(57)【要約】  本発明は、式０の化合物及びその種々の実施態様、ならびに式０の化合物及びその種々の実施態様を含む組成物を提供する。式０の化合物において、基Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書において記載されたとおりの意味を有する。本発明はまた、ＤＬＫ阻害剤として式０の化合物及び式０の化合物を含む組成物を使用する方法、ならびに神経変性疾患及び障害を処置するための方法を提供する。
2017504605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式０：
【化１４７】
2017504605.tif 000273
で示される化合物及びその塩；ここで、式０中、
Ｒ１Ａは、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＯＲ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＳＲ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ−１及び−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、各Ｘ１Ａは独立に、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ１Ａ−１は各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ１Ａ−１基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ１Ａ基は各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ１Ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは一緒になって、オキソ基、又はＮ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記３〜７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ１Ｃは各々出現ごとに、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１Ｄは各々出現ごとに、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択されるか；
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｄは一緒になって、各々場合によりＣ１−４アルキルによって置換されている、３〜７員シクロアルキル又は３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、ここで、各Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４）０−１−、フェニル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４Ａ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４Ａ）２、−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ及び−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２からなる群より選択され、各Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ４Ａは各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ４基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されているか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５又は６員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該５又は６員ヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３／４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−、フェニル−（Ｘ３／４）０−１−、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３／４Ａ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２及び−（Ｘ３／４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ及び−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ３／４ｃｙ置換基で場合により置換されており、各Ｘ３／４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ３／４Ａは各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ３／４Ａ基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基は各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ５は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルケニル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルキニル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員シクロアルキル−（Ｌ）０−１−及び３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｌ）０−１−からなる群より選択され、ここで、Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｒ６基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合によりさらに置換されている。
【請求項２】
式Ｉ：
【化１４８】
2017504605.tif 000274
で示される化合物である、請求項１記載の化合物及びその塩；ここで、式Ｉ中、
Ｒ１Ａは、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＯＲ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＳＲ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ１Ａ−１−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ−１及び−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、各Ｘ１Ａは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ１Ａ−１は各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ１Ａ−１基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ１Ａ基は各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ１Ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは一緒になって、オキソ基、又はＮ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記３〜７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ１Ｃは各々出現ごとに、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１Ｄは各々出現ごとに、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、ここで、各Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４）０−１−、フェニル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４Ａ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４Ａ）２、−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ及び−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２からなる群より選択され、各Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ４Ａは各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ４基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されているか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５又は６員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該５又は６員ヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３／４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−、フェニル−（Ｘ３／４）０−１−、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３／４Ａ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２及び−（Ｘ３／４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ及び−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ３／４ｃｙ置換基で場合により置換されており、各Ｘ３／４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ３／４Ａは各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ３／４Ａ基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基は各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ５は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルケニル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルキニル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員シクロアルキル−（Ｌ）０−１−及び３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｌ）０−１−からなる群より選択され、ここで、Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｒ６基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合によりさらに置換されている。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１又は請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素又は−Ｆである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが各々出現ごとに、各々水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｄ：
【化１４９】
2017504605.tif 000275
で示される化合物である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
式Ｉｅ：
【化１５０】
2017504605.tif 000276
で示される化合物である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ６が、Ｃ１−１２アルキル又は３〜７員シクロアルキル−（Ｌ）０−１であり、ここで、ＬがＣ１−４アルキレンであり、そしてここで、前記Ｃ１−１２アルキル基及び３〜７員シクロアルキル−（Ｌ）０−１が各々独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＣ１−６アルキルであり、ここで、当該Ｃ１−６アルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、−ＣＨ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨＦ２である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が３〜７員シクロアルキル−（Ｌ）０−１であり、ここで、ＬがＣ１−４アルキレンであり；そしてここで、Ｒ６が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、以下：
【化１５１】
2017504605.tif 000277
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＮ（Ｒ３Ａ）２であり、そしてＲ４が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４）０−１−、フェニル−（Ｘ４）０−１、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４Ａ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４Ａ）２、−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ及び−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２からなる群より選択され、各Ｘ４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ４基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ３Ａが、水素及びメチルからなる群より独立に選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が−ＮＨ２である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉｉ：
【化１５２】
2017504605.tif 000278
で示される化合物である、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）からなる群より選択され；各Ｘ４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ４基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）からなる群より選択され、Ｒ４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ４基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ Ｃ１−６ハロアルキル、−ＳＣ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）からなる群より選択され、そして同じ窒素原子に結合している２個のＲ４Ａ基が組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成する、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３ハロアルキル）及び−Ｓ（Ｃ１−３ハロアルキル）からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＣＦ３及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＳＣＦ３からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該５員ヘテロアリールが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３／４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−、フェニル−（Ｘ３／４）０−１−、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３／４Ａ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２及び−（Ｘ３／４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ及び−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ３／４ｃｙ置換基で場合により置換されており、各Ｘ３／４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ３／４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ３／４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリル又はピラゾリルを形成し、ここで、当該ピロリル又はピラゾリルが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３／４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−、フェニル−（Ｘ３／４）０−１−、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３／４Ａ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２及び−（Ｘ３／４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ及び−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ３／４ｃｙ置換基で場合により置換されており、各Ｘ３／４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ３／４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ３／４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子及び式０の化合物の残部と一緒になって、式ＩＩ：
【化１５３】
2017504605.tif 000279
［式中、Ｗは、ＣＨ又はＮである］で示される化合物を形成する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項２６】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子及び式０の化合物の残部と一緒になって、式ＩＩｅ：
【化１５４】
2017504605.tif 000280
［式中、Ｗは、ＣＨ又はＮである］で示される化合物を形成する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項２７】
各Ｒ３／４ｃｙ置換基が、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−及びフェニル−（Ｘ３／４）０−１−からなる群より選択され、各Ｘ３／４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜１２又は２３〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒ３／４ｃｙ置換基が、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−及びフェニル−（Ｘ３／４）０−１−からなる群より選択され、各Ｘ３／４がＣ１−４アルキレンであり、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜１２又は２３〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ３／４ｃｙ置換基が６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−であり、Ｘ３／４がＣ１−４アルキレンであり、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、請求項１〜１２又は２３〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ３／４ｃｙがピリジニル−（Ｘ３／４）１−であり、ここで、Ｘ３／４がＣ１−４アルキレンである、請求項１〜１２又は２３〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３／４ｃｙが以下：
【化１５５】
2017504605.tif 000281
である、請求項１〜１２又は２３〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１Ａが、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＯＲ１Ａ−１及び−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘ１Ａが、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ１Ａ−１が各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキルからなる群より各々独立に選択されるか、又は同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ１Ａ−１基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１Ａが、３〜１２員ヘテロシクロアルキル及び５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、当該３〜１２員ヘテロシクロアルキル及び５又は６員ヘテロアリールが各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１Ａが、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＯＲ１Ａ−１及び−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、ここで、各Ｘ１Ａが、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ１Ａ−１が各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１Ａが、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、−ＯＲ１Ａ−１及び−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、ここで、Ｒ１Ａ−１が各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１Ａが、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、−ＯＲ１Ａ−１及び−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、ここで、Ｒ１Ａ−１が各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１Ａが、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、−ＯＨ、及び−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、ここで、Ｒ１Ａ−１が各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１Ａが、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジン−２−オニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサゾリジン−２−オニル（oxazolidin-2-only）、ピペラジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、１，４−オキサゼパニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピラゾリル、−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、ここで、Ｒ１Ａ−１が各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１Ａが、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジン−２−オニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサゾリジン−２−オニル、ピペラジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、１，４−オキサゼパニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル及びピラゾリルであり、ここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１ＢがＨであり、そしてＲ１Ａが以下：
【化１５６】
2017504605.tif 000282
である、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ＢがＨであり、そしてＲ１Ａが以下：
【化１５７】
2017504605.tif 000283
である、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１ＢがＨであり、そしてＲ１Ａが以下：
【化１５８】
2017504605.tif 000284
である、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、オキソ基を形成する、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記３〜７員ヘテロシクロアルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、オキセタニルを形成し、ここで、当該オキセタニルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、請求項１〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
以下：
【化１５９】
2017504605.tif 000285
2017504605.tif 000286
2017504605.tif 000287
2017504605.tif 000288
2017504605.tif 000289
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2017504605.tif 000291
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2017504605.tif 000304
2017504605.tif 000305
2017504605.tif 000306
より選択される、請求項１記載の化合物及びその塩。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載されているとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、ＣＮＳニューロンに請求項１〜４６のいずれか一項に記載されているとおりの式０の化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
【請求項４９】
ＣＮＳニューロンに投与することが、インビトロで行われる、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
薬剤の投与後、ＣＮＳニューロンをヒト患者に移植するか又は植え込むことをさらに含む、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
ＣＮＳニューロンが、ヒト患者内に存在し、そして塩が、薬学的に許容し得る塩である、請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
ＣＮＳニューロンに投与することが、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤中の式０の前記化合物の投与を含む、請求項４８〜５１のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
ＣＮＳニューロンに投与することが、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項４８、５１又は５２記載の方法。
【請求項５４】
１種以上の追加の医薬品を投与することをさらに含む、請求項４８〜５３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
式０の化合物の投与が、ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性及び／又はＪＮＫ発現における減少をもたらす、請求項４８〜５３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
式０の化合物の投与が、ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性、及び／又はｃＪｕｎ発現の減少をもたらす、請求項４８〜５３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
式０の化合物の投与が、ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性、及び／又はｐ３８発現における減少をもたらす、請求項４８〜５３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５８】
神経変性疾患又は状態を有するか又はそれを発症するリスクがある患者において中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載されたとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
【請求項５９】
神経変性疾患又は状態の１個以上の症状を、それを患っている患者において減少するか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載されたとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
【請求項６０】
神経変性疾患又は状態の進行を、それを患っている患者において遅らせるための方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載されたとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法。
【請求項６１】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症（prophyria）、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、及びエイズ認知症複合、重金属、工業溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は萎縮型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎
からなる群より選択される、請求項５８〜６０のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、請求項５８〜６０のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
式０の化合物が、１種以上の追加の医薬品と組み合せて投与される、請求項５８〜６０のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
医学療法での使用のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載されたとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６５】
神経変性疾患もしくは状態を有するか又はそれを発症するリスクのある患者において中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための医薬の調製のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載されたとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項６６】
神経変性疾患又は状態の１個以上の症状をそれを患っている患者において、減少するか又は防ぐための医薬の調製のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載されたとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項６７】
患っている患者において神経変性疾患又は状態の進行を遅らせるための医薬の調製ための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載されたとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項６８】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、及びエイズ認知症複合、重金属、工業溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は萎縮型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎
からなる群より選択される、請求項６５〜６７のいずれか一項記載の使用。
【請求項６９】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、請求項６６〜６７のいずれか一項記載の使用。
【請求項７０】
中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン変性の治療的又は予防的処置での使用のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載されたとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７１】
神経変性疾患又は状態の治療的又は予防的処置での使用のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載されたとおりの式０の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７２】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、及びエイズ認知症複合、重金属、工業溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は萎縮型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎
からなる群より選択される、請求項７０又は請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、請求項７０又は７１記載の化合物。
【請求項７４】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互引用
本願は、２０１３年１２月２０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／０９０１５３号の利益を主張するものであり、引用によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防のために有用な有機化合物、特に、神経変性疾患及び障害を処置するために有用なＤＬＫの阻害剤に関する。
【０００３】
発明の背景
ニューロン又は軸索変性は、神経系の適切な発達に中心的な役割を担い、そして例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、ならびに脳及び脊髄に対する外傷性損傷を含む、多くの神経変性疾患の特徴である。引用により本明細書に組み入れられる、最近の特許公開公報ＷＯ２０１１／０５０１９２号は、神経細胞死を引き起こすための、ＭＡＰ３Ｋ１２とも称されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）の役割を記載している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者を打ちのめし、かつ大きな経済的な負担をももたらし、年間コストは現在、米国国内だけで数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態に対する現在の大部分の処置は、不十分である。これらの疾患によって生み出される問題の緊急性に加えて、多くのそのような疾患は、年齢関連性であり、したがってそれらの発生率は、人口構成が変化するにつれて急速に増加しているという事実がある。例えば、ＤＬＫの阻害剤の開発を含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置することへの効果的なアプローチの開発に対して大きな必要性が存在する。
【０００４】
発明の概要
一態様において、本発明は、新規な化合物を提供するものである。そのような化合物の第一の実施態様において（実施態様０；「Ｅ０」と略される）、本発明は、式０：
【化１】
2017504605.tif 000003
で示される化合物及びその塩を提供し；ここで、式０中、
Ｒ１Ａは、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＯＲ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＳＲ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ−１及び−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、各Ｘ１Ａは独立に、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ１Ａ−１は各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ１Ａ−１基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ１Ａ基は各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ１Ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは一緒になって、オキソ基、又はＮ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記３〜７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ１Ｃは各々出現ごとに、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１Ｄは各々出現ごとに、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択されるか；
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｄは一緒になって、各々場合によりＣ１−４アルキルによって置換されている、３〜７員シクロアルキル又は３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、ここで、各Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４）０−１−、フェニル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４Ａ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４Ａ）２、−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ及び−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２からなる群より選択され、各Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ４Ａは各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ４基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されているか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５又は６員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該５又は６員ヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３／４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−、フェニル−（Ｘ３／４）０−１−、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３／４Ａ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２及び−（Ｘ３／４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ及び−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ３／４ｃｙ置換基で場合により置換されており、各Ｘ３／４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ３／４Ａは各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ３／４Ａ基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基は各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ５は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルケニル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルキニル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員シクロアルキル−（Ｌ）０−１−及び３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｌ）０−１−からなる群より選択され、ここで、Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｒ６基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合によりさらに置換されている。
【０００５】
そのような化合物のさらなる実施態様において（実施態様１；「Ｅ１」と略される）、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2017504605.tif 000004
で示される化合物及びその塩を提供し；ここで、式Ｉ中、
