(57)【要約】  ＨＭＦの還元生成物から、特に、２，５−ビス−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン（ＴＨＦ−ジオール）およびフラン−２，５−ジメタノール（ＦＤＭ）のいずれかから、比較的温和な条件下で、フランモノおよび／またはジスルホネート分子を調製するための方法が記載されている。この方法は、ＴＨＦ−ジオールまたはＦＤＭを、少なくとも１種のスルホネート種、ならびに、２つの別々の試薬として、１）求核塩基および２）非求核塩基と求核剤との組合せのいずれかの試薬と反応させることを含む。この方法に従って合成したフランスルホネート、およびスルホネートから誘導体化できる関連化合物のいくつかも提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−（ヒドロキシメチル）フルフラール（ＨＭＦ）の還元生成物を、スルホネート種、ならびに、１）求核塩基および２）非求核塩基と求核剤との組合せのいずれかの試薬と接触させることを含む、フランスルホネート化合物を調製する方法。
【請求項２】
前記ＨＭＦの還元生成物が、ａ）フラン−２，５−ジメタノール（ＦＤＭ）およびｂ）２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン（ｂＨＭＴＨＦ）のいずれかである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン（ｂＨＭＴＨＦ）を、少なくとも１種のスルホネート種、ならびに、１）求核塩基および２）非求核塩基と求核剤との組合せのいずれかの試薬と接触させることにより調製された、ＴＨＦビスメチレンモノおよびジスルホネート化合物。
【請求項４】
フラン−２，５−ジメタノール（ＦＤＭ）を、少なくとも１種のスルホネート種と、１）求核塩基および２）非求核塩基と求核剤との組合せのいずれかの存在下で、接触させることにより調製された、フランビスメチレンモノおよびジスルホネート化合物。
【請求項５】
前記スルホネート種が、メシレート（メタンスルホネート）、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、エシレート（エタンスルホネート）、およびベシレート（ベンゼンスルホネート）の少なくとも１種である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記求核塩基が、少なくとも、ピリミジン、ジメチル−アミノピリジン、イミダゾール、ピロリジン、およびモルホリンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記非求核塩基が、ヒンダードアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジブチルアミン、炭酸塩、重炭酸塩、および酢酸塩の少なくとも１種である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＴＨＦ−ビスメチレンモノスルホネートである、請求項１または３に記載の調製されたスルホネート化合物。
【請求項９】
ＴＨＦ−ビスメチレンジスルホネートである、請求項１または３に記載の調製されたスルホネート化合物。
【請求項１０】
フラン−ビスメチレンモノスルホネートである、請求項１または４に記載の調製されたスルホネート化合物。
【請求項１１】
フラン−ビスメチレンジスルホネートである、請求項１または４に記載の調製されたスルホネート化合物。
【請求項１２】
ＴＨＦ−ビスメチレンモノスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．２（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−ブタノエート
【化１】
2017504562.tif 000044
；
ｂ．（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−ブタノエート
【化２】
2017504562.tif 000045
；および
ｃ．（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−ブタノエート
【化３】
2017504562.tif 000046
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の一次誘導体化合物から製造された二次誘導体化合物であって、
ａ．４−（（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−オキソブタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート
【化４】
2017504562.tif 000047
；
ｂ．４−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−オキソブタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート
【化５】
2017504562.tif 000048
；および
ｃ．４−（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−オキソブタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート
【化６】
2017504562.tif 000049
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１４】
ＴＨＦ−ビスメチレンモノスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．ナトリウム（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
【化７】
2017504562.tif 000050
；
ｂ．ナトリウム（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
【化８】
2017504562.tif 000051
；および
ｃ．ナトリウム（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
【化９】
2017504562.tif 000052
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項１５】
ＴＨＦ−ビスメチレンモノスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（（エチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルヘキサノエート
【化１０】
2017504562.tif 000053
；
ｂ．（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（（エチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルヘキサノエート
【化１１】
2017504562.tif 000054
；および
ｃ．（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（エチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルヘキサノエート
【化１２】
2017504562.tif 000055
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項１６】
ＴＨＦ−ビスメチレンモノスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（（２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゼンスルホネート
【化１３】
2017504562.tif 000056
；
ｂ．（（２Ｓ，５Ｓ）−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゼンスルホネート
【化１４】
2017504562.tif 000057
；および
ｃ．（（２Ｒ，５Ｒ）−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゼンスルホネート
【化１５】
2017504562.tif 000058
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項１７】
ＴＨＦ−ビスメチレンジスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）−ビス（メチレン）ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート）
【化１６】
2017504562.tif 000059
；および
ｂ．（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）−ビス（メチレン）ビス（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート）
【化１７】
2017504562.tif 000060
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の一次誘導体化合物から製造された二次誘導体化合物であって、
ａ．４，４’−（（（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−１−アミニウム）２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１８】
2017504562.tif 000061
；および
