(57)【要約】  本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規な化合物、それらを含有する組成物、およびＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2017504631.tif 000491
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシル、ハロ、およびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルであるか、
またはＲ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、ここで、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲａおよびＲｂの各存在は独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｙは、
１）Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、
２）Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、またはオキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または
３）それぞれが１個のＯＨ基で置換されていてもよい
【化２】
2017504631.tif 000492
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮまたはメチルであり、かつ
Ｒ６は、Ｃ１−３アルコキシ、および−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎは０、１、または２であり、かつ、ＹはＣ１−３アルキル、ハロおよびＯＨからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２が−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、ここで、ｎは０、１、または２であり、ＲａおよびＲｂの各存在は独立にＨまたはメチルであり、かつ、ＹはＣ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２が−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、ここで、ＹはＣ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎは０、１または２であり、かつ、Ｙはアゼチジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、およびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎは０であり、かつ、Ｙはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、およびモルホリン−４−イル、からなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、ハロおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３がＣｌまたはメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ４がＣＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ５がＨまたはメチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ６がエトキシである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここで、ｎは０であり、かつ、Ｙはピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、およびモルホリン−２−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、ＯＨ、ハロおよびオキセタニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がハロであり、
Ｒ４がＣＨであり、
Ｒ５がＨであり、かつ
Ｒ６がＣ１−３アルコキシルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
【化３】
2017504631.tif 000493
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
【化４】
2017504631.tif 000494
2017504631.tif 000495
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
パーキンソン病の処置において使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【請求項１７】
パーキンソン病の処置のための薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
必要とする被験体に治療上有効な量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、パーキンソン病の処置方法。
【請求項１９】
被験体がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病の処置において使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本出願は、２０１４年１月２９日に中華人民共和国国家知識産権局に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０００１３９号からの優先権を主張するものであり、その全内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規な化合物、それらを含有する組成物、およびＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびアルツハイマー病の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
パーキンソン病(Parkinson’s disease)（ＰＤ）は、脳の黒質領域におけるドーパミンニューロンの選択的変性および細胞死を特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病は一般に、散発性であると考えられており、病因は未知であったが、ここ１５年で、この疾患の遺伝的基礎および関連の発病機序の理解の重要な進展があった。この進展の１つの領域は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２(leucine rich repeat kinase 2)（ＬＲＲＫ２）タンパク質の理解である。家系研究において、ＬＲＲＫ２遺伝子のいくつかのミスセンス突然変異が常染色体優性パーキンソン病に強く関連付けられた（ＷＯ２００６０６８４９２およびＷＯ２００６０４５３９２；Trinh and Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445-454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson’s Disease 3: 85-103参照）。ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異は、最も多いミスセンス突然変異であり、散発性パーキンソン病によく似た臨床像に関連する。ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異もまた、散発性パーキンソン病症例のおよそ１．５％に存在する（Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416参照）。ＬＲＲＫ２における既知の病原性コード突然変異に加え、ＬＲＲＫ２のさらなるアミノ酸コード変異体が同定されており、それもまたパーキンソン病を発症するリスクに関連付けられている（Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10: 898-908参照）。さらに、ゲノムワイド関連研究(genome-wide association studies)（ＧＷＡＳ）では、ＬＲＲＫ２がパーキンソン病感受性遺伝子座として同定され、これはＬＲＲＫ２がＬＲＲＫ２タンパク質においてアミノ酸置換を引き起こす突然変異の無い散発性パーキンソン病症例にも関連している可能性があることを示している（Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303-1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308-1312参照）。
【０００４】
ＬＲＲＫ２は、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーであり、このファミリーの総てのメンバーは５つの保存されたドメインを共有している。最も多い病原性突然変異Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２の保存性の高いキナーゼドメインに起こる。この突然変異は、組換えＬＲＲＫ２タンパク質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイにおいて（Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317参照）、およびＰＤ患者由来細胞から精製されたＬＲＲＫ２タンパク質において（Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405-413参照）ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強をもたらす。違う残基にアミノ酸置換をもたらす、頻度の低いＬＲＲＫ２病原性突然変異Ｒ１４４１もまた、ＬＲＲＫ２のＧＴＰアーゼドメインによるＧＴＰ加水分解の速度を減じることによりＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させることが示されている（Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232参照）。よって、この証拠は、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性およびＧＴＰアーゼ活性は病因に重要であること、およびＬＲＲＫ２キナーゼドメインは全体的なＬＲＲＫ２機能を調節し得ることを示す（Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791-797参照）。
【０００５】
増強されたＬＲＲＫ２キナーゼ活性は細胞培養モデルにおいてニューロン毒性と関連していること（Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231-1233参照）、およびキナーゼ阻害化合物はＬＲＲＫ２により媒介される細胞死から保護すること（Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998-1000参照）を示す証拠がある。
【０００６】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓパーキンソン病患者に由来する誘導多能性幹細胞(Induced pluripotent stem cells)（ｉＰＳＣ）は、神経突起成長の欠陥およびロテノン感受性の増強を示すことが判明しており、これはＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正またはＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤による細胞の処理のいずれかによって改善され得る（Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354-367参照）。また、ｉＳＰＣにおけるＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異に関連するミトコンドリア傷害の増大もＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正により遮断される（Sanders et al., 2013 Neurobiol. Dis. 62: 381-386参照）。
【０００７】
ＬＲＲＫ２機能および機能不全と自己貪食リソソーム経路を結びつけるさらなる証拠もある（Manzoni and Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234-3429参照）。ＬＲＲＫ２タンパク質は、細胞のα−シヌクレイン分解能に悪影響を与えるシャペロン介在性自己貪食の欠陥をもたらす(Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394-406)。他の細胞モデルでは、選択的ＬＲＲＫ２阻害剤はマクロ自己貪食を刺激することが示されている（Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900-2910参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤が、ＧＢＡ突然変異に関連するパーキンソン病の形態（Swan and Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368参照）、他のα−シヌクレイン病、タウオパチー、アルツハイマー病（Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265-271参照）および他の神経変性疾患（Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983-997参照）およびゴーシェ病（Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485-493参照）を含む異常な自己貪食／リソソーム分解経路から起こる細胞プロテオスタシスの欠陥を特徴とする疾患の処置に有用性を持ち得ることを示唆する。さらに、正常被験体の線維芽細胞に比べてニーマン・ピックＣ型(Niemann-Pick Type C)（ＮＰＣ）病患者の線維芽細胞で、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡレベルの有意な上昇も見られ、このことは、異常なＬＲＲＫ２機能がリソソーム障害に役割を果たしている可能性があることを示す（Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019-supporting information Dataset S1参照）。この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤がＮＰＣの処置に有用性を持ち得ることを示唆する。
【０００８】
ＰＤ関連Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２はまた、チューブリン関連タウのリン酸化を増強することも報告されており（Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10.1371参照）、ＬＲＲＫ２はタウおよびα−シヌクレインの病原作用の上流で働くという疾病モデルが提案されている（Taymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227-235参照）。これを支持して、トランスジェニックマウスモデルにおいて、ＬＲＲＫ２発現は不溶性タウの凝集の増大、およびタウのリン酸化の増大に関連付けられている（Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809-827参照）。ＰＤ病原性突然変異体タンパク質ＬＲＲＫ２  Ｒ１４４１Ｇの過剰発現は、トランスジェニックマウスモデルにおいてパーキンソン病の症状および高リン酸化をもたらすことが報告されている（Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828参照）。従って、これらのデータは、キナーゼ触媒活性のＬＲＲＫ２阻害剤が、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺および遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）などの、タウの高リン酸化を特徴とするタウオパチーの処置に有用であり得ることを示唆する（Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240-250参照）。加えて、ＬＲＲＫ２阻害剤は、薬物耽溺に関連する禁断症状／再発などの、ドーパミンレベルの低下を特徴とする他の疾患の処置にも有用性を持ち得る（Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385参照）。
【０００９】
他の研究では、トランスジェニックマウスモデルにおいて、Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２の過剰発現が脳室下領域（ＳＶＺ）の神経前駆細胞の増殖および移動に欠陥をもたらし（Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41: 706-716参照）、細胞培養モデルにおいて、神経突起の長さおよび分岐を減じることも示されている（Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650-655参照）。さらに、ＳＶＺ神経前駆細胞の増殖および移動を促進する薬剤も脳卒中の齧歯類モデルにおいて虚血傷害後の神経学的転帰を改善することが報告されている（Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275-3281参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の異常な活性を阻害する化合物が虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するように計画された処置に有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１０】
ＬＲＲＫ２の突然変異は、軽度認知障害（ＭＣＩ）からアルツハイマー病への遷移に臨床学的に関連していることも確認されている（ＷＯ２００７１４９７９８参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤がアルツハイマー病、その他の認知症および関連の神経変性疾患などの疾患の処置に有用であり得ることを示唆する。
【００１１】
また、正常なＬＲＲＫ２タンパク質の異常な調節もいくつかの罹患組織およびモデルで見られる。ｍｉＲ−２０５によるＬＲＲＫ２の翻訳制御の正常な機構は、一部の散発性ＰＤ症例では混乱が見られ、ＰＤ脳サンプルのｍｉＲ−２０５レベルの有意な低下に、それらのサンプルのＬＲＲＫ２タンパク質レベルの上昇が伴っている（Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608-620参照）。よって、ＬＲＲＫ２阻害剤は、正常なＬＲＲＫ２タンパク質のレベルが上昇している散発性ＰＤ患者の処置において使用可能である。
【００１２】
マーモセットにおける実験的パーキンソン病モデルでは、ＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡの上昇は、Ｌ−ドーパ誘導性ジスキネジアのレベルと相関する様式で見られる（Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤がこのようなジスキネジアの改善に有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１３】
有意に高いレベルのＬＲＲＫ２  ｍＲＮＡがＡＬＳ患者筋肉生検サンプルにおいて報告されている（Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250-256参照）。高レベルのＬＲＲＫ２キナーゼ活性がＡＬＳの特有の特徴であり得ることが示唆される。よって、この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤はＡＬＳの処置に有用性を持ち得ることを示した。
【００１４】
また、ＲＲＫ２キナーゼ活性が小膠細胞の炎症誘発応答に役割を果たす可能性があるという証拠もある（Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602-1611参照）。この所見は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構の処置のためのＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性を示唆する。いくつかの証拠がまた、ＬＲＲＫ２がｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆体分化の調節に役割を果たすことを示している（Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25参照）。この証拠は、ＬＲＲＫ２の阻害剤は、細胞に基づくＣＮＳ障害の処置における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆細胞の生産において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１５】
ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者は、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む非皮膚癌の高い頻度を示すことが報告されている。ＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異はＬＲＲＫ２キナーゼドメインの触媒活性を増強することを示す証拠があるので、ＬＲＲＫ２の小分子阻害剤は、癌、例えば、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌（例えば、固形腫瘍）および血液癌の処置において有用性を持ち得る（AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536-2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781-786参照）。ＬＲＲＫ２の増幅および過剰発現はまた乳頭状腎臓癌および甲状腺癌でも報告されており、そこではＬＲＲＫ２とＭＥＴ癌遺伝子の間の協同作用が腫瘍細胞の成長および生存を促進し得る（Looyenga et al., 2011 PNAS 108: 1439-1444参照）。
【００１６】
いくつかの研究が、一般的なＬＲＲＫ２変異体と強直性脊椎炎（Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195；およびらい病感染（Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609-18参照）に対する感受性との遺伝的関連を示唆している。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤が強直性脊椎炎およびらい病感染の処置において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１７】
クローン病に関する３つのゲノムワイド関連スキャンのメタ分析では、ＬＲＲＫ２遺伝子を含有する遺伝子座を含む、疾患に関連するいくつかの遺伝子座が同定された（Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955-962参照）。ＬＲＲＫ２がクローン病の病因に関連するシグナル伝達経路に含まれる可能性のあるＩＦＮ−γ標的遺伝子であるという証拠も持ち上がっている（Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577-5585参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤がクローン病の処置において有用性を持ち得ることを示唆する。
【００１８】
ＩＦＮ−γ標的遺伝子として、ＬＲＲＫ２は、多発性硬化症および関節リウマチなどの免疫系の他の疾患の基礎にあるＴ細胞機構にも役割を果たす可能性がある。ＬＲＲＫ２阻害剤のさらなる潜在的有用性として、Ｂリンパ球がＬＲＲＫ２発現細胞の主要集団に寄与しているという、報告されている知見から来るものがある（Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431-435参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、リンパ腫、白血病、多発性硬化症（Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109参照）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチー（Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102参照）。など、Ｂ細胞枯渇が有効である、または有効であり得る免疫系の疾患の処置に有効であり得ることを示唆する。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化１】
2017504631.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシル、ハロ、およびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルであるか、
またはＲ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、ここで、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲａおよびＲｂの各存在は独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｙは、
１）Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、
２）Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、またはオキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または
３）それぞれが１個のＯＨ基で置換されていてもよい
【化２】
2017504631.tif 000003
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮまたはメチルであり、かつ
Ｒ６は、Ｃ１−３アルコキシ、および−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］
を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、パーキンソン病またはアルツハイマー病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【発明の具体的説明】
【００２２】
以下、本発明の以上およびその他の態様を、本明細書に示される説明および方法論に関してさらに詳細に記載する。当然のことながら、本発明は、異なる態様で具現化でき、本明細書に示される実施態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、本開示が十分かつ完全となるよう、また、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。
【００２３】
本明細書における本発明の説明で使用される用語は、単に特定の実施態様を記載するためのものであり、本発明の限定を意図したものではない。本発明の実施態様および添付の特許請求の範囲の記載に使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数形も同様に含むことを意図する。また、本明細書で使用する場合、「および／または」は、関連の列挙項目の１以上のいずれかおよび総てのあり得る組合せを包含することを意味する。さらに理解される。「含んでなる(comprises and/or comprising)」という用語は、本明細書で使用する場合、述べられた特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を明示し、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在または付加を排除しない。
【００２４】
一般に、本明細書で使用する命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、生物学における実験手順は、当技術分野で周知かつ一般的に使用されるものである。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の熟練者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、そうではないことが述べられない限り、この節のものが優先する。
【００２５】
本明細書に引用される総ての特許、特許出願および刊行物は、引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる。用語に矛盾がある場合には、本明細書が優先する。
【００２６】
Ａ．定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。Ｃ１−５アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施態様では、分岐型アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有し得る。例示的アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、メチルプロピル、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル  （ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、およびヘキシルが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−５アルコキシル基は、１〜５個の炭素原子を含む。Ｃ１−３アルコキシル基は、１〜３個の炭素原子を含む。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシル、およびペンチルオキシが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、環内の員原子としての３〜１０個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、環内の員原子として３〜６個の炭素原子を含む。例えば、Ｃ４−６シクロアルキルは、環内の員原子として４〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、パーセンテージとして表される、ある鏡像異性体の、他のものに対する過剰性である。結果として、ラセミ混合物においては、両鏡像異性体は等量で存在するので、鏡像体過剰率はゼロ（ｅｅ＝０％）である。しかしながら、ある鏡像異性体が、生成物の９５％を占めるように富化される場合には、鏡像体過剰率は９０％（富化された鏡像異性体の量９５％−他の鏡像異性体の量５％）である。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される１以上のハロゲン原子（これらはアルキル基の炭素原子のいずれかまたは総てにおいて、炭素原子と結合している水素原子に取って代わることにより置換される））を有する、上記で定義されるアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基を意味する。いくつかの実施態様では、「ハロアルキル」は、ＦおよびＣｌから独立に選択される１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。例示的ハロアルキル基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「４〜６員ヘテロシクリル」は、飽和し、かつ、Ｎ、ＳおよびＯから独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む４〜６員の一複素環式環を意味する。４〜６員ヘテロシクリルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、モルホリニル、およびアゼチジニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、ある基に関して「置換された」とは、その基内の員原子（例えば、炭素原子）と結合している１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。用語「置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される価数に従い、その置換が安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または排除などの変換を自発的に受けず、かつ、反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストなもの）をもたらすという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上の（必要に応じて）員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２以上の置換基で置換されてもよい。例示的置換基としては、限定されるものではないが、アルキル、アルコキシル、ハロ、ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、モルホリニルおよびオキセタニルが挙げられる。好適な置換基は、各置換されたまたは置換されていてもよい基に関して、本明細書に定義される。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」とは、アルキル、ヘテロシクリルシクロアルキル、
【化３】
2017504631.tif 000004
が非置換であっても、または定義された１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能不全、苦痛、またはさらに死などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。身体もしくは一部の臓器の状態のいずれかの変化、機能性能の妨害もしくは混乱および／または罹患した人または人に接触した人への不快、機能不全、苦痛、またはさらには死などの症状の誘発を意味する。疾病はまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)も含み得る。
【００３６】
本明細書で使用する場合、ある疾患に関して「治療」（“treat”, “treating” or “treatment”）とは、（１）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の生物学的発現の１以上、に干渉すること、（３）その疾患に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、（４）その疾患もしくはその疾患の生物学的発現の１以上の進行を遅らせること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、予防(“prevent”, “preventing” or “prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「被験体」は、哺乳動物被験体（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、男性および女性の両被験体を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人被験体を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト被験体を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。
【００４０】
本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその他の薬学的に活性な薬剤に関して「治療上有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の疾患を治療または予防するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するに十分低い量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって常法により決定可能である。
【００４１】
Ｂ．化合物
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化４】
2017504631.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシル、ハロ、およびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルであるか、
またはＲ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、ここで、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲａおよびＲｂの各存在は独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｙは、
１）Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、
２）Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または
３）それぞれが１個のＯＨ基で置換されていてもよい
【化５】
2017504631.tif 000006
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮまたはメチルであり、かつ
Ｒ６は、Ｃ１−３アルコキシ、および−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］
を提供する。
【００４２】
一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化６】
2017504631.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、およびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシル、ハロ、およびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルであるか、
またはＲ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここで、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｙは、
１）Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、およびオキセタニルからなる群から独立に選択される１もしくは２個（または１、２、もしくは３個）の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル、
２）Ｃ１−３アルキル、ハロ、およびＯＨからなる群から独立に選択される１もしくは２個（または１、２、もしくは３個）の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または
３）それぞれが１個のＯＨ基で置換されていてもよい
【化７】
2017504631.tif 000008
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮまたはメチルであり、かつ
Ｒ６は、Ｃ１−３アルコキシ、および−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］
に関する。
【００４３】
一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩
【化８】
2017504631.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、およびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシル、ハロ、およびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルであるか、
またはＲ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、ここで、
ｎは、０、１、または２であり、
ＲａおよびＲｂの各存在は独立に、Ｈまたはメチルであり、
Ｙは、
１）Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、または
２）それぞれが１個のＯＨ基で置換されていてもよい
【化９】
2017504631.tif 000010
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮまたはメチルであり、かつ
Ｒ６は、Ｃ１−３アルコキシ、および−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］
に関する。
【００４４】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がＨ、Ｃ１−３アルキル、およびハロからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がＨ、メチルまたはＣｌである式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がＨまたはメチルである式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシル、ハロ、およびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が、ＯＨ、メトキシル、Ｃｌ、ＦおよびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が、ＯＨ、メトキシル、Ｃｌ、ＦおよびＣＮからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、ここで、Ｙは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。
【００５２】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０、１、または２であり、かつ、Ｙが、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５３】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０、１、または２であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、およびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５４】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０、１、または２であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、およびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５５】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０、１または２であり、かつ、Ｙが、アゼチジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、およびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５６】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５７】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０または２であり、かつ、Ｙが、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、オキセタン−３−イル、モルホリン−２−イル、およびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５８】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０、１、または２であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、オキセタン−３−イル、およびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５９】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０、１、または２であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、オキセタン−３−イル、およびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６０】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０または２であり、かつ、Ｙが、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６１】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙが、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６２】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０、１、または２であり、かつ、Ｙが、Ｃ１−３アルキル、ハロおよびＯＨからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６３】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０、１、または２であり、かつ、Ｙが、Ｃ１−３アルキル、ハロおよびＯＨからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６４】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０または２であり、かつ、Ｙが、Ｃ１−３アルキル、ハロおよびＯＨからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６５】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０または２であり、かつ、Ｙが、Ｃ１−３アルキル、ハロおよびＯＨからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６６】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙがシクロブタニル、シクロペンタニル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、シクロブタニル、シクロペンタニル、またはシクロヘキシルは、メチルおよびＯＨからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６７】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙがシクロブタニル、シクロペンタニル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、シクロブタニル、シクロペンタニル、またはシクロヘキシルは、メチルおよびＯＨからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６８】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙが、シクロブタニル、シクロペンタニル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、シクロブタニル、シクロペンタニルまたはシクロヘキシルは、１個のＯＨ置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６９】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、オキセタン−３−イル、モルホリン−２−イル、およびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７０】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、およびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、ハロおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉの化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７１】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が、それぞれが１個のＯＨ基で置換されていてもよい
【化１０】
2017504631.tif 000011
である、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７２】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３がＣ１−３アルキルおよびハロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７３】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ３がＨ、メチル、シクロプロピルおよびＣｌからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７４】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３がメチル、シクロプロピルおよびＣｌからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７５】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３がＣｌまたはメチルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７６】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７７】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ４がＣＨである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７８】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ４がＮであり、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００７９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５がＨまたはメチルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８０】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５がＨである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８１】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ６がＣ１−３アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８２】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ６がエトキシまたは−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８３】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ６がエトキシである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８４】
一つの実施態様では、本発明は、
Ｒ１がＨ、メチル、およびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｃ１−３アルコキシル、ハロ、およびＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルであるか、
またはＲ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここで、
ｎは０または２であり、
Ｙが、
（１）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、およびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、または
（２）Ｃ１−３アルキル、ハロおよびＯＨからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいＣ４−６シクロアルキル、または
（３）それぞれが１個のＯＨ基で置換されていてもよい
【化１１】
2017504631.tif 000012
であり、
Ｒ３がＨ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、およびシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ４がＣＨであり、
Ｒ５がＨまたはメチルであり、かつ
Ｒ６がエトキシである、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８５】
一つの実施態様では、本発明は、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が、ＯＨ、メトキシ、Ｃｌ、ＦおよびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルであるか、
またはＲ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここで、
ｎは０または２であり、
Ｙが、
（１）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリル、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい、または
（２）シクロブタニル、シクロペンタニルおよびシクロヘキシルからなる群から選択されるＣ４−６シクロアルキル、ここで、前記シクロアルキルは１個のＯＨ置換基で置換されていてもよい、
であり、
Ｒ３がメチルであり、
Ｒ４がＣＨであり、
Ｒ５がＨであり、かつ
Ｒ６がエトキシである、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８６】
一つの実施態様では、本発明は、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここで、ｎは０であり、かつ、Ｙは、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、およびモルホリン−２−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、ＯＨ、ハロおよびオキセタニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基、で置換されていてもよく、
Ｒ３がハロであり、
Ｒ４がＣＨであり、
Ｒ５がＨであり、かつ
Ｒ６がＣ１−３アルコキシルである、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８７】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＣ１−３アルキルであり、Ｒ４がＣＨであり、かつ、Ｒ５がＨである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８８】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜８０のいずれか１つの化合物、その遊離塩基形態、遊離酸形態、または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００８９】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実施例８１〜１５１のいずれか１つの化合物、その遊離塩基形態、遊離酸形態、または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００９０】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実施例１〜１５１のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９１】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１２】
2017504631.tif 000013
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９２】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１３】
2017504631.tif 000014
である。
【００９３】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１４】
2017504631.tif 000015
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９４】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１５】
2017504631.tif 000016
である。
【００９５】
一つの実施態様(embodment)では、式（Ｉ）の化合物は、
【化１６】
2017504631.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩と
【化１７】
2017504631.tif 000018
またはその薬学的に許容可能な塩の混合物である。
【００９６】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）
【化１８】
2017504631.tif 000019
［Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、およびハロからなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｙであり、ここで、ｎは、０、１、または２であり、ＲａおよびＲｂの各存在は独立にＨまたはメチルであり、かつ、Ｙは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨ、オキセタニル、Ｃ１−３ハロアルキル、およびモルホリニルからなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−３アルコキシル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮまたはメチルであり、かつ、
Ｒ６は、Ｃ１−３アルコキシおよび−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される］
の構造を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９７】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がＨ、メチルまたはＣｌである式（ＩＡ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９８】
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１がＨである式（ＩＡ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０、１または２であり、かつ、Ｙが、アゼチジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、およびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１００】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０１】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０または２であり、かつ、Ｙが、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、オキセタン−３−イル、モルホリン−２−イル、およびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０２】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、オキセタン−３−イル、モルホリン−２−イル、およびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＯＨおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０３】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ｎが０であり、かつ、Ｙが、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、およびモルホリン−４−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、ハロおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０４】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３がＣ１−３アルキルおよびハロからなる群から選択される、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０５】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３がメチルおよびＣｌからなる群から選択される、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０６】
特定の実施態様では、本発明は、Ｒ３がメチルである、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０７】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ４がＣＨである、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０８】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５がＨまたはメチルである、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ５がＨである、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１１０】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ６がＣ１−３アルコキシである、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１１１】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ６がエトキシである、式（ＩＡ）の化合物、および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１１２】
一つの実施態様では、本発明は、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここで、ｎが０であり、かつ、Ｙが、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、およびモルホリン−２−イルからなる群から選択される４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、メチル、ＯＨ、ハロおよびオキセタニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がハロであり、
Ｒ４がＣＨであり、
Ｒ５がＨであり、かつ
Ｒ６がＣ１−３アルコキシルである、
式（ＩＡ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１１３】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化１９】
2017504631.tif 000020
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１４】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２０】
2017504631.tif 000021
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１５】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２１】
2017504631.tif 000022
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１６】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２２】
2017504631.tif 000023
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１７】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２３】
2017504631.tif 000024
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１８】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２４】
2017504631.tif 000025
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１９】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２５】
2017504631.tif 000026
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２０】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２６】
2017504631.tif 000027
またはその薬学的に許容可能な(pharmaceutically acceaptble)塩である。
【０１２１】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２７】
2017504631.tif 000028
またはその薬学的に許容可能な(pharmaceutically acceaptble)塩である。
【０１２２】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２８】
2017504631.tif 000029
またはその薬学的に許容可能な(pharmaceutically acceaptble)塩である。
【０１２３】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化２９】
2017504631.tif 000030
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２４】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化３０】
2017504631.tif 000031
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２５】
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、
【化３１】
2017504631.tif 000032
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２６】
本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態または遊離酸形態に加え、化合物の塩形態も本発明の範囲内にある。本明細書に記載の化合物の塩または薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。好適な薬学的塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
【０１２７】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、塩を形成するのに十分酸性である酸性官能基を含み得る。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む薬学的に許容可能な有機第一級、第二級、および第三級アミンが挙げられる。
【０１２８】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、塩基性基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することにより薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。これらの塩は結晶性または非晶質であってよい。例示的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な塩には、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が含まれる。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成する。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは結晶性である。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆転しているその異性体との混合物として包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は、式で示されるもの以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は以上に定義された特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。また、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体、ならびにそれらの完全または部分的平衡混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体ならびに１以上のキラル中心が逆転しているそれらの異性体との混合物を含む。本発明は以上に定義された特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。異なる異性形は、従来の方法によりあるものを他のものから分離または分割することができるか、またはいずれの所与の異性体も、従来の合成方法により、または立体特異的もしくは不斉合成により得ることができる。
【０１３０】
本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。
【０１３１】
式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、結晶形態もしくは非晶質形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である式（Ｉ）の化合物または塩の場合、当業者は、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。
【０１３２】
当業者は、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する特定の式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形態は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。本発明はこのような多形体を総て含む。
【０１３３】
当業者はまた、本発明が式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の種々の重水素化形態を含み得ることも認識するであろう。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換され得る。当業者ならば、どのように式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態を合成すればよいかを知っている。市販の重水素化出発材料を式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態の製造に用いてもよく、またはそれらは従来の技術を使用し、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いて合成してもよい。
【０１３４】
本明細書に記載の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、それらの重水素化形態、溶媒和物または水和物は、１以上の多形形態で存在し得る。従って、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義される化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の多形体、または本明細書に記載の化合物の溶媒和物または水和物またはそれらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の多形体を提供する。
【０１３５】
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物(“compound(s) of the invention” or “compound(s) of the present invention”)」は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、それらの任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸もしくは塩基形態として、またはそれらの塩、例えば、薬学的に許容可能な塩として）、重水素化形態および任意の物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一、二およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態）、および種々の形態の混合物を意味する。
【０１３６】
よって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の代表的化合物は、記載される特定の化合物を含む。
【０１３７】
Ｃ．使用方法
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、従って、神経疾患の治療または予防において使用の可能性があると考えられる。例示的神経疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、薬物耽溺に関連する禁断症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、および脊髄損傷が挙げられる。他の障害としては、限定されるものではないが、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、甲状腺、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーが挙げられる。
【０１３８】
本発明の一態様は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１３９】
本発明のさらなる態様は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる態様は、パーキンソン病の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１４０】
本発明の一つの実施態様は、必要とする被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、パーキンソン病の治療または予防方法を提供する。特定の実施態様では、被験体はヒトである。
【０１４１】
本発明に関して、パーキンソン病の処置は、散発性パーキンソン病、および／または家族性パーキンソン病の処置を意味する。一つの実施態様では、家族性パーキンソン病は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異またはＲ１４４１Ｇ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。さらなる実施態様では、家族性パーキンソン病は、パーキンソン病に関するＧ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施態様では、散発性パーキンソン病は、パーキンソン病に関するＧ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施態様では、パーキンソン病は、パーキンソン病に関連するＬＲＲＫ２遺伝子座にＧ２３８５Ｒなどの他のコード突然変異または非コード一塩基多型を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。一つの実施態様では、パーキンソン病の処置は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む家族性パーキンソン病の処置を意味する。別の実施態様では、パーキンソン病は、以上に高いレベルの正常ＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。パーキンソン病の処置は症候性であってもよく、または疾患修飾性であってもよい。一つの実施態様では、パーキンソン病の処置は、症候性処置を意味する。一つの実施態様では、パーキンソン病の処置は、疾患修飾性を意味する。
【０１４２】
本発明の化合物はまた、家族歴、嗅覚欠陥、便秘、認知障害、歩行または分子的、生化学的、免疫学的もしくはイメージング技術から得られる疾病進行の生物学的指標などの疾病進行に関連する１以上の微細な特徴の手段により重篤なパーキンソン症候群へ進行しやすいとして特定された患者の処置においても有用であり得る。これに関して、処置は症候性または疾患修飾性であり得る。
【０１４３】
本発明に関して、アルツハイマー病の処置は、散発性アルツハイマー病および／または家族性アルツハイマー病の処置を意味する。アルツハイマー病の処置は症候性であってもよく、または疾患修飾性であってもよい。一つの実施態様では、アルツハイマー病の処置は、症候性処置を意味する。同様に、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症、およびＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーの処置も症候性または疾患修飾性であり得る。いくつかの実施態様では、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症およびＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーの処置は、症候性処置を意味する。
【０１４４】
一つの実施態様では、本発明はまた、必要とする被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、強直性脊椎炎および／またはらい病感染の処置方法を提供する。いくつかの実施態様では、被験体はヒトである。
【０１４５】
本発明に関して、薬物耽溺に関連する禁断症状／再発およびＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアの処置は、症候性処置を意味する。
【０１４６】
さらなる態様において、本発明は、上記の障害、例えば、パーキンソン病の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症およびＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症または１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）または腎臓癌、乳癌、肺、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１４７】
本発明はさらに、必要とする被験体に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳動物における上記の障害、例えば、パーキンソン病の処置方法を提供する。
【０１４８】
本発明はまた、上記の障害、例えば、パーキンソン病の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症または１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、または腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）の予防において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の予防において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１４９】
本発明はまた、細胞に基づくＣＮＳ障害の処置における、必然としての治療適用のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏニューロン前駆細胞の生産におけるＬＲＲＫ２阻害剤の使用も提供する。
【０１５０】
本発明はさらに、限定されるものではないが、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、および／または脊髄損傷を含む、ニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するためのＬＲＲＫ２阻害剤の使用を提供する。
【０１５１】
本発明はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症(mulitiple sclerosis)、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構を処置するためのＬＲＲＫ２阻害剤の使用を提供する。
【０１５２】
療法において使用する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、通常、標準的な医薬組成物中に処方される。このような組成物は、標準的な手順を用いて作製することができる。
【０１５３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がパーキンソン病の処置における使用に意図される場合、それはパーキンソン病の症候性処置として有用であることが主張される薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例としては、Ｌ−ドーパ−、およびドーパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール）が挙げられる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がアルツハイマー病の処置における使用に意図される場合、それはアルツハイマー病の疾患修飾性または症候性いずれかの処置に有用であることが主張される薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例は、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えば、Ｍ１ムスカリン性受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジルおよびリバスチグミン）、ニコチン性受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター（例えば、α７アゴニストまたはアロステリックモジュレーターまたはα４β２アゴニストまたはアロステリックモジュレーター）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト）、５−ＨＴ４受容体部分アゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたはモジュレーター、または疾患修飾性薬剤、例えば、βまたはγ−セクレターゼ阻害剤、ミトコンドリア安定剤、微小管安定剤またはタウ病態のモジュレーター、例えば、タウ凝集阻害剤（例えば、メチレンブルーおよびＲＥＭＢＥＲ（商標））などの症候性薬剤であり得る。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が他の治療薬と併用される場合、それらの化合物は、任意の好都合な経路により逐次または同時に投与され得る。
【０１５７】
本発明はまた、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を１または複数のさらなる治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０１５８】
上記に言及される組合せは、好都合には、医薬処方物の形態で使用するために提供され得、従って上記で定義される組合せを薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様を含んでなる。このような組合せの個々の成分は、別個のまたは合わせた医薬処方物で逐次または同時に投与することができる。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、同じ病態に対して有効な第２の治療薬と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
【０１６０】
Ｄ．組成物
本発明の化合物は、被験体に投与する前に医薬組成物として処方され得る。一態様によれば、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、その溶媒和物などを１以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１６１】
医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、処置される疾患、投与経路ならびに被験体の齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。他の実施態様では、単位投与組成物は、本明細書に記載の一日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当業者に周知のいずれの方法によって作製してもよい。
【０１６２】
