(57)【要約】  ロスバスタチンカルシウムを製造するための中間体化合物及びロスバスタチンカルシウムの製造方法を提供する。当該方法は、前記中間体化合物を原料とし、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応ステップ、保護基の脱離と共に加水分解を行うステップ、及びカルシウム塩生成ステップを経て、ロスバスタチンカルシウムを得るものである。当該中間体化合物を用いて製造された生成物は、立体選択性が大幅に向上し、純度及び収率も顕著に改善され得る。更に、当該中間体化合物の製造方法は、簡単に実施できるものであり、コストが低い。2017508790.tif 000021
2017508790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017508790.tif 000017
に示す構造を有する、ロスバスタチンカルシウムを製造するための中間体化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の中間体化合物を原料とし、まず式（ＩＩ）に示す化合物とウィッティヒ反応させて式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物を生成し、式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物より、保護基の脱離と加水分解ステップ、及び塩生成ステップを経て、前記ロスバスタチンカルシウムを得ることによるロスバスタチンカルシウムの製造方法であって、
【化２】
2017508790.tif 000018
式（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）において、
Ｒ１が、ＴＢＳ、ＴＥＳ又はＴＩＰＳ保護基であるか、あるいは、２つのＯＲ１からなる構造：
【化３】
2017508790.tif 000019
（式中、Ｒ１はイソプロピル基を示す）を示し、
Ｒ２が、Ｃ４〜Ｃ１０のアルキル基を示す、ロスバスタチンカルシウムの製造方法。
【請求項３】
Ｒ２が、ｔ−ブチル基、ｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基を示す、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記ウィッティヒ反応プロセスは、有機溶剤に請求項１に記載の中間体化合物を加え、−８０〜−２０°Ｃまで降温した後、アルカリを加え、−８０〜−２０°Ｃで式（ＩＩ）に示す化合物の溶液を滴下し、滴下終了後、−８０〜−２０°Ｃで１〜３時間反応させ、−４５〜２５°Ｃに昇温し、完全に反応させ、反応を停止させ、抽出し、抽出液を濃縮し、得られた粗生成物に溶剤を加えて晶析させ、式（ＩＩＩ）に示す中間体を得るプロセスである、請求項２又は請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記アルカリが、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、イソプロピルフェニルアミノリチウム又はイソプロピルフェニルアミノナトリウムからなる群から選ばれ、
前記アルカリと請求項１に記載の中間体化合物とのモル比が０．９〜２．０：１である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記有機溶剤が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選ばれる１種、又は２種を任意の割合で混合した溶剤であり、
前記有機溶剤の使用量が、請求項１に記載の式（Ｉ）に示す中間体化合物に対して、５〜２０ｍＬ／ｇである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１に記載の中間体化合物と式（ＩＩ）に示す化合物とのモル比が１：１〜２である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項８】
前記抽出に用いられる溶剤が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジクロロメタンからなる群から選ばれる１種、又は２種以上を任意の割合で混合した溶剤であり、
前記溶剤の使用量が、請求項１に記載の中間体化合物に対して、５〜４０ｍＬ／ｇである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項９】
前記晶析に用いられる溶剤が、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールから選ばれ、
前記溶剤の使用量が、請求項１に記載の中間体化合物に対して、２〜２０ｍＬ／ｇである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物に酸を加えて保護基の脱離反応を行ってから、アルカリを加えて加水分解反応を行って式（ＩＶ）：
【化４】
2017508790.tif 000020
に示す化合物を得た後、式（ＩＶ）に示す化合物に、カルシウム塩を加えて塩生成反応を行って前記ロスバスタチンカルシウムを得る、請求項２又は請求項３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物及び薬物中間体合成の分野に関し、具体的には、ロスバスタチンカルシウムの製造に使用可能な中間体化合物、及び当該中間体化合物を用いてロスバスタチンカルシウムを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロスバスタチンカルシウムは、選択的ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、アストラゼネカ社により開発、研究され、米国、日本、欧州、中国等の複数の国及び地域で市販され、商品名が「ＣＲＥＳＴＯＲ」（中国語の商品名：可定）であり、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウムであり、その構造が式Ａで示されるものである。ロスバスタチンカルシウムは、高効率の抗高脂血症の薬物に該当し、原発性高コレステロール血症、混合型脂質代謝障害症、及びホモ接合家族性高コレステロール血症に用いることが可能であり、高効率、低毒性、低副作用といった利点を有し、人気のあるものであり、広い範囲での応用が見込まれている。
【０００３】
【化１】
2017508790.tif 000003
【０００４】
現在、多数の特許によって、ロスバスタチンカルシウムの合成プロセス及びキー中間体の製造が既に報告され、１つとして、ピリミジン母核にアルデヒド基を導入し、側鎖をウィッティヒ試薬にし、ウィッティヒ反応によりトランスオレフィン中間体が得られ、更なる改質により製品が得られる。もう一つとして、ピリミジン母核にイリド試薬又は他の試薬を導入し、側鎖をアルデヒド基化合物にし、ウィッティヒ反応でトランスオレフィン中間体が得られ、更なる改質により製品を得る。以下、工業化生産に比較的に適した幾つかのプロセスをまとめる。
