(57)【要約】  それを必要とする被験体におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物、その医薬組成物及び被験体におけるＨＢＶ感染を阻害する、抑制する、または予防する方法が、本明細書において提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2017504626.tif 000464
またはその薬学的に許容される塩であって；
式中
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ６またはＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化２】
2017504626.tif 000465
であり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中前記アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換され；
またはＲ７及びＲ８は、３〜１０員環を形成するために連結し；
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
Ｒ１２は、それぞれの出現につき独立して、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、ＣＨ２ブリッジを形成するために連結し；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｘは、０、１、２、３、４または５であり；及び
ｙは、０、１、２、３または４である、
前記化合物。
【請求項２】
請求項１の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ６または−ＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化３】
2017504626.tif 000466
であり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり；
またはＲ７及びＲ８は、３〜７員環を形成するために連結し；
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
Ｒ１２は、それぞれの出現につき独立して、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｘは、０、１、２または３であり；及び
ｙは、０、１、２または３である、
前記化合物。
【請求項３】
請求項１もしくは２の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）であり、式中前記アルキル及びシクロアルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化４】
2017504626.tif 000467
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
Ｒ１２は、それぞれの出現につき独立して、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｘは、０、１、２または３であり；及び
ｙは、０、１、２または３である、
前記化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ４は、Ｈである、前記化合物。
【請求項５】
請求項１〜２のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルまたはピリジルメチルである、前記化合物。
【請求項６】
請求項１〜２のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、３〜７員環を形成するために連結する、前記化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロであり、及びｘは、１、２または３である、前記化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式Ｉの前記化合物は、式ＩＩ：
【化５】
2017504626.tif 000468
であり、
式中Ｘ１は、ハロである、
前記化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換される、前記化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、及びｙは、１または２である、前記化合物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、式中前記アルキル及びシクロアルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜２回任意に置換される、前記化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩ：
【化６】
2017504626.tif 000469
である、前記化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｃｙは、
【化７】
2017504626.tif 000470
である、前記化合物。
【請求項１４】
請求項１３の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのＲ１１は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換される、前記化合物。
【請求項１５】
請求項１３または１４の前記化合物であって、式中Ｃｙは、
【化８】
2017504626.tif 000471
であり、及びｎは、０、１または２である、前記化合物。
【請求項１６】
請求項１５の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１１は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、及びｎは、１である、前記化合物。
【請求項１７】
請求項１５の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１１は、ＯＨまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、及びｎは、１である、前記化合物。
【請求項１８】
請求項１５の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ｎは、０である、前記化合物。
【請求項１９】
請求項１５の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１１は、ハロであり、及びｎは、１である、前記化合物。
【請求項２０】
請求項１５の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ１１は、−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、及びｎは、１である、前記化合物。
【請求項２１】
請求項１３または１４の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｃｙは、
【化９】
2017504626.tif 000472
であり、
式中Ｘ２は、ハロであり、及びｎは、０、１または２である、前記化合物。
【請求項２２】
請求項２１の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中ｎは、０である、前記化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれか１項の前記化合物であって、式中Ｃｙは、
【化１０】
2017504626.tif 000473
である、前記化合物。
【請求項２４】
請求項２３の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのＲ１１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され、及びｍは、１または２である、前記化合物。
【請求項２５】
請求項２３の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中ｍは、０である、前記化合物。
【請求項２６】
式ＩＶの化合物：
【化１１】
2017504626.tif 000474
またはその薬学的に許容される塩であって；
式中
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
それぞれのＲ３は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ９またはＯＲ９であり、式中Ｒ９は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−４−（アリール）または−（ＣＨ２）１−４−（ヘテロアリール）であり、式中前記アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回置換され；及び前記アルコキシ、−（ＣＨ２）１−４−、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
ｘは、０、１、２、３、４または５であり；及び
ｚは、１、２、３または４である、
前記化合物。
【請求項２７】
請求項２６の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ３は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ９またはＯＲ９であり、式中Ｒ９は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中前記アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回置換され；及び前記アルコキシ、−（ＣＨ２）１−４−、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
ｘは、０、１、２または３であり；及び
ｚは、１、２または３である、
前記化合物。
【請求項２８】
請求項２６または２７の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ３は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ９またはＯＲ９であり、式中Ｒ９は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）であり、式中前記アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回置換され；及び前記アルコキシ、−（ＣＨ２）１−４−及びシクロアルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
ｘは、０、１、２または３であり；及び
ｚは、１、２または３である、
前記化合物。
【請求項２９】
請求項２６〜２８のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ４は、Ｈである、前記化合物。
【請求項３０】
請求項２６〜２９のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロであり、及びｘは、１、２または３である、前記化合物。
【請求項３１】
請求項２６〜３０のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのＲ３は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回置換され、及びｚは、１、２または３である、前記化合物。
【請求項３２】
請求項２６〜３１のいずれか１項の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、及びｚは、１である、前記化合物。
【請求項３３】
請求項１の前記化合物であって、式Ｉの前記化合物は、式Ｖの化合物：
【化１２】
2017504626.tif 000475
またはその薬学的に許容される塩であり；
式中
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中前記アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化１３】
2017504626.tif 000476
であり；
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、これらが付着する炭素と共に、シクロプロピル環を形成するために連結し；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；及び
ｘは、２または３である、
前記化合物。
【請求項３４】
請求項３３の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロである、前記化合物。
【請求項３５】
請求項３３の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中前記アルキルは、ハロで１〜３回任意に置換される、前記化合物。
【請求項３６】
請求項３３の前記化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物は：
【表１−１】
2017504626.tif 000477
【表１−２】
2017504626.tif 000478
【表１−３】
2017504626.tif 000479
【表１−４】
2017504626.tif 000480
【表１−５】
2017504626.tif 000481
から選択される、前記化合物。
【請求項３７】
薬学的に許容される担体と共に、請求項１〜３６のいずれか１項の化合物を含む医薬組成物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染と関連するウイルス量を減少させる方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染の再発を減少させる方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染による肝臓傷害の緩解を誘導する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
請求項３８〜４１のいずれかの前記方法であって、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ペグ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記述されたカプシド構築モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、サイクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲ−アゴニスト及びＨＢＶワクチン及びそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療薬を前記個体に投与することをさらに含む、前記方法。
【請求項４３】
請求項４２の前記方法であって、前記治療薬は、逆転写酵素阻害剤であり、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンの少なくとも１つである、前記方法。
【請求項４４】
請求項４２の前記方法であって、前記治療薬は、ＴＬＲアゴニストであり、及び前記ＴＬＲアゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ  ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群より選択されるＴＬＲ−７アゴニストである、前記方法。
【請求項４５】
請求項４２の前記方法であって、前記治療薬は、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）からなる群より選択されるインターフェロンである、前記方法。
【請求項４６】
請求項４５の前記方法であって、前記インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂまたはインターフェロンアルファ−ｎ１である、前記方法。
【請求項４７】
請求項４５または４６の前記方法であって、前記インターフェロンアルファ−２ａまたはインターフェロンアルファ−２ｂは、ペグ化される、前記方法。
【請求項４８】
請求項４５〜４７のいずれか１項の前記方法であって、前記インターフェロンアルファ−２ａは、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である、前記方法。
【請求項４９】
請求項４２〜４８のいずれか１項の前記方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の前記化合物を投与することは、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を予防的に治療することにおいて類似の結果を達成するために必要とされる前記少なくとも１つのさらなる治療薬単独を投与することと比較して、より低い用量または頻度での前記少なくとも１つのさらなる治療薬の投与を可能にする、前記方法。
【請求項５０】
請求項３８〜４９のいずれか１項の前記方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の前記化合物を投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド構築モジュレーター、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物の投与と比較して、より大きい程度まで、またはより速い速度で前記個体におけるウイルス量を減少させる、前記方法。
【請求項５１】
請求項３８〜５０のいずれか１項の前記方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の前記化合物を投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド構築モジュレーター、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物の投与より低いウイルス突然変異及び／またはウイルス抵抗性の発生率をもたらす、前記方法。
【請求項５２】
請求項３８〜５１のいずれか１項の前記方法であって、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロンまたはそれらの任意の組み合わせを前記個体に投与することをさらに含む、前記方法。
【請求項５３】
請求項５２の前記方法であって、前記ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ  ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ  Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−Ｂ及びＳＨＡＮＶＡＣ  Ｂからなる群より選択される、前記方法。
【請求項５４】
それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量単独で、または逆転写酵素阻害剤と組み合わせて前記個体に投与すること；及びＨＢＶワクチンの治療上有効な量を前記個体にさらに投与することによってＨＢＶウイルス量を減少させる、前記方法。
【請求項５５】
前記被験体のＨＢＶウイルス量をモニターすることをさらに含む請求項３８〜５４のいずれか１項の前記方法であって、前記方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となる一定期間実施される、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１４年１月１６日に出願のＵ．Ｓ．  Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ６１／９２８，１３０及び２０１４年１０月１０日に出願のＵ．Ｓ．  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  １４／５１１，９６４の優先権を主張する。これらの出願の全内容は、これらの全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、重大な世界的健康問題であり、世界人口の５％を超えて影響を及ぼす（世界中の３億５０００万人及び米国において１２５万人を超える人々）。
【０００３】
予防的ＨＢＶワクチンの有効性にもかかわらず、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展中の世界の大部分における新たな感染症の最適以下の治療選択肢及び持続される速度のため、重大な未だ対処されていない世界的な医学的問題であり続ける。現在の治療は、治癒を提供せず、及び２つのクラスの薬剤のみに限定される（インターフェロン及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害剤）；薬物耐性、低有効性及び耐容性問題は、これらの影響を限定する。ＨＢＶの低治癒率は、少なくとも一部において感染した肝細胞の核における共有結合で閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在及び残留性に起因する。しかし、ＨＢＶ  ＤＮＡの持続的抑制は、肝臓病進行を遅らせ、及び肝細胞癌を予防するのに役立つ。ＨＢＶ感染患者のための現在の療法目標は、低または検出不可能なレベルまで血清ＨＢＶ  ＤＮＡを減少させること、及び肝硬変及び肝細胞癌の発症を最終的に減少させる、または予防することを目指す。
ＨＢＶ感染を治療する、寛解させる、または予防する治療薬に対する当該技術分野における需要がある。単独療法として、またはその他のＨＢＶ治療または補助的治療との組み合わせのいずれかでのＨＢＶ感染した患者に対するこれらの治療薬の投与は、有意に改善された予後を導き、疾病の進行を遅らせ、及び血清変換率を増強するであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１３／０９６７４４Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それを必要とする被験体におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物が、本明細書において提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一つの態様において、式Ｉ：
【化１】
2017504626.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される。
【０００７】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ、
【化２】
2017504626.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０００８】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ、
【化３】
2017504626.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を有する。
【０００９】
もう一つの態様において、式ＩＶ：
【化４】
2017504626.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩を有する化合物が、本明細書において提供される。
【００１０】
もう一つの態様において、式Ｖ：
【化５】
2017504626.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を有する化合物が、本明細書において提供される。
【００１１】
もう一つの態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘもしくはＶａの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物が、本明細書において提供される。
【００１２】
一つの態様において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【００１３】
もう一つの態様において、その必要がある個体におけるＨＢＶ感染を根絶する方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【００１４】
もう一つの態様において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染と関連するウイルス量を減少させる方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【００１５】
さらにもう一つの態様において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染の再発を減少させる方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【００１６】
さらにもう一つの態様において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染の有害な生理的影響を減少させる方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書おいて提供される。
【００１７】
また、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染からの肝臓傷害の緩解を誘導する方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【００１８】
もう一つの態様において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理的影響を減少させる方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【００１９】
もう一つの態様において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、潜伏ＨＢＶ感染で苦しめられている個体に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【００２０】
上の方法のいずれも、少なくとも１つのさらなる治療薬の個体への投与をさらに含んでもよい。一つの実施形態において、さらなる治療薬は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ペグ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリーモジュレーター、逆転写酵素阻害剤、サイクロフィリン／ＴＮＦ阻害剤、ＴＬＲ−アゴニスト、ＨＢＶワクチン及び特有のまたは未知の機構の薬剤並びにそれらの組み合わせのからなる群より選択されてもよいが、限定されない。
【００２１】
もう一つの実施形態において、さらなる治療薬は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、カプシドアセンブリーモジュレーター、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲ−アゴニスト及び特有のまたは未知の機構の薬剤並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２２】
もう一つの実施形態において、さらなる治療薬は、逆転写酵素阻害剤であり、及びジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンまたはエトラビリンの少なくとも１つである。
【００２３】
併用療法のもう一つの実施形態において、さらなる治療薬は、ＴＬＲアゴニストである。好ましい実施形態において、ＴＬＲアゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ  ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群より選択されるＴＬＲ−７アゴニストである。
【００２４】
併用療法のさらなる実施形態において、さらなる治療薬は、インターフェロンであり、インターフェロンは、任意のインターフェロンであり、それは、任意にペグ化されてもよい。さらにさらなる実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）またはインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）である。好ましい実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａまたはペグ化インターフェロンアルファ−２ｂである。
【００２５】
本明細書に提供される方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤またはそれらの任意の組み合わせを個体に投与することをさらに含んでもよい。一つの実施形態において、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ  ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ  Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−ＢまたはＳＨＡＮＶＡＣ  Ｂの少なくとも１つである。
【００２６】
本明細書に提供される方法のもう一つの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物を投与することは、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を予防的に治療する際に類似の結果を達成するために必要とされる少なくとも１つのさらなる治療薬単独の投与と比較して、より低い用量または頻度で少なくとも１つのさらなる治療薬の投与を可能にする。
【００２７】
本明細書に提供される方法のもう一つの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物を投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシドアセンブリーモジュレーター、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物の投与と比較して、より優れた程度まで、またはより速い速度で個体におけるウイルス量を減少させる。
【００２８】
本明細書に提供される方法のもう一つの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物を投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシドアセンブリーモジュレーター、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物の投与より低いウイルス突然変異及び／またはウイルス抵抗性発生率をもたらす。
【００２９】
もう一つの態様において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、単独または逆転写酵素阻害剤と組み合わせて、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物の治療上有効な量を個体に投与すること；及びＨＢＶワクチンの治療上有効な量を個体にさらに投与することによってＨＢＶウイルス量を減少させることを含む方法が、本明細書において提供される。一つの実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンまたはエトラビリンの少なくとも１つである。
【００３０】
本明細書に提供される方法のもう一つの実施形態において、方法は、ＨＢＶウイルス量をモニターすることをさらに含み、及び方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となる一定期間実施される。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
人間におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用である化合物が、本明細書において提供される。非限定的な態様において、これらの化合物は、非常に減少した病原性をもつ欠陥のあるウイルス粒子を産出するために、ＨＢＶカプシドと相互作用することによって感染性粒子の生成のために必要なＨＢＶアセンブリー及びその他のＨＢＶコアタンパク質機能を調節し、または混乱させ得る。本発明の化合物は、強力な抗ウイルス活性を有し、好ましい代謝性、組織分布、安全性及び医薬品プロフィールを示し、及び人間における使用に適する。
【００３２】
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスライフサイクルの間に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシド／コアタンパク質は、細胞間の継代の間にウイルスゲノムを保護する準安定性ウイルス粒子またはタンパク質シェルを形成し、及びまた、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製並びにビリオン形態形成及び放出を含むウイルス複製プロセスにおいて中心的役割を果たす。また、カプシド構造は、環境のきっかけに反応して、ウイルス侵入の後に脱外被を可能にする。一貫して、適切なコアタンパク質のカプシドアセンブリー及び機能は、ウイルス感染性のために重要であることが見いだされた。
【００３３】
ＨＢＶカプシドタンパク質の重要な機能は、ウイルスカプシドタンパク質配列にストリンジェントな進化的制約を課し、観察される低配列変異性及び高保存を導く。一貫して、その構築を乱すＨＢＶカプシドにおける突然変異は、致命的であり、及び激しくカプシド安定度をかく乱させる突然変異は、ウイルス複製を減弱する。薬物標的がより保存されるほど、患者によって獲得される複製能力のある耐性突然変異が少なくなる。実際に、慢性感染した患者についてのＨＢＶカプシドにおける自然突然変異は、タンパク質全長において１８３残基中４つにおいてのみ蓄積する。したがって、ＨＢＶカプシド構築及び機能阻害剤は、既存のＨＢＶ抗ウイルス薬に対してより低い薬物耐性発生率を誘導し得る。さらに、ＨＢＶカプシドを標的にする薬物療法は、従来のノイラミニダーゼ酵素活性部位を標的にする薬物と比較したときに、薬物耐性突然変異をより起こす傾向を少なくできなかった。ウイルスカプシドを結合し、及びＨＩＶ、ライノウイルス及びＨＢＶの複製を阻害する化合物を記述する報告は、抗ウイルス薬物標的としてのウイルスカプシドタンパク質についての概念の強力な薬理学的証明を提供する。
【００３４】
一つの態様において、本発明の化合物は、未成熟または成熟粒子の正常なウイルスカプシド構築及び／または分解を混乱させ、促進し、減少させ、遅らせ、及び／または阻害することによってＨＢＶ治療において有用であり、それによって、異常なカプシド形態を誘導し、及びビリオン構築及び／または分解、ビリオン成熟及び／またはウイルス放出の混乱などの抗ウイルス効果をもたらす。一つの実施形態において、カプシド構築のかく乱物質は、成熟または未成熟のウイルスカプシドと相互作用してカプシドの安定度をかく乱させ、したがって構築及び／または分解に影響を及ぼす。もう一つの実施形態において、カプシド構築のかく乱物質は、ウイルスカプシドの安定度、機能及び／または正常な形態のために必要とされるタンパク質折り畳み及び／または塩橋をかく乱させ、それによって、カプシド構築及び／または分解を混乱させ、及び／または促進する。さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、カプシドを結合し、及び細胞ポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させ、タンパク質単量体及び／またはオリゴマー及び／または異常な粒子の異常な蓄積をもたらし、それは感染した細胞の細胞毒性及び死を引き起こす。もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、最適の安定度のカプシドの形成の不全を引き起こし、ウイルスの効率的な脱外被及び／または分解に影響する（たとえば、感染の間）。
【００３５】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が未成熟であるときにカプシド構築及び／または分解を混乱させ、及び／または促進する。もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が成熟しているときにカプシド構築及び／または分解を混乱させ、及び／または促進する。さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ウイルス感染の間にカプシド構築及び／または分解を混乱させ、及び／または促進する。さらにもう一つの実施形態において、カプシド構築及び／または分解の混乱または促進は、ＨＢＶウイルス感染力を減弱し、及び／またはウイルス量を減少させる。さらにもう一つの実施形態において、カプシド構築及び／または分解の混乱、促進、阻害、遅延及び／または減少は、宿主生物からウイルスを根絶する。さらにもう一つの実施形態において、宿主からのＨＢＶの根絶は、都合よく慢性長期療法の必要性を除去し、及び／または長期療法の期間を減少させる。
【００３６】
一つの実施形態において、本明細書において記述した化合物は、単独療法に適しており、及び天然または自然のＨＢＶ株に対して、及び現在公知の薬物に対して耐性のＨＢＶ株に対して有効である。もう一つの実施形態において、本明細書において記述した化合物は、併用療法における使用に適する。
【００３７】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの活性、安定度、機能及びウイルス複製特性を調節する（たとえば、阻害する、または混乱させる）方法において使用することができる。さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減らす、または予防する方法において使用することができる。
【００３８】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（たとえば、阻害する、または混乱させる）方法において使用することができる。さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶ  ｃｃｃＤＮＡの形成を減らす、または予防する方法において使用することができる。
【００３９】
定義
本発明を記述するのに使用される種々の用語の定義を下に収載してある。これらの定義は、特定の例において別途限定されない限り、これらがこの本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって使用されるときに個々に、またはより大きな群の一部としてのいずれかで用語に適用される。
【００４０】
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての専門的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法及び細胞培養、分子遺伝学、有機化学及びペプチド化学における実験手順は、周知のものであり、及び当該技術分野において一般に使用される。
【００４１】
本明細書に使用される冠詞「１つ」及び「１つ」は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つより多いこと（すなわち、少なくとも１つ）をいう。例として、「エレメント」は、１つのエレメントまたは１つより多いエレメントを意味する。さらにまた、用語「含むこと」並びに「含む」、「含む」及び「含んだ」などのその他の形態の使用は、限定でない。
【００４２】
本明細書に使用される用語「約」は、当業者によって理解されるだろうし、及びそれが使用される文脈においてある程度に変化するだろう。量、時間的期間及び同様のものなどの測定可能な値をいうときに、本明細書に使用される用語「約」は、そのような変化が開示された方法を実行するために適切であるように、規定値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％及びさらにより好ましくは±０．１％の変化を包含することが意図される。
【００４３】
本明細書に使用される用語「カプシド構築モジュレーター」は、正常なカプシド構築（たとえば、成熟の間）または正常なカプシド分解（たとえば、感染の間）を混乱させる、もしくは促進する、もしくは阻害する、もしくは妨げる、もしくは遅らせる、もしくは減少させる、もしくは修飾する、またはカプシド安定度をかく乱させ、それによって、異常なカプシド形態及び機能を誘導する化合物をいう。一つの実施形態において、カプシド構築モジュレーターは、カプシド構築または分解を促進し、それによって、異常なカプシド形態を誘導する。もう一つの実施形態において、カプシド構築モジュレーターは、主要なカプシド構築タンパク質（ＣＡ）と相互作用し（たとえば、活性部位にて結合し、アロステリック部位にて結合し、修飾し、及び／または折り畳みを妨げ及び同様のもの）、それによって、カプシド構築または分解を混乱させる。さらにもう一つの実施形態において、カプシド構築モジュレーターは、ＣＡの構造または機能におけるかく乱を引き起こし（たとえば、構築する、分解する、基質に結合する、適切な立体構造へ折り畳むＣＡの能力または同様のもの）、それは、ウイルス感染性を減弱し、及び／またはウイルスにとって致命的である。
【００４４】
本明細書に使用される用語「治療」または「治療すること」は、治療薬、すなわち、本発明の化合物の患者への適用もしくは投与（単独またはもう一つの医薬品と組み合わせて）またはＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症候もしくはＨＢＶ感染を発症する潜在性を治癒させる、治す、緩和する、軽減する、変化させる、治療する、寛解させる、改善する、もしくは影響を及ぼす目的で、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症候もしくはＨＢＶ感染を発症する潜在性を有する患者からの摘出組織または株化細胞に対する治療薬の適用もしくは投与（たとえば、診断または生体外適用のために）として定義される。このような治療は、薬理ゲノミクスの分野から得られる知識に基づいて特異的に合わせられても、または修正されてもよい。
【００４５】
本明細書に使用される用語「予防する」または「予防」は、何も起こらなかった場合に疾患または疾病の発症がない、または疾患または疾病の発症がすでにあった場合にさらなる疾患または疾病発症がないことを意味する。また、人が疾患または疾病と関連するいくつか、または全部の症候を予防する能力が考慮される。
【００４６】
本明細書に使用される用語「患者」、「個体」または「被験体」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物をいう。非ヒト哺乳類は、たとえば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及びマウス哺乳類などの家畜及びペットを含む。好ましくは、患者、被験体または個体は、ヒトである。
【００４７】
本明細書に使用される用語「有効量」、「薬学的に有効な量」及び「治療上有効な量」は、所望の生物学的結果を提供するための無毒であるが、十分な薬剤の量をいう。その結果は、徴候、症候もしくは疾病の原因の減少及び／または軽減でも、または生命システムの他のいかなる所望の変化であってもよい。任意の個体の場合における適切な治療上の量は、通例の実験法を使用する当業者によって決定されてもよい。
【００４８】
本明細書に使用される用語「薬学的に許容される」は、担体または希釈剤などの、化合物の生物活性または特性を抑止しない、及び相対的に無毒性である材料をいい、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こす、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなしに個体に投与され得る。
【００４９】
本明細書に使用される用語「薬学的に許容される塩」は、開示した化合物の誘導体であって、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩形態に変えることによって改変される誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基のミネラルまたは有機酸性塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；及び同様のものを含むが、限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、たとえば、無毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中または有機溶媒中または２つの混合物中の適切な塩基または酸の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることによって作製することができる；一般に、非水溶媒様エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好まれる。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５，  ｐ．  １４１８  ａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６，  ２  （１９７７）で見出され、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００５０】
本明細書に使用される用語「組成物」または「医薬組成物」は、薬学的に許容される担体と本発明内の有用な少なくとも１つの化合物の混合物をいう。医薬組成物は、患者または被験体への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する複数の技術は、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺及び局所的投与を含み当該技術分野において存在するが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書に使用される用語「薬学的に許容される担体」は、それがその意図された機能を実行し得るように患者内で、またはそれに本発明内の有用な化合物を運搬する、または輸送することに関与する液体または固体賦形剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物または担体を意味する。典型的には、このような構築物は、１つの器官もしくは体の一部から、またはもう一つの器官もしくは体の一部に運搬される、または輸送される。それぞれの担体は、本発明内の有用な化合物を含む製剤のその他の成分と適合するという意味で「許容され」なければならず、及び患者に対して有害であってはならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例は：ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末状トラガント；モルト；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシア及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；燐酸緩衝液；及び医薬品製剤に使用されるその他の無毒性適合性物質を含む。また、本明細書に使用される「薬学的に許容される担体」は、本発明内の有用な化合物の活性と適合性であり、かつ患者に生理的に許容される任意の、及び全てのコーティング、抗菌及び抗真菌薬及び吸収遅延剤、並びに同様のものを含む。また、補助活性化合物は、組成物に組み込まれてもよい。「薬学的に許容される担体」は、本発明内の有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含んでもよい。本発明の実施において使用される医薬組成物に含まれてもよいその他のさらなる成分は、当該技術分野において公知であり、及びたとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｇｅｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９８５，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ）に記述され、それは、参照により本明細書において援用される。
【００５２】
本明細書に使用される用語「アルキル」は、それ自体によって、またはもう一つの置換基の一部として、別途明記しない限り、指定された炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖炭化水素（すなわち、Ｃ１−６は、１〜６炭素原子を意味する）を意味し、及び直鎖、分枝鎖または環状置換基を含む。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル及びシクロプロピルメチルを含む。最も好ましいものは、（Ｃ１−６）アルキル、特にエチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びシクロプロピルメチルである。
【００５３】
本明細書に使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」単独またはもう一つの置換基の一部としては、別途明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。
【００５４】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式非芳香族ラジカルであって、環を形成する原子のそれぞれ（すなわち、骨格原子）は、炭素原子であるラジカルを意味する。一つの実施形態において、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和である。もう一つの実施形態において、シクロアルキル基は、芳香族環と融合される。シクロアルキル基は、３〜１０環原子を有する基（Ｃ３−１０シクロアルキル）または３〜７環原子を有する基（Ｃ３−７シクロアルキル）を含む。シクロアルキル基の図解の例は、以下の部分を含むが、限定されない：
【化６】
2017504626.tif 000007
【００５５】
単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含むが、限定されない。二環式シクロアルキルは、テトラヒドロナフチル、インダニル及びテトラヒドロペンタレンを含むが、限定されない。多環式シクロアルキルは、アダマンチン及びノルボルナンを含む。用語シクロアルキルは、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、その両方は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合または１つの炭素炭素三重結合を含む本明細書で定義したとおりの非芳香族炭素環をいう。
【００５６】
本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ選択される１〜４環ヘテロ原子を含むヘテロ脂環式基をいう。一つの実施形態において、それぞれのヘテロシクロアルキル基は、前記基の環が、２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないという条件で、その環系において４〜１０原子を有する。もう一つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と融合される。一つの実施形態において、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよく、及び窒素原子は、任意に四級化されてもよい。複素環式系は、別途明記しない限り、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子にて付着してもよい。ヘテロ環は、自然界において芳香族または非芳香族でもよい。一つの実施形態において、ヘテロ環は、ヘテロアリールである。
【００５７】
３員ヘテロシクロアルキル基の例は、アジリジンを含み、及びそれに限定されない。４員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジン及びベータラクタムを含み、及びそれに限定されない。５員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン、オキサゾリジン及びチアゾリジンジオンを含み、及びそれに限定されない。６員ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンを含み、及びそれに限定されない。ヘテロシクロアルキル基のその他の非限定的な例は：
【化７】
2017504626.tif 000008
である。
【００５８】
非芳香族ヘテロ環の例は、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシドなどの単環式基を含む。
【００５９】
本明細書に使用される用語「芳香族」は、１つまたは複数の多価不飽和環をもつ、及び芳香族特徴を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化されたπ（パイ）電子を有する炭素環またはヘテロ環であって、ｎは整数である炭素環またはヘテロ環をいう。
【００６０】
本明細書に使用される用語「アリール」は、単独またはその他の用語と組み合わせて使用され、別途明記しない限り、１つまたは複数の環（典型的には１、２または３つの環）を含む炭素環式芳香族系であって、このような環は、ビフェニルなど、ペンダント様式で共に付着してもよく、またはナフタレンなど、融合してもよい炭素環式芳香族系を意味する。アリール基の例は、フェニル、アントラシル及びナフチルを含む。好ましい例は、フェニル及びナフチルであり、最も好ましいものは、フェニルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、６炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１０炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１６炭素原子を有する。
【００６１】
