同時に、他のタンパク質（例えば、ミオシン軽鎖キナーゼおよびホスホランバン）をリン酸化し、収縮を防止し、筋小胞体へのＣａ２＋の再取込みを増進させ、それによって、細胞内Ｃａ２＋レベルを低下させる。同様の効果は、修飾型Ｇｓ−結合ラットムスカリン性Ｍ３受容体（ｒＭ３Ｄｓ）の発現およびその直交性アゴニストリガンドＣＮＯを使用したその後続の選択的活性化によって、ＴＭ細胞内にもたらされ得る。
【００１５】
本明細書に提示されるのは、組織特定の送達、すなわち、感光性膜貫通タンパク質（または「オプシン」）等の外因性受容体遺伝子物質、もしくは薬理学的に活性化された外因性受容体（または「遺伝薬理学的」）、例えば、非限定的実施例として、「遺伝子工学によって改変された薬物によって排他的に活性化された遺伝子工学によって改変された受容体」（ＤＲＥＡＤＤ）、修飾型Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ  グルタミン酸開閉型塩素チャネル（ＧｌｕＣｌ）、または「薬理学的選択的アクチュエータモジュール」（ＰＳＡＭ）をコードし、ＴＭ細胞内の収縮性要素の弛緩をもたらす、すなわち、ＴＭ組織構造の浸透性を増加させ、水圧インピーダンスの低減をもたらし、それによって、高ＩＯＰを低減させ、ＯＨＴを制御する、自然発生遺伝子の細胞選択的発現および後続受容体選択的活性化を利用するアプローチである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一実施形態は、光源と眼の標的組織構造との間に光学的に結合されている光送達要素を備えている患者の眼内の高血圧を治療するためのシステムであって、標的組織構造は、感光性タンパク質を有するように遺伝子操作されており、遺伝子操作されている標的組織構造の光送達要素を通して送達される放射へのばく露は、遺伝子操作されている標的組織構造の収縮性を変調し、眼内の眼圧を下げるシステムを対象とする。光送達要素は、直接、眼の角膜表面と接触するように構成されているコンタクトレンズを備え得る。コンタクトレンズは、眼の線維柱帯および眼のシュレム管から成る群から選択される構造に、眼に向かって入射する光を方向づけるように構成され得る。コンタクトレンズは、眼の角膜、眼の角膜輪部、および眼の強膜から成る群から選択される中間組織構造を通して、眼に向かって入射する光を方向づけるように構成され得る。コンタクトレンズはさらに、入射光を反射するように構成される光学要素または区画を備えているように構成され得る。コンタクトレンズはさらに、入射光を集束させるように構成される光学要素または区画を備えているように構成され得る。コンタクトレンズはさらに、入射光を反射することおよび集束させることの両方を行うように構成される光学要素または区画を備えているように構成され得る。コンタクトレンズはさらに、スペクトルフィルタ処理要素を備えているように構成され得る。光送達要素は、眼に向かって入射する放射の少なくとも一部を眼の標的組織構造に向け直すように構成されている眼内レンズを備え得る。眼内レンズは、埋め込み型プロテーゼを備え得る。眼内レンズは、眼の線維柱帯および眼のシュレム管から成る群から選択される構造に、眼に向かって入射する光を方向づけるように構成され得る。眼内レンズは、眼の角膜、眼の角膜輪部、および眼の強膜から成る群から選択される中間組織構造を通して、眼に向かって入射する光を方向づけるように構成され得る。眼内レンズはさらに、入射光を反射するように構成される光学要素または区画を備えているように構成され得る。眼内レンズはさらに、入射光を収束させるように構成される光学要素または区画を備えているように構成され得る。眼内レンズはさらに、入射光を反射することおよび集束させることの両方を行うように構成される光学要素または区画を備えているように構成され得る。光源は、患者に除去可能に結合されるように構成されている搭載構造に結合され得る。搭載構造は、眼鏡フレームを備え得る。光源は、患者の周囲の環境からの周囲光を備え得る。感光性タンパク質は、オプシンタンパク質であり得る。オプシンタンパク質は、抑制性オプシンタンパク質であり得る。抑制性オプシンタンパク質は、ＮｐＨＲ、ｅＮｐＨＲ１．０、ｅＮｐＨＲ２．０、ｅＮｐＨＲ３．０、Ｍａｃ、Ｍａｃ３．０、Ａｒｃｈ、ＡｒｃｈＴ、およびｉＣｈＲから成る群から選択され得る。オプシンタンパク質は、刺激性オプシンタンパク質であり得る。刺激性オプシンタンパク質は、ＣｈＲ２、Ｃ１Ｖ１−Ｔ、Ｃ１Ｖ１−ＴＴ、ＣａｔＣｈ、ＶＣｈＲ１−ＳＦＯ、およびＣｈＲ２−ＳＦＯから成る群から選択され得る。光源は、眼の標的組織構造に送達されるべき光のパルスを生成するように構成され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、ヒトの眼の生体構造のある側面を図示する。
【図２】図２は、本発明による、治療方針のある側面を図示する。
【図３】図３は、放射照度対波長のプロットを図示する。
【図４】図４は、種々の感光性オプシンタンパク質の側面を例証する、比較表を図示する。
【図５】図５は、コンタクトレンズ構成の実施形態を図示する。
【図６】図６は、コンタクトレンズ構成の実施形態を図示する。
【図７】図７は、コンタクトレンズ構成の実施形態を図示する。
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、コンタクトレンズ構成の実施形態の側面を図示する。
【図９】図９は、波長特定の遮断／フィルタ処理機能性を特徴とする実施形態を図示する。
【図１０Ａ】図１０Ａおよび１０Ｂは、コンタクトレンズ構成の実施形態を図示する。
【図１０Ｂ】図１０Ａおよび１０Ｂは、コンタクトレンズ構成の実施形態を図示する。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態を実践するように構成される、システムの要素を図示する。
【図１２Ａ】図１２Ａおよび１２Ｂは、本発明の実施形態を図示する。
【図１２Ｂ】図１２Ａおよび１２Ｂは、本発明の実施形態を図示する。
【図１３】図１３は、本発明の実施形態の略図を図示する。
【図１４】図１４は、本発明の実施形態を図示する。
【図１５】図１５は、本発明を実践するように構成される、システムのブロック図を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
前述で簡単に説明されるように、本発明の中心は、外因性遺伝子物質を送達し、ＴＭ細胞の収縮性を制御可能に変調させ、ＴＭ組織構造を通るＡＨ流に対する抵抗を低減させ、ＯＨＴを治療する遺伝子療法の使用である。実施形態の一群では、外因性受容体物質は、感光性タンパク質をコードするために選択され得る。実施形態の別の群では、外因性受容体物質は、非限定的実施例として、ＤＲＥＡＤＤ、ＧｌｕＣｌ、またはＰＳＡＭ−ＧｌｙＲ等の薬理学的に活性化された外因性受容体をコードするために選択され得る。実施形態のさらなる群では、感光性タンパク質および遺伝薬理学的技法の両方が、組み合わせられ得る。
【００１９】
細胞特定性は、送達経路選択、ウイルス型および血清型選択、以下にさらに詳細に論じられるようなプロモータ選択によって、ならびに同様に以下にさらに詳細に説明されるような特定の細胞のオプシン活性化の制限（すなわち、標的照明を介して）または修飾型受容体を活性させるための直交性アゴニストリガンドの選択的送達によって、ウイルスを用いて得られ得る。
【００２０】
（送達の経路選択）
図２を参照すると、各構成では、概して、遺伝子物質が、最初に、送達されて、その後、所望の細胞中における発現の確認が続き得る。患者の眼への選択された外因性物質の送達は、他のシステムおよび／または構造に対するヒトの眼の独特な解剖学的位置付け／アクセスを利用し得る以下に説明されるもの等の１つ以上の方針に従い得る。
【００２１】
Ｂｕｉｅ，他（２０１０ＩＯＶＳ，５１；１：２３６−４８）（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるように、眼の流出路の細胞の場所、形態、および生理学は、効率的遺伝子送達に役立つ。房水の自然流により、前眼房の中に送達される遺伝子は、優先的に、線維柱帯に到達し得る。ベクターが線維柱帯に到達すると、線維柱帯細胞層間およびその周囲の流体の生理学的流動パターンは、より長い接触時間を移動分子に提供し得、細胞の中へのそれらの進入を促進し得る。
【００２２】
