(57)【要約】  本明細書に提供されるのは、1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンに関する製剤、並びに固体結晶及び非晶質形態、並びに使用方法である。単離された結晶形態の溶媒和物及び水和物のX線粉末回折及び熱分析による特徴付けも開示されている。本明細書に提供される固体形態は、癌、炎症性疾患、免疫学的疾患;神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、心血管疾患、又はキナーゼ経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な疾患を治療又は予防する方法で使用することができる。本方法は、本明細書に提供される結晶形態の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む。【選択図】図１
2017511367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;及び(b)共形成物を含む固体形態。
【請求項２】
前記共形成物が、安息香酸、フマル酸、ゲンチジン酸、ニコチンアミド、コハク酸、又はマンデル酸である、請求項1記載の固体形態。
【請求項３】
前記共形成物が安息香酸である、請求項2記載の固体形態。
【請求項４】
前記共形成物がフマル酸である、請求項2記載の固体形態。
【請求項５】
前記共形成物がゲンチジン酸である、請求項2記載の固体形態。
【請求項６】
前記共形成物がニコチンアミドである、請求項2記載の固体形態。
【請求項７】
前記共形成物がコハク酸である、請求項2記載の固体形態。
【請求項８】
前記共形成物がマンデル酸である、請求項2記載の固体形態。
【請求項９】
実質的に結晶性である、請求項1〜8のいずれか一項記載の固体形態。
【請求項１０】
実質的に共結晶である、請求項9のいずれか一項記載の固体形態。
【請求項１１】
共結晶の80重量％超、90重量％超、95重量％超、97重量％超、又は99重量％超である、請求項10のいずれか一項記載の固体形態。
【請求項１２】
実質的に物理的に純粋である、請求項11のいずれか一項記載の固体形態。
【請求項１３】
1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの他の固体形態を実質的に含まない、請求項12のいずれか一項記載の固体形態。
【請求項１４】
非晶質の1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンをさらに含む、請求項13のいずれか一項記載の固体形態。
【請求項１５】
実質的に結晶性である、請求項14のいずれか一項記載の固体形態。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか一項記載の固体形態を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として許容し得る賦形剤又は担体をさらに含む、請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
単一単位剤形である、請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
錠剤である、請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
カプセル剤である、請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２１】
約7.78、13.02、及び25.02°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物を含む結晶形態:
【化１】
2017511367.tif 000050
。
【請求項２２】
約13.54、24.26、及び26.1°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項21記載の結晶形態。
【請求項２３】
約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約5％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項21記載の結晶形態。
【請求項２４】
約25℃から約300℃に加熱したときに、約89℃で最大値を有する約35℃〜約105℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項21記載の結晶形態。
【請求項２５】
メタノールで溶媒和されている、請求項21記載の結晶形態。
【請求項２６】
実質的に純粋である、請求項21記載の結晶形態。
【請求項２７】
約7.66、10.42、及び27.02°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物を含む結晶形態:
【化２】
2017511367.tif 000051
。
【請求項２８】
約14.02、17.46、及び24.06°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項27記載の結晶形態。
【請求項２９】
約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約5.1％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項27記載の結晶形態。
【請求項３０】
約25℃から約300℃に加熱したときに、約115℃で最大値を有する約35℃〜約135℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項27記載の結晶形態。
【請求項３１】
前記単一示差熱分析サーモグラムが、約177℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項30記載の結晶形態。
【請求項３２】
メタノールと水で溶媒和されている、請求項27記載の結晶形態。
【請求項３３】
実質的に純粋である、請求項27記載の結晶形態。
【請求項３４】
約9.06、26.06、及び28.7°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物を含む結晶形態:
【化３】
2017511367.tif 000052
。
【請求項３５】
約22.74、24.58、及び26.9°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項34記載の結晶形態。
【請求項３６】
約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約4.2％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項34記載の結晶形態。
【請求項３７】
約25℃から約300℃に加熱したときに、約93℃で最大値を有する約35℃〜約105℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項34記載の結晶形態。
【請求項３８】
前記単一示差熱分析サーモグラムが、約178.1℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項37記載の結晶形態。
【請求項３９】
メタノールで溶媒和されている、請求項34記載の結晶形態。
【請求項４０】
実質的に純粋である、請求項34記載の結晶形態。
【請求項４１】
約13.34、22.9、及び25.18°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物を含む結晶形態:
【化４】
2017511367.tif 000053
。
【請求項４２】
約7.58、12.22、及び24.22°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項41記載の結晶形態。
【請求項４３】
約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約1.7％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項41記載の結晶形態。
【請求項４４】
約25℃から約300℃に加熱したときに、約101.3℃で最大値を有する約110℃〜約150℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項41記載の結晶形態。
【請求項４５】
前記単一示差熱分析サーモグラムが、約141.6℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項44記載の結晶形態。
【請求項４６】
水で溶媒和されている、請求項41記載の結晶形態。
【請求項４７】
実質的に純粋である、請求項41記載の結晶形態。
【請求項４８】
約17.42、24.7、及び28.34°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物を含む結晶形態:
【化５】
2017511367.tif 000054
。
【請求項４９】
約10.82、19.3、及び30.86°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項48記載の結晶形態。
【請求項５０】
約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約1.6％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項48記載の結晶形態。
【請求項５１】
約25℃から約300℃に加熱したときに、約180℃で最大値を有する約35℃〜約155℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項48記載の結晶形態。
【請求項５２】
前記単一示差熱分析サーモグラムが、約236℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項51記載の結晶形態。
【請求項５３】
水で溶媒和されている、請求項48記載の結晶形態。
【請求項５４】
実質的に純粋である、請求項48記載の結晶形態。
【請求項５５】
約11.5、23.42、及び25.06°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物を含む結晶形態:
【化６】
2017511367.tif 000055
。
【請求項５６】
約14.9、24.18、及び26.1°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項55記載の結晶形態。
【請求項５７】
約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約3.8％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項55記載の結晶形態。
【請求項５８】
約25℃から約300℃に加熱したときに、約89℃で最大値を有する約35℃〜約145℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項55記載の結晶形態。
【請求項５９】
前記単一示差熱分析サーモグラムが、約200℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項58記載の結晶形態。
【請求項６０】
THFで溶媒和されている、請求項55記載の結晶形態。
【請求項６１】
水で溶媒和されている、請求項55記載の結晶形態。
【請求項６２】
実質的に純粋である、請求項55記載の結晶形態。
【請求項６３】
約7.62、10.54、及び26.7°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物を含む結晶形態:
【化７】
2017511367.tif 000056
。
【請求項６４】
約13.82、19.34、及び24.26°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項63記載の結晶形態。
【請求項６５】
約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約3.8％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項63記載の結晶形態。
【請求項６６】
約25℃から約300℃に加熱したときに、約108.8℃で最大値を有する約35℃〜約145℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項63記載の結晶形態。
【請求項６７】
前記単一示差熱分析サーモグラムが、約164.3℃で最大値を有する吸熱をさらに含む、請求項66記載の結晶形態。
【請求項６８】
水で溶媒和されている、請求項63記載の結晶形態。
【請求項６９】
実質的に純粋である、請求項63記載の結晶形態。
【請求項７０】
約6.94、13.82、及び27.66°の2θにピークを含むX線粉末回折パターンを有する、式(I)の化合物を含む結晶形態:
【化８】
2017511367.tif 000057
。
【請求項７１】
約22.18、26.22、及び26.98°の2θにピークをさらに含むX線粉末回折パターンを有する、請求項70記載の結晶形態。
【請求項７２】
約25℃から約300℃に加熱したときに、前記結晶形態の全質量のうちの約4.2％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有する、請求項70記載の結晶形態。
【請求項７３】
約25℃から約300℃に加熱したときに、約118.7℃で最大値を有する約35℃〜約145℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有する、請求項70記載の結晶形態。
【請求項７４】
水で溶媒和されている、請求項70記載の結晶形態。
【請求項７５】
実質的に純粋である、請求項70記載の結晶形態。
【請求項７６】
癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、心血管疾患、又はキナーゼ経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な疾患を治療又は予防する方法であって、請求項1〜15又は21〜75のいずれか一項記載の固体形態の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７７】
前記キナーゼ経路がTORキナーゼ経路である、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
完全奏功、部分奏功、又は安定の固形腫瘍における治療効果判定基準(RECIST 1.1)を対象において達成する方法であって、請求項1〜15又は21〜75のいずれか一項記載の固体形態の有効量を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項７９】
NHLの国際ワークショップ基準(IWC)、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準(IURC)、東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス(ECOG)、又はGBMの神経腫瘍学治療効果評価(RANO)ワーキンググループを改善する方法であって、請求項1〜15又は21〜75のいずれか一項記載の固体形態の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2014年4月16日に出願された米国仮特許出願第61/980,111号の恩典を主張する。
【０００２】
(1.分野)
本明細書に提供されるのは、1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン及び共形成物を含む固体形態である。そのような固体形態(例えば、共結晶)を含む医薬組成物、並びに様々な障害を治療、予防、及び管理するための使用方法も本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
(2.背景)
固体形態の変化が、数ある重要な医薬特性の中でも特に、加工、製剤化、安定性、及びバイオアベイラビリティの点で利益又は欠点を提供し得る、種々の物理的及び化学的特性に影響を及ぼし得るということを考慮すると、医薬化合物の固体形態の同定及び選択は込み入ったことである。潜在的な医薬固体には、結晶性固体及び非晶質固体が含まれる。非晶質固体が長い範囲の構造的秩序の欠如を特徴とするのに対し、結晶性固体は構造的周期性を特徴とする。医薬固体の所望のクラスは、具体的な用途によって決まり;非晶質固体が、例えば、溶解プロファイルの改善に基づいて選択されることがある一方、結晶性固体は、例えば、物理的又は化学的安定性などの特性にとって望ましい場合がある(例えば、S. R. Vippaguntaらの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:3-26; L. Yuの文献、Adv. Drug. Deliv. Rev.,(2001) 48:27-42を参照されたい)。
【０００４】
結晶性であれ、非晶質であれ、医薬化合物の潜在的固体形態は、単一成分固体及び多成分固体を含む。単一成分固体は、本質的に、他の化合物の非存在下の医薬化合物からなる。単一成分結晶性材料における多様さは、多形という現象から潜在的に生じ得、その場合、多数の3次元配置が特定の医薬化合物について存在する(例えば、S. R. Byrnらの文献、「薬物の固体化学(Solid State Chemistry of Drugs)」、(1999) SSCI, West Lafayetteを参照されたい)。多形を発見することの重要性は、軟ゼラチンカプセルとして製剤化されたHIVプロテアーゼ阻害剤であるリトナビルの事例によって強調された。この製品が販売されてから約2年後、製剤中の新たな、溶解しにくい多形の予想外の沈殿のために、より一貫性のある製剤を開発することができるまで、市場からのこの製品の撤退が余儀なくされた(S. R. Chemburkarらの文献、Org. Process Res. Dev.,(2000) 4:413-417を参照されたい)。
【０００５】
医薬化合物の潜在的固体形態におけるさらなる多様性は、多成分固体の可能性から生じ得る。2以上のイオン種を含む結晶性固体は、塩と呼ばれる(例えば、医薬塩のハンドブック:特性、選択、及び使用(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use)、P. H. Stahl及びC. G. Wermuth編(2002), Wiley, Weinheimを参照されたい)。医薬化合物又はその塩に他の特性改善を提供する可能性があり得るさらなるタイプの多成分固体としては、例えば、特に、水和物、溶媒和物、共結晶、及び包摂化合物が挙げられる(例えば、S. R. Byrnらの文献、「薬物の固体化学」、(1999) SSCI, West Lafayetteを参照されたい)。さらに、多成分結晶形態は多形になりやすい可能性があり得、その場合、所与の多成分組成物は、複数の3次元結晶性配置で存在し得る。固体形態の発見は、安全で、効果的で、安定で、かつ市場性のある医薬化合物の開発において非常に重要である。
【０００６】
特に、化合物の結晶性形態が存在するかどうかを事前に予測することは不可能であり、まして、その調製に成功する方法は言うまでもない(例えば、Braga及びGrepioniの文献(2005)、「結晶から結晶を作製する:環境に優しい結晶工学の方法及び多形(Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism」、Chem. Commun.: 3635-3645(結晶工学に関して、指示があまり正確でない場合及び/又は他の外部要因がプロセスに影響を及ぼす場合、結果は予測不能となり得る); Jonesらの文献(2006)、「医薬共結晶:物性強化の新たな方法(Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement)、MRS Bulletin 31: 875-879(現在、最も単純な分子であっても、その観測可能な多形の数をコンピュータで予測することは一般に不可能である); Priceの文献(2004)、「医薬結晶構造及び多形のコンピュータ予測(The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism)」、Advanced Drug Delivery Reviews 56: 301-319(「Price」);並びにBernsteinの文献(2004)、「結晶構造予測及び多形(Crystal Structure Prediction and Polymorphism)」、ACA Transactions 39: 14-23(結晶構造を予測する能力をどんな程度であれ自信を持って明言することができるまでには、今なお多くのこと学習し、実践する必要があり、多形形態であれば、なおさらである))。
【０００７】
共結晶は、結晶格子中で非イオン性相互作用によって結合した2以上の非揮発性化合物の結晶性分子複合体である。医薬共結晶は、治療化合物、例えば、活性医薬成分(API)と1以上の非揮発性化合物(本明細書において共形成物と称される)の共結晶である。医薬共結晶中の共形成物は、通常、例えば、食品添加物、防腐剤、医薬賦形剤、又は他のAPIなどの医薬として許容し得る無毒な分子から選択される。近年、医薬共結晶は、薬品の物理化学的特性を向上させるための可能な代替的手法として浮かび上がってきた。可能な固体形態の多様さは、所与の医薬化合物の物理的及び化学的特性の潜在的多様性を生み出す。
【０００８】
1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという化学名の化合物及びその互変異性体(本明細書において「化合物1」と総称される)は、その各々の全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2012年2月7日に出願された米国特許第8,110,578号及び国際公開WO 2010/062571号に開示されている。
【０００９】
本出願の第2節における任意の参考文献の引用又は特定は、該参考文献が本出願の先行技術であるという承認としてみなされるべきではない。
【発明の概要】
【００１０】
(3.概要)
本明細書に提供されるのは、その互変異性体を含む1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという名前を有する式1の化合物及び共形成物を含む固体形態(例えば、共結晶形態又はその混合物)である:
【化１】
2017511367.tif 000003
。また提供されるのは、該固体形態を調製し、単離し、及び特徴付ける方法である。
【００１１】
また本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される1以上の固体形態を含む医薬組成物及び単一単位剤形である。
【００１２】
(a)1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;及び(b)共形成物を含む固体形態が提供される。該共形成物は、安息香酸、フマル酸(fumaic acid)、ゲンチジン酸、ニコチンアミド、コハク酸、又はマンデル酸である。該固体形態は実質的に結晶性である。該固体形態は実質的に共結晶であることができる。該固体形態は、共結晶の80重量％超、90重量％超、95重量％超、97重量％超、又は99重量％超である。該固体形態は実質的に物理的に純粋である。該固体形態は、1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの他の固体形態を実質的に含まない。該固体形態は、非晶質の1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンをさらに含む。該固体形態は実質的に結晶性である。
【００１３】
また提供されるのは、本明細書に提供される固体形態を含む医薬組成物である。該医薬組成物は、医薬として許容し得る賦形剤又は担体をさらに含むことができる。該医薬組成物は、単一単位剤形であることができる。該医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤であることができる。
【００１４】
さらに本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物を含む結晶形態である:
【化２】
2017511367.tif 000004
。
【００１５】
