(57)【要約】  本発明は、ＣＸＣＲ拮抗性ペプチドに基づいた新しい種類の医薬品を提供する。特に、本発明はＣＸＣＲ介在経路が関与する疾患、障害及び状態治療のためのペプチド、組成物及び方法を提供する。炎症、脳卒中、外傷性脳損傷、膵臓癌などの有効な治療のための組成物及び方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品としての使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含む６０個未満のアミノ酸のペプチドであって、Ｘがプロリンを除くいずれかのアミノ酸である、ペプチド。
【請求項２】
炎症の治療における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含む６０個未満のアミノ酸のペプチドであって、Ｘがいずれかのアミノ酸である、ペプチド。
【請求項３】
Ｘがプロリンでない、請求項２に記載のペプチド。
【請求項４】
前記炎症は、関節炎（関節リウマチ及び若年性関節リウマチを含む）；脈管炎；多発性硬化症；自己免疫性甲状腺炎；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；クローン病；神経系の炎症状態（例えば、アルツハイマー病）、肝臓の炎症状態（例えば、肝炎）、腎臓の炎症状態（例えば、腎炎）、膵臓の炎症状態（例えば、膵臓炎）；心血管障害（例えば、肺繊維症、特発性肺繊維症、再灌流損傷、鎌状赤血球貧血における急性血管閉塞）；呼吸器障害、例えば、ＣＯＰＤ（例えば、嚢胞性繊維症）；及び感染疾患（例えば、急性心内膜炎、心膜炎）；成人呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；腫瘍又は癌（例えば、軟組織又は固形腫瘍）、例えば黒色腫又は前立腺癌；又は移植拒絶（例えば、膵島細胞移植における膵島細胞の破壊、腎臓又はその他の臓器の移植における遅延生着不全）；急性及び慢性の移植片対宿主病に関連する、請求項２又は３に記載のペプチド。
【請求項５】
前記炎症は急性炎症状態に関連する、請求項２、３、４のいずれかに記載のペプチド。
【請求項６】
前記炎症は慢性炎症状態に関連する、請求項２、３、４のいずれかに記載のペプチド。
【請求項７】
前記炎症は脳卒中に関連する神経細胞炎症である、請求項２〜５のいずれかに記載のペプチド。
【請求項８】
脳卒中の治療における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含む６０個未満のアミノ酸のペプチドであって、Ｘがいずれかのアミノ酸である、ペプチド。
【請求項９】
Ｘがプロリンでない、請求項８に記載のペプチド。
【請求項１０】
外傷性脳損傷の治療における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含む６０個未満のアミノ酸のペプチドであって、Ｘがいずれかのアミノ酸である、ペプチド。
【請求項１１】
Ｘがプロリンでない、請求項１０に記載のペプチド。
【請求項１２】
膵臓癌の治療における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含む６０個未満のアミノ酸のペプチドであって、Ｘがいずれかのアミノ酸である、ペプチド。
【請求項１３】
Ｘがプロリンでない、請求項１２に記載のペプチド。
【請求項１４】
神経細胞死の治療又は予防における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含む６０個未満のアミノ酸のペプチドであって、Ｘがいずれかのアミノ酸である、ペプチド。
【請求項１５】
Ｘがプロリンでない、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１６】
前記神経細胞死は神経退行性疾患に関連する、請求項１４に記載のペプチド。
【請求項１７】
前記神経退行性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、血管性認知障害（ＶＣＩ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載のペプチド。
【請求項１８】
Ｘがグリシンである、請求項１〜１７のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１９】
前記アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）はＮ末端に位置する、請求項１〜１８のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２０】
前記ペプチドは、Ｎ末端においてアセチル化又はメチル化されている、請求項１〜１９のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２１】
前記ペプチドは６個未満のアミノ酸を有する、請求項１〜２０のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２２】
前記ペプチドは５個未満のアミノ酸を有する、請求項１〜２１のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２３】
前記ペプチドは４個未満のアミノ酸を有する、請求項１〜２２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２４】
前記ペプチドはＮ−アセチル化トリペプチドａｃ−ＰＧＧである、請求項１〜２３のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２５】
前記ペプチドはペグ化されている、請求項１〜２４のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２６】
前記ペプチドは複数のＰＧＸの反復を含有する、請求項１〜２５のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２７】
前記ペプチドは、２〜２０個、２〜１５個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、又は２〜５個のＰＧＸの反復を含有する、請求項２６に記載のペプチド。
【請求項２８】
前記ペプチドは、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、１０個以上、１５個以上、又は２０個以上のＰＧＸの反復を含有する、請求項２６に記載のペプチド。
【請求項２９】
前記ペプチドは縦列反復である、請求項２６〜２８のいずれかに記載のペプチド。
【請求項３０】
前記ＰＧＸの反復は非ＰＧＸ配列により遮断される、請求項２６〜２８のいずれかに記載のペプチド。
【請求項３１】
前記ＰＧＸの反復は、直鎖及び／又は分岐である、請求項２６〜２９のいずれかに記載のペプチド。
【請求項３２】
炎症の治療方法であって、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含有する６０個未満のアミノ酸のペプチドを投与することを含み、Ｘはいずれかのアミノ酸である、炎症の治療方法。
【請求項３３】
Ｘがプロリンでない、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記炎症は、関節炎（関節リウマチ及び若年性関節リウマチを含む）；脈管炎；多発性硬化症；自己免疫性甲状腺炎；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；クローン病；神経系の炎症状態（例えば、アルツハイマー病）、肝臓の炎症状態（例えば、肝炎）、腎臓の炎症状態（例えば、腎炎）及び膵臓の炎症状態（例えば、膵臓炎）；心血管障害（肺繊維症、特発性肺繊維症、再灌流損傷、鎌状赤血球貧血における急性血管閉塞）；呼吸器障害、例えば、ＣＯＰＤ（例えば、嚢胞性繊維症）；及び感染疾患（例えば、急性心内膜炎、心膜炎）；成人呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；腫瘍又は癌（例えば、軟組織又は固形腫瘍）、例えば黒色腫又は前立腺癌；及び／又は移植拒絶（例えば、膵島細胞移植における膵島細胞の破壊、腎臓又はその他の臓器の移植における遅延生着不全）；急性及び慢性の移植片対宿主病に関連する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記炎症は急性炎症状態に関連する、請求項３２又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記炎症は慢性炎症状態に関連する、請求項３２又は３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記炎症は脳卒中に関連する神経細胞炎症である、請求項３２〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
脳卒中の治療方法であって、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含有する６０個未満のアミノ酸のペプチドを投与することを含み、Ｘはいずれかのアミノ酸である、脳卒中の治療方法。
【請求項３９】
Ｘがプロリンでない、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
脳損傷の治療方法であって、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含有する６０個未満のアミノ酸のペプチドを投与することを含み、Ｘはいずれかのアミノ酸である、脳損傷の治療方法。
【請求項４１】
Ｘがプロリンでない、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
膵臓癌の治療方法であって、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含有する６０個未満のアミノ酸のペプチドを投与することを含み、Ｘはいずれかのアミノ酸である、膵臓癌の治療方法。
【請求項４３】
Ｘがプロリンでない、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
神経細胞死の治療又は予防方法であって、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含有する６０個未満のアミノ酸のペプチドを投与することを含み、Ｘはいずれかのアミノ酸である、神経細胞死の治療又は予防方法。
【請求項４５】
Ｘがプロリンでない、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記神経細胞死は神経退行性疾患に関連する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記神経退行性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、血管性認知障害（ＶＣＩ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
細胞でのＣＸＣ受容体活性を阻害する方法であって、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含有する６０個未満のアミノ酸のペプチドを細胞に投与することを含み、Ｘはプロリンを除くいずれかのアミノ酸である、細胞でのＣＸＣ受容体活性を阻害する方法。
【請求項４９】
前記細胞は哺乳類細胞である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記細胞はヒト細胞である、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記細胞は培養細胞である、請求項４８〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記細胞は生体の細胞である、請求項４８〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
対象においてＣＸＣ受容体活性を阻害する方法であって、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含有する６０個未満のアミノ酸のペプチドを必要とする対象に投与することを含み、Ｘはプロリンを除くいずれかのアミノ酸である、対象においてＣＸＣ受容体活性を阻害する方法。
【請求項５４】
前記ＣＸＣ受容体は、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ７から選択される、請求項４８〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
前記ＣＸＣ受容体は、ＣＸＣＲ１又はＣＸＣＲ２である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ｘがグリシンである、請求項３２〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）の前記配列は、Ｎ末端に位置する、請求項３２〜５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記ペプチドは、Ｎ末端においてアセチル化又はメチル化されている、請求項３２〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記ペプチドは６個未満のアミノ酸を有する、請求項３２〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
前記ペプチドは５個未満のアミノ酸を有する、請求項３２〜５８のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
前記ペプチドは４個未満のアミノ酸を有する、請求項３２〜５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記ペプチドはＮ−アセチル化トリペプチドａｃ−ＰＧＧである、請求項３２〜６１のいずれかに記載の方法。
【請求項６３】
前記ペプチドはペグ化されている、請求項３２〜６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記ペプチドは複数のＰＧＸの反復を含有する、請求項３２〜６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記ペプチドは、２〜２０個、２〜１５個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、又は２〜５個のＰＧＸの反復を含有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ペプチドは、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、１０個以上、１５個以上、又は２０個以上のＰＧＸの反復を含有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記ペプチドは縦列反復である、請求項６４〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
前記ＰＧＸの反復は非ＰＧＸ配列により遮断される、請求項６４〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記ＰＧＸの反復は、直鎖及び／又は分岐である、請求項６４〜６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
前記ペプチドは、静脈内、皮下、経口、経皮、筋肉内、腹膜内、及び／又はエアゾール吸入により投与される、請求項６４〜６９のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）を含有する６０個未満のアミノ酸のペプチドの治療上の有効量及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含み、Ｘはプロリンを除くいずれかのアミノ酸である、医薬組成物。
【請求項７２】
前記ペプチドはペグ化されている、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
Ｘがグリシンである、請求項７１又は７２に記載の医薬組成物又はペプチド。
【請求項７４】
プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）の前記配列は、Ｎ末端に位置する、請求項７１〜７３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記ペプチドは、Ｎ末端においてアセチル化又はメチル化されている、請求項７１〜７４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記ペプチドは６個未満のアミノ酸を有する、請求項７１〜７５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記ペプチドは５個未満のアミノ酸を有する、請求項７１〜７５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記ペプチドは４個未満のアミノ酸を有する、請求項４１〜７６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記ペプチドはＮ−アセチル化トリペプチドａｃ−ＰＧＧである、請求項７１、７３〜７８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記ペプチドは複数のＰＧＸの反復を含有する、請求項７１〜７９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記ペプチドは、２〜２０個、２〜１５個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、又は２〜５個のＰＧＸの反復を含有する、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記ペプチドは、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、１０個以上、１５個以上、又は２０個以上のＰＧＸの反復を含有する、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記ペプチドは縦列反復である、請求項８０〜８２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記ＰＧＸの反復は非ＰＧＸ配列により遮断される、請求項８０〜８２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８５】
前記ＰＧＸの反復は、直鎖及び／又は分岐である、請求項８０〜８４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８６】
少なくとも１つの抗炎剤、抗癌剤、神経保護剤、血栓溶解剤、免疫抑制剤、抗酸化剤、血栓溶解剤、α−若しくはβ−アドレナリン作動薬若しくは拮抗薬又はＮＭＤＡ受容体拮抗薬の有効量を更に含む、請求項７１〜８５のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１１月２５日に出願された米国仮出願番号第６１／９０８，３０７号について優先権を主張し、その開示は参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ＣＸＣケモカイン受容体は、ＣＸＣケモカインファミリのサイトカインに特異的に結合して反応するケモカイン受容体のサブファミリである。哺乳類では、現在ＣＸＣＲ１からＣＸＣＲ７まで命名された７つの既知のＣＸＣケモカイン受容体がある。ＣＸＣ受容体は、様々な炎症、自己免疫及びその他の疾患、障害又は病態に関与している。
【０００３】
炎症関連疾患、障害又は病態には、多くの人に罹患する様々な特定の病変が含まれる。関節リウマチの治療に用いるための特定の非ステロイド性抗炎症化合物のようないくつかの治療方法が開発されたが、依然としてさらに優れた、より効果的な治療方法に対する大きな必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＣＸＣＲ拮抗性ペプチドに基づいた新しい種類の医薬品を提供する。特に、本発明はＣＸＣＲ介在経路が関与する疾患、障害及び病態治療のためのペプチド、組成物及び方法を提供する。従って、本発明は、ほんの数例を挙げれば、炎症、脳卒中、外傷性脳損傷、膵臓癌、神経退行性疾患の有効な治療に特に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、医薬品としての使用のためのプロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはいずれかのアミノ酸である）のアミノ酸配列を含む６個未満のアミノ酸のペプチドを提供する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、炎症の治療における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含む６個未満のアミノ酸のペプチドを提供する。一部の実施例において、炎症は、関節炎（関節リウマチ及び若年性関節リウマチを含む）；脈管炎；多発性硬化症；自己免疫性甲状腺炎；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；クローン病；神経系の炎症状態（例えば、アルツハイマー病）、肝臓の炎症状態（例えば、肝炎）、腎臓の炎症状態（例えば、腎炎）及び膵臓の炎症状態（例えば、膵臓炎）；心血管障害（例えば、肺繊維症、特発性肺繊維症、再灌流損傷、鎌状赤血球貧血における急性血管閉塞）；呼吸器障害、例えば、ＣＯＰＤ（例えば、嚢胞性繊維症）；及び感染疾患（例えば、急性心内膜炎、心膜炎）；成人呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；腫瘍又は癌（例えば、軟組織又は固形腫瘍）、例えば黒色腫又は前立腺癌；又は移植拒絶（例えば、膵島細胞移植における膵島細胞の破壊、腎臓又はその他の臓器の移植における遅延生着不全）；急性及び慢性の移植片対宿主病に関連する。一部の実施例において、炎症は急性炎症状態に関連する。一部の実施例において、炎症は慢性炎症状態に関連する。一部の実施例において、炎症は脳卒中に関連する神経細胞炎症である。
【０００７】
別の態様において、本発明は、脳卒中の治療における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含む６個未満のアミノ酸のペプチドを提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、外傷性脳損傷の治療における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含む６個未満のアミノ酸のペプチドを提供する。
【０００９】
また別の態様において、本発明は、膵臓癌の治療における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含む６個未満のアミノ酸のペプチドを提供する。
【００１０】
更なる態様において、本発明は、神経細胞死の治療又は予防における使用のためのアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含む６個未満のアミノ酸のペプチドを提供する。一部の実施例において、神経細胞死は神経退行性疾患に関連する。一部の実施例において、神経退行性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、血管性認知障害（ＶＣＩ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１１】
別の態様において、本発明は炎症の治療方法を提供し、その方法は、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含有する６個未満のアミノ酸のペプチド、又はそのようなペプチドを含有する組成物を投与することを含む。
【００１２】
一部の実施例において、炎症は、関節炎（関節リウマチ及び若年性関節リウマチを含む）；脈管炎；多発性硬化症；自己免疫性甲状腺炎；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；クローン病；神経系の炎症状態（例えば、アルツハイマー病）、肝臓の炎症状態（例えば、肝炎）、腎臓の炎症状態（例えば、腎炎）及び膵臓の炎症状態（例えば、膵臓炎）；心血管障害（肺繊維症、特発性肺繊維症、再灌流損傷、鎌状赤血球貧血における急性血管閉塞）；呼吸器障害、例えば、ＣＯＰＤ（例えば、嚢胞性繊維症）；及び感染疾患（例えば、急性心内膜炎、心膜炎）；成人呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；腫瘍又は癌（例えば、軟組織又は固形腫瘍）、例えば黒色腫又は前立腺癌；及び／又は移植拒絶（例えば、膵島細胞移植における膵島細胞の破壊、腎臓又はその他の臓器の移植における遅延生着不全）；急性及び慢性の移植片対宿主病に関連する。一部の実施例において、炎症は急性炎症状態に関連する。一部の実施例において、炎症は慢性炎症状態に関連する。一部の実施例において、炎症は脳卒中に関連する神経細胞炎症である。
【００１３】
別の態様において、本発明は脳卒中の治療方法を提供し、その方法は、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列ＰＧＸ（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含有する６個未満のアミノ酸のペプチド、又はそのようなペプチドを含む組成物を投与することを含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は脳損傷（例えば、外傷性脳損傷）の治療方法を提供し、その方法は、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列ＰＧＸ（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含有する６個未満のアミノ酸のペプチド、又はそのようなペプチドを含む組成物を投与することを含む。
【００１５】
別の態様において、本発明は膵臓癌の治療方法を提供し、その方法は、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列ＰＧＸ（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含有する６個未満のアミノ酸のペプチド、又はそのようなペプチドを含む組成物を投与することを含む。
【００１６】
