(57)【要約】神経変性疾患および障害を治療するための化合物、ならびにその組成物、方法および使用が本明細書に記載される。特に、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患の神経精神的態様を治療するためのバソプレシン受容体調節因子、ならびにその組成物、方法および使用が本明細書に記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主動物におけるハンチントン病、パーキンソン病またはアルツハイマー病を治療するための方法であって、１つまたは複数の選択的バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストを含む組成物を前記宿主動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
疾患が、攻撃性、興奮性、および怒り、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される神経精神症状を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アンタゴニストの１つまたは複数が、以下の式の化合物：
【化１】
2017510645.tif 000102
（式中、
Ａは、カルボン酸、エステル、またはアミドであり、
Ｂは、カルボン酸、エステル、またはアミドであるか；あるいはＢは、アルコールもしくはチオール、またはそれらの誘導体であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；ここでＲ８およびＲ８’の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリールアルキルから独立して選択されるか；あるいはＲ８およびＲ８’は結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し；Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、およびＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよい、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であるか；あるいはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニル、または置換されていてもよいアリールアルキニルである）
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アンタゴニストの１つまたは複数が、以下の式の化合物：
【化２】
2017510645.tif 000103
（式中、ＡおよびＡ’の各々は、−ＣＯ２Ｈ、またはそのエステルもしくはアミド誘導体から独立して選択され、
ｎは、０〜約３から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり；ここでＲ８およびＲ８’の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリールアルキルから独立して選択されるか；あるいはＲ８およびＲ８’は結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し；Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、およびＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよい、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であるか；あるいはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニル、または置換されていてもよいアリールアルキニルである）
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アンタゴニストの１つまたは複数が、以下の式の化合物：
【化３】
2017510645.tif 000104
（式中、
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であり、
Ｑは酸素であるか；あるいはＱは硫黄もしくはジスルフィド、またはその酸化誘導体であり、
ｎは１〜３の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式Ｉに定義される通りであり、
Ｒ５’’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および置換されていてもよいアミノアルキルから選択される）
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＡおよびＡ’の一方または両方が、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＸ−の独立して選択される一置換アミドであり、ここでＸは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各々のヘテロシクリルは独立して選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ＡおよびＡ’の一方または両方が、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘ−の独立して選択される二置換アミドであり、ここでＲ１４は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択され、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各々のヘテロシクリルは独立して選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
ＡおよびＡ’の一方または両方が、窒素で結合している独立して選択される置換されていてもよい窒素含有複素環のアミドであり、示される窒素含有複素環は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニルを含み、これらの各々は置換されていてもよく、このような任意の置換基は、本明細書に定義される通りである、基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
Ａが、下記の式の化合物
【化４】
2017510645.tif 000105
（式中、ＲＮは、水素または置換されていてもよいアルキルもしくはアミドプロドラッグ形成基であり、Ｒａは、水素または置換されていてもよいアルキルであり、ＲＡｒは、水素または１つ以上のアリール置換基である）
である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
ＡおよびＡ’の一方または両方が、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘの二置換アミドであり、ここでＲ１４は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択され、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各々のヘテロシクリルは独立して選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
ＡおよびＡ’の一方または両方が、窒素で結合している置換されていてもよい窒素含有複素環のアミドであり、示される窒素含有複素環は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニルを含み、それらの各々は置換されていてもよく、そのような任意の置換基は、本明細書に定義される通りである、基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含み、Ａが、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであり、それらの各々は置換されていてもよく、窒素で結合している、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
ＡおよびＡ’の一方または両方が、置換されているピペリジンまたはピペラジンのアミドであり、ピペリジンまたはピペラジンにおける置換基は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいアリールアルキルを含み、示されるピペリジンおよびピペラジンは以下の式：
【化５】
2017510645.tif 000106
を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
Ｑが酸素または硫黄であり、Ｒ’’が置換されていてもよいアリールアルキルであり、Ａが置換されているピペリジンまたはピペラジンのアミドである、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
ｎが１または２である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２が水素またはアルキルである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が水素である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３が以下の式：
【化６】
2017510645.tif 000107
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は本明細書に定義されている通りである）
である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３が以下の式：
【化７】
2017510645.tif 000108
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書に定義されている通りである）
である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ４が以下の式：
【化８】
2017510645.tif 000109
（式中、Ｙはハロなどの電子吸引基であり、Ｙ１は水素または、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシなどの１つ以上のアリール置換基であり、式中の二重結合は、全てもしくは実質的に全てが（Ｅ）、全てもしくは実質的に全てが（Ｚ）、またはそれらの混合物であってもよく、式中の二重結合は、全てまたは実質的に全てが（Ｅ）である）
である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ５’’が置換されていてもよいアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ５’’が置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、Ｒ５’’が置換されていてもよいベンジルであり、Ｒ５’’が置換されていてもよいアルキルである、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの化合物が、ＳＲＸ２２８、ＳＲＸ２４６、ＳＲＸ２５１、ＳＲＸ２９６、およびＳＲＸ５７６、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
宿主動物におけるＨＤ、ＡＤ、またはＰＤなどの神経変性疾患または障害を治療するために適合されたか、またはそれらを治療できる、医薬組成物であって、請求項３〜５のいずれか一項に記載の１つまたは複数の化合物と、任意に１つ以上の担体、希釈剤、もしくはアジュバント、またはそれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
本発明はアメリカ国立衛生研究所によって付与されたＭＨ０６３６６３として政府の支援によりなされた。政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）により、２０１４年３月２８日に出願された米国仮出願第６１／９７１，８６２号に対する利益を主張し、その全開示は本明細書に参照により援用される。
【０００３】
本明細書に記載される発明は、神経変性疾患および障害を治療するための化合物、組成物、方法およびそれらの使用に関する。特に、本明細書に記載される発明は、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患の神経精神的態様を治療するためのバソプレシン受容体モジュレーター、ならびに組成物、方法およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
神経変性障害（ＮＤ）および疾患は、多くの場合、共通して、バリスムス、運動失調、運動亢進、パーキンソニズム、アテトーシス、舞踏病、ジスキネジーなどの運動障害、および神経精神症状の両方を導く神経変性要素を有する。特に、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）の各々は一連の症状を提示する。例えば、ＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤの各々は、運動障害または機能障害、ならびに攻撃性、興奮性、および怒りなどの精神神経障害を含む症状を提示する場合がある。舞踏病などの特定の運動障害はＨＤおよびＰＤなどの特定の神経変性疾患のために承認されている薬物で治療できるが、神経変性疾患の神経精神的態様は、従来の医薬が効果的であると証明されていないので、未治療のままである。未治療のままであるこのような神経精神的態様は様々な複雑性、併発性、および多くの場合、関連のない下流の帰結を導く場合がある。したがって、神経変性障害および疾患の神経精神的態様を治療するための化合物、組成物および方法が現在必要とされている。
【０００５】
ＨＤはハンチンタンパク質内のポリグルタミン鎖をコードするトリヌクレオチド（ＣＡＧ、シトシン／アデニン／グアニン）反復の伸長に起因する遺伝性疾患である。発症は典型的に３５〜４４歳の年齢であるが、より早くまたは遅く開始する場合がある。症状としては、行動、認知および運動機能の減衰が挙げられる。興奮性および攻撃性を含む精神科的症状はＨＤ患者に共通しており、最も良く見られる疾患の悲惨な態様である。ＨＤ患者の４０％〜７０％に関して、興奮性および攻撃性は日常の生活に悪影響を与え、多くの場合、施設収容の結果となる（非特許文献１）。ＨＤにおける興奮性および攻撃性行動の頻繁な発生および重度の結果にも関わらず、これらの症状はほとんど注目されていなかった。神経精神症状評価（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＮＰＩ））、ハンチントン病統一評価尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）、興奮性尺度（Ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ）、およびハンチントン病のための問題行動アセスメント（Ｐｒｏｂｌｅｍ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＰＢＡ−ＨＤ）を含む様々な評価手段がＨＤにおける興奮性を測定するために使用されている。それにも関わらず、ＨＤにおける盲検または興奮性および攻撃性などのＨＤの神経精神的態様のための薬物療法の長期間の追跡研究は行われていなかった。
【０００６】
また、大鬱病性障害および全般性不安障害などの他の疾患における攻撃性、興奮性および怒り、ならびに／または抑鬱および不安を治療するのに効果的であることが観察されている現在利用可能な医薬は、ＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤの神経精神的症状を治療するのに効果がないか、または一次的にのみ効果があることも報告されている。例えば、ＨＤ患者の抗鬱剤ベンラファキシンＸＲによる治療は、抑鬱症状を改善したが、興奮性の増加を導くことが報告されている。同様に、ＡＤ患者において、抗精神病薬リスペリドンによる治療は一次的にのみ攻撃性を減少させ、１２週間後に効果がなくなった。同様に、アリピプラゾールも一次的な効果のみを与える。さらに、最近の政府の指針は、重大な副作用の観察ならびに錐体外路症状、加速した認知低下、脳卒中、および死を含む、これらの薬物に関連する全体的な健康のリスクに起因して認知症を治療するために高齢の患者において抗精神病薬を使用することに対して警告している。したがって、これらの薬物は神経変性疾患を治療する際の臨床的使用のための良好な選択とみなされておらず、特にそれらは短期間の治療のためだけに推奨されている（非特許文献２を参照のこと）。
【０００７】
これらの治療の失敗はまた、神経精神的症状の性質がＨＤ、ＡＤおよびＰＤで異なることを示唆している。つまり、ＨＤ、ＡＤおよびＰＤにおける興奮性、怒り、攻撃性、抑鬱および不安は、一見したところ、現在利用可能な薬物で効果的に治療できる妄想型統合失調症、てんかん、大鬱病性障害などの他の疾患における同じ行動エンドポイントのものと同じではない。理論により束縛されないが、本明細書において、ＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤに関連する神経精神的態様の外面に現れる兆候、例えば攻撃性、興奮性および怒りは、異なる根本原因を有すると考えられる。したがって、ＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤを罹患している患者において現れる攻撃性、興奮性および怒り、ならびに抑鬱および不安は、別の障害または機能不全であり、他の疾患における攻撃性、不安および怒りと関連していない。この結論についてのさらなる支持は、例えば、興奮性は多くの疾患および障害において見られ得るが、興奮性として現れる根本原因または機能不全は各症例において異なり得るという報告に起因する。このような障害の例としては、ＭＯＡ−Ａ欠損、外傷性脳損傷、脳卒中、精神遅滞、大鬱病性障害、双極性障害などが挙げられ、それらの各々は興奮性または攻撃性行動として現れる。特に、バソプレシンＶ１ｂ受容体を介する過剰なシグナル伝達は、ストレス関連障害、不安、抑鬱病、記憶機能障害、攻撃性、および社会的行動を含む、様々な神経精神症状の原因であると報告されている（非特許文献３を参照のこと）。したがって、理論によって束縛されずに、また、報告されている治療失敗は、ＨＤ、ＡＤおよび／またはＰＤに特有の神経精神症状の不正確な根本原因の標的化に起因し得ると本明細書において考えられる。攻撃性、興奮性、怒り、抑鬱および不安などのＨＤ／ＡＤ／ＰＤの神経精神症状の治療は、満たされていない医薬の要求がある。
【０００８】
驚くべきことに本明細書において、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるバソプレシンシグナル伝達の変化が、限定されないが、ＨＤ、ＡＤおよび／またはＰＤを含む、神経変性傷害および疾患において、時折、認知症の行動心理学的症状（ＢＰＳＤ）と呼ばれている、神経精神的態様の治療に効果的であることが発見されている。特に、驚くべきことに本明細書において、限定されないが、ＨＤ、ＰＤおよびＡＤを含む神経変性傷害および疾患、特にそれらの神経精神的態様は、ＣＮＳにおいて治療的に有効な濃度を達成するバソプレシンアンタゴニストを投与することによって治療できる。また、驚くべきことに本明細書において、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口投与後にＣＮＳ効果を示し、ＨＤ、ＡＤおよびＰＤ患者において興奮性および攻撃性、ならびにＮＤの他の神経精神的態様を生じる刺激に対する反応に関与する特定の脳回路を調節することが発見されている。
【０００９】
興味深いことに、上昇したアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）レベルがＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤを有する患者のＣＮＳに存在しているという証拠はない。さらに、ＣＮＳにおける上昇したアルギニンバソプレシン受容体（ＡＶＰＲ）発現レベルはＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤを有する患者において観察されていない。神経変性がＨＤ、ＰＤおよびＡＤの特徴の１つであることを考慮して、実行機能を制御する脳内の組織の破壊または損傷を含む病理が予想され得る。例えば、ＨＤ、ＰＤおよびＡＤに特有の神経精神症状は実行機能を制御するのに関与している脳組織の破壊から発生し得る。しかしながら、ＡＶＰＲ発現レベルに関して反対のことが本明細書において発見されており、そうでなければそれはＨＤ、ＰＤまたはＡＤを罹患していないヒトにおける発現レベルと同様である。したがって、病態生理学的見解から、ＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤを罹患している宿主動物は、そのような方式で正常なコホートから識別できない。それにも関わらず、理論によって束縛されないが、本明細書において、ＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤなどの神経変性傷害および疾患の神経精神的態様は、条件依存性過剰バソプレシンシグナル伝達またはバソプレシンシグナル伝達の増加から発生し得るが、発病していない個体と比較して上昇したＡＶＰレベルまたはＡＶＰＲの過剰発現に起因しないと考えられている。実際に、本明細書においてＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤなどの疾患の神経精神的態様はＣＮＳにおける条件依存性ＡＶＰ過感受性に起因すると考えられている。したがって、一見したところ、別様の正常なＡＶＰレベルは、それにも関わらず、ＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤを有する宿主動物において過剰バソプレシンシグナル伝達の原因となる。理論によって束縛されずに、また、本明細書において、本明細書に記載される化合物、組成物および方法の有効性は、ＣＮＳにおける過剰なＡＶＰ濃度またはＡＶＰ発現の不在下でさえも過剰なバソプレシンシグナル伝達を調節、修正、またはさらに阻止することに少なくとも部分的に起因すると考えられている。さらに、理論によって束縛されないが、本明細書において、ＡＶＰ過感受性を生じる過剰バソプレシンシグナル伝達は実行制御機能の機能不全または損失を導くと考えられている。その機能不全または機能の損失は、状況に応じて依存性の不適切な行動、例えば攻撃性、興奮性および怒りを適切に制御し、ならびに／または特にストレスまたは不安下で状況に応じて依存性の適切な決定を行う能力の損失を導く。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ｖａｎ  Ｄｕｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｖｅｒｉｆｉｅｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｃａｒｒｉｅｒｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：４４１−８（２００７）
【非特許文献２】Ｂａｌｌａｒｄ  ＆  Ｃｏｒｂｅｔｔ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２４（９）：７２９−７３９（２０１０）
【非特許文献３】Ｓｌｕｓａｒｚ、「Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  Ｖ１ａ  ａｎｄ  Ｖ１ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：  ａ  ｐａｔｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ  （２０１２−２０１４）」  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  （２０１５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書に記載されるこれらの驚くべき発見および発明は、罹患宿主動物において、他の阻害または修正系は、効果がないか、または条件依存性過剰バソプレシンシグナル伝達に適合できない、別様で正常なバソプレシンシグナル伝達と考慮され得るものの治療に関する。したがって、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、バソプレシンシグナル伝達を別様で正常とみなされるものよりも低いレベルに減少させ、実行機能を制御することを含む、無調節シグナル伝達系のバランスを元に戻すこともたらす。
【００１２】
本発明の１つの例示的な実施形態において、選択的Ｖ１ａバソプレシンアンタゴニスト、ならびにそのようなバソプレシンアンタゴニストを使用する組成物および方法が本明細書に記載される。別の例示的な実施形態において、宿主動物に投与すると少なくとも約１００ｎＭのＣＮＳ濃度を達成するか、または生じることができるように構成される、選択的Ｖ１ａバソプレシンアンタゴニスト、ならびにそのようなバソプレシンアンタゴニストを使用する組成物および方法が本明細書に記載される。別の例示的な実施形態において、宿主動物に投与すると少なくとも約１０ｎＭ、または少なくとも約１ｎＭのＣＮＳ濃度を達成するか、または生じることができるように構成される、選択的Ｖ１ａバソプレシンアンタゴニスト、ならびにそのようなバソプレシンアンタゴニストを使用する組成物および方法が本明細書に記載される。別の例示的な実施形態において、宿主動物に投与すると少なくとも約１００ｐＭ、少なくとも約１０ｐＭ、または少なくとも約１ｐＭのＣＮＳ濃度を達成するか、または生じることができるように構成される、選択的Ｖ１ａバソプレシンアンタゴニスト、ならびにそのようなバソプレシンアンタゴニストを使用する組成物および方法が本明細書に記載される。
【００１３】
本明細書において、ＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤなどの神経変性疾患の神経精神的態様は、舞踏病、または他の運動障害より前に存在し得ることが理解される。したがって、疾患進行の早期に診断される場合、本明細書に記載される化合物、組成物および方法はまた、運動障害および神経変性疾患の他の後期症状または態様の発症の遅延に有効であり得る。また、ＨＤ、ＰＤおよび／またはＡＤなどの神経変性疾患の予防的処置、例えば運動障害および機能不全ならびに他の後期症状の予防的処置のための化合物、組成物および方法が本明細書に記載される。
【００１４】
本明細書において、ＨＤ、ＰＤおよびＡＤなどの神経変性傷害および疾患、特にそれらの神経精神的態様が選択的バソプレシンＶ１ａアンタゴニストで治療可能であることが発見されている。一実施形態において、バソプレシン受容体アンタゴニストは、式
【化１】
2017510645.tif 000002
およびその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ａは、カルボン酸、エステル、またはアミドであり、
Ｂは、カルボン酸、エステル、もしくはアミドであるか、あるいはＢは、アルコールもしくはチオール、またはそれらの誘導体であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり、Ｒ８およびＲ８’の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリールアルキルから独立して選択されか、またはＲ８およびＲ８’は結合されている窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し、Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、およびＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよい、アミノ、アミド、アシルアミド、もしくはウレイド基であるか、またはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニル、または置換されていてもよいアリールアルキニルである。
【００１５】
別の実施形態において、１つ以上の化合物を含有する医薬組成物も本明細書に記載される。一態様において、組成物は、神経変性疾患を有する宿主動物を治療するための治療有効量の１つ以上の化合物を含む。組成物は、限定されないが、他の治療活性化合物、および／または１つ以上の担体、希釈剤、賦形剤などを含む、他の構成要素および／または成分、ならびにそれらの組み合わせを含んでもよいことは理解されるべきである。別の実施形態において、神経変性疾患を有する宿主動物を治療するための化合物および医薬組成物を使用する方法もまた、本明細書に記載される。一態様において、その方法は、本明細書に記載される化合物および／または組成物の１つ以上を宿主動物に投与する工程を含む。別の態様において、その方法は、神経変性疾患を有する宿主動物を治療するための治療有効量の本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物を投与することを含む。別の実施形態において、神経変性疾患を有する宿主動物を治療するための医薬の製造における化合物および組成物の使用もまた、本明細書に記載される。一態様において、医薬は、治療有効量の本明細書に記載される１つ以上の化合物および／または組成物を含む。
【００１６】
本明細書において、本明細書に記載される化合物は単独で使用されてもよいか、または同じもしくは異なる作用様式によって治療的に有効であり得るこれらの化合物を含む神経変性疾患を治療するのに有用な他の化合物と組み合わせて使用されてもよいことが理解されるべきである。さらに、本明細書において、本明細書に記載される化合物は、神経変性疾患の他の症状を治療するために投与される他の化合物、例えば舞踏病または他の運動障害などを治療するために投与される化合物と組み合わせて使用されてもよいことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】側頭頭頂皮質（ブロードマン領野３９）におけるＢＯＬＤシグナルの減少の高解像度構造テンプレートを示す。
【図２】前帯状皮質および内側前頭前皮質におけるＢＯＬＤシグナルの減少の高解像度構造テンプレートを示す。
【図３】メイト＋侵入体ストレスパラダイムの間、未処置対照についてのへんとう体、皮質、海馬および視床についての脳スキャンを示す。
【図４】メイト＋侵入体ストレスパラダイムの間、ＳＲＸ２５１で前処置された動物についてのへんとう体、皮質、海馬および視床についての脳スキャンを示す。
【図５】社会的相互作用試験におけるビヒクル処置、クロルジアゼポキシド（ＣＤＰ）、およびＳＲＸ２４６による処置の比較を示す。
【図６】図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、明／暗シャトルボックス試験において、試験動物の明で過ごした時間、試験動物の暗で過ごした時間、明−暗の出入り回数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
神経変性疾患を治療するための治療的手段としての１つ以上のバソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの使用が本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物は、ＡＤ、ＰＤおよびＨＤなどの神経変性疾患に罹患している個体の寿命を非常に改善する可能性を有し得る。ＡＤ、ＰＤおよびＨＤなどの神経変性疾患の衰弱させる性質および神経変性疾患に関連する死亡率は、神経変性疾患を伴う運動障害および機能不全に起因するだけでなく、抑制できないまたは不適切な攻撃性、怒り、興奮性および関連症状などの精神神経障害にも起因する。
【００１９】
本発明のいくつかの例示的な実施形態は以下の例示的な項により説明される。
宿主動物におけるＨＤ、ＡＤまたはＰＤなどの神経変性疾患または障害を治療する方法であって、１つ以上の選択的バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストを含む組成物を宿主動物に投与する工程を含む、方法。
【００２０】
宿主動物におけるＨＤ、ＡＤまたはＰＤなどの神経変性疾患または障害の神経精神的態様を治療する方法であって、１つ以上の選択的バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストを宿主動物に投与する工程を含む、方法。
【００２１】
神経精神的態様が攻撃性を含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００２２】
神経精神的態様が興奮性を含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００２３】
神経精神的態様が怒りを含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００２４】
異常行動チェックリスト（Ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ）（ＡＢＣｉ）、コーエン−マンスフィールド攻撃性評価（Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＣＭＡＩ）、問題行動評価短形式（Ｐｒｏｂｌｅｍ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｓｈｏｒｔ  ｆｏｒｍ）（ＰＢＡ−ｓ）、および／または興奮性スケール（Ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ）（ＩＳ）において改善されたスコアが得られる、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００２５】
アンタゴニストの１つ以上が、式の化合物：
【化２】
2017510645.tif 000003
（式中、
Ａは、カルボン酸、エステル、またはアミドであり、
Ｂは、カルボン酸、エステル、もしくはアミドであるか、あるいはＢは、アルコールもしくはチオール、またはそれらの誘導体であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり、ここでＲ８およびＲ８’の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいアリールアルキルから独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ８’は結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し、Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、およびＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよい、アミノ、アミド、アシルアミド、もしくはウレイド基であるか、またはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニル、または置換されていてもよいアリールアルキニルである）
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００２６】
アンタゴニストの１つ以上が、式の化合物：
【化３】
2017510645.tif 000004
（式中、
ＡおよびＡ’の各々は、−ＣＯ２Ｈ、またはそのエステルもしくはアミド誘導体から独立して選択され、
ｎは、０〜約３から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、および−ＮＲ８（ＣＯＲ９）からなる群から選択される置換基であり、ここでＲ８およびＲ８’の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、もしくは置換されていてもよいアリールアルキルから独立して選択されるか、またはＲ８およびＲ８’は結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、およびＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ３は、置換されていてもよい、アミノ、アミド、アシルアミド、もしくはウレイド基であるか、またはＲ３は、窒素原子で結合している窒素含有ヘテロシクリル基であり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールハロアルキル、置換されていてもよいアリールアルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよいアリールハロアルケニル、または置換されていてもよいアリールアルキニルである）
