(57)【要約】  本発明は、下記一般式（Ｉ）：2017504627.tif 000137の新規複素環式化合物、それらの医薬的に許容できる塩、医薬的に許容できる溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び多形体に関する。本発明はまた、本発明の化合物の調製方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び選択的ブルトン型（Bruton’s）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤としてのそれらの使用にも関する。
2017504627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2017504627.tif 000134
［式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、「Ｃ」又は「Ｎ」から選択され；
Ｒ1は、水素、ケト、ハロゲン；シアノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシ、アリールオキシヘテロアリール基から選択される非置換又は置換された基から選択され；Ｒ2は、下記環系：
【化２】
2017504627.tif 000135
から選択され；
Ｒ3は、各出現で、独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ 1-7アルキル、Ｃ 2-7アルケニル、Ｃ 2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ 1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ ＣＨ 2、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｒ 4、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ ＣＨ−Ｒ 4、ＳＯ 2 ＮＨ（Ｃ 1-7）アルキル、ＳＯ 2 ＣＨ＝ ＣＨ 2、ＳＯ 2−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｒ4基から選択され；
Ｒ4は、各出現で、−（ＣＨ2）m−ＮＲ5Ｒ6から選択され、ここでｎは０〜７であり、そして各Ｒ5及びＲ6は独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ 1-7アルキル、Ｃ 2-7アルケニル、Ｃ 2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、ヘテロ（Ｃ 1-7）アルキルから選択され；
Ｕは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−複素環、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｐｈ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）、Ｐｈ−Ｎ（Ｒ 9） − ＣＯ− Ｒ10から選択される非置換又は置換された基から選択され、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ;アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され；さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基により置換され；そしてＲ9は独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルから選択される]
で表される構造を有する化合物、それらの医薬的に許容できる塩、鏡像異性体、又はジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、ケト、ハロゲン；シアノ、アルキル、ハロアルキル基から選択される非置換又は置換された基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、下記環系：
【化３】
2017504627.tif 000136
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＣ（Ｏ）−ＣＨ=ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ=ＣＨ−Ｒ4、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-7）アルキル、ＳＯ2−ＣＨ=ＣＨ2、ＳＯ2−ＣＨ=ＣＨ−Ｒ4基から選択され、ここでＲ4は、請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｕが、アリールオキシアリール、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、ＰＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）、ＰＨ−Ｎ（Ｒ 9）−ＣＯ−Ｒ10から選択される非置換又は置換された基から選択され、ここでＲ7〜Ｒ10は、請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(５−((４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)メチル)ピリジン−２−イル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(２−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b、d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル)−５,７−ジヒドロ−４Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−６−ブロモ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル)−９−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−７Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
（Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(５−((４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)メチル)ピリジン−２−イル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(２−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b,d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル)−５,７−ジヒドロ−４Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−６−ブロモ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−７−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル)−９−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−７Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
（Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル) ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(３−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(３−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
１−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
Ｎ−(５−(３−(２−アセトアミドベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−ベンゾイルフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３ ,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４ −d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−６−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−６−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−６−(ジフルオロ メチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−６−(トリフルオロ メチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−６−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(３−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−８−アミノイミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(３−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−８−アミノイミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(３−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−８−アミノイミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(３−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−８−アミノイミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(３−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−８−アミノイミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(１−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３, ４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(４−アミノ−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニル ベンズアミド;
(Ｚ)−４−(４−アミノ−１−(２−(２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(７−(１−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−５−イル)−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(４−アミノ−７−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−７−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−７−(２−(４−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニル ベンズアミド;
(Ｚ)−４−(４−アミノ−７−(２−(２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−５−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(３−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−８−アミノ イミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(３−(１−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−５−イル)−８−アミノイミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(８−アミノ−３−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)イミダゾ [１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(８−アミノ−３−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)イミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(８−アミノ−３−(２−(４−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロ シクロペンタ[c]ピロール−５−イル)イミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｚ)−４−(８−アミノ−３−(２−(２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)イミダゾ[１,５−a]ピラジン−１−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(９−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(９−(１−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(６−アミノ−８−オキソ−９−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(６−アミノ−９−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(６−アミノ−９−(２−(４−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−フェニル ベンズアミド;
(Ｚ)−４−(６−アミノ−９−(２−(２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−６−クロロ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−６−(ジフルオロメチル)−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(８−アミノ−１−(４−フェノキシフェニル)イミダゾ[１,５−a]ピラジン−３−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−フェノキシフェニル)−３−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)イミダゾ[１,５−a]ピラジン−８−アミン;
７−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジンＥ−６−カルボン酸;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(モルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((テトラヒドロフラン−２−イル)オキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−モルホリノエチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリンＥ−１,３−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(アゼパン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(チオモルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((１,１−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリン−１−オン;
９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−７−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−７Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン;
４−(９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−７−(４−((メチル(４−メチルピリジン−２−イル)アミノ)メチル)フェニル)−７Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン;
４−(９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−８−オキソ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−７−(４−ベンゾイルフェニル )−７Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及び任意には、１又は２以上の医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、又はリウマチ性関節炎又は全身性エリテマトーデスから選択されるアレルギー疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、Ｂ細胞増殖性疾患、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫/白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病における臨床上の利点を提供するために、チロシンキナーゼ、例えば、ＢＴＫ活性の阻害から恩恵を受ける、疾患、障害又は症状の治療のために有用である、医薬組成物。
【請求項１０】
チロシンキナーゼ、例えば、ＢＴＫ活性の阻害から恩恵を受ける、疾患、障害又は症状を治療するための方法であって、前記方法が、治療的有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその適切な医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
チロシンキナーゼ、例えば、ＢＴＫ活性の阻害から恩恵を受ける、疾患、障害又は症状の治療のための医薬であって、治療的有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその適切な医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、医薬。
【請求項１２】
１又は２以上の適切な医薬活性剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物であって、ここで前記医薬活性剤が、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、シクロホスファミド）、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、Ｃｏｘ−2特異的阻害剤、TNF-α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト）、インターフェロン−１３、インターフェロン−α、インターロイキン−２、抗ヒスタミン薬、ベータアゴニスト、抗コリン薬、抗癌剤又はそれらの適切な医薬的に許容される塩から成る群から選択され、ここでＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用するための抗癌剤のさらなる例は、化学療法や標的療法、アルキル化剤、白金化合物、ＤＮＡ改変剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管改変剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、抗体、サイトカイン、ワクチン、薬物コンジュゲート、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例：ＢＡＹ４３−９００６）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（リツキサン）、組み合わせて使用され得る他の抗癌剤、例えばビンブラスチン、ブレオマイシン、シスプラチン、アシビシン、アザシチジン、デシタビン、ドキソルビシン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びＢＣＲ/ ＡＢＬアンタゴニストを包含してもよい、医薬組成物。チロシンキナーゼ、例えばＢＴＫ活性の阻害から恩恵を受ける、疾患、障害又は症状を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の使用。