図２に戻って参照すると、標的生体構造の細胞中で発現されるべき外因性受容体遺伝子物質を含むポリヌクレオチドの送達は、注射器または他のデバイスを用いた注射（１つ以上の構成では、限定ではないが、内部局所注射または適用（すなわち、生体構造の標的部分に関連付けられた組織構造の表面への注射、または、概して、内視鏡下技法等を介した外科手術アクセス後の生体構造自体への注射）を含む）を伴い得る。これらの注射構成はそれぞれ、以下にさらに詳細に追究される。
【００２３】
組織構造表面への腔内投与または適用が、光遺伝学もしくは遺伝薬理学的療法のための遺伝子物質を送達するために利用され得る。組み換えベクターは、そのような局所適用またはばく露後、組織および感染細胞を通して拡散可能である。ウイルスベクターの局所適用の有効性は、ゲル中に懸濁されたベクター溶液を使用して増加されている。一実施形態では、ベクターは、ゲル中に懸濁され、組織の表面に適用されるか、または標的組織と同一解剖学的空間内に置かれ得る。内部局所適用は、腹腔鏡下技法を使用して達成され得、１つ以上の小切開が、眼の外側層および他の関連組織構造を通して生成され、外科手術装置（カメラ、針、ツール等）の挿入を可能にし得る。針が、腔内に挿入され得る（細隙灯顕微鏡または手術用顕微鏡等のカメラまたは他の撮像デバイスを通して視覚化されるように）。全ての場合において、ベクターは、ゲル（例えば、Ａｂｂｏｔｔ製の商標名「Ｈｅａｌｏｎ」またはＡｌｃｏｎ製の「Ｖｉｓｃｏａｔ」の下で販売されている生成物）と混合され、次いで、関連組織の表面上に噴霧、塗布、または注入され得る。１×１０１１ｖｇのＡＡＶを含む用量約０．１ｍＬ生理食塩水が、各１ｃｍ２面積を被覆するために使用され得る。これらの範囲は、例証であり、用量は、それらを標的ＴＭ細胞とペアにするウイルス−プロモータ−オプシン／受容体構造の各々に対して試験される。
【００２４】
局所適用の一特定の実施例では、高眼圧症は、関連細胞への光遺伝学物質の輸送を達成するために、顕微鏡可視化下、針を使用して、眼の前眼房内へのベクター溶液またはゲルの局所適用によって対処され得る。ベクターは、前眼房の房水の中へのボーラスとして、または可能な限り多くの利用可能なＴＭ表面を被覆するために、ＴＭ近傍の複数の部位においてのいずれかで、直接かつ局所的に適用され得、その目標は、ＴＭの細胞を感染させることである。代替として、ウイルスに感染したゲルのプラグが、前眼房内に置かれ、数時間かけてウイルスを溶出させ得る。しかしながら、プラグは、ＴＭを実質的に閉塞しないように置かれるべきである。さらなる代替実施形態では、ウイルス溶出性線維柱帯プラグが、同様の効果のために挿入され得る。
【００２５】
Ａｌｃｏｎ製ＢＳＳ等の眼科用平衡塩溶液が、ベクター注射を調製するために使用され得る。
【００２６】
前眼房（ＡＣ）へのアクセスが、プロパラカイン（Ａｌｃｏｎ製Ａｌｃａｉｎｅとして販売）等の局所麻酔剤の点滴注入後、行われ得、Ｓｔｏｒｚ製Ｓｅｉｂｅｌ  ３−Ｄ開瞼器等の開瞼器が、挿入され、針注射がＡＣの中に行われることを可能にし得る。代替として、針注射の代わりに、穿刺術が、ＡＳＩＣＯ製ＭＩＰダイヤモンドナイフ等の鋭利な穿刺用刃を使用することによって、上側頭角膜輪部に行われ得る。ある量の房水が、放出され得、ベクター注射は、例えば、穿刺術を介してＡＣの中に導入される、Ｓｔｏｒｚ製先の丸いＫｎｏｌｌｅ前眼房灌注カニューレ等の２５〜３０ゲージ前眼房カニューレを使用して行われ得る。代替として、取り除かれる房水は、穿刺術を介して術中に排出され得る。
【００２７】
（ウイルスベクター）
ウイルス発現系は、標的生体構造内のロバストな発現レベルのための高感染性／コピー数と組み合わせられた高速かつ多様な実装の二重利点を有する。組み換えウイルスベクター内にパッケージ化された所望のオプシン／プロモータ／触媒配列をコードするＤＮＡの送達を含むもの等のウイルス発現技法が、標的生体構造に効果的に遺伝子導入するために哺乳類において利用され、成功を収めている。それらは、遺伝子物質を標的細胞核に送達し、それによって、そのような細胞が感光性タンパク質を生成するように誘発する。タンパク質は、次いで、細胞膜に輸送され、そこで、介入系の照明構成要素に機能的に利用可能にされる。感光性タンパク質構成の場合、典型的には、ウイルスベクターは、オプシン（例えば、Ａｒｃｈ、ＮｐＨＲ等）、および特定のオプシンの発現を駆動するように選択され得るプロモータを含み得る、「オプシン発現カセット」と称され得るものをパッケージ化するであろう。アデノ随伴ウイルス（またはＡＡＶ）の場合、着目遺伝子（本実施例では、オプシン）は、約５０００個の塩基の標準的バックボーン内に１つのみのオプシン発現カセットを伴う全長ゲノム構成にあり得る。代替実施形態は、相補的ＤＮＡの第２のコピーを合成するために全長ベクターを必要とすることを回避するために、相互に配列内で相補的であり、ウイルスエンベロープ内にカプセル化される、ヘアピンループによって接続される、オプシン発現カセットの２つのコピーを伴う自己相補的ＡＡＶ構造を利用する。
【００２８】
一実施形態では、遺伝子生成物は、Ｙｉｚｈａｒ，他（２０１１年、Ｃｅｌｌ  ７１：９−３４）（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明される方法によって、標的化され得る。加えて、異なる血清型のウイルス（ウイルスキャプシドまたは外被タンパク質によって与えられる）は、異なる組織向性を示すであろう。レンチおよびアデノ随伴（「ＡＡＶ」）ウイルスベクターは、オプシンをマウス、ラット、および霊長類の脳および眼の中に導入することに利用され、成功を収めている（例えば、Ｂｏｒｒaｓ，Ｔ．，Ｃ．Ｂｒａｎｄｔ，他（２００２年）「Ｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｇｌａｕｃｏｍｅ：ｔｒｅａｔｉｎｇ  ａ  ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ，ｃｈｒｏｎｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ．」Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４３（８）：２５１３−２５１８（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）によって説明されるように）。加えて、これらは、比較的に長期間にわたって、耐性が優れており、高発現を呈しており、有害事象は報告されておらず、長期治療方針のための機会を提供する。
【００２９】
ウイルスは、限定ではないが、毛様体上皮、毛様筋網膜神経節細胞、ならびに線維柱帯細胞を含む、多くの組織構造およびシステムを標的化するために利用されている。今日まで、６つの送達系が、遺伝子を関連組織または細胞に送達するための能力について試験されている。これらとして、アデノウイルス（Ａｄ）、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、レンチウイルス（ＬＶ；猫免疫不全ウイルス［ＦＩＶ］およびヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］）、リポソーム（ＬＰ）、および裸ＤＮＡが挙げられる。これらのうち、ＡＡＶは、その安全性プロファイルに起因して、好ましいベクターである。しかしながら、公開された文献は、標準的全長ＡＡＶが、ＴＭ細胞の感染に失敗し、これらが、自己相補的ＡＡＶを使用してのみ感染されることができることを報告している。我々のデータは、ＡＡＶ１、ＡＡＶ５、およびＡＡＶ６が、ＴＭ細胞の感染に成功可能であるが、他の血清型の全長ＡＡＶも同様に利用され得ることを示している。これらの全長ＡＡＶは、遺伝子の１つのみのコピーが必要とされることから、ＤＮＡの２倍の長さがＡＡＶバックボーンの中に挿入されることを可能にするので、自己相補的ＡＡＶより好ましい。これは、多くの場合、自己相補的ＡＡＶの制約内に適合することができない、ある長さのプロモータ配列を要求する、細胞型特定のプロモータの使用に特に有用となるであろう。以前の教示は、全長ＡＡＶが線維柱帯細胞への遺伝子輸送のために使用されることができないと報告しているので、我々の結果は、線維柱帯細胞への遺伝子輸送のためのこれらの優れた全長ＡＡＶベクターの使用を可能にする、新規進歩性を表す。それにかかわらず、オプシン遺伝子等の十分に小サイズのそれらの遺伝子および細胞型特定のプロモータが必要ではないそれらの事例に対して、自己相補的ＡＡＶは、所望の治療転帰を達成するために使用され得、本発明の実施形態として想定される。
