(57)【要約】  バイアルから同位体を取り出して一またはそれ以上の計量同位体を分注する放射性同位体分注モジュールと、この計量同位体を液滴量同位体に濃縮する濃縮モジュールと、液滴量同位体を一またはそれ以上の試薬と共に誘電体チップのエレクトロウエット（ＥＷＯＤ）に送達して、放射標識分子を生成する、合成モジュールと、を具える自己遮蔽ベンチトップ型放射線化学システム。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リザーバの外へ同位体を汲み出して測定量の同位体を分注するように構成した放射性同位体分注モジュールと；測定量分注モジュールから受け取って、この測定量を液滴量の同位体に濃縮する濃縮モジュールと；液滴量の同位体を濃縮モジュールから受け取って液滴量の同位体を一またはそれ以上の試薬と共にマイクロ流体チップに送達して、放射標識分子を生成する合成モジュールと；を具えることを特徴とする自己遮蔽ベンチトップ型放射化学システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記分注モジュールと、前記濃縮モジュールと、前記合成モジュールとが一体化されており、流体、電気的、及び機械的接続が各モジュールから次のモジュールへ実質的に流体又は放射能を失うことなく行われるように自動化されていることを特徴とするシステム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記分注モジュールと、前記濃縮モジュールと、前記合成モジュールの各々が、一またはそれ以上の湿経路を介して流体連通しており；当該一またはそれ以上の湿経路が同位体に露出しており、前記分注モジュールと、前記濃縮モジュールと、前記合成モジュールの一又はそれ以上の一又はそれ以上の湿経路に対応する部分が、シールドした使い捨てカセット内に配置されていることを特徴とするシステム。
【請求項４】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記分注モジュールが当該分注モジュール内のある位置における放射能を測定するセンサを具え、前記分注モジュールがその位置において測定した放射能に応じて測定量を分注するように構成されていることを特徴とするシステム。
【請求項５】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記分注モジュールが、リザーバから同位体を汲み出して、測定量を生成するポンプ機構を具えることを特徴とするシステム。
【請求項６】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記分注モジュールが、さらに：前記分注モジュール内に配置した針と；この針又はリザーバのいずれかに接続されたアクチュエータであって、その動作が自動的に針をリザーバの中に引き込む又はリザーバの外へ取り出すアクチュエータと；を具えることを特徴とするシステム。
【請求項７】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記濃縮モジュールが、濃縮カートリッジを具え、測定量がこのカートリッジを介して溶離剤と共に送達され、液滴量の同位体を生成することを特徴とするシステム。
【請求項８】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記合成モジュールが、液滴量の同位体と、個々のチャネル内の一またはそれ以上の試薬を、マイクロ流体チップへ送達するように構成された、マイクロ流体マニフォールドを具えることを特徴とするシステム。
【請求項９】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記分注モジュール、前記濃縮モジュール、及び前記合成モジュールの２またはそれ以上の少なくとも一部分が、単一の使い捨てカセットに集積されていることを特徴とするシステム。
【請求項１０】
請求項１に記載のシステムが、さらに、合成モジュールから未精製生成物を回収して、精製生成物を生成する精製及び配合モジュールを具えることを特徴とするシステム。
【請求項１１】
リザーバから放射性同位体を取り出して、測定量の同位体を分注するステップと；測定量の同位体を受け取って、測定量を液滴量の同位体に濃縮するステップと；液滴量の同位体を一またはそれ以上の試薬と共にマイクロ流体チップに送達して、同位体でラベル化した分子を生成する方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、同位体を分注して、濃縮して、マイクロ流体チップに送達するステップが、シールドした装置内で、流体又は放射能を実質的に失うことなく自動的に行われることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、同位体が分注され、濃縮され、同位体に露出する一又はそれ以上の湿経路に沿って装置内のマイクロ流体チップに送達され、この一またはそれ以上の湿経路に対応する装置の部分が、シールドされた使い捨てカセット内に配置されていることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法がさらに、測定量の同位体を分注するステップに対応する装置内の位置における放射能を測定するステップと、測定量の同位体を、その位置おいて測定した放射能に応じて分注するステップを具えることを特徴とする上述の方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法において、蠕動ポンプを用いて、同位体をリザーバから取り出して、測定量の同位体を生成することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の方法において、装置が、装置内に配置した針を具え、その針をリザーバ内に入れるあるいはリザーバから自動的に取り出すステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法において、前記測定量の同位体を濃縮するステップが、測定量の同位体と溶離剤をカートリッジを通って送達し、液滴量の同位体を生成することを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１２に記載の方法において、液滴量の同位体と、一またはそれ以上の試薬をマイクロ流体マニフォールドの個々のチャンネルからマイクロ流体チップへ送達するステップを具えることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載の方法がさらに、湿経路を有するがリザーバが装置内に配置されているカセットを除去するステップと；第２の未使用のカセットを取り付けるステップと；放射性同位体をリザーバから取り出して、第２の測定量の同位体を分注するステップと；この第２の分注量の同位体を受け取って第２の測定量の同位体を第２の液滴量の同位体に濃縮するステップと；第２の液滴量の同位体を一またはそれ以上の試薬とともに、マイクロ流体チップに送達して第２の放射標識分子を生成するステップと；を具えることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１１に記載の方法において、マイクロ流体チップがＥＷＯＤチップを具えることを特徴とする方法。
【請求項２１】
リザーバから試薬を取り出して、測定量の物質を分注するように構成された分注モジュールと；測定量の物質を濃縮モジュールから受け取って液滴量の物質を一またはそれ以上の試薬と共にマイクロ流体チップに送達して放射標識分子を生成することを特徴とする、完全に一体化したチップベースの化学シンセサイザ。
【請求項２２】
請求項２２に記載のシンセサイザがさらに、測定量の物質を分注モジュールから受け取って、測定量の物質を液滴量の物質に濃縮し、合成モジュールに送達する、濃縮モジュールを具えることを特徴とするシンセサイザ。
【請求項２３】
請求項２２に記載のシンセサイザにおいて、前記物質が、同位体を具え、分注モジュールと、濃縮モジュールと、合成モジュールが一体化かつ自動化されて、流体、電気的、及び機械的接続が、各モジュールから次のモジュールへ流体又は放射能のロスがないようになされていることを特徴とするシンセサイザ。
【請求項２４】
請求項２３に記載のシンセサイザにおいて、前記分注モジュール、前記濃縮モジュール、及び前記合成モジュールの各々が、一またはそれ以上の湿経路で流体連通しており；一またはそれ以上の湿経路が放射性同位体に露出され；分注モジュール、濃縮モジュール、及び合成モジュールの一またはそれ以上の一またはそれ以上の湿経路に対応する部分が、シールドされた使い捨てカセット内に配置されている、ことを特徴とするシンセサイザ。