【請求項１３】
自己免疫疾患及びアレルギー性疾患、例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病、及びＢ細胞前リンパ球性白血病の治療のための、式（Ｉ）の化合物及び抗癌剤及び抗炎症剤から選択される医薬的に許容できる適切な剤又はそれらの医薬的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新規複素環式化合物、それらの医薬的に許容できる塩、医薬的に許容できる溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び多形体に関する。本発明はまた、本発明の化合物の調製方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び選択的ブルトン型（Bruton’s）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤としてのそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ−細胞受容体（ＢＣＲ）−ジグナル伝達及びＢ−細胞活性化において十分に特徴づけられた役割を有するＴｅｃファミリーキナーゼのメンバーである（Schwartzberg, P.L., Finkelstein, L.D and Readinger, J.A., Nat. Rev. Immunol., 2005, 5, 284-295）。ＢＴＫは、Ｔリンパ球及びナチュナルキラー細胞を除くすべての造血細胞において発現される重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、上流のＳｒｃ−ファミリーキナーゼＢｌｋ、Ｌｙｎ及びＦｙｎにより活性化され、そしてそれは、必須細胞生存経路、例えばＮＦ−ｋＢ及びＭＡＰＫの下流の活性化に導く（Afar, D.E., Park, H., Howell, B. W., Rawlings, D. J., Cooper, J and Witte, O. N., Mol. Cell Biol., 1996, 16(7), 3465-3471）。次に、ＢＴＫはホスホリパーゼ−Ｃα（ＰＬＣα）をリン酸化し、そして活性化し、ＮＦ−κＢ及びＭＡＰキナーゼ経路のＣａ2+動員及び活性化を導く（Bajpai, U.D., Zhang, K., Teutsch, M., Sen, R and Wortis, H.H., J. Exp. Med., 2000, 191, 1735-1744）。
【０００３】
ＢＴＫは、Ｂ−系統リンパ系細胞の生存、活性化、増殖及び分化を調節する複数のシグナル伝達経路に密接に関与している。ＢＴＫは、シグナル伝達性転写因子５（ＳＴＡＴ５）タンパク質、ラパマイシンのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ／ＡＫＴ／哺乳類標的（ｍＴＯＲ）経路、及び核因子カッパＢ（ＮＦ−κＢ）を包含する、複数の抗アポトーシスシグナル伝達分子及びネットワークの上流活性化因子である（Mahajan, S., Vassilev, A., Sun, N., Ozer. Z., Mao, C and Uckun, F.M., J. Biol. Chem., 2001, 276, 31216-31228; Ortolano, S., Hwang, I.Y., Han, S.B and Kehrl, J.H., Eur. J. Immunol., 2006, 36, 1285-1295）。この下流のシグナル伝達タンパク質は、正常Ｂ−細胞の発達、分化及び機能を支配し、そしてまた、成熟Ｂ−細胞リンパ増殖障害の開始、生存及び進行に関与されて来た決定的エフェクター分子である（Kuppers, R., Nat. Rev. Cancer, 2005, 5(4), 251-262）。
【０００４】
Ｂ−細胞においては、ＢＴＫは、Ｂ−細胞抗原受容体−、ＣＤ４０―及びＴｏｌｌ様受容体４−介在性活性化及び増殖のために重要である。さらに、ＢＴＫは、Ｂ−細胞抗原プロセッシング及び提示において役割を果たしている（Satterthwaite, A.B., Witte, O.N., Immunol. Rev., 2000, 175, 120-127）。ＢＴＫがまた、単球／マイクロファージにおけるＦｃα受容体−介在性炎症性サイトカイン生成［腫瘍壊死因子α、インターロイキン（ＩＬ）−１α及びＩＬ−６］においても必須であり、そして従って、免疫複合体誘発性疾患に寄与することができることは注目に値する。ＢＴＫは、Ｂ−細胞前駆体（ＢＣＰ）−急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ；小児及び青年における癌の最も一般的な形）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、及び非ホジキンリンパ腫を有する患者からの悪性細胞において豊富に発現される（Khan, W.N., Immunol. Res., 2001, 23, 147-156）。結果的に、ＢＴＫは、Ｂ−系統白血病及びリンパ腫の治療のための新規分子標的として浮上して来た。
【０００５】
ヒトにおけるＢＴＫ突然変異は、末梢Ｂ−細胞の欠失及び低レベルの血清Ｉｇにより特徴づけられる、遺伝性疾患Ｘ−連結性無ガンマグロブリン血症を引起す。従って、ＢＴＫは、選択的Ｂ−細胞阻害のための独自の魅力的キナーゼ標的であり、そしてＢＴＫ阻害剤に基づく小分子がリンパ腫及び自己免疫疾患の治療において治療上の利点を提供する（Valiaho, J., Smith, C.I., Vihinen, M., Hum. Mutat., 2006, 27(12), 1209-1217）。
【０００６】
ＢＴＫは、活性化されたＢＣＲにより駆動されるびまん性大細胞リンパ腫における生存に不可欠なキナーゼとしてｓｉＲＮＡスクリーンにおいて最近同定されており、ここで不可逆的なＢＴＫ阻害剤、ＰＣＩ−３２７６５（Ibrutinib）はアポトーシスを促進することが示されている。イブルチニブ（Ibrutinib）の第二の研究は最近、攻撃的Ｂ−細胞リンパ腫を有するイヌにおけるインビボ臨床応答を実証した（Honigberg, L. A., Smith, A.M., Sirisawad, M., Verner, E., Loury, D., Chang, B., Li, S., Pan, Z., Thamm, D. H., Miller, R.A., Buggy, J.J., Proc. Natl. Acad. Sci., U S A.,  2010, 107(29), 13075-13080）。
【０００７】
従って、ＢＴＫは、細胞周期調節、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を包含する多くの細胞工程の調節において重要であり、そして疾患、例えば癌、糖尿病及び免疫炎症の分子機構の重要な構成要素である（Buggy, J.J., Elias, L., Int. Rev. Immunol., 2012, 31(2), 119-132）。
【０００８】
先行技術
Pharmacyclics Inc.による、公開された特許出願、米国特許出願出願第２００８/００７６９２１号、米国特許出願出願第２００８/０１０８６３６号、米国特許出願出願第２０１１/２２４２３５号、米国特許出願出願第２０１２/１００１３８号/米国特許出願第２０１２/０８７９１５号、米国特許出願第２０１２/１８３５３５号、米国特許出願第２０１２/１２９８７３号、米国特許出願第２０１２/１２９８２１号、米国特許出願第２０１２/０５３１８９号、国際公開第２００８/０３９２１８号、国際公開第２００８/０５４８２７号、国際公開第２００８/１２１７４２号、国際公開第２０１０/００９３４２号、国際公開第２０１１/０４６９６４号、国際公開第２０１４/０７８５７８号及び国際公開第２０１１/１５３５１４号は、自己免疫疾患又は症状、異種免疫患者又は症状、例えば癌、例えばリンパ腫及び炎症性疾患又は症状の治療のためのＢＴＫ阻害剤としてピラゾロ−ピリミジン−アミン誘導体を開示している。Hoffmann La Roche (国際公開第２０１０/１０００７０号、米国特許出願第２０１０/２２２３２５号、国際公開第２０１０/１２２０３８号、 米国特許出願第２０１０/２７３７６８号、 国際公開第２０１２/０２０００８号、 米国特許出願第２０１２/０４０９４９号、 国際公開第２０１０/０００６３３号、 米国特許出願第２０１０/００４２３１号、 国際公開第２０１０/００６９４７号、 米国特許出願第２０１０/０１６３０１号、 国際公開第２０１４/０６４１３１号、 国際公開第２０１４/０７６１０４号、 国際公開第２０１４/０８３０２６号、 国際公開第２０１４/０９０７１５号)、 Biogen Idec Inc (国際公開第２０１１/０２９０４６号、 米国特許出願第２０１２/１５７４４３号、 国際公開第２０１１/０２９０４３号、 米国特許出願第２０１２/１５７４４２号)、 CGI Pharmaceuticals Inc (国際公開第２００６/０９９０７５号、 米国特許出願第２００６/２２９３３７号、 国際公開第２００９/１３７５９６号、 米国特許出願第２０１１/１１８２３３号、 国際公開第２０１０/０５６８７５号、 米国特許出願第２０１１/３０１１４５号、 国際公開第２０１０/０６８７８８号)、 Avila Therapeutics Inc (米国特許出願第２０１２/０２７７８３２号、 国際公開第２０１２/０２１４４４号)、 BMS (国際公開第２００２/３８７９７号、 米国特許出願第２００３/０４０４６１号)、 Boehringer (国際公開第２０１４/０２５９７６号)、 Principia (米国特許出願第２０１４/８６７３９２５号)、 Ono Pharmaceuticals (米国特許出願第２０１３/０２１７８８０号)、 Merck Sharp & Dohme (国際公開第２０１３/０１０３８０号、 国際公開第２０１４/０９３２３０号) 及び Cellular Genomics Inc (国際公開第２００５/００５４２９号、 米国特許出願第２００５/１０１６０４号)は、ＢＴＫ阻害として多様な種類の複素環式化合物を開示している。BASF (国際公開第２００１/０１９８２９号 及び国際公開第２００２/０８０９２６号)は、タンパク質キナーゼ阻害剤として特定種類の複素環式化合物を開示している。最近の特許出願、例えば国際公開第２０１４/１８７２６２号、国際公開第２０１４/１８８１７３号、国際公開第２０１４/１６１７９９号、ＣＮ１０４０８６５５１号、国際公開第２０１４/１３５４７３号、国際公開第２０１４/１１６５０４号、国際公開第２���１４/１１３９４２号、米国特許出願第２０１４/０２０６６８１号及び国際公開第２０１４/０６４１３１号のいくつかは、ＢＴＫ阻害剤として多様な種類の複素環式化合物を開示する。
【０００９】
ＢＴＫのＡＴＰ結合部位は他のＳｒｃファミリーキナーゼ、例えばリンパ球−特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）及びＬＹＮのその部位に近い相同性を示すので、十分な選択性を有するＡＴＰ競争阻害剤を見出すことは、しばしば困難である。それらのキナーゼを越えるＢＴＫのための阻害剤の選択性の欠如が、潜在的に、負の影響を与える可能性を有する。ＢＴＫは、ＡＴＰ−結合部位に隣接する、保存されたシステイン残基を含む１１種のチロシンキナーゼ（Ｔｅｃ−ファミリーのキナーゼ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ３、ＥｒｂＢ２、 ＥｒｂＢ４、 及び ＢＬＫ）のメンバーである。このシステイン（ＢＴＫにおけるＣｙｓ481）は、求電子性阻害剤と共に共有結合を形成できる潜在的な求核部位である。そのような阻害剤の阻害活性は共有結合性相互作用に依存するので、このシステイン残基は、所望する程度の選択性を達成するためのハンドルを提供する（Singh, J., Petter, R.C., Kluge, A.F., Curr. Opin. Chem. Biol., 2010, 14, 1-6; Cohen, M.S., Zhang, C., Shokat, K.M., Taunton, J., Science, 2005, 308, 1318-1321; Leproult, E., Barluenga, S., Moras, D., Wurtz, J.M., Winssinger, N., J. Med. Chem., 2011, 54, 1347-1355）。
【００１０】
可逆的キナーゼ阻害剤は、ＡＴＰ−結合部位と相互作用する。ＡＴＰ−結合部位はキナーゼの中で高度に保有されるので、所望するキナーゼを選択的に阻害する可逆的阻害を開発することは困難である。従って、可逆的キナーゼ阻害剤により、広い治療域を達成することは困難である。共有結合、不可逆的及び求電子性化合物を用いて強力な選択的経口ＢＴＫ阻害剤の生成は、実現可能なアプローチである。しかしながら、不可逆的阻害剤は、オフターゲット高分子との共有結合により毒性を示す。従って、所望しないオフターゲット効果を克服するためには、オフターゲットポリペプチドへの結合を伴わないで、ＢＴＫ酵素と共有結合する不可逆的ＢＴＫ阻害を開発することが不可欠である。
【００１１】
いくつかのＢＴＫ阻害剤は、種々の適応症の治療剤として開発されている。それらの中で、共有結合阻害剤イブルチニブ（Pharmacyclics）が、活性部位におけるシステイン−４８１残基を標的化する、ＢＴＫの選択的及び不可逆的阻害剤として開発された。イブルチニブは、ＢＴＫの強力なナノモル阻害剤であり、そしてＢＣＲ駆動のＢ系統リンパ腫の前臨床モデルにおいて、及びリンパ腫患者における臨床試験において有望な活性を示した（Pan, Z., Scheerens, H., Li, S.J., Schultz, B.E., Sprengeler, P.A., Burrill, L.C., Mendonca, R.V., Sweeney, M.D., Scott, K.C., Grothaus, P.G., Jeffery, D.A., Spoerke, J.M., Honigberg, L.A., Young, P.R., Dalrymple, S.A and Palmer, J.T., Chem. Med. Chem., 2007, 2, 58-61; Honigberg, L. A., Smith, A.M., Sirisawad, M., Verner, E., Loury, D., Chang, B., Li, S., Pan, Z., Thamm, D.H., Miller, R.A and Buggy, J.J., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2010, 107, 13075-13080）。同様に、マイクロモルの活性を有するジアニリノピリミジン基材の不可逆的ＢＴＫ阻害剤が開発され、そして２種のリード化合物、ＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１（Avila Therapeutics）が、リンパ腫細胞に対する有望なインビトロ活性を示した（Evans, E., Ponader, S., Karp, R., et al., Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 2011, 11 Suppl 2, S173-S174）。イブルチニブは、種々のＢ−細胞悪性腫瘍を有する患者の治療のために最近、承認された共有結合ＢＴＫ阻害剤である。従って、ＢＴＫの阻害は、Ｂ−細胞悪性腫瘍を標的化するための有望な機構として浮上している（Harrison, C., Nat. Rev. Drug Discov., 2012, 11(2), 96-97）。
【００１２】
本発明者は、本明細書において、ＢＴＫにより介在される疾病状態、例えば癌及び炎症の予防及び治療のための選択的ＢＴＫ阻害剤である、一般式（Ｉ）の新規複素環式化合物を開示する。より特定には、本発明の実施形態は、種々の病理学的状態、例えば癌、リンパ腫、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患及び神経変性疾患又は症状の治療において治療剤として有用である、ＢＴＫの阻害を包含する不可逆性キナーゼ阻害剤を記載する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、ＢＴＫにより介在される疾病状態の予防及び治療のための選択的ＢＴＫ阻害剤である、一般式（Ｉ）により定義されるような複素環式化合物を開示する。本発明の化合物は、ＢＴＫの阻害による、ヒト又は動物の治療において有用である。従って、本発明の化合物は、ＢＴＫにより介在される疾患状態の予防及び治療のために適切である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の実施形態は、一般式（Ｉ）により表される新規複素環式化合物、それらの互変異形、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容できる塩、及びそれら又はそれらの混合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変異形、それらの鏡像異性体、それらのジアステレオマー、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容できる塩、又はそれらの混合物を、適切な担体、溶媒、希釈剤、及び組成物の調製に通常使用される他の媒体と組合して含む医薬組成物が提供される。
【００１６】
さらなる実施形態によれば、治療的有効で且つ非毒性量の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容できる組成物を、哺乳類に投与することにより、選択的ＢＴＫ阻害剤としての本発明の複素環式化合物の使用が提供される。
【００１７】
さらなる実施形態によれば、本発明の新規化合物の調製方法が提供される。
【００１８】
従って、本発明は、下記に表される一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの医薬的に許容できる塩、鏡像異性体及びジアステレオマーに関し：
【００１９】
【化１】
2017504627.tif 000003
【００２０】
式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して、「Ｃ」又は「Ｎ」を表し；
Ｒ1は、水素、ケト、ハロゲン；シアノ、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシ、アリールオキシヘテロアリール基から選択される非置換又は置換された基から選択される基を表し；
【００２１】
Ｒ2は、下記環系を表し：
【００２２】
【化２】
2017504627.tif 000004
【００２３】
Ｒ3は、各出現で、独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ 1-7アルキル、Ｃ 2-7アルケニル、Ｃ 2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ 1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ ＣＨ 2、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｒ 4、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ ＣＨ−Ｒ 4、ＳＯ 2 ＮＨ（Ｃ 1-7）アルキル、ＳＯ 2 ＣＨ＝ ＣＨ 2、ＳＯ 2−ＣＨ＝ ＣＨ−Ｒ4基から選択され；
【００２４】
Ｒ4は、各出現で、−（ＣＨ2）m−ＮＲ5Ｒ6から選択され、ここでｎは０−７であり、そして各Ｒ5及びＲ6は独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ 1-7アルキル、Ｃ 2-7アルケニル、Ｃ 2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ 1-7）アルキル、ヘテロ（Ｃ 1-7）アルキルから選択され；Ｕは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−複素環、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｐｈ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）、Ｐｈ−Ｎ（Ｒ 9） − ＣＯ− Ｒ10から選択される非置換又は置換された基を表し、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ;アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され；さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基により置換され；そしてＲ9は独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルから選択される。