【００３０】
（プロモータ）
プロモータは、ヒトシナプシンプロモータ（「ｈＳｙｎ」）またはヒトＴｈｙ１プロモータ（「ｈＴｈｙ１」）の場合におけるように、特定の細胞型（すなわち、ニューロン）においてのみ、その制御下、遺伝子のタンパク質発現を可能にする特定性を標的組織に与え得る。別の実施例は、カルシウム／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩプロモータ（「ＣＡＭＫＩＩ」）であり、これは、細胞集団の亜集合である、興奮性セルにおいてのみ、その制御下、遺伝子のタンパク質発現を可能にする。代替として、ヒトサイトメガロウイルス（「ＣＭＶ」）プロモータまたはニワトリベータアクチン（「ＣＢＡ」）プロモータ等、普遍的プロモータが、利用され得、各々は、特に、特定的ではなく、遺伝子療法試験において安全に利用されている。代替として、ＣＡＧプロモータとして知られる、ニワトリベータアクチンプロモータとサイトメガロウイルス即時型初期エンハンサの組み合わせが、利用され得る。代替として、例えば、アイソフォームＥＦ１α１およびＥＦ１α２からのものを含む、ヒト伸長因子−１アルファＥＦ１αプロモータが、利用され得る。ＥＦ１α１プロモータは、脳、胎盤、肺、肝臓、腎臓、および膵臓における発現を与え得る。ＥＦ１α２プロモータは、我々が見出したＴＭ細胞と同様に、脳、心臓、および骨格筋の最終分化細胞における発現を与え得る。
【００３１】
流出路のＴＭ細胞の中へのＡＡＶ媒介遺伝子輸送を介した標的遺伝子発現は、マトリクスＧｌａタンパク質（ＭＧＰ）遺伝子からのプロモータ断片を使用して以前に実証されている（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，他（２００４年）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏ  ｎａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  Ｇｌａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ＶＥ−ｃａｄｈｅｒｉｎ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４５：１３８９−１３９５（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる））。選択的標的化はまた、キチナーゼ３様１（「Ｃｈ３Ｌ１」）遺伝子の５’プロモータ領域を使用して達成されており、発現は、ＴＭの最外前部および後部を特定的に対象とする（Ｌｉｔｏｎ，他（２００５年）Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ａ  ｓｕｂｓｅｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ  ｃｅｌｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｈｉｔｉｎａｓｅ  ３−ｌｉｋｅ  １  ｐｒｏｍｏｔｅｒ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４６：１８３−１９０（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる））。さらに、線維柱帯の多数の遺伝子プロファイル研究が、公開されており、線維柱帯細胞選択的プロモータのための追加の代替構成を提供している（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，他（２０００年）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ  ｕｓｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ−ｐａｓｓ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  １０６０  ｃｌｏｎｅｓ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４１：３６７８−３６９３、Ｗｉｒｔｚ，他（２００２年）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｎｄ  ｇｅｎｏｍｅ  ｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＤＮＡ  ｃｌｏｎｅｓ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｉｎｆａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ  ｃｅｌｌ  ｌｉｂｒａｒｙ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４３：３６９８−３７０４、Ｔｏｍａｒｅｖ，他（２００３年）Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ：ＮＥＩＢａｎｋ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｔａｇ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４４：２５８８−２５９６、Ｌｉｔｏｎ，他（２００５年）Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｏ  ａ  ｓｕｂｓｅｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ  ｃｅｌｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｈｉｔｉｎａｓｅ３−ｌｉｋｅ１  ｐｒｏｍｏｔｅｒ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４６：１８３−１９０、Ｌｉｔｏｎ，他（２００６年）Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｃｅｌｌｓ，ｎｏｎ  ｇｌａｕｃｏｍａｔｏｕｓ  ａｎｄ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｏｐｅｎ  ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ  ｔｉｓｓｕｅ��Ｍｏｌ  Ｖｉｓ．１２：７７４−７９０、Ｆａｎ，他（２００８年）Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．４９：１８８６−１８９７、Ｆｕｃｈｓｈｏｆｅｒ，他（２００９年）Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ＴＧＦｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｍａｄ７  ａｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＴＧＦ−β２  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．８８：１０２０−１０３２、Ｐａｙｌａｋｈｉ，他（２０１２年）Ｎｏｎ−ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｉｎｇ  ｇｅｎｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ．Ｍｏｌ  Ｖｉｓ．１８：２４１−２５４、およびＬｉｕ，他（２０１３年）Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ  ｍｅｓｈｗｏｒｋ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｏｐｅｎ−ａｎｇｌｅ  ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．５４：６３８２−６３８９（それぞれ、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる））。
【００３２】
（薬理学的活性化に応答する遺伝子生成物）