ｂ．４，４’−（（（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（４−オキソブタン−１−アミニウム）２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１９】
2017504562.tif 000062
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項１９】
ＴＨＦ−ビスメチレンジスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（２Ｒ，２’Ｒ）−３，３’−（（（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン））−ビス（スルファンジイル））−ビス（２−アミノプロパン酸）
【化２０】
2017504562.tif 000063
；および
ｂ．（２Ｒ，２’Ｒ）−３，３’−（（（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファンジイル））ビス（２−アミノプロパン酸）
【化２１】
2017504562.tif 000064
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項２０】
ＴＨＦ−ビスメチレンモノスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）プロパン酸
【化２２】
2017504562.tif 000065
；
ｂ．（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）プロパン酸
【化２３】
2017504562.tif 000066
；および
ｃ．（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）プロパン酸
【化２４】
2017504562.tif 000067
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項２１】
ＴＨＦ−ビスメチレンモノスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール
【化２５】
2017504562.tif 000068
；
ｂ．（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール
【化２６】
2017504562.tif 000069
；および
ｃ．（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール
【化２７】
2017504562.tif 000070
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項２２】
ＴＨＦ−ビスメチレンジスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（フルオロメチル）テトラヒドロフラン
【化２８】
2017504562.tif 000071
；および
ｂ．（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（フルオロメチル）テトラヒドロフラン
【化２９】
2017504562.tif 000072
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項２３】
ＴＨＦ−ビスメチレンモノスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化３０】
2017504562.tif 000073
；
ｂ．（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化３１】
2017504562.tif 000074
；
ｃ．（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化３２】
2017504562.tif 000075
；
ｄ．（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化３３】
2017504562.tif 000076
；
ｅ．（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化３４】
2017504562.tif 000077
；および
ｆ．（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【化３５】
2017504562.tif 000078
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項２４】
ＴＨＦ−ビスメチレンジスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムメタンスルホネート
【化３６】
2017504562.tif 000079
；
ｂ．（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムメタンスルホネート
【化３７】
2017504562.tif 000080
；および
ｃ．（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムメタンスルホネート
【化３８】
2017504562.tif 000081
からなる群から選択されるホスホニウム塩である、化合物。
【請求項２５】
フラン−ビスメチレンモノスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．（５−（（ベンジルチオ）メチル）フラン−２−イル）メタノール、
【化３９】
2017504562.tif 000082
；および
ｂ．（５−（フルオロメチル）フラン−２−イル）メチルメタンスルホネート、
【化４０】
2017504562.tif 000083
の少なくとも１種である、化合物。
【請求項２６】
フラン−ビスメチレンジスルホネートから製造された一次誘導体化合物であって、
ａ．Ｎ，Ｎ’−（フラン−２，５−ジイルビス（メチレン））−ビス（１−フェニルメタンアミン）、
【化４１】
2017504562.tif 000084
；および
ｂ．２，５−ビス（４−メトキシベンジル）フラン、
【化４２】
2017504562.tif 000085
の少なくとも１種である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年１２月１９日出願の米国仮出願第６１／９１８，２１７号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、ポリマー合成におけるモノマーとして有用なある特定の環状二官能性物質、ならびに中間化学化合物に関する。特に、本発明は、フランスルホネート分子、このような分子が調製される特定の方法、およびこれらの分子を組み込むある特定の誘導体化合物または物質に属する。
【背景技術】
【０００３】
バイオマスは、付加価値製品に変換できる炭水化物または糖（すなわち、六炭糖および五炭糖）を含有している。バイオ系燃料は、関心が高まっている用途の一例である。関心のある別の用途は、再生可能な炭化水素源から種々の工業薬品を合成するための供給原料としてのバイオマスの利用である。近年、その存在量、再生可能性、および世界的分布の理由から、有機化合物を製造するための供給原料としてバイオマスを利用する方法を見つけるためにさらなる努力が捧げられてきた。
【０００４】
糖から容易に導出される有機化合物には、フラン、他の工業用構成成分のうち、ある特定のポリマー、医薬品、または溶媒を製造するのに有用であり得る構造的特徴を持っている強い環状エーテルが含まれる。最近のかなり注目を受けている関連化合物は、豊富で安価な単糖の、フルクトースの主要な脱水生成物の５−（ヒドロキシメチル）フルフラール（ＨＭＦ）である（スキーム１）。
【０００５】
【化１】
2017504562.tif 000002
【０００６】
ＨＭＦは、数多くの化学合成のための既知の中間体である種々のフラン環系誘導体に対する多能な化学前駆体であり、石油資源に由来する芳香族炭化水素の妥当な代用物である。ＨＭＦの多様な官能性のために、ＨＭＦは、ポリマー、溶媒、界面活性剤、医薬品、および植物保護剤など幅広い商品を製造するために使用することを提案する人もいる。代替物として、ＨＭＦの誘導体は、ベンゼン系芳香族化合物、またはフランもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含有する他の化合物に匹敵する。ＨＭＦおよび２，５−二置換されたフランおよびＴＨＦ類似体は、したがって、再生可能な農業資源からの中間体化合物の分野で大きな可能性をもっている。
【０００７】
しかしながら、石油系誘導体と競争するためには、糖などの普通の農業原料物質からのＨＭＦ誘導体の調製は経済的でなければならない。フラン系中間体の大規模生産は費用効果が高くなかったので、最近まで、フラン化合物は商品化されていなかった。ＨＭＦへのフルクトースの普通の脱水経路は、多くの副生成物を生成し、その後の精製は非常に煩雑であるが不可欠である。種々の異なる方法が、フラン化合物への糖の触媒転換のために進められている。（一般に、X. Tongら, "Biomass into Chemicals: Conversion of Sugars to Furan Derivatives by Catalytic Processes," APPLIED CATALYSIS A: GENERAL 385（2010）1-13参照。）
【０００８】
ＨＭＦ自体は、しかしながら、かなり不安定であり、周囲条件で長期貯蔵すると、熱酸化条件下で重合または分解する傾向がある。したがって、実用的な商業有用性のためにＨＭＦの誘導体に目を向けるべきである。関心のある２つの誘導体は、フラン−２，５−ジメタノール（ＦＤＭと略される）と、口語でＴＨＦ−ジオールとしても知られている２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン（ｂＨＭＴＨＦと略される）であり、スキーム２に示す。