Ｒ１Ａは、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、５又は６員ヘテロアリール、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＯＲ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−ＳＲ１Ａ−１、−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒ１Ａ−１−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１Ａ−１及び−（Ｘ１Ａ）０−１−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、各Ｘ１Ａは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ１Ａ−１は各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル−、フェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ１Ａ−１基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ１Ａ基は各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ１Ｂは、水素、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択されるか；
あるいは、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは一緒になって、オキソ基、又はＮ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記３〜７員ヘテロシクロアルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ１Ｃは各々出現ごとに、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１Ｄは各々出現ごとに、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｎ（Ｒ３Ａ）２であり、ここで、各Ｒ３Ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４）０−１−、フェニル−（Ｘ４）０−１−、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４Ａ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４Ａ）２、−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ及び−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２からなる群より選択され、各Ｘ４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ４Ａは各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ４基は独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されているか；
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、５又は６員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該５又は６員ヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３／４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−、フェニル−（Ｘ３／４）０−１−、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３／４Ａ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２及び−（Ｘ３／４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ及び−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ３／４ｃｙ置換基で場合により置換されており、各Ｘ３／４は、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ３／４Ａは各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ３／４Ａ基は、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基は各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されており；
Ｒ５は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルケニル−（Ｌ）０−１−、Ｃ２−１２アルキニル−（Ｌ）０−１−、３〜１２員シクロアルキル−（Ｌ）０−１−及び３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｌ）０−１−からなる群より選択され、ここで、Ｌは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、ここで、Ｒ６基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合によりさらに置換されている。
【０００６】
本発明の化合物の第一の実施態様のさらなる実施態様（Ｅ）は、以下に記載される。
【０００７】
Ｅ２  式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃ：
【化３】
2017504605.tif 000005
で示される化合物である、Ｅ０の化合物又はその塩。
【０００８】
Ｅ３  Ｒ２が水素である、Ｅ０、Ｅ１又はＥ２の化合物。
【０００９】
Ｅ４  Ｒ５が水素又は−Ｆである、Ｅ０〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。
【００１０】
Ｅ５  Ｒ５が水素である、Ｅ０〜Ｅ３のいずれか１つの化合物。
【００１１】
Ｅ６  Ｒ１Ｃ及びＲ１Ｄが各々出現ごとに、各々水素である、Ｅ０〜Ｅ５のいずれか１つの化合物。
【００１２】
Ｅ７  式Ｉｄ又はＩｅ：
【化４】
2017504605.tif 000006
で示される化合物である、Ｅ０の化合物又はその塩。
【００１３】
Ｅ８  式Ｉｆ又はＩｇ：
【化５】
2017504605.tif 000007
で示される化合物である、Ｅ０の化合物又はその塩。
【００１４】
Ｅ９  Ｒ６が、Ｃ１−１２アルキル又は３〜７員シクロアルキル−（Ｌ）０−１であり、ここで、Ｌが、Ｃ１−４アルキレンであり、そしてここで、前記Ｃ１−１２アルキル基及び３〜７員シクロアルキル−（Ｌ）０−１が各々独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００１５】
Ｅ１０  Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、当該Ｃ１−６アルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００１６】
Ｅ１１  Ｒ６が、−ＣＨ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨＦ２である、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００１７】
Ｅ１２  Ｒ６が３〜７員シクロアルキル−（Ｌ）０−１であり、ここで、ＬがＣ１−４アルキレンであり；そしてここで、Ｒ６が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００１８】
Ｅ１３  Ｒ６が、以下：
【化６】
2017504605.tif 000008
からなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００１９】
Ｅ１４  Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、このＣ１−６アルキル基が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−ＮＨ２からなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００２０】
Ｅ１５  Ｒ６が、Ｃ１−１２アルキルである、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００２１】
Ｅ１６  Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルである、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００２２】
Ｅ１７  Ｒ６が、−ＣＨ（ＣＨ３）２である、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００２３】
Ｅ１８  Ｒ６が、３〜７員シクロアルキルであり、ここで、この３〜７員シクロアルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００２４】
Ｅ１９  Ｒ６が、３〜７員シクロアルキルであり、ここで、この３〜７員シクロアルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、Ｃ１−３アルキルアミノ及びＣ１−３ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ６Ａ置換基で場合により置換されている、Ｅ０〜Ｅ８のいずれか１つの化合物。
【００２５】
Ｅ２０  Ｒ３がＮ（Ｒ３Ａ）２であり、そしてＲ４が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＣＦ３、３〜７員シクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ４）０−１−、フェニル−（Ｘ４）０−１、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ４Ａ）、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ４Ａ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−Ｎ（Ｒ４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２、−（Ｘ４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４Ａ）２、−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ４Ａ及び−（Ｘ４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）２からなる群より選択され、各Ｘ４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ４基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されている、Ｅ０〜Ｅ１９のいずれか１つの化合物。
【００２６】
Ｅ２１  各Ｒ３Ａが、水素及びメチルからなる群より独立に選択される、Ｅ０〜Ｅ２０のいずれか１つの化合物。
【００２７】
Ｅ２２  Ｒ３が−ＮＨ２である、Ｅ０〜Ｅ２０のいずれか１つの化合物。
【００２８】
Ｅ２３  式Ｉｉ：
【化７】
2017504605.tif 000009
で示される化合物である、Ｅ０の化合物又はその塩。
【００２９】
Ｅ２４  式Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ又はＩｋ：
【化８】
2017504605.tif 000010
で示される化合物である、Ｅ０の化合物又はその塩。
【００３０】
Ｅ２５  Ｒ４が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−（Ｘ４）０−１−ＯＲ４Ａ、−（Ｘ４）０−１−ＳＲ４Ａ及び−（Ｘ４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）からなる群より選択され、各Ｘ４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ４基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されている、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００３１】
Ｅ２６  Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ４Ａ、−ＳＲ４Ａ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）からなる群より選択され、Ｒ４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ４基が独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ４Ａ−１置換基で場合によりさらに置換されている、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００３２】
Ｅ２７  Ｒ４が、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＣ１−６ハロアルキル、−ＳＣ１−６ハロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ａ）（Ｒ４Ａ）からなる群より選択され、そして同じ窒素原子に結合している２個のＲ４Ａ基が組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成する、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００３３】
Ｅ２８  Ｒ４が、Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−３ハロアルキル）及び−Ｓ（Ｃ１−３ハロアルキル）からなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００３４】
Ｅ２９  Ｒ４が、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＣＦ３及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）からなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００３５】
Ｅ３０  Ｒ４が、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＳＣＦ３からなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００３６】
Ｅ３１  Ｒ４が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及び−ＯＲ４Ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ４Ａが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル及びＣ１−３ヘテロアルキルからなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００３７】
Ｅ３２  Ｒ４が、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル及び−ＯＲ４Ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ４Ａが、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００３８】
Ｅ３３  Ｒ４が、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル及び−ＯＲ４Ａからなる群より選択され、ここで、Ｒ４Ａが、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３ハロアルキルからなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００３９】
Ｅ３４  Ｒ４が、Ｃ１−６ハロアルキル及び−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）からなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００４０】
Ｅ３５  Ｒ４が、Ｃ１−３ハロアルキル及び−Ｏ（Ｃ１−３ハロアルキル）からなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００４１】
Ｅ３６  Ｒ４が、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２及び−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００４２】
Ｅ３７  Ｒ４が、ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨＦ２からなる群より選択される、Ｅ０〜Ｅ２４のいずれか１つの化合物。
【００４３】
Ｅ３８  Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、５員ヘテロアリールを形成し、ここで、当該５員ヘテロアリールが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３／４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−、フェニル−（Ｘ３／４）０−１−、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３／４Ａ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２及び−（Ｘ３／４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ及び−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ３／４ｃｙ置換基で場合により置換されており、各Ｘ３／４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、Ｒ３／４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ３／４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、Ｅ０〜Ｅ１９のいずれか１つの化合物。
【００４４】
Ｅ３９  Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリル又はピラゾリルを形成し、ここで、当該ピロリル又はピラゾリルが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ハロアルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＮ、−（Ｘ３／４）０−１−ＮＯ２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＳＦ５、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−ＳＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＣＦ３、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−、フェニル−（Ｘ３／４）０−１−、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ３／４Ａ）、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｃ（＝ＮＯＲ３／４Ａ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−Ｎ（Ｒ３／４Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２及び−（Ｘ３／４）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３／４Ａ、−（Ｘ３／４）０−１−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ３／４Ａ）２、−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３／４Ａ及び−（Ｘ３／４）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３／４Ａ）２からなる群より選択される１〜３個のＲ３／４ｃｙ置換基で場合により置換されており、各Ｘ３／４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され、Ｒ３／４Ａが各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より各々独立に選択されるか、あるいは同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲ３／４Ａ基が、場合により組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し；そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、Ｅ０〜Ｅ１９のいずれか１つの化合物。
【００４５】
Ｅ４０  Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子及び式０の化合物の残部と一緒になって、式ＩＩ：
【化９】
2017504605.tif 000011
［式中、Ｗは、ＣＨ又はＮである］で示される化合物を形成する、Ｅ０〜Ｅ１９のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００４６】
Ｅ４１  Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子及び式０の化合物の残部と一緒になって、式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃ：
【化１０】
2017504605.tif 000012
［式中、Ｗは、ＣＨ又はＮである］で示される化合物を形成する、Ｅ０〜Ｅ１９のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００４７】
Ｅ４２  Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子及び式０の化合物の残部と一緒になって、式ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ又はＩＩｇ：
【化１１】
2017504605.tif 000013
［式中、Ｗは、ＣＨ又はＮである］で示される化合物を形成する、Ｅ０〜Ｅ１３のいずれか１つの化合物又はその塩。
【００４８】
Ｅ４３  各Ｒ３／４ｃｙ置換基が、３〜１２員シクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１−、３〜１２員ヘテロシクロアルキル−（Ｘ３／４）０−１、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−及びフェニル−（Ｘ３／４）０−１−からなる群より選択され、各Ｘ３／４が、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ハロアルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンからなる群より独立に選択され、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、Ｅ０〜Ｅ１３又はＥ３８〜Ｅ４２のいずれか１つの化合物。
【００４９】
Ｅ４４  各Ｒ３／４ｃｙ置換基が、５〜６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−及びフェニル−（Ｘ３／４）０−１−からなる群より選択され、各Ｘ３／４がＣ１−４アルキレンであり、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、Ｅ０〜Ｅ１３又はＥ３８〜Ｅ４２のいずれか１つの化合物。
【００５０】
Ｅ４５  各Ｒ３／４ｃｙ置換基が６員ヘテロアリール−（Ｘ３／４）０−１−であり、Ｘ３／４がＣ１−４アルキレンであり、そしてここで、Ｒ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、Ｅ０〜Ｅ１３又はＥ３８〜Ｅ４２のいずれか１つの化合物。
【００５１】
Ｅ４６  各Ｒ３／４ｃｙがピリジニル−（Ｘ３／４）１−であり、ここで、Ｘ３／４がＣ１−４アルキレンである、Ｅ０〜Ｅ１３又はＥ３８〜Ｅ４２のいずれか１つの化合物。
【００５２】
Ｅ４７  Ｒ３／４ｃｙが以下：
【化１２】
2017504605.tif 000014
である、Ｅ０〜Ｅ１３又はＥ３８〜Ｅ４２のいずれか１つの化合物。
【００５３】
Ｅ４８  各Ｒ３／４ｃｙ置換基が、ピリジニル−（Ｘ３／４）１からなる群より選択され、Ｘ３／４が、Ｃ１−４アルキレンであり、そしてＲ３／４ｃｙ置換基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲ３／４ｃｙ−１置換基で場合によりさらに置換されている、Ｅ０〜Ｅ１３又はＥ３８〜Ｅ４２のいずれか１つの化合物。
【００５４】
Ｅ４９  Ｒ１Ａが、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジン−２−オニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサゾリジン−２−オニル（oxazolidin-2-only）、ピペラジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、１，４−オキサゼパニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピラゾリル、−ＯＨ及び−Ｎ（Ｒ１Ａ−１）２からなる群より選択され、ここで、Ｒ１Ａ−１が各々出現ごとに、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル及び３〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−からなる群より各々独立に選択され、そしてここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、Ｅ０〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００５５】
Ｅ５０  Ｒ１Ａが、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジン−２−オニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサゾリジン−２−オニル、ピペラジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、１，４−オキサゼパニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル及びピラゾリルであり、ここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、Ｅ０〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００５６】
Ｅ５１  Ｒ１ＢがＨであり、そしてＲ１Ａが以下：
【化１３】
2017504605.tif 000015
である、Ｅ０〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００５７】
Ｅ５２  Ｒ１ＢがＨであり、そしてＲ１Ａが以下：
【化１４】
2017504605.tif 000016
である、Ｅ０〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００５８】
Ｅ５３  Ｒ１Ａが、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニルである、Ｅ０〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００５９】
Ｒ１ＢがＨであり、そしてＲ１Ａが以下：
【化１５】
2017504605.tif 000017
である、Ｅ１〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００６０】
Ｅ５４  Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、オキソ基を形成する、Ｅ０〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００６１】
Ｅ５５  Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そしてここで、前記３〜７員ヘテロシクロアルキルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、Ｅ０〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００６２】
Ｅ５６  Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが一緒になって、オキセタニルを形成し、ここで、当該オキセタニルが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、Ｅ０〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００６３】
Ｅ５７  Ｒ１Ａが、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジン−２−オニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサゾリジン−２−オニル、ピペラジニル、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ピロリジニル、１，４−オキサゼパニル及びオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニルであり、ここで、Ｒ１Ａ基が各々出現ごとに独立に、−Ｆ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、オキソ及び−Ｓ（＝Ｏ）１−２−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される１〜５個のＲ１Ａ−２置換基で場合によりさらに置換されており、そしてＲ１ｂがＨである、Ｅ０〜Ｅ４８のいずれか１つの化合物。
【００６４】
Ｅ５８  以下：
【化１６】
2017504605.tif 000018
2017504605.tif 000019
2017504605.tif 000020
2017504605.tif 000021
2017504605.tif 000022
2017504605.tif 000023
2017504605.tif 000024
2017504605.tif 000025
2017504605.tif 000026
2017504605.tif 000027
2017504605.tif 000028
2017504605.tif 000029
2017504605.tif 000030
2017504605.tif 000031
2017504605.tif 000032
2017504605.tif 000033
2017504605.tif 000034
2017504605.tif 000035
2017504605.tif 000036
2017504605.tif 000037
2017504605.tif 000038
2017504605.tif 000039
より選択される、Ｅ０の化合物及びその塩。
【００６５】
Ｅ５９  本明細書において提示されている表Ａに記載されている化合物からなる群より選択される、Ｅ０の化合物。
【００６６】
別の態様において、表Ａ中の化合物を含む、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン環を有する式０の化合物は、驚くべきことに、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン基を有しない関連化合物と比較すると、優れたインビトロ及びインビボ代謝特性を示す。
【００６７】
別の態様において、本発明は、式０の化合物又はその任意の実施態様及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部の変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、ＣＮＳニューロンに式０の化合物又はその任意の実施態様を投与することを含む、方法を提供する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態を有するか又はそれを発症するリスクがある患者において中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の式０の化合物もしくはその任意の実施態様、又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態の１個以上の症状を、それを患っている患者において減少するか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の式０の化合物もしくはその任意の実施態様、又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７１】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態の進行を、それを患っている患者において遅らせるための方法であって、前記患者に治療有効量の式０の化合物もしくはその任意の実施態様、又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、医学療法での使用のための、式０の化合物もしくはその任意の実施態様、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患もしくは状態を有するか又はそれを発症するリスクのある患者において中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための医薬の調製のための、式０の化合物又はその任意の実施態様、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態の１個以上の症状を、それを患っている患者において、減少するか又は防ぐための医薬の調製のための、式０の化合物もしくはその任意の実施態様、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態の進行をそれを患っている患者において遅らせるための医薬の調製ための、式０の化合物又はその任意の実施態様、又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン変性の治療的又は予防的処置での使用のための、式０の化合物もしくはその任意の実施態様、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、神経変性疾患又は状態の治療的又は予防的処置での使用のための、式０の化合物又はその任意の実施態様、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００７８】
発明の詳細な説明
Ａ．定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、単独で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、１個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及び高級同族体及び異性体を含む、直鎖及び分岐鎖基を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、特定された総数の環原子（例えば、３〜１２員シクロアルキル又はＣ３−１２シクロアルキルでは３〜１２個の環原子）を有し、そして３〜５員シクロアルキルでは完全飽和しているか又は環頂点の間にわずか１個の二重結合しか有さず、そして６員以上のシクロアルキルでは飽和しているか又は環頂点の間にわずか２個の二重結合しか有しない、炭化水素環系を指す。単環式又は多環式環は、１個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」はまた、多環式環系を含み、ここで、分子の残部に結合している環基は、先に定義されたとおりの飽和又は部分不飽和環であり、そしてそのような多環式環系はまた、多環式環系内部に本明細書で定義されたとおりの縮合アリール環及び縮合ヘテロアリール環を含むことができる。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」はまた、多環式（縮合及び架橋二環式、縮合及び架橋多環式ならびにスピロ環式を含む）炭化水素環系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボレン（norborene）、スピロ環式Ｃ５−１２アルカン等などを指すよう意味されている。本明細書で使用される場合、用語、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むよう意味されている。
【００７９】
用語「ヘテロアルキル」は、単独で又は別の用語との組み合わせで、特に断りない限り、記載された数の炭素原子、及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれ得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合されている位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれ得る。「ヘテロアルキル」は、最大３単位までの不飽和を含有することができ、そしてモノ−及びポリ−ハロゲン化変形体又はその組合せも含む。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個までのヘテロ原子が連続することができる。
【００８０】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、指示された数の総数の記載された環原子を有し、かつＮ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、飽和又は部分不飽和環系基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されて、窒素原子は、環原子として、場合により四級化される（例えば、Ｃ２−１１ヘテロシクロアルキルとも称され得る、３〜１２個の環原子を有し、かつ少なくとも１個のヘテロ原子を含むであろう３〜１２員ヘテロシクロアルキル）。特に断りない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環系は、単環式又は縮合、架橋、もしくはスピロ環式多環式（縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式を含む）環系であり得る。単環式又は多環式環は、１個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」及び「複素環」はまた、分子の残部に結合している環基が、先に定義されたとおりの、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する飽和又は部分不飽和環である多環式環系を含み、ここで、そのような多環式環系はまた、多環式環系の内部に本明細書で定義されたとおりの縮合アリール環及び縮合ヘテロアリール環を含むことができる。「ヘテロシクロアルキル」。「複素環式」又は「複素環」基は、１個以上の環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合されてもよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環の非限定例は、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（tetrhydrothiophene）、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、アゼチジン、ピロリジン−２−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサゾリジン−２−オン、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン等を含む。「ヘテロシクロアルキル、」「複素環式、」又は「複素環」は、そのモノ−及びポリ−ハロゲン化変形体を含むことができる。
【００８１】
用語「アルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカンから誘導された二価基を意味し、そして分岐していることもできる。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するであろうし、本発明において、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリ−ハロゲン化変形体を含むよう意味されている。
【００８２】
用語「ヘテロアルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導された、飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価基を意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか又は両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。用語「ヘテロアルキレン」はまた、モノ及びポリ−ハロゲン化変形体を含むよう意味されている。
【００８３】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの通常の意味で使用され、そしてそれぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合されているアルキル基を指し、そしてさらにそのモノ−及びポリ−ハロゲン化変形体を含む。追加的に、ジアルキルアミノ基に関しては、アルキル部分は、同じか又は異なることができる。
【００８４】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」は、それらの従来の意味で使用され、そして酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）又はチオ基を介して分子の残部に結合されているアルキル基を指し、そしてさらにそのモノ−及びポリ−ハロゲン化変形体を含む。追加的に、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は、同じか又は異なることができる。
【００８５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。追加的に、「ハロアルキル、」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むよう意味されている。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むよう意味されている。用語「（ハロ）アルキル」は、本明細書で使用される場合、場合によりハロゲン化されているアルキルを含む。したがって、用語「（ハロ）アルキル」は、アルキル及びハロアルキル両方を含む（例えば、モノハロアルキル及びポリハロアルキル）。
【００８６】
