(57)【要約】  本発明は薬物と磁性粒子を有する原薬を用いた標的薬物送達のための装置と方法に関する。装置は、磁性粒子の磁化が飽和しない低磁場強度を持つ第一のサブゾーン５２と、磁性粒子の磁化が飽和する高磁場強度を持つ第二のサブゾーンが視野２８において形成されるよう、その磁場強度の空間内パターンを持つ選択磁場５０を生成するための選択手段と、磁性粒子の磁化が局所的に変化するように駆動磁場を用いて視野２８内の二つのサブゾーン５２，５４の空間内位置を変化させるための駆動手段と、原薬の投与後に標的エリア３１０自体を通ることを除き、標的エリア３１０周辺に配置される周辺エリア３２０であって、潜在的に影響を受けたボリュームをあらわす及び／又は当該標的エリア３１０から既定最大距離を持つ周辺エリア３２０を通って第一のサブゾーン５２が動かされるように、二つのサブゾーン５２，５４の空間内位置を変化させるように当該駆動手段を制御するための制御ユニット１５０とを有する。
2017524472.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物と磁性粒子を有する原薬を用いた標的薬物送達のために構成される装置であって、
前記磁性粒子の磁化が飽和しない低磁場強度を持つ第一のサブゾーンと、前記磁性粒子の磁化が飽和する高磁場強度を持つ第二のサブゾーンが視野において形成されるよう、その磁場強度の空間内パターンを持つ選択磁場を生成するための、選択磁場信号生成ユニットと選択磁場素子を有する、選択手段と、
駆動磁場信号生成ユニットと駆動コイルを有する駆動手段であって、当該駆動コイルは、前記磁性粒子の磁化が局所的に変化するよう、駆動磁場を用いて前記視野における二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように構成される、駆動手段と、
前記原薬の投与後、標的エリア自体を通ることを除き、当該標的エリア周辺に配置される周辺エリアであって、潜在的に影響を受けたボリュームをあらわす及び／又は前記標的エリアから既定最大距離を持つ周辺エリアを通って、前記第一のサブゾーンが動かされるよう、前記二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように前記駆動手段を制御するための制御ユニットと
を有する、装置。
【請求項２】
前記制御ユニットは、前記第一のサブゾーンが前記標的エリア周辺を一回若しくは複数回動かされるよう、前記二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように前記駆動手段を制御するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記制御ユニットは、前記第一のサブゾーンが前記標的エリア周辺の前記周辺エリアをスキャンし、それによって前記第一のサブゾーンの移動方向及び／又は経路が複数回変更されるよう、前記二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように前記駆動手段を制御するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記制御ユニットは、前記原薬の投与中に前記標的エリア及び前記周辺エリアの少なくとも一部の上に定常磁場を、特に定常傾斜磁場を提供するように、前記駆動手段及び／又は前記選択手段を制御するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記制御ユニットは、前記周辺エリア内の前記原薬の濃度が既定閾値を下回るまで前記第一のサブゾーンが前記周辺エリアを通って動かされるよう、前記二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように前記駆動手段を制御するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
信号受信ユニットと、受信コイルであって、前記視野内の磁化に依存する検出信号を収集するように構成される受信コイルとを有する、受信手段をさらに有し、前記磁化は前記第一及び第二のサブゾーンの空間内位置における変化によって影響される、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記駆動手段と前記受信手段が、駆動‐受信コイルを有する駆動‐受信手段に組み合わされ、前記駆動‐受信コイルは、前記駆動磁場を用いて前記視野における二つのサブゾーンの空間内位置を変化させること、並びに検出信号を収集することの両方のために構成される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記検出信号から前記周辺エリア内の前記磁性粒子の空間分布及び／又は濃度を再構成するため、並びに前記周辺エリア内の前記原薬の濃度が既定閾値を下回るかどうかを決定するための処理ユニットをさらに有する、請求項６に記載の装置。
【請求項９】
前記選択手段が、前記第一のサブゾーンが前記周辺エリアを通って動かされる間に前記選択磁場の定常勾配及び／又は前記第一のサブゾーンのサイズを変化させるように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記制御ユニットは、前記原薬の投与後直ちに前記第一のサブゾーンを前記周辺エリアを通って動かすように前記駆動手段を制御するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
薬物と磁性粒子を有する原薬を用いた標的薬物送達のための装置を制御するための方法であって、当該方法は、
前記磁性粒子の磁化が飽和しない低磁場強度を持つ第一のサブゾーンと、前記磁性粒子の磁化が飽和する高磁場強度を持つ第二のサブゾーンが視野において形成されるよう、その磁場強度の空間内パターンを持つ選択磁場を生成するステップと、
前記磁性粒子の磁化が局所的に変化するよう、駆動磁場を用いて前記視野における二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるステップと、
前記原薬の投与後、標的エリア自体を通ることを除き、前記標的エリア周辺に配置される周辺エリアであって、潜在的に影響を受けたボリュームをあらわす及び／又は前記標的エリアから既定最大距離を持つ周辺エリアを通って、前記第一のサブゾーンが動かされるよう、前記二つのサブゾーンの位置の変化を制御するステップと
を実行するように前記装置を制御する、方法。
【請求項１２】
前記原薬が薬物として抗がん剤、特に放射性核種、がん特異抗体、細胞増殖抑制剤及び／又は遺伝子を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記原薬がマルチドメイン磁性粒子若しくは粒子のクラスタを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記マルチドメイン磁性粒子若しくは粒子のクラスタが少なくとも１００ｎｍ、特に少なくとも１μｍの直径を持つ実質的に球状のボリュームを持つ、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
