(57)【要約】本発明は、9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形、その製造方法及び用途に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形であって、結晶形のXRPDパターンが、2θ±0.20°で少なくとも5.08、12.44、13.18、22.37、23.37及び28.56の回折ピークを含むことを特徴とする結晶形に関する。本発明の結晶形は、高い生物学的利用率、優れた効果、良好な安定性、高収率及び高純度等の特徴を有し、薬物投与経路の選択と設計及び薬物製造過程のパラメータの決定に寄与し、それにより、薬物の製造品質が改善される。 【選択図】2017522301.tif 000007
2017522301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形であって、該結晶形のXRPDスペクトルは、2θ±0.20°で少なくとも5.08、12.44、13.18、22.37、23.37及び28.56の回折ピークを含むことを特徴とする結晶形。
2017522301.tif 000006
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形であって、該結晶形のXRPDスペクトルが、2θ±0.20°で少なくとも5.08、7.42、10.15、12.44、13.18、22.37、23.37及び28.56の回折ピークを含み、好ましくは、2θ±0.20°で16.35、18.23、21.36、25.00及び31.68の回折ピークをさらに含むことを特徴とする結晶形。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形であって、該結晶形の示差熱分析結果が、110.9°Cに鋭い吸熱融解ピークを示すことを特徴とする結晶形。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形であって、該結晶形が、図１と実質的に一致するＸ線回折スペクトルを有することを特徴とする結晶形。
【請求項５】
下記の工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形の製造方法。
（１）任意の形態の9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩を、有機溶媒中で加熱溶解する：
（２）9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の溶液を冷却し、結晶を析出させる：
（３）結晶を濾過し、目的の結晶形Ａを得る。
【請求項６】
有機溶媒が、アセトニトリル、無水メタノール、無水エタノール、イソプロパノール、無水メタノール／ｎ‐ヘプタン、無水エタノール／ｎ‐ヘプタン、イソプロパノール／ｎ‐ヘプタン、無水メタノール／メチルtert‐ブチルエーテル、無水エタノール／メチルtert‐ブチルエーテル、イソプロパノール／メチルtert‐ブチルエーテル、無水メタノール／イソプロピルエーテル、無水エタノール／イソプロピルエーテル、イソプロパノール／イソプロピルエーテル、
無水メタノール／ジエチルエーテル、無水エタノール／ジエチルエーテル及びイソプロパノール／ジエチルエーテルからなる群より選ばれ、好ましくは、無水メタノール／ｎ‐ヘプタンである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒の加熱温度が、一般に30°C〜還流温度であり、好ましくは還流温度である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
冷却結晶化温度が−40〜40°Cであり、好ましくは0°C〜10°Cである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形を含有し、任意に、薬学的に許容される担体をさらに含有する医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が、経口経路及び注射等の適切な経路、好ましくは経口経路によって投与されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物が、錠剤、カプセル、分散剤及び懸濁液、好ましくは錠剤に製剤化されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形、又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物の、AIDS又はＢ型肝炎ウイルスの治療又は予防用薬物の製造における用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に関連し、具体的には、テノホビルプロドラッグである9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形、その製造方法、治療的有効量の該化合物を含有する医薬組成物及びその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩（Ｉ）は以下の構造を有する。
2017522301.tif 000003
【０００３】
9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩（Ｉ）は、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であるテノホビルプロドラッグ（PMPA）である。PMPAは、構造において天然のヌクレオシド一リン酸に類似しており、体内で活性代謝物であるPMPA二リン酸（PMPApp）に速やかに変換される。PMPAppは、天然のデオキシアデノシン5’‐三リン酸と競合し、ウイルスのDNA鎖中に組み込まれる。しかしながら、PMPAppは、3’ OH基が欠如していることに起因して5’、3’リン酸ジエステル結合カップリング反応を行うことができず、そのためDNA鎖伸長が阻害され、最終的にウイルス複製が阻害される（図１）。PMPAは、抗ヒト免疫不全ウイルス（HIV）活性及び抗Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）活性を有することが証明されている。