【０００５】
特許ＷＯ２００４１０３９７７Ａでは、化合物１と側鎖であるアルデヒドとをアルカリの作用でオレフィン化反応させることにより、約５０：１の選択性でトランスキー中間体化合物３が得られることが報告されている。化合物３より、保護基の脱離、加水分解、及びカルシウム塩の生成といった３つのステップにより、ロスバスタチンカルシウムが得られる。当該特許は、化合物としてキー原料及び中間体１と３を保護している。
【０００６】
【化２】
2017508790.tif 000004
【０００７】
特許ＵＳ２００５／０１２４６３９Ａ１では、四級ホスホニウム塩化合物４とアルデヒド基側鎖５とをオレフィン化反応させることにより、中程度の選択性でトランスキー中間体化合物６が得られることが報告されている。化合物６から保護基の脱離、加水分解、及びカルシウム塩の生成といった３つのステップにより、ロスバスタチンカルシウムが得られる。中でも、四級ホスホニウム塩のＲ１基、Ｒ２基、及びＲ３基は、アルキル基及び芳香族基であってもよく、アニオンは、ハロゲン、トリフルオロアセチル基、及びアルキルスルホニル基であってもよい。当該特許は、化合物としてキー原料４を保護している。
【０００８】
【化３】
2017508790.tif 000005
【０００９】
特許ＷＯ２０１００２３６７８では、原料７と化合物２とのジュリエットオレフィン化反応により、キー中間体化合物３を得た後、類似のプロセスでロスバスタチンカルシウムを得ることが報告されている。
【００１０】
【化４】
2017508790.tif 000006
【００１１】
特許ＥＰ０５２１４７１Ａ１では、ピリミジンアルデヒド基化合物８及び化合物９から、ウィッティヒ反応（Ｗｉｔｔｉｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）、保護基の脱離、選択的還元、及び加水分解等のステップを経て、ロスバスタチンカルシウムを製造することが報告されている。特許ＣＮ２００５１００２６３５０は、当該プロセスを更に改善している。
【００１２】
【化５】
2017508790.tif 000007
【００１３】
上記のルートにより、ロスバスタチンカルシウムを工業的に生産することができるが、原料合成、反応の選択性、中間体と最終製品との分離精製等の点で、問題があるので、コストが低くて、操作が簡単で、製品の質の高い製造方法を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特許ＷＯ２００４／１０３９７７Ａ
【特許文献２】特許ＵＳ２００５／０１２４６３９Ａ１
【特許文献３】特許ＷＯ２０１０／０２３６７８
【特許文献４】特許ＥＰ０５２１４７１Ａ１
【特許文献５】特許ＣＮ２００５１００２６３５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ロスバスタチンカルシウムが合成プロセスにおいて選択性が高くないこと、及びコストが比較的に高いことなどの従来の欠点を克服するために、本発明は、ロスバスタチンカルシウムを製造するための中間体化合物を提供することを目的の一つとする。
【００１６】
本発明は、ロスバスタチンカルシウムの製造方法を提供することをもう一つの目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明によって提供される、ロスバスタチンカルシウムを製造するための中間体化合物は、式（１）で示される構造を有する。
【００１８】
【化６】
2017508790.tif 000008
【００１９】
本発明によって提供されるロスバスタチンカルシウムの製造方法は、上述の技術案に記載の中間体化合物を原料とし、先ず、式（ＩＩ）に示す化合物とウィッティヒ反応させて、式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物が生成する。式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物から、保護基の脱離、加水分解ステップ、及び塩生成ステップにより、前記ロスバスタチンカルシウムが得られる。
【００２０】
【化７】
2017508790.tif 000009
【００２１】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）において、Ｒ１はＴＢＳ、ＴＥＳ又はＴＩＰＳ保護基、あるいは、２つのＯＲ１からなる
【化８】
2017508790.tif 000010
構造を示し、この場合、Ｒ１はイソプロピル基を示し、
Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０のアルキル基を示す。
【００２２】
ここで、Ｒ２はｔ−ブチル基、ｔ−ペンチル基、又はシクロヘキシル基を示す。
【００２３】
上述の製造方法において、前記Ｗｉｔｔｉｎｇ反応プロセスは、有機溶剤に請求項１に記載の中間体化合物を加え、−８０〜−２０°Ｃまで降温した後、アルカリを加え、−８０〜−２０°Ｃにて式（ＩＩ）に示す化合物の溶液を滴下し、滴下終了後、−８０〜−２０°Ｃにて１〜３時間反応させ、−４５〜２５°Ｃに昇温し、完全に反応させた後、反応を停止させ（クエンチし）、抽出し、抽出液を濃縮して得られた粗生成物に、溶剤を加えて晶析させ、式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物を得るプロセスである。
【００２４】
ここで、前記アルカリは、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム（２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｃａｓ：２１５８６３−８５−７）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム（２，２，６，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ  ｌｉｔｈｉｕｍ）、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、イソプロピルフェニルアミノリチウム又はイソプロピルフェニルアミノナトリウムからなる群から選ばれるものであり、前記アルカリと前記技術案に記載の式（Ｉ）に示す中間体化合物とのモル比は、０．９〜２．０：１であり、好ましくは１．１：１である。
【００２５】
ここで、前記有機溶剤は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルからなる群から選ばれる１種、又は２種を任意の割合で混合した溶剤であり、好ましくはテトラヒドロフランである。前記有機溶剤の使用量は、前記技術案に記載の式（Ｉ）に示す中間体化合物に対して、５〜２０ｍＬ／ｇである。
【００２６】
