(57)【要約】本発明は、式（１）の新規な化合物に関する。【化１】2017522366.tif 000046本発明はさらに、他の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒の式（１）の化合物、および抗結核薬としてのその化合物の使用を開示する。 【選択図】なし
2017522366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（１）の化合物であって、その塩、水和物および立体異性体を含み、
【化１】
2017522366.tif 000040
式中、
ＸはＯ、ＮＨまたはＮ（アルキル）から選択され；
Ｒ１およびＲ２は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０直鎖または分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＯＣＯＲ５、Ｏ、ＮまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールから独立に選択され；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってアリール、またはＯ、ＮもしくはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、以下から選択される芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
【化２】
2017522366.tif 000041
ＸはＲ３と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環式環を形成してもよく、前記複素環式環は１つまたは複数の低級アルキル基、ハロゲン、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アラルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、直鎖または分岐低級アルキル、ハロゲン、ジュウテリウム、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、アリール、アラルキルを含む群から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は、水素、またはＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキルを含む群から独立に選択され；
ｎは１、２または３である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の構造式（１）の化合物であって、その塩、水和物および立体異性体を含み、
【化３】
2017522366.tif 000042
式中、
ＸはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから独立に選択され；
Ｒ３は下記から選択される置換された芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
【化４】
2017522366.tif 000043
Ｒ４は水素、ジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２から選択され；
Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、フェニル、ベンジルから独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素またはＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキルから独立に選択され；
ｎは１、２または３である、
化合物。
【請求項３】
式（１）の化合物であって、その塩、水和物および立体異性体を含み、前記化合物は、以下：
ｉ．  １−メチルピペリジン−３−イル−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｉｉ．  ３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−１−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｉｉｉ．  ピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｉｖ．  １−ベンジルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｖ．  １−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｖｉ．  １−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｖｉｉ．  １−ベンジルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｖｉｉｉ．  ３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウム；
ｉｘ．  １−ベンジルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘ．  １−エチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉ．  １−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉｉ．  １−プロピルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉｉｉ．  １−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉｖ．  １−ベンジルアゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｖ．  １−アセチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｖｉ．  ２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
ｘｖｉｉ．  Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｖｉｉｉ．  １−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉｘ．  キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘ．  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｉ．  Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｉｉ．  Ｎ−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｉｉｉ．  アゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｉｖ．  （Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｖ．  （Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｖｉ．  （Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｖｉｉ．  （Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｖｉｉｉ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｉｘ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｘ．  ２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｘｘｘｉ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｘｉｉ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｘｉｉｉ．  １−ベンジルアゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート；
ｘｘｘｉｖ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｘｖ．  Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
ｘｘｘｖｉ．  Ｎ−（（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
ｘｘｘｖｉｉ．  （Ｒ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｘｘｖｉｉｉ．  （Ｒ）−（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｘｘｉｘ．  （Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌ．  （Ｓ）−（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌｉ．  （Ｒ）−１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌｉｉ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｘｌｉｉｉ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｘｌｉｖ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｘｌｖ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｘｌｖｉ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
ｘｌｖｉｉ．  （Ｓ）−１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌｖｉｉｉ．  （Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌｉｘ．  （Ｓ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌ．  （Ｓ）−（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｉ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
ｌｉｉ．  （Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
ｌｉｉｉ．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｉｖ．  （Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｖ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
ｌｖｉ．  （Ｒ）−（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−アセトキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｖｉｉ．  （Ｒ）−（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｖｉｉｉ．  （Ｒ）−（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｉｘ．  （Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−メトキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｘ．  ２−メトキシ−２−フェニル酢酸；
ｌｘｉ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｉｉ．  （Ｒ）−ピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｘｉｉｉ．  （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｉｖ．  （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｖ．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｖｉ．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｖｉｉ．  （Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−メトキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｘｖｉｉｉ．  （Ｓ）−（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−メトキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｘｉｘ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｌｘｘ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｌｘｘｉ．  ３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｉｉ．  （２Ｓ）−１−ベンジル−２−（（２，２−ジフェニルアセトアミド）メチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム；
ｌｘｘｉｉｉ．  ３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｉｖ．  （Ｒ）−２−メトキシ−１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−２−フェニルエタノン；
ｌｘｘｖ．  （Ｒ）−２−メトキシ−１−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−フェニルエタノン；
ｌｘｘｖｉ．  （Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン；
ｌｘｘｖｉｉ．  （Ｓ）−２−メトキシ−１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−２−フェニルエタノン；
ｌｘｘｖｉｉｉ．  （１Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｉｘ．  （１Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｘ．  （１Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｘｉ．  （１Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｘｉｉ．  １−（３−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン；
ｌｘｘｘｉｉｉ．  Ｎ−（（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｌｘｘｘｉｖ．  １−ベンジル−２−（（２，２−ジフェニルアセトアミド）メチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム；