【００２５】
好ましい実施形態によれば、上記基（groups, radicals）は、下記から選択され得る。
【００２６】
「アルキル（Alkyl）」及び接頭語「アルキ（alk）」を有する他の基、例えばアルコキシ及びアルカノイルとは、当業者により十分に理解されるように、酸素原子により、さらに置換され得、そして炭素鎖が他に定義されない限り、さらに直鎖状又は分岐鎖状であり、そしてそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、等を包含するが、但しそれらだけには限定されない。炭素原子の特定される数が、例えばＣ3-10から可能にされる場合、用語アルキルはまた、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組合される直鎖状又は分岐鎖状アルキル鎖の組合せも包含する。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ1-6が意図される。
【００２７】
「アルケニル（Alkenyl）」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖状又は分岐鎖状又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ヘキセニル、ペンテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、等を包含する。炭素原子の特定された数が例えば、Ｃ5-10から許容される場合、用語アルケニルはまた、シクロアルケニル基、及び直鎖状、分岐鎖状及び環状構造の組合せを包含する。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ(2-6)が意図される。
【００２８】
「アルキニル（Alkynyl）」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖状又は分岐鎖状又はその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、等を包含する。炭素原子の数が特定されない場合、Ｃ(2-6)が意図される。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「炭素環（carbocycle）」又は「炭素環式残基（carbocyclic residue）」とは、任意の安定した単環式、二環式又は三環式環を意味することが意図され、それらの環のいずれかは、飽和されても、部分的に不飽和化されるか、又は芳香族でもあり得る。そのような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、アダマンチル、シクロブチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）を包含する。広い視野によれば、用語、炭素環は、適用できる場合、シクロアルキル、フェニル、及び他の飽和、部分的飽和又は芳香族残基を表す基を包含することが意図される。
【００３０】
「シクロアルキル（Cycloalkyl）」とは、アルキルのサブセットであり、そして特定された数の炭素原子、好ましくは３−６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を包含する。シクロアルキル基は、特にことわらない限り、一般的に、単環式である。シクロアルキル基は、特にことわらない限り、飽和化される。
【００３１】
「アルコキシ（Alkoxy）」とは、特定される数の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルコキシドを意味する。
【００３２】
「アリール（Aryl）」とは、炭素環原子を含む単−又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６−１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。
【００３３】
用語「複素環（Heterocycle）」又は「ヘテロシクリル（Heterocyclyl）」とは、さらに硫黄の酸化された形、すなわちＳＯ及びＳＯ2を任意には含む、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、等を包含する。用語「ヘテロシクロアルキル（heterocycloalkyl）」とは、上記に定義されるようなアルキル基に結合される、上記に定義されるような複素環式基を言及する。
【００３４】
「ヘテロアリール（Heteroaryl）」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族又は部分的芳香族の複素環を意味する。従って、ヘテロアリールは、他の種類の環、例えばアリール、シクロアリール、及び芳香族ではない複素環に融合されるヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例は、次のものを包含する：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリン、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾール、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾール、ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリン、ナフチリジン、カルバゾリル、ベンゾジオキソール、キノキサリン、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、等。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基に関しては、３−１５個の炭素原子を含む、１−３個の環を形成する環及び環系が包含される。
【００３５】
単独で又は他の基と組合して使用される「アリールオキシ（Aryloxy）」基は、酸素原子に直接結合される、上記に定義されたようなリール基を含む基、より好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシ及び同様のものから選択される基から選択される。
【００３６】
「シクロアルキルアルキル（Cycloalkylalkyl）」とは、本明細書において定義されたようなシクロアルキル基により置換されるアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び同様のものを包含する。
【００３７】
「アリールアルキル（Alylalkyl）」基とは、本明細書において使用される場合、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基に結合される芳香族置換基である。アリールオキシ基の例は、ベンジル基、フェネチル及び同様のものを包含する。
【００３８】
単独で又は他の基と組合して使用される「アシルオキシ（Acyloxy）」基は、酸素原子に直接結合される適切なアシル基から選択され；より好ましくは、そのような基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、及び同様のものを包含する。
【００３９】
用語「ハロアルキル（Haloalkyl）」とは、少なくとも１つの水素がハロゲン原子により置換されているアルキル構造を意味する。複数の水素原子がハロゲン原子により置換されている特定の実施形態によれば、ハロゲン原子はすべてお互い同じである。
【００４０】
複数の水素原子がハロゲン原子により置換されている特定の実施形態によれば、ハロゲン原子はすべてお互い同じではない。
【００４１】
「アリールオキシアルキル（Aryloxyalkyl）」とは、本明細書に定義されるようなアリールオキシ基により置換されるアルキル基を意味する。
【００４２】
「アリールオキシアリール（Aryloxyaryl）」とは、本明細書に定義されるようなアリールオキシ基により置換されるアリール基を意味する。
【００４３】
「アリールオキシへテロアリール（Aryloxyheteroaryl）」とは、本明細書に定義されるようなアリールオキシ基により置換されるヘテロアリール基を意味する。
【００４４】
「ハロ／ハロゲン（Halo／Halogen）」とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素を言及する。塩素及び弗素が一般的に好ましい。
【００４５】
適切な基及びその基上の置換基は、本明細書における任意な場所に記載されるそれらから選択され得る。
【００４６】
用語「置換された（substituted）」とは、本明細書において使用される場合、指定される原子上の任意の１又は２以上の水素が、指定される原子の通常の原子価を越えない条件下で、示される基から選択により置換され、そしてその置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。用語「置換された（substituted）」とは、本明細書において使用される場合、指定される原子上の任意の１又は２以上の水素が、指定される原子の通常の原子価を越えない条件下で、示される基から選択により置換され、そしてその置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。
【００４７】
「医薬的に許容できる塩（Pharmaceutically acceptable salts）」とは、開示される化合物の誘導体を言及し、ここで親化合物はその酸性又は塩基性塩を製造することにより変性される。医薬的に許容できる塩の例は、塩基性残基の無機又は有機酸塩を包含する。そのような従来の非毒性塩は、1、2-エタンジスルホン酸、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、酢酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコールアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドロキサム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（subacetic）、琥珀酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択される無機及び有機酸から誘導されるそれらを包含する。
【００４８】
用語「任意の（optional）」又は「任意には（optionally）」とは、続く記載事象又は状況が生じても又は生じなくても良く、そしてその記載は事象又は状況が生じる事例、及びそれが生じない事例を包含することを意味する。例えば「任意に置換されたアルキル（optionally substituted alkyl）」とは、「アルキル」又は「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、任意に置換された基は、非置換の基を包含する。
【００４９】
明細書において特にことわらない限り、本明細書に示される構造はまた、１又は２以上の同位体的に富化された原子の存在においてのみ異なる化合物の包含も意味する。
【００５０】
特に有用な化合物は、下記化合物、又は前記化合物のいずれかの医薬的に許容できる塩から選択され得る。
【００５１】
【表１】
2017504627.tif 000005
【００５２】
【表２】
2017504627.tif 000006
【００５３】
【表３】
2017504627.tif 000007
【００５４】
【表４】
2017504627.tif 000008
【００５５】
【表５】
2017504627.tif 000009
【００５６】
【表６】
2017504627.tif 000010
【００５７】
【表７】
2017504627.tif 000011
【００５８】
【表８】
2017504627.tif 000012
【００５９】
【表９】
2017504627.tif 000013
【００６０】
【表１０】
2017504627.tif 000014
【００６１】
【表１１】
2017504627.tif 000015
【００６２】
【表１２】
2017504627.tif 000016
【００６３】
【表１３】
2017504627.tif 000017
【００６４】
【表１４】
2017504627.tif 000018
【００６５】
【表１５】
2017504627.tif 000019
【００６６】
【表１６】
2017504627.tif 000020
【００６７】
本発明の化合物の調製の説明に使用される略語の一覧が、以下に示される：
ＡＬＬ：急性リンパ芽球性白血病
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＴＫ：ブルトン型チロシンキナーゼ
ｂｓ：ブロードシングレット
ＣＬＬ：慢性リンパ性白血病
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム
ＣＨＣｌ3：クロロホルム
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＣ：Ｎ、Ｎ−（ジメチルアセトアミド）
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＣｌ（ｇ）：塩化水素（ガス）
Ｋ 2 ＣＯ 3：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍ：マルチプレット
ｍｍｏｌ:ミリモル
μｇ：マイクログラム
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＨＬ：非ホジキンリンパ腫
Ｎａ2ＣＯ 3：炭酸ナトリウム
ｎｇ:ナノグラム
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
1 Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
Pet ether: 石油エーテル、沸点範囲（６０〜８０℃）
ＰＯＣｌ 3：塩化ホスホリル
ｓ：シングレット
ｔ：トリプレット
ｔｄ：トリプルダブレット
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
【００６８】
本発明の新規化合物は、有機合成の当業者に知られている従来の方法、又は当業者により理解されるような前記技法の変法と共に、下記反応及び技法を用いて調製され得る。
【００６９】
反応は、影響される転換のために使用され、そしてそのために適切な試薬及び材料に対して適切な溶媒下で実施され得る。好ましい方法は、下記に記載されるそれらを包含し、ここですべての記号は、前に定義された通りであり、そうでない場合、以下に定義されている。
【００７０】
式（I）の化合物は、十分に当業者の範囲内にある適切な修正／変形を伴って、下記スキームに記載のようにして調製され得る。
【００７１】
【化３】
2017504627.tif 000021
【００７２】
ここで、「Ｕ」、Ｒ2及びＲ3は、前に定義された通りである。式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の種々の方法により調製され得る。式（i）の化合物は、ヒドラジン水和物との反応により、化合物（ii）に転換された（スキームＩ）。式（ii）の化合物は、ホルムアミドを用いて環化され、式（iii）の化合物が得られた。化合物（iii）が、Ｎ−イソスクシンイミドと反応され、化合物（iv）が得られた。化合物（iv）が、異なった塩基を用いて、化合物（v）と反応せしめられ、式（vi）の化合物が得られた。化合物（vi）が、適切な触媒、塩基及び適切な溶媒を用いて、化合物（vii）と共に、スズキタイプの反応にゆだねられ、式（viii）の化合物が得られた。化合物（viii）の保護解除により、化合物（ix）が得られる。化合物（ix）が任意に置換された酸塩化物（ｘ）と反応せしめられ、式（I）の化合物が得られる。
【００７３】
下記に提供される例及び調製はさらに、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法を例証し、そして例示する。次の例においては、単一のキラル中心を有する分子は、特にことわらない限り、ラセミ混合物として存在する。複数のキラル中心を有するそれらの分子は、特にことわらない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオマーは、当業者に知られている方法により得られる。
【００７４】
式（I）の化合物はまた、スキームIIに記載のようにしても合成され得、ここで「Ｕ」、Ｒ2及びＲ3は前に定義されたとおりである。化合物（i）は、当業者に周知の種々の方法により便利に調製され得る。化合物（i）は、異なった塩基を用いてのジベンジルアミンとの反応により、化合物（ii）に転換された。式（ii）の化合物は、適切な塩基を用いて、異なった保護されたシクロアルキルアミン（iii）と反応せしめられ、化合物（iv）が得られた。化合物（iv）がアミンに還元され、化合物（ｖ）が得られた。化合物（v）が、トリホスゲンと反応せしめられ、化合物（vi）が得られた。化合物（vii）が、Ｐｄ（ＯＨ）２を用いて保護解除され、化合物（vii）が得られた。化合物（vii）が異なったボロン酸と反応せしめられ、化合物（viii）が得られた。化合物（viii）が、適切な酸を用いて保護解除され、化合物（ix）が得られた。化合物（ix）が、塩基を用いて、任意に置換された酸塩化物と反応せしめられ、式（Ｉ）の化合物が得られた。
【００７５】
【化４】
2017504627.tif 000022
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキームIII に記載のようにしても合成され得る。ここで「Ｕ」、Ｒ2及びＲ3は前に定義された通りである。化合物（i）は、当業者に周知の種々の方法により便利に調製され得る。化合物（i）は、アンモニアを用いて、化合物（ii）に転換された。化合物（ii）は、異なった塩基を用いて、化合物（iii）と反応せしめられ、式（iv）の化合物が得られた。化合物（iv）は、式（vi）の化合物を得るために適切な触媒、塩基及び適切な溶媒を用いて、化合物（ｖ）と共に、スズキタイプの反応にゆだねられ得る。化合物（vii）の保護解除により、化合物（viii）が得られる。化合物（viii）は、任意に置換された酸塩化物と反応せしめられ、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００７７】
【化５】
2017504627.tif 000023
【００７８】
本発明の化合物は、遊離アミン形として、又は使用される酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸に対応する塩として、単離され得る。化合物は、必要な限り、再結晶化、粉砕、沈殿、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ法により生成され得る。
【００７９】
本発明の化合物は、単独で、又は１又は２以上の治療剤、又はその医薬的に許容できる塩と組み合して使用され得る。そのような使用は、治療される患者の状態に依存し、そして十分に当業者の範囲内である。
【００８０】
本発明はさらに、本発明を実施する好ましい手段を記載する次の実施例により例示される。それらは、決して本発明の範囲を限定することなく提供される。
【００８１】
実施例に与えられる1Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータ（下記参照のこと）は、４００ＭＨｚのスペクトルメーター（Bruker AVANCE-400）を用いて記録され、そしてδスケールで報告されている。特にことわらない限り、ＮＭＲについて使用される溶媒は、内部標準としてＴＭＳを用いてのＣＤＣｌ3である。
【実施例】
【００８２】
実施例１
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン（化合物番号１）の合成
標記化合物の合成を、スキームＩＶに記載のようにして実施し、そして段階的手順が下記に記載されている。
【００８３】
スキームＩＶ：
【化６】
2017504627.tif 000024
【００８４】
工程１：ｔｅrt−ブチル ５−(４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ [c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (３)の合成
【００８５】
【化７】
2017504627.tif 000025
【００８６】