ここで、前記技術案に記載の式（Ｉ）に示す中間体化合物と式（ＩＩ）に示す化合物とのモル比は、１：１〜２であり、好ましくは１：１．２である。
【００２７】
ここで、前記抽出に用いられる溶剤は、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジクロロメタンからなる群から選ばれる１種、又は２種以上を任意の割合で混合した溶剤であり、好ましくはｎ−ヘプタン又はトルエンである。前記技術案に記載の式（Ｉ）中間体化合物に対する前記溶剤の使用量は、５〜４０ｍＬ／ｇである。
【００２８】
ここで、前記晶析に用いられる溶剤は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールから選ばれ、好ましくはメタノールである。前記溶剤の使用量は、前記技術案に記載の式（Ｉ）に示す中間体化合物に対して、２〜２０ｍＬ／ｇである。
【００２９】
上述の製造方法において、ウィッティヒ反応終了後、式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物を得た後、式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物に酸を加えて保護基脱離反応を行い、さらにアルカリを加えて加水分解反応を行い、得られた式（ＩＶ）に示す化合物にカルシウム塩を加えて塩生成反応を行い、前記ロスバスタチンカルシウムが得られる。
【００３０】
【化９】
2017508790.tif 000011
【００３１】
ここで、前記酸は、濃度が０．０２〜１０質量％である塩酸であり、前記アルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシドから選ばれる１種、又は２種以上を任意の割合で混合した水溶液である。
【００３２】
ここで、前記カルシウム塩は、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、又は酢酸カルシウムから選ばれる濃度が３〜２０質量％の水溶液である。
【発明の効果】
【００３３】
従来の類似した中間体に比べ、本発明に係る中間体化合物を用いると、得られるオレフィン生成物、即ち、式（ＩＩＩ）に示す中間体の立体選択性及び収率を大幅に向上させることができ、立体選択性Ｅ／Ｚ＞９９：１、純度及び収率も顕著に改善でき、純化ステップを有効に簡略化することもできる。なお、本発明の中間体化合物は、製造方法が簡単であり、コストが比較的に低い、入手し易いものである。
【００３４】
本発明に提供されるロスバスタチンカルシウムの製造方法は、上述の中間体化合物を使用するので、得られる中間体の立体選択性、純度、及び収率の何れも顕著に向上させ、全体のプロセスが簡単であり、コストが大幅に低減し、大規模の工業化の応用前景を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の目的、技術案、及び利点を更に明らかにするために、以下、本発明の実施の形態の技術案を更に説明する。
【００３６】
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）に示す構造を有するロスバスタチンカルシウムを製造するための中間体化合物を提供する。
【００３７】
【化１０】
2017508790.tif 000012
【００３８】
当該中間体化合物の化学名は、Ｎ−（５−（（４，４’−メチルフェニルホスホリル）−メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルホンアミドであり、従来の類似の中間体化合物に比べ、メチル基とフェニル基との超共役効果及び立体障害の変化により、本発明に係る中間体を用いて得られるオレフィン生成物の収率及び立体選択性は何れも顕著に向上している。
【００３９】
上述の中間体化合物は、商用化された４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−メタノール（化合物Ｖ，Ｃａｓ：１４７１１８−３６−３）を原料とし、臭素化反応、及び化合物（ＶＩＩ）とのカップリング反応の２段階反応により製造し得るものである。
【００４０】
【化１１】
2017508790.tif 000013
【００４１】
本発明の他の一つの様態は、上述式（Ｉ）に示す構造を有する中間体化合物を原料とし、先ず式（ＩＩ）に示す化合物とウィッティヒ反応させて式（ＩＩＩ）に示す中間体を生成し、式（ＩＩＩ）に示す中間体より、保護基の脱離と加水分解ステップ、及び塩生成ステップを経て、ロスバスタチンカルシウムを得る、ロスバスタチンカルシウムの製造方法を提供する。
【００４２】
反応行程式は以下の通りである。
【００４３】
【化１２】
2017508790.tif 000014
【００４４】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）において、Ｒ１はＴＢＳ、ＴＥＳ又はＴＩＰＳ保護基、あるいは、２つのＯＲ１からなる
【化１３】
2017508790.tif 000015
造を示し、この場合、Ｒ１はイソプロピル基を示す。
【００４５】
Ｒ２はＣ４〜Ｃ１０のアルキル基を示す。
【００４６】
本発明の製造方法の一つの実施形態において、Ｒ２はｔ−ブチル、ｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基を示す。
【００４７】
具体的には、本発明の製造方法は、
（１）先ず、Ｎ−（５−（（４，４’−メチルフェニルホスホリル）−メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルホンアミド（即ち、式（Ｉ）に示す構造を有する中間体化合物、以下、「化合物Ｉ」と略記する）をアルカリで処理し、その後、式（Ｉ）に示すアルデヒド（以下、「化合物ＩＩ」と略記する）とウィッティヒ反応させ、式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物（以下、「化合物ＩＩＩ」と略記する）を生成するステップと、
（２）式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物より、保護基の脱離及び加水分解反応を順に経て、ナトリウム塩中間体である（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）を得るステップと、
（３）（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）とカルシウム塩とを反応させて、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸］カルシウム、即ち、ロスバスタチンカルシウムを得るステップと、を含む。
【００４８】
反応行程式は以下の通りである：
【化１４】
2017508790.tif 000016
【００４９】
