(57)【要約】  本開示は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンおよびその中間生成物を調製する分野に関する。これらの中間生成物は、特定の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドおよび（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸塩の調製、ならびにこれらの殺虫剤としての使用において有用である。本明細書は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を調製する代替方法であって、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩を、メタクリル酸アルキルと環化させることによって、４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）を得、（１）を塩素化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）を得、（２）を酸化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）を得、さらに（３）を酸化することによって、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）を得、（４）を脱炭酸することによって、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を得る、代替方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を調製する方法であって、
【化１】
2017528469.tif 000024
ａ）３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩を
【化２】
2017528469.tif 000025
メタクリル酸アルキルと、
【化３】
2017528469.tif 000026
［式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す］、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルコール中、温度約２５℃〜約６０℃でアルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドの存在下にて環化させることによって、４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）
【化４】
2017528469.tif 000027
を得るステップ、
ｂ）４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）を、塩素化剤を用いて有機溶媒中、温度約２５℃〜約１００℃で塩素化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）
【化５】
2017528469.tif 000028
を得るステップ、
ｃ）３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）を、酸化剤を用いて溶媒中、温度約２５℃〜約１００℃で酸化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）
【化６】
2017528469.tif 000029
を得るステップ、
ｄ）３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）を、酸化剤を用いてプロトン性極性溶媒中、温度約５０℃〜約１００℃でさらに酸化することによって、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）
【化７】
2017528469.tif 000030
を得るステップ、および
ｅ）３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）を、酸化銅を用いて非プロトン性極性溶媒中、温度約８０℃〜約１８０℃で脱炭酸することによって、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を得るステップ
を含む方法。
【請求項２】
ステップａ）において、前記メタクリル酸アルキルがメタクリル酸メチルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルコールがエタノールであり、前記アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドがナトリウムエトキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｂ）において、前記塩素化剤が塩化ホスホリルであり、前記有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｃ）において、前記酸化剤が酸化マンガン（ＩＶ）であり、前記溶媒がアセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップｄ）において、前記酸化剤が過マンガン酸ナトリウムであり、前記プロトン性極性溶媒が、水およびｔｅｒｔ−ブタノールの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップｅ）において、酸化銅が酸化銅（Ｉ）であり、前記非プロトン性極性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
化合物３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン。
【化８】
2017528469.tif 000031
【請求項８】
化合物３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン。
【化９】
2017528469.tif 000032
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１４年９月１２日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／０４９，５３７号の利益を主張するものであり、その全ての開示は参照として本願に明確に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンおよびその中間生成物を調製する分野に関する。これらの中間生成物は、特定の殺虫剤の調製に有用である。
【背景技術】
【０００３】
米国特許出願公開第２０１３０２８８８９３号明細書には、特定の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドおよび（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸塩、ならびにこれらの殺虫剤としての使用が記載されている。そこに記載されているこれらのアミドおよびカルバミン酸塩を調製する方法は収率が低く、調製が困難な出発物質（３−クロロピラゾール）に依存しており、純粋な形で単離することが困難な生成物が得られる。こうした問題を回避した３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製方法を得ることは、望ましいであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
以下の定義は、特定の例に別段限定されない限り、本明細書全体を通して用いる用語に適用される。
【０００５】
本明細書で用いる場合、「アルキル」という用語は、分枝状または非分枝状の炭化水素鎖を意味する。
