(57)【要約】  本書には小ギャップ（ｓｍａｌｌ  ｇａｐ）フラーレン組成物、および治療目的または化粧用の目的に使用する方法を開示する。特に、水溶性となるように誘導されたＳＧＦの用途を例示する。この誘導されたＳＧＦは、ポリヒドロキシル化ＳＧＦおよびポリカルボキシル化ＳＧＦを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化ストレスに関連した患者の望ましくない状態、疾病、症状を治療または予防するための方法であって、必要とする被検体に治療上有効な量または予防的に有効な量の小ギャップ（ｓｍａｌｌ  ｇａｐ）フラーレン（ＳＧＦ）組成物を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ＳＧＦ組成物は、Ｃ６０からＣ４００の範囲のサイズのＳＧＦ化合物を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＧＦ組成物は、少なくとも５０パーセントが水溶性のＳＧＦであるＳＧＦを含む請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記水溶性のＳＧＦは、ポリヒドロキシル化ＳＧＦ（ＰＳＧＦ）またはポリカルボキシル化ＳＧＦを含む請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記ＳＧＦ組成物は、約Ｃ１００からＣ２００までの間のサイズのＳＧＦ化合物のピーク分布を含む請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記ピーク分布は、約Ｃ１２０のサイズのＳＧＦ化合物を含む請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記組成物は、さらに薬学的に許容可能な担体を含む請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記酸化ストレスは、Ａｂｅｔａに関係している請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記望ましくない状態は、神経変性疾患である請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病またはレヴィ小体型認知症である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
皮膚の一般状態および外観を改善する方法であって、化粧用の目的のために患者へ化粧すると有効な量のＳＧＦ組成物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記ＳＧＦ組成物は、局所的に投与される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記方法は、しわの外観を縮小する請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記ＳＧＦ組成物は、Ｃ６０からＣ４００の範囲のサイズのＳＧＦ化合物を含む請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記ＳＧＦ組成物は、少なくとも５０パーセントが水溶性のＳＧＦであるＳＧＦを含む請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記水溶性のＳＧＦは、ポリヒドロキシ化ＳＧＦ（ＰＳＧＦ）またはポリカルボキシル化ＳＧＦを含む請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ＳＧＦ組成物は、約Ｃ１００からＣ２００までの間のサイズのＳＧＦ化合物のピーク分布を含む請求項１１記載の組成物。
【請求項１８】
局所投与のために調製された組成物であって、前記組成物は、ＳＧＦおよび薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項１９】
さらに少なくとも１つの連結剤を含む請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
前記連結剤は、日光遮断薬、急性または慢性の保湿剤、抗酸化剤、ＵＶＡ、ＵＶＢ保護剤、皮膚軟化剤、抗刺激剤、ビタミン、微量金属、抗菌剤、植物抽出物、香料、染料および色成分、構造化剤、および／または乳化剤を含む請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
前記ＳＧＦは、少なくとも５０パーセントのＰＳＧＦを含む請求項１８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病は、現在のところ治療不能な難病であり、次第に増加しつつある。現在の治療目的は、アルツハイマー病で見つかるタンパク質化合物の神経毒性の作用を抑制することにある。アルツハイマー病の患者の脳内で神経毒タンパク質（アミロイド・ベータ（Ａｂｅｔａ）と称される）が生じる結果、細胞の遊離基が生成される。アルツハイマー病では、潜在的にＡｂｅｔａの作用を潜在的に緩和することができる、低レベルの自然な抗酸化物質が存在する。脳内の遊離基と抗酸化物質との間のインバランスは、酸化ストレスと称される。
【発明を実施するための形態】
【０００２】
本明細書では、所定の実施形態において、抗酸化剤組成物、例えば、ポリヒドリキシル化された小ギャップ（ｓｍａｌｌ  ｇａｐ）フラーレン（ＰＳＧＦ）化合物、塩基性、可溶性のカーボンナノチューブ誘導体、などの抗酸化物質を含むフラーレンおよびこれらを使用する方法を開示する。またＰＳＧＦおよび特に、Ｃ６０〜Ｃ４００の範囲内のサイズの化合物が、顕著な抗酸化作用を示すことも開示する。特に、Ｃ６０〜Ｃ４００  ＰＳＧＦからなるＰＳＧＦ化合物は、Ａｂｅｔａ（例えばＡｂｅｔａ４２）の暴露に応じてＮＴ−２（ニューロン状）細胞によって生成された遊離基に対する抗酸化剤作用を示した。
【０００３】
個々のフラーレン分子（「小ギャップフラーレン」）の満たされた電子状態と満たされていない電子状態の間で小さいエネルギー差を有するフラーレンは、かかる自発的な重合に特に影響されやすく、したがって、溶媒抽出によっては回収されない。小ギャップである所定のケージサイズの異性体の割合は、ケージサイズが増加するにつれて劇的に増加する。したがって、溶剤で抽出されたフラーレンには巨大なフラーレンがほとんどないが、他方Ｃ８４より大きな巨大なフラーレンには小ギャップフラーレン（ＳＧＦ）が豊富である。従って、ＳＧＦの相対的な豊富量にもかかわらず、ＳＧＦは、フラーレンでない炭素マトリックスと共に通常廃棄される。例えば、ヒドロキシル化またはカルボキシル化によって水可溶性を増加させるために改質されたか、誘導されたＳＧＦは、本明細書に記載した開示内容に従って使用してもよいし、特に、明記しないかぎり、ＳＧＦの用語の範囲内に含まれるものである。
【０００４】
本明細書の実施形態で使用されるＰＳＧＦ化合物の一例として、シグマ・オールドリッチ社（米国ミズーリ州セントルイス）からシグマ製品番号７０７４８１として市販されているポリヒドロキシ化小ギャップフラーレン（代表的な構造式を下に示す）を挙げることができる。
【０００５】
【化１】
2017510546.tif 000002
【０００６】
ラエビガーら著（Ｒａｅｂｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、カーボン、４９：３７−４６  ２０１１年；ゼマノバら著（Ｚｅｍａｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ.）、材料科学のジャーナルおよびエンジニアリング、２０１２年、２：８６−９７；ワングら著（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、ジャーナルオブメディカルケミストリ、１９９９年、４２（２２）：４６１４−４６２０；Ｓ中村およびＴ真下著、２００９年ジャーナルオブフィジクス、会議：シリアル番号１５９  ０１２００３；フォーリーら著（Ｆｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ.）、生化学・生物物理学研究コミュニケーション、２００２年、２９４：１１６−１１９；および劉ら著、ＡＣＳ  アプライドマテリアルインターフェース（Ａｐｐｌ．Ｍａｔｅｒｉａｌ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）、２０１３年５（２１）：１１１０１−１１１０７の上記文献は、本明細書の開示内容に従って使用できる、フラーレン組成物を製造し、（例えばヒドロキシル化またはカルボキシル化）誘導化できる方法を含むフラーレン組成物に関する情報に関して全体を参考例として援用する。上記文献に記載の誘導化技術をＳＧＦフラーレンに適用することができることが認識できよう。
【０００７】