具体的には、ステップ（１）のプロセスは、以下の通りである。有機溶剤にＮ−（５−（（４，４’−メチルフェニルホスホリル）−メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルスルホンアミドを加え、清澄となるまで攪拌し、−８０〜−２０°Ｃまで降温した後、アルカリを添加し、−８０〜−２０°Ｃで保温しながら２時間攪拌した後、式（ＩＩ）に示す化合物の溶液を滴下し、滴下終了後、−８０〜−２０°Ｃで１〜３時間反応させ、−４５〜２５°Ｃに昇温し、完全に反応させた後、反応をクエンチし、有機溶剤で水相を抽出し、有機相を併合して濃縮し、得られた粗生成物に、溶剤を加えて晶析させて、式（ＩＩＩ）に示す中間体化合物を得る。
【００５０】
ここで、化合物ＩＩと化合物Ｉの使用量のモル比は、１〜２：１であり、好ましくは１．２：１である。反応物を溶解するための有機溶剤は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルから１種、又は２種を任意の比率で混合した溶剤であり、好ましくはテトラヒドロフランである。有機溶剤の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、５〜２０ｍＬ／ｇである。反応に用いられるアルカリは、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、イソプロピルフェニルアミノリチウム又はイソプロピルフェニルアミノナトリウムから選ばれるものである。添加されたアルカリと化合物Ｉとのモル比は、０．９−２．０：１であり、好ましくは１．１：１である。抽出に用いられる溶剤は、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジクロロメタンからなる群から選ばれる１種、又は２種以上を任意の比率で混合した溶剤であり、好ましくはｎ−ヘプタン又はトルエンである。抽出溶剤の使用量は、化合物Ｉに対して、５〜４０ｍＬ／ｇである。晶析に用いられる溶剤は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールから選ばれるものであり、好ましくはエタノールである。晶析溶剤の使用量は、化合物Ｉに対しては、２〜２０ｍＬ／ｇである。
【００５１】
ステップ（２）のプロセスは、以下の通りである。有機溶剤に化合物ＩＩＩを加え、均一に攪拌した後、酸を加え、化合物ＩＩＩが完全に消費されるまで反応させ、その後、反応系にアルカリ溶液を加えて攪拌し、監視しながらジヒドロキシエステル中間体が消失した後、攪拌を停止し、反応系から減圧で有機溶剤を除去した後、系が清澄となるように精製水を加える。水相を有機溶剤で１〜３回抽出し、減圧で得られた水相から残存する有機溶剤を除去し、化合物ＩＶの水溶液を得る。
【００５２】
ここで、反応に用いられる有機溶剤は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール又はアセトンから１種、又は２種を任意の比率で混合した溶剤であり、好ましくはアセトニトリルである。酸添加後の反応温度は、１０〜５０°Ｃとし、好ましくは３５〜４０°Ｃとする。反応で添加される酸は、濃度が０．０２〜１０質量％の塩酸から選ばれ、好ましくは濃度が０．０６質量％の希塩酸である。添加される酸と化合物ＩＩＩとのモル比は０．００１：１〜５：１であり、好ましくは０．０２：１である。酸添加後の反応時間は、１〜２４時間であってもよく、好ましくは４〜５時間とする。添加されるアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシドから選ばれる１種、又は２種を任意の比率で混合した水溶液であり、好ましくは４質量％の水酸化ナトリウム水溶液。アルカリ添加後の反応温度は、１０〜５０°Ｃとし、好ましくは２０〜２５°Ｃとする。添加されるアルカリと化合物ＩＩＩとのモル比は０．０１：１〜１０：１であり、好ましくは１．１：１である。アルカリ添加後の反応時間は１〜２４時間としてもよく、好ましくは６〜７時間とする。反応後の処理で用いられる抽出溶剤は、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ジトルエンから選ばれる１種、又は２種を任意の比率で混合した溶剤であり、好ましくはメチル−ｔ−ブチルエーテルである。
【００５３】
ステップ（３）のプロセスは以下の通りである。（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）の水溶液に水溶性カルシウム塩を滴下し、数時間反応させ、吸引濾過し、濾過ケーキを精製水で１回洗浄し、吸引濾過し、このケーキを真空乾燥し、ロスバスタチンカルシウムを得る。
【００５４】
ここで、滴下される水溶性カルシウム塩は、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、又は酢酸カルシウムから選ばれる濃度が３〜２０質量％の水溶液であり、好ましくは１０質量％の塩化カルシウム水溶液である。添加されるカルシウム塩中のカルシウムイオンと化合物ＩＶとのモル比は０．５〜３：１とし、好ましくは０．６：１とする。水溶性カルシウム塩を滴下する時の温度は、２０〜８０°Ｃとし、好ましくは３５〜４５°Ｃとする。水溶性カルシウム滴下後の反応時間は、１〜２４時間としてもよく、好ましくは２〜３時間とする。
【００５５】
本発明を具体的に説明するために、以下の実施例により本発明に記載の製造方法を検証する。これらの実施例は、単に例示及び具体例であって、本発明の保護範囲を限定するものと解されるべきではない。
【００５６】
実施例に用いられる全ての実験用材料は、特に言及しない限り、市販製品である。本発明の実施例は、原料化合物から説明するが、当業者は、ある中間生成物が入手できる場合に、任意の中間体及びステップから本発明実施例のプロセスを開始してもよいことが理解できる。
【実施例】
【００５７】
[実施例１]  化合物Ｉの製造
６１ｇのビス（４−メチルフェニル）ホスフィナート（化合物（ＶＩＩ）、文献Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４２７７〜４２８０を参考して製造する）及び１Ｌのテトラヒドロフラン溶液が保持された２Ｌの四つ口フラスコにおいて、−２０°Ｃまで温度を降下した後、この温度で１０９ｍＬのｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ）を滴下し、滴下終了後、３０分間攪拌し、その後、温度を−２０°Ｃに保持しながら、Ｎ−（５−（ブロモメチレン）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−ｙイル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物Ｖ）を溶解した溶液を滴下し、滴下終了後、原料が消失するまで反応を続けさせ、１Ｌの水中にクエンチした。分液し、水相を０．５Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を併合し、濃縮し、得られた固体をトルエンで再結晶し、液相純度＞９９％の化合物Ｉを収率８７％にて得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）  δ：  １．２４  （６Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ），  ２．３８  （６Ｈ，  ｓ），  ３．４２〜３．５１  （７Ｈ，  ｍ），  ３．８７  （２Ｈ，  ｄ），  ６．８９〜６．９３  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１０〜７．１６  （６Ｈ，  ｍ），  ７．２８〜７．３２  （４Ｈ，  ｍ）。
