(57)【要約】  （ａ）１つ以上のエチルセルロース高分子を含む分散粒子及び（ｂ）２２０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、１１ＭＰａ１／２より大きく且つ１７．９ＭＰａ１／２より小さいＨａｎｓｅｎ水素結合パラメータ、２２ＭＰａ１／２より大きいＨａｎｓｅｎ全溶解度パラメータ及び２５℃で２ｇ／Ｌより大きい水への溶解度を有する１つ以上の添加剤を含む水性組成物を提供する。また、コーティングを有する粒子を含む組成物であって、前記コーティングが前記コーティングの重量に基づいて０−５重量％の水を含み、前記コーティングが追加的に原料（ａ）及び（ｂ）を含む組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１つ以上のエチルセルロース高分子を含む分散粒子及び
（ｂ）２２０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、１１ＭＰａ１／２より大きく且つ１７．９ＭＰａ１／２より小さいＨａｎｓｅｎ水素結合パラメータ、２２ＭＰａ１／２より大きいＨａｎｓｅｎ全溶解度パラメータ、及び２５℃で２ｇ／Ｌより大きい水への溶解度を有する１つ以上の添加剤
を含む水性組成物。
【請求項２】
前記組成物が更に分散剤を含む、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項３】
前記添加剤が２未満のｌｏｇＰを有する、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項４】
前記添加剤が１つ以上のベンゼン環を含む、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項５】
前記添加剤がベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、没食子酸プロピル、フェノキシエタノール、又はこれらの混合物を含む、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項６】
前記添加剤がベンジルアルコール及び没食子酸プロピルを含む、請求項１に記載の水性組成物。
【請求項７】
複数粒子のコーティング方法であって、前記粒子の各々に請求項１の水性組成物の層を塗布することを含む、方法。
【請求項８】
コーティングを有する粒子を含む組成物であって、前記コーティングが前記コーティングの重量に基づいて０−５重量％の水を含み、且つ前記コーティングが
（ａ）１つ以上のエチルセルロース高分子及び
（ｂ）２２０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、１１ＭＰａ１／２より大きく且つ１７．９ＭＰａ１／２より小さいＨａｎｓｅｎ水素結合パラメータ、２２ＭＰａ１／２より大きいＨａｎｓｅｎ全溶解度パラメータ、及び２５℃で２ｇ／Ｌより大きい水への溶解度を有する１つ以上の添加剤
をさらに含む、組成物。
【請求項９】
前記添加剤がベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、没食子酸プロピル、フェノキシエタノール、又はこれらの混合物を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記添加剤がベンジルアルコール及び没食子酸プロピルを含む、請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
多くの場合、エチルセルロース高分子を含有するフィルムを作ることが望ましい。そのようなフィルムは、例えば、他のフィルムまたは多粒子に適用するコーティングとして有用である。いくつかのケースでは、ビーズ集合体が薬物を収容し、次いで集合体の各ビーズがエチルセルロース高分子を含有するフィルムで被覆される。エチルセルロース高分子を含有するフィルムはビーズが胃腸管等の水性環境に置かれたときに薬物の放出制御を提供する場合がある。また、フィルムが高い引張強さ、高い引張伸び、及び表面平滑性等の優れた機械的性質を有することも望ましい。優れた機械的性質は、フィルムが一般の機械的ストレスに耐えるバリヤーを各ビーズ周囲に提供する強い、柔軟な被膜を形成することを可能にする。
【０００２】
