(57)【要約】  本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７抗体及びその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブを用いる乾癬性関節炎（ＰｓＡ）患者における構造的損傷の進行を阻害するための方法、使用、薬剤、医薬製剤、剤形及びキットに関する。
2017528465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１７アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法。
【請求項２】
前記患者が生物製剤の投薬を受けたことがない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が生物製剤経験済みである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者がＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者がＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が前記ＴＮＦアルファアンタゴニストによる以前の治療に対する不十分な反応を有した（ＴＮＦ不十分反応者（ＴＮＦ−ＩＲ））、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記構造的損傷の進行の阻害がｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅ乾癬性関節炎修正総シャープスコア（ｍＴＳＳ）により測定される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記構造的損傷の進行の阻害がびらん及び関節腔狭小化（ＪＳＮ）スコアにより測定される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
びらん、関節腔狭小化、ペンシルインカップ現象、関節拡大、関節狭小化、亜脱臼、骨増殖、骨溶解及び／又は関節強直の進行が阻害される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記患者にＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキセートをさらに投与することをさらに含む、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が随伴性乾癬を有する、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記構造的損傷の進行を阻害することが≦０．５のｍＴＳＳのベースラインからの変化と定義される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記構造的損傷の進行を阻害することが≦０．３のびらんスコアのベースラインからの変化と定義される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記構造的損傷の進行を阻害することが≦０．２のＪＳＮスコアのベースラインからの変化と定義される、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１７アンタゴニストがＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である、上記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片が、
ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、
ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、
ｃ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（前記エピトープは、１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）、
ｄ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（前記エピトープは、１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）であって、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、約２３〜約３５日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、並びに
ｅ）
ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、
ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又は
ｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖
を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片
からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片がセクキヌマブである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
セクキヌマブを０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇで患者に静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、その後、８週目に開始して月１回約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで前記患者に皮下（ｓ．ｃ．）投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
セクキヌマブを０、１、２、３及び４週目に週１回約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで、その後、４週ごとに約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者にｓ．ｃ．投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
セクキヌマブを月１回約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者にｓ．ｃ．投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者がＴＮＦアルファアンタゴニストアルファによる治療を以前に受けなかったことに基づいて、前記患者にＩＬ−１７アンタゴニストを選択的に投与する、請求項１から２、４又は７から２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者がＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたことに基づいて、前記患者にＩＬ−１７アンタゴニストを選択的に投与する、請求項１、３又は５から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
４週ごとに約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを患者に皮下投与することを含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法。
【請求項２４】
０、１、２及び３週目における初期投与とその後の４週目に開始する月１回の投与により、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの用量のセクキヌマブを患者に皮下注射により投与することを含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法。
【請求項２５】
前記用量が約３００ｍｇであり、前記患者が随伴性の中等度から重度の尋常性乾癬を有する又はＴＮＦアルファアンタゴニストによる以前の治療に対する不十分な反応を有した、請求項２３又は２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記用量が約１５０ｍｇであり、前記患者が随伴性の中等度から重度の尋常性乾癬を有さず、かつ、患者がＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった、請求項２３又は２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記患者にＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキセートをさらに投与することをさらに含む、請求項２３から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
セクキヌマブを液体医薬組成物として投与する、請求項１７から２７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、その全体として参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年９月１０日に出願した米国仮特許出願第６２／０４８，５１２号明細書の優先権を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本開示は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブを用いて乾癬性関節炎（psoriatic arthritis）（ＰｓＡ）患者（例えば、生物製剤、例えば、ＴＮＦアルファ阻害薬による治療を以前に受けた患者及び生物製剤による治療を以前に受けなかった患者）における構造的損傷の進行を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰｓＡは、末梢関節、結合組織及び軸性骨格を侵す慢性、全身性炎症性疾患であり、皮膚及び爪の乾癬に関連する可能性がある（Boehncke and Menter (2013), Am J Clin Dermatol;14:377-88; Gladman et al. (2005) Ann Rheum Dis;64(Suppl 2):ii14-17）。ＰｓＡは、滑膜炎、付着部炎、指炎、脊椎炎、ぶどう膜炎及び炎症性腸疾患を含む、多面性疾患である。伝統的な疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、メトトレキセート（ＭＴＸ）、スルファサラジン、シクロスポリン及びレフルノミドを含み、多くの患者に対して不十分である。その理由は、これらの薬物は、確定疾患を部分的に制御するのみであるからである（Mease PJ (2008) Psoriatic Arthritis. In: Klippel et al, eds. Primer on Rheumatic Diseases. 13th ed. New York: Springer Science, p. 170-192）。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害薬は、近年ＰｓＡの管理を改善した（Mease (2013) Curr Opin Rheumatol.;25:287-96; Mease and Armstrong (2014）Drugs 2014a; 74:423-41; Gossec et al. (2012) Ann Rheum Dis; 71:4-12; Menter et al. (2011) J Am Acad Dermatol 2011;65:137-74)が、すべての患者がこれらの薬剤に反応又は耐えたとは限らず（すなわち、ＰｓＡ患者の約４０％）、多くが身体機能の著しい障害、障害及び生活の質の低下を経験し続けている（Boehncke and Menter (2013) Am J Clin Dermatol 2013;14:377-88; Gladman et al. (2005) Ann Rheum Dis.;64(Suppl 2):ii14-7）。
【０００４】
ＰｓＡを有する患者の約３分の２は、様々な程度の障害を伴う進行性及び可逆性構造的損傷（例えば、びらん、関節腔狭小化（ＪＳＮ）、骨溶解、関節強直など）を経験する。ＰｓＡの発症の２年以内に、患者のほぼ５０％が≧１びらんを示し、１０年間のフォローアップ後に５５％が≧５関節の変形を発現する（Kavanaugh et al (2014) Ann. Rheum. Dis. 73:1000-1006）。いくつかの療法がＴＮＦの投薬を受けたことがない患者における構造的損傷を防ぐことが示された（例えば、ウステキヌマブ、例えば、Kavanaugh et al. (2014)、前出）が、現在のところ、事前のＴＮＦ曝露を有するＰｓＡ患者（すなわち、ＴＮＦ不十分反応者［ＴＮＦ−ＩＲ］）における構造的損傷の進行を防ぐ生物製剤は存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のことに照らして、特にＴＮＦ−ＩＲであるＰｓＡ患者について、ＰｓＡに随伴する構造的損傷の進行を阻害する新たな療法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ますます多くの証拠がＰｓＡの病因におけるインターロイキン１７Ａの関与を示唆している。インターロイキン１７Ａ産生細胞のレベルの増加が、患者の循環及び関節並びに乾癬性皮膚プラークに見いだされ（Jandus (2008) Arthritis Rheum;58:2307-17; Kagami (2010) J Invest Dermatol;130:1373-83; Lin (2011) J Immunol;187:490-500; Noordenbos (2012) Arthritis Rheum;64:99-109）、疾患活動性及び構造的損傷の尺度と相関することが示された（Menon et al. (2014) Arthritis Rheumatol.;66:1272-81）。さらに、構造的損傷に対するインターロイキン１７Ａの阻害の効果は以前に示されなかったが、第２相試験で、インターロイキン１７Ａリガンド（McInnes et al. (2014) Ann Rheum Dis 2014;73:349-56）又は受容体（Mease et al. (2014) N Engl J Med; 370:2295-306）の阻害がＰｓＡの徴候及び症状を改善することが実証された。
【０００７】
セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）は、インターロイキン１７Ａ活性を阻害する高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒト抗体である。最近のＰｓＡ概念実証（ＰｏＣ）試験（ＡＩＮ４５７Ａ２２０６）（実施例１）において、セクキヌマブは、その主要な有効性エンドポイント（実薬対プラセボにおける６週目のＡＣＲ２０反応者の割合）を満たさなかった。しかし、改善された投与レジメンを用いたより大規模な試験（実施例２）は、セクキヌマブがＰｓＡの徴候及び症状の両方を治療するのに高度に有効であることを現在示している。さらに、Ｘ線写真データ（実施例３〜４）は、事前のＴＮＦ阻害薬療法状態（ＴＮＦの投薬を受けたことがない対事前のＴＮＦ治療）又は併用メトトレキセート投与にかかわらず、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行の有意な阻害を示す最初の生物製剤であることを示している。我々の知る限りでは、セクキヌマブは、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたＰｓＡ患者（例えば、ＴＮＦ−ＩＲ患者）における構造的損傷の進行の阻害を示す最初の生物製剤である。例えば、アンタゴニスト性抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０モノクローナル抗体である、ウステキヌマブを用いたＰｓＡ試験では、事前のＴＮＦアルファアンタゴニスト曝露を有する患者における関節損傷のＸ線写真上の進行の阻害は、示されなかった。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１７を産生する高度に病原性のヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１７／Ｔｈ（ＩＬ−１７））へのナイーブＣＤ４（＋）Ｔ細胞の分化を誘導するので、セクキヌマブが事前のＴＮＦアルファアンタゴニスト曝露を有する患者における関節損傷のＸ線写真上の進行を阻害するのに対して、ウステキヌマブは、阻害しなかったという事実は、予想されないことである。
【０００８】
したがって、本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。また本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰｓＡ患者における活動性ＰｓＡの徴候及び症状を低減し、ＰｓＡ患者における構造（例えば、骨及び／又は関節）損傷の進行を阻害し、且つ／又はＰｓＡ患者における身体機能を改善する方法である。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、生物製剤の投薬を受けたことがない（biologic-naive）。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、生物製剤経験済み（biologic-experienced）である。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる以前の治療に対する不十分な反応を有した（ＴＮＦ不十分反応者（ＴＮＦ−ＩＲ））。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅ乾癬性関節炎修正総シャープスコア（modified total Sharp score）（ｍＴＳＳ）により測定される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、びらん及び関節腔狭小化（ＪＳＮ）スコアにより測定される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、びらん、関節腔狭小化、ペンシルインカップ現象、関節拡大（joint widening）、関節狭小化（joint narrowing）、亜脱臼、骨増殖、骨溶解及び／又は関節強直の進行が阻害される。いくつかの実施形態において、開示した方法は、ＤＭＡＲＤ、例えば、メトトレキセート（ＭＴＸ）を患者に投与することをさらに含む。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストを０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇで患者に静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、その後、８週目に開始して月１回（４週ごとに）約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者に皮下（ｓ．ｃ．）投与する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストを０、１、２及び３週目に週１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者にｓ．ｃ．投与し、その後は４週目に開始して月１回（４週ごとに）約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者にｓ．ｃ．投与する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、随伴性乾癬（例えば、随伴性の中等度から重度の尋常性乾癬）を有する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、≦０．５のｍＴＳＳのベースラインからの変化と定義される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、≦０．３のびらんスコアのベースラインからの変化と定義される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、≦０．２のＪＳＮスコアのベースラインからの変化と定義される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、患者がＴＮＦアルファアンタゴニストの投与を以前に受けたことに基づいて治療に選択される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブを液体医薬組成物（例えば、凍結乾燥体から再構成された又は凍結乾燥体から再構成されなかった、好ましくは凍結乾燥体から再構成されなかった）として投与する。
