(57)【要約】  癌の治療、予防又は寛解において有用な化合物の新規多形体及び共結晶が提供される。特に、本発明は、c-Metの阻害剤である、6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1.2.4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの多形及び共結晶を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの遊離塩基形態であって、一水和物形態、無水物形態、アセトン溶媒和物形態、ジメチルスルホキシド(DMSO)半溶媒和物形態及びアモルファス形態からなる群から選択される、遊離塩基形態。
【請求項２】
一水和物形態である、請求項1に記載の遊離塩基形態。
【請求項３】
一水和物形態が結晶性である、請求項1又は2に記載の遊離塩基形態。
【請求項４】
一水和物形態が、Cu Kα線を用いた場合に約6.6、7.9、14.5、15.1、15.8及び22.2±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1、2又は3のいずれか一項に記載の遊離塩基形態。
【請求項５】
請求項2〜4のいずれか一項に記載の遊離塩基形態を調製する方法であって、
(a) DMSO、プロピレングリコール、PEG400及びアセトンのそれぞれ若しくはすべてを含まないか若しくは実質的に含まない有機溶媒中に6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンを含むスラリーであって、少なくとも約0.25の水分活性を有するスラリーを調製し、生じた固体を単離すること;又は
(b) 6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの無水物I形態を、少なくとも約25%の相対湿度に曝露すること
を含む方法。
【請求項６】
アセトン溶媒和物形態である、請求項1に記載の遊離塩基形態。
【請求項７】
アセトン溶媒和物形態が、約1:1のアセトン対6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンのモル比を有する、請求項1又は6に記載の遊離塩基形態。
【請求項８】
アセトン溶媒和物形態が、Cu Kα線を用いた場合に約7.2、15.5、17.1、22.0及び23.1±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1、6又は7のいずれか一項に記載の遊離塩基形態。
【請求項９】
アセトン中の請求項2に記載の一水和物形態のスラリーを調製し、生じた固体を単離することを含む、請求項6〜8のいずれか一項に記載の遊離塩基形態を調製する方法。
【請求項１０】
DMSO半溶媒和物形態である、請求項1に記載の遊離塩基形態。
【請求項１１】
DMSO半溶媒和物形態が、約1:2のDMSO対6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンのモル比を有する、請求項1又は10に記載の遊離塩基形態。
【請求項１２】
DMSO半溶媒和物形態が、Cu Kα線を用いた場合に約7.3、13.9、14.3、16.2及び27.8±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1、10又は11のいずれか一項に記載の遊離塩基形態。
【請求項１３】
DMSO中の請求項2に記載の一水和物形態のスラリーを調製し、生じた固体を単離することを含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の遊離塩基形態を調製する方法。
【請求項１４】
無水物形態である、請求項1に記載の遊離塩基形態。
【請求項１５】
無水物形態が結晶性である、請求項1又は14に記載の遊離塩基形態。
【請求項１６】
無水物形態が、
(a) Cu Kα線を用いた場合に約7.2、8.2、14.7、16.4及び23.1±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターン;又は
(b) 25℃〜45℃の範囲内の温度で24%〜31%の範囲内の相対湿度における水和開始
のパラメータのうちの少なくとも1つを特徴とする、請求項1、14又は15のいずれか一項に記載の遊離塩基形態。
【請求項１７】
請求項14〜16のいずれか一項に記載の無水物形態を調製する方法であって、
(a)請求項2に記載の一水和物形態を45℃超の温度まで加熱すること;又は
(b)請求項2に記載の一水和物形態を約15%未満の相対湿度に供すること;又は
(c)DMSO若しくはアセトンでない有機溶媒中の請求項2に記載の一水和物形態のスラリーであって、約0.15未満の水分活性を有するスラリーを調製し、生じた固体を単離すること
を含む方法。
【請求項１８】
無水物形態が、Cu Kα線を用いた場合に約7.6、8.9、11.5、11.9及び13.4±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1又は14に記載の遊離塩基形態。
【請求項１９】
請求項14又は18に記載の遊離塩基形態を調製する方法であって、請求項6に記載の形態の固体粉末を乾燥し、乾燥された固体を約30%以上の相対湿度において再水和することを含む方法。
【請求項２０】
アモルファス形態である、請求項1に記載の遊離塩基形態。
【請求項２１】
(a)実質的に図6Aに示される粉末X線回折スペクトル;又は
(b)実質的に図6Bに示される示差走査熱量測定サーモグラフ
のパラメータのうちの少なくとも1つを特徴とする、請求項20に記載の遊離塩基形態。
【請求項２２】
請求項20又は21に記載の遊離塩基形態を調製する方法であって、6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの粗反応混合物を基材上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより粗反応混合物を精製し、生じた溶液を収集し、溶媒を蒸発させることを含む方法。
【請求項２３】
リン酸、マレイン酸、コハク酸、ソルビン酸、グルタル酸及び尿素からなる群から選択されるコフォーマーを含む、6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの共結晶体。
【請求項２４】
コフォーマーがリン酸である、請求項23に記載の共結晶体。
【請求項２５】
(a)約1:1のリン酸対6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンのモル比;又は
(b) Cu Kα線を用いた場合に約9.4、12.7、17.3、21.1及び23.1±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターン
の特徴のうちの少なくとも1つを示す、請求項24に記載の共結晶体。
【請求項２６】
コフォーマーがマレイン酸である、請求項23に記載の共結晶体。
【請求項２７】
(a)約1:1のマレイン酸対6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンのモル比;又は
(b) Cu Kα線を用いた場合に約10.0、12.6、17.5、21.1及び23.3±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターン
の特徴のうちの少なくとも1つを示す、請求項26に記載の共結晶体。
【請求項２８】
コフォーマーがコハク酸である、請求項23に記載の共結晶体。
【請求項２９】
(a)約2:1のコハク酸対6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンのモル比;又は
(b) Cu Kα線を用いた場合に約5.3、10.7、12.5、13.7及び26.8±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターン
の特徴のうちの少なくとも1つを示す、請求項28に記載の共結晶体。
【請求項３０】
コフォーマーがソルビン酸である、請求項23に記載の共結晶体。
【請求項３１】
(a)約2:1のソルビン酸対6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンのモル比;又は
(b) Cu Kα線を用いた場合に約7.9、8.5、9.7、17.2及び22.5±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターン
の特徴のうちの少なくとも1つを示す、請求項30に記載の共結晶体。
【請求項３２】
コフォーマーがグルタル酸である、請求項23に記載の共結晶体。
【請求項３３】
(a)約2:1のグルタル酸対6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンのモル比;又は
(b) Cu Kα線を用いた場合に約6.7、7.0、10.7、15.3及び21.0±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターン
の特徴のうちの少なくとも1つを示す、請求項32に記載の共結晶体。
【請求項３４】
コフォーマーが尿素である、請求項23に記載の共結晶体。
【請求項３５】
(a)約1:1の尿素対6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンのモル比;又は
(b) Cu Kα線を用いた場合に約8.1、8.9、16.1、21.0及び28.4±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターン
の特徴のうちの少なくとも1つを示す、請求項34に記載の共結晶体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
米国特許法第119条(e)の定めによる2014年4月17日に出願された米国仮特許出願第61/981,158号の利益がここに主張され、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの新規多形体及び共結晶体、それらの調製方法並びにそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
肝細胞増殖因子受容体(「c-Met」)は、様々な悪性腫瘍において過剰発現されることが示された独特の受容体チロシンキナーゼである。c-Metのためのリガンドは、(細胞分散因子(scatter factor)、HGF及びSFとしても知られる)肝細胞増殖因子である。HGFについては、c-Metとの相互作用による様々な生理活性が記述されている(Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79(1993))。HGF及びc-Metは、多種多様な固形腫瘍において異常に高いレベルで発現される。高レベルのHGF及び/又はc-Metは、その他多くに加えて、肝臓、乳房、膵臓、肺、腎臓、膀胱、卵巣、脳、前立腺、胆嚢及び骨髄の腫瘍において観察されている。c-Met癌遺伝子の過剰発現は、濾胞上皮由来の甲状腺腫瘍の発病及び進行においても役割を果たすことが示唆されている(Oncogene, 7:2549-2553(1992))。HGFはモルフォゲン(Development, 110;1271-1284(1990); Cell, 66:697-711(1991))であり、強力な血管新生因子(J. Cell Biol., 119:629-641(1992))である。
【０００４】
