(57)【要約】本発明は、式１による化合物2017513932.tif 000541および薬学的に許容される塩、合成、中間体、製剤、ならびにこれらを用いて、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症が挙げられる疾患を処置する方法に関する。一部の実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの阻害剤である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴＸの選択的阻害剤である。
2017513932.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによる化合物：
【化５３２】
2017513932.tif 000536
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｘ３は、独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１のうちの１つまたは複数から選択され、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２ａ置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ３は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で任意選択で置換されており、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３、およびＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７ＯＨ、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−ＯＣ０〜１２アルキル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０〜１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５およびｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される］
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの１つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｇ１が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの０〜３つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｒ２ａがＣ０〜８アルキル−であり、
Ｇ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、またはＮから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｇ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの０〜３つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｇ３が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｇ３が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜３つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｇ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜３つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｑ１が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ１〜８アルキル−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｇ１が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの０〜２つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｒ２ａがＣ０〜６アルキル−であり、
Ｇ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、またはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｇ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの０〜２つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｇ３が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｇ３が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜２つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｇ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜２つから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｑ１が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくは以下の基：
【化５３３】
2017513932.tif 000537
のうちの１つから選択され、Ｒ２ａが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基：
【化５３４】
2017513932.tif 000538
のうちの１つを形成する、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、６員アリール−Ｃ０〜６アルキル−、または６員ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｒ１の４位が水素であり、Ｒ１が、２位、３位、５位および６位において１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３がそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５がそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１９Ｒ２０が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、およびｍ７が、それぞれ独立して、０、１または２から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
式Ｉａ：
【化５３５】
2017513932.tif 000539
［式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される］で表される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ２ａが水素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、Ｃ１〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはＣ１〜１２ヘテロアルキルであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で任意選択で置換されている、請求項２４または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されている、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がアリールである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記アリールの４位がＨであり、前記アリールの２位、３位、５位および６位が、１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記２位、３位、５位、および６位が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルで任意選択で置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ヘテロアルキルである、請求項２４から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されている、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ３がＣ＝Ｏである、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘ３がＣＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素またはメチルである、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
式Ｉｈ：
【化５３６】
2017513932.tif 000540
［式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される］で表される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
式Ｉｈのフェニル環の４位がＨであり、式Ｉｈの前記フェニル環の２位、３位、５位および６位が１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロプロピル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）１〜３Ｓ（Ｏ）２Ｍｅから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｘ１が、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ＝Ｏから選択され、
Ｘ２が、Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ３、またはＯから選択され、
Ｘ３が、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルと等しく、
ｍおよびｎがそれぞれ１と等しい、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
式Ｉの化合物がＡＴＸの阻害剤である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（５−ベンゾフラン）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロブチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジクロロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アダマンタンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）シクロプロピル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）オキセタン−３−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−６−メチルピコリンアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−３−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセチル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチル安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（１−アダマンタンカルボキサミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−ジュウテリウム−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピバルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ピリジン  １−オキシド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−エトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４１】
１種または複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物または化合物の塩を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４１に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４３】
がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少をもたらす、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４１に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４４】
哺乳動物において、線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項４１に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
哺乳動物において、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項４１に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項４６】
コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにＬＰＡ受容体アンタゴニストから選択される１種または複数の追加の治療活性剤を、前記哺乳動物に投与することを含む、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６１／９７５，１２３号（２０１４年４月４日出願、発明の名称「Substituted  Spirocyclic  Inhibitors  Of  Autotaxin  And  Their  Preparation  And  Use  In  The  Treatment  Of  LPA-Dependent  Or  LPA-Mediated  Diseases」）の利益を主張する。上で参照される出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
分野および背景
オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーの分泌酵素であり、またエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ２（ＥＮＰＰ−２またはＮＰＰ２）としても公知である。ＡＴＸは、線維症、関節炎の炎症、神経変性、神経障害性疼痛、およびがんを含む病理学的状態を推進する上である役割を果たしている。ＡＴＸは、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）への変換の基本的制御因子である。ＬＰＡは、様々な細胞型の移動、増殖、および生存に影響を及ぼす生理活性脂質である。
【０００３】
ＡＴＸの阻害は、病理学的設定におけるＬＰＡレベルを減少させることが示されている。ＬＰＡの減少は、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により、引き起こされ、媒介され、そして／または増殖される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）など、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などを含めた、未対処の医学的ニーズを有する疾患において治療的利益を提供することができる。
【０００４】
線維性疾患は、組織または器官損傷に対する応答の調節不全により推進される慢性、消耗性、および多くの場合、致命的な病態である。線維症は、肝臓、腎臓、肺、真皮、血管系、腸および他の部位において発症する可能性がある。線維症は、成長因子、サイトカイン、インテグリンおよび脂質を含む経路の作用により発症する。
【０００５】
ＡＴＸ、ＬＰＡ、およびＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ）経路は、線維性疾患に関わる。例えば、プロファイリング試験は、線維症の様々なげっ歯類モデルならびにヒト患者の体液および生検組織におけるＡＴＸ、ＬＰＡおよびＬＰＡＲのレベルの増加を示す。ＬＰＡは、形質転換細胞株において、増殖性応答、生存応答、および走化性応答を誘発することができ、これはＬＰＡが、線維芽細胞、平滑筋細胞、マクロファージ、上皮細胞および内皮細胞、ならびに白血球を含めて、線維性疾患において重要な意味を持つことが公知の細胞において、炎症および繊維症を進行させる応答を生じ得ることを示している。遺伝子を標的とするマウスモデルは、ＬＰＡＲを線維症病因と関係づけた。ＬＰＡＲの阻害剤は、この経路内の受容体のアンタゴニズムにより、げっ歯類の肺、肝臓、腎臓および皮膚において、線維症が遮断または逆転されたことを示している。細胞型特異的遺伝子を標的とする試験は、ＡＴＸが肺線維症および炎症性関節炎の発症においてある役割を果たしていることを示した。
【０００６】
ＡＴＸおよびＬＰＡはまた、腫瘍の進行および転移にも関わってきた。ＡＴＸがＬＰＣをＬＰＡに変換することから、ＡＴＸは、卵巣がん患者の腹水および血漿におけるＬＰＡレベルの増加に関与し得る。ＬＰＡレベルの増加、受容体発現の変化およびＬＰＡへの応答の変化は、卵巣がんの開始、進行または結果に寄与し得る。ＬＰＡはまた前立腺、乳房、黒色腫、頭頸部、腸、脳および甲状腺がんにもリンクしている。
【０００７】
ＬＰＡは、腫瘍細胞の生存、増殖、近接する組織への侵入および移動を促進することが示されており、これによって、転移の形成が結果として生じ得る。加えて、ＬＰＡは、細胞の遊走特性および侵襲特性を増強することができる細胞骨格リモデリングを促進し、これががん転移に寄与し得る。ＬＰＡのこれらの生物学的および病理学的プロセスは、Ｇタンパク質共役受容体の活性化を介して開始される。
【０００８】
３５０個を超える正常組織および１７００個を超える悪性組織のトランスクリプトーム分析は、ＡＴＸが、様々な癌腫および肉腫において発現することを実証し、転移性疾患へのＬＰＡの潜在的な貢献を強調している。
【０００９】
したがって、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などの疾患を有する患者を処置する場合、ＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。これは、ＡＴＸなどのＬＰＡ生合成に関与している酵素の阻害を介して達成することができる。
【００１０】
ＡＴＸは、腫瘍内に発現し、腫瘍細胞の増殖および近接する組織への侵入（両方とも転移の形成に繋がる可能性がある）に影響を及ぼすので、ＡＴＸは抗腫瘍療法の標的である。さらに、血管新生において、ＡＴＸは、他の抗血管新生因子と共に取り込まれた場合、血管形成をもたらす。血管新生は、腫瘍の成長中、腫瘍に栄養素を供給する。したがって、血管新生の阻害は抗腫瘍療法の標的であり、腫瘍の飢餓をもたらす。
【００１１】
ＡＴＸはまた、神経損傷誘発性神経障害性疼痛にも関わっている。ＡＴＸを介したＬＰＡ生合成は、ＬＰＡ１受容体媒介性神経障害性疼痛に対するＬＰＡの供給源である。したがって、ＡＴＸ媒介性ＬＰＡ生合成を標的とする阻害は、神経損傷誘発性神経障害性疼痛を予防するための新規の処置を意味し得る。
【００１２】
以下を含む様々な公報が、ＡＴＸを阻害することが可能な化合物について言及している：ＷＯ２０１３０６１２９７、ＷＯ２０１２１６６４１５、ＵＳ２０１２０１００５９２、ＷＯ２０１２０２４６２０、ＷＯ２０１１１１６８６７、ＷＯ２０１１０１７３５０、ＷＯ２０１１００６５６９、ＷＯ２０１０１１５４９１、ＷＯ２０１０１１５４９１、ＷＯ２０１０１１２１２４、ＷＯ２０１０１１２１１６、ＷＯ２０１００６３３５２、ＵＳ２０１０００１６２５８、およびＷＯ２００９１５１６４４。
【００１３】
したがって、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、媒介され、そして／または増殖される、生理学的および／または病態生理学的状態、例えば、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などの処置および／または予防法における使用に対して、臨床現場に届き、規制当局の承認を得る可能性を有するＡＴＸ阻害剤に対する必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２０１３０６１２９７号
【特許文献２】国際公開第２０１２１６６４１５号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１２０１００５９２号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１２０２４６２０号
【特許文献５】国際公開第２０１１１１６８６７号
【特許文献６】国際公開第２０１１０１７３５０号
【特許文献７】国際公開第２０１１００６５６９号
【特許文献８】国際公開第２０１０１１５４９１号
【特許文献９】国際公開第２０１０１１２１２４号
【特許文献１０】国際公開第２０１０１１２１１６号
【特許文献１１】国際公開第２０１００６３３５２号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１０００１６２５８号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００９１５１６４４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
要旨
本発明は、本明細書に記載されているある特定の置換化合物、これらの塩、その調製、医薬組成物およびその製剤、ならびにこれを用いて、がんなどの疾患を処置する方法を含む。
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を含む：
【００１７】
【化１】
2017513932.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｘ１は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯから選択され、Ｘ２は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯから選択され、Ｘ３は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、任意選択で置換されており、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択される）。上記のいずれもが、さらに置換されていてもよい。式Ｉの化合物はＡＴＸを阻害する。
【００１９】
一部の実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの阻害剤である。一部の実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの選択的阻害剤である。
【００２０】
一部の実施形態では、本発明は、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少をもたらす、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、本明細書の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物を含むその任意の物理的形態、化合物の調製、中間体、ならびに医薬組成物およびその製剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
一部の実施形態では、本発明は、以下に示され、本明細書で定義されているような式Ｉの化合物およびその塩に関する。
式Ｉによる化合物：
【００２３】
【化２】
2017513932.tif 000004
【００２４】
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｘ３は、独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１のうちの１つまたは複数から選択され、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２ａ置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ３は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で任意選択で置換されており、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３、およびＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７ＯＨ、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−ＯＣ０〜１２アルキル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０〜１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５およびｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【００２５】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの１つから選択される。
【００２６】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの０〜３つから選択される。
【００２７】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｒ２ａはＣ０〜８アルキル−であり、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、またはＮから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む。
【００２８】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの０〜３つから選択される。
【００２９】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ３は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択される。
【００３０】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜３つから選択される。
【００３１】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ４は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される。
【００３２】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜３つから選択される。
【００３３】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ１〜８アルキル−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される。
【００３４】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択される。
【００３５】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの０〜２つから選択される。
【００３６】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２は、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｒ２ａはＣ０〜６アルキル−であり、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む。
【００３７】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、またはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む。
【００３８】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの０〜２つから選択される。
【００３９】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ３は、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択される。
【００４０】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜２つから選択される。
【００４１】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ４は、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される。
【００４２】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜２つから選択される。
【００４３】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または以下の基：
【００４４】
【化３】
2017513932.tif 000005
【００４５】
のうちの１つから選択され、
Ｒ２ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基：
【００４６】
【化４】
2017513932.tif 000006
【００４７】
のうちの１つを形成する。
【００４８】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、６員アリール−Ｃ０〜６アルキル−、または６員ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｒ１の４位は水素であり、Ｒ１は、２位、３位、５位および６位において１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている。
【００４９】
式Ｉの一部の実施形態では、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、およびｍ７は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される。
【００５０】
式Ｉの一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ：
【００５１】
【化５】
2017513932.tif 000007
【００５２】
（式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される）を有する、式Ｉの亜属である。
【００５３】
式Ｉａの一部の実施形態では、Ｒ２ａは水素である。式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ２はＣ１〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはＣ１〜１２ヘテロアルキルであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基（例えば、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）で任意選択で置換されている。式Ｉａのある特定の実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されている。式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ１はアリールである。式Ｉａのある特定の実施形態では、前記アリールの４位はＨであり、前記アリールの２位、３位、５位および６位は、１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている。式Ｉａの一部の実施形態では、前記２位、３位、５位、および６位は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ＣＦ３）、Ｃ１〜６ヘテロアルキル（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、またはＣ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−フェニル、３−メチル−４−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−エチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−シクロプロピル−フェニル、２−フルオロ−５−クロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ（trifluromethoxy）−フェニル、２−フルオロ−５−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−５−エチル−フェニル、３−シクロプロピル、３−エチル−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、または２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルである。
【００５４】
式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ヘテロアルキルである。式Ｉａのある特定の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１２アルキル（例えば、メチル、
【００５５】
【化６】
2017513932.tif 000008
【００５６】
）である。式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１２ヘテロアルキル（例えば、
【００５７】
【化７】
2017513932.tif 000009
【００５８】
）である。
【００５９】
式Ｉａの一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜１２アルキル（例えば、イソ−ブチル）、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ジュウテロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−トリジュウテロメトキシ−フェニル、４−カルボキシメチル−フェニル、４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル、４−ボロン酸−フェニル、３−メトキシ−４−カルボキシ−フェニル、３−クロロ−４−カルボキシ−フェニル、４−カルボキサミド−フェニル、４−オキシ酢酸−フェニル、４−オキシアセトアミド−フェニル、４−シアノメチル−フェニル、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−アセトアミド−フェニル、４−メチル−スルファミド（sulfnamido）−フェニル、４−メチルカルバメート−フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル、２−クロロ−フェニル、４−メチルスルホニル−フェニル、３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、４−（オキセタン−３−イルアミノ）−フェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル）ヘテロアリール（例えば４−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾイル（indazoyl）−５−イル、１−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−６−イル、３−メチルイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、５−ベンゾフラニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾイル−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３−ピリジル）アリール−Ｃ１〜６アルキル（例えば、４−シアノベンジル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、３−シアノ−ベンジル、３−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル、２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル、２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル（例えば、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）−メチル、（キノキサリン−６−イル）−メチル、（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−メチル、（ピリミジン−２−イル）−メチル、（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−メチル）、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキル（例えば、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）であり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されている。
【００６０】
式Ｉａの一部の実施形態では、Ｘ３はＣ＝Ｏである。式Ｉａの他の実施形態では、Ｘ３はＣＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素またはメチルである）である。
【００６１】
式Ｉの一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｈ：
【００６２】
【化８】
2017513932.tif 000010
【００６３】
（式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される）を有する、式Ｉの亜属である。
【００６４】
式Ｉの一部の実施形態では、
式Ｉｈのフェニル環の４位はＨであり、式Ｉｈのフェニル環の２位、３位、５位および６位は、１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている。
【００６５】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロプロピル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）１〜３Ｓ（Ｏ）２Ｍｅから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｘ１は、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ＝Ｏから選択され、
Ｘ２は、Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ３、またはＯから選択され、
Ｘ３は、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルと等しく、
ｍおよびｎはそれぞれ１と等しい。
【００６６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物はＡＴＸの阻害剤である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている化合物のうちのいずれか１つ（例えば、実施例１〜２４６に記載されている化合物のうちのいずれか１つ）である。
【００６７】
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、式Ｉの化合物のうちのいずれか１つの化合物または塩を含む医薬組成物を含む。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるがん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明は、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少をもたらす、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
【００７０】
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物における線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、式Ｉによる化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を含む。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、式Ｉによる化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を含む。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにＬＰＡ受容体アンタゴニストから選択される１種または複数の追加的治療活性剤を、哺乳動物に投与することをさらに含む。
【００７３】
式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、実質的に純粋な形態の物質として存在する。
【００７４】
式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例のうちのいずれか１つまたは薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００７５】
上記の各変数の定義は、その任意のサブセットを含み、式Ｉの化合物は、このような変数または変数サブセットの任意の組合せを含む。
【００７６】
本発明は、化合物およびその塩、これらの物理的な形態、化合物の調製、有用な中間体、ならびに医薬組成物およびその製剤を含む。
【００７７】
本発明の化合物および特許請求の範囲の中の「化合物」という用語は、文脈において具体的に記述されているかどうかに関わらず、任意の薬学的に許容される塩または溶媒和物、および任意の非晶質もしくは結晶形態、または互変異性体を含む。
【００７８】
本発明は、化合物のすべての異性体を含む。１個または複数の不斉炭素原子を有し得る化合物は、２つまたはそれ超の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体は可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性異性（「互変異性」）を生じることができる。単一の化合物は、１種より多くのタイプの異性を示し得る。
【００７９】
本発明は、任意の立体異性体（たとえ個々ならびに混合物として具体的に示されていないとしても）、幾何異性体、および薬学的に許容されるその塩を含む。化合物または立体中心が明確な立体化学なしに記載または示されている場合、これは、すべての可能な個々の異性体、立体配置、およびその混合物を包含するとみなされる。したがって、立体異性体の混合物を含有する物質の試料は、立体異性体のいずれかの記述または明確な立体化学なしの記述に包含される。記載されている化合物の任意のシス／トランス異性体または互変異性体もまた想定される。
【００８０】
本発明は、１種超のタイプの異性、およびその１種または複数の混合物を示す化合物を含めて、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態を含む。式Ｉの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式Ｉの化合物は、別途具体的に述べられている場合を除いて、任意の可能な互変異性体および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物を含む。
【００８１】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物：
【００８２】
【化９】
2017513932.tif 000011
【００８３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【００８４】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物：
【００８５】
【化１０】
2017513932.tif 000012
【００８６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【００８７】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｃの化合物：
【００８８】
【化１１】
2017513932.tif 000013
【００８９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｅ９９は、０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【００９０】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｄの化合物：
【００９１】
【化１２】
2017513932.tif 000014
【００９２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【００９３】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｅの化合物：
【００９４】
【化１３】
2017513932.tif 000015
【００９５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【００９６】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｆの化合物：
【００９７】
【化１４】
2017513932.tif 000016
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【００９９】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｇの化合物：
【０１００】
【化１５】
2017513932.tif 000017
【０１０１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１０２】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｈの化合物：
【０１０３】
【化１６】
2017513932.tif 000018
【０１０４】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１０５】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｉの化合物：
【０１０６】
【化１７】
2017513932.tif 000019
【０１０７】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１０８】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｊの化合物：
【０１０９】
【化１８】
2017513932.tif 000020
【０１１０】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｅ９９は、０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１１１】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｋの化合物：
【０１１２】
【化１９】
2017513932.tif 000021
【０１１３】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１１４】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｌの化合物：
【０１１５】
【化２０】
2017513932.tif 000022
【０１１６】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１１７】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｍの化合物：
【０１１８】
【化２１】
2017513932.tif 000023
【０１１９】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１２０】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｎの化合物：
【０１２１】
【化２２】
2017513932.tif 000024
【０１２２】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１２３】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｏの化合物：
【０１２４】
【化２３】
2017513932.tif 000025
【０１２５】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１２６】
本発明は、本明細書に記載されている化合物、中間体、例および合成法を含む。式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている反応スキームに従い調製される。他に指摘されていない限り、スキームにおける置換基は上記のように定義される。
合成法
本発明の化合物は、本明細書に記載されている中間体、例、および合成法を含む。
【０１２７】
式Ｉの化合物は、有機化学の分野で公知の合成法、または当業者が精通している修飾および誘導体化と一緒に、以下に記載されている方法で調製することができる。本明細書で使用されている出発物質は市販のものであるか、または当技術分野で公知の慣用的な方法［例えば、Compendium  of  Organic  Synthetic  Methods、I〜VI巻（Wiley-Interscience）またはthe  Comprehensive  Organic  Transformations、R.  C.  Larock  （Wiley-Interscience）などの標準的な参考文献の本において開示されているような方法］で調製してもよい。好ましい方法として、限定されないが、以下に記載されているものが挙げられる。
【０１２８】
以下の合成順序のいずれかの間に、関連する分子のいずれかの上の感応性基または反応性基を保護することが必要であり、および／または望ましいこともある。これは、例えば、参照により本明細書に援用されている、T.  W.  Greene、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、John  Wiley  &  Sons、１９８１年、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、John  Wiley  &  Sons、１９９１年ならびにT.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、John  Wiley  &  Sons、１９９９年などに記載されている従来の保護基の手段により実現することができる。
【０１２９】
式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩は、本明細書で以下に考察される反応スキームおよび当技術分野での一般的な知識に従い調製することができる。他に指摘されていない限り、スキームにおける置換基は上記のように定義される。生成物の単離および精製は、通常の知識を有する化学者には公知の標準的手順により達成される。
【０１３０】
一般的なまたは例示的合成手順が言及されている場合、当業者は、適当な試薬を、これが示されていない場合、一般的または例示的手順から推定して、容易に決定することができる。一般的手順のいくつかは、特定の化合物を調製するための例として与えられている。当業者であれば、このような手順を他の化合物の合成に容易に適応させることができる。一般的手順の中に示されているまたは言及されている構造の非置換の位置の表示は、便宜上のためのみであり、本明細書中の他の箇所で記載されている置換を排除しない。一般的手順における基としてまたは示されていない任意選択の置換基として存在できる特定の基に関しては、特許請求の範囲、要旨および詳細な説明を含めた本文書の残りの部分における記載を参照されたい。
【０１３１】
式Ｉの化合物の合成に対する一般的手順は、スキーム１に示されている。
スキーム１：
【０１３２】
【化２４】
2017513932.tif 000026
【０１３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、式Ｉの化合物に対して前に定義された通りであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ、または適切な脱離基、例えば、イミダゾールなどである）。
【０１３４】
式Ｉの化合物の典型的な調製において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物を、適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件として、限定されないが、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング試薬で、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併用して、式ＩＩ（Ａ１＝ＯＨの場合）およびＩＩａの化合物を処理することが挙げられる。さらに、ＨＡＴＵは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で使用することができる。上記方法における使用に適切な溶媒は、限定されないが、エーテル、例えば、ＴＨＦ、グリムなど；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムまたはＤＣＭなどが挙げられた。所望する場合、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＣＭおよびＤＭＦであった。上記方法は、約０℃〜約１００℃の間の温度で行われた。好ましくは、反応はおよそ室温で行われた。上記方法は、好ましくは大気圧またはほぼ大気圧で行われたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い圧力を使用することができる。実質的に等モル量の反応物質を好ましくは使用したが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い量を使用することができる。加えて、式ＩＩの化合物などのカルボン酸由来の化合物を、式Ｉの化合物などのアミドに変換するための他の適切な反応条件は、Larock,  R.  C.  Comprehensive  Organic  Transformations、第２版；Wiley  and  Sons：New  York、１９９９年、１９４１〜１９４９頁において見出すことができる。式ＩＩａの化合物は、市販であるか、公知の化学的手順で合成されるか、またはこの中に詳細に記載されている。
【０１３５】
式ＩＩの化合物の合成のための一般的手順は、スキーム２に示されている。
スキーム２：
【０１３６】
【化２５】
2017513932.tif 000027
【０１３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２ａは、式Ｉの化合物に対して前に定義された通りであり、Ａ１＝ＯＨ、およびＡ２＝ＯＨ、アルコキシ、または適切な脱離基、例えば、Ｃｌもしくはイミダゾールなどである。
【０１３８】
式ＩＩの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を、適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件として、限定されないが、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング試薬で、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併用して、式ＩＶの化合物（Ａ１＝ＯＨの場合）および式ＩＩＩの化合物を処理することが挙げられる。さらに、ＨＡＴＵは、ＤＩＰＥＡの存在下で使用することができる。上記方法における使用に適切な溶媒として、限定されないが、エーテル、例えば、ＴＨＦ、グリムなど；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムまたはＤＣＭなどが挙げられる。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶媒はＤＣＭおよびＤＭＦであった。上記方法は、約０℃〜約１００℃の間の温度で行われた。好ましくは、反応は、室温またはほぼ室温で行われた。上記方法は、好ましくはほぼ大気圧で行われたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い圧力を使用することができる。実質的に等モルの量の反応物質が好ましくは使用されたが、ただし、所望する場合には、より高いもしくはより低い量を使用することができる。代わりに、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物（Ａ２＝適切な脱離基、例えば、Ｃｌなど）は、ＤＭＡＰなどと併用して、塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどと反応させた。本方法における使用に適切な溶媒は、限定されないが、エーテル、例えば、ＴＨＦ、グリムなど；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムもしくはＤＣＭなど；またはアルコールもしくは水が挙げられた。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶媒はＤＣＭであった。上記方法は、約−２０℃〜約４０℃の間の温度で行われた。好ましくは、反応は、０℃〜２５℃の間で行われた。生成するための上記方法は、好ましくはほぼ大気圧で行われたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い圧力が使用された。実質的に等モル量の式ＩＩＩおよびＩＶの化合物ならびに塩基および化学量論的量未満のＤＭＡＰが好ましくは使用されたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い量を使用することができる。加えて、式ＩＩの化合物などのカルボン酸由来の化合物を、式Ｉの化合物などのアミドに変換するための他の適切な反応条件は、Larock,  R.  C.  Comprehensive  Organic  Transformations、第２版；Wiley  and  Sons：New  York、１９９９年、１９４１〜１９４９頁において見出すことができる。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物ならびにＩＩａの化合物は、市販であるか、公知の化学的手順で合成されるか、またはこの中に詳細に記載されている。
【０１３９】
ＩＩａの典型的な調製は、ＰＧ＝適切な保護基であるスキーム３に示されている。
スキーム３：
【０１４０】
【化２６】
2017513932.tif 000028
【０１４１】
ＩＩａの別の典型的な調製は、ＰＧ＝適切な保護基であるスキーム４に示されている。
スキーム４：
【０１４２】
【化２７】
2017513932.tif 000029
【０１４３】
ＩＩａの別の典型的な調製は、ＰＧ＝適切な保護基であるスキーム５に示されている。
スキーム５：
【０１４４】
【化２８】
2017513932.tif 000030
【０１４５】
調製および中間体
【実施例】
【０１４６】
（実施例１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド
【０１４７】
【化２９】
2017513932.tif 000031
【０１４８】
代表的なスキーム：
【０１４９】
【化３０】
2017513932.tif 000032
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５１】
【化３１】
2017513932.tif 000033
【０１５２】
酢酸（２０ｍＬ）中のアニリン（０．５ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（０．４９ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１．３ｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０１５３】
【化３２】
2017513932.tif 000034
【０１５４】
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（０．３２ｇ、０．００２２４ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物のｐＨを１０％炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．００２２９ｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３００ｍｇ、４１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.25  (s,  9H),  1.34-1.51  (m,  2H),  1.95-2.04  (m,  2H),  3.21-3.25  (m,  2H),  3.67-3.78  (m,  2H),  7.19-7.33  (m,  2H),  7.40-7.53  (m,  3H),  10.99-11.2  (s,  br,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０１５５】
【化３３】
2017513932.tif 000035
【０１５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．０００５７９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２３ｍｇ、油中６０％、０．０００６ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（８３ｍｇ、０．０００５７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１４０ｍｇ、６７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.30  (s,  9H),  1.38-1.58  (m,  2H),  1.97-2.04  (m,  2H),  2.89  (s,  3H),  3.21-3.25  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  7.26-7.29  (m,  2H),  7.45-7.51  (m,  3H).
