(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のピラゾロキナゾリノンおよびピロロキナゾリノン誘導体、ならびにこれらを含有する医薬組成物を提供する。さらに、哺乳動物におけるグルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態ならびに／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物およびこれらを含有する組成物が提供される。一般式（Ｉ）のこれらのピラゾロキナゾリノンおよびピロロキナゾリノン誘導体は、急性および慢性の神経学的および／または精神医学的障害の治療および／または予防に特に好適なものにする、グルタミン酸に感受性のある神経系受容体のモジュレーター、特に代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）のモジュレーターとして作用することができる。2017534588.tif 000142
2017534588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2017534588.tif 000140
（式中、
Ａは、Ｎまたは−ＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、アリールまたはヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ７ＣＯＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７または−ＣＯＯＲ７から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、さらにＲ６が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらにＲ７、Ｒ８またはＲ９が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである場合、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい。）
または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物
：
【化２】
2017534588.tif 000141
（式中、
Ａは、Ｎまたは−ＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、アリールまたはヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ７ＣＯＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７または−ＣＯＯＲ７から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、さらにＲ６が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらにＲ７、Ｒ８またはＲ９が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである場合、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい。）
または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、
ここで、前記用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式環または架橋環、スピロ環および／もしくは縮合環系であってもよい飽和環基を指し、前記環基は１個以上の環ヘテロ原子を含有し、前記環ヘテロ原子はＯ、ＳまたはＮから独立して選択され、１個以上のＳ環原子および／または１個以上のＮ環原子が存在する場合には、前記Ｓ環原子およびＮ環原子は酸化されていてもよく、
但し、以下の化合物：
８−ブロモ−２−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；および
８−ブロモ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
を除外することを条件とする、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ２−Ｃ４アルケニルが、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ２−Ｃ４アルケニルが、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、請求項１もしくは５に記載の使用のための化合物、または請求項２もしくは５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、からそれぞれ独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、前述の基のいずれかに含まれるアリール部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロアリール部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、請求項１、５もしくは６のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立して選択される、請求項１、もしくは５から７のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、５または６環員を有するヘテロアリールであって、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリールであり、５または６環員を有するヘテロアリールが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分、および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、請求項１、もしくは５から８のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよいピリジニルであり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、請求項１、もしくは５から９のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ピリジン−４−イルであって、ピリジン−４−イルの２位において１つの置換基により置換されているピリジン−４−イル、またはピリジン−４−イルの２位および６位において２つの置換基により置換されているピリジン−４−イルであり、１つまたは２つの置換基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項１、もしくは５から１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ピリジン−４−イルであって、ピリジン−４−イルの２位において１つの置換基により置換されているピリジン−４−イルであり、置換基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１、もしくは５から１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルである、請求項１、もしくは５から１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１、もしくは５から１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がメチルである、請求項１、もしくは５から１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＮである、請求項１、もしくは５から１５のいずれか一項に記載の使用のための化合物、または請求項２から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−プロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロブチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロペンチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロヘキシル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（２−ビニル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−イソプロペニル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロブトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（２，２−ジフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル（Ｄ３）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ−キナゾリン−５−オン；
４−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−（２−メトキシ−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル（Ｄ３）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ブロモ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−メチル（Ｄ３）アミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−アセトアミド；
７−アミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ジメチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−エチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−シクロブチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−エトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メタンスルホニル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−クロロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−ピロリジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ジメチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４，８−ジメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−シクロプロピル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−シクロペンチル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸メチルアミド；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸ジエチルアミド；
４−メチル−８−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
６−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
９−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７，８−ジメトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７，８−ジフルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−フルオロ−７−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−７−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ジメチルアミノ−７−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ブロモ−８−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−メトキシ−４−メチル−７−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メトキシ−４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロブチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−４−メチル−８−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
３−［７−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−イルアミノ］−プロピオニトリル；
７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−８−（７−ヒドロキシメチル−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物または請求項２に記載の化合物、および
医薬として許容されるこれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、および／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、および／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防のための医薬を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２１】
グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、および／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態を治療および／または防止する方法であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１８に記載の医薬組成物を、こうした治療または防止を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
治療または防止される状態が、てんかん；認知症；パーキンソン症候群および運動障害；運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症；神経系の神経変性および／または遺伝性障害；末梢神経系の障害；多発性硬化症および神経系の他の脱髄性疾患；脳性小児麻痺；片麻痺および片側不全麻痺を含む麻痺性症候群；脳血管障害；片頭痛；頭痛；筋神経障害；眼および視覚路の障害；頭蓋内外傷／損傷およびこれらの続発症；神経および脊髄への外傷／損傷、ならびにこれらの続発症；非医薬物質の中毒性および有毒性作用；中枢、末梢および自律神経系に作用する薬物、医薬物質および生物学的薬物による偶発的中毒；薬物、医薬物質および生物学的薬物の神経学的および精神医学的な副作用；括約筋制御および性機能の障害；精神障害；せん妄および認知障害；物質関連障害；統合失調症および精神病性障害；気分障害；不安障害；摂食障害；睡眠障害および睡眠／覚醒障害；薬物誘発性運動障害；内分泌および代謝性疾患；急性および慢性疼痛；悪心および嘔吐；過敏性腸症候群；がん；または自閉スペクトラム障害から選択される、請求項１９に記載の使用のための化合物、または請求項１９に記載の使用のための医薬組成物、または請求項２０に記載の使用、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療または防止される状態が、認知症、パーキンソン症候群および運動障害、急性または慢性疼痛、不安障害、統合失調症、気分障害、内分泌もしくは代謝性疾患またはがんから選択される、請求項１９もしくは２２に記載の使用のための化合物、または請求項１９もしくは２２に記載の使用のための医薬組成物、または請求項２０もしくは２２に記載の使用、または請求項２１もしくは２２に記載の方法。
【請求項２４】
認知症が、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）；アルツハイマー病；ピック病；血管性認知症；レビー小体病；アルコール依存症、甲状腺機能低下症およびビタミンＢ１２欠乏を含む、代謝性、中毒性および欠乏性疾患による認知症；ＡＩＤＳ認知症複合；クロイツフェルトヤコブ病；または非定型亜急性海綿状脳症から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物、または請求項２３に記載の使用のための医薬組成物、または請求項２３に記載の使用、または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
パーキンソン症候群および運動障害が、パーキンソン病；多系統萎縮症；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；肝レンズ核変性症；ハンチントン病および片側バリズムを含む舞踏病；アテトーシス；痙性斜頸、職業性運動障害およびジルドラトゥーレット症候群を含むジストニア；遅発性もしくは薬物誘発ジスキネジア；振戦；またはミオクローヌスから選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物、または請求項２３に記載の使用のための医薬組成物、または請求項２３に記載の使用、または請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
不安障害が、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害または全般性不安障害から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物、または請求項２３に記載の使用のための医薬組成物、または請求項２３に記載の使用、または請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
気分障害が、抑うつ障害または双極性障害から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物、または請求項２３に記載の使用のための医薬組成物、または請求項２３に記載の使用、または請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
内分泌もしくは代謝性疾患が、糖尿病、内分泌腺の障害または低血糖から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物、または請求項２３に記載の使用のための医薬組成物、または請求項２３に記載の使用、または請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
がんが、神経膠腫、結腸直腸がん、黒色腫または前立腺がんから選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物、または請求項２３に記載の使用のための医薬組成物、または請求項２３に記載の使用、または請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
アルツハイマー病の治療および／または予防において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
アルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３２】
アルツハイマー病を治療および／または防止する方法であって、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または請求項１８に記載の医薬組成物を、こうした治療または防止を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
対象がヒトである、請求項２１から２９、または３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）に結合する薬剤を特定する方法であって、
（ａ）  ｍＧｌｕＲ２を、放射性標識または蛍光標識されている請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物に、前記化合物がｍＧｌｕＲ２に結合することを可能にする条件下で接触させ、これにより結合した標識化合物を生成するステップ、
（ｂ）  試験薬剤の非存在下で、結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出するステップ、
（ｃ）  結合した標識化合物を試験薬剤に接触させるステップ、
（ｄ）  試験薬剤の存在下で、結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出するステップ、および
（ｅ）  ステップ（ｄ）において検出されたシグナルとステップ（ｂ）において検出されたシグナルを比較して、試験薬剤がｍＧｌｕＲ２に結合するかどうかを決定するステップ
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）のピラゾロキナゾリノンおよびピロロキナゾリノン誘導体ならびにこれらを含有する医薬組成物を提供する。さらに、哺乳動物におけるグルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態ならびに／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物およびこれらを含む組成物が提供される。一般式（Ｉ）のこれらのピラゾロキナゾリノンおよびピロロキナゾリノン誘導体は、急性および慢性の神経学的および／または精神医学的障害の治療および／または予防に特に好適なものにする、グルタミン酸に感受性のある神経系受容体のモジュレーター、特に代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）のモジュレーターとして作用することができる。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸作動性経路が、いくつかの神経障害および損傷の生理病理学に明確に関与していることが示された。てんかんおよび慢性または急性変性過程（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症など）を含む多くの神経系障害だけでなく（Ｍａｔｔｓｏｎ  ＭＰ．、Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．、３巻（２号）、６５−９４頁、２００３年）、ＡＩＤＳ誘発性認知症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、網膜症、卒中、虚血、低酸素症、低血糖、および様々な外傷性脳損傷も、グルタミン酸レベルの不均衡により引き起こされる神経細胞死に関与している。薬物誘発性神経毒性、例えば、線条体ドーパミン作動性ニューロンに対するメタンフェタミン（ＭＥＴＨ）の神経毒性作用が、グルタミン酸受容体の過剰刺激により、実際に媒介され得ることも示されている（Ｓｔｅｐｈａｎｓ  ＳＥおよびＹａｍａｍｏｔｏ  ＢＫ、Ｓｙｎａｐｓｅ、１７巻（３号）、２０３−９頁、１９９４年）。抗うつ薬、およびグルタミン酸に作用する化合物の抗不安様作用もマウスについて観察されており、このことは、グルタミン酸作動性伝達が、大うつ、統合失調症、および不安症のような情動障害の病態生理学に関与していることを示唆している（Ｐａｌｕｃｈａ  Ａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１５巻（１号）、１１６−４７頁、２００７年；Ｃｒｙａｎ  ＪＦら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．１７巻（１１号）、２４０９−１７頁、２００３年；Ｃｏｎｎ  ＰＪら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３０巻（１号）、２５−３１頁、２００９年）。したがって、グルタミン酸作動性シグナル伝達または機能をモジュレートすることができる化合物はいずれも、多くの神経系障害に対する有望な治療用化合物になると思われる。
【０００３】
さらに、グルタミン酸レベルまたはシグナル伝達をモジュレートする化合物は、グルタミン酸レベルおよび／もしくはグルタミン酸受容体の機能不全により直接媒介される疾患ならびに／または障害ではなく、グルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受け得る疾患ならびに／または障害に対する優れた治療的有用性があり得る。
【０００４】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、Ｌ−グルタミン酸（Ｇｌｕ）は、主要な興奮性神経伝達物質であり、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれており、またガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は主要な抑制性神経伝達物質である。興奮と抑制との間の均衡は、ＣＮＳ機能に対して最も重要なものであり、これらの２つのどちらか一方の機能異常は、様々な神経変性または神経学的障害に関連する恐れがある。
【０００５】
グルタミン酸は、神経系とりわけ哺乳動物の脳および脊髄において、いたる所に高濃度で分布しており、これらの場所において様々な興奮性シナプスに作用し、これによって運動制御、視覚、心臓の中心制御、学習および記憶の過程など、実質的にすべての生理学的機能に関与している。しかし、数多くの研究により、グルタミン酸が関与している細胞間コミュニケーションもまた、細胞破壊のメカニズムをもたらし得ることが確立されている。この神経の興奮活性と神経毒性特性との組合せは、興奮毒性と呼ばれている。
【０００６】
グルタミン酸は２種のクラスの受容体により作動している（Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅ  Ｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３巻（１４号）、２６０９−４５頁、２０００年）。１番目のクラスであるグルタミン酸受容体は、ニューロンの細胞膜中の陽イオンチャネルの開口に直接結合する。したがって、これらは、イオンチャネル型グルタミン酸受容体（ＩＧｌｕＲ）と呼ばれている。このＩＧｌｕＲは３種のサブタイプに分類され、これらのサブタイプは、選択的アゴニストであるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、およびカイニン酸（ＫＡ）の脱分極作用に準じて命名されている。２番目のクラスであるグルタミン酸受容体は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）と呼ばれる、Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）からなる。これらのｍＧｌｕＲは、シナプス前部およびシナプス後部の両方に局在する。これらは、複数のセカンドメッセンジャー系に結合し、それらの役割は、ＧＴＰに結合しているＧタンパク質を介して、イオンチャネルの活性またはセカンドメッセンジャーを産生する酵素の活性を調節することである（Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ  Ｆら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、６０巻（７−８号）、１０１７−４１頁、２０１１年）。これらは一般に、迅速なシナプス伝達に直接関与しないが、ｍＧｌｕＲはシナプス後部のチャネルおよびこれらの受容体、またはシナプス前放出もしくはグルタミン酸の再捕捉のどちらかを調節することによって、シナプスの効果をモジュレートする。したがって、ｍＧｌｕＲは、シナプス伝達の長期増強作用および長期抑圧、圧受容体反射の調節、空間学習、運動学習、ならびに姿勢と運動の統合のような様々な生理学的過程において重要な役割を果たしている。
【０００７】
現在のところ、８種のｍＧｌｕＲがクローニングされており、これらの配列相同性、薬理学的特性、およびシグナル伝達機構によって、３種のグループに分類されてきた。グループＩはｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５から構成され、グループＩＩはｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３から構成され、グループＩＩＩはｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、およびｍＧｌｕＲ８から構成される（Ｓｃｈｏｅｐｐ  ＤＤら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８巻（１０号）、１４３１−７６頁、１９９９年）。
【０００８】
ｍＧｌｕＲモジュレーターは、これらが受容体と相互作用する部位に応じて、２種のファミリーに分類することができる（総説、Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅ  Ｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３巻（１４号）、２６０９−４５頁、２０００年を参照されたい。）。第１のファミリーは、受容体の大きな細胞外Ｎ末端部分（約５６０個のアミノ酸）に局在している、ｍＧｌｕＲのグルタミン酸結合部位と相互作用することが可能なオルソステリックモジュレーター（または競合的モジュレーター）にある。したがって、これらのファミリーは、グルタミン酸のアナログであり、リガンドの高極性ファミリーである。オルソステリックモジュレーターの例は、グループＩのｍＧｌｕＲの場合、Ｓ−ＤＨＰＧまたはＬＹ−３６７３８５であり、グループＩＩのｍＧｌｕＲの場合、ＬＹ−３５４７４０またはＬＹ−３７９２６８であり、グループＩＩＩのｍＧｌｕＲの場合、ＡＣＰＴ−ＩまたはＬ−ＡＰ４である。ｍＧｌｕＲモジュレーターの第２のファミリーは、受容体の細胞外活性部位とは別の部位と相互作用する、アロステリックモジュレーターにある（総説、Ｂｒｉｄｇｅｓ  ＴＭら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ、３巻（９号）、５３０−４１頁、２００８年を参照されたい。）。これらの作用により、内因性リガンドであるグルタミン酸によって誘導される作用がモジュレートされる。こうしたアロステリックモジュレーターの例は、グループＩのｍＧｌｕＲに対するＲｏ−６７４８５３、ＭＰＥＰまたはＪＮＪ１６２５９６８５であり、グループＩＩのｍＧｌｕＲに対するＣＢｉＰＥＳ、ＢＩＮＡ、ＬＹ４８７３７９またはＲＯ４４９１５３３であり、グループＩＩＩのｍＧｌｕＲに対するＰＨＣＣＣ、ＶＵ０１５５０４１、またはＶＵ０３５９５１６である。
【０００９】
アロステリックな結合部位との相互作用によって、ｍＧｌｕＲアロステリックモジュレーターは、自然に受容体を活性化することなく、受容体のオルソステリックアゴニストの親和性および／効力を向上または低下させる、受容体立体構造ならびに平衡のシフトを安定化する（Ｂｒｉｄｇｅｓ  ＴＭら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ、３巻（９号）、５３０−４１頁、２００８年）。こうしたモジュレーターは、それぞれ正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）および負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）と名付けられている。
【００１０】
グループＩＩのｍＧｌｕＲの活性化または増強作用は、不安症（Ｓｗａｎｓｏｎ  ＣＪ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、４巻、１３１−４４頁、２００５年）、統合失調症（Ｃｏｎｎ  ＰＪら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ、３０巻、２５−３１頁、２００９年）、薬物依存（Ａｄｅｗａｌｅ  ＡＳら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、３１８巻、９２２−３１頁、２００６年）、または慢性疼痛（Ｊｏｎｅｓ  ＣＫら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４９巻（Ｓｕｐｐｌ１）、２０６−１８頁、２００５年）の動物モデルにおいて、正の作用に関係していることが示された。
【００１１】
グループＩＩのｍＧｌｕＲのアンタゴニストおよびＮＡＭは、抗うつ様および認知増強特性（Ｃｈａｋｉ  Ｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４６巻、４５７−６７頁、２００４年、Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＧＡら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４６巻、９０７−１７頁、２００４年、Ｙｏｓｈｉｍｉｚｕ  ＴおよびＳｈａｋｉ  Ｓ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、３１５巻、４９３−６頁、２００４年、Ｋｎｏｆｌａｃｈ  Ｆら、５ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｔａｏｒｍｉｎａ、イタリア、２００５年、Ｙｏｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、１８３巻、５８７−９３頁、２００６年、Ｃａｍｐｏ  Ｂら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、２００９年、３４３．８、Ｋａｌｉｎｉｃｈｅｖ  Ｍら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、２０１０年、４０６．９、Ｋａｌｉｎｉｃｈｅｖ  Ｍら；Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、２０１０年、８８６．１４、Ｌａｍｂｅｎｇ  Ｎら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、２０１０年、６５１．１５、Ｌａｍｂｅｎｇ  Ｎら、３ｒｄ  ＲＳＣ／ＳＣＩ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ＧＰＣＲｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｏｓｓ、オランダ、２０１０年、Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２０巻、６９６９−７４頁、２０１０年）、結腸直腸がん細胞系およびヒト神経膠芽腫茎細胞に対する細胞毒性特性（Ｍｏｓｉｌｌｏ  Ｐら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、２０１０年、６４２．２８、Ｂｏｎｅｌｌｉ  Ｍら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、２０１０年、６４２．２９、Ｃｉｃｅｒｏｎｉ  Ｃら；Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、２０巻（３号）、３９６−４０７頁、２０１３年）、睡眠／覚醒障害（Ｆｅｉｎｂｅｒｇ  Ｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、３１２巻（２号）、８２６−３３頁、２００５年、Ａｈｎａｏｕ  Ａら；Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、２７０巻、５６−６７頁、２０１４年、ＷＯ２０１２０６８０４１、ＷＯ２０１２０６８０６７）、ならびに脆弱Ｘ染色体症候群およびレット症候群（ＷＯ２０１４０６４０２８）のような自閉スペクトラム障害を発揮することが示された。
【００１２】
グループＩＩのｍＧｌｕＲのＰＡＭの多くの例は、研究論文および特許文献において既に記載されている（総説、Ｔｒａｂａｎｃｏ  ＡＡら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、１８巻（１号）、４７−６８頁、２０１１年を参照されたい。）。しかし、グループＩＩのｍＧｌｕＲのＮＡＭに関する入手可能な情報は少ない。ベンゾジアゼピノン誘導体（Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１７巻、６８１１−５頁、２００７年、Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１８巻、１０９１−５頁、２００８年、Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１８巻、２７２５−９頁、２００８年、Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２０巻、６９６９−７４頁、２０１０年およびＷＯ２０１３／０３３２４６）、ピラゾロピリミジン誘導体（ＷＯ２００５／０４０１７１、ＷＯ２００５／１２３７３８、ＷＯ２００６／０８４６３４、ＷＯ２００６／０９９０７２およびＷＯ２００７／０３９４３９）、ピリジン／ピリミジン誘導体（ＷＯ２００７／１１０３３７およびＷＯ２００７／１１９６８９）、ピラゾロキナゾリノンおよびピロロキナゾリノン誘導体（ＷＯ２０１３／１７４８２２、ＥＰ−Ａ−２６６６７７５）、ヘテロアリール−ピラゾール誘導体（ＷＯ２０１２／０２０８２０、ＷＯ２０１２／０１５０２４、ＷＯ２０１２／０９９２００およびＷＯ２０１３／１１１７９６）およびキノリン誘導体（ＷＯ２０１３／０６６７３６）が、グループＩＩのｍＧｌｕＲのＮＡＭとして開示されている。
【００１３】
ｍＧｌｕＲ２またはｍＧｌｕＲ３のどちらか一方に対する、グループＩＩのｍＧｌｕＲのＮＡＭの選択性に関する入手可能な情報は少ない。ＲＯ４４９１５３３、ＲＯ４９８８５４６、ＲＯ５４８８６０８またはある種のピラゾロキナゾリノン誘導体の様な、前の段落に明記されているグループＩＩのｍＧｌｕＲのＮＡＭの一部は、類似した有効性および効力を有する、ｍＧｌｕＲ２とｍＧｌｕＲ３の両方を遮断する非選択的なグループＩＩのＮＡＭとして記載されている（Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２０巻、６９６９−７４頁、２０１０年；Ｌｕｎｄｓｔｒｏｍ  Ｌ、ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６４巻、５２１−３７頁、２０１１年；Ｗｅｎｔｈｕｒ  ＣＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２４巻、２６９３−９８頁、２０１４年）。特定のｍＧｌｕＲ３のＮＡＭであるＬＹ２３８９５７５が、Αβアミロイドによって誘発される神経毒性を増幅するものとして以前に報告された（Ｃａｒａｃｉ  Ｆ、ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７９巻（３号）、６１８−２６頁、２０１１年）。したがって、ＣＮＳ障害の治療のため、より特に、アルツハイマー病のような神経変性障害の治療のための、ｍＧｌｕＲ３よりもｍＧｌｕＲ２に選択的な、グループＩＩのｍＧｌｕＲのＮＡＭを開発するのが有利と思われる。
【００１４】
本発明の文脈において、式（Ｉ）の化合物は、ｍＧｌｕＲ２のサブタイプの強力なＮＡＭを構成し、ｍＧｌｕＲ３よりもｍＧｌｕＲ２に対して有利な選択性を示すことが驚くことに見出された。これは、本発明による実施例１および９の化合物を参照して例示することができ、これらの化合物は、ヒトｍＧｌｕＲ２に対してＩＣ５０＜１００ｎＭを示し、ヒトｍＧｌｕＲ３に対してＩＣ５０＞１μΜを示し、これは、比［ＩＣ５０ｈｍＧｌｕＲ３］／［ＩＣ５０ｈｍＧｌｕＲ２］＞１０という結果、すなわち、ｍＧｌｕＲ３よりもｍＧｌｕＲ２に対して１０倍を超える大きな負のアロステリックモジュレーター活性であることを示している。
【００１５】
【化１】
2017534588.tif 000003
【００１６】
したがって、本発明の化合物は、これらのｍＧｌｕＲ２／３選択性に関してかなり有利である。これらと比較すると、以下に示されている化合物ＡおよびＢのような、ＷＯ２０１３／１７４８２２およびＥＰ−Ａ−２６６６７７５に開示されている、構造的に関連性のある化合物は、ｍＧｌｕＲ２に対して同様の効力（ＩＣ５０＜１００ｎＭ）を有しているが、ｍＧｌｕＲ３に対するｍＧｌｕＲ２の選択性は欠如している（比［ＩＣ５０ｈｍＧｌｕＲ３］／［ＩＣ５０ｈｍＧｌｕＲ２］＜１）。
【００１７】
【化２】
2017534588.tif 000004
【００１８】
さらに、グループＩＩのｍＧｌｕＲのＮＡＭであることが知られている、参照薬物ＲＯ４４９１５３３およびデコグルラント（ｄｅｃｏｇｌｕｒａｎｔ）（ＲＧ１５７８）もやはり、同一条件下で試験した場合、比［ＩＣ５０ｈｍＧｌｕＲ３］／［ＩＣ５０ｈｍＧｌｕＲ２］＜１を示しており、こうして、同様にｍＧｌｕＲ３に対するｍＧｌｕＲ２の選択性は欠如している。
【００１９】
【化３】
2017534588.tif 000005
【００２０】
ピラゾロキナゾリノン構造はさらに、Ｏｒｖｉｅｔｏ  ＦらのＢｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２００９年、１９巻（１５号）、４１９６−４２００頁において、また特許出願ＷＯ２００７／１４４６６９、ＷＯ２００７／１４９９０７、およびＷＯ２００８／０９０３７９において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤として記載された。これらのピラゾロキナゾリノンは、ＰＡＲＰの補因子であるＮＡＤ＋のニコチンアミド部分を模倣しており、したがって必須特徴として、無置換のラクタム窒素、すなわちピラゾロキナゾリノン骨格の４位に水素を常に含んでいる。これとは対照的に、本発明の化合物はピラゾロキナゾリノン環の４位において置換されており、したがって異なるクラスの治療剤を形成する。
【００２１】
ピラゾロキナゾリノン化合物およびこのマイクロ波支援調製が、Ｖａｓｑｕｅｚ  ＴＥら、Ｍｏｌ  Ｄｉｖｅｒｓ、７巻（２−４号）、１６１−４頁、２００３年において記載された。しかし、この出版物において開示されている化合物はすべて、例えば、ピラゾロキナゾリノン骨格の４位上の水素原子により、およびピラゾロキナゾリノン骨格の８位における芳香族環基がないことにより、本発明の化合物とは構造的に異なるものである。
【００２２】
ピラゾロキナゾリノン構造はまた、特許文献ＵＳ４，１０５，７６４およびＵＳ４，１０５，７６６において、抗分泌剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、および抗寄生虫剤として、またはＥＰ０３７４７８１、ＪＰ４００３１５４、ＪＰ４００３１５５、ＪＰ４００９０５０、ＪＰ４０３９６５６、ＪＰ４０３７７４１、もしくはＪＰ４０３７７４８のような特許出願において写真用材料としても記載されている。
【００２３】
ピロロキナゾリノン化合物およびこの調製が、Ｖｏｌｏｖｅｎｋｏ  ＹＭら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、３８巻（３号）、３２４−３０頁、２００２年中に記載された。この刊行物中に開示されているピロロキナゾリン−２，５−ジオンは、例えば、これらは、２位上にカルボニル、３位にチアゾール置換基、および４位に無置換のラクタム窒素を有するので、本発明の化合物とは構造的に異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０６８０４１号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０６８０６７号
【特許文献３】国際公開第２０１４／０６４０２８号
【特許文献４】国際公開第２０１３／０３３２４６号
【特許文献５】国際公開第２００５／０４０１７１号
【特許文献６】国際公開第２００５／１２３７３８号
【特許文献７】国際公開第２００６／０８４６３４号
【特許文献８】国際公開第２００６／０９９０７２号
【特許文献９】国際公開第２００７／０３９４３９号
【特許文献１０】国際公開第２００７／１１０３３７号
【特許文献１１】国際公開第２００７／１１９６８９号
【特許文献１２】国際公開第２０１３／１７４８２２号
【特許文献１３】欧州特許出願公開第２６６６７７５号明細書
【特許文献１４】国際公開第２０１２／０２０８２０号
【特許文献１５】国際公開第２０１２／０１５０２４号
【特許文献１６】国際公開第２０１２／０９９２００号
【特許文献１７】国際公開第２０１３／１１１７９６号
【特許文献１８】国際公開第２０１３／０６６７３６号
【特許文献１９】国際公開第２００７／１４４６６９号
【特許文献２０】国際公開第２００７／１４９９０７号
【特許文献２１】国際公開第２００８／０９０３７９号
【特許文献２２】米国特許第４，１０５，７６４号明細書
【特許文献２３】米国特許第４，１０５，７６６号明細書
【特許文献２４】欧州特許第０３７４７８１号明細書
【特許文献２５】特許第４００３１５４号明細書
【特許文献２６】特許第４００３１５５号明細書
【特許文献２７】特許第４００９０５０号明細書
【特許文献２８】特許第４０３９６５６号明細書
【特許文献２９】特許第４０３７７４１号明細書
【特許文献３０】特許第４０３７７４８号明細書
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｍａｔｔｓｏｎ  ＭＰ．、Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ．、３巻（２号）、６５−９４頁、２００３年
【非特許文献２】Ｓｔｅｐｈａｎｓ  ＳＥおよびＹａｍａｍｏｔｏ  ＢＫ、Ｓｙｎａｐｓｅ、１７巻（３号）、２０３−９頁、１９９４年
【非特許文献３】Ｐａｌｕｃｈａ  Ａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１５巻（１号）、１１６−４７頁、２００７年
【非特許文献４】Ｃｒｙａｎ  ＪＦら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．１７巻（１１号）、２４０９−１７頁、２００３年
【非特許文献５】Ｃｏｎｎ  ＰＪら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３０巻（１号）、２５−３１頁、２００９年
【非特許文献６】Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅ  Ｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３巻（１４号）、２６０９−４５頁、２０００年
【非特許文献７】Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ  Ｆら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、６０巻（７−８号）、１０１７−４１頁、２０１１年
【非特許文献８】Ｓｃｈｏｅｐｐ  ＤＤら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８巻（１０号）、１４３１−７６頁、１９９９年
【非特許文献９】Ｂｒｉｄｇｅｓ  ＴＭら、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ、３巻（９号）、５３０−４１頁、２００８年
【非特許文献１０】Ｓｗａｎｓｏｎ  ＣＪ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、４巻、１３１−４４頁、２００５年
【非特許文献１１】Ａｄｅｗａｌｅ  ＡＳら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、３１８巻、９２２−３１頁、２００６年
【非特許文献１２】Ｊｏｎｅｓ  ＣＫら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４９巻（Ｓｕｐｐｌ１）、２０６−１８頁、２００５年
【非特許文献１３】Ｃｈａｋｉ  Ｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４６巻、４５７−６７頁、２００４年
【非特許文献１４】Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＧＡら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４６巻、９０７−１７頁、２００４年
【非特許文献１５】Ｙｏｓｈｉｍｉｚｕ  ＴおよびＳｈａｋｉ  Ｓ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ、３１５巻、４９３−６頁、２００４年
【非特許文献１６】Ｋｎｏｆｌａｃｈ  Ｆら、５ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、Ｔａｏｒｍｉｎａ、イタリア、２００５年
【非特許文献１７】Ｙｏｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）、１８３巻、５８７−９３頁、２００６年
【非特許文献１８】Ｃａｍｐｏ  Ｂら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、２００９年、３４３．８
【非特許文献１９】Ｋａｌｉｎｉｃｈｅｖ  Ｍら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、２０１０年、４０６．９
【非特許文献２０】Ｋａｌｉｎｉｃｈｅｖ  Ｍら；Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、２０１０年、８８６．１４
【非特許文献２１】Ｌａｍｂｅｎｇ  Ｎら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、２０１０年、６５１．１５
【非特許文献２２】Ｌａｍｂｅｎｇ  Ｎら、３ｒｄ  ＲＳＣ／ＳＣＩ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ＧＰＣＲｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｏｓｓ、オランダ、２０１０年
【非特許文献２３】Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２０巻、６９６９−７４頁、２０１０年
【非特許文献２４】Ｍｏｓｉｌｌｏ  Ｐら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、２０１０年、６４２．２８
【非特許文献２５】Ｂｏｎｅｌｌｉ  Ｍら、Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、２０１０年、６４２．２９
【非特許文献２６】Ｃｉｃｅｒｏｎｉ  Ｃら；Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、２０巻（３号）、３９６−４０７頁、２０１３年
【非特許文献２７】Ｆｅｉｎｂｅｒｇ  Ｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、３１２巻（２号）、８２６−３３頁、２００５年
【非特許文献２８】Ａｈｎａｏｕ  Ａら；Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、２７０巻、５６−６７頁、２０１４年
【非特許文献２９】Ｔｒａｂａｎｃｏ  ＡＡら、Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、１８巻（１号）、４７−６８頁、２０１１年
【非特許文献３０】Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１７巻、６８１１−５頁、２００７年
【非特許文献３１】Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１８巻、１０９１−５頁、２００８年
【非特許文献３２】Ｗｏｌｔｅｒｉｎｇ  ＴＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、１８巻、２７２５−９頁、２００８年
【非特許文献３３】Ｌｕｎｄｓｔｒｏｍ  Ｌ、ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６４巻、５２１−３７頁、２０１１年
【非特許文献３４】Ｗｅｎｔｈｕｒ  ＣＪら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２４巻、２６９３−９８頁、２０１４年
【非特許文献３５】Ｃａｒａｃｉ  Ｆ、ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、７９巻（３号）、６１８−２６頁、２０１１年
【非特許文献３６】Ｏｒｖｉｅｔｏ  Ｆら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、２００９年、１９巻（１５号）、４１９６−４２００頁
【非特許文献３７】Ｖａｓｑｕｅｚ  ＴＥら、Ｍｏｌ  Ｄｉｖｅｒｓ、７巻（２−４号）、１６１−４頁、２００３年
【非特許文献３８】Ｖｏｌｏｖｅｎｋｏ  ＹＭら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、３８巻（３号）、３２４−３０頁、２００２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
したがって、本発明は、ｍＧｌｕＲ３よりもｍＧｌｕＲ２に対する選択性を示す、ｍＧｌｕＲ２の強力な負のアロステリックモジュレーターである化合物を提供し、これにより、特に、これらの化合物を医薬として好適なものとする。したがって、本発明は、哺乳動物において、グルタミン酸作動性シグナル伝達および／または機能の変化に伴う疾患、障害および状態、ならびにグルタミン酸レベルまたはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態において医学的に介入するため、特に急性および慢性の神経学的および／または精神医学的障害を治療および／または予防するための、改善された手段および方法を提供するという課題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
したがって、第１の態様において、本発明は、医薬として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物：
【００２８】
【化４】
2017534588.tif 000006
または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００２９】
式（Ｉ）において、Ａは、Ｎまたは−ＣＨを表す。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、アリールまたはヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ７ＣＯＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されている。
【００３１】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒ５は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、または−ＣＯＯＲ７から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、ヘテロアリールである。
【００３３】
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、さらにＲ６が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい。
【００３４】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらにＲ７、Ｒ８またはＲ９が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである場合、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルケニル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい。
【００３５】
本発明は、新規な化合物をさらに提供する。特に、第２の態様において、本発明は、以下の化合物：
８−ブロモ−２−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；および
８−ブロモ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
を除外する、本発明の第１の態様において記載および定義されている、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００３６】
第３の態様において、本発明は、基／可変基であるＡ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４からＲ９が、本発明の第１の態様において定義されているものと同じ意味を有しており、基Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルが、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、本発明の第１の態様において記載および定義されている、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００３７】