本明細書では、「フラーレン」なる用語は、サイズとは無関係の６員および５員炭素環の双方を含む任意の閉じたかご状炭素化合物を一般的に意味するように使用するものであり、豊富なより低い分子量のＣ６０およびＣ７０フラーレン、Ｃ７６、Ｃ７８、Ｃ８４を含むより大きな既知のフラーレン、入れ子状および／または多重同心状であり得る、より高い分子量のフラーレンＣ２Ｎ（ここでＮは、５０以上）を含むものである。この用語は、（トルエンまたはキシレンに可溶性のあるより低い分子量フラーレンを一般に含む）当技術分野で理解されるように、「溶剤で抽出可能なフラーレン」を含み、かつＣ４００と少なくとも同じくらい大きくなりうる巨大なフラーレンを含む、抽出不能な、より高い分子量のフラーレンも含むものである。本明細書に特に記載の別のフラーレンのうちでも、別の種類のフラーレンとして、１つ以上の元素、特に１つ以上の金属元素を含む内包フラーレン、およびフラーレンケージの１つ以上の炭素を、非炭素元素、例えばＢまたはＮに置換したヘテロフラーレンを挙げることができる。フラーレン材料なる用語は、複数のフラーレンの混合物または１つ以上のフラーレンと非フラーレン、例えば、任意の既知の方法によるフラーレン合成の間に形成され得るアモルファスな炭素材料との混合物および燃焼煤のようなフラーレンの未処理または粗製調剤だけでなく例えば、抽出および／または昇華によって少なくとも部分的に精製されたフラーレンの未処理または粗製調剤も含む材料も一般的に意味する。
【０００８】
「ＳＧＦ組成物」なる用語は、薬学的に許容できる担体（キャリアー）と任意に結合したＳＧＦを含む組成物に関係する。この組成物のＳＧＦは、水溶性でも非水溶性でもよいが、一般的には、水溶性（例えば、水溶性となるように誘導されたもの）である。ＳＧＦ組成物は、Ｃ８４より大きい分子量を有する巨大なフラーレンを含んでいてもよく、一般的にはＣ１００か、それよりもより大きい。一般的にＳＧＦ組成物は、溶剤で抽出可能なフラーレンよりも多数の溶剤では抽出できないフラーレンを有する。ある実施形態では、ＳＧＦ組成物は、Ｃ１００からＣ２００への間でＳＧＦのピーク分布を有する。特定の実施形態では、このピーク分布は、約Ｃ１２０であり、別の実施形態では、ＳＧＦ組成物は、細胞への取り込みを阻害しおよび／または血液脳関門を通過するほど十分に大きいサイズのＳＧＦも含む。
【０００９】
「ＰＳＧＦ組成物」なる用語は、少なくとも約５０パーセントのポリヒドロキシル化ＳＧＦを有するＳＧＦ組成物を意味する。特定の実施形態では、ＰＳＧＦ組成物は、少なくとも約５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５パーセントのポリヒドロキシル化ＳＧＦを有する。
【００１０】
さらに、酸化ストレスに関連した患者の発症を改善、予防、遅延する方法、望ましくない症状、疾患および兆候を改善する方法も開示するものである。特に、この方法は、その必要とされる被験体（例えば、アミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）に応答して酸化ストレス下にある被験体）にＳＧＦを投与することに関係する。症状は、神経変性障害、心臓血管疾患、さらに皮膚の老化も含むことができる。化粧用の用途は、一般的には被験体の皮膚に局所的にＰＳＧＦ組成物を投与することを必要とする。
【００１１】
本明細書で使用するような、「酸化ストレス」なる用語は、活性酸素種または遊離基の全身での発現と反応する種を容易に解毒するかまたは結果として生じる損傷を修復する生物系の能力との間でインバランスが生じる条件に関係する。
【００１２】
本明細書および請求の範囲で使用するような、単数表現である「１つの」、「ある」および「この」のような記載は、文脈で特に明記しない限り、複数の表現も含む。したがって、例えば、「１つの抗酸化剤」なる記載は、当業者などに知られている１つ以上の抗酸化剤およびその均等物等への記載でもある。
【００１３】
本明細者で使用するように、「約」なる用語は、この用語の後に使用されている数値の±１０％を意味する。したがって、約５０％とは４５％〜５５％の範囲を意味する。
【００１４】
治療薬と共に使用された場合の「投与」なる表現は、治療薬が目標とする組織に確実に影響するよう治療薬を患者に投与することを意味する。本明細書に記載の化合物は、単独で、または、他の薬剤と組み合わせて（同時または遂次）投与できる。例えば、目標状態を治療すると知られている他の抗酸化剤または薬剤と組み合わせてこれら化合物を投与してもよい。いくつかの実施形態では、抗生物質と組み合わせて、すなわち組み合わされた組成物または別個の組成物として本明細書に記載の化合物を投与することもできる。
【００１５】
「動物」、「患者」または「被験体」なる用語は、相互に交換可能に使用し、人および人以外の脊椎動物（野生、家畜および農場動物）も含むが、これらだけに限定されるものでない。この用語は、一般的には人間を意味する。
【００１６】
「薬学的に許容可能」なる用語とは、キャリアー（担体）、希釈剤、または賦形剤が、組成物の成分と互換性を有するものでなければならず、その受容者に有害なものであってはならないことを意味する。
【００１７】
本明細書で使用するように、「治療」なる用語は、望まない状態、患者の疾病または症状を妨げ、撲滅し、改善し、防止し、改善するために利用される薬剤を意味する。
【００１８】
組成物の「治療上有効な量」または「有効な量」とは、所望する効果を得るための、すなわち患者の望ましくない状態、疾病または症状を治療するか、防ぐよう意図された所定量のことである。特定の例では、治療上有効な量とは、Ａｂｅｔａに関連するものを含む活性酸素種（ＲＯＳ）または遊離基のようなオキシダントの細胞への悪影響を弱める量を意味する。本発明の方法が意図する活性は、適当な場合には、治療および／または予防療法の双方を含む。化合物または治療の結果および／または予防的な結果を得るために本発明によって投与される化合物の投与量は、例えば、投与される化合物、投与ルートおよび治療されている状態を含むケースを取り巻く特定の状況によって当然決定され得る。投与される有効量は、治療される状態、投与すべき化合物の選択および選択される投与ルートを含む適当な状況に照らして医師によって決定できる。本発明の化合物／化合物の治療有効量は、一般的にそれが生理学上許容される賦形剤組成物として投与されたときに、標的組織において有効な全身濃度または局所的濃度を得るのに十分となるような量である。
【００１９】
本明細書で使用する、「処理」および「治療」なる用語は、疾患状態を改善すること意味する。有益または所望する臨床結果は、検知可能か、または検知不能な、徴候の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅れまたは停滞、疾患状態の改良または緩和、または（部分的または全体的な）寛解を含むが、これらだけに限定されるものではない。当業者であれば、治療によって疾患の症状を改善できるが、疾患を完全には治癒できないことも認識できよう。
【００２０】
本明細書で使用する「予防」または「防止」なる用語は、対象における疾患状態の発症を遅延することまたは疾患状態の発生の危険性を減らすことを意味する。増加した酸化ストレス・マーカーを示しているが、疾患状態の兆候を呈していない患者へＳＧＦ組成物を投与することは、酸化ストレスで引き起こされる病気、例えば神経変性疾患を予防する一例である。
【００２１】
「予防的に有効（または効果的な）量」なる用語または同様な記述「予防に効果的な量」は、組織、系、動物、または人で防止しようとする生物学的または医療事象が発生するリスクを防止または低減する製薬剤の量を意味するものである。ＳＧＦ化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状を含む様々な要因；例えば治療する症状の重症度；投与に選択された化合物の効力；投与ルート；また患者の腎機能および肝機能に従って選択される。これらの要因を考慮することは、予防的に状態を防ぐために必要とされる有効な投与量を決定するのに通常の技能を有する臨床医の知識の範囲内にある。毎日の特定の投薬量が、同時に例えば、高血圧症治療のための治療に有効な量と例えば心筋梗塞の予防のための予防的に有効な量の双方となり得ると理解できよう。
【００２２】
酸化ストレスのためのマーカーとして、イソプロスタン（ＩｓｏＰｓ）、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、ニトロチロシン、Ｓ−グルタチオネイション、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、酸化した低密度リポプロテイン（ＯｘＬＤＬ）、遺伝子発現でＲＯＳに誘導された変化または純抗酸化容量、糖化最終産物（ＡＧＥ）、８−（８ＯＨＧ）、４−ヒドロキシ−トランス−２−ノネナール（ＨＮＥ）、４−オキソ−トランス−２−ノネナール（４−ＯＮＥ）、アクロレインおよび４−オキソ−トランス−２−ヘキサナルがあるが、これらだけに限定されない。ホーら著、酸化還元反応の生物学、２０１３年、１：４８３−４９１、モレイラら著、方法ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ、２０１０年、６１０：４１９−３４；ジャモバら著、ｍｏｌ細胞Ｂｉｏｃｈｅｍ、２０１０  ３４５：９１−１０４を参照のこと。これらのマーカーは、被検体内でこれらマーカーが上昇したかどうかを判断する試験をすることができる。