コンピュータプログラムであって、コンピュータ上で当該コンピュータプログラムが実行されるときに請求項１１に記載の方法のステップを実行するように請求項１に記載の装置を当該コンピュータに制御させるためのプログラムコード手段を有する、コンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物と磁性粒子を有する原薬を用いた標的薬物送達のための装置と方法に関する。さらに、本発明は当該方法をコンピュータ上で実施するため及びかかる装置を制御するためのコンピュータプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気手段による局所薬物送達は、"Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting"Alexiou C, Arnold W, Klein RJ, Parak FG, Hulin P, Bergemann C, Erhardt W, Wagenpfeil S, Lubbe AS, Institute of Physics Publishing Journal of Physics: Condensed Matter 18 (2006) S2893-S2902に記載の通り、強傾斜磁場を用いて既に証明されている。強傾斜磁場は血管系において粒子をトラップし、より高い画分が最終的に血管から出ることを可能にする。粒子は標的組織部位において放出される治療薬に結合され、標的組織部位においてそれらは薬物が組織に作用するために十分に長い時間磁場によって保持される。このアプローチの主な欠点は、傾斜磁場が患者の表面付近で最も強いので、限定された領域の標的化が不可能であることである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、限定された領域へより正確に薬物送達を標的化することを可能にする、薬物と磁性粒子を有する原薬を用いた標的薬物送達のための装置と方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第一の態様において、薬物と磁性粒子を有する原薬を用いた標的薬物送達のために構成された装置が提示され、当該装置は以下を有する：
‐磁性粒子の磁化が飽和しない低磁場強度を持つ第一のサブゾーンと、磁性粒子の磁化が飽和する高磁場強度を持つ第二のサブゾーンが視野内に形成されるような、その磁場強度の空間内パターンを持つ選択磁場を生成するための、選択磁場信号生成ユニットと選択磁場素子を有する選択手段、
‐磁性粒子の磁化が局所的に変化するよう、駆動磁場を用いて視野内の二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように構成される駆動コイルと、駆動磁場信号生成ユニットを有する駆動手段、
‐原薬の投与後、標的エリア自体を通ることを除き、標的エリア周辺に配置される周辺エリアであって、潜在的に影響を受けたボリュームをあらわす及び／又は当該標的エリアから既定最大距離を持つ周辺エリアを通って、第一のサブゾーンが動かされるよう、二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように上記駆動手段を制御するための制御ユニット。
【０００５】
本発明のさらなる態様において、薬物と磁性粒子を有する原薬を用いた標的薬物送達のための装置を制御するための対応する方法が提示される。
【０００６】
本発明のなおさらなる態様において、コンピュータプログラムがコンピュータ上で実行されるときに、本発明にかかる提案された方法のステップを実行するように本発明にかかる装置をコンピュータに制御させるためのプログラムコード手段を有する、当該コンピュータプログラムが提示される。
【０００７】
本発明の好適な実施形態は従属請求項で定義される。請求される方法及び請求されるコンピュータプログラムは、請求される装置及び従属請求項における定義と同様及び／又は同一の好適な実施形態を持つことが理解されるものとする。
【０００８】
本発明は、例えば腫瘍が位置する標的エリアを除く全ての場所において磁性粒子の放出を少なくとも部分的に可能にする時変傾斜磁場を利用するというアイデアに基づく。この変動傾斜磁場は、このゾーン内の磁性粒子の磁化が飽和せず、このゾーン内の磁性粒子がこれら粒子に作用する派生する他の力（例えば血管内の血流）に対して磁気的に抵抗することができないように、磁場が十分に低い値を持つボリュームを定めるゾーン（"第一のサブゾーン"とよばれる）内で、磁場が最小である点若しくは線として定義される実質的に無磁場の点（ＦＦＰ）若しくは無磁場の線（ＦＦＬ）を持つ。以下、概してＦＦＰについて言及されるが、これは上記"第一のサブゾーン"に拡張され、ＦＦＰのみが明示的に言及される場合であっても、ＦＦＰの代わりにＦＦＬが概して使用されることができ、かかるＦＦＬと関連する第一のサブゾーンも同様であることが理解されるものとする。
【０００９】
磁性粒子にかかる力はＦＦＰ（若しくはＦＦＬ）への距離に依存する。これは、例えば常磁性体から作られる粒子など、磁場依存性磁化を持つ適切な磁性粒子（例えばマルチドメイン粒子及び／又は小磁性粒子のクラスタ）を用いることによって、並びに均一な非常に高周波の磁場（例えば力を平均化するよう３Ｄリサジューパターンの軌道に沿って動かされる"駆動磁場"とよばれる）を重ね合わせることによって、達成され得る。ＦＦＰが特定場所に近い場合、この場所における磁性粒子が（従って薬物も）放出され、すなわちこれらの磁性粒子に保持力がもう加わらないので、それらはこのエリアにおける血管内の血流によってこの特定場所から離されることができる。
【００１０】
磁性粒子を含む原薬のボーラスの投与後、原薬が有害な濃度に達し得る全組織（"標的エリア"を囲む"周辺エリア"とよばれる）にわたって、ただし有害な濃度が望まれる組織（すなわち標的エリア）は除き、ＦＦＰがスキャンされる。周辺エリアにおいて低濃度の原薬を持つために、好適には周辺エリアの全領域が一回若しくは複数回第一のサブゾーン（ここで粒子が放出される）に連続的に若しくは同時に当たるよう、ＦＦＰは十分にゆっくり、十分に隙間のない経路に沿って、周辺エリアを通って動かされる。ＦＦＰは絶対に標的エリアを通過しないようにこのように動かされ、ここで濃度は、前述の通り適所に維持される保持力のために、並びに原薬が血流によって離され得るようにそこでは放出されないので、高レベルに維持されるものとする。ＦＦＬを用いる場合、ＦＦＬは最大でも標的エリアに接線方向であるが、決して標的エリアと交差しないように動かされる。磁性粒子、及び従って原薬は、このように標的エリアにトラップされる。
【００１１】
この手順は、害されるべきではない周辺エリアにおける組織中の濃度が十分に低いままになるまで繰り返され得る。必要であれば、原薬の全ペイロードが送達されるか若しくは薬物が組織にしっかりと付着するまで傾斜磁場が維持される。
【００１２】
提案される装置は既知の磁性粒子イメージング（ＭＰＩ）装置の素子を利用することができ、制御ユニット及び従ってスキャンシーケンスは、勾配強度が十分に強い限り変化する。
【００１３】
