(57)【要約】本発明は、以下の式を有する、細胞増殖障害及び癌の治療に有用な新形態活性を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｍｔ−ＩＤＨ）タンパク質の阻害剤に関し、式中、Ａ、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＲ１〜Ｒ８は、本明細書に記載される。本発明は、新形態活性を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｍｔ−ＩＤＨ）タンパク質の阻害剤であって、細胞増殖障害及び癌を含むかかる変異ＩＤＨタンパク質に関連する疾患または障害の治療に有用な阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ｍｔ−ＩＤＨを阻害する化合物及び組成物、ｍｔ−ＩＤＨに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。2017528489.tif 000175【選択図】なし
2017528489.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１０７】
2017528489.tif 000155
またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、若しくは互変異性体であって、
式中、
各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｗ３が独立して、ＣＲ２またはＮであり、
Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
【化１０８】
2017528489.tif 000156
からなる群から選択され、及び
Ｂが、
Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＲ９、ＯＲ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ９、
【化１０９】
2017528489.tif 000157
及びからなる群から選択され、
【化１１０】
2017528489.tif 000158
式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ１０、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＨ原子または１個より多くのＳ若しくはＯ原子を有することができず、そのＳ及びＯが隣接しないことを条件とし、
Ｒ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換され、
Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨＲ９）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、ＣＨＲ９Ｒ１０、またはＯＣＨＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはベンジルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が、組み合わせられたときにＣ３〜Ｃ５シクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ５ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ１１）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１２、ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１０が各出現時に独立して、Ｈ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ１３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つ以上の置換基と任意に置換され、
Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、または組み合わせられたときに、Ｒ１１及びＲ１２が、３〜８員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ１３が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｒが、０、１、または２であるが、
但し、
（１）Ｒ１がＨであるとき、Ａが、ＣＮ若しくはテトラゾールであるか、
（２）Ｒ１がＨであり、かつＡがテトラゾールであるとき、Ｒ２が、水素、メチル、若しくはエトキシではないか、
（３）Ｒ１及びＲ２がＨであり、かつＡがテトラゾールであるとき、Ｂ及びＲ６が、Ｈであるか、
（４）Ｒ１がＨであり、かつＲ２がメチルであるとき、Ｂ及びＲ６のどちらもが、メチルではないか、
（５）Ｒ１がＨであり、かつＡがＣＮであるとき、ＢかＲ６かのいずれかが、Ｈではないか、
（６）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるとき、Ａが、ＣＮ若しくはイミダゾールであるか、
（７）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ａが、ＣＮ、テトラゾール、若しくはイミダゾールであるか、
（８）Ｒ１がメチルであり、かつＡがテトラゾールであるとき、Ｂ及びＲ６が、Ｈであるか、
（９）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＡがＨであるとき、Ｂが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか、
（１０）Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、ＡがＣＮであるか、または
（１１）Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ａが、Ｈ、ハロゲン、若しくはベンズイミダゾールではないことを条件とする、前記化合物。
【請求項２】
ＡがＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、メトキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、メチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、
【化１１１】
2017528489.tif 000159
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、
【化１１２】
2017528489.tif 000160
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、
【化１１３】
2017528489.tif 000161
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、
【化１１４】
2017528489.tif 000162
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、
【化１１５】
2017528489.tif 000163
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、Ｍｅ、Ｅｔ、及びシクロプロピルである、請求項８、９、１０、１１、または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、
【化１１６】
2017528489.tif 000164
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが、メトキシである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４及びＲ５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、（Ｓ）−メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４及びＲ５が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、Ｆであり、Ｒ５が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４及びＲ５が、組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成し得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３が、ＣＨまたはＣＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗ１またはＷ３が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、クロロである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、ヘテロアリールまたは３〜８員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式Ｉａを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１１７】
2017528489.tif 000165
【請求項３０】
式Ｉｂを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１１８】
2017528489.tif 000166
【請求項３１】
式Ｉｃを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１１９】
2017528489.tif 000167
【請求項３２】
式Ｉｄを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１２０】
2017528489.tif 000168
【請求項３３】
式Ｉｅを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１２１】
2017528489.tif 000169
【請求項３４】
式Ｉｆを有する、請求項１に記載の化合物。
【化１２２】
2017528489.tif 000170
【請求項３５】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−３−メタンスルホニルベンゾニトリル、
４−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−メタンスルホニル−３−メトキシフェニル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２，６−ジメトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル、
６−クロロ−３−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−エトキシベンゾニトリル、
２−（５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−シアノフェノキシ）アセトアミド、
６−クロロ−３−｛［（４−メタンスルホニル−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−フルオロベンゾニトリル、
６−クロロ−３−（｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−｛［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝フェノキシ）アセトアミド、
６−クロロ−３−｛［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−（３−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトニトリル、
６−クロロ−３−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−メトキシ−４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−（｛［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−メトキシ−４−｛［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
４−｛［（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
３−（｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６，７−ジメチル−３−（｛［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−３−｛［（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−メトキシ−４−｛［（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
３−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−｛［（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（｛［２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル、
４−｛［（６−フルオロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−７−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−７−（オキサン−４−イルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（オキソラン−３−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
２−［（６−クロロ−３−｛［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−［（６−クロロ−３−｛［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ］アセトアミド、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［７−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
５−｛［（６−クロロ−３−｛［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−７−（２−エトキシエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−８−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−８−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、及び
２−メトキシ−４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル。
【請求項３６】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
４−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルベンゾニトリル、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、及び
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
前記疾患が、神経膠腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、軟骨肉腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、または固形腫瘍である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
投与が、経口で、非経口で、皮下に、注射によって、または注入によって行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
２−ヒドロキシグルタレートの還元方法であって、それを必要とする患者に請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
薬学的組成物であって、式Ｉ’の化合物、
【化１２３】
2017528489.tif 000171
またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは互変異性体であって、
式中、
各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｗ３が独立して、ＣＲ２またはＮであり、
Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
【化１２４】
2017528489.tif 000172
からなる群から選択され、及び
Ｂが、
Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＲ９、ＯＲ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ９、
【化１２５】
2017528489.tif 000173
及びからなる群から選択され、
【化１２６】
2017528489.tif 000174
式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ１０、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＨ原子または１個より多くのＳ若しくはＯ原子を有することができず、そのＳ及びＯが隣接しないことを条件とし、
Ｒ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換され、
Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨＲ９）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、ＣＨＲ９Ｒ１０、またはＯＣＨＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはベンジルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が、組み合わせられたときにＣ３〜Ｃ５シクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ５ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ１１）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１２、ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１０が各出現時に独立して、Ｈ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ１３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つ以上の置換基と任意に置換され、
Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、または組み合わせられたときに、Ｒ１１及びＲ１２が、３〜８員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ１３が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｒが、０、１、または２である、化合物と、
薬学的に許容される担体と、を含む、前記薬学的組成物。
【請求項４４】
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項４３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
前記疾患が、神経膠腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、軟骨肉腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、または固形腫瘍である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
投与が、経口で、非経口で、皮下に、注射によって、または注入によって行われる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法であって、それを必要とする患者に請求項４３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４８】
２−ヒドロキシグルタレートの還元方法であって、それを必要とする患者に請求項４３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４９】
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項４３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５０】
前記疾患が、神経膠腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、軟骨肉腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、または固形腫瘍である、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５１】
投与が、経口で、非経口で、皮下に、注射によって、または注入によって行われる、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５２】
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法であって、それを必要とする患者に請求項４３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
２−ヒドロキシグルタレートの還元方法であって、それを必要とする患者に請求項４３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造に使用するための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼによって媒介される疾患の治療のための請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月１９日出願の米国仮出願第６２／０５３，００６号、及び２０１５年３月４日出願の米国仮出願第６２／１２８，０８９号、及び２０１５年８月１８日出願の米国仮出願第６２／２０６，６３１号の優先権を主張するものであり、これらはすべて参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新形態活性を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ｍｔ−ＩＤＨ）タンパク質の阻害剤であって、細胞増殖障害及び癌を含むかかる変異ＩＤＨタンパク質に関連する疾患または障害の治療に有用な阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ｍｔ−ＩＤＨを阻害する化合物及び組成物、ｍｔ−ＩＤＨに関連する疾患または障害の治療方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、クエン酸回路（細胞代謝）に関与する酵素である。それらは、イソシトレートの２−オキソグルタレート（すなわち、α−ケトグルタレート、α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸反応を触媒する。ＩＤＨファミリーには３つのアイソフォームが存在する。細胞質及びペルオキシソームで発現するＩＤＨ−１もミトコンドリアに局在するＩＤＨ−２もいずれも、補因子としてＮＡＤＰ＋を利用し、ホモ二量体として存在する。ＩＤＨ−３は、ミトコンドリアマトリックスに局在し、補因子としてＮＡＤ＋を利用し、四量体として存在する。ＩＤＨ−１（細胞質）及びＩＤＨ−２（ミトコンドリア）における変異が、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、及び黒色腫を含む様々な疾患または障害で特定されている（Ｌ．Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１０，１６，３８７、Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１  １，１７８（３），１３９５、Ｇａａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０、Ｈａｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２００９、Ｂａｌｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，２００８）。これらの変異は、活性部位における主要な残基（ＩＤＨ１の場合、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００、Ｒ１３２、Ｈ１３３Ｑ、及びＡ１３４Ｄ、ＩＤＨ２の場合、Ｒ１４０及びＲ１７２）で、またはその近くで見出されている  （Ｌ．Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９、Ｌ．Ｓｅｌｌｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２０１１，８５，４５７を参照のこと）。
【０００４】
ＩＤＨ−１及びＩＤＨ−２の変異型が野生型活性を失い、その代わりに、アルファ−ケトグルタレートを２−ヒドロキシグルタレート（２−ＨＧ）に還元する新形態活性（別名、機能獲得活性）を提示することが示されている（Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５、Ｚｈａｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２４，２６１（２００９）、Ｄａｎｇ  ｅｔ．ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４６２，７３９（２００９）を参照のこと）。一般に、２−ＨＧの産生はエナンチオ特異的であり、Ｄ−鏡像異性体（別名、Ｒ−鏡像異性体またはＲ−２−ＨＧ）の生成をもたらす。正常な細胞が低い基礎レベルの２−ＨＧを有する一方で、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２に変異を持つ細胞は、著しく上昇したレベルの２−ＨＧを示す。高レベルの２−ＨＧが、それらの変異を持つ腫瘍でも検出されている。例えば、高レベルの２−ＨＧが、ＡＭＬを含有する変異ＩＤＨを有する患者の血漿で検出されている。（Ｓ．Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７（２），３３９を参照のこと）。高レベルの２−ＨＧがα−ＫＧ依存性ＤＮＡ及びヒストンデメチラーゼを遮断し、最終的にはＡＭＬ患者における造血前駆細胞の不適切な脱分化をもたらすことが示されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４０，６２２（２０１３）、Ｌｏｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９，１６２１（２０１３））。