米国特許出願第２０１２／００８８９１２号に開示される一般的手順通りに調製された中間体１（２．０ｇ、７．６６モル）及びトリフェニルホスフィン（６．５３ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）において一緒に混合した。ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート２（３．４７ｇ、１５．３２ｍモル）を、前記混合物に添加し、続いて、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（２．２６ｍｌ、１１．４９ｍモル）を添加した。その反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２）により精製し、中間体３を、白色固形物として得た（２．７５ｇ、７６％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (ESI-MS): m/z 471.10 (M+H) +。
【００８７】
工程２：ｔｅrt−ブチル５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (５)の合成
【００８８】
【化８】
2017504627.tif 000026
【００８９】
無水ＤＭＦ（２７ｍｌ）に溶解された中間体３（２．７ｇ、５．７４ｍモル）の攪拌溶液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．４ｇ、０．５７ｍモル）、４−フェノキシフェニルボロン酸４（１．８４ｇ、８．６１ｍモル）及びＫＨＣＯ3（３．４４ｇ、３４．４６ｍモル）を添加した。その反応混合物を、Ｎ2雰囲気下で、９０℃で２時間、加熱した。混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、水（２×２５ｍｌ）及びブライン溶液（２５ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮乾燥させた。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（移動相として、ＤＣＭ中、０−５％メタノールを用いる）により精製し、中間体５をオフホワイト固形物として得た（２．２ｇ、７４％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.48 (s, 9H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.89 (s, 2 H), 3.13-3.17 (m, 2 H), 3.47 (q, 2H, J =8.0 Hz), 5.36 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.10-7.14 (m, 4H), 7.144-7.20 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.23 (s, 1 H). ESI-MS (ESI-MS): m/z 535.23 (M+Na)+。
【００９０】
工程３：１−(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン (６)の合成
【００９１】
【化９】
2017504627.tif 000027
【００９２】
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中、中間体５（２．１ｇ、４．０９ｍモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．２５ｍｌ、１６．３７ｍモル）を添加した。室温での２時間の攪拌の後、溶媒を除去し、そして残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び希水性Ｋ2ＣＯ3の混合液に溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、中間体６を、白色固形物として得た（１．２ｇ、７１％の収率）。1H NMR (400 MHz) δ ppm: 1.92-1.96 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.89-2.30 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 5.43-5.37 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 5H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 8.24 (s, 1H); MS (ESI-MS): m/z 413.20 (M+H)+。
【００９３】
工程４：１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オンの合成
化合物番号１
【００９４】
【化１０】
2017504627.tif 000028
【００９５】
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解された中間体６（１．１ｇ、２．６６ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（１．１１ｍｌ、８．００ｍモル）、続いて塩化アクリル（０．２ｍｌ、２．５３ｍモル）を添加した。反応を、２時間後、停止した。反応混合物を、水及び次に、ブラインにより洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（移動相をしてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝２５／１を用いる）により精製し、化合物１を、白色固形物として得た（０．７５ｇ、６０％の収率）。1H NMR: (CDCL3, 400 MHz): δ 8.36 (S, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.13-7.20 (s, 3H), 7.07-7.09 (m, 2H), 6.36-6.50 (m, 2H), 5.68-5.71 (m, 1H), 5.53-5.59 (m, 3H), 3.82-3.87 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.11-2.17 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 467.20 (M+H)+ (100 %); UPLC: 98.09 %。
【００９６】
実施例２
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド（化合物番号１３）の合成
【００９７】
標記化合物の合成を、スキームＶに記載のようにして実施し、そして段階的手順が下記に記載されている。
【００９８】
【化１１】
2017504627.tif 000029
【００９９】
工程１：ｔｅrt−ブチル ５−(４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ [c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (３)の合成
【０１００】
【化１２】
2017504627.tif 000030
【０１０１】
中間体１（０．２２ｇ、０．８５１ｍモル）及びトリフェニルホスフィン（０．７１ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）において一緒に混合した。ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート２（０．３８ｇ、１．７ｍモル）を、反応混合物に添加し、続いて、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（０．２４ｍｌ、１．２２ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９２／２）により精製し、中間体３を、白色固形物として得た（０．３ｇ、７６％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.82-3.00 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (ESI-MS): m/z 471.10 (M+H) +。
【０１０２】
工程２：ｔｅrt−ブチル ５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルカルバモイル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート (５)の合成
【０１０３】
【化１３】
2017504627.tif 000031
【０１０４】
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解された中間体３（０．３ｇ、０．６３８ｍモル）の攪拌溶液に、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０８９ｇ、０．１２７ｍモル）、（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸４（０．３１ｇ、０．９５ｍモル）及びＫＨＣＯ3（０．３４０ｇ、３．５６ｍモル）を添加した。その反応混合物を、Ｎ2雰囲気下で、９０℃で２時間、加熱した。その混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出した。組合わされた有機層を、水（２×２５ｍｌ）及びブライン溶液（２５ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮乾燥させた。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、０−５％のメタノール）により精製し、中間体５を、オフホワイト固形物として得た（０．２５ｇ、７２．５６％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.59 (s, 9H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 2 H), 3.28 (bs, 2H), 3.64 (bs, 2H), 5.55 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.11 (q, 1H, J =8.0 Hz), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.10 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.35 (m, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.63 (s, 1H). ESI-MS (ESI-MS): m/z 541.41 (M+H)+。
【０１０５】
工程３：４−(４−アミノ−１−(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド (６)の合成
【０１０６】
【化１４】
2017504627.tif 000032
【０１０７】
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中、中間体５（０．２５ｇ、０．４６２ｍモル）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍｌ、１５．８７ｍモル）を添加し、そして反応混合物を、室温で２時間、攪拌した。溶媒を除去し、そして得られる残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び希水性Ｋ2Ｏ3の混合液に溶解した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、中間体６を、白色個形物として得た（０．１３ｇ、６３．８５％の収率）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 1.15-1.23 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 5.33-5.37 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.77 (q, 2H, J=12.0Hz), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.40-8.41 (m, 1H), 10.83 (s, 1H); MS (ESI-MS): m/z 441.15 (M+H)+。
【０１０８】
工程４：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミドの合成；化合物番号１３
【０１０９】
【化１５】
2017504627.tif 000033
【０１１０】
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０９０ｇ、０．８８６ｍモル）に溶解された中間体６（０．１３ｇ、０．２９５ｍモル）の溶液に、塩化アクリル（０．０２６ｇ、０．２９５ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物を２時間、攪拌した。反応混合物を、水及びブライン溶液により洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２５／１）を用いる）により精製し、化合物１３を、白色固形物（０．０３ｇ２０．５８％の収率）として得た。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.34 (m, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.0 Hz), 5.61-5.55 (m, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 315-3.12 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H); ESI-MS: (+ve mode) 495.4 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.09。
【０１１１】
実施例３
化合物２：(１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１１２】
【化１６】
2017504627.tif 000034
【０１１３】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz), 6.49 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.64-5.57 (m, 1H), 5.50 (bs, 2H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H) ; ESI-MS: (+ve mode) 431.9 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.04 %。
【０１１４】
実施例４
化合物３：１−(５−(５−((４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン −１−イル)メチル)ピリジン−２−イル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１１５】
【化１７】
2017504627.tif 000035
【０１１６】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.27 (S, 1H), 8.11-8.09 (m,1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 5H), 6.56-6.49 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 6.11-6.06 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 2H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 559.35 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.82 %。
【０１１７】
実施例５
化合物４：１−(５−(２−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１１８】
【化１８】
2017504627.tif 000036
【０１１９】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 6.4 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.37-6.27 (m, 2H), 5.61 (dd, 1H, J1 = 3.6 Hz, J2 = 9.2 Hz), 5.41 (bs, 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.35 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 12.8 Hz), 3.27 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 10.4 Hz), 3.08-3.05 (m, 1H), 2.96 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 4H); ESI-MS: (+ve mode) 496.15 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 96.62 %。
【０１２０】
実施例６
化合物５：１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１２１】
【化１９】
2017504627.tif 000037
【０１２２】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.12 (d, 1H , J = 8.4 Hz), 7.77 (dd, 1H, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz), 6.49 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.61-5.57 (m, 1H), 5.31 (bs, 2H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 446.0 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 95.09 %。
【０１２３】
実施例７
化合物６：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１２４】
【化２０】
2017504627.tif 000038
【０１２５】
1H NMR: (DMSO, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (dd, 2H, J1= 6.0 Hz, J2 = 4.4 Hz),7.85 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J1= 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J1= 10.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.14 (dd, 1H, J1= 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1= 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H),3.66-3.60 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 23.00-2.98 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 431.0 (M+H)+ (100 %), 453.2 (M+ Na)+ (25%); UPLC: 98.53 %。
【０１２６】
実施例８
化合物７：１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１２７】
【化２１】
2017504627.tif 000039
【０１２８】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8Hz, J2 = 17.2 Hz ), 5.68-5.66 (m, 1H), 5.64-5.39 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.35-3.35 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 3H), 3.10-2.83 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.33-2.29 (m, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 433.05 (M+H)+.(100%), UPLC: 95.80%。