本明細書に提供される1つの結晶形態は、約7.78、13.02、及び25.02度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークを含むX線粉末回折パターンを有する。該X線粉末回折パターンは、約13.54、24.26、及び26.1度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークをさらに含むことができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、該結晶形態の全質量のうちの約5％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約89℃で最大値を有する約35℃〜約105℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態はメタノールで溶媒和されたものであることができる。該結晶形態は実質的に純粋であることができる。
【００１６】
本明細書に提供される別の結晶形態は、約7.66、10.42、及び27.02度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークを有する。該X線粉末回折パターンは、約14.02、17.46、及び24.06度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークをさらに含むことができる。該結晶は、約25℃から約300℃に加熱したときに、該結晶形態の全質量のうちの約5.1％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約115℃で最大値を有する約35℃〜約135℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有することができる。該単一示差熱分析サーモグラムは、約177℃で最大値を有する吸熱をさらに含むことができる。該結晶形態はメタノールと水で溶媒和されたものであることができる。該結晶形態は実質的に純粋であることができる。
【００１７】
本明細書に提供されるさらに別の結晶形態は、約9.06、26.06、及び28.7度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークを含むX線粉末回折パターンを有する。該X線粉末回折パターンは、約22.74、24.58、及び26.9度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークをさらに含むことができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、該結晶形態の全質量のうちの約4.2％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約93℃で最大値を有する約35℃〜約105℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有することができる。該単一示差熱分析サーモグラムは、約178.1℃で最大値を有する吸熱をさらに含むことができる。該結晶形態はメタノールで溶媒和されたものであることができる。該結晶形態は実質的に純粋であることができる。
【００１８】
本明細書に提供される別のさらなる結晶形態は、約13.34、22.9、及び25.18度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークを含むX線粉末回折パターンを有する。該X線粉末回折パターンは、約7.58、12.22、及び24.22度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークをさらに含むことができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、該結晶形態の全質量のうちの約1.7％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約101.3℃で最大値を有する約110℃〜約150℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有することができる。該単一示差熱分析サーモグラムは、約141.6℃で最大値を有する吸熱をさらに含むことができる。該結晶形態は水で溶媒和されたものであることができる。該結晶形態は実質的に純粋であることができる。
【００１９】
さらに提供されるのは、約17.42、24.7、及び28.34度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークを有する結晶形態である。該X線粉末回折パターンは、約10.82、19.3、及び30.86度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークをさらに含むことができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、該結晶形態の全質量のうちの約1.6％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約180℃で最大値を有する約35℃〜約155℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有することができる。該単一示差熱分析サーモグラムは、約236℃で最大値を有する吸熱をさらに含むことができる。該結晶形態は水で溶媒和されたものであることができる。該結晶形態は実質的に純粋であることができる。
【００２０】
またさらに、本明細書に提供される結晶形態は、約11.5、23.42、及び25.06度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークを有する。該X線粉末回折パターンは、約14.9、24.18、及び26.1度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークをさらに含むことができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、該結晶形態の全質量のうちの約3.8％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約89℃で最大値を有する約35℃〜約145℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有することができる。該単一示差熱分析サーモグラムは、約200℃で最大値を有する吸熱をさらに含むことができる。該結晶形態は、THFで溶媒和された又は水で溶媒和されたものであることができる。該結晶形態は実質的に純粋であることができる。
【００２１】
本明細書に提供されるさらなる結晶形態は、約7.62、10.54、及び26.7度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークを有する。該X線粉末回折パターンは、約13.82、19.34、及び24.26度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークをさらに含むことができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、該結晶形態の全質量のうちの約3.8％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約108.8℃で最大値を有する約35℃〜約145℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有することができる。該単一示差熱分析サーモグラムは、約164.3℃で最大値を有する吸熱をさらに含むことができる。該結晶形態は水で溶媒和されたものであることができる。該結晶形態は実質的に純粋であることができる。
【００２２】
本明細書に提供される別のさらなる結晶形態は、約6.94、13.82、及び27.66度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークを有する。該X線粉末回折パターンは、約22.18、26.22、及び26.98度の2θ角度に特徴的なX線粉末回折ピークをさらに含むことができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、該結晶形態の全質量のうちの約4.2％の全質量損失を含む熱重量分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約118.7℃で最大値を有する約35℃〜約145℃での吸熱を含む単一示差熱分析サーモグラムを有することができる。該結晶形態は水で溶媒和されたものであることができる。該結晶形態は実質的に純粋であることができる。
【００２３】
本明細書に提供される全ての固体形態及び医薬組成物は、薬剤として使用することができる。ある実施態様において、化合物1の固体形態は、癌及びキナーゼ経路、例えば、mTOR/PI3K/Akt経路の阻害によって治療可能又は予防可能な疾患を治療又は予防するのに有用である。全ての固体形態及び医薬組成物を、癌、炎症性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、糖尿病、肥満、神経学的障害、加齢関連疾患、心血管疾患、又はキナーゼ経路の阻害によって治療可能もしくは予防可能な疾患を治療又は予防する方法で使用することができる。該方法は、固体形態又は医薬組成物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む。該キナーゼ経路はTORキナーゼ経路である。
【００２４】
本明細書に提供される全ての固体形態及び医薬組成物は、完全奏功、部分奏功、又は安定の固形腫瘍における治療効果判定基準(RECIST 1.1)を対象において達成する方法で使用することができる。該方法は、固体形態又は医薬組成物の有効量を、固形腫瘍を有する対象に投与することを含む。
【００２５】
本明細書に提供される全ての固体形態及び医薬組成物は、NHLの国際ワークショップ基準(IWC)、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準(IURC)、東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス(ECOG)、又はGBMの神経腫瘍学治療効果評価(RANO)ワーキンググループを改善する方法で使用することができる。該方法は、固体形態又は医薬組成物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００２６】
本実施態様は、非限定的な実施態様を例証することが意図される詳細な説明及び実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
(4.図面の簡単な説明)
【図１】図1は、(下から上に)化合物1、形態1、及び安息香酸のX線粉末ディフラクトグラムスタックプロットを示す図である。
【００２８】
【図２】図2は、形態1の質量分光法と連動した熱重量分析を示す図である。
【００２９】
【図３】図3は、形態1の熱重量分析及び単一示差熱分析を示す図である。
【００３０】
【図４】図4は、形態1の質量分析と連動した高速液体クロマトグラフィーを示す図である。
【００３１】
【図５】図5は、化合物1、形態1、及び安息香酸のフーリエ変換赤外分光測定(FTIR)オーバーレイを示す図である。
【００３２】
【図６】図6は、1800〜400cm-1の領域における化合物1、形態1、及び安息香酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００３３】
【図７】図7は、化合物1、形態2、形態3、及びフマル酸のX線粉末ディフラクトグラムスタックプロットを示す図である。
【００３４】
【図８】図8は、形態2の質量分光法と連動した熱重量分析を示す図である。
【００３５】
【図９】図9は、形態2の熱重量分析及び単一示差熱分析を示す図である。
【００３６】
【図１０】図10は、形態2の質量分析と連動した高速液体クロマトグラフィーを示す図である。
【００３７】
【図１１】図11は、化合物1、形態2、及び安息香酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００３８】
【図１２】図12は、1800〜400cm-1の領域における化合物1、形態2、及び安息香酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００３９】
【図１３】図13は、形態3の質量分光法と連動した熱重量分析を示す図である。
【００４０】
【図１４】図14は、形態3の熱重量分析及び単一示差熱分析を示す図である。
【００４１】
【図１５】図15は、形態3の質量分析と連動した高速液体クロマトグラフィーを示す図である。
【００４２】
【図１６】図16は、化合物1、形態3、及び安息香酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００４３】
【図１７】図17は、1800〜400cm-1の領域における化合物1、形態3、及び安息香酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００４４】
【図１８】図18は、化合物1、形態4、形態5、及びゲンチジン酸のX線粉末ディフラクトグラムスタックプロットを示す図である。
【００４５】
【図１９】図19は、形態4の質量分光法と連動した熱重量分析を示す図である。
【００４６】
【図２０】図20は、形態4の熱重量分析及び単一示差熱分析を示す図である。
【００４７】
【図２１】図21は、形態4の質量分析と連動した高速液体クロマトグラフィーを示す図である。
【００４８】
【図２２】図22は、化合物1、形態4、及びゲンチジン酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００４９】
【図２３】図23は、1800〜400cm-1の領域における化合物1、形態4、及びゲンチジン酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００５０】
【図２４】図24は、形態5の質量分光法と連動した熱重量分析を示す図である。
【００５１】
【図２５】図25は、形態5の熱重量分析及び単一示差熱分析を示す図である。
【００５２】
【図２６】図26は、形態5の質量分析と連動した高速液体クロマトグラフィーを示す図である。
【００５３】
【図２７】図27は、化合物1、形態5、及びゲンチジン酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００５４】
【図２８】図28は、1800〜400cm-1の領域における化合物1、形態5、及びゲンチジン酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００５５】
【図２９】図29は、化合物1、形態6、及びニコチンアミドのX線粉末ディフラクトグラムスタックプロットを示す図である。
【００５６】
【図３０】図30は、形態6の質量分光法と連動した熱重量分析を示す図である。
【００５７】
【図３１】図31は、形態6の熱重量分析及び単一示差熱分析を示す図である。
【００５８】
【図３２】図32は、形態6の質量分析と連動した高速液体クロマトグラフィーを示す図である。
【００５９】
【図３３】図33は、化合物1、形態6、及びニコチンアミドのフーリエ変換赤外分光測定(FTIR)オーバーレイを示す図である。
【００６０】
【図３４】図34は、1800〜400cm-1の領域における化合物1、形態6、及びニコチンアミドのFTIRオーバーレイを示す図である。
【００６１】
【図３５】図35は、化合物1、形態7、及びコハク酸のX線粉末ディフラクトグラムスタックプロットを示す図である。
【００６２】
【図３６】図36は、形態7の質量分光法と連動した熱重量分析を示す図である。
【００６３】
【図３７】図37は、形態7の熱重量分析及び単一示差熱分析を示す図である。
【００６４】
【図３８】図38は、形態7の質量分析と連動した高速液体クロマトグラフィーを示す図である。
【００６５】
【図３９】図39は、化合物1、形態7、及びコハク酸のフーリエ変換赤外分光測定(FTIR)オーバーレイを示す図である。
【００６６】
【図４０】図40は、1800〜400cm-1の領域における化合物1、形態7、及びコハク酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【００６７】
【図４１】図41は、化合物1、形態8、及びマレイン酸のX線粉末ディフラクトグラムスタックプロットを示す図である。
【００６８】
【図４２】図42は、形態8の質量分光法と連動した熱重量分析を示す図である。
【００６９】
【図４３】図43は、形態8の熱重量分析及び単一示差熱分析を示す図である。
【００７０】
【図４４】図44は、形態8の質量分析と連動した高速液体クロマトグラフィーを示す図である。
【００７１】
【図４５】図45は、化合物1、形態8、及びマレイン酸のフーリエ変換赤外分光測定(FTIR)オーバーレイを示す図である。
【００７２】
【図４６】図46は、1800〜400cm-1の領域における化合物1、形態8、及びマレイン酸のFTIRオーバーレイを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
(5.詳細な説明)
(5.1  定義)
本明細書で使用される場合、本明細書及び添付の特許請求の範囲において、不定冠詞「a」及び「an」並びに定冠詞「the」は、文脈上、そうでないことが明確に示されない限り、単数の指示物だけでなく、複数の指示物も含む。
【００７４】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「約(about)」及び「約(approximately)」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は重量パーセントとの関連において使用されるとき、指定された用量、量、又は重量パーセントから得られる薬理学的効果と同等の薬理学的効果をもたらすことが当業者によって認識されている用量、量、又は重量パーセントを意味する。ある実施態様において、この文脈において使用されるときの「約(about)」及び「約(approximately)」という用語は、指定された用量、量、又は重量パーセントの30％以内、20％以内、15％以内、10％以内、又は5％以内の用量、量、又は重量パーセントを想定している。
【００７５】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「約(about)」及び「約(approximately)」という用語は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲、例えば、具体的な温度もしくは温度範囲、例えば、融解温度、脱水温度、脱溶媒和温度、もしくはガラス転移温度を記述したものなど;質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など;例えば、質量もしくはパーセンテージを単位とする、溶媒もしくは水含有量;又はピーク位置、例えば、例として、IRもしくはラマン分光法もしくはXRPDによる分析でのものなど;との関連において使用されるとき、該値又は値の範囲が当業者に妥当であると考えられる程度に逸脱していてもよいが、それでも該固体形態を記述していることを示す。結晶形態及び非晶質形態を特徴付けるための技法としては、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)、X線粉末回折(XRPD)、単結晶X線回折、振動分光法、例えば、赤外(IR)及びラマン分光法、固体状態及び溶液核磁気共鳴(NMR)分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶学及び定量分析、粒径分析(PSA)、表面積分析、溶解度試験、並びに溶解試験が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、この文脈において使用されるときの「約(about)」及び「約(approximately)」という用語は、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の30％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％、又は0.25％以内で変動し得ることを示す。例えば、いくつかの実施態様において、XRPDピーク位置の値は、最大±0.2度の2θだけ変動し得るが、それでも特定のXRPDピークを記述している。
【００７６】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「純粋」である、すなわち、他の結晶性又は非晶質形態を実質的に含まない結晶は、約10重量％未満の1以上の他の結晶性又は非晶質形態、約5重量％未満の1以上の他の結晶性又は非晶質形態、約3重量％未満の1以上の他の結晶性又は非晶質形態、又は約1重量％未満の1以上の他の結晶性又は非晶質形態を含有する。
【００７７】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、化合物の多形、すなわち、化合物の結晶形態又は非晶質形態を説明するために使用されるときの「実質的に純粋な」という用語は、その結晶形態又は非晶質形態を含み、かつ該化合物の他の多形を実質的に含まない、該化合物の結晶形態又は非晶質形態を意味する。実質的に純粋な結晶形態は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋である形態は、重量ベースで約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、又は0.01％未満の1以上の他の多形を含有する。
【００７８】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「実質的に物理的に純粋」である固体形態は、他の固体形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に物理的に純粋である結晶形態は、重量ベースで約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、又は0.01％未満の1以上の他の固体形態を含有する。他の固体形態の検出は、限定されないが、回折分析、熱分析、元素燃焼分析、及び/又は分光分析を含む、当業者には明らかな任意の方法によって達成されることができる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「実質的に化学的に純粋」である固体形態は、他の化学的化合物(すなわち、化学的不純物)を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に化学的に純粋である固体形態は、重量ベースで約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、又は0.01％未満の1以上の他の化学的化合物を含有する。他の化学的化合物の検出は、限定されないが、例えば、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析、及び/又はクロマトグラフィー分析などの化学的分析法を含む、当業者には明らかな任意の方法によって達成されることができる。
【００８０】
本明細書で使用される場合、別途示されない限り、別の化学的化合物、固体形態、又は組成物を「実質的に含まない」化学的化合物、固体形態、又は組成物は、該化合物、固体形態、又は組成物が、ある実施態様において、約10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、0.1重量％、0.05重量％、又は0.01重量％未満の他の化合物、固体形態、又は組成物を含有することを意味する。
【００８１】
別途規定されない限り、本明細書で使用される場合の「溶媒和物」及び「溶媒和された」という用語は、溶媒を含有する物質の固体形態を指す。「水和物」及び「水和された」という用語は、溶媒が水である溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形」は、特定の溶媒和物組成物についての複数の固体形態の存在を指す。同様に、「水和物の多形」は、特定の水和物組成物についての複数の固体形態の存在を指す。本明細書で使用される場合の「脱溶媒和された溶媒和物」という用語は、溶媒を溶媒和物から除去することにより作製することができる物質の固体形態を指す。本明細書で使用される場合の「溶媒和物」及び「溶媒和された」という用語は、塩、共結晶、又は分子複合体の溶媒和物を指すこともできる。本明細書で使用される場合の「水和物」及び「水和された」という用語は、塩、共結晶、又は分子複合体の水和物を指すこともできる。
【００８２】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。該異性体形態の濃度は、該化合物が見出される環境によって決まり、例えば、該化合物が固体であるのか、又は有機溶液もしくは水溶液中にあるのかに応じて異なり得る。例えば、水溶液中で、ピラゾールは、以下の異性体形態を示し、これらは、互いの互変異性体と呼ばれる:
【化３】
