(57)【要約】腸内不浸透性を改善するためのアラビアゴム（ＡＧ）を含む組成物の利用であり、より具体的には、腹痛、慢性のまたはそうでない、不眠、膨張感、腹部の膨張、息切れ、グルテン不耐性、栄養不良、筋けいれん、複数の化学物質に対する過敏症、筋肉痛、筋筋膜性疼痛、気分変動、運動耐容低下、免疫低下、記憶力低下、再発性発疹、脆くなった爪、脱毛、食物アレルギー、便秘、下痢、肝機能障害、脳の疲労、腹部の痙攣、持続性の空腹痛、食欲不振、過敏性腸症候群、化学療法、食物アレルギー、にきび、肝機能障害又は腸の膨張、などのような症状を改善するための栄養組成物の利用。【選択図】図５
2017513953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸の不浸透性を改善するためのアラビアゴムを含む栄養組成物の利用。
【請求項２】
請求項１に記載の栄養組成物の利用において、フラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）を更に含むことを特徴とする栄養組成物の利用。
【請求項３】
請求項４に記載の栄養組成物の利用において、ＦＯＳがその組成物のうち１から４０重量％含まれることを特徴とする栄養組成物の利用。
【請求項４】
請求項１に記載の栄養組成物の利用において、Ｌ−グルタミンなどのアミノ酸、発酵しない炭水化物、ビタミンＤなどのビタミン、ケルセチンなどのポリフェノール、ターメリック、アロエ、プランテン（ｐｌａｎｔａｉｎ）、及びカレンデュラなどの植物抽出物、リノール酸及びα−リノレン酸などの必須脂肪酸、ラクトバチルス菌及びアシドフィルス菌などのプロバイオティクス、亜鉛などのミネラル、ＳＯＤなどの酵素、ペプシン又はパンクレアチンを更に含むことを特徴とする栄養組成物の利用。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の栄養組成物の利用において、１から６０ｇ、好ましくは５から３０ｇのＡＧを含む栄養組成物の利用。
【請求項６】
請求項１から５のいずれかに記載の栄養組成物の利用において、錠剤などの固形状の組成物、ベーカリー製品、菓子類、カプセル、粉体袋及び箱、又は液状のものであることを特徴とする栄養組成物の利用。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の栄養組成物の利用において、一年間を通して、又は１週間から２５週間を通して、より好ましくは３週間から１７週間を通して、一日１回から３回連続して投与されることを特徴とする栄養組成物の利用。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の栄養組成物の利用において、腹痛、慢性のまたはそうでない、不眠、膨張感、腹部の膨張、息切れ、グルテン不耐性、栄養不良、筋けいれん、複数の化学物質に対する過敏症、筋肉痛、気分変動、運動耐容低下、免疫低下、記憶力低下、再発性発疹、脆くなった爪、脱毛、食物アレルギー、便秘、下痢、肝機能障害、脳の疲労、腹部の痙攣、持続性の空腹痛、食欲不振、過敏性腸症候群、化学療法、食物アレルギー、にきび、肝機能障害又は腸の膨張、などのような症状を改善するための栄養組成物の利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレバイオティック（ｐｒｅｂｉｏｔｉｃ）を含む栄養組成物に関する。プレバイオティック（ｐｒｅｂｉｏｔｉｃ）とは、結腸内に存在するバクテリアの成長及び／又は活動を選択的に刺激することによって、ヒトの健康状態を改善する消化されない食物成分であってその大部分を炭水化物をもとにしているもの、と定義される（Ｒｏｂｅｒｔｆｏｒｄ，１９９５）。
【０００２】
本発明は、より具体的には、腸の不浸透性を改善するためのアラビアゴムを含む栄養組成物の利用に関する。
【背景技術】
【０００３】
リーキーガット（Ｌｅａｋｙ  Ｇｕｔ）は、破壊された腸のバリア機能と、自己免疫疾患及び炎症性疾患の進行との関連を同定する。その被覆組織は、タンパク質同士の複雑なネットワーク形成を通じて、隣り合う細胞同士を機械的に連結し細胞間のスペースを塞ぐことで、腸の選択的バリア機能を維持する。リーキーガット（Ｌｅａｋｙ  Ｇｕｔ）の原因には、細胞内／細胞間平衡経路が変更されたことが含まれる。その間違った機能性又は規則性はタイトジャンクションと関連しており、それが細胞内経路を犠牲にして細胞間の隙間を大きくし、上記のバリアを通過する管腔物質の経路となり、連続した局所的及び全身の炎症の原因となっていると考えられる。
【０００４】
リーキーガット（Ｌｅａｋｙ  Ｇｕｔ）は、いくつかの深刻な健康障害や疾患と関わっていると考えられ（Ｇｒｏｓｃｈｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９  −  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２４（１）：３−２０）、近年研究されている。例えば、慢性疲労症候群（Ｍａｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９  −  Ｎｅｕｒｏ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｌｅｔｔ．  ３０（３）：３００−１１）、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）（Ｇｅｃｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２  −  Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ．  ８５（１）：４０−６）、代謝異常、炎症性腸疾患（Ｆａｓａｎｏ，  ２０１１  −  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．  ９１（１）：１５１−７５；  Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２  −  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ．  ２４（６）：５０３−５１２）、