用語「アリール」は、特に断りない限り、単環又は互いに縮合している多環（最大で３個の環）であり得る、ポリ不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素環を意味する。一つの実施態様では、アリール環は、６〜１２個の炭素原子を有することができる（すなわち、Ｃ６−１２アリール）。用語「ヘテロアリール」は、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するポリ不飽和の、典型的には芳香族の環を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、そして窒素原子は、場合により四級化される。一つの実施態様では、そのヘテロアリールは、炭素原子、及びＮ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、５〜１２個の環原子を有することができ（すなわち、５〜１２員ヘテロアリール）、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、そして窒素原子は、場合により四級化される。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、分子の残部に結合していることができる。アリール基の非限定例は、フェニル及びナフチルを含み、一方で、ヘテロアリール基の非限定例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル（pyrimindinyl）、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル（phthalaziniyl）、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル（benzothiaxolyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等を含む。
【００８７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むよう意味されている。
【００８８】
本明細書で使用される場合、用語「キラルの」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラルの」は、鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００８９】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間的な配置に関して異なる、化合物を指す。
【００９０】
本明細書で使用される場合、化学構造フラグメント中の結合を横切る波線「〜〜〜」は、化学構造フラグメント中で波型結合が横切る結合の、分子又は構造式の残部への結合点を示す。
【００９１】
本明細書で使用される場合、括弧内の基（例えば、Ｘｄ）、それに続く下付き整数範囲（例えば、（Ｘｄ）０−２）の表現は、その基が、その整数範囲によって指定されたとおりの出現回数を有することができることを意味する。例えば、（Ｘｄ）０−１は、基Ｘｄが非存在であり得るか、又は１回存在し得ることを意味する。
【００９２】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、そしてその分子は、互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順のもとで分離することができる。
【００９３】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００９４】
本明細書において使用される立体化学的定義及び慣習は、概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及び、Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語を付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることができ、そしてそのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、それは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００９５】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を経る相互転換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００９６】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを非限定的に含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００９７】
本明細書で使用される場合、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロックするか又は保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能性をブロックするか又は保護する、アミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（9-fluorenylmethylenoxycarbonyl）（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックするか又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロックするか又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の概説については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ及びヒツジを非限定的に含む。
【００９９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書において記載される化合物上で見出される特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むよう意味されている。本発明の化合物が、比較的酸性の官能性を含有するとき、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、得られ得る。薬学的に許容し得る無機塩基から誘導された塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基から誘導された塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等などの、置換アミン類、環状アミン類、天然に存在するアミン類等を含む、第一級、第二級及び第三級アミンの塩を含む。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能性を含有するとき、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の酸と接触させることによって、得られ得る。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩を含む。また、アルギン酸塩（arginate）等などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸（galactunoric acid）等のような有機酸の塩が含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基又は酸付加塩のいずれかに変換させることを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能性を含有する。
【０１００】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理特性が種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的において、化合物の親形態と同等である。
【０１０１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で化学変化を容易に起こして本発明の化合物を提供する、化合物を指す。追加的に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチレザバー内に入れられると、本発明の化合物へゆっくりと変換され得る。
【０１０２】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合されている、化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字の記号によって指定される２０個の天然に存在するアミノ酸を非限定的に含み、そしてホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【０１０３】
さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基を、非限定的にリン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホナートエステル及びスルファートエステルも同様である。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルなどのヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能性を非限定的に含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、あるいはアシル基は、先に記載されたようなアミノ酸エステルである）も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996) 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含み、ここで、各α−アミノアシル基は独立に、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）より選択される。
【０１０４】
プロドラッグ誘導体の追加例については、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及びe) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。これらの各々は、引用により明確に本明細書に組み入れられる。
【０１０５】
追加的に、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」は、特定化合物又はその塩の体内での代謝を通じて生成された生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的開裂等から生じ得る。
【０１０６】
代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを非経口的に検出可能用量（例えば、約０．５mg／kgを超える）でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に投与し、十分な時間をもって代謝を起こさせ（典型的には約３０秒〜３０時間）、そして尿、血液又は他の生物試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、それらが標識されているので、容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、従来のやり方で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝生成物は、それらが別様にインビボで発見されない限り、本発明の化合物の治療投薬についての診断アッセイにおいて有用である。
【０１０７】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質又は無定形形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【０１０８】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１個以上の原子において非天然の比率の原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙されたものと同一であるが、ある原子について天然に通常見出される主な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する当該原子により、１個以上の原子が置き換えられているという事実がある、同位体標識された本発明の変形体を包含する。特定されたとおりの任意の具体的な原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。同位体標識された本発明の特定の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性の容易さのために有用である。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、増加されたインビボ半減期又は低減された投薬要求）をもたらすことができ、そのため、幾つかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、概して、本明細書の以下のスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製され得る。
【０１１０】
用語「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び／又は予防的処置もしくは防止的手段の両方を指し、ここで、目的は、例えば、癌の発生又は転移などの望ましくない生理的変化又は障害を防ぐか又は減速（減少）させることである。本発明の目的において、有益又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の緩和、疾患又は障害の程度の縮小、疾患又は障害の安定化された（即ち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、病態又は障害の改善又は一時的軽減、及び（部分的又は完全な）寛解を非限定的に含む。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間を延ばすことを意味することができる。処置を必要としている人々は、すでに疾患又は障害に罹っている人々、ならびに疾患又は障害を有する傾向のある人々、あるいは疾患又は障害が予防されるべき人々を含む。
【０１１１】
語句「治療有効量」は、本明細書において記載されている、（ｉ）その特定の疾患、状態又は障害を治療するか又は予防するか、（ｉｉ）その特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を軽減するか、改善するか又は除去するか、あるいは（ｉｉｉ）その特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。いくつかの実施態様において、治療有効量は、神経細胞死を有意に減少させるか又は遅延させるのに十分な、本明細書において記載される化学物質の量である。
【０１１２】
用語「投与すること」は、本明細書で使用される場合、ニューロン又はその一部分を、本明細書において記載される化合物と接触させることを指す。これは、ニューロン又はその一部分が存在している対象への本化合物の投与、ならびにニューロン又はその一部分が培養されている培地内へ阻害剤を導入することを含む。
【０１１３】
用語「患者」は、本明細書で使用される場合、ヒト、高等非ヒト霊長類、げっ歯類、飼育動物及び家畜、例えば、雌ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含む、任意の哺乳動物を指す。一つの実施態様では、患者はヒト患者である。一つの実施態様では、患者は、ヒト患者である。
【０１１４】
用語「生物学的利用能」は、患者へ投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から全身循環に達する、薬物の時間（速度）及び総量（範囲）の両方の測定値を示す絶対的な用語である。
【０１１５】
語句「軸索変性を防ぐこと」、「ニューロン変性を防ぐこと」、「ＣＮＳニューロン変性を防ぐこと」、「軸索変性を阻害すること」、「ニューロン変性を阻害すること」、「ＣＮＳニューロン変性を阻害すること」は、本明細書で使用される場合、（ｉ）神経変性疾患を有するか又は神経変性疾患を発生するリスクを有すると診断された患者における軸索又はニューロン変性を阻害するか又は防ぐ能力、及び（ｉｉ）神経変性疾患をすでに患っているか又はその症状を有する患者において、さらなる軸索又はニューロン変性を阻害するか又は防ぐ能力を含む。軸索又はニューロン変性を防ぐことは、軸索又はニューロン変性を減少させるか又は阻害することを含み、それはニューロン又は軸索変性の完全又は部分的な阻害によって特徴付けられることもできる。これは、例えば神経学的機能の分析によって、評価され得る。先に列挙された用語はまた、インビトロ及びエクスビボ方法を含む。さらに、語句「ニューロン変性を防ぐこと」及び「ニューロン変性を阻害すること」は、ニューロン全体又はその一部分、例えば神経細胞体、軸索及び樹状突起に関する阻害を含む。本明細書において記載されるとおりの１種以上の薬剤の投与は、対象又は集団において、本明細書において記載される１種以上の薬剤を受けない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害、神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続く神経系の状態；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、疼痛；及び眼球関連神経変性；記憶喪失；又は精神医学的障害（例えば、振戦、動作の緩慢、運動失調、平衡感覚の喪失、うつ病、減少された認知機能、短期記憶喪失、長期記憶喪失、錯乱、人格の変化、言語障害、感覚認識の喪失、触れられたときの感受性、四肢のしびれ、筋力低下、筋麻痺、筋けいれん、筋攣縮、食習慣の著しい変化、過度な恐怖又は心配、不眠、妄想、幻覚、疲労、背痛、胸痛、消化異常、頭痛、速い心拍、めまい、霧視、視野の影又は欠落領域、変視症、色覚の障害、明るい光への曝露後の視覚機能の減少された回復、及び視覚コントラスト感度の喪失）の１つ以上の症状において、少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％減少又は１００％減少さえも）をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの１種以上の薬剤の投与は、ニューロン集団において又は対象において変性するニューロン（又はそのニューロン体、軸索もしくは樹状突起）の数において、本明細書において記載される１種以上の薬剤を投与されないニューロン集団において又は対象において変性するニューロン（又はそのニューロン体、軸索もしくは樹状突起）の数と比較して、少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％減少又は１００％減少さえも）をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの１種以上の薬剤の投与は、対象又は対象集団において、本明細書において記載される１種以上の化合物で処理されない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害；神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続く神経系の状態；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、疼痛；眼球関連神経変性；記憶喪失；又は精神医学的障害を発生する可能性において、少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％減少又は１００％減少さえも）をもたらし得る。
【０１１６】
用語「ニューロン」は、本明細書で使用される場合、中枢神経の細胞体又は神経細胞体及び２つのタイプの伸張部又は突起：樹状突起（これによって、一般に、ニューロン信号の大部分は、細胞体へ伝達される）及び軸索（これによって、一般に、ニューロン信号の大部分は、細胞体から標的ニューロン又は筋肉などのエフェクター細胞へ伝達される）を含む、神経系細胞を示す。ニューロンは、組織及び器官から中枢神経系へ情報を伝達し（求心性又は感覚ニューロン）、そして中枢神経系からエフェクター細胞へ信号を伝えることができる（遠心性又は運動ニューロン）。他のニューロンである、指定された介在ニューロンが、中枢神経系（脳及び脊柱）内部でニューロンを連結する。本発明による処置を受けることができる、ニューロンタイプの特定の具体的な例は、小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン及び皮質ニューロンを含む。
【０１１７】
Ｂ．化合物の合成
本発明の化合物（中間体を含む）は、実施例の部に記載されるように、そして以下及びスキーム１及び２に記載されるように、一般方法Ａ〜Ｘのいずれかに従って合成され得る。
【０１１８】
式０の化合物の一般調製例
これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、一般に、商業的供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.から入手可能であるか、あるいは文献手順、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載されている手順などに従い、当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。
【０１１９】
以下の合成反応スキームは、いくつかの方法（これにより、本発明の化合物及び中間体が合成され得る）の単なる例示であり、そしてこれらの合成反応スキームに対する種々の改変がなされ得、そして本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１２０】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望ならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を非限定的に含む、従来の技術を使用して、単離及び精製され得る。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
【０１２１】
断りない限り、本明細書において記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましくかつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１２２】
本発明の中間体を含む化合物は、幾つもの従来手段によって作成され得る。単に例示目的で、例えば、本発明の中間体は、以下のスキーム１に概説される方法に従って調製され得る。単に例示目的で、例えば、本明細書において記載されるとおりの式０の化合物は、以下のスキーム２に概説される方法に従って調製され得る。
【０１２３】
スキーム１
【化１７】
2017504605.tif 000040
【０１２４】
式Ｉｉ−３の中間体を、式Ｉｉ−１のケト中間体が式Ｉｉ−２の化合物（以下で定義されるとおりの）と反応することを可能にすることによって調製することができ、ここで、Ｒ１Ｃ、Ｒ２、Ｒ６及びＸ１は各々、スキーム１ Ｉにおいて概説される反応に対する非干渉基（式０に関して定義されたとおりの基を含む）であり；Ｉｉ−２は、例えば非限定的に、とりわけアミン、水素化物、ウィッティヒ試薬などの求核試薬である。
【０１２５】
これらの変換は、化学文献において十分に記録されており、そして当業者に良く知られており、そして種々の反応条件下で進行する。例えば、ケト中間体Ｉｉ−１及び式Ｉｉ−２のアミン中間体を、溶媒、例えば、アルコール溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）を含む非プロトン溶媒中、化合させ、そして還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することができる。一つの実施態様では、式Ｉｉ−１及びＩｉ−３中、Ｘ１は、ハロゲン（例えば、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）であり、そしていくつかの実施態様では、Ｘ１は、−Ｉである。
【０１２６】
スキーム２
【化１８】
2017504605.tif 000041
【０１２７】
式０の化合物を、式Ｉｉ−４の中間体（式Ｉｉ−３の中間体を含む）を式Ｉｉ−５の中間体とカップリングさせることによって、調製することができ、ここで、
Ｘ１は、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ボロナート（例えば、−Ｂ（ＯＲ）２試薬などの基であり、ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それらが式Ｉｉ−４、Ｉｉ−５及び式０中に現れる場合、各々、スキーム２において概説される反応に対する非干渉基（式０に関して定義されたとおりの基を含む）である。
【０１２８】
この変換は、化学文献において十分に記録されており、そして当業者に良く知られており、そして種々の反応条件下で進行する。例えば、中間体Ｉｉ−４（又はＩｉ−３）及び中間体Ｉｉ−５を、有機溶媒（例えば、ジオキサン）などの溶媒中、アミン塩基又は無機塩基（例えば、炭酸セシウム）などの塩基の存在下で化合させ、そしてパラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）を含む触媒などのカップリング剤で処理することができる。一つの実施態様では、式Ｉｉ−４中、Ｘ１は、ハロゲン（例えば、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ）である。一つの実施態様では、Ｘ１は、−Ｉである。一つの実施態様では、式Ｉｉ−５中、Ｘ２は、ボロナート（例えば、−Ｂ（ＯＲ）２であり、そして時折、Ｘ２は、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである。
【０１２９】
Ｃ．医薬組成物及び投与
先に提供された１個以上の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ）に加えて、本発明はまた、式０もしくはその任意の下位式の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）体内のＤＬＫ活性を阻害するために使用され得る。
【０１３０】
用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容し得る」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物のその他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに有害でないものでなければならない、ということが意味されている。
【０１３１】
一つの実施態様では、本発明は、式０の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ）及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様では、本発明は、式０の化合物及び式０の化合物又はその任意の実施態様を含む組成物をそれを必要としている患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【０１３２】
組成物を、好適な医療行為に一致する方法で、配合、投薬及び投与する。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮によって左右されるであろうし、そして不所望の疾患又は障害、例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維変化の形成又は不所望の細胞増殖などを予防するか又は治療するために必要とされるような、ＤＬＫ活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常な細胞又は哺乳動物全身に有毒である量未満であってもよい。
【０１３３】
一例において、一用量あたりの非経口的に投与される本発明の化合物の治療有効量は、一日あたり約０．０１〜１００mg／kg患者体重、代替的に、例えば約０．１〜２０mg／kg患者体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg／kg／日であろう。一日用量は、特定の実施態様では、単回一日用量として、又は１日に２〜６回の分割用量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人ヒトの場合、総一日用量は、一般に約７mg〜約１，４００mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するために調整されてもよい。本化合物は、一日当たり１〜４回、好ましくは一日当たり１回又は２回のレジメンで投与されてもよい。
【０１３４】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる不活性剤を含有してもよい。
【０１３５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外ならびに鼻腔内投与、そして局所処置が望ましい場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与されてもよい。非経口的注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与を含む。
【０１３６】
式０の化合物又はその任意の実施態様を含む組成物は、通常、医薬組成物として標準的な薬学的慣例に従って、配合される。典型的な配合物は、本発明の化合物及び希釈剤、担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１３７】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与されるのに安全であると当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤及び他の公知の添加剤を含み得る。
【０１３８】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、そして、緩衝剤、例えばホスファート、シトラート及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。本発明の活性医薬成分（例えば、式０の化合物又はその任意の実施態様）はまた、例えば、コアセルベーション技術によるか又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル内、例えば、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）内又はマクロエマルション内の、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ（メタクリル酸メチル（methylmethacylate））マイクロカプセル内に閉じ込められ得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【０１３９】
本発明の化合物の徐放性製剤（例えば、式０の化合物又はその任意の実施態様）が、調製され得る。徐放性製剤の適切な例は、式０の化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形された物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（EP 133,988A）を含む。徐放性組成物はまた、リポソームで閉じ込められている化合物を含み、それらは、それ自体は公知である方法によって調製され得る（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980;米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；ならびにEP 102,324A）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０mol％コレステロールを上回る、小型の（約２００〜８００Å）単層タイプのものであり、選択される割合は、最適な療法のために調整される。
【０１４０】
配合物は、本明細書において詳述される投与経路に適するものを含む。配合物は、好都合に、単位剤形で提供され得、そして薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び配合物は、概して、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。そのような方法は、活性成分を１種以上の副成分を構成する担体と関連付ける工程を含む。
【０１４１】
一般に、配合物は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤又は微粉化した固体担体、希釈剤もしくは賦形剤又は両方と一様かつ密接に関連付けること、そして次に必要ならば生成物を成形することによって、調製される。典型的な配合物は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。配合物は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬物質、すなわち本発明の化合物又はその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤（complexation agent）との複合体）が、先に記載された１種以上の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供するような、そして処方されたレジメンの患者の服薬遵守を可能にするような薬剤の剤形に配合される。
【０１４２】
一例において、式０の化合物又はその任意の実施態様は、周囲温度で適切なｐＨで、かつ所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわちガレヌス製剤投与形態に使用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって配合されてもよい。配合物のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例において、式０の化合物又はその実施態様は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合される。別の実施態様では、式０の化合物又はその実施態様は、無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは無定形の組成物として、凍結乾燥配合物として、又は水溶液として保存されてもよい。
【０１４３】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式０の化合物又はその実施態様）の配合物は、各々所定量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの個別単位として調製され得る。
【０１４４】
圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と共に混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を適切な機械内で圧縮することによって、調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械内で成型することによって作られ得る。錠剤は、場合によりコーティングされるか又は切り込みを入れられることができ、そして場合により、錠剤からの活性成分のゆっくりとした又は制御された放出を提供するように配合される。
【０１４５】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用のために意図される本発明の化合物（例えば、式０の化合物又はその実施態様）の配合物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤を含む、１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤との混合物で活性成分を含有する錠剤は、許容できる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは胃腸管内での崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長い期間にわたり徐放作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独又はロウと共に、使用され得る。
【０１４６】
適切な経口投与形態の例は、無水乳糖 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgと混ぜ合わされた、本発明の化合物 約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgを含有する錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル配合物の例は、本発明の化合物 例えば５〜４００mgを、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過されてもよい。
【０１４７】
眼又は他の外側組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、配合物は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％w/wの量で活性成分を含有する局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に配合されるとき、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用され得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に配合され得る。
【０１４８】
所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン １，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びそれらの混合物などの、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所用配合物は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を高める化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透賦活剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【０１４９】
本発明の乳剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。その相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを作り上げ、そしてそのろうは油及び脂肪と一緒に、クリーム配合物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。本発明の配合物での使用に適した乳化剤及びエマルション安定剤は、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリールアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１５０】
本発明の化合物（例えば、式０の化合物又はその実施態様）の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。水性懸濁剤はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤及び１種以上の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンを含有することができる。
【０１５１】
本発明の化合物（例えば、式０の化合物）の配合物は、無菌注射用水性又は油性懸濁剤などの無菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁剤は、前述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であり得るか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、従来的に、溶媒又は懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射剤の調製で使用され得る。
【０１５２】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合され得る活性成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与モードに依存して変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与用に意図される持続放出型の配合物は、全構成成分の約５〜約９５％（重量：重量）まで変わることができる適切かつ好都合な量の担体材料と混ぜ合わされる、活性材料 約１〜１０００mgを含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入用に意図される水性液剤は、約３０mL／時の割合で適切な容量の注入が生じることができるように、液剤１ミリリットル当たり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。
【０１５３】
非経口投与に適した配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射液剤；ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。
【０１５４】
眼への局所投与に適した配合物はまた、点眼剤を含み、ここで、活性成分は、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解されるか又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、そのような配合物中に、約０．５〜２０％w/w、例えば約０．５〜１０％w/w、例えば約１．５％w/wの濃度で存在する。
【０１５５】
口内での局所投与に適した配合物は、風味付けされた基剤、通常はショ糖及びアラビアガム又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
【０１５６】
直腸投与用の配合物は、例えばカカオバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤と共に坐剤として提供され得る。
【０１５７】
肺内又は鼻腔内投与に適した配合物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒径を有し（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等などの増分ミクロンで、０．１〜５００ミクロンの間の範囲の粒径を含む）、それは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通る急速吸入によるか又は口を通る吸入によって、投与される。適切な配合物は、活性成分の水性又は油性液剤を含む。エアロゾル又は乾燥粉末剤投与に適した配合物は、従来の方法に従って調製され得、そして以下に記載されるような障害の処置においてこれまで使用されている化合物などの他の治療薬と共に送達され得る。
【０１５８】
配合物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアル内に包装され得、そして使用の直前に注射用の無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）させた状態で保存され得る。即席の注射液剤及び懸濁剤は、先に記載された種類の無菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬配合物は、活性成分の、本明細書において上記で列挙したとおりの一日用量もしくは単位一日サブ用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１５９】
結合標的が脳内に位置するとき、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を横断するための式０の化合物（又はその実施態様）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性における増加に関連し、したがって式０の化合物（又はその実施態様）が、脳に容易に導入され得る。血液脳関門が無傷のままであるとき、それを横切って分子を運搬するために、当技術分野において公知の幾つかのアプローチが存在し、それは物理的方法、脂質ベースの方法、ならびにレセプター及びチャネルベースの方法を非限定的に含む。