2017511367.tif 000005
。
【００８３】
当業者によって容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示すことができ、化合物1の全ての互変異性体が本発明の範囲内にある。
【００８４】
別途規定されない限り、本明細書で使用される場合の「組成物」という用語は、指定された成分を(示されている場合、指定された量で)含む生成物、及び指定された量の指定された成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。「医薬として許容し得る」とは、製剤中の希釈剤、賦形剤、又は担体が、該製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントにとって有害でないものでなければならないことを意味する。
【００８５】
「固体形態」という用語は、主に液体状態でも気体状態でもない物理的形態を指す。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物1を指すために本明細書で使用されるときの「固体形態」という用語は、主に液体状態でも気体状態でもない化合物1を含む物理的形態を指す。固体形態は、結晶性形態又はその混合物であり得る。ある実施態様において、固体形態は液晶であり得る。ある実施態様において、「化合物1を含む固体形態」という用語は、化合物1を含む結晶形態を含む。ある実施態様において、化合物1の固体形態は、形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、及び形態8、又はこれらの混合物である。
【００８６】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物を説明するために使用されるときの「結晶性」という用語は、別途規定されない限り、該化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物が、X線回折によって決定したとき、実質的に結晶性であることを意味する。例えば、レミントン:薬学の科学及び実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)、第21版、Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD(2005);米国薬局方(United State Pharmacopoeia)、第23版、1843-1844(1995)を参照されたい。
【００８７】
「結晶形態」又は「結晶性形態」という用語は、結晶性である固体形態を指す。ある実施態様において、結晶形態は塩を含む。ある実施態様において、物質の結晶形態は、非晶質形態及び/又は他の結晶形態を実質的に含まないものであり得る。ある実施態様において、物質の結晶形態は、約1重量％未満、約2重量％未満、約3重量％未満、約4重量％未満、約5重量％未満、約6重量％未満、約7重量％未満、約8重量％未満、約9重量％未満、約10重量％未満、約15重量％未満、約20重量％未満、約25重量％未満、約30重量％未満、約35重量％未満、約40重量％未満、約45重量％未満、又は約50重量％未満の1以上の非晶質形態及び/又は他の結晶形態を含み得る。ある実施態様において、物質の結晶形態は、物理的に及び/又は化学的に純粋であり得る。ある実施態様において、物質の結晶形態は、約99％、約98％、約97％、約96％、約95％、約94％、約93％、約92％、約91％、又は約90％物理的に及び/又は化学的に純粋であり得る。
【００８８】
別途規定されない限り、本明細書中の「多形(polymorph)」、「多形形態(polymorphic form)」、「多形(polymorphs)」、「多形形態(polymorphic forms)」という用語及び関連用語は、本質的に、同じ分子(単数)、分子(複数)、又はイオンからなる2以上の結晶形態を指す。異なる多形は、例えば、結晶格子中の分子及び/又はイオンの異なる配置又は立体配座の結果として、例えば、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、及び/又は振動スペクトルなどの異なる物理的特性を有し得る。多形の示す物理的特性の違いは、貯蔵安定性、圧縮性及び密度(製剤化及び製品製造において重要)、並びに溶解速度(バイオアベイラビリティにおける重要な因子)などの医薬パラメータに影響を及ぼし得る。安定性の違いは、化学反応性の変化(例えば、剤形が、ある多形から構成される場合に、別の多形から構成される場合よりも急速に変色するような、示差酸化)もしくは機械的変化(例えば、錠剤は、貯蔵時に、動力学的に有利な多形が熱力学的により安定な多形に変換するにつれて崩壊する)、又はその両方(例えば、ある多形の錠剤は、高湿度でより分解しやすい)に起因することがある。溶解度/溶解性の違いの結果として、極端な場合、多形転移が効力の欠如をもたらす場合もあるし、又は他の極端な場合、毒性をもたらす場合もある。さらに、結晶の物理的特性は、加工において重要である場合があり;例えば、ある多形は、溶媒和物を形成する可能性がより高い場合もあるし、又は不純物なく濾過及び洗浄することが難しい場合もある(例えば、粒子形状及び粒径分布は多形間で異なり得る)。
【００８９】
別途規定されない限り、本明細書で使用される場合の「共結晶」という用語は、結晶格子中で非共有結合性相互作用によって結合されている化合物1(その互変異性体を含む)及び1以上の非揮発性化合物から構成される結晶性材料を指す。
【００９０】
別途規定されない限り、「非晶質」又は「非晶質形態」という用語は、当該の物質、成分、又は生成物が、X線回折によって決定したとき、実質的に結晶性ではないことを意味する。特に、「非晶質形態」という用語は、秩序のない固体形態、すなわち、長距離の結晶性秩序を欠く固体形態を説明するものである。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、他の非晶質形態及び/又は結晶形態を実質的に含まないものであり得る。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、重量ベースで約1重量％未満、約2重量％未満、約3重量％未満、約4重量％未満、約5重量％未満、約10重量％未満、約15重量％未満、約20重量％未満、約25重量％未満、約30重量％未満、約35重量％未満、約40重量％未満、約45重量％未満、又は約50重量％未満の1以上の他の非晶質形態及び/又は結晶形態を含み得る。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、物理的に及び/又は化学的に純粋であり得る。ある実施態様において、物質の非晶質形態は、約99％、約98％、約97％、約96％、約95％、約94％、約93％、約92％、約91％、又は約90％物理的に及び/又は化学的に純粋である。
【００９１】
本明細書で使用される「治療すること」は、疾患もしくは障害、又は該疾患もしくは障害と関連する症状の全体的もしくは部分的な緩和、或いは該疾患もしくは障害、又は該疾患もしくは障害と関連する症状のさらなる進行又は悪化の減速又は停止を意味する。
【００９２】
本明細書で使用される「予防すること」は、疾患又は障害を発生させるリスクがある患者における、該疾患もしくは障害、又は該疾患もしくは障害と関連する症状の発症、再発、又は拡散の予防を意味する。
【００９３】
化合物1の固体形態との関連における「有効量」という用語は、一実施態様において、障害もしくは疾患と関連する症状を全体的もしくは部分的に緩和し又はそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を減速もしくは停止させることができる量、或いは別の実施態様において、本明細書に開示される疾患又は障害、例えば、癌を発生させるリスクがある対象において、該疾患もしくは障害を予防し又は該疾患もしくは障害に対する予防を提供することができる量を意味する。一実施態様において、化合物1の固体形態の有効量は、細胞内のキナーゼを、例えば、インビトロ又はインビボなどで阻害する量である。一実施態様において、該キナーゼは、mTOR、DNA-PK、PI3K、又はこれらの組合せである。いくつかの実施態様において、化合物1の固体形態の有効量は、細胞内のキナーゼを、未処理細胞内のキナーゼの活性と比較して10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、又は99％阻害する。例えば、医薬組成物中の化合物1の固体形態の有効量は、所望の効果を発揮することになるレベルであることができ;例えば、経口投与と非経口投与の両方の単位投薬量中、対象の体重1kg当たり約0.005mgから患者の体重1kg当たり約100mgであることができる。当業者には明らかであるように、本明細書に開示される化合物1の固体形態の有効量は、治療されている適応症によって異なり得ることが予想され、例えば、炎症性疾患に罹患しているか又はそのリスクがある患者を治療するための化合物1の固体形態の有効量は、異なる障害、例えば、癌又は代謝障害に罹患しているか又はそのリスクがある患者を治療するための化合物1の固体形態の有効量と比べて異なる可能性が高いであろう。
【００９４】
「患者」又は「対象」は、本明細書において、動物、例えば、限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サル、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、又はモルモットなどを含む哺乳動物を含むものと定義される。具体的な実施態様において、患者又は対象はヒトである。
【００９５】
「癌」という用語は、周囲の組織に浸潤し、かつ新しい身体部位に転移することができる細胞の増殖を特徴とする様々な悪性新生物のいずれかを指す。良性腫瘍と悪性腫瘍はどちらも、それらが発見される組織の種類に従って分類される。例えば、線維腫は、線維性結合組織の新生物であり、メラノーマは、色素(メラニン)細胞の異常増殖物である。例えば、皮膚、気管支、及び胃の上皮組織に由来する悪性腫瘍は、上皮性悪性腫瘍(carcinoma)と呼ばれる。乳房、前立腺、及び結腸に見られるような腺上皮組織の悪性腫瘍は、腺癌として知られる。結合組織、例えば、筋肉、軟骨、リンパ組織、及び骨の悪性増殖物は、肉腫と呼ばれる。リンパ腫及び白血病は、白血球の中で生じる悪性腫瘍である。転移のプロセスを通じて、身体の他の部位への腫瘍細胞の移動は、最初の出現部位から離れた部位に新生物を定着させる。骨組織は、全癌症例の約30％で生じる悪性腫瘍の転移の最好発部位の1つである。悪性腫瘍の中で、肺癌、乳癌、前立腺癌などは、骨に転移する可能性が高いことが特に知られている。
【００９６】
新生物、癌、腫瘍成長、又は腫瘍細胞成長との関連において、阻害を、とりわけ、原発性もしくは二次性腫瘍の出現の遅延、原発性もしくは二次性腫瘍の発生の減速、原発性もしくは二次性腫瘍の発症の減少、疾患の二次的効果の重症度の抑制又は減少、腫瘍成長の停止、及び腫瘍の退行によって評価することができる。極端には、完全な阻害は、本明細書において予防又は化学予防と称される。この文脈において、「予防」という用語は、臨床的に明らかな新生物形成の発生を完全に予防すること、又はリスクのある個人において、前臨床的に明らかな段階の新生物形成の発生を予防することのいずれかを含む。悪性細胞への形質転換の予防又は前悪性細胞から悪性細胞への進行を停止もしくは逆行させることもこの定義により包含されるものとする。これは、新生物形成を発生するリスクのある人々の予防的な治療を含む。
【００９７】
ある実施態様において、リンパ腫の治療は、非ホジキンリンパ腫(NHL)の国際ワークショップ基準(IWC)(Cheson BD, Pfistner B, Juweid, MEらの文献、悪性リンパ腫の改訂された治療効果判定基準(Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma.)、J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586を参照)により、以下に示される治療効果及びエンドポイント定義を用いて評価することできる:
【表１】
2017511367.tif 000006
【００９８】
略語: CR、完全寛解; FDG、[18F]フルオロデオキシグルコース; PET、陽電子放出断層撮影法; CT、コンピュータ断層撮影法; PR、部分寛解; SPD、二方向積和; SD、安定; PD、進行。
【表２】
2017511367.tif 000007
略語: CR:完全寛解; PR:部分寛解。
【００９９】
一実施態様において、リンパ腫のエンドポイントは、臨床的に有益なエビデンスである。臨床的有益性は、生活の質の改善、又は患者の症状、輸血の必要、頻繁な感染、もしくは他のパラメータの低減を反映し得る。リンパ腫関連症状の再出現又は増悪までの期間も、このエンドポイントに利用することできる。
【０１００】
ある実施態様において、CLLの治療は、CLLの国際ワークショップガイドライン(International Workshop Guidelines for CLL)(Hallek M, Cheson BD, Catovsky Dらの文献、慢性リンパ球性白血病の診断及び治療のためのガイドライン:米国立癌研究所ワーキンググループの1996年ガイドラインを更新する慢性リンパ球性白血病の国際ワークショップからの報告(Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines)、Blood, 2008;(111) 12: 5446-5456)参照)により、その中に示された治療効果及びエンドポイントの定義、特に、以下のものを用いて評価することができる:
【表３】
2017511367.tif 000008
【０１０１】
グループAの基準は、腫瘍量を定義し;グループBの基準は造血系(又は骨髄)の機能を定義する。CR(完全寛解):基準の全てを満たさなければならず、患者は疾病関連の全身症状がないことが必要である; PR(部分寛解):グループAの基準の少なくとも2つに加えてグループBの基準の1つを満たさなければならない; SDは、進行(PD)が無く、少なくともPRを達成できないことである; PD:グループA又はグループBの上記基準の少なくとも1つを満たさなくてはならない。多数のリンパ節の積和(臨床試験においてCTスキャンにより、又は一般診療における身体診察により評価)。これらのパラメータは、いくつかの治療効果カテゴリーについては無関係である。
【０１０２】
ある実施態様において、多発性骨髄腫の治療は、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準(IURC)(Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JSらの文献、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準(International uniform response criteria for multiple myeloma.)、Leukemia, 2006;(10) 10: 1-7参照)により、以下に示される治療効果及びエンドポイントの定義を用いて評価することができる:
【表４】
2017511367.tif 000009
【０１０３】
略語:CR、完全奏功; FLC、遊離軽鎖; PR、部分奏功; SD、安定; sCR、厳密完全奏功; VGPR、極めて良好な部分奏功;a全ての治療効果カテゴリーは、新しい療法の開始前の任意の時期になされた2つの連続した評価を要する;全てのカテゴリーは、X線撮影試験が実施される場合、進行性又は新しい骨の病巣の既知のエビデンスが無いことも要する。これらの治療効果要件を満たすためにはX線撮影試験は必要でない;b反復骨髄生検による確認は必要でない;cクローン細胞の有無はκ/λ比に基づく。免疫組織化学検査及び/又は免疫蛍光検査による異常なκ/λ比には、分析用に最低100個の形質細胞を要する。異常なクローンの存在を反映する異常な比は、＞4:1又は＜1:2のκ/λである。d以下の測定値の少なくとも1つにより定義される測定可能病変:骨髄形質細胞≧30％;血清Mタンパク質≧1g/dl(≧10gm/l)[10g/l];尿Mタンパク質≧200mg/24時間;血清FLCアッセイ:関連FLCレベル≧10mg/dl(≧100mg/l);血清FLC比が異常である場合。
【０１０４】
ある実施態様において、癌の治療は、固形腫瘍における治療効果判定基準(RECIST 1.1)(Thereasse P.らの文献、固形腫瘍の治療に対する効果を判定する新ガイドライン(New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors.)、J. of the National Cancer Institute; 2000;(92) 205-216及びEisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J.らの文献、固形腫瘍における新しい治療効果判定基準:改訂版RECISTガイドライン(第1.1版)(New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline(version 1.1))、European J. Cancer; 2009;(45) 228-247を参照されたい)により評価することができる。新病変の出現を伴う又は伴わない標的病変又は非標的病変における腫瘍応答の全ての可能な組合せの総合治療効果は、次の通りである:
【表５】
2017511367.tif 000010
CR＝完全奏功; PR＝部分奏功; SD＝安定;及びPD＝進行。
【０１０５】
標的病変の評価に関して、完全奏功(CR)は、標的病変全ての消失であり、部分奏功(PR)は、ベースライン長径の和と比較した、標的病変の最長径の和の少なくとも30％の減少であり、進行(PD)は、治療開始以降に記録された最小の最長径の和と比較して標的病変の最長径の和の少なくとも20％の増加又は1以上の新病変の出現であり、安定(SD)は、治療開始以降の最小の最長径の和と比較して、部分奏功を満たすには十分な縮小でなく、進行を満たすには十分な増加でもない。
【０１０６】
非標的病変の評価に関して、完全奏功(CR)は、非標的病変全ての消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化であり;不完全奏功/安定(SD)は、1以上の非標的病変の残存及び/又は正常限界値を超えた腫瘍マーカーレベルの維持であり、進行(PD)は、1以上の新病変の出現及び/又は既存の非標的病変の明らかな進行である。
【０１０７】
以下に記載される手順、慣例、及び定義は、高悪性度神経膠腫の治療効果判定基準に関する神経腫瘍学治療効果評価(RANO)ワーキンググループ(Response Assessment for Neuro-Oncology (RANO) Working Group regarding response criteria for high-grade gliomas)からの勧告を実施するためのガイドラインを与える(Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA.らの文献、改訂された高悪性度神経膠腫の治療効果評価基準:神経腫瘍学ワーキンググループにおける効果評価(Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group.)、J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972)。時点効果の基準(Criteria for Time Point Responses)(TPR)のためのRANO基準に対する主要な変更点は、グルココルチコイド投与量の変化を定義する操作上の慣例の追加及び客観的な放射線学評価に集中するための対象の臨床的な増悪成分の除去を含み得る。ベースラインMRIスキャンは、化合物治療を再開する前の手術後の安静期間の最後に実施される評価と定義される。ベースラインMRIは、完全奏功(CR)及び部分奏功(PR)を評価するための基準として使用される。ところが、ベースライン又はその後の評価時に得られる最小SPD(垂直な径の積和)は、最下点評価と称され、進行を決定するための基準として使用される。プロトコルに定義されるMRIスキャンに先立つ5日間に、対象は、グルココルチコイドを全く服用しないか、安定した投与量のグルココルチコイドを服用するかのいずれかである。安定した投与量は、MRIスキャンに先立つ連続した5日間の同じ1日量と定義される。処方されたグルココルチコイド投与量がベースラインスキャン前の5日間に変更される場合、新しいベースラインスキャンが、上述の基準を満たすグルココルチコイド使用とともに要求される。以下の定義が使用される。
【０１０８】
測定可能病変:測定可能病変は、2次元的に測定可能なコントラスト増強病変である。最大の増強腫瘍径(最長径、LDとしても知られる)が測定される。直交する最大の径が同じ画像で測定される。2次元測定の十字線は交差しなければならず、これらの径の積が計算される。
【０１０９】
最小径:断面が5mmであり1mmのスキップを有するT1-強調画像。測定可能病変の最小LDは、5mm×5mmに設定される。標的病変として含める及び/又は標的病変として指定するためには、より大きな径が必要とされ得る。ベースラインの後、測定のための最低要件より小さくなった標的病変又は2次元測定に適さなくなった標的病変は、5mm未満の各直径に対して5mmの初期値で記録される。消失する病変は0mm×0mmと記録される。
【０１１０】
多中心病変:多中心である(連続的ではなく)とみなされる病変は、2つ(又はそれより多く)の病変の間に正常な介在する脳組織がある病変である。分離した増強の中心(foci of enhancement)である多中心病変では、アプローチは、包含基準を満たす各々の増強する病変を別々に測定することである。2つ(又はそれより多く)の病変の間に正常な脳組織が全くない場合、それらは同じ病変とみなされる。
【０１１１】
測定不能病変:先に定義された測定可能疾患の基準を満たさない全病変並びに全ての非増強性病変及び他の真に測定不能な病変は、測定不能病変とみなされる。測定不能病変には、指定された最小径未満である(すなわち、5mm×5mm未満である)増強の中心、非増強性病変(例えば、T1-強調増強画像、T2-強調画像、又は流体減衰反転回復(FLAIR)画像に見られる)、出血性又は顕著な嚢胞性もしくは壊死性病変、及び軟膜腫瘍が含まれる。出血性病変は、増強性の腫瘍と誤解され得る固有のT1強調過強度をしばしば有し、この理由のため、増強前のT1-強調画像が、ベースライン又は間欠期の亜急性出血を除外するために調査されることがある。
【０１１２】
ベースラインでは、病変は次のように分類される:標的病変:5つまでの測定可能病変が、各々少なくとも10mm×5mmの大きさを有する、対象の疾患を代表する標的病変として選択され得る;非標的病変:全ての測定不能病変(圧迫所見及びT2/FLAIR所見を含む)及び標的病変として選択されないあらゆる測定可能病変を含む他の全ての病変。ベースラインでは、標的病変は、測定可能病変の定義に記載されている通り測定されるものとし、全標的病変のSPDが決定されるものとする。他の全ての病変の存在が文書化されるものとする。全ての治療後評価において、標的病変及び非標的病変としての病変のベースライン分類は維持され、病変は、長期にわたり一定の様式で文書化及び記載される(例えば、同じ順序で元の文書及びeCRFに記録される)。全ての測定可能病変及び測定不能病変は、変化を解釈する際の問題を低減するために、試験期間にわたって、ベースラインと同じ技法を利用して評価されなければならない(例えば、対象は、同じMRIスキャナーで、又は少なくとも同じ磁場強度で画像化されなければならない)。各評価で、標的病変が測定され、SPDが計算される。非標的病変は定性的に評価され、新病変は、存在する場合、別々に文書化される。各評価で、時点効果は、標的病変、非標的病変、及び新病変について決定される。腫瘍の進行は、病変の一部のみが評価される場合でも証明され得る。しかしながら、進行が観察されない限り、全病変が評価される場合にのみ客観的な状態(安定、PR、又はCR)が決定され得る。
【０１１３】
CR及びPRの総合時点効果に対する確認評価は、次に予定されている評価で実施されるが、スキャンの間隔が28日未満である場合、確認は実施されなくてもよい。確認の必要性を組み入れた最良の治療効果は、一連の時点から得られることになる。
【０１１４】
ある実施態様において、癌の治療は、TORキナーゼ阻害剤による治療の前、その間、及び/又はその後の、循環血及び/又は腫瘍細胞、及び/又は皮膚生検、又は腫瘍生検/吸引液におけるS6RP、4E-BP1、AKT、及び/又はDNA-PKのリン酸化の阻害により評価され得る。例えば、S6RP、4E-BP1、AKT、及び/又はDNA-PKのリン酸化の阻害は、B細胞、T細胞、及び/又は単球で評価される。他の実施態様において、癌の治療は、DNA損傷経路のバイオマーカーとしてのpDNA-PK S2056の量の評価によるなど、TORキナーゼ阻害剤治療の前、その間、及び/又はその後の、皮膚試料及び/又は腫瘍生検/吸引液におけるDNA依存性タンパク質キナーゼ(DNA-PK)活性の阻害により評価され得る。一実施態様において、皮膚試料はUV光により照射される。