さらに、本発明は、本発明の第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および任意選択的な医薬として許容される賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００３８】
本発明はさらに、グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、ならびに／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防において使用するための、第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物、ならびにこの医薬として許容されるこの塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する。同様に、本発明は、グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、ならびに／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防において使用するための、本発明の第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および任意選択的な医薬として許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明はまた、グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、ならびに／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防のための医薬を調製するための、本発明の第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００４０】
本発明は、哺乳動物において、グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、および／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態を治療および／または防止する方法をさらに提供する。したがって、本発明は、疾患または障害、特に、グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、および／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態を治療および／または防止する方法であって、本発明の第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または上述した実体（ｅｎｔｉｔｙ）のいずれかおよび任意選択的な医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を、こうした治療または防止を必要とする対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）に投与することを含む、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物は、神経系のｍＧｌｕＲのモジュレーターとして、好ましくはｍＧｌｕＲのアロステリックモジュレーターとして、より好ましくはグループＩＩのｍＧｌｕＲの負のアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）として、さらにより好ましくは、ｍＧｌｕＲ２のＮＡＭとして、さらにより好ましくは、ｍＧｌｕＲ３よりもｍＧｌｕＲ２に対して選択的なｍＧｌｕＲ２のＮＡＭとして使用することができる。ｍＧｌｕＲ３よりもｍＧｌｕＲ２に対して選択的なこうしたＮＡＭは、［ＩＣ５０ｍｇｌｕＲ３］／［ＩＣ５０ｍｇｌｕＲ２］の比が＞３を有し、より好ましくは＞５を有し、さらにより好ましくは＞１０を有することが好ましい。比［ＩＣ５０ｍＧｌｕＲ３］／［ＩＣ５０ｍＧｌｕＲ２］は、実施例１２７において記載されている通り決定することができる。
【００４２】
上記の通り、本発明は、グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、および／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防において使用するための、第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物、この医薬として許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに上述した実体のいずれかおよび任意選択的な医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００４３】
本発明による化合物もしくは医薬組成物を用いて治療および／または防止される、グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能に変化に伴う状態、ならびに／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化によって影響を受け得る状態は、特に、新生児、乳児、小児期および成人の症候群、部分（局在関連性）および全身てんかん、部分的および全身的なけいれんならびに非けいれん発作を伴うもの、意識障害を伴うものおよび伴わないもの、ならびにてんかん重積状態を含むてんかん；アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性、中毒性および欠乏性疾患による認知症（アルコール依存症、甲状腺機能低下症およびビタミンＢ１２欠乏を含む。）、ＡＩＤＳ認知症複合、クロイツフェルトヤコブ病および非定型亜急性海綿状脳症を含む認知症および関連疾患；パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病（ハンチントン病および片側バリズムを含む。）、アテトーシス、ジストニア（痙性斜頸、職業性運動障害、ジルドラトゥーレット症候群を含む。）、遅発性もしくは薬物誘発性ジスキネジア、振戦およびミオクローヌスを含むパーキンソン症候群および運動障害；運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；フリードライヒ運動失調症および他の遺伝性小脳性運動失調のような脊髄小脳変性症、主に脊髄性筋萎縮症、遺伝性ニューロパシーおよび母斑症を含む神経系の他の神経変性および／または遺伝性障害；三叉神経痛、顔面神経障害、他の脳神経の障害、神経根および神経叢の障害、手根管症候群および坐骨神経痛のような単神経炎、遺伝性および特発性末梢ニューロパシー、炎症性および中毒性ニューロパシーを含む末梢神経系の障害；多発性硬化症および神経系の他の脱髄性疾患；脳性小児麻痺（痙性）、単麻痺、対麻痺または四肢麻痺；片麻痺および片側不全麻痺、弛緩性またはけいれん性、および他の麻痺性症候群；くも膜下出血、脳内出血、脳実質外動脈の閉塞および狭窄、血栓症および塞栓症を含む脳大動脈の閉塞、脳虚血、卒中、一過性脳虚血発作、アテローム性動脈硬化、脳血管性認知症、動脈瘤、心臓バイパス手術および移植による大脳欠損を含む脳血管障害；古典的片頭痛および群発頭痛のような変異型を含む片頭痛；頭痛；重症筋無力症、急性筋肉けいれん、筋ジストロフィー、筋緊張症（ｍｙｔｏｔｏｎｉａｓ）および家族性周期性四肢麻痺を含むミオパチーを含む筋神経障害；網膜障害および視覚障害を含む眼および視覚路の障害；頭蓋内外傷／損傷およびこれらの続発症；神経および脊髄への外傷／損傷およびこれらの続発症；非医薬物質の中毒性および有毒性作用；中枢、末梢および自律神経系に作用する薬物、医薬物質および生物学的薬物による偶発的中毒；薬物、医薬物質および生物学的薬物の神経学的および精神医学的な副作用；括約筋制御および性機能の障害；精神発達障害、学習障害、運動技能障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥および破壊的行動障害、摂食障害、ＴＩＣ障害、排泄障害を含む、通常、乳児期、小児期または青年期に診断される精神障害；せん妄および他の認知障害；アルコール関連障害、ニコチン関連障害、コカイン、オピオイド、大麻、幻覚剤および他の薬物に関連する障害を含む物質関連障害；統合失調症および他の精神病性障害；抑うつ障害および双極性障害を含む気分障害；パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、全般性不安障害を含む不安障害；食欲不振および過食症を含む摂食障害；睡眠異常（例えば、不眠症、睡眠過剰、特発性過眠症、ナルコレプシー、閉塞型睡眠時無呼吸もしくはナルコプレシーを伴う過剰睡眠、または呼吸関連睡眠障害）、睡眠時随伴症、昼間の過度の眠気（ＥＤＳ）、概日リズム性睡眠障害（例えば、交代勤務睡眠障害、時差障害、睡眠相後退症障害、睡眠相前進障害または非２４時間睡眠覚醒症候群）および非回復睡眠（ＮＲＳ）を伴う過剰眠気を含む睡眠障害ならびに睡眠／覚醒障害；薬物誘発性運動障害（神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアを含む。）；糖尿病、内分泌腺の障害、低血糖を含む内分泌および代謝性疾患；急性および慢性疼痛；悪心および嘔吐；過敏性腸症候群；神経膠腫、結腸直腸がん、黒色腫、前立腺がんを含むがん；または自閉症、アスペルガー症候群、脆弱Ｘ染色体症候群、レット症候群、小児期崩壊性障害もしくは特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）を含む自閉スペクトラム障害を含む。したがって、本発明は、上記の疾患、障害または状態のいずれかの治療／および／または予防において使用するための、本発明の第１、第２または第３の態様において記載および定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または上述した実体のいずれかおよび任意選択的な医薬として許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、上記の疾患、障害もしくは状態のいずれかを治療および／または予防するための方法であって、第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または上述した実体のいずれかおよび任意選択的な医薬として許容される賦形剤を含有する医薬組成物を有効量、これを必要としている対象（好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒト）に投与することを含む、方法も包含する。
【００４４】
特に、本発明による化合物または医薬組成物によって治療および／または予防される、グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能に変化に伴う状態、ならびに／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化によって影響を受け得る状態は、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、アルコール依存症、甲状腺機能低下症、およびビタミンＢ１２欠如を含む代謝性、中毒性および欠乏性疾患による認知症、ＡＩＤＳ認知症複合、クロイツフェルトヤコブ病および非定型亜急性海綿状脳症を含む認知症および関連疾患；パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性、ハンチントン病および片側バリズムを含む舞踏病、アテトーシス、痙性斜頸、職業性運動障害、ジルドラトゥーレット症候群を含むジストニア、遅発性または薬物誘発性ジスキネジア、振戦およびミオクローヌスを含むパーキンソン症候群および運動障害；急性および慢性疼痛；パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害および全般性不安障害を含む不安障害；統合失調症および他の精神病性障害；抑うつ障害および双極性障害を含む気分障害；糖尿病、内分泌腺の障害、および低血糖を含む内分泌および代謝性疾患；または神経膠腫、結腸直腸がん、黒色腫、前立腺がんを含むがんを含む。
【００４５】
本発明による化合物および医薬組成物は、以下の状態／疾患／障害の治療または防止／予防において特に使用されることが考えられる：アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、アルコール依存症、甲状腺機能低下症、およびビタミンＢ１２欠如を含む代謝性、中毒性および欠乏性疾患による認知症、ＡＩＤＳ認知症複合、クロイツフェルトヤコブ病および非定型亜急性海綿状脳症を含む認知症および関連疾患；抑うつ障害および双極性障害を含む気分障害；糖尿病、内分泌腺の障害、および低血糖を含む内分泌および代謝性疾患；または神経膠腫、結腸直腸がん、黒色腫、前立腺がんを含むがん。したがって、本発明は、上記の状態／疾患／障害のいずれかの治療または防止／予防において使用するための、第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物、この医薬として許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに上述の実体のいずれかおよび任意選択的な医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病の治療または防止／予防において使用するための、第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、もしくは上述の実体のいずれかおよび任意選択的な医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００４６】
したがって、好ましい実施形態において、本発明は、神経変性障害（特に、アルツハイマー病）の治療または予防において使用するための、第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または上述の実体のいずれかおよび任意選択的な医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）に結合する薬剤を特定するための方法、または言い換えるとｍＧｌｕＲ２に結合する１つ以上の試験薬剤の能力を決定するための方法であって、（ａ）  ｍＧｌｕＲ２を、標識されている、好ましくは放射性標識または蛍光標識されている本発明の化合物（すなわち、本発明の第１、第２または第３の態様において定義されている式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）に、この化合物がｍＧｌｕＲ２に結合することを可能にする条件下で接触させ、これにより結合した標識化合物を生成するステップ、（ｂ）  試験薬剤の非存在下で、上記の結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出するステップ、（ｃ）  結合した標識化合物を試験薬剤に接触させるステップ、（ｄ）  試験薬剤の存在下で、結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出するステップ、および（ｅ）  ステップ（ｄ）において検出されたシグナルとステップ（ｂ）において検出されたシグナルを比較して、試験薬剤がｍＧｌｕＲ２に結合しているかどうかを決定するステップを含む方法を提供する。理解される通り、ステップ（ｂ）において検出されたシグナルと比較して、ステップ（ｄ）において検出されたシグナルに実質的に変化がないことは、この試験薬剤が受容体に結合しない、または本発明による化合物ほど受容体に強力に結合しないことを示す。ステップ（ｂ）において検出されたシグナルと比較して、ステップ（ｄ）において検出されたシグナルが低いまたは高いことは、この試験薬剤が受容体に結合することを示している。したがって、本方法において用いた試験薬剤の中から、ｍＧｌｕＲ２に結合する薬剤が特定され得る。ステップ（ｂ）および（ｄ）を実施する前に、例えば洗浄ステップにおいて、結合していない標識化合物を除去することが好ましいことがさらに理解される。本方法は、任意の好適なインビトロ環境において、例えば、フラスコ、試験管、ペトリ皿またはマイクロタイタープレート中で供給することができる水溶液において実施することができる。
【００４８】
上記の方法において使用されるｍＧｌｕＲ２は、ヒト型（Ｆｌｏｒ  ＰＪら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９５年、７巻（４号）、６２２−６２９頁）、例えば受託番号ＮＰ＿０００８３０．２のタンパク質、または受託番号ＮＰ＿０００８３０．２の前記タンパク質に対して少なくとも８０％（好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９９％）のアミノ酸同一性を有するタンパク質、または例えばマウス型または異なる種（例えば、様々な哺乳動物の種において）において見出されるこのホモログを含む非ヒト型、または上述の実体の任意の突然変異タンパク質（この突然変異タンパク質は、ｍＧｌｕＲ２活性を保持している。）とすることができる。前記突然変異タンパク質は、好ましくは、前記実体の１つ以上（例えば、１から１０または１から３を含む、１から２０など）のアミノ酸残基の置換、挿入、付加および／または欠損により得ることができる。上の方法において使用されるｍＧｌｕＲ２はまた、上述した実体（前記突然変異タンパク質を含む）の任意の機能断片、すなわち上述したそれぞれの実体のｍＧｌｕＲ２活性を保持している断片、または言い換えると、上述したそれぞれの実体と実質的に同じ生物的活性（すなわち、少なくとも約６０％の活性、好ましくは少なくとも約７０％の活性、より好ましくは少なくとも約８０％の活性、さらにより好ましくは少なくとも約９０％の活性）を有する断片であってもよい。当業者は、当分野において公知の技法、例えばノックアウトおよびレスキュー実験を用いて、ｍＧｌｕＲ２活性が保持されているかどうかを決定することができる立場にいるのは容易である。さらに、上の方法において使用されるｍＧｌｕＲ２はまた、ｍＧｌｕＲ２活性が保持されている、１つ以上の上述した実体のいずれか（以下に限定されないが、受託番号ＮＰ＿０００８３０．２のタンパク質、前記受託番号ＮＰ＿０００８３０．２のタンパク質と少なくとも８０％のアミノ酸同一性を有するタンパク質、またはこれらの機能断片を含む）を含む化合物であってもよい。好ましくは、上の方法において使用されるｍＧｌｕＲ２はヒトｍＧｌｕＲ２である。
【００４９】
本発明の第１および第２の態様による式（Ｉ）の化合物：
【００５０】
【化５】
2017534588.tif 000007
は、以下に、一層詳細に記載される。
【００５１】
Ａは、Ｎまたは−ＣＨを表す。好ましくは、ＡはＮである。
【００５２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、アリールまたはヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ７ＣＯＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基（好ましくは、１つ、２つまたは３つの基により、より好ましくは１つまたは２つの基により、さらにより好ましくは、１つの基により）によりそれぞれ置換されている。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ７ＣＯＯＲ８からそれぞれ独立して選択される。さらにより好ましくはＲ１、Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、からそれぞれ独立して選択され、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分（すなわち、前記−Ｏ−シクロアルキル、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＮＨ−シクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＣＯ−シクロアルキル、前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、前記−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、前記−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルまたは前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分）、前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分（すなわち、前記−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、前記−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルまたは前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分）、前述の基のいずれかに含まれるアリール部分（すなわち、前記−Ｏ−アリール、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、前記−ＮＨ−アリール、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、前記−ＣＯ−アリール、前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、前記−ＣＯ−ＮＨ−アリール、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、前記−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、前記−ＮＨ−ＣＯ−アリール、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−アリール、前記−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリールまたは前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリールに含まれるアリール部分）、および前述の基のいずれかに含まれるヘテロアリール部分（すなわち、前記−Ｏ−ヘテロアリール、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロア
リール、前記−ＮＨ−ヘテロアリール、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、前記−ＣＯ−ヘテロアリール、前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、前記−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、前記−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、前記−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロアリール、前記−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールまたは前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリールに含まれるヘテロアリール部分）は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、からそれぞれ独立して選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前述の基のいずれかに含まれるアリール部分、および前述の基のいずれかに含まれるヘテロアリール部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立して選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立して選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）、−ＣＦ３、メチル、−ＯＣＨ３または−ＮＨ（ＣＨ３）からそれぞれ独立して選択される。
【００５４】
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２は、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、から選択されるのが特に好ましく、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロアリール、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分、前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前述の基のいずれかに含まれるアリール部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロアリール部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、メチル、−ＯＣＨ３または−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２は水素または−Ｆである。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ水素である。
【００５５】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。
【００５６】
好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７ＣＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、または−ＣＯＯＨ、から選択され、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分（すなわち、前記−Ｏ−シクロアルキル、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＮＨ−シクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＣＯ−シクロアルキル、前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、前記−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、前記−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、前記−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルまたは前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分）および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分（すなわち、前記−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、前記−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、前記−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルまたは前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分）は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、から選択され、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮ、ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、−（ＣＨ２）１−４−ＯＨ）；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つまたは２つの基）により置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される。最も好ましくは、Ｒ３は、水素である。
【００５７】
Ｒ５は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７または−ＣＯＯＲ７から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基、好ましくは１つまたは２つの基、より好ましくは１つの基）により置換されていてもよい、ヘテロアリールである。
【００５８】
前記ヘテロアリールは、好ましくは５から１４環員を有するヘテロアリールであって、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上（好ましくは１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を含むヘテロアリールである。より好ましくは、前記ヘテロアリールは、５または６環員を有するヘテロアリールであって、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上（好ましくは、１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリールである（この場合、５から１４員のヘテロアリールおよび５または６員のヘテロアリールは、前記ヘテロアリールについて定義されている通り置換されていてもよい。）。さらにより好ましくは、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである（これらの具体的な基は、前記ヘテロアリールについて記載されている通り、置換されていてもよい。）。さらにより好ましくは、前記ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピラゾリルであり、さらにより好ましくは、ピリジニル（例えば、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルのような）であり、最も好ましくは、ピリジン−４−イルである（上記の具体的なヘテロアリール基は前記ヘテロアリールについて記載されている通り、置換されていてもよい。）。
【００５９】
前記ヘテロアリール（上記の具体的なヘテロアリール基のいずれかを含む。）は、無置換である、または１つ、２つもしくは３つの基により置換されており、より好ましくは、上記のヘテロアリールは、１つまたは２つの基により置換されており、さらにより好ましくは、上記のヘテロアリールは１つの基により置換されている。前記ヘテロアリールが、１つの基により置換されているピリジン−４−イルである場合、この１つの置換基は、２位においてピリジン−４−イル基に結合していることが好ましい。前記ヘテロアリールが、２つの基により置換されているピリジン−４−イルである場合、これらの２つの置換基は、それぞれ、２位および６位においてピリジン−４−イル基に結合していることが好ましい。
【００６０】
Ｒ５としてのヘテロアリール（上記の具体的なヘテロアリール基のいずれかを含む。）に置換され得る任意選択的な置換基は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７または−ＣＯＯＲ７から独立して選択され得る。好ましくは、これらの任意選択的な置換基は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＯＲ７または−ＮＲ７ＣＯＲ８から独立して選択され、より好ましくは、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７または−ＯＲ７から独立して選択される。さらにより好ましくは、これらの任意選択的な置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＦ２−ＣＨ３）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）２または−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、から独立して選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分（すなわち、前記−Ｏ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−ＣＯ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分または前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分）、および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分（すなわち、前記−Ｏ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−ＣＯ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、または前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分）は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ５としてヘテロアリールに置換され得る任意選択の置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから独立して選択され得る。さらにより好ましくは、これらの任意選択的な置換基は、メチル、ビニル、プロペニル（例えば、プロペン−２−イル）、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピルまたはピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）から独立して選択される。
【００６１】
したがって、Ｒ５は、５または６環員を有するヘテロアリールであって、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上（好ましくは、１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリールであるのが特に好ましく、５または６環員を有する前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＦ２−ＣＨ３）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）２）または−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、から独立して選択される１つ以上の基（好ましくは、１つまたは２つの基、より好ましくは１つの基）により置換されていてもよく、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分（すなわち、前記−Ｏ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−ＣＯ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分または前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分）、および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分（すなわち、前記−Ｏ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−ＣＯ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、または前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分）は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ５は、５または６環員を有するヘテロアリールであって、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上（好ましくは、１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニル）であり、５または６環員を有する前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（好ましくは、１つまたは２つの置換基、より好ましくは１つの置換基）により置換されていてもよく、前記置換基は、メチル、ビニル、プロペニル（例えば、プロペン−２−イル）、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピルまたはピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）から独立して選択されるのがさらに好ましい。さらにより好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒ）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＦ２−ＣＨ３）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）２）、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、から独立して選択される１つ以上の基（好ましくは、１つまたは２つの基、より好ましくは１つの基）により置換されていてもよいピリジニル（特に、ピリジン−４ーイル）であり、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分（すなわち、前記−Ｏ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分、前記−ＣＯ−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分または前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキルに含まれるシクロアルキル部分）、および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル（すなわち、前記−Ｏ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、前記−ＣＯ−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分、または前記−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキルに含まれるヘテロシクロアルキル部分）は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基（好ましくは、１つまたは２つの置換基、より好ましくは１つの置換基）により置換されていてもよいピリジニル（特に、ピリジン−４ーイル）であり、前記置換基は、メチル、ビニル、プロペニル（例えば、プロペン−２−イル）、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピルまたはピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）から独立して選択されるのがさらに好ましい。さらにより好ましくは、Ｒ５は４−ピリジン−４ーイルであって、前記ピリジン−４ーイルの２位において１つの置換基により置換されているピリジン−４ーイル、または前記ピリジン−４−イルの２位および６位において２つの置換基により置換されているピリジン−４ーイルであり、前記１つまたは２つの置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記１つまたは２つの置換基が、メチル、ビニル、プロペニル（例えば、プロペン−２−イル）、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピルまたはピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）から独立して選択されるのがさらに好ましい。最も好ましくは、Ｒ５は、ピリジン−４−イルであって、前記ピリジン−４−イルの２位において１つの置換基により置換されているピリジン−４−イルであり、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから選択され、好ましい前記置換基は、メチル、ビニル、プロペニル（例えば、プロペン−２−イル）、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロプロピルまたはピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）から選択され、より好ましい前記置換基は、−ＣＦ３またはビニルであり、さらにより好ましい前記置換基は−ＣＦ３である。したがって、Ｒ５が２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルであるのが最も好ましい。
【００６２】
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）により置換されていてもよく、さらにＲ６が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。
【００６３】
好ましくは、Ｒ６は、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。より好ましくは、Ｒ６は、１個以上のフルオロ原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＣＦ３または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＣＨＦ２のような）である。さらにより好ましくは、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルであり、さらにより好ましくは、Ｒ６はメチル（例えば、重水素が豊富なメチル、すなわち−ＣＤ３または−Ｃ（１Ｈ）３）またはエチルである。最も好ましくは、Ｒ６は、メチルである。
【００６４】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよく、さらにＲ７、Ｒ８またはＲ９が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである場合、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルケニル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、−（ＣＨ２）１−４−ＯＨのような）；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。
【００６５】
特に、基／可変基であるＡ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４からＲ９の好ましい意味の説明および定義を含めた、本発明の第１および第２の態様による式（Ｉ）の化合物の上記の詳細説明は、本発明の第３の態様による式（Ｉ）化合物にも該当する。
【００６６】
本発明の第３の態様によれば、基Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい。
【００６７】
この第３の態様において、Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＮＲ７ＣＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから好ましくは選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、または−ＣＯＯＨ、から選択され、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つまたは３つの基）によりそれぞれ置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＮ、ヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル（例えば、−（ＣＨ２）１−４−ＯＨ）；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つまたは２つの基）により置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される。最も好ましくは
、Ｒ３は、水素である。
【００６８】
本発明の第１、第２または第３による式（Ｉ）の化合物は、
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−プロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロブチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロペンチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロヘキシル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（２−ビニル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−イソプロペニル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロブトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（２，２−ジフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル（Ｄ３）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ−キナゾリン−５−オン；
４−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−（２−メトキシ−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル（Ｄ３）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ブロモ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−メチル（Ｄ３）アミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−アセトアミド；
７−アミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ジメチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−エチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−シクロブチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−エトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン５−オン；
４−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メタンスルホニル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン５−オン；
８−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−クロロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−ブロモ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−ピロリジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ジメチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン５−オン；
４−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４，８−ジメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−シクロプロピル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−シクロペンチル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸メチルアミド；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸ジエチルアミド；
４−メチル−８−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
６−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
９−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７，８−ジメトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７，８−ジフルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−フルオロ−７−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−７−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ジメチルアミノ−７−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ブロモ−８−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−メトキシ−４−メチル−７−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メトキシ−４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロブチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−４−メチル−８−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
３−［７−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−イルアミノ］−プロピオニトリル；
７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）４Ｈ−ｐ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−８−（７−ヒドロキシメチル−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
および上記の化合物のいずれか１つの医薬として許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される。
【００６９】
以下において、一般式（Ｉ）の化合物が言及される場合、これは、本発明の第１、第２および／または第３の態様による式（Ｉ）の化合物を指すことが意図されている。
【００７０】
一般式（Ｉ）の化合物は、異なる異性体、特に立体異性体（幾何異性体（またはシス−トランス異性体）を含む）、鏡像異性体、およびジアステレオマー、または互変異性体の形態で存在することがある。本発明による化合物のこうした異性体はすべて、本発明の一部として、混合物の形態、または純粋な形態、または実質的に純粋な形態のいずれかと考えられる。立体異性体に関すると、本発明は、本発明による化合物の混合物（ラセミ体など）、および単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のような物理的な方法により分割することができる。
【００７１】
本発明の範囲は、１つ以上の原子が対応する原子の特定の同位元素により置き換えられている、一般式（Ｉ）の化合物も包含する。例えば、本発明は、１つ以上の水素原子（または例えば、すべての水素原子）が重水素原子（すなわち、２Ｈ、「Ｄ」とも呼ばれる）により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物を包含する。したがって、本発明は、重水素が豊富な式（Ｉ）の化合物も包含する。天然の水素は、約９９．９８ｍｏｌ％の水素−１（１Ｈ）および約０．０１５６ｍｏｌ％の重水素（２ＨまたはＤ）を含む同位体の混合物である。式（Ｉ）の化合物中の水素の１つ以上の位置における重水素の含有量は、当分野で公知の重水素化技法を使用して高められ得る。例えば、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の合成において使用される反応剤もしくは前駆体に、例えば重水（Ｄ２Ｏ）を使用した、Ｈ／Ｄ交換反応を施すことができる。さらなる適切な重水素化技法は、Ａｔｚｒｏｄｔ  Ｊら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０巻（１８号）、５６５８−５６６７頁、２０１２年、Ｗｉｌｌｉａｍ  ＪＳら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、５３巻（１１−１２号）、６３５−６４４頁、２０１０年、Ｍｏｄｖｉｇ  Ａら、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ、７９巻、５８６１−５８６８頁、２０１４年に記載されている。重水素の含有量は、例えば、質量分析法またはＮＭＲ分光法を使用して決定され得る。特に具体的に示されていない限り、式（Ｉ）の化合物は、重水素が豊富でないことが好ましい。したがって、式（Ｉ）の化合物中において、天然の水素原子または１Ｈ水素原子が存在していることが好ましい。本発明は、１個以上の原子が、例えば、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２０ｌおよび／または１２４ｌのような、対応する原子のポジトロン放出性同位体により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物も包含する。こうした化合物は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）におけるトレースまたはイメージング用プローブとして使用され得る。したがって、本発明は、（ｉ）１個以上のフッ素原子（または、例えば、すべてのフッ素原子）が１８Ｆ原子により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物、（ｉｉ）１個以上の炭素原子（または、例えば、すべての炭素原子）が１１Ｃ原子により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物、（ｉｉｉ）１個以上の窒素原子（または、例えば、すべての窒素原子）が１３Ｎ原子により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物、（ｉｖ）１個以上の酸素原子（または、例えば、すべての酸素原子）が１５Ｏ原子により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物、（ｖ）１個以上の臭素原子（または、例えば、すべての臭素原子）が７６Ｂｒ原子により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物、（ｖｉ）１個以上の臭素原子（または、例えば、すべての臭素原子）が７７Ｂｒ原子により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物、（ｖｉｉ）１個以上のヨウ素原子（または、例えば、すべてのヨウ素原子）が１２０Ｉ原子により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物、および（ｖｉｉｉ）１個以上のヨウ素原子（または、例えば、すべてのヨウ素原子）が１２４Ｉ原子により置き換えられている、式（Ｉ）の化合物を含む。一般に、式（Ｉ）の化合物中の原子のいずれも、特定の同位元素により置き換えられないことが好ましい。
【００７２】
本発明の範囲は、一般式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩形態のすべてを包含し、この塩形態は、例えば、無機酸もしくは有機酸による、アミノ基のようなプロトン化を受けやすい孤立電子対を有する原子のプロトン化により形成されてもよく、または当分野において周知の生理学的に許容される陽イオンによるカルボン酸基の塩として形成されてもよい。例示的な塩基付加塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩のような脂肪族アミン塩；Ν，Ν−ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩のようなアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩のような複素環式芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩のような四級アンモニウム塩；およびアルギニン塩またはリシン塩のような塩基性アミノ酸の塩を含む。例示的な酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩など）、炭酸塩、炭酸水素塩または過塩素酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩またはアスコルビン酸塩のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩、３−フェニルスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩のようなスルホン酸塩；およびアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩のような酸性アミノ酸の塩を含む。