過去において、優れた機械的性質をもつフィルムを作る共通の方法は、エチルセルロース高分子を有機溶剤に溶かした溶液とビーズを接触させることであった。有機溶剤は環境及び健康への悪影響のため好ましくない。エチルセルロース高分子を含有し、かつ高品質フィルムを作ることが可能な水性組成物を提供することが望ましい。更に、過去ではエチルセルロース高分子と１つ以上の可塑剤を混合することが一般的であった。典型的な可塑剤は分子量が２２０ｇ／ｍｏｌより大きい非高分子系有機エステルであった。エチルセルロース高分子を含有し、かつそのような可塑剤の必要性がない高品質フィルムを作ることが可能な水性組成物を提供することが望ましい。
【０００３】
Ｔａｒｖａｉｎｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．（「Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｆｉｌｍ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｎｄ  ｓｔａｒｃｈ  ａｃｅｔａｔｅ  ｕｓｉｎｇ  ｎ−ａｌｋｙｌ  ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ」、  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｖｏｌ．  １９  （２０００），  ｐａｇｅｓ  ３６３−３７１）は、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）分散系（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（エチルセルロース高分子水分散系）が組成物中に幾つかの可塑剤と混合されており、その可塑剤の全てが相対的に高分子量であることを教示する。分子量が２２０ｇ／ｍｏｌ未満の化合物を使用する組成物を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【０００４】
以下は発明の記載である。
【０００５】
本発明の第１の態様は、（ａ）１つ以上のエチルセルロース高分子を含む分散粒子及び（ｂ）２２０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、１１ＭＰａ１／２より大きくかつ１７．９ＭＰａ１／２より小さいＨａｎｓｅｎ水素結合パラメータ、２２ＭＰａ１／２より大きいＨａｎｓｅｎ全溶解度パラメータ及び２５℃で２ｇ／Ｌより大きい水への溶解度を有する１つ以上の添加剤を含む水性組成物である。
【０００６】
本発明の第２の態様は、コーティングを有する粒子を含む組成物であって、前記コーティングが前記コーティングの重量に基づいて０−５重量％の水を含み、前記コーティングが追加的に（ａ）１つ以上のエチルセルロース高分子及び（ｂ）２２０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、１１ＭＰａ１／２より大きくかつ１７．９ＭＰａ１／２より小さいＨａｎｓｅｎ水素結合パラメータ、２２ＭＰａ１／２より大きいＨａｎｓｅｎ全溶解度パラメータ及び２５℃で２ｇ／Ｌより大きい水への溶解度を有する１つ以上の添加剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下は発明の詳細な説明である。
【０００８】
本明細書で使用するとき、文脈に別段の表示がある場合を除き以下の用語は指定した定義を有する。
【０００９】
Ｈａｎｓｅｎ全溶解度パラメータは分子の周知な特性である。例えば、Ｈａｎｓｅｎ全溶解度パラメータはＣｈａｒｌｅｓ  Ｍ．  Ｈａｎｓｅｎ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９９によるＨａｎｓｅｎ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ：    Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの中で定義されている。Ｈａｎｓｅｎ全溶解度パラメータは、下段のギリシャ文字デルタ（δ）で表され、ＭＰａ１／２の単位で報告される。Ｈａｎｓｅｎ全溶解度パラメータは以下の通り３つの他のパラメータから誘導される。
【００１０】
【数１】
2017522321.tif 000002
【００１１】
上式において、δｈは水素結合パラメータであり、δｐは双極子パラメータであり、δｄは分散パラメータである。また、パラメータδｈ、δｐ及びδｄもＭＰａ１／２の単位で報告される。
【００１２】