【０００９】
【化２】
2017504562.tif 000003
【００１０】
ＦＤＭは、ＨＭＦの部分水素化（アルデヒド還元）から生成され（スキーム３）、ｂＨＭＴＨＦは、ＨＭＦの環およびアルデヒド部分のどちらも完全に還元された（スキーム４）ときにシス対トランスのジアステレオマー比９：１で生成する飽和類似体である。（例えば、米国特許第７，３１７，１１６号、または第７，３９３，９６３  Ｂ２号参照。）これらの物質は、例えば、ポリエステル、ポリウレタン発泡体、可塑剤、樹脂、界面活性剤、分散剤、滑剤、農薬への分子前駆体として、または溶媒、結合剤、もしくは湿潤剤として価値があり得る。
【００１１】
【化３】
2017504562.tif 000004
【００１２】
【化４】
2017504562.tif 000005
【００１３】
石油製品と市場競争できるようになるためには、しかしながら、糖などの標準的な農業原料からのＨＭＦ誘導体の調製が、コストの点から経済的に実現可能になる必要がある。これまで、ＦＤＭおよび／またはｂＨＭＴＨＦを使用した化学誘導体の研究は、化合物の大きなコストと相対的な不足（例えば、商業的に１グラム当たり〜＄２００）に一部起因して、与えられる注目が限られていた。これらの化学成分は、ポリマー、溶媒、添加剤、滑剤、および可塑剤などの調製のための貴重なグリコール前駆体として注目を集めているので、近年、ＦＤＭおよびｂＨＭＴＨＦおよびそれらの誘導体化合物の可能性を開く方法の必要性が生まれた。さらに、ｂＨＭＴＨＦに本来備わっている不変のキラリティーは、これらの化合物を、医薬用途のための潜在的な種または不斉有機合成の新興のキラル助剤分野における候補として有用なものにする。潜在的な使用を考えると、バイオマス由来の炭素資源をより良く利用する方法として、ＦＤＭおよび／またはｂＨＭＴＨＦから誘導体を合成できるコスト効率が良く簡単な方法があれば、よく似た工業薬品および特殊化学薬品の両方の製造業者らによって歓迎されるはずである。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は一つには、ＨＭＦの還元生成物からフランスルホネート分子を製造するための方法、特に、ａ）フラン−２，５−ジメタノール（ＦＤＭ）およびｂ）２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン（ｂＨＭＴＨＦ）のいずれかからのスルホネートの調製に関する。本発明は、５−（ヒドロキシメチル）フルフラール（ＨＭＦ）の還元生成物を、少なくとも１種のスルホネート種、ならびに、１）求核塩基および２）非求核塩基と求核剤との組合せのいずれかの試薬と接触させることを含む。
【００１５】
本方法のある特定の実施形態では、（ＴＨＦ）−ジオールおよび（ＦＤＭ）のいずれかを、少なくとも１種のスルホネート種、ならびに、１）求核塩基、および２）非求核塩基と求核剤との組合せのいずれかの試薬と接触させて、それぞれ、１）ＴＨＦビスメチレンａ）モノおよび／もしくはｂ）ジスルホネート化合物の少なくとも１種；または、２）フランビスメチレンａ）モノおよび／もしくはｂ）ジスルホネート化合物の少なくとも１種を調製することができる。
【００１６】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の合成方法から製造されたモノおよびジスルホネート化合物に属する。実施形態には、例えば、ＴＨＦ−ビスメチレンモノスルホネート、ＴＨＦ−ビスメチレンジスルホネート、フラン−ビスメチレンモノスルホネート、およびフラン−ビスメチレンジスルホネートが含まれる。
【００１７】
さらに別の態様では、本発明は、種々の化学反応のための出発物質または前駆物質として、１）ＴＨＦ−ジオールおよび２）ＦＤＭのいずれかから合成できる種々の一次もしくは二次誘導体化合物、または、それらの対応するＴＨＦもしくはＦＤＭ  １ａ、２ａ）モノスルホネートおよび／もしくは１ｂ、２ｂ）ジスルホネートを開示している。このような誘導体物質は、既存の化合物の代替物および種々の使用における新しい化学構成単位のいずれかとして有用になり得る。
【００１８】
本合成方法および原料化合物の追加の特徴および利点は、以下の詳細な説明に開示される。前述の概要も以下の詳細な説明および実施例も本発明の代表的なものに過ぎず、特許請求されているように本発明を理解するための全体像を提供するものであることが理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
セクションＩ．−説明
ＨＭＦに由来する、２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン（ｂＨＭＴＨＦ、別名ＴＨＦ−ジオール）とフラン−２，５−ジメタノール（ＦＤＭ）は、ポリマーのための前駆体モノマー、軟化剤、接着剤、湿潤剤、樹脂、分散剤、可塑剤、界面活性剤のための構成単位、および農薬としてかなりの可能性を保持している。テトラヒドロフランおよびフランの対応するビスメチレンモノおよびジスルホネートはそれぞれ、鋳型指向の標的の容易な調製が付随的に起こる簡単な求核置換変換によって達成されることを可能にする。
【００２０】
本開示は、一つには、比較的温和な条件下で、テトラヒドロフラン−２，５−ビスメチレン（ＴＨＦ）スルホネートおよびフラン−２，５−ビスメチレン（ＦＤＭ）スルホネートを合成するための効率的および容易な方法を提供する。この方法は、ＴＨＦ−ジオールまたはＦＤＭと、少なくとも１種のスルホネート種、ならびに、２つの別々の試薬として、１）求核塩基および２）非求核塩基と求核剤（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ））との組合せのいずれかの試薬とを反応させることを含む。それだけには限らないが、様々なスルホネート、例えばメシレート（メタンスルホネート）、ＣＨ３ＳＯ２Ｏ−
【００２１】
【化５】
2017504562.tif 000006
【００２２】
（−ＯＭｓ）；トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−
【００２３】
【化６】
2017504562.tif 000007
【００２４】
（−ＯＴｆｓ）；トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ−
【００２５】
【化７】
2017504562.tif 000008
【００２６】
（−ＯＴｓ）；エシレート（エタンスルホネート）、Ｃ２Ｈ５ＳＯ２Ｏ−
【００２７】
【化８】
2017504562.tif 000009
【００２８】
（−ＯＥｓ）；ベシレート（ベンゼンスルホネート）、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２Ｏ−
【００２９】
【化９】
2017504562.tif 000010
【００３０】
（−ＯＢｓ）、または他のスルホネート種などを使用することができる。求核塩基の例には、それだけには限らないが、ピリミジン、ジメチル−アミノピリジン、イミダゾール、ピロリジン、およびモルホリンが含まれていてよい。非求核塩基の例には、ヒンダードアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジブチルアミン、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの炭酸塩、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムなどの重炭酸塩、および酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどの酢酸塩が含まれていてよいが、それだけには限定されない。
【００３１】
一実施形態によれば、前記方法は、室温以下において有機溶媒中で、アルキルもしくはアリールスルホニルクロリド、又は、アルキルもしくはアリールスルホニル無水物を、求核塩基を用いて、ＴＨＦ−ジオールまたはＦＤＭと反応させることを含む。これは、スキーム５のａ）にＴＨＦおよびｂ）にＦＤＭがそれぞれ例示されている。
【００３２】
【化１０】
2017504562.tif 000011
【００３３】
本合成方法は、添付の実施例に示されているように、対応するＴＨＦおよびＦＤＭビスメチレンモノおよび／またはジスルホネートの十分な収率をもたらすことができる。上記方法は、ＴＨＦ−ジオールおよびＦＤＭ出発物質から少なくとも５０％の適度に高いモル収率、通常約５５％または６０％〜７０％または７５％で、ＴＨＦおよびＦＤＭビスメチレンモノおよびジスルホネートを生成することが可能である。反応条件および時間を適切に制御すると、これらの物質の約８０％〜９０％以上の収率を達成することができる。
【００３４】
スキーム６〜８は、本方法に従って生成できるＴＨＦ−スルホネート種のいくつかの例を示す。スキーム６は、ＴＨＦ−モノトリフレートの異性体を示し；スキーム７は、ＴＨＦ−モノメシレートの異性体を示し；スキーム８は、ＴＨＦジトリフレートを示す。
【００３５】
【化１１】
2017504562.tif 000012
【００３６】
【化１２】
2017504562.tif 000013
【００３７】
【化１３】
2017504562.tif 000014
【００３８】
ある特定の実施形態では、他のスルホネートのいずれかの中で最も高い離核性（１０６超）を示すので、スルホネートは好ましくはトリフレートであり、それによって付随的に起こる置換が低下させた温度（室温以下）で実施可能になり、付随して、副生成物の形成の尤度が低下する。全体的な反応は、比較的速い速度を示し、一時的な、活性化されたトリフレート複合中間体を介して作用すると仮定されている。反応速度をより容易に制御し、副生成物の形成の機会を減らすために、反応は通常、低温、０〜２５℃（例えば、通常約−１０℃または−１２℃〜約−２０℃または−２５℃）で実施する。遊離したトリフレートは、完全に非求核性であり、その後単にスペクテーター（spectator）塩として働くので、この反応は本質的に不可逆である。求核塩基の役割は、トリフレートと複合体を形成することであり、これは、ＦＤＭまたはＴＨＦ−ジオールとの反応性を増大させると仮定される。その後形成された生成物は、加えられたスルホニル当量数に応じて、ＴＨＦまたはフランビスメチレンモノまたはジトリフレートであり、同時に求核塩基を放出し、次いでそれがアルコキソニウム中間体を脱プロトン化させる。