【００７３】
さらに、本発明の範囲は、例えば、水との溶媒和物、例えば水和物、または例えば、メタノール、エタノールもしくはアセトニトリルのような有機溶媒との溶媒和物、すなわちそれぞれ、メタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレート（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌａｔｅ）を含む任意の溶媒和物形態の、一般式（Ｉ）の化合物の固体形態を包含する。
【００７４】
一般式（Ｉ）の化合物の医薬として許容されるプロドラッグは、化学的にまたは代謝によって開裂可能な基を有する誘導体であって、加水分解によって、または生理的条件下において、医薬としてインビボで活性な式（Ｉ）の化合物になる、誘導体である。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基のような、本化合物の官能基を用い、従来的な方法で形成され得る。プロドラッグ誘導体の形態は、溶解性、組織適合性、または哺乳動物の器官における徐放性という利点をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７−９頁、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５年を参照されたい。）。プロドラッグは、例えば、親の酸性化合物と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親の酸性化合物と適切なアミンとの反応によって調製されるアミドのような、当業者に周知の酸誘導体を含む。一般式（Ｉ）の化合物が、カルボキシル基を有する場合、カルボキシル基を適切なアルコールと反応させることにより調製されるエステル誘導体、またはカルボキシル基を適切なアミンと反応させることにより調製されるアミド誘導体が、プロドラッグとして例に挙げられる。プロドラッグとしてとりわけ好ましいエステル誘導体は、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステルまたはΝ，Ν−ジエチルグリコールアミドエステルである。式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を有する場合、ヒドロキシル基を適切なハロゲン化アシルまたは適切な酸無水物と反応させることにより調製されるアシルオキシ誘導体が、プロドラッグとして例に挙げられる。プロドラッグとしてとりわけ好ましいアシルオキシ誘導体は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ３Ｈ７、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。式（Ｉ）の化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基を適切な酸ハロゲン化物または適切な混合無水物と反応させることにより調製されるアミド誘導体が、プロドラッグとして例に挙げられる。プロドラッグとしてとりわけ好ましいアミド誘導体は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３である。
【００７５】
一般式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、化合物としてそれ自体が投与されてもよく、または医薬として製剤化されてもよい。本発明の範囲内において、医薬組成物は、活性成分として、１つ以上の一般式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含んでいる。医薬組成物は、任意選択的に、担体、希釈剤、充てん剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、顔料、安定剤、保存剤、または酸化防止剤のような、１種以上の医薬として許容される賦形剤を含んでもよい。
【００７６】
本医薬組成物はまた、例えば、約２００から約５，０００Ｄａの範囲の分子量を有するポリ（エチレングリコール）を含むポリ（エチレングリコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、またはこれらの任意の組合せのような、１種以上の溶解促進剤も含んでもよい。
【００７７】
本医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版において出版されている技法など、当業者に公知の技法により製剤化され得る。本医薬組成物は、経口、非経口（筋内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、直腸内、鼻腔内、局所、エアロゾルまたは経膣投与など）投与向け剤形として製剤化され得る。経口投与向け剤形は、コーティングおよび非コーティング錠剤、軟質ゼラチンカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、エマルション剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、再構成用の散剤および顆粒剤、分散可能な散剤および顆粒剤、薬用ガム剤、チューイング錠剤、ならびに発泡錠剤を含む。非経口投与向け剤形は、液剤、エマルション剤、懸濁剤、分散剤、ならびに再構成用の散剤および顆粒剤を含む。エマルション剤は、好ましい非経口投与向け剤形である。直腸および経膣投与向け剤形は、座剤およびオブラ（ｏｖｕｌａ）を含む。鼻腔内投与向け剤形は、例えば定量吸入器によって、吸入および吹送により投与され得る。局所投与向け剤形は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、膏薬、貼付剤、および経皮送達系を含む。
【００７８】
一般式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ、または上記医薬組成物は、全身／末梢または所望の作用部位に関わらず、任意の都合のよい投与経路により対象に投与することができ、この投与経路は、以下に限定されないが、経口（例えば錠剤、カプセル剤として、または経口摂取可能な液剤として）、局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、口腔、および舌下）、非経口（例えば、注射技法または注入技法を使用して、および例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄膜下、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、または胸骨内に、例えば注射によるもの、例えば、皮下または筋肉内にデポ剤のインプラントによるものを含む）、肺（例えば、口腔または鼻を介し、例えばエアロゾル剤を用いる、例えば吸入または吹送療法による）、胃腸内、子宮内、眼球内、皮下、眼科的（硝子体内または前房内を含む）、直腸、および経膣の１つ以上を含む。
【００７９】
前記化合物または医薬組成物が非経口的に投与される場合、こうした投与の例は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、もしくは皮下に、本化合物、医薬組成物を投与することの中から１種以上、および／または注入技法によるものを含む。非経口投与に関すると、この化合物は、他の物質、例えば血液と等張な溶液を作製するのに十分な塩またはグルコースを含有し得る、滅菌水溶液剤の形態で最良に使用される。必要に応じて、この水溶液剤を適切に緩衝液化（好ましくは、ｐＨ３から９）すべきである。滅菌条件における適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な医薬技法により、容易に行われる。
【００８０】
前記化合物または医薬組成物はまた、即時放出、遅延放出、調節放出、徐放、パルス放出、または制御放出施用するため、錠剤、カプセル剤、腔坐剤（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、液剤、または懸濁剤の形態で経口投与することもでき、これらの形態は、着香剤または着色剤を含んでもよい。
【００８１】
錠剤は、マイクロクリスタリンセルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合シリケートのような崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤を含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤が含まれてもよい。類似の型の固形組成物も、ゼラチンカプセル剤中の充てん剤として使用されてもよい。この点における好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤の場合、作用剤は、様々な甘味剤または着香剤、着色物質、または色素を、乳化剤および／または懸濁化剤と一緒に、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、およびこれらの組合せのような希釈剤と一緒に組み合わせされてもよい。
【００８２】
前記化合物または医薬組成物はまた、徐放系により投与されてもよい。徐放性組成物の適切な例は、成形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態にある、半浸透性ポリマーマトリックスを含む。徐放性マトリックスは、例えば、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ，Ｕら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、２２巻、５４７−５５６頁（１９８３年））、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５巻、１６７−２７７頁（１９８１年）、およびＲ．Ｌａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２巻、９８−１０５頁（１９８２年））、エチレン酢酸ビニル（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら、同上）、またはポリＤ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３９８８）を含む。徐放性医薬組成物はまた、リポソームより封入された化合物も含む。本発明の化合物を含有するリポソームは、例えば、ＤＥ３２１８１２１、Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（米国）８２巻、３６８８−３６９２頁（１９８５年）、Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（米国）７７巻、４０３０−４０３４頁（１９８０年）、ＥＰ００５２３２２、ＥＰ００３６６７６、ＥＰ０８８０４６、ＥＰ０１４３９４９、ＥＰ０１４２６４１、日本特許出願第８３−１１８００８号、米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ０１０２３２４のいずれか１つにおいて記載されている方法のような当分野において公知の方法により調製され得る。
【００８３】
あるいは、前記化合物または医薬組成物は、座剤もしくはペッサリー剤の形態で投与することができ、またはゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、もしくは粉散剤の形態で局所施用されてもよい。本発明の化合物はまた、例えば皮膚貼付剤を使用することにより、皮膚にまたは経皮的にも投与され得る。
【００８４】
前記化合物または医薬組成物はまた、経肺経路、直腸経路、または眼経路によって投与されてもよい。眼科使用の場合、これらは、任意選択的に塩化ベンザルコニウムのような保存剤と組み合わせて、ｐＨを調節した等張性の滅菌生理食塩水中の超微粒子化されている懸濁剤として、または好ましくはｐＨを調節した等張性の滅菌生理食塩水中の液剤として製剤化され得る。あるいは、これらは、ワセリンのような軟膏剤中に製剤化されてもよい。
【００８５】
皮膚への局所施用の場合、前記化合物または医薬組成物は、例えば以下、すなわち鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックスおよび水の中から１種以上のものとの混合物中に懸濁または溶解した活性化合物を含有している、適切な軟膏剤として製剤化され得る。あるいは、これらは、以下、例えば、すなわち鉱物油、一ステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の中から１種以上のものの混合物中に懸濁もしくは溶解した適切なローション剤またはクリーム剤として製剤化され得る。
【００８６】
通常、医師は、個々の対象にとって最適となる実際の投与量を決定する。任意の特定の個々の対象に対する、特定の用量レベルおよび投与頻度は変動し、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与様式および投与時間、排出率、併用薬、特定の状態の重症度、ならびに個々の対象が受けている治療法を含めた様々な要因に依存する。
【００８７】
一般式（Ｉ）の化合物の、ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与するための推奨されるが非限定的な用量は、単位用量あたりの活性成分を０．０５から２０００ｍｇとすることができ、好ましくは０．１ｍｇから１０００ｍｇとすることができる。単位用量は、例えば１日あたり１から４回投与され得る。単位投与量はまた、例えば１日あたり１回未満で、１週あたり１から７回投与されてもよい。この用量は投与経路に依存する。患者／対象の年齢および体重、ならびに治療される状態の重症度に応じて、投与量の決まった変更を行うことを必要とするがあることが理解される。正確な用量および投与経路は、最終的には担当医師または獣医師の裁量となる。
【００８８】
治療または予防を必要とする対象のような、対象または患者は、動物（例えば、非ヒト哺乳動物）、脊椎動物、哺乳動物（例えば、非ヒト哺乳動物）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えばネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、真猿亜目（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトとすることができる。本発明の文脈において、経済的、農業上、または科学的に重要な動物が、治療を受けると特に想定されている。科学的に重要な生物は、以下に限定されないが、マウス、ラット、およびウサギを含む。例えばドロソフィラ・メラゴナステル（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｇｏｎａｓｔｅｒ）のようなショウジョウバエおよびカエノラブディティス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓ）のような線虫などの下等生物も科学的手法において使用され得る。農業上重要な動物の非限定例は、ヒツジ、ウシおよびブタがある一方、例えば、ネコおよびイヌは経済的に重要な動物と見なし得る。好ましくは、対象／患者は、哺乳動物である。より好ましくは、対象／患者は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシまたはブタのような）である。最も好ましくは、対象／患者は、ヒトである。
【００８９】
本明細書において使用される状態、障害または疾患の「治療」という用語は、当分野において周知である。状態、障害または疾患の「治療」は、対象／患者において、障害もしくは疾患が疑われる、または診断されたことを意味する。障害または疾患に罹患していることが疑われる対象／患者は通常、当業者が特定の病理学的状態（すなわち、障害または疾患と診断する）に起因すると容易に考えることができる、特定の臨床的および／または病理学的症状を示す。
【００９０】
状態、障害または疾患の治療は、例えば、状態、障害もしくは疾患の進行の停止（例えば症状が悪化しない）、または障害もしくは疾患の進行の遅延（進行の停止が一過性の性質でしかない場合）をもたらし得る。治療はまた、状態、障害または疾患に罹患している対象／患者の部分応答（例えば症状の改善）または完全応答（例えば症状の消失）ももたらし得る。状態、障害または疾患の改善は、例えば、障害もしくは疾患の進行の停止、または障害もしくは疾患の進行の遅延をもたらし得る。こうした部分または完全応答は、再発後のことがある。対象／患者は、治療に対して幅広い範囲の応答（例えば、本明細書の上記において記載されている例示的な応答）を経験することがあることを理解されたい。
【００９１】
状態、障害または疾患の治療は、とりわけ、治療的処置（好ましくは、障害または疾患の完全応答および最終的な治癒に至る）、および対症処置（症状の軽減を含む）を含み得る。
【００９２】
また、本明細書において使用される状態、障害、もしくは疾患の「予防」または「防止」という用語は、当分野において周知である。例えば、本明細書で定義されている、状態、障害、または疾患に罹患しやすいことが疑われる患者／対象は、特に、障害または疾患の予防から利益を得ることができる。前記対象／患者は、以下に限定されないが、遺伝性素因を含む状態、障害または疾患に対する感受性または素因を有することがある。こうした素因は、例えば、遺伝マーカーまたは表現型指標を使用する、標準的アッセイによって決定することができる。本発明により防止される状態、障害または疾患は、前記患者／対象において、診断されていない、または診断することができない（例えば、前記患者／対象が臨床的または病理学的症状をなんら示さない。）ことを理解すべきである。したがって、用語「予防」は、なんらかの臨床的および／もしくは病理学的症状が診断される、または決定される前、または担当医師によって診断され得る、もしくは決定され得る前に、本発明の化合物を使用することを含む。用語「予防」と「防止」は、本明細書において、互換的に使用される。
【００９３】
本明細書の上に記載されている、グループＩＩの代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ２）に結合する薬剤を特定するための方法において、試験薬剤は例えば、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ、オリゴヌクレオチド、アプタマー（Ｇｏｌｄ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６４巻（１９９５年）、７６３−７９７頁）、アプタザイム、ＲＮＡザイム、リボザイム（例えば、ＥＰ−Ｂ１０２９１５３３、ＥＰ−Ａ１０３２１２０１、ＥＰ−Ｂ１０３６０２５７を参照されたい。）、アンチセンスＤＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ｓｈＲＮＡ、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、核タンパク質、抗体（Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」、ＣＳＨ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、１９８８年）、モノクローナル（ｍｏｎｏｃｌｏｎｃａｌ）抗体、ポリクローナル抗体、免疫グロブリン、アフィボディ（Ｈａｎｓｓｏｎ、Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、４巻（１９９９年）、２３７−２５２頁、Ｈｅｎｎｉｎｇ，Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．１３巻（２０００年）、１４２７−１４３９頁）、免疫反応性断片、免疫反応性誘導体、抗原、エピトープ、ハプテン、細胞表面分子、補因子、リガンド、有機低分子、レクチンまたはこの誘導体、レクチン断片、トリネクチン（Ｐｈｙｌｏｓ  Ｉｎｃ．、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国、Ｘｕ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．９巻（２００２年）、９３３頁）、アンチカリン（ＥＰ−Ｂ−１１０１７８１４）、ホルモン、ペプチドおよびタンパク質ホルモン、非ペプチドホルモン、ステロイド、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、神経伝達物質、毒素、酵素、多糖類、炭水化物、脂質、リポ多糖類、ビタミン、クラウンエーテル、シクロデキストリン、クリプタンド、カリックスアレーン、アルデヒド、チオール、アミン、薬物、乱用薬物、治療剤、医薬、医薬品、基質、断片、部分、微生物の構成要素または産物、上記の物質のいずれかの代謝産物またはこれに対する抗体などから選択され得る。
【００９４】
本発明は、一般的なおよび／または好ましい特徴／実施形態のいかなる組合せも含めた、本明細書に記載されている特徴および実施形態のあらゆる組合せにも具体的に関するものであることに理解されたい。特に、本発明は、一般式（Ｉ）において含まれている様々な基および可変基に関する意味（一般的および／または好ましい意味を含む。）の組合せの各々に具体的に関する。
【００９５】
本明細書において使用する場合、「アルキル」は、炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素三重結合をいずれも含まない、直鎖または分岐鎖の非環式飽和炭化水素残基（すなわち、炭素原子および水素原子からなる基）を表す。例示的な基として、メチル、エチル、プロピルおよびブチルが言及される。
【００９６】
本明細書において使用する場合、「アルケニル」は、いかなる炭素−炭素三重結合も含まない、１つ以上（２つまたは３つのような）の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の非環式不飽和炭化水素残基を表す。
【００９７】
本明細書において使用する場合、「アルキレン」は、いかなる炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合も含まない、直鎖または分岐鎖のアルカンジイル基を表す。
【００９８】
本明細書において使用する場合、「アリール」は、単環式芳香族環および少なくとも１つの芳香族環を含有する縮合環系（例えば、２つまたは３つの縮合環からなる環系であり、この場合、これらの縮合環の少なくとも１つは芳香族性である。）を含めた、芳香族炭化水素環基を表す。「アリール」は例えば、フェニルまたはナフチルを指すことができる。特に定義されていない限り、「アリール」は、６から１０環員を好ましくは有しており、最も好ましくはフェニルを指す。
【００９９】
本明細書において使用する場合、「ヘテロアリール」は、単環式芳香族環および少なくとも１つの芳香族環を含有する縮合環系（例えば、２つまたは３つの縮合環からなる環系であり、この場合、これらの縮合環の少なくとも１つは芳香族性である。）を含めた、芳香族環基であって、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上の（例えば、１個、２個、３個または４個のような）環ヘテロ原子を含み、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）が、任意選択的に酸化されていてもよい、芳香族環基を表す。「ヘテロアリール」は、例えば、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（フラニル）、イソベンゾフラニル、クロメニル、ザンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル（非限定的に、２Ｈ−ピロリルを含む。）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（非限定的に、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを含むピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル（非限定的に、３Ｈ−インドリルを含む。）、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（非限定的に、［１、１０］フェナントロリニル、［１，７］フェナントロリニルおよび［４，７］フェナントロリニルを含む。）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（非限定的に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルを含む。）、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−テトラゾリルまたは２Ｈ−テトラゾリルを指すことができる。特に定義されていない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳもしくはＮから独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の環ヘテロ原子を含む、５から１４員の単環式環または縮合環系を好ましくは指し、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）が、任意選択的に酸化されていてもよく、より好ましくは、「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳもしくはＮから独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を含む、５員または６員の単環式環を指し、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）が、任意選択的に酸化されていてもよい。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、単環式環、ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（この系は、２つまたは３つの縮合環からなる環系のような、例えば２つまたは３つの環から構成され得る）を含む、飽和炭化水素環を表す。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを指すことができる。特に定義されていない限り、「シクロアルキル」は、好ましくは３から１１環員を有しており、より好ましくは３から７環員を有する。
【０１０１】
本明細書において使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」は、単環式環ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（この系は、２つまたは３つの縮合環からなる環系のような、例えば２つまたは３つの環から構成され得る。）を含めた、飽和環基を表し、前記環基は、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個のような）の環ヘテロ原子を含有しており、１個以上のＳ環原子および／または１個以上のＮ環原子が存在する場合には、前記Ｓ環原子およびＮ環原子は任意選択的に酸化されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」とは、例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチエニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルまたは２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルを指すことができる。特に定義されていない限り、「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を含有する、単環式環または縮合環系である、３から１１員の飽和環基を好ましくは指す。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」は、単環式環、ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（この系は、２つまたは３つの縮合環からなる環系のような、例えば２つまたは３つの環から構成され得る。）を含めた、不飽和脂環式（非芳香族）炭化水素環を表し、前記炭化水素環は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、いかなる炭素ー炭素三重結合も含んでいない。シクロアルケニル基の非限定例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘキサジエニルである。特に定義されていない限り、「シクロアルケニル」は、好ましくは３から１１環員を有しており、より好ましくは３から７環員を有する。
【０１０３】
本明細書において使用する場合、「ヘテロシクロアルケニル」とは、単環式環、ならびに架橋環、スピロ環および／または縮合環系（この系は、２つまたは３つの縮合環からなる環系のような、例えば２つまたは３つの環から構成され得る。）を含めた、不飽和脂環式（非芳香族）環基を表し、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個または４個のような）の環ヘテロ原子を含有しており、１個以上のＳ環原子（存在する場合）および／または１個以上のＮ環原子（存在する場合）は、任意選択的に酸化されていてもよく、さらに、前記環基は、隣接環原子の間に少なくとも１つの二重結合を含み、隣接環原子の間にいかなる三重結合も含まない。「ヘテロシクロアルケニル」は、例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを指すことができる。特に定義されていない限り、「ヘテロシクロアルケニル」とは、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個または３個）の環ヘテロ原子を含有する、単環式環または縮合環系である、３から１１員の不飽和脂環式環基を好ましくは指し、前記環基は、隣接環原子の間に少なくとも１つの二重結合を含み、隣接環原子の間にいかなる三重結合も含まない。
【０１０４】
本明細書で使用する場合「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【０１０５】
本明細書において使用する場合、「ハロアルキル」は、１個以上（好ましくは１から６個、より好ましくは１から３個）のハロゲン原子により置換されているアルキル基を表す。ハロゲン原子の最大数は、利用可能な結合部位の数によって制限され、すなわち、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子数に依存することが理解される。「ハロアルキル」とは、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＦ２−ＣＨ３を指すことができる。
【０１０６】
本明細書において使用する場合、「ハロアルコキシ」は、１個以上（好ましくは１から６個、より好ましくは１から３個）のハロゲン原子により置換されている−Ｏ−アルキル基を表す。ハロゲン原子の最大数は、利用可能な結合部位の数によって制限され、すなわち、ハロアルコキシ基の−Ｏ−アルキル部分に含まれる炭素原子数に依存する。「ハロアルコキシ」は、例えば、−ＯＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３または−Ｏ−ＣＨ（ＣＦ３）２を指すことができる。
【０１０７】
本明細書において使用する場合、用語「任意選択の」、「任意選択的に」および「であってもよい（ｍａｙ）」とは、指示されている特徴が存在していてもよいが、やはり存在しないこともできることを示す。用語「任意選択の」、「任意選択的に」または「であってもよい」が使用される場合は常に、本発明は、両方の可能性、すなわち、対応する特徴が存在する、または代替として対応する特徴が存在しないことに具体的に関連している。例えば、表現「Ｘは、Ｙにより置換されていてもよい（ｏｐｔｏｎａｌｌｙ）」（または「ＸはＹにより置換されていてもよい（ｍａｙ）」）とは、Ｘが、Ｙにより置換されている、または無置換であるかのどちらかであることを意味する。同様に、組成物の構成成分が「任意選択の」と示されている場合、本発明は、両方の可能性、すなわち、対応する構成成分が存在する（該組成物中に含まれている）、または対応する構成成分が該組成物に存在しないことに具体的に関連している。
【０１０８】
本記載における文脈において、様々な基は、「任意選択的に置換されている」と呼ばれる。一般に、これらの基は１つ以上（例えば１つ、２つ、３つまたは４つなど）の置換基を有していてもよい。置換基の最大数は、置換されている部分上に利用可能な結合部位の数によって限定されることが理解される。特定の文脈において特段の指定がない限り、これらの基は、好ましくは２個以下の置換基を有しており、特にたった１つの置換基しか有さないことがある。さらに、特に具体的に定義されていない限り、任意選択の置換基は存在しないことが好ましい。
【０１０９】
合成化学の分野の当業者にとって、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための様々な方法は容易に明白となる。例えば、本発明の化合物は、実施例の項目において詳述されている合成経路に従って、またはそれに類似して調製することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム（スキーム１および２において示されている置換基および可変基は、一般式（Ｉ）中の対応する基および可変基と同じ意味を有する。）中に記載されている方法に従って合成することができる。
【０１１０】
中間体Ｅは、酸性条件下、ヒドラジンＤとβ−ケトニトリルＢの存在下、一工程で得ることができる（Ｖａｓｑｕｅｚ  ＴＥら、Ｍｏｌ  Ｄｉｖｅｒｓ、７巻（２−４号）、１６１−４頁、２００３年）。ヒドラジンＤを生成する方法は、水性酸性条件下、亜硝酸ナトリウムの存在下で、Ｃのアミノ酸基をジアゾニウム塩に変換すること、および例えば塩化スズ（ＩＩ）によりジアゾニウム塩を還元することである。β−ケトニトリルＢは、例えばアセトニトリルおよびブチルリチウムから形成させたアセトニトリル陰イオンの存在下、酸塩化物またはエステルのような活性化されている酸Ａから生成することができる（スキーム１を参照されたい。）。
【０１１１】
【化６】
2017534588.tif 000008
【０１１２】
実施例Ｇは、ＮａＨ、ｔＢｕＯＫまたはＫ２ＣＯ３のような塩基および求電子剤Ｆ（Ｘ１はハロゲン化物または擬ハロゲン化物である）の存在下、ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンＥから得ることができる（スキーム２を参照されたい。）。
【０１１３】
【化７】
2017534588.tif 000009
【０１１４】
実施例Ｇは、当分野において周知の方法によりさらに改変することができる。例えば、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物を含有する実施例Ｇに関すると、ホウ素誘導体、スズ誘導体または亜鉛誘導体のような金属種（および、触媒量のパラジウムまたはニッケルのような遷移金属）が関与するクロスカップリング反応を使用して、アリール、ヘテロアリール、アルケンまたはアルキンのような基を導入することができる。
【０１１５】
同様に、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物を含有する実施例Ｇに関すると、アルコールまたはアミンのような求核剤も導入することができる。ある場合、求核置換は、触媒量のパラジウム（Ｄａｖｉｄ  Ｓ．ＳｕｒｒｙおよびＳｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．２０１１年２巻（１号）、２７−５０頁）または銅（Ｓｔｅｖｅｎ  Ｖ．ＬｅｙおよびＡｎｄｒｅｗ  Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００３年、（４２巻）５４００−５４４９頁、Ｙｕ  Ｚｈａｎｇら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒ、２０１２年、１４巻（１２号）、３０５６−３０５９頁）のような（ｓｕｃｈ）遷移金属によって促進することができる。
【０１１６】
ヒドロキシル基を含有している実施例Ｇに関すると、アルキル鎖は、ＮａＨ、ｔＢｕＯＫまたはＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、ハロアルキルのような求電子剤を用いて導入することができる。
【０１１７】
アミンのような求核剤は、カルボン酸基を含有している実施例Ｇから、活性化剤によりアミドをもたらすことができる（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｖｉｒｇｉｎｉｅ  Ｆａｌｑｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６１巻（２００５年）１０８２７−１０８５２頁）。
【０１１８】
ピロロキナゾリノン骨格を有する式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（Ｉ）中のＡが、ＣＨである）は、以下のスキーム３に示されている通り、２工程で得ることができる。ジシアニドＨは、当分野において周知の手順に従って調製される。この化合物は２−アミノ安息香酸誘導体Ｃと反応させると、シアニド誘導体Ｊが得られる。次に、このシアニド部分を、酸性条件下、または塩基性加水分解のような他の条件下で除去して、次に熱による脱炭酸を行うことができる。
【０１１９】
【化８】
2017534588.tif 000010
【０１２０】
実施例Ｇのように、実施例Ｌは、ＮａＨ、ｔＢｕＯＫまたはＫ２ＣＯ３のような塩基および求電子剤Ｆの存在下、ピロロキナゾリノンＫ（Ｘ１はハロゲン化物または擬ハロゲン化物である。）から得ることができる。実施例Ｇのように、実施例Ｌは当技術分野で周知の方法によってさらに修飾され得る。
【０１２１】
本発明は、特に、以下の項目に関する。
１．医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物：
【０１２２】
【化９】
2017534588.tif 000011
（式中、
Ａは、Ｎまたは−ＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、アリールまたはヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ７ＣＯＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、または−ＣＯＯＲ７；から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、さらにＲ６が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらにＲ７、Ｒ８またはＲ９が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである場合、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルケニル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい。）
または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【０１２３】
２．式（Ｉ）の化合物：
【０１２４】
【化１０】
2017534588.tif 000012
（式中、
Ａは、Ｎまたは−ＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、アリールまたはヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ７ＣＯＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７または−ＣＯＯＲ７から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、さらにＲ６が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらにＲ７、Ｒ８またはＲ９が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである場合、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルケニル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい。）
または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、
但し、以下の化合物：
８−ブロモ−２−フラン−２−イル−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；および
８−ブロモ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
を除外することを条件とする、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【０１２５】
３．式（Ｉ）の化合物：
【０１２６】
【化１１】
2017534588.tif 000013
（式中、
Ａは、Ｎまたは−ＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、アリールまたはヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ７ＣＯＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されており、
Ｒ３は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ７、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７ＣＯＯＲ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらに、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｒ７、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＣＯＲ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、または−ＣＯＯＲ７；から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルは、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、さらにＲ６が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールから独立して選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび前記Ｃ２−Ｃ４アルケニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよく、さらにＲ７、Ｒ８またはＲ９が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールである場合、前記シクロアルキル、前記シクロアルケニル、前記ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルケニル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい。）
または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【０１２７】
４．Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、項目１に記載の使用のための化合物または項目２の化合物。
【０１２８】
５．Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、項目１もしくは４に記載の使用のための化合物、または項目２もしくは４に記載の化合物。
６．Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキルから選択され、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、項目３に記載の化合物。
【０１２９】
７．Ｒ３が、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲン；−ＣＦ３；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；１つ以上の−ＯＨ基により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）；または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよい、項目３または６に記載の化合物。
【０１３０】
８．Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロアリール、からそれぞれ独立して選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前述の基のいずれかに含まれるアリール部分、および前述の基のいずれかに含まれるヘテロアリール部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、項目１、または４から７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【０１３１】
９．Ｒ１、Ｒ２およびＲ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立して選択される、項目１、もしくは４から８のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または項目２から８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３２】
１０．Ｒ５が、５または６環員を有するヘテロアリールであって、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む、ヘテロアリールであり、５または６環員を有する前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよく、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれているシクロアルキル部分、および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、項目１、もしくは４から９のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または項目２から９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３３】
１１．Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−シクロアルキル、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−シクロアルキル、または−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクロアルキル、から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよいピリジニルであり、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前述の基のいずれかに含まれるシクロアルキル部分および前述の基のいずれかに含まれるヘテロシクロアルキル部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基によりそれぞれ置換されていてもよい、項目１、もしくは４から１０のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または項目２から１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３４】
１２．Ｒ５が、ピリジン−４−イルであって、前記ピリジン−４−イルの２位において１つの置換基により置換されている、または前記ピリジン−４−イルの２位および６位において２つの置換基により置換されている、ピリジン−４−イルであり、前記１つまたは２つの置換基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、項目１、もしくは４から１１のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または項目２から１１のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３５】
１３．Ｒ５が、ピリジン−４−イルであって、前記ピリジン−４−イルの２位において１つの置換基により置換されている、ピリジン−４−イルであり、前記置換基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｏ−ヘテロシクロアルキルから選択される、項目１、もしくは４から１２のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または項目２から１２のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３６】
１４．Ｒ５が２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルである、項目１、もしくは４から１３のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または項目２から１３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３７】
１５．Ｒ６が、シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される１つ以上の基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである、項目１、もしくは４から１４のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または項目２から１４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３８】
１６．Ｒ６がメチルである、項目１、もしくは４から１５のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または項目２から１５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３９】
１７．ＡがＮである、項目１、もしくは４から１６のいずれか１つに記載の使用のための化合物、または項目２から１６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１４０】
１８．２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−プロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロブチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロペンチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロヘキシル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（２−ビニル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−イソプロペニル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロブトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（２，２−ジフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル（Ｄ３）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ−キナゾリン−５−オン；
４−エチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−（２−メトキシ−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル（Ｄ３）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ブロモ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン
５−オン；
４−メチル−７−メチル（Ｄ３）アミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−アセトアミド；
７−アミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ジメチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−エチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−シクロブチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−エトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メタンスルホニル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−クロロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ブロモ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−ピロリジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ジメチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４，８−ジメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−シクロプロピル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−シクロペンチル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボニトリル；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸メチルアミド；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸ジメチルアミド；
４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸ジエチルアミド；
４−メチル−８−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
６−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
９−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７，８−ジメトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７，８−ジフルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−フルオロ−７−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−７−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−ジメチルアミノ−７−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−ブロモ−８−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−メトキシ−４−メチル−７−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−クロロ−４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−メトキシ−４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−シクロブチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−４−メチル−８−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
３−［７−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−イルアミノ］−プロピオニトリル；
７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
７−フルオロ−８−（７−ヒドロキシメチル−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン；
から選択される、項目１に記載の使用のための化合物または項目２に記載の化合物、および医薬として許容されるこれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【０１４１】
１９．項目１から１８のいずれか１つにおいて定義されている化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【０１４２】