ｌｘｘｘｖ．  （Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｘｘｖｉ．  ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｘｘｖｉｉ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｘｘｖｉｉｉ．  （Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｘｘｉｘ．  ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
ｘｃ．  ２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｘｃｉ．  （Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｘｃｉｉ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド；
ｘｃｉｉｉ．  （Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−４−イル２−メトキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｃｉｖ．  （Ｒ）−エチル  ４−（２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート；
を含む群から選択される、化合物。
【請求項４】
式（１）を有する化合物であって、その塩、水和物および立体異性体を含み、前記化合物は、以下：
ｉ．  （Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｉｉ．  ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｉｉｉ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｉｖ．  （Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｖ．  ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
ｖｉ．  ２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｖｉｉ．  （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
を含む群から選択される、化合物。
【請求項５】
式（１）を有する、請求項１に記載の化合物、ならびにその塩、水和物および立体異性体を調製するためのプロセスであって、
【化５】
2017522366.tif 000044
カップリング剤（ｉ）および有機溶媒の存在下で化合物Ａの化合物Ｂとのカップリングを含み、
式中、
ＸはＯ、ＮＨまたはＮ（アルキル）から選択され；
Ｒ１およびＲ２は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０直鎖もしくは分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＯＣＯＲ５、Ｏ、ＮまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールから独立に選択され；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってアリール、またはＯ、ＮもしくはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、以下から選択される芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
【化６】
2017522366.tif 000045
ＸはＲ３と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環式環を形成していてもよく、前記複素環式環は１つまたは複数の低級アルキル基、ハロゲン、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アラルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、直鎖または分岐低級アルキル、ハロゲン、ジュウテリウム、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、アリール、アラルキルを含む群から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素、またはＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキルを含む群から独立に選択され；
ｎは１、２または３である、
プロセス。
【請求項６】
耐性および非耐性マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）により引き起こされる感染の処置に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
サイクロセリン、アミカシン、リネゾリド、エタンブトール、リファンピシン、イソニアジド、エチオナミド、モキシフロキサシン、クラリスロマイシン、ＰＡＳ、クロファザミン、ストレプトマイシン、カプレオマイシンおよびカナマイシン、ならびに耐性および非耐性マイコバクテリウム・ツベルクローシスにより引き起こされる感染の処置のため他の抗結核薬と組み合わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（１）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
上記で定義されている耐性および非耐性マイコバクテリウム・ツベルクローシスにより引き起こされる感染の処置のために単独あるいは少なくとも１つの追加の医薬化合物と組み合わせてさらに使用される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項８に記載の医薬組成物であって、サイクロセリン、アミカシン、リネゾリド、エタンブトール、リファンピシン、イソニアジド、エチオナミド、モキシフロキサシン、クラリスロマイシン、ＰＡＳ、クロファザミン、ストレプトマイシン、カプレオマイシンおよびカナマイシンからなる群から選択される医薬組成物。
【請求項１１】
前記結核はマイコバクテリウム・ツベルクローシスの株により引き起こされる薬剤感受性、単剤耐性、多剤耐性（ＭＤＲ）、超多剤耐性（ＸＤＲ）および完全薬剤耐性（ＴＤＲ）を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１２】
式（１）の化合物は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス株により引き起こされる多剤耐性（ＭＤＲ）、超多剤耐性（ＸＤＲ）および完全薬剤耐性（ＴＤＲ）結核の処置のために使用される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
薬でのＧＰＲ１０９Ａの阻害による、上記で定義したような耐性および非耐性マイコバクテリウム・ツベルクローシスにより引き起こされる感染の処置のための、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗結核薬として有用で新規な化合物に関する。より詳細には、本発明は、置換された誘導体、それらの調製のための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および結核の処置における本化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
結核により毎年約２００万人が死亡している。近年、結核（ＴＢ：ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）薬の研究および開発に向けた試みが再燃している。抗結核治療の年表の分析からは、結核研究への新たな関心が示唆される。１９６０年代および７０年代以来、最も強力な２つの第一選択処置抗ＴＢ薬イソニアジド（ＩＮＨ）およびリファンピシン（ＲＭＰ）に少なくとも耐性がある多剤耐性ＴＢ（ＭＤＲ−ＴＢ）；イソニアジドおよびリファンピンに加えて任意のフルオロキノロン、およびアミカシン、カナマイシンまたはカプレオマイシンなどの３つの注射用第二選択薬の少なくとも１つに耐性がある超多剤耐性ＴＢ（ＸＤＲ−ＴＢ）、およびイソニアジド、リファンピシン、ストレプトマイシン、エタンブトール、ピラジナミド、エチオナミド、パラ−アミノサリチル酸、サイクロセリン、オフロキサシン、アミカシン、シプロフロキサシン、カプレオマイシン、カナマイシンなど試験されたすべての第一および第二選択薬に耐性がある完全薬剤耐性ＴＢ（ＴＤＲ−ＴＢ）などの薬剤耐性株の発生に伴い、薬剤に対する耐性が存在するにもかかわらず、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して同世代の抗生物質またはそれらの誘導体が使用されている。
【０００３】
インドは世界で最も高い結核負荷の１つを有し、ＭＤＲ結核が年間約５０万例を占めており、この数字は過去１０年で６％超増加している。
【０００４】
Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、そのゲノムの誘導または自然突然変異により薬剤に対する耐性を発生させると言われている。さらに特定の薬剤の場合、細菌細胞壁が十分な透過性を持たないことで、結果として細菌に進入する薬剤が不十分／わずかな量になるとの仮説もある。そうした量は細菌を殺傷するのに不十分であるが、わずかな量が存在すると、細菌は薬剤に対して耐性になるように誘導される。Ｍ．ツベルクローシスは、未知のメカニズムによるその酵素の改変により耐性を獲得するとの仮説も立てられている。経口経路を介して投与される伝統的な抗結核剤は、ミコール酸の合成を阻害することにより、および／またはマイコバクテリア細胞壁の本質的要素マイコバクテリアのアラビノシルトランスフェラーゼを阻害することにより、作用する。少数しかない全身性抗結核剤も、脂質二重層を通過し、リボソームサブユニットの１つに結合し、タンパク質合成を阻害することにより作用する。これらの薬剤は、それらの作用機序に基づき、突然変異を誘導するおよび／または透過性の問題を有する可能性が高く、薬剤耐性株の恐れが増大する。
【０００５】
ＧＰＲ１０９ＡなどのＧタンパク質共役型受容体も、結核において重要な役割を果たす。ＧＰＲ１０９Ａ受容体は細胞表面に存在し、アデニリルシクラーゼを阻害すると共に、結果としてＰＫＡシグナル伝達を抑制して、細胞内の脂肪体の蓄積のさらなる原因であるトリグリセリド代謝回転の低下を引き起こす。細胞内の脂肪体濃度の増加は、Ｍ．ツベルクローシスの増殖に都合がよく、呼吸性バーストを阻止する。ＧＰＲ１０９Ａ阻害剤は、結核に適さない環境を作ることにより脂肪体の形成を防止し、そうして呼吸性バーストを誘導する。Ｍ．ツベルクローシスに感染した宿主マクロファージは、中性脂肪の脂肪分解の調節を介して病原体により誘導される脂肪体の細胞内蓄積を特徴とする泡沫状表現型を獲得する。この調節異常は、ｃＡＭＰ依存性シグナル伝達経路を調節することにより脂肪分解に影響を与える。
【０００６】
現在の耐性結核処置は、副作用のリスクが増大しており、１８〜２４ヶ月間にわたり、Ｍ．ツベルクローシス内のプロセスまたは酵素を標的にするが、薬剤耐性を示すより新しい変異体を出現させるリスクに悩まされる。Ｍ．ツベルクローシスはその後一定範囲の宿主細胞プロセスの調節を通してヒトマクロファージ内に生存するため、Ｍ．ツベルクローシスによりその生存のため取り込まれた宿主内の薬理学的標的は、治療の画期的なアプローチになるはずである。さらにこうしたアプローチは、感染株が薬剤感受性であるか、それともは薬剤耐性であるかの影響を受けず、耐性の発生を排除するはずである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、抗結核薬として有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記式１の新規な化合物であって、
【化１】
2017522366.tif 000003
式中、
ＸはＯ、ＮＨまたはＮ（アルキル）から選択され；
Ｒ１およびＲ２は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０直鎖または分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＯＣＯＲ５、Ｏ、ＮまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールから独立に選択され；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってアリール、またはＯ、ＮもしくはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、以下から選択される芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
【化２】
2017522366.tif 000004
ＸはＲ３と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環式環を形成していてもよく、複素環式環は１つまたは複数の低級アルキル基、ハロゲン、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アラルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、直鎖または分岐低級アルキル、ハロゲン、ジュウテリウム、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、アリール、アラルキルを含む群から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素、またはＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキルを含む群から独立に選択され；
ｎは１、２または３である、化合物、ならびにその塩、水和物および立体異性体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＭＹＣ−４３１感染ＴＨＰ−１マクロファージにおける本発明の化合物の作用を図示する。
【図２】脂肪体に対する本発明の化合物の作用を図示する。
【図３】細胞性Ｍ．ｔｂ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍ．ｔｂ）における本発明の化合物１０８５の効力を図示する。
【図４】ＴＨＰ−１マクロファージにおけるアデニリルシクラーゼ（ｃ−ＡＭＰ）に対する化合物１０８５の作用を表す。
【図５ａ】化合物１０８５の存在下での分解小胞：酸性リソソームおよびオートファゴソームとＭ．ツベルクローシスの共局在を表す。
【図５ｂ】化合物１０８５の存在下での分解小胞：酸性リソソームおよびオートファゴソームとＭ．ツベルクローシスの共局在を表す。
【図６】脂肪体細胞に対する化合物１０８５の作用を表す。
【図７】様々なマイコバクテリア株に対する化合物１０８５の作用を表す。
【図８】マイコバクテリアの増殖に対する化合物１０８５の単独および他の医薬剤と組み合わせた作用を表す。
【図９ａ】腹腔内経路を介して投与された化合物１０８５の薬物動態パラメーターを表す。
【図９ｂ】腹腔内経路を介して投与された化合物１０８５の薬物動態パラメーターを表す。
【図１０】抗結核（Ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｅｒ）治療剤（ＡＴＴ：Ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｙ）と化合物１０８５の組み合わせ処置を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
Ａ．本発明の化合物：
以上より、本発明は、抗結核薬として式１の新規な化合物を提供する。
【００１１】
本発明は、式（１）の新規な化合物であって、
【化３】
2017522366.tif 000005
式中、
ＸはＯまたはＮＨから選択され；