【００３９】
トリフレートほど強力ではないが、トシレート、メシレート、ブロシレート、ベンゼンスルホネート、エチルスルホネートまたは他のスルホネート種は、特により高い温度で行う場合、トリフレートと同等の全収率を達成する能力をもつ、優れた脱離基である。これらのスルホネートは、しかしながら、トリフレートと比較して、よりゆっくり反応する傾向がある。これを補うために、これらの他の種を使用する場合、より高い温度で作用させることが、より良い収率のために通常必要とされる。
【００４０】
例示のために、以下の考察には、スルホネート部分としてトリフレートが含まれることになるが、本明細書における一般的な原理は、他のスルホネート種と同様に適用される。ＦＤＭのビスメチレントリフレートは、スキーム９に例示されている。
【００４１】
【化１４】
2017504562.tif 000015
【００４２】
これらの物質は、ＦＤＭビスメチレンジトリフレートを用いたスキーム５に示されているように、求核置換反応によって全て達成される、チオエーテル、アミン、ハロゲン化物、アルキル／アリール鎖延長部など一連の後続の化合物に対して潜在的に多能な前駆体である。
【００４３】
【化１５】
2017504562.tif 000016
【００４４】
それぞれスキーム１１（モノトリフレート）およびスキーム１２（ジトリフレート）に示されているように、ＴＨＦの類似のシスおよびトランスビスメチレンモノおよびジトリフレートの反応性の程度は、前述のＦＤＭビスメチレンの場合と同じであってよく、ＴＨＦモノおよびジトリフレートからの誘導体化合物の合成は類似しており、上述のＦＤＭモデルから推論、準用（mutandis mutatis）、することができる。
【００４５】
【化１６】
2017504562.tif 000017
【００４６】
【化１７】
2017504562.tif 000018
【００４７】
モノおよびジトリフレートの反応性は、簡単な単置換および二重置換反応を介して、さまざまな有用なチオ−エーテル、アミン、ハロゲン化物の合成を開始する可能性をもっている。スルホネートとしてＴＨＦモノおよびジトリフレートを用いたような合成の例は、それぞれスキーム１３およびスキーム１４に示している。
【００４８】
【化１８】
2017504562.tif 000019
【００４９】
【化１９】
2017504562.tif 000020
【００５０】
固有のスルホネート多用性のさらなる例示をスキーム１５にしており、これは、スルホネートの保存を伴うアルコール部分の誘導体化を強調している。
【００５１】
【化２０】
2017504562.tif 000021
【００５２】
ＦＤＭおよびＴＨＦ−スルホネートの両方から製造できる誘導体化合物の特定の例示的な実施例を、以下の関連する実施例に示する。
【実施例１】
【００５３】
セクションＩＩ．−実施例
以下の実施例は、例えば温度、時間および試薬量と、特定の出発種および触媒およびその量の変更による、パラメーターおよび条件の改変は、示した実施例の制限を超えて本発明の完全な実施に影響し、かつ拡張し得ることを認識して、本開示の異なる態様の例示として提供している。
【００５４】
以下の実施例は、例示の目的のためのメシレート、トリフレート、およびトシレートを意味するが、他者は他のより普通のまたは商業的に入手可能なスルホネート種を組み込んでもよいので、本発明の範囲は、必ずしもそれらの特定の実施形態に限定されるものではない。
【００５５】
Ａ．テトラヒドロフランビスメチレンモノおよびジトリフレート
実施例１：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリフルオロメタン−スルホネート１ａ、（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート１ｂ、（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート１ｃの合成。
【００５６】
【化２１】
2017504562.tif 000022
【００５７】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×１／８”のテーパー付きＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた２５ｍＬ一ツ口丸底フラスコに、ＴＨＦ−ジオール１  ２１２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）、ピリジン４００μＬ（〜３当量）および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。口は、ゴムセプタムでふたをし、針をアルゴン導入口に取り付け、フラスコを飽和ブライン／氷浴（−１０℃）に浸した。撹拌しながら、かつアルゴン雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２７０μＬ（１．６０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。添加が完了した後、フラスコを氷浴から取り出し、周囲温度まで昇温し、反応をさらに２時間続けた。この時間の後、アリコートを取り出し、一部分をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上にスポットし、スポットを比較のためのＴＨＦジオール出発物質と隣接させた。プレートは、１００％酢酸エチル展開溶媒を用いて展開させ、モリブデン酸セリウムで染色した後、生成混合物は、Ｒｆ１＝０．６７（ＴＨＦビスメチレンジトリフレート）、Ｒｆ２＝０．３２（ＴＨＦビスメチレンモノトリフレート）、およびＲｆ=０（未反応ＴＨＦ−ジオール）を示す３つの異なるスポットを明らかにした。反応はこの時点で終了し、次いで残留物を既製のシリカゲルカラム上に直接注ぎ、そこで、ヘキサン／酢酸エチル展開溶媒（１：１ヘキサン／酢酸エチル）を用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーは、濃縮後に黄白色油としてＴＨＦビスメチレンモノトリフレート１ａ〜ｃ  １４１ｍｇ（理論値の３３％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１２０．４、８８．９、８４．６、７４．１、６５．１、３０．６、３０．０。
【００５８】
実施例２：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホネート２ａ、（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホネート２ｂ、（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシル−メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホネート２ｃの合成
【００５９】
【化２２】
2017504562.tif 000023
【００６０】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×１／８”のテーパー付きＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた２５ｍＬ一ツ口丸底フラスコに、ＴＨＦ−ジオール１  ２１２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）、ピリジン４００μＬ（〜３当量）および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。口は、ゴムセプタムでふたをし、針をアルゴン導入口に取り付け、フラスコを飽和ブライン／氷浴（−１０℃）に浸した。撹拌しながら、かつアルゴン雰囲気下で、塩化メシル１２５μＬ（１．６０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。添加が完了した後、フラスコを氷浴から取り出し、周囲温度まで昇温し、反応をさらに２時間続けた。この時間の後、アリコートを取り出し、一部分をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上にスポットし、スポットを比較のためのＴＨＦジオール出発物質と隣接させた。プレートは、１００％酢酸エチル展開溶媒を用いて展開させ、モリブデン酸セリウムで染色した後、生成混合物は、Ｒｆ１＝０．５８（ＴＨＦビスメチレンジメシレート）、Ｒｆ２＝０．２４（ＴＨＦビスメチレンモノメシレート）、およびＲｆ３=０（未反応ＴＨＦ−ジオール）を示す２つの異なるスポットを明らかにした。反応はこの時点で停止し、次いで溶液を既製のシリカゲルカラム上に直接注ぎ、そこで、ヘキサン／酢酸エチル展開溶媒（１：１．５ヘキサン／酢酸エチル）を用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーは、濃縮後に無色油としてＴＨＦビスメチレンモノメシレート２ａ〜ｃ１２４ｍｇ（理論値の３７％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）８８．４、８３．１、７３．０、６５．１、３９．２、３０．４、２９．６。
【００６１】
実施例３：（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（トリフルオロメタンスルホネート）３ａ、および（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（トリフルオロメタンスルホネート）３ｂの合成。
【００６２】
【化２３】