6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1.2.4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンのようないくつかの[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン化合物は、c-Met受容体の選択的阻害剤であり、したがって、癌の治療、予防又は寛解において有用である。例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第8,212,041号、米国特許第第8,217,177号及び米国特許第8,198,448号を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第8,212,041号
【特許文献２】米国特許第第8,217,177号
【特許文献３】米国特許第8,198,448号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
c-Met受容体の選択的阻害剤であり、癌の治療、予防又は寛解において有用である6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「化合物M」):
【０００７】
【化１】
2017511369.tif 000002
の新規遊離塩基多形体及び新規共結晶体がここに記載される。
【０００８】
一態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態がある。この実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は結晶でありうる。化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、Cu Kα線を用いた場合に約6.6、7.9、14.5、15.1、15.8及び22.2±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、例えば:(a)DMSO、プロピレングリコール、PEG400及びアセトンのそれぞれ若しくはすべてを含まないか若しくは実質的に含まない有機溶媒中に化合物Mを含むスラリーであって、少なくとも約0.25の水分活性を有するスラリーを調製し、生じた固体を単離すること;又は、(b)化合物Mの無水物形態Iを、少なくとも約25%の相対湿度に曝露することによって生成されうる。
【０００９】
別の態様において、化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態がある。この実施態様において、化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、約1:1のアセトン対化合物Mのモル比を含みうる。化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、Cu Kα線を用いた場合に約7.2、15.5、17.1、22.0及び23.1±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。この実施態様において、化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、アセトン中の化合物Mの遊離塩基一水和物形態のスラリーを調製し、生じた固体を単離することによって生成されうる。
【００１０】
さらに別の態様において、化合物Mの遊離塩基ジメチルスルホキシド(DMSO)半溶媒和物(hemisolvate)形態がある。この実施態様において、化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、約1:2のDMSO対化合物Mのモル比を含みうる。化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、Cu Kα線を用いた場合に約7.3、13.9、14.3、16.2及び27.8±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。この実施態様において、化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、DMSO中の化合物Mの遊離塩基一水和物形態のスラリーを調製し、生じた固体を単離することによって生成されうる。
【００１１】
さらに別の態様において、化合物Mの遊離塩基無水物形態がある。この実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物形態は、結晶性でありうる。化合物Mの遊離塩基無水物形態は、Cu Kα線を用いた場合に約7.2、8.2、14.7、16.4及び23.1±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターン、並びに/又は25℃〜45℃の範囲内の温度で24%〜31%の範囲内の相対湿度における水和開始を特徴としうる。これらの実施態様において、遊離塩基無水物形態は、本明細書において、化合物Mの遊離塩基「無水物I」形態と呼ばれる。化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、例えば、(a)化合物Mの遊離塩基一水和物形態を45℃超の温度まで加熱すること;又は(b)化合物Mの遊離塩基一水和物形態を約15%未満の相対湿度に供すること;又は(c)DMSO若しくはアセトンでない有機溶媒中の化合物Mの遊離塩基一水和物形態のスラリーであって、約0.15未満の水分活性を有するスラリーを調製し、生じた固体を単離することによって生成されうる。
【００１２】
化合物Mの遊離塩基無水物形態は、Cu Kα線を用いた場合に約7.6、8.9、11.5、11.9及び13.4±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。これらの実施態様において、遊離塩基無水物形態は、本明細書において、化合物Mの遊離塩基「無水物II」形態と呼ばれる。この実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物II形態は、化合物Mのアセトン溶媒和物形態の固体粉末を乾燥し、乾燥された固体を約30%以上の相対湿度において再水和することによって生成されうる。
【００１３】
別の態様において、化合物Mの遊離塩基アモルファス形態がある。化合物Mの遊離塩基無水物形態は、例えば、実質的に図6Aに示される粉末X線回折スペクトル及び/又は実質的に図6Bに示される示差走査熱量測定サーモグラフを特徴としうる。この実施態様において、化合物Mの遊離塩基アモルファス形態は、基材上で化合物Mの粗反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより粗反応混合物を精製し、生じた溶液を収集し、溶媒を蒸発させることによって生成されうる。
【００１４】
さらに別の態様において、化合物Mの共結晶体がある。この実施態様において、共結晶は、リン酸、マレイン酸、コハク酸、ソルビン酸、グルタル酸及び尿素からなる群から選択されるコフォーマー(coformer)を含みうる。
【００１５】
コフォーマーがリン酸である実施態様において、共結晶体は、約1:1のリン酸対化合物Mのモル比を有することができ、Cu Kα線を用いた場合に約9.4、12.7、17.3、21.1及び23.1±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００１６】
コフォーマーがマレイン酸である実施態様において、共結晶体は、約1:1のマレイン酸対化合物Mのモル比を有することができ、Cu Kα線を用いた場合に約10.0、12.6、17.5、21.1及び23.3±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００１７】
コフォーマーがコハク酸である実施態様において、共結晶体は、約2:1のコハク酸対化合物Mのモル比を有することができ、Cu Kα線を用いた場合に約5.3、10.7、12.5、13.7及び26.8±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００１８】
コフォーマーがソルビン酸である実施態様において、共結晶体は、約2:1のソルビン酸対化合物Mのモル比を有することができ、Cu Kα線を用いた場合に約7.9、8.5、9.7、17.2及び22.5±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００１９】
コフォーマーがグルタル酸である実施態様において、共結晶体は、約2:1のグルタル酸対化合物Mのモル比を有することができ、Cu Kα線を用いた場合に約6.7、7.0、10.7、15.3及び21.0±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００２０】
コフォーマーが尿素である実施態様において、共結晶体は、約1:1の尿素対化合物Mのモル比を有することができ、Cu Kα線を用いた場合に約8.1、8.9、16.1、21.0及び28.4±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００２１】
本発明の別の態様は、c-Met受容体の選択的阻害のための、及び場合により、癌の治療、予防若しくは寛解における使用のための、本明細書に記載のいずれか1つの化合物の使用又は投与である。
【００２２】
本明細書に記載の組成物及び方法のために、構成要素、その組成範囲、置換成分、条件及び工程を含むがそれに限定されない任意の特徴は、本明細書に提供される様々な態様、実施態様及び実施例から選択されると考えられる。
【００２３】
さらなる態様及び利益が、図面とともに以下の詳細な説明の再検討することにより当業者に明らかである。化合物Mの多形体及び共結晶体は様々な形態の実施態様が可能である一方、以下の説明は、本開示が説明のためのものであり、本発明を本明細書に記載の特定の実施態様に限定すること意図するものでないという理解とともに、特定の実施態様を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】化合物Mの遊離塩基一水和物形態の粉末X線回折(XRPD)パターンを示す。
【図１Ｂ】化合物Mの遊離塩基一水和物形態の単結晶X線回折(XRD)構造を示す。
【図１Ｃ】サンプルが10℃/分の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mの遊離塩基一水和物形態の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラフ(上の線)及び熱重量分析(TGA)記録(下の線)を示す。
【図１Ｄ】サンプルが10℃/分(上の線)及び2℃/分(下の線)の速度で5℃から加熱された場合の、化合物Mの遊離塩基一水和物形態のDSCサーモグラフを示す。
【図１Ｅ】動的水蒸気吸着(dynamic vapor sorption)実験から得られた、化合物Mの遊離塩基一水和物形態の等温プロットを示す。
【図１Ｆ】化合物Mの遊離塩基一水和物形態(実線)及び化合物Mの無水物I形態(破線)の近赤外線スペクトルを示す。
【図２Ａ】化合物Mの遊離塩基無水物I形態のXRPDパターンを示す。
【図２Ｂ】化合物Mの遊離塩基無水物I形態の単結晶XRD構造を示す。
【図２Ｃ】サンプルが10℃/分の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mの無水物I形態のTGA記録(上の線)、標準的DSCサーモグラフ(真ん中の線)及び密閉DSCサーモグラフ(下の線)を示す。
【図３Ａ】化合物Mの遊離塩基無水物I及び無水物II形態の混合物のXRPDパターンを示す。
【図３Ｂ】サンプルが2℃/分(上の線)及び10℃/分(下の線)の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mの遊離塩基無水物II形態のDSCサーモグラフを示す。
【図４Ａ】化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物のXRPDパターンを示す。
【図４Ｂ】サンプルが10℃/分の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物のDSCサーモグラフを示す。