２０．グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、ならびに／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防において使用するための、項目１から１８のいずれか１つにおいて定義されている化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または項目１９に記載の医薬組成物。
【０１４３】
２１．グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、ならびに／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態の治療および／または予防のための医薬を調製するための、項目１から１８のいずれか１つにおいて定義されている化合物、または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
【０１４４】
２２．グルタミン酸作動性シグナル伝達および／もしくは機能の変化に伴う状態、および／またはグルタミン酸レベルもしくはシグナル伝達の変化により影響を受け得る状態を治療および／または防止する方法であって、項目１から１８のいずれか１つにおいて定義されている化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または項目１９に記載の医薬組成物を、こうした治療または防止を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０１４５】
２３．治療または防止される状態が、てんかん；認知症；パーキンソン症候群および運動障害；運動ニューロン疾患または筋萎縮性側索硬化症；神経系の神経変性および／または遺伝性障害；末梢神経系の障害；多発性硬化症および神経系の他の脱髄性疾患；脳性小児麻痺；片麻痺および片側不全麻痺を含む麻痺性症候群；脳血管障害；片頭痛；頭痛；筋神経障害；眼および視覚路の障害；頭蓋内外傷／損傷、およびこれらの続発症；神経および脊髄への外傷／損傷、ならびにこれらの続発症；非医薬物質の中毒性および有毒性作用；中枢、末梢および自律神経系に作用する薬物、医薬物質および生物学的薬物による偶発的中毒；薬物、医薬物質および生物学的薬物の神経学的および精神医学的な副作用；括約筋制御および性機能の障害；精神障害；せん妄および認知障害；物質関連障害；統合失調症および精神病性障害；気分障害；不安障害；摂食障害；睡眠障害および睡眠／覚醒障害；薬物誘発性運動障害；内分泌および代謝性疾患；急性および慢性疼痛；悪心および嘔吐；過敏性腸症候群；がん；または自閉スペクトラム障害から選択される、項目２０に記載の使用のための化合物、または項目２０に記載の使用のための医薬組成物、または項目２１に記載の使用、または項目２２に記載の方法。
【０１４６】
２４．治療または防止される状態が、認知症；パーキンソン症候群および運動障害；急性または慢性疼痛；不安障害；統合失調症；気分障害；内分泌もしくは代謝性疾患；またはがんから選択される、項目２０もしくは２３に記載の使用のための化合物、または項目２０もしくは２３に記載の使用のための医薬組成物、または項目２１もしくは２３に記載の使用、または項目２２もしくは２３に記載の方法。
【０１４７】
２５．前記認知症が、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）；アルツハイマー病；ピック病；血管性認知症；レビー小体病；アルコール依存症、甲状腺機能低下症およびビタミンＢ１２欠乏を含む、代謝性、中毒性および欠乏性疾患による認知症；ＡＩＤＳ認知症複合；クロイツフェルトヤコブ病；または非定型亜急性海綿状脳症から選択される、項目２４に記載の使用のための化合物、または項目２４に記載の使用のための医薬組成物、または項目２４に記載の使用、または項目２４に記載の方法。
【０１４８】
２６．前記パーキンソン症候群および運動障害が、パーキンソン病；多系統萎縮症；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；肝レンズ核変性症；ハンチントン病および片側バリズムを含む舞踏病；アテトーシス；痙性斜頸、職業性運動障害およびジルドラトゥーレット症候群を含むジストニア；遅発性もしくは薬物誘発ジスキネジア；振戦；またはミオクローヌスから選択される、項目２４に記載の使用のための化合物、または項目２４に記載の使用のための医薬組成物、または項目２４に記載の使用、または項目２４に記載の方法。
【０１４９】
２７．前記不安障害が、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害または全般性不安障害から選択される、項目２４に記載の使用のための化合物、または項目２４に記載の使用のための医薬組成物、または項目２４に記載の使用、または項目２４に記載の方法。
【０１５０】
２８．前記分障害が、抑うつ障害または双極性障害から選択される、項目２４に記載の使用のための化合物、または項目２４に記載の使用のための医薬組成物、または項目２４に記載の使用、または項目２４に記載の方法。
【０１５１】
２９．前記内分泌もしくは代謝性疾患が、糖尿病、内分泌腺の障害または低血糖から選択される、項目２４に記載の使用のための化合物、または項目２４に記載の使用のための医薬組成物、または項目２４に記載の使用、または項目２４に記載の方法。
【０１５２】
３０．前記がんが、神経膠腫、結腸直腸がん、黒色腫または前立腺がんから選択される、項目２４に記載の使用のための化合物、または項目２４に記載の使用のための医薬組成物、または項目２４に記載の使用、または項目２４に記載の方法。
【０１５３】
３１．アルツハイマー病の治療および／または予防において使用するための、項目１から１８のいずれか１つにおいて定義されている化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または項目１９に記載の医薬組成物。
【０１５４】
３２．アルツハイマー病の治療および／または予防のための医薬を調製するための、項目１から１８のいずれか１つにおいて定義されている化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
【０１５５】
３３．アルツハイマー病を治療および／または防止する方法であって、項目１から１８のいずれか１つにおいて定義されている化合物または医薬として許容されるこの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、または項目１９に記載の医薬組成物を、こうした治療または防止を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【０１５６】
３４．前記対象がヒトである、項目２２から３０、または３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１５７】
３５．代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）に結合する薬剤を特定する方法であって、
（ａ）  ｍＧｌｕＲ２を、放射性標識または蛍光標識されている項目１から１８のいずれか１つに記載の化合物に、化合物がｍＧｌｕＲ２に結合することを可能にする条件下で接触させ、これにより結合した標識化合物を生成するステップ、
（ｂ）  試験薬剤の非存在下で、結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出するステップ、
（ｃ）  結合した標識化合物を試験薬剤に接触させるステップ、
（ｄ）  試験薬剤の存在下で、結合した標識化合物の量に相当するシグナルを検出するステップ、および
（ｅ）  ステップ（ｄ）において検出されたシグナルとステップ（ｂ）において検出されたシグナルを比較して、試験薬剤がｍＧｌｕＲ２に結合するかどうかを決定するステップ
を含む方法。
【０１５８】
本明細書において、特許出願および科学的文献を含むいくつかの文献が引用される。これらの文献の開示は、本発明の特許性に関連するとは見なされないが、その全体が参照により本明細書により組み込まれている。より詳細には、参照されている文献はすべて、個々の文献が、あたかも参照により組み込まれているものと具体的および個々に示されているかのごとく、同じ程度まで参照により組み込まれている。
【０１５９】
本発明は、これより、以下の実施例を参照することにより説明され、これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１６０】
この項目において、用語「化合物」は、合成中間体を指すために使用される一方、用語「実施例」とは、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を指す。
【０１６１】
この項目において記載されている化合物／実施例は、これらの化学式およびこれらの対応する化学名によって定義される。本明細書において示されている任意の化学式と対応する化学名との間に矛盾がある場合、本発明は化学式により定義される化合物／実施例と化学名により定義される化合物／実施例の両方に関する。
【０１６２】
実験：
実験項
試薬はすべて、市販グレードであり、さらに精製することなく使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で行う反応に使用した。マイクロ波実験は、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒで行った。マイクロ波は、選択した温度に可能な限り迅速に到達するよう、出力を調節する。各実験時間は、選択した温度における時間である。
カラムクロマトグラフィーは、ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ＳＩＬを備えた、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｅｒａ４（登録商標）自動精製システムを使用して行った。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされているシリカゲルＦ−２５４プレートを使用して実施した。
反応をモニタリングし、分子は、ＳＱＤ２  ｐｌａｔｆｏｒｍを連結したＷａｔｅｒｓ  ａｑｕｉｔｙシステムまたはＷａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ｐｌａｔｆｏｒｍを備えたｗａｔｅｒ  ＨＰＬＣシステムを使用して同定した。これらのＨＰＬＣシステムは、分取モードでも使用することができる。
【０１６３】
ＨＰＬＣシステム：
ＨＰＬＣシステムは、２７６７サンプルマネージャー、２５２５ポンプ、光ダイオードアレイ検出器（１９０−４００ｎＭ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ｐｌａｔｆｏｒｍであった。使用したカラムは、分析モードにおいてＸＳｅｌｅｃｔ  Ｃ１８  ３．５μΜ（４．６×５０ｍｍ）であり、分取モードにおいてＸＳｅｌｅｃｔ  Ｃ１８  ５μΜ（３０×１００ｍｍ）であった。両方の場合における移動相は、ＡとＢの適切なグラジエントにあった。Ａは、ＴＦＡ０．０５％を含む水であり、ＢはＴＦＡ０．０５％を含むＭｅＯＨであった。流速は、分析モードにおいて１分あたり１ｍＬとし、分取モードにおいて２５ｍＬ分とした。ＬＣＭＳはすべて、室温で行った。ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ｐｌａｔｆｏｒｍに連結されている。質量スペクトルはすべて、フルスキャン実験（質量範囲は、１００−８００ａｍｕである）とした。質量スペクトルは、エレクトロスプレイイオン化を使用して得た。
【０１６４】
ＵＰＬＣシステム：
ＵＰＬＣシステムは、光ダイオードアレイ検出器（１９０−４００ｎＭ）を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｕｉｔｙ  ｐｌａｔｆｏｒｍであった。使用したカラムはＡｃｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μΜ（２．１×３０ｍｍ）であった。移動相は、ＡとＢのグラジエントにあった。Ａは、ＴＦＡ０．０２５％を含む水であり、Ｂは、ＴＦＡ０．０２５％を含むアセトニトリルであった。流速は、１分間あたり０．８ｍＬであった。分析はすべて５５℃で行った。ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ２  ｐｌａｔｆｏｒｍに連結されている。質量スペクトルはすべて、フルスキャン実験（質量範囲は、１００−８００ａｍｕである。）とした。質量スペクトルは、エレクトロスプレイイオン化を使用して得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００分光計で記録した。プロトンのケミカルシフトは、残存ＣＤＣｌ３（７．２４ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）またはＤ２Ｏ（４．７８ｐｐｍ）に対して列挙した。分裂パターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレット−ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｔｔ（トリプレット−トリプレット）、ｔｄ（トリプレット−ダブレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クイントプレット）、ｓｅｘ（セクストプレット）、ｓｅｐｔ（セプトプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂ（ブロード）、ｂｓ（ブロードシングレット）と表す。
【０１６６】
融点は、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ９１００で測定し、補正は行わない。
【０１６７】
大部分の化合物および実施例は、可能な場合、乾燥前にＥｔ２Ｏまたはペンタン中で粉末にする。
【０１６８】
一般手順Ｉ：ヒドラジンＤ、および単離を行わない、ケト−ニトリルＢを経由する活性化酸Ａからの４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンＥの形成（スキーム１を参照されたい。）。
【０１６９】
方法（ｉ）：無水条件下、−７８℃に冷却したアセトニトリル（２．５当量）のＤＭＥ中溶液（ｃ＝０．６ｍｏｌ．Ｌ−１）に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎ、２．５当量）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、酸誘導体Ａ（酸塩化物またはエステル、１．０当量）のＤＭＥ中溶液（ｃｆ＝０．１５ｍｏｌ．Ｌ−１）を滴下して加えた。この反応混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、次に、室温まで温め、次の工程を実施した。
【０１７０】
酢酸（ＤＭＥと同体積）を加え、ＤＭＥを減圧下で除去し、ヒドラジンＤのＨＣｌ塩（１．０当量）を導入した。この反応混合物を２時間、還流下で加熱した。冷却後、この反応混合物を濃縮し、残さをトルエンにより２回、共蒸発させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により加水分解した。
【０１７１】
沈殿物を集め、水により洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５を用いて６０℃で１８時間、乾燥した。時として、ＤＭＥをＴＨＦに切り替えた。
【０１７２】
方法（ｉｉ）：無水条件下、−７８℃に冷却したアセトニトリル（２．５当量）のＤＭＥ中溶液（ｃ＝０．８ｍｏｌ．Ｌ−１）に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎ、２．５当量）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、酸誘導体Ａ（酸塩化物またはエステル、１．０当量）のＤＭＥ中溶液（ｃｆ＝０．１５ｍｏｌ．Ｌ−１）を滴下して加えた。この反応混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、次に、室温まで温め、次の工程を実施した。
【０１７３】
酢酸（１０当量）を加え、ヒドラジンＤのＨＣｌ塩（１．０当量）を導入した。この反応混合物を１００℃で１８時間、温めた。冷却後、この反応混合物を濃縮し、残さをトルエンにより２回、共蒸発させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により加水分解した。沈殿物を集め、水により洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５を用いて６０℃で１８時間、乾燥した。
【０１７４】
方法（ｉｉｉ）：無水条件下、−７８℃に冷却したアセトニトリル（２．５当量）のＴＨＦ中溶液（ｃ＝０．８ｍｏｌ．Ｌ−１）に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎ、２．５当量）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、酸誘導体Ａ（酸塩化物またはエステル、１．０当量）のＴＨＦ中溶液（ｃｆ＝０．１５ｍｏｌ．Ｌ−１）を滴下して加えた。この反応混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、次に、室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌにより加水分解してＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇ２ＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ケトニトリルＢは、さらに精製することなく次の工程において使用し、定量的であると見なした。
【０１７５】
ケトニトリルＢ（１．０当量）の酢酸中溶液（ｃ＝０．１５ｍｏｌ．Ｌ−１）に、ヒドラジンＤのＨＣｌ塩（１．０当量）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間、加熱した。冷却後、この反応混合物を濃縮し、残さをトルエンにより２回、共蒸発させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により加水分解した。沈殿物を集め、水により洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５を用いて６０℃で１８時間、乾燥した。
【０１７６】
方法（ｉｖ）：無水条件下、−７８℃に冷却したアセトニトリル（２．５当量）のＴＨＦ中溶液（ｃ＝０．６ｍｏｌ．Ｌ−１）に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｎ、２．５当量）を滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、酸誘導体Ａ（酸塩化物またはエステル、１．０当量）のＴＨＦ中溶液（ｃｆ＝０．１５ｍｏｌ．Ｌ−１）を滴下して加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間、撹拌し、次に、酢酸（ＴＨＦと同体積）を加えた後、この混合物を室温まで温めた。
【０１７７】
ＴＨＦを減圧下で除去し、ヒドラジンＤのＨＣｌ塩（１．０当量）を導入した。この反応混合物を２時間、還流して加熱した。冷却後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて加水分解した。沈殿物を集め、水により洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５を用いて６０℃で１８時間、乾燥した。
【０１７８】
化合物１：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
２−ヒドラジノ−安息香酸の存在下で、２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物１がベージュ色固体として９１％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８９−７．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９８（ｄｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｊ１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０６（ｂｓ  １Ｈ，Ａｒ）；８．１８（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１（ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５０（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝２９７．１。
【０１７９】
一般手順ＩＩ：求電子剤Ｆの存在下での、４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンＥからのＮ−置換４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オンＧの形成（スキーム２を参照されたい。）
方法（ｉ）：無水条件下、氷浴により冷却したキナゾリン−５−オンＥ（１．０当量）のＤＭＦ中溶液（ｃ＝０．２ｍｏｌＬ−１）に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．７当量）を３回に分けて加えた。この混合物を１５分間、撹拌し、次に、求電子剤Ｆ（２．５当量）を加えた。氷浴を取り除き、この反応物を室温で撹拌した。反応が完了すると、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。沈殿物を採集し、水、Ｅｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５を用いて６０℃で、１８時間乾燥した。
方法（ｉｉ）：無水条件下、氷浴により冷却したキナゾリン−５−オン  Ｅ（１．０当量）のＤＭＦ中溶液（ｃ＝０．２ｍｏｌＬ−１）に、ｔＢｕＯＫ（１．７当量）を加えた。この混合物を５分間、撹拌し、次に、求核剤Ｆ（２．５当量）を加えた。氷浴を取り除き、この反応物を室温で撹拌した。反応が完了すると、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。この沈殿物を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、必要な場合、精製した。
方法（ｉｉｉ）：無水条件下、氷浴により冷却したキナゾリン−５−オンＥ（１．０当量）のＤＭＡ中溶液（ｃ＝０．２ｍｏｌＬ−１）に、ＮａＨ（鉱物油中６０％、１．７当量）を３回に分けて加えた。この混合物を１０分間、撹拌し、次に、求電子剤Ｆ（２．５当量）を加えた。氷浴を取り除き、この反応物を室温で撹拌した。反応が完了すると、この混合物を加水分解した。沈殿物を集め、水、最少量のＥｔＯＨ、Ｅｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５を用いて６０℃で１８時間、乾燥した。
【０１８０】
［実施例１］２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０１８１】
【化１２】
2017534588.tif 000014
ヨードメタンの存在下、化合物１から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例１が得られた。この反応混合物を室温で１２０分間、撹拌した。実施例１は、ベージュ色固体として７０％収率で得られた。
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；７．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．０２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．５２（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３１１．１。
【０１８３】
一般手順ＩＩＩ：Ｎｅｇｅｓｈｉカップリング：ハロゲン化物と有機亜鉛誘導体のクロスカップリング反応
不活性雰囲気下、ジオキサン（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）中の、ハロゲン化物（１．０当量）、有機亜鉛誘導体（１．５−４．０当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１当量）およびＣｕＩ（０．２当量）からなる混合物を、８０℃で１時間、加熱した。冷却後、この反応混合物を加水分解し、ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭにより抽出した。有機層を合わせて、ブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して精製すると、生成物が得られた。
【０１８４】
一部の場合、ＨＣｌ塩が調製された。
【０１８５】
一般手順ＩＶ：ＨＣｌ塩の形成
方法（ｉ）：
遊離塩基のＤＣＭ中溶液に、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（２Ｎ、５当量）を加えた。得られた沈殿物を集めてＥｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５により５０℃で乾燥した。
方法（ｉｉ）：
遊離塩基のＭｅＯＨ中溶液または懸濁液に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｎ、５当量）を加えた。この混合物を激しく撹拌し、次に濃縮した。この残さをＥｔ２Ｏ中に入れた。得られた固体を集めてＥｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５により５０℃で乾燥した。
方法（ｉｉｉ）：
遊離塩基をＭｅＯＨに懸濁し、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｎ、５当量）を加えた。この懸濁液を激しく撹拌し、次に固体を集めてＥｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５により５０℃で乾燥した。
【０１８６】
［実施例２］４−メチル２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０１８７】
【化１３】
2017534588.tif 000015
ジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ、１．５当量）の存在下、実施例１から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例２が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から１０％）によって精製すると、実施例２がベージュ色固体として５８％収率で得られた。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＣＨ３）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．９６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７２−７．７３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．５５−８．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．２。
【０１８９】
［実施例３］２−（２−エチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０１９０】
【化１４】
2017534588.tif 000016
ジエチル亜鉛（トルエン中１Ｍ、１．５当量）の存在下、実施例１から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例３が得られた。  フラッシュ−クロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ、４０から７０％）による精製および手順ＩＶ（ｉ）による塩形成により、実施例３がベージュ色固体として５２％収率で得られた。
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．６Ｈｚ，ＣＣＨ２ＣＨ３）；３．０８（Ｑ，２Ｈ，Ｊ７．６Ｈｚ，ＣＣＨ２ＣＨ３）；３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１−８．３０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８３（ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０１９２】
［実施例４］２−（２−プロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０１９３】
【化１５】
2017534588.tif 000017
臭化プロピル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．０当量）の存在下、実施例１から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例４が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から１０％）による精製および手順ＩＶ（ｉｉ）による塩形成により、実施例４が白色固体として３７％収率で得られた。
【０１９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．５Ｈｚ，ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；１．８５（六重線，２Ｈ，Ｊ７．５Ｈｚ，ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；３．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．５Ｈｚ，ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２−８．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０１９５】
［実施例５］２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０１９６】
【化１６】
2017534588.tif 000018
臭化シクロプロピル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．０当量）の存在下、実施例１から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例５が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃｔ、５０から８０％）による精製および手順ＩＶ（ｉ）による塩形成により、実施例５がベージュ色固体として３８％収率で得られた。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２５−１．３３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３−７．９９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．１０−８．１１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．６７（ｄ，Ｊ５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．３。
ＭＰ：２４８−２５１℃。
【０１９８】
［実施例６］２−（２−シクロブチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０１９９】
【化１７】
2017534588.tif 000019
臭化シクロブチル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．０当量）の存在下、実施例１から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例６が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）による精製および手順ＩＶ（ｉｉｉ）による塩形成により、実施例６が白色固体として８％収率で得られた。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９８（五重線，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；７．３０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；）；８．２２−８．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．３０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７９（ｄ，Ｊ５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．０。
ＭＰ：２３６−２４４℃。
【０２０１】
［実施例７］２−（２−シクロペンチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０２０２】
【化１８】
2017534588.tif 000020
臭化シクロペンチル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．０当量）の存在下、実施例１から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例７が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から１０％）による精製および手順ＩＶ（ｉｉｉ）による塩形成により、実施例７が白色固体として９％収率で得られた。
【０２０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．７３−１．７７（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ）；１．８６−１９２（ｍ，４Ｈ，４ＣＨ）；２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ）；３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．３０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９４−７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；）；８．２３（ｄｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａ）；８．２５−８．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８０（ｄ，Ｊ５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０２０４】
［実施例８］２−（２−シクロヘキシル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０２０５】
【化１９】
2017534588.tif 000021
臭化シクロヘキシル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．０当量）の存在下、実施例１から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例８が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から１０％）による精製および手順ＩＶ（ｉｉ）による塩形成により、実施例８が白色固体として２５％収率で得られた。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２７−１．４８（ｍ，３Ｈ，３ＣＨ）；１．６６−１．７９（ｍ，３Ｈ，３ＣＨ）；１．８７−１．９０（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ）；１．９９−２．０２（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ）；３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．３０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；）；８．２３（ｄｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａ）；８．２６−８．２８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８１（ｄ，Ｊ５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．３。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０２０７】
［実施例９］４−メチル−２−（２−ビニル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２０８】
【化２０】
2017534588.tif 000022
不活性雰囲気下、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｎｅ）／水（９０／１０）（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）からなる混合物中の、実施例１（１．０当量）、カリウムビニルトリフルオロボレート（２．０当量）、ＰｄＯＡｃ２（０．１当量）、Ｒｕｐｈｏｓ（０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）に、マイクロ波照射（１３０℃、２０分間、Ｐ＜７０Ｗ）を施した。完了していない反応に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１当量）およびカリウムビニルトリフルオロボレート（２．０当量）を加え、この混合物に２回目のマイクロ波照射（１３０℃、２０分間、Ｐ＜７０Ｗ）を施した。冷却後、この反応混合物を加水分解し、次に、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせてブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０から５０％）により精製した。実施例９は、褐色固体として６３％収率で得られた。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；５．５６（ｄｄ，Ｊ１０．８Ｈｚ，Ｊ１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；６．３６（ｄｄ，Ｊ１７．４Ｈｚ，Ｊ１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ１７．４Ｈｚ，Ｊ１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８２（ｄｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｊ１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１−８．２３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．６６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．２。
【０２１０】
一般手順Ｖ：Ｓｕｚｕｋｉカップリング：ハロゲン化物とボロン酸誘導体のクロスカップリング反応
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（Ｃ＝０．１５ｍｏｌＬ−１）中の、ハロゲン化物（１．０当量）、ボロン酸誘導体（１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１当量）および水性Ｎａ２ＣＯ３（１．２Ｍ、３．０当量）からなる混合物を、１００℃で３時間、加熱した。冷却後、この反応混合物を加水分解した。沈殿物を集め、水、Ｅｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下で乾燥して精製すると、生成物が得られた。
【０２１１】
［実施例１０］２−（２−イソプロペニル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２１２】
【化２１】
2017534588.tif 000023
イソプロペニルボロン酸ピナコールエステルの存在下、実施例１から始め、一般手順Ｖに従い、実施例１０が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例１０がベージュ色固体として６８％収率で得られた。
【０２１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＣＨ３）；３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；５．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；６．０４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；７．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８４（ｄｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．６７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．２。
【０２１４】
［実施例１１］２−（２−イソプロピル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０２１５】
【化２２】
2017534588.tif 000024
実施例１０（１．０当量）のＭｅＯＨ中溶液（Ｃ＝０．０５ｍｏｌＬ−１）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加えた。この反応混合物に水素をパージし、４ｂａｒの水素圧下、６０℃で４８時間、撹拌した。触媒をセライト上でろ別し、ＭｅＯＨにより洗浄した。ろ液を濃縮して、フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０から５％）によって精製した。手順ＩＶ（ｉｉｉ）による塩形成により、実施例１１が白色固体として１１％収率で得られた。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４４（ｄ，６Ｈ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；３．４４（七重線，１Ｈ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．３１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３（ｄｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．３０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８２（ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０２１７】
一般手順ＶＩ：ハロゲン化物または擬ハロゲン化物から始めるＣＮ導入。
【０２１８】
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（Ｃ＝０．２ｍｏｌＬ−１）中のハロゲン化物（１．０当量）、シアン化亜鉛（１．６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）からなる混合物に、マイクロ波照射（１３０℃、１０分間、Ｐ＜７０Ｗ）を施した。冷却後、この反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液により加水分解した。この沈殿物を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
【０２１９】
［実施例１２］４−（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
【０２２０】
【化２３】
2017534588.tif 000025
実施例１から始め、一般手順ＶＩに従い、実施例１２が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から１０％）によって精製すると、実施例１２が白色固体として９４％収率で得られた。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１−８．２５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．４８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８５（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０２２２】
化合物２：２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
２−ヒドラジノ−安息香酸の存在下で、２−フルオロ−イソニコチン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉ）に従い、化合物２が褐色固体として８３％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７１（ｂｓ  １Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．１６−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３３（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．３。
【０２２３】
［実施例１３］２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２２４】
【化２４】
2017534588.tif 000026
ヨードメタンの存在下、化合物２から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例１３が得られた。この反応混合物を室温で１２０分間、撹拌した。実施例１３が褐色固体として７８％収率で得られた。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７０（ｂｓ  １Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５．２。
【０２２６】
［実施例１４］２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２２７】
【化２５】
2017534588.tif 000027
実施例１３（１．０当量）のＭｅＯＨ中溶液（Ｃ＝０．１０ｍｏｌＬ−１）に、ナトリウムメトキシド（２．０当量）を導入した。この反応混合物にマイクロ波照射（１５０℃、５分間）を２回、施した。ナトリウムメトキシド（ｍｅｔｈｏｘｙｄｅ）（２．０当量）を加え、この反応混合物にマイクロ波照射（１５０℃、５分間）を施した。冷却後、この沈殿物を集めて水、Ｅｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下で乾燥すると、実施例１４が白色固体として６６％収率で得られた。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．９８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２８（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０２２９】
［実施例１５］２−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２３０】
【化２６】
2017534588.tif 000028
実施例１３（１．０当量）のＥｔＯＨ（Ｃ＝０．１０ｍｏｌＬ−１）中の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（５．０当量）を導入した。この反応混合物にマイクロ波照射（１５０℃、１５分間）を２回、施した。ナトリウムエトキシド（２．０当量）を４回で加え、各添加後に、この反応混合物にマイクロ波照射（１５０℃、１５分間）を施した。冷却後、この沈殿物を集めて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水およびＥｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下で乾燥すると、実施例１５がベージュ色固体として１９％収率で得られた。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．０Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；６．９８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２５（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１．０。
ＭＰ：１８０−１８２℃。
【０２３２】
一般手順ＶＩＩ：求核置換（ｓｕｂｓｔａｉｔｉｏｎ）によるアルコールの導入
方法（ｉ）：不活性雰囲気下、キナゾリノン（１．０当量）のＤＭＡ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）中懸濁液に、アルコール（２．５当量）およびＮａＨ（２．０当量）を加えた。この反応混合物にマイクロ波照射（１５０℃、５分間）を施した。冷却後、この反応混合物を加水分解した。得られた沈殿物を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
方法（ｉｉ）：不活性雰囲気下、キナゾリノン（１．０当量）のＤＭＡ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）中懸濁液に、アルコール（２．５当量）およびＮａＨ（２．０当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間、加熱した。冷却後、この反応混合物を加水分解した。得られた沈殿物を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
方法（ｉｉｉ）：不活性雰囲気下、キナゾリノン（１．０当量）およびアルコール（１０．０当量）のＴＨＦ中溶液（Ｃ＝０．２ｍｏｌＬ−１）に、ｔＢｕＯＫ（１．２当量）を加えた。この反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次に加水分解した。得られた沈殿物を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
【０２３３】
［実施例１６］２−（２−ｌｓｏプロポキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２３４】
【化２７】
2017534588.tif 000029
イソプロパノールの存在下、実施例１３から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉ）に従い、実施例１６が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）によって精製すると、実施例１６が白色固体として１３％収率で得られた。
【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ６．２Ｈｚ，ＯＣＨ（ＣＨ３）２）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；５．３０（七重線，１Ｈ，Ｊ６．２Ｈｚ，ＯＣＨ（ＣＨ３）２）；６．９８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２４（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．２。
ＭＰ：１７３−１７６℃。
【０２３６】
［実施例１７］２−（２−シクロブトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２３７】
【化２８】
2017534588.tif 000030
シクロブタノールの存在下、実施例１３から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉ）に従い、実施例１７が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）によって精製すると、実施例１７が白色固体として２４％収率で得られた。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．０４−２．１４（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ）；２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ）；３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；５．２０（五重線，Ｊ７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）；７．００（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．２。
ＭＰ：２１８−２２２℃。
【０２３９】
［実施例１８］４−メチル−２−［２−（オキセタン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２４０】
【化２９】
2017534588.tif 000031
３−ヒドロキシオキセタンの存在下、実施例１３から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉ）に従い、実施例１８が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）によって精製すると、実施例１８が白色固体として２０％収率で得られた。
【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．６１（ｄｄ，Ｊ７．０Ｈｚ，Ｊ５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨａＨｂ）２Ｏ）；４．９０−４．９４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨａＨｂ）２Ｏ）；５．６２（五重線，Ｊ５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ（ＣＨａＨｂ）２Ｏ）；７．０１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．２。
ＭＰ：２１９−２２３℃。
【０２４２】
［実施例１９］２−（２−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２４３】
【化３０】
2017534588.tif 000032
シクロプロパンメタノールの存在下、実施例１３から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例１９が得られた。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例１９が白色固体として７１％収率で得られた。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．３３−０．３７（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ）；０．５５−０．６０（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ）；１．２３−１．３１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．１５（ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２）；６．９９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２３（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．０。
ＭＰ：１８５−１８９℃。
【０２４５】
［実施例２０］２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２４６】
【化３１】
2017534588.tif 000033
２−メトキシエタノールの存在下、実施例１３から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉ）に従い、実施例２０が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）によって精製すると、実施例２０が白色固体として４０％収率で得られた。