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、処置を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量下にある。しかしながら、本明細書に記載される疾患の処置のための本発明の化合物の治療上有効な量は、一般に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、より通常には、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。よって、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであると思われ、この量は１日当たり単回用量で与えてもよいし、または１日当たり２回、３回、４回、５回または６回用量など、１日当たり複数の分割用量で与えてもよい。あるいは、投与は間欠的に、例えば、１日おきに１回、週に１回または月に１回行うことができる。治療上有効な量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物それ自体の治療上有効な量の割合として決定され得る。類似の用量が上記に言及される他の疾患の処置にも適当であると想定される。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、本発明の１以上の化合物を含有し得る。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、１または複数の本発明の化合物を含有し得る。例えば、いくつかの実施態様では、本医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有し得る。加えて、本医薬組成物は、１以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでなってもよい。
【０１６４】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または稠度を与える上で含まれる薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。賦形剤は、混合した際に、被験体に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるよう、その医薬組成物の他の成分と適合し得る。
【０１６５】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路により被験体に投与するために適合された投与形へと処方され得る。例えば、投与形には、（１）経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの、例えば、無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適合したもの、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば、坐剤；（５）鼻腔吸入に適合したもの、例えば、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液；ならびに（６）局所投与（頬側、舌下または経皮を含む）に適合したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが含まれる。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることによって調製され得る。
【０１６６】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの個別単位；散剤または顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
【０１６７】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なり得る。加えて、好適な薬学的に許容可能賦形剤は、組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
【０１６８】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。
【０１６９】
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１７１】
一態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０１７２】
特定の実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの１以上の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
【０１７３】
Ｅ．化合物の製造方法
本明細書に記載の化合物の製造において使用される方法は所望の化合物によって決まる。特定の置換基の選択およびその特定の置換基の種々の可能性のある位置などの因子は総て、本発明の特定の化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
【０１７４】
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知の方法によって製造することができる。本発明の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって製造することができる。当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることを認識するであろう。保護基は反応順序の好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in ChemicalSynthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【０１７５】
一般スキーム１〜３は、本発明の化合物を製造するための例示的合成法を示す。
【０１７６】
一般スキーム１
【化３２】
2017504631.tif 000033
【０１７７】
一般スキーム１は、化合物ＸおよびＸＩを製造するための例示的合成を提供する。保護基は、４−メチルベンゼン−１−スルホニル（Ｔｓ）またはカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）などの任意の好適な保護基（ＰＧ）であり得る。一般スキーム１では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）に定義される。
【０１７８】
中間体ＩＩは、工程（ｉ）において、−７８℃〜０℃などの好適な温度下、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下、中間体ＩをＣ２Ｃｌ６などのハロゲン試薬と反応させることにより得ることができる。中間体ＩＩＩは、工程（ｉｉ）において、９０℃〜１３０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの適当なパラジウム触媒を用い、中間体ＩＩとボロン酸またはホウ素エステルの鈴木カップリング反応により得ることができる。
【０１７９】
工程（ｉｉｉ）において、２５℃〜９０℃などの好適な温度下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下、中間体ＩＶを好適なアルキル化試薬と反応させると中間体ＩＩＩが得られる。アミノ中間体Ｖは、工程（ｉｖ）において、２５℃〜１００℃などの適当な温度で、メタノールなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、中間体ＩＩＩを水素などの好適な還元試薬と反応させることにより得られる。
【０１８０】
工程（ｖ）は、７０℃〜９０℃などの好適な温度下、ＥｔＯＨなどの好適な極性溶媒の存在下、中間体ＶＩをナトリウムアルコキシと反応させることにより行い、中間体ＶＩＩを得ることができる。中間体ＩＸは、工程（ｖｉ）において、０℃〜２５℃などの好適な温度で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、中間体ＶＩＩＩをＮＩＳなどの好適な試薬と反応させることにより得ることができる。工程（ｖｉｉ）において、９０℃〜１３０℃などの好適な温度下、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、好適な銅またはパラジウム触媒の存在下、中間体ＩＸをＣｕＣＮなどの好適な試薬と反応させると中間体ＶＩＩを得ることができる。
【０１８１】
工程（ｖｉｉｉ）は、９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基およびＸ−Ｐｈｏｓなどの好適なリガンドの存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒を用い、中間体ＶＩＩを中間体Ｖと反応させることによるバックワルドカップリング反応であり得、化合物Ｘが得られる。Ｚ＝ＰＧであれば、化合物ＸＩは、工程（ｉｘ）において、２５℃〜６０℃などの好適な温度で、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、化合物ＸをＮａＯＨなどの好適な塩基と反応させることにより得ることができる。
【０１８２】
一般スキーム２
【化３３】
2017504631.tif 000034
【０１８３】
一般スキーム２は、化合物ＸおよびＸＩを製造するための例示的合成を示す。保護基は、４−メチルベンゼン−１−スルホニル（Ｔｓ）またはカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）などの任意の好適な保護基であり得る。一般スキーム２では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）に定義される。
【０１８４】
中間体ＸＩＩＩは、工程（ｘ）において、２５℃〜９０℃などの好適な温度下、ＣＨ３ＣＮなどの適当な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、中間体ＸＩＩを好適なアルキル化試薬と反応させることによって得ることができる。工程（ｘｉ）は、８０℃〜１００℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、中間体ＸＩＩＩをＳｅＯ２などの酸化試薬と反応させることにより行うことができ、中間体ＸＩＶが得られる。
【０１８５】
中間体ＸＶは、工程（ｘｉｉ）において、−７８℃〜０℃などの好適な温度下、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下、中間体ＸＩＶをＣ２Ｃｌ６などのハロゲン試薬と反応させることにより得ることができる。中間体ＸＶＩは、工程（ｘｉｉｉ）において、９０℃〜１３０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの適当なパラジウム触媒を用いる、中間体ＸＶとボロン酸またはホウ素エステルから、鈴木のカップリング反応により得ることができる。
【０１８６】
工程（ｘｉｖ）は、０℃〜２５℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中で、中間体ＸＶＩをカルベンと反応させることにより行うことができ、中間体ＸＶＩＩが得られる。アミノ中間体ＸＶＩＩＩは、工程（ｘｖ）において、２５℃〜６０℃などの適当な温度で、メタノールなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、中間体ＸＶＩＩを水素などの好適な還元試薬を反応させることにより得ることができる。工程（ｘｖｉ）は、９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基およびＸ−Ｐｈｏｓなどの好適なリガンドの存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒を用いて中間体ＸＶＩＩＩを中間体ＶＩＩと反応させることによるバックワルドカップリング反応であり得、化合物Ｘが得られる。Ｚ＝ＰＧであれば、化合物ＸＩは、工程（ｘｖｉｉ）において、２５℃〜６０℃などの好適な温度で、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、化合物ＸをＮａＯＨなどの好適な塩基と反応させることによって得ることができる。
【０１８７】
一般スキーム３
【化３４】
2017504631.tif 000035
【０１８８】
一般スキーム３は、化合物ＸおよびＸＩを製造するための例示的合成を示す。保護基は、４−メチルベンゼン−１−スルホニル（Ｔｓ）またはカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）などの任意の好適な保護基であり得る。脱離基は、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはメタンスルホン酸基などの任意の好適な脱離基であり得る。一般スキーム３で、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹは式（Ｉ）に定義される。
【０１８９】
中間体ＸＩＸは、工程（ｘｖｉｉｉ）において、２５℃〜９０℃などの好適な温度下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、中間体ＩＶを好適なアルキル化試薬と反応させることによって得ることができる。アミノ中間体ＸＸは、工程（ｘｉｘ）において、２５℃〜６０℃などの適当な温度で、メタノールなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下で、中間体ＸＩＸを水素などの好適な還元試薬と反応させることによって得ることができる。工程（ｘｘ）は、スキーム１において、９０℃〜１２０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基およびＸ−Ｐｈｏｓなどの好適なリガンドの存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒を用いて中間体ＸＸを中間体ＶＩＩと反応させることによるバックワルドカップリング反応であり得、中間体ＸＸＩが得られる。工程（ｘｘｉ）において、０℃〜２５℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下で、中間体ＸＸＩをＭｓＣｌなどの好適なハロゲン試薬を反応させると中間体ＸＸＩＩが得られる。工程（ｘｘｉｉ）は、２５℃〜１２０℃などの好適な温度下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で、中間体ＸＸＩＩを種々のアミンと反応させることによって行うことができ、化合物Ｘが得られる。Ｚ＝ＰＧであれば、化合物ＸＩは、工程（ｘｘｉｉｉ）において、２５℃〜６０℃などの好適な温度、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、化合物ＸをＮａＯＨなどの好適な塩基と反応させることによって得ることができる。
【０１９０】
上記スキームに記載される出発材料および試薬は市販されているか、または当業者に公知の手順を用いて市販の化合物から容易に製造することができる。
【実施例】
【０１９１】
一般実験手順
以下の記載および実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
【０１９２】
マイクロ波反応は、以下の装置：Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ、現バイオタージ所有から購入）、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）およびＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣにより供給）で行った。
【０１９３】
本明細書では、実施例の反応の後処理および生成物の精製に従来の技術が使用され得る。
【０１９４】
以下の実施例において有機層または有機相の乾燥に関する言及は、従来の技術に従い、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、乾燥剤を濾去することを意味し得る。生成物は一般に減圧下での蒸発により溶媒を除去することにより得ることができる。
【０１９５】
実施例における化合物の精製は、クロマトグラフィーおよび／または好適な溶媒を用いた再結晶化などの従来の方法により行うことができる。クロマトグラフィー法は当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量分析自動分取(mass directed auto-preparation)、質量分析ＬＣＭＳ精製とも呼ばれる）が含まれる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
【０１９６】
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．  Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは双方ともＥ．  Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌゲル６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ分取システムを使用し、１０−８０勾配（ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ／０．１％水性ＴＦＡ）または１０−８０勾配（ＣＨ３ＣＮ／水）で溶出するＬｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）  １００Ａ逆相カラムを用いて行った。この適用において精製のために使用されたＣｏｍｂｉ−ＦｌａｓｈシステムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃから購入した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および混合溶媒を用いて行った。
【０１９７】
用語「Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ」、「バイオタージ（登録商標）」、「バイオタージ７５」および「バイオタージＳＰ４（登録商標）」は、本明細書で使用する場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いる市販の自動精製システムを意味する。
【０１９８】
最終化合物はＬＣＭＳ（以下に挙げる条件）またはＮＭＲで同定した。位置異性体および立体異性体の構造は、ＮＭＲ結合定数および／または核オーバーハウザー効果研究(Nuclear Overhauser Efect studies)（ＮＯＥ）または当業者に公知の他の分析法に基づいて割り当てた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤ（またはＭｅＯＤ）はテトラジューテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン(parts per million)（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータの略記は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊはヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。質量スペクトルは、装置にて、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて取得した。温度は総て摂氏度で示す。他の総ての略号はＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ  （Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。
【０１９９】
絶対立体化学は、当業者に公知の方法、例えば、Ｘ線または振動円偏光二色性(Vibrational circular dichroism)（ＶＣＤ）により決定することができる。
【０２００】
以下に示される手順では、一般に、各出発材料の後に中間体が挙げられる。これは単に熟練の化学者に対する補助として示されるものである。出発材料は、必ずしも参照されたバッチから製造されたものでなくてもよい。
【０２０１】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／０．０５％ＣＨ３ＣＮ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ−１．８ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水／ＣＨ３ＣＮ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
３）塩基性条件：
移動相：０．０２％ＮＨ４ＯＡｃを含有する水／ＣＨ３ＣＮ
カラム：Ｗｅｌｃｈ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８  ５μｍ  ４．６＊３３ｍｍ
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【０２０２】
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／ＣＨ３ＣＮ
２）塩基性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニアを含有する水／ＣＨ３ＣＮ
【０２０３】
分取ＨＰＬＣ条件
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム  ＯＢＤ（１０ｕｍ、１９×２５０ｍｍ）
移動相：０．０８％アンモニアを含有する水／アセトニトリル
【０２０４】
キラル−ＨＰＬＣ単離装置：
１．Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｘ−２８１  Ｐｒｅｐ  ＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ  ８０６  Ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃ  Ｍｏｄｕｌｅ、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１１Ｄ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｍｉｘｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇｘ−２８１  ｐｒｅｐリキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０６  Ｐｕｍｐ  ＊２、Ｇｉｌｓｏｎ  １５６検出器）、
２．Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＰｒｅｐ  ＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６１Ａ  Ｐｒｅｐポンプ＊２、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ２２６０Ａ  Ｐｒｅｐ  ＡＬＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３１５Ｄ  ＤＡＤ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１３６４Ｂ  Ｐｒｅｐ  ＦＣ）、
３．Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０（ＴｈａｒＳＦＣ  ＡＢＰＲ１、ＴｈａｒＳＦＣ  ＳＦＣ  Ｐｒｅｐ  ８０  ＣＯ２ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ補助溶媒ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ  Ｃｏｏｌｉｎｇ熱交換器および循環バス、ＴｈａｒＳＦＣ質量流量計、ＴｈａｒＳＦＣ  Ｓｔａｔｉｃ  Ｍｉｘｅｒ、ＴｈａｒＳＦＣインジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ検出器、ＴｈａｒＳＦＣフラクションコレクションモジュール）。
【０２０５】
キラル−ＨＰＬＣ分析条件：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＨＰＬＣまたはＴｈａｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＳＦＣ
カラムおよび移動相：下記の実施例に記載
【０２０６】
［α］Ｄは、自動旋光計ＳＧＷ（登録商標）−１を用いて取得した。
【０２０７】
略号および供給源
本明細書では以下、下記の略号および供給源を使用する：
ＡＣＮ  −  アセトニトリル
Ａｑ．  −  水性
Ｂｏｃ２Ｏ  −  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ  −  ブチル
ＣｂｚＣｌ  −  クロロギ酸ベンジル
ＤＡＳＴ  −  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｂａ  −  ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ  −  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＥ  −  １，２−ジクロロエテン
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  −  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  −  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ  −  酢酸エチル
Ｅｔ  −  エチル
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＡｌＨ４  −  水素化リチウムアルミニウム
ＬＨＭＤＳ（またはＬｉＨＭＤＳ）  −  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ  −  メチル
ＭｓＣｌ  −  塩化メタンスルホニル
ＮＩＳ  −  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮａＢＨ４  −水素化ホウ素ナトリウム
ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＳＥＭＣｌ  −  （２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン
ＳＯＣｌ２  −  塩化チオニル
ＴＢＡＦ  −  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＰＥ  −  石油エーテル
Ｘ−Ｐｈｏｓ  −  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０２０８】
記述Ｄ１
２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１）
【化３５】
2017504631.tif 000036
方法Ａ：エタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８．００ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１８１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２５：１）により精製し、標題化合物Ｄ１（３００ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を白色固体として得た。
【０２０９】
LCMS: 198 [M+1] +。tR=1523分。(LCMS条件2)
【０２１０】
方法Ｂ：エタノール（１００ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（１３ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（５．６５ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水を加えた。次に、生じた固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物Ｄ１（１０．０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を白色固体として得た。
【０２１１】
LCMS: 198 [M+1] +。tR=1.871分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.23 (br. s., 1H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２１２】
記述Ｄ２  
２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２）
【化３６】
2017504631.tif 000037
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．６１９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌した。次に、この混合物に塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（７．７２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をさらに１時間室温で撹拌した。この反応混合物を水（４５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過した固体を水（９０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物Ｄ２（１０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を白色固体として得た。
【０２１３】
LCMS: 352 [M+H]+。tR=1.871分。(LCMS条件2)
【０２１４】
記述Ｄ３
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ３）
【化３７】
2017504631.tif 000038
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４９．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）（４６．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩９０℃で撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、標題化合物Ｄ３（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を白色固体として得た。
【０２１５】
LCMS: 427 [M+H]+, tR=1.75分。(LCMS条件2)
【０２１６】
記述Ｄ４
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ４）
【化３８】
2017504631.tif 000039
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４４．９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２３．２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２０．３３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で２時間、マイクロ波照射を行った。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｄ４（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を黄色固体として得た。
【０２１７】
LCMS: 447 [M+H]+, tR=1.542分。(LCMS条件2)
【０２１８】
記述Ｄ５
１−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｄ５）
【化３９】
2017504631.tif 000040
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（１．７８８ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．１３６ｍＬ、１４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で２０時間撹拌した。この混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ５（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を得た。
【０２１９】
LCMS: 214 [M+H]+, tR=1.06分。(LCMS条件2)
【０２２０】
記述Ｄ６
１−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｄ６）
【化４０】
2017504631.tif 000041
メタノール（１５ｍＬ）中、１−（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｄ５に従って製造され得る）（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩、水素下、室温で撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ６（６８０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
【０２２１】
LCMS: 184 [M+H]+, tR=0.74分。(LCMS条件2)
【０２２２】
記述Ｄ７
１，３，５−トリメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ７）
【化４１】
2017504631.tif 000042
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、３，５−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ホルムアルデヒド（０．２５５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（０．６６８ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ７（８５０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を黄色油状物として得た。
【０２２３】
LCMS: 156.1 [M+H]+。tR =1.35分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.73 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.36 (3H, s)。
【０２２４】
記述Ｄ８
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ８）
【化４２】
2017504631.tif 000043
メタノール（１５ｍＬ）中、１，３，５−トリメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ７に従って製造され得る）（８５０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１４６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、水素下、室温で撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、このパッドをＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ８（６５０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色油状物として得た。
【０２２５】
LCMS: 126.1 [M+H]+, tR=0.69分。(LCMS条件2)
【０２２６】
記述Ｄ９
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（Ｄ９）
【化４３】
2017504631.tif 000044
２０℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）（一例としてＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１１０４８０８２に従って製造され得る）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０４３ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（１．９８４ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を水で急冷した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とで分液した。有機層を真空蒸発させ、標題化合物Ｄ９（１．５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色油状物として得た。
【０２２７】
LCMS: 218 [M+H]+。tR =1.416分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ: 10.78 - 11.60 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０２２８】
記述Ｄ１０
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（Ｄ１０）
【化４４】
2017504631.tif 000045
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（Ｄ９に従って製造され得る）（３２０ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．４４３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（３１８ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１０（２６０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を得た。
【０２２９】
LCMS: 290 [M+H]+。tR =1.186分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.79 (br. s., 1H), 3.99 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.18 (s, 6H)。
【０２３０】
記述Ｄ１１
１−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｄ１１）
【化４５】
2017504631.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバメート（Ｄ１０に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を３５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、標題化合物Ｄ１１（５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。
【０２３１】
LCMS: 190 [M+H]+。tR =1.046分。(LCMS条件2)
【０２３２】
記述Ｄ１２およびＤ１３
４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ１２）
４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ１３）
【化４６】
2017504631.tif 000047
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（３１８ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンと１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの混合物（３１８ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１４８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４７１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１３９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。次に、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ１とＤ１３の混合物（６５０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を油状物として得た。
【０２３３】
LCMS: 471 [M+H]+。tR =1.76分。(LCMS条件2)
【０２３４】
記述Ｄ１４
２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタノール（Ｄ１４）
【化４７】
2017504631.tif 000048
アセトニトリル（５ｍＬ）中、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）および１、３−ジオキソラン−２−オン（６．９３ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．８８８ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。次に、この混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｄ１４（４００ｍｇ、２．３３７ｍｍｏｌ、収率１４．８５％）を白色固体として得た。
【０２３５】
LCMS: 172 [M+H]+。tR =1.130分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.11 (s, 1H), 4.17 - 4.26 (m, 2H), 3.99 - 4.13 (m, 2H), 2.77 (t, 1H), 2.68 (s, 3H)。
【０２３６】
記述Ｄ１５
２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル−メタンスルホネート（Ｄ１５）
【化４８】
2017504631.tif 000049
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタノール（Ｄ１４に従って製造され得る）（２００ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水次亜塩素酸メタンスルホン酸（０．２１０ｍＬ、１．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１５（３００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、収率８１％）を油状物として得た。
【０２３７】
LCMS: 250 [M+H]+。tR =1.316分。(LCMS条件2)
【０２３８】
記述Ｄ１６
３−（２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン（Ｄ１６）
【化４９】
2017504631.tif 000050
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル−メタンスルホネート（Ｄ１５に従って製造され得る）（２８８ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１６（１５０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を油状物として得た。
【０２３９】
LCMS: 237 [M+H]+。tR =1.612分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.08 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.98 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.25 - 1.37 (m, 2H), 0.54 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 0.33 (td, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H)
【０２４０】
記述Ｄ１７
１−（２−（３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１７）
【化５０】
2017504631.tif 000051
メタノール（２０ｍＬ）中、３−（２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチル）−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン（Ｄ１６に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（４５．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、２０℃、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１７（１５０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、収率８６％）を油状物として得た。
【０２４１】
LCMS: 151 [M+H]+。tR =1.207分。(LCMS条件2)
【０２４２】
記述Ｄ１８
Ｎ−（１−（２−（３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ１８）
【化５１】
2017504631.tif 000052
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、Ｄ１７（１１７ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６．４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４９．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製し、標題化合物Ｄ１８（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率２９．０％）を白色固体として得た。
【０２４３】
LCMS: 522 [M+H]+。tR =1.869分。(LCMS条件2)
【０２４４】
記述Ｄ１９
（±）−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ１９）
【化５２】
2017504631.tif 000053
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、５−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２３７ｍｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（４２０ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）（１０４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（９７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ１９（２４０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を黒色固体として得た。
【０２４５】
LCMS: 495.7 [M+H]+。tR =1.58mins. (LCMS条件2)
【０２４６】
記述Ｄ２０
１−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｄ２０）
【化５３】
2017504631.tif 000054
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（２２４ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、（１１０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４７．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で４５分間、マイクロ波照射を行った。この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ２０（２００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色固体として得た。
【０２４７】
LCMS: 504.5 [M+H]+。tR =1.614mins. (LCMS条件2)
【０２４８】
記述Ｄ２１およびＤ２２
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ２１）
４−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ２２）
【化５４】
2017504631.tif 000055
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（３６２ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンと３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの混合物（２００ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（８９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２８５ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をバイオタージにより精製し、標題化合物Ｄ１１とＤ１２の混合物（１３０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率１３．６３％）を黄色油状物として得た。
【０２４９】
LCMS: 510.1 [M+H]+。tR =1.45mins. (LCMS条件2)
【０２５０】
記述Ｄ２３
５−メトキシ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２３）
【化５５】
2017504631.tif 000056
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）の溶液に、窒素下、０℃で、水素化ナトリウム（５１．８ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。メタノール（４１．５ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃でさらに３時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、蒸発させた。粗生成物をバイオタージにより精製し、標題化合物Ｄ２３（１４０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を白色固体として得た。
【０２５１】
LCMS: 228 [M+H]+。tR =1.503分。(LCMS条件2)
【０２５２】
記述Ｄ２４
５−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２４）
【化５６】
2017504631.tif 000057
水（２ｍＬ）およびエタノール（２．０００ｍＬ）中、５−メトキシ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２３に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、塩酸アンモニア（２３５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）および鉄（２４６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩７０℃、窒素下で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をエタノールに溶かし、濾過した。濾液を蒸発させ、標題化合物Ｄ２４（１６０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、収率９２％）を褐色油状物として得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０２５３】
LCMS: 198 [M+H]+。tR =0.896分。(LCMS条件2)
【０２５４】
記述Ｄ２５
４−エトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ２５）
【化５７】
2017504631.tif 000058
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（２４１ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２４に従って製造され得る）（１２３ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４４．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５０．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に９０℃で４５分間、マイクロ波照射を行った。この反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ２５（８０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率１７．０２％）を得た。
【０２５５】
LCMS: 513 [M+H]+。tR =1.961分。(LCMS条件2)
【０２５６】
記述Ｄ２６
２−クロロ−４−エトキシ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２６）
【化５８】
2017504631.tif 000059
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（６８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ２６（８００ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色固体として得た。
【０２５７】
LCMS: 324 [M+H]+。tR =3.210分。(LCMS条件1)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, 3H)。
【０２５８】
記述Ｄ２７
２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ２７）
【化５９】
2017504631.tif 000060
ＤＭＡ（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２６に従って製造され得る）（６１０ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（５０７ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物に１２０℃で２時間、マイクロ波照射を行った。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）により精製し、標題化合物Ｄ２７（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を白色固体として得た。
【０２５９】
LCMS: 223 [M+H]+。tR =2.777分。(LCMS条件1)
【０２６０】
記述Ｄ２８
６−クロロ−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ２８）
【化６０】
2017504631.tif 000061
氷浴にて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、エタノール（０．２２７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．５９１、１４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、４，６−ジクロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に温めた後、一晩撹拌した。次に、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（２２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。収率：８６％。
【０２６１】
LCMS: 213 [M+H]+。tR =2.775分。(LCMS条件1)
【０２６２】
記述Ｄ２９
６−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ２９）
【化６１】
2017504631.tif 000062
氷浴にて、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、シクロプロピルメタノール（１．９０８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．１７ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。次に、この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（２２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。収率：８４％。
【０２６３】
LCMS: 225 [M+H]+。tR =2.918分。(LCMS条件1)
【０２６４】
記述Ｄ３０およびＤ３１
１−（２−フルオロエチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３０）
１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３１）
【化６２】
2017504631.tif 000063
アセトニトリル（１００ｍＬ）中、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（２．１９７ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．２５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を真空濃縮し、標題化合物Ｄ３０（２．６ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率３８．２％）とＤ３１（２．６ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、収率５７．３％）の混合物を黄色油状物として得た。
【０２６５】
LCMS: 174 [M+H]+。tR =1.161分。(LCMS条件2)
【０２６６】
記述Ｄ３２およびＤ３３
１−（２−フルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３２）
１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３３）
【化６３】
2017504631.tif 000064
メタノール（２０ｍＬ）中、１−（２−フルオロエチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３０に従って製造され得る）と１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３１に従って製造され得る）（Ｄ３０およびＤ３１は一緒の存在、１２００ｍｇ、２．７７２ｍｍｏｌ）の混合物およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液を水素下室温で２時間撹拌した。次に、粗生成物を濾過し、溶液を濃縮し、標題化合物Ｄ３２（５００ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ、収率５０％）とＤ３３（５００ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ、収率７５％）の混合物を黄色油状物として得た。
D32: LCMS: 144 [M+H]+。tR =0.64分。(LCMS条件1)
D33: LCMS: 144 [M+H]+。tR =0.73分。(LCMS条件1)
【０２６７】
記述Ｄ３４
５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３４）
【化６４】
2017504631.tif 000065
エタノール（２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、５−クロロ−４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２９０ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開２０１３００７９３２１に従って製造され得る）および鉄（３７２ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のの溶液を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｄ３４（１４０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、収率５６．０％）を固体として得た。
【０２６８】
LCMS: 188 [M+H]+。tR =0.76分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.07 (s, 1H), 4.54 - 4.70 (m, 2H), 4.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 - 4.08 (m, 2H), 3.33 - 3.37 (m, 1H)。
【０２６９】
記述Ｄ３５
５−メチル−４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３５）
【化６５】
2017504631.tif 000066
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）中、メチルボロン酸（４１３ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７３１ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃、窒素下で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ３５（２８０ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を白色固体として得た。
【０２７０】
LCMS: 198 [M+H]+。tR =1.421分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.06 (s, 1H), 4.79 - 4.91 (m, 2H), 4.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.62 (m, 1H), 2.59 - 2.73 (m, 3H)。
【０２７１】
記述Ｄ３６
５−メチル−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３６）
【化６６】
2017504631.tif 000067
エタノール（２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、５−メチル−４−ニトロ−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３５に従って製造され得る）（２６０ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）および鉄（３６８ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｄ３６（２７５ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を黄色固体として得た。
【０２７２】
LCMS: 168 [M+H]+。tR =0.32分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.65 (s, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 4.71 (br. s., 2H), 4.43 (ddd, J = 11.2, 8.3, 2.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.25 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。
【０２７３】
記述Ｄ３７およびＤ３８
（±）−５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３７）
（±）−３−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３８）
【化６７】
2017504631.tif 000068
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（３．１９ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２．４４７ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を加え、一晩９０℃で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣでさらに精製し、標題化合物Ｄ３７とＤ３８の混合物（５００ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
【０２７４】
LCMS: 212 [M+H]+。tR =1.266分。(LCMS条件2)
【０２７５】
記述Ｄ３９およびＤ４０
（±）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３９）
（±）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ４０）
【化６８】
2017504631.tif 000069
エタノール（２ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（±）−５−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３７に従って製造され得る）と（±）−３−メチル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３８に従って製造され得る）（Ｄ３７とＤ３８は一緒に存在、４５０ｍｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）の混合物、および鉄（５９５ｍｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で約１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ３９とＤ４０の混合物（１５０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を黄色固体として得た。
【０２７６】
LCMS: 182 [M+H]+。tR =0.98分。(LCMS条件2)
【０２７７】
記述Ｄ４１
（±）−トランス−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４１）
【化６９】
2017504631.tif 000070
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、６−ｏｘａビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン（４．４６ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）（Tetrahedron, 64(39), 9253-9257; 2008に従って製造され得る）およびＣｓ２ＣＯ３（１８．７３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で加熱した。この混合物を水（３００ｍＬ）に加え、ＥＡで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物Ｄ４１（７．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、収率７５％）を油状物として得た。
【０２７８】
LCMS: 198 [M+H]+。tR =1.118分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.32 - 4.48 (m, 2H), 2.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 2.25 (m, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H), 1.71 - 1.83 (m, 1H)。
【０２７９】
記述Ｄ４２
（±）−トランス−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４２）
【化７０】
2017504631.tif 000071
窒素下−７８℃で撹拌した乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４１に従って製造され得る）（３．５ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５３．２ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ペルクロロエタン（１０．５０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を３時間、−７８℃、窒素下で撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ４２（１．３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を油状物として得た。
【０２８０】
LCMS: 232 [M+H]+。tR =1.258分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.20 (s, 1H), 4.60 - 4.73 (m, 2H), 2.14 - 2.37 (m, 2H), 1.91 - 2.08 (m, 3H), 1.70 - 1.82 (m, 1H)。
【０２８１】
記述Ｄ４３
（±）−トランス−２−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４３）
【化７１】
2017504631.tif 000072
エタノール（４０ｍＬ）および水（４０．０ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノールの混合物（Ｄ４２に従って製造され得る）（５００ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌ）および鉄（１２０５ｍｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）を一晩２０℃で撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ４３（３５０ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ、収率７６％）を油状物として得た。
【０２８２】
LCMS: 202 [M+H]+。tR =0.944分。(LCMS条件2)
【０２８３】
記述Ｄ４４
（±）−トランス−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４４）
【化７２】
2017504631.tif 000073
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノールの混合物（Ｄ４２に従って製造され得る）（７００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５４３ｍｇ、９．０７ｍｍｏｌ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩７５℃、窒素下で撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ４４（４００ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を油状物として得た。
【０２８４】
LCMS: 212 [M+H]+。tR =1.265分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.10 (s, 1H), 4.56 - 4.68 (m, 1H), 4.32 - 4.46 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.08 - 2.24 (m, 3H), 1.86 - 1.98 (m, 2H), 1.68 - 1.82 (m, 1H)。
【０２８５】
記述Ｄ４５
（±）−トランス−２−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４５）
【化７３】
2017504631.tif 000074
メタノール（２０ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４４に従って製造され得る）（４００ｍｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩２０℃、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ４５（３００ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を油状物として得た。
【０２８６】
LCMS: 182 [M+H]+。tR =1.057分。(LCMS条件2)
【０２８７】
記述Ｄ４６
（±）−トランス−２−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４６）
【化７４】
2017504631.tif 000075
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（６００ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、（±）−トランス−２−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４３に従って製造され得る）（３４４ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１４８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４７１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製し、標題化合物Ｄ４６（３５０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を白色固体として得た。
【０２８８】
LCMS: 517 [M+H]+。tR =1.820分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.36 (br. s., 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 5H), 6.46 - 6.57 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.62 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 2.27 (m, 1H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 1.90 - 1.99 (m, 2H), 1.72 - 1.83 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２８９】
記述Ｄ４７
（±）−トランス−２−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４７）
【化７５】
2017504631.tif 000076
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（５００ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）、（±）−トランス−２−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４５に従って製造され得る）（３００ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１２３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３９３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製し、標題化合物Ｄ４７（２５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率２３．７３％）を白色固体として得た。
【０２９０】
LCMS: 497 [M+H]+。tR =1.547分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.70 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 4H), 6.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.59 - 4.70 (m, 1H), 4.38 - 4.47 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.28 (m, 3H), 1.82 - 1.98 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２９１】
記述Ｄ４８
（±）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メタンスルホネート（Ｄ４８）
【化７６】
2017504631.tif 000077
０℃で撹拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２５５ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、塩化メタンスルホニル（０．３５６ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、Ｄ４８（１．１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を無色の油状物とし得た。
【０２９２】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 4.70 - 4.87 (m, 1H), 4.04 (ddd, J = 12.0, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 3.31 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.01 - 2.20 (m, 2H), 1.73 - 1.87 (m, 1H), 1.44 - 1.57 (m, 1H), 1.20 - 1.26 (m, 3H)。
【０２９３】
記述Ｄ４９
（±）−５−メチル−１−（２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ４９）
【化７７】
2017504631.tif 000078
アセトニトリル（５０ｍＬ）中、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．０４ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）、（±）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メタンスルホネート（Ｄ４８に従って製造され得る）（５．８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．７３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｄ４９（８７０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率１６．１％）を無色の油状物として得た。
【０２９４】
LCMS: 226 [M+H]+。tR =1.52分。(LCMS条件2)
【０２９５】
記述Ｄ５０
（±）−５−メチル−１−（２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ５０）
【化７８】
2017504631.tif 000079
エタノール（４ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中、（±）−５−メチル−１−（２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ４９に従って製造され得る）（２２０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）および鉄（５４５ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ５０（２００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を黒色油状物として得た。
【０２９６】
LCMS: 196 [M+H]+。tR =1.16分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.15 (s, 1H), 4.43 (m, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.30 (m, J = 9.3, 6.3, 6.3, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 10.9, 3.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.89 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.98 - 2.09 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 1H), 1.74 (dt, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０２９７】
記述Ｄ５１
（±）−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ５１）
【化７９】
2017504631.tif 000080
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（５４１ｍｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）、（±）−５−メチル−１−（２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ５０に従って製造され得る）（２００ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（７３．２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２８３ｍｇ、２．０４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ５１（３００ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、収率３７．３％）を白色固体として得た。
【０２９８】
LCMS: 511 [M+H]+。tR =1.62分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.70 - 7.86 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 3H), 6.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27 - 4.37 (m, 1H), 4.16 - 4.26 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.11 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 1.82 (ddd, J = 13.9, 9.0, 5.0 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０２９９】
記述Ｄ５２
５−シクロプロピル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ５２）
【化８０】
2017504631.tif 000081
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中、シクロプロピルボロン酸（５５６ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）（１７６ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で３時間、窒素下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をバイオタージにより精製し、標題化合物Ｄ５２（３００ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ、収率５３．３％）を白色固体として得た。
【０３００】
LCMS: 328 [M+H]+。tR =1.304分。(LCMS条件2)
【０３０１】
記述Ｄ５３
５−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ５３）
【化８１】
2017504631.tif 000082
水（２ｍＬ）およびエタノール（２．０００ｍＬ）中、５−シクロプロピル−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ５２に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、塩酸アンモニア（２２５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）および鉄（２３５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃、窒素下で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をエタノールに溶かし、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ５３（１５０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、収率７７％）を褐色油状物として得た。
【０３０２】
LCMS: 208 [M+H]+。tR =0.995分。(LCMS条件2)
【０３０３】
記述Ｄ５４
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ５４）
【化８２】
2017504631.tif 000083
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（１８．６７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ５３に従って製造され得る）（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０．２３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．９４ｍｇ、４．８２μｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３．４５ｍｇ、７．２４μｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間、マイクロ波照射を行った。この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ５４（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を白色固体として得た。