更なる態様において、本発明は神経細胞死の治療方法又は予防方法を提供し、その方法は、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列ＰＧＸ（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含有する６個未満のアミノ酸のペプチド、又はそのようなペプチドを含む組成物を投与することを含む。一部の実施例において、その神経細胞死は神経退行性疾患に関連する。一部の実施例において、神経退行性疾患は筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、血管性認知障害（ＶＣＩ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１７】
別の態様において、本発明は細胞でのＣＸＣ受容体活性を阻害する方法を提供し、その方法は、アミノ酸配列ＰＧＸ（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含有する６個未満のアミノ酸のペプチド、又はそのようなペプチドを含む組成物を細胞に投与することを含む。一部の実施例において、その細胞は哺乳類細胞である。一部の実施例において、その細胞はヒト細胞である。一部の実施例において、その細胞は培養細胞である。一部の実施例において、その細胞は生体の細胞である。一部の実施例において、ＣＸＣ受容体は、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、及び／又はＣＸＣＲ７から選択される。一部の実施例において、ＣＸＣ受容体は、ＣＸＣＲ１又はＣＸＣＲ２である。
【００１８】
また別の態様において、本発明は対象におけるＣＸＣ受容体活性を阻害する方法を提供し、その方法は、治療を必要とする対象に、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはいずれかのアミノ酸である）を含有する６個未満のアミノ酸のペプチド、又はそのようなペプチドを含む組成物を投与することを含む。
【００１９】
様々な実施例において、適したペプチドは、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはプロリンを除くいずれかのアミノ酸である）を含有する。様々な実施例において、適したペプチドは、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）（Ｘはグリシンである）を含有する。一部の実施例において、アミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）が、Ｎ末端に位置する。一部の実施例において、適したペプチドは、Ｎ末端においてアセチル化又はメチル化されている。一部の実施例において、適したペプチドは５個未満のアミノ酸を有する。一部の実施例において、適したペプチドは４個未満のアミノ酸を有する。一部の実施例において、適したペプチドはＮ−アセチル化トリペプチドａｃ−ＰＧＧである。一部の実施例において、適したペプチドはペグ化されている。
【００２０】
一部の実施例において、適したペプチドは複数のＰＧＸの反復を含有する。一部の実施例において、適したペプチドは２〜５０個、２〜４０個、２〜３０個、２〜２０個、２〜１５個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、又は２〜５個のＰＧＸの反復を含有する。一部の実施例において、適したペプチドは、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、３０個以上、３５個以上、４０個以上、４５個以上又は５０個以上のＰＧＸの反復を含有する。一部の実施例において、適したペプチドはＰＧＸの反復を含有し、ここでＰＧＸの反復は縦列反復である。一部の実施例において、適したペプチドはＰＧＸの反復を含有し、ここでＰＧＸの反復は非ＰＧＸ配列により遮断される。一部の実施例において、適したペプチドはＰＧＸの反復を含有し、ここでＰＧＸの反復は直鎖及び／又は分岐である。
【００２１】
様々な実施例において、適したペプチドは、静脈内、皮下、経口、経皮、筋肉内、腹膜内及び／又はエアゾール吸入により投与される。
【００２２】
別の態様において、本発明は、治療上の有効量のペプチド（例えば、６、５又は４個未満のアミノ酸を含む）及び薬学的に許容可能な担体及び賦形剤を含み、ＰＧＸの配列を含有し、Ｘはプロリンを除くいずれかのアミノ酸である医薬組成物を提供する。一部の実施例において、Ｘは、プロリンを除くいずれかのアミノ酸である。一部の実施例において、Ｘは、グリシンである。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物はペグ化されたペプチドを含有する。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物はペプチドを含有し、ここでプロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ）の配列はＮ末端にある。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物はＮ末端においてアセチル化又はメチル化されたペプチドを含有する。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物はＮ−アセチル化されたトリペプチドａｃ−ＰＧＧを含有する。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物は複数のＰＧＸの反復を有したペプチドを含有する。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物は、２〜５０個、２〜４０個、２〜３０個、２〜２０個、２〜１５個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、又は２〜５個のＰＧＸの反復を備えたペプチドを含有する。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物は、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、３０個以上、３５個以上、４０個以上、４５個以上又は５０個以上のＰＧＸの反復を備えたペプチドを含有する。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物は、縦列反復であるＰＧＸの反復を備えたペプチドを含有する。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物はＰＧＸの反復を有したペプチドを含有し、ここでＰＧＸの反復は非ＰＧＸ配列により遮断される。一部の実施例において、本発明に係る医薬組成物はＰＧＸの反復を有したペプチドを含有し、ここでＰＧＸの反復は直鎖及び／又は分岐である。
【００２３】
本出願で使用した通り、用語「約」及び「おおよそ」は、同等に使用される。約／おおよそと共に又はこれら無しに本出願で使用されるいずれの数値も、当業者によって理解されるいずれかの通常の変動を含むことを意味する。
【００２４】
本発明の他の特徴、目的及び利点は、以下の発明の詳細な説明から明らかになる。しかし、本発明の実施例を示す発明の詳細な説明は、例示としてのみ提供され、限定でないことが理解されるべきである。本発明の範囲内での様々な変更及び改良が、詳細な説明から当業者に明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
図面は、限定でなく、説明だけを目的とする。
【図１】ＴＵＮＥＬ染色を通じて測定されるａｃ−ＰＧＰ誘導性アポトーシスでの様々な用量のＳＢ２２５００２、抗ＣＸＣＲ２リガンド結合ドメイン抗体又はａｃ−ＰＧＧでの神経細胞の前処理の効果を示す例示のグラフである。Ａ．全ての用量のＳＢ２２５００２で前処理された細胞が、ａｃ−ＰＧＰのみで処理され細胞（＊）より著しく少ないアポトーシスを起こした。１ｎＭ  ＳＢ２２５００２で前処理された細胞は、０．０１及び０．１ｎＭ  ＳＢ２２５００２で処理された細胞より著しく少ないアポトーシスを起こした（＃）。Ｂ．ＣＸＣＲ２抗体を１：１０００（１ｅ３）又はそれ以上の希釈割合で前処理した細胞は、ａｃ−ＰＧＰのみで処理したもの（＊）に比べて著しく少ないアポトーシスを示し、同時に１ｅ３希釈は、１ｅ２希釈に比べて著しく少ないアポトーシスをもたらした（＃）。Ｃ．全ての用量のａｃ−ＰＧＧで前処理した神経細胞は、ａｃ−ＰＧＰ処理のみをしたもの（＊）に比べて著しく少ないアポトーシスを起こした。１００ｎＭａｃ−ＰＧＧで前処理された細胞は、０．０１ｎＭａｃ−ＰＧＧで前処理された細胞に比べて著しく少ないアポトーシスを起こした（＃）。
【図２】２時間の酸素−グルコース欠乏（ＯＧＤ）に曝された神経細胞にビヒクル、ＳＢ２２５００２、ＣＸＣＲ２抗体、ａｃ−ＰＧＧ又はａｃ−ＰＧＰを前処理した効果を示す例示のグラフである。正常酸素群の対照群（＊）に比べて、ビヒクル及びａｃ−ＰＧＰ処理した神経細胞から、著しいアポトーシスが誘導された。ＳＢ２２５００２、ＣＸＣＲ２抗体、又はａｃ−ＰＧＧで前処理した神経細胞は、ビヒクル処理された対照群（＃）に比べて著しく少ないアポトーシスを起こした。
【図３】ＴＵＮＥＬ染色を通じて測定されたａｃ−ＰＧＰ誘導性アポトーシスに対するＰＧＧで前処理された神経細胞の効果を示す例示のグラフである。全ての用量のＰＧＧで前処理された神経細胞は、ａｃ−ＰＧＰのみを単独処理したもの（＊）に比べて著しく少ないアポトーシスを起こした。１００ｎＭＰＧＧで前処理された細胞は、０．０１ｎＭＰＧＧで前処理された細胞に比べて著しく少ないアポトーシスを起こした（＃）。
【図４】ＯＧＤパラダイムでの酸素の再供給時又は酸素の再供給後５、１５、３０又は６０分後における、神経細胞に対するビヒクル、ＳＢ２２５００２、ＣＸＣＲ２抗体、又はａｃ−ＰＧＧでの処理の効果を説明する例示のグラフを示す。Ａ．ＳＢ２２５００２での処理は、ビヒクル処理（＊）に比べて、全ての時点においてＯＧＤからの著しい保護をもたらした。酸素の再供給後１５分後に投与した場合、ＳＢ２２５００２による神経細胞の保護は、酸素の再供給時の投与に比べて著しく減少した（＃）。Ｂ．ＣＸＣＲ２抗体での処理は、ビヒクル（＊）に比べて全ての時点においてＯＧＤからの著しい保護をもたらした。酸素の再供給６０分後に投与した場合、ＣＸＣＲ２抗体による神経細胞の保護は酸素の再供給時の投与に比べて著しく減少した（＃）。Ｃ．ａｃ−ＰＧＧでの処理は、ビヒクル（＊）に比べて全ての時点においてＯＤＧからの著しい保護をもたらした。酸素の再供給後６０分までの投与の場合、ａｃ−ＰＧＧによる神経細胞の保護の効能での変化が観察されなかった。
【図５】自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を用いた脳卒中モデルにおける、全梗塞体積に対する１、１０及び１００ｍｇ／ｋｇ用量のａｃ−ＰＧＧでの処理の効果を示す例示のグラフである。ａｃ−ＰＧＧでの処理は、再灌流時に投与された場合に全梗塞体積を減少させた。
【図６】自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）の脳卒中モデルにおける梗塞体積の割合低減に関する、１、１０及び１００ｍｇ／ｋｇ用量のａｃ−ＰＧＧでの処理の効果を説明する例示のグラフを示す。ａｃ−ＰＧＧでの処理は、再灌流時に投与された場合に梗塞体積の割合低減を増大させた。
【図７】ビヒクル又は１００ｍｇ／ｋｇのａｃ−ＰＧＧの投与を受けた動物間での梗塞の差を説明する代表的なＴＣＣ染色された脳切片を示す。
【図８】足容積のカラギーナン誘発性変化に関する、０．１、１０、１及び５０ｍｇ／ｋｇ用量のａｃ−ＰＧＧの効果を示す例示のグラフである。ａｃ−ＰＧＧの３個までの最大用量は、カラギーナン注射後３、４及び５時間後に、足容積でのカラギーナン誘発性の増加を減少させた。
【図９】ホットプレートに対する反応待ち時間に関する０．１、１０、１及び５０ｍｇ／ｋｇ用量のａｃ−ＰＧＧの効果を示す例示のグラフである。１ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ用量のａｃ−ＰＧＧは、カラギーナン注射後３時間後に、ホットプレートに対する反応待ち時間における変化を減少させ、一方で５０ｍｇ／ｋｇ用量だけが、カラギーナン注射後５時間後に、待ち時間変化において著しい減少をもたらした。
【図１０】ＥＡＥスコアに関するａｃ−ＰＧＧの２つの投与スケジュールの効果を示す例示のグラフである。両方のａｃ−ＰＧＧ投与スケジュールが、ビヒクルに比べてＥＡＥスコアを減少させた。
【図１１】体重に関するａｃ−ＰＧＧの２つの投与スケジュールの効果を示す例示のグラフである。両方のａｃ−ＰＧＧ投与スケジュールが、研究期間に亘りビヒクルに比べて体重を増加させた。
【図１２】白質病変に対するａｃ−ＰＧＧ（８〜１５日間）での処理の効果を示す例示のＥＡＥ誘因１４日目のＭＲＩ映像である。ａｃ−ＰＧＧでの処理は、Ｔ２強調ＭＲＩスキャンで見られる白質病変の数を減少させた。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明がより容易に理解されるために、最初に特定の用語を以下に定義する。以下の用語及び他の用語に対する更なる定義は、明細書を通して説明される。
【００２７】
作動薬：本明細書で使用されるように、用語「作動薬」は、関心のタンパク質の機能において良い影響を有するいずれかの分子を指す。一部の実施例において、作動薬は関心のタンパク質の活性を直接的又は間接的に増強、強化及び／又は増加させる。特定の実施例において、作動薬は関心のタンパク質と直接相互作用する。作動薬は、例えばタンパク質、化合物、小型分子、核酸、抗体、薬剤、リガンド又はその他の薬剤であり得る。
【００２８】
アミノ酸：本明細書で使用されるように、用語「アミノ酸」は、広い意味では、ポリペプチド鎖に組み込まれることができるいずれかの化合物及び／又は物質を指す。一部の実施例において、アミノ酸は一般構造のＨ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＯＨを有する。一部の実施例において、アミノ酸は天然に存在するアミノ酸である。一部の実施例において、アミノ酸は合成アミノ酸であり；一部の実施例において、アミノ酸はＤ−アミノ酸であり；一部の実施例において、アミノ酸はＬ−アミノ酸である。「標準アミノ酸」は、天然に存在するペプチドから一般的に見つけられる２０種類の標準Ｌ−アミノ酸のいずれかを指す。「非標準アミノ酸」は、合成により調製されるか、又は天然物から得られるかに関係なく、標準アミノ酸以外のいずれかのアミノ酸を指す。本明細書で使用されるように、「合成アミノ酸」は、これらに限定されないが、塩、アミノ酸誘導体（例えばアミド）及び／又は置換基を含む化学的に修飾されたアミノ酸を含む。ペプチドにおけるカルボキシ末端及び／又はアミノ末端アミノ酸を含むアミノ酸は、メチル化、アミド化、アセチル化、保護基、及び／又はその活性に悪影響を及ぼすことなくペプチドの循環半減期を変更することができる他の化学基との置換によって修飾されることができる。通常とは異なる又は非天然のアミノ酸の例は、これらに限定されないが、シトルリン、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、４−（Ｅ）−ブテニル−４（Ｒ）−メチル−Ｎ−メチルトレオニン（ＭｅＢｍｔ）、Ｎ−メチル−ロイシン（ＭｅＬｅｕ）、アミノイソ酪酸、スタチン及びＮ−メチル−アラニン（ＭｅＡｌａ）を含む。アミノ酸はジスルフィド結合に関与し得る。アミノ酸は、１つ以上の化学物質（例えば、メチル基、アセテート基、アセチル基、リン酸基、ホルミル部分、イソプレノーイド基、硫酸基、ポリエチレングリコール部分、脂質部分、炭水化物部分、ビオチン部分など）との結合のように１つ以上の翻訳後修飾を含み得る。用語「アミノ酸」は、「アミノ酸残基」と互換的に使用され、遊離アミノ酸及び／又はペプチドのアミノ酸残基を指し得る。その用語が遊離アミノ酸又はペプチドの残基のいずれを指すかは、それが使用される文脈から明らかである。
【００２９】
動物：本明細書で使用されるように、用語「動物」は、動物界のいずれかの一員を指す。一部の実施例において、「動物」は、いずれかの成長段階にあるヒトを指す。一部の実施例において、「動物」は、いずれかの成長段階にある非ヒト動物を指す。特定の実施例において、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類及び／又はブタ）である。一部の実施例において、動物には、これらに限定されるものではないが、哺乳類、鳥類、爬虫類、両棲類、魚類、昆虫類及び／又は寄生虫を含む。一部の実施例において、動物はトランスジェニック動物、遺伝子操作動物及び／又はクローンであり得る。
【００３０】
拮抗薬：本明細書で使用されるように、用語「拮抗薬」は、関心のタンパク質の機能において悪影響を有するいずれかの分子を指す。一部の実施例において、拮抗薬は関心のタンパク質の活性を直接的に又は間接的に低減、抑制又は下方制御する。特定の実施例において、拮抗薬は関心のタンパク質と直接的に又は間接的に相互作用する。拮抗薬は例えば、タンパク質、化合物、小型分子、核酸、抗体、薬剤、リガンド又はその他の薬剤であり得る。
【００３１】
おおよそ又は約：本明細書で使用されるように、関心の１つ以上の値に適用される用語「おおよそ」又は「約」は、言及された基準値と同様の値を指す。特定の実施例において、用語「おおよそ」又は「約」は、別に言及するか又は文脈から明らかでない限り、言及した基準値の、いずれの方向にも（より大きいか、又はより小さくもあり得る）２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又はそれ以下に該当する値の範囲を指す（そのような数値が可能値の１００％を超える場合は除く）。
【００３２】
担体又は希釈剤：本明細書で使用されるように、用語「担体」及び「希釈剤」は、医薬製剤の調製に有用である、薬学的に許容可能な（例えば、ヒトに投与するのに安全で無毒性）担体又は希釈剤材料を指す。希釈剤の例には、滅菌水、注射用制菌浄水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸塩緩衝食塩水）、滅菌食塩水溶液、リンゲル液又はデキストロース溶液が含まれる。
【００３３】
剤形：本明細書で使用されるように、「剤形」及び「単位剤形」は、治療する患者のための物理的に分離した治療剤の単位を指す。各単位は、所望の治療効果をもたらすために算出された、予め定められた量の活性物質を含有する。しかし、組成物の総用量は、正しい医学的判断の下に主治医が判断するものであることを理解される。
【００３４】
投与計画：本明細書で使用される用語である「投与計画」（又は「治療計画」）は、対象に個別に投与される単位用量のセット（通常は１回より多い）であり、通常は期間により分けられる。一部の実施例において、与えられる治療剤には、推奨される投与計画があり、１回以上の用量を含み得る。一部の実施例において、投与計画は、同じ長さの期間によってそれぞれが互いに分けられる複数回の投与を含み；一部の実施例において、投与計画は、複数回の投与及びそれぞれの投与を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。一部の実施例において、治療剤は予め定められた期間に亘り連続的に投与される。一部の実施例において、治療剤は１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）投与される。
【００３５】
機能的な等価物又は誘導体：本明細書で使用されるように、用語「機能的な等価物」又は「機能的な誘導体」は、元の配列と実質的に類似している生物学的活性（機能的又は構造的）を保有する分子を指す。機能的な誘導体又は等価物は、天然誘導体であるか、又は合成で調製される。機能的な誘導体の例は、タンパク質の生物学的活性が保存されているという条件で、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失又は追加を有するアミノ酸配列を含む。置換するアミノ酸は、好ましくは置換されるアミノ酸と類似した物理化学的特性を有する。好ましい物理化学的特性には、電荷、嵩高性、疎水性、親水性などが含まれる。
【００３６】
改善、増加、又は低減：本明細書で使用されるように、用語「改善」、「増加」又は「低減」、又はこれらの文法的に等価なものは、本明細書に記載された処理開始前の同一個体における測定、又は本明細書に記載された処理のない対照個体（又は複数の対照群個体）での測定のような基準値測定に対比する値を示す。「対照個体」は、処理される個体とほぼ同じ年齢である、処理される個体と同じ形態の疾患を患っている個体である（治療される個体と対照（群）個体の疾患の段階が比較できることを確保するため）。
【００３７】
インビトロ：本明細書で使用されるように、「インビトロ」は、多細胞有機体ではなく、例えば試験管又は反応容器、細胞培養などのような人工的な環境において起こる事象を指す。
【００３８】
インビボ：本明細書で使用されるように、用語「インビボ」は、ヒト及び非ヒト動物のような多細胞有機体で起こる事象を指す。細胞を基礎とする系の文脈上、その用語は生きている細胞において起こる事象を指すために用いることができる（反対は、例えばインビトロ系）。
【００３９】
予防：本明細書で使用されるように、用語「予防する」又は「予防」は、疾患、障害及び／又は病態の発生と関係して用いられる場合、疾患、障害及び／又は病態発症の危険性を低減させることを指す。「危険性」の定義参照。
【００４０】
ポリペプチド：本明細書で使用される用語「ポリペプチド」は、ペプチド結合を通じて共に連結されたアミノ酸の連続的な鎖を指す。この用語は、いずれかの長さのアミノ酸鎖を指すために使用されるが、この用語は長い鎖に限定されず、ペプチド結合を通じて共に連結された２つのアミノ酸を含む最小鎖を指し得ることを当業者は理解する。当業者に知られているように、ポリペプチドは加工及び／又は修飾されることができる。用語「ペプチド」及び「ポリペプチド」は、本明細書で互換的に使用される。
【００４１】
本明細書で使用される用語「タンパク質」は、個別の構成単位として機能する１つ以上のポリペプチドを指す。単一ポリペプチドが個別の機能単位であり、個別の機能単位を形成するために他のポリペプチドとの永久的又は一時的な物理的結合を必要としないのであれば、用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、互換的に使用できる。個別の機能単位が互いに物理的に結合している１つより多いポリペプチドを含んでなる場合、用語「タンパク質」は、個別の単位として物理的に結合されて共に機能する複数のポリペプチドを指す。
【００４２】
危険性：文脈から理解されるように、疾患、障害及び／又は病態の「危険性」は、特定の個体が疾患、障害及び／又は病態（例えば、炎症関連疾患、障害又は病態）を発症する可能性を含む。一部の実施例において、危険性は百分率で表現される。一部の実施例において、危険性は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０から１００％までである。一部の実施例において、危険性は、参照試料又は参照試料の群に関する危険性と比べての危険性として表現される。一部の実施例において、参照試料又は参照試料の群は、疾患、障害、病態及び／又は事象（例えば、炎症関連疾患、障害又は病態）の既知の危険性を有している。一部の実施例において、参照試料又は参照試料の群は、特定の個体と比較し得る個体からのものである。一部の実施例において、相対的な危険性は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上である。
【００４３】
安定性：本明細書で使用されるように、用語「安定した」は、長期間に亘りその治療効能（例えば、その意図する生物学的活性及び／又は生理化学的統合性の全部又は大部分）を保持する治療剤の能力を指す。治療剤の安定性、及びその治療剤の安定性を保持するための医薬組成物の能力は、長期間（例えば、１、３、６、１２、１８、２４、３０、３６ケ月以上）に亘って評価できる。特定の実施例において、本願に記載された医薬組成物は、そこで剤形化された１つ以上の治療剤を安定化させるか、あるいは、その分解を鈍化又は防止できるように剤形化される。製剤の文脈上、安定した製剤とは、保存時及び加工（例えば、冷凍／解凍、機械的混合及び凍結乾燥）の間に、その中にある治療剤が物理的及び／又は化学的統合性並びに生物学的活性を本質的に保持するものである。
【００４４】
対象：本明細書で使用されるように、「対象」は、ヒト又はいずれかの非ヒト動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ又は霊長類）を指す。ヒトには出生前後が含まれる。ほとんどの実施例において、対象はヒトである。対象は患者であり得るが、これは疾患の診断又は治療のために医療提供者にいるヒトを指す。用語「対象」は、本明細書で「個体」又は「患者」と互換的に使用される。対象は疾患又は障害を患っているか、又はそれになり易いが、疾患又は障害の症状を示すことも示さないこともある。
【００４５】
実質的に：本明細書で使用されるように、用語「実質的に」は、関心の特徴又は特性の全体又はほぼ全体の程度又は度合いを示す質的状態を指す。生物学界の当業者は、生物学的及び化学的現象は、あったとしても、めったに完結すること及び／又は完全性に進むことも、あるいは完全な結果を達成することも回避することもないことを理解する。従って、用語「実質的に」は、多くの生物学的及び化学的現象から完全性の潜在的欠陥を捉えるために使用される。
【００４６】
患っている：疾患、障害及び／又は病態を「患っている」個体は、その疾患、障害及び／又は病態と診断されているか又はそれらの１つ以上の症状を有する。
【００４７】
なり易い：疾患、障害及び／又は病態に「なり易い」個体は、疾患、障害及び／又は病態を有していると診断されない。一部の実施例において、疾患、障害及び／又は病態になり易い個体は、その疾患、障害及び／又は病態の症状を示さない。一部の実施例において、疾患、障害、病態になり易い個体は、次のうちの１つ以上を特徴とし得る：（１）疾患、障害及び／又は病態の発症に関連する遺伝子突然変異；（２）疾患、障害及び／又は病態の発症に関連する遺伝子多型；（３）疾患、障害及び／又は病態に関連するタンパク質の増加及び／又は減少した発現及び／又は活性；（４）疾患、障害、病態及び／又は事象の発症に関連する習慣及び／又は生活方式；（５）移植を受けたことがあるか、計画しているか、又は必要としている。一部の実施例において、疾患、障害及び／又は病態になり易い個体は、疾患、障害及び／又は病態を発症する。一部の実施例において、疾患、障害及び／又は病態になり易い個体は、疾患、障害及び／又は病態を発症しない。
【００４８】
治療有効量：本明細書で使用されるように、治療剤での用語「治療有効量」は、疾患、障害及び／又は病態を患っているか又はなり易い対象に投与した場合に、疾患、障害及び／又は病態の治療、診断、予防、及び／又は発病を遅延するのに十分な量を意味する。当業者であれば、治療有効量が一般的に１つ以上の単位用量を含む投与計画を通じて投与されることを理解する。
【００４９】
