(57)【要約】
2017501183.tif 000266本発明は、式（１Ａ）、（１Ｂ）、及び（１Ｃ）の新規のスピロピペリジン、その立体異性体、その獣医学的に許容される塩、その組成物、作製プロセス、ならびに抗寄生虫薬としての動物におけるその使用を記載する。変数Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｖ、ｍ、５、及びｎは、本明細書に記載の通りである。
2017501183.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１Ａ）、式（１Ｂ）、及び式（１Ｃ）の化合物であって、
【化１】
2017501183.tif 000261
式中、
Ａが、５もしくは６員の部分飽和もしくは飽和複素環式環、または５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の部分飽和もしくは飽和炭素環式環であり、前記複素環式環及び前記ヘテロアリール環が、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１〜３個のヘテロ原子を含有し、
ｖが、ＣＨまたはＮであり、ｖのうちの１個のみがＮであってもよく、
Ｒ１が、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル複素環から成る群から選択され、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環Ｒ１部分が、個別に、かつ任意選択で、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から成る群から選択され、前記Ｒ３シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分が、各々個別に、かつ任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、イソオキサゾールから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、前記イソオキサゾールが、少なくとも１個のメチルで更に置換されてもよく、
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ニトロ、フェニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、複素環、及びヘテロアリールであり、前記フェニル及びヘテロアリール部分が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で更に任意選択で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるから選択され、
ｍが、整数１、２、３、または４であり、
ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、ｎが、２、３、または４であるとき、各Ｒ４が、互いに同じであっても異なっていてもよい、化合物、
その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩であるが、但し、ｎが整数１であるときには、Ｒ４が、式（１Ｃ）の５環位にてフルオロまたはクロロではないことを条件とする、化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、
【化２】
2017501183.tif 000262
から成る群から選択され、式中、破線（−−−−）が、結合点を表す、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
式（１Ａ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｃ２アルケニルフェニル、Ｃ２アルケニルピリジニル、またはキノリニルであり、各々個別に、かつ任意選択で、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２が、水素である、式（１Ａ）の化合物である請求項２に記載の前記化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩。
【請求項４】
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６，８−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｇ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，９’−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール］−７’（８’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（オキサゾール−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−イソブチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（＋／−）（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（＋／−）（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２’−メチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−２’−メチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２’−メチル−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−２’−メチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［イソチアゾロ−［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（７Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［イソチアゾロ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（７Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル）スピロ［イソチアゾロ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（７Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３’−メチル−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、及び
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミドから成る群から選択される請求項３に記載の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩。
【請求項５】
式（１Ｂ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が、Ｃ２アルケニルフェニル、Ｃ２アルケニルピリジニル、またはキノリニルであり、各々個別に、かつ任意選択で、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２が、水素である、式（１Ｂ）の化合物である請求項２に記載の前記化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩。
【請求項６】
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，７’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール］−５’（６’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２’，２’−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，７’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール］−５’（６’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２’，２’−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，７’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール］−５’（６’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，８’−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、及び
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミドから成る群から選択される請求項５に記載の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩。
【請求項７】
式（１Ｃ）の化合物である請求項１に記載の前記化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩。
【請求項８】
式（１Ｃ．ａ）、（１Ｃ．ｂ）、（１Ｃ．ｃ）、及び（１Ｃ．ｄ）の化合物であって、    
【化３】
2017501183.tif 000263
式中、
Ｒ１が、キノリニル、ナフチル、Ｃ２アルケニルフェニル、またはＣ２アルケニルピリジニルであり、各々個別に、かつ任意選択で、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、ピリジニルまたはチアゾリルであり、各々個別に、かつ任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びイソオキサゾールから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、前記イソオキサゾールが、少なくとも１個のメチルで更に置換されてもよい、式（１Ｃ．ａ）、（１Ｃ．ｂ）、（１Ｃ．ｃ）、及び（１Ｃ．ｄ）の化合物である請求項７に記載の式（１Ｃ）の前記化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩。
【請求項９】
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−７−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６’−メトキシスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノ−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノ−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−４’−メトキシスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−６−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−６−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチルチオ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（チアゾール−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチルチオ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−４−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−フェニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５−ニトロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
４−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−１’−［（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アリル］−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−（３−シアノフェニル）−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−５−（６−シアノ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−（３−ピリジル）スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−ピリミジン−５−イル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−シアノ−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−４−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−５−（５−シアノ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−（６−シアノ−３−ピリジル）−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−シアノ−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−１’−［（２−メトキシ−８−メチル−７−キノリル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−シアノ−１’−［（２−メトキシ−８−メチル−７−キノリル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−（６−シアノ−３−ピリジル）−１’−［（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アリル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（ジメチルアミノ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−６−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−６−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−４−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−ブロモ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−シアノスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−シアノ−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−メトキシスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（ペンタフルオロスルフィド）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５，７−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、及び
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミドから成る群から選択される請求項８に記載の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩。
【請求項１０】
式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物であって、
【化４】
2017501183.tif 000264
式中、
Ａが、５もしくは６員の部分飽和もしくは飽和複素環式環、または５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の部分飽和もしくは飽和炭素環式環であり、前記複素環式環及び前記ヘテロアリール環が、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１〜３個のヘテロ原子を含有し、
ｖが、ＣＨまたはＮであり、ｖのうちの１個のみがＮであってもよく、
Ｒ１が、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル複素環から成る群から選択され、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環Ｒ１部分が、個別に、かつ任意選択で、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から成る群から選択され、前記Ｒ３シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分が、各々個別に、かつ任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、イソオキサゾールから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、前記イソオキサゾールが、少なくとも１個のメチルで更に置換されてもよく、
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ニトロ、フェニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、複素環、及びヘテロアリールであり、前記フェニル及びヘテロアリール部分が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で更に任意選択で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるから選択され、
ｍが、整数１、２、３、または４であり、
ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、ｎが、２、３、または４であるとき、各Ｒ４が、互いに同じであっても異なっていてもよい、化合物、
その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩であるが、但し、ｎが整数１であるときには、Ｒ４が、式（１Ｃ）の５環位にてフルオロまたはクロロではないことを条件とする、化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項１０に記載の前記組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの追加の獣医学的薬剤を更に含む、請求項１１に記載の前記組成物。
【請求項１３】
前記追加の獣医学的薬剤が、アバメクチン、イベルメクチン、アベルメクチン、モキシデクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、ネマデクチン、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、レバミゾール、メベンダゾール、オクスフェンベンダゾール、オキシベンダゾール、パルベンダゾール、テトラミソール、レバミゾール、ピランテル、オキサンテル、モランテル、インドキサカルブ、ノバルロン、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、レフォキサニド（ｒｅｆｏｘａｎｉｄｅ）、ニクロサミド、プラジカンテル、エプシプランテル、２−デソキソパラヘルカミド（２−ｄｅｓｏｘｏｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）、ピリポール（ｐｙｒｉｐｏｌｅ）、ピラフルプロール、ルフェヌロン、スピロメシフェン、テブフェノジド、スピノサド、スピネトラム、イミダクロプリド、ジノテフラン、メタフルミゾン、チベンジアミド、クロラントラニリプロール、インドキサカルブ、ピリダリル、ピリミジフェン、ピリフルキナゾン、ミルベマイシンオキシム、ミルベマイシン、サロラネル（ｓａｒｏｌａｎｅｒ）、アフォキソラネル、フルララネル、ロチラネル（ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）、デミジトラズ、アミトラズ、フィプロニル、メトプレン、ヒドロプレン、キノプレン、ペルメトリン、及びピレトリン、またはこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の前記組成物。
【請求項１４】
式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物であって、
【化５】
2017501183.tif 000265
式中、
Ａが、５もしくは６員の部分飽和もしくは飽和複素環式環、または５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の部分飽和もしくは飽和炭素環式環であり、前記複素環式環及び前記ヘテロアリール環が、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１〜３個のヘテロ原子を含有し、
ｖが、ＣＨまたはＮであり、ｖのうちの１個のみがＮであってもよく、
Ｒ１が、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル複素環から成る群から選択され、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環Ｒ１部分が、個別に、かつ任意選択で、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から成る群から選択され、前記Ｒ３シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分が、各々個別に、かつ任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、イソオキサゾールから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、前記イソオキサゾールが、少なくとも１個のメチルで更に置換されてもよく、
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ニトロ、フェニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、複素環、及びヘテロアリールであり、前記フェニル及びヘテロアリール部分が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で更に任意選択で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるから選択され、
ｍが、整数１、２、３、または４であり、
ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、ｎが、２、３、または４であるとき、各Ｒ４が、互いに同じであっても異なっていてもよい、化合物、
その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩であるが、但し、ｎが整数１であるときには、Ｒ４が、式（１Ｃ）の５環位にてフルオロまたはクロロではないことを条件とする、化合物、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩を含む組成物を投与することによって、寄生虫感染を有する動物を治療する方法。
【請求項１５】
前記組成物が、前記動物に、経口、局所、または注射投与され、前記動物が、伴侶動物または家畜である、請求項１４に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗寄生虫活性を有する、新規の二環式及び環式スピロインドリンピペラジン誘導体、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を記載する。本発明はまた、スピロインドリンピペリジン誘導体を作製するプロセス、組成物、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
動物に使用するための改善された抗寄生虫剤が必要とされており、具体的には、改善された内部寄生虫駆除剤及び外部寄生虫駆除剤が必要とされている。更に、投与に便利であり、かつ昆虫（例えば、ノミ、シラミ、及びハエ）及びダニ（例えば、コダニ（ｍｉｔｅ）及びマダニ（ｔｉｃｋ））などの内部寄生虫、ならびに蠕虫（線虫、条虫、及び吸虫）などの外部寄生虫を効果的に処理するために使用することができるかかる抗寄生虫性誘導体のうちの１つ以上を含有する、改善された局所及び経口用製品が必要とされている。本発明の新規の誘導体は、動物における寄生虫感染の治療に特に有用である。
【０００３】
様々な寄生虫感染を治療するために利用可能な既知の薬物（または「駆虫薬」）は数多くあり、例えば、ＭｃＫｅｌｌａｒ，Ｑ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，‘‘Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃｓ：ｏｌｄ  ａｎｄ  ｎｅｗ，‘‘Ｒｅｖｉｅｗ：Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，２０（１０），４５６−６１（２００４年１０月）を参照されたい。多くの寄生虫感染は既知の薬物で治療することができるが、寄生虫による耐性の進化的発生によって、かかる薬物は徐々に時代遅れとなり得る。例えば、Ｊａｂｂａｒ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，‘‘Ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｔｈｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｐｌａｙ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ，‘‘Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７９，２４１３−３１（２００６年）を参照されたい。加えて、既知の薬物は、限定された活性スペクトル及び反復治療の必要性など、他の欠陥を有し得る。
【０００４】
スピロインドリンピペリジン誘導体は、国際公開第２００３／１０６４５７号に記載されている。しかしながら、二環式スピロピペリジンは実証されなかった。更に、国際公開第２００５／０５８８９７号は、スピロインドリンピペリジン、例えば、何千もの先見的に記載されたメチル、ヒドロキシル、またはフルオロ置換ピペリジンを記載している。５つの化合物が実際に調製及び試験されたが、それらのうちのいずれも尿素部分を持たなかった。更に、二環式化合物の調製方法は本出願では指示されておらず、該二環式化合物を支持する生物学的データも存在しない。加えて、国際公開第２０１１／０９５５８１号は、非尿素単環式スピロインドリンピペリジンを記載し、国際公開第２０１３／０１７６７８号は、二環式化合物を主張しているが、これらの二環式化合物は、硫黄原子によって結合している。これらの出願公開は、本発明の化合物を実証していない。更に、かつ予想外に、出願者らは、尿素メチレン部分、及びＮ結合置換を除く非置換のピペリジン環が、殺線虫活性を維持しながらも、ウシＶＡＣｈＴ受容体に対する減少した結合親和性を有することにより、哺乳動物の毒性及び病的状態を緩和及び／または予防することを発見した。
【０００５】
効果的で広域スペクトルの抗寄生虫剤が入手できるにもかかわらず、絶えず存在する耐性発現の脅威を克服する、より安全で便利かつ有効な、選択的かつ環境に優しい製品が依然として必要とされている。本発明は、既存の化合物の特性の様々な不利点のうちの１つ以上を克服するか、またはそれを改善する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、内部寄生虫駆除剤及び外部寄生虫駆除剤として作用し、それ故に動物におけるダニ及び昆虫感染及び侵襲を予防、処置、撃退、及び制御するために使用され得る、式（１Ａ）、（１Ｂ）、及び（１Ｃ）の化合物、その立体異性体（その全てのエナンチオマー及びジアステレオイソマーを含む）、ならびにその獣医学的に許容される塩を提供する。本明細書では式（１Ａ）及び式（１Ｂ）の化合物が二環式として記載されるのに対して、式（１Ｃ）の化合物は、本明細書では単環式として記載される。加えて、本発明は、ダニ媒介疾患、例えば、ライム病、イヌ及びウシアナプラズマ病、イヌエーリキア症、イヌリケッチア症、イヌ及びウシバベシア症、イヌエールリヒア症、イヌリケッチア症、イヌ及びウシバベシア症、流行性ウシ流産、タイレリア症、及び他の寄生虫媒介性疾患、例えば、リーシュマニア症及び毛包虫症の制御及び予防を企図する。
【０００７】
本発明の一態様では、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、及び式（１Ｃ）の化合物であって、
【化１】
2017501183.tif 000003
式中、
Ａが、５もしくは６員の部分飽和もしくは飽和複素環式環、または５〜６員のヘテロアリール環、または５〜６員の部分飽和もしくは飽和炭素環式環であり、該複素環式環及び該ヘテロアリール環が、各々、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１〜３個のヘテロ原子を含有し、
ｖが、ＣＨまたはＮであり、ｖのうちの１個のみがＮであってもよく、
Ｒ１が、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル複素環、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル複素環から成る群から選択され、各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環Ｒ１部分が、個別に、かつ任意選択で、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択され、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から成る群から選択され、該Ｒ３シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分が、各々個別に、かつ任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、イソオキサゾールから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、該イソオキサゾールが、少なくとも１個のメチルで更に置換されてもよく、
Ｒ４が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＳＦ５、ニトロ、フェニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、複素環、及びヘテロアリールであり、該フェニル及びヘテロアリール部分が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから成る群から選択される少なくとも１個の置換基で更に任意選択で置換されてもよく、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるから選択され、
ｍが、整数１、２、３、または４であり、
ｎが、整数０、１、２、３、または４であり、ｎが、２、３、または４であるとき、各Ｒ４が、互いに同じであっても異なっていてもよい、化合物、
その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を提供するが、但し、ｎが整数１であるときに、Ｒ４が、式（１Ｃ）の５環位にてフルオロまたはクロロではないことを条件とする。
【０００８】
本発明の別の態様では、
【化２】
2017501183.tif 000004
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎの各々が本明細書に定義の通りである、式（１Ａ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の別の態様では、
【化３】
2017501183.tif 000005
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎの各々が本明細書に定義の通りである、式（１Ｂ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の一態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、
【化４】
2017501183.tif 000006
から成る群から選択され、式中、Ｒ３は、本明細書に定義の通りであり、破線（−−−−）は、インドリン部分のフェニル環への結合点を表す。本発明の更に別の態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、（Ａ−１）である。更に別の態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、（Ａ−２）である。更に別の態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、（Ａ−３）である。更に別の態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、（Ａ−４）である。更に別の態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、（Ａ−５）である。更に別の態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、（Ａ−６）である。更に別の態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、（Ａ−７）である。更に別の態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、（Ａ−８）である。更に別の態様では、式（１Ａ）または式（１Ｂ）の環Ａは、（Ａ−９）である。
【００１１】
本発明の別の態様では、特に式（１Ａ）及び式（１Ｂ）の化合物については、Ｒ１は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキル複素環、Ｃ０〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルシクロアルキル、及びＣ２〜Ｃ４アルケニル複素環から成る群から選択され、式中、各Ｃ０〜Ｃ３アルキル−またはＣ２〜Ｃ４アルケニル−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキルまたは−複素環Ｒ１部分は、個別に、かつ任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールであり、アリール部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールのＲ１アリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルフェニルまたはＣ０〜Ｃ３アルキルナフチルであり、ナフチル部分の該フェニルは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールのＲ１アリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルフェニルであり、該フェニル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールのＲ１アリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルナフチルであり、該ナフチル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリールのＲ１ヘテロアリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルピリジニル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルキノリニル、またはＣ０〜Ｃ３アルキルイソキノリニルであり、該ピリジニル、キノリニル、またはイソキノリニル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリールのＲ１ヘテロアリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルピリジニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリールのＲ１ヘテロアリール部分は、Ｃ０アルキルピリジニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリールのＲ１ヘテロアリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルキノリニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリールのＲ１ヘテロアリール部分は、Ｃ０アルキルキノリニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルシクロアルキル、及びＣ２〜Ｃ４アルケニル複素環から成る群から選択され、各Ｃ２〜Ｃ４アルケニル−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、または−複素環Ｒ１部分は、個別に、かつ任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリール、及びＣ２〜Ｃ４アルケニル複素環から成る群から選択され、各Ｃ２〜Ｃ４アルケニル−アリール、−ヘテロアリール、または−複素環Ｒ１部分は、個別に、かつ任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール及びＣ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリールから成る群から選択され、各Ｃ２〜Ｃ４アルケニル−アリール及び−ヘテロアリールＲ１部分は、個別に、かつ任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリールから成る群から選択され、アリール部分は、フェニルまたはナフチルであり、これらのうちのいずれかは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルアリールであり、アリール部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルアリールであり、アリール部分は、フェニルまたはナフチルであり、これらのうちのいずれかは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルアリールであり、アリール部分は、フェニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される．  更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルアリールであり、アリール部分は、ナフチルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリールから成る群から選択され、ヘテロアリール部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリールから成る群から選択され、ヘテロアリール部分は、ピリジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、ピリジニル、キノリニル、またはイソキノリニル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分は、ピリジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、ピリジニル、キノリニル、またはイソキノリニル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分は、ピリジニルまたはキノリニルであり、ピリジニルまたはキノリニル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分は、ピリジニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分は、キノリニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される���更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル複素環から成る群から選択され、複素環部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニル複素環から成る群から選択され、複素環部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。Ｒ１アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルシクロアルキル、及びアルケニル複素環部分に対する少なくとも１個の任意選択の置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、シアノ、及びＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから成る群から選択される。好ましい任意選択の置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シアノ、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。より好ましい任意選択の置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シアノ、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。更により好ましい任意選択の置換基は、クロロ、フルオロ、メトキシ、シアノ、及び−ＣＦ３から成る群から選択される。Ｒ１アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環部分のうちのいずれかが、本明細書に記載のように２個以上の置換基で置換される場合、それらの置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００１２】
本発明の別の態様では、特に式（１Ａ）及び式（１Ｂ）の化合物については、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び−ＯＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから成る群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから成る群から選択される。別の態様では、Ｒ２は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の態様では、Ｒ２は、水素またはメチルである。本発明の別の態様では、Ｒ２は、水素である。
【００１３】
本発明の別の態様では、特に式（１Ａ）及び式（１Ｂ）の化合物については、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びピリジン−２（１Ｈ）−オンから成る群から選択され、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分は、各々個別に、かつ任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。別の態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリジン−２（１Ｈ）−オンから成る群から選択され、これらの全ては、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ３は、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリジン−２（１Ｈ）−オンから成る群から選択され、これらの全ては、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ３は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから成る群から選択され、これらの全ては、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ３は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、及びピリジン−２（１Ｈ）−オンから成る群から選択される。別の態様では、Ｒ３は、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから成る群から選択され、これらの全ては、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。Ｒ３シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分に対する任意選択の置換は、個別に、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ５Ｒ６、ニトロ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群から選択される。好ましい任意選択のＲ３シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分の置換基としては、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、−Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、及びメチルが挙げられる。Ｒ３アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環部分のうちのいずれかが、本明細書に記載のように２個以上の置換基で置換される場合、それらの置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００１４】
本発明の別の態様では、特に式（１Ａ）及び式（１Ｂ）の化合物については、Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される。更に別の態様では、Ｒ４は、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、メトキシ、及びエトキシから選択される。更に別の態様では、Ｒ４は、クロロ、フルオロ、及びメチルから選択される。更に別の態様では、Ｒ４は、メチルである。本発明の別の態様では、ｎは、整数０である。別の態様では、ｎは、整数１である。別の態様では、ｎは、整数２である。別の態様では、ｎは、整数３である。別の態様では、ｎは、整数４である。ｎが整数２、３、または４である場合には、各Ｒ４置換基は、互いに同じであっても異なっていてもよい。
【００１５】
本発明の別の態様では、特に式（１Ａ）及び式（１Ｂ）の化合物については、ｍは、整数１である。更に別の態様では、ｍは、整数２である。更に別の態様では、ｍは、整数３である。更に別の態様では、ｍは、整数４である。ｍの好ましい整数は、１である。
【００１６】
本発明の別の態様では、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６，８−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｇ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，９’−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール］−７’（８’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（オキサゾール−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−イソブチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（＋／−）（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（＋／−）（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２’−メチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−２’−メチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２’−メチル−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−２’−メチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［イソチアゾロ−［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（７Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［イソチアゾロ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（７Ｈ）−カルボキサミド、
Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル）スピロ［イソチアゾロ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（７Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３’−メチル−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、及び
