(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の化合物（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及びｐが、本明細書で定義される通りである）及びその薬学的に許容される塩を対象とし、これらは、レチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）のモジュレータとして活性である。これらの化合物は、ＲＯＲγｔの作用を防ぐか、阻害するか、または抑制し、したがって、例えば、疼痛、炎症、ＣＯＰＤ、喘息、リウマチ性関節炎、大腸炎、多発性硬化症、乾癬、神経変性疾患、及び癌等のＲＯＲγｔ媒介性疾患、障害、症候群、または病態の治療に有用である。2017513850.tif 000415
2017513850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017513850.tif 000360
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ａが、
【化２】
2017513850.tif 000361
であり、同じまたは異なり得るＸ１及びＸ４が各々独立して、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、及び［１，２，４］オキサジアゾリルから選択され、
【化３】
2017513850.tif 000362
が、
【化４】
2017513850.tif 000363
から選択され、
ｘ、ｙ、及びｚが、結合点を表し、
Ｒが、Ｃ１−８アルキル及びハロＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ１の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、及び４−クロロ−フェニルから選択され、
Ｒ３の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が独立して、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ５の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅが独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｐ」が、０、１、または２であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｔ」が、０、１、または２であり、
「ｕ」が、１または２である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒが−Ｃ２Ｈ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
「ｐ」が０である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
2017513850.tif 000364
が、
【化６】
2017513850.tif 000365
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが、
【化７】
2017513850.tif 000366
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり、「ｎ」が１、２、または３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
環
【化８】
2017513850.tif 000367
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａが、
【化９】
2017513850.tif 000368
であり、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、
Ｘ４が、ＣＨまたはＣＲ１であり、
環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
【化１０】
2017513850.tif 000369
が、
【化１１】
2017513850.tif 000370
であり、
Ｒａ及びＲｂが独立して、フルオロ、メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、またはピペリジン−４−イル環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒｅが、メチル及びエチルから選択され、
「ｓ」が１であり、
「ｑ」が１であり、
「ｕ」が１であり、
「ｎ」が、１、２、または３であり、
「ｐ」が０であり、「ｔ」が０であり、
Ｒが、Ｃ２Ｈ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが、
【化１２】
2017513850.tif 000371
であり、
環
【化１３】
2017513850.tif 000372
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、
【化１４】
2017513850.tif 000373
が、
【化１５】
2017513850.tif 000374
であり、
「ｐ」が０であり、
Ｒが、Ｃ２Ｈ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物
【化１６】
2017513850.tif 000375
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂが、フェニル及びピリジニルから選択され、
【化１７】
2017513850.tif 000376
が、
【化１８】
2017513850.tif 000377
から選択され、
ｙ及びｚが、結合点を表し、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が独立して、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｕ」が、１である、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化１９】
2017513850.tif 000378
が、
【化２０】
2017513850.tif 000379
である、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり、「ｎ」が、１、２、または３である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
環
【化２１】
2017513850.tif 000380
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、または５−クロロ−ピリジン−２−イルである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ｂが、フェニルまたはピリジン−２−イルであり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、またはシクロプロピルメチルであり、
【化２２】
2017513850.tif 000381
が、
【化２３】
2017513850.tif 000382
であり、
Ｒａ及びＲｂが、Ｆまたはメチルであり、
「ｎ」が、１、２、または３であり、
「ｑ」が１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
環
【化２４】
2017513850.tif 000383
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、または５−クロロ−ピリジン−２−イルであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、またはシクロプロピルメチルであり、
【化２５】
2017513850.tif 000384
が、
【化２６】
2017513850.tif 000385
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＩ）の化合物
【化２７】
2017513850.tif 000386
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、及び［１，２，４］オキサジアゾリルから選択され、
【化２８】
2017513850.tif 000387
が、
【化２９】
2017513850.tif 000388
から選択され、
ｙ及びｚが、結合点を表し、
Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、及び４−クロロ−フェニルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅが独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｕ」が、１である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
【化３０】
2017513850.tif 000389
が、
【化３１】
2017513850.tif 000390
である、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり、「ｎ」が、１、２、または３である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
環
【化３２】
2017513850.tif 000391
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり、
環
【化３３】
2017513850.tif 000392
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、
【化３４】
2017513850.tif 000393
が、
【化３５】
2017513850.tif 000394
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化３６】
2017513850.tif 000395
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル及びピリジニルから選択され、
Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
ｚが、結合点を表し、
「ｎ」が、０、１、２、または３である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＣＮであり、「ｎ」が、１、２、または３である、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
環
【化３７】
2017513850.tif 000396
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、または４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニルである、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり、
環Ｂが、フェニルであり、
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＣＮであり、
「ｎ」が、１、２、または３であり、
Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり、
環
【化３８】
2017513850.tif 000397
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、または４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニルであり、
Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛１−エチル−２−［１−メチル−１−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛１−エチル−２−［１−メチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛１−エチル−２−［１−メチル−１−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛１−シクロプロピルメチル−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフルオロメチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛１−シクロプロピル−２−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニルフェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
から選択される、化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｎ−（４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−エチル−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ジフルオロ−メトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［１−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロプロピル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（４−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（５−クロロ−インドール−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イニル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロブトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロヘキシルオキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［２−（４−エタンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−フェノキシ｝−Ｎ−エチル−２−メチルプロピオンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［２−（４−エタンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−フェノキシ｝−２−Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド、
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェニル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（３−（２，４−ジフルオロフェニル）オキセタン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
から選択される、化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
以下の式の化合物
【化３９】
2017513850.tif 000398
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
以下の式の化合物
【化４０】
2017513850.tif 000399
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
以下の式の化合物
【化４１】
2017513850.tif 000400
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
以下の式の化合物
【化４２】
2017513850.tif 000401
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
請求項１〜３４のうちのいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
前記薬学的に許容される賦形剤は、担体または希釈剤である、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
対象におけるＲＯＲγｔ媒介性疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
前記疾患が、炎症性または自己免疫性疾患である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症性または自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、多発性硬化症、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患、障害、症候群、または病態が、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、手術上の疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、癌性疼痛、熱傷に起因する疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウイルス性、寄生性、もしくは細菌性感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連する疼痛である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患、障害、症候群、または病態が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、または咳である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、症候群、または病態の治療の方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
式（Ｉ）の化合物
【化４３】
2017513850.tif 000402
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（４９）の化合物を式（５０）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物であって、
【化４４】
2017513850.tif 000403
式中、
環Ａが、
【化４５】
2017513850.tif 000404
であり、同じまたは異なり得るＸ１及びＸ４が各々独立して、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、及び［１，２，４］オキサジアゾリルから選択され、
【化４６】
2017513850.tif 000405
が、
【化４７】
2017513850.tif 000406
から選択され、
ｘ、ｙ、及びｚが、結合点を表し、
Ｒが、Ｃ１−８アルキル及びハロＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ１の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、及び４−クロロ−フェニルから選択され、
Ｒ３の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が独立して、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ５の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅが独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｐ」が、０、１、または２であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｔ」が、０、１、または２であり、
「ｕ」が、１または２である、式（Ｉ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意に、前記式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む、前記プロセス。
【請求項４４】
前記式（４９）の化合物を、カップリング剤の存在下で式（５０）の化合物と反応させる、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記カップリング剤が、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記式（４９）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰ、またはそれらの組み合わせから選択される塩基の存在下で式（５０）の化合物と反応させる、請求項４３〜４５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記式（４９）の化合物を、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択される溶媒中で式（５０）の化合物と反応させる、請求項４３〜４６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４８】
式（ＩＶ）の化合物
【化４８】
2017513850.tif 000407
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（５１）の化合物を式（６）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物であって、
【化４９】
2017513850.tif 000408
式中、
環Ｂが、フェニル及びピリジニルから選択され、
【化５０】
2017513850.tif 000409
が、
【化５１】
2017513850.tif 000410
から選択され、
ｙ及びｚが、結合点を表し、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が独立して、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｕ」が１である、式（ＩＶ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意に、前記式（ＩＶ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む、前記プロセス。
【請求項４９】
前記式（５１）の化合物を、カップリング剤の存在下で式（６）の化合物と反応させる、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記カップリング剤が、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記式（５１）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される塩基の存在下で式（６）の化合物と反応させる、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記式（５１）の化合物を、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択される溶媒中で式（６）の化合物と反応させる、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５３】
式（ＩＩ）の化合物
【化５２】
2017513850.tif 000411
またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式（５２）の化合物を式（６）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物であって、
【化５３】
2017513850.tif 000412
式中、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、及び［１，２，４］オキサジアゾリルから選択され、
【化５４】
2017513850.tif 000413
が、
【化５５】
2017513850.tif 000414
から選択され、
ｙ及びｚが、結合点を表し、
Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、及び４−クロロ−フェニルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅが独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｕ」が１である、式（ＩＩ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意に、前記式（ＩＩ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む、前記プロセス。
【請求項５４】
前記式（５２）の化合物を、カップリング剤の存在下で式（６）の化合物と反応させる、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記カップリング剤が、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記式（５２）の化合物を、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰ、またはそれらの組み合わせから選択される塩基の存在下で式（６）の化合物と反応させる、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記式（５２）の化合物を、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択される溶媒中で式（６）の化合物と反応させる、請求項５３〜５６のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年４月１６日出願の印国仮出願第１３７６／ＭＵＭ／２０１４号、２０１４年８月２２日出願の同第２６９６／ＭＵＭ／２０１４号、及び２０１５年２月２０日出願の同第５４５／ＭＵＭ／２０１５号の利益を主張し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本特許出願は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）モジュレータとして有用であり得るアリール及びヘテロアリールエーテル化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、ステロイドホルモン核内受容体のスーパーファミリーに属する転写因子である。ＲＯＲファミリーは、３つのメンバー、ＲＯＲアルファ（ＲＯＲα）、ＲＯＲベータ（ＲＯＲβ）、及びＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）からなり、それぞれＮＲ１Ｆ１、ＮＲ１Ｆ２、及びＮＲ１Ｆ３としても知られている（また、各々は、それぞれ別個の遺伝子のＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、及びＲＯＲＣによってコードされる）。ＲＯＲは、大多数の核内受容体によって共有される次の４つの主要なドメインを含有する：Ｎ−末端Ａ／Ｂドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジドメイン、及びリガンド結合ドメイン。各ＲＯＲ遺伝子は、Ｎ−末端Ａ／Ｂドメインのみが異なるいくつかのアイソフォームを生成する。ＲＯＲγ、ＲＯＲγ１、及びＲＯＲγｔ（ＲＯＲγ２としても知られる）の２つのアイソフォームが、特定されている。
【０００４】
ＲＯＲγｔは、第１Ｎ−末端２１アミノ酸が欠如している切断型のＲＯＲγであり、多組織（心臓、脳、腎臓、肺、肝臓、及び筋肉）内に発現するＲＯＲγとは対称的に、リンパ球系細胞及び胚リンパ系組織誘導物質にのみ発現する（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８８，２３６９−２３７２、Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，５：６４−７３）。
【０００５】
ＲＯＲγｔは、Ｔｈｌ７細胞の分化の重要な制御因子として特定されている。Ｔｈｌ７細胞は、ＩＬ−１７及び他の炎症性サイトカインを産生するＴヘルパー細胞のサブセットであり、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及びコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）を含むいくつかのマウス自己免疫性疾患モデルにおいて、重要な機能を有することが示されている。加えて、Ｔｈｌ７細胞は、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、クローン病、及び喘息を含む種々のヒトの炎症性及び自己免疫性障害の病状にも関連している（Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ，２００９，７：ｅ００３、Ｍａｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，９，６４１−６４９）。多発性硬化症及びリウマチ性関節炎を含む慢性の自己免疫性疾患の発病は、自己抗原に対する寛容性における急変及び標的組織に侵入する自己攻撃性エフェクターＴ細胞の発生から生じる。研究は、Ｔｈｌ７細胞が組織特異的自己免疫における炎症性プロセスの重要なドライバーのうちの１つであることを示している（Ｓｔｅｉｎｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００８，２０５：１５１７−１５２２、Ｌｅｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０  ７：１８２−１８９）。Ｔｈ１７細胞は、疾患の過程中に活性化し、標的組織における病状を媒介するように他の炎症性細胞型、特に好中球を動員することに関与し（Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２７：４８５−５１７）、ＲＯＲγｔは、Ｔｈｌ７細胞の病原体反応において決定的役割を担っていることが示されている（Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６  １２６：１１２１−１１３３）。ＲＯＲγｔ欠損マウスは、Ｔｈｌ７細胞を示さず、ＥＡＥの改善ももたらした。マウス大腸炎モデルにおけるＲＯＲγの遺伝子破壊は、大腸炎の発症も防いだ（Ｂｕｏｎｏｃｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６４：１３７１−１３７５）。自己免疫性または炎症性疾患の発病におけるＲＯＲγｔの役割は、文献に明確に記述されている。（Ｊｅｔｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００６，１６：３１３−３５５、Ｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００７，２６：６４３−６５４、Ａｌｏｉｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，６：２０５−２１７、Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１８３：７１６９−７１７７、Ｓｅｒａｆｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．，２００４，１４：１６４−１７４、Ｍａｇｌｉｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ，２００７，１３０：１０８９−１１０４、Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，８：１８３−１９２）。
加えて、ＲＯＲγｔは、肥満細胞等の他のＴｈｌ７細胞ではない細胞においても重要な役割を担っていることが示されている（Ｈｕｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，１８４：３３３６−３３４０）。ＲＯＲγｔ発現及びＴｈｌ７型のサイトカインの分泌もまた、ＮＫ  Ｔ細胞（Ｅｂｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，５：６４−７３）及びガンマ−デルタＴ細胞（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，３１：３３１−３４１、Ｌｏｕｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１２３：１００４−１０１１）において報告されており、これらの細胞におけるＲＯＲγｔの重要な機能を示唆している。
【０００６】
国際公開第２０１２／１３９７７５号、同第２０１２／０２７９６５号、同第２０１２／０２８１００号、同第２０１２／１００７３２号、同第２０１２／１００７３４号、同第２０１２／０６４７４４号、及び同第２０１３／１７１７２９号が、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）受容体の活性のモジュレータである複素環式化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１２／１３９７７５号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０２７９６５号
【特許文献３】国際公開第２０１２／０２８１００号
【特許文献４】国際公開第２０１２／１００７３２号
【特許文献５】国際公開第２０１２／１００７３４号
【特許文献６】国際公開第２０１２／０６４７４４号
【特許文献７】国際公開第２０１３／１７１７２９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記を考慮して、ＲＯＲγｔの活性を修飾し、したがってＲＯＲγｔの修飾に関連した疾患または病態を治療するための新しい方法を提供する新しい治療薬が必要とされている。
【０００９】
本出願は、ＲＯＲγｔ受容体のモジュレータである化合物を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017513850.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
環Ａが、
【化２】
2017513850.tif 000004
であり、同じまたは異なり得るＸ１及びＸ４が各々独立して、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、及び［１，２，４］オキサジアゾリルから選択され、
【化３】
2017513850.tif 000005
が、
【化４】
2017513850.tif 000006
から選択され、
ｘ、ｙ、及びｚが、結合点を表し、
Ｒが、Ｃ１−８アルキル及びハロＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ１の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、及び４−クロロ−フェニルから選択され、
Ｒ３の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が独立して、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ５の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、またはピペリジン−４−イル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅが独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｐ」が、０、１、または２であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｔ」が、０、１、または２であり、
「ｕ」が、１または２である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の実施形態に関与してもよい。式（Ｉ）の実施形態は、本明細書で後述される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物を含む。以下の実施形態は、本発明の例示であり、特許請求の範囲を例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。本明細書で定義される実施形態は、独立して、または本明細書で定義される任意の定義、任意の他の実施形態と組み合わせて、使用されてもよいことも理解される。したがって、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の、すべての可能な組み合わせ及び変形を企図する。例えば、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり（下で定義される実施形態に従う）、Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり（下で定義される別の実施形態に従う）、「ｎ」が１、２、または３であり（下で定義されるさらに別の実施形態に従う）、「ｐ」が０である（下で定義されるさらに別の実施形態に従う）。
【００１２】
一実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮ、ＣＨ、またはＣＲ１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１３】
別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ４がＣＨまたはＣＲ１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１４】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１及びＸ４がＣＨである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１５】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、Ｘ４がＣＨまたはＣＲ１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１６】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ１がハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ１がＦである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、Ｘ４がＣＨまたはＣＲ１である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。
【００１９】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮ、ＣＨ、またはＣＦであり、Ｘ４がＣＨまたはＣＦである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２０】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくはイソブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、２−フルオロエチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２１】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２２】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環Ａが、
【化５】
2017513850.tif 000007
である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２３】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２４】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、シアノ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはイソプロピル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ）、または４−クロロ−フェニルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２５】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２６】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、シアノ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはイソプロピル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ）、または４−クロロ−フェニルであり、「ｎ」が、１、２、または３である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、もしくは４−クロロフェニルであり、「ｎ」が、１、２、もしくは３である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｎ」が、１、２、または３である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２９】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり、「ｎ」が、１、２、または３である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３０】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環
【化６】
2017513850.tif 000008
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３１】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒａ及びＲｂが独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）及びＣ１−８アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）から選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒａ及びＲｂが独立して、フルオロ、メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３３】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｓ」が１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３４】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｑ」が１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３５】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びＣ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３６】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｅが水素及びＣ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｅがメチル及びエチルから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３９】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｕ」が１である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４０】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
【化７】
2017513850.tif 000009
が、
【化８】
2017513850.tif 000010
である式（Ｉ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒａ及びＲｂが独立して、フルオロ、メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成し、Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択され、Ｒｅが、メチル及びエチルから選択され「ｓ」が１であり、「ｑ」が１であり、「ｕ」が１である。
【００４１】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
【化９】
2017513850.tif 000011
が、
【化１０】
2017513850.tif 000012
である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４２】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、ＲがＣ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒが−Ｃ２Ｈ５である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４４】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｐ」が０である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４５】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｔ」が０である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４６】
なおも別の実施形態に従って、具体的には、
環Ａが、
【化１１】
2017513850.tif 000013
であり、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、
Ｘ４が、ＣＨまたはＣＲ１であり、
環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、
Ｒ１が、−Ｆであり、
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
【化１２】
2017513850.tif 000014
が、
【化１３】
2017513850.tif 000015
であり、
Ｒａ及びＲｂが独立して、フルオロ、メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、またはピペリジン−４−イル環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒｅが、メチル及びエチルから選択され、
「ｓ」が１であり、
「ｑ」が１であり、
「ｕ」が１であり、
「ｎ」が、１、２、または３であり、
「ｐ」が０であり、
「ｔ」が０であり、
Ｒが、Ｃ２Ｈ５である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環Ａが、
【化１４】
2017513850.tif 000016
であり、
【００４８】
環
【化１５】
2017513850.tif 000017
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、
【化１６】
2017513850.tif 000018
が、
【化１７】
2017513850.tif 000019
であり、
「ｐ」が０であり、
Ｒが、Ｃ２Ｈ５である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４９】
実施形態に従って、具体的には、ＲＯＲγｔ活性に対して５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００５０】
群Ｌ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、ｐ、ｎ、環Ａ、環Ｂ（及びその中で定義される群）に関連するさらなる実施形態が、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物に関して本明細書で後述される。これらの実施形態は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）と併せた使用に限定されず、独立して、かつ個々に式（Ｉ）の化合物に適用することが理解される。例えば、本明細書で後述される実施形態では、本発明は、具体的には、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物を提供し、したがって、「ｎ」が、１、２、または３である式（Ｉ）の化合物も提供される。
【００５１】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物も提供し、これは式（Ｉ）の化合物の実施形態である。
【００５２】
したがって、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【化１８】
2017513850.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、及び［１，２，４］オキサジアゾリルから選択され、
【化１９】
2017513850.tif 000021
が、
【化２０】
2017513850.tif 000022
から選択され、
ｙ及びｚが、結合点を表し、
Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、及び４−クロロ−フェニルから選択され、
【００５３】
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成し、
【００５４】
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅが独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｕ」が、１である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
式（ＩＩ）の化合物は、１つ以上の実施形態に関与してもよい。以下の実施形態は、本発明の例示であり、特許請求の範囲を例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。本明細書で定義される実施形態は、独立して、または本明細書で定義される任意の定義、任意の他の実施形態と組み合わせて、使用されてもよいことも理解される。したがって、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の、すべての可能な組み合わせ及び変形を企図する。例えば、本発明は、上で定義される式（ＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり（下で定義される実施形態に従って）、Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり（下で定義される別の実施形態に従う）、「ｎ」が、１、２、または３である（下で定義されるさらに別の実施形態に従う）。
【００５６】
一実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮ、ＣＨ、またはＣＲ１である式（ＩＩ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはＣ１−８アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。
【００５７】
別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ１がハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはＣ１−８アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００５８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ１がＦである式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００５９】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮ、ＣＨ、またはＣＦである式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６０】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６１】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、シアノ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはイソプロピル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ）、または４−クロロ−フェニルである式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６２】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルである式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６３】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、シアノ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、もしくはイソプロピル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ）、または４−クロロ−フェニルであり、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６４】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６５】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６６】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環
【化２１】
2017513850.tif 000023
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒａ及びＲｂが独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）及びＣ１−８アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）から選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成する式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６９】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒａ及びＲｂが独立して、フルオロ、メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成する式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７０】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｓ」が１である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７１】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｑ」が１である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７２】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びＣ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７３】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択される式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７４】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｕ」が１である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７５】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｅが水素及びＣ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７６】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｅがメチル及びエチルから選択される式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
【化２２】
2017513850.tif 000024
が、
【化２３】
2017513850.tif 000025
である式（ＩＩ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒａ及びＲｂが独立して、フルオロ、メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、またはピペリジン−４−イル環を形成し、Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択され、Ｒｅが、メチル及びエチルから選択され、「ｓ」が１であり、「ｑ」が１であり、「ｕ」が１である。
【００７８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
【化２４】
2017513850.tif 000026
が、
【化２５】
2017513850.tif 000027
である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００７９】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１であり、
環Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、または［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、
Ｒ１が、Ｆであり、
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり、
【化２６】
2017513850.tif 000028
が、
【化２７】
2017513850.tif 000029
であり、
Ｒａ及びＲｂが独立して、フルオロ、メチル、及びエチルから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、またはピペリジン−４−イル環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択され、
Ｒｅが、メチル及びエチルから選択され、
「ｓ」が１であり、
「ｑ」が１であり、
「ｕ」が１であり、
「ｎ」が、１、２、または３である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８０】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり、
環
【化２８】
2017513850.tif 000030
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、
【化２９】
2017513850.tif 000031
が、
【化３０】
2017513850.tif 000032
である式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８１】
実施形態に従って、具体的には、ＲＯＲγｔ活性に対して５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００８２】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物も提供し、これは式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の実施形態である。
【００８３】
したがって、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化３１】
2017513850.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル及びピリジニルから選択され、
Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
ｚが、結合点を表し、
「ｎ」が、０、１、２、または３である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、１つ以上の実施形態に関与してもよい。以下の実施形態は、本発明の例示であり、特許請求の範囲を例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。本明細書で定義される実施形態は、独立して、または本明細書で定義される任意の定義、任意の他の実施形態と組み合わせて、使用されてもよいことも理解される。したがって、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の、すべての可能な組み合わせ及び変形を企図する。例えば、本発明は、上で定義される式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、式中、環Ｂが、フェニルであり（下で定義される実施形態に従って）、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＣＮであり（下で定義される別の実施形態に従う）、「ｎ」が、１、２、または３である（下で定義されるさらに別の実施形態に従う）。
【００８５】
一実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮ、ＣＨ、またはＣＲ１である式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはＣ１−８アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である。
【００８６】
別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ１がハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）またはＣ１−８アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）である式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００８７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ１がＦである式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００８８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｘ１がＮ、ＣＨ、またはＣＦである式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００８９】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環Ｂがフェニルである式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９０】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、シアノ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチルもしくはエチルもしくはイソプロピル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、またはハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ）である式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９１】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＣＮである式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９２】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９３】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＣＮであり、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９４】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環
【化３２】
2017513850.tif 000034
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、または４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニルである式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９５】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、及びＣ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択される式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９６】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択される式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり、
環Ｂが、フェニルであり、
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、または−ＣＮであり、
「ｎ」が、１、２、または３であり、
Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択される式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦであり、
環
【化３３】
2017513850.tif 000035
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、または４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニルであり、
Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素及びメチルから選択される式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
実施形態に従って、具体的には、ＲＯＲγｔ活性に対して５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。
【００９９】
本発明は、式（ＩＶ）の化合物も提供し、これは式（Ｉ）の化合物の実施形態である。
したがって、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【化３４】
2017513850.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
環Ｂが、フェニル及びピリジニルから選択され、
【化３５】
2017513850.tif 000037
が、
【化３６】
2017513850.tif 000038
から選択され、
ｙ及びｚが、結合点を表し、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が独立して、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｕ」が、１である、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１００】
式（ＩＶ）の化合物は、１つ以上の実施形態に関与してもよい。以下の実施形態は、本発明の例示であり、特許請求の範囲を例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。本明細書で定義される実施形態は、独立して、または本明細書で定義される任意の定義、任意の他の実施形態と組み合わせて、使用されてもよいことも理解される。したがって、本発明は、様々な独立して記載される実施形態の、すべての可能な組み合わせ及び変形を企図する。例えば、本発明は、上で定義される式（ＩＶ）の化合物を提供し、式中、環Ｂが、フェニルまたはピリジン−２−イルであり（下で定義される実施形態に従って）、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり（下で定義される別の実施形態に従う）、「ｎ」が、１、２、または３である（下で定義されるさらに別の実施形態に従う）。
【０１０１】
一実施形態に従って、具体的には、環Ｂがフェニルまたはピリジン−２−イルである式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１０２】
