(57)【要約】  血液検体を連続的にまたは間隔をおいて測定でき、測定する構成の装置、システム、および方法を提供し、装置は、検体の電気化学的測定を行うように構成された少なくとも１つの第１の組の検体検知センサ電極、および第１の組の電極の動作可能な近傍にあり、第１の組の電極の生物付着を防止するように構成された少なくとも１つの第２の組の生物付着防止電極を含む。【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液検体の電流測定を行う、前記血液検体の化学的な還元−酸化（レドックス）反応を触媒する表面触媒を含む遠位の端子先端を各々が含む一対のアノードおよびカソード細長センサ電極；および
間に電流が流れる絶縁されていない遠位の端子先端を各々が含む一対のアノードおよびカソード細長抗汚損電極を含み、
前記センサ先端および抗汚損電極先端は、平坦でも湾曲していてもよい平面に配置され、前記抗汚損電極先端は、前記センサ電極先端の一方または両方を十分に囲み、静脈に配置されたときに、前記電流が、前記センサ電極先端の一方または両方の周りの血中で化学反応を引き起こすことにより、前記センサ電極の一方または両方の前記先端の生物付着を減少または防止する装置。
【請求項２】
前記平面が平坦である請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記センサ電極先端が、絶縁パッドに配置される請求項１に記載の装置。
【請求項４】
静脈または動脈の内腔に配置される請求項１に記載の装置。
【請求項５】
植込まれたカテーテルの内腔または表面に配置される請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記センサ電極先端が、１ｎｍ〜１ｍｍ離れている請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記センサと抗汚損先端が１ｎｍ〜１ｍｍ離れている請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記センサ電極が、グリッドとしてパターニングされた、前記抗汚損電極先端の１つによって覆われたポケット内に設置される、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
一連のセンサを含み、各センサは一対の細長センサ電極を含み、該センサ電極は各々が血液検体の電流測定を行う、前記血液検体の化学的な還元−酸化（レドックス）反応を触媒する表面触媒を含む遠位の端子先端を含み、ここで前記一連のセンサがカテーテル内の回転可能なストリップに印刷され、各センサが前記センサ電極の一方または両方の前記先端の生物付着を低減または防止するのに十分なように限定された所定の時間にわたって血液に曝されるように回転される、装置。
【請求項１０】
前記ストリップがその下を摺動する間に、１つの場所に静止しているブラシを介して、前記先端との電気的接続が行われる請求項１０に記載の装置。
【請求項１１】
血液検体を連続的にまたは間隔をおいて測定でき、また、測定するように構成されたセンサを含む装置であって、前記検体の電気化学的測定を行うように構成された少なくとも１つの第１の組の検体検知センサ電極、および前記第１の組の電極の動作可能な近傍にあり、前記第１の組の電極の生物付着を防止するように構成された少なくとも１つの第２の組の生物付着防止電極を含み、前記第１の組の前記センサ電極が、前記第２の組の生物付着防止電極によって取り囲まれる装置。
【請求項１２】
前記センサおよび生物付着防止電極が細長く、前記センサおよび抗汚損電極先端は平坦でも湾曲していてもよい平面に配置される請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記センサ電極が、前記第２の組の第１の生物付着防止電極によって覆われたポケット内に設置され、白血球のサイズよりも小さい孔のサイズ（１０μｍ未満だが７μｍより大きい）のグリッドとしてパターニングされ、ここで前記第２の組の第２の生物付着防止電極は、前記第１の電極に対して平面的に構成される請求項１１に記載の装置。
【請求項１４】
前記センサ電極および前記生物付着防止電極が、細長カテーテルの遠位端に、前記カテーテルの内腔に、または前記カテーテルの表面に配置される請求項１１に記載の装置。
【請求項１５】
前記生物付着防止電極の極性を切り替えること；
乳酸またはグルコースである検体を測定すること；および／または
血餅の形成に起因するものなどの、組織または粒子堆積である生物付着を防止すること
のために構成される請求項１１に記載の装置。
【請求項１６】
前記生物付着防止電極が、前記センサ電極からおよそ１０００、５００、２００、１００または５０μｍおよび２０、１０、５、２または１μｍ、またはそれらの間の距離にある請求項１１に記載の装置。
【請求項１７】
一連のセンサにより間隔をおいて血液検体を測定できるように構成される装置またはシステムであって、前記一連のセンサの１つだけが一度に血液に曝されるように開口部を有するシースに挿入されるように構成されたストリップに；または
前記一連のセンサの１つだけが一度に血液に曝されるように開口部を有する前記シースの内側で回転するドラムの側面に
配置される装置またはシステム。
【請求項１８】
前記シースおよび前記センサストリップが、カテーテル内に挿入されてもよく；
前記センサが並列構成で配置され；
前記センサが前記シースの内部に配置されたブラシと接触するように配置され；
各センサは、前記シースの開口部の下にない前記センサのみが汚染されないように区画化され；および／または
乳酸やグルコースなどの単一ストリップに複数の異なる分析センサを含む請求項１７に記載の装置またはシステム。
【請求項１９】
前記生物付着防止電極間のインピーダンスを継続的または連続的に測定すること、および高インピーダンスが検知された場合に高電圧をスイッチオンすることを含む、請求項１、１１、または１７に記載の装置またはシステムを使用する方法。
【請求項２０】
前記センサ電極によって読み取られた濃度値に、前記生物付着防止電極間のインピーダンスに依存する定数を掛けることを含む、請求項１、１１、または１７に記載の装置またはシステムを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年９月２３日に出願された、米国特許第６２／０５３，９７８号明細書に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
血中の乳酸レベルは、ヒトの一般的な健康状態を示す重要な指標である。乳酸の測定は、低酸素症（血液および酸素の欠乏）、ＨＩＶなどの感染性疾患、心臓病、ショックおよび敗血症の検査およびその管理のため、ならびに臨床的な運動検査、さらにアスリートの能力検査間といった様々な理由でなされることがある。
【０００３】
進行中の臨床研究では、外傷または敗血症の患者におけるショックの管理での連続した血中乳酸測定の役割を検討している［１］。［１］によれば、「ある期間に追跡された連続的な乳酸値は、外傷または敗血症の患者における切迫した合併症または重篤な予後を予測するために使用することができる。乳酸値を正常にまで早期に低下させる処置は、生存の機会を改善する可能性があり、有効な治療法と考えることができる。重体の患者は、乳酸値をより長い期間追跡する必要がある。」