本明細書に使用される用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」は、芳香族特徴を有するヘテロ環をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールまたは複素環式芳香族基は、２〜５炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールまたは複素環式芳香族基は、２〜１０炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールまたは複素環式芳香族基は、２〜１６炭素原子を有する。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和した１つまたは複数の環を含んでもよい。いくつかの実施形態において、多環式ヘテロアリール基は、２〜５炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、多環式ヘテロアリール基は、２〜１０の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、多環式ヘテロアリール基は、２〜１６の炭素原子を有する。例は、以下の部分を含む：
【化８】
2017504626.tif 000009
【００６２】
また、ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（特に２−及び４−ピリミジニル）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（特に２−ピロリル）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（特に３−及び５−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルを含む。
【００６３】
多環式ヘテロ環及びヘテロアリールの例は、インドリル（特に３−、４−、５−、６−及び７−インドリル）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（特に１−及び５−イソキノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（特に２−及び５−キノキサリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５−ナフチリジニル、ベンゾフリル（特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾフリル）、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（特に２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル）、プリニル、ベンズイミダゾリル（特に２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル及びキノリジジニルを含む。
【００６４】
本明細書に使用される用語「置換した」は、原子または原子団が、もう一つの群に付着した置換基として水素を置換したことを意味する。さらに、用語「置換した」は、このような置換が許される場合、置換の任意のレベル、すなわち、モノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換をいう。置換基は、独立して選択され、及び置換は、任意の化学的に近づける位置であってもよい。一つの実施形態において、置換基は、１〜４の間の数で変化する。もう一つの実施形態において、置換基は、１〜３の間の数で変化する。さらにもう一つの実施形態において、置換基は、１〜２の間の数で変化する。
【００６５】
本明細書に使用される用語「ｄｄＡ」は、２’，３’−ジデオキシアデノシンをいう。
【００６６】
本発明の化合物
本発明は、人間におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用である化合物の発見に関する。一つの態様において、本発明の化合物は、未成熟の、または成熟した粒子の正常なウイルスカプシド構築または分解を混乱させ、促進し、減少させ、遅らせ、または阻害し、これにより異常なカプシド形態を誘導し、及びビリオン構築もしくは分解もしくはビリオン成熟の混乱またはウイルス放出などの抗ウイルス効果を導くことによってＨＢＶ治療において有用である。
【００６７】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、コアタンパク質に結合し、これにより異常なビリオンを誘導し、及びビリオン構築、分解、成熟の混乱またはウイルス放出などの抗ウイルス効果を導く。
【００６８】
本明細書において開示したカプシド構築かく乱物質は、人間におけるＨＢＶ感染を治療するための単独療法として、またはクロスクラス併用治療計画において使用してもよい。ウイルスライフサイクルにおける異なる工程に作用する異なる作用機序（ＭＯＡ）を示す薬物での併用療法は、付加的または相乗的抗ウイルス効果により、より大きな有効性を与え得る。臨床的に評価したＨＩＶ治療計画は、併用療法が、ウイルス量減少の有効性を改善し、及び抗ウイルス耐性の出現を激減させることを示した。また、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス感染の治療のための併用療法は、持続された抗ウイルス応答及び根絶率において有意な改善をもたらした。したがって、たとえば、ノイラミニダーゼ薬物と組み合わせた本発明のＨＢＶカプシド構築阻害剤の使用は、現在の治療標準より重大な抗ウイルス効果及びより高い疾病根絶率を与える可能性が高い。
【００６９】
カプシド構築は、ＨＢＶゲノム複製において中心的役割を果たす。ＨＢＶポリメラーゼは、プレゲノムＨＢＶ  ＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）を結合し、及びｐｇＲＮＡカプシド形成は、ＨＢＶ  ＤＮＡ合成の前に起こらなければならない。その上、ヌクレオシド抑制性療法の存在下で慢性ＨＢＶ複製の維持の原因であるｃｃｃＤＮＡ複製中間体の核蓄積が核にＨＢＶ  ＤＮＡを往復輸送するためにカプシドを必要とすることは、十分に立証されている。したがって、本発明のＨＢＶカプシド構築かく乱物質は、ウイルスゲノム複製の相乗的または付加的抑制を介してＨＢＶ根絶率を上昇させ、及び単独で、または既存のヌクレオシド薬物と組み合わせて使用されるときにｃｃｃＤＮＡの蓄積をさらに減少させる潜在性を有する。また、本発明のカプシド構築かく乱物質は、正常なコアタンパク質機能または分解を変化させて変化させられたＭＨＣ−１抗原提示を潜在的に導き得るし、これが次に免疫賦活性活性を介して血清変換／根絶率を増大させて感染した細胞をより効率的に除去し得る。
【００７０】
一つの態様において、薬物耐性は、慢性ＨＢＶ感染のための現在の療法に対する主要な脅威をもたらし、及びクロスクラス併用療法は、薬物耐性株の出現を遅らせるための実証済みのストラテジーである。本発明のカプシド構築かく乱物質は、単独で、またはその他のＨＢＶ療法と組み合わせて投与されるときに、慢性ＨＢＶの増強された薬物耐性プロフィール及び改善された治療法を提供できる。
【００７１】
本発明内の有用な化合物は、有機合成の当該技術分野において公知の技術を使用して合成することができる。合成に必要とされる出発材料及び中間体は、市販の供給元から得ても、または当業者に公知の方法に従って合成してもよい。
【００７２】
一つの態様において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物：
【化９】
2017504626.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩であって；
式中
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ６またはＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化１０】
2017504626.tif 000011
Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換され；
またはＲ７及びＲ８は、３〜１０員環を形成するために連結し；
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
Ｒ１２は、それぞれの出現につき独立して、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、ＣＨ２ブリッジを形成するために連結し；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｘは、０、１、２、３、４または５であり；及び
ｙは、０、１、２、３または４である。
【００７３】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、式Ｉａの化合物：
【化１１】
2017504626.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩であり；
式中
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ６またはＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
または２つのＲ２基及びこれらが付着するフェニル環は、ベンゾイミダールを形成するために連結し；
Ｃｙは、
【化１２】
2017504626.tif 000013
Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換され；
またはＲ７及びＲ８は、３〜１０員環を形成するために連結し；
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
Ｒ１２は、それぞれの出現につき独立して、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｘは、０、１、２、３、４または５であり；及び
ｙは、０、１、２、３または４である。
【００７４】
さらにもう一つ態様において、本発明の化合物は、式Ｉｂの化合物：
【化１３】
2017504626.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩であり；
式中
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ６またはＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
または２つのＲ２基及びこれらが付着するフェニル環は、ベンゾイミダールを形成するために連結し；
Ｃｙは、
【化１４】
2017504626.tif 000015
Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換され；
またはＲ７及びＲ８は、３〜１０員環を形成するために連結し；
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｈ２ＰＯ４、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
Ｒ１２は、それぞれの出現につき独立して、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｘは、０、１、２、３、４または５であり；及び
ｙは、０、１、２、３または４である。
【００７５】
本明細書に提供された式Ｉｂの一つの実施形態において、ｘは、０、１、２または３である。
【００７６】
本明細書に提供された式Ｉｂのもう一つの実施形態において、ｘは、１、２または３である。
【００７７】
本明細書に提供された式Ｉの一つの実施形態において、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ６またはＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化１５】
2017504626.tif 000016
Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり；
またはＲ７及びＲ８は、３〜７員環を形成するために連結し；
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
Ｒ１２は、それぞれの出現につき独立して、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｘは、０、１、２または３であり；及び
ｙは、０、１、２または３である。
【００７８】
本明細書に提供された式Ｉのもう一つの実施形態において、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、Ｒ６またはＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）であり、式中アルキル及びシクロアルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化１６】
2017504626.tif 000017
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
Ｒ１２は、それぞれの出現につき独立して、Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｘは、０、１、２または３であり；及び
ｙは、０、１、２または３である。
【００７９】
本明細書に提供された式Ｉの一つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【００８０】
本明細書に提供された式Ｉのもう一つの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジルまたはピリジルメチルである。
【００８１】
本明細書に提供された式Ｉのもう一つの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中−Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、３〜７員環を形成するために連結する。
【００８２】
本明細書に提供された式Ｉのもう一つの実施形態において、それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロであり、及びｘは、１、２または３である。
【００８３】
本明細書に提供された式Ｉのさらなる実施形態において、化合物は、式ＩＩ：
【化１７】
2017504626.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩であり、式中Ｘ１は、ハロである。
【００８４】
本明細書に提供された式Ｉ及び式ＩＩのもう一つの実施形態において、それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換される。
【００８５】
一つの特定の実施形態において、それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、及びｙは、１または２である。
【００８６】
本明細書に提供された式Ｉ及び式ＩＩのさらにもう一つ実施形態において、それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ＯＲ６であり、式中Ｒ６は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、式中アルキル及びシクロアルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜２回任意に置換される。
【００８７】
本明細書に提供された式Ｉ及び式ＩＩのさらなる実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ：
【化１８】
2017504626.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
本明細書に提供された式Ｉ〜ＩＩＩのさらにもう一つ実施形態において、Ｃｙは、
【化１９】
2017504626.tif 000020
である。
一つの特定の実施形態において、それぞれのＲ１１は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換される。
【００８９】
本明細書に提供された式Ｉ〜ＩＩＩのさらにもう一つの実施形態において、Ｃｙは、
【化２０】
2017504626.tif 000021
であり、
及びｎは、０、１または２である。一つの特定の実施形態において、Ｒ１１は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、及びｎ、は１である。もう一つの特定の実施形態において、Ｒ１１は、ＯＨまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、及びｎは、１である。もう一つの特定の実施形態において、ｎは、０である。もう一つの特定の実施形態において、Ｒ１１は、ハロであり、及びｎは、１である。さらにもう一つ特定の実施形態において、Ｒ１１は、−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、及びｎは、１である。
【００９０】
本明細書に提供された式Ｉ〜ＩＩＩのさらなる実施形態において、Ｃｙは、
【化２１】
2017504626.tif 000022
であり、
式中Ｘ２は、ハロであり、及びｎは、０、１または２である。一つの特定の実施形態において、ｎは、０である。
【００９１】
本明細書に提供された式Ｉ〜ＩＩＩのもう一つの実施形態において、Ｃｙは、
【化２２】
2017504626.tif 000023
である。
【００９２】
一つの特定の実施形態において、それぞれのＲ１１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され、及びｍは、１または２である。もう一つの特定の実施形態において、ｍは、０である。
【００９３】
もう一つの態様において、式ＩＶの化合物：
【化２３】
2017504626.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩であって；
式中
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回任意に置換され；
それぞれのＲ３は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ９またはＯＲ９であり、式中Ｒ９は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−４−（アリール）または−（ＣＨ２）１−４−（ヘテロアリール）であり、式中アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回置換され；及びアルコキシ、−（ＣＨ２）１−４−、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜５回、任意に置換され；
ｘは、０、１、２、３、４または５であり；及び
ｚは、１、２、３または４である化合物が、本明細書において提供される。
【００９４】
本明細書に提供された式ＩＶの一つの実施形態において、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ３は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ９またはＯＲ９であり、式中Ｒ９は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、式中アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回置換され；及びアルコキシ、−（ＣＨ２）１−４−、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＯ２で１〜３回任意に置換され；
ｘは、０、１、２または３であり；及び
ｚは、１、２または３である。
【００９５】
本明細書に提供された式ＩＶのもう一つの実施形態において、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ３は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ９またはＯＲ９であり、式中Ｒ９は、それぞれの出現につき独立して、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）１−４−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）であり、式中アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回置換され；及びアルコキシ、−（ＣＨ２）１−４−及びシクロアルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回任意に置換され；
ｘは、０、１、２または３であり；及び
ｚは、１、２または３である。
【００９６】
本明細書に提供された式ＩＶのもう一つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【００９７】
本明細書に提供された式ＩＶのもう一つの実施形態において、それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロであり、及びｘは、１、２または３である。
【００９８】
本明細書に提供された式ＩＶのさらにもう一つの実施形態において、それぞれのＲ３は、それぞれの出現につき独立して、ＯＨまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたは−ＯＨで１〜３回置換され、及びｚは、１、２または３である。
【００９９】
本明細書に提供された式ＩＶのさらにもう一つの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＯＨであり、及びｚは、１である。
【０１００】
本明細書に提供された式Ｉのもう一つの実施形態において、化合物は、式Ｖ：
【化２４】
2017504626.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩であって；
式中
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化２５】
2017504626.tif 000026
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；及び
ｘは、２または３である。
【０１０１】
本明細書に提供された式Ｉのもう一つの実施形態において、化合物は、式Ｖｘ：
【化２６】
2017504626.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩であって；
式中
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化２７】
2017504626.tif 000028
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；及び
ｘは、１、２または３である。
【０１０２】
本明細書に提供された式Ｖの特定の実施形態において、それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロである。
【０１０３】
本明細書に提供された式Ｖのもう一つの特定の実施形態において、それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキルは、ハロで１〜３回任意に置換される。
【０１０４】
本明細書に提供された式Ｉのさらにもう一つの実施形態において、化合物は、式Ｖａ：
【化２８】
2017504626.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩であって；
式中
それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され；
それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロ、ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキル基は、ハロまたはＯＨで１〜３回任意に置換され；
Ｃｙは、
【化２９】
2017504626.tif 000030
Ｒ１１は、それぞれの出現につき独立して、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｈ２ＰＯ４または−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４は、シクロプロピル環を形成するために、これらが付着する炭素と共に、連結し；
ｍは、１、２または３であり；
ｎは、１、２または３であり；及び
ｘは、１、２または３である。
【０１０５】
本明細書に提供された式Ｖａの一つの特定の実施形態において、ｘは、２または３である。
【０１０６】
本明細書に提供された式Ｖａのもう一つの特定の実施形態において、それぞれのＲ１は、それぞれの出現につき独立して、ハロである。
【０１０７】
本明細書に提供された式Ｖａのさらにもう一つ特定の実施形態において、それぞれのＲ２は、それぞれの出現につき独立して、ハロまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、式中アルキルは、ハロで１〜３回任意に置換される。
【０１０８】
本明細書に提供された式Ｖａのさらにもう一つの特定の実施形態において、Ｃｙは、
【化３０】
2017504626.tif 000031
及びＲ１１は、それぞれの出現につき独立して、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｈ２ＰＯ４であり、式中ｎ及びｍは、１、２または３であり、及び少なくとも１つのＲ１１は、Ｈ２ＰＯ４である。
【０１０９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖｘ及びＶａの一定の好ましい実施形態は、その薬学的に許容される塩を含んで、表１に、及び表２に示される。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖｘ及びＶａの全ての化合物並びにその薬学的に許容される塩及び表１及び表２の化合物並びにその薬学的に許容される塩は、「発明の化合物」であると考慮される。
【０１１０】
合成方法コードは、実験セクションにおいて提供される合成方法論をいう。たとえば、「Ａ０１Ｂ０１Ｃ０１Ｄ０１」は、領域Ａのための中間体Ａ０１、領域Ｂのための中間体Ｂ０１、領域Ｃのための中間体Ｃ０１及び領域Ｄのための中間体Ｄ０１の使用をいう。
【０１１１】
【表１−１】
2017504626.tif 000032
【表１−２】
2017504626.tif 000033
【表１−３】
2017504626.tif 000034
【表１−４】
2017504626.tif 000035
【表１−５】
2017504626.tif 000036
【表１−６】
2017504626.tif 000037
【表１−７】
2017504626.tif 000038
【表１−８】
2017504626.tif 000039
【表１−９】
2017504626.tif 000040
【表１−１０】
2017504626.tif 000041
【表１−１１】
2017504626.tif 000042
【表１−１２】
2017504626.tif 000043
【表１−１３】
2017504626.tif 000044
【表１−１４】
2017504626.tif 000045
【表１−１５】
2017504626.tif 000046
【表１−１６】
2017504626.tif 000047
【表１−１７】
2017504626.tif 000048
【表１−１８】
2017504626.tif 000049
【表１−１９】
2017504626.tif 000050
【表１−２０】
2017504626.tif 000051
【表１−２１】
2017504626.tif 000052
【表１−２２】
2017504626.tif 000053
【表１−２３】
2017504626.tif 000054
【表１−２４】
2017504626.tif 000055
【表１−２５】
2017504626.tif 000056
【表１−２６】
2017504626.tif 000057
【表１−２７】
2017504626.tif 000058
【表１−２８】
2017504626.tif 000059
【表１−２９】
2017504626.tif 000060
【表１−３０】
2017504626.tif 000061
【表１−３１】
2017504626.tif 000062
【表１−３２】
2017504626.tif 000063
【表１−３３】
2017504626.tif 000064
【表１−３４】
2017504626.tif 000065
【表１−３５】
2017504626.tif 000066
【表１−３６】
2017504626.tif 000067
【表１−３７】
2017504626.tif 000068
【表１−３８】
2017504626.tif 000069
【表１−３９】
2017504626.tif 000070
【表１−４０】
2017504626.tif 000071
【表１−４１】
2017504626.tif 000072
【表１−４２】
2017504626.tif 000073
【表１−４３】
2017504626.tif 000074
【表１−４４】
2017504626.tif 000075
【表１−４５】
2017504626.tif 000076
【表１−４６】
2017504626.tif 000077
【表１−４７】
2017504626.tif 000078
【表１−４８】
2017504626.tif 000079
【表１−４９】
2017504626.tif 000080
【表１−５０】
2017504626.tif 000081
【表１−５１】
2017504626.tif 000082
【表１−５２】
2017504626.tif 000083
【表１−５３】
2017504626.tif 000084
【表１−５４】
2017504626.tif 000085
【表１−５５】
2017504626.tif 000086
【表１−５６】
2017504626.tif 000087
【表１−５７】
2017504626.tif 000088
【表１−５８】
2017504626.tif 000089
【表１−５９】
2017504626.tif 000090
【表１−６０】
2017504626.tif 000091
【表１−６１】
2017504626.tif 000092
【表１−６２】
2017504626.tif 000093
【表１−６３】
2017504626.tif 000094
【表１−６４】
2017504626.tif 000095
【表１−６５】
2017504626.tif 000096
【表１−６６】
2017504626.tif 000097
【表１−６７】
2017504626.tif 000098
【表１−６８】
2017504626.tif 000099
【表１−６９】
2017504626.tif 000100
【表１−７０】
2017504626.tif 000101
【表１−７１】
2017504626.tif 000102
【表１−７２】
2017504626.tif 000103
【表１−７３】
2017504626.tif 000104
【表１−７４】
2017504626.tif 000105
【表１−７５】
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【表１−７６】
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【表１−７７】
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【表１−７８】
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【表１−７９】
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【表１−８０】
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【表１−８１】
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【表１−８２】
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【表１−８３】
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【表１−８４】
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【表１−８５】
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【表１−８６】
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【表１−８７】
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【表１−８８】
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【表１−８９】
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【表１−９０】
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【表１−９１】
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【表１−９２】
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【表１−９３】
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【表１−９４】
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【表１−９５】
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【表１−９６】
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【表１−９７】
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【表１−９８】
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【表１−９９】
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【表１−１００】
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【表１−１０１】
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【表１−１０２】
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【表１−１０３】
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【表１−１０４】
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【表１−１０５】
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【表１−１０６】
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【表１−１０７】
2017504626.tif 000138
またはその薬学的に許容される塩。
【０１１２】
本明細書に提供された式Ｉのさらにもう一つの実施形態において、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容される塩は：
【表２−１】
2017504626.tif 000139
【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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またはその薬学的に許容される塩、から選択される。
【０１１３】
本発明の化合物は、１つまたは複数の立体中心を有してもよく、及びそれぞれの立体中心は、ＲまたはＳ立体配置のいずれかで独立して存在してもよい。一つの実施形態において、本明細書において記述した化合物は、光学活性またはラセミ体で存在する。本明細書において記述した化合物が、ラセミ、光学活性、位置異性体及び立体異性体または本明細書において記述した治療的に有用な特性を有するこれらの組み合わせを包含することが理解されるべきである。
【０１１４】
光学活性形態の作製は、再結晶技術でラセミ体の分割、光学活性出発材料からの合成、キラル合成またはキラル固定相を使用してクロマトグラフィー分離による、非限定的な例を経由することを含む任意の適切な様式で達成される。一つの実施形態において、１つまたは複数の異性体の混合物は、本明細書に記述した治療上の化合物として利用される。もう一つの実施形態において、本明細書に記述した化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含む。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択合成及び／またはエナンチオマー及び／またはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段によって作製される。化合物及びその異性体の分割は、非限定的な例、化学的方法、酵素方法、分別再結晶、蒸留及びクロマトグラフィーを経由することを含む任意の手段によって達成される。
【０１１５】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体は、本明細書に示した化合物の範囲内に含まれる。
【０１１６】
また、本明細書に記述した化合物は、同位体的に標識された化合物であって、１つまたは複数の原子は、同じ原子番号だが、通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される化合物を含む。本明細書に記述した化合物における含有物に適する同位元素の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ及び３５Ｓを含み、及びそれに限定されない。一つの実施形態において、同位体的に標識された化合物は、薬物及び／または基質組織分布研究において有用である。もう一つの実施形態において、重水素などのより重い同位元素での置換は、より大きな代謝安定度をもたらす（たとえば、インビボで半減期を増加させる、または投薬必要量を減少させる）。さらにもう一つの実施形態において、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子を放射する同位元素での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用である。同位体的に標識された化合物は、任意の適切な方法によって、または別途使用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体的に標識された試薬を使用する方法によって作製される。
【０１１７】
一つの実施形態において、本明細書に記述した化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識の使用を含むが、限定されないその他の手段によって標識される。
【０１１８】
本明細書に記述した化合物及び異なる置換基を有するその他の関連した化合物は、本明細書に記述した技術及び材料を使用して、及びたとえば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；  Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に記述されたように合成される（その全ては、このような開示のために参照により援用される）。本明細書に記述した化合物の作製のための一般的な方法は、本明細書において提供されるような式において見られる種々の部分の導入について、適切な試薬及び条件の使用によって修正される。
【０１１９】
本明細書に記述した化合物は、市販の供給元から入手可能な化合物から開始する任意の適切な手順を使用して合成される、または本明細書に記述した手順を使用して作製される。
【０１２０】
一つの実施形態において、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基は、反応におけるこれらの望まれない関与を回避するために保護される。保護基は、いくつか、または全部の反応性部分を遮断し、及び保護基が除去されるまでこのような基が化学的反応において関与するのを防ぐために使用される。もう一つの実施形態において、それぞれの保護基は、異なる手段によって除去可能である。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、差動的除去の要件を満たす。
【０１２１】
一つの実施形態において、保護基は、酸、塩基、減少条件（たとえば、水素化分解など）及び／または酸化的条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定であり、及びＣｂｚ基で保護されるアミノ基の存在下でカルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用され、それは、水素化分解及び塩基不安定であるＦｍｏｃ基によって除去可能である。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、限定されないが、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定な基で遮断されるアミンの存在下で、メチル、エチル及びアセチルなどの塩基不安定な基で、または酸及び塩基の両方に安定であるが、加水分解的に除去可能であるカルバメートで遮断される。
【０１２２】
発明の方法
本発明は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
また、本発明は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を根絶する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２４】
また、本発明は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染と関連するウイルス量を減少させる方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２５】
本発明は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染の再発を減少させる方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法をさらに提供する。
【０１２６】
また、本発明は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染の有害な生理的影響を減少させる方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
本発明は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を減少させる、遅らせる、または阻害する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法をさらに提供する。
【０１２８】
また、本発明は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染から肝臓傷害の緩解を誘導する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法を提供する。
【０１２９】
本発明は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染のための長期の抗ウイルス療法の生理的影響を減少させる方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法をさらに提供する。
【０１３０】
本発明は、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、個体は、潜伏ＨＢＶ感染で苦しめられ、本発明の化合物の治療上有効な量を個体に投与することを含む、方法をさらに提供する。
【０１３１】
一つの実施形態において、本明細書に記述した方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入阻害剤、融合阻害剤及びこれらまたはその他の抗ウイルス機構の任意の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療薬を投与することをさらに含む。もう一つの実施形態において、本発明の化合物及び少なくとも１つのさらなる治療薬は、同時に処方される。さらにもう一つの実施形態において、本発明の化合物及び少なくとも１つのさらなる治療薬は、同時投与される。
【０１３２】
一つの実施形態において、個体は、ＨＢＶ薬物（たとえば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記述されたカプシド構築モジュレーター、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物及び同様のものまたはこれらの組み合わせ）のその他の治療上のクラスに対して不応性である。もう一つの実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶ薬物のその他の治療上のクラスが個体におけるウイルス量を減少させる程度と比較して、より大きな程度に、またはより速い速度にてＨＢＶ感染に罹患する個体におけるウイルス量を減少させる。
【０１３３】
一つの実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することは、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を予防的に治療することにおいて類似の結果を達成するために必要とされる少なくとも１つのさらなる治療薬単独の投与と比較して、より低い用量または頻度で少なくとも１つのさらなる治療薬の投与を可能にする。
【０１３４】
一つの実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド構築モジュレーター、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物を投与することと比較して、より大きな程度に、またはより速い速度で個体におけるウイルス量を減少させる。
【０１３５】
一つの実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶ感染に罹患する個体におけるウイルス量を減少させ、したがって、併用療法のより低い用量または様々な治療計画が使用されることを可能にする。
【０１３６】
一つの実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶ薬物のその他のクラスと比較してウイルス突然変異及び／またはウイルス抵抗性のより低い発生率を引き起こし、それによって、長期間の療法を可能にし、及び治療計画における変化の必要性を最小限にする。
【０１３７】
一つの実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド構築モジュレーター、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物及びそれらの組み合わせからなる群より選択される化合物の投与よりウイルス突然変異及び／またはウイルス抵抗性のより低い発生率を引き起こす。
【０１３８】
一つの実施形態において、本発明の方法は、現在の治療計画のそれを越えて、血清変換率を増加させる。
【０１３９】
一つの実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする個体において、正常な健康を向上させ、及び／または正常化し、及び／または回復し、正常な健康の完全な回復を誘発し、平均余命を回復し、及び／またはウイルス感染を解決する。
【０１４０】
一つの実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶで感染した個体からＨＢＶを根絶し、それによって、長期及び／または生涯の治療の必要性を取り除き、または治療の期間を短縮する、及び／またはその他の抗ウイルス薬剤の投薬の減少を可能にする。
【０１４１】
もう一つの実施形態において、本発明の方法は、被験体のＨＢＶウイルス量をモニターすることをさらに含み、及び方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能となる一定の期間実施される。
【０１４２】