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００２７】
アンタゴニストの１つ以上が、式の化合物：
【化４】
2017510645.tif 000005
（式中、
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であり、
Ｑは酸素であるか、あるいはＱは硫黄もしくはジスルフィド、またはそれらの酸化誘導体であり、
ｎは１〜３の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉに定義されている通りであり、
Ｒ５’’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、および置換されていてもよいアミノアルキルから選択される）
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００２８】
Ａが−ＣＯ２Ｒ５であり、ここでＲ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００２９】
Ａが、一置換アミド、二置換アミド、または置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００３０】
ヘテロシクリルが、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから独立して選択され、前記モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルが、任意にＣ１−Ｃ４アルキルでＮ置換されているか、もしくは置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。本明細書に記載される種々の実施形態の各々の出現において、ヘテロシクリルは各場合において独立して選択されることは理解されるべきである。
【００３１】
Ｒ６が、水素またはアルキルから独立して選択され、Ｒ７が、各場合において、アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいアリールアルキルから独立して選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ６およびＲ７は結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびホモピペラジニルを形成し、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルも任意にＲ１３でＮ置換され、Ｒ１３は、各場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいアリロイルから独立して選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。また、本明細書に記載される種々の実施形態の各出現において、Ｒ６およびＲ７の各々は各場合において独立して選択されることは理解されるべきである。
【００３２】
Ａおよび／またはＡ’がアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ＡおよびＡ’の両方がアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａおよび／またはＡ’が、本明細書において第二級アミドとも称される、第二級アミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ＡおよびＡ’の両方が第二級アミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。第二級アミドが窒素で結合している環状アミンのアミドを含むことは理解されるべきである。
【００３３】
Ａがアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａが、本明細書において第二級アミドとも称される、第二級アミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００３４】
アンタゴニストが、その薬学的に許容可能な塩を含む、ジエステル、酸−エステル、または二酸であり、ＡおよびＡ’の各々は独立して選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。アンタゴニストがエステル−アミドであり、ＡおよびＡ’の一方がエステルであり、他方がアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。アンタゴニストがジアミドであり、ＡおよびＡ’の各々が、一置換アミド、二置換アミド、および置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルアミドから独立して選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００３５】
Ａおよび／またはＡ’が、独立して選択される式Ｃ（Ｏ）ＮＨＸ−の一置換アミドであり、式中、Ｘはアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルは独立して選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００３６】
Ａおよび／またはＡ’が、独立して選択される式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘ−の二置換アミドであり、式中、Ｒ１４が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択され、Ｘが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルは独立して選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００３７】
Ａおよび／またはＡ’が、独立して選択される置換されていてもよい、窒素で結合している窒素含有複素環のアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。例示的な窒素含有複素環としては、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニルが挙げられ、それらの各々は置換されていてもよい。このような任意の置換基としては、本明細書に定義されている、基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。
【００３８】
Ａおよび／またはＡ’が、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから独立して選択され、それらの各々は置換されていてもよく、窒素で結合している、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００３９】
Ａおよび／またはＡ’が、窒素で結合している置換されていてもよいピペリジニルの独立して選択されるアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。
【００４０】
Ａおよび／またはＡ’が、４位において置換され、窒素で結合している、独立して選択されるピペリジニルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００４１】
Ａおよび／またはＡ’が、窒素で結合している、置換されていてもよいピペラジニルの独立して選択されるアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。Ａおよび／またはＡ’が、４位において置換され、窒素で結合している、独立して選択されるピペラジニルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００４２】
Ａおよび／またはＡ’が、窒素で結合している、置換されていてもよいホモピペラジニルの独立して選択されるアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。Ａおよび／またはＡ’が、４位において置換され、窒素で結合している独立して選択されるホモピペラジニルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａおよび／またはＡ’が、アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で４位において置換され、窒素で結合している、独立して選択されるホモピペラジニルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００４３】
Ａ’が、一置換アミド、二置換アミド、または置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａ’が−ＣＯ２Ｒ５’であり、Ｒ５’が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）であり、ここでヘテロシクリルは各出現において、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから独立して選択され、前記モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、任意にＣ１−Ｃ４アルキルでＮ置換されるか、または置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ５’が、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキルであるか、またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含む、置換されていてもよいアミノアルキルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００４４】
Ａが、式
【化５】
2017510645.tif 000006
（式中、ＲＮは水素または置換されていてもよいアルキル、アミドプロドラッグ形成基であり、Ｒａは水素または置換されていてもよいアルキルであり、ＲＡｒは水素または１つ以上のアリール置換基、例えば限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、ニトロなどである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒのうちの少なくとも１つが水素ではない、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ＲＮおよびＲａの少なくとも１つが水素ではない、前述の項のいずれか１つに記載の方法。別の実施形態において、Ａは、式
【化６】
2017510645.tif 000007
（式中、ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒは本明細書に定義されている通りである）
である。
【００４５】
Ａが、一置換アミド、二置換アミド、および置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクリルアミドから選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａが、置換されていてもよい１−テトラヒドロナフチルアミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００４６】
Ａおよび／またはＡ’が、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＸの一置換アミドであり、式中、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００４７】
Ａおよび／またはＡ’が、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘの二置換アミドであり、式中、Ｒ１４は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択され、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００４８】
Ａおよび／またはＡ’が、窒素で結合している、置換されていてもよい窒素含有複素環のアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。例示的な窒素含有複素環としては、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニルが挙げられ、それらの各々は置換されていてもよい。このような任意の置換基としては、本明細書に定義されている、基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。Ａが、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであり、それらの各々は置換されていてもよく、窒素で結合している、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００４９】
Ａおよび／またはＡ’が、窒素で結合している、置換されていてもよいピペリジニルのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。Ａおよび／またはＡ’が、４位において置換され、窒素で結合しているピペリジニルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００５０】
Ａおよび／またはＡ’が、窒素で結合している、置換されていてもよいピペラジニルのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。Ａおよび／またはＡ’が、４位において置換され、窒素で結合しているピペラジニルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００５１】
Ａおよび／またはＡ’が、窒素で結合している、置換されていてもよいホモピペラジニルのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。Ａおよび／またはＡ’が、４位において置換され、窒素で結合しているホモピペラジニルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａおよび／またはＡ’が、アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で４位において置換され、窒素で結合しているホモピペラジニルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００５２】
Ａおよび／またはＡ’が、窒素で結合している複素環のアミドであり、複素環が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルで置換されている、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００５３】
Ａおよび／またはＡ’が、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよい１−ナフチルメチル、または置換されていてもよい２−ナフチルメチルアミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。任意の置換基としては、限定されないが、２，３−ジクロロ、２，５−ジクロロ、２，５−ジメトキシ、２−トリフルオロメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル、２−メチル、２−メトキシ、３，４−ジクロロ、３，５−ジトリフルオロメチル、３，５−ジクロロ、３，５−ジメチル、３，５−ジフルオロ、３，５−ジメトキシ、３−ブロモ、３−トリフルオロメチル、３−クロロ−４−フルオロ、３−クロロ、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル、３−フルオロ、３−メチル、３−ニトロ、３−トリフルオロメトキシ、３−メトキシ、３−フェニル、４−トリフルオロメチル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル、４−メチルなどが挙げられる。
【００５４】
Ａおよび／またはＡ’が、置換されていてもよいベンジル−Ｎ−メチルアミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）におけるＡは、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む、置換されていてもよいベンジル−Ｎ−ブチルアミンのアミドである。Ａが、置換されていてもよいベンジル−Ｎ−ベンジルアミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。任意の置換基としては、限定されないが、２，３−ジクロロ、３，５−ジクロロ、３−ブロモ、３−トリフルオロメチル、３−クロロ、３-メチルなどが挙げられる。
【００５５】
Ａおよび／またはＡ’が、置換されていてもよい１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、または１−フェニルベンジルアミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａおよび／またはＡ’が、置換されていてもよい１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−フェニルベンジルアミン−Ｎ−メチルアミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａおよび／またはＡ’が、置換されていてもよい２−フェニル−β−アラニンまたはその誘導体、１−フェニルプロパノールアミンなどのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。任意の置換基としては、限定されないが、３−トリフルオロメトキシ、３−メトキシ、３，５−ジメトキシ、２−メチルなどが挙げられる。
【００５６】
Ａおよび／またはＡ’が、置換されていてもよい１−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチル、または１−フェニルシクロヘキシルアミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。任意の置換基としては、限定されないが、３−フルオロ、４−メトキシ、４−メチル、４−クロロ、２−フルオロなどが挙げられる。
【００５７】
Ａおよび／またはＡ’が、限定されないが、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなどを含む、置換されていてもよいヘテロアリールメチルアミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。任意の置換基としては、限定されないが、５−メチル、３−クロロ、２−メチルなどが挙げられる。
【００５８】
Ａおよび／またはＡ’が、限定されないが、１−、２−、４−、および５−インダニルアミン、１−および２−テトラヒドロナフチルアミン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含み、それらの各々は置換されていてもよい、部分的に飽和した二環式アリールのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００５９】
Ａおよび／またはＡ’が、置換ピペリジンまたはピペラジンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ピペリジンまたはピペラジンの置換基としては、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいアリールアルキルが挙げられる。例示的なピペリジンおよびピペラジンとしては、以下の式が挙げられる：
【００６０】
【化７】
2017510645.tif 000008
【００６１】
Ａ’が、窒素で結合している置換されている複素環のアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。置換基としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、およびアリールアルキルが挙げられる。Ａ’が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルで置換されている、窒素で結合している複素環のアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００６２】
Ａ’が、置換されていてもよいアリールヘテロシクリルアミン、アリールアルキルヘテロシクリルアミン、ヘテロシクリルアルキルアミン、またはヘテロアリールアルキルアミンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａ’が、ピペリジン−１−イルピペリジンまたはピペリジン−１−イルアルキルピペリジンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。別の実施形態において、アルキルはＣ１−Ｃ２−アルキルである。
【００６３】
Ｑが酸素または硫黄である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ’’が置換されていてもよいアリールアルキルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａが置換されているピペリジンまたはピペラジンのアミドである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００６４】
ｎが１または２である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ｎが１である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００６５】
Ｒ２が、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ８Ｒ８’（式中、Ｒ８およびＲ８’の各々は水素およびアルキルから独立して選択される）からなる群から選択される置換基である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ２が水素またはアルキルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ２が水素である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００６６】
Ｒ１が水素である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ１がメチルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ１およびＲ２の両方が水素である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００６７】
Ｒ３が以下の式
【化８】
2017510645.tif 000009
（式中、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシなどから独立して選択され、Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリロイルなどから選択される）
のものである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００６８】
Ｒ３が、以下の式
【化９】
2017510645.tif 000010
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は本明細書に定義されている通りである）
のものである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００６９】
Ｒ３が、以下の式
【化１０】
2017510645.tif 000011
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は本明細書に定義されている通りである）
のものである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００７０】
Ｒ３が、以下の式
【化１１】
2017510645.tif 000012
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書に定義されている通りである）
のものである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００７１】
Ｒ４が、以下の式
【化１２】
2017510645.tif 000013
（式中、Ｙは電子求引基、例えばハロであり、Ｙ１は水素または１つ以上のアリール置換基、例えば限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシなどである）
のものである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。式における二重結合は、全てもしくは実質的に全て（Ｅ）、全てもしくは実質的に全て（Ｚ）、またはそれらの混合物であってもよいことは理解されるべきである。式における二重結合は、全てまたは実質的に全て（Ｅ）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ４が、以下の式
【化１３】
2017510645.tif 000014
（式中、Ｙ１は本明細書に定義されている通りである）
のものである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。別の実施形態において、Ｙ１は水素ではない。
【００７２】
ｎが１であり、α−炭素が（Ｓ）もしくは（Ｒ）の立体化学であるか、またはエピマー混合物である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ｎが１であり、α−炭素の立体化学が（Ｒ）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ｎが２であり、α−炭素の立体化学が（Ｓ）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ｎが１であり、Ｑが酸素であり、α−炭素の立体化学が（Ｒ）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。ｎが１であり、Ｑが硫黄であり、α−炭素の立体化学が（Ｓ）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ａ＝Ａ’、およびｎ＝０である場合を除いて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物はα−炭素においてキラルであることは理解される。
【００７３】
Ｒ５’’が置換されていてもよいアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキル）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ５’’が置換されていてもよいアリール（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ５’’が置換されていてもよいベンジルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。Ｒ５’’が置換されていてもよいアルキルである、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００７４】
少なくとも１つの化合物がＳＲＸ２２８（実施例２３３）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００７５】
少なくとも１つの化合物がＳＲＸ２４６（実施例２２４）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００７６】
少なくとも１つの化合物がＳＲＸ２５１（実施例２２５）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００７７】
少なくとも１つの化合物がＳＲＸ２９６（実施例２３２Ｅ）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００７８】
少なくとも１つの化合物がＳＲＸ５７６（実施例２６６）である、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００７９】
投与する工程が、単回または複数回形態で、合計約１６０〜約７００ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物の一日総用量を含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００８０】
投与する工程が、単回または複数回形態で、合計約１６０〜約５００ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物の一日総用量を含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００８１】
投与する工程が、単回または複数回形態で、合計約１６０〜約４００ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物の一日総用量を含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００８２】
投与する工程が、単回または複数回形態で、合計約１６０〜約３２０ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物の一日総用量を含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００８３】
投与する工程が、単回または複数回形態で、合計約１６０〜約２４０ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物の一日総用量を含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００８４】
投与する工程が、１日１回の投薬プロトコルを含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００８５】
投与する工程が、１日２回の投薬プロトコルを含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００８６】
投与する工程が、持続放出投薬プロトコルを含む、前述の項のいずれか１つに記載の方法。
【００８７】
宿主動物におけるＨＤ、ＡＤまたはＰＤなどの神経変性疾患または障害を治療するように適合された、または治療できる医薬組成物であって、その組成物は、上述の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物と、任意に１つ以上の担体、希釈剤もしくはアジュバント、またはそれらの組み合わせとを含む。
【００８８】
宿主動物におけるＨＤ、ＡＤまたはＰＤなどの神経変性疾患または障害を治療するように適合された、または治療できる単位用量または単位剤形であって、その組成物は、上述の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物と、任意に１つ以上の担体、希釈剤もしくはアジュバント、またはそれらの組み合わせとを含む。
【００８９】
前述の項のいずれか１つに記載の単位用量または単位剤形は、単回または分割形態において、合計約８０〜約３５０ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物を含む。
【００９０】
前述の項のいずれか１つに記載の単位用量または単位剤形は、単回または分割形態において、合計約８０〜約２５０ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物を含む。
【００９１】
前述の項のいずれか１つに記載の単位用量または単位剤形は、単回または分割形態において、合計約８０〜約２００ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物を含む。
【００９２】
前述の項のいずれか１つに記載の単位用量または単位剤形は、単回または分割形態において、合計約８０〜約１６０ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物を含む。
【００９３】
前述の項のいずれか１つに記載の単位用量または単位剤形は、単回または分割形態において、合計約８０〜約１２０ｍｇの上記の項のいずれか１つに記載の１つ以上の化合物を含む。
【００９４】
経口投与のために適合された前述の項のいずれか１つに記載の単位用量または単位剤形。
【００９５】
持続放出のために適合された前述の項のいずれか１つに記載の単位用量または単位剤形。
【００９６】
式（Ｉ）の上記の項の各々および本明細書に記載される実施形態の各々において、Ａ、Ａ’、Ｙ、Ｙ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５などの各々の種々の属、亜属、および種は、限定されずに組み合わされてもよく、したがって、本発明の各々のそのようなさらなる実施形態はそれに関して組み合わせにより記載されることは、理解されるべきである。式（ＩＩ）の上記の項の各々および本明細書に記載される実施形態の各々において、Ａ、Ｑ、Ｙ、Ｙ１、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’’などの各々の種々の属、亜属、および種は、限定されずに組み合わされてもよく、したがって、本発明の各々のそのようなさらなる実施形態はそれに関して組み合わせにより記載されることもまた理解されるべきである。例えば、前述の項のいずれか１つに記載の方法において、式（Ｉ）の化合物は以下のように記載される。
（ａ）Ａは、式
【化１４】
2017510645.tif 000015
であり、式中、ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒは、本明細書に定義されている通りであり、ｎは１であり、
（ｂ）ｎは１であり、Ｒ１は水素であり、
（ｃ）Ａは、式
【化１５】
2017510645.tif 000016
であり、式中、ＲＮ、ＲａおよびＲＡｒは、本明細書に定義されている通りであり、ｎは１であり、Ｒ１は水素であり、
（ｄ）Ｒ１およびＲ３の両方は水素であり、
（ｅ）Ｒ１およびＲ２の両方は水素であり、Ｒ３は式
【化１６】
2017510645.tif 000017
であり、式中、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は本明細書に定義されている通りであり、
（ｆ）Ａは、式
【化１７】
2017510645.tif 000018
であり、式中、ＲＮ、Ｒａ、およびＲＡｒは本明細書に定義されている通りであり、ｎは１であり、Ｒ１およびＲ２の両方は水素であり、Ｒ３は式
【化１８】
2017510645.tif 000019
であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書に定義されている通りであり、
（ｇ）Ａは、式
【化１９】
2017510645.tif 000020
であり、式中、ＲＮ、Ｒａ、およびＲＡｒは本明細書に定義されている通りであり、ｎは１であり、Ｒ１およびＲ２の両方は水素であり、Ａ’は、式
【化２０】
2017510645.tif 000021
である、などである。
【００９７】
本明細書に記載される例示的な項および実施形態において、Ａおよび／またはＡ’はキラル中心を含んでもよく、光学的に純粋な鏡像異性体のいずれも本明細書に記載される化合物に含まれてもよく、あるいはラセミ体が使用されてもよいことは理解される。例えば、以下の鏡像異性体：（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、（Ｒ）−１−インダニルアミン、（Ｒ）−α，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、（Ｓ）−１−インダニルアミン、および（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンなどのいずれかまたは両方が、本明細書に記載される化合物に含まれてもよい。