【０００９】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｃ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｄ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、約２３〜約３５日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、並びにｅ）ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又はｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重���を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【００１０】
本明細書でさらに開示するのは、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのセクキヌマブ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）を月１回患者に投与することを含み、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００１１】
本明細書でさらに開示するのは、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のセクキヌマブを月１回患者に投与することを含み、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００１２】
本明細書でさらに開示するのは、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のセクキヌマブを月１回患者に投与することを含み、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたことに基づいて治療に選択される、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００１３】
本明細書でさらに開示するのは、患者がＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたことに基づいて約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のセクキヌマブを月１回患者に選択的に投与することを含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００１４】
本明細書でさらに開示するのは、０、１、２及び３週目における初期投与とその後の４週目に開始する月１回の投与により、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のセクキヌマブを患者に皮下注射により投与することを含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。いくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた。
【００１５】
本明細書でさらに開示するのは、０、２及び４週目に静脈内注射によって約１０ｍｇ／ｋｇのセクキヌマブを患者に投与し、その後、８週目に開始して皮下注射によって約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇのセクキヌマブを患者に投与することを含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。いくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＡＩＮ４５７Ｆ２３０６試験デザインを示す図である。
【図２Ａ】米国リウマチ学会（ＡＣＲ）反応のベースラインから２４週目まで（プラセボ対照期）、及びベースラインにおいてセクキヌマブに無作為化された被験者については５２週目までの時間的推移を示す図である。ＡＣＲ反応基準の２０％の改善を有する被験者（ＡＣＲ２０）の割合の時間的推移を示す。欠測データを２４週目まで非反応者として帰属させ、観測データを２４週目から５２週目まで報告した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１及び＊＊＊Ｐ＜０．００１対プラセボ。
【図２Ｂ】米国リウマチ学会（ＡＣＲ）反応のベースラインから２４週目まで（プラセボ対照期）、及びベースラインにおいてセクキヌマブに無作為化された被験者については５２週目までの時間的推移を示す図である。ＡＣＲ反応基準の５０％の改善を有する被験者（ＡＣＲ５０）の割合の時間的推移を示す。欠測データを２４週目まで非反応者として帰属させ、観測データを２４週目から５２週目まで報告した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１及び＊＊＊Ｐ＜０．００１対プラセボ。
【図２Ｃ】米国リウマチ学会（ＡＣＲ）反応のベースラインから２４週目まで（プラセボ対照期）、及びベースラインにおいてセクキヌマブに無作為化された被験者については５２週目までの時間的推移を示す図である。ＡＣＲ反応基準の７０％の改善を有する被験者（ＡＣＲ７０）の割合の時間的推移を示す。欠測データを２４週目まで非反応者として帰属させ、観測データを２４週目から５２週目まで報告した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１及び＊＊＊Ｐ＜０．００１対プラセボ。
【図３】図３Ａ−Ｂは、修正総シャープスコア（ｖｄＨ−ｍＴＳＳ）のベースラインから２４週目までの（プラセボ対照期）平均変化、及びベースラインからベースラインにおいてセクキヌマブに無作為化された被験者についての５２週目までの平均変化を示す図である。２４週目（図３Ａ）および５２週目（図３Ｂ）におけるｖｄＨ−ｍＴＳＳのベースラインからの平均変化を示す。２４週目における統計解析は、欠測データの線形外挿を用いた、ノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡモデルを用いて評価した。５２週目までのデータは、ベースラインのみにおいてセクキヌマブに無作為化された被験者を表す。＊Ｐ＜０．０５対プラセボ。
【図４Ａ】生物製剤の投薬を受けたことがない被験者および生物製剤経験済み被験者における２４週目までのＡＣＲ反応を示す図である（非反応者帰属解析）。ＡＣＲ反応基準の２０％、５０％及び７０％の改善を有する被験者（それぞれＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０）の割合の時間的推移を、ａ）生物製剤の投薬を受けたことがない被験者（図４Ａ）および生物製剤経験済み被験者（図４Ｂ）について示す。欠測データを非反応者として帰属させた。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１対プラセボ。プラセボ群における反応者が存在しなかったため、生物製剤を経験した被験者における２４週目のＡＣＲ７０反応についてプラセボとの統計的比較は、可能でなかった。
【図４Ｂ】生物製剤の投薬を受けたことがない被験者および生物製剤経験済み被験者における２４週目までのＡＣＲ反応を示す図である（非反応者帰属解析）。ＡＣＲ反応基準の２０％、５０％及び７０％の改善を有する被験者（それぞれＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０）の割合の時間的推移を、ａ）生物製剤の投薬を受けたことがない被験者（図４Ａ）および生物製剤経験済み被験者（図４Ｂ）について示す。欠測データを非反応者として帰属させた。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１対プラセボ。プラセボ群における反応者が存在しなかったため、生物製剤を経験した被験者における２４週目のＡＣＲ７０反応についてプラセボとの統計的比較は、可能でなかった。
【図５Ａ】併用ＭＴＸを用いた又は用いない被験者における２４週目までのＡＣＲ反応の時間的推移を示す図である（非反応者帰属解析）。ＡＣＲ反応基準の２０％、５０％及び７０％の改善を有する被験者（それぞれＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０）の割合の２４週目までの時間的推移を、併用メトトレキセート治療を受けた被験者（図５Ａ）及び併用ＭＴＸを受けなかった被験者（図５Ｂ）について示す。欠測データを非反応として帰属させた。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１対プラセボ。
【図５Ｂ】併用ＭＴＸを用いた又は用いない被験者における２４週目までのＡＣＲ反応の時間的推移を示す図である（非反応者帰属解析）。ＡＣＲ反応基準の２０％、５０％及び７０％の改善を有する被験者（それぞれＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０）の割合の２４週目までの時間的推移を、併用メトトレキセート治療を受けた被験者（図５Ａ）及び併用ＭＴＸを受けなかった被験者（図５Ｂ）について示す。欠測データを非反応として帰属させた。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１対プラセボ。
【図６】セクキヌマブ７５ｍｇ及び１５０ｍｇが２４週目にｖｄＨ−ｍＴＳＳにより測定された関節構造的損傷の進行を阻害するのにプラセボよりも優れていることを示す図である。全集団（ＦＡＳ）。‡Ｐ＜０．０５対プラセボ。２４週目における欠測値は、線形外挿により帰属させた。
【図７】総ｖｄＨ−ｍＴＳＳスコアの２４週目の累積分布プロットを示す図である。
【図８】総ｖｄＨ−ｍＴＳＳ進行の時間的推移を示す図である。
【図９】図９Ａ−Ｂは、セクキヌマブがｖｄＨ−ｍＴＳＳにより測定されたＴＮＦの投薬を受けたことがない反応者（図９Ａ）及びＴＮＦ不十分反応者（図９Ｂ）の両方における構造的損傷の有意な阻害を示すことを示す図である。
【図１０】図１０Ａ−Ｂは、ベースラインから２４週目まで（図１０Ａ）及び２４週目から５２週目まで（図１０Ｂ）の２つの期間中のＸ線完了者（すなわち、ベースライン、１６／２４週目及び５２週目にＸ線測定を受けた患者）のｍＴＳＳの平均（＋標準偏差）変化を示す図である。ＩＶ、静脈内；ｍＴＳＳ、修正総シャープスコア；ＳＣ、皮下；ＳＤ、標準偏差。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブを用いて乾癬性関節炎（ＰｓＡ）患者における構造的損傷（例えば、骨及び／又は関節）を阻害する方法を提供することが本開示の目的である。
【００１８】
「を含む（comprising）」という用語は、「を含む（including）」並びに「からなる」を含み、例えば、Ｘ「を含む（comprising）」組成物は、Ｘからもっぱらなっていてもよく又は別のもの、例えば、Ｘ＋Ｙを含んでいてもよい。
【００１９】
本明細書で用いているように、「構造的損傷の進行を阻害する」という語句は、「構造的損傷の進行を妨げる」と同義であり、ＰｓＡに随伴する骨及び／又は関節損傷を低減すること、消失させること又は進行を遅らせることを意味するために用いられる。そのような骨及び／又は関節損傷は、例えば、びらん、関節腔狭小化（ＪＳＮ）、ペンシルインカップ現象、拡大、狭窄、亜脱臼、骨増殖、骨溶解及び／又は関節強直を含む。ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を測定するための様々なＸ線写真採点法、例えば、修正Ｓｔｅｉｎｂｒｏｃｋｅｒシャープ採点法、ｍＴＳＳ（ｖｄＨ−ｍＴＳＳとも呼ばれる）及びＲａｔｉｎｇｅｎスコアが存在する（例えば、van der Heijde (2005) Ann. Rheum. Dis. 64:ii61-ii64参照）。いくつかの実施形態において、ｍＴＳＳ（ｖｄＨ−ｍＴＳＳとも呼ばれる）は、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を評価するために用いられる。いくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、＜０．５７、≦０．５、≦０．３、≦０．２５、≦０．２０、≦０．１５、≦０．１３、≦０．１０、≦０．０５又は≦０．０２のｖｄＨ−ｍＴＳＳのベースラインからの変化と定義され、この効果の長期間の維持を含み得る。ベースラインからの変化は、あらゆる所定の時点、例えば、治療の開始後２４週、治療の開始後５２週に測定することができる。いくつかの実施形態において、構造的進行の阻害は、ベースラインからの≦０．５のｍＴＳＳの変化と定義される。
【００２０】
構造的損傷の進行の阻害は、特定の種類の骨及び関節損傷（例えば、びらん、関節腔狭小化（ＪＳＮ）、ペンシルインカップ現象、拡大、狭窄、亜脱臼、骨増殖、骨溶解及び／又は関節強直）を解析することによっても評価することができる。いくつかの実施形態において、びらんの放射線撮像を用いてＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を評価する。いくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、＜０．３５、≦０．３０、≦０．２５、≦０．２、≦０．１５、≦０．１、≦０．０８、≦０．０５、≦０．０３のびらんスコアのベースラインからの変化と定義される。いくつかの実施形態において、ＪＳＮの放射線撮像を用いてＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を評価する。いくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、＜０．２３、≦０．２０、≦０．１５、≦０．１０、≦０．０５又は≦０．０２のＪＳＮスコアのベースラインからの変化と定義される。
【００２１】
放射線撮像に加えて、骨及び／又は関節構造の変化を視覚化するのに有用な他の方法は、ＭＲＩ及び超音波、例えば、パワードプラ・グレイスケール超音波（ＰＤＵＳ）を含む。骨及び／又は関節構造の変化を評価するために用いられる採点システムは、医師により選択される視覚化モードに依存し、ＰＤＵＳが適用される場合、例えば、ＯＭＥＲＡＣＴ−ＥＵＬＡＲ複合ＰＤＵＳスコアを用いて、滑膜の活動を評価することができる。
【００２２】
数値ｘに関する「約」という用語は、例えば、＋／−１０％を意味する。数の範囲又は数を列挙したものの前に用いられる場合、「約」という用語は、系列における各数に適用され、例えば、「約１〜５」という語句は、「約１〜約５」と解釈すべきであり、又は例えば、「約１、２、３，４」という語句は、「約１、約２、約３，約４、等」と解釈すべきである。
【００２３】
「実質的に」という語は、「完全に」を除外しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まないことがあり得る。必要な場合、「実質的に」という語は、本開示の定義から除くことができる。
【００２４】
「抗体」という用語は、本明細書で用いているように、全抗体を指す。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記する）及び重鎖定常領域から構成されている。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記する）及び軽鎖定常領域から構成されている。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成されている。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれているより保存的である領域により散在させられている超可変領域又は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれている超可変の領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、次の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配列している３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７受容体に対する抗体、好ましくはＩＬ−１７に対する抗体、例えば、セクキヌマブを用いる。
【００２５】
抗体の「抗原結合断片」という用語は、本明細書で用いているように、抗原（例えば、ＩＬ−１７）に特異的に結合する能力を保持している抗体の断片（単鎖を含む）を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示された。抗体の「抗原結合断片」という用語に含まれる結合断片の例としては、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の一本の腕のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Wardら、1989 Nature 341巻、544-546頁）並びに単離ＣＤＲなどがある。具体例としての抗原結合部位は、配列番号１〜６及び１１〜１３（表１）に示されているセクキヌマブのＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３などである。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によりコードされるが、それらは、ＶＬ及びＶＨ領域が一対になって一価分子を形成している単一タンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である、例えば、Birdら、1988 Science 242巻、423-426頁、及びHustonら、1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85巻、5879-5883頁参照）として調製されることを可能にする合成リンカーにより組換え法により連結することができる。そのような単鎖抗体も「抗原結合断片」という語句の範囲内に含まれるものとする。単鎖抗体及び他の抗原結合断片は、当業者に公知の従来技術を用いて得られる。