【００５８】
[実施例２]
（１）６−［（１Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル ）アミノ］−５−ピリミジン］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ペンチル（化合物ＩＩＩ）の製造
５Ｌの四つ口フラスコに、テトラヒドロフラン２Ｌ（８ｍＬ／ｇ）及びＮ−（５−（（４，４’−メチルフェニルホスホリル）−メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物Ｉ）２５０ｇ（１ｍｏｌ）を順に加え、撹拌して清澄した後、−７０〜−６５°Ｃに降温し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド４８６．２ｍＬ（１．１ｍｏｌ、実際の滴定量で換算する）を加え、反応系を−７０〜−６５°Ｃで２時間保温し、（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−アルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ペンチル１３２．４ｇ（１．１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５００ｍＬ（２ｍＬ／ｇ）溶液を滴下し、滴下終了後、２時間保温撹拌し、１０°Ｃ程度に昇温し、化合物Ｉが完全に消費されるまで反応させ、反応系を１Ｌ（４ｍＬ／ｇ）の精製水に加えてクエンチし、分液し、水相をｎ−ヘプタン１．２５Ｌ（５ｍＬ／ｇ）で２回抽出し、有機相を併合し、７５０ｍＬ（３ｍＬ／ｇ）の飽和食塩水で洗浄し、濃縮・乾燥し、濃縮後の系に５００ｍＬ（２ｍＬ／ｇ）のメタノールを加えて晶析させ、化合物ＩＩＩを得た。当該化合物ＩＩＩの純度は約９８％であり、立体選択性Ｅ／Ｚ＝９９．８：０．２、収率は８２％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）  δ：  ０．８８  （ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ３Ｈ），１．０９〜１．２５  （ｍ，  ７Ｈ），１．３９〜１．５２  （ｍ，  １３Ｈ），１．７７  （ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），２．３０（ｄｄ，  Ｊ１＝１５．１  Ｈｚ，  Ｊ２＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），２．４５  （ｄｄ，  Ｊ１＝１５．３  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），３．３５〜３．３９  （ｍ，  １Ｈ），３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），４．２８  （ｂｒ，  １Ｈ），４．４１〜４．４３  （ｂｒ，  １Ｈ），５．４６  （ｄｄ，  Ｊ１＝１６．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），６．５１  （ｄ，  Ｊ＝１６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），７．０５〜７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），７．６３〜７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算  Ｃ３０Ｈ４２ＦＮ３Ｏ６Ｓ；  ［Ｍ＋１Ｈ］＋  ＝５９２．２８，  実験結果  ５９２．３。
【００５９】
（２）（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−  ［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）の製造
５Ｌの四つ口フラスコにアセトニトリル２Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）及び６−［（１Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル ）アミノ］−５−ピリミジン］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−酢酸ｔｅｒｔ−ペンチル（化合物ＩＩＩ）２００ｇ（１ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した後、０．０６質量％の塩酸１４．８ｇ（０．０２ｍｏｌ、滴定量で換算する）の水溶液を加え、反応系を３５°Ｃに昇温し、化合物ＩＩＩが消失するまで、保温しながら５時間攪拌した。反応系に４質量％の水酸化ナトリウム３２．５ｇ（１．１ｍｏｌ）の水溶液を滴下し、第一ステップで生成したジヒドロキシエステル中間体が消失するまで２０°Ｃで７時間攪拌した。その後、アセトニトリルを蒸発させた後の系に、精製水２Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）を加え、清澄となるまで撹拌した後、メチル−ｔ−ブチルエーテル４００ｍＬ（２ｍＬ／ｇ）で３回抽出し、有機溶剤の残存がなくなるまで水相を濃縮し続け、純度＞９８％の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）の水溶液を収率９７％にて得た。
【００６０】
（３）ロスバスタチンカルシウム（化合物Ａ）の製造