【０３０４】
LCMS: 523 [M+H]+。tR =1.834分。(LCMS条件2)
【０３０５】
記述Ｄ５５
４−（２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−モルホリン（Ｄ５５）
【化８３】
2017504631.tif 000084
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル−メタンスルホネート（Ｄ１５に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、モルホリン（８０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ５５（１５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を油状物として得た。
【０３０６】
LCMS: 241 [M+H]+。tR =1.120分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.10 (s, 1H), 4.16 - 4.24 (m, 2H), 3.62 - 3.74 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44 - 2.52 (m, 4H)。
【０３０７】
記述Ｄ５６
５−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ５６）
【化８４】
2017504631.tif 000085
メタノール（５ｍＬ）中、４−（２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−モルホリン（Ｄ５５に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３３．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩２０℃、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を濃縮し、標題化合物Ｄ５６（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、収率７６％）を油状物として得た。
【０３０８】
LCMS: 211 [M+H]+。tR =1.008分。(LCMS条件2)
【０３０９】
記述Ｄ５７
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ５７）
【化８５】
2017504631.tif 000086
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ５６に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３７．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ５７（７０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率２５．６％）を黄色固体として得た。
【０３１０】
LCMS: 525 [M+H]+。tR =1.743分。(LCMS条件2)
【０３１１】
記述Ｄ５８
メタンスルホン酸３−ベンジルオキシ−シクロブチル（Ｄ５８）
【化８６】
2017504631.tif 000087
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（５．３３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（３．６３ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２．３３ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で２時間撹拌した。その後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物Ｄ５８（３．３ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を無色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３１２】
LCMS: 257 [M+H]+。tR =1.460分。(LCMS条件2)
【０３１３】
記述Ｄ５９
１−（３−（ベンジルオキシ）−シクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ５９）
【化８７】
2017504631.tif 000088
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７６５ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸３−ベンジルオキシ−シクロブチル（Ｄ５８に従って製造され得る）（２６０１ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４０３ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ５９（１．４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色固体として得た。
【０３１４】
LCMS: 274 [M+H]+。tR =1.499分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.25 - 7.44 (m, 5H), 5.01 - 5.18 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 2.64 - 2.75 (m, 2H), 2.48 - 2.61 (m, 2H)。
【０３１５】
記述Ｄ６０
１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ６０）
【化８８】
2017504631.tif 000089
窒素下−７０℃で撹拌した乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（３−（ベンジルオキシ）−シクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ５９に従って製造され得る）（１．４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．４３ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ペルクロロエタン（３．６４ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を−７８℃、窒素下で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ６０（７００ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ、収率４４．４％）を油状物として得た。
【０３１６】
LCMS: 308 [M+H]+。tR =1.79分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 5.09 - 5.25 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.32 - 4.41 (m, 1H), 2.65 - 2.77 (m, 2H), 2.54 - 2.65 (m, 2H)。
【０３１７】
記述Ｄ６１
１−（３−（ベンジルオキシ）−シクロブチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ６１）
【化８９】
2017504631.tif 000090
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３００ｍＬ）中、メチルボロン酸（２３３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ６０に従って製造され得る）（４００ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４１３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩７５℃、窒素下で撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ６１（１３０ｍｇ、２７．８％）を得た。
【０３１８】
LCMS: 288 [M+H]+。tR =1.549分。(LCMS条件2)
【０３１９】
記述Ｄ６２
３−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール（Ｄ６２）
【化９０】
2017504631.tif 000091
メタノール（２０ｍＬ）中、１−（３−（ベンジルオキシ）−シクロブチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ６１に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、室温、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物Ｄ６２（１００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色固体として得た。
【０３２０】
LCMS: 168 [M+H]+。tR =0.693分。(LCMS条件2)
【０３２１】
記述Ｄ６３
（±）−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（Ｄ６３）
【化９１】
2017504631.tif 000092
アセトニトリル（５０ｍＬ）中、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．０５３ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、ジメタンスルホン酸シクロヘキサン−１，４−ジイル（５．５ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５８ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４０時間加熱した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、粗生成物（１．１ｇ、２．５０２ｍｍｏｌ、収率１２．３９％）を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を無色の油状物として得た。
【０３２２】
LCMS: 226 [M+H]+。tR =1.02分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): 8.18 (s, 1H), 4.69 - 4.93 (m, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.33 - 2.49 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 4H), 1.97 - 2.01 (m, 2H), 1.87 - 1.93 (m, 1H)。
【０３２３】
記述Ｄ６４
（±）−４−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（Ｄ６４）
【化９２】
2017504631.tif 000093
エタノール（６ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）中、Ｄ６３（１７０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）および鉄（４２１ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、標題化合物Ｄ６４（１６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を黒色油状物として得た。
【０３２４】
LCMS: 196 [M+H]+。tR =1.03分。(LCMS条件2)
【０３２５】
記述Ｄ６５
（±）−４−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（Ｄ６５）
【化９３】
2017504631.tif 000094
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（４３２ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）、（±）−４−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（Ｄ６４に従って製造され得る）（１６０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（５８．６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）（６６．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ６５（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率１７．４５％）を黄色固体として得た。
【０３２６】
LCMS: 511 [M+H]+。tR =1.93分。(LCMS条件2)
【０３２７】
記述Ｄ６６
（±）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ６６）
【化９４】
2017504631.tif 000095
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３−ヒドロキシシクロペンチル（３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．４９ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ６６（１．３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、収率５０．５％）を油状物として得た。
【０３２８】
LCMS: 198 [M+H]+。tR =1.39分。(LCMS条件2)
【０３２９】
記述Ｄ６７
（±）−３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロペンタノール（Ｄ６７）
【化９５】
2017504631.tif 000096
窒素下−７０℃で撹拌した乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（±）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ６６に従って製造され得る）（１．３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１９．７８ｍＬ、１９．７８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ペルクロロエタン（３．１２ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を２時間、−７８℃、窒素下で撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ６７（１．１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、６４．１％収率）油状物として得た。
【０３３０】
LCMS: 232 [M+H]+。tR =1.56分。(LCMS条件2)
【０３３１】
記述Ｄ６８
（±）−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ６８）
【化９６】
2017504631.tif 000097
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中、メチルボロン酸（０．７７５ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）、（±）−３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロペンタノール（Ｄ６７に従って製造され得る）（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．３７３ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３５３ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩９０℃で撹拌した。次に、水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ６８（５００ｍｇ、２．３６７ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を白色固体として得た。
【０３３２】
LCMS: 212 [M+H]+。tR =1.12分。(LCMS条件2)
【０３３３】
記述Ｄ６９およびＤ７０
（±）−トランス−３−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ６９）
（±）−シス−３−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ７０）
【化９７】
2017504631.tif 000098
メタノール（２０ｍＬ）中、（±）−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ６８に従って製造され得る）（５００ｍｇ、２．３６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６５０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を水素下、室温で４時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ６９（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率１１．６５％）およびＤ７０（２７０ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を白色固体として得た。
【０３３４】
D69: LCMS: 182 [M+H]+。tR =0.82分。(LCMS条件2)
D70: LCMS: 182 [M+H]+。tR =1.03分。(LCMS条件2)
【０３３５】
記述Ｄ７１
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７１）
【化９８】
2017504631.tif 000099
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、６−オキサ−３−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開２００７００３７８５３に従って製造され得る）、およびＣｓ２ＣＯ３（１６．６６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃に加熱した。この混合物を水（３００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物（５．０ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、収率２８．５％）を油状物として得た。
【０３３６】
LCMS: 313 [M+H]+。tR =1.543分。(LCMS条件2)
【０３３７】
記述Ｄ７２
３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７２）
【化９９】
2017504631.tif 000100
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ＤＡＳＴ（７．６１ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７１に従って製造され得る）（６．０ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、この混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。この混合物を１０％ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ７２（５００ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ、収率７．４５％）を油状物として得た。
【０３３８】
LCMS: 315 [M+H]+。tR =1.683分。(LCMS条件2)
【０３３９】
記述Ｄ７３
（±）−１−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ７３）
【化１００】
2017504631.tif 000101
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（７２．５ｍｇ、１．９０９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）および３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７２に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩、窒素下で撹拌した。この混合物を水で急冷し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ７３（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た。
【０３４０】
LCMS: 199 [M+H]+。tR =1.093分。(LCMS条件2)
【０３４１】
記述Ｄ７４
（±）−４−エトキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ７４）
【化１０１】
2017504631.tif 000102
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、（±）−１−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（にＤ７３従って製造され得る）（９０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３７．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製し、標題化合物Ｄ７４（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率１４．３９％）を白色固体として得た。
【０３４２】
LCMS: 514 [M+H]+。tR =1.595分。(LCMS条件2)
【０３４３】
記述Ｄ７５
メタンスルホン酸２−シアノ−２−メチルプロピル（Ｄ７５）
【化１０２】
2017504631.tif 000103
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、０℃で、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１．３ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２９０ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水次亜塩素酸メタンスルホン酸（２．３５８ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ７５（２．０ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、収率７７％）を油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３４４】
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 4.13 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
【０３４５】
記述Ｄ７６
２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（Ｄ７６）
【化１０３】
2017504631.tif 000104
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸２−シアノ−２−メチルプロピル（Ｄ７５に従って製造され得る）（１．８ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．９１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｄ７６（２３０ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ、収率１０．６５％）を白色固体として得た。
【０３４６】
LCMS: 209 [M+H]+。tR =1.465分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。
【０３４７】
記述Ｄ７７
３−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（Ｄ７７）
【化１０４】
2017504631.tif 000105
エタノール（４ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（Ｄ７６に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および鉄（４０２ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩２０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ７７（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、収率７８％）を油状物として得た。
【０３４８】
LCMS: 179 [M+H]+。tR =0.934分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.96 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.13 (s, 3H), 1.31 (s, 6H)。
【０３４９】
記述Ｄ７８
３−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（Ｄ７８）
【化１０５】
2017504631.tif 000106
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（Ｄ７７に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３７．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ７８（８０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を白色固体として得た。
【０３５０】
LCMS: 494 [M+H]+。tR =1.613分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 7.78 - 7.95 (m, 2H), 7.22 - 7.37 (m, 4H), 6.53 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 3.98 - 4.08 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３５１】
記述Ｄ７９
２−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタノール（Ｄ７９）
【化１０６】
2017504631.tif 000107
１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（６００ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（２８９ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、炭酸カリウム（７０７ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ７９（５００ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を黄色油状物として得た。
【０３５２】
LCMS: 457 [M+H]+。tR =1.464分。(LCMS条件2)
【０３５３】
記述Ｄ８０
メタンスルホン酸２−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチル（Ｄ８０）
【化１０７】
2017504631.tif 000108
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタノール（Ｄ７９に従って製造され得る）（５００ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１２ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１２５ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物Ｄ８０（５５０ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の油状物として得た。
【０３５４】
LCMS: 534 [M+H]+。tR =1.531分。(LCMS条件2)
【０３５５】
記述Ｄ８１
（Ｒ）−４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ８１）
【化１０８】
2017504631.tif 000109
アセトニトリル（３ｍＬ）中、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（２３．６６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチル（Ｄ８０に従って製造され得る）（９５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃの使用によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ８１（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を黄色油状物として得た。
【０３５６】
LCMS: 528 [M+H]+。tR =1.578分。(LCMS条件2)
【０３５７】
記述Ｄ８２
（Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ８２）
【化１０９】
2017504631.tif 000110
アセトニトリル（４ｍＬ）中、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（３７．５ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸２−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エチル（Ｄ８０に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物Ｄ８２（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を黄色油状物として得た。
【０３５８】
LCMS: 528 [M+H]+。tR =1.539分。(LCMS条件2)
【０３５９】
記述Ｄ８３
１−（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ８３）
【化１１０】
2017504631.tif 000111
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、２−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）および水素化ナトリウム（０．８６４ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で３０分間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（２．２９９ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で３時間撹拌した。次に、この反応物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ８３（１．２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を黄色油状物として得た。
【０３６０】
LCMS: 314 [M+H]+。tR =2.09分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.30-3.45 (m, 3H), 2.55 (br. s., 1H), 1.60 (s, 6H), 0.79-0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０３６１】
記述Ｄ８４
５−クロロ−１−（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ８４）
【化１１１】
2017504631.tif 000112
窒素下−７０℃で撹拌した乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、１−（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ８３に従って製造され得る）（１．２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１１．４１ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を２０分かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ペルクロロエタン（１．３５１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を−７８℃、窒素下で１時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）により精製し、標題化合物Ｄ８４（１．２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色固体として得た。
【０３６２】
LCMS: 322 [M+H]+。tR =2.17分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.13 (s, 1H), 4.58-4.69 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.41-3.59 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 6H), 0.79-0.97 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０３６３】
記述Ｄ８５
５−メチル−１−（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）−メトキシ）プロパン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ８５）
【化１１２】
2017504631.tif 000113
厚壁ガラス管内で、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）中、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．８９７ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）プロパン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ８４に従って製造され得る）（１．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．９０９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の溶液を合わせ、９０℃で４０時間撹拌した。次に、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）により精製し、標題化合物Ｄ８５（５３０ｍｇ、１．６０９ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を黄色油状物として得た。
【０３６４】
LCMS: 330 [M+H]+。tR =2.14分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.06 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.34-3.56 (m, 2H), 2.71-2.95 (m, 3H), 1.72 (s, 6H), 0.79-0.95 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０３６５】
記述Ｄ８６
２−メチル−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（Ｄ８６）
【化１１３】
2017504631.tif 000114
５−メチル−１−（２−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）−メトキシ）プロパン−２−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ８５に従って製造され得る）（５００ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）および塩化水素（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、水中４Ｍ）の溶液を室温で５時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８まで処理した。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物Ｄ８６（２７０ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ、８９％収率）を褐色油状物として得た。
【０３６６】
LCMS: 200 [M+H]+。tR =0.83分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.46-1.75 (m, 6H)。
【０３６７】
記述Ｄ８７
２−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｄ８７）
【化１１４】
2017504631.tif 000115
メタノール（３０ｍＬ）中、２−メチル−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（Ｄ８６に従って製造され得る）（２６０ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を水素下、室温で４時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、溶液を濃縮し、標題化合物Ｄ８７（２００ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ、収率８１％）を褐色油状物として得た。
【０３６８】
LCMS: 170 [M+H]+。tR =0.72分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.27 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.49 ppm (s, 6H)。
【０３６９】
記述Ｄ８８
（±）−トランス−１−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロペンタノール（Ｄ８８）
【化１１５】
2017504631.tif 000116
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）、１−メチル−６−オキサビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン（１３．０２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１３０５５５７７に従って製造され得る）およびＫ２ＣＯ３（２４．４４ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の溶液を一晩１２０℃で撹拌した。この混合物を氷水に加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）、標題化合物Ｄ８８（４．０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ、収率２１．４１％）を黄色油状物として得た。
【０３７０】
LCMS: 212 [M+H]+。tR =1.196分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.20-8.23 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.47 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.09-2.24 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.19-1.25 (m, 2H)。
【０３７１】
記述Ｄ８９
（±）−トランス−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ８９）
【化１１６】
2017504631.tif 000117
窒素下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（±）−トランス−１−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロペンタノール（Ｄ８８に従って製造され得る）（６．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ペルクロロエタン（１８．２１ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を−７８℃で３時間、窒素下で撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ８９（５．０ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を黄色油状物として得た。
【０３７２】
LCMS: 246 [M+H]+。tR =1.513分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.19 (s, 1H), 4.77 (dd, J=5.6, 8.0 Hz, 1H), 2.33-2.49 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 3H), 1.75-1.87 (m, 1H), 1.02 (s, 3H)。
【０３７３】
記述Ｄ９０
（±）−トランス−２−（５−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９０）
【化１１７】
2017504631.tif 000118
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ８９に従って製造され得る）（１．５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．５２４ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．４７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６４７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃、窒素下で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物をそのままシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製し、標題化合物Ｄ９０（６００ｍｇ、２．３８８ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を黄色油状物として得た。
【０３７４】
LCMS: 252 [M+H]+。tR =1.540分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.07 (s, 1H), 4.88-5.03 (m, 1H), 2.24-2.44 (m, 2H), 1.87-2.04 (m, 3H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.26-1.32 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.63-0.69 (m, 2H), 0.56 (qd, J=2.8, 5.6 Hz, 2H)。
【０３７５】
記述Ｄ９１
（±）−トランス−２−（４−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９１）
【化１１８】
2017504631.tif 000119
メタノール（２０ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（５−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９０に従って製造され得る）（５５０ｍｇ、２．１８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、室温、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を濃縮し、標題化合物Ｄ９１（４００ｍｇ、１．８０８ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色油状物として得た。
【０３７６】
LCMS: 222 [M+H]+。tR =1.184分。(LCMS条件2)
【０３７７】
記述Ｄ９２
（±）−トランス−２−（５−シクロプロピル−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９２）
【化１１９】
2017504631.tif 000120
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（７００ｍｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）、（±）−トランス−２−（４−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９１に従って製造され得る）（４４０ｍｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１７３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製し、標題化合物Ｄ９２（３００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率２５．０１％）を白色固体として得た。
【０３７８】
LCMS: 537 [M+H]+。tR =1.822分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 3H), 6.45 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.11 Hz, 2H), 2.34-2.53 (m, 5H), 1.88-2.13 (m, 3H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.96-1.10 (m, 5H), 0.83-0.91 (m, 1H), 0.63-0.72 (m, 1H)。
【０３７９】
記述Ｄ９３
（±）−トランス−１−メチル−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ９３）
【化１２０】
2017504631.tif 000121
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ８９に従って製造され得る）（１．５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．３６６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４８ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６４７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃、窒素下で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製し、標題化合物Ｄ９３（５００ｍｇ、２．０６４ｍｍｏｌ、収率３３．８％）を黄色油状物として得た。
【０３８０】
LCMS: 226 [M+H]+。tR =1.121分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.10 (s, 1H), 4.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.41-2.55 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 1H), 1.75-2.05 (m, 4H), 0.98 (s, 3H)。
【０３８１】
記述Ｄ９４
（±）−トランス−２−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９４）
【化１２１】
2017504631.tif 000122
メタノール（２０ｍＬ）中、（±）−トランス−１−メチル−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ９３）（５００ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、２０℃、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を濃縮し、標題化合物Ｄ９４（３５０ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色油状物として得た。
【０３８２】
LCMS: 196 [M+H]+。tR =1.056分。(LCMS条件2)
【０３８３】
記述Ｄ９５
（±）−トランス−２−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９５）
【化１２２】
2017504631.tif 000123
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（６５０ｍｇ、１．８４８ｍｍｏｌ）、（±）−トランス−２−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９４に従って製造され得る）（３５０ｍｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１６０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製し、標題化合物Ｄ９５（３００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を白色固体として得た。
【０３８４】
LCMS: 511 [M+H]+。tR =1.767分。(LCMS条件2)
【０３８５】
記述Ｄ９６
１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ９６）
【化１２３】
2017504631.tif 000124
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７５０ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸シクロペント−３−エン−１−イル（１６１４ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３７５ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥＡで２回抽出した。次に、有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物Ｄ９６（１．２０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
【０３８６】
LCMS: 180 [M+H]+。tR =2.750分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.80 - 5.88 (m, 2H), 5.05 (tt, J = 8.1,3.9 Hz, 1H), 2.93 - 3.10 (m, 2H), 2.62 - 2.84 (m, 2H)。
【０３８７】
記述Ｄ９７
５−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ９７）
【化１２４】
2017504631.tif 000125
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ９６に従って製造され得る）（７５０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（９ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ペルクロロエタン（１４８６ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＥＡで２回抽出した。次に、合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ９７（７０４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を黄色油状物として得た。
【０３８８】
LCMS: 214 [M+H]+。tR =3.226分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 5.65 - 5.78 (m, 2H), 5.10 - 5.24 (m, 1H), 2.71 - 2.94 (m, 4H)。
【０３８９】
記述Ｄ９８
１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−５−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ９８）
【化１２５】
2017504631.tif 000126
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）       中、５−クロロ−１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ９７に従って製造され得る）（５００ｍｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５０３ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７４４ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、９０℃で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ９８（３８６ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を黄色油状物として得た。
【０３９０】
LCMS: 220 [M+H]+。tR =3.313分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (s, 1H), 5.77 - 5.88 (m, 2H), 5.39 - 5.53 (m, 1H), 2.74 -3.02 (m, 4H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.21 - 1.34 (m, 2H), 0.77 - 0.92 (m, 2H)。
【０３９１】
記述Ｄ９９
（±）−トランス−５−（５−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペント−２−エノール（Ｄ９９）
【化１２６】
2017504631.tif 000127
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびピリジン（０．０２ｍＬ）中、１−（シクロペント−３−エン−１−イル）−５−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ９８に従って製造され得る）（３８５ｍｇ、１．７５６ｍｍｏｌ）および二酸化セレン（５８５ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ９９（９１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、収率２１．１５％）を黄色油状物として得た。
【０３９２】
LCMS: 236 [M+H]+。tR =2.418分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (s, 1H), 5.73 - 5.98 (m, 2H), 5.19 (br. s., 1H), 5.10 (dt, J = 5.59, 8.38 Hz, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 1H), 2.58 - 2.79 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 5.53, 8.53 Hz, 1H), 1.16 - 1.27 (m, 4H)。
【０３９３】
記述Ｄ１００
（±）−トランス−３−（５−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビシクル−［３．１．０］−ヘキサン−２−オール（Ｄ１００）
【化１２７】
2017504631.tif 000128
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（±）−トランス−５−（５−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペント−２−エノール（Ｄ９９に従って製造され得る）（８５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素下で、ジエチル亜鉛（ヘプタン中１Ｍ）（１．８０７ｍＬ、１．８０７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、この混合物を０℃にて、ジヨードメタン（０．２９２ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）の滴下で処理した。次に、この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で急冷した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１００（４５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を黄色油状物として得た。
【０３９４】
LCMS: 250 [M+H]+。tR =2.559分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (s, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.44 (dt, J = 7.64, 10.15 Hz, 1H), 2.31 - 2.44 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 7.70, 12.59 Hz, 1H), 1.70 - 1.79 (m, 1H), 1.60 (td, J = 4.03, 7.27 Hz, 1H), 1.43 - 1.50 (m, 1H), 1.18 (d, 2H), 0.85 - 0.95 (m, 1H), 0.62 - 0.70 (m, 2H), 0.52 - 0.61 (m, 1H)。
【０３９５】
記述Ｄ１０１
（±）−トランス−３−（４−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビシクル−［３．１．０］−ヘキサン−２−オール（Ｄ１０１）
【化１２８】
2017504631.tif 000129
メタノール（１０ｍＬ）中、（±）−トランス−３−（５−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビシクル−［３．１．０］−ヘキサン−２−オール（Ｄ１００に従って製造され得る）（４５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１９．２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ１０１（３７．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０３９６】
LCMS: 220 [M+H]+。tR =1.359分。(LCMS条件2)
【０３９７】
記述Ｄ１０２
（±）−トランス−３−（５−シクロプロピル−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビシクル−［３．１．０］−ヘキサン−２−オール（Ｄ１０２）
【化１２９】
2017504631.tif 000130
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、（±）−トランス−３−（４−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビシクル−［３．１．０］−ヘキサン−２−オール（Ｄ１０１に従って製造され得る）（３４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（６５．５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３．７０ｍｇ、７．７５μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．３３ｍｇ、７．７５μｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４．３ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃、マイクロ波下で２時間撹拌した。この混合物をそのまま濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製し、標題化合物Ｄ１０２（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率４５．８％）を黄色油状物として得た。
【０３９８】
LCMS: 535 [M+H]+。tR =3.075分。(LCMS条件2)
【０３９９】
記述Ｄ１０３
３−フルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０３）
【化１３０】
2017504631.tif 000131
ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．９３ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願２０１２０６２７８３に従って製造され得る）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．８８ｇ、１００ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．６８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１０３（１０．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、収率６２．１％）を黄色油状物として得た。
【０４００】
LCMS: 259.1 [M-56+H]+。tR =1.45分。(LCMS条件2)
【０４０１】
記述Ｄ１０４
４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０４）
【化１３１】
2017504631.tif 000132
窒素下、−７０℃で、乾燥ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ１０３に従って製造され得る）（１０．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を２５分かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中、ペルクロロエタン（２２．６０ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を２時間、−７８℃、窒素下で撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１０４（６．０ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を黄色油状物として得た。
【０４０２】
LCMS: 293 [M-56+H]+。tR =1.55分。(LCMS条件2)
【０４０３】
記述Ｄ１０５および１０６
３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０５）
３−フルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０６）
【化１３２】
2017504631.tif 000133
厚壁ガラス管内で、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中、メチルボロン酸（３．０９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０４に従って製造され得る）（Ｄ１０５とＤ１０６は一緒に存在、６．０ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．４０５ｇ、１．７２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．４７ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の溶液を合わせ、一晩７５℃で撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１０５とＤ１０６の混合物（２．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を黄色固体として得た。
【０４０４】
D105: LCMS: 273.1 [M-56+H]+。tR =1.53分。(LCMS条件2)
【０４０５】
記述Ｄ１０７およびＤ１０８
３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ１０７）
３−フルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ１０８）
【化１３３】
2017504631.tif 000134
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０５に従って製造され得る）および３−フルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１０６に従って製造され得る）（Ｄ１０５とＤ１０６は一緒に存在、６．０ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１４．０８ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１０７とＤ１０８の混合物（４．０ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体として得た。
【０４０６】
D107: LCMS: 229.1 [M+H]+。tR =1.11分。(LCMS条件2)
D108: LCMS: 215. [M+H]+。tR =1.04分。(LCMS条件2)
【０４０７】
記述Ｄ１０９およびＤ１１０
３−フルオロ−１−メチル−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ１０９）
３−フルオロ−１−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ１１０）
【化１３４】
2017504631.tif 000135
メタノール（５．０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ１０７に従って製造され得る）および３−フルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ１０８に従って製造され得る）（Ｄ１０７とＤ１０８は一緒に存在、４．０ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１．５７９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１００ｍＬ、１．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６５℃２時間撹拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．７１ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合溶媒（１０：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物Ｄ１０９およびＤ１１０（３．０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ、収率７０．７％）を黄色固体として得た。
【０４０８】
D109: LCMS: 243.1 [M+H]+。tR =1.47分。(LCMS条件2)
D110: LCMS: 229 [M+H]+。tR =1.41分。(LCMS条件2)
【０４０９】
記述Ｄ１１１およびＤ１１２
１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１１１）
１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１１２）
【化１３５】
2017504631.tif 000136
エタノール（１０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中、３−フルオロ−１−メチル−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ１０９に従って製造され得る）および３−フルオロ−１−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ１１０に従って製造され得る）（Ｄ１０９とＤ１１０は一緒に存在、３．０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に鉄（１．３８３ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３３１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１１１とＤ１１２の混合物（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、収率５７．１％）を黄色油状物として得た。
【０４１０】
D111: LCMS: 213.1 [M+H]+。tR =0.94分。(LCMS条件2)
D112: LCMS: 199.2 [M+H]+。tR =0.67分。(LCMS条件2)
【０４１１】
記述Ｄ１１３およびＤ１１４
４−エトキシ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ１１３）
４−エトキシ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ１１４）
【化１３６】
2017504631.tif 000137
窒素下で、１，４−ジオキサン（１．５０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン（Ｄ２に従って製造され得る）（１８０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１１１に従って製造され得る）および１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１１２に従って製造され得る）（Ｄ１１１とＤ１１２は一緒に存在、１０８ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（７３．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物Ｄ１１３とＤ１１４の混合物（２５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を黄色固体として得た。
【０４１２】
D113: LCMS: 528.3 [M+H]+。tR =1.57分。(LCMS条件2)
D114: LCMS: 514 [M+H]+。tR =1.57分。(LCMS条件2)
【０４１３】
記述Ｄ１１５
（Ｒ）−３−メチル−４−（２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（Ｄ１１５）
【化１３７】
2017504631.tif 000138
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ１５（１２５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３−メチルモルホリン（５０．７ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１１５（８０．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を得た。
【０４１４】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =1.13分。(LCMS条件2)
【０４１５】
記述Ｄ１１６
（Ｒ）−５−メチル−１−（２−（３−メチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１１６）
【化１３８】
2017504631.tif 000139
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｄ１１５（８０．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を水素下、一晩、室温で撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ１１６（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色の油状物として得た。
【０４１６】
記述Ｄ１１７
（Ｓ）−３−メチル−４−（２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（Ｄ１１７）
【化１３９】
2017504631.tif 000140
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、Ｄ１５（１２０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（８０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２８ｍｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩８０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ１１７（９０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を無色の油状物として得た。
【０４１７】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =1.21分。(LCMS条件2)
【０４１８】
記述Ｄ１１８
（Ｓ）−５−メチル−１−（２−（３−メチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１１８）
【化１４０】
2017504631.tif 000141
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｄ１１７（９０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を水素下、一晩、室温で撹拌した。この混合物を珪藻土(diatmit)で濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物Ｄ１１８（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を黄色油状物として得た。
【０４１９】
記述Ｄ１１９
（Ｒ）−２−メチル−４−（２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（Ｄ１１９）
【化１４１】
2017504631.tif 000142
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ１５（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルモルホリン（９７ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３３ｍｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃で撹拌した。この反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１１９（１８０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【０４２０】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =1.19分。(LCMS条件2)
【０４２１】
記述Ｄ１２０
（Ｒ）−５−メチル−１−（２−（２−メチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１２０）
【化１４２】
2017504631.tif 000143
メタノール（１０ｍＬ）中、Ｄ１１９（１８０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１８．８３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を水素下、一晩、室温で撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ１２０（１２０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の油状物として得た。
【０４２２】
LCMS: 225 [M+H]+。tR =0.89分。(LCMS条件2)
【０４２３】
記述Ｄ１２１
（Ｓ）−２−メチル−４−（２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（Ｄ１２１）
【化１４３】
2017504631.tif 000144
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ｄ１５（２４０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチルモルホリン（１４６ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(chromatopraphy)により精製し、標題化合物Ｄ１２１（１４０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、５７．２収率％）を黄色固体として得た。
【０４２４】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =1.20分。(LCMS条件2)
【０４２５】
記述Ｄ１２２
（Ｓ）−５−メチル−１−（２−（２−メチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１２２）
【化１４４】
2017504631.tif 000145
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｄ１２１（２００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を水素下、一晩、室温で撹拌した。この混合物を珪藻土(diatmit)で濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物Ｄ１２２（１２０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率１４．９６％）を黄色油状物として得た。
【０４２６】
LCMS: 225 [M+H]+。tR =0.93分。(LCMS条件2)
【０４２７】
記述Ｄ１２３
３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１２３）
【化１４５】
2017504631.tif 000146
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７８ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素下でＤＩＡＤ（２．２６４ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物をゆっくり室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をそのままシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１２３（２．３１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
【０４２８】
LCMS: 227 [M-t-Bu+H]+。tR =3.136分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.46-3.98 (m, 5H), 2.34- 2.51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０４２９】
記述Ｄ１２４
（Ｒ）−４−ニトロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１２４）
【化１４６】
2017504631.tif 000147
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｄ１２３（２．３１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１２．６１ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１２４（１．３９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
【０４３０】
LCMS: 183 [M+H]+。tR =0.58分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.84 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 3.16 - 3.39 (m, 3H), 2.92 - 3.09 (m, 1H), 2.31 - 2.48 (m, 1H), 2.09 - 2.27 (m, 1H)。
【０４３１】
記述Ｄ１２５
（Ｒ）−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１２５）
【化１４７】
2017504631.tif 000148
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ１２４（１．３９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２．３４３ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１６ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１２５（１．５０８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を黄色油状物として得た。
【０４３２】
LCMS: 247 [M+H]+。tR =1.14分。(LCMS条件1)
【０４３３】
記述Ｄ１２６
（Ｒ）−５−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１２６）
【化１４８】
2017504631.tif 000149
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、Ｄ１２１（１．５００ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．０２ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、ペルクロロエタン（１．６０１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥＡで２回抽出した。次に、合わせた有機層を濃縮し、をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１２６（４９２ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ収率、３８．９％）を黄色油状物として得た。
【０４３４】
LCMS: 281 [M+H]+。tR =1.526分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.21 (s, 1H), 5.68-6.16 (m, 1H), 5.04-5.22 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 1H), 2.85-3.10 (m, 5H), 2.19-2.56 (m, 2H)。
【０４３５】
記述Ｄ１２７
（Ｒ）−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１２７）
【化１４９】
2017504631.tif 000150
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、Ｄ１２６（２６５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．３２９ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、１２０℃で２４時間撹拌した。この溶液をＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１２７（２２３ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を黄色油状物として得た。
【０４３６】
LCMS: 261 [M+H]+。tR =1.500分。(LCMS条件1)
【０４３７】
記述Ｄ１２８
（Ｒ）−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１２８）
【化１５０】
2017504631.tif 000151
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｄ１２７（２２３ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６．２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を水素下、２時間、室温で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物Ｄ１２８（１８６．２ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色油状物として得た。