【０１２９】
実施例９
化合物８：１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b,d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１３０】
【化２２】
2017504627.tif 000040
【０１３１】
1H NMR: (DMSO , 400 MHz): δ 8.30-8.28 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46-5.43 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.46-5.43 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.17-2.92 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 465.1 (M+H)+ (100 %), 487.3 (M+ Na)+ (10%); UPLC: 95.50。
【０１３２】
実施例１０
化合物９：Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド
【０１３３】
【化２３】
2017504627.tif 000041
【０１３４】
1H NMR: (DMSO , 400 MHz): δ 12.41 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.87-8.85 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 14.4 Hz), 5.66 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.81-3.38 (m, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.12-1.90 (m, 2H);  ESI-MS: (+ve mode) 489.3 (M+H)+ (100 %), 511.0 (M+ Na)+ (10%); UPLC: 95.29 %。
【０１３５】
実施例１１
化合物１０：１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン −１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１３６】
【化２４】
2017504627.tif 000042
【０１３７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (m, 1H,  J = 8.4 Hz), 7.67-7.65 (m, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.30-6.11 (dd, 1H,  J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz ), 5.70-5.65 (dd, 1H,  J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz ), 5.45-5.42 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.10-2.83 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.06-2.05 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 462.05 (M+H)+.(100%), UPLC: 95.22%,保持時間= 3.09 分。
【０１３８】
実施例１２
化合物１１：１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−yＮ−１−オン
【０１３９】
【化２５】
2017504627.tif 000043
【０１４０】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 5.4 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 465.50 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.12 %。
【０１４１】
実施例１３
化合物１２：１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１４２】
【化２６】
2017504627.tif 000044
【０１４３】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.51-6.37 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.65 (bs, 2H), 5.60-5.53 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H)3.15-3.11 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 497.1 (M+H)+ (100 %), 519.25 (M+ Na)+ (50%); UPLC: 95.90 %。
【０１４４】
実施例１４
化合物１４：１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１４５】
【化２７】
2017504627.tif 000045
【０１４６】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz ), 8.15-8.13 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.56-7.53 (m, 3H), 6.52-6.38 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.0 Hz), 5.63-5.59 (m, 1H), 5.49 (bs, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 507.6 (M+H)+ (100 %), 530.1 (M+ Na)+ (30%); UPLC: 97.51 %。
【０１４７】
実施例１５
化合物１５：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１４８】
【化２８】
2017504627.tif 000046
【０１４９】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.68-5.64 (m, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.50-3.49 (m, 1H), 3.08-3.06 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.36-2.82 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 419.58 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.33 %。
【０１５０】
実施例１６
化合物１６：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１５１】
【化２９】
2017504627.tif 000047
【０１５２】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.89-7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68-6.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 20 Hz), 5.46-5.41 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 457.10 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.87 %。
【０１５３】
実施例１７
化合物１７：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン −１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１５４】
【化３０】
2017504627.tif 000048
【０１５５】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.78-5.60 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 416.78 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.12 %。
【０１５６】
実施例１８
化合物１８：３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン
【０１５７】
【化３１】
2017504627.tif 000049
【０１５８】
1H NMR: (DMSO, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 7.64 (dd, 2H, J1 = 6.8 Hz, J2 = 2.0 Hz),7.44-7.40 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 5.41-65.30 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3..04-3.01 (m, 4H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 503.15 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.16 %。
【０１５９】
実施例１９
化合物１９：１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１６０】
【化３２】
2017504627.tif 000050
【０１６１】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 6.52-6.43 (m, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 5.50-5.49 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 492.35 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.63 %.。
【０１６２】
実施例２０
化合物２０：１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１６３】
【化３３】
2017504627.tif 000051
【０１６４】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H,  J1 = 2.4 Hz, J2 = 14.4 Hz ), 5.68 (dd, 1H,  J1 = 2.4Hz, J2 = 10.4Hz ), 5.64-5.40 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.25-2.84 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 524.15 (M+H)+.(100%), UPLC: 95.74%。
【０１６５】
実施例２１
化合物２１：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１６６】
【化３４】
2017504627.tif 000052
【０１６７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.51-6.37 (m, 2H), 5.72-5.69 (m, 1H ), 5.59-5.44 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 455.10 (M+H)+.(100%), HPLC: 95.98%。
【０１６８】
実施例２２
化合物２２：１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン −１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１６９】
【化３５】
2017504627.tif 000053
【０１７０】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.71 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68-5.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 11.2 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 416.10 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.64 %。
【０１７１】
実施例２３
化合物２３：(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１７２】
【化３６】
2017504627.tif 000054
【０１７３】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24-8.27 (m, 3H), 8.02-8.01 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.95-7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.45-5.42 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H);  ESI-MS: (+ve mode) 492.05 (M+H)+ (100 %); UPLC: 97.40 %。
【０１７４】
実施例２４
化合物２４：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【０１７５】
【化３７】
2017504627.tif 000055
【０１７６】
1H NMR: (D2O, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.62-7.47 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 6.81-6.69 (m, 2H), 5.56-5.52 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 3H), 3.80 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.63 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.50 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.20-3.11 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.47 -2.41 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H). ; ESI-MS: (+ve mode) 525.7 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.25 %。
【０１７７】
実施例２５
化合物２５：９−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル) −５,７−ジヒドロ−４Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン
【０１７８】
【化３８】
2017504627.tif 000056
【０１７９】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.12 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H, J1 = 4.0 Hz, J2 = 16.0 Hz), 5.74-5.72 (m, 2H), 5.97-5.64 (m, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 483.10 (M+H)+.(100%); HPLC: 98.02%。
【０１８０】
実施例２６
化合物２６：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１８１】
【化３９】
2017504627.tif 000057
【０１８２】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84-8.83 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.31-8.26 (m, 4H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2=16.8 Hz), 5.65-5.68 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 520.20 (M+H)+ (85 %); UPLC: 95.96 %。
【０１８３】
実施例２７
化合物２７：１−(５−(４−アミノ−６−ブロモ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d] ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１８４】
【化４０】
2017504627.tif 000058
【０１８５】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.13 (s, 1H),7.46-7.41 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H,  J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68 (dd, 1H,  J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.35-5.33 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.12-2.83 (m, 1H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.33-2.00 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 546.15 (M+H)+.(100%); UPLC: 95.60%。
【０１８６】
実施例２８
化合物２８：２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロアクリロニトリル
【０１８７】
【化４１】
2017504627.tif 000059
【０１８８】
1H NMR: (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.87-6.84 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 5.59-5.53 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4/05-3.88 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 1H); ESI-MS: (+ve mode) 532.25 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.05 %。
【０１８９】
実施例２９
化合物２９：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０１９０】
【化４２】
2017504627.tif 000060
【０１９１】