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）２００ｇ（１ｍｏｌ）の水溶液が保持された５Ｌの四つ口フラスコに、５質量％の塩化カルシウム５２．９ｇ（１．２ｍｏｌ）の水溶液を滴下し、滴下終了後、反応系を３５°Ｃに昇温し、保温しながら３時間攪拌した。吸引濾過し、濾過ケーキを精製水２Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）で叩解し、吸引濾過し、濾過ケーキを真空乾燥し、液相純度＞９９．５％のロスバスタチンカルシウムを収率８７％にて得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １．２０  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １２Ｈ），１．３４  （ｂｒ，  ２Ｈ），１．５２  （ｂｒ，  ２Ｈ），２．０５  （ｂｒ，  ２Ｈ），２．１６  （ｂｒ，  ２Ｈ），３．４１−３．４４  （ｂｒ，  １０Ｈ），３．５３  （ｓ，  ６Ｈ），３．８２−３．８８  （ｂｒ，  ２Ｈ），４．２２  （ｂｒ，  ２Ｈ），５．０７  （ｂｒ，  ２Ｈ），５．５２  （ｄｄ，  Ｊ１＝１６．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），６．５２  （ｄ，  Ｊ＝１６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．２３〜７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），７．７０  （ｂｒ，  ４Ｈ）。  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算  Ｃ４４Ｈ５４ＣａＦ２Ｎ６Ｏ１２Ｓ２；  ［Ｍ＋１Ｈ］＋  ＝４８２．１７，  実験結果  ４８２．１。
【００６１】
[実施例３]
（１）６−［（１Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル ）アミノ］−５−ピリミジン］ビニル］−３，５−ジ（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
５Ｌの四つ口フラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン１．６Ｌ（８ｍＬ／ｇ）及びＮ−（５−（（４，４’−メチルフェニルホスホリル）−メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物Ｉ）２００ｇ（１ｍｏｌ）を順に加え、清澄となるまで攪拌した後、−３０°Ｃまで降温し、イソプロピルフェニルアミノリチウム１．１ｍｏｌを加え、反応系を−５５°Ｃで２時間保温し、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジ（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７３．８ｇ（１．１ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン４００ｍＬ（２ｍＬ／ｇ）溶液を滴下し、滴下終了後、保温しながら３時間攪拌し、−１５°Ｃに昇温し、化合物Ｉが完全に消費されるまで反応させた後、反応系を８００ｍＬ（４ｍＬ／ｇ）の精製水に加えてクエンチし、分液し、水相をｎ−ヘプタン１Ｌ（５ｍＬ／ｇ）で２回抽出し、有機相を併合し、６００ｍＬ（３ｍＬ／ｇ）の飽和食塩水で洗浄し、濃縮・乾燥し、濃縮後の系に１Ｌ（５ｍＬ／ｇ）のメタノールを加えて晶析させ、化合物ＩＩＩを得た。当該化合物ＩＩＩの純度は９９％であり、立体選択性Ｅ／Ｚ＝９９．７：０．３、収率は７７％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨＺ，  ＣＤＣ１３）  δ：  −０．４１  （ｓ，  ６Ｈ），−０．３６  （ｓ，  ６Ｈ），０．８３  （ｓ，  ９Ｈ），０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），１．１９〜１．２１  （ｍ，  １５Ｈ），１．３１  （ｍ，  １Ｈ），１．５７  （ｂｒ，  １Ｈ），２．０３〜２．０６  （ｂｒ，  １Ｈ），２．１７  （ｂｒ，  １Ｈ），３．４２  （ｍ，  １Ｈ），３．５４  （ｓ，  ３Ｈ），３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），３．８９〜３．９１  （ｍ，  １Ｈ），４．２０  （ｂｒ，  １Ｈ），５．５３  （ｄｄ，  Ｊｌ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  Ｊ２＝５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），６．５３  （ｄ，  Ｊ＝１５．８  Ｈｚ  １Ｈ），７．２１〜７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），７．７６〜７．７８  （ｍ，  ２Ｈ）。  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算  Ｃ３８Ｈ６４ＦＮ３Ｏ６ＳＳｉ２，  ［Ｍ＋１Ｈ］＋＝７６６．４０，  実験結果  ７６６．４。
【００６２】
（２）（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）の製造
２Ｌの四つ口フラスコに、アセトニトリル１．６Ｌ（８ｍＬ／ｇ）及び６−［（１Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］−５−ピリミジン］ビニル］−３，５−ジ（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル１００ｇ（１ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した後、０．０９質量％の塩酸１４．８ｇ（０．０３ｍｏｌ，滴定量で換算する）の水溶液を加え、反応系を４０°Ｃに昇温し、化合物ＩＩＩが消失するまで保温しながら４時間撹拌した。反応系に４質量％の水酸化ナトリウム１１．０ｇ（１．１ｍｏｌ）の水溶液を滴下し、第一ステップで生成したジヒドロキシエステルが消失するまで２．５時間攪拌した。その後、アセトニトリルを蒸発させた後の系に、精製水２Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）を加え、清澄となるまで攪拌した後、メチル−ｔ−ブチルエーテル３００ｍＬ（３ｍＬ／ｇ）で３回抽出し、有機溶剤の残存がなくなるまで水相を濃縮し続け、純度＞９７％の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）の水溶液を収率８５％にて得た。
【００６３】
（３）ロスバスタチンカルシウム（化合物Ａ）の製造
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）５０ｇ（１ｍｏｌ）の水溶液が保持された１Ｌの四つ口フラスコに、５質量％の酢酸カルシウム８．６ｇ（０．５５ｍｏｌ）の水溶液を滴下し、滴下終了後、反応系を４０°Ｃに昇温し、保温しながら５時間攪拌した。吸引濾過し、濾過ケーキを精製水２Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）で叩解し、吸引濾過し、このケーキを真空乾燥し、液相純度＞９９．５％のロスバスタチンカルシウムを収率８２％にて得た。