【０１６０】
血液脳関門を横切って式０の化合物（又はその実施態様）を運搬する物理的方法は、血液脳関門を完全に回避するもの、又は血液脳関門に開口を作り出すことによるものを非限定的に含む。
【０１６１】
回避方法は、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと）、間質内注入／対流増大送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと）、及び送達装置を脳内に埋め込むこと（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003；及び、Gliadel Wafers（商標）, Guildfordを参照のこと）を非限定的に含む。
【０１６２】
関門に開口を作り出す方法は、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））及び、例えばブラジキニン又はpermeabilizer A-7による透過化処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号及び同第５，６８６，４１６号を参照のこと）を非限定的に含む。
【０１６３】
血液脳関門を横切って式０の化合物（又はその実施態様）を運搬する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上のレセプターに結合する抗体結合断片に結合されるリポソーム内に式０の化合物（又はその実施態様）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照のこと）、及び式０の化合物（又はその実施態様）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照のこと）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照のこと）で被覆することを、非限定的に含む。
【０１６４】
血液脳関門を横切って式０の化合物（又はその実施態様）を運搬するレセプター及びチャネルベースの方法は、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号及び同第２００５／０１２４５３３号を参照のこと）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照のこと）；式０の化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンで被覆し、そして１個以上のトランスフェリンレセプターの活性を調整すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照のこと）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照のこと）を非限定的に含む。
【０１６５】
脳内使用に関して、特定の実施態様において、化合物は、ＣＮＳの体液貯蔵部への注入によって連続的に投与され得るが、ボーラス注射も、許容可能である場合がある。阻害剤は、脳室内へ投与され得るか、又は別の方法でＣＮＳ又は脊髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル、及びポンプなどの連続投与手段の使用によって実施され得るか、又はそれは、埋め込み、例えば徐放ビヒクルの脳内埋め込みによって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期にわたって埋め込まれたカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期にわたって注入され得る。タンパク質を小管を介して脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して補給され得、そしてそれらの送達率は、外科的介入なく設定され得る。皮下ポンプ装置又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する連続脳室内注入を伴う適切な投与プロトコル及び送達システムの例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987;及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987によって説明されたように、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリン作動薬のアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの投与のために使用されるものである。
【０１６６】
本発明において使用される式０の化合物（又はその実施態様）は、好適な医療行為に一致する方法で、配合、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。式０の化合物（又はその実施態様）は、必要はないが場合により、問題になっている障害を予防するか又は治療するために現在使用されている１種以上の薬剤と共に配合される。そのような他の薬剤の有効量は、配合物中に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置のタイプ、及び上記で説明された他の要素に依存する。
【０１６７】
これらは、概して、本明細書において記載されたのと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、あるいは本明細書において記載された投薬量の約１〜９９％か、又は経験的／臨床的に適切であると確定されている、任意の投薬量で、かつ任意の経路によって、使用される。
【０１６８】
疾患の予防又は治療のために、適切な投薬量の式０の化合物（又はその実施態様）（単独又は他の薬剤との組み合わせで使用されるとき）は、処置される疾患のタイプ、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防又は治療目的のために投与されるかどうか、先の治療法、患者の臨床歴及び化合物に対する反応、及び担当医の裁量に依存するであろう。化合物は、一度に又は一連の処置にわたって患者に適切に投与される。疾患のタイプ及び重症度に依存するが、約１μg／kg〜１５mg／kg（例えば、０．１mg／kg〜１０mg／kg）の化合物が、例えば、１回以上の別個投与によるか、又は連続注入によるかのいずれにせよ、患者への投与についての最初の投薬量候補であり得る。一つの典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、約１μg kg〜１００mg／kg又はそれ以上の範囲でもよい。数日間以上にわたる反復投与について、状況に依存するが、処置は、一般に、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで、持続されるであろう。式０の化合物（又はその実施態様）の一つの例示的投薬量は、約０．０５mg／kg〜約１０mg／kgの範囲であろう。したがって、約０．５mg／kg、２．０mg／kg、４．０mg／kg又は１０mg／kgの１種以上の用量（又はその任意の組合せ）が、患者に投与されてもよい。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週又は３週間毎に投与されてもよい（例えば、患者が、約２〜約２０種、又は例えば約６種の用量の抗体を受けるように）。最初のより高い負荷用量、続いて１種以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的投与レジメンは、最初の負荷用量の約４mg／kgの化合物、続いて毎週維持用量の約２mg／kgの化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０１６９】
他の典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、例えば約１ｇ／kgから１００mg／kgまで、又はそれ以上の範囲であってもよい（例えば、約１μg／kg〜１mg／kg、約１μg／kg〜約５mg／kg、約１mg kg〜１０mg／kg、約５mg／kg〜約２００mg／kg、約５０mg／kg〜約１５０mg／mg、約１００mg／kg〜約５００mg／kg、約１００mg／kg〜約４００mg／kg、及び約２００mg／kg〜約４００mg／kg）。典型的には、臨床医は、処置される疾患又は状態の１つ以上の症状に改善をもたらすか、又は最適にはその症状の消失をもたらす投薬量に達するまで化合物を投与するであろう。この治療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書において提供される１種以上の薬剤は、一緒又は異なる時間に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤が、第二の薬剤の投与の前に投与される）。１種以上の薬剤が、異なる技術を使用して、対象に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤が経口投与されてもよいが、一方で、第二の薬剤が筋肉内注射を介するか又は鼻腔内に投与される）。１種以上の薬剤は、その１種以上の薬剤が対象において薬理学的効果を同時に有するように、投与されてもよい。代替的に、１種以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理活性が、１種以上の二番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３又は４種の二番目に投与される薬剤）の投与の前に無くなるように、投与されてもよい。
【０１７０】
Ｄ．適応症及び処置の方法
別の態様では、本発明は、インビトロ（例えば、神経移植の神経グラフト）又はインビボセッティング（例えば、患者内）内に存在するデュアルロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）を、式０の化合物又はその実施態様と接触させることによって、インビトロ又はインビボセッティングにおいてＤＬＫを阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式０の化合物又はその実施態様を用いたＤＬＫシグナル伝達又は発現の阻害は、ＪＮＫリン酸化における下流減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３リン酸化における減少）、ＪＮＫ活性における下流減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３活性における減少）、及び／又はＪＮＫ発現における下流減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３発現における減少）をもたらす。したがって、本発明の方法に従って１種以上の式０の化合物又はその実施態様を投与することは、ＤＬＫシグナル伝達カスケードの下流でのキナーゼ標的の活性における減少、たとえば（ｉ）ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性及び／又はＪＮＫ発現における減少、（ｉｉ）ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／又はｃＪｕｎ発現における減少、ならびに／あるいは（ｉｉｉ）ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／又はｐ３８発現における減少、をもたらすことができる。
【０１７１】
本発明の化合物は、ニューロン又は軸索変性を阻害するための方法において使用され得る。したがって、阻害剤は、例えば（ｉ）神経系の障害（例えば、神経変性疾患）、（ｉｉ）神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続く神経系の状態、（ｉｉｉ）物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、（ｉｖ）疼痛、（ｖ）眼球関連神経変性、（ｖｉ）記憶喪失、及び（ｖｉｉ）精神医学的障害の、治療法において有用である。これらの疾患、状態及び損傷のいくつかの非限定例は、以下に提供される。
【０１７２】
本発明に従って予防され得るか又は治療され得る神経変性疾患及び状態の例は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）（例えば、ヘルニア、破裂性及び脱出性椎間板症候群）、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病（例えば、多系統萎縮症、進行性核上麻痺及び皮質基底核変性症）、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患（例えば、ギラン・バレー症候群及び多発性硬化症）、シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴ；遺伝性運動感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）、遺伝性感覚運動性ニューロパチー（ＨＳＭＮ）、及び腓骨筋萎縮症としても知られている）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びウシ海綿状脳症（ＢＳＥ、一般に狂牛病として知られている））、ピック病、てんかん、及びエイズ認知症複合（ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症及びＨｌＶ関連認知症としても知られている）を含む。
【０１７３】
本発明の方法はまた、眼球関連神経変性ならびに関連疾患及び状態、例えば緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は萎縮型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎の予防及び治療において使用され得る。本発明に従って予防され得るか又は治療され得る緑内障の異なるタイプの非限定例は、原発性緑内障（原発開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、慢性単純緑内障及び単純性緑内障としても知られている）、低眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障（primary angle-closure glaucoma）（原発性閉塞隅角緑内障（primary closed-angle glaucoma）、狭隅角緑内障、瞳孔閉鎖緑内障及び急性鬱血性緑内障としても知られている）、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、慢性開放閉塞隅角緑内障（chronic open-angle closure glaucoma）、色素性緑内障、落屑緑内障（偽落屑緑内障又は水晶体嚢性緑内障としても知られている）、発育異常緑内障（例えば、原発先天緑内障及び乳児緑内障）、続発緑内障（例えば、炎症性緑内障（例えば、ブドウ膜炎及びフックス虹彩異色性毛様体炎））、水晶体原性緑内障（例えば、成熟白内障を伴った閉塞隅角緑内障、水晶体嚢の破裂に続発する水晶体過敏性緑内障、水晶体毒性網目構造妨害に起因する水晶体融解緑内障、及び水晶体亜脱臼）、眼内出血に続発する緑内障（例えば、前房出血、及び溶血緑内障（erythroclastic glaucoma）としても知られている溶血性緑内障（hemolytic glaucoma））、外傷性緑内障（例えば、隅角後退緑内障、外傷性前房隅角後退（traumatic recession on anterior chamber angle）、術後緑内障、無水晶体瞳孔ブロック、及び毛様体ブロック緑内障）、血管新生緑内障、薬物誘発性緑内障（例えば、コルチコステロイド誘発性緑内障及びα−キモトリプシン緑内障）、中毒性緑内障、及び眼内腫瘍に関連する緑内障、網膜剥離（retinal deatchments）、眼の重症化学熱傷、及び虹彩萎縮症を含む。
【０１７４】
本発明の方法に従って処置され得る疼痛のタイプの例は、以下の状態に関連するものを含む：慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群（carpel tunnel syndrome）、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背部痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性（neuogenic）又は神経障害性疼痛などの神経痛、神経炎症又は損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靱帯断裂及び糖尿病。
【０１７５】
神経系の外側で第一次の影響を有する特定の疾患及び状態は、神経系に対する損傷につながることがあり、それは、本発明の方法に従って処置され得る。そのような状態の例は、例えば、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、肝炎、腎機能障害、コロラドダニ熱、ジフテリア、ＨＩＶ感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリテマトーデス及びアミロイドーシスによって引き起こされる、末梢神経障害及び神経痛を含む。
【０１７６】
加えて、本発明の方法は、重金属（例えば、鉛、ヒ素及び水銀）及び工業溶剤、ならびに化学療法剤（例えば、ビンクリスチン及びシスプラチン）、ダプソーン、ＨＩＶ薬（例えば、ジドブジン、ジダノシン．スタブジン、ザルシタビン、リトナビル及びアンプレナビル）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、インダパミド及びジェムフィブロジル）、心臓又は血圧の薬（例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン）及びメトロニダゾールを含む薬物を含む、毒性化合物への曝露によって引き起こされる末梢神経障害などの神経損傷の処置において使用され得る。
【０１７７】
本発明の方法はまた、物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷を処置するために使用され得る。したがって、本方法は、物理的な損傷（例えば、熱傷、創傷、手術及び事故に関連する）、虚血、低温度への長期にわたる曝露（例えば凍傷）、ならびに、例えば卒中又は頭蓋内出血（脳出血など）に起因する、中枢神経系に対する損傷によって引き起こされる、末梢神経損傷の処置において使用され得る。
【０１７８】
さらに、本発明の方法は、例えば、加齢記憶喪失などの記憶喪失の予防又は治療において使用され得る。喪失によって影響を受け、したがって本発明に従って処置され得る記憶のタイプは、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶、及び長期記憶を含む。本発明に従って処置され得る、記憶喪失に関連する疾患及び状態の例は、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法、ストレス、卒中及び外傷性脳損傷（例えば、脳振盪）を含む。
【０１７９】
本発明の方法はまた、例えば、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害（schizopheniform）、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、境界性人格障害、反社会性人格障害、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、うつ病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、不安障害、及び衝動制御障害（例えば、窃盗癖、病的賭博、放火癖及び抜毛癖）を含む、精神医学的障害の処置において使用され得る。
【０１８０】
先に記載されたインビボ方法に加えて、本発明の方法は、エクスビボで神経を処置するために使用され得、それは神経グラフト又は神経移植の状況において役立つ場合がある。したがって、本明細書において記載される阻害剤は、神経細胞をインビトロで培養する際に使用するための培地の成分として有用であり得る。
【０１８１】
したがって、別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法を提供し、当該方法は、式０の化合物又はその実施態様をＣＮＳニューロンに投与することを含む。
【０１８２】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、一つの実施態様では、ＣＮＳニューロンへの投与は、インビトロで実施される。
【０１８３】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、本方法はさらに、薬剤の投与後、ＣＮＳニューロンをヒト患者に移植するか又は植え込むことを含む。
【０１８４】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、ＣＮＳニューロンは、ヒト患者内に存在する。
【０１８５】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、ＣＮＳニューロンへの投与は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤中の式０の前記化合物又はその実施態様の投与を含む。
【０１８６】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、ＣＮＳニューロンへの投与は、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内、間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる。
【０１８７】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、当該方法はさらに、１種以上の追加の医薬品を投与することを含む。
【０１８８】
阻害剤は場合により、互いに、又は関連する疾患もしくは状態の処置において有用であると知られている他の薬剤と、組み合わされ得るか又は共に投与され得る。したがって、ＡＬＳの処置において、例えば、阻害剤は、リルゾール（Rilutek）、ミノサイクリン、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）及び／又はメチルコバラミンと組み合わせて投与され得る。別の例では、パーキンソン病の処置において、阻害剤は、Ｌ−ドーパ、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ及びリスリド）、ドーパ脱炭酸酵素阻害剤（例えば、レボドパ、ベンセラジド及びカルビドパ）及び／又はＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン及びラサギリン）と共に投与され得る。さらなる例では、アルツハイマー病の処置において、阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン）及び／又はＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）と共に投与され得る。併用療法は、当業者によって適切であると決定されるような、同じ又は異なる経路による同時又は逐次投与を含むことができる。本発明はまた、本明細書において記載されたとおりの組合せを含む医薬組成物及びキットを含む。
【０１８９】
上記で述べた組合せに加えて、本発明に含まれる他の組合せは、異なるニューロン領域の変性の阻害剤の組合せである。したがって、本発明は、（ｉ）ニューロン細胞体の変性を阻害し、そして（ｉｉ）軸索変性を阻害する、薬剤の組合せを含む。例えば、ＧＳＫ及び転写の阻害剤は、ニューロン細胞体の変性を防ぐことが分かっており、一方で、ＥＧＦＲ及びｐ３８ ＭＡＰＫの阻害剤は、軸索の変性を防ぐことが分かっている。したがって、本発明は、ＧＳＫ及びＥＧＦＲ（及び／又はｐ３８ ＭＡＰＫ）の阻害剤の組合せ、転写阻害剤及びＥＧＦ（及び／又はｐ３８ ＭＡＰＫ）の組合せ、及びデュアルロイシンジッパー含有キナーゼ（dual leucine zipper-bearing kinase）（ＤＬＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３）、ｐ３８ ＭＡＰＫ、ＥＧＦＦ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、サイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）、アデニリルシクラーゼ、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＢＣＬ２関連Ｘタンパク質（Ｂａｘ）、チャネル内では、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、Ｇタンパク質、Ｇタンパク質共役型受容体、転写因子４（ＴＣＦ４）及びβ−カテニンの阻害剤のさらなる組合せを含む。これらの組合せに使用される阻害剤は、本明細書において記載されたもののいずれか、又は引用により本明細書に組み入れられるＷＯ２０１１／０５０１９２号に記載されているとおりのこれらの標的の他の阻害剤であり得る。
【０１９０】
併用療法は、「相乗作用」を提供することができ、かつ「相乗的」であると証明することができる。すなわち、活性成分が一緒に使用されるときに達成される効果が、化合物を別個に使用することから生じる効果の合計よりも大きくなる。相乗効果は、活性成分が：（１）共配合されて、投与されるか、又は合わせた単位投薬量配合物で同時に送達されるか；（２）別個の配合物として交互に又は並行して送達されるか；あるいは（３）他のレジメンによるときに、獲得され得る。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、化合物が、例えば、別個の注射器での異なる注射によるか、別個の丸剤もしくはカプセル剤によるか、又は別個の注入で、順次投与されるか又は送達されるとき、獲得され得る。一般に、交互療法の間、有効投薬量の各活性成分が順次、すなわち逐次投与されるが、併用療法では、有効投薬量の２種以上の活性成分が、一緒に投与される。
【０１９１】
Ｅ．実施例
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定することが意図されず、むしろ本発明の化合物、組成物及び方法を調製し使用するために、当業者に手引きを提供することが意図される。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正がなされ得ることを理解するであろう。
【０１９２】
記載された実施例における化学反応は、本発明の多くの他の化合物を調製するように容易に適合され得、そして本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の慣例の改変を行うことによって、成功裏に実施され得る。代替的に、本明細書において開示されているか又は当技術分野において公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認められるであろう。したがって、以下の実施例は、本発明を限定するためでなく例示するために提供される。
【０１９３】
以下に記載される実施例において、特に断りない限り、全ての温度はセ氏温度で記載されている。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company, Lancaster、TCI又はMaybridgeなどの供給業者から購入され、そして特に断りない限り、さらに精製することなく使用された。以下に記載される反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒中、乾燥管（特に断りない限り）を用いて行われ、そして反応フラスコに、典型的には、シリンジを介する基質及び試薬の導入のためにゴム隔膜が取り付けられた。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥された。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotage system（製造業者：Dyax Corporation）上で、又はシリカSEP PAK（登録商標）カートリッジ（Waters）上で行われた；あるいは代替的に、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム（製造業者：Teledyne ISCO）を使用して実施された。1H NMRスペクトルは、４００MHzで作動するVarian instrumentで記録された。1H NMRスペクトルは、参照基準（０ppm）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶液中で得られた（ppmで報告された）。ピーク多重線が報告されるとき、以下の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数は、与えられる場合、ヘルツ（Hz）で報告される。
【０１９４】
可能な場合は、反応混合物中に形成された生成物は、ＬＣ／ＭＳによって監視された。５％〜９５％ アセトニトリル／水（各移動相中０．１％ トリフルオロ酢酸を含む）の線形勾配で１．４分間以内、そして０．３分間９５％に保持するSupelco Ascentis Express C18カラムを使用した６１４０四重極質量分析計に結合したAgilent 1200 Series LC、又は５％〜９５％ アセトニトリル／水（各移動相中０．１％ トリフルオロ酢酸を含む）の線形勾配で５分以内、そして１分間９５％に保持するPhenomenex DNYC monolithic C18カラムを使用したPE Sciex API 150 EXのいずれかで実施されて、保持時間（ＲＴ）及び関連質量イオンを決定する、高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験。
【０１９５】
使用される試薬、反応条件又は機器を説明するために使用される全ての略語は、the Journal of Organic Chemistry（米国化学会誌）によって年１回出版される「List of standard abbreviations and acronyms」に記載されている定義と一致する。本発明の個別の化合物の化学名は、構造命名機能、ChemBioDraw Version 11.0を使用するか、又はAccelrys’ Pipeline Pilot IUPAC化合物命名プログラムから、得られた。
【０１９６】
実施例１．中間体の調製例。
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成。
【０１９７】
工程１：３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジンの合成。
【化１９】
2017504605.tif 000042
Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（２０mL）及び水（１５mL）中の２−ニトロピリジン−３−オール（５ｇ、３５．６９mmol）及びナトリウム ２，２−ジクロロ−２−フルオロアセタート（８．１６ｇ、５３．５３mmol）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（９．８６ｇ、７１．３８mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を、１０５℃に２０時間加熱した。冷却した後、反応混合物を、水（１５０mL）で希釈し、そして混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×５０mL）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固して、３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン（５ｇ、７４％）を得た。残留物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.48 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J = 72.0 Hz, 1H)。
【０１９８】
工程２：３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成。
【化２０】
2017504605.tif 000043
エタノール（４０mL）及び水（３０mL）中の３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン（５ｇ、２．６３mmol）及び塩化アンモニウム（４．２２ｇ、７８．９mmol）の攪拌溶液に、鉄粉末（７．３４ｇ、１３１．５１mmol）を加えた。反応混合物を、９０℃に１時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、そして固体を、酢酸エチルで洗浄した。母液を、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×７０mL）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固して、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２．３ｇ、５５％）を得た。残留物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。
【０１９９】
工程３：５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成。
【化２１】
2017504605.tif 000044
アセトニトリル（１５mL）中の３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２．３ｇ、１４．３６mmol）の溶液に、０℃で３分間かけてＮ−ブロモスクシンイミド（２．６１ｇ、１４．６５mmol）を加えた。反応混合物を、同じ温度でさらに２０分間攪拌し、そしてその後、減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性塊を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×６０mL）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２０％ 酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３．２ｇ、９３％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。
【０２００】
工程４：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成。
【化２２】
2017504605.tif 000045
１，４−ジオキサン（６０mL）中の５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３．２ｇ、１３．３９mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．７４ｇ、１４．７３mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２５mg、１．８７mmol）、酢酸カリウム（３．２８ｇ、３３．４７mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９０mg、０．５３mmol）を加えた。反応混合物を、窒素で２分間パージし、そして１１０℃に１６時間加熱し、そしてその後、減圧下で濃縮乾固した。得られた粘性塊を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×７５mL）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中２５％ 酢酸エチル）によって精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．３ｇ、３４％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。
【０２０１】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成。
【０２０２】
工程１：３−（ブロモジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジンの合成。
【化２３】
2017504605.tif 000046
Ｎ−メチルピロリジノン（２０mL）中の水素化ナトリウム（８５６mg、２１．４１mmol）の攪拌溶液に、Ｎ−メチルピロリジノン（１０mL）中の２−ニトロピリジン−３−オール（２ｇ、１４．２８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、２０℃で３０分間攪拌し、続いて、２０℃に冷却する前に５０℃でさらに３０分間加熱した。ＣＦ２Ｂｒ２（４．４９ｇ、２１．４１mmol）を滴下し、そして得られた混合物を、２０℃で１８時間攪拌した。次に、ＣＦ２Ｂｒ２（８．９９ｇ、４２．８３mmol）を滴下し、そして混合物を、２０℃でさらに１８時間攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）中にゆっくりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した（２×５０mL）。合わせた有機層を、水（２×５０mL）、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中１５％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物（８９０mg、２３％）を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H)。
【０２０３】
工程２：２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジンの合成。
【化２４】
2017504605.tif 000047
ジクロロメタン（１０mL）中の３−（ブロモジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン（５００mg、１．８６mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にテトラフルオロホウ酸銀（７９６mg、４．０９mmol）を加えた。得られた混合物を、２０℃までゆっくりと温め、そして１８時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）を加え、そして混合物を濾過した。濾液を、ジクロロメタンで抽出した（３×１０mL）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した（３００mg、７８％）：LCMS (ESI) m/z 209.0 [M+H]+。
【０２０４】
工程３：３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成。
【化２５】
2017504605.tif 000048
エタノール（５mL）中の２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（３７０mg、１．７８mmol）の攪拌溶液に、塩化アンモニウム水溶液（９５１mg、１７．７８mmol、水 １０mL中）及び鉄粉末（９９３mg、１７．７８mmol）を加えた。反応混合物を、７０℃に２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、そして固体を、酢酸エチルで洗浄した。母液を、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×１５mL）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した（２５０mg、７９％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (brs, 2H)。
【０２０５】
工程４：５−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成。
【化２６】
2017504605.tif 000049
ジクロロメタン（８mL）中の３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３００mg、１．６８mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４５０mg、２．５３mmol）を２０℃で加えた。反応混合物を、同じ温度でさらに５分間攪拌し、そしてその後、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中１５％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物（２２０mg、５１％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (brs, 2H)。
【０２０６】
工程５：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成。
【化２７】
2017504605.tif 000050
ジオキサン（５mL）中の５−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２２０mg、０．８５６mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６１mg、１．０３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６３mg、０．０８５６mmol）及び酢酸カリウム（２５２mg、２．５７mmol）を加えた。反応混合物を、窒素で２分間パージし、そして８０℃に２時間加熱し、そしてその後、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中１５％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物（２２０mg、８４％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.27 (s, 12H)。
【０２０７】
１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成。
【０２０８】
工程１：５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミンの合成。
【化２８】
2017504605.tif 000051
４：１ エタノール／水（２５０mL）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（８．０ｇ、３７mmol）の溶液に、鉄（１６．５ｇ、２９５mmol）及び塩化アンモニウム（１５．８ｇ、２９５mmol）を加えた。混合物を、８０℃で３時間攪拌した。混合物を濾過し、そして濾液を、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（６．８ｇ、９９％粗収率）を得、それをさらに精製しなかった。
【０２０９】
工程２：Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）アセトアミドの合成。
【化２９】
2017504605.tif 000052
ジクロロメタン（１００mL）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（３．２ｇ、１７．mmol）の溶液に、ピリジン（２．０３ｇ、２５．７mmol）及び無水酢酸（２．６３ｇ、２５．７mmol）を加えた。混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。混合物を、水（８０mL）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１５０mL）。有機層を、減圧下で濃縮し、そして結果として生じる残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５→３０％ 酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）アセトアミドを得た（３．１ｇ、８０％収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.48 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.09 (br s. 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H)。