治療：本明細書で使用されるように、用語「治療する」、「治療」又は「治療すること」は、特定の疾患、障害及び／又は病態の１つ以上の症状又は特徴の部分的又は完全な緩和、改善、軽減、抑制、予防、発病の遅延、重症度の軽減、及び／又は発生率の低減のために使用されるいずれかの方法を指す。治療は、疾患の兆候を示さない及び／又は疾患の予兆のみを示す対象に、その疾患に関連する病変発症の危険性を減らす目的で対象に適用できる。
【００５０】
本発明は、特に、ＣＸＣＲ拮抗性ペプチドに基づいた新しい種類の医薬品を提供する。特に、本発明はＣＸＣＲ関連疾患、障害及び病態の治療のための組成物及び方法を提供する。
【００５１】
本発明の様々な態様は、以下に詳細に記載される。この部分の使用は、本発明を限定することを意味しない。それぞれの部分は、本発明のいずれかの態様に適用できる。本出願において、「又は」は、特に言及されない限り「及び／又は」を意味する。
【００５２】
ＣＸＣ受容体
概して言えば、ＣＸＣ受容体（ＣＸＣＲ）は、ＣＸＣケモカインファミリのサイトカインに結合して反応するケモカイン受容体である。一般的に、ＣＸＣ受容体は７つの膜貫通（７−ＴＭ）タンパク質としても知られているＧタンパク質連結受容体の構成員であり、これはそれらが細胞膜を７回横切ることを特徴とするためである。本発明に係るＣＸＣＲには、これらに限定されないが、ＣＸＣＲ１からＣＸＣＲ７（即ち、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６及びＣＸＣＲ７）が含まれる。
【００５３】
ＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２は、それらのＣＸＣモチーフに隣接するＥ−Ｌ−Ｒアミノ酸モチーフを保有するＣＸＣケモカインを認識する、密接に関連した受容体である。ＣＸＣＬ８（別にインターロイキン−８としても知られている）及びＣＸＣＬ６は、いずれもヒトにおけるＣＸＣＲ１に結合できる一方、全てのその他のＥＬＲ−陽性ケモカイン、例えばＣＸＣＬ１からＣＸＣＬ７は、ＣＸＣＲ２にのみ結合する。これらはいずれも哺乳類における好中球の表面においてのみ発現する。
【００５４】
ＣＸＣＲ３は、Ｔリンパ球上に、そしてその他のリンパ球（一部Ｂ細胞及びＮＫ細胞）上で主に発現し、細胞活性化後に多く誘発される。２つのイソ型、ＣＸＣＲ３−Ａ及びＣＸＣＲ３−Ｂが存在する。これは、３つの関連性の高いリガンド、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ１１を有する。
【００５５】
ＣＸＣＲ４（フュージン（ｆｕｓｉｎ）としても知られている）は、ＣＸＣＬ１２（又はＳＤＦ−１）としても知られているケモカインに対する受容体であり、標的細胞に入り込むために、ＣＣＲ５と同様にＨＩＶ−１によって利用される。このような受容体は、ほとんどの未成熟及び成熟造血細胞タイプ（例えば、好中球、単核球、Ｔ及びＢ細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及びマクロファージ）上で発現し、広範囲な細胞に分布する。さらに、ＣＸＣＲ４は、血管内皮細胞及び神経細胞／神経細胞体上で発見することもできる。
【００５６】
ＣＸＣＲ５は、Ｂ細胞上で選択的に発現し、リンパ球ホーミング及び正常なリンパ組織の発達に関わっている。その原則上、リガンドはＣＸＣＬ１３（又はＢＬＣ）である。
【００５７】
ＣＸＣＲ６は、その染色体における位置（ヒト染色体３ｐ２１上のケモカイン受容体クラスタ内部）及びその遺伝子配列におけるその他のケモカイン受容体に対するその類似性を根拠にＣＸＣＲ６と指定される前までは、３つの異なる名称（ＳＴＲＬ３３、ＢＯＮＺＯ及びＴＹＭＳＴＲ）で呼ばれていた。ＣＸＣＲ６は、リガンドＣＸＣＬ１６に結合する。しかし、ＣＸＣＲ６は、その他のＣＸＣケモカイン受容体よりは、ＣＣケモカイン受容体と構造の面においてさらに密接に関連している。
【００５８】
ＣＸＣＲ７は、元々はＲＤＣ−１（オーファン受容体）と呼ばれていたが、ＣＸＣＬ１２（ＣＸＣＲ４に対するリガンド）に反応してＴリンパ球で走化性を起こすことが知られて以来、その分子はＣＸＣＲ７と再度命名された。このような指定が、現在のケモカイン命名法に対するＩＵＩＳ／ＷＨＯ小委員会で認められるかどうかを確認するために公表されている情報がない。なお、この受容体は、記憶Ｂ細胞上でも特定されている。
【００５９】
ＣＸＣＲ拮抗性ペプチド
本明細書で使用されるように、用語「ペプチド」及び「ポリペプチド」には、直鎖、分岐及び環状ペプチドが含まれる。本明細書で使用されるように、ＣＸＣ受容体（ＣＸＣＲ）は、ＣＸＣケモカインファミリのサイトカインに特異的に結合して反応するいずれかのケモカイン受容体を指す。ＣＸＣＲには、これらに限定されるものではないが、ＣＸＣＲ１、ＣＸＸＲ２、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ７が含まれる。本明細書で使用されるように、用語「ＣＸＣＲ拮抗性ペプチド」は、ＣＸＣＲの機能に悪影響を与えるいずれかのペプチドを指す。一部の実施例において、ＣＸＣＲ拮抗性ペプチドはＣＸＣＲの活性を直接的に又は間接的に低減、抑制又は下方制御する。一部の実施例において、提供されるペプチドは単離したペプチドである。
【００６０】
本発明によると、ＣＸＣＲ拮抗性ペプチドはアミノ酸配列プロリン−グリシン−Ｘ（ＰＧＸ、又はＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｘａａ）を含有し、ここでＸはいずれかのアミノ酸である。一部の実施例において、Ｘはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン又はバリンから選択される。一部の実施例において、Ｘはプロリンでない。一部の実施例において、Ｘは、グリシンである。
【００６１】
様々な実施例によると、アミノ酸は１つ以上のアミノ基及び１つ以上のカルボキシル基が分子内に存在する限り天然又は非天然由来であり得る。一部の実施例において、提供されるペプチドは天然に存在するアミノ酸を含む。一部の実施例において、提供されるペプチドは１つ以上の合成又は天然に存在しないアミノ酸（例えば、α、α−２基置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸）を含む。一部の実施例において、提供されるペプチドは１つ以上のＤ−アミノ酸を含む。一部の実施例において、提供されるペプチドは１つ以上のＬ−アミノ酸を含む。また、提供されるペプチドは、１つ以上の希アミノ酸（例えば４−ヒドロキシプロリン又はヒドロキシリシン）、一般的なアミノ酸の有機酸又はアミド及び／又は誘導体、例えばいずれかの広範囲に様々な側鎖修飾及び／又は置換（例えば、メチル化、ベンジル化、ｔ−ベンジル化、トシル化、アルコキシカルボニル化など）と共に又はこれら無しに、エステル化されるか（例えば、ベンジル、メチル又はエチルエステル）又はアミド化Ｃ末端カルボン酸塩及び／又はＮ末端アミノ基の修飾基を有した（例えば、アセチル化又はアルコキシカルボニル化）アミノ酸を含み得る。修飾の例は、以下にさらに記載される。
【００６２】
一部の実施例において、提供されるペプチドは一般的なアミノ酸以外の１つ以上のその他の残基を含む。様々な実施例によると、提供されるペプチドに存在し得る、一般的なアミノ酸以外の残基には、これらに限定されるものではないが、ペニシラミン、β、β−テトラメチレンシステイン、β、β−ペンタメチレンシステイン、β−メルカプトプロピオン酸、β、β−ペンタメチレン−β−メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトベンゼン、２−メルカプトアニリン、２−メルカプトプロリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、α−アミノアジピン酸、ｍ−アミノメチル安息香酸及びα、β−ジアミノプロピオン酸が含まれる。
【００６３】
一部の実施例において、本発明は３〜６０個のアミノ酸長（例えば、３〜５５、３〜５０、３〜４５、３〜４０、３〜３５、３〜３０、３〜２５、３〜２０、３〜１５、３〜１０、又は３〜６個のアミノ酸長）であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供する。一部の実施例において、提供されるペプチドは３〜１５個のアミノ酸長（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のアミノ酸長）である。一部の実施例において、提供されるペプチドは１５個未満のアミノ酸長（例えば、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５又は４個未満のアミノ酸長）のものである。一部の実施例において、提供されるペプチドは、６個未満のアミノ酸長のものである。
【００６４】
一部の実施例において、配列Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｘａａは、ペプチドのＮ末端に位置する。一部の実施例において、配列Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｘａａは、ペプチドのＣ末端に位置する。一部の実施例において、配列Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｘａａは、内部に位置する。
【００６５】
一部の実施例において、配列Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｘａａは、反復として現れる。例えば、本発明のペプチドは、２〜５０個、２〜４０個、２〜３０個、２〜２０個、２〜１５個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個又は２〜５個のＰＧＸの反復を含有し得る。一部の実施例において、本発明のペプチドは、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、３０個以上、３５個以上、４０個以上、４５個以上又は５０個以上のＰＧＸの反復を含有し得る。ＰＧＸの反復は、縦列反復（即ち、連続反復）として現れるか、非ＰＧＸ配列（例えば、ＰＧＸとして現れない１つ以上のアミノ酸）により遮断されるか、又はこれらの両方であり得る。また、ＰＧＸの反復は、直鎖、分岐又はこれらの両方であり得る。一部の実施例において、Ｘａａは各反復に同じアミノ酸を含む。一部の実施例において、Ｘａａは異なるアミノ酸（及び／又は特定アミノ酸の異なる形態）を各反復に含む。一部の実施例において、Ｘａａは２つ以上の反復に異なるアミノ酸（及び／又は特定アミノ酸の異なる形態）を含む。
【００６６】
ペプチド修飾
一部の実施例において、提供されるペプチドの１つ以上の位置におけるアミノ酸は１つ以上の修飾を含む。一部の実施例において、特定の修飾はペプチドに１つ以上の改善された特徴を付与し得る。例えば、修飾はペプチドの効能及び／又は半減期を増加し得る。
【００６７】
一部の実施例において、提供されるペプチドはＮ末端で修飾される。例えば、Ｎ末端アセチル化、メチル化又はアルコキシカルボニル化される。一部の実施例において、本発明に係るペプチドはＮ−アセチル化ＰＧＸであるが、ここでＸはいずれかのアミノ酸である。一部の実施例において、Ｘはプロリンではない。特定の実施例において、本発明に係るペプチドはＮ−アセチル化ＰＧＧである。一部の実施例において、提供されるタンパク質はＣ末端で修飾される。一部の実施例において、提供されるペプチドはＮ末端又はＣ末端位置以外のアミノ酸位置で修飾される。
【００６８】
アミノ酸の様々な既知の修飾のいずれもが、本発明の範囲で実施され得る。例えば、様々な実施例と互換性のある様々な既知の修飾は、「ｗｗｗ．ｐｉｅｒｃｅｎｅｔ．ｃｏｍ／ｐｒｅｖｉｅｗｓ／ｇｕｉｄｅｓ／ｃｕｓｔｏｍ−ｐｅｐｔｉｄｅ−ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ」で見つけられ、かつ説明されており、その開示内容は、参照によって本明細書に援用される。一部の実施例において、修飾は特定のアミノ酸に対するアセチル基の結合を含む。一部の実施例において、修飾はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の１つ以上の単量体単位の追加を含むペグ化である：
【化１】
2017501133.tif 000002
一部の実施例において、提供されるペプチドはＰＥＧの２つ以上の単量体単位（即ち、ＰＥＧオリゴマー又はマルチマー）を含む。
【００６９】
一部の実施例において、修飾は特定のアミノ酸のヒドロキシル化、酸化、リン酸化、アデニリル化、糖化、グリコシル化及び／又はビオチン化を含む。
【００７０】
一部の実施例において、提供されるペプチドはアルキル基（例えば、メチル、エチル）の１つ以上のアミノ酸に対する結合により修飾される。一部の実施例において、提供されるペプチドはアルキル基の１つ以上のアミノ酸に対する結合により修飾される。一部の実施例において、提供されるペプチドは１つ以上のアミノ酸に対するグリコシル基の結合により修飾される。一部の実施例において、提供されるペプチドは１つ以上のアミノ酸に対するフラビン及び／又は４’−ホスホパンテテイニル部分の結合により修飾される。
【００７１】
一部の実施例において、提供されるペプチドはシトルリン化、脱アミド化、ユビキチン化、エリミニレート化（ｅｌｉｍｉｎｙｌａｔｉｏｎ）及び／又はカルバミル化により修飾される。一部の実施例において、提供されるペプチドは１つ以上のミリスチン酸、リポ酸、パルミチン酸及び／又はイソプレノイド分子の結合により修飾される。
【００７２】
一部の実施例において、提供されるペプチドはピログルタミン酸ナトリウムの形成により修飾される。一部の実施例において、提供されるペプチドはＳ−グルタチオニル化により修飾される。一部の実施例において、提供されるペプチドはＳ−ニトロシル化により修飾される。一部の実施例において、提供されるペプチドはスクシニル化により修飾される。一部の実施例において、提供されるペプチドは硫酸化により修飾される。
【００７３】
環状ペプチド
一部の実施例において、提供されるペプチドは環状ペプチドである。本明細書で使用されるように、環状ペプチドは２つの非隣接残基の間に分子内の共有結合を有する。分子内の結合は骨格対骨格、側鎖対骨格又は側鎖対側鎖（即ち、直鎖ペプチドの末端官能基及び／又は末端又は内部残基の側鎖官能基が連結されて環化を達成できる）でもあり得る。典型的な分子内の結合にはジスルフィド、アミド及びチオエーテル結合が含まれる。ポリペプチド環化のための様々な手段が当分野でよく知られており、このようなペプチドを提供できる数多くのその他の修飾がさらに存在する。一般的な議論については、国際特許公開番号ＷＯ０１／５３３３１及びＷＯ９８／０２４５２を参照されたい。その開示は参照によって本明細書に援用される。このような環状結合及びその他の修飾は、本発明の環状ペプチド及び誘導体化合物に適用されることもできる。
【００７４】
直鎖又は分岐ペプチドとして提供されるものと同じように、提供される環状ペプチドの中のアミノ酸は１つ以上の修飾を含み得る。一部の実施例において、アミノ酸は、少なくとも１つのアミノ基及び少なくとも１つのカルボキシル基が分子内に存在する条件で、天然又は非天然由来であり、一般的にα−及びβ−アミノ酸が好ましい。また、環状ペプチドは、１つ以上の希アミノ酸（例えば４−ヒドロキシプロリン又はヒドロキシリシン）、一般的なアミノ酸の有機酸若しくはアミド及び／又はその誘導体、例えばいずれかの広範囲で様々な側鎖修飾及び／又は置換（例えば、メチル化、ベンジル化、ｔ−ブチル化、トシル化、アルコキシカルボニル化など）と共に又はこれら無しに、エステル化（例えば、ベンジル、メチル又はエチルエステル）又はアミド化されたＣ末端カルボン酸塩及び／又はＮ末端アミノ基の修飾（例えば、アセチル化又はアルコキシカルボニル化）を有するアミノ酸もまた含有し得る。適した誘導体にはＮ−アセチル基（環化に先立ち直鎖ペプチドのＮ末端を示すアミノ基がアセチル化される）及び／又はＣ末端アミド基を有した（即ち、環化に先立ち直鎖ペプチドのカルボキシ末端がアミド化されること）アミノ酸が含まれる。環状ペプチドで存在し得る、一般的なアミノ酸以外の残基には、これらに限定されるものではないが、ペニシラミン、β、β−テトラメチレンシステイン、β、β−ペンタメチレンシステイン、β−メルカプトプロピオン酸、β、β−ペンタメチレン−β−メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトベンゼン、２−メルカプトアニリン、２−メルカプトプロリン、オルニチン、ジアミノ酪酸、α−アミノアジピン酸、ｍ−アミノメチル安息香酸及びα、β−ジアミノプロピオン酸が含まれる。
【００７５】
直鎖ペプチドの合成後、Ｎ−アセチル化及び／又はＣ−アミド化と共に又はこれら無しに、環化は当分野で広く知られた様々な手法のいずれかで行なわれることができる。ある実施例において、結合は反応性アミノ酸側鎖の間で生成できる。例えば、ジスルフィド架橋は、様々な方法のいずれかを用いてペプチドを酸化させることによって、２つのチオール含有残基を含む直鎖ペプチドから形成できる。このような１つの方法では、チオールの空気酸化は塩基性又は中性水性媒体を用いて数日の期間に亘りジスルフィド連結を生成できる。ペプチドは凝集及び分子間の副反応を最小化するために、高度に希釈した後、使用される。あるいは、強力な酸化剤、例えばＩ２及びＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６をジスルフィド結合形成に用いることができる。当業者はＭｅｔ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はＨｉｓの敏感な側鎖が酸化されないように注意を注がなければならないことを理解する。追加の実施例において、環化はアミド結合形成により達成できる。例えば、ペプチド結合は末端官能基（即ち、環化前の直鎖ペプチドのアミノ及びカルボキシ末端）の間に形成できる。あるいは、環化はＮ末端アセチル基及び／又はＣ末端アミドと共に又はこれら無しに、上述した末端及び残渣側鎖の連結により、又は２つの側鎖を用いて達成できる。ラクタム結合を形成できる残基の例には、リシン、オルニチン（Ｏｒｎ）、α−アミノアジピン酸、ｍ−アミノメチル安息香酸、α、β−ジアミノプロピオン酸、グルタメート又はアスパルテートが含まれる。アミド結合の形成方法は、当業者に一般的に良く知られている。このような１つの方法では、カルボジイミド介在ラクタムの形成は、カルボン酸のＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤ  ＡＣ又はＤＣＣＩとの反応により達成され、環化を完結するために直ちに遊離アミノ基と反応することができるＯ−アシルウレアの形成をもたらす。あるいは、環化はヒドラジドを介するアルキル基からアジド反応中間体が生成されるアジド法を用いて遂行され得る。あるいは、環化は活性化されたエステルを用いて達成できる。エステルのアルコキシ炭素上の電子求引性置換基の存在により、アミノ分解に対するその敏感性が増加する。ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシ化合物及びポリハロゲン化フェノールのエステルの高い反応性は、このような「活性エステル」がアミド結合の合成で有用となるようにする。追加の実施例において、チオエーテル結合がチオール含有残基の側鎖及び適切に誘導体化されたα−アミノ酸の間に形成できる。例として、リジン側鎖がカルボジイミドのカップリング方法（ＤＣＣ、ＥＤＡＣ）を通じてブロモ酢酸にカップリングされた後、前記言及したいずれかのチオール含有残基の側鎖と反応してチオエーテル結合を形成され得る。ジチオエーテル形成のために、いずれかの２つのチオール含有側鎖がＤＭＦ内のジブロモエタン及びジイソプロピルアミンと反応することができる。
【００７６】
治療の適用
本願に記載された様々なペプチドが細胞又は対象においてＣＸＣＲの活性を抑制、低減、減少又は下方制御するために使用できる。例えば、本願に記載されたペプチドは哺乳類細胞（例えば、ヒト）、例えば培養細胞又は生体の細胞においてＣＸＣＲの活性及び／又はＣＸＣＲ介在経路を抑制、低減、減少又は下方制御するために使用できる。一部の実施例において、本願に記載されたペプチドは対象においてＣＸＣＲの活性を抑制、低減、減少又は下方制御するために使用できる。一部の実施例において、本願に記載されたペプチドはＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６及び／又はＣＸＣＲ７の活性を抑制、低減、減少又は下方制御する。特定の実施例において、本願に記載されたペプチドはＣＸＣＲ１及び／又はＣＸＣＲ２の活性を抑制、低減、減少又は下方制御する。
【００７７】
様々な実施例において、本願に記載されたペプチドはＣＸＣＲ介在経路が関与する疾患、障害及び病態治療に用いることができる。一部の実施例において、本願に記載されたペプチドは、いくつか挙げると、炎症、脳卒中、外傷性脳損傷、膵臓癌の治療に用いることができる。
【００７８】
本発明によって治療できる疾患、障害又は病態の例が、以下に与えられる。
【００７９】
炎症
一部の実施例において、提供されるペプチドは炎症の治療に用いられる。例えば、提供されるペプチドは関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、狼瘡関連関節炎又は強直性脊髄炎を含む）；強皮症；全身性紅斑性狼瘡；ＨＩＶ；シェーグレン症候群；脈管炎；多発性硬化症；自己免疫性甲状腺炎；喘息（例えば、アレルギー性及び非アレルギー性喘息）；皮膚炎（アトピー皮膚炎及び湿疹様皮膚炎を含む）；重症筋無力症；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；クローン病；大腸炎；糖尿病（第Ｉ型）；次に記載される所の炎症状態、例えば、皮膚（例えば、乾癬）、心血管系（例えば、アテローム性動脈硬化症）、神経系（例えば、アルツハイマー病）、肝臓（例えば、肝炎）、腎臓（例えば、腎炎）及び膵臓（例えば、膵臓炎）；サルコイドーシス；強皮症；肝硬変；好酸球性食道炎；心血管障害（例えば、コレステロール代謝異常、酸素フリーラジカル損傷、局所貧血、肺繊維症、特発性肺繊維症、再灌流損傷、鎌状赤血球貧血における急性血管閉塞；損傷治癒に関連する障害；呼吸器障害、例えば、喘息、ＣＯＰＤ（例えば、嚢胞性繊維症）；急性炎症状態（例えば、内毒素血症、炎症及び敗血症、毒性ショック症候群及び感染疾患（例えば、心筋炎、心筋症、急性心内膜炎、心膜炎）；全身炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）／炎症；アトピー性障害、例えば、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎（例えば、慢性アレルギー性副鼻腔炎）アレルギー性胃腸炎；成人呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）；全身紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；気道過敏性（ＡＨＲ）；気管支反応亢進；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；鬱血性心不全（ＣＨＦ）；炎症性腸疾患；糖尿病の炎症性合併症；代謝症候群；末期腎臓疾患（ＥＳＲＤ）；筋肉疲労又は炎症及び皮膚病態；バクテリア感染又はウイルス感染によって引き起こされる炎症状態（例えば、呼吸器合胞体ウイルス誘発性気道過敏性）；腫瘍又は癌（例えば、軟組織又は固形腫瘍）、例えば白血病（例えば、ホジキンリンパ腫）、膠芽細胞腫、星細胞種、リンパ腫、黒色腫又は前立腺癌；又は移植拒絶（例えば、膵島細胞移植における膵島細胞の破壊、腎臓又はその他の臓器の移植における遅延生着不全）；急性及び慢性の移植片対宿主病に関連した炎症の治療に使用できる。
【００８０】
関節炎
一部の実施例において、提供されるペプチドは、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、狼瘡関連関節炎又は強直性脊髄炎を含む）の治療に用いられる。関節炎は１つ以上の関節の炎症を伴う関節障害である。１００種類を超える異なる形態の関節炎がある。最も一般的な形態である骨関節炎（退行性関節疾患）は、関節に対する外傷、関節の感染、又は年齢による結果である。その他の関節炎形態には関節リウマチ、乾癬性関節炎及び関連した自己免疫疾患がある。化膿性関節炎は、関節感染により引き起こされる。
【００８１】
関節炎である個体の主な苦情は、関節痛である。痛みは、多くの場合、一定であり、罹患した関節に限定される。関節炎による痛みは、関節周辺で起こる炎症、疾患による関節の損傷、関節の毎日の摩損、強直性の痛い関節に対する強引な動きによる筋挫傷及び疲労による。関節炎のその他の一般的な症状は、様々な程度の膨潤、関節硬直及び関節周辺の一定の疼痛が含まれる。
【００８２】
関節炎は、米国での障害の最も一般的な原因である。関節炎である２千万人以上の個人が、日常生活の機能において深刻な制限を受ける。欠勤及び頻繁な来院が、関節炎である個人には日常的なものである。関節炎は個人が身体的に活発になることを困難にし、家に引きこもるようにさせる。関節炎症状への総費用は、１,０００億ドル近くであり、そのうちのほぼ５０％は逸失利益によると推測される。毎年、関節炎でほぼ百万回の入院を招き、ほぼ４千５百万人の外来患者が健康管理センターを訪れる。関節炎は、個人が身体的に活発になることを困難にし、肥満の危険性の増加、高コレステロール及び心臓病に対して脆弱となるようにする。また、関節炎である個人は鬱病の危険性も増加し、これは悪化する症状に対する恐れと関連があり得る。進行した関節炎である患者で一般的なその他の著しい２次的な変化としては、筋肉弱化、柔軟性消失及び有酸素性体力の減少があり、これは全て、身体的活性の限られた患者において起こり得ることである。
【００８３】
関節リウマチ
一部の実施例において、提供されるペプチドは関節リウマチの治療に用いられる。関節リウマチは手足の小型関節に一般的に発病する慢性炎症障害である。骨関節炎の摩損損傷と異なり、関節リウマチは関節の表層に発病し、最終的に骨侵食及び関節奇形をもたらし得る疼痛性浮腫を生じる。
【００８４】
関節リウマチの兆候及び症状には、次のものが含まれる：虚弱、温熱感、関節腫脹、数時間続く早朝硬直、腕の皮下組織の硬いコブ（リウマトイド結節）、疲労、熱感及び体重減少。初期関節リウマチは最も先に小型関節、特に指から手に、そして足指から足に続く関節に影響を与える傾向がある。疾患が進行するほど、症状は多くの場合、膝、足首、肘、臀部及び肩に広がる。ほとんどの場合において、症状は身体の両側の同じ関節上で生じる。関節リウマチの兆候及び症状は、重症度で変わり、症状が現れたり消えたりすることもある。浮腫及び痛みが薄らぐ又は消失する時、増悪と呼ばれる増大した疾患活動性の期間が、相対的な鎮静期間と交互に現れる。時間が経つと、関節リウマチは関節を変形し、位置を変更させ得る。
【００８５】
関節リウマチは、免疫系が、関節を囲む膜の内壁である滑膜を攻撃する時に生じる。その結果生じた炎症が滑膜を厚くし、それが最終的に関節内部の軟骨及び骨を破壊し得る。一緒に関節を保持する腱及び靭帯が、弱くなって伸びる。徐々に関節は、その形態及び整列を失う。この過程がどのように始まるのか医者には分かっていないが、遺伝要素のようである。誰かの遺伝子が実際に関節リウマチを引き起こさないとしても、その遺伝子が、疾患を引き起こし得る特定のウイルス及びバクテリアへの感染のような、環境要因の影響をより受け易くし得る。