【００９８】
理論によって束縛されずに、本明細書において、ＡＶＰおよび関連ペプチドは脊椎動物における化学シグナルのファミリーを表し、社会的行動および感情の制御において重要な機能を果たすと考えられる。ＡＶＰは全ての哺乳動物の視床下部内のニューロンで合成される。それは正中隆起において神経末端から放出され、下垂体に輸送され、そこでそれは副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の放出を向上させ、最終的に下垂体ＡＶＰ受容体にてその作用を介して循環中のストレスホルモンのレベルを向上させる。下垂体において神経末端から、ＡＶＰはまた、一般的な血液の流れに入り、それは心臓および血管に作用して心臓の機能および腎臓に影響を与えて尿量を減少させる。ＡＶＰニューロンおよび神経線維はまた、脳の辺縁系全体にわたって見出されている。ＡＶＰは、中枢神経系および特定の末梢組織／部位における特定のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）との結合によってその生理的および行動的影響を与える。３つの異なるＡＶＰ受容体サブタイプＶ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２が識別されている。Ｖ１ａは辺縁系および皮質において見出されている主要なＡＶＰ受容体であり、Ｖ１ｂ受容体は辺縁系および下垂体に位置しているが、それはＶ１ａより分布は少ない。Ｖ２受容体は腎臓に局在化しており、それはバソプレシンの抗利尿作用を媒介する。本明細書において、Ｖ２は成体動物または成人の神経系において発現されないと一般に考えられている。
【００９９】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物はＶ１ａ  ＡＶＰ受容体を選択的に活性化する。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｖ１ａ  ＡＶＰ受容体を選択的に活性化し、ＡＶＰ受容体のＶ１ｂおよび／またはＶ２サブタイプなどの他のＡＶＰ受容体をほとんど活性しないか、実質的にほとんど活性化せず、および／または不活性化する。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｖ１ｂおよび／またはＶ２受容体と比べてＶ１ａ受容体に対して１０倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｖ１ｂおよび／またはＶ２受容体と比べてＶ１ａ受容体に対して１００倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｖ１ｂおよび／またはＶ２ｂ受容体と比べてＶ１ａ受容体に対して１０００倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｖ１ｂおよび／またはＶ２ｂ受容体と比べてＶ１ａ受容体に対して１０，０００倍選択的である。
【０１００】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を交差し、高いＣＮＳ透過性を示す。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、神経変性障害を治療するための脳内の有効な用量レベルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、神経変性障害を治療する際の臨床効果に必要なものの血漿中濃度、またはそれより多い血漿中濃度を示す。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は１日当たり２回（ｂ．ｉ．ｄ．）の投薬と一致する薬物動態を示す。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は１日当たり１回（ｑ．ｄ．）の投薬と一致する薬物動態を示す。本明細書において、ｂ．ｉ．ｄ．およびｑ．ｄ．の両方の投薬は患者のコンプライアンスを改善するのに重要な特徴であり得、全体的に向上した臨床効果を導くと理解される。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は胃および血液中で代謝的に安定である。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、神経変性障害の治療と一致するインビボおよびインビトロの両方において心臓血管の安全性プロファイルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物はインビボで呼吸安全性を示す。
【０１０１】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬は、経口投与を用いることを含んで、高い血漿中濃度および高い脳中濃度を示す。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬は、経口投与を用いることを含んで、血液脳関門（ＢＢＢ）を交差できる。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬は、他の所定のＧＰＣＲ、または限定されないが、神経伝達物質関連受容体、ステロイド受容体、イオンチャネル、セカンドメッセンジャー受容体、プロスタグランジン受容体、成長因子およびホルモン受容体、他の脳および胃腸管ペプチド受容体、他の酵素などを含む他の所定の受容体と有意にまたは競合的に結合せずに高いＣＮＳバイオアベイラビリティおよび高い親和性を示す。一態様において、本明細書に記載される化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬は、３５個のＧＰＣＲ（Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎパネル）を含み、神経伝達物質関連受容体、ステロイド受容体、イオンチャネル、セカンドメッセンジャー受容体、プロスタグランジン受容体、成長因子受容体、ホルモン受容体、脳／消化管ペプチド（バソプレシン１を含まない）、および酵素を含む、６４個の受容体の標準的なパネルに対して１００ｎＭにて不活性または実質的に不活性である。
【０１０２】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬は文脈に応じて特定の有益な効果を有する（例えば、Ｆｅｒｒｉｓ  ＆  Ｐｏｔｅｇａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、４４：２３５−２３９（１９８８）を参照のこと）。例えば、別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物および医薬は、精神神経障害を調節するのに効果的であるが、性行動にほとんど影響を与えないか、または全く影響を与えない。
【０１０３】
本明細書に記載される上記の項の各々および実施形態の各々において、式は、化合物の全ての薬学的に許容可能な塩だけでなく、化合物の式の任意および全ての水和物および／または溶媒和物も含み、それらを表すことが理解される。ヒドロキシ、アミノおよび同様の基などの特定の官能基は、化合物の種々の物理的形態において、水および／または種々の溶媒との複合体および／または配位化合物を形成することは理解される。したがって、上記の式は、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、このような水和物および／または溶媒和物の描写であることは理解される。
【０１０４】
本明細書に記載される項および実施形態の各々において、式は、個々に、ならびに任意および全ての可能な混合物の両方で、各々の可能な異性体、例えば立体異性体および幾何異性体を含み、それらを表すこともまた、理解される。上記の各々および以下の実施形態の各々において、また、式は、化合物の任意および全ての結晶形態、部分的結晶形態、ならびに非結晶および／または非晶形態を含み、それらを表すことが理解される。
【０１０５】
本明細書に使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と複合体化される本明細書に記載される化合物を指す。本明細書に記載される化合物は、化合物を溶媒と単に混合することによって、または化合物を溶媒に溶解することによって溶媒とのそのような複合体を形成し得ると理解される。化合物が薬剤として使用される場合、そのような溶媒は薬学的に許容可能な溶媒であると理解される。化合物が薬剤として使用される場合、溶媒和物を形成する溶媒の相対量は、そのような薬剤用途のために確立されたガイドラインより少なくすべき（例えば医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ガイドライン未満）であることはさらに理解される。溶媒和物は、蒸発、沈殿および／または結晶化によって過剰な溶媒から単離されてもよいことは理解されるべきである。いくつかの実施形態において溶媒和物は非晶質であり、他の実施形態において溶媒和物は結晶である。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物は１つ以上のキラル中心を含有してもよいか、またはそうでなければ複数の立体異性体として存在できる。一実施形態において、本明細書に記載される発明は任意の特定の立体化学要件に限定されず、化合物、ならびにそれらを含む組成物、方法、使用および医薬は光学的に純粋であり得るか、またはラセミ体および鏡像異性体の他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などを含む種々の立体異性体混合物のいずれかであってもよいことは理解されるべきである。また、このような立体異性体の混合物は、１つ以上の他のキラル中心において立体化学配置の混合物を含みながら、１つ以上のキラル中心において単一の立体化学配置を含んでもよいことは理解されるべきである。
【０１０７】
同様に、本明細書に記載される化合物は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、Ｅ、およびＺ二重結合などの幾何学的中心を含んでもよい。別の実施形態において、本明細書に記載される発明は任意の特定の幾何異性体要件に限定されず、化合物ならびにそれらを含む組成物、方法、使用および医薬は純粋であってもよいか、または種々の幾何異性体混合物のいずれかであってもよいことは理解されるべきである。幾何異性体のこのような混合物は、１つ以上の他の二重結合において幾何形状の混合物を含みながら、１つ以上の二重結合において単一の構造を含んでもよいことは理解されるべきである。
【０１０８】
本明細書に使用される場合、「アルキル」という用語は、分枝されていてもよい、炭素原子の鎖を含む。本明細書に使用される場合、「アルケニル」および「アルキニル」という用語の各々は、分枝されていてもよい、炭素原子の鎖を含み、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。アルキニルもまた、１つ以上の二重結合を含み得ることは理解されるべきである。さらに、特定の実施形態において、アルキルは、有益には、限定された長さであり、Ｃ１−Ｃ２４、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６およびＣ１−Ｃ４、ならびにＣ２−Ｃ２４、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４などを含むことは理解されるべきである。実例として、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６およびＣ１−Ｃ４、ならびにＣ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４などを含むこのような特定の限定された長さのアルキル基は低級アルキルと称される場合がある。さらに、特定の実施形態において、アルケニルおよび／またはアルキニルの各々は、有益には、Ｃ２−Ｃ２４、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４ならびにＣ３−Ｃ２４、Ｃ３−Ｃ１２、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６およびＣ３−Ｃ４などを含む、限定された長さであってもよいことは理解されるべきである。実例として、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４ならびにＣ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６およびＣ３−Ｃ４などを含む、このような特定の限定された長さのアルケニルおよび／またはアルキニル基は、低級アルケニルおよび／またはアルキニルと称される場合がある。本明細書において、より短いアルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基は化合物に低い親油性を付加し得るので、異なる薬物動態挙動を有することは理解される。本明細書に記載される発明の実施形態において、各場合、アルキルの記述は本明細書に定義されているアルキル、および任意に低級アルキルを指すことが理解されるべきである。本明細書に記載される発明の実施形態において、各場合、アルケニルの記述は本明細書に定義されているアルケニル、および任意に低級アルケニルを指すことが理解されるべきである。本明細書に記載される発明の実施形態において、各場合、アルキニルの記述は本明細書に定義されているアルキニル、および任意に低級アルキニルを指すことが理解されるべきである。例示として、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、ならびに１つ以上の二重および／または三重結合を含有する対応する基、またはそれらの組み合わせである。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、分枝されていてもよい、炭素原子の二価の鎖を含む。本明細書に使用される場合、「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、分枝されていてもよい、炭素原子の二価の鎖を含み、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む。アルキニレンはまた、１つ以上の二重結合を含んでもよいことは理解されるべきである。さらに、特定の実施形態において、アルキレンは有益には、Ｃ１−Ｃ２４、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６およびＣ１−Ｃ４、ならびにＣ２−Ｃ２４、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４などを含む、限定された長さであることが理解されるべきである。例示として、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６およびＣ１−Ｃ４、ならびにＣ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４などを含む、このような特定の限定された長さのアルキレン基は低級アルキレンと称される場合がある。さらに、特定の実施形態において、アルケニレンおよび／またはアルキニレンの各々は、有益には、Ｃ２−Ｃ２４、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４、ならびにＣ３−Ｃ２４、Ｃ３−Ｃ１２、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６およびＣ３−Ｃ４などを含む、限定された長さであってもよいことは理解されるべきである。例示として、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４、ならびにＣ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６およびＣ３−Ｃ４などを含む、このような特定の限定された長さのアルケニレンおよび／またはアルキニレン基は、低級アルケニレンおよび／またはアルキニレンと称される場合がある。本明細書において、より短いアルキレン、アルケニレン、および／またはアルキニレン基は、低い親油性を化合物に付加し得るので、異なる薬物動態挙動を有することは理解される。本明細書に記載される発明の実施形態において、各場合、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの記述は、本明細書に定義されるアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン、ならびに任意に低級アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンを指すことが理解されるべきである。例示として、アルキル基は、限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンなどである。
【０１１０】
本明細書に使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、分枝されていてもよい、炭素原子の鎖を含み、鎖の少なくとも一部は環状である。シクロアルキルアルキルはシクロアルキルのサブセットであることが理解されるべきである。シクロアルキルは多環であってもよいことが理解されるべきである。例示として、シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエト−２−イル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、分枝されていてもよい、少なくとも１つの二重結合を含む炭素原子の鎖を含み、鎖の少なくとも一部は環状である。１つ以上の二重結合はシクロアルケニルの環状部分および／またはシクロアルケニルの非環状部分にあってもよいことが理解されるべきである。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルの各々はシクロアルケニルのサブセットであることが理解されるべきである。シクロアルキルは多環であってもよいことが理解されるべきである。例示的なシクロアルケニルとしては、限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖は有益には、Ｃ３−Ｃ２４、Ｃ３−Ｃ１２、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６およびＣ５−Ｃ６を含む、限定された長さであることが理解されるべきである。本明細書において、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する、より短いアルキルおよび／またはアルケニル鎖はそれぞれ化合物に低い親油性を付加し得るので、異なる薬物動態挙動を有することが理解される。
【０１１１】
本明細書に使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、分枝されていてもよい、原子の鎖を含む。例示的なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。特定の変形例において、例示的なヘテロ原子はまた、リンおよびセレンも含む。本明細書に使用される場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含む「シクロへテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキルなどの、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、分枝されていてもよい、原子の鎖を含み、鎖の少なくとも一部が環状である。例示的なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。特定の変形例において、例示的なヘテロ原子はまた、リンおよびセレンも含む。例示的なシクロヘテロアルキルとしては、限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【０１１２】
本明細書に使用される場合、「アリール」という用語は、単環および多環芳香族炭素環式基を含み、それらの各々は置換されていてもよい。本明細書に記載される例示的な芳香族炭素環式基としては、限定されないが、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明細書に使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環式基を含み、それらの各々は置換されていてもよい。例示的な芳香族複素環式基としては、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどが挙げられる。
【０１１３】
本明細書に使用される場合、「アミノ」という用語は、基ＮＨ２、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノを含み、ジアルキルアミノにおける２つのアルキル基は同じであっても、異なっていてもよい。すなわち、アルキルアルキルアミノである。例示として、アミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが挙げられる。さらに、例えばアミノアルキルまたはアシルアミノなどの、アミノが別の用語を修飾しているか、または別の用語によって修飾されている場合、アミノという用語の上記の変形がそれらに含まれることは理解されるべきである。例示として、アミノアルキルとしては、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが挙げられる。例示として、アシルアミノとしては、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが挙げられる。
【０１１４】
本明細書に使用される場合、「アミノおよびその誘導体」という用語は、本明細書に記載されるアミノ、およびアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどを含み、それらの各々は置換されていてもよい。「アミノ誘導体」という用語はまた、尿素、カルバメートなども含む。
【０１１５】
本明細書に使用される場合、「ヒドロキシおよびその誘導体」という用語は、ＯＨ、およびアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロへテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどを含み、それらの各々は置換されていてもよい。「ヒドロキシ誘導体」という用語はまた、カルバメートなども含む。
【０１１６】
本明細書に使用される場合、「チオおよびその誘導体という用語」は、ＳＨ、およびアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロへテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどを含み、それらの各々は置換されていてもよい。「チオ誘導体」という用語はまた、チオカルバメートなども含む。
【０１１７】
本明細書に使用される場合、「アシル」という用語は、ホルミル、およびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどを含み、それらの各々は置換されていてもよい。
【０１１８】
本明細書に使用される場合、「カルボニルおよびその誘導体」という用語は、基Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）およびその置換アミノ誘導体を含む。
【０１１９】
本明細書に使用される場合、「カルボン酸およびその誘導体」という用語は、基ＣＯ２Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミド、ならびにＣＮを含む。
【０１２０】
本明細書に使用される場合、「スルフィン酸またはその誘導体」という用語は、ＳＯ２Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを含む。
【０１２１】
本明細書に使用される場合、「スルホン酸またはその誘導体」という用語は、ＳＯ３Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミドを含む。
【０１２２】
本明細書に使用される場合、「スルホニル」という用語は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、アシルスルホニルなどを含み、それらの各々は置換されていてもよい。
【０１２３】
本明細書に使用される場合、「ヒドロキシルアミノおよびその誘導体」という用語は、ＮＨＯＨ、およびアルキルオキシルＮＨ、アルケニルオキシルＮＨ、アルキニルオキシルＮＨ、ヘテロアルキルオキシルＮＨ、ヘテロアルケニルオキシルＮＨ、ヘテロアルキニルオキシルＮＨ、シクロアルキルオキシルＮＨ、シクロアルケニルオキシルＮＨ、シクロヘテロアルキルオキシルＮＨ、シクロヘテロアルケニルオキシルＮＨ、アリールオキシルＮＨ、アリールアルキルオキシルＮＨ、アリールアルケニルオキシルＮＨ、アリールアルキニルオキシルＮＨ、ヘテロアリールオキシルＮＨ、ヘテロアリールアルキルオキシルＮＨ、ヘテロアリールアルケニルオキシルＮＨ、ヘテロアリールアルキニルオキシルＮＨ、アシルオキシなどを含み、それらの各々は置換されていてもよい。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「ヒドラジノおよびその誘導体」という用語は、アルキルＮＨＮＨ、アルケニルＮＨＮＨ、アルキニルＮＨＮＨ、ヘテロアルキルＮＨＮＨ、ヘテロアルケニルＮＨＮＨ、ヘテロアルキニルＮＨＮＨ、シクロアルキルＮＨＮＨ、シクロアルケニルＮＨＮＨ、シクロヘテロアルキルＮＨＮＨ、シクロヘテロアルケニルＮＨＮＨ、アリールＮＨＮＨ、アリールアルキルＮＨＮＨ、アリールアルケニルＮＨＮＨ、アリールアルキニルＮＨＮＨ、ヘテロアリールＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルキルＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルケニルＮＨＮＨ、ヘテロアリールアルキニルＮＨＮＨ、アシルＮＨＮＨなどを含み、それらの各々は置換されていてもよい。
【０１２５】
「置換されていてもよい」という用語には本明細書で使用される場合、置換されていてもよいラジカル上で水素原子を他の官能基で置き換えることが含まれる。そのような他の官能基には例示的に、これらに限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれる。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸はいずれも、置換されていてもよい。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語には、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール上の水素原子を他の官能基で置き換えることが含まれる。そのような他の官能基には例示的に、これらに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが含まれる。例示的には、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルおよび／またはスルホン酸はいずれも、置換されていてもよい。
【０１２７】
例示的な置換基には、これらに限定されないが、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺＸが含まれる（ここで、ｘは０〜６の整数であり、ＺＸは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシを含む）、置換されていてもよいアロイルオキシ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシを含む）、シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを含む）、シクロアルコキシ（Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシを含む）、アルケニル（Ｃ２−Ｃ６アルケニルを含む）、アルキニル（Ｃ２−Ｃ６アルキニルを含む）、ハロアルキル（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルを含む）、ハロアルコキシ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシを含む）、ハロシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルキルを含む）、ハロシクロアルコキシ（Ｃ３−Ｃ８ハロシクロアルコキシを含む）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノおよびニトロから選択されるか；またはＺＸは、−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立に各々の出現において、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）。
【０１２８】
「プロドラッグ」という用語は本明細書で使用される場合一般に、生物系に投与されると、１つ以上の自発的な化学反応、酵素によって触媒される化学反応および／もしくは代謝性化学反応、またはそれらの組合せの結果として、生物学的に活性な化合物を生じる任意の化合物を指す。インビボでは、プロドラッグは典型的には酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生物学的化学または他のプロセスによる作用をインビボで受けて、より薬理学的に活性な薬物を遊離または再生させる。この活性化は、プロドラッグの投与前に、その後に、またはその間にホストに投与される内生ホスト酵素または非内生酵素の作用を介して生じ得る。プロドラッグ使用に関するさらなる詳細は、米国特許第５，６２７，１６５号に記載されている。標的の送達、安全性、安定性などの目的に達したらすぐに、プロドラッグが元の薬物に変換されて、続いて、プロドラッグを形成していた、放出された基の残りの部分が後で迅速に排出されることが有利であることが認められる。
【０１２９】
本明細書に記載されている化合物から、インビボで最終的に切断される基をその化合物に存在する−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２などの１個以上の官能基と結合させることによって、プロドラッグは調製することができる。例示的なプロドラッグには、これらに限定されないが、カルボキシレートエステル（基はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである）、さらにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステル（結合している基は、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである）。活性エステルとも称される例示的なエステルには、これらに限定されないが、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどのジ低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；およびフタリジル、ジメトキシフタリジルなどのラクトン基が含まれる。
【０１３０】
さらに例示的なプロドラッグは、本明細書に記載されている化合物の溶解性および／または安定性を高めるように機能するアミドまたはリン基などの化学的部分を含有する。アミノ基のためのさらに例示的なプロドラッグには、これらに限定されないが、（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３−Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３−Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；非置換アロイルか、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（それらの各々は１種または複数の１から３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されているアロイルなどの置換されていてもよいアロイル；非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（それらの各々は１から３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルなどの置換されていてもよいアリール（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイルおよび置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ２−Ｃ１６）アルカノイル；ならびに非置換か、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（それらの各々は１から３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい）からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されているヘテロアリールラジカルなどの、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子をヘテロアリール部分に、かつ２から１０個の炭素原子をアルカノイル部分に有する置換されていてもよいヘテロアリールアルカノイルが含まれる。例示されている基は例であって、排他的ではなく、かつ慣用のプロセスによって調製することができる。
【０１３１】
プロドラッグ自体は、有意な生物学的活性を有さなくてもよいが、代わりに、インビボで投与された後に、１つ以上の自発的な化学反応、酵素によって触媒される化学反応および／もしくは代謝性化学反応、またはそれらの組合せを受けて、生物学的に活性であるか、または生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載されている化合物をもたらし得ることは理解される。しかしながら、場合によっては、プロドラッグが生物学的に活性であることが認められる。また、プロドラッグは多くの場合に、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などの改善を介して、薬物の効力または安全性を改善するのに役立ち得ることが認められる。プロドラッグはまた、望ましくない薬物特性を単純にマスキングするか、または薬物送達を改善する基を含む本明細書に記載されている化合物の誘導体も指す。例えば、１つ以上の本明細書に記載されている化合物は、低い経口薬物吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性および低い患者許容（味、匂いの悪さ、注射部位の疼痛など）などの、臨床的薬物用途において薬理学的、医薬的または薬物動態的に障壁と成り得るブロックまたは最小化される望ましくない特性を示すことがある。本明細書では、プロドラッグまたは可逆性の誘導体を使用する他の戦略は、薬物の臨床的用途を最適化する際に有用であり得ることが認められる。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、求核試薬が原子上の求電子部位に付加され得るように結合される、原子上に求電子部位を生成する反応性官能基を指す。例示的脱離基としては、限定されないが、ハロゲン、置換されていてもよいフェノール、アシルオキシ基、スルホンオキシ基などが挙げられる。このような脱離基は、アルキル、アシルなどであってもよいことが理解されるべきである。このような脱離基は、本明細書において、脱離基がアシル上に存在する場合など、活性化基とも称される場合がある。さらに、限定されないが、ＰｙＢｏｐ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ、ペンタフルオロフェノール、イソブチルクロロホルメートなどの従来のペプチド、アミドおよびエステルカップリング剤が、カルボニル基上の本明細書に定義する脱離基を含む、様々な中間体を形成する。