したがって、一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１４３】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１４４】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１４５】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１４６】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１４７】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１７６３＿Ｅ１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１４８】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１７６３＿Ｅ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１４９】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１７６５またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５０】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１７６６＿Ｅ１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５１】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１７６６＿Ｅ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５２】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１７６８またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５３】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１７６９またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５４】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８１９またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５５】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２０またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５６】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２１＿Ｄ１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５７】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２１＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５８】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２２＿Ｄ１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１５９】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２２＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６０】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２６＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６１】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２９＿Ｄ１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６２】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２９＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６３】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８２９−２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６４】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８９０またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６５】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８９１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６６】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８９２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６７】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８９３またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６８】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８９３＿Ｅ１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１６９】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８９３＿Ｅ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７０】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８９４またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７１】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１８９５またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７２】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９０９またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７３】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９１０またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７４】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９１４またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７５】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９１５またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７６】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９１６またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７７】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９１７またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７８】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９１９またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１７９】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９３８またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８０】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９４４またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８１】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９７５またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８２】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９７７またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８３】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９７９またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８４】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９８０またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８５】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９８１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８６】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９８３またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８７】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９８６またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８８】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９８７またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１８９】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物１９８９またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９０】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２００２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９１】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２００４またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９２】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２００７またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９３】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２０２４またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９４】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２０３３またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９５】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２１１４＿Ｄ１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９６】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２１１４＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９７】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２１２１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９８】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２１２３またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０１９９】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２１９９またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２００】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２２０２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２０１】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２２０５またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２０２】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２２０６またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２０３】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２４３３＿Ｄ１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２０４】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２４３３＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２０５】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２４９２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２０６】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２５０５またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２０７】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２５４７またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２０８】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２５４８またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２０９】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２５５０またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２１０】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２６１７＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２１１】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２６１８＿Ｄ１またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２１２】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２６１８＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２１３】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２６１９＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２１４】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２６２５＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２１５】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２６２６＿Ｄ２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２１６】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２６３２またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２１７】
もう一つの実施形態において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、化合物２６３４またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を個体に投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【０２１８】
併用療法
本発明の化合物は、ＨＢＶ感染を治療するのに有用な１つまたは複数のさらなる化合物と組み合わせて有用であることが意図される。これらのさらなる化合物は、本発明の化合物またはＨＢＶ感染の症候もしくは影響を治療する、予防する、または減少させることが公知の化合物を含んでもよい。このような化合物は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記述されたカプシド構築モジュレーター、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲ−アゴニスト及びＨＢＶライフサイクルに影響を及ぼす、及び／またはＨＢＶ感染の結果に影響を及ぼす特有のまたは未知の機構をもつその他の薬剤を含むが、限定されない。
【０２１９】
非限定的な例において、本発明の化合物は、
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ及びＥｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマラート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦまたはＰＭＰＡ）：を含むが限定されないＨＢＶ逆転写酵素阻害剤及びＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むが、限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
ＢＡＹ  ４１−４１０９などの、しかし限定されない文献に記述されたカプシド構築モジュレーター；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ−アゴニスト；及び
ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）及び類似の類似体などの、しかし限定されない特有のまたは未知の機構の薬剤、
からなる群より選択される１つまたは複数の薬物（またはその塩）と組み合わせて使用されてもよい。
【０２２０】
一つの実施形態において、さらなる治療薬は、インターフェロンである。用語「インターフェロン」または「ＩＦＮ」は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、及び免疫応答を調節する高度に相同種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーをいう。ヒトインターフェロンは、３つのクラス；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ−ω）を含むＩ型、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むＩＩ型及びインターフェロン−ラムダ（ＩＦＮ−λ）を含むＩＩＩ型に分類される。開発された、及び市販されるインターフェロンの組換え形態は、本明細書に使用される用語「インターフェロン」によって包含される。また、化学的に修飾された、または変異されたインターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプは、本明細書に使用される用語「インターフェロン」によって包含される。化学的に修飾されたインターフェロンは、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを含む。インターフェロンの例は、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロン−ラムダ−１、インターフェロンラムダ−２及びインターフェロンラムダ−３を含むが、限定されない。ペグ化インターフェロンの例は、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ−２ｂを含む。
【０２２１】
したがって、一つの実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶｘまたはＶａの化合物は、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）からなる群より選択されるインターフェロンと組み合わせて投与することができる。一つの特定の実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂまたはインターフェロンアルファ−ｎ１である。もう一つの特定の実施形態において、インターフェロンアルファ−２ａまたはインターフェロンアルファ−２ｂは、ペグ化される。好ましい実施形態において、インターフェロンアルファ−２ａは、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。
【０２２２】
もう一つの実施形態において、さらなる治療薬は、免疫変調成分または免疫促進剤療法から選択され、それは、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む。
【０２２３】
さらに、さらなる治療薬は、その他の必須ウイルスタンパク質（群）またはＨＢＶ複製もしくは持続に必要とされる宿主タンパク質の機能を混乱させる薬剤を含む特有のまたは未知の機構の薬剤でもよい。
【０２２４】
もう一つの実施形態において、さらなる治療薬は、ウイルス侵入もしくは成熟を遮断する、またはヌクレオシドもしくはヌクレオチドもしくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的にする抗ウイルス薬である。併用療法のさらなる実施形態において、逆転写酵素阻害剤及び／またはＤＮＡ及び／またはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンまたはエトラビリンである。
【０２２５】
一つの実施形態において、さらなる治療薬は、ＴＬＲモジュレーターまたはＴＬＲ−７アゴニストまたはＴＬＲ−９アゴニストなどのＴＬＲアゴニストである。併用療法のさらなる実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）アデニン）及びＡＺＤ  ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群より選択される。
【０２２６】
本明細書に提供された方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロンまたはそれらの任意の組み合わせを個体に投与することをさらに含んでもよい。一つの実施形態において、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ  ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ−Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ  Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ−ＢまたはＳＨＡＮＶＡＣ  Ｂの少なくとも１つである。
【０２２７】
もう一つの態様において、それを必要とする個体におけるＨＢＶ感染を治療する方法であって、本発明の化合物単独の治療上有効な量を、または逆転写酵素阻害剤と組み合わせて個体に投与することによってＨＢＶウイルス量を減少させること；及びＨＢＶワクチンの治療上有効な量を個体にさらに投与することを含む方法が、本明細書において提供される。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンまたはエトラビリンの１つのでもよい。
【０２２８】
本明細書に記述した任意の併用療法については、相乗効果は、たとえばＳｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ  ＆  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，  １９９８１，  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  ６：  ４２９−４５３）、Ｌｏｅｗｅ加法性の方程式（Ｌｏｅｗｅ  ＆  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，  １９２６，  Ａｒｃｈ．  Ｅｘｐ．  Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１４：  ３１３−３２６）及び半有効方程式（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ，  １９８４，  Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．  ２２：  ２７−５５）などの適切な方法を使用して算出され得る。上で言及したそれぞれの方程式は、実験データに適用されて、薬物併用の効果を評価するのを助けるために対応するグラフを作製してもよい。上で言及した方程式と関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線及び併用インデックス曲線である。
【０２２９】
投与／投薬量／製剤
もう一つの態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が、薬学的に許容される担体と共に、本明細書において提供される。
【０２３０】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬量レベルは、患者への毒性なしに、特定の患者、組成物及び投与の様式について所望の治療上の応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変えてもよい。
【０２３１】
特に、選択された投薬量レベルは、使用される特定の化合物の活性、投与の時間、化合物の排出の速度、治療の期間、その他の薬物、化合物と組み合わせて使用された化合物または材料、年齢、性別、体重、状態、一般的な健康及び治療されている患者の以前の医学的変遷及び医学的技術分野において周知の同様の因子を含む様々な因子に依存するだろう
当該技術分野における通常の技量を有する医師、たとえば医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決め、及び処方し得る。たとえば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるものより低いレベルにて医薬組成物において使用される本発明の化合物の用量を開始し、及び所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。
【０２３２】
特定の実施形態において、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態に化合物を製剤化することは、特に有益である。本明細書に使用される投薬単位形態は、治療される患者のための単位投薬量として適する物理的に分離された単位であり；それぞれの単位は、必要とされる医薬品媒体に付随して所望の治療効果を生じることが算出された治療化合物の所定量を含む単位をいう。本発明の用量単位形態は、（ａ）治療上の化合物の独特の特徴及び達成されるべき特定の治療効果及び（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためにこのような治療化合物を調合し／製剤化する当該技術分野に固有の制限によって指示され、及びそれらに直接依存する。
【０２３３】
一つの実施形態において、本発明の組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の治療上有効な量及び薬学的に許容される担体を含む。
【０２３４】
投与のための本発明の化合物は、約１μｇ〜約１０，０００ｍｇ、約２０μｇ〜約９，５００ｍｇ、約４０μｇ〜約９，０００ｍｇ、約７５μｇ〜約８，５００ｍｇ、約１５０μｇ〜約７，５００ｍｇ、約２００μｇ〜約７，０００ｍｇ、約３０５０μｇ〜６，０００ｍｇ、約５００μｇ〜約５，０００ｍｇ、約７５０μｇ〜約４，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇ及びその間のいずれか、及び全ての全部または部分的刻みの範囲であってもよい。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記述した組成物に使用される本発明の化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満または約８，０００ｍｇ未満または約６，０００ｍｇ未満または約５，０００ｍｇ未満または約３，０００ｍｇ未満または約２，０００ｍｇ未満または約１，０００ｍｇ未満または約５００ｍｇ未満または約２００ｍｇ未満または約５０ｍｇ未満である。同様に、一部の実施形態において、本明細書に記述した第２の化合物（すなわち、ＨＢＶ治療のためのもう一つの薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満または約８００ｍｇ未満または約６００ｍｇ未満または約５００ｍｇ未満または約４００ｍｇ未満または約３００ｍｇ未満または約２００ｍｇ未満または約１００ｍｇ未満または約５０ｍｇ未満または約４０ｍｇ未満または約３０ｍｇ未満または約２５ｍｇ未満または約２０ｍｇ未満または約１５ｍｇ未満または約１０ｍｇ未満または約５ｍｇ未満または約２ｍｇ未満または約１ｍｇ未満または約０．５ｍｇ未満及びそのいずれか、及び全ての全部または部分的な刻みである。
【０２３６】
一つの実施形態において、本発明は、単独または第２の医薬品と組み合わせて、本発明の化合物の治療上有効な量を保持する容器を含むパッケージされた医薬組成物；及び患者におけるＨＢＶ感染の１つまたは複数の症候を治療する、予防する、または減少させるために化合物を使用するための説明書を目的とする。
【０２３７】
本発明の組成物のいずれの投与経路も、経口、経鼻、直腸、腟内、非経口、頬側、舌下または局所を含む。本発明における使用のための化合物は、経口または非経口、たとえば経皮、経粘膜（たとえば、舌下、舌、（経）頬側、（経）尿道、膣（たとえば、経及び膣周囲）、経鼻（内）、及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入及び局所的投与などの任意の適切な経路による投与のために製剤化されてもよい。
【０２３８】
適切な組成物及び剤形は、たとえば錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ、分散系、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、硬膏剤、ローション、ディスク、坐薬、経鼻または経口投与のための液体スプレー、吸入のための乾燥粉末またはエアロゾル化製剤、膀胱内の投与のための組成物及び製剤及び同様のものを含む。本発明において有用だろう製剤及び組成物は、本明細書に記述した特定の製剤及び組成物に限定されないことが理解されるべきである。
【０２３９】
経口適用については、錠剤、糖剤、液体、ドロップ、坐薬またはカプセル、カプレット及びジェルキャップが特に適切である。経口使用のために意図される組成物は、当該技術分野において公知の任意の方法に従って調製されてもよく、及びこのような組成物は、錠剤の製造に適する不活性で、薬学的に毒性のない賦形剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬剤を含んでもよい。このような賦形剤は、たとえばラクトースなどの不活性な希釈剤；コーンスターチなどの造粒及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む。錠剤は、被覆されていなくてもよく、またはこれらは、エレガンスのために、または活性成分の放出を遅らせるために公知の技術によって被覆されていてもよい。また、経口的使用のための製剤は、活性成分が不活性な希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
【０２４０】
非経口投与については、本発明の化合物は、注射または輸液、たとえば静脈内、筋肉内または皮下注射もしくは輸液のために、または大量瞬時投与量及び／または連続輸液における投与のために製剤化されてもよい。薬剤を懸濁し、安定させ、及び／または分散させるなどのその他の製剤化薬剤を任意に含む油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルジョンが使用されてもよい。
【０２４１】
当業者は、通例の実験法しか使用しないこと、本明細書に記述した具体的手順、実施形態、特許請求の範囲及び実施例に対する多数の均等物を認識する、または確認することができるだろう。このような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、及び本明細書に添付された特許請求の範囲によって包含される。たとえば、反応時間、反応サイズ／容積及び溶媒、触媒などの実験試薬、圧力、雰囲気条件、たとえば窒素雰囲気及び還元／酸化剤を含むが限定されない反応条件における変更は、当業者に認識される選択肢と共に、及び通例の実験法しか使用せずに、本出願の範囲内であることが理解されるべきである。
【０２４２】
値及び範囲が本明細書に提供される場合にはどこでも、これらの値及び範囲によって包含される全ての値及び範囲が本発明の範囲内に包含されることを意味することが、理解されべきである。その上、また、これらの範囲内、並びに値の範囲の上または下限に入る全ての値は、本出願によって想定される。
【０２４３】
以下の実施例は、本発明の態様をさらに例示する。しかし、これらは、決して本明細書で記載された本発明の教示または開示を限定しない。
【実施例】
【０２４４】
本発明は、現在以下の実施例に関して記述される。これらの実施例は、例示目的のみのために提供され、及び本発明は、これらの実施例に限定されず、しかしむしろ、本明細書で提供された教示の結果として、明らかである全てのバリエーションを包含する。
【０２４５】
材料：
特に明記しない限り、全ての出発材料及び樹脂は、市販の供給元から得て、及び精製することなく使用した。
ライブラリー一般的設計
【化３１】
2017504626.tif 000144
【０２４６】
領域Ａ：
【化３２−１】
2017504626.tif 000145
【化３２−２】
2017504626.tif 000146
【０２４７】
領域Ｂ：
【化３３】
2017504626.tif 000147
【０２４８】
領域Ｃ：
【化３４】
2017504626.tif 000148
【０２４９】
パートＩ中間体合成（領域Ａ、Ｂ及びＣ）
１  領域Ａ中間体の調製
１．１  Ａ０１／０２の調製
【化３５】
2017504626.tif 000149
【０２５０】
１．１．１  化合物２及び３の調製
【化３６】
2017504626.tif 000150
【０２５１】
化合物１（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−ジアゾアセテート（３．２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（２．７ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で−７８℃にて添加した。反応混合物を１．５時間−７８℃にて撹拌して、次いでゆっくり２８℃に暖めて、及び１．５時間撹拌した。生じる混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２及び３の混合物（３．４ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：３２０．０［Ｍ＋１］。
【０２５２】
１．１．２  化合物４及び５の調製
【化３７】
2017504626.tif 000151
【０２５３】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）溶解した化合物２及び３の混合物（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）にＫＯＨ（０．５３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、及び２時間５５℃に加熱した。混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（０．３２ｇ、４２％）及び化合物５（０．２２ｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ：２４８．０［Ｍ＋１］。化合物４  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１６−５．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ）。化合物５１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２５４】
１．１．３化合物６の調製
【化３８】
2017504626.tif 000152
【０２５５】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物４（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（７４．２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を２時間２５℃にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（０．２４ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：２５０．０［Ｍ＋１］。
【０２５６】
１．１．４  化合物Ａ０１の調製
【化３９】
2017504626.tif 000153
【０２５７】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物６（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を、２５Ｐｓｉ圧下で１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．１ｇ、８７％）。
【０２５８】
１．１．５  化合物７の調製
【化４０】
2017504626.tif 000154
【０２５９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（７４．２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を２時間２５℃にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させて、及び濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（０．２４ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：２５０．０［Ｍ＋１］。
【０２６０】
１．１．６  化合物Ａ０２の調製
【化４１】
2017504626.tif 000155
【０２６１】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物５（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を２５ｐｓｉ圧下で１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．１ｇ、８７％）。
【０２６２】
１．２  Ａ０３／０４の調製
【化４２】
2017504626.tif 000156
【０２６３】
１．２．１  化合物２の調製
【化４３】
2017504626.tif 000157
【０２６４】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物１（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で−７８℃にてＤＡＳＴ（１．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間−７８℃にて撹拌し、及び次いで２時間２８℃に温めた。生じる混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させて、及び濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ（３０：１）によって精製し、所望の生成物（０．６ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：２５２．０［Ｍ＋１］。
【０２６５】
１．２．２  化合物Ａ０３の調製
【化４４】
2017504626.tif 000158
【０２６６】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物２（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して粗製生成物（０．３ｇ）を得て、これを直接次の工程において使用した。
【０２６７】
アミンＡ０４は、ベンジル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシラートからアミンＡ０３と同じ手順を介して調製した。
【０２６８】
１．３  Ａ０５／０６の調製
【化４５】
2017504626.tif 000159
【０２６９】
１．３．１  化合物２の調製
【化４６】
2017504626.tif 000160
【０２７０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＨ３ＭｇＢｒ（１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させて、及び真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ（１０：１）によって精製し所望の生成物（０．２ｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ：２６４［Ｍ＋１］。
【０２７１】
１．３．２  化合物Ａ０５の調製
【化４７】
2017504626.tif 000161
【０２７２】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物２（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．１６ｇ、９４％）。
【０２７３】
アミンＡ０６は、ベンジル４−オキソアゼパン−１−カルボキシラートから、アミンＡ０３と同じ手順を介して調製した。
【０２７４】
１．４  Ａ０７／０８の調製
【化４８】
2017504626.tif 000162
【０２７５】
１．４．１．１  化合物３及び３’の調製
【化４９】
2017504626.tif 000163
【０２７６】
化合物３及び３’混合物は、１．１．１と同じ手順で調製した。
【０２７７】
１．４．１．２  化合物４及び化合物４’の調製
【化５０】
2017504626.tif 000164
【０２７８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（３３８ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で０℃にてＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物３及び化合物３’の混合物（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、及び０．５時間室温にて撹拌した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の選択Ｆ（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴状に添加した。反応混合物を３時間室温にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、及びＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（１．０ｇ、３５％）及び化合物４’（０．９ｇ、３２％）を得た。化合物４：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２８  −  ７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  −  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−  ４．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４５  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  −  ２．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  −  １．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．  化合物４’：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ７．２８  −  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１４  −  ５．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  −  ４．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８  −  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  −  ３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  −  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  −  １．３５  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２７９】
１．４．１．３  化合物５の調製
【化５１】
2017504626.tif 000165
【０２８０】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物４（０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間５５℃加熱した。混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で抽出し、及び鹹水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．５４ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：２６６．０［Ｍ＋１］。
【０２８１】
１．４．１．４  化合物６の調製
【化５２】
2017504626.tif 000166
【０２８２】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の化合物５（０．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を２時間２５℃にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（０．２２ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：２６８．０［Ｍ＋１］。
【０２８３】
１．４．１．５  化合物Ａ０７の調製
【化５３】
2017504626.tif 000167
【０２８４】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物６（０．２２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４５ｍｇ）を添加した。混合物を２５Ｐｓｉ圧下で１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．１ｇ、９１％）。
【０２８５】
１．４．１．６  化合物５’の調製
【化５４】
2017504626.tif 000168
【０２８６】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物４’（０．８９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．２２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間５５℃に加熱した。混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．６５ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：２６６．０［Ｍ＋１］。
【０２８７】
１．４．１．７  化合物６’の調製
【化５５】
2017504626.tif 000169
【０２８８】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５’（０．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、及び混合物を２時間２５℃にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（０．３３ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：２６８．０［Ｍ＋１］。
【０２８９】
１．４．１．８  化合物Ａ０８の調製
【化５６】
2017504626.tif 000170
【０２９０】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物６’（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。混合物を２５Ｐｓｉ圧下で１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．１５ｇ、９１％）。
【０２９１】
ジアステレオマーの合成：
【化５７】
2017504626.tif 000171
【０２９２】
１．４．２．１  化合物３の調製
【化５８】
2017504626.tif 000172
【０２９３】
化合物１（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパ−２−エン−１−アミン（６．０ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）を添加し、及び溶液を１６時間８０℃にて撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、直接次の工程のための粗製化合物３（６．６ｇ）を得た。
【０２９４】
１．４．２．２  化合物４の調製
【化５９】
2017504626.tif 000173
【０２９５】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物３（６．６ｇ、５２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０．６７ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（１３．４９ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、溶液を２時間２５℃にて撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）によって洗浄し、及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機物層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、化合物４（５．０ｇ、３６．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  ：δ  ｐｐｍ：  ７．２５  −  ７．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６７  −  ５．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０８  −  ５．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９１  −  ５．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９５  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２９６】
１．４．２．３化合物５の調製
【化６０】
2017504626.tif 000174
【０２９７】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の化合物４（３．０ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇｒｕｂｂ’ｓ第１世代触媒（２９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液をＮ２雰囲気下で１６時間５５℃にて撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）、黒色の液体として化合物５（１．９ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ： ７．３０  −  ７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６９  −  ５．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０９  −  ５．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  −  ３．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６  −  ２．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６  −  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２９８】
１．４．２．４１  化合物６の調製
【化６１】
2017504626.tif 000175
【０２９９】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物５（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．４９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、及び溶液を１６時間２３℃にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。溶液をＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄し、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出して、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、無色の液体として化合物６（４２０ｍｇ、４０％）を得た。
【０３００】
１．４．２．４  化合物７Ａ及び７Ｂの調製
【化６２】
2017504626.tif 000176
【０３０１】
化合物６（８００．００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＨＦ／Ｅｔ３Ｎ（５２２．３２ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）５０ｍＬ一首丸底フラスコに溶解した。混合物をＮ２下で１４時間１００℃にて撹拌した。２０℃に冷却した後、ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。残渣をＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）水溶液によって洗浄し、及びＥＡ（７０ｍＬ＊２）によって抽出して、有機層を乾燥させ、真空中で契約して粗製生成物を得た。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）、黄色の油として化合物７Ａ（３２０．００ｍｇ、３７．０４％）及び７Ｂ（７０ｍｇ、８％）を得た。
７Ａ  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：７．３０  −  ７．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１１  −  ５．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  −  ４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  −  ４．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６０  −  ２．２０  （ｍ，  ４Ｈ）．