【図５Ａ】化合物Mの遊離DMSO半溶媒和物形態のXRPDパターンを示す。
【図５Ｂ】化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態の単結晶XRD構造を示す。
【図５Ｃ】化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態のDSCサーモグラフを示す。
【図６Ａ】化合物Mの遊離塩基アモルファス形態のXRPDパターンを示す。
【図６Ｂ】化合物Mの遊離塩基アモルファス形態のDSCサーモグラフを示す。
【図７Ａ】化合物Mのリン酸共結晶のXRPDパターンを示す。
【図７Ｂ】サンプルが10℃/分の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mのリン酸共結晶のDSCサーモグラフ(上の線)及びTGA記録(下の線)を示す。
【図８Ａ】化合物Mのマレイン酸共結晶のXRPDパターンを示す。
【図８Ｂ】サンプルが10℃/分の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mのマレイン酸共結晶のDSCサーモグラフ(下の線)及びTGA記録(上の線)を示す。
【図９Ａ】化合物Mのコハク酸共結晶のXRPDパターンを示す。
【図９Ｂ】サンプルが10℃/分の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mのコハク酸共結晶のDSCサーモグラフ(下の線)及びTGA記録(上の線)を示す。
【図１０Ａ】化合物Mのソルビン酸共結晶のXRPDパターンを示す。
【図１０Ｂ】サンプルが10℃/分の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mのソルビン酸共結晶のDSCサーモグラフ(下の線)及びTGA記録(上の線)を示す。
【図１１Ａ】化合物Mのグルタル酸共結晶のXRPDパターンを示す。
【図１１Ｂ】サンプルが10℃/分の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mのグルタル酸共結晶のDSCサーモグラフ(下の線)及びTGA記録(上の線)を示す。
【図１２Ａ】化合物Mの尿素共結晶のXRPDパターンを示す。
【図１２Ｂ】化合物Mの尿素共結晶の単結晶XRD構造を示す。
【図１２Ｃ】サンプルが10℃/分の速度で25℃から加熱された場合の、化合物Mの尿素共結晶のDSCサーモグラフ(上の線)及びTGA記録(下の線)を示す。
【図１３】化合物Mの遊離塩基一水和物形態のpH-溶解度プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
6-{(1R)-1-[8-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]エチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(「化合物M」):
【００２６】
【化２】
2017511369.tif 000003
の新規遊離塩基多形体及び新規共結晶体が提供される。本明細書に記載の各多形体及び共結晶体は、化合物Mから作製されうる。化合物Mの調製に関する方法及びプロセスは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、同時係属中の米国仮特許出願第61/838,856号に開示されている。
【００２７】
化合物Mの多形体及び共結晶体、それらの調製方法並びにそれらの使用方法は、別段の記載のない限り、以下にさらに記載される(図面に示されるものを含む)任意の追加の要素、特徴及び工程のうちの1つ以上の任意の組み合わせを含む実施形態を含むと考えられる。
【００２８】
ヒトの体に対して実施される方法の特許化を禁止する法域においては、ヒト対象への組成物の「投与」の意味は、ヒト対象が(例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入などの)任意の技術により自己投与する規制物質を処方することに制限されるものとする。特許可能な対象を定義する法律又は規制に合致する最も広い合理的解釈が意図される。ヒトの体に対して実行される方法の特許化を禁止しない法域においては、組成物の「投与」は、ヒトの体に対して実行される方法及び上記活動の両方を含む。
【００２９】
本明細書中で使用される用語「含む(comprising)」は、特定されたものに加えて、他の作用剤、要素、工程又は特徴が潜在的に包含されることを示す。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「多形」又は「多形体」は、同じ分子の結晶形態をさす。分子の異なる多形体は、結晶格子中の分子の配置又は配座の結果として異なる物理的性質を有する。異なる物理的性質のうちのいくつかとして、融点、融解熱、溶解度、溶解速度及び/又は振動スペクトルが挙げられる。特定の化合物の物理的形態は、化合物が医薬製剤中で使用される場合に特に重要であり、それは、化合物の異なる固体形態は、製剤の異なる性質をもたらすからである。
【００３１】
分子の多形は、例えば、融解再結晶化、融解冷却、溶媒再結晶化、脱溶媒和、急速な蒸発、急速な冷却、ゆっくりとした冷却、蒸気拡散及び凝華のような本分野で示される多数の方法によって得られうる。多形を特徴づけするための技術は、粉末X線回折(XRPD)、単結晶X線回折(XRD)、示差走査熱量測定(DSC)、振動分光法(例えば、IR及びラマン分光法)、固体核磁気共鳴(ssNMR)、ホットステージ光学顕微鏡法、走査電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶学及び定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度試験及び溶解試験を含む。
【００３２】
本明細書中で使用される用語「溶媒和物」は、基質と溶媒の間の結合を含有する物質の結晶形態をさす。
【００３３】
本明細書中で使用される用語「半溶媒和物」は、基質2分子あたり1分子の溶媒を含有する溶媒和物をさす。
【００３４】
本明細書中で使用される用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物をさす。
【００３５】
本明細書中で使用される用語「一水和物」は、基質1分子あたり1分子の水を含有する水和物をさす。
【００３６】
本明細書中で使用される用語「結晶」は、その中で構成原子、分子又はイオンが三次元のパターンを繰り返して規則的に配列して配置されている固体をさす。
【００３７】
本明細書中で使用される用語「共結晶」は、弱い相互作用(例えば、水素結合、パイ-スタッキング(pi-stacking)、ゲスト-ホスト錯体形成(guest-host complexation)、及び/又はファンデルワールス力)によって結合された2つ以上の独特の構成要素を含む結晶物質をさし、各構成要素は、その純粋な形態にある場合に周囲条件下で固体である。各共結晶は、構造、融点及び融解熱のような異なる物理的特性を有する。用語「共結晶」は、逆帯電したイオン間の静電気による結合を生じるプロトン移動によって識別される塩、又はそれらが上で定義されたように結晶化する、基質と溶媒の結合体(すなわち、周囲温度において液体)である溶媒和物を含まない。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「アモルファス」は、結晶の長距離の配列を有さない固体をさす。
【００３９】
示される化学構造とその構造に与えられた化学名の間に矛盾がある場合には、示される化学構造が支配する。
【００４０】
化合物Mの遊離塩基一水和物形態
一態様において、本発明は、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を提供する。この態様の様々な実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は結晶性である。化合物Mの遊離塩基一水和物形態の実施態様は、以下にさらに詳細に記載されるパラメータのうちの1つ以上を特徴としうる。
【００４１】
化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、約4〜約7の範囲のpH及び約20℃〜約25℃の温度において約0.26mg/mLの水への溶解度を有する。化合物Mの遊離塩基一水和物形態の溶解度は、酸性のpHでわずかに増加し、界面活性剤の存在下で顕著に増加し、高いイオン強度においてわずかに減少する。例えば、化合物Aの遊離塩基一水和物形態は、実施例1に記載のとおり、pH2において0.35mg/mL、0.25%(w/v)SDSに対し1.44mg/mL及びPBSに対し0.18mg/mLの溶解度を有する。化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、実施例3に記載のとおり、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン及びDMSO/水混合物のような有機溶媒に可溶性である。
【００４２】
化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、非吸湿性である。例えば、図1Eに示すとおり、方法の項に記載の動的水蒸気吸着に供された場合、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、約40%から約90%までの間の相対湿度において約0.2重量%の総重量増加を示した。
【００４３】
化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、加速安定性試験条件下で、化学的ストレスに供された場合及び光ストレスに供された場合、安定である。例えば、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、25℃及び相対湿度60%又は40℃及び相対湿度75%において12週間にわたり、実質的に同じ物理的形状に留まる。さらに、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、実施例4に記載のとおり、可視条件下で0.2%、UV条件下で0.4%のように、光ストレス条件下(UV及び可視光曝露について1×ICH用量)における低レベルの分解を示す。実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約6.6、7.9、14.5、15.1、15.8及び22.2±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約12.4、13.2、17.8、18.1、19.4、19.7、20.5、23.6、25.7±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、実質的に図1Aに示される粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００４４】
一実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、単結晶X線回折(XRD)構造を特徴とすることができ、ここで、遊離塩基一水和物形態は、単斜晶空間群P21並びにおよそa=12.2708(6)Å、b=6.8666(4)Å、c=14.6871(9)Å及びβ=113.580(4)°の単位胞パラメータを有する。化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、場合により、以下の表中及び図1Bに表されるXRDパラメータをさらに特徴としうる。
【００４５】
【表１】
2017511369.tif 000004
【００４６】
化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、例えば、示差走査熱量測定(DSC)法、ホットステージ顕微鏡法及び動的水蒸気吸着(DVS)法によって得られるその脱水開始を特徴としうる。