【０１３３】
本明細書に開示される全ての場合において、可変部のための整数の範囲の記述は、記述された範囲の全ての個々のメンバーおよび可変部のための全ての可能な部分範囲を記載することは理解されるべきである。例えば、ｎが０〜８の整数であるという記述は、範囲、０、１、２、３、４、５、６、７および８の個々の値およびｎが０、またはｎが１、またはｎが２であるなどの選択し得る値を記載する。さらに、ｎが０〜８の整数であるという記述は、ｎが１〜８、１〜７、１〜６、２〜８、２〜７、１〜３、２〜４の整数であるといったような、さらなる実施態様に基づいてよい、各およびすべての部分範囲も記載する。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、化学反応を参照している場合、「処理すること」、「接触させること」または「反応させること」という用語は一般に、化学変換または化学反応を可能にする適切な条件下で２つ以上の試薬を付加または混合して、示したおよび／または所望の生成物を発生させ、および／または生成することを意味する。示したおよび／または所望の生成物を生成する反応は最初に付加される２つの試薬の組み合わせから必ずしも直接生じなくてもよいことは理解されるべきである。つまり、示したおよび／または所望の生成物の形成を最終的に導く混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在してもよい。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は一般に、規定の成分を規定の量で含む任意の製品、さらに、規定の成分を規定の量で組み合わせることによって直接的に、または間接的に生じる任意の製品を指す。本明細書に記載されている組成物は、単離された本明細書に記載されている化合物から、または本明細書に記載されている化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物および他の形態から調製することができることは理解されるべきである。組成物は、本明細書に記載されている化合物の様々な非晶質、非−非晶質、部分結晶質、結晶質および／または他の形態学的形態から調製することができることもまた理解されるべきである。組成物は、本明細書に記載されている化合物の様々な水和物および／または溶媒和物から調製することができることもまた理解されるべきである。したがって、本明細書に記載されている化合物を挙げているそのような医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物の様々な形態学的形態および／または溶媒和物または水和物形態のそれぞれまたは任意の組み合わせを含むと理解されるべきである。さらに、組成物は本明細書に記載されている化合物の種々の共結晶から調製することができることは理解されるべきである。
【０１３６】
例示的には、組成物は、１つ以上の担体、希釈剤および／または賦形剤を含んでもよい。本明細書に記載されている化合物またはそれらを含有する組成物を、治療的有効量で、本明細書に記載されている方法に適した任意の慣用の剤形で製剤化することができる。本明細書に記載されている化合物またはそのような製剤を含む、それらを含有する組成物は、公知の手順を利用して、本明細書に記載されている方法のための幅広い様々な慣用の経路によって、かつ幅広い様々な剤形で投与することができる（一般には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版、２００５年）を参照のこと）。
【０１３７】
「治療有効量」という用語は本明細書で使用される場合、研究者、獣医師、医者または他の臨床家が求めている、治療される疾患または障害の症状の緩和が含まれる組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性な化合物または薬剤の量を指す。一態様において、治療有効量は、疾患または疾患の症状を任意の医学的治療に許容される合理的なベネフィット／リスク比で治療または緩和し得る量である。しかしながら、本明細書に記載されている化合物および組成物の全一日使用量は、適正な医学的判断の範囲内で担当医師が決定し得ることは理解されるべきである。任意の特定の患者についての特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康、性別および食事：使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用して、または同時に使用される薬物；ならびに通常の技能の研究者、獣医師、医師または他の臨床家に周知の同様の要因を含む様々な要因に依存する。
【０１３８】
単剤療法であるか、または併用療法であるかに関わらず、治療有効量が、いずれかの毒性、または本明細書に記載されている１つ以上の化合物の投与中に起こる可能性があるその他の望ましくない副作用に関して有益に選択されることも理解される。さらに、本明細書に記載されている共療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）が、このような毒性またはその他の望ましくない副作用を示す化合物を、より低い用量で投与することを可能にし得ることが理解される。ここで、より低い用量とは、毒性の閾値以下の量、または共療法を行わない場合に投与される治療量窓よりも低い量である。
【０１３９】
本明細書に記載される例示的投与量および投与プロトコルに加えて、本明細書に記載される化合物のいずれか１つまたは混合物の有効量は、公知技術の使用により、および／または類似の状況下で得られた結果を観察することにより、担当する診断医または医師によって容易に決定され得ることが理解されるべきである。有効量または投与量の決定において、これらに限定されないが、ヒトを含む哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康、関与している特定の疾患または障害、疾患または障害の程度もしくは関与もしくは重症度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択された投与計画、併用薬の使用、およびその他の関連する環境などの多くの要因が担当の診断医または医師によって考慮される。
【０１４０】
主張される組合せの化合物の各々の投与量は、投与方法、治療される状態、治療または予防される状態の重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重および健康などのいくつかの要因によって決まる。さらに、特定の患者についての薬理ゲノム学的（治療の薬物動態、薬力学または効力プロファイルにおける遺伝子型の効果）情報は、使用する投薬に影響を及ぼし得る。
【０１４１】
本明細書に記載されている方法では、同時投与または併用の個々の成分が、任意の適切な手段によって、同時期に、同時に、連続的に、別々に、または単一の医薬製剤として、投与され得ることが理解されるべきである。同時投与化合物または組成物が、別々の投与剤形で投与される場合、各化合物についての１日当りに投与される投薬回数は同じであっても、異なっていてもよい。化合物または組成物は同じもしくは異なる投与経路を介して投与されてもよい。化合物または組成物は、同時に分割または単一剤形で、治療法の過程中、同じもしくは異なる投与回数で、同時または交互の投薬計画に従って投与されてもよい。
【０１４２】
本明細書で用いる場合、「投与すること」という用語は、宿主動物に、本明細書に記載されている化合物および組成物を導入するすべての手段を含み、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、口腔内、眼内、舌下、膣内、直腸などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載されている化合物および組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、補助剤およびビヒクルなどを含有する単位投与剤形および／または製剤で投与することができる。
【０１４３】
本明細書に記載されている化合物の医薬組成物の製造において、本明細書に記載されている様々な形態のいずれかにおける治療有効量の１つ以上の化合物は、１つ以上の賦形剤と混合されてもよく、１つ以上の賦形剤で希釈されてもよく、あるいはカプセル、小袋（サシェ）、紙または他の容器の形態であり得る担体などに封入されてもよい。賦形剤は、希釈剤として作用してもよく、固体、半固体または液体材料であってもよく、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。したがって、製剤組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳液剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射液および滅菌包装粉末であってもよい。組成物は、選択された用量および剤形に応じて、約０．１％〜約９９．９％の範囲の有効成分を含んでもよい。
【０１４４】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、完全または部分アンタゴニストを指す。任意の内因活性の部分アンタゴニストが有用な場合があるが、この部分アンタゴニストは例示的に、少なくとも約５０％のアンタゴニスト効果、または少なくとも約８０％のアンタゴニスト効果を示す。この用語はまた、１つ以上のバソプレシン受容体に対する完全アンタゴニストである化合物も含む。本明細書に記載されている例示的な方法は、バソプレシン受容体アンタゴニストの治療有効量を必要とすることが認められ、したがって、１つ以上のバソプレシン受容体で部分的な拮抗作用を示す化合物は、バソプレシンまたはバソプレシンアゴニストの効果を阻害するのに十分なアンタゴニスト活性を示す高用量で投与することができる。
【０１４５】
本明細書に記載されている１つ以上の化合物を使用して神経変性疾患の１つ以上の作用を治療または改善するための本明細書に記載されている化合物、組成物および方法の効果的使用は、疾患のマウス、イヌ、ブタ、および非ヒト霊長類動物モデルなどの動物モデルに基づき得る。例えば、ヒトにおける神経変性疾患は、機能の喪失、および／または症状の発症によって特徴付けられ得、それらの各々はマウスなどの動物、および他の代用試験動物において誘発され得ることは理解される。特に、本明細書に記載されているマウスモデルを、本明細書に記載されている治療方法および医薬組成物を評価するために使用して、本明細書に記載されている治療有効量を決定できる。
【０１４６】
本明細書に引用されている各公報は参照により本明細書に援用される。
【０１４７】
以下の実施例は本発明の特定の実施形態をさらに例示するが、以下の例示的な実施例は本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１４８】
方法の実施例
実施例．ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体結合アッセイ。ＣＨＯ細胞においてヒトＶ１ａ受容体を発現する細胞系（後記ではｈＶ１ａ細胞系と称する）は、Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ、ＮＩＭＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、米国から入手した。ｈＶ１ａのｃＤＮＡ配列は、Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６９、３３０４〜３３１０（１９９４）に記載されており、その発現方法は、Ｍｏｒｅｌら（１９９２）が記載したのと同じであった。ｈＶ１ａ細胞系を、１０％のウシ胎児血清および２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、米国）を含むα−ＭＥＭ中で増殖させた。競合結合アッセイのために、ｈＶ１ａ細胞を、集密培養のフラスコから１：１０希釈で６ウェル培養プレートに蒔き、少なくとも２日間培養物中で維持した。次いで、培地を除去して、細胞を結合緩衝液２ｍｌ（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．２５％のＢＳＡ、１×ＤＭＥＭ、ＰＨ＝７．０）で洗浄した。各ウェルに、１ｎＭの３Ｈ−ＡＶＰを含有する結合緩衝液９９０μｌを添加し、続いてＤＭＳＯ中に溶解させた連続希釈された実施例化合物１０μｌを添加した。全てのインキュベーションを三重に行い、用量−阻害曲線は、総結合量（ＤＭＳＯ）およびＩＣ５０を包含する試験物質の５つの濃度（０．１、１．０、１０、１００および１０００ｎＭ）から構成された。１００ｎＭの冷ＡＶＰ（Ｓｉｇｍａ）を用いて、非特異的な結合を評価した。細胞を３７℃で４５分間インキュベートし、アッセイ混合物を除去し、かつ各ウェルをＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）で３回洗浄した。１ウェルあたり２％ＳＤＳ１ｍｌを添加し、プレートを３０分間静置させた。ウェル中の全内容物を、シンチレーションバイアルに移した。各ウェルをＰＢＳ０．５ｍｌですすぎ、次いで、これを対応するバイアルに添加した。次いで、シンチレーション液（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ａｔｌａｎｔａ、Ｇｅｏｒｇｉａ）を、１バイアル当たり３ｍｌで添加した。試料を、液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１）中でカウントした。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ  Ｃｕｒｖｅフィッティングソフトウェアによって計算した。
【０１４９】
ＤＭＳＯ中に溶解させた、前述の実施例において例示されたアルカン二酸エステルおよびアミドの全てを、このアッセイで試験した。結合曲線は、Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒら（１９９４）が記載した方法に従って生成した。［３Ｈ］−ＡＶＰをｈＶ１ａ細胞培養物に添加し、続いて１０倍希釈の各試験化合物を添加した。全ての活性化合物は、用量依存性の競合結合曲線を示し、ＩＣ５０およびＫｉ値は、ヒトＶ１ａ受容体を発現するＣＨＯ細胞（ｈＶ１ａ細胞系）においてＶ１ａ受容体に対する高親和性結合の特徴を示した。例えば実施例２２５は、用量依存性の競合結合曲線を示し、ＩＣ５０値（１．８６〜２．１３ｎＭ）およびＫｉ値（１．１４〜１．３０ｎＭ）を示した。
【０１５０】
例示的な化合物での結合親和性（ＩＣ５０）および阻害定数（Ｋｉ）を次の表に示す。
【０１５１】
【表１−１】
2017510645.tif 000022
【０１５２】
【表１−２】
2017510645.tif 000023
【０１５３】
【表１−３】
2017510645.tif 000024
【０１５４】
実施例．ヒトバソプレシンＶ１ｂ受容体発現細胞。ヒトのバソプレシン受容体１ｂ（ｈＶ１ｂ）ｃＤＮＡ（Ｌｏｌａｉｔら、「Ｅｘｔｒａｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ  Ｖ１ｂ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国．９２：６７８３−７（１９９５）；ｄｅ  Ｋｅｙｅｒら、「Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｖ３（ＶＩｂ）  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５６：２１５−２０（１９９４）；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃＤＮＡ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｖ１ｂ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２７０８８−９２（１９９４）を参照されたい）を、哺乳動物細胞発現ベクターＰＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｇｍｅｇａ）中にＥｃｏＲ１部位で挿入した。ｈＶ１ｂ  ｃＤＮＡを担持する組み換えプラスミドを、形質転換Ｅ．ｃｏｌｉクローンにおいて同定し、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１、ＡＴＣＣ）へのトランスフェクションに用いた。Ｆｕｇｅｎｅ−６介在トランスフェクション技術（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、２マイクログラムのｈＶ１ｂ受容体ＤＮＡを、６ウェルプレートで培養されている１０５個のＣＨＯ細胞に導入した。トランスフェクションの２４時間後、培養液に補足されたＧ−４１８（０．２５ｍｇ／ｍｌ）の選択の下に細胞を培養した。３日後、限定希釈を実施して、９６ウェルプレートで単一細胞クローンを得た。２週間の増殖期間の後、モノクローンを、２組の１２ウェルプレートに拡張した。集密細胞層が得られたら、１組のウェルを、トリチウム標識アルギニン−バソプレシンに対するその結合能力に関してアッセイした（ＮＥＮ）。スクリーニングされた６０個のクローンの内、初めに９個の陽性クローンが同定され、最高のＡＶＰ結合度を示したクローンを、ｈＶ１ｂ親和性スクリーニングのための恒久細胞系統として保存した。
【０１５５】
実施例．ヒトまたはラットのバソプレシンＶ１ｂ細胞をベースとする受容体結合アッセイ。Ｖ１ｂ細胞系（ヒトまたはラットのＶ１ｂ受容体を発現する細胞）を７５ｃｍ２フラスコにおいて、１０％のウシ胎児血清および２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を補足されたα−ＭＥＭ培養液中で増殖させた。競合結合アッセイのために、製造者のプロトコルに従って、酵素無添加のＰＢＳをベースとする細胞解離液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ、Ｐｈｉｌｉｐｕｒｓｂｕｒｇ、ＮＪ）によってｈＶ１ｂ細胞を解離した。細胞を、１８プレートに対して１フラスコの割合で（割合は集密度に従って調整すべき）１２ウェル培養プレートに蒔き、培養を２〜３日間維持した。次いで、培地を除去し、室温で、結合緩衝液２ｍｌ（２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．２５％のＢＳＡ、１×ＤＭＥＭ、ｐＨ＝７．０）で細胞を１回洗浄した。各ウェルに、１ｎＭの３Ｈ−ＡＶＰを含有する結合緩衝液９９０μｌを加え、続いて、ＤＭＳＯに全て溶解させた連続希釈試験化合物１０μｌまたは冷却ＡＶＰを添加した。全てのインキュベーションを三重に行い、かつ用量−阻害曲線は、総結合量（ＤＭＳＯのみ）および５つの濃度（０．１、１．０、１０、１００および１０００ｎｍ）の試験物質または冷却ＡＶＰから構成され、その際、ＩＣ５０を含んだ。細胞を、加湿インキュベータにおいて３７℃で３０分間インキュベートした。次に、アッセイ混合物を取り除き、各ウェルを、ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）で３回洗浄した。洗浄後、１ウェル当たり２％のＳＤＳ１ｍｌを加え、プレートを室温で１５分間静置させた。溶解細胞が確実に解離するようにプレートを穏やかに叩いた。ウェル中の内容物全体をシンチレーションバイアルに移した。次いで、各ウェルをＰＢＳ０．５ｍｌですすぎ、対応するバイアルに加えた。次いで、シンチレーション液（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ａｔｌａｎｔａ、Ｇｅｏｒｇｉａ）を１バイアル当たり３ｍｌで加えた。試料を、液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ３８０１）でカウントした。Ｐｒｉｓｍ  Ｃｕｒｖｅフィッティングソフトウェアを用いて、ＩＣ５０およびＫｉ値を計算した。先行する表に示されている例示的な化合物は、１００ｎＭ超または１０００ｎＭ超の結合定数を示す。例示的な阻害データ（Ｋｉ、ｎＭ）を次の表で、選択された実施例化合物について示す。
【０１５６】
【表２】
2017510645.tif 000025
【０１５７】
実施例．ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害（Ｖ１ａ）。バソプレシンの生理学的作用は、特定のＧタンパク質共役受容体を介して媒介される。バソプレシンＶ１ａ受容体は、Ｇタンパク質のＧｑ／Ｇ１１ファミリーと結合して、ホスファチジルイノシトールの代謝回転を媒介する。本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載された手順によって、ホスファチジルイノシトールのバソプレシン媒介性の代謝回転を阻害するその能力によって決定することができる。例示的な化合物である実施例３５、４４、８８、１１０および１３３の化合物をこのアッセイで試験したところ、それらがバソプレシンＶ１ａアンタゴニストであることが見出された。
【０１５８】
実施例．バソプレシンＶ１ｂ媒介性ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害、アンタゴニスト活性のための機能性アッセイ。バソプレシンの生理学的作用は、特異的Ｇタンパク質共役受容体を介して媒介される。バソプレシンＶ１ｂ受容体は、Ｇタンパク質に結合し、これはｃＡＭＰに結合する。本明細書に記載されている化合物のアゴニストまたはアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載された手順を含む、慣用の方法を使用することによって、ホスファチジルイノシトールのバソプレシン媒介性の代謝回転を阻害するその能力によって決定することができる。
【０１５９】
細胞培養および細胞の標識。アッセイの３日前に、ｈＶ１ａまたはｈＶ１ｂ細胞のほぼ集密な培養物を解離して、６ウェル組織培養プレートに播種したが、その際、各７５ｃｍ２のフラスコから約１００のウェルに播種した（１２：１の分割比に等価）。各ウェルは増殖培地１ｍＬを、２μＣｉの［３Ｈ］ミオイノシトール（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）と共に含有した。
【０１６０】
ヒトまたはラットＶ１ｂ受容体を発現する細胞を、１０％のウシ胎児血清および０．２５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するアルファ改変最小必須培地中で増殖させる。アッセイの３日前に、ほぼ集密な培養物を解離して、６ウェル組織培養プレートに播種したが、その際、各７５ｃｍ２のフラスコから約１００のウェルに播種した（１２：１の分割比に等価）。各ウェルは増殖培地１ｍＬを、２μＣｉの［３Ｈ］ミオイノシトール（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）と共に含有する。
【０１６１】
インキュベーション（Ｖ１ａおよびＶ１ｂ）。全てのアッセイを、ベースおよび１０ｎＭのＡＶＰ（両方ともｎ＝６）を除いて、三重に行った。ＡＶＰ（（アルギニンバソプレシン）、Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ  Ｌａｂｓ、Ｂｅｌｍｏｎｔ、ＣＡ、米国（＃８１０３））を０．１Ｎの酢酸に溶解させた。試験物質をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯ中で２００倍の最終試験濃度まで希釈した。試験物質およびＡＶＰ（または対応する体積のＤＭＳＯ）を別々に、ＤＭＳＯ中の５μＬとして、アッセイ緩衝液１ｍＬ（Ｔｙｒｏｄｅ平衡塩溶液、５０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＬｉＣｌ、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０μＭのホスホラミドンおよび１００μＭのバシトラシンを含有）を含有する１２×７５ｍｍのガラス試験管に添加した。インキュベーションの順番を無作為化した。前標識培地を取り除き、０．９％ＮａＣｌ１ｍＬで単層を１回洗浄し、対応するウェルにアッセイ管の内容物を移すことによって、インキュベーションを開始した。そのプレートを３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション培地を除去し、氷冷５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸５００μＬを添加し、このウェルを１５分間静置させることによってインキュベーションを終わらせた。
【０１６２】
［３Ｈ］イノシトールリン酸塩の測定（Ｖ１ａおよびＶ１ｂ）。ＢｉｏＲａｄ  Ｐｏｌｙ−Ｐｒｅｐ  Ｅｃｏｎｏ−Ｃｏｌｕｍｎｓに、樹脂由来のＡＧ  １  Ｘ−８  １００−２００ギ酸０．３ｍＬを充填した。樹脂を水と１：１で混合し、かつ０．６ｍＬを各カラムに添加した。次いでカラムを水１０ｍＬで洗浄した。シンチレーションバイアル（２０ｍＬ）を各々のカラムの下に置いた。各ウェルについて、内容物をミニカラムに移し、その後にウェルを蒸留水０．５ｍＬで洗浄し、それもミニカラムに添加した。次いで、カラムを５ｍＭのミオイノシトール５ｍＬで２回洗浄して遊離のイノシトールを溶出した。アリコート（１ｍＬ）を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移して、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｒｅａｄｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｌｕｓ１０ｍＬを添加した。ミオイノシトール洗浄が完了した後に、空のシンチレーションバイアルをカラムの下に置き、［３Ｈ］イノシトールリン酸塩を、０．１Ｎのギ酸を含有する０．５Ｍのギ酸アンモニウム１ｍＬを３回添加することで溶出した。溶出条件を最適化して、イノシトール一リン酸塩、二リン酸塩および三リン酸塩を、より代謝的に不活性な四−、五−および六−リン酸塩を溶出することなく、回収した。各試料に、高塩容量のシンチレーション液１０ｍＬ、例えばＴｒｕ−Ｃｏｕｎｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓａｌｔ  ＣａｐａｃｉｔｙまたはＰａｃｋａｒｄ  Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒを添加した。各ウェルに２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）１ｍＬを添加し、そのウェルを少なくとも３０分間静置させ、その溶液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、次いで、そこにＢｅｃｋｍａｎ  Ｒｅａｄｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｌｕｓシンチレーション液１０ｍＬを添加することによって、イノシトール脂質を測定した。試料を、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ  ３８０１液体シンチレーションカウンターで１０分間カウントした。各ウェルについての総イノシトール取り込みを、遊離のイノシトール、イノシトールリン酸塩およびイノシトール脂質の合計として計算した。
【０１６３】
データ分析（Ｖ１ａおよびＶ１ｂ）：濃度阻害実験。ＡＶＰについての濃度応答曲線および試験物質対１０ｎＭのＡＶＰについての濃度阻害曲線を、４パラメーターのロジスティック関数への非線形最小二乗曲線フィッティングによって分析した。最適なフィッティングを得るために、ベースの、および最大のイノシトールリン酸塩についてのパラメーター、ＥＣ５０またはＩＣ５０およびヒル係数のパラメーターを変動させた。この曲線フィッティングは、標準偏差は放射能のｄｍｐに比例するという仮定のもとで重み付けした。ＡＶＰについての完全な濃度応答曲線を各実験で描いた。同じ実験のＡＶＰについてのＥＣ５０に基づきＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を適用することによって、ＩＣ５０値を、シグナル伝達分子ＩＰ３の産生におけるＡＶＰに対するアンタゴニスト活性を反映しているＫｉ値に変換した。イノシトールリン酸塩は、総イノシトール取り込みの１０６ｄｐｍあたりのｄｐｍとして表した。
【０１６４】
データ分析（Ｖ１ａおよびＶ１ｂ）：競合実験。試験物質のＶ１ａ競合性について試験するための実験は、２つ以上の濃度の試験物質の存在下および不在下におけるＡＶＰについての濃度応答曲線から構成された。試験物質によるＶ１ｂ競合性について試験するための実験は、少なくとも５つの濃度の試験物質の存在下および不在下におけるＡＶＰについての濃度応答曲線から構成された。データを以下の競合ロジスティック方程式に当てはめた
【数１】
2017510645.tif 000026
［式中、Ｙは、イノシトールリン酸塩のｄｐｍであり、Ｂはベースのイノシトールリン酸塩の濃度であり、Ｍはイノシトールリン酸塩の濃度における最大増加であり、Ａは、アゴニスト（ＡＶＰ）の濃度であり、Ｅは、アゴニストのＥＣ５０であり、Ｄはアンタゴニスト（試験物質）の濃度であり、ＫはアンタゴニストのＫｉであり、Ｑは協同性（ヒル係数）である］。
【０１６５】
化合物実施例２２５は、ＩＣ５０値（２．６８ｎＭ）およびＫｉ値（０．０５ｎＭ）でＡＶＰの作用の用量依存性の抑制をもたらした。これらの値は、実施例２２５の高親和性結合およびヒトＶ１ａ受容体を介してのイノシトール脂質合成のその阻害と一致する。
【０１６６】
実施例．ＨＤ脳におけるＡＶＰＲ１Ａ発現。驚くべきことに、ＨＤ脳におけるＡＶＰＲ１Ａ発現は正常脳に等価であることが発見された。高品質ＲＮＡ（Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  Ｎｕｍｂｅｒ＞７）は死体解剖後のＨＤ脳由来の大脳皮質試料から調製し、年齢／性別は標準的な方法を使用して死体解剖後の正常脳と一致させた。逆転写（ＲＴ）を実施し（１２の対照ＲＮＡ、１０のＨＤ  ＲＮＡ）、リアルタイム定量的ＰＣＲを製造業者のプロトコルに従って行った。試料は四重で充填し、非鋳型（陰性）およびＲＴなしの対照を含めた。Ｖ１ａ  ｍＲＮＡの発現レベルはβ−アクチンに正規化した。データ分析はＣＦＸ  ＭａｎａｇｅｒＴＭ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して実施し、ＨＤおよび対照脳におけるＶ１ａ受容体ｍＲＮＡレベルは同様であることが示された。したがって、ＨＤにおける神経変性は重要な組織および機能の損失を生じるが、バソプレシンシグナル伝達は依然として健常な対照と等価のレベルで機能する。それにも関わらず、神経変性のために、本明細書において、このようなＡＶＰおよびＡＶＰＲ１ａの別様の正常なレベルはＨＤ患者において過剰なシグナル伝達状態を表すと考えられる。
【０１６７】
実施例．神経変性疾患の神経精神的態様のモデルである、ヒトの脳におけるＡＶＰシグナル伝達調節。本明細書において、ＡＶＰＲ１ａの選択的アンタゴニストは、ＨＤ、ＡＤおよびＰＤの神経精神症状の治療において効果的であることが発見されている。ＳＲＸ２２８、ＳＲＸ２４６、ＳＲＸ２５１、ＳＲＸ２９６およびＳＲＸ５７６を含む、本明細書に記載されている化合物は、過剰なシグナル伝達状態が神経変性疾患において存在する、脳の領域において治療有効濃度を達成するので、ＨＤ、ＡＤおよびＰＤにおける機能不全を修復するのに効果的である。
【０１６８】
実施例．神経変性疾患（ＮＤ）モデル。試験対象をＮＤモデル群（例えばｎ＝１５）、およびベースライン対照群（例えばｎ＝１４）に無作為化する。ＮＤモデル群に無菌水溶液中のアルギニンバソプレシン（ＩＮ−ＡＶＰ）、４０ＩＵ  ピトレシン（Ｐｉｔｒｅｓｓｉｎ）（ＪＨＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を鼻腔内投与する。ｆＭＲＩイメージングの４５分前にＩＮ−ＡＶＰ用量を３ｍＬの鼻腔内噴霧器（ＭＡＤ３００；Ｗｏｌｆｅ  Ｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ）で投与した。ビヒクルのみをベースライン対照群に鼻腔内投与した。全ての試験対象はｆＭＲＩイメージングによって評価する。
【０１６９】
実施例．ｆＭＲＩイメージング。腹側脳シグナルドロップアウトを最小化するために逆スパイラルイメージングシークエンスを使用してＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ＣｅｎｔｅｒにおいてＰｈｉｌｉｐｓ  Ａｃｈｉｅｖａ  Ｑｕａｓａｒデュアル１６  Ｃｈａｎｎｅｌ  ３Ｔ  ＭＲＩスキャナによりデータを獲得する。各試験対象を４ブロック（各ブロックは２０秒続け、４秒間表した各々の感情的な分類の５つの顔からなる）の各々のよく知られていない感情的な顔の表情（Ｅｋｍａｎ  ｆａｃｅｓ）について評価しながら、血中酸素濃度依存的（ＢＯＬＤ）シグナルを獲得する。分類は以下を含む：怒りの顔、表情のない顔、幸福な顔、および凝視点。ボタンを押すことによって各画像の性別を識別する「暗黙」のタスクを試験対象に与える。８ｍｍのカーネルで空間的に平滑化された予め処理された３ｍｍ３の画像、ドリフトを除去するようにフィルタ処理されたバンドパスに基づいて統計的パラメーターマップを生成し、過剰な運動および修正された動きについて調べる。各個体からの画像をＭｏｎｔｒｅａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｓｐａｃｅにおいてエコプラナー画像テンプレートにワープさせる。Ｖｏｘｅｌｗｉｓｅ全脳分析を、小容量の修正（ｐ＜０．０５）で１０超の隣接するボクセルのデータ閾値で行い、事前の関心領域（ＲＯＩ）においてＢＯＬＤ活性について試験化合物対プラセボの効果を試験する。ＢＯＬＤ差の識別したクラスターのＲＯＩを、解剖学的に定義される基礎において平均ＢＯＬＤシグナル強度のパラメーター推定として抽出し、ＡＮＣＯＶＡについてＳＰＳＳ（ＩＢＭ；Ａｒｍｏｎｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）にエクスポートし、一致しているＲＯＩにおいてベースラインパラメーター推定を共変する。事前のＲＯＩの抽出したパラメーター推定をまた、対象要因の範囲内で、かつプラセボに対する試験化合物の全ての組み合わせの対象要因と、鼻腔内プラセボに対するＩＮ−ＡＶＰとの間で、ＳＰＳＳにおいてＲＭ−ＡＮＯＶＡで試験する。感情状態（怒りの顔）と種々の感情のない状態（表情のない顔、幸福な顔、凝視点）との間で比較を行う。また、感情状態（表情のない顔）と種々の感情のない状態（幸福な顔、凝視点）との間での比較も行う。
【０１７０】
ベースライン対象群とＮＤモデル群の両方における全ての試験対象は、怒りの顔を見せたときにｆＭＲＩによって測定した場合、脳の特定の領域において増加したＢＯＬＤシグナルを示す。ベースライン対象群とＮＤモデル群の両方における全ての試験対象は、幸福な顔または凝視点を見せたとき、それらの同じ領域において減少したＢＯＬＤシグナルを示す。増加したＢＯＬＤシグナルは特に右および左側頭頭頂皮質（ＴＰＣ）、楔前部、前帯状皮質および内側前頭前皮質、へんとう体、ならびに被殻において観察される。脳のこれらの領域は社会認識および感情処理に関与する。特に、左ＴＰＣの活性化は注意力を表し、右ＴＰＣの活性化は他の考えおよび動機について考えることに関連する。この領域におけるニューロンはそれらの軸策を前帯状皮質および内側前頭前皮質に送り、そこで実行の決断が、認識されている感情の入力の性質についてなされ、脅威を識別し、決定および適切な応答を行う。過剰なシグナル伝達を表している状況下で、このような実行の機能または決断が損なわれ、不適切な攻撃性行動、興奮性および／または怒りが生じる。
【０１７１】
前述の精神の理論と一致して、怒りの顔を見せたとき、ＩＮ−ＡＶＰを受容しているＮＤモデル群における試験対象は、鼻腔内プラセボを受容しているベースライン対象群と比較して増幅したＢＯＬＤシグナルを示す。さらに、ＮＤモデル群における試験対象は、表情のない顔を見せたとき、ベースライン対象群と比較して増加したＢＯＬＤシグナルを示し、ＢＯＬＤシグナルは、表情のない顔、幸福な顔、および凝視点を見せたときは、同様である。表情のない顔を見せたときの増加したＢＯＬＤシグナルは、認識されている脅威、ならびに攻撃性行動、興奮性および／または怒りの誘発として表情のない顔によって表される感情的な状態の誤った解釈と一致している。このような感情的な状態の誤った解釈は、ＨＤ、ＡＤおよびＰＤを含む、神経変性疾患における実行機能の制御の損失により観察される。上述は、過剰なバソプレシンシグナル伝達状態が、ＨＤ、ＡＤおよびＰＤなどの神経変性疾患において存在しているという結論を支持している。
【０１７２】