【０００５】
さらに、オリエール病及びマフッチ症候群（軟骨性腫瘍を発症させやすくする珍しい障害の２つである）を有する患者が、ＩＤＨ１及びＩＤＨ２変異に対して体細胞性モザイクであり、高レベルのＤ−２−ＨＧを呈することが示されている（Ａｍａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１及びＰａｎｓｕｒｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１を参照のこと）。
【０００６】
したがって、ｍｔ−ＩＤＨ及びそれらの新形態活性の小分子阻害剤での阻害が、癌及び他の細胞増殖障害の治療になる可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｌ．Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１０，１６，３８７
【非特許文献２】Ｔ．Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１  １，１７８（３），１３９５
【非特許文献３】Ｇａａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１０
【非特許文献４】Ｈａｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，２００９
【非特許文献５】Ｂａｌｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，２００８
【非特許文献６】Ｌ．Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２，７３９
【非特許文献７】Ｌ．Ｓｅｌｌｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２０１１，８５，４５７
【非特許文献８】Ｐ．Ｓ．Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１０，１７，２２５
【非特許文献９】Ｚｈａｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２４，２６１（２００９）
【非特許文献１０】Ｄａｎｇ  ｅｔ．ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ４６２，７３９（２００９）
【非特許文献１１】Ｓ．Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７（２），３３９
【非特許文献１２】Ｗａｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４０，６２２（２０１３）
【非特許文献１３】Ｌｏｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３３９，１６２１（２０１３）
【非特許文献１４】Ａｍａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１
【非特許文献１５】Ｐａｎｓｕｒｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
【化１】
2017528489.tif 000003
式中、
各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｗ３が独立して、ＣＲ２、またはＮであり、
Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
【化２】
2017528489.tif 000004
からなる群から選択され、及び
Ｂが、
Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＲ９、ＯＲ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ９、
【化３】
2017528489.tif 000005
及びからなる群から選択され、
【化４】
2017528489.tif 000006
式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ１０、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＨ原子または１個より多くのＳ若しくはＯ原子を有することができず、そのＳ及びＯが隣接しないことを条件とし、
Ｒ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換され、
Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨＲ９）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、ＣＨＲ９Ｒ１０、またはＯＣＨＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはベンジルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が、組み合わせられたときにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ５ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ１１）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１２、ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１０が各出現時に独立して、Ｈ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ１３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つ以上の置換基と任意に置換され、
Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、または組み合わせられたときに、Ｒ１１及びＲ１２が、３〜８員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ１３が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｒが、０、１、または２であるが、
但し、
（１）Ｒ１がＨであるとき、Ａが、ＣＮ若しくはテトラゾールであるか、
（２）Ｒ１がＨであり、かつＡがテトラゾールであるとき、Ｒ２が、水素、メチル、若しくはエトキシではないか、
（３）Ｒ１及びＲ２がＨであり、かつＡがテトラゾールであるとき、Ｂ及びＲ６が、Ｈであるか、
（４）Ｒ１がＨであり、かつＲ２がメチルであるとき、Ｂ及びＲ６のどちらもが、メチルではないか、
（５）Ｒ１がＨであり、かつＡがＣＮであるとき、ＢかＲ６かのいずれかが、Ｈではないか、
（６）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるとき、Ａが、ＣＮ若しくはイミダゾールであるか、
（７）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ａが、ＣＮ、テトラゾール、若しくはイミダゾールであるか、
（８）Ｒ１がメチルであり、かつＡがテトラゾールであるとき、Ｂ及びＲ６が、Ｈであるか、
（９）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＡがＨであるとき、Ｂが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか、
（１０）Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、ＡがＣＮであるか、または
（１１）Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ａが、Ｈ、ハロゲン、若しくはベンズイミダゾールではないことを条件とする。
【０００９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ’）の薬学的組成物、ならびにその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
【化５】
2017528489.tif 000007
式中、
各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｗ３が独立して、ＣＲ２、またはＮであり、
Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
【化６】
2017528489.tif 000008
からなる群から選択され、及び
Ｂが、
Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＲ９、ＯＲ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ９、
【化７】
2017528489.tif 000009
及びからなる群から選択され、
【化８】
2017528489.tif 000010
式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ１０、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＨ原子または１個より多くのＳ若しくはＯ原子を有することができず、そのＳ及びＯが隣接しないことを条件とし、
Ｒ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換され、
Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨＲ９）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、ＣＨＲ９Ｒ１０、またはＯＣＨＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはベンジルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が、組み合わせられたときにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ５ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ１１）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１２、ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１０が各出現時に独立して、Ｈ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ１３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つ以上の置換基と任意に置換され、
Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、または組み合わせられたときに、Ｒ１１及びＲ１２が、３〜８員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ１３が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｒが、０、１、または２である。
【００１０】
本発明の別の態様は、式Ｉの薬学的組成物、ならびにその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体に関し、
【化９】
2017528489.tif 000011
式中、
各Ｗ１及びＷ２が独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｗ３が独立して、ＣＲ２、またはＮであり、
Ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ９、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ９、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、
【化１０】
2017528489.tif 000012
からなる群から選択され、及び
Ｂが、
Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＲ９、ＯＲ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ９、−（ＣＨＲ１０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＯＲ９、
【化１１】
2017528489.tif 000013
及びからなる群から選択され、
【化１２】
2017528489.tif 000014
式中、Ｘ及びＹが各出現時に独立して、Ｃ、Ｎ、ＮＲ１０、Ｓ、及びＯであるが、但し、Ｘ及びＹを含有する環が４個より多くのＮ原子若しくはＮＨ原子または１個より多くのＳ若しくはＯ原子を有することができず、そのＳ及びＯが隣接しないことを条件とし、
Ｒ１が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールが、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される置換基で１回以上任意に置換され、
Ｒ２が独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨＲ９）ｎＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１１、ＯＣＨ２Ｒ１１、ＣＨＲ９Ｒ１０、またはＯＣＨＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはベンジルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、−ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＯＨであり、
Ｒ４及びＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、またはＲ４及びＲ５が、組み合わせられたときにＣ３〜Ｃ５シクロアルキル若しくはＣ３〜Ｃ５ヘテロシクリルを形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ１１）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１２、ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ９及びＲ１０が各出現時に独立して、Ｈ、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＨＣＦ２、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、各Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、Ｒ１３Ｓ（Ｏ）２−、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びＲ１３Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つ以上の置換基と任意に置換され、
Ｒ１１及びＲ１２が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであるか、または組み合わせられたときに、Ｒ１１及びＲ１２が、３〜８員ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ１３が独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、または２であり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｒが、０、１、または２であるが、
但し、
（１）Ｒ１がＨであるとき、Ａが、ＣＮ若しくはテトラゾールであるか、
（２）Ｒ１がＨであり、かつＡがテトラゾールであるとき、Ｒ２が、水素、メチル、若しくはエトキシではないか、
（３）Ｒ１及びＲ２がＨであり、かつＡがテトラゾールであるとき、Ｂ及びＲ６が、Ｈであるか、
（４）Ｒ１がＨであり、かつＲ２がメチルであるとき、Ｂ及びＲ６のどちらもが、メチルではないか、
（５）Ｒ１がＨであり、かつＡがＣＮであるとき、ＢかＲ６かのいずれかが、Ｈではないか、
（６）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルコキシであるとき、Ａが、ＣＮ若しくはイミダゾールであるか、
（７）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ａが、ＣＮ、テトラゾール、若しくはイミダゾールであるか、
（８）Ｒ１がメチルであり、かつＡがテトラゾールであるとき、Ｂ及びＲ６が、Ｈであるか、
（９）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＡがＨであるとき、Ｂが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０であるか、
（１０）Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであるとき、ＡがＣＮであるか、または
（１１）Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであるとき、Ａが、Ｈ、ハロゲン、若しくはベンズイミダゾールではないことを条件とする。
【００１１】
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物または式Ｉ’の組成物を投与することを含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物または式Ｉ’の組成物を投与することを含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、２−ヒドロキシグルタレートの還元方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物または式Ｉ’の組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、式ＩまたはＩ’の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
【００１５】
本発明は、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び他の固形腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患及び癌の治療方法をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、癌及び他の細胞増殖性障害に薬物様特性を有する強力なｍｔ−ＩＤＨ阻害剤も提供する。本発明の阻害剤は、変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２を標的とすることができる。
【００１７】
本発明は、癌を含む様々な疾患または障害の治療薬としての強力な経口活性の選択的ＩＤＨ阻害剤の開発をさらに提供する。本発明は、固形癌及び血液癌の治療であって、これらの状態または障害に罹患している患者が利用できる標的療法が現在のところ存在しない治療も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】化合物Ｉ−５８の構造を示す。
【００１９】
【図２】様々なα−ＫＧ濃度における、代表的な化合物Ｉ−５８のα−ＫＧ競合を示すグラフを示す。
【００２０】
【図３】様々なＮＡＤＰＨ濃度における、代表的な化合物Ｉ−５８のＮＡＤＰＨ競合を示すグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、多くの固形癌及び血液癌において遺伝的に確認された標的であるが、ｍｔ−ＩＤＨ活性に関連する特定の状態の治療を必要とする患者が利用できる標的療法は現在のところ存在しない。非変異ＩＤＨ（例えば、野生型）は、イソシトレートのα−ケトグルタレートへの酸化的脱炭酸反応を触媒し、それによりＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨに還元する（ＮＡＤＰＨ）（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｉａｎｃｈｅｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，のＷＯ２０１３／１０２４３１）。ある特定の癌細胞に存在するＩＤＨの変異は、α−ケトグルタレートＲ（−）−２−ヒドロキシグルタレート（２ＨＧ）のＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒するこの酵素の新たな能力をもたらす。２ＨＧは、野生型ＩＤＨによって形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成及び進行に寄与する（参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｄａｎｇ，Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６２：７３９−４４）。本発明は、ｍｔ−ＩＤＨ阻害剤、及び細胞における２ＨＧの形成及び進行を低減する予防対策を提供する。
【００２２】
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物であって、
【化１３】
2017528489.tif 000015
式中、Ａ、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＲ１〜Ｒ８が上に記載される通りである、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、及び互変異性体が記載される。
【００２３】
本発明の詳細は、以下の付随の記述に記載されている。本明細書に記載の方法及び材料と同様または同等の方法及び材料が本発明の実施または試験に使用され得るが、例証的な方法及び材料についてこれから説明される。本発明の他の特長、目的、及び利点は、その記述及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００２４】
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００２５】
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において、「及び」あるいは「または」のいずれかを意味するために使用される。
【００２６】
「任意に置換される」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合し得る（が、結合していなければならないわけではない）ことを意味すると理解される。例えば、任意に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意に置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、それは、その鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「任意に置換される」という用語は、所与の化学的部分が他の官能基を含有する可能性があるが、必ずしもいずれのさらなる官能基を有するわけではないことを意味する。記載される基の任意の置換に使用される好適な置換基としては、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
別途具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環式若しくは二環式基を含む、１つまたは２つの芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環を有する（二環式等）場合、アリール基の芳香環は、一点で連結され得る（例えば、ビフェニル）か、または縮合され得る（例えば、ナフチル）。アリール基は、任意の結合点で、１つ以上の置換基、例えば、１〜５つの置換基によって任意に置換され得る。例示の置換基には、−Ｈ、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換基はそれら自体、任意に置換され得る。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示の環系としては、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアヌレニルが挙げられる。
【００２８】
別途具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子を有する一価単環式芳香族ラジカル、または多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、二環式ヘテロ芳香族基も意味し、この場合、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される。この芳香族ラジカルは、本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して任意に置換される。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示の環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、及びジヒドロベンゾオキサニルが挙げられる。
【００２９】
ハロゲンまたは「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００３０】
アルキルとは、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アルコキシ」とは、その鎖に末端「Ｏ」を含有する１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、またはペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、その鎖に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。
【００３３】
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、その鎖に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。
【００３４】