【００２３】
一般的に、「組織」なる用語は、特定機能の実行で結合される、同様に特殊化された細胞の任意の集合を意味する。
【００２４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知機能力低下、不可逆的な記憶喪失、見当識喪失および言語機能障害を特徴とする進行性の神経変性障害である。ＡＤは、６５才を超える老齢人口の１０％および８５歳を超える老齢人口の少なくとも５０％に影響を与える。４０〜５０歳程度の若い患者の中でもＡＤが報告されている。しかし、脳組織の病理組織検査をすることなくその病気が存在することを検知することが難しいので、生体対象での発症時間は未知である。アルツハイマー病の病因にはいくつかの病因的ファクターが関与しており、これらの要因は、神経細胞死および認知機能の深刻な低下を引き起こすカスケードプロセスの活性化に結びついている。これらの寝たきりの病人は、誤嚥、褥瘡および尿の停滞に関連する併発感染症に起因して最終的に死に至る。一実施形態では、ＰＳＧＦは、例えば認知低下機能を含む、ＡＤの徴候を示す主被検体にＰＳＧＦを投与する。
【００２５】
ＡＤは、生化学的に、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）の病理学的な開裂を伴う。ＡＰＰは、正常な状況では、ａ−およびγ−セクレターゼにより開裂され、またＣＮＳにおける軸索輸送、シナプス形成およびシナプスに参加する。ベータ・サイト・アミロイド前駆タンパク質を開裂する酵素（ＢＡＣＥ）およびγセクレターゼによる異常な順次処理が行われる結果、高度に神経毒性を有するアミロイド−βが生じる。アミロイド−βの分子、特にアミロイド−ｉ＿４２タイプの分子は、「ラフト」と称される不溶性凝集体を形成する細胞膜に凝集し、蓄積しやすい。その後、これらは膜伝導性、Ｃａ２＋フラックス、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成の制御、τ−タンパク質集合体、軸索輸送およびミトコンドリア膜の極性を低下させる。最終的には、病理学のカスケードは、Ｃａ２＋毒性、アポトーシスの過程の活性化、炎症および神経細胞死に結びつく。この悪循環は、遺伝または環境要因までさかのぼることができる、広範な種々のトリガー機構によって起動され得る。単一遺伝子のフォームは、まれな、初老期、または早期発症家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）を表わすが、この病気は通常ＡＰＰの遺伝子またはγ−セクレターゼ−のプレセニリン・サブドメインの常染色体優性突然変異を特徴とする。双方のタイプの変異は、異常な処理またはブレークダウンに起因して有毒アミロイドｉ＿４２の蓄積を促進する。
【００２６】
パーキンソン病（ＰＤ）は、安静時の振戦、動作緩慢、筋硬直および姿勢の不安定性を特徴とする進行性の神経変性疾患である。診断された患者の１５％は、５０歳未満であるが、ＰＤは一般的に６０歳をすぎて発症する。ＰＤの家族歴は、その病気と診察された患者の５〜１０％に対する病因となっている。しかし、症例の１％しか、明白な家族性であることが示されていない。現在１５０万人のアメリカ人がＰＤと共に生活していると推測される。代替実施形態では、ＰＤの徴候を示す被験体にＰＳＧＦを投与する。
【００２７】
レヴィ小体型認知症（ＤＬＢ）は、症状が様々な程度の間で変動する進行性の脳疾患である。これらの症状は、進行性痴呆、パーキンソン病の運動障害、幻覚および神経弛緩薬に対する感受性の増加を含む。ＡＤと同じように、高齢がＤＬＢのための最も大きな危険要因であると考えられ、平均的発症は、通常５０〜８５歳の間にある。さらに、すべての認知症例の２０％はＤＬＢによって引き起こされ、ＰＤ患者の５０％以上に「パーキンソン病痴呆症」（ＰＤＤ）（一種のＤＬＢ）が発症する。ＤＬＢは、単独で発症したり、上記のように、ＡＤとＰＤに関与するものを含む他の脳の異常と共に生じたりする可能性がある。さらに別の実施形態では、ＤＬＢの徴候を示す被検体にＰＳＧＦを投与する。
【００２８】
脳内でのアミロイド斑沈着の発生は、地中海熱，マックル−ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイド多発性神経障害、アミロイド心筋症、全身性神経炎性アミロイドーシス、アミロイド多発性神経障害、アミロイドーシスを伴う遺伝的な脳内出血、ダウン症候群、スクレーピー、クロイツフェルトヤコブ病、クールー病、ゲルシュタムン・シュトラウスラー・シェンカー症候群、甲状腺の髄様癌、孤立性心房性アミロイド、透析患者中のβ２−ミクログロブリン・アミロイド、封入体筋炎、筋肉消耗疾病における２−アミロイド沈着、ＩＩ型糖尿病およびそれらの組合せを含むが、これらだけに限定されない多数の神経変性疾患または他の状態を特徴とし得る。他の実施形態は、前述の症状を示す被検体にＳＧＦ（例えばＰＳＧＦ）を投与することを含む。
【００２９】
酸化ストレスに関連した他の神経変性疾患として、ルー・ゲーリッグ病とハンチントン舞踏病がある。
【００３０】
発明の化合物は、酸付加塩のように薬学的に許容可能で無毒な塩の形態で投与してもよい。このような酸付加塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、タンニン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、琥珀酸塩、アルギン酸塩、パモ酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩およびその他同様なものがある。特に好ましい拮抗剤は、低溶解性の塩類、例えばパモ酸塩、および同様なものであり、これらは、長時間の活性を示す。
【００３１】
本発明の化合物および適当な担体の化合物を含有する製剤は、本発明の有効な量のポリマーまたはコポリマーを含む、固体投与剤形（ソフトゲル、タブレット、カプセル、カシェ剤、ペレット、錠剤、パウダーおよび果粒剤を含むが、これらに限定されない）；局所的投与剤形（溶液、パウダー、流体エマルジョン、流体サスペンション、半固体物質、軟膏剤、ペースト、クリーム、ゲル剤、ゼリー剤、および発泡剤を含むがこれらに限定されない）；および非経口剤形（溶液、エマルジョンおよび乾燥したパウダー）とすることができる。いくつかの実施形態では、１回の服用は１つ以上ソフトジェル、タブレット、カプセル、カシェ剤、小球、錠剤などを含むことができ、特定の実施例は、例えば、１、２、３、または４つのソフトジェル、タブレット、カプセル、カシェ剤、小球、錠剤またはその他同種のものからなる服用を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態では、所望する服用を得るために１つ以上のソフトジェル、タブレット、カプセル、カシェ剤、小球、錠剤などを取ることができる。いくつかの実施形態では、所望する服用を得るために１つ以上のソフトジェル、タブレット、カプセル、カシェ剤、小球、錠剤などを同時に取ることができる。いくつかの実施形態では、所望する服用を得るために１つ以上のソフトジェル、タブレット、カプセル、カシェ剤、小球、錠剤などを規定時間の間、例えば２４時間の間に別々に取ることができる。いくつかの実施形態では、所望する服用量を得るために１つ以上のソフトジェル、タブレット、カプセル、カシェ剤、小球、錠剤などを２４時間の間に二回取ることができる。いくつかの実施形態では、所望する服用を得るために例えば、１つ以上のソフトジェル、タブレット、カプセル、カシェ剤、小球、錠剤を２４時間の間に食事毎に取ることができる。
【００３３】
かかる製剤には薬学的に許容可能な希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビークル、水溶性ビークル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、保水材、可溶化剤、保存剤およびその他同種のものを含むかかる製剤に活性成分を含むことができることも、当技術分野で公知である。投与のための手段および方法は、当技術分野で公知である。また、当業者は、ガイダンスのために様々な薬理学的参考文献を参照することができる。例えば、現代薬学、バンカー＆ロードス著、マルセル・デッカー社（１９７９年）；また、治療学の製薬の基礎である、グッドマン＆ギルマン著第６版、マクミランパブリッシング社、ニューヨーク（１９８０年）を調べることができる。
【００３４】
