(57)【要約】本発明は、ロイプロリド酢酸塩を含む速効性と持続性を同時に有する医薬組成物に関するもので、より詳細には活性成分の総重量に対して、速放型製剤であるロイプロリドは0.001重量％〜25重量％；及び徐放型製剤の微粒球に含まれているロイプロリドは75重量％〜99.999重量％で含まれていることを特徴とする医薬組成物に関するものである。本発明の前記医薬組成物は、薬効発現のため初期に迅速に十分な量の薬剤に対して露出されるようにする薬剤の速効性及び４週以上の薬剤の持続性を同時に満足することを特徴として、性ホルモン依存性良性又は悪性疾患の予防と治療に効果的である。
2017522336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分の総重量に対して、速放型製剤であるロイプロリドは、0.001重量％〜25重量％；及び徐放型製剤の微粒球に含まれているロイプロリドは、75重量％〜99.999重量％で含まれていることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
活性成分の総重量に対して前記速放型製剤であるロイプロリドは、0.1重量％〜20重量％；及び前記徐放型製剤の微粒球に含まれているロイプロリドは、80重量％〜99.9重量％で含まれていることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物のTmaxは50〜70分であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物の薬剤持続時間は、４週間以上であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記微粒球は
（i)ロイプロリド、増粘剤及び水性溶媒が含まれた内部水相（W1）を、重合体及び脂溶性溶媒を含む油相（O)と混合してW1/Oエマルションを製造する段階；
（ii）前記（i)段階のW1/Oエマルションをポリビニルアルコール水溶液（W2）に分散させてW1/O/W2エマルションを製造する段階；及び
（iii)前記(ii)段階で製造されたW1/O/W2エマルションを乾燥して回収する段階；を含めて製造されることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記増粘剤は、ゼラチン（gelatin)、アルブミン（albumin)、ペクチン（pectin）、寒天（agar）、セルロース（cellulose)、デキストリン（dextrin)、キサンタンガム（xanthan gum)及びこれらの混合物からなる群より選ばれたいずれか一つであることを特徴とする請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記（ii）のポリビニルアルコール水溶液は、全体の重量に対して、浸透圧調節剤が0.01〜７重量％で含まれることを特徴とする請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記浸透圧調整剤は、五価アルコール、六価アルコール、水溶性一価アルコール、水溶性単糖類、水溶性二糖類、水溶性オリゴ糖類又はその誘導体、及び水溶性アミノ酸からなる群より選ばれたいずれか一つであることを特徴とする請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2014年07月28日に出願された大韓民国特許出願第10-2014-0095977号を優先権主張し、上記明細書全体は本出願の参考文献である。
【０００２】
本発明は、ロイプロリドを含む速効性と持続性を同時に有する医薬組成物に関するもので、より詳細には活性成分の総重量に対して、速放型製剤であるロイプロリド（Leuprolide）は、0.001重量％〜25重量％；及び徐放型製剤の微粒球に含まれているロイプロリドは、75重量％〜99.999重量％含まれていることを特徴とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