「シクロアルキル」とは、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基でさらに置換された３〜１８個の炭素原子を含有する単環式飽和炭素環を意味する。一般に、本明細書に記載のシクロアルキルアルキル基は、以下の式
【化１４】
2017528489.tif 000016
を呈し、式中、ｍは、１〜６の整数であり、ｎは、１〜１６の整数である。
【００３６】
炭素原子、及び酸素、窒素、または硫黄から選ばれたヘテロ原子を含有する「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」単環式環であって、環炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香性）が存在せず、ヘテロシクリル環としては、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明によれば、３〜８員ヘテロシクリルとは、３〜８個の原子を含有する飽和または部分飽和非芳香環構造を指し、ここで、Ｎ、Ｏ、またはＳの群から選択されるヘテロ原子が少なくとも１個存在する。
【００３７】
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しないものであり得る。好適な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、通常、水和物と称される。水和物としては、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が挙げられる。
【００３８】
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）であり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じ得る。
【００３９】
本開示は、有効量の開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物も含む。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
【００４０】
「患者」または「対象」とは、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。
【００４１】
「有効量」とは、化合物に関連して使用されるとき、本明細書に記載の対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
【００４２】
「担体」という用語は、本開示で使用されるとき、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
【００４３】
対象に関して「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な改良が含まれる。
【００４４】
「障害」という用語は、別途示されない限り、本開示において、疾患、状態、または疾病という用語を意味するために使用され、それらの用語と同義に使用される。
【００４５】
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用されるとき、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の身体に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体またはその化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。
【００４６】
「プロドラッグ」という用語は、本開示で使用されるとき、生体内で代謝手段（例えば、加水分解）によって開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。
【００４７】
本発明の一実施形態では、Ａは、ＣＮである。この実施形態では、Ｂは、さらにＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであってもよい。別の実施形態では、Ｂはまた、メトキシであってもよい。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、Ａは、ＣＮであり、Ｂは、メチルである。
【００４９】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは、
【化１５】
2017528489.tif 000017
であってもよい。この実施形態では、Ａはまた、ＨまたはＦであってもよい。この実施形態では、Ｒ９はまた、メチル、エチル、またはシクロプロピルであってもよい。
【００５０】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは
【化１６】
2017528489.tif 000018
である。この実施形態では、Ａはまた、ＨまたはＦであってもよい。この実施形態では、Ｒ９はまた、メチル、エチル、またはシクロプロピルであってもよい。
【００５１】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは
【化１７】
2017528489.tif 000019
である。この実施形態では、Ａはまた、ＨまたはＦであってもよい。この実施形態では、Ｒ９はまた、メチル、エチル、シクロプロピル、またはＮＲ１１Ｒ１２であってもよい。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、Ａは、
【化１８】
2017528489.tif 000020
であってもよい。この実施形態では、Ｂはまた、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであってもよい。
【００５３】
本発明のなお別の実施形態は、Ｂが
【化１９】
2017528489.tif 000021
である式Ｉの化合物に関する。この実施形態はまた、ＡがＨまたはＦである式Ｉの化合物を任意に提供する。
【００５４】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは、
【化２０】
2017528489.tif 000022
である。この実施形態は、ＡがＨまたはＦである式Ｉの化合物をさらに提供し得る。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、
【化２１】
2017528489.tif 000023
である。この実施形態では、Ａはまたさらに、ＨまたはＦであってもよい。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである。
【００５７】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、メチルである。
【００５８】
本発明のなお別の実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、（Ｓ）−メチルである。
【００５９】
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、ハロゲンである。
【００６０】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｆであり、Ｒ５は、メチルである。
【００６１】
別の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、組み合わさって、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルを形成し得る。
【００６２】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、すべてＣＨである。
【００６３】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｗ１、Ｗ２、またはＷ３は、ＣＦである。
【００６４】
一実施形態では、Ｗ１またはＷ３は、ＣＨ、Ｎである。
【００６５】
一実施形態では、Ｗ３は、ＣＲ２である。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンであり得る。別の実施形態では、Ｒ１は、クロロである。
【００６７】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａを有する。
【化２２】
2017528489.tif 000024
【００６８】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂを有する。
【化２３】
2017528489.tif 000025
【００６９】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃを有する。
【化２４】
2017528489.tif 000026
【００７０】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄを有する。
【化２５】
2017528489.tif 000027
【００７１】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅを有する。
【化２６】
2017528489.tif 000028
【００７２】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆを有する。
【化２７】
2017528489.tif 000029
【００７３】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールまたは３〜８員ヘテロシクリルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシでもあり得る。
【００７４】
別の実施形態では、例証的な式Ｉの化合物は、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−３−メタンスルホニルベンゾニトリル、
４−｛［１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−［（４−メタンスルホニル−３−メトキシフェニル）アミノ］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２，６−ジメトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾニトリル、
６−クロロ−３−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−エトキシベンゾニトリル、
２−（５−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−シアノフェノキシ）アセトアミド、
６−クロロ−３−｛［（４−メタンスルホニル−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−３−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチルベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−フルオロベンゾニトリル、
６−クロロ−３−（｛［４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−｛［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド、
２−（４−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝フェノキシ）アセトアミド、
６−クロロ−３−｛［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−（３−｛［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）アセトニトリル、
６−クロロ−３−｛［（２−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−メトキシ−４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−（｛［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−メトキシ−４−｛［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
４−｛［（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
３−（｛［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−６−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６，７−ジメチル−３−（｛［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−３−｛［（６，７−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゼン−１−スルホンアミド、
３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
２−メトキシ−４−｛［（６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
３−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−６−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−｛［（７−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
３−（｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝メチル）−７−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
４−｛［（６−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（｛［２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）ベンゾニトリル、
４−｛［（６−フルオロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（７−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−｛［（７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−７−｛［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−７−（オキサン−４−イルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（オキソラン−３−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
２−［（６−クロロ−３−｛［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−［（６−クロロ−３−｛［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ］アセトアミド、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［７−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（２−メチルピリジン−４−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−４−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−７−（ピラジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
５−｛［（６−クロロ−３−｛［（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−イル）オキシ］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（ピリジン−４−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−７−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−７−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−７−（２−エトキシエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−（｛［６−クロロ−２−オキソ−８−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−８−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、
４−［（｛６−クロロ−２−オキソ−８−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝メチル）アミノ］−２−メトキシベンゾニトリル、及び
２−メトキシ−４−｛［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリルである。
【００７５】
別の実施形態では、例証的な式Ｉの化合物としては、
４−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
４−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝−２−メトキシベンゾニトリル、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−｛６−クロロ−２−オキソ−７−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル｝エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
４−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝−２−メチルベンゾニトリル、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−メトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−メトキシ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−２−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−７−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝−２−メチルピリジン−３−カルボニトリル、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−［６−クロロ−７−（シクロプロピルメトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−７−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−８−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝ベンズアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［６−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
メチルＮ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝フェニル）カルバメート、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、
Ｎ−（３−｛［（１Ｓ）−１−（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）エチル］アミノ｝フェニル）アセトアミド、
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オン、及び
６−クロロ−３−［（１Ｓ）−１−｛［３−（１，２−オキサゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝エチル］−１，２−ジヒドロキノキサリン−２−オンが挙げられる。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、鏡像異性体である。いくつかの実施形態では、この化合物は、（Ｓ）−鏡像異性体である。他の実施形態では、この化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体でもあり得る。なお他の実施形態では、式Ｉの化合物は、（＋）または（−）鏡像異性体であり得る。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの構造を形成する原子の同位体を含有する。同位体とは、本明細書において、それらの核に等しい数の陽子を含有するが、異なる数の中性子を含有し、それ故に相対原子質量の点で異なる同じ要素の２つ以上の形態（例えば、Ｈ及びＤ、１２Ｃ及び１３Ｃ）の各々を意味する。
【００７８】
それらの混合物を含むすべての異性体型が本発明に包含されることを理解されたい。本化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置であり得る。本化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。すべての互変異性体型も包含されるよう意図されている。
【００７９】
開示される化合物の使用方法
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療方法に関する。この方法は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼに関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの組成物及び化合物を投与することを含む。
【００８０】
本発明の別の態様は、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼの阻害方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与することを含む。
【００８１】
新形態活性を有する変異ＩＤＨタンパク質の例は、変異ＩＤＨ１及び変異ＩＤＨ２である。変異ＩＤＨ１及び変異ＩＤＨ２に関連する新形態活性は、２−ヒドロキシグルタレート（２−ＨＧ新形態活性）、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ（Ｒ−２−ＨＧ新形態活性）を産生する能力である。２−ＨＧ新形態活性、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性に関連するＩＤＨ１における変異は、残基９７、１００、及び１３２での変異、例えば、Ｇ９７Ｄ、Ｒ１００Ｑ、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｓ、Ｒ１３２Ｇ、Ｒ１３２Ｌ、及びＲ１３２Ｖを含む。２−ＨＧ新形態活性、具体的には、Ｒ−２−ＨＧ新形態活性に関連するＩＤＨ２における変異は、残基１４０及び１７２での変異、例えばＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｇ、Ｒ１７２Ｋ、Ｒ１７２Ｍ、Ｒ１７２Ｓ、Ｒ１７２Ｇ、及びＲ１７２Ｗを含む。
【００８２】
本発明の別の態様は、２−ヒドロキシグルタレートの還元方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの組成物または化合物を投与することを含む。
【００８３】
ｍｔ−ＩＤＨを阻害する本発明の化合物または組成物の治療的使用の１つは、神経膠腫、多形性膠芽腫、傍神経節腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、甲状腺癌、結腸癌、軟骨肉腫、胆管癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び他の固形腫瘍を含むが、これらに限定されない細胞増殖性疾患及び癌に罹患している患者または対象に治療を提供することである。これらの状態に罹患している患者が利用できるこれらの癌及び細胞増殖性疾患の標的治療は、現在のところ存在しない。したがって、これらの状態に選択的な新たな治療薬が必要とされている。
【００８４】
本発明の開示される化合物は、対象における障害を治療若しくは予防し、かつ／またはその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。
【００８５】
開示される化合物の投与は、治療薬の任意の投与様式で達成することができる。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。
【００８６】
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐薬、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、すべての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。
【００８７】
例証的な薬学的組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化若しくは部分硬化植物油若しくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡ若しくはＤＨＡ、またはそれらのエステル若しくはトリグリセリド若しくはそれらの混合物、オメガ−３脂肪酸若しくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコース若しくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、若しくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、Ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、Ｌａｂｒａｆａｃ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｐｅｃｅｏｌ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、Ｃａｐｔｅｘ  ３５５、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＧＰＳ、若しくは他の許容される乳化剤、ならびに／あるいはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
【００８８】
液体組成物、具体的には、注入可能な組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製され得る。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質等のタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