多くの化合物に関して、Ｈａｎｓｅｎ全溶解度パラメータ及び水素結合パラメータの値は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｍ．  Ｈａｎｓｅｎ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９９によるＨａｎｓｅｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ：    Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  Ａｌｌａｎ  Ｆ．  Ｍ．  Ｂａｒｔｏｎ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９１によるＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｃｏｈｅｓｉｏｎ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ、第２版、及びＪ．  Ｂｒａｎｄｒｕｐ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００３によるＰｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋを含むＨａｎｓｅｎ溶解度パラメータの１つ以上の出版目録から得てもよい。Ｈａｎｓｅｎ全溶解度パラメータまたはＨａｎｓｅｎ水素結合パラメータの異なる値が１つ以上の公表文献で現れる場合、本明細書では最も最近の文献を最終的なものとみなす。
【００１３】
また、化合物は、オクタノール−水系分配係数の比率の常用対数であるパラメータｌｏｇＰでも特徴付けられる。種々の化合物のｌｏｇＰ値がＰ
ｈｔｔｐ：／／ｎａｎｏｂｉｏｎａｎｏ．ｕｎｉｂｏ．ｉｔ／ＣｈＯｒｇＩｎｑｕｉｎａｎｔｉ／ｍｅｄｉａ／ＯｃｔａｎｏｌＷａｔｅｒＰａｒｔｉｔｉｏｎ＿１６＿０４＿８６．ｐｄｆ及び
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｒｃｎｅｔｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１２０１／ｂ１０５０１−９２に示されている。
【００１４】
ｌｏｇＰの異なる値が１つ以上の公表文献に現れる場合、本明細書では最も最近の文献を最終的なものとみなす。
【００１５】
本明細書で使用するとき、水性組成物は組成物の重量に基づいて３０重量％以上の水を有する。本明細書で使用するとき、分散系は２５℃で液体の連続媒体を含み、かつ連続液状媒体の全体に分散する物質の離散粒子（本明細書では「分散粒子」と呼ばれる）を含む組成物である。本明細書で使用するとき、水分散系は、連続液状媒体が分散系において連続液状媒体の重量に基づいて５０重量％以上の水を含有する分散系の水性組成物である。連続液状媒体に溶解する物質は、本明細書では連続液状媒体の一部であるとみなす。本明細書では全分散粒子の収集を分散系の「固相」として記載する。本明細書で使用するとき、用語「分散」及び「エマルション」は同義語である。
【００１６】
本明細書で使用するとき、分散剤は、分散状態になる（つまり、連続液状媒体全体に分散する）及び／または２５℃で貯蔵に曝されたとき、温度２５℃〜４５℃で貯蔵に曝されたとき、せん断に曝されたとき、またはそれらの組み合わせのときに分散し続ける能力を改善する組成物である。
【００１７】
本明細書で使用するとき、水性組成物の「固形分」は、水及び１５０℃以下の沸点を有する化合物が除去されたときに残る、水性組成物の全重量に基づく物質量である。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語、高内部相エマルションはエマルションの全重量に基づいて７４重量％に等しいかまたはより大きい分散相を有するエマルションを指す。
【００１９】
本明細書で使用するエチルセルロース高分子は、セルロース中の反復グルコース単位上の一部のヒドロキシル基がエチルエーテル基に変換されるセルロース誘導体を意味する。エチルエーテル基の数は変化し得る。エチルエーテル含量のＵＳＰモノグラフ要件は４４〜５１％である。
【００２０】
本明細書で使用するとき、エチルセルロース高分子の粘度は、溶液の重量に基づいて溶媒中のそのエチルセルロース高分子の５重量パーセント溶液の粘度である。溶媒は、溶媒の重量に基づいて８０重量％のトルエン及び２０重量％のエタノールの混合物である。溶液の粘度は、ウッベローデ粘度計を用いて２５℃で測定される。  
【００２１】
本明細書で使用するとき、脂肪酸はカルボキシル基と脂肪性基を有する化合物である。脂肪性基は、８個またはそれ以上の炭素原子を含む相互に結合した炭素原子の直鎖または分岐鎖である。炭化水素脂肪性基は炭素及び水素原子だけを含む。
【００２２】