別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２が、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、またはハロＣ１−８アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ）である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１０３】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、またはＣＦ３である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１０４】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１０５】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１０６】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、環Ｂが、フェニルまたはピリジン−２−イルであり、Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり、「ｎ」が、１、２、または３である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１０７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
【化３７】
2017513850.tif 000039
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、または５−クロロ−ピリジン−２−イルである式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１０８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が、水素、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくはイソブチル）、ハロＣ１−８アルキル（例えば、２−フルオロエチル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１０９】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１１０】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
【化３８】
2017513850.tif 000040
が、
【化３９】
2017513850.tif 000041
である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１１１】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒａ及びＲｂが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）もしくはＣ１−８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはシクロブチル環を形成する式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１１２】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒａ及びＲｂがＦまたはＣＨ３である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１１３】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、Ｒｃ及びＲｄが水素またはメチルである式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１１４】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｓ」が１である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１１５】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、「ｑ」が１である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１１６】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
【化４０】
2017513850.tif 000042
が
【化４１】
2017513850.tif 000043
である式（ＩＶ）の化合物が提供される。この実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、Ｆもしくはメチルであるか、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルもしくはシクロブチル環を形成し、「ｓ」は１であり、「ｑ」は１である。
【０１１７】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
【化４２】
2017513850.tif 000044
が、
【化４３】
2017513850.tif 000045
である式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１１８】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
環Ｂが、フェニルまたはピリジン−２−イルであり、
Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、またはシクロプロピルメチルであり、
【化４４】
2017513850.tif 000046
が、
【化４５】
2017513850.tif 000047
であり、
Ｒａ及びＲｂが、Ｆまたはメチルであり、
「ｎ」が、１、２、または３であり、
「ｑ」が１である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１１９】
さらに別の実施形態に従って、具体的には、
環
【化４６】
2017513850.tif 000048
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、または５−クロロ−ピリジン−２−イルであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、またはシクロプロピルメチルであり、
【化４７】
2017513850.tif 000049
が、
【化４８】
2017513850.tif 000050
である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１２０】
実施形態に従って、具体的には、ＲＯＲγｔ活性に対して５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１２１】
本発明の化合物は、実施例１〜１４５の化合物を含む。
【０１２２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）は、本明細書に記載される化学構造の属から企図され得る全ての幾何異性体、立体異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマー、Ｎ−オキシド、及び薬学的に許容される塩を構造的に包含することを理解されたい。
【０１２３】
本出願は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体または希釈剤等）と、を含む薬学的組成物も提供する。好ましくは、薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含む。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体または希釈剤）と関連し得るか、または担体によって希釈され得るか、または錠剤、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態であり得る担体内に封入され得る。
【０１２４】
本発明の化合物及び薬学的組成物は、ＲＯＲγｔの活性を阻害するのに有用である。したがって、本発明は、ＲＯＲγｔの阻害を必要とする対象において、そのような受容体の阻害をもたらすのに有効な量の本明細書に記載される１つ以上の化合物を対象に投与することにより、ＲＯＲγｔを阻害する方法をさらに提供する。
【０１２５】
さらなる態様では、本発明は、治療を必要とする対象に本明細書に記載される実施形態のいずれかに従った化合物を投与することを含む、自己免疫性疾患、炎症性疾患、呼吸器障害、疼痛、及び癌等の、ＲＯＲγｔによって修飾される疾患、障害、または病態を治療する方法に関する。
【０１２６】
別のさらなる態様では、本方法は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、及び炎症性腸疾患等のＲＯＲγｔによって修飾される疾患、障害、または病態を治療し、それを必要とする対象に本明細書に記載される実施形態のいずれかに従った化合物を投与することを含む、方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０１２７】
定義
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【０１２８】
「アルキル」という用語は、主鎖に単独で炭素及び水素原子を含み、不飽和基を含有せず、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）を有する炭化水素鎖ラジカルを指し、これは、単結合、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）によって分子の残部に結合する。「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。反対に記載されるか、または列挙されない限り、本明細書に記載されるまたは特許請求される全てのアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１２９】
「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を含有し（すなわち、Ｃ２−１０アルケニル）かつ少なくとも１つの炭素間二重結合を含む、炭化水素鎖を指す。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニルが挙げられる。反対に記載されるか、または列挙されない限り、本明細書に記載されるまたは特許請求される全てのアルケニル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１３０】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有し、２〜約１２個の炭素原子を有する（好ましい２〜約１０個の炭素原子を有するラジカルを含む、すなわち、Ｃ２−１０アルキニル）、ヒドロカルビルラジカルを指す。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、及びブチニルが挙げられる。反対に記載されるか、または列挙されない限り、本明細書に記載されるまたは特許請求される全てのアルキニル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１３１】
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介して分子の残部に結合するアルキル基を意味する（すなわち、Ｃ１−８アルコキシ）。そのような基の代表的な例は、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ２Ｈ５である。反対に記載されるか、または列挙されない限り、本明細書に記載されるまたは特許請求される全てのアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１３２】
「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」という用語は、上で定義されるように、アルキル基に直接結合する上で定義されるようなアルコキシ基またはアルキルオキシ基を指す（すなわち、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキルまたはＣ１−８アルキルオキシＣ１−８アルキル）。そのようなアルコキシアルキル部分の例には、−ＣＨ２ＯＣＨ３及び−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５が挙げられるが、これらに限定されない。反対に記載されるか、または列挙されない限り、本明細書に記載されるまたは特許請求される全てのアルコキシアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１３３】
「ハロアルキル」という用語は、上で定義されるようにアルキル基に結び付けられる少なくとも１つのハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される）を指す（すなわちハロＣ１−８アルキル）。そのようなハロアルキル部分の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びフルオロメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。反対に記載されるか、または列挙されない限り、本明細書に記載されるまたは特許請求されるすべてのハロアルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１３４】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルコキシ基を指す（すなわち、ハロＣ１−８アルコキシ）。「ハロアルコキシ」の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロルメトキシ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｒｍｅｔｈｏｘｙ）、トリクロロメトキシ、及び１−ブロモエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。反対に記載されるか、または列挙されない限り、本明細書に記載されるまたは特許請求される全てのハロアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
【０１３５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基によって置換された、上で定義されるアルキル基を指す（すなわち、ヒドロキシＣ１−８アルキル）。ヒドロキシアルキル部分の例には、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＨ及び−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ２Ｈ４ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜約１２個の炭素原子の非芳香族の単環式または多環式環系（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）を意味する。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキル基の例には、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、及びノルボルニル基、有橋環式基、またはスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノナ−２−イルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する環式環を指す。
【０１３７】
「シクロアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合する３〜約６個の炭素原子を有する環式環含有ラジカルを指す（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル）。シクロアルキル基は、安定した構造の創出をもたらす、アルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。そのような基の非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。
【０１３８】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を持つ３〜約８個の炭素原子を有する環式環含有ラジカルを指す（すなわち、Ｃ３−８シクロアルケニル）。「シクロアルケニル」の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、及びシクロペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
「シクロアルケニルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合する、少なくとも１つの炭素間二重結合を持つ３〜約８個の炭素原子を有する環式環含有ラジカルを指す（すなわち、Ｃ３−８シクロアルケニルＣ１−８アルキル）。シクロアルケニルアルキル基は、安定した構造の創出をもたらす、アルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。
【０１４０】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニル等の単環式、二環式、及び三環式芳香族系を含む６〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを指す（すなわち、Ｃ６−１４アリール）。
【０１４１】
「アリールオキシ」という用語は、酸素結合を介して分子の残部に結合する、上で定義されるアリール基を指す（すなわち、Ｃ６−１４アリールオキシ）。アリールオキシ部分の例には、フェノキシ及びナフトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
「アリールアルキル」という用語は、上で定義されるアルキル基に直接結合する、上で定義されるアリール基、すなわち、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及び−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５等のＣ６−１４アリールＣ１−８アルキルを指す。
【０１４３】
「複素環式環」または「ヘテロシクリル」という用語は、別途指示がない限り、炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子と、からなる、置換または非置換非芳香族３〜１５員環ラジカル（すなわち、３〜１５員ヘテロシクリル）を指す。複素環式環ラジカルは、縮合、有橋、もしくはスピロ環系を含み得る単環式、二環式、または三環式環系であってもよく、複素環式環ラジカル内の窒素、リン、炭素、酸素、または硫黄原子は、様々な酸化状態に任意に酸化されてもよい。加えて、窒素原子は任意に四級化されてもよく、また別途本定義によって定義されない限り、複素環式環またはヘテロシクリルは、１つ以上のオレフィン結合（複数可）を任意に含有してもよい。そのような複素環式環ラジカルの例には、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイスキノリル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。複素環式環ラジカルは、安定した構造の創出をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。
【０１４４】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合する複素環式環ラジカルを指す（すなわち、３〜１５員ヘテロシクリルＣ１−８アルキル）。ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定した構造の創出をもたらす、アルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。
【０１４５】
「ヘテロアリール」という用語は、別途指示がない限り、独立してＮ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子（複数可）を有する置換または非置換５〜１４員芳香族複素環式環ラジカルを指す（すなわち、５〜１４員ヘテロアリール）。ヘテロアリールは、単環式、二環式、または三環式環系であり得る。ヘテロアリール環ラジカルは、安定した構造の創出をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。そのようなヘテロアリール環ラジカルの例には、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル、チエニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、及びフタラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合するヘテロアリール環ラジカルを指す（すなわち、５〜１４員ヘテラリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）Ｃ１−８アルキル）。ヘテロアリールアルキルラジカルは、安定した構造の創出をもたらす、アルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。
【０１４７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含む薬学的に許容される塩基または酸から調製される塩を含む。そのような塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾエート、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルリゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、マンガモス、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
状態、障害、または病態を「治療する」または「治療」という用語は、（ａ）状態、障害、もしくは病態に苦しむか、またはかかりやすいが、依然として状態、障害、もしくは病態の臨床または亜臨床症状を経験または示していない対象において発生している状態、障害、もしくは病態の臨床症状の出現を防ぐか、または遅延させること、（ｂ）状態、障害、または病態を阻害すること、すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床または亜臨床症状の発生を阻止または低減することか、または（ｃ）疾患を緩和する、すなわち、状態、障害、もしくは病態または疾患の臨床もしくは亜臨床症状のうちの少なくとも１つの後退を引き起こすことを含む。
【０１４９】
「対象」という用語は、哺乳動物（特にヒト）、ならびに家畜（例えば、猫及び犬を含む家庭用ペット）及び家畜ではない動物（野生生物等）等の他の動物を含む。
【０１５０】
「治療有効量」は、状態、障害、または病態を治療するために対象に投与されたとき、そのような治療をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、ならびに治療をされる対象の年齢、体重、健康状態、及び反応性によって異なる。
【０１５１】
薬学的組成物
本発明の化合物は、典型的には薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、薬学の分野で周知の手順を使用して調製することができ、少なくとも１つの本発明の化合物を含み得る。本明細書に記載される薬学的組成物は、本明細書に記載される１つ以上の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。典型的には、薬学的に許容される賦形剤は、規制当局によって承認されているか、または概してヒトまたは動物の使用に関して安全であるとみなされている。薬学的に許容される賦形剤には、担体、希釈剤、流動促進剤及び潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、粘性化剤、ならびに溶媒などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
好適な担体の例には、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖類、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、脂肪酸エステル、ならびにポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本明細書に記載される薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤、または前述の任意の組み合わせも含み得る。
【０１５４】
薬学的組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、溶液、懸濁液、注射剤、または局所適用のための製品であってもよい。さらに、本発明の薬学的組成物は、所望の放出プロファイルをもたらすように製剤化されてもよい。
【０１５５】
純粋な形態または適切な薬学的組成物の本発明の化合物の投与は、そのような化合物または薬学的組成物の投与の許容されている経路のいずれかを使用して行われ得る。投与の経路は、作用の適切な部位または所望の部位に本特許出願の活性化合物を効果的に輸送する任意の経路であり得る。投与の好適な経路には、経口、経鼻、頬側、皮膚、皮内、経皮、非経口、直腸内、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、及び局所が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
固形の経口製剤には、錠剤、カプセル（軟質または硬質ゼラチン）、（粉末またはペレット状の有効成分を含有する）糖衣錠、トローチ、及びロゼンジが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
液状製剤には、シロップ、エマルション、及び懸濁液または溶液等の殺菌した注射可能な液体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本化合物の局所的剤形には、限定されないが、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、点眼薬または点耳薬、含浸ガーゼが挙げられ、防腐剤、薬物浸透を支援するための溶媒等の適切な従来の添加剤を含有してもよい。
【０１５９】
本明細書に記載される薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，２００３（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載される従来の技法によって調製され得る。
【０１６０】
本明細書に記載される疾患及び障害の治療で使用するための本化合物の好適な投与量は、関連分野の当業者によって決定され得る。治療量は、概して、動物実験から得られた予備証拠に基づいてヒトにおける投与量決定試験を通して特定される。投与量は、望ましくない副作用を生じることなく所望の治療効果をもたらすのに十分でなければならない。投与の様式、剤形、及び好適な薬学的賦形剤もまた当業者によってよく利用され得、適合され得る。すべての変更及び修正は、本特許出願の範囲内であることが想定される。
【０１６１】
治療の方法
本発明の化合物は、レチノイド関連オーファン受容体ガンマ、特にレチノイド関連オーファン受容体ガンマｔ（ＲＯＲγｔ）の活性を阻害する、すなわち、これらが、ＲＯＲγｔの作用を防ぐか、阻害するか、もしくは抑制する、及び／またはＲＯＲγｔの修飾作用を引き起こし得るので、特に有用である。したがって、本発明の化合物は、ＲＯＲガンマの活性、特にＲＯＲγｔの阻害が必要なこれらの病態の治療に有用である。
【０１６２】
本特許出願の化合物は、ＲＯＲγｔのモジュレータであり、ＲＯＲγｔによって媒介される疾患／障害の治療に有用であり得る。したがって、本発明の化合物及び薬学的組成物は、ＲＯＲγｔ媒介の炎症性、代謝性、及び自己免疫性疾患の治療に有用であり得る。
【０１６３】
「自己免疫性疾患」という用語は、免疫系が健康な体組織を誤って攻撃及び破壊するときに起こる病態を指すことが当業者によって理解される。自己免疫性障害は、１種類以上の体組織の破壊、臓器の異常成長、及び臓器機能における変化をもたらし得る。自己免疫性障害は、限定されないが、血管、結合組織、甲状腺もしくは膵臓等の内分泌腺、関節、筋肉、赤血球、及び皮膚を含む１つ以上の臓器または組織の種類に影響を与え得る。自己免疫性（または自己免疫関連）障害の例には、多発性硬化症、関節炎、リウマチ性関節炎、乾癬、クローン病、胃腸障害、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、大腸炎、潰瘍性大腸炎、シェーゲン症候群、アトピー性皮膚炎、視神経炎、呼吸器障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、Ｉ型糖尿病、視神経脊髄炎、ガビス筋無力症、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、乾癬性関節炎、ゲイブス病、アレルギー、骨関節炎、川崎病、粘膜リーシュマニア症、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アディソン病、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、エリテマトーデス、重症筋無力症、反応性関節炎、セリアック病（スプルー）（グルテン過敏性腸症）、グレーブス病、胸腺細胞増殖、及び尋常性狼瘡が挙げられる。
【０１６４】
本特許出願の化合物は、炎症の治療においても有用であり得る。「炎症」という用語は、身体的外傷、感染症、慢性疾患、ならびに／または（例えば、アレルギー反応の一部としての）外部刺激に対する化学的及び／もしくは物理的反応によって引き起こされ得る、局所的または全身の防御反応によって特徴付けられるあらゆる病態を含むことが当業者によって理解される。有害な物質及び傷害組織の両方を、破壊するか、希釈するか、または隔離するのに役立ち得るあらゆるそのような反応は、例えば、ほてり、腫れ、疼痛、発赤、血管の拡張及び／または血流量の増加、白色による病変部の侵入によって現れ得る。
【０１６５】
「炎症」という用語は、任意の炎症性疾患、障害、もしくは病態自体、それと関連する炎症性要素を有する任意の病態、ならびに／または、特に急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性、病原体による感染症、過敏症に起因する免疫反応、異物の侵入、身体的損傷、及び壊死性炎症を含む症状である炎症によって特徴付けられる任意の病態、ならびに当業者に既知の他の形態の炎症を含むことも理解される。したがって、この用語は、本特許出願の目的のために、炎症性疼痛、一般的疼痛、及び／または熱も含む。
【０１６６】
本発明の化合物は、限定されないが、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、骨関節炎、コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）、ならびに他の関節炎の病態を含む関節炎の治療に使用され得る。
【０１６７】
本発明の化合物は、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、及び咳を含む呼吸器障害の治療に使用され得る。
【０１６８】
他の呼吸器障害には、気管支炎、細気管支炎、気管支拡張症、急性鼻咽頭炎、急性及び慢性副鼻腔炎、上顎洞炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、気管炎、喉頭蓋炎、偽膜性喉頭炎、扁桃及び咽頭扁桃の慢性疾患、扁桃及び咽頭扁桃の肥大、扁桃周囲膿瘍、鼻炎、膿瘍または潰瘍及び鼻、肺炎、ウイルス性及び細菌性肺炎、気管支肺炎、インフルエンザ、外因性アレルギー性肺胞炎、炭坑夫塵肺、石綿症、塵肺症、肺障害、化学煙霧、蒸気、及び他の外部物質に起因する呼吸器病態、肺気腫、胸膜炎、気胸、肺及び縦隔の膿瘍、肺鬱血及び血液沈滞、炎症後肺線維症、他の肺胞及び肺胞隔壁肺障害（ａｌｖｅｏｌａｒ  ａｎｄ  ｐａｒｉｅｔｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｐｎｅｕｍｏｎｏｐａｔｈｙ）、特発性線維化肺胞炎、ハンマン・リッチ症候群、無気肺、ＡＲＤＳ、急性呼吸不全、縦隔炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
本発明の化合物は、疼痛病態の治療にも使用され得る。疼痛は、急性または慢性疼痛であり得る。したがって、本発明の化合物は、例えば、炎症性疼痛、関節痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、手術上の疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、癌性疼痛、熱傷に起因する疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウイルス性、寄生性、または細菌性感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連する疼痛の治療に使用され得る。
【０１７０】
本発明の化合物は、限定されないが、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、胆石疝痛及び他の胆管の障害、腎疝痛、下痢優勢ＩＢＳ、ならびに胃腸膨満に関連する疼痛等の胃腸障害の治療にもさらに使用され得る。
【０１７１】
加えて、本発明の化合物は、癌及び癌に関連する疼痛の治療に有用であり得る。そのような癌には、例えば、多発性骨髄腫及び多発性骨髄腫に関連する骨疾患、黒色腫、髄芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、頭頚部扁平上皮癌、肝細胞癌、胃癌、膀胱癌、ならびに結腸癌が含まれる。
【０１７２】
本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、症候群、または病態の治療に有用であり得る。
【０１７３】
本明細書に記載される治療の方法のうちのいずれかは、式Ｉ、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）に従う有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象（特にヒト）に投与することを含む。
【０１７４】
本発明は、さらに、ＲＯＲγｔによって媒介される疾患の治療のための薬剤の調製における本明細書に記載される化合物の使用に関する。
【０１７５】
本発明の化合物は、上述の病態の治療及び／または予防処置の両方において、有効である。上述の治療の使用について、投与される投与量は、使用される化合物、投与の様式、所望される治療、及び障害で異なり得る。
【０１７６】
投与される本発明の化合物の１日投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１７７】
調製の一般的方法
一般式（ＩＩａ）〜（ＩＩｇ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）の化合物及び本明細書に記載される特定の実施例は、合成スキーム１〜１４に示される反応順序を通して当業者に既知の技法を使用して、ならびに他の方法によって調製される。さらに、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が言及される下記のスキームにおいて、他の好適な試薬が使用されてもよく、本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、例えば、反応の温度、持続時間、またはそれらの組み合わせの変更は、本発明の一部として想定される。一般的な反応順序を使用して得られる化合物は、不十分な純度の化合物であり得る。これらの化合物は、当業者に既知の有機化合物の精製のための方法のいずれか、例えば、結晶化または好適な比率の異なる溶媒を使用するシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用して、精製され得る。全ての可能な幾何異性体、立体異性体、及び互変異性体は、本発明の範囲内に想定される。
【０１７８】
以下の反応スキームのための出発材料は市販されているか、または当業者に既知の方法に従って、もしくは本明細書に記載される方法によって調製することができる。一般に、本発明の中間体及び化合物は、下記の反応スキームを通して調製することができ、全ての記号は上で定義される通りである。場合によっては、最終生成物は、例えば、置換成分の操作によってさらに修飾されてもよい。これらの操作には、有機合成の分野で既知の手順に従うことによる、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、及び保護基の開裂等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
式（ＩＩａ）（式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、及び「ｎ」は、概要で定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム１に例示される。
【化４９】
2017513850.tif 000051
中間体（１）と式（２）のアルキルマグネシウムブロミドとのグリニャール反応により、三級アルコール（３）を得る。水素化ナトリウム等の塩基を使用するアルコール（３）と化合物（４）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）との芳香族求核置換、続いてニトロ基の還元により、式（５）のアミンを得る。中間体（５）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）との反応により、式（ＩＩａ）の最終化合物を得る。中間体（５）は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１８０】
式（ＩＩｂ）（式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、及び「ｎ」は、概要で定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム２に例示される。
【化５０】
2017513850.tif 000052
式（７）のｏ−フェニレンジアミン化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または他の好適なカップリング剤を使用して式（８）のフェノキシ酢酸中間体とカップリング反応させることによってアミドを得て、それを酢酸の存在下で環化し、式（９）のベンズイミダゾール化合物を得る。中間体（９）のニトロ基の還元により、対応するアミン中間体（１０）を得る。アミン中間体（１０）を［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させて、式（ＩＩｂ）の最終化合物を得た。中間体（１０）は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１８１】
式（ＩＩｃ）（式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ１、及び「ｎ」は、概要で定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム３に例示される。
【化５１】
2017513850.tif 000053
このようにして、水素化ナトリウム等の塩基を使用して置換インドール（１１）をジアルキルオキシラン（１２）と反応させて、アルコール中間体（１３）を得る。中間体（１３）と式（４）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）の４−ハロニトロ化合物との反応により、エーテル誘導体（１４）を得る。中間体（１４）のニトロ還元により、式（１５）の対応するアミン化合物を得る。式（１５）のアミン化合物と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）とのカップリングにより、式（ＩＩｃ）の最終化合物を得る。式（１５）のアミン化合物は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ジエチルアミン、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１８２】
式（ＩＩｄ）（式中、Ｒ２、Ｘ１、及び「ｎ」は、概要で定義される通りであり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、「ｖ」は、０、１、または２であり、「ｗ」は、１、２、または３である）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム４に例示される。
【化５２】
2017513850.tif 000054
このようにして、アリールハロゲン化合物（１６）のｎ−ブチルリチウム等の好適な塩基を用いたメタル化、続いて式（１７）の適切なケト化合物との反応により、式（１８）のアルコールを得る。中間体（１８）と式（４）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）の４−ハロニトロ化合物との反応により、式（１９）の化合物を得る。中間体（１９）の還元により、式（２０）の対応するアミン誘導体を得る。式（２０）のアミン化合物と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）との反応により、式（ＩＩｄ）の化合物を得る。式（２０）のアミン化合物は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１８３】
式（ＩＩｅ）（式中、Ｒ２、Ｒ４、及び「ｎ」は、概要で定義される通りであり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、「ｖ」は、０、１、または２であり、「ｗ」は、１、２、または３である）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム５に例示される。
【化５３】
2017513850.tif 000055
このようにして、ＣＤＩ等の好適なカップリング剤を使用する式（２１）の置換フェニル酢酸化合物と式（２２）の一置換Ｏ−フェニレンジアミンとのアミドカップリング、続いて酢酸の存在下での環化により、置換５−ニトロベンズイミダゾール中間体（２３）を得る。中間体（２３）の還元により、式（２４）の対応するアミン化合物を得る。式（２４）のアミン化合物と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）とのカップリングにより、式（ＩＩｅ）の化合物を得る。式（２４）のアミン化合物は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１８４】
式（ＩＩｆ）（式中、Ｒ２、及び「ｎ」は、概要で定義される通りであり、「ｖ」は、０、１、または２であり、「ｗ」は、１、２、または３である）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム６に例示される。
【化５４】
2017513850.tif 000056
このようにして、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下でＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ等の好適なカップリング剤を使用する式（２１）の置換フェニル酢酸化合物と式（２５）の２−ヒドラジニルピリジン化合物とのアミドカップリング、続いて環化により、置換５−ニトロフェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン中間体（２６）を得る。中間体（２６）のニトロ還元により、式（２７）の対応するアミン化合物を得る。式（２７）のアミン化合物と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）とのカップリングにより、式（ＩＩｆ）の化合物を得る。式（２７）のアミン化合物は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１８５】
式（ＩＩｇ）（式中、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、及び「ｎ」は、概要で定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム７に例示される。
【化５５】
2017513850.tif 000057
このようにして、式（２８）のフルオロニトロベンゼン化合物の式（２９）のヒドロキシルアミン化合物での置換により、ニトロ中間体（３０）を得て、これを還元することにより、式（３１）の対応するアミンを得る。１，１，１−トリエトキシエタンを用いる中間体（３１）の環化により、式（３２）のヒドロキシル置換ベンズイミダゾール化合物を得る。中間体（３２）と式（４）（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）の４−ハロニトロ化合物との反応により、式（３３）のニトロ化合物を得る。中間体（３３）の還元により、式（３４）のアミン誘導体を得る。式（３４）のアミン化合物と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）とのカップリングにより、式（ＩＩｇ）の化合物を得る。式（３４）のアミン化合物は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１８６】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、及び「ｎ」は、概要で定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム８に例示される。
【化５６】
2017513850.tif 000058
このようにして、炭酸カリウム等の塩基の存在下での式（３５）の置換フェノールと式（３６）（式中、Ｘは、ＣｌまたはＢｒ等のハロゲンである）の化合物との反応により、アセチレンエーテル中間体（３７）を得る。トリエチルアミン等の塩基の存在下で適切なパラジウム触媒及びヨウ化銅を使用する中間体（３７）と式（４）（式中、Ｘは、ハロゲン、例えばＣｌまたはＢｒである）の４−ハロニトロ化合物との薗頭カップリング反応によって、中間体（３８）を得る。ニトロ基中間体（３８）の還元により、式（３９）の対応するアミン誘導体を得る。式（３９）のアミン化合物と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）とのカップリングにより、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。式（３９）のアミン化合物は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１８７】
あるいは、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ１、及び「ｎ」は、概要で定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム９に例示される。
【化５７】
2017513850.tif 000059
このようにして、炭酸カリウム等の塩基の存在下での置換フェノール（３５）と式（３６）（式中、Ｘは、ハロゲン、例えばＣｌまたはＢｒである）の化合物との反応により、式（３７）のアセチレンエーテル化合物を得る。中間体（３７）と式（４０）の２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（４−ヨードアリール）アセトアミド化合物との薗頭カップリング反応により、式（ＩＩＩ）の最終化合物を得る。ＨＯＢｔの存在下でＥＤＣＩ．ＨＣｌ等のカップリング剤を使用する適切な４−ヨードアリール化合物と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）とのカップリングによって、２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（４−ヨードアリール）アセトアミド（４０）を調製した。
【０１８８】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、及び「ｎ」は、概要で定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム１０に例示される。
【化５８】
2017513850.tif 000060
このようにして、ＣＤＩまたは他の好適なカップリング試薬を使用する式（４１）のフェニル酢酸化合物と式（４２）のＯ−フェニレンジアミンとのアミドカップリング、続いて酢酸の存在下での環化により、置換５−ニトロベンズイミダゾール中間体（４３）を得る。中間体（４３）の還元により、式（４４）の対応するアミン化合物を得る。式（４４）のアミン化合物と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）とのカップリングにより、式（ＩＶ）の化合物を得る。式（４４）のアミン化合物は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１８９】
式（Ｖ）（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、及び「ｎ」は、概要で定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム１１に例示される。
【化５９】
2017513850.tif 000061
このようにして、ＨＯＢｔ及びトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下でＥＤＣＩ等の好適なカップリング剤を使用する式（８）のフェニル酢酸化合物と式（４５）の置換アニリン化合物とのアミドカップリングにより、式（４６）の化合物を得る。水素化ナトリウム等の好適な塩基を使用する式（４６）の化合物と式Ｒｅ−Ｘ（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）の好適なハロゲン化合物との反応により、式（４７）の化合物を得る。中間体（４７）のニトロ基還元により、式（４８）の対応するアミン化合物を得る。式（４８）のアミン化合物と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）とのカップリングにより、式（Ｖ）の化合物を得る。式（４８）のアミン化合物は、好適なカップリング剤の存在下で［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６）と反応させてもよい。好適なカップリング剤は、ＨＯＢｔもしくはＨＯＥｔの有無にかかわらずＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩから選択されるか、またはそれらの組み合わせであり得る。反応は、Ｅｔ３Ｎ、ジエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される好適な塩基の存在下で任意に行われてもよい。反応は、好適な溶媒またはその混合物中で行われてもよい。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１９０】
式（Ｉ）（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、「ｐ」、及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物に関して定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム１２に例示される。
【化６０】
2017513850.tif 000062
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）式（４９）の化合物を式（５０）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意に、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む、プロセス。
【０１９２】
ある実施形態では、式（４９）の化合物は、カップリング剤の存在下で式（５０）の化合物と反応させられる。カップリング剤は、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。反応は、ＨＯＢｔまたはＨＯＥｔの存在下で任意に行われ得る。
【０１９３】
別の実施形態では、式（４９）の化合物は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰ、またはそれらの組み合わせから選択される塩基の存在下で式（５０）の化合物と反応させられる。
【０１９４】
さらに別の実施形態では、式（４９）の化合物は、溶媒中で式（５０）の化合物と反応させられる。溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１９５】
式（ＩＶ）（式中、環Ｂ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ４、及び「ｎ」は、式（ＩＶ）の化合物に関して定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム１３に例示される。
【化６１】
2017513850.tif 000063
【０１９６】
式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）式（５１）の化合物を式（６）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意に、式（ＩＶ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む、プロセス。
【０１９７】
ある実施形態では、式（５１）の化合物は、カップリング剤の存在下で式（６）の化合物と反応させられる。カップリング剤は、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。反応は、ＨＯＢｔまたはＨＯＥｔの存在下で任意に行われ得る。
【０１９８】
別の実施形態では、式（５１）の化合物は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰから選択される塩基の存在下で式（６）の化合物と反応させられる。
【０１９９】
さらに別の実施形態では、式（５１）の化合物は、溶媒中で式（６）の化合物と反応させられる。溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０２００】
式（ＩＩ）（式中、環Ｂ、Ｌ、Ｘ１、Ｒ２、及び「ｎ」は、式（ＩＩ）の化合物に関して定義される通りである）の化合物の調製のための一般的手法が、合成スキーム１４に例示される。
【化６２】
2017513850.tif 000064
【０２０１】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）式（５２）の化合物を式（６）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）任意に、式（ＩＩ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することと、を含む、プロセス。
【０２０２】
ある実施形態では、式（５２）の化合物は、カップリング剤の存在下で式（６）の化合物と反応させられる。カップリング剤は、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、及びＣＤＩ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。反応は、ＨＯＢｔまたはＨＯＥｔの存在下で任意に行われ得る。
【０２０３】
別の実施形態では、式（５２）の化合物は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰ、またはそれらの組み合わせから選択される塩基の存在下で式（６）の化合物と反応させられる。
【０２０４】
さらに別の実施形態では、式（５２）の化合物は、溶媒中で式（６）の化合物と反応させられる。溶媒は、ジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、及びＤＭＦ、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０２０５】
実験
合成に必要な中間体は市販されているか、あるいはこれらの中間体は、既知の文献方法を使用して調製することができる。本発明は、特定の例としてより詳細に記載される。
【０２０６】
特に指定のない限り、ワークアップは、括弧内に示される有機相と水相との間での反応混合物、層の分離及び無水硫酸ナトリウム上での有機層の乾燥、溶媒の濾過及び蒸発を含む。精製は、特に言及されない限り、一般に移動相として好適な極性の酢酸エチル／石油エーテルの混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフ法による精製を含む。異なる溶離系の使用は、カッコ内に示される。以下の省略形が文中で使用される：ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサデウテロジメチルスルホキシド、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｊ：Ｈｚの単位でのカップリング定数、ＲＴまたはｒｔ：室温（２２〜２６℃）。ｈ：時間（複数可）、ｍｉｎ：分（複数可）、Ａｑ．：水性、ｅｑｕｉｖ．またはｅｑ．：当量、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩またはＮ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド、ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２０７】
本発明の化合物の合成に必要な以下の中間体は、合成スキームにおいて上述される手法を使用して調製される。
中間体
中間体１
４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化６３】
2017513850.tif 000065
ステップ１：２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中３，４−ジフルオロアセトフェノン（１ｇ、６．４０４ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（−７８℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、１．９ｍＬ、６．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５４２ｍｇの半固体の主題の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｓ、６Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：１，２−ジフルオロ−４−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ベンゼン
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中ステップ１の中間体（２６０ｍｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、９０ｍｇ、２．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１６ｍＬ、１．５１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６３ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５（ｓ、６Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
メタノール（１０ｍＬ）中ステップ２の中間体（１５０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（７６６ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４３ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）を室温で少量に分けて添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粘性の残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３４ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ、６Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２
４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化６４】
2017513850.tif 000066
ステップ１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中でのメチル２，４−ジフルオロ安息香酸（２．０ｇ、１３．８７８ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、１１．５ｍＬ）との反応によって調製し、１．２５ｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３（ｓ、６Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．９８〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．６５（ｍ、１Ｈ）
ステップ２：２，４−ジフルオロ−１−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１７４ｍｇ、４．３５６ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（５００ｍｇ、２．９０４ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４０９ｍｇ、２．９０４ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３１０ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（ｓ、６Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ、４．０９１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（４８６ｍｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（３００ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、２５１ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）、４．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３
４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化６５】
2017513850.tif 000067
ステップ１：２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中メチル２，４−ジクロロベンゾエート（１．０ｇ、４．８７７ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（−７８℃）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、４．０ｍＬ、１２．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７１０ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４（ｓ、６Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２，４−ジクロロ−１−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ベンゼン
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ステップ１の中間体（７００ｍｇ、３．４２８ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、２０５ｍｇ、５．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４８３ｍｇ、３．４２８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２４６ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８７（ｓ、６Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
メタノール（１０ｍＬ）中ステップ２の中間体（２３０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３３５ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、２．８２０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、続いて鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２４ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（ｓ、６Ｈ）、４．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４
４−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化６６】
2017513850.tif 000068
ステップ  １：２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中での３，４−ジクロロアセトフェノン（１．０ｇ、５．２８９ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（ヘキサン中３Ｍ、１．７６ｍＬ）との反応によって調製し、４００ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｓ、６Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：３，４−ジクロロ−１−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、２９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５２ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、８５ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５（ｓ、６Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１１６ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、７５ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ、６Ｈ）、４．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５
４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化６７】
2017513850.tif 000069
ステップ１：２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中でのメチル３，５−ジクロロベンゾエート（１．０ｇ、４．８７７ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、４．０ｍＬ）との反応によって調製し、６７３ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｓ、６Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）
ステップ２：３，５−ジクロロ−１−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、８８ｍｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２０６ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３７７ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５（ｓ、６Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ、４．４１４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（５２５ｍｇ、２．２０７ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（３６０ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、２７０ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ、６Ｈ）、４．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６
４−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化６８】
2017513850.tif 000070
ステップ１：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中でのメチル４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、１０．６０３ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、８．８ｍＬ）との反応によって調製し、２．０１ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（ｓ、６Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１５９ｍｇ、３．９７６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、２．６５０ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３７４ｍｇ、２．６５０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、６６８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（ｓ、６Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（３１７ｍｇ、８．３９４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（９９８ｍｇ、４．１９３ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（６５０ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、４７７ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７