【０１１５】
極端には、完全な阻害は、本明細書において予防又は化学予防と称される。この文脈において、「予防」という用語は、臨床的に明らかな癌の発生を完全に予防すること又は前臨床的に明らかな段階の癌の発生を予防することのいずれかを含む。悪性細胞への形質転換の予防又は前悪性細胞から悪性細胞への進行を停止もしくは逆行させることもこの定義により包含されるものとする。これは、癌を発生するリスクのある人々の予防的な治療を含む。
【０１１６】
別途規定されない限り、本明細書に提供される化合物の図示された化学構造と本明細書に提供される化合物の化学名の間に矛盾がある限りにおいて、該化学構造が優先するものとする。
【０１１７】
(5.2  化合物1)
本明細書に提供される固体形態、製剤、及び使用方法は、その互変異性体を含め、1-エチル-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンという名前を有する化合物1の固体形態(例えば、共結晶)に関するものである:
【化４】
2017511367.tif 000011
。
【０１１８】
化合物1の互変異性体には、以下のものが含まれる:
【化５】
2017511367.tif 000012
。
【０１１９】
化合物1は、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いて調製することができ、該方法には、その各々の内容全体が引用により本明細書中に組み込まれる、2012年2月7日に発行された米国特許第8,110,578号; 2011年6月9日に公開された米国特許公開出願第2011/0137028号;及び2013年4月17日に出願された米国仮特許出願第61/813,064号に提供されている方法が含まれる。
【０１２０】
図示された構造とその構造に与えられた名前との間に矛盾がある場合、図示された構造がより重視されることになることに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
【０１２１】
(5.3  化合物1の固体形態共結晶)
任意の特定の理論によって束縛されることを意図するものではないが、特定の固体形態共結晶は、医薬剤形及び治療剤形に適した物理的特性、例えば、安定性、溶解度、及び溶解速度によって特徴付けられる。さらに、任意の特定の理論によって束縛されることを望むものではないが、特定の固体形態共結晶は、固体剤形の製造に好適な特定の固体形態共結晶を作製する特定のプロセス(例えば、産出、濾過、洗浄、乾燥、粉砕、混合、錠剤化、流動性、溶解性、製剤化、及び凍結乾燥)に影響を及ぼす物理的特性(例えば、密度、圧縮性、硬度、形態、切断、粘着性、溶解性、吸水、電気特性、熱挙動、固体反応性、物理的安定性、及び化学的安定性)によって特徴付けられる。そのような特性は、本明細書に記載の及び当技術分野で公知の、固体状態分析技法(例えば、X線回折、顕微鏡法、分光法、及び熱分析)を含む、特定の分析化学的技法を用いて決定することができる。
【０１２２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1;及び(b)共形成物を含む固体形態(例えば、結晶形態、非晶質形態、又はこれらの混合物)である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1の遊離塩基;及び(b)共形成物を含む固体形態(例えば、結晶形態、非晶質形態、又はこれらの混合物)である。化合物1は、文献において公知の方法に従って、又は本明細書中の実施例で詳細に記載されている方法を含む、本明細書中の教示に基づいて、合成又は取得することができる。
【０１２３】
ある実施態様において、共形成物は、安息香酸、フマル酸、ゲンチジン酸、ニコチンアミド、コハク酸、又はマレイン酸である。
【０１２４】
一実施態様において、本明細書に提供される固体形態は、(a)化合物1;及び(b)共形成物を含む結晶形態もしくは非晶質形態又はこれらの混合物(例えば、結晶形態の混合物、又は結晶形態と非晶質形態の混合物)であり得る。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1;及び(b)共形成物を含む結晶形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1;及び(b)共形成物を含む共結晶である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1;及び(b)共形成物を含む非晶質形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)(a)化合物1;及び(b)共形成物を含む共結晶;並びに(ii)化合物1の結晶形態を含む混合物である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)(a)化合物1;及び(b)共形成物を含む共結晶;並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む混合物である。
【０１２５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、実質的に結晶性である、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む共結晶を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)(a)化合物1及び(b)共形成物を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)(a)化合物1及び(b)共形成物を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。
【０１２６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む非溶媒和固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む無水固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む非溶媒和結晶形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む無水結晶形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む非溶媒和非晶質形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む無水非晶質形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む溶媒和固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む水和固体形態(例えば、化学量論的又は非化学量論的量の水を有する水和物)である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物の水和形態であり、これには、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。一実施態様において、該水和形態は実質的に結晶性である。一実施態様において、該水和形態は実質的に非晶質である。一実施態様において、該無水形態は実質的に結晶性である。一実施態様において、該無水形態は実質的に非晶質である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む非溶媒和共結晶である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む無水共結晶である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む水和共結晶である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む溶媒和共結晶である。
【０１２７】
本明細書に提供される固体形態は、本明細書に記載の方法によるか、又は限定されないが、加熱、冷却、フリーズドライ、噴霧乾燥、凍結乾燥、融解物の急速冷却(quench cooling)、急速溶媒蒸発、低速溶媒蒸発、溶媒再結晶化、貧溶媒添加、スラリー再結晶化、融解物からの結晶化、脱溶媒和、例えば、ナノ細孔又はキャピラリー中などの限定空間での再結晶化、例えば、ポリマー上などの表面又は鋳型上での再結晶化、例えば、共結晶対分子などの添加剤の存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水、急速冷却(rapid cooling)、低速冷却、溶媒及び/又は水への曝露、例えば、真空乾燥を含む乾燥、蒸気拡散、昇華、粉砕(例えば、凍結粉砕及び溶媒滴粉砕を含む)、マイクロ波誘導沈殿、超音波誘導沈殿、レーザー誘導沈殿、並びに超臨界流体からの沈殿を含む技法によって調製することができる。得られる固体形態の粒径は(例えば、ナノメートル寸法からミリリットル寸法まで)変動し得るが、例えば、様々な結晶化条件、例えば、結晶化の速度及び/もしくは結晶化溶媒系などによるか、又は粒径低減技法、例えば、粉砕(grinding)、粉砕(milling)、微粒化、もしくは超音波処理によって制御することができる。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む共結晶は、特定の溶媒系、例えば、以下の溶媒:テトラヒドロフラン(THF)、メタノール、及び水、THFと水の混合物、並びにメタノールと水の混合物のうちの1つ又は複数を含む溶媒系からの結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態(例えば、(a)化合物1及び(b)共形成物を含む共結晶)は、冷却蒸発結晶化、粉末の飽和溶液の結晶化、スラリー結晶化、及び粉砕結晶化によって得ることができる。
【０１２９】
ある実施態様において、非共有結合力は、1以上の水素結合(H-結合)である。共形成物は、化合物1に直接H結合していてもよく、又は化合物1に結合しているさらなる分子にH結合していてもよい。さらなる分子は、化合物1にH結合していてもよく、又は化合物1にイオン結合もしくは非共有結合していてもよい。さらなる分子は、様々な活性成分又は不活性成分でもあり得る。ある実施態様において、共結晶は、結晶性格子中の1以上の溶媒和物分子、すなわち、共結晶の溶媒和物、又は溶媒もしくは室温で液体である化合物をさらに含む共結晶を含み得る。ある実施態様において、共結晶は、共形成物と化合物1の塩との共結晶であり得る。ある実施態様において、非共有結合力は、π-スタッキング、ゲスト-ホスト錯体形成、及び/又はファンデルワールス相互作用である。水素結合は、いくつかの異なる分子間立体配置をもたらすことができる。例えば、水素結合は、2量体、直鎖、又は環状構造の形成をもたらすことができる。これらの立体配置は、伸長した(2次元の)水素結合ネットワーク及び孤立したトリアド(triad)をさらに含むことができる。
【０１３０】
ある実施態様において、共形成物は、その純粋な形態にあるとき、周囲温度条件の下で固体である。
【０１３１】
ある実施態様において、共結晶は、固体状態粉砕及び溶媒滴粉砕などの固体状態法を用いて調製することができる。ある実施態様において、共結晶は、ハイスループットスクリーニングを用いて調製することができる。ある実施態様において、共結晶は、溶液ベースの結晶化を用いて調製することができる。
【０１３２】
ある実施態様において、共結晶形成は、得られる固体形態の物理的特性、例えば、溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、物理的安定性、化学的安定性、流動性、フラクタビリティ、又は圧縮性の向上をもたらすことができる。
【０１３３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の固体形態共結晶を作製するための冷却蒸発法であって、1)溶媒中のある比率(例えば、約1:1.1又は約1:1.4)の化合物1と共形成物の飽和状態に近い溶液を得ること; 2)該溶液を第1の温度(例えば、約30℃〜約50℃)に加熱すること; 3)該溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約15℃)に冷却すること; 4)該溶液を該第2の温度で一定期間(例えば、48時間)保持すること; 5)沈殿がある場合、該溶液を濾過して、固体を生じさせること;及び6)工程4の後に沈殿がない場合、該溶媒を蒸発させて、固体を回収することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の固体形態共結晶を作製するための冷却蒸発法であって、1)溶媒中の化合物1と共形成物の飽和状態に近い溶液を得ること; 2)該溶液を約40℃に加熱すること); 3)該溶液を約2℃に冷却すること); 4)該溶液を約2℃で約48時間保持すること; 5)沈殿がある場合、該溶液を濾過して、固体を生じさせること;及び6)工程4の後に沈殿がない場合、該溶媒を蒸発させて、固体を回収することを含む、方法である。ある実施態様において、該溶媒は、メタノール、THF、メタノールと水(50/50)の混合物、又はTHFと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、工程1における化合物1と共形成物のモル比は、約1:1.1又は約1:1.4である。
【０１３４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の固体形態共結晶を作製するための粉末の飽和溶液法であって、1)溶媒中の化合物1の飽和溶液を得ること; 2)共形成物を該溶液に添加すること; 3)該溶液を周囲温度で一定期間撹拌すること; 4)該溶液を濾過して、第1の固体を生じさせること、及び5)該溶媒を蒸発させて、第2の固体を回収することを含む、方法である。ある実施態様において、該溶媒は、メタノール、THF、メタノールと水(50/50)の混合物、又はTHFと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、化合物1と共形成物のモル比は約1:5である。一実施態様において、該一定期間は約4時間である。
【０１３５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の固体形態共結晶を作製するためのスラリー法であって、1)溶媒中のある比率の化合物1及び共形成物のスラリーを得ること; 2)該スラリーを一定期間撹拌すること; 3)固体を該スラリーから濾過(例えば、遠心分離濾過)により回収することを含む、方法である。ある実施態様において、該溶媒は、メタノール、THF、メタノールと水(50/50)の混合物、又はTHFと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、化合物1と共形成物のモル比は約1:1.1である。一実施態様において、該一定期間は約3日間である。
【０１３６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の固体形態共結晶を作製するための粉砕法であって、1)化合物1、共形成物、及び溶媒を粉砕機の中に添加すること; 2)該容器を、一定期間、特定の周波数で振盪させること; 3)得られる固体を濾過(例えば、遠心分離濾過)により回収することを含む、方法である。ある実施態様において、該溶媒は、メタノール、THF、メタノールと水(50/50)の混合物、又はTHFと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、化合物1と共形成物のモル比は約1:1.1である。一実施態様において、該一定期間は約1時間である。一実施態様において、該周波数は約30Hzである。
【０１３７】
本明細書に提供される固体形態共結晶(例えば、形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、及び形態8)は、限定されないが、単結晶X線回折、X線粉末回折(XRPD)、顕微鏡法(例えば、走査電子顕微鏡法(SEM))、熱分析(例えば、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、及びホットステージ顕微鏡法)、分光法(例えば、赤外線、ラマン、及び固体状態核磁気共鳴)、単一示差熱分析(SDTA)、質量分光法と連動した高速液体クロマトグラフィー(HPLC-MS)、単一示差熱分析と連動した熱重量分析(TGA-SDTA)、並びに質量分光法と連動した熱重量分析(TGA-MS)を含む、当業者に公知のいくつかの方法を用いて特徴付けることができる。本明細書に提供される固体形態の粒径及び粒径分布は、レーザー光散乱技法などの従来の方法によって決定することができる。
【０１３８】
本明細書に提供される固体形態共結晶の純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、及び質量分析(MS)などの標準的な分析法によって決定することができる。
【０１３９】
X線粉末回折パターンのピークの数値は、機器毎に又は試料毎に若干異なり得るので、引用される値は、絶対的なものではなく、±0.2度の2θ(°2θ)などの許容されるばらつきを有するものとして解釈されるべきであることを理解すべきである(米国薬局方(United State Pharmacopoeia)、2228ページ(2003)を参照されたい)。
【０１４０】
(5.3.1  化合物1及び安息香酸を含む共結晶形態1)
本明細書に提供されるのは、化合物1及び安息香酸を含む共結晶形態1である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及び安息香酸を含み、実質的に結晶性である共結晶である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及び安息香酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及び安息香酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及び安息香酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
【０１４１】
一実施態様において、形態1は、化合物1及び安息香酸を含むメタノール溶媒和形態である。別の実施態様において、形態1は結晶性である。
【０１４２】
ある実施態様において、形態1は、1)化合物1、安息香酸、及び溶媒を、粉砕ボールを含む粉砕容器中に添加すること; 2)該容器を、一定期間、特定の周波数で振盪させること; 3)得られた固体を濾過(例えば、遠心分離濾過)によって回収することを含む、粉砕実験によって得られる。ある実施態様において、該溶媒は、メタノールと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、化合物1と安息香酸のモル比は約1:1.1である。一実施態様において、該一定期間は約1時間である。一実施態様において、該周波数は約30Hzである。
【０１４３】
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態1は、例えば、X線粉末回折測定によって示したとき、実質的に結晶性である。一実施態様において、化合物1の形態1は、概ね図1に示すようなX線粉末回折パターン(真ん中のパターン)を有する。一実施態様において、化合物1の形態1は、図1に示すように、約7.78、13.02、13.54、20.62、24.26、25.02、又は26.1度の2θ角度に1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態1は、約7.78、13.02、25.02、又は26.1度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態1は、表12に示すような、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、又は7つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１４４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図2に示すような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応する熱重量分析(TGA)サーモグラフを有する形態1である。ある実施態様において、該結晶性形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約35℃〜約105℃で試料の全質量のうちの約5.0％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱したときに、その全質量の約5.0％を失う。
【０１４５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃から約300℃に加熱したときに、約89℃で最大値を有する吸熱事象、それに続く、約200℃から始まる分解を含む、図3に示すような単一示差熱分析(SDTA)サーモグラムを有する形態1である。
【０１４６】
さらに別の実施態様において、化合物1の形態1は実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態1は、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態1の純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０１４７】
(5.3.2  化合物1及びフマル酸を含む共結晶形態2)
本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含む共結晶形態2である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含み、実質的に結晶性である共結晶である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びフマル酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びフマル酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
【０１４８】
一実施態様において、形態2は、化合物1及びフマル酸を含む水和形態である。別の実施態様において、形態2は結晶性である。
【０１４９】
ある実施態様において、形態2は、1)化合物1、フマル酸、及び溶媒を、粉砕ボールを含む粉砕容器中に添加すること; 2)該容器を、一定期間、特定の周波数で振盪させること; 3)得られた固体を濾過(例えば、遠心分離濾過)によって回収することを含む、粉砕実験によって得られる。ある実施態様において、該溶媒は、メタノールと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、化合物1と安息香酸のモル比は約1:1.1である。一実施態様において、該一定期間は約1時間である。一実施態様において、該周波数は約30Hzである。
【０１５０】
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態2は、例えば、X線粉末回折測定によって示したとき、実質的に結晶性である。一実施態様において、化合物1の形態2は、概ね図7に示すようなX線粉末回折パターン(下から2番目のパターン)を有する。一実施態様において、化合物1の形態2は、図7に示すように、約7.66、10.42、14.02、17.46、18.38、19.3、24.06、又は27.02度の2θ角度に1以上の特徴的なX線粉末回折ピーク(下から2番目のパターン)を有する。別の実施態様において、化合物1の形態2は、約7.66、10.42、24.06、又は27.02度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態2は、表13に示すような、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１５１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図8に示すような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応する熱重量分析(TGA)サーモグラフを有する形態2である。ある実施態様において、該結晶性形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約35℃〜約135℃で試料の全質量のうちの約5.1％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱したときに、その全質量の約5.1％を失う。
【０１５２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃から約300℃に加熱したときに、約115℃で最大値を有する吸熱事象と、それに続く、約177℃での吸熱融解事象と、その後の即時分解を含む、図9に示すような単一示差熱分析(SDTA)サーモグラムを有する形態2である。