【０００６】
本明細書で用いる場合、「アルコキシド」という用語は、さらに炭素−酸素単結合からなるアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを意味する。
【０００７】
本開示は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を調製する代替方法であって、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩をメタクリル酸アルキルと環化させることによって、４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）を得、（１）を塩素化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）を得、（２）を酸化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）を得、さらに（３）を酸化することによって、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）を得、（４）を脱炭酸することによって、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を得る、代替方法を提供する。
【０００８】
したがって、本開示は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【０００９】
【化１】
2017528469.tif 000002
を調製する方法であって、
ａ）３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩を
【００１０】
【化２】
2017528469.tif 000003
メタクリル酸アルキルと、
【００１１】
【化３】
2017528469.tif 000004
［式中、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す］、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルコール中、温度約２５℃〜約８０℃でアルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドの存在下にて環化させることによって、４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）
【００１２】
【化４】
2017528469.tif 000005
を得るステップ、
ｂ）４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）を、塩素化剤を用いて有機溶媒中、温度約２５℃〜約１００℃で塩素化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）
【００１３】
【化５】
2017528469.tif 000006
を得るステップ、
ｃ）３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）を、酸化剤を用いて溶媒中、温度約２５℃〜約１００℃で酸化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）
【００１４】
【化６】
2017528469.tif 000007
を得るステップ、
ｄ）３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）を、酸化剤を用いてプロトン性極性溶媒中、温度約５０℃〜約１００℃でさらに酸化することによって、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）
【００１５】
【化７】
2017528469.tif 000008
を得るステップ、および
ｅ）３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）を、酸化銅を用いて非プロトン性極性溶媒中、温度約８０℃〜約１８０℃で脱炭酸することによって、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を得るステップ
を含む方法に関する。
【００１６】
スキーム１は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を調製する本方法の概要を示す。
【００１７】
【化８】
2017528469.tif 000009
【００１８】
ステップ１ａでは、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩をメタクリル酸（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルコールおよびアルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドをさらに含む溶液中で環化させることによって、４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）が得られる。ステップａは、約２５℃〜約８０℃の温度で行われる。化学量論量の３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩およびメタクリル酸（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを用いてもよいが、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩に対し約１．５倍〜約２倍過剰のメタクリル酸（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを用いる方が好都合である場合が多い。該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルコールは、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、およびその混合物から選択される。該アルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドは、好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびそれらの混合物から選択される。３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩に対し約２倍〜約３倍過剰のアルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドを用いる方が好都合である場合が多い。さらに、ナトリウムエトキシドおよびエタノールを用いるならばそれが最も好ましい。
【００１９】
別の実施形態では、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩をメタクリル酸メチルと、ナトリウムエトキシドおよびエタノールの存在下にて環化させ、この混合物を約５０℃に加熱する。該４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）粗製物は、さらに精製または単離することなくそのまま用いられる。
【００２０】