ＡＨ流に対する（すなわち、ＴＭ内の）抵抗を変調させることによってＩＯＰを管理するために遺伝薬理学的技法が利用される実施形態では、標的細胞は、特定の化学リガンドに応答し、そのような薬理学的制御を提供するように、遺伝子的に操作または修飾され得る。例えば、線維柱帯内の細胞は、限定ではないが、その直交性に対して特定的に選択され得る（すなわち、薬理学的効果に影響を及ぼさない特定の化学リガンドに応答する）、ＤＲＥＡＤＤ、ＧｌｕＣｌ、またはＰＳＡＭ−ＧｌｙＲと称されるものを含む、Ｓｈａｐｉｒｏ，他（ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０１２年、３、６１９−６２９ページ（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる））に説明されるもの等の直交性受容体をコードするヌクレオチドシーケンスを含む核酸を用いて修飾され得る。
【００３３】
ＴＭ細胞の感染後、コードされたタンパク質の発現のために、ある程度の期間が、必要とされ得る。発現すると、タンパク質は、ＴＭの弛緩をもたらすように活性化されなければならない。一実施形態では、遺伝薬理学的受容体（例えば、ＤＲＥＡＤＤ）は、その遺伝子工学によって改変されたアゴニストクロザピン−Ｎ−酸化物（ＣＮＯ）によって活性化され得る。ＣＮＯは、非限定的実施例として、全身的に与えられる（好ましくは、錠剤として経口（ＰＯ）で）か、または眼に局所的に送達されるかのいずれかであり得る。局所眼送達は、現在の「点眼薬」投与の場合のように、角膜の表面に定期的に与えられる滴の使用によって遂行され得る。投与のタイミングおよび送達される用量は、一定薬理学的活性濃度のＣＮＯが眼の前眼房内に存在することを確実にするように計算され得る。この濃度は、約１〜１０００μＭであることが予期され得る。種々の承認された眼科用製剤は、リガンドの送達ならびにＧｏｏｃｈ，他（２０１２年）Ｏｃｕｌａｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｆｏｒ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ４，１９７−２１１（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）によって説明されるもの等の実験送達システムを最適化するために採用され得る。これらとして、限定ではないが、結膜、結膜下、および硝子体内インサート、涙点プラグ、および薬物デポーが挙げられ得る。
【００３４】
前述のＣＮＯのための送達システムの実施例として（ＤＲＥＡＤＤ受容体の直交性アゴニストとして）説明されたものはまた、修飾型Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓグルタミン酸開閉型塩素チャネル（ＧｌｕＣｌ）−イベルメクチン、または「薬理学的選択的アクチュエータモジュール」（ＰＳＡＭ）−「薬理学的選択的エフェクタ分子」（ＰＳＥＭ）の直交性アゴニストにも適用される。
【００３５】
（光活性化に応答する遺伝子生成物）
オプシンが、本明細書に説明されるように、ＴＭの細胞の収縮性を変調させることによって、ＡＨ流に対する抵抗の変化をもたらすために利用される実施形態では、選択される感光性膜貫通タンパク質は、光の吸収時に、タンパク質を活性化するように異性化する、発色団レチナールに共有結合され得る。注目すべきは、レチナール化合物が、十分な量でほとんどの脊椎動物細胞の中で見出され、したがって、この目的で外因性分子を投与する必要性を排除することである。感光性信号伝達タンパク質を使用した哺乳類細胞における光学制御のための最初の遺伝的にコードされた系は、ミバエ種であるキイロショウジョウバエにおいて立証され、そのようなタンパク質を発現する細胞は、脱分極およびスパイクの波動を伴って光ばく露に応答することが示された。ごく最近では、感光性ドメインを同一のタンパク質内のイオンポンプまたはイオンチャネルと組み合わせる、微生物からのオプシンもまた、細胞信号伝達を変調させ、単一の容易に発現されるタンパク質において、より高速の制御を促進し得ることが発見された。他のオプシン構成は、過刺激または過励振を伴わずに信号伝送を直接抑制することが見出されている。例えば、前述の塩素イオンポンプである、ハロロドプシン（「ＮｐＨＲ」）の光刺激が、黄色波長（約５８９ｎｍ）光照射に応答して、細胞を過分極させる。他のごく最近の変異体（「ｅＮｐＨＲ２．０」および「ｅＮｐＨＲ３．０」と称されるもの等）は、哺乳類細胞において向上した膜標的および光電流を呈する。アーキロドプシン３（「Ａｒｃｈ」）および「ｅＡＲＣＨ」ならびにＡｒｃｈＴ、レプトスフェリアマクランス真菌オプシン（「Ｍａｃ」）、増進バクテリオロドプシン（「ｅＢＲ」）、およびグィラルディアセータロドプシン３（「ＧｔＲ３」）等の光駆動プロトンポンプもまた、細胞を過分極し、信号伝達を遮断するために利用され得る。直接過分極は、正常な細胞抑制を模倣する、特定的かつ生理学的な介入である。好適な抑制性および刺激性オプシンは、例えば、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０００２６２号（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に説明されている。前述の組み込まれた参考文献において説明されるように、本明細書で使用される場合、感光性タンパク質という用語は、膜電位を変調するという文脈において、全ての前述のタイプのイオンチャネルおよびイオン輸送体／ポンプを指す。一実施形態では、前述のように、青色光に応答して、「抑制性」チャネル（「ｉＣｈＲ」または「ＳｗｉＣｈＲ」と称されるもの等）が、開放し、大量のＣｌイオンが通ることを可能にし、それによって、ニューロンをより効果的に過分極させ、したがって、効率および感度を伴って、細胞を抑制するために利用され得る。
【００３６】
オプシン（感光性構成）ＮｐＨＲの活性化スペクトルは、非限定的実施例として、約１００ｎｍ幅であり、約５８０ｎｍを中心とする。このスペクトル領域にわたる海面位における公称太陽スペクトル放射照度は、図３に示されるように、約１．１Ｗ／ｍ２／ｎｍである。これは、この例示的場合に対して、着目スペクトル領域内の約０．１ｍＷ／ｍｍ２の眼表面における裸眼応答加重放射照度をもたらす。図１に示されるように、ＴＭおよびＳＣは、公称上、虹彩との間の眼の前眼房内に位置し、約５００μｍ厚であり、約５５０ｎｍにおいて約４０ｃｍ−１の光学散乱断面（μｓ）を有する強角膜接合部（または角膜輪部）の直下にある。一次に対して、これは、眼表面において約９％となる標的表面（例えば、ＴＭ）における放射照度をもたらす。したがって、この例示的場合に対して、約１１ｍＷ／ｍｍ２〜約１１０ｍＷ／ｍｍ２の入射ばく露範囲が、約１ｍＷ／ｍｍ２〜約１０ｍＷ／ｍｍ２のＴＭの治療ばく露のために要求される。これらの放射照度レベルは、約１１倍〜約１１０倍の逆倍率を用いて光学系を利用することによって、前述のように、ＮｐＨＲを活性化するために太陽放射を利用して達成され得る。これは、例えば、その直径が、約３．６ｍｍ〜約１１ｍｍの範囲であり、着目スペクトル領域内の治療ばく露レベルにおいて１ｍｍ２スポットを生成するレンズを使用することによって、遂行され得る。複数のそのようなレンズ、および／または、限定ではないが、本明細書のいずれかに説明されるもの等、必要逆倍率を提供可能な他の光学要素が、標的組織のより大きい部分を照射するために使用され得る。他の例示的構成および実施形態は、本明細書のいずれかに説明される。
【００３７】
特定の光遺伝学標的を効果的に活性化させるために要求される光学パラメータは、図４の表に列挙される。組織透明化（または光学透明化としても知られる）も同様に、採用され得る。組織透明化とは、散乱体とグラウンド物質（ｇｒｏｕｎｄ  ｍａｔｔｅｒ）との屈折率整合に起因する、組織による光学散乱の可逆的低減を指す。これは、非限定的実施例として、Ｘ線造影剤（例えば、Ｖｅｒｏｇｒａｆｉｎ、Ｔｒａｚｏｇｒａｐｈ、およびＨｙｐａｑｕｅ−６０）、グルコース、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール系ポリマー（ＰＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ系ポリマー、およびグリセロール等の物質（「透明化剤」）を組織に含浸させることによって遂行され得る。それはまた、組織を機械的に圧縮することによって遂行され得る。例えば、１５〜６０分間の９：１の比率におけるＰＥＧ−４００とＴｈｉａｚｏｎｅの局所適用が、強膜の散乱を低下させ、ＴＭへの光の全体的伝送を改善するために使用され得る。