【００８９】
開示される化合物は、担体としてプロピルレングリコール等のポリアルキレングリコールを使用して脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐薬としても製剤化することができる。
【００９０】
開示される化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、米国特許番号５，２６２，５６４号に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。
【００９１】
開示される化合物は、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達され得る。開示される化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合され得る。かかるポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
【００９２】
注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液若しくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製され得る。
【００９３】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
【００９４】
本発明の別の態様は、式Ｉ’の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
【００９５】
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製され得、本薬学的組成物は、重量または体積で、約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示される化合物を含有し得る。
【００９６】
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
【００９７】
開示される化合物の有効な投薬量は、示される効果のために使用される場合、その状態の治療の必要に応じて、約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。生体内または生体外での使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、若しくは５０００ｍｇ、またはこの用量リストのある量から別の量までの範囲の開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、刻み目が付けられ得る錠剤の形態である。
【００９８】
本化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に説明される有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載のスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基が一般原則または一般化学に従って必要に応じて用いられることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して化合物の合成の好都合な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件及びそれらの実行順は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものとする。
【０１００】
当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するかを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体（その合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物のみならず、個別の鏡像異性体及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体またはジアステレオマーとして所望される場合、これは、立体特異的合成によって、または最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって影響を及ぼされ得る。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０１０１】
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、または既知の有機、無機、及び／若しくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
【０１０２】
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつかの方法で調製され得る。一例として、本発明の化合物は、有機化学の技術分野で既知の合成方法と共に、以下に記載の方法を使用して、または当業者によって理解されるそれらの変形例を使用して合成され得る。好ましい方法としては、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の式（Ｉ）の化合物は、中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩの異なる構築順序を含むスキーム１〜３に概説されるステップに従って合成され得る。出発物質は、市販されているか、あるいは報告される文献における既知の手順によって、または図示されるように作製されるかのいずれかである。
【化２８】
2017528489.tif 000030
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ８、及びＷ１〜３は、式（Ｉ）に定義される。
【０１０３】
中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩを使用して標的分子Ｉを調製する大まかな方法がスキーム１〜３に概説されている。溶媒ＤＭＳＯ若しくはＤＭＦ中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び／または炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を使用して標準の求核置換条件下でハロゲン化アリール（ＩＩＩ）を中間体アミン（ＩＩ）で置換することにより、式Ｉの化合物が得られる（方法Ａ）。アルデヒド（ＩＶ）のアミン（Ｖ）での還元的アミノ化が標準の手順で行われて（ＡｃＯＨ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、式Ｉの化合物を調製する（方法Ｂ）。様々なアルコールを用いた中間体（ＶＩ）の光延反応により、式Ｉのフェニルエーテル化合物が得られる（方法Ｃ）。このプロセスから得られる鏡像異性体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体の混合物は、分離性質に応じて、キラル塩技法である順相、逆相、またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによってそれらの単一成分に分離され得る。
【０１０４】
上に示される記述及び式において、様々な基Ａ、Ｂ、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ１〜Ｒ８、及び他の可変物が、別途示される場合を除いて、上で定義される通りであることを理解されたい。さらに、合成目的のために、スキーム１、２、及び３の化合物は、本明細書で定義される式Ｉの化合物の一般合成方法を例証するために選ばれたラジカルを用いた単なる代表的なものである。
【実施例】
【０１０５】
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例証され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと見なされるべきではない。これらの実施例がある特定の実施形態を例証するために提供されており、それにより本開示の範囲への限定が意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなくそれら自体が当業者に提案し得る様々な他の実施形態、それらの修正、及び等価物を用いる手段がとられても良いことをさらに理解されたい。
【０１０６】
表１１は、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｈ、及びＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｃアッセイにおける例証的な式Ｉの化合物の活性を提供する。
【０１０７】
分析方法、材料、及び器具
別途述べられない限り、試薬及び溶媒を商業的供給業者から受け取ったままで使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ分光計を用いて３００ＭＨｚで得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）で示し、結合定数Ｊをヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ質量分析計（イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ））を使用して質量スペクトルを収集した。標準の溶媒勾配プログラムを使用した２５４ｎｍまたは２２３ｎｍでのＵＶ検出（Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ）を用いたＸＢｒｉｄｇｅフェニルまたはＣ１８カラム（５μｍ、５０×４．６ｍｍ、１５０×４．６ｍｍ、または２５０×４．６ｍｍ）を使用して、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析を得た（方法１〜４）。
ＬＣＭＳ方法１（ＥＳＩ、４分間方法）：
【表Ａ】
2017528489.tif 000031
ＬＣＭＳ方法２（ＥＳＩ、１０分間方法）：
【表Ｂ】
2017528489.tif 000032
ＬＣＭＳ方法３：（ＡＰＣＩ、２０分間）
【表Ｃ】
2017528489.tif 000033
ＬＣＭＳ方法４（ＥＳＩ、２．５分間方法）：
【表Ｄ】
2017528489.tif 000034
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下の通りである。
【表Ｅ−１】
2017528489.tif 000035
【表Ｅ−２】
2017528489.tif 000036
【０１０８】
実施例１−−中間体ＩＩ−１：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化２９】
2017528489.tif 000037
ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３０】
2017528489.tif 000038
１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中２，６−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（１５．０ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８５ｇ、７３．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４（１６．０ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を５５℃に加熱し、５５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。その後、ＣｅｌｉｔｅパッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を真空内で蒸発乾固させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜２５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固形物として、表題化合物、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７．７ｇ、８１％収率）を得た。
【０１０９】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３１】
2017528489.tif 000039
−６０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．８５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１３．５ｍＬ、４０．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた反応混合物をＮ２雰囲気下で、約−６０〜−５０℃で３時間撹拌し、その後、−２０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６３ｍＬ）を−２０℃で添加し、結果として生じた混合物を１０分間撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２：Ｇｏｌｄカラム、ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として、表題化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、６３％収率）を得た。
【０１１０】
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）
【化３２】
2017528489.tif 000040
１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（４１ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．６ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流加熱した。溶媒を真空内で蒸発させ、結果として生じた残渣を熱水中に溶解し、凍結乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、黄色の固形物として、表題化合物ＩＩ−１（９．０ｇ、鏡像異性体過剰率９８．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４２分間、ｍ／ｚ  ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例２−−中間体ＩＩ−２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【化３３】
2017528489.tif 000041
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中２，６−ジクロロキノリン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２９５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＳＯ４（５３０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、５５℃に加熱し、５５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。その後、ＣｅｌｉｔｅパッドをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を真空内で蒸発乾固させ、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２、ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として、表題化合物、（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１０ｍｇ、７０％収率）を得た。
【０１１２】
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
０℃の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５０５ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、０．５６ｍＬ、１．６８７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をＮ２雰囲気下で、０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳが出発物質の完全消失を示した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を０℃で添加し、結果として生じた混合物を１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２、ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を、淡黄色の固形物としてＲ，Ｒ異性体（２００ｍｇ、３８％）、淡黄色の固形物としてＲ，Ｓ異性体（９３ｍｇ、１８％収率）を得た。
【０１１３】
ステップ３：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）
【化３４】
2017528489.tif 000042
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び１ＮのＨＣｌ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で３０分間、１５０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を熱水中に溶解し、凍結乾燥させ、黄色の固形物として表題化合物ＩＩ−２（１４８ｍｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４０分間、ｍ／ｚ  ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例３−−中間体ＩＩ−１への代替的アプローチ
【化３５】
2017528489.tif 000043
ステップ１：３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2017528489.tif 000044
キシレン（１０ｍＬ）中２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（０．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び２，２，６−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（０．５９４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で、３時間加熱して還流し、その後室温に冷却した。反応混合物を濾過し、キシレンで２回洗浄して、表題化合物、３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、４６．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．２２（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ２２２．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ステップ２：（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３７】
2017528489.tif 000045
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（１４４ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３８．３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱し、その後室温に冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（５９．７ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。混合物をその後、一晩室温にゆっくりと加温した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。結果として生じた混合物を濾過して固形物を除去し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配溶離（２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による２５ｇＳｉＯ２カラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で精製し、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９ｍｇ、３８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１  Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２２分間；ｍ／ｚ  ３２７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ステップ３：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−１）
【化３８】
2017528489.tif 000046
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物に６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を、濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、その後乾燥させて、（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（５０ｍｇ、４２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３  Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．２２分間、ｍ／ｚ  ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＩＩ−１の鏡像異性体純度（ｅｅ％）（＞９８％）を、キラルＨＰＬＣ分析により決定した。
【０１１７】
実施例４−（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）への代替的アプローチ
【化３９】
2017528489.tif 000047
ステップ１：（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化４０】
2017528489.tif 000048
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中テトラエトキシチタン（４１２ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３１ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、及び３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に一晩加熱し、その後室温に冷却した。この混合物に、ＮａＢＨ４（１３７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。混合物をその後、一晩室温にゆっくりと加温した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加して過剰なＮａＢＨ４をクエンチした後、水を添加した。結果として生じた混合物を濾過して固形物を除去し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、勾配溶離（２０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による２５ｇＳｉＯ２カラムを使用してＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィーシステム上で精製し、（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５７ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  １１．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２０分間、ｍ／ｚ  ３２７．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ステップ２：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−２）
【化４１】
2017528489.tif 000049
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物に６ｍＬのエチルエーテルを添加し、結果として生じた沈殿物を、濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄（２回）し、その後乾燥させて、（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（８０ｍｇ、６７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ，  ２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．２０分間、ｍ／ｚ  ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＩＩ−２の鏡像異性体純度（ｅｅ％）（＞９８％）を、キラルＨＰＬＣ分析により決定した。
【０１１９】
実施例５−−中間体ＩＩ−３：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化４２】
2017528489.tif 000050
ステップ１：２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド
【化４３】
2017528489.tif 000051