ステップ１ｂでは、４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）を、塩素化剤を用いて有機溶媒中、約２５℃〜約１００℃の温度で塩素化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）が得られる。適当な塩素化剤として、塩化ホスホリル（オキシ塩化リン）、五塩化リン、およびそれらの混合物が挙げられる。現時点では、塩化ホスホリルが好ましい。４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）に対し約１．１倍〜約１０倍過剰の塩素化剤を用いる方が好都合である場合が多い。該塩素化は、該塩素化剤と実質的に反応しない有機溶媒中で行われる。適当な溶媒として、アセトニトリルなどのニトリルが挙げられる。現時点では、該塩素化剤として塩化ホスホリル、該溶媒としてアセトニトリルを用いることが好ましい。
【００２１】
別の実施形態では、４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）を、塩化ホスホリルを用いてアセトニトリル中で塩素化し、該混合物を約７５℃に加熱する。該３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）は、標準的な技術による単離および精製が可能である。
【００２２】
ステップ１ｃでは、３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）を、酸化剤を用いて有機溶媒中、温度約２５℃〜約１００℃で酸化することによって、３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）が得られる。適当な酸化剤として、酸素の存在下での塩化銅（Ｉ）、フェリシアン化カリウム、および酸化マンガン（ＩＶ）が挙げられる。３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）に対し約１．５倍〜約１５倍過剰の酸化剤を用いる方が好都合である場合が多い。該酸化は、該酸化剤と実質的に反応しない溶媒中で行われる。適当な溶媒として、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリルなどのニトリル、トルエンなどの芳香族炭化水素、およびそれらの混合物が挙げられる。現時点では、該酸化剤として酸素の存在下での塩化銅（Ｉ）、該溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびそれらの混合物を用いることが好ましい。さらに、該酸化剤としてフェリシアン化カリウム、該溶媒として水を用いることも好ましい。該酸化剤として酸化マンガン（ＩＶ）、該溶媒としてジクロロメタン、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、トルエン、およびそれらの混合物を用いることも好ましい。該酸化剤として酸化マンガン（ＩＶ）、該溶媒としてアセトニトリルを用いることも好ましい。
【００２３】
別の実施形態では、３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）を、酸化マンガン（ＩＶ）を用いてアセトニトリル中で酸化し、該混合物を約４０℃に加熱する。該３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）は、標準的な技術による単離および精製が可能である。
【００２４】
ステップ１ｄでは、３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）を、酸化剤を用いてプロトン性溶媒中、温度約５０℃〜約１００℃でさらに酸化することによって、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）が得られる。適当な酸化剤として、過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸ナトリウムが挙げられる。３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）に対し約２．５倍〜約４．５倍、好ましくは約３．０倍過剰の酸化剤を用いる方が好都合である場合が多い。該酸化は、該酸化剤と実質的に反応しないプロトン性溶媒中で行われる。適当な溶媒として、水、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００２５】
別の実施形態では、３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）を、過マンガン酸ナトリウム水溶液およびｔｅｒｔ−ブタノールを用いてさらに酸化し、約８０℃に加熱する。該３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）は、標準的な技術による単離および精製が可能である。
【００２６】
ステップ１ｅでは、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）を、テトラメチルエチレンジアミンなどの二座配位子を任意に配位（ligate）させてもよい酸化銅の存在下にて、非プロトン性極性溶媒中、約８０℃〜約１８０℃の温度で脱炭酸することによって、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）が得られる。適当な酸化銅の供給源として、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、およびそれらの混合物が挙げられる。３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）に基づく約５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の酸化銅を用いる方が好都合である。適当な溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００２７】
別の実施形態では、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）および酸化銅（Ｉ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと混合し、約１２５℃に加熱する。該３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）は、標準的な技術による単離および精製が可能である。
【００２８】
特定の殺虫剤の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドを調製するため、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）をどのように用いるかに関する例示については、概要をスキーム２に示す。
【００２９】
【化９】
2017528469.tif 000010
【００３０】
ステップ２ａでは、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を、硝酸（ＨＮＯ３）を用いて、好ましくは、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）の存在下にてニトロ化することによって、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２−６）が得られる。該ニトロ化は、温度約−１０℃〜約３０℃で行われてもよい。
【００３１】
ステップ２ｂでは、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２−６）を還元することによって、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２−７）が得られる。例えば、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２−６）を、鉄を用いて酢酸（ＡｃＯＨ）中で還元してもよい。また、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２−６）を、鉄および塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を用いて還元してもよい。代替として、この還元は、例えば、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２−６）を、パラジウム炭素を用いて水素（Ｈ２）の存在下にて還元する、当技術分野の他の技術を用いて行われてもよい。この反応は、温度約−１０℃〜約３０℃で行われてもよい。