【請求項２５】
請求項２３に記載のシンセサイザにおいて、前記分注モジュールが、分注モジュール内のある位置における放射能を測定するセンサを具え；分注モジュールが、測定量をその位置において測定した放射能に応じて分注することを特徴とするシンセサイザ。
【請求項２６】
請求項２３に記載のシンセサイザにおいて、前記分注モジュールが、放射性同位体をリザーバから取り出して、測定量を生成するポンプを具えることを特徴とするシンセサイザ。
【請求項２７】
請求項２３に記載のシンセサイザにおいて、前記分注モジュールが、さらに、分注モジュール内に配置した針と；この針又はリザーバのいずれかに接続され、自動的に針をリザーバ内へまたリザーバ外へ出し入れするアクチュエータと；を具えることを特徴とするシンセサイザ。
【請求項２８】
請求項２３に記載のシンセサイザにおいて、前記濃縮モジュールが濃縮カートリッジをそなえ、測定量が溶離剤と共にカートリッジを通って送達され、液滴量の同位体を生成することを特徴とするシンセサイザ。
【請求項２９】
請求項２３に記載のシンセサイザにおいて、前記合成モジュールが液滴量の同位体と一又はそれ以上試薬をマイクロ流体チップへの個々のチャンネルへ送達するように構成されたマイクロ流体マニフォールドを具えることを特徴とするシンセサイザ。
【請求項３０】
請求項２３に記載のシンセサイザにおいて、分注モジュールと、濃縮モジュールと、合成モジュールの２またはそれ以上の少なくとも一部を、単一の使い捨てカセットに一体化したことを特徴とするシンセサイザ。
【請求項３１】
請求項２３に記載のシンセサイザがさらに、未精製生成物を合成モジュールから回収して、精製生成物を生成する精製及び形成モジュールを具えることを特徴とするシンセサイザ。
【請求項３２】
請求項２３に記載のシンセサイザにおいて、マイクロ流体チップがＥＷＯＤチップを具えることを特徴とするシンセサイザ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願のクロスリファレンス
本出願は、２０１４年６月６日に出願した米国暫定特許出願第６２／００８,９９７号の優先権と利益を主張する。この出願は、全体が引用により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
連邦支援による研究又は開発に関する記載
本発明は、国立衛生研究所によるＭＨ０９７２７１及び米国エネルギィ省によるＤＥ−ＳＣ０００６２３８の政府支援によってなされた。政府は、本発明について所定の権利を有する。
【０００３】
コンピュータプログラム別表の引用による組み込み
適用なし
【０００４】
著作権保護の対象となる物質の通知
本特許出願の物質の一部は、米国及びその他の国々の著作権法のもと著作権保護の対象である。特許明細書又は特許の開示は、米国特許商標庁において好適に入手可能なファイルまたは記録にあるため、著作権の所有者は、これらの書類のファクシミリによる再生に異議を唱えないが、すべての著作権を保有する。著作権所有者は、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．１４による権利の制限を含め、この特許出願を秘密に維持するためのあらゆる権利を放棄するものではない。
【背景技術】
【０００５】
１．技術分野
この記載は、一般的に、三次元撮像用ケミストリシステムに関するものであり、特に、ベンチトップ型の三次元撮像用放射ケミストリシステムに関する。
【０００６】
２．発明の背景
ポジトロン放出断層撮影法（Positron Emission Tomography：ＰＥＴ）は、微生物、細胞、動物、植物及びヒトをインビボでの生化学的過程の定量的測定に使用できる動的３Ｄ撮像様式である。フッ素−１８、炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５、ヨウ素−１２４、及び銅−６４などの、研究中の分子レベルで生物系に作用する、ポシトロン放出放射性同位体でラベル化した「プローブ」（例えば、小分子、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、その他）を使用する。したがって、ＰＥＴは、生命体の代謝活動（レート）の分布、ターゲット（例えば、細胞表面のマーカー又はレセプタ）の空間的分布、細胞又は微生物の動き、遺伝子発現レベルの定量化、薬物摂動の薬物力学と薬物動態、及び多くのその他のプロセスといった、生物学に関する様々な問題の見識を提供できる。放射線検出器が高感度であるため、ＰＥＴはその他の撮像手段に比べて非常に感度が高く、微量のプローブで撮像することができる。これによって、研究中の生物系を更に混乱を招くことはない。さらに、厚い対象物を貫通するエネルギィガンマ線（ポジトロンの消減後発生する）の能力により、ＰＥＴは動物及び植物の組織内部の深いところを定量的に撮像することができ、蛍光又は生物発光を含む光学的方法では容易に見ることができないプロセスのビジュアル化が可能となる。このように、ＰＥＴは、細胞、植物、動物、人を通って安全に生態を研究する有力な方法を提供している。
【０００７】
ＰＥＴは、この研究団体に多くの利点を提供する一方で、プローブの多様性を定期的に入手できるのであれば、〜３０００の既知のプローブへのアクセス可能性は、非常に限定される。実際のところ、ＰＥＴ研究の大多数（〜９０％）は、グルコース類似体、2-fluoro-2-deoxy-D-glucose（ＦＤＧ）、一つのプローブのみを使用している。タグを付けている（すなわち、フッ素−１８、〜１１０ｍｉｎ）放射性同位体によって決まる半減期が短いため、ユーザに安全性と信頼性を提供する方法で、使用直前にプローブを合成しなければならない。現在、ＰＥＴプローブの製造は高価であり、インフラ構造（例えば、サイクロトロン、取り扱いにくい鉛でシールドした化学物質である「ホットセル」、精製システム、その他）と、特別に訓練した人材（放射化学及びサイクロトロン操作）に多大な資本投資を要する。したがって、ＰＥＴプローブのほとんどが、ＰＥＴの臨床用に設立された商業的なＰＥＴ放射性医療品によって、専門知識が制限された状態で集中して製造されており、操作コストが高く、新しい撮像プローブの製造を含めることを制限している。多くの大学が商業的放射性医療品として同じインフラ構造を有する。これらの学問的プログラムでは、プローブの製造は、複雑で、コストがかかり研究すべき分野と生物学的問題の多様性に合致する分子プローブの多様性を提供する可能性を制限し続けている。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書は伝統的な放射性薬剤と、自動化されたユーザフレンドリィなデバイスに関心のあるＰＥＴプローブのオンデマンドバッチを作成する技術を有する研究者／臨床医の両方を提供することによって、すでに確立されている中央集中型のアプローチとは対照的な新規のハイブリッド型アプローチについて詳しく述べている。
【０００９】
本開示のシステムと方法は、コンパクトで、廉価な、自己遮蔽デバイスように化学合成、精製、及び品質制御（ＱＣ）のユニット操作を一体化するために、マイクロ流体を使用している。本開示の技術によれば、市販の放射性薬剤からの放射性同位体と、単回使用の薬剤とチップを具えるキットを要するのみである。このようなシステムは、科学者たちに、現存のシステムで通常関連してくる通常のインフラ構造、費用、及び複雑さを伴うことなく、自分が選択した分子撮像プローブを用いるための多様な制約に自由を提供することによって、研究及び臨床的製造フィールドに大きな改善をもたらす。
【００１０】
本開示の好ましい実施例では、このシステムはホットセルなしで動作するように構成されており、単一バッチの放射性同位体から多くの放射性合成が広がり、ユーザは一の放射性合成と次の放射性合成との間に使い捨てのカセットを交換する際に、放射線にさらされることがない。別の実施例では、放射性同位体のバッチを、放射能の減衰を待つことなく安全に交換できる。
【００１１】
この技術の更なる態様は、明細書の以下の部分で明らかになる。ここで、詳細な説明は、限定することなくこの技術の好ましい実施例を完全に開示するためのものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
ここに述べた技術は説明だけのための図面を参照することによって、より完全に理解される。
【図１】図１は、本発明による自己遮蔽ベンチトップ型放射化学システムを示す高レベルな図である。
【図２】図２は、図１に示すシステムによる、完全に一体化したチップベースの化学シンセサイザを示す斜視図である。
【図３】図３は、図１及び図２の投与サブシステムで使用できる放射線投与カセットを示す斜視図である。
【図４】図４は、投与サブシステムの実施例を示す図である。