【００８６】
若年性関節リウマチ
一部の実施例において、提供されるペプチドは若年性関節リウマチの治療に用いられる。若年性関節リウマチは、１６歳未満の子供における関節炎の最も一般的な類型である。若年性関節リウマチは、持続的な関節痛、浮腫及び硬直を引き起こす。一部の場合、若年性関節リウマチが全身に影響を与えて、リンパ節浮腫、発疹及び発熱を引き起こす。一部の子供は２〜３ヶ月の間のみ症状が出るが、その他の一部は一生症状を有する。
【００８７】
一部の類型の若年性関節リウマチは、成長の問題及び目の炎症（ブドウ膜炎）のような深刻な合併症を生じ得る。目の炎症を治療しないでおくと、白内障、緑内障、及び失明までもたらし得る。目の炎症は、多くの場合、症状なしで起こることがあり、従って若年性関節リウマチの子供は眼科で定期的に診察を受けることが重要である。また、若年性関節リウマチに関連する成長の問題は、骨の発達における問題点を伴うことがあり；コルチコステロイドのような疾患治療に使用される一部の医薬品も成長を抑制し得る。
【００８８】
若年性関節リウマチは身体の免疫系が自身の細胞及び組織を攻撃する場合に生じる。その理由は知られていないが、遺伝及び環境の両方が影響を与えるようである。特定の遺伝子突然変異が、疾患を引き起こし得るウイルスなどの環境要因の影響をより受け易くし得る。
【００８９】
骨関節炎
一部の実施例において、提供されるペプチドは骨関節炎の治療に用いられる。骨関節炎は関節炎の最もありふれた形態の１つである。これは手、手首、足、背中、臀部及び膝を含む身体のより大きくてより小さい関節全部に影響を与え得る。その疾患は、本質的に日々の関節の摩損により生じるものであるが、骨関節炎が負傷の結果として生じることもある。骨関節炎は軟骨から始まり、最終的に対向する２つの骨を相互に侵食させる。
【００９０】
初期には、病態が活動している間の微小な痛みから始まるが、まもなく痛みが持続し、休息状態にまで現れる。痛みは患者を弱化させ、一部の活動に制約を与える可能性もある。その他の症状には、圧痛（軽い圧力が印加される時、関節が押さえられる感じを受ける）、硬直（多くの場合、起床後又は非活動期間後に意識可能）、柔軟性の消失、ふらつく感じ及び骨刺激（固い塊のように感じられ、痛んだ関節の周辺に形成される余分の骨断片）が含まれる。骨関節炎は一般的に体重を支持する関節、例えば背中、脊髄及び骨盤に影響を与える。
【００９１】
関節リウマチとは異なり、骨関節炎は一般的に老年の疾患である。女性の３０％以上は６５歳において、ある程度の骨関節炎を有している。骨関節炎は関節で骨の末端を緩衝させる軟骨が、時間が経つにつれて悪化する時に起こる。軟骨はほとんど摩擦なく関節が動くようにする、硬くて滑らかな組織である。骨関節炎により、軟骨の滑らかな表面が荒くなる。最終的に、軟骨が完全に摩耗する場合、患者は骨の上に骨が着いているようにもなり得る。骨関節炎の危険因子には、過去の関節外傷、肥満及び身体をあまり動かさない生活方式が含まれる。
【００９２】
乾癬性関節炎
一部の実施例において、提供されるペプチドは乾癬性関節炎の治療に用いられる。乾癬性関節炎は、乾癬である一部の人がかかる関節炎の一形態であり、その病態は、銀色のうろこで覆われた皮膚の赤色の部分を特徴とする。ほとんどの人は、先に乾癬が発症し、その後で乾癬性関節炎と診断され、関節問題は多くの場合、皮膚浮腫が現れる前に始まることがある。関節痛、硬直及び浮腫が乾癬性関節炎の主な症状である。
【００９３】
これは指先及び脊髄を含む身体のいずれかの部分に影響を与えることができ、比較的軽症から重症まであり得る。乾癬性関節炎は、指及び足指の痛みのあるソーセージ型の浮腫を引き起こし得る。また、患者には著しい関節症状の前に手足における浮腫及び奇形が発症し得る。乾癬性関節炎はまた、腱と靭帯が骨を連結する地点、特にかかとの後ろの部分（アキレス腱）又は足底（足底筋膜炎）に痛みを生じ得る。一部の人は、乾癬性関節炎の結果として脊髄炎と呼ばれる病態を発症する。脊髄炎は、主に脊髄の脊椎骨の間の関節及び脊髄及び骨盤の間の関節間（仙腸骨炎）の炎症を引き起こす。乾癬性関節炎である人のうち小数は、重度で、痛みを伴い、日常生活に支障を来すほどの疾患の形態である、断絶性関節炎を発症することもある。時間が経つと、断絶性関節炎は、手、特に指の小さい骨を破壊し、永久的な奇形及び障害をもたらす。乾癬及び乾癬性関節炎の両方において、疾患増悪と緩和期間が交互に現れ得る。
【００９４】
乾癬性関節炎は、身体の免疫系が健康な細胞及び組織を攻撃することを始めた時に生じる。異常な免疫反応性は、関節における炎症及び皮膚細胞の過剰産生を引き起こす。免疫系が健康な組織を攻撃するようになる理由は完全には明らかになっていないが、遺伝子及び環境要因の両方が一因のようである。乾癬性関節炎である大多数の人は、乾癬又は乾癬性関節炎の家族力を有している。研究者は乾癬性関節炎に関連するものと思われる特定の遺伝子マーカーを見出した。身体的な外傷又は環境における要因、例えばウイルス又はバクテリア感染が、遺伝的傾向を有した人に乾癬性関節炎を引き起こし得る。
【００９５】
強直性脊髄炎
一部の実施例において、提供されるペプチドは強直性脊髄炎の治療に用いられる。強直性脊髄炎は、脊髄内の脊椎骨の一部が共に融合されることを引き起こし得る炎症性疾患である。このような融合は、脊髄の柔軟性を劣らせ、前かがみの姿勢をもたらし得る。強直性脊髄炎が深刻な場合、前を見るように頭を上に上げることができなくなることもある。強直性脊髄炎は、女性よりは男性において頻繁である。
【００９６】
強直性脊髄炎の早期兆候及び症状には、特に朝と非活動期間の後、腰背部及び臀部の痛み及び硬直が含まれ得る。このような症状は徐々に現れるため、最初は患者が気づかない。時間が経つにつれ、症状は悪化するか、不規則な間隔で完全に改善又は停止することもある。概して罹患する身体の部分は、次の通りである：脊髄基底部と骨盤の間の関節、腰背部の脊椎骨、主に脊髄、しかし時にはかかとの後方で腱及び靭帯が骨に接する部分、鎖骨及び肋骨の間の軟骨、臀部及び肩の関節。
【００９７】
強直性脊髄炎については、遺伝子的要因が関わっていると見なされるが、特別な原因が明らかになっていない。特に、ＨＬＡ−Ｂ２７と命名された遺伝子を有する人には、強直性脊髄炎が発症する危険性が著しく増加している。強直性脊髄炎が悪化して炎症が持続し、新規な骨が治癒のために身体の一部として形成される。このような新規な骨は次第に脊椎骨の間の間隔を連結し、結局脊椎骨の部分を共に融合させる。脊髄のこのような部分は強直性であり、伸縮性がなくなる。また、融合は胸廓を硬直化し、肺活量及び機能を制限し得る。
【００９８】
脈管炎
一部の実施例において、提供されるペプチドは脈管炎の治療に用いられる。脈管炎は血管の炎症である。脈管炎は、血管壁に肥厚化、弱化、狭化及び瘢痕を含む変化を引き起こす。数多くの類型の脈管炎がある。一部の形態は短時間のみ持続するが（急性）、一部は長時間持続する（慢性）。血管炎及び動脈炎としても知られる脈管炎は、攻撃された血管から血液を供給される組織及び臓器が、血液を十分に供給されることができないほど重症であり得る。このような血液の供給不足が、臓器及び組織の損傷、最終的には壊死を招き得る。一部の類型の脈管炎は、特定群の中でもさらに一般的であるが、脈管炎は、誰でもかかり得る。脈管炎の一部の形態は自然に改善されるが、他は多くの場合、長期間の医薬品の服用を含む治療を必要とする。
【００９９】
脈管炎の兆候及び症状は、どの血管が罹患し、その結果としてどの臓器系が罹患するかに応じて変わる。しかし、大多数の脈管炎患者に現れる一般的な兆候及び症状には、発熱、疲労、体重減少、筋肉及び関節痛、食欲減少及び神経の問題、例えば麻痺又は弱化が含まれる。一部の類型の脈管炎の兆候及び症状には、以下のものが含まれる：
【０１００】
ベーチェット症候群：この病態は、動脈及び静脈の炎症を引き起こし、多くの場合、２０代及び３０代の人に現れる。症状及び兆候には口腔及び外陰部の潰瘍、目の炎症及び皮膚におけるにきびの形の浮腫が含まれる。
【０１０１】
バージャー病：閉塞性血栓血管炎とも呼ばれ、この病態は四肢の血管において炎症及び血栓を引き起こす。兆候及び症状には、手、腕、足及び脚の痛み、及び指及び足指における潰瘍が含まれる。前記障害は、喫煙と強く関連する。
【０１０２】
チャーグ・ストラウス症候群：この病態は、アレルギー性肉芽腫症及び脈管炎としても知られており、最も一般的には肺の血管に影響を与える。これは多くの場合、喘息と関連する。
【０１０３】
低温型グロブリン血症：前記病態は、多くの場合、Ｃ型肝炎と関連する。兆候及び症状には、下肢における紫斑病と呼ばれる発疹、関節炎、弱化及び神経損傷（神経症）が含まれる。
【０１０４】
巨細胞性動脈炎：その病態は通常は５０歳以上の人に現れ、頭、特にこめかみの動脈の炎症である。巨細胞性動脈炎は頭痛、頭皮の圧痛、咀嚼時のあごの痛み、視野のくもり又は複視及び失明まで引き起こし得る。巨細胞性動脈炎は多くの場合、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）とも呼ばれる別の類型の炎症状態と関連する。ＰＭＲは肩及び臀部のような大型関節の痛み及び炎症を引き起こす。兆候及び症状には臀部、大腿部、肩、上腕及び頸部の痛み及び硬直が含まれる。
【０１０５】
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病：前記病態は皮膚、関節、腸及び腎臓血管の炎症により引き起こされる。兆候及び症状には腹痛、血尿、関節痛及び臀部、脚及び足に紫斑病と呼ばれる発疹が含まれる。ヘノッホ・シェーンラインは一般的に子供に現れるが、年齢に関係なく現れ得る。
【０１０６】
過敏性脈管炎：過敏性脈管炎の基本兆候は、皮膚の赤い斑点である。これは、アレルギーにより、ほとんどの場合医薬品又は感染に対するアレルギーにより引き起こされ得る。
【０１０７】
川崎病：皮膚粘膜リンパ節症候群としても知られており、前記病態はほとんど５歳未満の児童に現れる。兆候及び症状には発熱、皮膚発疹及び目の炎症が含まれる。
【０１０８】
顕微鏡的多発性脈管炎：前記形態の脈管炎は腎臓、肺及び皮膚における小型の血管に影響を与える。兆候及び症状には皮膚浮腫、発熱、意図しない体重減少、糸球体腎炎（腎臓内の小型血管の炎症）及び神経損傷が含まれる。
【０１０９】
結節性多発性動脈炎：前記形態の脈管炎は皮膚、心臓、腎臓、末梢神経、筋肉及び腸を含む数多くの異なる身体部分の中型の血管に影響を与える。兆候及び症状には紫斑病、皮膚潰瘍、筋肉及び関節痛、腹痛及び腎臓の問題が含まれる。
【０１１０】
高安動脈炎：前記類型の脈管炎には、大動脈を含む身体の大型動脈が含まれ、一般的に若い女性に生じる。兆候及び症状には四肢における麻痺感又は冷感、脈拍の減少又は停止、高血圧、頭痛及び視覚撹乱が含まれる。
【０１１１】
多発性脈管炎を伴う肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）：以前にウェゲナー肉芽腫症として知られていた多発性脈管炎は、鼻、副鼻腔、咽喉、肺及び腎臓中の血管の炎症を引き起こす。兆候及び症状には鼻閉、慢性副鼻腔感染及び鼻血が含まれ得る。ほとんどの人は損傷がさらに進行する時までいかなる症状も感じられないが、腎臓も多くの場合に冒される。
【０１１２】
脈管炎は、免疫系が血管細胞を誤って異物と認識する時に生じる。この時、免疫系はその細胞をバクテリア又はウイルスのような侵入者であるかのように攻撃する。このような現象が現れる原因は、必ずしも明らかでないが、感染、いくつかの癌、特定の免疫系障害又はアレルギー反応が要因として働く可能性がある。脈管炎により影響を受けた血管は炎症を起こし、これは血管壁の層の肥厚化を招き得る。これは血管を狭くし、身体組織に達する血液の量を減らし、従って酸素及び生存栄養物を減らす。一部の場合、血栓が影響を受けた血管に形成され、血流を閉塞し得る。多くの場合、狭くなる代わりに、血管が弱まり、腫脹（動脈瘤）を形成し、潜在的に生命を脅かす病態になり得る。その大多数の形態について、脈管炎の原因は分っていない。このような類型の脈管炎は、原発性脈管炎と呼ばれる。基礎疾患の形態の脈管炎は、続発性脈管炎と呼ばれる。続発性脈管炎の原因の例には、次のものが含まれる：感染、免疫系疾患、アレルギー反応及び血液細胞癌。
【０１１３】
脈管炎の合併症は、患者が患う脈管炎の種類に依存する。一般的に、起こり得る合併症には、臓器損傷（一部の類型の脈管炎は深刻であり、主要な臓器の損傷を引き起こす）及び脈管炎の再発（脈管炎の治療が初期に成功的な場合でも、病態が再発し、追加的な治療を必要とする；他の場合では、脈管炎が絶対に完治せず、通院治療を必要とする）が含まれる。
【０１１４】
多発性硬化症
一部の実施例において、提供されるペプチドは多発性硬化症（ＭＳ）の治療に用いられる。多発性硬化症は身体の免疫系が神経を覆っている保護しょう（ミエリン）を侵食させる、潜在的に衰弱にする疾患である。ミエリンに対する損傷は、脳、脊髄及び他の身体領域の間の伝達の妨害を生じる。このような病態は、不可逆的な過程である、神経自体の劣化をもたらすおそれがある。
【０１１５】
多発性硬化症の症状は、罹患した神経繊維の位置に応じて変わる。多発性硬化症の症状には次のものが含まれる：四肢の１つ以上の麻痺又は弱化、多くの場合、眼球運動中の痛み（視神経炎）と共に通常は片眼における中心視覚の部分的又は完全な消失、身体の一部における刺痛又は痛み、特定頭部運動と共に起こる電気衝撃感、震え、協調運動障害又は不安定歩行、不明瞭発語、疲労及びめまい。熱感は多発性硬化症の人に共通的である。体温の微小な上昇は、多発性硬化症の症状を引き起こしたり、悪化させたりし得る。多発性硬化症のほとんどの人は、特に疾患初期に、症状の再発を発現し、これは症状の完全な又は部分的な緩和期間に後続する。一部患者は多発性硬化症の陽性形態を有する。このような形態の疾患では、病態が安定して残っており、初期攻撃後ＭＳの深刻な形態に進行しない。一部の場合、多発性硬化症の患者が次のものを発症することもある：ほとんど脚において痙攣する筋硬直、麻痺、膀胱、腸、性機能の問題、精神的変化、例えば忘却又は集中困難、鬱病及びてんかん。
【０１１６】
多発性硬化症の原因は分っていない。身体の免疫系が自身の組織を攻撃する自己免疫疾患であると考えられている。多発性硬化症において、この過程は、脳及び脊髄で神経繊維を囲み保護する脂肪性物質であるミエリンを破壊する。ミエリンは電線上の絶縁と比較することができる。ミエリンが損傷される場合、神経を通るメッセージは、遅くなったり又は遮断されたりすることがある。医者及び研究者達は、なぜある人で多発性硬化症が発症し、ある人には発症しないのかを知らない。おそらく遺伝から幼児期の感染まで、要因の組み合わせが影響を与えると見なしている。
【０１１７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）
一部の実施例において、提供されるペプチドは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療に用いられる。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、消化管の全部又は一部の慢性炎症を伴う。ＩＢＤは、主に潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む。ＩＢＤは、痛みがありかつ消耗性であり、時に生命を脅かす合併症に至る。潰瘍性大腸炎は、消化管部分で長期間持続する炎症を引き起こす炎症性腸疾患である。症状は一般的に突然というよりは、時間をかけて発症する。潰瘍性大腸炎は一般的に大腸（結腸）及び直腸の最も内側の内壁にのみ影響を与える。これは、結腸の連続的なストレッチを通じてのみ起こる。クローン病は消化管の内壁のどの場所でも炎症を引き起こし、多くの場合、影響を受けた組織の深いところまで広がる炎症性腸疾患である。これは、腹痛、重症の下痢及び栄養失調さえももたらし得る。クローン病により引き起こされる炎症は、人によって異なる領域に影響を与える。また、コラーゲン性大腸炎及びリンパ球性大腸炎が炎症性腸疾患と見なされるが、一般的に典型的な炎症性腸疾患とは別のものと見なされる。
【０１１８】
炎症性腸疾患の症状は、炎症の重症度及びそれが生じる位置によって変わる。潰瘍性大腸炎は、その兆候及び症状によって分類される。潰瘍性直腸炎では、炎症は肛門（直腸）に最も近い領域にのみ限定され、一部の人において直腸出血が疾患の唯一の症状であり得る。他の人は直腸の痛み、急迫した感じ、又は頻繁な排便があり得る。このような類型の潰瘍性大腸炎はひどくない方である。直腸Ｓ状結腸炎では、Ｓ相結腸として知られる直腸及び結腸の下部末端が関わっている。血性下痢、腹部痙攣及び腹痛、並びに便意があるにもかかわらず腸運動が不能であること（絞り腹）は、この形態の疾患に関連する一般的な問題である。左側の大腸炎において、炎症は直腸からＳ状結腸及び下行結腸を通じて上り、これは腹部の上部左側に位置する。兆候及び症状には、血性下痢、左側の痙攣性腹痛及び腹痛、及び意図しない体重減少が含まれる。汎大腸炎では、左結腸よりも、多くの場合全体の結腸が損傷を受ける。汎大腸炎は、重症の血性下痢、痙攣性腹痛及び腹痛、疲労及び大きな体重減少を引き起こす。劇症大腸炎は、大腸全体に影響を与えて、深刻な痛み、多量の下痢、そして多くの場合に、脱水及びショックを引き起こす、稀ながら生命を脅かす大腸炎の形態である。劇症大腸炎である人は大腸破裂及び大腸が急激に膨張するようにする病態である中毒性巨大結腸症を含む深刻な合併症の危険性を有する。潰瘍性大腸炎の進行は変化し、急性疾患期間が多くの場合に緩和期間と交互になる。潰瘍性大腸炎のような比較的ひどくない病態を有したほとんどの人は、さらに重症の兆候及び病態に発展しない。ＩＢＤは、次の合併症のうちの１つ以上をもたらし得る：腸閉塞、潰瘍、瘻孔、裂肛、栄養失調、大腸癌、及び関節炎のようなその他の健康上の問題、目又は皮膚の炎症、ばち指、腎臓結石、胆石症、胆管の炎症及び骨粗鬆症。
【０１１９】
クローン病
一部の実施例において、提供されるペプチドはクローン病の治療に用いられる。クローン病は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。これは消化管の内壁の炎症を引き起こし、腹痛、深刻な下痢及び栄養失調をもたらし得る。クローン病により引き起こされた炎症は、人によって異なる消化管領域に影響を与える。クローン病により引き起こされた炎症は、多くの場合、影響を受けた腸組織の層に深く広がる。潰瘍性大腸炎と同じように、他の一般的なＩＢＤであるクローン病は、苦痛で心身を弱化させ、多くの場合、生命を脅かす合併症をもたらし得る。
【０１２０】
クローン病の炎症は、人によって異なる領域に影響を与え得る。一部の人では、小腸のみが罹患する。他の人では結腸（大腸の一部）にのみ限定されている。クローン病に罹患する最も一般的な領域は小腸の最後の部分（回腸）及び結腸である。炎症は腸壁にのみ限定され、これは瘢痕（狭窄）をもたらすことがあり、又は炎症が腸壁を通じて広がることがある（瘻孔）。クローン病の兆候及び症状は、軽症から重症まであり、徐々に発症したり又は前触れなく突然発症したりすることもある。人によっては兆候又は症状がない時期（緩和）の期間を有し得る。疾患が活性である時、兆候及び症状には次のものが含まれる：下痢、腹痛及び痙攣（吐き気及び嘔吐を含む）、血便、潰瘍、及び食欲減退及び体重減少。その他の兆候及び症状には、次のものが含まれる：発熱、関節炎、目の炎症、口腔粘膜疾患、皮膚障害、肝臓又は胆管炎症、及び子供では成長遅延又は性的発達、さらに、クローン病は次の合併症のうちの１つ以上をもたらし得る：腸閉塞、潰瘍、瘻孔、裂肛、栄養失調、大腸癌及びその他健康上の問題、例えば関節炎、目又は皮膚の炎症、ばち指、腎臓結石、胆石症、胆管の炎症及び骨粗鬆症。
【０１２１】
臓器系特異的炎症
一部の実施例において、提供されるペプチドは皮膚炎症状態（例えば、乾癬）、心血管系炎症状態（例えば、アテローム性動脈硬化症）、神経系炎症状態（例えば、アルツハイマー病）、肝炎症状態（例えば、肝炎）、腎臓炎症状態（例えば、腎炎）及び膵臓炎症状態（例えば、膵臓炎）に関連する炎症の治療に用いられる。
【０１２２】
神経系
一部の実施例において、提供されるペプチドは神経系の炎症状態（例えば、アルツハイマー病）に関連する炎症の治療に用いられる。アルツハイマー病は記憶及びその他の重要な精神機能を破壊する進行性疾患である。これは認知症−知的及び社会的技術の消失をもたらす脳障害のある群−の最もありふれた原因である。このような変化は日常生活に支障を与える程深刻である。アルツハイマー病では、脳細胞の間の接続及び脳細胞自体が退化して死に至り、記憶及び精神機能における着実な低下をもたらす。
【０１２３】
初期には健忘症又は軽微な混乱の増加が感知されることがアルツハイマー病の唯一の兆候であり得る。しかし、その疾患は時間の経過につれて人の記憶、特に最近の記憶をより多く剥奪する。症状が悪化する速度は人によって異なる。アルツハイマー病の人が最初に感知することは、何かを記憶して考えを整理することにおける異常な困難であり得る。一方、アルツハイマー病である一部の人は変化を家族構成員、知り合い又は同僚が感知する程になる時にも、問題を認識できないこともある。アルツハイマー病に関連する脳変化は、記憶困難の増加、方向感覚喪失及び空間知覚能力喪失、発話及び書き取り、思考及び推論、判断及び決定、慣れている課題の計画及び実行における困難、性格及び行動の変化をもたらす。アルツハイマー病によって引き起こされる記憶喪失、判断力の衰え及びその他の認知変化は、その他の健康上の病態に対する治療を複雑にする。アルツハイマー病の人は、自分が感じている痛み（例えば、歯科疾患から）を他人に説明すること、別の病気の症状を報告すること、処方された治療計画に従うこと、又は医薬品の副作用に気付くこと又はそれを説明することが不可能であり得る。アルツハイマー病が後期に進行するほど、脳変化は身体的機能、例えば嚥下、均衡及び腸及び膀胱の制御に影響を与え始める。このような影響は、肺炎及び他の感染並びに落下による怪我などの追加の健康問題に対する脆弱性を増加し得る。
【０１２４】
科学者はほとんどの人に対し、アルツハイマー病は経時的に影響を与える遺伝子、生活方式及び環境的な要因の組み合わせに起因するものと見なしている。当時の５％未満でアルツハイマー病は引き起こされ、それはある人が疾患を発症することを事実上請け負う特定の遺伝子の変化による。アルツハイマー病の原因をまだ完全に理解したのではないが、脳に対するその影響は明らかである。アルツハイマー病は脳細胞を損傷させ、殺傷する。アルツハイマー病により攻撃された脳には健康な脳で生存する細胞より遥かに少ない細胞があり、連結が遥かに少ない。脳細胞が多く死ぬほど、アルツハイマー病は著しい脳収縮をもたらす。医者が顕微鏡でアルツハイマー病の脳組織を検査する時、疾患の特質と見なす２種類の類型の異常を確認することができる：溶菌斑（細胞間の通信妨害を含み様々な方式で脳細胞を損傷させ破壊し得る、ベータアミロイドとも呼ばれるタンパク質の塊）及びもつれ（脳細胞が依存する内部支持及び栄養輸送システムにおける不全をもたらすタウ蛋白質の異常なツイスト体）。
【０１２５】
肝臓
一部の実施例において、提供されるペプチドは肝臓の炎症状態（例えば、肝炎）に関連する炎症の治療に用いられる。肝炎は肝臓の炎症と定義され、臓器の組織の中に炎症細胞が存在することを特徴とする医学的病態である。肝炎は、症状が限定的であるか又はない状態で起こり得るが、多くの場合、黄疸、食欲不振（食欲が少ない）及び倦怠感をもたらす。肝炎は６ケ月未満持続する時、急性であり、より長く持続すると慢性である。肝炎ウイルスとして既知のウイルス群は、全世界的にほとんどの肝炎を引き起こすが、肝炎は毒性物質（特に、アルコール、特定の医薬品、一部の工業用有機溶剤及び植物）、他の感染及び自己免疫疾患によっても引き起こされ得る。
【０１２６】
初期の特徴は全ての急性ウイルス感染に共通する非特異的な風邪のような症状であり、倦怠感、筋肉及び関節痛、発熱、吐き気又は嘔吐、下痢及び頭痛が含まれ得る。原因を問わず急性肝炎に存在し得るさらに特異的な症状は次の通りである：ひどい食欲不振、喫煙者の喫煙嫌悪、尿の濁り、目及び皮膚の黄化（即ち、黄疸）及び腹部の不快感。身体的な発見事項は一般的に３期の黄疸及び約１０％以内の弱い肝肥大（肝臓の腫脹）を除いては最小限である。一部はリンパ腺炎（リンパ節の肥大化）又は脾腫（脾臓の肥大化）を表す。急性ウイルス性肝炎は若者においてさらに無症状である傾向がある。症状を示す個人は、２〜６週間続く病気全体で、７〜１０日間の回復期後に見られることがある。急性肝炎である人のうち少ない割合が急性肝不全に進行するが、ここで肝臓は循環に悪い物質を浄化することができず（肝性脳症により昏睡状態に誘導される）及び血液タンパク質を産生できなくなる（末梢感覚障害及び出血をもたらす）。これは生命を脅かし、時には肝移植を必要とする。
【０１２７】
慢性肝炎は、多くの場合に倦怠感、疲労感及び脆弱さのような非特異的な症状をもたらし、時には全く症状をもたらさない。これは検診又は非特異的症状の調査のために行われる血液検査で一般的に明らかになる。黄疸の発生は進行がかなり進んだ肝臓の損傷を示す。身体検査時に肝肥大化があり得る。肝臓の深刻な破損及び損傷（即ち、肝硬変）は体重減少、容易に打撲傷を受けること及び出血傾向性、感覚障害（脚の浮腫）及び腹水（腹腔内液体）の蓄積をもたらす。最終的に、肝硬変が様々な合併症を誘導し得る：食道静脈瘤（生命を脅かす出血を引き起こし得る食道壁内の静脈の拡大）、肝性脳症（昏睡状態）及び腎臓症候群（腎臓機能不全）。にきび、異常な生理出血、肺損傷、甲状腺及び腎臓の炎症が自己免疫肝炎である女性に現れ得る。
【０１２８】
腎臓
一部の実施例において、提供されるペプチドは腎臓の炎症状態（例えば、腎炎）に関連する炎症の治療に用いられる。腎炎は、腎臓でのネフロンの炎症である。糸球体腎炎は糸球体の炎症である。（断りなく用語「腎炎」が使用される場合、これは多くは示された状態である）。糸球体は血流から過剰な液体、電解質及び廃棄物を除去し尿に送る。糸球体疾患とも呼ばれる糸球体腎炎は急性−炎症の突然の攻撃−又は慢性−徐々に発病−であり得る。間質性腎炎又は細尿管間質性腎炎は、細尿管の間の空間の炎症である。
【０１２９】
糸球体腎炎が自然に生じるならば、これは原発性糸球体腎炎として知られている。狼瘡又は糖尿などの別の疾患が原因であれば、続発性糸球体腎炎と呼ばれる。重症又は長期間の場合、糸球体腎炎に関連する炎症が腎臓を損傷させ得る。糸球体腎炎の兆候及び症状は原因及び急性型なのか又は慢性型なのかに依存する。何か問題があるという最初の兆候は、症状から又は通常の尿検査の結果から分かり得る。兆候及び症状は次のものを含み得る：尿中、赤血球によるピンク色又はコーラ色の尿（血尿）、過剰タンパク質による発泡性尿（蛋白尿）、高い血圧（高血圧）、顔面、手足及び腹部で目立った腫れを伴う体液底流（浮腫）、及び貧血又は腎臓不全による疲労。糸球体腎炎は腎臓を損傷させ、それらのろ過能力を失わせ得る。これは体内に危険な程度の液体、電解質及び廃棄物の蓄積（腎臓不全と呼ばれる）を誘導し得、必要なタンパク質の血流を剥奪し得る。糸球体腎炎の合併症には、次のものが含まれ得る：急性腎臓不全、慢性腎臓不全、高血圧及び腎臓症候群。
【０１３０】
膵臓