1H NMR: (DMSO , 400 MHz): δ 10.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.4 Hz), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 5H), 2.18-2.06 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 539.2 (M+H)+ (100 %); UPLC: 96.93 %。
【０１９２】
実施例３０
化合物３０：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０１９３】
【化４３】
2017504627.tif 000061
【０１９４】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.59 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.19 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.48 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.40 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 12.4 Hz), 5.60-5356 (m, 1H), 5.44 (bs, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 509.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.67 %。
【０１９５】
実施例３１
化合物３１：１−(５−(４−アミノ−５−(４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−７−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０１９６】
【化４４】
2017504627.tif 000062
【０１９７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 8.16 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.70-6.66 (m, 5H), 6.86-6.59 (m, 1H), 6.16 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.4 Hz ), 5,68 (dd, 1H, J1= 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz ), 5.30-5.24 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 3H), 2.07-2.05 (m, 2H); (ESI-MS): (+ve mode) 466.05 (M+H)+.(100%); UPLC: 97.65%。
【０１９８】
実施例３２
化合物３２：Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド
【０１９９】
【化４５】
2017504627.tif 000063
【０２００】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ10.82 (s, 1H), 8.77-8.76 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 3H), 7.71-7.65 (m, 3H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.43-5.41 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H0, 3.50-3.48 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 495.15 (M+H)+ (100 %); HPLC: 98.31 %。
【０２０１】
実施例３３
化合物３３：６−アミノ−７−(４−フェノキシフェニル)−９−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−７Ｈ−プリン−８(９Ｈ)−オン
【０２０２】
【化４６】
2017504627.tif 000064
【０２０３】
1H NMR: (DMSO, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 4H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.21-6.12 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 519.15 (M+H)+ (100%); 541.35 (M+Na)+ (10%); UPLC: 95.21 %。
【０２０４】
実施例３４
化合物３４：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド
【０２０５】
【化４７】
2017504627.tif 000065
【０２０６】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.0 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 2H), 2.37-2.35 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 551.78 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.74 %。
【０２０７】
実施例３５
化合物３５：Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド
【０２０８】
【化４８】
2017504627.tif 000066
【０２０９】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.92 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.84-8.83 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.09 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.69-7.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.68-5.43 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 =10.4 Hz), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 496.15 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.55 %。
【０２１０】
実施例３６
化合物３６：１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０２１１】
【化４９】
2017504627.tif 000067
【０２１２】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 6.15-6.12 (m, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.36-2.82 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 455.78 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.22 %。
【０２１３】
実施例３７
化合物３７：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド
【０２１４】
【化５０】
2017504627.tif 000068
【０２１５】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.22 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H), 3.39-3.38 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 496.25 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.38 %。
【０２１６】
実施例３８
化合物３８：Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド
【０２１７】
【化５１】
2017504627.tif 000069
【０２１８】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (d, 4H, J = 8.0 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.4 Hz ), 7.60-7.53 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 10.2 Hz), 6.14 (dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.67 (dd, 1H, J1 = 10.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 5.42-5.38 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 494.1 (M+H)+ (100 %),; UPLC: 96.83 %。
【０２１９】
実施例３９
化合物３９：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０２２０】
【化５２】
2017504627.tif 000070
【０２２１】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.74-8.76 (m, 1H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.22-8.26 (m, 3H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 6.59-6.66 (m, 1H), 6.12-6.17 (dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=16.8 Hz), 5.65-5.68 (m, 1H), 5.41-5.48 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.07-2.08 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 536.05 (M+H)+ (100 %); UPLC: 97.81 %。
【０２２２】
実施例４０
化合物４０：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０２２３】
【化５３】
2017504627.tif 000071
【０２２４】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 9.02 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J1 = 0.8 Hz, J2 = 5.2 Hz), 6.48 (dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 16.8 Hz), 6.40 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.69 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz), 5.60-5.56 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 563.3 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 99.55 %。
【０２２５】
実施例４１
化合物４１：(１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０２２６】
【化５４】
2017504627.tif 000072
【０２２７】
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.32 (s, 2H), 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.52-6.45 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.8 Hz), 5.72 (dd, 1H, J1 = 2.8 Hz, J2 = 10.0 Hz), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H) ; ESI-MS: (+ve mode) 523.2 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 98.58 %。
【０２２８】
実施例４２
化合物４２：６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド
【０２２９】
【化５５】
2017504627.tif 000073
【０２３０】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.77 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 2H), 8.19-8.17 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 509.35 (M)+ (100 %); HPLC: 97.99 %。
【０２３１】
実施例４３
化合物４３：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０２３２】
【化５６】
2017504627.tif 000074
【０２３３】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.20-8.18 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 8.0 Hz), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29-7.27 (d, 2H, J = 16 Hz), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.11-7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (dd, 1H, J1 = 4.0Hz, J2  =8.0 Hz), 5.68-5.65 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10 Hz), 5.44-5.40 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.08-3.07 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 468.00 (M+H)+ (100 %); UPLC: 95.99 %。
【０２３４】
実施例４４
化合物４４：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル) ベンズアミド
【０２３５】
【化５７】
2017504627.tif 000075
【０２３６】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 10.89 (s, 1H), 9.83-9.81 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.22-8.20 (m, 3H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 2.79 (d, 6H, J = 4.4 Hz); (ESI-MS): (+ve mode) 552.40 (M+H)+.(100%); UPLC: 98.02%。
【０２３７】
実施例４５
化合物４５：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル) ベンズアミド
【０２３８】
【化５８】
2017504627.tif 000076
【０２３９】
1H NMR: (D2O, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59-7.56 (m, 2H), 6.83-6.70 (m, 2H), 5.64-5.51 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 3H), 3.83 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.67 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.55(dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 566.3 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 96.24 %。
【０２４０】
実施例４６
化合物４６：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０２４１】
【化５９】
2017504627.tif 000077
【０２４２】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.53 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 2H), 8.27-8.25 (m, 3H), 7.90-7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.17-6.12 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 537.20 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.71 %。
【０２４３】
実施例４７
化合物４７：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【０２４４】
【化６０】
2017504627.tif 000078
【０２４５】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12-7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.42-6.38 (d, 1H, J =16 Hz), 5.44-5.41 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.37-3.36(m, 1H), 3.09-2.99 (m, 4H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.08-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 525.45 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.91 %。
【０２４６】
実施例４８
化合物４８：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【０２４７】
【化６１】
2017504627.tif 000079
【０２４８】
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.77 (dd, 1H, J1 = 6.8 Hz, J2 = 14.0 Hz), 5.69-5.64 (m, 1H), 3.98 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.67-3.64 (m ,4H), 3.54 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21-3.17 (m ,1H), 2.93 (s, 6H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 524.3 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 97.39 %。