【図５】図５は、代替の実施例の、バルブのない投与サブシステムを示す図である。
【図６】図６は、図１に示す濃度モジュールの例示的構成を示す図である。
【図７】図７は、図１に示す例示的合成サブシステムを示す図である。
【図８】図８は、重力及び圧力送達を用いた合成サブシステムの第１実施例を示す図である。
【図９】図９は、鋳造流体経路上の蠕動ポンプを用いた合成サブシステムの第２実施例を示す図である。
【図１０】図１０は、図９に示す合成サブシステムの側面図である。
【図１１】図１１は、本明細書によるチップカセットの分解斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下の説明のために、以下の用語を次の通り規定する。
【００１４】
「放射性薬剤」（例えば、「ＰＥＴプローブ」、「ＰＥＴトレーサ」）は、放射能をもつ薬剤である。放射性薬剤は、核医学の分野で多くの疾病の診断と治療でトレーサとして使用される。放射性薬剤は、より一般的には、この開示のコンテキストにおいて「ＰＥＴプローブ」、「ＰＥＴトレーサ」として知られている。
【００１５】
「ポジトロン放出型断層撮像法」（Positron Emission Tomography (ＰＥＴ) Imaging）は、身体における機能プロセスの三次元画像又は写真を生成する核医学撮像技術である。放射性ＰＥＴプローブは、ＰＥＴスキャナに配置する前に患者に注入される。ＰＥＴスキャナは、患者の身体内のＰＥＴプローブの位置を検出するカメラである。
【００１６】
ＰＥＴプローブ上の放射性同位体は、ポジトロン放出減衰（ポジティブ・ベータ崩壊としても知られている）を受けると、逆の電荷をもつ電子の反粒子である、ポジトロンを放出する。放出されたポジトロンは、組織内を短距離（通常１ｍｍより少ないが、これは同位体によって異なる）移動し、その間に運動エネルギィを失い、電子と作用する点まで減速する。この出合いが電子とポジトロンを対消滅させ、ほぼ反対方向に移動する対消滅（ガンマ）光子対ができる（２つの５１１ｋｅＶガンマ光子が、互いに約１８０度の方向に放射される）。これらの光子対は、スキャニング装置のシンチレータに届くと検出され、光のバーストを作る。これは、光電子倍増管又はシリコンアバランシェホトダイオード（Ｓｉ  ＡＰＤ）によって検出される。この技術は、ほぼ反対方向に移動している光子対の同時検出に依存する（これは、光子の重心系において正反対であるが、スキャナはこのことを認識しないため、固有の方向誤差許容値を有する）。時間的に（すなわち、数ナノ秒の時間窓内に）「対」にならない光子は、無視される。
【００１７】
「試薬」は、合成に関与する生物学的あるいは化学的物質である。
【００１８】
「合成」は、放射性同位体を、例えば小分子、タンパク質、ペプチド、抗体、その他といった別の物質に化学的に加える作用である。
【００１９】
「ポジトロン放射体」は、ＰＥＴ撮像に使用できる放射性同位体（例えば、Ｃ１１、Ｆ１８、Ｏ１６、Ｇａ６８、その他）である。
【００２０】
「ラジオシンセサイザ」は、放射化学的シンセサイザであり、例えば、ＰＥＴプローブの合成に使用する装置である。Ｆ−１８はフッ素放射性同位体であり、ポジトロンの重要な源である。Ｆ−１８は、半減期が１０９．７７１分である。この間の９７％のポジトロン放射と３％の電子捕獲により、崩壊する。崩壊の両モードとも、安定した酸素−１８を産生する（Ｏ−１８）。
【００２１】
「Ｏ−１８」又は「酸素−１８」は、天然の安定した酸素同位体である。高品質水（Ｈ２Ｏ−１８）に、サイクロトロンあるいは線形加速器中で水素イオンを放射して、フッ素―１８（Ｆ−１８）を作る。
【００２２】
「特定の活性」は、一般的に、ラベル化した化合物の単位質量あたりの放射線量として規定される。ラベル化した化合物の質量には、放射性生成物の質量と、非放射性生成物の質量が含まれる。一般的には、Ｃｉ／ｍｍｏｌ投与される。ＰＥＴプローブの製造を行う際には、同位体の希釈を最小にすることが重要である（同じ元素の安定同位体からのコンタミネーション）。例えば、Ｆ−１８の精製では、サンプル中のＦ１９の量を最小にする必要がある。同位体の希釈の程度は、プローブの特定の活性を測定することによって決まる。
【００２３】
「サイクロトロン」は、ある種の粒子加速器であり、荷電粒子が中心から外側に向かってらせん経路に沿って加速し、通常は、ＰＥＴ同位体、特にＦ−１８の製造に使用する。
【００２４】
「Ｐｉｇ」は、放射性化合物を安全に運搬し、シールドすることができる鉛又はタングステンでできたホルダである。
【００２５】
「カートリッジ」は、フィルタ、吸収剤、化学物質、あるいはこれらのアイテムの組み合わせを保持するコンテナであり、カートリッジを通過する物質を交互に結合し放出する。なにがパックされているかによって、カートリッジは「ＱＭＡ」又は「ＳＰＥ」とも呼ばれる。
【００２６】
「溶離剤」は、カートリッジにトラップされた物質の除去に使用する液体である。
【００２７】
「輝き」は、放射能源から発した放射を意味する。
【００２８】
「放射能」は、自然に生じる原子核の分裂によって生じる電離放射線又は粒子の放射を意味する。
【００２９】
「ホット」は、放射性システムの部分を意味し、シールドされていなくてはならない。「コールド」は、非放射性で、シールドされていない領域を意味する。
【００３０】
「半減期」は、時間ピリオドの開始時点において測定した量が半分の値になるのに要する時間を意味する。用語「半減期」は、指数関数的減衰をたどる量を記述するのに使用できるが、本開示の目的では、「半減期」は、サンプル中の不安定な放射性原子の半分が放射性減衰となるのに確率ベースで必要な時間を規定するのに使用している。
【００３１】
「放射性医薬／放射化学コア」は、サイクロトロンを有し、ＰＥＴプローブ合成用の放射性同位体をオンデマンドで生成する設備を意味する。これは、商業的（例えば、ＰＥＴＮＥＴ、Cardinal  Health、その他）または、学術的（例えば、UCLA’s Crump Center、UCLA’s Ahamanson center）なものであってもよい。
【００３２】
「臨床前」とは、人を含まない何らかのシステム（細胞、動物）で行われる実験を意味する。「臨床」は、人に行った研究を意味する。
【００３３】
「カスタマ」は、人／法人を意味し、一般的に、３つの主なカテゴリィに分かれる。１）ＰＥＴ撮像を自身の研究室に導入（及びコントロール）することを望む前臨床研究者；２）ＰＥＴプローブを供給するインフラ構造を有するが、カスタマに供給するプローブのメニューに手を拡げようとしている放射性医薬品／放射化学コア；及び３）自分の施設にＰＥＴスキャナを有し、患者／研究対象に、ＦＤＡ認可又は臨床リサーチプローブ（臨床トライアルにおけるプローブ）の多様性を取り入れたい、医師。
【００３４】
図１は、本発明に係る自己遮蔽型ベンチトップ型放射化学システム１０の高レベルの概略図である。放射化学システム１０は、４つの主一体型サブシステム：放射性同位体分注モジュール又はサブシステム１２；濃縮モジュール又はサブシステム１４；合成モジュール又はサブシステム１６；及び、ＨＰＬＣとカートリッジベースの精製／配合モジュール又はサブシステム１８と；を具える。
【００３５】
放射性同位体分注サブシステム１２は、Ｐｉｇ２８中のシッピングバイアル又はバイアルから同位体（例えば、Ｆ１８）を取り出して、放射能を定量し、ユーザが決めたアリコート（測定したＦ１８流体プラグ２２）を濃縮サブシステム１４に分注する。好ましい実施例では、この放射性同位体（１−３０ｍＬの液状）が、タングステン又は鉛のｐｉｇ．３０に保持された３０ｍＬの密封したガラスバイアル２８（１３ｍｍの隔膜を載せて、周囲を押し付けて蓋をした）に入る。代替的に、放射性同位体は、別のタイプのバイアル（５ｍＬ  ｖ−バイアル）、エッペンドルフ管、シリンジに入れてもよく、あるいは、発生器又はサイクロトロン（図示せず）から直接ラインにいれてもよい。
【００３６】
濃縮サブシステム１４では、同位体のアリコートが濃縮器カートリッジ６０（図６参照）中で押され、廃棄物６６が回収される；溶離剤６４が濃縮器６０中で押され、液滴量の同位体をチップに運ぶ。
【００３７】
合成サブシステム１６は、試薬（濃縮サブシステム１４からの濃縮放射性同位体２４を含む）をチップに運ぶ。このシステムは、すべての湿経路用及び廃棄物のマネージメントのシールド用の使い捨てカセット８０を具えており、粗（未精製）ＰＥＴプローブの合成を行う。濃縮サブシステム１４と合成サブシステム１６は、消耗品を同じ周期で交換するので、同じスペースを占めていてもよく、及び／又は同じ要素を使用してもよい。
【００３８】
精製／配合モジュール１８は、粗（精製していない）ＰＥＴプローブ２６をチップから取り除き、これをカートリッジ又はＨＰＬＣカラム（両方ともシステムを構成する）に通して、精製した生成物をシールドコンテナに回収し、精製した生成物を正しい量と解像度にする。本発明の目的は、カートリッジ精製（ＦＤＧ用）を考慮している。