一部の実施例において、提供されるペプチドは膵臓の炎症状態（例えば、膵臓炎）の治療に用いられる。膵臓炎は膵臓における炎症である。膵臓は上腹部で胃腸の後ろに折り畳まれている、長くて平坦な腺である。膵臓は、消化を助ける酵素、及び身体が糖（グルコース）を処理する方法を調節することを助けるホルモンを産生する。膵臓炎は急性膵臓炎として現れ得る−突然に現れて数日間持続する。又は膵臓炎は慢性膵臓炎として現れ得、これは数年間に亘って現れる膵臓炎を言う。軽症である場合の膵臓炎は治療しなくても治ることがあるが、重症である場合は生命を脅かす合併症を生じ得る。
【０１３１】
膵臓炎の兆候及び症状は、どの類型になるかに応じて変わり得る。急性膵臓炎の兆候及び症状には次のものが含まれる：上腹部の痛み、背中まで至る腹痛、食事後に悪化する腹痛、吐き気、嘔吐及び腹部接触時の圧痛。慢性膵臓炎の兆候及び症状には次のものが含まれる：上腹部の痛み、消化不良、意図しない体重減少、油の混ざった悪臭がする大便（脂肪便）。膵臓炎は次のものを含む深刻な合併症を生じ得る：呼吸困難、糖尿病、感染、腎臓不全、栄養失調、膵臓癌、及び偽嚢胞。
【０１３２】
膵臓炎は、膵臓で産生された消化酵素が活性化され、同時に膵臓内部で臓器に損傷を与える時に起こる。正常な消化の間には、不活性化された膵臓酵素が膵臓内部の管を通じて運動して、小腸に移動するようになり、酵素が活性化されて消化を補助する。膵臓炎では、酵素は膵臓内にある間に活性化される。これは、酵素に膵臓の細胞を刺激させ、炎症及び膵臓炎に関連する兆候及び症状を引き起こす。急性膵臓炎の繰り返される発病により、膵臓に対する損傷が生じて慢性膵臓炎をもたらし得る。瘢痕組織が膵臓内に形成されることがあり、機能消失を引き起こす。十分に機能しない膵臓は、消化問題及び糖尿病を引き起こし得る。急性膵臓炎及び慢性膵臓炎に対し、次のものを含み数多くの原因が明らかになっている：アルコール依存症、胆石症、腹部手術、特定医薬品、喫煙、嚢胞性繊維症、内視鏡的逆行性膵胆管造影（ＥＲＣＰ）（胆石症の治療に利用時）、膵臓炎の家族力、血中の高いカルシウム濃度（カルシウム血症）、血中の高い副甲状腺ホルモン濃度（副甲状腺機能亢進症）、血中の高いトリグリセリド濃度（高トリグリセリド血症）、感染、腹部に対する傷害及び膵臓癌。
【０１３３】
心血管障害
一部の実施例において、提供されるペプチドは心血管障害（例えば、コレステロール代謝異常、酸素フリーラジカル損傷、局所貧血、肺繊維症、特発性肺繊維症、再灌流損傷、鎌状赤血球貧血における急性血管閉塞）に関連する炎症の治療に用いられる。
【０１３４】
肺繊維症
一部の実施例において、提供されるペプチドは肺繊維症の治療に用いられる。肺繊維症は肺組織が損傷され、傷が残ると現れる。このような肥厚化された強直性組織は肺が適切に作用することを難しくする。肺繊維症が悪化するほど、患者は徐々にさらに短い呼吸をするようになる。
【０１３５】
肺繊維症の兆候及び症状には、次のものが含まれる：息切れ（呼吸困難）、空咳、疲労、原因不明の体重減少、並びに筋肉及び関節痛。肺繊維症の経過−及び症状の重症度−は、人によってかなり変わり得る。一部の人は重症の疾患と共に非常に速く病態が進む。他の人はより軽い症状を有しており、数ヶ月又は数年間に亘り悪化する。肺繊維症の合併症には次のものが含まれ得る：肺における高血圧（肺高血圧）、右側心臓不全（肺性心）、循環不全及び肺癌。
【０１３６】
肺繊維症は、肺の中の空気嚢（肺胞）周辺及びその間の組織を損傷させ、肥厚化させる。これは酸素が血流を通過することをさらに困難にする。損傷は、職場での空気中の毒素、特定の肺疾患、及びいくつかの種類の医薬品治療さえも含む、多くの異なるものにより引き起こされ得る。多くの毒素及び汚染物質に対する長期間の曝露は、肺を損傷させ得る。これらには、珪塵、石綿繊維、粒子粉塵並びに鳥類及び動物の糞が含まれる。肺又は乳癌に対する放射線療法を受けた一部の人は、最初の治療後数ヶ月又は時には数年で、肺の損傷の兆候を示す。損傷の重症度は次に依存する：肺が曝された放射線量、投与された総放射線量、化学療法が用いられたかどうか、及び潜在する肺疾患が存在するかどうか。多くの薬剤、特に化学療法薬剤、心臓用医薬品及び一部の抗生剤が肺を損傷させ得る。また、肺損傷は、肺結核、肺炎、全身紅斑性狼瘡、関節リウマチ、サルコイドーシス及び強皮症からも生じ得る。肺繊維症をもたらし得る物質及び病態は数多くある。それにも関わらず、ほとんどの場合、原因は明らかにならない。原因が分からない肺繊維症は、特発性肺繊維症と呼ばれる。研究者は、ウイルス及びタバコの煙へ曝されることを含む、特発性肺繊維症を引き起こし得るものについてのいくつかの理論を有している。さらに、特発性肺繊維症のうちの１種類が家族内発症するため、遺伝も一因であると考えられる。
【０１３７】
再灌流損傷
一部の実施例において、提供されるペプチドは再灌流損傷の治療に用いられる。再灌流損傷は、局所貧血又は虚血期間後、組織に血液供給が戻る時に引き起こされる組織損傷である。虚血期間の間、血液からの酸素及び栄養の欠如は、循環の回復が正常機能を回復するよりは、酸化ストレスの誘導を通じて炎症及び酸化損傷を招くようになるという病態をもたらす。
【０１３８】
炎症性反応は部分的には再灌流損傷の損傷に反応性である。新たに戻ってくる血液により領域に担持される白血球細胞はインターロイキンのような炎症因子の宿主だけでなく組織損傷に対する反応によりフリーラジカルを放出する。［１］回復した血流は細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜を損傷させる細胞内酸素を再導入する。細胞膜に対する損傷は、次により多くのフリーラジカルの放出を引き起こし得る。また、このような反応性種は、アポトーシスを始動する酸化還元信号伝達において間接的に作用し得る。また、白血球細胞は、小さい毛細血管の内皮に結合してそれを妨害し、さらに激しい局所貧血を誘導し得る。
【０１３９】
再灌流損傷は、脳卒中及び脳損傷に関わっている脳の虚血連鎖反応に関与する。類似した不全過程が心臓麻痺の逆転後脳不全に関わっている；このような過程の制御は将来の研究課題である。また、局所貧血及び再灌流損傷の繰り返される発病が、褥瘡及び糖尿性足潰瘍のような慢性損傷の生成及び治癒不全をもたらす要因と考えられる。連続的な加圧が血液供給を限定し、局所貧血を引き起こし、炎症が再灌流の間に起こる。このような過程が繰り返されるので、最終的に傷が生じる程に組織を損傷させる。長期化した局所貧血（６０分以上）では、ハイポキサンチンはＡＴＰ代謝の分解産物として形成される。酵素キサンチンデヒドロゲナーゼは逆に、即ちより高い酸素利用可能性の結果、キサンチンオキシダーゼとして作用する。このような酸化は、極めて反応性に富むスーパーオキシド及びヒドロキシルラジカルに変換される酸素分子をもたらす。また、キサンチンオキシダーゼは尿酸を産生し、これは酸化促進剤としてそしてペルオキシナイトライトのような反応性種の捕捉剤として作用することができる。再灌流の間に産生される過度の酸化窒素は、スーパーオキシドと反応して強力な反応性種のペルオキシナイトライトを産生する。このようなラジカル及び活性酸素種は、細胞膜脂質、タンパク質及びグリコサミノグリカンを攻撃して更なる損傷を引き起こす。また、これらは酸化還元信号伝達により特異的な生物学的プロセスを開始し得る。再灌流損傷は肝移植手術において一次的な留意事項である。
【０１４０】
鎌状赤血球貧血における急性血管閉塞危機
一部の実施例において、提供されるペプチドは急性血管閉塞危機の治療に用いられる。鎌状細胞貧血は遺伝される形態の貧血であり−身体に適切な酸素を運搬する健康な赤血球細胞が十分でない病態である。一般的に、赤血球細胞は柔軟で丸く、血管を通じて円滑に移動する。鎌状細胞貧血では、赤血球は硬くてべたつき、鎌又は三日月のような形状をしている。このような不規則な形態の細胞は小型血管に貼り付き、これは身体部分への血流及び酸素を徐行又は遮断する。このように減少又は遮断された循環が、血管閉塞危機とも呼ばれる。
【０１４１】
最もありふれた合併症は痛みであり、繰り返される症状の発現は、不可逆的に臓器の損傷を引き起こし得る。最も深刻な形態の１つは急性胸部症候群であり、これは肺軟組織の梗塞結果として現れ；このような梗塞は、直ちに適切に対処されなければ、直ぐに患者の死を引き起こし得る。
【０１４２】
血管閉塞危機の急性事象の適切な管理方法は強力な鎮痛剤（アヘン）の利用、生理食塩水又はリンゲル乳酸を用いた脱水、アルテミシニン（Ａｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）併用療法を用いたマラリア（兆候有無と無関係）の治療及び顔面マスク通過酸素（ｏｘｙｇｅｎ  ｖｉａ  ｆａｃｅ  ｍａｓｋ）のような付属療法の利用である。
【０１４３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
一部の実施例において、提供されるペプチドは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に用いられる。ＣＯＰＤは、気流を遮断して呼吸を困難にする肺疾患の群である。気腫及び慢性気管支炎はＣＯＰＤをもたらす最も一般的な２つの病態である。慢性気管支炎は空気を肺に出入させる気管支内壁の炎症である。気腫は肺内の最小の通気道（細気管支）の末端の空気嚢（肺胞）が徐々に破壊される時に起こる。
【０１４４】
ＣＯＰＤの症状は多くの場合、著しい損傷が起こる時まで現れず、一般的に時間の経過につれて悪化する。慢性気管支炎については、主な症状が２年連続で毎年３ケ月以上咳をすることである。ＣＯＰＤの他の兆候及び症状には、特に身体的活動中の息切れ、喘鳴、胸部圧迫感、肺内の過剰粘液により朝に先ず咽喉洗浄をしなければならないこと、透明、白色、黄色又は緑色の痰を産生する慢性咳、唇又は爪の基部の青色化（青色症）、頻繁な呼吸器感染、エネルギー不足、及び意図しない体重損失（進行した病気後期で）が含まれる。ＣＯＰＤである人はまた、増悪とも呼ばれる症状を発現する可能性があり、その間にはそれらの症状が悪化して数日以上持続する。ＣＯＰＤの合併症には次のものが含まれる：呼吸器感染、高血圧、心臓問題、肺癌及び鬱病。
【０１４５】
ＣＯＰＤの主な原因は喫煙である。しかし、喫煙者の約２０パーセントだけがＣＯＰＤを発症するので、ＣＯＰＤの発症で働く、疾患に対する遺伝的感受性のような他の要因もあるであろう。葉巻煙、副流煙、パイプ喫煙の煙、大気汚染、及び塵、煙又は媒煙への職場の曝露を含む他の刺激物も、ＣＯＰＤを引き起こし得る。発展途上国では、ＣＯＰＤは、換気が悪い家で、調理用及び暖房用燃料の燃焼による媒煙に曝される女性でよく生じる。ＣＯＰＤである人のうち約１パーセントにおいて、疾患は、α−１−アンチトリプシンと呼ばれるタンパク質の低濃度を引き起こす遺伝性障害から生じる。α−１−アンチトリプシン（ＡＡｔ）は肝臓で作られ、血流に分泌されて肺の保護を補助する。アルファ（α）−１−アンチトリプシン欠乏は、肝臓だけでなく肺にも影響を与え得る。肝臓に対する損傷は長い喫煙履歴がある成人だけでなく、乳児などでも起こり得る。ＡＡｔ欠乏に関係するＣＯＰＤである成人に対し、治療の選択肢はさらに一般的な類型のＣＯＰＤを患う人のものと同一である。一部の人は、失ったＡＡｔタンパク質を取り替えることによって、肺に対する追加的な損傷を予防できるようにして治療できる。
【０１４６】
ＣＯＰＤが喫煙に関連する患者に対し、ＣＯＰＤに対するいずれの治療計画でも最も不可欠な段階は禁煙である。ＣＯＰＤの症状及び合併症を治療する数種類の医薬があり、それらは、気管支拡張剤、吸入ステロイド、コンビネーション吸入器、経口用ステロイド、ホスホジエステラーゼ−４抑制剤、テオフィリン及び抗生剤を含む。中等度又は重症のＣＯＰＤである人のための追加治療には、酸素療法及び呼吸リハビリプログラムが含まれる。医薬品だけでは十分に改善しないある種の重症の気腫を患う一部の人について、手術は選択肢である。肺容積減少手術により、外科医は損傷された肺組織の小さい断片を除去する。これは胸腔に可畏の空間を作り、残っている肺組織及び横隔膜がさらに効率的に作動するようにする。肺移植は特定基準に符合する特定人のための選択肢となり得る。
【０１４７】
嚢胞性繊維症
一部の実施例において、提供されるペプチドは嚢胞性繊維症の治療に用いられる。嚢胞性繊維症は、肺及び消化系に深刻な損傷をもたらす、生命を脅かす障害である。遺伝性疾患である嚢胞性繊維症は、粘液、汗及び消化液を産生する細胞に影響を与える。このような分泌される液体は、通常は薄くて滑質である。しかし、嚢胞性繊維症では、欠陥のある遺伝子が、このような分泌物を濃くて粘り気があるようにする。潤滑剤として作用する代りに、分泌物が肺及び膵臓で管、導管及び通路を塞ぐ。嚢胞性繊維症の兆候及び症状は、疾患の重症度によって変わる。同じ人でも、症状は時間の経過によって悪化するか、又は改善することもあり得る。一部の子供では、症状が幼児期の間に始まる。他の人は青少年期又は成年期までは症状が出ないこともある。嚢胞性繊維症に対する新生児の検診は、現在５０の全ての州において行われている。その結果、その疾患は、症状が発症する前である生後１ケ月以内に診断される。早産児に対しても新生児検診が行われ、嚢胞性繊維症の兆候及び症状に気付くことが重要である。
【０１４８】
嚢胞性繊維症の人は、汗中の塩分が正常値より高い傾向がある。親はその子供にキスをした際に、その塩分を感じることがよくある。嚢胞性繊維症の他の兆候及び症状のほとんどが、呼吸系及び消化系に影響を与える。肺の出入りする空気を通す気道を塞ぐ濃くて粘り気のある粘液は、次のような呼吸器の兆候及び症状をもたらたす：濃い体液（痰）及び粘液を産生する持続的な咳、喘鳴、息切れ、運動能力減退、繰り返される肺感染及び炎症ができた鼻腔又は鼻詰まり。濃い粘液は膵臓から小腸に消化酵素を担持する管を遮断し得る。このような酵素なしでは、腸は食品から栄養物を十分に吸収できず、結果的に次のような消化系の兆候及び症状を招く：悪臭の激しい油の混ざった大便、劣悪な体重増加及び成長、特に新生児における腸の閉塞（胎便関連性腸閉塞症）及び重症の便泌。嚢胞性繊維症に関連する粘り気のある粘液は、最も一般的には呼吸系、消化系及び生殖系で数多くの合併症を引き起こす。呼吸系合併症は次のものを含み得る：気管支拡張、慢性炎症、鼻茸、吐血、気胸、肺崩壊及び呼吸不全。消化系合併症は次のものを含み得る：栄養欠乏、糖尿病、胆管閉塞、直腸脱出症及び腸重畳。嚢胞性繊維症であるほとんど全ての男性は不妊であり、これは睾丸と前立腺を連結する管（受精管）が粘液により遮断されるか、又は完全に消失されるためである。特定の不妊治療及び外科的処置は、時には嚢胞性繊維症の男性が父親になることができるようにしてくれる。嚢胞性繊維症の女性はその他の女性に比べて妊娠可能性が低いが、受胎して成功的に妊娠することは可能である。嚢胞性繊維症の別の合併症には骨粗鬆症及び電解質不均衡が含まれる。
【０１４９】
急性炎症状態
一部の実施例において、提供されるペプチドは急性炎症状態に関連する炎症（例えば、内毒素血症、炎症及び敗血症、毒性ショック症候群及び感染疾患（例えば、心筋炎、心筋症、急性心内膜炎、心膜炎）の治療に用いられる；
【０１５０】
急性心内膜炎
一部の実施例において、提供されるペプチドは急性心内膜炎の治療に用いられる。心臓内膜炎は心臓の内側内壁（心臓内膜）の感染である。心臓内膜炎は一般的に身体の他の部分、例えば口からバクテリア又はその他の菌が血流を通じて広がり心臓の損傷された領域に結合する時に生じる。治療しないままでいると、心臓内膜炎は心臓弁膜を損傷させるか又は破壊し、生命を脅かす合併症を誘導し得る。心臓内膜炎は健康な心臓を有した人には稀である。心臓内膜炎の最大危険性を有した人は損傷された心臓弁膜、人工心臓弁膜又はその他の心臓欠陥を有している。
【０１５１】
心臓内膜炎は、感染を引き起こした原因及びその人がいずれかの潜在する心臓疾患を有するかに依存して、ゆっくり又は急に発症し得る。その感染は人によって違った感染をし、そのため兆候及び症状が様々である。それには、発熱、悪寒、新規な又は変化した心臓雑音、疲労、関節及び筋肉痛、盗汗、息切れ、青白い顔色、持続的な咳、足、脚又は腹部の腫れ、原因不明の体重減少、血尿、脾臓における圧痛、オスラーノード（Ｏｓｌｅｒ’ｓ  ｎｏｄｅｓ）及び点状出血が含まれ得る。心臓内膜炎は、脳卒中及び臓器損傷、身体の他の部分の感染並びに心臓不全を含む、様々な主要合併症を引き起こし得る。
【０１５２】
心臓内膜炎は、菌が血流に入って心臓へ移動し、異常な心臓弁膜又は損傷された心臓組織に結合する時に生じる。バクテリアがほとんどの場合を引き起こすが、真菌又はその他の微生物も原因になり得る。時には、その原因が口腔、咽喉又は身体の他の部分に生息する非常にありふれたバクテリアの中の１つである。問題を起こす有機体は、次のようなこと通じて血流に入り得る：毎日の口腔活動、他の疾患の感染、カテーテル若しくは針、又は特定の歯科処置。一般的に、免疫系は血流に入り込もうとするバクテリアを破壊する。仮にバクテリアが心臓に達したとしても、感染を起こさずに通過し得る。心臓内膜炎が発症したほとんどの人はバクテリアが定住するのに理想的な地点である疾患があるか、又は損傷された心臓弁膜を有する。心臓内膜でのこの損傷された組織は、バクテリアが結合し繁殖するのに必要な荒い表面を提供する。
【０１５３】
心膜炎
一部の実施例において、提供されるペプチドは心膜炎の治療に用いられる。心膜炎は心臓を囲む薄い嚢状の膜である心嚢の腫れ及び刺激である。心膜炎は多くの場合に胸痛を、時には他の症状を引き起こす。心膜炎は通常は急であり、長くは続かない（急性）。
【０１５４】
急性心膜炎は、通常は２〜３週間未満持続する。慢性心膜炎は、通常は６ケ月以上持続する。急性心膜炎で最も一般的な症状は、胸骨の後方又は胸部の左側における鋭くて刺すような胸痛である。しかし、急性心膜炎である一部の人における胸痛は、代わりに鈍い、うずく又は圧迫されるようであり、その程度は変わる。急性心膜炎の痛みは左肩及び首に移動し得る。これは、横になる時又は深く息を吸う時に、よく強くなる。また、咳、深呼吸又は食べ物の嚥下が痛みを悪化させ得る。立ち上がると又は前かがみになると、時に痛みが緩和され得る。時には、心膜炎の痛みと心臓麻痺がある時に起こる痛みを区別することは難しい。慢性心膜炎は一般的に慢性炎症と関連しており、心臓周囲の液体（心嚢滲出液）をもたらし得る。慢性心膜炎の最も一般的な症状は胸痛である。類型によっては、心膜炎の兆候及び症状が次のものを一部又は全部含み得る：胸部の中央又は左側上の鋭くて刺すような胸痛、息切れ、微熱、全体的な無気力、疲労又はむかつき、空咳及び腹部又は脚の腫れ。心膜炎の数多くの症状がその他の心臓及び肺の病態と類似している。例えば、急性胸痛の原因が心膜炎であっても、根本的な原因は心臓麻痺又は肺の血栓（肺塞栓）であり得る。心膜炎の合併症には収縮性心膜炎（心嚢の永久的な肥厚化、瘢痕の生成及び収縮）及び心タンポナーデ（心臓を充満すること及び心臓から出ていくことを妨げる心臓周囲の過度の液体により引き起こされる血圧の激減）が含まれ得る。
【０１５５】
成人呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）
一部の実施例において、提供されるペプチドは急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の治療に用いられる。急性呼吸困難症候群は液体が肺内の小さい伸縮性空気嚢（肺胞）にたまる時に起こる。肺内により多くの液体があるということは、より少ない酸素が血流に達することができることを意味する。これは機能に必要な酸素を臓器から剥奪する。ＡＲＤＳが発症した大多数の人は生存することができない。年齢及び病気の重症度によって、死亡の危険性が増加する。ＡＲＤＳを克服した人の中では、一部の人は完全に回復するが、他の人は肺への損傷が続く。
【０１５６】
ＡＲＤＳの兆候及び症状は、その原因及び重症度に応じて程度が変わり得る。兆候及び症状には次のものが含まれる：重症の息切れ、苦痛かつ異常に速い呼吸、低血圧及び混乱及び極度の疲労。ＡＲＤＳは、一般的に既に深刻な病気がある人又は重大な負傷がある人に現れる。ＡＲＤＳは極めて深刻であるが、改善された治療方法により多くの人が生存している。しかし、数多くの生存者が潜在的に深刻な−そして時には持続する−次に記載されるものを含む合併症を結局有することになる：肺繊維症、肺の崩壊（気胸）、血栓、感染、肺機能異常、及び記憶、認知及び感情上の問題点。
【０１５７】
ＡＲＤＳの機械的な原因は肺内の最も小さい血管から血液に酸素供給される、小さい空気嚢に漏洩した液体である。一般的に保護膜が前記液体を血管に閉じ込める。しかし、重症の病気又は負傷では、膜の統合性を害する炎症を引き起こし、ＡＲＤＳの液体漏洩をもたらす。ＡＲＤＳの最も一般的な根本的原因は、次のものを含む：炎症、有害物質の吸入、重症の肺炎及び頭部及び胸部の負傷。
【０１５８】
強皮症
一部の実施例において、提供されるペプチドは強皮症の治療に用いられる。強皮症は、皮膚、及び身体の骨格及び支持体を提供する繊維である結合組織の硬化及び緊縮を伴う奇病の群である。一部の患者において、強皮症は皮膚にのみ影響を与える。しかし大多数の患者においては、強皮症が皮膚下の構造、例えば血管、内部臓器及び消化管に害を与える。兆候及び症状は、罹患した構造物によって変わる。強皮症は男性よりは女性に影響を与え、最も一般的には３０代から５０代の間に起こる。強皮症に対する治療方法はなく、様々な治療が症状を緩和させ生活の質を改善させる。
【０１５９】
強皮症の兆候及び症状は、罹患した身体部分によって変わる。強皮症である人のほとんどは、皮膚部分が硬化及び緊縮する。このような部分は楕円形又は直線のような形状であり得る。このような部分の個数、位置及び大きさは、強皮症の類型によって変わる。皮膚はかなり緊縮しているため、光って見えることもあり、影響を受けた領域の動きは、制限され得る。強皮症の早期兆候の１つは、低温又は精神的苦痛に対する過剰な反応であり、これは指や足指の麻痺、痛み又は色の変化を引き起こし得る。レイノー症候群と呼ばれる病態は、強皮症がない人に現れる。胃腸に最も近接した食道の一部分に害を与え得る胃酸の逆流に加え、強皮症である一部の人は小腸筋肉が小腸を通じて食べ物を適切に移動させない場合、栄養摂取に問題があり得る。稀に、強皮症が心臓、肺及び腎臓の機能に影響を与え得る。このような問題点は生命を脅かす。
【０１６０】
強皮症の合併症は、軽症から重症まであり、次の影響を与え得る：指先（強皮症で生じるレイノー症候群の変種は、制限された血流が指先の組織を永久的に損傷させ、傷跡又は皮膚損傷（潰瘍）を引き起こし；一部の場合、壊疽及び切断を伴うことがある）、肺（肺組織の瘢痕形成（肺繊維症）は、肺機能の低下、呼吸量の低減、及び運動耐性の低減をもたらし得る；また、患者は肺動脈で高血圧も発症し得る（肺高血圧））、腎臓（高血圧発症の可能性及び尿中タンパク質の増加；腎臓合併症のさらに深刻な影響は腎発症を含み、これは血圧の突然の増加及び迅速な腎臓不全を伴う）、心臓（心臓組織の瘢痕形成は異常な心拍（不整脈）及び鬱血性心不全の危険性を増加させ、心臓周辺の膜状嚢の炎症（心膜炎）を引き起こし得る）；また、強皮症は、心臓の右側で血圧を上昇させて心臓の右側を摩耗させ得）、歯（顔面皮膚の重症の緊縮は口をさらに小さくて狭くし、これは歯磨きをしにくくし又は専門的に洗浄をしなくてはならないようにし；強皮症の人は多くの場合、正常な量の唾液を産生できず、歯のウ蝕の危険性がさらに増加する）、消化系（強皮症と関連した消化の問題点は、胃酸の逆流及び嚥下の困難−一部の人は食べ物が食道を通過する途中でくっつくような感じがしたと説明した−だけでなく、下痢の症状の発現と交互に現れる便泌の繰り返し）、及び性機能（強皮症の男性は多くの場合に勃起不全になり、強皮症はまた性器の潤滑を減少させると共に膣口を収縮させることによって、女性の性機能にも影響を与え得る）。
【０１６１】
強皮症は、身体組織でのコラーゲンの過産生及び蓄積により生じる。コラーゲンは、皮膚を含む身体の結合組織を作る繊維質型のタンパク質である。医者も何がこのような異常なコラーゲン産生を促進するのか分からないが、身体の免疫系が一因なようである。未知の原因については、免疫系が身体に対敵し、炎症及びコラーゲンの過生成を引き起こす。
【０１６２】
全身性紅斑性狼瘡
一部の実施例において、提供されるペプチドは全身性紅斑性狼瘡の治療に用いられる。狼瘡は身体の免疫系が自身の組織及び臓器を攻撃する時に現れる慢性免疫疾患である。狼瘡により引き起こされた炎症は多数の異なる身体系に影響を与え得−ここには関節、皮膚、腎臓、血球細胞、脳、心臓及び肺が含まれる。狼瘡は、その兆候及び症状がその他の疾患のものと多くの場合、類似しているため診断することが難しい。狼瘡の最も特徴的な兆候は、両頬に羽を広げた蝶の羽のような顔面紅潮であり、狼瘡のうち多数に現れるが、全部に現れるのではない。
【０１６３】
狼瘡は、免疫系が身体の健康な組織を攻撃する時に起こる。狼瘡は、遺伝子及び環境の組み合わせで引き起こされるようである。狼瘡の遺伝傾向のある人は、狼瘡を引き起こし得る環境要因と接する時、疾患を発症させ得るようである。しかし、ほとんどの場合、狼瘡に対する原因は分かっていない。一部の潜在的な誘因には、太陽光（太陽へ曝されることは狼瘡皮膚浮腫をもたらすことがあり、又はなり易い人に内部反応を引き起こし得る）及び医薬品（狼瘡は、特定の種類の抗てんかん医薬品、血圧医薬品及び抗生剤により引き起こされ得る。薬剤誘因性狼瘡がある人は、通常はその医薬品の服用を中止した時にその症状がなくなる）が含まれる。
【０１６４】
狼瘡により引き起こされる炎症は、身体の多くの領域に影響を与え得る。狼瘡は、深刻な腎臓損傷を引き起こすことがあり、腎臓不全は狼瘡がある人での主な死亡原因の１つである。腎臓問題の兆候及び症状には全身性掻庠症、胸痛、吐き気、嘔吐及び脚の腫れ（浮腫）が含まれ得る。脳が狼瘡に冒される場合には、頭痛、眩気、行動変化、幻覚及び脳卒中又はてんかんさえも発現し得る。狼瘡がある多数の人は、記憶問題を発現し、思考を表現することが難しくなることがある。狼瘡は、貧血及び出血又は血栓の危険性の増加を含む血液問題を誘導し得る。また、これは血管の炎症（脈管炎）を引き起こし得る。狼瘡があると、個体の胸腔内壁の炎症（胸膜炎）を発症する機会が増加し、これは呼吸を苦痛にする。狼瘡は、心筋、動脈又は心膜の炎症（心膜炎）を引き起こし得る。心血管系疾患及び心臓麻痺の危険性も同じように増加する。狼瘡は、また感染、癌、骨組織の壊死（無血管性壊死）及び妊娠合併症の個人の危険性を増加させ得る）。
【０１６５】
シェーグレン症候群
一部の実施例において、提供されるペプチドはシェーグレン症候群の治療に用いられる。シェーグレン症候群はその２つの最も一般的な症状である眼球乾燥及び口腔乾燥により特定される免疫系の障害である。シェーグレン症候群は多くの場合、関節リウマチ及び狼瘡のようなその他の免疫系障害を伴う。シェーグレン症候群では、目及び口の粘膜及び水分分泌腺が通常最初に影響を受け、涙及び唾液の産生減少をもたらす。シェーグレン症候群は年齢に関係なく発症し得るが、ほとんどの人は診断時に４０歳以上である。その病態は、女性においてより非常に一般的である。
【０１６６】
シェーグレン症候群の２つの主な症状は、眼球乾燥及び口腔乾燥である。眼球は焼き付くような感じ、かゆみ、又は砂が入ったようにざらざらした感じを受け得、口腔は、綿がぎっしり詰まったような感じを受け得、飲み込んだり話すことに困るようになる。また、シェーグレン症候群の一部の人は、関節痛、関節の腫れ及び硬直、唾液腺の腫れ−特に顎下及び耳下の腺、顔面紅潮又は乾燥した皮膚、膣乾燥症、持続的な空咳並びに持続的な疲労感のうちの１つ以上を発現する。
【０１６７】