重症患者の管理のために乳酸レベルを測定するための現在市販されている技術には、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）の配置、ならびにインビトロ試験および分析のための血液サンプルの採取が含まれる。ＣＶＣは本質的に、ＣＶＣの先端が上大静脈（ＳＶＣ）内に位置するように患者に挿入される合成チューブである。ＣＶＣは、体液、医薬品、非経口での栄養および血液を投与するのに使用される。それはまた、患者を絶え間なく穿刺する必要がないように、血液試料を採取するために使用し得る。ＣＶＣは、病院だけでなく、家庭、介護施設などでも使用されている。一般に、病院外の設定で使用されるＣＶＣは、末梢に（つまり、腕を介して）配置されるため、これらのタイプのＣＶＣは、末梢挿入中心静脈カテーテル（ＰＩＣＣ）ラインと呼ばれている。
【０００４】
インビトロ試験に加えて、ＣＶＣのようなカテーテルに挿入されたセンサを用いて血中化学物質のレベルを測定する、研究環境での試みがある。しかし、これらの技術は、これらの装置のコスト、複雑さおよび正確さを含む無数の問題のために一般的なものではない。この開示は、これらの問題に対処して、迅速で信頼性があり費用対効果の高い方法でインビボ測定を可能にする。
【０００５】
長期留置カテーテルの使用には、病院内であろうと病院外であろうと、いくつかのリスクがある。１つは、乳酸レベルを測定するために使用されるカテーテルの先端およびセンサの周囲に形成される血栓または血餅のリスクである。カテーテル関連血栓症に関連するリスクの考察は、「Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｖｅｎｏｕｓ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ」［２］に示されている。ＣＶＣのようなカテーテルが連続的または一定の間隔で乳酸レベルを測定している状況では、血栓溶解性またが部分的血栓溶解性カテーテルは乳酸レベルの誤読を引き起こす可能性がある。凝固に対処するための現在の方法は、カテーテルを除去し、それを新しいカテーテルで置き換えることを含む。血餅はまた、カテーテル内に注入できるアルテプラーゼなどの薬物によって溶解が可能であるが、これは出血などの副作用を有し得る。したがって、このような状況に対して、インビボでの連続的または半連続的な（すなわち、決定された、予定されたおよび／または周期的な間隔での）乳酸レベルの測定を行え、かつ、凝固のリスクが最小限に抑えられるかまたは排除されるように、留置カテーテルと一体化され得るセンサで対処する必要がある。
【０００６】
継続的な乳酸モニタリングに加えて、グルコースは、特に集中治療室の患者において連続的にモニタされる必要がある別のパラメータである。［３］によると、「重度の患者のグルコースレベルの上昇は、成人および小児における死亡率の上昇および入院期間の延長と関連していることが示されている。集中治療室における患者の臨床転帰に対する厳しい血糖コントロールの影響が、最近認識されている。」また、［３］によれば、血中グルコースレベルを測定する２つの一般的な処置は、血管用留置カテーテルによる静脈／動脈の血液、および毛細血管（指先の穿刺）血液によるものである。［３］の著者は、「静脈／動脈血管の血液採取は時間がかかり、感染や合併症のリスクがあり、比較的多い採血量を伴う」と述べている。したがって、インビボでの測定が行えるように、留置カテーテルと一体化することができるセンサが必要とされている。凝固のリスクはいずれの症例でも同じままであり、最小化または減少させる必要がある。
【０００７】
留置カテーテルを長期間付ける患者が遭遇する別のリスクは、カテーテル表面または時にはカテーテルの内壁またはその両方に、バイオフィルムが形成されるリスクである（国際公開第２０１２／１７７８０７号パンフレット）。バイオフィルムは、細菌性または殺真菌性、あるいはその両方であり得る。バイオフィルムは治療が困難であり、治療に耐性があることがある。血流に導入された場合、乳酸用センサなどのセンサは、血餅形成を生じやすいことに加えて、バイオフィルムの形成を生じやすい。したがって、血餅の形成とバイオフィルムの形成のリスクが低減または排除されるように、センサが流れている血液に浸漬される環境において、乳酸およびグルコースなどの血中化学物質を測定するセンサが、必要とされている。この開示は、乳酸とグルコースの測定を強調しているが、非限定的に尿素を含む他の血中化学物質も測定することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１７７８０７号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｉａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌａｃｔａｔｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ａｓ  ａｎ  ｅａｒｌｙ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｏｆ  ｓｈｏｃｋ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｒａｕｍａ  ｏｒ  ｓｅｐｓｉｓ  ｂｙ  Ｕ．Ｋｒｉｓｈｎａ  ｅｔ．  ａｌ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８  Ａｐｒ−Ｊｕｎ：２０１３，  ｐｐ  ６６−７３．
【非特許文献２】Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｖｅｎｏｕｓ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ  ｂｙ  Ｊａｃｑｕｅｌｙｎ  Ｌ．Ｂａｓｋｉｎ  ｅｔ．  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，  ２００９  Ｊｕｌｙ  １１．
【非特許文献３】Ｔｈｅ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｃａｒｅ  ｕｎｉｔ  ｂｙ  ｒａｍ  Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ．  ａｌ，，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ１，  Ｉｓｓｕｅ  ３，  Ｍａｙ  ２００７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
凝固を低減または排除するためのいくつかのアプローチが記載されている。１つの態様は、２つの電極を横切って、２つの電極の上または近くでの血栓の形成を低減または防止する、２つの電極間に電圧を印加するという概念に基づく。実施形態では、血液検体を測定する電極は、近傍に別の１組または複数の組の電極を有する。２つの異なるタイプの電極を区別するために、血中化学物質を測定する電極をセンサまたは検体検知電極と呼び、血餅およびバイオフィルムの形成を防止する電極を生物付着防止電極と呼んでいる。したがって、生物付着防止電極はセンサ電極に近接しているが、検体（例えば、乳酸またはグルコース）のレベルが、センサ電極で電流測定により測定され、生物付着防止の１組のまたは複数の組の電極は、血餅またはバイオフィルムの形成を防止する。さらに、生物付着防止に関する化学反応は、他の電極での反応と比較して、一方の電極で主に起こることが、著者らによって観察されている。したがって、実施形態では、生物付着防止電極の極性は、時間間隔で切り替えられ、それは周期的でも非周期的でもよい。一般に、反応が支配的に起こる電極を「作用電極」と呼び、他方の電極を「対向電極」と呼ぶ。作用電極はアノードとすることができるが、作用電極をバッテリー源の正端子に接続する必要はない。