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（６．４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（２５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を、シリンジにより（２０分間にわたって）滴加した。赤色の溶液を室温になるまで（２０分間にわたって）加温し、その後セプタムを除去し、混合物をＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（５ｇ、２５．０５ｍｍｏｌ）で処理した。管を封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（１２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として５．０６ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ、７９％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ステップ２：６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド  Ｖ−２．
【化４４】
2017528489.tif 000052
２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（５．０６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、１８５ｍＬ）中で一晩還流加熱した。物質は加熱中に溶液の状態となり、その後、反応の過程中に沈殿した固体の状態となった。混合物を冷却し、その後水（１５００ｍＬ）中に注ぎ、さらなる沈殿を生じさせた。スラリーをブフナー漏斗上で濾過し、水（１５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色がかった茶色の固形物として４．０４ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（４．０４ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、８６％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．２２（ｓ，１Ｈ），１０．１８−１０．１６（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
ステップ３：Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化４５】
2017528489.tif 000053
６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．００ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２２ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下に置いた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（５．０ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加し、結果として生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の滴加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）で粉砕し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して濾過し、このＣｅｌｉｔｅ（登録商標）をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。その後、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）中で１５分間超音波処理し、その後ブフナー漏斗上で濾過した。２つの濾液を合わせ、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物として１．０１ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、３５．２％収率）と一致する。１  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，９  Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
ステップ４：Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化４６】
2017528489.tif 000054
Ｎ−（（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２６５ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（７ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、０．８０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−６０℃で数時間撹拌し、その後、室温に一晩加温し、オレンジ色の溶液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、懸濁液を氷浴上で冷却し、水（３ｍＬ）で滴下処理した。結果として生じた混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ＋２０ｍＬ）で抽出した。シリカゲルを添加し、ＥｔＯＡｃを減圧下で蒸発させて、湿った球形の塊を得た。ヘプタン及びＭｅＯＨを添加し、混合物を減圧下で蒸発させて、粉末を得た。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣ  クロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０から４．２％ＭｅＯＨで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分は、青緑色の脆性発泡体として１５２．７ｍｇの表題化合物を提供した。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５２．７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、５５％収率）と一致する。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ステップ５：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−３）
【化４７】
2017528489.tif 000055
ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４９．６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。反応物を２５分間撹拌し、その間に少量の沈殿物が生じた。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣を、１０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、その後ハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、薄緑色の固形物として１１５．６ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１１５．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、９５％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δｐｐｍ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例６−−中間体ＩＩ−４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
スキーム３
【化４８】
2017528489.tif 000056
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド
【化４９】
2017528489.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中４−クロロ−３−メトキシアニリン（５０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１０ｍＬ、６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３６ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、反応を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物としてＮ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（７１ｇ、定量的収率）を得た。
【０１２５】
ステップ２：２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド
【化５０】
2017528489.tif 000058
２Ｌフラスコ中ＰＯＣｌ３（４５０ｇ、２７４ｍＬ、２．９５ｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（８３．５ｇ、８９ｍＬ、１４ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２０分間撹拌した。その後、Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アセトアミド（６５ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を室温で部分に分けて添加し、混合物を９０℃に一晩加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液中に慎重にクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、その後真空炉内乾燥させて、６０ｇの表題化合物（７３％）を得た。
【０１２６】
ステップ３：６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−カルバルデヒド
【化５１】
2017528489.tif 000059
ＭｅＯＨ（１Ｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−メトキシキノリン−３−カルバルデヒド（４０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（１６．９ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を室温で部分に分けて添加した。反応混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として所望の生成物（３７．８９ｇ、９６％）を得た。
【０１２７】
ステップ４：１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノール
【化５２】
2017528489.tif 000060
−７８℃のＴＨＦ（１Ｌ）中６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−カルバルデヒド（３６．７４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中ＭｅＭｇＣｌ（３Ｍ、７５．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温で３時間撹拌し、その後ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８．０６ｇ、９１％）を得た。
【０１２８】
ステップ５：１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノン
【化５３】
2017528489.tif 000061
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノール（３６．７４ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＰ（７０．０ｇ、１６５．１ｍｍｏｌ）を部分に分けて添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後、両層は透明になった。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として表題化合物（３０．０２ｇ、８０％）を得た。
【０１２９】
ステップ６：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化５４】
2017528489.tif 000062
室温のＴＨＦ／トルエン（１００ｍＬ／１Ｌ）中１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エタノン（３０．０７ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７．５ｇ、２２７ｍｍｏｌ，）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（９７ｍＬ、３４０．５ｍｍｏｌ，）を添加した。反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で還流した。反応物を４時間還流し、３００ｍＬの溶媒を除去した後、反応物を室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを残渣に添加し、その後１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３４．２８ｇ、８２％）を得た。
【０１３０】
ステップ７：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化５５】
2017528489.tif 000063
−７８℃のＴＨＦ（６００ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４．２８ｇ、９３．１５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中１Ｍ  Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１２１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）水溶液でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２９．２７ｇ、８５％）を得た。
【０１３１】
ステップ８：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩塩（ＩＩ−７）．
【化５６】
2017528489.tif 000064
ジオキサン（２５０ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−２，７−ジメトキシキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０．３５ｇ、８２ｍｍｏｌ）に、２ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。得られた粗残渣を真空下で乾燥させて、粗生成物を得て、これを粉砕（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサン）によりさらに精製して、白色の固形物として純粋な表題化合物ＩＩ−４（１７．６５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，ｓ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．４８分間、ｍ／ｚ  ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例７−−中間体ＩＩ−５：（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
2017528489.tif 000065
表題化合物ＩＩ−５を、ステップ６（スキーム３）において（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用することを除き、ＩＩ−４に関して説明されるものと同一の手順で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δｐｐｍ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例８−−中間体ＩＩ−６：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５８】
2017528489.tif 000066
ステップ１：ステップ−１：４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン
【化５９】
2017528489.tif 000067
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中５−アミノ−２−クロロフェノール（２．００ｇ、１３．９３ｍｍｏｌピリジン−２−イルメタノール（１．４ｍＬ、１４．５１ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（４．３０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ、１６．４２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、溶液をシリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（３４０ｇシリカゲルカラムを使用、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ中２．３％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固形物として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、残留トリフェニルホスフィンオキシドと共に４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（２．２９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、７０．０％収率）と一致する。粗物質を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．６２−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７７，７．７７，１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８９，５．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化６０】
2017528489.tif 000068
ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）アニリン（５．２２ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．３０ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｃ２Ｏ（２．３０ｍＬ、２４．３８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、その後、濃白色の沈殿物が生じた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、沈殿物の大部分が溶解するまで混合物を振盪した。その後、有機層を水及びブライン（各々１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（１００ｇシリカゲルカラムを使用、ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨで溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として３．２３ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド（３．２３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、５２．５％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １０．０６（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ステップ３：２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド
【化６１】
2017528489.tif 000069
管にセプタムで蓋をし、窒素雰囲気下に置いた。ＤＭＦ（２．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、その後氷浴上で冷却した。ＰＯＣｌ３（１１．４ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を、シリンジにより（２０分間にわたって）滴加した。この溶液を室温になるまで（１５分間にわたって）加温し、セプタムを除去した。混合物を、Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）アセトアミド（３．１６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。管を再び封止し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。その後、溶液を氷上に移し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固形物として２．８８ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．８８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、７６％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
ステップ４：６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド  ＩＶ−４
【化６２】
2017528489.tif 000070
濃縮ＨＣｌ（８１ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（２．８８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流（浴温度１００℃）で１日撹拌し、その間に溶液はオレンジ色になった。溶液を水（９００ｍＬ）で希釈し、黄色の沈殿物の形成を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（７５０ｍＬ）で洗浄し、真空下にて６０℃で乾燥させ、黄色の固形物として２．２７ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲは、６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＩＶ−４（２．２７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、８３％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．１６−１０．１９（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６０，７．６０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
ステップ５：（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６３】
2017528489.tif 000071
６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（２．２７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２５ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＴＨＦ（９ｍＬ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（４．３ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、懸濁液を室温で１日間撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、物質をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で粉砕し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中で１５分間超音波処理し、その後ブフナー漏斗上で濾過した。２つの濾液を合わせ、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＋１００ｍＬ）で逆抽出した。３つの合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物として１．４４ｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４７．８％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８０，７．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．１８，４．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ステップ６：Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６４】
2017528489.tif 000072
（Ｅ）−Ｎ−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２５０ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。ＤＣＭ（２７ｍＬ）を添加し、懸濁液をドライアイス／クロロホルム浴上で（およそ−６０℃に）冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（エーテル中３Ｍ、３．５０ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。冷浴を室温に一晩加温し、オレンジ色の懸濁液を生じさせた。ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、懸濁液を氷浴上で冷却し、水（１０ｍＬ）で滴下処理し、乳化を生じさせた。乳濁液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。シリカゲルを有機層に添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＭＰＬＣクロマトグラフィーシステム（ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨで溶離、ピーク溶離時に定組成溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の脆性発泡体としてを得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、７８％収率）と一致する。ＮＭＲは、ジアステレオマーの混合物を示した。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