Ｒ１およびＲ２は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０直鎖または分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＯＣＯＲ５、Ｏ、ＮまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールから独立に選択され；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってアリール、またはＯ、ＮもしくはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、以下から選択される芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
【化４】
2017522366.tif 000006
ＸはＲ３と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環式環を形成していてもよい。複素環式環は１つまたは複数の低級アルキル基、ハロゲン、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アラルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、直鎖または分岐低級アルキル、ハロゲン、ジュウテリウム、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、アリール、アラルキルを含む群から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素、またはＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキルを含む群から独立に選択され；
ｎは１、２または３である、
化合物、ならびにその塩、水和物および立体異性体に関する。
【００１２】
さらに、本発明は、式（１）の新規な化合物であって、
【化５】
2017522366.tif 000007
式中、
ＸはＮＨであり；
Ｒ１およびＲ２は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルコキシから選択され；
Ｒ３は以下から選択される置換された芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
【化６】
2017522366.tif 000008
Ｒ４は水素、ジュウテリウム、ハロゲン、Ｃ１〜６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２から選択され；
Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、フェニル、ベンジルから独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素またはＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキルから独立に選択され；
ｎは１、２または３である、
化合物、ならびにその塩、水和物および立体異性体に関する。
【００１３】
「アルキル」という用語は直鎖または分岐の飽和一価炭化水素をいい、アルキレンは、任意に本明細書に記載するように置換されていてもよい。「アルキル」という用語はさらに、他に記載がない限り、直鎖および分岐アルキルの両方を包含する。ある種の実施形態では、アルキルは、表記の数の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素、または表記の数の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素である。本明細書で使用する場合、直鎖Ｃ１〜Ｃ６および分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル基は、「低級アルキル」ともいう。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体形態を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体形態を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体形態を含む）およびヘキシル（すべての異性体形態を含む）があるが、これらに限定されるものではない。たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとは、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素または３〜６個の炭素原子の分岐飽和一価炭化水素をいう。
【００１４】
「アリール」という用語は、単環式芳香族基および／または少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む多環式一価芳香族基をいう。ある種の実施形態では、アリールは、６〜２０個の（Ｃ６〜Ｃ２０）、６〜１５個の（Ｃ６〜Ｃ１５）または６〜１０個の（Ｃ６〜Ｃ１０）環原子を有する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニルおよびテルフェニルがあるが、これらに限定されるものではない。アリールはさらに、環の１つが芳香族であり、かつ残りが飽和、部分不飽和または芳香族でもよい二環式または三環式炭素環、たとえば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）もいう。ある種の実施形態では、アリールは任意に本明細書に記載するように置換されていてもよい。
【００１５】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がアルキルである基Ｒ’Ｏをいう。「低級アルコキシ」という用語は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよび同種のものが挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、３〜１２個の環原子または表記の原子の数を含む、飽和もしくは部分不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体をいう。シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、およびＣ６〜８など任意の数の炭素を含んでもよい。飽和単環式シクロアルキル環として、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式および多環式シクロアルキル環として、たとえば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、さらに部分不飽和で、環内に１つまたは複数の二重結合を有してもよい。部分不飽和である代表的なシクロアルキル基として、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンがあるが、これらに限定されるものではない。他に記載がない限り、シクロアルキル基は非置換である。「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の部分で置換されていてもよい。
【００１７】
「アラルキル」または「アリール−アルキル」という用語は、アリールで置換された一価アルキル基をいう。ある種の実施形態では、アルキルおよびアリール部分は、本明細書に記載するように任意に置換されている。
【００１８】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含む単環式芳香族基および／または多環式芳香族基をいい、少なくとも１つの芳香環は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の各環は、１個または２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子、および／または１〜４個のＮ原子を含んでいてもよく、ただし各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含む。ある種の実施形態では、ヘテロアリールは５〜２０個、５〜１５個または５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例として、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリール基の例として、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルがあるが、これらに限定されるものではない。三環式ヘテロアリール基の例として、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態では、ヘテロアリールはさらに、本明細書に記載するように任意に置換されていてもよい。
【００１９】
ヘテロアラルキルという用語は、１つまたは複数（好ましくは１、２、３または４）個の炭素原子が酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子、ホウ素原子または硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄または窒素）で置換されている上記で定義したアラルキル基、つまり上記の定義に従い、アリール基またはヘテロアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および／またはヘテロアルキル基および／またはシクロアルキル基および／またはヘテロシクロアルキル基との両方を含む基をいう。ヘテロ−アラルキル基は好ましくは、５個または６個〜１０個の炭素原子を有する１つまたは２つの芳香環系（１つまたは２つの環）、ならびに１個または２個〜６個の炭素原子を有する１つまたは２つのアルキル基、アルケニル基および／もしくはアルキニル基、ならびに／または５個または６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含み、それらの炭素原子の１個、２個、３個または４個が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で置換されている。例には、環式基が飽和またはモノ、ジもしくはトリ−不飽和である、アリール−ヘテロアルキル基、アリール−ヘテロシクロアルキル基、アリール−ヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキル−ヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニル−ヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニル−ヘテロシクロアルキル基、アリールアルキル−ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリール−ヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロ−アルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、＿ｇ＿ヘテロアリールアルキル−ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール−ヘテロアルキル−シクロアルキル基、ヘテロアリール−ヘテロアルキルシクロアルケニルおよびヘテロ−アリール−ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル基がある。特定の例として、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、２−または３−エチルインドリル基、４−メチルピリジノ基、２−、３−または４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基および２−、３−または４−カルボキシルフェニルアルキル基がある。
【００２０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、単環式非芳香環系および／または少なくとも１つの非芳香環を含む多環式環系をいい、非芳香環原子の１つまたは複数は、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択されるヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素原子である。ある種の実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環式基は、３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個または５〜６個の環原子を有する。ある種の実施形態では、ヘテロシクリルは、縮合環系または架橋環系を含んでもよい単環式環系、二環式環性環系、三環式環系または四環式環系であり、窒素原子または硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素原子は任意に四級化されていてもよく、いくつかの環は部分もしくは完全飽和でも、または芳香族でもよい。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合していてもよく、その結果安定な化合物が生じる。こうした複素環化合物の例として、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ｐ−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５−トリチアニルがあるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態では、複素環式は、本明細書に記載するように任意に置換されていてもよい。
【００２１】
「ハロゲン」、「ハライド」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００２２】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンである。
【００２３】
「芳香族」という用語は、本明細書で使用する場合、芳香族性を有する不飽和（ｕｎｓａｔｕｒｅｄ）環状部分をいう。この用語は、炭化水素芳香族化合物および複素芳香族化合物の両方を包含することを意図している。「炭化水素芳香環」または「炭化水素芳香族化合物」という用語は、芳香族部分が炭素原子および水素原子のみを有する芳香環または化合物をいう。「芳香族複素環」または「複素芳香族化合物」という用語は、少なくとも１つの芳香族部分において環式基内の１つまたは複数の炭素原子が、窒素、酸素、硫黄または同種のものなどの別の原子で置換されている芳香環または化合物をいう。
【００２４】
「非芳香族」という用語は、本明細書で使用する場合、不飽和であってもよいが、芳香族性を有さない環状部分をいう。
【００２５】
「置換された」という用語は、分子上の水素ラジカルが別の原子ラジカル、官能基ラジカルまたは部分ラジカルで置換されている場合をいう。これらのラジカルは一般に「置換基」という。
【００２６】
「任意に置換されている」という用語は、各々１つまたは複数の置換基で任意に置換されている、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリレンなどの基が、たとえば、（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ７〜Ｃ１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル；ならびに（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−Ｃ（ＮＲ３）ＮＲ）ＲＣ、−ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＣ（＝ＮＲ３）ＮＲ）ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲ３Ｃ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲＣ、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲＣおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲＣから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｄは各々独立に（ｉ）水素；（ｉｉ）各々１つまたは複数の置換基で任意に置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ７〜Ｃ１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｅは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１つまたは複数の置換基で、一実施形態では１つ、２つ、３つまたは４つの置換基で任意に置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成していることを意味するものとする。本明細書で使用する場合、置換されていてもよい基はすべて、他に記載がない限り、「任意に置換されている」。