【００３９】
コンピュータ８０も、各サブシステムに接続されており、メモリ８６に保存されており、プロセッサ８２で実行できるソフトウエア８４を介して様々な工程のキャリブレーションと操作を制御する。
【００４０】
図２は、完全に組み立てたチップベースのケミカルシンセサイザ１０の斜視図であり、流体的、電気的、及び機械的接続が、各サブシステムで流体あるいは放射能をロスすることなく次へ流れる。
【００４１】
好ましい実施例のワークフローは以下のとおりである。第１に、ユーザがｐｉｇ３０をシンセサイザ１２の放射性同位体バイアル２８に入れる。ドロワ（図示せず）を装置のハウジング３２の前に配置して、ユーザがｐｉｇ３０をハウジングのキャビティ３８に入れるようにしてもよい。ユーザは、その他のサブシステムカセット（例えば、カセット８０（図１））をシンセイサイザ１０又は取り外し可能なシールドしたホルダ３４に組み付ける。
【００４２】
これがその日の最初の稼働である場合は、ユーザは、放射性同位体２８に関するいくつかの情報（例えば、どの同位体か、放射能量、時間、その他）をまず入力して提供されたソフトウエア８４と交信する。この情報は、タングステンｐｉｇ３０のラベルから得ることができる。
【００４３】
ユーザは、ＰＥＴプローブのリストから選択して、どのくらいの活性を合成サブシステムに送達するべきか、及びシステムを開始するための放射線量を表示する。（あるいは、ユーザが所望のシンセサイザ／精製／配合したプローブの最終的な量を選択し、システムが合成時間と必要な産出量に基づいて、対応する初期活性を計算してもよい）。システム１０は、放射能濃度を自己較正し、正しい分注量を決定する計算を行う。
【００４４】
ユーザが介在することなく、シンセサイザ１０がすべてのサブシステムを処理する。システム１０は（例えば、ソフトウエアを介して）、ユーザに処理が完了したことを知らせ、ユーザは、シールドしたｐｉｇ３０をバイアル中の精製して配合した製品から取り出し、ＰＥＴ撮像に使用する。ユーザは、取り外し可能なシールドしたホルダ内の使用済放射性試薬−チップ−濃縮器カセット９０を取り出す（ＨＰＬＣを使用する場合は、システムが、精製システムを清掃する）。次のユーザが、別の同位体（例えば、Ｆ−１８対Ｇａ−６８）を必要としているか、別の同位体を同じ日（すなわち、放射能がバックグラウンドレベルまで減衰する前に）に用いる場合、放射性同位体分注カセット４０を取り外す。これは、シールドしたカセット全部を新しいシールドしたカセットに取り換えるか、あるいは、容量分注カセットをあけて、そのカセットをシールドして交換するだけで行うことができる。好ましい実施例では、容量分注カセット４０の湿った構成要素はすべて使い捨てで、放射能を含むすべての経路は、β線及びγ線を減衰させることができる物質でシールドする。好ましい実施例では、すべての材料が耐溶剤性である。
【００４５】
図３は、投与量分注カセット４０の斜視図であり、これは、図１及び図２の分注サブシステム１２と、図４及び図５にそれぞれ示す分注サブシステム変形例１２ａ、１２ｂで使用できる。投与量分注サブシステム１２は、いくつかの目的を持つ。ａ）放射能検出器４４を介してバイアル２８中の液体の放射線濃度を測定する。ｂ）キャリブレーション測定以降の放射線減衰に基づいて所望量の放射能を含む流体量を計算する。ｃ）放射能源から放射能量を分注し、下流側のサブシステムで測定する。ｅ）シールドを提供して、オペレータへの放射線露出を低減／除去する。
【００４６】
まず、分注システム１２で〜１０ｌｂのｐｉｇ３０を持ち上げて（例えば、図２に示すリニアアクチュエータ５８と、エレベータプラットフォーム３５）、使い捨ての針３６（固定されている）を隔膜に突き刺し、バイアル２８の底に到達させる。バイアル２８は、底が平担なため、容量分注器ハウジング３４はｐｉｇ３０を、放射性同位体がなるべく多く戻るような角度で保持する。
【００４７】
シリコーン材料でできた柔軟なチューブ（図示せず）は、針３６に接続されており、分注カセット４０のハウジング４８に固定されているポンプ４６につながっている（図３参照）。一実施例では、ポンプ４６は蠕動ポンプであり、必要な負圧を提供して、放射性同位体溶液をバイアル２８から汲み出す。この分野で知られているその他のタイプのポンプを使用してもよく、例えば、ポンプ４６はメンブレンタイプのポンプ（二つのバルブ間に変形可能なメンブレンを具える（図示せず））であってもよい。なお、配管と針は、図３に示す容易に挿入と取り外しができる使い捨てカセット４０の一部となる。
【００４８】
流体経路に最初に流体を満たすと、流体が止まり、放射線センサ４４が配管内の放射線量を測定する。好ましい実施例では、センサ４４は、投与量情報を得るのに使用することができるガンマ光子信号を検出するデュアルｐｉｎダイオード検出器を具える。配線とセンサのジオメトリは正確に固定されている（また、カセットからカセットへ一貫して固定されている）ため、センサの読取は、同位体の活性濃度の測定を提供する。ｐｉｇをインストールするとすぐに較正を行うことが好ましいが、ある投与量が求められる時間に較正を行うようにしてもよい（上記参照）。較正は、放射性同位体の各バッチにつき１回のみ行われる（したがって、このシステムの生成では、一日一回である）。
【００４９】
分注サブシステム１２ａは、必要な量（必要なアクティビティから計算する）が流体ラインに入るまで流体を分注する。次いで、出力のバルブ４２の、状態を変更する。これによって、出力で測定した量の流体プラグ２２がガス圧で濃縮サブシステムまで駆動される。分注サブシステム１２ａは、次いで、ライン内に残っている流体を放射性同位体源バイアル２８に戻して、ｐｉｇ３０の外側での活性を最小限にする。このことは、このサブシステムが使用されていないときに配管内に残る放射能からのユーザの放射線露出を低減する。この引き戻しフェーズの間に、バルブ（あるいは代替の機構）を用いて、このサブシステムを次のサブシステムから切り離し、蠕動ポンプ４６が逆に動作する。これは、次の二つのサブシステム１４と１６は、使い捨ての構成要素を有しているためである。同位体分注サブシステムの使い捨て部分は、一日一回交換が必要なだけであるが、この要素は各合成の後取り換えるのが理想的である。
【００５０】
しかしながら、所望であれば、代替の実施例で針と分注流体経路を、濃縮モジュール１４と合成モジュール１６を収納している使い捨てカセットに一体化してもよいことは自明である。この構成は、図３に示すように、シールドしたバイアル３０、昇降機３５、及び放射線センサ４４とインターフェースをとる。針３６は、「スイングダウン」機構（図示せず）を使用して、ハンドリングを行う間にユーザを保護し、インストールした場合システムが針をスイングダウンさせる（および、ユーザに先んじて保護位置に戻して、カセットを取り外す）ように構成してもよい。
【００５１】
放射線同位体分注サブシステム１０は、測定した「放射能」流体プラグ２２を濃縮サブシステム１４に出力する。この活性は、ユーザによって規定され、ＵＳＢ又はイーサネット（登録商標）接続（図示せず）を介してリクエストできる。この出力流体プラグ２２に続いて空気／不活性ガス５２を出力して、濃縮サブシステム１４を通るすべてを押出して、出力ライン中に放射能が残らないようにすることが理想的である。バイアル２８は、フィルタ５６で通気してもよい。
【００５２】
この時点で、同位体分注サブシステム１２ａは、その操作を終了し、追加の放射能の新しいリクエストを待つ。ひとつの１００ｍＣｉバイアル２８で、多くの合成をサポートできる。
【００５３】
放射線同位体バイアルを交換するたびに、このサブシステムと相互作用する湿経路５４も交換しなければならない。これには、針、バルブ（使い捨ての場合）、配管、バイアル、その他が含まれる。好ましい実施例では、安全で挿入と取り外しが容易な使い捨てカセット４０を介して行われる（例えば、「スパゲッティ」配線と保護されていない針を防止する）。さらに、放射線同位体分注サブシステム１２全体はなるべくコンパクトに設計されており、流体経路の長さを低減する。
【００５４】
