(57)【要約】  本発明は、薬剤を含み、薬物送達デバイス（２０）内部に配置されたカートリッジ（１０）の機械的完全性を試験する方法に関する。また、本発明は、試験装置、およびそれぞれの薬物送達デバイスに関し、方法は、カートリッジ（１０）を音響的に刺激する工程と、音響刺激（３２）に対するカートリッジ（１０）の音響応答（６０）を測定する工程と、音響応答（６０）を無傷のカートリッジ（１０）の標準応答（６２）と比較する工程と、比較に基づいて、カートリッジ（１０）の機械的完全性を決定する工程とを含む。
2017524942.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を含み、薬物送達デバイス（２０）内部に配置されたカートリッジ（１０）の機械的完全性を試験する方法であって、
カートリッジ（１０）を音響的に刺激する工程と、
音響刺激（３２）に対するカートリッジ（１０）の音響応答（６０）を測定する工程と、
音響応答（６０）を無傷のカートリッジ（１０）の標準応答（６２）と比較する工程と、
該比較に基づいて、カートリッジ（１０）の機械的完全性を決定する工程と
を含む前記方法。
【請求項２】
少なくとも音響信号（３２）を放出するためのプローブ（３０）は、カートリッジ（１０）を直接音響的に刺激するためにカートリッジ（１０）と直接接触する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
カートリッジ（１０）と直接機械的に接触する薬物送達デバイス（２０）のデバイス構成要素（２３、２４、２５、２６、２７、２８）は、カートリッジ（１０）を間接的に音響的に刺激するためのプローブ（３０）と結合される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
プローブ（３０）は、薬物送達デバイスのハウジング（２１）と結合され、該ハウジングは、カートリッジ（１０）と直接機械的に接触するデバイス構成要素（２３、２４、２５、２６、２７、２８）に音響的に結合される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
音響刺激は、異なる周波数の一連の音響信号（３２）を放出することを含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
音響応答の比較は、測定された音響応答のパワースペクトルに基づいて、および無傷のカートリッジ（１０）の標準応答のパワースペクトルに基づいて行われる請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
液体薬剤を投与するための薬物送達デバイスであって、
ハウジング（２１）と、
薬剤を充填され、ハウジング（２１）内部に配置されたカートリッジ（１０）と、
音響信号（３２）を放出するためにプローブ（３０）によってデバイスの外部からカートリッジ（１０）を音響的に刺激するための、直接的結合（５０）および間接的結合（５２）の少なくとも一方と
を含む前記薬物送達デバイス。
【請求項８】
直接的結合（５０）は、プローブ（３０）を受け、該プローブ（３０）をカートリッジ（１０）と直接接触させるために、ハウジング（２１）に貫通口（２２）を含む請求項７に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
間接的結合（５２）は、カートリッジ（１０）と直接的または間接的に接触し、ハウジング（２１）に音響的に結合された少なくとも１つのデバイス構成要素（２３、２４、２５、２６、２７、２８）を含む請求項７または８に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
間接的結合（５２）は、ハウジング（２１）内部のカートリッジ（１０）のための取付部を形成する請求項７〜９のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１１】
間接的結合（５２）は、カートリッジ（１０）と直接的に接触し、ハウジング（２１）と直接的または間接的に結合する、またはハウジング（２１）を通って延びるもしくは該ハウジングの外部に延びるデバイス構成要素（２８）と直接的または間接的に結合する、少なくとも１つのデバイス構成要素（２３）を含む請求項７〜１０のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
薬剤を含み、薬物送達デバイス（２０）内部に配置されたカートリッジ（１０）の完全性を試験するための試験装置であって、
カートリッジ（１０）を音響的に刺激するためのプローブ（３０）と、
カートリッジ（１０）の音響応答（６０）を測定するためのセンサ（３４）と、
音響応答（６０）を無傷のカートリッジ（１０）の標準応答（６２）と比較するため、および該比較に基づいて、カートリッジ（１０）の機械的完全性を決定するためのプロセッサ（４２）と
を含む前記試験装置。
【請求項１３】
プローブ（３０）は、異なる周波数の一連の音響信号によってカートリッジ（１０）を刺激するように動作可能である請求項１２に記載の試験装置。
【請求項１４】
プロセッサ（４２）は、カートリッジの音響応答（６０）のパワースペクトルを生成するように動作可能である請求項１２または１３に記載の試験装置。
【請求項１５】
プローブ（３０）は、音響信号（３２）を放出するように動作可能であり、プローブ（３０）は、カートリッジの音響応答（６０）を検出および捕捉するように動作可能である請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の試験装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体薬剤充填予定の、または薬剤を実際に充填されるカープル、バイアル、またはアンプルなどの試験カートリッジの分野に関する。特に、本発明は、非破壊および最小侵襲性の方法で液体薬剤を充填するためのカートリッジの構造的完全性の検出または決定に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば注射による投与を必要とするインスリンまたはヘパリンなどの液体薬剤、またはワクチンなどの他の液体薬剤は、典型的には、カープル、バイアル、またはアンプルなどのガラス質カートリッジ内に提供および収納される。薬剤のタイプに関して、カートリッジまたは容器の材料は不活性でなければならない。したがって、今日、典型的には、そのような液体薬剤を収容および分配するために、ガラスから作られたカートリッジが使用される。
【０００３】
例えば円筒形状のガラス質本体を含むガラスカートリッジは、適切に取り扱われなかった場合には、破砕することがある。不注意でガラスカートリッジが割れることがある。工業的な充填およびパッケージングプロセスでは、ガラスカートリッジまたはそのガラス質本体は、一般にしかるべき注意を払って取り扱われるものの、時として起こる特定のカートリッジの破壊を完全に防止することはできない。ガラスカートリッジが損壊された場合、それぞれのガラス破片が飛び散ることがあり、カートリッジ内に含まれていた薬剤が、環境、特に隣接するカートリッジを汚染することがある。工業的な製造ラインで１つのガラスカートリッジが損壊された場合、１組のカートリッジすべてを、高いコストをかけて目視検査または廃棄することが必要となり得る。
【０００４】
さらに、供給業者から提供されるガラス質バレルまたはガラスカートリッジの品質には、それぞれのカートリッジのガラス生産または製造プロセスに起因する不可避のばらつきが生じることがある。
【０００５】
巨視的なガラス破壊は、特定の力での１回もしくは反復的な衝突により、または巨視的欠陥の反復的および累積的な拡大により生じることがあり、そのような巨視的欠陥の拡大は容易には検出可能でない。典型的な製造または組立てプロセスでは、特定のガラスカートリッジは、一連の低レベルの機械的な衝突にさらされることがある。これらの衝突は、１回だけでは、巨視的なガラス破壊をもたらさない。しかし、連続的な衝突事象の累積が、カートリッジの完全性を絶えず低下させることがある。機械的な微小割れまたは機械的な衝突のこの累積は、ガラスの記憶効果と呼ぶことができる。
【０００６】