【００３８】
代替として、ＴＭは、外部光源を使用して、および／または光の集中を用いて照明され得る。照明は、直接、隣接および／または中間組織を回避するために、ある斜角において、もしくは間接的に、隣接および／または中間組織を通して適用されることができる。そのような隣接および／または中間組織の例は、角膜およびその成分、強膜およびその成分、角膜輪部およびその成分、虹彩およびその成分、繊毛器官、ならびに水晶体器官である。実施形態は、角膜を通して、瞳孔を横断して、標的組織の中に光を方向づけるための反射特徴を外側部分上に伴う特殊コンタクトレンズを対象とする。コンタクトレンズの中心エリアは、屈折力を提供しないことによって、正常な視力を可能にし得るか、またはある光学詳細を特徴とする、図５に示されるような処方レンズとして構成され得る。反射特徴は、同様にある光学詳細を描写する、図６に示されるように、光が、集束され、標的組織場所により多く集中するように選択される曲率半径を有し得る。
【００３９】
光はまた、間接的に、強膜／角膜輪部を通して適用され得る。強膜／角膜輪部は、透過性ではなく、ある程度の放射照度減衰が、前述のように、経験されるであろう。源における光は、高放射照度を有する必要があり得るか、または光は、標的において所望の放射照度を達成するために、集束もしくは集中される必要があり得る。代替として、強膜は、光学的に透明化され得る。
【００４０】
強膜レンズは、強膜上に置かれる大型レンズであり得、角膜にわたって、涙充填ボールト（ｔｅａｒ−ｆｉｌｌｅｄ  ｖａｕｌｔ）を生成し得る。現在、強膜レンズは、小眼球症、円錐角膜、角膜拡張症、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、無虹彩、神経栄養角膜炎、ＬＡＳＩＫ後合併症、角膜移植後合併症、およびペルーシド角膜変性等、ますます増えつつある眼の障害または傷害に悩む人々に対して、視力を改善し、疼痛および光感度を低減させるために使用され得る。これらの状態を治療するための単純強膜シェルは、現在、商標名ＰＲＯＳＥ下で、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｉｇｈｔを通して販売されている。本発明と異なり、現在利用可能な強膜レンズは、強膜または線維柱帯は言うまでもなく、眼の中に光を方向づけるための周辺光学要素を利用しない。
【００４１】
本発明の一実施形態は、強膜／角膜輪部領域を被覆するように構成される、コンタクトレンズである。光は、この領域を通して向かわせられ得る。コンタクトレンズは、光が標的に集束または集中され得るような特徴を有し得る。この特徴は、マイクロレンズ等、性質上、屈折性であり得る。レンズは、外部から適用された光を強膜を通して集束させ得る。コンタクトレンズ上の光集束または集中特徴はまた、回折光学要素、もしくは代替として、フレンネル表面であり得る。図５−９は、この構成の異なる実施形態を図示し、角強膜コンタクトレンズ１４が、角膜２１および／または角膜輪部ならびに／もしくは強膜を通して標的組織２０上に光を方向づける役割を果たし得る、周辺光学要素１６を含むように構成される。図６は、図５のものに類似するが、角膜２１および／または角膜輪部ならびに／もしくは強膜を通して標的組織２０上に光を集中させるための屈折力もまた保有する、光学要素１６の追加を伴う、実施形態を示す。
【００４２】
代替として、屈折力を有する光学要素または区画が、角膜２１および／または角膜輪部ならびに／もしくは強膜を通して光を方向づけるために、コンタクトレンズ１４の外周縁またはその近傍に置かれ得る。そのような周辺レンズは、非限定的実施例として、図７における集束特徴２２として図示されるように、１〜３ｍｍの一次焦点距離を伴う、レンズの略環状の並び、環状レンズ、またはトロイドレンズであり得る。
【００４３】
図８に関して、コンタクトレンズ１４の前面２４および後面２６は、比較的に大きいスポットサイズおよび／または特定のスペクトルを提供するための光源ＬＳが、コンタクトレンズ１４の前面２４を通して伝送され、周縁に向かって反射および／または誘導され得、そこで、コンタクトレンズ１４から出射し、限定ではないが、強膜および角膜を含む、角膜強膜輪部近傍の標的組織２０を照射し得るように設計され得る。そのような光源は、比較的にゆるい整合公差を用いて、容易な使用を提供し得る。光源は、オプシンを活性化するために合わせられた狭帯域幅源であり得る。コンタクトレンズの前面は、外部光源からの光子が、屈折し、制御された入射角（ＡＯＩ）範囲内でレンズの後面に到達するように設計され得る。レンズの後面の曲率半径は、光が端部に向かって誘導されるための全内部屈折（ＴＩＲ）に対する条件を満たすように設計され得るか、または、それは、光が跳ね返り、側面から出射するように、反射コーティングでコーティングされ得る。反射コーティングは、標的活性化スペクトルに合うもの等、あるスペクトル領域のみに対して反射性であり得る。そのように発生される標的照射パターンは、眼の外側層を横断後、標的組織２０上に重なり得る、光輪に類似する。
【００４４】
そのようなレンズシステムはさらに、その中に光源（または複数の光源）を備えているように構成され得る。例示的実施形態は、強膜レンズ内に埋め込まれ、電力伝送源から無線で電力を得るように構成される、ＬＥＤの使用を対象とする。電力伝送源は、前述の参照することによって組み込まれるＰＣＴ特許出願に説明されるもの等であり得、患者が装着する帽子またはシャツもしくは他の衣類内に常駐するように構成され得る。コントローラもまた、その出力電力および／または強度ならびに／もしくは放射照度および／またはフルエンスならびに／もしくはパルス持続時間および／またはパルス周波数ならびに／もしくはデューティサイクルを変調させることによって、光源を制御するために利用され得る。
【００４５】
標的照射コンタクトレンズはまた、そうでなければ視力補正のために患者が装着し得るレンズの処方に合うように構成され得る。代替として、０屈折力（ヌル）コンタクトレンズが、患者の視力を実質的に改変しないために使用され得る。このように、患者は、常時、治療の目的のためだけに、レンズを着用および除去する必要はない。
【００４６】
自然の視覚照明に干渉しないために、コンタクトレンズの設計は、特定のスペクトル範囲および／または入射角（ＡＯＩ）の特定の範囲のための光誘導機能のみを可能にし得る。したがって、図８Ａおよび８Ｂに示されるように、光源は、コンタクトレンズ１４と結合され得、自然光スペクトルの非常にわずかな部分のみ、標的組織２０、例えば、線維柱帯に向かわせられる。
【００４７】
代替として、コンタクトレンズは、レンズの中心部分に統合されたフィルタブロックを利用するように構成され得、レンズの周辺側面のみ、治療光源からの光の伝送および集中を可能にし、したがって、眼の外側層を通して横断することによって、ＴＭ上に光輪を形成し得る。光の使用は、減少され得るが、図９に示されるようなコンタクトレンズ１４内および／または角膜ならびに瞳孔上部（フィルタゾーンと標識される）に配置される、スペクトル的に特定の遮断フィルタによって、治療光の大部分が、遮断され、網膜に実質的に到達させられないことを確実する。フィルタは、公称上、光源ＬＳからの治療スペクトルを遮断するように構成され得る。代替として、それは、より白色平衡を達成するために、治療スペクトルを含む、照明スペクトルの選択された部分を除去する明順応中性フィルタであり得る。
【００４８】
非限定的実施例として、強膜レンズの構築のための材料は、シロキサニルスチレン、フッ素化メタクリル酸、ロフルフォコン、シリコーンヒドロゲル、フルオロシリコーンおよび親水性モノマー、フルオロシリコーンアクリレート、フッ素化エチレンプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリジメチルシロキサン、ポリメタクリル酸メチル、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびＴＨＶフルオロポリマーブレンドから成る群から選択され得る。これらの材料は、生体適合性であり、多くは、ＦＤＡ承認長期眼科用製品において使用される。それらは、Ｃｏｎｔａｍａｃ、ＡＲＴ  Ｏｐｔｉｃａｌ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｔｈｅ  ＬｉｆｅＳｔｙｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＧＴ  Ｌａｂｓ、Ｐａｒａｇｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＩｎｎｏＶｉｓｉｏｎ、Ｓｔｅｌｌａｒ、およびＬａｇａｄｏ／Ｍｅｎｉｃｏｎ等の製造業者ならびに供給者から利用可能である。
