(57)【要約】  本発明の主題は、一般式（Ｉ）の新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体にある。これらの物質は、抗増殖活性を有する。これらは特に癌のような異常細胞増殖に関連した病理学的状態又は疾患を処置するために有用である。本発明はまた、前記の物質を含有する製薬組成物、及び医薬の調製のためのそれらの使用にも関する。2017501191.tif 000023
2017501191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩。
【化１】
2017501191.tif 000022
（ここで、
Ｒ1は−ＣＦ3基又はハロゲン原子であり；
Ｒ2は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり、又は２個のＲ2が一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル基を形成し；
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ3は水素原子若しくは(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり、又は２個のＲ3が一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり；
Ｒ5は−ＣＦ3基又はハロゲン原子である。）
【請求項２】
Ｒ2が(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がメチル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がメチル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が(Ｃ1−Ｃ3)アルキル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がメチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がエチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が−ＣＦ3基である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が−ＣＦ3基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
以下のものである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物：
（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−５−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル；若しくは
（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
又はこの化合物の製薬上許容できる塩。
【請求項１２】
以下のものである、請求項１１に記載の化合物：
（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、又はそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１３】
医薬としての請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
活性成分としての請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を製薬上許容できる担体との組合せとして含有する製薬組成物。
【請求項１５】
癌を処置することを意図される医薬を調製するための請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
前記医薬がホルモン依存性の癌を処置することを意図される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬がアンドロゲン受容体を発現する癌を処置することを意図される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬が乳癌又は前立腺癌を処置することを意図される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体にある。これらの物質は、抗増殖活性を有する。これらは特に癌のような異常細胞増殖に関連した病理学的状態又は疾患を処置するために有用である。本発明はまた、前記の物質を含有する製薬組成物、及び医薬の調製のためのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
今日、市場に多数の分子があるにもかかわらず、癌はなお主要な死因の１つである。
【０００３】
従って、特に腫瘍細胞コロニーの増殖に対する良好な阻害活性によって、より良い抗腫瘍応答を可能とするより強力な新規分子を同定する必要がある。
【０００４】
よって、このような分子は、異常な細胞増殖に関連する病状の治療に特に有用である。従って、それらは、腫瘍または癌、例えば、食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、結腸、乳房、子宮頸部、子宮内膜、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚、例えばメラノーマ、眼、脳および中枢神経系の腫瘍または癌、ならびに甲状腺の癌、白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、多発性骨髄腫およびその他の癌の治療に使用することができる。
【０００５】
ホルモン依存性癌、アンドロゲン受容体を発現する腫瘍、乳癌および前立腺癌の治療法を見出すことが特に注目される。
【０００６】
前立腺癌における抗アンドロゲン作用薬の使用は、それらのアンドロゲン受容体の天然アゴニストと競争する特性に基づいている。しかしながら、これらの抗アンドロゲンの効力は時間的に限られ、患者は治療に対して急速にエスケープ現象を示す。この不都合に関して、これらの分子がアンタゴニスト活性の代わりにアゴニスト活性を示すといういくつかの仮説が立てられている（Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3;31(8):2393-9）。例えば、ニルタミドは、ヒトの培養前立腺癌細胞の増殖を刺激することができる。これらの実験的示唆に加え、臨床データも、この抗アンドロゲンの有害な役割を支持している（Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug; 56(8): 2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov; 23(5): 381-90）。抗アンドロゲン療法に対する耐性はまた、アンドロゲン受容体の過剰発現によっても生じる場合があり、その後、低レベルのアンドロゲンに対して高感受性となる。前立腺癌細胞が耐性となる別の経路として、アンドロゲンよりも他種のステロイドに応答するようになるアンドロゲン受容体における突然変異の出現、または構成的に活性化されるようになるアンドロゲン受容体の一部の欠失によるものがある。