【００４７】
DSCサーモグラフは、方法の項における説明のとおりに得られた。化合物Mの遊離塩基一水和物形態の脱水は、実験パラメータの影響を受ける動力学的事象(kinetic event)である。したがって、実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、遊離塩基一水和物形態がオープンアルミニウムパン中で加熱される場合に、約40℃〜約55℃の範囲内で開始する脱水吸熱(dehydration endotherm)を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。例えば、化合物Mの遊離塩基一水和物形態が、約10℃/分の速度で約25℃から加熱される実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、図1C(上の線)に示されるとおり、約55℃の開始及び約84℃におけるピークを有する脱水吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。化合物Mの遊離塩基一水和物形態が、約10℃/分の速度で5℃から加熱される実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、図1D(上の線)に示されるとおり、約44℃の開始及び約74℃におけるピークを有する脱水吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。化合物Mの遊離塩基一水和物形態が、約2℃/分の速度で5℃から加熱される実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、図1D(下の線)に示されるとおり、約26℃の開始及び約46℃におけるピークを有する脱水吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、実質的に図1C(上の線)及び/又は図1Dに示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００４８】
実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、方法の項において説明したDVS実験により得られた、約15%〜約25%の範囲内の相対湿度で約25℃〜約45℃の範囲内の温度における脱水開始を特徴としうる。
【００４９】
化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、熱重量分析(TGA)により特徴づけられうる。化合物Mの遊離塩基一水和物形態の脱水は、実験パラメータの影響を受ける動力学的事象である。TGAサーモグラフは、方法の項における説明のとおりに得られた。したがって、実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、約20℃〜約25℃の範囲内の開始温度とともに約3.0%〜約3.8%の範囲内の重量損失を特徴としうる。例えば、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、図1C(下の線)に示されるとおり、約25℃における開始とともに約3.6%の重量損失を特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、実質的に図1C(下の線)に示されるTGA記録を特徴としうる。
【００５０】
化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、方法の項における説明のとおりに、近赤外線により特徴づけられうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、1850〜2000nmに水のバンドを有する近赤外線スペクトルを特徴としうる。例えば、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、実質的に図1F(実線)に示される近赤外線スペクトルを特徴としうる。
【００５１】
化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、様々な方法で生成されうる。1つのタイプの実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、DMSO、プロピレングリコール、PEG400及びアセトンのそれぞれ又はすべてを含まないか又は実質的に含まない有機溶媒中に化合物Mを含有するスラリーであって、少なくとも約0.25の水分活性を有するスラリーを調製し、次いで、生じた固体を単離することによって生成されうる。例えば、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、アセトニトリル/水中に化合物Mを含有するスラリーを調製し、次いで、生じた基質を単離することによって生成されうる。別のタイプの実施態様において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、化合物Mの遊離塩基無水物形態Iを少なくとも約25%の相対湿度に曝露することによって生成されうる。
【００５２】
化合物Mの遊離塩基無水物形態
別の態様において、本発明は、化合物Mの遊離塩基無水物形態を提供する。
【００５３】
様々な実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物形態は、結晶性でありうる。化合物Mの遊離塩基無水物形態は、以下に記載のパラメータのうちの1つ以上を特徴としうる。
【００５４】
化合物Mの遊離塩基無水物形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約7.2、8.2、14.7、16.4及び23.1±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。化合物Mの遊離塩基無水物形態が上記XRPDピークを特徴とする場合、この形態は、本明細書において化合物Mの遊離塩基「無水物I」形態と呼ばれる。化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約13.0、17.9、19.4、20.4、23.9、24.8、26.1、28.1、28.9、29.8±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、実質的に図2Aに示される粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００５５】
一実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、単結晶XRD構造を特徴とすることができ、ここで、遊離塩基無水物形態は、単斜晶空間群P21並びにおよそa=12.2395(2)Å、b=7.10130(10)Å、c=13.7225(2)Å及びβ=116.1010(10)°の単位胞パラメータを有する。化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、場合により、以下の表中及び図2Bに表されるXRDパラメータをさらに特徴としうる。
【００５６】
【表２】
2017511369.tif 000005
【００５７】
化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、方法の項における説明のとおりに得られたDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、無水物I形態がオープンアルミニウムパン中で加熱される場合に、約151℃〜約153℃の範囲内で開始する融解吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。例えば、化合物Mの遊離塩基無水物I形態が、約10℃/分の速度で約25℃から加熱される実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、図2C(真ん中の線)に示されるとおり、約152℃で開始する融解吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、実質的に図2C(真ん中の線)に示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００５８】
実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、TGAにより特徴づけられうる。TGAサーモグラフは、方法の項における説明のとおりに得られた。したがって、実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、図2C(上の線)に示されるとおり、実質的に重量損失のないことを特徴としうる。
【００５９】
実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、方法の項に記載された水分吸着実験を用いて、24%〜31%の範囲内の相対湿度で25℃〜45℃の範囲内の温度において得られた水和開始を特徴としうる。
【００６０】
化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、方法の項における説明のとおりに、近赤外線により特徴づけられうる。したがって、いくつかの実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、1850〜2000nmに水のバンドを有さない近赤外線スペクトルを特徴としうる。例えば、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、実質的に図1F(破線)に示される近赤外線スペクトルを特徴としうる。
【００６１】
化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、様々な方法で生成されうる。1つのタイプの実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を45℃超の温度に加熱することによって調製される。例えば、化合物Iの遊離塩基無水物I形態は、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を30%未満の相対湿度において少なくとも約45℃まで加熱することによって調製されうる。
【００６２】
別のタイプの実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を約15%未満の相対湿度に供することによって調製される。例えば、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を約25℃〜約45℃の範囲内の温度において約15%未満の相対湿度に供することによって調製されうる。
【００６３】
さらに別のタイプの実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、DMSO又はアセトンでない有機溶媒中の化合物Mの遊離塩基一水和物形態のスラリーであって、0.15未満の水分活性を有するスラリーを調製し、生じた固体を単離することによって生成される。
【００６４】
化合物Mの遊離塩基無水物形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約7.6、8.9、11.5、11.9及び13.4±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。化合物Mの遊離塩基無水物形態が上記XRPDピークを特徴とする場合、この形態は、本明細書において化合物Mの遊離塩基「無水物II」形態と呼ばれる。化合物Mの遊離塩基無水物II形態は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約15.5、16.5、23.0及び24.9±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。化合物Mの遊離塩基無水物I及び無水物II形態の混合物を示すXRPDパターンが図3Aに示される。