実施例．バソプレシンアンタゴニストによる神経精神症状治療。鼻腔内プラセボを受容しているベースライン対象群における試験対象の第１の群を試験化合物またはプラセボに無作為化する。ＩＮ−ＡＶＰを受容しているＮＤモデル群における試験対象の第２の群を試験化合物またはプラセボに無作為化する。ＳＲＸ２２８、ＳＲＸ２４６、ＳＲＸ２５１、ＳＲＸ２９６もしくはＳＲＸ５７６、またはプラセボなどの試験化合物は、ｆＭＲＩ前に５〜１０日間（平均７．３＋／１．３日；最短５日；最大１１日）、盲目形式で投与する。あるいは、ＳＲＸ２２８、ＳＲＸ２４６、ＳＲＸ２５１、ＳＲＸ２９６もしくはＳＲＸ５７６、またはプラセボなどの試験化合物は、ＩＮ−ＡＶＰまたは鼻腔内プラセボ投与の後でｆＭＲＩの前に盲目形式で投与する。試験化合物に無作為化した全ての対象（ｎ＝１５）は試験化合物の実証可能なレベルを示し、プラセボに無作為化した全ての対象（ｎ＝１４）は試験化合物の検出可能なレベルを示さない。例えば、試験化合物は経口カプセル中でプラセボ（ｎ＝１４）に対してＳＲＸ２４６（ｎ＝１５；８０、１２０、または１６０ｍｇ  ｐｏ  ｂｉｄ）であるか、または試験化合物は経口カプセル中でプラセボ（ｎ＝１４）に対してＳＲＸ２５１（ｎ＝１５；８０、１２０、または１６０ｍｇ  ｐｏ  ｂｉｄ）である。
【０１７３】
ＢＯＬＤシグナルは、怒りの顔を見せたとき、プラセボと比較して試験化合物で前処置した全ての試験対象において顕著に減少している。ＢＯＬＤシグナルは、怒りの顔を見せたとき、プラセボと比較して試験化合物で処置後の全ての試験対象において顕著に減少している。ＢＯＬＤシグナルは、表情のない顔を見せたとき、プラセボと比較して試験化合物で前処置したＩＮ−ＡＶＰを受容しているＮＤモデル試験対象において顕著に減少している。ＢＯＬＤシグナルは、表情のない顔を見せたとき、プラセボと比較して試験化合物で治療後のＩＮ−ＡＶＰを受容しているＮＤモデル試験対象において顕著に減少している。
【０１７４】
図１は、ＩＮ−ＡＶＰを受容しているＮＤモデル群におけるＳＲＸ２４６による前処置後の側頭頭頂皮質（ブロードマン領域３９）におけるＢＯＬＤシグナルの減少の高解像度構造テンプレートを示す。プラセボと比較して、ＳＲＸ２４６による前処置は、ＩＮ−ＡＶＰ後、凝視点に対して怒りの顔を見せたとき、側頭頭頂皮質（ブロードマン領域３９）（Ｔ統計値を示している白色領域を遮断する）およびへんとう体においてＢＯＬＤ活性化シグナルを顕著に減少させる（ｐ＜０．００１、１０超の隣接するボクセル）。グレースケールのバーはＴ統計値を示し、この領域内で観測された活性の変化はＩＩ型エラーの局所補正で存在していた（Ｆａｍｉｌｙ  Ｗｉｓｅ  Ｅｒｒｏｒ（ＦＥＷ）はｐ＝．０１７を補正した；Ｔ（１，２７）＝４．５９）。
【０１７５】
プラセボと比較して、ＳＲＸ２４６による前処置は、ＩＮ−ＡＶＰ後、幸福な顔に対して怒りの顔を見せたとき、側頭頭頂皮質（ブロードマン領域３９）およびへんとう体においてＢＯＬＤ活性化シグナルを顕著に減少させる（ｐ＜０．０５、１０超の隣接するボクセル）（データは示さず）。
【０１７６】
図２は、ＩＮ−ＡＶＰを受容しているＮＤモデル群においてＳＲＸ２４６による前処置後、前帯状皮質および内側前頭前皮質においてＢＯＬＤシグナルの減少の高解像度構造テンプレートを示す。プラセボと比較して、ＳＲＸ２４６による前処置は、ＩＮ−ＡＶＰ後、凝視点に対して怒りの顔を見せたとき、内側前頭前皮質においてＢＯＬＤ活性化シグナルを顕著に減少させ（ｐ＜０．００５、１０超の隣接するボクセル）、前帯状皮質および内側上部前頭前皮質（Ｔ統計値を示している白色領域を遮断する）において怒りの顔に対する皮質反応性を顕著に軽減させた。グレースケールのバーはＴ統計値を示し、この領域内の観測された活性の変化はＩＩ型エラーの局所補正で存在していた（ＦＥＷはｐ＝．０１５を補正した；Ｔ（１，２７）＝４．６６）。
【０１７７】
プラセボと比較して、ＳＲＸ２４６による処置後、ＩＮ−ＡＶＰ後、幸福な顔に対して怒りの顔を見せたとき、前帯状皮質および内側前頭前皮質においてＢＯＬＤ活性化シグナルは顕著に減少する。
【０１７８】
実施例．ラットにおけるストレスおよび攻撃性の定住体−侵入体モデル。神経画像診断を使用して、対照と比較して試験化合物を用いた場合のストレス／覚醒のブロックを評価する。意識のあるラットで画像診断法を使用して、機能性回路に対するＡＶＮ２５１−ＨＣｌの作用を試験した。アッセイについての追加的な詳細は、Ｆｅｒｒｉｓら、Ｉｍａｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒａｌ  ｃｉｒｃｕｉｔｒｙ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ．ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ９：１１１（２００８）に記載されている。ＡＶＮ２５１−ＨＣｌのＣＮＳ作用およびＡＶＮ２５１−ＨＣｌによって生じる分化神経生物学的変化の提示をフルオキセチンと比較する。ＡＶＮ２５１−ＨＣｌは性モチベーションをそのまま残す一方で、フルオキセチンはこの回路の活性化を著しく低下させ、性的衝動およびメスの受容体への応答の減少を生じた。
【０１７９】
メスのケージメイトと一緒のオスのラットは、メスの侵入体の存在下で起毛する。この起毛は、ストレスおよび攻撃の意図の徴候であり、脳におけるストレス／覚醒回路の活性化を随伴する。オスの侵入体に応答するストレス回路の活性化を、半透明のシェルとして尾／背面透視から見た脳スキャンを得ることによって評価する。活性化ボクセルの位置限定は、各々１０の対象から構成される、活性化の３Ｄ体積としてマッピングする。完全に登録し、セグメント化してから、各対象についての統計的応答をボクセル×ボクセルベースで平均化する。２．０％閾値を超えるこれらの平均化したボクセルはそれらの適切な空間的位置に示される。機能性画像は４．７Ｔにて意識のあるラットで獲得する。
【０１８０】
完全に意識があり、それらのメイトまたはそれらのメイト＋侵入体と一緒におり、ストレスの高い刺激下で、６匹のオス／メス対から定住体のオスのラットを画像化する。単回の画像化時間の間、オスを、実施例２２５（ＡＶＮ２５１）（５ｍｇ／ｋｇ）、実施例２２４（ＡＶＮ２４６）（５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与、またはビヒクルの経口強制投与により処置する。それらのメイトのみ、メイト＋侵入体、およびＡＶＮ２５１−ＨＣｌの存在下でのメイト＋侵入体で確認した定住体のオスの脳活性化の全体積を３Ｄモデルとして可視化する。ＡＶＮ２５１−ＨＣｌ処置（５ｍｇ／ｋｇ）はこのストレス回路の活性化をブロックする。ＡＶＮ２５１−ＨＣｌ処置による主要領域（これは不適切な行動の原因である）においてＢＯＬＤシグナルは全体的に減少する。しかしながら、新規の受容可能なメスの提示によって評価すると、性的動機付けはＶ１ａ受容体遮断によって影響を受けない。性的動機付け刺激（エストロゲン−プロゲステロンで刺激したメス）に応答する中間皮質辺縁系（ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃｏｌｉｍｂｉｃ）ドーパミン報酬系の機能はＡＶＮ２５１−ＨＣｌの存在下で完全なままである。新規のメスを刺激として提示した場合、画像化は異なる脳領域の強力な活性化を示す。さらに、ＡＶＮ２５１−ＨＣｌで処置したオスの定住体は、それらの居住ケージの環境において受容体のメス（エストロゲン／プロゲステロンで処置した卵巣摘出した新規のメス）に対して正常な性行動を示す。特に、ＳＲＸ２５１−ＨＣｌは、主要な嗅覚系、ならびに前辺縁皮質、側坐核、腹側淡蒼球、背内側視床および腹側被蓋野を含む中間皮質辺縁系ドーパミン系における報酬経路におけるＢＯＬＤシグナルの最小の変化によって証明されるように、性的動機付けではなく、攻撃性動機付けを選択的にブロックする。対照的に、フルオキセチンによる処置はストレス回路および間皮質辺縁系ドーパミン報酬系の両方において活性化の減少を生じる。
【０１８１】
実施例．ストレスの遮断を示す特定の脳領域の神経画像。メイトまたはメイト＋侵入体を提示したときの意識のあるラットを画像化する。試験セッションの９０分前にＡＶＮ２５１（５ｍｇ／ｋｇ）またはＡＶＮ２４６（５ｍｇ／ｋｇ）で前処置すると、特に、へんとう体、皮質（側頭頭頂皮質、前帯状皮質および内側前頭前皮質）、海馬および視床を含む、感情的処理および脅威評価に関係している脳の領域においてストレス／覚醒応答が遮断された。同様の結果が、ＳＲＸ２２８、ＳＲＸ２４６、ＳＲＸ２５１、ＳＲＸ２９６およびＳＲＸ５７６で観察される。性的動機付けおよび行動は完全なままであった。へんとう体、皮質、海馬および視床を含む、脳の別の領域を評価したが、各々は同様の結果を示した。図３は、メイト＋侵入体のストレスパラダイムの間の未処置の対照についてのへんとう体、皮質、海馬および視床についての脳スキャンを示す。図４は、メイト＋侵入体ストレスパラダイムの間のＳＲＸ２５１で前処置した動物についてのへんとう体、皮質、海馬および視床についての脳スキャンを示す。各スキャンにおいて、暗く陰を付けた領域はバソプレシン受容体シグナル伝達の活性化を表す。各場合、処置動物（図４）は脳領域の各々において未処置の対照（図３）よりバソプレシン受容体シグナル伝達の低い活性化を示した。
【０１８２】
実施例．ハムスターでの定住体−侵入体モデル。慣れていないオスのハムスターを、他のオスのハムスターのホームケージに入れて、攻撃的攻撃性を含む十分に規定されたシークエンスの敵対行動を、定住体から誘発する。Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から入手したオスのシリアンゴールデンハムスター（Ｍｅｓｏｃｒｉｃｅｔｕｓ  ａｕｒａｔｕｓ）（１４０〜１５０ｇ）をＰｌｅｘｉｇｌａｓケージ（２４ｃｍ×２４ｃｍ×２０ｃｍ）内で個別に飼育し、逆の明／暗サイクル（明１４時間：暗１０時間；１９：００に点灯）で維持し、かつ食餌および水を自由に摂らせた。動物を試験前に、逆明：暗サイクルに少なくとも２週間順応させる。全ての行動試験を、概日サイクルの暗相の間に行う。
【０１８３】
行動測定および分析。ハムスターは夜行性であるので、行動試験を、暗相の最初の１時間の間に、暗い赤色照明の下で行う。１０分の試験期間にわたって、定住体をストレス、例えば、侵入体を噛むまでの潜伏時間、侵入体との全接触時間、噛んだ全回数および側腹部マーキングに応じてスコアリングする（ＦｅｒｒｉｓおよびＰｏｔｅｇａｌ（１９８８））。側腹部マーキングは、ハムスターがその背をアーチ型にし、かつ環境中の対象に対して、フェロモンを産生する側腹部腺をこすりつける嗅覚コミュニケーションの一形態である（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ、Ｒ．Ｅ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｅｄ  Ｓｉｅｇｅｌ、Ｈ．Ｉ．Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ１２１−１５４（１９８５））。側腹部マーキング頻度は、攻撃的遭遇の間に著しく増大し、かつ闘争を開始し、かつ勝利した優位な動物では特に多い（Ｆｅｒｒｉｓら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、４０、６６１−６６４（１９８７））。
【０１８４】
本明細書に記載されている化合物を、５匹の動物からなる５つの群を使用して、それぞれ広い用量（１００ｎｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび対照として生理食塩水ビヒクル）にわたって試験する。経口強制投与の９０分後に、侵入体をホームケージに入れ、かつ定住体を攻撃性についてスコアリングする。攻撃性試験の後に、動物を開放地パラダイムおよび性的動機付けにおける運動活動についてスクリーニングする。
【０１８５】
パラメトリックデータ、即ち、潜伏時間および接触時間を一元ＡＮＯＶＡで、続いてＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後試験で分析する。非パラメトリックデータ、即ち、噛んだ回数および側腹部マーキングは、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験で、続いてＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験で分析して、グループ間での差違を決定する。
【０１８６】
本明細書に記載されている化合物を投与することによって、噛むまでの潜伏時間は長くなり、かつ噛んだ回数は低下したが、このことは、処置された動物におけるより低いストレスレベルを示している。接触時間もまた、長くなり得る。
【０１８７】
実施例．うつ病のマウス慢性従属モデル。社会的ストレスは、いくつかの精神病理の病因におけるファクターであり、その際、個体は、脆弱性において異なる。成体のオスマウスを、定住／侵入二分子が慢性的に感覚的に接触し、かつ物理的に毎日相互作用して生活する慢性心理社会的ストレスモデルに掛ける。この手順によって慢性的に劣位に置かれる侵入動物は、うつ病およびうつ病関連障害に特徴的な行動を示す。
【０１８８】
実施例．社会的相互作用試験における抗うつ作用。慢性の社会的服従は、うつ病様の生理学的および行動プロファイルを示す動物を生じさせるための標準的な方法である。マウスにおける迅速な服従パラダイムは、社会的相互作用行動を低下させ、その際、依存的な尺度は、相互作用域での移動距離および時間である。標準的な抗不安薬であるクロルジアゼポキシド（ＣＤＰ）での２８日の処置レジームは、慢性服従によって生じた不足に対する作用を有さなかった。さらなる詳細は、Ｂｅｒｔｏｎら  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＢＤＮＦ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｓｏｃｉａｌ  ｄｅｆｅａｔ  ｓｔｒｅｓｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１１（５７６２）：８６４−８（Ｆｅｂ．１０、２００６）に記載されている。
【０１８９】
簡潔には、Ｃ５７Ｂ１／６Ｊのオスを定住で高度に攻撃性のＣＦ−１のオスに１０日間負けさせた。５分の直接的な曝露の後に、多孔性のプラスチック製のパーティションをケージに入れて、それによって、毎日残りの２３時間５５分間は身体的負けを伴うことなく、嗅覚および視覚的接触を可能にした。Ｃ５７のオスを毎日、異なるケージ内の種々の定住のオスに曝露して、手順のストレスを高めた（全てのＣＦ−１のオスが毎日、侵入体を攻撃したことが観察された）。１０日の負け手順の終了時に、Ｃ５７のオスを、暗相の間に開放地装置中で試験する。優勢なオスを、「社会的相互作用域」と称される開放地装置の領域でケージに入れた。その域での移動時間および距離を記録した。次いで、Ｃ５７のオスを次の治療に無作為に分けた：ＡＶＮ２４６−ＨＣｌ（２ｍｇ／ｋｇ）、生理食塩水ビヒクル（０．４５％）またはクロルジアゼポキシド（１０ｍｇ／ｋｇ）。治療を毎日で２８日間与え（ｉ．ｐ．）、かつ動物を再試験する。差違スコアを計算することによって行動変化を決定し（試験後−試験前）、これらのスコアを分析する。
【０１９０】
表に示されているとおり、ＡＶＮ２５１−ＨＣｌ治療は、相互作用域での移動距離および時間の両方を有意に高め、このことは、本明細書に記載されている化合物が、社会的服従後の社会相互作用行動における不足を反転させることを示している。
【０１９１】
【表３】
2017510645.tif 000027
（ａ）ＣＤＰおよび生理食塩水の有意差（ｐ＜０．０５）
【０１９２】
統計的有意差（ｐ＜０．０５）が、試験化合物と、未処置の対照（生理食塩水）および陰性対照クロルジアゼポキシド（ＣＤＰ）の両方との間で観察された。標準的な抗不安薬であるＣＤＰは作用を示さなかった。その結果によって、慢性服従によって誘発される社会的相互作用における不足は、本明細書に記載されている化合物には応答性であるが、抗不安薬には応答性ではないことが確認された。図５に示されるように、ＡＶＮ２４６は、同様の結果をもたらすことが観察される。相互作用域における移動距離の統計的有意差（＊、ｐ＜０．０５）を試験化合物と未処置の対照（生理食塩水）および陰性対照であるクロルジアゼポキシド（ＣＤＰ）との間で観察した。
【０１９３】
実施例．明／暗シャトルボックスにおける抗不安作用。明／暗シャトルボックスは、試験化合物の抗不安作用のための標準的でよく特徴付けられたアッセイである。ストレスが高いので、ラットは自然に、ボックスの明るい側を回避する。対照と比較して、処置群による明るい側での時間の延長は、抗不安作用を反映している（ＢｏｕｒｉｎおよびＨａｓｃｏｅｔ、２００３）。明／暗シャトルボックスで試験する９０分前に、成体のオスのＬｏｎｇ  ＥｖａｎｓラットにＡＶＮ２５１（０．１〜２ｍｇ／ｋｇ）を経口強制投与によって投与した。ビヒクルに対して、ＡＶＮ２５１に応答して、不安の用量依存性の低下が観察された。１または２ｍｇ／ｋｇのＡＶＮ２５１で処置した後、用量依存的に、試験動物は有意に（＊＊、ｐ＜０．０１）より長い時間を明るい側で過ごし（図６Ａ）、有意に（＊＊、ｐ＜０．０１）より短い時間を暗所で過ごし（図６Ｂ）、より多い明暗出入り（図６Ｃ）を行った。
【０１９４】
実施例．薬物動態。本明細書に記載されている化合物は経口投与後、急速に吸収される。本明細書に記載されている化合物は血液脳関門を横切り、ＣＮＳにおいて治療有効濃度を達成する。本明細書に記載されている化合物は、限定されないが、ｑ．ｄ．、ｂ．ｉ．ｄ．などを含む、広範囲のプロトコルに従って投薬されてもよい。本明細書に記載されている化合物は、限定されないが、ｑ．ｄ．、ｂ．ｉ．ｄ．を含む、種々のプロトコルに従って投薬された場合、ＣｍａｘおよびＡＵＣの用量に関連した増加を示す。例えば、ｂ．ｉ．ｄ．投薬は、ＳＲＸ２４６に関して１．７倍の蓄積を示し、Ｔ１／２を改善した。
【０１９５】
実施例．一般的合成経路。遠位アミド部位での合成上の変化を可能にする近位アミド手法；近位アミドを初めに設け、続いて平行する合成によって、遠位アミドを多様化させる。
【化２１】
2017510645.tif 000028
【０１９６】
近位部位での合成上の変化を可能にする遠位アミド手法；遠位アミドを初めに設け、続いて平行する合成によって、近位アミドを多様化させる。
【化２２】
2017510645.tif 000029
【０１９７】
ＡＶＮ２５１の合成を下記に示す。他の化合物を全て、同様の方法で出発物質を適切に選択して調製する。
【化２３】
2017510645.tif 000030
【０１９８】
本明細書に記載されている化合物を調製するためのさらなる詳細および代替の合成は、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第７，１１９，０８３号に記載されている。本明細書に記載されている化合物は、米国特許第７，１１９，０８３号に記載されている方法に従って製剤化および投与することができる。さらなる詳細は、Ｇｕｉｌｌｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら、Ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅｓ  ａｓ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  Ｖ１ａ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、１５（５）：２０５４〜８０（２００７）に記載されている。
【０１９９】
化合物実施例
実施例１．（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド。２００ｍＬのジクロロメタン中の１．０当量の（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸（Ｅｖａｎｓ、米国特許第４，６６５，１７１号）および１．３当量の塩化オキサリルを触媒量の無水ジメチルホルムアミド（８５μＬ／ミリグラム当量の酢酸誘導体）で処理すると、激しいガスが発生した。４５分後、全てのガス発生は停止し、反応混合物を減圧下で濃縮して、真空下で２時間乾燥させた後、オフホワイトの固体として標題生成物を得た。
【０２００】
実施例１Ａ．（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド。実施例１Ａを、（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸を（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸の代わりに使用したことを除いて、実施例１の手順に従って調製した（Ｅｖａｎｓ  ＆  Ｓｊｏｇｒｅｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６：３７８３（１９８５）を参照のこと）。
【０２０１】
実施例１Ｂ．メチル（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセテート。２０ｍＬの無水メタノール中の（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液（米国特許第４，６６５，１７１号におけるＥｖａｎｓに従って調製した）を５当量の塩化アセチルで１時間ごとに合計２０当量で処理した。得られた溶液を一晩撹拌した。ＭｅＯＨの蒸発後に得られた残渣を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した。有機層を蒸発させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、無色の油（１．００１ｇ、９４％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｄ，Ｊ＝＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ）。
【０２０２】
実施例１Ｃ．メチル２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノエート。１０ｍＬの無水ＴＨＦ中のメチル（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセテート（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にてＴＨＦ中の４．６８ｍＬ（４．６８ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を約−７０℃にて１時間撹拌し、その後、ＭｅＩ（１．５９ｍＬ、２５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。アゼチジノンの変換の完了時に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄した。得られた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色固体（１．０６ｇ、９３％）として標題化合物（ジアステレオマーの混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０７／１．５３（ｄ／ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．５９／３．７４（ｓ／ｓ，３Ｈ），３．８５／４．４８（ｑ／ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６４／４．６５−４．６９（ｍ／ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９２／４．９８−５．０２（ｍ／ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２０３】
実施例１Ｄ．２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパン酸。３５ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノエート（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて水中の１４．３ｍＬ（１２．０４ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨの０．８４Ｍ溶液を加えた。次いで反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。アゼチジノンの加水分解の完了時に、ＭｅＯＨを蒸発により除去し、粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液で処理した。得られた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色固体（０．９０６ｇ、９６％）として標題化合物（ラセミ混合物）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１３／１．５７（ｄ／ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．７５／４．５０（ｑ／ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
【０２０４】
実施例１Ｅ．２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノイルクロリド。２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ／ｇのプロパン酸誘導体）中の１当量の実施例１Ｄおよび１．３当量の塩化オキサリルの溶液を触媒量の無水ＤＭＦ（８５μＬ／ｍｍｏｌのプロパン酸誘導体）で処理すると、激しいガスが発生した。４５分後、全てのガスの発生が停止し、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下での２時間の乾燥後にオフホワイトの固体として標題化合物を得た。
【０２０５】
実施例２．活性化エステル誘導体からのアミド形成の一般的手順。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．９５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）の溶液を０．６８ｍＬ（４．７４ｍｍｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミドで処理した。完了（ＴＬＣ、６０：４０のヘキサン／酢酸エチル）すると、混合物を蒸発させ、得られた油をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を蒸発させて、白色固体として２．２３ｇ（定量的収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．５７（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．９６−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例２Ａ〜２Ｃおよび３〜５を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを適切なアミノ酸誘導体と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例２の手順に従って調製した。
【０２０７】
実施例２Ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．２７ｍＬ（１１．９ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として５．８９ｇ（定量的収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４５−２．８０（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．８７−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．６２−５．６６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，１０Ｈ）。
【０２０８】
実施例２Ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン）１．６３ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの固体として５．４１ｇ（９８％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２５（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例２Ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．１９ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として５．８７ｇ（定量的収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．４２−２．６８（ｍ，６Ｈ）；２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ）；４．６６−４．７３（ｍ，１Ｈ）；５．０３−５．１２（ｍ，２Ｈ）；５．６９−５．７２（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．３４（ｍ，１０Ｈ）。
【０２１０】
実施例３．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．２７ｍＬ（１１．９ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として５．８９ｇ（定量的収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４５−２．８０（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．８７−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．６２−５．６６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，１０Ｈ）。
【０２１１】
実施例４．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン１．６３ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの固体として５．４１ｇ（９８％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２５（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１２】
実施例５．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．１９ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として５．８７ｇ（定量的収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ，９Ｈ）；１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．４２−２．６８（ｍ，６Ｈ）；２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ）；４．６６−４．７３（ｍ，１Ｈ）；５．０３−５．１２（ｍ，２Ｈ）；５．６９−５．７２（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．３４（ｍ，１０Ｈ）。
【０２１３】
実施例５Ａ．Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル］−Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル］−Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリン（０．７１０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃にて密閉フラスコ中のｔ−ブチルアセテート（３ｍＬ）および濃硫酸（４０μＬ）で処理した。完了（ＴＬＣ）すると、反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素カリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を蒸留水で洗浄し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：２のジクロロメタン／メタノール）により精製して、無色の油（０．２９２ｇ、７７％）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ）；３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０−４．６０（ｍ，５Ｈ）；５．６４−５．６７（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．３９（ｍ，９Ｈ）；７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
実施例５Ｂ．Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例５Ａ（０．６２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をトリス（２−アミノエチル）アミン（２．７５ｍＬ）で５時間処理した。得られた混合物をリン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）で２回、飽和炭酸水素カリウム水溶液で１回洗浄し、蒸発させて、オフホワイトの固体として０．３２９ｇ（定量的収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４（ｓ，９Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ′＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０２１５】
実施例６．カルボン酸からのアミド形成のための一般的手順。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。３〜４ｍＬのジクロロメタン中の１ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）の溶液を、０．４６ｍＬ（３．２１ｍｍｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、０．４４ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール、および０．６２ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の連続添加により処理した。周囲温度にて少なくとも１２時間後、または薄層クロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン／メタノール溶出液）により決定して完了するまで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および蒸留水で連続して洗浄した。有機層を蒸発させて、オフホワイトの固体として１．４１ｇ（定量的収率）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０−４．５７（ｍ，２Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；５．９６−６．０１（ｍ，１Ｈ）；６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ）；７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
実施例７〜７Ｈを、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を適切なアミノ酸誘導体と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順に従って調製した。
【０２１７】
実施例７．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および０．５３ｍＬ（３．７０ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンにより、オフホワイトの固体として１．６７ｇ（定量的収率）の実施例７を得た。実施例７は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１８】