【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．６６−３．７１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２）；４．４２−４．４４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２）；６．９９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２−７．５６（ｓ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２５（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．２。
ＭＰ：１６９−１７３℃。
【０２４８】
［実施例２１］４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２４９】
【化３２】
2017534588.tif 000034
２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下、実施例１３から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉ）に従い、実施例２１が得られた。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例２１が白色固体として７５％収率で得られた。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；５．０５（ｑ，Ｊ９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＦ３）；７．０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．６９（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３１（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．２
ＭＰ：２１９−２２３℃。
【０２５１】
［実施例２２］４−メチル−２−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２５２】
【化３３】
2017534588.tif 000035
２，２−ジフルオロエタノールの存在下、実施例１３から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例２２が得られた。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例２２が白色固体として８４％収率で得られた。
【０２５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．６３（ｔｄ，Ｊ１５．１Ｈｚ，Ｊ３．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨＦ２）；６．４３（ｔｔ，Ｊ５４．８Ｈｚ，Ｊ３．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨＦ２）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，Ｊ１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２８（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．１
ＭＰ：２０９−２１３℃。
【０２５４】
［実施例２３］２−［２−（２，２−ジフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２５５】
【化３４】
2017534588.tif 000036
２，２−ジフルオロプロパン−２−オールの存在下、実施例１３から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例２３が得られた。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例２３が白色固体として８６％収率で得られた。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．７７（ｔ，Ｊ１９．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．６２（ｔ，Ｊ１３．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３）；７．０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，Ｊ１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２８（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．１
ＭＰ：１８９−１９１℃。
【０２５７】
［実施例２４］４−メチル−２−［２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２５８】
【化３５】
2017534588.tif 000037
２，２，３，３，−ペンタフルオロプロパノールの存在下、実施例１３から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例２４が得られた。この反応を完了するため、２回目の２，２，３，３，−ペンタフルオロプロパノール（２．５当量）およびＮａＨ（２．０当量）を導入し、次に、この混合物を３時間、１００℃で温めた。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例２４が白色固体として５５％収率で得られた。
【０２５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；５．１５（ｔ，Ｊ１３．８Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３）；７．０７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７０（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３２（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．１
ＭＰ：１５０−１５５℃。
【０２６０】
［実施例２５］４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２６１】
【化３６】
2017534588.tif 000038
実施例１３（１．０当量）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（Ｃ＝０．０７ｍｏｌＬ−１）中懸濁液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（ｂｕｔｏｘｙｄｅ）（１０．０当量）を導入した。この反応混合物にマイクロ波照射（１５０℃、６０分間）を施した。冷却後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解し、次に、ＤＣＭにより抽出した。有機層を合わせてブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製した。実施例２５が、白色固体として１９％収率で得られた。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２１（七重線，１Ｈ，Ｊ６．５Ｈｚ，ＣＨ（ＣＦ３）２）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６７（ｄｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３８（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．２
ＭＰ：１８８−１９４℃。
【０２６３】
化合物３：２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
２−ヒドラジノ−安息香酸の存在下で、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉｉ）に従い、化合物３がベージュ色固体として８６％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．７６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８（ｄｄ，Ｊ７．９Ｈｚ，Ｊ１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８５（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．３９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．２。
【０２６４】
［実施例２６］４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２６５】
【化３７】
2017534588.tif 000039
ヨードメタンの存在下、化合物３から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例２６が得られた。この反応混合物を室温で１２０分間、撹拌した。実施例２６が、白色固体として８６％収率で得られた。
【０２６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２。
ＭＰ：２３２−２４４℃。
【０２６７】
［実施例２７］４−メチル（Ｄ３）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２６８】
【化３８】
2017534588.tif 000040
重水素化ヨードメタン（ＣＤ３Ｉ）の存在下、化合物３から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例２７が得られた。この反応混合物を室温で６０分間、撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例２７が灰色固体として６３％収率で得られた。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．１６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９０−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．１。
ＭＰ：２３２−２３７℃。
【０２７０】
［実施例２８］４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２７１】
【化３９】
2017534588.tif 000041
ヨードエタンの存在下、化合物３から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例２８が得られた。この反応混合物を室温で３０分間、撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例２８が白色固体として１８％収率で得られた。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；７．２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．３９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．０。
ＭＰ：２１４−２２０℃。
【０２７３】
［実施例２９］４−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２７４】
【化４０】
2017534588.tif 000042
１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンの存在下、化合物３から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例２９が得られた。この反応混合物を室温で一晩、次に、７０℃で２時間、撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例２９が白色固体として１９％収率で得られた。
【０２７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：４．５５（ｔｄ，Ｊ１４．５Ｈｚ，Ｊ３．８Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨＦ２）；６．４７（ｔｔ，Ｊ５５．１Ｈｚ，Ｊ３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨＦ２）；７．３５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２−８．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９０（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．４。
ＭＰ：２２３−２３０℃。
【０２７６】
［実施例３０］４−（２−メトキシ−エチル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２７７】
【化４１】
2017534588.tif 000043
２−ブロモエチルメチルエーテルの存在下、化合物３から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例３０が得られた。この反応混合物を部屋で（ａｔ  ｒｏｏｍ）１７時間、撹拌した。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例３０が白色固体として３０％収率で得られた。
【０２７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．２８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．７４（ｔ，Ｊ５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；４．２９（ｔ，Ｊ５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；７．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．３９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１。
ＭＰ：１６５−１７４℃。
【０２７９】
一般手順ＶＩＩＩ：本来の（ｉｎｎａｔｅ）炭素−水素官能基化によるエステルＡの形成。
【０２８０】
不活性雰囲気下、イソニコチン酸エチル（１．０当量）およびスルフィネート（２．０当量）の混合物をＤＣＭ：水（８：２、Ｃ＝０．１４ｍｏｌ．Ｌ−１）からなる混合物に懸濁した。ＴＦＡ（１．０当量）、次にｔｅｒｔブチルヒドロペルオキシド（３．０当量）を加え、この混合物を激しく撹拌した。出発原料が消費されると、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により加水分解し、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄してＭｇ２ＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。化合物は、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０２８１】
化合物４：２−ジフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステル
ビス｛［（ジフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝亜鉛（ＤＦＭＳ）を使用して、一般手順ＶＩＩＩに従い、化合物４が得られた。この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。化合物４が、黄色油状物として定量的収率で単離された。抽出工程を促進するために、ＮａＨＣＯ３溶液にＥＤＴＡ（８％ｗ／ｗ）を加えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；７．０９（ｔ，Ｊ５４．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ２）；８．０２（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９２（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０２．０。
【０２８２】
化合物５：２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
２−ヒドラジノ−安息香酸の存在下、化合物４から始め、一般手順Ｉ（ｉｉ）に従い、化合物５が褐色固体として６４％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．０３（ｔ，Ｊ５４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ２）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１２−８．１３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８（ｄｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．７７（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．４６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１３．２。
【０２８３】
［実施例３１］４−メチル−２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２８４】
【化４２】
2017534588.tif 000044
ヨードメタンの存在下、化合物５から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例３１が得られた。この反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から１０％）によって精製すると、実施例３１が白色固体として２６％収率で得られた。
【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０４（ｔ，Ｊ５５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ２）；７．１２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．８０（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２。
ＭＰ：１９２−１９６℃。
【０２８６】
化合物６：２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−イソニコチン酸エチルエステル
化合物６は、ナトリウム１，１−ジフルオロメタンスルフィネートを使用して、一般手順ＶＩＩＩに従い得られた。この反応混合物を室温で２０時間、撹拌した。化合物６が、黄色油状物として定量的収率で単離された。確実に完全に変換させるため、１８時間後、２回目のナトリウム１，１−ジフルオロメタンスルフィネート（２．０当量）およびｔｅｒｔブチルヒドロペルオキシド（３．０当量）を加えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；２．０３（ｔ，Ｊ１９．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２ＣＨ３）；４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０３−８．０４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９０（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６．４。
【０２８７】
化合物７：２−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
２−ヒドラジノ−安息香酸の存在下、化合物６から始め、一般手順Ｉ（ｉｉ）に従い、化合物７が褐色固体として６１％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．０６（ｔ，Ｊ１９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２ＣＨ３）；６．６８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８（ｄｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．７５（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．４６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２７．２。
【０２８８】
［実施例３２］２−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２８９】
【化４３】
2017534588.tif 000045
ヨードメタンの存在下、化合物７から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例３２が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例３２が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として５５％収率で得られた。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．０７（ｔ，Ｊ１９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２ＣＨ３）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０７−８．０８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．７８（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１．２。
ＭＰ：１９６−２０７℃。
【０２９１】
［実施例３３］２−［２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピリジン−４−イル］−４−メチル（Ｄ３）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２９２】
【化４４】
2017534588.tif 000046
ヨードメタンＤ３の存在下、化合物７から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例３３が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例３３が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として５２％収率で得られた。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．０７（ｔ，Ｊ１９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＦ２ＣＨ３）；７．１３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０７−８．０９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．７８（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．２。
ＭＰ：１９８−２０５℃。
【０２９４】
一般手順ＩＸ：対応するアミノ誘導体ＣからのヒドラジンＤの形成（スキーム１を参照されたい。）。
【０２９５】
氷浴により冷却した濃ＨＣｌ水溶液（０．１５ｍｏｌ．Ｌ−１）中のアミノ酸Ａ（１．０当量）の懸濁液に、冷ＮａＮＯ２（１．２当量）の水溶液（ｃ＝２．８ｍｏｌ．Ｌ−１）を滴下して加えた。この反応混合物は、懸濁して黄色になった。１時間後、激しい撹拌下、冷ＳｎＣｌ２（３．１当量）の濃ＨＣｌ水溶液（ｃ＝２．８ｍｏｌ．Ｌ−１）を滴下して加えた。懸濁液が得られた。２時間後、この反応混合物をろ別した。固体を最少量の冷ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）により洗浄した後、減圧下、Ｐ２Ｏ５により８０℃で１８時間、乾燥した。
【０２９６】
化合物８：２−ヒドラジノ−５−メチル−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−５−メチル−安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物８がベージュ色固体として９０％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；７．０６（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７２（ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．５０（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６７．１。
【０２９７】
化合物９：７−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン８の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉｉ）に従い、化合物９が褐色固体として３０％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；６．６１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２。
【０２９８】
［実施例３４］７−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０２９９】
【化４５】
2017534588.tif 000047
ヨードメタンの存在下、化合物９から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例３４が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例３４が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として５５％収率で得られた。
【０３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１−８．２２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６−８．８７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）。ＣＨ３のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．１。
ＭＰ：２１５−２１８℃。
【０３０１】
化合物１０：５−クロロ−２−ヒドラジノ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−５−クロロ安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物１０がベージュ色固体として８８％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．０７（ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７５（ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．０８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．７３（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
【０３０２】
化合物１１：７−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン１０の存在下で、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉｉ）に従い、化合物１１が褐色固体として３１％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８８（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０７（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８３（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３６５．０。
【０３０３】
［実施例３５］７−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３０４】
【化４６】
2017534588.tif 000048
ヨードメタンの存在下、化合物１１から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例３５が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例３５が、さらに精製することなく、白色固体として６８％収率で得られた。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１０（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３７９．４。
ＭＰ：２３１−２３６℃。
【０３０６】
化合物１２：２−ヒドラジノ−５−メトキシ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物１２がベージュ色固体として定量的収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．１５（ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４２（ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．１７（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３．１。
【０３０７】
化合物１３：７−メトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン１２の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉｉ）に従い、化合物１３が褐色固体として３７％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．４４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０６−８．０８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．０。
【０３０８】
［実施例３６］７−メトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３０９】
【化４７】
2017534588.tif 000049
ヨードメタンの存在下、化合物１３から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例３６が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例３６が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として４８％収率で得られた。
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５５（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６３（ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．１。
ＭＰ：２０１−２０５℃。
【０３１１】
化合物１４：２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物１４がベージュ色固体として６４％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．２７（ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１０（ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．３８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．５８（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１．２。
【０３１２】
化合物１５：７−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン１４の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉｉ）に従い、化合物１５が褐色固体として４０％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１７（ｄｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，Ｊ１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２６（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５−８．３７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．１。
【０３１３】
［実施例３７］７−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３１４】
【化４８】
2017534588.tif 000050
ヨードメタンの存在下、化合物１５から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例３７が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例３７が、精製することなく、褐色固体として３３％収率で得られた。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３９−８．４１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．２。
ＭＰ：２０５−２１０℃。
【０３１６】
化合物１６：５−フルオロ−２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−５−フルオロメチル安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物１６がベージュ色固体として４６％収率で得られた。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７１．８。
【０３１７】
化合物１７：７−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン１６の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物１７が褐色固体として５４％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．７８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８０−７．８９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２６−８．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８５（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．６４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．０。
【０３１８】
［実施例３８］７−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３１９】
【化４９】
2017534588.tif 000051
ヨードメタンの存在下、化合物１７から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例３８が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例３８が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として８４％収率で得られた。
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８２（ｔｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｊ２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９０（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２８（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｊ４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３２１】
化合物１８：５−ブロモ−２−ヒドラジノ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物１８がベージュ色固体として定量的収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．１０（ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９７（ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．０８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．６４（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］−１８＋Ｈ）＋＝２１３。
【０３２２】
化合物１９：７−ブロモ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン８の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物１９が褐色固体として２４％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．７７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１６（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１（ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８５（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．６２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋＝４０９．２。
【０３２３】
［実施例３９］７−ブロモ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３２４】
【化５０】
2017534588.tif 000052
ヨードメタンの存在下、化合物１９から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例３９が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例３９が、さらに精製することなく、褐色固体として８５％収率で得られた。
【０３２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１７（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋＝４２３．１。
ＭＰ：２２３−２３５℃。
【０３２６】
一般手順Ｘ：Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｕｌｌｍａｎｎまたは求核置換によるアミン導入
方法（ｉ）：不活性雰囲気下、ハロゲン化物（１．０当量）、アミン（２．４当量）、ｔＢｕＯＫ（１．６当量；アミンがＨＣｌ塩である場合、さらに２．４当量を加えた）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）からなる混合物をＤＭＡ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）中で懸濁した。この混合物を８０℃で一晩、温めた。冷却後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。この固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
方法（ｉｉ）：不活性雰囲気下、ハロゲン化物（１．０当量）、アミン（２．４当量）、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１．０Ｎ、１．２当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）からなる混合物をＤＭＥ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）に懸濁し、室温で２時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解し、次に、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせて、ブラインにより洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して精製すると、生成物が得られた。
方法（ｉｉｉ）：封止管で、不活性雰囲気下、ハロゲン化物（１．０当量）、アミン（１．２当量）、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１．０Ｎ、２．４当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）からなる混合物をＤＭＥ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）に懸濁し、６０℃で２時間、温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。この固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
方法（ｉｖ）：封止管において、不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）中の、ハロゲン化物（１．０当量）、アミン（１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（４．０当量）、ＣｕＩ（０．１当量）およびＤＭＰＡＯ（０．２当量）からなる混合物を、１００℃で１７時間、加熱した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。この固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
方法（ｖ）：封止管において、不活性雰囲気下、トルエン（Ｃ＝０．０６ｍｏｌＬ−１）中の、ハロゲン化物（１．０当量）、アミン（１．５当量）、ｔＢｕＯＫ（３．０当量）、酢酸パラジウム（０．１当量）およびＢＩＮＡＰ（０．２当量）からなる混合物を、１２０℃で２時間、加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。この固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
方法（ｖｉ）：封止管において、不活性雰囲気下、ＤＭＡ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）中の、ハロゲン化物（１．０当量）、アミン（５．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．０当量）からなる混合物を、９０℃で１時間、加熱した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。この固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
【０３２７】
［実施例４０］４−メチル−７−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３２８】
【化５１】
2017534588.tif 000053
メチルアミン塩酸塩の存在下、実施例３９から始め、一般手順Ｘ（ｉ）に従い、実施例４０が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−１％）により精製すると、実施例４０が黄色固体として３４％収率で得られた。
【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．７７（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，３Ｈ，ＮＨＣＨ３）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．３０（ｑ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＨ３）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．７。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３３０】
［実施例４１］４−メチル−７−メチル（Ｄ３）アミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３３１】
【化５２】
2017534588.tif 000054
メチルアミン（Ｄ３）塩酸塩の存在下、実施例３９から始め、一般手順Ｘ（ｉ）に従い、実施例４１が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例４１がベージュ色固体として３０％収率で得られた。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．２６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３３３】
［実施例４２］Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−アセトアミド
【０３３４】
【化５３】
2017534588.tif 000055
不活性雰囲気下、臭化物３９（６０．０ｍｇ、１．０当量）、アセトアミド（８．８ｍｇ、１．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３．４ｍｇ、２．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．３ｍｇ、０．１当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１６．４ｍｇ、０．２当量）からなる混合物をＤＭＡ（２．８ｍＬ、Ｃ＝０．０５ｍｏｌＬ−１）中で懸濁した。この混合物を１１０℃で２時間、加熱した。冷却後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥してフラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−３％）により精製すると、実施例４２がベージュ色固体として６３％収率で得られた。
【０３３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１６（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４７（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１０．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３３６】
［実施例４３］７−アミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３３７】
【化５４】
2017534588.tif 000056
封止管において、アミド４２（２３．２ｍｇ、１．０当量）のＨＣｌ  ＭｅＯＨ中溶液（１．２５Ｎ、１．２ｍＬ、Ｃ＝０．０５ｍｏｌＬ−１）中の懸濁液を８０℃で１８時間、加熱した。この反応混合物を濃縮した。得られた残さをＥｔ２Ｏ中で懸濁した。固体を集めてＥｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下で乾燥すると、実施例４３が褐色固体として７１％収率で得られた。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６４（ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１０（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．１。
ＭＰ：２４５−２５０℃。
【０３３９】
［実施例４４］７−ジメチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３４０】
【化５５】
2017534588.tif 000057
ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｎ）の存在下、実施例３９から始め、一般手順Ｘ（ｉ）に従い、実施例４４が得られた。加水分解後、実施例４４をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から１０％）により精製すると、実施例４４が黄色固体として７％収率で得られた。
【０３４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．０４（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．１０（ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１７−８．１９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．５。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３４２】
［実施例４５］７−エチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３４３】
【化５６】
2017534588.tif 000058
エチルアミン塩酸塩の存在下、実施例３９から始め、一般手順Ｘ（ｉ）に従い、実施例４５が得られた。エチルアミンＨＣｌ（０．２当量）、ｔＢｕＯＫ（０．２当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量（ｉｑｕｉｖ．））を加え、この反応混合物をさらに２時間、８０℃で加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＣｙＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ、０−５０％）により精製すると、実施例４５がベージュ色固体として２６％収率で得られた。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２１（ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ３）；３．０９−３．１５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ３）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．２１（ｔ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ３）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．００（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．１９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．０。
ＭＰ：２３９−２４２℃。
【０３４５】
［実施例４６］７−シクロブチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３４６】
【化５７】
2017534588.tif 000059
シクロブチルアミンの存在下、実施例３９から始め、一般手順Ｘ（ｉ）に従い、実施例４６が得られた。分取ＨＰＬＣによる精製により、実施例４６がベージュ色固体として１６％収率で得られた。
【０３４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．７３−１．９２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２＋２ＣＨａＨｂ）；２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９２（六重線，Ｊ７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＨ（ＣＨ２）２）；６．５５（ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＨ（ＣＨ２）２）；７．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１６（ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．００（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２。
ＭＰ：２２０−２２５℃。
【０３４８】
［実施例４７］４−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３４９】
【化５８】
2017534588.tif 000060
モルホリンの存在下、実施例３９から始め、一般手順Ｘ（ｉｉ）に従い、実施例４７が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から１％）により精製すると、実施例４７が灰色固体として２１％収率で得られた。
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．２２−３．２５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．７５−３．８０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；７．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５５（ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１１（ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１−８．２２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．３。
ＭＰ：１４９−１６３℃。
【０３５１】
［実施例４８］７−ヒドロキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３５２】
【化５９】
2017534588.tif 000061
封止管において、不活性雰囲気下、ジオキサン（０．５ｍＬ、Ｃ＝０．５ｍｏｌＬ−１）中の臭化物３９（１００．０ｍｇ、１．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２．２ｍｇ、０．１当量）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ（１０．２ｍｇ、０．１当量）からなる十分に脱気した混合物に、十分に脱気したＫＯＨ（７９．５ｍｇ、６．０当量）の水溶液（０．５ｍＬ、Ｃ＝２．８ｍｏｌＬ−１）を滴下して加え、１００℃で１６時間、加熱した。冷却後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解し、次に、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせてブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して濃縮し、フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例４８が白色固体として３５％収率で得られた。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２（ｄ，Ｊ２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１０．１７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．５。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３５４】