【００４９】
ガス浸透性（ＧＰ）は、本発明のある実施形態の特徴である。ＧＰレンズは、酸素が、レンズを通過し、角膜に到達することを可能にする。例えば、Ｌａｇａｄｏ／Ｍｅｎｉｃｏｎ製ＴＹＲＯ−９７は、眼の健康のための高酸素浸透性（Ｄｋ＝０．９７ｃｍ２＊ｍｌＯ２／ｓ＊ｍｌ＊ｍｍＨｇ）、快適性のための中程度の構造剛性（弾性係数＝０．３ＭＰａ）と、５５０ｎｍにおける屈折率１．４５を組み合わせている。レンズ全体が、ＧＰ材料から作製され得るか、または代替として、レンズの一部が、ＧＰ材料から作製され得る。実施形態は、レンズの角膜部分／区分／区画のためのＧＰ材料と、レンズのより周辺部分／区分／区画のための非ＧＰ材料を利用するように構成されるレンズを対象とする。非ＧＰ材料は、ＧＰ材料より高い屈折率を有し得、これは、屈折力を改善し、および／またはレンズの治療光収集特徴の矢状方向表面または半径を最小化し得る。
【００５０】
図１０Ａおよび１０Ｂは、埋め込まれた眼内レンズ（ＩＯＬ）を利用するように構成されるシステムを対象とする、代替実施形態を図示する。ＩＯＬは、反射表面３４等、標的組織２０の中に向かわせられ得る光の量を増進させる特徴を含み得る。ＩＯＬ上のこの特徴は、ＩＯＬの光学表面の実質的に全てを被覆し、光覚が実質的に白色平衡されるように、網膜に向かってスペクトルの平衡を通過させる一方、入射光スペクトルの一部を標的組織２０上に方向づけるコーティングであり得る。代替として、ＩＯＬ上の特徴は、位置の関数として、波長選択的であり得る。すなわち、ＩＯＬの縁のみが治療光に対してのみ反射性であり得、ＩＯＬの残りの光学表面は、そうでなければコーティングされない。この構成は、周囲光を利用するために使用され得る。代替として、その光がＩＯＬによってＴＭの方向に反射されるように、ＩＯＬに対して構成され得る外部光源を利用し得る。図１０Ａおよび１０Ｂは、集束ならびに非集束光とこれらの実施形態との使用を図示し、その構築のための光学処方を含む。
【００５１】
軽減構成が、意図的に標的化されない組織への損傷を防止するために含まれ得る。すなわち、光が、長時間、および／または可視スペクトル内の１ｍＷにわたる照明レベルにおいて、網膜または虹彩もしくは眼内の他の構造に向かわせられる場合、それらに対する損傷が生じ得る。これに対応するために、本システムは、不整合条件が検出されると、光出力を遮蔽するという意味において、応答性であるように構成され得る。不整合は、例えば、虹彩を認識するように構成される眼追跡技法を使用することによって、検出され得る。そのような眼追跡システムは、Ｓｅｎｓｏｍｏｔｏｒｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによって販売され、Ｈｏｈｌａ，他によって米国特許第７，１４６，９８３号（参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）において説明される、製品において利用される。治療光源は、患者が、治療光の送達のために整合される方向を見ているときのみ、眼追跡システムと協働し、光を送達するように構成され得る。代替として、治療光源は、ＴＭへのさらなるアクセスを提供するように走査され、眼追跡システムからの位置および／または方向入力を受信するように構成され得る。
【００５２】
図１１を参照すると、好適な光送達システムは、光出力を線維柱帯および／またはシュレム管等の標的組織構造に提供するように構成される１つ以上のアプリケータ（Ａ）を備えている。光は、アプリケータ（Ａ）構造自体内で、もしくは１つ以上の送達区画（ＤＳ）を介してアプリケータ（Ａ）に動作可能に連結される筐体（Ｈ）内で、もしくは筐体（Ｈ）とアプリケータ（Ａ）との間の場所において生成され得る。１つ以上の送達区画（ＤＳ）は、光がアプリケータ自体の中で生成されない場合、光をアプリケータ（Ａ）に輸送または誘導する働きをする。光がアプリケータ（Ａ）内で生成される実施形態では、送達区画（ＤＳ）は、単純に、筐体（Ｈ）より遠位に、または筐体から遠隔に位置し得る光源および／または他の構成要素に電力を提供するための電気コネクタを備え得る。１つ以上の筐体（Ｈ）は、好ましくは、電力を光源に供給し、例えば、テレメトリ、通信、制御、および充電サブシステムを含む、他の電子回路を操作するように構成される。外部プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスと筐体（Ｈ）との間で、経皮的誘導コイル構成を介して等、無線通信もしくはテレメトリを促進するように構成され得る、通信リンク（ＣＬ）を介して、患者の外側から筐体（Ｈ）に動作可能に連結されるように構成され得る。プログラマおよび／またはコントローラ（Ｐ／Ｃ）デバイスは、入力／出力（Ｉ／Ｏ）ハードウェアならびにソフトウェア、メモリ、プログラミングインターフェース等を備え得、独立型システムであり得るか、または他のコンピュータもしくは記憶システムに動作可能に連結されるように構成され得るパーソナルコンピュータシステム内に格納され得るマイクロコントローラまたはプロセッサ（ＣＰＵ）によって少なくとも部分的に操作され得る。そのようなシステムは、少なくとも１人の発明者を本願と共有する、米国特許出願第［ＣＫＴ２００３４．４０］号に説明されており、参照することによって全体として本明細書に含まれる。
【００５３】
光アプリケータおよびシステムアーキテクチャの種々の実施形態が、本明細書および前述に含まれる参考文献に開示されている。光が生成される場所（すなわち、筐体の中または他の場所と対比して、アプリケータの中または近傍）に依存する、さらなる分岐がある。図１２Ａおよび１２Ｂは、これら２つの構成を図示する。
【００５４】
図１２Ａを参照すると、第１の構成では、光が筐体内で生成され、送達区画を介してアプリケータに輸送される。送達区画は、前述されたように、円形ファイバ、中空導波路、ホーリーファイバ、フォトニックバンドギャップデバイス、および／またはスラブ構成から成る群から選択される光導波路であり得る。複数の導波路もまた、異なる目的で採用され得る。非限定的実施例として、従来の円形断面光ファイバはどこにでもあり、ロバストかつ可撓性であるように作製され得るので、そのようなファイバが、光源からアプリケータに光を輸送するために使用され得る。代替として、そのようなファイバは、別の導波路への入力として使用され得、これは、規則的なタイリングを提供する多角形断面を伴う。そのような導波路は、一緒に完全に詰め込まれる断面形状を有し、すなわち、それらは、規則的な合同多角形を用いて、縁／縁タイリングまたはモザイク細工を形成する。つまり、それらは、それらの断面幾何学形状が２次元空間を完全に充填すること（詰め込むこと）を可能にする性質を有する。この幾何学形状は、そのような導波路の面にわたって空間的に均質であるように照射が作製され得る、光学的性質をもたらす。完全な均質性は、他の幾何学形状では可能ではないが、それでもなお、極めて均質な放射プロファイルを有するように作製され得る。本願に対して、標的組織の一様な照射を提供し得るので、均質な放射分布が有用である。したがって、そのような規則的なタイリング断面導波路は、有用であり得る。これは概略図であり、複数のアプリケータおよびそれぞれの送達区画が採用され得ることも理解されたい。代替として、本明細書のいずれかおよび前述に含まれる参考文献に説明されるように、単一の送達区画が、複数のアプリケータにサービス提供するか、または、単一の送達区画が複数の放出場所を備え得る。同様に、複数のアプリケータタイプが、採用され得る。
【００５５】
図１２Ｂの構成を参照すると、光がアプリケータの中にある。光学出力を生成する電力は、筐体内に含まれ、送達区画を介してアプリケータに輸送される。これは概略図であり、複数のアプリケータ、およびそれらのそれぞれの送達区画が採用され得ることを理解されたい。同様に、複数のアプリケータタイプが、採用され得る。
【００５６】