【００３２】
ステップ２ｃでは、３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２−７）を塩化アセチルまたは無水酢酸などのアセチル化剤、好ましくは、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）を用いてアシル化することによって、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２−８）が得られる。該アシル化は、塩基、好ましくは、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）などの無機塩基、および好ましくは、酢酸エチルおよび／またはテトラヒドロフランなどの極性溶媒の存在下にて行われる。この反応は、温度約−１０℃〜約３０℃で行われてもよい。
【００３３】
ステップ２ｄでは、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２−８）を、臭化エチル（ＥｔＢｒ）を用いて、水素化ナトリウム（ＮａＨ）またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）などの塩基の存在下にて、テトラヒドロフランなどの非プロトン性極性溶媒中、温度約２０℃〜約４０℃で約６０時間〜約１６８時間にわたりアルキル化することによって、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（２−９）が得られる。ヨウ化カリウム（ＫＩ）またはヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）などのヨウ素化剤（iodide additive）を用いることによって、該反応が生じるために必要な時間を約２４時間に短縮できることが見出された。また、該反応物を（臭化エチル損失を予防するため）密閉した反応容器内で約５０℃〜約７０℃に加熱することによって、該反応時間を約２４時間に短縮できることも見出された。
【００３４】
ステップ２ｅでは、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（２−９）を、塩酸水溶液を用いて温度約５０℃〜約９０℃で処理することによって、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（２−１０）が得られる。また、スキーム２のステップｄおよびｅは、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（２−８）を単離することなく行われてもよい。
【００３５】
ステップ２ｆでは、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミン（２−１０）を、３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルクロリドを用いて、塩基、好ましくは、炭酸水素ナトリウムの存在下にてアシル化することによって、殺虫剤の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミド（２−１１）が得られる。また、該反応は、塩基の非存在下にて行われてもよく、殺虫剤の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミド（２−１１）が得られる。
【００３６】
ステップ２ｇでは、殺虫剤の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミド（２−１１）を、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）のメタノール溶液を用いて酸化することによって、殺虫剤の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミド（２−１２）が得られる。
【実施例】
【００３７】
これらの実施例は、例示を目的とするものであり、これらの実施例で開示される実施形態のみに本開示が限定されるとみなすべきではない。
【００３８】
商業的供給源から得た出発物質、試薬、および溶媒は、さらに精製することなく使用した。無水溶媒は、ＡｌｄｒｉｃｈのＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）を購入し、そのまま使用した。融点は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｈｏｏｖｅｒ  Ｕｎｉｍｅｌｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｍｅｌｔｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ  ａｐｐａｒａｔｕｓまたはＳｔａｎｆｏｒｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＳｙｓｔｅｍｓのＯｐｔｉＭｅｌｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍによって得られ、補正していない。「室温」を用いた実施例は、温度約２０℃〜約２４℃の範囲で室内環境を管理した研究室で行われた。分子には、ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ、ＣｈｅｍＤｒａｗ、またはＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ内の命名プログラムに従って命名された既知の名称を付けている。このようなプログラムで分子に命名することが不可能な場合、従来の命名規則を用いて該分子を命名する。特に明記しない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータはｐｐｍ（δ）で、３００、４００、または６００ＭＨｚにおいて記録し、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルデータはｐｐｍ（δ）で、７５、１００、または１５０ＭＨｚにおいて記録し、また１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルデータはｐｐｍ（δ）で、３７６ＭＨｚにおいて記録した。
【００３９】
１．  ４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（１）の調製
【００４０】
【化１０】
2017528469.tif 000011
還流冷却器を取り付けた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、３−ヒドラジノピリジン二塩酸塩（１５．０ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を入れた。ナトリウムエトキシド（エタノール中において２１ｗｔ％、９２．３ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えると、該ポット温度は２３℃〜３８℃に上昇した。得られた淡褐色スラリーを１０分間撹拌した。メタクリル酸メチル（１７．７ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたってゆっくりと加えると、該ポット温度は３８℃を保った。該黄色混合物を５０℃、窒素下で４時間撹拌した。次に、該混合物を１０℃まで冷却し、塩酸（１，４−ジオキサン中において４Ｍ、２０．６ｍＬ）をゆっくりと加えて過剰な塩基をクエンチし、淡褐色懸濁液を得た。該混合物を減圧下で濃縮し、塩化ナトリウムとの混合物（３５．２ｇ、２４１％）である褐色固体として表題化合物を得た：ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １７７（［Ｍ］＋）。該粗製物質は次のステップに直接使用された。