【００２７】
本発明の説明の文脈において（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「前記（ｔｈｅ）」という用語を使用する場合、ならびに同様の言及をする場合、本明細書に他に記載がない限り、または文脈に明らかに矛盾する場合を除き、単数および複数の両方を包含するものと解釈すべきある。
【００２８】
「塩（単数または複数）」という用語は、本明細書で使用する場合、無機および／または有機の酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を示す。本明細書で使用する場合、「塩（単数または複数）」という用語に両性イオン（分子内（ｉｎｔｅｒｎａｌまたはｉｎｎｅｒ）塩）も含まれる（そして、たとえばＲ置換基がアミノ基などの塩基性部分を含む場合、形成され得る）。さらに本明細書では、アルキルアンモニウム塩などの第四級アンモニウム塩も含まれる。薬学的に許容される（すなわち、無毒性の生理学的に許容される）塩が好ましい。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸などの無機酸；またはベンゼンスルホン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびリンゴ酸などの有機酸から選択される好適な酸と形成される酸付加塩化合物をいう。
【００３０】
「水和物」という用語は、本明細書で使用する場合、水分子が結晶格子に取り込まれている結晶性分子化合物をいう。したがって一般的に言えば、水和物は結晶性形態の分子化合物をいい、よって結晶格子にさらに取り込まれる唯一の分子は水分子である。
【００３１】
「立体異性体」という用語は、同じ分子式および原子の結合性を有するが、三次元空間において異なる原子の配置を有する少なくとも２つの化合物をいう。本開示に鑑み、立体異性体は、たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはメソ化合物であってもよい。
【００３２】
「予防」という用語は、本明細書で使用する場合、様々な薬物、量（ａｍｏｕｎｔまたはｑｕａｎｔｉｔｙ）、方法、使用および作用等が感染を予防する、および／または予防を支援することをいう。
【００３３】
「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、疾患または状態を予防する、軽減する、処置する、改善させる、または治癒することをいう。
【００３４】
「直接服薬確認療法（Ｄｉｒｅｃｔｌｙ  Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｓｈｏｒｔ−Ｃｏｕｒｓｅ）」（ＤＯＴＳ）という用語は、２ヶ月の集中治療期（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｐｈａｓｅ）のリファンピシン、イソニアジド、エタンブトールおよびピラジナミド（Ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ））などの４剤、続いて４ヶ月の維持治療期（ｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）の２剤（リファンピシンおよびイソニアジド）からなる処置レジメンをいう。
【００３５】
「多剤耐性結核」（ＭＤＲ−ＴＢ）という用語は、本明細書で使用する場合、最も強力な２つの第一選択処置抗結核薬剤イソニアジド（ＩＮＨ）およびリファンピシン（ＲＭＰ）に少なくとも耐性がある結核をいう。
【００３６】
「超多剤耐性結核」（ＸＤＲ−ＴＢ）という用語は、本明細書で使用する場合、イソニアジドおよびリファンピシンだけでなく６クラスの第二選択抗結核薬剤のうち少なくとも３クラス、さらに任意のフルオロキノロン、およびアミカシン、カナマイシンまたはカプレオマイシンなどの３つの注射用第二選択薬の少なくとも１つに耐性がある結核をいう。
【００３７】
「完全薬剤耐性結核」（ＴＤＲ−ＴＢ）という用語は、本明細書で使用する場合、イソニアジド、リファンピシン、ストレプトマイシン、エタンブトール、ピラジナミド、エチオナミド、パラ−アミノサリチル酸、サイクロセリン、オフロキサシン、アミカシン、シプロフロキサシン、カプレオマイシン、カナマイシンなど試験されたすべての第一および第二選択薬に耐性がある結核をいう。
【００３８】
「Ｈ３７Ｒｖ」という用語は、本明細書で使用する場合、配列決定された病原性Ｍ．ツベルクローシス株をいう。
【００３９】
「ＪＡＬ２２８７」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｍ．ツベルクローシスのＭＤＲ（多薬耐性）株をいう。
【００４０】
「ＭＹＣ４３１」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｍ．ツベルクローシスのＸＤＲ（超多剤耐性）株をいう。
【００４１】
「ＧＰＲ１０９Ａ」という用語は、本明細書で使用する場合、Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ１０９Ａをいう。
【００４２】
本発明は、マイコバクテリウムコロニーの増殖を単独またはＤＯＴＳ（直接服薬確認療法）治療と組み合わせて阻害する式（１）で表される化合物を提供する。
【００４３】
本発明の化合物は、下記表１で提供されるように図示することができるが、それらの例に限定されるものではない。
【００４４】
【表１−１】
2017522366.tif 000009
【００４５】
【表１−２】
2017522366.tif 000010
【００４６】
【表１−３】
2017522366.tif 000011
【００４７】
【表１−４】
2017522366.tif 000012
【００４８】
【表１−５】
2017522366.tif 000013
【００４９】
【表１−６】
2017522366.tif 000014
【００５０】
【表１−７】
2017522366.tif 000015
【００５１】
【表１−８】
2017522366.tif 000016
【００５２】
【表１−９】
2017522366.tif 000017
【００５３】
【表１−１０】
2017522366.tif 000018
【００５４】
【表１−１１】
2017522366.tif 000019
【００５５】
【表１−１２】
2017522366.tif 000020
【００５６】
【表１−１３】
2017522366.tif 000021
【００５７】
【表１−１４】
2017522366.tif 000022
【００５８】
本発明はさらに以下：
ｉ．  １−メチルピペリジン−３−イル−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｉｉ．  ３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−１−（（（イソプロピルカルバモイル）オキシ）メチル）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｉｉｉ．  ピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｉｖ．  １−ベンジルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｖ．  １−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｖｉ．  １−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｖｉｉ．  １−ベンジルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｖｉｉｉ．  ３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−１−メチルキヌクリジン−１−イウム；
ｉｘ．  １−ベンジルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘ．  １−エチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉ．  １−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉｉ．  １−プロピルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉｉｉ．  １−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉｖ．  １−ベンジルアゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｖ．  １−アセチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｖｉ．  ２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド；
ｘｖｉｉ．  Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｖｉｉｉ．  １−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｉｘ．  キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘ．  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｉ．  Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｉｉ．  Ｎ−（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｉｉｉ．  アゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｉｖ．  （Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｖ．  （Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｖｉ．  （Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｖｉｉ．  （Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセテート；
ｘｘｖｉｉｉ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｉｘ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｘ．  ２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｘｘｘｉ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｘｉｉ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｘｉｉｉ．  １−ベンジルアゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート；
ｘｘｘｉｖ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｘｘｘｖ．  Ｎ−（（Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
ｘｘｘｖｉ．  Ｎ−（（Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミド；
ｘｘｘｖｉｉ．  （Ｒ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｘｘｖｉｉｉ．  （Ｒ）−（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｘｘｉｘ．  （Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌ．  （Ｓ）−（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌｉ．  （Ｒ）−１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌｉｉ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｘｌｉｉｉ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｘｌｉｖ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｘｌｖ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｘｌｖｉ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
ｘｌｖｉｉ．  （Ｓ）−１−メチルピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌｖｉｉｉ．  （Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｌｉｘ．  （Ｓ）−（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌ．  （Ｓ）−（Ｓ）−キヌクリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｉ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
ｌｉｉ．  （Ｓ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド；
ｌｉｉｉ．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｉｖ．  （Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｖ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
ｌｖｉ．  （Ｒ）−（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−アセトキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｖｉｉ．  （Ｒ）−（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｖｉｉｉ．  （Ｒ）−（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｉｘ．  （Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−メトキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｘ．  ２−メトキシ−２−フェニル酢酸；