本明細書で使用するとき、化合物の「水への溶解度」は２５℃で水に溶解し得る化合物の最大量であり、溶液１リットル当たりの化合物のグラムとして報告される。
【００２３】
本明細書で使用するとき、「イオン基」は化合物に付着した化学基である。イオン基を含む化合物を２５℃で水中に置いたときに、５０モルパーセント以上のイオン基がイオン状態で存在するいくらかのｐＨ値の領域（「イオンｐＨ領域」）があり、そのイオンｐＨ領域の一部もしくは全部が３〜１１のｐＨ領域内に入る。
【００２４】
本明細書で使用するとき、「多粒子」は複数の粒子である。粒子は２５℃で固形である。粒子は球形またはほぼ球形である。粒子が球形でない場合、本明細書ではその直径は同じ体積をもつ球の直径であるとする。
【００２５】
任意のエチルセルロース高分子が本発明で使用されてもよい。エチルセルロース高分子のエチルエーテル含量は４４％以上、好ましくは４６％以上、より好ましくは４８％以上である。エチルセルロース高分子のエチルエーテル含量は５１％以下、好ましくは５０％以下である。
【００２６】
エチルセルロース高分子は、好ましくは２ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは５ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは１０ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは１５ｍＰａ−ｓ以上の粘度を有する。エチルセルロース高分子は、好ましくは１２０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは１００ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは８０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは６０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは４０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは３０ｍＰａ−ｓ以下の粘度を有する。
【００２７】
本発明で使用してもよい市販のエチルセルロース高分子の種類は、例えばＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの名称ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）の基での市販品である。本発明の例で使用されるエチルセルロース高分子は、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ４、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  １０、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ２０、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ４５、またはＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  １００としてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されており、エチルエーテル含量が４８．０〜４９．５％である。本発明の実施形態で有用な他の市販エチルセルロース高分子としては、Ａｓｈｌａｎｄ，  Ｉｎｃ．のＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標）ＥＴＨＹＬＣＥＬＬＵＬＯＳＥの特定の等級、Ａｓｈａ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄから市販されているＡＳＨＡＣＥＬ（登録商標）エチルセルロース高分子のある特定の等級が挙げられる。
【００２８】
任意選択で、あらゆる非水溶性セルロース誘導体高分子をエチルセルロース高分子に加えて使用してもよい。
【００２９】
本発明は水分散系を含む。好ましくは、連続液状媒体が、連続液状媒体の重量に基づいて６０重量％以上、より好ましくは７０重量％以上、より好ましくは８０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上の量で水を含む。    
【００３０】