【００２６】
「単離抗体」は、本明細書で用いているように、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１７に特異的に結合する単離抗体は、ＩＬ−１７以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で用いているように、単一分子組成の抗体分子の製剤を指す。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いているように、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方がヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むものとする。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞により産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのランダム若しくは部位特異的突然変異誘発により、抗体遺伝子のｉｎ  ｖｉｖｏでの組換え時に結合部位におけるＮ−ヌクレオチドの付加により、又はｉｎ  ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入された突然変異）を含み得る。開示した工程及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、ヒト抗体、単離抗体及び／又はモノクローナル抗体である。
【００２７】
「ＩＬ−１７」という用語は、以前はＣＴＬＡ８として公知であったＩＬ−１７Ａを指し、様々な種（例えば、ヒト、マウス及びサル）の野生型ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ａの多形変異体及びＩＬ−１７Ａの機能的等価体を含む。本開示によるＩＬ−１７Ａの機能的等価体は、好ましくは野生型ＩＬ−１７Ａ（例えば、ヒトＩＬ−１７Ａ）との少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％又はさらには９９％の全配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるＩＬ−６の産生を誘導する能力を実質的に保持している。
【００２８】
「ＫＤ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すものとする。「ＫＤ」という用語は、本明細書で用いているように、ＫｄとＫａとの比（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される、解離定数を指すものとする。抗体のＫＤ値は、例えば、表面プラスモン共鳴又はバイオセンサーシステム（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標））を用いて決定することができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブは、約１００〜２５０ｐＭのＫＤでヒトＩＬ−１７に結合する。
【００２９】
「親和力」という用語は、単一抗原部位における抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内で、抗体の「腕」の可変領域は、多数の部位において抗原と弱い非共有結合力により相互作用する。相互作用が大きいほど、親和力が強い。例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット及びＲＩＡなどの様々な種のＩＬ−１７に対する抗体の結合親和力を評価するための標準的アッセイが当技術分野で公知である。抗体の結合速度論（例えば、結合親和力）もビアコア（Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標））解析などの当技術分野で公知の標準的アッセイにより評価することができる。
【００３０】
当技術分野で公知及び本明細書で述べる方法により測定されるこれらのＩＬ−１７機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性又は同類のもの）の１つ又は複数のものを「阻害する」抗体は、抗体が存在しない場合（又は無関係の特異性の対照抗体が存在する場合）に認められるものと比較して特定の活性の統計的に有意な低下に関連すると理解される。ＩＬ−１７活性を阻害する抗体は、例えば、測定パラメーターの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％又は９０％の統計的に有意な低下をもたらし、開示した方法及び組成物の特定の実施形態において、用いるＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７機能活性の９５％、９８％又は９９％以上を阻害し得る。
【００３１】
「ＩＬ−６を阻害する」は、本明細書で用いているように、初代ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ−６の産生を減少させるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）の能力を指す。初代ヒト（皮膚）線維芽細胞におけるＩＬ−６の産生は、ＩＬ−１７に依存する（Hwangら、(2004) Arthritis Res Ther、6巻、R120-128頁）。要するに、ヒト皮膚線維芽細胞は、種々の濃度のＩＬ−１７結合性分子又はＦｃ部を有するヒトＩＬ−１７受容体の存在下で組換えＩＬ−１７により刺激される。キメラ抗ＣＤ２５抗体Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）は、陰性対照として好都合に用いることができる。１６時間の刺激後に上清を採取し、ＥＬＩＳＡによりＩＬ−６についてアッセイする。ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブは、上述のように試験するとき、すなわち、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されたＩＬ−６の産生に対する前記阻害活性を測定したとき、約５０ｎＭ以下（例えば、約０．０１〜約５０ｎＭ）のＩＬ−６の産生（１ｎＭのヒトＩＬ−１７の存在下で）の阻害に関するＩＣ５０を一般的に有する。開示した方法、使用及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ及びその機能性誘導体は、約２０ｎＭ以下、より好ましくは約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、より好ましくは約２ｎＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下の上で定義したＩＬ−６の産生の阻害に関するＩＣ５０を有する。
【００３２】
「誘導体」という用語は、特に示さない限り、アミノ酸配列変異体、並びに本開示によるＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブの、例えば、指定の配列（例えば、可変ドメイン）の共有結合性修飾（例えば、ペグ化、脱アミド化、ヒドロキシル化、リン酸化、メチル化等）を定義するために用いる。「機能性誘導体」は、開示したＩＬ−１７抗体と同様の定性的生物学的活性を有する分子を含む。機能性誘導体は、本明細書で開示したＩＬ−１７抗体の断片及びペプチド類似体を含む。断片は、本開示によるポリペプチドの、例えば、指定の配列の配列内の領域を含む。本明細書で開示したＩＬ−１７抗体の機能性誘導体（例えば、セクキヌマブの機能性誘導体）は、好ましくは本明細書で開示したＩＬ−１７抗体及びその抗原結合断片のＶＨ及び／又はＶＬ配列（例えば、表１のＶＨ及び／又はＶＬ配列）と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくはさらには９９％の全配列同一性を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み、ヒトＩＬ−１７に結合する又は例えば、ＩＬ−１７誘導ヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害する能力を実質的に保持する。
【００３３】
「実質的に同じ」という語句は、関連するアミノ酸又はヌクレオチド配列（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）が特定の参照配列と比較して同じであるか又は微小な差を有する（例えば、保存的アミノ酸置換による）ことを意味する。微小な差は、指定の領域（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）の５アミノ酸配列における１又は２置換などのわずかなアミノ酸の変化を含む。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、同じものの親和力の少なくとも５０％を有する。本明細書で開示した配列と実質的に同じ（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）配列も本出願の一部である。いくつかの実施形態において、誘導ＩＬ−１７抗体（例えば、セクキヌマブの誘導体、例えば、セクキヌマブバイオシミラー抗体）の配列同一性は、開示した配列に対して約９０％以上、例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれより高い値であり得る。
【００３４】
天然ポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書においては、配列を整列させ、最大パーセントの同一性を達成するために、必要な場合にギャップを導入した後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、対応する天然ポリペプチドの残基と同じである候補配列におけるアミノ酸残基の百分率と定義する。Ｎ又はＣ末端延長も挿入も同一性を低下させると解釈しないものとする。整列の方法及びコンピュータプログラムは、周知である。同一性のパーセントは、標準的整列アルゴリズム、例えば、Altshulら((1990) J. Mol. Biol.、215巻、403-410頁)により記載されたＢａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）、Needlemanらのアルゴリズム（(1970) J. Mol. Biol.、48巻、444-453頁）又はMeyersらのアルゴリズム（(1988) Comput. Appl. Biosci.、4巻、11-17頁）により求めることができる。一組のパラメーターは、ギャップペナルティ１２、ギャップ延長ペナルティ４、フレームシフトギャップペナルティ５を有するＢｌｏｓｕｍ  ６２スコアリングマトリックスであってもうよい。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列の間の同一性のパーセントは、ＰＡＭ１２０重み付き残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いたＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ２．０）に組み込まれたE. Meyers及びW. Millerのアルゴリズム（(1989) CABIOS、4巻、11-17頁）を用いて求めることもできる。
【００３５】
「アミノ酸（単数又は複数）」は、すべての天然に存在するＬ−α−アミノ酸を指し、また例えば、Ｄ−アミノ酸を含む。「アミノ酸配列変異体」という語句は、本開示による配列と比較してそれらのアミノ酸配列の若干の差を有する分子を指す。例えば、指定の配列の本開示による抗体のアミノ酸配列変異体は、ヒトＩＬ−１７に結合する、又は、例えば、ＩＬ−１７誘導性ヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６の産生を阻害する能力を依然として有する。アミノ酸配列変異体は、置換変異体（少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、本開示によるポリペプチドにおける同じ位置におけるその位置に挿入された異なるアミノ酸を有するもの）、挿入変異体（本開示によるポリペプチドにおける特定の位置におけるアミノ酸に直接隣接して挿入された１つ又は複数のアミノ酸を有するもの）、欠失変異体（本開示によるポリペプチドにおける１つ又は複数のアミノ酸が除去されたもの）を含む。
【００３６】
本明細書で用いているように、「月１回」は、文脈上指示され得るように、３０日又は４週間を意味するように用いる。
【００３７】
本明細書で用いているように、「生物製剤の投薬を受けたことがない」という語句は、生物剤、例えば、ウステキヌマブ、ＴＮＦアルファ阻害薬等による治療を以前に受けなかったＰｓＡ患者を意味する。本明細書で用いているように、「生物製剤経験済み」という語句は、ＰｓＡ用生物剤、例えば、ウステキヌマブ、ＴＮＦアルファ阻害薬等による治療を以前に受けたＰｓＡ患者を意味する。本明細書で用いているように、「ＴＮＦアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった」及び「ＴＮＦの投薬を受けたことがない」という語句は、ＰｓＡ用のＴＮＦアルファ阻害薬による治療を以前に受けなかったＰｓＡ患者を意味する。本明細書で用いているように、「ＴＮＦアンタゴニストによる治療を以前に受けた」及び「ＴＮＦ経験」という語句は、ＴＮＦアルファ阻害薬（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ）による治療を以前に受けたＰｓＡ患者を意味する。それは、ＴＮＦアルファ阻害薬治療に不応性であった又は不十分な反応を有していた患者、並びに安全性又は忍容性のためにＴＮＦアルファ阻害薬による治療を中止した患者を含む。「ＴＮＦアンタゴニストによる以前の治療に不十分な反応を有していた」、「ＴＮＦ不十分反応者」及び「ＴＮＦ−ＩＲ」という語句は、ＰｓＡ用のＴＮＦアルファ阻害薬（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ）による治療を以前に受けたが、その症状（例えば、皮膚及び／又は関節症状）がＴＮＦアルファ阻害薬によって十分に制御されていなかった患者（例えば、抗ＴＮＦ薬剤の承認済み用量を用いた少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも３カ月、少なくとも１４週間又は少なくとも４カ月の治療にもかかわらず活動性ＰｓＡを有する患者）を意味する。開示した方法、キット、ＩＬ−１７アンタゴニスト及び使用のいくつかの実施形態において、患者は、生物製剤の投薬を受けたことがない、生物製剤経験済み、ＴＮＦの投薬を受けたことがない、ＴＮＦ経験済み又はＴＮＦ−ＩＲである。
【００３８】
本明細書で用いているように、患者に関して「選択する」及び「選択される」は、特定の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（それにより）特定の患者が患者のより大きい群から特に選択されることを意味するために用いられる。同様に、「選択的に治療する」は、特定の疾患を有し、個々の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて患者のより大きい群から特別に選択される、患者に治療を提供することを意味する。同様に、「選択的に投与する」は、個々の患者があらかじめ定められた基準を有することに基づいて（により）患者のより大きい群から特別に選択される患者に薬物を投与することを意味する。選択する、選択的に治療する及び選択的に投与するとは、患者が、患者が特定の疾患を有することに単に基づいて標準治療レジメンを提供されるのではなく、患者の個人歴（例えば、事前の治療的介入、例えば、生物製剤による事前の治療、例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる事前の治療）及び／又は生物学に基づいて個別治療を提供されることを意味する。選択するは、治療の方法に関連して本明細書で用いているように、特定の基準を有する患者の偶発的な治療を意味するのではなく、患者が特定の基準を有することに基づいて患者に対する治療を施行する意図的な選択を意味する。したがって、選択的治療／投与は、患者の治療歴及び／又は生物学を問わず、所定の疾患を有するすべての患者に特定の薬物を提供する、標準的治療／投与と異なっている。
【００３９】
本明細書で用いているように、「患者がＴＮＦアンタゴニストによる治療を以前に受けたことに基づいて患者を治療に選択する」などは、特定の患者のＴＮＦアンタゴニストへの事前の曝露に基づいて、特定のＰｓＡ患者をＰｓＡ患者のより大きい群から選択することを意味するように用いる。開示した方法、キット、ＩＬ−１７アンタゴニスト及び使用のいくつかの実施形態において、患者がＴＮＦアルファアンタゴニストの投与を以前に受けたことに基づいてＰｓＡ患者をＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）による治療に選択する。
【００４０】
本明細書で用いているように、「ＤＭＡＲＤ」は、疾患修飾抗リウマチ薬、例えば、メトトレキセートを意味する。
【００４１】
本明細書で用いているように、「活動性ＰｓＡ」は、＞３腫脹及び＞３圧痛関節と定義される、活動性乾癬性関節炎を意味する。いくつかの実施形態において、治療すべき患者は、活動性ＰｓＡを有する。
【００４２】
本明細書で用いているように、「随伴性乾癬」を有する患者は、尋常性乾癬をさらに有するＰｓＡ患者を意味する。開示した方法、キット、ＩＬ−１７アンタゴニスト及び使用のいくつかの実施形態において、患者は、随伴性乾癬、例えば、随伴性の中等度から重度の尋常性乾癬を有する。臨床医は、通常、中等度から重度の乾癬を、＞１０の皮膚疾患のＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）を有することに加えて、乾癬面積の＞１０の体表面積（ＢＳＡ）及び＞１０の（ＰＡＳＩ）の重症度指数を有する患者と定義する（例えば、Mrowietz et al. (2011) Arch. Dermatol. Res. 303:1-10参照）。
【００４３】
ＩＬ−１７アンタゴニスト
様々な開示した方法、キット、及び方法は、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、可溶性ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）を利用する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合性分子、好ましくは、ＩＬ−７抗体又はその抗原結合断片である。