ＭＰＩは新たな医用イメージングモダリティである。ＭＰＩの最初のバージョンは二次元画像を生じる二次元であった。新しいバージョンは三次元（３Ｄ）である。単一３Ｄ画像用のデータ収集中にオブジェクトが著しく変化しないという条件で、３Ｄ画像の時系列を動画に組み合わせることによって非静止オブジェクトの四次元画像が作成され得る。
【００１４】
ＭＰＩはコンピュータ断層撮影（ＣＴ）若しくは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）のような再構成イメージング法である。従って、オブジェクトの関心ボリュームのＭＰ画像が２ステップで生成される。データ収集とよばれる第一のステップがＭＰＩスキャナを用いて実行される。ＭＰＩスキャナは、スキャナのアイソセンタにおいて（単一若しくはそれ以上の）無磁場点（ＦＦＰ）若しくは無磁場線（ＦＦＬ）を持つ"選択磁場"とよばれる静的（若しくはゆっくりと変動する）傾斜磁場を生成する手段を持ち得る。さらに、このＦＦＰ（若しくはＦＦＬ；以下"ＦＦＰ"への言及は概してＦＦＰ若しくはＦＦＬを意味すると理解されるものとする）は低磁場強度の第一のサブゾーンによって囲まれ、そしてこれは高磁場強度の第二のサブゾーンによって囲まれる。加えて、スキャナは時間依存の空間的にほぼ均一な磁場を生成する手段を持つ。実際、この磁場は"駆動磁場"とよばれる急速に変化する磁場を選択磁場と重ね合わせることによって得られる。関心領域は、駆動磁場よりも大きい振幅でよりゆっくりと変動する"集束磁場"とよばれる第三のタイプの磁場の追加のおかげで、はるかに大きな面若しくはボリュームにわたって広げられ得る。時間依存の駆動（及び集束）磁場を静的選択磁場に加えることによって、ＦＦＰはアイソセンタ周辺の"スキャンボリューム"全体にわたって既定のＦＦＰ軌道に沿って動かされ得る。スキャナは典型的には一つ以上の、例えば三つの受信コイルの配置も持ち、これらのコイルにおいて誘導される電圧を記録し得る。データ収集のために、被撮像オブジェクトはスキャンボリュームのサブセットであるスキャナの視野によってオブジェクトの関心ボリュームが囲まれるようにスキャナに置かれる。
【００１５】
オブジェクトは磁性ナノ粒子若しくは他の磁性非線形材料を含まなければならない；オブジェクトが動物若しくは患者である場合、かかる粒子を含むトレーサがスキャン前に動物若しくは患者に投与される。データ収集中、ＭＰＩスキャナはスキャンボリューム若しくは少なくとも視野をトレースアウト／カバーすることを意図する意図的に選ばれた軌道に沿ってＦＦＰを動かす。オブジェクト内の磁性ナノ粒子は変化する磁場を経験し、その磁化を変化させることによって応答する。ナノ粒子の変化する磁化は受信コイルの各々において時間依存の電圧（若しくは別のタイプの信号若しくはパラメータ）を誘導する。この電圧は受信コイルと関連する受信器においてサンプリングされる。受信器によって出力されるサンプルは記録され、収集データを構成する。データ収集の詳細を制御するパラメータは"スキャンプロトコル"を構成する。
【００１６】
かかるＭＰＩ装置と方法は、任意の検査オブジェクト‐例えば人体‐を、検査オブジェクトの面の近く及び遠くの両方で、高い空間分解能で非破壊的な方法で検査するために使用されることができるという利点を持つ。かかる装置と方法は一般に知られ、DE10151778A1及びGleich, B. and Weizenecker, J. (2005), "Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles" Nature, vol. 435, pp. 1214-1217で最初に記載され、その中で再構成原理も概説されている。その文献で記載される磁性粒子イメージング（ＭＰＩ）用の装置と方法は小磁性粒子の非線形磁化曲線を利用する。一方でＭＰＩによって使用される総合技術を開示する多数の特許文献が公開されている。ＭＰＩの応用及び対応する装置と方法はWO2011/030276A1、WO2013/080145A1及びWO2012/046157A1にも記載されている。
【００１７】
一実施形態において提案される装置は画像再構成のために使用され得る。この目的で装置は好適には信号受信ユニットと受信コイルを有する受信手段をさらに有し、当該受信コイルは検出信号を収集するように構成され、当該検出信号は視野における磁化に依存し、この磁化は第一及び第二のサブゾーンの空間内位置における変化によって影響を受ける。有利な空間を節約する実施形態において、上記駆動手段と上記受信手段は駆動‐受信コイルを有する駆動受信手段に組み合わされ、当該駆動‐受信コイルは駆動磁場を用いて視野内の二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるため、及び検出信号を収集するための両方のために構成される。
【００１８】
本発明の背景において、装置は好適には、検出信号から周辺エリア内の磁性粒子の空間分布及び／又は濃度を再構成するため、並びに周辺エリア内の原薬の濃度が既定閾値を下回るかどうかを決定するための処理ユニットをさらに有し、その場合には傾斜磁場の勾配が削減されるか若しくは完全に除去され得る。
【００１９】
一般に、提案される磁性粒子イメージング装置と方法を用いる画像再構成のために、傾斜磁場（すなわち選択磁場）は、第一のサブエリアに位置する磁性粒子の磁化が飽和しないように適応される低磁場強度の第一のサブエリア（例えばＦＦＰ）と、第二のサブエリアに位置する磁性粒子の磁化が飽和するように適応される高磁場強度の第二のサブエリアを視野が有するような磁場強度の空間分布で生成される。磁性粒子の磁化特性曲線の非線形性のために、磁性粒子によって生成される磁化、及び従って磁場は高調波を示し、これは例えば検出コイルによって検出され得る。評価される信号（信号の高調波）は磁性粒子の空間分布についての情報を含み、これは再度例えば医用イメージングのため、磁性粒子の空間分布の視覚化のため、及び／又は他の用途で使用され得る。
【００２０】
このように、本発明にかかる装置と方法は、例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）のような他の既知の従来の医用イメージング法と異なる新たな物理的原理（すなわちＭＰＩとよばれる原理）に基づく。特に、この新たなＭＰＩ原理は、ＮＭＲと対照的に、プロトンの磁気共鳴特性への材料の影響を利用するのではなく、磁化特性曲線の非線形性を利用することによって磁性体の磁化をむしろ直接検出する。特に、ＭＰＩ技術は、磁化が不飽和状態から飽和状態へ変化するエリアにおける磁化特性曲線の非線形性から生じる、生成された磁性信号の高調波を利用する。
【００２１】
しかしながら、本発明の主な応用のため、すなわち標的薬物送達のために、駆動磁場の変化はＭＰＩ装置において従来使用されるのと同じだけ速くなる必要はなく、駆動磁場は生成される高調波が受信され画像再構成のために使用されることができるほど速く変化することが留意されるものとする。
【００２２】
好適な実施形態によれば上記制御ユニットは、第一のサブゾーンが上記標的エリアまわりを一回若しくは複数回動かされるよう、二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように上記駆動手段を制御するように構成される。これは原薬が標的エリア周辺の周辺エリアから除去若しくは放出されることを確実にする。