ｌｘｉ．  （Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｉｉ．  （Ｒ）−ピペリジン−４−イル２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｘｉｉｉ．  （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｉｖ．  （Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｖ．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｖｉ．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトキシ）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｖｉｉ．  （Ｓ）−（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−メトキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｘｖｉｉｉ．  （Ｓ）−（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル２−メトキシ−２−フェニルアセテート；
ｌｘｉｘ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｌｘｘ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−２−フェニルアセトアミド；
ｌｘｘｉ．  ３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｉｉ．  （２Ｓ）−１−ベンジル−２−（（２，２−ジフェニルアセトアミド）メチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム；
ｌｘｘｉｉｉ．  ３−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｉｖ．  （Ｒ）−２−メトキシ−１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−２−フェニルエタノン；
ｌｘｘｖ．  （Ｒ）−２−メトキシ−１−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−２−フェニルエタノン；
ｌｘｘｖｉ．  （Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−メトキシ−２−フェニルエタノン；
ｌｘｘｖｉｉ．  （Ｓ）−２−メトキシ−１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）−２−フェニルエタノン；
ｌｘｘｖｉｉｉ．  （１Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｉｘ．  （１Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｘ．  （１Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｘｉ．  （１Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−３−（２，２−ジフェニルアセトアミド）−１−メチルピペリジン−１−イウム；
ｌｘｘｘｉｉ．  １−（３−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニルエタノン；
ｌｘｘｘｉｉｉ．  Ｎ−（（１−ベンジルピロリジン−２−イル）メチル）−２，２−ジフェニルアセトアミド；
ｌｘｘｘｉｖ．  １−ベンジル−２−（（２，２−ジフェニルアセトアミド）メチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム；
ｌｘｘｘｖ．  （Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｘｘｖｉ．  ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｘｘｖｉｉ．  （Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｘｘｖｉｉｉ．  （Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｌｘｘｘｉｘ．  ２−ヒドロキシ−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロパンアミド；
ｘｃ．  ２−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｘｃｉ．  （Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
ｘｃｉｉ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド；
ｘｃｉｉｉ．  （Ｓ）−１−ベンジルピペリジン−４−イル２−メトキシ−２−フェニルアセテート；
ｘｃｉｖ．  （Ｒ）−エチル４−（２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート；
のような式（１）の化合物を提供する。
【００５９】
Ｂ．塩および異性体および対イオン
本発明は、その範囲内に塩および異性体を含む。本発明の化合物は、新規である後に、場合によっては、やはり本発明の範囲内である塩を形成してもよい。
【００６０】
エナンチオマー体およびジアステレオマー体を含め、本化合物のＲ置換基の不斉炭素により存在し得るものなど本化合物の立体異性体はすべて、本発明の範囲内にあることを意図している。
【００６１】
本発明はさらに、その範囲内に、好適な対イオンの選択の作用を任意に想定している。本発明は、その範囲に、重水素化化合物の修飾を含む。重水素化化合物は、化合物が水素の代わりにジュウテリウムの選択的取り込みを有するものである。
【００６２】
本発明の化合物は、それらの純粋なエナンチオマー体で存在しても、あるいはそれらの混合物で存在してもよい。
【００６３】
Ｃ．本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、以下に示したような合成スキームのいずれかにより合成することができる。
一般的な合成スキーム
【化７】
2017522366.tif 000023
【００６４】
本発明の化合物は、上記のスキームに図示したように（ｉ）の存在下でＡをＢとカップリングすることにより合成することができる。
【００６５】
ＸはＯ、ＮＨまたはＮ（アルキル）から選択され；
Ｒ１およびＲ２は水素、ジュウテリウム、ヒドロキシル、Ｃ１〜１０直鎖または分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＯＣＯＲ５、Ｏ、ＮまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリールから独立に選択され；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってアリール、またはＯ、ＮもしくはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、以下から選択される芳香族もしくは非芳香族の複素環式環または縮合複素環式環から選択され、
【化８】
2017522366.tif 000024
ＸはＲ３と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳを含む群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環式環を形成していてもよい。複素環式環は１つまたは複数の低級アルキル基、ハロゲン、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アラルキルでさらに置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、直鎖または分岐低級アルキル、ハロゲン、ジュウテリウム、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２であり；
Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＲ８、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ８、アリール、アラルキルを含む群から独立に選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素、またはＣ１〜６直鎖もしくは分岐鎖アルキルを含む群から独立に選択され；
ｎは１、２または３である、ならびにその塩、水和物および立体異性体。
【００６６】
一般的な手順は、アミンまたはアルコール（Ｒ３Ｘ）と酸のカップリング反応を含む。１つの方法では、酸（Ａ）を出発材料として使用し、これを、室温から還流までの範囲の温度で、少量のＤＭＦを用いてあるいは用いずに、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの試薬を含むＤＣＭなどの溶媒を使用して、対応する酸クロリドに変換し、次いで所望のアミンまたはアルコール（Ｒ３Ｘ）とこの酸クロリドの反応により活性化して系列の他の要素を得てもよい。
【００６７】
もう１つの方法は、ＤＭＡＰなどの有機塩基を用いてあるいは用いずに、カルボジイミドを含むＤＭＦなどの有機溶媒などの酸カップリング試薬を使用することを含む。あるいは、酸を、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いてアミンまたはアルコールを含むベンゼンなどの溶媒と反応させる前に、最初にメタノールなどのアルコールを使用して、対応するエステルに変換することにより活性化して系列の他の要素を得てもよい。
【００６８】
Ｄ．使用の方法および本発明の新規な物質を含む医薬組成物
そこで本発明は、ヒトまたは獣医学に使用される本明細書で定義した新規な化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、結核などのマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）により引き起こされる疾患の処置および予防に使用することができる。前記結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アフリカヌム（Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、Ｍ．カネッティ（Ｍ．ｃａｎｅｔｔｉｏｒ）、Ｍ．ミクロティ（Ｍ．ｍｉｃｒｏｔｉ）からなるマイコバクテリア菌種により引き起こされ得る。特に、本発明の化合物は、Ｍ．ツベルクローシスの増殖を阻害するのに効果的である。本明細書に言及したような結核は、活動性結核または潜在性結核を含む。活動性結核は、薬剤感受性、単剤耐性、多剤耐性結核（ＭＤＲ）、超多剤耐性結核（ＸＤＲ）または完全薬剤耐性結核を含む。
【００６９】
一態様では、本発明の化合物は、ＭＤＲ、ＸＤＲおよびＴＤＲ結核を含む結核の処置に使用してもよい。
【００７０】
一態様では、本発明の化合物は、単独使用しても、あるいはサイクロセリン、アミカシン、リネゾリド、エタンブトール、リファンピシン、イソニアジド、エチオナミド、モキシフロキサシン、クラリスロマイシン、ＰＡＳ、クロファザミン、ストレプトマイシン、カプレオマイシンおよびカナマイシン、ならびにＤＯＴＳ（「直接服薬確認療法」）治療と組み合わせて使用してもよい。
【００７１】
別の態様では、本発明の化合物はさらに、結核患者と直接接触する医療提供者、医療従事者、地域社会構成員および同種の人の結核の発生を予防をするのに予防的に使用してもよい。
【００７２】
本発明の化合物は、上記で定義した耐性および非耐性マイコバクテリウム・ツベルクローシスにより引き起こされる感染の処置に使用してもよい。本発明の化合物は、結核に対して効果的であり、前記結核は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスの株、マイコバクテリウム株により引き起こされる薬剤感受性、単剤耐性、多剤耐性（ＭＤＲ）、超多剤耐性（ＸＤＲ）および完全薬剤耐性（ＴＤＲ）を含む。本発明の化合物は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス株により引き起こされる多剤耐性（ＭＤＲ）、超多剤耐性（ＸＤＲ）および完全薬剤耐性（ＴＤＲ）結核の処置と、薬でのＧＰＲ１０９Ａの阻害による上記で定義したような耐性および非耐性マイコバクテリウム・ツベルクローシスにより引き起こされる感染の処置とに使用してもよい。
【００７３】
医薬品として使用される本化合物は、医薬組成物として存在してもよい。したがって本発明は、さらなる態様では、本発明の新規な化合物と共に、その薬学的に許容される賦形剤／キャリアおよび任意に他の治療および／または予防成分を含む医薬組成物を提供する。賦形剤／キャリアは、組成物の他の成分との適合性があり、かつその被投与者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。好適には医薬組成物は、適切な製剤中にある。
【００７４】
医薬製剤は、どのような製剤であってもよく、経口投与、鼻腔内投与または非経口（筋肉内および静脈内を含む）投与に好適なものを含む。製剤は、適切な場合には、別々の投薬単位で存在すると都合がよいことがあり、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。すべての方法は、活性化合物を液体キャリアもしくは微粉化された固体キャリアまたはそれらの両方と混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形するステップを含む。
【００７５】
これらの目的のため本発明の化合物は、従来の無毒の薬学的に許容されるキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬単位製剤で経口投与、局所投与、鼻腔内投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与または直腸内投与を行ってもよい。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下注射法、静脈内注射法、筋肉内注射法、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒａｌ）注射法または注入法を含む。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血動物の処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置にも効果的である。
【００７６】
一態様では、本発明の化合物は、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重にわたる用量で投与してもよい。本発明の化合物は、結核の予防および処置に有用であり、ＧＰＲ１０９Ａ阻害剤として使用してもよい。
【実施例】
【００７７】
Ｅ．実施例
本発明の化合物は、この下記のようなスキームにより調製することができる。
合成スキーム１：
【化９】
2017522366.tif 000025
【００７８】
ステップ１：
ＫＯＨ（２１．０ｇｍ）を水（４２．０ｍｌ）に溶かした溶液に、エタノール（５４．０ｍｌ）および化合物［１］（２５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を３０分間還流させ、ガラス板に注入してＲＴで一晩放置した。得られた半固体を水（４００ｍｌ）に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。水層のｐＨを５０％ＨＣｌで酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸を得た（１２．０ｇ、４５％）。分析データ：［２］ＥＳＩＭＳ：２２９［Ｍ＋＋１］。
【００７９】
ステップ２
上記のステップで得られた化合物（１２ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を０℃のメタノール（１００．０ｍｌ）に溶かした溶液に、塩化チオニル（５．０ｍｌ）を加え、得られた溶液を４時間還流させた。エタノールを真空下で濃縮し、残渣を、２０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してエチル２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸を液体として得た（１０．０８ｇ、７６％）。分析データ：［３］ＥＳＩＭＳ：２５７［Ｍ＋＋１］。