【００６５】
化合物Mの遊離塩基無水物II形態は、方法の項において説明したDSCを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物II形態は、化合物Mの無水物II形態がオープンアルミニウムパン中で加熱される場合に、約100℃〜約120℃の範囲内の温度で吸熱事象を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。例えば、化合物Mの遊離塩基無水物II形態が、約10℃/分の速度で約25℃から加熱される実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物II形態は、図3B(下の線)に示されるとおり、約110℃で開始し、約115℃におけるピークを有する吸熱事象を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物II形態は、実質的に図3B(下の線)に示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００６６】
化合物Mの遊離塩基無水物II形態は、様々な方法で生成されうる。1つのタイプの実施態様において、化合物Mの遊離塩基無水物II形態は、化合物Mのアセトン溶媒和物形態の固体粉末を乾燥させ、乾燥された固体を約30%以上の相対湿度において再水和することによって調製されうる。
【００６７】
化合物Mのアセトン溶媒和物形態
別の態様において、本発明は、化合物Mのアセトン溶媒和物形態を提供する。化合物Mのアセトン溶媒和物形態は、以下に記載のパラメータのうちの1つ以上を特徴としうる。
【００６８】
実施態様において、化合物Mのアセトン溶媒和物形態は、約1:1のアセトン対化合物Mのモル比を有しうる。
【００６９】
化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約7.2、15.5、17.1、22.0及び23.1±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約20.6及び24.8±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、実質的に図4Aに示される粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００７０】
化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、方法の項における説明のとおりに得られたDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、10℃/分の加熱速度で得られた、約117℃におけるピークとともに約114℃で開始する吸熱事象を有する、図4Bに示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、実質的に図4Bに示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００７１】
化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、様々な方法で生成されうる。1つのタイプの実施態様において、化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、アセトン中の化合物Mの遊離塩基一水和物形態のスラリーを調製し、生じた固体を単離することによって生成されうる。
【００７２】
化合物MのDMSO半溶媒和物形態
別の態様において、本発明は、化合物Mのジメチルスルホキシド(DMSO)半溶媒和物形態を提供する。化合物MのDMSO半溶媒和物形態は、約20〜約25℃の範囲内の温度において約164mg/mLの溶解度を有する。化合物MのDMSO半溶媒和物形態は、以下に記載のパラメータのうちの1つ以上を特徴としうる。
【００７３】
実施態様において、化合物MのDMSO半溶媒和物形態は、約1:2のDMSO対化合物Mのモル比を有しうる。
【００７４】
化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約7.3、13.9、14.3、16.2及び27.8±0.2°2θにおけるピークを有する粉末X線回折パターンを特徴としうる。化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約12.1、15.0、15.4、15.6、18.6、20.6、21.2、22.0、22.6及び23.2±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。いくつかの実施態様において、化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、実質的に図5Aに示される粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００７５】
一実施態様において、化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、単結晶XRDパターンを特徴とすることができ、ここで、遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、単斜晶空間群C2並びにおよそa=25.6737(16)Å、b=8.2040(5)Å、c=24.1194(12)Å及びβ=107.436(4)°の単位胞パラメータを含む。化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、場合により、以下の表中及び図5Bに表されるXRDパラメータをさらに特徴としうる。
【００７６】
【表３】
2017511369.tif 000006
【００７７】
化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、方法の項において説明したDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、10℃/分の加熱速度で得られ、図5Cに示されるとおり、約114℃における第1の融解事象及び/又は約117℃における再結晶化による発熱及び/又は約150℃の融解開始温度を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、実質的に図5Cに示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００７８】
化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、様々な方法で生成されうる。1つのタイプの実施態様において、化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、DMSO中の化合物Mの遊離塩基一水和物形態のスラリーを調製し、生じた固体を単離することによって調製されうる。
【００７９】
化合物Mのアモルファス形態
さらに別の態様において、本発明は、化合物Mのアモルファス物形態を提供する。化合物Mのアモルファス形態は、以下に記載のパラメータのうちの1つ以上を特徴としうる。
【００８０】
実施態様において、化合物Mの遊離塩基アモルファス形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、ピークの同定されないXRPDパターンを特徴としうる。例えば、化合物Mの遊離塩基アモルファス形態は、実質的に図6Aに示されるXRPDパターンを特徴としうる。
【００８１】
実施態様において、化合物Mの遊離塩基アモルファス形態は、方法の項における説明のとおりに得られた、約72℃においてガラス転移(Tg)を示す、DSC記録を特徴としうる。例えば、化合物Mの遊離塩基アモルファス形態は、実質的に図6Bに示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００８２】
化合物Mの遊離塩基アモルファス形態は、様々な方法で生成されうる。1つのタイプの実施態様において、化合物Mの遊離塩基アモルファス形態は、基材(例えば、シリカゲル)上で化合物Mの粗反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより粗反応混合物を精製し、生じた溶液を収集し、溶媒を蒸発させることによって生成されうる。
【００８３】
化合物Mの共結晶体
別の態様において、本発明は、リン酸、マレイン酸、コハク酸、ソルビン酸、グルタル酸及び尿素からなる群から選択される共結晶形成化合物(「コフォーマー」)を有する化合物Mの共結晶体を提供する。
【００８４】
化合物Mのリン酸共結晶
1つのタイプの実施態様において、コフォーマーはリン酸である。これらの実施態様において、化合物Mのリン酸共結晶は、約1:1のリン酸対化合物Mのモル比を有しうる。化合物Mのリン酸共結晶体は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約9.4、12.7、17.3、21.1及び23.1±0.2°2θにおけるピークを有するXRPDパターンを特徴としうる。化合物Mのリン酸共結晶体は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約6.7、7.8、13.2、15.7、19.5、20.5及び24.8±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。実施態様において、化合物Mのリン酸共結晶体は、実質的に図7Aに示される粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００８５】
化合物Mのリン酸共結晶は、方法の項において説明したDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのリン酸共結晶は、リン酸共結晶がオープンアルミニウムパン中で加熱される場合に、約166℃〜約169℃の範囲内で開始する融解吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。例えば、化合物Mのリン酸共結晶が、約10℃/分の速度で約25℃から加熱される実施態様の場合、化合物Mのリン酸共結晶は、図7B(上の線)に示されるとおり、約168℃で開始する融解吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのリン酸共結晶は、実質的に図7B(上の線)に示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００８６】
実施態様において、化合物Mのリン酸共結晶は、方法の項において説明したTGAにより特徴づけられうる。したがって、実施態様において、化合物Mのリン酸共結晶は、実質的に図7B(下の線)に示されるTGA記録を特徴としうる。
【００８７】
化合物Mのマレイン酸共結晶
別のタイプの実施態様において、コフォーマーはマレイン酸である。これらの実施態様において、化合物Mのマレイン酸共結晶は、約1:1のマレイン酸対化合物Mのモル比を有しうる。化合物Mのマレイン酸共結晶体は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約10.0、12.6、17.5、21.1及び23.3±0.2°2θにおけるピークを有するXRPDパターンを特徴としうる。化合物Mのマレイン酸共結晶体は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約7.7、8.3、15.7、19.5、20.5及び22.3±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。実施態様において、化合物Mのマレイン酸共結晶体は、実質的に図8Aに示される粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００８８】