【００１１】
いくつかのアプローチでは、生物付着防止電極は、平面構造のセンサ電極の周りに配置される。いくつかの他のアプローチでは、センサ電極をポケット内に配置し、グリッド状に形成された生物付着防止電極をセンサ電極の上部に配置する。
【００１２】
さらに他のアプローチでは、血餅およびバイオフィルムの電気化学的溶解に依存しない方法およびシステムが記載されている。これらの手法では、一度に１つのセンサのみが血液に曝される一連のセンサが使用される。そのセンサからの測定値が得られると、別のセンサが曝される。このアプローチのいくつかのバリエーションを以下に説明する。
【００１３】
さらに多くのアプローチでは、一連のグルコースまたは乳酸の測定が、まさに患者の部位でインビトロで行われるシステムが記載されており、このシステムでは連続的な測定が非常に迅速に行われ得る。
【００１４】
一態様では、本発明は、図面を含む実質的に本明細書で開示される装置またはシステムを提供する。
【００１５】
一態様では、本発明は、
（ａ）血液検体の電流測定を行う、血液検体の化学的な還元−酸化（レドックス）反応を触媒する表面触媒を含む遠位の端子先端を各々含む一対のアノードおよびカソード細長センサ電極；および（ｂ）間に電流が流れる絶縁されていない遠位の端子先端を各々含む一対のアノードおよびカソード細長抗汚損電極を含み、ここで、センサ先端および抗汚損電極先端は、平坦でも湾曲していてもよい平面に配置され、抗汚損電極先端は、センサ電極先端の一方または両方を十分に囲み、静脈に配置されたときに、電流が、センサ電極先端の一方または両方の周りの血中で化学反応を引き起こしたとき、センサ電極の一方または両方の先端の生物付着を減少または防止する、典型的には静脈内に挿入可能または植込み可能な装置を提供するものである。
【００１６】
図面に示すように、各電極の先端は、検知および抗汚損効果が生じる遠位の活性部分である。先端は、図面に示されるような、多種多様な形状および構成のものであってもよい。細長構造は、リードおよび先端を含む電極を示す。
【００１７】
実施形態では、
平面は平坦であり；
センサ電極先端は、絶縁パッドに配置される。
【００１８】
静脈または動脈の内腔に配置される装置であり；
装置は、植込まれたカテーテルの内腔または表面に配置され；
センサ電極先端は、１ｎｍ〜１ｍｍ離れており；
センサと抗汚損先端は１ｎｍ〜１ｍｍ離れており；および／または
センサ電極は、抗汚損電極先端の１つによって覆われたポケット内に設置され、１つ以上の空隙を提供するグリッドとしてパターニングされる。
【００１９】
別の態様では、本発明は、一連のセンサを含み、各センサは一対の細長センサ電極を含み、該センサ電極は各々が血液検体の電流測定を行う、血液検体の化学的な還元−酸化（レドックス）反応を触媒する表面触媒を含む遠位の端子先端を含み、ここで一連のセンサがカテーテル内の回転可能なストリップに印刷され、各センサがセンサ電極の一方または両方の先端の生物付着を低減または防止するのに十分なように限定された所定の（ｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）時間にわたって血液に曝されるように回転され、典型的には静脈内に挿入可能または植込み可能な装置を提供するものである。
【００２０】
この態様は、前述の実施形態、およびまたはストリップがその下を摺動する間に１つの場所に静止しているブラシを介して先端との電気的接続が行われる実施形態を含む。
【００２１】
別の態様では、本発明は、血液検体を連続的にまたは間隔をおいて測定でき、また測定するように構成されたセンサを含む装置を提供し、装置は、検体の電気化学的測定を行うように構成された少なくとも１つの第１の組の検体検知センサ電極、および第１の組の電極の動作可能な近傍にあり、第１の組の電極の生物付着を防止するように構成された少なくとも１つの第２の組の生物付着防止電極を含む。
【００２２】
本発明はまた、前述の実施形態および以下の実施形態を含む；
−センサおよび生物付着防止電極は細長く、センサおよび抗汚損電極先端は平坦でも湾曲していてもよい平面に配置され；
−第１の組のセンサ電極の各々は、第２の組の生物付着防止電極によって取り囲まれ；
−センサ電極は、第２の組の第１の生物付着防止電極によって覆われたポケット内に設置され、白血球のサイズよりも小さい孔のサイズ（１０μｍ未満だが７μｍより大きい）のグリッドとしてパターニングされ、ここで第２の組の第２の生物付着防止電極は、第１の電極に対して平面的に構成され；
−センサ電極および生物付着防止電極は、カテーテルの遠位端に、カテーテルの内腔に、および／またはカテーテルの表面に配置され；
−装置は以下のように構成され；
生物付着防止電極の極性を切り替えること；
乳酸またはグルコースである検体を測定すること；および／または
血餅の形成あるいは細菌または菌類の増殖である生物付着を防止すること；および／または
−生物付着防止電極が、センサ電極からおよそ１０００、５００、２００、１００または５０μＭおよび２０、１０、５、２または１μＭ、またはそれらの間の距離にある。
【００２３】
別の態様では、本発明は、一連のセンサにより間隔をおいて血液検体を測定できるように構成される装置またはシステムであって、一連のセンサの１つだけが任意の一度に血液に曝されるように開口部を有するシースに挿入されるように構成されたストリップ上に；および／または一連のセンサの１つだけが任意の一度に血液に曝されるように開口部を有するシースの内側で回転するドラムの側面に配置される装置またはシステムを提供する。
【００２４】
装置またはシステムの実施形態では：
シースおよびセンサストリップは、カテーテル内に挿入されてもよく；
センサは、並列構成で配置され；
センサは、シースの内部に配置されたブラシと接触するように配置され；
各センサは、シースの開口部の下にないセンサのみが汚染されないように区画化され；および／または
乳酸やグルコースなどの、単一ストリップの複数の異なる分析センサを含む。
【００２５】
別の態様では、本発明は、生物付着防止電極間のインピーダンスを継続的または連続的に測定すること、および高インピーダンスが検知された場合に高電圧をスイッチオンすることを含む、対象の装置またはシステムを使用する方法を提供する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、センサ電極によって読み取られた濃度値に、生物付着防止電極間のインピーダンスに依存する定数を掛けることを含む、対象の装置またはシステムを使用する方法を提供する。
【００２７】
本発明は、各々が苦心して個別に記載されたかのように、列挙された実施形態のすべての組み合わせを具体的に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１Ａ】電流測定で乳酸レベルを測定可能にする血液中での反応の図である。
【図１Ｂ】電極の断面図である。
【図２Ａ】使い捨て乳酸センサの図である。
【図２Ｂ】乳酸センサを血管内へ配置した図である。
【図３Ａ】作用電極でのＨ２Ｏ２の解離による、Ｈ２Ｏ２濃度と、誘起および増加した電流との関係の図である。
【図３Ｂ】式１および式２による、乳酸濃度と誘起したが増加した電流との関係の図である。
【図４Ａ】任意の電気化学的活性化の前の凝固した血液の図である。