【０４３８】
LCMS: 231 [M+H]+。tR =2.390分。(LCMS条件1)
【０４３９】
記述Ｄ１２９
３−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール（Ｄ１２９）
【化１５１】
2017504631.tif 000152
１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、Ｄ２（３１５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、Ｄ６２（１８０ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６４．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７３．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１２９（３１１ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を黄色油状物として得た。
【０４４０】
LCMS: 483 [M+H]+。tR =1.48分。(LCMS条件2)
【０４４１】
記述Ｄ１３０
メタンスルホン酸３−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチル（Ｄ１３０）
【化１５２】
2017504631.tif 000153
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｄ１２９（３１１ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．０５０ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を珪藻土(diatmit)で濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ１３０（３６０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を黄色固体として得た。
【０４４２】
LCMS: 561 [M+H]+。tR =1.568分。(LCMS条件2)
【０４４３】
記述Ｄ１３１
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（３−モルホリノシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ１３１）
【化１５３】
2017504631.tif 000154
アセトニトリル（１２ｍＬ）中、Ｄ１３０（３６０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．８３９ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で４時間、マイクロ波下で撹拌した後、ＥＡの使用によりそのままシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ１３１（２００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率５２．５％）を黄色油状物として得た。
【０４４４】
LCMS: 552 [M+H]+。tR =1.549分。(LCMS条件2)
【０４４５】
記述Ｄ１３２
３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３２）
【化１５４】
2017504631.tif 000155
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７８ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素下で、ＤＩＡＤ（２．２６４ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物をゆっくり室温まで温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をそのままシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物Ｄ１３２（２．２３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色油状物として得た。
【０４４６】
LCMS: 227 [M-t-Bu+H]+。tR =2.295分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.50-3.94 (m, 5H), 2.43 (d, J=6.36 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０４４７】
記述Ｄ１３３
（Ｓ）−４−ニトロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１３３）
【化１５５】
2017504631.tif 000156
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、Ｄ１３２（２．２３ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１２．１７ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。次に、水層に２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１３３（１．３９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色油状物として得た。
【０４４８】
LCMS: 183 [M+H]+。tR =0.60分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.99 (dt, J = 6.14, 12.41 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 3.19 - 3.45 (m, 3H), 2.89 - 3.13 (m, 1H), 2.31 - 2.50 (m, 1H), 2.10 - 2.27 (m, 1H)。
【０４４９】
記述Ｄ１３４
（Ｓ）−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１３４）
【化１５６】
2017504631.tif 000157
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ１３３（１．３９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（２．３４３ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１６ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１３４（１．５４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を黄色油状物として得た。
【０４５０】
LCMS: 247 [M+H]+。tR =0.954分。(LCMS条件1)
【０４５１】
記述Ｄ１３５
（Ｓ）−５−クロロ−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１３５）
【化１５７】
2017504631.tif 000158
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、Ｄ１３４（１．６４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１３．３２ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、ペルクロロエタン（１．８９２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１３５（５５２ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ、収率２６．９％）を黄色油状物として得た。
【０４５２】
LCMS: 281 [M+H]+。tR =1.526分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.22 (s, 1H), 5.73-6.10 (m, 1H), 5.05-5.17 (m, 1H), 3.28 (t, J=8.80 Hz, 1H), 2.91-3.07 (m, 5H), 2.29-2.49 (m, 2H)。
【０４５３】
記述Ｄ１３６
（Ｓ）−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１３６）
【化１５８】
2017504631.tif 000159
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、Ｄ１３０（５５２ｍｇ、１．９６７ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．８２１ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８７ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波下、１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１３６（２８７ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を黄色油状物として得た。
【０４５４】
LCMS: 261 [M+H]+。tR =1.436分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.12 (s, 1H), 5.67-6.15 (m, 1H), 4.82-4.98 (m, 1H), 3.26 (t, J=8.68 Hz, 1H), 2.86-3.08 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.19-2.49 (m, 2H)。
【０４５５】
記述Ｄ１３７
（Ｓ）−１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１３７）
【化１５９】
2017504631.tif 000160
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｄ１３６（２８７ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液を水素下で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物Ｄ１３７（１７６ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、収率６７．６％）を黄色油状物として得た。
【０４５６】
LCMS: 231 [M +H]+。tR =2.384分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.20 (s, 1H), 5.66-6.12 (m, 1H), 4.75 (td, J=7.2, 14.61 Hz, 1H), 3.21 (t, J=8.44 Hz, 1H), 2.83-3.06 (m, 5H), 2.67 (br. s., 2H), 2.27-2.41 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)。
【０４５７】
記述Ｄ１３８
２−メチル−２−モルホリノプロパン−１−オール（Ｄ１３８）
【化１６０】
2017504631.tif 000161
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−メチル−２−モルホリノプロパン酸エチル（３．８ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（２．８７ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩２５℃で撹拌した。反応を水および１０％ＮａＯＨ溶液で急冷した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製し、標題化合物Ｄ１３８（２．５ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
【０４５８】
LCMS: 160 [M+H]+。tR =0.70分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 3.72 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.03 (s, 6H)。
【０４５９】
記述Ｄ１３９
メタンスルホン酸２−メチル−２−モルホリノプロピル（Ｄ１３９）
【化１６１】
2017504631.tif 000162
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｄ１３８（２．２ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．８３ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１．２８３ｍＬ、１６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物Ｄ１３９（３．２８ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０４６０】
記述Ｄ１４０
４−（２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）モルホリン（Ｄ１４０）
【化１６２】
2017504631.tif 000163
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５６０ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）およびＤ１３９（３．２７ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１４０（１．５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ、収率４２．７％）を得た。
【０４６１】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =1.19分。(LCMS条件2)
【０４６２】
記述Ｄ１４１
４−（１−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル）モルホリン（Ｄ１４１）
【化１６３】
2017504631.tif 000164
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｄ１４０（１．５０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２３．６０ｍＬ、２３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ペルクロロエタン（４．１９ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間、−７８℃、窒素下で撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１４１（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、収率５３．４％）を黄色油状物として得た。
【０４６３】
LCMS: 289 [M+H]+。tR =1.34分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 1.11 (s, 6H)。
【０４６４】
記述Ｄ１４２
４−（２−メチル−１−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）モルホリン（Ｄ１４２）
【化１６４】
2017504631.tif 000165
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中、Ｄ１４１（１．１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．６８４ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２１１ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３１１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１４２（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を得た。
【０４６５】
LCMS: 269 [M+H]+。tR =1. 10分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.07 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (m, 4H), 1.06 (s, 6H)。
【０４６６】
記述Ｄ１４３
４−（２−メチル−１−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）モルホリン（Ｄ１４３）
【化１６５】
2017504631.tif 000166
メタノール（１０ｍＬ）中、Ｄ１４２（８００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物Ｄ１４３（６００ｍｇ、２．４３９ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
【０４６７】
LCMS: 239 [M+H]+。tR =0.75分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.15 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.63 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.03 (s, 6H)。
【０４６８】
記述Ｄ１４４
１−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１４４）
【化１６６】
2017504631.tif 000167
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、Ｄ１５（４０．２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン（１０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４４．５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物Ｄ１４４を得た。
【０４６９】
記述Ｄ１４５
１−（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１４５）
【化１６７】
2017504631.tif 000168
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｄ１４４（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、９．４０μｍｏｌ）の溶液を一晩、Ｈ２下（過剰）で撹拌した。この混合物を珪藻土(diatmit)で濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物Ｄ１４５を得た。
【０４７０】
記述Ｄ１４６
２−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１４６）
【化１６８】
2017504631.tif 000169
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（２０．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４．４ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１から８：１）により精製し、標題化合物Ｄ１４６（１６．７ｇ、収率８３％）を黄色油状物として得た。
【０４７１】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (s, 6H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０４７２】
記述Ｄ１４７
２−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（Ｄ１４７）
【化１６９】
2017504631.tif 000170
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、Ｄ１４６（１７．０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（５．６６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１４７（１０．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、収率７２．２％）を得た。
【０４７３】
LCMS: 186 [M+H]+。tR =1.12分。(LCMS条件2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.09 (t, J=9.0 Hz,1H), 3.57 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H)。
【０４７４】
記述Ｄ１４８
メタンスルホン酸２−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル（Ｄ１４８）
【化１７０】
2017504631.tif 000171
０℃にて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、Ｄ１４７（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．４３ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ＭｓＣｌ（２．９５ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１４８（６．２ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。
【０４７５】
LCMS: 264 [M+H]+。tR =1.52分。(LCMS条件2)
【０４７６】
記述Ｄ１４９
４−（２−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）モルホリン（Ｄ１４９）
【化１７１】
2017504631.tif 000172
Ｄ１４８（６．２ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）とモルホリン（３０ｍＬ、２３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で７日間撹拌した。次に、水（１５０ｍＬ）を加え、水相をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１４９（３．７ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を黄色固体として得た。
【０４７７】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =1.35分。(LCMS条件2)
【０４７８】
記述Ｄ１５０
４−（２−メチル−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）モルホリン（Ｄ１５０）
【化１７２】
2017504631.tif 000173
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｄ１４９（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃、窒素下でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．９７４ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。−７０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．６７５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間−７８℃、窒素下で撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。次に、この混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｄ１５０（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、収率９．４８％）を白色固体として得た。
【０４７９】
LCMS: 269 [M+H]+。tR =1.38分。(LCMS条件2)
【０４８０】
記述Ｄ１５１
５−メチル−１−（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１５１）
【化１７３】
2017504631.tif 000174
メタノール（３０ｍＬ）中、Ｄ１５０（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩水素下で撹拌した。この混合物を珪藻土(diatmit)で濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物Ｄ１５１（７０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、収率７９％）を油状物として得た。
【０４８１】
LCMS: 239 [M+H]+。tR =1.43分。(LCMS条件2)
【０４８２】
記述Ｄ１５２
（±）−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（Ｄ１５２）
【化１７４】
2017504631.tif 000175
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）および２−メチルオキシラン（５．１４ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．７３ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で１５時間撹拌した。水を加え（１００ｍＬ）、この混合物をＥＡで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ１５２（６ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を油状物として得た。
【０４８３】
LCMS: 172 [M+H]+。tR =0.846分。(LCMS条件2)
【０４８４】
記述Ｄ１５３
メタンスルホン酸（±）−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル（Ｄ１５３）
【化１７５】
2017504631.tif 000176
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ１５２（６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．１２ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水次亜塩素酸メタンスルホン酸（６．３０ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応物にＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１５３（６ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を油状物として得た。
【０４８５】
LCMS: 250 [M+H]+。tR =1.396分。(LCMS条件2)
【０４８６】
記述Ｄ１５４
（±）−４−（１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）モルホリン（Ｄ１５４）
【化１７６】
2017504631.tif 000177
アセトニトリル（２００ｍＬ）中、Ｄ１５３（５．８ｇ、２３．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４．０５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１５４（５．０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を油状物として得た。
【０４８７】
LCMS: 241 [M+H]+。tR =1.516分。(LCMS条件2)
【０４８８】
記述Ｄ１５５
（±）−４−（１−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）モルホリン（Ｄ１５５）
【化１７７】
2017504631.tif 000178
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ１５４（４ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で窒素下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４９．９ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ペルクロロエタン（９．８５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間、−７８℃、窒素下で撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１５５（２．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、収率３４．１％）を黄色油状物として得た。
【０４８９】
LCMS: 275 [M+H]+。tR =1.615分。(LCMS条件2)
【０４９０】
記述Ｄ１５６
（±）−４−（１−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル）モルホリン（Ｄ１５６）
【化１７８】
2017504631.tif 000179
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、Ｄ１５５（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．２１８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３８６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６６ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１５６（２５０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、収率２３．４４％）を油状物として得た。
【０４９１】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =1.198分。(LCMS条件2)
【０４９２】
記述Ｄ１５７
（±）−５−メチル−１−（２−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１５７）
【化１７９】
2017504631.tif 000180
メタノール（３０ｍＬ）中、Ｄ１５６（２５０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５２．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、Ｈ２下（過剰）で撹拌した。この混合物を珪藻土(diatmit)で濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物Ｄ１５７（２００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を油状物として得た。
【０４９３】
LCMS: 225 [M+H]+。tR =0.86分。(LCMS条件2)
【０４９４】
記述Ｄ１５８
（±）−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ１５８）
【化１８０】
2017504631.tif 000181
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、Ｄ２（３００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、Ｄ１５７（１９１ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（７４．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６９．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。この混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１５８（１８０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、収率３０．５％）を黄色固体として得た。
【０４９５】
LCMS: 540 [M+H]+。tR =1.92分。(LCMS条件1)
【０４９６】
記述Ｄ１５９
２−（ベンジルオキシ）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン（Ｄ１５９）
【化１８１】
2017504631.tif 000182
トルエン（１００．０ｍＬ）中、３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５．０００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン−１，２−ジオール（３．１７ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．４８９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、ディーン・スタークアセンブリを用い、１１０℃で２時間撹拌した。この混合物を水で急冷し、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合溶媒（１０：１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１５９（６．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
【０４９７】
LCMS: 221 [M+H]+。tR =1.396分。(LCMS条件2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.19 (m, 2H)。
【０４９８】
記述Ｄ１６０
５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−オール（Ｄ１６０）
【化１８２】
2017504631.tif 000183
メタノール（５０ｍＬ）中、Ｄ１５９（２．５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３０２ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、Ｈ２下（過剰）で撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、溶液を濃縮し、標題化合物Ｄ１６０（１．２５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色の油状物として得た。
【０４９９】
記述Ｄ１６１
４−メチルベンゼンスルホン酸５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル（Ｄ１６１）
【化１８３】
2017504631.tif 000184
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｄ１６０（２．５ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１０．０７ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）および塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（４．３９ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物Ｄ１６１（５．４６ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０５００】
記述Ｄ１６２
４−ニトロ−１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１６２）
【化１８４】
2017504631.tif 000185
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．６１ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．９６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＤ１６１（５．４６ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。この反応物を水で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１６２（２．２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、収率３４．４％）を得た。
【０５０１】
LCMS: 226 [M+H]+。tR =1.03分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 2.95 (m, 4H)。
【０５０２】
記述Ｄ１６３
５−クロロ−４−ニトロ−１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１６３）
【化１８５】
2017504631.tif 000186
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｄ１６２（２．２ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３９．１ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ペルクロロエタン（６．９４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間、−７８℃、窒素下で撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１６３（１．１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率４１．９％）を黄色油状物として得た。
【０５０３】
LCMS: 260 [M+H]+。tR =1.17分。(LCMS条件2)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2.86 (m, 2H)。
【０５０４】
記述Ｄ１６４
５−メチル−４−ニトロ−１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ１６４）
【化１８６】
2017504631.tif 000187
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、Ｄ１６３（１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．７６１ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３４７ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３４６ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をそのままシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１６４（６００ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ、収率４５．６％）を得た。
【０５０５】
LCMS: 240 [M+H]+。tR =1.09分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.12 (s,1H), 1.61 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
【０５０６】
記述Ｄ１６５
５−メチル−１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１６５）
【化１８７】
2017504631.tif 000188
メタノール（１０ｍＬ）中、Ｄ１６４（６００ｍｇ、２．５０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２６．７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、Ｈ２下（過剰）で撹拌した。この混合物を珪藻土(diatmit)で濾過し、および濾液を蒸発させ、標題化合物Ｄ１６５（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率６２．３％）を無色の油状物として得た。
【０５０７】
LCMS: 210 [M+H]+。tR =0.91分。(LCMS条件2)
【０５０８】
記述Ｄ１６６
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ１６６）
【化１８８】
2017504631.tif 000189
２−ブタノール（２ｍＬ）中、Ｄ２（５００ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）、Ｄ１６５（３５７ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５８９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６５．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波下、１２０℃、４５分間で照射を行った。この混合物を、ＥＡの使用によるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物Ｄ１６６（５７０ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を白色固体として得た。
【０５０９】
LCMS: 525 [M+H]+。tR =1.429分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.24 (s,1H), 4.65 (m, 1H), 4.43 (dd, J=9.0 Hz, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.38 (t, J=9.0 Hz, 3H)。
【０５１０】
記述Ｄ１６７
３−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノン（Ｄ１６７）
【化１８９】
2017504631.tif 000190
アセトン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、Ｄ１６６（５５０ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１８．０５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩５５℃で撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ１６７（３５０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、収率５２．８％）を得た。
【０５１１】
LCMS: 481 [M+H]+。tR =1.46分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ  7.78 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.42 (dd, J=9.0 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.39 (t, J=9.0 Hz, 3H)。
【０５１２】
記述Ｄ１６８
３−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロブタノール（Ｄ１６８）
【化１９０】
2017504631.tif 000191
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ１６７（３５０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（０．６０７ｍＬ、１．８２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１６８（３００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
【０５１３】
LCMS: 497 [M+H]+。tR =1.41分。(LCMS条件2)
【０５１４】
記述Ｄ１６９
（Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−オール（Ｄ１６９）
【化１９１】
2017504631.tif 000192
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中、ＺｎＣｌ２（２０ｇ）は、１００℃で３時間撹拌しながら維持した。溶媒を除去し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）に再溶解した。次に、トルエンを除去し、減圧下で乾燥させた後、Ｎ２下で維持した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、塩化亜鉛（ＩＩ）（１３．３９ｇ、９８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチリデン）−１−フェニルエタンアミン（６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−（（４−メトキシブタ−１，３−ジエン−２−イル）オキシ）トリメチルシラン（５．６４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌しながら維持した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１から１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１６９（２．８ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、収率３４．０％）を得た。
【０５１５】
記述Ｄ１７０
（±）−（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール（Ｄ１７０）
【化１９２】
2017504631.tif 000193
エタノール（３０ｍＬ）中、ＮａＢＨ４（１．５１８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）およびＤ１６９（２．８ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で４時間撹拌しながら維持した。溶媒を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１７０（２．７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
【０５１６】
LCMS: 256 [M+H]+。tR =1.41分。(LCMS condition2)
【０５１７】
記述Ｄ１７１
メタンスルホン酸（±）−（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル（Ｄ１７１）
【化１９３】
2017504631.tif 000194
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｄ１７０（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０２６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水次亜塩素酸メタンスルホン酸（１．０５７ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１７１（１．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を油状物として得た。
【０５１８】
LCMS: 334 [M+H]+。tR =1.524分。(LCMS条件2)
【０５１９】
記述Ｄ１７２
（±）−（２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（Ｄ１７２）
【化１９４】
2017504631.tif 000195
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、Ｄ１７１（１．５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０１７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１７２（６００ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、収率１９．０３％）を油状物として得た。
【０５２０】
LCMS: 351 [M+H]+。tR =1.450分。(LCMS条件2)
【０５２１】
記述Ｄ１７３およびＤ１７４
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（Ｄ１７３）
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（Ｄ１７４）
【化１９５】
2017504631.tif 000196
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ１７２（６００ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．１４ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ペルクロロエタン（１０１４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間、−７８℃、窒素下で撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｄ１７３（２３０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、収率３４．２％）およびＤ１７４（２３０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率３４．９％）を黄色固体として得た。
【０５２２】
D173: LCMS: 385 [M+H]+。tR =1.655分。(LCMS条件2)
D174: LCMS: 385 [M+H]+。tR =1.703分。(LCMS条件2)
【０５２３】
記述Ｄ１７５
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（Ｄ１７５）
【化１９６】
2017504631.tif 000197
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、Ｄ１７３（２００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．７８０ｍＬ、１．５５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４２．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩８０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、標題化合物Ｄ１７５（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率３８．０％）を白色固体として得た。
【０５２４】
LCMS: 365 [M+H]+。tR =1. 98分。(LCMS条件1)
【０５２５】
記述Ｄ１７６
１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１７６）
【化１９７】
2017504631.tif 000198
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｄ１７５（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２９．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を水素下で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、標題化合物Ｄ１７６（４０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を黄色油状物として得た。
【０５２６】
記述Ｄ１７７
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン（Ｄ１７７）
【化１９８】
2017504631.tif 000199
Ｄ１７４（２３０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．１２５ｍＬ、１．７９３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４８．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波下、１２０℃で４時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、濃縮した。粗生成物をそのままシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物Ｄ１７７（１２３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を黄色油状物として得た。
【０５２７】
LCMS: 365 [M+H]+。tR =2.614分。(LCMS条件2)
【０５２８】
記述Ｄ１７８
１−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１７８）
【化１９９】
2017504631.tif 000200
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｄ１７７（１２３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３５．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液を水素下で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、標題化合物Ｄ１７８（５６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色油状物として得た。
【０５２９】
LCMS: 231 [M+H]+。tR =0.244分。(LCMS条件2)
【０５３０】
記述Ｄ１７９
２−メチル−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸エチル（Ｄ１７９）
【化２００】
2017504631.tif 000201
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、エチルＤ１４６（１４．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃下でＬＤＡ（２．０Ｍ、６２ｍＬ、１２３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１７．５ｇ、７．７ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５℃で２時間撹拌した。この反応物を水（２００ｍＬ）で急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１から１５：１）により精製し、標題化合物Ｄ１７９（５．０ｇ、収率３４％）を黄色油状物として得た。
【０５３１】
LCMS: 242 [M+H]+。tR =1.61分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.08 (s, 1H), 4.26 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.27 (t, J = 5.4 Hz, 3H)。
【０５３２】
記述Ｄ１８０
２−メチル−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（Ｄ１８０）
【化２０１】
2017504631.tif 000202
Ｄ１７９（５．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（４．０ｇ、１００ｍＬ、０．１０４ｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で１６時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ約１．０に調整し、その後、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、標題化合物Ｄ１８０を白色固体として得た。
【０５３３】
LCMS: 212 [M+H]+。tR =1.30分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.09 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.91 (s, 6H)。
【０５３４】
記述Ｄ１８１
２−メチル−２−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（Ｄ１８１）
【化２０２】
2017504631.tif 000203
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、Ｄ１８０（４．１０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（４．８０ｇ、３．７ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温で１２分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を滴下し、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、ＮＨ４ＯＨ（６０ｍＬ）に滴下した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分液した。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物Ｄ１８１（３．９ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
【０５３５】
LCMS: 211 [M+H]+。tR =0.52分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.12 (s, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 5.28 (br. s., 1H), 2.64 (s, 3H), 1.85 (s, 6H)。
【０５３６】
記述Ｄ１８２
２−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｄ１８２）
【化２０３】
2017504631.tif 000204
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｄ１８１およびＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、２０％）の混合物を水素下、２時間、室温で撹拌した。この混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をＣ１８でのカラム（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５：１００）により精製し、標題化合物Ｄ１８２（８２０ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。
【０５３７】
LCMS: 183 [M+H]+。tR =0.36分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.20 (s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 2.73 (br s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.79 (s, 6H)。
【０５３８】
記述Ｄ１８３
２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｄ１８３）
【化２０４】
2017504631.tif 000205
ジオキサン（５０ｍＬ）中、Ｄ１８２（６６０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、Ｄ１（７８６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３４５ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、Ｃ１８でのカラム（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０／６０）により精製し、標題化合物Ｄ１８３（５１３ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た
【０５３９】
LCMS: 344 [M+H]+。tR =1.63分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 11.16 (br. s., 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 6.19-6.22 (m, 1H), 4.41 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
【０５４０】
記述Ｄ１８４
（±）−（トランス）−３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ１８４）
【化２０５】
2017504631.tif 000206
ＤＣＥ（４０ｍＬ）中、Ｄ１０５（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（７８５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１８４（１．００ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
【０５４１】
LCMS: 285 [M+H]+。tR =1.53分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.14 (s, 1H), 5.07-4.83 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 4H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 3H)。
【０５４２】
記述Ｄ１８５
（±）−（トランス）−１−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ１８５）
【化２０６】
2017504631.tif 000207
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ１８４（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、１０％）の溶液を、３０℃、Ｈ２下で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物Ｄ１８５（４２０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
【０５４３】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =1.32分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.23 (s, 1H), 5.07-4.83 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 4H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07-1.90 (m, 3H)。
【０５４４】
記述Ｄ１８６
２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８６）
【化２０７】
2017504631.tif 000208
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１５分かけてボラン（１Ｍ、２０ｍＬ）を滴下した。添加後、この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応物を０℃でＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１、１０ｍＬ）で急冷した。次に、この混合物を濃縮し、残渣を３５ｍＬの水および３５ｍＬのＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１８６（２．６ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
【０５４５】
LCMS: 118 [M-100+H]+。tR =1.96分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 3.84-3.91 (m, 3H), 3.49-3.68 (m, 4H), 2.70-2.97 (m, 2H), 2.03 (t, 1H), 1.45 (s, 9H);
【０５４６】
記述Ｄ１８７
（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノールＴＦＡ塩（Ｄ１８７）
【化２０８】
2017504631.tif 000209
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、Ｄ１８６（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間撹拌した後、この混合物を濃縮し、標題化合物Ｄ１８７（５．０ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
【０５４７】
LCMS: 118 [M+H]+。tR =1.75分。(LCMS条件3)
【０５４８】
記述Ｄ１８８
２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（Ｄ１８８）
【化２０９】
2017504631.tif 000210
ジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、Ｄ１８７（７００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．２７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．５３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、この反応混合物を２００ｍＬの水に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣ１８でのカラム（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０％−６０％）により精製し、標題化合物Ｄ１８８（８７０ｍｇ、５８％）を無色の油状物として得た。
【０５４９】
LCMS: 252 [M+H]+。tR =2.73分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.31-7.39 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.92-3.99 (m, 3H), 3.50-3.67 (m, 4H), 2.81-3.03 (m, 2H), 2.02 (t, J = 6.3 Hz, 1H)。
【０５５０】
記述Ｄ１８９
２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（Ｄ１８９）
【化２１０】
2017504631.tif 000211
乾燥した１００ｍＬのボトルに（ＣＯＣｌ）２および乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却した後、乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（２．１６ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中、Ｄ１８８（８７０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＥＡ（４．２０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を−７８℃で３０分間、および０℃で３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ１８９（１．０ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
【０５５１】
LCMS: 250 [M+H]+。tR =2.09分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.57 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.55-4.15 (m, 4H), 3.13-3.43 (m, 2H), 2.73-2.92 (m, 1H)
【０５５２】
記述Ｄ１９０
２−（ジフルオロメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（Ｄ１９０）
【化２１１】
2017504631.tif 000212
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、Ｄ１８９（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下で、ＤＡＳＴ（１．３ｇ、３ｍＬのＤＣＭ中）を滴下した。一晩室温で撹拌した後、この反応混合物を０℃に冷却し、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２０−１：１５−１：１０）により精製し、標題化合物Ｄ１９０（２４０ｍｇ、２５％）を得た。
【０５５３】
LCMS: 138 [M-Cbz]+。tR =2.21分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.32-7.38 (s, 5H), 5.72 (td, J = 54.9, 3.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.91-4.13 (m, 3H), 3.52-3.63 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H);
【０５５４】
記述Ｄ１９１
（Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（Ｄ１９１）
【化２１２】
2017504631.tif 000213
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ１９０（２４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の溶液をＨ２下、４０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、３滴の濃ＨＣｌを加えた後、この混合物を濃縮し、標題化合物Ｄ１９１（１７０ｍｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
【０５５５】
LCMS: 138 [M+H]+。tR =1.93分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, D2O): 5.96 (td, J = 53.4, 3.0 Hz, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.13-3.49 (m. 4H)。
【０５５６】
記述Ｄ１９２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（２−（ジフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ１９２）
【化２１３】
2017504631.tif 000214
ジオキサン（１０ｍＬ）中、Ｄ１９１（１７０ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）、Ｄ８０（４２７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３滴）を加えた。１１５℃で３０時間撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１−２：１−１：１）により精製し、標題化合物Ｄ１９２（１５０ｍｇ、２１％）を褐色油状物として得た。
【０５５７】
LCMS: 576 [M+H] +.tR =2.63分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.66 (s, 1H), 7.65-7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (td, J = 55.2, 3.9 Hz, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.18-4,21 (m, 2H), 3.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01-2.18 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０５５８】
記述Ｄ１９３
２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１９３）
【化２１４】
2017504631.tif 000215
標題化合物Ｄ１９３（２．５０ｇ、収率８３％）は、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（３．３０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）から出発し、Ｄ１８６に関して記載されたものと同様の手順により無色の油状物とし製造された。
【０５５９】
LCMS: 218 [M+H]+。tR =1.96分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 3.84-3.91 (m, 3H), 3.49-3.68 (m, 4H), 2.70-2.97 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.45 (s, 9H);
【０５６０】
記述Ｄ１９４
（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノールＴＦＡ塩（Ｄ１９４）
【化２１５】
2017504631.tif 000216
標題化合物Ｄ１９４（７００ｍｇ、収率１００％）は、Ｄ１９３（１．３０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）から出発し、Ｄ１８７に関して記載されたものと同様の手順により無色の油状物として製造された。
【０５６１】
LCMS: 118 [M+H]+。tR =1.75分。(LCMS条件3)
【０５６２】
記述Ｄ１９５
２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（Ｄ１９５）
【化２１６】
2017504631.tif 000217
標題化合物Ｄ１９５（９７０ｍｇ、収率６５％）は、Ｄ１９４（７００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）から出発し、Ｄ１８８に関して記載されたものと同様の手順により無色の油状物として製造された。
【０５６３】
LCMS: 252 [M+H]+。tR =2.73分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.30-7.41 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.78-4.81 (m, 1H), 3.76-3.95 (m, 3H), 3.31-3.43 (m, 4H), 2.62-2.93 (m, 2H);
【０５６４】
記述Ｄ１９６
２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（Ｄ１９６）
【化２１７】
2017504631.tif 000218
標題化合物Ｄ１９６（８００ｍｇ、収率１００％）は、Ｄ１９５（８２０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）から出発し、Ｄ１８９に関して記載されたものと同様の手順により無色の油状物として製造された。
【０５６５】
LCMS: 250 [M+H]+。tR =2.09分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.57 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.14-4.15 (m,７Ｈ)。
【０５６６】
記述Ｄ１９７
２−（ジフルオロメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（Ｄ１９７）
【化２１８】
2017504631.tif 000219
標題化合物Ｄ１９７（３４０ｍｇ、収率３９％）は、Ｄ１９６（８００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）から出発し、Ｄ１９０に関して記載されたものと同様の手順により製造された。
【０５６７】
LCMS: 272 [M+H]+。tR =2.20分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.32-7.38 (s, 5H), 6.08 (td, J= 54.9, 3.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.72-3.93 (m, 4H), 3.45-3.54 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 2H)。
【０５６８】
記述Ｄ１９８
（Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（Ｄ１９８）
【化２１９】
2017504631.tif 000220
標題化合物Ｄ１９８（１２０ｍｇ、収率５５％）は、Ｄ１９７（３４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から出発し、Ｄ１９１に関して記載されたものと同様の手順により無色の油状物として製造された。
【０５６９】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.94 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H), 6.14 (td, J= 53.1, 3.3 Hz, 1H), 3.81-4.18 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.92-2.98 (m. 2H)。
【０５７０】
記述Ｄ１９９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（２−（ジフルオロメチル）モルホリノ）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ１９９）
【化２２０】
2017504631.tif 000221
標題化合物Ｄ１９９（１２５ｍｇ、収率３１％）は、Ｄ１９８（１２０ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）から出発し、Ｄ１９２に関して記載されたものと同様の手順により白色固体として製造された。
【０５７１】
LCMS: 576 [M+H]+。tR =2.06分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.66 (s, 1H), 7.65-7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.51 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 5.97 (td, J= 55.2, 3.9 Hz, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 3.83 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01-2.18 (m, 2H), 1.32 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
【０５７２】
記述Ｄ２００
（±）−３−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ２００）
【化２２１】
2017504631.tif 000222
水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中、Ｄ６７（４００ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４６２ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ）および鉄（４８２ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＣ１８での逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、標題化合物Ｄ２００（４１２ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、収率５５．５％）を黄色固体として得た。
【０５７３】
LCMS: 202 [M+H]+。tR =0.36分。(LCMS条件1)
【０５７４】
記述Ｄ２０１
３−フルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２０１）
【化２２２】
2017504631.tif 000223
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０３ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．５７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（２．７５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を１時間激しく撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をＣ１８でのカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４：１−１：１）により精製し、標題化合物Ｄ２０１を黄色油状物として得た（２．４ｇ、収率８６％）。
【０５７５】
LCMS: 314 [M+H]+。tR =1.93分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.03-4.86 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 3H), 3.13-2.85 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０５７６】
記述Ｄ２０２
４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２０２）
【化２２３】
2017504631.tif 000224
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（３．９ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で３０分間、次いで、０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ２０１（１．７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で上記のＬＤＡ溶液を加えた。この反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌し、ペルクロロエタン（２．３０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温まで１時間温めた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製し、標題化合物Ｄ２０２（６４０ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
【０５７７】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.22 (s, 1H), 4.94-4.74 (m, 1H), 4.68-4.33 (m, 3H), 3.26-2.97 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０５７８】
記述Ｄ２０３
３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−シス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２０３）
【化２２４】
2017504631.tif 000225
Ｈ２Ｏ（２．８ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）中、Ｄ２０２（６４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−シクロトリｂｏｒオキサン（２２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２９７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２２４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波下、１３０℃で１．５時間、照射を行った。この混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。この溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ２０３（７１０ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。
【０５７９】
LCMS: 229 [M+H-100]+。tR =1.53分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.11 (s, 1H), 4.84-4.69 (m, 1H), 4.52-4.26 (m, 3H), 3.33-3.10 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０５８０】