【０００７】
国際公開ＷＯ２０１０／１１９１９４号で、本出願人は、ニルタミドがアゴニストとして振る舞う濃度ではアゴニスト活性を示さない、前立腺腫瘍に対して抗増殖活性を示す化合物を同定している。これらの化合物の増殖に対する挙動の、ニルタミドと比べた場合のこの違いは、それらのタンパク質形態におけるアンドロゲン受容体の消失を誘導するそれらの能力により裏づけられる。ニルタミドにはこの受容体レベルに対する効果はない。これらの分子の特性は、現行の抗アンドロゲン作用薬の不都合を避けつつ、前立腺癌のより良い管理を可能とする。
【０００８】
しかしながら、これらの分子の水溶解度は低く、このことがそれらを有効な薬剤として調剤することを困難にしている。実際に、動物における薬物動態試験では、製剤における限定された溶解度のために、血漿暴露は用量に応じて増大しなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１０／１１９１９４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3; 31(8): 2393-9
【非特許文献２】Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug; 56(8): 2135-9
【非特許文献３】Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov; 23(5): 381-90
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
よって、良好な水溶解度を持つことにより、前立腺腫瘍に対して良好な抗増殖活性を示し、治療に対するエスケープ現象が無く、調剤も容易にできる化合物を同定することが必要である。
【００１２】
本出願者は、驚くことに良好な水溶解度を示し、治療に対するエスケープ現象が無い、前立腺腫瘍に対して抗増殖活性を示す新規な化合物を同定した。
【００１３】
これらの新規な分子の特性により、同じ生物学的プロフィールを維持しつつ、薬学上許容される製剤中に本化合物を容易に調剤することができなければならない。
【００１４】
さらに、本発明の化合物はまた、例えば、良性の前立腺過形成、前立腺肥大、座瘡、アンドロゲン性脱毛症、多毛症などのようなアンドロゲン受容体の存在に関連した病態の治療にも使用可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
従って、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩にある。
【化１】
2017501191.tif 000003
ここで、
Ｒ1は−ＣＦ3基又はハロゲン原子であり；
Ｒ2は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり、又は２個のＲ2が一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル基を形成し；
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ3は水素原子若しくは(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり、又は２個のＲ3が一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり；
Ｒ5は−ＣＦ3基又はハロゲン原子である。
【００１６】
好ましくは、Ｒ2は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基を表す。より一層好ましくは、Ｒ2はメチル基である。
別態様において、２個のＲ2は一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル基を形成する。
好ましくは、Ｒ3は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基である。より一層好ましくは、Ｒ3はメチル基である。
別態様において、２個のＲ3は一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル基を形成する。
好ましくは、Ｒ4は(Ｃ1−Ｃ3)アルキル基である。より一層好ましくは、Ｒ4はメチル基である。別態様において、Ｒ4はエチル基である。
好ましくは、Ｒ5は−ＣＦ3基である。
好ましくは、Ｒ1は−ＣＦ3基である。
【００１７】
好ましくは、式Ｉの化合物は、以下のものから選択される
（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｚ）−５−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル；若しくは
（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
又はそれらの製薬上許容できる塩。
【００１８】
例えば、式Ｉの化合物は、（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル又はそれらの製薬上許容できる塩である。
【００１９】
本発明の別の主題は、医薬としての上で定義した式（Ｉ）の化合物にある。
【００２０】
本発明の別の主題は、活性成分としての上で定義した式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と製薬上許容できる担体とを組み合わせて含有する製薬組成物にある。
【００２１】
本発明の別の主題は、癌を処置することを意図される医薬の調製するために、上で定義した式（Ｉ）の化合物を使用することにある。
好ましくは、この医薬は、ホルモン依存性の癌を処置することを意図される。
より一層好ましくは、この医薬は、アンドロゲン受容体を発現する癌を処置することを意図される。
より一層好ましくは、この医薬は、乳癌又は前立腺癌、好ましくは前立腺癌を処置することを意図される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の実施形態の詳しい説明
従って、本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩にある。
【化２】
2017501191.tif 000004
ここで、
Ｒ1は−ＣＦ3基又はハロゲン原子であり；
Ｒ2は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり、又は２個のＲ2が一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル基を形成し；