代替の実施例の分注サブシステム１２ｂが図５に示されており、使い捨て部品中のバルブ４２が除かれている。これは、好ましくは、所望量の流体を流体経路に組み上げたのち、針３６を流体２８の外に持ち上げることによって達成される。蠕動ポンプ４６は、次いで、前側に駆動し、このアリコートを針３６を介して空気でくみ上げながら、アリコート全体を濃縮器１４に押し出す。例示的な最小量は、この実施例では約１００μＬであり、流体プラグ２２は配線内で分配しない。針３６は、部分的に持ち上げることができ（したがって、液体の外にあるが、同位体バイアル２８内に残る）、あるいは、完全に持ち上げて、同位体バイアル２８の外に完全に出るようにしてもよい。バイアル２８の外の針３６によって、十分な量の放射性同位体で外側あるいは内側が汚染されてしまうため、更なるシールディングが必要になるというリスクがある。針３６がバイアル２８に残っている場合、バイアル内に負圧が生じ、アリコートが最終目的地への全経路に押し出されることがある。このような場合に、通気針（図示せず）をバイアル２８の隔膜を介して、端部にあるフィルタ（図示せず）と共に挿入して、コンタミネーションを防止できる。しかしながら、針３６がバイアル２８から完全に引き抜かれている場合、針は、システム１０が分注するたびに隔膜を介して押し戻す必要があり、隔膜は、針３６の周りをしっかり密封することになる。
【００５５】
一実施例では、Ｈ−ブリッジドライバ又はステッパードライバを、エレベータプラットフォーム３５を上に駆動するアクチュエータ５８として用いる（図２参照）。これは、単に、直列インターフェースを用いたシェルフモータドライバであってもよい。Ｈ−ブリッジドライバ又はステッパードライバは、蠕動ポンプ４６の駆動に使用することもできる。一実施例では、単純なＨ−ブリッジ回路が用いられている。なお、蠕動ポンプ４６は、前後両方向に駆動するように構成できる。
【００５６】
上記に詳述した通り、この設計の一実施例は、放射性同位体バイアルを蠕動ポンプから切り離すのに、バルブ４２を組み込んでいる。分注ユニット１２は、空気を濃縮サブシステム１４に送り込むことができる。このサブシステムは、バルブの駆動用に１又は２のＤＣドライバを具えていてもよい。
【００５７】
追加のセンサを、関連する回路とともに組み込んで：特定のｐｉｇ（例えば、ＢＩＯＤＥＸ）３０の存在、ドロワー／ドア状態（例えば、開／閉）、エレベータープラットフォーム３５のアップダウン、カセットの正しい係合、シールド、その他のうちの一またはそれ以上を検出するようにしてもよい。これらのセンサの多くは、インターロック型センサであり、単純に接触スイッチや、同様の機構を使用している。
【００５８】
図４及び５に示すように、放射能の検出は、ＰＩＮ型光ダイオード４４を用いて行うのが好ましい。ＰＩＮ光ダイオード４４は、ガンマ光子の高エネルギィ波長を含む、多くの光波長に感応する。この検出は、増幅器（図示せず）と、ＡＤＣ（図示せず）に接続した小さいＰＩＮ型光ダイオード４４を用いている。可視光シールド（図示せず）を光ダイオードの上に配置して、ダイオードをこの信号源から遮蔽してもよい。５１１ｋｅＶのガンマ光子は、シールドを突き破ってパルスを生成する。ソフトウエア８２は、このパルスをフィルタにかけ単純なコンパレータを介してエネルギィの識別を行うように構成されている。パルスは、長時間一定のローパスフィルタによってまとめられ、事象率に比例する直流電流値を提供する。一実施例では、このような回路４４を二つ使用している。一つは、配管のすぐ隣にあり、もう一つはある距離だけ離れている。ソフトウエア８４は、減算アルゴリズムを用いて、室内バックグラウンドノイズを除去し、結果としての信号を用いて活性を測定するようにしてもよい。減算は、アナログであるいはデジタル的に行うことができ、１又は２の１６ビットＡＤＣを使用する。サンプリングレートは、かなり低く、平均化を行ってＳＮＲを改良できる。配管のジオメトリとセンサ４４に対する近接が再現可能であることが重要である。
【００５９】
図６は、濃縮モジュール１４の例示的構成を示す図である。シンセサイザサブシステム１６のマイクロ流体チップは、試薬量の容量が制限されている（約２−２０μＬの液滴）。濃縮モジュール１４は、したがって、放射性同位体溶液の量をこの範囲に低減するように構成されている。濃縮サブシステム１４の重要な機能は：（ａ）自動濃縮、（ｂ）使い捨てカセット内に含まれる使い捨て流体経路、（ｃ）高い捕獲及び放出効率、（ｄ）放射性同位体の半減期に対する短い稼働時間、及び（ｅ）所望の量の低減の達成である。定性的な意味では濃縮サブシステム１４の例示的ターゲットは：（ｉ）１０分以下のトータル時間、（ｉｉ）最終放出量が＜２０μＬであり、ほとんどがチップに装填できること、（ｉｉｉ）放出効率が８０％＞（減衰−補正）であること、である。
【００６０】
用量分注サブシステム１２からのある量（計量当量２２）の放射能は、放射能を捕獲して、溶離剤を廃棄又は回収バイアル６６に送るカートリッジ６０に送られる。特に、Ｆ１８フッ素については、放射能源が数ミリリットルのＯ−１８を豊富に含む水であってもよく、したがって、送達した液滴量と、Ｆ１８フッ素の反応を防ぎ、かつ同量の放射能を維持する含水率の両方を低減する必要がある。このために、「捕獲と放出」機構を使用する。この捕獲と放出機構の利点は、より低い含水率とより小さい最終量によって、下流側の蒸発時間を減らすことである。濃度も、精製ステップとして作用し、合成に悪影響を与える金属不純物を取り除く。
【００６１】
濃縮は、固相抽出カートリッジ６０の上で放射能を捕獲することによって行われ、このカートリッジは、通常、第四級メチルアンモニウム（ＱＭＡ）などのイオン交換物質で満たされている。ＱＭＡ材料は、正に荷電され、溶液からアニオン（例えば、Ｆ１８フッ素）を捕獲し、ＱＭＡ６０に以前に結合していたアニオン（例えば、カーリッジの再コンディショニングに使用したアニオン）と交換する。ユーザは、Ｆ１８フッ素のストリッピング後にＯ１８が豊富な水をリサイクルすることを望む。なぜなら、この水は、再精製と再使用のために供給者に戻すことができるからである。したがって、Ｏ１８水は、バイアル６２で捕獲される。捕獲したＦ１８は、ＱＭＡカートリッジ６０に溶離剤（液体）６６を通過させることで、所望の最終量をＱＭＡカートジッリ６０から溶離する。この濃縮したＦ１８  ２４は、合成サブシステム１６に押し出され、合成サブシステム中で試薬として作用する。
【００６２】
図６に示す実施例では、プロトタイプのいくつかのロータリ又はインジェクタバルブ７０と、インジェクションループ７４を用いて、まず、放射性同位体（この例ではＦ１８）をＱＭＡイオン交換カートリッジ６０上に捕獲している。この富有水キャリア溶液はカートリッジ６０に通して、相当量の別の回収バイアル６２に再使用のために捕獲する。次いで、インジェクションループ７４を用いて、カートリッジ６０から１−２μＬの量子化液滴量７２を流す。ループ７４には二つのインジェクタバルブ７０がある。一方のバルブ７０は「ループ」としてのＱＭＡを有しており、他方のバルブ７０は測定した配管片を「ループ」として有している。測定したループは、残りの溶離剤６６で満たされ、プラグ７２が、実質的にカートリッジを押して、各溶離剤プラグ７２の容量を一定にできる。これを数回繰り返す。バイアル６６に保存されている溶離剤は、ループに押し出され、廃棄バイアル６４に入る。この手順で、固定体積のループに既知の量の溶離剤を充てんする。次いで、バルブの状態が変化して、ループ中の溶離剤がＱＭＡカートリッジ６０に流れ、次のサブシステムへ進む。カートリッジ６０は、次いで、洗浄し及び／又は乾燥させる捕獲ステップから残った溶液を除去する。この定量化フラッシュを複数回繰り返して、正しい量を確実に出力するようにする。（複数ステップも、流体経路に捕獲された残りの放射能の量を低減させるのに役立つ。）
【００６３】
濃縮サブシステム１４の機能は、バルブ状態の変化に大きく依存している。図６に示す実施例では、ソフトウエア８４からの指示／命令を介して作動する５つのデジタル高電流ドライバ（図示せず）を用いて、バルブ７０を正確に機能させている。これは、また、選択したバルブ７０が、正しいドライバを組み込んでいるかどうかにも依存する。図６に示す濃縮サブシステム１４では、レオダイン（Rheodyne）ロータリインジェクションバルブ対がインジェクションループに使用されている。これらのバルブは、ドライバを組み込んでおり、二進化十進表現（すなわち、単純なＴＴＬ値）、あるいは、入手可能な１２Ｃインターフェース（図示せず）を介して命令を受けることができる。１２Ｃインターフェースは、複数バルブが必要な場合、ワイヤの数を最小にする。電子的に制御された圧力レギュレータ（例えば、ＳＭＣデジタル圧力レギュレータ、図示せず）を駆動力として実装することもできる。
【００６４】
バルブ状態の変化をトリガするために、液体センサを例えば、廃液バイアル６４の入り口と、ループ７４への入り口など、様々な位置に配置してもよい。これらのセンサは、ループがいっぱいになり、分注準備ができた時をシステムに知らせる。各液体センサは、ＡＤＣと接続して光トランジスタをサンプリングすることができる。代替はコンパレータを使用することであり、単一デジタル入力を用いて液体の存在を検出する。ＡＤＣを使用することのアドバンテージは、より高いアルゴリズムのフレキシビリティであり、応答をデバウンスするとともにフィルタにかけ、トリガの間違いを防止する。このサブシステムは、理想的には同位体送達サブシステム１２と通信する（例えば、コンピュータ８０とソフトウエア８４を介して）。例えば、液体があるポイントで検出されたのち、送達が完了し、送達サブシステム１２はガスの送達を停止できる。