【０２４９】
実施例４９
化合物４９：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド
【０２５０】
【化６２】
2017504627.tif 000080
【０２５１】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.08 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 553.45 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.44 %。
【０２５２】
実施例５０
化合物５０：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド
【０２５３】
【化６３】
2017504627.tif 000081
【０２５４】
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.73 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.13 (s, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.77-7.76 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.78 (dd, 1H, J1 = 6.8 Hz, J2 = 13.6), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.98 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.8 Hz), 3.68 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.53 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 580.5 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 96.62 %。
【０２５５】
実施例５１
化合物５１：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０２５６】
【化６４】
2017504627.tif 000082
【０２５７】
1H NMR: (CD3OD, 400 MHz): δ 8.68 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 5.6 Hz), 6.9 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.09 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 12.8 Hz), 3.69 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 11.2 Hz), 3.53 (dd, 1H, J1 = 4.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 620.4 (M+H)+ (100 %),; HPLC: 97.87 %。
【０２５８】
実施例５２
化合物５２：１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
【０２５９】
【化６５】
2017504627.tif 000083
【０２６０】
1H NMR: (CDCl3-d1, 400 MHz): δ 8.50-8.46 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43-7. 7.34 (m, 2H), 7.21-7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.47-6.39 (m, 2H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.59-5.55 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.61-3.47 (m, 4H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 468.15 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.64 %。
【０２６１】
実施例５３
化合物５３：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【０２６２】
【化６６】
2017504627.tif 000084
【０２６３】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47-8.48 (m, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 5H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.06-2.04 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 525.45 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.44 %。
【０２６４】
実施例５４
化合物５４：４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０２６５】
【化６７】
2017504627.tif 000085
【０２６６】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (s, 1H), 8.21-8.20 (m, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 523.35 (M+H)+ (100 %); HPLC: 98.29 %。
【０２６７】
実施例５５
化合物５５：(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル) オクタヒドロシクロペンタ [c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド
【０２６８】
【化６８】
2017504627.tif 000086
【０２６９】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.43-3.42 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 2H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 3H), 2.04-2.02 (m, 6H); ESI-MS: (+ve mode) 580.55 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.27 %。
【０２７０】
実施例５６
化合物５６：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル) フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【０２７１】
【化６９】
2017504627.tif 000087
【０２７２】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.54 (S, 1H), 8.88-8.86 (m, 2H), 8.27-8.25 (m, 3H), 7.90-7.88 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.43-6.39 (d, 2H, J = 16 Hz), 5.47-5.43 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.83-3.33 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.09-2.07 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 594.40 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.57 %。
【０２７３】
実施例５７
化合物５７：(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
【０２７４】
【化７０】
2017504627.tif 000088
【０２７５】
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 4H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.50-6.61 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.17-3.03 (m, 5H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.12-2.08 (m, 2H); ESI-MS: (+ve mode) 577.55 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.24 %。
【０２７６】
上記手順を用いて、以下の化合物（表２）を、異なったボロン酸を用いて、そして最終的に、任意に置換された酸塩化物と反応せしめることにより調製することができる。
【０２７７】
【表１７】
2017504627.tif 000089
【０２７８】
【表１８】
2017504627.tif 000090
【０２７９】
【表１９】
2017504627.tif 000091
【０２８０】
【表２０】
2017504627.tif 000092
【０２８１】
【表２１】
2017504627.tif 000093
【０２８２】
【表２２】
2017504627.tif 000094
【０２８３】
【表２３】
2017504627.tif 000095
【０２８４】
【表２４】
2017504627.tif 000096
【０２８５】
【表２５】
2017504627.tif 000097
【０２８６】
【表２６】
2017504627.tif 000098
【０２８７】
【表２７】
2017504627.tif 000099
【０２８８】
【表２８】
2017504627.tif 000100
【０２８９】
【表２９】
2017504627.tif 000101
【０２９０】
【表３０】
2017504627.tif 000102
【０２９１】
【表３１】
2017504627.tif 000103
【０２９２】
【表３２】
2017504627.tif 000104
【０２９３】
【表３３】
2017504627.tif 000105
【０２９４】
【表３４】
2017504627.tif 000106
【０２９５】
【表３５】
2017504627.tif 000107
【０２９６】
【表３６】
2017504627.tif 000108
【０２９７】
【表３７】
2017504627.tif 000109
【０２９８】
【表３８】
2017504627.tif 000110
【０２９９】
【表３９】
2017504627.tif 000111
【０３００】
【表４０】
2017504627.tif 000112
【０３０１】
【表４１】
2017504627.tif 000113
【０３０２】
【表４２】
2017504627.tif 000114
【０３０３】
【表４３】
2017504627.tif 000115
【０３０４】
【表４４】
2017504627.tif 000116
【０３０５】
【表４５】
2017504627.tif 000117
【０３０６】
【表４６】
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【０３０７】
【表４７】
2017504627.tif 000119
【０３０８】
【表４８】
2017504627.tif 000120
【０３０９】
【表４９】
2017504627.tif 000121
【０３１０】
【表５０】
2017504627.tif 000122
【０３１１】
【表５１】
2017504627.tif 000123
【０３１２】
【表５２】
2017504627.tif 000124
【０３１３】
【表５３】
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【０３１４】
【表５４】
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【０３１５】
【表５５】
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【０３１６】
【表５６】
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【０３１７】
【表５７】
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【０３１８】
【表５８】
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【０３１９】
本発明の化合物の試験
生物学的研究：
インビトロＢＴＫ阻害活性アッセイ：
試験化合物のインビトロＢＴＫ阻害活性を、ＡＤＰ  Ｇｌｏプラットフォーム上でＢＴＫキナーゼアッセイを用いてスクリーンした（Li, H., Totoritis,  R.D., Lor,  L.A., Schwartz,  B., Caprioli,  P., Jurewicz, A.J and Zhang, G., Assay Drug Dev. Technol., 2009, 7(6), 598-605）。手短には、固定量の組換え精製ヒトＢＴＫ（SignalChem, ＵＳＡからの３ｎｇ／反応）を、１×のキナーゼ反応緩衝液（40 ｍＭ のＴｒｉｓ−Ｃｌ、 ｐＨ７.５、２０ ｍＭの ＭｇＣｌ2、２ ｍＭの ＭｎＣｌ2、０．１ｍｇ/ｍｌの ＢＳＡ 及び５０ μＭの ＤＴＴ）中、増加する濃度の試験化合物を共にインキュベートした。酵素反応を、丸底ホワイト９６ウェルプレートにおいて、合計２５μｌの反応において、５０μＭのＡＴＰ（最終濃度）及び５μｇのpolyGln4Tyr1 (Signal Chem)を含む基質カクテルを添加することにより開始した。反応混合物を、室温で２時間インキュベートした。２時間のインキュベーションの後、１０μｌの反応混合物を、別の丸底ホワイト９６ウェルプレートにおいて、１０μｌのＡＤＰ  Ｇｌｏ試薬と共に混合し、そして室温で４０分間インキュベートした。続いて、キナーゼ検出試薬（２０μｌ／反応）を添加し、そして室温で３０分間インキュベートした。最終的に、プレートを、ウェル当たり５００ｍ秒の積分時間で発光について読み取った。データを、１００％キナーゼ活性として、及び用量応答曲線のために設定された阻害剤を伴わないで酵素を取ることによりプロットし、％キナーゼ活性を、対数スケール上で濃度に対してプロットし、そしてＩＣ50を、GraphPad Prism ソフトウェア６を用いて、非線形曲線適合法により決定した。代表的化合物についてのインビトロＢＴＫ阻害活性（ＩＣ50）を、表３に列挙する。
【０３２０】
【表５９】
2017504627.tif 000131
【０３２１】
【表６０】
2017504627.tif 000132
【０３２２】
ＣＹＰ阻害研究：
ＣＹＰ阻害研究を、ヒト肝臓ミクロソームを用いて、２種の濃度（２μＭ及び１０μＭ）での試験化合物により実施した（Yao, M., Zhu, M., Sinz, M.W., Zhang, H., Humphreys, W. F., Rodrigues, A. D and Dai, R., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2007, 44,  211-223; Walsky, R. L and Obach, R.S., Drug Metab. Dispos., 2004, 32, 647-660）。ヒト肝臓ミクロソームを、１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）及びプローブ基質と共に混合し、そして微小遠心管において３７℃まで温めた。この混合物のアリコート（４９９μｌ）を、各プレ標識された微小遠心管に移し、続いて、１μｌの阻害剤（試験化合物／ＣＹＰ−特異的陽性対照阻害剤）又は対照溶媒（ＤＭＳＯ）を添加した。この混合物のアリコート（９０μｌ）を、二重反復して、各プレ標識された微小遠心管に移した。最終溶媒濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）又はそれ以下であった。インキュベーションを、１００μｌの最終インキュベーション体積まで、１０μｌのＮＡＤＰＨストック（アッセイ濃度、１ｍＭ）を添加することにより開始し、そして表１に定義される期間、振盪水浴（３７℃及び１００ｒｐｍで）下でインキュベートした。インキュベーションを、内部標準を含む終止溶媒（ＣＨ3ＣＮ）４００μｌの添加により停止した。停止されたサンプルを、ボルテックス−混合し、１００００ｒｐｍで５分間、遠心分離し、そして上清液を、ＬＣ−ＨＳ／ＭＳ分析のためにＨＰＬＣバイアルに移し、マーカーＣＹＰ反応により生成される代謝物をモニターした。試験化合物のＣＹＰ阻害活性（％阻害率）を、表３に列挙する。
【０３２３】
インビボ有効性研究：
ラット及びマウスにおける試験化合物のインビボ有効性、経口投与経路の実証。
動物
すべての動物実験を、実験室内で繁殖された雌ラット及びマウスにおいて実施した。動物は、飼育条件（２５±４℃、６０−６５％相対湿度、１２：１２時間の明：暗サイクル、午前７.３０分に明）にそれらを慣らすために、１週間、ゲージ当たり６匹の動物の群で飼育した。すべての動物実験は、「Zydus研究センター動物論理委員会」による承認に続いて、国際的に有効なガイドラインに従って実施した。
【０３２４】
ＳＣＷ関節炎
雌Spragueドーリー（ＳＤ）ラットを、右足首における０．５ｍｇ／ｍｌのラムノースで、ペプチドグリカンポリサッカリド（ＰＧＰＳ）２０μｌの関節内注射により刺激した。２週間で、肢の腫脹を、プレシスモメーターを用いて測定し、そして初期の足腫脹に基づいて、ラットを群分けした。モデル開始の１４日目に、ラットに試験化合物を経口（po）投与した。用量の投与後１時間で、ラットに、それらの尾静脈用いての静脈内注射を介して、０．５ｍｌのＰＧＰＳ（０．５ｍｇ／ｍｌのラムノース）のブースター投与を行った。化合物は続く２日以上、投与され、そしてそれらの足の体積を、さらに３日間、測定した。化合物の有効性を、対照（処理されていない）群に対する足の腫脹の％阻害率として決定した。いくつかの試験化合物の代表的データが、表４に列挙される。
【０３２５】
ＴＭＤ−８細胞系を用いてのびまん性大細胞リンパ腫異種移植片
雌ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、０．１ｍｌのＰＢＳ中、１０×１０6個のＴＭＤ−８細胞を皮下接種した。動物を、腫瘍の発生について週２度、観察した。腫瘍が注射の約１４日後、触診可能になったら（約１００ｍｍ3）、治療を、経口経路を通して開始した。腫瘍体積を、デジタルキャリパーを用いて１日おきに測定し、そして腫瘍体積を、式：［長さ／２］×［幅2］を用いて計算した。動物の体重を、治療に関連する副作用の測定として週３度、記録した。治療をさらに２週間続け、そしてビヒクル対照に比較しての腫瘍体積の阻害が有効性エンドポイントとして見なされた。いくつかの試験化合物の代表的データが、表４列挙される。
【０３２６】
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）研究のためのプロトコル
ＣＩＡは、ヒトＲＡの頻繁に使用される動物のモデルである（Courtenay, J.S., Dallman, M.J., Dayan, A.D., Martin, A. and Mosedale, B., Nature, 1980, 283, 666-668; Bevaart, L., Vervoordeldonk, M.J., Tak, P.P., Methods Mol. Biol., 2010, 602, 181-192）。７日間の順化の後、マウスを、体重に従ってランダムに群分けした。マウスを、完全フロイントアジュバント（ＤＦＡ）中、ウシタイプIIコラーゲン混合物を用いて、尾部に皮下免疫化した。最初の免疫化の２１日後、マウスを、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中、コラーゲンにより追加免疫化した。マウスを、追加免疫化の後、関節炎の発症について１日おきにモニターした。臨床徴候が見えたら、マウスを研究のためにリクルートした。８匹のマウスを、各３群（ビークル、陽性対照及び試験化合物）に割り当て、そして治療を４週間、続け、そして臨床評点における％阻害率を、評点ごとに記録した。動物の体重をまた、治療関連副作用の測定として週３度、記録し、足の厚さを週２度、測定し、そして血清を、サイトカインプロファイルのために終了時に集めた。いくつかの試験化合物の代表的データが、表４に列挙される。