【００４１】
２．  ３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２）の調製
【００４２】
【化１１】
2017528469.tif 000012
４−メチル−１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン（３５．２ｇ、約８２．４ｍｍｏｌ）粗製物を、還流冷却器を取り付けた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに入れた。次に、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えた。この黄色混合物に、塩化ホスホリル（１１．５６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該黄色スラリーを、７５℃で１時間撹拌した。該混合物を冷却し、濃縮して揮発性物質を除去した。該褐色残渣を水（１２０ｍＬ）で慎重にクエンチし、温度を６０℃未満に維持しつつ、ＮａＯＨ（５０ｗｔ％水溶液）でｐＨ１０に塩基性化した。次に、該混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（８０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して黒紫色油状物として粗生成物を得た。該粗生成物を、溶離液として０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色油状物（１２．３ｇ、２つのステップにわたって７６％）として表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.4, 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.7 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.17, 142.07, 141.10, 134.74, 123.39, 119.92, 56.62, 43.62, 16.16;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １９５（［Ｍ］＋）。
【００４３】
３．  ３−（３−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（３）の調製
【００４４】
【化１２】
2017528469.tif 000013
３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（１．０ｇ、５．０ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０．０ｍＬ）に、０℃で酸化マンガン（ＩＶ）（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって少しずつ加えた。該混合物を、４０分間にわたって２２℃にゆっくりと加温し、続いて一晩４０℃に加熱した。２０時間後、さらに酸化マンガン（ＩＶ）（０．４４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、該混合物を１時間撹拌した。該混合物を冷却し、濾過した。該濾過ケーキをアセトニトリル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。該有機濾液を乾燥して濃縮し、淡黄色固体（０．９２ｇ、９５％）として表題化合物を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.3, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 0.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.26, 142.87, 139.53, 135.90, 126.53, 125.69, 123.84, 116.86, 22.47;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １９３（［Ｍ］＋）。
【００４５】
４．  ３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４）の調製
【００４６】
【化１３】
2017528469.tif 000014
３−（３−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）水溶液（１０．０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）の混合物に、過マンガン酸ナトリウム（ＮａＭｎＯ４）（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）水溶液（１５ｍＬ）を２０分間にわたって加えた。該混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。１６時間後、さらに過マンガン酸ナトリウム（０．７１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）水溶液（２．０ｍＬ）を加え、該混合物をさらに４時間撹拌した。該暗色混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、水（５．０ｍＬ）および酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄した。該水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、濃塩酸でｐＨ５に酸性化したら、白色沈殿物が生じ、これを濾過によって収集した。該濾液を濃縮したら白色沈殿物が生じ、これを濾過によって収集し、水（２．０ｍＬ）で洗浄した。該固体生成物を合わせ、高真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物（１．０ｇ、４６％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 8.59 (d, J = 4.7, 1H), 8.28 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.24, 148.35, 141.46, 140.21, 135.01, 134.01, 126.45, 124.23, 115.34;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００４７】
５．  ３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）の調製
【００４８】
【化１４】
2017528469.tif 000015