【図４Ｂ】１０分間２０μＡの電流を印加した後の、血餅が減少した図である。
【図４Ｃ】電流を１時間印加して、血餅がほぼ溶解した図である。
【図５Ａ】センサおよび生物付着カテーテルの平面構成の図である。
【図５Ｂ】センサおよび生物付着カテーテルの平面構成の図である。
【図５Ｃ】センサ電極がポケット内に配置され、グリッドがポケットを覆う構成の図である。
【図６Ａ】カテーテル内に配置された生物付着防止電極を有するセンサの図である。
【図６Ｂ】センサベースの形状の図である。
【図６Ｃ】センサベースの形状の図である。
【図７】植込み式カテーテルの外面に配置されたセンサ電極および生物付着防止電極の図である。
【図８Ａ】並列回路に配置されたセンサのストリップの図である。
【図８Ｂ】ブラシ接続部を有するセンサのストリップの図である。
【図８Ｃ】ブラシ接続部およびセンサ電極の側面図である。
【図８Ｄ】カテーテル内側のシース内に配置されたセンサのストリップの図である。
【図８Ｅ】一度に１つずつ血液に曝される一連のセンサの図である。
【図８Ｆ】ドラムを回転し、また、一度に１つずつセンサを血液に曝したセンサの配列の図である。
【図８Ｇ】センサのストリップを使用したときの、区画化されたセンサの図である。
【図８Ｈ】図８Ｆの回転構成を利用したときの、区画されたセンサの図である。
【図９Ａ】図６Ａ〜図６Ｃのセンサの構成を利用する場合のカテーテルの近位側の図である。この図はまた、センサを外部回路に電気的に接続し得る方法を示す。
【図９Ｂ】図８Ａまたは図８Ｂのセンサの構成を利用した場合のカテーテルの近位側の図である。
【図９Ｃ】センサストリップ用の壁およびセンサの構成の図である。
【図１０Ａ】血中化合物のレベルの一連の測定を行うためのインビトロシステムの図である。
【図１０Ｂ】図１０Ａのシステムで使用される電極を有する１つのシリンダの図である。
【図１０Ｃ】図１０Ａのマイクロ分析プラットフォームの斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
インビボセンサ
図１Ａは、血中乳酸を電流測定により測定する電気化学的プロセスを示す。図に対応する基本反応を、以下に示す。
【化１】
2017534327.tif 000003
【化２】
2017534327.tif 000004
【００３０】
図中、ＬＯＤ（酸化型）およびＬＯＤ（還元型）はそれぞれ酸化型および還元型の乳酸オキシダーゼを意味する。乳酸オキシダーゼは、白金電極に固定化され得る触媒として作用する酵素である。血中乳酸は、乳酸オキシダーゼの存在下で酸素と反応し、上記の式１でのようにピルビン酸および過酸化水素を生成する。適切な電圧が印加されると、過酸化水素は、電極の表面上で解離して上記の式２のように水素イオンと電子を生成する。その後、電子は作用電極によって吸収され、電流を発生させる。電子の発生は乳酸の量に比例し、そのため乳酸の電流測定が可能になる。乳酸オキシダーゼ酵素は、図に示すように、固定化層内の酸化形態と還元形態との間を循環する。
【００３１】
グルコースの電流測定は、同様の方法で行うことができる。化学反応を以下に示す。
【化３】
2017534327.tif 000005
【化４】
2017534327.tif 000006
【００３２】
したがって、グルコース測定のための反応は、乳酸測定の反応と同様である。以下に説明する概念は、これらのタイプのセンサの両方に等しく適用される。
【００３３】
電極は、例えば、金、白金、銀、またはパラジウムなどの金属そのもの、２種以上の金属の合金、例えば白金−イリジウム合金、金属メッキ基板、例えば白金メッキされたチタンまたは二酸化チタン基板、または白金および／またはルテニウムで被覆されたニッケル基板、金属酸化物、例えば酸化ルテニウム（すなわち、酸化ルテニウム（ＩＶ）またはＲｕＯ２）、酸化レニウム（一般に酸化レニウム（ＩＶ）（ＲｅＯ２）または混合原子価レニウム酸化物の組成物）、酸化イリジウムなど、金属炭化物、例えば炭化タングステン、炭化ケイ素、炭化ホウ素、または炭化チタン、グラファイト、炭素−ポリマー複合材料、および上記のいずれかの組み合わせまたは混合物を含めた、インビボで不活性である金属または非金属元素、混合物、合金または複合材料で構成することができる。グラファイト、炭素−ポリマー複合材料、および貴金属の電極が一般に好ましい。貴金属電極は、例えば、金、パラジウム、白金、銀、イリジウム、白金−イリジウム合金、白金メッキされたチタン、オスミウム、ロジウム、ルテニウム、およびそれらの酸化物および炭化物から製造された電極を含む。
【００３４】
炭素−ポリマー複合電極は、炭素粉末、カーボンナノ粒子、炭素繊維などの粒子状炭素と熱硬化性ポリマーとのペーストから製造される。経済的かつ実用的であるという理由から、炭素−ポリマー複合電極が特に望ましい。このような電極が比較的低いコストである他に、粒子状炭素と熱硬化性または熱可塑性ポリマーまたはそれらのプレポリマーのペーストから構成される前駆体を使用することにより、電極をポリマーカテーテル本体と共に押出しながら、押出成形により植込み式カテーテルを製造することが可能になる。この目的のための例示的なポリマーとしては、非限定的に、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、シリコーン、ポリ（スチレン−ブタジエン−スチレン）、ポリエーテル−アミドブロックコポリマーなどが挙げられる。この目的のための炭素−ポリマーペーストは、例えば、オハイオ州デラウェアのＥＣＭ、ＬＬＣから容易に購入可能である。好ましいポリマーは熱可塑性である。電極の作製のために選択されたポリマー系に依存して、重合開始剤および架橋剤を製造混合物中に含めてもよい。
【００３５】
図１Ｂは、電極の詳細を示す。過酸化水素の解離および電子の発生は、電極に使用する材料に応じて異なる電圧で生じる。例えば、炭素電極の場合、解離が起こるには約１Ｖ〜２Ｖが必要である。白金電極の場合、解離は典型的には１Ｖ未満の電圧で起こる。しかし、１Ｖオーダーの電圧を電極に印加すると、アスコルビン酸、尿酸、アミノ酸などの過酸化水素以外の多くの化学種が酸化され、これらはすべて誤った電流を発生させる。したがって、過酸化水素の正確な測定のために、電圧を低減する必要がある。適切な触媒を用いると、過酸化水素の酸化は非常に低い電圧（０．５Ｖ未満）で起こる可能性がある。要件の電圧を低下させる触媒の一例は、５％ロジウム担持炭素である。また、触媒材料が高価であることを除けば、現在使用されている製造技術は、典型的には、電極全体が高価な触媒充填炭素から作られるので、コストの一因になる。したがって、典型的な製造技術から出発して、我々は触媒の量を最小にする装置を開発した。一実施形態では、触媒は、ミクロンオーダ、例えば、１または１０〜１００または１０００μｍ）で薄い、ミクロの表面被覆として提供される。また、それは典型的にはミリメートルオーダー、例えば０．１、０．２、０．５または１〜１、２、５または１０ｍｍ）で、血液に曝される電極の遠位先端に限定される。触媒の使用量を控え目にすることに加えて、電極のコストを削減する別の方法は、化学的作用が支配的に起こる電極の１つにのみ触媒を使用することである。
【００３６】
次に図１Ｂを参照すると、電極の断面が様々な層により示されている。層１６は、典型的には５０μｍ〜５００μｍの厚さの基板である。この層の材料は、典型的にはプラスチック、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、カプトン（ポリ−４，４’−オキシジフェニレン−ピロメリトイミド）およびポリカーボネートである。層１７は、典型的には１０μｍ〜５０μｍの範囲の炭素層であってもよい。層１８は、触媒層であり、０．５μｍ未満の厚さであり得る。前に述べたように、現在の製造技術では、通常、層１７と層１８が結合される。最後に、層１９は、アルブミンマトリックスなどのマトリックスに固定された酵素層である。