【００８０】
ステップ３：
［３］（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をベンゼン（９０ｍＬ）に溶かした溶液に、ナトリウム（１１０ｍｇ）を加えた。２．５時間還流させた後、ベンジル酸メチル（１．２７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応を一晩還流させた。ベンゼンを真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（最初に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して［１００４］を透明な液体として得た（９８１ｍｇ、４６％）。分析データ：［１００４］ＥＳＩＭＳ：４０２［Ｍ＋＋１］。
【００８１】
ステップ４：
［１００４］（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチルとメタノールとの混合物（１；１、５ｍｌ）に溶かした撹拌溶液に、室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）のスラリーを加えた。水素風船圧を印加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。ＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応塊をセライトで濾過し、過剰の溶媒を真空下で除去して淡褐色の粘着物を得、これを、シリカゲルカラムおよび溶離液として２％メタノールを含むジクロロメタンを用いてさらに精製して［１００３］をオフホワイトの粘着物として得た（０．２２ｇ、５７％）。分析データ：［１００３］ＥＳＩＭＳ：３１２［Ｍ＋＋１］。
【００８２】
ステップ５：
［１００３］（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした撹拌溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。同じ温度で１５分間さらに撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０２ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応温度を２５℃まで上昇させ、撹拌を３時間継続した。ＴＬＣで［１００３］の消費をモニターした。［１００３］の完全な消費後、水（５０ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを、溶離液として５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して［１００１］を白色の固体として得た（０．０８ｇ、６５％）。分析データ：［１００１］ＥＳＩＭＳ：３２６［Ｍ＋＋１］。
【００８３】
ステップ６：
［１００３］（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。同じ温度で５分間さらに撹拌した後、ジメチルカルバモイルクロリド（０．０２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応温度を２５℃まで上昇させ、撹拌を１時間継続した。ＴＬＣで［１００３］の消費をモニターした。［１００３］の完全な消費後、水（５０ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これをＤＣＭおよびペンタンでさらに洗浄して［１００６］を得た（０．０４ｇ、６５％）。分析データ：［１００６］ＥＳＩＭＳ：３８５［Ｍ＋＋１］。
【００８４】
［１０１０］、［１０１２］、［１００８］、［１０１３］、［１０１８］、［１００７］、［１００９］、［１０１４］、［１０１９］および［１０２３］の合成を［１００４］について記載した手順により行った。
【００８５】
［１００５］、［１０１１］および［１０１５］の合成を［１００６］について記載した手順により行った。
【００８６】
合成スキーム２：
【化１０】
2017522366.tif 000026
ステップ１：
［５］（２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸ビニル（１０．０ｍｌ、１００．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で５分間さらに撹拌した後、ＰＳ−ＩＭ（０．２０ｇ、１０％）を加えた。反応温度を４０℃まで上昇させ、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を、セライトベッドを通し、蒸発乾固し、これを、溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して［６］（０．９ｇ、４５％）および［７］（０．８ｇ、４０％）を透明な粘着物として得た。分析データ：［６］ＥＳＩＭＳ：１９２［Ｍ＋＋１］［７］ＥＳＩＭＳ：２３４［Ｍ＋＋１］。
【００８７】
ステップ２：
［６］（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をベンゼン（４５ｍＬ）に溶かした溶液にナトリウム（０．０３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間還流させた後、ベンジル酸エチル（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応を一晩還流させた。ベンゼンを真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（最初に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して［１０２４］を透明な液体として得た（０．３５ｇ、４８％）。
分析データ：［１０２４］ＥＳＩＭＳ：４０２［Ｍ＋＋１］。
【００８８】
ステップ３：
［７］（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（９ｍｌ）に溶かした溶液に水酸化リチウム（０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発乾固した。水を加え、酢酸エチルで抽出して（２×５０ｍｌ）光透過性の粘着物［８］（０．３５ｇ、７３％）を得た。分析データ：［８］ＥＳＩＭＳ：１９２［Ｍ＋＋１］。
【００８９】
ステップ４：
［１０２５］をステップ２に記載されているように合成した。分析データ：［１０２５］ＥＳＩＭＳ：４０２［Ｍ＋＋１］。
【００９０】
［１０２６］および［１０２７］の合成を［１０２４］について記載した手順により行った。
【００９１】
合成スキーム３：
【化１１】
2017522366.tif 000027
ステップ１：
［５］（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍｌ）に溶かした撹拌溶液にＴＥＡ（１．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で５分間さらに撹拌した後、メシルクロリド（０．５５ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度は、この温度で３時間撹拌させた。ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示した。水（１００ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物［９］を得、これをさらに精製することなく使用した（１．１ｇ、７８％）。分析データ：［９］ＥＳＩＭＳ：２７０［Ｍ＋＋１］。
【００９２】
ステップ２：
［９］（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍｌ）に溶かした撹拌溶液にアジ化ナトリウム（０．４６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物の温度を１００℃まで昇温し、この温度で２時間加温した。ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示した。水（１００ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物［１０］を得、これをさらに精製することなく使用した（０．３ｇ、７７％）。分析データ：［１０］ＥＳＩＭＳ：２１７［Ｍ＋＋１］。
【００９３】
ステップ３：
［１０］（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍｌ）に溶かした撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で５分間さらに撹拌した後、水（０．２ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度は、７０℃で２時間還流させた。ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させ、水（１００ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物（ｓｔｉｃｋｙ）を得、これを、溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いカラムクロマトグラフィーに供して淡褐色の粘着物［１１］（０．２ｇ、８０％）を得た。分析データ：［１１］ＥＳＩＭＳ：１９１［Ｍ＋＋１］。
【００９４】
ステップ４：
［１２］（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶かした撹拌溶液にＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で５分間さらに撹拌した後、［１１］（０．１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．３７ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示した。水（１００ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを、溶離液として１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いカラムクロマトグラフィーに供して淡褐色の固形物［１３］（０．２５ｇ、７６％）を得た。分析データ：［１３］ＥＳＩＭＳ：４００［Ｍ＋＋１］。
【００９５】
ステップ５：
［１３］（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルとメタノールとの混合物（１；１、５ｍｌ）に溶かした撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）のスラリーを室温で加えた。水素風船圧を印加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。ＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応塊をセライトで濾過し、過剰の溶媒を真空下で除去して淡褐色の粘着物を得、これを、シリカゲルカラムおよび溶離液として２％メタノールを含むジクロロメタンを用いさらに精製して［１０１６］をオフホワイトの粘着物として得た（０．１１ｇ、５７％）。分析データ：［１０１６］ＥＳＩＭＳ：３１１［Ｍ＋＋１］。
【００９６】
ステップ６：
［１０１６］（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かした撹拌溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（０．０６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。同じ温度で１５分間さらに撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応温度を２５℃まで上昇させ、撹拌を３時間継続した。ＴＬＣで［１０１６］の消費をモニターした。［１０１６］の完全な消費後、水（５０ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して［１０２０］を白色の固体として得た（０．０５ｇ、５０％、）。分析データ：［１０２０］ＥＳＩＭＳ：３２５［Ｍ＋＋１］。
【００９７】
［１０１７］、［１０２１］、［１０２２］、［１０２８］、［１０２９］、［１０３０］、［１０３１］および［１０３２］の合成を［１０２０］について記載した手順により行った。
【００９８】
合成スキーム４：
【化１２】
2017522366.tif 000028
ステップ１：
［１４］（０．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍｌ）に溶かした撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（０．７４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。同じ温度で１５分間さらに撹拌した後、［１５］（０．６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を９０℃まで上昇させ、撹拌を５時間継続した。ＴＬＣで［１５］の消費をモニターした。［１５］の完全な消費後、水（５０ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを、溶離液として３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して［１０３７］と［１０３８］との混合物を得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに分離して［１０３７］（０．１０ｇ、９％）および［１０３８］（０．０８ｇ、８％）を透明な粘着物として得た。分析データ：［１０３７および１０３８］ＥＳＩＭＳ：２５０［Ｍ＋＋１］。
【００９９】
ステップ２：
［１０３７］（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かした撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０．０１ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応温度は、この温度で一晩撹拌させた。［１０３７］の完全な消費後、反応混合物を蒸発乾固して淡黄色の固体を得、これを、ジクロロメタンおよびエーテルを用いた洗浄によりさらに精製して純粋な生成物［１０６５］（０．０４ｇ、５１％）を得た。分析データ：［１０６５］ＥＳＩＭＳ：３６４［Ｍ＋］。
【０１００】
ステップ３：［１０６４］を、ステップ２に記載した［１０６５］と同様に合成した。分析データ：［１０６４］ＥＳＩＭＳ：３６４［Ｍ＋］。
【０１０１】
［１０３９］、［１０４０］、［１０４１］、［１０４２］、［１０４３］、［１０４４］、［１０４５］、［１０４６］、［１０４７］、［１０４８］、［１０４９］、［１０５０］、［１０５１］、［１０５２］、［１０５５］、［１０５７］、［１０５８］、［１０５９］、［１０５３］、［１０５４］、［１０６３］、［１０６７］、［１０６８］、［１０６９］、［１０７０］、［１０７１］、［１０７３］、［１０６１］、［１０６２］、［１０７４］、［１０７５］、［１０７６］、［１０７７］および［１０９３］の合成を［１０６４］および［１０６５］について記載した手順により行った。
【０１０２】
合成スキーム５：
【化１３】
2017522366.tif 000029
ステップ１：
［１７］（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶かした撹拌溶液にＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で５分間さらに撹拌した後、［１６］（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１４ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示した。水（１００ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これを、溶離液として１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いカラムクロマトグラフィーに供してオフホワイトの固形物［１８］（０．１１ｇ、６８％）を得た。分析データ：［１８］ＥＳＩＭＳ：３８５［Ｍ＋＋１］。