【００４４】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する。１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する。１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する。
【００４５】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも１つの免疫グロブリン（Ｉｇ）ＶＨドメイン及び少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインを含み、ａ）Ｉｇ  ＶＨドメインは、（例えば、順に）ｉ）超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）又はｉｉ）超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘ（前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する）を含み、ｂ）Ｉｇ  ＶＬドメインは、（例えば、順に）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含む。
【００４６】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、以下を含む。ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ  ＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ  ＶＬドメイン、ｄ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＨドメイン、ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＬドメイン、ｆ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＨドメイン、ｇ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＬドメイン、又はｈ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＬドメイン。
【００４７】
参照を容易にするために、Ｋａｂａｔ定義に基づく、Ｘ線解析により測定した、またＣｈｏｔｈｉａ及び共同研究者のアプローチを用いたセクキヌマブモノクローナル抗体の超可変領域のアミノ酸配列を下の表１に示す。
【００４８】
【表１】
2017528465.tif 000003
【００４９】
好ましい実施形態において、定常領域ドメインも好ましくは、例えば、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、Kabat E.A.ら、US Department of Health and Human Services、Public Health Service、National Institute of Healthに記載されている適切なヒト定常領域ドメインを含む。セクキヌマブのＶＬをコードするＤＮＡを配列番号９に示す。セクキヌマブのＶＨをコードするＤＮＡを配列番号７に示す。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）は、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１０の３つのＣＤＲ及び配列番号８の３つのＣＤＲを含む。配列番号８及び配列番号１０のＣＤＲは、表１に見いだすことができる。
【００５１】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の重鎖を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の軽鎖及び配列番号１５の重領域を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１４の３つのＣＤＲ及び配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。配列番号１４及び配列番号１５のＣＤＲは、表１に見いだすことができる。
【００５２】
超可変領域は、好ましくはヒト由来のものであるが、あらゆる種類のフレームワーク領域と会合させることができる。適切なフレームワーク領域は、Kabat E.A.ら、前出に記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えば、セクキヌマブ抗体の重鎖フレームワークである。それは、順に、例えば、ＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１〜３０）、ＦＲ２（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７〜９８）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７〜１２７）領域からなる。Ｘ線解析によるセクキヌマブの確定超可変領域を考慮に入れると、他の好ましい重鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１−ｘ（配列番号８のアミノ酸１〜２５）、ＦＲ２−ｘ（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３−ｘ（配列番号８のアミノ酸６１〜９５）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１９〜１２７）領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１’（配列番号１０のアミノ酸１〜２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６〜５０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８〜８９）及びＦＲ４’（配列番号１０のアミノ酸９９〜１０９）領域からなる。
【００５３】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブは、少なくともａ）順に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメイン並びにヒト重鎖の定常部又はその断片を含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、又はｂ）順に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む可変ドメイン並びにヒト軽鎖の定常部又はその断片を含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含むヒトＩＬ−１７抗体である。
【００５４】
１つの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）順に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、並びにｂ）順に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）、並びにｃ）第１のドメインのＮ末端及び第２のドメインのＣ末端又は第１のドメインのＣ末端及び第２のドメインのＮ末端に結合しているペプチドリンカーを含む抗原結合部位を含む単鎖抗体又はその抗原結合断片から選択される。
【００５５】
或いは、開示した方法に用いるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、配列により本明細書に示したＩＬ−１７抗体の誘導体（例えば、セクキヌマブのペグ化異形）を含み得る。或いは、開示した方法に用いるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片のＶＨ又はＶＬドメインは、本明細書に示したＶＨ又はＶＬドメイン（例えば、配列番号８及び１０に示すもの）と実質的に同じであるＶＨ又はＶＬドメインを有し得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５として示されているものと実質的に同じである重鎖及び／又は配列番号１４として示されているものと実質的に同じである軽鎖を含み得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１５を含む重鎖及び配列番号１４を含む軽鎖を含み得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、ａ）配列番号８に示されているものと実質的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイン及びヒト重鎖の定常部を含む１つの重鎖並びにｂ）配列番号１０に示されているものと実質的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイン及びヒト軽鎖の定常部を含む１つの軽鎖を含み得る。
【００５６】
或いは、開示した方法に用いるＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に示した参照ＩＬ−１７抗体のアミノ酸配列変異体であり得る。本開示はまた、セクキヌマブのＶＨ又はＶＬドメイン（例えば、軽鎖のＣｙｓ９７）の１つ又は複数のアミノ酸残基、一般的に少数のみの（例えば、１〜１０個）が、例えば、対応するＤＮＡ配列の突然変異、例えば、部位特異的突然変異誘発により変化しているＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片（例えば、セクキヌマブ）を含む。誘導体及び変異体のすべてのそのような事例において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の前記分子の濃度で約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害し、前記阻害活性は、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１に記載されているようにヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６産生に基づいて測定される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、２つの成熟ヒトＩＬ−１７鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む。これらのエピトープを定義するのに用いた残基番号付けスキームは、１つが成熟タンパク質の最初のアミノ酸である残基（すなわち、２３アミノ酸Ｎ末端シグナルペプチドを欠き、グリシンから始まるＩＬ−１７Ａ）に基づいている。未熟ＩＬ−１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔエントリーＱ１６５５２に示されている。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、約０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物活性のインビトロ中和に関して約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、皮下（ｓ．ｃ．）投与されたＩＬ−１７抗体の絶対的生物学的利用能は、約６０〜約８０％の範囲、例えば約７６％を有する。いくつかの実施形態において、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体は、約４週間（例えば、約２３〜約３５日、約２３〜約３０日、例えば、約３０日）の消失半減期を有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体（例えば、セクキヌマブ）は、約７〜８日のＴｍａｘを有する。
【００５８】
開示した方法に用いる特に好ましいＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片は、ヒト抗体、特に国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレットの実施例１及び２に記載されているセクキヌマブである。セクキヌマブは、免疫媒介炎症性状態の治療の臨床試験に現在供されているＩｇＧ１／カッパイソ型の組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７）抗体である。セクキヌマブ（例えば、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレット及び国際公開第２００７／１１７７４９号パンフレット参照）は、ＩＬ−１７に対する非常に高い親和性、すなわち、約１００〜２００ｐＭのＫＤ及び約０．４ｎＭの約０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ中和のＩＣ５０を有する。したがって、セクキヌマブは、約１：１のモル比で抗原を阻害する。この高い結合親和性のため、セクキヌマブが治療応用に特に適する抗体となっている。さらに、セクキヌマブが、ＰｓＡのような生涯にわたる慢性障害を治療する場合の特別に優れた特性である、投与の間に長い期間をおくことが可能である、非常に長い半減期（約４週間）を有することが確認された。
【００５９】
開示した方法、キット及びレジメンに用いる他の好ましいＩＬ−１７アンタゴニストは、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，７６７，２０６号明細書（国際公開第０８０５４６０３号パンフレット）に記載されているブロアダルマブ及び他のアンタゴニスト並びに米国特許第８，０５７，７９４号明細書、第８，００３，０９９号明細書、第８，１１０，１９１号明細書及び第７，８３８，６３８号明細書並びに米国特許出願公開第２０１２００３４６５６号明細書及び第２０１１００２７２９０号明細書に記載されているＩＬ−１７抗体である。
【００６０】
治療の方法及びＩＬ−１７アンタゴニストの使用
開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏで用いることができ、又は医薬組成物に組み込み、個体（例えば、ヒト患者）にｉｎ  ｖｉｖｏで投与して、ＰｓＡ患者、例えば、ＴＮＦ阻害薬による治療を以前に受けなかったＰｓＡ患者（ＴＮＦの投薬を受けたことがない患者）及びＴＮＦ阻害薬による治療を以前に受けたＰｓＡ患者、例えば、ＴＮＦ阻害薬による治療を受けたが、それに対する不十分な反応（例えば、失敗又は望ましい反応に満たない）を有していた患者（ＴＮＦ−ＩＲ患者）における構造的損傷の進行を阻害することができる。
【００６１】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）は、薬学的に許容される担体と混合した場合、医薬組成物として用いることができる。そのような組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の物質を含んでいてもよい。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した方法に用いる医薬組成物は、特定の標的障害の治療のための追加の治療薬も含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、抗炎症薬も含んでいてもよい。そのような追加の因子／薬剤は、ＩＬ−１７結合性分子との相乗効果を産生するために又はＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）により引き起こされる副作用を最小限にするために医薬組成物に含めることができる。
【００６２】
開示した方法に用いる医薬組成物は、従来の方法で製造することができる。１つの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥体として提供する。即時投与のために、それを適切な水性担体、例えば、滅菌注射用水又は滅菌緩衝生理食塩水に溶解する。ボーラス注射ではなく注入による投与のためにより大きい容積の溶液を調製することが望ましいと考えられる場合、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン加血液を調合時に生理食塩水に混入することが好都合であり得る。過剰なそのような生理的に不活性なタンパク質の存在により、注入溶液とともに用いられる容器及びチューブの壁上への吸着による抗体の損失が予防される。アルブミンを用いる場合、適切な濃度は、生理食塩溶液の０．５から４．５重量％である。他の製剤は、液体又は凍結乾燥製剤を含む。
【００６３】
抗体、例えば、ＩＬ−１７に対する抗体は、一般的に非経口投与の準備が整った水性の形で又は投与前の前に適切な希釈剤で再構成するための凍結乾燥体として製剤化される。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブを凍結乾燥体として製剤化する。適切な凍結乾燥製剤は、皮下投与を可能にするために少量の液体（例えば、１ｍｌ）で再構成することができ、低レベルの抗体凝集を有する溶液となり得る。製品ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）等を含む、医薬品の有効成分としての抗体の使用は、現在広く知られている。医薬品用への抗体の精製の技術は、当技術分野で周知である。治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）を静脈内、皮膚又は皮下注射する場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、発熱物質不含有の非経口で許容できる溶液の形態である。静脈内、皮膚又は皮下注射用の医薬組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、塩化ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液などの等張性賦形剤又は当技術分野で公知の他の賦形剤を含み得る。
【００６４】
適切な用量は、例えば、用いられる特定のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）、宿主、投与方法並びに治療される状態の性質及び重症度並びに患者が受けた以前の治療の性質によって異なる。最終的には、医療提供者が個々の患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニストの量を決定する。いくつかの実施形態において、医療提供者は、低用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与し、患者の反応を観察することができる。他の実施形態において、患者に投与するＩＬ−１７アンタゴニストの初回用量（単数又は複数）は、高く、次いで、再発の徴候が発生するまで用量を下方調節する。患者にとって最適な治療効果が得られるまで、より高い用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与することができ、一般的に用量をさらに増加させない。
【００６５】