４−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化６９】
2017513850.tif 000071
ステップ１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中でのメチル４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、１５．３０２ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、４．４ｍＬ）との反応によって調製し、３８０ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｓ、６Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ、２Ｈ）。
ステップ２：１−クロロ−２−フルオロ−４−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５４ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１７０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１２７ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１９５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５（ｓ、６Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２７６ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（１８０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１１５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｓ、６Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２２．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−６．５９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８
４−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化７０】
2017513850.tif 000072
ステップ１：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中でのメチル２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５５０ｍｇ、２．９１６ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、２．４ｍＬ）との反応によって調製し、５１３ｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ、１Ｈ）
ステップ２：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１５９ｍｇ、３．９７６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、２．６５０ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３７４ｍｇ、２．６５０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２１３ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８（ｓ、６Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６６〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、２．５８２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３０９ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（２００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１３１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（ｓ、６Ｈ）、４．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７９（Ｍ）＋。
中間体９
４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝オキシ）アニリン
【化７１】
2017513850.tif 000073
ステップ１：２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中でのメチル４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、４．９０１ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、４．０ｍＬ）との反応によって調製し、１６３ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３（ｓ、６Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）
ステップ２：１−ニトロ−４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝オキシ）ベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４１ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１４０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（９７ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１４１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９（ｓ、６Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝オキシ）アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１９８ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（１３５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、８１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３（ｓ、６Ｈ）、４．７０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０
４−（｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝オキシ）アニリン
【化７２】
2017513850.tif 000074
ステップ１：２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中でのメチル３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、４．５０１ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、３．７ｍＬ）との反応によって調製し、１２０ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３（ｓ、６Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、２７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１４１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８（ｓ、６Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−（｛２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝オキシ）アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１３８ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、７８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２（ｓ、６Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７５〜７．８０（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１
４−｛［２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化７３】
2017513850.tif 000075
ステップ１：２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でのメチル３，５−ジクロロピリジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、４．８５４ｍｍｏｌ）とメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．４Ｍ、１０．４ｍＬ）との反応によって調製し、８００ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（ｓ、６Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
ステップ２：３，５−ジクロロ−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４２ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１５０ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１５０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８（ｓ、６Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２７（Ｍ）＋。
ステップ３：４−｛［２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６９ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２１７ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（１５０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、７７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６６（ｓ、６Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、４Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７（Ｍ）＋。
中間体１２
４−｛［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ペンタン−３−イル］オキシ｝アニリン
【化７４】
2017513850.tif 000076
ステップ１：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ペンタン−３−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中でのメチル４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１．０ｇ、５．３０２ｍｍｏｌ）とエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、４．４ｍＬ）との反応によって調製し、１．１ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、４Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：１−クロロ−２−フルオロ−４−［３−（４−ニトロフェノキシ）ペンタン−３−イル］ベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１１１ｍｇ、２．７６９ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（４００ｍｇ、１．８４６０ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２６０ｍｇ、１．８４６０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、４１７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−｛［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ペンタン−３−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、４．７９７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（５７０ｍｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（４０５ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、２９８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．８８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３
４−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタン−３−イル］オキシ｝アニリン
【化７５】
2017513850.tif 000077
ステップ１：３−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタン−３−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中でのメチル２，４−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ、５．８０９ｍｍｏｌ）とエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、４．８ｍＬ）との反応によって調製し、４０５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、７．００〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：２，４−ジフルオロ−１−［３−（４−ニトロフェノキシ）ペンタン−３−イル］ベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１１０ｍｇ、２．７７１ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（３７０ｍｇ、１．８４７ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２６０ｍｇ、１．８４７ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、５３１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタン−３−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、３．１１２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３７０ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１９２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．８８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４
４−｛［２−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化７６】
2017513850.tif 000078
ステップ１：１−エチル−６−フルオロ−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（４００ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（２８８ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３０分間撹拌した。３０分後、Ｎ２−エチル−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２７３ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、同じ温度で２時間さらに撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、粘着性の残留物を得た。残留物を酢酸に溶解し、１時間還流した。酢酸を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０７ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
メタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中のステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１５６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁エマルションを濾過除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５２ｍｇの固体の主題の生成物に精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．６６（ｍ、１Ｈ）。
中間体１５
４−｛［２−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化７７】
2017513850.tif 000079
ステップ１：１−エチル−５−フルオロ−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＣＤＩ（３６０ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）の存在下での４−フルオロ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（３４０ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）中での環化によって合成し、２１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛［２−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）中で鉄粉（１４．６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２８ｍｇ、６．５２０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４〜１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）、４．０２〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０４〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．５６〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、４Ｈ）、７．１０〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６０（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１６
４−｛［２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化７８】
2017513850.tif 000080
ステップ１：５−クロロ−１−エチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＣＤＩ（３８１ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）の存在下での４−クロロ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（４００ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（５２９ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）中での環化によって合成し、７０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中で鉄粉（５０．４ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９６ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（６５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、７５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ、ＩＨ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）。
中間体１７
４−｛［２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化７９】
2017513850.tif 000081
ステップ１：６−クロロ−１−エチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＣＤＩ（２１６ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を使用する４−クロロ−Ｎ２−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（２２６ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（３００ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、２２５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中で鉄粉（９７ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１８６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１２５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１００ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１８
４−｛［２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化８０】
2017513850.tif 000082
ステップ１：６−クロロ−１−メチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＣＤＩ（２８８ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）の存在下での４−クロロ−Ｎ２−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２７７ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（４００ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）中での環化によって合成し、２８４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７〜７．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０５〜８．１３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛［２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中で鉄粉（２２６ｍｇ、４．０４８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４３２ｍｇ、８．０９０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２８０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１８０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０（ｓ、６Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２７〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１９
４−｛［２−（７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化８１】
2017513850.tif 000083
ステップ１：７−クロロ−１−エチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＣＤＩ（２８８ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）の存在下での３−クロロ−Ｎ２−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０２ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（４００ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）と反応させ、続いて酢酸（５ｍＬ）中での環化によって合成し、４５１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、４．６８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛［２−（７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中で鉄粉（３４９ｍｇ、６．２５３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６６９ｍｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（４５０ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、３０１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体２０
４−（｛２−［５−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−イル｝オキシ）アニリン
【化８２】
2017513850.tif 000084
ステップ１：５−フルオロ−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＣＤＩ（３６０ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）を使用する４−フルオロ−Ｎ１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３７１ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、１０４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、５．２３−５．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１〜７．７６（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−（｛２−［５−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−イル｝オキシ）アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、及びＴＨＦ（７ｍＬ）中で鉄粉（７８ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４９ｍｇ、２．７９０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、５２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９〜１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．５１−５．５５（ｍ、１Ｈ）、６．２７〜６．３２（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．７８（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２１
４−｛［２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化８３】
2017513850.tif 000085
ステップ１：エチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中エチル５−クロロインドール−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１１．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、８９４ｍｇ、２２．３５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に臭化エチル（０．９９ｍＬ、１３．４１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、続いて鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、２．６３ｇの固体の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４〜１．３５（ｍ、６Ｈ）、４．２９〜４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．６１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−２−オール
メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．４Ｍ、１２．８ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ステップ１の中間体（１．５ｇ、６．０００ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（−７８℃）溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の飽和水溶液で反応停止させ、３０分間撹拌した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、続いて鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、１．１ｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５−クロロ−１−エチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％、１２６ｍｇ、３．１６３ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（５００ｍｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３２７ｍｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、６Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ４：４−｛［２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１６５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を使用するステップ３の中間体（１２５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、９３ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２６〜６．３３（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２２
４−［（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ジフルオロ）メトキシ］アニリン
【化８４】
2017513850.tif 000086
ステップ１：５−クロロ−２−［ジフルオロ（４−ニトロフェノキシ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＣＤＩ（２８９ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）の存在下での４−クロロ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（３０３ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）とジフルオロ（４−ニトロフェノキシ）酢酸（４００ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）を使用する環化によって合成し、２１１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．５６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−［（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（ジフルオロ）メトキシ］アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）中で鉄粉（７６ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４５ｍｇ、２．７１０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、４３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．５４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１〜７．８７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２３
４−｛［１−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
【化８５】
2017513850.tif 000087
ステップ１：エチル４−ブロモ−２−（４−ニトロフェノキシ）ブタノエート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中４−ニトロフェノール（１０ｇ、７１．８８５ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１０ｇ、７１．８８５ｍｍｏｌ）、続いてエチル２，４−ジブロモブタノエート（１９．７ｇ、７１．８８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３００ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（３×２５０ｍＬ）、鹹水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８．６５ｇの固体の主題の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６３〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１４〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、５．１６〜５．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：エチル１−（４−ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップ１の中間体（１．０ｇ、３．０１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔブトキシド（３６７ｍｇ、３．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３１７ｍｇの固体の主題の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．６１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：１−（４−ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のステップ２の中間体（２５０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（１６５ｍｇ、３．９８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過して水で洗浄し、２５０ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、１３．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２２（Ｍ−Ｈ）＋。
ステップ４：４−｛［１−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＣＤＩ（１８１ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）を使用する４−クロロ−Ｎ２−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（１９０ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）とステップ３の中間体（２５０ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）とのカップリング、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって調製する。ニトロ化合物（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を、中間体１４のステップ１及び２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中で鉄粉（７８ｍｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を使用して還元し、１１０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１〜１．３４（ｓ、５Ｈ）、１．４８（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２４
４−｛［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
【化８６】
2017513850.tif 000088
ステップ１：５−クロロ−１−エチル−２−［１−（４−ニトロフェノキシ）シクロプロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＣＤＩ（２１８ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）を使用する４−クロロ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（２２８ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）と１−（４−ニトロフェノキシ）シクロプロパンカルボン酸（３００ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって調製し、２２０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６７〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：４−｛［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）中で鉄粉（４７ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９０ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（６０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって調製し、６４ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４７〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２５
４−｛［１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
【化８７】
2017513850.tif 000089
ステップ１：１−（４−ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中４−ニトロフェノール（４４８ｍｇ、３．２２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（８９０ｍｇ、６．４４０ｍｍｏｌ）、続いてエチルブロモシクロブタンカルボキシレート（２．０ｍＬ、９．６６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（３×２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた化合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で水酸化リチウム（６２７ｍｇ、１５．０９４ｍｍｏｌ）を使用してエステル加水分解に供して、７００ｍｇの固体の主題の生成物を得て、したがって、それを任意の精製を伴わずに次のステップに進めた。
ステップ２：５−クロロ−１−メチル−２−［１−（４−ニトロフェノキシ）シクロブチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＣＤＩ（２０５ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）の存在下での４−クロロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１９７ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）とステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）とのカップリングによって調製し、１６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）中で鉄粉（１２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の還元により、８ｍｇの固体の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２７（Ｍ）＋。
中間体２６
４−｛［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
【化８８】
2017513850.tif 000090
ステップ１：１−エチル−５−フルオロ−２−［１−（４−ニトロフェノキシ）シクロブチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣＤＩ（２０５ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）及び酢酸（５ｍＬ）の存在下でのＮ１−エチル−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１９４ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）と１−（４−ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸（３００ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：４−｛［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）中で鉄粉（１７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３３ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の還元によって、１３ｍｇのオフホワイトの固体の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２７
４−｛［１−（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
【化８９】
2017513850.tif 000091
ステップ１：１−（４−ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボン酸
表題の化合物を、中間体２５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中炭酸カリウム（８９０ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の存在下で４−ニトロフェノール（４４８ｍｇ、３．２２０ｍｍｏｌ）及びエチルブロモ−シクロブタンカルボキシレート（２ｇ、９．６６０ｍｍｏｌ）から調製し、１．２ｇの油性液体の生成物を得て、したがって、それを次のステップに進めた。
ステップ２：Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（４−ニトロフェノキシ）シクロブタンカルボヒドラジド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のステップ１の中間体（２５０ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヒドラジニルピリジン（１５１ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２４２ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２１３ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２７ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５〜１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７１〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１０．１（ｓ、１Ｈ）。
ステップ３：６−クロロ−３−［１−（４−ニトロフェノキシ）シクロブチル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のステップ２の中間体（１２０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１８８ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ヘキサクロロエタン（１６９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を２分の間隔で２回に分けて添加した。結果として得られる淡黄色の溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過床をＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０７ｍｇの固体の表題の化合物を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：４−｛［１−（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、メタノール（５．０ｍＬと水（５．０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（４０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７７ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）を使用するステップ３の中間体（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、５３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８６−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）。７．８５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）。
中間体２８
４−（｛２−［５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパン−２−イル｝オキシ）アニリン
【化９０】
2017513850.tif 000092
ステップ１：｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝酢酸
１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中のグリシン（５．０ｇ、６６．６０２ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（１５℃）溶液に、塩化ベンゾイル（１１．８ｍＬ、９２．５７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、濃縮ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、１１．２ｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０８（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：２−（４−クロロフェニル）−４−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン
オキシ塩化リン（３．２ｍＬ、３５．００ｍｍｏｌ）中のステップ１の中間体（３．０ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）の氷冷却した溶液に、ＤＭＦ（２．３ｍＬ、３２．２０ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を砕氷中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．８ｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：メチル５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）中のステップ２の中間体（１．５ｇ、６．０００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間還流した。溶媒を減圧下で回収し、残留物を水（５ｍＬ）及び水性ＨＣｌ（２Ｎ、１５ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を１０℃に冷却し、そこに水（５ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（６２１ｍｇ、９．０００ｍｍｏｌ）の予冷した溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた化合物を減圧下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０１ｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０７（ｓ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２−［５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中でのステップ３の中間体（５００ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１．４Ｍ、３．７４ｍＬ）中メチルマグネシウムブロミドとの反応によって調製し、４９１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４（ｓ、６Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：５−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のステップ４の中間体（２００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（１１６ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３２９ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアザジカボキシレート（ＤＩＥＤ）（０．２１ｍＬ、１．０８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５１ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５（ｓ、６Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）８．０９〜８．１４（ｍ、４Ｈ）。
ステップ６：４−（｛２−［５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロパン−２−イル｝オキシ）アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）中で鉄粉（３９ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７４ｍｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）を使用するステップ５の中間体（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０（ｓ、６Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２９
４−｛［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化９１】
2017513850.tif 000093
ステップ１：１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール（７００ｍｇ、４．６１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、２７７ｍｇ、６．９２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。３０分後、１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（０．８３ｍＬ、９．２３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それをさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３１３ｍｇの粘性油の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ、６Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５−クロロ−１−［２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、ステップ１に記載されるプロセスに従って、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、８０．４ｍｇ、２．０１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を使用するステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１４ｍＬ、１．３４１ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって調製し、２８２ｍｇの粘性油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７（ｓ、６Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−｛［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ、３．１９０ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３７８ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２７５ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２００ｍｇの油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｓ、６Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６〜６．５２（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３０
４−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化９２】
2017513850.tif 000094
ステップ１：１−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
表題の化合物を、中間体２９のステップ１に記載されるプロセスに従って、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、２８１ｍｇ、７．０３７ｍｍｏｌ）乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）の存在下で５−フルオロ−２−メチルインドール（７００ｍｇ、４．６９１ｍｍｏｌ）と１，２−エポキシ−２−メチルプロパン（０．６３ｍＬ、７．０３７ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、４００ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｓ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、６．７８〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５−フルオロ−２−メチル−１−［２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１０８ｍｇ、２．７１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を使用するステップ１の中間体（４００ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１９ｍＬ、１．８０７ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって調製し、５００ｍｇの油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（２１７ｍｇ、５．８４１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（６９２ｍｇ、２．９２０ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（５００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、３５３ｍｇの油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５４（ｍ、１Ｈ）。
中間体３１
４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
【化９３】
2017513850.tif 000095
ステップ１：１−（４−クロロフェニル）シクロブタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロベンゼン（３ｇ、１５．６６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（１１．７ｍＬ、１８．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で撹拌した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中シクロブタノン（１．４ｍＬ、１８．８０２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応混合物に添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．２１ｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．３９（ｍ、４Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（４−クロロフェニル）シクロブチル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、３２８ｍｇ、８．２１２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１ｇ、５．４７４ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．５８ｍＬ、５．４７４ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１．３１ｇの粘性油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）
ステップ３：４−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６２２ｍｇ、１６．４６１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１．９５ｇ、８．２３０ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（１．２５ｇ、４．１１５ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１．１７ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８８〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４９（ｍ、４Ｈ）、４．５４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２６〜６．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３２
４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
【化９４】
2017513850.tif 000096
ステップ１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブタノール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（１１．７ｍＬ）の存在下で４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２ｍＬ、１５．７５９ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（１．４ｍＬ、１８．９１１ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、７００ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．９８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７４ｍｇ、１．８６９ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２５０ｍｇ、１．２４６ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１３ｍＬ、１．２４６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２８６ｍｇの粘性油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、３．５９７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（４２６ｍｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２７８ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１７５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０〜１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５４〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３２〜６．３９（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３３
４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
【化９５】
2017513850.tif 000097
ステップ１：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタノール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１１．８ｍＬ）の存在下での１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．０ｍＬ、１５．７５６ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（１．４ｍＬ、１８．９０７ｍｍｏｌ）との反応から合成し、１．６２ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１８〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４５（ｍ、２Ｈ）。
ステップ２：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、３５８ｍｇ、８．９７１ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１．２ｇ、５．９８０ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．６３ｍＬ、５．９８０ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６１２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８９〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８６〜３．０２（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（２８２ｍｇ、７．４５９ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（８８６ｍｇ、３．７２９ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（６００ｍｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、４４７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２２〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．７１（ｍ、４Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、１Ｈ）。
中間体３４
４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
【化９６】
2017513850.tif 000098