【００６４】
[実施例４]
（１）６−［（１Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル ）アミノ］−５−ピリミジン］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−シクロペンチルアセテート（化合物ＩＩＩ）の製造
５Ｌの四つ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）及びＮ−（５−（（４，４’−メチルフェニルホスホリル）−メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物Ｉ）２５０ｇ（１ｍｏｌ）を順に加え、清澄となるまで撹拌した後、−４０°Ｃに降温し、水素化ナトリウム１２．７ｇ（１．２ｍｏｌ、実際の含有量で換算する）を加え、反応系を−４０°Ｃで保温しながら２時間攪拌し、（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−アルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−シクロペンチルアセテート１４３．４ｇ（１．２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、滴下終了後、化合物Ｉが完全に消費されるまで５時間攪拌し続け、その後、反応系を２５０Ｌ（１ｍＬ／ｇ）の精製水に加えてクエンチし、分液し、水相をｎ−ヘプタン１．２５Ｌ（５ｍＬ／ｇ）で２回抽出し、有機相を併合し、７５０ｍＬ（３ｍＬ／ｇ）の飽和食塩水で洗浄し、濃縮・乾燥し、濃縮後の系に７５０ｍＬ（３ｍＬ／ｇ）のメタノールを加えて晶析させ、化合物ＩＩＩを得た。当該化合物ＩＩＩの純度は９４％であり、立体選択性Ｅ／Ｚ＝９９：１、収率は６７％であった。生成物の純度を向上させるために、３ｍＬ／ｇのメタノールで再結晶させた後、次のステップの反応に用いられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）  δ：  １．２６  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ６．５  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ３．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５〜１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５５〜１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６〜１．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０〜１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｄｄ，  Ｊ１＝  １５．３  Ｈｚ，  Ｊ２＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １５．３  Ｈｚ，  Ｊ２＝７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４〜３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２７〜４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０〜４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６〜５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｄｄ，  Ｊ１＝  １６．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ＝  １６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算  Ｃ３０Ｈ４０ＦＮ３Ｏ６Ｓ；  ［Ｍ＋１Ｈ］＋＝５９０．２６，  実験結果  ５９０．３。
【００６５】
（２）（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）の製造
１Ｌの四つ口ラスコに、メタノール５００ｍＬ（１０ｍＬ／ｇ）及び６−［（１Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル ）アミノ］−５−ピリミジン］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−シクロペンチルアセテート（化合物ＩＩＩ）５０ｇ（１ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した後、３質量％の塩酸３．７ｇ（１．２ｍｏｌ，滴定量で換算する）の水溶液を加え、化合物ＩＩＩが消失するまで攪拌した。反応系に８質量％の水酸化ナトリウム８．１ｇ（２．４ｍｏｌ）の水溶液を滴下し、滴下終了後、反応系を４５°Ｃに昇温し、第一ステップで生成したジヒドロキシエステル中間体が消失するまで３時間攪拌した。エタノールを蒸発させた後の系に、精製水５００ｍＬ（１０ｍＬ／ｇ）を加え、清澄となるまで攪拌した後、メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍＬ（５ｍＬ／ｇ）で１回抽出し、有機溶剤の残存がなくなるまで水相を濃縮し続け、純度＞９８％の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）の水溶液を収率８９％にて得た。
【００６６】
（３）ロスバスタチンカルシウム（化合物Ａ）の製造
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）５０ｇ（１ｍｏｌ）の水溶液が保持された１Ｌの四つフラスコに５質量％の酢酸カルシウム９．４ｇ（０．６ｍｏｌ）の水溶液を滴下し、滴下終了後、反応系を３５°Ｃに昇温し、保温しながら１６時間攪拌した。吸引濾過し、濾過ケーキを精製水２Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）に分散させ、吸引濾過し、このケーキを５０°Ｃで乾燥し、液相純度＞９９．５％のロスバスタチンカルシウムを収率８３％にて得た。
【００６７】
[実施例５]
（１）６−［（１Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］−５−ピリミジン］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−シクロヘキシルアセテート（化合物ＩＩＩ）の製造