本開示の治療の方法又は使用の一部を実施するに際して、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）を患者、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。開示した方法がＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）を用いるＰｓＡ患者の治療を提供すると理解されるが、これは、患者をＩＬ−１７アンタゴニストにより最終的に治療すべきである場合、そのようなＩＬ−１７アンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に選択される場合、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）は、本開示の方法に従って、単独で、又はＰｓＡ患者を治療するための他の薬剤及び療法と併用して、例えば、免疫抑制薬、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、ＭＴＸ）、疼痛管理薬（例えば、トラマドール又はパラセタモール）、ステロイド（例えば、プレドニゾン）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サイトカインアンタゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せ（例えば、２剤及び３剤療法）などの少なくとも１つの追加のＰｓＡ薬と併用して投与することができる。１つ又は複数の追加の薬剤と併用投与する場合、ＩＬ−１７アンタゴニストを他の薬剤と同時に又は連続的に投与することができる。連続的に投与する場合、担当医は、他の薬剤と併用してＩＬ−１７アンタゴニストを投与する適切な順序並びに共送達のための適切な用量を決定する。
【００６６】
ＰｓＡ患者の治療のためのセクキヌマブとの併用に有用な非ステロイド抗炎症薬及び疼痛管理薬は、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Ｃｏｘ阻害薬、例えば、ルミラコキシブ、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、アスピリン、ナプロキセン、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ＭＫ０９６６；ロフェコキシブ、アセトミノフェン（acetominophen）、セレコキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メファナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム（tolfenamic）、バレデコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン、フィロコキシブを含む。ＰｓＡ患者の治療のための、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブとの併用に有用なＤＭＡＲＤは、メトトレキセート（ＭＴＸ）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン及びクロロキン）、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスファミド、Ｄ−ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリシン、クロラムブシルを含む。ＰｓＡ患者の治療のための、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブとの併用に有用なステロイド（例えば、グルココルチコイド）は、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタソーム（beclometasome）、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロンを含む。
【００６７】
ＰｓＡ患者の治療のための、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブとの併用に有用な生物学的薬剤は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）；ＴＡ−６５０）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）；ＣＤＰ８７０）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）；ＣＮＴＯ１４８）、アナキナス（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）；ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、トシリズマブ（ＲｏＡｃｔｅｍＡＳ／Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、インテグリンアンタゴニスト（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ナタリズマブ））、ＩＬ−１アンタゴニスト（ＡＣＺ８８５（イラリス）、ＡｎａｋｉｎＡＳ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）））、ＣＤ４アンタゴニスト、さらなるＩＬ−１７アンタゴニスト（ＬＹ２４３９８２１、ＲＧ４９３４、ＡＭＧ８２７、ＳＣＨ９００１１７、Ｒ０５３１００７４、ＭＥＤＩ−５７１、ＣＡＴ−２２００）、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−２０アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＴＮＦアルファアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニスト又はＴＮＦアルファ受容体アンタゴニスト、例えば、ペグスネルセプト等）、ＢＬｙＳアンタゴニスト（例えば、アタシセプト、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標）／ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ（登録商標）（ベリムマブ））、Ｐ３８阻害薬、ＣＤ２０アンタゴニスト（オクレリズマブ、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）））、インターフェロンガンマアンタゴニスト（ホントリズマブ）を含む。
【００６８】
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブは、非経口的に、例えば、前肘若しくは他の末梢静脈に静脈内に、筋肉内に又は皮下に好都合に投与される。本開示の医薬組成物を用いる静脈内（ｉ．ｖ．）療法の継続期間は、治療される疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び個人的反応によって異なる。本開示の医薬組成物を用いる皮下（ｓ．ｃ．）療法も考えられる。医療提供者は、本開示の医薬組成物を用いる、ｉ．ｖ．又はｓ．ｃ．療法の適切な継続期間及び療法の施行の時期を決定する。ＰｓＡ患者を治療するための好ましい投与及び治療レジメン（誘導及び維持計画の両方を含む）は、用量及びレジメンに関連するので参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１１／０６４３０７号明細書に提示されている。
【００６９】
一実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）を０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇで患者に静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、その後、８週目に開始して月１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で患者に皮下（ｓ．ｃ．）投与する。この方法で、患者に０、２及び４週目に約１０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．投与し、次いで患者に８、１２、１６、２０週目等に約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）をｓ．ｃ．投与する。
【００７０】
別の実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）を０、１、２及び３週目に約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で患者にｓ．ｃ．投与し、その後、４週目に開始して月１回（４週ごとに）約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で患者にｓ．ｃ．投与する。この方法で、患者に０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週目等に約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）をｓ．ｃ．投与する。
【００７１】
或いは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、負荷投与レジメンなしに患者に投与することができ、例えば、セクキヌマブを４週ごとに（月１回）約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）で患者にｓ．ｃ．投与することができる。この方法で、患者に０、４、８、１２、１６、２０週目等に約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）をｓ．ｃ．投与する。
【００７２】
特定の患者、例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）による治療に対して不十分な反応を示す患者について用量の増加が必要であり得る（例えば、導入及び／又は維持相中）ことは、理解されよう。したがって、セクキヌマブのｓ．ｃ．用量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）より大きい、例えば、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ等であり得る。同様に、ｉ．ｖ．用量は、約１０ｍｇ／ｋｇより大きい、例えば、約１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ等であり得る。特定の患者、例えば、有害事象又はＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）による治療に対して有害反応を示す患者について用量の減少が必要であり得る（例えば、導入及び／又は維持相中）ことも、理解されよう。したがって、セクキヌマブの用量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）未満、例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ等であり得る。同様に、ｉ．ｖ．用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ未満、例えば、約９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ等であり得る。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）は、例えば、ｓ．ｃ．送達される７５ｍｇ又は１５０ｍｇの初回用量で患者に投与することができ、次いで、医師により判断される通りに、必要な場合に用量を１５０ｍｇ又は３００ｍｇに増量する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、用いられる用量は、個々の患者ごとに指示される。例えば、いくつかの実施形態において、生物製剤（例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニスト）による治療に以前に失敗した、又は生物製剤（例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニスト）に対して以前に不十分に反応した、随伴性の中等度から重度尋常性乾癬を有する患者には、好ましくは３００ｍｇの用量のＩＬ−１７抗体（セクキヌマブ）を投与する。
【００７４】
投与の時期は、一般的にセクキヌマブの初回投与の当日（「ベースライン」としても公知である）から測定する。しかし、医療提供者は、表２に示すように、投与計画を明らかにするために異なる命名慣例をしばしば用いている。
【００７５】
【表２】
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【００７６】
特に、０週目は、一部の医療提供者により１週目と呼ばれることがあり、一方、０日目は、一部の医療提供者により１日目と呼ばれることがある。したがって、同じ当初計画に言及していながら、異なる医師が例えば、３週目／２１日目に、３週目／２２日目に、４週目／２１日目に、４週目／２２日目に投与を行うと指定する可能性がある。一貫性を期すために、投与の最初の週は、本明細書で０週目と呼ぶものとし、一方、投与の最初の日は、１日目と呼ぶものとする。しかし、この命名規則は、単に一貫性を期すために用いるものであり、限定的と解釈すべきでなく、すなわち、医師が特定の週を「１週目」又は「２週目」と呼ぶかどうかを問わず、週１回の投与は、ＩＬ−１７抗体の週１回の投与の規定である。さらに、好ましい投与レジメンにおいて、抗体は、０、１、２、３、４、８、１２、１６、２０週目等に投与される。ある提供者は、このレジメンを５週間にわたる週１回及び次に８週目に開始する、その後の月１回（又は４週ごと）の抗体の投与と呼ぶ可能性があり、一方、他の提供者は、このレジメンを４週間にわたる週１回及び次に４週目に開始する、その後の月１回（又は４週ごと）の抗体の投与と呼ぶ可能性がある。それにもかかわらず、この異なる命名規則が同じレジメンを特定していることは、当業者により十分に理解される。０、１、２、３及び４週目の週１回の投与とその後の４週ごとの投与は、０、１、２及び３週目の週１回の投与とその後の４週目に開始する、４週ごとの投与と同じレジメンであることは、当業者により十分に理解される。
【００７７】
したがって、本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。また本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰｓＡ患者における活動性ＰｓＡの徴候及び症状を低減し、ＰｓＡ患者における構造（例えば、骨及び／又は関節）損傷の進行を阻害し、ＰｓＡ患者における身体機能を改善する方法である。上記の方法のいくつかの実施形態において、患者は、生物製剤の投薬を受けたことがない。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、生物製剤経験済みである。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けなかった。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる以前の治療に不十分な反応を有していた（ＴＮＦ不十分反応者（ＴＮＦ−ＩＲ））。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅ乾癬性関節炎修正総シャープスコア（ｍＴＳＳ）により測定される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、びらん及び関節腔狭小化（ＪＳＮ）スコアにより測定される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、びらん、関節腔狭小化、ペンシルインカップ現象、関節拡大、関節狭小化、亜脱臼、骨増殖、骨溶解及び／又は関節強直の進行が阻害される。いくつかの実施形態において、開示した方法は、ＤＭＡＲＤ、例えば、ＭＴＸを患者に投与することをさらに含む。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストを０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇで患者に静脈内（ｉ．ｖ．）投与し、その後は８週目に開始して月１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者に皮下（ｓ．ｃ．）投与する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストを０、１、２及び３週目に週１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者にｓ．ｃ．投与し、その後は４週目に開始して月１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇで患者にｓ．ｃ．投与する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、随伴性乾癬を有する。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、≦０．５のｍＴＳＳのベースラインからの変化と定義される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、≦０．３のびらんスコアのベースラインからの変化と定義される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、構造的損傷の進行の阻害は、≦０．２のＪＳＮスコアのベースラインからの変化と定義される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態にお��て、患者は、患者がＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたことに基づいて治療に選択される。いくつかの実施形態において、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたことに基づいて患者にＩＬ−１７アンタゴニスト（セクキヌマブ）を選択的に投与する。
【００７８】
開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｃ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｄ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、約２３〜約３５日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、並びにｅ）ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖、又はｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖及び配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重���を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される。開示した使用、方法及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。