３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．２２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）混合物に、酸化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、１０ｗｔ％）を加えた。該混合物を１２５℃に加熱し、６時間撹拌した。該褐色混合物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）およびアセトニトリル（２×２ｍＬ）で洗浄した。該淡黄色濾液を、内部標準としてフタル酸ジ−ｎ−プロピルを用いてＬＣによって分析した（０．１２４ｇ、ポット内収率（in-pot yield）６９％）；ｍｐ６６〜６８℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 27 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ148.01, 142.72, 140.12, 135.99, 128.64, 126.41, 124.01, 108.0;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００４９】
６．  ３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２−６）の調製
【００５０】
【化１５】
2017528469.tif 000016
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および濃硫酸（４ｍＬ）を入れた。該懸濁液を５℃に冷却し、２：１の濃硝酸／濃硫酸（３ｍＬ、撹拌および冷却している濃硝酸溶液に濃硫酸を加えて調製）を、内部温度が１５℃未満に維持されるような速度で滴下して加えた。該反応物を２０℃に昇温させ、１８時間撹拌した。該反応混合物の試料を慎重に水で希釈し、水酸化ナトリウム（５０ｗｔ％水溶液）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。該有機層の分析は、該反応が実質的に完了していることを示した。該反応混合物を、２０℃未満に氷冷した水（１００ｍＬ）に慎重に加えた。これを、２０℃未満にて水酸化ナトリウム（５０ｗｔ％水溶液）で塩基性化した。得られた淡黄色懸濁液を２時間撹拌し、濾過した。該濾過ケーキを水（３×２０ｍＬ）ですすぎ、乾燥させ、オフホワイト固体（２．５ｇ、定量）を得た：ｍｐ１４１〜１４３℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.23-9.06 (m, 1H), 8.75-8.60 (m, 1H), 8.33 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.5, 4.7, 0.7 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 149.49, 140.75, 136.02, 134.43, 132.14, 131.76, 127.22, 124.31;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（［Ｍ］＋）。
【００５１】
７．  ３−（３−クロロ−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２−７）の調製
【００５２】
【化１６】
2017528469.tif 000017
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２．４０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）、エタノール（４．８ｍＬ）、および水（４．８ｍＬ）を入れた。該混合物を５℃に冷却し、鉄粉（２．９８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を約１５分間にわたって少しずつ加えた。該反応物を、２０℃で１８時間撹拌させ、水を加えて５０ｍＬに希釈した。これを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、該濾液を水酸化ナトリウム溶液（５０ｗｔ％水溶液）で慎重に塩基性化した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、該濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して黄褐色固体を得て、さらに真空下で１８時間乾燥させた（２．２０ｇ、定量）：ｍｐ１４５〜１４７℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.08 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.49 (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 146.35, 138,53, 135.72, 132.09, 130.09, 124.29, 124.11, 114.09;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １９４（［Ｍ］＋）。
【００５３】
３−（３−クロロ−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（２−７）の代替合成経路：
２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、３−（３−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５．００ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、エタノール（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、および塩化アンモニウム（５．８４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を、窒素気流下で５分間撹拌し、次に、鉄粉（４．８７ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を加熱して還流し（約８０℃）、そのまま４時間保った。４時間後、反応物の一定量を採取し、該反応物の完全な転化がＨＰＬＣ分析によって示された。酢酸エチル（１２０ｍＬ）およびＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）を、該反応混合物に加え、該混合物を１０分間撹拌した。次に、該黒色懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）ですすいだ。該濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、該有機層をアッセイした。該アッセイの結果、生成物は４．１９ｇ（収率９９％）であった。該有機溶媒を減圧下で除去し、褐色粗固体を得、これをさらに精製することなく使用した。
【００５４】
８．  Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２−８）
【００５５】
【化１７】
2017528469.tif 000018