７Ｂ  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：δ  ｐｐｍ：７．３０  −  ７．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１２  −  ５．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１  −  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  −  ４．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４１  −  ２．１２  （ｍ，  ４Ｈ）
【０３０２】
１．４．２．５  化合物Ａ０７＿Ｔｒａｎｓの調製
【化６３】
2017504626.tif 000177
【０３０３】
ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物の７Ａ（４６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８５ｍｇ）を添加した。形成された混合物をＨ２雰囲気下で２．５時間水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して、所望の生成物Ａ０７＿Ｔｒａｎｓ（２２０ｍｇ、９６％）を得た。
Ａ０８＿Ｔｒａｎｓは、７Ｂから同じ手順で調製した。
【０３０４】
１．４．２．６  化合物８の調製
【化６４】
2017504626.tif 000178
【０３０５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＰＰｈ３（４７１．００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（３１２．７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（３００．１０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物７Ａ（４００．００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を１２時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示した。水（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥＡ（３５ｍｌ＊３）によって抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１、４／１）によって精製して、所望の生成物化合物８（２００．００ｍｇ、３２．１０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１７。
【０３０６】
１．４．２．７  化合物の９の調製
【化６５】
2017504626.tif 000179
【０３０７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物８（１５０．００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７４．６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１、４／１）によって直接精製して、黄色の油として化合物９（７０．００ｍｇ、７２．７０％）を生成した。
【０３０８】
１．４．２．８  化合物Ａ０７＿Ｃｉｓの調製
【化６６】
2017504626.tif 000180
【０３０９】
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物９（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を添加した。形成された混合物をＨ２雰囲気下で２時間水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して、所望の生成物Ｃ（３４ｍｇ、９７％）を得た。Ａ０８＿Ｃｉｓは、７Ｂから同じ手順で調製した。
【０３１０】
１．５  Ａ０９の調製
【化６７】
2017504626.tif 000181
【０３１１】
１．５．１．１  化合物３の調製
【化６８】
2017504626.tif 000182
【０３１２】
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の化合物１（８．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）及びエチル２−ジアゾアセテート（５．１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で−７８℃にてＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（４．３ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間−７８℃にて撹拌し、及び次いでゆっくり２８℃に温めて、及び１．５時間撹拌し続けた。生じる混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、及びＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（７．３ｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ：３２０．０［Ｍ＋１］。
【０３１３】
１．５．１．２  化合物４の調製
【化６９】
2017504626.tif 000183
【０３１４】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で０℃にてＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物３（３．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、続いて０．５時間後にＤＭＦ（２０ｍＬ）中の選択Ｆ（４．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３時間室温にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（２．５ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ：３３８．０［Ｍ＋１］。
【０３１５】
１．５．１．３  化合物５の調製
【化７０】
2017504626.tif 000184
【０３１６】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の化合物４（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．６２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間５５℃加熱した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（１．８ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：２６６．０［Ｍ＋１］。
【０３１７】
１．５．１．４  化合物６の調製
【化７１】
2017504626.tif 000185
【０３１８】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物５（１．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（０．３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を２時間２５℃にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（１．２ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ：２６８．０［Ｍ＋１］。
【０３１９】
１．５．１．５  化合物Ａ０９の調製
【化７２】
2017504626.tif 000186
【０３２０】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物６（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２４ｇ）を添加した。混合物を２５Ｐｓｉ圧下で１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．５９ｇ、９８％）。
【０３２１】
ジアステレオマーの合成：
【化７３】
2017504626.tif 000187
【０３２２】
５．１．２．１  化合物２の調製
【化７４】
2017504626.tif 000188
【０３２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のベンジル化合物１（５．００ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）混合物に、一度にｍ−ＣＰＢＡ（９．３３ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間２５℃にて撹拌した。混合物を濃縮し、及び残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して黄色土として化合物２（２．７０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、５０．５０％、収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ＝  ７．４１  −  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１８  −  ５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９１  −  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  −  ２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３２４】
５．１．２．２  化合物３の調製
【化７５】
2017504626.tif 000189
【０３２５】
化合物２（２．２０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＦ−Ｅｔ３Ｎ（２．１５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ一首丸底フラスコに充填した。混合物をＮ２下で１６時間１００℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、鹹水（１００ｍＬ×２）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）、無色油として化合物３（１．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ＝  ７．４２  −  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５１  −  ４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４８  −  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｄｔ，  Ｊ＝５．０，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０３２６】
５．１．２．３  Ａ０９＿Ｔｒａｎｓの調製
【化７６】
2017504626.tif 000190
【０３２７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３（１００．０ｍｇ、３７４．１１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２（０．０２ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を１６時間２５℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、及びフィルタを濃縮し、黄色の固体としてＡ０９＿Ｔｒａｎｓ（４０．００ｍｇ、３００．３９μｍｏｌ、８０．２９％収率）を得た。
【０３２８】
５．１．２．４  化合物５の調製
【化７７】
2017504626.tif 000191
【０３２９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、化合物４（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＥＡＤ（０．３１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させ、及び残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、白色固体として化合物４（０．５ｇ、８０％）を得た。
【０３３０】
５．１．２．５  化合物６の調製
【化７８】
2017504626.tif 000192
【０３３１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣは、それが完了したことを示した。混合物を濃縮し、黄色の油として化合物６（３００ｍｇ、粗製）を得た。
【０３３２】
５．１．２．６  Ａ０９＿ＣＩＳの調製
【化７９】
2017504626.tif 000193
【０３３３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物６（１００．００ｍｇ、３７４．１１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を１６時間２５℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、及びフィルタを濃縮し、無色油としてＡ０９＿ＣＩＳ（４０．００ｍｇ、３００．３９μｍｏｌ、８０．２９％収率）を得た。
【０３３４】
１．６  Ａ１０の調製
【化８０】
2017504626.tif 000194
【０３３５】
１．６．１  化合物３の調製
【化８１】
2017504626.tif 000195
【０３３６】
トルエン（８００ｍＬ）中の化合物１（１２．３７ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）及び化合物２（１３．５６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．１７ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、及び４８時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）によって洗浄し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、黄色の固体として化合物３を得た（６．９ｇ、収率：４１．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７  −  ７．２１  （ｍ，  １０  Ｈ），  ３．８７  −  ３．６１  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．９７  −  ２．４１  （ｍ，  ８  Ｈ）．
ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋１］。
【０３３７】
１．６．２  化合物４の調製
【化８２】
2017504626.tif 000196
【０３３８】
化合物３（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、次いでＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。生じる混合物をＨ２雰囲気下で一晩水素付加した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して、無色油として所望の化合物４（０．８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ３．８９  −  ３．７１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．９７  −  ２．６３  （ｍ，  ８  Ｈ）。
【０３３９】
化合物５の調製
【化８３】
2017504626.tif 000197
【０３４０】
化合物４（５２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、次いでＢｏｃ２Ｏ（９７２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５４６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間１５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、無色油として所望の化合物５（８６０ｍｇ、９２％）を得た。
【０３４１】
１．６．４  化合物６の調製
【化８４】
2017504626.tif 000198
【０３４２】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５（９７２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＮａＢＨ３ＣＮ（８３７ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を４時間１５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、無色油（６１０ｍｇ、５９％）として化合物６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ３．９９  −  ３．８５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．７３  −  ３．２７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．９７  −  ２．５１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．４６  −  ２．３１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３４３】
１．６．５化合物Ａ１０の調製
【化８５】
2017504626.tif 000199
【０３４４】
化合物６（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解して、次いでＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。生じる混合物を２時間室温にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濃縮し、ＴＦＡ塩として粗化合物Ａ１０（４２０ｍｇ、粗製）を得た。
【０３４５】
１．７  Ａ１１／１２の調製
【化８６】
2017504626.tif 000200
【０３４６】
１．７．１  化合物３の調製
【化８７】
2017504626.tif 000201
【０３４７】
Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて化合物２（５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間７５℃に加熱し、及び次いで２５℃に冷却した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を１６時間撹拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、及びＥＡ（２００ｍＬ＊  ２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（１１．２ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  δ  ｐｐｍ：  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  −  ３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０  −  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．４５  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０３４８】
１．７．２  化合物４の調製
【化８８】
2017504626.tif 000202
【０３４９】
ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ／１０ｍＬ）中の化合物３（１１．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１．０ｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気の５０Ｐｓｉ圧下で、１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（１１．３ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：  δ  ｐｐｍ：  ８．４５  −  ８．４３    （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  −  ３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  −  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），１．５０  −  １．４４  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０３５０】
１．７．３化合物５の調製
【化８９】
2017504626.tif 000203
【０３５１】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（３Ｎ、４ｍＬ）中の化合物４（２．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことをモニターした。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて、及び濃縮して粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（１．２５ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：４．１０  −  ４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６０  −  ３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３１  −  ３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９１  −  １．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６３  −  １．４５（ｍ、９Ｈ）。
【０３５２】
１．７．４化合物Ａ１１の調製
【化９０】
2017504626.tif 000204
【０３５３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、及び２時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことをモニターした。混合物を濃縮して、粗製生成物（７８０ｍｇ、粗製）を得た。
【０３５４】
１．７．５  化合物６の調製
【化９１】
2017504626.tif 000205
【０３５５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２２４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、及び０．５時間を２５℃にて撹拌した。次いで、ＭｅＩ（７９５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣが、反応が完了したことをモニターするまで、混合物を室温にて撹拌した。混合物を水でクエンチして、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて、及び濃縮して粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（７２０ｍｇ、６３％）を得た。
【０３５６】
１．７．６  化合物Ａ１２の調製
【化９２】
2017504626.tif 000206
【０３５７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物６（７２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、及び２時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことをモニターした。混合物を濃縮して、粗製生成物（９６０ｍｇ、粗製）を得た。
【０３５８】
１．８  Ａ１３の調製
【化９３】
2017504626.tif 000207
【０３５９】
１．８．１  化合物３の調製
【化９４】
2017504626.tif 000208
【０３６０】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（１．３２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＨ（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）添加し、混合物を３０分間０℃にて撹拌した。次いで、化合物２（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を２時間１５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を、反応をクエンチするために添加した。溶媒を真空中で除去し、及び残渣をＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。有機層を濃縮し、及びシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製し、無色油として化合物３（１．１ｇ、収率：５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：５．１２−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．７６−３．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３６１】
１．８．２  化合物４の調製
【化９５】
2017504626.tif 000209
【０３６２】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の化合物３（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＫ２ＯｓＯ４／２Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（４９１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を４時間１５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、黄色の油（１７０ｍｇ、７７％）として化合物４を得た。ＬＣＭＳ：２１６［Ｍ＋１］。
【０３６３】
１．８．３  化合物５の調製
【化９６】
2017504626.tif 000210
【０３６４】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４（４２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間１５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して、無色油として所望の化合物５（３７０ｍｇ、８７％）を得た。
【０３６５】
１．８．４  化合物Ａ１３の調製
【化９７】
2017504626.tif 000211
【０３６６】
化合物５（４２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。生じる混合物を２時間室温にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。溶液を濃縮して、ＴＦＡ塩として所望の粗製化合物５（６２０ｍｇ、１００％）を得て、直接次の工程において使用した。
【０３６７】
１．９  Ａ１５の調製
【化９８】
2017504626.tif 000212
【０３６８】
１．９．１  化合物３の調製
【化９９】
2017504626.tif 000213
【０３６９】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の化合物１（８．７ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、化合物２（３．５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．０６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間１００℃に加熱した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ＊  ３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して無色油（５．１ｇ、７２．５％）として所望の生成物３を得た。ＬＣＭＳ：２５６［Ｍ＋１］。
【０３７０】
１．９．２  化合物４の調製
【化１００】
2017504626.tif 000214
【０３７１】
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物３（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．４２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間１１０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水及びＥＡで溶解した。有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、及び真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油として所望の生成物４を得た（１．２４ｇ、収率：６８．９％）。ＬＣＭＳ：２６０［Ｍ＋１］。
【０３７２】
１．９．３  化合物５の調製
【化１０１】
2017504626.tif 000215
【０３７３】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物４（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロライドＺｈａｎ触媒１Ｂ（１５０ｍｇ、ＣＡＳ：９１８８７０−７６−５）を添加した。混合物を１０分間Ｎ２でパージし、及び１６時間２０℃にて撹拌した。混合物を真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して無色油として所望の生成物５を得た（８００ｍｇ、収率：８９．７％）。ＬＣＭＳ：２３２［Ｍ＋１］。
【０３７４】
１．９．４  化合物６の調製
【化１０２】
2017504626.tif 000216
【０３７５】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物５（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間室温にて撹拌した。溶液をＮａ２ＳＯ３水溶液によってクエンチし、及びＤＣＭ（６０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び濃縮して、無色油として所望の化合物７を得た（８１２ｍｇ、収率：９５．９％）。ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋１］。
【０３７６】
１．９．５  化合物７の調製
【化１０３】
2017504626.tif 000217
【０３７７】
化合物６（８１２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍｇ）を添加した。混合物を１時間室温にて撹拌した。溶液をｐＨ＝７にＮａ２ＣＯ３水溶液で中和した。生じる混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥＡ（６０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して無色油として所望の生成物８を得た（７７８ｍｇ、収率：８４．９％）。ＬＣＭＳ：２８０［Ｍ＋１］。
【０３７８】
１．９．６  化合物Ａ１５の調製
【化１０４】
2017504626.tif 000218
【０３７９】
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の化合物７（７７８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を２時間２３℃にてＨ２バルーン下で撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物８（３１０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
【０３８０】
１．１０  Ａ１６／１７／１８の調製
【化１０５】
2017504626.tif 000219
【０３８１】
１．１０．１  化合物３の調製
【化１０６】
2017504626.tif 000220
【０３８２】
化合物１（５．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）及び化合物２（６．０ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間８０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶解した。Ｅｔ３Ｎ（７．６ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を０℃にてＣｂｚＣｌ（１２．８ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）に続けた。反応混合物を１６時間室温にて撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、化合物４（４．４ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ：２６０［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．４９  −  ７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９５  −  ５．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３  （ｓ，  ４Ｈ），  ５．０８  −  ４．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  −  ３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３８３】
１．１０．３  化合物４の調製
【化１０７】
2017504626.tif 000221
【０３８４】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物３（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロライドＺｈａｎ触媒１Ｂ（２３６ｍｇ、ＣＡＳ：９１８８７０−７６−５）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で１６時間室温にて撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、黒色の液体として化合物４（１．２８ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ：２３２［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．４０  −  ７．２７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．９５  −  ５．６２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．２８  −  ２．１９  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８９  −  １．７５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３８５】
１．１０．４  化合物５の調製
【化１０８】
2017504626.tif 000222
【０３８６】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物５（９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．３４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、及び１６時間室温にて撹拌した。ＴＬＣは、材料が消費されて完了したことを示した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３溶液でクエンチし、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製し、無色の液体として化合物６（９００ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．３７  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．１９  −  ５．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  −  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  −  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３８７】
１．１０．５  化合物６及び６’の調製
【化１０９】
2017504626.tif 000223
【０３８８】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物６（７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）を添加し、及び溶液を１時間撹拌した。ＴＬＣは、材料が消費されて完了したことを示した。ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）の水性溶液を添加して反応混合物を中和した。生じる混合物を真空中で濃縮し、及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加して残渣を溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、無色の液体として化合物７Ｂ及び７Ｃの混合物（７００ｍｇ、収率８８．６％）を得た。
【０３８９】
１．１０．６  化合物Ａ１６及びＡ１７の調製
【化１１０】
2017504626.tif 000224
【０３９０】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物７Ｂ及び７Ｃ（８００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、及び混合物をＨ２バルーン下で４時間撹拌した。ＴＬＣは、材料が消費されて完了したことを示し、溶液を濾過し、及び濾液を真空中で濃縮して液体として化合物Ｃ及びＤ（３７０ｍｇ、収率８８％）の混合物を得た。
【０３９１】
１．１０．７  化合物７の調製
【化１１１】
2017504626.tif 000225
【０３９２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の化合物４（２６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（６０ｍｇ）を、続いてＮＭＯ（１３１ｍｇ）を添加した。反応を３時間室温にて撹拌した。ＴＬＣは、材料が消費されて完了したことを示した。混合物を水で希釈し、及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して、無色の液体として粗製生成物化合物８（１８６ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：２６６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．４３  −  ７．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２１  −  ５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  −  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  −  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３９３】
１．１０．８化合物Ａ１８の調製
【化１１２】
2017504626.tif 000226
【０３９４】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物７（１８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を室温にて添加し、及びＨ２バルーン下で４時間撹拌した。混合物を濾過し、及び濾液を真空中で濃縮して、液体として粗製生成物化合物Ｅ（１０１ｍｇ、１００％）を得た。
【０３９５】
１．１１  Ａ２２の調製
【化１１３】
2017504626.tif 000227
【０３９６】
１．１１．１  化合物２の調製
【化１１４】
2017504626.tif 000228
【０３９７】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で−７８℃にてＬｉＨＭＤＳ（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間−７８℃にて撹拌した。ＭｅＩ（０．８６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて混合物に添加して、次いでゆっくり２８℃に暖めて、及び１．５時間撹拌した。生じる混合物をＨ２Ｏでクエンチし、及びＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（０．４ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．２９−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３−５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８４，  １５．１２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ＬＣＭＳ：  ２６２．０  ［Ｍ＋１］。
【０３９８】
１．１１．３  化合物３の調製
【化１１５】
2017504626.tif 000229
【０３９９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（２５９ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を２時間２５℃にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（６５０ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ：２６４．０［Ｍ＋１］。
【０４００】
１．１１．４  化合物Ａ２２の調製
【化１１６】
2017504626.tif 000230
【０４０１】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物３（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ）を添加した。混合物を２５Ｐｓｉ圧下で１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．１ｇ、７７％）。
【０４０２】
１．１２  Ａ２３の調製
【化１１７】
2017504626.tif 000231
【０４０３】
１．１２．１  化合物２の調製
【化１１８】
2017504626.tif 000232
【０４０４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＮａＨ（３３６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間０℃にて撹拌した。ＭｅＩ（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて混合物に添加して、次いでゆっくり２８℃に暖めて、及び１６時間撹拌した。生じる混合物をＨ２Ｏでクエンチし、及びＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（１．５ｇ、７１．４％）を得た。
【０４０５】
１．１２．２  化合物３の調製
【化１１９】
2017504626.tif 000233
【０４０６】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の化合物２（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間５５℃加熱した。混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（１．５ｇ、９４％）。
【０４０７】
１．１２．３  化合物４の調製
【化１２０】
2017504626.tif 000234
【０４０８】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（２６０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を２時間２５℃にて撹拌した。形成された混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（８２１ｍｇ、６３％）を得た。
【０４０９】
１．１２．４  化合物Ａ２３の調製
【化１２１】
2017504626.tif 000235
【０４１０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４（０．８２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を２時間２５℃にて撹拌した。混合物を濃縮して、粗製ＨＣｌ塩を得て、これを直接次の工程において使用した（７６０ｍｇ、粗製ＨＣｌ塩）。
【０４１１】
１．１３  Ａ２４の調製
【化１２２】
2017504626.tif 000236
【０４１２】
１．１３．１  化合物２の調製
【化１２３】
2017504626.tif 000237
【０４１３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で−７８℃にてＬｉＨＭＤＳ（１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間−７８℃にて撹拌した。ＭｅＩ（２．７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて混合物に添加して、次いでゆっくり２８℃に暖めて、及び１５時間撹拌した。生じる混合物をＨ２Ｏでクエンチし、及びＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２（０．６２ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ３．９２−４．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ＝６．６５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  １７１．０  ［Ｍ＋１］。
【０４１４】
１．１３．２  化合物３の調製
【化１２４】
2017504626.tif 000238
【０４１５】
ＥｔＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０／１ｍＬ）中の化合物２（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ／ＨＣｌ（１．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（０．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間２５℃にて撹拌した。生じる混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（０．４ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ：１８６．０［Ｍ＋１］。
【０４１６】
１．１３．３  化合物４の調製
【化１２５】
2017504626.tif 000239
【０４１７】
アクトン（２０ｍＬ）中の化合物３（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｏｓＣｌ（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（１．７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２時間１６℃にて撹拌して、次いでゆっくり４０℃に暖めて、及び１６時間撹拌した。生じる混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（０．９ｇ、８３％）を得た。
【０４１８】
１．１３．４  化合物５の調製
【化１２６】
2017504626.tif 000240
【０４１９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物４（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１６℃にてＬｉＡｌＨ４（０．２７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間１６℃にて撹拌した。混合物を水でクエンチし、及び濾過し、次いでＣｂｚＣｌ（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を１２時間４０℃にて撹拌した。生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５（０．７５ｇ、６０％）を得た。
【０４２０】
１．１３．４  化合物５の調製
【化１２７】
2017504626.tif 000241
【０４２１】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物４（０．９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１６℃にてＬｉＡｌＨ４（０．２７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間１６℃にて撹拌した。混合物を水でクエンチし、及び濾過した。ｔ  ＣｂｚＣｌ（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を濾液に添加した。混合物を１２時間４０℃にて撹拌した。生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５（０．７５ｇ、６０％）を得た。
【０４２２】
１．１３．５  化合物６の調製
【化１２８】
2017504626.tif 000242
【０４２３】
アセトン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の化合物５（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１６℃にてＴｏｓＯＨ（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間４０℃にて撹拌した。生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物６（０．３ｇ、５０％）を得た。
【０４２４】
１．１３．６  化合物７の調製
【化１２９】
2017504626.tif 000243
【０４２５】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物６（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１６℃にてＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間１６℃にて撹拌した。生じる混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して、化合物７（０．３０ｇ、９８％）を得た。
【０４２６】
１．１３．８  化合物Ａ２４の調製
【化１３０】
2017504626.tif 000244
【０４２７】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物７（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で１６時間２５℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（０．１４ｇ、９８％）。