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミドから選択される
式（１Ａ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。本発明の別の態様では、式（１Ａ）の化合物の（Ｚ）異性体である。
【００１７】
本発明の別の態様では、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，７’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール］−５’（６’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２’，２’−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，７’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール］−５’（６’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２’，２’−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，７’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール］−５’（６’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，８’−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド、及び
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミドから選択される式（１Ｂ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。本発明の別の態様では、式（１Ｂ）の化合物の（Ｚ）異性体である。
【００１８】
本発明の別の態様では、
【化５】
2017501183.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｖ、ｍ、及びｎが、本明細書に記載の通りである、式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩であるが、但し、ｎが整数１である場合、Ｒ４は、５環位にてフルオロまたはクロロではない。
【００１９】
本発明の別の態様では、式（１Ｃ．ａ）、（１Ｃ．ｂ）、（１Ｃ．ｃ）、及び（１Ｃ．ｄ）の化合物、その立体異性体、ならびにその獣医学的に許容される塩であり、
【化６】
2017501183.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、及びｎが本明細書に記載の通りである、式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩であるが、但し、ｎが整数１である場合、Ｒ４は、５環位にてフルオロまたはクロロではないことを条件とする。
【００２０】
別の態様では、式（１Ｃ．ａ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。別の態様では、式（１Ｃ．ｂ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。別の態様では、式（１Ｃ．ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。別の態様では、式（１Ｃ．ｄ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の別の態様では、特に式（１Ｃ）の化合物については、Ｒ１は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキル複素環、Ｃ０〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルシクロアルキル、及びＣ２〜Ｃ４アルケニル複素環から成る群から選択され、式中、各Ｃ０〜Ｃ３アルキル−またはＣ２〜Ｃ４アルケニル−アリール、−ヘテロアリール、−シクロアルキル、または−複素環Ｒ１部分は、個別に、かつ任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。本発明の別の態様では、Ｒ１は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリール、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール、及びＣ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリールから成る群から選択され、式中、各Ｃ０〜Ｃ３アルキル−またはＣ２〜Ｃ４アルケニル−アリールまたは−ヘテロアリールＲ１部分は、個別に、かつ任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールであり、アリール部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールのＲ１アリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルフェニルまたはＣ０〜Ｃ３アルキルナフチルであり、該フェニルまたはナフチル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールのＲ１アリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルフェニルであり、フェニル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールのＲ１アリール部分は、フェニルであり、該フェニルは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールのＲ１アリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルナフチルであり、該ナフチル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルアリールのＲ１アリール部分は、ナフチルであり、該ナフチル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリールのＲ１ヘテロアリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルピリジニルまたはＣ０〜Ｃ３アルキルキノリニルであり、該ピリジニルまたはキノリニル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリールのＲ１ヘテロアリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルピリジニルであり、該ピリジニル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリールのＲ１ヘテロアリール部分は、Ｃ０〜Ｃ３アルキルキノリニルであり、該キノリニル部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｃ０〜Ｃ３アルキルヘテロアリールのＲ１ヘテロアリール部分は、キノリニルであり、該キノリンは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリール及びＣ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリールから成る群から選択され、各Ｃ２〜Ｃ４アルケニル−アリール及び−ヘテロアリールＲ１部分は、個別に、かつ任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリールから成る群から選択され、アリール部分は、フェニルまたはナフチルであり、これらは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリールから成る群から選択され、アリール部分は、フェニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルアリールから成る群から選択され、アリール部分は、ナフチルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルアリールから成る群から選択され、アリール部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルアリールから成る群から選択され、アリール部分は、フェニルまたはナフチルであり、これらは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルアリールから成る群から選択され、アリール部分は、フェニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。更に別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルアリールから成る群から選択され、アリール部分は、ナフチルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリールから成る群から選択され、ヘテロアリール部分は、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルヘテロアリールから成る群から選択され、ヘテロアリール部分は、ピリジニルまたはキノリニルであり、これらは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルヘテロアリールから成る群から選択され、ヘテロアリール部分は、ピリジニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。別の態様では、Ｒ１は、Ｃ２アルケニルヘテロアリールから成る群から選択され、ヘテロアリール部分は、キノリニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基によって置換される。Ｒ１アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、アルキル複素環、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルケニルシクロアルキル、及びアルケニル複素環部分に対する少なくとも１個の任意選択の置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから成る群から選択される。Ｒ１アリール及びヘテロアリール部分に対する好ましい任意選択の置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から成る群から選択される。Ｒ１アリール及びヘテロアリール部分のより好ましい任意選択の置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、シアノ、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から成る群から選択される。Ｒ１アリールまたはヘテロアリール部分のうちのいずれかが、本明細書に記載のように２個以上の置換基で置換される場合、その置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
【００２２】
本発明の別の態様では、特に式（１Ｃ）の化合物については、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから成る群から選択される。本発明の別の態様では、Ｒ２は、水素及びＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群から選択される。別の態様では、Ｒ２は、水素及びメチルから成る群から選択される。別の態様では、Ｒ２は、水素である。別の態様では、Ｒ２は、メチルである。
【００２３】
本発明の別の態様では、特に式（１Ｃ）の化合物については、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環から成る群から選択される。別の態様では、Ｒ３は、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、及びピリミジニルから成る群から選択され、これらの全ては、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ３は、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルから成る群から選択され、これらの全ては、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ３は、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、及びピリマジニル（ｐｙｒｉｍａｄｉｎｙｌ）から成る群から選択され、これらの全ては、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ３は、チアゾリル、ピリジニル、及びピリダジニルから成る群から選択され、これらの全ては、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ３は、チアゾリルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ３は、ピリジニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。別の態様では、Ｒ３は、ピリダジニルであり、これは、任意選択で、本明細書に記載のように少なくとも１個の置換基で置換される。Ｒ３シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分に対する任意選択の置換は、個別に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びイソオキサゾールから成る群から選択され、該イソオキサゾールは、少なくとも１個のメチルで更に置換されてもよい。好ましいＲ３シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環部分の置換基としては、クロロ、フルオロ、メトキシ、−ＣＦ３、及び任意選択で少なくとも１個のメチルで置換されたイソオキサゾールが挙げられる。
【００２４】
本発明の別の態様では、特に式（１Ｃ）の化合物については、Ｒ４は、個別に、かつ任意選択で、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＳＦ５、ＮＲ５Ｒ６、フェニル、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、ピロリジン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イソオキサゾールから選択され、フェニル、ピリミジン、ピリジン、チアゾール、ピロリジン、及びイソオキサゾール置換基は、更に、任意選択で、メチル、メトキシ、シアノ、及び−ＣＦ３から成る群から選択される少なくとも１個の置換で置換されてもよい。別の態様では、ｎは、整数０である別の態様では、ｎは、整数１である。本発明の別の態様では、ｎは、整数２である。本発明の別の態様では、ｎは、整数３である。別の態様では、ｎは、整数４である。ｎが整数２２、３、または４である場合には、各Ｒ４は、互いに同じであっても異なっていてもよい。Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載の通りである。
【００２５】
本発明の一態様では、特に式（１Ｃ）の化合物については、ｍは、整数１である。更に別の態様では、ｍは、整数２である。更に別の態様では、ｍは、整数３である。更に別の態様では、ｍは、整数４である。ｍの好ましい整数は、１である。
【００２６】
本発明の更に別の態様では、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−７−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６’−メトキシスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノ−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノ−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−４’−メトキシスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−６−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−６−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチルチオ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（チアゾール−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチルチオ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−４−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−フェニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５−ニトロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
４−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−ブロモ−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−１’−［（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アリル］−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−（３−シアノフェニル）−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−５−（６−シアノ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−（３−ピリジル）スピロ−［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−ピリミジン−５−イル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−シアノ−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−４−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−５−（５−シアノ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−（６−シアノ−３−ピリジル）−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−シアノ−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−１’−［（２−メトキシ−８−メチル−７−キノリル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−シアノ−１’−［（２−メトキシ−８−メチル−７−キノリル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−（６−シアノ−３−ピリジル）−１’−［（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アリル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（ジメチルアミノ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，５−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−６−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−６−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−４−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−ブロモ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−シアノスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−シアノ−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−メトキシスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（ペンタフルオロスルフィド）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５，７−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、及び
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
から成る群から選択される式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。これらの式（１Ｃ）の化合物の（Ｚ）異性体も企図される。
【００２７】
本発明の別の態様では、
（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、及び
（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミドから成る群から選択される式（１Ｃ）の好ましい化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩である。これらの化合物の（Ｚ）異性体も企図される。
【００２８】
別の態様では、出願者は、線虫活性及びＶＡＣｈＴ特異性を有することが示された以下の５’クロロ化合物を包含する。これらの追加の化合物としては、
５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（（２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、
（Ｅ）−５−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、及び（Ｅ）−５−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩が挙げられる。これらの５’クロロ化合物の（Ｚ）異性体も企図される。
【００２９】
本発明の別の態様では、式（１Ａ）、（１Ｂ）、または（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を含む獣医学的組成物である。本発明の別の態様では、式（１Ａ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を含む獣医学的組成物である。本発明の別の態様では、式（１Ｂ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を含む獣医学的組成物である。本発明の別の態様では、式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を含む獣医学的組成物である。
【００３０】
本発明の更に別の態様では、治療量のａ）式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩、ならびに（ｂ）獣医学的に許容される賦形剤を含む獣医学的組成物である。本発明の更に別の態様では、治療量のａ）式（１Ａ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩、ならびに（ｂ）獣医学的に許容される賦形剤を含む獣医学的組成物である。本発明の更に別の態様では、治療量のａ）式（１Ｂ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩、ならびに（ｂ）獣医学的に許容される賦形剤を含む獣医学的組成物である。本発明の更に別の態様では、治療量のａ）式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩、ならびに（ｂ）獣医学的に許容される賦形剤を含む獣医学的組成物である。
【００３１】
式（１Ａ）、（１Ｂ）、もしくは（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を含む組成物、または治療量の式（１Ａ）、（１Ｂ）、もしくは（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を含み、獣医学的に許容される賦形剤を更に含む組成物は、少なくとも１個の追加の獣医学的薬剤を含んでもよい。好ましい追加の獣医学的薬剤としては、他の既知の寄生虫駆除剤が挙げられる。追加の獣医学的薬剤の例としては、アミトラズ、アミノアセトニトリル、駆虫薬（例えば、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、環状オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルカミド（ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）、パルベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラミソール、トリクラベンダゾール、レバミゾール、ピランテル（塩形態（例えば、パモ酸塩、クエン酸塩、及び酒石酸塩）を含む）、オキサンテル、モランテルなど）、大環状ラクトン及びその誘導体（例えば、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ジマデクチン（ｄｉｍａｄｅｃｔｉｎ）、ラチデクチン（ｌａｔｉｄｅｃｔｉｎ）、レピメクチン（ｌｅｐｉｍｅｃｔｉｎ）、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシムなど）、デミジトラズ、環状オクタデプシペプチド（例えば、エモデプシド）、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ルフェヌロン、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、クロサンテル、クロルスロン、プラジカンテル、ノバルロン、フルアズロン、スピノサド、イソオキサゾリン、例えば、サロラネル（ｓａｒｏｌａｎｅｒ）（（Ｓ）−１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタン−１−オン）、フルララネル（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド）、アフォキソラネル（４−（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフタミド）、ロチラネル（ｌｏｔｉｌａｎｅｒ）（３−メチル−Ｎ−｛２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝−５−［（５Ｓ）−５−
（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾール−
３−イル］チオフェン−２−カルボキサミド）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明の更に別の態様では、医薬品の製造のための、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物、立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩の使用である。本発明の更に別の態様では、医薬品の製造のための、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物、立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩、ならびに獣医学的に許容される賦形剤の使用である。
【００３３】
本発明の更に別の態様では、動物における寄生虫感染を治療するための方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及び／またはまたはその獣医学的に許容される塩を、かかる治療を必要とする該動物に投与するステップを含む。本発明の更に別の態様では、動物における寄生虫感染を治療するための方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩、ならびに獣医学的に許容される賦形剤を、かかる治療を必要とする該動物に投与するステップを含む。一態様では、動物は、哺乳動物、具体的には、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、またはウマ）または家畜（例えば、ヒツジ、ヤギ、ウシ（畜牛）、及び豚）である。別の態様では、動物は、鳥、具体的には、鳥類（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、及びガチョウ）である。別の態様では、動物は、魚である。本発明の化合物及びその組成物は、動物に、経口、局所、または注射、例えば、筋肉内、静脈内、及び皮下注射投与され得る。
【００３４】
本発明の更に別の態様では、動物における寄生虫感染を治療するための方法であり、本方法は、治療有効量の本発明の式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及び／またはその獣医学的に許容される塩を、少なくとも１個の追加の獣医学的薬剤と組み合わせて、かかる治療を必要とする該動物に投与するステップを含む。式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物は、少なくとも１個の追加の獣医学的薬剤と共に、それらを、ａ）単一の獣医学的組成物中で共に、または（ｂ）（ｉ）本発明の式（１Ａ）、式（１Ｂ）、もしくは式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、その獣医学的に許容される塩、及び獣医学的に許容される賦形剤を含む第１の組成物、（ｉｉ）本明細書に記載のような少なくとも１個の追加の獣医学的薬剤及び獣医学的に許容される賦形剤を含む第２の組成物、ならびに任意選択で（ｉｉｉ）本明細書に記載のような少なくとも１個の追加の獣医学的薬剤及び獣医学的に許容される賦形剤を含む第３（またはそれ以上）の組成物を含む、２つ以上の別個の獣医学的組成物中で投与することによって、少なくとも１個の追加の獣医学的薬剤と共に投与され得る。獣医学的組成物は、同時にまたは連続して、かつ任意の順序で投与され得る。
【００３５】
本発明の更に別の態様では、式（１Ａ）、（１Ｂ）、または（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及びその獣医学的に許容される塩を含む組成物を投与することを、それを必要とする動物に行う方法であり、この組成物は、局所、経口、または非経口、例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下投与される。
【００３６】
定義
本明細書に記載され、かつ特許請求されている本発明の目的のために、以下の用語及び語句を以下のように定義する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「追加の獣医学的薬剤（複数可）」は、別段の指示がない限り、本明細書に記載のように、動物における寄生虫感染の治療に有用な治療有効量の該薬剤を提供する、他の獣医学的または薬学的化合物または製品を指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、別段の指示がない限り、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を指す。アルコキシ基のアルキル部位（即ち、アルキル部分）は、下記と同じ定義を有する。非限定的な例としては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、別段の指示がない限り、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の飽和一価炭化水素アルカンラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖でも分枝鎖でもよく、非置換でも置換でもよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝鎖脂肪族基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の非排他的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル，ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、２−メチルペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分は、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個によって化学部分に結合し得る。アルキル基は、本明細書に記載のように任意選択で置換される。更に、アルキルアリールなどの複合語に使用される場合、該アルキル部分は本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか１個によって化学部分に結合し得る。複合語、アルキルアリールの非限定的な例としては、Ｃ１アルキルアリールが−Ｃ−アリールであり、Ｃ２アルキルアリールが−Ｃ−Ｃ−アリールであり、Ｃ０アリールがアリールである（即ち、アリールは、本明細書に記載の通りであり、例えば、フェニル、ナフチルなどである）ことが挙げられる。複合語、アルキルヘテロアリールの非限定的な例としては、Ｃ１アルキルヘテロアリールが−Ｃ−ヘテロアリールであり、Ｃ２アルキルヘテロアリールが−Ｃ−Ｃ−ヘテロアリールアリールであり、Ｃ０ヘテロアリールがヘテロアリールである（即ち、ヘテロアリールは、本明細書に記載の通りであり、例えば、ピリジニル、チアゾリル、キノリニルなどである）ことが挙げられる。アリール及びヘテロアリール部分は、本明細書に記載のように任意選択で置換される。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、別段の指示がない限り、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（例えば、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ−Ｃ＝Ｃ−など）を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指す。アルケニルの非排他的な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルなどが挙げられる。更に、アルケニルアリールなどの複合語に使用される場合、該アルケニル部分は本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか１個によって化学部分に結合し得る。複合語、アルケニルアリールの非限定的な例としては、Ｃ２アルケニルアリールは−Ｃ＝Ｃ−アリールであり、Ｃ３アルケニルアリールは−Ｃ−Ｃ＝Ｃ−アリールである（即ち、アリールは、本明細書に記載の通りであり、例えば、フェニル、ナフチルなどである）ことが挙げられる。複合語、アルケニルヘテロアリールの非限定的な例としては、Ｃ２アルケニルヘテロアリールが−Ｃ＝Ｃ−ヘテロアリールであり、Ｃ３アルケニルヘテロアリールが−Ｃ−Ｃ＝Ｃ−ヘテロアリールである（即ち、ヘテロアリールは、本明細書に記載の通りであり、例えば、ピリジニル、チアゾリル、キノリニルなどである）ことが挙げられる。アリール及びヘテロアリール部分は、本明細書に記載のように任意選択で置換される。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、別段の指示がない限り、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（例えば−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ−Ｃ≡Ｃ−など）を含有する直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖を指す。アルキニルの非排他的な例としては、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「動物（複数可）」は、別段の指示がない限り、哺乳動物、鳥、または魚である動物個体を指す。具体的には、哺乳動物は、ヒト及び非ヒトである脊椎動物を指し、分類学上は哺乳綱のメンバーである。非ヒト哺乳動物の非排他的な例としては、伴侶動物及び家畜が挙げられる。伴侶動物の非排他的な例としては、イヌ、ネコ、及びウマが挙げられる。好ましい伴侶動物はイヌである。別の好ましい伴侶動物はネコである。別の好ましい伴侶動物はウマである。家畜の非排他的な例としては、ブタ、ラクダ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ（畜牛）、及びバイソンが挙げられる。好ましい家畜はウシ（畜牛）及びブタである。具体的には、鳥は、分類学上は鳥綱の脊椎動物を指す。鳥は、羽毛及び翼を有し、二足歩行、内温性であり、産卵する。鳥の非排他的な例としては、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、及びガチョウ）が挙げられ、本明細書中ではこれらすべてを鳥類とも呼ぶ。具体的には、魚は、分類学上は軟骨魚綱（軟骨魚類、例えば、サメ及びエイ）及び硬骨魚綱（硬骨魚類）を指し、これらは、水中に生息し、呼吸のためのエラまたは粘液で覆われた皮膚、鰭を有し、鱗を有する場合もある。魚の非排他的な例としては、サメ、サケ、マス、ホワイトフィッシュ、ナマズ、テラピア、シーバス、マグロ、オヒョウ、ターボット、ヒラメ、シタガレイ、シマスズキ、ウナギ、ブリ、ハタなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、別段の指示がない限り、５〜７員の芳香族単環式、または８〜１０員の縮合芳香族二環式環構造を指す。アリールの例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。アリール基は、単環式環または縮合環内の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。更に、アルキルアリールなどの複合語に使用される場合、該アルキル及びアリール部分は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。例えば、Ｃ０アルキルアリールがアリールであり、Ｃ１アルキルアリールが−Ｃ−アリールであり、Ｃ２アルキルアリールが−Ｃ−Ｃ−アリールであり、Ｃ２アルケニルアリールが−Ｃ＝Ｃ−アリールである、などである。アリール部分は、本明細書に記載のように任意選択で置換される。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「炭素環式」（「炭素環」）は、別段の指示がない限り、炭素原子のみを含有する部分飽和または飽和５〜６員環を指し、単環であっても、縮合環またはスピロ環部分の一部であってもよい。炭素環式環の例としては、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、及びシクロヘキセンが挙げられる。炭素環式部分は、本明細書に記載のように任意選択で置換される。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「キラル」は、別段の指示がない限り、分子をその鏡像に重ね合わせることができない分子の構造的特徴を指す（例えば「Ｒ」及び「Ｓ」エナンチオマー）。この用語は、実施例及び調製法において、星印（即ち、＊）として表される場合があり、Ｓ及びＲエナンチオマーの両方を含むキラル中心を指す。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」は、別段の指示がない限り、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、及び獣医学的に許容される塩を指す。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、別段の指示がない限り、炭素原子を含有する完全飽和または部分飽和の３〜６員単環式環を含む。部分飽和シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロヘプテン、シクロヘキセン、シクロヘプタ−１，３−ジエン、シクロヘキサ−１，３−ジエンなどが挙げられる。好適なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。シクロアルキル基は、任意選択で少なくとも１個の置換基で置換される。更に、アルキルシクロアルキルなどの複合語に使用される場合、該アルキル及びシクロアルキル部分は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。例えば、Ｃ０アルキルシクロアルキルがシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり、Ｃ１アルキルシクロアルキルがＣＨ２シクロアルキル（例えば、（−Ｃ−シクロプロピル、−Ｃ−シクロペンチルなど）であり、Ｃ２アルキルシクロアルキルが、−Ｃ−Ｃ−シクロプロピル、−Ｃ−Ｃ−シクロブチルなどである。シクロアルキル部分は、本明細書に記載のように任意選択で置換される。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「Ｅ／Ｚ表記法」または「Ｅ及びＺ幾何（ジアステレオイソマー）異性体（複数可）」は、別段の指示がない限り、有機化学における二重結合の立体化学を説明する、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）推奨の方法を指す。これは、シス／トランス表記法の延長線上にあり、３個または４個の置換基を有する二重結合を説明するために使用され得る。一連の定義された規則（カーン・インゴルド・プレローグ順位則）に従い、二重結合上の各置換基に順位が割り当てられる。より順位の高い２つの基が二重結合の反対側にある場合、その結合には、構成Ｅ（「反対」を意味するドイツ語「ｅｎｔｇｅｇｅｎ」に由来）が割り当てられる。より順位の高い２つの基が二重結合の同じ側にある場合、その結合には、構成Ｚ（「一緒」を意味するドイツ語「ｚｕｓａｍｍｅｎ」に由来）が割り当てられる。したがって、本明細書に記載の「Ｅ」異性体のそれぞれの「Ｚ」異性体の各々が、本発明において企図される。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」は、別段の指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。更に、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニル」、または「ハロアルキニル」などの複合語に使用される場合、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニルは、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換されてもよく、該アルキル、アルコキシ、アルケニル、及びアルキニル部分は、上述の意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ−、ＣｌＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２−、及びＣＦ３ＣＣＩ２−などが挙げられる。「ハロアルコキシ」という用語は、「ハロアルキル」という用語と同様に定義される。「ハロアルコキシ」の例としては、ＣＦ３Ｏ−、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ−、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ−などが挙げられる。「ハロアルケニル」という用語も、脂肪族鎖が少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有することを除いては、「ハロアルキル」という用語と同様に定義される。「ハロアルケニル」の例としては、ＣＦ３−Ｃ＝Ｃ−、Ｃｌ３Ｃ−Ｃ＝Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−Ｃ＝Ｃ−、及びＦ３Ｃ−Ｃ＝Ｃ−などが挙げられる。「ハロアルキニル」という用語も、脂肪族鎖が少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有することを除いては、「ハロアルキル」という用語と同様に定義される。「ハロアルキニル」の例としては、Ｆ３Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、Ｃｌ３Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−Ｃ≡Ｃ−などが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、別段の指示がない限り、５〜７員の芳香族単環式環、または８〜１０員の縮合二環式芳香環を指し、該単環式及び縮合二環式環部分は、Ｎ、Ｏ、またはＳから各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリールの非排他的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどが挙げられる。縮合二環式ヘテロアリールの非排他的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式環または縮合環内の炭素原子または窒素ヘテロ原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。更に、アルキルヘテロアリールなどの複合語に使用される場合、該アルキル及びヘテロアリール部分は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。例えば、Ｃ０アルキルヘテロアリールがヘテロアリールであり、Ｃ１アルキルヘテロアリールが−Ｃ−ヘテロアリールであり、Ｃ２アルキルヘテロアリールが−Ｃ−Ｃ−ヘテロアリールであり、Ｃ２アルケニルヘテロアリールが−Ｃ＝Ｃ−ヘテロアリールである、などである。ヘテロアリール部分は、本明細書に記載のように任意選択で置換される。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「複素環」は、別段の指示がない限り、Ｎ、ＯまたはＳから各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する部分飽和または飽和３〜７員の単環式環を指す。複素環の非排他的な例としては、オキシラン、チアラン、アジリジン、オキセタン、アゼチジン、チアタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、２Ｈ−アジリン、２，３−ジヒドロ−アゼト、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールなどが挙げられる。複素環基は、環内の炭素原子または窒素ヘテロ原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。更に、アルキル複素環などの複合語に使用される場合、該アルキル及び複素環部分は、本明細書に定義される意味と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のうちのいずれか１個により化学部分に結合してもよい。例えば、Ｃ０アルキル複素環は、複素環であり、Ｃ１アルキル複素環は、−Ｃ−複素環であり、Ｃ２アルキル複素環は、−Ｃ−Ｃ−複素環である、などである。複素環は、本明細書に記載のように任意選択で置換される。
【００５２】
「任意選択で置換される」は、本明細書では、置換または非置換という語句と置き換え可能に使用される。別段の指示がない限り、任意選択で置換される基は、基の各置換可能な位置にて置換基を有していてもよく、各置換は、互いに独立している。任意選択で置換される基はまた、置換基を有していない場合がある。したがって、「任意選択で少なくとも１個の置換基で置換される」という語句は、置換基の数が、ゼロから置換に利用できる位置の数までの範囲で変動し得ることを意味する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「寄生虫（複数可）」は、別段の指示がない限り、内部寄生虫及び外部寄生虫を指す。内部寄生虫は、その宿主の体内に生存する寄生虫であり、寄生蠕虫（例えば、吸虫、条虫、及び線虫）及び原虫が含まれる。外部寄生虫は、その宿主の皮膚を通して、または皮膚上で摂餌する、節足動物門の生物（例えば、クモ形類動物（例えば、マダニ及びコダニ）、昆虫（例えば、蚊、ノミ、シラミ、小昆虫、及びサシバエ（ｂｉｔｉｎｇ  ｆｌｉｅｓ））、及び甲殻類（例えば、カイアシ−フナムシ）である。