化合物Mのマレイン酸共結晶は、方法の項において説明したDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのマレイン酸共結晶は、化合物Mのマレイン酸共結晶がオープンアルミニウムパン中で加熱される場合に、約151℃〜約154℃の範囲内で開始する融解吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。例えば、化合物Mのマレイン酸共結晶が、約10℃/分の速度で約25℃から加熱される実施態様の場合、化合物Mのマレイン酸共結晶は、図8B(下の線)に示されるとおり、約152℃で開始する融解吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのマレイン酸共結晶は、実質的に図8B(下の線)に示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００８９】
実施態様において、化合物Mのマレイン酸共結晶は、TGAにより特徴づけられうる。TGAサーモグラフは、方法の項における説明のとおりに得られた。したがって、実施態様において、化合物Mのマレイン酸共結晶は、実質的に図8B(上の線)に示されるTGA記録を特徴としうる。
【００９０】
実施態様において、化合物Mのマレイン酸共結晶は、方法の項において説明した1H NMRを特徴としうる。例えば、化合物Mのマレイン酸共結晶は、以下のピークを有するNMRスペクトルを特徴としうる:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (q, J=7.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 2.43 (s, 8H), 1.99 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
【００９１】
化合物Mのコハク酸共結晶
さらに別のタイプの実施態様において、コフォーマーはコハク酸である。これらの実施態様において、化合物Mのコハク酸共結晶は、約2:1のコハク酸対化合物Mのモル比を有しうる。化合物Mのコハク酸共結晶体は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約5.3、10.7、12.5、13.7及び26.8±0.2°2θにおけるピークを有するXRPDパターンを特徴としうる。化合物Mのコハク酸共結晶体は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約7.4、17.9、19.7、20.8、21.6、23.2、25.8、27.9及び28.6±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。実施態様において、化合物Mのコハク酸共結晶体は、実質的に図9Aに示される粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００９２】
化合物Mのコハク酸共結晶は、方法の項において説明したDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのコハク酸共結晶は、コハク酸共結晶がオープンアルミニウムパン中で加熱される場合に、約148℃〜約154℃の範囲内で開始する融解吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。例えば、化合物Mのコハク酸共結晶が、約10℃/分の速度で約25℃から加熱される実施態様の場合、化合物Mのコハク酸共結晶は、図9B(下の線)に示されるとおり、約151℃で開始する融解吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのコハク酸共結晶は、実質的に図9B(下の線)に示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００９３】
実施態様において、化合物Mのコハク酸共結晶は、TGAにより特徴づけられうる。TGAサーモグラフは、方法の項における説明のとおりに得られた。したがって、実施態様において、化合物Mのコハク酸共結晶は、実質的に図9B(上の線)に示されるTGA記録を特徴としうる。
【００９４】
実施態様において、化合物Mのコハク酸共結晶は、方法の項において説明した1H NMRにより特徴づけられうる。例えば、化合物Mのコハク酸共結晶は、以下のピークを有するNMRスペクトルを特徴としうる:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.12 (bs, ~3-4H), 8.70 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (q, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.43 (s, 8H), 2.00 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
【００９５】
化合物Mのソルビン酸共結晶
さらに別のタイプの実施態様において、コフォーマーはソルビン酸である。これらの実施態様において、化合物Mのソルビン酸共結晶は、約2:1のソルビン酸対化合物Mのモル比を有しうる。化合物Mのソルビン酸共結晶体は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約7.9、8.5、9.7、17.2及び22.4±0.2°2θにおけるピークを有するXRPDパターンを特徴としうる。化合物Mのソルビン酸共結晶体は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約11.5、13.1、15.3、18.3、20.3、21.7、23.6、25.0及び27.9±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。実施態様において、化合物Mのソルビン酸共結晶体は、実質的に図10Aに示される粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【００９６】
化合物Mのソルビン酸共結晶は、方法の項において説明したDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのソルビン酸共結晶は、ソルビン酸共結晶がオープンアルミニウムパン中で加熱される場合に、約102℃〜約106℃の範囲内で開始する吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。例えば、化合物Mのソルビン酸共結晶が、約10℃/分の速度で約25℃から加熱される実施態様において、化合物Mのソルビン酸共結晶は、図10B(下の線)に示すとおり、約104℃で開始する吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのソルビン酸共結晶は、実質的に図10B(下の線)に示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【００９７】
実施態様において、化合物Mのソルビン酸共結晶は、TGAにより特徴づけられうる。TGAサーモグラフは、方法の項における説明のとおりに得られた。したがって、実施態様において、化合物Mのソルビン酸共結晶は、実質的に図10B(上の線)に示されるTGA記録を特徴としうる。
【００９８】
実施態様において、化合物Mのソルビン酸共結晶は、方法の項において説明した1H NMRを特徴としうる。例えば、化合物Mのソルビン酸共結晶は、以下のピークを有するNMRスペクトルを特徴としうる:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (bs, 2H), 8.69 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=15.1 Hz, J=10.1 Hz, 2H), 6.94 (q, J=7.0, 1H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.24 (m, 4H), 5.77 (m, 2H) 4.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 1.99 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.81 (m, 6H)。
【００９９】
化合物Mのグルタル酸共結晶
別のタイプの実施態様において、コフォーマーはグルタル酸である。これらの実施態様において、化合物Mのグルタル酸共結晶は、約2:1のグルタル酸対化合物Mのモル比を有しうる。化合物Mのグルタル酸共結晶体は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約6.7、7.0、10.7、15.3及び21.0±0.2°2θにおけるピークを有するXRPDパターンを特徴としうる。化合物Mのグルタル酸共結晶体は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約7.9、13.5、14.7、16.2、18.3、19.1、20.6、23.2、24.7及び25.3±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。実施態様において、化合物Mのグルタル酸共結晶体は、実質的に図11Aに示される粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【０１００】
化合物Mのグルタル酸共結晶は、方法の項において説明したDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのグルタル酸共結晶は、グルタル酸共結晶がオープンアルミニウムパン中で加熱される場合に、約75℃〜約82℃の範囲内及び/又は約113℃〜約115℃の範囲内で開始する吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。例えば、化合物Mのグルタル酸共結晶が、約10℃/分の速度で約25℃から加熱される実施態様において、化合物Mのグルタル酸共結晶は、図11B(下の線)に示されるとおり、約82℃及び約114℃で開始する吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mのソルビン酸共結晶は、実質的に図11B(下の線)に示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【０１０１】
実施態様において、化合物Mのグルタル酸共結晶は、TGAにより特徴づけられうる。TGAサーモグラフは、方法の項における説明のとおりに得られた。したがって、実施態様において、化合物Mのグルタル酸共結晶は、実質的に図11B(上の線)に示されるTGA記録を特徴としうる。
【０１０２】
実施態様において、化合物Mのグルタル酸共結晶は、方法の項において説明した1H NMRを特徴としうる。例えば、化合物Mのグルタル酸共結晶は、以下のピークを有するNMRスペクトルを特徴としうる:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.06 (bs, 4H), 8.70 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (q, J=7.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.4 Hz, ~8-9H), 2.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.71 (quin, J=7.3 Hz, 4H).