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、３−クロロ−１（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れた。炭酸水素ナトリウム（１．０８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水酢酸（０．６２９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を２０℃未満で滴下して加えた。該反応物を２０℃で２時間撹拌して懸濁液を得、この時点における薄層クロマトグラフィー分析［溶離液：酢酸エチル］は、該反応が完了していることを示した。該反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。該固体を水（１０ｍＬ）ですすぎ、続いてメタノール（５ｍＬ）ですすいだ。該固体を真空下、２０℃でさらに乾燥させ、所望の生成物を白色固体（０．８０４ｇ、６６％）として得た：ｍｐ１６９〜１７２℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.54, (ddd, J = 8.3, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168,12, 147,46, 139,42, 135.46, 133.60, 125.47, 124.21, 122.21, 120,16, 22.62;ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（［Ｍ］＋）。
【００５６】
９．  Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（２−９）の調製
【００５７】
【化１８】
2017528469.tif 000019
１２５ｍＬ三口丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（２．５７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を５分間撹拌し、次に、臭化エチル（１．４１ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた灰色懸濁液を３８℃に加熱した。３時間後、該反応物を分析したところ、反応は８１％完了していることが確認され、２４時間後、該反応は完了していることが確認された。該反応混合物を周囲温度まで冷却させ、水酸化アンモニウム／ギ酸（ＨＣＯ２Ｈ）緩衝液（１０ｍＬ）でクエンチした。次に、該混合物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、酢酸エチル（１２０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。これを分層し、該水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。該有機層を合わせ、シリカゲル（３７ｇ）を加えた。該溶媒を真空下で除去し、得られた固体を半自動シリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｓｉｌｉｃａ２２０ｇカラム；ヘキサン（０．２％トリエチルアミン）／酢酸エチル、４０／６０〜０／１００勾配溶離システム、流速１５０ｍＬ／分）を用いて精製し、濃縮後、橙色固体（２．１９ｇ、８８％）を得た。
【００５８】
１０．  ３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２−１０）の調製
【００５９】
【化１９】
2017528469.tif 000020
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（１．８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸溶液（３４ｍＬ）を８０℃で１８時間加熱し、この時点におけるＨＰＬＣ分析は、残りの出発物質が１．１％のみであることを示した。該反応混合物を２０℃に冷却させ、水酸化ナトリウム（５０ｗｔ％水溶液）でｐＨ＞９に塩基性化した。得られた懸濁液を２０℃で２時間撹拌し、濾過した。該濾過ケーキを水（２×５ｍＬ）ですすぎ、３０分間状態を調節し、風乾してオフホワイト固体（１．４８ｇ、９５％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.00 (qd, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 146.18, 138.31, 135.78, 132.82, 130.84, 124.08, 123.97, 112.23, 40.51, 14.28;ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００６０】
３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−アミンの代替合成経路（２−１０）：
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド（５ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加え（これによって温度が２２℃から２７．６℃に上昇）、続いて臭化エチル（６．２６ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を３５℃で１４４時間撹拌し、この時点における残りの出発物質は３．２％（ＡＵＣ）のみであった。該反応混合物を濃縮し、褐色残渣を得て、１Ｎ塩酸（１０６ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）に溶解して８０℃で２４時間加熱し、この時点におけるＨＰＬＣ分析は、該出発物質が消費されたことを示した。該反応物を２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（５０ｗｔ％水溶液）でｐＨ＞９に塩基性化した。得られた懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、濾過した。該濾過ケーキを水（２５ｍＬ）ですすぎ、褐色固体（５．１８ｇ）を得た。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、溶離液として酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いてシリカゲルプラグ（５０ｇ）を通過させた。該濾液を濃縮乾固し、白色固体（３．８ｇ、８０％）を得た。
【００６１】
１１．  Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（２−１１）の調製
【００６２】
【化２０】
2017528469.tif 000021
１００ｍＬ三口丸底フラスコに、３−クロロ−Ｎ−エチル−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を入れた。炭酸水素ナトリウム（４．７２ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパノイルクロリド（５．９５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を２０℃未満で２時間滴下して加え、この時点におけるＨＰＬＣ分析は、該反応が完了したことを示した。該反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し（排ガス中）、分層した。該水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、該有機層を合わせて濃縮乾固し、淡褐色固体（１０．１ｇ、定量）を得た。粗生成物の少量の試料を、溶離液として酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、分析用試料を得た：ｍｐ７９〜８１℃；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66-2.57 (m 2H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H).ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（［Ｍ］＋）。