特に、最初にガラス質カートリッジを備える薬物送達デバイスでは、カートリッジは、送達デバイスの組立て中に送達デバイスに組み入れられなければならない。そのとき、充填されるカートリッジがさらなる取扱いを受けることは避けられない。デバイス組立ての最終工程において、またはデバイスのパッケージング中、カートリッジはさらなる機械的な衝突を受けることがあり、これは、カートリッジを直ぐには損壊しないが、長期的にはカートリッジの完全性を損なわせることがある。典型的には、液体薬剤を収容するためのガラス質カートリッジは、例えば、穿孔可能なセプタムによって封止される。製造および組立て環境中、カートリッジのガラス質本体だけでなくシールにも、ほぼ検出可能でない欠陥が生じていることがあり、そのような欠陥は、最初は重大ではないことがある。しかし、ガラス質本体、シール、またはシールと本体との連結部へのそのような小さな損傷は、長期的には、そのようなカートリッジの閉止完全性（ｃｌｏｓｕｒｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）を損なわせることがある。
【０００７】
大量生産、大量組立て、または充填プロセス中または前にガラス完全性を試験または決定する様々な方法が存在する。典型的には、ガラス質本体の完全性は、ガラス本体が破壊または破裂するまで、明確な力で外側からガラス本体に機械的な応力を印加することによって、各種ツールによって測定することができる。
【０００８】
光学検査法など既知の非破壊および非侵襲性（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ）の試験法では、例えば低いコントラストまたは好ましくない光学検査条件により、微小割れまたは同様の欠陥など微小の損傷はほぼ目に見えず、または検出可能でない。さらに、光学検査法では、カートリッジに含まれる薬剤は照射を受けやすく、この照射は、薬剤に害を及ぼすことがあり、または適用可能な電磁波のスペクトル範囲を制限する。さらに、いくつかの薬剤は、感光性であり、着色または染色されたカートリッジ内に貯蔵されなければならず、そのようなカートリッジは、一般に、光学検査処置を適用するためにあまり好ましくなく不利である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、薬剤を含むカートリッジの機械的完全性を試験する改良された方法を提供すること、それぞれの試験装置を提供すること、およびそのようなカートリッジを備え、特に試験方法の用途に合わせて設計および構成された薬物送達デバイスを提供することである。この試験方法は、薬物送達デバイス内部に既に組み立てられたカートリッジを検査するために特に適用可能であるべきである。この試験方法は、信頼性が高く、大量組立てプロセスに適用可能であり、カートリッジを備えた各薬物送達デバイスを、カートリッジの機械的完全性について検査可能であるべきである。
【００１０】
試験方法および試験装置、ならびに修正された薬物送達デバイスは、非侵襲性にすべきであり、カートリッジ内部に含まれる薬剤に実質的に不活性にすべきである。さらに、試験方法、試験装置、および薬物送達デバイスは、カートリッジのガラス質バレルだけでなく、カートリッジの近位または遠位シールなどさらなるカートリッジ構成要素の小さな損傷および欠陥の正確な検出をサポートするべきである。さらに、本発明は、高い再現性で、薬剤を充填されたカートリッジの最小または非侵襲性の検査を可能にする試験方法および試験装置を提供することを狙いとする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は、カートリッジの機械的完全性を試験する方法であって、カートリッジが薬剤、典型的には液体薬剤、または少なくとも液体薬剤の一成分を含む方法に関する。薬剤を含むカートリッジは、注射デバイスなどの薬物送達デバイス内部、特にペン型注射器内部に配置される。この方法は、カートリッジを音響的に刺激する工程と、音響刺激に対するカートリッジの音響応答を測定する工程と、音響応答を無傷のカートリッジの標準応答または参照応答と比較する工程とを含む。
【００１２】
音響応答と標準応答との比較に基づいて、カートリッジの機械的完全性が決定される。カートリッジを音響的に刺激することは、典型的には、カートリッジに音または音波を印加することによってカートリッジを音響的に励振することを伴う。カートリッジを音響信号にさらすことによって、カートリッジは刺激されて振動し、音響刺激に音響的に応答する。薬物送達デバイスの大量製造および大量組立てプロセスで典型的に使用されるような等しい標準化された幾何形状のカートリッジは、特徴的な音響応答を示す。音響応答を測定し、測定された音響応答を標準または参照応答と比較することによって、小さい欠陥または損傷のみを示すカートリッジでさえ、正確に検出して、非常に正確に高信頼性で識別することができる。
【００１３】
音響波または音波をカートリッジに印加する、すなわちカートリッジを特定および所定の音響信号にさらすことは、カートリッジの音響刺激、したがってカートリッジの特定の共鳴をもたらす。したがって、カートリッジの音響応答の測定は、特定の音響刺激に対するカートリッジの音響応答の測定に対応する。測定された共鳴または共鳴スペクトルを標準の共鳴または共鳴スペクトルと比較することは、損傷したカートリッジを、損傷していない無傷のカートリッジから区別することを可能にする。カートリッジの遠位または近位シールを通るカートリッジのガラス質バレル内の音伝播、およびガラス質カートリッジと近位または遠位シールとのインターフェースを通る音伝播は、ガラス質バレル自体の完全性、近位および／または遠位シールの完全性、ならびにそれぞれのシールとガラス質本体との連結部の完全性に大きく依存する。カートリッジ、シール、またはカートリッジとシールとの連結部のいずれか１つに欠陥または不具合が生じていると仮定して、これは、一般にカートリッジの音響応答に対して測定可能および検出可能な影響を及ぼす。
【００１４】
カートリッジの音響応答を測定して比較することによって、損傷したカートリッジが無傷のカートリッジから区別されるだけでなく、カートリッジのガラス質本体、シール、またはシールと本体との連結部の特定のタイプの損傷、例えば割れまたは微小割れがそれぞれ異なるおよび区別可能な音響応答をもたらすことがあり、したがって、カートリッジの音響応答を測定および解析することによって、損傷または不具合を受けているのがガラス質本体であるか、シールであるか、またはガラス質本体とシールとの連結部であるかが判断および区別されている。このようにして、カートリッジを音響的に刺激し、刺激に対するその音響応答を測定する方法は、損傷したカートリッジと無傷のカートリッジとを定性的に区別することを可能にするだけでなく、どのような種類の損傷が実際に存在するかについての定量的な手法を提供することも可能である。
【００１５】
機械的完全性を試験する方法は、大量製造および大量組立てプロセスにおいて容易に適用可能であり、それにより、組立てプロセスの終了後にあらゆる薬物送達デバイスを容易に検査可能である。音響刺激および音響応答解析は、組立ておよびパッケージングプロセスの終了時に容易に行うことができる。このようにして、薬物送達デバイス内部へのカートリッジの組入れ中、および／またはカードボックスまたは他の二次容器など二次パッケージング内へのカートリッジのパッケージング中に生じることがある損傷でさえ、正確に検出することができる。
【００１６】
このようにして、損傷したカートリッジを市場に出す危険をさらに低減することができる。実際上、患者安全性をさらに高めることができる。また、この音響刺激および音響応答解析の方法は、カートリッジおよび／またはそれぞれのカートリッジと組み立てられた薬物送達デバイスが、音響刺激源に対して、および／またはカートリッジの音響応答を測定するための検出器に対して特定の向きで配置される必要は必ずしもないので、有益である。音伝播はかなり無向なので、また音響刺激および音響応答はかなり偏在するので、音響源、音響検出器、および薬物送達デバイスとそのカートリッジとの相対的な位置決めはあまり重要でない。したがって、音響刺激および音響応答解析の方法は、薬物送達デバイスのための大量製造および大量組立てプロセスで容易に実装可能である。
【００１７】