【０１０３】
化合物Mの尿素共結晶
さらに別のタイプの実施態様において、コフォーマーは尿素であり、化合物Mの尿素共結晶は、約1:1の尿素対化合物Mのモル比を有しうる。化合物Mの尿素共結晶体は、方法の項における説明のとおりに得られた、Cu Kα線を用いた場合に約8.1、8.9、16.1、21.0及び28.4±0.2°2θにおけるピークを有するXRPDパターンを特徴としうる。化合物Mの尿素共結晶体は、場合により、Cu Kα線を用いた場合に約11.2、14.2、16.6、17.5、17.9、19.9、22.4、24.5及び25.8±0.2°2θにおける追加のピークを有する粉末X線回折パターンをさらに特徴としうる。実施態様において、化合物Mの尿素共結晶体は、実質的に図12Aに示す粉末X線回折パターンを特徴としうる。
【０１０４】
一実施態様において、化合物Mの尿素共結晶体は、方法の項における説明のとおりに得られた、単結晶XRD構造を特徴とすることができ、ここで、化合物Mの尿素共結晶体は、単斜晶空間群P21並びにおよそa=4.7057(2)Å、b=22.7810(11)Å、c=10.9512(6)Å及びβ=91.361(2)°の単位胞パラメータを含む。化合物Mの尿素共結晶体は、場合により、以下の表中及び図12Bに表されるXRDパラメータをさらに特徴としうる。
【０１０５】
【表４】
2017511369.tif 000007
【０１０６】
化合物Mの尿素共結晶は、方法の項において説明したDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの尿素共結晶は、尿素共結晶がオープンアルミニウムパン中で加熱される場合に、約177℃〜約179℃の範囲内で開始する吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。例えば、化合物Mの尿素共結晶が、約10℃/分の速度で約25℃から加熱される実施態様において、化合物Mの尿素共結晶は、図12C(上の線)に示すとおり、約178℃で開始する吸熱を有するDSCサーモグラフを特徴としうる。実施態様において、化合物Mの尿素共結晶は、実質的に図12C(上の線)に示されるDSCサーモグラフを特徴としうる。
【０１０７】
実施態様において、化合物Mの尿素共結晶は、TGAにより特徴づけられうる。TGAサーモグラフは、方法の項における説明のとおりに得られた。したがって、実施態様において、化合物Mの尿素共結晶は、実質的に図12C(下の線)に示されるTGA記録を特徴としうる。
【０１０８】
実施態様において、化合物Mの尿素共結晶は、方法の項において説明した1H NMRを特徴としうる。例えば、化合物Mの尿素共結晶は、以下のピークを有するNMRスペクトルを特徴としうる:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=12.1 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (q, J=7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.39 (bs, 4H), 4.31 (tt, J=2.7 Hz, J=1.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (tt, J=2.5 Hz, J=1.8 Hz, 2H), 3.32 (s, 12H (6H 尿素共結晶, 6H H2O), 2.00 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０１０９】
本明細書に開示される多形及び共結晶は、例えば、米国特許第8,212,041号、同第8,217,177号及び同第8,198,448号並びに米国仮特許出願第61/838,856号に記載されるような、癌の治療、予防又は寛解において使用されうると考えられる。
【０１１０】
方法
粉末X線回折データを、Real Time Multiple Strip(RTMS)検出器を含むPANalytical X'Pert PRO X線回折システムにおいて得た。CuKα線(1.54Å)により、45kV及び40mAにおいて0.0334°のステップサイズで5-45°(2θ)から連続モードでサンプルをスキャンした。入射ビームの進路には、0.02radのソーラースリット、15mmのマスク、4°の固定散乱防止スリット及びプログラム可能な発散スリットを備えた。回折ビームは、0.02ラジアンのソーラースリット、プログラム可能な散乱防止スリット及び0.02mmのニッケルフィルターを備えた。低バックグラウンドのサンプルホルダー上でサンプルを調製し、回転時間2秒で回転するステージに載せた。可変温度試験のためには、サンプルを平面プレートサンプルホルダー上で調製し、TTK-450温度制御ステージに置いた。可変湿度試験のためには、THC湿度サンプルチャンバー中の大気を制御するためにRH-200発生器(VTI)を使用した。
【０１１１】
示差走査熱量測定(DSC)を、TA Instruments Q100熱量計において、アルミニウムTzeroパン中、乾燥窒素下、50mL/分の流速で実行した。熱重量測定(TGA)を、TA Instruments Q500分析器において、プラチナパン中、乾燥窒素下、90mL/分の流速で実行した。
【０１１２】
水分吸着データは、Surface Measurement Systems DVS-Advantage機器を用いて収集した。平衡基準は、360分の最大平衡時間で、5分内の±0.002%の重量変化に設定した。
【０１１３】
単結晶構造は、以下のように決定した。きわめて少量のパラトンオイル(paratone oil)を用いて結晶をNylonループに載せた。173Kで作動するOxford Cryostream低温装置を備えたBruker CCD(電荷結合素子)を基礎とする回折計を用いてデータを収集した。フレームあたり0.5°のオメガ及びファイスキャンを用いて、30又は45秒間、データを測定した。画像の総数は、プログラムCOSMOの結果に基づき、冗長性は4.0と予想され、完全性は0.83Åで100%であった。観察したすべての反射について、セルパラメータをAPEX IIソフトウエアを用いて取り込み、SAINTを用いて精密化した。Lpを補正するSAINTソフトウエアを用いてデータ整理を実行した。SADABSマルチスキャン技術を用いてスケーリング及び吸収補正を行った。SHELXS-97プログラムを用いる直接法によって構造を解明し、F2による最小二乗法、SHELXL-97により精密化し、これらは、SHELXTL-PC V 6.10に組み込まれている。
【０１１４】
本明細書中の開示全体において、単位胞ディメンジョン、原子座標などの結晶パラメータは、特定の値についての標準不確かさがカッコ内に示されるように、標準的な結晶学的表記法で提供される。例えば、a=12.2708(6)Åは、「a」の値が12.2708±0.0006(すなわち、12.2702から12.714Åまでの間にある)であるという可能性が95%であることを示す。
【０１１５】
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析を、バイナリーポンプ、ダイオードアレイ検出器、サーモスタットカラムコンパートメント及びオートサンプラーを備えたAgilent 1100又は1200シリーズHPLCにおいて実行した。分離及び溶出を、逆相カラム及び0.1%トリフルオロ酢酸/水/アセトニトリル移動相を用いて達成した。
【０１１６】
液体クロマトグラフィーマススぺクトロメトリーを、エレクトロスプレーイオン化源を備えたAgilent 1100 LC-MSD Trap SLにおいて実行した。分離及び溶出を、逆相カラム及び0.1%ギ酸/水/アセトニトリル移動相を用いて達成した。マススペクトルデータを、陽イオンモードで収集した。Auto MS2モードを用いてフラグメンテーションデータを作成した。
【０１１７】
近赤外線スペクトル分析を、分析するサンプルに依存して、XDSモノクロメーター及びXDS Rapid Liquid Analyzer又はXDS Rapid Content AnalyzerのいずれかからなるFOSS NIR Systems near IR分光器を用いて実行した。固体又はスラリーサンプルを、空のバイアルをブランクとして用いて、サンプルバイアル中で直接分析した。
【０１１８】
1H NMRを、Bruker BioSpin 400 MHz機器において実行した。固体サンプルをDMSO-d6中に溶解し、分析のためのNMR管に移した。
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例は、説明のためのものであり、本発明の範囲を制限することを目的とするものではない。
【０１２０】
実施例1
化合物Mの遊離塩基一水和物形態の水への溶解度
以下の表に示すとおり、化合物Mの遊離塩基一水和物形態の水に対する平衡溶解度を、約20〜25℃の範囲内の温度での数種の実験において測定した。水への溶解度は0.26mg/mLであり、単離した固体のXRPD分析に基づくと、結晶形態の変化は見出されなかった。
【０１２１】
【表５】
2017511369.tif 000008
【０１２２】
以下の表に示すとおり、化合物Mの遊離塩基一水和物形態の溶解度を数種の水性媒体中でも決定した。すべての試験において、約20〜25℃の範囲内の温度において、攪拌しながら12〜48時間、過剰の化合物の固体を平衡化させた。
【０１２３】
【表６】
2017511369.tif 000009
【０１２４】
一水和物形態の溶解度は、高いイオン強度(PBS)の存在下でわずかに減少し、酸性の塩酸溶液中で0.35mg/mLまで増加した。一水和物形態の溶解度は、界面活性剤(FaSIF及びSGF)の存在下においても顕著に増加した。一水和物形態の水への溶解度は、1未満のpHに供された場合、顕著に増加した。例えば、(HClで調整した)pH0.73において、一水和物形態の溶解度は9.74mg/mLであり、(メタンスルホン酸で調整した)pH0.80においては、一水和物形態の溶解度は12.37mg/mLであった。
【０１２５】
実施例2
化合物Mの遊離塩基一水和物形態のpH-溶解度プロフィール
化合物Mの遊離塩基一水和物形態のpH-溶解度プロフィール(図13を参照されたい)を、1.17から8.95までの間のpH範囲において0.5Mリン酸、酢酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム及び塩化ナトリウムを含有する汎用バッファーシステム(universal buffer system)で得た。実験の装置及び分析は、Symyxプラットフォームを用いて実行した。