【０００４】
しかしながら、PMPAは、生理的pHでは通常負の電荷を持つリン酸基を含有しており、その極性が高いために生体膜を通過することができない。これは、低い経口生物学的利用率、低い組織分配係数及び特定の腎毒性の原因となる。したがって、そのような薬物の開発においては、そのような薬物の欠点を排除するため、リン酸基の負電荷を遮蔽するためのプロドラッグの原理を用いる必要がある。ギリアド社により開発されたPMPAのジエステルプロドラッグであるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF）は、HIV感染の治療に対して、2001年にアメリカ食品医薬品局（FDA）により承認された。
【０００５】
TDFは、PMPAの薬物動態学的特性をある程度まで著しく改善した。しかしTDFは、血漿中に広く存在する非特異的エステラーゼにより、特に腸管上皮細胞中の炭酸塩エステラーゼの存在下で、体内で急速に加水分解され、PMPAを遊離する。血漿中の高濃度のPMPAは、膜透過性が低いため体外に急速に排出されるので、感染部位で十分な濃度を維持することが難しいことの原因となっている。さらに、PMPAは、腎近位尿細管上皮細胞の有機アニオントランスポーター（hOAT）の基質であり、血漿中の高濃度のPMPAは腎近位尿細管上皮細胞に蓄積しやすく、一定の腎毒性のリスクをもたらす。
【０００６】
次世代のモノホスファミドモノエステルプロドラッグは血漿中で極めて安定であり、エステラーゼにより容易には加水分解されず、TDFについての上記の欠点を克服する。このプロドラッグは、細胞中に吸収されると、セリンプロテアーゼ（カテプシンＡ）及び特異的アミダーゼの存在下で速やかにPMPAに変換される。そのため、このプロドラッグは、良好な組織透過性並びにリンパ組織及び細胞標的指向性を有する。ギリアド社により開発されたモノホスファミドモノエステルプロドラッグであるGS7340（特許文献１参照。）は、第III相臨床試験が成功裏に開始され、その結果、GS7340は、TDF投与量の30倍に相当する強い抗ウイルス能力及び良好な安全性を示した。
【０００７】
9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩（Ｉ）は、GS7340と同様に、細胞中で活性成分であるPMPAを遊離する。その補助基は巧妙に設計されており、その構造は１個のメチル基でGS7340と相違するのみであって、細胞における補助基の脱離機序と方法はGS7340のそれとほとんど同じである。HS-10234は、吸収や分布における優位性のため、活性成分であるPMPAの効力が発揮されるうえで、TDFや他のプロドラッグより効果的であることが期待される。HS-10234は、最も有望な新世代のPMPAプロドラッグとして大多数の患者に役立つ。
【０００８】
当業者にとって、薬物の多結晶形が、薬物研究過程及び品質管理並びに仕上がった医薬品の検定の必須の部分になっていることは周知である。薬物多結晶形の研究は、新薬化合物の生物活性の選択、生物学的利用率の改善、臨床治療効果の改善、薬物投与経路の選択と設計及び薬物製造過程のパラメータの決定に役立ち、それにより、薬物の製造品質が改善される。生物学的利用率は、同一の薬物についての異なる結晶形の間で著しく異なる。同一の薬物について、ある結晶形は、他の結晶形より高い生物活性を有する。高い生物活性を有するテノホビルプロドラッグの結晶形及び適切な医薬応用を提供することは、医薬領域において解決することが期待されている技術的課題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO2013052094A2
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、上記の技術的課題を解決し、本発明において結晶形Ａと名付けられたテノホビルプロドラッグである9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明による結晶形ＡのXRPDスペクトルは、2θ±0.20°で少なくとも5.08、12.44、13.18、22.37、23.37及び28.56の回折ピークを含む。
【００１２】
9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の結晶形ＡのXRPDスペクトルが、好ましくは、2θ±0.20°で少なくとも5.08、7.42、10.15、12.44、13.18、22.37、23.37及び28.56の回折ピークを含み、より好ましくは、2θ±0.20°で16.35、18.23、21.36、25.00及び31.68の回折ピークをさらに含む。
【００１３】
特に好ましくは、結晶形ＡのXRPDスペクトルが、図１に示される。
【００１４】
本発明による9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の結晶形Ａの示差熱分析結果は、110.9°Cに鋭い吸熱融解ピークを示す。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の結晶形Ａの製造方法を提供することである。該製造方法は下記の工程を含む。
（１）任意の形態の9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩を、有機溶媒中で加熱溶解する：
（２）9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の溶液を冷却し、結晶を析出させる：
（３）結晶を濾過し、結晶形Ａを得る。
【００１６】