記述Ｄ２０４
（±）−シス−３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ２０４）
【化２２５】
2017504631.tif 000226
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中、Ｄ２０３（７１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５．７Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ２０４（５００ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
【０５８１】
LCMS: 229 [M+H]+。tR =0.52分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.12 (s, 1H), 4.78-4.61 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 3H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H)。
【０５８２】
記述Ｄ２０５およびＤ２０６
鏡像異性体１：シス−３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２０５）
鏡像異性体２：シス−３−フルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２０６）
【化２２６】
2017504631.tif 000227
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中、Ｄ２０４（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（３９５ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣ１８でのカラムクロマトグラフィー（水中２５−６０％ＡＣＮ）により精製し、目的生成物（４７０ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得、これをキラルＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ  ５ｕｍ４．６＊２５０ｍｍ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ：５０／５０、１．０ｍＬ／分）により分離し、標題化合物Ｄ２０５（２００ｍｇ、ｔＲ＝７．９３９分）およびＤ２０６（１８０ｍｇ、ｔＲ＝１０．２２４分）を得、これは白色固体として製造された。
【０５８３】
LCMS: 285 [M+H]+。tR =1.64分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.09 (s, 1H), 4.93-4.76 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 4H), 4.50-4.37 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.50-2.27 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H)。
【０５８４】
記述Ｄ２０７
鏡像異性体１：シス−１−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２０７）
【化２２７】
2017504631.tif 000228
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、Ｄ２０５（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０％）の溶液を３０℃、水素下で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２０７（１５０ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
【０５８５】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =0.47分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.18 (s, 1H), 4.89-4.61 (m, 5H), 4.32-4.18 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.66-2.61 (br. s., 2H), 2.40-2.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H)。
【０５８６】
記述Ｄ２０８
鏡像異性体２：シス−１−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２０８）
【化２２８】
2017504631.tif 000229
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、Ｄ２０６（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％）の溶液を３０℃、Ｈ２バルーン下で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２０８（１４０ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
【０５８７】
LCMS: 255 [M+H]+。tR =0.47分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.18 (s, 1H), 4.89-4.61 (m, 5H), 4.32-4.18 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.66-2.61 (br. s., 2H), 2.40-2.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H)。
【０５８８】
記述Ｄ２０９
３−フルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２０９）
【化２２９】
2017504631.tif 000230
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ、４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．７５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６．１０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＡＤ（４．７１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かした後、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。この懸濁液を１時間激しく撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をＣ１８でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／水：２０％から８０％）により精製し、標題化合物Ｄ２０９（４．０５ｇ、収率８３％）を黄色油状物として得た。
【０５８９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.86-4.57 (m, 2H), 4.29-4.18 (m, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０５９０】
記述Ｄ２１０
４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１０）
【化２３０】
2017504631.tif 000231
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ２０９（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、ＬｉＨＭＤＳ（２６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ヘキサクロロエタン（４．０７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応物を−７８℃、２時間、Ｎ２下で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ２１０（１．２ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。
【０５９１】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.23 (s, 1H), 4.99-4.75 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０５９２】
記述Ｄ２１１
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン（Ｄ２１１）
【化２３１】
2017504631.tif 000232
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、Ｄ２１０（１．２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（８Ｍ、６ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ２１１（８２０ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０５９３】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.23 (s, 1H), 4.99-4.75 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H)。
【０５９４】
記述Ｄ２１２
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２１２）
【化２３２】
2017504631.tif 000233
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中、Ｄ２１１（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（２９０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ２１２（４１０ｍｇ、収率８３％）を淡黄色固体として得た。
【０５９５】
LCMS: 305 [M+H]+。tR =1.02分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.24 (s, 1H), 5.16-4.91 (m, 1H), 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.63-4.58 (m, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H)。
【０５９６】
記述Ｄ２１３
５−クロロ−１−（（３Ｓ、４Ｓ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２１３）
【化２３３】
2017504631.tif 000234
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）中、Ｄ２１２（４１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１５１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この溶液をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をＣ１８でのカラムクロマトグラフィー（水中２０−５０％アセトニトリル、ｔＲ＝５分）により精製し、標題化合物Ｄ２１３（２６０ｍｇ、収率７０％）を赤色油状物として得た。
【０５９７】
LCMS: 275 [M+H]+。tR =1.55分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.29 (s, 1H), 5.13-4.88 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 4H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.97-2.76 (m, 3H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 3H)。
【０５９８】
記述Ｄ２１４
３−フルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１４）
【化２３４】
2017504631.tif 000235
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ、４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．１９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．９４ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷下でＤＩＡＤ（３．０４ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かした。この懸濁液を激３０分間しく撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をＣ１８でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（水中３０−６０％ＡＣＮ）により精製し、標題化合物Ｄ２１４（２．７ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
【０５９９】
LCMS: 313 [M-H]+。tR =1.80分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.87-4.62 (m, 2H), 4.29-4.17 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０６００】
記述Ｄ２１５
４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１５）
【化２３５】
2017504631.tif 000236
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ２１４（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、ＬｉＨＭＤＳ（１７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。この反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ヘキサクロロエタン（４．０７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で２０分間、Ｎ２下で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液溶液（４０ｍＬ）を加え、溶液をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ２１５（２．７ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
【０６０１】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.24 (s, 1H), 5.00-4.76 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０６０２】
記述Ｄ２１６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン（Ｄ２１６）
【化２３６】
2017504631.tif 000237
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ２１５（２．７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（８Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ２１６（１．８３ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。
【０６０３】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.23 (s, 1H), 5.00-4.74 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H)。
【０６０４】
記述Ｄ２１７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２１７）
【化２３７】
2017504631.tif 000238
ＤＣＥ（１６ｍＬ）中、Ｄ２１６（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（３６３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（８０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物Ｄ２１７（５２０ｍｇ、収率８５％）を無色の固体として得た。
【０６０５】
LCMS: 305 [M+H]+。tR =1.02分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.24 (s, 1H), 5.12-4.94 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 4H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H)。
【０６０６】
記述Ｄ２１８
５−クロロ−１−（（３Ｒ、４Ｒ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２１８）
【化２３８】
2017504631.tif 000239
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中、Ｄ２１７（５．９０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（５．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５．２ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩５０℃で撹拌した。この溶液をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、濾過した。有機溶液を濃縮し、Ｃ１８でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（水中１０−４０％アセトニトリル、ｔＲ＝２０分）により精製し、標題化合物Ｄ２１８（３．５ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
【０６０７】
LCMS: 275 [M+H]+。tR =1.495分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.29 (s, 1H), 5.13-4.88 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 4H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 3H)。
【０６０８】
記述Ｄ２１９
（±）−（シス）−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン（Ｄ２１９）
【化２３９】
2017504631.tif 000240
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ２０２（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５．７Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ２１９を黄色固体として得た（６５０ｍｇ、収率９０％）。
【０６０９】
LCMS: 249 [M+H]+。tR =0.57 分。(LCMS条件3)
【０６１０】
記述Ｄ２２０
（±）−（シス）−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２２０）
【化２４０】
2017504631.tif 000241
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中、Ｄ２１９（６５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（４７２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製し、標題化合物Ｄ２２０（６４０ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
【０６１１】
LCMS: 305 [M+H]+。tR =1.96分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.21 (s, 1H), 4.99-4.83 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 5H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.48-2.24 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H)。
【０６１２】
記述Ｄ２２１
（±）−（シス）−５−クロロ−１−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２２１）
【化２４１】
2017504631.tif 000242
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中、Ｄ２２０（６４０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（７０７ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６７０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩５０℃で撹拌した。この溶液をセライトパッドで濾過した。合わせた有機層を濃縮し、Ｃ１８でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（水中０−２０％アセトニトリル）により精製し、標題化合物Ｄ２２１（４００ｍｇ、収率８０％）を赤色油状物として得た。
【０６１３】
LCMS: 275 [M+H]+。tR =1.32分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.27 (s, 1H), 4.93-4.77 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 4H), 4.38-4.25 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.15-2.78 (m, 5H), 2.41-2.18 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H)。
【０６１４】
記述Ｄ２２２
メタンスルホン酸（±）−シス−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル（Ｄ２２２）
【化２４２】
2017504631.tif 000243
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、Ｄ６８（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素下でＭｓＣｌ（１．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ後、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣ１８でのフラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝１：４）により精製し、標題化合物Ｄ２２２（６３０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
【０６１５】
LCMS: 290 [M+H]+。tR =1.76分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.10 (s, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.63-2.09 (m, 6H)。
【０６１６】
記述Ｄ２２３
（±）−（トランス）−４−（３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）モルホリン（Ｄ２２３）
【化２４３】
2017504631.tif 000244
ＡＣＮ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中、Ｄ２２２（６３０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、モルホリン（５４１ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩９０℃で撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ２２３（３２０ｍｇ、収率５５％）を褐色固体として得た。
【０６１７】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.06 (s, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 4H), 2.26-1.93 (m, 5H), 1.57-1.53 (m, 1H)。
【０６１８】
記述Ｄ２２４
（±）−（トランス）−５−メチル−１−（３−モルホリノシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２２４）
【化２４４】
2017504631.tif 000245
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、Ｄ２２３（３１５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）の溶液を一晩、室温、水素下で撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、標題生成物Ｄ２２４（２７９ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
【０６１９】
LCMS: 251 [M+H]+。tR =1.46分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.86 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.04-1.79 (m, 8H), 1.43-1.40 (m, 1H)。
【０６２０】
記述Ｄ２２５
メタンスルホン酸シス／トランス−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル（Ｄ２２５）
【化２４５】
2017504631.tif 000246
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中、Ｄ６６（３．１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．９５ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（３．６０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣ１８でのフラッシュクロマトグラフィーＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１５％−５５％）により精製し、標題生成物Ｄ２２５（２．００ｇ、＞８０％純度および粗生成物１．２０ｇ）を油状物として得た。
【０６２１】
LCMS: 276 [M+H]+。tR =2.196分。(LCMS条件3)
【０６２２】
記述Ｄ２２６およびＤ２２７
（±）−（トランス）−４−［３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−シクロペンチル］−モルホリン（Ｄ２２６）
（±）−（シス）−４−［３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−シクロペンチル］−モルホリン（Ｄ２２７）
【化２４６】
2017504631.tif 000247
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ２２５（２．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．９０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩１１５℃で撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１−０：１）により精製し、標題化合物Ｄ２２６（５５０ｍｇ、収率２８％）およびＤ２２７（２９７ｍｇ、収率１５％）を褐色油状物として得た。
【０６２３】
D226: LCMS: 267 [M+H]+。tR =1.984分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 3.73 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.42-2.03 (m, 6H);
【０６２４】
D227: LCMS: 267 [M+H]+。tR =1.999分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.73 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 4H), 2.29-1.97 (m, 6H)。
【０６２５】
記述Ｄ２２８およびＤ２２９
鏡像異性体１：（トランス）−４−（３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）モルホリン（Ｄ２２８）
鏡像異性体２：（トランス）−４−（３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）モルホリン（Ｄ２２９）
【化２４７】
2017504631.tif 000248
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｄ２２６（５５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間−７８℃で撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中、ヘキサクロロエタン（９８１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１−０：１およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１−１０：１）により精製してラセミ化合物を得、これをキラルＨＰＬＣ（キラル条件：キラルパックＩＦ、６０−４０  Ｈｅｘ−ＥｔＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ＝３０℃）により分離し、標題化合物Ｄ２２８（２８３ｍｇ、ｔＲ＝１０．２０８）およびＤ２２９（２７８ｍｇ、ｔＲ＝１３．５１７）を黄色固体として得た。
【０６２６】
LCMS: 301 [M+H]+。tR =2.199分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.17 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 4H), 2.35-2.02 (m, 5H), 1.67-1.53 (m, 1H)。
【０６２７】
記述Ｄ２３０
鏡像異性体１：（トランス）−５−クロロ−１−（３−モルホリノシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２３０）
【化２４８】
2017504631.tif 000249
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）中、Ｄ２２８（２８３ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２１６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０１ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して赤色固体を得、これをＣ１８でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（水中５〜４５％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標題化合物Ｄ２３０（１８１ｍｇ、収率７１％）を赤色固体として得た。
【０６２８】
LCMS: 271 [M+H]+。tR =1.546分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.22 (s, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.54-2.45 (m, 4H), 2.67-1.93 (m, 5H), 1.57-1.51 (m, 1H)。
【０６２９】
記述Ｄ２３１
鏡像異性体２：（トランス）−５−クロロ−１−（３−モルホリノシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２３１）
【化２４９】
2017504631.tif 000250
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）中、Ｄ２２９（２７８ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２０８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を赤色固体として得、これをＣ１８でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（水中５〜４５％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標題化合物Ｄ２３１（１６２ｍｇ、収率６９％）を赤色固体として得た。
【０６３０】
LCMS: 271 [M+H]+。tR =1.547分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.22 (s, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 3H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.67-1.93 (m, 5H), 1.59-1.51 (m, 1H)。
【０６３１】
記述Ｄ２３２およびＤ２３３
鏡像異性体１：（シス）−４−（３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）モルホリン（Ｄ２３２）
鏡像異性体２：（シス）−４−（３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）モルホリン（Ｄ２３３）
【化２５０】
2017504631.tif 000251
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、Ｄ２２７（２９７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間−７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ヘキサクロロエタン（５３１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間滴下した。この反応物を２時間室温で撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１−０：１およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１−１０：１）により精製してラセミ化合物を得、これをキラルＨＰＬＣ（キラル条件：キラルパックＩＦ、６０−４０  Ｈｅｘ−ＥｅＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ＝３０℃）により分離し、標題化合物Ｄ２３２（６６ｍｇ、ｔＲ＝１０．１０）およびＤ２３３（６７ｍｇ、ｔＲ＝１１．６０）を黄色固体として得た。
【０６３２】
LCMS: 301 [M+H]+。tR =2.199分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.17 (s, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 3.73 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.59-2.44 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H)。
【０６３３】
記述Ｄ２３４
鏡像異性体２：（シス）−５−クロロ−１−（３−モルホリノシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２３４）
【化２５１】
2017504631.tif 000252
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中、Ｄ２３３（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ２３４（３０ｍｇ、５６％）を褐色油状物として得た。
【０６３４】
LCMS: 271 [M+H]+。tR =1.723分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.21 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 4H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H)。
【０６３５】
記述Ｄ２３５
（シス／トランス）−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｄ２３５）
【化２５２】
2017504631.tif 000253
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、３−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３．０６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＨＢＥｔ３（３５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。この反応物を０℃で２時間、次いで、室温で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２２．５ｍＬ）を加え、有機層を０℃にて、６Ｎ  ＮａＯＨ（１３．５ｍＬ）および３６％Ｈ２Ｏ２（１８ｍＬ）で酸化した。室温で３０分間撹拌した後、この混合物をＫ２ＣＯ３で飽和させ、有機相を分離した。水相をエーテル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ：ＭｅＯＨ＝８：２：０．１）により精製し、標題化合物Ｄ２３５（１．５０ｇ、収率４８％）を無色の油状物として得た。
【０６３６】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 4.01-3.92 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 0.5H), 3.52 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.45-3.27 (m, 1H), 2.99 (t, J = 10.8 Hz, 0.5 H), 1.94-1.51 (m, 4H), 0.94-0.90 (m, 3H)
【０６３７】
記述Ｄ２３６
（シス／トランス）−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２３６）
【化２５３】
2017504631.tif 000254
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、Ｄ２３５（１．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．１９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５．０８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（５．２２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。一晩室温で撹拌した後、この混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）およびＣ１８でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（水中１５−５０％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標題化合物Ｄ２３６（１．０３ｇ、収率３８％）を無色の油状物として得た。
【０６３８】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.15-8.09 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 0.5H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1.5H), 3.71-3.54 (m, 1.5H), 3.15 (t, J= 11.1 Hz, 0.5H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.14-1.90 (m, 1H), 0.81-0.70 (m, 3H)。
【０６３９】
記述Ｄ２３７
（シス／トランス）−５−クロロ−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２３７）
【化２５４】
2017504631.tif 000255
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｄ２３６（１．４４ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＭＤＳ（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物をこの温度で４０分間撹拌した。−７８℃で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、ペルクロロエタン（３．２３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をこの温度で０．５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）により急冷した。この溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ２３７（１．５０ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
【０６４０】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.22 (s, 0.4H), 8.18 (s, 0.6Hz), 4.77-4.70 (m, 0.6H), 4.23-4.14 (m, 1.5H), 4.13-4.06 (m, 0.4H), 4.04-3.98 (m, 0.6H), 3.85-3.49 (m, 1.5H), 3.18 (t, J= 11.1 Hz, 0.4H), 2.62-2.27 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1 H), 0.84 (d, J= 6.9 Hz, 1.8H), 0.67 (d, J= 6.6 Hz, 1.2H)。
【０６４１】
記述Ｄ２３８、Ｄ２３９、Ｄ２４０およびＤ２４１
鏡像異性体１：シス−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２３８）
鏡像異性体２：シス−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２３９）
鏡像異性体３：トランス−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２４０）
鏡像異性体４：トランス−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２４１）
【化２５５】
2017504631.tif 000256
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中、Ｄ２３７（１．５０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２．２８ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（７４３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩、Ｎ２下、１００℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）およびＳＦＣ（機器的方法：８０−２０−ＣＯ２−ＭｅＯＨ；補助溶媒：ＭｅＯＨ；カラム：ＩＥ；ＣＯ２流速：２．４；補助溶媒流速：０．６；Ｔ＝４０．１℃）により精製してシス異性体（ｔＲ＝２．９８分、２０５ｍｇ）およびトランス異性体（ｔＲ＝２．６６分、１４７ｍｇ）を得、これをキラル−ＨＰＬＣ（キラル条件：キラルパックＡＳ−Ｈ  ５ｕｍ  ４．６＊２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０、Ｆ：１ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ：３０℃）によりさらに分離し、標題化合物Ｄ２３８（８０ｍｇ、ｔＲ＝５．５８４）、Ｄ２３９（８３ｍｇ、ｔＲ＝６．００２）、Ｄ２４０（４１ｍｇ、ｔＲ＝６．８８５）およびＤ２４１（４０ｍｇ、ｔＲ＝６．０９４）を褐色油状物として得た。
【０６４２】
記述Ｄ２４２
鏡像異性体１：（シス）−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２４２）
【化２５６】
2017504631.tif 000257
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｄ２３８（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０％湿重）を加えた後、この反応物をＨ２バルーン下で１時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２４２（７０ｍｇ、収率１００％）を無色の油状物として得た。
【０６４３】
記述Ｄ２４３
鏡像異性体２：（シス）−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２４３）
【化２５７】
2017504631.tif 000258
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｄ２３９（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０％湿重）を加えた後、この反応物をＨ２バルーン下で１時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２４３（６６ｍｇ、収率９２％）を無色の油状物として得た。
【０６４４】
記述Ｄ２４４
鏡像異性体３：（トランス）−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２４４）
【化２５８】
2017504631.tif 000259
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ２３９（４０ｍｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％湿重）を加えた後、この反応物をＨ２バルーン下で１時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２４４（３５ｍｇ、収率１００％）を無色の油状物として得た。
【０６４５】
記述Ｄ２４５
鏡像異性体４：トランス−５−メチル−１−（３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２４５）
【化２５９】
2017504631.tif 000260
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｄ２４１（４０ｍｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％湿重）を加えた後、この反応物をＨ２バルーン下で１時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２４５（３５ｍｇ、収率１００％）を無色の油状物として得た。
【０６４６】
記述Ｄ２４６
３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４６）
【化２６０】
2017504631.tif 000261
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．４７ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．９２ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を５００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を濃縮し、残渣をＣ１８カラム（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３５−５７％）により精製し、標題化合物Ｄ２４６（４．０ｇ、３６％）を黄色油状物として得た。
【０６４７】
LCMS: 211 [M+H-100]+。tR =1.92分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.63 (t, J ＝11.4 Hz, 1H), 3.23-3.33 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
【０６４８】
記述Ｄ２４７
４，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４７）
【化２６１】
2017504631.tif 000262
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、Ｄ２４６（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で、ＤＡＳＴ（５．１９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムＣ１８（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４５−６０％）により精製し、標題化合物Ｄ２４７（２．２０ｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０６４９】
LCMS: 233 [M+H-100]+。tR =2.21分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4..05-4.12 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
【０６５０】
記述Ｄ２４８
３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４８）
【化２６２】
2017504631.tif 000263
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｄ２４７（２．２０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｃ２Ｃｌ６（３．１２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、３０ｍＬ）を−７８℃で加え、この反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物を濃縮し、３０ｍＬの水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を濃縮し、残渣をカラムＣ１８（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５７−６７％）により精製し、標題化合物Ｄ２４８（１．９３ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。
【０６５１】
LCMS: 311 [M+H-56]+。tR =2.845分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.21 (s, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.04-4.06 (m, 2H), 3.75-3.89 (m, 1H), 3.51.-3.60 (m, 1H), 2.38-2.61 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０６５２】
記述Ｄ２４９およびＤ２５０
鏡像異性体１：３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４９）
鏡像異性体２：３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５０）
【化２６３】
2017504631.tif 000264
標題化合物Ｄ２４９（１．１５ｇ）およびＤ２５０（１．３５ｇ）は、キラル−ＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ；５ｕｍ  ４．６＊２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＩＰＡ＝８０：２０；Ｆ：１．０ｍＬ／分  Ｗ：２３０ｎｍ  Ｔ：３０）を用いるＤ２４８の分離により、白色固体として得られた。
【０６５３】
LCMS: 267 [M+H-100]+。tR =2.31分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.21 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.87-3.82(m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 1H), 2.13-1.98(m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０６５４】
記述Ｄ２５１
４，４−ジフルオロ−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５１）
【化２６４】
2017504631.tif 000265
ＤＭＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、Ｄ２４８（３．２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸三カリウム（５．５６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３．６６ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７１３ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、１００℃で、マイクロ波下、１時間照射(irridiated)を行った。この混合物をＥＡで希釈し、水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ２５１（２．７５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
【０６５５】
LCMS: 291 [M+H-56]+。tR =3.630分。(LCMS条件1)
【０６５６】
記述Ｄ２５２
３−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５２）
【化２６５】
2017504631.tif 000266
エタノール（１５ｍＬ）中、Ｄ２５１（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．２２９ｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）の混合物を水素下、１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２５２（０．９１３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０６５７】
LCMS: 317 [M+H]+。tR =3.116分。(LCMS条件1)
【０６５８】
記述Ｄ２５３
３−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５３）
【化２６６】
2017504631.tif 000267
イソブタノール（１５ｍＬ）中、Ｄ２５２（８９８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｄ１（５１０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２４６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波下、１１０℃で１時間照射を行った。ＥＡを加え、この溶液を濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ２５３（７６０ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を得た。
【０６５９】
LCMS: 478 [M+H]+。tR =3.284分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (br. s., 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.62-7.76 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.73 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.33-4.53 (m, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.86 (br. s., 2H), 2.31 (d, J=12.96 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (br. s., 1H), 1.31-1.47 (m, 12H)。
【０６６０】
記述Ｄ２５４
（±）−３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン（Ｄ２５４）
【化２６７】
2017504631.tif 000268
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｄ２４８（１．９３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を４０℃未満で濃縮し、残渣を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。次に、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、抽出液を濃縮した。粗生成物をカラムＣ１８（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３５−５０％）により精製し、標題化合物Ｄ２５４（８５０ｍｇ、６１％）を得た。
【０６６１】
LCMS: 267 [M+H]+。tR =1.92分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.23 (s, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.30-3.36 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.13-2.32 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H)。
【０６６２】
記述Ｄ２５５およびＤ２５６
鏡像異性体１：３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２５５）
鏡像異性体２：３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２５６）
【化２６８】
2017504631.tif 000269
１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）中、Ｄ２５４（８５０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（５７６ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１−３：１−２：１）により精製し、標題ラセミ化合物を白色固体として得（８２０ｍｇ、８０％）、これをキラル−ＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ  ５ｕｍ  ４．６＊２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；Ｆ：１．０ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ：３０）により分離し、標題化合物Ｄ２５５（３２２ｍｇ、収率２３％、ｔＲ＝８．４０１分）およびＤ２５６（３２２ｍｇ、収率２３％、ｔＲ＝９．４３９分）を得た。
【０６６３】
LCMS: 323 [M+H]+。tR =1.98分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.23 (s, 1H), 4.79-4.90 (m, 1H), 4.56-4.71 (m, 4H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.13-2.38 (m, 3H)。
【０６６４】
記述Ｄ２５７
鏡像異性体１：５−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２５７）
【化２６９】
2017504631.tif 000270
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中、Ｄ２５５（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ２５７（２８０ｍｇ、９０％）を赤色油状物として得た。
【０６６５】
LCMS: 293 [M+H]+。tR =0.62分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.30 (s, 1H), 4.56-4.72 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 1H), 2.79-3.05 (m, 5H), 2.04-2.33 (m, 3H)。
【０６６６】
記述Ｄ２５８
鏡像異性体２：５−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２５８）
【化２７０】
2017504631.tif 000271
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中、Ｄ２５６（３２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２５８（２８０ｍｇ、９０％）を赤色油状物として得た。
【０６６７】
LCMS: 293 [M+H]+。tR =0.62分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.30 (s, 1H), 4.59-4.72 (m, 5H), 3.65-3.72 (m, 1H), 2.79-3.05 (m, 5H), 2.04-2.33 (m, 3H)。
【０６６８】
記述Ｄ２５９
鏡像異性体１：３−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５９）
【化２７１】
2017504631.tif 000272
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中、Ｄ２５０（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１２２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１１５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を２５ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムＣ１８（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝４０−６５％）により精製し、標題化合物Ｄ２５９（１４５ｍｇ、７９％）を得た。
【０６６９】
LCMS: 237 [M+H-100]+。tR =1.96分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.29 (s, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.20-3.85 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０６７０】
記述Ｄ２６０
鏡像異性体２：３−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６０）
【化２７２】
2017504631.tif 000273
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中、Ｄ２４９（４８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液(soltion)に、鉄粉（４４０ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４１７ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔｏＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムＣ１８（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３０−６０％）により精製し、標題化合物Ｄ２６０（４００ｍｇ、９０％）を得た。
【０６７１】
LCMS: 237 [M+H-100]+。tR =1.95分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.29 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
【０６７２】
記述Ｄ２６１
鏡像異性体１：３−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６１）
【化２７３】
2017504631.tif 000274
ジオキサン（６ｍＬ）中、Ｄ２５９（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｄ１（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この反応混合物を、一晩還流下で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムＣ１８（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３５−６０％）により精製し、標題化合物Ｄ２６１（４０ｍｇ、３４％）を褐色油状物として得た。
【０６７３】
LCMS: 499 [M+H]+。tR =2.30分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.28 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.32 (s,1H), 4.54-4.49 (m, 3H), 4.18-3.89 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 12H)。
【０６７４】
記述Ｄ２６２
鏡像異性体２：３−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６２）
【化２７４】
2017504631.tif 000275
ジオキサン（１２ｍＬ）中、Ｄ２６０（１５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、Ｄ１（１０９ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、この反応混合物を一晩還流下で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１−３：１）により精製し、標題化合物Ｄ２６２（５５ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。
【０６７５】
LCMS: 499 [M+H]+。tR =2.30分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.83 (dd, J ＝3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J ＝3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (s,1H), 4.56-4.45 (m, 3H), 4.14-3.86 (m, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.51-2.35 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 12H)。
【０６７６】
記述Ｄ２６３
１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２６３）
【化２７５】
2017504631.tif 000276
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６．０ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２．Ｈ２Ｏ（２８．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ピリジン（３３．５ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩１１０℃で撹拌した。この混合物をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２０％、１０００ｍＬ）に注ぎ、２０分撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１−０：１）により精製し、標題化合物Ｄ２５８（７．８０ｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。
【０６７７】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.36-6.34 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 2H), 3.99 (t, J ＝5.4 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H)。
【０６７８】
記述Ｄ２６４
（±）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｄ２６４）
【化２７６】
2017504631.tif 000277
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｄ２６３（５．８０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩、窒素下で撹拌した。０℃で、ＮａＯＨ（２Ｍ、４５ｍＬ）の溶液、次いで、Ｈ２Ｏ２（３０％、３１ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ）で急冷した。溶媒を除去し、残渣をＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１−１：１）により精製し、標題化合物Ｄ２６４（２．１ｇ、収率３４％）を黄色固体として得た。
【０６７９】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 4H), 3.50 (td, J ＝12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.19 (t, J ＝10.2 Hz, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H)。
【０６８０】
記述Ｄ２６５
（±）−１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２６５）
【化２７７】
2017504631.tif 000278
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中、Ｄ２６４（１．９０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃、窒素下で、ＤＡＳＴ（１５ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）の滴下により急冷し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製し、標題化合物Ｄ２６５（５７０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。
【０６８１】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.91 (d, J ＝48.9 Hz, 1H), 4.66-4.50 (m, 1H), 4.33-4.11 (m, 2H), 3.74-3.51 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H)。
【０６８２】
記述Ｄ２６６
（±）−５−クロロ−１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２６６）
【化２７８】
2017504631.tif 000279
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ２６５（６５０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、Ｎ２の保護滴下を伴ってＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｃ２Ｃｌ６（３．０７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で急冷した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１−１：１）により精製し、標題化合物Ｄ２６６（５００ｍｇ、収率６７％）を黄色固体として得た。
【０６８３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 5.02-4.87 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H)。
【０６８４】
記述Ｄ２６７
（±）−１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ２６７）
【化２７９】
2017504631.tif 000280
ジオキサン（３０ｍＬ）中、Ｄ２６６（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（３６０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｎａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩１００℃で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１−１：１）により精製し、標題化合物Ｄ２６７（３３０ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。
【０６８５】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d):  δ 8.14 (s, 1H), 4.75 (d, J = 60.0 Hz, 1H), 4.68-4.48 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 2 H), 3.76-3.61 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H)。
【０６８６】
記述Ｄ２６８
（±）−１−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２６８）
【化２８０】
2017504631.tif 000281
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ２６７（３１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１０％）の溶液を、室温、Ｈ２下で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２６８（２５０ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。
【０６８７】
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.14 (s, 1H), 4.81-4.43 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H)。
【０６８８】
記述Ｄ２６９
３−フルオロ−４−（４−ニトロ−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６９）
【化２８１】
2017504631.tif 000282
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、Ｄ１０４（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７７５ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃、窒素下で２日間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を５０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ２６９（４００ｍｇ、５８％）を赤色油状物として得た。
【０６８９】
LCMS: 241 [M+H-100]+。tR =2.24分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.16 (s, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 5.80-5.97 (m, 2H), 4.82-5.06 (m, 1H), 4.42-4.65 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 2.72-2.93 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０６９０】
記述Ｄ２７０
（±）−（トランス）−３−フルオロ−４−（４−ニトロ−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ２７０）
【化２８２】
2017504631.tif 000283
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ２６９（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。添加後、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物を濃縮し、残渣を４０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。水層をＮａＯＨ（水溶液、２Ｎ、１０ｍＬ）でｐＨ＝９まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ２７０（２００ｍｇ、収率７０％）を褐色油状物として得た。
【０６９１】
LCMS: 241 [M+H]+。tR =1.86分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.17 (s, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 5.81-5.96 (m, 2H), 4.81-5.07 (m, 1H), 4.38-4.52 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 2H), 2.04-2.30 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H)。
【０６９２】
記述Ｄ２７１
（±）−（トランス）−３−フルオロ−４−（４−ニトロ−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２７１）
【化２８３】
2017504631.tif 000284
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、Ｄ２７０（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（１５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を少量ずつ加えた。次に、この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を４０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムＣ１８（３０−６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、標題化合物Ｄ２７１（１５０ｍｇ、収率６１％）を無色の油状物として得た。
【０６９３】
LCMS: 297 [M+H]+。tR =1.94 分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.18 (s, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 5.79-5.95 (m, 2H), 4.98-5.22 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 5H), 4.31-4.44 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 1H), 1.90-2.12 (m, 2H)。
【０６９４】
記述Ｄ２７２
（±）−（トランス）−５−エチル−１−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２７２）
【化２８４】
2017504631.tif 000285
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ２７１（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の溶液をＨ２下、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題生成物Ｄ２７２（１２５ｍｇ、収率９１％）を無色の油状物として得た。
【０６９５】
LCMS: 269 [M+H]+。tR =1.94 分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.23 (s, 1H), 4.88-5.13 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 4H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.61-2.64 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０６９６】
記述Ｄ２７３
３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７３）
【化２８５】
2017504631.tif 000286
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（８．４３ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３および７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｇ、６７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で撹拌した。この混合物を真空濃縮し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１−２：１）により精製し、標題化合物Ｄ２７３（８．７ｇ、４１％  収率）を白色固体として得た。
【０６９７】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.50-4.20 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 2.99-2.65 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０６９８】
記述Ｄ２７４
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７４）
【化２８６】
2017504631.tif 000287
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、Ｄ２７３（６．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＤＭＰ（１０．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を２時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣ１８でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（移動相：９５％水および５％ＣＨ３ＣＮから２０％水および８０％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物Ｄ２７４（４．０ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。
【０６９９】
記述Ｄ２７５