【００３７】
図２Ａは、血中の乳酸またはグルコースを測定するために利用され得るセンサ２０を説明している。センサ２０は、作用電極および対向電極をそれぞれ形成することができる２つのパッド３０Ａおよび３０Ｂを有する。これらの電極は、非限定的に炭素、白金、金、パラジウムなどの不活性物質、白金−イリジウムなどの２つ以上の金属の合金などを含むいくつかの不活性材料から製造することができる。センサのパッドは、絶縁材料である基板５０に配置し得る。パッドは、リード線を介して基板の縁部に電気的に接続でき、基板の縁部はバッテリーなどの外部電源６０に接続される。３０Ａや３０Ｂなどの電極を、本明細書ではしばしば「センサ電極」と呼ぶ。
【００３８】
図２Ｂは、このセンサをいかに利用し得るかを説明する。センサ２０は、中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）などのカテーテル１２０の遠位端に配置することができる。カテーテル１２０およびセンサ２０は、図に破線で示されており、血管１１０内のその配置を示している。カテーテルは、上大静脈（ＳＶＣ）を含む様々な血管に配置することができる。
【００３９】
図３Ａおよび３Ｂは、製造された乳酸センサの観察された応答を示す。これらのグラフは有益であるが、正確なセンサの設計のような様々な理由により、センサの特性および挙動が異なることがある。図３Ａは、観察された電流とＨ２Ｏ２の濃度との関係を示すグラフである。図３Ｂは、式（１）と式（２）に従う、観察された電流および乳酸濃度のグラフである。このグラフは、固定化された酵素のレベルを調整することまたは酵素層に到達する乳酸のレベルを制御することなどの公知の技術を用いて、より低い濃度範囲またはより高い濃度範囲において線形にすることができる。図３Ａおよび３Ｂのグラフの正確な形状は、重要ではない。しかし、これらのセンサの設計は、Ｈ２Ｏ２濃度とその後の乳酸濃度との関係が反復可能かつ単調でなければならないようにしなければならない。電流と乳酸濃度間の反復可能な関係が得られると、この関係は、様々な周知の方法でカテーテルおよびセンサ（電源などの他の電子構成要素を含む）を含むシステムに組み込むことができる。例えば、携帯式デジタル電流計は、回路に外部（すなわち、患者の体外）で接続され、回路はその読取り値をルックアップテーブル（ＬＵＴ）に送ることができる。ＬＵＴは、２つ以上の変数を関連付ける周知の方法である。ＬＵＴの出力は、乳酸濃度であってもよい。
【００４０】
生物付着免疫センサ
図２Ａおよび図２Ｂに概略を示すシステムを用いて血液検体を測定する場合、先端またはセンサが血餅によって閉塞されると、センサの読取りが不良になり、誤診および不適切な治療につながる可能性がある。カテーテルが長時間体内に残っている状況では、血餅のリスクがさらに劣悪である。血餅に加えて、センサは、細菌および真菌の感染を受ける可能性がある。
【００４１】
抗汚損効果は、凝固防止効果を期待しなかった。
【００４２】
本発明は、血餅が形成されるか、形成された場合に薬剤なしでそれらを溶解させ、および／または感染症を治療または予防するための装置、方法およびシステムを提供する。簡単に説明すると、この方法は、検体センサの近傍に別の１組または複数の組の電極を配置することからなる。電流がこれらの追加の組の電極を通るときに、血餅が溶解する傾向があることを見出した。
【００４３】
本開示の残りの部分では、乳酸やグルコースなどの血液化合物を検知するために使用されるセンサまたは分析者検知電極と区別するために、追加の１組または複数の組の電極を、生物付着防止電極と呼ぶ。図４Ａ、図４Ｂおよび図４Ｃは、血餅に関するインビトロ試験の結果を示す。これらの実験では、流動血液モデルを利用して、導電性の金のグリッドにいくつかの血液凝固を作り出した。図４Ａは金のグリッドの初期状態を示し、図の白い部分は血液が凝固している場所を示す。初期状態では、電気化学的活性化、すなわち制御はない。血餅は血液のＤＮＡ染色のために薄い色として現れる。次いで、２０μＡの電流を１０分間印加した。金のグリッドの血餅の画像（１０分間の印加後）を図４Ｂに示す。この図から、白色の総面積が減少していることが分かる。次いで、同じ電流を１時間印加しており、その処理の結果を図４Ｃに示す。白色領域はほとんど見られない。この実験は、電流を印加することが血餅の予防または溶解に有効であり得るという驚くべき知見を実証した。
【００４４】
図５Ａ〜図５Ｄは、生物付着防止電極がセンサ電極の周りにいかに配置され得るかに関する異なる構成を示す。これらの図において、４１０は触媒が配置された検知電極であり、４２０は通常は絶縁体４３０の下にあるリードを示している。図５Ａおよび図５Ｂにおいて４００が生物付着防止電極を示すが、図５Ｃおよび図５Ｄでは４４０’および４４０’’がそれを示している。図６Ａ〜図６Ｃは、これらの構成がカテーテル内にいかに配置されるかを示すが、ここで図５Ａ〜図５Ｄに注目すると、図５Ａに示すように、生物付着防止電極は、センサ４１０から水平方向および垂直方向双方に距離ｄだけ離れて配置される。製造プロセスに依存して、ｄは、例えば、５、１０、２５、または５０μｍ〜１００、５００、１０００または２０００μｍなど、できるだけ小さくすることができる。国際公開第２０１２／１７７８０７号パンフレットに特定されているように、センサ電極間の空隙は、０．１、０．５または１μｍ〜５０、１００または２００μｍの範囲であり得る。
【００４５】
図５Ｂは、生物付着防止電極およびセンサ電極の別の構成を示す。ここで、センサ電極の各々は、生物付着防止電極によっていずれかの側で個々に覆われている。
【００４６】
図５Ｃは、図５Ａおよび図５Ｂの平面設計からの出発点である。ここで、センサ電極は、ポケット４５０の窪みに位置することができる。生物付着防止電極が、４４０’および４４０’’によって示されている。図に示す電極４４０’は、血漿を通過させ、乳酸およびグルコースレベルを測定することができるグリッドである。しかし、グリッドは、血小板、白血球、赤血球などの他の血液成分を通過させないようにし、血液が凝固しないようにする。グリッドの凝固防止挙動により、任意の血餅で、血漿が検知電極へ通るのを妨げられないようにする。グリッドの開口部は、１０μｍ未満、好ましくは５μｍ未満のオーダーであり得る。白血球が典型的には１０〜１２μｍであるのに対し、赤血球は典型的には７〜８μｍである。高さｈは、製造技術によって可能な限り小さくすることができるが、好ましくは５０μｍ未満である。それは５０μｍよりも大きい可能性があり、したがって限定することは意図されていない。また、白血球がポケットに入るのを阻止するのに加えて、電極４４０’と４４０’’との間の電気化学的活性化はバイオフィルムおよび血餅がセンサの近傍に形成するのを防止でき、グルコースや乳酸などの血液の成分の測定が妨げられないようにする。
【００４７】