いくつかの実施形態では、薬学的賦形剤は、制限することなく、結合剤、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、賦形剤、フレーバー、着色剤、潤滑剤、流動促進剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、共役リノール酸（ＣＬＡ）、ゼラチン、密蝋、精製水、グリセロール、制限なしに魚油または大豆油を含む任意のタイプの油等を含むことができる。化合物の医薬組成物は、さらに適当な固体またはゲル相の担体、または賦形剤を含むことができる。かかる担体または賦形剤の例として、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な砂糖、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー、例えばポリエチレングリコールがある。
【００３５】
本発明の化合物は、それらが活性である任意のルートで従来の方法で投与することができる。投与は、全身性、非経口的、局所的、または経口的に行うことができる。投与は、非経口的に行うことができる。例えば、皮下、筋肉内、腹腔内、窩内、鞘内、経皮的、静脈内を介して行うことができるが、このような方法だけに限定されない。化合物を送り込むために、口、口腔、または眼経路、膣内、吸入、デポー注射またはインプラントも使用できる。したがって、本発明の化合物の投与モードは、（単独でまたは他の医薬品と組合せて）舌下モード、（注入短時間作用型、デポー、埋め込み、および皮下または筋肉内に注射するペレットフォームを含む）注射モードでもよいし、または膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣内リング、肛門坐剤、子宮内避妊器具および経皮的な形式（貼付剤とクリーム）の使用するモードでもよいが、これらモードだけに限定されない。
【００３６】
適当な担体または肺吸入による鼻腔のスプレーとして化合物を投与してもよい。適当な１つの投与ルートは、分散拮抗化合物を含むマイクロカプセル、微粒または円筒形インプラントとしての生分解性の適当なポリマー（例えばポリＤ、Ｌ−ラクチド−コグリコイド）から配合されたデポー形態である。
【００３７】
投与の特定モードは、適応症に依存し得る。特定の投与ルートおよび用法の選択は、最適な臨床反応を得るために臨床医に知られている方法により、臨床医によって調節するか、滴定すべきである。投与する化合物の量は、治療上有効な量である。投与する用量は、投与する被検体の特性、例えば投与中の特定の動物、人間の特性、年齢、体重、健康状態、行っている場合の併用療法のタイプ、および投与頻度に応じて決定され、また当分野の技術者（例えば臨床医による）によって決定することができる。
【００３８】
必要とされる化合物の量は、医薬組成物のタイプおよび投与モードに応じて決まる。いくつかの実施形態では、ＰＳＧＦ化合物の拮抗剤の投与は、約０．００５ｍｇ／ｋｇの投与量から約１００ｍｇ／ｋｇの投与量、約０．００５ｍｇ／ｋｇの投与量から約１０ｍｇ／ｋｇの投与量、約０．００５ｍｇ／ｋｇの投与量から約１ｍｇ／ｋｇの投与量、約０．００５ｍｇ／ｋｇの投与量から約０．５ｍｇ／ｋｇの投与量、約０．００５ｍｇ／ｋｇの投与量から約０．１ｍｇ／ｋｇの投与量、または約０．００５ｍｇ／ｋｇの投与量から約０．０５ｍｇ／ｋｇの投与量とすることができる。筋肉内注射または皮下注射によりまたは、鼻腔内スプレーまたは肺吸入の形態で、人間の被験者がＰＳＧＦの溶液の投与を受ける場合、通常の用量は、一日に一回か、１日に２〜３回の投与に分割し、２〜２０ｍｇ／日／患者となる。ＧＨＲＨ拮抗剤が人間の患者の静脈内に投与される場合、通常用量は、８〜８０ｇ／ｋｇの体重／日の範囲となり、この服用（投与）量は、１日に１〜４回のボーラス注射に分割されるか、持続注入として与えられる。たとえば、筋肉内注射１０のパモエート塩または他の低可溶性塩の注入により、または生分解可能なポリマーに分散された拮抗化合物を含むマイクロカプセル、マイクロ粒子またはインプラントの皮下投与により、ＧＨＲＨ拮抗剤のデポー製剤を使用する場合、代表的な服用（投与）量は、１〜１０ｍｇの拮抗剤／日／患者の間となる。
【００３９】
例えばボーラス注射または連続注入により非経口的投与できるようにＳＧＦ化合物の配合を定めることができる。これら化合物は、約１５分から約２４時間の間の持続注入によって皮下に投与することができる。注入のための組成物は、ユニット投与形態、例えば、保存剤を増量したアンプル、または多重服用包装容器で与えることができる。この組成物は、油性または水性のビークル中のサスペンション、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸架剤、安定化剤および／または分散剤のような組成剤を含むことができる。
【００４０】
投与のために、ＳＧＦ化合物は、当技術分野で周知となっている薬学的に許容できる担体とこれらの化合物を組み合わせることにより容易に製剤化できる。かかる担体は、治療される患者が経口摂取できるよう本発明の化合物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液等として製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、錠剤または糖衣錠コアを得るために所望する場合には、適当な助剤を添加した後で、必要に応じて固体の賦形剤を加え、結果として生じる混合物を任意に粉砕し、処理するにより得ることができる。適当な賦形剤は、充填剤、例えば糖（ラクトース、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールを含み、これらに限定されない）、セルロース調製物（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、またポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むがこれらだけに限定されない）を含むが、これらだけに限定されない。所望すれば、クロス架橋されたポリビニルピロリドン、天草またはアルギン酸、またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない崩壊剤も添加できる。
【００４１】
糖衣錠コアには適当なコーティングを設けることができる。この目的のために、濃縮砂糖水を使用することができる。この濃縮砂糖水は、オプションとしてアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポースゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または、溶媒混合物を含むことができる。複数の活性化合物／化合物の用量の異なる組合せを識別し、特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えることができる。
【００４２】
経口投与できる医薬製剤としてゼラチン製のプッシュフィットカプセルだけでなくゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセリンまたはソルビトールから製造されたシールされたソフトカプセル剤もあるがこれらだけに限定されない。プッシュフィットカプセルは充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばスターチ、および／または潤滑剤、例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム、およびオプションの安定化剤を添加した活性配合剤を含むことができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物を適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィンまたは液体のポリエチレングリコールに溶解するか懸架することができる。さらに、安定化剤も加えることができる。経口投与のためのすべての製剤はそのような投与に適した用量としなければならない。
【００４３】
口内投与のばあい、組成物は、従来の態様で調製された、例えば錠剤または、ロゼンジの形態をとることができる。
【００４４】
吸入による投与の場合、本発明による使用のための化合物は、適当な推進薬（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、他の適当なガス）の使用と共に、加圧パックまたはネビュライザーからエアゾールスプレーへ与えるのに、好ましくはエアロゾルの形態で送られる。加圧エアゾールの場合には、投薬ユニットは、計量された量を伝えるためにバルブを設けることにより決定することができる。複数の化合物／化合物のパウダー・ミックスおよび適当なパウダー基剤、例えばラクトースまたはスターチのパウダー混合物を含むよう、例えば、吸入器か注入器で使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジを開発できる。