シェーグレン症候群は自己免疫障害である。これは、免疫系がその身体の細胞及び組織を誤って攻撃することを意味する。科学者は、なぜ一部の人がシェーグレン症候群を発症し、他の人はしないのか分からない。特定の遺伝子が、障害に対するより高い危険性を与えるが、特定のウイルス又はバクテリア菌株への感染などの誘因機序もまた必要なようである。シェーグレン症候群では、免疫系は最初に眼球及び口腔の水分分泌腺を標的にする。しかし、これはまた、身体の他の部分、例えば関節、甲状腺、肝臓、肺、皮膚及び神経を損傷させ得る。
【０１６８】
シェーグレン症候群の最も一般的な合併症は、目及び口に関し、歯腔、口腔の酵母感染及び視覚的問題を含む。あまり一般的でない合併症は、肺、腎臓又は肝臓、出生前胎児、リンパ節又は神経を冒し得る。
【０１６９】
自己免疫性甲状腺炎
一部の実施例において、提供されるペプチドは自己免疫性甲状腺炎の治療に用いられる。自己免疫性甲状腺炎は身体が甲状腺及びそのホルモン生成物Ｔ３、Ｔ４及びＴＳＨを脅威と見なし、甲状腺細胞を標的とする特別な抗体を産生し、それを破壊する疾患である。これは甲状腺機能低下症又は甲状腺機能亢進症及び甲状腺腫の有無を示す。専門家は自己免疫性甲状腺炎を臨床的に２つのカテゴリーに区分する。甲状腺腫が存在する場合、橋本病と見なされる。反面、甲状腺が萎縮性で、甲状腺腫が存在しない場合、萎縮性甲状腺炎と命名される。甲状腺炎の症状が出産後の女性に現れると、これは文字通り産後甲状腺炎と呼ばれる。このような疾患の影響は永久的ではなく一時的である。患者が治療を受けるかどうか、及び治療が有効かどうかによって症状が改善又は悪化する。
【０１７０】
自己免疫性甲状腺炎の症状は、甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下症を起こすかどうかに応じて変わり得る。甲状腺機能亢進症は、発汗、速い心脈拍、不安、震え、疲労、睡眠困難、突然の体重減少及び突出眼球を生じ得る。甲状腺機能低下症は、体重増加、疲労、皮膚乾燥、毛髪損失、寒冷不耐性及び便泌を生じ得る。
【０１７１】
自己免疫性甲状腺炎の正確な原因ははっきりとは分かっていないが、研究者は遺伝子、多くのヨード摂取及び年齢などの側面との高い相関性を見つけている。一部の種類の自己免疫性甲状腺炎患者の第一度近親者の５０％が血清中に甲状腺抗体を示すと報告されているため、その疾患は優性遺伝すると言われている。いくつかの研究では、ダウン症候群及び家族性アルツハイマー病の患者との高い相関関係により、その疾患が２１番染色体と関連があるとしている。ターナー症候群の患者でも自己免疫性甲状腺炎の発病頻度が高いため（５０％まで）、このような理論は依然として疑問の余地がある。自己免疫性甲状腺炎は、米国及び日本のように食事においてより多くのヨード摂取がある社会で、より罹患率が高い。また、リンパ球浸潤速度は、ヨードの摂取量が一旦低下したが、ヨードの補給が与えられた領域で増大する。過剰なヨードが存在する時に、甲状腺は甲状腺ホルモンの生合成に対するその阻害作用を避けることができない。これは、人の食事に過剰なヨードがある時又は十分なヨードが見られる領域内に更なる補給を投与する時に、それが可逆的な甲状腺機能低下症を誘発し得る理由である。女性における平均有病年齢は、男性における平均有病年齢より１歳高く、それぞれ５８歳と５９歳である。また、自己免疫性甲状腺炎は、子供に影響し得る。５歳未満の子供には非常に稀であるが、起こることがあり、これは甲状腺腫の青少年の場合の４０パーセント程度を占める。甲状腺機能低下症の場合、４５歳以上の患者では自己免疫性甲状腺炎を発症する可能性がより高い。
【０１７２】
喘息
一部の実施例において、提供されるペプチドは喘息の治療に用いられる。喘息は、気道が狭くなり、腫れ、過度な粘液を産生する病態である。これは呼吸を困難にして、咳、喘鳴及び息切れを引き起こし得る。一部の人に、喘息は大したことのない厄介事である。他の人にこれは日常活動を妨げ、生命を脅かす喘息発作を誘導し得る主な問題点であり得る。
【０１７３】
喘息症状は軽症から重症まであり、人によって変わる。低頻度喘息発作がある人には特定の時期、例えば運動時にのみ症状があったり又は平常時に症状があったりする。喘息の兆候及び症状には次のものが含まれる：息詰まり、胸部緊張又は胸痛、息詰まりによる不眠、咳又は喘鳴、息を吐く時の口笛又は喘鳴（喘鳴は子供における喘息の一般的な症状である）、風邪又はインフルエンザのような呼吸器ウイルスにより悪化する咳又は喘鳴発作。喘息が悪化する症状には次のものが含まれる：より頻繁かつ煩わしく、呼吸困難を増大させ（肺がどれほどよく作動しているのかをチェックするために使用される機構であるピークフローメータを用いて測定可能）、即効吸入器をより頻繁に使用しなければならない必要がある喘息の兆候及び症状。一部の人で、喘息症状は特定状況で急に再発する。運動誘発性喘息の症状は、空気が冷たく乾燥する時に悪化し得る。職業性喘息の症状は、化学物媒煙、ガス又は粉塵のような職場の刺激物により引き起こされ得る。アレルギー誘発性喘息の症状は、ペットのふけ、ゴキブリ又は花粉のような特定のアレルゲンにより引き起こされ得る。
【０１７４】
癌
一部の実施例において、提供されるペプチドは腫瘍又は癌（例えば、軟組織又は固形腫瘍）、例えば膵臓癌、白血病（例えば、ホジキンリンパ腫）、膠芽細胞腫、星細胞種、リンパ腫、黒色腫又は前立腺癌の治療に用いられる。
【０１７５】
膵臓癌
膵臓癌は胃腸の下方の裏側に水平に置かれている腹部中の臓器である膵臓の組織から始まる。膵臓は消化を補助する酵素及び糖代謝調節を補助するホルモンを分泌する。膵臓癌は早期に発見されても多くの場合、予後がよくない。膵臓癌は一般的に迅速に広がり、その早期にはほとんど検出されず、これは癌が死亡の主な原因となる主な理由である。兆候及び症状は膵臓癌がかなり進行する時まで現れず、外科的な除去は不可能である。
【０１７６】
膵臓癌の兆候及び症状は多くの場合、疾患が進行する時まで現れない。兆候及び症状が現れた時、次のものを含み得る：背中まで広がる上腹部の痛み、皮膚及び白目の黄色化（黄疸）、食欲不振、体重減少、鬱病及び血栓。膵臓癌が進行するほど、黄疸、痛み、腸閉塞、及び体重減少などの合併症を生じ得る。
【０１７７】
膵臓癌の原因は不明である。膵臓癌は、膵臓における細胞がそのＤＮＡで突然変異を起こした時に生じる。このような突然変異は、細胞を統制不可に成長させ、正常細胞が死滅した後にも生存し続ける。このような蓄積される細胞は、腫瘍を形成し得る。ほとんどの膵臓癌は、膵島の境界となる細胞から始まる。このような類型の癌は膵臓腺癌又は膵臓外分泌癌と呼ばれる。稀に、癌は膵臓のホルモン産生細胞に形成され得る。このような類型の癌は、膵島細胞癌又は膵臓内分泌癌と呼ばれる。
【０１７８】
黒色腫
一部の実施例において、提供されるペプチドは黒色腫に関連する炎症の治療に用いられる。最も深刻な類型の皮膚癌である黒色腫は、皮膚に色を与える色素であるメラミンを産生する細胞（メラノサイト）で発症する。また、黒色腫は目に形成され得、稀には小腸のような内部臓器に形成され得る。黒色腫の危険性は特に女性で４０歳未満の人において増加すると見られる。皮膚癌の危険信号が分かることで、癌にかかった変化が検出され癌が広がる前に治療できるように補助することができる。黒色腫は早期に検出されれば、成功的に治療できる。
【０１７９】
黒色腫は、身体のどの部分でも発症し得る。これは、背中、脚、腕及び顔などの太陽光に曝される領域でよく発症する。また、黒色腫は、太陽光に曝されない領域、例えば足裏、手の平及び爪の基部で起こり得る。このような隠された黒色腫は、より暗い肌色を有した人においてより一般的である。最初の黒色腫の兆候及び症状は、多くは既存のほくろにおける変化、及び皮膚での新たな色素性の又は正常に見えない生長の発生である。黒色腫は常にほくろから始まるものではない。また、これは正常に見える皮膚上でも起こり得る。黒色腫又はその他の皮膚癌を示す異常なほくろの特徴は、次の通りである：非対称形成、不規則な境界、色、直径及び展開様相における変化、ほくろにおけるその他の疑わしい変化は、次のものを含み得る：うろこ、かゆみ、ほくろから周辺の皮膚への色素の広がり、及び滲出又は出血。癌（悪性）にかかったほくろは、外観が非常に様々である。一部は上記の変化の全部を示す反面、他の一部は単に１つや２つの異常な特徴のみを有し得る。また、黒色腫は、太陽光にほとんど又は全く曝されない領域、例えば足指の間、手の平、足裏、頭皮又は生殖器でも発症し得る。これらは多くの場合、潜伏黒色腫（ｈｉｄｄｅｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ）と呼ばれ、これはそれがほとんどの人がチェックすることを考えられない所に現れるためである。黒色腫がより暗い皮膚を有した人に現れる時、潜伏黒色腫で現れる可能性が高い。潜伏黒色腫は次を含む：手足の爪下の黒色腫、口腔内、消化管、尿管又は膣内黒色腫、及び眼球内黒色腫。
【０１８０】
黒色腫は、皮膚に色を与えるメラミン産生細胞（メラノサイト）で何か問題のある時に生じる。通常は、皮膚細胞は制御された整然とした方法で発生し、健康な新規な細胞が古くなった細胞を皮膚表面に向かって押し出し、ここで古くなった細胞は死滅し最終的に落ちる。しかし、一部の細胞にＤＮＡ損傷を起こすと、新規な細胞は制御外で生長し、最終的に癌細胞の塊を形成し得る。何が皮膚細胞の中のＤＮＡを損傷させ、これがどのように黒色腫をもたらすのかは、明らかでない。環境及び遺伝要因を含む要因の組み合わせが黒色腫を引き起こすようである。また、医者達は太陽光及び日焼けランプや日焼けマシーンからの紫外線（ＵＶ）の照射に曝されることが黒色腫の主要原因であると見なしている。ＵＶ光は、全ての黒色腫、特に太陽光に曝されない身体上の位置において起こるものを引き起こす訳ではない。これは、その他の要因が黒色腫の危険性に寄与し得ることを示す。
【０１８１】
前立腺癌
一部の実施例において、提供されるペプチドは癌に関連する炎症の治療に用いられる。前立腺癌は、精子に栄養を供給して移動させる精液を産生する小さいクルミ型分泌腺である男性の前立腺に生じる癌である。前立腺癌は、男性で最も一般的な種類の癌のうちの１つである。前立腺癌は一般的にゆっくり成長し、初期には深刻な害を生じないであろう前立腺に留まる。一部の類型の前立腺癌はゆっくり成長して最小の治療を必要とするか、又は全く治療を必要としない反面、他の類型は攻撃的で迅速に広がり得る。早期に−前立腺に依然として限定されている時−検出される前立腺癌は、より良い成功的な治療の機会を有する。前立腺癌は、その初期には兆候又は症状を生じないことがある。さらに進行した前立腺癌は、次のような兆候及び症状を生じ得る：排尿困難、尿の流れにおける力の減少、血尿、血液の混じった精液、腰背部、臀部又は大腿部の一般的な痛み、骨盤領域の不快感、骨痛、及び勃起不全。前立腺癌の合併症及びその治療は、癌の転移、失禁及び勃起不全を含む。
【０１８２】
前立腺癌の原因は不明である。医者達は前立腺癌が前立腺内の一部の細胞が異常になる時に開始することを知っている。異常な細胞のＤＮＡでの突然変異は、その細胞を正常な細胞より遥かに早く成長及び分裂させる。異常な細胞は生存を持続するが、そうでない細胞は死滅する。異常な細胞の蓄積は、成長して周囲の組織を侵す腫瘍を形成する。一部の異常な細胞は壊れて身体の他の部分に広がり得る（転移）。
【０１８３】
移植拒絶
一部の実施例において、提供されるペプチドは移植拒絶（例えば、膵島細胞移植における膵島細胞の破壊、腎臓又はその他の臓器の移植における遅延生着不全）の治療に用いられる。
【０１８４】
膵島細胞移植における膵島細胞の破壊
一部の実施例において、提供されるペプチドは、膵島細胞移植における膵島細胞の破壊の治療に用いられる。２つの種類の膵島移植は、同種移植及び自家移植である。膵島同種移植は、死亡した臓器供与者の膵臓由来の膵島を精製、加工して他の人に移す手術である。膵島同種移植は、その移植法が治療効果があると分類されるほどに十分に良好であると見なされるまで、現在は実験的手術に分類される。
【０１８５】
各膵島同種移植融合に対し、研究者は単一の死亡した供与者の膵臓由来の膵島を取り出す特化された酵素を用いる。膵島は、実験室で精製し計数する。移植患者は一般的に注入時毎に平均４００，０００〜５００，０００個の膵島注入を２回収容する。一旦移植されると、このような膵島中のベータ細胞がインスリンを作って放出する。膵島同種移植は、血糖を制御することが困難な第１型糖尿病の特定患者で行われる。移植の目標はこのような患者が毎日インスリン注射の有無に関わらず、正常血糖を達成するようにし、糖尿病の人が低血糖症又は低血糖の症状を感じられない危険な状態である低血糖症を低減又は除去することを補助するものである。低血糖症の症状を感じた時、血糖値を正常にする措置を行なうことができる。
【０１８６】
膵島同種移植は、膵島移植に対する臨床研究に対して米国食品医薬品安全庁（ＦＤＡ）から承認を受けた病院でのみ行われる。移植は多くの場合、医用画像を専門とする放射線科医により行われる。放射線科医はＸ線及び超音波を用いて、カテーテルとも呼ばれる薄くて柔軟な管の位置を小型切開を通じた上腹部（胸部及び臀部間の領域）中に、そして肝門脈にガイドする。肝門脈は血液を肝臓に供給する主な静脈である。続いて、膵島をカテーテルを通じて肝臓にゆっくり注入するか又は押し込む。通常は、患者は局所麻酔及び鎮静剤を投与される。一部の場合、外科医が一般的な麻酔を用いて移植を行う。患者は多くの場合、インスリン注射を止める又はその必要性を低減させるために十分な機能性膵島を確保するのに、２回以上の移植が必要である。
【０１８７】
膵島自家移植は、他の治療では処置されることができない重症かつ慢性の又は長期間持続した膵臓炎の患者において、膵臓全体を外科的切除する膵全切除術に続いて行われる。この手術は実験的なものと見なされない。第１型糖尿病の患者は、膵島自家移植を受けることができない。この手術は病院で行われ、患者は全身麻酔を掛けられる。外科医はまず膵島を除去した後、膵臓から膵島を抽出及び精製する。数時間内に、膵島をカテーテルを通じて患者の肝臓に注入する。目的は、身体にインスリンを作る十分に健康な膵島を与えることである。
【０１８８】
いずれの臓器移植とも同じように、膵島移植の受容者は膵島拒絶から身体を保護するために毎日薬剤を摂取しなければならない。免疫系は移植された膵島を含みバクテリア、ウイルス及び「異物」と認識される組織を破壊するようにプログラムされている。さらに、移植受容者自身の膵島を最初の場所で破壊し、移植された膵島を攻撃し得る自己免疫反応は再発し得る。
【０１８９】
腎臓移植における遅延生着不全
一部の実施例において、提供されるペプチドは腎臓移植における遅延生着不全の治療に用いられる。臓器移植後臓器機能障害は急性腎不全の一形態であり、移植後乏尿、同種移植片免疫原性の増加及び急性拒絶反応の発現の危険性、及び長期間生存率の減少を引き起こす。供与者に関係する要因、及び受容者に関係する前腎性、腎臓の、又は腎後性の移植要因がこのような病態に寄与する。実験的な研究は、低体温保存後、虚血損傷された腎臓の中の血流の局所貧血及び復元が腎臓の外傷を持続する複雑な順の事象を活性化し、臓器移植後臓器機能障害の発生で中心的な関与をするということを証明した。腎臓虚血及び再灌流損傷の病理生理学は、臓器移植後臓器機能障害の割合を減らすためのストラテジー開発に寄与し、供与者管理、臓器調達及び保存技術、受領人の体液管理及び薬学的薬剤（血管拡張剤、酸化防止剤、抗炎剤など）に集中する。様々な新薬が虚血−再灌流損傷及び、可能であれば臓器移植後臓器機能障害までを予防又は改善するにおいて動物実験を通じて可能性を見せたが、確定的な臨床試験が不足している。予防又は治療のための単剤療法の目的は恐らく到達不可で、多重薬剤接近法又は多信号を標的とする単一薬剤が移植後損傷及び臓器移植後臓器機能障害の低減のための後続段階となるだろう。追加的な詳細な内容は、Ｐｅｒｉｃｏｅｔａｌ，  Ｌａｎｃｅｔ，  ３６４（９４４７），  ｐ．１８１４−２７（２００４年）において見つけることができ、その全開示は参照によって本明細書に援用される。
【０１９０】
脳卒中
一部の実施例において、提供されるペプチドは脳卒中の治療に用いられる。脳卒中は脳部分への血液供給が遮断されるか、又は極度に低下し、脳組織で酸素及び栄養が欠乏する時に起こる。数分内に脳細胞は壊死し始める。
【０１９１】
脳卒中の兆候及び症状が開始した時を知ることが重要であり、これは、脳卒中の兆候及び症状が開始してからの時間により治療の決定をガイドすることができるためである。脳卒中の兆候及び症状には次のものが含まれる：歩行困難、発話及び理解困難、顔面、腕又は脚の麻痺又は無感覚、一方又は両方の目における視野困難及び頭痛。脳卒中は、脳が血流欠乏を被った時間及び影響を受けた部分に依存して、時には一時的又は永久的障害を引き起こし得る。合併症は、筋肉運動麻痺又は消失、徒歩又は嚥下困難、記憶喪失又は思考困難、感情の問題、痛み及び行動及びセルフケアにおける変化を含み得る。
【０１９２】
脳への血液供給が遮断又は低下される場合、脳卒中が起こる。これは脳で酸素及び栄養物を欠乏させて、脳細胞死を引き起こし得る。脳卒中は、動脈閉塞（虚血性脳卒中）又は血管の漏洩若しくは破裂（出血性脳卒中）により引き起こされ得る。一部の人はそれらの脳を通じた血流の一時的断絶（一過性脳虚血発作）を発現し得る。脳卒中のほとんどは虚血性脳卒中である。虚血性脳卒中は、脳に対する動脈が狭くなったり又は遮断されたりした時に起こり、極度に低減した血流を引き起こす（局所貧血）。最も一般的な虚血性脳卒中には次のものが含まれる：脳血栓（脳に血液を供給する動脈内の血栓）及び塞栓性脳卒中（血栓又はその他の破片が脳から遠く離れ−一般的に心臓に−形成され、血流を通じて移動して狭い脳動脈に留まる）。
【０１９３】
出血性脳卒中は脳内血管が漏洩又は破裂する時に起こる。脳出血は非制御性高血圧（高血圧）及び血管壁における弱い地点（動脈瘤）を含む血管に影響を与える多数の病態から起こり得る。出血のあまり一般的でない原因は、出生時に現れる薄い壁の血管の異常なもつれである動静脈奇形（ＡＶＭ）の破裂である。出血性脳卒中の類型には次のものが含まれる：大脳出血（脳中の血管が破裂して周辺の脳組織に流れ脳細胞を損傷させる）及びくも膜下出血（脳の表面上に又はその付近の動脈が破裂し、脳及び頭蓋骨の間の空間に流れる）。
【０１９４】
軽度の脳卒中とも呼ばれる一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）は、脳卒中の人の症状と類似する症状の短い症状の発現である。一時的虚血攻撃は、脳部分への血液供給の一時的な減少により引き起こされる。ＴＩＡは多くの場合、５分未満持続する。虚血性脳卒中と同じように、ＴＩＡは血栓又は破片が脳への血流を遮断した時に起こる。ＴＩＡは遮断が一時的であるため、症状が持続しない。
【０１９５】
神経退行性疾患
一部の実施例において、提供されるペプチドは神経細胞死の治療又は予防に用いられる。一部の実施例において、神経細胞死は、これらに限定されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、血管性認知障害（ＶＣＩ）を含む神経退行性疾患に関連する。
【０１９６】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
一部の実施例において、提供されるペプチドは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に関連する炎症の治療に用いられる。ＡＬＳは、筋肉弱化、障害及び最終的に死を引き起こす深刻な神経疾患である。ＡＬＳは、１９３９年にこの病気を診断された有名な野球選手の名前を取り、多くの場合、ルーゲーリック病と呼ばれる。米国では、ＡＬＳ及び運動神経細胞疾患（ＭＮＤ）が多くの場合、互換的に使用される。全世界的にＡＬＳは、１００，０００名あたり１〜３名で生じる。非常に多くの場合（９０〜９５％）、医者はＡＬＳが起こる理由が分からない。ＡＬＳの約５〜１０％が遺伝する。
【０１９７】
ＡＬＳの初期兆候及び症状は次のものを含む：足及び足指の一部分を持ち上げることに困る（下垂足）、脚、足又は足首の弱化、手の弱化又は鈍化、言語能力の鈍化又は嚥下の困難、及び腕、肩及び舌の筋肉痙攣及び攣縮。疾患は手、足又は四肢から始まって、身体の他の部分に広がる。疾患が進行するほど、筋肉は麻痺する時まで徐々にさらに弱まる。結局、咀嚼、嚥下、発話及び呼吸にも影響を与える。
【０１９８】
ＡＬＳでは、筋肉の運動を制御する神経細胞が徐々に死滅し、筋肉が次第に弱まり消滅し始める。ＡＬＳの１０件のうち１件は遺伝である。しかし、残りはランダムに発生するようである。研究者は次のことを含みＡＬＳの可能な原因を研究中である：遺伝子突然変異、化学的不均衡、組織化されていない免疫反応及び神経内部で誤って取扱かったタンパク質。
【０１９９】
ハンチントン病
一部の実施例において、提供されるペプチドはハンチントン病に関連した炎症の治療に用いられる。ハンチントン病は、脳で神経細胞の漸進的破壊（減退）を引き起こす遺伝性疾患である。ハンチントン病はヒトの機能的能力において広範囲な影響を及ぼし、一般的に運動、思考（認知）及び精神的障害を招く。ハンチントン病のほとんどの人は４０代又は５０代に兆候及び症状を発症するが、疾患の発病は生涯においてより早く又はより遅く起こりうる。疾患の発病が２０代以前に始まると、病態は小児ハンチントン病とも呼ばれる。また、より早い発病は若干異なる症状の現れ、及びより速い疾患の進行を引き起こす。
【０２００】
ハンチントン病は、通常は、広範囲な兆候及び症状の運動、認知及び精神的障害を引き起こす。どの症状が最初に現れるかは、罹患した人の間で大いに異なる。疾患の過程で、一部の障害はさらに目立つように現れたり又は機能的能力により大きな影響を与えたりする。ハンチントン病に関連した運動障害には、随意運動及び不隨意運動障害が全部含まれる：不隨意的痙攣又は身もだえするような動き（舞踏病）、筋肉の不隨意的、持続的拘縮（筋肉緊張異常）、筋硬直、遅くて調節がうまくできない微細運動、遅くて異常な眼球運動、異常な歩き方、姿勢及び均衡、言語能力の物理的駆使の困難、及び嚥下の困難。随意運動障害は、不随意運動より、個人の業務能力、日常活動の実行、相互疎通及び独立性保持により大きい影響を与え得る。
【０２０１】
多くはハンチントン病に関連した認知機能障害には、次のものが含まれる：課題の計画、体系化及び優先順位を付けることにおける困難、課題若しくは対話開始不能、柔軟性欠乏、又は思考、挙動若しくは動作への執着（固執）、感情の爆発をもたらし得る衝動調節欠乏、考えずに行動すること及び乱交、落下、不器用さ若しくは事故を引き起こし得る空間知覚力における問題、自身の行動及び能力の自覚欠乏、長期間課題の集中困難、思考処理又は単語「発見」処理の低下、及び新規情報習得の困難。
【０２０２】
ハンチントン病に関連した最も一般的な精神科障害は鬱病である。これは単にハンチントン病の診断を受けることに対する反応でない。代わりに、鬱病は脳に対する損傷及び脳機能における後続的な変化のため現れるものと見える。兆候及び症状には次のものが含まれ得る：悲哀感又は不幸感、日常活動における興味消耗、社会的萎縮、不眠症又は過度な睡眠、疲労、倦怠及びエネルギー消耗、無価値感又は罪悪感、優柔不断、注意力散漫及び集中力減少、頻繁に死、死亡又は自殺を考えること、欲求における変化及び性欲減退。また、特定の精神科的障害に限定されない気分、又は性格におけるその他の変化が含まれ得る：短気、無気力、不安及び性的抑制又は不適切な性的挙動。
【０２０３】
より幼い人におけるハンチントン病の発病及び進行は、成人と若干異なり得る。疾患の経過で初期によく現れる問題には、次のものが含まれる：以前に学習した学問的又は身体的技能の消失、全般的な成績における迅速で著しい下降、行動問題、（特に幼い子供で）歩き方に影響を与える収縮かつ硬直した筋肉、字を書くような技能における目立った微細な運動技術における変化、震え又は弱い不随意運動、及び発作。
【０２０４】
ハンチントン病の発病後、個人の機能的能力は経時的に次第に悪化する。疾患進行速度及び期間は、様々である。疾患発病から死亡までの時間は多くの場合、約１０〜３０年である。青少年期の発病は一般的に１５年以内に死亡に達する。ハンチントン病に関連した臨床鬱病は、自殺の危険性を高め得る。一部の研究者は自殺のより大きい危険性は、診断前に、そして個人が独立性を失う時、疾患の中期に現れると提案する。最終的に、ハンチントン病の人は全ての日常生活及びケアに援助が必要である。疾患の末期には、患者が寝たきりになり、発話することができない。しかし、周辺との相互作用に対する個人の理解は長期間そのまま残っている。死亡の一般的な要因には次のものが含まれる：肺炎又はその他の感染、落下に関係する傷害及び嚥下不能に関連する合併症。
【０２０５】
ハンチントン病は、単一遺伝子での遺伝的欠損により引き起こされる。ハンチントン病は常染色体優性障害であり、これは障害発症には欠陥遺伝子のコピーが１つだけ必要であることを意味する。性染色体上の遺伝子を除いて、個人は全ての遺伝子のコピーを２つずつ遺伝し−親からそれぞれコピーが１つずつ来る。欠陥があるハンティンタン遺伝子を有した親は欠陥遺伝子のコピー又は健康なコピーを伝えるようになる。従って、家族でのそれぞれの子供が、５０％の確率で遺伝的障害を生じる遺伝子を遺伝する。
【０２０６】
パーキンソン病
一部の実施例において、提供されるペプチドはパーキンソン病の治療に用いられる。パーキンソン病は運動に影響を与える神経系の進行性障害である。これは、時には一方の手におけるほとんど気付かない震えから始まり、徐々に進行する。しかし、震えがパーキンソン病の最もよく知られた兆候ではあるが、その障害は一般的には運動の硬直又は鈍化を引き起こす。
【０２０７】
パーキンソン病の兆候及び症状は、人によって変わり得る。早期兆候は軽症であって、気付かないこともある。兆候は多くの場合、片方の身体から始まり、一般的に反対側に悪化しているが、以後には症状が両側に全部影響を与え始める。パーキンソン病の兆候及び症状には、次のものが含まれ得る：震え、鈍くなった動き（動作緩慢）、硬直した筋肉、悪化した姿勢及び均衡、自律運動の消失、発声変化及び書体の変化。パーキンソン病は多くの場合、思考困難、鬱病及び感情の変化、睡眠問題及び障害、膀胱の問題、便泌、並び並びに性機能障害の追加の問題を伴い、これは様々な治療が可能である。
【０２０８】
パーキンソン病の原因は分かっていないが、個人の遺伝子及び環境的誘因を含むいくつかの要因が、一因のようである。パーキンソン病の人の脳では、次のものを含む多くの変化が起こる：パーキンソン病の微視的マーカーである脳細胞内にレビー小体とも呼ばれる特定物質の塊、及びレビー小体から発見され、細胞により分解不可なタンパク質アルファ（α）−シヌクレインの塊となった形態。
【０２０９】
血管性認知障害（ＶＣＩ）
一部の実施例において、提供されるペプチドは血管性認知障害（ＶＣＩ）の治療に用いられる。血管性認知障害（ＶＣＩ）は、高血圧、肥満、異脂肪血症、糖尿病、脳卒中及び無症候性脳卒中のような様々な血管の危険因子の間の相互作用の結果として生じる、様々な種類の脳血管疾患により引き起こされる認知機能障害の種類である。この種類に含まれるものは、血管性認知症（ＶａＤ）（認知症の原因のうちアルツハイマー病（ＡＤ）に続き２番目に多い原因である）及び軽度血管性認知障害（ＭＶＣＩ）である。
【０２１０】
ＶＣＩは、大血管の臨床的脳卒中により又は脳の小血管の中の微小血管障害性変化により生じ得る。Ｘ線所見によると、脳室周囲領域又は深部白質でのＴ２強調ＭＲＩスキャンで、異常に明るいいくつかの点を含むことがある。このいわゆる「白質疾患」は、一般的に喫煙及び高血圧のような血管の危険因子、及び老化に伴う認知能力における微妙な低下と関連する。脳ＭＲＩはまた、小さな「無症候性脳卒中」を表す「裂孔梗塞」（Ｔ１  ＭＲＩスキャンで低強度である点）を示したり、又は出血の発見（小さな血発見は、多くの場合「微細出血」とも呼ばれる）を示したりすることがある。これらの発見の相対的重要性及び正確な病因学については、議論が続いている。一般的にＶＣＩにより影響される認知領域には、精神運動処理速度、実行機能及び言語記憶が含まれる。