別の実施形態によれば、少なくとも音響信号を放出するように動作可能なプローブ、典型的には音響プローブは、カートリッジと直接接触して、カートリッジを直接音響的に刺激する。プローブまたはプローブヘッドをカートリッジと直接接触させるために、薬物送達デバイスは、典型的には、貫通口を特徴として含むハウジングを含み、貫通口を通って、プローブがカートリッジに直接アクセスすることができる。例えば、薬物送達デバイスのハウジングは、検査窓を有するカートリッジホルダまたはカートリッジホルダセクションを含むことがあり、検査窓を通して、カートリッジホルダに配設されるカートリッジの内容物および充填レベルを視覚検査可能である。さらに、カートリッジホルダの検査窓は、単純に貫通口として設計されることもあり、それにより、プローブは、カートリッジホルダ内部に位置するカートリッジに容易にアクセスして、カートリッジを音響的に刺激することができる。
【００１８】
プローブは、少なくとも、音響信号および音響波をカートリッジに印加するための送信機として構成される。また、プローブは、トランスデューサとして実装されることもあり、このトランスデューサは、音響波を送信および放出するように動作可能であり、また、プローブと直接接触するカートリッジから発する音響波を受信して検出するようにも動作可能である。二次パッケージング内部にパッケージングされた薬物送達デバイスにこの試験方法が適用される、すなわち薬物送達デバイスがボックス内部に位置するいくつかの実施形態では、ボックスまたはパッケージングは一般に、さらなる貫通口を含むことがあり、貫通口を通して、試験装置のプローブを挿入可能であり、少なくとも薬物送達デバイスのハウジングおよび／またはハウジング内部に位置するカートリッジへの直接のアクセスを得る。
【００１９】
プローブをカートリッジに直接接触させることによって、カートリッジの非常に正確であり、信頼性が高く、再現性のある音響刺激を得ることができる。このようにして、薬物送達デバイスのさらなる構成要素からの音響応答または音響共鳴をなくすまたは減少させることができ、それにより、測定可能な音響応答は、カートリッジの音響応答にかなりまたは大部分基づく。
【００２０】
別の実施形態によれば、薬物送達デバイスのデバイス構成要素は、カートリッジと直接機械的に接触する。ここで、試験装置のプローブは、カートリッジを間接的に音響的に刺激するためのデバイス構成要素と結合される。薬物送達デバイスの最終的な組立て後にカートリッジと直接機械的に接触する、少なくともいくつかのデバイス構成要素が存在する。カートリッジホルダなどのハウジング構成要素が、内部に組み立てられたカートリッジと直接機械的に接触していることを考えることができる。カートリッジホルダは、カートリッジと直接係合するために、内向きの側壁部分、または遠位ハウジング部分に特定の支持構造を含むことがある。
【００２１】
カートリッジがカートリッジホルダ内部にクランプまたはポジティブロック（ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  ｌｏｃｋｅｄ）され、それにより、カートリッジと薬物送達デバイスのカートリッジホルダとの密接な嵌合が達成されることを考えることができる。次いで、カートリッジホルダは、音響導体または導波管として作用して、少なくとも音響刺激をプローブからカートリッジに伝達する。さらに、カートリッジホルダは、カートリッジに向けて音響波を伝達するだけでなく、カートリッジの音響応答をプローブに、またはカートリッジホルダと直接接触しているもしくはカートリッジホルダに対して無接触構成で配置されている何らかの他の音響検出器に伝達して案内して返すことも考えることができる。
【００２２】
薬物送達デバイスの最終組立て状態でピストン、したがってカートリッジの近位シールと軸方向で直接当接することがある何らかのさらなるデバイス構成要素、例えばピストンロッドが存在する。このとき、音響刺激または励振がピストンロッドを介してカートリッジに伝達されることを考えることができる。一般に、カートリッジと少なくとも１つのさらなるデバイス構成要素との機械的な接触を確立するために多くの異なる方法が存在する。薬物送達デバイス内部のカートリッジの特定の配置に応じて、無傷のカートリッジの特定の参照応答が事前に記録および記憶され、一種のフィンガプリント（ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ）として働くことがあり、これは、本発明の方法によって検査される一連のカートリッジの音響応答と比較される。
【００２３】
別の実施形態によれば、試験装置のプローブは、薬物送達デバイスのハウジングと結合される。ここで、薬物送達デバイスのハウジングは、カートリッジと直接機械的に接触するデバイス構成要素に音響的に結合される。この実施形態では、カートリッジのさらなる間接的な音響刺激が達成される。まず、プローブが薬物送達デバイスのハウジングを音響的に刺激し、ハウジングが、デバイス構成要素とのその機械的な結合により、それぞれのデバイス構成要素を音響的に刺激し、デバイス構成要素がさらに、カートリッジとのその直接の機械的な接触により、カートリッジを音響的に刺激する。
【００２４】
同一または同様の様式で、カートリッジの音響応答がハウジングに伝達され、それにより、音響応答は、プローブによって直接検出可能であり、または、ハウジングと直接機械的に接触しているもしくは薬物送達デバイスの外部に位置するさらなる検出器によって検出可能である。
【００２５】
音響刺激と、カートリッジの音響応答の測定または記録とは、同時に行うことも、重なり合う時間間隔内で行うこともできる。しかし、音響刺激に比べて特定の時間遅延をもって音響応答を検出および解析することも考えることができる。このようにして、カートリッジの直接および瞬時の応答だけでなく、その共鳴および音響減衰、ならびに事後応答（ａｆｔｅｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）も検出および解析することができ、これは、特定のカートリッジの完全性を検出および決定するために同様にまたは追加として使用される。
【００２６】
別の実施形態によれば、音響刺激は、様々な周波数の一連の音響信号を放出することを含む。典型的には、刺激周波数の全スペクトルがカートリッジに印加される。典型的には、音響刺激は、音響励振周波数の全スペクトルを含む、または備える。音響刺激は、周波数スイープを含むことがあり、ここで、音響刺激信号の周波数が連続的に修正されるか、または周波数が段階式に修正される。周波数範囲は、２Ｈｚ〜２０ｋＨｚの範囲内の周波数スペクトルなど、可聴周波数を含むことがある。代替または追加として、カートリッジを音響的に刺激するために、一連の異なる周波数スペクトルを印加可能である。カートリッジ、ならびにそのカートリッジ構成要素、例えばバレルや遠位および近位シールなどの共鳴挙動および固有周波数によっては、刺激周波数は、超音波スペクトルを含むこともある。したがって、１６ｋＨｚよりも大きく１００ｋＨｚまたは数百ｋＨｚまでの周波数範囲の周波数を、カートリッジを音響的に刺激するために同様に印加可能である。
【００２７】
音響刺激波の全スペクトルの利用は、単一および特定の音響波長だけでなく一連のすべての異なる波長に関してもカートリッジを音響的に検査することを可能にする。したがって、測定された音響応答を無傷のカートリッジの標準または参照応答と比較するために、音響応答の全スペクトルを検査して利用することができる。カートリッジの音響応答の全スペクトルの解析は、一般に、試験方法の信頼性および精度を高める。
【００２８】
さらなる実施形態によれば、音響応答の比較は、測定された音響応答のパワースペクトルに基づいて、および無傷のカートリッジの標準応答または参照応答のパワースペクトルに基づいて行われる。パワースペクトルは、一般に、時間の関数としてのカートリッジの応答、特に振動または共鳴の変動が、周波数成分にわたって分布される様子を表す。特に、カートリッジの記録または測定された音響応答のパワースペクトルの解析は、カートリッジの起こり得る損傷または欠陥を示す。
【００２９】