【０１０３】
ステップ２：
［１８］（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶かした撹拌溶液に、ヨウ化メチル（０．０２ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応温度は、この温度で一晩撹拌させた。［１８］の完全な消費後、反応混合物を蒸発乾固して淡黄色の固体を［１１０８１］と［１１０８２］との混合物として得、これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して［１０７８］（０．０３ｇ、２０％）および［１０７９］（０．４ｇ、２７％）を淡黄色の固形物として得た。分析データ：［１０７８および１０７９］ＥＳＩＭＳ：３９９［Ｍ＋］。
【０１０４】
［１０８０］、［１０８１］、［１０８２］、［１０８３］、［１０８４］および［１０３４］の合成を［１０７８］および［１０７９］について記載した手順により行った。
【０１０５】
合成スキーム６：
【化１４】
2017522366.tif 000030
ステップ１：
［１９］（０．８０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶かした撹拌溶液にＥＤＣ（１．４０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．９７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同じ温度で５分間さらに撹拌した後、［２０］（１．１１ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．６ｍｌ、１４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度は、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣは出発材料の完全な消費を示した。水（１００ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粉末を得、これをペンタンでトリチュレートしてオフホワイトの固形物［２１］（１．２０ｇ、７５％）を得た。分析データ：［２１］ＥＳＩＭＳ：３３９［Ｍ＋＋１］。
【０１０６】
ステップ２：
［２１］（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）のスラリーを室温で加えた。水素風船圧を印加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。ＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応塊をセライトで濾過し、過剰の溶媒を真空下で除去してオフホワイトの粉末［１０８５］（０．３ｇ、８６％）を得た。分析データ：［１０８５］ＥＳＩＭＳ：２４９［Ｍ＋＋１］。
【０１０７】
ステップ３：
［１０８５  ヒドロクロリド］（０．０５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶かした撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。同じ温度で５分間さらに撹拌した後、エチルクロロホルメート（０．０２ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応温度を２５℃まで上昇させ、撹拌を１時間継続した。ＴＬＣで［１０８５］の消費をモニターした。［１０８５］の完全な消費後、水（５０ｍｌ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍｌ）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して淡褐色の粘着物を得、これをＤＣＭおよびペンタンでさらに洗浄して［１０９４］（０．０３ｇ、６４％）を得た。分析データ：［１０９４］ＥＳＩＭＳ：３２１［Ｍ＋＋１］。
【０１０８】
［１０８６］、［１０８７］、［１０８８］、［１０８９］、［１０９０］、［１０９１］、［１０９２］、［１０３５］および［１０３６］の合成を［１０８５］について記載した手順により行った。
【０１０９】
Ｆ．本発明の化合物の生物学的試験
実施例１：本発明の化合物による、マクロファージ中のマイコバクテリウムコロニーの増殖の阻害。
ＴＨＰ１細胞を組織培養プレート中のコンプリートＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳに播種し、ＰＭＡの添加により３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーションでマクロファージに分化させた。ＰＭＡによる分化の１６〜２０時間後、細胞を洗浄し、コンプリートＲＰＭＩを追加した。ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞に１０ＭＯＩで結核菌Ｈ３７Ｒｖを感染させた。感染は、１０％ＦＣＳを補充した抗生物質を含まないＲＰＭＩで行った。細菌を加えた後、３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーションの前に培養プレートを遠心した。４時間後、感染細胞を温ＲＰＭＩで２回洗浄し、任意の残存する細胞外細菌を除去するためアミカシンを含むコンプリートＲＰＭＩを追加した。化合物を１６時間で５〜５００ｎＭの濃度にて加え、適切な用量の化合物を含む培地を２４時間ごとに６４時間の時点まで交換した。９０時間のアッセイの終了時に、細胞を溶解緩衝液（７Ｈ９＋．０６％ＳＤＳ）で溶解し、残存細菌量をＣＦＵ数として判定した。結果を表２に図式で示す。表から、マイコバクテリアコロニーの増殖がこれらの化合物の使用時に阻害されたことが立証される。
【０１１０】
【表２−１】
2017522366.tif 000031
【０１１１】
【表２−２】
2017522366.tif 000032
【０１１２】
【表２−３】
2017522366.tif 000033
【０１１３】
実施例３：ヒトＰＢＭＣ由来のマクロファージのインビトロ感染、化合物の添加およびｃｆｕの判定。
ＲＰＭＩ  １６４０で１：１希釈したヘパリン化ヒト血液を等量のＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅに重層し、続いて１６００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。界面で形成されたＰＢＭＣ層を慎重に集めて、ＲＰＭＩで２回洗浄した。細胞をＲＭＰＩ培地（血清なし）で濃度２×１０６／ｍｌに希釈し、１０ｍｌの希釈した細胞を７５ｃｍ２の組織培養フラスコに入れ、３７℃の加湿インキュベーターで２時間インキュベートした。非接着細胞を吸引により除去し、続いてＲＰＭＩで２回洗浄した。完全培地（１０％ＦＣＳを含む）を加え、細胞を３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターでマクロファージに４日間自然に分化させた。細菌を、１０％ＡＤＣ、０．４％グリセロールおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−８０を補充したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋｅ  ７Ｈ９ブロスで対数増殖中期まで増殖させた。次いで細菌を回収し、ＲＰＭＩで洗浄し、同じ培地で再懸濁した。懸濁液を２３ゲージ針、次いで２６ゲージ針で各々１２回吸引により分散させ、続いて３０ゲージ針でさらに３回分散させた。この懸濁液を５分間放置した。次いで懸濁液の上半分を実験に使用した。細菌は波長６００ｎｍの吸光度を測定することにより定量した（０．６Ｏ．Ｄ．は約１００×１０６細菌に相当する）。
【０１１４】
ヒトＰＢＭＣ由来のマクロファージに１０ＭＯＩ（すなわち、１細胞当たり１０細菌）で結核菌を感染させた。感染は、１０％ＦＣＳを補充した抗生物質を含まないＲＰＭＩで行った。細菌を加えた後、３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーションの前に培養プレートを７００ｒｐｍで５分間遠心した。４時間後、感染細胞を温ＲＰＭＩで２回洗浄し、任意の残存する細胞外細菌を除去するため２００μｇ／ｍＬのアミカシンを含むコンプリートＲＰＭＩを２時間追加した。その後、細胞を洗浄し、次いで実験の残りの間コンプリートＲＰＭＩで維持した。阻害剤の添加は感染後（ｐ．ｉ：ｐｏｓｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）１６時間で行い、ｐ．ｉ４０時間および６４時間で適切な用量の阻害剤を含む培地を追加した。感染後９０時間で、細胞を５０μｌの０．０６％ＳＤＳに室温で１０分間溶解した。１：１０のライセート希釈物を２セットずつ７Ｈ１１寒天プレートにプレーティングした。トラック（ｔｒａｃｋ）希釈法によるプレーティングには角プレート（１２×１２ｃｍ）を使用して、１０μｌの各希釈物を角プレートの一方の側にスポットした。次いでプレートをその側に傾け（４５°〜９０°の角度で）、各スポットを寒天表面に沿って平行な軌道で穏やかに流した。次いでプレートを乾燥させ、その後３７℃の加湿インキュベーターでインキュベートした。コロニーを１４日目にカウントし、ｃｆｕ／ウェルに変換した。説明の手段として、ヒトＰＢＭＣ由来のマクロファージ内のマイコバクテリア増殖の減少における本発明の化合物の１つの作用を表３で示す。
【０１１５】
【表３】
2017522366.tif 000034
【０１１６】
実施例４：ＴＨＰ−１マクロファージのインビトロ感染、化合物の添加およびｃｆｕの決定。
ヒト単球／マクロファージ細胞株ＴＨＰ−１を、１０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養し、５％ＣＯ２加湿雰囲気で３７℃にて１ｍｌ当たり２〜１０×１０５細胞を維持した。感染前に、細胞を１ウェル当たり１×１０４細胞で９６ウェルプレートにプレーティングし、ＰＭＡ（３０ｎｇ／ｍｌ）で４８時間の期間分化させた。細菌は、１０％ＡＤＣ、０．４％グリセロールおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を補充したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋｅ  ７Ｈ９ブロス中で対数増殖中期まで増殖させた。次いで細菌を回収し、ＲＰＭＩで洗浄し、同じ培地で再懸濁した。懸濁液を２３ゲージ針、次いで２６ゲージ針でそれぞれ１２回吸引により分散させ、続いて３０ゲージ針でさらに３回分散させた。この懸濁液を５分間放置した。次いで懸濁液の上半分を実験に使用した。細菌は波長６００ｎｍの吸光度を測定することにより定量した（０．６Ｏ．Ｄ．は約１００×１０６細菌に相当する）。
【０１１７】
ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞に結核菌を１０ＭＯＩ（すなわち、１細胞当たり１０細菌）で感染させた。感染は、１０％ＦＣＳを補充した抗生物質を含まないＲＰＭＩで行った。細菌を加えた後、３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーションの前に培養プレートを７００ｒｐｍで５分間遠心した。４時間後、感染細胞を温ＲＰＭＩで２回洗浄し、任意の残存する細胞外細菌を除去するため２００μｇ／ｍＬのアミカシンを含むコンプリートＲＰＭＩを２時間追加した。その後、細胞を洗浄し、次いで実験の残りの間コンプリートＲＰＭＩで維持した。阻害剤の添加は感染後（ｐ．ｉ）１６時間で行い、ｐ．ｉ４０時間および６４時間で適切な用量の阻害剤を含む培地を追加した。感染後９０時間で、細胞を５０μｌの０．０６％ＳＤＳに室温で１０分間溶解した。１：１０のライセート希釈物を２セットずつ７Ｈ１１寒天プレートにプレーティングした。トラック（ｔｒａｃｋ）希釈法によるプレーティングには角プレート（１２×１２ｃｍ）を使用して、１０μｌの各希釈物を角プレートの一方の側にスポットした。次いでプレートをその側に傾け（４５°〜９０°の角度で）、各スポットを寒天表面に沿って平行な軌道で穏やかに流した。次いでプレートを乾燥させ、その後３７℃の加湿インキュベーターでインキュベートした。コロニーを１４日目にカウントし、ｃｆｕ／ウェルに変換した。結果を図１に示す。図１から、本発明の化合物は、ＭＹＣ４３１感染マクロファージにおけるマイコバクテリアｃｆｕの用量依存的減少を生じさせることが推測され得る。
【０１１８】
実施例５：脂肪体に対する本発明の化合物の作用の判定。
ＴＨＰ−１細胞を、２４ウェル組織培養プレートの厚さ＃１、直径１２ｍｍのガラスカバースリップ上に１カバースリップ当たり０．３×１０６細胞の密度で播種した。次いでこれらの細胞にＭ．ｔｂ（Ｈ３７Ｒｖ）を１０ＭＯＩで感染させ、５％ＣＯ２中３７℃で４時間インキュベートした。細胞外細菌を、洗浄により、その後培地に２００μｇ／ｍｌのアミカシンを２時間補充することにより、除去した。アミカシン処理の直後、ＳＰＲ１１３を濃度を上げながら加え、適切な阻害剤を含む培地を感染後１６時間でおよび４０時間で追加した。感染後４８時間で細胞を３．７％パラ−ホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳで１：１０００希釈した、ＨＣＳ  ＬｉｐｉｄＴｏｘ  Ｒｅｄ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｌｉｐｉｄ  ｓｔａｉｎを細胞に３０分間加えた。細胞核を３００ｎＭのＤＡＰＩ溶液（Ｈ２Ｏ中）を用いて５分間染色し、次いで洗浄した。染色した細胞は、６０×／１．４ＮＡ  Ｐｌａｎ  Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ  ＤＩＣ対物レンズを備えたＮｉｋｏｎ  ＥｃｌｉｐｓｅＴｉ−Ｅレーザー走査型共焦点顕微鏡で観察した。ＤＡＰＩおよびＬｉｐｉｄ  Ｔｏｘは、それぞれ青色ダイオードおよびヘリウムネオンレーザーにて４０８ｎｍおよび５４３ｎｍで励起した。発光は、４５０および６０５／７５ｎｍに設定した発光フィルターを通して記録した。画像は、５１２×５１２画素のスキャンモードフォーマットを用いて取得した。伝達および検出器利得を、最良の信号対雑音比を達成するように設定し、レーザーパワーは、蛍光退色を抑えるように調整した。画像はすべて、メディアサイバネティクス（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ）から市販されているソフトウェアパッケージＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓバージョン６．０を用いて定量化した。結果を以下の図２に示す。図２は、本発明の化合物の存在下での脂肪体細胞の用量依存的減少を示す。
【０１１９】
実施例６：様々なマイコバクテリア株に対する化合物の作用。
ＴＨＰ−１細胞にｒ  Ｍ．ｔｂ株［ＪＡＬ２２８７、ＪＡＬ２２６１、ＸＤＲ］を独立に感染させた。化合物を含む培地の添加を１６時間で行い、適切な用量の化合物を含む培地を６４時間の時点まで２４時間ごとに交換した。９０時間の全培養期間の終了時、細胞を溶解し、ＣＦＵを決定し、結果を図３に図示する。化合物１０８５の細胞効力をＭＴＢ感染ＴＨＰ１において測定したところ、Ｈ３７ＲｖのＥＣ５０は０．５ｎＭ、ＭＹＣ４３１およびＪＡＬ２２８７では０．１ｎＭであった。グラフは、化合物が０．０１〜５００ｎＭの濃度ですべてのマイコバクテリア株を阻害したことを示す。
【０１２０】
実施例７：ｃ−ＡＭＰレベルに対する化合物の作用。
ＴＨＰ−１マクロファージをｃｏｍｐｄ．１０８５と表記の濃度で３０分間インキュベートし、その後細胞に３−ヒドロキシ酪酸（３ＨＢＡ、１０ｕＭ）、ＧＰＲ１０９Ａアゴニストを９０分間加えた。化合物１０８５の非存在下において、３ＨＢＡは細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させる一方、化合物１０８５はその活性を用量依存的に阻害する。結果を図４に示す。