LHRH（黄体形成ホルモン放出ホルモン）は、GnRH（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）としても知られており、脊椎動物の生殖系を調節する視床下部デカペプチド（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg- Pro-Gly-NH2）である。これは正中隆起及び漏斗の視床下部−脳下垂体門脈系の毛細血管に放出される。これらの毛細血管網によりLHRHが脳下垂体前葉に到達し、第２毛細血管網によって性腺刺激標的細胞に到達する。GnRHはＧタンパク質を介してホスホリパーゼＣにカップリングされ、細胞内カルシウム流動を増加させる７つの膜横断セグメントを有する受容体を介して標的細胞のメンブレンレベルで作用する。その作用により性腺刺激ホルモンFSH（卵胞−刺激ホルモン）及びLH（黄体化ホルモン）の生合成及び放出が誘導される。LHRH作用剤及び拮抗剤は、女性の子宮内膜症、線維腫、多嚢卵巣症、乳がん、卵巣がん、及び子宮内膜癌、医療−補助された出産プロトコル間の性腺刺激脳下垂体脱感作症の治療、男性の陽性前立腺と多形成症及び前立腺癌の治療、及び男性又は女性の性早熟症の治療に効果的である。
【０００４】
現在使用されているLHRH効顕剤（Luteinizing Hormone Releasing Hormone agonist）は、その低い経口生体利用率により、一般的に静脈内又は静脈下方法で投与するペプチド化合物である。また、LHRH効顕剤は、慢性疾患の薬剤として長期間投薬しなければならない。LHRH効顕剤系の薬剤は、薬効発現のため初期に迅速に十分な量の薬剤への露出が必要である。
【０００５】
LHRH効顕剤中の一つであるロイプロリド酢酸塩（leuprolide acetate）は、従来の皮下又は筋肉内注射時の半減期が短く、投与後急速な血中濃度の減少が発生して数時間内に消え去る特性がある（非特許文献１)。これにより、薬効を維持するためには毎日投与する等の不便があり、特に注射剤と言う特徴によりこのような不便はさらに加重された。
【０００６】
これを改善するため１回の投与で薬効が４週間以上持続する製剤（徐放性製剤）等が開発され販売されてきた。しかしながら、ロイプロリド酢酸塩の薬効発現のためには標的部位に対して投与初期に十分な量の薬剤への露出が必要であるにもかかわらず、従来の持続性製剤（徐放性製剤）は、薬剤の初期放出率が低いため前記のような必要を満せなかった。つまり、ロイプロリド酢酸塩は、最初上昇（initial rise）後に２週〜４週間の循環性ホルモン水準（circulating sex hormone levels）を阻害するので、ロイプロリドが効果的であるためには伝達性微粒子からの薬剤の初期放出率が高いことが望ましい。FDA（Food and Drug Administration）によると、ロイプロリドに対して迅速な去勢効果を達成するためには高い初期放出が必要とされる。
【０００７】
従って、LHRH効顕剤として十分な薬理効果を示すためには、投入初期の速効性と投入後、長期間血中で一定水準で維持される持続性を同時に満足する製剤が要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Hiroaki Okada et al、Vaginal absorption of a potent luteinizing hormone-releasing hormone analogue（leuprolide）in rats IV：Evaluation of the vaginal absorption and gonadotropin responses by radioimmunoassay、J Pharmaceutical Sciences Vol 73 No 3、1984 pp 298-302
【非特許文献２】YASUAKI OGAWA et al、Controlled Release of LHRH Agonist、Leuprolide Acetate、from Microcapsules：Serum Drug Level Profiles and Pharmacological Effects in Animals、Journal of Pharmacy and Pharmacology、1989 Jul; 41（7）:439-44
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そこで、本発明者らは標的部位に対して早い時間内に十分な量の薬剤を露出させることができ、このような効果が高い水準で長時間持続されるLHRH効顕剤製剤について研究中、有効成分の一部を微粒球の形態で特定の割合で含まれた注射用製剤においてCmaxは増加、Tmaxは短縮及び初期AUCの増加が達成するばかりでなく、１回の注射で薬剤の血中濃度が４週間以上持続することを確認して本発明を完成した。
【００１０】