ステップ７：３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（ＩＩ−６）
【化６５】
2017528489.tif 000073
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中Ｎ−（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６７．３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４ＭのＨＣｌで滴下処理した。反応物を２０分間撹拌し、５分以内に沈殿物が形成し始めた。溶媒を減圧下で室温にて蒸発させた。残渣を、１０ｍＬのエチルエーテルで粉砕し、ハーシュ漏斗上で収集し、さらなるエチルエーテルで洗浄して、淡黄色の固形物として１４５．８ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（１４５．８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１０３％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δｐｐｍ  ８．９５−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９０，７．９０，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１４０】
実施例９−−中間体ＩＩ−７：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2017528489.tif 000074
ステップ１：１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エタノン
【化６７】
2017528489.tif 000075
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）（スキーム４に示されるステップ１〜３に関して説明されるものと同一の手順で調製）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）（ジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１．５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。結果として生じた混合物を、その後、周囲温度で１．５時間撹拌した。反応の完了直後、混合物を水（３ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．５４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。その後、混合物を２０％ＮａＨＣＯ３及び２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の共水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｃｏ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で５分間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０から１０％で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、７９％）を得た。
【０１４１】
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６８】
2017528489.tif 000076
ＴＨＦ：トルエン（４０ｍＬ：１８０ｍＬ）中１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エタノン（２．１８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（３．９６ｍＬ、１３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で７時間還流した。その後、混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０から１００％で溶離）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物として表題化合物（１．４ｇ、５０％収率）を得た。出発物質ケトンもまた、回収した（２５０ｍｇ、１１％収率）。
【０１４２】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６９】
2017528489.tif 000077
−４０〜−５０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９８ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を、−４０〜−５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を−５０℃にて氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、蒸発させた。結果として生じた残渣を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（ＳｉＯ２カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、０から１００％）上でカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサン−塩化メチレンで粉砕して、表題化合物（２６６ｍｇ、３０％収率）を得た。
【０１４３】
ステップ４：（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン  ＴＦＡ  ｓａｌｔ（ＩＩ−７）．
【化７０】
2017528489.tif 000078
１，４−ジオキサン（６．６ｍＬ）中（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｎの水性ＨＣｌ（６．６ｍＬ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を、１２０℃に一晩加熱した。ＴＬＣ及びＭＳが反応の完了を示した後、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、凍結乾燥させて、黄色の固形物を得た。粗固形物を、ＩＳＣＯ（登録商標）クロマトグラフィーシステム（Ｃ１８カラム、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％  ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、０から１００％で溶離）上で逆相クロマトグラフィーにより精製し、画分をＬＣＭＳによりモニタリングした。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物ＩＩ−７（９２０ｍｇ、８６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９６−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法３）：保持時間３．３分間、ｍ／ｚ  ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例１０−−中間体ＶＩ−１：４−（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−５７）
【化７１】
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ステップ１：６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（ＩＶ−３）
【化７２】
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４８％臭化水素酸（２１０ｍｌ）中湿潤６−クロロ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（調製に関してはステップ２、ＩＩ−３を参照、最大３９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃浴で加熱した。１時間後、浴温度を１１５℃に上昇させ、さらに約３０分間後、懸濁液は溶液の状態になった。溶液を１１５℃で４時間加熱し、その間に少量の茶色の沈殿物が生じた。混合物を水中に注ぎ、２Ｌに希釈し、さらに沈殿を生じさせた。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（８００ｍＬ）で洗浄し、真空炉内で乾燥させて、不純ではあるが、そのまま使用するには好適である茶色の固形物として、６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＩＶ−３（６．４７ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、７４．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ），１０．１８−１０．１３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．７４分間、ｍ／ｚ  ２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
ステップ２：４−（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（ＶＩ−１、Ｉ−５７）
【化７３】
2017528489.tif 000081
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（５８．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（４８．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、酢酸（０．０７ｍＬ、１．２２３ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４．０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解し、シリカゲルで処理し、蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中２０から１００％  ＥｔＯＡｃ）によってクロマトグラフィーに付し、桃色の固形物として表題化合物Ｉ−５７（１８．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２０．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．００，６．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．１７分間、ｍ／ｚ  ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例１１−−中間体ＩＶ−５＆ＩＶ−６：６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＶ−５）及び６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（ＩＶ−６）
【化７４】
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メトキシフェニルカルバメート
【化７５】
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ＴＨＦ（７０ｍｌ）中４−クロロ−２−メトキシアニリン（４．９３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＣ無水物（１１．００ｍｌ、４７．４ｍｍｏｌ）で処理し、７０°で一晩加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が生成物に変換されたことを示した。溶液をシリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を２つのバッチに分け、その各々をＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（５０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から１％ＥｔＯＡｃ）によりクロマトグラフィーに付した。２つのカラムからの類似の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、透明な無色の液体を得た。ヘプタン（約８０ｍＬ）を添加し、その後、減圧下で蒸発させて、透明で非常に粘性の液体を得たＬＣＭＳ及びＮＭＲは、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メトキシフェニルカルバメート（７．６６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、９５％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）：δｐｐｍ  ８．０８−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２０２（ｔ−Ｂｕ損失）。
【０１４７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−ホルミル−６−メトキシフェニルカルバメート
【化７６】
2017528489.tif 000084
Ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−メトキシフェニルカルバメート（６．１２ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）を、２ｍＬエーテル中に溶解し、２５０ｍＬの炉乾燥させた３口丸底フラスコ及び磁気撹拌棒に移し、元のフラスコを２ｍＬのアリコートのエーテルで２回連続してすすぎ、そのアリコートの各々を３口フラスコに添加した。装置を炉乾燥させた添加漏斗に取り付け、その後、窒素で２０分間洗い流した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）をシリンジにより添加した。溶液をドライアイス／アセトニトリル浴上で冷却した（およそ−４０℃）。Ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン１．７Ｍ、３１ｍｌ、５２．７ｍｍｏｌ）をカニューレによって添加漏斗に移し、その後、溶液に滴加した（約１０分間）。溶液は、添加中に淡黄色になった。ドライアイス／アセトニトリル浴を、ドライアイス／ＣＣｌ４浴（およそ−２２℃）と交換し、溶液をその温度で３．５時間撹拌し、その間に、それは直ちに細かい白色の沈殿物で濁った。浴を、ドライアイス／アセトン浴（およそ−７８℃）と交換した。混合物を１０分間撹拌し、その後、ジエチルエーテル（３２ｍＬ）中ＤＭＦ（３．４０ｍｌ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより滴加し（３０分間）、その間に、懸濁液は次第に茶色に変化した。ドライアイスを浴から除去し、アセトンを一晩加温し、赤色の溶液を生じさせた（固体は約−２５℃で溶液の状態になった）。反応を水（４０ｍＬ）でクエンチし、沈殿物の形成を生じさせた。さらなる水（４０ｍＬ）を添加し、沈殿物の大部分が溶液の状態になった。有機相を除去し、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、赤色がかった油を得た。有機相を除去し、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、赤色がかった油を得た。物質をヘキサン−ＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１００ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中２から８％ＥｔＯＡｃ、ピーク落下時に定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、２．８２ｇの透明な油を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−ホルミル−６−メトキシフェニルカルバメート（２．８２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、４２％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０（ｔＢｕ損失）。
【０１４８】
ステップ３：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−３−メトキシベンジリデン）マロン酸ジエチル
【化７７】
2017528489.tif 000085
１２５ｍＬフラスコ内のベンゼン（７０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−２−ホルミル−６−メトキシフェニルカルバメート（２．８２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、マロン酸ジエチル（１．５１ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１０６μＬ、１．０７１ｍｍｏｌ）、及び安息香酸（１１３．７ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、クライゼン連結管を使用した水の共沸蒸留と共に８９℃（浴温度）に一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質をＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１００ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から１５％ＥｔＯＡｃ、１４％ＥｔＯＡｃにて定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、油を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、表題化合物、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−３−メトキシベンジリデン）マロン酸ジエチル（３．２９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、７８％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．３１（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップ４：６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
【化７８】
2017528489.tif 000086
ＤＣＭ（３６ｍｌ）中２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−クロロ−３−メトキシベンジリデン）マロン酸ジエチル（３．２８７６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、ＴＦＡ（３６ｍｌ）で処理した。添加後５分間までに、気体の発生は停止した。ＬＣＭＳは、生成物へのクリーンな変換を示した。試料を水（５０ｍＬ）と混合し、有機相を減圧下で蒸発により除去し、水相中に沈殿を生じさせた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。湿った濾過ケーキを２００ｍＬ丸底フラスコに移し、ヘプタンで処理した。混合物を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．７３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、８０％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．４３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ステップ５：６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＩＶ−５）。
【化７９】
2017528489.tif 000087
ＴＨＦ（３４ｍｌ）中６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル（１．７２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、２８ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）を滴加した（約１５分間）。混合物を５分間撹拌し、その後、浴を氷浴と交換し、反応物を０℃で２．５時間撹拌し、その間に、固体は直ちに溶液の状態になった。１．５時間におけるＬＣＭＳは、反応がほぼ完了したことを示した。反応を水（４０ｍＬ）でクエンチし、その後、氷浴から除去した。水性ロッシェル塩（１２５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−５（１．４１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ、９６％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．１４（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ステップ６：６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（ＩＶ−６）。
【化８０】
2017528489.tif 000088
クロロホルム（２０ｍｌ）中６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（４７９．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（５２６．４ｍｇ）の懸濁液を、４５℃で撹拌した。１日後、さらにＭｎＯ２（４３８．２ｍｇ）を添加し、混合物を４５℃でさらに１．５日間撹拌し、その後室温でもう１日間撹拌した。混合物を１：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、その後、ブフナー漏斗上でＣｅｌｉｔｅ  ５４５を通して濾過し、濾過ケーキを、さらに１：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、０．４８ｇの黄色の固体を得た。ＬＣＭＳ及び１Ｈ  ＮＭＲは、不純６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＩＶ−６（０．４８ｇ、２．０２０ｍｍｏｌ、１０１％収率）と一致する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。試料は、さらなる精製を行わずに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例１２−−中間体ＶＩ−２：４−（（６−クロロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル
【化８１】
2017528489.tif 000089
ステップ１：３−（ブロモメチル）−６−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８２】
2017528489.tif 000090
６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−５（２３６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の試料を、窒素下で１００ｍＬ丸底フラスコ内に定置した。クロロホルム（１５ｍｌ）を添加した。混合物を氷浴上で冷却し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を滴加した（３分間）。氷浴を除去し、混合物を４０℃で撹拌し、その間に物質は溶液の状態になり、その後、黄色の固体が沈殿した。４．２５時間及び７．５時間において、試料を熱から外し、さらなるＢＢｒ３溶液（１．０ｍＬ）を滴加し、試料を４０℃に戻した。総反応時間約９．２５時間において、試料を冷却し、その後氷浴上で冷却し、水（１０ｍＬ）で滴下処理した。有機溶媒を減圧下で蒸発により除去し、残りの水相中に沈殿を生じさせた。沈殿物をハーシュ漏斗上で収集し、水（約１５ｍＬ）で洗浄し、風乾して、２８７ｍｇの黄色の固体を得た。ＬＣＭＳは、６−クロロ−８−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋）、３−（ブロモメチル）−６−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ｍ／ｚ  ２８８、２９０［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び出発物質の６９：２２：６の混合物を示した。混合物を４８％臭化水素酸（８．０ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１時間撹拌した。懸濁液を熱から外し、その後、水で５０ｍＬに希釈した。固体をブフナー漏斗上で収集し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、漏斗上で風乾して、そのまま使用するには好適である黄褐色の粉末として、３−（ブロモメチル）−６−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（２４３ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２０分間、ｍ／ｚ  ２８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ステップ２：４−（（６−クロロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（ＶＩ−２、Ｉ−９６）。
【化８３】