１型糖尿病（Ｖａａｒａｌａ，  ２００８−Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５７  ：２５５５−６２）、アレルギー、ぜんそく、及び自己免疫疾患（Ｆａｓａｎｏ，  ２０１２  −  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｖ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４２（１）：７１−８）などである。
【０００５】
リーキーガット（Ｌｅａｋｙ  Ｇｕｔ）と関連して起こりうる問題のうち、ＩＢＳが最もありふれた消化器疾患の１つであり、これは先進国における人口の１０〜１５％の人々を苦しめている。ＩＢＳは、生化学的な又は組織病理学的な基準が未だ定義されていないので、器質的な根拠を支持する証拠がないことから機能的な障害とみなされている。
【０００６】
ＩＢＳ患者の免疫系が活性化することは、腸内の上皮バリアの浸透性の高まりに伴って局所的な抗原の暴露が増大した結果であることを、いくつかの研究は示している。実際ＩＢＳでは、前述の浸透性の高まりの結果、免疫細胞の管腔内容物への暴露の増大が起こっていると考えられている。
【０００７】
感染後（ＰＩ）ＩＢＳの患者には、単核細胞（単球／マクロファージ）、Ｔ細胞、マスト細胞の数の増加が続くことが、バイオプシーの研究で明らかにされた。マスト細胞の増加のほかに、ＩＢＳ患者の結腸粘膜固有層において、炎症を起こす特性があることが知られているトリプターゼの分泌の増加も起こる。マスト細胞の継続的活性化は、それがとても緩やかなものであったとしても、特に継続して起こる下痢症状の点に関していえば、ＩＢＳを特徴づける運動性機能障害を寄与することもありうる。更に加えて、マスト細胞は腸内の神経細胞に非常に近いところに見つかり、おそらくそのことがＩＢＳの典型である継続する痛みと内臓の過敏性に寄与している。
【０００８】
患者の中には、ＩＬ−１０の血漿中濃度は変わらずにＩＬ−６とＩＬ−８（単球とマクロファージによって主に生成されるサイトカイン）の血漿中濃度が増加する者もみられる。ＩＢＳ患者の末梢血単核球（ＰＢＭＣｓ）分泌は次のようになっている：＞ＩＬ−６、＞ＩＬ−１β、ＴＮＦ、＞ＩＬ−１２及び＞ＩＬ−６。このサイトカインプロフィールはＴｈ１細胞の応答（適応免疫系）への変化と矛盾がない。更に、１１１人のＩＢＳ患者と１６２人の健常対照群の末梢血白血球のジェノタイピングによって、「ハイプロデューサー（ｈｉｇｈ  ｐｒｏｄｕｃｅｒ）」ＴＮＦ対立遺伝子と「ロープロデューサー（ｌｏｗ  ｐｒｏｄｕｃｅｒ）」ＩＬ−１０対立遺伝子の組み合わせが、ＩＢＳ患者においてより広く浸透していることが示された。
【０００９】
結論として、感染と炎症がＩＢＳ患者の一部と関連していることを示す証拠がますます増えてきている。研究者等は、ＩＢＳがＧＩ（胃腸）管の細菌性又はウイルス性の感染によって引き起こされている可能性があることを報告した。研究によって胃腸炎を起こした者がときどきＩＢＳ、別の呼び方で感染後（ＰＩ）ＩＢＳ、を進行させることが示された。いわゆるＩＢＳ関連「軽度炎症」は、理由は不明だが、病原体が除去されたあとでも残る。この状態は長い期間持続しうるものであり、また寛解期のＩＢＤ患者にもみられた。そのように、患者らは病原体を除去することができても、それに伴った炎症性の反応を止めることができないようである。
【００１０】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は結腸と小腸の炎症性疾患の一群である。ＩＢＤの種類で主なものは世界で２５０万人以上が患っているクローン病と潰瘍性結腸炎である。ＩＢＤは痛みや衰弱を伴いうるものである。ＩＢＤは、浸透性の増大が単なる付帯現象ではなく、腸内バリアが破れているところから離れた場所で炎症を引き起こす、重要な病因があって起こるものであることを示唆している。腸内バリア機能の主な不良がＩＢＤの初期段階に関わっている可能性があり、またその一方で、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、…などのサイトカイン生成（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍｕｎｏｚ，  ２００８−Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １４（２７）：４２８０−４２８８）と、その次に起こる炎症の過程が、腸内の浸透性の増大を長続きさせる。このように、バリア機能が正しく機能しないことにより管腔物質が更に漏出し、それが免疫反応の引き金となり、更なる漏出を促進するという悪循環が生み出される（Ｆａｓａｎｏ，  ２０１１−Ｏｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ９１：１５１−１７５）。
【００１１】
最後に重要なことであるが、一般的に、分子レベルではＩＢＤもＩＢＳも両方とも非常によく似ている。両者には多くの共通した症状がある。共通した症状の中では、変化した粘膜浸透性が特徴的であるという点がある。更に、粘膜微生物と免疫細胞活性化の相互作用が変化するという点もある。
【００１２】
それに応じて、腸内不浸透性を効果的に回復するための栄養学的な手段が継続して必要である。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、アラビアゴム（ＡＧ）含む栄養組成物を腸内不浸透性改善のために用いることができるという、予期せぬ発見を基にしたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ヒトの腸管の異なる部位をシミュレートするための５つの連続した反応炉からなる、ヒト腸内微生物生態系シミュレーター（ＳＨＩＭＥ）の標準的な設備。
【図２】先端部（ＡＰ）と側底部（ＢＬ）からなるＣａｃｏ−２細胞とＴＨＰ１マクロファージの共培養システム。
【図３】ＴＥＥＲの機能性の概略図。
【図４】炎症のＴＮＦ−αの流れ。
【図５】ＡＣ、ＴＣ、及びＤＣにおける処理１週目終了時（Ｔ１）と２週目終了時（Ｔ２）のＴＥＥＲ及びＬＹ浸透。
【図６】ＴＥＥＲデータ。パネルＡにおいて「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は対照期間（デンプン２日）を意味し、これを１００％に合わせた。パネルＡ、Ｂにおいて、（Ｃ）はデンプン対照（処理４日）を意味する。
【図７】ルシファーイエロー（Ｌｕｃｙｆｅｒ  ｙｅｌｌｏｗ）浸透。パネルＡ及びＢの両方において（＊）は対照と著しく異なることを意味する。パネルＡにおいて「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は対照期間（デンプン２日）を意味し、これを１００％に合わせた。パネルＡ、Ｂにおいて、（Ｃ）はデンプン対照（処理４日）を意味する。