パワースペクトルは、例えば、マイクロフォンまたは何らかの他のサウンドトランスデューサによって音響応答を記録し、記録された音響応答をそれぞれの電気信号に変換することによって、測定された音響応答から取得可能である。これらの電気信号は、デジタル信号にサブ変換（ｓｕｂ−ｃｏｎｖｅｒｔｅｄ）される。さらに、カートリッジの音響応答を表す電気信号は、少なくとも１つまたはいくつかのフィルタ関数にかけることができる。パワースペクトルを提供および生成するために、カートリッジの音響応答を表す電気信号をフーリエ変換にかけることができ、典型的には、試験装置の電子構成要素によって行われる高速フーリエ変換（ＦＦＴ）にかけることができる。
【００３０】
パワースペクトルに基づいて、さらなる試験および比較アルゴリズムが適用されて、測定されたパワースペクトルを、無傷のカートリッジを表す参照パワースペクトルと比較する。ここで、大きな一連の標準応答が試験装置のメモリに記憶され、標準応答が、無傷のカートリッジだけでなく、特定の損傷を示すカートリッジも表すことがあることも考えることができる。
【００３１】
測定された音響応答を、記録および記憶されている、無傷のまたは損傷したカートリッジを表す参照応答と比較することによって、測定された音響応答が無傷のカートリッジの応答または損傷したカートリッジの応答と合致するかどうか、それぞれ決定を下すことができる。比較が、損傷の何らかの尤度のみを提供し、したがって、測定または記録されている音響応答が損傷したカートリッジを表すか、それとも無傷のカートリッジを表すかの確率を生成することも考えることができる。尤度に基づいて、この方法が、測定された音響応答のさらなる解析を行い、調査されているカートリッジが損傷を含むか否かを判断および区別することを考えることができる。
【００３２】
パワースペクトルでの特定のピークが、カートリッジの特定の損傷または欠陥を表すことも考えることができる。したがって、特定のタイプの欠陥を検出するために、パワースペクトルを記録し、その１つまたはいくつかの特性周波数のみをさらに解析して、損傷したまたは欠陥のあるカートリッジを検出すれば既に十分なものとなり得る。
【００３３】
別の態様によれば、本発明はまた、液体薬剤を投与するための薬物送達デバイスに関する。薬物送達デバイスは、注射ペンなどの注射デバイスとして実装される。薬物送達デバイスは、ハウジングと、薬剤を充填されたカートリッジとを含み、ここで、カートリッジは、ハウジング内部に配置される。さらに、薬物送達デバイスは、直接的結合および間接的結合の少なくとも一方を含み、試験装置のプローブによってデバイスの外部からカートリッジを音響的に刺激し、ここで、プローブは、少なくとも音響信号を放出するように動作可能である。薬物送達デバイスは、カートリッジとプローブとを音響的に結合するために、直接的または間接的結合の一方のみを含むことも、直接的結合と間接的結合との両方を含むこともある。
【００３４】
直接的および間接的結合は、試験装置のプローブと薬物送達デバイスのハウジング内部に位置するカートリッジとの間の導音および音伝播のために特に設計および構成される。直接的および間接的結合は、薬物送達デバイスの内部に位置するカートリッジと、薬物送達デバイスの外部に位置する、または一部のみが薬物送達デバイス内に到達するもしくは延びる試験装置のプローブとの間の最適化された音伝播および音響的結合を提供するように特に構成される。
【００３５】
したがって、薬物送達デバイスは、カートリッジと試験装置のプローブとの間の音響ブリッジを提供するように特に構成および設計されたその直接的または間接的な音響的結合によって、既知のおよび従来の薬物送達デバイスと区別される。したがって、薬物送達デバイス、そのハウジング、またはその特定のデバイス構成要素は、薬物送達デバイスの直接的または間接的結合を作用させるまたはサポートするために幾何学的または機能的修正を要する。
【００３６】
さらなる実施形態によれば、直接的結合は、薬物送達デバイスのハウジングに貫通口を含み、プローブを受け、ハウジング内部に位置するカートリッジにプローブを直接接触させる。ハウジングの貫通口は、カートリッジホルダの検査窓によって、または薬物送達デバイスのハウジングのカートリッジホルダ部分によって提供される。さらに、薬物送達デバイスのハウジングは、個別の貫通口を含むこともあり、この貫通口は、プローブを受け、ハウジング内部に位置するカートリッジにプローブを直接接触させるように特に適用および構成される。
【００３７】
ハウジングの貫通口を通してプローブを挿入することによって、プローブとカートリッジとの直接の機械的な接触を確立して、プローブによってカートリッジを音響的に刺激することができる。このようにして、薬物送達デバイスまたはその構成要素の音響刺激および音響励振を実質的に低減させることができ、それにより、音響センサによって検出できる測定可能な音響応答のコントラストおよび／または信号品質を改良する。
【００３８】
別の実施形態では、間接的結合は、カートリッジに直接接触する少なくとも１つのデバイス構成要素を含む。ここで、デバイス構成要素は、さらに、ハウジングに音響的に結合される。デバイス構成要素は、ハウジングに特に機械的にまたはしっかりと連結される。デバイス構成要素が、ハウジングの一体構成要素として構成および設計されることも考えることができる。例えば、デバイス構成要素は、カートリッジと軸方向で当接したピストンロッドを含むことがある。他の実施形態では、デバイス構成要素は、カートリッジのガラス質バレルと直接係合するために、遠位支持体を含むことがある。
【００３９】
間接的結合のさらなる実施形態は固定具を含み、固定具によって、カートリッジは、薬物送達デバイスのハウジングにしっかりと取り付けられる。デバイス構成要素は、特に、カートリッジと薬物送達デバイスのハウジングとの明確な固定を提供する働きをすることがある。少なくとも１つのデバイス構成要素は、ハウジング内部にカートリッジをクランプする、またはハウジング内部にカートリッジを圧入するように構成されることがある。音響刺激および音響応答解析によって、薬物送達デバイスのハウジング内部でのその組立て構成で、カートリッジが許容できない張力または機械的負荷を受けているかどうかを判断することもできる。
【００４０】
例えばカートリッジをクランプするために機械的負荷を加えると、カートリッジの音響応答が変わることがある。これは、カートリッジの測定された音響応答から導出されるパワースペクトルの周波数シフトをもたらすことがある。それぞれの周波数シフトが所定のレベルまたは閾値よりも上である場合、これは、無傷のカートリッジが薬物送達デバイス内部に不適切に組み立てられており、カートリッジが許容できない機械的負荷を受けていることを明瞭に示すことがある。
【００４１】
さらに、別の実施形態によれば、カートリッジが、吸音または音伝達媒体と機械的に係合または連結されることを考えることができる。特に、カートリッジは、特定の吸音または感音材料を備えた、または設けられた取付部の内部に組み入れられる。例えば、カートリッジは、特定の音響応答または特定の音響特性を示すゲルを充填されたポーチまたはバッグに機械的に結合される。例えば、カートリッジを、少なくとも一部、ゲルコーティングまたはゲルクッションと結合する、またはその内部に包むことができる。このようにして、薬物送達デバイスの外部に位置するプローブと、ゲル材料と音響的または機械的に接触するカートリッジとの機械的に無接触の音響的結合を確立することもできる。特に、カートリッジのそのようなゲルを含む取付部は、プローブによって容易に音響的に刺激することができ、それにより、それぞれの音響信号を、明確な再現性のある様式でカートリッジに伝達する。
【００４２】
このようにして、カートリッジ用の取付部は、プローブと薬物送達デバイスのハウジングとの特定の機械的接触を確立せずに、プローブへの間接的な機械的結合を形成することができる。
【００４３】
さらなる実施形態によれば、間接的結合は、カートリッジと直接接触し、ハウジングと直接的もしくは間接的に結合された、またはハウジングを通って延びるもしくはハウジングの外部に延びるさらなるデバイス構成要素と直接的もしくは間接的に結合された、少なくとも１つのデバイス構成要素を含む。ここで、例えばピストンロッドがカートリッジと直接接触することを特に考えることができる。さらに、ピストンロッドは、用量ボタンなど少なくとも１つのさらなるデバイス構成要素と直接的な、または間接的であるが永久的な機械的接触をしてもよい。用量ボタンは、薬物送達デバイスのハウジングの近位端に位置する。さらに、ハウジングの近位端から近位方向に突出していてもよい。カートリッジと直接接触するデバイス構成要素自体はハウジングから突出しないが、カートリッジと直接接触する特定のデバイス構成要素が、少なくとも１つまたはいくつかのさらなるデバイス構成要素と機械的に連結され、ここで、さらなるデバイス構成要素が、薬物送達デバイスのハウジングを通って延びるおよび／またはハウジングの外部に延びることを特に考えることができる。このとき、試験装置のプローブをこのさらなるデバイス構成要素と機械的に連結して、音響刺激をカートリッジに間接的に伝達することも可能である。