【０２１０】
工程３：１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノンの合成。
【化３０】
2017504605.tif 000053
トルエン（５０mL）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）アセトアミド（２．８ｇ、１２mmol）及び酢酸カリウム（３．５９ｇ、３６．６mmol）の溶液を、窒素下、８０℃で加熱した。３０分後、２−メチル−２−ニトロプロパン（３．７７ｇ、３６．６mmol）及び無水酢酸（３．７３ｇ、３６．６mmol）を加え、そして得られた混合物を、８０℃でさらに１８時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、水（５０mL）で希釈した。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×６０mL）。回収した有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５→１０％ 酢酸エチル）によって精製して、１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノン（１．４ｇ、４８％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.90 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 2.79 (s, 3 H)。
【０２１１】
工程４：６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成。
【化３１】
2017504605.tif 000054
テトラヒドロフラン（２０mL）及びメタノール（１５mL）中の１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−１−イル）エタノン（１．４ｇ、５．９mmol）の溶液に、水（５mL）中の水酸化ナトリウム（０．７１ｇ、１８mmol）の溶液を２７℃で加えた。５時間後、反応を、塩酸（２mol／Ｌ、１０mL）で中和し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×５０mL）。回収した有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５→３０％ 酢酸エチル）によって精製して、６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、８６％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 10.46 (brs, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H)。
【０２１２】
工程５：６−ブロモ−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成。
【化３２】
2017504605.tif 000055
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．６０ｇ、３．０mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４８８mg、１２．２mmol）を加えた。３０分後、２−（１−クロロエチル）ピリジン（１．７３ｇ、１２．２mmol）を、反応混合物に加え、そして得られた懸濁液を、２７℃に温めた。１７時間後、反応混合物を、水（５０mL）に注ぎ、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（３×３０mL）。有機抽出物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６→１５％ 酢酸エチル）によって精製して、６−ブロモ−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンを得た（４５０mg、４９％収率）。LRMS (ESI): [MH]+ = 304.6。
【０２１３】
工程６：１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成。
【化３３】
2017504605.tif 000056
無水ジオキサン（５mL）中の６−ブロモ−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２４０mg、０．８０mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２２２mg、０．８７５mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１mg、０．０４０mmol）、酢酸カリウム（１５６mg、１．５９mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７mg、０．０４０mmol）の溶液を、１１０℃で２時間加熱した。混合物を、酢酸エチル（１０mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３００mg）を得、それをさらに精製せずに使用した。LRMS (ESI): [MH]+ = 351.1。
【０２１４】
１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成。
【０２１５】
工程１：１−（ピリジン−２−イル）エタノールの合成。
【化３４】
2017504605.tif 000057
メタノール（１２０mL）中の１−（ピリジン−２−イル）エタノン（１１ｇ、９１mmol）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８．５８ｇ、２２７mmol）をゆっくりと加えた。添加が完了すると、混合物を、２５℃に温めた。１６時間後、反応物を、水（１００mL）で希釈し、そして混合物を、減圧下で濃縮した。得られた水溶液を、酢酸エチルで抽出した（３×１００mL）。合わせた抽出有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５０mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０→３０％ 酢酸エチル）によって精製して、１−（ピリジン−２−イル）エタノールを得た（１０．３ｇ、９２％収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 - 7.20 (m, 1 H), 4.93 - 4.88 (m, 1 H), 4.39 (br s, 1 H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
【０２１６】
工程２：２−（１−クロロエチル）ピリジンの合成。
【化３５】
2017504605.tif 000058
乾燥ジクロロメタン（１００mL）中の１−（ピリジン−２−イル）エタノール（４．５ｇ、３６mmol）の氷冷溶液に、二塩化チオニル（２０mL）をゆっくりと加えた。次に、混合物を、２０℃に温めた。２時間後、反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、水（４０mL）及びジクロロメタン（６０mL）で希釈した。溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（３×３０mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗２−（１−クロロエチル）ピリジンを得た（５．０ｇ、９７％収率）。生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０２１７】
工程３：６−ブロモ−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成。
【化３６】
2017504605.tif 000059
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（７．０ｇ、３５mmol）の氷冷懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の水素化ナトリウム（２．１２ｇ、８８．２８mmol、鉱油中６０％）の溶液をゆっくりと加えた。０℃で３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−（１−クロロエチル）ピリジン（５．０ｇ、３５mmol）の溶液をゆっくりと加えた。次に、混合物を、室温まで温めた。１６時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を、反応混合物にゆっくりと加え、そして得られた溶液を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０→３０％ 酢酸エチル）によって精製して、６−ブロモ−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た（６．０ｇ、５６％収率）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.62 - 7.57 (m, 2 H), 7.21 - 7.18 (m, 1 H), 6.81 - 6.76 (m, 2 H), 5.66 - 5.61 (m, 1 H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２１８】
工程４：１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成。
【化３７】
2017504605.tif 000060
無水ジオキサン（５０mL）中の６−ブロモ−１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５．５ｇ、１８mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．８５ｇ、１９．１mmol）、酢酸カリウム（３．５７ｇ、３６．４mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（２５５mg、０．９１mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３３mg、０．３６mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして濾液を、減圧下で濃縮して、粗１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４．６ｇ、７２％粗収率） LRMS (ESI): [MH+-82] 267.9を生成し、それをさらに精製せずに使用した。
【０２１９】
実施例２．一般方法
一般方法Ａ
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン及び５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの調製例。
【化３８】
2017504605.tif 000061
【０２２０】
工程１：tert−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジフェニルシランの合成。
【化３９】
2017504605.tif 000062
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）中の４−ヒドロキシシクロペンテン（５０．０ｇ、０．５９４mol）及びイミダゾール（８０．９ｇ、１．１９mol）の氷冷溶液に、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド（１８０ｇ、０．６５mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を、室温まで温めた。１６時間後、反応混合物を、水（１Ｌ）及び酢酸エチル（５００mL）で希釈した。水層を、酢酸エチルで抽出した（２×２００mL）。合わせた有機物を、水（３×３００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００mL）で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、tert−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジフェニルシラン（１８８ｇ、９８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.69 - 7.66 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 6H), 5.63 - 5.60 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.61 (s, 9H)。
【０２２１】
工程２：エチル ３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラートの合成。
【化４０】
2017504605.tif 000063
室温の無水ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のtert−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジフェニルシラン（０．１００kg、３１０mmol）及び酢酸ロジウムダイマー（１．３７ｇ、３．１０mmol）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（３００mL）中のエチル ２−ジアゾアセタート（６３．６８mmol）の溶液を８時間かけて加えた。さらに１２時間後、反応混合物を、Celiteに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗エチル ３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（１４０ｇ）を得、それをさらに精製せずに使用した。
【０２２２】
工程３：３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドの合成。
【化４１】
2017504605.tif 000064
エタノール（４００mL）中のエチル ３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（７０．０ｇ、１７１mmol）の溶液に、水（１００mL）中の水酸化ナトリウム（２０．５６ｇ、５１３．９４mmol）の溶液をゆっくりと加えた。２０時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、水（２００mL）で希釈した。その水溶液を、３M 塩酸水溶液の滴下によって、ｐＨ＝３に調整した。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×２００mL）。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸を黄色の固体として生成した（５３ｇ）。ジクロロメタン（６００mL）中の粗製の酸の氷冷懸濁液に、カルボニルジイミダゾール（２５．５ｇ、１５８mmol）を加えた。２時間後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｇ、０．３３mmol）を加えた。３時間後、反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６：１ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（３７ｇ、６０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.63 - 7.61 (m, 4H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 6H), 1.06 - 1.01 (m, 9H)。
【０２２３】
工程４：１−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノンの合成。
【化４２】
2017504605.tif 000065
無水テトラヒドロフラン（５００mL）中の３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（３７ｇ、８７mmol）の氷冷溶液に、メチルマグネシウムブロミド（８７mL、２６２mmol、ジエチルエーテル中３．０M）を滴下した。３時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を、反応混合物に加えた。得られた水溶液を、酢酸エチルで抽出した（３×１００mL）。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗１−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノンを明褐色の固体として生成し（３０．０ｇ、９１％）、それをさらに精製せずに使用した。
【０２２４】
工程５：エチル ４−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２，４−ジオキソブタノアートの合成。
【化４３】
2017504605.tif 000066
無水テトラヒドロフラン（３００mL）中の１−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノン（２７ｇ、７１mmol）の溶液に、窒素下、−７８℃でリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１０６mL、１０６mmol、テトラヒドロフラン中１M）をゆっくりと加えた。０．５時間後、ジエチルオキサラート（１５．６３ｇ、１０７．０mmol）を加え、そして反応混合物を、室温まで温めた。６時間後、反応混合物を、溶液が約ｐＨ３に達するまで、３M 塩酸水溶液でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×２００mL）。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、エチル ４−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２，４−ジオキソブタノアートを橙色の固体（４０ｇ）として得、それをさらに精製せずに使用した。LCMS: [M+H]+ 479.0 , [M+Na]+ 501.0, [M+Na+CH3CN]+ 542.0。
【０２２５】
工程６：エチル ５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートの合成。
【化４４】
2017504605.tif 000067
エタノール（５００mL）中のエチル ４−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２，４−ジオキソブタノアート（０．４０kg、８４mmol）の溶液に、Ｎ−イソプロピルヒドラジン塩酸塩（９．７ｇ、８４mmol）を室温で加えた。１６時間後、トリエチルアミンを加え、そして得られた混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中９％ 酢酸エチル）によって残留物を精製して、エチル ５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１９．５ｇ、４５％）を無色の油状物として得た。LRMS: [M+H]+ = 517.1。
【０２２６】
工程７：５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成。
【化４５】
2017504605.tif 000068
エタノール（２００mL）中のエチル ５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１９．５ｇ、３７．７mmol）の攪拌溶液に、水（５０mL）中の水酸化ナトリウム（６．３０ｇ、１５１mmol）の溶液を室温で加えた。６時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた水溶液を、水（１０mL）で希釈した。２M 塩酸水溶液を、溶液が約ｐＨ３に達するまで、加えた。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×１００mL）。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１８ｇ、９２％）を黄褐色の固体として得た。
【０２２７】
工程８：ベンジル（５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマートの合成。
【化４６】
2017504605.tif 000069
５００mL容量の三口フラスコに、５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２６ｇ、５３mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１４mL、０．０８０mol）、ベンジルアルコール（１７．２６ｇ、１５９．６mmol）及び無水トルエン（３００mL）を入れた。反応混合物を、窒素で２分間パージし、そして１００℃に加熱した。アジドリン酸ジフェニル（１７．２mL、７９．８５mmol）を反応混合物に滴下し、そして反応物を１００℃で維持した。１６時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、ベンジル（５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（２８ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。LRMS: [M+H]+ 594.0。
【０２２８】
工程９：５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化４７】
2017504605.tif 000070
メタノール（２００mL）中のベンジル（５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバマート（２８ｇ、４７mmol）の溶液に、１０％ パラジウム炭素（２．８ｇ）を加えた。反応混合物を、１atmの水素下、室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物を、Celiteに通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得、それをアセトニトリル（２００mL）に溶解した。水（２５mL）中の４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（２２．３４ｇ、１１７．５mmol）の溶液を、室温で加えた。室温で３０分後、反応混合物を、０℃に冷却した。水（２５mL）中の亜硝酸ナトリウム（５．４ｇ、７８mmol）及びヨウ化ナトリウム（１１７４ｇ、７８．３１mmol）の溶液を、反応混合物に滴下した。
【０２２９】
３０分後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を、反応物に加え、そして得られた水性混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×１００mL）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜５％ 酢酸エチル）によって残留物を精製して、５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを無色の油状物として得た（１１．２ｇ、５０％）。LRMS: [M+H]+ 570.9。
【０２３０】
工程１０：６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの合成。
【化４８】
2017504605.tif 000071
無水テトラヒドロフラン（１００mL）中の５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１．２ｇ、１９．７mmol）及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド（６３ｇ、３９１mmol）の溶液を、７０℃で６時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、溶液がｐＨ＝７に達するまで加えた。得られた水性混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×１００mL）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、粗６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールを淡黄色の油状物として得た（６．６ｇ、１００％）。LRMS: [M+H]+ 332.9。
【０２３１】
工程１１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成。
【化４９】
2017504605.tif 000072
ジクロロメタン（２００mL）中の６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（６．０ｇ、１８mmol）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１１．５ｇ、２７．１mmol）を室温で加えた。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）を、反応混合物に順次加えた。不均質な溶液を、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、そして水層を、ジクロロメタンで抽出した（２×１００mL）。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンを白色の固体として得た（３．５ｇ）。LRMS: [M+H]+ 330.7; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 6.03 (s, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.89 (t, J=3.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.33 (t, J=3.2 Hz, 1H)。
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１．５ｇ）も、白色の固体として単離した。
【０２３２】
工程１２：４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリン及び４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリンの合成。
【化５０】
2017504605.tif 000073
無水メタノール（５０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１．５ｇ、４．５mmol）、モルホリン（１．９８ｇ、２２．７mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５７mg、１３．６mmol）酢酸（２５μL）の溶液を、窒素下、６０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、酢酸エチル（５０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で希釈した。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルで抽出した（５０mL）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリン及び４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリンの混合物を白色の固体として得た（１．６ｇ、８８％収率）。
【０２３３】
工程１３：５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
及び
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ ジオキサン／水（３０mL）中の４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリン及び４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリン（１．６ｇ、３．９９mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ピリジン−２−アミン（１．４５ｇ、３．９９mmol）、炭酸セシウム（２．６ｇ、８．０mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４６mg、０．２０mmol）の混合物を、窒素でフラッシュした。反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０mL）で希釈し、そして次にCeliteに通して濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル→１００％ 酢酸エチル）によって精製して、５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを白色の固体として得（３４０mg、１９％ 収率）、LRMS (ESI): [MH]+ = 452.15; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.32 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.71 (br s, 2 H), 4.64 (m, 1 H), 3.73 - 3.71 (m, 4 H), 2.92 (m, 1 H), 2.45 (m, 4 H), 2.28 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H), 1.69 - 1.65 (m, 4 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
そして
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを白色の固体として得た（２０６mg、１１％収率）。LRMS (ESI): [MH]+ = 452.20; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.59 (m, 1 H), 3.73 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.36 (m, 1 H), 2.22 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.50 (m, 7 H)。
【０２３４】
また一般方法Ａを使用して、５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：
【化５１】
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及び５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：
【化５２】
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を調製した。
【０２３５】
１０：１ ジオキサン／水（２００mL）中の粗４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−モルホリン（６．２ｇ、１５mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５．２２ｇ、１８．１mmol）、炭酸セシウム（９．８２ｇ、３０．２mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５４mg、０．７６mmol）の混合物を脱気し、そして窒素でフラッシュした（３×）。反応混合物を、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（２００mL）で希釈し、そしてceliteに通して濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．６１ｇ）を白色の固体として、LRMS (ESI): [MH]+ = 435.9; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.47 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.76 - 4.74 (m, 1 H), 3.69 - 3.67 (m, 4 H), 2.95 (m, 1 H), 2.47 (m, 4 H), 2.33 (m, 2 H), 1.81 (m, 1 H), 1.69 - 1.61 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H);
そして、５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７００mg）を白色の固体として、LRMS (ESI): [MH]+ = 435.9; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.92 (br s, 2 H), 4.64 - 4.57 (m, 1 H), 3.73 - 3.71 (m, 4 H), 2.45 (m, 4 H), 2.35 - 2.33 (m, 1 H), 2.24 - 2.19 (m, 2 H), 1.90 - 1.82 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.55 - 1.51 (m, 7 H)
得た。
【０２３６】
一般方法Ｂ
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製例。
【化５３】
2017504605.tif 000076
【０２３７】
工程１：３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成。
【化５４】
2017504605.tif 000077
テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．６２ｇ、４．５４mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．８２mL、４．５４mmol、ヘキサン中２．５M）を−７８℃で滴下した。混合物を、０℃まで１時間温め、そしてテトラヒドロフラン（５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１．０ｇ、３．０mmol）の溶液の添加前に、−７８℃に冷却した。混合物を０℃まで温めた。４時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を、反応物に加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×５０mL）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０→２０％ 酢酸エチル）による精製が、３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４０ｇ、４０％粗収率）を黄色の固体として生成した。
【０２３８】
工程２：３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキシラン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成。
【化５５】
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ジクロロメタン（５mL）中の３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５０mg、０．４６mmol）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２３７mg、１．３７mmol）を２０℃で加えた。１６時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を、反応物に加え、そして得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した（３×２０mL）。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル中１１％ 酢酸エチル）によって精製して、３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキシラン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た（０．０９０ｇ、５７％収率）。
【０２３９】
工程３：３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成。
【化５６】
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２−メチルプロパン−２−オール（３mL）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（８６mg、０．４０mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（４４mg、０．３９mmol）の溶液を、５０℃まで温めた。１時間後、３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキシラン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４５mg、０．１３mmol）を加え、そして反応混合物を、５０℃で維持した。１６時間後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した（３×３０mL）。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル中２５％ 酢酸エチル）によって精製して、３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た（５５mg、５９％収率）。
【０２４０】
工程４：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成。
５：１ １，４−ジオキサン／水（２．５mL）中の３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５５mg、０．１５mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（８３mg、０．３８mmol）及び炭酸セシウム（４８mg、０．３１mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１mg、０．０１５mmol）を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを得た（３４mg、５６％収率）。LRMS (ESI): [MH]+ = 391.2; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.25 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.55 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1H), 4.71 (br s, 2 H), 4.64 (m, 1H), 4.48 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.56 (d, J = 14.4 Hz, 2 H), 2.09 - 2.05 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
【０２４１】
一般方法Ｃ
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの調製例。
【化５７】
2017504605.tif 000080
【０２４２】
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成。
【化５８】
2017504605.tif 000081
５：１ １，４−ジオキサン／水（３mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．１０ｇ、０．３０mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（９５mg、０．３３mmol）及び炭酸セシウム（１９７mg、０．６０６mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２mg、０．０３０mmol）を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１２０mg）を褐色の固体として得た。LRMS (ESI): [MH]+ = 363.0。
【０２４３】
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの合成。
テトラヒドロフラン（３mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．０６０ｇ、０．１７mmol）の溶液に、窒素下、−７８℃でメチルリチウム（１．０mL、１．６mmol、１．６M）を加えた。１．５時間後、水（１５mL）を、反応物に加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×２０mL）。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣ（塩基）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（３mg、５％収率）を白色の固体として得た。LRMS (ESI): [MH]+ = 379.17. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.22 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.53 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2 H), 4.66 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.08 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 1.70 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38 (s, 3 H)。
【０２４４】
一般方法Ｄ
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン及び５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの調製例
【化５９】
2017504605.tif 000082
【０２４５】
工程１：３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリルの合成
【化６０】
2017504605.tif 000083
無水テトラヒドロフラン（２Ｌ）及びアセトニトリル（１９３mL、３．６７mol）中のエチル ３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（０．３００kg、７３４mmol）を各々含有する３つの氷冷溶液に、各々、カリウム tert−ブトキシド（９８．９ｇ、８８１mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、２５℃まで温めた。１２時間後、反応物を合わせ、そして氷水（３Ｌ）に注ぎ、そして得られた混合物を、１２M 塩酸でｐＨ＝１に酸性化し、その間、溶液を０〜１０℃の間に保った。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し（２×３Ｌ）、そして合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→５：１ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物を得た（３００ｇ、３４％収率）。1H NMR(１．３：１ Ｃ３異性体比、*はマイナー異性体ピーク示す、400 MHz, CDCl3, ): δ: 7.26-7.64 (m, 20 H), 4.35* (m, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.59* (s, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 2.72* (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 15 H), 1.51 (m, 1 H), 1.09* (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H)。