【図８】ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥの、ＡＣ、ＴＣ、及びＤＣにおけるＬＰＳ付加前及び付加後のＮＦ−κＢの正味の活性。（Ｔ１）は処理１週目終了時の結果を示し、（Ｔ２）は処理２週目終了時の結果を示す。
【図９】ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥの、ＡＣ、ＴＣ、及びＤＣにおけるＴＮＦ−αとＩＬ−８の正味の％濃度。（Ｔ１）は処理１週目終了時の結果を示し、（Ｔ２）は処理２週目終了時の結果を示す。
【図１０】ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥの、ＡＣ、ＴＣ、及びＤＣにおけるＩＬ−６とＩＬ−１０の正味の％濃度。（Ｔ１）は処理１週目終了時の結果を示し、（Ｔ２）は処理２週目終了時の結果を示す。
【図１１】ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥと対照ＳＨＩＭＥのＰＣ及びＤＣにおけるＬＰＳの付加前と付加後のＮＦ−κＢの正味の活性。パネルＡにおいて、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は対照期間（デンプン２日）を意味し、これを１００％に合わせた。パネルＡとＢにおいて、（Ｃ）はデンプン対照（処理４日）を意味する。
【図１２】ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥと対照ＳＨＩＭＥのＰＣ及びＤＣにおけるＴＮＦ−αの正味の％濃度。パネルＡにおいて、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は対照期間（デンプン２日）を意味し、これを１００％に合わせた。パネルＡとＢにおいて、（Ｃ）はデンプン対照（処理４日）を意味する。
【図１３】ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥと対照ＳＨＩＭＥのＰＣ及びＤＣにおけるＩＬ−８の正味の％濃度。パネルＡにおいて、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」（赤で表示されている）は対照期間（デンプン２日）を意味し、これを１００％に合わせた。パネルＡとＢにおいて、（Ｃ）はデンプン対照（処理４日）を意味する。
【図１４】ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥと対照ＳＨＩＭＥのＰＣ及びＤＣにおけるＩＬ−６の正味の％濃度。パネルＡにおいて、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は対照期間（デンプン２日）を意味し、これを１００％に合わせた。パネルＡとＢにおいて、（Ｃ）はデンプン対照（処理４日）を意味する。
【図１５】ＦＯＳ及びＡＧで処理されたＳＨＩＭＥと対照ＳＨＩＭＥのＰＣ及びＤＣにおけるＩＬ−１０の正味の％濃度。パネルＡにおいて、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」は対照期間（デンプン２日）を意味し、これを１００％に合わせた。パネルＡとＢにおいて、（Ｃ）はデンプン対照（処理４日）を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明で用いる意味に限定して、アラビアゴム（ＡＧ）は、アフリカのサヘル地域に育つアカシアの木（マメ科）の幹や枝から出る天然の樹液と定義する。食用用途として利用できる植物の種類としては、アラビアゴムノキ（Ａｃａｃｉａ  Ｓｅｎｅｇａｌ）とアカシアセヤル（Ａｃａｃｉａ  ｓｙａｌ）の２種類のみである（アカシアゴムの国際連合食料農業規格（１９９０）を参照）。これは高分子量のヘテロポリサッカリド（約２００ｋＤａ）であり、ガラクトース／アラビノースの糖配合比が０．９以下であり他の配合比アラビノース／ラムノースが１０以上であるという特徴を有する（Ｍｅｎｚｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。
【００１６】
本発明によるところでは、「不浸透性を改善する」とは、ある人の腸内不浸透性―リーキーガット（Ｌｅａｋｙ  Ｇｕｔ）の症状のある人が本発明の成分の物質を服用したとき―が、試験（下記）による測定の結果、対照とする人の腸内不浸透性と統計的に異なるということ（すなわち、統計的に対照とする人の腸内不浸透性より勝っていること）を意味する。
【００１７】
対照とする人は、リーキーガット（Ｌｅａｋｙ  Ｇｕｔ）の症状があり、本発明の組成物を服用していない人である（しかし、他の組成物を服用しているかもしれない）。
【００１８】
腸内不浸透性の改善は、腸内不浸透性の完全な回復を含む（すなわち、腸内不浸透性がリーキーガット（Ｌｅａｋｙ  Ｇｕｔ）の症状を示していない人と統計的に同じであるということ）。
【００１９】
腸内浸透とは浸透性を示す腸壁の現象である。結腸の正常な機能は、いくらか浸透性を示すが、潜在的に有害な作用をするものが腸から体内により広く入り込むのを阻止するバリア機能を維持する、というものである。健康なヒトの腸内では、小さな粒子（半径が４Åより小さいもの）がタイトジャンクション孔を通過することができる。
【００２０】
胃腸管の不浸透性を改善するＡＧの効果を測定するための試験は、以下のように行う。
【００２１】
・エンテロサイト単分子膜の完全性及び低下した浸透性の指標となる経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）測定
・単分子層浸透性の指標としてＢＬ区画におけるルシファーイエロー （Ｌｕｃｙｆｅｒ  ｙｅｌｌｏｗ）の浸透の評価
・ＳＨＩＭＥサスペンションとの接触後のＢＬ区画におけるサイトカイン（ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１０）生成及びＮＦ−κＢ活性の測定
不浸透性の改善は、ＴＥＥＲ測定を参照するときであれば、少なくとも３５％、好ましくは少なくとも４０％、更に好ましくは少なくとも５０％ＴＥＥＲ測定値の増加するとき、と定義できる。
【００２２】
このように、本発明は腸内不浸透性の改善についてアラビアゴムを含む栄養組成物の利用を扱う。
【００２３】