実施例７Ａ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および０．７４６ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の１−シクロヘキシルピペラジンにより、オフホワイトの固体として１．９３ｇ（９８％）の実施例７Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．１２（ｍ，５Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．９３（ｍ，５Ｈ）；２．１８−２．５２（ｍ，８Ｈ）；３．３８−３．６０（ｍ，４Ｈ）；４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ）；５．０３−５．１３（ｍ，２Ｈ）；５．５３−５．５７（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０２１９】
実施例７Ｂ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および０．１２ｍＬの（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミンにより、オフホワイトの固体として０．３６５ｇ（定量的収率）の実施例７Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）；２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６−４．５６（ｍ，３Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；５．９４−５．９６（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例７Ｃ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および０．０９４ｍＬの（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンにより、オフホワイトの固体として０．２８１ｇ（９０％）の実施例７Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ）；５．０４−５．１４（ｍ，３Ｈ）；５．９４−５．９６（ｍ，１Ｈ）；６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ）；７．２１−７．３７（ｍ，１０Ｈ）。
【０２２１】
実施例７Ｄ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および０．０９４ｍＬの（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンにより、オフホワイトの固体として０．２８１ｇ（９０％）の実施例７Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；２．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６−４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．９９−５．１５（ｍ，３Ｈ）；５．９２−５．９６（ｍ，１Ｈ）；６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ）；７．２１−７．３３（ｍ，１０Ｈ）。
【０２２２】
実施例７Ｅ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステル（０．３０３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）および０．１６８ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンにより、オフホワイトの固体として０．２８７ｇ（６５％）の実施例７Ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）；２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０１−５．１３（ｍ，３Ｈ）；５．５２−５．５５（ｍ，１Ｈ）；７．２５−７．５２（ｍ，１０Ｈ）。
【０２２３】
実施例７Ｆ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４７ｍｇの（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンにより、オフホワイトの固体として１２２ｍｇ（定量的収率）の実施例７Ｆを得た。実施例７Ｆは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２４】
実施例７Ｇ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および８３ｍｇの（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンにより、オフホワイトの固体として２１７ｍｇ（定量的収率）の実施例７Ｇを得た。実施例７Ｇは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２５】
実施例７Ｈ．Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステル（５０８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および３１７ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンにより、オフホワイトの固体として６６２ｍｇ（８５％）の実施例７Ｈを得た。実施例７Ｈは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２６】
実施例８．ベンジルオキシカルボニルアミンの水素化のための一般的手順。Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。３０ｍＬのメタノール中の２．２３ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミンおよびパラジウム（活性炭素上に５％ｗｔ、０．６４２ｇ）の懸濁液を、薄層クロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン／メタノール溶出液）により完全な変換が決定されるまで水素雰囲気下で保持した。反応物を濾過して、パラジウム炭素を除去し、濾液を蒸発させて、油として１．５２ｇ（９６％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ）；２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．４７−４．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
実施例９〜１３Ｐを、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを適切なアミノ酸誘導体と置き換えたことを除いて、実施例８の手順に従って調製した。
【０２２８】
実施例９．Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として４．２４ｇ（９８％）の実施例９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．６１−２．９５（ｍ，１０Ｈ）；３．６０−３．９０（ｍ，４Ｈ）；４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０２２９】
実施例１０．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．４１ｇ、２．９３ｍｏｌ）により、オフホワイトの油として０．９７３ｇ（９６％）の実施例１０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．４７−４．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３０】
実施例１１．Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（５．４１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として３．９４ｇ（定量的収率）の実施例１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．７３−１．８９（ｍ，３Ｈ）；２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．５４（ｍ，４Ｈ）；７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３１】
実施例１２．Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８６ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として４．２８ｇ（９９％）の実施例１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．５５−２．９０（ｍ，９Ｈ）；３．６１−３．８２（ｍ，４Ｈ）；４．４８−４．５６（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．２６（ｍ，５Ｈ）。
【０２３２】
実施例１３．Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．６６７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として１．１５ｇ（９４％）の実施例１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ）；４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３９−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例１３Ａ．Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド（１．９３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として１．３０ｇ（９３％）の実施例１３Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．２５（ｍ，５Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．４５−１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．８０（ｍ，６Ｈ）；３．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３４】
実施例１３Ｂ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（０．３６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として０．２５６ｇ（９２％）の実施例１３Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．４７−４．５７（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】
実施例１３Ｃ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチル］ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド（０．２７５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として０．１７ｇ（９０％）の実施例１３Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）；１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．９９−５．１０（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ）；７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０２３６】
実施例１３Ｄ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド（０．２７３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として０．１８７ｇ（定量的収率）の実施例１３Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）；４．９９−５．１１（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例１３Ｅ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド（０．２８２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として０．１９５ｇ（９５％）の実施例１３Ｅを得た。実施例１３Ｅは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２３８】
実施例１３Ｆ．Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として４．２４ｇ（９８％）の実施例１３Ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．６１−２．９５（ｍ，１０Ｈ）；３．６０−３．９０（ｍ，４Ｈ）；４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０２３９】
実施例１３Ｇ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．４１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として０．９７３ｇ（９６％）の実施例１３Ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）；２．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ）；４．４７−４．５０（ｍ，２Ｈ）；７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例１３Ｈ．Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（５．４１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として３．９４ｇ（定量的収率）の実施例１３Ｈを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．７３−１．８９（ｍ，３Ｈ）；２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．５４（ｍ，４Ｈ）；７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例１３Ｉ．Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８６ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として４．２８ｇ（９９％）の実施例１３Ｉを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．５５−２．９０（ｍ，９Ｈ）；３．６１−３．８２（ｍ，４Ｈ）；４．４８−４．５６（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．２６（ｍ，５Ｈ）。
【０２４２】
実施例１３Ｊ．Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．６６７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として１．１５ｇ（９４％）の実施例１３Ｊを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ）；２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ）；４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３９−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２４３】
実施例１３Ｋ．Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド（１．９３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として１．３０ｇ（９３％）の実施例１３Ｋを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．２５（ｍ，５Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．４５−１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ）；１．６９−１．８０（ｍ，６Ｈ）；３．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４４】
実施例１３Ｌ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（０．３６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として０．２５６ｇ（９２％）の実施例１３Ｌを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．４７−４．５７（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例１３Ｍ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として９１ｍｇ（９１％）の実施例１３Ｍを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４６】
実施例１３Ｎ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド（２１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として１５８ｍｇ（定量的収率）の実施例１３Ｎを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４７】
実施例１３Ｏ．Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド（０．２８２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として０．１９５ｇ（９５％）の実施例１３Ｏを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４８】
実施例１３Ｐ．Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（７６４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの油として５１６ｍｇ、９６％の実施例１３Ｐを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４９】
実施例１４．イミンおよび塩化アセチルからの２−アゼチジノンの形成のための一般的手順
工程１：アミノ酸誘導体からのイミンの形成のための一般的手順。ジクロロメタン中の１当量のα−アミノ酸エステルまたはアミドの溶液を、開始α−アミノ酸エステルまたはアミド１グラム当たり約２グラムの乾燥剤の量で、１当量の適切なアルデヒド、および乾燥剤、例えば硫酸マグネシウムまたはシリカゲルで連続的に処理した。薄層クロマトグラフィーによって測定して全ての反応物が消費されるまで反応物を周囲温度にて撹拌する。反応物は典型的に１時間以内で完了する。次いで反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して所望のイミンを得、それを後の工程でそのまま使用する。
【０２５０】
工程２：イミドおよび塩化アセチルの２＋２環状付加のための一般的手順。イミンのジクロロメタン溶液（１０ｍＬのジクロロメタン／１グラムのイミン）を０℃に冷やす。この冷却した溶液に、１．５当量の適切なアミン、典型的にトリエチルアミンを加え、続いて実施例１（１０ｍＬのジクロロメタン／１グラムの適切な塩化アセチル）に記載されるように１．１当量の適切な塩化アセチルのジクロロメタン溶液を滴下して加える。反応混合物を１時間にわたって周囲温度に加温し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチする。得られた混合物を水とジクロロメタンとの間に分配する。層を分離し、有機層を１Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をさらなる反応のために直接使用してもよいか、または所望の場合、適切な溶媒系からクロマトグラフィーもしくは結晶化により精製してもよい。各場合、２＋２反応後、β−ラクタムの立体化学が円偏光二色性／旋光分散（ＣＤ／ＯＲＤ）により確認され得る。例示として、従来の合成からの（αＲ，３Ｓ，４Ｒ）および（αＳ，３Ｓ，４Ｒ）β−ラクタムプラットフォーム立体化学配置の例がＣＤ／ＯＲＤ標準として使用され得る。
【０２５１】
実施例１５．ｔｅｒｔ−ブチル［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。実施例１４の手順を使用して、４．５３ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）のグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、無色の結晶（再結晶化、ｎ−クロロブタン）として５．５ｇ（３０％）の実施例１５を得た；ｍｐ  １９４〜１９５℃。
【０２５２】
実施例１６．アゼチジン−２−オン−１−イルアセテートのアシル化のための一般的手順。テトラヒドロフラン（アゼチジノン中に０．２２Ｍ）中の（アゼチジン−２−オン−１−イル）アセテートの溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２当量）と合わせる。得られたアニオンを適切なハロゲン化アシル（１．１当量）で処理する。アゼチジノンの変換が完了すると、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルと水との間に分配する。有機相を１Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄する。得られた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させる。残渣を３：２のヘキサン／酢酸エチルなどの適切な溶出液でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０２５３】
実施例１７．２，２，２−トリクロロエチル２（ＲＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。
【０２５４】
実施例１６の手順を使用して、９．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）の実施例１５を４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のトリクロロエチルクロロホルメートでアシル化して７．０ｇ（５６％）の実施例１７を得た；ｍｐ  １７６〜１７８℃。
【０２５５】
実施例１８．２（ＲＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。ＴＨＦ中の０．２０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の実施例１７および５２μＬ（０．３６ｍｍｏｌ）の（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンの溶液を加熱還流した。変換が完了すると（ＴＬＣ）、溶媒を蒸発させ、残渣を再結晶して（クロロホルム／ヘキサン）、白色固体として０．１７ｇ（８２％）の実施例１８を得た；ｍｐ  １８２〜１８４℃。
【０２５６】
実施例１８Ａ．２（ＲＳ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンの代わりに２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用して実施例１８の手順に従って実施例１８Ａを調製した。実施例１８Ａを白色固体（１４０ｍｇ、４１％）として得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２５７】
実施例１９〜２５ＡＦを実施例１４の手順に従って調製し、適切なアミノ酸誘導体およびアルデヒドを工程１において使用し、適切な塩化アセチルを工程２において使用した。
【０２５８】
実施例１９．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。１．５２ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）のＬ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）塩化アセチル（実施例１）と合わせて２．９４ｇの橙褐色の油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に白色固体として２．０６ｇ（７０％）の実施例１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８−４．６６（ｍ，３Ｈ）；４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ）；４．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．４６（ｍ，１１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；８．２７−８．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０２５９】
実施例１９Ａ．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９Ａを、２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１Ａ）を、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリドの代わりに使用したことを除いて、実施例１９の方法に従って調製した。実施例１９Ａを白色固体（４１ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ）；３．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６５２−４．５７４（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８−４．７６（ｍ，４Ｈ）；６．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３−７．５３（ｍ，１３Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；８．５１−８．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２６０】
実施例２０．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。３．９４ｇ（１０．９３ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に５．５３ｇ（７５％）の実施例２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ）；２．１８−２．４９（ｍ，３Ｈ）；４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６−４．６７（ｍ，４Ｈ）；４．７１−４．７５（ｍ，１Ｈ）；６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．４９（ｍ，１１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０２６１】
実施例２１．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。４．２０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のＬ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）後に４．３７ｇ（５５％）の実施例２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ，９Ｈ）；２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ）；２．４６−２．６３（ｍ，４Ｈ）；２．７５−２．８９（ｍ，４Ｈ）；３．２４−３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．４９−３．７６（ｍ，３Ｈ）；４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２−４．４８（ｍ，１Ｈ）；４．５５−４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．０４−５．０９（ｍ，１Ｈ）；６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．４２（ｍ，１５Ｈ）。
【０２６２】
実施例２２．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。２．５４ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）後に３．５５ｇ（７６％）の実施例２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）；２．１５−２．４４（ｍ，６Ｈ）；２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．８１（ｍ，３Ｈ）；３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ）；３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）；４．０８−４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ）；４．４８−４．６０（ｍ，２Ｈ）；４．６７−４．７７（ｍ，１Ｈ）；６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．４２（ｍ，１５Ｈ）。
【０２６３】
実施例２３．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．９７３ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に１．５３ｇ（８２％）の実施例２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ）；３．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８−４．６７（ｍ，３Ｈ）；４．７０−４．７６（ｍ，１Ｈ）；６．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．５０（ｍ，１３Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；８．５０−８．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６４】
実施例２３Ａ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３Ａを、２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１Ａ）を２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリドの代わりに使用したことを除いて実施例２３の方法に従って調製した。実施例２３Ａを白色固体（５８８ｍｇ、４９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，Ｊ＝８．２５，Ｈｚ１Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２−４．５７（ｍ，３Ｈ）；４．６３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；４．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．２７−７．５１（ｍ，１１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；８．２７−８．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０２６５】
実施例２４．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。１．１５ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）のＤ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に１．８４ｇ（８５％）の実施例２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ）；２．２３−２．３９（ｍ，４Ｈ）；３．７１−３．７５（ｍ，１Ｈ）；４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４−４．５１（ｍ，２Ｈ）；４．５６−４．６８（ｍ，２Ｈ）；４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ）；６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．５２（ｍ，１３Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；８．２５−８．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６６】
実施例２５．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。２．５８ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９５：５のジクロロメタン／メタノール）後に３．２７ｇ（９４％）の実施例２５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．１０−１．１８（ｍ，１Ｈ）；１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．６１−１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．０４−２．１４（ｍ，３Ｈ）；２．２０−２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．２４−３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１−４．５５（ｍ，４Ｈ）；４．７１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３−４．９０（ｍ，１Ｈ）；６．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．４４（ｍ，１０Ｈ）；８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