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ3は水素原子若しくは(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり、又は２個のＲ3が一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル基を形成し；
Ｒ4は(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり；
Ｒ5は−ＣＦ3基又はハロゲン原子であり；
又はそれらの製薬上許容できる塩。
【００２３】
製薬上許容できる塩とは特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩のような無機酸付加塩、又は酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩のような有機酸付加塩を意味する。また、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基から形成される塩も、用いることができるのであれば、本発明の範囲内に含まれる。製薬上許容できる塩の他の例については、"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００２４】
上に示した定義において、用語ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基、好ましくはクロロ、フルオロ又はブロモを表す。より一層好ましくは、ハロゲンはクロロ基を表す。
【００２５】
別段特定されていなければ、本発明の意味内の用語アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル即ちアミル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル基を表す。このアルキル基は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル基であり、即ち上で定義したような１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、又は好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基である。特に好ましくは、アルキル基はメチル基である。
【００２６】
シクロアルキルとは、別段特定されていなければ、３〜６員を含む飽和環状炭素基、例えばシクロプロピル又はシクロブチルを意味する。
【００２７】
調製方法の詳しい説明
【００２８】
Ａ）一般式Ｉの化合物の調製：
【００２９】
式Ｉの化合物は、下記の反応式Ａに示したように調製することができる。式ＩにおいてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸが上で定義した通りである化合物は一般式III.2においてＲ3、Ｒ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物を一般式II.1においてＲ1、Ｒ2及びＸが上で定義した通りである化合物によってＮ−アルキル化することによって調製することができる。この反応は、０〜８０℃の範囲、好ましくは１５〜３５℃の範囲の温度において、実施することができる。例えば、この反応は室温において実施することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、無機又は有機塩基の存在下で実施することができる。手頃な無機塩基は例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ又はＫＨであることができる。手頃な有機塩基は例えば第３アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等であることができる。
【化３】
2017501191.tif 000005
【００３０】
Ｂ）一般式II.1の中間体化合物の調製：
【００３１】
一般式II.1の化合物は、下記の反応式Ｂに示したように調製することができる。一般式II.1においてＲ1、Ｒ2及びＸが上で定義した通りである化合物は、一般式III.1においてＲ1、Ｒ2及びＸが上で定義した通りである化合物を過剰量の（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテンによってＮ−アルキル化することによって調製することができる。この反応は、０〜８０℃の範囲、好ましくは１５〜３５℃の範囲の温度において、実施することができる。例えば、この反応は室温において実施することができる。この反応は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、無機又は有機塩基の存在下で実施することができる。手頃な無機塩基は例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ又はＫＨであることができる。手頃な有機塩基は例えば第３アミン、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等であることができる。
【化４】
2017501191.tif 000006
【００３２】
Ｃ）一般式III.1の中間体化合物の調製：
【００３３】
Ｃ．１）一般式III.1においてＸがＣＨである化合物の調製
【００３４】
式III.1の化合物は、i）又はii）に従って、下記の反応式Ｃ．１に記載したように調製することができる。
【００３５】
１）一般式III.1においてＲ1及びＲ2が上で定義した通りであり且つＸがＣＨである化合物は、一般式Ｖ.1においてＲ2が上で定義した通りである化合物と一般式IV.1においてＲ1が上で定義した通りであり、ＸがＣＨであり且つＧｆ1がヨウ素又は臭素原子である化合物とを反応させることによって調製することができる。この反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、８０〜１５０℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、銅誘導体、例えば酸化銅の存在下で実施することができる；又は
【００３６】
２）一般式III.1においてＲ1及びＲ2が上で定義した通りであり且つＸがＣＨである化合物は、一般式V.1においてＲ2が上で定義した通りであるヒダントインと一般式IV.1においてＲ1が上で定義した通りであり、ＸがＣＨであり且つＧｆ1がフッ素原子である化合物とを反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、無機又は有機塩基の存在下で実施される。手頃な無機塩基は例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ又はＫＨである。手頃な有機塩基は、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような第３アミンである。
【化５】
2017501191.tif 000007
【００３７】
Ｃ．２）一般式III.1においてＸがＮである化合物の調製
【００３８】