関連送達区画は、光がアプリケータの中または近傍で生成されない場合において、光ファイバ等の光導波路であり得る。代替として、光がアプリケータまたはその近傍で生成されるとき、送達区画は、導線であり得る。それらはさらに、アプリケータの流体制御および／または調整を提供するように、流体導管から成り得る。それらはまた、前述されたように、利用される具体的実施形態によって決定付けられるようなそれらの任意の組み合わせであり得る。
【００５７】
図１３の略図は、図２および５−１２に関して説明されたものと一貫する、構成要素およびサブシステムを備えている、構成を描写する。本実施形態では、治療デバイスは、リングの周りに配置され、送達区画ＤＳ（図示せず）を介して、リング５０に接続される並んだアプリケータＡ５２と、名目上、患者の眼を包囲するリング５０に隣接する構造部材内に含まれる筐体Ｈとから成る。デバイスは、眼鏡のように、患者の頭部に装着され、その目的のために、ブリッジ５４を含み得る。代替として、筐体Ｈは、患者の身体内またはそれに実質的に近い場所に位置し、送達区画ＤＳを介して、患者の頭部のアプリケータＡに接続され得る。リング５０は、本明細書のいずれかに詳細に説明されるように、筐体Ｈ内のコントローラと通信するように構成され得る。
【００５８】
図１４は、図１１、１２Ａ、および１３に関して説明されるように、治療用途のために構成された光遺伝学制御を介したＯＨＴの治療のためのシステムの例示的実施形態を示す。アプリケータＡ１およびＡ２は、名目上、光ファイバ等の光学導波管から成り、図１３に関してより詳細に説明されるように、リング５０内に展開され、並び５２を形成する、端部放出型アプリケータであり得る。光は、それぞれ、送達区画ＤＳ１およびＤＳ２を介して、アプリケータＡ１およびＡ２に送達され、それぞれ、標的組織内に、光場ＬＦ１およびＬＦ２を生成する。光場ＬＦ１およびＬＦ２は、強度範囲０．０１〜１０ｍＷ／ｍｍ２内の標的組織の照明を提供するように構成され得、以下の要因のうちの１つ以上のものに依存し得る；使用される特定のオプシン、組織内のその濃度分布、組織光学特性、および標的構造のサイズ。この図における便宜のために、および明確性のために図示されないが、それがその標的構造内の光学範囲と比較して大きい標的構造である場合、または複数の標的構造が検討される場合、複数のアプリケータおよび／または送達区画が、特定の標的構造のために使用され得る。同様に、単一光源およびアプリケータもまた、本明細書では検討され、本発明の範囲内である。送達区画ＤＳ１およびＤＳ２は、３００μｍＯＤシリコーン管等の保護シース内に封入される、１０５μｍコア直径／１２５μｍクラッディング直径／２２５μｍのアクリレートでコーティングされた０．２２ＮＡ段階屈折率ファイバ等の光ファイバであるように構成され得る。コネクタＣ１およびＣ２は、それぞれ、送達区画ＤＳ１およびＤＳ２からアプリケータＡ１およびＡ２に光を動作可能に結合するように構成される。送達区画ＤＳ１およびＤＳ２はさらに、それぞれ、歪み緩和を提供し得るうねりＵ１およびＵ２を備えている。送達区画ＤＳ１およびＤＳ２は、光学供給部、それぞれ、ＯＦＴ１およびＯＦＴ２を介して、筐体Ｈに動作可能に結合される。光は、筐体Ｈ内の光源ＬＳ１およびＬＳ２から、送達区画ＤＳ１およびＤＳ２にそれぞれ提供される。光源ＬＳ１およびＬＳ２は、スペクトル的に異なる出力を提供し、治療方針によって決定付けられるように、標的組織内に常駐するオプシンを活性化および／または非活性化する、ＬＥＤならびに／もしくはレーザであるように構成され得る。例えば、ＬＳ１は、最大２０ｍＷの４５０ｎｍ光を生成し、ＣｈＲ２および／またはｉＣｈＲ２等のオプシンを使用した光遺伝学介入において使用するために好適である、Ｒｏｉｔｈｎｅｒ  Ｌａｓｅｒｔｅｃｈｎｉｋ製ＬＤ−４４５−２０等の青色レーザ源であるように構成され得る。光源ＬＳ２は、最大２０ｍＷの５８９ｎｍ光を生成し、ＮｐＨＲを使用した光遺伝学阻害において使用するために好適である、ＱＤ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ製ＱＬＤ０５９３−９４２０等のＬＳ１と異なるレーザであるように構成され得る。光源ＬＳ１およびＬＳ２は、光場ＬＦ１およびＬＦ２によって提供されるばく露が、それらのそれぞれの標的組織の応答のために独立して構成されるように、コントローラＣＯＮＴによって独立して制御され得る。筐体Ｈ内に示されるコントローラＣＯＮＴは、明確にするために、図１５に関してより詳細に説明されるものの単純化したものである。外部臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールＣ／Ｐは、テレメトリモジュールＴＭを介して、アンテナＡＮＴを介して、通信リンクＣＬを介して、コントローラＣＯＮＴと通信し得る。電力供給源ＰＳは、明確にするために示されないが、外部充電器ＥＣを使用して、無線で再充電され得る。さらに、外部充電器ＥＣは、搭載用のデバイス「搭載デバイス」内に常駐するように構成され得る。搭載デバイスは、本例示的実施形態のために特に良好に構成されるような帽子であり得る。外部充電器ＥＣならびに外部臨床医プログラマモジュールおよび／または患者プログラマモジュールＣ／Ｐならびに搭載デバイスは、体外空間内に位置し得る。
【００５９】
図１５を参照すると、例示的筐体Ｈの種々の構成要素を図示する概略が、描写される。本実施例では、刺激装置は、プロセッサＣＰＵと、メモリＭと、電源ＰＳと、テレメトリモジュールＴＭと、アンテナＡＮＴと、光学刺激発生器（前述のように、光源を含む場合もあり、含まない場合もある）のための駆動回路ＤＣとを含む。筐体Ｈは、便宜のために、かつ明確にするために、１つの送達区画ＤＳｘに連結されて示される。それは、そのうちのいくつかが異なる波長を有し得る、異なる光学出力を送達し得る、複数の光路（例えば、複数の光源および／または光導波路もしくは導管）を含むように構成され得るという意味で、マルチチャネルデバイスであり得る。より多いまたは少ない送達区画が、限定されないが、１、２、５本、またはそれを上回る光ファイバ等の異なる実装で使用され得、関連光源が提供され得る。送達区画は、筐体から取り外し可能であるか、または固定され得る。
【００６０】
メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサＣＰＵによって実行するための命令、バッテリレベル、放電率等の感知回路ＳＣによって処理さる光学および／またはセンサデータ（筐体内にあるセンサと、光学および温度センサ等のおそらくアプリケータＡの中にある筐体（Ｈ）の外側に展開されるセンサとの両方から取得される）、ならびに／もしくは患者の治療に関する他の情報を記憶し得る。プロセッサ（ＣＰＵ）は、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された複数のプログラムもしくはプログラム群のうちの選択された１つ以上のものに従って、電力を光源（図示せず）に送達するように駆動回路ＤＣを制御し得る。光源は、前述されたように、筐体Ｈの内部に、またはアプリケータ（Ａ）の中もしくは近傍に遠隔に位置し得る。メモリ（ＭＥＭ）は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、電子的消去・プログラム可能ＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ等の任意の電子データ記憶媒体を含み得る。メモリ（ＭＥＭ）は、プロセッサ（ＣＰＵ）によって実行されると、プロセッサ（ＣＰＵ）に、光源のパルスパラメータを決定付けること等、プロセッサ（ＣＰＵ）およびそのサブシステムに帰属する種々の機能を果たさせるプログラム命令を記憶し得る。
【００６１】
本開示で説明される技法によると、メモリ（ＭＥＭ）に記憶された情報は、患者が以前に受けた治療に関する情報を含み得る。そのような情報を記憶することは、例えば、臨床医が、本開示に従って、記憶された情報を読み出し、最後の診察中に患者に適用された治療を決定し得るように、後続の治療のために有用であり得る。プロセッサＣＰＵは、１つ以上のマイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、または他のデジタル論理回路を含み得る。プロセッサＣＰＵは、埋め込み型刺激装置の動作を制御し、例えば、メモリ（ＭＥＭ）から読み出される選択されたプログラムまたはプログラム群に従って、刺激治療を送達するように刺激発生器を制御する。例えば、プロセッサ（ＣＰＵ）は、例えば、１つ以上の刺激プログラムによって規定される強度、波長、パルス幅（適用可能である場合）、および速度を伴う刺激パルスとして、光学信号を送達するように、駆動回路ＤＣを制御し得る。プロセッサ（ＣＰＵ）はまた、送達区画（ＤＳｘ）の一部を介して、かつ１つ以上のプログラムによって規定される刺激を用いて、刺激を選択的に送達するように駆動回路（ＤＣ）を制御し得る。異なる送達区画（ＤＳｘ）が、前述されたように、異なる標的部位に向かわせられ得る。