図５Ａ〜図５Ｄは、生物付着防止電極を用いて、いかにしてセンサを血餅から保護するか、またはバイオフィルムからいかに遮蔽することができるかを詳細に説明する。図６Ａは、そのようなセンサをカテーテルといかにして接続できるかを示す。この図では、二重管腔カテーテル５１０が示されているが、カテーテルは単一の管腔を有していても、２つ超の管腔を有していてもよい。カテーテルの内腔壁は、５３０として示されている。センサ５４０およびインシュレータ５２０は、カテーテルを体内に配置した後に内腔の１つに摺動させるか、内腔の１つに永久的に取り付ける（すなわち、カテーテルおよびセンサは、１つの一体のユニットとして製造される）ことができる。図５Ａ〜図５Ｄおよび図６Ａにおいて、センサは長方形のフォーマットを有するように示されているが、センサを非外傷性にする他の形状を有することが有利な場合がある。言い換えれば、鋭い縁部または角を有するセンサは、血餅の形成を促進し得る。血餅の形成の可能性を最小限にするか除去するために、様々な技術をここで説明する。１つの技術では、センサの縁部を丸くし、または非限定的にヒドロゲルのような物質でコーティングすることができる。図６Ｂに示す別の技術では、センサベースは、非限定的に、円形や楕円形などの任意の尖った角を持たない形状であってもよい。さらに別の技術では、センサ電極および生物付着防止電極は、図６Ｃに示すようにロッドに接続させてもよい。さらに多くの技術では、涙滴状の三次元構造または（図６Ｃに示すような）２つのより薄いロッドを利用することができる。２つのより薄いロッドを利用する場合、各ロッドはそれ自身の電極を有することができる。後者の構成は、図に示されていない。
【００４８】
いくつかの状況において、カテーテルの遠位端と近位端との間の長さは、ＣＶＣの場合には１０ｃｍ〜１５ｃｍのオーダーでかなり大きくてもよい。センサ電極は、非常に小さな電流（図３Ａおよび図３Ｂに示すようにマイクロアンペア）に敏感である必要があるので、ケーブル長にわたってこれらの電流を伝送するとき、信頼性がありノイズのない方法で行われる必要がある。伝送を達成する１つの方法は、インピーダンス変換集積回路チップを使用してセンサのインピーダンスをより低い値に変換することによって、電極およびケーブルのインピーダンスを整合させるものである。他の方法は、電流を増幅し、増幅した電流を送ることを含むことができる。さらに他の方法は、センサの近くで信号をデジタル化し、デジタル信号を送信することを含むことができる。これらはすべて、ケーブルを介して小さな信号を駆動する周知の方法である。しかし、これらの方法すべてに共通しているのは、センサ電極の近くに小型電子モジュールがあることが必要ということである。電子モジュールは、絶縁基板に接続でき、抵抗−インダクタ−キャパシタ（ＲＬＣ）ネットワークと同じくらい簡素であり得る。他の電子部品には、非限定的にフィルタおよびアナログ−デジタルチップが含まれ得る。
【００４９】
いくつかの他の概念では、著者らは、バイオフィルムおよび血栓の破壊および除去が作用電極でより大規模であることを観察した。したがって、この観察に基づいて、電極の極性を周期的に切り替えることができる。切り替え期間は、例えば１５分のオーダーであってもよい。切り替え周期は、各サイクルで正確である必要はない。そのため、安価な方法を選択して切り替えが行える。例えば、二極双投（ＤＰＤＴ）低電圧リレーを用いて切り替えを達成することができる。いくつかの他の概念では、交流を用いて極性を切り替えられる。
【００５０】
国際公開第２０１２／１７７８０７号パンフレットは、植込み式カテーテルの生物付着を防止するための方法およびシステムを記載している。この開示では、カテーテルの外面および内面に電極を配置した。さらなる概念において、センサ電極は、近くに生物付着防止電極を有することに加えて、カテーテルの表面に接続させてもよい。この概念は図７で説明している。この図において、６４０はセンサ電極６１０が接続され得るカテーテルである。センサ電極の近くでは、図に示すように、生物付着防止電極がカテーテル６４０に接続されている。電極は、非常に遠位の先端以外、絶縁体層６３０によって覆われる。カテーテルおよび生物付着防止電極の材料および製造方法は、国際公開第２０１２／１７７８０７号パンフレットに記載されている。センサ電極は、非限定的に白金を含むいくつかの材料で作ることができる。これらの電極を敷く方法は、生物付着防止電極の場合とほぼ同じである。
【００５１】
別の概念では、生物付着防止電極は、血餅がセンサ表面を横切って形成されたことを検知したときに血餅の除去に必要な電圧を印加するだけであってよい。例えば、図５Ａ〜図５Ｃを参照すると、電極４００（生物付着防止電極）に１０〜５０ｍＶの低電圧を連続的に印加することができる。電極を横切るインピーダンスは、血液化学的モニタリングが必要とされる環境にセンサが浸漬された瞬間から連続的にモニタしてもよい。最初に、センサが血液に浸され、血餅が形成されていないと仮定すると、電極４００を横切るインピーダンスは、０と数ミリオームとの間のように低くなることが予想されるが、他の値は除外されない。しかし、血餅が形成されると、インピーダンスが著しく上昇すると予想される。外部回路は、インピーダンスと何らかの閾値をモニタすることができ、例えば、インピーダンスが５０％増加したと見なすと、外部回路は、電極４００を横切る例えば１Ｖ〜２Ｖのような非常に高い電圧の印加をトリガすることができる。したがって、このシステムでは、生物付着防止電極に常に低電圧が印加されるが、血餅が検出されると、より高い電圧が印加されて血餅を溶解する。
【００５２】
この概念を拡張し、センサ電極の応答は、検知されたインピーダンスに応じて変調させてもよい。血餅が形成されると、乳酸やグルコースなどの血中化学物質の測定濃度は変化し得る。例えば、インピーダンスが下がる可能性がある。センサ電極および生物付着電極を含むシステムは、生物付着防止電極を横切って測定された検知されたインピーダンスに応じて、センサ電極によって測定された血中化学物質の濃度の値を、ある係数を掛け合わせるなどにより変調することができる。検知されたインピーダンスの値に乗算係数を関連付けるには、事前の較正が必要である。これらの較正値は、上述したシステムの一部であるプロセッサまたはルックアップテーブル（ＬＵＴ）に記憶することができる。
【００５３】
電極のない生物付着免疫センサ
上記の概念において、センサは、平面または非平面で、生物付着防止電極により取り囲まれていた。以下に説明するさらなる概念では、生物付着防止電極を使用せずに生物付着防止が得られる。図８Ａ〜８Ｈは、これらの概念を説明する。この概念は、カテーテル内で回転させることができるストリップに一連のセンサを印刷することに基づいており、各センサは、５分未満などの短い時間に１回だけ血液に曝される。他の曝されている時間は除外しない。各センサを１回だけ曝すことにより、細菌、真菌および血栓の蓄積を含む生物付着のリスクが大幅に低減または排除される。図８Ａは、センサのストリップを示す。ストリップベースは、６３０として示されており、これは絶縁材料で作られ得る。ストリップベースは、６１０などのセクションで作製されてもよい。このセクションは、電極がそれによって支持され得るように、堅くてもよく、曲がらない。各セクションは、破線６２５によって示される曲げ可能なセクションによって、隣と分離させてもよい。ストリップベース６３０は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）などの何らかの生体適合性材料で作ることができる。曲がり部または折り目部は、ストリップベースの材料の上に溝またはチャネルをスコーリングまたはレーザ切断するなどのいくつかの周知の方法のうちの１つによって作り出すことができる。電極は、蒸着、印刷などの様々な周知の方法の１つを使用してストリップベースに接続することができる。６２０’および６２０’’はセンサ電極である。６３５’、６３５’’は、これらのセンサに電圧および電流を運ぶ電線である。センサはこれらの電線に並列に取り付けられている。したがって、すべてのセンサ電極は、電線６３５’および６３５’’に並列に取り付けられる。また、セクション６１０などの各セクションは、先に説明したようにインピーダンス整合を達成するための電子モジュールを有することもできる。電子モジュールは、図に示していない。