２Ｌの四つ口フラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン８００ｍＬ（８ｍＬ／ｇ）及びＮ−（５−（（４，４’−メチルフェニルホスホリル）−メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物Ｉ）１００ｇ（１ｍｏｌ）を順に加え、清澄となるまで攪拌した後、−５０°Ｃに降温し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム１．４ｍｏｌを加え、温度を−５０°Ｃに保持しながら、２時間攪拌し、（４Ｒ−ｃｉｓ）−６−アルデヒド−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−シクロヘキシルアセテート１３２．４ｇ（１．１ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液２００ｍＬ（２ｍＬ／ｇ）を滴下し、滴下終了後、保温しながら２時間攪拌し、−２０°Ｃに昇温し、化合物Ｉが完全に消費されるまで攪拌し続けた後、反応系を４００ｍＬの水にクエンチし、分液し、水相をｎ−ヘプタン１Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）で３回抽出し、有機相を併合し、精製水２００ｍＬ（２ｍＬ／ｇ）及び飽和食塩水３００ｍＬ（３ｍＬ／ｇ）で順に洗浄した後、減圧濃縮して乾燥し、化合物ＩＩＩを得た。当該化合物ＩＩＩの純度は９８．５％であり、立体選択性Ｅ／Ｚ＝９９．８：０．２、収率は８６％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣ１３）  δ：  １．２６  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ６．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝２．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３３〜１．５６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７〜１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８〜１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｄｄ，  Ｊ１＝  １５．３  Ｈｚ，  Ｊ２＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄｄ，  Ｊ１＝  １５．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４〜３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２７〜４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０〜４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７４〜４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｄｄ，  Ｊ１＝１６．２  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ＝１６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ１＝  ８．６  Ｈｚ，  Ｊ２＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  計算  Ｃ３１Ｈ４２ＦＮ３Ｏ６Ｓ，  ［Ｍ＋１Ｈ］＋  ＝６０４．２８，  実験結果  ６０４．３。
【００６８】
（２）（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，  ５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）の製造
１Ｌの四つ口フラスコに、メタノール５００ｍＬ（１０ｍＬ／ｇ）及び６−［（１Ｅ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル ）アミノ］−５−ピリミジン］ビニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−シクロヘキシルアセテート（化合物ＩＩＩ）５０ｇ（１ｍｏｌ）を加え、均一に攪拌した後、０．０６質量％の塩酸１４．８ｇ（０．０２ｍｏｌ，滴定量で換算する）の水溶液を加え、反応系を４０°Ｃに昇温し、化合物ＩＩＩが消失するまで保温しながら４時間攪拌する。反応系に、５質量％の水酸化ナトリウム２６ｇ（１．１ｍｏｌ）の水溶液を滴下し、第一ステップで生成したジヒドロキシエステル中間体が消失するまで２５°Ｃで７時間攪拌した。その後、アセトニトリルを蒸発させた後の系に、精製水２Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）を加え、清澄となるまで攪拌した後、メチル−ｔ−ブチルエーテル４００ｍＬ（２ｍＬ／ｇ）で３回抽出し、有機溶剤の残存がなくなるまで、水相を濃縮し続け、純度＞９９％の（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）の水溶液を収率９４％にて得た。
【００６９】
（３）ロスバスタチンカルシウム（化合物Ａ）の製造
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メタンスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物ＩＶ）５０ｇ（１ｍｏｌ）の水溶液が保持された１Ｌの四つ口フラスコに、５質量％の塩化カルシウム１３．２ｇ（１．２ｍｏｌ）の水溶液を滴下し、滴下終了後、系を６０°Ｃまで昇温し、保温しながら３時間攪拌した。吸引濾過し、濾過ケーキを精製水２Ｌ（１０ｍＬ／ｇ）に分散させ、吸引濾過し、このケーキを真空乾燥し、液相純度＞９９％のロスバスタチンカルシウムを収率９１％にて得た。
【００７０】
本発明を説明するために本発明の好ましい実施形態を開示したものの、当業者は、特許請求の範囲に記載された本発明の思想と要旨の範囲内において、種々の変形、変更及び置換が可能であることが、理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成28年9月16日(2016.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）において、Ｒ１はＴＢＳ、ＴＥＳ又はＴＩＰＳ保護基、あるいは、２つのＯＲ１からなる
【化１３】
2017508790.tif 000022
構造を示し、この場合、Ｒ１はイソプロピル基を示す。
【国際調査報告】
2017508790.tif 000023
2017508790.tif 000024
2017508790.tif 000025
2017508790.tif 000026