実施例２５Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。１．２８２ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）後に１．９４６ｇ（８０％）の実施例２５Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５−１．２６（ｍ，６Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．７７−１．８３（ｍ，３Ｈ）；２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．５０（ｍ，６Ｈ）；２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ）；３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．５６−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１−４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７−７．４２（ｍ，１０Ｈ）。
【０２６８】
実施例２５Ｂ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．２５６ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に０．２８７ｇ（６０％）の実施例２５Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）；３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ′＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９−４．６７（ｍ，４Ｈ）；４．７４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．５５（ｍ，１２Ｈ）；８．４４−８．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２６９】
実施例２５Ｃ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。０．１６７ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に０．２１９ｇ（６３％）の実施例２５Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，９Ｈ）；１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０３−５．０９（ｍ，１Ｈ）；６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．２７−７．４９（ｍ，１４Ｈ）；８．０７−８．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７０】
実施例２５Ｄ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。０．１８７ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に０．２５ｇ（６４％）の実施例２５Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；３．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．０６−５．１４（ｍ，１Ｈ）；６．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９−７．４３（ｍ，１５Ｈ）；８．１５−８．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０２７１】
実施例２５Ｅ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．１９５ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に０．２５３ｇ（６９％）の実施例２５Ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，９Ｈ）；２．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）；４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７０−４．７９（ｍ，２Ｈ）；５．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．４５（ｍ，１４Ｈ）。
【０２７２】
実施例２５Ｆ．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−クロロスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。１．６２ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびα−クロロシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に０．７０８ｇ（２２％）の実施例２５Ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，９Ｈ）；１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；２．１９−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．６１（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１−４．６０（ｍ，３Ｈ）；４．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．５４（ｍ，１４Ｈ）。
【０２７３】
実施例２５Ｇ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．３４ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミドおよび２’−メトキシシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に０．４０２ｇ（５９％）の実施例２５Ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，９Ｈ）；１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；２．１９−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．４０−２．６１（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１−４．６０（ｍ，３Ｈ）；４．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．５４（ｍ，１４Ｈ）。
【０２７４】
実施例２５Ｈ．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。０．３２９ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）のＯ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル（実施例５Ｂ）およびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９０：１０のヘキサン／酢酸エチル）後に０．５４３ｇ（７３％）の実施例２５Ｈを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）；３．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１−４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．５８（ｍ，３Ｈ）；４．７１−４．７８（ｍ，２Ｈ）；６．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．４０（ｍ，１４Ｈ）。
【０２７５】
実施例２５Ｉ．ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）メチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。０．３ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＬ−アスパラギン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／酢酸エチル）後に白色固体として４６４ｍｇ（８０％）の実施例２５Ｉを得た。実施例２５Ｉは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２７６】
実施例２５Ｊ．ｔｅｒｔ−ブチル３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパノエート。０．３０７ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（実施例２０）およびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノイルクロリド（実施例１Ｅ）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン７０％／ＥｔＯＡｃ  ３０％）後に１２０ｍｇ（２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；３．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５−４．５１（ｍ，３Ｈ）；４．６１−４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３−７．５３（ｍ，１３Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０２７７】
実施例２５Ｋ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロパ−１−エニル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．２８９ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびクロトンアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）後に３８１ｍｇ（７６％）の実施例２５Ｋを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；３．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７−４．７５（ｍ，２Ｈ）；５．５２−５．５８（ｍ，１Ｈ）；５．９２−６．００（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．６０（ｍ，９Ｈ）；８．４７−８．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７８】
実施例２５Ｏ．メチル２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。４３３ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステルおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に６８２ｍｇ（６４％）の実施例２５Ｏを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，９Ｈ）；２．１０−２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．４１（ｍ，３Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ１Ｈ）；４．６１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；６．００（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６−７．４３（ｍ，１０Ｈ）。
【０２７９】
実施例２５Ｍ．ｔｅｒｔ−ブチル２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。４２８ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステルおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に８６４ｍｇ（８２％）の実施例２５Ｍを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）；２．１２−２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．３２−２．５５（ｍ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．８１−４．８６（ｍ，１Ｈ）；６．０６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；６．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．４２（ｍ，１０Ｈ）。
【０２８０】
実施例２５Ｐ．メチル２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。４２４ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）のＬ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステルおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶後、９２３ｍｇ（８５％）の実施例２５Ｐを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）；２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．００（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１−４８（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；５．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．４３（ｍ，１０Ｈ）。
【０２８１】
実施例２５Ｌ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。１６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に１６６ｍｇ（５５％）の実施例２５Ｌを得た。実施例２５Ｌは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２８２】
実施例２５Ｎ．２（Ｒ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に７５ｍｇ（５０％）の実施例２５Ｎを得た。実施例２５Ｎは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２８３】
実施例２５Ｑ．メチル２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。５１７ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のＤ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に５２７ｍｇ（５１％）の実施例２５Ｑを得た。実施例２５Ｑは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２８４】
以下の化合物を本明細書に記載されるプロセスに従って調製した：
【化２４】
2017510645.tif 000031
【０２８５】
【表４】
2017510645.tif 000032
【０２８６】
【化２５】
2017510645.tif 000033
【０２８７】
【表５】
2017510645.tif 000034
【０２８８】
【化２６】
2017510645.tif 000035
【０２８９】
【表６】
2017510645.tif 000036
【０２９０】
【化２７】
2017510645.tif 000037
【０２９１】
【表７】
2017510645.tif 000038
【０２９２】
【化２８】
2017510645.tif 000039
【０２９３】
【表８】
2017510645.tif 000040
【０２９４】
実施例２５ＡＦ．ｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。
【０２９５】
実施例２６．ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解のための一般的手順。ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体のギ酸溶液、典型的に１０ｍＬ中に１ｇを、エステルが薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン９５％／メタノール５％）によりもはや検出されなくなるまで周囲温度にて撹拌する。典型的に反応時間は約３時間である。ギ酸を減圧下で蒸発させ、得られた固体残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配する。有機層を蒸発させて、さらなる反応のために直接使用できるか、または所望の場合、適切な溶媒系から再結晶化され得るオフホワイトの固体を得る。
【０２９６】
実施例２７〜３４ＡＥを実施例２６に使用される手順に従って適切なｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０２９７】
実施例２７．２（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシ）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１８（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加水分解して、０．２７ｇ（定量的収率）の実施例２７をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１７−５．２８（ｍ，９Ｈ）；６．２１−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８２（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．７５（ｍ，１３Ｈ）；９．１２−９．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例２８．２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９（１．７２ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を加水分解して、１．５７ｇ（定量的収率）の実施例２８をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ）；４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９−４．８５（ｍ，６Ｈ）；６．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）；７．２６−７．５０（ｍ，１１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；８．４１−８．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２９９】
実施例２８Ａ．２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９Ａ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加水分解して、３８ｍｇ（定量的収率）の実施例２８Ａをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝１５．１，１Ｈ）；４．５３−４．７５（ｍ，５Ｈ）；６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８−７．５３（ｍ，１３Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；８．６５−８．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０３００】
実施例２９．２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２０（４．９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として４．４３ｇ（９７％）の実施例２９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．３７−２．５１（ｍ，３Ｈ）；４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０−４．５７（ｍ，２Ｈ）；４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ）；４．７０−４．７６（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．４７（ｍ，１４Ｈ）。
【０３０１】
実施例３０．２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。実施例２１（１．８８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として１．０２ｇ（６０％）の実施例３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ）；３．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．１３−３．２６（ｍ，４Ｈ）；３．３７−３．５６（ｍ，４Ｈ）；３．８６−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６−４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．６５−４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ）；６．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２−７．４１（ｍ，１５Ｈ）；１２．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０２】
実施例３１．２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。実施例２２（０．３８３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．３５２ｇ（定量的収率）の実施例３１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．３６（ｍ，６Ｈ）；２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．３６−３．５４（ｍ，４Ｈ）；３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ）；４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３−４．４６（ｍ，２Ｈ）；４．５０−４．５８（ｍ，２Ｈ）；４．６７−４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ）；６．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９−７．４２（ｍ，１５Ｈ）；８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
実施例３２．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３（１．５１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として１．３８ｇ（定量的収率）の実施例３２を得た。
【０３０４】
実施例３２Ａ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３Ａ（５５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として４７９ｍｇ（９５％）の実施例３２Ａを得た。実施例３２Ａは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３０５】
実施例３３．２（Ｒ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２４（０．６０４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．５５４ｇ（定量的収率）の実施例３３を得た。
【０３０６】
実施例３４．２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例２５（０．５３７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．４９２ｇ（定量的収率）の実施例３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９−１．１７（ｍ，１Ｈ）；１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．６３−１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ）；２．０５−２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．２０−２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ）；２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ）；３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３−４．５６（ｍ，４Ｈ）；４．７０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３−４．９１（ｍ，１Ｈ）；６．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．４４（ｍ，１０Ｈ）；８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
実施例３４Ａ．２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ａ（０．７８７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．６６５ｇ（９２％）の実施例３４Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．１３（ｍ，１Ｈ）；１．２０−１．４０（ｍ，５Ｈ）；１．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．７９−１．８３（ｍ，２Ｈ）；２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．２２−２．４４（ｍ，３Ｈ）；２．６７−２．７１（ｍ，１Ｈ）；２．９３−３．０１（ｍ，４Ｈ）；３．１４−３．１８（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ）；４．０６−４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．３４−４．４３（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．４２（ｍ，１０Ｈ）。
【０３０８】
実施例３４Ｂ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルボキサミド。実施例２５Ｂ（０．２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．２３８ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６−４．７６（ｍ，５Ｈ）；６．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１−７．５４（ｍ，１２Ｈ）；８．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０９】
実施例３４Ｃ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２５Ｃ（０．２１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．１９５ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０２−５．０９（ｍ，１Ｈ）；６．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６−７．４３（ｍ，１２Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１０】
実施例３４Ｄ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２５Ｄ（０．２２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．２０ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７−５．２８（ｍ，１Ｈ）；６．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．４３（ｍ，１３Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１１】
実施例３４Ｅ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｅ（０．２５３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．２３２ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０７−３．１５（ｍ，４Ｈ）；４．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６−４．７８（ｍ，５Ｈ）；５．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．４３（ｍ，１５Ｈ）。
【０３１２】
実施例３４Ｆ．２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−クロロスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｆ（０．７０７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．６４８ｇ（９９％）の実施例３４Ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ）；２．４９−２．６４（ｍ，２Ｈ）；４．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５−４．６２（ｍ，６Ｈ）；４．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．６６（ｍ，１５Ｈ）。
【０３１３】
実施例３４Ｇ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｇ（０．２６８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．２４２ｇ（９８％）の実施例３４Ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３−４．６６（ｍ，４Ｈ）；６．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−７．４８（ｍ，１０Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；８．６６−８．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例３４Ｈ．（２Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｈ（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として０．１４４ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｈを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３（ｓ，２Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．１９−７．４２（ｍ，１３Ｈ）。
【０３１５】
実施例３４Ｉ．２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）メチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｉ（７３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として６４０ｍｇ（９５％）の実施例３４Ｉを得た。実施例３４Ｉは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３１６】
実施例３４Ｊ．３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパン酸。実施例２６の一般的方法を使用して、１２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の実施例２５Ｊを加水分解してオフホワイトの固体として１０８ｍｇ（９８％）の実施例３４Ｊを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４−４．５１（ｍ，３Ｈ）；４．６１−４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２−７．５４（ｍ，１３Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