ステップ１：１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタノール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、６．６ｍＬ）の存在下で４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（１．０ｍＬ、８．８０８ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（０．７９ｍＬ、１０．５７０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、４６７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．９７〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．５５〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ、１Ｈ）
ステップ２：１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、８１ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２５０ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１５ｍＬ、１．３５７ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３４８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６７〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ、４．４５４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（５３０ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（３４０ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、３１１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５４〜２．５９（ｍ、４Ｈ）、４．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２８〜６．３９（ｍ、４Ｈ）、７．１２〜７．２１（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３５
４−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化９７】
2017513850.tif 000099
ステップ１：４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中でｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、６．６ｍＬ）を使用する４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（１．７０ｇ、８．８０８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．９６ｍＬ、１０．５７０ｍｍｏｌ）との反応から合成し、６２７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２〜２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．８２（ｍ、４Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７０ｍｇ、１．７５０ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２５０ｍｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１３ｍＬ、１．１６７ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３４６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３３〜２．３６（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、３．９３６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（４６８ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（３３０ｍｇ、０．９８４１ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、３３２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１３〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．６８〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３２〜６．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３８〜７．４０（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
中間体３６
４−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化９８】
2017513850.tif 000100
ステップ１：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１１．８ｍＬ）を使用する１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．０ｍＬ、１５．５７６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２．０ｍＬ、１８．９０７ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１．７９ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２１〜２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．７７〜３．８７（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）
ステップ２：４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１８２ｍｇ、４．５５２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（７００ｍｇ、３．０３４ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３２ｍＬ、３．０３４ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３０６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ、３．４１１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（４０５ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（３００ｍｇ、０．８５２８ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２８２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５２〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．３７０（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．９（ｍ、３Ｈ）。
中間体３７
４−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化９９】
2017513850.tif 000101
ステップ１：４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中での４−ブロモクロロベンゼン（３．０ｇ、１５．６６９ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．７ｍＬ、１８．８０２ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１１．７ｍＬ）との反応から合成し、１．９５ｇの白色固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：４−（４−クロロフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、８４ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１５ｍＬ、１．４１０ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６９〜３．８０（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、４Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、４．７９３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（５７０ｍｇ、２．３９６ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（４００ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２５８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６４〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、６．２３〜６．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ、４Ｈ）
中間体３８
４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化１００】
2017513850.tif 000102
ステップ１：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．１ｍＬ）を使用する４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（１ｍＬ、８．１６４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．９ｍＬ、９．７９７ｍｍｏｌ）との反応から合成し、７３２ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２〜２．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７８ｍｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１４ｍＬ、１．３００ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２４１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３１〜２．３９（ｍ、４Ｈ）、３．７２〜３．７７（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、２．６１５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３１１ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２３０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２１１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０９−２．２６（ｍ、４Ｈ）、３．６９〜３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３１−６．３８（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３９
４−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化１０１】
2017513850.tif 000103
ステップ１：４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１１．６ｍＬ）を使用する１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（２ｍＬ、１５．５８２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．７ｍＬ、１８．６９８ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３９５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ、４Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７３ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１３ｍＬ、１．２１３ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３８２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６８〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２５８ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１５８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６８〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２７〜６．３５（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体４０
４−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化１０２】
2017513850.tif 000104
ステップ１：４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン（５００ｍｇ、２．２１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１．６ｍＬ）を−７８℃で、窒素雰囲気下で滴加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２４ｍＬ、２．６５６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に−７８℃で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２１ｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８〜２．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中のステップ１の中間体（２１０ｍｇ、０．８４９７ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５１ｍｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．０９ｍＬ、０．８４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２７４ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７６〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．７０〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝アニリン
メタノール（５ｍＬ）中のステップ２の中間体（２６０ｍｇ、０．７０６１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３３５ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ、２．８２４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粘性の残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、続いて鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０４ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１２〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．８４（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、４Ｈ）、７．４４〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）
中間体４１
４−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝オキシ）アニリン
【化１０３】
2017513850.tif 000105
ステップ１：４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２．４ｍＬ）を使用する４−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド（８６０ｍｇ、３．５３９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３６ｍＬ、３．８９３ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、４３８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４８ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２１０ｍｇ、０．７９４７ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．０８ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２１７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６９〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−（｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝オキシ）アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、２．０７６２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２４７ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２００ｍｇ、０．５１９０ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１３５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．７０〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３０〜６．３３（ｍ、４Ｈ）、７．４８〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体４２
４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝オキシ）アニリン
【化１０４】
2017513850.tif 000106
ステップ１：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、４．８ｍＬ）を使用する４−ブロモ−１−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｍＬ、７．１０９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．７２ｍＬ、７．８２０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、８０３ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ、４Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、６８ｍｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（３００ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１２ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３８２ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６６〜３．７６（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−（｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝オキシ）アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８４０６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（４５６ｍｇ、１．９２０５ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（３７０ｍｇ、０．９６０２ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２６１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６８〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２４〜６．３３（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．８２（ｍ、２Ｈ）。
中間体４３
４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化１０５】
2017513850.tif 000107
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でｎ−ブチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、１１．８ｍＬ）を使用する４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．０ｍＬ、１５．７５９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．７６ｇ、１８．９１１ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１．２ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１９１ｍｇ、４．７７５ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１．０５ｇ、３．１８３ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．３４ｍＬ、３．１８３ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９５５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ、９Ｈ）、２．０６〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２１１ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１５５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２３〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７４〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４４
４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝アニリン
【化１０６】
2017513850.tif 000108
ステップ１：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．０ｍＬ、１６．２３３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルピペリドン（２．３ｍＬ、１９．４８０ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１２．２ｍＬ）との反応によって合成し、４．１７ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．９４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）、２．６７〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．４２（ｍ、２Ｈ）。
ステップ２：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７４ｍｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１３ｍＬ、１．２３１ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３９２ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．３１〜２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１５７ｍｇ、４．１６６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（４９５ｍｇ、２．０８３ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（３８０ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２７６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０８〜２．５５（ｍ、１１Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．３２（ｓ、４Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４５
４−｛［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝アニリン
【化１０７】
2017513850.tif 000109
ステップ１：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中での４−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（１ｍＬ、８．１６４ｍｍｏｌ）と、３−オクセチノン（ｏｘｅｔｉｎｏｎｅ）（０．６２ｍＬ、９．７９７ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、６．１ｍＬ）との反応から合成し、３９５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロフェノキシ）オキセタン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５３ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１８０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２７９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、３．３３６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１９１ｍｇ、０．８０５６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（３９６ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、２２６ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、．７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４６
４−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝アニリン
【化１０８】
2017513850.tif 000110
ステップ１：３−（３，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中での１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（１．２５ｍＬ、９．７３８ｍｍｏｌ）と、３−オクセチノン（８５０ｍｇ、１１．６８６ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、７．３ｍＬ）との反応から合成し、９８５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ニトロフェノキシ）オキセタン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、２２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６４ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１５８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９７〜５．０５（ｍ、４Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［３−（３，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２０２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（１４５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、６２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４７
４−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝アニリン
【化１０９】
2017513850.tif 000111
ステップ１：３−（２，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中での１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン（０．５ｍＬ、４．１８３ｍｍｏｌ）と、３−オクセチノン（３３１ｍｇ、４．６０１ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、２．８ｍＬ）との反応から合成し、２６９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−ニトロフェノキシ）オキセタン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、３４ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１２５ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１９１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０４〜８．０８（ｍ、３Ｈ）。
ステップ３：４−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２５２ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（１８０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、９１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ），７．６３（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４８
４−（｛３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキセタン−３−イル｝オキシ）アニリン
【化１１０】
2017513850.tif 000112
ステップ１：３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキセタン−３−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中での２−フルオロ−４−ブロモ−ベンゾトリフルオリド（０．５ｍＬ、３．５３９ｍｍｏｌ）と、３−オクセチノン（２８０ｍｇ、３．８９３ｍｍｏｌ）と、ｎ−ブチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、２．４ｍＬ）との反応から合成し、２５２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．８６（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−ニトロフェノキシ）オキセタン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、６１ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２４０ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０８ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３５５ｍｇの黄色固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９８−５．０６（ｍ、４Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−（｛３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］オキセタン−３−イル｝オキシ）アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１４４ｍｇ、３．８０６７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（４５２ｍｇ、１．９０３３ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（３４０ｍｇ、０．９５１６ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、２７５ｍｇのオフホワイトの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４９
４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
【化１１１】
2017513850.tif 000113
ステップ１：１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパノール
乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のマグネシウムターニング（４２３ｍｇ、１７．４１０ｍｍｏｌ）及び触媒量のヨウ素の撹拌懸濁液に、１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（ｄｉｃｈｌｏｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（２ｍＬ、１５．１３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２時間還流した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の１，３−ジクロロアセトン（１．９２ｇ、１５．１３９ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に滴加し、室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の塩化第二鉄（４９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液とエチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、２５ｍＬ）を、同時に１時間の持続時間で反応混合物に添加した。結果として得られる混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。組み合わせた有機層を鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を濾過して減圧下で濃縮し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８２７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８〜１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．１１〜１．１６（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ、２Ｈ）
ステップ２：１，２−ジクロロ−４−［１−（４−ニトロフェノキシ）シクロプロピル］ベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４３ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１３９ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１３４ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５４〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１７６ｍｇ、０．７４０３ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（１２０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１１２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０〜１．３６（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５０
４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
【化１１２】
2017513850.tif 000114
ステップ１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロパノール
表題の化合物を、中間体４９のステップ１に記載されるプロセスに従って、乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の触媒量のヨウ素の存在下でマグネシウムターニング（４５６ｍｇ、１８．７７８ｍｍｏｌ）及びエチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、２７．２ｍＬ）を使用する、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２ｍＬ、１６．３２９ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロアセトン（２．０７ｇ、１６．３２９ｍｍｏｌ）、塩化第二鉄（５２ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１．２７ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００〜１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１３〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ  Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５４ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２３０ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１１２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４〜１．５７（ｍ、４Ｈ）、７．０６〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、３．３６９ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（４００ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（２６０ｍｇ、０．８４２２ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１７２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１〜１．３７（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ），；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５１
４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
【化１１３】
2017513850.tif 000115
ステップ１：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパノール
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（１．０ｍＬ、８．０１２ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（エーテル中１．６Ｍ、５ｍＬ）を添加して、３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１，３−ジクロロアセトン（１．０１ｇ、８．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に−７８℃で添加し、−７８℃〜０℃で１時間撹拌した。この混合物に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の塩化第二鉄（２６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液、続いてエチルマグネシウムブロミド（１３．３ｍＬ、４０．０５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、徐々に室温まで温めた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過して減圧下で濃縮し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４２５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、４Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ  Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、３６ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２３０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１１８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０〜１．４８（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１７０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ２の中間体（１１０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、６９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１〜１．２７（ｍ、４Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５２
６−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
【化１１４】
2017513850.tif 000116
ステップ１：２−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、２０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を使用することによって、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロパノール（１００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１０９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．０５〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８〜８．５２（ｍ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１５４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、７８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５３
６−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
【化１１５】
2017513850.tif 000117
ステップ１：２−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４３ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）を使用することによって、１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロパノール（２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ニトロピリジン（１５６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２３１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６−｛［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７０６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３２２ｍｇ、１．３５３ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２２０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、６５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１〜１．３８（ｍ、４Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５４
６−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
【化１１６】
2017513850.tif 000118
ステップ１：２−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、６０ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）を使用することによって、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブタノール（２００ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ニトロピリジン（１５８ｍｇ、０．９９６８ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１１５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６２〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５〜８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：６−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１９１ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１３０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１２１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．７４（ｍ、４Ｈ）、４．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５５
６−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
【化１１７】
2017513850.tif 000119
ステップ１：２−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７８ｍｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）を使用することによって、４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４１０ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ニトロピリジン（２８１ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２１７ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２６〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、７．１５〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：６−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（８６ｍｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２５７ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１３３ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１１〜２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７４〜３．７９（ｍ、４Ｈ）、４．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．４７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５６
６−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
【化１１８】
2017513850.tif 000120
ステップ１：２−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７０ｍｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の存在下で２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５２ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１０３ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０（ｓ、６Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９〜８．４３（ｍ、１Ｈ）８．７５（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：６−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１８３ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１２０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、７３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３（ｓ、６Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５７
６−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
【化１１９】
2017513850.tif 000121
ステップ１：２−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、２３３ｍｇ、５．８３１ｍｍｏｌ）を使用することによって、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（１．０ｇ、５．３０１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１．０７ｇ、５．３０１ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２６０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９６（ｓ、６Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．３９−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）
ステップ２：６−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ、３．２１８ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３８１ｍｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）の存在下でのステップ１の中間体（２５０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の還元によって合成し、１１３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２（ｓ、６Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５８
６−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
【化１２０】
2017513850.tif 000122
ステップ１：２，４−ジクロロ−１−［２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、６４ｍｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）を使用することによって、２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ニトロピリジン（２３２ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、８６ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９４（ｓ、６Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９〜８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．６７〜８．６９（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：６−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１０９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（７５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、６９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（ｓ、６Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９〜６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５９
６−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
【化１２１】
2017513850.tif 000123
ステップ１：２−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７０ｍｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を使用する２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（３２５ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５１ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１３８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６（ｓ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜８．８１（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：６−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１８１ｍｇ、０．７６４１ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１２５ｍｇ、０．３８２０ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、９８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６８（ｓ、６Ｈ）、４．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６０
４−［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］アニリン
【化１２２】
2017513850.tif 000124
ステップ１：２，４−ジクロロ−１−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２，４−ジクロロフェノール（１．０ｇ、６．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．４０４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却して、トルエン（０．８２ｍＬ、７．３６１ｍｍｏｌ）中臭化プロパルギルの８０％溶液をそこに添加した。混合物を室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（３×１００ｍＬ）、鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．３１ｇの固体の主題の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６５（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）
ステップ２：２，４−ジクロロ−１−｛［３−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］オキシ｝ベンゼン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中ステップ１の中間体（５００ｍｇ、２．４８６ｍｍｏｌ）の撹拌及び脱気した溶液に、不活性雰囲気下で４−ヨード−１−ニトロベンゼン（６１９ｍｇ、２．４８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１７５ｍｇ、０．２４８６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．７４ｍＬ、１２．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３４０ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２６（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（２９０ｍｇ、５．１９９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５５６ｍｇ、１０．３９９ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（３３５ｍｇ、１．０３９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、７０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０７（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６１
４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］アニリン
【化１２３】
2017513850.tif 000125
ステップ１：３，４−ジクロロ−１−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンゼン
表題の化合物を、中間体６０のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．４０４ｍｍｏｌ）の存在下で３，４−ジクロロフェノール（１．０ｇ、６．１３４ｍｍｏｌ）とトルエン（０．８２ｍＬ、７．３６１ｍｍｏｌ）中臭化プロパルギルの８０％溶液との反応によって合成し、１．２１ｇの半固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３４（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：３，４−ジクロロ−１−｛［３−（４−ニトロフェニル）プロパ−２−イン−１−イル］オキシ｝ベンゼン
表題の化合物を、中間体６０のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中ヨウ化銅（２８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１７５ｍｇ、０．２４８６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．７４ｍＬ、１２．４３４ｍｍｏｌ）の存在下でステップ１の中間体（５００ｍｇ、２．４８６ｍｍｏｌ）と４−ヨード−１−ニトロベンゼン（６１９ｍｇ、２．４８６ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、５０２ｍｇの淡黄色の固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（４１６ｍｇ、７．４５０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（７９７ｍｇ、１４．９００ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（４８０ｍｇ、１．４９００ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１９１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２〜７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６２
１，２−ジクロロ−４−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１２４】
2017513850.tif 000126
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェノール（５００ｍｇ、３．０６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．６９ｍＬ、６．１３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４７ｍｇ、６．１３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（８６５ｍｇ、５．２１４ｍｍｏｌ）を得た。混合物を６５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３５０ｍｇの液体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体６３
２，４−ジクロロ−１−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１２５】
2017513850.tif 000127
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．２１ｇ、７．３００ｍｍｏｌ）の存在下で２，４−ジクロロフェノール（７００ｍｇ、４．２９４ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．９５ｍｌ、８．５８８ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、５２３ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６４
１−クロロ−４−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１２６】
2017513850.tif 000128
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１０８８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．５３ｇ、９．２５６ｍｍｏｌ）の存在下で４−クロロフェノール（７００ｍｇ、５．４４５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．７２ｍＬ、６．５３３ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、４７２ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体６５
４−クロロ−２−フルオロ−１−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１２７】
2017513850.tif 000129
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロフェノール（５００ｍｇ、３．４１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．４５ｍＬ、４．０９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４３ｍｇ、６．８２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（９６２ｍｇ、５．８００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３３２ｍｇの液体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６６
１−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１２８】
2017513850.tif 000130
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．３４ｇ、８．１２０ｍｍｏｌ）の存在下で４−クロロ−３−フルオロフェノール（７００ｍｇ、４．７７６ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．７８ｍＬ、７．１６４ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、５３８ｍｇの油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８（ｓ、６Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、７．０２〜７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６７
２−クロロ−４−フルオロ−１−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１２９】
2017513850.tif 000131