好ましくは、水分散系中の分散粒子は、固相の全乾燥重量に基づき４５重量％以上、より好ましくは５０重量％以上、より好ましくは５５重量％以上、より好ましくは６０％重量％以上、より好ましくは６５重量％以上の量でエチルセルロース高分子を含有する。好ましくは、水性分散液中の分散粒子は、固相の全乾燥重量に基づき９５重量％未満、より好ましくは９０重量％未満、より好ましくは８５重量％未満、より好ましくは８０重量％未満の量でエチルセルロース高分子を含む。
【００３１】
好ましくは、本発明の組成物は１つ以上の分散剤を含有する。好ましい分散剤は飽和または不飽和でもよい脂肪酸である。より好ましいのは不飽和脂肪酸である。脂肪酸の脂肪性基は直鎖または分岐でもよく、好ましくは直鎖である。脂肪酸の脂肪性基は炭化水素脂肪性基でもよく、あるいは水素または炭素以外の１つ以上の置換基を有してもよく、好ましくは炭化水素脂肪性基である。不飽和脂肪酸の中ではミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、リノール酸及びアラキドン酸が好ましい。飽和脂肪酸の中ではカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸及びアラキジン酸が好ましい。好ましくは分散剤がオレイン酸を含有する。
【００３２】
分散剤が存在するとき、分散剤量は、好ましくは固相の全乾燥重量に基づき２重量％以上、より好ましくは７重量％以上、より好ましくは８重量％以上である。分散剤が存在するとき、分散剤量は、好ましくは固相の全乾燥重量に基づき２０重量％未満、より好ましくは１８重量％未満である。
【００３３】
本発明の組成物は１つ以上の添加剤（ｂ）を含む。添加剤（ｂ）は全ての下記基準、２２０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量、１１ＭＰａ１／２より大きくかつ１７．９ＭＰａ１／２より小さいＨａｎｓｅｎ水素結合パラメータ、２２ＭＰａ１／２より大きいＨａｎｓｅｎ全溶解度パラメータ、及び２５℃で２ｇ／Ｌより大きい水への溶解度に合致する化合物である。好ましくは、添加剤（ｂ）は５０ｇ／ｍｏｌより大きい、より好ましくは８０ｇ／ｍｏｌより大きい、より好ましくは１００ｇ／ｍｏｌより大きい分子量を有する。好ましくは、添加剤（ｂ）は４０ＭＰａ１／２未満、より好ましくは２４．５ＭＰａ１／２未満のＨａｎｓｅｎ全溶解度パラメータを有する。好ましくは、添加剤（ｂ）は１５０ｇ／Ｌ未満、より好ましくは９０ｇ／Ｌ未満、より好ましくは５５ｇ／Ｌ未満、より好ましくは５０ｇ／Ｌ未満の水への溶解度を有する。
【００３４】
好ましくは、添加剤（ｂ）は２未満、より好ましくは１．８未満のｌｏｇＰ値を有する。好ましくは、添加剤（ｂ）は０以上、より好ましくは０．５以上、より好ましくは０．８以上、より好ましくは１．０以上のｌｏｇＰ値を有する。
【００３５】
好ましくは、添加剤（ｂ）は１つ以上の芳香環を含む。好ましくは、添加剤（ｂ）はカルボキシル基を含まない、より好ましくは、添加物（ｂ）はイオン基を含まない。好ましくは、添加剤（ｂ）は脂肪族炭素原子または芳香族炭素原子のいずれかに付着するペンダント−ＯＨ基を含む。好ましくは、添加剤（ｂ）はアルコール若しくはエステルまたはその混合物であり、より好ましくは、添加剤（ｂ）はアルコールとエステルを含む。
【００３６】
添加剤（ｂ）量は固相の全乾燥重量に基づき、好ましくは５重量％以上、より好ましくは１０重量％以上、より好ましくは１５重量％以上、より好ましくは２０重量％以上である。添加剤（ｂ）量は固相の全乾燥重量に基づき、好ましくは５０重量％未満、より好ましくは４０重量％未満、より好ましくは３５重量％未満である。
【００３７】
任意選択で、本発明の組成物はトリグリセリド、２２０より大きい分子量をもつ有機エステル、及びカルボン酸アルキルからなる群から選択される１つ以上の可塑剤を含む。そのような可塑剤量は固相の全乾燥重量に基づき０〜３５重量％であってよい。好ましくは、そのような可塑剤量は固相の全乾燥重量に基づきゼロまたは５重量％未満のいずれか、より好ましくはゼロまたは１重量％未満のいずれか、より好ましくはゼロまたは０．１重量％未満のいずれかである。
【００３８】
本発明の水性組成物の好ましい調製方法は以下の通りである。方法は、エチルセルロース高分子と分散剤が共に溶融し混合されて溶融物を形成するためにエチルセルロース高分子と分散剤を押出機の溶融混練ゾーンに供給すること、温度と圧力が制御された押出機の乳化ゾーンに溶融物を輸送すること、溶融物が分散して高内部相エマルションを形成するために乳化ゾーンに塩基と水を供給すること、押出機の希釈冷却ゾーンにエマルションを輸送すること、並びに高内部相エマルションを希釈し、それによって水分散系を形成するために希釈冷却ゾーンに水を供給することを含む。方法を実施するために使用してもよい一般のプロセス条件及び装置は米国特許第５，５３９，０２１号及び５，７５６，６５９号に開示されている。