一般式III.1に記載した化合物は、下記の反応式Ｃ．２に示したように調製することができる。一般式III.1においてＲ1、Ｒ2が上で定義した通りであり且つＸがＮである化合物は、一般式III.1.1においてＲ1、Ｒ2が上で定義した通りであり且つＸがＮである化合物を例えばＺｎ(ＣＮ)2のようなシアン化物塩で処理することによって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で８０〜１５０℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えばＰｄ2(ｄｂａ)3のようなパラジウム錯体誘導体の存在下で実施することができる。
【化６】
2017501191.tif 000008
【００３９】
Ｃ．２．ａ）一般式III.1.1の化合物の調製：
【００４０】
一般式III.1.1の化合物は、下記の反応式Ｃ．２．ａ．に示したように調製することができる。一般式III.1.1においてＲ1がＣＦ3であり、ＸがＮであり且つＲ2が上で定義した通りである化合物は、一般式IV.2においてＲ1がＣＦ3であり、ＸがＮＨであり且つＧｆ1がヨウ素又は臭素原子である化合物と、一般式Ｖ.1においてＲ2が上で定義した通りであるヒダントインとを反応させることによって調製することができる。この反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、８０〜１５０℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、銅誘導体、例えば酸化銅の存在下で実施することができる。
【化７】
2017501191.tif 000009
【００４１】
Ｃ．３）一般式III.2の化合物の調製：
【００４２】
一般式III.2の化合物は、下記の反応式Ｃ．３に示したように調製することができる。一般式III.2においてＲ3、Ｒ4及びＲ5が上で定義した通りである化合物は、一般式Ｖ.2においてＲ3が上で定義した通りであるヒダントインと一般式IV.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ2がヨウ素又は臭素原子である化合物とを反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で８０〜１５０℃の範囲の温度において実施することができる。この反応は、例えば酸化銅のような銅誘導体の存在下で実施することができる。
【化８】
2017501191.tif 000010
【００４３】
Ｄ）一般式IV.1、IV.2及びIV.3の化合物の調製：
【００４４】
Ｄ．１）一般式IV.1の化合物の調製：
【００４５】
一般式IV.1においてＸがＣＨである化合物は、例えば４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルのように商品として入手できる。
【化９】
2017501191.tif 000011
【００４６】
Ｄ．２）一般式IV.2の化合物の調製：
【００４７】
一般式IV.2の化合物は、下記の反応式Ｄ．２に示したように調製することができる。一般式IV.2においてＲ1がＣＦ3であり、ＸがＮであり且つＧｆ1がヨウ素原子である化合物は、一般式IV.2.1においてＲ1がＣＦ3であり、ＸがＮであり且つＧｆ1がヨウ素原子である化合物を例えばＰＯＣｌ3のような塩素化剤で処理することによって調製することができる。この反応は、１００〜１５０℃の範囲の温度において実施することができる。
【化１０】
2017501191.tif 000012
【００４８】
Ｄ．２．１）一般式IV.2.1の化合物の調製：
【００４９】
一般式IV.2.1の化合物は、下記の反応式Ｄ．２．１に記載したように調製することができる。一般式IV.2.1においてＲ1がＣＦ3であり、ＸがＮであり且つＧｆ1がヨウ素原子である化合物は、一般式IV.2.1.1においてＲ1がＣＦ3であり且つＸがＮである化合物を、例えばＮ−ヨードスクシンイミドのようなヨウ素化剤で処理することによって調製することができる。この反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で実施することができる。この反応は、５０〜１００℃の範囲の温度において実施することができる。
【化１１】
2017501191.tif 000013
【００５０】
Ｄ．３）一般式IV.3の化合物の調製：
【００５１】
一般式IV.3に記載した化合物は、下記の反応式Ｄ．３に示したように調製することができる。一般式IV.3においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ2がヨウ素原子である化合物は、一般式IV.3.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ2がヨウ素原子である化合物を例えばオキソンのような酸化剤で処理することによって調製することができる。この反応は、例えばメタノール又は水のようなプロトン性溶媒中で５０〜１００℃の範囲の温度において実施することができる。
【化１２】
2017501191.tif 000014
【００５２】
Ｄ．３．１）一般式IV.3.1の化合物の調製：
【００５３】
一般式IV.3.1の化合物は、下記の反応式Ｄ．３．１に記載したように調製することができる。一般式IV.3.1においてＲ4及びＲ5が上で定義した通りであり且つＧｆ2がヨウ素原子である化合物は、一般式IV.3.1.1においてＲ5が上で定義した通りであり、Ｇｆ2がヨウ素原子であり且つＧｆ3例えばフッ素原子のような脱離基である化合物を一般式VI.1においてＲ4が上で定義した通りである化合物で処理することによって調製することができる。この反応は、例えばジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような極性プロトン性溶媒中で実施することができる。この反応は、２０〜１００℃の範囲の温度において実施することができる。
【化１３】
2017501191.tif 000015
【００５４】
Ｅ）一般式Ｖ.1又はＶ.2の化合物の調製
【化１４】
2017501191.tif 000016
【００５５】
一般式Ｖ.1又はＶ.2においてＲ2及びＲ3が上で定義した通りである商品として入手できないヒダントインは、例えばJ. Med. Chem. 1984, 27 (12),1663-8に記載された方法に従って調製することができる。
【００５６】
本発明の主題はまた、増殖性疾患、特に癌、特にホルモン依存性の癌又はアンドロゲン受容体を発現する癌、又は前立腺癌及び乳癌、特に前立腺癌を処置することが意図される医薬を調製するために、本発明に従う式（Ｉ）の化合物を使用することにもある。
【００５７】
製薬組成物は、固体の形、例えば粉剤、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセルの形にあることができる。好適な固体状担体としては、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスが挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物を含有させた製薬組成物はまた、液体の形、例えば溶液、乳剤、懸濁液又はシロップの形にあることもできる。好適な液状担体としては、例えば水、グリセロール若しくはグリコールのような有機溶剤、並びにそれらの様々な割合の混合物、製薬上許容できる油や脂肪に加えた水を挙げることができる。無菌液体組成物を筋肉内、腹腔内又は皮下注射用に用いることができ、また、静脈内ルートによって無菌組成物を投与することもできる。