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ＤＭＦ（１．３ｍｌ）３−（ブロモメチル）−６−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３２．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（２５．１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（１３０．０μＬ）中２，６−ルチジンの１０％（体積／体積）溶液で処理し、室温で週末にわたり撹拌した。ＬＣＭＳは、約５：１の生成物及び臭化物出発物質を示した。溶液を、高真空下で６０℃にて蒸発させた。残渣を数ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質をＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ  中０から１０％ＭｅＯＨ、ピーク落下時に定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、白色の固形物として表題化合物（ＶＩ−２、Ｉ−９６）（７．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１７．３５％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度９６．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １０．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．１８−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．２２分間、ｍ／ｚ  ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１：表１に列挙される中間体は、上記に説明される方法を使用して調製するか、または商業的供給源から得た。
【表１−１】
2017528489.tif 000092
【表１−２】
2017528489.tif 000093
【表１−３】
2017528489.tif 000094
注：すべてのアミンは塩酸塩である。
【０１５４】
実施例１３−−４−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−１）
【化８４】
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ステップ１：６−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８５】
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ＴＨＦ（体積：２４ｍｌ）６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（４９８．３ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、窒素下でドライアイス／アセトン浴（およそ−７８℃）上で冷却した。臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ、２．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を滴加した（約１０分間）。懸濁液を０℃に１．５時間増加的に加温し、その間に、懸濁液は徐々に透明な赤色の溶液になった。溶液を０℃で４５分間撹拌し、その後、反応を数ｍＬの水の添加によってクエンチした。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を浸透し、その後、一晩沈殿させた。有機層を減圧下で蒸発させた。結果として生じた物質（約２ｇ）をＭｅＯＨ中に溶解し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（５０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ）によりクロマトグラフィーに付し、黄色の固形物として６−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３３７ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７３（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間１．８５分間、ｍ／ｚ  ２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップ２：３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
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クロロホルム（１５ｍｌ）中６−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（３３５ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（３９２ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４５°で一晩撹拌した。温度を５０℃に上げ、反応を継続させた。２日間で加熱を停止した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅを１：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＤＭＦ（５０ｍＬ）によりスラリー化し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５を通して濾過した。濾液を蒸発させて、１８１ｍｇの灰色の固体を得た。物質をＭｅＯＨと混合し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、ＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨによるＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム）によってクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固形物として、３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１３６．５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．２４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．００分間、ｍ／ｚ  ２２１．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ステップ３：４−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−１）
【化８７】
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３−アセチル−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３９．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（２７．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下でドラムバイアル内に定置した。ジクロロメタン（１．０ｍｌ）を添加し、懸濁液を１０分間撹拌した。塩化トリイソプロポキシチタン（ＩＶ）（０．０９ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を一晩撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４８．３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１日間撹拌した。試料を数ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。試料を、ＤＣＭ中０から２０％ＭｅＯＨ、１３％ＭｅＯＨでの定組成溶離によるＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣによって、クロマトグラフィーに付した。このように得られた物質をシリカゲルに再吸着させ、ヘキサン中０から８０％ＥｔＯＡｃ、５０％ＥｔＯＡｃでの定組成溶離により再びクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲルカラム）に付して、ラセミ混合物として４−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル，Ｉ−１（２０．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２９．６％収率、ＵＶ２２０にてＨＰＬＣ純度９１．６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．６６（ｍ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３７分間、ｍ／ｚ  ３５３．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例１４−−（Ｓ）−４−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−２）及び（Ｒ）−４−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−３）
【化８８】
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ラセミ混合物、４−（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、Ｉ−１（１４ｍｇ）ラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー分離にかけて、Ｉ−２及びＩ−３を得た。
ラセミ混合物のキラル分離を行い、２つの純粋な鏡像異性体を得た。
キラルＨＰＬＣ条件：
【表Ｆ】
2017528489.tif 000100
（Ｓ）−４−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−２）：１．８ｍｇ獲得、キラルＨＰＬＣ：保持時間：１０．０２分間、鏡像異性体過剰率９４％。
（Ｒ）−４−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−３）：１．４ｍｇ、キラルＨＰＬＣ：保持時間：８．０４分間、鏡像異性体過剰率９９．８％。
【０１５８】
実施例１５−−Ｉ−２：（Ｓ）−４−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリルへの代替的アプローチ
【化８９】
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ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩ＩＩ−１（２０１ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（２３６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（４００μｌ、２．２９ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で３日間撹拌した。試料を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過した。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（シリカゲル、ヘキサン中０から７０％  ＥｔＯＡｃ、ピーク落下時に定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、粘性物質を得た。物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、７６ｍｇの黄色の粉末を得た。試料をＭｅＣＮ（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）と混合し、ドライアイス／アセトン浴上で凍らせ、凍結乾燥させて、固形物として表題化合物Ｉ−２（７１．１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、２４．９３％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度９６．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６５，１．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３７分間、ｍ／ｚ  ３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
実施例１６−−（Ｓ）−４−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−５）
【化９０】
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４−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（１５．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）（Ｏａｋｗｏｏｄ）及び３−（１−アミノエチル）−６−クロロ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３４．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）（７３０−０６）の混合物を、ＤＭＳＯ（０．７ｍｌ）及びＤＩＥＡ（５０μｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１１０°で２日間撹拌した。さらなるフルオロメトキシベンゾニトリル（８．３ｍｇ）を添加し、溶液を１１０°でさらに２日間撹拌した。溶液を冷却し、その後、試料をＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルを添加し、試料を減圧下で蒸発させた。物質を、ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ、２．５％ＭｅＯＨで定組成溶離によるＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルスナップカラム）によってクロマトグラフィーに付して、その間に生成物が生じた。生成物画分を減圧下で蒸発させて、見たところＤＭＳＯのようである不揮発性液体を得た。試料をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、４．２ｍｇの残渣、ＦＴ００７３０−０８−１を得た。ＬＣＭＳは、４−（（１−（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）エチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリルＩ−５（４．４ｍｇ、９．５５μｍｏｌ、１０．０８％収率）と一致した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例１７−−（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−６）
【化９１】
2017528489.tif 000103
（Ｓ）−３−（１−アミノエチル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（中間体ＩＩ−１、４０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メトキシ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（６２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１３．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で２ドラムバイアル内に定置した。トルエン（１．０ｍｌ）をシリンジにより添加し、混合物を８０℃で一晩振盪した。残渣を、１ｍＬのＭｅＯＨ中で粉砕した。試料をＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた物質を、ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ、２．６％ＭｅＯＨで定組成溶離によるＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム）によってクロマトグラフィーに付して、黄色の固形物Ｉ−６として、（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（３−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（９．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１４％収率、ＵＶ２２０にてＬＣＭＳ純度９６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．１５分間、ｍ／ｚ  ４０６．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
表１：Ｉ−１、Ｉ−３、Ｉ−４、及びＩ−６の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
【表１−４】
2017528489.tif 000104
表２．表１に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
【表２−１】
2017528489.tif 000105
【表２−２】
2017528489.tif 000106
ａ．ＬＣＭＳデータは方法４により決定される。
【０１６１】
実施例１８−４−（（（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−７）
【化９２】
2017528489.tif 000107
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＥ（１５ｍｌ）中６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＩＶ−１（２００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（１５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０．２７６ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、約５０％の変換のみを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（×２）及びブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質を３ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ上で分取ＨＰＬＣにより精製し、３４ｍｇの純粋な生成物（１０．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １１．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．３４分間、ｍ／ｚ  ３４０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
表３：表３に列挙される化合物は、Ｉ−７の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
【表３−１】
2017528489.tif 000108
【表３−２】
2017528489.tif 000109
【表３−３】
2017528489.tif 000110
表４．表３に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
【表４−１】
2017528489.tif 000111
【表４−２】
2017528489.tif 000112
【表４−３】
2017528489.tif 000113
【表４−４】
2017528489.tif 000114
【表４−５】
2017528489.tif 000115
【表４−６】
2017528489.tif 000116
【表４−７】
2017528489.tif 000117
【表４−８】
2017528489.tif 000118
【表４−９】
2017528489.tif 000119
ａ．ＬＣＭＳデータは方法４により決定される。
【０１６２】
化合物Ｉ−３２〜Ｉ−５６の調製のためのライブラリ合成プロトコル
実施例１９−４−（（（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）ベンゾニトリル（Ｉ−３２）
【化９３】
2017528489.tif 000120
６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドＶ−１（４．１５ｍｇ、２０ｕｍｏｌ）を、固形物として、ＤＭＡ  中４−アミノベンゾニトリルの０．２Ｍ溶液（１６５ｕＬ、３３ｕｍｏｌ）に添加した。さらなる体積の１，２−ジコロエタン（ｄｉｃｈｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で５分間かき混ぜた。結果として生じた混合物に、ＤＣＥ中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの０．２Ｍ懸濁液（２００ｕＬ、４０ｕｍｏｌ）を充填し、室温で一晩かき混ぜた。ＬＣ−ＭＳ分析が還元的アミノ化生成物の存在を確認した後、混合物を、酢酸エチル（５００ｕＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｕＬ）とに分配した。有機層を移し、水層を新鮮な酢酸エチル（５００ｕＬ）でもう一度抽出した。有機層を１つに合わせ、減圧下で熱（５０℃）により濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯ（５００ｕＬ）中に溶解し、質量トリガー分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（１．０ｍｇ、１６％収率）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．３０分間、ｍ／ｚ  ３１０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表５：表５に列挙される化合物は、Ｉ−３２の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
【表５−１】
2017528489.tif 000121
【表５−２】
2017528489.tif 000122
【表５−３】
2017528489.tif 000123
表６．表６に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及び化学名
【表６−１】
2017528489.tif 000124
【表６−２】
2017528489.tif 000125
【表６−３】
2017528489.tif 000126
ａ．ＬＣＭＳデータは方法４により決定される。
実施例２０−４−（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−５８）
【化９４】
2017528489.tif 000127
【０１６３】
ＴＨＦ（２．６ｍｌ）中４−（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルＶＩ−１（４０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタノール（１１．６μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３９．８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＥＡＤ（２４μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、その間に物質が沈殿した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、及びシリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ中０から２．７％ＭｅＯＨ）によりクロマトグラフィーに付した。合わせた画分を濃縮した。結果として生じた残渣を、４０ｍＬバイアル内で５ｍＬのＭｅＯＨ中で数分間超音波処理し、その後、沈殿させた。上清をピペットにより除去し、廃棄した。試料をさらなるＭｅＯＨ（５ｍＬ）と混合し、再沈殿させ、上清を除去し、廃棄した。試料を減圧下で乾燥させて、僅かに黄色の固形物として、表題化合物（Ｉ−５８）（３２．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、２８％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．３７分間、ｍ／ｚ  ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例２１−−４−（（６−クロロ−７−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−５９）
【化９５】
2017528489.tif 000128
ＴＨＦ（６．５ｍｌ）中４−（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルＶＩ−１（９９．８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８１．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＥＡＤ（５０．０μｌ、０．３１６ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。グリシドール（２０．７μｌ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一晩撹拌した。モルホリン（２８．０μｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌し、その後、５０℃で一晩振盪した。ＬＣＭＳは遅い進行を示した。さらなるモルホリン（２０．０μＬ）を添加し、溶液を５０℃で４．５日間振盪した。溶液をシリカゲルで処理し、減圧下で濃縮した。物質を、ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ、ピーク落下時に定組成溶離によるＢｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム）によって、クロマトグラフィーに付した。このように得られた物質をシリカゲル上に再吸着させ、ＤＣＭ中０から３２％Ｂ、ＤＣＭ中Ｂ＝２０％（ＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア）で再びクロマトグラフィーに付して、表題化合物（Ｉ−５９）（５４．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、３５％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７０，５．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間０．９１分間、ｍ／ｚ  ４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例２２−−４−（（６−クロロ−７−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−６０）