従って、本発明の目的は、活性成分の総重量に対して速放型製剤であるロイプロリドは、0.001重量％〜25重量％；及び徐放型製剤の微粒球に含まれているロイプロリドは、75重量％〜99.999重量％で含まれていることを特徴とする医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の上記目的を達成するため、本発明は活性成分の総重量に対して、速放型製剤であるロイプロリドは、0.001重量％〜25重量％；及び徐放型製剤の微粒球に含まれているロイプロリドは、75重量％〜99.999重量％で含まれていることを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明は、活性成分の総重量に対して、速放型製剤であるロイプロリドは、0.001重量％〜25重量％；及び徐放型製剤の微粒球に含まれているロイプロリドは、75重量％〜99.999重量％含まれていることを特徴とする医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の前記医薬組成物は活性成分としてロイプロリドを含み、速放型製剤としてロイプロリド自体と徐放性製剤としてロイプロリドを含有する微粒球が同時に組成物に含まれる。この際活性成分（つまり、ロイプロリド）総重量に対して、前記速放型製剤及び徐放型製剤に含まれるロイプロリドが特定の割合で構成されることがその特徴である。
【００１５】
本発明の用語“ロイプロリド（leuprolide）”は化学式１で表示される構造を有する5-Oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophanyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl ethylamide及びこれの薬学的に許容可能な塩を全て含む意味である。前記ロイプロリドは、ロイプロレリン（Leuprorelin）とも称され、本明細書において前記用語らを混用して称する場合がある。
【００１６】
【化１】
2017522336.tif 000003
【００１７】
本発明のロイプロリドは、それ自体又は塩、好ましくは薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。前記の“薬学的に許容可能な”とは、生理学的に許容され、ヒトに投与された際、通常アレルギー反応又はこれと類似した反応を起こさないことを意味し、前記塩では薬学的に許容可能な遊離酸（free acid）により形成された酸付加塩が好ましい。前記遊離酸には、有機酸と無機酸を使用することができる。前記有機酸はこれに限定されるものではないが、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、蓚酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、4-トルエンスルホン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸を含む。また、前記無機酸はこれに制限されるものではないが、塩酸、臭素酸、硫酸、及びリン酸を含む。
【００１８】
好ましくは本発明のロイプロリドはロイプロリド酢酸塩である。
【００１９】
前記本発明で速放型製剤のロイプロリド自体は、組成物中の活性成分の全重量対比0.001重量％〜 25重量％含まれることもあり、好ましくは0.1重量％〜 20重量％含まれることもある。
【００２０】
本発明で、用語“微粒球”とはロイプロリドを含む微粒球を意味するもので、商業的に購入して使用したり又は当業界に公知された通常の徐放出性注射剤の製造方法により製造することができる。前記徐放出性注射剤の製造方法にはこれに制限はされないが、例えば、コアセルベーション法、溶融射出（melt extrusion）、噴霧乾燥法、溶媒抽出法及び溶媒蒸発法［二重乳化蒸発法（W / O / W; water / oil / water）と、単一乳化蒸発法（o / w; oil / water）等を含む]等を使用することができる。
【００２１】
具体的には、前記ロイプロリドを含有する微粒球は下記（ｉ）〜（iii)の段階を含む通常の徐放出性注射剤の製造方法で製造されるものであってもよい；（ｉ）ロイプロリド、増粘剤及び水性溶媒が含まれた内部水相（W1）を、重合体及び脂溶性溶媒を含む油相（Ｏ）と混合してW1/Oエマルションを製造する段階；(ii)前記（i)段階の W1/Oエマルションをポリビニルアルコール水溶液（W2）に分散させてW1/O/W2エマルションを製造する段階；及び（iii)上記（ii）段階で製造されたW1/O/W2エマルションを乾燥して回収する段階。
【００２２】
前記（i)段階では、ロイプロリド、増粘剤及び水性溶媒が含まれた内部水相（W1）を、重合体及び脂溶性溶媒を含む油相(O)と混合して W1/Oエマルションを製造する。