【００４５】
本発明の組成物は、カカオバターまたは他のグリセリド等のような従来の座薬基剤を含む座薬および保持浣腸剤などの直腸用組成物に配合できる。
【００４６】
上記の製剤のほかに、本発明の組成物はデポー製剤としても製剤化できる。このような長期に作用する組成物は、（例えば皮下へのまたは筋肉内への）移植または筋肉注射によって投与できる。
【００４７】
デポー注射は、約１〜約６か月またはより長い期間での投与を可能にする。したがって、例えば、適当なポリマー材料または疎水性材料（例えば受け入れ可能な油の中の乳剤として）またはイオン交換樹脂内で、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化できる。
【００４８】
経皮的な投与では、本発明の組成物は、例えば石膏に適用することができるか、または結果的に組織に供給される経皮的な治療システムによって適用することができる。
【００４９】
ＳＧＦ組成物と他の活性配合剤、例えば補助薬、プロテアーゼ抑制剤または他の互換性を有する医薬または化合物との組み合わせが本明細書に記載の方法の望ましい効果を得る上で望ましいかまたは有利と見られる場合、かかるＳＧＦ組成物と他の活性配合剤とを組み合わせて投与することもできる。
【００５０】
いくつかの実施例では、崩壊剤の成分は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポピドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、イオン交換樹脂、食物酸およびアルカリ性の炭酸塩成分に基づく沸騰性システム、粘土、滑石、糊、αデンプン、ナトリウム糊グリコレート、セルローズフロック、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸カルシウム、金属炭酸塩、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤成分は、マンニトール、ラクトーゼ、ショ糖、麦芽デキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ハイドロキシエチルセルロース、メチルハイドロキシエチルセルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、アルファ化デンプン、リン酸カルシウム、金属炭酸塩、金属酸化物、または金属アルミノシリケートのうちの一つ以上を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、存在する場合のオプションの潤滑剤成分は、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱油、植物油脂、パラフィン、ロイシン、シリカ、ケイ酸、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレングリセリン、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリエトキシル化ステロール、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリエトキシル化植物油脂または塩化ナトリウムのうちの１つ以上を含む。
【００５２】
ＳＧＦ組成物へ追加するのに適当な賦形剤は、例えば、配送、生物学的利用可能性、吸収性または摂取性、貯蔵期間、安定性、溶解性、効能、粘性を改善するか延長し、毒性を低減し、味または臭い改善し、またそれらの組合せを提供する成分を含む。好ましい実施形態のいずれにおいても、本発明の組成物は、オプションとして、例えば医薬配合剤、例えばパラフィンオイルのような増粘剤、イソプロピルミリステートのようなエステル、エタノール、シリコーン油および植物性油脂、セルロース増粘剤、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリアクリル酸例え、例えばカルボポール、セピーゲル（Ｓｅｐｉｇｅｌ）（登録商標）（ポリアクリルアミド／イソパラフィン／ラウレス−７）、ポリメチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ブチル・エステル）のガントレズ（Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標））シリーズ、例えばＰＶＭ／ＭＡ共重合体ガントレズ（Ｇａｎｔｒｅｚ（登録商標））Ａ−４２５のブチルエステル、および揮発性液体と良好な相溶性を有する当技術分野で知られている任意の増粘剤；防腐剤、例えばヒドロキシ安息香酸エステル；グリコール；水；界面活性剤、例えばエトキシル化脂肪アルコール、グリセリンモノステアレート、リン酸エステル、およびその他の一般に使用される乳化剤および界面活性剤；皮膚浸透促進剤、例えばオクチル・サリシレート、ＤＭＳＯ；還元剤；乳化剤；有機溶媒（例えばエーテル、エステル、アルコール、アルカン）；トリグリセリド；脂質またはリン脂質；油；脂肪；炭水化物または蔗糖エステル；タンパク質；ヌクレオチド；リポソーム；塩または鉱物；植物抽出エキス等のうちの１つ以上を含む。さらに、好ましい実施形態のいずれにおいても、本発明の組成物は、少なくとも１つの別のＵＶ吸収化合物、薬剤（例えばホルモン、抗菌化合物、抗炎症剤、抗酸化剤）などとオプションとして組み合わせることができる。
【００５３】
化粧品用途およびその組成物
それぞれの文化的影響に応じて、美の理想は特定変形の対象となる。しかしながら、さらに今日も傷のない外観は、人口の大多数にとって非常に重要なことである。この点で、皮膚の状態および外観は、決定的な役割を果たす。
【００５４】
皮膚は、それぞれ人間および動物の器官に一連の本質的な機能を有し、非常に汎用性のある器官となっている。例えば、他方で、皮膚は障壁を提供し、この障壁は身体の外部的限界を定めて、それぞれ有害な環境上の影響から身体を防御したり、身体と環境とのやり取りを可能にしたりする。例えば、他方では、皮膚は重要な代謝機能を有しており、例えば、有意義な態様で病原体から守るだけでなく、アレルギー反応にも関与している。
【００５５】
例えば、ニコチンおよび／またはアルコール乱用、また、環境、例えばＵＶ放射が皮膚へ永続的な照射する結果、いわゆる外因性の皮膚老化が生じる。さらに、内因性要因、たとえば遺伝子的疾病素質が、老化効果も引き起こす。
【００５６】
皮膚老化の１つの結果として、乾燥および表皮の弾力性の喪失によりしわが発生する。これには創傷治癒障害および全面的なより薄い表皮層が伴う。特にくも状静脈の場合、このことは変性血管をより強力に見えるようにする事態を特に引き起こす。皮膚の外観を著しく損なう別の条件は、セルライト（脂肪浮腫）である。このセルライトは、疾病によって引き起こされた状態ではなくむしろ審美的な問題であり、ほとんどは女性に生じる。そこに、皮下への脂肪の沈着が増加すると、結合組織が弱い場合には、皮膚上に不規則なくぼみ、いわゆるオレンジ状皮膚が生じる。またストレッチマークは、多くの人にとって生命上の質の悪化を示す。このストレッチマークは、皮下組織中の結合組織が過度に伸ばされることにより形成され、例えば、強力な体重増加により生じる。結合組織の過伸展は、最初に青い赤みがかった縞を生じさせる。これらの組織破裂の瘢痕化に起因し、これらの破裂部は、後に皮膚上に明るいストライプとして現われる。これらストライプは、影響を受けた皮膚領域の色素沈着に応じた変わった程度周囲の皮膚とは異なる。
【００５７】
化粧品産業は、老化する兆候を打ち消すことを目的とする種々の選択肢を一般に提供する。しかしながら、長期でのそれぞれの製品および方法の成功は、ユーザーの期待に応えることが多いとは言えない。例えば、くも状静脈を除去するために主に２つの方法が使用される。それらの双方の方法には副作用があり、いずれの方法でも頻繁な再発が生じる。硬化療法は、侵襲性の方法であり、痛みのほかに、血腫および静脈の血栓症などの副作用が生じる場合がある。何回もの照射が頻繁に必要となるレーザー療法では、アレルギー性皮膚反応と痛みが副作用として生じる場合がある。双方の方法では、再発率が比較的高い。
【００５８】