３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
【０１５７】
【化３４】
2017513932.tif 000036
【０１５８】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．０００３８９ｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（９２ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（３−メチルベンズアミド）酢酸
【０１５９】
【化３５】
2017513932.tif 000037
【０１６０】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸（１００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルベンゾイルクロリド（１１０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を１０分間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物のｐＨを３７％塩酸水溶液の添加により１に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（３−メチルベンズアミド）酢酸を無色油状物（８７ｍｇ、５０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド
【０１６１】
【化３６】
2017513932.tif 000038
【０１６２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（２０ｍｇ、０．００００６８ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（３−メチルベンズアミド）酢酸（３５ｍｇ、０．０００１１９ｍｏｌ）の混合物に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４６ｍｇ、０．０００３８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．０００６４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミドを白色固体（８．４ｍｇ、２３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.88  (m,  15H),  2.40  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.46-3.47  (m,  1H),  3.92-4.51  (m,  3H),  4.83-4.85  (m,  1H),  7.15-7.52  (m,  9H).
上記の一般的手順に従って、以下の２４個の化合物を合成した：
（実施例２）
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０１６３】
【化３７】
2017513932.tif 000039
【０１６４】
３．５ｍｇ、収率：９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.72-0.97  (m,  6H),  1.70-2.25  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.46-3.47  (m,  1H),  4.51-3.92  (m,  3H),  4.85-4.83  (m,  1H),  7.52-7.15  (m,  9H).
（実施例３）
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０１６５】
【化３８】
2017513932.tif 000040
【０１６６】
２７ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.9-1.05  (m,  6H),  1.69-2.11  (m,  5H),  2.39  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.58-4.51  (m,  4H),  4.89-4.91  (m,  1H),  7.05-7.65  (m,  8H).
（実施例４）
２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
【０１６７】
【化３９】
2017513932.tif 000041
【０１６８】
１２ｍｇ、収率：１３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.81-0.98  (m,  6H),  1.23-1.92  (m,  7H),  2.32  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.33-3.47  (m,  1H),  3.92-3.95  (m,  1H),  4.32-4.40  (m,  1H),  4.47-4.50  (m,  1H),  4.97-5.01  (m,  1H),  7.05-7.65  (m,  8H).
（実施例５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０１６９】
【化４０】
2017513932.tif 000042
【０１７０】
４４．３ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.24-1.27  (m,  3H),  1.66-1.74  (m,  1H),  1.82-2.24  (m,  4H),  2.67-2.73  (m,  2H),  3.41-3.46  (m,  1H),  3.77  (s,  2H),  3.85-3.93  (m,  2H),  4.2-4.32  (m,  1H),  4.42-4.56  (m,  1H),  4.62  (s,  2H),  4.84-4.86  (m,  1H),  6.60-7.57  (m,  7H).
（実施例６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７１】
【化４１】
2017513932.tif 000043
【０１７２】
５８．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.82-1.02  (m,  6H),  1.67-2.20  (m,  5H),  3.07  (s,  3H),  3.45-3.51  (m,  1H),  3.84  (s,  2H),  3.92-3.97  (m,  2H),  4.19-4.29  (m,  1H),  4.41-4.53  (m,  1H),  4.84-4.88  (m,  1H),  6.99-8.50  (m,  7H).
（実施例７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７３】
【化４２】
2017513932.tif 000044
【０１７４】
７５．８ｍｇ、収率：４４．９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.89-1.05  (m,  6H),  1.74-1.81  (m,  1H),  1.92-2.14  (m,  4H),  3.16  (s,  3H),  3.48-3.53  (m,  1H),  4.00-4.13  (m,  2H),  4.43-4.67  (m,  1H),  4.97-5.03  (m,  1H),  7.27-7.40  (m,  3H),  7.26-7.73  (m,  1H),  7.70-7.81  (m,  3H),  8.25-8.34  (m,  1H).
（実施例８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７５】
【化４３】
2017513932.tif 000045
【０１７６】
６４．７ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.89-1.05  (m,  6H),  1.72-1.78  (m,  1H),  1.96-2.12  (m,  4H),  3.16  (s,  3H),  3.48-3.55  (m,  1H),  3.99-4.12  (m,  2H),  4.65-4.68  (m,  1H),  4.92-5.05  (m,  1H),  7.25-7.30  (m,  1H),  7.39-7.71  (m,  6H),  8.15-8.34  (m,  1H).
（実施例９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７７】
【化４４】
2017513932.tif 000046
【０１７８】
５１．０ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.03  (m,  6H),  1.71-2.28  (m,  5H),  3.09-3.19  (m,  6H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.95-4.02  (m,  1H),  4.21-4.55  (m,  2H),  4.84-4.89  (m,  1H),  7.42-8.55  (m,  8H).
（実施例１０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７９】
【化４５】
2017513932.tif 000047
【０１８０】
４４．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.03  (m,  6H),  1.71-2.28  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.75-3.84  (m,  3H),  3.75-3.99  (m,  1H),  4.18-4.52  (m,  2H),  4.84-4.88  (m,  1H),  6.79-8.53  (m,  8H).
（実施例１１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１８１】
【化４６】
2017513932.tif 000048
【０１８２】
１３．９ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.06  (m,  6H),  1.36  (m,  1H),  1.69-1.95  (m,  1H),  2.00-2.23  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.29  (s,  2H),  3.43  (s,  1H),  3.49  (m,  1H),  3.92-3.99  (m,  1H),  4.17-4.31  (m,  1H),  4.39-4.53  (m,  1H),  4.84  (m,  1H),  7.00-7.44  (m,  4H),  7.78-8.01  (m,  2H).
（実施例１２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１８３】
【化４７】
2017513932.tif 000049
【０１８４】
３５．８ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.79-1.04  (m,  6H),  1.79-2.12  (m,  5H),  3.16  (s,  3H),  3.49-3.59  (m,  1H),  4.02-4.15  (m,  5H),  4.60-4.63  (m,  1H),  4.99-5.03  (m,  1H),  7.12-7.23  (m,  2H),  7.43-7.59  (m,  3H),  7.71-7.76  (m,  1H),  8.01-8.07  (m,  1H),  8.16-8.31  (m,  1H).
（実施例１３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１８５】
【化４８】
2017513932.tif 000050
【０１８６】
１７．４ｍｇ、収率：３３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.80-1.04  (m,  6H),  1.83-2.13  (m,  5H),  3.16  (s,  3H),  3.49-3.55  (m,  1H),  4.03-4.08  (m,  2H),  4.26-4.31  (m,  3H),  4.60-4.63  (m,  1H),  4.99-5.02  (m,  1H),  7.00-7.23  (m,  2H),  7.42-7.54  (m,  2H),  7.72-7.84  (m,  2H),  7.96-8.02  (m,  1H),  8.18-8.34  (m,  1H).
（実施例１４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０１８７】
【化４９】
2017513932.tif 000051
【０１８８】
４５．６ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.85-1.04  (m,  6H),  1.77-2.33  (m,  5H),  3.14  (s,  3H),  3.46-3.55  (m,  1H),  3.93-4.01  (m,  1H),  4.18-4.31  (m,  1H),  4.46-4.59  (m,  1H),  4.70-4.72  (m,  1H),  7.33-7.48  (m,  1H),  7.70-8.54  (m,  6H),  9.00  (s,  1H).
（実施例１５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１８９】
【化５０】
2017513932.tif 000052
【０１９０】
７３．４ｍｇ、収率：４３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.02  (m,  6H),  1.65-1.86  (m,  1H),  2.01-2.28  (m,  4H),  3.09  (s,  2H),  3.11  (s,  3H),  3.20  (s,  1H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H),  4.21-4.30  (m,  1H),  4.43-4.55  (m,  1H),  4.80-4.84  (m,  1H),  7.39-7.47  (m,  1H),  7.62-8.10  (m,  6H),  8.42-8.53  (m,  1H).
（実施例１６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９１】
【化５１】
2017513932.tif 000053
【０１９２】
１２８．０ｍｇ、収率：７０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.06  (m,  6H),  1.89-2.73  (m,  5H),  3.07  (s,  3H),  3.45-3.52  (m,  1H),  3.82-3.94  (m,  3H),  3.82-4.00  (m,  1H),  4.27-4.30  (m,  1H),  4.89-4.52  (m,  1H),  4.85-4.97  (m,  1H),  6.35-6.47  (m,  1H),  7.43-7.55  (m,  2H),  7.87-7.89  (m,  1H),  7.99-8.05  (m,  1H).
（実施例１７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９３】
【化５２】
2017513932.tif 000054
【０１９４】
１５９．５ｍｇ、収率：８１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.89-1.04  (m,  6H),  1.76-2.15  (m,  5H),  3.06  (s,  3H),  3.32-3.48  (m,  1H),  3.82-4.00  (m,  4H),  4.27-4.31  (m,  1H),  4.52-4.56  (m,  1H),  4.85-4.90  (m,  1H),  7.42-7.51  (m,  2H),  7.75-7.80  (m,  1H),  7.87-7.90  (m,  1H),  7.99-8.03  (m,  1H).
（実施例１８）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０１９５】
【化５３】
2017513932.tif 000055
【０１９６】
１６．０ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.86-1.03  (m,  6H),  1.20-1.31  (m,  3H),  1.75-1.78  (m,  1H),  2.07-2.24  (m,  3H),  2.31-2.33  (m,  1H),  2.61-2.66  (m,  2H),  2.59  (s,  2H),  2.87  (s,  1H),  3.13  (s,  3H),  3.47-3.51  (m,  1H),  3.97-4.02  (m,  1H),  4.23-4.31  (m,  1H),  4.47-4.56  (m,  1H),  4.75-4.78  (m,  1H),  6.99-7.05  (m,  2H),  7.21-7.34  (m,  2H),  7.55-7.99  (m,  2H),  8.50  (m,  1H).
（実施例１９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０１９７】
【化５４】
2017513932.tif 000056
【０１９８】
１２．７ｍｇ、収率：９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.76-1.01  (m,  6H),  1.72-2.30  (m,  5H),  2.84-2.90  (m,  3H),  3.12  (s,  3H),  3.49-3.55  (t,  1H),  3.93-4.01  (t,  1H),  4.16-4.54  (m,  2H),  4.80-4.82  (m,  1H),  7.34-7.51  (m,  2H),  7.70-8.08  (m,  4H).
（実施例２０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１９９】
【化５５】
2017513932.tif 000057
【０２００】
５６．３ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.79-1.04  (m,  6H),  1.75-2.18  (m,  5H),  3.18  (s,  3H),  3.47-3.53  (t,  1H),  3.98-4.04  (m,  2H),  4.63-4.66  (m,  1H),  4.97-5.02  (m,  1H),  6.55-6.61  (m,  1H),  7.17-7.22  (m,  1H),  7.42-7.49  (m,  2H),  7.68-7.77  (m,  1H),  7.82-7.85  (m,  1H),  8.05-8.10  (m,  1H),  8.14-8.34  (m,  1H).
（実施例２１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２０１】
【化５６】
2017513932.tif 000058
【０２０２】
５９．９ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.84-1.00  (m,  6H),  1.69-2.15  (m,  5H),  3.05  (s,  3H),  3.23-3.40  (m,  3H),  3.89-3.93  (m,  1H),  4.19-4.23  (m,  3H),  4.43-4.56  (m,  1H),  4.88-4.94  (m,  1H),  6.54-6.65  (m,  3H),  7.40-7.42  (m,  1H),  7.86-8.03  (m,  2H).
（実施例２２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２０３】
【化５７】
2017513932.tif 000059
【０２０４】
２２．８ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.89-1.00  (m,  6H),  1.69-2.13  (m,  5H),  3.04  (m,  3H),  3.31-3.48  (m,  1H),  3.88-3.94  (m,  2H),  4.26-4.28  (m,  2H),  4.52-4.55  (m,  2H),  6.50-6.70  (m,  1H),  7.35-7.42  (m,  3H),  7.94-8.03  (m,  2H).
（実施例２３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２０５】
【化５８】
2017513932.tif 000060
【０２０６】
３４．８ｍｇ、収率：４５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.90-1.04  (m,  6H),  1.70-1.87  (m,  1H),  1.99-2.18  (m,  4H),  3.07  (s,  3H),  3.44-3.60  (m,  4H),  3.90-3.96  (m,  1H),  4.22-4.32  (m,  1H),  4.46-4.58  (m,  1H),  4.84-4.88  (m,  1H),  6.49-6.62  (m,  1H),  7.36-7.48  (m,  2H),  7.74-8.02  (m,  3H).
（実施例２４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２０７】
【化５９】
2017513932.tif 000061
【０２０８】
６６．１ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.14-1.83  (m,  9H),  1.99-2.16  (m,  3H),  2.36-2.40  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.44-3.61  (m,  4H),  3.91-3.94  (m,  1H),  4.29-4.38  (m,  1H),  4.47-4.57  (m,  1H),  4.79-4.88  (m,  1H),  6.47-6.62  (m,  1H),  7.36-7.47  (m,  2H),  7.74-7.98  (m,  3H).
（実施例２５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２０９】
【化６０】
2017513932.tif 000062
【０２１０】
５０．０ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.95-1.05  (m,  6H),  1.69-1.73  (m,  1H),  1.82-2.00  (m,  3H),  2.03-2.16  (m,  1H),  3.15  (s,  3H),  3.45-3.52  (m,  1H),  3.87-4.12  (m,  5H),  4.52-4.64  (m,  1H),  4.98-5.09  (m,  1H),  6.78-6.87  (m,  1H),  7.29-7.36  (m,  1H),  7.36-7.50  (m,  1H),  7.70-7.81  (m,  1H),  7.99-8.10  (m,  1H),  8.25-8.39  (m,  1H).
（実施例２６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１１】
【化６１】
2017513932.tif 000063
【０２１２】
１２．８ｍｇ、１６％  収率、黄色固体。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  7.94-7.84  (m,  2H),  7.51-7.26  (m,  5H),  4.88-4.80  (m,  1H),  4.58-4.42  (m,  1H),  4.34-4.19  (m,  1H),  4.02-3.89  (m,  1H),  3.55-3.44  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.28-1.94  (m,  4H),  1.76-1.64  (m,  1H),  1.01  (dd,  J  =  11.8,  6.7  Hz,  4H),  0.92  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  0.79  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H). 
（実施例２７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（５−ベンゾフラン）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１３】
【化６２】
2017513932.tif 000064
【０２１４】
３０ｍｇ、２８％  収率、黄色固体。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  8.72  (dd,  J  =  30.5,  8.8  Hz,  1H),  8.08  (d,  J  =  30.8,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.86-7.61  (m,  2H),  7.56-7.34  (m,  2H),  7.18  (dd,  J  =  49.9,  8.6  Hz,  1H),  6.98  (d,  J  =  49.5  Hz,  1H),  4.67  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.44-3.62  (m,  4H),  3.29  (m,  1H),  3.00  (s,  3H),  2.25-2.09  (m,  2H),  1.70-1.48  (m,  2H),  0.89-0.56  (m,  6H).
（実施例２８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１５】
【化６３】
2017513932.tif 000065
【０２１６】
代表的なスキーム：
【０２１７】
【化６４】
2017513932.tif 000066
【０２１８】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１９】
【化６５】
2017513932.tif 000067
【０２２０】
酢酸（１００ｍＬ）中の６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（６ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．８３ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（５．９９ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１０ｇ、７１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２１】
【化６６】
2017513932.tif 000068
【０２２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２ｇ、油中６０％、０．００５２１ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、３−ブロモプロパ−１−エン（０．３５ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを濃厚な油状物（６００ｍｇ、５８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０２２３】
【化６７】
2017513932.tif 000069
【０２２４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（０．３２ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物のｐＨを１５％炭酸カリウム水溶液の添加により８に調整した。得られた混合物に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（４００ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.46  (s,  9H),  1.73-1.84  (m,  2H),  2.10-2.23  (m,  2H),  3.17-3.30  (m,  2H),  3.92-4.11  (m,  2H),  4.35-4.46  (m,  2H),  5.20-5.34  (m,  2H),  5.79-6.01  (m,  2H),  6.78-6.93  (m,  3H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０２２５】
【化６８】
2017513932.tif 000070
【０２２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製）の溶液に、水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、油中６０％、０．００３４３ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２２０ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを褐色固体（２４０ｍｇ、２ステップにわたって３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.40  (s,  9H),  1.67-1.94  (m,  4H),  3.11  (s,  3H),  3.44-3.58  (m,  2H),  3.93-4.08  (m,  2H),  4.44-4.53  (m,  2H),  5.31-5.47  (m,  2H),  5.81-5.94  (m,  1H),  6.90-7.05  (m,  3H).
（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【０２２７】
【化６９】
2017513932.tif 000071
【０２２８】
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１２．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４１ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（１８．６ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05  (dd,  J  =  6.8,  4.3  Hz,  6H),  2.22-2.35  (m,  1H),  3.79  (s,  3H),  4.58  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.46  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.89  (m,  1H),  8.00  (dd,  J  =  6.2,  2.1  Hz,  1H).
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【０２２９】
【化７０】
2017513932.tif 000072
【０２３０】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１８．６ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（４４ｍＬ、２．０Ｍ、０．０８８ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液（５％）の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体（１６．７ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO):  δ  =  0.95  (dd,  J  =  6.7,  4.7  Hz,  6H),  2.13-2.17  (m,  1H),  4.31-4.35  (m,  1H),  7.52-7.55  (m,  1H),  7.58-7.85  (m,  2H),  12.77  (br,  1H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２３１】
【化７１】
2017513932.tif 000073
【０２３２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、これを氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（１２０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２３３】
【化７２】
2017513932.tif 000074
【０２３４】
ジオキサン／ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、粗製）の溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の四酸化オスミウムの溶液（０．５ｍＬ、０．１％）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、得られた溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（８．０ｍｇ、２ステップにわたって５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.70-1.91  (m,  2H),  2.05-2.22  (m,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.45-3.50  (m,  1H),  3.86-3.93  (m,  1H),  4.16-4.25  (m,  1H),  4.40-4.48  (m,  1H),  4.81-4.85  (m,  1H),  7.02-7.08  (m,  3H),  7.30-7.37  (m,  1H),  7.79-7.85  (m,  3H),  8.41-8.56  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２８−ｄに記載した通りに調製した）から、以下の５つの化合物を合成した：
（実施例２９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２３５】
【化７３】
2017513932.tif 000075
【０２３６】
３９．３ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.00  (m,  6H),  1.73-2.16  (m,  5H),  3.08  (s,  3H),  3.44-3.48  (m,  1H),  3.82-3.95  (m,  1H),  4.16-4.24  (m,  1H),  4.39-4.46  (m,  1H),  4.81-4.86  (m,  1H),  6.95-7.05  (m,  2H),  7.15-7.45  (m,  2H),  7.81-7.85  (m,  2H).
（実施例３０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
この化合物を、４−アリル−７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを使用して上記一般的手順に従って調製した。
【０２３７】
【化７４】
2017513932.tif 000076
【０２３８】
２２．５ｍｇ、収率：１３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.83-1.01  (m,  6H),  1.71-1.74  (m,  1H),  1.84-2.10  (m,  4H),  3.07  (s,  3H),  3.45-3.51  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  1H),  4.18-4.24  (m,  1H),  4.39-4.63  (m,  3H),  5.32-5.42  (m,  1H),  6.80-6.94  (m,  3H),  7.32-7.47  (m,  1H),  7.86-8.48  (m,  2H).
（実施例３１）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２３９】
【化７５】
2017513932.tif 000077
【０２４０】
２３．４ｍｇ、収率：３９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.87-1.07  (m,  6H),  1.21-1.23  (m,  3H),  1.25-1.99  (m,  8H,  3H),  2.65  (m,  2H),  3.16  (s,  3H),  3.48-3.50  (m,  1H),  3.92-3.97  (m,  2H),  4.67-4.69  (m,  1H),  5.13-5.07  (m,  1H),  6.87-7.02  (m,  1H),  6.99-7.05  (m,  2H),  7.29-7.33  (m,  2H),  7.54-7.74  (m,  2H),  9.37  (m,  1H).
（実施例３２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２４１】
【化７６】
2017513932.tif 000078
【０２４２】
３５ｍｇ、２０％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.69  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  0.85  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  0.95-0.99  (m,  4H),  1.75-2.25  (m,  5H),  3.12  (s,  3H),  3.47-3.57  (m,  1H),  3.93-4.02  (m,  1H),  4.20-4.32  (m,  1H),  4.49-4.56  (m,  1H),  4.78-4.84  (m,  1H),  7.16-7.46  (m,  2H),  7.72-8.03  (m,  4H).
（実施例３３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２４３】
【化７７】
2017513932.tif 000079
【０２４４】
代表的なスキーム：
【０２４５】
【化７８】
2017513932.tif 000080
【０２４６】
代表的な一般的手順：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
【０２４７】
【化７９】
2017513932.tif 000081
【０２４８】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（実施例１−ｄに記載した通りに調製した）（５１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４１１ｍｇ、０．０００２６ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを無色油状物（６５０ｍｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.65-0.92  (m,  6H),  1.34  (s,  6H),  1.44  (s,  3H),  1.59-1.94  (m,  4H),  3.11  (s,  3H),  3.34-3.51  (m,  1H),  3.83-3.94  (m,  2H),  4.27-4.44  (m,  1H),  4.49-4.61  (m,  1H),  5.15-5.17  (m,  1H),  7.05-7.19  (m,  2H),  7.40-7.45  (m,  3H).
（Ｒ）−８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
【０２４９】
【化８０】
2017513932.tif 000082
【０２５０】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４５８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（２５０ｍｇ、４６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２５１】
【化８１】
2017513932.tif 000083
【０２５２】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（３４．４ｍｇ、４９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.92-1.00  (m,  6H),  1.97-2.19  (m,  5H),  3.08  (s,  3H),  3.91-4.48  (m,  4H),  4.77-4.91  (m,  1H),  7.17-7.33  (m,  4H),  7.84-8.07  (m,  4H),  8.12-8.14  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の１８個の化合物を合成した：
（実施例３４）
（Ｒ）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２５３】
【化８２】
2017513932.tif 000084
【０２５４】
３１．２ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.09  (m,  6H),  1.17-1.33  (m,  3H),  1.60-2.24  (m,  5H),  2.73  (m,  2H),  3.09  (s,  3H),  3.48  (m,  1H),  3.83-4.04  (m,  1H),  4.24-4.30  (m,  1H),  4.37-4.52  (m,  1H),  4.85-4.89  (m,  1H),  7.10-7.59  (m,  8H).
（実施例３５）
（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２５５】
【化８３】
2017513932.tif 000085
【０２５６】
３３．９ｍｇ、収率：５０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２、５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.71-0.90  (m,  6H),  1.58-2.30  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.48  (m,  1H),  3.84-4.01  (m,  1H),  4.17-4.58  (m,  2H),  4.74  (m,  1H),  7.17-7.84  (m,  8H).
（実施例３６）
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２５７】
【化８４】
2017513932.tif 000086
【０２５８】
３４．４ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２、５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.71-1.10  (m,  6H),  1.61-2.25  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.46-3.49  (m,  1H),  3.81-4.04  (m,  1H),  4.11-4.58  (m,  2H),  4.74-4.77  (m,  1H),  7.12-7.57  (m,  8H).
（実施例３７）
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２５９】
【化８５】
2017513932.tif 000087
【０２６０】
１９．８ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.22-1.31  (m,  6H),  1.66-2.83  (m,  6H),  3.03  (m,  4H),  3.38  (s,  2H),  3.51-4.51  (m,  5H),  5.01-5.17  (m,  1H),  6.73-7.76  (m,  8H).
（実施例３８）
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２６１】
【化８６】
2017513932.tif 000088
【０２６２】
３６．０ｍｇ、収率：５４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.19  (m,  6H),  1.66-2.71  (m,  6H),  3.08  (s,  3H),  3.11  (s,  1H),  3.30  (s,  2H),  3.46-4.47  (m,  5H),  5.03-5.11  (m,  1H),  6.69-7.76  (m,  8H).
（実施例３９）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２６３】
【化８７】
2017513932.tif 000089
【０２６４】
１０．０ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.09  (m,  6H),  1.26-1.30  (m,  3H),  1.57-2.27  (m,  5H),  2.63-2.75  (m,  2H),  3.09  (s,  3H),  3.42-3.56  (m,  1H),  4.14-4.32  (m,  2H),  4.37-4.53  (m,  1H),  4.82-4.88  (m,  1H),  7.05-7.61  (m,  8H).
（実施例４０）
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２６５】
【化８８】
2017513932.tif 000090
【０２６６】
１０．０ｍｇ、収率：１５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.27  (m,  6H),  1.65-2.05  (m,  4H),  2.66-2.73  (m,  2H),  3.08  (s,  3H),  3.12-3.20  (m,  1H),  3.44-3.47  (m,  1H),  3.52-3.88  (m,  6H),  4.17-4.25  (m,  1H),  4.31-4.49  (m,  1H),  5.06-5.17  (m,  1H),  6.93-7.20  (m,  5H),  7.39-7.57  (m,  2H).
（実施例４１）
３−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−メチルベンズアミド
【０２６７】
【化８９】
2017513932.tif 000091
【０２６８】
１２．８ｍｇ、収率：１１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.98  (m,  6H),  1.12-1.25  (m,  1H),  1.45-1.48  (m,  1H),  1.62-2.15  (m,  5H),  2.41  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  3.47-3.51  (m,  1H),  3.75  (s,  2H),  3.84  (s,  1H),  3.85-4.51  (m,  3H),  4.89-4.91  (m,  1H),  6.84-7.52  (m,  7H).
（実施例４２）
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２６９】
【化９０】
2017513932.tif 000092
【０２７０】
３４．０ｍｇ、収率：３９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.98  (m,  10H),  1.65-2.15  (m,  6H),  3.08  (s,  3H),  3.47-3.51  (m,  1H),  3.91-3.94  (m,  1H),  4.23-4.49  (m,  2H),  4.80-4.90  (m,  1H),  7.05-7.51  (m,  8H).