【００２３】
前記増粘剤は、内部水相の粘度を増加させてW1/Oエマルションを製造して冷却時粘度増加の効果を高める。本発明の増粘剤は、例えばカゼイン、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン（albumin）、ペクチン（pectin）等の高分子化合物、セルロース（cellulose）、デキストリン（dextrin）、寒天（agar）等の炭水化物、キサンタンガム（xanthan gum）等の天然ゴムであって、好ましくはゼラチンである。
【００２４】
前記水性溶媒は、水溶性の本発明の薬剤を溶解できる溶媒を意味し、一般的に薬剤溶解に使用される水性溶媒は、制限なく使用することができる。本発明の水性溶媒はこれに制限されないが、例えば、水、ホスフェート緩衝液（phohsphate buffer)、アセテート緩衝液（acetate buffer）、サイトレート緩衝液（citrate buffer）、トリス緩衝液（tris buffer)、ヘプス緩衝液（HEPES buffer)、炭素数１個〜４個の低級アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノール等）等である。好ましくは、エタノール、メタノール、水、緩衝液又はこれらの混合物である。より好ましくは、本発明の水性溶媒は水である。
【００２５】
内部水相（W1）を構成する水性溶媒、ロイプロリド及びゼラチンの重量比は、水性溶媒の種類、薬剤の種類によって異なる場合があり、これに制限はされないが、一例を挙げて水性溶媒：ロイプロリド：ゼラチン=1：0.01-2：0.01-0.5の重量比で混合することができ、好ましくは、水性溶媒１重量部当たりロイプロリド0.05〜１重量部、ゼラチン0.05〜 0.2重量部の割合で混合することができる。
【００２６】
内部水相（W1）の製造は、水性溶媒、ロイプロリド及びゼラチンを順次に又は同時に混合する方法で製造することができ、好ましくは、内部水相を加温する条件で混合することができる。前記加温条件は好ましくは、30〜80℃であって、さらに好ましくは50〜70℃である。
【００２７】
前記重合体は高分子微粒球の外部壁を構成する高分子化合物を意味し、本発明の重合体は高分子微粒球製造に使用される当業界に公知された高分子化合物であれば制限なく使用することができ、好ましくはこれに制限はされないが、例えばヒドロキシ脂肪酸のポリエステルであって、ポリラクト酸（poly（lactic acid))及びポリグリコール酸（poly（glycolic acid））の共重合体、ポリラクト酸又はポリラクチドのみでなされた重合体、ポリラクチクド−コ−グリコール酸、ポリラクチド−コ−グリコールライド（PLGA）、ポリホスアァーゼン、ポリイミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンハイドライド、ポリオルソエステル、乳酸とカプロラクトンの共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、ラクト酸とアミノ酸の共重合体及びこれらの混合物であって、より好ましくはポリラクト酸（poly（lactic acid)及びポリグリコール酸（poly（glycolic acid))の共重合体である。本発明の製造方法に使用される重合体の重量平均分子量は、特に制限はされないが一般的に2,000〜100,000であって好ましくは5,000〜50,000であり、さらに好ましくは8,000〜30,000である。
【００２８】
前記ポリラクト酸及びポリグリコール酸の共重合体（PLGA）のラクト酸とグリコール酸のモル比は、0〜100:0〜100であって、好ましくは50〜90：10〜50（例えば50:50、65:35、75:25、85:15、90:10)であって、さらに好ましくは70〜80：20〜30（例えば、75:25)である。
【００２９】
前記脂溶性溶媒は、高分子量の重合体を溶解するためのもので、一般的に、徐放型製剤のための高分子微粒球の製造に使用される脂溶性溶媒は制限なく使用することができる。本発明の脂溶性溶媒は、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル類、エチルアセテート、ブチルアセテート等の脂肪エステル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素である。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類であって、より好ましくはジクロロメタンである。
【００３０】