【００５９】
本明細書において用いられるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に周知の意味を持つ。さらに、すべての特許（又は特許出願）及びその他の文献は、参考としてここに取り入れられる。
【実施例】
【００６０】
実験の部
【００６１】
変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸの定義に従って、本発明に従う化合物を上記の様々な方法に従って調製することができる。
【００６２】
例１〜３のＮＭＲ分析は、400 MHz Bruker-Avance II分光計で実施した。
【００６３】
実施例は、上記の手順を例示するために示されたものであり、いかなる場合にも本発明の範囲の限定とみなすべきではない。
【００６４】
下記の化合物及び実施例の命名法について用いた用語は、ＩＵＰＡＣ技術用語である。
【００６５】
例１：（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【００６６】
工程Ａ．  ４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【００６７】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１ｇ、１７１．７ミリモル）及びＣｕ2Ｏ（２４．５ｇ、１７２ミリモル）の混合物に、５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３３ｇ、２５５ミリモル）を加えた。この混合物を１５０℃に１２時間加熱し、室温まで冷ました。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で約５０ｍＬに濃縮した。残留物を氷水（８００ｍＬ）中に注ぎ、室温において３０分間撹拌した。この混合物に２８％アンモニア水（６０ｍＬ）を加え、得られた青色懸濁液を０．５時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって集め、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄して、４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルをほの白い（pale white）固体として得た（５０ｇ、９８％）。
LCMS (ESI) m/z: 298 [M+H]+。
【００６８】
工程Ｂ．  （Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【００６９】
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の４−(４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０ｇ、１６８．４ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（１１０ｇ、３３６．７ミリモル）の２５℃の混合物に、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１０４ｇ、８４２ミリモル）の溶液を滴下し、７５℃に２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、濾過した。ケークをＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離用溶媒としてＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（３９ｇ、６０％）。
LCMS (ESI) m/z: 386 [M+H]+。
【００７０】
工程Ｃ．  （４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）スルファン
【００７１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．８１ｇ、２３．９ミリモル）及びナトリウムメタンチオラート（２５％水溶液、９．７ｍＬ、３１．１ミリモル）の混合物を５０℃において２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、水（１２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬずつ３回）。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し（５０ｍＬずつ２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）スルファンを黄色オイルとして得た（６．０９ｇ、９４％）。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【００７２】
工程Ｄ．  ４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【００７３】
ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（メチル）スルファン（５ｇ、１８．４ミリモル）及びオキソン（３３．７ｇ、５５．２ミリモル）の混合物を４０℃において終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬずつ３回）。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を溶離用溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３：２）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを白色固体として得た（４．３５ｇ、７８％）。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS (ESI) m/z: 303.0 [M+H]+。
【００７４】
工程Ｅ．  ５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【００７５】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０３ｇ、１０ミリモル）、５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．４１ｇ、１１ミリモル）及びＣｕ2Ｏ（１．７６ｇ、１２．３ミリモル）の混合物を１４５℃に終夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬずつ３回）。抽出物を一緒にし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンをほの白い固体として得た（２．９２ｇ、８３％）。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