【００５４】
６００に示された配置の別の設計が図８Ｂに示されている。この図では、ストリップベースおよび電極は、６００と同様に配置されている。差異は、１つの場所に固定されたブラシを介して電気的接続が行われ、ストリップがその下を摺動することである。ブラシホルダは、６５５として示されている。図８Ｃは、ブラシホルダの側面図を示しているが、ブラシホルダに移動不能に接続されているブラシ６７０である。各電極は、６６０のような電気的接続部を有し、６６５として示される端部のパッドを有する。パッド６６５がブラシ６７０の真下にあるとき、電気的接続が行われる。したがって、６６５のようなパッドがブラシ６７０の真下にあるときには、１組のセンサ電極のみが作動する。
【００５５】
図８Ｄは、このようなセンサのストリップがカテーテルでいかに利用され得るかを示す。カテーテルは、７１０として示され、内部に別のシース７１５が存在する。シース７１５は開口部７２０を有し、これによって、血液が通過することが可能になる。シースの内側では、センサは、開口部７２０の下方で一度に１つずつ通過する。近位端の機構により、センサがシースの内側を移動する。各センサが開口部７２０を通過するとき、その特定のセンサが血液と接触し、乳酸またはグルコースレベルがそのセンサによって測定され得る。図８Ａのスキーム６００では、すべてのセンサがアクティブであるが、血液と接している１つのセンサのみが測定をする。図８Ｂのスキーム６５０では、１つのセンサ（ブラシの下のパッドを有するセンサ）のみがアクティブであり、測定をする。
【００５６】
図８Ｅおよび図８Ｆは、センサが開口部７１０の下を摺動するように配置し得る様々な方法を示す。図８Ｅにおいて、白い矢印は、センサが内側シース７１５の長さに沿って摺動することを示す。図８Ｆにおいて、白い矢印は、センサがシース内で円形に回転することを示している。図８Ｆで、センサは、シース内に取り付け可能なドラムの長さに取り付けることができる。円形ドラムは、ドラムの中心に取り付けられ、本体の外部のモータによって作動される、トルクを与えられるワイヤによって回転させることができる。
【００５７】
一度に複数のセンサに血液が接するのを防ぐために、各センサを区画化することができる。したがって、構成６００では、区画化されたセンサが図８Ｇに示されている。２つの区画７２５’および７２５’’が示されているが、さらに多くの区画があってもよい。各区画は、７３０で示される２つの壁を有することができ、壁は、ストリップベース６３０と同じ絶縁材、例えば非限定的にＰＶＣで作ることができる。各区画の電線が示されている。この場合、図８Ａに示す構成６００が図示されている。電線は、連続した電線が達成できるように各々の壁を貫通することができる。電線が壁を貫通する導管は、血液が漏れないように密閉し得る。図８Ｈは、いかにして図８Ｆの配置を区画化することができるかを説明している。ここで、７４０は、６３０などの４つのセンサがドラムの長さに沿って配置されて示されているドラムである。壁７３５は、ドラムの長さに沿って配置され、開口部７２０を通って滲出するいかなる血液をも区画内に留まるようにすることができる。ドラムおよび壁の直径はシース７１５の内径より僅かに小さくてもよく、すべての血液が区画内に留まるが、シース内で配置が回転し得るようにする。
【００５８】
ブラシを用いた配置が６５０で分かるように使用される場合、図８Ｇに戻って示すように、壁７３０は、図８Ｉに示すように壁の半径に沿って存在する電気的接続部を有することができる。便宜上１つの壁だけが示されている。この図の壁は、７５０で示されているいくらかの厚さを有するように示されている。センサストリップ６３０は、１つのセンサと電線６６０とを備えて示されている。電線は７４５に示すように円形の壁に沿って続くことができる。その場合電線７４５は壁の厚さの寸法に沿って存在し、シース７１５の内面に配置されるブラシに接続することができる。
【００５９】
図６Ａ〜図６Ｃで説明したか図８Ａ〜Ｉで説明したセンサ付きカテーテルの近位端は、どのタイプのセンサが選択されるかに依存する。図６Ａ〜図６Ｃの設計が選択されたら、電気ワイヤは、近位端から出て、シースの壁に埋め込まれたパッドに接続され、血液のような物質または微生物のための入口も出口もないように接続され得る。その後、感染のリスクが軽減されるか最小限に抑えられる。この配置を図９Ａに示す。この図では、カテーテル７１０の近位端が示されている。シース７１５は、近位端を出る。ワイヤ７５５はシースの内側にあるので、破線で示している。接続部７５０は、シース７５０の本体にはめ込まれ、体液が出なくなり、微生物がシースに入ることができないようにシールされる。
【００６０】
図９Ｂは、図８Ａまたは図８Ｂに示すようなセンサのストリップが利用される場合の、カテーテルの近位側および遠位側のセクションの詳細、およびセンサの構成を示す。カテーテル内部の構成要素は破線で示されている。ここで、ストリップが利用されているので、遠位端で戻される単一のシース７１５が利用される。７６０’および７６０’’は、近位側にあるこのシースの２つの端部を示す。シースの各端部は、アウトテイクおよびインテイクホルダ７６５’および７６５’’に接続されている。これらのホルダは、カテーテル７１０に入る前とカテーテル７１０から出た後の両方で無菌でセンサのストリップ６３０を収容するための空間を提供する。７７０’および７７０’’は、ストリップの端部に接続された外部モータによって駆動することができるシリンダである。センサセクションは６１０によって示されている。１つのセンサセクションのみ挙げている。シリンダ７７０’は、時計回りに回転でき、センサをシース（７６０’）の一端に送るが、シリンダ７７０’’はまた、時計回りに回転できるが、使用済みセンサを巻き上げることができる。電気的接続は、図９Ａで説明したように行うことができる。シース７６０’または７６０’’のいずれか１つの側にあってよい。したがって、２つのドラム７７０’および７７０’’を制御することによって、図８Ｅに示すように、開口部７２０の下の血液に新しいセンサを曝すことができる。図８Ｇに示す区画を収容するために、必要とされて使用される場合、ストリップの一部のセクションにはセンサと区画がない場合がある。例えば、処置の開始時に、第１のセンサはすでに開口部に配置されていてもよい。センサは、第１のセンサから、シース７６０’の端部が生じ、７６５’が始まるところまで配置することができる。ストリップの内側７６５’セクションは、いかなるセンサも区画も有していなくてよい。センサストリップを供給するだけである。次に、第１のセンサからドラム７７０’’までの反対にある側では、センサも区画も配置しなくてもよい。ここでストリップは単に機械的な連続性を提供するので、７７０’と７７０’’が時計回りに回転すると、センサは一度に１つずつ血液に曝される。ストリップの構成は図９Ｃに示されている。
【００６１】