【００２３】
好適には、上記制御ユニットは、第一のサブゾーンが標的エリア周辺の周辺エリアをスキャンし、それによって第一のサブゾーンの移動方向及び／又は経路が数回変化するよう、二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように上記駆動手段を制御するように構成される。これは周辺エリアからの原薬の除去若しくは放出をさらに改良する。
【００２４】
一実施形態において上記制御ユニットは上記駆動手段及び／又は上記選択手段を制御するように構成される（後者は原薬の投与中に標的エリアと周辺エリアにわたって定常磁場を、特に定常傾斜磁場を提供する）。このように、好適には標的エリアの近く若しくはその中にさえ、ただし少なくとも周辺エリアの中へ投与される原薬は、原薬の投与中に標的エリア及び周辺エリア内にトラップされる。その後、第一のサブゾーンが周辺エリアを通って動かされると、定常磁場が周辺エリアから除去若しくは減少若しくは解放されるが、好適には標的エリア内に要望通りとどまり、これが、原薬が標的エリア内に十分に高濃度でとどまり、この標的エリア内の血管で血流によって洗い流されないということを裏付ける。
【００２５】
定常傾斜磁場を提供するために選択手段及び／又は駆動手段が使用され得る。一実施形態において二つのサブゾーンの空間内位置は、原薬の投与中に第一のサブゾーンが周辺エリアの外側及び標的エリアの外側に、例えば被検者の体の面に位置するように提供される。従って、傾斜磁場が被検者の体全体にわたって得られる。
【００２６】
好適には、上記制御ユニットは原薬の投与後直ちに第一のサブゾーンを周辺エリアを通って動かすように上記駆動手段を制御するように構成される。さもなければ、原薬内の薬物はその薬物効果を発現し始める可能性があり、これは特に原薬の濃度が周辺エリアにおいて高過ぎる場合、概して周囲において望ましくない。従って、この実施形態によれば周辺エリア内の原薬の濃度は迅速に削減される。
【００２７】
好適には、上記制御ユニットは、周辺エリア内の原薬の濃度が既定閾値を下回るまで第一のサブゾーンが周辺エリアを通って動かされるよう、二つのサブゾーンの空間内位置を変化させるように上記駆動手段を制御するように構成される。従って、原薬は好適には標的エリアへ動かされるか若しくは標的エリア内にとどめられ、或いは第一のサブゾーンにあるときは周辺エリア内で、典型的には血管内の血流の方向に自由に動くことができる（原薬はＦＦＰがその上を動くときに磁気的に放出されるため）。この実施形態は周辺エリア内の健常組織の損傷を回避する。
【００２８】
別の実施形態において上記選択手段は、第一のサブゾーンが周辺エリアを通って動かされる間、選択磁場の定常勾配（例えばその強度及び／又は方向）及び／又は第一のサブゾーンのサイズを変化させるように構成される。これは周辺エリアからの原薬の除去若しくは放出のより正確な制御を可能にする。
【００２９】
本発明は一般にいかなる種類の薬物の標的送達のために使用されてもよいが、好適には上記原薬は薬物として抗がん剤を、特に放射性核種、がん特異抗体、細胞増殖抑制剤（cytostatika）及び／又は遺伝子を有する。
【００３０】
好適には、上記原薬は、第一のサブゾーン（すなわちＦＦＰ）からの磁性粒子の距離に力が依存するため、原薬を所望の方向へ動かすために原薬に十分な力を与えることができるよう、マルチドメイン磁性粒子若しくは粒子のクラスタを有する。さらに、この目的で当該マルチドメイン磁性粒子若しくは粒子のクラスタは好適には少なくとも１００ｎｍ、特に少なくとも１μｍの直径を持つ実質的に球状のボリュームを持つ。
【００３１】
本発明のこれらの及び他の態様は以降に記載の実施形態から明らかとなりそれらを参照して解明される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】ＭＰＩ装置の第一の実施形態を示す。
【図２】図１に示す装置によって生じる選択磁場パターンの一実施例を示す。
【図３】ＭＰＩ装置の第二の実施形態を示す。
【図４】ＭＰＩ装置の第三及び第四の実施形態を示す。
【図５】本発明にかかるＭＰＩ装置のブロック図を示す。
【図６】本発明にかかる標的薬物送達を例示する図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の詳細が説明される前に、磁性粒子イメージングの基本が図１から４を参照して詳細に説明されるものとする。特に、医用診断用のＭＰＩスキャナのいくつかの実施形態が記載される。データ収集の仮説明も与えられる。異なる実施形態間の類似点と相違点が指摘される。一般に、本発明はＭＰＩ装置のこれらの異なる全実施形態で使用されることができ、すなわちかかるＭＰＩ装置のハードウェアは腫瘍などの標的エリアへの原薬の提案される標的薬物送達のために使用されることができる。
【００３４】
図１に示すＭＰＩスキャナの第一の実施形態１０は同軸パラレル円形コイルの三つのペア１２、１４、１６を持ち、これらのコイルペアは図１に図示の通り配置される。これらのコイルペア１２、１４、１６は、選択磁場だけでなく駆動磁場と集束磁場を生成するのに役立つ。三つのコイルペア１２、１４、１６の軸１８、２０、２２は相互に直交し、ＭＰＩスキャナ１０のアイソセンタ２４と指定される単一点で交わる。加えて、これらの軸１８、２０、２２はアイソセンタ２４に付随する３Ｄデカルトｘ‐ｙ‐ｚ座標系の軸となる。ｘ軸とｚ軸が水平になるように垂直軸２０がｙ軸に指名される。コイルペア１２、１４、１６はそれらの軸にちなんで名付けられる。例えば、ｙコイルペア１４はスキャナの上部と下部におけるコイルによって形成される。さらに、正（負）のｙ座標を持つコイルはｙ＋コイル（ｙ−コイル）とよばれ、残るコイルについても同様である。より好都合なときは、座標軸とコイルはｘ、ｙ、ｚではなくｘ１、ｘ２、ｘ３とラベルされるものとする。
【００３５】
スキャナ１０はこれらのコイル１２、１４、１６の各々を通って、いずれかの方向へ既定の時間依存電流を方向付けるように設定され得る。電流がコイルまわりをこのコイルの軸に沿って見たときに時計回りに流れる場合、これは正とみなされ、そうでなければ負とみなされる。選択静磁場を生成するために、正の定電流ＩＳがｚ＋コイルを通って流され、電流−ＩＳがｚ−コイルを通って流される。そしてｚコイルペア１６はアンチパラレル円形コイルペアとしてはたらく。
【００３６】
この実施形態における軸の配置と軸に与えられる命名はただの一例であって他の実施形態では異なってもよいことがここで留意されるべきである。例えば、実際の実施形態において垂直軸は本実施形態のようにｙ軸ではなくｚ軸とみなされることが多い。しかしながらこれは一般に装置の機能と動作及び本発明の効果を変更しない。
【００３７】
一般に傾斜磁場である選択磁場は図２において磁力線５０によってあらわされる。これは選択磁場を生成するｚコイルペア１６の（例えば水平）ｚ軸２２の方向に実質的に一定の勾配を持ち、この軸２２上のアイソセンタ２４において値ゼロに達する。この無磁場点（図２に個別に示されない）から開始して、選択磁場５０の磁場強度は無磁場点からの距離が増加するにつれて三つの全空間方向で増加する。アイソセンタ２４周辺に破線で示される第一のサブゾーン若しくは領域５２において、磁場強度は小さいのでその第一のサブゾーン５２に存在する粒子の磁化は飽和せず、一方第二のサブゾーン５４（領域５２の外側）に存在する粒子の磁化は飽和状態にある。第二のサブゾーン５４（すなわち第一のサブゾーン５２の外側のスキャナの視野２８の残りの部分）において選択磁場の磁場強度は磁性粒子を飽和状態に維持するために十分に強い。