LCMS (ESI) m/z: 351.1 [M+H]+。
【００７６】
工程Ｆ．  （Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【００７７】
窒素雰囲気下で、５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（７．３ｇ、２０．８ミリモル）、（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８ｇ、２０．８ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（２．９ｇ、２０．８ｇ）及びアセトニトリル（８０ｍＬ）の懸濁液を還流下で１０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、沈殿をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、一緒にした濾液を真空下で濃縮した。この残留物に、水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。デカンテーションした後に、有機層を取り除き、水性層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬずつ２回）。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／酢酸エチル−９５／５で溶離させることによって精製して、（Ｚ）−４−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルをほの白い固体として得た（１０．６ｇ、７３％）。
【００７８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.0 and 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5 and 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.63-5.69 (m, 2H), 4.24 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.20 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.58 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 700.0 [M+H]+.
【００７９】
例２：（Ｚ）−５−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
【００８０】
工程Ａ．  ５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
【００８１】
アセトニトリル（２５ｍＬ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（３．０ｇ、１８．５ミリモル）及びＮ−ヨードスクシンイミド（４．２ｇ、１８．５ミリモル）の混合物を８０℃に２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷ました後に、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（７０ｍＬずつ２回）。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し（１２０ｍＬずつ３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールを黄色固体として得た（４．０ｇ、７４％）。
【００８２】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 13.37 (bs, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H); LCMS (ESI) m/z: 290 [M+H]+。
【００８３】
工程Ｂ．  ２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【００８４】
ＰＯＣｌ3（８ｍＬ）中の５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（３．０ｇ、１０．４ミリモル）の懸濁液を１００℃に終夜加熱した。室温まで冷ました後に、混合物を氷（５０ｇ）中に注いだ。得られた水性層をＮａ2ＣＯ3で中和し、酢酸エチルで抽出した（７０ｍＬずつ２回）。抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を溶離用溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：１〜４：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを白色固体として得た（２．０ｇ、６３％）。
【００８５】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【００８６】
工程Ｃ．  ３−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【００８７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．４ｇ、４．５ミリモル）の混合物に、５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（６３７ｍｇ、５．０ミリモル）及びＣｕ2Ｏ（１．６ｇ、１１．４ミリモル）を加え、１５０℃に終夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、濾過した。濾液を水（７０ｍＬ）中に注ぎ、２８％アンモニア水（６ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（７０ｍＬずつ２回）。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し（１００ｍＬずつ３回)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を溶離用溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン白色固体として得た（９５５ｍｇ、６８％）。
LCMS (ESI) m/z: 308 [M+H]+。
【００８８】
工程Ｄ．  ５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