【００５４】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、別段の指示がない限り、（ｉ）特定の寄生虫感染または侵襲を治療する、（ｉｉ）特定の寄生虫感染または侵襲の１つ以上の症状を軽減、改善、または排除する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の寄生虫感染または侵襲の１つ以上の症状の発症を予防する、または遅延させる、本発明の化合物の量を指す。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療する」などは、別段の指示がない限り、寄生虫感染、侵襲、または状態を逆転、緩和、または抑制することを指す。本明細書で使用する場合、これらの用語は、動物の状態に応じて、障害もしくは状態、または障害もしくは状態に伴う症状の発症を予防することも包含し、該感染または侵襲による苦痛の前に障害または状態またはそれに伴う症状の重症度を低減することも含む。故に、治療は、投与時点で感染または侵襲に苦しんでいない動物に対する本発明の化合物の投与を指すこともできる。治療とは、感染もしくは侵襲、またはそれに伴う症状の再発を予防すること、ならびに「制御」（例えば、殺滅、撃退、駆除、無能化、抑止、排除、緩和、最小化、及び根絶）への言及も包含する。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「獣医学的に許容される」は、別段の指示がない限り、物質または組成物が、製剤、組成物を含む他の成分と、及び／またはそれにより治療される動物と、化学的に及び／または毒物学的に適合性がなくてはならないことを指す。この用語は、「薬学的、または薬学的に」許容されることも企図している。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明は、動物のための抗寄生虫薬として有用な、特に内部寄生虫駆除剤及び外部寄生虫駆除剤として作用する、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または（１Ｃ）の化合物と、エナンチオマー、（Ｅ）及び（Ｚ）幾何異性体、ならびにジアステレオイソマーを含むその立体異性体と、その獣医学的に許容される塩と、獣医学的組成物とを提供する。
【００５８】
本発明の化合物は、化学の分野で周知のプロセスと同様類のプロセスを含む合成経路によって、特に本明細書に含まれる記載を鑑みて合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）などの販売元から概して入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅＬｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，“Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，１；１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７，１９９９  ｅｄ．）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に概して記載されている方法によって調製される）。説明目的で、下記の反応スキームに、本発明の化合物及び主要中間体を合成するための可能性のある経路を示す。個別の反応ステップの更なる詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の好適な出発材料、試薬、及び合成経路を使用して本発明の化合物及びその様々な誘導体を合成できることを理解するであろう。更に、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、本開示に鑑みて、当業者に周知の従来化学を使用して更に修飾することができる。
【００５９】
本明細書に記載の本発明の化合物は、立体異性体として存在する。Ｅ及びＺ配置は、既知の幾何化学の知識に基づいている。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての異性体形、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。
【００６０】
異性体混合物は、それらの物理的化学的差異に基づいて、クロマトグラフィー及び／または分別結晶などの当業者に周知の方法によって、それらの個々のエナンチオマーに分離することができる。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するのに使用され得る技術のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【００６１】
本発明の化合物は、１つ以上の立体異性体として存在し得る。様々な立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体が挙げられる。当業者であれば、一方の立体異性体のほうがより活性であり得ること、及び／または他方の立体異性体（複数可）と比べて富化された場合もしくは他方の立体異性体（複数可）から分離された場合に、有益な効果を呈し得ることを十分理解するであろう。更に、当業者は、該立体異性体を分離、富化、及び／または選択的に調製する方法を理解している。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、個々の立体異性体として、または光学活性形態として存在してもよい。
【００６２】
説明目的で、下記の反応スキームに、本発明の主要中間体及び化合物を合成するための可能性のある経路を示す。個別の反応ステップの更なる詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の好適な出発材料、試薬、及び合成経路を使用して本発明の中間体及び化合物、ならびにそれらの様々な誘導体を合成できることを理解するであろう。更に、以下に記載の方法によって調製される化合物の多くは、本開示に鑑みて、従来化学を使用して更に修飾することができる。スキーム１〜３は、本発明の化合物の調製及び単離に有用な一般的手順の概要を示す。しかしながら、本明細書で十分に説明され、特許請求の範囲に引用されている本発明は、以下のスキームまたは調製様式の詳細に限定されないことを理解されたい。
【００６３】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔位官能基の所望でない反応からの保護は、保護基によって達成することができる。「保護基」または「Ｐｇ」という用語は、化合物上の他の官能基を反応させている間、特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、アミン保護基は、アミンに結合した置換基であり、化合物または中間体のアミン官能基を遮断または保護する。好適なアミンの保護基としては、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アシル基、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなど、及びアシルオキシ基、例えば、メトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。同様に、ジフェニルメタン及びベンジルカルバマートをアミン保護基として使用することができる。好適な保護基及びそれらの対応する使用は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【００６４】
以下のスキーム（１〜３）及び実施例（１〜１８９）において、以下の触媒／反応物、及び多岐にわたる略記が含まれる：移動相（ＭＰ）；保持時間（ｒ．ｔ．）；室温（ＲＴ）；当量（ｅｑ）；約（〜）；丸底フラスコ（ＲＢＦ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；アセトニトリル（ＡＣＮまたはＡｃｎ）；トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；パラジウム（Ｐｄ）；トリクロロメタンまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）；水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；メチル第３ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）；塩酸（ＨＣｌ）；水素化ナトリウム（ＮａＨ）；トリジュウテリオ（トリジュウテリオメチルフルフィニル）メタンまたは（（メチル−ｄ３）スルフィニル）メタン−ｄ３（ＤＭＳＯ−ｄ６）；硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）；酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；トリフェニルホスホラン（Ｐｈ３Ｐ）；硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）；窒素ガス（Ｎ２）；１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）；酢酸（ＡｃＯＨ）；シアノ水素化ホウ素シリカ（Ｓｉ−ＣＢＨ）；アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）；フッ化カリウム（ＫＦ）；［１，１′−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）；ならびにｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ保護基）。
スキーム
【００６５】
スキーム１Ａ−Ｆｉｓｃｈｅｒインドール（式１Ａ及び１Ｂ）
【化７】
2017501183.tif 000009
スキーム１Ａは、インドール合成スキームを記載する。Ａ及びＲ４、ならびにｎは、本明細書に記載の通りである。異性体生成物（類似体）の割合は、二環式出発物質に応じて異なる。
【００６６】
市販のアニリン（ｓ１．１）を、亜硝酸（亜硝酸ナトリウム及び鉱酸、典型的には塩酸からインサイツで調製）を使用して０℃にてジアゾ化することによって、対応するヒドラジン（ｓ１．２）に変換した後、中間ジアゾニウム塩を、０℃の濃縮塩酸中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を使用して、単離せずに還元する。３Ｈ−インドール（ｓ１．４ａ及びｓ１．４ｂ）への環化を、０℃の触媒エタノール及びトリフルオロ酢酸を用いてクロロホルム中でヒドラジン（ｓ１．２）及び市販のｂｏｃで保護された４−ホルミルピペリジン（ｓ１．３）をＦｉｓｃｈｅｒインドール合成することによって達成する。インドリン（ｓ１．４ａ及びｓ１．４ｂ）への還元を、室温のエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを使用して行って、ｓ１．５ａ及びｓ１．５ｂを得る。
【００６７】
スキーム１Ｂ−ラジカル合成（式１Ａ及び１Ｂ）
【化８】
2017501183.tif 000010
スキーム１Ｂは、ラジカル合成スキームを記載する。Ａ及びＲ４、ならびにｎは、本明細書に記載の通りである。異性体生成物（類似体）の割合は、二環式出発物質に応じて異なる。
【００６８】
市販のアニリン（ｓ１．１）を、アセトニトリルなどの極性溶媒中のＮ−ブロモスクシンアミドを使用して０℃にて臭素化することによって、対応する臭素化アニリン（ｓ１．２ｄ）に変換する。インドリン（ｓ１．５ａ及びｓ１．５ｂ）への環化は、まず、臭化アリール（ｓ１．２ｂ）を、典型的には水素化ナトリウム、及びＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒を使用して、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ｓ１．３ｂ）でアルキル化し、次に、アルケン（ｓ．１．４ｂ１及びｓ．１．４ｂ２）のラジカル環化を、９０℃などの昇温下でトルエン中のアゾビスイソブチロニトリル及び水素化トリブチルスズを使用して行って、インドリンｓ１．５ａ及びｓ１．５ｂを得ることによって達成する。
【００６９】
スキーム１Ｃ：Ｆｉｓｃｈｅｒインドール（式１Ｃ）
【化９】
2017501183.tif 000011
スキーム１Ｃは、Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成スキームを記載する。Ｒ４及びｎは、本明細書に記載の通りである。異性体生成物（類似体）の割合は、二環式出発物質に応じて異なる。
【００７０】
市販のアニリン（ｓ１ｃ．１）を、亜硝酸（亜硝酸ナトリウム及び鉱酸、典型的には塩酸からインサイツで調製）を使用して０℃にてジアゾ化することによって、対応するヒドラジン（ｓ１ｃ．２）に変換した後、中間ジアゾニウム塩を、０℃の濃縮塩酸中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を使用して、単離せずに還元する。３Ｈ−インドール（ｓ１．４ｃ１及びｓ１．４ｃ２）への環化を、０℃の触媒エタノール及びトリフルオロ酢酸を用いてクロロホルム中でヒドラジン（ｓ１ｃ．２）及び市販のｂｏｃで保護された４−ホルミルピペリジン（ｓ１．３）をＦｉｓｃｈｅｒインドール合成することによって達成する。インドリンへの還元を、室温のエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムを使用して行って、ｓ１．５ｃ１及びｓ１．５ｃ２を得る。
【００７１】
スキーム１Ｄ：ラジカル合成（式１Ｃ）
【化１０】
2017501183.tif 000012
スキーム１Ｄは、ラジカル合成スキームを記載する。Ｒ４及びｎは、本明細書に記載の通りである。異性体生成物（類似体）の割合は、二環式出発物質に応じて異なる。
【００７２】
市販のアニリン（ｓ１ｃ．１）を、アセトニトリルなどの極性溶媒中のＮ−ブロモスクシンアミドを使用して０℃にて臭素化することによって、対応する臭素化アニリン（ｓ１．２ｄ）に変換する。インドリン（ｓ１．４ｄ１及びｓ１．４ｄ２）への環化は、まず、臭化アリール（ｓ１．２ｄ）を、典型的には水素化ナトリウム、及びＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒を使用して、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ｓ１．３ｂ）でアルキル化し、次に、アルケン（ｓ１．４ｄ１及びｓ１．４ｄ２）のラジカル環化を、９０℃などの昇温下でトルエン中のアゾビスイソブチロニトリル及び水素化トリブチルスズを使用して行って、インドリンｓ１．５ｃ１及びｓ１．５ｃ２を得ることによって達成する。
【００７３】
スキーム２：尿素形成
【化１１】
2017501183.tif 000013
Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、及びｍは、本明細書に記載の通りである。溶媒としての０℃ジクロロメタンまたはＤＣＥ中のホスゲン、及び基剤としてピリジンまたは炭酸カリウムまたはトリエチルアミンを使用して、中間塩化カルバモイル（ｓ２．１）を形成し、次に、０℃の市販のアミンを添加し、その後、室温に温めることによって、尿素（ｓ２．２）を合成する。同様に、ｓ１．４ｂ異性体を使用して、尿素異性体を調製することができる。
【００７４】
スキーム３Ａ：ピペリジン置換
【化１２】
2017501183.tif 000014
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、（Ｒ４）、ｎ、及びｍは、本明細書に記載の通りである。ｓ２．２上のＢＯＣ基の脱保護を、室温にてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理することによって達成する。その後、このアミンを、容易に調製される中間体（中間体１．１７または１．１８）または市販のアルデヒドのいずれかで、還元的アミノ化手順を使用してアルキル化した。アミン塩及びアルデヒドを、室温の有機溶媒（典型的にはジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びトリエチルアミンと混合することで、ピペリジン置換ｓ３．１を得る。同様に、ｓ１．５ｂ異性体を使用して、他のそれぞれの異性体を調製することができる。これらの生成物は、有機溶媒中の塩基の存在下で標準的なアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、トリフレート、硫酸塩、トシレート、または任意の他の既知の脱離基）を使用するアミンの直接的アルキル化によっても調製することができる。
【００７５】
スキーム３Ｂ。ピペリジン置換
【化１３】
2017501183.tif 000015
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、（Ｒ４）、ｎ、及びｍは、本明細書に記載の通りである。ｓ３ｂ１上のＢＯＣ基の脱保護を、室温にてジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理することによって達成する。その後、このアミンを、容易に調製される中間体（中間体１．１７または１．１８）または市販のアルデヒドのいずれかで、還元的アミノ化手順を使用してアルキル化した。アミン塩及びアルデヒドを、室温の有機溶媒（典型的にはジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びトリエチルアミンと混合することで、ピペリジン置換ｓ３ｂ１．１を得る。これらの生成物は、有機溶媒中の塩基の存在下で標準的なアルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、トリフレート、硫酸塩、トシレート、または任意の他の既知の脱離基）を使用するアミンの直接的アルキル化によっても調製することができる。
【００７６】
当業者であれば、場合によっては、スキームに示されている所与の試薬の導入後、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物の合成を完成させるために、詳細には記載されていない追加の日常的合成ステップを実施することが必要となり得ることを認識するであろう。
【００７７】
本発明には、全ての獣医学的に許容される同位体標識された式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ０の化合物が含まれ、これらは、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって代置されている化合物である。
【００７８】
本発明の化合物に含有されるのに好適な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏなどの酸素、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００７９】
当業者であれば、本発明の化合物は、参照によって本明細書に組み込まれているような本明細書に記載の方法以外の方法によって、本明細書に記載の方法の適応及び／または当該技術（例えば、本明細書に記載の技術）分野で既知の方法の適応によって、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年またはそれ以降の版）などの標準的なテキストを使用して作製し得ることを理解するであろう。
【００８０】
式（１）、式（１Ｂ）、及び式（１Ｃ）の化合物は、抗寄生虫剤として有用であるため、本発明の別の態様は、治療有効量の式（１Ａ）または式（１Ｂ）の化合物、その立体異性体、及び獣医学的に許容される賦形剤を含む獣医学的組成物である。本発明の化合物（式（１Ａ）、式（１Ｂ）、及び式（１Ｃ））（その中で使用される組成物及び方法を含む）は、本明細書に記載の治療用途のための医薬品の製造に使用することもできる。
【００８１】
本発明の化合物は、単独で、または想定される特定の使用、治療される宿主動物の特定の種、及び関与する寄生虫に適切な製剤で投与され得る。概して、それらは、１つ以上の獣医学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与することになる。「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の化合物または任意の追加の獣医学的（例えば、抗寄生虫）薬剤以外の任意の成分を説明するために使用する。賦形剤（複数可）の選択は、特定の投与様式、溶解度及び安定性に対する賦形剤（複数可）の影響、ならびに剤形の性質などの因子に大幅に依存することになる。賦形剤（複数可）に加えて、投与する本発明の化合物の量、及び状態または障害を化合物で治療するための投薬レジメンは、動物の年齢、体重、性別、及び医学的状態、疾患の重症度、投与の経路及び頻度を含む様々な因子に依存するため、大きく異なり得る。
【００８２】
一態様では、獣医学的組成物は、獣医学的に許容される賦形剤と共に、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物を含む。濃度範囲は、組成物（例えば、経口、局所、または注射剤）に応じて異なることになる。経口投薬については、活性剤（即ち、本発明の化合物）の範囲は、約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ、更により好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１〜５ｍｇ／ｋｇである。局所用溶液については、活性剤の範囲は、約０．１〜１０００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１〜２５０ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは約２〜２００ｍｇ／ｍＬである。局所用溶液（複数可）の最終体積に応じて、活性剤の濃度は、上記の濃度から変化し得る。概して、注射投薬は、常にではないが、低濃度である傾向にある。
【００８３】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製することができる。その調製のためのかかる組成物及び方法は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５、及び「Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」，ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に見出すことができる。
【００８４】
典型的な製剤は、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物を、少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤と混合することによって調製される。好適な賦形剤は、当業者には周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。特定の賦形剤（複数可）は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存することになる。溶媒は、概して、動物への投与に安全であると当業者に認められている溶媒に基づいて選択される。製剤はまた、薬物（即ち、本発明の化合物またはその獣医学的組成物）の見栄えを良くするか、または獣医学的製品（即ち、医薬品）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、香味剤、及び他の既知の添加剤を含んでもよい。本発明の化合物は、典型的には、投与に対して容易に制御可能な剤形を提供するために、獣医学的剤形に製剤化されることになる。
【００８５】
式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物は、カプセル剤、急速静注薬、錠剤、散剤、トローチ剤、チュアブル錠、マルチ及びナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、噴霧剤、液剤、または食餌との混合剤によって経口投与され得る。経口投与が好ましい投与方法なので、かかる製剤に特に好適な活性な式（１Ａ）、式（１Ｂ）、及び式（１Ｃ）の化合物を開発することが望ましい。かかる製剤は、軟質もしくは硬質カプセル、錠剤、または軟質もしくは硬質チュアブル錠の充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、糖類（例えば、ラクトース（含水及び無水）、グルコース、スクロース、マンノースなど）；溶媒、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレングリコール、または好適な油（例えば、ヒマシ油、落花生油、扁桃油、綿実油など）など；ならびに１つ以上の乳化剤及び／または懸濁剤を含み得る。錠剤及びチュアブル剤はまた、調味料、例えば、天然の動物製品または人工の肉風味剤であってもよい肉風味剤（鶏肉、レバー、牛肉、豚肉）と共に製剤化して、味を良くしてもよい。また、風味としては、野菜、ピーナッツバター、果物、及び他の風味剤が挙げられる。液体形態としては、懸濁液、溶液、シロップ、水薬、及びエリキシル剤が挙げられる。液体製剤は、例えば小袋から、固体を再構成することによって調製してもよい。経口用水薬は、一般的には、活性成分を好適な媒体に溶解または懸濁することによって調製する。家畜には配合飼料を調製することができる。経口製剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇを含み得る。治療する宿主の種、及び治療される寄生虫により、用量の調整をすることができる。
【００８６】
本化合物は、皮膚または粘膜に局所投与することができ、これはつまり、皮膚または経皮投与である。この目的のための典型的な製剤としては、ポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、マルチスポットオン（ｍｕｌｔｉ−ｓｐｏｔ−ｏｎ）、ストライプオン（ｓｔｒｉｐｅ−ｏｎ）、コームオン（ｃｏｍｂ−ｏｎ）、ロールオン（ｒｏｌｌ−ｏｎ）、ディップ、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布粉末剤、包帯、泡剤、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、インプラント、スポンジ、ファイバー、救急絆、及びマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用できる。また、リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、Ｎ−メチルホルムアミド、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテルなど、ジアルキルエーテル、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。浸透促進剤を組み込んでもよい。例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８  ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）を参照されたい。ポアオンまたはスポットオン製剤は、活性成分を、ブチルジゴール、流動パラフィン、または不揮発性エステルなどの許容される液体担体ビヒクル中に溶解することによって調製することができ、任意選択で、プロパン−２−オールまたはグリコールエーテルなどの揮発性構成要素を添加してもよい。あるいは、ポアオン、スポットオン、またはスプレー製剤は、活性薬剤の残渣を動物の表面に残すためにカプセル化によって調製することができ、この効果により、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物の作用の持続性が増大し、より耐水性になり得るなど、より耐久性を有することが保証される。本明細書において企図される併用局所製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを含み得る。本発明のスポットオン適用に好適な組成物は、従来の混合手段によって調製することができる。適用される組成物の体積は、約０．１ｍＬ／ｋｇ〜５ｍＬ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍＬ／ｋｇ〜３ｍＬ／ｋｇである。同様に、用量を調整することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、首輪または耳標の形状の支持マトリックス、例えば、合成もしくは天然樹脂、プラスチック、布、皮革、または他のかかるポリマー系を介して局所投与することもできる。該首輪または耳標は、獣医学的または薬学的に許容される量の本発明の化合物を、単独でまたは獣医学的もしくは薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体、ならびに任意選択で追加の獣医学的薬剤、またはその獣医学的もしくは薬学的に許容される塩と共に提供するために、任意の手段によって被覆、含浸、層化してもよい。
【００８８】
薬剤を本発明の製剤に添加して、それらが適用される動物の表面におけるかかる製剤の持続性を向上させ得る。例えば、動物の外被上でのそれらの持続性を向上させ得る。ポアオンまたはスポットオン製剤として適用される製剤にかかる薬剤を含めることは特に好ましい。かかる薬剤の例としては、アクリル系コポリマー、特にフッ素化アクリル系コポリマーが挙げられる。特に好適な試薬は、商標試薬「Ｆｏｒａｐｅｒｌｅ」（Ｒｅｄｌｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）である。ある特定の局所製剤には、経口曝露を最小限にするために、口に合わない添加剤を含めてもよい。
【００８９】
注射製剤は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩またはグルコースを含有し得る。許容される液体担体としては、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル、及びプロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル、ならびにピロリジン−２−オン及びグリセロールホルマールなどの有機溶媒が挙げられる。製剤は、本発明の化合物を、単独でまたは追加の獣医学的薬剤と共に、最終製剤が約０．０１〜５０重量％の活性成分、好ましくは約０．０１重量％〜約１０重量％の活性成分を含有するように、液体担体中に溶解または懸濁することによって調製する。
【００９０】
注射用の好適な機器としては、針（極微針を含む）注射器、無針注射器、及び注入技法が挙げられる。皮下製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨにするため）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途については、無菌の非水溶液として、または無菌の発熱物質を含まない水などの好適なビヒクルと共に使用される乾燥粉末形態として、より好適に製剤化することができる。注射用組成物は、静脈注射、筋肉内注射、または皮下注射用に製剤化される組成物を含む。無菌条件下での、例えば、凍結乾燥による皮下製剤の調製は、当業者に周知の標準的な獣医学的技法を使用して容易に達成し得る。皮下用溶液の調製に使用される式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物の溶解度は、溶解度増強剤を組み込むなどの適切な製剤化技法を使用して増加させることができる。
【００９１】
かかる製剤は、標準的な医学的または獣医学的実務に従って従来の様式で調製される。更に、これらの製剤は、治療される宿主動物の種類、感染または侵襲の重症度及び種類、ならびに動物の体重に応じて、その中に含有される活性化合物の重量が異なることになる。
【００９２】
本発明の式（１Ａ）、式（１Ｂ）、及び式（１Ｃ）の化合物は、カプセル剤、急速静注薬、錠剤、散剤、トローチ剤、チュアブル錠、マルチ及びナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、噴霧剤、または液体形態によって経口投与され得る。経口投与が好ましい投与方法なので、経口投与用の化合物を開発することが望ましい。かかる製剤は、軟質または硬質カプセル、口当たりの良い軟質または硬質チュアブル錠の充填剤として用いることができ、これらは、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、ならびに１つ以上の乳化剤、風味剤、及び／または懸濁化剤を含む。液体形態としては、懸濁液、溶液、シロップ、水薬、及びエリキシル剤が挙げられる。液体製剤は、例えば小袋から、固体を再構成することによって調製してもよい。経口用水薬は、一般的には、本発明の化合物を好適な媒体（例えば、トリエチレングリコール、ベンジルアルコールなど）に溶解または懸濁することによって調製される。本発明の化合物は、食物、例えば、飼料混和剤（鳥用の食餌ペレットまたは粉末）と共に製剤化することもできる。
【００９３】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所投与することができ、これはつまり、皮膚または経皮投与である。これは別の好ましい投与方法なので、かかる製剤、例えば、液体形態に適した本発明の化合物を開発することが望ましい。この目的のための典型的な製剤としては、ポアオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、マルチスポットオン（ｍｕｌｔｉ−ｓｐｏｔ−ｏｎ）、ストライプオン（ｓｔｒｉｐｅ−ｏｎ）、コームオン（ｃｏｍｂ−ｏｎ）、ロールオン（ｒｏｌｌ−ｏｎ）、ディップ、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布粉末剤、包帯、泡剤、フィルム、皮膚パッチ、ウエハース、インプラント、スポンジ、ファイバー、救急絆、及びマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用できる。また、リポソームを使用してもよい。典型的な賦形剤としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、Ｎ−メチルホルムアミド、グリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。浸透促進剤を組み込んでもよい。例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８  ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）を参照されたい。ポアオンまたはスポットオン製剤は、活性成分を、ブチルジゴール、流動パラフィン、または不揮発性エステルなどの許容される液体賦形剤中に溶解することによって調製することができ、任意選択で、プロパン−２−オールまたはグリコールエーテルなどの揮発性構成要素を添加してもよい。あるいは、ポアオン、スポットオンまたはスプレー製剤は、活性薬剤の残渣を動物の表面に残すためにカプセル化によって調製することができ、この効果により、本発明の化合物の作用の持続性が増大し、より耐水性になり得るなど、より耐久性を有することが保証される。本明細書において企図される局所製剤は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、より好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇを含むことができる。
【００９４】
本発明の式（１Ａ）、式（１Ｂ）、及び式（１Ｃ）の化合物は、首輪または耳標の形状の支持マトリックス、例えば、合成もしくは天然樹脂、プラスチック、布、皮革、または他のかかるポリマー系を介して局所投与することもできる。該首輪または耳標は、獣医学的に許容される量の本発明の化合物を、単独でまたは獣医学的に許容される賦形剤（複数可）、及び任意選択で追加の獣医学的薬剤もしくはその獣医学的に許容される塩と共に提供するために、任意の手段によって被覆、含浸、層化してもよい。かかる製剤は、標準的な医学的または獣医学的実務に従って従来の様式で調製される。更に、これらの製剤は、治療される宿主動物の種類、感染または侵襲の重症度及び種類、ならびに動物の体重に応じて、その中に含有される活性化合物の重量が異なることになる。適用される組成物の体積は、約０．２ｍＬ／ｋｇ〜５ｍＬ／ｋｇ、好ましくは約１ｍＬ／ｋｇ〜３ｍＬ／ｋｇである。
【００９５】
薬剤を本発明の製剤に添加して、それらが適用される動物の表面におけるかかる製剤の持続性を向上させ得る。例えば、動物の外被上でのそれらの持続性を向上させ得る。ポアオンまたはスポットオン製剤として適用される製剤にかかる薬剤を含めることは特に好ましい。かかる薬剤の例としては、アクリル系コポリマー、特にフッ素化アクリル系コポリマーが挙げられる。特に好適な試薬は、商標試薬「Ｆｏｒａｐｅｒｌｅ」（Ｒｅｄｌｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ）である。ある特定の局所製剤には、経口曝露を最小限にするために、口に合わない添加剤を含めてもよい。
【００９６】
注射（例えば、皮下及び非経口）製剤は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩またはグルコースを含有し得る。許容される液体賦形剤としては、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル、及びプロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル、ならびにピロリジン−２−オン及びグリセロールホルマールなどの有機溶媒が挙げられる。製剤は、本発明の化合物を、単独でまたは追加の獣医学的薬剤と共に、最終製剤が約０．０１〜３０重量％の活性成分を含有するように、液体賦形剤中に溶解または懸濁することによって調製する。
【００９７】
注射投与用の好適な機器としては、針（極微針を含む）注射器、無針注射器、及び注入技法が挙げられる。注射用製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨにするため）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、一部の用途については、無菌の非水溶液として、または無菌の発熱物質を含まない水などの好適なビヒクルと共に使用される乾燥粉末形態として、より好適に製剤化することができる。無菌条件下での、例えば、凍結乾燥による注射用製剤の調製は、当業者に周知の標準的な獣医学的技法を使用して容易に達成し得る。注射用溶液の調製に使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度増強剤を組み込むなどの適切な製剤化技法を使用して増加させることができる。
【００９８】
本発明の化合物の投与は、月に１回であると企図される。しかしながら、長期間製剤は、２、３、４、５、６、または１２カ月に１回の投薬が可能であってもよい。本発明の化合物の投薬は、１日１回、１週間に１回、または少なくとも２週間に１回であることもできる。
【００９９】
かかる製剤は、標準的な医学的または獣医学的実務に従って従来の様式で調製される。更に、これらの製剤は、治療される宿主動物の種類、感染または侵襲の重症度及び種類、ならびに動物の体重に応じて、その中に含有される活性化合物の重量が異なることになる。
【０１００】
本明細書に記載されているように、本発明の組成物は、単独で投与することも、あるいは更に広域の薬学的及び／または獣医学的有用性を付与する多成分寄生虫駆除剤を形成するために、少なくとも１つの他の追加の抗寄生虫剤と組み合わせて投与することもできる。故に、本発明は、少なくとも１つの他の追加の抗寄生虫剤と組み合わせた有効量の本発明の化合物を含み、更に少なくとも１つの獣医学的に許容される賦形剤（複数可）を含み得る併用獣医学的組成物も想定している。
【０１０１】
本発明の化合物と共に使用することのできる追加の獣医学的薬剤の以下のリストは、可能な組み合わせを示すことを意図しており、いかなる限定を課すことも意図していない。追加の獣医学的薬剤の非限定的な例としては、アミトラズ、アリールピラゾール、アミノアセトニトリル、駆虫薬（例えば、アルベンダゾール、カンベンダゾール、ジクロルボス、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、レバミゾール、メベンダゾール、モネパンテル、モランテル、環状オクタデプシペプチド、オキサンテル、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルカミド、パルベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、ピランテル、チアベンダゾール、テトラミソール、トリクラベンダゾールなど）、アベルメクチン及びその誘導体（例えば、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシムなど）、ＤＥＥＴ、デミジトラズ、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、昆虫成長調整剤（例えば、ルフェヌロン、ノバルロン、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレンなど）、メタフルミゾン、ニクロサミド、ニテンピラム、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、スピノサドなどが挙げられる。ある特定の場合においては、本発明の化合物と少なくとも１つの追加の獣医学的薬剤との組み合わせは、相加効果以上の効果をもたらし得る。組み合わせの非限定的な例としては、本発明の化合物とピランテル、本発明の化合物と大環状ラクトン、大環状ラクトン及びレバミゾールとの本発明の組み合わせ、本発明の化合物と大環状ラクトン及びピランテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
動物への適用のための獣医学的組成物は、本発明の化合物またはその組み合わせを投与するのに使用される方法に応じて、様々な方法でパッケージ化し得る。概して、流通のための物品は、適当な形態の獣医学的組成物を中に配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、例えば、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属円筒などの材料が挙げられる。容器は、パッケージの内容物への不注意なアクセスを防止するために不正開封防止組立体を含んでもよい。加えて、容器は、その上に、容器の内容物を記載するラベルを有する。ラベルは適切な警告を含んでもよい。
【０１０３】
本発明の化合物（その中で使用される組成物及び方法を含む）は、本明細書に記載の治療用途のための医薬品の製造に使用することもできる。
【０１０４】
本発明の化合物、その立体異性体、ならびに治療有効量の式（１Ａ）または式（１Ｂ）の化合物及び獣医学的に許容される賦形剤（複数可）を含む組成物は、内部寄生虫駆除剤として、動物における該寄生虫によって起こる感染または侵襲の制御及び治療に有用である。本発明の化合物は、外部寄生虫駆除剤、特にダニ駆除剤及び殺虫剤としての有用性を有する。これらは、特に、獣医学、家畜飼育、及び公衆衛生の維持の分野において、脊椎動物、特に伴侶動物、家畜、及び鳥類を含む温血脊椎動物、ならびに魚類のような冷血脊椎動物に寄生する、ダニ、昆虫、及びカイアシに対して使用し得る。外部寄生虫のいくつかの非限定的な例としては、マダニ類（例えば、イクソデス種（Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ．）（例えば、イクソデス・スカプラリス（Ｉ．ｓｃａｐｕｌａｒｉｓ）、イクソデス・リシヌス（Ｉ．ｒｉｃｉｎｕｓ）、イクソデス・ヘキサゴヌス（Ｉ．ｈｅｘａｇｏｎｕｓ））、リピセファルス種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）（例えば、リピセファルス・サングイノイス（Ｒ．ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ））、ブーフィルス種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．）、アンブリオンマ種（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｓｐｐ．）（例えば、アンブリオンマ・マクラタム（Ａ．ｍａｃｕｌａｔｕｍ）、アンブリオンマ・トリステ（Ａ．ｔｒｉｓｔｅ）、アンブリオンマ・パルブム（Ａ．ｐａｒｖｕｍ）、アンブリオンマ・オバレ（Ａ．ｏｖａｌｅ）、アンブリオンマ・オブロンゴグタタム（Ａ．ｏｂｌｏｎｇｏｇｕｔｔａｔｕｍ）、アンブリオンマ・アウレオラタム（Ａ．ａｕｒｅｏｌａｔｕｍ）、アンブリオンマ・カジェネンス（Ａ．ｃａｊｅｎｎｅｎｓｅ）、アンブリオンマ・アメリカヌム（Ａ．ａｍｅｒｉｃａｎｕｍ））、ヒアロンマ種（Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｓｐｐ．）、ヘマフィサリス種（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｓｐｐ．）、デルマセントル種（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｓｐｐ．）、（例えば、デルマセントル・ヴァリアビリス（Ｄ．ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）、デルマセントル・アンデルソニ（Ｄ．ａｎｄｅｒｓｏｎｉ）、デルマセントル・マルギナートス（Ｄ．ｍａｒｇｉｎａｔｕｓ））、オルニトドルス種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ  ｓｐｐ．）など）；コダニ類（例えば、デルマニッスス種（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ．）、ケイレチエラ種（Ｃｈｅｙｌｅｔｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、サルコプテス種（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）（例えば、サルコプテス・スカビエイ（Ｓ．ｓｃａｂｉｅｉ））、プソロプテス種（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）（例えば、プソロプテス・ボビス（Ｐ．ｂｏｖｉｓ））、ミミヒゼンダニ種（Ｏｔｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ．）、コリオプテス種（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、デモデクス種（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｓｐｐ．）（例えば、デモデクス・オリクローラム（Ｄ．ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）、デモデクス・カニス（Ｄ．ｃａｎｉｓ）、及びデモデクス・ブレビス（Ｄ．ｂｒｅｖｉｓ）など）；ハジラミ（Ｃｈｅｗｉｎｇ  Ｌｉｃｅ）及び吸血性シラミ（Ｓｕｃｋｉｎｇ  Ｌｉｃｅ）（例えば、ダマリニア種（Ｄａｍａｌｉｎｉａ  ｓｐｐ．）、リノグナサス種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｐｐ．）、ハエマトピヌス種（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕｓ  ｓｐｐ．）、ソレノプテス種（Ｓｏｌｅｎｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、ケモノハジラミ種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｃｔｅｓ  ｓｐｐ．）、フェリコラ種（Ｆｅｌｉｃｏｌａ  ｓｐｐ．）など）；ノミ類（例えば、イヌノミ種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）など）；サシバエ類（ｂｉｔｉｎｇ  ｆｌｉｅｓ）、小昆虫、及び蚊（例えば、タバヌス種（Ｔａｂａｎｕｓ  ｓｐｐ．）、ヘマトビア種（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．）、イエバエ種（Ｍｕｓｃａ  ｓｐｐ．）、ストモキシ種（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｓｐｐ．）、コクリオミイヤ種（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｓｐｐ．）、シムリイダエ種（Ｓｉｍｕｌｉｉｄａｅ  ｓｐｐ．）、セラトポゴニダエ種（Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ  ｓｐｐ．）、プシコディダエ種（Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ  ｓｐｐ．）、ヤブカ種（Ａｅｄｅｓ  ｓｐｐ．）、イエカ種（Ｃｕｌｅｘ  ｓｐｐ．）、ハマダラカ種（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｓｐｐ．）など）、トコジラミ類（ｂｅｄ  ｂｕｇｓ）（例えば、トコジラミ属（Ｃｉｍｅｘ）及びシミシダエ科（Ｃｉｍｉｃｉｄａｅ）内の昆虫）、地虫（例えば、ヒフバエ種（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．）、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ）、キスジウシバエ（Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ））；ならびにカイアシ類（ｃｏｐｅｐｏｄｓ）（例えば、レペオフテイルス属（Ｌｅｐｅｏｐｈｔｈｅｉｒｕｓ）及びカリグス（Ｃａｌｉｇｕｓ）属を含むシホノストマトイダ（Ｓｉｐｈｏｎｏｓｔｏｍａｔｏｉｄａ）目内のフナム）が挙げられる。
【０１０５】