【０１５３】
さらに別の実施態様において、化合物1の形態2は実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態2は、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態2の純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０１５４】
(5.3.3  化合物1及びフマル酸を含む共結晶形態3)
本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含む共結晶形態3である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びフマル酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びフマル酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びフマル酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
【０１５５】
ある実施態様において、形態3は、1)溶媒中のある比率(例えば、約1:1.4)の化合物1及びフマル酸の飽和状態に近い溶液を得ること; 2)該溶液を第1の温度(例えば、約30℃〜約50℃)に加熱すること; 3)該溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約15℃)に冷却すること; 4)該溶液を該第2の温度で一定期間(例えば、48時間)保持すること; 5)沈殿がある場合、該溶液を濾過して、固体を生じさせること;及び6)工程4の後に沈殿がない場合、該溶媒を蒸発させて、固体を回収することを含む、冷却蒸発実験によって得られる。ある実施態様において、形態3は、1)溶媒中の化合物1及びフマル酸の飽和状態に近い溶液を得ること; 2)該溶液を約40℃に加熱すること); 3)該溶液を約2℃に冷却すること); 4)該溶液を約2℃で約48時間保持すること; 5)沈殿がある場合、該溶液を濾過して、固体を生じさせること;及び6)工程4の後に沈殿がない場合、該溶媒を蒸発させて、固体を回収することを含む、冷却蒸発実験によって得られる。ある実施態様において、該溶媒はメタノールである。一実施態様において、工程1における化合物1とフマル酸のモル比は約1:1.4である。
【０１５６】
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態3は、例えば、X線粉末回折測定によって示したとき、実質的に結晶性である。一実施態様において、化合物1の形態3は、概ね図7に示すようなX線粉末回折パターン(下から3番目のパターン)を有する。一実施態様において、化合物1の形態3は、図7に示すように、約9.06、13.66、17.14、22.74、24.58、26.06、26.9、又は28.7度の2θ角度に1以上の特徴的なX線粉末回折ピーク(下から3番目のパターン)を有する。別の実施態様において、化合物1の形態3は、約9.06、26.06、26.9、又は28.7度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態3は、表14に示すような、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１５７】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図13に示すような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応する熱重量分析(TGA)サーモグラフを有する形態3である。ある実施態様において、該結晶性形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約35℃〜約105℃で試料の全質量のうちの約4.2％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱したときに、その全質量の約4.2％を失う。
【０１５８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃から約300℃に加熱したときに、約93℃で最大値を有する吸熱事象と、それに続く、約178.1℃での吸熱融解事象と、その後の即時分解を含む、図14に示すような単一示差熱分析(SDTA)サーモグラムを有する形態3である。
【０１５９】
さらに別の実施態様において、化合物1の形態3は実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態3は、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態3の純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０１６０】
(5.3.4  化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶形態4)
本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶形態4である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
【０１６１】
一実施態様において、形態4は、化合物1及びゲンチジン酸を含む水和物である。別の実施態様において、形態4は結晶性である。
【０１６２】
ある実施態様において、形態4は、1)溶媒中のある比率(例えば、約1:1.1)の化合物1及びゲンチジン酸の飽和状態に近い溶液を得ること; 2)該溶液を第1の温度(例えば、約30℃〜約50℃)に加熱すること; 3)該溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約15℃)に冷却すること; 4)該溶液を該第2の温度で一定期間(例えば、48時間)保持すること; 5)沈殿がある場合、該溶液を濾過して、固体を生じさせること;及び6)工程4の後に沈殿がない場合、該溶媒を蒸発させて、固体を回収することを含む、冷却蒸発実験によって得られる。ある実施態様において、形態4は、1)溶媒中の化合物1及びゲンチジン酸の飽和状態に近い溶液を得ること; 2)該溶液を約40℃に加熱すること); 3)該溶液を約2℃に冷却すること); 4)該溶液を約2℃で約48時間保持すること; 5)沈殿がある場合、該溶液を濾過して、固体を生じさせること;及び6)工程4の後に沈殿がない場合、該溶媒を蒸発させて、固体を回収することを含む、冷却蒸発実験によって得られる。ある実施態様において、該溶媒は、メタノールと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、化合物1とゲンチジン酸のモル比は約1:1.1である。
【０１６３】
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態4は、例えば、X線粉末回折測定によって示したとき、実質的に結晶性である。一実施態様において、化合物1の形態4は、概ね図18に示すようなX線粉末回折パターン(下から2番目のパターン)を有する。一実施態様において、化合物1の形態4は、図18に示すように、約6.62、7.58、8.9、9.42、12.22、12.82、13.34、13.9、14.34、16.14、18.94、20.46、22.34、22.9、23.66、24.22、25.18、26.62、27.46、又は33.02度の2θ角度に1以上の特徴的なX線粉末回折ピーク(下から2番目のパターン)を有する。具体的な実施態様において、化合物1の形態4は、約7.58、12.22、13.34、22.34、22.9、23.66、24.22、又は25.18度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態4は、約12.22、13.34、22.9、又は25.18度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態4は、表15に示すような、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１６４】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図19に示すような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応する熱重量分析(TGA)サーモグラフを有する形態4である。ある実施態様において、該結晶性形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約110℃〜約150℃で試料の全質量のうちの約1.7％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱したときに、その全質量の約1.7％を失う。
【０１６５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃から約300℃に加熱したときに、約101.3及び141.6℃で2つの最大値を有する吸熱事象と、それに続く、約199℃での吸熱融解事象と、その後の即時分解を含む、図20に示すような単一示差熱分析(SDTA)サーモグラムを有する形態4である。
【０１６６】
さらに別の実施態様において、化合物1の形態4は実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態4は、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態4の純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０１６７】
(5.3.5  化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶形態5)
本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶形態5である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びゲンチジン酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
【０１６８】
一実施態様において、形態5は、化合物1及びゲンチジン酸を含む水和物である。別の実施態様において、形態5は結晶性である。
【０１６９】
ある実施態様において、形態5は、1)溶媒中のある比率(例えば、約1:1.1)の化合物1及びゲンチジン酸の飽和状態に近い溶液を得ること; 2)該溶液を第1の温度(例えば、約30℃〜約50℃)に加熱すること; 3)該溶液を第2の温度(例えば、約-5℃〜約15℃)に冷却すること; 4)該溶液を該第2の温度で一定期間(例えば、48時間)保持すること; 5)沈殿がある場合、該溶液を濾過して、固体を生じさせること;及び6)工程4の後に沈殿がない場合、該溶媒を蒸発させて、固体を回収することを含む、冷却蒸発実験によって得られる。ある実施態様において、形態5は、1)溶媒中の化合物1及びゲンチジン酸の飽和状態に近い溶液を得ること; 2)該溶液を約40℃に加熱すること); 3)該溶液を約2℃に冷却すること); 4)該溶液を約2℃で約48時間保持すること; 5)沈殿がある場合、該溶液を濾過して、固体を生じさせること;及び6)工程4の後に沈殿がない場合、該溶媒を蒸発させて、固体を回収することを含む、冷却蒸発実験によって得られる。ある実施態様において、該溶媒はメタノールである。一実施態様において、工程1における化合物1とゲンチジン酸のモル比は約1:1.1である。
【０１７０】
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態5は、例えば、X線粉末回折測定によって示したとき、実質的に結晶性である。一実施態様において、化合物1の形態5は、概ね図18に示すようなX線粉末回折パターン(下から3番目のパターン)を有する。一実施態様において、化合物1の形態5は、図18に示すように、約10.82、16.9、17.42、19.3、24.7、28.34、30.86、又は37.58度の2θ角度に1以上の特徴的なX線粉末回折ピーク(下から3番目のパターン)を有する。別の実施態様において、化合物1の形態5は、約17.42、24.7、28.34、又は30.86度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態5は、表16に示すような、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１７１】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図24に示すような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応する熱重量分析(TGA)サーモグラフを有する形態5である。ある実施態様において、該結晶性形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約35℃〜約155℃で試料の全質量のうちの約1.6％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱したときに、その全質量の約1.6％を失う。
【０１７２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃から約300℃に加熱したときに、約180℃で最大値を有する吸熱事象と、それに続く、約236℃での即時分解を含む、図25に示すような単一示差熱分析(SDTA)サーモグラムを有する形態5である。
【０１７３】
さらに別の実施態様において、化合物1の形態5は実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態5は、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態5の純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０１７４】
(5.3.6  化合物1及びニコチンアミドを含む共結晶形態6)
本明細書に提供されるのは、化合物1及びニコチンアミドを含む、共結晶形態6である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びニコチンアミドを含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びニコチンアミドを含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びニコチンアミドを含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びニコチンアミドを含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
【０１７５】
一実施態様において、形態6は、化合物1及びニコチンアミドを含むTHFと水の溶媒和物である。別の実施態様において、形態6は結晶性である。
【０１７６】
ある実施態様において、形態6は、1)化合物1、ニコチンアミド、及び溶媒を、粉砕ボールを含む粉砕容器中に添加すること; 2)該容器を、一定期間、特定の周波数で振盪させること; 3)得られた固体を濾過(例えば、遠心分離濾過)によって回収することを含む、粉砕実験によって得られる。ある実施態様において、該溶媒はTHFと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、化合物1とニコチンアミドのモル比は約1:1.1である。一実施態様において、該一定期間は約1時間である。一実施態様において、該周波数は約30Hzである。
【０１７７】
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態6は、例えば、X線粉末回折測定によって示したとき、実質的に結晶性である。一実施態様において、化合物1の形態6は、概ね図29に示すようなX線粉末回折パターン(真ん中のパターン)を有する。一実施態様において、化合物1の形態6は、図29に示すように、約6.02、7.46、11.5、13.3、14.9、18.66、20.38、23.42、24.18、25.06、26.1、26.9、27.98、又は28.78度の2θ角度に1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、化合物1の形態6は、約6.02、7.46、11.5、14.9、23.42、24.18、25.06、又は26.1度の2θ角度に1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態6は、約11.5、23.42、24.18、又は25.06度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態6は、表17に示すような、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、13、又は14の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１７８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図30に示すような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応する熱重量分析(TGA)サーモグラフを有する形態6である。ある実施態様において、該結晶性形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約35℃〜約145℃で試料の全質量のうちの約3.8％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱したときに、その全質量の約3.8％を失う。
【０１７９】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃から約300℃に加熱したときに、約89℃で最大値を有する吸熱事象と、それに続く、約200℃での即時分解を含む、図31に示すような単一示差熱分析(SDTA)サーモグラムを有する形態6である。
【０１８０】
さらに別の実施態様において、化合物1の形態6は実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態6は、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態6の純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０１８１】
(5.3.7  化合物1及びコハク酸を含む共結晶形態7)
本明細書に提供されるのは、化合物1及びコハク酸を含む共結晶形態7である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びコハク酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びコハク酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びコハク酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びコハク酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
【０１８２】
一実施態様において、形態7は、化合物1及びコハク酸を含む水和物である。別の実施態様において、形態7は結晶性である。
【０１８３】
ある実施態様において、形態7は、1)化合物1、コハク酸、及び溶媒を、粉砕ボールを含む粉砕容器中に添加すること; 2)該容器を、一定期間、特定の周波数で振盪させること; 3)得られた固体を濾過(例えば、遠心分離濾過)によって回収することを含む、粉砕実験によって得られる。ある実施態様において、該溶媒は、メタノールと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、化合物1とコハク酸のモル比は約1:1.1である。一実施態様において、該一定期間は約1時間である。一実施態様において、該周波数は約30Hzである。
【０１８４】
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態7は、例えば、X線粉末回折測定によって示したとき、実質的に結晶性である。一実施態様において、化合物1の形態7は、概ね図35に示すようなX線粉末回折パターン(真ん中のパターン)を有する。一実施態様において、化合物1の形態7は、図35に示すように、約7.62、10.54、13.82、17.46、17.94、19.34、24.26、26.7、又は27.38度の2θ角度に1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、化合物1の形態7は、約7.62、10.54、13.82、17.46、17.94、19.34、24.26、又は26.7度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態7は、約7.62、10.54、13.82、又は26.7度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態7は、表18に示すような、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、又は9つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１８５】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図36に示すような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応する熱重量分析(TGA)サーモグラムを有する形態7である。ある実施態様において、該結晶性形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約35℃〜約145℃で試料の全質量のうちの約3.8％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱したときに、その全質量の約3.8％を失う。
【０１８６】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃から約300℃に加熱したときに、約108.8℃で最大値を有する吸熱事象と、それに続く、約163.4℃での即時分解を含む、図37に示すような単一示差熱分析(SDTA)サーモグラムを有する形態7である。
【０１８７】
さらに別の実施態様において、化合物1の形態7は実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態7は、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態7の純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０１８８】
(5.3.8  化合物1及びマレイン酸を含む共結晶形態8)
本明細書に提供されるのは、化合物1及びマレイン酸を含む共結晶形態8である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1及びマレイン酸を含み、実質的に結晶性である固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びマレイン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の非晶質形態を含む固体形態である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、(i)化合物1及びマレイン酸を含む共結晶並びに(ii)化合物1の1以上のさらなる結晶形態を含む固体形態である。本明細書に提供されるのは、化合物1及びマレイン酸を含む共結晶の様々な実施態様、調製物、又は修飾物である。
【０１８９】
一実施態様において、形態8は、化合物1及びマレイン酸を含む水和物である。別の実施態様において、形態8は結晶性である。
【０１９０】
ある実施態様において、形態8は、1)化合物1、マレイン酸、及び溶媒を、粉砕ボールを含む粉砕容器中に添加すること; 2)該容器を、一定期間、特定の周波数で振盪させること; 3)得られた固体を濾過(例えば、遠心分離濾過)によって回収することを含む、粉砕実験によって得られる。ある実施態様において、該溶媒は、メタノールと水(50/50)の混合物である。一実施態様において、化合物1とマレイン酸のモル比は約1:1.1である。一実施態様において、該一定期間は約1時間である。一実施態様において、該周波数は約30Hzである。
【０１９１】