【００３８】
視野２８内で二つのサブゾーン５２、５４（無磁場点を含む）の位置を変化させることによって、視野２８における（全体の）磁化が変化する。視野２８における磁化若しくは磁化によって影響される物理的パラメータを決定することによって、視野２８内の磁性粒子の空間分布についての情報が得られる。視野２８において二つのサブゾーン５２、５４（無磁場点を含む）の相対空間位置を変化させるために、追加磁場、すなわち駆動磁場と、妥当な場合は集束磁場が選択磁場５０に重ね合わされる。
【００３９】
駆動磁場を生成するために、時間依存電流ＩＤ１が両ｘコイル１２を流され、時間依存電流ＩＤ２が両ｙコイル１４を流され、時間依存電流ＩＤ３が両ｚコイル１６を流される。このように、三つのコイルペアの各々がパラレル円形コイルペアとしてはたらく。同様に、集束磁場を生成するために、時間依存電流ＩＦ１が両ｘコイル１２を流され、電流ＩＦ２が両ｙコイル１４を流され、電流ＩＦ３が両ｚコイル１６を流される。
【００４０】
ｚコイルペア１６は特別であることが留意されるべきである：これは駆動磁場と集束磁場の自分のシェアだけでなく、選択磁場も生成する（勿論、他の実施形態では個別のコイルが設けられ得る）。ｚ±コイルを流れる電流はＩＤ３＋ＩＦ３±ＩＳである。残る二つのコイルペア１２、１４を流れる電流はＩＤｋ＋ＩＦｋ、ｋ＝１、２である。それらの幾何学構成と対称性のため、三つのコイルペア１２、１４、１６はよく分離される。これは望ましい。
【００４１】
アンチパラレル円形コイルペアによって生成されて、選択磁場はｚ軸まわりに回転対象であり、そのｚ成分はアイソセンタ２４まわりのかなり大きなボリュームにおいてｚにおいてほぼ線形であり、ｘとｙから独立している。特に、選択磁場はアイソセンタにおいて単一無磁場点（ＦＦＰ）を持つ。対照的に、パラレル円形コイルペアによって生成される駆動磁場と集束磁場への寄与は、アイソセンタ２４まわりのかなり大きなボリュームにおいて空間的にほぼ均一であり、各コイルペアの軸に平行である。三つのパラレル円形コイルペア全てによって一緒に生成される駆動磁場と集束磁場は空間的にほぼ均一であり、何らかの最大強度まで所与の任意の方向と強度になり得る。駆動磁場と集束磁場は時間依存性でもある。集束磁場と駆動磁場の違いは、集束磁場が時間においてゆっくりと変動し大きな振幅を持ち得る一方、駆動磁場は急速に変動し小さな振幅を持つことである。これらの磁場によって異なる扱いをする物理的及び生物医学的理由がある。大きな振幅で急速に変動する磁場は生成することが難しく患者にとって潜在的に危険であり得る。
【００４２】
ＭＰＩスキャナの実施形態１０はやはりｘ軸、ｙ軸、ｚ軸に沿って配向したパラレル円形コイルの少なくとも一つの追加ペア、好適には三つの追加ペアを持つ。図１に示されないこれらのコイルペアは受信コイルとしてはたらく。駆動磁場と集束磁場についてコイルペア１２、１４、１６と同様に、これらの受信コイルペアの一つを流れる定電流によって生成される磁場は視野内で空間的にほぼ均一であり、各コイルペアの軸に平行である。受信コイルはよく分離されると想定される。受信コイルに誘導される時間依存電圧はこのコイルに付随する受信器によって増幅されサンプリングされる。より正確には、この信号の膨大なダイナミックレンジに対処するために、受信器は受信信号と基準信号の差をサンプリングする。受信器の伝達関数はゼロヘルツ（"ＤＣ"）から予想信号レベルがノイズレベルを下回る周波数まで非ゼロである。代替的に、ＭＰＩスキャナは専用受信コイルを持たない。代わりに複合駆動‐受信コイルを用いる本発明にかかる場合と同様に駆動磁場送信コイルが受信コイルとして使用される。
【００４３】
図１に示されるＭＰＩスキャナの実施形態１０はｚ軸２２に沿って、すなわち選択磁場の軸に沿って円筒ボア２６を持つ。全コイルはこのボア２６の外側に置かれる。データ収集のために、被撮像患者（若しくはオブジェクト）は、患者の関心ボリューム‐撮像されるべき患者（若しくはオブジェクト）のボリューム‐がスキャナの視野２８‐その中身をスキャナが撮像することができるスキャナのボリューム‐によって囲まれるように、ボア２６に置かれる。患者（若しくはオブジェクト）は、例えば患者台の上に置かれる。視野２８は立方体、球、円筒若しくは任意の形状など、ボア２６の内部の幾何学的に単純なアイソセントリックボリュームである。立方体の視野２８が図１に例示される。
【００４４】
患者の関心ボリュームは磁性ナノ粒子を含むと想定される。例えば腫瘍の診断イメージング及び／又は腫瘍への標的薬物送達の前に、例えば患者（オブジェクト）の体内へ注射される又は患者へ他の方法で、例えば経口で投与される磁性粒子を有する液体を用いて、磁性粒子が関心ボリュームへ運ばれる。
【００４５】
一般に、磁性粒子を視野へ運ぶための様々な方法が存在する。特に、その体内へ磁性粒子が導入される患者の場合、磁性粒子は外科的方法と非外科的方法を用いて投与されることができ、（医師のような）専門家を要する方法と、専門家を要しない、例えば素人若しくは当業者若しくは患者自身によって実行され得る方法の両方がある。外科的方法の中でも、例えば血管へのトレーサの注入のような侵襲的ステップ（かかる注入が仮に外科的方法とみなされる場合）を伴う、潜在的に危険でない及び／又は安全なルーチンインターベンション、すなわち相当な専門医学知識が実行されることを要さず、深刻な健康リスクを伴わないインターベンションがある。さらに、嚥下若しくは吸入のような非外科的方法が適用され得る。
【００４６】
一般に、磁性粒子はデータ収集の実際のステップが実行される前に事前送達若しくは事前投与される。実施形態において、しかしながら、追加の磁性粒子が視野へ送達／投与されることも可能である。
【００４７】
磁性粒子の一実施形態は、例えば、例えば５ｎｍの厚さを持ち、例えば鉄ニッケル合金（例えばパーマロイ）から成る軟磁性層を備える例えばガラスの球状基質を有する。この層は例えば、化学的に及び／又は物理的に攻撃的な環境、例えば酸に対して粒子を保護するコーティング層を用いて覆われ得る。かかる粒子の磁化の飽和に必要な選択磁場５０の磁場強度は様々なパラメータに、例えば粒子の直径、磁性層のために使用される磁性体、及び他のパラメータに依存する。
【００４８】
実際に、Resovistという商品名で市販されている磁性粒子（若しくは同様の磁性粒子）がしばしば使用され、これは磁性体のコアを持つか若しくは巨大な球として形成され、例えば４０若しくは６０ｎｍのナノメートル範囲の直径を持つ。
【００４９】
一般に使用可能な磁性粒子と粒子組成についてより詳しくは、EP1224542、WO2004/091386、WO2004/091390、WO2004/091394、WO2004/091395、WO2004/091396、WO2004/091397、WO2004/091398、WO2004/091408の対応する部分がここで引用され、これらは引用により本明細書に組み込まれる。これらの文献及び出願人の他の特許出願において一般にＭＰＩ法のより詳細が同様に見られる。