本発明の化合物は、内部寄生虫、例えば、条虫（サナダムシ）、線虫（回虫）、及び吸虫（吸虫（ｆｌｕｋｅ））の治療に使用することもできる。線虫の非排他的な例としては、回虫、鉤虫、鞭虫、及び糸状虫が挙げられる。胃腸回虫の非排他的な例としては、オステルターグ胃虫（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ  ｏｓｔｅｒｔａｇｉ）（阻害された幼虫を含む）、オステルタギア・リラータ（Ｏ．ｌｙｒａｔａ）、ハエモンクス・プラケイ（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｐｌａｃｅｉ）、ハエモンクス・シミリス（Ｈ．ｓｉｍｉｌｉｓ）、ハエモンクス・コントルツス（Ｈ．ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）、トキサスカリス・レオニン（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ  ｌｅｏｎｉｎｅ）、イヌ回虫（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ）、ネコ回虫（Ｔ．ｃａｔｉ）、アクセイ毛様線虫（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ａｘｅｉ）、コルブリフォルミス毛様線虫（Ｔ．ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）、ロンギスピクラリス毛様線虫（Ｔ．ｌｏｎｇｉｓｐｉｃｕｌａｒｉｓ）、クーペリア・オンコフォラ（Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｏｎｃｏｐｈｏｒａ）、クーペリア・ペクチナタ（Ｃ．ｐｅｃｔｉｎａｔａ）、クーペリア・プンクタタ（Ｃ．ｐｕｎｃｔａｔａ）、クーペリア・スルナバダ（Ｃ．ｓｕｒｎａｂａｄａ）（同義語：マクマステリ（ｍｃｍａｓｔｅｒｉ））、クーペリア・スパチュラ（Ｃ．ｓｐａｔｕｌａ）、ブタ回虫（Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ）、紅色毛様線虫（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｒｕｂｉｄｕｓ）、牛鉤虫（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ  ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｕｍ）、ウシ毛頭虫（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｂｏｖｉｓ）、ブノストムム・トリゴノセファラム（Ｂ．ｔｒｉｇｏｎｏｃｅｐｈａｌｕｍ）、乳頭糞線虫（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｐａｐｉｌｌｏｓｕｓ）、糞線虫（Ｓ．ｒａｎｓｏｍｉ）、牛腸結節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｒａｄｉａｔｕｍ）、豚腸結節虫（Ｏ．ｄｅｎｔａｔｕｍ）、エソファゴストム・コロンビアナム（Ｏ．ｃｏｌｕｍｂｉａｎｕｍ）、エソファゴストム・クアドリスピヌラタム（Ｏ．ｑｕａｄｒｉｓｐｉｎｕｌａｔｕｍ）、トリチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）種などが挙げられる。鉤虫（例えば、イヌ鉤虫（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ）、アンシロストマ・ツバエフォルマ（Ａ．ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ）、アンシロストマ・ブラジリエンス（Ａ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ）、ウンシナリア・ステノセファラ（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ  ｓｔｅｎｏｃｅｐｈａｌａ）など）の非排他的な例としては、肺虫（例えば、ウシ肺虫（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｖｉｖｉｐａｒｕｓ）及びブタ肺虫種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ））；眼虫（例えば、テラジア種（Ｔｈｅｌａｚｉａ  ｓｐｐ．）；寄生態の地虫（例えば、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ  ｂｏｖｉｓ）、キスジウシバエ（Ｈ．ｌｉｎｅａｔｕｍ）、ヒトヒフバエ（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ））；腎虫（例えば、ブタ腎虫（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ  ｄｅｎｔａｔｕｓ））；螺旋虫（例えば、ラセンウジバエ（Ｃｏｃｈｌｉｏｍｙｉａ  ｈｏｍｉｎｉｖｏｒａｘ）（幼虫）、フィラリア上科及びオンコセルカ科の糸状線虫類が挙げられる。オンコセルカ科の糸状線虫類の非限定的な例としては、ブルギア属種（ｇｅｎｕｓ  Ｂｒｕｇｉａ  ｓｐｐ．）（即ち、マレー糸状虫（Ｂ．ｍａｌａｙｉ）、パハン糸状虫（Ｂ．ｐａｈａｎｇｉ）、チモール糸状虫（Ｂ．ｔｉｍｏｒｉ）など）、ウケレリア種（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｓｐｐ．）（即ち、ウケレリア・バンクロフトなど）、ディロフィラリア種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）（ディロフィラリア・イミティス（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ）、ディロフィラリア・ウルシ（Ｄ．ｕｒｓｉ）、ディロフィラリア・テヌイス（Ｄ．ｔｅｎｕｉｓ）、ディロフィラリア・スペクタンス（Ｄ．ｓｐｅｃｔａｎｓ）、ディロフィラリア・ルトラエ（Ｄ．ｌｕｔｒａｅ）など）、ジペタロネーマ種（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）（即ち、ジペタロネーマ・レコンジタム（Ｄ  ｒｅｃｏｎｄｉｔｕｍ）、ジペタロネーマ・レペンス（Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ）など）、オンコセルカ種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｓｐｐ．）（即ち、ギブソン糸状虫（Ｏ．ｇｉｂｓｏｎｉ）、咽頭糸状虫（Ｏ．ｇｕｔｔｕｒｏｓａ）、回旋糸状虫（Ｏ．ｖｏｌｖｕｌｕｓ）など）、エラエオホラ種（Ｅｌａｅｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．）（エラエオホラ・ボーミ（Ｅ．ｂｏｈｍｉ）、エラエオホラ・エラフィ（Ｅ．ｅｌａｐｈｉ）、エラエオホラ・ポエリ（Ｅ．ｐｏｅｌｉ）、エラエオホラ・サギッタ（Ｅ．ｓａｇｉｔｔａ）、エラエオホラ・スクネイデリ（Ｅ．ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉ）など）、マンソネラ種（Ｍａｎｓｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）（即ち、オザード糸状虫、常在糸状虫など）、及びロア種（Ｌｏａ  ｓｐｐ．）（即ち、ロア糸状虫（Ｌ．ｌｏａ））が挙げられる。条虫の非排他的な例としては、無鉤条虫（Ｔａｅｎｉａ  ｓａｇｉｎａｔａ）、有鉤条虫（Ｔ．ｓｏｌｉｕｍ）、肥頚条虫（Ｔ．ｔａｅｎｉａｆｏｒｍｉｓ）、小形条虫（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｓｉｓ  ｎａｎａ）、縮小条虫（Ｈ．ｄｉｍｉｎｕｔａ）、瓜実条虫（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｃａｎｉｎｕｍ）；広節裂頭条虫（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｌａｔｕｍ）；エキノコックス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、有線条虫種（Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、及びスピロメトラ種（Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒａ  ｓｐｐ．）が挙げられる。吸虫の非排他的な例としては、ケリコット肺吸虫（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｋｅｌｌｉｃｏｔｔｉ）、アラリア種（Ａｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）、サケ住血吸虫（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ  ｓａｌｍｉｎｃｏｌａ）、ヘテロビハルジア・アメリカナ（Ｈｅｔｅｒｏｂｉｈａｒｚｉａ  Ａｍｅｒｉｃａｎａ）、プラチノソマム・ファストスム（Ｐｌａｔｙｎｏｓｏｍｕｍ  ｆａｓｔｏｓｕｍ）、住血吸虫種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）、及びファスキオラ種（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｓｐｐ．）が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物、及び本発明の化合物を少なくとも１つの他の獣医学的薬剤と共に含む組成物は、伴侶動物、家畜、鳥、及び魚に対して有害であり、それらにおける疾患の媒介生物として蔓延または作用する外部寄生虫、内部寄生虫、及び昆虫の制御に特に有益である。式（１Ａ）、式（１Ｂ）、または式（１Ｃ）の化合物と追加の獣医学的薬剤との組合せで処理することができる外部寄生虫、昆虫、及び内部寄生虫としては、本明細書において上述したものが挙げられ、扁形動物門の蠕虫（例えば、吸虫、多節条虫亜綱、及び条虫綱）、及び線形動物（例えば、線虫）が挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物のいずれか、または本発明の化合物と任意選択の少なくとも１つの追加の獣医学的薬剤との好適な組合せは、動物に直接的に、及び／または動物が存在する局所環境（寝床、囲いなど）に適用することによって間接的に投与し得る。直接投与としては、対象動物の皮膚、毛皮、または羽毛を化合物（複数可）と接触させることが挙げられ、あるいは化合物を動物に給餌または注射することが挙げられる。
【０１０８】
式（１Ａ）、式（１Ｂ）、及び式（１Ｃ）の化合物、その立体異性体、ならびに少なくとも１つの追加の獣医学的薬剤との組合せは、本明細書に記載のように、卵、不完全変態昆虫の幼虫（ｎｙｍｐｈ）、完全変態昆虫の幼虫（ｌａｒｖａｅ）、幼若虫、及び成虫期を含む、昆虫及び寄生虫の様々なライフサイクル段階の処理及び制御に有益である。
【０１０９】
本発明は、本発明の化合物を、単独で、または少なくとも１つの追加の獣医学的薬剤、及び任意選択の獣医学的に許容される賦形剤（複数可）と組み合わせて、健康な動物に投与する方法にも関し、この方法は、動物が保有している寄生虫からヒトへの寄生虫感染または侵襲の可能性を低減または排除するために、ならびに動物が生息する環境を改善するために、該動物に適用することを含む。
【０１１０】
以下に示す反応は、概して、陽圧のアルゴンもしくは窒素下で、または乾燥管を用いて、室温で（別段に明記しない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコには、基質及び試薬をシリンジを介して導入するためのゴム隔膜を備え付けた。ガラス製品はオーブン乾燥及び／または加熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ガラス下地のシリカゲル６０  Ｆ  ２５４プレコートプレートを使用して実施し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出した。反応をＴＬＣまたはＬＣＭＳによってアッセイし、出発材料が消費されたと判定した時点で終了した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（波長２５４ｎｍ）または適切なＴＬＣ可視化溶媒と熱による活性化を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３，（１９７８））は、シリカゲル（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ）、またはＢｉｏｔａｇｅもしくはＩＳＣＯ精製システムなどの様々なＭＰＬＣシステムを使用して行った。
【０１１１】
当業者に既知の従来の分離精製方法及び／または技法を使用して、本発明の化合物、及びそれに関連する様々な中間体を単離することができる。かかる技法は当業者には周知となり、例えば、あらゆるタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））、再結晶、及び分別（即ち、液体−液体）抽出技法を挙げることができる。
【０１１２】
下記の実施例における化合物の構造は、プロトン磁気共鳴分光法及び質量分析のうちの１つ以上の方法によって確認した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４００メガヘルツ（ＭＨｚ）の磁場強度で操作するＢｒｕｋｅｒ分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準から低磁場に１００万分の１（ＰＰＭ、δ）の単位で報告する。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ質量分析計を使用して、大気圧化学イオン化により得た。方法：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）上で５０℃にて行うクロマトグラフィーを用いるＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＰＬＣ。移動相は、アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）と水（５〜１００％）の二成分勾配であった。
【０１１３】
本発明の実施形態を、以下の実施例によって例示する。しかしながら、本発明の他の変形が当業者に既知となり、あるいは本開示を鑑みて当業者に明らかとなるため、本発明の実施形態は、これらの実施例の特定の詳細に限定されない。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例は、本発明の化合物を調製するための処理条件のより詳細な説明を提供する。しかしながら、本明細書で十分に説明され、特許請求の範囲に引用されている本発明は、以下のスキームまたは調製様式の詳細に限定されないことを理解されたい。それぞれの実施例に対する分析データは表１にある。
【０１１５】
中間体の調製
中間体１．１：６−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール
【化１４】
2017501183.tif 000016
０℃の濃縮塩酸（２．０ｍＬ）中の１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（１．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５００ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。０℃で４５分間撹拌した後、濃縮塩酸（３．５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加完了後、溶液を室温に温まらせ、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、濃縮水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ１３に塩基性化した。水層をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、赤色固体を得た。粗生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９７：２．６：０．４）での溶出により、ピンク色固体の７５０ｍｇ（６８％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、５．５０−５．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；Ｃ７Ｈ７Ｎ３ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
中間体１．２：ｔｅｒｔ−ブチル６’，７’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドール−１−カルボキシレートの調製
【化１５】
2017501183.tif 000017
０℃のクロロホルム（４０ｍＬ）中の６−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、クロロホルム（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３８８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（４０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した後、トリフルオロ酢酸（４３０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて５０℃に温め、一晩撹拌した。翌日、追加のエタノール（４０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１３０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、更に２４時間撹拌し続けた。反応物を、室温に冷却し、水酸化アンモニウム（３．０ｍＬの１０％水溶液）及び２個の氷の切片を添加して急冷した。混合物を１０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−［１，３］チアゾロ［５，４−ｅ］インドール］−１−カルボキシレート（１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの統合に基づいて純度７５％）を得た。
【０１１７】
エタノール（２０ｍＬ）中の上記からの粗生成物混合物（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。
【０１１８】
混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残っている残渣を、水（２０ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）とに分配した。水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、赤色固体を得た。固体をエーテル中で洗浄しトリチュレートして、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、２８０ｍｇ（６２％）の標記化合物を得た。代替的に、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製してもよい。オフホワイト固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．０−２．８０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
中間体１．３：５−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール
【化１６】
2017501183.tif 000018
化合物（８７０ｍｇ、７８％）を１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン塩酸塩（１．２５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．４７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、及び濃縮塩酸（１１ｍＬ）から調製した後、中間体１．１について記載した様式と同様の様式で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４．９６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）で後続処理した。黄色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ）、５．５０−５．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；Ｃ７Ｈ７Ｎ３ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
中間体１．４：ｔｅｒｔ−ブチル６’，７’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−［１，３］チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−１−カルボキシレート
【化１７】
2017501183.tif 000019
化合物（３８０ｍｇ、４７％）を５−ヒドラジノ−１，３−ベンゾチアゾール（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（７４６  ｕＬ、９．７ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５３μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）から調製した後、中間体１．２について記載した様式と同様の様式で、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）で加工及び後続処理した。黄色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３２−４．１０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．０−２．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７２−２．６２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４６．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋、２９０．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋。
【０１２１】
中間体１．５：５−ヒドラジノ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
【化１８】
2017501183.tif 000020
化合物（３．８ｇ、７０％）を２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（５．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２．２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）、及び濃縮塩酸（５０ｍＬ）から調製した後、中間体１．１について記載した様式と同じ様式で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２２．７ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）で後続処理した。黄色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、５．４０−５．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；２．８２（ｓ、３Ｈ）；Ｃ８Ｈ９Ｎ３ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
中間体１．６：ｔｅｒｔ−ブチル２’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−［１，３］チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−１−カルボキシレート
【化１９】
2017501183.tif 000021
化合物（１．５０ｇ、２０％）を５−ヒドラジノ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（３．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５．７１ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（４６０μＬ、７．９ｍｍｏｌ）から調製した後、中間体１．２について記載した様式と同様の様式で、水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）で加工及び後続処理した。白色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．３０−４．１０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．９６−２．８２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．６２（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ２ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６０．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）＋、３０４．１（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）＋、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
中間体１．７：５−ヒドラジノ−１，２−ベンゾイソチアゾール
【化２０】
2017501183.tif 000022
化合物（８７０ｍｇ、７８％）を１，２−ベンゾイソチアゾール−５−アミン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及び濃縮塩酸（３３ｍＬ）から調製した後、中間体１．１について記載した様式と同様の様式で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）で後続処理した。黄色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ）、５．５０−５．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；Ｃ７Ｈ７Ｎ３ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
中間体１．８：ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソチアゾロ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【化２１】
2017501183.tif 000023
化合物（２．０ｇ、４１％）を５−ヒドラジノ−１，２−ベンゾイソチアゾール（２．３５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３．０３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４．３８ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（３００μＬ、５．０ｍｍｏｌ）から調製した後、中間体１．２について記載した様式と同様の様式で、水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）で加工及び後続処理した。黄色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３５−４．１３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．９７−３．９３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．０−２．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３５−２．２０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４６．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］＋、２９０．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋、３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
中間体１．９：５−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
【化２２】
2017501183.tif 000024
化合物（２．３５ｇ、６９％）を１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、及び濃縮塩酸（３３ｍＬ）から調製した後、中間体１．１について記載した様式と同様の様式で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１５．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）で後続処理した。黄色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、０．８Ｈｚ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、５．４０−４．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；Ｃ８Ｈ１０Ｎ４についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
中間体１．１０：ｔｅｒｔ−ブチル３’−メチル−６’，７’−ジヒドロ−１Ｈ，３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−１−カルボキシレート
【化２３】
2017501183.tif 000025
化合物（１．７ｇ、３６％）を５−ヒドラジノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（２．３５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３．０９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４．３３ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（３００μＬ、５．０ｍｍｏｌ）から調製した後、中間体１．２について記載した様式と同様の様式で、水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）で加工及び後続処理した。白色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．３０−４．１０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．８０−３．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３０−２．１５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｂｒ  ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４６．２  ２８７．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋、３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
中間体１．１１：１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルヒドラジン
【化２４】
2017501183.tif 000026
化合物（２．２０ｇ、４０％）を１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−アミン（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（３．１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）、濃縮塩酸（１３ｍＬ）、及び水（２６ｍＬ）から調製した後、中間体１．１について記載した様式と同様の様式で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）で後続処理した。黄色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ）、５．４０−５．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；Ｃ８Ｈ１０Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
中間体１．１２ａ及び１．１２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１，３，６，７−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．１２ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル１，２，５，７−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．１２ｂ）
【化２５】
2017501183.tif 000027
中間体１．１２ａ（３３３ｍｇ、７％）及び１．１２ｂ（１．３ｇ、２６％）を、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルヒドラジン（２．２０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４．５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（３００μＬ、５．０ｍｍｏｌ）から調製した後、中間体１．２について記載した様式と同様の様式で、水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）で加工及び後続処理した。
【０１２９】
副成分異性体１．１２ａ：白色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．７０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６５（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７５．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋、３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３０】
主成分異性体１．１２ｂ：白色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、４Ｈ）、４．１５−４．０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．００−２．８５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６５（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７５．１［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋、３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
中間体１．１３：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルヒドラジン
【化２６】
2017501183.tif 000028
化合物（３．５ｇ、７４％）をインダン−５−アミン（３．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．９６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、及び濃縮塩酸（２０ｍＬ）から調製した後、中間体１．１について記載した様式と同様の様式で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０．３ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）で後続処理した。茶色固体、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５０−３．５０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．００−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．００（ｓ、２Ｈ）；Ｃ９Ｈ１２Ｎ２についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
中間体１．１４ａ及び１．１４ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３，６，７，８−テトラヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｅ］インドール−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．１４ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，５，６，７−テトラヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．１４ｂ）
【化２７】
2017501183.tif 000029
中間体１．１４ａ及び１．１４ｂ（２．０ｇ、３０％、異性体の１：２の不可分混合物）を、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルヒドラジン（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（４００μＬ、７．０ｍｍｏｌ）から調製した後、中間体１．２について記載した様式と同様の様式で、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）で加工及び後続処理した。黄色粉末、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄ、０．２５Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、副成分異性体）、６．９３（ｓ、０．７５Ｈ、主成分異性体）、６．５９（ｓ、０．７５Ｈ、主成分異性体）、６．５１（ｄ、０．２５Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．２０−４．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、０．２５Ｈ、副成分異性体）、３．５０（０．７５Ｈ、主成分異性体）、３．００−２．８５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７３．２［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋、３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
中間体１．１５：２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルヒドラジン
【化２８】
2017501183.tif 000030
化合物（５．６ｇ、８１％）を２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（３．３ｇ、４５ｍｍｏｌ）、濃縮塩酸（１２ｍＬ）、及び水（３０ｍＬ）から調製した後、中間体１．１について記載した様式と同様の様式で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で後続処理した。赤色油状物質、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８  ）、６．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ）、５．００−４．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２８−４．１９（ｍ、４Ｈ）、４．２０−３．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
中間体１．１６ａ及び１．１６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２，３，７，８−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−９，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．１６ａ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，３，６，７−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］インドール−８，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．１６ｂ）
【化２９】
2017501183.tif 000031
化合物１．１６ａ及び１．１６ｂ（２．０ｇ、２６％、異性体の１：２の不可分混合物）を、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルヒドラジン（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３００μＬ、５．０ｍｍｏｌ）から調製した後、中間体１．２について記載した様式と同様の様式で、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）で加工及び後続処理した。橙色泡状物質、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．６１（ｄ、０．２５Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、副成分異性体）、６．６０（ｓ、０．７５Ｈ、主成分異性体）、６．２４（ｓ、０．７５Ｈ、主成分異性体）、６．１９（ｄ、０．２５Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、副成分異性体）、４．２８−４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．１５−３．９５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、０．２５Ｈ、副成分異性体）、３．４４（０．７５Ｈ、主成分異性体）、３．００−２．７０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ４についてのＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９１．２［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋、３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
中間体１．１７：（Ｅ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アクリルアルデヒド
【化３０】
2017501183.tif 000032
−２℃のＤＣＭ（４Ｌ）中の２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（２９５ｇ、１．３  ｍｏｌ）に、ｉＰｒＭｇＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、７５０ｍｌ、１．５ｍｏｌ）を３分かけて添加した後、０〜６℃で４０分間撹拌した［０℃にて被覆し、約１５分後に穏やかで漸次的な発熱によりポット温度は最大６℃となった］。混合物を−２０℃に冷却した後、ＤＭＦ（２００ｍｌ、２．６ｍｏｌ）を一度に添加した［６℃に発熱］。混合物を２０分かけてゆっくりと０℃に再冷却した後、１．５Ｌの飽和ＮａＨＣＯ３を一度に添加することで急冷した［温度は１２℃へ］。混合物を１２℃で１５分間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。層を分離させた。濾過した固体を１ＬのＤＣＭで洗浄し、その後これを使用して水層を再抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、１ｋｇのシリカのパッドを通して濾過し、５ＬのＤＣＭで洗浄し、蒸発させた（槽温度３５℃）。茶色油状物質を２Ｌのヘキサン中に溶解し、１Ｌの１２％ブライン（×２）で洗浄して、ＤＭＦを除去した。有機物を、ＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過し、低体積に濃縮した。この油状物質を３５℃及び２０インチのＨｇで蒸留してヘキサンを除去した後、５６℃及び２６インチのＨｇで蒸留して、淡黄色の湿性結晶の５−（トリフルオロメチル）−ピコリンアルデヒド生成物（１５４ｇ、純度約９０％、０．７９ｍｏｌ、６１％）を得た。ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒドの溶液（１５０ｇ、純度約９０％、０．７７ｍｏｌ）に窒素を５分間バブリングし、９℃に冷却した。（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（２５７ｇ、０．８５ｍｏｌ）を一度に添加し［１９℃に発熱］、反応物を２０℃で６０分間撹拌した。混合物をマグネゾール（１００ｇ）のパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（４００ｍｌ）で洗浄した。濾液を４０℃で蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）でトリチュレートした後、ヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、濾過し、ＭＴＢＥ／ヘキサンで洗浄した。濾液をＤＣＭで希釈して、分離した少量の油を可溶化した後、クロマトグラフィーにかけて（３ｋｇのシリカ、ヘキサン中２０〜３５％のＭＴＢＥ）、暗赤色固体の所望の生成物（６０．３ｇ、０．３０ｍｏｌ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ  ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０、８．０Ｈｚ）、ＧＣ９９．４７％。
【０１３６】
中間体１．１８：２−メトキシ−８−メチルキノリン−６−カルバルデヒド
【化３１】
2017501183.tif 000033
中間体１．１８は、Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００５，２，１８９−１９２においてＴｓｏｔｉｎｉｓらによって記載されている手順に従って、２−メトキシ−６，８−ジメチルキノリンを二酸化セレンで酸化させて調製することができる。
【０１３７】
以下の実施例を、本明細書に記載のスキーム及び反応ステップに従い、併せて以下のスキームを使用して作製した。
【化３２】
2017501183.tif 000034
または
【化３３】
2017501183.tif 000035
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、及びｍは、本明細書に記載の通りである。
【０１３８】
並列還元的アミノ化反応を、本明細書に提示のスキームに示す一般式を用いて実行した。鋳型アミンの原液（各反応に対して０．０５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ／反応）と共にジメチルホルムアミド中で調製した。鋳型原液を、それぞれのアルデヒドモノマー（０．１ｍｍｏｌ／反応）を含むバイアルに添加した。反応物を１５分間室温で撹拌させた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ／反応）を添加した。全ての反応物を１６時間室温で撹拌させた。各反応物から得られた粗生成物をＬＣＭＳ分析によって分析した。揮発性物質を真空化で除去した。全ての成分を分取ＨＰＬＣによって更に精製した。単離した化合物をＬＣＭＳによって分析した。
【０１３９】
ジヒドロフラン、ジオキソラン、及びジオキサン類似体（実施例１〜１１）
実施例１。（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）  アリル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化３４】
2017501183.tif 000036
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−１，２，５，７−テトラヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの調製
【化３５】
2017501183.tif 000037
１０ｍＬのバイアル中で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩（１３５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．４２６ｍＬ、３．０３４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した後、０℃の１，１−カルボニルジイミダゾール（１６０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。反応物を室温でゆっくりと温まらせ、４時間撹拌した。出発材料を消費した後、反応物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル１，２，５，７−テトラヒドロスピロ−［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（中間体１．１２ｂ、２０１ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を添加し、１６時間室温で撹拌した。完了後、反応塊を減圧下で濃縮して、茶色の濃厚な塊を得た。シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の化合物をＤＣＭ中の２％メタノール中に溶出して、オフホワイト固体（２０２ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、４Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
ステップ２：Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化３６】