2017504562.tif 000024
【００６３】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×１／８”のテーパー付きＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた２５ｍＬ一ツ口丸底フラスコに、ＴＨＦ−ジオール１  ２２６ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、ピリジン４１０μＬ（〜３当量）および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。口は、ゴムセプタムでふたをし、針をアルゴン導入口に取り付け、フラスコを飽和ブライン／氷浴（−１０℃）に浸した。撹拌しながら、かつアルゴン雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５７４μＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した。添加が完了した後、フラスコを氷浴から取り出し、周囲温度まで昇温し、反応をさらに２時間続けた。この時間の後、アリコートを取り出し、一部分をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上にスポットし、スポットを比較のためのＴＨＦジオール出発物質と隣接させた。プレートは、１００％酢酸エチル展開溶媒を用いて展開させ、モリブデン酸セリウムで染色した後、生成混合物は、１つの異なるスポット、Ｒｆ１＝０．６７（ＴＨＦ−ジオールジトリフレート）を明らかにした。次いで溶液を既製のシリカゲルカラム上に直接注ぎ、そこで、ヘキサン／酢酸エチル展開溶媒を用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーおよびモリブデン酸セリウム可視化は、濃縮後に淡褐色油として表題化合物３ａおよび３ｂ  ４５７ｍｇ（理論値の６７％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）４．５８（ｍ  ２Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１２０．２、８４．１、７０．４、３０．７。
【００６４】
Ｂ．ＴＨＦのビスメチレンモノおよびジスルホネートの誘導体
Ｉ．ビスメチレンＴＨＦモノスルホネート類似体
実施例１：４−（（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−オキソブタン−１−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート３ａおよび立体異性体、３ｂ、ｃの調製。
【００６５】
【化２４】
2017504562.tif 000025
【００６６】
パート１：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−ブタノエート２ａおよび立体異性体２ｂ、ｃの合成。
【００６７】
【化２５】
2017504562.tif 000026
【００６８】
実験：ＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ−ジオールモノトリフレート１  ２２５ｍｇ（９：１  ｄｒ＝ｍｅｓｏ：Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ；０．８５１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ＧＡＢＡ  １９３ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３  ３５３ｍｇ（２．５５３ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル１５ｍＬを投入した。還流冷却器をフラスコに装備し、激しく撹拌しながら、溶液を還流させた。アリコートを１時間単位で取り出し、モリブデン酸セリウムを使用した可視化でＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって分析した。１２時間後、１（Ｒｆ=０．４６）に関連するバンドは、それぞれＲｆ=０．３３、０．３１の２つの重なったバンドのために消えたことが示され、反応が完結したことが特定された。次いで残留固体を中程度の気孔率の焼結ガラス漏斗でろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、透明な半固体２４３ｍｇがもたらされた。ＴＬＣから、この物質は、主として２ａ〜ｄであると考えられ、さらに分析または精製することなく、付随する工程で使用された。
【００６９】
パート２：３−（（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−３−オキソプロパン−１−アミン−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート３ａおよび立体異性体、３ｂ、ｃの合成。
【００７０】
【化２６】
2017504562.tif 000027
【００７１】
実験：ＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の１０ｍＬ丸底フラスコに、２ａ〜ｃ  ２４３ｍｇ（０．８０１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中の５０％トリフルオロ酢酸５ｍＬを投入した。激しく撹拌している間、泡立ちが直ちに観察され（ＣＯ２減少）、それは５分間続き、その後減衰した。この時間の後、過剰の溶媒を除去し、得られた無色油を水５ｍＬ中に溶解し、終夜凍結および凍結乾燥させ、淡黄色固体として３ａ〜ｃ  ２３５ｍｇ（理論値の９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１７１．８、１６２．６、１１２．２、８７．１、８６．５、８１．７、８０．３、６７．８、６２．７、６０．３、３８．２、３３．６、３１．６、３０．８、２９．０、２７．６。
【００７２】
実施例２：ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシレートおよび立体異性体４ａ〜ｃの調製。
【００７３】
【化２７】
2017504562.tif 000028
【００７４】
実験：電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ−ジオールモノメシレート１  ５００ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ  ４７４ｍｇ（１の２００ｇ／ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３  １．２０ｇ（１４．２７ｍｍｏｌ）および脱イオン水６０ｍＬを投入した。次いでフラスコの口は、ゴムセプタムでふたをし、その斜めに切られた先端部が不均一溶液の底部近くに位置付けられた１８ゲージのステンレス針によって空気導入口を取り付けた。その上、２インチ、１６ゲージ針６本をセプタムに刺し通し、空気口として利用した。撹拌している間、フラスコを油浴に浸し、２４時間の期間激しく空気の注入を行いながら６０℃で加熱した。この時間の後、Ｐｔ／Ｃをろ過によって取り出し、水性残留物を、１００％酢酸エチル展開液を用いたシリカゲル薄層クロマトグラフィーおよびスポット照射のためのモリブデン酸セリウム染色によって分析した。ベースラインに位置付けられたシングルバンドが観察されたが、１のバンド（基準試料では０．５４）は不在であり、１がモノナトリウム塩に完全に変換されたことが示唆された。シングルバンドは、ベースラインで観察された。１の変換に関して説得力のある証拠は、１７７．４、８８．９、８３．４、６７．１、３０．２、２６．６ｐｐｍで顕著なシグナルを明示した明らかな１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、シス異性体）スペクトルから生じた。
【００７５】
実施例３および４：ビスメチレンＴＨＦスルホネートの直接モノハロゲン化−実行可能な有機マグネシウム（グリニヤール）、有機銅、有機亜鉛（レフォルマトスキー）、および有機リチウム前駆体。
実施例３：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼン−スルホネートおよび異性体、Ｂの合成
【００７６】
【化２８】
2017504562.tif 000029
【００７７】
実験：ＰＴＦＥ被覆テフロン電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートＡ  ２００ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）、ピリジン１ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）、および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。口は、ゴムセプタムで栓をし、１６”針によってアルゴン導入口を接続し、フラスコを約−１０℃を示す飽和ブライン／氷浴に浸した。撹拌しながら、かつアルゴン下で、塩化チオニル５６μＬ（０．７６８ｍｍｏｌ）を注射器によって１５分にわたって滴加した。添加後、混合物をさらに２時間この温度で撹拌し、その後氷を取り出し、混合物を終夜撹拌した。過剰の溶媒、ピリジンおよび未反応塩化チオニルを、次いで減圧下で除去すると、茶色油がもたらされ、それを最少量の塩化メチレン中に溶解し、既製のシリカゲルカラム上に注いだ。展開溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーは、濃縮後に黄白色油として（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（クロロメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートおよび異性体Ｂ１０２ｍｇ（理論値の４８％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１４６．２、１４０．９、１３１．５、１２９．４、８３．０、８１．１、７２．８、３１．３、３０．５、２２．８。