実施例３４Ｋ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロペン−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２６の一般的方法を使用して、１６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の実施例２５Ｋを加水分解してオフホワイトの固体として１３１ｍｇ（９０％）の実施例３４Ｋを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６９（ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；３．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４−４．２０（ｍ，３Ｈ）；４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６−４．７４（ｍ，２Ｈ）；５．５０−５．５５（ｍ，１Ｈ）；５．９０−５．９８（ｍ，１Ｈ）；７．３２−７．６０（ｍ，９Ｈ）；８．６０−８．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０３１８】
実施例３４Ｌ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２５Ｌ（１６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として１５２ｍｇ（定量的収率）の実施例３４Ｌを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３１９】
実施例３４Ｍ．２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｍ（８７５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として７５７ｍｇ（９７％）の実施例３４Ｍを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２０】
実施例３４Ｎ．２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２５Ｎ（３８．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加水分解してオフホワイトの固体として３５ｍｇ（定量的収率）の実施例３４Ｎを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２１】
実施例３４Ｏ．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｏ（９７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、室温にて６時間、水酸化リチウム（０．８５ｍＬの０．８５Ｍ水溶液；０．７２ｍｍｏｌ）と反応させた。反応物を１５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水層のｐＨが５（標準的なｐＨ紙により測定した）に到達するまで塩酸水溶液（１Ｍ）を加えた。次いで有機層を分離し、蒸発乾固してオフホワイトの固体として８４ｍｇ（８９％）の実施例３４Ｏを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２２】
実施例３４Ｐ．２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｐ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を実施例３４Ｏについて使用した方法に従って加水分解してオフホワイトの固体として１５５ｍｇ（８８％）の実施例３４Ｐを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２３】
実施例３４Ｑ．２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ−１−イルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｑ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を実施例３４Ｏについて使用した方法に従って加水分解してオフホワイトの固体として１４３ｍｇ（９７％）の実施例３４Ｑを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２４】
実施例３４Ｒ．２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（ＲＳ）−２−チエニルメチル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。２９０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−チオフェン−アセチルクロリドと合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル）後に４２ｍｇ（８％）の実施例３４Ｒを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３２５】
以下の化合物を本明細書に記載されるプロセスに従って調製した：
【化２９】
2017510645.tif 000041
【０３２６】
【表９】
2017510645.tif 000042
【０３２７】
【化３０】
2017510645.tif 000043
【０３２８】
【表１０】
2017510645.tif 000044
【０３２９】
【化３１】
2017510645.tif 000045
【０３３０】
【表１１】
2017510645.tif 000046
【０３３１】
【化３２】
2017510645.tif 000047
【０３３２】
【表１２】
2017510645.tif 000048
【０３３３】
【化３３】
2017510645.tif 000049
【０３３４】
【表１３】
2017510645.tif 000050
【０３３５】
以下の表に示した実施例３６〜４２Ａは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２７と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３３６】
【化３４】
2017510645.tif 000051
【０３３７】
【表１４】
2017510645.tif 000052
【０３３８】
以下の表に示した実施例４３〜８６Ａは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２８と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３３９】
【化３５】
2017510645.tif 000053
【０３４０】
【表１５−１】
2017510645.tif 000054
【０３４１】
【表１５−２】
2017510645.tif 000055
【０３４２】
実施例８６Ｂ．実施例６３（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ＴＬＣ（ジクロロメタン９４％／メタノール６％、ＵＶ検出）により評価して反応が完了するまで、３−クロロペルオキシ安息香酸（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と反応させた。反応物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および蒸留水で洗浄した。ジクロロメタン層の蒸発により、オフホワイトの固体（３５ｍｇ、７８％）として実施例８６Ｂを得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３４３】
以下の表に示される実施例１２１〜１３２は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３０と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３４４】
【化３６】
2017510645.tif 000056
【０３４５】
【表１６】
2017510645.tif 000057
【０３４６】
以下の表に示される実施例１３２Ａ〜１３２Ｂは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｉと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３４７】
【化３７】
2017510645.tif 000058
【０３４８】
【表１７】
2017510645.tif 000059
【０３４９】
実施例１３２Ｃ  ２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例１３２Ｃは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｐと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１−シクロヘキシル−ピペラジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製した。実施例１３２Ｃは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３５０】
以下の表に示される化合物は本明細書に記載される方法に従って調製した。
【化３８】
2017510645.tif 000060
【０３５１】
【表１８】
2017510645.tif 000061
【０３５２】
以下の表に示される実施例１３３〜１３４Ｇは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３２と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３５３】
【化３９】
2017510645.tif 000062
【０３５４】
【表１９】
2017510645.tif 000063
【０３５５】
実施例１３４Ｈ．実施例１３４Ｈは、実施例１３３を実施例１１０と置き換えたことを除いて、実施例８６Ｂの手順を使用して調製した。実施例１３４Ｈをオフホワイトの固体（４８ｍｇ、９４％）として得、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３５６】
実施例１３４Ｉ．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボキシメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１３４Ｉは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３２Ａと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３５７】
以下の表に示される化合物は本明細書に記載される方法に従って調製した。
【０３５８】
【化４０】
2017510645.tif 000064
【０３５９】
【表２０】
2017510645.tif 000065
【０３６０】
実施例２２２．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルボキサミド。実施例２２２は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｂと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、実施例２２２は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３６１】
実施例２２３．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２２３は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｃと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、実施例２２３は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３６２】
実施例２２４．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２２４は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｄと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、実施例２２３は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３６３】
実施例２２５．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２２５は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｅと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、実施例２２３は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。Ｃ４３Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計測値：Ｃ，６６．９１；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．０７；実測値Ｃ，６６．６８；Ｈ，６．２５；Ｎ，９．０１。
【０３６４】
実施例２２５  塩酸塩。実施例２２５（２１２．５ｍｇ）を３０ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏに溶解した。乾燥ＨＣｌガスをこの溶液に通して泡立てると、オフホワイトの沈殿物が急速に形成した。沈殿物の形成がもはや観察されなくなったとき（約５分）、ＨＣｌ付加を中断した。固体を吸引濾過により分離し、１５ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、２１３．５ｍｇ（９６％収率）のオフホワイトの固体に乾燥させた。Ｃ４３Ｈ４９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５についての計測値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，６．１１；Ｎ，８．６６；Ｃｌ，４．３９；実測値Ｃ，６３．４１；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．６０；Ｃｌ，４．８６。
【０３６５】
実施例２２５Ａ．２（Ｒ）−［［４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２２５Ａは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｃと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製した。実施例２２５Ａは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３６６】
実施例２２５Ｂ．２（Ｒ）−［［４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２２５Ｂは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｄと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製した。実施例２２５Ｂは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３６７】
実施例２２５Ｃ．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２２５Ｃは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｌと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製した。実施例２２５Ｃは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３６８】
実施例２２５Ｄ．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２２５Ｄは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｎと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製した。実施例２２５Ｄは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３６９】
以下の表に示される実施例８７〜１２０Ｅは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２９と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製した。記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４１】
2017510645.tif 000066
【０３７０】
【表２１】
2017510645.tif 000067
【０３７１】
実施例１２０Ｆ．実施例１２０Ｆは、実施例６３を実施例１１０と置き換えてオフホワイトの固体（５４．５ｍｇ、９８％）を得たことを除いて、実施例８６Ｂの手順を使用して調製した。実施例１２０Ｆは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３７２】
実施例１２０Ｇ．２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１２０Ｇは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｍと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３７３】
実施例３５．２（Ｓ）−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジニル−カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２９のカルボン酸と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（２−フェニルエチル）ピペラジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２１−２．２３（ｍ，１Ｈ）；２．２５−２．４５（ｍ，６Ｈ）；２．５２−２．６３（ｍ，３Ｈ）；２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ）；３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ）；４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１−４．６８（ｍ，２Ｈ）；４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ）；６．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．６０（ｍ，１９Ｈ）；８．０７−８．１２（ｍ，１Ｈ）；ＦＡＢ＋（Ｍ＋Ｈ）＋／ｚ７９４；Ｃ４５Ｈ４６Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての元素分析計算値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，５．８４；Ｎ，８．８２；実測値：Ｃ，６７．９４；Ｈ，５．９０；Ｎ，８．６４。
【０３７４】
以下の表に示される実施例１４１〜１７１は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３７５】
【化４２】
2017510645.tif 000068
【０３７６】
【表２２】
2017510645.tif 000069
【０３７７】
以下の表に示される実施例１７２〜２２１Ｒは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ａと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３７８】
【化４３】
2017510645.tif 000070
【０３７９】
【表２３−１】
2017510645.tif 000071
【０３８０】
【表２３−２】
2017510645.tif 000072
【０３８１】
以下の表に示される化合物は本明細書に記載される手順に従って調製した。
【０３８２】
【化４４】
2017510645.tif 000073
【０３８３】
【表２４−１】
2017510645.tif 000074
【０３８４】
【表２４−２】
2017510645.tif 000075
【０３８５】
以下の表に示される実施例１３５〜１４０は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３３と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４５】
2017510645.tif 000076
【０３８６】
【表２５】
2017510645.tif 000077
【０３８７】
実施例１４０Ａ．２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ−１−イルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例１４０Ａは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｑと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１−シクロヘキシル−ピペラジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３８８】
以下の表に示される実施例２２６〜２３０Ｃは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｆと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４６】
2017510645.tif 000078
【０３８９】
【表２６】
2017510645.tif 000079
【０３９０】
以下の化合物は本明細書に記載されている手順に従って調製した。
【化４７】
2017510645.tif 000080
【０３９１】
【表２７】
2017510645.tif 000081
【０３９２】
実施例８６Ｃ．２（Ｓ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例８６Ｃは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２８Ａと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３９３】
実施例２３１．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３１は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｇと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０３９４】
以下の表に示される実施例２３２〜２３３Ａは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｈと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製し、記載した全ての実施例は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【化４８】
2017510645.tif 000082
【０３９５】
【表２８】
2017510645.tif 000083
【０３９６】
実施例２３４．（２ＲＳ）−［４−（ピペリジニル）ピペリジニルカルボニル］−２−メチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。
【化４９】
2017510645.tif 000084
【０３９７】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例３７（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて水素化ナトリウム（４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）で連続して処理した。得られた混合物を周囲温度にゆっくり加温し、蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンと水との間に分配し、有機層を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム／メタノール）により精製して、オフホワイトの固体として２８ｍｇ（５５％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７５７（Ｍ＋）。
【０３９８】
実施例２３４Ａ．４−（ピペリジニル）−ピペリジニル３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパン酸。
【化５０】
2017510645.tif 000085
【０３９９】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｊのカルボン酸と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して、標題化合物を定量的収率で調製した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）＋７７２。
【０４００】
以下の表に示される化合物は本明細書に記載される方法に従って調製した。
【化５１】
2017510645.tif 000086
【０４０１】
【表２９】
2017510645.tif 000087
【０４０２】
実施例２３５．２（Ｓ）−［［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエト−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３５を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例６３（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と置き換えたことを除いて、実施例８の手順を使用して調製して、オフホワイトの固体として４０ｍｇ（８０％）の実施例２３５を得た。実施例２３５は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０４０３】
実施例２３６．（２Ｓ）−［（４−シクロヘキシルピペラジニル）カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエト−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３６は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例１１０（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）と置き換えたことを除いて、実施例８の手順を使用して調製して、オフホワイトの固体として４２ｍｇ（８４％）の実施例２３６を得た。実施例２３６は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０４０４】
実施例２３６Ａ．（２Ｓ）−［（４−シクロヘキシルピペラジニル）カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエト−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］アミド。実施例２３６Ａは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例２１５（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と置き換えたことを除いて、実施例８の手順を使用して調製して、オフホワイトの固体として６９ｍｇ（９０％）の実施例２３６Ａを得た。実施例２３６Ａは割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０４０５】
実施例２３７．２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロペン−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３７は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｋと置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製した。実施例２３７は割り当てられた構造と一致した１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
【０４０６】
実施例２３８．（２Ｓ）−（ベンジルチオメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−［４−［２−（ピペリド−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル］アミド。この実施例は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を対応するベンジル保護システイン類似体と置き換え、３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリド−１−イル）エチル］ピペリジンと置き換えたことを除いて、実施例６の手順を使用して調製した。
【０４０７】
工程１．Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−ベンジル−Ｎ−（ｔブチルオキシカルボニル）−Ｄ−システイン（０．２８９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および４−［２−（１−ピペリジル）エチル］ピペリジン（０．１９２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）により、オフホワイトの固体として０．４５４ｇ（定量的収率）の実施例Ｘを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９−１．１５（ｍ，２Ｈ）；１．３９−１．４４（ｍ，１６Ｈ）；１．５４−１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）；２．２１−２．３５（ｍ，５Ｈ）；２．４９−２．５８（ｍ，２Ｈ）；２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）；２．７９−２．９７（ｍ，１Ｈ）；３．６７−３．７６（ｍ，３Ｈ）；４．４８−４．５１（ｍ，１Ｈ）；４．７２−４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．４１−５．４４（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０４０８】
工程２．（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド，二塩酸塩。Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド（０．４５３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１５ｍＬ）中の塩化アセチル（０．７８ｍＬ、１３．８０ｍｍｏｌ）と一晩反応させた。反応混合物を蒸発乾固することによって標題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．４１７ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４−１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．６２−１．９５（ｍ，１０Ｈ）；２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．９７（ｍ，４Ｈ）；３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．５０−３．６０（ｍ，３Ｈ）；３．８１−３．９２（ｍ，２Ｈ）；４．４１−４．４７（ｍ，２Ｈ）；７．２５−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
【０４０９】
工程３．本明細書に記載される一般的手順を使用して、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の存在下で（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド，二塩酸塩（０．４１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびシンナムアルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロリド（実施例１）と合わせて、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した後、オフホワイトの固体として０．４８４ｇ（７６％）の実施例２３８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９−１．０６（ｍ，２Ｈ）；１．４０−１．４４（ｍ，５Ｈ）；１．５７−１．６７（ｍ，６Ｈ）；２．２５−２．４３（ｍ，６Ｈ）；２．４５−２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．７１−２．８８（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．７０（ｍ，３Ｈ）；４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．３７−４．４７（ｍ，２Ｈ）；４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．６４−４．６９（ｍ，１Ｈ）；４．７６−４．８４（ｍ，２Ｈ）；６．０５−６．１９（ｍ，１Ｈ）；６．６６−６．７１（ｍ，１Ｈ）；７．１２−７．４０（ｍ，１５Ｈ）。
【０４１０】
以下の化合物が記載される。
【化５２】
2017510645.tif 000088
【０４１１】
【表３０】
2017510645.tif 000089
【０４１２】
以下の化合物が記載される。
【化５３】
2017510645.tif 000090
【０４１３】
【表３１】
2017510645.tif 000091
【０４１４】
以下の化合物が記載される。
【化５４】
2017510645.tif 000092
【０４１５】
【表３２】
2017510645.tif 000093
【０４１６】
以下の化合物が記載される。
【化５５】
2017510645.tif 000094
【０４１７】
【表３３】
2017510645.tif 000095
【０４１８】
以下の化合物が記載される。
【化５６】
2017510645.tif 000096
【０４１９】
【表３４】
2017510645.tif 000097
【０４２０】
以下の化合物が記載される。
【化５７】
2017510645.tif 000098
【０４２１】
【表３５】
2017510645.tif 000099
【０４２２】
以下の表は、対応する（Ｍ＋Ｈ）＋親イオンを観察するためにＦＡＢ＋を使用して質量スペクトル解析によってさらに特徴付けられた選択化合物を例示する。
【０４２３】
【表３６−１】
2017510645.tif 000100
【０４２４】
【表３６−２】
2017510645.tif 000101
【図１】
2017510645.tif 000110
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2017510645.tif 000114
【図６】
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【国際調査報告】
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2017510645.tif 000117