【００４４】
一般に、薬物送達デバイスが、以下に述べるように試験装置のプローブと協働して嵌合するように特に構成および適用されて、上述もしたようなカートリッジの機械的完全性を試験する方法を実施することに言及しておく。したがって、試験方法および／または試験装置に関連して述べた任意の特徴、利益、および効果が、同様に薬物送達デバイスにもあてはまり、逆も成り立つ。
【００４５】
別の態様によれば、本発明はまた、薬剤を含むカートリッジの完全性を試験するための試験装置に関する。カートリッジは、注射ペンなどの薬物送達デバイス、または輸液デバイス（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ）、輸液ポンプ、もしくは吸入器など他の送達デバイスの内部に配置される。典型的には、試験装置は、上述したように、薬物送達デバイス内部に配置されたカートリッジを試験するように構成される。
【００４６】
試験装置は、カートリッジを音響的に刺激するためのプローブを含む。試験装置は、プローブによって誘起される音響刺激に対するカートリッジの音響応答を測定するためのセンサをさらに含む。試験装置は、音響応答を標準応答、したがって無傷のカートリッジの参照応答と比較するために少なくともプロセッサをさらに含む。プロセッサは、比較に基づいて、カートリッジの機械的完全性を決定するようにさらに動作可能である。
【００４７】
一般に、試験装置は、大量製造または大量組立てプロセスで実装可能であり、組立て中の薬物送達デバイスは、少なくとも１つのカートリッジを備える。試験装置は、特に、カートリッジの機械的完全性を試験する上記の方法を行うように動作可能である。プローブは、カートリッジと直接接触するように、またはカートリッジと直接接触するデバイス構成要素と直接機械的に接触するように特に構成される。カートリッジを音響波で直接的または間接的に刺激するために、プローブの幾何形状は、薬物送達デバイスおよび／またはカートリッジの幾何形状および形状に特に適用される。
【００４８】
一般に、カートリッジの音響刺激は、空気を介する音伝播によって行われることもある。したがって、カートリッジの音響刺激は、直接的または間接的にプローブとカートリッジとの機械的接触を確立することを必ずしも必要としない。しかし、プローブとカートリッジとの直接的接触、または少なくとも１つのデバイス構成要素を介するプローブとカートリッジとの音伝達接触（ｓｏｕｎｄ−ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ  ｃｏｎｔａｃｔ）が、カートリッジの効果的な刺激および音響励振に有益であると考えられる。このようにして、薬物送達デバイスおよびその構成要素の表面での減衰損失および音反射を減少させることができる。
【００４９】
別の実施形態によれば、プローブは、異なる周波数の一連の音響信号でカートリッジを刺激するように動作可能である。特に、プローブは、音響信号の全スペクトルをカートリッジに印加するように動作可能である。典型的には、プローブは、連続的または離散的な音響スペクトルを放出し、それぞれの音響波をカートリッジに印加するように動作可能である。このようにして、カートリッジの音響応答を、比較的大きい範囲の周波数にわたって検査および検出することができる。
【００５０】
別の実施形態によれば、試験装置のプロセッサは、カートリッジの音響応答のパワースペクトルを生成するように動作可能である。パワースペクトル発生によって、異なる周波数の一連の音響信号に対するカートリッジの音響応答の正確で信頼性の高い解析を行うことができ、これは一般に、試験装置によって実現可能な試験結果の精度および信頼性を高める。さらに、プロセッサは、一般に、パワースペクトルを発生するためだけでなく、記録および測定された音響信号のアナログデジタル変換を行うため、ならびに少なくとも１つまたは一連のフィルタ関数を適用するためにも適用可能であり、フィルタ関数は、音響検出器によって記録および測定された音響応答におけるカートリッジの音響的寄与を識別するように改良する助けとなり得る。音響検出器は、薬物送達デバイスの音響応答も不可避的に記録および測定する。
【００５１】
薬物送達デバイスは大部分がプラスチック成分から構成されているので、薬物送達デバイスおよび／またはその構成要素の音響応答は、典型的には弾性封止部材で封止されたガラス質カートリッジを含むカートリッジの音響応答とは大きく異なることがある。弾性封止部材は、金属キャップまたは同様の固定具によってカートリッジに固定される。
【００５２】
さらなる実施形態によれば、プローブは、音響信号を放出するように動作可能であり、プローブは、カートリッジの音響応答を検出および捕捉するようにさらに動作可能である。この実施形態では、プローブは、音響トランスデューサとして実装され、この音響トランスデューサは、音響信号を生成してブロードキャストまたは伝送するように、また、典型的には音響刺激に応答してカートリッジから発する音響信号を測定して捕捉するように動作可能である。プローブによって放出および検出または捕捉される音響信号の周波数範囲および振幅またはパワーは、音響応答特性、したがってカートリッジの音響フィンガプリントに大きく依存する。
【００５３】
可聴スペクトル外側に位置する音響周波数を利用することが特に有益となり得る。このようにして、試験装置のごく近傍にいる人が、試験装置の動作によって危害または影響を及ぼされない。さらに、非可聴周波数範囲での試験装置の動作は、カートリッジの応答の検出および測定にも有益なものとなり得る。このようにして、生産および組立て環境に不可避的に存在する他の可聴ノイズは、検出範囲外、または試験装置の対象のスペクトル範囲外になる。
【００５４】
この文脈で、試験装置が、上述した試験方法および薬物送達デバイスに密接に相関されていることに言及しておく。したがって、試験方法および／または試験装置に関連して述べた任意の特徴、利益、および効果が、同様に薬物送達デバイスにもあてはまり、逆も成り立つ。
【００５５】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００５６】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００５７】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００５８】
エキセンジン−４は、例えば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００５９】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００６０】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００６１】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００６２】
多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、例えば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００６３】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００６４】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（例えば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００６５】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００６６】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００６７】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００６８】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００６９】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００７０】
薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類、例えば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００７１】
薬学的に許容される溶媒和物は、例えば、水和物である。
【００７２】
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対して様々な修正および変形を施すことができることが当業者にはさらに明らかであろう。さらに、添付の特許請求の範囲で使用される任意の参照番号は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことに留意されたい。
【００７３】
以下、本発明の例示的実施形態を、図面を参照することによって詳細に述べる。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】中に組み立てられたカートリッジの音響刺激および音響応答解析を受けるように適合および構成された薬物送達デバイスの一実施形態を概略的に示す図である。
【図２】ピストンロッドがプローブとカートリッジとの間接的な音響的結合として実際に働く、薬物送達デバイスの別の実施形態を概略的に示す図である。
【図３】カートリッジが薬物送達デバイスのハウジングにしっかりと取り付けられ、したがって音響的に結合された、さらなる実施形態を概略的に示す図である。
【図４】カートリッジとハウジングとの相互の機械的および音響的結合のさらなる実施形態を示す図である。
【図５】カートリッジと薬物送達デバイスの外部に位置するプローブとの音響的結合を提供するように適合および構成された、カートリッジ用の特定の取付部を有する薬物送達デバイスのさらなる実施形態を示す図である。
【図６】カートリッジがクランプされ、カートリッジがハウジングに機械的および音響的に結合された、薬物送達デバイスのさらなる実施形態を示す図である。
【図７】薬物送達デバイス内部に位置するカートリッジの完全性を試験するための試験装置を概略的に示す図である。
【図８】カートリッジの音響応答のパワースペクトルを示す図である。
【図９】参照パワースペクトルを表す無傷のカートリッジの標準応答のパワースペクトルを示す図である。
【図１０】薬物送達デバイス内部に位置するカートリッジの機械的完全性を試験する方法の流れ図である。
【図１１】ペン型注射器タイプの薬物送達デバイスの一例を概略的に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
図１１に、薬物送達デバイス１１０の概略斜視図が提供されている。薬物送達デバイス１１０は、注射デバイス、特にペン型注射器として構成される。薬物送達デバイス１１０は、近位ハウジング構成要素として作用または機能する本体１１２を含む。ここで、薬物送達デバイス１１０の本体１１２は、スリーブ状または管状である。その遠位端、したがってその投薬端で、薬物送達デバイス１１０は、検査窓１１６を有するカードリッジホルダ１１４を含み、検査窓１１６を通して、カートリッジホルダ１１４内部に位置するカートリッジ１０の内容物を視覚検査可能である。その遠位端で、カートリッジホルダ１１４は、ねじ付きソケット１２０を含み、ねじ付きソケット１２０は、対応してねじ付きのニードルアセンブリと解放可能に係合するように構成される。
【００７６】
カートリッジホルダ１１４の遠位端へのニードルアセンブリ（図示せず）の取付けは、カートリッジホルダ１１４内部に位置する固定されたカートリッジ１０の内部にアクセスできるようにする。この特定の実施形態では、カートリッジホルダ１１４と近位本体１１２は、着脱不能に相互連結される。特に、薬物送達デバイス１１０は、使い捨ての薬物送達デバイスとして構成される。カートリッジ１０の内容物の消費後、薬物送達デバイス１１０全体が廃棄される。使い捨てタイプの薬物送達デバイス１１０は、市場に出るとき、および顧客または患者に届けられるときに、薬剤を充填されたカートリッジ１０がデバイス１１０内部に組み入れられることを必要とする。
【００７７】
図１に、カートリッジ１０がより詳細に示されている。単純にするために、薬物送達デバイス１１０のハウジング１１２とカートリッジホルダ１１４の構成は、図１〜６に示されるようなかなり一般的なハウジング２１によって図示されて表現される。この文脈で、図１１による薬物送達デバイス１１０の図示は例示にすぎず、本発明は、様々なタイプの多様な薬物送達デバイスに、および薬物送達デバイスのハウジング２１の様々な形状および幾何形状に広く適用可能であることにさらに留意されたい。図１〜６に示されるハウジング２１を有する薬物送達デバイス２０の表現は、単一および単体のハウジングを含むことも、カートリッジホルダ１１４と近位ハウジング構成要素または本体１１２とからなる図１１に示される２部品ハウジングを含むこともある。
【００７８】
図１により詳細に示されるように、薬物送達デバイス２０のハウジング２１内部に位置するカートリッジ１０は、管状のバレル１１を含む。バレル１１は、典型的には、カートリッジ１０内部に含まれる薬剤に関して実質的に不活性のガラス質材料から作られる。典型的には、バレル１１は、ガラスから作られる。バレルの近位端１２、すなわちカートリッジ１０の投薬端とは反対側に位置する端部は、弾性材料のピストン１３によって効果的に封止される。ピストン１３は、カートリッジ１１内部で軸方向に変位可能である。ピストン１３は、バレル１１の内向きの側壁部分と封止係合される。カートリッジ１０の遠位端１４は、段差を付けられたネック部分１８を含む。管状バレル１１は、ネック部分１８を形成する遠位ショルダ部分１９を含み、このショルダ部分１９は、円錐形または円錐状とすることができる。カートリッジ１０の直径の小さい遠位端１４は、キャップ１６によってカートリッジの遠位端１４に機械的に固定された穿孔可能なセプタム１７で封止される。
【００７９】
薬剤を投薬および注射するために、ニードルアセンブリ（図示せず）は、薬物送達デバイスのハウジング２１に取り付けられ、それによりセプタム１７、したがってカートリッジ１０の遠位シール１５を穿孔して、カートリッジ１０の内部にアクセスする。例えば図２および３によるデバイス構成要素２３によって表されることがあるピストンロッドによって、遠位方向に向けられた圧力をピストン１３に印加すると、ピストン１３が遠位方向に変位可能であり、それにより、カートリッジ１０内部の流体圧力を増大し、カートリッジ１０とニードルアセンブリの流体伝達連結によって所定量、したがって１用量の薬剤を押し出す。
【００８０】
図１１による薬物送達デバイス１１０で示されるように、薬物送達デバイス２０は、駆動機構１２６を備えることがある。駆動機構１２６は、ピストンロッドを遠位方向に前進させるように動作可能である。駆動機構１２６は、さらに、可変サイズの用量を設定し、その後、ピストンロッドを遠位方向に付勢することによって、投薬アクションをトリガまたは実施するように動作可能である。駆動機構１２６は、典型的には、複数の機械的に相互作用する構成要素を含む。さらに、駆動機構１２６は、典型的には用量ダイヤル１２２を含み、用量ダイヤル１２２によって、ユーザは、可変サイズの用量を個別に選択および設定することができる。駆動機構１２６は、用量ボタン１２４をさらに含むことがあり、用量ボタン１２４によって、前に設定された用量の薬剤が、制御された様式で投薬および注射される。典型的には、用量ダイヤル１２２は、ユーザによって作動または回転されて、薬剤の所定用量を設定し、用量ボタン１２４は、用量投薬アクションをトリガするために遠位方向に押し下げられるように構成される。
【００８１】