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．３５ｇ、８．１２０ｍｍｏｌ）の存在下で２−クロロ−４−フルオロフェノール（７００ｍｇ、４．７７６ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．６３ｍＬ、５．７３１ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、５２７ｍｇの油性液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．５７（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６８
２−クロロ−１−フルオロ−４−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１３０】
2017513850.tif 000132
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．３５ｇ、８．１２０ｍｍｏｌ）の存在下で３−クロロ−４−フルオロフェノール（７００ｍｇ、４．７７６５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．６３ｍＬ、５．７３１８ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３８５ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６９
２，４−ジフルオロ−１−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１３１】
2017513850.tif 000133
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１０７６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．５１ｇ、９．１４６ｍｍｏｌ）の存在下で２，４−ジフルオロフェノール（７００ｍｇ、５．３８０ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．７１ｍＬ、６．４５６ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３７９ｍｇの油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、１Ｈ）、７．００〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２７〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７０
１，２−ジフルオロ−４−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１３２】
2017513850.tif 000134
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．３７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２．１６ｇ、１３．０６７ｍｍｏｌ）の存在下で３，４−ジフルオロフェノール（１．０ｇ、７．６８６９ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（１．２７ｍＬ、１１．５０５ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、６００ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、６．９７〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７１
１，２，３−トリフルオロ−５−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１３３】
2017513850.tif 000135
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．９０ｇ、１１．４７８ｍｍｏｌ）の存在下で３，４，５−トリフルオロフェノール（１．０ｇ、６．７５２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（１．１１ｍＬ、１０．１２８ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、５１２ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｓ、６Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、７．０９〜７．１４（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７２
１，２，３−トリフルオロ−４−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１３４】
2017513850.tif 000136
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．９ｇ、１１．４７８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（６４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の存在下で２，３，４−トリフルオロフェノール（１．０ｇ、６．７５２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（１．４８ｍＬ、１３．４５５ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、６１０ｍｇの油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７３
１，３，５−トリフルオロ−２−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１３５】
2017513850.tif 000137
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（９３３ｍｇ、６．７５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（９５２ｍｇ、５．７３９ｍｍｏｌ）の存在下で２，４，６−トリフルオロフェノール（５００ｍｇ、３．３７６ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．５５ｍＬ、５．０６４１ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３１７ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２（ｓ、６Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１４（Ｍ）＋。
中間体７４
１，２，４−トリフルオロ−５−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１３６】
2017513850.tif 000138
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（９３３ｍｇ、６．７５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（９５２ｍｇ、５．７３９ｍｍｏｌ）の存在下で２，４，５−トリフルオロフェノール（５００ｍｇ、３．３７６ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．５５ｍＬ、５．０６４ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３１８ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．６６（ｍ、１Ｈ）
中間体７５
４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル２−メチルブタ−３−イン−２−イルエーテル
【化１３７】
2017513850.tif 000139
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（８４０ｍｇ、６．０７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（８５７ｍｇ、５．１６７ｍｍｏｌ）の存在下で４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノール（５００ｍｇ、３．０３９５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．５０ｍＬ、４．５５９ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２８５ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体７６
１−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化１３８】
2017513850.tif 000140
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．３６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．２１ｇ、７．３４２ｍｍｏｌ）の存在下で４−（トリフルオロメチル）フェノール（７００ｍｇ、４．３１８ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．５７ｍＬ、５．１８２ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２３８ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７７
１−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【化１３９】
2017513850.tif 000141
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．１９ｇ、６．６８１ｍｍｏｌ）の存在下で４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（７００ｍｇ、３．９３０ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．５２ｍＬ、４．７１６ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３２１ｍｇの油の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体７８
１−（ジフルオロメトキシ）−４−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゼン
【化１４０】
2017513850.tif 000142
表題の化合物を、
中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．８９ｇ、１３．７３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．９３ｇ、１１．６７８ｍｍｏｌ）の存在下で４−（ジフルオロメトキシ）フェノール（１．１ｇ、６．８６９ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（１．１３ｍＬ、９．７５０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、４５０ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｓ、１Ｈ）、７．１２〜７．２０（ｍ、５Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体７９
４−［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル
【化１４１】
2017513850.tif 000143
表題の化合物を、中間体６２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（１．６５ｇ、９．９８９ｍｍｏｌ）の存在下で４−ヒドロキシベンゾニトリル（７００ｍｇ、５．８７６４ｍｍｏｌ）と３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．７７ｍＬ、７．０５１ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、６１２ｍｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８０
１−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１４２】
2017513850.tif 000144
ステップ１：１−メチル−５−ニトロ−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中でＣＤＩ（２２８ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−メチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（２３５ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン酸（３５０ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）との反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、１７５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９３（ｓ、６Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１２９ｍｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２４６ｍｇ、４．６００ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１７５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１６０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６（ｓ、６Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８１
２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１４３】
2017513850.tif 000145
ステップ１：２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中でＣＤＩ（２９９ｍｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−メチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（３０８ｍｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）と２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）との反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、９０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６（ｓ、６Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）と、メタノール（２ｍＬ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（７２ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１３９ｍｇ、２．５９０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（９０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、８５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．６０〜６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．２７（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８２
２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１４４】
2017513850.tif 000146
ステップ１：２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中でＣＤＩ（３４７ｍｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−メチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（３５８ｍｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）と２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）との反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、４６０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４（ｓ、６Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（５ｍＬ）と、メタノール（５ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（３４５ｍｇ、６．１８４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６６１ｍｇ、１２．３６２ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（４５０ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、４３５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９（ｓ、６Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ  １Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８３
２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１４５】
2017513850.tif 000147
ステップ１：２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中でＣＤＩ（３２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−メチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（３３４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）との反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、２２５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０（ｓ、６Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１４７ｍｇ、２．６３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２８１ｍｇ、５．２６０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１４０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４（ｓ、６Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８４
２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１４６】
2017513850.tif 000148
ステップ１：２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（５ｍＬ）中でＣＤＩ（２６０ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−メチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（２６９ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）と２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．６０５ｍｍｏｌ）との反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、１５０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８（ｓ、６Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０（Ｍ）＋。
ステップ２：２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１１０ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２１０ｍｇ、３．９４０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１００ｍｇの固体の生成物を得た；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８５
２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１４７】
2017513850.tif 000149
ステップ１：２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（３５０ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の乾燥ＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．６５ｍＬ、７．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを減圧下で蒸留除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、Ｎ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（３２５ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸（１０ｍＬ）で２時間還流した。酢酸を減圧下で除去し、得られた残留物を水（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させて、水（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２５０ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１８５ｍｇ、３．３０８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３５３ｍｇ、６．６１０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２５０ｍｇ、０．０．６６１ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２２０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８６
２−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１４８】
2017513850.tif 000150
ステップ１：２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−５−ニトロフェニル］−２−メチルプロパンアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の乾燥ＤＭＦ及び塩化オキサリル（７４５μＬ、８．５７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを減圧下で蒸留除去し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物に、Ｎ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（３７２ｍｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８２μＬ、３．４３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４１３ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）、３．１７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：２−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ステップ１の中間体（４００ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）中で１６時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させて水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３２５ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、６Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２−［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
メタノール（５ｍＬ）中のステップ２の中間体（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１２５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８４ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０〜６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）
中間体８７
２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１４９】
2017513850.tif 000151
ステップ１：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３７６ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３０分間撹拌した。Ｎ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４２０ｍｇ、２．３２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、同じ温度で２時間さらに撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、残留物を得た。残留物を酢酸に溶解し、１．５時間還流した。酢酸を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４３４ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、４．７２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４〜６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
メタノール（２ｍＬ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）と、水（２ｍＬ）との混合物中のステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（１０６ｍｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３２３ｍｇ、４．１７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、それを同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁エマルションを濾過除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、１２６ｍｇの固体の主題の生成物に精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４０〜６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７６〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９〜７．３１（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８８
２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１５０】
2017513850.tif 000152
ステップ１：２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（８０１μＬ、９．２２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５１８μＬ、３．６８８ｍｍｏｌ）を使用することによって、Ｎ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４００ｍｇ、２．２１２ｍｍｏｌ）と２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．８４４ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、４６１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．８７（ｍ、１Ｈ），７．２３〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１３２ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、９１ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１〜６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．２７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８９
１−エチル−２−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１５１】
2017513850.tif 000153
ステップ１：１−エチル−５−ニトロ−２−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（６４９μＬ、７．４７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２０μＬ、２．９４０ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（３２５ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）プロパン酸（３５０ｍｇ、１．４９５ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、２２０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）、４．７３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−エチル−２−［２−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１２５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、９７ｍｇの半固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９０
１−エチル−２−［２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１５２】
2017513850.tif 000154
ステップ１：１−エチル−５−ニトロ−２−［２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（１ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６６０μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を使用することによって、Ｎ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（５１０ｍｇ、２．８２０ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）プロパン酸（５５０ｍｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、４４０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）、４．７３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−エチル−２−［２−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（６ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１７５ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１２５ｍｇの半固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９１
１−エチル−２−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１５３】
2017513850.tif 000155
ステップ１：１−エチル−５−ニトロ−２−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（１．４８ｍＬ、１７．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９６０μＬ、６．８３６ｍｍｏｌ）を使用することによって、Ｎ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（７４２ｍｇ、４．１０２ｍｍｏｌ）と２−メチル−２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロパン酸（８００ｍｇ、３．４１８ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、６０５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）、４．６８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−エチル−２−［２−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１８７ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１０７ｍｇの半固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９２
２−［２−（４−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１５４】
2017513850.tif 000156
ステップ１：２−［２−（４−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体１４のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中でＣＤＩ（３７８ｍｇ、２．３２９ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４２１ｍｇ、２．３２９ｍｍｏｌ）と２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．３２９ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、４００ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：２−［２−（４−クロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）と、メタノール（２ｍＬ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（６２ｍｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４９ｍｇ、２．７７９ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、９３ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９３
２−｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１５５】
2017513850.tif 000157
ステップ１：２−｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（６８４μＬ、７．９３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３５μＬ、３．０９７ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（３３６ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）と２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパン酸（３３０ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、３６５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．１１〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］プロパン−２−イル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（６２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、５０ｍｇの固体の生成物を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９４
４−｛［２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１５６】
2017513850.tif 000158
ステップ１：３，５−ジクロロ−２−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４３ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）を使用する２−（２，４−ジクロロピリジン）プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１１５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１２７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０（ｓ、６Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２〜８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１６４ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１２０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、８７ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（ｓ、６Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５〜６．２０（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。
中間体９５
４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１５７】
2017513850.tif 000159
ステップ１：２，４−ジクロロ−１−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ベンゼン
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（５００ｍｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１４６ｍｇ、３．６５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．２７ｍＬ、２．４３８ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加し、徐々に室温まで温めた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５６１ｍｇの主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９０（ｓ、６Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
メタノール（１０ｍＬ）中のステップ１の中間体（５００ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（６９１ｍｇ、２．９０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、５．８１２ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粘性の残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４０３ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４（ｓ、６Ｈ）、５．０７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３〜６．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜６．６７（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９６
４−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１５８】
2017513850.tif 000160
ステップ１：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、９５ｍｇ、２．３８５６ｍｍｏｌ）を使用することによって、２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２５３ｍｇ、１．５９０４ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２６１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｓ、６Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６９〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、３．０５１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３６２ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２５０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１９１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４（ｓ、６Ｈ）、５．０４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２〜６．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体９７
４−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１５９】
2017513850.tif 000161
ステップ１：２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル−２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１５９ｍｇ、３．９７６ｍｍｏｌ）を使用することによって、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（５００ｍｇ、２．６５０６ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（４２１ｍｇ、２．６５０６ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、６９８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３（ｓ、６Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３〜８．１７（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（３５３ｍｇ、９．３３３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１．１ｇ、４．６６７ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（６９０ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、５８２ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）、５．１１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２〜６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体９８
４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１６０】
2017513850.tif 000162
ステップ１：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル−２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４６ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を使用する１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパノール（１８０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１５３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２０５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６（ｓ、４Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９〜８．１３（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、２．３９５ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２８４ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１９５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１６９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４〜６．２９（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ、２Ｈ）。
中間体９９
４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１６１】
2017513850.tif 000163
ステップ１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５９ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）を使用する１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロパノール（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１５６ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２１１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．０９〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（９３ｍｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２９２ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１５１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｓ、４Ｈ）、４．９３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６〜６．４１（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体１００
４−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１６２】
2017513850.tif 000164
ステップ１：３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）オキセタン
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−（２，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−オール（１３０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、３６ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。３，４−ジフルオロニトロベンゼン（９４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２時間さらに撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７６ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［３−（２，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
メタノール（５ｍＬ）中のステップ１の中間体（１６５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２１９ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．８４３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粘性の残留物を得た。残留物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１２ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９９〜５．０８（ｍ、６Ｈ）、６．０７〜６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．１９〜６．２４（ｍ、１Ｈ）、６．４１〜６．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
中間体１０１
４−｛［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１６３】
2017513850.tif 000165
ステップ１：３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）オキセタン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、９５ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を使用することによって、３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−オール（３００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２５３ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２６１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０１−５．０７（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１７４ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（１２８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、８４ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８７〜４．９５（ｍ、４Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、６．１２〜６．２４（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体１０２
４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１６４】
2017513850.tif 000166
ステップ１：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７８ｍｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）を使用する４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３００ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（２０７ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３７５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６３〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、６．５５〜６．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６〜８．２１（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２５７ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって合成し、１３６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．６１〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．０１〜６．０９（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ、１Ｈ）。
中間体１０３
４−｛［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１６５】
2017513850.tif 000167
ステップ１：５−クロロ−１−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を使用する１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．１４ｍＬ、１．３４１ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって調製し、２５７ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（ｓ、６Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：４−｛［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、２．７５６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３２７ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１２９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｓ、６Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０４
４−｛［２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１６６】
2017513850.tif 000168
ステップ１：５−クロロ−１−エチル−２−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．９ｍＬ、１１．０９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．４３８ｍｍｏｌ）の存在下での４−クロロ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、２．２１９ｍｍｏｌ）と２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４５３ｍｇ、２．６６３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（５ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、３３０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（５ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１１１ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２１２ｍｇ、３．９７０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１０９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、４．６５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５〜６．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜７．６９（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０５
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（４−ｉｏｄｏフェニル）アセトアミド
【化１６７】
2017513850.tif 000169
ステップ１：［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル［４−（エチルスルファニル）フェニル］アセテート（９．０ｇ、４０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２０．７ｇ、１２０．３０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、続いて鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。エステル誘導体（６．５ｇ、２５．３５５ｍｍｏｌ）を、水（８０ｍＬ）とエタノール（８０ｍＬ）との混合物中の水酸化ナトリウム（３．６５ｇ、９１．２８１ｍｍｏｌ）を使用することによって加水分解に供し、５．１９ｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１２．５３（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（４−ｉｏｄｏフェニル）アセトアミド
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のステップ１の中間体（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、４−ヨードアニリン（９５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それを１６時間さらに撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５０ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０６
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（６−ヨードピリジン−３−イル）アセトアミド
【化１６８】
2017513850.tif 000170
表題の化合物を、中間体１０５のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（６１０ｍｇ、３．１８３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４２９ｍｇ、３．１８３ｍｍｏｌ）を使用する［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（３９９ｍｇ、１．７５０７ｍｍｏｌ）と６−ヨードピリジン−３−アミン（３５０ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、３１２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０７
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−４−ｉｏｄｏフェニル）アセトアミド
【化１６９】
2017513850.tif 000171
表題の化合物を、中間体１０５のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９７１ｍｇ、５．０６３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８５４ｍｇ、６．３２９ｍｍｏｌ）を使用する［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（９６３ｍｇ、４．２１９ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．０ｇ、４．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１．２４ｇのオフホワイトの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
中間体１０８
４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１７０】
2017513850.tif 000172
ステップ１：１−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１０４ｍｇ、２．６１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を使用する２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．１９ｍＬ、１．７４２ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３７１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３（ｓ、６Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ、４．６２６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（５５０ｍｇ、２．３１３ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（３６０ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２９１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６（ｓ、６Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０９
３−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
【化１７１】
2017513850.tif 000173
ステップ１：５−フルオロ−１−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロピル］−２−メチル−１Ｈ−インドール
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、８１ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を使用する１−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（３００ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．１５ｍＬ、１．３５６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１９１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２〜８．１７（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：３−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２３８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１８０ｍｇ、０．４９９５ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、７８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．１７〜６．３２（ｍ、３Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５２（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１０
４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３，５−ジフルオロアニリン
【化１７２】
2017513850.tif 000174
ステップ１：２−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−１，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５９ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を使用する２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）と１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（０．１２ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２５８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９（ｓ、６Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３，５−ジフルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６５１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３１５ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２４０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１７８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４（ｓ、６Ｈ）、５．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１１
４−｛［２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３，５−ジフルオロアニリン
【化１７３】
2017513850.tif 000175