脂溶性溶媒の量は、重合体を溶解できる量であれば特に制限されず、重合体の種類及び脂溶性溶媒の種類によって異なるが、例えば重合体の重量の0.1倍〜10倍であって、好ましくは0.5倍〜４倍であり、さらに好ましくは重合体重量の１〜２倍である。
【００３１】
油相(O)の製造は、脂溶性溶媒に重合体を混合する方法で製造することができ、必要に応じてミキサー（stirrer、mixer）又は振盪機（voltex）を利用して混合することができる。
【００３２】
前記W1/Oエマルションは、内部水相と油相を混合する方法で製造され、前記混合は公知の方法によることができる。前記混合方法は例えば、不連続式振盪方法、プロペラ型攪拌機、タービン型攪拌機等を利用した攪拌方法、コロイドミル法、均質機法又は超音波法によることができ、好ましくは均質機法によることができる。本発明のW1/Oエマルションは好ましくは油相に内部水相を投与し、均質機で均質化する方法で製造することができる。
【００３３】
内部水相と油相の混合比は重合体、ロイプロリド、水性溶媒、脂溶性溶媒の種類によって異なる場合があり、例えばこれに制限はされないが、内部水相１重量部当たり油相が１〜100重量部の割合で混合することができ、好ましくは内部水相１重量部当たり油相が１〜20重量部の割合で混合することができ、さらに好ましくは内部水相１重量部当たり油相が５〜15重量部の割合で混合することができる。
【００３４】
前記（ｉ）段階遂行後、製造されたW1/Oエマルションを冷却する過程を任意に追加することができる。前記冷却温度は、10℃〜20℃であってもよく、好ましくは15℃〜 18℃である。
【００３５】
（ii）段階では、前記（ｉ）段階で製造されたW1/Oエマルションをポリビニルアルコール水溶液（W2）に分散させてW1/O/W2エマルションを製造する。
【００３６】
前記ポリビニルアルコール水溶液の温度は、18℃にすることが好ましく、さらに好ましくは10℃以上18℃以下である。
【００３７】
前記（ii）段階のポリビニルアルコール水溶液には浸透圧調節剤が追加して含まれてもよい。前記（ii）段階でポリビニルアルコール水溶液に含まれる浸透圧調整剤は、水溶液の中で浸透圧を生成する限りその種類が制限されないが、例えば水溶性多価アルコール：水溶性一価アルコール;水溶性単糖類、二糖類及びオリゴ糖類又はその誘導体：水溶性アミノ酸：水溶性ペプチド、タンパク質又はその誘導体等がある。これらの中で水溶性多価アルコール：及び水溶性単糖類、二糖類及びオリゴ糖類又はその誘導体が好ましい。水溶性多価アルコール及び水溶性単糖類がより好ましい。水溶性多価アルコールが最も好ましい。前記水溶性多価アルコールの例には、二価アルコール（例：グリセリン等）、五価アルコール（例：アラビトール、キシリトール、アドニトール等）、六価アルコール（例：マンニトール、ソルビトール、ズルシトール等）等がある。これらの中で六価アルコールが好ましい。特に、マンニトールが好ましい。水溶性一価アルコールの例には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等がある。これらの中でエタノールが好ましい。前記水溶性単糖類の例にはペントース（例；アラビノース、キシロース、リボース、２−デオキシリボース等）及びヘキソース（例：グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、ソルボース、ラムノース、フコース等）がある。これらの中でヘキソースが好ましい。前記水溶性二糖類の例には、マルトース、セルロビオース、α、α−トレハロース、ラクトース、スクロース等がある。これらの中で、ラクトース及びスクロースが好ましい。前記水溶性オリゴ糖類の例には、三糖類（例：マルトトリオース、ラフィノース等）及び四糖類（例：スタキオース等）がある。これらの中で、三糖類が好ましい。前記単糖類、二糖類及びオリゴ糖類の誘導体の例にはグルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸等がある。前記水溶性アミノ酸の例には、グリシン、アラニン、バリン、ルイシン、イソルイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、システイン、メチオニン等のような中性アミノ酸：アスパラギン酸、グルタミン酸等のような酸性アミノ酸；リジン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸がある。これらの水溶性アミノ酸は、酸（例：塩酸、硫酸、リン酸等）又はアルカリ（例：ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属）との塩にも使用することができる。水溶性ペプチド、タンパク質又はその誘導体の例には、カゼイン、グロブリン、プローラミン、アルブミン、ゼラチン等がある。