ある実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態8は、例えば、X線粉末回折測定によって示したとき、実質的に結晶性である。一実施態様において、化合物1の形態8は、概ね図41に示すようなX線粉末回折パターン(真ん中のパターン)を有する。一実施態様において、化合物1の形態8は、図41に示すように、約6.94、12.54、13.82、16.54、20.82、22.18、22.78、24.46、26.22、26.98、27.66、28.7、又は29.66度の2θ角度に1以上の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、化合物1の形態8は、約6.94、13.82、22.18、22.78、24.46、26.22、26.98、又は27.66度の2θ角度に1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、又は8つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態8は、約6.94、13.82、26.98、又は27.66度の2θ角度に、1つ、2つ、3つ、又は4つの特徴的なX線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、化合物1の形態8は、表19に示すような、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、又は13の特徴的なX線粉末回折ピークを有する。
【０１９２】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、図42に示すような代表的なTGAサーモグラムに概ね対応する熱重量分析(TGA)サーモグラフを有する形態8である。ある実施態様において、該結晶性形態は、約25℃から約300℃に加熱したときに、約35℃〜約145℃で試料の全質量のうちの約4.6％の全質量損失を含むTGAサーモグラムを示す。したがって、ある実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱したときに、その全質量の約4.6％を失う。
【０１９３】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、約25℃から約300℃に加熱したときに、約118.7℃で最大値を有する吸熱事象と、それに続く、即時分解を含む、図43に示すような単一示差熱分析(SDTA)サーモグラムを有する形態8である。
【０１９４】
さらに別の実施態様において、化合物1の形態8は実質的に純粋である。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態8は、他の固体形態、例えば、非晶質形態を実質的に含まない。ある実施態様において、実質的に純粋な化合物1の形態8の純度は、約95％以上純粋、約96％以上純粋、約97％以上純粋、約98％以上純粋、約98.5％以上純粋、約99％以上純粋、約99.5％以上純粋、又は約99.8％以上純粋である。
【０１９５】
(5.4  使用方法)
本明細書に提供される固体形態及び医薬組成物は、本明細書に提供される全ての方法で使用することができる。本明細書に提供される固体形態及び医薬組成物は、本明細書に提供される全ての疾患、障害、又は疾病の治療において使用することができる。
【０１９６】
本明細書に提供されるのは、癌を治療又は予防する方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を、癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、該癌は、進行性切除不能固形腫瘍、又は血液悪性腫瘍である。例えば、該血液悪性腫瘍は、CLL、NHL、又はMMである。いくつかのそのような実施態様において、該癌は、標準的な抗癌療法中に進行したか、又は該患者は、標準的な抗癌療法に耐えることができない。また他の実施態様において、該癌は、それに対する承認された療法が存在しない癌である。いくつかの実施態様において、該癌は標準療法に抵抗性である。別の実施態様において、該患者は、標準療法後に再発した。一実施態様において、該癌は新生物の転移である。
【０１９８】
ある実施態様において、該癌は血行性腫瘍である。
【０１９９】
ある実施態様において、該癌は、リンパ腫、白血病、又は多発性骨髄腫である。
【０２００】
ある実施態様において、該癌は非ホジキンリンパ腫である。ある実施態様において、該非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、急性骨髄性白血病(AML)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、又はALK+未分化大細胞型リンパ腫である。一実施態様において、該非ホジキンリンパ腫は進行性固形非ホジキンリンパ腫である。一実施態様において、該非ホジキンリンパ腫はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である。
【０２０１】
ある実施態様において、該癌はB細胞リンパ腫である。
【０２０２】
ある実施態様において、該B細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫(節外性辺縁帯B細胞リンパ腫及び節性辺縁帯B細胞リンパ腫を含む)、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択されるB細胞非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施態様において、該B細胞リンパ腫は慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)である。一実施態様において、該B細胞リンパ腫はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。
【０２０３】
一実施態様において、該B細胞非ホジキンリンパ腫は不応性B細胞非ホジキンリンパ腫である。一実施態様において、該B細胞非ホジキンリンパ腫は再発性B細胞非ホジキンリンパ腫である。
【０２０４】
ある実施態様において、該癌はT細胞リンパ腫である。
【０２０５】
B細胞障害の慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)は、血液/骨髄転移(CLL)とリンパ節転移(SLL)の度合いが異なる一連の同じ疾患過程の両端を表す。
【０２０６】
別の実施態様において、該癌は、染色体11q22の欠失、ATM発現の消失、IgVHの突然変異、野生型IgVH、野生型p53/ATM、p53の突然変異、又はp53の機能不全を特徴とするCLLである。
【０２０７】
他の実施態様において、該癌は多発性骨髄腫である。
【０２０８】
ある実施態様において、該癌は、頭部、頸部、目、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸、乳房、卵巣、精巣又は他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳、又は中枢神経系の癌である。
【０２０９】
他の実施態様において、該癌は固形腫瘍である。ある実施態様において、該固形腫瘍は、再発性又は不応性の固形腫瘍である。
【０２１０】
他の実施態様において、該固形腫瘍は進行性固形腫瘍であることができる。
【０２１１】
他の実施態様において、該固形腫瘍は、神経内分泌腫瘍、多形性膠芽腫(GBM)、肝細胞癌(HCC)、乳癌、結腸直腸癌(CRC)、唾液腺癌、膵癌、腺様嚢胞癌、副腎癌、食道癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、傍神経節腫、頭頸部扁平上皮細胞癌、E-26(ETS)過剰発現去勢抵抗性前立腺癌、又はE-26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫であることができる。
【０２１２】
一実施態様において、該固形腫瘍は神経内分泌腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は消化管起源の神経内分泌腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は非膵臓起源のものである。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は非膵臓消化管起源のものである。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は原発不明のものである。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、症候性の内分泌産生腫瘍又は非機能性腫瘍である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は、局所切除不能、中等度転移性、高分化型、低悪性度(グレード1)、又は中悪性度(グレード2)である。ある実施態様において、該神経内分泌腫瘍は非消化管起源のものである。一実施態様において、該非消化管起源の神経内分泌腫瘍はラパマイシン抵抗性である。一実施態様において、該非消化管起源の神経内分泌腫瘍は、気管支神経内分泌腫瘍、又は横隔膜より上にある器官に起源を有する神経内分泌腫瘍、例えば、喉頭神経内分泌腫瘍、咽頭神経内分泌腫瘍、もしくは甲状腺神経内分泌腫瘍である。一実施態様において、該非消化管起源の神経内分泌腫瘍は、症候性の内分泌産生腫瘍又は非機能性腫瘍である。一実施態様において、該非消化管起源の神経内分泌腫瘍は、局所切除不能、中等度転移性、高分化型、低悪性度(グレード1)、又は中悪性度(グレード2)である。
【０２１３】
一実施態様において、該固形腫瘍は非小細胞肺癌(NSCLC)である。
【０２１４】
別の実施態様において、該固形腫瘍は多形性膠芽腫(GBM)である。
【０２１５】
別の実施態様において、該固形腫瘍は肝細胞癌(HCC)である。
【０２１６】
別の実施態様において、該固形腫瘍は乳癌である。一実施態様において、該乳癌はホルモン受容体陽性である。一実施態様において、該乳癌はエストロゲン受容体陽性(ER+、ER+/Her2、又はER+/Her2+)である。一実施態様において、該乳癌はエストロゲン受容体陰性(ER-/Her2+)である。一実施態様において、該乳癌は、トリプルネガティブ(TN)(エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)に対応する遺伝子及び/又はタンパク質を発現せず、かつHer2/neuタンパク質を過剰発現しない乳癌)である。
【０２１７】
一実施態様において、該固形腫瘍は進行性固形腫瘍である。
【０２１８】
別の実施態様において、該癌は頭頸部扁平上皮細胞癌である。
【０２１９】
別の実施態様において、該癌はE-26(ETS)過剰発現去勢抵抗性前立腺癌である。
【０２２０】
別の実施態様において、該癌はE-26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫である。
【０２２１】
別の実施態様において、該癌は、染色体11q22の欠失又は毛細血管拡張性運動失調症変異(ATM)発現の消失を特徴とする頭頸部扁平上皮細胞癌(HNSCC)である。
【０２２２】
別の実施態様において、該癌は、O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)によるメチル化を特徴とする多形性膠芽腫(GBM)である。
【０２２３】
他の実施態様において、該癌は、mTOR、PI3K、又はAktキナーゼ、及びこれらの突然変異体又はアイソフォームが関係する経路と関連する癌である。本明細書に提供される方法の範囲内の他の癌には、以下のキナーゼ: PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、KDR、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、ATR、cFMS、及び/又はDNA-PKキナーゼ、並びにこれらの突然変異体又はアイソフォームの経路と関連するものが含まれる。いくつかの実施態様において、mTOR/PI3K/Akt経路と関連する癌には、固形腫瘍及び血行性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病;並びに固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、子宮頸癌、及び前立腺癌;膠芽腫;腎臓癌;肝細胞癌;結腸癌;神経内分泌腫瘍;頭頸部腫瘍;並びに肉腫、例えば、ユーイング肉腫が含まれる。
【０２２４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、完全奏功、部分奏功、又は安定の固形腫瘍における治療効果判定基準(例えば、RECIST 1.1)を、固形腫瘍を有する患者において達成する方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、完全奏功、部分奏功、又は安定の米国立癌研究所後援の慢性リンパ球性白血病に関するワーキンググループ(NCI-WG CLL)を、白血病を有する患者において達成する方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、完全奏功、部分奏功、又は安定の前立腺癌ワーキンググループ2(PCWG2)基準を、前立腺癌を有する患者において達成する方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、完全奏功、部分奏功、又は安定の非ホジキンリンパ腫の国際ワークショップ基準(IWC)を、非ホジキンリンパ腫を有する患者において達成する方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、完全奏功、部分奏功、又は安定の多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準(IURC)を、多発性骨髄腫を有する患者において達成する方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、完全奏功、部分奏功、又は安定の多形性膠芽腫の神経腫瘍学治療効果評価(RANO)ワーキンググループを、多形性膠芽腫を有する患者において達成する方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法である。
【０２２５】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌を有する患者の疾患増悪のない生存を増大させる方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法である。
【０２２６】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌を治療する方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を、癌を有する患者に投与することを含み、ここで、該治療が、癌関連悪液質又は疼痛増大などの臨床的進行の予防又は遅延をもたらす、方法である。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌を治療する方法であって、本明細書に提供される化合物1の固体形態又はその医薬組成物を、癌を有する患者に投与することを含み、ここで、該治療が、とりわけ、疾患増悪の阻害、無増悪期間(TTP)の増大、無増悪生存期間(PFS)の増大、及び/又は全生存期間(OS)の増大のうちの1つ又は複数をもたらす、方法である。
【０２２８】
本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される固体形態及び組成物を、限定されないが:血行性腫瘍、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、急性骨髄性白血病(AML)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ALK+未分化大細胞型リンパ腫、進行性固形非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、B細胞リンパ腫、B細胞非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫(節外性辺縁帯B細胞リンパ腫及び節性辺縁帯B細胞リンパ腫を含む)、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、難治性B細胞非ホジキンリンパ腫、再発性B細胞非ホジキンリンパ腫、T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、再発性又は不応性固形腫瘍、神経内分泌腫瘍、神経内分泌腫瘍、消化管起源の神経内分泌腫瘍、非膵臓起源の神経内分泌腫瘍、症候性神経内分泌腫瘍、内分泌産生腫瘍、非機能性腫瘍、気管支神経内分泌腫瘍、喉頭神経内分泌腫瘍、咽頭神経内分泌腫瘍、甲状腺神経内分泌腫瘍、症候性内分泌産生腫瘍、非機能性腫瘍、非小細胞肺癌(NSCLC)、多形性膠芽腫(GBM)、肝細胞癌(HCC)、乳癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、E-26(ETS)過剰発現去勢抵抗性前立腺癌、E-26(ETS)過剰発現ユーイング肉腫、染色体11q22の欠失又は毛細血管拡張性運動失調症変異(ATM)発現の消失を特徴とする頭頸部扁平上皮細胞癌(HNSCC)、O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)によるメチル化を特徴とする多形性膠芽腫(GBM)、mTOR、PI3K、又はAktキナーゼ及び突然変異体又はアイソフォームが関係する経路と関連する癌、以下のキナーゼ: PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、KDR、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、ATR、cFMS、及び/又はDNA-PKキナーゼ並びに突然変異体又はアイソフォームの経路と関連する癌、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、並びに固形腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、子宮頸癌、及び前立腺癌、膠芽腫、腎臓癌、肝細胞癌、結腸癌、神経内分泌腫瘍、頭頸部腫瘍、並びに肉腫、例えば、ユーイング肉腫を含む、疾病及び障害の治療、予防、又は管理において使用する方法である。
【０２２９】
(5.5  医薬組成物)
本明細書に提供される化合物1の固体形態は、有効量の化合物1の固体形態及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含む医薬組成物の調製に有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、又は局所投与に好適である。
【０２３０】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、化合物1の1以上の固体形態を含む組成物である。また本明細書に提供されるのは:(i)本明細書に提供される化合物1の1以上の固体形態(例えば1以上の共結晶形態又はその混合物)、及び(ii)他の活性又は不活性成分を含む組成物である。
【０２３１】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の固体形態及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の形態1及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の形態2及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の形態3及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の形態4及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の形態5及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の形態6及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の形態7及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の形態8及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、以下の固体形態:化合物1の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、及び形態8のうちの1つもしくは複数又はこれらの混合物並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。
【０２３２】
一実施態様において、医薬として許容し得る賦形剤及び担体は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、及び滑沢剤から選択される。別の実施態様において、医薬として許容し得る賦形剤及び担体は、1以上の抗酸化剤(例えば、EDTA又はBHT)をさらに含む。
【０２３３】
ある実施態様において、結合剤としては、セルロース(例えば、微結晶性セルロース、例えば、AVICEL(登録商標) PH 101、AVICEL(登録商標) PH112、及びAVICEL(登録商標) PH 102)並びにデンプン(例えば、アルファ化デンプン(STARCH 1500(登録商標)))が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、結合剤はセルロースである。別の実施態様において、結合剤は微結晶性セルロースである。また別の実施態様において、結合剤はAVICEL(登録商標) PH 101である。また別の実施態様において、結合剤はAVICEL(登録商標) PH 102である。また別の実施態様において、結合剤はデンプンである。また別の実施態様において、結合剤はアルファ化デンプンである。また別の実施態様において、結合剤はSTARCH 1500(登録商標)である。
【０２３４】
ある実施態様において、希釈剤としては、ラクトース(例えば、ラクトース一水和物(FAST FLO(登録商標) 316)及びラクトース無水物)、セルロース(例えば、微結晶性セルロース、例えば、AVICEL(登録商標) PH 101及びAVICEL(登録商標) PH 102)が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、希釈剤はラクトースである。別の実施態様において、希釈剤はラクトース一水和物である。また別の実施態様において、希釈剤はFAST FLO(登録商標) 316である。また別の実施態様において、希釈剤はラクトース無水物である。また別の実施態様において、希釈剤はセルロースである。また別の実施態様において、希釈剤は微結晶性セルロースである。また別の実施態様において、希釈剤はAVICEL(登録商標) PH 101である。また別の実施態様において、希釈剤はAVICEL(登録商標) PH 102)である。
【０２３５】
ある実施態様において、崩壊剤としては、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)及びカルボキシメチルセルロース(例えば、クロスカルメロースナトリウム、例えば、AC-DI-SOL(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、崩壊剤はデンプンである。別の実施態様において、崩壊剤はトウモロコシデンプンである。また別の実施態様において、崩壊剤はカルボキシメチルセルロースである。また別の実施態様において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。また別の実施態様において、崩壊剤はAC-DI-SOL(登録商標)である。
【０２３６】
ある実施態様において、滑沢剤としては、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン)、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、滑沢剤はデンプンである。別の実施態様において、滑沢剤はトウモロコシデンプンである。また別の実施態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。また別の実施態様において、滑沢剤はステアリン酸である。