【００６３】
１２．  Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホキソ）プロパンアミド（２−１２）の調製
【００６４】
【化２１】
2017528469.tif 000022
Ｎ−（３−クロロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−３−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ）プロパンアミド（５７．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）をメタノール（１８０ｍＬ）に入れて撹拌した。得られた溶液に、過酸化水素（４３．２ｍＬ、４２３ｍｍｏｌ）をシリンジを使用して滴下して加えた。該溶液を室温で６時間撹拌し、この時点におけるＬＣＭＳ分析は、該出発物質が消費されたことを示した。該混合物をジクロロメタン（３６０ｍＬ）に注ぎ込み、炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３）で洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して高粘度の黄色油状物を得た。粗生成物を、溶離液として０〜１０％のメタノール／酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせて濃縮し、油状物として所望の生成物（４２．６ｇ、６８％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.4, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.4, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 7.4, 7.0 Hz, 2H), 3.20 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H);ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００６５】
実施例Ａ  モモアカアブラムシ（Green Peach Aphid）（「ＧＰＡ」）（Myzus persicae）（ＭＹＺＵＰＥ．）の生物学的検定
ＧＰＡは、モモの木の最も重大なアブラムシ害虫であり、生育の低下、葉の縮れ、および様々な組織の死を引き起こす。また、ナス科（nightshade/potato family）であるSolanaceaeのメンバーに対するジャガイモＹウイルスおよびジャガイモ葉巻ウイルス、ならびに他の多くの食用作物に対する種々のモザイクウイルスなどの植物ウイルスを運ぶ媒介動物として活動するため、有害である。ＧＰＡは、他の植物では、ブロッコリー、ゴボウ、キャベツ、ニンジン、カリフラワー、ダイコン、ナス、サヤインゲン、レタス、マカダミア、パパイア、トウガラシ類（peppers）、サツマイモ、トマト、オランダガラシ、およびズッキーニなどの植物を攻撃する。ＧＰＡは、カーネーション、キク、白色ハボタン、ポインセチア、およびバラなどの多くの観賞用作物も攻撃する。ＧＰＡは、多くの殺虫剤に対する抵抗性を獲得している。
【００６６】
本明細書に開示されているいくつかの分子は、下記の手順によって、ＧＰＡに対する試験が行われた。
【００６７】
３インチの鉢で生育し、２〜３枚の小さい（３〜５ｃｍ）本葉を持つキャベツの苗を、試験体として用いた。化学物質施用の１日前に、該苗に２０−５−ＧＰＡ（無翅成虫期および若虫期）を群がらせた。苗を１本ずつ植えた４つのポットを、各処理に使用した。試験化合物（２ｍｇ）を２ｍＬのアセトン／メタノール（１：１）溶媒に溶解し、１０００ｐｐｍ試験化合物の原液を作成した。該原液を０．０２５％Ｔｗｅｅｎ２０水溶液で５倍に希釈し、２００ｐｐｍ試験化合物の溶液を得た。携帯用アスピレーター型噴霧器を使用し、該キャベツの葉の両面に溶液が流れ落ちるまで噴霧した。対照植物（溶媒検査）には、２０体積％のアセトン／メタノール（１：１）溶媒のみを含有する希釈液を噴霧した。処理した植物を、約２５℃で環境の相対湿度（ＲＨ）にて評価前の３日間保持室に置いた。評価は、顕微鏡下で植物毎に生存するアブラムシの数を計数して行われた。防除パーセントは、以下のとおり、Ａｂｂｏｔｔの補正式を用いて測定した（W.S. Abbott, “A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide” J. Econ. Entomol 18 (1925), pp.265-267）。
補正した防除％＝１００*（Ｘ−Ｙ）／Ｘ
式中、
Ｘ＝溶媒検査用植物における生存するアブラムシの数、および
Ｙ＝処理した植物における生存するアブラムシの数
【００６８】
該結果は、「表１：ＧＰＡ（ＭＹＺＵＰＥ）およびタバココナジラミ−幼虫（ＢＥＭＩＴＡ）評価表」と題された表に示す。
【００６９】
実施例Ｂ  タバココナジラミ幼虫（Bemisia tabaci）（ＢＥＭＩＴＡ．）の生物学的検定
タバココナジラミ（Bemisia tabaci（Gennadius））は、１８００年代後期から米国の記録にある。１９８６年、フロリダにて、タバココナジラミ（Bemisia tabaci）は深刻な経済害虫（economic pest）となった。通常、コナジラミは寄生植物の葉の裏側を常食とする。卵から孵化してから極小の幼虫期に、その微細な糸様口器を挿入し、師部から吸汁して摂食するまで葉の上を動き回る。成虫および若虫は、粘着性の粘稠液である蜜滴（師部を常食とすることから主に植物の糖分）を排出し、そこに黒褐色すす病（dark sooty molds）が発生する。成虫およびその子孫の大発生は、単に樹液の吸汁によって、苗木の枯死または生長した植物の生長力および収量の低下を生じる可能性がある。該蜜滴は、繰り綿を互いに粘着させるため、綿繰り機にかけることが困難となり、このためその価値を下げる。すす病は、蜜滴に覆われた基質上に発生し、その葉を覆い隠して光合成を低下させ、果実の品質等級を下げる。これは、栽培作物を冒すことのなかった植物病原ウイルスを伝播させ、トマトの着色異常およびカボチャの銀葉病など、植物の生理障害を引き起こした。コナジラミは、多くの従来有効な殺虫剤に対する抵抗性を持つ。
【００７０】
３インチ鉢で生育し、１枚の小さい（３〜５ｃｍ）本葉を持つワタを、試験体として用いた。該植物をコナジラミ成虫と共に室内に置いた。２〜３日間、成虫には卵を産み付けさせた。２〜３日間の産卵期間後、植物をコナジラミ成虫の室内から取り出した。携帯用Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器（２３ｐｓｉ）を使用し、葉から成虫を吹き飛ばした。卵が蔓延した植物（植物あたり１００〜３００個の卵）を、孵化および幼虫期の発育のため、華氏８２度、５０％ＲＨで５〜６日間保持室に置いた。各処理に対し４つのワタを用いた。化合物（２ｍｇ）を１ｍＬのアセトン溶媒に溶解し、２０００ｐｐｍの原液を生成した。該原液を０．０２５％Ｔｗｅｅｎ２０水溶液で１０倍に希釈し、２００ｐｐｍの試験液を得た。携帯用Ｄｅｖｉｌｂｌｉｓｓ噴霧器を使用し、ワタの葉の両面に溶液が流れ落ちるまで噴霧した。対照植物（溶媒検査）には、該希釈液のみを噴霧した。処理した植物を、約華氏８２度、５０％ＲＨにて評価前の８〜９日間保持室に置いた。評価は、顕微鏡下で植物毎に生存する若虫の数を計数して行われた。殺虫活性は、Ａｂｂｏｔｔの補正式（上記参照）を用いて測定し、表１に示した。
【００７１】
【表１】
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【国際調査報告】
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