2017501183.tif 000038
１０ｍＬのバイアル中で、３ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−１，２，５，７−テトラヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。結果として得られた反応塊を室温で温まらせ、２時間撹拌した。出発材料を完全消費した後、反応塊を減圧下で濃縮し、クロロホルム（３×３ｍＬ）でストリッピングして、茶色の粘性物質（２３０ｍｇ、粗）を得た。粗物質をそのまま次のステップで使用した。
【０１４１】
ステップ３：実施例１の調製。１０ｍＬのバイアル中で、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミドＴＦＡ塩粗物質（０．２３０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．３１２ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及び（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナール（０．１１７ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。反応物を１５分間室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１９ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を反応混合物に添加し、反応物を１６時間室温で撹拌させた。完了後、反応塊をスピードバキューム中で濃縮して、茶色の粘性塊を得た。粗物質（０．２７０ｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト固体（８８．８２ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９−４．９１（ｍ、４Ｈ）、６．４７−６．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）：５８３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：９８．９１％
【０１４２】
実施例２：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化３７】
2017501183.tif 000039
実施例２を、ステップ１で（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩ではなく（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロペナールで代置したことを除いて、実施例１と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６２（ｄ、Ｊ＝１．２１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．２４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、４Ｈ）６．３４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝４．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例３：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化３８】
2017501183.tif 000040
実施例３を、
（２−クロロチアゾール−５−イル）メチルアミン塩酸塩を（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩の代わりに使用したことを除いて、実施例２と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．５６（ｄ、Ｊ＝１２．４８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝１１．９２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．４４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、４Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例４：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化３９】
2017501183.tif 000041
実施例４を、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロペナールで代置したことを除いて、実施例１と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝９．８４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝３．７６Ｈｚ、４Ｈ）６．２６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例５：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化４０】
2017501183.tif 000042
実施例５を、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロペナールで代置したことを除いて、実施例１と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６２（ｄ、Ｊ＝１１．３２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、６．５９−６．６４（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例６：（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，７’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール］−５’（６’Ｈ）−カルボキサミド
【化４１】
2017501183.tif 000043
実施例６を、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロペナールで代置したことを除いて、実施例１と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例７：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２’，２’−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，７’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール］−５’（６’Ｈ）−カルボキサミド
【化４２】
2017501183.tif 000044
実施例７を、ステップ１及び中間体１．１１の合成において１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−アミンを２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミンで代置したことを除いて、実施例１と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例８：（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２’，２’−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，７’−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール］−５’（６’Ｈ）−カルボキサミド
【化４３】
2017501183.tif 000045
実施例８を、ステップ１及び中間体１．１１の合成において１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−アミンを２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミンで代置したこと、ならびに（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロペナールで代置したことを除いて、実施例１と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例９：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，８’−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｆ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化４４】
2017501183.tif 000046
実施例９を、中間体１．１２ｂを中間体１．１６ｂで代置したことを除いて、実施例１と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）１．９１−２．２８（ｍ、４Ｈ）３．０４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）３．２４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．７９（ｓ、２Ｈ）４．２３（ｓ、４Ｈ）４．５３（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．２８−６．３９（ｍ、１Ｈ）６．４２−６．５２（ｍ、１Ｈ）６．７１（ｓ、１Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例１０：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６，８−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｇ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【化４５】
2017501183.tif 000047
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−１，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［３，４−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの調製
【化４６】
2017501183.tif 000048
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．３１５ｍＬ、２．２４７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した後、０℃の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１８．３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。反応物を室温でゆっくりと温まらせ、４時間撹拌した。反応塊を０℃で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル１，３，６，７−テトラヒドロ−スピロ［フロ［３，４−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１４８．３１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を添加した。反応塊を１６時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料を完全消費した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色の濃厚な塊を得た。２％メタノール：ジクロロメタンを溶出剤として使用してシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体（１２８ｍｇ、４５．６６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．５９−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｂｓ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
ステップ２：Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（１Ｈ）−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩の調製
【化４７】
2017501183.tif 000049
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−１，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［３，４−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。結果として得られた反応塊を室温で温まらせ、それを２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発物質を完全消費した後、反応物を減圧下で濃縮し、クロロホルム（３×３ｍＬ）でストリッピングして、茶色の粘性物質（１５０ｍｇ、粗）を得た。粗物質をそのまま次のステップで使用した。
【０１５２】
ステップ３：実施例１０の調製。１０ｍＬのバイアル中で、Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３，７−ジヒドロスピロ［フロ［３，４−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（１Ｈ）−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（粗、１５０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、これに、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４６２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及び（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−アクリルアルデヒド（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を連続して添加した。反応物を１５分間室温で撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を反応混合物に添加し、反応物を１６時間室温で撹拌させた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発物質を消費した後、反応塊を減圧下で濃縮し、茶色の粘性塊（１９０ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト固体（６６ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．４７−６．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）：５８３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：９８．３４％
【０１５３】
実施例１１：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，９’−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール］−７’（８’Ｈ）−カルボキサミド
【化４８】
2017501183.tif 000050
実施例１１を、中間体１．１２ａを中間体１．１６ａで代置したことを除いて、実施例９と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：１．６１（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）１．９７−２．１４（ｍ、２Ｈ）２．５４−２．６９（ｍ、２Ｈ）３．００（ｄ、Ｊ＝９．８５Ｈｚ、２Ｈ）３．２０（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）３．７９（ｓ、２Ｈ）４．１７−４．３２（ｍ、４Ｈ）４．５１（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．２５−６．３９（ｍ、１Ｈ）６．３９−６．４９（ｍ、１Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
シクロペンチル類似体（実施例１２）
以下の実施例を、スキームに従い、実施例１及び２に記載の手順と同様に調製したが、中間体１．１３、１．１４（ａ）、及び１．１４（ｂ）を、中間体１．１１、１．１２（ａ）、及び１．１２（ｂ）の代わりに使用した。
【０１５５】
実施例１２：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化４９】
2017501183.tif 000051
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−クロロピリジン−４−イル）カルバモイル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【化５０】
2017501183.tif 000052
１０ｍＬのバイアル中で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（１３５ｍｇ、０．７５８ｍｍｏＬ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０３４ｍｍｏＬ、４ｅｑ）を添加した後、０℃の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５９．７２ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。反応物を室温でゆっくりと温まらせ、４時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチルを移動相として使用してＴＬＣによって監視した。完了後、反応物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（中間体１．１４ｂ、１９９ｍｇ、０．６０７ｍｍｏＬ、０．８ｅｑ）を添加し、１６時間室温で撹拌した。出発物質を消費した後、反応塊を減圧下で濃縮し、茶色の濃厚な塊を得て、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュサイズ）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を２％メタノール：ジクロロメタンで溶出して、オフホワイト固体（２８４ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．９６−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ  ）、７．３１−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
ステップ２：Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩の調製。
【化５１】
2017501183.tif 000053
１０ｍＬのバイアル中で、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−クロロピリジン−４−イル）カルバモイル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０２ｍｍｏＬ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。結果として得られた反応塊を室温に温まらせ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発物質を消費した後、反応物を減圧下で濃縮し、クロロホルム（３×３ｍＬ）でストリッピングして、茶色の粘性物質（２２０ｍｇ、粗）を得た。粗物質をそのまま次のステップで使用した。
【０１５７】
ステップ３：実施例１２の調製。１０ｍＬのバイアル中で、粗のＮ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（０．２２０ｇ、０．４３１ｍｍｏＬ、１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５３ｍｍｏＬ、５ｅｑ）及び（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド（０．１１２ｇ、０．５６ｍｍｏＬ、１．３ｅｑ）を添加した。反応物を１５分間室温で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８３ｇ、０．８６１ｍｍｏＬ、２ｅｑ）を反応混合物に添加し、反応物を１６時間室温で撹拌させた。出発物質を消費した後、反応塊をスピードバキューム中で濃縮し、茶色の粘性塊を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト固体（１６８ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ１＝１．９２Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）：５８１．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．６７％
【０１５８】
チアゾール類似体
以下のチアゾール類似体（実施例１３〜４７）を、本明細書に記載のスキームに従い、実施例１及び２に記載の手順と同様に調製したが、チアゾール中間体を使用し、代替的な尿素を提供するために代替的な市販のアミンを使用した。
【０１５９】
実施例１３：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化５２】
2017501183.tif 000054
実施例１３を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のピリジン−４−イルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６０】
実施例１４：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化５３】
2017501183.tif 000055
実施例１４を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のピリミジン−２−イルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６１】
実施例１５：（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化５４】
2017501183.tif 000056
実施例１５を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のベンジルアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６２】
実施例１６：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化５５】
2017501183.tif 000057
実施例１６を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（４−フルオロフェニル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６３】
実施例１７：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化５６】
2017501183.tif 000058
実施例１７を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（４−ニトロフェニル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６４】
実施例１８：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化５７】
2017501183.tif 000059
実施例１８を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の４−（アミノメチル）フェノールで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６５】
実施例１９：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化５８】
2017501183.tif 000060
実施例１９を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のピラジン−２−イルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６６】
実施例２０：（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化５９】
2017501183.tif 000061
実施例２０を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（４−クロロフェニル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６７】
実施例２１：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６０】
2017501183.tif 000062
実施例２１を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（２−クロロチアゾール−５−イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６８】
実施例２２：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（チアゾール−５−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６１】
2017501183.tif 000063
実施例２２を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のチアゾール−５−イルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１６９】
実施例２３：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６２】
2017501183.tif 000064
実施例２３を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のチアゾール−２−イルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７０】
実施例２４：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（チアゾール−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６３】
2017501183.tif 000065
実施例２４を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のチアゾール−２−イルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７１】
実施例２５：（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６４】
2017501183.tif 000066
実施例２５を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のシクロヘキシルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７２】
実施例２６：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６５】
2017501183.tif 000067
実施例２６を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７３】
実施例２７：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６６】
2017501183.tif 000068
実施例２７を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７４】
実施例２８：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６７】
2017501183.tif 000069
実施例２８を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７５】
実施例２９：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（オキサゾール−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６８】
2017501183.tif 000070
実施例２９を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７６】
実施例３０：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化６９】
2017501183.tif 000071
実施例３０を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のオキサゾール−５−イルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７７】
実施例３１：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−イソブチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７０】
2017501183.tif 000072
実施例３１を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の２−メチルプロパン−１−アミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７８】
実施例３２：（Ｅ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７１】
2017501183.tif 000073
実施例３２を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のシクロプロピルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１７９】
実施例３３：（Ｅ）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７２】
2017501183.tif 000074
実施例３３を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のシクロペンチルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８０】
実施例３４：（＋／−）（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７３】
2017501183.tif 000075
実施例３４を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８１】
実施例３５：（＋／−）（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７４】
2017501183.tif 000076
実施例３５を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８２】
実施例３６：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリジン−３−メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７５】
2017501183.tif 000077
実施例３６を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のピリジン−３−イルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８３】
実施例３７：（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−Ｎ−（ピリダジン−４−イルメチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７６】
2017501183.tif 000078
実施例３７を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販のピリダジン−４−イルメタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８４】
実施例３８：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７７】
2017501183.tif 000079
実施例３８を、中間体１．３及び１．４を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８５】
実施例３９：（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７８】
2017501183.tif 000080
実施例３９を、中間体１．３及び１．４を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８６】
実施例４０：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化７９】
2017501183.tif 000081
実施例４０を、中間体１．３及び１．４を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８７】
実施例４１：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化８０】
2017501183.tif 000082
実施例４１を、中間体１．３及び１．４及び１．１７を使用したことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８８】
実施例４２：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化８１】
2017501183.tif 000083
実施例４２を、中間体１．３及び１．４を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１８９】
実施例４３：（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２’−メチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化８２】
2017501183.tif 000084
実施例４３を、中間体１．５及び１．６を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１９０】
実施例４４：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−２’−メチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化８３】
2017501183.tif 000085
実施例４４を、中間体１．５及び１．６を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１９１】
実施例４５：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−２’−メチル−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化８４】
2017501183.tif 000086
実施例４５を、中間体１．５及び１．６を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを中間体１．１７で置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１９２】
実施例４６：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−２’−メチルスピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化８５】
2017501183.tif 000087
実施例４６を、中間体１．５及び１．６を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１９３】
実施例４７：（Ｅ）−Ｎ−（（２−ブロモピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，８’−チアゾロ［４，５−ｅ］インドール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化８６】
2017501183.tif 000088
実施例４７を、中間体１．３及び１．４を使用し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（２−ブロモピリジン−４−イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１９４】
イソチアゾール類似体
イソチアゾール類似体（実施例４８〜５０）を、本明細書に記載のスキームと同様に、かつ前述の実施例と同様に調製したが、代替的なＲ１置換を有する例を提供するために、代替的な市販のアルデヒドを使用した。
【０１９５】
実施例４８：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［イソチアゾロ−［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（７Ｈ）−カルボキサミド
【化８７】
2017501183.tif 000089
実施例４８を、中間体１．７及び１．８を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１９６】
実施例４９：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［イソチアゾロ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（７Ｈ）−カルボキサミド
【化８８】
2017501183.tif 000090
実施例４９を、中間体１．７及び１．８を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを中間体１．１７で置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１９７】
実施例５０：Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル）スピロ［イソチアゾロ［４，５−ｅ］インドール−８，４’−ピペリジン］−６（７Ｈ）−カルボキサミド
【化８９】
2017501183.tif 000091
実施例５０を、中間体１．７及び１．８を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０１９８】
インダゾール類似体
インダゾール類似体（実施例５１〜５４）を、本明細書に記載のスキームと同様に、かつ前述の実施例と同様に調製したが、代替的なＲ１置換を有する例を提供するために、代替的な市販のアルデヒドを使用した。
【０１９９】
実施例５１：（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化９０】
2017501183.tif 000092
実施例５１を、中間体１．９及び１．１０を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０２００】
実施例５２：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化９１】
2017501183.tif 000093
実施例５２を、中間体１．９及び１．１０を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０２０１】
実施例５３：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−３’−メチル−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化９２】
2017501183.tif 000094
実施例５３を、中間体１．９及び１．１０を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを中間体１．１７で置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０２０２】
実施例５４：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−３’−メチル−３’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，８’−ピロロ［３，２−ｅ］インダゾール］−６’（７’Ｈ）−カルボキサミド
【化９３】
2017501183.tif 000095
実施例５４を、中間体１．９及び１．１０を使用し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを市販の（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒドで置き換えたことを除いて、実施例１及び２と同様に調製した。
【０２０３】
各式（１Ａ）または式（１Ｂ）の実施例の物理化学的特性を得るために使用した分析手順を以下に記載する。
【０２０４】
ＬＣＭＳ法
溶媒Ａ：水中の０．０５％ギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配及び流速（１．５ｍＬ／）：
【表１】
2017501183.tif 000096
カラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ×３μ、注入量３μＬ質量分析計イオン化源：ＥＳＩ、正／負極性、スキャン範囲１８０〜８００、イオン化源温度１３０℃、脱溶媒和温度４００℃、錐体電位（Ｖ）：２５／４０。ガス流：脱溶媒和７５０Ｌ／時間、錐体５０Ｌ／時間、抽出器電圧３、及びカラム温度５０℃。ＥＬ  ＳＤ：ゲイン１．５、温度５０℃、及び窒素圧３．５バール。ＵＶ検出器：２１５ｎｍ。
【０２０５】
ＨＰＬＣ法１
溶媒Ａ：１０ｍＭのアンモニウム、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配及び流速（１．５ｍＬ／分）：
【表２】
2017501183.tif 000097
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８（５０×４．６）、５μ、注入量３μＬ質量分析計イオン化源：ＥＳＩ、正／負極性、スキャン範囲１８０〜８００、イオン化源温度１３０℃、脱溶媒和温度４００℃、錐体電位（Ｖ）：４０。ガス流：脱溶媒和７５０Ｌ／時間、錐体５０Ｌ／時間、抽出器電圧３、及びカラム温度５０℃。ＥＬ  ＳＤ：ゲイン１．５、温度５０℃、及び窒素圧３．５バール。ＵＶ検出器：２１５ｎｍ。
【０２０６】
ＨＰＬＣ法２
化合物を、Ｇｅｍｉｎｉ  ＲＰ１８逆相ＨＰＬＣカラム上で精製し、分別捕集をＰＤＡ追跡（ユニポイント設定：流量２４ｍｌ／分、ピーク閾値２００００ＡＵ、ピーク幅１．３、ラムダ１−２２０ｎｍ、ラムダ２−２６０）によって始動させた。アセトニトリル及び水中０．０５％のアンモニアを溶出剤として使用した。この標準的な方法を、必要に応じて勾配をわずかに調節して、試料の大部分に使用した。分画及びまとめた分画をＬＣＭＳによって分析した。カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８（５０×２１．２ｍｍ）、移動相：Ａ）水中０．０５％のアンモニア、Ｂ）アセトニトリル、一般勾配：０分から１０％のアセトニトリルで開始し、８分で１００％まで徐々に増加させた後、９分まで１００％のアセトニトリルを保持し、１０分で開始勾配に到達した。
【表３】
2017501183.tif 000098
【０２０７】
以下の式（１Ｃ）の実施例である実施例５５〜１８９を、本明細書に記載の方法に従って調製した。
【０２０８】
実施例５５（ラジカル鋳型合成）：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化９４】
2017501183.tif 000099
ステップ１：２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン：
【化９５】
2017501183.tif 000100
Ｎ−ブロモスクシンアミド（３．６２ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の市販の４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３．００ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温に温まらせ、４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これを、１０％の酢酸エチル／ヘキサン中で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の油状物質の標記化合物（３．６ｇｍ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（ｂｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−Ｍｓ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］＝２５３．１。
【０２０９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）メチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化９６】
2017501183.tif 000101
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の市販の２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（実施例５５、ステップ１の生成物、４．００ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１．１３ｇ、４６．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと添加した。室温に温めた後、反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．６２ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。冷水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、灰色固体の標記化合物（２．５ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．９９（ｂｓ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｂｓ、４Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｔ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−Ｍｓ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］＝４４８．８。
【０２１０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【化９７】
2017501183.tif 000102
トルエン（２ｍＬ）中のＡＩＢＮ（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチル錫（１．３４ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃のトルエン（４８ｍＬ）中の実施例５５ステップ２の生成物（１．５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にゆっくりと添加した。１００℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却した。ＫＦの飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、その後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を、１０％の酢酸エチル／ヘキサン中で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体の標題化合物（５００ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．８９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝３７３．０。