【０２３７】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、化合物1の固体形態、並びにカルボキシメチルセルロース、セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、及びステアリン酸から各々独立に選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む。
【０２３８】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約2.5〜10重量％の化合物1の固体形態、約70〜90重量％の希釈剤/結合剤、約1〜5重量％の崩壊剤、及び約0.1〜2重量％の滑沢剤を含む。
【０２３９】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10重量％の化合物1の固体形態、約59.85重量％のマンニトール、約25重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のグリコール酸ナトリウムデンプン、約1重量％の二酸化ケイ素、約0.5重量％のステアリン酸、及び約0.65重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４０】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10重量％の化合物1の固体形態、約59.45重量％のマンニトール、約25重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のグリコール酸ナトリウムデンプン、約1重量％の二酸化ケイ素、約0.5重量％のステアリン酸、約0.4％BHT、及び約0.65重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４１】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10重量％の化合物1の固体形態、約59.35重量％のマンニトール、約25重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のグリコール酸ナトリウムデンプン、約1重量％の二酸化ケイ素、約0.5重量％のステアリン酸、約0.5％EDTA二ナトリウム、及び約0.65重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４２】
別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約10重量％の化合物1の固体形態、約58.95重量％のマンニトール、約25重量％の微結晶性セルロース、約3重量％のグリコール酸ナトリウムデンプン、約1重量％の二酸化ケイ素、約0.5重量％のステアリン酸、約0.5％EDTA二ナトリウム、約0.4％BHT、及び約0.65重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４３】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、不透明なコーティングを含む医薬組成物である。理論によって限定されるものではないが、より不透明なコーティングが医薬品を分解から保護することが分かった。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は、錠剤として製剤化される。いくつかのそのような実施態様において、該錠剤はフィルムコーティングされている。いくつかの実施態様において、該錠剤は、1〜8％の重量増加までフィルムコーティングされている。他の実施態様において、フィルムコーティングは、該錠剤の約5重量％である。
【０２４４】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、列挙された成分の量を、独立に、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は25％変化させることができる医薬組成物である。
【０２４５】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数剤形で提供することができる。本明細書で使用される場合の単位剤形は、ヒト及び動物の対象への投与に好適であり、当技術分野で公知である通りに個別包装された物理的に分離した単位を指す。各々の単位用量は、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量の有効成分を、必要とされる医薬担体又は賦形剤とともに含む。単位剤形の例としては、個別包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、その分数又は倍数単位で投与してもよい。複数剤形は、分離された単位剤形で投与されるべき単一容器中に包装された複数の同一の単位剤形である。
【０２４６】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、約0.1mg〜約2000mg、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、もしくは約500mg〜約1000mgの化合物1の固体形態、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、もしくは固体形態を含む単位投薬製剤である。
【０２４７】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、約0.1mg、約0.25mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約2.5mg、約5mg、約7.5mg、約8mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約100mg、約125mg、約140mg、約150mg、約175mg、約200mg、約250mg、約280mg、約300mg、約350mg、約400mg、約500mg、約560mg、約600mg、約700mg、約750mg、約800mg、約1000mg、又は約1400mgの化合物1の固体形態を含む単位投薬製剤である。特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、約2.5mg、約5mg、約7.5mg、約8mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約45mg、約50mg、約60mg、もしくは約100mgの化合物1の固体形態、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、もしくは立体異性体を含む単位投薬製剤である。特定の実施態様において、本明細書に提供されるのは、約1mg、約2mg、約5mg、約7.5mg、及び約10mgを含む単位投薬製剤である。
【０２４８】
いくつかの実施態様において、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、アイソトポログ、もしくは固体形態を含む単位剤形は、1日1回(QD)、1日2回(BID)、1日3回、1日4回、又はそれより頻繁に投与することができる。
【０２４９】
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される組成物を調製する方法であって:(i)所望量の化合物1の固体形態(例えば、形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、又は形態8)並びに所望量の賦形剤(例えば、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及び/又は微結晶性セルロース)を量り分けること;(ii)該化合物1の固体形態及び該賦形剤を混合又はブレンドすること;(iii)該化合物1の固体形態と賦形剤の混合物をスクリーン(例えば、25メッシュスクリーン)に通すこと;(iv)該スクリーンに通した後、該化合物1の固体形態及び該賦形剤を混合又はブレンドすること;(v)所望量の滑沢剤(例えば、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム)を量り分けること;(vi)該滑沢剤をスクリーン(例えば、35メッシュスクリーン)に通すこと;(vii)該化合物1の固体形態、該賦形剤、及び該滑沢剤を混合又はブレンドすること;(viii)該化合物1の固体形と該賦形剤と該滑沢剤の混合物を(例えば、錠剤形態に)圧縮すること;並びに任意に(ix)その化合物1の固体形態と該賦形剤と該滑沢剤の圧縮混合物をコーティング剤(例えば、Opadry pink、yellow、又はbeige)でコーティングすることを含む、方法である。ある実施態様において、本明細書に提供される組成物を調製する方法は、暗所で、黄色光の下で、又はUV光の非存在下で実施される。
【０２５０】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態1を含む、化合物1の形態1を含む。
【０２５１】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態2を含む、化合物1の形態2を含む。
【０２５２】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態3を含む、化合物1の形態3を含む。
【０２５３】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態4を含む、化合物1の形態4を含む。
【０２５４】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態5を含む、化合物1の形態5を含む。
【０２５５】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態6を含む、化合物1の形態6を含む。
【０２５６】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態7を含む、化合物1の形態7を含む。
【０２５７】
ある実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態8を含む、化合物1の形態8を含む。
【実施例】
【０２５８】
(6.実施例)
以下の実施例を、限定ではなく、実例として提示する。以下の略語を説明及び実施例で使用する:
【表６】
2017511367.tif 000013
2017511367.tif 000014
2017511367.tif 000015
【０２５９】
(6.1  分析方法)
XRPDパターンを、Crystallics T2ハイスループットXRPD設定を用いて得た。プレートを、Hi-Starエリア検出器を備えたBruker GADDS回折計に取り付けた。XRPDプラットフォームを、長いd-間隔にはSilver Behenateを、短いd-間隔にはCorundumを用いて較正した。データ収集を、XRPDパターンの最も特徴的な部分である1.5°〜41.5°の2θ領域で、単色のCuKα放射線を用いて室温で実施した。各ウェルの回折パターンを、各フレームについて90秒の露光時間で、2つの2θ範囲(第1のフレームについては1.5°≦2θ≦21.5°、及び第2のフレームについては19.5°≦2θ≦41.5°)で収集した。バックグラウンド減算又は曲線スムージングは、XRPDパターンに適用されなかった。XRPD分析の間に使用された担体材料は、X線に対して透過性がよく、バックグラウンドにわずかに寄与しただけであった。
【０２６０】
DSC分析をDSC822e装置(Mettler-Toledo GmbH, Switzerland)で行った。DSC822eを、温度及びエンタルピーについて、インジウム(融点は156.6℃であり;ΔHfは28.45J/gである)の小片を用いて較正した。試料を標準的な40μlアルミニウムパン中に密閉し、微小な穴を開け、10℃/分の加熱速度で25℃から300℃までDSCで加熱した。50ml/分の流量の乾燥N2ガスを用いて、測定中にDSC装置をパージした。循環DSCを標準的な40μlアルミニウムパンで測定し、微小な穴を開け、25℃から190℃までDSCで加熱し、その後、冷却して25℃に戻した。加熱速度及び冷却速度は10℃/分であった。50ml/分の流量の乾燥N2ガスを用いて、測定中にDSC装置をパージした。
【０２６１】
結晶からの溶媒又は水の損失によって生じる質量損失を決定するために、TGA/SDTA分析を採用した。TGA/SDTA851e装置(Mettler-Toledo GmbH, Switzerland)で加熱する間、試料の重量をモニタリングすると、重量対温度曲線が得られる。TGA/SDTA851eをインジウム及びアルミニウムで温度に関して較正した。試料を100μlのアルミニウムるつぼに量り入れ、密閉した。シールに微小な穴を開け、るつぼを、TGAで、10℃/分の加熱速度で25℃から300℃に加熱した。乾燥N2ガスをパージに用いた。TGA試料から放出されたガスを質量分析計のOmnistar GSD 301 T2(Pfeiffer Vacuum GmbH, Germany)によって分析した。後者は、0〜200amuの範囲の質量を分析する四重極質量分析計である。
【０２６２】
デジタル画像を、Crystallics Photosliderソフトウェアによって制御されるPhilips PCVC 840K CCDカメラを用いて、各々のウェルプレートの全てのウェルについて自動的に収集した。
【０２６３】
FTIRスペクトルをThermoFischer Scientific FT-IR: Nicolet 6700で記録した。
【０２６４】
試料の形態分析をOlympus顕微鏡で実施した。少量の試料をスライドガラス上のミネラルオイルに分散させて、カバーガラスをかけ、20倍又は50倍の倍率で検分した。
【０２６５】
吸湿性を表面測定システムDVSで決定した。通常、2〜10mgの試料サイズをDVS装置の試料パンに入れ、該試料を、DVS自動収着分析計で、室温で分析した。相対湿度を0％から90％RHまで10％RHのステップで増大させ、その後、95％RHに増大させた。その後、相対湿度を同様の様式で低下させて、完全な吸着/脱離サイクルを達成した。選択された水和形態について、分析を50％RHで開始し、90％RHまで10％RHずつ増大させた。その後、相対湿度を同様の方法で0％RHまで減少させ、その後、50％RHまで増大させた。
【０２６６】
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を表1の条件及び表2の勾配プログラムに従って実施した。
【０２６７】
表1.高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の実験条件
【表７】
2017511367.tif 000016
【０２６８】
表2.高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の実験勾配プログラム
【表８】
2017511367.tif 000017
【０２６９】
化合物の完全性は、「注入ピーク」を除くクロマトグラム中の各々のピークの面積と総ピーク面積とから計算されるピーク面積パーセンテージとして、次のように表される:
【数１】
2017511367.tif 000018
【０２７０】
対象となる化合物のピーク面積パーセンテージは、試料中の成分の純度の指標として利用される。
【０２７１】
Crystal16(登録商標)多重反応槽 システム(Avantium Technologies)は、16(4×4)本の標準的なHPLCガラスバイアル(直径11.5mm、平底、容積1.8mL)を収容する。1つのユニットは、頑健なベンチトップ式装置に入れられた4つの独立に加熱されるアルミニウム反応槽ブロックからなる。これらのブロックは、ペルチェ素子とクライオスタットの組合せによって電気的に加熱及び冷却される。10℃未満の温度で稼働する間の反応槽ブロック及び電子機器上での水の凝結を防止するために、Crystal16(登録商標)システムは、乾燥パージガス(通常は窒素)の入り口を提供する。操作パラメータを表3に示す。
【０２７２】
表3. Crystal16(登録商標)多重反応槽システムの操作パラメータ
【表９】
2017511367.tif 000019
【０２７３】
(6.2  共結晶形成スクリーンの概要)
合計316種の共結晶形成実験を4つの異なる結晶化方法に分けた。化合物1の化学構造に基づいて、15の異なる共形成物を選択した(表5)。共結晶形成実験を§6.3に記載されている通りに実施した。
【０２７４】
全ての試料の物理的安定性を、全ての固体を加速劣化条件(40℃/75％RH、48時間)に曝露させ、その後、XRPD及びデジタルイメージングによって再分析することにより調べた。加速劣化条件への曝露後、全ての固体をその新しいXRPDパターンに基づいて再分類した。固体形態の割当ては、主にXRPD分析に基づいた。
【０２７５】
安息香酸(形態1)、フマル酸(形態2及び形態3)、ゲンチジン酸(形態4及び形態5)、ニコチンアミド(形態6)、並びにコハク酸(形態7)とともに形成された共結晶は、加速劣化条件(40℃及び75％RH)で安定であるように見える。しかしながら、これらの共結晶は、比較的高い不純物含有量を示している。不純物は、FT-IR又はHPLCのいずれかによって決定された。
【０２７６】
マレイン酸(形態8)とともに形成された共結晶は、加速劣化条件(40℃/75％RHで48時間)への曝露後、安定であり、TGMS、FTIR、及びHPLC分析によって確認された。これらの固体の分析毎の最終所見を表4に示す。
【０２７７】
表4.化合物1の共結晶の分析実験、結果、及び結論のまとめ表
【表１０】
2017511367.tif 000020
2017511367.tif 000021
【０２７８】
化合物1と安息香酸との共結晶固体形態である形態1は、メタノール溶媒和形態であり、これは、89℃で脱溶媒和し、200℃から始まる分解を受ける。HPLCとFT-IRはどちらも、4.54分の保持時間を有する不純物の存在を示した。とは言え、FT-IRスペクトルは、化合物1が安息香酸との共結晶を形成することを示した。
【０２７９】
形態2及び形態3は、化合物1とフマル酸との2つの共結晶固体形態である。形態2は水和物であり、形態3は、メタノールとの水和物/溶媒和物が混合したものである。形態2と形態3はどちらも脱溶媒和を受け、177℃付近の温度で融解することが明らかである。形態2及び形態3のFT-IRスペクトルは、不純物がFum 2スペクトル中でより目につきやすいものの、化合物1がフマル酸との共結晶を形成することを示した。とは言え、形態2のHPLCデータは、4.54分の保持時間を有する不純物の存在を示している。
【０２８０】
形態4及び形態5は、化合物1とゲンチジン酸との2つの共結晶固体形態である。FT-IRスペクトルにより、形態4と形態5の両方の共結晶化が確認される。とは言え、HPLC分析とFT-IR分析の両方に基づくと、形態5は、不純物を含有するように思われる。他方、形態4は、化学的に純粋な材料であるが、形態4のSDTAシグナルは、形態4が、SDTA分析の間、いくつかの固体状態変換を受け得ることを示している。形態4はまず脱溶媒和し、そのプロセスの後に、別の一連の吸熱事象が起こる。また、共形成物のみも、形態4のSDTAシグナル中に観察された。
【０２８１】
形態6は、ニコチンアミドとともに化合物1によって形成された共結晶であり、THFとの溶媒和物/水和物が混合したものであるように思われる。形態6はまず115℃付近の温度で脱溶媒和し、その後、134℃での融解事象及び200℃から始まる分解が起こる。HPLCデータは高い試料純度を示しているが、いくらかの微量の不純物がFT-IRにより検出された。
【０２８２】
形態7は、コハク酸とともに化合物1によって形成された共結晶であり、これは、108℃で脱溶媒和し、163℃で融解する。該共結晶の分解は200℃で起こり、遊離塩基の融解事象は260℃付近で観察された。FT-IRスペクトルにより、化合物1とコハク酸との共結晶化が確認される。とは言え、4.54分の保持時間を有する不純物も試料中に観察された。
【０２８３】
形態8は、マレイン酸とともに化合物1によって形成された共結晶である。SDTAシグナルは、形態8が脱水し、120℃付近で融解し、その後、即時分解することを示している。FT-IRスペクトルにより、化合物1とマレイン酸との共結晶形成が確認される。形態8の試料の純度は、HPLCにより100％(面積)と評価された。
【０２８４】
形態8を除く、検討されたほぼ全ての共結晶(形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、及び形態7)は、SDTAシグナルによる複数の吸熱事象を示しており、その溶媒和された/水和された性質、及びさらには、分子レベルで起こり得る可能な固体状態相変換を示唆している。
【０２８５】
全ての共結晶(形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、及び形態8)のTGMS分析から、これらの共結晶が溶媒和及び/又は水和されていることが明らかにされる。
【０２８６】
形態8は、120℃を上回るが、化合物1の遊離塩基よりも顕著に低い融点を有しており、それゆえ、これは、この共結晶の溶解度が該遊離塩基の溶解度よりも高いことを示すものであり得る。
【０２８７】
形態1、形態2、形態5、及び形態7のHPLC分析は、4.54分の保持時間を有する不純物の存在を示している。
【０２８８】
形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、及び形態8のFT-IRスペクトルは、1800〜1400cm-1付近でのシフトの顕著な変化を明確に示しており、共形成物分子と化合物1の窒素との相互作用を示している。
【０２８９】
上に提示された結果に基づいて、化合物1と、脂肪族カルボン酸と芳香族カルボン酸の両方(例えば、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、及びゲンチジン酸)との、並びにアミド(例えば、ニコチンアミド)との共結晶を作製することが可能である。
【０２９０】
(6.3  実験方法)
124回の冷却蒸発実験、64種のスラリー実験、64種の粉末の飽和溶液実験、及び64種の粉砕実験を含む、合計316種の実験を行った。全ての方法において、4種の溶媒(表6参照)及び15種の共形成物を試験し(表5参照)、1つの方法当たり4種のブランク実験を含めた。使用された共形成物及び溶媒は、4つ全ての方法で同じであった。共形成物は、そのH-結合能、多様性、医薬としての許容性、及び提案された溶媒中での溶解性に基づいて選択されたものである。使用された方法と溶媒の組合せのあらましを表5及び表6に提供する。多形スクリーンで使用された溶媒は、HPLC等級又は試薬等級のいずれかであった。
【０２９１】
表5.共結晶スクリーンで使用された共形成物
【表１１】
2017511367.tif 000022
【０２９２】
表6.共結晶スクリーンで使用された溶媒
【表１２】
2017511367.tif 000023
【０２９３】
(6.3.1  冷却蒸発実験)
冷却蒸発実験では、6種の共形成物、4種の溶媒、及び2つの化合物1:共形成物比が利用された(表8参照)。化合物1の遊離塩基(出発材料)及び共形成物を1.8mL実験バイアルに固体投入した。飽和状態に近い溶液に達するように、好適な容量の溶媒を添加した。その後、HPLCバイアルに蓋をし、Crystal16(登録商標)システムの中に配置して、表7に記載されているような温度プロファイルを経させた。また、4種の対照実験を行った。温度プロファイルの最後に、固体を液体から分離し、乾燥させ、XRPD及びデジタルイメージングにより分析した。固体の分離後の母液を蒸発させ、残存する固体もまた、XRPD及びデジタルイメージングにより分析した。
【０２９４】
その後、全ての固体を40℃及び75％RHの気候室に48時間置き、XRPD及びデジタルイメージングにより再分析した。
【０２９５】
表7:共結晶化実験のための温度プロファイル(Tプロファイル)
【表１３】
2017511367.tif 000024
【０２９６】
表8:共結晶冷却蒸発実験の実験条件
【表１４】
2017511367.tif 000025
2017511367.tif 000026
2017511367.tif 000027
溶媒の容量は1000μLである。
【０２９７】
(6.3.2  粉末の飽和溶液実験)
これらの実験において、6種の共形成物及び4種の溶媒を試験した(表9参照)。各々の溶媒において、化合物1の飽和溶液を調製した。該飽和溶液に、固体共形成物がもはや溶解しなくなるか又は沈殿が生じるまで、該共形成物を添加した。試料を、撹拌しながら、周囲温度で4時間保った。さらに、6種の対照実験を行った。その後、固体を液体から分離した。該固体を乾燥させ、母液を真空下で蒸発させた。その後、得られた固体を全て、XRPD及びデジタルイメージングにより分析した。
【０２９８】
固体を40℃及び75％RHの気候室に48時間置き、その後、それらをXRPD及びデジタルイメージングにより分析した。
【０２９９】
表9.「粉末の飽和溶液」実験のための実験条件
【表１５】
2017511367.tif 000028
2017511367.tif 000029
溶媒の容量は1000μLである。