更なる特徴として、本発明はＬ−グルタミンなどのアミノ酸、発酵しない炭水化物、ビタミンＤなどのビタミン、ケルセチンなどのポリフェノール、ターメリック、アロエ、プランテン（ｐｌａｎｔａｉｎ）、及びカレンデュラなどの植物抽出物、リノール酸及びα−リノレン酸などの必須脂肪酸、ラクトバチルス菌及びアシドフィルス菌などのプロバイオティクス、亜鉛などのミネラル、ＳＯＤなどの酵素、ペプシン又はパンクレアチンを更に含んだ栄養組成物の利用を扱う。
【００２４】
より具体的な特徴として、本発明はフラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）を更に含む栄養組成物の利用に関する。
【００２５】
フラクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）は、３から５のモノサッカリドユニットを有し、Ｄ−フラクトースとＤ−グルコースを含む短鎖オリゴサッカリドをいう。ＦＯＳは、ネオシュガーや短鎖ＦＯＳともよばれるが、菌性のフルクトシルトランスフェラーゼ酵素を用いてスクロースから商用的な規模で生産される。ＦＯＳは上部消化管における消化に耐性がある。それらは大腸のビフィズス菌の成長をかき立て、腸の不浸透性の回復を助け、また消炎性の効果を有する働きをする。
【００２６】
更に具体的な特徴として、本発明の栄養組成物は、ＦＯＳが１から５０重量％含まれていることを特徴とする。
【００２７】
本発明の栄養組成物は１から６０ｇ、好ましくは５から３０ｇのＡＧを含む。
【００２８】
本発明の栄養組成物は、栄養補助液体、栄養補助粉末、栄養補助バー、栄養剤、その他先行技術で知られる健康補助食品を意味する。栄養補助粉末は水でもどして栄養補助液体にすることができる。栄養補助剤又は栄養補助組成物は、少なくともＬ−グルタミンなどのアミノ酸、発酵しない炭水化物、ビタミンＤなどのビタミン、ケルセチンなどのポリフェノール、ターメリック、アロエ、プランテン（ｐｌａｎｔａｉｎ）、及びカレンデュラなどの植物抽出物、リノール酸及びα−リノレン酸などの必須脂肪酸、ラクトバチルス菌及びアシドフィルス菌などのプロバイオティクス、亜鉛などのミネラル、ＳＯＤなどの酵素、ペプシン又はパンクレアチンを含む。
【００２９】
ここで用いられる限りにおいて「栄養補助液体」とは、他に説明しない限り、そのまま飲むことができる液体、濃縮状態、及びここに記載される使用前の栄養補助粉末を水でもどして作る栄養補助液体の状態にある栄養補助製品を意味する。
【００３０】
栄養補助液体は濃縮されたもの及びそのまま飲むことのできる栄養補助液体を含む。これらの栄養補助液体は最も典型的にはサスペション、エマルション、又は透明若しくは実質的に透明の液体として形成される。
【００３１】
使用に適した栄養補助エマルションはタンパク質、脂質、炭水化物を含む水性エマルションであってもよい。これらのエマルションは一般的に約１℃から約２５℃で流動性を有しているか又は飲むことができるものである。そのようなエマルションは最も典型的には水の中の油の状態であり連続した水相と不連続な油相とを有するが、一般的には水の中の油、油の中の水、又は複雑な水性エマルションの状態になっている。
【００３２】
上記の栄養補助エマルションは常温保存可能であってもよく、通常はそうである。該栄養補助エマルションは典型的には約９５重量％の水を含み、約５０重量％から約９５重量％、約６０重量％から約９０重量％、及び約７０重量％から約８５重量％の水を含む。栄養補助エマルションは様々な製品密度であってよいが、最も典型的には約１．０３ｇ／ｍｌより大きく、約１．０４ｇ／ｍｌより大きくてもよく、約１．０５５ｇ／ｍｌより大きくてもよく、約１．０６ｇ／ｍｌから約１．１２ｇ／ｍｌであってもよく、また約１．０８５ｇ／ｍｌから約１．１０ｇ／ｍｌであってもよい。
【００３３】
栄養補助エマルションはｐＨが約３．５から約８であってもよいが、最も有効であるのは約４．５から約７．５、約５．５から約７．３、約６．２から約７の範囲である。
【００３４】
前記栄養補助固形物は、栄養補助バー、栄養補助錠剤、およびそれらと同類のものなど、あらゆる形状がありうるが、流動性を有するか若しくは実質的に流動性を有するような微粒子製剤、又は少なくとも微粒子製剤、の形態が典型的である。特に好ましい栄養補助固形物製品の形状は噴霧乾燥され、凝集され、又はドライブレンドされた粉末組成物を含む。前記製剤は容易にスプーンか又はそれと同類のものによってかき集めることができ、区画でき、また意図した者によって、適切な水溶液、典型的には水、で容易にもどすことができ、そのまますぐに経口摂取又は腸内投与ができるように形成できる。上記の文脈で「そのまますぐに」用いるとは大まかには、約４８時間以内、最も典型的には約２４時間以内に、好ましくは水などでもどした後直ぐに、用いることを意味する。
【００３５】
前記の「栄養補助粉末」とは、ここで用いる限りにおいては、他に説明が無い限り、消化の前に水その他の水溶液でもどすことができる、流動性を有するか又はかき集めることができる形態であり、また噴霧乾燥された粉末及びドライミックス（ｄｒｙ  ｍｉｘｅｄ）／ドライブレンド（ｄｒｙ  ｂｌｅｎｄ）された粉末を含む、栄養補助製剤を意味する。
【００３６】
本発明のより具体的な特徴によれば、栄養組成物は一年間を通して、又は１週間から２５週間を通して、より好ましくは３週間から１７週間を通して、一日１回から３回連続して投与される。
【００３７】
本発明の栄養組成物は、腹痛、慢性の又はそうでない、不眠、膨張感、腹部の膨張、息切れ、グルテン不耐性、栄養不良、筋けいれん、複数の化学物質に対する過敏症、筋肉痛、気分変動、運動耐容低下、免疫低下、記憶力低下、再発性発疹、脆くなった爪、脱毛、食物アレルギー、便秘、下痢、肝機能障害、脳の疲労、腹部の痙攣、持続性の空腹痛、食欲不振、過敏性腸症候群、化学療法、食物アレルギー、にきび、肝機能障害又は腸の膨張、のような症状を改善するために利用することができる。
【００３８】
前述のＳＨＩＭＥとは、ＡＧ及び消化の段階で腸内微生物叢が生成する代謝物（純粋な生成物単体ではない）によって誘発される効果を評価できる方法を表す。
（ＳＨＩＭＥ技術）
ＡＧが腸の不浸透性に及ぼす影響についての研究はＳＨＩＭＥを用いて行われる。ＳＨＩＭＥとは、長い期間にわたり代表的な環境下で、複雑な腸内の微生物生態系を培養するのを可能とする、体外連続培養モデルである。更に、ＳＨＩＭＥはその試験物質を繰り返し摂取することのシミュレーションを可能にする。過去のデータによると、実はＡＧは遠位結腸（横行結腸（ＴＣ）と遠位結腸（ＤＣ））で大部分は発酵し、腸内微生物群の組成と活動に対しての効果を示すためには、その物質を繰り返し服用することが必要である。