【００３８】
好ましくは本発明の浸透圧調節剤は、D-マンニトール（D-mannitol）、ソルビトール、トレハロース、及びグルコース等であって最も好ましくはD-マンニトールである。
【００３９】
前記（ii）段階でポリビニルアルコール水溶液に含まれる浸透圧調節剤は、0.01〜７重量％で含まれ、好ましくは0.1〜6重量％であって、最も好ましくは0.5〜５重量％である。
【００４０】
（iii)段階では、前記製造されたW1 / O / W2エマルションを乾燥して微粒球を製造してこれを回収する。
【００４１】
前記乾燥は製造された微粒球から溶媒を除去するために一般的に使用される通常の方法で行うことができる。例えば、製造された微粒球を単純攪拌したり、加熱したり、窒素ガス等を投与したり、減圧条件で攪拌したり、調節された真空条件で溶媒を蒸発させる方法によることができる。好ましくは、減圧条件で撹拌して溶媒を除去する水中乾燥法によって乾燥することができる。
【００４２】
前記回収は水相から微粒球を分離して収得することを意味し、遠心分離、ろ過等の固形分を分離する通常の方法によることができる。
【００４３】
前記（iii)段階で製造された微粒球は追加して蒸留水等に再分散させ混合して再回収する洗浄する段階を経ることができる。前記のような洗浄段階を通じて微粒子表面の薬剤残留物等を除去することができる。
【００４４】
さらに、追加して本発明の製造方法により製造された微粒球を凍結乾燥等の方法で固形化して、より安定した微粒球を製造することができる。さらに、好ましくは、製造された微粒球を注射用水等の適切な溶液に懸濁した後、公知の賦形剤（例えば、マンニトール等の糖種類）、分散剤等を混合した後、凍結乾燥して固形化することができる。
【００４５】
本発明の前記“ロイプロリドを含有する微粒球”の大きさは微粒球の直径300μm以下であってもよく、好ましくは直径1μm〜 200μmであって、最も好ましくは 1μm〜100μmである。
【００４６】
本発明の前記“ロイプロリドを含有する微粒球”内に封入されるロイプロリドの含量は、微粒球全体の重量対比５〜20重量％であってもよく、好ましくは７〜15重量％である。
【００４７】
本発明の医薬組成物において徐放型製剤である前記“ロイプロリドを含む微粒球”の形態で提供されるロイプロリドは、医薬組成物に含まれる活性成分総量に対して75重量％〜99.999重量％であることが好ましく、最も好ましくは80重量％〜99.9重量％である。
【００４８】
具体的に本発明の前記医薬組成物のTmaxは50〜70分であることがその特徴であり、これは従来公知された方法で製造されたロイプロリドを含有する微粒球を含む製剤が投与後３〜４時間以降に血中濃度の最大値を有すること（YASUAKI OGAWA et al.,1989)に比べて極めて顕著に速効性を示すものである。
【００４９】
さらに、本発明の前記医薬組成物の薬剤持続時間は、３週間以上であることが特徴であって、従来の速効性注射剤の問題点である毎日投与しなければならない不便を解消する。好ましくは本発明の前記医薬組成物の薬剤持続時間は、３週間以上６ヶ月以下である。
【００５０】
本発明で、用語“Tmax”とは、血漿中の最大濃度到達時間（Time to Peak Plasma Concentration）を意味するもので、本発明の医薬組成物を投与した後、薬剤（ロイプロリド）の血漿中濃度が最大になるまでの時間を意味する。
【００５１】
本発明で、用語“Cmax”とは、血漿中の最大濃度（maximum plasma concentration）を意味するもので、本発明の医薬組成物の投与による薬剤（ロイプロリド）の血漿中の最大濃度を意味する。
【００５２】
本発明において、用語「AUC」とは、血漿濃度−時間曲線下面積を意味し、薬剤動態学で“AUC”とは、投薬開始時間から投薬開始後の時間“ｔ”まで測定された時間に対する対象における有益剤（薬剤又は活性成分）の血清濃度をプロットして、対象から得られた曲線下の面積を意味する。正常状態の薬剤投与においてAUCは無限大時間まで周期的に投与された投与量を有する投与期間中の曲線下の面積である。AUCは投与対象の血清サンプルを分析して得ることができる。
【００５３】