【００８９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（９５０ｍｇ、３．１ミリモル）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（４３４ｍｇ、３．７ミリモル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２８３ｍｇ、０．３１ミリモル）、及びｄｐｐｆ（３４３ｍｇ、０．６２ミリモル）を加えた。この混合物をＮ2雰囲気下で１４０℃に終夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷ました後に、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した（７０ｍＬずつ２回）。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し（１００ｍＬずつ３回）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を溶離用溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（４：１〜１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを茶色の固体として得た（９１０ｍｇ、９９％）。
LCMS (ESI) m/z: 299 [M+H]+。
【００９０】
工程Ｅ．  （Ｚ）−５−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
【００９１】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノ−ニトリル（１．１ｇ、３．６５ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（２．４ｇ、７．３ミリモル）の２５℃の混合物に、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｚ）−１，４−ジクロロ−２−ブテン（２．２８ｇ、１８．３ミリモル)の溶液を滴下し、７５℃に２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を溶離用溶媒として石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜４：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｚ）−５−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを明黄色固体として得た（７８０ｍｇ、５６％）。
LCMS (ESI) m/z: 387 [M+H]+。
【００９２】
工程Ｆ．  （Ｚ）−５−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
【００９３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｚ）−５−（３−（４−クロロ−２−ブテニル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（１９０ｍｇ、０．５１ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（１７７ｍｇ、１．２８モル）及び５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１５０ｍｇ、０．４３ミリモル）の混合物を６０℃において２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｚ）−５−（３−（４−（５，５−ジメチル−３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリルを白色固体として得た（１６０ｍｇ、２０％）。
【００９４】
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.61-5.62 (m, 2H ), 4.21-4.23 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.51 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z: 701.2 [M+H]+。
【００９５】
例３：（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【００９６】
工程Ａ．  ３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【００９７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．３１ミリモル）、イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．５０ｇ、４．９７ミリモル）及びＣｕ2Ｏ（０．４８ｇ、３．３６ミリモル）の混合物を１５０℃に４時間加熱した。この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、室温において３０分間撹拌した。この混合物に２８％アンモニア水（５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。未精製生成物を水及びＴＨＦで洗浄して、３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た（３５０ｍｇ、３３％）。
LCMS (ESI) m/z: 323.1 [M+H]+。
【００９８】
工程Ｂ．  （Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【００９９】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｚ）−４−（３−（４−クロロ−２−ブテン−１−イル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４２０ｍｇ、１．０９ミリモル）、３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３５０ｍｇ、１．０９ミリモル）及びＫ2ＣＯ3（５６０ｍｇ、４．０６ミリモル）の混合物を６０℃に１時間加熱した。この反応混合物を水で冷やし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｚ）−４−（４，４−ジメチル−３−（４−（３−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ブテン−１−イル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た（６２ｍｇ、９％）。