【０２１１】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）
一部の実施例において、提供されるペプチドは外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の治療に用いられる。ＴＢＩは、外部の機械的な力が脳機能障害を引き起こす時に生じる。外傷性脳損傷は、通常は頭部又は身体に対する強烈な打撃又は揺動により引き起こされる。銃弾又は頭蓋骨の断片などの、頭蓋骨を貫通する物体も、外傷性脳損傷を引き起こし得る。
【０２１２】
外傷性脳損傷は、広範囲な身体的及び心理学的影響をもたらし得る。一部の兆候及び症状は、外傷事象の直後に現れ得るが、一方では数日又は数週後に現れ得る。軽症の外傷性脳損傷の兆候及び症状には、次のものが含まれ得る：数秒から数分間の意識消失、意識消失ではない放心状態、記憶又は集中の問題、頭痛、眩気又は均衡の消失、吐き気又は嘔吐、感覚の問題、例えば視力低下、耳鳴り又は口内の不快感、光又は音に対する過敏、気分の変化又は感情の起伏、鬱病感又は不安感、疲労又は眠気、睡眠困難及び異常な過度の睡眠。
【０２１３】
中等度から重度の外傷性脳損傷は、軽症の損傷のいずれかの兆候及び症状、並びに頭部損傷後の最初の数時間から数日以内に現れ得る次の症状を含み得る：数分から数時間の意識損失、激しい混乱、動揺、好戦性又はその他の異常な行動、不明瞭発語、睡眠状態から起き上がれないこと、指及び足指における弱化又は鈍化、麻痺、調整能力の喪失、持続する頭痛又は悪化する頭痛、繰り返される吐き気又は嘔吐、痙攣又は発作、眼の一方又は両方の瞳孔の腫れ、及び鼻又は耳から排出される透明な液体。
【０２１４】
脳損傷がある乳児及び子供は頭痛、感覚問題、混乱及び類似症状を報告できる、相互疎通能力がないことがある。外傷性脳損傷がある児童で、次の兆候及び症状が観察され得る：摂食又は栄養摂取の習慣における変化、慰められない程泣き続けること、異常に又はすぐ短気になること、注意集中能力における変化、睡眠習慣における変化、悲しい又は憂鬱な気分、及び好きだったおもちゃ又は活動に対する興味消失。
【０２１５】
外傷性脳損傷後直ぐに又は間もなく、様々な合併症が起こり得る。重症の損傷はより多くの合併症及びさらに重症である合併症の危険性を増加させる。ＴＢＩに関連する合併症には次のものが含まれる：意識変容（昏睡状態、植物状態、わずかに意識がある状態、及び閉じ込め症候群を含む）。ＴＢＩがある一部の人は１週間目に発作をする。一部の深刻な負傷は、外傷性てんかんとも呼ばれる再発性発作を引き起こし得る。さらに、脳脊髓液が外傷性脳損傷がある一部の人の脳内の空間（脳室）に溜まり得、脳で腫脹及び脳圧の増加を引き起こし得る。頭蓋骨骨折又は貫通創は、脳を囲む保護組織（脳膜）の層を引き裂き得る。このことは、バクテリアが脳に入って感染を引き起こすことを可能にする。脳膜における感染（脳膜炎）は、治療しなければ神経系の残りの部分に広がり得る。脳内の様々な小型又は大血管は、外傷性脳損傷により損傷され得る。このような損傷は、脳卒中、脳血栓又はその他の問題を誘導し得る。頭蓋骨の基底に対する負傷は、脳から直接出てくる神経（脳神経）を損傷させ得る。脳神経損傷は次のものを引き起こし得る：顔面筋肉の麻痺、複視を引き起こし得る眼球運動を担う神経に対する損傷、嗅覚を提供する神経に対する損傷、視力消失、顔面感覚の消失及び嚥下の問題。
【０２１６】
著しい脳損傷がある人のほとんどは、その認知技能における変化を発現する。ＴＢＩは、次のものを含む数多くの機能における問題点を引き起こし得る：記憶、学習、推論、問題解決、精神的処理の速度、判断、注意又は集中、マルチタスキング、体系化、決定、課題の開始又は完了、及びコミュニケーション問題。言語及びコミュニケーション問題が一般的にＴＢＩに後続する。このような問題は、ＴＢＩである人だけでなく、家族構成員、友人及びケア担当者での挫折、葛藤及び誤解を生じる。コミュニケーション問題は次のものを含み得る：発話又は作文理解困難、発話又は作文困難、非言語信号の解読困難、考え及びアイディアの体系化不能、単語生成に必要な筋肉使用不能（構音障害）、感情の表現、態度、意味における微妙な変化、表現のための語調、強度調節又は強調点を変化する問題、対話の開始又は中断時の困難、話題転換又は話題選定時の困難、聞き手からの信号を読み取ることの困難、及び後続する対話困難。
【０２１７】
脳損傷を経験した人は多くの場合、行動における変化を発現する。ここには、下記のものが含まれ得る：自制困難、能力の自覚欠乏、危険な行動、不正確な自己−イメージ、社会的状況における困難、言語的及び身体的突出。感情の変化には次のものが含まれ得る：鬱病、不安、感情の起伏、短気、他人に対する共感欠乏、憤怒、不眠症及び自負心における変化。感覚に関連する問題点には次のものが含まれる：持続的難聴、事物認知困難、目と手の協調障害、盲点又は複視、苦味又は悪臭、皮膚刺痛、痛み又は掻痒感、及び均衡困難又は眩気。ＴＢＩは、脳細胞の漸進的退行及び脳機能の漸進的消失を引き起こす疾患の危険性を増加し得る。ここには次のものが含まれる：アルツハイマー病、パーキンソン病及びボクサー認知症。
【０２１８】
外傷性脳損傷は、頭部若しくは身体に対する打撃又は他の外傷性損傷により引き起こされる。損傷の程度は、出来事の性質及び衝撃力を含む様々な要因に依存し得る。損傷は、次の要因のうちの１つ以上を含み得る：脳細胞に対する損傷は頭蓋骨上の衝撃地点の真下領域に限定され、激しい打撃又は揺れは、脳が頭蓋骨内で前後に動き得るため、様々な損傷地点を引き起こし、激しい回転又は回転揺動は細胞構造の引裂を引き起こし、爆発装置によるような爆発は広範囲の損傷を引き起こし、頭蓋骨を貫通した物体は脳細胞、血管及び脳を囲んだ保護膜に深刻で回復不可な損傷を引き起こし、脳及びその周囲での出血、腫れ及び血栓は脳に対する酸素供給を妨害してより広範囲の損傷を引き起こし得る。外傷性脳損傷を引き起こす一般的な出来事は、次のものを含む：落下、車両関連の衝突、暴行、スポーツ重傷及び爆発物の爆発及び他の戦闘負傷。
【０２１９】
医薬組成物
本発明の方法によると、本願に記載の提供されるペプチドは本願に記載された通り対象に単独で（例えば、精製されたペプチド又は化合物として）又は組成物又は医薬品の構成員（例えば、疾患治療用医薬品の製造における）として対象に投与できる。組成物は、医薬組成物の調製のための生理的に許容可能な担体又は賦形剤と共に剤形化できる。製剤は投与方式、例えば静脈内又は皮下注射に合わせなければならない。組成物の剤形化方法は当分野で知られている（例えば、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編集）（１９８９年））。一部の実施例において、組成物は、１つ以上のリポソーム、ナノ粒子及び／又は滅菌水性又は非水性溶液、懸濁液及びエマルジョンを含み得る。
【０２２０】
適した薬学的に許容可能な担体には、これらに限定されないが水、塩類溶液（例えば、ＮａＣｌ）、食塩水、緩衝食塩水、アルコール、グリセロール、エタノール、アラビアガム、植物性油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロース又はデンプン、糖、例えばマンニトール、スクロースなど、デキストロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど、及びこれらの組み合わせが含まれる。医薬品は、必要によって活性化合物に不利に反応したり又はそれらの活性を妨害しない補助剤（例えば、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、エマルジョン化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤及び／又は芳香物質など）と混合できる。好ましい実施例において、静脈内投与に適した水溶性担体が用いられる。
【０２２１】
また、組成物又は医薬品は、必要によって微量の湿潤剤若しくはエマルジョン化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有し得る。組成物は液状溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤又は粉末で存在できる。また、組成物はトリグリセリドのような伝統的な結合剤及び担体を用いて坐剤に剤形化できる。経口用製剤は、薬剤等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ナトリウムサッカリン、セルロース、マグネシウムカルボネートなどのような標準担体を含有し得る。
【０２２２】
組成物又は医薬品は、ヒトへの投与に適合化した医薬組成物として通常の手順によって剤形化できる。例えば、好ましい実施例において、静脈内投与用組成物は一般的に滅菌等張性水性緩衝液の中の溶液である。また、必要によって、組成物は可溶化剤及び注射部位の痛みを緩和するための局所麻酔剤を含有し得る。一般的に、成分は別々に、又は単位剤形、例えば活性剤の量を表記した半球体型の密封された容器、例えばアンプル又はサシェに凍結乾燥粉末又は無水濃縮液として共に混合されて供給される。組成物が輸液により投与される場合、滅菌製薬等級純水、食塩水又はデキストロース／水を含有する輸液ボトルに分けることができる。組成物が注射により投与される場合、注射用滅菌水又は食塩水のアンプルが提供され、成分が投与前に混合できるようにすることができる。
【０２２３】
本願に記載された通り提供されるペプチドは、中性又は塩形態に剤形化できる。薬学的に許容可能な塩には、ヒドロクロロ酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されるもののように、遊離アミノ基で形成されたもの、及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導されるもののような遊離されたカルボキシル基で形成されたものが含まれる。
【０２２４】
投薬
一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又は組成物が治療有効量で及び／又は特に所望の結果（例えば、疾患の治療又はその危険性の低減）と相関性がある投与計画によって投与される。
【０２２５】
本願に記載されるいずれかの提供されるペプチド（又は本願に記載の提供されたペプチドを含有する組成物又は医薬品）がいずれかの適切な経路により投与できる。一部の実施例において、本願に記載の提供されるペプチドは、皮下に投与される。本明細書で使用されるように、用語「皮下組織」は、皮膚の真下の緩くて不規則的な結合組織が層で定義される。例えば、皮下投与は、大腿部、腹部、臀部、又は肩胛部を含む領域に組成物を注射して行われることができる。他の実施例において、本願に記載された通り、提供されるペプチドは標的組織、例えば心臓又は筋肉（例えば、筋肉内）、腫瘍（腫瘍内）、神経系（例えば、脳への直接注射；心室内；脊髄管内）、又はその他の標的組織、例えば肝臓、腎臓などに直接注射により投与される。あるいは、本願に記載された通り、提供されるペプチド（又は本願に記載されたペプチドを含有する組成物又は医薬品）が、吸入により、腹腔内に、非経口的に、経皮又は経粘膜的に（例えば、口腔内又は鼻腔内）投与できる。
【０２２６】
一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又は組成物が治療有効量で及び／又は特に所望の結果（例えば、疾患の治療又はその危険性の低減）と相関性がある投与計画によって投与される。
【０２２７】
本発明によって投与される特定の用量又は量は、例えば、所望の結果の特質及び／又は程度、投与経路及び／又は時期の詳細、及び／又は１つ以上の特徴（例えば、体重、個人の病歴、遺伝子的特徴、ライフスタイルの基準、心臓欠陥の重症度及び／又は心臓欠陥の危険性の程度など、又はこれらの組み合わせ）によって変わり得る。このような用量又は量は、当業者によって決められることができる。一部の実施例において、適切な用量又は量が、標準的な臨床技術によって決定される。例えば、一部の実施例において、適切な用量又は量は、１つ以上の症状を１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００％又はそれ以上を低減させるのに十分な用量又は量である。あるいは又は加えて、一部の実施例では、適切な用量又は量は、投与される好ましい又は最適な用量範囲又は量を特定するのに役立つ１つ以上のインビトロ又はインビボ試験の利用を通じて決定される。
【０２２８】
様々な実施例において、提供されるペプチド又はこのようなペプチドを含有する組成物は、治療有効量で投与される。本明細書で使用されるように、「治療有効量」又は「治療有効量」は本発明の医薬組成物に含有される治療剤の総量を基準に主に決定される。一般的に、治療有効量は対象において意味のある利益（例えば、基礎疾患又は病態の治療、変化、治癒、予防及び／又は改善）を達成するのに十分な量である。一部の特定の実施例において、投与される適切な用量又は量がインビトロ又は動物モデル試験システムから誘導された用量−反応曲線から外挿され得る。
【０２２９】
提供されるペプチド及びその誘導体、類似体及び／又は塩までを含み、治療有効量は様々な実施例から様々な量で存在し得る。一部の実施例において、治療有効量は、例えば、約１〜１０，０００μｇ／ｋｇ、約５〜１，５００μｇ／ｋｇ、約１００〜１，０００μｇ／ｋｇ、又は５０〜５００μｇ／ｋｇであり得る。一部の実施例において、治療有効量は、例えば、約１μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ、又は１５００μｇ／ｋｇであり得る。特定の個体のための有効量は、個体の必要に応じて時間をおいて変わり得る（例えば、増加又は減少）。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が単回投与で与えられる。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が１日に提供される。
【０２３０】
他の実施例において、治療有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜４００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜２００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜９０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜８０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜７０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜６０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が単回投与で与えられる。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が１日に提供される。
【０２３１】
更に他の実施例において、治療有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が単回投与で与えられる。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が１日に提供される。
【０２３２】
更に他の実施例において、治療有効量は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜０．００２ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。一部の実施例において、治療有効量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００２ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００３ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００４ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００６ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００７ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００８ｍｇ／ｋｇ体重、０．０００９ｍｇ／ｋｇ体重、０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、０．００２ｍｇ／ｋｇ体重、０．００３ｍｇ／ｋｇ体重、０．００４ｍｇ／ｋｇ体重、０．００５ｍｇ／ｋｇ体重、０．００６ｍｇ／ｋｇ体重、０．００７ｍｇ／ｋｇ体重、０．００８ｍｇ／ｋｇ体重、０．００９ｍｇ／ｋｇ体重、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、０．０２ｍｇ／ｋｇ体重、０．０３ｍｇ／ｋｇ体重、０．０４ｍｇ／ｋｇ体重、０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、０．０６ｍｇ／ｋｇ体重、０．０７ｍｇ／ｋｇ体重、０．０８ｍｇ／ｋｇ体重、０．０９ｍｇ／ｋｇ体重、又は０．１ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。特定の個体のための有効量は、個体の必要に応じて時間をおいて変わり得る（例えば、増加又は減少）。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が単回投与で与えられる。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が１日に提供される。
【０２３３】
一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、約１〜１，０００μｇ／ｋｇ／日（例えば、約１〜９００μｇ／ｋｇ／日、１〜８００μｇ／ｋｇ／日、１〜７００μｇ／ｋｇ／日、１〜６００μｇ／ｋｇ／日、１〜５００μｇ／ｋｇ／日、１〜４００μｇ／ｋｇ／日、１〜３００μｇ／ｋｇ／日、１〜２００μｇ／ｋｇ／日、１〜１００μｇ／ｋｇ／日、１〜９０μｇ／ｋｇ／日、１〜８０μｇ／ｋｇ／日、１〜７０μｇ／ｋｇ／日、１〜６０μｇ／ｋｇ／日、１〜５０μｇ／ｋｇ／日、１〜４０μｇ／ｋｇ／日、１〜３０μｇ／ｋｇ／日、１〜２０μｇ／ｋｇ／日、１〜１０μｇ／ｋｇ／日の範囲)の範囲の有効量で投与される。一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、約１〜５００μｇ／ｋｇ／日の範囲の有効量で投与される。一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、約５０〜５００μｇ／ｋｇ／日の範囲の有効量で投与される。一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、約１〜１００μｇ／ｋｇ／日の範囲の有効量で投与される。一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、約１〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲の有効量で投与される。一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、約１、２、４、６、８、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１，０００μｇ／ｋｇ／日から選択される有効量で投与される。特定の個体のための有効量は、個体の必要に応じて時間をおいて変わり得る（例えば、増加又は減少）。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が単回投与で与えられる。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が１日に提供される。
【０２３４】
一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、約１〜１，０００μｇ／ｋｇ／日（例えば、約１〜９００μｇ／ｋｇ／日、１〜８００μｇ／ｋｇ／日、１〜７００μｇ／ｋｇ／日、１〜６００μｇ／ｋｇ／日、１〜５００μｇ／ｋｇ／日、１〜４００μｇ／ｋｇ／日、１〜３００μｇ／ｋｇ／日、１〜２００μｇ／ｋｇ／日、１〜１００μｇ／ｋｇ／日、１〜９０ｐｇ／ｋｇ／日、１〜８０ｐｇ／ｋｇ／日、１〜７０ｐｇ／ｋｇ／日、１〜６０ｐｇ／ｋｇ／日、１〜５０ｐｇ／ｋｇ／日、１〜４０ｐｇ／ｋｇ／日、１〜３０ｐｇ／ｋｇ／日、１〜２０ｐｇ／ｋｇ／日、１〜１０ｐｇ／ｋｇ／日の範囲)の範囲の有効量で投与される。一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、約１〜６０ｐｇ／ｋｇ／日の範囲の有効量で投与される。一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、約１、２、４、６、８、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１，０００ｐｇ／ｋｇ／日から選択される有効量で投与される。特定の個体のための有効量は、個体の必要に応じて時間をおいて変わり得る（例えば、増加又は減少）。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が単回投与で与えられる。一部の実施例において、本願に記載された治療有効量が１日に提供される。
【０２３５】
一部の実施例において、組成物は医薬製剤として提供される。一部の実施例において、医薬製剤は疾患の発生率又は危険性の低減を達成することと関連している投与量計画に伴う投与のための単位投与量であるか、又はそれを含む。
【０２３６】
一部の実施例において、本願に記載された通り提供されるペプチドを含有する製剤は、単一投与量で投与される。一部の実施例において、本願に記載された通り提供されるペプチドを含有する製剤が一定の期間をおいて投与される。本願に使用される「期間をおいた」投与は、治療有効量が定期的に（１回の投与量で区分されて）投与されることを示す。その期間は、標準的な臨床技術で決められ得る。一部の実施例において、本願に記載された通り提供されるペプチドを含有する製剤が２ケ月毎に、毎月、毎月２回、３週間毎に、２週間毎に、１週間毎に、週２回、週３回、毎日、毎日１回、又は６時間毎に投与される。単一個体に対する投与間隔は、固定した間隔である必要はなく、個体の必要に応じて時間をおいて変わり得る。
【０２３７】
本明細書で使用されるように、用語「２ケ月毎に」は、２ケ月当り１回（即ち、２ケ月毎に１回）の投与を意味し；用語「毎月」は、１ケ月当り１回の投与を意味し；用語「３週間毎に」は、３週間当り１回（即ち、３週間毎に１回）の投与を意味し；用語「２週間毎に」は、２週間当り１回の投与を意味し；用語「１週間毎に」は、１週間当り１回を意味し；用語「毎日」は１日１回の投与を意味する。
【０２３８】
一部の実施例において、本願に記載された通り提供されるペプチドを含有する製剤は、無期限で一定の間隔で投与される。一部の実施例において、本願に記載された通り提供されるペプチドを含有する製剤が決まった期間の間一定の間隔で投与される。一部の実施例において、本願に記載された通り提供されるペプチドを含有する製剤が５年、４年、３年、２年、１年、１１ケ月、１０ケ月、９ケ月、８ケ月、７ケ月、６ケ月、５ケ月、４ケ月、３ケ月、２ケ月、１ケ月、３週、２週、１週、６日、５日、４日、３日、２日又は１日間一定の間隔で投与される。
【０２３９】
併用療法
一部の実施例において、提供されるペプチド及び／又はこのようなペプチドを含有する組成物は、ＣＸＣＲ介在経路が関与する疾患、障害及び病態（例えば、炎症、脳卒中、外傷性脳損傷、膵臓癌、及び神経退行性疾患）の予防及び治療に現在使用される１つ以上の既知の治療剤と併用して投与できる。このような薬剤には、抗炎剤、抗癌剤、神経保護剤、血栓溶解剤、免疫抑制剤、抗酸化剤、血栓溶解剤、α−又はβ−アドレナリン作動薬若しくは拮抗薬又はＮＭＤＡ受容体拮抗薬が含まれ、これらは全ては当分野でよく知られている。
【０２４０】
本発明に係る化合物と併用投与できる抗炎症薬剤又は抗炎症剤には、１つ以上の薬剤、特に、ステロイド性抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ＩＭＳＡＩＤ、例えばＰＨＥ−ＧＬＵ−ＧＬＹ（ＦＥＧ）若しくはＤ−異性体ｆｅＧ、生理活性化合物、例えばプルンバギン若しくはプルメリシン、又はヒソップ、ショウガ、鬱金、ヤナギの樹皮、ハイパーフォリン、オメガ−３脂肪酸及びショウガの酸を含むいずれかの１つ以上の補給剤などが含まれる。
【０２４１】
本発明に係る化合物と組み合わせて使用できる抗癌剤には、特に例えば、微小管安定剤、微小管撹乱剤、アルキル化剤、抗代謝制、エピドフィロトキシン、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞周期退化抑制剤及び白金配位錯体が含まれる。これらは、他のものより特にエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１調節剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１又は２阻害剤、接着点キナーゼ（ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｋｉｎａｓｅ）阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンジタイド、ジャイマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ1ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスペン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４、７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、ジナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識されたイリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６、Ａｚｇｌｙ１０］（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−���ｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ2アセテート［Ｃ59Ｈ84Ｎ１8Ｏｉ4−（Ｃ2Ｈ4Ｏ2）X、式中ｘ＝１〜２．４］のアセテート塩、ゴセレリンアセテート、リュープロリドアセテート、トリプトレリンパモ酸塩、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メゲストロールアセテート、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、メゲストロールアセテート、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、イオナファーニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、無菌化ウシ型結核菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シス−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポデカン、ラゾキサン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォール−フリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポデカン、Ｐ��Ｋ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９、４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドマイド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ひ素、コルチゾン、エディトロナート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミ）、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ及びこれらの混合物からなる群から選択されることができる。