【０４２８】
１．１４  Ａ２５の調製
【化１３１】
2017504626.tif 000245
【０４２９】
１．１４．１  化合物３の調製
【化１３２】
2017504626.tif 000246
【０４３０】
Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）中のインジウム（１９．７５ｇ、１７２．０３ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び３−ブロモプロパ−１−ｅｎｅ（２０．８１ｇ、１７２．０３ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、Ｎ２下で２５℃にて一度に２−クロロアセトアルデヒド（２５．９７ｇ、１３２．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を１６時間２５℃にて撹拌した。次いで、混合物が濾過して、濾液をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、黄色の油として１−クロロペンタ−４−エン−２−オール（１３．００ｇ、１０７．８１ｍｍｏｌ、８１．４７％、収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．７９  −  ５．８９  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．１３  −  ５．２５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８６  −  ３．９７  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．６２  −  ３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５０  −  ３．５９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３２  −  ２．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２４  （ｂｒｓ，  １  Ｈ）。
【０４３１】
１．１４．２  化合物５の調製
【化１３３】
2017504626.tif 000247
【０４３２】
１−クロロペンタ−４−エン−２−オール（２３．４０ｇ、１９４．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びプロパ−２−エン−１−アミン（３３．００ｇ、５７８．０３ｍｍｏｌ、２．９８当量）の混合物を１６時間９０℃にて撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、及び６０℃にて減圧において濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１５０ｍＬ）に注ぎ、及び２０分間撹拌した。水相をＥＡで抽出した。合わせた有機層を飽和鹹水（２００ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／１）によって精製して、黄色の油として１−（アリルアミノ）ペンタ−４−エン−２−オール（１６．００ｇ、１１３．３１ｍｍｏｌ、５８．３９％、収率）を生成した。
【０４３３】
１．１４．３  化合物６の調製
【化１３４】
2017504626.tif 000248
【０４３４】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（アリルアミノ）ペンタ−４−エン−２−オール（４．２３ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（６．１３ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＴＥＡ（６．０６ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を４時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、材料が完全に消費したことを検出し、混合物を水で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、及びシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶離する）、黄色の油として所望の生成物ベンジルＮ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシペンタ−４−エニル）カルバメート（６．１０ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ、７３．９５％、収率）を生成した。ＬＣＭＳ：２７６．０［Ｍ＋１］。
【０４３５】
１．１４．４  化合物７の調製
【化１３５】
2017504626.tif 000249
【０４３６】
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のベンジルＮ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシペンタ−４−エニル）カルバメート（６．１０ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）溶液に、Ｎ２保護下でＺｈａｎ触媒１Ｂ（８１２．６３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をＮ２保護下で１６時間２５℃にて撹拌した。次いで、ＴＬＣは、反応が完成したことを検出し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶離する）によって精製して、黄色の油としてベンジル３−ヒドロキシ−２，３，４，７−テトラヒドロアゼピン−１−カルボキシラート（２．６０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、４７．４７％収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ ７．３０  −  ７．４６  （ｍ，  ５  Ｈ），  ５．６３  −  ５．８９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．１９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．９６  −  ４．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７４  −  ３．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５４  −  ３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０４３７】
１．１４．５化合物８の調製
【化１３６】
2017504626.tif 000250
【０４３８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル３−ヒドロキシ−２，３，４，７−テトラヒドロアゼピン−１−カルボキシラート（３００．００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２保護下で０℃にてＺｎＥｔ２（２Ｍ、１．２１ｍＬ、２．００当量）を添加した。次いで、混合物を３０分間０℃にて撹拌し、及びＣｌＣＨ２Ｉ（５３３．５５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。生じる混合物を１６時間２５℃にて撹拌した。ＬＣＭＳは、７５％の所望の生成物及び１５％の材料の残留を検出した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、及びＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）に希釈し、ＮａＩＯ４（２５８．８１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＯｓＯ４（２３０．２１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、混合物を３０分間２５℃にて撹拌し、及び次いで反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３によってクエンチして、ＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）、無色油としてベンジル３−ヒドロキシ−５−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−５−カルボキシラート（１１０．００ｍｇ、４２０．９４μｍｏｌ、３４．７９％収率）を生成した。ＬＣＭＳ：２６２．０［Ｍ＋１］。
【０４３９】
１．１４．６  化合物Ａ２５の調製
【化１３７】
2017504626.tif 000251
【０４４０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル３−ヒドロキシ−５−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−５−カルボキシラート（１１０．００ｍｇ、４２０．９４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ−Ｃを添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を４時間２５℃にてＨ２下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、及びフィルタを濃縮し、無色油として５−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３−オール（３７．００ｍｇ、２９０．９３μｍｏｌ、６９．１１％収率）を得た。
【０４４１】
１．１５  Ａ２６／Ａ２７の調製
【化１３８】
2017504626.tif 000252
【０４４２】
１．１５．１  化合物２Ａ及び２Ｂの調製
【化１３９】
2017504626.tif 000253
【０４４３】
氷浴にて、ＴＨＦ（１３５ｍＬ）中の化合物１（９．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（７．０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩室温にて撹拌の後、３ＭのＮａＯＨ（９．３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（１４．７ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）を次に氷浴にて添加し、及び２時間室温にて撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して粗製混合生成物を得て、これを直接次の工程のために使用した（９．３６ｇ、９９．６％）。
【０４４４】
１．１５．２  化合物３Ａ及び３Ｂの調製
【化１４０】
2017504626.tif 000254
【０４４５】
ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の化合物２Ａ及び２Ｂ（９．３６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１１．７２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で室温にて一晩撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３溶液でクエンチして、ＤＣＭ（１５０ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して粗製生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して、化合物３Ａ（４．６ｇ）及び化合物３Ｂ（２．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４２７［Ｍ＋２３］
化合物１０Ａ  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  １０Ａ）：  δ  ｐｐｍ：  ８．２７−８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６０−４．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ３．８２−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １８．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ３．６２−３．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  ３．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ３．３２−３．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，  ７．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ２．６３−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．８６  （ｍ，  １Ｈ）．
化合物１０Ｂ  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  １０Ｂ）：  δ  ｐｐｍ：  ８．１８−８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５−３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６−２．７１（ｍ，  ２Ｈ）。
【０４４６】
１．１５．３  化合物の中で調製４Ａ
【化１４１】
2017504626.tif 000255
【０４４７】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物３Ａ（４．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．４３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間室温にて撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、溶媒を蒸発させ、ＥＡ（１５０ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して粗製生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して白色固体（４．２１ｇ、９１％）として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ：  ８．２８−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４８−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００−４．０４  （ｍ，１Ｈ），  ３．７７−３．８４  （ｍ，  １．４Ｈ），  ３．５４−３．５７  （ｍ，  １．６Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，１Ｈ），  ３．１７−３．２３  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ３．０３−３．０９  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ２．４２−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４４８】
１．１５．４  化合物５Ａの調製
【化１４２】
2017504626.tif 000256
【０４４９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物５Ａ（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で−６０℃にてＤＡＳＴ（１．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間氷浴にて撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して粗製生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して白色固体（４８０ｍｇ、２６．７％）として所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ：  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８０−４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．５７  （ｍ，２Ｈ），  ３．４０−３．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７８−２．０７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４５０】
１．１５．５  化合物６Ａの調製
【化１４３】
2017504626.tif 000257
【０４５１】
氷浴にて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物５Ａ（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２９６ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を、続いてＨＳＣＨ２ＣＯ２Ｈ（２１６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を２時間室温にて撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（２７９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、及びさらに３０分間撹拌した。混合物をＮａＣｌＯ溶液でクエンチして、ＥＡ（５０ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して油として所望の生成物を得た（３００ｍｇ、７９．３％）。ＬＣＭＳ：３４６［Ｍ＋２３］。
【０４５２】
１．１５．６  化合物７Ａの調製
【化１４４】
2017504626.tif 000258
【０４５３】
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物６Ａ（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を５０Ｐｓｉの水素圧力下で一晩６０℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して、油（１６０ｍｇ、７３．７％）として所望の生成物を得た。
【０４５４】
１．１５．６  化合物２６Ａの調製
【化１４５】
2017504626.tif 000259
【０４５５】
４ＭのＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を化合物１３Ａ（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、溶液を１０分間室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、及び残渣をＥｔ３Ｎで塩基性化した。これを直接次の工程のために使用した。
【０４５６】
１．１５．７  化合物４Ｂの調製
【化１４６】
2017504626.tif 000260
【０４５７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３Ｂ（２．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（０．２０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間室温にて撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、溶媒を蒸発させ、ＥＡ（５０ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して粗製生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して油（１．７９ｇ、８１％）として所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ９Ｂ）：  δ  ｐｐｍ：  ８．２７−８．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５２−４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．１７  （ｍ，１Ｈ），  ３．９２−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．４１  （ｍ，２Ｈ），  １．８４−２．２１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４５８】
１．１５．８  化合物５Ｂの調製
【化１４７】
2017504626.tif 000261
【０４５９】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物４Ｂ（２．１６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で−６０℃にてＤＡＳＴ（２．１４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３時間室温にて撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してわずかに黄色の固体（１．４８ｇ、６８％）として所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ：  ８．３０−８．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．７５−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１−４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．９６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０１−２．２７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４６０】
１．１５．９  化合物６Ｂの調製
【化１４８】
2017504626.tif 000262
【０４６１】
氷浴にて、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物５Ｂ（５６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（３４６ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を、続いて２−メルカプト酢酸（２５２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１時間室温にて撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（４４４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をさらに３０分間室温にて添加し、及び撹拌した。ＮａＣｌＯ溶液でクエンチして、ＥＡ（５０ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して油（３００ｍｇ、６７．８％）として所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ：  ７．３０−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．９４−５．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７−４．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−４．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９５−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），１．９９−２．４０（ｍ，  ４Ｈ），１．４３−１．４９（ｍ，  ９Ｈ）。
【０４６２】
１．１５．１０  化合物７Ｂの調製
【化１４９】
2017504626.tif 000263
【０４６３】
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物６Ｂ（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）を添加した。混合物を５０Ｐｓｉの水素圧力下で一晩６０℃にて水素付加した。触媒を濾過し、及び濾液を濃縮して、油（２００ｍｇ、９１．７％）として所望の生成物を得た。
【０４６４】
１．１５．１１  化合物Ａ２７の調製
【化１５０】
2017504626.tif 000264
【０４６５】
４ＭのＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を化合物７Ｂ（１９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、溶液を１０分間室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、及び残渣をＥｔ３Ｎで塩基性化した。これを直接次の工程のために使用した。
【０４６６】
１．１６  Ａ２８の調製
【化１５１】
2017504626.tif 000265
【０４６７】
１．１６．１  化合物２の調製
【化１５２】
2017504626.tif 000266
【０４６８】
ＴＨＦ（９４ｍＬ）中の１，３−ジクロロプロパン−２−オン（２０．００ｇ、１５７．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１４℃にて一度にＰＰｈ３（３７．１８ｇ、１４１．７７ｍｍｏｌ、０．９０当量）を添加した。混合物を１８時間８０℃にて撹拌した。こうして形成した塩化モノホスホニウムを濾過によって単離し、次いで１４℃にてＮａ２ＣＯ３（２０．０３ｇ、１８９．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）−Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）の溶液で処理した。１８時間後、沈殿物が現れ、及び溶液から濾過して白色固体として化合物２（５５．５７ｇ、８２．７８％）を得た。
【０４６９】
１．１６．２  化合物４の調製
【化１５３】
2017504626.tif 000267
【０４７０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブタ３−エニルカルバメート（３．１６ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、Ｎ２下で−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１４．７４ｍＬ、２．６０当量）を添加した。混合物を１時間−２０℃にて撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−クロロ−３−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン−２−オン（５．００ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２下で−７８℃にて混合物に添加した。混合物を３時間−２０℃にて撹拌した。生じる混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、及び２０分間撹拌した。水相をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和鹹水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−エン−１−イル（２−オキソ−３−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピル）カルバメート（５．８０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、８３．９８％、収率）を生成した。
【０４７１】
１．１６．３  化合物５の調製
【化１５４】
2017504626.tif 000268
【０４７２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブト−３−エニル−Ｎ−［２−オキソ−３−（トリフェニル−ホスホラニリデン）プロピル］カルバメート（５．８０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、１８℃にて一度にＨＣＨＯ（９６．５８ｇ、１．１９ｍｏｌ、１００．００当量）を添加した。混合物を１５時間１８℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＰＥ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を飽和鹹水（２００ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１、４０／１）によって精製して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブタ−３−エニル−Ｎ−（２−オキソブタ−３−エニル）カルバメート（１．４０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、４９．１６％、収率）を生成した。
【０４７３】
１．１６．４  化合物６の調製
【化１５５】
2017504626.tif 000269
【０４７４】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブタ−３−エニル−Ｎ−（２−オキソブタ−３−エニル）カルバメート（１．５０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下で１８℃にて一度にＺｈａｎ触媒１Ｂ（１５０．００ｍｇ、２０４．４３μｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物を１０時間１８℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１、２０／１）によって精製して、黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラート（８５０．００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、６４．１７％、収率）を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  □  ６．３６−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８８−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５１−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ＝１７．３２  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０４７５】
１．１６．５  化合物７の調製
【化１５６】
2017504626.tif 000270
【０４７６】
ＢｎＯＨ（２．７６ｇ、２５．５６ｍｍｏｌ、１０．００当量）中のｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１−カルボキシラート（５４０．００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下で一度にｔ−ＢｕＯＫ（２８．６８ｍｇ、２５５．６１μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を１２時間２０℃にて撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、及び２０分間撹拌した。水相をＥＡ（４０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を飽和鹹水（２０ｍＬ＊３）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルオキシ−３−オキソ−アゼパン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、粗製）を生成した。
【０４７７】
１．１６．６  化合物８の調製
【化１５７】
2017504626.tif 000271
【０４７８】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルオキシ−３−オキソ−アゼパン−１−カルボキシラート（７００．００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下でＮａＢＨ４（９９．４９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を一度に添加した。混合物を６時間１８℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、及び２０分間撹拌した。水相をＥＡ（９０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を飽和鹹水（８０ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、２／１）によって精製して黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボキシラート（５１０．００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７２．５５％、収率）を生成して、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して１９３ｍｇ（Ｄ１）及び１９０ｍｇ（Ｄ２）を生成した。
【０４７９】
１．１６．７  化合物９の調製
【化１５８】
2017504626.tif 000272
【０４８０】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボキシラート（２００．００ｍｇ、６２２．２６μｍｏｌ、１．００当量、Ｄ２）の混合物に、Ｎ２下で−７８℃にてＤＡＳＴ（２００．６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１時間−７８℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、及び５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌＯ４（５ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−アゼパン−１−カルボキシラート（１６３．００ｍｇ、５０４．０２μｍｏｌ、８１．００％収率、Ｄ２）を生成した。
【０４８１】
１．１６．８  化合物１０の調製
【化１５９】
2017504626.tif 000273
【０４８２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルオキシ−３−フルオロ−アゼパン−１−カルボキシラート（１６３．００ｍｇ、５０４．０２ｍｏｌ、１．００当量、Ｄ２）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２（３０．００ｍｇ、Ｎ／Ａ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を１２時間２０℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、及びフィルタを濃縮し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボキシラート（１１５．００ｍｇ、４９２．９７μｍｏｌ、９７．８１％収率、Ｄ２）を得た。
【０４８３】
１．１６．９  Ａ２８の調製
【化１６０】
2017504626.tif 000274
【０４８４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−５−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボキシラート（１１５．００ｍｇ、４９２．９７μｍｏｌ、１．００当量、Ｄ２）の混合物に、Ｎ２下で２５℃にてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、黄色の油として６−フルオロアゼパン−４−オール（２４０．００ｍｇ、粗製、Ｄ２）を生成した。
【０４８５】
１．１７  Ａ２９の調製
【化１６１】
2017504626.tif 000275
【０４８６】
１．１７．１  化合物３の調製
【化１６２】
2017504626.tif 000276
【０４８７】
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の化合物１（８．７ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物２（３．５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を、続いてＫ２ＣＯ３（９．０６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間１００℃に加熱した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して無色油（５．１ｇ、７２．５％）として所望の生成物３を得た。ＬＣＭＳ：２５６［Ｍ＋１］。
【０４８８】
１．１７．２化合物４の調製
【化１６３】
2017504626.tif 000277
【０４８９】
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物３（１．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．４２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間１１０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を水及びＥＡで溶解した。有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、及び真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油（１．２４ｇ、収率：６８．９％）として所望の生成物４を得た。ＬＣＭＳ：２６０［Ｍ＋１］。
【０４９０】
１．１７．３  化合物５の調製
【化１６４】
2017504626.tif 000278
【０４９１】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物４（１．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロライドＺｈａｎ触媒１Ｂ（１５０ｍｇ、ＣＡＳ：９１８８７０−７６−５）を添加した。混合物を１０分間Ｎ２でパージし、及び１６時間２０℃にて撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油（８００ｍｇ、収率：８９．７％）として所望の生成物５を得た。ＬＣＭＳ：２３２［Ｍ＋１］。
【０４９２】
１．１７．４  化合物６の調製
【化１６５】
2017504626.tif 000279
【０４９３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物５（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間室温にて撹拌した。溶液をＮａ２ＳＯ３水溶液によってクエンチし、及びＤＣＭ（６０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び濃縮して、無色油（８１２ｍｇ、収率：９５．９％）として所望の化合物７を得た。ＬＣＭＳ：２４８［Ｍ＋１］。
【０４９４】
１．１７．５  化合物７の調製
【化１６６】
2017504626.tif 000280
【０４９５】
化合物７（８１２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍｇ）を添加した。混合物を１時間室温にて撹拌した。溶液をｐＨ＝７にＮａ２ＣＯ３水溶液で中和した。生じる混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥＡ（６０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して無色の油（７７８ｍｇ、収率：８４．９％）として所望の生成物８を得た。ＬＣＭＳ：２８０［Ｍ＋１］。
【０４９６】
１．１７．６  Ａ２９の調製
【化１６７】
2017504626.tif 000281
【０４９７】
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の化合物７（７７８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を２時間２３℃にてＨ２バルーン下で撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮して、所望の生成物８（３１０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
【０４９８】
１．１８  Ａ２０／Ａ２１の調製
【化１６８】
2017504626.tif 000282
【０４９９】
１．１８．１  化合物２／２’の調製
【化１６９】
2017504626.tif 000283
【０５００】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物１（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１．２ｍＬ、１０Ｍ）を添加し、及び混合物を１２時間１６℃にて撹拌した。反応混合物に、ＮａＯＨ（２．３ｍＬ、３Ｍ）及び０℃にてＨ２Ｏ２（３．３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を１２時間１６℃にて撹拌した。生じる混合物をＮａ２ＳＯ３（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して化合物２及び化合物２’（１．８ｇ、粗製）を得て、これを直接次の工程において使用した。
【０５０１】
１．１８．２  化合物３／３’の調製
【化１７０】
2017504626.tif 000284
【０５０２】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物２及び化合物２’（１．８ｇ、粗製）の溶液に、０℃にてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を１６時間１６℃にて撹拌した。生じる混合物をＮａ２ＳＯ３（飽和）でクエンチし、及びＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機物層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物３（０．５８ｇ、３２％）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．３９  −  ８．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  −  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ）  及び化合物３′（０．８６  ｇ，  ４８  ％）．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ＝  ８．３９  −  ８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  −  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  −  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  −  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ）を得た。
【０５０３】
１．１８．３  化合物４’の調製
【化１７１】
2017504626.tif 000285
【０５０４】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物３’（０．８６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（０．１５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を１時間１８℃にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して、化合物４’（０．８６ｇ、粗製）を得て、これを直接次の工程において使用した。
【０５０５】
１．１８．４  化合物５’の調製
【化１７２】
2017504626.tif 000286
【０５０６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４’（０．８６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＨＳＣＨ２ＣＯＯＨ（０．４８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を２時間１６℃にて撹拌した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物をさらに１時間撹拌した。生じる混合物をＮａＣｌＯ（水溶液）でクエンチし、及びＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（０．３９ｇ、６１％）を得た。
【０５０７】
１．１８．５  Ａ２０の調製
【化１７３】
2017504626.tif 000287
【０５０８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物５’（３９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、及び０．５時間１６℃にて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物（３６０ｍｇ、ＴＦＡに含まれる）を得た。
【０５０９】
１．１８．６  化合物４の調製
【化１７４】
2017504626.tif 000288
【０５１０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物３（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（０．１０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を１時間１８℃にて撹拌した。生じる混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、及びＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び粗製生成物まで真空中で濃縮して、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（０．４７ｇ、８１％）を得た。
【０５１１】
１．１８．７  化合物５の調製
【化１７５】
2017504626.tif 000289
【０５１２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＨＳＣＨ２ＣＯＯＨ（０．２６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を２時間１６℃にて撹拌した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（０．４７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物をさらに１時間撹拌した。生じる混合物をＮａＣｌＯ（水溶液）でクエンチし、及びＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（０．２０ｇ、５７％）を得た。
【０５１３】
１．１８．８  Ａ２１の調製
【化１７６】
2017504626.tif 000290
【０５１４】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物５（２０１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、及び０．５時間１６℃にて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製生成物（１８２ｍｇ、ＴＦＡ）を得た。
【０５１５】
１．１９  化合物Ａ３４の調製
【化１７７】
2017504626.tif 000291
【０５１６】
１．１９．１  化合物３の調製
【化１７８】
2017504626.tif 000292
【０５１７】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物１（５０．００ｇ、３１０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、混合物を−１０℃に冷却し、ＮａＨ（２７．２９ｇ、６８２．３７ｍｍｏｌ、２．２０当量）を添加し、次いで混合物を０℃にて４０分間撹拌し、及び化合物２（３８．７７ｇ、３１０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を−５〜０℃にて滴下し、混合物を３時間１８℃にて撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示し、反応溶液を氷水に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ）で抽出し、及び有機相をさらに多くの水（３００＊３）で洗浄して、ＮａＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して黄色の固体として化合物３（３０．００ｇ、１４０．６７ｍｍｏｌ、４５．３５％、収率）を生成した。
【０５１８】
１．１９．２  化合物４の調製
【化１７９】
2017504626.tif 000293
【０５１９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．２１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を２時間１８℃にて撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応が完了したことを示し、混合物をＮａＳＯ３（３０ｍＬ＊５）で洗浄し、有機相を乾燥させて、及び濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して無色油として化合物４（７００．００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、６５．１０％、収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９１−３．５４（ｍ、８Ｈ）、２．７８−２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０５２０】
１．１９．３  化合物５の調製
【化１８０】
2017504626.tif 000294
【０５２１】
化合物４（６００．００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＨＦ−Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ）に添加し、混合物を１２時間１８℃にて撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応がほぼ完了したことを示し、混合物を氷飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）に注いで、ＥＡ（８０ｍＬ＊２）で抽出し、鹹水で洗浄して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝７／１）によって精製して無色油として化合物５（１９０．００ｍｇ、７６２．２０μｍｏｌ、２９．０９％収率）を生成した。
【０５２２】
１．１９．４  化合物Ａ３４の調製
【化１８１】
2017504626.tif 000295
【０５２３】
化合物５（１９０．００ｍｇ、７６２．２０μｍｏｌ、１．００当量）をＨＣｌ−ジオキサン（５ｍＬ）に添加し、及び１７℃にて３０分間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了したことを示し、混合物を濃縮して化合物Ｂ（１００．００ｍｇ、６７０．４２μｍｏｌ、８７．９６％収率）を得た。
【０５２４】
１．２０  化合物Ａ３５／３６の調製
【化１８２】
2017504626.tif 000296
【０５２５】
１．２０．１  化合物２の調製
【化１８３】
2017504626.tif 000297