【０２１１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【化９８】
2017501183.tif 000103
水（２．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．３０ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のトリホスゲン（１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間０℃で撹拌した後、市販の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩（６００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加した。２時間０℃で撹拌した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。実施例５５ステップ３の生成物（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を前述のＴＨＦ（２ｍＬ）中のイソシネートに添加した。１６時間室温で撹拌した後、粗物質を、２％のメタノール／ＤＣＭ中で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体の標記化合物（３５０ｍｇ、７７％）を得た。１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．６６（ｄ、２Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｂｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．０２−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−Ｍｓ（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］＝５３９．１。
【０２１２】
ステップ５：  Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化９９】
2017501183.tif 000104
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例５５ステップ４の生成物（３５０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液に添加した。２時間室温で撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、標記化合物３６０ｍｇを得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＬＣ−Ｍｓ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．２。
【０２１３】
ステップ６：実施例５５の調製。（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド。市販の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナール（１９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ステップ５（実施例５５）の生成物（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液に添加した。１５分間室温で撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を、アンモニアを緩衝液として使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト固体の標記化合物（９２ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．９６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．６４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．１０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．３２分、ＨＰＬＣ：９９．９０％。
【０２１４】
実施例５６（Ｆｉｓｃｈｅｒインドール鋳型合成）：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１００】
2017501183.tif 000105
ステップ１：（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン
【化１０１】
2017501183.tif 000106
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，８，６７−７２；１９６０に要約されている手順を使用して標記化合物を得た。水（１６０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（８２ｇ）の溶液を、５℃の濃縮ＨＣＩ（４００ｍＬ）及び水（２７０ｍＬ）の混合物中の市販の３−（トリフルオロメチル）−アニリン塩酸塩（１４７ｇ）の勢いよく撹拌した懸濁液に添加した。１５分後、ジアゾ溶液を濃縮ＨＣｌ（５３０ｍＬ）中の塩化第一スズ脱水物（５３０ｇ）の溶液中に撹拌しながらゆっくりと注ぎ入れた。更に１０分間撹拌した後、溶液を水で希釈し、濾過し、その後４ＮのＮａＯＨでアルカリ性にした。ＤＣＭと水とに分配することで加工した後、有機層をＭｇＳＯ４上で分離し乾燥させて、淡黄色の液体（１０ｇ、６９％）の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３）２Ｈ  ３．５０（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．４０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．９０−７．３０（３Ｈ、ｍ）。
【０２１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート：
【化１０２】
2017501183.tif 000107
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンカルバルデヒド（１０．１２ｇ、４７．５２９ｍｍｏｌ）を０℃のクロロホルム（５００ｍＬ）中の（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩／実施例５６ステップ１の生成物（１０ｇ、４７．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した後、エタノール（１．３７ｍＬ、２３．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２３．０６ｍＬ、３０１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１００時間６５℃に加熱した後、反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）及びアンモニア溶液（５００ｍＬ）で急冷した。混合物をクロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色固体（１４ｇ、粗）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート：
【化１０３】
2017501183.tif 000108
水素化ホウ素ナトリウム（５．９８４ｇｍ、１５８．１９２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を０℃のエタノール（１４０ｍＬ）中の実施例５６ステップ２の生成物（１４ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間室温で撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷した。エタノールを減圧下で蒸発させ、結果として得られた残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をクロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の液体の標記化合物（４．００ｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５６（ｄ、２Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｂｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７８−６．８８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）。５．００ｇのｔｅｒｔ−ブチル６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートも単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．５７−１．６９（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）  スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート：
【化１０４】
2017501183.tif 000109
炭酸カリウム（２３．２６ｇ、１６８．５４ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）及び（１００ｍｌ）中のトリホスゲン（１２．００ｇ、４０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で１５分間撹拌した後、市販の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩（６．００ｇ、３３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間０℃で撹拌した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色半固体の中間体イソシアネート（約８ｇ、粗）を得た。イソシアネート中間体をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、実施例５６ステップ３の生成物（ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート、６ｇ、１６．８５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を、２％のメタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体の標記化合物（５．８ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｄ、２Ｈ）、１．９８−２．０６（２、４Ｈ）、２．８７（ｂｓ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
ステップ５：Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１０５】
2017501183.tif 000110
トリフルオロ酢酸（１１．９４３ｇ、１０４．７６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の実施例５６ステップ４の生成物（１１．００ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の半固体を得た。結果として得られた塩を水（５００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を使用して約ｐＨ８に塩基性化した。水層を５％のメタノール／ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体の標記化合物を得た（８．９０ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６２（ｄ、２Ｈ）、２．０８−２．１６（２、４Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、３．０７−３．１６（ｄ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
ステップ６：実施例５６の調製：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３８ｇ、３０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の実施例５６ステップ５からの生成物（８．５０ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナール（４．８４ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で急冷した。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、黄色固体を得て、これを、酢酸アンモニウム：水緩衝液を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト固体の標記化合物（７．９ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝４．８４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７−６．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．９０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１１．１０分、ＨＰＬＣ：９９．８９％。
【０２２０】
実施例５７：（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド：
【化１０６】
2017501183.tif 000111
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２（ｄ、Ｊ＝１２．５６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１１．８８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．４０分、ＨＰＬＣ：９８．４５％。
【０２２１】
実施例５８：（Ｅ）−７−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１０７】
2017501183.tif 000112
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４（ｄ、Ｊ＝１２．４４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝１１．７８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．８４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６−６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．７６分。
【０２２２】
実施例５９：（Ｅ）−４，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１０８】
2017501183.tif 000113
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８（ｄ、Ｊ＝１３．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１５．４分、ＨＰＬＣ：９９．２２％。
【０２２３】
実施例６０：（Ｅ）−４，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１０９】
2017501183.tif 000114
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，５−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５（ｄ、Ｊ＝１２．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝１１．７６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．９５分、ＨＰＬＣ：９９．４８％。
【０２２４】
実施例６１：（Ｅ）−４，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド：
【化１１０】
2017501183.tif 000115
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（ｄ、Ｊ＝１３．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１１．６６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１１．２分、ＨＰＬＣ：９９．７８％。
【０２２５】
実施例６２：（Ｅ）−４，５−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１１１】
2017501183.tif 000116
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８（ｄ、Ｊ＝１２．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８−６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．７（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．６６分、ＨＰＬＣ：９９．７５％。
【０２２６】
実施例６３：（Ｅ）−４−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１１２】
2017501183.tif 000117
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｄ、Ｊ＝１２．４８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．７２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋Ｈ、ｒ．ｔ．５．８６分、ＨＰＬＣ：９９．６７％。
【０２２７】
実施例６４：（Ｅ）−４，５−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１１３】
2017501183.tif 000118
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−クロロチアゾール−５−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３（ｄ、Ｊ＝１３．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝１１．１８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．４２分、ＨＰＬＣ：９９．４９％。
【０２２８】
実施例６５：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６’−メトキシスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
【化１１４】
2017501183.tif 000119
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２−メトキシピリジン−４−アミンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．７６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝１１．２６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．８４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４−６．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．７４分。
【０２２９】
実施例６６：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノ−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
【化１１５】
2017501183.tif 000120
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の５−アミノピコリノニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．３（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．ＨＰＬＣ：９８．７３％。
【０２３０】
実施例６７：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノ−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
【化１１６】
2017501183.tif 000121
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の５−ヒドラジニルピコリノニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１（ｄ、Ｊ＝１１．４８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１４．４２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．７（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．６８分、ＨＰＬＣ：９９．０８％。
【０２３１】
実施例６８：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−４’−メトキシスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
【化１１７】
2017501183.tif 000122
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２−メトキシピリジン−４−アミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．７８分。
【０２３２】
実施例６９：（Ｅ）−６−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１１８】
2017501183.tif 000123
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．６２、２Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝５．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．９（Ｍ＋Ｈ、ｒ．ｔ．５．８６分、ＨＰＬＣ：９９．６２％。
【０２３３】
実施例７０：（Ｅ）−５，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１１９】
2017501183.tif 000124
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、Ｊ＝１１．８４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１１．１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．９、ｒ．ｔ．１０．７８分（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．８８％。
【０２３４】
実施例７１：（Ｅ）−５−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−６−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２０】
2017501183.tif 000125
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｔ、Ｊ＝１１．９８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．８．１４分、ＨＰＬＣ：９７．０８％。
【０２３５】
実施例７２：（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２１】
2017501183.tif 000126
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６９（ｄ、Ｊ＝１０．８４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１２．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１０．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝６．１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５５−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．７６分、ＨＰＬＣ：９９．８１％。
【０２３６】
実施例７３：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２２】
2017501183.tif 000127
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝１１．６４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．５３（ｍ、７Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５１．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．４１分。
【０２３７】
実施例７４：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２３】
2017501183.tif 000128
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の１−（４−アミノフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．３２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｄｔ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．０（Ｍ＋Ｈ、ｒ．ｔ．９．１４分、ＨＰＬＣ：９８．１４％。
【０２３８】
実施例７５：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２４】
2017501183.tif 000129
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の１−（４−アミノフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７−６．２９（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．７．２３分、ＨＰＬＣ：９８．６０％。
【０２３９】
実施例７６：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２５】
2017501183.tif 000130
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（ピロリジン−１−イル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．０６分。
【０２４０】
実施例７７：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２６】
2017501183.tif 000131
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．９１分、ＨＰＬＣ：９９．５４％。
【０２４１】
実施例７８：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２７】
2017501183.tif 000132
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（（トリフルオロメチル）−スルホニル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．９９分、ＨＰＬＣ：９９．７４％。
【０２４２】
実施例７９：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２８】
2017501183.tif 000133
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（メチルスルホニル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０（ｄ、Ｊ＝１２．７４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５−３．１６（ｍ、５Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝５．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．７（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９２分、ＨＰＬＣ：９９．９０％。
【０２４３】
実施例８０：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチルチオ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１２９】
2017501183.tif 000134
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（（トリフルオロメチル）チオ）−アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９（ｄ、Ｊ＝１１．８４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．２４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝５．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．９７分、ＨＰＬＣ：９９．８８％。
【０２４４】
実施例８１：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（チアゾール−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１３０】
2017501183.tif 000135
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（チアゾール−２−イル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１（ｄ、Ｊ＝１２．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝１２．２６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１１．１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ  ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．６（Ｍ＋Ｈ）ｒ．ｔ．３．７９分、ＨＰＬＣ：９９．６２％。
【０２４５】
実施例８２：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１３１】
2017501183.tif 000136
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．８３分、ＨＰＬＣ：９９．０９％。
【０２４６】
実施例８３：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１３２】
2017501183.tif 000137
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（４−アミノフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンで代置し、（２−＜ｔ１／＞クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、６．３７−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．６０（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．１５分、ＨＰＬＣ：９９．６８％。
【０２４７】
実施例８４：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１３３】
2017501183.tif 000138
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−シクロプロピルアニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５８−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．８３−０．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１２．８４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１０．９６Ｈｚ、２Ｈ  ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１０．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．７７分、ＨＰＬＣ：９９．５６％。
【０２４８】
実施例８５：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１３４】
2017501183.tif 000139
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、６．３２−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．２７分、ＨＰＬＣ：９９．８９％。
【０２４９】
実施例８６：（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
【化１３５】
2017501183.tif 000140
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の６−アミノニコチノニトリルで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１（ｄ、Ｊ＝１１．９２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．６８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝６．１２、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．１７分、ＨＰＬＣ：９９．２３％。
【０２５０】
実施例８７：（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５’−シアノスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキサミド
【化１３６】
2017501183.tif 000141
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販で代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１２．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．３６、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝６．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．０６分。
【０２５１】
実施例８８：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１３７】
2017501183.tif 000142
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６（ｄ、Ｊ＝１１．９２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝５．６４、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．２２分、ＨＰＬＣ：９９．８３％。
【０２５２】
実施例８９：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチルチオ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１３８】
2017501183.tif 000143
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝１１．６８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．１５（ｄｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．０７分、ＨＰＬＣ：９９．６８％。
【０２５３】
実施例９０：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−４−フルオロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１３９】
2017501183.tif 000144
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝０．９６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．２４分、ＨＰＬＣ：９９．６７％。
【０２５４】
実施例９１：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−フェニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４０】
2017501183.tif 000145
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の［１，１’−ビフェニル］−３−アミンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．４７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝１２．４８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１−６．２６（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝０．８６Ｈｚ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝０．９６Ｈｚ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．４（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１３．４８分、ＨＰＬＣ：９５．３９％。
【０２５５】
実施例９２：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４１】
2017501183.tif 000146
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩で、市販の２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６０（ｄ、Ｊ＝１１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１０．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１１．０９分、ＨＰＬＣ：９９．４９％。
【０２５６】
実施例９３：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４２】
2017501183.tif 000147
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−シクロプロピルアニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６９−０．７３（ｍ、２Ｈ）、０．９６−１．００（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１０．９２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５−６．４３（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．７８分、ＨＰＬＣ：９９．０９％。
【０２５７】
実施例９４：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４３】
2017501183.tif 000148
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．９６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．７８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１６．４分、ＨＰＬＣ：９９．０７％。
【０２５８】
実施例９５：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４４】
2017501183.tif 000149
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の２−クロロ−５−（アミノメチル）チアゾールで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｔ、Ｊ＝１１．８８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．４４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．８３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．８．８８分、ＨＰＬＣ：９９．６３％。
【０２５９】
実施例９６：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４５】
2017501183.tif 000150
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−アミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−４−（３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０（ｄ、Ｊ＝１２．１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１１．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６−６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．８１（ｍ、４Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．８．４４分。
【０２６０】
実施例９７：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５−ニトロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４６】
2017501183.tif 000151
実施例５５のステップ２〜６と同じ手順を使用して、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−ニトロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−４−（３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．５９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝５．８４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．００分。
【０２６１】
実施例９８：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−７−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４７】
2017501183.tif 000152
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−４−（３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８（ｄ、Ｊ＝１２．２８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝１１．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４−６．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝４．３６Ｈｚ、Ｊ２＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．２９分、ＨＰＬＣ：９９．８９％。
【０２６２】
実施例９９：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４８】
2017501183.tif 000153
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−４−（３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６０（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝９．８８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝４．９８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０−６．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．５２分。
【０２６３】
実施例１００：（Ｅ）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１４９】
2017501183.tif 000154
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．４８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．８９（ｍ、２Ｈ  ）、２．０３−２．０９（ｍ、２Ｈ  ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．８４（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．９２分、ＨＰＬＣ：９９．７３％。
【０２６４】
実施例１０１：（Ｅ）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５０】
2017501183.tif 000155
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６−６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．５３分、ＨＰＬＣ：９９．９５％。
【０２６５】
実施例１０２：（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５１】
2017501183.tif 000156
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−ブロモフェニル）ヒドラジンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｔ、Ｊ＝１５．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔｄ、Ｊ＝１３．８、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．７２分。
【０２６６】