図９Ｃでは、３つのセクション７７５’、７７５’’および７７５’’が示されている。セクション７７５’はセンサを有さず、インテイクドラム７７０’’に接続される。第２のセクション７７５’’は、壁７３０によって分離された区画を有する。１つの壁のみが表示される。センサは壁の間に配置されている。第１のセンサの位置が示される。最初に使用する前に、第１のセンサを開口部の下に置く。やはり、第３のセクション７７５’’’は、センサを有しておらず、アウトテイクドラム７７０’に接続されている。明らかではないが、セクション７７５’’’は、ドラム７７０’の周りに続いて、ドラムが時計回りに回転すると、ドラム７７０’がセクション７７５’’’をより多く引き出し、ドラム７７０’’がセクション７７５’を取り出す。したがって、この配置では、センサは一度に１つずつ血液に曝され、区画を収容することができる。
【００６２】
上記の概念は、ストリップセンサが使用されるときの区画化されたセンサを記載しているが、区画が少しも必要ではない場合があることを実際に見出し得る。血液がセンサに到達することがあり、一定時間後に血液がセンサに凝固することがある。新たな測定が必要な場合は、新しいセンサを曝す必要がある。曝されていないセンサが汚染される可能性がない場合には、壁７３０が必要でないことを除いて、上記の概念はすべて関連している。
【００６３】
センサのストリップの変形例の概念において、ストリップは、２つ以上の異なるタイプのセンサを含むことができるが、その各々は、代替的に、乳酸、グルコースまたは尿素センサのような、異なる検体用のものである。この概念のさらなる変形では、識別システムが設計に含まれ、その結果、現在アクティブなセンサタイプを識別することができる。アクティブなセンサのタイプを知ることにより、その場合検知または測定されている血中化学物質の識別が可能になる。センサのタイプの識別は、様々な方法を使用して行うことができる。１つの方法では、先に説明した電子モジュールを使用することができる。先に説明したように、電子モジュールは、小さな電流が検出され得るように、インピーダンス整合または増幅によってセンサ信号を調整する。比較的長いワイヤによって小さい電流が身体外部の他の電子部品に運ばれなければならないので、インピーダンス整合および増幅の必要性が生じる。しかし、電子モジュールは、信号に特定の特性を与える別の構成要素を含むことができ、後に回路においてその特性を使用して、どのタイプのセンサが測定を行っているかを知ることができるようにする。一例として、アナログ−デジタル変換器チップが電子モジュール内にある場合、各センサは、センサが血中化学物質を測定し始める直前に送信され得るシグネチャバイナリコードを有することができる。プロセッサ（通常は体外に位置する）は、コードを認識し、来たコードを受信した後にプロセッサが受け取った情報でセンサのタイプを知る。したがって、センサの識別を行うことができる。センサ識別のために他の方法を使用することもできる。
【００６４】
したがって、図８Ａ〜図８Ｈおよび図９Ａ〜図９Ｃは、乳酸やグルコースなどの血液の成分を測定するために、生物付着防止電極を備えていないセンサストリップを様々な方法で使用することができることを説明する。
【００６５】
血中化合物のインビトロ系測定
図１０Ａ〜Ｃは、乳酸やグルコースなどの血液化合物の一連の測定を行うが、これらの測定をインビトロで行う別の概念を示す。図１０Ａの８０５は、測定が必要とされる期間、静脈内に挿入され得るカテーテルである。このカテーテルは、好ましくは、長さが１ｃｍであるが、他の長さは除外されない。マイクロポンプ８１０は、毛細管作用が血液を吸引するのに十分でない場合には、マイクロポンプが流れを促進するために追加され得ることを示すために、図に含まれる。したがって、毛細管作用またはマイクロポンプの作用を介して、少量の血液が身体から引き出され、マイクロ分析プラットフォーム８２５の一部を形成する空の容器に沈着される。マイクロ分析プラットフォームの上面図が図１０Ａに示されている。カバーが外されて示されている。これは４つの中空の容器またはシリンダ８１５’、８１５’’、８１５’’’および８１５’’’’を含むが、多かれ少なかれシリンダがあってもよい。マイクロポンプは、これらのシリンダを一度に１つずつ満たす血液を吸引する。１つのシリンダに必要な血液の量は、２ｕｌ未満のように非常に少なくてもよい。シリンダのうちの２つが、すでに血液で満たされていることを示すように、黒色で示されている。図１０Ｂは、いくつかの特徴をより詳細に説明することができるように、８１５’などの空のシリンダを示す。上記のシリンダは血液を受け取る。シリンダには、図２Ａに示すような２つのセンサ電極がある。これらのセンサは乳酸またはグルコースレベルを電流測定で測定する。各シリンダは一度使用され、再度使用されることはないので、生物付着防止電極は不要である。シリンダはすべて、電極に電圧を供給することもできる支持ブーム８３５を介して機械的に支持されている。最後に、中央プラットフォーム８２０は、ブームのための機械的支持を提供することに加えて、電極用の電子機器およびバッテリーを収容する。中央プラットフォームは、小さなモータに取り付けることができる回転スピンドルによってその軸に支持されてもよい。したがって、中央プラットフォームに収容され得るタイミング回路に応じて、ある位置に空のシリンダが配置されている特定の時点で、マイクロポンプが作動でき、血液を受け取って分析できるようにする。モータおよびモータの電源は、中央プラットフォームの下に位置するが、マイクロ分析プラットフォームのハウジング内に封入されていてもよい。
【００６６】
図１０Ｃは、マイクロ分析プラットフォーム８２５の斜視図を提供する。この場合、シリンダは、プラットフォームの側面に垂直に取り付けられる。シリンダの実際の位置は、マイクロポンプから血液を受け取ることができる限り重要ではない。この図では、センサの値または他の情報を出力するために利用され得る小さな液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）スクリーン８５０が提供されている。このタイプのシステムの利点は、分析に使用される血液が決して血液供給源に戻されないことである。したがって、生体適合性は問題ではない。さらに、このシステムでは生物付着防止が必要ない場合もある。
【００６７】
様々な構成が、乳酸やグルコースなどの血中化合物のレベルを測定するために提供されている。これらの構成のいくつかは、生物付着を防止するための方法およびシステムを記載している。生物付着防止を有さないが、生物付着の問題を別の方法で解決する他の何らかの構成が提供される。最後に、いくつかの構成はインビボで測定を行うことができるが、いくつかの構成はインビトロでこれらの測定を行う。
【００６８】
参考文献
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本発明は、列挙した特定の実施形態および好ましい実施形態のすべての組み合わせを包含する。本明細書に記載されている例および実施形態は、説明目的だけのためであること、およびそれを鑑みた様々な修正形態または変更形態が当業者に示唆され、本出願の精神および添付の特許請求の範囲内に含まれる。本明細書に引用されているすべての刊行物、特許および特許出願は、その中の引用を含め、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図８Ｆ】
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【図８Ｇ】
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【図８Ｈ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【国際調査報告】
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