【０５２６】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロミド（２．５Ｍ、４．４６ｍＬ、３．００当量）の溶液に、０℃にてＮ２下で化合物１（８００．００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、及び温度を０−５℃のままにして、混合物を２時間室温にて撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）は、反応がほぼ完了したことを示し、溶液を氷飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出し、及び濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、無色油として化合物２を生成した（５６０．００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、６５．０９％、収率）。
【０５２７】
１．２０．２  化合物Ａ３５の調製
【化１８４】
2017504626.tif 000298
【０５２８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２（５６０．００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間室温にて撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が完了したことを示し、混合物を濃縮して明るい黄色の固体として化合物Ａ（５３０．００ｍｇ、粗製）を得た。
【０５２９】
１．２１  Ａ６２の調製
【化１８５】
2017504626.tif 000299
【０５３０】
１．２１．１  化合物３の調製
【化１８６】
2017504626.tif 000300
【０５３１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化ビニルマグネシウム（９．１５ｇ、６９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃にてＮ２下で化合物１（３．０ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を３時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことをモニターした。混合物をＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）水溶液に注ぎ、及び２０分間撹拌した。水相をＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１、５／１）によって精製して、黄色の油として所望の生成物化合物３（２．０５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、６０．４４％）を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ：δ  ｐｐｍ： ５．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  −  ５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  −  ３．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０８  −  ３．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１  −  １．６０  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０５３２】
１．２１．２  化合物４の調製
【化１８７】
2017504626.tif 000301
【０５３３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＢＨ３／Ｍｅ２Ｓ（０．５ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を添加し、次いではゆっくり２５℃に温めて、及び反応混合物を１２時間２５℃にて撹拌した。溶液は、ＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、３Ｍ）に、続いてＨ２Ｏ２（１．１７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３０％）に０℃にて注いだ。混合物を１時間２５℃にて撹拌し、ＴＬＣは、反応が完了したことをモニターした。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ＊２）によって洗浄し、ＥＡ（８０ｍＬ＊３）によって抽出した。有機層を濃縮して粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、２：１）によって精製して所望の生成物（２１０ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ：  ３．３１  −  ４．０２  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．０６  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．５４  （ｍ，  ９Ｈ）
【０５３４】
１．２１．３  化合物５の調製
【化１８８】
2017504626.tif 000302
【０５３５】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物４（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にてＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６０％）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＭｅＩ（０．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴状に添加し、及び２時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことをモニターした。混合物を水に注ぎ、及びＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、３／１）を介して精製して、所望の生成物化合物５（９０ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ：  ３．２５  −  ３．９４  （ｍ，  １４Ｈ），  １．７５  −  １．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４３  −  １．５６  （ｍ，  ９Ｈ）
【０５３６】
１．２１．４  アミンＡ６２の調製
【化１８９】
2017504626.tif 000303
【０５３７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物５（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。形成された混合物を２時間撹拌し、及び濃縮して所望の生成物を得て、これを直接次の工程のために使用した（２１０ｍｇ、９４％）。
【０５３８】
１．２２  Ａ３７の調製
【化１９０】
2017504626.tif 000304
【０５３９】
１．２２．１  化合物２の調製
【化１９１】
2017504626.tif 000305
【０５４０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物１（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５５７．５ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（３７６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）続いてＤＭＡＰ（４４．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間１２℃にて撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して無色油（４５０ｍｇ、９４．４％）として化合物２を得た。
【０５４１】
１．２２．２  Ａ３７の調製
【化１９２】
2017504626.tif 000306
【０５４２】
化合物２をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）で処理して、化合物３を生成した。
【０５４３】
１．２３  Ａ３８−４１の調製
【化１９３】
2017504626.tif 000307
【０５４４】
１．２３．１  化合物２の調製
【化１９４】
2017504626.tif 000308
【０５４５】
ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の化合物１（２．３６ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて部分的にＮａＨ（１．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間０℃にて攪拌した。ＲＸ（２１９ｍｍｏｌ）を０℃にて滴状に添加した。混合物を１時間１９℃にて攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムを介して精製して、化合物２を得た。
【０５４６】
１．２３．２  Ａ３８−４１の調製
【化１９５】
2017504626.tif 000309
【０５４７】
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物２（７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間１９℃にて撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、化合物Ａ３８−４１を得た。
【０５４８】
１．２４  Ａ４２の調製のための手順
【化１９６】
2017504626.tif 000310
【０５４９】
１．２４．１  化合物２の調製
【化１９７】
2017504626.tif 000311
【０５５０】
トルエン（３０ｍＬ）中の化合物１（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７３６．７ｍｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を、続いて［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（１８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下で脱気し、及び数回Ｎ２でパージした。酢酸ビニル（４．７８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。反応混合物を１６時間１１０℃に加熱した。混合物を１１℃に冷却し、及びＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油（１．０ｇ、２９．８％）として化合物１を得た。
【０５５１】
１．２４．２  化合物３の調製
【化１９８】
2017504626.tif 000312
【０５５２】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８９．８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、続いてＣＨ２Ｎ２／Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を１６時間８℃にて撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）（３Ｎ）によってクエンチした。混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、及びＮａＩＯ４（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びＫＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（６６．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間８℃にて攪拌した。混合物をＥＡで抽出した。有機層を水溶液Ｎａ２ＳＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ＝１５：１によって精製し、褐色油（２４０ｍｇ，２２．４％）として化合物３を得た。
【０５５３】
１．２４．３  Ａ４２の調製
【化１９９】
2017504626.tif 000313
【０５５４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間８℃にて撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、褐色油（９１ｍｇ、粗製）として化合物３を得た。
【０５５５】
１．２５  Ａ４３のための手順
【化２００】
2017504626.tif 000314
【０５５６】
１．２５．１  化合物２の調製
【化２０１】
2017504626.tif 000315
【０５５７】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２８ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（１９．７ｇ、１９４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間１２℃にて撹拌した。混合物を濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ（１０：１）によって精製し、無色油として化合物２を得た（１８．３ｇ、７９．９％）。
【０５５８】
１．２５．２  化合物４の調製
【化２０２】
2017504626.tif 000316
【０５５９】
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の化合物２（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び化合物３（９６０．８ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、及びＫ２ＣＯ３（９６０．８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１６時間１２℃にて撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。揮発物を減圧下でパージして、無色油として化合物４を得た（１．４ｇ、８３．８％）。
【０５６０】
１．２５．３  化合物５の調製
【化２０３】
2017504626.tif 000317
【０５６１】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物４（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃にて部分的にＮａＨ（２４６．７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて３０分間撹拌した後、混合物を２時間１６℃にて撹拌した。混合物を撹拌しながら氷水に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ（１５：１）によって精製して、褐色油（１４０ｍｇ、未精製）として化合物５を得た。
【０５６２】
１．２５．４  Ａ４２の調製
【化２０４】
2017504626.tif 000318
【０５６３】
化合物５をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ）で処理して、化合物Ｄを生成した。
【０５６４】
１．２６  Ａ４４のための手順
【化２０５】
2017504626.tif 000319
【０５６５】
１．２６．１  化合物３の調製
【化２０６】
2017504626.tif 000320
【０５６６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１（４．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）及び化合物２（１０ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．９ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間１２０℃にて加熱した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、及び有機層を鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝１：１からＰＥ：ＥＡ＝１：０）、褐色油として所望の化合物３（５．１ｇ、６３．５％）を得た。
【０５６７】
１．２６．２  化合物４の調製
【化２０７】
2017504626.tif 000321
【０５６８】
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物３（５．１ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びＣｂｚＣｌ（４．４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間１１０℃にて加熱した。次いで、混合物を乾燥まで濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１からＰＥ：ＥＡ＝２：１）、褐色油として所望の化合物４（４．５ｇ、７２．５％）を得た。
【０５６９】
１．２６．３  化合物５の調製
【化２０８】
2017504626.tif 000322
【０５７０】
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の化合物４（４．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｈａｎ触媒（２２．１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間２５℃〜３０℃にて撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１からＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、無色油として所望の化合物５（２．７ｇ、７１．５％）を得た。
【０５７１】
１．２６．４  化合物６の調製
【化２０９】
2017504626.tif 000323
【０５７２】
ＥＡ／ＭＥＣＮ／Ｈ２Ｏ（７２ｍｌ／７２ｍｌ／１２ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（２．４３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物にオキソン（３５．３ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで化合物５（２．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加した。そして反応を１０分間４０℃にて撹拌し、混合物を濾過し、及び濾液をＮａ２ＳＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）、無色油として化合物６（１．７ｇ、５４．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ＝  ７．４１  −  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２１  −  ５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｔ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  −  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  −  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８  −  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ）
【０５７３】
１．２６．５  化合物７の調製
【化２１０】
2017504626.tif 000324
【０５７４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物６（１．７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を一度に、続いてＡｃ２Ｏ（０．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間４０℃にて撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）、無色油として化合物７（１．５ｇ、７９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ＝  ７．４３  −  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３０  −  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８  −  ５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  Ｊ＝６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５３  −  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  −  ２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｔｄ，  Ｊ＝３．３，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）
【０５７５】
１．２６．６  化合物８の調製
【化２１１】
2017504626.tif 000325
【０５７６】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物７（１．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（３．１８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で３０分にわたって−６０℃にて滴状に添加した。反応混合物をさらに１２時間４０℃にて撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応をウエスタに注ぎ、及び次いでＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を飽和鹹水（５０ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、１／１）によって精製して、黄色土として化合物８（０．７１ｇ、４４．３１％、収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ＝  ７．４２  −  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２５  −  ５．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５  −  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  −  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  １．９８  （ｍ，  ６Ｈ）
【０５７７】
１．２６．７  化合物９の調製
【化２１２】
2017504626.tif 000326
【０５７８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物８（７７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１時間４０℃にて撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を鹹水（２０ｍｌ）で洗浄し、及び乾燥まで濃縮して、化合物９（５６０ｍｇ、８３．３％）を得た。
【０５７９】
１．２６．８  Ａ４４の調製
【化２１３】
2017504626.tif 000327
【０５８０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物９（５６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、５６ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を１６時間４０℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、及びフィルタを濃縮して黄色の固体として化合物Ｂ（２８０ｍｇ、９５．５３％、収率）を得た。
【０５８１】
１．２７  Ａ４５の調製
【化２１４】
2017504626.tif 000328
【０５８２】
１．２７．１  化合物３の調製
【化２１５】
2017504626.tif 000329
【０５８３】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物１（２０．００ｇ、１１９．３１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の混合物に、ＴＥＡ（１２．０７ｇ、１１９．３１ｍｍｏｌ）及び化合物２（１２．６６ｇ、１１９．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を１６℃にて一度に添加した。混合物を１６時間１６℃にて撹拌した。混合物にＮａＢＨ４（２．７１ｇ、７１．５９ｍｍｏｌ）を部分的に０℃にて添加した。混合物を１時間１６℃にて撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によってクエンチした。混合物を濃縮し、及びフラッシュクロマトグラフィーによって精製して白色固体（１５．６０ｇ、５０．７３％、収率）として化合物３を得た。
【０５８４】
１．２７．２  化合物５の調製
【化２１６】
2017504626.tif 000330
【０５８５】
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物３（９．００ｇ、３１．２７ｍｍｏｌ）及び化合物４（３．７３ｇ、３１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（３．９８ｇ、３７．５３ｍｍｏｌ）を、続いてホルマリン（３．３０ｇ、４０．６６ｍｍｏｌ）をＮ２下で１６℃にて一度に添加した。混合物を１６時間１６℃にて撹拌した。混合物をＥＡ（４００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮して、褐色油として化合物５を生成した（８．９０ｇ、７４．４２％）。
【０５８６】
１．２７．３  化合物７の調製
【化２１７】
2017504626.tif 000331
【０５８７】
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＺｎ（３．０８ｇ、４７．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ゆっくりＮ２下で３０℃より下でＴＭＳＣｌ（２．６８ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を１０分間２０℃にて撹拌した。化合物６（５．２５ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、Ｎ２下で３０℃より下にてゆっくり添加した。混合物をさらに１０分間２０℃にて撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（９．００ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をゆっくり添加した。一方、管理内部温度は、３０℃以下であった。混合物をさらに１６時間２０℃にて撹拌した。混合物を水溶液ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）によってクエンチした。沈殿物を濾過によって除去した。濾液をＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油として化合物７を生成した（４．００ｇ、４４％）。
【０５８８】
１．２７．４  化合物８の調製
【化２１８】
2017504626.tif 000332
【０５８９】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物７（４．００ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃にて一度にｔ−ＢｕＯＫ（１．７４ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間１５℃にて撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、及びＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を飽和鹹水（２００ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油（２．５０ｇ、７０．９７％）として化合物８を生成した。
【０５９０】
１．２７．５  化合物９の調製
【化２１９】
2017504626.tif 000333
【０５９１】
化合物８（２．５０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を１００℃に加熱し、及び１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、及び真空中で濃縮して、褐色油（１．５２ｇ、７２％）として化合物９を生成した。
【０５９２】
１．２７．６  化合物１０の調製
【化２２０】
2017504626.tif 000334
【０５９３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物９（１．５２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、部分的に０℃にてＮａＢＨ４（２００．１４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間１５℃にて撹拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、及びＥＡ（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、及び真空中で、濃縮して、黄色の油（１．３９ｇ、９６．８５％）として化合物１０を生成した。
【０５９４】
１．２７．７  化合物Ａ４５の調製
【化２２１】
2017504626.tif 000335
【０５９５】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物１０（１．３９ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、０．２ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を３時間１５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、及びフィルタを濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油（５１１．００ｍｇ、６６．０３％）として化合物Ａを得た。
【０５９６】
１．２７  Ａ４６の調製
【化２２２】
2017504626.tif 000336
【０５９７】
アミンＢの調製のための手順は、アミンＡと同様であった。ＬＤＡを化合物５から化合物６への環化工程に使用した。
【０５９８】
１．２８  Ａ４７の調製
【化２２３】
2017504626.tif 000337
【０５９９】
１．２８．１  化合物２の調製
【化２２４】
2017504626.tif 000338
【０６００】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１（５．００ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８４ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅＩ（３．７３ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）を０℃にて部分的に添加した。混合物を１６時間室温にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、及び６０℃にて減圧にて濃縮した。残渣を氷水（ｗ／ｗ＝１／１）（１５０ｍＬ）に注ぎ、及び２０分間撹拌した。水相をＥＡ（４００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を飽和鹹水（２００ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（３．６０ｇ、６８．６４％）として化合物２を生成した。
【０６０１】
１．２８．２  化合物３の調製
【化２２５】
2017504626.tif 000339
【０６０２】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物２（１５．００ｇ、５０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）中のＫＯＨ（５．６２ｇ、１００．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を３時間６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、及びＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物をＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮して、褐色油（９．００ｇ、７９．０２％）として化合物３を生成した。
【０６０３】
１．２８．３  化合物４の調製
【化２２６】
2017504626.tif 000340
【０６０４】
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物３（１０．００ｇ、４３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（７．４０ｇ、６５．９９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合物を１６時間１５℃にて撹拌して、混合物をＥＡで抽出した。ＥＡ層を１０％のＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ＊３）で洗浄した。水相を合わせ、及びＰＨ＝４に調整し、及びＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、及び真空中で、濃縮して黄色の油（１０．００ｇ、８９．０４％）として化合物４を得た。
【０６０５】
１．２８．４  化合物の６の調製
【化２２７】
2017504626.tif 000341
【０６０６】
アセトン（１００ｍＬ）中の化合物４（９．００ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．７４ｇ、７０．５０ｍｍｏｌ）、続いて化合物５（８．９９ｇ、５２．８８ｍｍｏｌ）添加した。混合物を１６時間６０℃にて還流した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、及び濃縮して残渣生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して黄色の油（７．８０ｇ、７４．４１％）として化合物６を得た。
【０６０７】
１．２８．５  化合物７の調製
【化２２８】
2017504626.tif 000342
【０６０８】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．１８ｇ、６１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２２．１９ｍＬ）を−７０℃にて滴状に添加した。混合物をＮ２下で−１０℃にて３０分撹拌した。ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物６（５．５０ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）を−７０℃にて滴状に添加した。完全に添加したときに、混合物を３０分間−３０〜−２０℃にて撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（７．８８ｇ、５５．４８ｍｍｏｌ、３．００当量）を−７０℃にて滴状に添加した。混合物を３時間２０℃にて撹拌させた。ＴＬＣは、出発材料がほとんど消費されたことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、及びＥＡ（４０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を飽和鹹水（２０ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮して粗製生成物に、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して黄色の油として化合物７を生成した（１．５０ｇ、２６．０７％）。
【０６０９】
１．２８．６  化合物８の調製
【化２２９】
2017504626.tif 000343
【０６１０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物７（８００．００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）中のＮａＯＨ（２０５．６９ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間９０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示した。混合物をｐＨ＝に７調整し、及びＤＣＭで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、化合物８（９００．００ｍｇ、粗製）を得た。
【０６１１】
１．２８．７  化合物９の調製
【化２３０】
2017504626.tif 000344
【０６１２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物８（９００．００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて一度にＬｉＢＨ４（２４３．７２ｍｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間２０℃にて撹拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、及びＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油（５７０．００ｍｇ、６２．８０％）として化合物９を生成した。
【０６１３】
１．２８．８  Ａ４７の調製
【化２３１】
2017504626.tif 000345
【０６１４】
化合物５をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ）で処理して、化合物Ｂを生成した。
【０６１５】
１．２９：Ａ４８／４９の調製
【化２３２】
2017504626.tif 000346
【０６１６】
１．２９．１  化合物２の調製
【化２３３】
2017504626.tif 000347
【０６１７】
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のＭｇ（３１．２０ｇ、１．３０ｍｏｌ）及びＩ２（１０ｍｍｏｌ）の混合物に、４０℃にてＴＨＦ（７００ｍＬ）中の化合物１（１３０．００ｇ、９６３ｍｍｏｌ）を滴状に添加した。１．５時間後に完全に添加したときに。混合物を１時間５０℃にて撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のアセトン（７５．５０ｇ、１．３０ｍｏｌ）を−１０℃にて滴状に添加した。次いで、混合物をさらに２時間２０℃にて撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、及びＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。混合物を常圧（１９０℃）にて蒸留して、無色の油（６０．００ｇ、５２．５５％）として化合物２を生成した。
【０６１８】
１．２９．２  化合物３の調製
【化２３４】
2017504626.tif 000348
【０６１９】
ＴＦＡ（１０４．８４ｇ、９１９．５０ｍｍｏｌ、１５．００当量）中の化合物２（７．００ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、一度に２−クロロアセトニトリル（１３．８８ｇ、１８３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間７０℃に加熱した。混合物を水溶液Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、及びＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、及びフラッシュクロマトグラフィーによって精製して黄色の油（４．２０ｇ、３６％）として化合物３を得た。
【０６２０】
１．２９．３  化合物４の調製
【化２３５】
2017504626.tif 000349
【０６２１】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物３（４．２０ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（２．０２ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間１００℃にて撹拌した。次いで、混合物をＴＬＣによって検出した。ＴＬＣは、ＳＭが消費されたことを示した。混合物にＨＯＡｃ（８ｍＬ）を添加し、及び１６時間９０℃に加熱した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でＰＨ＝１２に調整し、及びＣｂｚＣｌ（７．５５ｇ、４４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて２時間撹拌した。混合物をＴＬＣによって検出した。ＴＬＣは、ＤＰを有することを示した。混合物をＥＡ（５００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油５．１０ｇ、９３．１４％）として化合物４を生成した。
【０６２２】
１．２９．４  化合物６の調製
【化２３６】
2017504626.tif 000350
【０６２３】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物４（５．００ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、部分的にＮ２下で０℃にてＮａＨ（１．３７ｇ、３４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。完全に添加したときに。混合物を３０分間５℃にて撹拌した。化合物５（４．８９ｇ、４０．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃にて滴状に添加した。混合物を４時間２７℃にて撹拌した。混合物をＴＬＣによって検出した。ＴＬＣは、ＳＭが不完全に消費されたことを示した。混合物を２時間２７℃にて撹拌し続けた。混合物を氷水に注ぎ、及びＥＡ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ＊３）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体（３．２０ｇ、５５．０７％）として化合物６を生成した。
【０６２４】
１．２９．５  化合物７の調製
【化２３７】
2017504626.tif 000351
【０６２５】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物６（３．２０ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＧｒｕｂｂ’ｓ  ２ｓｔ（３２０．００ｍｇ、３８８．８５μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で１６時間２８℃にて撹拌した。混合物をＴＬＣによって検出した。ＴＬＣは、ＳＭが完全に消費されたことを示した。混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して黄色の油（２．７０ｇ、９３．５４％）として化合物７を生成した。
【０６２６】
１．２９．６  化合物８Ａ，８Ｂの調製
【化２３８】
2017504626.tif 000352
【０６２７】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物７（２．７０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３．１２ｍＬ）を滴状に添加した。混合物を１６時間２９℃にて撹拌した。次いで、混合物を０℃にてＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａＯＨ水溶液（２．０８ｇ、５２．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）に滴状に添加した。Ｈ２Ｏ２（Ｎ／Ａ、５２．０５ｍｍｏｌ、５．００当量）をゆっくり混合物に添加した。次いで、混合物を３時間２９℃にて撹拌した。混合物をＴＬＣによって検出した。ＴＬＣは、ＳＭが完全に消費されたことを示した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液によってクエンチし、及びＥＡ（６０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として化合物８Ａ（７００．００ｍｇ、２４．２４％）及び無色油として化合物８Ｂ（１．２０ｇ、４１．５６％）を得た。
【０６２８】
１．２９．７  化合物Ａ４８の調製
【化２３９】
2017504626.tif 000353
【０６２９】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物８Ａ（７００．００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を２時間２７℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、及びフィルタを濃縮し、黄色の油（３２０．００ｍｇ、８８．６６％）として化合物Ａ４８を得た。化合物Ａ４９は、８Ｂから水素付加した。
【０６３０】
１．３０  Ａ５０の調製
【化２４０】
2017504626.tif 000354
【０６３１】
１．３０．１  化合物２の調製
【化２４１】
2017504626.tif 000355
【０６３２】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、部分的にＮａＨ（２．６ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を−５℃にて添加し、その一方で、−５〜０℃の間に内部温度を保持した。０℃にて３０分間撹拌した後、ＢｎＢｒ（６．８ｍＬ）を滴状に添加した。混合物を１６時間１６℃にて撹拌した。混合物を撹拌しながら氷水に注いで、ＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ（１０：１）によって精製して無色油（６．３ｇ、７０．８％）として化合物２を得た。
【０６３３】
１．３０．２  化合物３の調製
【化２４２】
2017504626.tif 000356
【０６３４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２（２．０３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で−７８℃にてＬＤＡ（１０ｍＬ）を滴状に添加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、炭酸ジメチル（１．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴状に添加した。混合物を２時間１６℃にて撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、及びＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーＰＥ：ＥＡ（１：１）によって精製して無色油（８００ｍｇ、３０．６％）として化合物４を得た。
【０６３５】
１．３０．３  化合物５の調製
【化２４３】
2017504626.tif 000357
【０６３６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３４０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃にて添加し、一方−５〜１０℃の間に内部温度を保持した。混合物を３時間０℃にて撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）をゆっくりと、続いてＮａＯＨ（１５％、０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加した。生じる混合物を濾過した。濾液をＥＡ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、無色油（４８８ｍｇ、７２．５％）として化合物４を得た。
【０６３７】
１．３０．４  化合物Ａ５０の調製
【化２４４】
2017504626.tif 000358
【０６３８】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の化合物４（４８８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ＯＨ）２（１０％、５０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を１６時間１２℃にてＨ２（１５Ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮して化合物Ａ（２２０ｍｇ、７６．６％）を得た。
【０６３９】
１．３１  Ａ５１の調製
【化２４５】
2017504626.tif 000359
【０６４０】
１．３１．１  化合物４の調製
【化２４６】
2017504626.tif 000360
【０６４１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）を続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（４２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間１２℃にて撹拌した。混合物を濃縮し、及びフラッシュクロマトグラフィーによって精製して化合物２（３５０ｍｇ、７６．６％）を得た。
【０６４２】
１．３１．２  化合物５の調製
【化２４７】
2017504626.tif 000361
【０６４３】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１９０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間１２℃にて撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、及び数回ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄し、及び濃縮して化合物５（４１０ｍｇ、粗製）を得た。
【０６４４】
１．３１．３  化合物４の調製
【化２４８】
2017504626.tif 000362
【０６４５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（１．８ｍＬ、３Ｍ）の溶液に、０℃にてＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３（４１０ｍｇ、粗製）の溶液を滴状に添加した。混合物を２時間１２℃にて撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び濃縮して化合物６（３４０ｍｇ、粗製）を得た。
【０６４６】
１．３１．４  化合物Ｂの調製
【化２４９】
2017504626.tif 000363
【０６４７】
化合物２をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で処理して、化合物Ｂを生成した。
【０６４８】
１．３２  Ａ５２の調製
【化２５０】
2017504626.tif 000364
【０６４９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１（２．６０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて一度にＬｉＢＨ４（７５６．６５ｍｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間１５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、及びＥＡ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油（２．１０ｇ、９３．１８％）として化合物２を生成した。生じる固体をＨＣｌ／ジオキサンで処理して、ＨＣｌ塩を得た。