【００３９】
反応炉のセットアップは前述のＳＨＩＭＥのものを採用（図１）した。これはＭｏｌｌｙら（１９９３  −  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ３９（２）：  ２５４−２５８）によって説明された、成人の胃腸管に相当するものである。
【００４０】
前記ＳＨＩＭＥはヒトの胃腸管の各パーツをシミュレートする連続した５つの反応炉からなる。最初の２つの反応炉は、フィルアンドドロー（ｆｉｌｌ−ａｎｄ−ｄｒａｗ）原理により食物の摂取と消化を二つの異なるステップで蠕動ポンプによりシミュレートする。蠕動ポンプでは、決められた量のＳＨＩＭＥフィード（１４０ｍｌを３回／１日）、膵液及び胆汁（６０ｍｌを３回／１日）が、それぞれ胃（Ｖ１）と十二指腸（Ｖ２）区画に加えられ、それぞれの反応炉は特定の時間間隔を空けた後に空にされる。最後の３区画は一定の体積とｐＨで連続的に攪拌される反応炉である。それぞれの容器の保持時間とｐＨは胃腸管のそれぞれのパーツの体内環境に似せるように決められる。大腸をシミュレートするための最後の３区画全体の滞留時間は７２時間である。糞便微生物相を接種することで、これらの反応炉は上行結腸（Ｖ３）、横行結腸（Ｖ４）、及び下行結腸（Ｖ５）をシミュレートする。接種のための準備、保持時間、ｐＨ、温度設定、反応炉フィード組成物は以前Ｐｏｓｓｅｍｉｅｒｓら（２００４  −  ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｅｃｏｌｏｇｙ  ４９：  ４９５−５０７）によって説明された。
【００４１】
ＳＨＩＭＥは１５年以上、科学的および産業的な事業のために広く用いられ、生体内パラメータから、その有効性が認められてきた。結腸の異なる部位における微生物群を安定化させ、その結腸の３つの区画において代表的な微生物群が確立した。それらは組成と機能性の両方において異なる。
【００４２】
ヒトの腸管は大きくて複雑な微生物群を抱え、病原菌のコロニー形成を防ぎ栄養物を生成することにより、ヒトの健康状態の維持に関わっている。微生物は腸内にランダムに分布しているわけではなく、腸壁に付着しているものが病原菌に対しての「バリア」としての重要な役割を果たす。それらは粘膜の免疫応答を命令し、潜在的に有害な侵入物を餌にして生態的地位を獲得する。
【００４３】
しかしながら、人工的に作られた環境の中での実行可能な実験方法では、腸の粘膜に付着する微生物の断片を培養することができず、管腔微生物群のモデル化のみができるというように制限されていた。このことは、腸内生態系の重要な部分が考慮されていないことを意味する。
【００４４】
この問題点を克服するために、ＰｒｏＤｉｇｅｓｔは近年、粘液層におけるコロニー形性を考慮したＳＨＩＭＥ（登録商標）の改良版を開発した。その分野では固有の方法である、いわゆるＭ−ＳＨＩＭＥという方法は、管腔微生物群と粘液微生物群の両方を培養することを可能にする。
【００４５】
腸壁は一般的には粘液層で覆われており、腸内微生物群の一部はこの特定の場所に順応して生息する。このことは、いくつかの微生物群はムチン表面に付着したときに特異的に増えることを意味する。この生態系の構造と組成は、微生物レベルと宿主レベルの両方における自然淘汰を反映しており、機能的な安定性の探索において相互に連携することを容易にする。このバクテリア断片は、宿主との直接接触により、宿主の健康状態との関係において鍵となる役割を担うと一般的に考えられている。上記のＭ−ＳＨＩＭＥは従来のＳＨＩＭＥシステムに腸表面のシミュレーションを付加したものである（すなわち、ムチンの寒天層で覆われた合成樹脂製のビーズであり、その５０％は４８時間毎に取り替えられ、それによってバクテリア付着のための表面を持続的に提供する）。これは生態学的により適切な腸内微生物群を提供し、それがなければすぐに消えてしまうような、それらの種（例えば乳酸菌）のシステムにおける生き残りの数を増やす。粘膜部分を含むことで、ＳＨＩＭＥ（登録商標）の有用性とモデルとしての性能が高められる。
【００４６】
上記のＭ−ＳＨＩＭＥは、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）患者の胃腸管（ＧＩＴ）で起こる微生物作用をシミュレートすることに有用であることがすでに認められている（Ｖｅｒｍｅｉｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２．  −  ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｅｃｏｌ．  ７９（３）：  ６８５−９６）。著者等による記述にあるように、健康なボランティアらとＵＣ患者らの糞便微生物相を用いたＭ−ＳＨＩＭＥの利用により、ＵＣ患者の管腔断片における、Ｃ．  ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ／Ｅ．  ｒｅｃｔａｌｅとＣ．  ｌｅｐｔｕｍグループ（ブチレートを生成するもの）の多様性、Ｆ．  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉの個体数及び機能遺伝子であるブチリルＣｏＡ：アセテートＣｏＡトランスフェラーゼの減少が示された。さらに、ロゼブリア属の個体数とブチリルＣｏＡ：アセテートＣｏＡトランスフェラーゼもまたＵＣ患者の粘膜断片においてより少なくなっている。このモデルで得られた結果は、過去に行われた体内で行った実験と体外で行った実験の研究結果（Ｓｗｉｄｓｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５  −  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ４３：  ３３８０−３３８９；  Ｓｏｋｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６  −  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １２：  １０６−１１１；  ２００９  −  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ  １５：  １１８３−１１８９；  Ａｎｄｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１１  −  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ４６：  ４７９−４８６）を裏付けた。