実施例１０３：４−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５２】
2017501183.tif 000157
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−ブロモフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３（ｄ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、６．５３−６．５７（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．３５分。
【０２６７】
実施例１０４：５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５３】
2017501183.tif 000158
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−ブロモフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（ｄ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９８分。
【０２６８】
実施例１０５：５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５４】
2017501183.tif 000159
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−ブロモフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（ｄ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９３分。
【０２６９】
実施例１０６：５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５５】
2017501183.tif 000160
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−ブロモフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（ｄ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．３１（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．８０分。
【０２７０】
実施例１０７：５−ブロモ−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−１’−［（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アリル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５６】
2017501183.tif 000161
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−ブロモフェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８３（ｄ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９９分。
【０２７１】
実施例１０８：５−（３−シアノフェニル）−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５７】
2017501183.tif 000162
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、２Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、６．４６−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．６０−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、１Ｈ）、８．１８−８．２１（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．０９分。
【０２７２】
実施例１０９：１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−５−（６−シアノ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５８】
2017501183.tif 000163
ステップ１：１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１５９】
2017501183.tif 000164
ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−  スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド（実施例１０５）（１０００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（９３４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９５０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間９５℃に加熱した。次に、反応混合物を冷却し、セライトプラグを通して濾過し、追加のジオキサンで洗浄し、真空下で濃縮した。粗物質を、１００％のヘキサンからｔｏ  ９０：１０のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨに溶出するクロマトグラフィー（８０ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）にかけて、固体の中間体（４３５ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
ステップ２：実施例１０９の調製：１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−５−（６−シアノ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド。１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド（実施例１０９ステップ２の生成物）（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３．５ｍＬのジオキサンを含むマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−２−シアノピリジン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１５℃にて１５分間マイクロ波照射下で加熱した。次に、反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、１００％のヘキサンから９０：１０のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨに溶出するクロマトグラフィー（２４ｇのＲｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）にかけて、ガラス状の生成物（５０ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、２Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、６．３４−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、１Ｈ）、９．１２（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．２５分。
【０２７４】
実施例１１０：１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−（３−ピリジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１６０】
2017501183.tif 000165
実施例１０９のステップ１〜２と同じ手順を使用し、５−ブロモ−２−シアノピリジンを市販の３−ブロモピリジンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、２Ｈ）、２．０３−２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、６．４３−６．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．６２（ｍ、６Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．５７分。
【０２７５】
実施例１１１：１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１６１】
2017501183.tif 000166
実施例１０９のステップ１〜２と同じ手順を使用し、５−ブロモ−２−シアノピリジンを市販の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、２Ｈ）、１９６−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．９４（ｄ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、６．４５−６．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．７２分。
【０２７６】
実施例１１２：１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−５−ピリミジン−５−イル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１６２】
2017501183.tif 000167
実施例１０９のステップ１〜２と同じ手順を使用し、５−ブロモ−２−シアノピリジンを市販の５−ブロモピリミジンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、２Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、６．４１−６．６０（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、２Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．７６分。
【０２７７】
実施例１１３：５−シアノ−１’−［（Ｅ）−３−（３，  ４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１６３】
2017501183.tif 000168
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【化１６４】
2017501183.tif 000169
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の市販のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５０００ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（１１００ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣＬ２（ｄｐｐｆ）２（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び亜鉛粉末（３６０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にＮ２をパージし、１８時間１００℃に加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。結果として得られた沈殿物を濾過し、追加の水で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、固体の標記化合物（４．１ｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ−ｔｂｕｔｙｌ）、ｒ．ｔ．３．４３分。
【０２７８】
ステップ２〜４：５−シアノ−１’−［（Ｅ）−３−（３，  ４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド（実施例１１３）。実施例５６のステップ４〜６と同じ手順を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−シアノスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで（実施例６７のステップ１の生成物で）代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミンを（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６（ｄ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、２Ｈ）、６．４１−６．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０（７Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．２４分。
【０２７９】
実施例１１４：１’−［（Ｅ）−３−（３，  ４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−４−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１６５】
2017501183.tif 000170
ジオキサン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、メチルボロン酸（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１１０℃にて１５分間マイクロ波照射下で加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗物質を、０．１％のＴＦＡを伴う９５：５の水：アセトニトリルから０．１％のＴＦＡを伴う９５：５のＭｅＣＮ：水に溶出する逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、ガラス状物質を得た。ガラス状物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ガラス（３１ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５５（ｄ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、２．２９（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｄ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）、６．４８−６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．６４（  ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．２９分。
【０２８０】
実施例１１５：１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−５−（５−シアノ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１６６】
2017501183.tif 000171
実施例１０９のステップ１〜２と同じ手順を使用し、５−ブロモ−２−シアノピリジンを市販の５−ブロモニコチノニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、２Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、６．３３−６４１（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．９０（ｍ、１Ｈ）、９．２０（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．１９分。
【０２８１】
実施例１１６：５−（６−シアノ−３−ピリジル）−１’−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１６７】
2017501183.tif 000172
実施例１０９のステップ１〜２と同じ手順を使用し、５−ブロモ−２−シアノピリジンを市販の５−ブロモピコリノニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、２Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｄ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、６．４２−６．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．５７−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、１Ｈ）、９．１１（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９３分。
【０２８２】
実施例１１７：５−シアノ−Ｎ−［（２−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−１’−［（２−メトキシ−８−メチル−７−キノリル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１６８】
2017501183.tif 000173
実施例５６のステップ４〜６と同じ手順を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−シアノスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで（実施例１１３ステップ１の生成物で）代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミンを（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを２−メトキシ−８−メチルキノリン−７−カルバルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．１７−８．２０（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．１９分。
【０２８３】
実施例１１８：Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−シアノ−１’−［（２−メトキシ−８−メチル−７−キノリル）メチル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１６９】
2017501183.tif 000174
実施例５６のステップ４〜６と同じ手順を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル５−シアノスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートで（実施例１１３ステップ１の生成物で）代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒドを２−メトキシ−８−メチルキノリン−７−カルバルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．２３分。
【０２８４】
実施例１１９：１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１７０】
2017501183.tif 000175
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【化１７１】
2017501183.tif 000176
７ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、（６−メトキシ−３−ピリジル）ボロン酸（４１５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ  テトラキス（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理する。水（３ｍＬ）を添加し、反応物を電子レンジで１時間１２０℃で加熱した後、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカ上で吸着させ、ＭＰＣＬにかけて、標記化合物（５４０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：１．４４−１．５８（ｍ、９Ｈ）２．９６（ｂ  ｓ、２Ｈ）３．５８（ｓ、２Ｈ）３．９９（ｓ、３Ｈ）４．１２（ｂｓ、２Ｈ）６．７９（ｔ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝１．４７Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝１１．２５Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９５％超。
【０２８５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチルカルバモイル］−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
【化１７２】
2017501183.tif 000177
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、カルボニルジイミダゾール（１０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＥ（８ｍＬ）及びＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を充填する。（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を５０℃に温め、１時間撹拌した後、室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを添加し、一晩５０℃で加熱し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、３１４ｍｇの尿素を得た（Ｍ＋Ｈ＝５６４）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の尿素を３ｍｌのＴＦＡで処理し、１時間周囲温度で撹拌し、トルエンで濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（２５５ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４４（ｓ、９Ｈ）１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．９６Ｈｚ、２Ｈ）１．８７（ｄ、Ｊ＝４．１６Ｈｚ、２Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）３．９８（ｓ、２Ｈ）４．０４（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、２Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６−７．５２（ｍ、４Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．６８、２．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９０％超、そのまま使用。
【０２８６】
ステップ３、実施例１１９の調製：１’−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アリル］−Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１７３】
2017501183.tif 000178
撹拌棒を備えた３５ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチルカルバモイル］−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エナル（１１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びＳｉ−ＣＢＨ（８００ｍｇの０．８８ｍｍｏｌ／ｇ、２ｅｑ）を充填する。１０：１のＴＨＦ／ＡｃＯＨ（１４ｍＬ）を添加し、結果として得られた黄色の混合物を１５分間約１２０℃で電子レンジで加熱し、その後クロマトグラフィーにかけて、標記化合物（２１３ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  ２．０１（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、２Ｈ）２．１４−２．３７（ｍ、２Ｈ）３．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．８９（ｓ、４Ｈ）３．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．００−４．１４（ｍ、３Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝５．１４Ｈｚ、２Ｈ）６．４０−６．５４（ｍ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．３６−７．５４（ｍ、８Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、２Ｈ）７．８４−８．００（ｍ、２Ｈ）８．２９−８．４６（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１５（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．８８分、ＨＰＬＣ：９５％超。
【０２８７】
実施例１２０：Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−５−（６−シアノ−３−ピリジル）−１’−［（Ｅ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アリル］スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１７４】
2017501183.tif 000179
実施例１１９のステップ１〜３と同じ手順を使用し、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドを（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９（ｄ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）、６．４８−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、２Ｈ）、９．１２（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４３（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９６分。
【０２８８】
実施例１２１：（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１７５】
2017501183.tif 000180
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．６６分、ＨＰＬＣ：９９．４７％。
【０２８９】
実施例１２２：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１７６】
2017501183.tif 000181
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．３４分、ＨＰＬＣ：９９．３１％。
【０２９０】
実施例１２３：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１７７】
2017501183.tif 000182
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販のｐ−トリルヒドラジンで代置して、標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．２４分。
【０２９１】
実施例１２４：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１７８】
2017501183.tif 000183
【０２９２】
ステップ１：（Ｅ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アクリルアルデヒド
【化１７９】
2017501183.tif 000184
ｉＰｒＭｇＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、７５０ｍｌ、１．５ｍｏｌ）をＤＣＭ（４Ｌ）中の２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（２９５ｇ、１．３ｍｏｌ）に−２℃で３分かけて添加した。４０分かけて０〜６℃で撹拌した後、混合物を−２０℃に冷却し、ＤＭＦ（２００ｍｌ、２．６ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２０分かけて０℃に冷却し、その後、１．５Ｌの飽和ＮａＨＣＯ３を一度に添加することで急冷した。混合物を１２℃で１５分間撹拌した後、セライトパッドを通して濾過した。層を分離させた。濾過した固体を１ＬのＤＣＭで洗浄し、その後これを使用して水層を再抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、１ｋｇのシリカのパッドを通して濾過し、５ＬのＤＣＭで洗浄し、蒸発させた（槽温度３５℃）。茶色油状物質を２Ｌのヘキサン中に溶解し、１Ｌの１２％ブライン（×２）で洗浄して、ＤＭＦを除去した。有機物を、ＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過し、低体積に濃縮した。この油状物質をＨｇ中で３５℃及び２０℃にて蒸留してヘキサンを除去し、その後Ｈｇ中で５６℃及び２６℃にて蒸留して、淡黄色の湿性結晶の標記化合物（１５４ｇ、純度約９０％、０．７９ｍｏｌ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、８．８５（１Ｈ、ｄ）、９．８６（１Ｈ、ｄ）。
【０２９３】
ステップ２：（Ｅ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アクリルアルデヒド
【化１８０】
2017501183.tif 000185
ステップ２：ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のステップ１（１５０ｇ、０．７７ｍｏｌ）の溶液に窒素を５分間バブリングし、９℃に冷却した。（ホルミルメチレン）−トリフェニルホスホラン（２５７ｇ、０．８５ｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を６０分間２０℃にて撹拌した。混合物をマグネゾール（１００ｇ）のパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（４００ｍｌ）で洗浄した。濾液を４０℃で蒸発させた。残渣をＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）でトリチュレートした後、ヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、濾過し、ＭＴＢＥ／ヘキサンで洗浄した。濾液をＤＣＭで希釈して、分離した少量の油を可溶化した後、クロマトグラフィーにかけて（３ｋｇのシリカ、ヘキサン中２０〜３５％のＭＴＢＥ）、暗赤色固体の所望の生成物（６０．３ｇ、０．３０ｍｏｌ、３９％）を得た。１Ｈ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ）、８．９５（１Ｈ、ｄ）、９．８５（１Ｈ、ｄ）。
【０２９４】
ステップ３：実施例１２４の調製：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド。実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アクリルアルデヒド（ステップ２からの生成物）で代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７−６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９．７（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．８９分。
【０２９５】
実施例１２５：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１８１】
2017501183.tif 000186
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．４４Ｈｚ、２Ｈ）、６．１４−６．２１（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ純度：９９．７２％。
【０２９６】
実施例１２６：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１８２】
2017501183.tif 000187
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝  ５．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝  ８．７６Ｈｚ、４Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．６１分、ＨＰＬＣ純度：９９．２７％。
【０２９７】
実施例１２７：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１８３】
2017501183.tif 000188
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１６．１５分、ＨＰＬＣ：９８．７２％。
【０２９８】
実施例１２８：（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１８４】
2017501183.tif 000189
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１２．５４分。
【０２９９】
実施例１２９：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１８５】
2017501183.tif 000190
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンで代置して、標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．４０分。
【０３００】
実施例１３０：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１８６】
2017501183.tif 000191
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．３６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１０．０７分、ＨＰＬＣ純度：９９．７５％。
【０３０１】
実施例１３１：（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）  スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１８７】
2017501183.tif 000192
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−クロロフェニル）ヒドラジンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３（ｄ、Ｊ＝１２．４８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．９２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝４．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５−６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．９（Ｍ＋Ｈ）、６．２２分、ＨＰＬＣ：９９．８８％。
【０３０２】
実施例１３２：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−シアノ−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１８８】
2017501183.tif 000193
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルで代置して、標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
実施例１３３：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１８９】
2017501183.tif 000194
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメチル）アニリンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．３２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝１０．８６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、６．３９−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ  ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９．０（Ｍ＋Ｈ）、４．８６分、ＨＰＬＣ：９９．８５％。
【０３０４】
実施例１３４：５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（（２−メトキシキノリン−３−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９０】
2017501183.tif 000195
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−クロロフェニル）で代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の２−メトキシキノリン−３−カルバルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝１２．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．２４Ｈｚ  Ｊ＝８．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．３４（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１．８０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．９７分、ＨＰＬＣ：９９．６６％。
【０３０５】
実施例１３５：（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−６−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９１】
2017501183.tif 000196
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．４４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝１３．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１２．８６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４３．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．５１分。
【０３０６】
実施例１３６：（Ｅ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９２】
2017501183.tif 000197
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８（ｄ、Ｊ＝１２．７６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２−６．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝９．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．７（Ｍ＋Ｈ）、３．５６分、ＨＰＬＣ：９５．６７％。
【０３０７】
実施例１３７：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−（ジメチルアミノ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９３】
2017501183.tif 000198
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の４−ヒドラジニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、６Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８−６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．７０分。
【０３０８】
実施例１３８：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９４】
2017501183.tif 000199
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝１１．２６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝６．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、４Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．０６分、ＨＰＬＣ：９９．３１％。
【０３０９】
実施例１３９：５−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９５】
2017501183.tif 000200
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−クロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の６−フルオロ−２−ナフトアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（ｄ、Ｊ＝１２．６４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．４６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ１＝２．２Ｈｚ、Ｊ２＝  ８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ  ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ１＝２．４４、Ｊ２＝１０．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．９７−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１０．５９分、ＨＰＬＣ：９９．４７％。
【０３１０】
実施例１４０：（Ｅ）−４−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９６】
2017501183.tif 000201
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｄ、Ｊ＝１２．９２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．７８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１０．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１０．３６分、ＨＰＬＣ：９９．０４％。
【０３１１】
実施例１４１：（Ｅ）−５，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９７】
2017501183.tif 000202
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ  １０．２８分、ＨＰＬＣ：９９．１４％。
【０３１２】
実施例１４２：（Ｅ）−５，６−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９８】
2017501183.tif 000203
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．７６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝  ９．５２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１１．１２分、ＨＰＬＣ：９９．７８％。
【０３１３】
実施例１４３：（Ｅ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化１９９】
2017501183.tif 000204
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７（ｄ、Ｊ＝１３．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５２、２Ｈ）、６．２８−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．７（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．３１分、ＨＰＬＣ：９８．３９％。
【０３１４】
実施例１４４：（Ｅ）−４，５−ジクロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２００】
2017501183.tif 000205
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．７（Ｍ＋Ｈ）、４．８４分、ＨＰＬＣ：９７．７３％。
【０３１５】
実施例１４５：（Ｅ）−６−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２０１】
2017501183.tif 000206
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．３２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、４Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．２、ｒ．ｔ．８．５９分、ＨＰＬＣ：９８．５９％。
【０３１６】
実施例１４６：（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２０２】
2017501183.tif 000207
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝４．９２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７−６．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｄｄ、Ｊ１＝  ８．４４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．４０分、ＨＰＬＣ：９９．０２％。
【０３１７】
実施例１４７：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２０３】
2017501183.tif 000208
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．３６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、６．３３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．１（Ｍ−Ｈ）、ｒ．ｔ．６．０４分、ＨＰＬＣ：９９．８１％。
【０３１８】
実施例１４８：（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２０４】
2017501183.tif 000209