３，３−ジフルオロ−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７５）
【化２８７】
2017504631.tif 000288
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、Ｄ２７４（４．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、ＤＡＳＴ（８．３１ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間０℃で、次いで、一晩室温で撹拌した。この混合物５℃にて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で、次いで、５０ｍＬの水で急冷した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１−５：１）により精製し、標題化合物Ｄ２７５（１．６５ｇ、収率３８％）を黄色泡沫として得た。
【０７００】
LCMS: 233 [M+H-100]+。tR =2.08分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.29-4.71 (m, 3H), 2.94-3.31 (m, 2H), 2.18-2.42 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
【０７０１】
記述Ｄ２７６
４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７６）
【化２８８】
2017504631.tif 000289
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、Ｄ２７５（１．４０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物をこの温度で１時間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ヘキサクロロエタン（２．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を３０分間−７８℃でさらに撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で、次いで、ドライアイス浴を外した後に５０ｍＬの水で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１−５：１）により精製し、標題化合物Ｄ２７６（１．１３ｇ、収率７３％）を黄色泡沫として得た。
【０７０２】
LCMS: 267 [M+H-100]+。tR =1.77 分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.25 (s, 1H), 4.69-4.83 (m, 1H), 4.17-4.42 (m, 2H), 3.34-3.55 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０７０３】
記述Ｄ２７７
３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７７）
【化２８９】
2017504631.tif 000290
ジオキサン（１２ｍＬ）中、Ｄ２７６（７５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で１日撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾過物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１−５：１）により精製し、標題化合物Ｄ２７７（４８０ｍｇ、収率６７％）を黄色泡沫として得た。
【０７０４】
LCMS: 247 [M+H-100]+。tR =1.74分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.15 (s, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.22-3.38 (m, 1H), 2.56-2.73 (m, 4H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０７０５】
記述Ｄ２７８およびＤ２７９
鏡像異性体１：３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２７８）
鏡像異性体２：３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２７９）
【化２９０】
2017504631.tif 000291
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中、Ｄ２７７（４８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間室温で撹拌した後、真空蒸発させ、白色固体を得た(LCMS: 247 [M+H]+。tR =1.79分。(LCMS条件3)1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (br s, 2H), 8.35 (s, 1H), 5.38-5.46 (m, 1H), 3.70-3.97 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2.64-2.77 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 1H))。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、中間体（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（７８６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間室温で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で急冷した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１−１：１）により精製し、標題化合物を黄色泡沫として得（２５０ｍｇ、収率６６％）、これをキラルＨＰＬＣにより分離し、標題化合物Ｄ２７８（７５ｍｇ、ｔＲ＝６．６２７、１００％ｅｅ）およびＤ２７９（１３０ｍｇ、ｔＲ＝７．８９５、１００％ｅｅ）を白色泡沫として得た。
【０７０６】
LCMS: 303 [M+H]+。tR =1.82分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.15 (s, 1H), 4.61-4.72 (m, 4H), 4.33-4.42 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H)。2.70 (s, 3H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.34 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H)。
【０７０７】
記述Ｄ２８０
鏡像異性体１：１−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２８０）
【化２９１】
2017504631.tif 000292
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ２７８（１００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下で３時間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を真空蒸発させ、標題化合物Ｄ２８０を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率７８％）。
【０７０８】
LCMS: 273 [M+H]+。tR =1.63分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.20 ( s, 1H), 4.42-4.70 (m, 5H), 3.68-3.76 (m, 1H), 2.96-3.13 (m, 2H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.21- 2.31 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 1H)。
【０７０９】
記述Ｄ２８１
鏡像異性体２：１−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２８１）
【化２９２】
2017504631.tif 000293
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ２７９（１７０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下で２時間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を真空蒸発させ、標題化合物Ｄ２８１（８０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
【０７１０】
LCMS: 273 [M+H]+。tR =1.63分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.20 (s, 1H), 4.41-4.70 (m, 5H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.90-3.15 (m, 2H), 2.58-2.75 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 1H), 2.21- 2.36 (m, 4H), 1.90-2.03 (m, 1H)。
【０７１１】
記述Ｄ２８２
（±）−４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン（Ｄ２８２）
【化２９３】
2017504631.tif 000294
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ２７６（７５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物Ｄ２８２（６５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０７１２】
LCMS: 267 [M+H]+。tR =1.30分。(LCMS条件3)
【０７１３】
記述Ｄ２８３およびＤ２８４
鏡像異性体１：４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２８３）
鏡像異性体２：４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２８４）
【化２９４】
2017504631.tif 000295
２つの別個の調製物において、ＤＣＥ（１０ｍＬおよび５０ｍＬ）中、Ｄ２８２（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌおよび５５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（１３５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌおよび１．５０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌおよび２．１８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。これらの反応物を室温で（一晩および１５時間）撹拌した。これらの混合物をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬおよび１００ｍＬ）で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３および５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。これらの粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１から１：１）により精製し、目的生成物（６０ｍｇおよび３５０ｍｇ）を無色〜黄色の固体として得た。次に、これら２つの調製物を一緒にし、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＩＡ  ５ｕｍ  ４．６＊２５０ｍｍ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ：５０／５０、１．０ｍＬ／分）により分離し、標題化合物Ｄ２８３（１２０ｍｇ、ｔＲ＝９．６９４）およびＤ２８４（１２０ｍｇ、ｔＲ＝１１．６６４）を黄色固体として得た。
【０７１４】
LCMS: 323 [M+H]+。tR =1.85分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.24 (s, 1H), 4.72-4.60 (m, 4H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.24-3.02 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H)。
【０７１５】
記述Ｄ２８５
鏡像異性体１：５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２８５）
【化２９５】
2017504631.tif 000296
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中、Ｄ２８３（１２０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を４５℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２８５（１００ｍｇ）を赤色固体として得た。
【０７１６】
LCMS: 293 [M+H]+。tR =1.57分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.31 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 4H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H)。
【０７１７】
記述Ｄ２８６
鏡像異性体２：５−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２８６）
【化２９６】
2017504631.tif 000297
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中、Ｄ２８４（１２０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１０４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を４５℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２８６（１００ｍｇ）を赤色固体として得た。
【０７１８】
LCMS: 293 [M+H]+。tR =1.57分。(LCMS条件3)
【０７１９】
記述Ｄ２８７
３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２８７）
【化２９７】
2017504631.tif 000298
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．５３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１．７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温、Ｎ２下で、ＤＩＡＤ（９．０５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で急冷し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）、次いで、Ｃ１８でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ２８７（２．６７ｇ、収率４０％）を赤色油状物として得た。
【０７２０】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０７２１】
記述Ｄ２８８
３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２８８）
【化２９８】
2017504631.tif 000299
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｄ２８７（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃、Ｎ２下で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を−７０℃で４５分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ヘキサクロロエタン（１．８０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。この反応物を−７０℃で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で急冷した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ２８８（１．２ｇ、収率９０％）を無色の油状物として得た。
【０７２２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.17 (s, 1H), 4.40-4.06 (m, 3H), 3.18 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０７２３】
記述Ｄ２８９
３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２８９）
【化２９９】
2017504631.tif 000300
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、Ｄ２８８（１．２０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２．１７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．８４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、Ｎ２下、１００℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ２８９（９００ｍｇ、収率９０％）を無色の油状物として得た。
【０７２４】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.09 (s, 1H), 4.27-4.03 (m, 3H), 3.15 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1 H)。
【０７２５】
記述Ｄ２９０
（Ｒ）−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（Ｄ２９０）
【化３００】
2017504631.tif 000301
３Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、室温で、Ｄ２８９（９００ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間室温で撹拌した後、濃縮し、標題生成物Ｄ２９０（７００ｍｇ  ９８％）を白色固体として得た。
【０７２６】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.25 (br s, 2H), 8.33 (s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 3.45 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.02~2.92 (m, 1H), 2.66 (s, 3 H), 2.09〜1.90 (m, 4H)。
【０７２７】
記述Ｄ２９１
（Ｒ）−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２９１）
【化３０１】
2017504631.tif 000302
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、Ｄ２９０（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（１．４６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応物をＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。ＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題生成物Ｄ２９１（４００ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
【０７２８】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.07 (s, 1 H), 4.70-4.55 (m, 4H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (t, J =10.5 Hz, 1H), 2.02-1.71 (m, 5H)。
【０７２９】
記述Ｄ２９２
（Ｒ）−５−メチル−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２９２）
【化３０２】
2017504631.tif 000303
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）      中、Ｄ２９１（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％湿重）の溶液を、３０℃、Ｈ２下で撹拌した。この混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２９２（３００ｍｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
【０７３０】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.15 (s, 1 H), 4.69-4.56 (m, 4H), 4.18~4.08 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.32 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.71 (m, 5H)。
【０７３１】
記述Ｄ２９３
３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２９３）
【化３０３】
2017504631.tif 000304
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．８０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ２保護を伴い、ＤＩＡＤ（１０．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で急冷し、濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）およびＣ１８でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ２９３赤色油状物として得た（３．１０ｇ、収率４２％）。
【０７３２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０７３３】
記述Ｄ２９４
３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２９４）
【化３０４】
2017504631.tif 000305
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｄ２９３（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物をこの温度で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ヘキサクロロエタン（１．８０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この反応物をこの温度で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）により急冷した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ２９４（１．１ｇ、収率８３％）を無色の油状物として得た。
【０７３４】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.17 (s, 1H), 4.42-4.07 (m, 3H), 3.18 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０７３５】
記述Ｄ２９５
３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２９５）
【化３０５】
2017504631.tif 000306
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、Ｄ２９４（１．１０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．７２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．５０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０７ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩、Ｎ２下、１００℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ２９５（８３０ｍｇ、収率８１％）を無色の油状物として得た。
【０７３６】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.09 (s, 1H), 4.23-4.03 (m, 3H), 3.15 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1 H)。
【０７３７】
記述Ｄ２９６
（Ｓ）−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（Ｄ２９６）
【化３０６】
2017504631.tif 000307
３Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、室温で、Ｄ２９５（８３０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２時間室温で撹拌した後、濃縮し、標題化合物Ｄ２９６（６００ｍｇ  ９１％）を白色固体として得た。
【０７３８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (br s, 2H), 8.32 (s, 1H), 4.91-4.77 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.32-3.14 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.66 (s, 3 H), 2.09-1.90 (m, 4H)。
【０７３９】
記述Ｄ２９７
（Ｓ）−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ２９７）
【化３０７】
2017504631.tif 000308
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、Ｄ２９６（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（１．４６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラム（ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ２９７（４００ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
【０７４０】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.07 (s, 1 H), 4.70-4.55 (m, 4H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.02-1.86 (m, 5H).-
【０７４１】
記述Ｄ２９８
（Ｓ）−５−メチル−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ２９８）
【化３０８】
2017504631.tif 000309
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、Ｄ２９７（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％湿重）を加えた。この反応物を室温で、１気圧のＨ２とともに２時間撹拌した。この混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ２９８（２８３ｍｇ、収率９１％）を黄色油状物として得た。
【０７４２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.15 (s, 1 H), 4.69-4.56 (m, 4H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.33 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.73 (m, 5H)。
【０７４３】
記述Ｄ２９９
３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロブタノール（Ｄ２９９）
【化３０９】
2017504631.tif 000310
−７８℃で、トルエン（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４．００ｍＬ）中、３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（４ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（３４．０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、この反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣ１８でのカラムクロマトグラフィー（水中０．０５％ＴＦＡ）により精製し、標題化合物Ｄ２９９（８００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率１８．３３％）を得た。
【０７４４】
記述Ｄ３００
１−（３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３００）
【化３１０】
2017504631.tif 000311
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４７１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１８３ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、Ｄ２９９（８００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．６１８ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ３００を得た。
【０７４５】
LCMS: 288 [M+H]+。tR =3.742分。(LCMS条件1)
【０７４６】
記述Ｄ３０１
１−（３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロブチル）−５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３０１）
【化３１１】
2017504631.tif 000312
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｄ３００（１２００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１時間、ＬｉＨＭＤＳ（６．２６ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ペルクロロエタン（１４８３ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。この反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに（ＰＥ中２０％ＥＡ）より精製し、標題化合物Ｄ３０１（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を得た。
【０７４７】
LCMS: 322 [M+H]+。tR =4.090分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 4.85 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.70 (s, 3H)。
【０７４８】
記述Ｄ３０２
１−（３−（ベンジルオキシ）−１−メチルシクロブチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３０２）
【化３１２】
2017504631.tif 000313
ＤＭＦ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、Ｄ３０１（９００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１１７２ｍｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７８１ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（１８２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の混合物に、１００℃で１時間、マイクロ波照射(irradiated)を行った。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％ＥＡ）を用いて精製し、標題化合物Ｄ３０２（１０５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を得た。
【０７４９】
LCMS: 302 [M+H]+。tR =3.87分。(LCMS条件1)
【０７５０】
記述Ｄ３０３
３−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルシクロブタノール（Ｄ３０３）
【化３１３】
2017504631.tif 000314
メタノール（１０ｍＬ）中、Ｄ３０２（２３０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温、水素下で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、標題化合物Ｄ３０３（１２０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【０７５１】
LCMS: 182 [M+H]+。tR =3.32分。(LCMS条件1)
【０７５２】
記述Ｄ３０４
３−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルシクロブタノール（Ｄ３０４）
【化３１４】
2017504631.tif 000315
イソブタノール（１２ｍＬ）中、Ｄ３０３（４３１ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９８６ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２１８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、Ｄ１（４７０ｍｇ、２．３７８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２２７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物に、１１０℃まで１時間、マイクロ波照射(irradiated)を行った。この反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物Ｄ３０４（６５０ｍｇ、１．８９８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
【０７５３】
LCMS: 343 [M+H]+。tR =2.25分。(LCMS条件1)
【０７５４】
記述Ｄ３０５
１−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０５）
【化３１５】
2017504631.tif 000316
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４０分間、ｍ−ＣＰＢＡ（２３．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌した。この反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注いだ後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−６：１）により精製し、標題化合物Ｄ３０５（９．７０ｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。
【０７５５】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 3.69-3.54 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 2.06-1.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H)。
【０７５６】
記述Ｄ３０６
３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０６）
【化３１６】
2017504631.tif 000317
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．６６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９．７ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）およびＤ３０５（９．７０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で４８時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、水（１００ｍＬ）を注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、標題化合物Ｄ３０６（８．１ｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
【０７５７】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.53-4.35 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.78-3.66 (br s, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (s, 3H)。
【０７５８】
記述Ｄ３０７
３−フルオロ−３−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０７）
【化３１７】
2017504631.tif 000318
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、Ｄ３０６（８．１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下で３０分間、ＤＡＳＴ（１２．０ｇ、７４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を５℃にて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）で急冷した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１から５：１）により精製し、標題化合物Ｄ３０７（４．５ｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
【０７５９】
LCMS: 273 [M+H-55]+。tR =2.622分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.40-4.18 (m, 3H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (d, J = 22.8 Hz, 3H)。
【０７６０】
記述Ｄ３０８
４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸（±）−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０８）
【化３１８】
2017504631.tif 000319
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｄ３０７（４．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２下で１時間、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１９．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ヘキサクロロエタン（６．０６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を２時間室温で撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で急冷した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して黄色固体を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１−５：１）により精製し、標題化合物Ｄ３０８（４．２ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。
【０７６１】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.21 (s, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (d, J = 22.8 Hz, 3H)。
【０７６２】
記述Ｄ３０９
３−フルオロ−３−メチル−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（±）−（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３０９）
【化３１９】
2017504631.tif 000320
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／８ｍＬ）中、Ｄ３０８（２．１０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．６９６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５２０ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩１００℃で撹拌した。この混合物を真空濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１−５：１）により精製し、標題化合物Ｄ３０９（１．７ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
【０７６３】
LCMS: 287 [M-55]+。tR =2.458分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.11 (s, 1H), 4.41-4.17 (m, 3H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.43 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (d, J = 23.1 Hz, 3H)。
【０７６４】
記述Ｄ３１０
（±）−（シス）−３−フルオロ−３−メチル−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ３１０）
【化３２０】
2017504631.tif 000321
ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中、Ｄ３０９（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間室温で撹拌した後、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝１０まで酸性化した。この混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、真空濃縮し、標題化合物Ｄ３１０（７００ｍｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
【０７６５】
LCMS: 243 [M+H]+。tR =0.645分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.11 (s, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.69 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.52-2.38 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.29 (d, J = 23.7 Hz, 3H)。
【０７６６】
記述Ｄ３１１およびＤ３１２
鏡像異性体１：（シス）−３−フルオロ−３−メチル−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ３１１）
鏡像異性体２：（シス）−３−フルオロ−３−メチル−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ３１２）
【化３２１】
2017504631.tif 000322
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中、Ｄ３１０（７００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（５００ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の混合に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で急冷した後、でＤＣＭ（２０ｍＬ×３）抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１−１：１）により精製してラセミ化合物を得、これをキラルＨＰＬＣによりさらに分離し、標題化合物Ｄ３１１（ｔＲ＝５．９５３分、２６０ｍｇ）およびＤ３１２（ｔＲ＝６．７５９分、２５０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０７６７】
LCMS: 299 [M+H]+。tR =2.276分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.12 ( s, 1H), 4.71-4.57 (m, 4H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 2.97-2.90 (m , 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.68 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.22-2.04 (m, 2H),1.97-1.93 (m, 1H), 1.36 (d, J = 23.7 Hz, 3H)。
【０７６８】
記述Ｄ３１３
鏡像異性体１：（シス）−１−（３−フルオロ−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈピラゾール−４−アミン（Ｄ３１３）
【化３２２】
2017504631.tif 000323
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中、Ｄ３１１（２１０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４２ｍｇ）の混合物を一晩、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物Ｄ３１３を白色固体として得た（１８９ｍｇ、収率９９％）。
【０７６９】
LCMS: 269 [M+H]+。tR =1.726分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.19 (s, 1H), 4.69-4.56 (m, 4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.93-2.85 (m , 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.18 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.17-1.91 (m, 3H), 1.30 (d, J = 23.7 Hz, 3H)。
【０７７０】
記述Ｄ３１４
鏡像異性体２：（シス）−１−（３−フルオロ−３−メチル−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈピラゾール−４−アミン（Ｄ３１４）
【化３２３】
2017504631.tif 000324
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中、Ｄ３１２（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の混合物を一晩、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物Ｄ３１４を白色固体として得た（２４０ｍｇ、収率９９％）。
【０７７１】
LCMS: 269 [M+H]+。tR =1.726分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.17 ( s, 1H), 4.69-4.54 (m, 4H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.90-2.85 (m , 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.72-2.46 (m, 3H), 2.16 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.13-1.90 (m, 3H), 1.28 (d, J = 23.7 Hz, 3H)。
【０７７２】
記述Ｄ３１５
２−ヒドロキシモルホリン−４−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３１５）
【化３２４】
2017504631.tif 000325
酢酸エチル（８０ｍＬ）中、モルホリン−２−オール塩酸塩（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．６５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．５３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩、Ｎ２下で還流した。水（５０ｍＬ）を加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物Ｄ３１５（３．４５ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０７７３】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 4.91-4.87 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 13.2 and 5.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０７７４】
記述Ｄ３１６
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３１６）
【化３２５】
2017504631.tif 000326
無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）中、Ｄ３１５（３．２７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６．３３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下で、ＤＩＡＤ（４．８９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色混合物を室温で２日間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１２：１）により精製し、Ｃ１８（２０−４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりさらに精製し、標題化合物Ｄ３１６（２．４ｇ、収率５０％）を白色の粘稠な油状物として得た。
【０７７５】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.48 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０７７６】
記述Ｄ３１７
２−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３１７）
【化３２６】
2017504631.tif 000327
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ３１６（４７４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃、Ｎ２下で、ＬｉＨＭＤＳ（３．１８ｍＬ、１Ｍ）を加えた。得られた黄色溶液を−６５℃未満で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、Ｃ２Ｃｌ６（７５３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を−６５℃で加え、この混合物を−６５℃未満でさらに１時間撹拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ、飽和）で急冷し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製し、標題化合物Ｄ３１７（４７０ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
【０７７７】
LCMS: tR =2.04分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.21 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
【０７７８】
記述Ｄ３１８
（±）−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）モルホリン（Ｄ３１８）
【化３２７】
2017504631.tif 000328
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中、Ｄ３１７（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＢｒ２（２１６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩、室温、Ｎ２下で撹拌した。この反応物をＣｓ２ＣＯ３（１０ｍＬ、ｐＨ約１２）で急冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物Ｄ３１８（１１０ｍｇ、収率１００％）を淡黄色油状物として得た。
【０７７９】
LCMS: 233 [M+H]+。tR =1.88分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.22 (s, 1H), 5.66 (dd, J = 5.4, 3.3 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.5 and 3.3 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。
【０７８０】
記述Ｄ３１９
（±）−２−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（オキセタン−３−イル）モルホリン（Ｄ３１９）
【化３２８】
2017504631.tif 000329
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ３１８（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２日間撹拌した。この反応物をＣｓ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ、ｐＨ約１２）で後処理し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣ１８（Ｈ２Ｏ中１５−４０％ＣＨ３ＣＮ）で精製し、標題化合物Ｄ３１９（２６ｍｇ、収率１９％）を淡黄色油状物として得た。
【０７８１】
LCMS: 289 [M+H]+。tR =2.05分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.19 (s, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 4.73-4.59 (m, 4H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.88 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H)。
【０７８２】
記述Ｄ３２０
（±）−５−クロロ−１−（４−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３２０）
【化３２９】
2017504631.tif 000330
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、Ｄ３１９（１０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中、鉄粉（１０１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩５０℃で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＣ１８（Ｈ２Ｏ中１０−２５％ＣＨ３ＣＮ）で精製し、標題化合物Ｄ３２０（７０ｍｇ、収率７５％）を無色の油状物として得た。
【０７８３】
LCMS: 259 [M+H]+。tR =1.492分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.29 (s, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 4.71-4.61 (m, 4H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H)。
【０７８４】
記述Ｄ３２１
シス／トランス−４−（ベンジルオキシ）−２−ブロモシクロヘキサノン（Ｄ３２１）
【化３３０】
2017504631.tif 000331
ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中、４−（ベンジルオキシ）シクロヘキサノン（８．４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、氷水冷下で臭素（２．１１９ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(flash chromaography)（ＰＥ中１５−２５％ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ３２１（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
【０７８５】
LCMS: 305 [M+Na]+。tR =3.537分。(LCMS条件1)
【０７８６】
記述Ｄ３２２
シス／トランス−４−（ベンジルオキシ）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（Ｄ３２２）
【化３３１】
2017504631.tif 000332
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、Ｄ３２１（１０．０２ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．７８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間４０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(column chromatogaraphy)（ＰＥ中４０−４５％ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ３２２（７．５９ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ、収率６８．０％）を得た。
【０７８７】
LCMS: 316 [M+H]+。tR =3.824分。(LCMS条件1)
【０７８８】
記述Ｄ３２３
シス／トランス−１−（５−（ベンジルオキシ）−２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３２３）
【化３３２】
2017504631.tif 000333
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中、Ｄ３２２（７．５９ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（１５．９０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この反応物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中２５−３０％ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ３２３（６．３２ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
【０７８９】
LCMS: 338 [M+H]+。tR =3.824分。(LCMS条件1)
【０７９０】
記述Ｄ３２４
シス／トランス−４，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（Ｄ３２４）
【化３３３】
2017504631.tif 000334
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、Ｄ３２３（６．３２ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．５７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉試験管内で１６時間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、この反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中７５−８５％ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ３２４（４．６１ｇ、収率９９％）を得た。
【０７９１】
LCMS: 248 [M+H]+。tR =2.460分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.17 (br. s., 1H), 2.46 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H)。
【０７９２】
記述Ｄ３２５
（±）−４，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（Ｄ３２５）
【化３３４】
2017504631.tif 000335
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｄ３２４（１．８２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、デス・マーチンペルヨージナン（６．２５ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中６０−７０％ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ３２５（１．６ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【０７９３】
LCMS: 246 [M+H]+。tR =3.112分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 5.45 (dt, J=6.11, 13.69 Hz, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.33-2.48 (m, 2H)。
【０７９４】
記述Ｄ３２６およびＤ３２７
（±）−トランス−４−（４，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｄ３２６）
（±）−シス−４−（４，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｄ３２７）
【化３３５】
2017504631.tif 000336
ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中、Ｄ３２５（２．７ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．９１９ｍＬ、２２．０２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６３０ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．６７ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに５時間撹拌した。この反応物を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１００％ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ３２６（１．７１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、収率４９．１％）およびＤ３２７（２４０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ、収率６．８９％）を得た。
【０７９５】
D321: LCMS: 317 [M+H]+。tR =2.011分。(LCMS条件1)
D322: LCMS: 317 [M+H]+。tR =1.929分。(LCMS条件1)
【０７９６】
記述Ｄ３２８
（±）−トランス−４−（３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）モルホリン（Ｄ３２８）
【化３３６】
2017504631.tif 000337
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｄ３２６（１．７１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１時間、ＬｉＨＭＤＳ（８．１１ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ペルクロロエタン（１．９２０ｇ、８．１１ｍｍｏｌを加え、この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１００％ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ３２８（１．６９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【０７９７】
LCMS: 351 [M+H]+。tR =2.205分。(LCMS条件1)
【０７９８】
記述Ｄ３２９
（±）−トランス−５−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−５−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３２９）
【化３３７】
2017504631.tif 000338
水（２７ｍＬ）中、Ｄ３２８（１．６９ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１．２８９ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）、鉄（１．６１４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびエタノール（１８．００ｍＬ）を加えた。次に、この反応物を７０℃で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。この混合物をセライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水層をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ３２９（１．５８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を得た。
【０７９９】
LCMS: 321 [M+H]+。tR =1.153分。(LCMS条件1)
【０８００】
記述Ｄ３３０
（±）−シス−４−（３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）モルホリン（Ｄ３３０）
【化３３８】
2017504631.tif 000339
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、Ｄ３２７（２４０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１時間、ＬｉＨＭＤＳ（１．１３８ｍＬ、１．１３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ペルクロロエタン（２６９ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中５５−６０％ＥＡ）により精製し、標題化合物Ｄ３３０（２００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
【０８０１】
LCMS: 351 [M+H]+。tR =2.509分。(LCMS条件1)
【０８０２】
記述Ｄ３３１
（±）−シス−５−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−５−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３３１）
【化３３９】
2017504631.tif 000340
水（９ｍＬ）中、Ｄ３３０（２００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１５３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、鉄（１９１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（６ｍＬ）を加えた。次に、この反応物を７０℃で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。この混合物をセライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水層をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ３３１（１６０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
【０８０３】
LCMS: 321 [M+H]+。tR =1.020分。(LCMS条件1)
【０８０４】
記述Ｄ３３２
４−ニトロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅＡＣＮ−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ３３２）
【化３４０】
2017504631.tif 000341
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（６．８８ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（３．０８ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（９．２８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥＡに再溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ３３２（４．４８ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０８０５】
LCMS: 254 [M+H]+。tR =2.641mins. (LCMS条件1)
【０８０６】
記述Ｄ３３３
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（Ｄ３３３）
【化３４１】
2017504631.tif 000342
アセトン（３０ｍＬ）中、Ｄ３３２（４．４８ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１５ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で５時間撹拌した。この混合物にＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ約８．０まで加えた後、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ３３３（６２３．２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率１６．８４％）を得た。
【０８０７】
LCMS: 210 [M+H]+。tR =2.020分。(LCMS条件2)
【０８０８】
記述Ｄ３３４
４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（Ｄ３３４）
【化３４２】
2017504631.tif 000343
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｄ３３３（５００ｍｇ、２．３９０ｍｍｏｌ）、モルホリン（４１６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（５滴）の溶液を一晩室温で撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに４時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ約８．０まで塩基性化した。次に、この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｄ３３４（４０２．５ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を得た。
【０８０９】
LCMS: 281 [M+H]+。tR =1.225分。(LCMS条件1)
【０８１０】
記述Ｄ３３５
４−（４−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）モルホリン（Ｄ３３５）
【化３４３】
2017504631.tif 000344
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｄ３３４（４５８ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下で、ＬｉＨＭＤＳ（２．４５１ｍＬ、２．４５１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、ペルクロロエタン（５８０ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、この混合物を室温まで温めた。この混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸塩で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ：０から４０％）により精製し、標題化合物Ｄ３３５（２５３．８ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を得た。
【０８１１】
LCMS: 315 [M+H]+。tR =1.955分。(LCMS条件1)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.60 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.39 (br. s., 3H), 2.20 - 1.98 (m, 5H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.55 (t, J=13.0 Hz, 2H)。
【０８１２】
記述Ｄ３３６
５−クロロ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３３６）
【化３４４】
2017504631.tif 000345
エタノール（１０ｍＬ）および水（１５．００ｍＬ）中、Ｄ３３５（２５３．８ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、鉄（２７０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１６ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１９時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ３３６（２０２．１ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【０８１３】
LCMS: 285 [M+H]+。tR =0.54分。(LCMS条件1)
【０８１４】
記述Ｄ３３７
１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｒ）−メチル（Ｄ３３７）
【化３４５】
2017504631.tif 000346
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ，４Ｒ）−メチル塩酸塩（５０．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（４８．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９２．０ｇ、９１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩５０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ３３７（４０．０ｇ、６２％）を無色の油状物として得た。
【０８１５】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.31-7.22 (m 5H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.89 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 5H), 3.31 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H)。
【０８１６】
記述Ｄ３３８
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール（Ｄ３３８）
【化３４６】
2017504631.tif 000347
氷浴下、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（２６．０ｇ、６８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中、Ｄ３３７（４０．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。水を０℃で注意深く加え、この混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ３３８（２２．０ｇ、６３％）を無色の油状物として得た。
【０８１７】
LCMS: 208 [M+H]+。tR =1.486分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.34-7.23 (m, 5H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.67 (br s, 1H), 2.37 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H)
【０８１８】
記述Ｄ３３９
（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３，５−ジオール（Ｄ３３９）
【化３４７】
2017504631.tif 000348
ＴＨＦ（９００ｍＬ）中、Ｄ３３８（２２．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１９．６ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃に冷却した。１時間後、ＴＥＡ（６６．０ｍＬ、４７６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、還流下で６０時間加熱した。２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（９００ｍＬ）の添加後、この混合物を２時間室温で撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１から１０：１）より精製し、標題化合物Ｄ３３９（１６．５ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
【０８１９】
LCMS: 208 [M+H]+。tR =2.052分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.34-7.26 (m, 5H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.56 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H)。
【０８２０】
記述Ｄ３４０
３，５−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３４０）
【化３４８】
2017504631.tif 000349
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、Ｄ３３９（９．００ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．２ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。次に、この反応混合物を一晩、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１から０：１）により精製し、標題化合物Ｄ３４０を白色固体として得た（９．００ｇ、９５％）。
【０８２１】
LCMS: 118 [M+H-100]+。tR =1.858分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 4.08-4.05 (m, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 1.83 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０８２２】
記述Ｄ３４１
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３４１）
【化３４９】
2017504631.tif 000350
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、Ｄ３４０（９．００ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１４．１ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１８．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩５５℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製し、中間体を無色の油状物として得、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４０ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製し、標題化合物Ｄ３４１を無色の油状物として得た（５．０ｇ、４０％）。
【０８２３】
LCMS: 232 [M+H-100]+。tR =3.319分。(LCMS条件3)
【０８２４】
記述Ｄ３４２
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３４２）
【化３５０】
2017504631.tif 000351
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、Ｄ３４１（２．１２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＭｓＣｌ（１．４５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｄ３４２（２．２ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
【０８２５】
LCMS: 310 [M+H-100]+。tR =3.265分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 4.94 (br s, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.79 (br s, 1H), 3.69 (br s, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 4H), 2.09 (br s, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
【０８２６】
記述Ｄ３４３
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３４３）
【化３５１】
2017504631.tif 000352