【０１２１】
実施例８：化合物１０８５の存在下でのＭ．ツベルクローシスの分解小胞：酸性リソソームおよびオートファゴソームとの共局在
ＴＨＰ−１細胞を、１カバースリップ当たり０．３×１０６細胞の密度で２４ウェル組織培養プレートのガラスカバースリップ上に播種した。次いでこれらの細胞に１０ＭＯＩでＧＦＰタグ付Ｍ．ｔｂ（Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ）を感染させ、５％ＣＯ２中３７℃で４時間インキュベートした。細胞外細菌を、洗浄により、その後培地に２００μｇ／ｍｌのアミカシンを２時間補充することにより、除去した。アミカシン処理の直後１００ｎＭの濃度で化合物１０８５を加え、この化合物を含む培地を感染後１６時間および４０時間で追加した。４８時間で細胞を１００ｎＭの酸親和性色素と６０分間インキュベートし、続いて３．７％パラ−ホルムアルデヒドで２０分間細胞を固定し、洗浄した。色素染色した細胞を０．２％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で２０分間透過処理し、ＰＢＳで洗浄し、ブロッキング緩衝液３％（ｗ／ｖ）ＢＳＡを６０分間加えた。細胞を洗浄し、ＬＣ３ＢウサギＡｂ（セルシグナリングテクノロジー（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））を１：２００希釈で室温にて６０分間を加えた。細胞をＰＢＳＴ（１回）およびＰＢＳ（２回）で洗浄した。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４０５ヤギ抗ウサギＡｂを１：２００希釈で室温にて４５分間加えた。細胞をＰＢＳＴ（１回）およびＰＢＳ（２回）で洗浄した。カバースリップを、ａｎｔｉｆａｄｅ  ｒｅａｇｅｎｔを含むスライド上に載せた。染色した細胞は、レーザー走査型共焦点顕微鏡で観察した。ＧＦＰおよび各色素は、それぞれアルゴンイオン、青色ダイオードおよびヘリウムネオンレーザーにて４８８ｎｍ、４０８ｎｍおよび５４３ｎｍで励起した。発光は、５１５／３０ｎｍ；４５０および６０５／７５ｎｍに設定した発光フィルターを通して記録した。総厚さ１０μｍにわたるｚ−ｓｔａｃｋ内で共焦点連続切片（０．５μｍ厚）を、モーター駆動フォーカシングシステムを用いて緑色、青色および赤色の各チャンネルで撮像した。画像は、５１２×５１２画素のスキャンモードフォーマットを用いて取得した。伝達および検出器利得を、最良の信号対雑音比を達成するように設定し、レーザーパワーは、蛍光退色を抑えるように調整した。すべての画像を定量化した。マージした共焦点画像を以前記載されたように（Ｍａｎｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ、１９９３）デコンボリューションし、共局在解析に供して「オーバーラップ係数（Ｏｖｅｒｌａｐ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）」を決定した。結果を図５ａおよび５ｂに示す。オートファゴソームおよび酸性リソソームは、細胞ホメオスタシスを維持するのに役割を果たす分解小胞であり、細胞内感染を排除するためマクロファージにより開始される抗菌応答の重要な要素でもある。Ｍ．ツベルクローシスは、マクロファージ内でその生存の持続を確保するため、これら両方の分解経路を調節する。感染マクロファージにおけるこれらの経路の活性化を引き起こす介入により、細胞内Ｍ．ツベルクローシスの標的殺傷が行われ、したがってマイコバクテリア量が減少する。化合物１０８５を用いて行った実験の重要性は、本化合物を用いた感染マクロファージの処理が、これらの分解小胞とマイコバクテリアの共局在の増加をもたらし、これは共局在係数の値の増加に反映さ��る（共局在係数の値が高くなると、これらの分解小胞内に存在する細菌の割合が高くなる）ことである。こうして化合物１０８５処理時にこれらの小胞内に存在する細菌は、その後殺傷されるように準備され、それがまた化合物１０８５を用いて得られたインビトロｃｆｕの低下に反映される。
【０１２２】
実施例９：脂肪体細胞に対する化合物番号１０８５のＧＰＲ１０９Ａ特異的作用
ＴＨＰ−１細胞を、２４ウェル組織培養プレートのガラスカバースリップ上に１カバースリップ当たり０．３×１０６細胞の密度で播種した。細胞に、ＧＰＲ１０９Ａに対するリガンド、３−ＨＢ（１０μＭ）を並列に加えた。化合物１０８５を、濃度を上げながら加えた。３ＨＢの添加後４８時間で細胞を３．７％パラ−ホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳで１：１０００希釈したＨＣＳ  ＬｉｐｉｄＴｏｘ  Ｒｅｄ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｌｉｐｉｄ  ｓｔａｉｎを細胞に３０分間加えた。細胞核を３００ｎＭのＤＡＰＩ溶液（Ｈ２Ｏ中）を用いて５分間染色し、次いで洗浄した。染色した細胞は、Ａｐｏｃｈｒｏｍａｔ  ＤＩＣ対物レンズを備えたレーザー走査型共焦点顕微鏡で観察した。ＤＡＰＩおよびＬｉｐｉｄ  Ｔｏｘは、それぞれ青色ダイオードおよびヘリウムネオンレーザーにて４０８ｎｍおよび５４３ｎｍで励起した。発光は、４５０および６０５／７５ｎｍに設定した発光フィルターを通して記録した。画像は、５１２×５１２画素のスキャンモードフォーマットを用いて取得した。伝達および検出器利得を、最良の信号対雑音比を達成するように設定し、レーザーパワーは蛍光退色を抑えるように調整した。すべての画像を定量化し、結果を図６に図式で示す。図６から、脂肪体細胞の減少を示す、平均蛍光強度に対する著しい作用が化合物１０８５の存在下で観察されたことが立証される。
【０１２３】
実施例１０：Ｍ．ツベルクローシスの８つの異なる株を個別に感染させたＴＨＰ−１マクロファージにおける細胞内マイコバクテリア量に対する化合物１０８５の作用
ヒト単球／マクロファージ細胞株ＴＨＰ−１を、１０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養し、５％ＣＯ２加湿雰囲気で３７℃にて１ｍｌ当たり２〜１０×１０５細胞で維持した。感染前に、細胞を１ウェル当たり１×１０４細胞で９６ウェルプレートにプレーティングし、ＰＭＡ（３０ｎｇ／ｍｌ）で４８時間の期間分化させた。細菌は、１０％ＡＤＣ（ベクトンディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））、０．４％グリセロールおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を補充したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋｅ  ７Ｈ９ブロスで対数増殖中期まで増殖させた。次いで細菌を回収し、ＲＰＭＩで洗浄し、同じ培地で再懸濁した。懸濁液を２３ゲージ針、次いで２６ゲージ針でそれぞれ１２回吸引により分散させ、続いて３０ゲージ針でさらに３回分散させた。この懸濁液を５分間放置した。次いで懸濁液の上半分を実験に使用した。細菌は波長６００ｎｍの吸光度を測定することにより定量した（０．６Ｏ．Ｄ．は約１００×１０６細菌に相当する）。
【０１２４】
ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞に結核菌を１０ＭＯＩ（すなわち、１細胞当たり１０細菌）で感染させた。感染は、１０％ＦＣＳを補充した抗生物質を含まないＲＰＭＩで行った。細菌を加えた後、３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーションの前に培養プレートを７００ｒｐｍで５分間遠心した。４時間後、感染細胞を温ＲＰＭＩで２回洗浄し、任意の残存する細胞外細菌を除去するため２００μｇ／ｍＬのアミカシンを含むコンプリートＲＰＭＩを２時間追加した。その後、細胞を洗浄し、次いで実験の残りの間コンプリートＲＰＭＩで維持した。阻害剤の添加は感染後（ｐ．ｉ）１６時間で行い、ｐ．ｉ４０時間および６４時間で適切な用量の阻害剤を含む培地を追加した。感染後９０時間で、細胞を５０μｌの０．０６％ＳＤＳに室温で１０分間溶解した。１：１０のライセート希釈物を２セットずつ７Ｈ１１寒天プレートにプレーティングした。トラック（ｔｒａｃｋ）希釈法によるプレーティングには角プレート（１２×１２ｃｍ）を使用して、１０μｌの各希釈物を角プレートの一方の側にスポットした。次いでプレートをその側に傾け（４５°〜９０°の角度で）、各スポットを寒天表面に沿って平行な軌道で穏やかに流した。次いでプレートを乾燥させ、その後３７℃の加湿インキュベーターでインキュベートした。コロニーを１４日目にカウントし、ｃｆｕ／ウェルに変換した。結果を図７に図式で示す。図７は、Ｍ．ツベルクローシスの８種の株すべてに関して化合物１０８５の濃度の増加と共にマイコバクテリア量の着実な減少を示す。
【０１２５】
実施例１１：Ｍ．ツベルクローシスＨ３７Ｒｖを感染させたＴＨＰ−１マクロファージにおける細胞内マイコバクテリア量に対する、既知の抗マイコバクテリア抗生物質と化合物１０８５の組み合わせの作用。
ヒト単球／マクロファージ細胞株ＴＨＰ−１を、１０％ＦＣＳ（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ））を補充したＲＰＭＩ１６４０（ギブコ・ラボラトリーズ（Ｇｉｂｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））中で培養し、５％ＣＯ２加湿雰囲気で３７℃にて１ｍｌ当たり２〜１０×１０５細胞を維持した。感染前に、細胞を１ウェル当たり１×１０４細胞で９６ウェルプレートにプレーティングし、ＰＭＡ（３０ｎｇ／ｍｌ）で４８時間の期間分化させた。細菌は、１０％ＡＤＣ（ベクトンディッキンソン）、０．４％グリセロールおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を補充したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋｅ  ７Ｈ９ブロス（ディフコ（Ｄｉｆｃｏ））中で対数増殖中期まで増殖させた。次いで細菌を回収し、ＲＰＭＩで洗浄し、同じ培地に再懸濁した。懸濁液を２３ゲージ針、次いで２６ゲージ針でそれぞれ１２回吸引により分散させ、続いて３０ゲージ針でさらに３回分散させた。この懸濁液を５分間放置した。次いで懸濁液の上半分を実験に使用した。細菌は波長６００ｎｍの吸光度を測定することにより定量した（０．６Ｏ．Ｄ．は約１００×１０６細菌に相当する）。
【０１２６】
ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞に結核菌を１０ＭＯＩ（すなわち、１細胞当たり１０細菌）で感染させた。感染は、１０％ＦＣＳを補充した抗生物質を含まないＲＰＭＩで行った。細菌を加えた後、３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーションの前に培養プレートを７００ｒｐｍで５分間遠心した。４時間後、感染細胞を温ＲＰＭＩで２回洗浄し、任意の残存する細胞外細菌を除去するため２００μｇ／ｍＬのアミカシンを含むコンプリートＲＰＭＩを２時間追加した。その後、細胞を洗浄し、次いで実験の残りの間コンプリートＲＰＭＩで維持した。阻害剤の添加は感染後（ｐ．ｉ）１６時間で行い、ｐ．ｉ４０時間および６４時間で適切な用量の阻害剤を含む培地を追加した。感染後９０時間で、細胞を５０μｌの０．０６％ＳＤＳに室温で１０分間溶解した。１：１０のライセート希釈物を２セットずつ７Ｈ１１寒天プレートにプレーティングした。トラック（ｔｒａｃｋ）希釈法によるプレーティングには角プレート（１２×１２ｃｍ）を使用して、１０μｌの各希釈物を角プレートの一方の側にスポットした。次いでプレートをその側に傾け（４５°〜９０°の角度で）、各スポットを寒天表面に沿って平行な軌道で穏やかに流した。次いでプレートを乾燥させ、その後３７℃の加湿インキュベーターでインキュベートした。コロニーを１４日目にカウントし、ｃｆｕ／ウェルに変換した。図８は、化合物１０８５が既知の抗ＴＢ抗生物質の活性に悪影響を与えることなく、場合によっては相加／相乗作用が存在し得ることを示す。
【０１２７】
実施例１２：マウスを対象とした化合物１０８５処置（経口投薬）
未処置のマウス群（４〜６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス、５匹／群）に、エアロゾル経路を介して曝露の３０分間の間に肺あたり１５０〜２００細菌を送達することによりＭＤＲ−Ｍ．ｔｂ（ＪＡＬ２２８７）を感染させた。マウスの１群を２４時間後に屠殺し、感染を確認するため肺ホモジネートを７Ｈ１１寒天プレートにプレーティングした。感染後１５日で、化合物１０８５処置を化合物を経口送達することによりことにより開始した。個々のマウス群を以下の用量：１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、３０ｍｇ／ｋｇ体重／日および１０ｍｇ／ｋｇ体重／日（１０８５をＰＥＧ４００に可溶化した）で処置した。処置後１４日で、マウスを屠殺し、肺および脾臓をホモジナイザーを用いて濃縮した。マイコバクテリア量を決定するため、段階希釈したホモジネート（１０−２および１０−３）のアリコート（１００μｌ）を７Ｈ１１寒天プレートにプレーティングした。寒天プレート上にプレーティング後１８日でｃｆｕをカウントした。腹腔内経路による薬物動態パラメーターの結果を図９ａおよび９ｂに図示する。経口経路による薬物動態パラメーターは以下の表３および４に示す。図および表から、例示的化合物１０８５により例証された本発明の化合物は、すべての実験用量で効果的であったことが推測され得る。化合物１０８５の薬物動態（ＰＫ）データを表５および６に示し、マウスおよびイヌの両方で化合物１０８５が非常に良好なバイオアベイラビリティーを有することが立証される。
【０１２８】
【表４】
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【０１２９】
【表５】
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【０１３０】
【表６】
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【０１３１】
【表７】
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【０１３２】
実施例１３：マウスを対象とした化合物１０８５＋ＡＴＴの組み合わせ処置（経口投薬）
未処置のマウス群（４〜６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス、５匹／群）に、エアロゾル経路を介して曝露の３０分間の間に肺あたり１５０〜２００細菌を送達することにより、薬剤感受性Ｍ．ｔｂ（Ｈ３７Ｒｖ）を感染させた。マウスの１群を２４時間後に屠殺し、感染を確認するため肺ホモジネートを７Ｈ１１寒天プレートにプレーティングした。感染後１５日で、経口薬剤処置を１日１回投与で開始した。１群に抗−ＴＢ治療薬、ＡＴＴ（イソニアジド：１．５ｍｇ／ｋｇ＋リファンピシン：１ｍｇ／ｋｇ＋ピラジナミド：１．５ｍｇ／ｋｇ＋エタンブトール：１．５ｍｇ／ｋｇ）を投与し、１群に化合物１０８５（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、並行群に化合物１０８５とＡＴＴとの組み合わせ（イソニアジド：１．５ｍｇ／ｋｇ＋リファンピシン：１ｍｇ／ｋｇ＋ピラジナミド：１．５ｍｇ／ｋｇ＋エタンブトール：１．５ｍｇ／ｋｇ＋化合物１０８５：１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。処置後１週、２週および４週でマウスを対照（偽処置（ｍｏｃｋａ  ｔｒｅａｔｅｄ））群と共に屠殺し、肺をホモジナイザーを用いて濃縮した。マイコバクテリア量を決定するため、段階希釈したホモジネート（１０−２および１０−３）のアリコート（１００μｌ）を７Ｈ１１寒天プレートにプレーティングした。寒天プレート上にプレーティング後１８日でＣＦＵをカウントした。ＡＴＴとの化合物１０８５の組み合わせ処置は、図１０に図示するように肺ＣＦＵの著しい減少を立証する。データを下記の表７に示す。
【０１３３】
【表８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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