【０１００】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.38-8.32 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.72-5.66 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
LCMS (ESI) m/z: 672.1 [M+H]+。
【０１０１】
本発明による化合物の薬理学的研究
【０１０２】
抗増殖活性の測定
【０１０３】
１．完全培地中でのＬＮＣａＰに対する抗増殖活性
【０１０４】
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記の実験手順を適用することにより、完全培地中のＬＮＣａＰに対して測定する：
【０１０５】
ＬＮＣａＰ細胞型（ＡＴＣＣ、１７４０）は前立腺癌起源である。この株はアンドロゲン受容体を発現し、ホルモン依存性である。
【０１０６】
ＬＮＣａＰ株の維持は、完全培養培地：ＲＰＭＩ、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０．０１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、４０％Ｄ−グルコース上で行う。
【０１０７】
・プレートへの播種：ＬＮＣａＰ株を、ポリ−Ｄ−リジンでコートされた９６ウェルプレート（Biocoat、Costar）中の９０μｌの完全培地に２０，０００細胞／ウェルで播種する。
【０１０８】
・細胞の処理：播種２４時間後、これらの細胞を、培養培地で希釈した１０μｌ／ウェルの化合物で処理する。使用濃度は、次の通りである：１ｎＭ／１０／３０／１００／３００／１０００／３０００／１０，０００ｎＭ。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で１４４時間インキュベートする。
【０１０９】
・読み取り：６日間のインキュベーションの後、細胞増殖をCell-Titer-Glow（ＣＴＧ）Luminescent Cell Viabilityアッセイで決定した。
【０１１０】
・結果：実験は二反復で行い、最良の化合物を２回試験する。細胞増殖を５０％阻害する濃度値（ＩＣ50）を計算する。
【表１】
2017501191.tif 000017
【０１１１】
２．完全培地中でのＤＵ１４５に対する抗増殖活性
【０１１２】
ＤＵ１４５は、アンドロゲン受容体を発現しない前立腺癌細胞株である。これをアンドロゲン受容体発現細胞に対する本化合物の選択性を評価するために使用する。本化合物の活性はないものと予想される。
【０１１３】
ＤＵ１４５株（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１）の細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコートされた９６ウェルプレート（Biocoat、Costar）中の９０μｌの完全培地に８００細胞／ウェルで播種する。
【０１１４】
・細胞の処理：播種２４時間後、細胞を、培養培地で希釈した１０μｌ／ウェルの化合物で処理する。使用濃度は、次の通りである：１ｎＭ／１０／３０／１００／３００／１０００／３０００／１０，０００ｎＭ。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で１４４時間インキュベートする。
【０１１５】
・読み取り：６日間のインキュベーションの後、細胞増殖をCell-Titer-Glow（ＣＴＧ）Luminescent Cell Viabilityアッセイで決定した。
【０１１６】
・結果：実験は二反復で行い、最良の化合物を２回試験する。細胞増殖を５０％阻害する濃度値（ＩＣ50）を計算する。
【０１１７】
【表２】
2017501191.tif 000018
【０１１８】
３．完全培地中でのＶＣａＰに対する抗増殖活性
【０１１９】
ＶＣａＰ株（ATCC CRL-2876）の細胞を、ポリ−Ｄ−リシンでコートされた９６ウェルプレート（Biocoat、Costar）中の９０μｌの完全培地に２００００細胞／ウェルで播種する。
【０１２０】
細胞の処理：播種２４時間後、細胞を、培養培地で希釈した１０μｌ／ウェルの化合物で処理する。使用濃度は、次の通りである：１ｎＭ／１０／３０／１００／３００／１０００／３０００／１０，０００ｎＭ。細胞を３７℃、５％ＣＯ2で１４４時間インキュベートする。
【０１２１】
読み取り：９日間のインキュベーションの後、細胞増殖をCell-Titer-Glow（ＣＴＧ）Luminescent Cell Viabilityアッセイで決定した。
【０１２２】
結果：実験は二反復で行い、最良の化合物を２回試験する。細胞増殖を５０％阻害する濃度値（ＩＣ50）を計算する。
【表３】
2017501191.tif 000019
【０１２３】
アンドロゲン受容体のタンパク質発現の測定
【０１２４】
ＬＮＣａＰ株の細胞を、１０ｃｍペトリ皿当たり２５０万の割合で播種し、８ｍｌ  ＲＰＭＩ−１６４０中で４日間維持する。インキュベーション４日後、４ｍｌの培地をペトリ皿から除去し、５ｍｌの新鮮培地を注意深く加えた。完全培地で１０倍希釈した３×１０−６Ｍ〜１０−８Ｍ濃度の１ｍｌの化合物。細胞をこれらの化合物でさらに３日間処理した。全細胞タンパク質を核抽出キットにより抽出し、ブラッドフォードタンパク質アッセイによって定量した。次に、ＬＮＣａＰ細胞中のＡＲレベルに対する化合物の効果をＡＲ  ＥＬＩＳＡキットにより測定した。実施例のＩＣ50を以下に示す。
【０１２５】
【表４】
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【０１２６】
溶解度の評価：
【０１２７】
試験化合物をＤＭＳＯ中１００ｍＭの保存溶液として調製した。これらの保存溶液を二反復で、１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中、１００μＭの対象濃度となるように希釈し、ＤＭＳＯの終濃度を０．１％とした。これらの溶液を室温で１時間、１０００ｒｐｍで振盪した後、１２００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、不溶粒子を沈降させた。上清を新しい試験管に移し、次のようにサンプルをさらに調製した：
・無希釈：９５μＬのＡＣＮ含有内部標準（ＩＳ）に対して５μＬの上清。
・１：１０希釈：９０μＬ  Ｋ−バッファーに１０μＬの上清、混合した後に５μＬの１：１０希釈サンプルを９５μＬ  ＡＣＮ含有ＩＳに移す。
・１：１００希釈：９９０μＬ  Ｋ−バッファーに１０μＬの上清、混合した後、５μＬの１：１００希釈サンプルを９５μＬのＡＣＮ含有ＩＳに移す。
【０１２８】
サンプル（無希釈、１：１０希釈、および１：１００希釈）を標品とともにＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０１２９】
実施例の溶解度を以下に示す。
【表５】
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【国際調査報告】
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