【０６５０】
１．３３  Ａ６４の調製
【化２５１】
2017504626.tif 000365
【０６５１】
１．３３．１  化合物２の調製
【化２５２】
2017504626.tif 000366
【０６５２】
ＤＣＭ中の１−アミノプロパン−２−オール（１０．００ｇ、１３３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下で３０℃にて一度にＢｏｃ２Ｏ（２９．０６ｇ、１３３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を５時間３０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２３．００ｇ、１３１．２６ｍｍｏｌ、９８．５９％、収率）を生成した。
【０６５３】
１．３３．２  化合物４の調製
【化２５３】
2017504626.tif 000367
【０６５４】
ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（５．００ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて一度にＮａＨ（２．５１ｇ、６２．７９ｍｍｏｌ、２．２０当量）を添加した。混合物を１時間０℃にて撹拌して、次いで３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（３．５７ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に添加し、混合物を４時間０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、及び５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を飽和鹹水（１００ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（２．２０ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、３３．９１％、収率）を生成した。
【０６５５】
１．３３．３  化合物５の調製
【化２５４】
2017504626.tif 000368
【０６５６】
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−６−メチレン−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（２．４０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下で３０℃にて一度にＮａＩＯ４（４．９７ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ、２．２０当量）及びＫ２ＯＳＯ４（４０１．８３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。混合物を５時間３０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＳＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、及び５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層を飽和鹹水（３０ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）によって精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−６−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（１．９０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、７８．４８％、収率）を生成した。
【０６５７】
１．３３．４  化合物６の調製
【化２５５】
2017504626.tif 000369
【０６５８】
ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−６−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（１．９０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下で３０℃にて一度にＮａＢＨ４（３７６．３３ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を５時間３０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和水（１００ｍＬ）に注ぎ、及び５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を飽和鹹水（３０ｍＬ＊２）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、２点、第１の点Ｄ１：４９４ｍｇ；第２の点Ｄ２：６５６ｍｇを生成した。
【０６５９】
１．３３．５  Ａ６４の調製
【化２５６】
2017504626.tif 000370
【０６６０】
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−メチル−１，４−オキサゼパン−４−カルボキシラート（Ｄ１、４９４．００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下で３０℃にて一度にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）を添加した。混合物を５時間３０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を真空中で濃縮して、黄色の油として２−メチル−１，４−オキサゼパン−６−オール（３８５．００ｍｇ、粗製）を生成した。
【０６６１】
１．３４  Ａ６５の調製
【化２５７】
2017504626.tif 000371
【０６６２】
１．３４．１  化合物２の調製のための手順
氷浴にて、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の化合物１（１８ｇ、０．２４ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２９ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６５ｇ、０．２８ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を３０分間室温にて撹拌した。水で洗浄し、及び濃縮して粗製生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して白色固体（３８．１ｇ、９０．７％）として所望の生成物を得た。
【０６６３】
１．３４．２  化合物４の調製のための手順
【化２５８】
2017504626.tif 000372
【０６６４】
氷浴にて、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物２（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌後、化合物３（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２時間室温にて添加し、及び撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥＡで抽出して、水で洗浄し、及び濃縮して粗製生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して油（７８０ｍｇ、１７．２％）として純粋な生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ：  ４．９４−５．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９−４．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６−３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ９Ｈ），１．２１（ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０６６５】
１．３４．３  化合物５の調製のための手順
【化２５９】
2017504626.tif 000373
【０６６６】
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１、２０ｍＬ）中の化合物４（７８０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ４（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＩＯ４（１．６９ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間室温にて撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して油（７９０ｍｇ）として粗製生成物を得た。
【０６６７】
１．３４．４  化合物６の調製のための手順
【化２６０】
2017504626.tif 000374
【０６６８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物５（７８７ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間室温にて撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、溶媒を蒸発させ、ＥＡ（５０ｍＬ＊  ２）で抽出し、及び有機層を濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して油（５１７ｍｇ、６５．２％）として所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ｐｐｍ：  ３．９２−４．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０２−３．４７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ９Ｈ），  １．０１−１．０４  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０６６９】
１．３４．５  Ａ６５の調製
【化２６１】
2017504626.tif 000375
【０６７０】
４ＭのＨＣｌ−ジオキサン（１０ｍＬ）を化合物６（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、溶液を３０分間室温にて撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させてＨＣｌ塩を得て、これを直接次の工程において使用した。
【０６７１】
１．３５  Ａ６６の調製
【化２６２】
2017504626.tif 000376
【０６７２】
１．３５．１  化合物２の調製
【化２６３】
2017504626.tif 000377
【０６７３】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物１（１０．００ｇ、１１２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３．００ｇ、２２７．３０ｍｍｏｌ、２．０３当量）を添加した。混合物を０℃に冷却し、及びＢｏｃ２Ｏ（３８．４０ｇ、１７５．９５ｍｍｏｌ、１．５７当量）を添加し、混合物を１時間２０℃にて撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、及び水で洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）によって精製して、白色固体として化合物２（１６．００ｇ、８４．５４ｍｍｏｌ、７５．３６％、収率）を生成した。
【０６７４】
１．３５．２  化合物４の調製
【化２６４】
2017504626.tif 000378
【０６７５】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物２（２．００ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、混合物を−１０℃に冷却した。次いで、ＮａＨ（９３０．１６ｍｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、２．２０当量を添加し、混合物を０℃にて４０分間撹拌し、及び化合物３（１．５９ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を−５〜０℃にて滴状に添加した。混合物を３時間２０℃にて撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を氷水に注ぎ、ＥＡで抽出して、及び有機相をさらに多くの水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）を介して精製して、黄色の固体として化合物４（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、３９．２０％、収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ５．０２−４．９８  （ｄ，  ２  Ｈ），  ４．１５−４．０８  （ｄ，  ４  Ｈ），３．６４  （ｓ，  ２  Ｈ），１．４７  （ｓ，  ９  Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ６  Ｈ）。
【０６７６】
１．３５．３  化合物５の調製
【化２６５】
2017504626.tif 000379
【０６７７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物４（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＩＯ４（２．０４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、２．３０当量）を、続いてＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（７６．１８ｍｇ、２０７．００μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を１時間２０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液をＥＡで希釈して、Ｎａ２ＳＯ３及び鹹水で洗浄し、有機相を濃縮して黄変した油として生成物化合物５（１．１０ｇ、粗製）を得た。
【０６７８】
１．３５．４  化合物６の調製
【化２６６】
2017504626.tif 000380
【０６７９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５（１．１０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（５１２．９７ｍｇ、１３．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を１時間２０℃にて撹拌して、ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を氷飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、及びＥＡで抽出し、有機相を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）、無色油として生成物化合物６（７００．００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、６３．１３％、収率）を得た。
【０６８０】
１．３５．５  Ａ６６の調製
【化２６７】
2017504626.tif 000381
【０６８１】
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物６（７００．００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃にて１時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物を濃縮して固体の明るい黄色として生成物化合物Ｄ（６００．００ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．９３−３．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），３．８８−３．８７  （ｍ，  １  Ｈ），３．７７−３．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５２−３．  ４８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５３−１．４９  （ｍ，  ６  Ｈ）。
【０６８２】
１．３６  Ａ５２の調製：
【化２６８】
2017504626.tif 000382
【０６８３】
１．３６．１  化合物２の調製
【化２６９】
2017504626.tif 000383
【０６８４】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＮａ（２．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の混合物を１時間２５℃にて撹拌した。次いで、混合物をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び濃縮して化合物２（１．０ｇ、８９．２％）を得た。
【０６８５】
１．３６．２  化合物３の調製
【化２７０】
2017504626.tif 000384
【０６８６】
アセトン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の化合物２（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１６時間６０℃にて撹拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタに通して、濾液を濃縮して白色固体として化合物３（７４０ｍｇ、７４％）を得た。
【０６８７】
１．３６．３  Ａ５２の調製
【化２７１】
2017504626.tif 000385
【０６８８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物３（３７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間６０℃にて撹拌した。反応を濾過してＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、及び濾液を濃縮して黄色の油として所望の化合物４（２５０ｍｇ、７５．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）□δ＝  ３．０８  −  ３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  −  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  −  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  −  ２．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．００  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）
【０６８９】
１．３７  Ａ６８の調製：
【化２７２】
2017504626.tif 000386
【０６９０】
１．３７．２．１  化合物２の調製
【化２７３】
2017504626.tif 000387
【０６９１】
ＴＨＦ（２２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）中の化合物１（４５．００ｇ、２６５．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＭＯ（７１．６５ｇ、６１１．６４ｍｍｏｌ、２．３０当量）及びＯｓＯ４（５００．００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、混合物を１６時間２８℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液をＥＡで希釈して、飽和Ｎａ２ＳＯ３及び鹹水で洗浄した。有機相を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、化合物２（３３．００ｇ、１６２．３８ｍｍｏｌ、６１．０６％、収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  ｐｐｍ  ４．２３  （ｄ，  Ｊ＝２．３８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．５２  −  ３．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  Ｊ＝１２．１１  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．１３  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ２．９７  （ｂｒ，  １  Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０６９２】
１．３７．２．２  化合物４の調製
【化２７４】
2017504626.tif 000388
【０６９３】
ＤＣＭ（３３０ｍＬ）中の化合物２（３３．００ｇ、１６２．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃にて［アセトキシ（フェニル）−イオダニル］アセテート（７８．４５ｇ、２４３．５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を０℃から２８℃に１時間撹拌した。次いで、混合物を−６０℃冷却し、及びＴＨＦ中のブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、９７４．２８ｍＬ、６．００当量）を添加し、混合物を−６０℃から２８℃に２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物をＥＡで希釈し、及び飽和ＮＨ４Ｃｌ及び鹹水で洗浄した。有機相を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、無色油として化合物４（１７．００ｇ、６６．０６ｍｍｏｌ、４０．６８％、収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  ｐｐｍ  ５．７３  −  ５．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．２５  −  ５．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４８，  １．１９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．２２  −  ４．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５６  −  ３．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ＝１１．１７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．８２  −  ２．９８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．４２  −  １．５３  （ｍ，  ９  Ｈ）。
【０６９４】
１．３７．２．３  化合物５＿Ｔｒａｎｓ及び５＿Ｃｉｓの調製
【化２７５】
2017504626.tif 000389
【０６９５】
ＤＣＭ（１．８０Ｌ）中の化合物４（１３．００ｇ、５０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＺｈａｎ触媒１Ｂ（１．２０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、混合物を３０時間３０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、）によって精製し、より低い極性をもつシス異性体５＿Ｃｉｓ（２．８０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、２４．２２％、収率）及びより高い極性をもつトランス異性体５＿Ｔｒａｎｓ（２．８０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、２４．２２％、収率）を得た。
５＿Ｃｉｓ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  ｐｐｍ  ５．８３  （ｄ，  Ｊ＝１．６３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．２６  −  ４．４３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝１３．５５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．６８，  ８．２８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．４８  （ｓ，  ９  Ｈ）．  
５＿Ｔｒａｎｓ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  ｐｐｍ  ５．８２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ４．４６  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ３．５３  −  ３．７９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．３４  −  ３．４６  （ｍ，  １  Ｈ）  １．４８  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０６９６】
１．３７．２．４  ６＿Ｃｉｓの調製
【化２７６】
2017504626.tif 000390
【０６９７】
ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中の化合物５＿Ｃｉｓ（２．８０ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ａｒ下でＰｄ／Ｃ（３００．００ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を１６時間３０℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、及び濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、無色油として化合物６＿Ｃｉｓ（１．５０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５３．１２％、収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  ｐｐｍ  ３．９５  −  ４．０８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６８  −  ３．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１４．５６，  ９．９８，  ４．０８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．１０  （ｂｒ，  １  Ｈ）  ２．０２  （ｂｒ，  １  Ｈ）  １．８４  −  １．９８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．６６  −  １．７６  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．４９  （ｓ，  ９  Ｈ）。
【０６９８】
１．３７．２．５  Ａ６８＿Ｃｉｓの調製
【化２７７】
2017504626.tif 000391
【０６９９】
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の化合物６＿Ｃｉｓ（５００．００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２０．００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間３０℃にて撹拌し、ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物を濃縮して黄色の固体としてＡ６８＿Ｃｉｓ（２５０．００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、８８．２４％、収率）を得た。
【０７００】
Ａ６８＿Ｔｒａｎｓは、化合物５＿Ｔｒａｎｓから同じ手順で調製した。
【０７０１】
パートＩＩ標的のための一般的な手順
一般的手順Ａ
【化２７８】
2017504626.tif 000392
【０７０２】
１．１  化合物２の調製のための一般的な手順
【化２７９】
2017504626.tif 000393
【０７０３】
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１（４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して一晩還流した。混合物を濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程のために使用した。
【０７０４】
１．２  化合物３の調製のための一般的な手順
【化２８０】
2017504626.tif 000394
【０７０５】
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物２（１．０８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の沸騰した溶液に、アニリン（４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、及び２時間還流した。混合物を真空中で濃縮して固体を得て、これを直接次の工程のために使用した。
【０７０６】
１．３  ｉｉｉの調製のための一般的な手順
【化２８１】
2017504626.tif 000395
【０７０７】
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の化合物３（０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてアミン（０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を２時間室温にて撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、及び水で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを分取−ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た。
【０７０８】
一般的な手順Ｂ
【化２８２】
2017504626.tif 000396
【０７０９】
１．１  化合物２の調製
【化２８３】
2017504626.tif 000397
【０７１０】
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の化合物１（９．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．３ｇ、０．０４４ｍｏｌ）及び（ＰｈＣＯ）２Ｏ（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して５時間還流した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、及び残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝２０：１）によって精製し、化合物２（４ｇ、３１％）を得た。
【０７１１】
１．２  化合物３の調製
【化２８４】
2017504626.tif 000398
【０７１２】
アセトン（２０ｍＬ）中の化合物２（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（３．１８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、及びアセトンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物３（０．７ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９−  ８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５０  （ｄ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７１３】
１．３  化合物４の調製
【化２８５】
2017504626.tif 000399
【０７１４】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の化合物３（７．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）、ＰＭＢＳＨ（５．２５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．６５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間１００℃に加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、及びカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）によって精製して、化合物４（６．９ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６−  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−  ６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３（ｓ，  ３Ｈ）。
【０７１５】
１．４  化合物５の調製
【化２８６】
2017504626.tif 000400
【０７１６】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）中の化合物４（３．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４．２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間６０℃に加熱した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝６．０に調整し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び濃縮して化合物５（２．４０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７−  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５８  （ｄ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−  ６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７１７】
１．５  化合物６の調製
【化２８７】
2017504626.tif 000401
【０７１８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＥＡ（１．０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（５４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１４時間室温にて撹拌した。混合物を水で希釈し、及びＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、粗製生成物を得て真空下で濃縮して、直接次の工程に使用した。
【０７１９】
１．６  化合物７の調製
【化２８８】
2017504626.tif 000402
【０７２０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物６（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−フルオロアニリン（６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を４時間室温にて撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、及び合わせた有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝５：１）によって精製して、化合物５（１１０ｍ  ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９６−  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），７．１６−  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８０−  ６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７２１】
１．７  化合物８の調製
【化２８９】
2017504626.tif 000403
【０７２２】
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物７（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃にて１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、及び４時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物（１３４ｍｇ、粗製）を得て、次の工程において直接使用した。
【０７２３】
１．８  ｉｉｉｉの調製
【化２９０】
2017504626.tif 000404
【０７２４】
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の化合物８（１３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に、ＴＥＡ（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びアミン（０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を、出発材料が消費まで室温にて撹拌した。次いで、生じる混合物に、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、及び１４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、及びＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して生成物を得た。
【０７２５】
一般的手順Ｃ
【化２９１】
2017504626.tif 000405
【０７２６】
１．１  化合物２の調製
【化２９２】
2017504626.tif 000406
トルエン（１５．００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾアート（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、酢酸ビニル（７４５．５４ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（２９．０８ｍｇ、４３．３０μｍｏｌ、０．０１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２２９．４７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。混合物をＮ２保護下で１６時間１００℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを検出し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶離する）によって精製して無色油として生成物メチル３−ブロモ−４−ビニルオキシ−ベンゾアート（７３０．００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、６５．５８％、収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３，  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８０，  ６．０２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８０，  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９０，  １．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０７２７】
１．２化合物３の調製
【化２９３】
2017504626.tif 000407
【０７２８】
ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−ビニルオキシ−ベンゾアート（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２保護下で０℃にてＺｎＥｔ２（９６０．９１ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。次いで、混合物を３０分間０℃にて撹拌し、及びＣｌＣＨ２Ｉ（１．７２ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。形成された混合物を１６時間２５℃にて撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、及びＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をＴＨＦ（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中で希釈して、ＮａＩＯ４（８３２．００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＯｓＯ４（７４．０１ｍｇ、３８９．００μｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、混合物を３０分間２５℃にて撹拌し、及び反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３によってクエンチして、ＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、無色油として生成物メチル３−ブロモ−４−（シクロプロポキシ）ベンゾアート（５３０．００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、５０．２６％、収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８，  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２８  −  ７．３３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ０．７６  −  ０．９９  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０７２９】
１．３  化合物４の調製
【化２９４】
2017504626.tif 000408
【０７３０】
トルエン（１０．００ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−４−（シクロプロポキシ）ベンゾアート（５３０．００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（４−メトキシフェニル）メタンチオール（４５１．１２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｎ２保護下でＰｄ２（ｄｂａ）３（８９．２８ｍｇ、９７．５０μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１２．８３ｍｇ、１９５．００μｍｏｌ、０．１０当量）及びＤＩＰＥＡ（５０４．０４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。次いで、混合物を１６時間Ｎ２保護下で１００℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを検出し、溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗浄し、水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製し、白色固体として生成物メチル４−（シクロプロポキシ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニル］ベンゾアート（６００．００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、８９．３４％、収率）を生成した。ＬＣＭＳ：３４５［Ｍ＋１］。
【０７３１】
１．４  化合物５の調製
【化２９５】
2017504626.tif 000409
【０７３２】
ＭｅＣＮ（８．００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１００．００ｕＬ）及びＨ２Ｏ（２００．００ｕＬ）中のメチル４−（シクロプロポキシ）−３−［（４−メトキシフェニル）メチルスルファニル］ベンゾアート（１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、−１５℃にて１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（９１４．１７ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．６０当量）を添加し、混合物を２時間−１５℃にて撹拌した。残渣を水で洗浄し、水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を生成し、これを直接次の工程において使用した。
【０７３３】
１．１．５  化合物７の調製
【化２９６】
2017504626.tif 000410
【０７３４】
ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中のメチル３−クロロスルホニル−４−（シクロプロポキシ）ベンゾアート（８４０．００ｍｇ、粗製、２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４−オキサゼパン−６−オール（３３８．４９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（５８４．８８ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。生じる混合物を、出発材料が消費されるまで２８℃にて撹拌した。溶媒を除去し、及び残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出する）によって精製して白色固体として所望の化合物メチル４−（シクロプロポキシ）−３−［（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル］ベンゾアート（６２０．００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、５７．７６％、収率）を得た。ＬＣＭＳ：３７２［Ｍ＋１］。
【０７３５】
１．６  化合物８の調製
【化２９７】
2017504626.tif 000411
【０７３６】
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のメチル４−（シクロプロポキシ）−３−［（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル］ベンゾアート（６２０．００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に。形成された混合物を３時間５０℃にて撹拌して、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、及びＥＡで抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して白色固体として粗製生成物４−（シクロプロポキシ）−３−［（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル］安息香酸（５１０．００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、８５．４５％、収率）を生成した。
【０７３７】
１．７  化合物２０８１の調製
【化２９８】
2017504626.tif 000412
【０７３８】
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４−（シクロプロポキシ）−３−［（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル］安息香酸（１７０．００ｍｇ、４７５．６８μｍｏｌ、１．００当量）及び３−クロロ４フルオロアニリン（６９．２４ｍｇ、４７５．６８μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８０．８７ｍｇ、４７５．６８μｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（１２２．９５ｍｇ、９５１．３６μｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１６時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを検出し、混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取−ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、白色固体として生成物Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（シクロプロポキシ）−３−［（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル］ベンズアミド（９４．１０ｍｇ、１９４．０５μｍｏｌ、４０．７９％収率）を生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６，  ２．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８，  ２．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５９  −  ７．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０７  −  ４．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７７  −  ３．９７  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．６１  −  ３．７３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２１  −  ３．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５６，  ７．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ０．８４  −  １．０４  （ｍ，  ４  Ｈ）．  
ＬＣＭＳ：４８５／４８７［Ｍ＋１］。
【０７３９】
２０８２／２０８３は、２０８１と同じ手順を介して調製した。
【０７４０】
一般的手順Ｄ
【化２９９】
2017504626.tif 000413
【０７４１】
１．１  化合物２の調製
【化３００】
2017504626.tif 000414
【０７４２】
ＳＯＣｌ２（２７．４１ｇ、２３０．４０ｍｍｏｌ、１０．００当量）中の４−ブロモ−３−クロロスルホニル安息香酸（６．９０ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を３時間８０℃にて撹拌した。次いで、溶媒を蒸発した。残渣をトルエン（５０ｍＬ）中の希釈し、及びＭｅＯＨ（９５９．６６ｍｇ、２９．９５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加し、形成された混合物を２時間１１０℃にて撹拌した。固体を形成し、及び溶媒を蒸発させ、固体をＰＥで洗浄し、及び濾過して白色固体として生成物メチル４−ブロモ−３−クロロスルホニル−ベンゾアート（７．２２ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ、９９．９４％、収率）を生成した。
【０７４３】