一般手順ＸＩ：ヒドロキシ基のアルキル化
不活性雰囲気下、ヒドロキシルキナゾリノン（１．０当量）のＤＭＦ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）中懸濁液に、ｔＢｕＯＫ（１．５当量）を加えた。１５分後、求電子剤（１．２当量）を導入し、この反応混合物を８０℃で１８時間、加熱した。冷却後、この反応混合物を加水分解した。得られた沈殿物を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製すると生成物が得られた。
【０３５５】
［実施例４９］７−エトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３５６】
【化６０】
2017534588.tif 000062
ヨードエタンの存在下、実施例４８から始め、一般手順ＸＩに従い、実施例４９が得られた。ヨードエタン（１．２当量）およびｔＢｕＯＫ（１．５当量）を加え、この反応混合物を８０℃で４８時間、加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例４９が黄色固体として２７％収率で得られた。
【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．３７（ｔ，Ｊ７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．１３（ｑ，Ｊ７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；７．１１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３（ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１１（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１７−８．１９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８５（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１。
ＭＰ：１５２−１５８℃。
【０３５８】
［実施例５０］７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３５９】
【化６１】
2017534588.tif 000063
２−ブロモエチルメルチルエーテル（ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌｍｅｒｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）の存在下、実施例４８から始め、一般手順ＸＩに従い、実施例５０が得られた。２−ブロモエチルメルチルエーテル（１．２当量）およびｔＢｕＯＫ（１．５当量）を加え、この反応混合物を８０℃で４８時間、加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）によって精製すると、実施例５０が白色固体として３４％収率で得られた。
【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．７０−３．７２（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２）；４．２２−４．２４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２）；７．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５９（ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１５（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．２。
ＭＰ：１８２−１８９℃。
【０３６１】
［実施例５１］４−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０３６２】
【化６２】
2017534588.tif 000064
４−ヒドロキシエチルモルホリンの存在下、実施例３８から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉ）に従い、実施例５１が得られた。手順ＩＶ（ｉｉｉ）による塩形成により、実施例５１がベージュ色固体として３４％収率で得られた。
【０３６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．２５−３．２９（ｍ，４Ｈ，２ＮＣＨ２）；３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．８８−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ＯＣＨ２）；４．５４−４．５６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７７（ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１−８．２２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５（ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３６４】
化合物２０：２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−５−トリフルオロメトキシル安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物２０が白色固体として５９％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．２２（ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６６（ｄｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７７（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．１２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．６２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
【０３６５】
化合物２１：７−トリフルオロメトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン２０の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物２１が褐色固体として６１％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．８２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０２−８．０３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２７−８．３０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５−８．３７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８５−８．８７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．６９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．２。
【０３６６】
［実施例５２］４−メチル−７−トリフルオロメトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３６７】
【化６３】
2017534588.tif 000065
ヨードメタンの存在下、化合物２１から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例５２が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例５２が、さらに精製することなく、白色固体として５５％収率で得られた。
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０５（ｄ，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．２。
ＭＰ：２４０−２４５℃。
【０３６９】
化合物２２：２−ヒドラジノ−５−メタンスルホニル−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物２２が白色固体として５１％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．１９（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２ＣＨ３）；７．２６（ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０３（ｄｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３２（ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．６２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
【０３７０】
化合物２３：７−メタンスルホニル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン２２の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物２３が褐色固体として４０％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．３５（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２ＣＨ３）；６．８５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３１−８．３２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４０−８．４６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．６２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．７６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．０。
【０３７１】
［実施例５３］７−メタンスルホニル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３７２】
【化６４】
2017534588.tif 000066
ヨードメタンの存在下、化合物２３から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例５３が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例５３が、さらに精製することなく、白色固体として５４％収率で得られた。
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．３６（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２ＣＨ３）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２７−８．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４１−８．４６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．６５（ｄ，Ｊ１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９２（ｄ，５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３７４】
化合物２４：２−ヒドラジノ−４−メトキシ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物２４が白色固体として９６％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．５０（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；６．７１（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８２（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．０９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．０３（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８３．１。
【０３７５】
化合物２５：８−メトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン２４の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物２５が淡褐色固体として７６％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：４．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６５（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９（ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２８−８．３０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８５（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．３４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１。
【０３７６】
［実施例５４］８−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３７７】
【化６５】
2017534588.tif 000067
ヨードメタンの存在下、化合物２５から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例５４が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例５４が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として６８％収率で得られた。
【０３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．００（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．１２（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６４（ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１２（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２６−８．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３７９】
化合物２６：４−フルオロ−２−ヒドラジノ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物２６が白色固体として７１％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ１１．９Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３（ｄｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，Ｊ６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．１４（ｂｓ，４Ｈ，ＮＨＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７１．２。
【０３８０】
化合物２７：８−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン２６の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物２７が淡褐色固体として５３％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．７７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４０（ｔｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２７−８．２９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．５３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．１。
【０３８１】
［実施例５５］８−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３８２】
【化６６】
2017534588.tif 000068
ヨードメタンの存在下、化合物２７から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例５５が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例５５が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として７０％収率で得られた。
【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４１（ｔｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．００（ｄｄ，Ｊ９．３Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．４１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９０（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０３８４】
化合物２８：４−クロロ−２−ヒドラジノ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−４−クロロ安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、白色固体として３８％収率で化合物２８が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．００（ｄｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２３（ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８８（ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．１６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．７４（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
【０３８５】
化合物２９：８−クロロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン２８の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物２９が淡褐色固体として５７％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．７８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６０（ｄｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１６（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５（ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２９−８．３１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．５７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３６５．０。
【０３８６】
［実施例５６］８−クロロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３８７】
【化６７】
2017534588.tif 000069
ヨードメタンの存在下、化合物２９から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例５６が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例５６が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として７７％収率で得られた。
【０３８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５９（ｄｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８（ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３（ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３７９．１。
ＭＰ：２２０−２２５℃。
【０３８９】
化合物３０：２−ヒドラジノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物３０がベージュ色固体として６２％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．２６（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１１（ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．７４（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１．２。
【０３９０】
化合物３１：８−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン３０の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉｉ）に従い、化合物３１が褐色固体として５０％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１７（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４−８．３９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．１。
【０３９１】
［実施例５７］４−メチル−８−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３９２】
【化６８】
2017534588.tif 000070
ヨードメタンの存在下、化合物３１から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例５７が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例５７が、さらに精製することなく、褐色固体として３３％収率で得られた。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３７−８．３９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．９０（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．２。
【０３９４】
化合物３２：４−ブロモ−２−ヒドラジノ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸から始め、一般手順Ｉに従い、化合物３２が白色固体として定量的収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．１４（ｄｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３７（ｄ，Ｊ１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８１（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．６３（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］−１８＋Ｈ）＋＝２１３。
【０３９５】
化合物３３：８−ブロモ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
化合物３３は、ヒドラジン３２の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、褐色固体として６９％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６４（ｄｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０３（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３１（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８２（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋＝４０９．０。
【０３９６】
［実施例５８］８−ブロモ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０３９７】
【化６９】
2017534588.tif 000071
ヨードメタンの存在下、化合物３３から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例５８が得られた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。実施例５８が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として８４％収率で得られた。
【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７１（ｄｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０７（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋＝４２３．２。
【０３９９】
［実施例５９］４−メチル−８−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４００】
【化７０】
2017534588.tif 000072
モルホリンの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｖ）に従い、実施例５９が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から２％）により精製すると、実施例５９がベージュ色固体として４４％収率で得られた。
【０４０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃でのＤＭＳＯ）：３．４６−３．４８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．８０−３．８４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；７．００（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０３（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．３。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４０２】
［実施例６０］４−メチル−８−ピロリジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４０３】
【化７１】
2017534588.tif 000073
ピロリジンの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｉｉ）に従い、実施例６０が得られた。この反応物を１時間、加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例６０がベージュ色固体として２５％収率で得られた。
【０４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０８−２．１２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．４８−３．５２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．２８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；６．６３（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１４（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１１（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４０５】
［実施例６１］４−メチル−８−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４０６】
【化７２】
2017534588.tif 000074
メチルアミンＨＣｌの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｉｉ）に従い、実施例６１が得られた。この反応は、３．０当量のＬｉＨＭＤＳを用いて行った。この反応混合物を４時間、加熱し、次に、メチルアミンＨＣｌ（１．２当量）、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｎ、３．０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間、さらに加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から３％）により精製すると、実施例６１がベージュ色固体として４４％収率で得られた。
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．８６（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，３Ｈ，ＮＨＣＨ３）；３．５０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．７２（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ＋ＮＨＣＨ３）；７．８７（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４０８】
［実施例６２］８−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４０９】
【化７３】
2017534588.tif 000075
４−メトキシピペリジンＨＣｌの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｉｉ）に従い、実施例６２が得られた。この反応を３．０当量のＬｉＨＭＤＳを用いて行った。この反応混合物を２時間、加熱し、次に、４−メトキシピペリジンＨＣｌ（１．２当量）、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｎ、３．０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間、さらに加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から３％）により精製すると、実施例６２がベージュ色固体として４８％収率で得られた。
【０４１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；３．２３−３．３０（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ３＋２ＮＣＨａＨｂ）；３．４５−３．５１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ３＋ＯＣＨ）；３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；７．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４５（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４１１】
［実施例６３］８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４１２】
【化７４】
2017534588.tif 000076
４−ヒドロキシピペリジンの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｉｉ）に従い、実施例６３が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例６３がベージュ色固体として２０％収率で得られた。
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４３−１．５２（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．８５−１．８９（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；３．８２−３．８７（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；４．７７（ｄ，４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４５（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３（ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２６−８．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．１。
ＭＰ：１１２−１１７℃。
【０４１４】
［実施例６４］８−ジメチルアミノ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４１５】
【化７５】
2017534588.tif 000077
ジメチルアミンＨＣｌの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｉｉ）に従い、実施例６４が得られた。この反応を３．０当量のＬｉＨＭＤＳを用いて行った。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から３％）により精製すると、実施例６４がベージュ色固体として４３％収率で得られた。
【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．１８（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．２８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；６．７６（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２９（ｄ，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６−７．９８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１２（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４１７】
［実施例６５］４−メチル−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０４１８】
【化７６】
2017534588.tif 000078
Ｎ−メチルピペラジンの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｉｉ）に従い、実施例６５が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）による精製および手順ＩＶ（ｉｉ）による塩形成により、実施例６５が褐色固体として３５％収率で得られた。
【０４１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．８５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．１３−３．２４（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．３６−３．４２（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．５４−３．５８（ｍ，５Ｈ，ＮＣＨ３＋２ＮＣＨａＨｂ）；４．２３−４．２６（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；７．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７８（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０３（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２７−８．２９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１０．７６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４２０】
［実施例６６］４−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０４２１】
【化７７】
2017534588.tif 000079
ピペラジン（５．０当量）の存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｉ）に従い、実施例６６が得られた。この反応を３．０当量のＬｉＨＭＤＳを用いて行い、ＴＨＦを溶媒として使用した。加水分解後、得られた固体を集めて水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から２０％）により精製した。手順ＩＶ（ｉｉｉ）による塩形成により、実施例６６がベージュ色固体として２１％収率で得られた。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）：３．２５−３．２９（ｍ，４Ｈ，２ＮＣＨ２）；３．４６（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ，２ＮＣＨ２）；６．９０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４７（ｄ，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１４−８．１６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４２３】
［実施例６７］８−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４２４】
【化７８】
2017534588.tif 000080
４−ピペリジンメタノールの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｉｉ）に従い、実施例６７が得られた。この反応混合物を２時間、加熱し、次に、４−ピペリジンメタノール（１．２当量）、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｎ、２．４当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で１７時間、さらに加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例６７がベージュ色固体として２８％収率で得られた。
【０４２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１８−１．２８（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；２．９３−３．００（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．５０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．０５−４．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）；４．５０−４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）；７．０７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４２（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２（ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２。
ＭＰ：２０５−２１０℃。
【０４２６】
［実施例６８］８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４２７】
【化７９】
2017534588.tif 000081
４−ヒドロキシアゼチジンの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｖ）に従い、実施例６８が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例６８がベージュ色固体として５１％収率で得られた。
【０４２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．８１（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；４．２９−４．３３（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；４．６３−４．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５．８２（ｄ，６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．５５（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；６．９１（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４２９】
［実施例６９］８−（３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４３０】
【化８０】
2017534588.tif 000082
４−アゼチジン−３−イルメタノールＨＣｌの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉＶ）に従い、実施例６９が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例６９がベージュ色固体として３８％収率で得られた。
【０４３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．８４−２．９３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．６２（ｔ，Ｊ５．４Ｈｚ，２Ｈ，２ＣＨＣＨ２ＯＨ）；３．８２（ｄｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，Ｊ５．４Ｈｚ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；４．１０（ｔ，Ｊ８．１Ｈｚ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；４．８４（ｔ，５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＯＨ）；６．５３（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；６．８９（ｄ，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．０８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９４（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４３２】
［実施例７０］８−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４３３】
【化８１】
2017534588.tif 000083
３−ピロリジノールの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｉｉ）に従い、実施例７０が得られた。この反応混合物を２時間、加熱し、次に、３−ピロリジノール（１．２当量）、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｎ、２．４当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で１７時間、さらに加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例７０がベージュ色固体として４７％収率で得られた。
【０４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＨａＨｂ）；２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨａＨｂ）；３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）；３．５０−３．５４（ｍ，５Ｈ，２ＮＣＨ＋ＮＣＨ３）；３．５８（ｄｄ，Ｊ１０．７Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＣＨａＨｂ）；４．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；５．０７（ｄ，３．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）；６．７２（ｄｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．０４（ｄ，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．０７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９４（ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４３５】
［実施例７１］８−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４３６】
【化８２】
2017534588.tif 000084
４−メチルピペリジン−４−オールの存在下、実施例５８から始め、一般手順Ｘ（ｉｖ）に従い、実施例７１が得られた。この反応混合物を１７時間、加熱し、次に、４−メチルピペリジン−４−オール（０．８当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．０当量）、ＣｕＩ（０．０５当量）およびＤＭＰＡＯ（０．１当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間、さらに加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例７１がベージュ色固体として２２％収率で得られた。
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＣＨ３）；１．５３−１．６４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．３７−３．４３（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；４．４４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４５（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３（ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２６−８．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４３８】
［実施例７２］４，８−ジメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４３９】
【化８３】
2017534588.tif 000085
ジメチル亜鉛のトルエン中溶液（２Ｍ、４．０当量）の存在下、実施例５８から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例７２が得られた。この反応は、ＣｕＩを使用しないで行い、９０℃で１７時間、加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）による精製および得られた固体のＥｔＯＨ、次Ｅｔ２Ｏによる粉末化により、実施例７２がオレンジ色固体として２４％収率で得られた。
【０４４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０８（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４４１】
［実施例７３］８−シクロプロピル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４４２】
【化８４】
2017534588.tif 000086
臭化シクロプロピル亜鉛のＴＨＦ中溶液（０．５Ｎ、３．０当量）の存在下、実施例５８から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例７３が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例７３がベージュ色固体として２６％収率で得られた。
【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．９０−０．９３（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．１３−１．１８（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；２．２０−２．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ８．３Ｈｚ，Ｊ１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３（ｄ，Ｊ１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０６（ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３８（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４４４】
［実施例７４］８−シクロペンチル−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４４５】
【化８５】
2017534588.tif 000087
臭化シクロペンチル亜鉛のＴＨＦ中溶液（０．５Ｎ、２．２当量）の存在下、実施例５８から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例７４が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ｃｙＨｅｘ中のＥｔＯＡｃ、０から５０％）により精製すると、実施例７４がベージュ色固体として２２％収率で得られた。
【０４４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃でのＤＭＳＯ）：１．６７−１．７７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；１．８４−１．８８（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；２．１３−２．１９（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１０（ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１４（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．４。
ＭＰ：２４６−２５０℃。
【０４４７】
［実施例７５］４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボニトリル
【０４４８】
【化８６】
2017534588.tif 000088
実施例５８から始め、一般手順ＶＩに従い、実施例７５が得られた。この反応物を１００℃で１７時間、加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から２％）により精製すると、実施例７５がベージュ色固体として２２％収率で得られた。
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３（ｄｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２９（ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．６５（ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４５０】
［実施例７６］４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸
【０４５１】
【化８７】
2017534588.tif 000089
実施例７５（２８７ｍｇ、１．０当量）のＤＭＳＯ中溶液（４ｍｌ、Ｃ＝０．２ｍｏｌＬ−１）に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、４ｍＬ、５．１当量）を加え、この混合物を９０℃で１７時間、加熱した。冷却後、この反応混合物を水性ＨＣｌ溶液（１Ｎ）により加水分解した。固体を集めて水により洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５を用いて５０℃で乾燥した。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例７６が黄色固体として６９％収率で得られた。
【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０４（ｄｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２８−８．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．６９（ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＣＯＯＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４５３】
一般手順ＸＩＩ：酸活性化によるアミド形成
方法（ｉ）：不活性雰囲気下、酸（１．０当量）のＤＭＦ中溶液（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）、ＢＯＰ（１．１当量）、ジイソプロピルアミン（１．１当量）およびアミン（１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。この固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥し、精製するとアミドが得られた。
【０４５４】
［実施例７７］４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸アミド
【０４５５】
【化８８】
2017534588.tif 000090
求核剤としてアンモニア（ａｍｍｏｎｉａｃ）（ジオキサン中０．５Ｎ）を用い、実施例５８から始め、一般手順ＸＩＩ（ｉ）に従い、実施例７７が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。ＥｔＯＨ、ＤＣＭ、次にＥｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例７７がベージュ色固体として２３％収率で得られた。
【０４５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨａＨｂ）；８．００（ｄｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．４０−８．４２（ｍ，２Ｈ，１Ａｒ＋ＣＯＮＨａＨｂ）；８．６８（ｄ，Ｊ１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４５７】
［実施例７８］４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸メチルアミド
【０４５８】
【化８９】
2017534588.tif 000091
求核剤としてメチルアミンＨＣｌ（ｉＰｒ２ＮＥｔを、１．１当量の代わりに２．２当量、加えた）を用い、実施例５８から始め、一般手順Ｘｌｌ（ｉ）に従い、実施例７８が得られた。ＥｔＯＨ、次にＥｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例７８が白色固体として３３％収率で得られた。
【０４５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．８６（ｄ，Ｊ４．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ３）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９４（ｄｄ，Ｊ８．３Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．６０（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８−８．９０（ｍ，２Ｈ，１Ａｒ＋ＣＯＮＨＣＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．５。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４６０】
［実施例７９］４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸ジメチルアミド
【０４６１】
【化９０】
2017534588.tif 000092
求核剤としてジメチルアミンＨＣｌ（ｉＰｒ２ＮＥｔを、１．１当量の代わりに３．０当量、加えた）を用い、実施例５８から始め、一般手順Ｘｌｌ（ｉ）に従い、実施例７９が得られた。この反応混合物を室温で１７時間、撹拌した。ＥｔＯＨ、次に、Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例７９がベージュ色固体として３％収率で得られた。
【０４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ３））；３．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ３））；３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０−８．２８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．４１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８−８．８９（ｍ，１Ｈ，１Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．９。
【０４６３】
［実施例８０］４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−カルボン酸ジエチルアミド
【０４６４】
【化９１】
2017534588.tif 000093
求核剤としてジエチルアミンを用い、実施例５８から始め、一般手順ＸＩＩ（ｉ）に従い、実施例８０が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）によって精製すると、実施例８０が白色固体として４０％収率で得られた。
【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．０６−１．２３（ｍ，６Ｈ，ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３））；３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３））；３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３））；３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２７−８．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，１Ｈ，１Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．３。
ＭＰ：２４０−２４５℃。
【０４６６】
［実施例８１］４−メチル−８−（モルホリン−４−カルボニル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４６７】
【化９２】
2017534588.tif 000094
求核剤としてモルホリンを用い、実施例５８から始め、一般手順ＸＩＩ（ｉ）に従い、実施例８１が得られた。ＤＣＭ、次にＥｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例８１が白色固体として３４％収率で得られた。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５２−３．５８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．６４−３．６９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；７．１１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５５（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．３。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４６９】
［実施例８２］４−メチル−８−（ピロリジン−１−カルボニル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４７０】
【化９３】
2017534588.tif 000095
求核剤としてピロリジンを用い、実施例５８から始め、一般手順ＸＩＩ（ｉ）に従い、実施例８２が得られた。ＥｔＯＨ、次にＥｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例８２がベージュ色固体として５６％収率で得られた。
【０４７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．８２−１．９６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．４０（ｔ，Ｊ６．４Ｈｚ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．５４（ｔ，Ｊ６．８Ｈｚ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．５８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６４（ｄｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４（ｄ，８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２６−８．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４２．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４７２】
［実施例８３］８−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４７３】
【化９４】
2017534588.tif 000096
エチレングリコールの存在下、実施例５５から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例８３が得られた。反応混合物を６０℃で３時間、加熱し、次に、ｔＢｕＯＫ（１．２当量）を加え、この混合物を６０℃でさらに１７時間、加熱した。ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例８３がベージュ色固体として４７％収率で得られた。
【０４７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．７９−３．８２（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）；４．２３（ｔ，Ｊ４．９Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）；４．９７（ｔ，Ｊ５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６１（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．１。
ＭＰ：１２８−１３４℃。
【０４７５】
化合物３４：２−ヒドラジノ−６−トリフルオロメチル−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−６−トリフルオロメチル安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物３４が白色固体として３５％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．３２（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ−１８＋Ｈ）＋＝２０３．０。
【０４７６】
化合物３５：６−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン３４の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉｉ）に従い、化合物３５が褐色固体として２５％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．３４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７８（ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８２−７．８６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１７−８．１９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５０（ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．１。
【０４７７】
［実施例８４］４−メチル−６−トリフルオロメチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４７８】
【化９５】
2017534588.tif 000097
ヨードメタンの存在下、化合物３５から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例８４が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例８４が、さらに精製することなく灰色固体として１９％収率で得られた。
【０４７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９９−８．０１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０６−８．１１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２７−８．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．６６−８．６８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９１−８．９２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．１。
【０４８０】
化合物３６：６−フルオロ−２−ヒドラジノ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−６−フルオロメチル安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物３６がベージュ色固体として４８％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６５（ｄｄ，Ｊ１０６Ｈｚ，Ｊ８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；６．９（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．２８（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７１．８。
【０４８１】
化合物３７：６−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン３６の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物３７が淡褐色固体として５３％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．７２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ１１．２Ｈｚ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８８−７．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０８（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８５（ｄ，Ｊ４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．１。
【０４８２】
［実施例８５］６−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４８３】
【化９６】
2017534588.tif 000098
ヨードメタンの存在下、化合物３７から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例８５が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例８５は、精製することなく、褐色固体として６９％収率で得られた。
【０４８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）；３．５３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１９（ｓ．１Ｈ，Ａｒ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ１１．０Ｈｚ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１１（ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９０（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４８５】
化合物３８：２−ヒドラジノ−３−メトキシ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−３−メトキシル安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物３８が白色固体として１９％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．１８（ｔ，Ｊ８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５５（ｄｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，Ｊ１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；９．７５（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
【０４８６】
化合物３９：９−メトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン３８の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物３９が褐色固体として２４％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．３２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２６（ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｊ１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７４（ｄｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，Ｊ１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１０−８．１１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７１（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１。
【０４８７】
［実施例８６］９−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４８８】
【化９７】
2017534588.tif 000099
ヨードメタンの存在下、化合物３９から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例８６が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。この固体をＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏによりさらに洗浄すると、実施例８６が白色固体として１４％収率で得られた。
【０４８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．６１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．０７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２（ｔ，Ｊ８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６４（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４．９。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４９０】
化合物４０：２−ヒドラジノ−４，５−ジメトキシ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物４０がベージュ色固体として９２％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．００（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；９．００（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．２４（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
【０４９１】
化合物４１：７，８−ジメトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン４０の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物４１が褐色固体として５７％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；４．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．７４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）８．２７−８．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．３９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０４９２】
［実施例８７］７，８−ジメトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４９３】
【化９８】
2017534588.tif 000100
ヨードメタンの存在下、化合物４１から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例８７が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例８７が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として６３％収率で得られた。
【０４９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．６０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；４．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０４９５】
化合物４２：４，５−ジフルオロ−２−ヒドラジノ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物４２がベージュ色固体として６７％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．２８（ｄｄ，Ｊ１３．０Ｈｚ，Ｊ６．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８７（ｄｄ，Ｊ１１．２Ｈｚ，Ｊ９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．１２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．６４（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
【０４９６】
化合物４３：７，８−ジフルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン４２の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物４３が褐色固体として４８％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．８０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ１０．２Ｈｚ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２６−８．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．４４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．６７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．９。
【０４９７】
［実施例８８］７，８−ジフルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０４９８】
【化９９】
2017534588.tif 000101
ヨードメタンの存在下、化合物４３から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例８８が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例８８が、さらに精製することなく、白色固体として１３％収率で得られた。
【０４９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１５（ｄｄ，Ｊ１０．２Ｈｚ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．３０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．９。
ＭＰ：＞２０６−２１２℃。
【０５００】
化合物４４：４−フルオロ−２−ヒドラジノ−５−メトキシ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物４４が白色固体として７８％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．１６（ｄ，Ｊ１３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５８（ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．１３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．５５（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
【０５０１】
化合物４５：８−フルオロ−７−メトキシ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン４３の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物４５が褐色固体として４９％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．７５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７６（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０６（ｄ，Ｊ１１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８４（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．０。
【０５０２】
［実施例８９］８−フルオロ−７−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５０３】
【化１００】
2017534588.tif 000102
ヨードメタンの存在下、化合物４５から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例８９が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例８９が、さらに精製することなく、褐色固体として７９％収率で得られた。
【０５０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．１６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７６（ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０５（ｄ，Ｊ１１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）８．２１−８．２２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．０。
ＭＰ：２２０−２３０℃。
【０５０５】
［実施例９０］８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−７−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５０６】
【化１０１】
2017534588.tif 000103
４−ヒドロキシピペリジンの存在下、実施例８９から始め、一般手順Ｘ（ｖｉ）に従い、実施例９０が得られた。ＤＣＭ中での粉末化により、実施例９０が白色固体として８０％で得られた。
【０５０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．５４−３．５６（ｓ，５Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ＋ＮＣＨ３）；３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）；３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．１４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）８．２５−８．２６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８６（ｄ，Ｊ５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＯＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５０８】
化合物４６：８−ジメチルアミノ−７−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｎ）の存在下、化合物４３から始め、一般手順Ｘ（ｖｉ）に従い、化合物４６が得られた。この反応混合物を１時間、加熱し、次に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｎ、１．６当量）を再度、加えた。この反応混合物を９０℃で１７時間、さらに加熱し、次に、最後のジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｎ、１．６当量）を加えた。この反応混合物を９０℃で２４時間、さらに加熱した。化合物４６はさらに精製することなく単離された。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．０。
【０５０９】
［実施例９１］８−ジメチルアミノ−７−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５１０】
【化１０２】
2017534588.tif 000104
ヨードメタンの存在下、化合物４６から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例９１が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例９１が、さらに精製することなく、白色固体として６４％収率で得られた。
【０５１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．１４（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４８（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７３（ｄ，Ｊ１４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５１２】
化合物４７：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ヒドラジノ−安息香酸、ＨＣｌ
２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ安息香酸から始め、一般手順ＩＸに従い、化合物４７が白色固体として８５％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．１５（ｄ，Ｊ１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０８（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；９．２０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．５８（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）。
【０５１３】
化合物４８：７−ブロモ−８−フルオロ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン４７の存在下、２−トリフルオロメチル−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｖ）に従い、化合物４８が赤みがかった固体として５２％収率で得られた。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋＝４２７．０。
【０５１４】
［実施例９２］７−ブロモ−８−フルオロ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５１５】
【化１０３】
2017534588.tif 000105
ヨードメタンの存在下、化合物４８から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例９２が得られた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。実施例９２が、さらに精製することなく、褐色固体として９７％収率で得られた。
【０５１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１６（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３８−８．４０ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．９０（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋＝４４１．０。
ＭＰ：２３０−２３５℃。
【０５１７】
［実施例９３］７−ブロモ−８−メトキシ−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５１８】
【化１０４】
2017534588.tif 000106
メタノールの存在下、実施例９２から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例９３が得られた。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例９３がベージュ色固体として７８％収率で得られた。
【０５１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．１３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２７−８．２９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［７９Ｂｒ］＋Ｈ）＋＝４５３．０。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５２０】
［実施例９４］８−メトキシ−４−メチル−７−メチルアミノ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５２１】
【化１０５】
2017534588.tif 000107
メチルアミンＨＣｌの存在下、実施例９３から始め、一般手順Ｘ（ｉｉｉ）に従い、実施例９４が得られた。ＤＭＡを溶媒として使用し、この反応物を６０℃で１時間、加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液による加水分解後、実施例９５をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせてブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。分取ＨＰＬＣにより精製すると、実施例９４が黄色固体として１１％収率で得られた。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）：２．８０（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＨ３）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；５．６６（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＨ３）；７．００（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２−８．２３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８５（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）＋＝４４５．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５２３】
化合物４９：７−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン１０の存在下、２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物４９が褐色固体として５１％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６−７．９９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．０７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９（ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５０（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．５５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋＝３３１．１。
【０５２４】
［実施例９５］７−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５２５】
【化１０６】
2017534588.tif 000108
ヨードメタンの存在下、化合物４９から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例９５が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。ＤＭＡの代わりにＤＭＦを使用した。実施例９５が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として８２％収率で得られた。
【０５２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．０２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１１（ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１（ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５２（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋＝３４５．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５２７】
［実施例９６］７−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０５２８】
【化１０７】
2017534588.tif 000109
臭化シクロプロピル亜鉛のＴＨＦ中溶液（０．５Ｍ、３．０当量）の存在下、実施例９５から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例９６が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）による精製および手順ＩＶ（ｉ）による塩形成により、実施例９６がベージュ色固体として５１％収率で得られた。
【０５２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．１７−１．２３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ）；３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．１５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９４（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９８−７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０８（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．６０（ｄ，Ｊ５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］２＋Ｈ）＋＝３５１．４。
ＭＰ：２４５−２５０℃。
【０５３０】
化合物５０：７−クロロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン１０の存在下、２−フルオロ−イソニコチン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉ）に従い、化合物５０が褐色固体として５４％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７１（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９８（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９（ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２０（ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３３（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．５９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３１５．４。
【０５３１】
［実施例９７］７−クロロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５３２】
【化１０８】
2017534588.tif 000110
ヨードメタンの存在下、化合物５０から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例９７が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。ＤＭＡの代わりにＤＭＦを使用した。さらに精製することなく、実施例９７が白色固体として７１％収率で得られた。
【０５３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８８−７．９０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９７（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１０（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３２９．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５３４】
［実施例９８］７−クロロ−４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５３５】
【化１０９】
2017534588.tif 000111
２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下、実施例９７から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉ）に従い、実施例９８が得られた。この反応物を室温で５時間、撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化により、実施例９８が白色固体として８７％収率で得られた。
【０５３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；５．０５（ｑ，Ｊ９．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＦ３）；７．０６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６６−７．６７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１０（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３１（ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝４０９．４
ＭＰ：１８０−１９０℃。
【０５３７】
化合物５１：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン１２の存在下、２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物５１が褐色固体として５４％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；６．６５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｊ２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６０（ｄ，Ｊ２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０４（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１６（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４８（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３２７．２。
【０５３８】
［実施例９９］２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５３９】
【化１１０】
2017534588.tif 000112
ヨードメタンの存在下、化合物５１から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例９９が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。ＤＭＡの代わりにＤＭＦを使用した。さらに精製することなく、実施例９９が褐色固体として７５％収率で得られた。
【０５４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｊ２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６０（ｄ，Ｊ２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．００（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１５（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５１（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３４１．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５４１】
［実施例１００］２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０５４２】
【化１１１】
2017534588.tif 000113
臭化シクロプロピル亜鉛のＴＨＦ中溶液（０．５Ｍ、３．０当量）の存在下、実施例９９から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例１００が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）による精製および手順ＩＶ（ｉ）による塩形成により、実施例１００がオレンジ色固体として３９％収率で得られた。
【０５４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２６−１．３３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．１９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６０（ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６（ｂｓ，Ｈ，Ａｒ）；８．０８−８．０９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１７（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．６６（ｄ，Ｊ５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．５。
ＭＰ：２３０−２４０℃。
【０５４４】
化合物５２：２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
ヒドラジン１２の存在下、２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉｉ）に従い、化合物５２が緑がかった固体として４０％収率で得られた。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．４。
【０５４５】
［実施例１０１］２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５４６】
【化１１２】
2017534588.tif 000114
ヨードメタンの存在下、化合物５２から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例１０１が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。ＤＭＡの代わりにＤＭＦを使用した。さらに精製することなく、実施例１０１が褐色固体として３４％収率で得られた。
【０５４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．０４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．８９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８１４−８．１６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４−８．３５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．２。
ＭＰ：２３５−２４５℃。
【０５４８】
［実施例１０２］７−メトキシ−４−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５４９】
【化１１３】
2017534588.tif 000115
２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下、実施例１０１から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉ）に従い、実施例１０２が得られた。この反応物を５０℃で１時間、撹拌した。ＥｔＯＨおよびシクロヘキサン中での粉末化により、実施例１０２がベージュ色固体として６０％収率で得られた。
【０５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；５．０４−５．０６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＦ３）；７．０３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５０−７．５４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．１４−８．１６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３０（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．２
ＭＰ：１７２−１８０℃。
【０５５１】
化合物５３：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
２−ヒドラジノ−安息香酸の存在下、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物５３が褐色固体として５５％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．８９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８４−７．８９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１１−８．１４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６．２。
【０５５２】
［実施例１０３］４−メチル−２−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５５３】
【化１１４】
2017534588.tif 000116
ヨードメタンの存在下、化合物５３から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例１０３が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。さらに精製することなく、実施例１０３がベージュ色固体として７８％収率で得られた。
【０５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．９１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．４８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．０５−８．０８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１６−８．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０．２。
ＭＰ：１９５−１９９℃。
【０５５５】
［実施例１０４］４−メチル−２−ピリジン−４−イル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０５５６】
【化１１５】
2017534588.tif 000117
実施例１（５０．０ｍｇ、１．０当量）のＭｅＯＨ中溶液（１．６ｍＬ、Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１７ｍｇ）を加えた。この反応混合物に水素を吹き込み、水素圧をバルーンにより１８時間、維持した。この反応混合物をセライトパッドによりろ別した。このパッドをＭｅＯＨにより洗浄し、ろ液を濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から１０％）による精製および手順ＩＶ（ｉｉｉ）による塩形成により、実施例１０４がベージュ色固体として１９％収率で得られた。
【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５−７．９９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２−８．２６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．３８−８．４０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；９．８３（ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５５８】
化合物５４：２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