ステップ１：３，５−ジクロロ−２−［２−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］ピリジン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５８ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を使用する２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．９７０５ｍｍｏｌ）と１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（０．１２ｍＬ、０．９７１ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１５９ｍｇの黄色固体の生成物を得た。
ステップ２：４−｛［２−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３，５−ジフルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２１４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１２２ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４（ｓ、６Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１２
４−｛［２−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１７４】
2017513850.tif 000176
ステップ１：１−エチル−５−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で塩化オキサリル（０．９６ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２４μＬ、４．４３８ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−エチル−４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（４１０ｍｇ、２．６６３ｍｍｏｌ）と２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、２２５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［２−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（７ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１１６ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２２ｍｇ、４．１５０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１３０ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、４．６４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．６４（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１３
２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１７５】
2017513850.tif 000177
ステップ１：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で塩化オキサリル（１．００ｍＬ、１１．５１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４７μＬ、４．６０４ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−メチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４６１ｍｇ、２．７６２ｍｍｏｌ）と２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．３０２ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、５７５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３（ｓ、６Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、６．５４−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１２０ｍｇ、２．１５２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２３０ｍｇ、４．３１０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、９１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３０〜６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．２９（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１４
２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン
【化１７６】
2017513850.tif 000178
ステップ１：（２−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−５−ニトロ−ベンゾイミダゾール−
１−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（０．８ｍＬ、９．２６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２２μＬ、３．７０６ｍｍｏｌ）を使用することによって、Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４９８ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）と２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、４００ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３（ｓ、６Ｈ）、２．３１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．７０〜６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１０３ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１０５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４８〜６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１５
１−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１７７】
2017513850.tif 000179
ステップ１：１−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（０．８ｍＬ、９．２６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２２μＬ、３．７０６ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４６１ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）と２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、２９３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．４９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２〜６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１０８ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２０７ｍｇ、３．８７１ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１２０ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．４３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．１６〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３〜６．７６５（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７７〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１６
２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１７８】
2017513850.tif 000180
ステップ１：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−５−ニトロ−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（０．６ｍＬ、６．９５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９２μＬ、２．７８１ｍｍｏｌ）を使用することによって、４−ニトロ−Ｎ１−プロピルベンゼン−１，２−ジアミン（３２５ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）と２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（３００ｍｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）との反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、２１０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０〜６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．８７〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１４１ｍｇ、２．５３２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２７１ｍｇ、５．０６１ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１９０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１６０ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７〜０．９３（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）、４．３１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４５〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７６〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１７
２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１７９】
2017513850.tif 000181
ステップ１：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（２−メチルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（０．８ｍＬ、９．６５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２２μＬ、３．７０６ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−（２−メチルプロピル）−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４６５ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）と２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、７７ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．３０〜６．３８（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（５０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９６ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（７０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、５９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．６０〜６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．７９〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１８
２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１８０】
2017513850.tif 000182
ステップ１：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−５−ニトロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（０．８ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２２μＬ、３．７０６ｍｍｏｌ）を使用する４−ニトロ−Ｎ１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（４３４ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）と２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、１６１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０５〜８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、鉄粉（１１１ｍｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２１３ｍｇ、３．９９０ｍｍｏｌ）を使用し、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中のステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１１０ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、５．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４０〜６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２９〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１１９
２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１８１】
2017513850.tif 000183
ステップ１：２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２６μＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４８５ｍｇ、２．６７８ｍｍｏｌ）と（２，４−ジフルオロフェノキシ）（ジフルオロ）酢酸（５００ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）との反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化よって合成し、３１０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０〜８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）（ジフルオロ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１１３ｍｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２１７ｍｇ、４．０６０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１２９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．８０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２０
４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１８２】
2017513850.tif 000184
ステップ１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル−２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、９０ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）を使用することによって、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブタノール（３００ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．１６ｍＬ、１．４９５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４２４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。７．６１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．１０〜８．１５（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、４．７０９ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（５６０ｍｇ、２．３５４ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（４００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２８７ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５１〜２．５９（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９〜６．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体１２１
４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝アニリン
【化１８３】
2017513850.tif 000185
ステップ１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンタノール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、６．５ｍＬ、１０．５０４ｍｍｏｌ）を使用する４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．０ｇ、９．５４９ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（１．３ｍＬ、１４．３２４ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、５８９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７３〜１．９７（ｍ、８Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンチル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７０ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２５０ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１３ｍＬ、１．２８１ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２８６ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ、３．２１６ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３８２ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２７０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、９７ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．７６〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．０７〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２２
４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１８４】
2017513850.tif 000186
ステップ１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンチル２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、８７ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）を使用することによって、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンタノール（３１０ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．１６ｍＬ、１．４４４ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２５８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（１０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７１３ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（３２２ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２４０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１６８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．９１〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．０２〜６．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体１２３
４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１８５】
2017513850.tif 000187
ステップ１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサノール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１３．１ｍＬ、２１．００８ｍｍｏｌ）を使用する４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（４．０ｇ、１９．０９９ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（２．９ｍＬ、２８．６４７ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１．１２ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４〜１．９８（ｍ、１０Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７９ｍｇ、１．９６７ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．１５ｍＬ、１．３１２ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１３８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、１．９７〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（４ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（１６２ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（１２５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、８６ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３〜１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．９６〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１３〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、６．０３〜６．０７（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９〜６．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２４
４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝アニリン
【化１８６】
2017513850.tif 000188
ステップ１：１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン（１．０ｇ、４．４２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、３．３ｍＬ）を−１０℃で滴加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロペンタノン（０．５８ｍＬ、６．６４０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３７ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７８〜２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５４ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２１０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１０ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１５９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１のステップ３に記載されるプロセスに従って、メタノール（５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（２０２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（１５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、７９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．９７〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２５
４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝アニリン
【化１８７】
2017513850.tif 000189
ステップ１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１３１ｍｇ、３．２７９ｍｍｏｌ）を使用することによって、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（５００ｍｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．２３ｍＬ、２．１８６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５０４ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８〜１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．９８〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（２００ｍｇ、３．５７４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３８２ｍｇ、７．１４７ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２５０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、８８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７〜１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、４Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２６
１−シクロプロピル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１８８】
2017513850.tif 000190
ステップ１：１−シクロプロピル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で塩化オキサリル（８０５μＬ、９．２６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２２μＬ、３．７０６ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−シクロプロピル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４３０ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ）と２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（４００ｍｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、８９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（ｓ、４Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、３．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．５４〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−シクロプロピル−２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）との混合物中の鉄粉（５９ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１１２ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、９１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６〜１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、６．３４〜６．３８（ｍ、１Ｈ）、６．７５〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２７
２−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化１８９】
2017513850.tif 000191
ステップ１：２−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
表題の化合物を、中間体８５のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で塩化オキサリル（１．００ｍＬ、１１．６０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５４μＬ、４．６４０ｍｍｏｌ）を使用するＮ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（５０３ｍｇ、２．７８０ｍｍｏｌ）と２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）とのカップリング反応、続いて酢酸（１０ｍＬ）の存在下での環化によって合成し、４５７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、４．６５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４９〜６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．９１〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１１６ｍｇ、２．０７７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２２ｍｇ、４．１５０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１０５ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２４〜６．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
中間体１２８
２−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド
【化１９０】
2017513850.tif 000192
ステップ１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミド
表題の化合物を、中間体１０５のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５１０ｍｇ、２．６６４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６０ｍｇ、２．６６４ｍｍｏｌ）を使用する２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）と４−クロロアニリン（３４０ｍｇ、２．６６０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、５８０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（ｓ、６Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミド
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４５ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２５０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）と臭化エチル（０．０６ｍＬ、０．７６０ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２０８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド  表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）と、メタノール（２ｍＬ）との混合物中の鉄粉（７７ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４７ｍｇ、２．７６０ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、６０ｍｇの半固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４０〜６．４８（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２９
２−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
【化１９１】
2017513850.tif 000193
ステップ１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，２−ジメチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミド：
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５４ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を使用するＮ−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミド（３００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．０８ｍＬ，１．３４７ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３６０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ２：２−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）と、メタノール（２ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１２０ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２３０ｍｇ、４．３１０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、６５ｍｇの半固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．４９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、４．９８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３０
２−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド
【化１９２】
2017513850.tif 000194
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミド
表題の化合物を、中間体１０５のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５１０ｍｇ、２．６６４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６０ｍｇ、２．６６４ｍｍｏｌ）を使用する２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロアニリン（４３２ｍｇ、２．６６４ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、２２０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６６（ｓ、６Ｈ）、６．７４〜６．７８（ｍ、１Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミド
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、３６ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２２０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）と臭化エチル（０．０６ｍＬ、０．８９３ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１２５ｍｇの固体の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ）＋。
ステップ３：２−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（８４ｍｇ、１．５１０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１８１ｍｇ、３．０２０ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（１２０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、９９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５〜１．２１（ｍ、６Ｈ）、４．０１〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３１
２−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド
【化１９３】
2017513850.tif 000195
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミド
表題の化合物を、中間体１０５のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５１０ｍｇ、２．６６４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６０ｍｇ、２．６６４ｍｍｏｌ）を使用する２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、２．２２０ｍｍｏｌ）と４−クロロ−３−フルオロアニリン（２６９ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、５１０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（ｓ、６Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）プロパンアミド
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４２ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２５０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）と臭化エチル（０．０７ｍＬ、１．０６２ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１９０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）、３．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：２−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びメタノール（３ｍＬ）中で鉄粉（１３２ｍｇ、２．３６３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２５２ｍｇ、４．７２０ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（１８０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、４７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．４１〜６．４６（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３２
２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド
【化１９４】
2017513850.tif 000196
ステップ１：Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５１０ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の乾燥ＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．９ｍＬ、１０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを減圧下で蒸留除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、４−クロロ−Ｎ−エチル−３−フルオロアニリン（３７０ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及び鹹水（１５ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇの固体の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０〜０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．９０〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．１２〜８．１５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１４０ｍｇ、２．５１２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２６９ｍｇ、５．０２０ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１１５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、３．７２〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．２４〜６．３６（ｍ、２Ｈ）、６．５２〜６．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３３
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド
【化１９５】
2017513850.tif 000197
ステップ１：２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド
表題の化合物を、中間体１３２のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６３０ｍｍｏｌ）の存在下で塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．５８０ｍｍｏｌ）を使用する２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）と４−ニトロアニリン（３８４ｍｇ、２．７８０ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって調製し、３６５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（ｓ、６Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２：２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、６２ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（３５０ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）と臭化エチル（０．１２ｍＬ、１．５６２ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１５０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２〜７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びメタノール（３ｍＬ）中で鉄粉（１１５ｍｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２１９ｍｇ、４．１１２ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（１５０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１１５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、６Ｈ）、３．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．９９〜７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３４
４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝アニリン
【化１９６】
2017513850.tif 000198
ステップ１：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキサノール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、２０ｍＬ）の存在下で１−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンゼン（４．０ｇ、１９．０９８ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（２．９ｍＬ、２８．６４７ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１．１１ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７〜１．７５（ｍ、８Ｈ）、１．８７〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８（Ｍ）＋。
ステップ２：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１３１ｍｇ、３．２７９ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（３０８ｍｇ、２．１８６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５０４ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７〜１．６６（ｍ、６Ｈ）、１．９６〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（２００ｍｇ、３．５７３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３８２ｍｇ、７．１４７ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２５０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって調製し、８８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３〜１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６４〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、４Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３５
４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝アニリン
【化１９７】
2017513850.tif 000199
ステップ１：１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール
表題の化合物を、中間体１２４のステップ１に記載されるプロセスに従って、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、６．６ｍＬ、１３．２８０ｍｍｏｌ）の存在下で１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン（２．０ｇ、８．８５３ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（１．３ｍＬ、１３．２８０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、４５８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６〜１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．６６〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、２．２４〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５７ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（２２０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１４８ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２２２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５８〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．８９〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝アニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（１６０ｍｇ、２．８６６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３０７ｍｇ、５．７３３ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２１０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１６９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２〜１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．３８〜１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．６６〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８１〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３２〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３６
４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１９８】
2017513850.tif 000200
ステップ１：１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５７ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を使用する１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサノール（２２０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１１６ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７８ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．９３〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８３（Ｍ）＋。
ステップ２：４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（４４ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（８４ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を使用するステップ１の中間体（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２６ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．９４〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．２８〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．３２〜６．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３７
４−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化１９９】
2017513850.tif 000201
ステップ１：４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，４−ジクロロベンゼン（２．０ｇ、８．８５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、６．０ｍＬ、９．７３８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−オン（０．９ｍＬ、９．７３８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で反応混合物に添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６８５ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４４（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ２：４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のステップ１の中間体（３００ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、５８ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１９３ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２９２ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６９〜３．８２（ｍ、４Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．７２〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
メタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中のステップ２の中間体（２８０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（２０２ｍｇ、３．６２５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３８８ｍｇ、７．２５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁エマルションを濾過除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２２４ｍｇの固体の主題の生成物に精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０〜２．３３（ｍ、４Ｈ）、３．６９〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、５．９８（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３〜６．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．６１（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１３８
４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化２００】
2017513850.tif 000202
ステップ１：１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンタノール（３００ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、７７ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２０６ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７１ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８１〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｓ、２Ｈ）、２．３６〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３９（Ｍ）＋。
ステップ２：４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
メタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中のステップ１の中間体（１６０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（１２０ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２３１ｍｇ、４．３２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁エマルションを濾過除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６４ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６７〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｑ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３９（Ｍ）＋。
中間体１３９
４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化２０１】
2017513850.tif 000203
ステップ１：１，３−ジクロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１−ブロモベンゼン（２．０ｍＬ、１６．７３３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、イソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ、１２．５ｍＬ、２５．０９９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，３−ジクロロアセトン（３．１ｇ、２５．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加して、室温で１８時間撹拌させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、続いて鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過して濃縮し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１９ｇの半固体の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．００（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：１，３−ジクロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−オール  
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のステップ１の中間体（１．１０ｇ、４．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ、６．６ｍＬ、２０．０７５ｍｍｏｌ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の塩化第二鉄（１３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液とを、１時間の期間にわたって同時に添加した。結果として得られる混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０×２ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、続いて鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過して濃縮し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１９ｇの半固体の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７９〜０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．９５〜１．０１（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）。
ステップ３：１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のステップ２の中間体（３５０ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、６９ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２７４ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間さらに撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３９３ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０〜１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４９〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ４：４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
メタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中のステップ３の中間体（３８０ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（３１０ｍｇ、５．５５３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５９４ｍｇ、１１．１０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁エマルションを濾過除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、続いて鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８３ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．１３〜６．２５（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．６１（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３９（Ｍ）＋。
中間体１４０
４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化２０２】
2017513850.tif 000204
ステップ１：１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブタノール
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１−ブロモベンゼン（２．０ｇ、８．８５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、６．６ｍＬ、１３．３２０ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロブタノン（１．０ｍＬ、１３．２８０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６２５ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル２−フルオロ−４−ニトロフェニルエーテル