【００６５】
さらに、好ましい実施例は、ＱＭＡカートリッジ６０上に配置した放射線センサ（図示せず）を具えており、確実にＦ−１８を正しくトラップし、正しく放射するのに使用される。トラップと放出効率は、リアルタイムで概算できる。分注サブシステム１２に使用した放射線センサ４４と同様に、固相ＰＩＮダイオードを、適切なアナログ処理回路と共に使用することができる。別のＡＤＣを、このセンサからの出力のサンプリングに使用する。
【００６６】
図６に示す実施例では、ループ７４の原動力が、調整した源６８（例えば、Ｎ２）から生じる。追加のポンプ（蠕動ポンプ４６と同様の）を実装できること、あるいは、流体がその前のサブシステム１２からの原動力によって駆動されるように構成したサブシステム１２、１４でＮ２源に対するインフラ構造の要求を減らすことは自明である。
【００６７】
好ましい実施例では、濃縮サブシステム１４のすべての湿経路が使い捨てのコンパクトなカセット形式である。さらに、すべての湿経路とバイアル（最初の溶離剤バイアル６６を除く）はホットであり、シールドされている。好ましくは使い捨てのバルブ７０を用いて、これらのステップを実行する。代替の実施例（図示せず）では、濃縮サブシステム１４を合成サブシステム１６と一体化して、シールドを低減するようにしてもよく、両方のサブシステムの湿経路を組み合わせてコストを低減することができる。好ましい実施例では、使い捨てのバルブを用いて、上記に詳述したステップを実行する。代替的に、非使い捨てバルブを使用してもよい。好ましい実施例では、すべての材料が耐溶剤性である。
【００６８】
図７を参照すると、合成サブシステム１６は、通常、試薬（濃縮サブシステム１４からの濃縮した放射性同位体２４を含む）をチップ９２へ送達するように構成されており、そこで、放射性標識分子が生成される。合成サブシステム１６は、通常、５つの主構成要素を具える：（１）濃縮サブシステム１４からの濃縮した放射性同位体２４；（２）ＥＷＯＤ（Electrowetting on dielectrics）チップ９２とそのホルダ（すなわち、「チップカセット」であり、図３に示すチップカセット９０の構成を持つ）；（３）試薬カートリッジ９６とそのホルダ（すなわち、「試薬カセット」（図示せず）であり、チップカセット９０と別体であるか、一体であってもよい）；（４）ＨＰＬＣ精製をサポートする出力ライン１０８；及び（５）トラップと放出カートリッジの浄化用の使い捨てカセット（バイアル、カートリッジ、バルブ、その他）（図示せず）。これらの構成要素は、電子コントロールシステムによって制御することができ、このシステムは、図１に示すコンピュータ８０を具えている。合成プロトコルは、集積ソフトウエアグラフィカルユーザインターフェースを介してユーザが選択する。このインターフェースは、ソフトウエア８４の構成要素あるいはモジュールであってもよい。チップに送達される試薬の順番は、加熱、混合、その他といった反応ユニット操作と同様に、これらのプロトコルによって制御される。
【００６９】
図７は、試薬カートリッジからチップ９２上の流体マニフォールド／リアクタ９８への試薬（Ｆ−１８（１００）、ＭｅＣＮ（１０２）、前駆体（１０４）、ＭｅＯＨ（１０６））の自動装てんをサポートするチップインターフェース９４への流体を示す。これは、試薬とチップ間の計量した流体フローを制御するのに使用される。チップインターフェース９４への流体は、ＨＰＬＣインジェクタ１１０を介して送られる粗生成物２６の流体マニフォールド９８からの自動抽出を含む。
【００７０】
図７に示すように、濃縮サブシステム１４は、合成サブシステム１６に「内蔵」することができ、チップカセット９０（図１１により詳細に示す）内に完全に含めることができる。チップカセット９０と試薬カセット（試薬カートリッジ９６を保持）は、別々であってもよく、あるいは、単一の試薬チップカセットに一体化してもよい。これは、濃縮サブシステム１４を具えていてもよく、代替的に、複数のチップを用いて、マニフォールドやカートリッジ、配管などの流体接続で互いに接続するようにしてもよい。
【００７１】
好ましい実施例では、すべての湿経路が使い捨てであり、放射性の湿経路のいずれも、β線とγ線を減衰させるシールディング内に含まれている。放射性でない湿経路は、シールディングの外側に含まれている。さらに、試薬チップカセット（例えば、カセット９０）と濃縮サブシステム１４を保持するシールディングは、主システム１０から取り外して、主システム１０から離れたところにおいて、放射能を安全に減衰させるようにしてもよい。
【００７２】
試薬チップ濃縮カセット／カセット／は、好ましくは、耐溶剤性材料でできている。試薬（１００−１０６）は、密封したバイアル（図９のリザーバ１５２参照）に保持され、シールを破ることで「オンデマンド」（合成プロトコルから要請があったとき）で送達される。これらのシールは、通常、図８に示すキャップ１２２などの隔壁キャップを具える。好ましい実施例では、試薬を測定し、一のバイアルが複数の試薬バッチを提供して、様々な反応ステージで使用できる。
【００７３】
図８は、重力と圧力送達を用いた合成サブシステム１６ａの第１実施例を示す図である。この実施例では、加圧ガス１４０を用いて、液体をチップ９２側へ送り出すことで、縦型配管を通って液体１２６が密封リザーバからＥＷＯＤチップ９２へ送達される。ＥＷＯＤの力を用いて所望量の液体をチップ９２上に保持し、重力を用いて、過剰な液体をチップからリザーバ又はバイアル１２０へ除去する。
【００７４】
１００μＬからμＬのオンデマンド送達は、以下の通り行われる：隔壁１２４を具えるキャップ１２２を有する試薬バイアルの形をしたリザーバ１２０をＥＷＯＤチップ９２の下に縦に配置する。縦方向の針１２８（「液体針」）をリザーバ１２０に漬けて、ガスケット１３４を介してＥＷＯＤチップ９２の底基体１３５上の対応する入り口ホール１３６に導く。別のより短い針１４２（「ガス針」）によって、圧縮ガス１４０をバイアルに導入する。オンデマンドで、バイアル１２０をそっと押して（ガスバルブ１３８と圧力レギュレータ（図示せず）を介して制御される）、重力に逆らって液体１２６をＥＷＯＤチップ９２に送る。低圧（〜０．５−１０ｋＰａ）の短パルス（例えば１００ｍｓ）を用いて、液体をバイアル１２０からチップ９２へ送り込む。
【００７５】
チップ９２の充填サイト１３２において、活性化したＥＷＯＤ電極１３０が保持力を提供して、チップ９２に液体１２６を保持するとともに、液体がギャップに入るときのインピーダンスの変化を検出する。充填サイト１３２で十分な液体が検出されたら、圧力をオフにして（例えば、圧力源から切り替えを行って、空気バルブを使用して通気をおこなう）、重力が液体コラム１２６をリザーバ１２０内へ引き戻す。ＥＷＯＤを用いて充填サイト１３２に残っていた液体は、チップ９２上にとどまり、残りの液体はリザーバ１２０内に引き戻される。
【００７６】
充填した液滴がＥＷＯＤによって充填サイトからなくなった（例えば、マニフォールド／反応器９８へ移動）後、同じプロセスを繰り返して一またはそれ以上のリザーバから多数の液滴を充てんする。この技術は、放射線化学で使用されている有機及び水性液体のほとんどで用いられており、チップ９２に送達された±１０％〜２μＬの液滴量の精度を提供する。合成の最後に、空の隔壁カップバイアルを真空にすることで、ラインの一つ（図７参照）を用いて合成の最後の粗生成物２６を除去する。濃縮サブシステム１４と精製（例えばＨＰＬＣ）モジュール１８へのインターフェースに必要な液体ハンドリングは、ガスベースのメカニズムとともになされるか、又は不要である。
【００７７】
図９は、モールドした流体経路上で蠕動ポンプを用いて、簡単で安価な試薬送達を行う合成サブシステム１６ｂの第２実施例を示す図である。図１０は、図９に示す合成サブシステム１６ｂの側面図である。図９に示すように、複数試薬リザーバ１５２からの試薬を、ポンプ４６を介した蠕動動作によって、モールドした流体経路又はライン１５４を介してチップ９２と反応器／マニフォールド９８へ駆動する。チャネル１５４の直径と蠕動ポンプ４６を適宜選択することによって、体積コントロールを行うことができる。廃液もポンプ４６を介して反応器９８から廃液バイアル６４へ取り出される。複数のピンチオフ機構１５０を用いて、すべての試薬１５２と、バックアップからの放射能（例えば、入力２４と出力２６）をシールディング１５８の外に含める。合成が完了したのち、チップ９２とシールディング１５８のアッセンブリを取り外し、保存して減衰させる。試薬１５２と経路１５４からのすべての湿経路も、使い捨てのカセットに含まれている。駆動電圧をＥＷＯＤチップ９２に印加するリボンケーブル（図示せず）は、シールディング１５８内を通って、ＥＷＯＤチップ９２からの望ましくないシャインを防止する。