以下、カートリッジ１０の機械的完全性を試験する方法を述べる。図１０による流れ図によって示される方法は、第１の工程１００を含み、第１の工程１００において、典型的には、図７に示される試験装置４０のプローブ３０を利用することによって、音響刺激がカートリッジ１０に印加される。その後、工程１０２で、典型的には、音響センサ３４を利用することによって、またはプローブ３０によって、カートリッジ１０の音響応答が記録または測定される。その後、工程１０４で、音響応答、特にプローブ３０および／またはセンサ３４によって得られる信号が解析されて、最終工程１０６で、検査されるカートリッジ１０が無傷であるか、それとも損傷もしくは欠陥を示すかを判断する。
【００８２】
音響応答の解析は、センサ３４またはプローブ３０によって測定される音響応答と、参照応答として働く無傷のカートリッジの標準音響応答との比較を含む。カートリッジ１０の機械的完全性を試験する方法を自動的に行うために、試験装置４０は、入出力ポート４６を含み、入出力ポート４６は、プローブ３０と音響センサ３４の少なくとも一方に連結される。入出力ポート４６は、プロセッサ４２にさらに連結され、プロセッサ４２は、カートリッジ１０の測定された音響応答の解析を行うように動作可能である。さらに、試験装置４０は記憶装置４４を備え、記憶装置４４に、少なくとも１つの標準応答またはそれぞれの参照応答が記憶され、測定された音響応答と無傷のカートリッジ１０の典型的な応答との比較を可能にする。
【００８３】
損傷したカートリッジ１０の測定された音響応答６０は、図８に例示的に示されており、図８は、２０Ｈｚ〜２０ｋＨｚの範囲内の音響スペクトルにさらされているカートリッジ１０の音響応答６０のパワースペクトルを表す。図示される実験では、音響刺激の波形は正弦波タイプであり、周波数スペクトルを０．２秒の時間間隔にわたってスイープした。図８に示されるカートリッジ１０の音響応答６０は、様々な明瞭なピーク６１を示し、ピーク６１は、一般に、カートリッジ１０の機械的完全性および閉止完全性を特色付けるために使用可能である。
【００８４】
図９に、参照または標準応答６２が、比較可能なパワースペクトルで示されている。また、標準応答６２は、様々な明瞭なピーク６３を示し、ピーク６３は、図８による音響応答６０のピーク６１と実質的に合致する。図示される例では、図９による標準応答６２は、約１２０Ｈｚで特有のピーク６４を示し、これには図８による測定された音響応答６０での対応する同等のまたは相当するピークがない。検査されるカートリッジ１０の測定された音響応答６０が１２０Ｈｚの領域で明瞭なピークを有さないので、これは、音響応答６０が標準または参照応答６２とは異なることを明白かつ明瞭に示し、それにより、検査されるカートリッジが少なくとも小さい損傷または欠陥を有していることを示す。
【００８５】
試験装置を試験して、展開および設置するための方法の実用的な実施のために、試験装置が、薬物送達デバイス２０および／または薬物送達デバイス２０に位置するカートリッジ１０と十分にかつ正確に音響的に結合されることが特に有用である。図１〜６では、プローブ３０とカートリッジ１０との間の明確な再現性のある音響的結合を確立するための様々な手法が示されている。ここで、プローブ３０とカートリッジ１０との直接的結合と間接的結合とを区別することができる。
【００８６】
図１による実施形態では、薬物送達デバイス２０のハウジング２１は、側壁部分に貫通口２２を含み、貫通口２２を通して、カートリッジ１０、特にそのガラス質バレル１１にプローブ３０が直接アクセス可能である。プローブは、カートリッジ１０の機械的完全性を表すカートリッジ１０の音響応答を誘起するために、音響信号３２を伝送するように動作可能である。図１１による薬物送達デバイス１１０で例示的に示されるように、そのような貫通口２２は、直接提供されることがあり、またはカートリッジホルダ１１４の検査窓１１６と一致することがある。この実施形態では、プローブ３０の幾何形状、したがってサイズおよび外側寸法は、貫通口２２のサイズに合致して対応する。図１に示されるようなこのタイプの直接的結合５０によって、カートリッジ１０は、典型的には音響トランスデューサとして実装されるプローブ３０によって、不変にかつ直接的に音響刺激することができる。このようにして、プローブ３０とカートリッジ１０は、直接的結合５０を介して相互に音響的に結合される。
【００８７】
図２による実施形態では、プローブ３０とカートリッジ１０との間接的結合５２が実装される。そこでは、例えばピストンロッドの形態でのデバイス構成要素２３が示されており、このデバイス構成要素２３は、カートリッジ１０と直接機械的に接触している。薬物送達デバイス２０、特に使い捨ての薬物送達デバイスの組立て構成では、デバイス構成要素２３、例えばピストンロッドは、少なくともカートリッジ１０のピストン１３と直接当接する。次いで、デバイス構成要素２３が、音響刺激または音響励振を受けることが意図される。このようにして、デバイス構成要素２３は、カートリッジ１０の音響刺激または音響励振を提供するために音響導波管として作用する。
【００８８】
図３に示されるように、ピストンロッドの音響刺激は、例えばハウジング２１の近位端に位置する用量ボタン１２４として構成されたさらなるデバイス構成要素２８を介して行うことができる。そのようなデバイス構成要素２８は、ピストンロッド２３と直接的または間接的に、しかし永久的に係合される。次いで、用量ボタン１２４の音響刺激は、デバイスの内部に組み立てられるとき、およびピストンロッド２３と直接当接するときに、カートリッジ１０のそれぞれの音響刺激をもたらす。ピストンロッド２３および用量ボタン１２４は、特定の超音波伝送プラスチック材料から作られる。それらの音響インピーダンス、特にそれらの超音波インピーダンスは互いに合致することがある。
【００８９】
図３に示されるようなさらなる実施形態では、カートリッジ１０は、例えば、カートリッジ１０の遠位端１４のショルダ部分１９と係合するために軸受として作用するデバイス構成要素２４によって、ハウジング２１にしっかりと結合または係合される。デバイス構成要素２４によって、またはハウジング２１から内方向に延びてカートリッジ１０と直接係合するいくつかのデバイス構成要素２４によって、カートリッジ１０に向かうカートリッジ１０内へのハウジングの音響励振の明確な伝達を提供することができる。典型的には、カートリッジ１０は、デバイス構成要素２４と密接に取り付けられる、または密接に係合される。図３による実施形態では、プローブ３０が、薬物送達デバイス２０のハウジング２１と直接機械的に接触することが意図される。
【００９０】
軸受、したがってデバイス構成要素２４は、特にカートリッジ１０を収容するように構成されたハウジング２１のカートリッジホルダまたはカートリッジホルダセクションの内部に位置する。軸受２４と、ハウジング２１の少なくとも一部とは、特定の超音波伝送プラスチック材料を含むことがある。プラスチック材料は、材料に埋め込まれた超音波伝送粒子を設けられることがある。したがって、ハウジング２１および／または軸受２４のバルク（ｂｕｌｋ）に、埋め込まれた特定の超音波伝送粒子が存在することがある。そのような粒子は、所与の波長の超音波にさらされるときに、明確な顕著な音響応答または共鳴を示すことがある。
【００９１】
図４による実施形態では、軸方向で離隔された２つの環状デバイス構成要素２５が、薬物送達デバイス２０のハウジング２１内部のカートリッジ１０用の取付部として働くように構成される。デバイス構成要素２５は、Ｏリングとして作用することがあり、ハウジング２１の内向きの側壁部分にカートリッジ１０をクランプしてしっかりと固定する働きをすることがある。このようにして、ハウジング２１とカートリッジ１０との別の明確な機械的な係合、したがってそれぞれの音響的結合を確立することができる。
【００９２】
同様に、図６は、ノブ状またはニップル状の３つのデバイス構成要素２７を示し、これらのデバイス構成要素２７は、ハウジング２１の側壁の内向き部分での選択された部分またはセクションに、ある軸方向距離を空けて配置される。そこで、デバイス構成要素２７は、ハウジング２１内部にカートリッジ１０を軸方向および径方向でクランプする働きをすることがある。このようにしても、カートリッジ１０とハウジング２１との明確な音響的結合を確立することができる。カートリッジ１０とハウジング２１のタイプに応じて、ならびに音響特性に応じて、特にハウジング２１とカートリッジ１０の音響共鳴に応じて、カートリッジ１０の音響応答６０に基づくカートリッジ１０の欠陥または損傷の表現および検出可能性を最適化するために、カートリッジ１０とハウジング２１との適切な相互クランプまたは機械的結合を選択しなければならない。