【００５０】
図１に示す第一の実施形態１０のように、図３に示すＭＰＩスキャナの第二の実施形態３０は三つの円形の相互に直交するコイルペア３２、３４、３６を持つが、これらのコイルペア３２、３４、３６は選択磁場と集束磁場のみを生成する。やはり選択磁場を生成するｚコイル３６は強磁性体３７で満たされる。この実施形態３０のｚ軸４２は垂直に配向され、一方ｘ軸とｙ軸３８、４０は水平に配向される。スキャナのボア４６はｘ軸３８に平行であり、従って選択磁場の軸４２に垂直である。駆動磁場はｘ軸３８に沿ったソレノイド（不図示）によって、及び残る二軸４０、４２に沿ったサドルコイルのペア（不図示）によって生成される。これらのコイルはボアを形成する管まわりに巻き付けられる。駆動磁場コイルは受信コイルとしても機能する。
【００５１】
かかる実施形態の数個の典型的なパラメータを与える：選択磁場のｚ勾配、ＧはＧ／μ０＝２．５Ｔ／ｍの強度を持ち、μ０は真空透磁率である。駆動磁場の時間周波数スペクトルは２５ｋＨｚ（最大およそ２５０ｋＨｚまで）周辺の狭帯域に集中する。受信信号の有効周波数スペクトルは５０ｋＨｚと１ＭＨｚの間にある（最終的に最大およそ１５ＭＨｚまで）。ボアは１２０ｍｍの直径を持つ。ボア４６に収まる最大立方２８は１２０ｍｍ／√２〜８４ｍｍのエッジ長を持つ。
【００５２】
磁場生成コイルの構成は例えば磁気共鳴イメージングの分野から当技術分野で一般に知られているため、この主題は本明細書でさらに詳述される必要がない。
【００５３】
選択磁場の生成について代替実施形態において、永久磁石（不図示）が使用され得る。かかる（対向）永久磁石（不図示）の二極間の空間において図２に示すものと同様の磁場が、つまり対向する極が同じ極性を持つとき、形成される。別の代替実施形態において、選択磁場は少なくとも一つの永久磁石と少なくとも一つのコイルの混合によって生成され得る。
【００５４】
図４はＭＰＩ装置２００、３００の一般外側レイアウトの二つの実施形態を示す。図４Ａは二つの選択‐集束磁場コイルユニット２１０、２２０を有する提案されるＭＰＩ装置２００の一実施形態を示し、これらは基本的に同一であり、それらの間に形成される検査エリア２３０の両側に配置される。さらに、駆動磁場コイルユニット２４０が、患者の関心エリア（不図示）周辺に置かれる選択‐集束磁場コイルユニット２１０、２２０の間に配置される。選択‐集束磁場コイルユニット２１０、２２０は上述の選択磁場と集束磁場をあらわす複合磁場を生成するための複数の選択‐集束磁場コイルを有する。特に、各選択‐集束磁場コイルユニット２１０、２２０は好適には同一の選択‐集束磁場コイルのセットを有する。当該選択‐集束磁場コイルの詳細は以下に説明される。
【００５５】
駆動磁場コイルユニット２４０は駆動磁場を生成するための複数の駆動磁場コイルを有する。これらの駆動磁場コイルは駆動磁場コイルの複数のペアを、特に空間内の三方向の各々に磁場を生成するための駆動磁場コイルの一つのペアを有し得る。一実施形態において駆動磁場コイルユニット２４０は空間内の異なる二方向についてサドルコイルの二つのペアと、患者の長手方向軸において磁場を生成するための一つのソレノイドコイルを有する。
【００５６】
選択‐集束磁場コイルユニット２１０、２２０は一般に保持ユニット（不図示）若しくは部屋の壁に取り付けられる。好適には、選択‐集束磁場コイルユニット２１０、２２０が各コイルを担持するための磁極片を有する場合、保持ユニットは選択‐集束磁場コイルユニット２１０、２２０を機械的に保持するのみならず、二つの選択‐収束磁場コイルユニット２１０、２２０の磁極片を接続する磁束のための経路も提供する。
【００５７】
図４Ａに図示のとおり、二つの選択‐集束磁場コイルユニット２１０、２２０は各々、駆動磁場コイルユニット２４０の駆動磁場コイルによって生成される磁場から選択‐集束磁場コイルを遮蔽するための遮蔽層２１１、２２１を含む。
【００５８】
図４Ｂに示すＭＰＩ装置２０１の実施形態では、単一の選択‐集束磁場コイルユニット２２０と駆動磁場コイルユニット２４０のみが設けられる。一般に、単一の選択‐集束磁場コイルユニットは所要の複合選択集束磁場を生成するために十分である。当該単一の選択‐集束磁場コイルユニット２２０は従ってその上に患者が検査のために置かれる患者台（不図示）に組み込まれ得る。好適には、駆動磁場コイルユニット２４０の駆動磁場コイルは例えば柔軟なコイル素子として前もって既に患者の体周辺に配置され得る。別の実施例において、駆動磁場コイルユニット２４０は開放され、例えば、患者がその間に置かれることができ、駆動磁場コイルサブユニット２４１、２４２がその後一緒に結合されることができるように、軸方向に図４Ｂに示す離線２４３、２４４によって示される通り二つのサブユニット２４１、２４２に分離可能であり得る。
【００５９】
ＭＰＩ装置のなおさらなる実施形態において、さらに多くの選択‐集束磁場コイルユニットが設けられてもよく、これらは好適には検査エリア２３０周辺に均一な分布に従って配置される。しかしながら、より多くの選択‐集束磁場コイルユニットが使用されるほど、その中に患者を置くため及び医療助手若しくは医師によって検査中に患者自身へアクセスするための検査エリアのアクセス性はより限られることになる。
【００６０】
図５は本発明にかかる装置１００の好適な実施形態の略ブロック図を示す。上述の磁性粒子イメージングの一般原理は他に指定されない限りこの実施形態にも有効であり適用可能である。
【００６１】
図５に示す装置１００の実施形態は所望の磁場を生成するための様々なコイルを有する。まず、コイルとＭＰＩにおけるそれらの機能が説明される。
【００６２】
複合選択‐集束磁場を生成するために、選択‐集束手段１１０が設けられる。選択‐集束磁場は、磁性粒子の磁化が飽和しない低磁場強度を持つ第一のサブゾーン（図２の５２）と、磁性粒子の磁化が飽和する高磁場強度を持つ第二のサブゾーン（図４の５４）が、検査エリア２３０の小部分である視野２８に形成されるような、その磁場強度の空間内パターンを持ち、これは従来選択磁場の使用によって得られる。さらに、選択‐集束磁場の使用により、従来集束磁場の使用によってなされる通り、検査エリア２３０内の視野２８の空間内位置が変更され得る。
【００６３】
選択‐集束手段１１０は、選択‐集束磁場コイルの少なくとも一つのセット１１４と、上記選択‐集束磁場の生成を制御するために（図４Ａ、４Ｂに示す選択‐集束磁場コイルユニット２１０、２２０の一つをあらわす）上記選択‐集束磁場コイルの少なくとも一つのセット１１４へ供給される選択‐集束磁場電流を生成するための選択‐集束磁場生成ユニット１１２とを有する。好適には、選択‐集束磁場コイルの少なくとも一つのセット１１４の各コイル素子（若しくはコイル素子の各ペア）に個別の生成サブユニットが設けられる。上記選択‐集束磁場生成ユニット１１２は制御可能な電流源（一般に増幅器を含む）と、選択‐集束磁場への各コイルの寄与の勾配強度と磁場強度を個別に設定するために界磁電流を各コイル素子へ供給するフィルタユニットとを有する。フィルタユニット１１４は省略されることもできることが留意されるものとする。さらに、他の実施形態では個別の集束手段と選択手段が設けられる。