【００７８】
実施例４：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートおよび異性体、Ｂの合成
【００７９】
【化２９】
2017504562.tif 000030
【００８０】
実験：ＰＴＦＥ被覆テフロン電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートＡ  ２００ｍｇ（０．６９８ｍｍｏｌ）、ピリジン１ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）、および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。口は、ゴムセプタムで栓をし、１６”針によってアルゴン導入口を接続し、フラスコを約−１０℃を示す飽和ブライン／氷浴に浸した。撹拌しながら、かつアルゴン下で、三臭化リン７２μＬ（０．７６８ｍｍｏｌ）を、注射器を用いて３０分にわたって滴加した。添加後、混合物をさらに２時間この温度で撹拌し、その後氷を取り出し、混合物を終夜撹拌した。過剰の三臭化リンを数滴の水でクエンチし、残留溶媒およびピリジンを次いで減圧下で除去すると、赤味を帯びた油がもたらされ、それを最少量の塩化メチレン中に溶解し、既製のシリカゲルカラム上に注いだ。展開溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーは、濃縮後に無色油として（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートおよび異性体Ｂ８１ｍｇ（理論値の３３％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１４６．２、１４１．０、１３１．５、１２９．５、８２．８、８０．３、４０．２、３１．３、３０．５、２２．８。
【００８１】
実施例５：（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（（エチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル−ヘキサノエートおよび異性体Ｂの合成
【００８２】
【化３０】
2017504562.tif 000031
【００８３】
実験：テフロン被覆電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の５０ｍＬ丸底フラスコに、Ａ  ２５０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、ヘキサン酸（１．２２ｍｍｏｌ）、インジウムトリフレート４０ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）、およびトルエン２５ｍＬを投入した。次いでフラスコにディーン−スターク装置を装備し、激しく撹拌しながら、混合物を還流させ、２４ｈに及んだ。この時間の後、固体をろ過し、有機残留物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで除去した。回収された水相を合わせ、容量１０ｍＬのトルエンで１回抽出した。トルエン層をまとめ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると、黄色ゴムがもたらされた。次いでこの物質を最小量の塩化メチレン中に溶解し、プレパックシリカゲルカラムに投入し、そこで、ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの展開溶媒を用いたフラッシュクロマトグラフィーおよびモリブデン酸セリウム可視化は、濃縮後にＢおよび立体異性体２１１ｍｇ（理論値の５９％）をもたらした（ＴＬＣ  Ｒｆ〜０．４２、ヘキサン中４０％酢酸エチル）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）４．４４〜４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｑ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２９（ｍ，７Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１７２．１、８４．２、８３．６、８２．８、８１．４、７３．６、６２．８、４７．１、３５．０、３３．８、３３．２、３１．３、３０．２、２３．７、１４．６、８．３。
スクリーニングした金属トリフレートの触媒活性の順序は、Ｂの収率に基づいて、次の通りであった：Ａｌ＜Ｉｎ＜Ｂｉ＜Ｓｎ＜Ｇａであり、対応する収率がそれぞれ４９％、５９％、７２％、８３％、９１％。
【００８４】
実施例６：（（２Ｓ，５Ｒ）−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルベンゼンスルホネートおよび異性体、Ｂの合成
【００８５】
【化３１】
2017504562.tif 000032
【００８６】
実験：テフロン被覆電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、Ａ  ２５０ｍｇ（０．９１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＰ  ４００ｍｇ（０．９２２ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン１０ｍＬを投入した。混合物を激しく４時間撹拌し、その時間の後アリコートを回収し、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）によって分析した。両方のスペクトルは、それぞれ９．５４および２００．１ｐｐｍに強い高周波信号を明らかに示し、アルデヒドの存在が提示された。固体をろ過し、透過液を既製のシリカゲルカラムに投入し、そこで、ヘキサン／酢酸エチルを用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーおよびＵＶ−Ｖｉｓ照射は、濃縮後に白色固体としてＢ  １１１ｍｇ（理論値の４５％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ分析（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．７８〜７．７５（ｍ  ４Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）２００．１、１５０．３、１３５．２、１３１．１、１２９．３、９６．０、８３．８、７３．３、２８．５、２６．９。
【００８７】
ＩＩ．ＴＨＦビスメチレンジスルホネートの単置換および二重置換変異体
実施例１：（２Ｒ，２’Ｒ）−３，３’−（（（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン））ビス（スルファン−ジイル））ビス（２−アセト−アミドプロパン酸）および異性体、Ｂの合成
【００８８】
【化３２】
2017504562.tif 000033
【００８９】
実験：乾燥した、電磁撹拌棒を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、Ａ  １００ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン８３ｍｇ（０．５０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５００μＬおよび乾燥ＤＭＳＯ  ７ｍＬを投入した。混合物を室温で７２時間撹拌した。この時間の後、過剰の溶媒を真空蒸留によって除去し、得られたベージュ色固体を最少量のアセトン中に溶解し、次いで既製のシリカゲルカラムに投入し、そこで、展開溶媒としてヘキサン／酢酸エチル／アセトンを用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーおよびモリブデン酸セリウム可視化は、濃縮後にベージュ色固体として重さが４１ｍｇ（理論値の３９％）の表題化合物Ｂをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）４．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０（ｓ，６Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１４６．４、１４１．３、１２９．１、１２８．０、１２７．２、１０８．２、５７．２、５１．３、４３．１、３３．０、３２．７、２１．７。
【００９０】
実施例２：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（フルオロメチル）テトラヒドロフランおよび異性体、Ｂの合成
【００９１】
【化３３】
2017504562.tif 000034
【００９２】
実験：乾燥した、電磁撹拌棒を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、Ａ  １００ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ  １１２ｍｇ（０．７５６ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＳＯ  ５ｍＬを投入した。混合物を室温で２４時間撹拌した。この時間の後、溶液を５０ｍＬ分液フラスコに移し、塩化メチレン１０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈し、十分に分離された。有機層を取り出し、水層を容量５ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、茶色油を生成した。この物質を最少量の塩化メチレン中に溶解し、既製のシリカゲルカラムに投入し、そこで、ヘキサン／酢酸エチル展開溶媒を用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーおよびモリブデン酸セリウム可視化は、濃縮後に黄白色油として重さが３０ｍｇ（理論値の８８％）の表題化合物Ｂをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）８９．１、８０．３、３０．４。