本発明の前記医薬組成物は、ロイプロリド自体とロイプロリドを含有する微粒球を特定の配合比として含み、薬効発現のため初期に迅速に十分な量の薬剤に露出するようにする薬剤速効性及び４週間以上の薬剤の持続性を同時に満足することを特徴とする。つまり、本発明は速効性注射剤と持続性注射剤の特徴を合わせ持つ組成物として、組成物投与後の薬剤（ロイプロリド）の極めて高い初期放出率（very high initial release rate）を介して、初期に十分な量の薬剤への露出、つまり、Cmaxの増加及びTmaxの短縮、さらに、初期AUCの増加を達成し、1回の注射で薬剤の血中濃度が４週間以上持続する特徴を有する。
【００５４】
これは、従来ロイプロリドを含有する速効性注射剤らが皮下又は筋肉内注射時の半減期が短く、薬効を維持するために毎日投与する不便と、これを解決するための持続性製剤（徐放型製剤）らが薬剤の血中持続性は維持するが、標的部位に対して投与初期に十分な量の薬剤に対する露出水準を満たし得なかった問題を同時に解決して、従来予測できなかった高い薬効を示すことを意味し、これは本発明の実施例によく現れている。
【００５５】
本発明の前記医薬組成物は、性ホルモン依存性良性又は悪性疾患の予防及び治療に使用される医薬組成物であって、前記の性ホルモン依存性良性又は悪性疾患は、当業界に公知された疾患であれば、その種類は特に制限されず、例えば、良性前立腺過形成、前立腺癌腫、性早発症、多毛症、子宮内膜過形成及びその随伴症状、子宮内膜癌腫、体外受精（IVF / COS / ART)、避妊、月経前症候群（PMS)、子宮筋腫、乳がん、耳管閉鎖（PTO)、卵巣癌及び子宮癌等を含む。
【００５６】
本発明の前記医薬組成物の投与方法は制限はされないが、疾患の深刻度及び患者の年齢、性別及びその他の条件等の観点から、患者に適合した方法によって投与することができる。これらの経路には、その方法において特に制限はされないが皮下注射、皮内注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔注射等が望ましい。
【発明の効果】
【００５７】
本発明の前記医薬組成物は、薬効発現のため、初期（投与後１時間ほど）に迅速に十分な量の薬剤に対して露出されるようにする薬剤の速効性及び３週間以上の薬剤の持続性を同時に満足することを特徴として、性ホルモン依存性良性又は悪性疾患の予防及び治療に効果的である。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、それぞれ相異する組成の注射用製剤をＳＤラットに総活性成分の量を3 mg/kgで投与後、経時による血漿中のロイプロリド酢酸塩の濃度を示したものである。
【図２】図２は、実施例４の注射用製剤をＳＤラットに投与後、経時による血漿内ロイプロリド酢酸塩の濃度を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００６０】
ただし、下記の実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。
【００６１】
＜製造例１、３、４＞ロイプロリドを含有する微粒球の製造
0.5 mLの蒸留水を0.50gのロイプロリド酢酸塩粉末（Polypeptide Laboratories）と0.08gのゼラチン混合物に添加して、約60℃で加温しながら前記粉末を溶解させてW1溶液を準備した。6.0 mLのジクロロメタンを4.0 gのDL−乳酸−グリコール酸共重合体（75:25、固有粘度0.17 dl / g）粉末に添加してボルテックスしてＯ溶液を準備した。W1溶液をＯ溶液に添加してホモジナイザー（homogenizer)でエマルション化させW1 / Oエマルションを製造した。
【００６２】
W1 / O相を15-18℃に維持されたチラーを用いて冷却させ、15-18℃に調節された0.25 wt％のポリビニルアルコール（PVA)水溶液を混合し、それぞれ6500 rpm（製造例１）、6000 rpm（製造例３）、5500 rpm（製造例４）で撹拌してW1/O/W2エマルションを製造した。製造されたW1/O/W2エマルションを４時間かけて水中乾燥させ、開口部が75umの篩を介して濾過した後、遠心分離して微粒子を回収した。回収した微粒子を蒸留水で再分散させて混合後、繰り返し遠心分離して十分に微粒子の表面を洗浄した後、回収して凍結乾燥後高分子微粒球を得た。得られた微粒球に含まれているロイプロリドの含量は、重量比でそれぞれ9.45％（製造例１)、9.33％（製造例３)、9.55％（製造例４)であった。
【００６３】
＜製造例２、５＞ロイプロリドを含有する微粒球の製造
0.5 mLの蒸留水を0.50gのロイプロリド酢酸塩粉末と0.08gのゼラチン混合物に添加して、約60℃で加温しながら前記粉末を溶解させW1溶液を準備した。6.0 mLのジクロロメタンを4.0 gのDL−乳酸−グリコール酸共重合体（75:25、固有粘度 0.17dl/g）粉末に添加してボルテックスしてＯ溶液を準備した。W1溶液をＯ溶液に添加してホモジナイザー（homogenizer)でエマルション化させW1/Oエマルションを製造した。