【０２４６】
工程２：５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの合成
【化６１】
2017504605.tif 000084
２−プロパノール（２Ｌ）中の３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．２５０kg、６１９mmol）及びヒドラジン一水和物（６０．２mL、１．２４mol）を各々含有する４つの反応溶液を、８０℃に２時間加熱した。４つの反応物を合わせ、そして濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン（８Ｌ）に溶解し、そして得られた溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄した。回収した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の固体を得た（８３３ｇ、８０％粗収率）。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０２４７】
工程３：５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【化６２】
2017504605.tif 000085
アセトニトリル（３Ｌ）中の５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３００kg、７１８mmol）を各々含有する２つの氷冷溶液に、各々、水（１Ｌ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（５４２ｇ、２．１６mol）を加えた。３０分後、水（６００mL）中の亜硝酸ナトリウム（１４９ｇ、２．１６mol）を、添加漏斗を介して各反応物に０℃で滴下した。３０分後、水（６００mL）中のヨウ化ナトリウム（３２３ｇ、２．１６mol）を、各反応物に滴下した。得られた暗色の反応混合物を、２５℃まで３０分間温めた。２つの反応物を合わせ、そして濃縮した。その水溶液を、酢酸エチルで抽出し（２×４Ｌ）、そして回収した有機物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル→１０：１ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、褐色の油状物を得、それをメタノール（４００mL）でトリチュレートした。濾過して、生成物をオフホワイトの固体として得た。濾液を、分取ＨＰＬＣによって精製して、さらなる生成物を得た。合わせた生成物を、ジクロロメタンに溶解し、そして濃縮して、黄褐色の固体を得た（２０３ｇ、２７％収率）。1H NMR (１．３：１ Ｃ３異性体比、*はマイナー異性体ピークを示す、400 MHz, CDCl3, ): δ: 7.26-7.64 (m, 20 H), 6.04* (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.37* (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 2.42* (m, 1 H), 1.91-2.12 (m, 10 H), 1.57* (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.39* (m, 1H), 1.26 (m, 1 H), 1.06* (s, 9 H), 1.03 (s, 9 H); LCMS: [MH]+ = 529.1。
【０２４８】
工程４：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの合成
【化６３】
2017504605.tif 000086
テトラヒドロフラン（４０mL）中の５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、３．８mmol）及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド（６．１７mL、３７．８mmol）の溶液を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８まで希釈した。その水溶液を、酢酸エチルで抽出した（２×４０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン中６％ メタノール＋０．６％ 水酸化アンモニウム水溶液）によって精製して、標記化合物を得た（１．１ｇ、１００％収率）。LCMS: [MH]+ = 291.1。
【０２４９】
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成
【化６４】
2017504605.tif 000087
ジクロロメタン（１０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（０．９７ｇ、３．３mmol）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．５６ｇ、３．６８mmol）を室温で加えた。２時間後、反応混合物を、ジクロロメタン（１０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）、及び１０％ チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）で希釈した。不均質な溶液を、有機相が清澄になるまで、３０分間激しく攪拌した。層を分離し、水層を、ジクロロメタンで抽出した（２×２０mL）。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン中２．５％ メタノール＋０．２５％ 水酸化アンモニウム水溶液）によって精製して、標記生成物を得た（０．６０ｇ、６２％収率）。LCMS: [MH]+ = 288.9。
【０２５０】
工程６：４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリンの合成
【化６５】
2017504605.tif 000088
トルエン（１０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．６０ｇ、２．１mmol）の溶液に、モルホリン（１．８２mL、２０．８mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０６mg、３．１２mmol）、及び酢酸（１．４mL、２５mmol）を順次加えた。溶液を、マイクロ波照射を用いて１１０℃で１５分間加熱した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で希釈した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（２×２０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン中５％ メタノール＋０．５％ 水酸化アンモニウム水溶液）によって精製して、生成物を得た（０．３０ｇ、４０％収率）。LCMS: [MH]+ = 360.0。
【０２５１】
工程７：４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−シクロブチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリンの合成
【化６６】
2017504605.tif 000089
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリン（０．５０ｇ、１．４mmol）、ブロモシクロブタン（０．３９mL、４．２mmol）、及び炭酸セシウム（０．５０ｇ、１．５mmol）の懸濁液を、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、水（１０mL）で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン中５％ メタノール＋０．５％ 水酸化アンモニウム水溶液）によって精製して、標記化合物を得た（２１０mg、３７％収率）。LCMS: [MH]+ =414.1。
【０２５２】
工程８：５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
１，４−ジオキサン（３mL）及び水（０．３mL）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（１−シクロブチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）モルホリン（８８mg、０．３０mmol）、（３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７６mg、０．３５mmol）及び炭酸セシウム（７７mg、０．３２mmol）の溶液に、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４９mg、０．０５９mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１５分間加熱した。反応物を、水（１０mL）で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（２×５０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。
【０２５３】
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン：（３０mg、３１％収率）  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.75 - 7.59 (m, 1 H), 6.55 (t, J = 73.6 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 4.91 - 4.77 (m, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.80 - 3.67 (m, 4 H), 2.87 - 2.67 (m, 2 H), 2.52 - 2.31 (m, 8 H), 2.29 - 2.16 (m, 2 H), 2.00 - 1.73 (m, 4 H), 1.71 - 1.60 (m, 2 H), 1.57 - 1.46 (m, 1 H)。LCMS: [MH]+ = 446.2。
【０２５４】
５−（１−シクロブチル−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン：（２７mg、２８％収率）  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.63 - 7.57 (m, 1 H), 7.16 (t, J = 73.9 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 5.02 - 4.81 (m, 1 H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.84 - 2.71 (m, 1 H), 2.63 - 2.53 (m, 3 H), 2.41 - 2.30 (m, 6 H), 2.14 - 2.05 (m, 2 H), 1.97 - 1.86 (m, 1 H), 1.86 - 1.76 (m, 2 H), 1.75 - 1.65 (m, 2 H), 1.61 - 1.52 (m, 2 H).  LCMS: [MH]+ = 446.2。
【０２５５】
一般方法Ｅ
【化６７】
2017504605.tif 000090
５−（５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び５−（５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製例
【０２５６】
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成
【化６８】
2017504605.tif 000091
トルエン／エタノール／水（５mL／１．５mL／０．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（３５０mg、１．２２mmol）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３９８mg、１．４６mmol）の溶液に、窒素下、三塩基性リン酸三カリウム（７７６mg、３．６６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７７mg、０．３７８mmol）を加えた。混合物を、９５℃で１６時間攪拌した。混合物を、Celiteに通して濾過し、そして濾液を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜５０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体を得た（３４６mg、８８％収率）。LCMS: [MH]+ = 323.1。
【０２５７】
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オンの合成
【化６９】
2017504605.tif 000092
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．１００ｇ、０．１５５mmol）、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（６６mg、０．３１mmol）及び炭酸セシウム（１５１mg、０．４６５mmol）の混合物を、室温で５時間攪拌した。混合物を、水（１０mL）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×１５mL）。合わせた有機物を濃縮して、粗残留物を得、それを、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル中２５％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た（８０mg、６６％収率）。LCMS: [MH]+ = 387.0。
【０２５８】
工程３：５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
メタノール（５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（０．０８０mg、０．２１mmol）の溶液に、１，４−オキサゼパン（４２mg、０．４１mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９mg、０．６２mmol）を加えた。混合物を、５０℃で攪拌した。６時間後、反応物を、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０２５９】
５−（５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：（７．７mg、７．９％収率）  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.35-6.02 (m, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 5.03 (br s, 2 H), 4.53-4.43 (m, 2 H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.82-2.74 (m, 1 H), 2.73-2.67 (m, 4 H), 2.42-2.17 (m, 2 H), 1.92-1.81 (m, 4 H), 1.72-1.66 (m, 2 H), 1.57 (t, J = 2.8 Hz, 1 H)。 LCMS: [MH]+ = 472.1。
【０２６０】
５−（５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：（４．６mg、４．７％収率）  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.34-6.02 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 5.03 (br s, 2 H), 4.55-4.45 (m, 2 H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 2.74-2.65 (m, 4 H), 2.33-2.23 (m, 2 H), 1.91-1.84 (m, 2 H), 1.82 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 1.70-1.61 (m, 4 H)。 LCMS: [MH]+ = 472.1。
【０２６１】
一般方法Ｆ
５−（１−イソプロピル−５−（２−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（exo−antiエナンチオマー）の合成
【化７０】
2017504605.tif 000093
【０２６２】
工程１：３−ヨード−１−イソプロピル−５−（３−オキサトリシクロ［４．１．０．０２，４］ヘプタン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（exo−synエナンチオマー）の合成
【化７１】
2017504605.tif 000094
無水ジクロロメタン（１００mL）中の（±）−exo−５−（ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（６．０ｇ、１９mmol）の氷冷溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（６．２ｇ、２８mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を、２０℃まで温めた。１６時間後、反応混合物を濾過し、そして濾液は、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液及び水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１００mL）で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３００〜４００メッシュ中性酸化アルミニウム、１００％石油エーテル〜石油エーテル中１０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た（３．５ｇ、５６％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 330.8。
【０２６３】
工程２：（±）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成
【化７２】
2017504605.tif 000095
無水テトラヒドロフラン（５mL）中の３−ヨード−１−イソプロピル−５−（３−オキサトリシクロ［４．１．０．０２，４］ヘプタン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５００ｇ、１．５２mmol）の氷冷溶液に、リチウムトリエチルヒドロボラート（１０mL、ＴＨＦ中１M）を滴下した。反応混合物を、２０℃まで温めた。１時間後、反応混合物を、０℃に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×１０mL）。回収した有機物を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１７％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を無色の油状物として得た（４６０mg、９１％収率）。
【０２６４】
工程３：（±）−exo−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
【化７３】
2017504605.tif 000096
無水ジクロロメタン（１０mL）中の（±）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（４７０mg、１．４mmol）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．１９ｇ、２．２２mmol）を２０℃で加えた。１６時間後、反応混合物を、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。炭酸ナトリウムを、溶液がｐＨ＞７に達するまで、加えた。混合物を、ジクロロメタンで抽出し（２×１０mL）、そして回収した有機物を、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１７％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体を得た（２３０mg、４９％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 330.8。
【０２６５】
工程４：（±）−exo−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンの合成
【化７４】
2017504605.tif 000097
５：１ １，４−ジオキサン／水（０．６mL）中の（±）−exo−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１００mg、０．３mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．３６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０mg、０．０３mol）及び炭酸セシウム（２００mg、０．６mmol）の混合物を、窒素で１分間パージした。反応混合物を、マイクロ波バイアル内に密閉し、そしてマイクロ波照射によって１１０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、無色の油状物を得た（８４mg、７６％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 365.0。
【０２６６】
工程５：５−（１−イソプロピル−５−（２−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（exo anti エナンチオマー）の合成
メタノール（５mL）中の（±）−exo−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（０．０７０ｇ、０．１９mmol）、モルホリン（８４mg、０．９６mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６mg、０．５７mol）及び酢酸（５０μL）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、酢酸エチル（１０mL）及び水（５mL）で希釈した。有機層を回収し、そして減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、ラセミ混合物を得（０．０６０ｇ、６３％収率）、それらをキラルＳＦＣによって分離した。
エナンチオマー１：exo−anti−５−（１−イソプロピル−５−（（２−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを白色の固体として（１１mg、１１％）。LCMS (ESI): [MH]+ = 436.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.72 (m, 1 H), 3.74 (m, 4 H), 2.90 (s, 1 H), 2.63-2.55 (m, 4 H), 2.05-1.85 (m, 5 H), 1.70 (m, 2 H), 1.56-1.51 (m, 6 H)。
エナンチオマー２：exo−anti−５−（１−イソプロピル−５−（２−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを白色の固体として（１４mg、１４％）。LCMS (ESI): [MH]+ = 436.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.73 (m, 1 H), 3.75 (m, 4 H), 2.92 (s, 1 H), 2.63-2.55 (m, 4 H), 2.05-1.85 (m, 5 H), 1.72 (m, 2 H), 1.58-1.52 (m, 6 H)。
【０２６７】
一般方法Ｇ
５−（１−イソプロピル−５−（（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの調製例
【化７５】
2017504605.tif 000098
【０２６８】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
【化７６】
2017504605.tif 000099
テトラヒドロフラン（１００mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（３．０ｇ、９．１mmol）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ、１８mmol）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１０ｇ、３６mmol）を滴下した。反応物を、７０℃で２０時間加熱した。水（１００mL）を反応物に加え、そして得られた混合物を濾過した。フィルターケークを、酢酸エチルですすいだ（３×５０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（１００mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０→３０％ 酢酸エチル）による精製が、黄色の固体を生成した（２．７５ｇ、４０％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.99 (s, 1 H), 4.52-4.56 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.14-3.15 (m, 1 H), 3.01-3.11 (m, 1 H), 2.73-2.80 (m, 1 H), 1.83-1.87 (m, 1 H), 1.74-1.80 (m, 1 H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.19-1.31 (m, 10 H)。
【０２６９】
工程２：エチル ２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アセタートの合成
【化７７】
2017504605.tif 000100
４０〜５０℃のテトラヒドロフラン（２４０mL）中の活性亜鉛（２５ｇ、３８mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、クロロトリメチルシラン（５．１７ｇ、４７．６mmol）を滴下した。還流を維持した速度でエチル ２−ブロモアセタート（５３ｇ、３２０mmol）を添加する前に、反応混合物を、４５℃で１５分間攪拌した。添加が完了すると、反応混合物の色が明橙色になるまで、反応温度を６０〜６５℃の間に２時間維持した。テトラヒドロフラン（１０mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７５ｇ、６．３５mmol）の滴下前に、反応物を−１０℃に冷却した。２４℃まで温める前に、反応物を、−１０℃で３時間攪拌した。１６時間後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０mL）で希釈し、そして混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×７０mL）。回収した有機物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体を得た（２．１５ｇ、６５％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.90 (s, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.51-4.57 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.20 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.09-2.14 (m, 2 H), 2.00-2.14 (m, 1 H), 1.63-1.64 (m, 2 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.23-1.28 (m, 12 H)。
【０２７０】
工程３：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
【化７８】
2017504605.tif 000101
テトラヒドロフラン（４０mL）中のエチル ２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）アセタート（２．１５ｇ、４．１２mmol）の氷冷溶液に、水素化ホウ素リチウム（４５０mg、２１mmol）を加えた。０℃で５時間撹拌した後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×５０mL）。回収した有機物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体を得た（１．７５ｇ、８８％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 480.1。
【０２７１】
工程４：２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エチルメタンスルホナートの合成
【化７９】
2017504605.tif 000102
ジクロロメタン（３５mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７４ｇ、３．６３mmol）及びトリエチルアミン（３．６７ｇ、３６．３mmol）の氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（２．１０ｇ、１８．３mmol）を滴下した。３０分後、反応物を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体を得た（１．２８ｇ、６３％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 557.9; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.92 (s, 1 H), 4.73-4.79 (m, 1 H), 4.51-4.54 (m, 1 H), 4.32-4.37 (m, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 2.56 (m, 1 H), 2.37-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.31 (m, 1 H), 1.96-2.13 (m, 4 H), 1.63-1.67 (m, 2 H), 1.44-1.47 (m, 6 H), 1.26 (s, 9 H)。
【０２７２】
工程５：（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’Ｓ）−１−（（Ｓ）−tert−ブチルスルフィニル）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］の合成
【化８０】
2017504605.tif 000103
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の２−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エチルメタンスルホナート（１．２８ｇ、２．３０mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（１８５mg、４．６２mmol、鉱油中６０％ 分散液）を加えた。０℃で１時間後、過剰な水素化ナトリウムを、水（２０mL）でクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（３×３０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（３０mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ 酢酸エチル）によって精製して、白色の固体を得た（７５０mg、７１％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 462.0。
【０２７３】
工程６：（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］の合成
【化８１】
2017504605.tif 000104
エタノール（１０mL）中の（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’Ｓ）−１−（（Ｓ）−tert−ブチルスルフィニル）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］（０．７５０ｇ、１．６３mmol）の氷冷溶液に、酢酸エチル中４M ＨＣｌ（１０mL）を加えた。０℃で１．５時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５０mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で分液した。不均質な溶液を濾過し、そして固体を、水（２×１０mL）及び酢酸エチル（２×１０mL）で順次すすいだ。回収した白色の固体を、減圧下で乾燥させた（４６０mg、７９％収率）。LRMS (ESI): [MH]+ = 357.8。
【０２７４】
工程７：（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］の合成
【化８２】
2017504605.tif 000105
メタノール（２mL）中の（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］（１１０mg、０．３１mmol）、３−オキセタノン（１３３mg、１．８５mmol）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３５６mg、１．２３mmol）を加えた。反応物を、２５℃に冷やす前に、６０℃で２時間加熱した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１６mg、１．８５mmol）を加え、そして反応物を、６０℃で加熱した。１６時間後、反応物を、水（１０mL）で希釈し、そして得られた懸濁液を濾過した。固体を、酢酸エチルですすいだ（３×１０mL）。濾液を、酢酸エチルで抽出した（２×１０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（１０mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体を得た（６５mg、５１％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 413.8。
【０２７５】
工程８：５−（１−イソプロピル−５−（（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−１−（オキセタン−３−イル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（１．８mL）中の（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（オキセタン−３−イル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］（０．０６０ｇ、０．１５mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．０５０ｇ、０．１７mmol）及び炭酸セシウム（１１４mg、０．３５mmol）の混合物に、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１mg、０．０１５mmol）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射によって１０５℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして固体を、酢酸エチルですすいだ（３×１５mL）。回収した濾液を、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル中１％ メタノール）による精製、続く分取ＨＰＬＣによって、黄色の固体を得た（３３mg、５０％収率）。LRMS (ESI): [MH]+ = 464.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 8.30 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.78-4.68 (m, 2 H), 4.67-4.59 (m, 5 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.44-3.40(m, 2 H), 2.27-2.19 (m, 4 H), 1.59 (m, 4 H), 1.54-1.52 (d, J = 8 Hz, 6 H), 1.39 (m, 1 H)。
【０２７６】
一般方法Ｈ
【化８３】
2017504605.tif 000106
５−（１−イソプロピル−５−（（１’Ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製例
【０２７７】
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボアルデヒドの合成
【化８４】
2017504605.tif 000107
ジクロロメタン（１００mL）中の３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキシラン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、４．４mmol）の氷冷溶液に、窒素下、ホウ素トリフルオリドジエチルエーテラート（９mL）を加えた。冷却浴を取り外した。１６時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で希釈した。得られた混合物を、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物を得た（５１０mg、３４％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 344.9。
【０２７８】
工程２：（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３−ジイル）ジメタノールの合成
【化８５】
2017504605.tif 000108
テトラヒドロフラン（３mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボアルデヒド（２５０mg、０．７２mmol）の溶液に、５０％wt/wt 水酸化カリウム溶液（２．６mL）及びパラホルムアルデヒド（９５０mg）を加えた。反応物を、窒素下、７５℃で加熱した。７時間後、反応物を、０℃に冷却し、そして水（１００mL）で希釈した。混合物のｐＨを、２M 塩酸水溶液で約７に調整した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（４×２５mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物を得た（１５０mg、５５％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 377.0。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.90 (s, 1 H), 4.56-4.62 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 1.98-2.03 (dd, J = 14.6 Hz, 5.0 Hz, 2 H), 1.64-1.67 (m, 4 H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.40-1.41 (m, 1 H)。
【０２７９】
工程３：（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３−ジイル）ビス（メチレン）ビス（トリフルオロメタンスルホナート）の合成
【化８６】
2017504605.tif 000109
ジクロロメタン（８mL）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３−ジイル）ジメタノール（７５mg、０．２０mmol）の溶液に、トリフラート無水物（４５０mg、１．６mmol）及びピリジン（０．０９０ｇ、２．４mmol）を−７８℃で加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、室温に温まるにまかせた。１６時間後、反応物を、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た（１６０mg）。LCMS (ESI): [MH]+ = 640.7。
【０２８０】
工程４：（１’Ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］の合成
【化８７】
2017504605.tif 000110
テトラヒドロフラン（４mL）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３−ジイル）ビス（メチレン）ビス（トリフルオロメタンスルホナート）（１３０mg、０．２０mmol）、２−メトキシエタンアミン（４６mg、０．６１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１０５mg、０．８１mmol）の溶液を、６６℃で２時間加熱した。反応物を、水（１０mL）で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１５mL）。回収した有機物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル中９％ メタノール）によって精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（２５mg、３０％）。LCMS (ESI): [MH]+ = 415.8。
【０２８１】
工程５：５−（１−イソプロピル−５−（（１’Ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
１，４−ジオキサン（９mL）及び水（１．８mL）中の（１’Ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−３，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］（３５mg、０．０８４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２７mg、０．０９３mmol）及び炭酸セシウム（０．０６０ｇ、０．１９mmol）の混合物に、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６mg、０．００８mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波照射で１１０℃に２０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（１０mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル中１２．５％ メタノール）によって精製して、黄色の固体を得た（２４．５mg、６０％収率）。LRMS (ESI): [MH]+ = 450.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.51-4.57 (m, 1 H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.26 (t, J = 4.2 Hz, 2 H), 2.20-2.24 (m, 2 H), 1.71 (s, 2 H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.26-1.29 (m, 6 H), 0.98 (s, 1 H)。