【００９３】
実施例３は、表題化合物のウィッティヒ（ホスホニウム）塩に対して実施可能な合成経路を示す。
【００９４】
実施例３：（（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムメタンスルホネートおよび異性体Ｂの合成
【００９５】
【化３４】
2017504562.tif 000035
【００９６】
実験：ＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の１０ｍＬ丸底フラスコに、（テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート５０ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン４５ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）、および無水クロロホルム５ｍＬを投入した。フラスコに冷却器を装備し、撹拌しながら、溶液を終夜加熱還流した。この時間の後、得られた濃い黄色溶液を室温まで冷却し、無水ジエチルエーテル５ｍＬで希釈した。エーテルの添加により白色固体の沈殿が誘発され、それをろ過し、追加のエーテル１０ｍＬで洗浄した。終夜乾燥後、Ｂと考えられる無色プレートは、重さが８６ｍｇ（理論値の９０％）であった。分析試料を、エタノール／ジエチルエーテル（１：３）を用いた再結晶によって得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）７．４６〜７．４４（ｍ，１５Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１３６．１、１３３．７、１３２．９、１１９．６、８３．１、８０．２、７０．９、５４．２、４６．１、３８．９、３２．１、３０．７。
【００９７】
Ｃ．ＦＤＭビスメチレンモノおよびジスルホネート
実施例１：（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネートＢの合成
【００９８】
【化３５】
2017504562.tif 000036
【００９９】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×１／８”のテーパー付きＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた２５ｍＬ一ツ口丸底フラスコに、ＦＤＭ  Ａ  ２５０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、ピリジン４７２μＬ（〜３当量）および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。口は、ゴムセプタムでふたをし、針をアルゴン導入口に取り付け、フラスコを飽和ブライン／氷浴（−１０℃）に浸した。撹拌しながら、かつアルゴン雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３２８μＬ（１．９５ｍｍｏｌ）を注射器によって１０分間にわたって滴加した。添加が完了した後、フラスコを氷浴から取り出し、周囲温度まで昇温し、反応をさらに３時間続けた。この時間の後、アリコートを取り出し、一部分をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上にスポットし、スポットを比較のためのＴＨＦジオール出発物質と隣接させた。プレートは、１００％酢酸エチル展開溶媒を用いて展開させ、モリブデン酸セリウムで染色した後、生成混合物は、Ｒｆ１＝０．６３（ＦＤＭジトリフレート）、Ｒｆ２＝０．３０（ＦＤＭモノトリフレート）、およびＲｆ=０（未反応ＦＤＭ）を示す３つの異なるスポットを明らかにした。反応はこの時点で終了し、残留溶液を既製のシリカゲルカラム上に直接注ぎ、そこで、展開溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーおよびモリブデン酸セリウム可視化は、淡いベージュ色固体として（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）メチルトリフルオロメタン−スルホネートＢ  １８２ｍｇ（理論値の３６％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．７０（広幅，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１５５．０、１５２．８、１１９．２、１０９．４、１０８．６、７０．４、６５．２。
【０１００】
実施例２：（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）メチル−４−メチルベンゼン−スルホネート、Ｂの合成
【０１０１】
【化３６】
2017504562.tif 000037
【０１０２】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×１／８”のテーパー付きＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた２５ｍＬ一ツ口丸底フラスコに、ＦＤＭ  Ａ  ３００ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン５６６μＬ（〜３当量）、ＤＭＡＰ  ３ｍｇ（１ｍｏｌ％）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド４４６ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。均一混合物をさらに４時間撹拌した。この時間の後、アリコートを取り出し、一部分をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上にスポットし、スポットを比較のためのＴＨＦ−ジオール出発物質と隣接させた。プレートは、１００％酢酸エチル展開溶媒を用いて展開させ、生成混合物は、Ｒｆ１＝０．６９（ＦＤＭジトシレート）、Ｒｆ２＝０．３１（ＦＤＭモノトシレート）、およびＲｆ=０（未反応ＦＤＭ）を示すＵＶ−Ｖｉｓによる３つの異なるスポットを明らかにした。反応はこの時点で終了し、残留溶液を既製のシリカゲルカラム上に直接注ぎ、そこで、展開溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーおよびＵＶ−Ｖｉｓ照射は、淡いベージュ色固体として（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートＢ  ２７９ｍｇ（理論値の４２％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．７０（広幅，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１５５．０、１５２．８、１４１．５、１４０．２、１３２．０、１２７．６、１１９．２、１０９．４、１０８．６、６４．１、８．９、２２．５。
【０１０３】
実施例３：フラン−２，５−ジイルビス（メチレン）ビス（トリフルオロメタンスルホネート）Ｂの合成
【０１０４】
【化３７】
2017504562.tif 000038
【０１０５】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×１／８”のテーパー付きＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた２５ｍＬ一ツ口丸底フラスコに、ＦＤＭ  Ａ  ２００ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン３７８μＬ（〜３当量）および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。口は、ゴムセプタムでふたをし、針をアルゴン導入口に取り付け、フラスコを飽和ブライン／氷浴（−１０℃）に浸した。撹拌しながら、かつアルゴン雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５５０μＬ（３．２８ｍｍｏｌ）を注射器によって１５分間にわたって滴加した。添加が完了した後、フラスコを氷浴から取り出し、周囲温度まで昇温し、反応をさらに２．５時間続けた。この時間の後、アリコートを取り出し、一部分をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上にスポットし、スポットを比較のためのＦＤＭ出発物質と隣接させた。プレートは、１００％酢酸エチル展開溶媒を用いて展開させ、モリブデン酸セリウムで染色した後、生成混合物は、１つの異なるスポット、Ｒｆ１＝０．６３（ＦＤＭジトリフレート）を明らかにした。ベースライン（Ｒｆ=０）で観察されたバンドはなく、全てのＦＤＭが変換されたことが示唆された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）６．４２（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１５４．７１、１２０．２２、１０８．９１、６４．０２。
【０１０６】
実施例４：フラン−２，５−ジイルビス（メチレン）ジメタンスルホネートＢの合成