【００６４】
駆動磁場を生成するために装置１００は、磁性体の磁化が局所的に変化するように駆動磁場を用いて視野内の二つのサブゾーンの空間内位置及び／又はサイズを変化させるための、（図４Ａ、４Ｂに示す駆動コイルユニット２４０をあらわす）駆動磁場信号生成ユニット１２２と駆動磁場コイルのセット１２４を有する駆動手段１２０をさらに有する。上述の通り上記駆動磁場コイル１２４は好適には対向して配置されるサドルコイルの二つのペア１２５、１２６と一つのソレノイドコイル１２７を有する。他の実施例、例えばコイル素子の三つのペアも可能である。
【００６５】
駆動磁場信号生成ユニット１２２は好適には上記駆動磁場コイルのセット１２４の各コイル素子（若しくは少なくともコイル素子の各ペア）ごとに個別の駆動磁場信号生成サブユニットを有する。上記駆動磁場信号生成ユニット１２２は好適には駆動磁場電流源（好適には電力増幅器を含む）と、各駆動磁場コイルへ時間依存駆動磁場電流を供給するためのフィルタユニットを有する。
【００６６】
上述の通り、標的薬物送達のための装置１００の応用のため、駆動磁場の時間周波数スペクトルは、画像を再構成するよう検出信号を取得するために従来使用されているものよりも低周波数帯に集中し得る。例えば、標的薬物送達のため、周波数は約１０Ｈｚ（最大およそ５００ｋＨｚまで）の範囲であり得る。他の実施形態では、視野をゆっくりと動かすためにオプションとしてＭＰＩ装置に設けられる集束磁場コイルが、ＦＦＰの動きをもたらすために本発明にかかる装置と方法において使用され得る。
【００６７】
選択‐集束磁場信号生成ユニット１１２と駆動磁場信号生成ユニット１２２は好適には制御ユニット１５０によって制御され、これは好適には選択磁場の全空間点の磁場強度の和と勾配強度の和が規定レベルに設定されるように選択‐集束磁場信号生成ユニット１１２を制御する。この目的で制御ユニット１５０はＭＰＩ装置の所望の応用に従ってユーザによる制御命令を与えられることもできるが、これは本発明によれば好適には省略される。
【００６８】
検査エリア（若しくは検査エリア内の関心領域）における磁性粒子の空間分布を決定するためにＭＰＩ装置１００を用いるために、特に当該関心領域の画像を取得するために、信号検出受信手段１４８、特に受信コイルと、当該受信手段１４８によって検出される信号を受信する信号受信ユニット１４０が設けられる。好適には、三つの受信コイル１４８と三つの受信ユニット１４０‐受信コイルあたり一つ‐が実際に設けられるが、三つよりも多くの受信コイルと受信ユニットも使用されることができ、この場合収集される検出信号は３次元ではなくＫ次元であり、Ｋは受信コイルの数である。
【００６９】
別の実施形態（不図示）では、受信コイル１４８が省略され得るよう、１から３の上記駆動磁場コイル１２４（若しくは駆動磁場コイルペア）が（同時に若しくは交互に）検出信号を受信するための受信コイルとしてはたらく。従って、これらの駆動磁場コイルはかかる実施形態では"駆動‐受信コイル"とよばれる。
【００７０】
上記信号受信ユニット１４０は受信した検出信号をフィルタリングするためのフィルタユニット１４２を有する。このフィルタリングの目的は、二つの部分領域（５２、５４）の位置の変化によって影響を受ける検査エリア内の磁化によって生じる測定値を、他の干渉信号から分離することである。この目的で、フィルタユニット１４２は例えば、受信コイル１４８が作動される時間周波数よりも小さい、又はこのような時間周波数の二倍よりも小さい時間周波数を持つ信号がフィルタユニット１４２を通過しないように設計され得る。そして信号は増幅ユニット１４４を介してアナログ／デジタル変換器１４６（ＡＤＣ）へ送信される。
【００７１】
アナログ／デジタル変換器１４６によって生成されるデジタル信号は画像処理ユニット（再構成手段ともよばれる）１５２へ与えられ、これはこれらの信号と、検査エリア内の第一の磁場の第一の部分領域５２が各信号の受信中にとっていた、並びに画像処理ユニット１５２が制御ユニット１５０から取得する各位置とから、磁性粒子の空間分布を再構成する。再構成された磁性粒子の空間分布は最後に制御手段１５０を介してコンピュータ１５４へ送信され、これはそれをモニタ１５６上に表示する。このように、検査エリアの視野における磁性粒子の分布を示す画像が表示され得る。
【００７２】
ＭＰＩ装置１００の他の応用において、例えば磁性粒子に影響を及ぼすため（例えば温熱治療のため）、又は本発明に従って提案される標的薬物送達のため、受信手段は省略されるか若しくは単に使用されなくてもよい。しかしながらそれらは送達中及び／又は送達後に薬物送達の進展及び／又は結果を観察若しくはチェックするために使用され得る。
【００７３】
さらに、入力ユニット１５８、例えばキーボードがオプションとして設けられ得る。ユーザは従って最高分解能の所望の方向を設定し、次にモニタ１５６上で作用域の各画像を受信することが可能であり得る。最高分解能が必要とされる重要方向がユーザによって最初に設定された方向から外れる場合、ユーザは改良された画像分解能で追加画像を生成するために依然手動で方向を変更することができる。この分解能改良プロセスは制御ユニット１５０とコンピュータ１５４によって自動的に操作されることもできる。制御ユニット１５０はこの実施形態において第一の方向において傾斜磁場を設定し、これは自動的に推定されるか若しくはユーザによって開始値として設定される。そして傾斜磁場の方向は、コンピュータ１５４によって比較される、その結果受信される画像の分解能が最大になり、各々それ以上改良されなくなるまで段階的に変更される。従って可能な最高分解能を受信するために最も重要な方向が各々自動的に適応されることがわかる。
【００７４】
本発明によれば制御ユニット１５０は、原薬の投与後に第一のサブゾーン（５２）が標的エリア自体を通ることを除き標的エリア周辺に配置される周辺エリアを通って動かされるよう、二つのサブゾーン（５２、５４）の空間内位置を変化させるように上記駆動手段を制御するように構成され、当該周辺エリアは潜在的に影響を受けたボリュームをあらわすか、及び／又は上記標的エリアから既定最大距離を持つ。これは腫瘍が位置し得る標的エリア３１０と、当該標的エリア３１０を囲み、潜在的に影響を受けたボリュームをあらわす周辺エリア３２０とを含む、患者の体３００の断面図を示す図６を参照して説明される。図６Ａは原薬の投与中の初期状態を示し、図６ＢはＦＦＰが周辺エリア３２０を通って動かされる間の、原薬の投与後の後続状態を示す。
【００７５】
かかる装置を用いる標的薬物送達のための方法の一実施形態は以下の通り実行され得る。原薬（薬剤ともよばれる）は薬物と磁性粒子を含む。かかる薬物は例えば抗がん剤、特に放射性核種、がん特異抗体、細胞増殖抑制剤及び／又は遺伝子であり得る。磁性粒子は少なくとも１００ｎｍ、特に少なくとも１μｍの直径を持つ実質的に球状のボリュームを持つ、例えばマルチドメイン磁性粒子若しくは粒子のクラスタであり得る。本発明に従って使用され得るかかるタイプの原薬は例えばAlexiouの上述の文献で開示されている。別の実施形態では、体内の標的エリアへ原薬を方向付けるために外部磁場を用いて、鉄／カーボン粒子が薬物送達のために使用され得る。原薬の実施形態例はUS5651989Aにも記載される。
【００７６】