【００３９】
本発明の水性組成物は、好ましくは１２以下、より好ましくは１１以下、より好ましくは１０以下のｐＨを有する。本発明の水性組成物は、好ましくは７以上、より好ましくは８以上のｐＨを有する。
【００４０】
本発明の水性組成物中の分散粒子は、好ましくは１．１マイクロメートル以下、より好ましくは１．０マイクロメートル以下、より好ましくは０．９マイクロメートル以下、より好ましくは０．８マイクロメートル以下の体積平均粒径を有する。本発明の水性組成物中の分散粒子は、好ましくは８０ｎｍ以上、より好ましくは９０ｎｍ以上の体積平均粒径を有する。粒径は、レーザー回折で測定する。最適な機器はＣｏｕｌｔｅｒ（登録商標）  ＬＳ−２３０粒径分析器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｒｐ．）である。
【００４１】
本発明の水性組成物は水性組成物の重量に基づいて、好ましくは５重量％以上、より好ましくは１０重量％以上、より好ましくは１５重量％、より好ましくは２０重量％以上の固形分を有する。本発明の水性組成物は水性組成物の重量に基づいて、好ましくは５５重量％以下、より好ましくは５０重量％以下、より好ましくは４５重量％以下、より好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３５重量％以下の固形分を有する。
【００４２】
本発明の水性組成物の粘度は、５０ｒｐｍでＲＶ２スピンドルを使用するブルックフィールドＲＶ−ＩＩ粘度計を用いて２５℃で測定する。水性組成物の粘度は、好ましくは２５０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは１００ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは８０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは６０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは４０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは２０ｍＰａ−ｓ以下である。水性組成物の粘度は、好ましくは１ｍＰａ−ｓ以上である。
【００４３】
本発明の水性組成物の好ましい用途はフィルムの製造である。本発明の水性組成物を任意選択で追加の原料と混合する。本発明の水性組成物を薄く表面に塗り、水を除去する。得られたフィルムはフィルムの重量に基づいて、好ましくは０〜５重量％、より好ましくは０〜２重量％、より好ましくは０〜１重量％、より好ましくは０〜０．５重量％で残存水を含有する。
【００４４】
得られたフィルムを任意の目的に使用してよい。好ましい目的は、医薬品コーティングまたは食品コーティング、より好ましくは医薬品コーティング、より好ましくは放出調整型医薬品コーティングである。放出調整型医薬品コーティングの好ましい調製方法は薬物を含む多粒子を準備し、粒子表面にフィルムを塗布する。好ましい多粒子は、表面に層として塗布、または表面にスプレーされた薬物を有する砂糖または微結晶性セルロースである。あるいは、例えば、多粒子を射出で作り、次いで多粒子内に作られる材料と薬物の混合物を球形化する場合は多粒子が薬物を粒子内部に局在して含んでもよい。本発明の水性組成物から作られるフィルムによって形成されるコーティングは、好ましくは５０％以上（数で）の粒子上で完全なコーティング層を形成し、より好ましくは７５％以上（数で）の粒子上で完全なコーティング層を形成し、好ましくは、９０％以上（数で）の粒子上でコーティングが各粒子の７５％以上の表面積を被覆する。
【実施例】
【００４５】
以下は本発明の実施例である。
【００４６】
エチルセルロース高分子の水分散系を次の通りに形成した。
【００４７】
エチルセルロース高分子はＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔｄ  ２０とし、ＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｓｔｄ  ２０は粘度１８−２２ｍＰａ−ｓ及びエチルエーテル含量４８〜４９．５％を有する。
【００４８】
毎分回転数４５０ｒｐｍのＢｅｒｓｔｏｒｆｆ  ＺＥ２５二軸スクリュ押出機を使用して高分子層と水層を混合し、エチルセルロース分散系を作った。押出機はスクリュ径が２５ｍｍ及び幅径比（Ｌ／Ｄ）が３６である。    