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のステップ１の中間体（２５０ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６０％重量／重量、４６ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（１８３ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１８時間さらに撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２８３ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７０〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜８．１３（ｍ、１Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
メタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中のステップ２の中間体（２７０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（２１１ｍｇ、３．７９０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４０５ｍｇ、７．５８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁エマルションを濾過除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、続いて鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９８ｍｇの半固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２〜１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０４〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７〜６．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４１
４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化２０３】
2017513850.tif 000205
ステップ１：１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、６．６ｍＬ）の存在下で１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（３．４１ｇ、１７．７００ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（２．２ｍＬ、２１．２４０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１．６１ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２〜１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４５〜１．７０（ｍ、６Ｈ）、１．７４〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、７．０３〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２１２（Ｍ）＋。
ステップ２：１−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１４１ｍｇ、３．５３３ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（３７７ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７０８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．６３〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４１〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５０（Ｍ−Ｈ）−。
ステップ３：４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中で鉄粉（５４７ｍｇ、９．７９５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．０ｇ、１９．５９０ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（７００ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、５８１ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５〜１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．６３〜１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．９８〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．０３〜６．１５（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４２
４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化２０４】
2017513850.tif 000206
ステップ１：１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブタノール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で、ジエチルエーテル（ＴＨＦ中１．６Ｍ、６．５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの存在下で１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２．５ｇ、１２．３５４ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（１．３６ｇ、１９．４３１ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１．６１ｇの液体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５７〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：１−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１９５ｍｇ、３．２５９ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（４００ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（３４６ｍｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５４０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（４４９ｍｇ、８．０４７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（８６０ｍｇ、１６．０９５ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（５２０ｍｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、４３２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８〜１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．５９（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１〜６．３６（ｍ、２Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４３
４−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化２０５】
2017513850.tif 000207
ステップ１：３−（２，４−ジフルオロフェニル）オキセタン−３−オール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、６．６ｍＬ）の存在下で１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．０ｍＬ、８．８０８ｍｍｏｌ）と３−オクセチノン（０．６７ｍＬ、１０．５７０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、４３４ｍｇのオフホワイトの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）オキセタン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で水素化ナトリウム（６０％重量／重量、６５ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（２００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２５６ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３０４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６〜７．９２（ｍ、２Ｈ）、８．１４〜８．２０（ｍ、１Ｈ）。
ステップ３：４−｛［３−（２，４−ジフルオロフェニル）オキセタン−３−イル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（２４９ｍｇ、４．４５８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４７７ｍｇ、８．９１６ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（２９０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、２３４ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０２〜５．０８（ｍ、６Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
中間体１４４
４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
【化２０６】
2017513850.tif 000208
ステップ１：１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノール
表題の化合物を、中間体３１のステップ１に記載されるプロセスに従って、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１３．２ｍＬ）の存在下で１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２．０ｍＬ、１７．７００ｍｍｏｌ）とシクロペタノン（ｃｙｃｌｏｐｅｔａｎｏｎｅ）（１．９ｍＬ、２１．２４０ｍｍｏｌ）との反応によって合成し、１．５８ｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１〜１．９８（ｍ、８Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、７．００〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ２：１−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン
表題の化合物を、中間体１のステップ２に記載されるプロセスに従って、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中水素化ナトリウム（６０％重量／重量、１２１ｍｇ、３．０２７ｍｍｏｌ）を使用することによって、ステップ１の中間体（５００ｍｇ、２．５２２ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（４０１ｍｇ、２．５２２ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７５ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７９〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、２．２３〜２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップ３：４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル］オキシ｝−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合物中の鉄粉（５８ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１１１ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（７０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のニトロ還元によって調製し、１６ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８８〜１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．４２〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、６．００〜６．２３（ｍ、３Ｈ）、６．９４〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．３１（ｍ、１Ｈ）。
中間体１４５
２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化２０７】
2017513850.tif 000209
ステップ１：２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［２−（エチルアミノ）−５−ニトロフェニル］−２−メチルプロパンアミド
表題の化合物を、中間体１３２のステップ１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０８２ｍｍｏｌ）の存在下で塩化オキサリル（０．８７ｍＬ、１０．０３５ｍｍｏｌ）を使用する２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（５００ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）とＮ１−エチル−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（４３６ｍｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）とのカップリング反応によって調製し、７５０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、６Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
酢酸（２０ｍＬ）中のステップ１の中間体（７５０ｍｇ、１８．１８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃に１６時間加熱した。過剰な酢酸を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、水（１０ｍＬ）、続いて鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸留除去し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３６０ｍｇの固体の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９〜８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
表題の化合物を、中間体１４のステップ２に記載されるプロセスに従って、水（３ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物中の鉄粉（９５ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９０ｍｇ、３．５５０ｍｍｏｌ）を使用するステップ２の中間体（１４０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の還元によって調製し、１１５ｍｇの半固体の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３（Ｍ）＋。
中間体１４６
２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
【化２０８】
2017513850.tif 000210
ステップ１：２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−｛２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−５−ニトロフェニル｝−２−メチルプロパンアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（２，４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸（３３８ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒量の乾燥ＤＭＦ及び塩化オキサリル（０．６８ｍＬ、７．８４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰な塩化オキサリルを減圧下で蒸留除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。その溶液に、Ｎ１−（２−フルオロエチル）−４−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（３７５ｍｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、３．１３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及び鹹水（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５０５ｍｇの固体の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５４（ｓ、６Ｈ）、３．５２〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４７〜４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．６５〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、６．１５〜６．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（２−フルオロエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
酢酸（１０ｍＬ）中のステップ１の中間体（５００ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃に４８時間加熱した。過剰な酢酸を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、水（２×２０ｍＬ）、続いて鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸留除去し、このようにして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２５０ｍｇの固体の表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０（ｓ、６Ｈ）、４．７５〜４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．９２〜５．０７（ｍ、３Ｈ）、６．７４〜６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。
ステップ３：２−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と、メタノール（３ｍＬ）と、水（３ｍＬ）との混合物中のステップ２の中間体（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（４４ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（８４ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁エマルションを濾過除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、続いて鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で回収し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６（ｓ、６Ｈ）、４．６８〜４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．８０〜４．８３（ｍ、４Ｈ）、６．４９〜６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．８５〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
実施例
実施例１
Ｎ−（４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２０９】
2017513850.tif 000211
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体１（５８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粘性の残留物を得た。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４７ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
Ｎ−（４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２１０】
2017513850.tif 000212
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体２（５８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
Ｎ−（４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２１１】
2017513850.tif 000213
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体３（６５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを１８時間さらに撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６３ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
Ｎ−（４−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２１２】
2017513850.tif 000214
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を使用する中間体４（７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ）＋。
実施例５
Ｎ−（４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２１３】
2017513850.tif 000215
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体５（６５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
Ｎ−（４−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２１４】
2017513850.tif 000216
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体６（６１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ）＋。
実施例７
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２１５】
2017513850.tif 000217
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体７（６１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４１〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
Ｎ−（４−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２１６】
2017513850.tif 000218
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を使用する中間体８（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ），１０．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ）＋。
実施例９
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド
【化２１７】
2017513850.tif 000219
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体９（６５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１０
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化２１８】
2017513850.tif 000220
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．５１〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２４（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例１１
Ｎ−｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２１９】
2017513850.tif 000221
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１（６５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（４９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−エチル−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２２０】
2017513850.tif 000222
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２（６７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２２１】
2017513850.tif 000223
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１３（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１０８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
Ｎ−（４−｛［２−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２２２】
2017513850.tif 000224
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１４（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（８２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例１５
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化２２３】
2017513850.tif 000225
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（３ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を使用する中間体１５（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４１０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２〜７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６
Ｎ−（４−｛［２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２２４】
2017513850.tif 000226
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を使用する中間体１６（６９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４０（Ｍ）＋。
実施例１７
Ｎ−（４−｛［２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２２５】
2017513850.tif 000227
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１７（８６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．１８〜１．２３（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４０（Ｍ）＋。
実施例１８
Ｎ−｛４−［１−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２２６】
2017513850.tif 000228
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１８（８３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５（Ｍ）＋。
実施例１９
Ｎ−（４−｛［２−（７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２２７】
2017513850.tif 000229
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１９（８６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１０６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例２０
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化２２８】
2017513850.tif 000230
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体２０（８６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｑ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０〜５．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７１〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８（Ｍ）＋。
実施例２１
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２２９】
2017513850.tif 000231
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体２１（８６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ  ８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例２２
Ｎ−｛４−［（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ジフルオロ−メトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２３０】
2017513850.tif 000232
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体２２（８４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２２．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．８５〜７．８９（ｍ、４Ｈ）、１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８（Ｍ）＋。
実施例２３
Ｎ−（４−｛［１−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロプロピル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２３１】
2017513850.tif 000233
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体２３（８６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１０３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２３２】
2017513850.tif 000234
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．２１８３ｍｍｏｌ）を使用する中間体２４（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（３５ｍｇ、０．２１５３ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２３３】
2017513850.tif 000235
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（２ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を使用する中間体２５（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９１〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．７６〜７．８１（ｍ、３Ｈ）、１０．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８（Ｍ）＋。
実施例２６
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化２３４】
2017513850.tif 000236
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を使用する中間体２６（２２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７
Ｎ−｛４−［１−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２３５】
2017513850.tif 000237
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を使用する中間体２７（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（３６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５〜１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８９〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５（Ｍ）＋。
実施例２８
Ｎ−（４−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２３６】
2017513850.tif 000238
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を使用する中間体２８（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（８．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１９ｍｇの半固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３〜３．８５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９
Ｎ−（４−｛［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２３７】
2017513850.tif 000239
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を使用する中間体２９（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．８１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１０．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（４−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド
【化２３８】
2017513850.tif 000240
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を使用する中間体３０（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２３９】
2017513850.tif 000241
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体３１（６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．５８（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
実施例３２
Ｎ−（４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２４０】
2017513850.tif 000242
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を使用する中間体３２（６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５８〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３
Ｎ−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２４１】
2017513850.tif 000243
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体３３（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２４〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例３４
Ｎ−｛４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２４２】
2017513850.tif 000244
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体３４（６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７〜１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５
Ｎ−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２４３】
2017513850.tif 000245
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体３５（６７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０〜３．８１（ｍ、６Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５〜７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例３６
Ｎ−（４−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２４４】
2017513850.tif 000246
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体３６（７１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５７〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、３．７６〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例３７
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２４５】
2017513850.tif 000247
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体３７（６６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例３８
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２４６】
2017513850.tif 000248
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体３８（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例３９
Ｎ−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２４７】
2017513850.tif 000249
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を使用する中間体３９（１４８ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１４８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例４０
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２４８】
2017513850.tif 000250
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体４０（７４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、それを室温で２４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５３ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１〜３．７９（ｍ、６Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例４１
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化２４９】
2017513850.tif 000251
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体４１（５８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、３Ｈ）、１０．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例４２
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化２５０】
2017513850.tif 000252
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体４２（７８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、１０．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例４３
Ｎ−（４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２５１】
2017513850.tif 000253
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体４３（９２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、２．０２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３１〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の７０％トリフルオロ酢酸の撹拌溶液に、ステップ１の中間体（６８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×２５ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をジエチルエーテルから再結晶化させることによって精製して、５５ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２５２】
2017513850.tif 000254
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体４４（７３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０〜２．３５（ｍ、５Ｈ）、２．３６〜２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２５３】
2017513850.tif 000255
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を使用する中間体４５（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３〜７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２５４】
2017513850.tif 000256
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を使用する中間体４６（５５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（４１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２０（Ｍ）＋。
実施例４７
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２５５】
2017513850.tif 000257
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する中間体４７（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４〜３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７４〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、１０．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８
（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化２５６】
2017513850.tif 000258
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する中間体４８（７２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、１０．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９
Ｎ−｛４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２５７】
2017513850.tif 000259
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体４９（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｂｒ  ｓ．  ２Ｈ）、１．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５６〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４（Ｍ）＋。
実施例５０
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２５８】
2017513850.tif 000260
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体５０（６１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７〜１．４４（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５１
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２５９】
2017513850.tif 000261
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体５１（６１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０〜１．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．５１〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２６０】
2017513850.tif 000262
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体５２（６１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６−１．４３（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３
Ｎ−｛６−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２６１】
2017513850.tif 000263
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体５３（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４〜１．４３（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２６２】
2017513850.tif 000264
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体５４（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９３〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５１〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）
実施例５５
Ｎ−｛６−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２６３】
2017513850.tif 000265
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体５５（７１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．５８（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２６４】
2017513850.tif 000266
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を使用する中間体５６（６１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、８．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例５７
Ｎ−｛６−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２６５】
2017513850.tif 000267
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（７２ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を使用する中間体５７（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（８１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．７９〜７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ）＋。
実施例５８
Ｎ−（６−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２６６】
2017513850.tif 000268
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体５８（６５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ）＋。
実施例５９
Ｎ−｛６−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２６７】
2017513850.tif 000269
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体５９（６５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．８１〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５（Ｍ−Ｈ）−。
実施例６０
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２６８】
2017513850.tif 000270
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を使用する中間体６０（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２６９】
2017513850.tif 000271
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を使用する中間体６１（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２７０】
2017513850.tif 000272
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体１０５（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、中間体６２（５３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５８２ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×１５ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８ｍｇの固体の主題の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エチレン
スルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２７１】
2017513850.tif 000273
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）を使用する中間体６３（１９２ｍｇ、０．８３８６ｍｍｏｌ）と中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５０ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２７２】
2017513850.tif 000274
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１０ｍＬ）中でヨウ化銅（１７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．０９３２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を使用する中間体６４（１８１ｍｇ、０．９３１８ｍｍｏｌ）と中間体１０５（２００ｍｇ、０．４６５９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１４８ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．５９〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６（Ｍ）＋。
実施例６５
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２７３】
2017513850.tif 000275
ジエチルアミン（１５ｍＬ）中の中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体６５（１７８ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１５分間パージした。ヨウ化銅（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及び鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２１ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２７４】
2017513850.tif 000276
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）と中間体６６（１７８ｍｇ、０．８３８６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６９ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０〜７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６７
Ｎ−｛４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２７５】
2017513850.tif 000277
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のトリエチルアミン（１０ｍＬ）中でヨウ化銅（１３ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）を使用する中間体６７（１７８ｍｇ、０．８３８６ｍｍｏｌ）と中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７１ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８
Ｎ−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２７６】
2017513850.tif 000278
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のトリエチルアミン（１０ｍＬ）中でヨウ化銅（１３ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）を使用する中間体６８（１７８ｍｇ、０．８３８６ｍｍｏｌ）と中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８２ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．５７〜７．７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２７７】
2017513850.tif 000279
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（１３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）と中間体６９（１７８ｍｇ、０．８３８６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４１ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．０３〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２７８】
2017513850.tif 000280
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（４４ｍｇ、０．２３２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１６３ｍｇ、０．２３２２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７ｍｇ、０．０２９１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０５（２５０ｍｇ、０．５８２３ｍｍｏｌ）と中間体７０（３４２ｍｇ、１．７４７１ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１６８ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化２７９】
2017513850.tif 000281
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（５３ｍｇ、０．２７９５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１９６ｍｇ、０．２７９５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）を使用する中間体７１（４４９ｍｇ、２．０９６５ｍｍｏｌ）と中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２０７ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．１３〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７２
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化２８０】
2017513850.tif 000282
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（５３ｍｇ、０．２７９５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１９６ｍｇ、０．２７９５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（９ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）を使用する中間体７２（４４９ｍｇ、２．０９６５ｍｍｏｌ）と中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１５０ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７３
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化２８１】
2017513850.tif 000283
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１０ｍＬ）中でヨウ化銅（３５ｍｇ、０．１８６３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．１８６３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を使用する中間体７３（２９９ｍｇ、１．３９７７ｍｍｏｌ）と中間体１０５（２００ｍｇ、０．４６５９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８２ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７４
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化２８２】
2017513850.tif 000284
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１０ｍＬ）中でヨウ化銅（３５ｍｇ、０．１８６３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．１８６３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２．０ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を使用する中間体７４（２９９ｍｇ、１．３９７７ｍｍｏｌ）と中間体１０５（２００ｍｇ、０．４６５９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１５ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、６Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）＋。
実施例７５
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２８３】
2017513850.tif 000285
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１０ｍＬ）中でヨウ化銅（３５ｍｇ、０．１８６３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．１８６３ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を使用する中間体７５（２６８ｍｇ、１．１６４７ｍｍｏｌ）と中間体１０５（２００ｍｇ、０．４６５９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４５ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例７６
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化２８４】
2017513850.tif 000286
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１０ｍＬ）中でヨウ化銅（２６ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）を使用する中間体７６（２３９ｍｇ、１．０４８２ｍｍｏｌ）と中間体１０５（１５０ｍｇ、０．３４９４ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３７ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７７
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化２８５】
2017513850.tif 000287
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のトリエチルアミン（１０ｍＬ）中でヨウ化銅（１３ｍｇ、０．０６９８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１３９７ｍｍｏｌ）を使用する中間体７７（２０５ｍｇ、０．８３８６ｍｍｏｌ）と中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７８ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８