【００７９】
本明細書でさらに開示するのは、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのセクキヌマブを月１回患者に投与することを含み、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００８０】
本明細書でさらに開示するのは、０、１、２及び３週目における初期投与とその後の４週目に開始する月１回の投与により、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇのセクキヌマブを患者に皮下注射により投与することを含む、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００８１】
本明細書でさらに開示するのは、０、２及び４週目に静脈内注射によって約１０ｍｇ／ｋｇのセクキヌマブを患者に投与し、その後、８週目に開始して皮下注射によって約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇｍのセクキヌマブを患者に投与することを含む、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００８２】
本明細書でさらに開示するのは、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害するための薬剤の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）である。
【００８３】
本明細書でさらに開示するのは、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのセクキヌマブを月１回患者に投与することを含み、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたことに基づいて治療に選択される、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００８４】
本明細書でさらに開示するのは、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのセクキヌマブを月１回患者に選択的に投与することを含み、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたことに基づいて治療に選択される、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害する方法である。
【００８５】
本明細書でさらに開示するのは、容器を含むように処方され、各容器が単位用量当たり少なくとも約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する、ＰｓＡ患者（例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたＰｓＡ患者）における構造的損傷の進行を阻害するための薬剤の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）である。
【００８６】
本明細書でさらに開示するのは、容器を含むように処方され、各容器が単位用量当たり少なくとも約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ）のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）の皮下送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する、ＰｓＡ患者（例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた患者）における構造的損傷の進行を阻害するための薬剤の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）である。
【００８７】
本明細書でさらに開示するのは、容器を含むように処方され、各容器が単位用量当たり少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇの送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する、ＰｓＡ患者（例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた患者）における構造的損傷の進行を阻害するための薬剤の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）である。
【００８８】
本明細書でさらに開示するのは、単位用量当たり約１０ｍｇ／ｋｇの静脈内送達を可能にする用量で処方されている、ＰｓＡ患者（例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けた患者）における構造的損傷の進行を阻害するための薬剤の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）である。
【００８９】
本明細書で用いているように、「［指定の用量］の［投与経路］送達を可能にする投薬量で処方された」という語句は、指定の投与経路（例えば、ｓ．ｃ．又はｉ．ｖ．）により所望の用量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブを供給するために所定の医薬組成物を用いることができることを言うために用いられる。例として、所望の皮下用量が３００ｍｇである場合、臨床医は、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する２ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する１ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、６００ｍｇ／ｍｌの濃度を有する０．５ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤等を用いることができる。そのような各場合において、これらのＩＬ−１７抗体製剤は、ＩＬ−１７抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、一般的に約２ｍｌ未満の容積、好ましくは約１ｍｌ以下の容積の送達を必要とする。
【００９０】
本明細書で用いているように、「［指定された用量］の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する容器」は、所定の容器（例えば、バイアル、ペン、注射器）が所望の用量を供給するために用いることができる容積のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、医薬組成物の一部としての）をその中に配置したことを意味する。例として、所望の用量が１５０ｍｇである場合、臨床医は、７５ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器（例えば、薬剤充填済み注射器又は自動注入装置）から２ｍｌを、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器（例えば、薬剤充填済み注射器又は自動注入装置）から１ｍｌを、３００ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器（例えば、薬剤充填済み注射器又は自動注入装置）から０．５ｍｌなどを用いることができる。そのようなそれぞれの場合に、これらの容器（例えば、薬剤充填済み注射器又は自動注入装置）は、所望の１５０ｍｇの用量の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する。
【００９１】
本明細書で開示するのは、容器を含むように処方され、各容器が単位用量当たり少なくとも約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する、患者におけるＰｓＡの治療のための薬剤の製造のためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）である。
【００９２】
本明細書で開示するのは、容器を含むように処方され、各容器が単位用量当たり少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇの送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）を有する、患者におけるＰｓＡの治療のための薬剤の製造のためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）である。
【００９３】
本明細書で開示するのは、単位用量当たり約１０ｍｇ／ｋｇの静脈内送達を可能にする用量で処方されている、患者におけるＰｓＡの治療のための薬剤の製造のためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）である。
【００９４】
本明細書で開示するのは、単位用量当たり約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニストの皮下送達を可能にする用量で処方されている、ＰｓＡの治療のための薬剤の製造のためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）である。
【００９５】
キット
本開示は、ＰｓＡ患者における構造的損傷（例えば、骨及び関節）を予防するためのキットも含む。そのようなキットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）（例えば、液体若しくは凍結乾燥剤形の）又はＩＬ−１７アンタゴニストを含む医薬組成物（上述の）を含む。さらに、そのようなキットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを投与する手段（例えば、自動注入装置、注射器及びバイアル、前充填注射器、前充填ペン）及び使用説明書を含み得る。これらのキットは、封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブと例えば、組み合わせて送達するためのＰｓＡを治療するための追加の治療薬（上で述べた）を含み得る。そのようなキットは、ＰｓＡ患者（例えば、ＴＮＦの投薬を受けたことがない及び／又はＴＮＦ−ＩＲ  ＰｓＡ患者）における構造的損傷の進行を阻害するためのＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブ）の投与に関する取扱説明書も含み得る。そのような取扱説明書は、封入されたＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブとともに使用するための用量（例えば、１０ｍ／ｋｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ）、投与経路（例えば、ｉ．ｖ．又はｓ．ｃ．）及び投与レジメン（例えば、０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇをｉ．ｖ．投与し、その後は８週目に開始して月１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ若しくは約３００ｍｇでｓ．ｃ．投与する；又は０、１、２及び３週目に週１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇでｓ．ｃ．投与し、その後は４週目に開始して月１回約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ若しくは約３００ｍｇで患者にｓ．ｃ．投与する）を提供し得る。
【００９６】
「投与する手段」という語句は、事前充填注射器、バイアル及び注射器、ペン型注射器、自動注入装置（例えば、その中に注射器を備える）、点滴静注及びバッグ、ポンプ等を含むが、これらに限定されない、患者に薬物を全身投与するための利用可能な器具又は容器を示すために用いられる。そのような物品を用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち、自身のために薬物を投与する）ことができ又は医師が薬物を投与することができる。
【００９７】
本明細書で開示するのは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）を含む、ＰｓＡ患者における構造的損傷の進行を阻害するのに用いるキットである。いくつかの実施形態において、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与する手段をさらに含む。いくつかの実施形態において、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）を０、２及び４週目に隔週で約１０ｍｇ／ｋｇで患者（ＴＮＦの投薬を受けたことがない及び／又はＴＮＦ経験）に静脈内（ｉ．ｖ．）投与すべきであり、その後は８週目に開始して月１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）で患者に皮下（ｓ．ｃ．）投与すべきであることを示す、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与に関する取扱説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、キットは、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）を０、１、２及び３週目に週１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）で患者にｓ．ｃ．投与すべきであり、その後は４週目に開始して月１回約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（例えば、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ）で患者にｓ．ｃ．投与すべきであることを示す、ＩＬ−１７アンタゴニストの投与に関する取扱説明書をさらに含む。
【００９８】
一般
開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットの好ましい実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合性分子である。好ましい実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片である。開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットの好ましい実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｃ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、ｄ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ−１７結合性分子が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する、及び約２３〜約３５日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、並びにｅ）ｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン（Ｉｇ）重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ  ＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ  ＶＬドメイン、ｉｖ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＨドメイン、ｖ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＬドメイン、ｖｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＨドメイン、ｖｉｉ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＬドメイン、ｖｉｉｉ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＩｇ  ＶＬドメイン、ｉｘ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ軽鎖、ｘ）配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ重鎖、又はｘｉ）配列番号１４として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ軽鎖及���配列番号１５として示されるアミノ酸配列を含むＩｇ重鎖を含むＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片からなる群から選択される。
【００９９】
開示した使用、方法及びキットの好ましい実施形態において、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片は、ＩｇＧ１イソ型のヒト抗体である。好ましい実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、セクキヌマブである。好ましい実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、液体医薬組成物（例えば、凍結乾燥体から再構成された又は凍結乾燥体から再構成されなかった）として投与する。
【０１００】
本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上の添付の説明に示されている。本明細書で述べたものと類似の方法及び材料又は同等のものを本開示の実施又は試験に用いることができるが、好ましい方法及び材料をこれから述べる。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかに別途示されない限り、複数の指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書で用いたすべての技術及び科学用語は、本開示が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で引用したすべての特許及び刊行物は、参照により組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより十分に例示するために示す。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲により定義されている、開示した患者事項（patient matter）の範囲を限定すると解釈すべきではない。