（実施例４３）
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２７１】
【化９１】
2017513932.tif 000093
【０２７２】
４２．０ｍｇ、収率：４８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.76-1.01  (m,  6H),  1.65-2.15  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.47-3.51  (m,  1H),  3.90-3.95  (m,  1H),  4.17-4.47  (m,  2H),  4.80-4.82  (m,  1H),  7.22-7.75  (m,  8H).
（実施例４４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２７３】
【化９２】
2017513932.tif 000094
【０２７４】
２６．９ｍｇ、収率：５５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.77-1.03  (m,  6H),  1.68-2.22  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H),  4.18-4.30  (m,  1H),  4.40-4.52  (m,  1H),  4.83-4.86  (m,  1H),  7.23-7.53  (m,  6H),  7.85-8.02  (m,  2H).
（実施例４５）
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２７５】
【化９３】
2017513932.tif 000095
【０２７６】
２３．０ｍｇ、収率：３６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.68-0.98  (m,  10H),  1.86-2.16  (m,  6H),  3.32  (s,  3H),  3.47-3.51  (m,  1H),  3.75-3.77  (m,  2H),  3.81-3.88  (m,  1H),  3.93-4.49  (m,  3H),  4.84-4.90  (m,  1H),  6.88-7.34  (m,  7H).
（実施例４６）
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２７７】
【化９４】
2017513932.tif 000096
【０２７８】
２９．５ｍｇ、収率：５０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.72-0.97  (m,  6H),  1.23-1.28  (m,  3H),  1.60-2.18  (m,  5H),  2.67-2.73  (m,  2H),  3.07  (s,  3H),  3.49-3.52  (m,  1H),  3.90-4.00  (m,  1H),  4.31-4.49  (m,  2H),  4.76-4.88  (m,  1H),  7.16-7.49  (m,  8H).
（実施例４７）
（Ｒ）−３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２７９】
【化９５】
2017513932.tif 000097
【０２８０】
２７．６ｍｇ、収率：４５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.71-0.96  (m,  6H),  1.24  (m,  3H),  1.65-1.68  (m,  1H),  1.91-2.09  (m,  4H),  2.70-2.72  (m,  2H)  3.07  (s,  3H),  3.45-3.47  (m,  1H),  3.90-3.96  (m,  1H),  4.30-4.47  (m,  2H),  4.73  (m,  1H),  7.14-7.50  (m,  9H).
（実施例４８）
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２８１】
【化９６】
2017513932.tif 000098
【０２８２】
１８．５ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.71-0.96  (m,  6H),  1.63-1.73  (m,  1H),  1.81-2.61  (m,  4H),  3.08  (s,  3H),  3.47  (m,  1H),  3.89  (m,  1H),  4.22-4.51  (m,  2H),  4.71  (m,  1H),  7.18-8.65  (m,  8H.
（実施例４９）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２８３】
【化９７】
2017513932.tif 000099
【０２８４】
２７．２ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.70-0.82  (m,  2H),  0.91-1.03  (m,  4H),  1.14-1.32  (m,  2H),  1.60-1.79  (m,  1H),  1.83-2.17  (m,  4H),  2.99-3.11  (m,  3H),  3.13-3.15  (m,  2H),  3.71-4.01  (m,  6H),  4.14  (m,  1H),  4.47-4.49  (m,  1H),  5.03-5.26  (m,  1H),  6.95-7.01  (m,  1H),  7.02-7.33  (m,  5H),  7.50-7.71  (m,  1H).
（実施例５０）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２８５】
【化９８】
2017513932.tif 000100
【０２８６】
４３．７ｍｇ、収率：６８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.74-1.08  (m,  6H),  1.21-1.38  (m,  3H),  1.60-1.75  (m,  1H),  1.78-2.25  (m,  4H),  2.62-2.80  (m,  2H),  3.08  (s,  3H),  3.41-3.48  (m,  1H),  3.56-3.76  (m,  2H),  3.84-3.93  (m,  1H),  4.18-4.27  (m,  2H),  4.48-4.86  (m,  2H),  6.90-6.92  (m,  1H),  7.00-7.26  (m,  4H),  7.45  (m,  2H).
（実施例５１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２８７】
【化９９】
2017513932.tif 000101
【０２８８】
４０．０ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.66-2.17  (m,  5H),  3.06  (s,  3H),  3.49  (m,  1H),  3.75  (s,  2H),  3.85  (s,  1H),  3.94-4.22  (m,  2H),  4.44-4.50  (m,  1H),  4.86-4.94  (m,  1H),  6.90-6.93  (m,  1H),  7.13  (m,  3H),  7.43  (m,  1H),  7.94  (m,  2H).
（実施例５２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２８９】
【化１００】
2017513932.tif 000102
【０２９０】
代表的なスキーム：
【０２９１】
【化１０１】
2017513932.tif 000103
【０２９２】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
【０２９３】
【化１０２】
2017513932.tif 000104
【０２９４】
酢酸（３００ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２５．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４５．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（３７．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体（６０．０ｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.41  (s,  9H),  1.76-1.85  (m,  2H),  2.20-2.24  (m,  2H),  3.15  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  5.74  (s,  1H),  6.95-7.05  (m,  1H),  7.12-7.20  (m,  1H),  7.29-7.42  (m,  1H),  7.92  (s,  1H),  12.8  (br,  1H).
ベンジル−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０２９５】
【化１０３】
2017513932.tif 000105
【０２９６】
テトラヒドロフラン：水（３００ｍＬ、１：１）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（６０．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５７．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（５３．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を０℃で添加した。終夜撹拌した後、有機層を単離し、水性物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エーテル＝１：２：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを褐色固体（６０．０ｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０２９７】
【化１０４】
2017513932.tif 000106
【０２９８】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のベンジル−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（２０ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加し、ｐＨを１５％炭酸カリウム水溶液の添加により８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体（３．０ｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.36  (s,  9H),  1.74-1.81  (m,  2H),  1.96-2.00  (m,  2H),  3.43-3.55  (m,  2H),  4.02  (br,  2H),  5.56  (s,  2H),  7.25-7.41  (m,  5H),  7.51-7.57  (m,  3H),  8.21  (s,  1H),  8.29-8.32  (d,  1H,  J  =  9.2  Hz).
ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０２９９】
【化１０５】
2017513932.tif 000107
【０３００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．３２ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．５８ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応を氷水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを白色固体（７．５ｇ、７３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.35  (s,  9H),  1.72-1.77  (m,  4H),  1.86-1.90  (m,  2H),  3.11  (s,  3H),  3.51  (br,  2H),  3.86-4.10  (m,  2H),  5.55  (s,  2H),  7.29  (dd,  1H,  J  =  8.9  Hz,  J  =  1.9  Hz),  7.40  (m,  3H),  7.53  (m,  3H),  8.20  (d,  1H,  J  =  0.7  Hz),  8.28  (d,  1H,  J  =  8.6  Hz).
ベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩
【０３０１】
【化１０６】
2017513932.tif 000108
【０３０２】
ジオキサン中塩酸（１０ｍＬ、６．０Ｍ）中のベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、０．００６５７ｍｏｌ）の溶液を、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄して、ベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩を白色固体（１．９８ｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０３０３】
【化１０７】
2017513932.tif 000109
【０３０４】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩（５．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２６−ｆに記載した通りに調製した）（２．９ｇ、０．００９４ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５．３３ｇ、０．０１４０６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを白色固体（５．１ｇ、７６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３０５】
【化１０８】
2017513932.tif 000110
【０３０６】
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５０ｍｇ、５％）の混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（７８ｍｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.99  (m,  6H),  1.74-2.26  (m,  5H),  3.11  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.94-4.00  (m,  1H),  4.18-4.52  (m,  2H),  4.80-4.84  (m,  1H),  7.16-7.68  (m,  3H),  7.75-7.87  (m,  2H),  7.87-8.15  (m,  1H),  8.46-8.51  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の２２個の化合物を合成した：
（実施例５３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３０７】
【化１０９】
2017513932.tif 000111
【０３０８】
７３．２ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.04  (m,  6H),  1.84-2.13  (m,  5H),  3.18  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  4.02-4.06  (m,  2H),  4.60-4.64  (m,  1H),  4.97-5.01  (m,  1H),  6.91-6.96  (m,  1H),  7.15-7.24  (m,  1H),  7.42-8.01  (m,  4H),  8.13-8.34  (m,  1H).
（実施例５４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０３０９】
【化１１０】
2017513932.tif 000112
【０３１０】
２９．７ｍｇ、収率：３７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.63-1.00  (m,  10H),  1.72-2.25  (m,  6H),  3.11  (s,  3H),  3.47-3.53  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H),  4.16-4.51  (m,  2H),  4.80-4.82  (m,  1H),  6.89-7.11  (m,  1H),  7.17-7.30  (m,  2H),  7.40-7.53  (m,  1H),  7.65-7.67  (m,  1H),  7.77-8.03  (m,  1H),  8.10-8.15  (m,  1H).
（実施例５５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０３１１】
【化１１１】
2017513932.tif 000113
【０３１２】
２９．４ｍｇ、収率：４６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-1.04  (m,  6H),  1.18-1.31  (m,  3H),  1.73-2.25  (m,  5H),  2.58-2.70  (m,  2H),  3.10  (s,  3H),  3.47-3.50  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H),  4.16-4.51  (m,  2H),  4.81-4.88  (m,  1H),  6.90-6.94  (m,  1H),  7.09-7.17  (m,  1H),  7.24-7.35  (m,  2H),  7.51-7.56  (m,  1H),  7.65-7.77  (m,  1H),  8.03-8.15  (m,  1H).
（実施例５６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド
【０３１３】
【化１１２】
2017513932.tif 000114
【０３１４】
２５．２ｍｇ、収率：３９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.66-0.97  (m,  6H),  1.72-2.34  (m,  8H),  3.10  (s,  3H),  3.45-3.54  (m,  1H),  3.92-3.98  (m,  1H),  4.25-4.50  (m,  2H),  4.80-4.82  (m,  1H),  6.86-7.09  (m,  1H),  7.17-7.28  (m,  3H),  7.50-7.52  (m,  1H),  7.64-7.76  (m,  1H),  8.04-8.15  (m,  1H).
（実施例５７）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３１５】
【化１１３】
2017513932.tif 000115
【０３１６】
３３．７ｍｇ、収率：４１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.23-1.96  (m,  10H),  2.09-2.23  (m,  2H),  2.34-2.40  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.92-4.00  (m,  1H),  4.30-4.33  (m,  1H),  4.47-4.51  (m,  1H),  4.83-4.84  (m,  1H),  7.14-7.30  (m,  2H),  7.39-7.52  (m,  1H),  7.66-7.68  (m,  1H),  7.74-7.86  (m,  2H),  7.96-8.15  (m,  1H).
（実施例５８）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロブチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３１７】
【化１１４】
2017513932.tif 000116
【０３１８】
３３．６ｍｇ、収率：４１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.58-1.88  (m,  10H),  2.54-2.77  (m,  1H),  3.18  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.92-4.09  (m,  2H),  4.48-4.61  (m,  1H),  5.09-5.12  (m,  1H),  7.00-7.35  (m,  3H),  7.44-7.62  (m,  2H),  7.71-7.74  (m,  1H),  7.98-8.08  (m,  1H).
（実施例５９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（この化合物を、実施例５７の脱クロロ副生成物として得た。）
【０３１９】
【化１１５】
2017513932.tif 000117
【０３２０】
６．９ｍｇ、収率：１１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.61-0.62  (m,  1H),  0.86-0.88  (m,  1H),  0.94-1.09  (m,  4H),  1.75-2.25  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.92-3.99  (m,  1H),  4.42-4.52  (m,  2H),  4.74-4.78  (m,  1H),  7.15-7.29  (m,  1H),  7.47-7.51  (m,  1H),  7.58-7.67  (m,  2H),  7.77-7.96  (m,  2H),  8.01-8.18  (m,  2H).
（実施例６０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３２１】
【化１１６】
2017513932.tif 000118
【０３２２】
８．８ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.85-0.87  (m,  1H),  0.95-0.99  (m,  4H),  1.06-1.08  (m,  1H),  1.70-1.78  (m,  1H),  1.89-1.99  (m,  1H),  2.07-2.34  (m,  3H),  3.10  (s,  3H),  3.50-3.54  (m,  1H),  3.91-3.99  (m,  1H),  4.23-4.52  (m,  2H),  4.74-4.77  (m,  1H),  7.14-7.17  (m,  1H),  7.48-7.50  (m,  1H),  7.64-7.65  (m,  1H),  7.77-7.89  (m,  3H),  7.97-7.98  (m,  1H),  8.07-8.15  (m,  1H).
（実施例６１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３２３】
【化１１７】
2017513932.tif 000119
【０３２４】
２２．０ｍｇ、収率：５４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.58-1.10  (m,  6H),  1.70-1.89  (m,  3H),  2.10-2.12  (m,  4H),  2.34-2.43  (m,  1H),  3.12  (s,  3H),  3.51-3.54  (m,  1H),  3.98-4.00  (m,  1H),  4.17-4.62  (m,  2H),  4.78-4.82  (m,  1H),  7.17-7.25  (m,  2H),  7.40-7.44  (m,  1H),  7.50-7.84  (m,  3H),  8.00-8.10  (m,  1H).
（実施例６２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０３２５】
【化１１８】
2017513932.tif 000120
【０３２６】
１８．４ｍｇ、収率：２８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.97  (m,  6H),  1.71-2.12  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.47-3.50  (m,  1H),  3.91-3.96  (m,  1H),  4.15-4.23  (m,  1H),  4.38-4.48  (m,  1H),  4.81-4.83  (m,  1H),  7.07-7.41  (m,  6H),  8.03-8.15  (m,  1H).
（実施例６３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
【０３２７】
【化１１９】
2017513932.tif 000121
【０３２８】
２２．２ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.68  (m,  1H),  0.80-0.82  (m,  1H),  0.95-0.97  (m,  4H),  1.72-1.79  (m,  1H),  1.88-1.92  (m,  1H),  2.07-2.23  (m,  3H),  3.10  (s,  3H),  3.46-3.52  (m,  1H),  3.76-3.80  (m,  3H),  3.92-3.98  (m,  1H),  4.15-4.27  (m,  1H),  4.37-4.51  (m,  1H),  4.81-4.83  (m,  1H),  6.90-7.28  (m,  4H),  7.50-7.66  (m,  1H),  7.64-7.76  (m,  1H),  8.03-8.15  (m,  1H).
（実施例６４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド
【０３２９】
【化１２０】
2017513932.tif 000122
【０３３０】
３．５ｍｇ、６．７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.98  (m,  6H),  1.73-1.79  (m,  1H),  1.88-1.91  (m,  1H),  1.95-2.09  (m,  3H),  3.33  (s,  1H),  3.11  (s,  2H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.93-3.96  (m,  1H),  4.16-4.28  (m,  1H),  4.37-4.52  (m,  1H),  4.79-4.88  (m,  1H),  6.63-6.81  (m,  1H),  6.99-7.06  (m,  1H),  7.21-7.32  (m,  2H),  7.48-7.55  (m,  1H),  7.68-7.78  (m,  1H),  8.03-8.15  (m,  1H),  8.26-8.31  (m,  1H).
（実施例６５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジクロロベンズアミド
【０３３１】
【化１２１】
2017513932.tif 000123
【０３３２】
４１．２ｍｇ、２９％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．１、５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.63-1.00  (m,  6H),  1.68-2.23  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.32-3.51  (m,  1H),  3.92-3.98  (m,  1H),  4.17-4.50  (m,  2H),  4.72-4.77  (m,  1H),  7.14-7.21  (m,  2H),  7.26-7.35  (m,  1H),  7.43-7.46  (m,  1H),  7.53-7.76  (m,  2H),  8.03-8.15  (m,  1H).
（実施例６６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０３３３】
【化１２２】
2017513932.tif 000124
【０３３４】
２０．９ｍｇ、３１．３％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.98  (m,  6H),  1.72-1.80  (m,  1H),  1.88-1.95  (m,  1H),  2.08-2.24  (m,  3H),  3.10  (s,  1H),  3.46-3.53  (m,  1H),  4.15-4.29  (m,  1H),  4.48-4.52  (m,  1H),  4.80-4.81  (m,  1H),  4.90-4.91  (m,  1H),  7.00-7.07  (m,  4H),  7.65-7.74  (m,  1H),  8.03-8.15  (m,  2H).
（実施例６７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アダマンタンカルボキサミド（admantanecarboxly  amide）
【０３３５】
【化１２３】
2017513932.tif 000125
【０３３６】
２．５ｍｇ、１０．３％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.58-0.88  (m,  6H),  1.45-1.92  (m,  20H),  3.32  (s,  3H),  3.43-3.53  (m,  1H),  3.85-3.93  (m,  1H),  4.05-4.25  (m,  1H),  4.38-4.55  (m,  1H),  4.84-4.88  (m,  1H),  7.00-7.12  (m,  1H),  7.22-7.29  (m,  1H),  7.62-7.67  (m,  1H),  8.13-8.14  (m,  1H).
（実施例６８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３３７】
【化１２４】
2017513932.tif 000126
【０３３８】
５０ｍｇ、６７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．１、６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-0.66  (m,  6H),  1.71-1.80  (m,  1H),  2.00-2.28  (m,  4H),  3.12  (s,  3H),  3.48-3.58  (m,  1H),  3.94-4.05  (m,  1H),  4.34-4.54  (m,  2H),  4.74-4.82  (m,  1H),  7.18-7.34  (m,  1H),  7.40-7.45  (m,  1H),  7.68-7.78  (m,  3H),  8.00-8.16  (m,  1H).
（実施例６９）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３３９】
【化１２５】
2017513932.tif 000127
【０３４０】
８１．１ｍｇ、５７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.99  (m,  6H),  1.74-2.16  (m,  5H),  3.11  (s,  3H),  3.48-3.55  (m,  1H),  3.94-4.52  (m,  3H),  481-4.89  (m,  1H),  7.16-7.21  (m,  1H),  7.28-7.41  (m,  1H),  7.52-7.54  (m,  1H),  7.66-7.68  (m,  1H),  7.76-7.87  (m,  2H),  7.99-8.02  (m,  1H).
（実施例７０）
Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４１】
【化１２６】
2017513932.tif 000128
【０３４２】
１４．９ｍｇ、１５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.80-2.13  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.42-3.61  (m,  1H),  3.83-3.91  (m,  2H),  4.21-4.23  (m,  2H),  4.39-4.49  (m,  1H),  7.20-7.23  (m,  1H),  7.34-7.40  (m,  1H),  7.60-7.63  (m,  1H),  7.71-7.72  (m,  1H),  7.82-7.83  (m,  1H),  8.09-8.11  (m,  2H).
（実施例７１）
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）シクロプロピル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４３】
【化１２７】
2017513932.tif 000129
【０３４４】
３６．８ｍｇ、１１％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.26-1.36  (m,  4H),  1.76-1.84  (m,  2H),  2.10-2.13  (m,  2H),  3.10  (s,  3H),  3.59-3.80  (m,  2H),  4.31-4.35  (m,  2H),  7.15-7.22  (m,  2H),  7.48-7.50  (m,  1H),  7.64-7.65  (m,  1H),  7.76-7.83  (m,  2H),  8.01  (s,  1H).
（実施例７２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４５】
【化１２８】
2017513932.tif 000130
【０３４６】
２２．２ｍｇ、１４％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.23-1.37  (m,  3H),  1.78-2.13  (m,  4H),  3.11  (s,  3H),  3.50-3.53  (m,  1H),  3.96-4.08  (m,  2H),  4.46-4.49  (m,  1H),  5.02-5.04  (m,  1H),  7.22-7.29  (m,  1H),  7.41-7.59  (m,  1H),  7.71-7.78.(m,  1H),  7.86-7.91  (m,  2H),  8.07-8.15  (m,  2H).
（実施例７３）
Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）オキセタン−３−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４７】
【化１２９】
2017513932.tif 000131
【０３４８】
４．８ｍｇ、６％  収率、黄色固体。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  8.61  (s,  1H),  8.51  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.27  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  8.15-  8.09  (m,  1H),  7.94  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  7.71  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.7,  1.9  Hz,  1H),  4.76  (dd,  J  =  16.3,  6.0  Hz,  2H),  4.29  (dd,  J  =  28.0,  6.2  Hz,  2H),  3.64-3.44  (m,  2H),  3.28  (m,  2H),  3.01  (s,  3H),  2.21-2.08  (m,  2H),  1.79-1.58  (m,  2H).
（実施例７４）
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４９】
【化１３０】
2017513932.tif 000132
【０３５０】
２３．８ｍｇ、１４％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.47  (s,  6H),  1.68-1.84  (m,  2H),  2.01-2.05  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.55-3.87  (br,  2H),  4.39-4.50  (m,  2H),  7.03-7.06  (m,  1H),  7.29-7.42  (m,  2H),  7.53-7.54  (m,  1H),  7.67-7.69  (m,  1H),  7.81-7.84  (m,  1H),  7.93-7.94  (m,  1H).
（実施例７５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３５１】
【化１３１】
2017513932.tif 000133
【０３５２】
代表的なスキーム：
【０３５３】
【化１３２】
2017513932.tif 000134
【０３５４】
代表的な一般的手順：
１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
【０３５５】
【化１３３】
2017513932.tif 000135
【０３５６】
メタノール：水（９：１、５０ｍＬ）中のシクロプロピルメタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（７００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（２００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応を炭酸カリウム水溶液（１０％、３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリルを黄色油状物（４５０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３５７】
【化１３４】
2017513932.tif 000136
【０３５８】
ジクロロメタン中の１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル（４５０ｍｇ、粗製）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノールに溶解した。５分間撹拌した後、５％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加し、ｐＨを炭酸カリウム水溶液（１５％）の添加により８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（２００ｍｇ、２ステップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３５９】
【化１３５】
2017513932.tif 000137
【０３６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５０ｍｇ、油中６０％、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から５０％のアセトニトリル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１１０ｍｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.29-0.35  (m,  2H),  0.46-0.57  (m,  2H),  1.45  (s,  9H),  1.56-1.69  (m,  3H),  1.83-1.94  (m,  2H),  2.98  (s,  3H),  3.08  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.37-3.56  (m,  2H),  3.96-4.12  (m,  2H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６１】
【化１３６】
2017513932.tif 000138
【０３６２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（４４．６ｍｇ、２４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.29-0.33  (m,  2H),  0.46-0.54  (m,  3H),  1.04-1.11  (m,  6H),  1.75-1.84  (m,  2H),  1.95-2.05  (m,  1H),  2.15-2.19  (m,  1H),  2.35-2.41  (m,  1H),  3.01  (s,  3H),  3.17-3.20  (m,  2H),  3.42-3.48  (m,  1H),  3.92-3.95  (m,  1H),  4.11-4.33  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  4.90-4.95  (m,  1H),  7.41-7.48  (m,  1H),  7.91  (s,  1H),  8.04-8.06  (m,  1H),  8.56  (s,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の５つの化合物を合成した：
（実施例７６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６３】
【化１３７】
2017513932.tif 000139
【０３６４】
１３７．２ｍｇ、収率：１２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.78-0.91  (m,  4H),  1.03-1.11  (m,  6H),  1.80-1.97  (m,  2H),  2.14-2.48  (m,  4H),  2.97  (s,  3H),  3.46-3.52  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H),  4.32-4.34  (m,  1H),  4.57-4.61  (m,  1H),  4.95-5.01  (m,  1H),  7.45-7.50  (m,  1H),  7.89-7.90  (m,  1H),  8.03-8.05  (m,  1H),  8.60  (m,  1H).
（実施例７７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６５】
【化１３８】
2017513932.tif 000140
【０３６６】
７．８ｍｇ、収率：４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05-1.12  (m,  6H),  1.47-1.57  (m,  2H),  1.75-2.02  (m,  3H),  2.12-2.28  (m,  1H),  2.37-2.68  (m,  3H),  2.96  (s,  3H),  3.50-3.53  (m,  4H),  3.88-4.06  (m,  3H),  4.28-4.36  (m,  1H),  4.54-4.66  (m,  1H),  4.87-5.00  (m,  1H),  7.47-7.60  (m,  1H),  7.90-7.92  (m,  1H),  7.95-7.89  (m,  1H).
（実施例７８）
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６７】
【化１３９】
2017513932.tif 000141
【０３６８】
４５．０ｍｇ、収率：３６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.15  (m,  6H),  1.77-2.23  (m,  8H),  3.00  (s,  3H),  3.41-3.47  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  1H),  4.29-4.32  (m,  1H),  4.49-4.68  (m,  2H),  4.87-4.94  (m,  1H),  7.21-7.50  (m,  5H),  7.88-8.08  (m,  2H),  8.47-8.59  (m,  1H).
（実施例７９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６９】
【化１４０】
2017513932.tif 000142
【０３７０】
７１．７ｍｇ、収率：４２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.11  (m,  6H),  1.12-1.14  (m,  1H),  1.27-1.30  (m,  2H),  1.61-1.67  (m,  2H),  1.17-2.08  (m,  5H),  2.37-2.44  (m,  1H),  2.99  (s,  3H),  3.12-3.17  (m,  2H),  3.30-3.46  (m,  2H),  3.90-3.97  (m,  3H),  4.30-4.33  (m,  1H),  4.58-4.61  (m,  1H),  4.96-4.98  (m,  2H),  7.45-7.50  (m,  1H),  7.09-7.92  (m,  1H),  8.06-8.07  (m,  1H).
（実施例８０）
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３７１】
【化１４１】
2017513932.tif 000143
【０３７２】
１６．０ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.95-1.14  (m,  6H),  1.69  (m,  1H),  1.87  (m,  5H),  2.17  (m,  1H),  2.25-2.43  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.37-3.61  (m,  1H),  3.90-4.22  (m,  2H),  4.43  (m,  1H),  4.62  (m,  1H),  5.08  (m,  1H),  7.2-7.61  (m,  7H),  7.72-7.84  (m,  1H),  8.29-8.43  (m,  1H).
（実施例８１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３７３】
【化１４２】
2017513932.tif 000144
【０３７４】
代表的なスキーム：
【０３７５】
【化１４３】
2017513932.tif 000145
【０３７６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７７】
【化１４４】
2017513932.tif 000146
【０３７８】
酢酸（２０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５．０ｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.40  (s,  9H),  1.65-1.89  (m,  2H),  2.06-2.19  (m,  2H),  3.01-3.21  (m,  2H)  3.68  (s,  3H),  3.72-3.88  (m,  2H),  5.50  (s,  1H),  6.80  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  6.90  (d,  J  =  9  Hz,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３７９】
【化１４５】
2017513932.tif 000147
【０３８０】
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物のｐＨを１０％炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１．０２ｇ、４５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３８１】
【化１４６】
2017513932.tif 000148
【０３８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２ｇ、油中６０％、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１４０ｍｇ、６７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.39  (s,  9H),  1.62-1.86  (m,  4H),  3.09  (s,  3H),  3.39-3.56  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.89-4.00  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  6.94  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  7.07  (d,  J  =  9  Hz,  2H).
ベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３８３】
【化１４７】
2017513932.tif 000149
【０３８４】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。終夜撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物に、クロロギ酸ベンジル（１．５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。有機層を分離し、廃棄した。水層のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により２に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、ベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（６２０ｍｇ、５９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３８５】
【化１４８】
2017513932.tif 000150
【０３８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化カリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、得られた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４３ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、ベンジル−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色油状物（１３０ｍｇ、７１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３８７】
【化１４９】
2017513932.tif 000151
【０３８８】
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（７０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを白色固体（３１ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３８９】
【化１５０】
2017513932.tif 000152
【０３９０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを白色固体（８０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９１】
【化１５１】
2017513932.tif 000153
【０３９２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、粗製）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、３０％から７０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固体（４８ｍｇ、２ステップにわたって２６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.82-1.01  (m,  6H),  1.67-2.11  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.38-3.51  (m,  2H),  3.97-4.44  (m,  9H),  4.83-4.90  (m,  1H),  7.18-8.50  (m,  8H).
上記の一般的手順に従って、以下の４つの化合物を合成した：
（実施例８２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３９３】
【化１５２】
2017513932.tif 000154
【０３９４】
６０．３ｍｇ、収率：２５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.77-2.12  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.31-3.33  (m,  1H),  3.95-4.51  (m,  3H),  4.85-4.97  (m,  2H),  5.07  (s,  1H),  7.06-7.46  (m,  5H),  7.87-8.01  (m,  2H),  8.50-8.53  (m,  1H).
（実施例８３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３９５】
【化１５３】
2017513932.tif 000155
【０３９６】
４３．０ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.82-1.02  (m,  6H),  1.31-2.20  (m,  6H),  3.08  (s,  3H),  3.41-3.53  (m,  2H),  3.92-3.98  (m,  1H),  4.12-4.64  (m,  6H),  4.85-4.92  (m,  2H),  6.96-8.51  (m,  8H).
（実施例８４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３９７】
【化１５４】
2017513932.tif 000156
【０３９８】
４５．０ｍｇ、収率：１９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.67-1.88  (m,  2H),  2.05-2.18  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.49-3.51  (m,  1H),  3.86-4.05  (m,  4H),  4.11-4.16  (m,  1H),  4.22-4.28  (m,  1H),  4.45  (m,  1H),  4.86-5.01  (m,  1H),  6.94-7.00  (m,  1H),  7.06-7.22  (m,  3H),  7.44-7.49  (m,  1H),  7.94-8.03  (m,  2H).
（実施例８５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９９】
【化１５５】
2017513932.tif 000157
【０４００】
１５．９ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.66-1.83  (m,  1H),  2.04-2.17  (m,  4H),  2.99  (s,  4H),  3.02  (s,  2H),  3.12  (s,  3H),  3.50-3.54  (m,  1H),  3.56-3.63  (m,  2H),  3.99-4.02  (m,  1H),  4.21-4.25  (m,  1H),  4.34-4.50  (m,  3H),  4.82-4.90  (m,  1H),  7.06-7.12  (m,  2H),  7.22-7.29  (m,  2H),  7.41-7.47  (m,  1H),  7.88-8.02  (m,  2H).
（実施例８６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４０１】
【化１５６】
2017513932.tif 000158
【０４０２】
代表的なスキーム：
【０４０３】
【化１５７】
2017513932.tif 000159
【０４０４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０５】
【化１５８】
2017513932.tif 000160
【０４０６】
酢酸（８０ｍＬ）中の４−ニトロアニリン（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．９３ｇ、０．０３９９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（４．３ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルから再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（４ｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４０７】
【化１５９】
2017513932.tif 000161
【０４０８】
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（３．８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（２０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液に、トリエチルアミン（４．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を順次添加した。終夜撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル：石油エーテル＝１：２から再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（２．２ｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４０９】
【化１６０】
2017513932.tif 000162
【０４１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２．２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２３７ｇ、油中６０％、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（９６１ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル＝１：２から再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（１．６６ｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
【０４１１】
【化１６１】
2017513932.tif 000163
【０４１２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（７００ｍｇ、若干の残留溶媒）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４１３】
【化１６２】
2017513932.tif 000164
【０４１４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（７００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（６５２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加した。混合物に、クロロギ酸ベンジル（３５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル＝１：２から再結晶して、ベンジル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（８１０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４１５】
【化１６３】
2017513932.tif 000165
【０４１６】
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（０．１ｇ、エタノール中５０％）を添加した。５０℃に加熱した後、得られた混合物にヒドラジン（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ラネーＮｉを濾過により除去する前に、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用した。
ベンジル−１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４１７】
【化１６４】
2017513932.tif 000166
【０４１８】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（５９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびベンジル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（１７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜加熱還流した。室温に冷却した後、得られた溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製して、ベンジル−１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３０ｍｇ、１５％）として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４１９】
【化１６５】
2017513932.tif 000167
【０４２０】
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル−１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（１０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを濃厚な油状物（９０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０４２１】
【化１６６】
2017513932.tif 000168
【０４２２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを白色固体（５０ｍｇ、３３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４２３】
【化１６７】
2017513932.tif 000169
【０４２４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、３０％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固体（１７．８ｍｇ、３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.68-2.03  (m,  6H),  3.07  (s,  3H),  3.45-3.52  (m,  1H),  3.93-4.46  (m,  7H),  4.83-4.85  (m,  1H),  6.58-6.69  (m,  2H),  7.01-7.07  (m,  2H),  7.41-7.46  (m,  1H),  7.87-8.00  (m,  2H),  8.48-8.53  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例８７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４２５】
【化１６８】
2017513932.tif 000170
【０４２６】
３２．６ｍｇ、収率：４３％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.67-2.03  (m,  5H),  3.06  (s,  3H),  3.42-3.48  (m,  1H),  3.94-4.53  (m,  7H),  4.88-5.01  (m,  2H),  6.47-6.62  (m,  2H),  6.93-7.01  (m,  2H),  7.41-7.46  (m,  1H),  7.86-7.95  (m,  2H).
（実施例８８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４２７】
【化１６９】
2017513932.tif 000171
【０４２８】
代表的なスキーム：
【０４２９】
【化１７０】
2017513932.tif 000172
【０４３０】
代表的な一般的手順：
ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４３１】
【化１７１】
2017513932.tif 000173
【０４３２】
エタノール（１００ｍＬ）中のベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１１．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４．８７ｇ、７５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（２４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ステンレス鋼ボンベに入れ、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を濾過した。水（１００ｍＬ）中の混合物のｐＨを塩酸水溶液（６．０Ｍ）の添加により２に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール：ジエチルエーテル＝１：１から再結晶して、ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１０．０ｇ、６６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.43-1.56  (m,  2H),  1.63-1.85  (m,  2H),  2.45-2.60  (m,  2H),  3.33  (s,  2H),  3.88  (dd,  J  =  9.7,  4.0  Hz,  2H),  5.09  (s,  2H),  7.20-7.53  (m,  5H),  8.54  (s,  1H),  10.66  (s,  1H).
ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４３３】
【化１７２】
2017513932.tif 000174
【０４３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（１０ｍＬ）でクエンチする前に、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１．０ｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.57  (m,  2H),  1.70-1.85  (m,  2H),  2.84  (s,  3H),  3.24  (s,  2H),  3.84-3.90  (m,  2H),  5.10  (s,  2H),  7.29-7.45  (m,  5H),  8.81  (s,  1H).
ベンジル−１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４３５】
【化１７３】
2017513932.tif 000175
【０４３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１３６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１３０ｍｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.70  (m,  4H),  3.07  (s,  3H),  3.52  (s,  2H),  4.11  (dd,  J  =  14.3  Hz,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.48  (s,  2H),  5.11  (s,  2H),  7.33-7.42  (m,  2H),  7.55-7.66  (m,  2H).
４−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩
【０４３７】
【化１７４】
2017513932.tif 000176
【０４３８】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のベンジル−１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（２ｍＬ、酢酸中３８％）を０℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、４−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩を白色固体（１００ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４３９】
【化１７５】
2017513932.tif 000177
【０４４０】
４−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩の混合物（１００ｍｇ、粗製）に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（５６ｍｇ、４１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.89-0.96  (m,  6H),  1.62-2.22  (m,  5H),  2.95  (s,  3H),  3.25-3.31  (m,  1H),  3.75-3.82  (m,  1H),  4.13-4.16  (m,  1H),  4.39-4.54  (m,  3H),  4.74-4.79  (m,  1H),  7.34-7.62  (m,  5H),  7.79-7.95  (m,  2H),  8.35-8.44  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の３８個の化合物を合成した：
（実施例８９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４１】
【化１７６】
2017513932.tif 000178
【０４４２】
１４０．８ｍｇ、収率：５７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.06  (m,  6H),  1.65-1.87  (m,  3H),  2.05-2.17  (m,  1H),  2.30-2.38  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.32-3.33  (m,  2H),  3.37-3.44  (m,  1H),  3.87-3.93  (m,  1H),  4.12-4.27  (m,  1H),  4.45-4.72  (m,  2H),  7.21-7.33  (m,  5H),  7.42-7.51  (m,  1H),  7.87-8.10  (m,  2H),  8.50  (m,  1H).
（実施例９０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４３】
【化１７７】
2017513932.tif 000179
【０４４４】
１００．０ｍｇ、収率：４５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.07  (m,  6H),  1.66-1.89  (m,  3H),  2.12-2.39  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.36-3.44  (m,  1H),  3.87-3.93  (m,  1H),  4.11-4.32  (m,  1H),  4.48-4.65  (m,  3H),  4.85-4.90  (m,  1H),  6.95-7.10  (m,  2H),  7.37-7.47  (m,  3H),  7.91-8.06  (m,  2H),  8.53  (s,  1H).
（実施例９１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４５】
【化１７８】
2017513932.tif 000180
【０４４６】
４８．５ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.06  (m,  6H),  1.60-2.38  (m,  5H),  3.32-3.39  (m,  2H),  3.79-3.84  (m,  3H),  3.89-3.93  (m,  1H),  4.11-4.26  (m,  1H),  4.42-4.66  (m,  2H),  6.77-6.90  (m,  2H),  7.24-7.26  (m,  2H),  7.41-7.53  (m,  1H),  7.44-7.51  (m,  1H),  7.87-7.90  (m,  1H),  8.10-8.12  (m,  1H).
（実施例９２）
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４７】
【化１７９】
2017513932.tif 000181
【０４４８】
２７．９ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.15  (m,  6H),  1.67-2.18  (m,  5H),  3.00  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  3.41-3.47  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  1H),  4.29-4.32  (m,  1H),  4.49-4.68  (m,  2H),  4.87-4.94  (m,  1H),  7.21-7.50  (m,  5H),  7.88-8.08  (m,  2H),  8.47-8.59  (m,  1H).
（実施例９３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４９】
【化１８０】
2017513932.tif 000182
【０４５０】
３７．５ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-1.07  (m,  6H),  1.75-2.32  (m,  5H),  3.13-3.17  (m,  6H),  3.87-3.93  (m,  1H),  4.25-4.28  (m,  1H),  4.51-4.54  (m,  1H),  4.75-4.65  (m,  2H),  4.84-4.90  (m,  2H),  7.65-7.61  (m,  3H),  8.06-8.08  (m,  3H),  8.47-8.59  (m,  1H).
（実施例９４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４５１】
【化１８１】
2017513932.tif 000183
【０４５２】
５２．３ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.07  (m,  6H),  1.83-2.15  (m,  5H),  2.65-2.94  (m,  1H),  3.08  (s,  3H),  3.33-3.44  (m,  1H),  3.94-3.97  (m,  4H),  4.25-4.27  (m,  1H),  4.55-4.64  (m,  2H),  4.84-4.88  (m,  1H),  6.96-7.11  (m,  2H),  7.45-7.47  (m,  1H),  7.91-8.10  (m,  3H).
（実施例９５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４５３】
【化１８２】
2017513932.tif 000184
【０４５４】
４１．６ｍｇ、収率：４３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.08  (m,  6H),  1.86-2.24  (m,  5H),  2.73  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.43-3.47  (m,  1H),  3.90-3.96  (m,  1H),  4.26-4.30  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  4.79-4.84  (m,  3H),  7.45-7.48  (m,  1H),  7.87-8.02  (m,  4H),  8.58-8.65  (m,  1H).
（実施例９６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４５５】
【化１８３】
2017513932.tif 000185
【０４５６】
３８．８ｍｇ、収率：２２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.61-1.77  (m,  3H),  2.11-2.35  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.32-3.37  (m,  2H),  3.87-3.89  (m,  1H),  4.15-4.40  (m,  4H),  4.38-4.49  (m,  3H),  4.87-4.91  (m,  1H),  6.67-6.80  (m,  3H),  7.43-7.49  (m,  1H),  7.89-8.12  (m,  2H).
（実施例９７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４５７】
【化１８４】
2017513932.tif 000186
【０４５８】
６１．５ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.71-1.94  (m,  3H),  2.13-2.18  (m,  1H),  2.34-2.42  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.37-3.46  (m,  1H),  3.88-3.94  (m,  4H),  4.18-4.30  (m,  1H),  4.50-4.65  (m,  3H),  4.80  (s,  1H),  6.84-6.87  (m,  1H),  7.43-7.51  (m,  1H),  7.74-8.55  (m,  5H).
（実施例９８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４５９】
【化１８５】
2017513932.tif 000187
【０４６０】
２．９ｍｇ、収率：７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.92-1.05  (m,  6H),  1.65-2.42  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.33-3.44  (m,  2H),  3.85-4.48  (m,  2H),  4.62-4.79  (m,  2H),  4.80-4.81  (m,  1H),  7.40-7.58  (m,  3H),  7.74-7.75  (m,  1H),  7.23-8.54  (m,  3H).
（実施例９９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４６１】
【化１８６】
2017513932.tif 000188
【０４６２】
５１．０ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.67-2.33  (m,  5H),  3.06  (s,  3H),  3.33-3.41  (m,  1H),  3.90-4.21  (m,  2H),  4.52-4.60  (m,  2H),  4.64-4.87  (m,  2H),  7.24-7.47  (m,  5H),  7.91-8.09  (m,  2H).
（実施例１００）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４６３】
【化１８７】
2017513932.tif 000189
【０４６４】
２５．０ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.06  (m,  6H),  1.75-2.38  (m,  5H),  3.11  (s,  3H),  3.42-3.43  (m,  1H),  3.91-4.50  (m,  3H),  4.87-4.79  (m,  2H),  4.90-5.00  (m,  1H),  7.38-7.52  (m,  1H),  7.82-7.94  (m,  2H),  7.98-8.15  (m,  3H),  8.82-8.96  (m,  2H).
（実施例１０１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４６５】
【化１８８】
2017513932.tif 000190
【０４６６】
２８．０ｍｇ、収率：１８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.06  (m,  6H),  1.83-2.34  (m,  5H),  3.06  (s,  3H),  3.33-3.43  (m,  1H),  3.90-4.25  (m,  2H),  4.63-4.50  (m,  3H),  4.84-4.86  (m,  1H),  7.47-7.70  (m,  5H),  7.89-8.08  (m,  2H),  8.52  (s,  1H).
（実施例１０２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４６７】
【化１８９】
2017513932.tif 000191
【０４６８】
２６．３ｍｇ、収率：１６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.83-2.03  (m,  3H),  2.12-2.19  (m,  1H),  2.33-2.40  (m,  1H),  3.08  (s,  3H),  3.42-3.49  (m,  1H),  3.89-3.96  (m,  1H),  4.24-4.28  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  4.69-4.84  (m,  3H),  7.46-7.51  (m,  1H),  7.87-8.21  (m,  6H),  8.30-8.62  (m,  1H).
（実施例１０３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４６９】
【化１９０】
2017513932.tif 000192
【０４７０】
２２．９ｍｇ、収率：１９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.74-1.91  (m,  4H),  2.28-2.35  (m,  1H),  3.07-3.14  (m,  6H),  3.43-3.49  (m,  1H),  3.87-3.94  (m,  1H),  4.11-4.28  (m,  2H),  4.51-4.55  (m,  1H),  4.64-4.78  (m,  2H),  7.45-7.57  (m,  2H),  7.62-7.72  (m,  2H),  7.83-8.09  (m,  3H).
（実施例１０４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４７１】
【化１９１】
2017513932.tif 000193
【０４７２】
１３．６ｍｇ、収率：８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.67-1.85  (m,  3H),  2.05-2.15  (m,  1H),  2.34-2.38  (m,  1H),  3.06  (s,  3H),  3.38-4.44  (m,  1H),  3.86-4.28  (m,  3H),  4.50-4.54  (m,  1H),  4.61-4.71  (m,  1H),  4.86-4.90  (m,  1H),  7.23-7.50  (m,  5H),  7.89-8.02  (m,  1H),  8.09-8.11  (m,  1H),  8.50  (br,  1H).
（実施例１０５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４７３】
【化１９２】
2017513932.tif 000194
【０４７４】
３６．０ｍｇ、収率：１５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.92-1.06  (m,  6H),  1.68-2.37  (m,  5H),  3.06  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  3.30-3.36  (m,  2H),  3.86-4.24  (m,  1H),  4.62-4.70  (m,  3H),  4.85-4.87  (m,  1H),  7.06-7.16  (m,  3H),  7.41-7.46  (m,  1H),  7.99-8.09  (m,  2H).
（実施例１０６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４７５】
【化１９３】
2017513932.tif 000195
【０４７６】
７．２ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02  (m,  6H),  1.31-2.16  (m,  5H),  2.88  (m,  4H),  3.08  (s,  3H),  3.42-4.25  (m,  4H),  4.49-4.75  (m,  2H),  7.47-7.74  (m,  4H),  7.91-8.05  (m,  2H).
（実施例１０７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４７７】
【化１９４】
2017513932.tif 000196
【０４７８】
２１．４ｍｇ、収率：１８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.04  (m,  6H),  1.71-1.93  (m,  3H),  2.08-2.15  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.36-3.43  (m,  1H),  3.71-3.77  (m,  3H),  3.88-3.91  (m,  1H),  4.17-4.27  (m,  1H),  4.48-4.57  (m,  3H),  4.84-4.94  (m,  1H),  6.77-7.01  (m,  3H),  7.43-7.46  (m,  1H),  7.50-8.85  (m,  2H).
（実施例１０８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４７９】
【化１９５】
2017513932.tif 000197
【０４８０】
２２．５ｍｇ、収率：５．３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１０．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.06  (m,  6H),  1.68-1.84  (m,  3H),  2.10-2.28  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.36-3.45  (m,  1H),  3.75-3.80  (m,  3H),  3.86-3.90  (m,  1H),  4.16-4.30  (m,  1H),  4.48-4.65  (m,  3H),  4.89-4.95  (m,  1H),  6.54-6.76  (m,  2H),  7.26-7.50  (m,  2H),  7.87-7.92  (m,  1H),  8.02-8.12  (m,  1H),  8.49-8.51  (s,  1H).
（実施例１０９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８１】
【化１９６】
2017513932.tif 000198
【０４８２】
４９．２ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.30-0.63  (m,  4H),  1.11-1.27  (m,  1H),  1.70-1.85  (m,  3H),  2.15-2.21  (m,  1H),  3.14  (s,  3H),  3.41-3.48  (m,  1H),  3.89-3.99  (m,  2H),  4.57-4.90  (m,  4H),  7.24-7.32  (m,  1H),  7.75-7.77  (m,  3H),  7.96-8.14  (m,  2H),  8.40-8.41  (m,  1H),  8.82-8.88  (m,  2H).
（実施例１１０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８３】
【化１９７】
2017513932.tif 000199
【０４８４】
６９．１ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.73-2.17  (m,  10H),  2.62-2.77  (m,  1H),  3.15  (s,  3H),  3.38-3.49  (m,  1H),  3.89-4.04  (m,  2H),  4.54-4.58  (m,  1H),  4.65-4.95  (m,  2H),  5.05-5.12  (m,  1H),  7.29-7.33  (m,  1H),  7.51-7.58  (m,  1H),  7.73-7.79  (m,  2H),  7.98  (s,  1H),  8.08-8.16  (m,  1H),  8.33-8.43  (m,  1H),  8.82-8.89  (m,  2H).
（実施例１１１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８５】
【化１９８】
2017513932.tif 000200
【０４８６】
１６．６ｍｇ、収率：１２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.08  (m,  6H),  1.75-2.36  (m,  5H),  3.05  (s,  3H),  3.42-3.49  (m,  1H),  3.88-3.96  (m,  1H),  4.18-4.27  (m,  1H),  4.46-4.55  (m,  1H),  4.65-4.77  (m,  2H),  4.86-4.89  (m,  1H),  7.33-7.48  (m,  2H),  7.83-8.04  (m,  2H),  8.69-8.77  (m,  2H).
（実施例１１２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８７】
【化１９９】
2017513932.tif 000201
【０４８８】
９１．５ｍｇ、収率：５５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.21-1.80  (m,  9H),  1.85-1.95  (m,  3H),  2.30-2.43  (m,  2H),  3.10  (s,  3H),  3.40-3.46  (m,  1H),  3.88-3.95  (m,  1H),  4.17-4.34  (m,  2H),  4.91-5.02  (m,  1H),  7.40-7.45  (m,  1H),  7.85-7.89  (m,  2H),  7.97-8.13  (m,  3H),  8.85-8.90  (m,  2H).
（実施例１１３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８９】
【化２００】
2017513932.tif 000202
【０４９０】
１３．７ｍｇ、収率：５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.78-1.96  (m,  3H),  2.10-2.21  (m,  1H),  2.27-2.35  (m,  1H),  3.05  (s,  3H),  3.32-3.43  (m,  1H),  3.88-3.94  (m,  1H),  4.19-4.29  (m,  1H),  4.34-4.58  (m,  1H),  4.67-4.73  (m,  2H),  4.83-4.85  (m,  1H,  contained  in  solvent  signal),  7.43-7.50  (m,  1H),  7.80-7.78  (m,  1H),  7.85-7.92  (m,  1H),  7.98-8.08  (m,  2H),  8.51-8.55  (m,  1H),  8.71-8.73  (m,  1H).
（実施例１１４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４９１】
【化２０１】
2017513932.tif 000203
【０４９２】
５３．７ｍｇ、収率：１８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.98-1.06  (m,  6H),  1.84-1.97  (m,  3H),  2.12-2.16  (m,  1H),  2.26-2.34  (m,  1H),  2.60  (s,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.41-3.48  (m,  1H),  3.89-3.96  (m,  1H),  4.19-4.28  (m,  1H),  4.51-4.58  (m,  1H),  4.75-4.80  (m,  2H),  4.84-4.86  (m,  1H,  contained  in  solvent  signal),  7.27-7.36  (m,  1H),  7.43-7.48  (m,  1H),  7.71-7.76  (m,  1H),  7.88-7.91  (m,  1H),  8.77-8.71  (m,  1H),  8.06-8.01  (m,  1H).
（実施例１１５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４９３】
【化２０２】
2017513932.tif 000204
【０４９４】
２．５ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.09  (m,  6H),  1.69-1.76  (m,  2H),  1.95-2.03  (m,  1H),  2.14-2.21  (m,  1H),  2.47-2.99  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  3.40-3.46  (m,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.86-3.93  (m,  1H),  4.26-4.58  (m,  3H),  4.86-4.95  (m,  2H),  7.46-7.51  (m,  2H),  7.60-7.64  (m,  1H),  7.91  (m,  1H),  8.03-8.11  (m,  1H),  8.55  (m,  1H).
（実施例１１６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４９５】
【化２０３】
2017513932.tif 000205
【０４９６】
５５．０ｍｇ、収率：２８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.94-1.10  (m,  6H),  1.67-1.90  (m,  3H),  2.08-2.40  (m,  2H),  2.59-2.71  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.33-3.42  (m,  1H),  3.92-4.26  (m,  3H),  4.48-4.71  (m,  3H),  7.37-7.61  (m,  4H),  7.85-8.06  (m,  2H).
（実施例１１７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４９７】
【化２０４】
2017513932.tif 000206
【０４９８】
４０．０ｍｇ、収率：２２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05  (m,  6H),  1.76-2.01  (m,  3H),  2.17-2.19  (m,  2H),  2.39-2.41  (m,  3H),  3.05  (s,  3H),  3.44-3.92  (m,  2H),  4.28-4.57  (m,  2H),  4.85-4.87  (m,  2H),  4.91-5.01  (m,  1H),  7.12-7.15  (m,  1H),  7.46-7.52  (m,  1H),  7.85-8.07  (m,  2H).
（実施例１１８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４９９】
【化２０５】
2017513932.tif 000207
【０５００】
１１．５ｍｇ、収率：１１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.90-1.03  (m,  6H),  1.65-2.34  (m,  5H),  2.59-2.64  (m,  3H),  3.05  (s,  3H),  3.32-3.40  (m,  1H),  3.85-3.90  (m,  1H),  4.14-4.23  (m,  1H),  4.46-4.68  (m,  1H),  4.72-4.78  (m,  2H),  4.81-4.86  (m,  1H),  7.33-7.42  (m,  1H),  7.46-7.51  (m,  2H),  8.20-8.25  (m,  1H),  7.78-7.80  (m,  2H).
（実施例１１９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５０１】
【化２０６】
2017513932.tif 000208
【０５０２】
３８．５ｍｇ、収率：２５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.04  (m,  6H),  1.73-1.82  (m,  3H),  2.05-2.14  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.32-3.39  (m,  1H),  3.75-3.81  (m,  3H),  3.87-3.90  (m,  1H),  4.22-4.28  (m,  2H),  4.46-4.59  (m,  2H),  4.91-4.93  (m,  1H),  6.78-6.88  (m,  2H),  7.39-7.90  (m,  2H),  8.02-8.04  (m,  1H),  8.10-8.12  (m,  1H).
（実施例１２０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５０３】
【化２０７】
2017513932.tif 000209
【０５０４】
５０．０ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.07-1.09  (m,  6H),  1.69-2.08  (m,  3H),  2.16-2.42  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.52-3.91  (m,  6H),  4.31-4.37  (m,  2H),  4.40-4.66  (m,  1H),  4.86-4.90  (m,  1H),  6.53-6.55  (m,  1H),  7.49-7.78  (m,  3H),  7.86-7.95  (m,  1H),  8.11-8.13  (m,  1H).
（実施例１２１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５０５】
【化２０８】
2017513932.tif 000210
【０５０６】
４０．０ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.16  (m,  6H),  1.77-2.38  (m,  8H),  2.99-3.01  (m,  4H),  3.42-3.56  (m,  4H),  3.76-4.09  (m,  4H),  4.21-4.32  (m,  1H),  4.55-4.62  (m,  1H),  4.89-5.00  (m,  1H),  7.45-7.50  (m,  1H),  7.89-7.91  (m,  1H),  8.05-8.06  (m,  1H).