【００７８】
一の例示的実施例では、ＥＷＯＤチップ９２電極の活性化を、標準５０ｍｉｌのスペースを空けた５０導電リボンケーブル（図示せず）を介して、ＥＷＯＤチップ９２へ駆動電圧を印加する。チップの接触パッド（例えば、図８の電極１３０）は、ばねで負荷をかけたＰＣＢボード上の接触ピン（ｐｏｇｏピン）の対応するアレイ（１．２７×１．２７ｍｍグリッド上の２×２０ピン）とインターフェースを取っている。ＰＣＢボード（図示せず）は、リボンケーブルを介して電子部品とインターフェースを取る。
【００７９】
さらに、サーモカップルによる温度検出とともに、フィードバック制御加熱システム（図示せず）を用いて、熱伝導ロッド（図示せず）を介して加熱が生じるように構成できる。このロッドは、チップ９２の周辺のシールディング１５８に一体化できる。ロッドは、タングステン又は鉛で作って、シールディングを提供してもよく、ロッドの周りに熱遮断性薄層を組み込んでもよい。シールディングを通って複雑な形状を有し、絶縁材料（例えば、直径の異なる二つのシリンダ）を介してシャインを防止することが好ましい。加熱（及び冷却は、固定プラットフォームによって提供される。チップシールディング内の熱伝導ロッドは、シールドしたチップの取付時にこの温度アクチュエータに接触するであろう。加熱ロッドは、シールディング１５８の内側でチップ９２に接触している端部が円形状（直径１２ｍｍ）であってもよい。
【００８０】
図１１は、本発明に係るチップカセット９０の分解斜視図である。チップカセット９０は、タングステンでできたキャリアトップ２００とタングステンでできたキャリアボトム２０４の間に配置するように構成された使い捨ての流体マニフォールド２０２を具えている。使い捨ての流体マニフォールド２０２は、合成モジュール１６と接続されているが、濃縮モジュール１４もカセット９０内に組み込んでもよいことは自明である。タングステンキャリアトップ２００とタングステンキャリアボトム２０４は、以下に詳細に述べる使い捨てカセットを収納するように構成されている。
【００８１】
ＨＰＬＣとカートリッジ構築、及び精製モジュール／サブシステム１８に関しては、オンチップでの合成の直後に、所望のＰＥＴトレーサ（粗生成物２６）が様々な好ましくない溶剤混合物中に存在し、使用しなかった前駆体を除去しなければならない。ＰＥＴトレーサは、オンチップで合成したのち、チップから、２つの精製方法である、（１）カートリッジ精製と、（２）ＨＰＬＣ精製のうちの一つに運ばれる。経路は、バルブによって選択され、さもなければ、チップマニフォールドを所定の型のプローブ用に特別に調整して、対応する精製方法への経路のみを使うようにする。カートリッジ精製とＨＰＬＣ精製の両方で、最終製品は溶剤中に調整され、動物又は人への注入に適切な量とする。
【００８２】
精製後、精製した画分はしばしば注入に適切でないため、蒸留するか、あるいは適切な塩分濃度とｐＨの生理食塩水バッファで置き換える必要がある。この「フォーミュレーション」を行うには、別のモジュールが必要である。真空にした容器の加熱により、精製した画分中に存在する溶剤を蒸発させる。
【００８３】
ほとんどの溶剤を除去したら、精製した生成物を分注に適切なｐＨと塩分濃度の生理食塩水バッファに再度溶かす。
【００８４】
溶剤交換を行うもう一つの方法は、カートリッジを使用することである。サンプルがカートリッジを通過して、対象のスピーシーズが樹脂にトラップされて残る。ついで、対象のスピーシーズを溶離剤によって放出する。理想的には、この溶離剤は直接的な注入に安全なものである。例えば、溶離剤がエタノールであれば、溶離剤は注入に先立って生理食塩水で希釈しなければならない。
【００８５】
精製した製品すべては、シールドした回収バイアル又はシリンジ（あるいは、その他の装置／位置）に送られる。別の実施例では、精製した製品の一部を集積品質制御システムに送り、生成物の純度、成分、及び無菌状態について製品の内容物を分析する。
【００８６】
別の実施例では、精製をオンチップで行うことができる。
【００８７】
上述した好ましい実施例では、システム１０は、放射線化学ＰＥＴトレーサの合成に使用するものであるが、システム１０は、ＳＰＥＣＴトレーサ、放射線治療、あるいはセラノスティック薬剤の精製といった、その他の放射性材料の処理に使用するように構成することもできる。さらに、システム１０は、その他の一般的な化学及び生化学的操作に使用することもできる。
【００８８】
本発明の実施例は、この実施例による方法とシステムのフローチャート、及び／又はアルゴリズム、式、又は、コンピュータプログラム製品として実装できるその他のコンピュータ画像を参照して説明した。この点で、フローチャートの各ブロック又はステップ、フローチャート、アルゴリズム、式、又はコンピュータ画像におけるブロック（及び／又はステップ）の組み合わせは、ハードウエア、ファームウエア、及び／又は、コンピュータで読み取り可能なプログラムコード論理に組み込まれた一またはそれ以上のコンピュータプログラムインストラクションを含むソフトウエアといった、様々な手段で実装することができる。明らかなように、このようなコンピュータプログラムインストラクションは、限定することなく、汎用目的のコンピュータ、特定目的のコンピュータ、あるいはその他のプログラム可能な処理装置コンピュータに装填することができる。この装置は、機械を作成して、コンピュータ上で実行するコンピュータプログラムインストラクション、又は、その他のプログラム可能な処理装置が、フローチャートのブロックに特定された機能を実装する手段を作る。
【００８９】
したがって、フローチャートのブロック、アルゴリズム、式、又は、コンピュータ画像は、特定の機能、この特定の機能を実行するステップの組み合わせ、及び、コンピュータで読み取り可能なプログラムコード論理手段など、特定の機能を実行するコンピュータプログラムインストラクションを実行する手段の組み合わせを支援している。フローチャート各ブロック、アルゴリズム、式、又はコンピュータ画像及びこれらの組み合わせは、特定の機能又はステップを実行する特定の目的のハードウエアベースのコンピュータシステム、あるいは特定の目的のハードウエアとコンピュータで読み取り可能なプログラムコード論理手段の組み合わせで実装することができる。
【００９０】
さらに、コンピュータで読み取り可能なプログラムコード論理に実装したようなこれらのコンピュータプログラムインストラクションは、コンピュータで読み取り可能なメモリに保存して、コンピュータ又はその他のプログラム可能な処理装置を特定の方法で機能するようにして、コンピュータで読み取り可能なメモリに保存したインストラクションで、フローチャートのブロックに特定された機能を実装するインストラクション手段を含む製造品目を製造することができる。このコンピュータプログラムインストラクションは、コンピュータあるいはその他のプログラム可能な処理装置にロードして、コンピュータ又はその他のプログラム可能な処理装置上で実行すべき一連の処理ステップが、コンピュータに実装したプロセスを作るようにして、コンピュータ又はその他のプログラム可能な処理装置で実行するインストラクションが、フローチャートのブロック、アルゴリズム、式、又はコンピュータ画像に特定された機能を実装するステップを提供する。
【００９１】
本明細書で使用されている用語「プログラミング」又は「プログラムを実行可能」とは、本明細書に述べた機能を実行するプロセッサが実行できる一またはそれ以上のインストラクションを意味する。このインストラクションは、ソフトウエアで、ファームウエアで、あるいはソフトウエアとファームウエアの組み合わせで実行できる。インストラクションは、持続性媒体においてデバイスへ局所的に保存することができ、あるいは、サーバなどへ遠隔で保存することができ、また、インストラクションのすべて又は一部を局所的にあるいは遠隔で保存することができる。遠隔で保存されたインストラクションは、ユーザの開始により、あるいは一またはそれ以上のファクタに基づいて自動的に、装置にダウンロードすることができる。さらに、本明細書で使用されているように、用語プロセッサ、コンピュータプロセッサ、中央処理装置（ＣＰＵ），及びコンピュータが、インストラクションを実行でき、入力／出力インターフェース及び／又は周辺装置と通信できる装置を意味する同意語として使用されることは自明である。
【００９２】
ここに述べた記載から、本開示が、限定するものではないが以下の事項を含む複数の実施例に及ぶことは明らかである。
【００９３】