【０２８２】
一般方法Ｉ
６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（exo syn エナンチオマー）の調製例
【化８８】
2017504605.tif 000111
１，４−ジオキサン（０．５mL）及び水（０．１mL）中の（±）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（３０mg、９０．３μmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３９mg、０．１４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６mg、０．００９mmol）及び炭酸セシウム（５９mg、０．１８mmol）の溶液を、窒素でパージした。反応混合物を、マイクロ波照射によって１１０℃に２０分間加熱した。混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、酢酸エチル（２mL）で希釈し、そしてその溶液を濾過した。濾液を濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製、続くキラルＳＦＣ分離によって、以下の標記化合物を得た：
エナンチオマー１（白色の固体、２．４mg、７％） 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.63-4.56 (m, 1 H), 4.47-4.46 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.96-1.94 (m, 1 H), 1.80-1.74 (m, 4 H), 1.54-1.52 (m, 6 H), 1.43 (m, 1 H) LCMS: [MH]+ = 367.0。
エナンチオマー２（白色の固体、２．８mg、８％） 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.61-4.56 (m, 1 H), 4.47-4.46 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.94-1.90 (m, 1 H), 1.80-1.74 (m, 4 H), 1.54-1.52 m, 6 H), 1.43 (m, 1 H) LCMS: [MH]+ = 367.0。
【０２８３】
一般方法Ｊ
（±）−５−（１−イソプロピル−５−（４−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製例
【化８９】
2017504605.tif 000112
【０２８４】
工程１：（±）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（メチルアミノ）−exo−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール
【化９０】
2017504605.tif 000113
３−ヨード−１−イソプロピル−５−（３−オキサトリシクロ［４．１．０．０２，４］ヘプタン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール（exo−syn エナンチオマー）（３．９ｇ、１２mmol）、メチルアミンメタノール溶液（１０mL）、及びエタノール（１０mL）を入れた反応容器を密閉し、そして８０℃で加熱した。１６時間後、反応混合物を、室温に冷やし、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン（３０mL）で希釈し、そしてその溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラム（石油中２５％ 酢酸エチル→酢酸エチル中５％ メタノール）によって精製して、粗標記化合物を橙色の油状物として得（２．２ｇ、ＬＣＭＳにより５６％純度）、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ = 362.0。
【０２８５】
工程２：（±）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−exo−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化９１】
2017504605.tif 000114
無水ジクロロメタン（２００mL）中の（±）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（メチルアミノ）−exo−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（２．２ｇ、３．４mmol、５６％純度）、トリエチルアミン（６９０mg、６．８mmol）の溶液に、窒素下、−４８℃でジクロロメタン（１mL）中の２−クロロアセチルクロリド（３９０mg、３．４mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を、水（５０mL）で希釈した。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、無色の油状物を得た（６６０mg、４４％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 437.8。
【０２８６】
工程３：（±）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（６ｂＨ）−オン
【化９２】
2017504605.tif 000115
ジクロロメタン（１０mL）中の（±）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−exo−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．１０ｇ、０．２３mmol）の氷冷溶液に、カリウム tert−ブトキシド（３９mg、０．３５mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、無色の油状物（５０mg）を得、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ = 401.9
【０２８７】
工程４：（±）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（６ｂＨ）−オン
【化９３】
2017504605.tif 000116
１．４−ジオキサン（２mL）及び水（０．５mL）中の（±）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（６ｂＨ）−オン（０．０５０ｇ、０．１２mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５４mg、０．１９mmol）、炭酸セシウム（７８mg、０．２４mmol）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９mg、０．０１mmol）の混合物を、窒素でパージした。混合物を、マイクロ波照射によって１１０℃に３０分間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、白色の固体を得た（４０mg、７７％収率）。
【０２８８】
工程５：（±）−５−（１−イソプロピル−５−（４−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
テトラヒドロフラン（５mL）中の（±）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチルヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロプロパ［４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（６ｂＨ）−オン（０．０４０ｇ、０．０９２mmol）の攪拌溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（５mL、５mmol）を加えた。反応混合物を、窒素下、７０℃で２時間加熱した。メタノールを加え、そして得られた溶液を、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマーの１．５：１ 混合物を得た（１５mg、３９％）。LCMS (ESI): [MH]+ = 401.9 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.31 (s, 0.6 H), 6.22 (s, 0.4 H), 4.85-4.82 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 3.85-3.70 (m, 1.6 H), 3.50-3.45 (m, 0.4 H), 3.40-3.30 (m, 0.6 H), 3.20-3.17 (m, 0.4 H), 2.90-2.85 (m, 0.6 H), 2.79-2.65 (m, 3.4 H), 2.60 (s, 1 H), 2.37-2.36 (m, 1 H), 2.05-1.95 (m, 2 H), 1.90-1.80 (m, 1 H), 1.55-1.52 (m, 6 H)。
【０２８９】
一般方法Ｋ
（±）−３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（３ａＳ，３ｂＲ，４Ｓ，４ａＲ，５ａＲ）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピロール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製例
【化９４】
2017504605.tif 000117
【０２９０】
工程１：（±）−（３ａＳ，３ｂＲ，４Ｓ，４ａＲ）−４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピロールの合成
【化９５】
2017504605.tif 000118
メタノール（１０mL）中のトリメチルアミン（１０mL、メタノール溶液）の氷冷溶液に、３０％過酸化水素（１０mL）を加えた。反応混合物を、室温に１６時間温めた。溶媒を、減圧下で除去して、粗トリメチルアミンオキシド（９．５ｇ）を白色の固体として得た。
【０２９１】
窒素下、テトラヒドロフラン（１０mL）中のトリメチルアミンオキシド（７１７mg、９．５５mmol）及び５−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、６．４mmol）の氷冷溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２８mmol）を加えた。０℃で１時間後、反応混合物を、水（５０mL）で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（２×２０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１７％ 酢酸エチル）によって精製して、褐色の油状物を得た（１１０mg、４．７％）。LCMS (ESI): [MH]+ = 372.2。
【０２９２】
工程２：（±）−３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（３ａＳ，３ｂＲ，４Ｓ，４ａＲ，５ａＲ）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピロール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（６mL）中の（±）−（３ａＳ，３ｂＲ，４Ｓ，４ａＲ）−４−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピロール（０．１０ｇ、０．２７mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９２mg、０．３２mmol）、炭酸セシウム（１７６mg、０．５４０mmol）及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０mg、０．０３mmol）の混合物を、窒素でパージした。反応混合物を、窒素下、８０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１５mg、１３％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 404.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 6.85 (t, J=73.6 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.75-4.70 (m, 1 H), 3.50-3.74 (m, 2 H), 3.32-3.29 (m, 2 H), 3.18-3.16 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.38-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 3 H), 1.63 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 1.53 (m, 6 H)
【０２９３】
一般方法Ｌ
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製例
【化９６】
2017504605.tif 000119
【０２９４】
工程１：（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロ−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノールの合成
【化９７】
2017504605.tif 000120
ジクロロメタン（２mL）中の３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキシラン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７２mg、０．５００mmol）の氷冷溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１mL）を加えた。２時間後、反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして得られた混合物を、１０：１ ジクロロメタン／メタノールで抽出した（２×１５mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして濃縮して、粗（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロ−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノールを油状物として得（２１０mg）、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ = 344.9。
【０２９５】
工程２：５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化９８】
2017504605.tif 000121
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロ−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メタノール（２１０mg、０．５８mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（４６mg、１．２mmol、鉱油中６０％）、続いてヨードメタン（８３０mg、５．８mmol）を加えた。混合物を、０℃で２時間攪拌した。水を反応混合物に加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×２０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中９％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を油状物として得た（２００mg、９２％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 379.1。
【０２９６】
工程３：５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
５：１ ジオキサン／水（５mL）中の５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１８０mg、０．４８mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１５１mg、０．５２４mmol）及び炭酸セシウム（３１０mg、０．９５mmol）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５mg、０．０４８mmol）を加えた。混合物を、窒素でパージし、そしてマイクロ波照射によって１１０℃に３０分間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を黄色の固体として得た（５４mg、２７％収率）。LCMS(ESI):[MH]+=413.2. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.51 (br s, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.47-3.41 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.49-2.34 (m, 2 H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.83 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.39 (m, 1 H)。
【０２９７】
一般方法Ｍ
１−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの調製例
【化９９】
2017504605.tif 000122
【０２９８】
工程１：１−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの合成
【化１００】
2017504605.tif 000123
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（０．４０ｇ、１．５mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．１８０ｇ、４．５２mmol、鉱油中６０％）を加えた。反応混合物を、室温まで温めた。１時間後、反応混合物を、０℃に冷却し、その後２，２−ジメチルオキシラン（１８０mg、１５mmol）を加えた。反応混合物を、室温まで１６時間温めた。反応混合物を、水で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（２×２０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１０mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得（３００mg）、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ = 405.1。
【０２９９】
工程２：１−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの合成
５：１ ジオキサン／水（２mL）中の１−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（９６mg、０．２４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７４．７mg、０．２６１mmol）及び炭酸セシウム（１５５mg、０．４７５mmol）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７mg、０．０２４mmol）を加えた。混合物を、窒素でパージし、そしてマイクロ波照射によって１００℃に１５分間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を白色の固体として得た（５mg、５％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 437.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 72 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.02 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 5H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.20 (s, 6H)。
【０３００】
一般方法Ｎ
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製例
【化１０１】
2017504605.tif 000124
【０３０１】
工程１：（Ｚ）−１，４−ジクロロブタ−２−エンの合成
【化１０２】
2017504605.tif 000125
（Ｚ）−ブタ−２−エン−１，４−ジオール（１５０ｇ、１．７mol）の氷冷溶液に、チオニルクロリド（２５０mL）を４０分間かけて加えた。得られた混合物を、２０℃まで温めた。１６時間後、反応混合物を、水（５００mL）で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２Ｌ）。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物を褐色の油状物として得た（１８０ｇ、８４％収率）。
【０３０２】
工程２：ジエチル シクロペンタ−３−エン−１，１−ジカルボキシラートの合成
【化１０３】
2017504605.tif 000126
テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のマロン酸ジエチル（７５．０１ｇ、４６８．３mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（２８．１ｇ、１．１７mmol）を少量ずつ加えた。１時間後、テトラヒドロフラン（５００mL）中の（Ｚ）−１，４−ジクロロブタ−２−エン（７５．０ｇ、４６８mmol）を、０℃で４０分間かけて加えた。１時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００mL）で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×２Ｌ）。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た（８５ｇ、８６％収率）。
【０３０３】
工程３：シクロペンタ−３−エン−１，１−ジイルジメタノールの合成
【化１０４】
2017504605.tif 000127
テトラヒドロフラン（２Ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（２５．５４ｇ、６７２．８mmol）の氷冷懸濁液に、テトラヒドロフラン（１００mL）中のジエチルシクロペンタ−３−エン−１，１−ジカルボキシラート（４２．０ｇ、１９８mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。反応混合物を、２６℃まで温めた。２時間後、反応物を、水（２６mL）、３M 水酸化ナトリウム水溶液（２６mL）、及び水（７８mL）で順次希釈した。混合物を、０℃で１５分間攪拌し、そして濾過した。濾液を濃縮して、生成物を無色の油状物として得た（４５ｇ、８９％収率）。
【０３０４】
工程４：（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートの合成
【化１０５】
2017504605.tif 000128
ジクロロメタン（２Ｌ）中のシクロペンタ−３−エン−１，１−ジイルジメタノール（４４．０ｇ、３４３mmol）、トリエチルアミン（３４．７ｇ、３４３mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（４．１９ｇ、３４．３mmol）の氷冷溶液に、塩化トシル（５８．９ｇ、３０９mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を、２６℃まで温めた。１６時間後、混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ 酢酸エチル））によって精製して、生成物を褐色の固体として得た（３４ｇ、３５％収率）。
【０３０５】
工程５：２−オキサスピロ［３．４］オクタ−６−エンの合成
【化１０６】
2017504605.tif 000129
テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）及び（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（３４ｇ、６０．２１mmol）中の水素化ナトリウム（８．６６ｇ、３６１mmol）の懸濁液を、６０℃で１６時間加熱した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した（２×２Ｌ）。回収した有機物を濃縮し、そして得られた油状物を蒸留して、無色の油状物を得た（３ｇ、２０％収率）。
【０３０６】
工程６：エチル スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキシラートの合成
【化１０７】
2017504605.tif 000130
トルエン（５mL）中の２−オキサスピロ［３．４］オクタ−６−エン（１．０ｇ、９．２mmol）及び硫酸銅（１４５mg、０．９０７mmol）の溶液に、トルエン（２０mL）中のエチル ２−ジアゾアセタート（２．６４ｇ、２２．７mmol）の溶液を１００℃で１６時間かけて加えた。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を褐色の油状物として得た（１．５ｇ、８４％収率）。
【０３０７】
工程７：スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−カルボン酸の合成
【化１０８】
2017504605.tif 000131
エタノール（１５mL）中のエチル スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキシラート（１．５ｇ、７．６mmol）の溶液に、水（５mL）中の水酸化ナトリウム（９１７mg、２２．９mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、水（２０mL）で溶解した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（１５mL）。水層を、１M ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、そしてその水溶液を、ジクロロメタン（２０mL）で抽出した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、白色の固体を得た（０．８０ｇ、６２％収率）。
【０３０８】
工程８：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミドの合成
【化１０９】
2017504605.tif 000132
ジクロロメタン（２１mL）中のスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−カルボン酸（０．７０ｇ、４．２mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．３５ｇ、８．３３mmol）を１５℃で加えた。３０分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４８７mg、４．９９mmol）を、一度に加えた。１６時間後、反応混合物を、ジクロロメタン（５０mL）で希釈し、そして得られた混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（２×２０mL）。回収した有機物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た（０．３０ｇ、３４％収率）。
【０３０９】
工程９：１−（スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）エタノンの合成
【化１１０】
2017504605.tif 000133
テトラヒドロフラン（１５mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−カルボキサミド（０．３０ｇ、１．４mmol）の氷冷溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１mL、テトラヒドロフラン中３M）を滴下した。１時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（３×２０mL）。回収した有機物を濃縮して、生成物を褐色の油状物として得た（２２０mg、９３％収率）。
【０３１０】
工程１０：３，３−ビス（メチルチオ）−１−（スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１１１】
2017504605.tif 000134
テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−（スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）エタノン（０．２０ｇ、１．２mmol）の氷冷溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５mL、ＴＨＦ中１M）を加えた。３０分後、二硫化炭素（９１．６mg  １．２０mmol）を滴下した。３０分後、ヨードメタン（９７６mg  ２．６５mmol）を滴下した。混合物を、２０℃まで１時間温めた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（５×１０mL）。回収した有機物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ 酢酸エチル）によって精製して、黄色の固体を得た（２７０mg、８３％収率）。
【０３１１】
工程１１：（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（メチルチオ）−１−（スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１１２】
2017504605.tif 000135
６：１ テトラヒドロフラン／水（３．５mL）中の３，３−ビス（メチルチオ）−１−（スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２５０mg、９２４mmol）の溶液に、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３１７mg、１．１１mmol）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート（３５３mg、１．８５mmol）、炭酸セシウム（６０２mg、１．８５mmol）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６５mg、９２mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射で１１０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た（０．０８０ｇ、２３％）。
【０３１２】
工程１２：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（５−（スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１３】
2017504605.tif 000136
エタノール（２mL）中の（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（メチルチオ）−１−（スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０８０ｇ、０．２１mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（２mL）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射で１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮して、生成物を得（２００mg）、それをさらに精製することなく使用した。
【０３１３】
工程１３：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の粗３−（ジフルオロメトキシ）−５−（５−（スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，３’−オキセタン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．２１mmol）、２−ブロモプロパン（７８mg、０．６３mmol）、及び炭酸セシウム（５６１mg、１．７２mmol）の溶液を、１１０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を黄色の固体として得た（５mg、６％収率  ２工程で）LCMS (ESI): [MH]+ =391。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.13 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.38-7.01 (t, 1 H) , 6.57 (brs, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 4.62-4.56 (m, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 2.76 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 2 H), 2.05-2.02 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.40-1.39 (m, 6 H)。
【０３１４】
一般方法Ｏ
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製例
【化１１４】
2017504605.tif 000137
【０３１５】
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの合成
【化１１５】
2017504605.tif 000138
エタノール（４mL）中の３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−オキシラン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３８mg、０．４０１mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（９７mg、１．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５mg、１．２０mmol）の溶液を、８０℃で攪拌した。２時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、ジクロロメタン（５mL）と水（５mL）で分液した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物を褐色の固体として得た（１５０mg、９６％収率）。LCMS (ESI): [MH]+= 390.0。
【０３１６】
工程２：１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロ−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの合成
【化１１６】
2017504605.tif 000139
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（０．０７０ｇ、０．１８mmol）の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（８７mg、０．５４mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した（３×１０mL）。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を褐色の固体として得た（１５０mg、５７％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 391.8。
【０３１７】
工程３：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（２．５mL）中の１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロ−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．０５０ｇ、０．１３mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４０mg、０．１４mmol）及び炭酸セシウム（１０４．３２mg、０．３２mmol）の混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９．４mg、０．０１３mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射によって１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た（２．７mg、１０％収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.24 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.56 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.78-4.63 (m, 3 H), 2.73 - 2.71 (m, 2 H), 2.58 - 2.52 (m, 7 H), 2.10 - 2.02 (m, 3 H), 1.90 (s, 2 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.26 (s, 1 H). LCMS (ESI): [MH]+ = 423.9。
【０３１８】
一般方法Ｐ
Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製法
【化１１７】
2017504605.tif 000140
【０３１９】
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの合成
【化１１８】
2017504605.tif 000141
メタノール（４mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１５０mg、０．４５mmol）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（１６７mg、１．３５mmol）、酢酸（１３５mg、２．２５mmol）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４２mg、２．２５mmol）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、水（３０mL）で希釈し、そして得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（２×３０mL）。回収した有機物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得（７５mg）、それをさらに精製することなく使用した。
【０３２０】
工程２：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【化１１９】
2017504605.tif 000142
ジクロロメタン（１０mL）中の粗（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（７５mg、０．２２mmol）及びトリエチルアミン（６７mg、０．６６mmol）の氷冷溶液に、塩化アセチル（３４mg、０．４４mmol）を加えた。３０分後、反応混合物を、水（２０mL）で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した（２×３０mL）。回収した有機物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た（０．０６０ｇ、７１％収率）。
【０３２１】
工程３：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（２．５mL）中のＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０６０ｇ、０．１５mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５２mg、０．１８mmol）及び炭酸セシウム（９８mg、０．３０mmol）の溶液に、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４mg、０．０２mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射によって１１０℃に３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を白色の固体として得た（１７mg、２７％収率）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 5H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０３２２】
一般方法Ｑ
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製例
【化１２０】
2017504605.tif 000143
【０３２３】
工程１：３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１２１】
2017504605.tif 000144
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の水素化ナトリウム（１１mg、０．１５mmol）の氷冷溶液に、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（０．０５０ｇ、０．１５mmol）を加えた。１０分後、ヨードメタン（６４mg、０．４５mmol）を加え、そして得られた混合物を、１２℃まで温めた。１６時間後、反応混合物を、酢酸エチル（３０mL）で希釈し、そして得られた溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（５×２０mL）。回収した有機物を濃縮して、生成物を黄色の油状物として得た（０．０４０ｇ、７７％収率）。
【０３２４】