（実施例１２２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５０７】
【化２０９】
2017513932.tif 000211
【０５０８】
７０ｍｇ、７５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.01-1.11  (m,  6H),  1.69-2.19  (m,  5H),  2.85-2.89  (m,  3H),  3.06  (s,  3H),  3.44-3.52  (m,  1H),  3.96-4.13  (m,  2H),  4.67-4.71  (m,  1H),  5.09-5.12  (m,  1H),  7.29-7.34  (m,  1H),  7.52-7.57  (m,  1H),  7.77-7.80  (m,  1H),  8.3  5-8.37  (m,  1H).
（実施例１２３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５０９】
【化２１０】
2017513932.tif 000212
【０５１０】
６２ｍｇ、４５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.12  (m,  6H),  1.21-1.29  (m,  3H),  1.73-1.91  (m,  3H),,  2.01-2.19  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.26-3.32  (m,  2H),  3.46-3.53  (m,  1H),  4.00-4.12  (m,  2H),  4.67-4.69  (m,  1H),  5.09-5.15  (m,  1H),  7.29-7.35  (m,  1H),  7.53-7.58  (m,  1H),  7.78-7.79  (m,  1H),  8.35-8.36  (m,  1H).
（実施例１２４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５１１】
【化２１１】
2017513932.tif 000213
【０５１２】
９７ｍｇ、３７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.91-1.12  (m,  12H),  1.50-1.95  (m,  6H),  2.03-2.18  (m,  2H),  3.15  (s,  3H),  3.18-3.22  (m,  2H),  3.43-3.51  (m,  1H),  3.97-4.10  (m,  2H),  4.67-4.70  (m,  1H),  5.08-5.14  (m,  1H),  7.29-7.34  (m,  1H),  7.46-7.51  (m,  1H),  7.75-7.79  (m,  1H),  8.36-8.37  (m,  1H).
（実施例１２５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５１３】
【化２１２】
2017513932.tif 000214
【０５１４】
３６ｍｇ、１８％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.16  (m,  6H),  1.47-1.60  (m,  2H),  1.67-1.98  (m,  7H),  2.06-2.23  (m,  4H),  3.02  (s,  3H),  3.36-.350  (m,  2H),  3.96-4.06  (m,  2H),  4.66-4.69  (m,  1H),  5.09-5.15  (m,  1H),  7.29-7.35  (m,  1H),  7.47-7.58  (m,  1H),  7.76-7.83  (m,  1H),  8.33-8.40  (m,  1H)  .
（実施例１２６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５１５】
【化２１３】
2017513932.tif 000215
【０５１６】
５８ｍｇ、３５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.00-1.09  (m,  6H),  1.70-1.91  (m,  2H),  1.89-2.14  (m,  3H),  3.04  (s,  3H),  3.35-3.60  (m,  1H),  3.75-3.78  (m,  1H),  4.07-4.11  (m,  1H),  4.12-4.41  (m,  1H),  5.07-5.16  (m,  1H),  7.05  (s,  1H),  7.29-7.37  (m,  1H),  7.58-7.62  (m,  1H),  7.76-7.80  (m,  1H),  8.31-8.36  (m,  1H).
（実施例１２７）
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
【０５１７】
【化２１４】
2017513932.tif 000216
【０５１８】
代表的なスキーム：
【０５１９】
【化２１５】
2017513932.tif 000217
【０５２０】
代表的な一般的手順：
ベンジル−１−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０５２１】
【化２１６】
2017513932.tif 000218
【０５２２】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のベンジル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例８６−ｆに記載した通りに調製した）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、得られた混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−１−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（９５ｍｇ、５１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
【０５２３】
【化２１７】
2017513932.tif 000219
【０５２４】
エタノール（１５ｍＬ）中のベンジル−１−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（１５ｍｇ）を添加した。３時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、メチル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメートを白色固体（５５ｍｇ、８２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
【０５２５】
【化２１８】
2017513932.tif 000220
【０５２６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメートを白色固体（１６ｍｇ、１５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.82-1.09  (m,  6H),  1.58-2.47  (m,  5H),  3.08  (s,  3H),  3.43-3.54  (m,  1H),  3.76-3.77  (m,  3H),  3.91-4.01  (m,  1H),  4.16-4.53  (m,  3H),  7.11-7.18  (m,  1H),  7.18-7.23  (m,  1H),  7.40-7.47  (m,  2H),  7.58-7.61  (m,  1H),  7.87-8.00  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例１２８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５２７】
【化２１９】
2017513932.tif 000221
【０５２８】
４４．２ｍｇ、収率：２２％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.72-1.05  (m,  10H),  1.66-2.27  (m,  6H),  3.08  (s,  3H),  3.46-3.59  (m,  1H),  3.90-3.54  (m,  3H),  4.83-4.87  (m,  1H),  7.09-7.32  (m,  2H),  7.34-7.52  (m,  1H),  7.59-7.74  (m,  2H),  7.81-8.05  (m,  2H).
（実施例１２９）
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０５２９】
【化２２０】
2017513932.tif 000222
【０５３０】
代表的なスキーム：
【０５３１】
【化２２１】
2017513932.tif 000223
【０５３２】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０５３３】
【化２２２】
2017513932.tif 000224
【０５３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、油中６０％、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（７８９ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（９００ｍｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.51,  (s,  9H),  1.54-1.67  (m,  2H),  2.56-2.57  (m,  2H),  3.01  (s,  3H),  3.50-3.64  (m,  2H),  3.96-4.12  (m,  2H),  4.69-4.75  (m,  2H),  6.72-6.77  (m,  2H),  6.83-6.87  (m,  1H),  7.22-7.25  (m,  1H),  7.27-7.28  (m,  1H).
３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０５３５】
【化２２３】
2017513932.tif 000225
【０５３６】
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１．４９ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１７３ｍｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル−２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート
【０５３７】
【化２２４】
2017513932.tif 000226
【０５３８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート塩酸塩（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチルベンゾイルクロリド（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテートを無色油状物（２００ｍｇ、６８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.45-1.71  (m,  4H),  2.10-2.25  (m,  1H),  2.41  (s,  3H),  3.31-3.46  (m,  2H),  3.80  (s  ,3H),  3.91-4.06  (m,  2H),  4.83-4.94  (m,  1H),  6.61-6.75  (m,  1H),  7.31-7.34  (m,  2H),  7.51-7.68  (m,  2H).
２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
【０５３９】
【化２２５】
2017513932.tif 000227
【０５４０】
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル−２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した後、これを室温に冷却した。混合物のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により２に調整した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を濃厚な油状物（１８０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０５４１】
【化２２６】
2017513932.tif 000228
【０５４２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（１０６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、これを氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミドを白色固体（５０ｍｇ、３９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミドを、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊（Ｄａｉｃｅｌ）ＩＢ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ヘキサン：エタノール（０．１％ＦＡ）＝７０：３０、流速：２０ｍＬ／分）により分離して、２つの異性体を得た。それらの立体配座は、図示したように暫定的に帰属を行った。
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０５４４】
【化２２７】
2017513932.tif 000229
【０５４５】
保持時間：７．４８１分、ｅｅ＝９７．１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.54-1.90  (m,  7H),  2.42-2.66  (m,  5H),  3.05  (s,  3H),  3.36-3.45  (m,  2H),  3.54-3.64  (m,  2H),  3.97-4.14  (m,  4H),  4.54-4.66  (m,  1H),  4.71-4.76  (m,  2H),  5.17-5.23  (m,  1H),  6.98-7.24  (m,  5H),  7.62-7.66  (m,  4H).
（実施例１３０）
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０５４６】
【化２２８】
2017513932.tif 000230
【０５４７】
保持時間：１４．０４分、ｅｅ＝９５％
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.54-1.90  (m,  7H),  2.42-2.66  (m,  5H),  3.05  (s,  3H),  3.36-3.45  (m,  2H),  3.54-3.64  (m,  2H),  3.97-4.14  (m,  4H),  4.54-4.66  (m,  1H),  4.71-4.76  (m,  2H),  5.17-5.23  (m,  1H),  6.98-7.24  (m,  5H),  7.62-7.66  (m,  4H).
キラルアミノ酸を使用し、上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した。
【０５４８】
（実施例１３１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−６−メチルピコリンアミドトリフルオロ酢酸塩
【０５４９】
【化２２９】
2017513932.tif 000231
【０５５０】
１４．６ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.0-1.44  (m,  5H),  1.51-2.00  (m,  8H),  2.41-2.76  (m,  5H),  3.02  (s,  3H),  3.50-3.55  (m,  1H),  3.96-4.01  (m,  1H),  4.19-4.39  (m,  1H),  4.48-4.50  (m,  1H),  4.75  (m,  2H),  5.07  (m,  1H),  6.56-6.73  (m,  2H),  6.80-7.00  (m,  2H),  7.26-7.35  (m,  1H),  7.53-7.55  (m,  1H),  7.77-8.01  (m,  2H).
実施例２３６について記載した一般的手順に従って、以下の化合物を合成した。
【０５５１】
（実施例１３２）
（Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５５２】
【化２３０】
2017513932.tif 000232
【０５５３】
２６．４ｍｇ、収率：５８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.00-1.04  (m,  6H),  1.75-1.87  (m,  2H),  2.25-2.39  (two  singlets,  3H),  2.45-2.54  (m,  3H),  2.86-2.96  (two  singlets,  3H),  3.05  (s,  3H),  3.52-4.75  (m,  6H),  5.26-5.28  (m,  1H),  6.75-7.27  (m,  9H).
（実施例１３３）
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５５４】
【化２３１】
2017513932.tif 000233
【０５５５】
代表的なスキーム：
【０５５６】
【化２３２】
2017513932.tif 000234
【０５５７】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
【０５５８】
【化２３３】
2017513932.tif 000235
【０５５９】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（実施例１２９−ｂに記載した通りに調製した）（２９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシブタン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、これを氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを無色油状物（１９７ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.83-1.12  (m,  3H),  1.38  (s,  6H),  1.45  (s,  3H),  1.59-1.64  (m,  4H),  2.83  (s,  3H),  3.06  (s,  1H),  3.14  (s,  2H),  3.34  (s,  2H),  3.30-3.57  (m,  2H),  3.83-4.01  (m,  2H),  4.51-4.75  (m,  2H),  5.47-5.59  (m,  1H),  7.13-7.20  (m,  2H),  7.40-7.52  (m,  3H).
８−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０５６０】
【化２３４】
2017513932.tif 000236
【０５６１】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、８−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１２０ｍｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５６２】
【化２３５】
2017513932.tif 000237
【０５６３】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（５２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物に、５−エチル−２−フルオロ安息香酸（２４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドを無色油状物（１１．２ｍｇ、１５％）として得た。
【０５６４】
１１．２ｍｇ、収率：１５％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.22-1.31  (m,  6H),  1.66-2.83  (m,  6H),  3.03  (s,  3H),  3.11  (s,  3H),  3.83  (s,  3H),  3.38-4.78  (m,  7H),  5.17-5.3  (m,  1H),  6.73-7.76  (m,  8H).
上記の一般的手順に従って、以下の３つの化合物を合成した：
（実施例１３４）
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０５６５】
【化２３６】
2017513932.tif 000238
【０５６６】
１０．１ｍｇ、収率：９％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.22-1.27  (m,  3H),  1.70-1.83  (m,  2H),  2.43  (s,  3H),  2.56-2.66  (m,  1H),  2.80-2.94  (m,  1H),  3.06  (s,  3H),  3.41  (s,  3H),  3.46-4.22  (m,  4H),  4.45-4.84  (m,  3H),  5.08-5.51  (m,  1H),  6.85-6.90  (m,  3H),  7.22-7.24  (m,  1H),  7.38-7.50  (m,  3H),  7.67-7.69  (m,  2H).
（実施例１３５）
３−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５６７】
【化２３７】
2017513932.tif 000239
【０５６８】
９．０ｍｇ、収率：１４％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.22-1.26  (m,  6H),  1.66-1.85  (m,  2H),  2.45-2.79  (m,  4H),  2.98  (s,  3H),  3.42  (s,  3H),  3.53-3.64  (m,  1H),  4.03-4.36  (m,  2H),  4.42-4.77  (m,  7H),  5.18-5.29  (m,  1H),  6.69-7.76  (m,  9H).
（実施例１３６）
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５６９】
【化２３８】
2017513932.tif 000240
【０５７０】
８．０ｍｇ、収率：１２％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.14-1.37  (m,  6H),  1.75-1.81  (m,  2H),  2.50-2.59  (m,  1H),  2.63-2.86  (m,  3H),  3.03  (s,  3H),  3.50  (s,  3H),  3.52-3.59  (m,  1H),  3.74-4.10  (m,  2H),  4.34-4.49  (m,  2H),  4.74-4.77  (m,  2H),  5.21-5.26  (m,  1H),  7.24-7.80  (m,  8H).
Ｄ−バリンを使用し、上記の一般的手順に従って、以下の８つの化合物を合成した：
（実施例１３７）
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド
【０５７１】
【化２３９】
2017513932.tif 000241
【０５７２】
５．０ｍｇ、収率：７％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.09  (m,  6H),  1.24-1.28  (m,  1H),  1.75-2.24  (m,  4H),  2.98-3.06  (m,  6H),  3.51-3.54  (m,  1H),  3.94-4.12  (m,  2H),  4.57-4.62  (m,  1H),  4.72-4.77  (m,  2H),  5.20-5.24  (m,  1H),  5.35-5.45  (m,  1H),  6.75-6.77  (m,  1H),  6.84-6.88  (m,  1H),  7.17-7.19  (m,  1H),  7.35-7.37  (m,  2H),  7.82-7.95  (m,  2H),  8.73-8.75  (m,  1H).
（実施例１３８）
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５７３】
【化２４０】
2017513932.tif 000242
【０５７４】
１０．０ｍｇ、収率：１６％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.01-1.14  (m,  6H),  1.25-1.29  (m,  3H),  1.74-1.83  (m,  2H),  2.16-2.18  (m,  1H),  2.68-2.71  (m,  4H),  3.02  (s,  3H),  3.52-3.56  (m,  1H),  3.99-4.08  (m,  2H),  4.54-4.71  (m,  3H),  5.09-5.15  (m,  1H),  6.67-7.24  (m,  6H),  7.34-7.36  (m,  2H),  7.62-7.67  (m,  2H).
（実施例１３９）
（Ｒ）−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５７５】
【化２４１】
2017513932.tif 000243
【０５７６】
２０．０ｍｇ、収率：３２％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.98-1.04  (m,  6H),  1.83-1.97  (m,  2H),  2.03-2.23  (m,  1H),  2.46-2.61  (m,  5H),  3.02  (s,  3H),  3.52-3.57  (m,  1H),  4.03-4.06  (m,  2H),  4.57-4.71  (m,  3H),  5.04-5.08  (m,  1H),  6.69-7.13  (m,  6H),  7.65-7.70  (m,  2H).
（実施例１４０）
（Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５７７】
【化２４２】
2017513932.tif 000244
【０５７８】
１３．０ｍｇ、収率：１９％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.97-1.06  (m,  6H),  1.74-1.79  (m,  2H),  1.81-1.83  (m,  1H),  2.40-2.59  (m,  5H),  3.03  (s,  3H),  3.53-3.56  (m,  1H),  4.02-4.05  (m,  2H),  4.57-4.71  (m,  3H),  5.09-5.18  (m,  1H),  6.70-7.39  (m,  8H).
（実施例１４１）
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５７９】
【化２４３】
2017513932.tif 000245
【０５８０】
１３．０ｍｇ、収率：１１％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.97-1.06  (m,  6H),  1.74-1.79  (m,  2H),  1.81-1.83  (m,  1H),  2.13  (s,  3H),  2.34-2.50  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.50-3.54  (m,  1H),  4.03-4.08  (m,  2H),  4.54-4.71  (m,  3H),  5.09-5.18  (m,  1H),  6.67-7.14  (m,  7H),  7.43-7.46  (m,  1H),  7.79-7.80  (m,  1H).
（実施例１４２）
（Ｒ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５８１】
【化２４４】
2017513932.tif 000246
【０５８２】
２１．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.73-1.10  (m,  10H),  1.78-1.95  (m,  2H),  2.12-2.15  (m,  1H),  2.60-2.64  (m,  3H),  3.02  (s,  3H),  3.51-3.55  (m,  1H),  4.04-4.07  (m,  2H),  4.59-4.70  (m,  3H),  5.08-5.10  (m,  1H),  6.65-7.99  (m,  9H).
（実施例１４３）
（Ｒ）−３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５８３】
【化２４５】
2017513932.tif 000247
【０５８４】
９．９ｍｇ、収率：１５％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.09  (m,  6H),  1.69-2.77  (m,  5H),  3.02  (s,  3H),  3.52-4.34  (m,  4H),  4.74-4.77  (m,  2H),  4.89-4.93  (m,  1H),  6.70-6.78  (m,  2H),  6.86-6.88  (m,  1H),  7.03-7.25  (m,  2H),  7.93-7.96  (m,  2H),  8.09-8.11  (m,  1H).
（実施例１４４）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５８５】
【化２４６】
2017513932.tif 000248
【０５８６】
４２．０ｍｇ、収率：３３％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.16  (m,  6H),  1.18-1.38  (m,  3H),  1.60-1.93  (m,  2H),  2.13-2.34  (m,  1H),  2.37-2.62  (m,  1H),  2.62-2.76  (m,  2H),  2.81  (m,  1H),  3.08  (s,  3H),  3.43-3.63  (m,  1H),  3.91-4.10  (m,  1H),  4.20-4.38  (m,  1H),  4.43-4.60  (m,  1H),  4.65-4.76  (m,  2H),  4.96-5.09  (m,  1H),  6.70-6.89  (m,  3H),  7.01-7.32  (m,  3H),  7.34-7.53  (m,  1H),  7.57-7.71  (m,  1H).
（実施例１４５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０５８７】
【化２４７】
2017513932.tif 000249
【０５８８】
代表的なスキーム：
【０５８９】
【化２４８】
2017513932.tif 000250
【０５９０】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０５９１】
【化２４９】
2017513932.tif 000251
【０５９２】
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１７９−ｅに記載した通りに調製した）（１９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（６ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１６０ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
【０５９３】
【化２５０】
2017513932.tif 000252
【０５９４】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩を白色固体（１２０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【０５９５】
【化２５１】
2017513932.tif 000253
【０５９６】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メチル安息香酸（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．７１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（３．５ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【０５９７】
【化２５２】
2017513932.tif 000254
【０５９８】
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート（３．９ｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ、２．０Ｍ、０．０４４ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸を濃厚な油状物（２．４０ｇ、２ステップにわたって９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.05  (t,  J  =  7.8Hz,  6H),  2.32  (s,  3H),  2.34-2.44  (m,  1H),  4.78-4.82  (m,  1H),  7.06-7.13  (m,  1H),  7.27-7.35  (m,  1H),  7.79-7.91  (m,  1H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０５９９】
【化２５３】
2017513932.tif 000255
【０６００】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミドを白色固体（１１．８ｍｇ、７．３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.96-1.25  (m,  6H),  1.68-1.96  (m,  2H),  2.18-2.26  (m,  4H),  2.70-2.71  (m,  1H),  2.89-2.92  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.56-3.58  (m,  1H),  3.99-4.03  (m,  1H),  4.37-4.39  (m,  1H),  4.54-4.58  (m,  1H),  4.79-4.82  (m,  2H),  4.95-5.16  (m,  1H),  6.74-6.80  (m,  2H),  7.14-7.17  (m,  1H),  7.38-7.40  (m,  1H),  7.47-7.81  (m,  3H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例１４６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０６０１】
【化２５４】
2017513932.tif 000256
【０６０２】
２４．２ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.19  (m,  6H),  1.69-1.86  (m,  2H),  2.17-2.26  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.54-2.69  (m,  1H),  2.75-2.87  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.49-3.65  (m,  1H),  4.04-4.19  (m,  2H),  4.60-4.67  (m,  1H),  4.78  (s,  2H),  5.01-5.24  (m,  1H),  6.19-6.34  (m,  2H),  6.92-7.00  (m,  1H),  7.09-7.22  (m,  3H),  7.35  (s,  1H),  7.50-7.63  (m,  1H),  7.70-7.85  (m,  1H).
（実施例１４７）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸
【０６０３】
【化２５５】
2017513932.tif 000257
【０６０４】
代表的なスキーム：
【０６０５】
【化２５６】
2017513932.tif 000258
【０６０６】
代表的な一般的手順：
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０６０７】
【化２５７】
2017513932.tif 000259
【０６０８】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１７９−ｄに記載した通りに調製した）（２５０ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１８０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１、３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０６０９】
【化２５８】
2017513932.tif 000260
【０６１０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（１６７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１４５−ｄに記載した通りに調製した）（１４０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２９２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミドを無色油状物（２２０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．２、５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸
【０６１１】
【化２５９】
2017513932.tif 000261
【０６１２】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（４６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７８ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で順次添加した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。氷水（５ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に、エタノール（３ｍＬ）および塩酸水溶液（３ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から７５％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸を褐色油状物（１４ｍｇ、７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.19  (m,  6H),  1.71-1.82  (m,  2H),  2.20-2.40  (m,  4H),  2.63-2.78  (m,  1H),  2.92-2.96  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.48-3.62  (m,  1H),  4.00-4.03  (m,  1H),  4.29-4.65  (m,  2H),  4.78-4.86  (m,  2H),  4.94-5.03  (m,  1H),  6.72-6.76  (m,  2H),  7.04-7.26  (m,  1H),  7.32-7.63  (m,  2H),  7.82-7.85  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例１４８）
（Ｒ）−３−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸
【０６１３】
【化２６０】
2017513932.tif 000262
【０６１４】
２．０ｍｇ、収率：８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.16  (m,  6H),  1.61-1.95  (m,  3H),  2.09-2.35  (m,  3H),  2.47-2.90  (m,  2H),  2.93-3.16  (m,  3H),  3.55-3.60  (m,  1H),  3.95-4.19  (m,  2H),  4.46-4.84  (m,  3H),  4.98-5.20  (m,  1H),  6.63-7.19  (m,  4H),  7.34-7.85  (m,  3H).
（実施例１４９）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６１５】
【化２６１】
2017513932.tif 000263
【０６１６】
代表的なスキーム：
【０６１７】
【化２６２】
2017513932.tif 000264
【０６１８】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６１９】
【化２６３】
2017513932.tif 000265
【０６２０】
酢酸（１６０ｍＬ）中のメチル−４−アミノベンゾエート（１６．４６ｇ、０．１０９ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２３．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１２．９５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（２００ｍＬ）。室温で１０分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（３９．１ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６２１】
【化２６４】
2017513932.tif 000266
【０６２２】
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．０５５７ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（８ｍＬ）を滴下添加した。終夜撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１８．０ｇ、７９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.39  (s,  9H),  1.82-1.92  (m,  4H),  3.14-3.17  (m,  2H),  3.61-3.64  (m,  2H),  3.78  (s,  3H),  6.57  (s,  1H),  6.62-6.70  (m,  2H),  7.15  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.62-7.77  (m,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６２３】
【化２６５】
2017513932.tif 000267
【０６２４】
オルトギ酸トリエチル（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ、触媒）を添加した。得られた混合物を１５０℃で３０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１０ｇ、４８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.40  (s,  9H),  1.72-1.75  (m,  2H),  2.47-2.50  (m,  2H),  3.35-3.42  (m,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.97-4.01  (m,  2H),  4.70  (s,  3H),  6.68  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  8.94  (s,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６２５】
【化２６６】
2017513932.tif 000268
【０６２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００２５８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、油中６０％、０．００４３７ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．５５ｇ、０．００３８６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（０．９５ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６２７】
【化２６７】
2017513932.tif 000269
【０６２８】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００２４８ｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により１に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（０．９２ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６２９】
【化２６８】
2017513932.tif 000270
【０６３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（０．９２ｇ、０．００２３６ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．５１ｇ、０．００３７２ｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．５５ｇ、０．００３２２ｍｏｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（０．９ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.53  (s,  9H),  1.62-1.65  (m,  2H),  2.57-2.79  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.66-4.49  (m,  2H),  4.05-4.16  (m,  2H),  4.74  (s,  2H),  5.33  (s,  2H),  6.65  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  7.30-7.48  (m,  5H),  7.75  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H).
ベンジル−４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
【０６３１】
【化２６９】
2017513932.tif 000271
【０６３２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．９ｇ、０．００１８７ｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ベンジル−４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（０．９２ｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０６３３】
【化２７０】
2017513932.tif 000272
【０６３４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル−４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを濃厚な油状物（１１２ｍｇ、粗製）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６３５】
【化２７１】
2017513932.tif 000273
【０６３６】
メタノール（１５ｍＬ）中の（（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（１１２ｍｇ、純度８０％、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。混合物を水素雰囲気下で４０分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、２０％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（６４ｍｇ、２ステップにわたって３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05-1.28  (m,  6H),  1.68-1.91  (m,  2H),  2.19-2.35  (m,  1H),  2.36-2.82  (m,  1H),  2.88-3.00  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.50-3.63  (m,  1H),  3.92-4.01  (m,  1H),  4.03-4.10  (m,  1H),  4.29-4.48  (m,  1H),  4.50-4.66  (m,  2H),  4.93-5.18  (m,  1H),  6.74-6.79  (m,  2H),  6.79-7.49  (m,  1H),  7.70-7.72  (m,  1H),  7.88-7.89  (m,  1H),  8.02-8.05  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の１８個の化合物を合成した：
（実施例１５０）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６３７】
【化２７２】
2017513932.tif 000274
【０６３８】
１２．０ｍｇ、収率：２８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.86-1.25  (m,  6H),  1.60-1.94  (m,  2H),  2.16-2.43  (m,  4H),  2.60-2.85  (m,  1H),  2.85-3.00  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.54-3.60  (m,  2H),  4.04-4.36  (m,  2H),  4.60-4.85  (m,  2H),  5.10-5.25  (m,  1H),  6.66-6.71  (m,  2H),  7.00-7.20  (m,  1H),  7.29-7.33  (m,  1H),  7.53-7.73  (m,  1H),  7.73-8.08  (m,  3H).
（実施例１５１）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸
【０６３９】
【化２７３】
2017513932.tif 000275
【０６４０】
５４．９ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.08-1.17  (m,  6H),  1.76-1.88  (m,  2H),  2.22-2.94  (m,  1H),  2.71-2.88  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.55-3.60  (m,  1H),  3.85  (s,  3H),  4.02-4.07  (m,  1H),  4.38-4.40  (m,  1H),  4.56-4.58  (m,  1H),  4.71-4.82  (m,  2H),  5.02-5.05  (m,  1H),  6.20-6.27  (m,  1H),  6.43-6.45  (m,  1H),  7.46-7.50  (m,  1H),  7.57-7.78  (m,  1H),  7.89  (m,  1H),  8.03-8.04  (m,  1H),  8.63-8.68  (m,  1H).