本開示に記載の化粧品は特に次の効果（１）〜（４）のうちの１つ以上を有し得る。（１）例えば熱傷、擦過傷、切り傷（髭剃り中に生じる切り傷）、ニキビ、アレルギー反応、中毒、放射線への暴露（例えば、太陽光のようなＵＶ放射線、または電離放射線、例えば放射線治療、放射性化合物への暴露）、化学療法、物質（例えば化学薬品、衣類、石鹸、メークアップ、有機物質、例えば植物流体または植物）への皮膚の接触、機械的な摩擦（例えば靴、衣類、馬具、馬との摩擦）、脱水症、床ずれ、（例えば装飾の目的のための）入れ墨、皮膚へのピアスに起因して損傷が生じた後の皮膚の治療または回復；  （２）疾患に起因し、疾病の治療に起因し、たとえば熱、寒さ、渇き、放射線、アレルギー、毒、皮膚に有害な物質に暴露したことに起因して生じるホメオスタシスのインバランス中またはその後の皮膚内のホメオスタシスの回復および／または維持；  （３）皮膚病（例えばにきび、疣贅、水虫、ライム病、乾癬、苔癬、魚鱗癬、角化症、ダリエー病、嚢胞症、帯状ヘルペス、蜂巣炎、湿疹（アトピー性皮膚炎のような）、神経皮膚炎、ヘルペス、炎症性皮膚病、（水痘、風疹、麻疹のような）皮膚に影響する小児病）の改善；  （４）目に見える皮膚の老化の１つ以上の兆候または皮膚の若返り、顔のしわの数および／または深さの低減、セルライト（脂肪浮腫を含む）皮膚の平滑化、老人斑の強度、サイズおよび数の低減、色素沈着の低減の群から選択された１つ以上の効果。「美容的に有効な量」なる用語とは、上記の効果のうちの１つ以上を得ることができる、ＳＧＦ化合物またはＳＧＦ組成物の量のことである。
【００５９】
別の実施形態によれば、本開示は、皮膚の治療のための皮膚科学的または化粧品組成物の調製に有効な組成物にも関する。本発明の組成物および方法は、光から保護するための化粧品配合物の効能を改善するのに適す。
【００６０】
（例えば、本開示の皮膚科学の抗酸化剤または化粧品組成物の）「美容的に有効な量」なる用語は、所望する外観、感覚および保護効果を得るのに特定の投与計画で十分な局所性投与をするために提供される組成物の量を意味する。例えば、望ましくない状態に関連する兆候の減少または低下をもたらす量のことである。被験者に投与すべき抗酸化組成物の量は、状態のタイプおよび深刻性、組成が定められた抗酸化剤に応答できる状態の従順性、被験者の特性および本開示の抗酸化剤に応答できる被験者の代謝能力に応じて、かかる決まり、かかる特性として一般的な健康状態、年齢、性別、体重、肌の状態および組成物中の活性剤に対する耐性が挙げられる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適当な投与量を決定することができよう。
【００６１】
特定の実施形態では、皮膚を治療するための、例えば、皮膚、細胞、または細胞成分、例えば器官、例えば人の脂質、タンパク質および核酸へのＵＶによって誘発された光酸化損傷のその他の損傷治を治療または予防するための、皮膚科学的または化粧品用の組成物を使用する方法を開示する。この目的の１つの様相は、必要な時に被験体に薬学的に許容できる形態で効果的な量の本発明の組成物を投与することを含む。
【００６２】
ある様相では、本発明の組成物を、任意の薬学的に許容できる担体、賦形剤および／または生物学的に活性または非活性な成分と共に投与できる。クリーム、ローション、パウダー、スプレー、ゲル、軟膏、懸濁液または乳液、ムース、エアゾールを含む任意の適当な投与形態で、または皮膚を介した吸収による全身に活性な薬剤を連続的に投与するのに使用される種々の経皮的装置のうちのいずれか１つを介して本発明の組成物の投与を実行できる。
【００６３】
連結剤
本発明の化粧品または局所的投与のための連結剤組成物は、例えば、日光遮断剤、急性または慢性の保湿剤（例えば、湿潤剤、閉塞剤、皮膚の自然な保湿機構に影響する薬剤）、抗酸化剤、ＵＶＡおよび／またはＵＶＢから保護する日焼け止め剤、皮膚軟化剤、抗刺激剤、ビタミン、微量金属、抗菌剤、植物抽出物、香料、染料、色成分、構造化剤および／または乳化剤のような、他の有益な薬剤および化合物（連結剤）を含むことができる（米国特許第６，２９０，９３８号参照）。
【００６４】
１．日焼け止め剤
本発明の組成物と組み合わせて使用することができる日焼け止め剤は、化学的日焼け止め剤と物理的日焼け止め剤とを含む。使用することができる化学的日焼け止め剤の非限定的な例としては、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ＰＡＢＡエステル（グリセリルＰＡＢＡ、アミルジメチルＰＡＢＡおよびオクチルＰＡＢＡ）、ブチルＰＡＢＡ、エチルＰＡＢＡ、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、ベンゾフェノン（オキシベンゾン、スルイソベンゾン、ベンゾフェノン、およびベンゾフェノン−１〜１２）、シンナメート（およびオクチルメトキシ、イソアミル−ｐ−メトキシ、オクチルメトキシシンナメート、シノキセート、ジイソプロピルメチルシナメート、ＤＥＡ−メトキシシナメート、エチルジイソプロピルシナメート、グリセリルオクタネートジメトキシシナメート、エチルメトキシシナメート）、シナメートエステル、サリシレート（ホモメチルサリシレート、ベンジルサリシレート、グリコールサリシレート、イソプロピルベンジルサリシレート）、アントラニレート、エチルウロカネート、ホモサレート、およびパルソール１７８９がある。物理的日焼け止め剤の非限定的な例としては、カオリン、タルクおよび金属酸化物（例えば、二酸化チタンおよび酸化亜鉛）がある。本発明に関連して、当業者に知られている付加的日焼け止め剤の非限定的な例を使用することができる（例えば、参考例として援用する国際化粧品成分辞典、第１０版、２００４年）。
【００６５】
２．保湿剤
本発明の組成物と共に使用することができる保湿剤の非限定的な例として、アミノ酸、コンドロイチン硫酸、ジグリセリン、エリトリトール、フルクトース、グルコース、グリセリン、グリセロールポリマー、グリコール、１、２、６−ヘキサン、ハチミツ、ヒアルロン酸、水素添加蜂蜜、水素添加デンプン加水分解物、イノシトール、ラクチトールを含みます、マルチトール、マルトース、マンニトール、天然保湿因子、ＰＥＧ−１５ブタンジオール、ポリグリセリルソルビトール、ピロリドンカルボン酸の塩、カリウムＰＣＡ、プロピレングリコール、グルクロン酸ナトリウム、ナトリウムＰＣＡ、ソルビトール、スクロース、トレハロース、尿素およびキシリトールがある。
【００６６】
他の例としては、ラノリンアルコール、アセチル化、アセチル化ラノリン、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、アクリレートコポリマー、アラニン、藻類抽出物、アロエベラ、アロエ・バルバデンシスの抽出物、アロエベラゲル、アルテアのオフィシナリス抽出物、アルミニウムデンプンオクテニルスクシネート、ステアリン酸アルミニウム、アプリコット（ｐｕｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ）核油、アルギニン、アルギニン、アスパラギンアスパルレート、アルニカモンタナエキス、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、アスパラギン酸、アボカド（ｐｅｒｓｅａ  ｇｒａｔｉｓｓｉｍａ）油、硫酸バリウム、バリアスフィンゴ脂質、ブチルアルコール、蜜蝋、ベヘニルアルコール、ベータ−シトステロール、ＢＨＴ、バーチ（ｂｅｔｕｌａ  ａｌｂａ）樹皮抽出物、ルリジサ（ｂｏｒａｇｏ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）抽出物、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１、３−ジオール、ブッチャーブルーム（ナギイカダ）エキス、ブチレングリコール、キンセンカエキス、キンセンカ油、キャンデリラ（ユーフォルビアセリフィア）ワックス、キャノーラ油、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、カルダモン（ｅｌｅｔｔａｒｉａ  ｃａｒｄａｍｏｍｕｍ）油、カルナバ（ｃｏｐｅｒｎｉｃｉａ  ｃｅｒｉｆｅｒａ）ワックス、カラギーナン（ツノマタクリスプス）、ニンジン（ｄａｕｃｕｓ  ｃａｒｏｔａ  ｓａｔｉｖａ）油、ヒマシ（トウゴマ）油、セラミド、セレシン、セテアレス５、セテアレス１２、セテアレス２０、セテアリルオクタン酸、セテス−２０、セテス２４、酢酸セチル、オクタン酸セチル、パルミチン酸セチル、カモミール（ａｎｔｈｅｍｉｓ  ｎｏｂｉｌｉｓ）油、コレステロール、コレステロールエステル、コレステリルヒドロキシステアレート、クエン酸、サルビア（ｓａｌｖｉａ  ｓｃｌａｒｅａ）油、ココア（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ）バター、ココ  −  カプリレート／カプレート、ココナッツ（ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ）油、コラーゲン、コラーゲンアミノ酸、コーン（ｚｅａ  ｍａｙｓ）油、脂肪酸、オレイン酸デシル、デキストリン、ジアゾリジニル尿素、ジメチコーンコポリオール、ジメチコノール、ジオクチルアジペート、コハク酸ジオクチル、ジペンタエリスリチルヘキサカプリレート／ヘキサカプレート、ＤＭＤＭヒダントイン、ＤＮＡ、エリスリトール、エトキシ、リノール酸エチル、ユーカリグロ油、月見草（ｏｅｎｏｔｈｅｒａ  