実施例
【実施例１】
【０１０１】
概念実証ＰｓＡ試験ＣＡＩＮ４５７２２０６
実施例１．１−試験デザインＣＡＩＮ４５７２２０６
これは、臨床試験のための現在提唱されている分類基準（ＣＡＳＰＡＲ）に基づく活動性ＰｓＡの診断を有する患者の治療のための１０ｍｇ／ｋｇのＡＩＮ４５７の反復投与（３週間おきに２回の注入）の無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同概念実証試験であった。以下の基準を満たす中等度から重度のＰｓＡを有する患者を登録した：（ｉ）乾癬性関節炎の診断のＣＡＳＰＡＲ基準（Taylor Wetら(2006年) Arthritis Rheum、54巻、2665〜73頁）；少なくとも３つの末梢関節の腫脹及び圧痛について修正を伴う、（ｉｉ）ＰＧＡ≧４０、（ｉｉｉ）炎症性疼痛≧４０、（ｉｖ）疾患が、最大耐量で少なくとも３カ月間投与された少なくとも１つのＤＭＡＲＤで制御不十分である、（ｖ）ＲＦ≦１００ＩＵ且つ陰性ＣＣＰ  ＥＬＩＳＡ試験。有効性の評価は、ＯＭＥＲＡＣＴ８コンセンサスに従った以下の適格評価ドメインに基づいていた：１．末梢関節障害（６８／６８関節数を用いたＡＣＲ反応基準、関節数に含めるべきＤＩＰ関節を用いるＰｓＡＲＣ（Cleggら(1996年) Arthritis Rheum、39巻、2013〜20頁）、すなわち７８／７６関節数）；ＤＡＳ２８；２．皮膚評価（ＰＡＳＩスコア）（Feldman及びKrueger(2005年) Ann. Rheum. Dis.、64巻、ii65〜ii68頁）；３．疼痛（ＶＡＳ）；４．機能：ＳＦ３６身体的側面；５．ＶＡＳによる患者全般評価（ＰＧＡ）；及び６．ＨＡＱ。
【０１０２】
圧痛７８関節数及び腫脹７６関節数
足の遠位趾節間関節及び手の手根中手骨を６８圧痛及び６６腫脹関節の通常のＡＣＲ関節数に加えて、それぞれ７８及び７６関節数とした。したがって、圧痛について評価した関節は、遠位趾節間、近位趾節間及び手の中手指節関節、及び足の中足指節関節、手根中手骨及び手関節（別個に数えた）、肘、肩、肩峰鎖骨、胸鎖、股、膝、距骨−脛骨並びに中足根関節を含んでいた。股関節を除くこれらのすべてを腫脹について評価する。関節の圧痛及び腫脹は、存在（１）又は非存在（０）と採点するものとする。ＡＣＲ採点システムにおける他の個々の要素、患者疼痛のＶＡＳスコア、患者全般評価、医師全般評価、健康評価質問票（ＨＡＱ）並びに急性期反応物質、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）又は赤血球沈降速度（ＥＳＲ）は、慢性関節リウマチの標準試験に用いられている方法から変更しない。ＡＣＲ２０、５０又は７０反応を達成するために、圧痛及び腫脹関節数並びに個々の要素（患者疼痛のＶＡＳスコア、医師及び患者全般評価、障害尺度（ＨＡＱ）及び急性期反応物質（ＥＳＲ又はＣＲＰ））の５スコアのうちの３つのそれぞれ少なくとも２０％、５０％又は７０％の改善。
【０１０３】
ＡＣＲ及びＰｓＡＲＣに加えて、圧痛及び腫脹についての以下の２８関節の評価に基づいてＤＡＳ２８を計算する：中手指節Ｉ〜Ｖ（１０）、母指の指節間（２）、手の近位指節間ＩＩ〜Ｖ（８）、手根（２）、肘（２）、肩（２）及び膝（２）。
【０１０４】
ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０反応者の定義
以下の３つの条件に当てはまる場合、及び場合にのみ、被験者は、ＡＣＲ２０反応者と定義される：１．被験者が圧痛関節の数の≧２０％の改善を有する（６８関節に基づく）；２．被験者が腫脹関節の数の≧２０％の改善を有する（６６関節に基づく）；３．被験者が以下の５つのドメインの３つの≧２０％の改善を有する：
・患者全般評価（ＶＡＳスケール（０〜１００）上で測定）
・医師全般評価（ＶＡＳスケール（０〜１００）上で測定）
・疼痛（ＶＡＳスケール（０〜１００）上で測定）
・障害（健康評価質問票により測定）
・急性期反応物質（ＣＲＰにより測定）
【０１０５】
ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応者は、それぞれ≧５０％及び≧７０％の改善により同様な方法で定義する。
【０１０６】
ＰｓＡＲＣ反応者の定義
被験者が以下の４つの因子のうちの２つの改善（少なくとも１つの因子が関節数である）を有し、残りの因子の悪化がない場合、及び場合にのみ、被験者は、ＰｓＡＲＣ反応者と定義される：
・患者全般評価（０〜１００ＶＡＳスケール、少なくとも２０単位の減少と定義される改善）、
・医師全般評価（０〜１００ＶＡＳスケール、少なくとも２０単位の減少と定義される改善）、
・圧痛７８関節数（少なくとも３０％の減少と定義される改善）、
・腫脹７６関節数（少なくとも３０％の減少と定義される改善）。
４つの反応者の定義のそれぞれに適合する被験者の割合を治療群及び時点別に要約する。時間に対するこれらの割合のプロットを示す。
【０１０７】
ＤＡＳ２８スコア
ＤＡＳ２８スコアは、以下の式を用いて求める：ＤＡＳ２８＝０．５６＊√（圧痛２８）＋０．２８√（腫脹２８）＋０．３６＊ｌｏｇｅ（ＣＲＰ＋１）＋０．０１４＊ＧＨ＋０．９６、ここで圧痛２８＝圧痛関節数（２８関節に基づく）、腫脹２８＝腫脹関節数（２８関節に基づく）、ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質（ｍｇ／Ｌで測定）及びＧＨ＝患者全般評価（ＶＡＳスケール（０〜１００）上で測定）である。
【０１０８】
疼痛強度の患者の評価
疼痛の患者の評価は、無痛から耐え難い疼痛までに及ぶ１００ｍｍ  ＶＡＳを用いて行った。治験責任医師の施設においてスケールの左端からのｍｍ単位の距離を測定し、値をｅＣＲＦに入力した。
【０１０９】
疾患活動性の患者の全般評価
疾患活動性の患者の全般評価は、「この１週間にあなたの健康全般はどの程度深刻な影響を受けましたか」という質問の後に、深刻でないから非常に深刻までに及ぶ１００ｍｍ  ＶＡＳを用いて行った。治験責任医師の施設においてスケールの左端からのｍｍ単位の距離を測定し、値をｅＣＲＦに入力した。
【０１１０】
疾患活動性の医師の全般評価
疾患活動性の医師の全般評価は、「疾患があなたの患者に影響を与えるすべての状態を考慮して、彼又は彼女の今日の状態がどの程度良好であるかについてスケール上に線を引いてください」という質問の後に、無疾患活動性から最大疾患活動性までに及ぶ１００ｍｍ  ＶＡＳを用いて行った。客観性を向上させるために、医師は、当該患者に関する彼自身の評価を実施するときに、疾患活動性の特定の患者の全般評価を知っていてはならない。次いで、治験責任医師は、スケールの左端からのｍｍ単位の距離を測定し、値をｅＣＲＦに入力した。
【０１１１】
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
炎症の存在を明らかにし、その重症度を判定し、治療に対する反応をモニターするために、この評価のための血液を得た。この試験の結果は非盲検試験担当者によるものであり得るので、中央施設からの結果は、スクリーニング及びベースラインのみのために提供する。治療期間中に収集された試料からのＣＲＰ結果は、データベースロックの後にのみ明らかにした。
【０１１２】
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）
炎症性疾患の診断に有用であり、疾患活動性及び治療に対する反応をモニターするのに用いられる、ＥＳＲを測定するために血液を得た。ＥＳＲは、中央施設により供給された標準キットを用いて現地で測定した。
【０１１３】
疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）及び寛解状態にある患者
ＤＡＳ２８は、記載されたように計画された評価に従って実施する（Aletaha D、Smolen J(2005年) Clin. Exp. Rheumatol、23巻(5 Suppl 39)、S100〜S108頁、Aletahaら(2005年) Arthritis Rheum.、52巻(9号)、2625〜36頁）。寛解状態（ＤＡＳ２８≦２．６）にある患者の割合は、６及び２４週目／試験の終了時に測定した。
【０１１４】
Ｍａｓｔｒｉｃｈｔ強直性脊髄炎付着部スコア（ＭＡＳＥＳ）
Ｍａｓｔｒｉｃｈｔ強直性脊髄炎付着部スコア（ＭＡＳＥＳ）（Heuft-Dorenbosch Lら(2003年) Ann Rheum Dis、62巻、127〜32頁、Gladman DD(2007年) Curr Rheumatol Rep、9巻、455〜60頁）は、Ｍａｎｄｅｒ指標から構築され、１３部位の評価を含む。ＭＡＳＥＳ指標に含まれる付着部炎部位は、第１肋軟骨、第７肋軟骨、上後腸骨棘、上前腸骨棘、腸骨稜（上記のすべてを両側評価）、第５腰椎棘突起、近位アキレス（両側）である。
【０１１５】
ＳＰＡＲＣＣ（ＳｐＡカナダ研究コンソーシアム）
ＳＰＡＲＣＣ（ＳｐＡカナダ研究コンソーシアム）（Maksymowychら(2003年) J. Rheumatology、30巻、1356〜63頁）は、上腕骨の内側及び外側上顆、棘上窩付着部、近位アキレス、大転子、大腿骨の内側及び外側顆、足底筋膜の付着部、膝蓋の大腿四頭筋付着部、膝蓋の下極、脛骨結節の１８付着部位を評価する。
【０１１６】
Ｌｅｅｄｓ指炎評価尺度（ＬＤＩ）
Ｌｅｅｄｓ指炎評価尺度（ＬＤＩ）（Helliwellら(2005年) J Rheumatol、32巻、1745〜50頁）は、指炎を定義する１０％の最小差を用いる、罹患指の周囲の長さと反対側の手又は足の指の周囲の長さとの比の基礎尺度である。周囲長の比に、二値スコア（圧痛に対して１、非圧痛に対して０）であるＬＤＩの修正を用いた圧痛スコアを乗ずる。両側が罹患していると考えられる場合、数を表に示されているデータと比較する。この修正は、ＬＤＩ基礎と呼び、本試験に適用する。ＬＤＩは、指周囲長を測定するための器具を必要とする（ｗｗｗ．ｒｅｈａｂｏｕｔｌｅｔ．ｃｏｍ、Ｍｉａｍｉ、ＦＬ、ＵＳＡから入手可能）。
【０１１７】
乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）
ＰＡＳＩ（Feldman及びKrueger(2005年) Ann. Rheum. Dis.、64巻、ii65〜ii68頁）は、４か所の体表部位（頭部、体幹並びに上及び下肢）における乾癬の範囲並びにプラーク紅斑、落屑及び厚さの程度を評価するものである。ＰＡＳＩスコアは、紅斑、落屑及び厚さによる罹患した体表面積の程度並びにこれらの尺度の重症度からなる。スコアの範囲は、０（疾患なし）から７２（最大疾患）までである。
【０１１８】
実施例１．２−セクキヌマブはＰｓＡの徴候及び症状を改善する
ＣＡＩＮ４５７２２０６では、ＰｓＡの治療の新規な標的であるインターロイキン１７Ａを阻害するセクキヌマブの安全性及び予備的有効性を評価した。ＣＡＳＰＡＲ基準を満たしていた活動性ＰｓＡを有する４２例の患者を３週間おきに行われたセクキヌマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボの２回の注射を受けるように２：１に無作為化した。主要な有効性エンドポイントは、実薬対プラセボにおける６週目におけるＡＣＲ２０反応者の割合であった（片側ｐ＜０．０１）。３５例（８３．３％）の患者（セクキヌマブ投与２５例、プラセボ投与１０例）が試験を完了した。５例の患者（セクキヌマブ４例、プラセボ１例）は、プロトコール違反のため有効性解析から除外し、７例（セクキヌマブ３例、プラセボ４例）は、有効性の欠如又は同意の撤回のため早期に試験を中止した。以下のパラメーターを含む人口統計及びベースライン特性は、群間で均衡が保たれていた：平均値±ＳＤ  ＳＪＣ（セクキヌマブ対プラセボ）：８．３±５．６対９．５±５．４；ＴＪＣ２３．５±１９．４対２２．６±１１．０；ＤＡＳ２８  ４．８±１．２対４．８±１．２；ＭＡＳＥＳ  ３．０±４．１対３．４±２．３。共存性乾癬、事前のＴＮＦｉ曝露及びＤＭＡＲＤＳとの併用薬が、それぞれセクキヌマブ投与の２３例、１１例及び２１例の患者に、プラセボ投与の１１例、５例及び１０例の患者に存在していた。セクキヌマブ対プラセボ投与でのＡＣＲ２０反応者は、６週目に３９％対２３％（Ｐ＝０．２７）、１２週目に３９％対１５％、２８週目に４３％対１８％であった。セクキヌマブ対プラセボ投与でのＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応者は、６週目にそれぞれ１７％対８％及び９％対０％であった。６週目におけるＣＲＰの減少は、セクキヌマブ投与（ベースライン対６週目における中央値［範囲］：４．９［０．３、４３．０］対３．０［０．２、１５．２］）でプラセボ投与（６．２［１．３、３９．７］対５．０［０．８、２９．６］）より大きかった。
【０１１９】
有害事象（ＡＥ）の総発生率は、セクキヌマブ２６件（９３％）対プラセボ１１件（７９％）で同等であった。７重篤なＡＥは、４例のセクキヌマブ患者及びプラセボにおける１例に報告された。感染は、セクキヌマブ投与の１６例（５７％）の患者及びプラセボ投与の７例（５０％）で報告された。結論として、患者は、２８週目まで臨床的スコア及びＣＲＰレベルの迅速且つ持続的改善を示したが、主要エンドポイントは満たされなかった。セクキヌマブの安全性プロファイルは、好ましいものであった。
【実施例２】
【０１２０】
ＰｓＡにおけるＡＩＮ４５７Ｆ２３０６（ＦＵＴＵＲＥ１）試験のセクキヌマブ結果
実施例２．１：  ＦＵＴＵＲＥ１の概要
この二重盲検第３相試験において、６０６例の被験者をｉ．ｖ．セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ（０、２、４週目）とそれに続く４週ごとのｓ．ｃ．セクキヌマブ１５０ｍｇ（セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．）若しくは７５ｍｇ（セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→７５ｍｇ  ｓ．ｃ．）又は同じ投与計画によるプラセボに無作為化した（１：１：１）。主要エンドポイントは、２４週目における米国リウマチ学会反応基準の２０％の改善（ＡＣＲ２０）であった。
【０１２１】
２４週目におけるＡＣＲ２０反応率は、セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．（５０．０％）及びセクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→７５ｍｇ  ｓ．ｃ（５０．５％）でプラセボ（１７．３％；Ｐ＜０．００１）と比べて有意に高く、１週目という早期に有意な改善が認められた。ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率もセクキヌマブでより高かった。改善は、生物製剤の投薬を受けたことがない被験者及び生物製剤に対する以前の不十分な反応を有していた被験者の両方に認められた。セクキヌマブは、プラセボと比較して２４週目におけるＸ線写真上の疾患の進行を有意に阻害した（Ｐ＜０．０５）。２４週目におけるセクキヌマブによる有意な改善は、皮膚乾癬、付着部炎、指炎、疾患活動性スコア、身体機能及び生活の質についても観察された。改善は、５２週目まで持続した。セクキヌマブは、一般的に忍容性が良好であり、予想しない安全性所見は認められなかった。
【０１２２】
セクキヌマブは、Ｘ線写真上の進行を含む、乾癬性関節炎の重要な臨床ドメインの迅速、有意且つ持続的な改善をもたらし、この疾患の状況においてインターロイキン１７Ａが治療標的として妥当であることが確認された。
【０１２３】
実施例２．２：  ＦＵＴＵＲＥ１の詳細な考察
被験者は、１８歳以上であり、乾癬性関節炎の分類基準［ＣＡＳＰＡＲ］（Taylor et al. (2006) Arthritis Rheum 2006;38:727-35）に従った乾癬性関節炎の診断並びに非ステロイド抗炎症薬、疾患修飾抗リウマチ薬及び／又はＴＮＦ阻害薬による治療にもかかわらず、３つ以上の圧痛関節及び３つ以上の腫脹関節を有すると定義される、活動性疾患を有していた。用量が安定していた場合、併用経口コルチコステロイド（１日当たり≦１０ｍｇプレドニゾン又は同等品）及びメトトレキセート（１週当たり≦２５ｍｇ）は、許容した。以前にＴＮＦ阻害薬の投与を受けた被験者（生物製剤経験済み）は、不十分反応を経験又は安全性若しくは忍容性に関する理由のため治療を中止していなければない。
【０１２４】
重要な除外基準は、ＴＮＦ阻害薬以外の生物学的免疫調節薬による事前の療法；３種の異なるＴＮＦ阻害薬による治療；乾癬性関節炎以外の活動性炎症性疾患；無作為化の前の２週間における活動性感染、又は持続性、慢性若しくは再発性感染の病歴を含んでいた。
【０１２５】
４週間のスクリーニング期間の後、被験者を２つのセクキヌマブ治療群又はプラセボの１つに１：１：１の比で無作為化した。試験デザインを図１に示す。セクキヌマブ治療被験者は、ベースライン（０週目）並びに２及び４週目に１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を受け、続いてセクキヌマブ１５０ｍｇ（セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．）又は７５ｍｇ（セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→７５ｍｇ  ｓ．ｃ．）のその後４週ごとの皮下投与を受けた。プラセボ群における被験者は、同じ静脈内及び皮下投与計画に従って治療を受けた。１６週目に、すべての被験者を圧痛及び腫脹関節数のベースラインからの少なくとも２０％の改善と定義される、反応者、又は非反応者と分類した（盲検法で）。プラセボを投与した被験者は、１６週目（非反応者）又は２４週目（反応者）から４週ごとの皮下セクキヌマブ１５０ｍｇ又は７５ｍｇの投与を受けるように再無作為化した（１：１）。被験者を事前のＴＮＦ阻害薬曝露に従って層別化し、被験者の約７０％が生物製剤の投薬を受けたことがないことが要求された。
【０１２６】
有効性及び安全性評価は、５２週目まで各治験来院時に実施した。主要有効性エンドポイントは、２４週目における米国リウマチ学会反応基準の２０％の改善（ＡＣＲ２０；Felson et al. Arthritis Rheum 1995;38:727-35）を達成する被験者の割合であった。２４週目における副次的有効性評価には、ＡＣＲ５０反応；ベースラインにおいて乾癬に罹患した少なくとも３％の体表面積を有する被験者のサブグループにおける乾癬の面積及び重症度指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ−ａｎｄ−Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）スコアの７５％及び９０％の改善（ＰＡＳＩ  ７５及びＰＡＳＩ  ９０；Weisman et al. J Dermatolog Treat. 2003;14:158-65）；ベースラインにおいてこれらの特性を有する被験者における指炎（指炎関節数により評価）及び付着部炎（４ポイント付着部炎指数により評価）の存在；Ｃ反応性タンパク質を用いる２８関節疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８−ＣＲＰ；Wells et al. Ann Rehum Dis 2009;68:954-60）のベースラインからの変化；３６項目簡易型健康調査票（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  ３６−Ｉｔｅｍ  Ｓｈｏｒｔ−Ｆｏｒｍ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ）（ＳＦ−３６）ｖｅｒｓｉｏｎ  ２［Ware et al. Med Care 1992;30:473-83］を用いて評価した生活の質；健康評価質問票障害指数（Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＨＡＱ−ＤＩ；Fries et al. Arthritis Rheum 1980:23:137-45）を用いて評価した身体機能を含めた。Ｘ線写真上の進行は、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅ乾癬性関節炎修正総シャープスコア（ｍＴＳＳ、ｖｄＨ−ｍＴＳＳ；van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2005;52:49-60）を用いて評価した。手／手首及び足のＸ線写真上の評価は、ベースライン時、１６又は２４週目（反応に応じて）及び５２週目に実施した。画像は、中央で２人の独立判定者により評価された。探索的有効性評価には、２４週目におけるＡＣＲ７０反応率並びにびらん及び関節腔狭小化のＸ線写真上の評価、並びに経時的及び２４週目を超える各有効性エンドポイントの評価を含めた。以前の生物製剤療法に基づく事前に指定されたサブグループ解析は、重要な有効性エンドポイントについて実施した。薬物動態学的測定を含む、いくつかの他の探索的評価を実施したが、本明細書では述べない。