【００４９】
高分子層はエチルセルロースとオレイン酸を含んだ。Ｓｃｈｅｎｃｋ  Ｍｅｃｈａｔｒｏｎ  ｌｏｓｓ−ｉｎ−ｗｈｅｉｇｈｔフィーダによって押出機供給口へエチルセルロース高分子を搬送した。オレイン酸を混合搬送ゾーンへＩｓｃｏシリンジポンプで輸送した。    
【００５０】
次いで、高分子層を溶融し、押出機バレル下方から乳化ゾーンへ搬送し、初期量の水と塩基を混合して高内部相エマルションを作った。発明の全実施例で使用した塩基は２８重量％のアンモニア（ＮＨ３として）であった。次いで、エマルションを押出機バレル下方から希釈冷却ゾーンへ搬送した。初期の水、塩基及び希釈水をそれぞれ別々にＩｓｃｏシリンジポンプで押出機に供給した。
【００５１】
エチルセルロース高分子対オレイン酸の割合は７４重量部のエチルセルロース高分子、９重量部のオレイン酸であった。
【００５２】
エチルセルロース分散系は、ｐＨ＝９．０２、分散系の全重量に基づいて２６．５３重量％の固形分、２５ｍＰａ−ｓの粘度（２５℃、５０ｒｐｍでＲＶ２スピンドルを用いてブルックフィールドＲＶ−ＩＩ粘度計で測定）、０．１８３マイクロメートル（Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ２３０粒度分析器で測定）の体積平均粒径を有した。
【００５３】
本発明の水性組成物（実施例１−４及び９）を調製するために、エチルセルロース分散系を添加剤（ｂ）と混合し、添加剤（ｂ）の添加前の分散系の固形分に基づいて２７重量％の添加剤量を得た。すなわち、各水性組成物が２７重量部の添加剤（ｂ）、８９．２重量部のエチルセルロース高分子及び１０．８重量部のオレイン酸を有した。その混合物をオーバーヘッドプロペラで４５−６０分間撹拌した。
【００５４】
添加剤（ｂ）の代わりに可塑剤を使用した比較組成物（比較例５Ｃ及び６Ｃ）を調製するために、エチルセルロース分散系を可塑剤と混合し、分散系の固形分に基づいて２７重量％の可塑剤量を得た。その混合物をホモジナイザーで１０分間撹拌した。オーバーヘッドプロペラを使用してエチルセルロース分散系と可塑剤の均一混合物を得ようとする試みが失敗した場合、ローター−ステーターホモジナイザーが不可欠であった。
【００５５】
比較例７Ｃは、クエン酸トリエチルをＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）分散系（ＦＭＣ）に加えることによって調製し、１０重量％全固形物を有する分散系を得た。この分散系のクエン酸トリエチル量は分散系の固形分に基づいて２７重量％であった。
【００５６】
非水性の比較組成物（比較例８）を調製するために、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ２０プレミアムエチルセルロースポリマー、オレイン酸及びセバシン酸ジブチルを有機溶媒に溶解した。有機溶媒は、溶媒の全重量に基づいて８０重量％トルエン及び２０重量％エタノールであった。固形物の重量比は７５部のエチルセルロース高分子、８．７５部のオレイン酸及び２２．６部のセバシン酸ジブチルであった。溶液の固形分は３０重量％であった。
【００５７】
フィルムをＢＹＫ４面流下棒（ｄｒａｗ  ｄｏｗｎ  ｂａｒ）によって粗清浄化ガラス板上にウエット膜厚０．５ｍｍ（２０ｍｉｌ）で成型した。フィルムを被覆し、６０℃に設定したオーブンに移し、２時間硬化させた。次いで、フィルムを水分含量が平衡するまで少なくとも１２時間、湿度管理室（２２℃、相対湿度５５％）に収容した。
【００５８】
フィルムを張力測定前に基材から取り除いた。張力測定は、少なくとも３つの異なるフィルムからの１０以上の試料ストリップで破断するまで実施した。各試料ストリップの厚さを、Ｍｉｔｕｔｏｙａデジマチックインジケータを用いて３点に沿って測定し、均一化して決定した。ヤング率を応力／歪曲線の直線領域内の点に近似させて測定した。最大応力（引張強さとして報告されている）及び破断歪み（％伸びとして報告されている）は、応力／歪曲線から手動で値を読んで決定した。  
【００５９】
引張測定は、平滑なラバーグリップが付いた５０Ｎ静荷重セル（１１ｌｂ）を使用するＩｎｓｔｒｏｎ（登録商標）フレーム４２０１引張試験機を用いて実施した。分析前にフィルムを湿度管理室（２２℃、５０％ＲＨ）に保持し、最低１２時間平衡になるまで放置した。分析直前に、ガラス板の表面からフィルムを上げて引き剥がすために直線ブレードを使用してガラス基材からフィルムを除去した。フィルムにＡＳＴＭ  Ｄ６３８Ｖ型（ドッグ・ボーン）ダイスを使用して空気プレスで穴を開けた。各タイプのフィルムを、少なくとも３つの異なるフィルムからカットした１０個の試料を使って分析した。厚さは、Ｍｉｔｕｔｏｙａデジマチック（登録商標）インジケータを用いてフィルムストリップの３つの中心点に沿って測定し、平均厚みを採って決定した。ストリップを０．５０８ｃｍ／分（０．２インチ／分）で引いた。  