【００６２】
テレメトリモジュール（ＴＭ）は、刺激装置と臨床医プログラマおよび患者プログラマ（Ｃ／Ｐ）の各々との間の双方向通信を可能にするための無線周波数（ＲＦ）送受信機を含み得る。テレメトリモジュール（ＴＭ）は、種々の形態のうちのいずれかのアンテナ（ＡＮＴ）を含み得る。例えば、アンテナ（ＡＮＴ）は、医療デバイスに関連付けられる筐体に埋め込まれた伝導性コイルまたはワイヤによって形成され得る。代替として、アンテナ（ＡＮＴ）は、刺激装置の他の構成要素を支持する回路基板上に搭載され得るか、または回路基板上の回路トレースの形態を成し得る。このようにして、テレメトリモジュール（ＴＭ）は、コントローラ／プログラマ（Ｃ／Ｐ）との通信を可能にし得る。エネルギー需要および適度のデータ転送速度要求を考慮して、テレメトリシステムは、テレメトリ通信および再充電のための電力の両方を提供するために誘導結合を使用するように構成され得るが、別個の再充電回路（ＲＣ）が、説明目的で図１５に示されている。
【００６３】
埋め込まれた筐体の設定および性能を変更するために、患者ならびに／もしくは医師用の外部プログラミングデバイスが使用されることができる。同様に、埋め込まれた装置は、システム状態に関する情報およびフィードバック情報を転送するように、外部デバイスと通信し得る。これは、ＰＣベースのシステムまたは独立型システムであるように構成され得る。いずれにしても、本システムは、テレメトリモジュール（ＴＭ）のテレメトリ回路およびアンテナ（ＡＮＴ）を介して筐体と通信すべきである。患者および医師の両方は、適宜、治療の持続時間、光学強度または振幅、パルス幅、パルス周波数、バースト長、およびバースト速度等の刺激パラメータを調節するために、コントローラ／プログラマ（Ｃ／Ｐ）を利用し得る。
【００６４】
通信リンク（ＣＬ）が確立されると、ＭＭＮプログラマ／コントローラと筐体との間のデータ転送が始まり得る。そのようなデータの例は、以下である。
１．筐体からコントローラ／プログラマ：
ａ．患者使用
ｂ．バッテリ寿命
ｃ．フィードバックデータ
ｉ．デバイス診断（エミッタ対向光センサによる直接光透過測定等）
２．コントローラ／プログラマから筐体：
ａ．デバイス診断に基づく更新された照射レベル設定
ｂ．パルス方式の変更
ｃ．組み込み回路の再構成
ｉ．ＦＰＧＡ等
非限定的実施例として、Ｚａｒｌｉｎｋ／ＭｉｃｒｏＳＥＭＩ製等の低電力および／または低周波数のいずれかの近距離通信。
【００６５】
本発明の種々の例示的な実施形態が、本明細書で説明される。非限定的な意味で、これらの実施例が参照される。それらは、本発明のより広く適用可能な側面を図示するように提供される。種々の変更が、説明される本発明に行われ得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、同等物が置換され得る。加えて、多くの修正が、特定の状況、物質、組成物、過程、過程の行為またはステップを、本発明の目的、精神、もしくは範囲に適合させるように行われ得る。さらに、当業者によって、本明細書で説明および図示される個々の変化例の各々は、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に分離され、またはそれらと組み合わせられ得る、離散構成要素および特徴を有することが理解されるであろう。全てのそのような修正は、本開示に関連付けられる特許請求の範囲内にあることを目的とする。
【００６６】
対象診断または介入手技を実行するために説明されるデバイスのうちのいずれかは、そのような介入を実行する際に使用するためのパッケージ化した組み合わせで提供され得る。これらの供給「キット」はさらに、使用説明書を含み得、そのような目的で一般的に採用されるような滅菌トレイまたはコンテナの中でパッケージ化され得る。
【００６７】
本発明は、対象デバイスを使用して行われ得る方法を含む。方法は、そのような好適なデバイスを提供する行為を含み得る。そのような提供は、エンドユーザによって行われ得る。言い換えれば、「提供する」行為は、エンドユーザが、対象方法において必要デバイスを提供するように、取得する、アクセスする、接近する、位置付ける、設定する、起動する、電源を入れる、または別様に行動することを要求するにすぎない。本明細書に記載の方法は、論理的に可能である、記載した事象の任意の順序で、ならびに事象の記載した順序で実行され得る。
【００６８】
本発明の例示的な側面が、物質選択および製造に関する詳細とともに、上記で説明されている。本発明の他の詳細に関しては、これらは、上記で参照した特許および出版物との関連で理解され、かつ、概して当業者によって知られ、または理解され得る。同じことが、一般的または論理的に採用されるような追加の行為に関して、本発明の方法ベースの側面に関して当てはまり得る。
【００６９】
加えて、本発明は、種々の特徴を随意的に組み込む、いくつかの実施例を参照して説明されているが、本発明は、本発明の各変形例に関して検討されるように、説明または指示されるものに限定されない。種々の変更が、説明される本発明に行われ得、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、同等物（本明細書で記載される、またはいくらか簡略にするために含まれない）が置換され得る。加えて、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の全介在値およびその規定範囲内の任意の他の規定または介在値が、本発明内に包含されることを理解されたい。
【００７０】
さらに、説明される本発明の変形例の任意の随意的な特徴が、独立して、または本明細書で説明される特徴のうちのいずれか１つ以上のものと組み合わせて説明および請求され得ることが検討される。単数項目への言及は、複数の同じ項目が存在する可能性を含む。より具体的には、本明細書および本明細書に関連付けられる請求項で使用されるように、「１つの（ａ、ａｎ）」、「該（ｓａｉｄ）」、および「ｔｈｅ（ｔｈｅ）」等の単数形は、特に別様に指定がない限り、複数の指示対象を含む。言い換えれば、冠詞の使用は、上記の説明ならびに本開示に関連付けられる請求項において、対象項目の「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」を可能にする。さらに、そのような請求項は、いずれの随意的要素も除外するように起草され得ることが留意される。そのようなものとして、この記述は、請求項の要素の記載に関連した「単独で（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」等の排他的用語の使用、または「負の」制限の使用の根拠としての機能を果たすことを目的としている。
【００７１】
そのような排他的用語を使用することなく、本開示に関連付けられる請求項の中の「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、所与の数の要素が、そのような請求項の中で列挙されるか、または特徴の追加を、そのような請求項で説明される要素セットの性質を転換するものとを見なすことができるかどうかにかかわらず、任意の追加の要素を含むことを可能にするものとする。本明細書で特定的に定義される場合を除いて、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、請求項の妥当性を維持しながら、可能な限り広い一般的に理解されている意味が与えられるものである。
【００７２】
本発明の範疇は、提供される実施例および／または本明細書に限定されず、本開示に関連付けられた特許請求の範囲の用語の範囲によってのみ限定される。
【図１】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図１１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年9月8日(2016.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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