【０１０７】
【化３８】
2017504562.tif 000039
【０１０８】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×１／８”のテーパー付きＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた２５ｍＬ一ツ口丸底フラスコに、ＦＤＭ  Ａ  ２２５ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）、ピリジン４２５μＬ（〜３当量）、ＤＭＡＰ  ５ｍｇ（２ｍｏｌ％）および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。口は、ゴムセプタムでふたをし、針をアルゴン導入口に取り付けた。撹拌しながら、かつアルゴン雰囲気下で、塩化メシル２８６μＬ（３．７０ｍｍｏｌ）を注射器によって１５分間にわたって滴加し、反応をさらに３時間続けた。この時間の後、アリコートを取り出し、一部分をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上にスポットし、スポットを比較のためのＦＤＭ出発物質と隣接させた。プレートは、１００％酢酸エチル展開溶媒を用いて展開させ、モリブデン酸セリウムで染色した後、生成混合物は、１つの異なるスポット、Ｒｆ１＝０．５７（ＦＤＭジメシレート）を明らかにした。ベースライン（Ｒｆ=０）で観察されたバンドはなく、全てのＦＤＭが変換されたことが示唆された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）６．３２（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１５２．２４、１０６．６２、６３．７７、３９．１。
【０１０９】
Ｄ．ＦＤＭビスメチレンモノおよびジスルホネートの誘導体
Ｉ．ビスメチレンＦＤＭモノスルホネートの変異体
【０１１０】
実施例１：（５−（（ベンジルチオ）メチル）フラン−２−イル）メタノール、Ｂの合成
【０１１１】
【化３９】
2017504562.tif 000040
【０１１２】
実験：テフロン電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートＡ  ２００ｍｇ（０．７０８ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン１００μＬ（０．８５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２９４ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）および無水ジメチルスルホキシド１０ｍＬを投入した。フラスコにコンデンサーを装備し、撹拌しながら、混合物を終夜１００℃まで加熱した。この時間の後、溶液を５０ｍＬ分液漏斗に移し、塩化メチレン１０ｍＬおよび水１０ｍＬで希釈した。有機相を抽出し、水で３回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留茶色油を最少量の塩化メチレン中に希釈し、既製のシリカゲルカラムに投入し、そこで、展開溶媒としてヘキサンおよび酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーは、淡黄色固体として（５−（（ベンジルチオ）メチル）フラン−２−イル）メタノールＢ  １３２ｍｇ（理論値の７９％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．４４（広幅，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１５２．８、１５０．９、１４０．５、１２９．０、１２８．７、１２８．０、１０９．２、１０８．７、５９．０、３４．８、３２．１。
【０１１３】
実施例２：（５−（フルオロメチル）フラン−２−イル）メチルメタンスルホネート、Ｂの調製
【０１１４】
【化４０】
2017504562.tif 000041
【０１１５】
実験：ＰＴＦＥ被覆電磁撹拌棒を備えた、一ツ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、（５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル）メチルメタンスルホネートＡ  ３００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン１０ｍＬを投入した。次いでフラスコを飽和ブライン／氷浴（約−１０℃）に浸し、撹拌しながら、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド３８４μＬ（ＤＡＳＴ、２．９１ｍｍｏｌ）を注射器によって３０分間にわたって滴加した。次いで氷を取り出し、混合を終夜室温で続けた。それ以後、数滴の水を慎重に加えて残留ＤＡＳＴをクエンチし、得られた溶液を既製のシリカゲルカラム上に直接注ぎ、そこで、展開溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーは、無色油として（５−（フルオロメチル）フラン−２−イル）メチルメタンスルホネートＢ  ８５ｍｇ（理論値の２８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）６．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１５２．９、１５０．７、１０８．６、１０７．６、８７．０、６１．２、４０．４。
【０１１６】
ＩＩ．ビスメチレンＦＤＭモノスルホネートの変異体
実施例１：Ｎ，Ｎ’−（フラン−２，５−ジイルビス（メチレン））ビス（１−フェニルメタンアミン）、Ｂの合成
【０１１７】
【化４１】
2017504562.tif 000042
【０１１８】
実験：乾燥した、電磁撹拌棒を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、Ａ  １００ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン５６μＬ（０．５１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７３μＬ（ＴＥＡ、０．５１０ｍｍｏｌ）、および乾燥ＴＨＦ  ５ｍＬを投入した。フラスコを、アルゴンバブラーに接続した還流冷却器に取り付け、激しく撹拌しながら、混合物を５０℃にし、終夜維持した。翌朝、熱を取り除き、溶液を室温まで冷却し、過剰の溶媒を高真空下で除去した。得られた黄色油を、最少量の塩化メチレン中に溶解し、既製のシリカゲルカラムに投入し、そこで、ヘキサン／酢酸エチル展開溶媒を用いた勾配フラッシュクロマトグラフィーおよびＵＶ−Ｖｉｓ照射は、濃縮後に無色油として重さが６２ｍｇ（理論値の８０％）の表題化合物Ｂ（１００％酢酸エチルで溶出）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．３６〜７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１４６．４、１４１．３、１２９．１、１２８．０、１２７．２、１０８．２、５７．２、５１．３。
【０１１９】
実施例２：２，５−ビス（４−メトキシベンジル）フラン、Ｂの合成
【０１２０】
【化４２】
2017504562.tif 000043
【０１２１】
実験：乾燥した、電磁撹拌棒を備えた１０ｍＬ丸底フラスコに、Ａ  １００ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ  ５ｍＬを投入した。フラスコをブライン／氷浴（−１０℃）に浸し、アルゴンバブラーに取り付けたゴム栓でふたをし、撹拌しながら、かつアルゴン下で、（４−メトキシベンジル）マグネシウムブロミド５１０μＬ（０．５１０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を滴加した。添加後、フラスコを氷浴から取り出し、室温まで昇温し、そこで撹拌をさらに１時間持続した。この時間の後、固体をろ過し、過剰のＴＨＦを真空下で除去した。得られた油を最少量の塩化メチレン中に溶解し、既製のシリカゲルカラムに投入し、そこで、ヘキサン／酢酸エチル展開溶媒（４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）を使用した勾配フラッシュクロマトグラフィーおよびＵＶ−Ｖｉｓ照射は、濃縮後に淡褐色固体として表題化合物Ｂ  ５３ｍｇ（理論値の６８％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、３．５５（ｓ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１５８．２、１５５．１、１３１．２、１２７．７、１１２．９、５６．７、３６．９。
【０１２２】
本発明は、一例として、一般的にかつ詳細に記載されている。当業者は、本発明が、具体的に開示された実施形態に必ずしも限定されないが、修正および変形は、本発明の範囲内で使用できる現在既知の、または開発すべき他の同等要素を含む、以下の特許請求の範囲またはそれらの同等物によって定義される本発明の範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。したがって、変更がその他の方法で本発明の範囲から逸脱しない限り、変更は、本明細書に含まれるものとして解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2017504562.tif 000086
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2017504562.tif 000088
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