【００４７】
患者の便試料をＳＨＩＭＥに接種したときに「罹患した」微生物相を長い間維持しておくことは可能でないかもしれない、ということを考慮すると通常のＳＨＩＭＥと比較してこの実験は短時間で終わった。実際、宿主の選択された強制力がなければ、微生物相は組成のバランスを維持する傾向がある。
【００４８】
ＳＨＩＭＥシステム（通常のＳＨＩＭＥとＭ−ＳＨＩＭＥの両方）の異なるコロニー領域から収集した試料は、腸の炎症と漏出に対するＡＧの効果を評価するために用いられた。
【００４９】
経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）測定とルシファーイエロー（Ｌｕｃｙｆｅｒ  ｙｅｌｌｏｗ）の浸透の評価
胃腸管の不浸透性を改善するためのＡＧの効果を測定するために、Ｓａｔｓｕ，Ｈら（２００６  −  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３１２：３９０９−１９）によって記述された図２に示す共培養モデルが利用された。
【００５０】
このシステムを作るために、Ｃａｃｏ−２細胞をエンテロサイトのような成熟が起こるまで半透過性の挿入物の中で成長させる。１４日後に機能性分極単分子膜が形成し、前記挿入物を活性化したＴＨＰ−１−マクロファージの上に置く。ＴＨＰ１の存在はＣａｃｏ−２上皮組織に損傷を誘発し、そしてバリアの完全性を侵す（ＴＥＥＲの下降）。最後に、炎症を引き起こすためにＬＰＳを側底部（ＢＬ）に加える（炎症誘発性のサイトカインレベルの上昇）。
【００５１】
従ってこのＩＢＤ様モデルは、（ＴＥＥＲの上昇を誘発することによって）腸内の上皮バリアの完全性を保護し（炎症誘発性のサイトカインを減らし、消炎性サイトカインを増やすことによって）炎症を抑えることができる物質の効果をテストするために、用いることができる。
【００５２】
ＳＨＩＭＥの異なる区画から収集した試料を、試験物質の効果と腸内浸透の代謝物を評価するために、Ｃａｃｏ−２細胞の単分子膜と接触させた。この効果は通常タイトジャンクションのレベルで評価される。タイトジャンクションは隣り合う上皮細胞を接触させて合わせ、その結果流体が事実上浸透できないバリアを形成するタンパク質である。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）によってこれらの構造における接触のタイトさを見積もることができる。ＴＥＥＲが高いことはよりタイトなバリアを意味する。損傷が起こると、これらのタンパク質は変化し、バリア機能は失われる。この場合、前記ＴＥＥＲは低くなり流体の細胞間輸送（細胞と細胞の間）が増える（図３）。更に、腸内バリア浸透性への影響はルシファーイエロー（ｌｕｃｉｆｅｒ  ｙｅｌｌｏｗ）（ＬＹ）の細胞間輸送を解析して測ることができる。
【００５３】
試験物質の炎症誘発性及び消炎性の測定
化学的若しくは力学的な原因による又は病原菌が引き金となるバリア破壊は、腸管から粘膜固有層へのバクテリアの流入につながる。これが免疫系を活性化させ、生理的な「寛容原性の」炎症を、有害な病理学的な炎症に変化させる。
【００５４】
炎症シグナルの流れは、炎症誘発性サイトカイン（例えばＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６）や急性期タンパク質（ＡＰＰ）などのような警告分子の生成が発端となる。これらの分子のうちＩＬ−８とＴＮＦ−αが、好中球と単球の炎症場所への補給を引き起こす（図４）。これらの細胞はバクテリアを死滅させ、上皮壁の破れを塞ぐのに必要であるが、それらはまた、繊維の破壊も引き起こしうる。
【００５５】
健康なヒトでは、免疫活性化はＩＬ−１０やＩＬ−６などの消炎性サイトカイン（後者は炎症誘発性と消炎性の二重の役割を有する）によって弱められる。より具体的にはＩＬ−１０は自然免疫系と適応免疫系の両方からのいくつかの細胞の発現を抑えることができ、消炎性分子の活性化を誘発し、制御性Ｔ細胞の機能を強める（免疫系の恒常性を回復させることができる）。ＩＬ−６は好中球の死滅を促し、例えばＩＬ１−ＲＡの生成を誘発することで炎症誘発性サイトカインの生成を阻害すことができる。
【００５６】
炎症の観点からすると、ＴＮＦ−αは、炎症を増幅させることができるので、免疫系から生成する最も重要でかつ危険なサイトカインの１つである（図４）。
【００５７】
ＴＮＦ−αは、弱められなければ、慢性炎症につながり、また急性炎症の場合には死にもつながりうる。この理由のために、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、及び乾癬などのいくつかの慢性的炎症においては、抗ＴＮＦ−α治療（ａｎｔｉ−ＴＮＦ−α  ｔｈｅｒａｐｙ）が広く用いられる。例えばＩＢＤでは、慢性炎症を治療するために抗ＴＮＦ−α治療（ａｎｔｉ−ＴＮＦ−α  ｔｈｅｒａｐｙ）が一般的に用いられる。しかしながら、これらは、長期間の反応消失や、感染症になりやすくなったり、また悪性腫瘍の発生率が高くなったりするなど、いくつかの副作用がある（ＴＮＦ−αは抗腫瘍の分子であるため）。
【実施例】
【００５８】
以下の限定しない例は本発明を更に説明するために示されるものである。
【００５９】
（実施例１）
ＩＢＳ−ＳＨＩＭＥからの試料のＴＥＥＲ測定と細胞間ＬＹ輸送
ＳＨＩＭＥ実験は以下のように行った。
【００６０】
始動：結腸反応炉へ適切な便試料（軽度のＩＢＳ患者のドナー）の接種後、２週間の始動期間により、局所的な環境に依存して微生物群は異なる反応炉では異なるものとなった。
【００６１】
対照期間（１週間）：この段階は実験の実際の開始である。ここで標準的なＳＨＩＭＥフィードが７日間、そのモデルに投与された。その標準的な培地は以下のような構成物からなる：アラビノガラクタン（１  ｇ／Ｌ）、ペクチン（２  ／Ｌ）、キシラン（１  ｇ／Ｌ）、デンプン（４．２  ｇ／Ｌ）、グルコース（０．４  ｇ／Ｌ）、酵母エキス（３  ｇ／Ｌ）、ペプトン（１  ｇ／Ｌ）、ムチン（４  ｇ／Ｌ）、システイン（０．５  ｇ／Ｌ）。この期間の試料の分析によって、ベースラインとなる微生物群の組成と、異なる反応炉における活性を決めることができた。これは処理結果を比較するための対照として用いられる。
【００６２】
処理期間（２週間）：この２週間で、ＳＨＩＭＥ反応炉は、上記の対照期間における培地よりは少ないデンプン量の培地が用いられた以外は、公称条件のもとで操作された。同時に、ＳＨＩＭＥにはＡＧまたはＦＯＳが追加投与された。投与量は５ｇ／日である。毎日５ｇのＡＧが投与されたＳＨＩＭＥ反応炉の結腸区画から試料を集めた。１週間の処理の終わりに集められた試料はＴ１に対応し、次の処理の終わりに集められた試料はＴ２に対応する。