【００９３】
図５に別の実施形態が示されており、この実施形態では、デバイス構成要素２６は、カートリッジ１０用の取付部または受取部として働く。デバイス構成要素２６は、特定の音または音響感知材料を設けられることがあり、この材料は、所定の音響吸収特性または音響伝達挙動を示す。例えば、デバイス構成要素２６は、プローブ３０とハウジング２１との間の直接の機械的接触がない場合でさえ薬物送達デバイス２０の外部から音響的に刺激可能な特定のゲルまたは粒状成分を備える。デバイス構成要素２６、特にそのゼリー状の粒状充填またはコーティング材料は、望ましいまたは望ましくない音響周波数のそれぞれ音響増幅または音響減衰を提供することがある。さらに、デバイス構成要素２６は、ハウジング２１と機械的に接触してもよい。これは、カートリッジ１０と薬物送達デバイス２０のハウジング２１との良く定義された改良された音響的結合を提供することがある。
【００９４】
さらなる実施形態では、デバイス構成要素２６は、カートリッジ１０を完全に取り囲むハーメチックシール（ｈｅｒｍｅｔｉｃ  ｓｅａｌ）、例えば液密および／または気密プラスチック箔を含む。デバイス構成要素は、そこに組み立てられるカートリッジ１０用の囲包体（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）および閉じたシェルを提供することがある。カートリッジ１０とデバイス構成要素、すなわちプラスチック箔との間に隙間が提供されることがあり、または超音波伝送ゲルを完全に充填され、それによりゲルパックを形成または構成することもある。
【００９５】
ハーメチックシールと、薬物送達デバイス２０内部にカートリッジ１０を包むための超音波伝送ゲルとの構成は、いくつかの有益な効果を提供する。周囲のゲルによって、カートリッジ１０は、薬物送達デバイス２０内部に機械的に懸架される。このようにして、カートリッジは機械的に制振される。カートリッジ１０を埋め込むゲルは、機械的衝撃の吸収を効果的に提供する。デバイス、したがってカートリッジは、機械的衝撃を受けにくくなる。
【００９６】
第２に、ゲルは、カートリッジのための断熱を提供する。カートリッジ１０を完全に取り囲む比較的厚いゲル層は、クールパックのように作用することがある。デバイス内部に組み立てられるカートリッジ１０は、デバイスが冷凍領域から取り出されたときにはるかにゆっくりと温度上昇する。デバイス構成要素２６、すなわち箔および超音波伝送ゲルは、より低い熱伝導率を提供する。
【００９７】
さらに、超音波伝送ゲルを充填された箔囲包体内部にぴったりパッケージングされたカートリッジ１０は、薬物送達デバイス２０のハウジング２１の貫通口２２を通って延びる、または貫通口２２内に延びるプローブによって容易に音響的に検査可能である。
【００９８】
また、デバイス構成要素２６は、箔によって形成される囲包体内部にカートリッジ１０およびゲルが配置されるときに収縮効果を提供するように構成された収縮箔（ｓｈｉｒｉｎｋｉｎｇ  ｆｏｉｌ）を含むこともある。このようにして、カートリッジ１０は、箔囲包体および超音波伝送ゲル内部に稠密することができる。
【００９９】
ゲルパックではなく、カートリッジが、エポキシ樹脂から作られた、またはエポキシ樹脂を含む層またはクラッドに埋め込まれることも考えることができる。次いで、樹脂ベースのクラッドが、カートリッジ１０とハウジング２１および／またはプローブ３０との音響的結合を提供する。
【０１００】
追加または代替として、音伝送または音透過箔の単一または複数の層内部でカートリッジ１０を収縮することも考えることができる。そのような箔は、カートリッジのバレルの外周に接着して取り付けることもできる。
【０１０１】
図２〜６に示される様々な実装形態が、カートリッジ１０と、薬物送達デバイス２０の外部に位置するプローブ３０との間接的結合５２を表す。間接的結合５２は、大量製造また大量組立てプロセスに特に有益である。なぜなら、カートリッジ１０の完全性を試験するために、プローブ３０とカートリッジ１０との明確な機械的連結または接触を確立する必要がないからである。
【０１０２】
この機械的連結は、例えば金属から作られた超音波先端によって向上させることができる。さらに、巻き付けられた箔またはゲルパック内部に少なくとも１つまたはいくつかの金属部片を埋め込むことを考えることができる。例えば、金属部片は、箔囲包体またはゲルパックの内向きの部分に構成するまたは取り付けることができる。次いで、プローブ３０または超音波先端が、金属部片との重なり合った構成で箔の外面と直接接触するとき、金属部片とプローブ３０とのほぼ直接の機械的または音響的結合を得ることができる。そのような金属部片は、超音波伝送ゲルの層に埋め込むことができる。金属部片がカートリッジ１０と直接接触することも考えることができる。このとき、プローブ３０からカートリッジ１０に向かう超音波伝送も向上される。
【０１０３】
プローブ３０または超音波先端は、プラスチック構成要素を含むこともある。貫通口２２が、プラスチック構成要素を設けられる、または超音波伝送用に構成された特に小さいサイズのゲルパックを設けられることも考えることができる。貫通口２２は、駆動機構も収容する近位ハウジング構成要素に提供することができる。代替または追加として、貫通口は、カートリッジ１０を収容するように構成および設計された薬物送達デバイス２０の遠位カートリッジホルダに提供してもよい。
【０１０４】
さらに、デバイス構成要素２３、２４、２５、２６、２７の任意の１つまたはそれ以上によって典型的には提供される間接的結合５２が両方向に作用することがあることに留意すべきである。デバイス構成要素２３、２４、２５、２６、２７は、プローブ３０からカートリッジ１０に音響刺激を伝達するように特に設計されて動作可能である。さらに、デバイス構成要素２３、２４、２５、２６、２７はまた、カートリッジの音響応答６０をプローブ３０および／または個々の音響センサ３４に戻すように動作可能であって適用され、このセンサ３４はハウジング２１と接触するか、またはこのセンサ３４は薬物送達デバイス２０の遠位に位置する。
【符号の説明】
【０１０５】
１０  カートリッジ
１１  バレル
１２  近位端
１３  ピストン
１４  遠位端
１５  シール
１６  キャップ
１７  セプタム
１８  ネック部分
１９  ショルダ部分
２０  薬物送達デバイス
２１  ハウジング
２２  貫通口
２３  デバイス構成要素
２４  デバイス構成要素
２５  デバイス構成要素
２６  デバイス構成要素
２７  デバイス構成要素
２８  デバイス構成要素
３０  プローブ
３２  音響信号
３４  センサ
４０  試験装置
４２  プロセッサ
４４  記憶装置
４６  入出力ポート
５０  直接的結合
５２  間接的結合
６０  音響応答
６１  ピーク
６２  標準応答
６３  ピーク
６４  ピーク
１１０  薬物送達デバイス
１１２  本体
１１４  カートリッジホルダ
１１６  検査窓
１２０  ソケット
１２２  用量ダイヤル
１２４  用量ボタン
１２６  駆動機構
【図１】
2017524942.tif 000003
【図２】
2017524942.tif 000004
【図３】
2017524942.tif 000005
【図４】
2017524942.tif 000006
【図５】
2017524942.tif 000007
【図６】
2017524942.tif 000008
【図７】
2017524942.tif 000009
【図８】
2017524942.tif 000010
【図９】
2017524942.tif 000011
【図１０】
2017524942.tif 000012
【図１１】
2017524942.tif 000013
【国際調査報告】
2017524942.tif 000014
2017524942.tif 000015
2017524942.tif 000016
2017524942.tif 000017
2017524942.tif 000018