【化９６】
2017528489.tif 000129
ＴＨＦ（４．５ｍｌ）中４−（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルＶＩ−１（７０．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、及び２−モルホリノエタノール（２６．２μｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＥＡＤ（４６．８μｌ、０．２９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０から１０％ＭｅＯＨ、６％ＭｅＯＨでの定組成溶離）によってクロマトグラフィーに付した。このように得られた物質をシリカゲル上に再吸着させ、ＤＣＭ中０から１００％Ｂ、ＤＣＭ中Ｂ＝２０％（メタノール中７Ｍアンモニア）、ピーク落下時に定組成溶離で再びクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固形物として、表題化合物（Ｉ−６０）（４８．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、５２％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．００，６．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間０．９４分間、ｍ／ｚ  ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例２３−−４−（（（６−クロロ−７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−６１）
【化９７】
2017528489.tif 000130
表題化合物（Ｉ−６１）を、２−（ジメチルアミノ）エタノール（３５ｍｇ、４２％収率）を使用することを除き、Ｉ−６０の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．００，６．００Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間０．９１分間、ｍ／ｚ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
光延ライブラリのプロトコル
実施例２４−４−（（（６−クロロ−２−オキソ−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−６２）
【化９８】
2017528489.tif 000131
１．５ｍＬバイアル中に、新鮮な脱水ＴＨＦ中４−（（（６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリルＶＩ−１（１５０μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルメタノール（１６５μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を合わせて、薄黄色の溶液を得る。バイアルをＮ２で洗い流した。新鮮なＴＨＦ中（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに素早く蓋をし、５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、トリフェニルホスフィンが消費されたが、依然として未反応のＶＩ−１が存在することを示す。新鮮なＴＨＦ中のさらなるトリフェニルホスフィン（１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＮ２で洗い流し、蓋をした。反応物を５０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは、ＶＩ−１が消費されたことを示した。反応物をＮ２下で乾燥させた。残渣を、０．５ｍＬの１ＮのＮａＯＨと０．５ｍＬのＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、第２の抽出物と合わせた。抽出物をＮ２下で乾燥させた。残渣を５００ｕＬのＤＭＳＯ中に溶解し、質量トリガー分取ＨＰＬＣ精製に供した。これにより、所望の生成物（Ｉ−６２）（３．７ｍｇ、２８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．２４分間、ｍ／ｚ  ４４７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
表７：表７に列挙される化合物は、Ｉ−５８〜Ｉ−６０及びＩ−６２の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
【表７−１】
2017528489.tif 000132
【表７−２】
2017528489.tif 000133
【表７−３】
2017528489.tif 000134
【表７−４】
2017528489.tif 000135
表８．表７に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及び化学名
【表８−１】
2017528489.tif 000136
【表８−２】
2017528489.tif 000137
【表８−３】
2017528489.tif 000138
【表８−４】
2017528489.tif 000139
【表８−５】
2017528489.tif 000140
ａ．ＬＣＭＳデータは方法４により決定される。
【０１６８】
実施例２５−−４−（（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−９５）
【化９９】
2017528489.tif 000141
ステップ１：６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
ＡｃＯＨ（１０．４１ｍｌ）中２，６−ジクロロ−８−メチルキノリン−３−カルバルデヒド（０．２５ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃に３時間、その後１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄して、６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（０．１５２ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、６５．９％収率）を得た。粗物質を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
【０１６９】
ステップ２：４−（（（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−９５）
ＤＣＭ（１２．２５ｍｌ）中６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（０．１５２ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（０．１２２ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．１９６ｍｌ、３．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８９ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、１０分勾配１５％〜８５％ＡｃＣＮ、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ上０．０１％ＨＣＯ２Ｈ、１９×１００ｍｍカラム）により精製して、４−（（６−クロロ−８−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−９５）（７．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３．０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。保持時間１．４２分間、ｍ／ｚ  ３５４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例２６−−４−（（６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−９７）
【化１００】
2017528489.tif 000142
ステップ１：３−（ブロモメチル）−６−クロロ−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１０１】
2017528489.tif 000143
６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンＩＶ−５（２３９．３ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（１０．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で撹拌し、沈殿を生じさせた。４０分間におけるＬＣＭＳは、８５：１５の比の生成物対出発物質を示した。１．５時間にて、反応物を冷却した。混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。黄褐色の沈殿物をブフナー漏斗上で収集し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを数ミリリットルのヘプタン中に懸濁し、その後、ヘプタンを減圧下の蒸発により除去して、約１０％のアルコール出発物質で汚染された３−（ブロモメチル）−６−クロロ−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。物質を、さらにＥｔＯＡｃ及びヘプタンの添加ならびに減圧下での蒸発によって乾燥させて、クリーム色の固体（２８５．６ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．４０分間、ｍ／ｚ  ３０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
ステップ２：４−（（６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−９７）
【化１０２】
2017528489.tif 000144
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中３−（ブロモメチル）−６−クロロ−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３８．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（２１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃で２．５時間撹拌し、その間に、物質の大部分は溶液の状態になった。４５分間におけるＬＣＭＳは、反応を示さなかった。溶媒を減圧下で蒸発させ、その後ＤＭＦ（１．５ｍｌ）と交換した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物の形成、及び臭化物出発物質の完全な消費を示した。溶媒を、６０℃にて減圧下で蒸発させた。残渣は、無機塩のように見えるいくらかの残留物質を除き、数ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に容易に溶解した。溶液をピペットにより固体から除去し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルスナップカラム、ヘキサン中０から１００％ＥｔＯＡｃ、９３％ＥｔＯＡｃでの定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付して、僅かに黄色の固形物として、表題化合物（Ｉ−９７）（１９．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、３９．８％収率、２２０ｎｍにてＨＰＬＣ純度＞９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．３０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．３７分間、ｍ／ｚ  ３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例２７−−４−（（６−クロロ−８−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−９９）
【化１０３】
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ステップ１：６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド
【化１０４】
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クロロホルム（２０ｍｌ）中６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン「ＩＩ−１４」（４７９．２ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（５２６．４ｍｇ）の懸濁液を、４５℃で１日間撹拌した。さらなるＭｎＯ２（４３８．２ｍｇ）を添加し、混合物を４５℃で１．５日間、その後、室温で１日間さらに撹拌した。混合物を１：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、その後、ブフナー漏斗上でＣｅｌｉｔｅ  ５４５を通して濾過し、濾過ケーキを、さらに１：１ＤＣＭ−ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、黄色の固形物として、不純６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（０．４８ｇ、２．０２０ｍｍｏｌ、１０１％収率）を得た。粗物質は、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．００分間、ｍ／ｚ  ２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ステップ２：４−（（６−クロロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−９６）
【化１０５】
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ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中６−クロロ−８−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（１５８．３ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及びナトリウムエタンチオラート（７２．０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、撹拌しながら１３０℃に加熱した。２時間にて、ヘラ先の量のさらなるナトリウムエタンチオラートを添加した。３．２５時間におけるＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を冷却し、その後、３．６％ＨＣｌ（水溶液、３．２ｍＬ）で希釈した。固体をハーシュ漏斗上で収集し、水（約２５ｍＬ）で洗浄し、漏斗上で風乾した。濾過ケーキをヘプタン（１０ｍＬ）で処理し、減圧下で蒸発させ、その後、高真空下で６０℃にてさらに蒸発させて、黄色の固形物として極不純の６−クロロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒド（１０９．１ｍｇ、ｍ／ｚ  ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。試料を、ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）中４−アミノ−２−メトキシベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物をＡｃＯＨ（２７．２μＬ）で処理し、室温で１．５時間、その後５０℃で４時間撹拌した。トルエン（４ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。第２のアリコートのトルエン（４ｍＬ）を添加し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルム（７．５ｍＬ）中に懸濁し、酢酸（１３０．６μｌ、２．２８１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５分間撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５６．６ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で暗室にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、アルデヒド出発物質の消費を示した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ、ピーク落下時に定組成溶離）によりクロマトグラフィーに付し、黄色の固形物として、４−（（６−クロロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルＩ−９６（２８．９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１２％収率）を得た。ＮＭＲ化学シフトは、中間体ＶＩ−２に関する手順に示される。ＬＣＭＳ（方法１）：保持時間２．２６分間、ｍ／ｚ  ３５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ステップ３：４−（（６−クロロ−８−（２−モルホリノエトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−９９）
【化１０６】
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ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中４−（（６−クロロ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリルＶＩＩ−２（２７．６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３０．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０３．０μＬのＴＨＦ中１０％（体積／体積）２−モルホリノエタノールの溶液で処理した。溶液をＤＥＡＤ（１８．６μｌ、０．１１７ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下に定置し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰＬＣ（１０ｇシリカゲルカラム、ＤＣＭ０から５％ＭｅＯＨ、３％ＭｅＯＨでの定組成溶離）によってクロマトグラフィーに付して、不純生成物を得た。物質を、Ｇｉｌｓｏｎ上で逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色の固形物として、表題化合物（Ｉ−９９）（１．９ｍｇ、４．０５μｍｏｌ、５．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δｐｐｍ  ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．３１（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．２１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．００，５．００Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，７Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．００，５．００Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（方法４）：保持時間１．０５分間、ｍ／ｚ  ４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
表９：表９に列挙される化合物は、Ｉ−９５〜Ｉ−９７及び９９の調製に関して説明されるものと類似の方法を使用して調製した。
【表９】
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表１０．表９に列挙される各化合物のＬＣＭＳシグナル及びＮＭＲ化学シフト
【表１０−１】
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【表１０−２】
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ａ．ＬＣＭＳデータは方法４により決定される。
【０１７５】
実施例２８−−ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ酵素アッセイ
アッセイを、３８４ウェル黒色プレート内で実施した。２５０ｎＬのアリコートの化合物を、各ウェルにおいて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ＝７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％（重量／体積）ウシ血清アルブミン、及び０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中で、１０μＬの３０ｎＭ  ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈまたは１０ｎＭ  ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ組み換えタンパク質と共に２５℃で１５分間インキュベートした。プレートを短時間遠心分離した後、次にアッセイ緩衝液中で調製した２ｍＭのα−ケトグルタレートの１０μＬのアリコート及び２０μＭのＮＡＤＰＨ溶液を各ウェルに添加し、反応を２５℃で４５分間維持した。１０μＬのジアフォラーゼ溶液のアリコート（アッセイ緩衝液中０．１５Ｕ／ｍＬのジアフォラーゼ及び３０μＭのレザズリン）を、各ウェルに添加した。プレートを２５℃で１５分間維持し、その後、励起及び発光波長がそれぞれ５３５ｎｍ及び５９０ｎｍの状態で、プレートリーダ上で読み取った。所与の化合物のＩＣ５０を、所与の濃度におけるＮＡＤＰＨ消費の阻害の用量応答曲線を４パラメータロジスティック方程式に適合することによって算出した。
【０１７６】
実施例２９−−ＨＣＴ１１６変異ＩＤＨ１細胞を使用した細胞２−ＨＧアッセイ
ＨＣＴ１１６同質遺伝子ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ変異細胞を、３７℃のインキュベーター内、５％ＣＯ２中で、増殖培地（ＭｃＣｏｙの５Ａ、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ抗生−抗真菌性溶液、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８）内で培養した。アッセイを調製するために、細胞をトリプシンで処理し、アッセイ培地（Ｌ−グルタミンを含まないＭｃＣｏｙの５Ａ、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ抗生−抗真菌性溶液、及び０．３ｍｇ／ｍＬのＧ４１８）内で再懸濁した。１０，０００細胞／１００μＬのアリコートを、透明な９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに移動させた。細胞を、インキュベーター内で一晩、３７℃、５％ＣＯ２中でインキュベートして、適切な細胞付着を可能にした。その後、アッセイ培地を含有する５０μＬの化合物のアリコートを各ウェルに添加し、アッセイプレートをインキュベーター内で２４時間、３７℃、５％ＣＯ２中で維持した。その後、培地を各ウェルから除去し、１５０μＬのメタノール／水混合物（８０／２０体積／体積）を各ウェルに添加した。プレートを−８０℃の冷凍庫に一晩維持して、完全な細胞溶解を可能にした。１２５μＬの抽出した上清のアリコートを、ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット質量分析（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって分析して、細胞２−ＨＧレベルを決定した。所与の化合物のＩＣ５０を、所与の濃度における細胞２−ＨＧ阻害の用量応答曲線を４パラメータロジスティック方程式に適合することによって算出した。
【０１７７】
ＨＣＴ１１６  ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ及びＨＣＴ１１６  ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｃに関して、「＋＋＋＋」は、０．０１μＭ未満の濃度での阻害を示し、「＋＋＋」は、開示される化合物の０．０１μＭ〜０．１μＭの濃度での阻害を示し、「＋＋」は、開示される化合物の０．１μＭ〜１μＭの濃度での阻害を示し、「＋」は、１μＭ超の濃度での阻害を示す。
表１１  ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１−Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｈ、及びＩＤＨ１−ＭＳ−ＨＴＣ１１６−Ｒ１３２Ｃアッセイにおける式Ｉの例証的な化合物の結果
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１１−３】
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【０１７８】
均等物
当業者は、単なる日常的な実験を用いて、本明細書に具体的に説明される特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲の範囲内に包含されることを意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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