【００６４】
W1/O相を15-18℃に維持されたチラーを用いて冷却させ、15-18℃に調節された0.25 wt%のポリビニルアルコール（PVA)水溶液（製造例２は、１重量％、D-マンニトールを含む、製造例５は８重量％、D-マンニトールを含む）を混合した後、5000 rpmで攪拌してW1/O/W2エマルションを製造した。製造されたW1/O/W2エマルションを４時間かけて水中乾燥させ、開口部が75umの篩を介して濾過した後、遠心分離して微粒子を回収した。回収した微粒子を蒸留水で再分散させ、混合後繰り返し遠心分離して十分に微粒子の表面を洗浄した後、回収し凍結乾燥して高分子微粒球を得た。得られた微粒球に含まれているロイプロリドの含量は重量比でそれぞれ9.93％（製造例２）、7.79％（製造例５）であった。
【００６５】
＜実施例１、２、３、４＞ロイプロリドを含有する微粒球及びロイプロリド酢酸塩を含む注射剤の製造及び効能確認
【００６６】
前記製造例１で製造された微粒球を比較例１とし、前記製造例１の微粒球及びロイプロリド酢酸塩を活性成分基準にして、表１に記載された組成でそれぞれ混合して製造した注射用製剤である実施例１及び実施例２をそれぞれＳＤラットに皮下注射で投与した。
【００６７】
さらに、前記製造例２で製造された微粒球を比較例２とし、前記製造例２の微粒球及びロイプロリド酢酸塩を活性成分基準にして、表２に記載された組成でそれぞれ混合して製造した注射用製剤である実施例３、実施例４、比較例３をＳＤラットに皮下注射（比較例２及び３、実施例４）及び筋肉注射（実施例３）で投与した。
【００６８】
【表１】
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【００６９】
【表２】
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【００７０】
［図１］に示した通り、比較例１に比べて全体の添加量中ロイプロリド酢酸塩の添加量を増加させることによってCmaxは増加させることができたことを、比較例３で確認した。しかしながら、比較例３では半減期が短いロイプロリド酢酸塩の特性に因り、初期Cmax以降の急激な血中濃度の減少が発生することを発見した。
【００７１】
従って、Cmaxの増加と初期AUCの増加の効果を同時に得るには、ロイプロリド酢酸塩を含有する微粒球の初期放出速度を増加させることが必要であり、組成物に含まれる速効性製剤であるロイプロリド酢酸塩自体と微粒球内に封入されたロイプロリドの組成比が極めて重要であることを確認して、図１の実施例４がこれを示している。
【００７２】
さらに、前記表２に示した通り、本発明者は、実施例３と４でCmax及び AUC8-72hの増加とTmaxの短縮を全て満足する組成物を得られることが確認できた。
【００７３】
＜実施例５、６＞ロイプロリドを含有する微粒球及びロイプロリド酢酸塩を含む注射剤の製造及び効能確認
【００７４】
前記製造例３の微粒球及びロイプロリド酢酸塩、前記製造例４の微粒球及びロイプロリド酢酸塩、前記製造例５の微粒球及びロイプロリド酢酸塩を活性成分基準でそれぞれ下記［表３］に記載された組成で混合して注射用製剤を製造し、順に従って実施例５、実施例６、比較例４とした。前記にて製造された注射用製剤のそれぞれをＳＤ雄ラットに筋肉注射で投与した。
【００７５】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【００７６】
以上察した通り、本発明は、ロイプロリド酢酸塩を含む速効性と持続性を同時に有する医薬組成物に関するもので、より詳細には活性成分の総重量に対して、速放型製剤であるロイプロリドは0.001重量％〜 25重量％；及び徐放型製剤の微粒球に含まれているロイプロリドは、75重量％〜99.999重量％で含まれていることを特徴とする医薬組成物に関するものである。
【００７７】
本発明の前記医薬組成物は、薬効発現のために、初期に迅速に十分な量の薬剤に対する露出ができるようにする薬剤の速効性及び４週以上の薬剤の持続性を同時に満足することを特徴として、性ホルモン依存性良性又は悪性疾患の予防及び治療に効果的であるため産業上の利用可能性が高い。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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