Ｎ−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２８６】
2017513850.tif 000288
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（５３ｍｇ、０．２７９５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１９６ｍｇ、０．２７９５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（９ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ）を使用する中間体７８（４７０ｍｇ、２．０９６５ｍｍｏｌ）と中間体１０５（３００ｍｇ、０．６９８８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１５３ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９
Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２８７】
2017513850.tif 000289
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（４４ｍｇ、０．２３２９ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１６３ｍｇ、０．２３２９ｍｍｏｌ）を使用する中間体７９（３２３ｍｇ、１．７４７ｍｍｏｌ）と中間体１０５（２５０ｍｇ、０．５８２３ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１４１ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．６０〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．７８〜７．８５（ｍ、４Ｈ）、１０．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８０
Ｎ−｛６−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２８８】
2017513850.tif 000290
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（５３ｍｇ、０．２７８８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１９５ｍｇ、０．２７８８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３ｍｇ、０．０１３９ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０６（３００ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）と中間体６５（４４４ｍｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８１ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド
【化２８９】
2017513850.tif 000291
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を使用する中間体８０（７３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８２
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２９０】
2017513850.tif 000292
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体８１（８３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２９１】
2017513850.tif 000293
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体８２（８８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１２４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８４
Ｎ−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２９２】
2017513850.tif 000294
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を使用する中間体８３（７３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（４０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、５Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８５
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２９３】
2017513850.tif 000295
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を使用する中間体８４（９２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、５Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８６
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド
【化２９４】
2017513850.tif 000296
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体８５（９１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１０４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８７
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２９５】
2017513850.tif 000297
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体８６（９１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを室温で１６時間さらに撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９５ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５９（Ｍ）＋。
実施例８８
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２９６】
2017513850.tif 000298
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体８７（８６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それを室温で１６時間さらに撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、及び鹹水（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９７ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６〜６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８９
Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化２９７】
2017513850.tif 000299
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体８８（８７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ），７．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９０
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛１−エチル−２−［１−メチル−１−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセトアミド
【化２９８】
2017513850.tif 000300
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体８９（９２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ），７．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例９１
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛１−エチル−２−［１−メチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセトアミド
【化２９９】
2017513850.tif 000301
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体９０（９３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０６〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛１−エチル−２−［１−メチル−１−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセトアミド
【化３００】
2017513850.tif 000302
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体９１（９２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３０１】
2017513850.tif 000303
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体９２（８７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４０（Ｍ）＋。
実施例９４
Ｎ−｛２−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３０２】
2017513850.tif 000304
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を使用する中間体９３（４５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（２５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ、５Ｈ）、１０．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例９５
Ｎ−｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３０３】
2017513850.tif 000305
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を使用する中間体９４（８０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、６．３３〜６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３０４】
2017513850.tif 000306
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の中間体９５（６９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸留除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７１ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例９７
Ｎ−｛４−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３０５】
2017513850.tif 000307
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する中間体９６（６５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２０（Ｍ）＋。
実施例９８
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３０６】
2017513850.tif 000308
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する中間体９７（６６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例９９
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３０７】
2017513850.tif 000309
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する中間体９８（７２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７〜１．３８（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１００
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３０８】
2017513850.tif 000310
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する中間体９９（６５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３０９】
2017513850.tif 000311
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体１００（７２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを１８時間さらに撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２９ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６〜６．８２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．６３（ｍ、６Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３１０】
2017513850.tif 000312
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０１（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、６．３２〜６．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３１１】
2017513850.tif 000313
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０２（７５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ、６Ｈ）、６．３７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１０４
Ｎ−｛４−［２−（５−クロロ−インドール−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３１２】
2017513850.tif 000314
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０３（７３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３１３】
2017513850.tif 000315
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０４（９１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１４９ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、６Ｈ）、３．２２〜３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．７２（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イニル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３１４】
2017513850.tif 000316
表題の化合物を、実施例６２に記載されるプロセスに従って、余剰分のジエチルアミン（１５ｍＬ）中でヨウ化銅（５１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（１８８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０７（３００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）と中間体６６（４４６ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、２３２ｍｇの固体の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例１０７
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３１５】
2017513850.tif 000317
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０８（６２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例１０８
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド
【化３１６】
2017513850.tif 000318
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１０９（７２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３１７】
2017513850.tif 000319
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１０（７３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例１１０
Ｎ−｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３１８】
2017513850.tif 000320
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１１（７３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、３４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１１
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アセトアミド
【化３１９】
2017513850.tif 000321
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１２（１２８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（７０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１２
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２０】
2017513850.tif 000322
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１３（８３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１２６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１３
Ｎ−［２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２１】
2017513850.tif 000323
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１４（９８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１０１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１４
Ｎ−｛１−シクロプロピルメチル−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２２】
2017513850.tif 000324
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１５（９４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１０２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．４４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、０．９５〜１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５５〜６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１５
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２３】
2017513850.tif 000325
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１６（９０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１０１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９３（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．０７〜１．１３（ｍ、３Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ、８Ｈ）、３．２７〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５５〜６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例１１６
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２４】
2017513850.tif 000326
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１７（７９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（４０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９０〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１７
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２５】
2017513850.tif 000327
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１８（９０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１０２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、３．２７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、６．４０〜６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．２５〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１８
Ｎ−｛２−［（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフルオロメチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２６】
2017513850.tif 000328
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１１９（８９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．７５（ｍ、６Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１９
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロブトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２７】
2017513850.tif 000329
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（４ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２０（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８６ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７〜１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．６５〜６．６７（ｍ、１Ｈ）、７．０４〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２８】
2017513850.tif 000330
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２１（６７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、８１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３３〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１２１
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３２９】
2017513850.tif 000331
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２２（７１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１７６〜１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１２２
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロヘキシルオキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３３０】
2017513850.tif 000332
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２３（７４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９〜１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜１．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５（Ｍ＋Ｈ＋１８）＋。
実施例１２３
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３３１】
2017513850.tif 000333
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２４（７１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１〜１．８３（、４Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．４７〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例１２４
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３３２】
2017513850.tif 000334
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２５（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５１〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例１２５
Ｎ−｛１−シクロプロピル−２−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【化３３３】
2017513850.tif 000335
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２６（８２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（４５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、６．３５〜６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６
Ｎ−｛２−［１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニルフェニル）−アセトアミド
【化３３４】
2017513850.tif 000336
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２７（８６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）、３．２９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０〜６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２７
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［２−（４−エタンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−フェノキシ｝−Ｎ−エチル−２−メチルプロピオンアミド
【化３３５】
2017513850.tif 000337
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２８（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（２９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、３．２８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［２−（４−エタンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−フェノキシ｝−２−Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
【化３３６】
2017513850.tif 000338
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を使用する中間体１２９（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（３６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、３．２７〜３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．８２〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、１０．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２９
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
【化３３７】
2017513850.tif 000339
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を使用する中間体１３０（９６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３〜１３５（ｍ、３Ｈ）（回転異性体）、１．５３〜１．６５（ｍ、３Ｈ）（回転異性体）、３．２６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．５３〜６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜６．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
実施例１３０
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
【化３３８】
2017513850.tif 000340
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体１３１（９２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１１８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６〜０．８９（ｍ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、６．６２〜６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド
【化３３９】
2017513850.tif 000341
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体１３２（９７ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、６１ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９３〜０．９６（ｍ、３Ｈ）、１．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、６．８２〜６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７７（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３２
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェニル）−２−メチルプロパンアミド
【化３４０】
2017513850.tif 000342
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体１３３（８８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４４ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９〜１．４２（ｍ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．２６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３３
Ｎ−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３４１】
2017513850.tif 000343
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１３４（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７８ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６３〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９０〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２８〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３４
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３４２】
2017513850.tif 000344
表題の化合物を、実施例１に記載される手順に従って、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１３５（７４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、７３ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．６４〜１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．８３〜１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６〜７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３５
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３４３】
2017513850.tif 000345
表題の化合物を、実施例１に記載される手順に従って、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を使用する中間体１３６（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１６ｍｇの固体の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２〜１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．８９〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１３６
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３４４】
2017513850.tif 000346
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体１３７（７８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それを室温で１８時間さらに撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７３ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、４Ｈ）、６．２２〜６．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８６〜６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ、６Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６（Ｍ）＋。
実施例１３７
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３４５】
2017513850.tif 000347
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体１３８（７１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを１８時間さらに撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５７ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３〜１．８６（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．３２〜６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３８
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３４６】
2017513850.tif 000348
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体１３９（６８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それを室温で１８時間さらに撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７３ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９〜１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、７．１３〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１３９
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３４７】
2017513850.tif 000349
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体１４０（７２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、それを室温で１８時間さらに撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５７ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４０
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３４８】
2017513850.tif 000350
表題の化合物を、実施例１に記載される手順に従って、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１４１（７１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、５７ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２〜１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．９６〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４６〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４１
Ｎ−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３４９】
2017513850.tif 000351
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１４２（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５９〜２．６７（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４６〜７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９（Ｍ−Ｈ）−。
実施例１４２
Ｎ−（４−（（３−（２，４−ジフルオロフェニル）オキセタン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３５０】
2017513850.tif 000352
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を使用する中間体１４３（６４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、９２ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．２４（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、５．０４〜５．０７（ｍ、４Ｈ）、６．７３〜６．７５（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４３
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３５１】
2017513850.tif 000353
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０ｍｇ、０．０．０５５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０．０６４ｍｍｏｌ）を使用する中間体１４４（１４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、４．０ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５〜２．０４（ｍ、６Ｈ）、２．４４〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）。
実施例１４４
Ｎ−（２−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３５２】
2017513850.tif 000354
表題の化合物を、実施例１に記載されるプロセスに従って、ＤＣＭ（５ｍＬ）中でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を使用する中間体１４５（９５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）と［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）との反応によって調製し、１２５ｍｇの固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７〜１．１８（ｍ、６Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、３．２４〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４５
Ｎ−（２−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【化３５３】
2017513850.tif 000355
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−（エチルスルホニル）フェニル］酢酸（２８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のよく撹拌した溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体１４６（４８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、及び鹹水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５１ｍｇの固体の主題の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）、３．２６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．７０〜４．９０（ｍ、４Ｈ）、６．５５〜６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８５〜６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
薬理活性
生物学的アッセイ
本明細書に記載される化合物を、ＪＢＣ  ２０１１，２８６，２６：２２７０７−１０及び  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ２００９，３７，１０：２０６９−７８に記載されるように、Ｌａｎｔｈａ  ＳｃｒｅｅｎによるＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して、ＲＯＲガンマモジュレータ活性に関してスクリーニングした。
【０２０８】
ＲＯＲガンマのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ：
本アッセイは、ＲＯＲガンマへのアゴニストの結合がリガンド結合ドメイン内のヘリックス１２の周囲の立体構造の変化をもたらし、活性化補助因子ペプチドに対するより高い親和性をもたらすという原理に基づいている。ＲＯＲガンマが構成的に活性であるので、本アッセイで使用されるフルオレセイン−Ｄ２２活性化補助因子ペプチドは、リガンドの非存在下で動員される。活性化補助因子ペプチドの結合がＴＲ−ＦＲＥＴ信号の増加をもたらす一方で、アンタゴニストの結合は、活性化補助因子ペプチドの動員を減少させ、化合物を有さない統制群と比較してＴＲ−ＦＲＥＴの減少をもたらす。アッセイを、化合物を用いた前保温ステップと、続いて抗ＧＳＴ標識テルビウム（Ｔｂ）及び受容体としてのフルオレセイン標識発蛍光団の添加による検出ステップとの２段階法を使用して実施した。
【０２０９】
試験化合物またはＴ０９０１３１７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）等の参照化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０．０ｍＭの保存溶液を調製し、所望の濃度に希釈した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、４％（ｖ／ｖ）だった。アッセイ混合物を、１０ｎＭのＧＳＴを標的とするＲＯＲガンマリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を、所望の濃度の化合物の有無にかかわらず、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、及び０．０１％のＢＳＡを含有するアッセイ緩衝剤中に混合することによって調製した。反応を２２℃で１時間培養した。前保温ステップを、３００ｎＭのフルオレセイン−Ｄ２２活性化補助因子ペプチド及び１０ｎＭのランタスクリーン（ｌａｎｔｈａ  ｓｃｒｅｅｎ）Ｔｂ−抗ＧＳＴ抗体を含有する検出混合物を反応混合物に添加することにより、停止させた。５分間振った後、反応をさらに１時間室温で培養し、キットの説明書に従って４℃でＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００読取り機で読み取った（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。試験化合物の阻害を、５２０／４９５のＴＲ−ＦＲＥＴ比に基づいて算出した。活性を、制御反応の百分率として算出した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して非線形回帰により用量反応曲線から算出した。
【０２１０】
調製される化合物を、上記のアッセイ手順を使用して試験し、得られた結果は、表１に示される。１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度での阻害割合は、選択された実施例のＩＣ５０（ｎＭ）の詳細とともに表に示される。本化合物は、５００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが見出された。
【０２１１】
ＩＣ５０（ｎＭ）値は、表１に記載され、表中、「Ａ」は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、「Ｂ」は、５０．０１〜１００．０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示し、「Ｃ」は、１００ｎＭ超のＩＣ５０値を示す。
【０２１２】
【表１Ａ】
2017513850.tif 000356
【表１Ｂ】
2017513850.tif 000357
【表１Ｃ】
2017513850.tif 000358
【表１Ｄ】
2017513850.tif 000359
【手続補正書】
【提出日】平成28年12月15日(2016.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017513850.tif 000416
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ａが、
【化２】
2017513850.tif 000417
であり、同じまたは異なり得るＸ１及びＸ４が各々独立して、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、及び［１，２，４］オキサジアゾリルから選択され、
【化３】
2017513850.tif 000418
が、
【化４】
2017513850.tif 000419
から選択され、
ｘ、ｙ、及びｚが、結合点を表し、
Ｒが、Ｃ１−８アルキル及びハロＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ１の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、及び４−クロロ−フェニルから選択され、
Ｒ３の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が独立して、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ５の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅが独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｐ」が、０、１、または２であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｔ」が、０、１、または２であり、
「ｕ」が、１または２である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
【化５】
2017513850.tif 000420
が、
【化６】
2017513850.tif 000421
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、
【化７】
2017513850.tif 000422
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、または４−クロロフェニルであり、「ｎ」が、１、２、または３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環
【化８】
2017513850.tif 000423
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、
【化９】
2017513850.tif 000424
であり、
環
【化１０】
2017513850.tif 000425
が、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル、５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル、または４−クロロ−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであり、
【化１１】
2017513850.tif 000426
が、
【化１２】
2017513850.tif 000427
であり、
「ｐ」が０であり、
Ｒが、Ｃ２Ｈ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＶ）の請求項１に記載の化合物
【化１３】
2017513850.tif 000428
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂが、フェニル及びピリジニルから選択され、
【化１４】
2017513850.tif 000429
が、
【化１５】
2017513850.tif 000430
から選択され、
ｙ及びｚが、結合点を表し、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ４が独立して、水素、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｕ」が、１である、式（ＩＶ）の請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物
【化１６】
2017513850.tif 000431
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、及び［１，２，４］オキサジアゾリルから選択され、
【化１７】
2017513850.tif 000432
が、
【化１８】
2017513850.tif 000433
から選択され、
ｙ及びｚが、結合点を表し、
Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−８アルキル、及び４−クロロ−フェニルから選択され、
同じまたは異なり得るＲａ及びＲｂが各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲａ及びＲｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、オキセタン−３−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、もしくはピペリジン−４−イル環を形成し、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
Ｒｅが独立して、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
「ｎ」が、０、１、２、または３であり、
「ｑ」が、１または２であり、
「ｓ」が、１、２、または３であり、
「ｕ」が、１である、式（ＩＩ）の請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の請求項１に記載の化合物
【化１９】
2017513850.tif 000434
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、及びＣＲ１から選択され、
環Ｂが、フェニル及びピリジニルから選択され、
Ｒ１が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、及びＣ１−８アルキルから選択され、
Ｒ２の各発生が独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ハロＣ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−８アルキル、及びＣ３−６シクロアルキルから選択され、
同じまたは異なり得るＲｃ及びＲｄが各々独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、ハロＣ１−８アルキル、及びＣ１−８アルコキシから選択されるか、またはＲｃ及びＲｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し、
ｚが、結合点を表し、
「ｎ」が、０、１、２、または３である、式（ＩＩＩ）の請求項１に記載の前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛１−エチル−２−［１−メチル−１−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛１−エチル−２−［１−メチル−１−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛１−エチル−２−［１−メチル−１−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−エチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛１−シクロプロピルメチル−２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル］−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ジフルオロメチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛１−シクロプロピル−２−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−２−（４−エタンスルホニルフェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）プロパン−２−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の前記化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｎ−（４−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−［４−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−エチル−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［２−（７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（５−フルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ジフルオロ−メトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［１−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）シクロプロピル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−１−メチル−エトキシ｝−フェニル）−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（４−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロブトキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−（４−｛［４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（６−｛［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン−３−イル）−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛６−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝−２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（２，４，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（２，４，５−トリフルオロ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［３−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−シアノ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛６−［３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロプロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−オキセタン−３−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［２−（５−クロロ−インドール−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタ−１−イニル］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル）−１，１−ジメチル−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−｛４−［１−（１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−メチル−エトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロブトキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロヘキシルオキシ］−３−フルオロフェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−｛４−［１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−（４−エタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［２−（４−エタンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−フェノキシ｝−Ｎ−エチル−２−メチルプロピオンアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［２−（４−エタンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−フェノキシ｝−２−Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェノキシ）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド、
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−（２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセタミド）フェニル）−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−（４−（（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブトキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（３−（２，４−ジフルオロフェニル）オキセタン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−２−（４−（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の前記化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の式の請求項１に記載の化合物
【化２０】
2017513850.tif 000435
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物であって、前記薬学的に許容される賦形剤が、担体または希釈剤である、前記薬学的組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象におけるＲＯＲγｔ媒介性疾患、障害、または症候群を治療するための組成物。
【請求項１５】
前記疾患が、炎症性または自己免疫性疾患である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記炎症性または自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、多発性硬化症、大腸炎、潰瘍性大腸炎、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記疾患、障害、症候群、または病態が、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、関節痛、神経障害性疼痛、手術後疼痛、手術上の疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢性疼痛、癌性疼痛、熱傷に起因する疼痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、ウイルス性、寄生性、もしくは細菌性感染症、外傷後傷害、または過敏性腸症候群に関連する疼痛である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疾患、障害、症候群、または病態が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣、または咳である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、咳、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、関節炎、骨関節炎、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、乾癬、及び炎症性腸疾患からなる群から選択される疾患、障害、症候群、または病態の治療のための組成物であって、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、前記組成物。
【国際調査報告】
2017513850.tif 000436
2017513850.tif 000437
2017513850.tif 000438