【００６３】
ＩＢＳ−ＳＨＩＭＥの異なる区画（ＡＣ：上行結腸、ＴＣ：横行結腸、ＤＣ：遠位結腸）から集められた試料は、試験物質の効果と腸内浸透の代謝物を評価するために、腸浸透性Ｃａｃｏ−２細胞（２００μｌ）の単分子膜と接触させられた。この効果はタイトジャンクションレベルで標準的に評価された。
【００６４】
得られたデータは以下のように処理された：データを対照期間で規格化した。それによって前記処理の前からすでにあった違いを考慮に入れ（そして排除し）た。そして、結腸区画間の連続した相互依存（ＡＣからＴＣへ、そしてＤＣへ）を考慮して、正味の結果を計算した。結果は図５に示される。
【００６５】
ＡＧはＡＣにおいて、対照と比較したときに全く保護を示さない（Ｔ１、Ｔ２それぞれで０％、４％である）が、ＤＣへ向かうにつれて徐々に保護の効果は大きくなっていき、ＤＣにおいては、ＴＥＥＲのおよそ４０％（Ｔ１）及び５０％（Ｔ２）の増加を示すことから、バリアの完全性の保護効果を有することができる。
【００６６】
ＬＹの細胞間輸送からのデータ（グラフＢ）は、ＡＣにおけるＬＹの細胞間輸送の増大を示す。ＴＣにおいては、ＡＧはＬＹ輸送を１０％減少させる（Ｔ２）。ＡＧは処理２週目でＬＹ輸送を３４％減少させた。
【００６７】
（実施例２）
ＩＢＤ−Ｍ−ＳＨＩＭＥからの試料のＴＥＥＲ測定と細胞間ＬＹ輸送
ＩＢＤ−Ｍ−ＳＨＩＭＥから集めた試料の効果を見積もるために用いられたモデルはＩＢＳ−ＳＨＩＭＥについて記述されたものと同じである。
【００６８】
Ｍ−ＳＨＩＭＥ実験は以下のように行われた。
【００６９】
始動：適切な便試料（ＩＢＤ患者のドナー）を結腸反応炉に接種したのち、微生物相を２日間反応炉で安定化させた。
【００７０】
処理期間（４日間）：この４日間、ＳＨＩＭＥ反応炉は対照反応炉として公称条件のもとで、又は培地のデンプンを少なくしＡＧを加えて操作された。両物質の投与量は５ｇ／日であった。ＡＧ５ｇを毎日投与したＳＨＩＭＥ反応炉の結腸区画から試料を収集した。Ｃａｃｏ−２細胞単分子膜と接触させるために用いた試料の量は２００μｌである。
【００７１】
データは以下のようになっている。最初の一組のグラフ（常にＡと表される）が示されているが、ここで結果は対照期間に規格化されている（４ｇ／Ｌのデンプンを２日間加えたものからなる）。それによって処理前にすでにある違いが考慮され（そして除外され）る。そして、２番目の組のグラフ（常にＢと表される）が示されており、ここでは連続した結腸区画間の相互依存（近接結腸から遠位結腸へ）[ＩＢＳデータとともに示されているように]を考慮し正味の結果が計算された。このＳＨＩＭＥにおいて、実際の対照（４ｇ／Ｌ）のデンプンが実験の全工程（対照２日間と処理４日間）において用いられたことに注意されたい。従って、このグループもまた示す。
【００７２】
結果を図６と７に示す。
【００７３】
ＴＥＥＲパラメータからすると、デンプン対照（Ｃ）の保護効果は両方の結腸区画でごくわずかである：対照期間と比較して、近接結腸で１３％増加及び遠位結腸で２４％増加（図６Ａ）。
【００７４】
しかし、ＡＧはＣａｃｏ−２細胞単分子膜を保護することができた。この効果はＡＧの近接結腸で非常に顕著だった：対照期間と比較して６３％（図６Ａ）、４日間の発酵ののちデンプン対照と比較して５０％保護効果が高まった（図６Ｂ）。
【００７５】
正味の結果を考慮するとき、両繊維について保護効果は近接結腸でより顕著だった。とはいうものの、ＡＧは遠位結腸において腸内バリア浸透性を大きく改善した。
【００７６】
ＡＧはＴＥＥＲを高め、タイトジャンクションのレベルでの保護効果を示唆したが、ＬＹなどのような小さな分子の浸透性は、対照期間と比較して（＋３１％、図７Ａ）、及び４日間の発酵後のデンプン対照と比較して（＋７６％、図７Ｂ）、近接結腸で高まった。同じことがＡＧについては遠位結腸で観測された：対照期間と比較して１１％増加及びデンプン対照と比較して２３％増加（図７Ａ）。
【００７７】
以下のことは注目するべき価値がある。これらの結果は図６とは対照的であるようにみえるが、ＡＧの場合はＬＹの非常にわずかな量だけが側底部で検出された。元々加えられていたＬＹの４％だけが空の側底部の区画で検出された。このことは、絶対値としては、ＬＹの浸透性は、どちらの繊維についてもほとんど無いに等しいことを意味している。
【００７８】
正味の結果を計算するとき（図７Ｂ）、ＡＧの場合に近接結腸と比較して遠位結腸ではＬＹの浸透性は減ったということを観測することが可能だ（−２０％）。
【００７９】
（実施例３）
試験物質の炎症誘因性及び消炎性活性
図８−１０は、炎症誘因性、消炎性サイトカインに関して、ＡＧの影響の結果を示す。
【００８０】
ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥの結腸の異なる部位（ＡＣ、ＴＣ、及びＤＣ）においてＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）の付加前後におけるＮＦ−κＢの正味の活性が測定された（図８）。
【００８１】
ＮＦ−κＢとＡＰ−１は免疫機能と細胞活動に関係する最も重要な転写因子のうちの２つだ。それらは炎症誘因性分子及び消炎性分子を誘導して、細胞の生き残りと増殖を調整することができる。これらの２つの転写因子は、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）によって著しく誘導される（グラム陰性のバクテリアからは分離されて）。
【００８２】
強い炎症がない（ＬＰＳの付加がない）とき（図８Ａ）、ＮＦ−κＢ／ＡＰ−１活性はＴＣで増強された：ＡＧの場合に１％（Ｔ１）と７％（Ｔ２）であった。一方で同活性はＤＣでは顕著に減少した：ＡＧの場合に−８％（Ｔ１）及び−１５％（Ｔ２）であった。
【００８３】
しかしながら、ＬＰＳによる刺激後（図８Ｂ）では、ＡＧは、ＡＣにおいて始めは増加を示したのだが、ＴＣ（Ｔ２について１００％）とＤＣ（Ｔ１及びＴ２についてそれぞれ６６％及び１００％）においてそれらの活性を抑えることができた。
【００８４】
ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥの結腸の異なる部位（ＡＣ、ＴＣ、及びＤＣ）においてＴＮＦ−αとＩＬ−８の正味の濃度（実施例１を参照）を測定した（図９）。
【００８５】