前記有機溶媒は、好ましくは、アセトニトリル、無水メタノール、無水エタノール、イソプロパノール、無水メタノール／ｎ‐ヘプタン、無水エタノール／ｎ‐ヘプタン、イソプロパノール／ｎ‐ヘプタン、無水メタノール／メチルtert‐ブチルエーテル、無水エタノール／メチルtert‐ブチルエーテル、イソプロパノール／メチルtert‐ブチルエーテル、無水メタノール／イソプロピルエーテル、無水エタノール／イソプロピルエーテル、イソプロパノール／イソプロピルエーテル、無水メタノール／ジエチルエーテル、無水エタノール／ジエチルエーテル及びイソプロパノール／ジエチルエーテルからなる群より選ばれ、より好ましくは、無水メタノール／ｎ‐ヘプタンである。
【００１７】
前記有機溶媒の加熱温度は、好ましくは、一般に30°C〜還流温度であり、好ましくは還流温度である。結晶化温度は、好ましくは−40〜40°Cであり、より好ましくは0°C〜10°Cである。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、前記結晶形Ａの有効量を含有する医薬組成物を提供することである。該医薬組成物は、任意に、薬学的に許容される担体をさらに含有する。
【００１９】
本発明による組成物は、経口経路及び注射等を含む適切な経路、好ましくは経口経路によって投与される。適切な剤形には、錠剤、カプセル、分散剤及び懸濁液が含まれるが、好ましくは錠剤である。
【００２０】
本発明のもう一つの目的は、前記結晶形Ａ及び結晶形Ａを含有する医薬組成物の、AIDS又はＢ型肝炎ウイルスの治療用薬物の製造における用途を提供することである。
【発明の効果】
【００２１】
本発明による新規な結晶形は、高い生物学的利用率、優れた効果、良好な安定性、高収率及び高純度等の利点を有する。本発明による新規な結晶形は、薬物投与経路の選択と設計及び薬物製造過程のパラメータの決定に役立ち、それにより、薬物の製造品質が改善される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明による、9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形のXRPDスペクトルである。
【００２３】
【図２】本発明による、9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩の新規な結晶形のDSCスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の技術的解決手段及びそれにより得られる効果を解説するため、以下の具体例を参照して本発明をさらに説明するが、本発明の範囲がこれらの具体例に限定されることはない。
【実施例１】
【００２５】
5.0 gの9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩、20.0 mLの無水メタノール及び5 mLのｎ‐ヘプタンを反応フラスコに入れた後、固形物が完全に溶解するまで加熱還流した。加熱を終了して、溶液を0〜10°Cに冷却し、2時間撹拌して結晶を析出させた。固形物を濾過し、結晶形Ａを得た。
【００２６】
分析及び確認後の、その粉末Ｘ線回折スペクトルは図１に示されている通りであった。また、そのDSCスペクトルは図２と一致し、得られた結晶形は、結晶形Ａであることが証明された。
【実施例２】
【００２７】
5.0 gの9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩及び20.0 mLの無水エタノールを反応フラスコに入れた後、固形物が完全に溶解するまで加熱還流した。加熱を終了して、溶液を0〜10°Cに冷却し、2時間撹拌して結晶を析出させた。固形物を濾過し、結晶形Ａを得た。
【００２８】
分析及び確認後の、その粉末Ｘ線回折スペクトルは図１と一致し、また、そのDSCスペクトルは図２と一致した。これらより、得られた結晶形は、結晶形Ａであることが証明された。
【実施例３】
【００２９】
5.0 gの9‐［（Ｒ）‐2‐［［（Ｓ）‐［［［1‐（イソプロポキシカルボニル）‐1‐メチル］エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンフマル酸塩、20.0 mLのイソプロパノール及び5 mLのメチルtert‐ブチルエーテルを反応フラスコに入れた後、固形物が完全に溶解するまで加熱還流した。加熱を終了して、溶液を0〜10°Cに冷却し、2時間撹拌して結晶を析出させた。固形物を濾過し、結晶形Ａを得た。
【００３０】
分析及び確認後の、その粉末Ｘ線回折スペクトルは図１と一致し、また、そのDSCスペクトルは図２と一致した。これらより、得られた結晶形は、結晶形Ａであることが証明された。
【００３１】
試験例：安定性の検討
本発明の実施例１の方法により製造された新規な結晶形の安定性を検討した。その結果より、本発明の新規な結晶形Ａは、安定性試験において変換を受けないこと、また、化学分解を受けないことが示され、室温で安定であり、薬物及び製造要件に合致していることが示された。詳細を下表に示した。
2017522301.tif 000004
【００３２】
試験例：流動性の検討
本発明の実施例１、２及び３で製造された新規な結晶形の流動性を検討した。その結果より、本発明の新規な結晶形Ａは、良好な流動性を有することが示された。
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【００３３】
試験例：絶対生物学的利用率
ラットにおける静脈内投与及び経口投与により測定される、本発明に従って製造された新規な結晶形の絶対生物学的利用率は、81％に達した。その結果より、本発明に従って製造された新規な結晶形は、高い生物学的利用率を有することが示された。
【図１】
2017522301.tif 000008
【図２】
2017522301.tif 000009
【国際調査報告】
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