【０１２７】
安全性は、有害事象、重篤な有害事象並びに通常の血液学的及び臨床検査値により評価した。国立がん研究所の有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ）、ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０を用いて、有害事象の重症度を等級付けた。潜在的な主要有害心イベントは、独立専門家委員会によって判定された。
【０１２８】
６００例の被験者の標本の大きさは、０．０５の両側第Ｉ種過誤アルファでＡＣＲ２０反応率の２７％の改善を検出する９９％の検出力を有すると推定された。２４週目における有効性評価のために、統計解析では、２値変数については非反応者データ帰属を、連続変数については混合効果反復測定モデルを、Ｘ線写真上のデータについては線形外挿を用い、多重性を調整するための既定義階層仮説検定戦略に従った。観測データは、特に示さない限り、２４週目の後に報告する。安全性解析には、治験薬の少なくとも１回の投与を受けた、試験に無作為化されたすべての被験者を含めた。
【０１２９】
合計８１７例の被験者をスクリーニングし、そのうちの６０６例が無作為化を受け（試験アーム当たりｎ＝２０２）、５５３例（９１．３％）の被験者が２４週間の評価期間を完了し、５１５例（８５．０％）が５２週間の試験期間を完了した。
【０１３０】
ベースライン背景情報、疾患特性及び事前又は併用薬物使用は、試験群にわたって同様であった（表３）。無作為化被験者の約半数（５３．６％）が体表面積の少なくとも３％を罹患させた乾癬を有し、５３．４％が指炎を有し、６１．４％が付着部炎を有していた。被験者の約３分の２（７０．５％）が生物製剤の投薬を受けたことがなく、５９．４％が併用メトトレキセートの投与を受けた。
【０１３１】
２４週目に、プラセボと比較してセクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．及びセクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→７５ｍｇ  ｓ．ｃ．の投与を受けたより高い割合の被験者がＡＣＲ２０反応を達成し（５０．０％及び５０．５％対１７．３％；Ｐ＜０．００１；表４）、１週目という早期に有意な改善が観察された。ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応も２４週目にセクキヌマブでプラセボと比べて有意に高かった（表４；図２）。プラセボと比べて両用量のセクキヌマブによる有意な改善は、ＰＡＳＩ７５及びＰＡＳＩ９０反応、ＤＡＳ２８−ＣＲＰ、ＳＦ−３６身体的側面スコア及びＨＡＱ−ＤＩスコアのベースラインからの変化並びに指炎及び付着部炎を有する被験者の割合を含む、２４週目におけるすべての他の事前に規定された副次的エンドポイントについて観察された（表４）。２４週目までセクキヌマブ用量の間に臨床的反応に関する有意な差はなかった。
【０１３２】
【表３】
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【０１３３】
【表４−１】
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【０１３４】
【表４−２】
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【０１３５】
両セクキヌマブ治療群の被験者は、プラセボ治療被験者と比較して２４週目におけるｍＴＳＳのベースラインからの変化により測定したとき、有意に少ないＸ線写真上の進行を経験した。改善は、５２週目まで維持された（図３）。
【０１３６】
プラセボと比べてセクキヌマブによる２４週目における改善は、事前の生物製剤への曝露にかかわらず、観察された。反応の大きさは、生物製剤の投薬を受けたことがない被験者でより高かったが、ＡＣＲ反応率は、生物製剤の投薬を受けたことがない及び生物製剤経験済み被験者の両方においてプラセボと比べて両用量のセクキヌマブでより高かった（図４）。プラセボと比べてセクキヌマブによるＡＣＲ反応の有意な改善は、併用メトトレキセートの使用の有り無し両方で観察され、同様な反応が両集団で観察された（図５）。
【０１３７】
セクキヌマブ治療による臨床的恩恵は、治療の５２週目まで維持されていた（表５）。５２週目において、観測解析を用いたＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率は、それぞれセクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．で６９．５％、５０．０％及び２８．２％であり、セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．→７５ｍｇ  ｓ．ｃ．で６６．９％、３８．４％及び２５．６％であった（図５）。
【０１３８】
【表５】
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【実施例３】
【０１３９】
ＰｓＡ試験ＡＩＮ４５７Ｆ２３０６（ＦＵＴＵＲＥ１）Ｘ線写真上の結果の２４及び５２週目要約
中等度から重度のＰｓＡを有する６０６例の成人をプラセボ（ＰＢＯ）又は２つのセクキヌマブ治療アーム：セクキヌマブ１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．とそれに続く７５ｍｇ  ｓ．ｃ．（１０ＩＶ→７５ＳＣ）若しくは１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．（１０ＩＶ→１５０ＳＣ）の１つに無作為化した。すべての患者を１６週目における関節反応について評価した（圧痛及び腫脹関節数の≧２０％の改善に基づいて）。ＰＢＯ治療患者は、１６週目（非反応者）又は２４週目（反応者）にセクキヌマブ７５又は１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．に無作為化した。ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅ総修正シャープスコア（ｖｄＨ−ｍＴＳＳ、ｍＴＳＳ）並びにびらん及び関節腔狭小化（ＪＳＮ）スコアをベースライン、１６／２４週目（反応に応じて）及び５２週目において判定した。ベースラインから２４週目までのＸ線写真上の進行に対するセクキヌマブの効果は、ノンパラメトリックＡＮＣＯＶＡモデルを用い、１６週目にＸ線評価を受けた患者については線形外挿により評価した。探索的解析により、構造的進行を有さない（≦０．５のｍＴＳＳのベースラインからの変化と定義）患者の割合及びこの効果の経時的維持を評価した。ｍＴＳＳ、びらん及びＪＳＮスコアのベースラインからの変化は、患者がＴＮＦ阻害薬による事前の治療を受けたか、セクキヌマブ単剤療法を受けたか、又は併用メトトレキセート（ＭＴＸ、表６）の投与を受けたかを問わず、セクキヌマブ治療患者がＰＢＯ治療患者と比較してベースラインから２４週目までの統計学的に有意に少ない進行を有していたことを実証するものであった。関節構造的損傷の阻害は、セクキヌマブにより５２週目まで持続した。セクキヌマブに切り替えたＰＢＯ患者の解析により、有効性の付加的な支持をもたらす、患者がセクキヌマブに切り替えられた２４週目から５２週目までの期間（−０．０３の平均低下）と比べてベースラインから２４週目まで（０．４８の平均増加）についてＰＯＢ群のｍＴＳＳのベースラインからのより大きい平均変化が示された。１６／２４週目及び５２週目の両方においてＸ線を受けた患者（Ｘ線完了者）の解析により、２４週目から５２週目までの期間と比べて無作為化から２４週目まで無進行（Ｘ線完了者における≦０．５の閾値を用いた）を経験した患者の割合は、セクキヌマブ群で一貫して高く、それぞれ１０ＩＶ→７５ＳＣで９２．３％対８５．８％であり、１０ＩＶ→１５０ＳＣで８２．３％対８５．７％であった。ＰＢＯに最初に無作為化された患者において、７５．７％が無作為化から２４週目まで無進行を有し、これは、セクキヌマブによる実薬治療後の２４週目から５２週目までの期間に８６．８％に増加した（Ｐ＜０．０５）。≦０．５の閾値は、測定値の誤差の範囲内にあり、ＰｓＡについて臨床的に意味があると考えられ、Ｘ線写真上の進行の阻害を定量化するためにＰｓＡにおける生物製剤の他の試験により用いられている（Mease et al. (2009)）。
【０１４０】
【表６】
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【０１４１】
これらの結果は、セクキヌマブによるＸ線写真上の恩恵が、事前の抗ＴＮＦ曝露にかかわらず、２４週目まで観察されたことを実証している。２４週目から５２週目までは、Ｘ線写真上の進行の持続的阻害は、セクキヌマブを用いることによって、ＮＴＦアルファ阻害薬の投薬を受けたことがないサブグループにおいてＮＴＦアルファ阻害薬不十分反応者であった患者よりも大きい程度に観察された。
【実施例４】
【０１４２】
ＰｓＡ患者におけるセクキヌマブによる構造的損傷の阻害の追加解析（ＦＵＴＵＲＥ１）
２４週目及び５２週目における関節構造的損傷に対するセクキヌマブの効果を判定するためにさらなる解析を実施した。図６に示すように、最大解析対象集団（ＦＡＳ）において２４週目におけるびらんスコア、関節腔狭小化スコア（７５ｍｇ）及びｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｉｊｄｅ修正総シャープスコア（ｍＴＳＳ、ｖｄＨ−ｍＴＳＳ）のプラセボと比べてセクキヌマブ７５ｍｇ及び１５０ｍｇの両方による有意な改善があった。
【０１４３】
「Ｓ曲線」とも呼ばれる、総ｖｄＨ−ｍＴＳＳスコアの累積分布プロット（図７）は、平均値を動かす外れ値が存在するかどうかを示す、個々の患者データを示す。灰色の円は、プラセボ患者を表し、１０ｍｇ／ｋｇ−１５０又は−７５群より多くのこれらの患者がベースラインからの大きい変化（構造的損傷の進行を示唆する）を有していたことがわかる。２つの主要な外れ値（プラセボで１つ、セクキヌマブで１つ）は、全体的結果を変化させず、結果がこの時間中に大きい進行を有する少数のプラセボ患者によって動かされないことを暗示する。
【０１４４】
図８に示すように、１０ｍｇ／ｋｇ→１５０ｍｇ及び７５ｍｇ群は、プラセボと比較して総ｖｄＨ−ｍＴＳＳ進行の低下を経時的に示した。２４週目までに、すべてのプラセボ患者が７５又は１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．のセクキヌマブに切り替えられたことに注意すること。これらのプラセボ切替え患者におけるベースラインからの変化は、２４週目に変化し始めている。これは、表７にも示されている。したがって、セクキヌマブのｓ．ｃ．治療（負荷用量有り又は無し）は、ＰｓＡに随伴する構造的損傷の進行を阻害すると思われる。
【０１４５】
図９に２４週目にＴＮＦ−ＩＲ（図９Ａ）及びＴＮＦの投薬を受けたことがない（図９Ｂ）患者においてｖｄＨ−ｍＴＳＳにより測定した構造的損傷の阻害の解析を示す。１０ｍｇ／ｋｇ→１５０ｍｇ及び７５ｍｇ群の両方（別個又はプールした）がプラセボと比較してベースラインからの平均変化の低下を経時的に示した。特に、セクキヌマブは、ＴＮＦの投薬を受けたことがない及びＴＮＦ−ＩＲ  ＰｓＡ患者の両方（枠囲い）における構造的損傷の有意な阻害を示す。これは、表８にも示されている。我々の知る限りでは、セクキヌマブは、ＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療を以前に受けたＰｓＡ患者（例えば、ＴＮＦ−ＩＲ患者）における構造的損傷の進行の阻害を示す最初の生物製剤である。セクキヌマブは、併用ＭＴＸ治療にかかわらず、患者における構造的損傷の有意な阻害も示す（表９）。
【０１４６】
Ｘ線完了者は、ベースライン、１６又は２４及び５２週目においてＸ線評価を受けた患者と定義した。Ｘ線完了者の数は、１０ＩＶ→１５０ＳＣ群で１７５例（８６．６％）、１０ＩＶ→７５ＳＣ群で１６９例（８３．７％）、プラセボ群で１５２例（７５．３％）であった。２４週目のエンドポイントへの線形外挿の適用を受けた患者の数は、１０ＩＶ→１５０ＳＣ群で５５例、１０ＩＶ→７５ＳＣ群で４０例、プラセボ群で１０９例であった。Ｘ線完了者からのデータは、１年までのセクキヌマブによる持続的治療効果を実証するものであった（図１０）。セクキヌマブに切り替えられたプラセボ患者の２４週目（非反応者についての線形外挿を含む）と５２週目の間のｍＴＳＳの平均変化（図１０Ｂ）は、−０．０３であったのに対して、プラセボ期間（ベースラインから２４週目まで［図１０Ａ］）では０．４８であったことから、セクキヌマブによるＸ線写真上の疾患の進行の阻害が示される（図１０）。
【０１４７】
Ｘ線完了者からのデータは、高い割合のセクキヌマブ患者が無作為化から２４週目まで及び２４週から５２週目まで無進行を経験した。１０ＩＶ→１５０ＳＣセクキヌマブ群では、患者の８２．３％が無作為化から２４週目まで無進行を示し、患者の８５．７％が２４週目から５２週目まで無進行を示した。１０ＩＶ→７５ＳＣセクキヌマブ群における無進行を示した患者の割合は、それぞれ９２．３％及び８５．８％であった。無構造進行を有するプラセボ治療患者の割合は、７５．７％（無作為化から２４週目まで）からセクキヌマブ治療後の８６．８％（２４週目から５２週目まで）に有意に増加した（Ｐ＜０．０５）。
【０１４８】
ここに報告したＦＵＴＵＲＥ１試験の１年結果は、セクキヌマブによる抗ＩＬ−１７Ａ療法がＰｓＡを有する患者におけるＸ線写真上の疾患の進行を阻害することを実証するものである。２４週目に認められた治療のＸ線写真上の恩恵は、１年まで持続し、事前の抗ＴＮＦ治療に無関係に認められた。改善は、併用メトトレキセート療法を受けている患者並びにメトトレキセートの投薬を受けたことがなかった患者においても認められた。プラセボ治療患者における関節構造的損傷の進行は、セクキヌマブ治療に切り替えることによって阻害されたことから、遅延治療は、依然として有益であり、セクキヌマブの負荷レジメンは、この結果を達成するために必ずしも必要でないことがわかる。さらに、探索的解析により、高い割合のセクキヌマブ治療患者が無構造進行を経験したことが示された。
【０１４９】
最近の系統的レビューで、ＰｓＡにおける構造的損傷に対するＴＮＦ遮断薬の阻害効果が強調された（Goulabchand et al (2014) Ann Rheum Dis 73:414-9）。しかし、一部の患者における抗ＴＮＦ治療の失敗、効果の欠如及び不耐性は、別の作用機序を有する療法の緊急の満たされていない必要性がある（Mease et al (2014) Drugs 74:423-41; Saad et al (2009) Arthritis Res Ther 11:R52; Fagerli et al (2013) Ann Rheum Dis 72:1840-4）。この目的を達成するために、本試験の結果は、ＩＬ−１７Ａの選択的阻害がＰｓＡを有する患者に有益であることを示しており、さらなる治療の機会をもたらし得る。
【０１５０】
【表７】
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【０１５１】
【表８】
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【０１５２】
【表９】
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【実施例５】
【０１５３】
臨床試験ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３１２（ＦＵＴＵＲＥ２）：セクキヌマブは皮下投与レジメンを用いた第３相無作為化多施設二重盲検プラセボ対照試験において活動性ＰｓＡを改善する：２４週目結果
目的は、活動性ＰｓＡを有する患者におけるＦＵＴＵＲＥ２（ＮＣＴ０１７５２６３４）無作為化二重盲検プラセボ（ＰＢＯ）対照第３相試験におけるセクキヌマブのｓ．ｃ．負荷及び維持投与の有効性及び安全性を評価することであった。
【０１５４】
活動性ＰｓＡを有する３９７例の成人をベースライン（０週目）、１、２、３、４週目における及びその後４週ごとのｓ．ｃ．セクキヌマブ（３００、１５０若しくは７５ｍｇ）又はＰＢＯに無作為化した。無作為化は、抗ＴＮＦ療法への事前の曝露を満たした。主要エンドポイントは、２４週目におけるＡＣＲ２０反応であった。副次的エンドポイントには、ＰＡＳＩ７５／９０、Ｃ反応性タンパク質を用いる疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８−ＣＲＰ）、簡易型３６項目身体的側面サマリー（ＳＦ−３６ＰＣＳ）、健康評価質問票障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）、ＡＣＲ５０、指炎及び付着部炎を含めた。主要及び副次的エンドポイントは、多重性について調整するために階層的試験分析に含めた。
【０１５５】
２４週目に、ＡＣＲ２０反応は、セクキヌマブ３００、１５０及び７５ｍｇでＰＢＯよりも有意に大きく、それぞれ５４．０％、５１．０％及び２９．３％対１５．３％であった（セクキヌマブ３００及び１５０ｍｇについてＰ＜０．０００１；７５ｍｇについてＰ＜０．０５対ＰＢＯ）。セクキヌマブ３００及び１５０ｍｇはまた、ＰＢＯと比べてＰＡＳＩ７５／９０スコア及びＤＡＳ２８−ＣＲＰの有意な改善を含め、副次的エンドポイントを改善した（表１０）。治療中に発生したＡＥｓの曝露調整率（セクキヌマブへの最大曝露：３７２日）は、セクキヌマブ（プールした）及びプラセボ治療被験者でそれぞれ１００患者・年当たり２２２．２及び３０９．３例であった。重篤なＡＥのそれぞれの率は、７．８及び８．８であった。
【０１５６】
セクキヌマブ３００及び１５０ｍｇ  ｓ．ｃ．は、ＰｓＡの徴候及び症状の臨床的に有意な改善を実証した。セクキヌマブの安全性プロファイルは、以前に報告されたものと一致していた。
【０１５７】
【表１０】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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