（実施例１５２）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６４１】
【化２７４】
2017513932.tif 000276
【０６４２】
２４．０ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.34  (m,  9H),  1.64-1.90  (m,  2H),  2.15-2.28  (m,  1H),  2.61-2.74  (m,  3H),  2.84-2.98  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  3.46-3.61  (m,  1H),  3.95-4.11  (m,  1H),  4.31-4.42  (m,  1H),  4.54-4.65  (m,  1H),  4.13-4.84  (m,  2H),  4.96-4.98  (m,  1H),  6.52-6.79  (m,  1H),  7.10-7.19  (m,  1H),  7.31-7.40  (m,  1H),  7.61-7.65  (m,  1H),  7.74-7.90  (m,  2H).
（実施例１５３）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６４３】
【化２７５】
2017513932.tif 000277
【０６４４】
２３．５ｍｇ、収率：４９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.55-0.73  (m,  2H),  0.89-1.00  (m,  2H),  1.03-1.04  (m,  3H),  1.09-1.14  (m,  4H),  1.71-1.74  (m,  1H),  1.80-1.84  (m,  1H),  1.91-2.02  (m,  1H),  2.20-2.33  (m,  1H),  2.67-2.83  (m,  1H),  2.92-3.00  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.52-3.59  (m,  1H),  3.99-4.05  (m,  1H),  4.33-4.43  (m,  1H),  4.54-4.63  (m,  1H),  4.81-4.83  (m,  1H),  4.97-5.05  (m,  1H),  6.76-6.80  (m,  2H),  7.09-7.29  (m,  2H),  7.46-7.50  (m,  1H),  7.74-7.90  (m,  2H),  8.24-8.32  (m,  1H).
（実施例１５４）
（Ｒ）−２−クロロ−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６４５】
【化２７６】
2017513932.tif 000278
【０６４６】
１３．０ｍｇ、収率：１２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05-1.20  (m,  6H),  1.4-1.88  (m,  2H),  2.22-2.29  (m,  1H),  2.63-2.7  0  (m,  1H),  2.89-2.94  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.53-3.60  (m,  1H),  4.01-4.08  (m,  1H),  4.39-4.42  (m,  1H),  4.57-4.59  (m,  1H),  4.80-4.84  (m,  2H),  5.05-5.10  (m,  1H),  6.68-6.72  (m,  1H),  6.79-6.82  (m,  1H),  7.44-7.49  (m,  1H),  7.65-7.67  (m,  1H),  7.88-7.90  (m,  1H),  8.05-8.07  (m,  1H),  8.58-8.67  (m,  1H).
（実施例１５５）
（Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６４７】
【化２７７】
2017513932.tif 000279
【０６４８】
３６．５ｍｇ、収率：３３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.35-0.38  (m,  2H),  0.63-0.67  (m,  2H),  1.05-1.12  (m,  7H),  1.71-1.92  (m,  2H),  2.23-2.27  (m,  1H),  2.69-2.80  (m,  1H),  2.93-3.00  (m,  1H),  3.31-3.33  (m,  2H),  3.52-3.59  (m,  1H),  3.99-4.07  (m,  1H),  4.33-4.42  (m,  1H),  4.56-4.60  (m,  1H),  4.94-5.05  (m,  4H),  6.79-6.81  (m,  2H),  7.45-7.47  (m,  1H),  7.73-7.89  (m,  3H),  8.03-8.06  (m,  1H),  8.55-8.67  (m,  1H).
（実施例１５６）
（Ｒ）−４−（８−（２−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセチル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６４９】
【化２７８】
2017513932.tif 000280
【０６５０】
２９．０ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.32-1.40  (m,  1H),  1.45-1.58  (m,  1H),  1.65-1.81  (m,  6H),  1.93-1.95  (m,  1H),  2.50-2.56  (m,  1H),  2.67-2.76  (m,  2H),  2.95-3.01  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.51-3.60  (m,  1H),  4.00-4.08  (m,  1H),  4.39-4.50  (m,  1H),  4.56-4.59  (m,  1H),  4.83-4.88  (m,  2H,  1H  contained  in  solvent  signal),  5.04-5.07  (m,  1H),  6.74-6.83  (m,  2H),  7.43-7.48  (m,  1H),  7.69-7.71  (m,  1H),  7.86-8.06  (m,  3H).
（実施例１５７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０６５１】
【化２７９】
2017513932.tif 000281
【０６５２】
２３．１ｍｇ、収率：９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05-1.20  (m,  6H),  1.73-1.85  (m,  2H),  2.25-2.28  (m,  1H),  2.69-2.73  (m,  1H),  2.95-2.98  (m,  1H),  3.05  (s,  3H),  3.54-3.61  (m,  1H),  4.04-4.05  (m,  1H),  4.35-4.38  (m,  1H),  4.46-4.49  (m,  1H),  4.56-4.58  (m,  2H),  4.99-5.06  (m,  1H),  6.78-6.81  (m,  2H),  7.46-7.51  (m,  1H),  7.63-7.65  (m,  1H),  7.80-7.82  (m,  1H),  7.88-7.89  (m,  1H),  8.04-8.05  (m,  1H).
（実施例１５８）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチル安息香酸
【０６５３】
【化２８０】
2017513932.tif 000282
【０６５４】
２５．０ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-1.16  (m,  6H),  1.78-1.80  (m,  2H),  2.22-2.30  (m,  1H),  2.36-2.39  (m,  2H),  2.44-2.59  (m,  2H),  2.63-2.72  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  3.58-3.65  (m,  1H),  3.94-4.10  (m,  1H),  4.31-4.35  (m,  1H),  4.44-4.49  (m,  1H),  4.73-4.78  (m,  2H),  4.98-5.03  (m,  1H),  6.91-7.02  (m,  2H),  7.21  (m,  1H),  7.39-7.51  (m,  1H),  7.84-8.09  (m,  2H).
（実施例１５９）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６５５】
【化２８１】
2017513932.tif 000283
【０６５６】
４．１ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.06-1.15  (m,  6H),  1.21-1.23  (m,  2H),  1.27-1.29  (m,  1H),  1.66-1.70  (m,  1H),  1.82-1.85  (m,  1H),  2.70-2.74  (m,  1H),  2.87-2.91  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.54-3.57  (m,  1H),  4.12-4.17  (m,  1H),  4.29-4.32  (m,  1H),  4.66-4.69  (m,  1H),  4.76-4.85  (m,  2H),  5.22-5.32  (m,  1H),  6.59-6.73  (m,  2H),  7.28-7.52  (m,  1H),  7.68-7.98  (m,  4H),  8.33-8.39  (m,  1H).
（実施例１６０）
（Ｒ）−４−（８−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６５７】
【化２８２】
2017513932.tif 000284
【０６５８】
１８．５ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.20  (m,  6H),  1.69-1.90  (m,  2H),  2.27-2.35  (m,  1H),  2.64-2.73  (m,  1H),  2.94-2.99  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.51-3.58  (m,  1H),  3.99-4.06  (m,  1H),  4.43-4.60  (m,  2H),  4.80-4.84  (m,  3H,  1H  contained  in  solvent  signal),  6.70-6.80  (m,  2H),  7.58-7.61  (m,  2H),  7.87-7.90  (m,  1H),  8.13-8.17  (m,  2H),  8.82-8.99  (m,  1H).
（実施例１６１）
（Ｒ）−４−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６５９】
【化２８３】
2017513932.tif 000285
【０６６０】
１５．０ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.13-1.15  (m,  6H),  1.69-1.80  (m,  2H),  2.22-2.35  (m,  1H),  2.50-2.54  (m,  3H),  2.67-2.84  (m,  1H),  3.00-3.13  (m,  4H),  3.54-3.58  (m,  1H),  4.06-4.11  (m,  1H),  4.39-4.43  (m,  1H),  4.54-4.67  (m,  1H),  4.84-4.92  (m,  2H),  4.94-5.05  (m,  1H),  6.80-6.83  (m,  2H),  7.48-7.53  (m,  1H),  7.64-7.67  (m,  1H),  7.71-7.81  (m,  2H),  7.89-8.00  (m,  1H).
（実施例１６２）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６６１】
【化２８４】
2017513932.tif 000286
【０６６２】
１０．６ｍｇ、収率：１５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.75-1.88  (m,  6H),  1.75-1.78  (m,  2H),  2.25-2.36  (m,  2H),  2.90-2.92  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  3,55-3.59  (m,  1H),  4.01-4.03  (m,  1H),  4.31-4.35  (m,  2H),  4.83-4.85  (m,  1H),  4.96-5.00  (m,  2H),  6.75-6.80  (m,  1H),  7.36-7.90  (m,  5H),  8.56-8.61  (m,  1H).
（実施例１６３）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６６３】
【化２８５】
2017513932.tif 000287
【０６６４】
２７．５ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.08-1.27  (m,  6H),  1.68-1.78  (m,  2H),  2.21-2.24  (m,  1H),  2.27-2.77  (m,  1H),  2.88-2.93  (m,  1H),  3.06  (s,  3H),  3.50-3.57  (m,  1H),  3.78-3.82  (m,  3H),  4.03-4.22  (m,  2H),  4.69-4.80  (m,  3H),  5.07-5.21  (m,  1H),  6.50-6.69  (m,  2H),  6.95-7.12  (m,  2H),  7.53-7.84  (m,  2H),  7.94-7.96  (m,  2H).
（実施例１６４）
（Ｒ）−４−（８−（２−（１−アダマンタン（admantane）カルボキサミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６６５】
【化２８６】
2017513932.tif 000288
【０６６６】
２９．９ｍｇ、収率：５４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.90-1.03  (m,  6H),  1.72-1.97  (m,  16H),  2.15-2.21  (m,  1H),  2.68-2.83  (m,  3H),  3.04  (s,  3H),  3.50-3.56  (m,  1H),  4.00-4.94  (m,  1H),  4.24-4.26  (m,  1H),  4.52-4.54  (m,  1H),  4.73-4.75  (m,  1H),  4.84-4.86  (m,  2H),  6.77-6.79  (m,  2H),  7.85-7.95  (m,  2H).
（実施例１６５）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６６７】
【化２８７】
2017513932.tif 000289
【０６６８】
３６．０ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.04-1.15  (m,  6H),  1.72-1.81  (m,  2H),  2.24-2.29  (m,  1H),  2.67-2.94  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.52-3.59  (m,  1H),  4.03-4.06  (m,  1H),  4.32-4.34  (m,  1H),  4.55-4.58  (m,  1H),  4.86-4.91  (m,  1H),  4.97-5.05  (m,  2H),  6.75-6.77  (m,  2H),  6.85-6.94  (m,  1H),  7.28-7.31  (m,  1H),  7.52-7.55  (m,  1H),  7.72-7.79  (m,  1H),  7.88-7.90  (m,  1H),  8.39-8.46  (m,  1H).
（実施例１６６）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６６９】
【化２８８】
2017513932.tif 000290
【０６７０】
１９．９ｍｇ、７７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.71-2.19  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.46-3.52  (m,  1H),  3.89-4.04  (m,  1H),  4.15-4.56  (m,  2H),  4.79-4.84  (m,  1H),  6.66-7.00  (m,  1H),  7.21-7.49  (m,  5H),  8.02-8.17  (m,  2H).
（実施例１６７）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６７１】
【化２８９】
2017513932.tif 000291
【０６７２】
５７．４ｍｇ、６６％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.70-2.27  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.46-3.54  (m,  1H),  3.91-3.99  (m,  1H),  4.26-4.58  (m,  2H),  4.78-4.83  (m,  1H),  7.26-7.65  (m,  5H),  8.04-8.16  (m,  2H).
（実施例１６８）
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸
【０６７３】
【化２９０】
2017513932.tif 000292
【０６７４】
代表的なスキーム：
【０６７５】
【化２９１】
2017513932.tif 000293
【０６７６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６７７】
【化２９２】
2017513932.tif 000294
【０６７８】
酢酸（３０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（５．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．８ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（４．３６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１２．１ｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６７９】
【化２９３】
2017513932.tif 000295
【０６８０】
メタノール（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（１０ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、濾過した。白色固体を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（２．８ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６８１】
【化２９４】
2017513932.tif 000296
【０６８２】
オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２滴、触媒）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２２０ｍｇ、４８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６８３】
【化２９５】
2017513932.tif 000297
【０６８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８２ｍｇ、油中６０％、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（６００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（２３２ｍｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６８５】
【化２９６】
2017513932.tif 000298
【０６８６】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。終夜撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。有機層を単離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色油状物（１１０ｍｇ、７２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６８７】
【化２９７】
2017513932.tif 000299
【０６８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびエチル−２−ブロモアセテート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。氷水（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色油状物（４０ｍｇ、６５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル−２−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩
【０６８９】
【化２９８】
2017513932.tif 000300
【０６９０】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、エチル−２−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩を白色固体（３１ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【０６９１】
【化２９９】
2017513932.tif 000301
【０６９２】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−エチル−２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（１．６ｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【０６９３】
【化３００】
2017513932.tif 000302
【０６９４】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１．６ｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬの水中２４０ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを９％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体（１．３ｇ、２ステップにわたって９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.05  (dd,  J  =  8.6,  6.9  Hz,  6H),  1.23  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  2.31-2.45  (m,  1H),  2.65  (q,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.01-7.07  (m,  1H),  7.16-7.33  (m,  2H),  7.85-7.93  (m,  1H).
（Ｒ）−エチル−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート
【０６９５】
【化３０１】
2017513932.tif 000303
【０６９６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル−２−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩（３１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（２４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−エチル−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテートを無色油状物（２０ｍｇ、３７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸
【０６９７】
【化３０２】
2017513932.tif 000304
【０６９８】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、２．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物のｐＨを塩酸水溶液（２．０Ｍ）の添加により３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、３０％から７０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸を白色固体（７．０ｍｇ、３９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.99-1.04  (m,  9H),  1.73-2.14  (m,  5H),  2.65-2.67  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.57-3.60  (m,  1H),  4.02-4.04  (m,  2H),  4.45-4.66  (m,  5H),  5.06-5.10  (m,  1H),  6.75-7.80  (m,  8H).
上記の一般的手順に従って、以下の３つの化合物を合成した：
（実施例１６９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０６９９】
【化３０３】
2017513932.tif 000305
【０７００】
１１．０ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.98-1.05  (m,  6H),  1.23-1.27  (m,  3H),  1.73-1.89  (m,  2H),  2.09-2.27  (m,  3H),  2.64-2.71  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.53-3.59  (m,  1H),  4.03-4.06  (m,  2H),  4.39  4.89  (m,  3H),  4.63-4.69  (m,  2H),  5.08-5.15  (m,  1H),  6.14-6.17  (m,  1H),  6.57-6.61  (m,  1H),  6.77-6.85  (m,  4H),  7.02-7.08  (m,  1H),  7.28-7.32  (m,  1H),  7.51-7.56  (m,  1H),  7.84-7.85  (m,  1H).
（実施例１７０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０７０１】
【化３０４】
2017513932.tif 000306
【０７０２】
２．０ｍｇ、収率：４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.98-1.00  (m,  6H),  1.24-1.32  (m,  3H),  1.67-1.84  (m,  3H),  2.01-2.21  (m,  4H),  2.47-2.52  (m,  1H),  2.65-2.73  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.55-3.65  (m,  2H),  3.95-4.04  (m,  1H),  4.36-4.48  (m,  1H),  4.73-4.75  (m,  2H),  4.79-4.82  (m,  1H),  4.97-5.01  (m,  1H),  6.83-6.89  (m,  3H),  7.03-7.05  (m,  1H),  7.11-7.20  (m,  4H),  7.39-7.44  (m,  1H),  7.58-7.61  (m,  1H),  8.18-8.25  (m,  1H).
（実施例１７１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０７０３】
【化３０５】
2017513932.tif 000307
【０７０４】
２０．８ｍｇ、収率：２４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.98-1.06  (m,  6H),  1.75-2.21  (m,  4H),  2.48-2.53  (m,  1H),  2.98  (s,  4H),  3.00  (s,  3H),  3.02  (s,  2H),  3.57-3.61  (m,  3H),  3.93-4.11  (m,  1H),  4.22-4.26  (m,  3H),  4.33-4.40  (m,  1H),  4.69-4.72  (m,  2H),  4.94-4.98  (m,  1H),  6.89-7.06  (m,  4H),  7.47-7.53  (m,  1H),  7.92-7.98  (m,  1H),  8.02-8.06  (m,  1H).
（実施例１７２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０７０５】
【化３０６】
2017513932.tif 000308
【０７０６】
代表的なスキーム：
【０７０７】
【化３０７】
2017513932.tif 000309
【０７０８】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７０９】
【化３０８】
2017513932.tif 000310
【０７１０】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２１８−ｄに記載した通りに調製した）（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、塩化アセチル（４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（９５ｍｇ、５１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【０７１１】
【化３０９】
2017513932.tif 000311
【０７１２】
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩酸（４ｍＬ、６．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を６時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩を白色固体（８０ｍｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０７１３】
【化３１０】
2017513932.tif 000312
【０７１４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（６９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１６８−ｉに記載した通りに調製した）（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミドを白色固体（１６ｍｇ、１６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.20-1.27  (m,  3H),  1.71-1.92  (m,  2H),  2.08-2.11  (m,  3H),  2.17-2.45  (m,  2H),  2.57-2.72  (m,  3H),  3.02  (s,  3H),  3.51-3.58  (m,  1H),  3.95-4.05  (m,  1H),  4.18-4.31  (m,  1H),  4.40-4.48  (m,  1H),  4.73-4.75  (m,  2H),  4.95-4.99  (m,  1H),  6.79-7.62  (m,  8H).
上記の一般的手順に従って、以下の３つの化合物を合成した：
（実施例１７３）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０７１５】
【化３１１】
2017513932.tif 000313
【０７１６】
１０．６ｍｇ、収率：１０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.22-1.27  (m,  3H),  1.71-1.92  (m,  2H),  2.18-2.53  (m,  2H),  2.66-2.78  (m,  3H),  2.82-2.91  (m,  3H),  3.03  (s,  3H),  3.51-3.58  (m,  1H),  3.95-4.05  (m,  1H),  4.22-4.33  (m,  1H),  4.44-4.51  (m,  1H),  4.75-4.76  (m,  2H),  4.95-4.99  (m,  1H),  6.81-8.31  (m,  8H).
（実施例１７４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７１７】
【化３１２】
2017513932.tif 000314
【０７１８】
２４．６ｍｇ、収率：２２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.09  (m,  6H),  1.72-1.93  (m,  2H),  2.19-2.24  (m,  1H),  2.33-2.49  (m,  1H),  2.68-2.76  (m,  1H),  2.76-2.91  (m,  3H),  3.03  (s,  3H),  3.54-3.60  (m,  1H),  3.97-4.12  (m,  1H),  4.22-4.31  (m,  1H),  4.43-4.51  (m,  1H),  4.74-4.76  (m,  2H),  4.94-5.02  (m,  1H),  6.81-6.91  (m,  2H),  7.07-7.21  (m,  2H),  7.39-7.52  (m,  1H),  7.85-7.95  (m,  1H),  8.04-8.06  (m,  1H),  8.55-8.63  (m,  1H).
（実施例１７５）
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
【０７１９】
【化３１３】
2017513932.tif 000315
【０７２０】
５８．４ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.05  (m,  6H),  1.68-1.87  (m,  2H),  2.14-2.51  (m,  3H),  2.98  (s,  3H),  3.50-3.56  (m,  1H),  3.70-3.73  (m,  3H),  3.92-4.42  (m,  3H),  4.68-4.71  (m,  2H),  4.95-4.99  (m,  1H),  6.80-6.87  (m,  2H),  7.19-7.44  (m,  3H),  7.86-7.77  (m,  1H),  8.02-8.04  (m,  1H).
（実施例１７６）
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸
【０７２１】
【化３１４】
2017513932.tif 000316
【０７２２】
代表的なスキーム：
【０７２３】
【化３１５】
2017513932.tif 000317
【０７２４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７２５】
【化３１６】
2017513932.tif 000318
【０７２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、油中６０％、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、エチル−２−クロロアセテート（６７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１６４ｍｇ、８７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート塩酸塩
【０７２７】
【化３１７】
2017513932.tif 000319
【０７２８】
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩酸（４ｍＬ、６．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を６時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、エチル２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート塩酸塩を白色固体（６５ｍｇ、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート
【０７２９】
【化３１８】
2017513932.tif 000320
【０７３０】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（０．６ｇ、３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【０７３１】
【化３１９】
2017513932.tif 000321
【０７３２】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１．６４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬの水中０．７３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸を濃厚な油状物（０．８ｇ、５３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−エチル−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート
【０７３３】
【化３２０】
2017513932.tif 000322
【０７３４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート塩酸塩（６５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−エチル−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテートを白色固体（２０ｍｇ、２０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸
【０７３５】
【化３２１】
2017513932.tif 000323
【０７３６】
テトラヒドロフラン：水＝１：１（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１５６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により１に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸を白色固体（２．７ｍｇ、１５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.99-1.05  (m,  6H),  1.24-1.28  (m,  1H),  1.77-1.87  (m,  2H),  2.16-2.26  (m,  1H),  2.43-2.44  (m,  3H),  2.55-2.67  (m,  3H),  3.50-3.60  (m,  1H),  3.98-4.13  (m,  3H),  4.33-4.66  (m,  4H),  5.22-5.30  (m,  1H),  6.68-7.45  (m,  7H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例１７７）
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０７３７】
【化３２２】
2017513932.tif 000324
【０７３８】
３５．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-1.09  (m,  6H),  1.74-1.87  (m,  2H),  2.16-2.23  (m,  3H),  2.35  (s,  3H),  2.49-2.74  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.19-3.24  (m,  2H),  3.50-3.98  (m,  3H),  4.01-4.02  (m,  1H),  4.32-4.35  (m,  1H),  4.47-4.51  (m,  1H),  4.73-4.81  (m,  2H),  4.97-5.00  (m,  1H),  6.71-7.52  (m,  8H).
（実施例１７８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０７３９】
【化３２３】
2017513932.tif 000325
【０７４０】
５８．３ｍｇ、収率：６０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.22-1.27  (m,  3H),  1.73-1.95  (m,  2H),  2.16-2.53  (m,  2H),  2.65-2.77  (m,  3H),  3.47-3.57  (m,  1H),  3.93-4.05  (m,  1H),  4.21-4.53  (m,  2H),  4.57-4.58  (m,  2H),  4.84-4.86  (m,  2H),  4.97-4.99  (m,  1H),  6.75-7.62  (m,  8H).
（実施例１７９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０７４１】
【化３２４】
2017513932.tif 000326
【０７４２】
代表的なスキーム：
【０７４３】
【化３２５】
2017513932.tif 000327
【０７４４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
【０７４５】
【化３２６】
2017513932.tif 000328
【０７４６】
酢酸（１００ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（４．１７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（２．７１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（９．０ｇ、９８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.41  (s,  9H),  1.65-1.85  (m,  2H),  2.28  (d,  J  =  13.6  Hz,  2H),  3.10-3.16  (m,  2H),  3.76  (d,  J  =  14.3  Hz,  2H),  6.34  (s,  1H),  6.74-6.91  (m,  2H),  7.27-7.43  (m,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート
【０７４７】
【化３２７】
2017513932.tif 000329
【０７４８】
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（２９ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、濾過した。沈殿物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（３．６ｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．２、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.39  (s,  9H),  1.59-1.98  (m,  4H),  3.12-3.16  (m,  2H),  3.54-3.60  (m,  2H),  5.92  (s,  1H),  6.53  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.12  (s,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.33  (s,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７４９】
【化３２８】
2017513932.tif 000330
【０７５０】
オルトギ酸トリエチル（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１７０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２１０ｍｇ、３３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．１、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７５１】
【化３２９】
2017513932.tif 000331
【０７５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、油中６０％、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１４５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２１０ｍｇ、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．１、４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７５３】
【化３３０】
2017513932.tif 000332
【０７５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（１３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で順次添加した。反応混合物を１３０℃で終夜撹拌した。氷水（５ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを褐色油状物（５０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
【０７５５】
【化３３１】
2017513932.tif 000333
【０７５６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体（６０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０７５７】
【化３３２】
2017513932.tif 000334
【０７５８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（５５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１４５−ｄに記載した通りに調製した）（６１ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミドを白色固体（１９ｍｇ、１８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.19  (m,  6H),  1.7-1.82  (m,  2H),  2.20-2.40  (m,  4H),  2.69-2.69-2.73  (m,  2H),  2.81-2.85  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.50-3.53  (m,  1H),  3.98-4.03  (m,  1H),  4.36-4.39  (m,  1H),  4.54-4.59  (m,  1H),  4.79-4.85  (m,  2H),  4.94-4.99  (m,  2H),  6.25-6.78  (m,  2H),  7.14-7.29  (m,  3H),  7.45-7.55  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の１２個の化合物を合成した：
（実施例１８０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０７５９】
【化３３３】
2017513932.tif 000335
【０７６０】
９．２ｍｇ、８％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.18-1.03  (m,  6H),  1.80-1.65  (m,  2H),  2.20-2.15  (m,  1H),  2.44  (d,  J  =  4.9  Hz,  3H),  2.60-55  (m,  1H),  2.80-2.78  (m,  1H),  3.08  (s,  3H),  3.63-3.50  (m,  2H),  4.20-4.04  (m,  2H),  4.74-4.62  (m,  2H),  5.18-5.03  (m,  1H),  7.15-6.60  (m,  4H),  7.44-7.30  (m,  2H),  7.67  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H).
（実施例１８１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）  −３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６１】
【化３３４】
2017513932.tif 000336
【０７６２】
４５．１ｍｇ、４７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.81-1.02  (m,  6H),  1.65-2.21  (m,  5H),  3.08  (s,  3H),  3.46-3.51  (m,  1H),  3.91-3.98  (m,  1H),  4.19-4.30  (m,  1H),  4.41-4.52  (m,  1H),  4.82-4.85  (m,  1H),  7.22-7.54  (m,  5H),  7.88-8.01  (m,  2H),  8.48-8.49  (m,  1H).
（実施例１８２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６３】
【化３３５】
2017513932.tif 000337
【０７６４】
４７．９ｍｇ、４４％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.02  (m,  6H),  1.65-2.00  (m,  2H),  2.03-2.21  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.45-3.52  (m,  1H),  3.92-3.98  (m,  1H),  4.19-4.30  (m,  1H),  4.41-4.53  (m,  1H),  4.82-4.88  (m,  1H),  7.10-7.14  (m,  1H),  7.23-7.28  (m,  2H),  7.33-7.47  (m,  2H),  7.87-8.01  (m,  2H).
（実施例１８３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６５】
【化３３６】
2017513932.tif 000338
【０７６６】
２９．５ｍｇ、２７％  収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.83-1.02  (m,  6H),  1.65-1.86  (m,  1H),  1.94-2.22  (m,  4H),  3.08  (s,  3H),  3.32-3.51  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  1H),  4.21-4.31  (m,  1H),  4.43-4.55  (m,  1H),  4.82-4.87  (m,  1H),  7.19-7.27  (m,  1H),  7.38-7.50  (m,  1H),  7.59-7.68  (m,  2H),  7.87-8.02  (m,  2H),  8.47-8.54  (m,  1H).