工程２：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（２mL）中の３−ヨード−１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２mg、０．１５mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５２mg、０．１８mmol）及び炭酸セシウム（９８mg、０．３０mmol）の溶液に、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１mg、０．０１５mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射によって１１０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を黄色の固体として得た（１３mg、２５％収率）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 379.2。 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.14 (s, 1H), 7.71 (s, 1 H), 6.87 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０３２５】
一般方法Ｒ
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルの調製例
【化１２２】
2017504605.tif 000145
【０３２６】
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルの合成
【化１２３】
2017504605.tif 000146
テトラヒドロフラン（１５mL）中のトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１４１mg、０．７２mmol）の溶液に、カリウム tert−ブトキシド（１．５mL、１．５mmol）を−７０℃で３分間かけて加えた。１５分後、テトラヒドロフラン（３mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（１５０mg、０．４５mmol）の溶液を、反応物に加えた。１．５時間後、メタノール（６mL）を加え、そして得られた混合物を、加熱還流した。３０分後、反応溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５mL）で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×２０mL）。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１８％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た（１１５mg、７５％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 342.0。
【０３２７】
工程２：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（２．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（１５０mg、０．４４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１３９mg、０．４８mmol）及び炭酸セシウム（３５９mg、１．１mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２mg、０．０４４mmol）を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、以下の生成物を得た：
ジアステレオマー１（１６mg、１４％収率） 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (s, 1 H), 8.11 - 8.10 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.57 - 4.54 (m, 1 H), 2.57 - 2.46 (m, 3 H), 2.31-2.28 (m, 2 H), 1.81 - 1.80 (m, 2 H), 1.59 - 1.51 (m, 7 H)．
ジアステレオマー２（３２mg、２８％収率） 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.67 - 4.63 (m, 1 H), 3.13 - 3.10 (m, 1 H), 2.38 - 2.37 (m, 4 H), 2.12 - 2.10 (m, 1 H), 1.83 (m, 2 H), 1.58-1.55 (m, 6 H). LCMS: [MH]+ = 376.2。
【０３２８】
一般方法Ｓ
５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−４’−メチルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−モルホリン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製例
【化１２４】
2017504605.tif 000147
【０３２９】
工程１：２−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシ−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【化１２５】
2017504605.tif 000148
ジクロロメタン（１０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３（（メチルアミノ）メチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（３６０mg、０．９６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２４８mg、１．９２mmol）の氷冷溶液に、２−クロロアセチルクロリド（１２９mg、１．１５mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を、水（８mL）で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した（３×１０mL）。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た（２９０mg、６７％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 451.8。
【０３３０】
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４’−メチルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−モルホリン］−５’−オンの合成
【化１２６】
2017504605.tif 000149
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７mL）中の２−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−ヒドロキシ−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２９０mg、０．６４mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（７７mg、１．９mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）で希釈し、そして得られた溶液を、２−メトキシ−２−メチルプロパンで抽出した（３×１５mL）。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６６％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た（１５０mg、５７％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 415.9。
【０３３１】
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４’−メチルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−モルホリン］の合成
【化１２７】
2017504605.tif 000150
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４’−メチルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−モルホリン］−５’−オン（１２４mg、０．３mmol）の溶液に、ボラン（３mL、テトラヒドロフラン中１M）を加えた。反応混合物を、窒素下、２時間還流した。反応混合物を、０℃に冷却し、そしてメタノール（３mL）、続いて２M ＨＣｌ水溶液（２mL）を順次加えた。得られた混合物を、１時間還流した。室温まで冷やした後、反応混合物を、１０％ 水酸化ナトリウム水溶液に加えた。混合物を、酢酸エチルで抽出し（３×３０mL）、そして回収した有機物を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た（１５０mg、５７％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 401.8。
【０３３２】
工程４：５−（１−イソプロピル−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−４’−メチルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−モルホリン］−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（２．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４’−メチルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，２’−モルホリン］（０．１１０ｇ、０．２７４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８６．９mg、０．３０２mmol）、及び炭酸セシウム（２２３mg、０．６８５mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２０mg、０．０２７mmol）を加えた。バイアルに蓋をし、そして混合物を、マイクロ波照射によって１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得た（３１mg、３６％収率）：LCMS (ESI): [MH]+ = 436.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.20 (s, 2 H), 8.45 (s, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.64 (s, 2 H), 4.63 - 4.60 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 2.81 - 2.75 (m, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 2.33 - 2.29 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.67 (s, 2 H), 1.51 (d, J=6.0 Hz, 6 H)。
【０３３３】
一般方法Ｔ
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン及び３−（ジフルオロメトキシ）−５−（５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製例
【化１２８】
2017504605.tif 000151
【０３３４】
工程１：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの合成
【化１２９】
2017504605.tif 000152
９：１ テトラヒドロフラン／水（３Ｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（２５ｇ、７６mmol）の氷冷溶液に、窒素雰囲気下、L-selectride（１１５mL、１１５mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を、＜１０℃で維持した。６時間後、２M ＨＣｌ水溶液（１５０mL）を、反応混合物に加え、そして得られた溶液を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、水（４００mL）に溶解し、そしてその水溶液を、酢酸エチルで抽出した（３×５００mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１００mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１６％ 酢酸エチル）によって精製して、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（１７ｇ、６７％収率）及び（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（６ｇ、２３％収率）を得た。LCMS (ESI) [MH]+ =333.0。
【０３３５】
工程２：５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１３０】
2017504605.tif 000153
ジクロロメタン（２mL）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（０．０５０ｇ、０．１５mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２mL）を１５℃で加えた。１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、反応混合物に加えた。混合物を、さらに水（１５mL）で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出した（３×１５mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得（４０mg）、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI) [MH]+ = 334.7。
【０３３６】
５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１３１】
2017504605.tif 000154
５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの調製のための手順に従う、（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（０．０５０mg、０．１５mmol）の反応によって、粗標記化合物を褐色の固体として得た（５０mg、８０％純度）。LCMS (ESI) [MH]+ = 334.7。
【０３３７】
工程３：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（２mL）中の５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．０４０ｇ、０．１２mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４１mg、０．１４mmol）及び炭酸セシウム（１２０mg、０．３６mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９mg、０．０１mmol）を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル（２０mL）に溶解した。得られた溶液を、水（２×５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５mL）で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を白色の固体として得た（８mg、１８％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 367.0; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1H), 6.87 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.13-5.09 (m, 1 H), 4.74-4.68 (m, 1 H), 2.37-2.13 (m, 4 H), 1.78 (s, 2 H), 1.52-1.48 (m, 7 H)。
【０３３８】
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの合成
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンの調製のための手順に従う、５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（５０mg、８０％純度）の反応によって、標記化合物を白色の固体として得た（９mg、１６％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 367.2; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.14 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.87 (t, JHF = 73.2 Hz, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 5.26-5.11 (m, 1 H), 4.73-4.68 (m, 1 H), 2.29-2.20 (m, 4 H), 1.81-1.76 (m, 3 H), 1.52-1.48 (m, 6 H)。
【０３３９】
一般方法Ｕ
５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの調製例
【化１３２】
2017504605.tif 000155
【０３４０】
工程１：５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【化１３３】
2017504605.tif 000156
５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの調製のための手順に従う、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（４５mg、０．１２mmol）の反応によって、粗生成物を褐色の固体として得（４５mg、６８％）、それをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): [MH]+ 352.8。
【０３４１】
工程２：５−（５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（２mL）中の５−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３，３−ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（４５mg、０．１２mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４３mg、０．１５mmol）、及び炭酸セシウム（９７mg、０．３mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３mg、０．０１８mmol）を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル（２０mL）に溶解した。有機溶液を、水（２×５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５mL）で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を白色の固体として得た（６mg、１３％収率）。LCMS (ESI): [MH]+ = 385.4; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.14 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.87 (t, JHF = 73.6 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 4.72-4.66 (m, 1 H), 2.57-2.31 (m, 4 H), 1.83-1.77 (m, 3 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【０３４２】
一般方法Ｖ
５−（５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び５−（５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製例
【化１３４】
2017504605.tif 000157
【０３４３】
工程１―Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
【化１３５】
2017504605.tif 000158
テトラヒドロフラン（１３mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（４４０mg、１．３mmol）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２２mg、２．６６mmol）、及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．５１ｇ、５．３２mmol）の溶液を、７０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を、L-selectride（５mL）の滴下の前に、−６０℃に冷却した。反応混合物を、２０℃まで温めた。１６時間後、反応混合物を、水で希釈し、そして得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、そして酢酸エチル（６０mL）で希釈した。得られた溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（３×８mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た（３２０mg、５６％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 435.8。
【０３４４】
工程２：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
【化１３６】
2017504605.tif 000159
テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３０mg、０．５３mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（１０６mg、２．６５mmol）を加えた。１時間後、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３４０mg、１．６mmol）を滴下し、そして得られた混合物を、２０℃に１６時間温めた。メタノールを、反応混合物に加え、そして得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２０mL）に溶解し、そして溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（２×８mL）。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を無色の油状物として得た（２５６mg、９５％）。LCMS (ESI) [MH]+ = 367.1。
【０３４５】
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミンの合成
【化１３７】
2017504605.tif 000160
メタノール（２mL）中のＮ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５０mg、０．７mmol）の溶液に、メタノール中４M 塩化水素を２０℃で加えた。３時間後、溶液を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、酢酸エチル（３０mL）に溶解した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２×５mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の固体として得た（１５０mg、５４％粗収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 395.9。
【０３４６】
工程４：５−（５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び５−（５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−アミン（０．０３０ｇ、０．０７５mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２３mg、０．０８mmol）及び炭酸セシウム（０．０５０ｇ、０．１５mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１mg、０．０１５mmol）を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル（２０mL）で希釈した。有機溶液を、水（２×５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５mL）で順次洗浄した。回収した有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を白色の固体として得た。
ジアステレオマー１（６．５mg、１２％）： LCMS (ESI): [MH]+ = 430.2; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.49 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 6.05-5.74 (m, 1 H), 4.78-4.72 (m, 1 H), 3.06-2.88 (m, 3 H), 2.37-2.32 (m, 2 H), 1.72-1.66(m, 5 H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 6 H)
ジアステレオマー２（５．１mg、９．４％）： LCMS (ESI): [MH]+ = 430.2; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 8.48 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.01-5.72 (m, 1 H), 4.78-4.73 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 2.94-2.86 (m, 2 H), 2.34-2.25 (m, 3 H), 1.78-1.67 (m, 4 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【０３４７】
一般方法Ｗ
【化１３８】
2017504605.tif 000161
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
の調製例
【０３４８】
工程１：１−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１３９】
2017504605.tif 000162
テトラヒドロフラン（６０mL）中の１−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エタノン（１０ｇ、２６mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７９．２４mL、７９．２４mmol、テトラヒドロフラン中１．０）を−４０℃で３０分間かけて加えた。二硫化炭素（２．２ｇ、２９mmol）の滴下前に、混合物を、０℃に３０分間温めた。１０分後、冷却浴を取り外し、そして混合物を、２０℃で３０分間攪拌した。反応物を、−４０℃に冷却し、そしてヨードメタン（１５ｇ、１０５mmol）を加えた。１０分後、反応混合物を、２０℃に１８時間温めた。メタノール（５mL）を加え、そして得られた溶液を、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た（１２ｇ、８０％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 483.0。
【０３４９】
工程２：（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オンの合成
【化１４０】
2017504605.tif 000163
１０：１ テトラヒドロフラン／水（２２mL）中の１−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（２．０ｇ、４．１mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロ−メトキシ）−ピリジン−２−アミン（１．８９ｇ、６．２３mmol）、（（チオフェン−２−カルボニル）オキシ）銅（１．５８ｇ、８．２９mmol）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３mmol）及びテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５７mg、０．８３mmol）を入れたマイクロ波バイアルを、窒素で３分間パージした。反応混合物を密閉し、そしてマイクロ波照射によって１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た（０．７０ｇ、２６％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 613.1。
【０３５０】
工程３：５−（５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１４１】
2017504605.tif 000164
エタノール（５mL）中の（Ｅ）−３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−（メチルチオ）プロパ−２−エン−１−オン（０．７０ｇ、１．１mmol）及びヒドラジン水和物（５mL）の溶液を、マイクロ波容器内に密閉し、そしてマイクロ波照射によって１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を白色の固体として生成した（０．５０ｇ、７６％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 579.1。
【０３５１】
工程４：５−（５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１４２】
2017504605.tif 000165
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の５−（５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．４０ｇ、０．３５mmol）及び炭酸セシウム（０．６８ｇ、２．１mmol）を入れた丸底フラスコに、ブロモメチルシクロプロパン（０．２８mg、２．１mmol）を２０℃で加えた。１６時間後、反応混合物を、酢酸エチル（２０mL）と水（１０mL）で分液した。水層を、酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。合わせた有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２×１０mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を橙色の油状物として得た（０．３０ｇ、６９％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 633.1。
【０３５２】
工程５：６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの合成
【化１４３】
2017504605.tif 000166
テトラヒドロフラン（２mL）及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド（２mL）中の５−（５−（３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．３０ｇ、０．４７mmol）の溶液を、６０℃に１６時間加熱した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×１０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を固体として得た（１４０mg、７５％収率）。LCMS (ESI) [MH]+ = 394.9。
【０３５３】
工程６：６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホナートの合成
【化１４４】
2017504605.tif 000167
ジクロロメタン（２０mL）中の６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（１４０mg、０．３５mmol）及びトリエチルアミン（７２mg、０．７１mmol）の氷冷溶液に、ジクロロメタン（１mL）中の塩化メタンスルホニル（４５mg、１１０mmol）を加えた。０℃で１時間後、反応混合物を、水で希釈し、そして得られた溶液を、ジクロロメタン（２０mL）で抽出した。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％ 酢酸エチル）によって精製して、生成物を無色の油状物として得た（１１０mg、６６％収率）。LCMS: [MH]+ = 472.8。
【０３５４】
工程７：５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン及び５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン及び５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
モルホリン（１mL）中の６−（３−（６−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホナート（１１０mg、０．２３mmol）の溶液を、マイクロ波照射によって１６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
立体異性体１：５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（７mg、７％）。LCMS (ESI): [MH]+ = 463.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.72 (s, 4 H), 2.89-2.87 (m, 1 H), 2.46 (br s, 4 H), 2.25-2.20 (m, 2 H), 1.89 (s, 1 H), 1.73-1.66 (m, 4 H), 1.32 (m, 1 H), 0.61 (m, 2 H), 0.43 (m, 2 H)
立体異性体２：５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２．６mg、６％）。LCMS (ESI): [MH]+ = 463.9. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.00 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 3.88-3.77 (m, 6 H), 3.04 (br s, 1H), 2.56 (br s, 4 H), 2.31 (br s, 2 H), 1.90 (s, 1 H), 1.67 (br s, 4 H), 1.14 (br s, 1 H), 0.48 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.16 (d, J = 4.4 Hz, 2 H)
立体異性体３：５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（６．２mg、６％）。LCMS (ESI): [MH]+ = 464.0. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ: 8.32 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.81 (br s, 2 H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 4 H), 2.51 (br s, 4 H), 2.41-2.39 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 2 H), 1.92-1.90 (m, 2 H), 1.72-1.68 (m, 2 H), 1.57 (s, 1 H), 1.32 (br s, 1 H), 0.61 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 0.43 (d, J = 4.4 Hz, 2 H)。
【０３５５】
一般方法Ｘ
５−（１−イソプロピル−５−（（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの調製例
【化１４５】
2017504605.tif 000168
【０３５６】
工程１：（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］の合成
【化１４６】
2017504605.tif 000169
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１mL）中の（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］（０．０７０ｇ、０．２０mmol）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（５４mg、０．３９mmol）、炭酸カリウム（５４mg、０．３９mmol）の懸濁液を、６０℃で２時間加熱した。反応物を、水（１２mL）で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。回収した有機物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル中１１％ メタノール）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た（６５mg、８０％）。LCMS: [M+H]+ 415.8。
【０３５７】
工程２：５−（１−イソプロピル−５−（（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（１．８mL）中の（１’Ｒ，２ｒ，５’Ｓ，６’ｒ）−６’−（３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）スピロ［アゼチジン−２，３’−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］（０．０６０ｇ、０．１４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（５３mg、０．１７mmol）及び炭酸セシウム（１１３mg、０．３４７mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、窒素下、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１mg、０．０１５mmol）を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射によって１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（１５mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、そして得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル中１７％ メタノール）、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を固体として得た（２１mg、３２％）。LCMS: [M+H]+ 466.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.61-4.68 (m, 1 H), 3.40 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 3.21 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 2.16-2.21 (m, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.40 (t, J = 3.0 Hz, 1 H)。
【０３５８】
実施例３．化合物
表Ａ中に開示された化合物を、先の実施例２において記載したとおりの一般方法Ａ〜Ｘに従って調製し、表Ａ中の化合物に達するために必要に応じて、当業者に公知であるような、それらの方法での出発反応物を変更した。
【０３５９】
【表１】
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【０３６０】
実施例４．ＤＬＫ  ＴＲ−ＦＲＥＴ阻害アッセイ：キナーゼ反応緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ TritonX-100、０．０１％ ウシγグロブリン、２mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ２及び１mM ＥＧＴＡ）中に５nMのＮ末端がＧＳＴで標識されたＤＬＫ（触媒ドメインアミノ酸１〜５２０）（Carna Bioscience）、４０nMのＮ末端がＨＩＳ標識されたＭＫＫ４ Ｋ１３１Ｍ基質及び３０μMのＡＴＰを含有するＤＬＫキナーゼ反応液（２０μL）、及び２０μMから出発して１：３段階希釈した試験化合物を、周囲温度で６０分間、３８４ウェルOptiPlate（Perkin Elmer）内でインキュベートした。キナーゼ反応をクエンチし、そしてリン酸化ＭＫＫ４を検出するために、検出緩衝液（２５mM トリス  ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、１００mM ＥＤＴＡ、０．０１％ Tween-20及び２００mM ＫＦ）中に２nMのユーロピウムクリプタート（Cisbio）で標識された抗リン酸化ＭＫＫ４及び２３nMのＤ２（Cisbio）で標識された抗ＨＩＳを含有するＴＲ−ＦＲＥＴ抗体混合物 １５μLを、反応混合物に加えた。検出混合物を、周囲温度で３時間インキュベートし、そしてＴＲ−ＦＲＥＴを、Perkin-ElmerからのLANCE/DELFIA Dual Enh labelを使用したEnVisionマルチラベルプレートリーダー（Perkin-Elmer）を用いて検出した（励起フィルター：ＵＶ２（ＴＲＦ）３２０及び発光フィルター：ＡＰＣ  ６６５及びユーロピウム６１５）。表Ａに記載されたとおりの式０の化合物は、以下の表Ｂに提供されるとおりのマイクロモル濃度（μM）のＫｉでＤＬＫキナーゼを阻害した。
【０３６１】
【表２】
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【０３６２】
特定の実施態様の変形がなされ、そして依然として添付の特許請求の範囲に入ることができるので、本発明は、先に記載された本発明の特定の実施態様に限定されないということが理解されるべきである。本明細書において言及されるか又は信頼された全ての文献は、引用により明確に組み入れられる。
【国際調査報告】
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