ｂｉｅｎｎｉｓ）油、脂肪酸、トラクトース（ｔｒｕｃｔｏｓｅ）、ゼラチン、ゼラニウムマキュレータム油、グルコサミン、グルコースグルタメート、グルタミン酸、グリセレス−２６、グリセリン、グリセロール、グリセリルジステアレート、グリセリルヒドロキシステアレート、グリセリルラウレート、リノール酸グリセリン、ミリスチン酸グリセリン、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ、グリシン、グリコールステアレート、グリコールステアレートＳＥ、グリコサミノグリカン、ブドウ（ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）種子油、ハシバミ（ｃｏｒｙｌｕｓ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）ナッツ油、ハシバミ（ｃｏｒｙｌｕｓ  ａｖｅｌｌａ���ａ）ナッツ油、ヘキシレングリコール、ハチミツ、ヒアルロン酸、ハイブリッドベニバナ（ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ａｖｅｌｌａｎａ）油、硬化ヒマシ油、水素添加ココ  −  グリセリド、水素添加ヤシ油、水素添加ラノリン、水素添加レシチン、水素添加パームグリセリド、水素添加パーム核油、水素添加大豆油、水素添加獣脂グリセリド、水素添加植物油、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、加水分解されたグリコサミノグリカン、加水分解ケラチン、加水分解大豆タンパク質、ヒドロキシル化ラノリン、ヒドロキシプロリン、イミダゾリジニル尿素、ヨードプロピニルブチルカルバメート、イソセチルステアレート、イソセチルステアロイルステアレート、イソデシルオレエート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルラノレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソステアラミドＤＥＡ、イソステアリン酸、乳酸イソステアリル、ネオペンタン酸イソステアリル、ジャスミン（ｊａｓｍｉｎｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）油、ホホバ（ｂｕｘｕｘ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）油、昆布、ククイ（ａｌｅｕｒｉｔｅ  ｍｏｌｕｃｃａｎａ）ナッツオイル、ラクタミドＭＥＡ、ｌａｎｅｔｈ−１６、ｌａｎｅｔｈ−１０アセテート、ラノリン、ラノリン酸、ラノリンアルコール、ラノリン油、ラノリンワックス、ラベンダー（ｌａｖａｎｄｕｌａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）油、レシチン、レモン（ｃｉｔｒｕｓ  ｍｅｄｉｃａ  ｌｉｍｏｎｕｍ）油、リノール酸、リノレン酸、マカデミアターニフォリアナッツ油、ステアリン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、マルチトール、マトリカリア（ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）油、メチルグルコースセスキステアレート、メチルシラノールＰＣＡ、微結晶ワックス、鉱物油、ミンク油、モルティエレラ（ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ）油、ミリスチルラクテート、ミリスチルミリステート、ミリスチルプロピオネート、ネオペンチルグリコールジカプリレート／ジカプレート、オクチルドデカノール、オクチルドデシルミリステート、オクチルドデシルステアロイルステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、オクチルパルミテート、オクチルサリチレート、オクチルステアレート、オレイン酸、オリーブ（ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）油、オレンジ（ｃｉｔｒｕｓ  ａｕｒａｎｔｉｕｍ  ｄｕｌｃｉｓ）油、パーム（ｅｌａｅｓｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ）油、パルミチン酸、パンテチン、パンテノール、パンテニルエチルエーテル、パラフィン、ＰＣＡ、桃（ｐｒｕｎｕｓ  ｐｅｒｓｉｃａ）核油、ピーナッツ（ａｒａｃｈｉｓ  ｈｙｐｏｇａｅａ）油、ＰＥＧ−８  Ｃ  １２〜１８エステル、ＰＥＧ−１５コカミン、ＰＥＧ−１５０ジステアレート、ＰＥＧ−６０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−５グリセリルステアレート、ＰＥＧ−３０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−７硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアレート、ＰＥＧ４０ソルビタンペロエレート、ＰＥＧ−５大豆ステロール、ＰＥＧ−１０大豆ステロール、ＰＥＧ−２ステアレート、ＰＥＧ−８ステアレート、ＰＥＧ−２０ステアレート、ＰＥＧ−���２ステアレート、ＰＥＧ４０ステアレート、ＰＥＧ−５０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−１５０ステアレート、ペンタデカラクトン、ペパーミント（ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）オイル、ワセリン、リン脂質、ポリアミノ糖コンデンセート、ポリグリセリル−３ジイソステアレート、ポリクオタニウム２４、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ステアリン酸カリウム、プロピレングリコール、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、プロピレングリコールジペラルゴネート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールステアレート、プロピレングリコールステアレートＳＥ、ＰＶＰ、ピリドキシン、ジパルミチン、クオタニウム１５、クオタニウム−１８ヘクトライト、クオタニウム２２、レチノール、パルミチン酸レチノール、米（ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ）ヌカ油、ＲＮＡ、ローズマリー（ｒｏｓｍａｒｉｎ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）油、バラ油、紅花（ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ）油、セージ（ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）油、サリチル酸、白檀（ｓａｎｔａｌｕｍ  ａｌｂｕｍ）油、セリン、血清タンパク質、ゴマ（ｓｅｓａｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ）油、シアバター（ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｐａｒｋｉｉ）、シルクパウダー、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ナトリウムＰＣＡ、ポリグルタミン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、ソルビン酸、ソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンステアレート、ソルビトール、大豆（ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｙａ）油、スフィンゴ脂質、スクアラン、スクアレン、ステアラミドＭＥＡ−ステアレート、ステアリン酸、ステアロキシジメチコン、ステアロキシトリメチルシラン、ステアリルアルコール、グリチルレチン酸ステアリル、ステアリルヘプタノエート、ステアリン酸ステアリル、ヒマワリ（ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ａｎｎｕｕｓ）種子油、スイートアーモンド（ｐｒｕｎｕｓ  ａｍｙｇｄａｌｕｓ  ｄｕｌｃｉｓ）油、合成ミツロウ、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールリノール酸、トリベヘニン、トリデシルネオペンタノエート、トリデシルステアレート、トリエタノールアミン、トリステアリン、尿素、植物油、水、ワックス、小麦（ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ）胚芽油、およびイランイラン（ｃａｎａｎｇａ  ｏｄｏｒａｔａ）油を含む。本発明に関連して当業者に知られている別の保湿剤の非限定的な例も使用することができる（例えば、参考例として援用する国際化粧品成分辞典、第１０版、２００４年）。