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、Ｄ３４２（２．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．５０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−８：１）により精製し、標題化合物Ｄ３４３（１．１ｇ、収率４１％）を無色の油状物として得た。
【０８２７】
LCMS: 371 [M+H-56]+。tR =2.245分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.28 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)。
【０８２８】
記述Ｄ３４４
３−ヒドロキシ−５−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３４４）
【化３５２】
2017504631.tif 000353
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、Ｄ３４３（１．３７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．０１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を５０ｍＬの水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ３４４（１．０ｇ、収率１００％）を得た。
【０８２９】
LCMS: 257 [M+H-56]+。tR =1.52分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
【０８３０】
記述Ｄ３４５
３−フルオロ−５−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３４５）
【化３５３】
2017504631.tif 000354
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、Ｄ３４４（１．０６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１．０９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。この混合物を１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１−６：１−４／１）により精製し、標題化合物Ｄ３４５（５００ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０８３１】
LCMS: 259 [M+H-56]+。tR =1.86分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.56-2.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０８３２】
記述Ｄ３４６
３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３４６）
【化３５４】
2017504631.tif 000355
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｄ３４５（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＤＭＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．１８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７８℃で４０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、Ｃ２Ｃｌ６（７５４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮した。残渣を２０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムＣ１８（０−１００％、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、標題生成物Ｄ３４６（４４０ｍｇ、収率８０％）を黄色油状物として得た。
【０８３３】
LCMS: 293 [M+H-56]+。tR =1.80分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.20 (s, 1H), 4.72-4.54 (m, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.29 (br s, 1H), 3.07 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０８３４】
記述Ｄ３４７
（３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロピペリジン（Ｄ３４７）
【化３５５】
2017504631.tif 000356
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、Ｄ３４６（１９０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（７ｍＬ、４Ｍ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮し、標題化合物Ｄ３４７（１３５ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。
【０８３５】
LCMS: 249 [M+H]+。tR =0.48分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.19 (s, 1H), 4.73-4.54 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 12.4, 8.8 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H)。
【０８３６】
記述Ｄ３４８
（３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ３４８）
【化３５６】
2017504631.tif 000357
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、Ｄ３４７（１３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（１４８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、この反応物を一晩室温で撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×２）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製し、標題化合物Ｄ３４８（１１０ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
【０８３７】
LCMS: 305 [M+H]+。tR =1.38分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.18 (s, 1H), 4.91-4.80 (m, 0.5H), 4.73-4.54 (m, 4.5H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H)。
【０８３８】
記述Ｄ３４９
５−クロロ−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３４９）
【化３５７】
2017504631.tif 000358
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）中、Ｄ３４８（１１０ｍｇ、０．３６１）の溶液に、室温で、鉄粉（８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムＣ１８（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５−１００％）により精製し、標題化合物Ｄ３４９（６０ｍｇ、収率６０％）を無色の油状物として得た。
【０８３９】
LCMS: 275 [M+H]+。tR =0.54分。(LCMS条件3)
【０８４０】
記述Ｄ３５０
４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，４Ｒ）−メチル塩酸塩（Ｄ３５０）
【化３５８】
2017504631.tif 000359
ＭｅＯＨ（１Ｌ）中、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１００ｇ、０．７６３ｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１１５ｇ、０．９６６ｍｏｌ）を１０℃でゆっくり加えた。次に、この反応物を６５℃で２時間加熱した。この混合物を高真空下で濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、濾過し、標題化合物Ｄ３５０（１３８ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
【０８４１】
LCMS: 146 [M+H]+。tR =0.366分。(LCMS条件3)
【０８４２】
記述Ｄ３５１
１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，４Ｒ）−メチル（Ｄ３５１）
【化３５９】
2017504631.tif 000360
ＤＣＭ（１．１Ｌ）中、Ｄ３５０（１２８ｇ、０．７０７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３６ｇ、２．３４ｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｎＢｒ（１２１ｇ、０．７０８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応物を４時間還流した。この反応物を高真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）により精製し、標題化合物Ｄ３５１（１４０ｇ、収率７８％）を黄色油状物として得た。
【０８４３】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.31-7.22 (m, 5H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 9.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)
【０８４４】
記述Ｄ３５２
１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，４Ｒ）−メチル（Ｄ３５２）
【化３６０】
2017504631.tif 000361
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、Ｄ３５１（３０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２６．４ｇ、３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＢＳＣｌ（２８．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を０℃で２時間撹拌した。次に、この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１−８：１）により精製し、標題化合物Ｄ３５２（４２．９ｇ、収率９６％）を淡黄色油状物として得た。
【０８４５】
LCMS: 350 [M+H]+。tR =3.072分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.32-7.21 (m, 5H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)
【０８４６】
記述Ｄ３５３
（（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール（Ｄ３５３）
【化３６１】
2017504631.tif 000362
ＴＨＦ（３４０ｍＬ）中、Ｄ３５２（２２．８ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＢＨ４（２．２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を０℃で０．５時間、次いで、室温で２日間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）飽和溶液を加えた。次に、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、高真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ３５３（１２．６ｇ、収率６０％）を無色の油状物として得た。
【０８４７】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)
【０８４８】
記述Ｄ３５４
（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−オール（Ｄ３５４）
【化３６２】
2017504631.tif 000363
ＴＨＦ（４１５ｍＬ）中、Ｄ３５３（１６．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、無水トリフルオロ酢酸（２０．９ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、この反応物を−７０℃に冷却し、トリエチルアミン（２２．７ｇ、２２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を−７０℃で０．５時間撹拌した後、３日間還流した。ＮａＯＨ溶液（４Ｍ、３００ｍＬ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌した後、高真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、高真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−３：１）により精製し、標題化合物Ｄ３５４（１６．０ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
【０８４９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.38-7.25 (m, 5H), 3.96 (br s, 1H), 3.85 (br s, 1H), 3.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 2.70-2.32 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)
【０８５０】
記述Ｄ３５５
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３５５）
【化３６３】
2017504631.tif 000364
ＥｔＯＨ（１１４ｍＬ）中、Ｄ３５４（１６．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１４．０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．００ｇ）を加えた。次に、この反応物をＨ２雰囲気下、室温で、２日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物Ｄ３５５（１５．１ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。
【０８５１】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 4.01-3.76 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 2H), 1.96-1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)
【０８５２】
記述Ｄ３５６
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３５６）
【化３６４】
2017504631.tif 000365
ＤＣＭ（６７ｍＬ）中、Ｄ３５５（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．６０ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（３．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、濃縮し、標題化合物Ｄ３５６（６．２ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
【０８５３】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 4.59-4.49 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.76 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)。
【０８５４】
記述Ｄ３５７
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３５７）
【化３６５】
2017504631.tif 000366
ＤＭＦ（８２ｍＬ）中、Ｄ３５６（６．１７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．４０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．２ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩９０℃で撹拌した。この混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１−８：１）により精製し、標題化合物Ｄ３５７（３．８ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。
【０８５５】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.44-3.22 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 13.5 Hz, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H)。
【０８５６】
記述Ｄ３５８
３−ヒドロキシ−５−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３５８）
【化３６６】
2017504631.tif 000367
ＴＨＦ（６８ｍＬ）中、Ｄ３５７（３．７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ（１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物Ｄ３５８（２．７ｇ、収率１００％）を灰白色固体として得た。
【０８５７】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 13.2, 10.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), , 1.46 (s, 9H)。
【０８５８】
記述Ｄ３５９
３−フルオロ−５−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３５９）
【化３６７】
2017504631.tif 000368
ＤＣＭ（５３ｍＬ）中、Ｄ３５８（２．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７０℃で、ＤＡＳＴ（３．６０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。この混合物を２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１から８：１）により精製し、標題化合物Ｄ３５９（２５０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
【０８５９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.23-3.01 (m, 2H), 2.55-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０８６０】
記述Ｄ３６０
３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３６０）
【化３６８】
2017504631.tif 000369
ＴＨＦ（６ｍＬ）中、Ｄ３５９（６００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＤＭＳ（３．８２ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。添加後、この反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。次に、２ｍＬのＴＨＦ中、Ｃ２Ｃｌ６（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮した。残渣を２０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１３：１）により精製し、標題化合物Ｄ３６０（５１０ｍｇ、収率７７％）を黄色油状物として得た。
【０８６１】
LCMS: 294 [M+H-55]+。tR =2.09 分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.18 (s, 1H), 5.14-4.89 (m, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 2H), 3.26-2.97 (m, 2H), 2.51-2.30 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
【０８６２】
記述Ｄ３６１
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロピペリジン塩酸塩（Ｄ３６１）
【化３６９】
2017504631.tif 000370
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｄ３６０（５１０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物Ｄ３６１（３６３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０８６３】
LCMS: 249 [M+H]+。tR =0.48分。(LCMS条件3)
【０８６４】
記述Ｄ３６２
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン（Ｄ３６２）
【化３７０】
2017504631.tif 000371
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中、Ｄ３６１（３６３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（５２８ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８４ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を２０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１−２：１）により精製し、標題化合物Ｄ３６２（３５０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
【０８６５】
LCMS: 305 [M+H]+。tR =1.63分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 8.17 (s, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.71-4.57 (m, 4H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.51-2.16 (m, 4H)。
【０８６６】
記述Ｄ３６３
５−クロロ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３６３）
【化３７１】
2017504631.tif 000372
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中、Ｄ３６２（３５０ｍｇ、０．３６１）の溶液に、室温で、鉄粉（３２２ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３０５ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を４５℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムＣ１８（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５−３０％）により精製し、標題化合物Ｄ３６３（２３０ｍｇ、７３％）を無色の油状物として得た。
【０８６７】
LCMS: 275 [M+H]+。tR =0.70分。(LCMS条件3)
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ 7.22 (s, 1H), 5.07-4.92 (m, 1H), 4.81-4.61 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.07 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.43-2.10 (m, 4H)。
【０８６８】
記述Ｄ３６４
２−（４−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３６４）
【化３７２】
2017504631.tif 000373
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中、Ｄ３１７（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３５ｍＬ）中、鉄粉（８４０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３２１ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｃ１８（Ｈ２Ｏ中２５−４０％ＣＨ３ＣＮ）で精製し粗生成物し、標題化合物Ｄ３６４（６５０ｍｇ、収率７２％）を赤色油状物として得た。
【０８６９】
LCMS: 303 [M+H]+。tR =2.15分。(LCMS条件3)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.30 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.11 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.94 (br s, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０８７０】
記述Ｄ３６５およびＤ３６６
鏡像異性体１：２−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３６５）
鏡像異性体２：２−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３６６）
【化３７３】
2017504631.tif 000374
ジオキサン（９０ｍＬ）中、Ｄ３６４（６５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ１（１．０６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４０９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８９０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩１００℃、Ｎ２下で撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かした。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣ１８（３５−５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＩＣ  ５ｕｍ  ４．６＊２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ＝３０℃）によりさらに分離し、標題化合物Ｄ３６５（１８２ｍｇ、収率４６％、ｔＲ＝６．８４分、１００％ｅｅ）およびＤ３６６（１８５ｍｇ、収率４６％、ｔＲ＝１２．４８分、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。
【０８７１】
LCMS: 464 [M+H]+。tR =2.63分。(LCMS条件3)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 3.6 and 2.0 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.6 and 2.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.43 (dd, J = 9.2 and 2.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.96-3.73 (m, 3H), 3.16 (J =12.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８７２】
実施例１
Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ１）
【化３７４】
2017504631.tif 000375
イソプロパノール（１０ｍＬ）中、Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ３に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．５８６ｍＬ、１．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を一晩５０℃で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１８．１２％）を黄色固体として得た。
【０８７３】
LCMS: 273.1 [M+H]+。tR =1.10分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) : δ 8.66 - 9.05 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０８７４】
実施例２および３
１−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｅ２）
１−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｅ３）
【化３７５】
2017504631.tif 000376
２−ブタノール（２．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（２００ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールと１−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの混合物（２０６ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）（５８．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分マイクロ波照射を行った。この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して混合物を得、これをキラル−ＨＰＬＣ（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＡＹ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度４０；ＣＯ２流速２．４；補助溶媒流速０．６；補助溶媒％２０；背圧１２０；総流速３１；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）によりさらに精製し、標題化合物Ｅ２（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率８．５３％）およびＥ３（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率５．７６％）を灰色固体として得た。Ｅ３の構造は、ピラゾールの５位のメチル基（ＣＨ３、２．２３ｐｐｍ）とピラゾールのＮ１位のメチレン基（ＣＨ２、３．９６ｐｐｍ）の間のＮＯＥ効果により決定された。
【０８７５】
E2: LCMS: 331.1[M+H]+, tR =1.09分。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d): δ 8.69 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 (dd, J = 9.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.47 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H)。
E3: LCMS: 331.1 [M+H]+, tR =1.31分。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz, クロロホルム-d): δ 9.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 9.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.96, (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.45 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H)。
【０８７６】
実施例４
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ４）
【化３７６】
2017504631.tif 000377
メタノール（３ｍＬ）中、Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ４に従って製造され得る）（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ４（１９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を白色固体として得た。
【０８７７】
LCMS: 293 [M+H]+。tR =1.278分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.82 - 8.01 (m, 1H), 6.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８７８】
実施例５
１−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｅ５）
【化３７７】
2017504631.tif 000378
２−ブタノール（２．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｄ６）（１６７ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４４．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１９ｍｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間、マイクロ波照射を行った。この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ５（１２１ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を白色固体として得た。
【０８７９】
LCMS: 344.9 [M+H]+。tR =1.16分。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.30 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 6H)。
【０８８０】
実施例６
４−エトキシ−Ｎ−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ６）
【化３７８】
2017504631.tif 000379
２−ブタノール（３．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ８に従って製造され得る）（１１４ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４４．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１９ｍｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ６（６５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を白色固体として得た。
【０８８１】
LCMS: 286.9 [M+H]+。tR =1.13分。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 11.19 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.33 (t, J = 9.0 Hz, 3H)。
【０８８２】
実施例７
１−（３−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｅ７）
【化３７９】
2017504631.tif 000380
２−ブタノール（３．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｄ１１に従って製造され得る）（６０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．９０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１７．５７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を  シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ７（２．６ｍｇ、６．８０μｍｏｌ、収率２．２４１％）を白色固体として得た。
【０８８３】
LCMS: 351 [M+H]+。tR =1.635分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.33 - 8.55 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.57 (br. s., 1H), 6.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H)。
【０８８４】
実施例８および９
４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ８）
４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ９）
【化３８０】
2017504631.tif 000381
メタノール（１５ｍＬ）中、４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ１２に従って製造され得る）と４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ１３に従って製造され得る）の混合物（３００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝８まで加えたた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物Ｅ８（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率７０．８％）およびＥ９（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率１７．７１％）を白色固体として得た。
【０８８５】
E8
: LCMS: 316.9 [M+H]+。tR =1.26分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.69 (br. s., 1H), 7.85 (s, 1H), 6.50 - 6.64 (m, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.23 - 3.39 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
E9: LCMS: 316.9 [M+H]+。tR =1.25分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 10.05 - 10.33 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 6.25 - 6.34 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０８８６】
実施例１０
Ｎ−（１−（２−（３−アザ−ビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ１０）
【化３８１】
2017504631.tif 000382
イソプロパノール（５ｍＬ）中、Ｎ−（１−（２−（３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−３−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ１８に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．４３１ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。この生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１０（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率３７．９％）を白色固体として得た。
【０８８７】
LCMS: 368 [M+H]+。tR =1.233分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.00 - 11.25 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.78 (m, 2H), 2.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.27 - 1.47 (m, 5H), 0.53 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 0.28 (td, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H)。
【０８８８】
実施例１１および１２
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ１１）
４−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ１２）
【化３８２】
2017504631.tif 000383
２−ブタノール（３．０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンと３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの混合物（４１．３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）および炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とで分液した。有機層を水、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。次に、得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１１（１６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率１０．２６％）およびＥ１２（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率２５．７％）を褐色固体として得た。
【０８８９】
E11: LCMS: 343 [M+H]+。tR =1.478分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 10.94 - 11.33 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 - 4.39 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 2H), 1.35 (t, 3H)。
E12: LCMS: 343 [M+H]+。tR =1.121分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.23 (br. s., 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.74 - 7.02 (m, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.32 (m, 1H), 3.84 - 4.05 (m, 2H), 3.45 (td, J = 11.3, 2.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 - 2.02 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０８９０】
実施例１３および１４
鏡像異性体１：４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ１３）
鏡像異性体２：４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ１４）
【化３８３】
2017504631.tif 000384
メタノール（１５ｍＬ）中、（±）−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ１９に従って製造され得る）（２４０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝８まで加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製してラセミ生成物を得、これをキラル−ＨＰＬＣ（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＡＤ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３９．８；ＣＯ２流速１．９５；補助溶媒流速１．０５；補助溶媒％３５；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）によりさらに精製し、標題化合物Ｅ１３（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率１８．１５％）およびＥ１４（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率１８．１５％）を白色固体として得た。
【０８９１】
E13: LCMS: 342 [M+H]+。tR =1.244分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =3.2分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒MeOH(0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.63 - 6.96 (m, 1H), 6.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.96 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.26 - 2.31 (m, 2H), 2.13 - 2.26 (m, 5H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【０８９２】
E14: LCMS: 342 [M+H]+。tR =1.237分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =4.9分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒MeOH(0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 - 2.26 (m, 5H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０８９３】
実施例１５
１−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｅ１５）
【化３８４】
2017504631.tif 000385
メタノール（３ｍＬ）中、１−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｄ２０に従って製造され得る）（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１５（９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を白色固体として得た。
【０８９４】
LCMS: 352 [M+H]+。tR =1.62mins. (LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.13 - 6.37 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H)。
【０８９５】
実施例１６および１７
鏡像異性体１：４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ１６）
鏡像異性体２：４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ１７）
【化３８５】
2017504631.tif 000386
２−ブタノール（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（４９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４９．８ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．３５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）（１１．８２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とで分液した。有機層を水、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次に、得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をキラル−ＨＰＬＣ（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＯＪ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３９．８；ＣＯ２流速２．４；補助溶媒流速０．６；補助溶媒％２０；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）により精製し、標題化合物Ｅ１６（１８ｍｇ、収率２４．５６％）およびＥ１７（１０ｍｇ、収率１５．４３％）を白色固体として得た。
【０８９６】
E16: LCMS: 329 [M+H]+。tR =1.267分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =2.85分。(条件:カラムOJ-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.95 - 11.29 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.88 - 5.00 (m, 1H), 4.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 - 4.13 (m, 2H), 3.68 - 3.90 (m, 2H), 2.23 - 2.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.34 (t, 3H)。
【０８９７】
E17: LCMS: 329 [M+H]+。tR =1.255分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =4.28分。(条件:カラムOJ-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は未知
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.78 - 6.96 (m, 1H), 6.00 - 6.34 (m, 1H), 4.89 - 5.05 (m, 1H), 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 - 4.10 (m, 2H), 3.66 - 3.89 (m, 2H), 2.29 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.36 (t, 3H)。
【０８９８】
実施例１８および１９
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ１８）
４−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ１９）
【化３８６】
2017504631.tif 000387
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ２１に従って製造され得る）と４−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ２２に従って製造され得る）の混合物（２６０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．５１０ｍＬ、１．０２０ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に注ぎ、水（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１８（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率８．８２％）およびＥ１９（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２．７６％）を白色固体として得た。
【０８９９】
E18: LCMS: 356.3 [M+H]+。tR =1.10分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.12 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 - 4.14 (m, 1H), 2.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96 - 2.18 (m, 6H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９００】
E19: LCMS: 356.2 [M+H]+。tR =1.27分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.16 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.10 - 2.44 (m, 10H), 1.90 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９０１】
実施例２０
４−エトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ２０）
【化３８７】
2017504631.tif 000388
メタノール（３ｍＬ）中、４−エトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ２５に従って製造され得る）（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２０（４ｍｇ、１０．８３μｍｏｌ、収率１３．８７％）を白色固体として得た。
【０９０２】
LCMS: 359 [M+H]+。tR =1.587分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.47 - 8.87 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.98 (m., 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (tt, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.16 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.45 - 3.58 (m, 2H), 2.15 - 2.32 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 12.7, 2.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９０３】
実施例２１
Ｎ−（５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ２１）
【化３８８】
2017504631.tif 000389
２−ブタノール（３ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１２０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１２８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３５．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で７０分間、マイクロ波照射を行った。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２１（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率２４．４５％）を白色固体として得た。
【０９０４】
LCMS: 337[M+H]+。tR =1.37分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.40 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０９０５】
実施例２２
Ｎ−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ２２）
【化３８９】
2017504631.tif 000390
２−ブタノール（１ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（７０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３０．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２２（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率１１．６７％）を白色固体として得た。
【０９０６】
LCMS: 343[M+H]+。tR =1.121分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 11.29 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.60 (m, 3H), 3.98 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.92 - 2.12 (m, 2H), 1.83 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 2H), 1.35 (t, 3H)。
【０９０７】
実施例２３
１−（４−（（４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｅ２３）
【化３９０】
2017504631.tif 000391
２−ブタノール（１５ｍＬ）中、６−クロロ−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ２８に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル  プロパン−２−オール（１５９ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（６２．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で２時間、マイクロ波照射を行った。次に、この反応混合物を濾過した後、逆相カラムを用いるバイオタージ（水中０．１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリル）により精製して混合物を得、これをキラル−ＨＰＬＣ（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＡＳ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度４０．４；ＣＯ２流速２．２５；補助溶媒流速０．４５；補助溶媒％１５；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）によりさらに精製し、標題化合物Ｅ２３（１７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を白色固体として得た。
【０９０８】
LCMS: 346[M+H]+。tR =1.04分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.98 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H)。
【０９０９】
実施例２４および２５
１−（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｅ２４）
１−（４−（（４−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（Ｅ２５）
【化３９１】
2017504631.tif 000392
２−ブタノール（２４ｍＬ）中、６−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ２９に従って製造され得る）（２００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールと１−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの混合物（１５１ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４２．４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で２時間マイクロ波照射を行った。次に、この反応混合物を濾過し、逆相カラムを用いるバイオタージ（水中０．１％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリル）により精製して混合物を得、これをキラル−ＨＰＬＣ（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＯＺ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３９；ＣＯ２流速２．１；補助溶媒流速０．９；補助溶媒％３０；背圧１１９；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）によりさらに精製し、標題化合物Ｅ２４（２５ｍｇ、３５．６％）およびＥ２５（３８ｍｇ、５０．４％）を白色固体として得た。
【０９１０】
E24: LCMS: 358[M+H]+。tR =1.07分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.21 (s,７Ｈ), 0.58 - 0.72 (m, 2H), 0.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。
【０９１１】
E25: LCMS: 358[M+H]+。tR =1.06分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ: 7.91 (s, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 4.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.27 - 1.45 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 0.59 - 0.75 (m, 2H), 0.39 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。
【０９１２】
実施例２６および２７
４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ２６）
４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ２７）
【化３９２】
2017504631.tif 000393
２−ブタノール（１０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（２００ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３２に従って製造され得る）と１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３３に従って製造され得る）の混合物（２００ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で２時間、マイクロ波照射を行った。次に、水（１００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）により精製し、バイオタージ（メタノール中２Ｍ  ＮＨ４ＯＨ；４０＋Ｍバイオタージカラム）によりさらに精製し、標題化合物Ｅ２６（３５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率１１．３６％）およびＥ２７（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、収率３２．５％）を白色固体として得た。
【０９１３】
E26: LCMS: 305 [M+H]+。tR =1.263分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.70 (br. s., 1H), 7.70 (s, 1H), 6.44 - 6.58 (m, 1H), 6.28 - 6.40 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.76 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.26 - 4.34 (m, 1H), 4.14 - 4.25 (m, 1H), 2.18 - 2.28 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９１４】
E27: LCMS: 305 [M+H]+。tR =1.274分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.98 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 6.64 - 6.73 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.78 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.32 (m, 3H), 1.46 (t, 3H)。
【０９１５】
実施例２８
Ｎ−（５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ２８）
【化３９３】
2017504631.tif 000394
２−ブタノール（１ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１２０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３４に従って製造され得る）（１２５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（５２．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムの溶液に、１３０℃で９０分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２８（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率２３．６１％）を黄色固体として得た。
【０９１６】
LCMS: 349 [M+H]+。tR =1.170分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.29 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 3.3, 2.3 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 4.31 - 4.52 (m, 6H), 3.38 - 3.49 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)。
【０９１７】
実施例２９
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ２９）
【化３９４】
2017504631.tif 000395
２−ブタノール（１ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１２０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ３６に従って製造され得る）（１１２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（５２．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムの溶液に、１３０℃で９０分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ２９（６６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を黄色固体として得た。
【０９１８】
LCMS: 329 [M+H]+。tR =1.441分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.17 (br. s., 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 - 6.87 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 2H), 4.38 - 4.47 (m, 4H), 4.24 - 4.33 (m, 2H), 3.36 - 3.45 (m, 1H), 2.14 - 2.21 (m, 3H), 1.35 (t, 3H)。
【０９１９】
実施例３０−３１−３２−３３
鏡像異性体１：４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ３０）
鏡像異性体２：４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ３１）
鏡像異性体１：４−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ３２）
鏡像異性体２：４−エトキシ−Ｎ−（３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ３３）
【化３９５】
2017504631.tif 000396
２−ブタノール（４ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１２６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、（±）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（にＤ３９従って製造され得る）と（±）−３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｄ４０に従って製造され得る）の混合物（１３９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６４ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３０．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間、マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物をキラル−ＨＰＬＣ（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＡＤ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３９．８；ＣＯ２流速２．１；補助溶媒流速０．９；補助溶媒％３０；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）により精製し、標題化合物Ｅ３０（２１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率９．６２％）およびＥ３１（２１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率９．６２％）を白色固体として得、Ｅ３２（１３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５．９５％）およびＥ３３（１９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率８．７０％）を黄色固体として得た。
【０９２０】
E30: LCMS: 343 [M+H]+。tR =1.329分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =3.53分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.17 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.78 - 6.93 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 4.26 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.61 (m, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 - 2.16 (m, 2H), 1.63 - 1.82 (m, 2H), 1.30 - 1.44 (m, 3H)。
【０９２１】
E31: LCMS: 343 [M+H]+。tR =1.330分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =4.15分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.17 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.21 (br. s., 1H), 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94 - 2.14 (m, 2H), 1.65 - 1.83 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９２２】
E32: LCMS: 343 [M+H]+。tR =1.338分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =5.69分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.20 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 1H), 6.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.85 (m, 1H), 3.55 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.44 (m, 1H), 1.91 - 2.22 (m, 5H), 1.55 - 1.82 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９２３】
E33: LCMS: 343 [M+H]+。tR =1.339分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =7.64分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ 11.20 (br. s., 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.77 - 6.95 (m, 1H), 6.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 - 4.21 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.85 (m, 1H), 3.55 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.45 (m, 1H), 1.94 - 2.19 (m, 5H), 1.57 - 1.80 (m, 2H), 1.37 (t, 3H)。
【０９２４】
実施例３４
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ３４）
【化３９６】
2017504631.tif 000397
２−ブタノール（１ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１２０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０２ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス−（ジフェニルホスフィン）（５２．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１３０℃で９０分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３４（６０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率３１．４％）を白色固体として得た。
【０９２５】
LCMS: 315 [M+H]+。tR =1.445分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.80 - 6.92 (m, 1H), 6.21 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.62 (m, 1H), 4.92 - 4.99 (m, 2H), 4.84 - 4.91 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９２６】
実施例３５
Ｎ−（５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ３５）
【化３９７】
2017504631.tif 000398
２−ブタノール（１ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１２０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１６ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（５２．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１３０℃で９０分間マイクロ波照射を行った。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とで分液した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３５（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率１９．６８％）を白色固体として得た。
【０９２７】
LCMS: 335 [M+H]+。tR =1.121分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.30 (br. s., 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.75 - 7.06 (m, 1H), 6.24 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.90 - 4.98 (m, 4H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz , 3H)。
【０９２８】
実施例３６
（±）−２−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｅ３６）
【化３９８】
2017504631.tif 000399
イソプロパノール（５ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４６に従って製造され得る）（３５０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．０１５ｍＬ、２．０３１ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３６（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。
【０９２９】
LCMS: 363 [M+H]+。tR =1.548分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) : δ 7.99 (s, 1H), 6.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.68 (m, 1H), 4.44 - 4.56 (m, 3H), 2.00 - 2.28 (m, 3H), 1.84 - 1.97 (m, 2H), 1.64 - 1.77 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９３０】
実施例３７および３８
鏡像異性体１：トランス−２−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロペンタノール（Ｅ３７）
鏡像異性体２：トランス−２−（５−クロロ−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｅ３８）
【化３９９】
2017504631.tif 000400
標題化合物Ｅ３７（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率２５．９％）およびＥ３８（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率１５．８９％）は、Ｅ３６のキラル−ＨＰＬＣ分離（補助溶媒ＭｅＯＨ；カラムＩＣ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度４０．１；ＣＯ２流速２．５５；補助溶媒流速０．４５；補助溶媒％１５；背圧１１９；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）から白色固体として製造された。
【０９３１】
E37:LCMS:363 [M+H]+。tR=1.563分。(LCMS条件2)
キラルHPLC:tR=5.21分。(条件:カラムIC(4.6*250mm, 5um);(補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) : δ 7.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.67 (m, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 3H), 2.02 - 2.29 (m, 3H), 1.83 - 1.98 (m, 2H), 1.65 - 1.77 (m, 1H), 1.44 (t, 3H)。
【０９３２】
E38: LCMS: 363 [M+H]+。tR =1.349分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =6.28分。(条件:カラムIC (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) : δ 7.99 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.69 (m, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 3H), 2.00 - 2.29 (m, 3H), 1.83 - 1.99 (m, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 1H), 1.44 (t, 3H)。
【０９３３】
実施例３９
（±）−２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｅ３９）
【化４００】
2017504631.tif 000401
イソプロパノール（５ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ４７に従って製造され得る）（２５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．７５５ｍＬ、１．５１０ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３９（１２０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を白色固体として得た。
【０９３４】
LCMS: 343 [M+H]+。tR =1.258分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (br. s., 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.58 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.11 - 6.25 (m, 1H), 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.27 - 4.35 (m, 1H), 4.15 - 4.25 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90 - 2.13 (m, 3H), 1.70 - 1.83 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 1H), 1.36 (t, 3H)。