図６Ａに図示の第一段階において、可能な限り腫瘍に近い動脈血流へ原薬が放出（すなわち投与）される。これは例えばカテーテルによってなされる。ここで"可能な限り近い"とは、腫瘍全体が標的エリア３１０において血液を供給されるが、全血流が最小であるか若しくはカテーテルが腫瘍に近づくことができないことを意味する。代替的に、原薬は一般に体の異なる部位において投与され、利用可能なコイルによって生成される磁場によって生成される磁力を用いて血管系を通って標的エリアへ移動され得る。ＭＰＩ装置を用いた血管系を通る磁性体を備えた磁性粒子若しくはデバイスの移動は当技術分野で一般に知られ、例えばWO2011/030276A1に記載されている。
【００７７】
原薬の放出中、定常磁場Ｂ(若しくは定常傾斜磁場)は常にオンになっている。これは選択磁場コイル若しくは選択‐集束磁場コイルによって生成される選択磁場によって提供され得る。代替的に、標的エリア３１０から十分に遠い無磁場点を持つ磁場が生成され得る。この定常磁場Ｂにより、磁性粒子、及び従って原薬は一方向に動かされることになる。毛細血管系において磁性粒子が離れることができないカーブがある可能性があるので、傾斜磁場が十分に強い場合、磁性粒子は毛細血管にトラップされる（磁性粒子は常にＦＦＰから離れる方向に行きたがり、又は磁場勾配によって"引っ張られる"が、これは磁性粒子がカーブにおいてトラップされるヘアピンターンに相当し得る）。これは、定常磁場Ｂがこの実施例ではｙ方向に原薬３５０中の磁性粒子に力を及ぼすので、原薬３５０がトラップされるカーブ３４１、３４２を持つ毛細血管例３４０（正確な縮尺でない）について図６Ａに図示される。毛細血管において、血液だけの力は磁性粒子を適所に保持するために十分に低くなり得る。従って、目的はこの初期段階においてまず全磁性粒子を毛細血管にトラップすることであり得る。
【００７８】
全原薬が患者に投与された後、図６Ｂに図示の第二段階において放出機構が活性化される。毛細血管のカーブ３４１、３４２に磁性粒子を保持する力は、少なくとも周辺エリア３２０において初期定常磁場をオフにすること、又は定常磁場に駆動磁場を重ね合わせることによって、オフにされるか若しくは少なくとも削減される。標的エリア３１０において原薬を保持し、原薬が血流によって標的エリア３１０から運び去られることを回避するために、標的エリア３１０の上で磁場勾配は好適には維持される。
【００７９】
一般にＦＦＰにおける磁場勾配は他のいずれの場所とも同じくらい強いが、磁場強度はそうではない。従って、磁性粒子における力が磁場勾配だけでなく磁場の振幅にも依存する場合、保持力は弱まり磁性粒子（すなわち原薬）がＦＦＰの場所において放出される。これはこの第二段階で評価される。
【００８０】
力の弱化は磁性粒子（例えばマルチドメイン粒子若しくはクラスタ粒子である）の固有特性であるか、又は十分に高い周波数（最大で駆動磁場の５００ｋＨｚまで）で軌道３３０（例えば３Ｄリサジュー軌道）によってエミュレートされ得る。従って無磁場点は、そこに付着した薬物を持ち得る周辺エリア３２０の組織、ただし腫瘍ではない組織の上を動かされ、すなわち無磁場点は周辺エリア３２０を通って動かされるが標的エリア３１０は通らない。これはこのエリアにおいて原薬を放出する。言い換えれば、ＦＦＰが動く場合、このＦＦＰ周辺で（すなわち第一のサブゾーンにおいて）原薬に作用する保持力は、第一のサブゾーンにおいて原薬を適所に磁気的に保持するために十分に高くなり得ず、従って原薬は例えば血管系を通る血流とともにこのゾーンからより自由に離れることができる。
【００８１】
放出後、図６Ａ及び６Ｂによって描かれる、本発明にかかる磁力を印加することによって原薬が再度トラップされ得る別の場所（例えば別の標的エリア周辺）へ、原薬が自由に血流をたどることができるように、磁場は所定期間オフにされ得る。代替的に、原薬はいかなる作用も伴わずに放置され、血流をたどって自然に消散する。好適には、原薬は周辺エリアから洗い流され血管系を通じて体の他の部分へ広がり、最終的に体内のどこにも高濃度をもたらすことなく血液から除去される。
【００８２】
周辺エリア３２０を通ってＦＦＰを動かすステップは、原薬が可能な限り周辺エリア内の至る所で放出され、周辺エリアの全領域から運び去られるように、オプションとしてＦＦＰの異なる移動方向で（例えば異なる軌道に沿って）、異なる速度で、異なる磁場勾配などで、好適には一回以上繰り返される。
【００８３】
最後に、原薬は患者の肝臓（若しくは任意の他の臓器）によって捕らえられ、そしてこれは血液を原薬から浄化し得る。薬物の肝臓毒性は十分に低くなる必要があり、標的エリアのボリュームは（周辺エリアとともに）好適には肝臓と比較して十分に小さいので、主に腫瘍細胞のみに作用し、正常細胞に全く作用しない。追加オプションとしてＦＦＰは、標的エリア若しくは周辺エリア付近の一つ以上の臓器の上を、それらの損傷を回避するために原薬がこれらの臓器において集められないよう、動かされ得る。
【００８４】
好適には、前述した従来のＭＰＩ技術を用いる検出信号の収集と処理は、原薬の放出が十分であること、すなわち周辺エリア３２０内の原薬の量が所定閾値（周辺エリア３２０内の組織が害されないように設定される）を下回るかどうか、及び／又は過剰の原薬が依然存在する領域があり、かかる領域の上のＦＦＰのさらなる移動を要するかどうかを得るために、並行して若しくは最後に適用され得る。
【００８５】
本発明は所望の標的領域へ正確に薬物を送達する単純だが効果的な方法を提供する。有利なことに、送達は送達のために使用されたものと同じ機器で後に観察及び／又はチェックされ得る。
【００８６】
本発明は図面と先の説明において詳細に図示され記載されているが、かかる図示と記載は限定ではなく説明若しくは例示とみなされ、本発明は開示の実施形態に限定されない。開示の実施形態への他の変更は、図面、開示、及び添付の請求項の考察から、請求される発明を実施する上で当業者によって理解されもたらされることができる。
【００８７】
請求項において、"有する"という語は他の要素若しくはステップを除外せず、不定冠詞"ａ"若しくは"ａｎ"は複数を除外しない。単一の要素若しくは他のユニットは請求項に列挙される複数の項目の機能を満たし得る。特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、これら手段の組み合わせが有利に使用されることができないことを示さない。
【００８８】
請求項中の任意の参照符号は範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【図１】
2017524472.tif 000003
【図２】
2017524472.tif 000004
【図３】
2017524472.tif 000005
【図４Ａ】
2017524472.tif 000006
【図４Ｂ】
2017524472.tif 000007
【図５】
2017524472.tif 000008
【図６Ａ】
2017524472.tif 000009
【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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