【００６７】
３．抗酸化剤
本発明の組成物と共に使用することができる抗酸化剤の非限定的な例は、アセチルシステイン、アスコルビン酸ポリペプチド、アスコルビルジパルミテート、アスコルビルメチルシラノールペクチン、アスコルビルパルミテート、アスコルビルステアレート、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、システイン、システインＨＣＩ、ジアミルヒドロキノン、ジｔ−ブチルヒドロキノン、ジセチルチオジプロピオネート、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、二ナトリウムアスコルビルスルフェート、ジステアリルチオジプロピオネート、ジトリデシルチオジプロピオネート、ドデシルガレート、エリソルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノンのエステル、イソオクチルチオグリコレート、コウジ酸マグネシウム、アスコルビン酸、マグネシウムアスコルビルホスフェート、メチルシラノールアスコルビン酸、天然植物性抗酸化剤（例えば、緑茶またはブドウ種子抽出物など）、ノルジヒドログアイアレチン酸、オクチルガレート、フェニールチオグルコリン酸、カリウムアスコルビルトコフェリルリン酸、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロスマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビフルフラール、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、トコフェレス−５、トコフェレス−１０、トコフェレス−１２、トコフェレス、トコフェレス−１８、トコフェロス−５０、トコフェロール、トコフェルソラン、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、トコフェロールニコチン酸、コハク酸トコフェリル、およびトリス（ノニルフェニル）ホスファイトを含む。本発明に関連して当業者に知られている別の抗酸化剤の非限定的な例も使用することができる（例えば、参考例として援用する国際化粧品成分辞典、第１０版、２００４年）。
【００６８】
４．構造化剤
他の非限定的な態様では、本発明の組成物は構造化剤を含むことができる。構造化剤は、特定の様相では、組成物の安定性に寄与するために組成物にレオロジー特性を提供するのに役立つ。他の様相では、構造化剤は、乳化剤または界面活性剤としても機能することができる。構造化剤の非限定的な例は、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸、平均値が約１個〜約２１個のエチレンオキシド単位を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールは平均値が約１個〜約５個のエチレンオキシド単位の平均値を有するセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、およびそれらの混合物を含む。
【００６９】
５．乳化剤
本発明の特定の様相では、組成物は、乳化剤を含まない。しかしながら、別の様相では、組成物は、１種以上の乳化剤を含むことができる。乳化剤は、相間の界面張力の低減し、配合を改善、安定性を向上させることができる。乳化剤は、非イオン性、カチオン性、アニオン性、および両性イオン性乳化剤（発明者をマカッチャンとする（１９８６年）米国特許第５，０１１，６８１号；同第４，４２１，７６９号；同第３、７５５，５６０号を参照されたい）。非限定的な例としては、グリセリンのエステル、プロピレングリコールのエステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールの脂肪酸エステル、ソルビトールのエステル、ソルビタン無水物のエステル、カルボン酸コポリマー、グルコースのエステルおよびエーテル、エトキシル化エーテル、エトキシル化アルコール、アルキルリン酸塩、ポリオキシエチレン脂肪エーテルホスフェート、脂肪酸アミド、アシルラクチレート、石鹸、ＴＥＡステアレート、ＤＥＡオレス−３ホスフェート、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリエチレングリコール５大豆ステロール、ステアレス−２、ステアレス−２０、ステアレス−２１、セテアレス−２０、ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテルジステアレート、セテス−１０、ポリソルベート８０、リン酸セチル、セチルリン酸カリウム、セチルリン酸ジエタノールアミン、ポリソルベート６０、グリセリルステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、およびこれらの混合物が挙げられる。本発明に関連して当業者に知られている追加の乳化剤の非限定的な例も使用することができる（例えば、参考例として援用する国際化粧品成分辞典、第１０版、２００４年）。
【００７０】
６．追加化合物および薬剤
本発明の組成物と共に使用できる化合物および薬剤の非限定的な例は、ビタミン（例えば、Ｄ、Ｅ、Ａ、およびＫ）、金属（例えば、亜鉛、カルシウム、セレン）、抗刺激剤（例えば、ステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬）、植物抽出物（例えば、アロエベラ、カモミール、キュウリトレースエキス、イチョウ、朝鮮人参、ローズマリー）、染料および色成分（例えば、Ｄ＆Ｃ青番号４、Ｄ＆Ｃグリーン番号５、Ｄ＆Ｃオレンジ番号４、Ｄ＆Ｃ赤番号１７、Ｄ＆Ｃ番号３３、Ｄ＆Ｃバイオレット番号２、Ｄ＆Ｃイエロー番号１０、Ｄ＆Ｃイエロー番号１およびＤＥＡ−セチルホスフェート）、皮膚軟化剤（すなわち、有機酸エステル、脂肪酸、ラノリンおよびその誘導体、動植物油脂、およびジ−およびトリグリセリド）、抗菌剤（例えば、トリクロサンおよびエタノール）、および香料（天然および合成）を含む。
【００７１】
実施例
一実施例では、ＰＳＧＦは、ピーク分布がＣ１２０である状態でＣ６０からＣ４００に変化した。９６ウェルプレートでＮＴ−２細胞を培養し、次いでＤＣＦＤＡ（用蛍光物）を各ウェルに塗布した。細胞をＰＳＧＦの異なる濃度のＡｂｅｔａ４２、またはＡｂｅｔａ４２に曝露した。蛍光マイクロプレートリーダーを使用して、ウェル中に存在する遊離基の定量化、および抗酸化剤としてＰＳＧＦの有効性に対するウェルの蛍光強度の有効性を測定した。結果は、ＰＳＧＦとＡｂｅｔａ４２に曝露された細胞では、存在する遊離基がより少ないことを示した。ＰＳＧＦと共にＡｂｅｔａ４２に曝露された細胞に関する蛍光強度は、Ａｂｅｔａ４２に露出していない細胞の蛍光強度値と同様であった。ＰＳＧＦはＡｂｅｔａ４２に露出されたＮＴ−２細胞のための有効な抗酸化剤であると結論付けることができる。この研究から、アルツハイマーの患者に対し病気の進行を遅くするのにＰＳＧＦを使用することができると結論できる。
【００７２】
本発明が属する技術分野の状態をより完全に記載するため、本願では、すべての特許、特許出願、特許文献、科学文献、および本書で引用例として引用するその他の参考例を援用することを念頭に入れていただきたい。
【００７３】
本書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本明細書に定義しない限り、当業者が共通に理解するものと同じ意味を有すると理解することが重要である。本書で使用する技術は、特に明記しない限り、当業者に知られている技術でもある。本書で開示し、請求する発明の理解をより明確に促進するために、下記の定義を記載する。
【００７４】
以上本書では、本発明に関連して本発明の多数の実施形態について示し、記載したが、かかる実施形態は、発明を限定するものでなく、単なる例として記載したものにすぎない。当業者であれば、本書に記載の発明から実質的に逸脱することなく、多数の変形例、変更例および置換例を想到できよう。他の応用例も、本発明の教示内容から等しく利益を享受できるので、例えば、本発明を、本書に開示された最良の態様だけに限定する必要はない。また、請求の範囲に記載の任意のミーンズ（手段）プラスファンクション（機能）およびステップ（行程）プラスファンクション（機能）の節は、記載した機能および構造的均等物または行為の均等物だけでなく均等な構造または均等行為も実施するように本書にそれぞれ記載された構造および行為をカバーするものである。したがって、かかる全ての変形例は、それらの解釈に関連する法律に従って、以下の請求の範囲に記載の発明の範囲内に含まれるものである。
【国際調査報告】
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