【０３２７】
【表６１】
2017504627.tif 000133
【０３２８】
本発明の新規化合物を、当業者に良く知られている技法及び方法、並びに濃度により適切な賦形剤を組合すことにより適切な医薬的に許容できる組成物に調製することができる。式（Ｉ）の化合物又はそれらを含む医薬組成物は、ＢＴＫ活性の阻害、及びヒト及び他の温血動物のために適切な薬剤として有用であり、そして経口、局所又は非経口投与のいずれかにより投与され得る。
【０３２９】
従って、本発明の化合物を含む医薬組成物は、適切な結合剤、適切な増量剤及び／又は希釈剤、及び必要な場合、他の適切な任意の剤を含むことができる。任意には、医薬組成物は、適切な被覆剤により適切に被覆され得る。
【０３３０】
本発明の化合物（Ｉ）は、ＢＴＫ阻害剤であり、そしてＢＴＫ酵素により介在される疾病状態、好ましくは癌、関節炎及び関連する障害の治療において有用である。
【０３３１】
１つの実施形態によれば、次の医薬剤から選択される１又は２以上の適切な医薬活性剤と組合しての式（Ｉ）の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、シクロホスファミド）、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、Ｃｏｘ−2特異的阻害剤、TNF-α結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト）、インターフェロン−１３、インターフェロン−α、インターロイキン−２、抗ヒスタミン薬、ベータアゴニスト、抗コリン薬、抗癌剤又はそれらの適切な医薬的に許容される塩。ＢＴＫ阻害剤と組合して使用するための抗癌剤のさらなる例は、化学療法や標的療法、アルキル化剤、白金化合物、ＤＮＡ改変剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管改変剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、抗体、サイトカイン、ワクチン、薬物コンジュゲート、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例：ＢＡＹ４３−９００６）、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（リツキサン）、組み合わせて使用され得る他の抗癌剤、例えばビンブラスチン、ブレオマイシン、シスプラチン、アシビシン、アザシチジン、デシタビン、ドキソルビシン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びＢＣＲ/ ＡＢＬアンタゴニストを包含する。
【０３３２】
医薬組成物及びその単位投与形における、活性化合物、すなわち本発明の式（Ｉ）の化合物の量は、特定の適用方法、特定化合物の効力及び所望する濃度に依存して広く変更されるか、又は調整され得る。一般的に活性化合物の量は、組成物の０．５〜９０重量％の範囲であろう。
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月19日(2016.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2017504627.tif 000138
［式中、
二環Ａ‐Ｂは、以下：
【化２】
2017504627.tif 000139
であり；
Ｒ2は、下記環系：
【化３】
2017504627.tif 000140
から選択され；
Ｒ3は、各出現で、独立して、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-7）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ≡Ｃ−Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ4、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＮ）＝ＣＨ−Ｒ4、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1-7）アルキル、ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ2、ＳＯ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ4基から選択され、ここで、Ｒ１１は、独立して、水素又はアルキル基から選択され；
Ｒ4は、各出現で、−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ5Ｒ6であり、ここでｎは０〜７であり、そして各Ｒ5及びＲ6は独立して、水素、ハロアルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル（Ｃ1-7）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ1-7）アルキルから選択され；
Ｕは、非置換又は置換された、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシアリール、アリールオキシアルキル、アリールオキシヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシヘテロアリール、Ｐｈ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ8）、Ｐｈ−Ｎ（Ｒ9）−ＣＯ−Ｒ10から選択される基から選択され、ここでＲ7、Ｒ8及びＲ10は独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル基は、置換される場合、さらに、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ基により置換され；及び
Ｒ9は独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ2-7アルキニルから選択される]
で表される構造を有する化合物、それらの医薬的に許容できる塩、鏡像異性体、又はジアステレオマー。
【請求項２】
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b、d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
（Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチル ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(５−((４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)メチル)ピリジン−２−イル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(２−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[３,４−c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メチルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ジベンゾ[b,d]フラン−３−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−メトキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−イン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(３−メトキシ−４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
３−(４−フェノキシフェニル)−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−４−アミン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェノキシベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２−フェニルベンゾ[d]オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−２−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２−カルボニル)−３−シクロプロピルアクリロニトリル;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピコリンアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ピラジン−２−カルボキサミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,２−ジフルオロベンゾ[d][１,３]ジオキソール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)フェニル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
（Ｚ)−メチル ４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ニコチンアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル) ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−２−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｚ)−メチル ４−(４−アミノ−１−(２−((Ｅ)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズイミデート;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル) ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピリジン−３−イルオキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ) ブタ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピラジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−(ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル) ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(３−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−４,６(１Ｈ,５Ｈ)−ジオン;
２−アクリロイル−５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−１,３(２Ｈ,４Ｈ)−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(３−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−６−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−６−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(２Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,５,６−テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール−１(４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(４−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(７−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ピリジン−１−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン
１−(６−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(２,３−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
Ｎ−(６−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンゾ[d]チアゾール−２−イル)アセトアミド;
Ｎ−(５−(３−(２−アセトアミドベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)オクタヒドロペンタレン−２−イル)アクリルアミド;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−５,６−ジヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ,３Ｈ,４Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(３Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(６−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３−アザビシクロ[３.２.0]ヘプタン−３−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
(Ｅ)−１−(５−(４−アミノ−３−(ベンゾ[d]チアゾール−６−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−２(５Ｈ)−イル)−４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−ベンゾイルフェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ,２−ジメチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３ ,４−d]ピリミジン−３−イル)−２−メチル−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４ −d]ピリミジン−３−イル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ベンズアミド;
４−(１−(２−アクリロイル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(１−(１−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３, ４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
４−(４−アミノ−１−(２−(ビニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(ジメチルアミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
(Ｅ)−４−(４−アミノ−１−(２−(４−(シクロプロピル(メチル)アミノ)ブタ−２−エノイル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニル ベンズアミド;
(Ｚ)−４−(４−アミノ−１−(２−(２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル)オクタヒドロシクロペンタ[c] ピロール−５−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−フェニルベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)−Ｎ−(５−クロロピリジン−２−イル)ベンズアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(モルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d] ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピペリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((テトラヒドロフラン−２−イル)オキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(１−モルホリノエチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(ピロリジン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
Ｎ−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)アセトアミド;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(２−モルホリノエトキシ)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリンＥ−１,３−ジオン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(アゼパン−１−イルメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−(チオモルホリノメチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
１−(５−(４−アミノ−３−(４−((１,１−ジオキシドベンゾ[d]イソチアゾール−２(３Ｈ)−イル)メチル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン−１−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−２(１Ｈ)−イル)プロパ−２−エン−１−オン;
２−(４−(１−(２−アクリロイルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−５−イル)−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ [３,４−d]ピリミジン−３−イル)ベンジル)イソインドリン−１−オン
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
治療的有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
チロシンキナーゼ活性の阻害から恩恵を受ける、疾患、障害又は症状の治療のために有用である、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
チロシンキナーゼ活性の阻害から恩恵を受ける、自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー疾患の治療のために有用である、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
前記自己免疫疾患、炎症性疾患、又はアレルギー疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、喘息、アレルギー性鼻炎、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫/白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病、及びＢ細胞前リンパ球性白血病からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記チロシンキナーゼが、ブルトン型チロシンキナーゼである、請求項５〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
自己免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに抗癌剤及び抗炎症剤から選択される医薬的に許容できる適切な剤又はそれらの医薬的に許容できる塩を含む、組み合わせ医薬。
【請求項１０】
前記自己免疫疾患及びアレルギー性疾患が、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫又は慢性リンパ球性白血病、及びＢ細胞前リンパ球性白血病からなる群から選択される、請求項９に記載の組み合わせ医薬。
【国際調査報告】
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