【０１２６】
実施例3
化合物Mの特定の遊離塩基形態の有機溶媒に対する溶解度
以下の表に示す通り、約20〜25℃の範囲内の温度における、特定の有機溶媒に対する化合物Mの遊離塩基一水和物形態の溶解度を測定した。すべての試験において、攪拌しながら少なくとも12時間、過剰の化合物の固体を平衡化させた。
【０１２７】
【表７】
2017511369.tif 000010
【０１２８】
実施例4
化合物Mの遊離塩基一水和物形態及びアモルファス形態の光安定性試験
化合物Aの遊離塩基一水和物形態の固体粉末サンプルを光分解条件(UV及び可視光について1×ICH用量)に曝露したとき、褐色ガラスバイアル中のサンプルの化学分解は観察されなかった。以下の表に示すとおり、UV及び可視光下の透明ガラスバイアル中のサンプルにおいて、それぞれ、0.4%及び0.2%の最小限の分解を検出した。
【０１２９】
【表８】
2017511369.tif 000011
【０１３０】
実施例5
化合物Mの遊離塩基一水和物形態の固体状態安定性
化合物Mの遊離塩基一水和物形態の固体サンプルを、加速安定性試験条件下(25℃/60%RH、40℃/75%RH及び60℃/周囲RH)に12週間置いた。以下の表に示すとおり、固体状態の性質における変化は観察されなかった。
【０１３１】
【表９】
2017511369.tif 000012
【０１３２】
実施例6
化合物Mの遊離塩基一水和物形態の調製
化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、様々な方法で生成しうる。例えば、化合物Mの遊離塩基無水物I形態を15%超の相対湿度に曝露することによって、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を生成した。化合物Mの遊離塩基一水和物形態は、化合物Mの遊離塩基無水物形態を30%の相対湿度に供することによっても調製され、40%の相対湿度で完全に水和した化合物がもたらされ、3.7重量%の重量増加を伴っていた。別の例として、水の貧溶媒添加によってアセトニトリル/水中に化合物Mを含有するスラリーを調製し、次いで、生じた化合物を単離することによって、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を生成した。
【０１３３】
化合物Mの遊離塩基一水和物形態の単結晶をアセトン溶液から成長させた。
【０１３４】
実施例7
化合物Mの遊離塩基無水物I形態の調製
化合物Mの遊離塩基無水物I形態は、様々な方法で生成しうる。例えば、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を55℃に加熱することによって、化合物Mの遊離塩基無水物I形態を調製した。化合物Mの遊離塩基一水和物形態を25℃において15%未満の相対湿度に供することによっても、化合物Mの遊離塩基無水物I形態を調製した。化合物Mの遊離塩基一水和物形態を約14mg/mLの濃度で少なくとも8時間、20℃〜25℃の範囲内の温度においてプロピレングリコール中でスラリー化し、ろ過によって固体を単離することによっても、化合物Mの遊離塩基無水物I形態を調製した。別の実験において、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を約14mg/mLの濃度で少なくとも8時間、20℃〜25℃の範囲内の温度においてPEG400中でスラリー化し、ろ過によって固体を単離することによって、化合物Mの遊離塩基無水物I形態を調製した。
【０１３５】
化合物Mのエタノール溶液を調製し、五酸化リンを含むデシケーター中(相対湿度20%)に溶液を置くことによって、化合物Mの遊離塩基無水物I形態の単結晶を成長させた。
【０１３６】
実施例8
化合物Mの遊離塩基無水物II形態の調製
化合物Mの遊離塩基無水物II形態は、様々な方法で生成しうる。例えば、化合物Mのアセトン溶媒和物形態の固体粉末を乾燥し、乾燥された固体を30%超の相対湿度で再水和することによって、化合物Mの遊離塩基無水物II形態を生成した。別の例において、化合物Mのアセトン溶媒和物形態を20℃〜25℃の範囲内の温度において8か月まで、デシケーター中でインキュベートし、次いで、生じた生成物を20℃〜25℃の範囲内の温度及び約20〜約30%の湿度において19時間、貯蔵することによって、化合物Mの遊離塩基無水物II形態を調製した。
【０１３７】
実施例9
化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態の調製
化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態は、様々な方法で生成しうる。例えば、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を約3.5容のアセトンによって約4時間、20℃〜25℃の範囲内の温度においてスラリー化し、次いで、生じた固体をろ過により単離することによって、化合物Mの遊離塩基アセトン溶媒和物形態を調製した。
【０１３８】
実施例10
化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態の調製
化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態は、様々な方法で生成しうる。例えば、化合物Mの遊離塩基一水和物形態を2.5容のDMSOによって約70時間、20℃〜25℃の範囲内の温度においてスラリー化し、次いで、固体をろ過により単離することによって、化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態を調製した。
【０１３９】
化合物Mの遊離塩基DMSO半溶媒和物形態の単結晶は、飽和DMSO溶液をゆっくり蒸発させることによって調製した。
【０１４０】
実施例11
化合物Mの遊離塩基アモルファス形態の調製
化合物Mの遊離塩基アモルファス形態は、様々な方法で生成しうる。例えば、カラム(よく平衡化させた330g REDISEP)と縦一列に置いたシリカゲル上で化合物Mの粗反応混合物を蒸発させること、フラッシュクロマトグラフィー(100% CH2Cl2で10分、次いで、メタノール中0%から5%までの勾配の1%水酸化アンモニウムで50分)により精製することによって、化合物Mの遊離塩基アモルファス形態を生成した。所望の化合物溶液を集め、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させ、化合物Mの遊離塩基アモルファス形態の固体を得た。
【０１４１】
実施例12
化合物Mの共結晶体
化合物Mの共結晶体を、例えば、溶液の結晶化、冷却及び蒸発、沈殿により、又はエタノール/アセトン、エタノール/酢酸エチル、アセトン/酢酸、イソプロピルアルコール(IPA)、アセトニトリル、酢酸エチル若しくはエタノールのような溶媒中の化合物M及びコフォーマーのスラリーを介して調製した。
【０１４２】
化合物Mのリン酸共結晶を、エタノール/アセトン中のモル比1:1の化合物M及びリン酸を用いる溶液の再結晶化により調製した。化合物Mのリン酸共結晶を、アセトン/酢酸中のモル比1:1の化合物M及びリン酸を用いる溶液の結晶化によっても調製した。
【０１４３】
化合物Mのマレイン酸共結晶を、IPA中のモル比1:1の化合物M及び無水マレイン酸を用いるスラリーの結晶化により調製した。
【０１４４】
化合物Mのコハク酸共結晶を、IPA中のモル比2:1の化合物M及び無水コハク酸、又はアセトニトリル中のモル比2:1の化合物M及び無水コハク酸、又はエタノール中のモル比2:1の化合物M及び無水コハク酸を用いる冷却及び蒸発によって調製した。
【０１４５】
化合物Mのソルビン酸共結晶を、エタノール中のモル比2:1の化合物M及びソルビン酸を用いる蒸発によって調製した。
【０１４６】
化合物Mのグルタル酸共結晶を、エタノール中のモル比2:1の化合物M及び無水グルタル酸を用いる冷却及び蒸発によって調製した。
【０１４７】
化合物Mの尿素共結晶を、モル比4:1の化合物M及び無水尿素を用いて、エタノール中の尿素の溶液に化合物Mを添加すること、続いて、共結晶体のゆっくりとした結晶化によって調製した。
【０１４８】
以上の説明は、理解の明解さのためにのみ与えられ、本発明の範囲内の改変は当業者に明らかでありうるため、不必要な制限がそこから把握されるべきでない。
【０１４９】
本明細書及び続く特許請求の範囲全体を通じて、文脈による別段の要求のない限り、用語「含む(comprise)」及び「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」のような変形は、述べられた整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群が包含されることを意味し、いかなる他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を除外することも意味しないと理解される。
【０１５０】
本明細書全体を通じて、組成物が構成要素又は材料を含むと記載される場合、別段の記載のない限り、組成物は記述された構成要素又は材料の任意の組み合わせから本質的になるか又はそれらからなっていることがあると考えられる。同様に、別段の記載のない限り、方法が特別な工程を含むと記載される場合、それらの方法は記述された工程の任意の組み合わせから本質的になるか又はそれらからなっていることがあると考えられる。本明細書中に適宜、例示的に開示された本発明は、本明細書中に具体的に開示されない任意の要素又は工程の非存在下においても実行されうる。
【０１５１】
本明細書に開示された方法及びその個々の工程の実践は、手動で及び/又は電子機器により提供される自動化の助けにより実行されうる。特別な実施態様に関してプロセスが記載されたが、当業者は、本方法に関連した行為を実行する他の方法が使用できることを容易に理解する。例えば、様々な工程の順序は、別段の記載のない限り、方法の範囲又は精神を逸脱することなく変更されうる。さらに、個々の工程のいくつかは、併合され、削除され又はさらなる工程に分割されうる。
【０１５２】
本明細書中で引用されるすべての特許、刊行物及び参考文献は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、刊行物及び参考文献の間に不一致がある場合には、本開示が優先されるものとする。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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