【００６０】
原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）  データは、有機溶媒からの自立キャストフィルムを除く全データに関して、ガラス基材に付着させた状態のフィルムから収集した。ピークフォースタッピング原子間力顕微鏡（ＰＦＴ−ＡＦＭ）画像は、Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ  Ｖコントローラー（ソフトトウエアｖ８．１０）を使用したＶｅｅｃｏ  Ｉｃｏｎ上で得た。Ｍｉｋｒｏｍａｓｃｈ  ＮＳＣ１１  Ｓｉｄｅ  Ａカンチレバーを使用した。高さ（Ｈｅｉｇｈｔ）センサー、ピークフォースエラー、ＤＭＴ弾性率、Ｌｏｇ弾性率、密着性、変形、誘電性、及びインフェーズトレース画像（ＩｎＰｈａｓｅ  ｉｍａｇｅｓ  ｉｎ  ｔｒａｃｅ）を捕獲、収集した。走査条件は、エンゲージ設定ポイント０．１５Ｖ、ピークフォース設定ポイント０．１５Ｖ（試料３）及び０．２４Ｖ（試料４）、走査角０°及び走査速度０．９９７Ｈｚであった。画像が解像度５１２スキャン／画像及び走査領域１０×１０μｍで得られた。
【００６１】
表面粗度測定は、Ｉｍａｇｅ  Ｍｅｔｒｏｌｏｇｙ  ＳＰＩＰソフトウェアｖ．５．１．１１を使って各試料の全部で３つの高さ（ｈｅｉｇｈｔ）画像について計算した。ＡＦＭで得られた画像の全処理を二次元多項式平面近似法で実行し、平均ｚ高さをゼロ値に設定した。処理は、粗度計算を実行する前に高さ画像で実行した。各試料について報告された粗度値は、１試料当たり３つの画像から計算した平均に基づいている。
【００６２】
実施例１引張試験及び表面粗度
【００６３】
試験結果は以下の通りであった。
【００６４】
【表１】
2017522321.tif 000003
【００６５】
【表２】
2017522321.tif 000004
【００６６】
比較例５Ｃ及び６Ｃ（従来型可塑剤ＴＥＣ及びＤＢＳを含むＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）  エチルセルロースの分散系）は不十分な引張強さを有し、発明の全実施例より著しく悪化した。比較例７Ｃ（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）分散系プラスＴＥＣ）は貧弱な引張伸び及び容認できない高い表面粗度を有した。
【００６７】
実施例９（ＰＥＡとＢＡのブレンド）は特に望ましい引張特性バランス、すなわち８ＭＰａより高い引張強さと２０％より大きい伸びを有する。    
【００６８】
実施例２：スクリーニング
【００６９】
実施例１−４、５Ｃ、６Ｃ、及び９の調製では上述したようにフィルムを調製することによってさまざまな添加剤を試験した。上述の試料以外は、フィルムで引張特性の試験行わず融合（ｃｏａｌｅｓｃｅｄ）フィルムが形成されたかどうかを判定するために視覚的に観察し、手動で処理した。「融合した」とみなすためには、フィルムが基材上で無傷のフィルムを形成し、またフィルムが手で基材から除去されたときに亀裂または破砕が無く、無傷のままでなければならなかった。結果は以下の通りであった。使用した略号を以下に記載した。
ＭＷ＝分子量  （ｇ／ｍｏｌ）
Ｆｉｌｍ？  ＝試料は融合フィルムを形成したか？  （ｙｅｓまたはｎｏ）
δｈ  ＝Ｈａｎｓｅｎ水素結合パラメータ（ＭＰａ１／２）
δ＝Ｈａｎｓｅｎ全溶解度パラメータ（ＭＰａ１／２）
Ｗ．Ｓｏｌ．＝２５℃での水への溶解度（ｇ／Ｌ）
ｌｏｇＰ＝水−オクタノール分配係数の対数  （無単位）
ＮＤ＝未知数
【００７０】
【表３】
2017522321.tif 000005
【００７１】
【表４】
2017522321.tif 000006
【００７２】
【表５】
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【００７３】
【表６】
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【００７４】
【表７】
2017522321.tif 000009
【国際調査報告】
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