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４（ｄ、Ｊ＝１２．４８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝１１．９８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．００分、ＨＰＬＣ：９９．９０％。
【０３１９】
実施例１４９：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２０５】
2017501183.tif 000210
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の３−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｄ、Ｊ＝１１．４８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝５．８２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．１２分、ＨＰＬＣ：９９．４８％。
【０３２０】
実施例１５０：（Ｅ）−６−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２０６】
2017501183.tif 000211
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．４８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ  ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝５．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．０８分、ＨＰＬＣ：９９．８８％。
【０３２１】
実施例１５１：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２０７】
2017501183.tif 000212
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アクリルアルデヒド（実施例１２４ステップ２の生成物）で代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．４８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｔ、Ｊ＝１２．０８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝６．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．４４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９．６（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．８８分。
【０３２２】
実施例１５２：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２０８】
2017501183.tif 000213
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｄ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１０．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、５Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．２０分、ＨＰＬＣ：９９．８４％。
【０３２３】
実施例１５３：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２０９】
2017501183.tif 000214
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１４．３６分、ＨＰＬＣ：９９．００％。
【０３２４】
実施例１５４：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１０】
2017501183.tif 000215
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６４  ２Ｈ）、６．２５−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．６０分、ＨＰＬＣ：９６．１７％。
【０３２５】
実施例１５５：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−４−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１１】
2017501183.tif 000216
実施例５６のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝９．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．７９分、ＨＰＬＣ：９９．８５％。
【０３２６】
実施例１５６：（Ｅ）−４−ブロモ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１２】
2017501183.tif 000217
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−ブロモフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２（ｄ、Ｊ＝１２．６８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝１１．４２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．０１分、ＨＰＬＣ：９８．８１％。
【０３２７】
実施例１５７：（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１３】
2017501183.tif 000218
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−４−（３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（ｄ、Ｊ＝１２．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（  ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝４．８６Ｈｚ、２Ｈ  ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ  ）、６．５７−６．６７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（  ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．０６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．８、ｒ．ｔ．３．９７分、ＨＰＬＣ：９８．１１％。
【０３２８】
実施例１５８：（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１４】
2017501183.tif 000219
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９（ｄ、Ｊ＝１２．７６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ  ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３．２（Ｍ＋Ｈ）、５．６４分、ＨＰＬＣ：９９．４５％。
【０３２９】
実施例１５９：（Ｅ）−４−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１５】
2017501183.tif 000220
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．１２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、２Ｈ  ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．９２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．１０分、ＨＰＬＣ：９９．８４％。
【０３３０】
実施例１６０：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１６】
2017501183.tif 000221
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．４０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝１１．５８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１．１４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝５．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３（Ｍ−Ｈ）、５．９６分、ＨＰＬＣ：９９．７８％。
【０３３１】
実施例１６１：（Ｅ）−４，６−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１７】
2017501183.tif 000222
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販で代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９（ｓ．２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８．６（Ｍ＋Ｈ）、１０．１３分、ＨＰＬＣ：９９．１５％。
【０３３２】
実施例１６２：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−６−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１８】
2017501183.tif 000223
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−（メチルスルホニル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１０．５２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１４．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１７．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．３（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．８６分、ＨＰＬＣ純度：９２．４０％。
【０３３３】
実施例１６３：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２１９】
2017501183.tif 000224
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．３６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．１６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１５．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．３２、８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＝５７４．９、ｒ．ｔ．７．５２分、ＨＰＬＣ純度：９９．６１％。
【０３３４】
実施例１６４：（Ｅ）−４−クロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２０】
2017501183.tif 000225
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（  ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１２．０４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．１７．５９分、ＨＰＬＣ：９９．２９％。
【０３３５】
実施例１６５：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−シアノスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２１】
2017501183.tif 000226
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−アミノベンゾニトリルで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．４８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８−６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１６．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝６．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．２４、７．０８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３３．１５分、ＨＰＬＣ：９７．０９％。
【０３３６】
実施例１６６：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−４−シアノ−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２２】
2017501183.tif 000227
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．９．９３分、ＨＰＬＣ：９８．５８％。
【０３３７】
実施例１６７：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）−５−メトキシスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２３】
2017501183.tif 000228
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−メトキシフェニル）ヒドラジンで代置して、標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．８９分。
【０３３８】
実施例１６８：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２４】
2017501183.tif 000229
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．３２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６４  ２Ｈ）、６．１３−６．２０（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４７（ｍ、Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．４２分、ＨＰＬＣ：９９．６０％。
【０３３９】
実施例１６９：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（ペンタフルオロスルフィド）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２５】
2017501183.tif 000230
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の（４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．４４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１０．４６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．３８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．７２分、ＨＰＬＣ純度：９８．１９％。
【０３４０】
実施例１７０：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２６】
2017501183.tif 000231
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝１２１．８６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、Ｊ＝５．６０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．９．１１分、ＨＰＬＣ：９９．９６％。
【０３４１】
実施例１７１：（Ｅ）−５，７−ジクロロ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（３，４−ジクロロフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２７】
2017501183.tif 000232
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．０８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３−６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．６４Ｈｚ、７．２８Ｈｚ、３Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ  Ｊ＝８．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、Ｊ＝５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．５．９７分、ＨＰＬＣ：９９．３１％。
【０３４２】
実施例１７２：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−５−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２８】
2017501183.tif 000233
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−（トリフルオロメチル）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．０８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．９２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６４  ２Ｈ）、６．３４−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１５．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝６．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、２Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．９．５５分、ＨＰＬＣ：９９．９０％。
【０３４３】
実施例１７３：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２２９】
2017501183.tif 000234
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）で代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．６．２１分、ＨＰＬＣ：９８．４３％。
【０３４４】
実施例１７４：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−４−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３０】
2017501183.tif 000235
実施例５５のステップ１〜６と同じ手順を使用し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを市販の３−（トリフルオロメトキシ）アニリンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６７（ｄ、Ｊ＝１１．６４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．１９（ｔ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１０．８８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝１５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．４８、８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４．８（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．４．５９分、ＨＰＬＣ：９９．７６％。
【０３４５】
実施例１７５：（Ｅ）−１’−（３−（４−フルオロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３１】
2017501183.tif 000236
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９９（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．６４分。
【０３４６】
実施例１７６：（Ｅ）−１’−（３−（４−シアノフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３２】
2017501183.tif 000237
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−４−（３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリルで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２−２．４４（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、３．７２−４．２２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、６．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４９−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６．０（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９７分。
【０３４７】
実施例１７７：（Ｅ）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３３】
2017501183.tif 000238
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９−２．４１（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、３．８３−４．１７（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、６．４３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５９．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．７２分。
【０３４８】
実施例１７８：（Ｅ）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３４】
2017501183.tif 000239
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０−２．３７（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、３．７９−４．２４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、６．３０−６．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．２１分。
【０３４９】
実施例１７９：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３５】
2017501183.tif 000240
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンで代置し、（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩を市販の（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メタンアミンで代置、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３−２．４１（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）、３．３２（ｓ、４Ｈ）、３．７１−４．２２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、４．４６（ｄ、２Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．７７−７．９１（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．６９分。
【０３５０】
実施例１８０：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３６】
2017501183.tif 000241
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）で代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、６．０８−６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．２７−８．４２（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９５分。
【０３５１】
実施例１８１：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３７】
2017501183.tif 000242
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｄ、２Ｈ）、１．９１（ｔｄ、２Ｈ）、２．１３（ｔ、２Ｈ）、２．４６−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）、６．４７−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．６４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、４Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．３．０９分。
【０３５２】
実施例１８２：（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１’−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３８】
2017501183.tif 000243
実施例２のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）で代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アクリルアルデヒド（中間体１．１７）（実施例１２４ステップ２の生成物）で代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｄ、２Ｈ）、１．８１−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｔ、２Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ、６Ｈ）、２．９２（ｄ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、１Ｈ）、７．６４−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９５分。
【０３５３】
実施例１８３：（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２３９】
2017501183.tif 000244
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−クロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得て、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを（２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（ｄ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．７３分。
【０３５４】
実施例１８４：（Ｅ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２４０】
2017501183.tif 000245
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−クロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｄ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、６．４９−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９８分。
【０３５５】
実施例１８５：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド  ｐｆ６７６３９５１
【化２４１】
2017501183.tif 000246
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置して、標記化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
実施例１８６：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２４２】
2017501183.tif 000247
ステップ１：  ５−ブロモ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２４３】
2017501183.tif 000248
ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（４８７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をカルボニルジイミダゾール（５３０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後３０分間５０℃で加熱した。市販のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１．００ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩反応を続けた。反応物を冷却し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカ上でクロマトグラフィーにかけて、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−１−（（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝４８１、Ｒｔ＝３．３４分。１０ｍＬのジクロロメタン中の上記からの生成物を５ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、その後トルエンを用いて真空内で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ、Ｍ＋Ｈ＝４３７、Ｒｔ＝２．４２分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  １．７３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１１．２５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、２Ｈ））、７．３０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５７】
ステップ２：実施例１８６の調製。（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−４−イル）メチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２４４】
2017501183.tif 000249
４ｍＬのジオキサン及び１ｍＬの水中の５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロベンジル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理し、電子レンジで１時間１２０℃で加熱する。冷却後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、固体を得る。ＬＣＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５１３。この固体を１０：１のテトラヒドロフラン／酢酸（４ｍＬ）中に溶解し、シリカを含浸させたシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇの０．８８ｍｍｏｌ／ｇ）及び（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−アクリルアルデヒドで処理し、これをその後１５分間１２０℃で電子レンジで加熱する。シリカ上のクロマトグラフィーにより、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  １．６７（ｄ、Ｊ＝１２．４７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．０１−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、６Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１５．８９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１６．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６３（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．６６分、ＨＰＬＣ：９５％超。
【０３５８】
実施例１８７：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２４５】
2017501183.tif 000250
実施例１０９のステップ１〜２と同じ手順を使用して、５−ブロモ−２−シアノピリジンを市販の４−ブロモ−３，５−ジメチルイソオキサゾールで代置し、（２−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミンを（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｐｐｍ  １．６８（ｄ、Ｊ＝１２．２３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１０．７６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３−６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝１５．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）、７．４２−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９０分、ＨＰＬＣ：９５％超。
【０３５９】
実施例１８８：（Ｅ）−５−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２４６】
2017501183.tif 000251
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−クロロフェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを１−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、５Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５．１（Ｍ＋Ｈ）、ｒ．ｔ．２．９５分、ＨＰＬＣ：９８．９％。
【０３６０】
実施例１８９：（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド
【化２４７】
2017501183.tif 000252
実施例５６のステップ２〜６と同じ手順を使用し、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジンを市販の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジンで代置し、（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロペナールを市販の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアルデヒドで代置し、（２−クロロピリジン−４−イル）メタンアミンを市販の（２−クロロチアゾール−５−イル）メタンアミンで代置して、標記化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（ｄ、Ｊ＝１２．４４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、Ｊ＝１１．５２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．４４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．９２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７．０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．５３％。
【０３６１】
生物学的アッセイ
スピロインドリンは小胞アセチルコリン輸送体（ＶＡＣｈＴ）の輸送活性の阻害を通したその殺線虫作用を発揮することが示されている（Ｓｌｕｄｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，「Ｓｐｉｒｏｉｎｄｏｌｉｎｅｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｔｈｅ  ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ  ａｃｔｉｏｎ」ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ７（５）：ｅ３４７１２，２０１２）。線虫における生物活性（麻痺及び死滅）は、無脊椎動物のＶＡＣｈＴタンパク質へのスピロインドリンの高親和性結合と関連付けられており、故に、新規の寄生虫駆除剤を特定するためのアプローチとしてのこの作用機構を裏付けている（Ｓｌｕｄｅｒら、２０１２年）。しかしながら、活性の無脊椎動物標的としては魅力的ではあるが、ＶＡＣｈＴタンパク質は哺乳動物種においても発現され、これは寄生虫宿主動物における悪影響の可能性を示唆している。実際に、構造的に異なる分子であるベサミコールは、高い親和性で無脊椎動物ＶＡＣｈＴと結合し、哺乳動物に対して極めて毒性であることが示されている（Ｋｈａｒｅ  ｅｔ．ａｌ．，「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐｒｏｔｏｎａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ［３Ｈ］ｖｅｓａｍｉｃｏｌ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４８：８９６５−８９７５，２００９、及びＢｒｉｔｔａｉｎ  ｅｔ．ａｌ．，「Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−（４−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ）−ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ（ＡＨ  ５１８３）」Ｂｒ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３６：１７３−１７４，１９６９）。更に、ウシＶＡＣｈＴに高い親和性（それぞれ２ｎＭ及び４．２ｎＭのＫｉ）を呈する、（Ｘ１、（Ｅ）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド）及び及び（Ｘ２、（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド）などのスピロインドリンは、
【化２４８】
2017501183.tif 000253
齧歯動物中で皮下注射により投薬した場合（１〜３ｍｇ／ｋｇ）、深刻な悪影響を生んだ。インビボでは、これらの化合物は、ベサミコールに類似した毒性を生んだため、ＶＡＣｈＴ阻害と一致した。加えて、既刊のスピロインドリン（Ｘ３、（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド）、Ｘ４、
（Ｅ）−５−クロロ−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド）及びＸ５、（Ｅ）−１’−（３−（４−クロロフェニル）アリル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミド）（Ｓｌｕｄｅｒら）それぞれ例番号７０、７４、及び７６は、
【化２４９】
2017501183.tif 000254
ＶＡＣｈＴの作用機序を通した殺虫活性を保有していることが示されている。本明細書に記載の方法を使用してウシＶＡＣｈＴ活性について評定したとき、これらの化合物（Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５）は、上記の毒性の（Ｘ１）及び（Ｘ２）化合物と比べて同等またはより高い親和性（それぞれ、４．６ｎＭ、１．４ｎＭ、及び０．９８ｎＭのＫｉ）でウシＶＡＣｈＴに結合した。故に、ウシＶＡＣｈＴ  タンパク質へのこれらの高い親和性により、化合物（Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５）は、（Ｘ１）及び（Ｘ２）と同様に哺乳動物において毒性を生む可能性が高い。
【０３６２】
より安全な寄生虫駆除剤を特定するために、新規の化合物は、殺線虫作用を維持しながら、ウシＶＡＣｈＴ結合親和性（即ち、より高いＫｉ）を減少させる必要がある。本明細書に記載の化合物は、減少したウシＶＡＣｈＴ結合親和性を呈しながら、捻転胃虫（Ｌ３）及び／または犬糸状虫（ミクロフィラリア）のいずれかに対する殺線虫作用を示した。これらの化合物は、著しく減少したウシＶＡＣｈＴ結合親和性を有し、それらのＫｉは、発表されているスピロインドリンよりも４〜６０００倍高い。
【０３６３】
方法。
本発明の化合物の生物活性捻転胃虫（Ｌ３）、犬糸状虫（ミクロフィラリア）、及びウシ受容体結合親和性は、下記の試験方法を使用して測定することができる。
【０３６４】
捻転胃虫、幼虫期３（ＨｃＬ３）インビトロアッセイ
捻転胃虫Ｌ３種はＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｏｒｇｉａから入手し、これは比較的新しい多剤耐性野生分離株である（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３７（２００７）７９５−８０４）。化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、初期濃度３０ｍＭにした。続いて原液濃度を基本培地中でトリチュレートして、試験用に１１．５のログ濃度曲線を得た。連続希釈した後、２５０ｎｌの各化合物溶液をアッセイプレート（３８４ウェル）に移し、それにより続いて２５μＬの脱鞘した虫（ウェルあたり約１００匹の幼虫）を添加した。虫を添加した後の３８４ウェルプレート中の最終化合物濃度は０．００１〜１００μＭであった。アッセイプレートを３７℃でインキュベートし、薬物効果について９６時間観察した。終点データ（表２、ＨｃＬ３）を最小有効濃度（ＭＥＣ）として記録すると、虫の運動性は約７０％阻害される。
【０３６５】
犬糸状虫、ミクロフィラリア（ＤｉＭＦ）インビトロアッセイ
まず化合物をＤＭＳＯ中に溶解した。原液濃度を基本培地中で続いて希釈し、連続希釈して、１００μＭで開始する濃度反応曲線（全部で１１の濃度）を得る。連続希釈の後、化合物溶液をアッセイプレート（３８４ウェル）に移し、ここにＤ．ｉ．ミクロフィラリア血症のイヌの血液から精製したミクロフィラリア（ウェル当たり約２００匹）を続いて添加した。アッセイプレートを７２時間で薬物効果について観察した。各化合物を主観的目視評定によってミクロフィラリア運動性の減少について評価し、終点データをインキュベーション期間の後のμＭ単位の最小有効量（ＭＥＣ）として記録した。
【０３６６】
放射性リガンド結合アッセイ
本発明の化合物を、ウシ小胞アセチルコリン輸送体（ＶＡＣｈＴ）へのその結合能力について測定した。結合親和性を測定するために、組み換えによってウシＶＡＣｈＴを発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を安定細胞株として生成し、続いてそれを使用して膜調製物を生み出した。加えて、非選択的［３Ｈ］化合物Ｘ６、（Ｅ）−Ｎ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロ−１’−（３−（４−メトキシフェニル）アリル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキサミドをウシ（Ｋｄ、
【化２５０】
2017501183.tif 000255
０．６ｎＭ）ＶＡＣｈＴに対する高親和性放射性リガンドとして合成した。放射性リガンド結合アッセイを使い捨てのポリプロピレン９６ウェルプレート中で実施した。競合するリガンド有りまたは無しで［３Ｈ］化合物Ｘ６（０．３ｎＭ）を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ、及び２ｍＭのＣａＣｌ、ｐＨ７．４）中にウシ組み換え膜ホモジネート（５０μｇ／ウェル）を添加して、ＶＡＣｈＴ競合アッセイを開始した。アッセイを室温で１２０分間平衡化させた後、０．３％のポリエチレンイミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）中でＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ９６採取器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて事前コーティングしたＧＦ／Ｃユニフィルタープレート上に濾過した。フィルターをｐＨ７．４の氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で洗浄し、その後、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター中で放射能を計数した。非特異的結合を１０μＭの化合物Ｘ６の存在下で測定した。競合実験からの見かけの解離定数（Ｋｉ値）を、反復非線形回帰曲線適合プログラム（ＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｓｍ  ６．０  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して計算し、表２に報告する。
【表４−１】
2017501183.tif 000256
【表５−２】
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【表６−３】
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【表７−４】
2017501183.tif 000259
【表８−５】
2017501183.tif 000260
【国際調査報告】
2017501183.tif 000267
2017501183.tif 000268
2017501183.tif 000269
2017501183.tif 000270
2017501183.tif 000271
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