１．リザーバの外へ同位体を汲み出して測定量の同位体を分注するように構成した放射性同位体分注モジュールと；測定量分注モジュールから受け取って、この測定量を液滴量の同位体に濃縮する濃縮モジュールと；液滴量の同位体を濃縮モジュールから受け取って液滴量の同位体を一またはそれ以上の試薬と共にマイクロ流体チップに送達して、放射標識分子を生成する合成モジュールと；を具える自己遮蔽ベンチトップ型放射化学システム。
【００９４】
２．分注モジュールと、濃縮モジュールと、合成モジュールとが一体化されており、流体、電気的、及び機械的接続が各モジュールから次のモジュールへ実質的に流体又は放射能を失うことなく行われるように自動化されている、上述のシステム。
【００９５】
３．分注モジュールと、濃縮モジュールと、合成モジュールの各々が、一またはそれ以上の湿経路を介して流体連通しており；一またはそれ以上の湿経路が同位体に露出しており、分注モジュールと、濃縮モジュールと、合成モジュールの一又はそれ以上の一又はそれ以上の湿経路に対応する部分が、シールドした使い捨てカセット内に配置されている、上述のシステム。
【００９６】
４．分注モジュールが分注モジュール内のある位置における放射能を測定するセンサを具え、分注モジュールがその位置において測定した放射能に応じて測定量を分注するように構成されている、上述のシステム。
【００９７】
５．分注モジュールが、リザーバから同位体を汲み出して、測定量を生成するポンプ機構を具える、上述のシステム。
【００９８】
６．分注モジュールが、さらに：分注モジュール内に配置した針と；この針又はリザーバのいずれかに接続されたアクチュエータであって、その動作が自動的に針をリザーバの中に引き込む又はリザーバの外へ取り出すアクチュエータと；を具える、上述のシステム。
【００９９】
７．濃縮モジュールが、濃縮カートリッジを具え、測定量がこのカートリッジを介して溶離剤と共に送達され、液滴量の同位体を生成する、上述のシステム。
【０１００】
８．合成モジュールが、液滴量の同位体と、個々のチャネル内の一またはそれ以上の試薬を、マイクロ流体チップへ送達するように構成された、マイクロ流体マニフォールドを具える、上述のシステム。
【０１０１】
９．分注モジュール、濃縮モジュール、及び合成モジュールの２またはそれ以上の少なくとも一部が、単一の使い捨てカセットに集積されている、上述のシステム。
【０１０２】
１０．さらに、合成モジュールから未精製生成物を回収して、精製生成物を生成する精製及び配合モジュールを具える、上述のシステム。
【０１０３】
１１．リザーバから放射性同位体を取り出して、測定量の同位体を分注するステップと；測定量の同位体を受け取って、測定量を液滴量の同位体に濃縮するステップと；液滴量の同位体を一またはそれ以上の試薬と共にマイクロ流体チップに送達して、放射標識分子を生成する方法。
【０１０４】
１２．同位体を分注して、濃縮して、マイクロ流体チップに送達するステップが、シールドした装置内で、流体又は放射能を実質的に失うことなく自動的に行われる、上述の方法。
【０１０５】
１３．同位体が分注され、濃縮され、同位体に露出する一又はそれ以上の湿経路に沿って装置内のマイクロ流体チップに送達され、この一またはそれ以上の湿経路に対応する装置の部分が、シールドされた使い捨てカセット内に配置されている、上述の方法。
【０１０６】
１４．さらに、測定量の同位体を分注するステップに対応する装置内の位置における放射能を測定するステップと、測定量の同位体を、その位置おいて測定した放射能に応じて分注するステップと、を具える上述の方法。
【０１０７】
１５．蠕動ポンプを用いて、同位体をリザーバから取り出して、測定量の同位体を生成する、上述の方法。
【０１０８】
１６．装置が、装置内に配置した針を具え、その針をリザーバ内に入れるあるいはリザーバから自動的に取り出すステップを具える、上述の方法。
【０１０９】
１７．測定量の同位体を濃縮するステップが、測定量の同位体と溶離剤をカートリッジを通って送達し、液滴量の同位体を生成する、上述の方法。
【０１１０】
１８．液滴量の同位体と、一またはそれ以上の試薬をマイクロ流体マニフォールドの個々のチャンネルからマイクロ流体チップへ送達するステップを具える、上述の方法。
【０１１１】
１９．さらに、湿経路を有するがリザーバが装置内に配置されているカセットを除去するステップと；第２の未使用のカセットを取り付けるステップと；放射性同位体をリザーバから取り出して、第２の測定量の同位体を分注するステップと；この第２の分注量の同位体を受け取って第２の測定量の同位体を第２の液滴量の同位体に濃縮するステップと；第２の液滴量の同位体を一またはそれ以上の試薬とともに、マイクロ流体チップに送達して第２の放射標識分子を生成するステップと；を具える上述の方法。
【０１１２】
２０．マイクロ流体チップがＥＷＯＤチップを具える、上述の方法。
【０１１３】
２１．リザーバから試薬を取り出して、測定量の物質を分注するように構成した分注モジュールと；測定量の物質を濃縮モジュールから受け取って液滴量の物質を一またはそれ以上の試薬と共にマイクロ流体チップに送達して放射標識分子を生成する、完全に一体化したチップベースの化学シンセサイザ。
【０１１４】
２２．測定量の物質を分注モジュールから受け取って、測定量の物質を液滴量の物質に濃縮し、合成モジュールに送達する、濃縮モジュールをさらに備える、上述のシンセサイザ。
【０１１５】
２３．この物質が、同位体を具え、分注モジュールと、濃縮モジュールと、合成モジュールが一体化かつ自動化されて、流体、電気的、及び機械的接続が、各モジュールから次のモジュールへ流体又は放射能のロスがないようになされている、上述のシンセサイザ。
【０１１６】
２４．分注モジュール、濃縮モジュール、及び合成モジュールの各々が、一またはそれ以上の湿経路で流体連通しており；一またはそれ以上の湿経路が放射性同位体に露出され；分注モジュール、濃縮モジュール、及び合成モジュールの一またはそれ以上の一またはそれ以上の湿経路に対応する部分が、シールドされた使い捨てカセット内に配置されている、上述のシンセサイザ。
【０１１７】
２５．分注モジュールが、分注モジュール内のある位置における放射能を測定するセンサを具え；分注モジュールが、測定量をその位置において測定した放射能に応じて分注する、上述のシンセサイザ。
【０１１８】
２６．分注モジュールが、放射性同位体をリザーバから取り出して、測定量を生成するポンプを具える、上述のシンセサイザ。
【０１１９】
２７．分注モジュールが、さらに、分注モジュール内に配置した針と；この針又はリザーバのいずれかに接続され、自動的に針をリザーバ内へまたリザーバ外へ出し入れするアクチュエータと；を具える、上述のシンセサイザ。
【０１２０】
２８．濃縮モジュールが濃縮カートリッジを具え、測定量が溶離剤と共にカートリッジを通って送達され、液滴量の同位体を生成する、上述のシンセサイザ。
【０１２１】
２９．合成モジュールが液滴量の同位体と一又はそれ以上試薬をマイクロ流体チップへの個々のチャンネルへ送達するように構成されたマイクロ流体マニフォールドを具える、上述のシンセサイザ。
【０１２２】
３０．分注モジュールと、濃縮モジュールと、合成モジュールの２またはそれ以上の少なくとも一部を、単一の使い捨てカセットに一体化した、上述のシンセサイザ。
【０１２３】
３１．さらに、未精製の製品を合成モジュールから回収して、精製した生成物を生成する精製及び配合モジュールを具える、上述のシンセサイザ。
【０１２４】
３２．マイクロ流体チップがＥＷＯＤチップを具える、上述のシンセサイザ。
【０１２５】
本明細書の説明は詳細にわたるが、これらは本開示の範囲を限定するものではなく、単に好ましい実施例を説明するためのものである。したがって、本開示の範囲は、当業者に明白なその他の実施例にも完全に及ぶ。
【０１２６】
特許請求の範囲において、単数形での構成要素の引用は、特にそのような記載がない限り「一つ又は一つのみ」を意味するものではなく、むしろ「一またはそれ以上」を意味する。当業者にとって開示された実施例の構成要素の構造上、化学的、及び機能的均等物は、引用によってここに組み込まれており、現特許請求の範囲に及ぶことを意図している。さらに、本開示の要素、部品、方法のステップは、その要素、部品、又は方法のステップが特許請求の範囲に明確に記載されているかどうかにかかわらず、公表されるべきことを意図する。請求項の要素は、その要素が「のための手段」のフレーズを用いて明確に記されていない限り、「ミーンズ・プラス・ファンクション」要素として解釈するべきでない。請求項の要素は、その要素が明らかに「のためのステップ」のフレーズを用いて明確に記されていない限り、「ステップ・プラス・ファンクション」要素として解釈するべきでない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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