１．２  化合物４の調製
【化３０１】
2017504626.tif 000415
【０７４４】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−クロロスルホニル−ベンゾアート（７．２２ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アゼパン−４−オール（２．６５ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（２．３３ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。生じる混合物を、出発材料が消費されるまで２５℃にて撹拌した。溶媒を除去し、及び残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、所望の化合物メチル４−ブロモ−３−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）スルホニル−ベンゾアート（７．００ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、７７．４９％、収率）を得た。ＬＣＭＳ：３９３／３９５［Ｍ＋１］。
【０７４５】
１．３  化合物５の調製
【化３０２】
2017504626.tif 000416
【０７４６】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−３−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）スルホニル−ベンゾアート（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下で０℃にて部分的にＮａＨ（１５３．００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。混合物を３０分間２５℃にて撹拌した。次いで、ブロモメチルベンゼン（６５４．１９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、及び１６時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、及びＥＡで抽出した。合わせた有機層を飽和鹹水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、及び真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１（２／１）で溶離する）によって精製して、白色固体としてメチル３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−ブロモ−ベンゾアート（５５０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４４．７１％、収率）を生成した。ＬＣＭＳ：４８２／４８４［Ｍ＋１］。
【０７４７】
１．４  化合物６の調製
【化３０３】
2017504626.tif 000417
【０７４８】
トルエン（２０ｍＬ）中のメチル３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−ブロモ−ベンゾアート（１．３０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、アリル（トリブチル）スタンナン（１．０７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）ＬｉＣｌ（１３６．８３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１０．８５ｍｇ、２６９．００μｍｏｌ、０．１０当量）を脱気し、及び次いでＮ２下で１６時間１１０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）は、出発材料及び生成物が同じ点であったことを示した。反応混合物をＨ２Ｏに注いで、ＥＡで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶離する）によって精製して、明るい黄色の固体として純粋なメチル４−アリル−３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−ベンゾアート（６３０．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５２．８０％、収率）を生成した。
【０７４９】
１．５  化合物７の調製
【化３０４】
2017504626.tif 000418
【０７５０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル４−アリル−３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−ベンゾアート（６３０．００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃にてＯｓＯ４（３６．１０ｍｇ、１４２．００μｍｏｌ、０．１０当量）及びＮａＩＯ４（６０７．４５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を３時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを検出し、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に希釈して、形成された混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８８．８６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を３時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを検出し、反応を水でクエンチして、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜１：１で溶離する）によって精製して、生成物メチル３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾアート（３４０．００ｍｇ、７５９．７１μｍｏｌ、５３．８８％収率）を生成した。ＬＣＭＳ：４４８［Ｍ＋１］。
【０７５１】
１．６  化合物８の調製
【化３０５】
2017504626.tif 000419
【０７５２】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾアート（３４０．００ｍｇ、７５９．７１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＢＳＦ（４５８．８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン；トリヒドロフルオライド（２４４．９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＥＡ（３０７．５０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。混合物をＮ２保護下で１６時間２８℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを検出し、混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶離する）によって精製して無色油として生成物メチル３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−（２−フルオロエチル）ベンゾアート（１８０．００ｍｇ、４００．４２μｍｏｌ、５２．７１％収率）を生成した。
【０７５３】
１．７  化合物９の調製
【化３０６】
2017504626.tif 000420
【０７５４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−（２−フルオロエチル）ベンゾアート（１８０．００ｍｇ、４００．４２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に。形成された混合物を３時間２５〜５０℃にて撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、及び濃縮して粗製生成物３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−（２−フルオロエチル）安息香酸（１６０．００ｍｇ、３６７．３９μｍｏｌ、９１．７５％収率）を得た。
【０７５５】
１．８  化合物１０の調製
【化３０７】
2017504626.tif 000421
【０７５６】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−（２−フルオロエチル）安息香酸（８０．００ｍｇ、１８３．６９μｍｏｌ、１．００当量）及びアニリン（２０２．０６μｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７６．８３ｍｇ、２０２．０６μｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＥＡ（４７．４８ｍｇ、３６７．３８μｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１６時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを検出し、混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶離する）によって精製し、白色固体として生成物３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロエチル）ベンズアミド（６５．００ｍｇ、１１５．４４μｍｏｌ、６２．８５％収率）を生成した。
【０７５７】
１．９  ２２０５／２２０６の調製
【化３０８】
2017504626.tif 000422
【０７５８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（４−ベンジルオキシアゼパン−１−イル）スルホニル−Ｎ−（３−クロロ４フルオロフェニル）−４−（２−フルオロエチル）ベンズアミド（６５．００ｍｇ、１１５．４４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ、１１５．４４μｍｏｌ、１．００当量）添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を１６時間２５℃にてＨ２下で撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、及びフィルタを濃縮して、分取−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶離する）によって精製し、白色固体として生成物Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロエチル）−３−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（２４．００ｍｇ、５０．７５μｍｏｌ、４３．９６％収率）を生成した。
【０７５９】
一般的手順Ｅ
【化３０９】
2017504626.tif 000423
【０７６０】
１．１  化合物２の調製
【化３１０】
2017504626.tif 000424
【０７６１】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物１（６．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃にてＳＯＣｌ２（１０．２ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間８５℃に加熱した。生じる混合物を真空中で濃縮して化合物２（６．２ｇ，粗製）を得て、これを直接次の工程のために使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ＝  ８．１７  −  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７６２】
１．２  化合物３の調製
【化３１１】
2017504626.tif 000425
【０７６３】
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物２（５．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＰＭＢＳＨ（３．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．９ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間１００℃加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３（３．９ｇ、５６％）を得た。
【０７６４】
１．３  化合物４の調製
【化３１２】
2017504626.tif 000426
【０７６５】
ＭｅＣＮ／ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１６／０．２／０．４ｍＬ）中の化合物３（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．９７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を−１５℃にて添加し、及び３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、及びＥＡで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（１．０ｇ、粗製）。
【０７６６】
１．４  化合物６の調製
【化３１３】
2017504626.tif 000427
【０７６７】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物４（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃にて化合物５（５５３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８１０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、及び１時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、及び水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（０．５４ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ：３９２．０［Ｍ＋１］。
【０７６８】
１．５  化合物８の調製
【化３１４】
2017504626.tif 000428
【０７６９】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０／１、ｍＬ）中の化合物６（５４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、化合物７（２６１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、及び鹹水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（４５１ｍｇ、粗製）。
【０７７０】
１．６  化合物９の調製
【化３１５】
2017504626.tif 000429
【０７７１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５／１、ｍＬ）中の化合物８（４５１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間３５℃に加熱した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、及びＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝６．０に調製し、及びＥＡ（８０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び濃縮して粗製生成物を得て、これを直接次の工程において使用した（３０５ｍｇ、７１％）。
【０７７２】
１．７  ２０１８の調製
【化３１６】
2017504626.tif 000430
【０７７３】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の化合物９（１４３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、化合物９（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間５０℃加熱した。混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、及び水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮して粗製生成物を得て、これを分取−ＨＰＬＣで精製して所望の生成物（１４９．６４ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ：４４１．０［Ｍ＋１］。
【０７７４】
一般的手順Ｆ
【化３１７】
2017504626.tif 000431
【０７７５】
１．１  化合物２の調製
【化３１８】
2017504626.tif 000432
【０７７６】
ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中の化合物１（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液に、０℃下でＭｅＯＨ（１．１０４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を添加した。そして溶液を２時間８０℃にて撹拌した。次いで、溶液を１８℃に冷却し、及び濃縮して溶媒を除去した。これを水（２０ｍＬ）で洗浄し、及びＥＡ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して化合物２（５．３ｇ、９３．８％）を得た。
ＬＣＭ：２２９［Ｍ＋１］
１．２  化合物３の調製
【化３１９】
2017504626.tif 000433
【０７７７】
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の化合物２（５．３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液をＮＢＳ（３．７２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、ＢＰＯ（５５７ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）にＮ２下で一度に添加した。混合物を２時間８０℃に加熱した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、及びＥＡ（１００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、及び真空中で濃縮した。残渣をＰＥによって精製して、化合物３（６．２ｇ、粗製）を得た。
【０７７８】
１．３  化合物４の調製
【化３２０】
2017504626.tif 000434
【０７７９】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物３（６．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（１８．３５ｇ、０．１２１ｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．０６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、及びこれを１６時間９０℃に加熱した。混合物を４０℃にて減圧中で濾過し、及び濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１、２０／１、１０／１）によって精製して、固体として化合物４（３６０．００ｍｇ、２工程について７．２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）  ＝  ８．１６  −  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５  −  ７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４  −  ５．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  −  ５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７８０】
１．４  化合物５の調製
【化３２１】
2017504626.tif 000435
【０７８１】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物４（０．３６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１８℃にてＰＭＢＳＨ（０．３３８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４２．２４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６．８５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、及びこれを１６時間１２０℃に加熱した。混合物溶液を濃縮し、及びシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１、２０／１、１０／１）によって精製して化合物５（０．４６４ｇ、９９．２％）を得た：
ＬＣＭＳ３２１［Ｍ＋１］
１．５  化合物６の調製
【化３２２】
2017504626.tif 000436
【０７８２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５（０．４６４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６９４．５５ｍｇ、２９．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物溶液を２時間６０℃に加熱した。溶液を、ＨＣｌ（３Ｍ）を添加することによってｐＨ＜３に調整した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して化合物６（０．５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣＭＳ：３０７［Ｍ＋１］。
【０７８３】
１．６  化合物８の調製
【化３２３】
2017504626.tif 000437
【０７８４】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物６（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物溶液を１時間２０℃にて撹拌した。次いで、化合物７（０．２８５、１．９６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、及びこれを１６時間２０℃にて撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊２）によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１、１０／１、３／１）によって精製して、化合物８（０．７ｇ、９８．９７％）を得た。
ＬＣＭＳ：４３５［Ｍ＋２３］
【０７８５】
１．７  ２２０７−２２０８の調製
【化３２４】
2017504626.tif 000438
【０７８６】
ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、８０：１：２）中の化合物８（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃下でＤＣＤＭＨ（９０．８１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。これを２時間−５℃にて撹拌した。次いで、アミン（０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６９．９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。これを０．５時間１８℃にて撹拌した。次いで、これを濃縮して粗製生成物を得て、分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物を得た。
【０７８７】
一般的手順Ｇ
２０３２の調製を例証する：
【化３２５】
2017504626.tif 000439
【０７８８】
１．１  化合物２の調製
【化３２６】
2017504626.tif 000440
【０７８９】
ＨＳＯ３Ｃｌ（８０ｍＬ）に、部分的に０℃にて化合物１（２０．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加し、及び生じる混合物を４時間１４０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注いだ。生じる沈殿物を濾過によって収集し、及び乾燥させて白色固体として所望の化合物２（２５．０ｇ、７６％）を得た。
【０７９０】
１．２  化合物３の調製
【化３２７】
2017504626.tif 000441
【０７９１】
化合物２（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中のＨＮＯ３（４ｍＬ）の混合物に添加し、及び４時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をゆっくり氷水に添加した。生じる沈殿物を濾過によって収集し、及び乾燥させて白色固体として所望の化合物３（１．３ｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ９．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７９２】
１．３  化合物４の調製
【化３２８】
2017504626.tif 000442
【０７９３】
化合物３（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４０ｍＬ）の混合物を４時間９０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）で溶解し、及び９０℃に加熱した。３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、及び混合物を４時間加熱し続けて還流した。混合物を濃縮して、黄色の固体として所望の化合物４（１．６ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０７９４】
１．４  化合物６の調製
【化３２９】
2017504626.tif 000443
【０７９５】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物４（０．８ｇ、粗製）及び５（２５６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（５６６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、及び４時間室温にて撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈して、有機層をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、及び濃縮して、黄色の固体として所望の化合物６（０．５ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０７９６】
１．５  化合物７の調製
【化３３０】
2017504626.tif 000444
【０７９７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６（０．１ｇ、粗製）の溶液に、アンモニア（０．５ｍＬ、２８％）を添加し、及び混合物を４時間７０℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮して黄色の固体として所望の化合物７（８０ｍｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次の工程のために使用した。
【０７９８】
１．６  化合物８の調製
【化３３１】
2017504626.tif 000445
【０７９９】
ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物７（８０ｍｇ、粗製）、Ｆｅ（６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を４時間７０℃に加熱した。混合物を濾過し、及びＥＡ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、及び濃縮して白色固体として所望の化合物８（７５ｍｇ、粗製）を得て、これを精製することなく次の工程のために使用した。
【０８００】
１．７  ２０３２の調製
【化３３２】
2017504626.tif 000446
【０８０１】
ギ酸（１０ｍＬ）中の化合物８（７５ｍｇ、粗製）の混合物を１０分間１１０℃にマイクロ波処理した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、及びＫ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間８０℃に加熱した。ＬＣＭＳが、反応が終わったことを示した後、混合物を真空中で濃縮し、及びＥＡで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、及び残渣を酸性分取−ＨＰＬＣを介して精製して白色固体として２０３２（６５．８９ｍｇ、６４．２％収率）を得た。
【０８０２】
一般的手順Ｈ
２６１９＿Ｄ２，２６２６＿Ｄ２の調製を例証した：
【化３３３】
2017504626.tif 000447
【０８０３】
ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−フルオロ−ベンズアミド（３００．００ｍｇ、６５０．９３μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（６５．８７ｍｇ、６５０．９３μｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＡＰ（７９．５２ｍｇ、６５０．９３μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃にて塩化アセチル（５１．１０ｍｇ、６５０．９３μｍｏｌ、１．００当量）を滴状に添加した。混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは３０％の２４３３＿Ｄ２及び３２％の２６２６＿Ｄ２が生成し、及び２５％の出発材料が残ったことを示した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させて、及び濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として２６１９＿Ｄ２（９５．００ｍｇ、１８８．９０μｍｏｌ、２９．０２％収率）及び白色固体として２６２６＿Ｄ２（９０．００ｍｇ、１６５．１５μｍｏｌ、２５．３７％収率）を得た。
【０８０４】
一般的手順Ｉ
２６３２、２６３４の調製を例証した：
１  ２６３２の調製のための手順
１．１  一般的スキーム：
【化３３４】
2017504626.tif 000448
【０８０５】
１．１．１  ２６３８の調製
【化３３５】
2017504626.tif 000449
【０８０６】
ＭｅＣＮ（３０．００ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロキシアゼパン−１−イル）スルホニル−４−フルオロベンズアミド（５００．００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（４５５．９８ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、６．００当量）及びＮ−ジベンジルオキシホスフェニル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（１．１２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を２時間３０℃にて撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ２（７３７．９４ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加し、及び混合物を１６時間３０℃にて撹拌した。ＴＬＣは、材料が残っていることを示し、及び約１／３の所望の生成物が検出された。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／２で溶離する）によって精製して、白色固体としてジベンジル［１−［５−［（３−クロロ４フルオロフェニル）カルバモイル］−２−フルオロ−フェニル］スルホニル−６−ヒドロキシ−アゼパン−３−イル］ホスフェート（１０５．００ｍｇ、１３９．２２μｍｏｌ、１２．８９％収率、９５．６１％純度）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５９，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２３  −  ８．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７８，  ２．４５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６０  −  ７．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２０  −  ７．４３  （ｍ，  １１  Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０４  Ｈｚ，  ４  Ｈ），  ４．６３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ３．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ３．７１  −  ３．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０７，  ７．１６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３２，  ７．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．９６  −  ２．０９  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７２  −  １．９０  （ｍ，  ３  Ｈ）．
ＬＣＭＳ：７２１／７２３［Ｍ＋１］。
【０８０７】
１．１．２  化合物２６３２の調製
【化３３６】
2017504626.tif 000450
【０８０８】
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のジベンジル［１−［５−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］−２−フルオロ−フェニル］スルホニル−６−ヒドロキシ−アゼパン−３−イル］ホスフェート（２１０．００ｍｇ、２９１．２２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＣｌ（１２．３４ｍｇ、２９１．２２μｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、及び３回Ｈ２でパージした。混合物を１時間１５℃にてＨ２（１５Ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣは、材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、及び濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、白色固体として生成物１−（（５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル）−２−フルオロフェニル）スルホニル）−６−ヒドロキシアゼパン−３−イルジヒドロジェンホスフェート（１１０．３０ｍｇ、１９２．３５μｍｏｌ、６６．０５％収率、９４．３２％純度）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６５，  ２．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２１  −  ８．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６５，  ２．６４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６１  −  ７．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．５８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ），  ３．８７  −  ４．１３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５６，  ７．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８０，  ９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６７，  ６．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．８０  −  ２．０１  （ｍ，  ３  Ｈ）．  
ＬＣＭＳ：５２７／５２９［Ｍ＋１］。
【０８０９】
２  ２６３４の調製のための手順
２．１  一般的スキーム：
【化３３７】
2017504626.tif 000451
【０８１０】
２．１．１  化合物１８９３ｉの調製
【化３３８】
2017504626.tif 000452
【０８１１】
ＭｅＣＮ（７．５０ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−［（６−ヒドロキシ−１，４−オキサゼパン−４−イル）スルホニル］ベンズアミド（５００．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ−ジベンジルオキシホスフェニル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（７７２．９９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に２Ｈ−テトラゾール（０．４５Ｍ、７．４６ｍＬ、３．００当量）を添加した。混合物を４時間２５℃にて撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ２（１５２．２２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、反応を１時間２５℃にて撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜１：１で溶離する）によって精製して、白色固体として生成物ジベンジル［４−［５−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］−２−フルオロ−フェニル］スルホニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］ホスフェート（１．００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、８９．９２％、収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ９．８６  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５３，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．１３  −  ８．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５３，  ２．５１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．１５，  ４．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２４  −  ７．３９  （ｍ，  １０  Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．９１  −  ５．０１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７３  −  ３．９８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．５７  −  ３．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１８，  ６．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
ＬＣＭＳ：７０７／７０９［Ｍ＋１］。
【０８１２】
２．１．２  ２６３４の調製
【化３３９】
2017504626.tif 000453
【０８１３】
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のジベンジル［４−［５−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］−２−フルオロ−フェニル］スルホニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］ホスフェート（１．００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＣｌ（６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、続いてＰｄ／Ｃ（１５．００ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、及び数回Ｈ２でパージした。混合物を１時間２５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、及びフィルタを濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、白色固体として［４−［５−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル］−２−フルオロ−フェニル］スルホニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］ジヒドロジェンホスフェート（４３３．００ｍｇ、８２１．９０μｍｏｌ、５８．２９％収率）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ９．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２３  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５９，  ２．４５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．６３  −  ７．７５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．４９  （ｂｒｓ，  １  Ｈ），  ３．７９  −  ４．０７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３４  −  ３．４７  （ｍ，  ２  Ｈ）．
ＬＣＭＳ：５２７／５２９［Ｍ＋１］。
【０８１４】
キラル化合物の分割
表３に収載した条件に従って本発明の選択した化合物のキラル分割を実行した。
【表３−１】
2017504626.tif 000454
【表３−２】
2017504626.tif 000455
【表３−３】
2017504626.tif 000456
【表３−４】
2017504626.tif 000457
【表３−５】
2017504626.tif 000458
【表３−６】
2017504626.tif 000459
【０８１５】
実施例：ＨＢＶ構築アッセイ
Ｚｌｏｔｎｉｃｋ及び共同研究者（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００６，  ２４：３５８）によって記述された方法に従って、インビトロでの構築ＨＢＶアッセイにおける蛍光消光を開発した。アッセイは、ＨＢＶコアタンパク質のＣ末端がカプシド形成の間に共にクラスター形成する観察に基づく。このアッセイは、全ての野生型システインがアラニンに変異されるが、Ｃ末端システイン残基は保存され、及び蛍光ＢｏＤＩＰＹ−ＦＬ色素で標識した突然変異体Ｃ１５０  ＨＢＶカプシドタンパク質を利用する。ＨＢＶ  Ｃ１５０Ｂｏタンパク質は、高度に蛍光である、しかし、蛍光は、カプシド構築方法の間に大幅に減少される。したがって、アッセイは、試験化合物の性能及び能力を測定して、標識されたカプシドＣ１５０Ｂｏタンパク質の蛍光をモニターすることによってカプシド構築を調節する。
【０８１６】
典型的なアッセイにおいて、突然変異体ＨＢＶ  Ｃ１５０タンパク質（アミノ酸１−１５０、Ｃ４９Ａ、Ｃ６１Ａ、Ｃ１０７Ａ、１５０Ｃ）をＴ７  ＲＮＡ−ポリメラーゼに基づいた発現ベクターにクローン化して、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現し、及び二量体としての等質性まで精製した。精製したＨＢＶコアタンパク質を脱塩し、及びＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ  Ｄｙｅで標識した。
【０８１７】
非限定的な実施形態において、構築アッセイを９６ウェルプレートフォーマット中で行う。構築反応を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ  ７．５及び１５０ｍＭ  ＮａＣｌ中で実施する。化合物を１５分間ＨＢＶ  ＣＡタンパク質とプレインキュベートし、及び構築反応をＮａＣｌの添加によって開始する。反応を室温にて１時間続けさせる。
【０８１８】
カプシド構築に対する効果を決定するために、それぞれの試験化合物を複製して少なくとも４つの異なる濃度で最初にスクリーニングする。プライマリーヒットは、１０μＭにて構築アッセイにおける活性を示す化合物である。同定されたプライマリーヒットを本明細書において他に記述した追跡調査において確認した。ＨＡＰ−１及びＢＡＹ  ４１−４１０９などのＨＢＶ  ＣＡ構築の公知のモジュレーターをこれらの実験における対照化合物として使用し、及び文献と一致するＥＣ５０値を示した。試験化合物のためのＥＣ５０値を用量−反応曲線の解析を介して決定した。
【０８１９】
上記のように、本発明の選択された化合物をＨＢＶ構築アッセイにおいて分析した。構築アッセイを９６ウェルプレートフォーマット中で行った。構築反応を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ  ７．５及び１５０ｍＭ  ＮａＣｌ中で実施した。化合物を１５分間ＨＢＶ  ＣＡタンパク質とプレインキュベートし、及び構築反応をＮａＣｌの添加によって開始した。反応を室温にて１時間続けさせておいた。９６ウェルプレート構築アッセイは、一貫してＺ’因子を０．７より大きくさせ、及びプレート間及び日間の両方で左右されず、かつ再現性があった。
【０８２０】
カプシド構築に対する効果を決定するために、それぞれの試験化合物を５つの異なる濃度：複製して約３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ及び０．３μＭにて最初にスクリーニングした。プライマリーヒットは、約１０μＭでの構築アッセイにおいて＞５０％の活性を示す化合物であり、及びこれらの活性化合物の代表的な群を表４に示す。
【０８２１】
【表４−１】
2017504626.tif 000460
【表４−２】
2017504626.tif 000461
【０８２２】
実施例：ＨＢＶ複製ドットブロットアッセイの阻害
ＨＢＶ構築アッセイにおいて活性な化合物を細胞アッセイにおけるこれらの活性及び毒性について試験する。第１の抗ウイルス性アッセイにおいて、ドットブロット法を使用してＨＢＶ産生肝癌株化細胞におけるＨＢＶ複製を阻害する化合物の能力を評価する。
【０８２３】
簡潔には、ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞のコンフルエントな単層を試験化合物の種々の濃度を含む完全培地でインキュベートする。３日後、培地を適切に希釈された試験化合物を含む新鮮な培地と交換する。試験化合物の最初の投与後６日間、細胞培養上清を収集し、及び細胞溶解を実行する。試料をＮｙｌｏｓ膜上へ適用し、及びＤＮＡをＵＶ架橋によって膜に固定する。プレハイブリダイゼーション後、ＨＢＶプローブを添加し、及びハイブリダイゼーションを一晩実行する。膜をコダックフィルムに曝露し；抗ウイルス活性をＨＢＶ  ＤＮＡレベル（ＥＣ５０）の減少から算出する。抗ウイルス活性のためのＥＣ５０を活性化合物の用量反応曲線から算出する。アッセイ実行を標準的な正の対照化合物ＥＴＶ、ＢＡＹ  ４１−４１０９及びＨＡＰ−１の使用によって時間とともにモニターする。
【０８２４】
化合物細胞毒性（ＴＣ５０）を製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって推奨されたように使用したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅに基づく細胞毒性アッセイを使用して、この同じＨｅｐＧ２−２．２．１５株化細胞において測定する。これらの結果を確認し、及び拡大するために、第２の抗ウイルスアッセイを安定なＨＢＶ株化細胞ＨｅｐＧ２．２．１５を使用して、並びにリアルタイムＰＣＲによる抗ＨＢＶ能力及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅによる細胞毒性を測定して、活性化合物において実施する。このアッセイにおいて、細胞を播いた２４時間後、ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞を種々の濃度の試験化合物を含む完全培地と共にインキュベートし、ＨＡＰ−１及びＢＡＹ  ４１−４１０９を正の対照として使用する。３日後、培地を適切に希釈された試験化合物を含む新鮮な培地と交換する。細胞培養を試験化合物の最初の投与の６日間後に収集し、続いてＱＩＡａｍｐ  ９６  ＤＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してＨＢＶ  ＤＮＡ抽出する。抽出されたＨＢＶ  ＤＮＡを希釈し、及びリアルタイムＰＣＲによって解析する。標準曲線をＣｔ値対ＨＢＶプラスミド標準の量をプロッティングすることによって作製する。細胞毒性を色素取り込み方法（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅキット、Ｐｒｏｍｅｇａ）を適用することによって上記の方法と同様に決定する。
【０８２５】
選択された化合物を細胞アッセイにおいてこれらの活性及び毒性について試験した。第１の抗ウイルスアッセイにおいて、ドットブロット法を使用して化合物がＨＢＶ産生肝癌株化細胞におけるＨＢＶ複製を阻害する能力を評価した。
【０８２６】
ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞のコンフルエントな単層を種々の濃度の試験化合物を含む完全培地と共にインキュベートした。３日後、培地を適切に希釈された試験化合物を含む新鮮な培地と交換した。試験化合物の最初の投与の６日後、細胞培養上清を収集し、及び細胞溶解を実行した。試料をＮｙｌｏｓ膜上へ適用し、及びＤＮＡをＵＶ架橋によって膜に固定した。プレハイブリダイゼーション後、ＨＢＶプローブを添加し、及びハイブリダイゼーションを一晩実行した。膜をコダックフィルムに曝露し；抗ウイルス活性をＨＢＶ  ＤＮＡレベル（ＥＣ５０）における減少から算出した。抗ウイルス活性のためのＥＣ５０を活性化合物の用量反応曲線から算出した。アッセイ実行を標準的な正の対照化合物ＥＴＶ、ＢＡＹ  ４１−４１０９及びＨＡＰ−１の使用によって時間とともにモニターした。本発明の選択された化合物についての結果を表５に図示する。
【０８２７】
細胞毒性（ＣＣ５０）を製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって推奨されたように使用したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｂｌｕｅに基づくアッセイを使用して、この同じＨｅｐＧ２−２．２．１５株化細胞において測定した。
【０８２８】
【表５−１】
2017504626.tif 000462
【表５−２】
2017504626.tif 000463
【０８２９】
本明細書においてあげられるそれぞれの、及び全ての特許、特許出願及び公開の開示は、これらの全体がここに参照により本明細書に援用される。
【０８３０】
本発明が具体的実施形態に関して開示される一方、本発明のその他の実施形態及び変更は、本発明の真の精神及び範囲を逸脱しない範囲で他の当業者によって考案されてもよいことは、明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのこのような実施形態及び均等物変化を含むと解釈されることを意図する。
【国際調査報告】
2017504626.tif 000482
2017504626.tif 000483
2017504626.tif 000484
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