【０２４２】
本発明に係る化合物と組み合わせて使用できる神経保護剤には、他のものより特に、例えば、シロスタゾール、デスフルラン、エルデプリル、フェルバメート、フェルバトール、ガビトリル、ラタノプロスト、メチルプレドニゾロン、モダフィニル、ペルゴリド、ペルマックス、フェンテルミン及びトピラマート（コンビネーション）、プレタール、プロビジル、オシミア（ｏｓｙｍｉａ）、リルテック、リルゾール、セレギリン、シュプリーム、チアガビン、トパマックス、トピラマート及キサラタンが含まれる。
【０２４３】
本発明に係る化合物と組み合わせて使用できる血栓溶解剤には、他のものより特に、例えば、アボキナーゼ、アクチバーゼ、アルテプラーゼ、ｃａｔｈｆｌｏアクチバーゼ、ｋｉｎｌｙｔｉｃ、レテタラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、テネクテプラーゼ及びウロキナーゼが含まれる。
【０２４４】
発明に係る化合物と組み合わせて使用できる免疫抑制剤には、他のものより特に、例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ；ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、タクロリムス及び細胞毒性薬（例えば、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メトトレキサート）が含まれる。
【０２４５】
本発明に係る化合物と組み合わせて使用できる抗酸化剤には、他のものより特に、例えば、グルタチオン、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＥ、カタラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、ペルオキシダーゼが含まれる。
【０２４６】
本発明の化合物と組み合わせて使用できる他の化合物には、α−又はβ−アドレナリン作動薬若しくは拮抗薬又はＮＭＤＡ受容体拮抗薬が含まれ、これらは全て当分野でよく知られている。
【０２４７】
一部の実施例において、既知の治療剤がその標準又は承認された投与計画及び／又はスケジュールによって投与される。一部の実施例において、既知の治療剤は、その標準又は承認された投与計画及び／又はスケジュールから変更療法によって投与される。一部の実施例において、このような変更された療法は１つ以上の単位投与量がその量において変更（例えば、減少又は増加）され／されるか投与量が頻度（例えば、単位投与量の間の１つ以上の間隔が拡張され、頻度を減らす結果をもたらしたり、又はその間隔が狭くなり頻度をより高める結果をもたらす）において変更され、標準又は承認された投与計画と違いがある。
【０２４８】
本発明は以下の実施例を参考にすると、さらに完全に理解できるはずである。しかし、これらを本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。全ての引用された文献が参考文献として含まれる。
【実施例】
【０２４９】
下記の実施例は、特に、様々な実施例で提供されるペプチド（例えば、ａｃ−ＰＧＧ）のＣＸＣＲ２拮抗性及び神経保護特性を実証し、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０２５０】
実施例１−Ａｃ−ＰＧＧは、ＣＸＣＲ２受容体の拮抗薬である
本実施例は、特に、ａｃ−ＰＧＧペプチドの投与が、ＣＸＣＲ２受容体によって介在されるａｃ−ＰＧＰの効果に対して拮抗する効果をもたらすことを示す。ａｃ−ＰＧＧは、生物学的機能を有しない不活性対照ペプチドであり、潜在的な治療作用がないだろうとこれまで考えられていたので、このような結果は特に驚くべきことである。
【０２５１】
まず、大脳神経細胞でアポトーシスを誘導するａｃ−ＰＧＰのメカニズムを調査した。ａｃ−ＰＧＰは、好中球ＣＸＣＲ２受容体を束縛すると報告されたため、実証されたＣＸＣＲ２受容体拮抗薬であるＳＢ２２５００２が、ａｃ−ＰＧＰ神経毒性に影響を与え得るのかどうかを試験した。
【０２５２】
大脳神経細胞の初代培養
孕胎１８日目のスプラーグドーリーラットから大脳神経細胞を取得した。大脳皮質をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の０．０２５％トリプシンを用いて１０分間消化させ粉砕した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を添加し消化を中断した。トリプシン処理された細胞を７０μＭの１回用細胞フィルタ（ベクトン・ディッキンソン）を用いてろ過し、４％ＦＢＳを含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄し、１５０ｍｍ真空プラズマ処理されたディッシュ（ベクトン・ディッキンソン）で３０分間４倍で事前平板培養した。これらの事前平板培養段階の間、主に非神経細胞性細胞はディッシュに貼り付き、神経細胞個体群が豊富化した。豊富化した神経細胞を５０μｇ／ｍｌのポリ−Ｄ−リシンで一晩コーティングした白色透明底９６ウェルプレート（３５３３７７）又は２４ウェルプレート（３５３２２６）（ベクトン・ディッキンソン）で４％ＦＢＳ、２５μＭのグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ）及びペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中に５０ｘ１０3／ｃｍ2の密度でプレーティングした。プレーティング時、９６ウェルプレートにおけるウェルの間の空間を５０μｌ滅菌水で充填し、ディッシュの縁における培地の蒸発を最小化した。２４時間後（インビトロ１日、１ＤＩＶ）、培地の５０％をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地、２％Ｂ２７（Ｇｉｂｃｏ）及び４μＭのシトシンアラビノサイド（ＡｒａＣ）（最終は２μＭＡｒａＣ）に取り替えた。５ＤＩＶである時、培地の５０％をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ、２％Ｂ２７に取り替えた。７ＤＩＶである時、大脳培養物は微小管結合タンパク質２（ＭＡＰ２）抗体標識化及び流動細胞計測で評価したところ、神経細胞は９８％であった（データは示されない）。
【０２５３】
酸素−グルコース欠乏（ＯＧＤ）
大脳神経細胞で酸素及びグルコースを、脱酸素化されてグルコースのないＨａｎｋの緩衝食塩水溶液（ＨＢＳＳ）における培養で欠乏させた。ＨＢＳＳは次の通り調製した：塩化ナトリウム、ＮａＣｌ、８．０ｇ／Ｌ、塩化カリウム、ＫＣｌ、０．４ｇ／Ｌ、第１リン酸カリウムＫＨ２ＰＯ４、０．０６ｇ／Ｌ、第２リン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、０．０４８ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム、ＭｇＳＯ４、０．０９８ｇ／Ｌ、塩化カルシウム、ＣａＣｌ２、０．１４ｇ／Ｌ、重炭酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ３、０．３５ｇ／Ｌ、Ｄ−グルコース、Ｃ６Ｈ１２Ｏ６、１．０ｇ／Ｌ．溶液をｐＨ７．４に調整し、０．２μｍポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜を通じた真空ろ過で滅菌した。グルコースのないＨＢＳＳはグルコースを引いてモル量の半分だけ追加でＮａＣｌを添加し浸透圧を調整した（８．１６２ｇ／ＬＮａＣｌ）。グルコースのないＨＢＳＳは３７℃の水槽で９５％の窒素、５％のＣＯ２のある気体洗浄ボトルで２０分間３Ｌ／ｍｉｎの流速で脱酸素化した。培養ディッシュを脱酸素化されてグルコースのないＨＢＳＳを用いて洗浄し、脱酸素化されてグルコースのないＨＢＳＳ（ＯＧＤ）で２時間の間培養した。大気中の正常気体の混合物の（Ｎｏｒｍｏｘｉｃ）対照細胞は５％のＣＯ２雰囲気で一晩予め平衡化した正常なＨＢＳＳを用いて５％のＣＯ２インキュベーターで培養した点を除いて同一に取扱った。
【０２５４】
結果
低いナノモル濃度のＳＢ２２５００２は、ＴＵＮＥＬ染色によって測定されたように、ａｃ−ＰＧＰ神経毒性を遮断することが分かった（図１Ａ）。これらの結果は、ａｃ−ＰＧＰ誘導性アポトーシスが、大脳神経細胞においてＣＳＣＲ２受容体依存性であることを示す。ａｃ−ＰＧＰ介在神経毒性におけるＣＸＣＲ２受容体の関与を更に確認するために、初代神経細胞を、ａｃ−ＰＧＰに曝す前にＣＳＣＲ２受容体細胞外リガンド結合ドメインに対する抗体と共に培養した。抗体の１：１０００希釈水は、ａｃ−ＰＧＰ誘導性アポトーシスを遮断した（図１Ｂ）。総合して、これらの結果は、ａｃ−ＰＧＰが神経細胞ＣＸＣＲ２受容体におけるその結合を通じて神経細胞アポトーシスを開始するということを示す。ａｃ−ＰＧＧでの神経細胞の前処理（図１Ｃ）は、実証されたＣＸＣＲ２拮抗薬を用いる時に観察されるものと同様にａｃ−ＰＧＰへの曝露に対する顕著な神経保護をもたらした。これらの結果は、ＣＸＣＲ２リガンドの濃度より１０００倍やより低い濃度で存在する時ａｃ−ＰＧＧが強力なＣＸＣＲ２拮抗薬であることを最初に示す。
【０２５５】
虚血／再灌流後神経細胞死におけるａｃ−ＰＧＰ及びＣＸＣＲ２受容体の関与可能性を調査するために、初代神経細胞における脳卒中の酸素−グルコース欠乏（ＯＧＤ）モデルを用いた。２時間のＯＧＤに続く２４時間の酸素再供給は、約４０％のアポトーシス細胞死を招いた（図２）。ＣＸＣＲ２拮抗薬ＳＢ２２５００２、ＣＸＣＲ２抗体、又はａｃ−ＰＧＧペプチドでの前処理は、それぞれがＯＧＤからの著しい保護をもたらした。これらの結果は、虚血後神経毒性におけるＣＸＣＲ２受容体結合に関しての主な役割を示す。ＯＧＤの間のａｃ−ＰＧＰでの処理は、ＯＧＤのみある時に比べて若干より高いアポトーシスを招くだけであった。ＣＸＣＲ２遮断により与えられる神経細胞のほとんど完全な保護とともに、ＯＧＤ及びａｃ−ＰＧＰ処理の追加的効果の欠乏はＣＸＣＲ２受容体結合が虚血後神経細胞毒性の中心的な構成要素であることを示唆する。
【０２５６】
実施例２−ＰＧＧは、ＣＸＣＲ２受容体の拮抗薬である
本実施例は、特に、ａｃ−ＰＧＧペプチドの投与は、ＣＸＣＲ２受容体により媒介されるａｃ−ＰＧＰの作用に対する拮抗作用をもたらすことを示す。
【０２５７】
大脳神経細胞初代培養
孕胎１８日目のスプラーグドーリーラットから大脳神経細胞を取得した。大脳皮質をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の０．０２５％トリプシンを用いて１０分間消化させ粉砕した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を添加し消化を中断した。トリプシン処理された細胞を７０μＭの１回用細胞フィルタ（ベクトン・ディッキンソン）を用いてろ過し、４％ＦＢＳを含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄し、１５０ｍｍ真空プラズマ処理されたディッシュ（ベクトン・ディッキンソン）で３０分間４倍で予備プレーティングした。これらの事前平板培養段階の間、主に非神経細胞性細胞はディッシュに貼り付き、神経細胞個体群が豊富化された。豊富化された神経細胞を５０μｇ／ｍｌのポリ−Ｄ−リシンで一晩コーティングした白色透明底９６ウェルプレート（３５３３７７）又は２４ウェルプレート（３５３２２６）（ベクトン・ディッキンソン）で４％ＦＢＳ、２５μＭのグルタマックス（Ｇｉｂｃｏ）及びペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中に５０ｘ１０3／ｃｍ2の密度でプレーティングした。プレーティング時、９６ウェルプレートにおけるウェル間の空間を５０μｌ滅菌水で充填し、ディッシュの縁における培地の蒸発を最小化した。２４時間後（インビトロ１日、１ＤＩＶ）、培地の５０％をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地、２％Ｂ２７（Ｇｉｂｃｏ）及び４μＭシトシンアラビノサイド（ＡｒａＣ）（最終は２μＭＡｒａＣ）に取り替えた。５ＤＩＶである時、培地の５０％をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ、２％Ｂ２７に取り替えた。７ＤＩＶである時、大脳培養物は微小管結合タンパク質２（ＭＡＰ２）抗体標識化及び流動細胞計測で評価したところ、神経細胞は９８％であった（データは示されない）。
【０２５８】
酸素−グルコース欠乏（ＯＧＤ）
大脳神経細胞で酸素及びグルコースを、脱酸素化されてグルコースのないＨａｎｋの緩衝食塩水溶液（ＨＢＳＳ）における培養で欠乏させた。ＨＢＳＳは次の通り調製した：塩化ナトリウム、ＮａＣｌ、８．０ｇ／Ｌ、塩化カリウム、ＫＣｌ、０．４ｇ／Ｌ、第１リン酸カリウムＫＨ２ＰＯ４、０．０６ｇ／Ｌ、第２リン酸ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４、０．０４８ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム、ＭｇＳＯ４、０．０９８ｇ／Ｌ、塩化カルシウム、ＣａＣｌ２、０．１４ｇ／Ｌ、重炭酸ナトリウム、ＮａＨＣＯ３、０．３５ｇ／Ｌ、Ｄ−グルコース、Ｃ６Ｈ１２Ｏ６、１．０ｇ／Ｌ．溶液をｐＨ７．４に調整し、０．２μｍポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜を通じた真空ろ過で滅菌した。グルコースのないＨＢＳＳはグルコースを引いてモル量の半分だけ追加でＮａＣｌを添加し浸透圧を調整した（８．１６２ｇ／ＬＮａＣｌ）。グルコースのないＨＢＳＳは３７℃の水槽で９５％の窒素、５％のＣＯ２のある気体洗浄ボトルで２０分間３Ｌ／ｍｉｎの流速で脱酸素化した。培養ディッシュを脱酸素化されてグルコースのないＨＢＳＳを用いて洗浄し、脱酸素化されてグルコースのないＨＢＳＳ（ＯＧＤ）で２時間の間培養した。大気中の正常気体の混合物の（Ｎｏｒｍｏｘｉｃ）対照細胞は５％のＣＯ２雰囲気で一晩予め平衡化した正常なＨＢＳＳを用いて５％のＣＯ２インキュベーターで培養した点を除いて同一に取扱った。
【０２５９】
結果
ＰＧＧでの神経細胞の前処理（図３）は、実証されたＣＸＣＲ２拮抗薬を用いる時に観察されるものと同様に、ａｃ−ＰＧＰへの曝露に対する顕著な神経保護をもたらしたことを発見した。このような結果はＰＧＧがＣＸＣＲ２リガンドの濃度より１０００倍だけ低い濃度で存在する時、強力なＣＸＣＲ２拮抗薬であることを示す。
【０２６０】
実施例２−Ａｃ−ＰＧＰ誘導性アポトーシス上におけるＡｃ−ＰＧＧの神経保護効果
本実施例は、特に、ａｃ−ＰＧＧペプチドの投与は、ＣＸＣＲ２受容体を通じて神経保護作用をもたらすことを示す。
【０２６１】
酸素の再供給時又は酸素の再供給後１時間までに与えられた場合の、神経細胞死を予防するＣＸＣＲ２拮抗薬の効能を試験した（図４Ａ〜Ｃ）。実施例１で上記の通りに記載された大脳神経細胞初代培養及び酸素−グルコース欠乏（ＯＧＤ）方法を用いて本実施例の結果をもたらした。図４Ａ〜Ｃに示された通り、それぞれのＳＢ２２２５００２、ＣＸＣＲ２抗体及びａｃ−ＰＧＧは、酸素の再供給時又は酸素の再供給後６０分までに与えられた場合に神経保護を提供した。しかし、ＳＢ２２５００２の有効性は酸素の再供給後１５分後に著しく下降し（図４Ａ）、ＣＸＣＲ２抗体は酸素の再供給６０分後に著しく少ない保護性である（図４Ｂ）。Ａｃ−ＰＧＧ処理は測定した各時点に同等に有効性であった（図４Ｃ）。このような結果はａｃ−ＰＧＧが有効なＣＸＣＲ２拮抗薬であり、虚血後の長期間全体を通して神経保護性であることを示す。
【０２６２】
実施例３−脳卒中モデルにおけるＡｃ−ＰＧＧの神経保護効果
本実施例は、特に、ａｃ−ＰＧＧペプチドの投与が脳卒中モデルにおいて神経保護作用をもたらすことを示す。
【０２６３】
Ａｃ−ＰＧＧ製剤及び投与
再灌流時、動物は外側尾静脈を通じたＩＶ注射により、生理食塩水ビヒクル又は生理食塩水中の０．３、３、又は３０ｍｇのａｃ−ＰＧＧ（それぞれ１、１０、又は１００ｍｇ／ｋｇ）を０．５ｍＬずつ投与を受けた。
【０２６４】
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を用いた脳卒中モデル
体重２９０〜３００ｇである雄の自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を、チャールズ・リバー・ラボラトリーズから入手した。動物は全ての外科的処置の間、２％のイソフルレン吸入で麻酔された。右総頸動脈（ＣＣＡ）を外頸動脈及び内頸動脈の分岐点から尾側約６ｍｍで結紮した。分岐点のすぐ尾側でのＣＣＡ上の適切な位置に血管クランプをした状態で、ＣＣＡで２５Ｇの針を用いてクランプの５ｍｍ尾側で切開し、２〜３ｍｍのシリコンコーティングされたチップ（直径０．３９ｍｍ）を備えた長さ３０ｍｍの４−０ナイロン縫合糸（Ｄｏｃｃｏｌ社）をＣＣＡ管腔内に進ませ、３ｍｍ離されて２本の４−０シルク縫合糸で適切な位置で固定し、クランプの後方でＣＣＡに巻き付けた。クランプを除去し、抵抗力が感じられるまで縫合糸を内径動脈に進ませた。この位置で、フィラメントが中脳動脈（ＭＣＡ）の起始部を閉塞させて、ＭＣＡ領域が虚血性となった。縫合糸は、ＣＣＡ周囲の２本のシルク縫合糸で固定された。傷を閉じ、その動物は９０分の閉塞期間の間に回復してもよいものとされた。９０分後に縫合糸を除去し、ＣＣＡを切開の吻側で結紮した。
【０２６５】
全ての動物は、脱水を防止するために手術後に３ｍＬの食塩水の皮下投与を受けた。再灌流２４時間後、脳を４ｍｍ厚さの四分面に切断し、梗塞した組織を２、３、５−トリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）染色により識別した。対側半球の総体積から同側半球中の非梗塞組織の面積を差し引いて、浮腫訂正梗塞体積を算出した。梗塞体積はＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて定量した。
【０２６６】
結果
図５に示された通り、再灌流時にａｃ−ＰＧＧで処理すると、ビヒクルで処理したものに比べて総梗塞体積が減少した。さらに、図６に示された通り、再灌流時にａｃ−ＰＧＧで処理すると、梗塞体積の割合低減が著しく増大した。図７はビヒクル又は１００ｍｇ／ｋｇのａｃ−ＰＧＧの投与を受けた動物間における梗塞における差を明示する代表的なＴＴＣ染色された脳切片を示す。これらの結果は、ａｃ−ＰＧＧでの治療が虚血後脳卒中モデルにおいて有効であり得ることを示す。このことは、脳卒中後数時間から数日後に治療を施す現実世界の必要性により、臨床適用可能性を有している。
【０２６７】
実施例４−カラギーナン誘発性足浮腫に対するＡｃ−ＰＧＧの抗炎症効果
本実施例は、特に、ａｃ−ＰＧＧペプチドの投与が、減少した足容積及びホットプレート試験での向上した反応待ち時間をもたらすことを示す。
【０２６８】
Ａｃ−ＰＧＧ製剤
Ａｃ−ＰＧＧ用量体積は、ＩＶ注射について２ｍＬ／ｋｇであった。Ａｃ−ＰＧＧを２００ｍｇ／ｍＬ（原液溶液）の濃度で新たに食塩水に溶解させ、Ａｃ−ＰＧＧの希釈標準溶液は、１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇの用量に対して、それぞれ２０ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ及び０．２ｍｇ／ｍＬの濃度に食塩水で希釈された。
【０２６９】
カラギーナン誘発性浮腫
１日目に、食塩水（０．９％のＮａＣｌ）中のλ−カラギーナンの１％ＷＮ溶液を調製した。全ての動物をイソフルレンで弱く麻酔した。カラギーナン注射が行われる前に、各動物に対する左後足の容積の基準値測定を行った。１００μＬの１％カラギーナン溶液を、マイクロシリンジを用いて左後足の掌球に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。
【０２７０】
足容積の測定
カラギーナンを注射する足の体積をカラギーナン投与直前（時間０）にキャリパーで測定し、次にカラギーナン注射後１、３、４及び５時間後に測定した。足は２つの軸で測定し、そして足容積を算出した。
【０２７１】
このモデルでの足浮腫の体積は、炎症重症度を示すものである。各時点について、足容積の変化を、基準値足容積を引くこと又は基準値足容積に対する％を明らかにすることのいずれかにより算出した。
【０２７２】
ホットプレート試験測定
カラギーナン注射１時間前並びに注射後３及び５時間後にラットを試験室に移し、試験前の少なくとも１５分間はそっとしておいた。試験室における照度は、実験作業台の高さで１００〜１３０Ｌｕｘであった（赤色光）。ホットプレートは、自動温度調節装置で５０℃の温度を保持した。１回に１匹ずつホットプレート台に乗せ、カラギーナン注射した足又は対照の足を飛び上がらせる又は持ち上げるまでの待ち時間が記録された。反応の待ち時間は、盲検式で測定した。反応がない場合には、組織損傷を防止するために３０秒での遮断を用いた。
【０２７３】
Ａｃ−ＰＧＧ投与
Ａｃ−ＰＧＧを、カラギーナン注射の３０分前に、１回の静脈内（ＩＶ）注射によって投与した。群配分については表１参照。
【表１】
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【０２７４】
結果
ａｃ−ＰＧＧの３つの最大用量は、足容積のカラギーナン誘発性増加を減少させた。図８に示された通り、ａｃ−ＰＧＧの３つの最大用量は、カラギーナン注射後３、４、及び５時間後に、足容積のカラギーナン誘発性増加を減少させた。更に、５０ｍｇ／ｋｇ用量のａｃ−ＰＧＧは、１時間後にビヒクル群に比べて足容積における変化を著しく減少させた。また、０．１ｍｇ／ｋｇ用量のａｃ−ＰＧＧでさえ、カラギーナン注射後５時間後に、足容積における変化を著しく減少させた。
【０２７５】
ａｃ−ＰＧＧでの処理は、ホットプレートに対する反応待ち時間を著しく向上させた。図９に示される通り、ａｃ−ＰＧＧの１ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇ用量は、カラギーナン注射の３時間後に、ホットプレートへの反応についての待ち時間での変化を減少させ、一方で５０ｍｇ／ｋｇ用量だけが、カラギーナン注射の５時間後に、待ち時間の変化での顕著な減少をもたらした。
【０２７６】
実施例５−ＥＡＥ誘因性麻痺に対するＡｃ−ＰＧＧの抗炎症効果
本実施例は、特に、ａｃ−ＰＧＧペプチドの投与が、実験用自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて、低減した麻痺及び体重減少をもたらすことを示す。
【０２７７】
Ａｃ−ＰＧＧ製剤
Ａｃ−ＰＧＧの用量は、皮下注射について１００ｍｇ／ｋｇであった。処理動物は、２００μＬの生理食塩水中の３０ｍｇのａｃ−ＰＧＧの投与を受けた。
【０２７８】
ＥＡＥ誘因
雄のルイスラット（１０週齢）をチャールズ・リバー・ラボラトリーズから入手した。１週間の適応期間後、総注射体積が２００μＬとなるようにして１５０μＬのフロイント完全アジュバントと混合した５０μＬの生理食塩水中の１００μｇのモルモットミエリン塩基性タンパクを、尻尾の付け根で動物に皮下注射してＥＡＥを誘発した。
【０２７９】
ＥＡＥスコアリング
動物の重さを計り、２５日間に亘って毎日ＥＡＥスコアを割り当てた。ＥＡＥスコアリングに用いた基準を表２に示す。
【表２】
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【０２８０】
Ａｃ−ＰＧＧ投与
Ａｃ−ＰＧＧを後半身に皮下注射で投与した。投与は、左側の後半身から始めて、各注射を両側交互に行った。処理群動物は、０〜７日目又は８〜１５日目にａｃ−ＰＧＧの投与を受け、ａｃ−ＰＧＧが投与されない日には２００μＬの食塩水の皮下注射を受けた。ビヒクル群動物は、後半身に０〜１５日目に生理食塩水２００μＬを皮下注射で投与された。投与は、左側の後半身から始めて、各注射を両側交互に行った。
【０２８１】
結果
両方のａｃ−ＰＧＧ投与スケジュール（０〜７日目及び８〜１５日目）が、ＥＡＥ誘因性麻痺を減少させた。図１０に示された通り、両方のａｃ−ＰＧＧ投与スケジュールは、２６日に亘り集められたＥＡＥスコア及び１４日目のＥＡＥスコアの両方を著しく低下させた。更に、図１１に示された通り、両方のａｃ−ＰＧＧ投与スケジュールが、研究期間に亘りビヒクル群に比べて著しく体重を増加させ、２５日目にビヒクル群とａｃ−ＰＧＧ（８〜１５日目）群の最終体重の間には著しい差があった。
【０２８２】
Ａｃ−ＰＧＧはまた、Ｔ２強調ＭＲＩによって検出される白質病変を減少させた。図１２に示された通り、８〜１５日目にａｃ−ＰＧＧで処理した動物では、ビヒクル処理動物に比べて、ＥＡＥ誘因１４日目により少ない冠状脳部分が白質病変を含有した。
【０２８３】
等価物及び範囲
当業者は、日常的な実験程度で本明細書に記載された発明の特定の実施形態についての多くの等価なものを認識し又は確認することができる。本発明の範囲は、発明の詳細な説明に限定されることは意図されず、特許請求の範囲に示される通りである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図１０】
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【図１１】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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