【０３００】
(6.3.3  スラリー実験)
化合物1の遊離塩基を1.8mLスケールの実験バイアルに固体投入した。共形成物を1:1.1(化合物1:共形成物)の比で添加した。溶媒及び撹拌子をバイアルに添加した。実験では、6種の共形成物及び4種の溶媒(表10参照)を使用し、共形成物を使用しない4種の対照実験も行った。その後、バイアルに蓋をし、周囲条件で3日間撹拌した。固体を液体から分離した後、該固体をXRPD及びデジタルイメージングにより湿式分析した。その後、固体と母液の両方を乾燥させ、真空下、周囲温度で(10mbarで24時間)、蒸発させた。その後、得られた固体をXRPD及びデジタルイメージングにより分析した。その後、該固体を、気候室中、40℃及び75％RHで48時間インキュベートし、XRPD及びデジタルイメージングにより再分析した。
【０３０１】
表10.共結晶スラリー実験の実験条件
【表１６】
2017511367.tif 000030
溶媒の容量は500μLである。
【０３０２】
(6.3.4  粉砕実験)
6種の共形成物及び4種の溶媒を用いて、64種の単一溶媒滴粉砕実験を行った。さらに、4種の対照実験を行った。化合物1の遊離塩基を、2個のステンレス鋼の粉砕ボールを含む金属製の粉砕バイアルに量り入れた。共形成物及び溶媒を添加した(表11参照)。化合物1の遊離塩基と共形成物のモル比は1:1.1である。実験物を30Hzの周波数で1時間振盪させた。1時間の振盪の後、試料をXRPD及びデジタルイメージングにより分析した。その後、試料を加速劣化条件(40℃、75％RH)に48時間曝露させ、XRPD及びデジタルイメージングにより再分析した。
【０３０３】
表11.粉砕実験の条件
【表１７】
2017511367.tif 000031
溶媒の容量は10μLである。
【０３０４】
(6.3.5  共結晶固体形態1)
形態1は、安息香酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態1は、化合物1及び安息香酸のメタノール溶媒和共結晶形態である。
【０３０５】
図1は、(下から上に):化合物1、形態1、及び安息香酸のXRPDパターンのオーバーレイを提供している。形態1のX線回折ピークのリストを下の表12に提供する。
【０３０６】
表12.形態1のX線回折ピーク
【表１８】
2017511367.tif 000032
【０３０７】
図2及び図3は、それぞれ、形態1のTGMSデータ及びTGA/SDTAデータを提供している。メタノールに対応する5％の質量損失は、試料の溶媒和した性質を示唆する89℃のTピークを有する吸熱事象の間に観察された。図3のSDTAシグナルによると、分解は200℃で既に始まっている。
【０３０８】
図4は、形態1のHPLC及びMSデータを提供している。ピーク保持時間は4.8分である。HPLCデータは、試料純度が97.5％(面積％)であることを示している。
【０３０９】
図5は、出発材料の化合物1(青)、形態1(赤)、及び安息香酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、主なシフトが1800〜1500cm-1及び1600〜1400cm-1の領域のスペクトル中に生じることを示している。
【０３１０】
図6は、1800〜400cm-1の領域における出発材料の化合物1(青)、形態1(赤)、及び安息香酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、第3級アミンシフトに対応する1800〜1500cm-1と1600〜1400cm-1の間の部分を強調しており、ここでは、H-結合が共形成物と化合物1の間で生じている。
【０３１１】
(6.3.6  共結晶固体形態2)
形態2は、フマル酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態2は、化合物1及びフマル酸の水和共結晶形態である。
【０３１２】
図7は、(下から上に):化合物1、形態2、形態3、及びフマル酸のXRPDパターンのオーバーレイを提供している。化合物1の形態2のX線回折ピークのリストを下の表13に提供する。
【０３１３】
表13.形態2のX線回折ピーク
【表１９】
2017511367.tif 000033
【０３１４】
図8及び図9は、形態2のTGMSデータ及びTGA/SDTAデータを提供している。水に対応する約35℃〜約135℃での5.1％の質量損失は、試料の溶媒和した性質を示唆する115℃のTピークを有する吸熱事象の間に観察された。図9のSDTAシグナルによると、吸熱融解事象が177℃で観察され、その後、即時分解が観察された。
【０３１５】
図10は、形態2のHPLC及びMSデータを提供している。ピーク保持時間は4.8分である。HPLCデータは、試料純度が98.0％(面積％)であることを示している。
【０３１６】
図11は、出発材料の化合物1(青)、形態2(赤)、及びフマル酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、主なシフトが1800〜1500cm-1及び1600〜1400cm-1の領域のスペクトル中に生じることを示している。
【０３１７】
図12は、1800〜400cm-1の領域における出発材料の化合物1(青)、形態2(赤)、及びフマル酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、第3級アミンシフトに対応する1800〜1500cm-1と1600〜1400cm-1の間の部分を強調しており、ここでは、H-結合が共形成物と化合物1の間で生じている。
【０３１８】
(6.3.7  共結晶固体形態3)
形態3は、フマル酸を共形成物として用い、メタノールを溶媒として用いたときの冷却蒸発実験で調製された。形態3は、化合物1及びフマル酸のメタノール及び水溶媒和共結晶形態である。
【０３１９】
図7は、(下から上に):化合物1、形態2、形態3、及びフマル酸のXRPDパターンのオーバーレイを提供している。化合物1の形態3のX線回折ピークのリストを下の表14に提供する。
【０３２０】
表14.形態3のX線回折ピーク
【表２０】
2017511367.tif 000034
【０３２１】
図13及び図14は、形態3のTGMSデータ及びTGA/SDTAデータを提供している。水及びメタノールに対応する約35℃〜約105℃での4.2％の質量損失は、試料の溶媒和した性質を示唆する93℃のTピークを有する吸熱事象の間に観察された。図14のSDTAシグナルによると、吸熱融解事象が178.1℃で観察され、その後、即時分解が観察された。
【０３２２】
図15は、形態3のHPLC及びMSデータを提供している。ピーク保持時間は4.8分である。HPLCデータは、試料純度が100.0％(面積％)であることを示している。
【０３２３】
図16は、出発材料の化合物1(青)、形態3(赤)、及びフマル酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、主なシフトが1800〜1500cm-1及び1600〜1400cm-1の領域のスペクトル中に生じることを示している。
【０３２４】
図17は、1800〜400cm-1の領域における出発材料の化合物1(青)、形態3(赤)、及びフマル酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、第3級アミンシフトに対応する1800〜1500cm-1と1600〜1400cm-1の間の部分を強調しており、ここでは、H-結合が共形成物と化合物1の間で生じている。
【０３２５】
(6.3.8  共結晶固体形態4)
形態4は、ゲンチジン酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの冷却蒸発実験で調製された。形態4は、化合物1及びゲンチジン酸の水和共結晶形態である。
【０３２６】
図18は、(下から上に):化合物1、形態4、形態5、及びゲンチジン酸のXRPDパターンのオーバーレイを提供している。化合物1の形態4のX線回折ピークのリストを下の表15に提供する。
【０３２７】
表15.形態4のX線回折ピーク
【表２１】
2017511367.tif 000035
【０３２８】
図19及び図20は、形態4のTGMSデータ及びTGA/SDTAデータを提供している。水に対応する約110℃〜約150℃での1.7％の質量損失は、試料の溶媒和した性質を示唆する101.3℃及び141.6℃のTピークを有する吸熱事象と、それに続く、169.4℃のTピークを有する別の吸熱事象の間に観察された。175℃のTピークを有する発熱事象は、別の形態への再結晶化を示唆している。図20のSDTAシグナルによると、吸熱融解事象が199℃で観察され、その後、即時分解が観察された。
【０３２９】
図21は、形態4のHPLC及びMSデータを提供している。ピーク保持時間は4.8分である。HPLCデータは、試料純度が100.0％(面積％)であることを示している。
【０３３０】
図22は、出発材料の化合物1(青)、形態4(赤)、及びゲンチジン酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、主なシフトが1800〜1500cm-1及び1600〜1400cm-1の領域のスペクトル中に生じることを示している。
【０３３１】
図23は、1800〜400cm-1の領域における出発材料の化合物1(青)、形態4(赤)、及びゲンチジン酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、第3級アミンシフトに対応する1800〜1500cm-1と1600〜1400cm-1の間の部分を強調しており、ここでは、H-結合が共形成物と化合物1の間で生じている。
【０３３２】
(6.3.9  共結晶固体形態5)
形態5は、ゲンチジン酸を共形成物として用い、メタノールを溶媒として用いたときの冷却蒸発実験で調製された。形態5は、化合物1及びゲンチジン酸の水和共結晶形態である。
【０３３３】
図18は、(下から上に):化合物1、形態4、形態5、及びゲンチジン酸XRPDパターンのオーバーレイを提供している。化合物1の形態5のX線回折ピークのリストを下の表16に提供する。
【０３３４】
表16.形態5のX線回折ピーク
【表２２】
2017511367.tif 000036
【０３３５】
図24及び図25は、形態5のTGMSデータ及びTGA/SDTAデータを提供している。水に対応する約35℃〜約155℃での1.6％の質量損失は、180℃のTピークを有する吸熱事象の間に観察され、試料の溶媒和した性質が示唆された。図25のSDTAシグナルによると、吸熱融解事象が194℃で観察され、その後、即時分解が236℃で観察された。
【０３３６】
図26は、形態5のHPLC及びMSデータを提供している。ピーク保持時間は4.8分である。HPLCデータは、試料純度が92.0％(面積％)であることを示している。
【０３３７】
図27は、出発材料の化合物1(青)、形態5(赤)、及びゲンチジン酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、主なシフトが1800〜1500cm-1及び1600〜1400cm-1の領域のスペクトル中に生じることを示している。
【０３３８】
図28は、1800〜400cm-1の領域における出発材料の化合物1(青)、形態5(赤)、及びゲンチジン酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、第3級アミンシフトに対応する1800〜1500cm-1と1600〜1400cm-1の間の部分を強調しており、ここでは、H-結合が共形成物と化合物1の間で生じている。
【０３３９】
(6.3.10  共結晶固体形態6)
形態6は、ニコチンアミドを共形成物として用い、THFと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態6は、化合物1及びニコチンアミドのTHF/水溶媒和共結晶形態である。
【０３４０】
図29は、(下から上に):化合物1、形態6、及びニコチンアミドのXRPDパターンのオーバーレイを提供している。化合物1の形態6のX線回折ピークのリストを下の表17に提供する。
【０３４１】
表17.形態6のX線回折ピーク
【表２３】
2017511367.tif 000037
【０３４２】
図30は、形態6のTGMSデータを提供している。THF及び水に対応する3.8％の質量損失は、115.7℃及び133.8℃のTピークを有する二重吸熱事象の間に観察され、試料の溶媒和した性質が示唆された。図31のSDTAシグナルによると、吸熱融解事象が上述の温度の115.7℃及び133.8℃で観察され、その後、即時分解が200℃で観察された。
【０３４３】
図32は、形態6のHPLC及びMSデータを提供している。ピーク保持時間は4.8分である。HPLCデータは、試料純度が100.0％(面積％)であることを示している。
【０３４４】
図33は、出発材料の化合物1(青)、形態6(赤)、及びニコチンアミド(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、主なシフトが1800〜1500cm-1及び1600〜1400cm-1の領域のスペクトル中に生じることを示している。
【０３４５】
図34は、1800〜400cm-1の領域における出発材料の化合物1(青)、形態6(赤)、及びニコチンアミド(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、第3級アミンシフトに対応する1800〜1500cm-1と1600〜1400cm-1の間の部分を強調しており、ここでは、H-結合が共形成物と化合物1の間で生じている。
【０３４６】
(6.3.11  共結晶固体形態7)
形態7は、コハク酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態7は、化合物1及びコハク酸の水和共結晶形態である。
【０３４７】
図35は、(下から上に):化合物1、形態7、及びコハク酸のXRPDパターンのオーバーレイを提供している。化合物1の形態7のX線回折ピークのリストを下の表18に提供する。
【０３４８】
表18.形態7のX線回折ピーク
【表２４】
2017511367.tif 000038
【０３４９】
図36は、形態7のTGMSデータを提供している。水に対応する3.8％の質量損失は、試料の溶媒和した性質を示唆する108.8℃のTピークを有する吸熱事象の間に観察された。図37のSDTAシグナルによると、別の吸熱融解事象が163.4℃で観察され、その後、即時分解が観察された。
【０３５０】
図38は、形態7のHPLC及びMSデータを提供している。ピーク保持時間は4.8分である。HPLCデータは、試料純度が98.8％(面積％)であることを示している。
【０３５１】
図39は、出発材料の化合物1(青)、形態7(赤)、及びコハク酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、主なシフトが1800〜1500cm-1及び1600〜1400cm-1の領域のスペクトル中に生じることを示している。
【０３５２】
図40は、1800〜400cm-1の領域における出発材料の化合物1(青)、形態7(赤)、及びコハク酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、第3級アミンシフトに対応する1800〜1500cm-1と1600〜1400cm-1の間の部分を強調しており、ここでは、H-結合が共形成物と化合物1の間で生じている。
【０３５３】
(6.3.12  共結晶固体形態8)
形態8は、マレイン酸を共形成物として用い、メタノールと水(50/50)の混合物を溶媒として用いたときの粉砕実験で調製された。形態8は、化合物1及びマレイン酸の水和共結晶形態である。
【０３５４】
図41は、(下から上に):化合物1、形態8、及びコハク酸のXRPDパターンのオーバーレイを提供している。化合物1の形態8のX線回折ピークのリストを下の表19に提供する。
【０３５５】
表19.形態8のX線回折ピーク
【表２５】
2017511367.tif 000039
【０３５６】
図42は、形態8のTGMSデータを提供している。水に対応する4.6％の質量損失は、118.7℃のTピークを有する吸熱事象の間に観察され、試料の溶媒和した性質が示唆された。図43のSDTAシグナルによると、吸熱事象に続いて、即時分解が起こった。
【０３５７】
図44は、形態8のHPLC及びMSデータを提供している。ピーク保持時間は4.8分である。HPLCデータは、試料純度が100.0％(面積％)であることを示している。
【０３５８】
図45は、出発材料の化合物1(青)、形態8(赤)、及びマレイン酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、主なシフトが1800〜1500cm-1及び1600〜1400cm-1の領域のスペクトル中に生じることを示している。
【０３５９】
図46は、1800〜400cm-1の領域における出発材料の化合物1(青)、形態8(赤)、及びマレイン酸(緑)のFTIRオーバーレイを提供している。このオーバーレイは、第3級アミンシフトに対応する1800〜1500cm-1と1600〜1400cm-1の間の部分を強調しており、ここでは、H-結合が共形成物と化合物1の間で生じている。
【０３６０】
(6.4  生物学的実施例)
(6.4.1  生化学アッセイ)
TOR HTR-FRETアッセイ。以下は、化合物1の固体形態のTORキナーゼ阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの例である。化合物1の固体形態をDMSOに溶解させ、10mMストックとして調製し、実験用に適切に希釈する。試薬を次のように調製する:
【０３６１】
「簡易TORバッファー」(高グリセロールTOR画分を希釈するために使用される): 10mM Tris pH 7.4、100mM NaCl、0.1％Tween-20、1mM DTT。Invitrogen製の組換えTOR酵素(カタログ# PV4753)を0.200μg/mLのアッセイ濃度になるまでこのバッファーに希釈する。
【０３６２】
ATP/基質溶液: 0.075mM ATP、12.5mM MnCl2、50mM Hepes、pH 7.4、50mM β-GOP、250nM Microcystin LR、0.25mM EDTA、5mM DTT、及び3.5μg/mL GST-p70S6。
【０３６３】
検出試薬溶液: 50mM HEPES、pH 7.4、0.01％Triton X-100、0.01％BSA、0.1mM EDTA、12.7μg/mL Cy5-αGST Amersham(カタログ#PA92002V)、9ng/mL α-リン酸化p70S6(Thr389)(Cell Signaling  マウスモノクローナル#9206L)、627ng/mL α-マウスLance Eu(Perkin Elmer  カタログ#AD0077)。
【０３６４】
20μLの簡易TORバッファーに、DMSO中の0.5μLの試験固体形態を添加する。反応を開始させるために、5μLのATP/基質溶液を20μLの簡易TORバッファー溶液(対照)及び上で調製された化合物溶液に添加する。5μLの60mM EDTA溶液を添加することにより、アッセイを60分後に停止させ;その後、10μLの検出試薬溶液を添加し、混合物を少なくとも2時間静置させておいた後、LANCE Eu TR-FRET(320nmでの励起及び495/520nmでの放出)を検出するように設定されたPerkin-Elmer Envision Microplate Readerで読み取る。
【０３６５】
(DNA-PKアッセイ)
Promega DNA-PKアッセイキット(カタログ# V7870)に供給されている手順を用いて、DNA-PKアッセイを行う。DNA-PK酵素は、Promega(Promegaカタログ#V5811)から購入することができる。
【０３６６】
(6.5  製剤の例)
化合物1の固体形態を含む特定の製剤を調製し、いくつかの物理的及び化学的特性について試験する。修飾を行い、その後に得られる製剤も、望ましい物理的及び化学的特性を保持する製剤が見つかるまで試験する。以下の例は、これらの製剤及びその試験を説明したものである。
【０３６７】
(試験1:)
23-1試験は、錠剤の物理的特性及び化学的安定性に対する希釈剤、崩壊剤、及び薬物負荷の効果を評価するものである。製剤組成の例を表20に示す。初期の錠剤開発は、通常の室内UV光の中で実施される。
【０３６８】
表20:様々な錠剤製剤の例示的な製剤組成
【表２６】
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【０３６９】
(試験2:)
製剤化された製品中の化合物1の固体形態の安定性に対する酸化防止剤(例えば、ブチル化ヒドロキシルトルエン、BHT)及びキレート化剤(例えば、エデト酸二ナトリウム、Na2-EDTA)の効果を評価するために、試験を実施する。化合物1の固体形態の安定性に対する剤形(錠剤対カプセル剤)の影響を評価する。
【０３７０】
製剤組成の例を表21に示す。これらのプロセスは全て暗所で実施される。
【０３７１】
表21:例示的な製剤組成
【表２７】
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【０３７２】
(試験3:)
化合物1の錠剤の安定性に対するコーティング及び乾燥剤の影響を調べるために、さらなる試験を実施することができる。全てのプロセスを黄色光の下で実施して、化合物1の製剤に対するUV光曝露を妨げることができる。
【０３７３】
例示的な製剤組成を表22に提供する。
【０３７４】
表22:錠剤の例示的な製剤組成
【表２８】
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【０３７５】
表23:例示的な錠剤製剤
【表２９】
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【０３７６】
(錠剤の調製:)
表24〜表29によるブレンドを、次のように調製する。微結晶性セルロースを計量し、側面が真っ直ぐな琥珀色のガラスジャーに添加する。蓋を閉め、ジャーの内側をコーティングするためにジャーを振盪させる。活性成分(化合物1の固体形態)を添加し、Turbulaミキサーを用いて46rpmで10分間ブレンドする。このブレンドを25メッシュスクリーンに通し、Turbulaミキサーを用いて46rpmで10分間再びブレンドする。得られたブレンドを35メッシュスクリーンに通す。滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)を除いて、残りの賦形剤を添加する。得られた混合物を、Turbulaミキサーを用いて46rpmで10分間ブレンドする。得られたブレンドのうちの6グラムを琥珀色のガラスジャーに添加する。滑沢剤を添加し、Turbulaミキサーを用いて46rpmで1分35秒間ブレンドする。低強度の錠剤製剤については、7.14mmの杵と臼を用いて、140mg錠を調製する。高強度の錠剤製剤については、10.3mmの杵と臼を用いて、400mg錠を調製する。
【０３７７】
表24:例示的な低強度錠剤製剤#1
【表３０】
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【０３７８】
表25:例示的な低強度錠剤製剤#2
【表３１】
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【０３７９】
表26:例示的な低強度錠剤製剤#3
【表３２】
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【０３８０】
表27:例示的な高強度錠剤製剤#1
【表３３】
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【０３８１】
表28:例示的な高強度錠剤製剤#2
【表３４】
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【０３８２】
表29:例示的な高強度錠剤製剤#3
【表３５】
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【０３８３】
上記の製剤を6週間の安定性試験に供する。
【０３８４】
本明細書に開示される実施態様は、開示された実施態様のいくつかの態様の実例であることが意図される実施例に開示された具体的な実施態様によって範囲が限定されるべきではなく、機能的に等価であるいかなる実施態様も本開示によって包含される。実際、本明細書に示されかつ記載されているものに加えた本明細書に開示される実施態様の様々な修飾は当業者に明白であり、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【０３８５】
その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、いくつかの参考文献が引用されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【国際調査報告】
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