ＴＮＦ−αは両方のＳＨＩＭＥで揺らぐ傾向を示した。実際、ＡＣにおいて、ＡＧは対照と比較してＴＮＦ−αを減少させることができた（図９Ａ）：ＡＧについて−３７％（Ｔ１）、−６２％（Ｔ２）。ＴＣにおいては、ＴＮＦ−α分泌は再び増えた：ＦＯＳについて＋２５％（％１）及び＋２３％（Ｔ２）。ＡＧについて＋９２％（Ｔ１）及び＋２９％（Ｔ２）。最後にＤＣにおいて、ＴＮＦ−αレベルは再び抑制された：ＡＧについて−６４％（Ｔ１）及び−４０％（Ｔ２）。すべての場合において、ＡＧの活性は対照からの変化の程度が大きかった。
【００８６】
ＩＬ−８の分泌は、シミュレートされた処理２週目の横行結腸及び遠位結腸区画では、ＡＣで見られた初期の増加の後、ＡＧによって抑制された（ＴＣ及びＤＣについて、それぞれ−８５％及び−３１％）（図９Ｂ）。
【００８７】
ＡＧで処理されたＳＨＩＭＥの結腸の異なる部位（ＡＣ、ＴＣ、及びＤＣ）においてＩＬ−６とＩＬ−１０の正味の濃度（実施例１を参照）を測定した（図１０）。
【００８８】
ＡＧはＩＬ−６とＩＬ−１０の分泌を調整することができた（図１０）。より具体的には、ＩＬ−６（図１０Ａ）の分泌は、特に処理２週目では、ＡＣにおける初期の増加のあとＡＧによって次第に阻害されていき、ＤＣにおいて対照と比較して明らかに抑制された。最後に、真正な消炎性サイトカインであるＩＬ−１０（図１０Ｂ）がＡＣで誘発され、そして遠位結腸に向かうにつれて徐々に減少した。
【００８９】
一般的には、ＡＧについて観測されるいくつかのサイトカインの近接結腸と遠位結腸における反対の傾向は、遠位結腸においてＡＧが優先的に発酵することと一致する。実際、ＡＣにおける未処理の繊維と細胞の接触は、その効果をほとんど有しないか又は逆の効果を有する可能性があるが、進行する発酵によって、バクテリアによる代謝物は腸粘膜において肯定的な効果を有するようになる。
【００９０】
（実施例４）
ＩＢＤ−Ｍ−ＳＨＩＭＥにおける炎症誘因性及び消炎性活性
異なるパラメータの説明はＩＢＤ−ＳＨＩＭＥになされたものと同じである。
【００９１】
図１１−１５はＩＢＤ−Ｍ−ＳＨＩＭＥの炎症誘因性及び消炎性サイトカインへのＡＧの効果についての結果を示す。
【００９２】
図１１に焦点を絞ると、ＬＰＳによる刺激の前（上パネル）とあと（下パネル）で、ＡＧは対照期間（上下のＡパネル）と比較してＴＨＰ１−ＸＢｌｕｅ細胞のＮＦ−κＢ／ＡＰ−１活性を抑制できることが見て取れる：近接結腸においてはＬＰＳを加える前が−２３％、加えたあとが−１６％であり、遠位結腸ではＬＰＳを加える前が−２９％、加えた後が−２４％であった。
【００９３】
一般的には、発酵４日後のデンプン対照と比較してＮＦ−κＢ／ＡＰ−１抑制は近接結腸でより顕著だった（ＬＰＳ刺激前のＡＧについて−３１％）（上Ｂパネル）。ＬＰＳ刺激後、ＡＧは発酵４日後のデンプン対照と比較してＮＦ−κＢ／ＡＰ−１活性をさらに抑えることができた（下Ｂパネル）。
【００９４】
遠位結腸でのＮＦ−κＢ／ＡＰ−１活性の抑制について、デンプン対照もまた上記の２つの転写因子の活性を減らすことができ、ＡＧはデンプン対照と比較して後者ほど顕著ではなかった（上下Ｂパネル）。
【００９５】
ＡＧは両区画においてＮＦ−κＢ／ＡＰ−１活性を減らすことができた。
【００９６】
ＴＮＦ−αレベルに関して、一般的に、すべての繊維（デンプンも含め）は対照期間と比較してより多くのＴＮＦ−α分泌を誘発した。しかしながら、デンプン対照（４日間の発酵後）と比較して、ＡＧは近接結腸において示したこのサイトカインのレベルがより低かった（ＡＧでは−５５％である。図１２、パネルＡ。）。
【００９７】
遠位結腸において、すべての繊維（デンプンも含め）は、対照期間と比較してより高いＴＮＦ−αレベルを誘発した（図１２、パネルＡ）。
【００９８】
正味の結果について、ＡＧは１つの結腸区画と別の区画とで、ＴＮＦ−αの分泌を変化させなかった（図１２、パネルＢ）。
【００９９】
ＴＮＦ−αとは対照的に、ＩＬ−８レベルは、両結腸区画においては対照期間ののち、ＡＧによって抑制された：近接結腸におけるＡＧについて−１９％、遠位結腸におけるＡＧについて−３１％（図１３Ａ）。
【０１００】
しかしながら、４日間の発酵後のデンプン対照と比較して、差異は統計的に近接結腸においてのみ顕著だった：ＡＧについて−３６％（図１３、パネルＡ）。
【０１０１】
正味の結果に関しては、ＡＧは近接結腸から遠位結腸へ１２％の炎症誘因性サイトカインを抑制することができた（図１３Ｂ）。
【０１０２】
ＩＬ−６レベルはＩＬ−８と同様のパターンに従う。対照期間と比較して、ＡＧは近接結腸においてＩＬ−６分泌を２０％及び遠位結腸において５２％減少させた（図１４Ａ）。
【０１０３】
近接結腸においてそのデータを４日間の発酵後のデンプン対照と比較しても、反射鏡に写したような同じ傾向が見て取れる（図１４Ａ）。
【０１０４】
正味の生成物に関しては（図１４Ｂ）、ＡＧは逆の傾向を示した：近接結腸から遠位結腸に場所が変わったときに３２％減少する。
【０１０５】
最後に、図１５は真正の消炎性サイトカインであるＩＬ−１０の生成に関するデータを示している。ＡＧは対象期間と比較してこのサイトカインレベルを誘発することができる（遠位結腸で＋８％）（図１５Ａ）。
【０１０６】
デンプン対照（４日間の発酵後）と比較して、ＡＧは遠位結腸においてＩＬ−１０レベルの激しい増加（３１％）を誘発した。ここはこの物質の発酵が主に起こる部位である。近接結腸においてはわずかな増加のみ観測された（＋６％）。
【０１０７】
これらの効果の結果として、ＩＬ−１０の正味の生成を分析すると（図１５Ｂ）、ＡＧは遠位結腸に近接した部位でＩＬ−１０レベルの増加（＋３３％）を引き起こした。
【図１】
2017513953.tif 000003
【図２】
2017513953.tif 000004
【図３】
2017513953.tif 000005
【図４】
2017513953.tif 000006
【図５】
2017513953.tif 000007
【図６】
2017513953.tif 000008
【図７】
2017513953.tif 000009
【図８】
2017513953.tif 000010
【図９】
2017513953.tif 000011
【図１０】
2017513953.tif 000012
【図１１】
2017513953.tif 000013
【図１２】
2017513953.tif 000014
【図１３】
2017513953.tif 000015
【図１４】
2017513953.tif 000016
【図１５】
2017513953.tif 000017
【国際調査報告】
2017513953.tif 000018
2017513953.tif 000019