【０９３５】
実施例４０および４１
鏡像異性体１：トランス−２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロペンタノール（Ｅ４０）
鏡像異性体２：トランス−２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロペンタノール（Ｅ４１）
【化４０１】
2017504631.tif 000402
標題化合物Ｅ４０（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率２０．４９％）およびＥ４１（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率２２．７３％）は、Ｅ３９のキラル−ＨＰＬＣ分離（補助溶媒ＭｅＯＨ；カラムＩＣ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３９．９；ＣＯ２流速２．４；補助溶媒流速０．６；補助溶媒％２０；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）から白色固体として製造された。
【０９３６】
E40:LCMS:343 [M+H]+。tR=1.489分。(LCMS条件2)
キラルHPLC:tR=2.82分。(条件:カラムIC(4.6*250mm, 5um);(補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.76 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.34 (m, 1H), 4.19 (m, J = 5.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.88 - 2.12 (m, 3H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.50 - 1.61 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)。
【０９３７】
E41: LCMS: 343 [M+H]+。tR =1.486分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =4.06分。(条件:カラムIC (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (br. s., 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.56 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.18 - 6.23 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 4.19 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.88 - 2.13 (m, 3H), 1.70 - 1.81 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 1H), 1.35 (t, 3H)。
【０９３８】
実施例４２および４３
鏡像異性体１：シス−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ４２）
鏡像異性体２：シス−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（（２Ｓ、４Ｓ）−２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ４３）
【化４０２】
2017504631.tif 000403
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（０．５００ｍＬ）中、（±）−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ５１に従って製造され得る）（３００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．５８８ｍＬ、１．１７５ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を５０℃で３時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して生成物（１５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率６６．６％）を得、これをキラル−ＨＰＬＣ（カラムＡＹ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８５：１５）によりさらに精製し、標題化合物Ｅ４２（４４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率２９．３％）およびＥ４３（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を白色固体として得た。
【０９３９】
E42: LCMS: 357 [M+H]+。tR =1.21分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =6.61分。(条件:カラムAY-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒 MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.99 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 6.42 (br. s., 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.07 - 4.16 (m, 1H), 3.81 (dt, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.64 - 1.75 (m, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, 3H)。
【０９４０】
E43: LCMS: 357 [M+H]+。tR =1.21分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =7.99分。(条件:カラムAY-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒 MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.66 (br. s., 1H), 7.68 (s, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 6.32 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H), 4.41 - 4.54 (m, 3H), 4.18 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (td, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.97 (m, 1H), 1.71 (ddd, J = 14.0, 9.2, 4.9 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, 3H)。
【０９４１】
実施例４４
Ｎ−（５−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ４４）
【化４０３】
2017504631.tif 000404
メタノール（３ｍＬ）中、Ｎ−（５−シクロプロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｄ５４に従って製造され得る）（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ４４（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３５．５％）を白色固体として得た。
【０９４２】
LCMS: 369 [M+H]+。tR =1.67分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.22 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.21 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.43 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 - 4.06 (m, 2H), 3.50 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.99 - 2.18 (m, 2H), 1.61 - 1.88 (m, 3H), 1.35 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.68 (m, 2H)。
【０９４３】
実施例４５
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ４５）
【化４０４】
2017504631.tif 000405
イソプロパノール（２ｍＬ）中、４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ５７に従って製造され得る）（７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ４５（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率４９．０％）を白色固体として得た。
【０９４４】
LCMS: 372 [M+H]+。tR =1.223分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.66 - 6.94 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.56 - 2.73 (m, 2H), 2.41 (br. s., 4H), 2.18 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９４５】
実施例４６
４−エトキシ−２−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ４６）
【化４０５】
2017504631.tif 000406
２−ブタノール（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ２７に従って製造され得る）（１２０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−  ピラゾール−４−アミン（１１７ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２３ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．６８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−ホスフィン（２５．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物をＭＤＡＰ（塩基移動相）により精製し、標題化合物Ｅ４６（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率６．５６％）を白色固体として得た。
【０９４６】
LCMS: 368[M+H]+。tR =2.637分。(LCMS条件1)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.41 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 4.27 (tt, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.0, 3.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 1.30 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０９４７】
実施例４７および４８
４−エトキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ４７）
４−エトキシ−２−（（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ４８）
【化４０６】
2017504631.tif 000407
２−ブタノール（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ２７に従って製造され得る）（１７０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンと１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４２ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の混合物（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って混合物として製造され得る）、炭酸カリウム（３１７ｍｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３６．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物Ｅ４７とＥ４８の混合物（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得、これをキラル−ＨＰＬＣ（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＯＺ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度４０．３；ＣＯ２流速２．２５；補助溶媒流速０７５；補助溶媒％２５；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）によりさらに精製し、Ｅ４７（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１３．３３％）を黄色固体として得、Ｅ４８（４５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を褐色固体として得た。
【０９４８】
E47: LCMS: 342[M+H]+。tR =1.554分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, メタノール-d4): δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９４９】
E48: LCMS: 342[M+H]+。tR =1.434分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.27 (br. s., 1H), 8.46 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９５０】
実施例４９
（Ｓ）−４−エトキシ−２−（（５−メチル−１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ４９）
【化４０７】
2017504631.tif 000408
２−ブタノール（８ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ２７に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９７ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．５７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−ホスフィン（２１．４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物をＭＤＡＰ（塩基移動相）により精製し、標題化合物Ｅ４９（３５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率２１．２７％）を白色固体として得た。
【０９５１】
LCMS: 367[M+H]+。tR =2.066分。(LCMS条件1)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (br. s., 1 H), 8.34 (br. s., 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.69 - 4.84 (m, 1 H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 2.47 - 2.57 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.30 (t, 3 H)。
【０９５２】
実施例５０
４−エトキシ−２−（（１−（２−フルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ５０）
【化４０８】
2017504631.tif 000409
２−ブタノール（８ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ２７に従って製造され得る）（２２０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１７０ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（４７．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で４０分間マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物をＭＤＡＰ（塩基移動相）により精製し、標題化合物Ｅ５０（１７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率５．２２％）を白色固体として得た。
【０９５３】
LCMS: 330[M+H]+。tR =11.858分。(LCMS条件1)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.18 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
【０９５４】
実施例５１
（Ｒ）−４−エトキシ−２−（（５−メチル−１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｅ５１）
【化４０９】
2017504631.tif 000410
２−ブタノール（８ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｄ２７に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９７ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、炭酸カリウム（１８６ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．５７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２１．４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１時間、マイクロ波照射を行った。濾過後、濾液を濃縮し、粗生成物をＭＤＡＰ（塩基移動相）により精製し、標題化合物Ｅ５１（２６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率１５．８０％）を白色固体として得た。
【０９５５】
LCMS: 367[M+H]+。tR =2.184分。(LCMS条件1)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.16 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.70 - 4.88 (m, 1H), 4.24 - 4.51 (m, 2H), 2.94 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.64 (td, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.58 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 - 2.20 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
【０９５６】
実施例５２
３−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロ−ブタノール（Ｅ５２）
【化４１０】
2017504631.tif 000411
２−ブタノール（２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（９０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール（Ｄ６２に従って製造され得る）（９１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２１．７１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０．８５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この混合物を濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ５２（３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率２３．１７％）を白色固体として得た。
【０９５７】
LCMS: 329[M+H]+。tR =1.180分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (br. s., 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.73 - 6.95 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.97 (m, 1H), 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 2.57 - 2.72 (m, 2H), 2.31 (ddd, J = 12.4, 8.3, 3.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.29 - 1.41 (m, 3H)。
【０９５８】
実施例５３
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−アミン（Ｅ５３）
【化４１１】
2017504631.tif 000412
２−ブタノール（２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２１．５２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３．６２ｍｇ、μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．４８ｍｇ、３．８０μｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この混合物を濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ５３（４ｍｇ、１０．０６μｍｏｌ、収率１３．２６％）を白色固体として得た。
【０９５９】
LCMS: 398 [M+H]+。tR =1.245分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.81 - 6.87 (m, 1H), 6.16 - 6.22 (m, 1H), 4.52 - 4.59 (m, 2H), 4.37 - 4.49 (m, 4H), 4.00 - 4.15 (m, 1H), 3.40 - 3.46 (m, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.91 - 2.06 (m, 4H), 1.80 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０９６０】
実施例５４
シス−４−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノール（Ｅ５４）
【化４１２】
2017504631.tif 000413
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびメタノール（１．２５０ｍＬ）中、（±）−４−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（Ｄ６５に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．１９６ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ５４（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率８．００％）を白色固体として得た。
【０９６１】
LCMS: 357 [M+H]+。tR =1.48分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): 8.66 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 6.70 (br. s., 1H), 6.38 (br. s., 1H), 6.05 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.90 - 4.06 (m, 1H), 2.29 - 2.51 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.91 - 2.07 (m, 2H), 1.65 - 1.81 (m, 4H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９６２】
実施例５５および５６
鏡像異性体１：シス−３−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｅ５５）
鏡像異性体２：シス−３−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｅ５６）
【化４１３】
2017504631.tif 000414
２−ブタノール（１０ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（２３０ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）、（±）−シス−３−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ７０に従って製造され得る）（２６０ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で１時間、マイクロ波照射を行った。次に、水（１０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製してラセミ生成物を得、これをキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物Ｅ５５（６５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率１６．３１％）およびＥ５６（６５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率１６．３１％）を白色固体として得た（キラル−ＨＰＬＣ条件：補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＡＤ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３９．９；ＣＯ２流速２．１；補助溶媒流速０．９；補助溶媒％３０；背圧１１８；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）。
【０９６３】
E55: LCMS: 343 [M+H]+。tR ＝1.48分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR ＝4.59分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒 MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.76 - 6.92 (m, 1H), 6.21 (br. s., 1H), 5.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.69 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 - 4.22 (m, 1H), 2.22 - 2.36 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.86 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９６４】
E56: LCMS: 343[M+H]+。tR ＝1.48分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR ＝5.60分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒 MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.67 - 6.97 (m, 1H), 6.21 (br. s., 1H), 5.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.69 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 - 4.22 (m, 1H), 2.21 - 2.34 (m, 1H), 1.96 - 2.06 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.86 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz,3H)。
【０９６５】
実施例５７および５８
鏡像異性体１：トランス−３−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｅ５７）
鏡像異性体２：トランス−３−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｅ５８）
【化４１４】
2017504631.tif 000415
２−ブタノール（３ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、（±）−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノール（Ｄ６９に従って製造され得る）（５０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．９０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。次に、水（１０ｍＬ）を加え、この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）により精製してラセミ生成物を得、これをキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物Ｅ５７（６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５．６６％）を白色固体として得、Ｅ５８（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３．６６％）を黄色固体として得た。（ＨＰＬＣ条件：補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＡＤ−Ｈ（４．６＊１５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度４０．１；ＣＯ２流速２．５５；補助溶媒流速０．４５；補助溶媒％１５；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）
【０９６６】
E57: LCMS: 343 [M+H]+。tR ＝1.426分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR ＝9.78分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒 MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (br. s., 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.71 - 7.01 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.85 (m, 1H), 4.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.23 (m, 5H), 1.77 - 2.07 (m, 3H), 1.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９６７】
E58: LCMS: 343 [M+H]+。tR =1.425分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR ＝10.97分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um);補助溶媒MeOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (br. s., 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.80 - 6.87 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.22 (m, 5H), 1.77 - 2.07 (m, 3H), 1.50 - 1.64 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９６８】
実施例５９−６１
鏡像異性体１：４−エトキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ５９）
鏡像異性体２：４−エトキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ６０）
鏡像異性体３：４−エトキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ６１）
【化４１５】
2017504631.tif 000416
イソプロパノール（２ｍＬ）中、（±）−４−エトキシ−Ｎ−（１−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ７４に従って製造され得る）（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．２９２ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムにより精製してラセミ化合物を得、これをキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物Ｅ５９（３ｍｇ、７．８５μｍｏｌ）、Ｅ６０（３ｍｇ、８．３５μｍｏｌ）およびＥ６１（１．５ｍｇ、４．１７μｍｏｌ）をグレーの固体として得た。（ＨＰＬＣ条件：補助溶媒ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＯＺ−Ｈ（４．６＊１５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度４０；ＣＯ２流速２．４；補助溶媒流速０．６；補助溶媒％２０；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）
【０９６９】
E59: LCMS: 360 [M+H]+。tR =1.300分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =3.20分。(条件:カラムOZ-H (4.6*150mm, 5um);補助溶媒EtOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) : δ 7.71 (s, 1H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.45 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 3.16 - 3.29 (m, 1H), 2.67 - 2.95 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０９７０】
E60: LCMS: 360 [M+H]+。tR =1.320分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR ＝5.09分。(条件:カラムOZ-H (4.6*150mm, 5um);補助溶媒 EtOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) : δ 7.71 (s, 1H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.45 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 1H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 2.67 - 2.96 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０９７１】
E61: LCMS: 360 [M+H]+。tR =1.301分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR ＝4.03分。(条件:カラムOZ-H (4.6*150mm, 5um);補助溶媒EtOH (0.1%DEA))絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) : δ 8.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.12 - 5.43 (m, 1H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.05 - 3.18 (m, 1H), 2.72 - 3.01 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０９７２】
実施例６２
３−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（Ｅ６２）
【化４１６】
2017504631.tif 000417
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（Ｄ７８に従って製造され得る）（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジブチル−Ｎ−プロピルブタン−１−アミニウム（１８５ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１時間加熱した。次に、この混合物を濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ６２（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を白色固体として得た。
【０９７３】
LCMS: 340 [M+H]+。tR =1.334分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (br. s., 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.30 - 1.40 (m, 9H)。
【０９７４】
実施例６３
（Ｒ）−４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ６３）
【化４１７】
2017504631.tif 000418
イソプロパノール（５ｍＬ）中、（Ｒ）−４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ８１に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５．００ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ、水中２Ｎ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ６３（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率３７．７％）を白色固体として得た。
【０９７５】
LCMS: 374 [M+H]+。tR =1.303分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.81 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07 - 5.29 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.93 (m, 4H), 2.53 - 2.68 (m, 1H), 2.34 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 2.15 (m, 1H), 1.72 - 1.95 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０９７６】
実施例６４
（Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ６４）
【化４１８】
2017504631.tif 000419
イソプロパノール（５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−（１−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｄ８２に従って製造され得る）（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５．００ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ、水中２Ｎ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。次に、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ６３（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率２８．３％）を白色固体として得た。
【０９７７】
LCMS: 374 [M+H]+。tR =1.299分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.19 (br. s., 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.77 - 6.94 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 5.04 - 5.33 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.92 (m, 4H), 2.53 - 2.69 (m, 1H), 2.27 - 2.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00 - 2.17 (m, 1H), 1.74 - 1.96 (m, 1H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０９７８】
実施例６５
２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｅ６５）
【化４１９】
2017504631.tif 000420
２−ブタノール（２ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（Ｄ８７に従って製造され得る）（４６．２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２６．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で１時間、マイクロ波照射を行った。この混合物を濾過し、濃縮した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ６５（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率２９．９％）白色固体として得た。
【０９７９】
LCMS: 331 [M+H]+。tR =1.16分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.45 (br. s., 1H), 7.61 (s, 1H), 6.48-6.64 (m, 1H), 6.35 (dd, J=3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.42-4.59 (m, 3H), 3.89 (br. s., 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41-1.49 (m, 9H)。
【０９８０】
実施例６６
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−（オキセタン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ６６）
【化４２０】
2017504631.tif 000421
２−ブタノール（８ｍＬ）中、２−クロロ−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｄ１に従って製造され得る）（１８０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、５−メチル−１−（１−（オキセタン−３−イル）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１８２ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１２０６２７８３に従って製造され得る）、キサントホス（７９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１２０℃で１時間マイクロ波照射を行った。この混合物を濾過し、溶液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ６６（４５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率１２．３７％）を白色固体として得た。
【０９８１】
LCMS: 384 [M+H]+。tR =1.08分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.75 (br. s., 1H), 7.68 (s, 1H), 6.47 (br. s., 1H), 6.23-6.34 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.58-4.80 (m, 5H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.73 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.78-2.92 (m, 1H), 2.64 (dq, J=16.2, 8.1 Hz, 2H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０９８２】
実施例６７および６８
鏡像異性体１：４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−（オキセタン−３−イル）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ６７）
鏡像異性体２：４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（１−（オキセタン−３−イル）−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ６８）
【化４２１】
2017504631.tif 000422
標題化合物Ｅ６７（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率２５．８％）およびＥ６８（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率２５．８％）は、Ｅ６６のキラル−ＨＰＬＣ分離から白色固体として製造された（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＡＤ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３９．６；ＣＯ２流速２．５５；補助溶媒流速０．４５；補助溶媒％１５；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）。
【０９８３】
E67: LCMS: 384 [M+H]+。tR =1.08mins. (LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =4.08分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.73 (br. s., 1H), 7.68 (s, 1H), 6.48 (br. s., 1H), 6.31 (br. s., 1H), 6.08 (s, 1H), 4.57-4.78 (m, 5H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.72 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 2.99 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.87 (td, J=8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.54-2.73 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０９８４】
E68: LCMS: 384 [M+H]+。tR =1.08mins. (LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =5.96分。(条件:カラムAD-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.65 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 6.31 (br. s., 1H), 6.07 (s, 1H), 4.57-4.82 (m, 5H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.72 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.87 (td, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.53-2.72 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０９８５】
実施例６９
トランス−２−（５−シクロプロピル−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｅ６９）
【化４２２】
2017504631.tif 000423
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（５−シクロプロピル−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９２に従って製造され得る）（３００ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−プロピルブタン−１−アミニウム（６３９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間、加熱還流した。この混合物を濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ６９（１５０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を白色固体として得た。
【０９８６】
LCMS: 383 [M+H]+。tR =1.08分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.48 (m, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 6.18 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.61-4.75 (m, 2H), 4.37 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.09-2.31 (m, 2H), 1.59-1.90 (m, 5H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.75-0.88 (m, 6H), 0.41-0.58 (m, 1H)。
【０９８７】
実施例７０
トランス−２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｅ７０）
【化４２３】
2017504631.tif 000424
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（±）−トランス−２−（４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｄ９５に従って製造され得る）（４００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジブチル−Ｎ−プロピルブタン−１−アミニウム（８９５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、加熱還流した。この混合物を濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ７０（１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を白色固体として得た。
【０９８８】
LCMS: 357 [M+H]+。tR =1.150分。(LCMS条件2)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.77-11.42 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 6.19 (br. s., 1H), 4.70 (s, 1H), 4.27-4.46 (m, 3H), 2.14-2.31 (m, 5H), 1.79 (br. s., 3H), 1.63 (br. s., 1H), 1.32 (t, J=7.03 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H)。
【０９８９】
実施例７１および７２
鏡像異性体１：３−（５−シクロプロピル−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−２−オール（Ｅ７１）
鏡像異性体２：３−（５−シクロプロピル−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン−２−オール（Ｅ７２）
【化４２４】
2017504631.tif 000425
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（±）−トランス−３−（５−シクロプロピル−４−（（４−エトキシ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビシクル−［３．１．０］−ヘキサン−２−オール（Ｄ１０２に従って製造され得る）（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．５６１ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡに溶かし、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＣ１８での逆相クロマトグラフィー（塩基相）により精製して混合物を得、これをキラル−ＨＰＬＣ（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＩＣ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度３９．９；ＣＯ２流速２．１；補助溶媒流速０．９；補助溶媒％３０；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）によりさらに精製し、標題化合物Ｅ７１（４ｍｇ、１０．５１μｍｏｌ、収率２１．０５％）およびＥ７２（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２６．３％収率）を白色固体として得た。
【０９９０】
E71: LCMS: 381 [M+H]+。tR =1.544分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =3.22分。(条件:カラムIC (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.45 (br. s., 1H), 7.79 (s, 1H), 6.62 (br. s., 1H), 6.37 (br. s., 1H), 6.21 (s, 1H), 4.88-5.05 (m, 1H), 4.51 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.26-4.43 (m, 1H), 2.36-2.55 (m, 1H), 2.17 (dd, J=12.4, 7.7 Hz, 1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 4H), 0.72-0.94 (m, 4H), 0.52-0.64 (m, 2H)。
【０９９１】
E72: LCMS: 381 [M+H]+。tR =1.543分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =3.97分。(条件:カラムIC (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.14-9.36 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.66 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.86-5.09 (m, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.23-4.42 (m, 1H), 2.36-2.53 (m, 1H), 2.18 (dd, J=12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 4H), 0.72-0.96 (m, 4H), 0.48-0.66 (m, 2H)。
【０９９２】
実施例７３および７４、Ｅ７５およびＥ７６
鏡像異性体１：トランス−４−エトキシ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ７３）
鏡像異性体２：トランス−４−エトキシ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ７４）
鏡像異性体１：トランス−４−エトキシ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ７５）
鏡像異性体２：トランス−４−エトキシ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ７６）
【化４２５】
2017504631.tif 000426
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中、３−フルオロ−１−メチル−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（Ｄ１０９に従って製造され得る）（７５０ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１８５８ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）、混合物（２２０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を得、これをキラル−ＨＰＬＣ（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＯＪ−Ｈ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度４０；ＣＯ２流速２．２５；補助溶媒流速０．４５；補助溶媒％１５；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）によりさらに精製し、標題化合物Ｅ７３（１９．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率８．６４％）、Ｅ７４（１３．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率６．１８％）、Ｅ７５（２．０ｍｇ、５．３６μｍｏｌ、収率０．９０９％）およびＥ７６（１．０ｍｇ、２．６８μｍｏｌ、収率０．４５５％）を白色固体として得た。
【０９９３】
E73: LCMS: 374.2 [M+H]+。tR =1.21mins. (LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =3.27分。(条件:カラムOJ-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 9.10 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 6.54-6.74 (m, 1H), 6.35 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.82-5.07 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, J=7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3.85-4.07 (m, 1H), 3.18-3.37 (m, 1H), 2.79-3.01 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.91 (dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０９９４】
E74: LCMS: 374.2 [M+H]+。tR =1.21mins. (LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =3.85分。(条件:カラムOJ-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.77 (s, 1H), 6.63 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.83-5.08 (m, 1H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87-4.05 (m, 1H), 3.21-3.35 (m, 1H), 2.92 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.92 (dd, J=7.8, 5.3 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
【０９９５】
E75: LCMS: 360 [M+H]+。tR =1.90分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =6.72分。(条件:カラムOJ-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.65 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.79 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.73-5.00 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 2H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.19-3.36 (m, 1H), 2.81-3.00 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.32 (m,4H), 1.42-1.50 (m, 3H)。
【０９９６】
E76: LCMS: 360 [M+H]+。tR =1.90mins. (LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =7.8分。(条件:カラムOJ-H (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.52 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.79 (dd, J=3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41 (dd, J=3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.73-5.06 (m, 1H), 4.39-4.58 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 1H), 2.92 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.32 (m, 4H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
【０９９７】
実施例７７および７８
鏡像異性体１：トランス−２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｅ７７）
鏡像異性体１：トランス−２−（４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｅ７８）
【化４２６】
2017504631.tif 000427
標題化合物Ｅ７７（６３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率４３．４％）およびＥ７８（６６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、収率４５．５％）は、Ｅ７０のキラル−ＨＰＬＣ分離（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＩＣ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度４０．２；ＣＯ２流速２．４；補助溶媒流速０．６；補助溶媒％２０；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）から白色固体として製造された。
【０９９８】
E77: LCMS: 357 [M+H]+。tR =1.149分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =2.31分。(条件:カラムIC (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.78-6.90 (m, 1H), 6.19 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.19-4.48 (m, 3H), 2.12-2.36 (m, 5H), 1.73-1.85 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H)。
【０９９９】
E78: LCMS: 357 [M+H]+。tR =1.153分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =2.53分。(条件:カラムIC (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.78-6.90 (m, 1H), 6.19 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.19-4.48 (m, 3H), 2.12-2.36 (m, 5H), 1.73-1.85 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H)。
【１０００】
実施例７９および８０
鏡像異性体１：トランス−２−（５−シクロプロピル−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｅ７９）
鏡像異性体２：トランス−２−（５−シクロプロピル−４−（（４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルシクロペンタノール（Ｅ８０）
【化４２７】
2017504631.tif 000428
標題化合物Ｅ７９（７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率４８．３％）およびＥ８０（６２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率４２．８％）は、Ｅ６９のキラル−ＨＰＬＣ分離（補助溶媒ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；カラムＩＣ（４．６＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）；カラム温度４０．１；ＣＯ２流速２．４；補助溶媒流速０．６；補助溶媒％２０；背圧１２０；総流速３；ＰＤＡ開始波長２１４；ＰＤＡ停止波長３５９）から白色固体として製造された。
【１００１】
E79: LCMS: 383 [M+H]+。tR =1.217分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =2.19分。(条件:カラムIC (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.69-7.03 (m, 1H), 6.18 (dd, J=3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.63-4.72 (m, 2H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.06-2.34 (m, 2H), 1.58-1.92 (m, 5H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.75-0.90 (m, 5H), 0.46-0.57 (m, 1H)。
【１００２】
E80: LCMS: 383 [M+H]+。tR =1.221分。(LCMS条件2)
キラルHPLC: tR =2.42分。(条件:カラムIC (4.6*250mm, 5um); (補助溶媒MeOH)絶対立体化学は決定されなかった。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.75-6.92 (m, 1H), 6.18 (dd, J=3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.55-4.77 (m, 2H), 4.37 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.07-2.33 (m, 2H), 1.57-1.91 (m, 5H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.73-0.89 (m, 6H), 0.42-0.59 (m, 1H)。
【１００３】
実施例８１
（Ｒ）−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−（３−メチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ８１）
【化４２８】
2017504631.tif 000429
２−ブタノール（２ｍＬ）中、Ｄ１（５０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、Ｄ１１６（６８．１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１．５８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で４５分間マイクロ波照射を行った。この混合物を濾過し、濃縮した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ８１（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率５．１３％）を白色固体として得た。
【１００４】
LCMS: 386 [M+H]+。tR =1.18分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.79 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.37 (dd, J=2.0, 3.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.49 (q, J=7.11 Hz, 2H), 4.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J=11.29 Hz, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.20 (d, J=2.0 Hz, 2H), 2.58-2.77 (m, 2H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【１００５】
実施例８２
（Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−（３−メチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ８２）
【化４２９】
2017504631.tif 000430
２−ブタノール（２ｍＬ）中、Ｄ１（２９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、Ｄ１１８（３９．５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０．８ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（６．７２ｍｇ、７．３４μｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４５分間、マイクロ波照射を行った。この混合物を濾過し、濃縮した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ８２（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率８．８４％）を白色固体として得た。
【１００６】
LCMS: 386 [M+H]+。tR =1.256分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.56 (s, 1H), 6.71 (d, J=3.51 Hz, 1H), 6.19 (d, J=3.51 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.11 Hz, 2H), 4.08 (t, J=6.65 Hz, 2H), 3.66 (d, J=11.29 Hz, 1H), 3.43-3.58 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.67 (br. s., 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.15 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.27 Hz, 3H)。
【１００７】
実施例８３
（Ｒ）−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−（２−メチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ８３）
【化４３０】
2017504631.tif 000431
２−ブタノール（２ｍＬ）中、Ｄ１（１００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、Ｄ１２０（１３６ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２４．１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３．１７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４５分間、マイクロ波照射を行った。この混合物を濾過し、濃縮した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ８３（６０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率３０．８％）を白色固体として得た。
【１００８】
LCMS: 386 [M+H]+。tR =1.25分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 9.88 (s,1H), 7.62 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.08 (m, 1H ), 4.51 (dd, J=9.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.83 (m,1H), 3.63 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.44 (t, J=9.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J=9.0 Hz, 3H)。
【１００９】
実施例８４
（Ｓ）−４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−（２−メチルモルホリノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ８４）
【化４３１】
2017504631.tif 000432
２−ブタノール（２ｍＬ）中、Ｄ１（７５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、Ｄ１２２（１２０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１８．０９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１７．３８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４５分間、マイクロ波照射を行った。この混合物を濾過し、濃縮した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ８４（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率８．８９％）を白色固体として得た。
【１０１０】
LCMS: 386 [M+H]+。tR =1.27分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.20 (br. s., 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.75-6.92 (m, 1H), 6.20 (dd, J=1.88, 3.39 Hz, 1H), 4.43 (q, J=7.03 Hz, 2H), 4.10 (t, J=6.78 Hz, 2H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.62 (t, J=6.78 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.75 (t, J=10.54 Hz, 1H), 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.27 Hz, 3H)。
【１０１１】
実施例８５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ８５）
【化４３２】
2017504631.tif 000433
２−ブタノール（１２ｍＬ）中、Ｄ１（２３９ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）、Ｄ１２８（１８６ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（７．７０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、２．４２３ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波下、１２０℃で１時間撹拌した。次に、この反応物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰ（塩基）により精製し、標題化合物Ｅ８５（７５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率２３．７２％）を白色固体として得た。
【１０１２】
LCMS: 392 [M+H]+。tR =2.177分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.87 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.39 (br. s., 1H), 5.68-6.14 (m, 2H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.51 (q, J=6.85 Hz, 2H), 3.20 (t, J=8.44 Hz, 1H), 2.84-3.06 (m, 5H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.09 Hz, 3H)。
【１０１３】
実施例８６
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（３−モルホリノシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ８６）
【化４３３】
2017504631.tif 000434
イソプロパノール（５ｍＬ）中、Ｄ１３１（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５．００ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ、水中２Ｍ）の溶液を一晩６０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝７まで加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ８６（４６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率３１．９％）を白色固体として得た。
【１０１４】
LCMS: 398 [M+H]+。tR =1.30分。(LCMS条件2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.20 (br. s., 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51-7.69 (m, 1H), 6.78-6.91 (m, 1H), 6.20 (dd, J=1.76, 3.26 Hz, 1H), 4.38-4.59 (m, 3H), 3.59 (t, J=4.14 Hz, 4H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.24-2.39 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3H)
【１０１５】
実施例８７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ８７）
【化４３４】
2017504631.tif 000435
２−ブタノール（１２ｍＬ）中、Ｄ１（２２７ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）、Ｄ１３７（１７６ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（７．２９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１７ｍｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波下、１２０℃で１時間撹拌した。次に、この反応物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＭＤＡＰ（塩基）により精製し、標題化合物Ｅ８７（１３０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、収率４３．５％）を黄色固体として得た。
【１０１６】
LCMS: 392 [M+H]+。tR =2.019分。(LCMS条件1)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 9.19 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 6.37 (br. s., 1H), 5.71-6.12 (m, 2H), 4.78 (br. s., 1H), 4.51 (q, J=7.09 Hz, 2H), 3.17 (t, J=8.68 Hz, 1H), 2.79-3.04 (m, 5H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.09 Hz, 3H)。
【１０１７】
実施例８８
４−エトキシ−Ｎ−（５−メチル−１−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（Ｅ８８）
【化４３５】
2017504631.tif 000436
２−ブタノール（２ｍＬ）中、Ｄ１（１００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、Ｄ１４３（１４５ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１８．０９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２４．１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に１２０℃で４５分間、マイクロ波照射を行った。この混合物を濾過し、濃縮した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ８８（１０５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率５１．９％）を白色固体として得た。
【１０１８】
LCMS: 400 [M+H]