２−ヒドラジノ−安息香酸の存在下、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物５４が黄色固体として８７％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；６．５２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８２−７．８８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）；８．１３−８．１８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）。ＮＨのシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３１１．１。
【０５５９】
［実施例１０５］２−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５６０】
【化１１６】
2017534588.tif 000118
ヨードメタンの存在下、化合物５４から始め、一般手順ＩＩ（ｉ）に従い、実施例１０５が得られた。この反応混合物を室温で２時間、撹拌した。実施例１０５が、さらに精製することなく、ベージュ色固体として８９％収率で得られた。
【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；３．５４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８０−７．８１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３２５．２。
ＭＰ：２３６−２４２℃。
【０５６２】
［実施例１０６］２−（２−シクロプロピル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン、ＨＣｌ塩
【０５６３】
【化１１７】
2017534588.tif 000119
臭化シクロプロピル亜鉛のＴＨＦ中溶液（０．５Ｎ、３．０当量）の存在下、実施例１０５から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例１０６が得られた。加水分解後、固体を集めて水およびＭｅＯＨにより洗浄した。ＭｅＯＨのろ液に、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加えた。得られた沈殿物を集めて水、Ｅｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下で乾燥すると、実施例１０６が白色固体として２６％収率で得られた。
【０５６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２６−１．３６（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；２．５３−２．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ）；２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＣＨ３）；３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．２１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）。ＨＣｌ塩のシグナルは、観察されない。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．３。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５６５】
化合物５５：２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
２−ヒドラジノ−安息香酸の存在下、３−フルオロ−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物５５が褐色固体として３３％収率で得られた。この反応混合物を２時間の代わりに１８時間、加熱した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．４０（ｄ，Ｊ３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９（ｄｄ，Ｊ６．６Ｈｚ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１７−８．２２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．５３−８．５４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７１（ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．３６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．３。
【０５６６】
［実施例１０７］２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５６７】
【化１１８】
2017534588.tif 000120
ヨードメタンの存在下、化合物５５から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例１０７が得られた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。さらに精製することなく、実施例１０７が灰色固体として６９％収率で得られた。
【０５６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．８０（ｄ，Ｊ３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０８−８．１１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２−８．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．５５−８．５７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７４（ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９５．３。
ＭＰ：２４４−２４７℃。
【０５６９】
化合物５６：２−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
２−ヒドラジノ−安息香酸の存在下、２−クロロ−イソニコチン酸エチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物５６が褐色固体として７１％収率で得られた。この反応混合物を２時間の代わりに１８時間、加熱した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．５８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０２（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．６３（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．４１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝２９７．２。
【０５７０】
［実施例１０８］２−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５７１】
【化１１９】
2017534588.tif 000121
ヨードメタンの存在下、化合物５６から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉ）に従い、実施例１０８が得られた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。さらに精製することなく、実施例１０８が灰色固体として５７％収率で得られた。
【０５７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５９（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．９３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１９−８．２４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．６４（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３１１．１。
ＭＰ：２３０−２３６℃。
【０５７３】
［実施例１０９］４−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５７４】
【化１２０】
2017534588.tif 000122
ジメチル亜鉛（ｄｉｍｅｔｙｌｚｉｎｃ）のトルエン中溶液（２Ｎ、３．０当量）の存在下、実施例１０８から始め、一般手順ＩＩＩに従い、実施例１０９が得られた。加水分解後、固体を集めた。この固体をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ混合物に溶解した。Ｓｍｏｐｅｘ樹脂を加え、この懸濁液を室温で１時間、撹拌した。樹脂をろ別し、ＤＭＳＯおよびＭｅＯＨにより洗浄した。このろ液に水を加えた。得られた固体を集め、水、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏにより洗浄し、減圧下で乾燥すると、実施例１０９がベージュ色固体として２７％収率で得られた。
【０５７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃でのＤＭＳＯ）：２．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＣＨ３）；３．６０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；６．７０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７１（ｄ，Ｊ４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１８（ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３（ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ，Ｊ１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５２−８．６１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．３。
ＭＰ：１４５−１５０℃。
【０５７６】
［実施例１１０］８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５７７】
【化１２１】
2017534588.tif 000123
求核剤として３−ヒドロキシアゼチジンを用い、実施例５８から始め、一般手順Ｘｌｌ（ｉ）に従い（ジイソプロピルアミンは、遊離塩基を放出するために過剰で加えた）、実施例１１０が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）によって精製すると、実施例１１０が白色固体として４０％収率で得られた。
【０５７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨａＣＨｂ）；４．０９−４．１２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨａＣＨｂ）；４．３３−４．３５（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨａＣＨｂ）；４．５０−４．５６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨａＣＨｂ＋ＣＨ（ＯＨ））；５．８２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．２１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７３（ｄｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，Ｊ１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３（ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２９（ｄｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｊ１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｄ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ  Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５７９】
［実施例１１１］８−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５８０】
【化１２２】
2017534588.tif 000124
１，３−プロパンジオールの存在下、実施例５５から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例１１１が得られた。この反応混合物を６０℃で１７時間、加熱した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）によって精製すると、実施例１１１が白色固体として６６％収率で得られた。
【０５８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．９７（五重線，Ｊ６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．６３（ｑ，Ｊ５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；４．３０（ｔ，Ｊ６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；４．６３（ｔ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＯＣＨ２）；７．１４（ｄｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６４（ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１２（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２９（ｄｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｊ０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９０（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．１。
ＭＰ：２２３−２２６℃。
【０５８２】
化合物５７：２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
化合物２６の存在下、２−シクロプロピル−イソニコチン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物５７が褐色固体として５５％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２５−１．２７（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；２．３６−２．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ）；６．８１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４２（ｔｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ９．４Ｈ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９−８．１１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．６４（ｄ，Ｊ５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１．０。
【０５８３】
［実施例１１２］２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５８４】
【化１２３】
2017534588.tif 000125
ヨードメタンの存在下、化合物５７から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例１１２が得られた。この反応混合物を室温で６０分間、撹拌した。実施例１１２がベージュ色固体として７０％収率で得られた。
【０５８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．０１−１．０４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；２．１８−２．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ）；３．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．００（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４０（ｔｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７０（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８６（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９３（ｄｄ，Ｊ９．２Ｈ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２７（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５２（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．１。
ＭＰ：２３０−２３５℃。
【０５８６】
［実施例１１３］２−（２−シクロプロピル−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５８７】
【化１２４】
2017534588.tif 000126
４−ヒドロキシピペリジンの存在下、実施例１１２から始め、一般手順Ｘ（ｖｉ）に従い、実施例１１３が得られた。実施例１１３が、ベージュ色固体として７５％収率で得られた。
【０５８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．９９−１．０１（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），１．４４−１．５２（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．８６−１．８９（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ）；３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＯＨ））；３．８３−３．８６（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；４．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．８８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１６（ｄｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，Ｊ２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４５（ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６９−７．７０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８５（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５（ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．３。
ＭＰ：２２１−２３３℃。
【０５８９】
化合物５８：２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
化合物２６の存在下、化合物４から始め、一般手順Ｉ（ｉｉ）に従い、化合物５８が得られた。ＡｃＯＨ（１０当量）を用い、１００℃で１７時間後では、反応は完了しなかった。ＤＭＥを濃縮し、ＡｃＯＨ（ＤＭＥと同体積）を加えた。この反応混合物を３時間、１２０℃で加熱した。冷却後、この反応混合物を濃縮し、残さをトルエンにより２回、共蒸発させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により加水分解した。沈殿物を集めて、水、ＥｔＯＨにより洗浄し、減圧下、Ｐ２Ｏ５を用いて６０℃で１８時間、乾燥した。化合物５８が、褐色固体として４５％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．０２（ｔ，Ｊ５４．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ２）；７．３９（ｔｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５（ｄｄ，Ｊ９．４Ｈ，Ｊ２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１３（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２１−８．２５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．７８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．４９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．１。
【０５９０】
［実施例１１４］２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５９１】
【化１２５】
2017534588.tif 000127
ヨードメタンの存在下、化合物５８から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例１１４が得られた。この反応混合物を室温で９０分間、撹拌した。実施例１１４が、ベージュ色固体として７７％収率で得られた。
【０５９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０４（ｔ，Ｊ５４．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ２）；７．１２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４０（ｔｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６（ｄｄ，Ｊ９．３Ｈ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１１（ｄ，Ｊ４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２３−８．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．８１（ｄ，Ｊ４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．０。
ＭＰ：２２０−２２６℃。
【０５９３】
［実施例１１５］２−（２−ジフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５９４】
【化１２６】
2017534588.tif 000128
４−ヒドロキシピペリジンの存在下、実施例１１４から始め、一般手順Ｘ（ｖｉ）に従い、実施例１１５が得られた。ＥｔＯＨ中での粉末化により、実施例１１５がベージュ色固体として７４％収率で得られた。
【０５９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．８７−１．８９（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；３．１９−３．２５（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ），３．５２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＯＨ））；３．８３−３．８６（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；４．７８（ｄ，Ｊ３．８Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）；６．９０−７．１７（ｍ，３Ｈ，ＣＨＦ２＋２Ａｒ）；７．４５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９６（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．１４（ｄ，Ｊ４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７９（ｄ，Ｊ４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０５９６】
化合物５９：２−シクロブチル−イソニコチン酸メチルエステル
臭化シクロブチル亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、３．０当量）の存在下、２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステルから始め、一般手順ＩＩＩに従い、化合物５９が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０から８０％）によって精製すると、化合物５９が黄色油状物として４６％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．２５−２．３３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．７６（五重線，Ｊ８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＣＨ）；３．９０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．７３（ｄ，Ｊ４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９２．１。
【０５９７】
化合物６０：２−（２−シクロブチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
化合物２６の存在下、化合物５９から始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物６０が褐色固体として３７％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．００−２．１６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．２８−２．４５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．８６（五重線，Ｊ８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＣＨ）；６．７６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．４１（ｔｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９８（ｄｄ，Ｊ９．４Ｈ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．２４（ｄｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，Ｊ５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．７０（ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；１２．５６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．２。
【０５９８】
［実施例１１６］２−（２−シクロブチル−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０５９９】
【化１２７】
2017534588.tif 000129
ヨードメタンの存在下、化合物６０から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例１１６が得られた。この反応混合物を室温で１２０分間、撹拌した。実施例１１６が褐色固体として４４％収率で得られた。
【０６００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；２．３２−２．３９（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．５６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．７４（五重線，Ｊ８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＣＨ）；７．０２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３９（ｔｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．９３（ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２６（ｄｄ，Ｊ８．６Ｈｚ，Ｊ６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．６３（ｄ，Ｊ４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．０。
ＭＰ：２１０−２２０℃。
【０６０１】
化合物６１：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
化合物２６の存在下、２−クロロ−イソニコチン酸メチルエステルから始め、一般手順Ｉ（ｉ）に従い、化合物６１が褐色固体として４４％収率で得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．６６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３９（ｔｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５（ｄｄ，Ｊ９．５Ｈｚ，Ｊ２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，Ｊ１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０９（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２２（ｄｄ，Ｊ８．７Ｈｚ，Ｊ５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５０（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ  Ａｒ）；１２．４０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３１５．１。
【０６０２】
［実施例１１７］２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−８−フルオロ−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０６０３】
【化１２８】
2017534588.tif 000130
ヨードメタンの存在下、化合物６１から始め、一般手順ＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例１１７が得られた。この反応混合物を室温で６０分間、撹拌した。実施例１１７が、ベージュ色固体として７１％収率で得られた。
【０６０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５４（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；７．０９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．０５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５４（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ  Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝３２９．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０６０５】
［実施例１１８］２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０６０６】
【化１２９】
2017534588.tif 000131
４−ヒドロキシピペリジンの存在下、実施例１１７から始め、一般手順Ｘ（ｖｉ）に従い、実施例１１８が得られた。ＥｔＯＨ中での粉末化により、実施例１１８がベージュ色固体として８６％収率で得られた。
【０６０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；３．２３−３．３６（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；３．５５（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＯＨ））；３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＨｂ）；４．８１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．０４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５０（ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９７−８．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；８．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．５６（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ［３５Ｃｌ］＋Ｈ）＋＝４１０．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０６０８】
［実施例１１９］７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０６０９】
【化１３０】
2017534588.tif 000132
３−ヒドロキシアゼチジンの存在下、実施例８８から始め、一般手順Ｘ（ｖｉ）に従い、実施例１１９が得られた。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から７％）により精製すると、実施例１１９が白色固体として５６％収率で得られた。
【０６１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．５２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３８５−３．９８（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＣＨｂ）；４．４４−４．４７（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＣＨｂ）；４．６３−４．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＯＨ））；５．８３（ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）；７．０１（ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６３（ｄ，Ｊ１２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８  ２６（ｄ，Ｊ４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｓ，１Ｈ  Ａｒ）；８．８９（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．２。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０６１１】
［実施例１２０］７−フルオロ−４−メチル−８−（オキセタン−３−イルオキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０６１２】
【化１３１】
2017534588.tif 000133
３−ヒドロキシオキセタンの存在下、実施例８８から始め、一般手順ＶＩＩ（ｉｉｉ）に従い、実施例１２０が得られた。この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から２％）によって精製すると、実施例１２０が白色固体として３５％収率で得られた。
【０６１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．６１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．７５−４．７８（ｍ，２Ｈ，２ＯＣＨａＣＨｂ）；５．１３（ｔ，Ｊ６．９Ｈｚ，２Ｈ，２ＯＣＨａＣＨｂ）；５．７７−５．８３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｏ））；７．２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．５２（ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．０３（ｄ，Ｊ１１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．９２（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．１。
ＭＰ：＞２５０℃。
【０６１４】
［実施例１２１］３−［７−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−８−イルアミノ］−プロピオニトリル
【０６１５】
【化１３２】
2017534588.tif 000134
３−アミノプロピオニトリルの存在下、実施例８８から始め、一般手順Ｘ（ｖｉ）に従い、実施例１２１が得られた。実施例１２１がベージュ色固体として６４％収率で単離された。
【０６１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．０６（ｔ，Ｊ６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．７１−３．７６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）；７．２０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；７．４７（ｄ，Ｊ７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８１（ｄ，Ｊ１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５−８．３６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．４７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８０（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．１。
ＭＰ：＞２５０℃
【０６１７】
［実施例１２２］７−フルオロ−８−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０６１８】
【化１３３】
2017534588.tif 000135
ＤＬ−プロリノールの存在下、実施例８８から始め、一般手順Ｘ（ｖｉ）に従い、実施例１２２が得られた。実施例１２２が褐色固体として６４％収率で単離された。
【０６１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．９１−１．９２（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；３．３９−３．５９（ｍ，６Ｈ，ＮＣＨ３＋ＮＣＨ２＋ＮＣＨ）；３．６６（ｂｓ，１Ｈ，ＨＯＣＨａＣＨｂ）；４．２２（ｂｓ，１Ｈ，ＨＯＣＨａＣＨｂ）；４．９１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．１１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２８（ｄ，Ｊ７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．６７（ｄ，Ｊ１４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４−８．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２．２。
ＭＰ：＞２５０℃
【０６２０】
［実施例１２３］７−フルオロ−８−（７−ヒドロキシメチル−１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０６２１】
【化１３４】
2017534588.tif 000136
（１−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル）−メタノールの存在下、実施例８８から始め、一般手順Ｘ（ｉＶ）に従い、実施例１２３が得られた。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、４％）によって精製すると、実施例１２３がベージュ色固体として３２％収率で得られた。
【０６２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：０．９８−１．０４（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．３４（ｂｓ，１Ｈ，ＣＨ）；１．７３−１．７５（ｍ，２Ｈ，２ＣＨａＨｂ）；１．９１−２．０１（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）；２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．１０（ｔ，Ｊ５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ，ＨＯＣＨ２）；４．４３（ｔ，Ｊ５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）；７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．６９（ｄ，Ｊ１３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．２。
ＭＰ：＞２５０℃
【０６２３】
［実施例１２４］８−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０６２４】
【化１３５】
2017534588.tif 000137
封止管において、不活性雰囲気下、実施例５８（１．０当量）、３−ヒドロキシピペリジン（１．２当量）、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１．０Ｎ、３．０当量）およびＲｕＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）からなる混合物をＴＨＦ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）に懸濁し、６５℃で１７時間、温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例１２４がベージュ色固体として１９％収率で得られた。
【０６２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．４１−１．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．８１−１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．９６−３．１５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨａＨｂ＋ＮＣＨａＨｃ）；３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨａＣＨｂ）；３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨａＣＨｃ）；３．８４−３．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＯＨ））；４．９６（ｄ，Ｊ４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）；７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）；７．４３（ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９５（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２８（ｄｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，Ｊ１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８７（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．１。
ＭＰ：＞２５０℃
【０６２６】
［実施例１２５］８−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０６２７】
【化１３６】
2017534588.tif 000138
封止管で、不活性雰囲気下、実施例５８（１．０当量）、２，６−ジメチルモルホリン（１．２当量）、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１．０Ｎ；３．０当量）およびＲｕＰｈｏｓ  ｐｒｅ触媒（０．１当量）からなる混合物をＴＨＦ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）に懸濁し、６５℃で３日間、温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）により精製すると、実施例１２５がベージュ色固体として１９％収率で得られた。
【０６２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２２（ｄ，Ｊ６．２Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３）；２．５３−２．５６（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＣＨｂ）；３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ，２ＮＣＨａＣＨｂ）；３．９２−３．９４（ｍ，２Ｈ，２ＯＣＨ）；７．１０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．１６（ｄｄ，Ｊ９．１Ｈｚ，Ｊ２．４Ｈｚ，１Ｈ  Ａｒ）；７．４６（ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；７．９７（ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２７−８．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．１。
ＭＰ：＞２５０℃
【０６２９】
［実施例１２６］８−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−４−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−５−オン
【０６３０】
【化１３７】
2017534588.tif 000139
封止管において、不活性雰囲気下、実施例５８（１．０当量）、１−アミノ−２−メチル−２−プロパノール（１．２当量）、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１．０Ｎ、３．０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ前駆触媒（０．１当量）からなる混合物をＴＨＦ（Ｃ＝０．１ｍｏｌＬ−１）に懸濁し、６５℃で１７時間、温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により加水分解した。固体を集めて水により洗浄し、減圧下で乾燥した。フラッシュ−クロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０から５％）によって精製すると、実施例１２６が白色固体として６％収率で得られた。
【０６３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．２１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３）；３．１６（ｄ，Ｊ５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；３．５１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；４．５８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．８７−６．８８（ｍ，２Ｈ，ＮＨ＋Ａｒ）；７．０７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．２９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；７．８６（ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．２４（ｄ，Ｊ４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）；８．３６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）；８．８８（ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ）。
Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．０。
ＭＰ：＞２５０℃
【０６３２】
［実施例１２７］Ｃａ＋＋機能のアッセイを使用する、ヒトｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３の評価
本発明の実施例は、ＨＥＫ−２９３細胞において一過的に過剰発現されたヒトｍＧｌｕＲ２（ｈｍＧｌｕＲ２）およびｍＧｌｕＲ３（ｈｍＧｌｕＲ３）に対する、アゴニスト活性および負のアロステリックモジュレーター活性を連続して試験した。化合物が、独力で、すなわちグルタミン酸の非存在下でｈｍＧｌｕＲ２またはｈｍＧｌｕＲ３を活性することができる場合、化合物はアゴニスト活性を発揮する。また、これらの化合物が、グルタミン酸（このＥＣ８０濃度において使用される）の作用を低下させる場合、これらの化合物は、負のアロステリックモジュレーター活性を発揮する。
【０６３３】
細胞培養およびトランスフェクト
１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１％非必須アミノ酸を補給した改変イーグル培地中、３７℃／５％ＣＯ２においてＨＥＫ−２９３細胞を維持する。
【０６３４】
ｈｍＧｌｕＲ２またはｈｍＧｌｕＲ３、キメラＧタンパク質をコードする４つのＤＮＡプラスミドによる電気穿孔法によって、細胞を共トランスフェクトし、細胞内カルシウム経路への活性化シグナルの切り替えを可能にし（Ｂｒａｂｅｔ  Ｉら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３７巻（８号）、１０４３−５１頁、１９９８年）、２種のグルタミン酸トランスポータは、内因性グルタミン酸による受容体の脱感作を最小限にする。トランスフェクト後、３７℃／５％ＣＯ２において細胞を２４時間、培養する。
【０６３５】
カルシウムアッセイＩＣ５０の決定
受容体活性は、蛍光Ｃａ２＋感受性色素であるＦｌｕｏ４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して測定される細胞内カルシウムの変化により検出する。
【０６３６】
アッセイの当日、培養培地を吸引し、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１％非必須アミノ酸を補給した血清不含培地に３時間、交換する。次に、新しく調製した緩衝液Ｂ（ＨＢＳＳ  １Ｘ（ＰＡＡ）、Ｈｅｐｅｓ２０ｍＭ、ＭｇＳＯ４−７Ｈ２Ｏ  １ｍＭ、Ｎａ２ＣＯ３  ３．３ｍＭ、ＣａＣｌ２−２Ｈ２Ｏ  １．３ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、プロベネシド２．５ｍＭ）により細胞を洗浄し、１μＭ  Ｆｌｕｏ４ＡＭ、０．１ｍｇ／ｍＬプルロニック酸、７μｇ／ｍＬグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼおよび２ｍＭピルビン酸ナトリウムを含有している緩衝液Ｂを用いて、３７℃／５％ＣＯ２において１．５時間ロードする。この後、細胞を緩衝液Ｂにより２回洗浄する。次に、ＳｔｅｍＰｒｏ  Ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して細胞を脱着させて、３８４ウェルプレートにウェルあたり３０，０００個細胞の密度で播種する。化合物の添加、および細胞内Ｃａ２＋の測定（励起４８５ｎｍ、発光５２５ｎｍ）は、蛍光マイクロプレートリーダＦＬＩＰＲＴｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）により行う。
【０６３７】
化合物のアゴニスト活性および負のアロステリックモジュレーター活性は、同じ細胞プレートにおいて連続的に評価する。最初に、上記の細胞に対して化合物だけを添加して、アゴニスト活性を１０分間、試験する。次に、ＥＣ８０グルタミン酸濃度により細胞を刺激し、さらに３分間、蛍光を記録する。ＥＣ８０グルタミン酸濃度とは、最大グルタミン酸応答の８０％を示す濃度である。アゴニストまたは負のアロステリックモジュレーター活性を、それぞれ緩衝液ＢまたはＥＣ８０グルタミン酸単独により引き起こされた基底シグナルと比較して評価する。
【０６３８】
ＩＣ５０決定に関すると、化合物の各々の２０種の濃度（６ｌｏｇを超える範囲）を使用して用量応答試験を実施する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｉｎｃ）において、Ｓ字用量応答（様々な傾き）解析を用いて用量応答曲線の当てはめを行い、負のアロステリックモジュレーター活性のＩＣ５０を算出する。用量応答実験は、２回の独立した二連で実施する。
【０６３９】
本発明の化合物は、ｈｍＧｌｕＲ２およびｈｍＧｌｕＲ３に対するアゴニスト活性を有しないことが判明した。ｈｍＧｌｕＲ２に関すると、本発明の化合物は、好ましくは５μＭ以下のＩＣ５０を有しており、より好ましくは１μＭ以下のＩＣ５０を有しており、比［ＩＣ５０ｈｍＧｌｕＲ３］／［ＩＣ５０ｈｍＧｌｕＲ２］は、３を超え、より好ましくは５を超える。
【０６４０】
以下に列挙したものは、ＩＣ５０＜１μＭおよび３を超える［ＩＣ５０  ｈｍＧｌｕＲ３］／［ＩＣ５０  ｈｍＧｌｕＲ２］比を有するｈｍＧｌｕＲ２の負のアロステリックモジュレーター活性を示す、本発明の化合物の選択実施例を表す：
−実施例：１、２、３、４、５、６、９、１０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３８、３９、４０、４１、４４、４５、４８、４９、５５、５６、５８、６１、６３、６４、６８、７０、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８５、８７、８８、８９、９０、９１、９４、９５、９６、９８、９９、１００、１０２、１０５、１０６、１０８、１１０、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１９、１２０、１２１、１２２および１２５。
【国際調査報告】
2017534588.tif 000143
2017534588.tif 000144