（実施例１８４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６７】
【化３３７】
2017513932.tif 000339
【０７６８】
３４ｍｇ、３５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.78-0.99  (m,  6H),  1.65-2.18  (m,  5H),  2.30-2.41  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.44-3.52  (m,  1H),  3.90-3.99  (m,  1H),  4.16-4.50  (m,  2H),  4.84-4.88  (m,  1H),  7.08-7.46  (m,  5H),  7.88-8.02  (m,  2H),  8.43-8.52  (m,  1H).
（実施例１８５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６９】
【化３３８】
2017513932.tif 000340
【０７７０】
６ｍｇ、１５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.77-0.83  (m,  2H),  0.89-0.95  (m,  2H),  1.03  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.83-1.98  (m,  3H),  2.07-2.12  (m,  2H),  3.17  (s,  3H),  3.49-3.55  (m,  1H),  3.97-4.01  (m,  1H),  4.46-4.61  (m,  1.5H),  4.99-5.02  (m,  1H),  5.37  (s,  0.5H),  6.55-6.61  (m,  1H),  6.90-6.97  (m,  1H),  7.21-7.28  (m,  1H),  7.41-7.48  (m,  3H),  7.70-7.73  (m,  1H),  8.22  (d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  8.32-8.39  (m,  1H).
（実施例１８６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７７１】
【化３３９】
2017513932.tif 000341
【０７７２】
１７２ｍｇ、５２％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.87-1.05  (m,  6H),  1.75-1.80  (m,  1H),  1.91-2.12  (m,  4H),  3.15  (s,  3H),  3.45-3.53  (m,  1H),  3.99-4.07  (m,  2H),  4.63-4.66  (m,  1H),  5.00-5.03  (m,  1H),  7.24-7.43  (m,  4H),  7.67-7.78  (m,  3H),  8.27-8.36  (m,  1H).
（実施例１８７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７７３】
【化３４０】
2017513932.tif 000342
【０７７４】
１２０ｍｇ、７９％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.87-1.05  (m,  6H),  1.77-1.80  (m,  1H),  1.91-2.12  (m,  4H),  3.15  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.98-4.04  (m,  2H),  4.63-4.66  (m,  1H),  4.98-5.01  (m,  1H),  7.05-7.11  (m,  1H),  7.17-7.29  (m,  2H),  7.35-7.46  (m,  3H),  7.75-7.78  (m,  1H),  8.25-8.36  (m,  1H).
（実施例１８８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７７５】
【化３４１】
2017513932.tif 000343
【０７７６】
９８ｍｇ、７１％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.16  (m,  6H),  1.78-1.92  (m,  2H),  2.18-2.24  (m,  1H),  3.07-3.24  (m,  4H),  3.40-3.52  (m,  2H),  3.98-4.14  (m,  2H),  4.62-4.71  (m,  1H),  5.15-5.20  (m,  1H),  7.01-7.10  (m,  1H),  7.28-7.35  (m,  1H),  7.53-7.60  (m,  1H),  7.68-7.81  (m,  2H),  7.98-8.26  (m,  2H),  8.35-8.39  (m,  1H).
（実施例１８９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７７７】
【化３４２】
2017513932.tif 000344
【０７７８】
１５０ｍｇ、４９％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.88-1.06  (m,  6H),  1.70-1.81  (m,  1H),  1.99-2.23  (m,  4H),  3.18  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  4.00-4.15  (m,  2H),  4.59-4.70  (m,  1H),  4.86-5.05  (m,  1H),  7.31-7.42  (m,  1H),  7.69-7.78  (m,  2H),  7.85-7.92  (m,  1H),  8.13-8.35  (m,  1H),  8.70-8.77  (m,  1H),  9.31  (s,  1H).
（実施例１９０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−ジュウテリウム−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７７９】
【化３４３】
2017513932.tif 000345
【０７８０】
２５ｍｇ、４７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.75-1.03  (m,  6H),  1.66-2.21  (m,  5H),  3.09  (s,  3H),  3.44-3.53  (m,  1H),  3.91-4.01  (m,  1H),  4.15-4.32  (m,  1H),  4.37-4.54  (m,  1H),  4.83-4.86  (m,  1H),  7.22-7.32  (m  2H),  7.37-7.53  (m  3H),  7.84-8.03  (m  2H).
（実施例１９１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７８１】
【化３４４】
2017513932.tif 000346
【０７８２】
１０２．６ｍｇ、３５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  0.92-1.11  (m,  6H),  1.70-178  (m,  2H),  2.07-2.11  (m,  3H),  3.03  -3.12  (m,  5H),  4.13-4.17  (m,  2H),  4.76  (t,  1H),  6.04-6.10  (m,  2H),  6.87-6.71  (m,  3H),  7.50-7.68  (m,  1H),  8.01-7.74  (m,  2H),  8.34  (d,  1H).
（実施例１９２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０７８３】
【化３４５】
2017513932.tif 000347
【０７８４】
代表的なスキーム：
【０７８５】
【化３４６】
2017513932.tif 000348
【０７８６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
【０７８７】
【化３４７】
2017513932.tif 000349
【０７８８】
酢酸（２０ｍＬ）中の３−クロロアニリン（２．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１．８６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５．０ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．１、３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.41  (s,  9H),  1.64-1.85  (m,  2H),  2.29-2.32  (m,  2H),  3.15-3.17  (m,  2H),  3.77-3.85  (m,  2H),  6.46  (s,  1H),  6.72-6.94  (m,  3H),  7.21-7.29  (m,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（３−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７８９】
【化３４８】
2017513932.tif 000350
【０７９０】
メタノール（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（７ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、濾過した。白色固体を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（３−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１．０ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７９１】
【化３４９】
2017513932.tif 000351
【０７９２】
オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（３−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２滴、触媒）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１２０ｍｇ、２５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.51  (s,  9H),  1.61-1.76  (m,  2H),  2.47-2.66  (m,  2H),  3.51-3.62  (m,  2H),  3.99-4.16  (m,  2H),  4.73  (s,  2H),  6.57-6.72  (m,  2H),  6.77-6.87  (m,  1H),  7.06-7.21  (m,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７９３】
【化３５０】
2017513932.tif 000352
【０７９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、油中６０％、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（１２０ｍｇ、９６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１、３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０７９５】
【化３５１】
2017513932.tif 000353
【０７９６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（８０ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１、２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエート
【０７９７】
【化３５２】
2017513932.tif 000354
【０７９８】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−メチルブタノエート塩酸塩（２．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチルベンゾイルクロリド（３．２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。混合物を１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエートを黄色油状物（３．３ｇ、７８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.01  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H),  2.19-2.36  (m,  1H),  2.42  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  4.59-4.83  (m,  1H),  6.55-6.66  (m,  1H),  7.30-7.38  (m,  2H),  7.56-7.66  (m,  2H).
（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸
【０７９９】
【化３５３】
2017513932.tif 000355
【０８００】
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエート（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（８ｍＬ、２．０Ｍ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸を濃厚な油状物（１．１ｇ、７７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８０１】
【化３５４】
2017513932.tif 000356
【０８０２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミドを白色固体（２．１ｍｇ、３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．０、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.97-1.15  (m,  6H),  1.64-2.22  (m,  5H),  2.44  (s,  3H),  2.49-2.75  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  3.50-3.65  (m,  1H),  4.10-4.20  (m,  1H),  4.58-4.73  (m,  3H),  5.25-5.50  (m,  1H),  6.92-7.15  (m,  3H),  7.34-7.36  (m,  3H),  7.49-7.70  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の１６個の化合物を合成した：
（実施例１９３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８０３】
【化３５５】
2017513932.tif 000357
【０８０４】
８．７ｍｇ、収率：１６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.89-1.22  (m,  6H),  1.61-1.88  (m,  2H),  2.01-2.27  (m,  1H),  2.30-2.77  (m,  5H),  3.15  (s,  3H),  3.43-3.71  (m,  1H),  3.96-4.23  (m,  2H),  4.50-4.83  (m,  3H),  4.97-5.22  (m,  1H),  6.50-6.76  (m,  2H),  6.91-7.12  (m,  2H),  7.13-7.25  (m,  1H),  7.32-7.46  (m,  2H),  7.58-7.72  (m,  2H).
（実施例１９４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８０５】
【化３５６】
2017513932.tif 000358
【０８０６】
３．０ｍｇ、収率：５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.99-1.16  (m,  6H),  1.63-1.88  (m,  2H),  2.15-2.22  (m,  1H),  2.44  (s,  3H),  2.48-2.82  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.55-3.60  (m,  1H),  3.89-4.24  (m,  2H),  4.60-4.71  (m,  3H),  5.00-5.25  (m,  1H),  6.58-6.75  (m,  1H),  6.80-6.96  (m,  1H),  6.96-7.20  (m,  2H),  7.36-7.44  (m,  2H),  7.54-7.77  (m,  2H).
（実施例１９５）
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０８０７】
【化３５７】
2017513932.tif 000359
【０８０８】
６．６ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.08-1.13  (m,  6H),  1.66-2.00  (m,  2H),  2.14-2.24  (m,  1H),  2.43-2.50  (m,  4H),  2.90-3.05  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  3.53-3.64  (m,  1H),  4.03-4.36  (m,  2H),  4.56-4.98  (m,  4H),  7.07-7.11  (m,  1H),  7.32-7.44  (m,  3H),  7.60-7.65  (m,  2H),  7.96-8.04  (m,  2H),  8.30-8.40  (m,  1H).
（実施例１９６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８０９】
【化３５８】
2017513932.tif 000360
【０８１０】
２０．０ｍｇ、収率：２３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．２、４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.78-1.08  (m,  6H),  1.49-2.31  (m,  5H),  2.43  (s,  3H),  2.97  (s,  3H),  3.46-4.23  (m,  4H),  4.62-4.77  (m,  2H),  4.79-4.87  (m,  1H),  7.13-7.72  (m,  8H).
（実施例１９７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８１１】
【化３５９】
2017513932.tif 000361
【０８１２】
２３．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.89-1.04  (m,  6H),  1.65-2.09  (m,  3H),  2.13-2.31  (m,  2H),  2.42  (s,  3H),  2.99  (s,  3H),  3.45-3.61  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.79  (s,  1H),  3.87-4.44  (m,  3H),  4.69-4.71  (m,  2H),  4.91-5.04  (m,  1H),  6.64-6.69  (m,  1H),  6.80-7.06  (m,  3H),  7.32-7.46  (m,  2H),  7.67-7.88  (m,  2H).
（実施例１９８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８１３】
【化３６０】
2017513932.tif 000362
【０８１４】
１３．０ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.93-1.16  (m,  6H),  1.61-2.01  (m,  2H),  1.97-2.20  (m,  1H),  2.24  (s,  3H),  2.48-2.80  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.47-3.57  (m,  3H),  3.59  (s,  1H),  3.78  (s,  1H),  3.84-4.60  (m,  3H),  4.75  (m,  1H),  4.90  (m,  1H),  6.21-6.53  (m,  3H),  6.88-7.13  (m,  1H),  7.38  (m,  2H),  7.58-7.74  (m,  2H).
（実施例１９９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８１５】
【化３６１】
2017513932.tif 000363
【０８１６】
３．２ｍｇ、収率：４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.01-1.14  (m,  6H),  1.66-1.78  (m,  2H),  2.32-2.33  (m,  1H),  2.54-2.63  (m,  4H),  2.72-2.75  (m,  1H),  3.01  (s,  3H),  3.48-4.52  (m,  4H),  4.71-4.73  (m,  2H),  4.92-4.95  (m,  1H),  6.57-6.74  (m,  2H),  7.00-7.03  (m,  2H),  7.33-7.46  (m,  2H),  7.69-7.73  (m,  2H).
（実施例２００）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０８１７】
【化３６２】
2017513932.tif 000364
【０８１８】
１９．２ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.12  (m,  9H),  1.69-1.70  (m,  1H),  1.80-1.89  (m,  1H),  2.65-2,70  (m,  5H),  2.94  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  3.53-3.60  (m,  1H),  4.08-4.18  (m,  2H),  4.68  (m,  1H),  4.78-4.89  (m,  2H),  5.01-5.21  (m,  1H),  6.74-7.92  (m,  8H).
（実施例２０１）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０８１９】
【化３６３】
2017513932.tif 000365
【０８２０】
２０．０ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.84-1.10  (m,  6H),  1.18-1.32  (m,  3H),  1.54-1.75  (m,  1H),  1.77-2.01  (m,  3H),  2.13-2.22  (m,  1H),  2.62-2.77  (m,  2H),  3.09  (s,  3H),  3.48-3.57  (m,  3H),  3.56-3.62  (m,  1H),  3.90-4.07  (m,  1H),  4.15-4.59  (m,  1H),  4.36-4.44  (m,  1H),  4.56-4.61  (m,  2H),  4.87-4.92  (m,  1H),  6.47-6.63  (m,  1H),  7.13-7.21  (m,  1H),  7.40-7.43  (m,  1H),  7.47-7.70  (m,  3H).
（実施例２０２）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０８２１】
【化３６４】
2017513932.tif 000366
【０８２２】
６５．３ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.88-1.13  (m,  6H),  1.18-1.36  (m,  3H),  1.71-1.92  (m,  2H),  1.93-2.38  (m,  3H),  2.68  (m,  2H),  3.00-3.05  (m,  3H),  3.65  (m,  3H),  3.79  (m,  1H),  3.91-4.09  (m,  1H),  4.20-4.25  (m,  1H),  4.35-4.41  (m,  1H),  4.62-4.76  (m,  2H),  4.94-5.01  (m,  1H),  6.72-6.88  (m,  1H),  6.91-6.98  (m,  2H),  7.13-7.21  (m,  2H),  7.34-7.47  (m,  1H),  7.547.66  (m,  1H).
（実施例２０３）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０８２３】
【化３６５】
2017513932.tif 000367
【０８２４】
１０．０ｍｇ、収率：１９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.99-1.06  (m,  6H),  1.22-1.27  (m,  3H),  1.76-1.88  (m,  2H),  2.11-2.37  (m,  3H),  2.65-2.69  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.32  (s,  2H),  3.39  (s,  1H),  3.54-3.59  (m,  1H),  4.05-4.07  (m,  2H),  4.53-4.57  (m,  1H),  4.53-4.72  (m,  2H),  5.07-5.10  (m,  1H),  6.41-6.45  (m,  1H),  6.57-6.59  (m,  1H),  6.97-6.99  (m,  1H),  7.04-7.07  (m,  1H),  7.26-7.73  (m,  1H),  7.47-7.49  (m,  1H),  7.77-7.79  (m,  1H).
（実施例２０４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８２５】
【化３６６】
2017513932.tif 000368
【０８２６】
２４．７ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.91-1.04  (m,  6H),  1.62-2.18  (m,  5H),  2.97  (s,  3H),  3.52-3.64  (m,  4H),  3.99-4.37  (m,  3H),  4.59-4.63  (m,  2H),  4.87  (m,  1H),  6.48-6.58  (m,  1H),  7.42-7.60  (m  3H),  7.97-8.03  (m,  2H).
（実施例２０５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８２７】
【化３６７】
2017513932.tif 000369
【０８２８】
９．３ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.06-1.19  (m,  6H),  1.74-1.95  (m,  2H),  2.20-2.33  (m,  1H),  2.66-2.87  (m,  1H),  2.97-3.14  (m,  7H),  3.50-3.61  (m,  1H),  4.02-4.15  (m,  1H),  4.37-4.39  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  4.83-4.85  (m,  2H,  contained  in  solvent  signal),  4.95-5.05  (m,  1H),  6.88-6.94  (m,  2H),  7.45-7.52  (m,  1H),  7.62-7.78  (m,  2H),  7.90-8.09  (m,  2H).
（実施例２０６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０８２９】
【化３６８】
2017513932.tif 000370
【０８３０】
６．１ｍｇ、収率：７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.08-1.14  (m,  6H),  1.82-1.94  (m,  2H),  2.17-2.22  (m,  1H),  2.47-2.50  (m,  1H),  2.88-2.91  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.56-3.62  (m,  1H),  4.05-4.12  (m,  1H),  4.33-4.36  (m,  1H),  4.61-4.63  (m,  1H),  4.83-4.87  (m,  3H),  7.48-7.52  (m,  1H),  7.72-7.88  (m,  4H),  8.07-8.09  (m,  2H),  8.35  (m,  1H),  8.74-8.75  (m,  1H).
（実施例２０７）
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８３１】
【化３６９】
2017513932.tif 000371
【０８３２】
５９．２ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.88-1.06  (m,  6H),  1.56-1.69  (m,  1H),  1.83-1.97  (m,  3H),  2.19-2.21  (m,  1H),  2.97  (s,  3H),  3.51  (s,  3H),  3.55-3.58  (m,  1H),  3.99-4.35  (m,  3H),  4.59-4.63  (m,  2H),  4.80-4.82  (m,  1H),  6.46-6.58  (m,  1H),  7.52-7.66  (m,  2H),  7.92-7.94  (m,  1H),  8.08-8.14  (m,  2H).
（実施例２０８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８３３】
【化３７０】
2017513932.tif 000372
【０８３４】
５３．３ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.31-1.72  (m,  8H),  1.85-1.91  (m,  4H),  2.35-2.39  (m,  1H),  2.96  (s,  3H),  3.50  (s,  3H),  3.52-3.59  (m,  1H),  3.96-3.99  (m,  1H),  4.19-4.36  (m,  2H),  4.59-4.63  (m,  2H),  4.92-4.95  (m,  1H),  6.46-6.58  (m,  1H),  7.42-7.46  (m,  1H),  7.52-7.67  (m,  2H),  7.87-8.00  (m,  2H).
（実施例２０９）
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８３５】
【化３７１】
2017513932.tif 000373
【０８３６】
代表的なスキーム：
【０８３７】
【化３７２】
2017513932.tif 000374
【０８３８】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８３９】
【化３７３】
2017513932.tif 000375
【０８４０】
オルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１６８−ｂに記載した通りに調製した）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１７０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．０６９ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１２０ｍｇ、３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.19  (d,  J  =  5.3  Hz,  3H),  1.38  (s,  9H),  1.59-1.85  (m,  4H),  3.25-3.27  (m,  1H),  3.80-3.88  (m,  6H),  5.00-5.19  (m,  1H),  6.85  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.05  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８４１】
【化３７４】
2017513932.tif 000376
【０８４２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、油中６０％、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２８２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（８０ｍｇ、６６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０８４３】
【化３７５】
2017513932.tif 000377
【０８４４】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（６０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８４５】
【化３７６】
2017513932.tif 000378
【０８４６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６．５ｍｇ、５．９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.72-1.01  (m,  6H),  1.18-1.22  (m,  3H),  1.31-1.52  (m,  1H),  1.78-2.22  (m,  4H),  2.93  (s,  3H),  3.68-3.73  (m,  3H),  3.81-3.82  (m,  1H),  3.97-4.38  (m,  2H),  4.79-4.93  (m,  2H),  5.07-5.12  (m,  1H),  6.76-8.45  (m,  8H).
（実施例２１０）
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８４７】
【化３７７】
2017513932.tif 000379
【０８４８】
代表的なスキーム：
【０８４９】
【化３７８】
2017513932.tif 000380
【０８５０】
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８５１】
【化３７９】
2017513932.tif 000381
【０８５２】
オルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１４９−ｂに記載した通りに調製した）（５００ｍｇ、０．００１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１７０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．００２６ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２２３ｍｇ、４１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８５３】
【化３８０】
2017513932.tif 000382
【０８５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５２ｍｇ、油中６０％、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．５５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（４３２ｍｇ、８３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８５５】
【化３８１】
2017513932.tif 000383
【０８５６】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により１に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（３７０ｍｇ、８９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８５７】
【化３８２】
2017513932.tif 000384
【０８５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（３７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３９１ｍｇ、８９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
【０８５９】
【化３８３】
2017513932.tif 000385
【０８６０】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３９１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ベンジル−４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（３１２ｍｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０８６１】
【化３８４】
2017513932.tif 000386
【０８６２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル−４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（３１２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例１６８−ｉに記載した通りに調製した）（１９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、ベンジル−４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを濃厚な油状物（２５１ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８６３】
【化３８５】
2017513932.tif 000387
【０８６４】
メタノール（１５ｍＬ）中のベンジル−４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（２５１ｍｇ、粗製）の溶液に、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。混合物を水素雰囲気下で４０分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、２０％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（１２６ｍｇ、２ステップにわたって３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８６５】
【化３８６】
2017513932.tif 000388
【０８６６】
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（１２６ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊（Ｄａｉｃｅｌ）ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＥＤＡ−０．２％ＦＡ）＝１：１、流速：２０ｍＬ／分）により分離して、白色固体（３１．７ｍｇ、３２％）として得た。立体配座は暫定的に帰属を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：６．７８分）、ｅｅ＝９６．１％。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.13  (m,  6H),  1.17-1.32  (m,  4H),  1.43-1.45  (m,  3H),  1.60-1.85  (m,  2H),  2.23-2.35  (m,  1H),  2.65-2.83  (m,  4H),  3.01  (s,  3H),  3.53-3.59  (m,  1H),  4.00-4.05  (m,  1H),  4.34-4.39  (m,  1H),  4.54-4.71  (m,  1H),  5.40-5.59  (m,  1H),  6.88-7.00  (m,  2H),  7.12-7.19  (m,  1H),  7.35-7.50  (m,  1H),  7.58-7.77  (m,  1H),  7.82-8.01  (m,  2H).
（実施例２１１）
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８６７】
【化３８７】
2017513932.tif 000389
【０８６８】
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（１２６ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊（Ｄａｉｃｅｌ）ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＥＤＡ−０．２％ＦＡ）＝１：１、流速：２０ｍＬ／分）により分離して、白色固体（３１．４ｍｇ、３１％）として得た。立体配座は暫定的に帰属を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：１０．５７８分、ｅｅ＝９７％。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.11  (m,  6H),  1.18-1.33  (m,  4H),  1.46-1.49  (m,  3H),  1.54-1.94  (m,  2H),  2.22-2.65  (m,  4H),  2.99  (s,  3H),  3.06-3.08  (m,  1H),  3.57-3.59  (m,  1H),  4.03-4.10  (m,  1H),  4.37-4.44  (m,  1H),  4.52-4.59  (m,  1H),  5.42-5.59  (m,  1H),  6.92-7.00  (m,  2H),  7.17-7.19  (m,  1H),  7.39-7.42  (m,  1H),  7.58-7.77  (m,  1H),  7.82-8.01  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例２１２）
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８６９】
【化３８８】
2017513932.tif 000390
【０８７０】
３５．６ｍｇ、収率：２３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：６．３１分、ｅｅ＝９５．１％。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-1.15  (m,  6H),  1.32-1.45  (m,  4H),  1.63-1.87  (m,  2H),  2.26-2.65  (m,  2H),  2.79-2.81  (m,  1H),  2.99  (s,  3H),  3.54-3.59  (m,  1H),  4.06-4.09  (m,  2H),  4.34-4.55  (m,  1H),  5.41-5.59  (m,  1H),  6.89-6.99  (m,  2H),  7.45-7.59  (m,  1H),  7.83-7.99  (m,  3H),  8.02-8.05  (m,  1H).
（実施例２１３）
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８７１】
【化３８９】
2017513932.tif 000391
【０８７２】
３５．７ｍｇ、収率：２４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：１２．７分、ｅｅ＝９７％。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.16  (m,  6H),  1.32-1.35  (m,  2H),  1.45-1.74  (m,  4H),  1.95-2.10  (m,  1H),  2.24-2.35  (m,  1H),  2.61-2.81  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.59-3.67  (m,  1H),  4.02-4.37  (m,  2H),  4.53-4.61  (m,  1H),  5.42-5.53  (m,  1H),  6.92-7.01  (m,  2H),  7.48-7.67  (m,  1H),  7.81-7.88  (m,  3H),  8.01-8.07  (m,  1H).
（実施例２１４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８７３】
【化３９０】
2017513932.tif 000392
【０８７４】
代表的なスキーム：
【０８７５】
【化３９１】
2017513932.tif 000393
【０８７６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０８７７】
【化３９２】
2017513932.tif 000394
【０８７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５２−ａに記載した通りに調製した）（１．０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１７５ｇ、油中６０％、４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応を氷水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（２８０ｍｇ、２１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  0.01-0.02  (m,  9H),  0.8-0.87  (m,  2H),  1.44-1.45  (m,  9H),  1.82-1.87  (m,  2H),  2.29-2.33  (m,  2H),  3.18-3.25  (m,  2H),  3.49-3.57  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  5.59-5.70  (m,  2H),  5.95  (s,  1H),  6.94-6.98  (m,  2H),  7.51-7.54  (m,  1H),  8.26  (s,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０８７９】
【化３９３】
2017513932.tif 000395
【０８８０】
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（６．６７ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（５．０７ｍＬ）を滴下添加した。終夜撹拌した後、反応を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５００ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８８１】
【化３９４】
2017513932.tif 000396
【０８８２】
オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１００ｍｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８８３】
【化３９５】
2017513932.tif 000397
【０８８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１８０ｍｇ、８７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  =  0.01-0.03  (m,  9H),  0.86-0.95  (m,  2H),  1.44  (s,  9H),  1.69-1.74  (m,  2H),  2.12-2.16  (m,  2H),  2.99  (s,  3H),  3.57-3.62  (m,  4H),  3.82-3.94  (m,  2H),  4.68  (s,  2H),  5.27-5.66  (m,  2H),  7.00-7.08  (m,  2H),  7.61-7.64  (m,  1H),  7.88-7.98  (m,  1H).
１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０８８５】
【化３９６】
2017513932.tif 000398
【０８８６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１１５ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８８７】
【化３９７】
2017513932.tif 000399
【０８８８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（１１５ｍｇ、粗製）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（３５ｍｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.85-1.06  (m,  6H),  1.82-2.19  (m,  5H),  3.02  (s,  3H),  3.56-3.66  (m,  1H),  3.94-4.34  (m,  3H),  4.75-4.78  (m,  2H),  4.98-5.01  (m,  1H),  7.17-7.53  (m,  4H),  7.80-7.93  (m,  2H),  8.01-8.21  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例２１５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０８８９】
【化３９８】
2017513932.tif 000400
【０８９０】
９．５ｍｇ、収率：１０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.05  (m,  6H),  1.19-1.26  (m,  3H),  1.85-2.11  (m,  5H),  2.61-2.67  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.58-3.63  (m,  1H),  3.98-4.05  (m,  2H),  4.27-4.46  (m,  1H),  4.71-4.76  (m,  2H),  5.10  (s,  1H),  7.00-7.12  (m,  2H),  7.28-7.30  (m,  1H),  7.33-7.79  (m,  2H),  7.94-8.02  (m,  2H).
（実施例２１６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０８９１】
【化３９９】
2017513932.tif 000401
【０８９２】
１８．８ｍｇ、収率：１６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.07-1.11  (m,  6H),  1.17-1.22  (m,  3H),  1.79-1.98  (m,  2H),  2.21-2.31  (m,  1H),  2.44-2.68  (m,  3H),  2.81-2.89  (m,  1H),  3.06-3.07  (m,  3H),  3.52-3.65  (m,  1H),  4.00-4.07  (m,  1H),  4.24-4.36  (m,  1H),  4.46-4.57  (m,  1H),  4.85-4.87  (m,  2H)  4.93-4.97  (m,  1H),  7.06-9.22  (m,  7H).
（実施例２１７）
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド
【０８９３】
【化４００】
2017513932.tif 000402
【０８９４】
スキーム：
【０８９５】
【化４０１】
2017513932.tif 000403
【０８９６】
実験手順：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸
【０８９７】
【化４０２】
2017513932.tif 000404
【０８９８】
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のアニリン（１０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２２ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、得られた溶液にｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。懸濁液に、クロロホルム（６４ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸を黄色固体（１８ｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.39  (s,  9H),  1.82-1.95  (m,  4H),  3.16-3.26  (m,  2H),  3.57-3.61  (m,  2H),  6.52-6.56  (m,  3H),  7.02-7.07  (m,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０８９９】
【化４０３】
2017513932.tif 000405
【０９００】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．４Ｍ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）を順次添加することによりクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油状物（５８０ｍｇ、３０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９０１】
【化４０４】
2017513932.tif 000406
【０９０２】
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ピリジニウム（１１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（４ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、反応物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル（３×５ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１７０ｍｇ、６２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【０９０３】
【化４０５】
2017513932.tif 000407
【０９０４】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド
【０９０５】
【化４０６】
2017513932.tif 000408
【０９０６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩（４５ｍｇ、粗製）および（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸（実施例１９２−ｇに記載した通りに調製した）（６５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミドを白色固体（１３ｍｇ、２ステップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.74-0.96  (m,  6H),  1.11-1.28  (m,  1H),  1.46-1.86  (m,  1H),  1.89-2.30  (m,  3H),  2.37-2.42  (m,  3H),  2.68-2.90  (m,  2H),  3.15-3.31  (m,  1H),  4.35-4.39  (m,  1H),  4.59-4.91  (m,  3H),  6.99-7.68  (m,  9H).
（実施例２１８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０９０７】
【化４０７】
2017513932.tif 000409
【０９０８】
スキーム：
【０９０９】
【化４０８】
2017513932.tif 000410
【０９１０】
実験手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０９１１】
【化４０９】
2017513932.tif 000411
【０９１２】
メタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例８６−ａに記載した通りに調製した）（９．０ｇ、０．０２６１ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、３０％過酸化水素水溶液（７６ｍＬ）を滴下添加した。終夜撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５．２ｇ、５５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９１３】
【化４１０】
2017513932.tif 000412
【０９１４】
オルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、０．００５５ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１４０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、０．０１３２ｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１．２ｇ、６１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９１５】
【化４１１】
2017513932.tif 000413
【０９１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．２ｇ、０．００３１９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３２０ｍｇ、油中６０％、０．００７９８ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２．２７ｇ、０．０１５９８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６０分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（１．０ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.55  (s,  9H),  1.67-1.74  (m,  2H),  2.56-2.74  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.51-3.65  (m,  2H),  4.06-4.16  (m,  2H),  4.79-4.83  (m,  2H),  6.64-6.67  (m,  2H),  8.11-8.14  (m,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９１７】
【化４１２】
2017513932.tif 000414
【０９１８】
エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（０．１ｇ、エタノール中５０％）を添加した。５０℃に加熱した後、ヒドラジン（１．０ｍＬ）を得られた懸濁液に滴下添加した。ラネーＮｉを濾過により除去する前に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９１９】
【化４１３】
2017513932.tif 000415
【０９２０】
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（９９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴）を室温で添加した。２時間後、溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（５０ｍｇ、４２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【０９２１】
【化４１４】
2017513932.tif 000416
【０９２２】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５ｍＬ）を残留物に添加した。懸濁液のｐＨを１０％炭酸ナトリウム水溶液の添加により１１に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンを粗生成物（４５ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０９２３】
【化４１５】
2017513932.tif 000417
【０９２４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（１１．５ｍｇ、２ステップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3  ):  δ  =  0.88-1.04  (m,  6H),  1.76-2.15  (m,  5H),  3.01  (s,  3H),  3.55-3.60  (m,  2H),  3.92-4.08  (m,  2H),  4.40-4.43  (m,  1H),  4.55-4.65  (m,  5H),  4.94-5.09  (m,  2H),  6.54-6.63  (m,  2H),  6.85-6.87  (m,  2H),  7.26-7.34  (m,  1H),  7.51-7.60  (m,  1H),  7.76-7.77  (m,  1H),  8.34-8.36  (m,  1H).
（実施例２１９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０９２５】
【化４１６】
2017513932.tif 000418
【０９２６】
スキーム：
【０９２７】
【化４１７】
2017513932.tif 000419
【０９２８】
実験手順：
（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノール
【０９２９】
【化４１８】
2017513932.tif 000420
【０９３０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．４Ｍ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。水（０．２ｍＬ）でクエンチした後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を順次添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノールを無色油状物（４２０ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.68-2.48  (m,  5H),  2.62-3.57  (m,  2H),  3.88-4.17  (m,  1H),  4.40  (m,  2H),  7.24-7.33  (m,  5H).
（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル−メタンスルホネート
【０９３１】
【化４１９】
2017513932.tif 000421
【０９３２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノール（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１４２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル−メタンスルホネート（２７０ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９３３】
【化４２０】
2017513932.tif 000422
【０９３４】
メタノール（５０ｍＬ）中のベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例８８−ｂに記載した通りに調製した）（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（０．２ｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を３時間撹拌した後、反応を冷５％塩酸水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物に酢酸エチル：石油エーテル＝１：３（１０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１．２３ｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９３５】
【化４２１】
2017513932.tif 000423
【０９３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル−メタンスルホネート（２７０ｍｇ、粗製）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２９０ｍｇ、６３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.46  (s,  9H),  1.54-2.68  (m,  8H),  3.01  (s,  3H),  3.31-3.19  (m,  2H),  4.30-3.40  (m,  6H),  4.41-4.39  (m,  2H),  7.33-7.25  (m,  5H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９３７】
【化４２２】
2017513932.tif 000424
【０９３８】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（３０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。反応物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９３９】
【化４２３】
2017513932.tif 000425
【０９４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、粗製）の溶液に、水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（４２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１５０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０９４１】
【化４２４】
2017513932.tif 000426
【０９４２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（１２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（６５．７ｍｇ、３ステップにわたって２９．５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.98-1.23  (m,  6H),  1.51-2.78  (m,  10H),  2.99  (d,  J  =  2.8  Hz,  3H),  3.09-3.27  (m,  3H),  3.27-4.10  (m,  6H),  4.29  (t,  J  =  13.0  Hz,  1H),  4.59  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  4.99  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.48  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.84-7.95  (m,  1H),  7.98-8.18  (m,  1H).
（実施例２２０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０９４３】
【化４２５】
2017513932.tif 000427
【０９４４】
代表的なスキーム：
【０９４５】
【化４２６】
2017513932.tif 000428
【０９４６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９４７】
【化４２７】
2017513932.tif 000429
【０９４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１４９−ｃに記載した通りに調製した）（１０００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、油中６０％、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（５５０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１０００ｍｇ、９６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９４９】
【化４２８】
2017513932.tif 000430
【０９５０】
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１０００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により３〜４に調整した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（９１０ｍｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９５１】
【化４２９】
2017513932.tif 000431
【０９５２】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（９１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（７５１ｍｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１，７３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５１ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（８５０ｍｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９５３】
【化４３０】
2017513932.tif 000432
【０９５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１：１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（２９０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９５５】
【化４３１】
2017513932.tif 000433
【０９５６】
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．３ｍＬ、水中８０％）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（２１０ｍｇ、７７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.52  (s,  9H),  1.61-1.65  (m,  2H),  2.55-2.73  (m,  2H),  3.01  (m,  3H),  3.48-3.68  (m,  2H),  3.95-4.21  (m,  2H),  4.65-4.73  (m,  2H),  6.71-6.75  (m,  2H),  7.88-7.89  (m,  2H),  8.13  (s,  1H).
１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０９５７】
【化４３２】
2017513932.tif 000434
【０９５８】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（９０ｍｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０９５９】
【化４３３】
2017513932.tif 000435
【０９６０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（５５ｍｇ、３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.06-1.20  (m,  6H),  1.76-1.94  (m,  2H),  2.212.32  (m,  1H),  2.64-2.76  (m,  1H),  2.87-3.01  (m,  1H),  3.05  (s,  3H),  3.54-3.58  (m,  1H),  3.99-4.14  (m,  1H),  4.32-4.39  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  4.85-4.87  (m,  2H),  4.97-4.99  (m,  1H),  6.94-6.97  (m,  2H),  7.44-7.50  (m,  1H),  7.71-7.91  (m,  3H),  8.05-8.06  (m,  1H),  8.81-8.88  (m,  1H).
（実施例２２１）
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０９６１】
【化４３４】
2017513932.tif 000436
【０９６２】
代表的なスキーム：
【０９６３】
【化４３５】
2017513932.tif 000437
【０９６４】
代表的な一般的手順：
４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸塩酸塩
【０９６５】
【化４３６】
2017513932.tif 000438
【０９６６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２２３−ｃに記載した通りに調製した）（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸塩酸塩を白色固体（１００ｍｇ、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０９６７】
【化４３７】
2017513932.tif 000439
【０９６８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸塩酸塩（２）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを白色固体（４６．１ｍｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.81-1.00  (m,  6H),  1.71-1.86  (m,  1H),  1.96-2.22  (m,  4H),  3.11  (s,  3H),  3.49-3.53  (m,  1H),  3.91-3.93  (m,  3H),  3.95-3.97  (m,  1H),  4.15-4.26  (m,  1H),  4.43-4.55  (m,  1H),  4.85-4.87  (m,  1H),  7.33-7.42  (m,  3H),  7.77-7.94  (m,  2H),  8.02-8.07  (m,  2H),  8.13-8.30  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例２２２）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９６９】
【化４３８】
2017513932.tif 000440
【０９７０】
１０．６ｍｇ、収率４８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.64-0.73  (m,  2H),  0.80-0.90  (m,  2H),  0.94-1.05  (m,  6H),  1.64-1.79  (m,  1H),  1.81-1.91  (m,  1H),  1.91-2.02  (m,  1H),  2.05-2.25  (m,  2H),  3.10  (d,  3H),  3.49-3.50  (m,  1H),  3.75  (m,  1H),  3.94-4.30  (m,  2H),  4.39-4.51  (m,  1H),  4.77-4.87  (m,  1H),  6.99-7.14  (m,  1H),  7.19-7.27  (m,1H),  7.29-7.37  (m,  2H),  7.43  (dd,  1H),  8.08  (dd,  2H).
（実施例２２３）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９７１】
【化４３９】
2017513932.tif 000441
【０９７２】
代表的なスキーム：
【０９７３】
【化４４０】
2017513932.tif 000442
【０９７４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０９７５】
【化４４１】
2017513932.tif 000443
【０９７６】
酢酸（１６０ｍＬ）中のメチル−４−アミノベンゾエート（１６．４６ｇ、０．１０９ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２３．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１２．９５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（２００ｍＬ）。室温で１０分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（３９．１ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  2.18-2.28  (m,  4H),  2.96-3.25  (m,  4H),  4.25-4.35  (m,  2H),  6.48-6.68  (m,  3H),  7.04-7.18  (m,  2H),  7.40-7.50  (m,  3H),  7.56-7.73  (m,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９７７】
【化４４２】
2017513932.tif 000444
【０９７８】
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（４．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（３５ｍＬ）を添加した。懸濁液を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に添加し、懸濁液のｐＨを１０％炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．２０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（４．０ｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９７９】
【化４４３】
2017513932.tif 000445
【０９８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３．４５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６８５ｍｇ、油中６０％、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．８３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３．０ｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９８１】
【化４４４】
2017513932.tif 000446
【０９８２】
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により３〜４に調整した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（１１５０ｍｇ、８９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９８３】
【化４４５】
2017513932.tif 000447
【０９８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１７７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、得られた懸濁液を５０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（５００ｍｇ、９１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.41  (s,  2H),  1.62-1.86  (m,  4H),  3.13  (s,  3H),  3.53-3.68  (m,  2H),  4.03-
4.13  (m,  2H),  5.41  (s,  2H),  7.26-7.29  (m,  2H),  7.37-7.42  (m,  5H),  8.17-8.19  (m,  2H).
ベンジル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
【０９８５】
【化４４６】
2017513932.tif 000448
【０９８６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ベンジル４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（１１０ｍｇ、９８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０９８７】
【化４４７】
2017513932.tif 000449
【０９８８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝２：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを白色固体（１５０ｍｇ、９１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９８９】
【化４４８】
2017513932.tif 000450
【０９９０】
メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（１０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（５５．５ｍｇ、６１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.70-1.86  (m,  1H),  1.88-2.24  (m,  4H),  3.10  (s,  3H),  3.47-3.54  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H),  4.20-4.31  (m,  1H),  4.43-4.59  (m,  1H),  4.83-4.87  (m,  1H),  7.34-7.46  (m,  3H),  7.85-7.88  (m,  2H),  8.00-8.16  (m,  2H).
（実施例２２４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０９９１】
【化４４９】
2017513932.tif 000451
【０９９２】
代表的なスキーム：
【０９９３】
【化４５０】
2017513932.tif 000452
【０９９４】
代表的な一般的手順：
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９９５】
【化４５１】
2017513932.tif 000453
【０９９６】
メタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２２３−ｃに記載した通りに調製した）（１３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により３〜４に調整した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（１１５０ｍｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９９７】
【化４５２】
2017513932.tif 000454
【０９９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸（１０００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１３５０ｍｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４００ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１８０ｍｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した後、反応を氷水（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（８５０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９９９】
【化４５３】
2017513932.tif 000455
【１０００】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１５００ｍｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２１２０ｍｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、反応を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを褐色固体（６００ｍｇ、７４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【１００１】
【化４５４】
2017513932.tif 000456
【１００２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（５１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０ｍｇ、触媒）を添加し、混合物を２日間加熱還流した。反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（３０ｍｇ、５４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.38  (s,  9H),  1.76-1.78  (m,  2H),  1.79-1.81  (m,  2H),  2.88  (s,  3H),  3.32-3.54  (m,  2H),  3.98-4.01  (m,  2H),  7.36-7.38  (m,  2H),  8.17-8.19  (m,  2H).
１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
【１００３】
【化４５５】
2017513932.tif 000457
【１００４】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（３０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【１００５】
【化４５６】
2017513932.tif 000458
【１００６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（３０ｍｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（２．７ｍｇ、９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.78-0.92  (m,  2H),  0.97-1.02  (m,  4H),  1.37-1.41  (m,  1H),  1.75-1.83  (m,  1H),  1.98-2.24  (m,  3H),  3.12  (s,  3H),  3.48-3.55  (m,  2H),  3.94-4.01  (m,  1H),  4.21-4.57  (m,  1H),  4.80-4.84  (m,  1H),  7.22-7.58  (m,  3H),  7.71-8.01  (m,  2H),  8.05-8.20  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例２２５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【１００７】
【化４５７】
2017513932.tif 000459
【１００８】
２３．６ｍｇ、１９％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.00  (m,  6H),  1.75-2.25  (m,  5H),  3.11  (s,  3H),  3.45-3.54  (m,  1H),  3.92-4.03  (m,  1H),  4.21-4.31  (m,  1H),  4.44-4.60  (m,  1H),  4.81-4.87  (m,  1H),  7.14-7.60  (m,  5H),  8.06-8.20  (m,  2H).
（実施例２２６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド
【１００９】
【化４５８】
2017513932.tif 000460
【１０１０】
２２．４ｍｇ、２０％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.71-2.17  (m,  5H),  3.11  (s,  3H),  3.47-3.54  (m,  1H),  3.93-4.00  (m,  1H),  4.20-4.55  (m,  2H),  4.81-4.86  (m,  1H),  6.56-6.93  (m,  1H),  7.03-7.57  (m,  5H),  8.06-8.18  (m,  2H).
（実施例２２７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【１０１１】
【化４５９】
2017513932.tif 000461
【１０１２】
代表的なスキーム：
【１０１３】
【化４６０】
2017513932.tif 000462
【１０１４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【１０１５】
【化４６１】
2017513932.tif 000463
【１０１６】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１４５に記載した通りに、あるいは実施例２２０に記載した通りに調製した）（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６５２ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、次いで無水トリフルオロ酢酸（８６６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、反応を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（２０７ｍｇ、６８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【１０１７】
【化４６２】
2017513932.tif 000464
【１０１８】
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルスズアジド（２４３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間加熱還流した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により５〜６に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.54  (s,  9H),  1.65-1.68  (m,  2H),  2.61-2.74  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.53-3.73  (m,  2H),  4.04-4.20  (m,  2H),  4.69-4.75  (m,  2H),  6.73-6.76  (m,  2H),  7.95-7.98  (m,  2H).
１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【１０１９】
【化４６３】
2017513932.tif 000465
【１０２０】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（５８ｍｇ、９８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【１０２１】
【化４６４】
2017513932.tif 000466
【１０２２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（１０．５ｍｇ、１１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.06-1.33  (m,  6H),  1.73-1.96  (m,  2H),  2.17-2.37  (m,  1H),  2.70-2.81  (m,  1H),  2.90-2.99  (m,  1H),  3.09-3.15  (m,  1H),  3.06  (s,  3H),  3.46-3.65  (m,  1H),  4.02-4.07  (m,  1H),  4.29-4.39  (m,  1H),  4.52-4.64  (m,  1H),  4.99-5.01  (m,  2H),  6.91-6.93  (m,  2H),  7.45-7.50  (m,  1H),  7.68-7.78  (m,  2H),  7.90-8.07  (m,  2H).
（実施例２２８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド
【１０２３】
【化４６５】
2017513932.tif 000467
【１０２４】
代表的なスキーム：
【１０２５】
【化４６６】
2017513932.tif 000468
【１０２６】
代表的な一般的手順：
（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【１０２７】
【化４６７】
2017513932.tif 000469
【１０２８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩（実施例５２−ｅに記載した通りに調製した）（２．８０ｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．５４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．６８ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを白色固体（２．２０ｇ、５４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.59-1.35  (m,  15H),  1.67-2.13  (m,  5H),  3.08  (s,  3H),  3.34-3.46  (m,  1H),  3.80-3.88  (m,  1H),  4.09-4.14  (m,  2H),  4.69-4.51  (m,  1H),  5.55  (s,  2H),  6.43-6.62  (m,  1H),  7.38-7.42  (m,  4H),  7.54-7.59  (m,  2H),  7.69-7.79  (m,  1H),  8.18-8.31  (m,  2H).
（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩
【１０２９】
【化４６８】
2017513932.tif 000470
【１０３０】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（２．２０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩を白色固体（２．００ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）−ベンジル−５−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【１０３１】
【化４６９】
2017513932.tif 000471
【１０３２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、粗製）の混合物に、ピコリン酸（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ベンジル−５−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを濃厚な油状物（１００ｍｇ、８３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド
【１０３３】
【化４７０】
2017513932.tif 000472
【１０３４】
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（ピコリンアミド）ブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミドを白色固体（２７．６ｍｇ、２９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.70-0.94  (m,  6H),  1.71-2.24  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.47-3.53  (m,  1H),  3.90-3.98  (m,  1H),  4.13-4.25  (m,  1H),  4.39-4.51  (m,  1H),  4.80-4.82  (m,  1H),  7.12-7.28  (m,  1H),  7.45-8.15  (m,  6H),  8.45-8.62  (m,  1H).
上記の手順に従って、以下の８個の化合物を合成した：
（実施例２２９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド
【１０３５】
【化４７１】
2017513932.tif 000473
【１０３６】
５９．８ｍｇ、収率：６３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.63-1.02  (m,  6H),  1.06-1.22  (m,  1H),  1.92-2.28  (m,  4H),  3.11  (s,  3H),  3.47-3.52  (m,  1H),  3.91-3.99  (m,  1H),  4.22-4.51  (m,  2H),  4.69-4.80  (m,  1H),  7.17-7.29  (m,  1H),  7.52-7.78  (m,  3H),  8.05-8.15  (m,  2H),  8.60-9.10  (m,  3H).
（実施例２３０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【１０３７】
【化４７２】
2017513932.tif 000474
【１０３８】
３３．８ｍｇ、収率：３６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.56-0.89  (m,  6H),  1.31-1.41  (m,  7H),  1.54-1.79  (m,  5H),  1.95-2.27  (m,  4H),  3.10  (s,  3H),  3.43-3.54  (m,  1H),  3.86-3.92  (m,  1H),  4.08-4.53  (m,  3H),  7.19-7.26  (m,  1H),  7.62-7.74  (m,  2H),  8.10-8.18  (m,  1H).
（実施例２３１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド
【１０３９】
【化４７３】
2017513932.tif 000475
【１０４０】
２９．８ｍｇ、収率：３１％、黄色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.63-0.98  (m,  6H),  1.72-2.24  (m,  5H),  3.11  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  1H),  4.22-4.52  (m,  2H),  4.71-4.77  (m,  1H),  7.18-7.29  (m,  1H),  7.53-8.14  (m,  5H),  8.66-8.82  (m,  2H).
（実施例２３２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピバルアミド
【１０４１】
【化４７４】
2017513932.tif 000476
【１０４２】
３３．８ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.57-0.75  (m,  1H),  0.85-0.88  (m,  10H),  1.18-1.33  (m,  4H),  1.71-2.21  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.43-3.49  (m,  1H),  3.80-3.92  (m,  1H),  4.07-4.50  (m,  2H),  4.56-4.59  (m,  1H),  7.09-7.28  (m,  1H),  7.61-7.77  (m,  2H),  8.11-8.14  (m,  1H).
（実施例２３３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【１０４３】
【化４７５】
2017513932.tif 000477
【１０４４】
６３．６ｍｇ、収率：６７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.61-0.99  (m,  6H),  1.73-2.17  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.46-3.52  (m,  1H),  3.90-3.97  (m,  1H),  4.22-4.53  (m,  2H),  4.72-4.74  (m,  1H),  7.13-7.81  (m,  8H),  8.03-8.15  (m,  1H).
（実施例２３４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド
【１０４５】
【化４７６】
2017513932.tif 000478
【１０４６】
３１．５ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.69-0.98  (m,  6H),  1.70-2.23  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.91-3.98  (m,  1H),  4.12-4.24  (m,  1H),  4.39-4.51  (m,  1H),  4.73-4.78  (m,  1H),  7.14-7.29  (m,  1H),  7.49-7.51  (m,  1H),  7.64-7.67  (m,  1H),  7.76-7.81  (m,  2H),  7.86-7.96  (m,  1H),  8.06-8.15  (m,  1H).
（実施例２３５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド
【１０４７】
【化４７７】
2017513932.tif 000479
【１０４８】
３０．５ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.69-0.98  (m,  6H),  1.72-2.10  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.47-3.53  (m,  1H),  3.89-3.98  (m,  1H),  4.13-4.26  (m,  1H),  4.40-4.52  (m,  1H),  4.73-4.79  (m,  1H),  7.17-7.29  (m,  1H),  7.54-7.77  (m,  2H),  8.06-8.15  (m,  1H),  8.34-8.53  (m,  2H).
（実施例２３６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【１０４９】
【化４７８】
2017513932.tif 000480
【１０５０】
６６．１ｍｇ、収率：６７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.57-0.95  (m,  6H),  1.62-1.93  (m,  2H),  2.05-2.40  (m,  3H),  2.50  (s,  2H),  2.80  (s,  1H),  3.11  (s,  3H),  3.49-3.55  (m,  1H),  3.89-3.95  (m,  1H),  4.30-4.55  (m,  2H),  5.11-5.25  (m,  1H),  6.96-8.15  (m,  7H).
（実施例２３７）
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【１０５１】
【化４７９】
2017513932.tif 000481
【１０５２】
代表的なスキーム：
【１０５３】
【化４８０】
2017513932.tif 000482
【１０５４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【１０５５】
【化４８１】
2017513932.tif 000483
【１０５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２２３−ｂに記載した通りに調製した）（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、油中６０％、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２８００ｍｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（４８０ｍｇ、６５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【１０５７】
【化４８２】
2017513932.tif 000484
【１０５８】
エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％ジメチルアミン水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（３１０ｍｇ、６７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.36  (s,  9H),  1.39-1.45  (m,  2H),  1.65-1.92  (m,  4H),  2.31  (s,  6H),  2.63-2.71  (m,  2H),  3.40-3.58  (m,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.90-4.11  (m,  2H),  7.25-7.27  (m,  2H),  8.06-8.09  (m,  2H).
メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
【１０５９】
【化４８３】
2017513932.tif 000485
【１０６０】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（３００ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【１０６１】
【化４８４】
2017513932.tif 000486
【１０６２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（３００ｍｇ、粗製）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（２０１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを白色固体（３９０ｍｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【１０６３】
【化４８５】
2017513932.tif 000487
【１０６４】
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（３９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を５分間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により５〜６に調整した。溶媒を減圧下で除去した。残留物にメタノール（５０ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩を白色固体（１６．６ｍｇ、５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.03  (m,  6H),  1.71-2.34  (m,  5H),  3.04  (s,  6H),  3.47-3.54  (m,  3H),  3.87-4.05  (m,  3H),  4.20-4.37  (m,  1H),  4.41-4.60  (m,  1H),  4.82-4.86  (m,  1H),  7.36-7.48  (m,  3H),  7.85-8.10  (m,  4H).
（実施例２３８）
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【１０６５】
【化４８６】
2017513932.tif 000488
【１０６６】
代表的なスキーム：
【１０６７】
【化４８７】
2017513932.tif 000489
【１０６８】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【１０６９】
【化４８８】
2017513932.tif 000490
【１０７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例１４９−ｃに記載した通りに調製した）（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９３ｍｇ、油中６０％、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２９００ｍｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（５４０ｍｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【１０７１】
【化４８９】
2017513932.tif 000491
【１０７２】
エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ブロモエチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％ジメチルアミン水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを濃厚な油状物（３４０ｍｇ、６９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.50  (s,  9H),  1.56-1.61  (m,  2H),  2.23  (s,  6H),  2.48-2.52  (m,  2H),  2.64-2.75  (m,  2H),  2.49-3.52  (m,  4H),  3.85  (s,  3H),  3.96-4.20  (m,  2H),  4.69-4.79  (m,  2H),  6.59-6.62  (m,  2H),  7.82-7.85  (m,  2H).
メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
【１０７３】
【化４９０】
2017513932.tif 000492
【１０７４】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、メチル４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（３００ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【１０７５】
【化４９１】
2017513932.tif 000493
【１０７６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（３００ｍｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（２２７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−メチル−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを白色固体（２８０ｍｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【１０７７】
【化４９２】
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