(57)【要約】  本開示は老化細胞を選択的に殺傷するための組成物及び方法を提供し、該組成物はピペルロングミン（ＰＬ）またはその誘導体を含む。老化細胞の選択的な殺傷は加齢を遅らせ得、及び／または年齢に関連する疾病を治療し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物であって、前記化合物が式（ＩＩ）：
【化１】
2017522388.tif 000199
を含み、式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ及びＳから成る群から選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは、独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
Ａは、
【化２】
2017522388.tif 000200
から成る群から選択され、式中、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ９及びＲ１０は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
Ｂは、
【化３】
2017522388.tif 000201
であり、式中
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１３とＲ１４、及びＲ１４とＲ１５は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
ｍは０〜６の整数であり；
任意で、Ｂにおけるフェニル環は、以下の１以上の単環式アリール、１以上のヘテロアリール、３〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式の環、８〜１０員環の二環式の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する７〜１０員環の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する８〜１０員環の二環式のヘテロアリール環によって置き換えることができる、前記化合物。
【請求項２】
ＸがＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択される先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＯである先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０〜２の整数である先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹがＯであり、Ｒ１が水素であり、且つｎが０〜２の整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化４】
2017522388.tif 000202
から成る群から選択される先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９及びＲ１０が水素である先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素である先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１及びＲ１５が水素であり、且つＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４がＯＲである先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
１以上の老化細胞の選択的な殺傷を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記方法が、治療上有効な量のＰＬまたは請求項１の化合物または式（Ｉ）を含む化合物を含む組成物を前記対象に投与することを含み、
【化５】
2017522388.tif 000203
式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ及びＳから成る群から選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１６とＲ１７、Ｒ１７とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１７及びＲ３が削除され、それによってＲ４及びＲ１６に連結される炭素間で二重結合を形成し；
Ａは、
【化６】
2017522388.tif 000204
から成る群から選択され、式中、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ９及びＲ１０は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
Ｂは、
【化７】
2017522388.tif 000205
であり、式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１３とＲ１４、及びＲ１４とＲ１５は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
ｍは０〜６の整数であり；
任意で、Ｂにおけるフェニル環は、以下の１以上の単環式アリール、１以上のヘテロアリール、３〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式の環、８〜１０員環の二環式の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する７〜１０員環の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または１〜５を有する８〜１０員環の二環式のヘテロアリール環によって置き換えることができる、前記殺傷方法。
【請求項１２】
前記老化細胞が、複製細胞老化、早期の細胞老化または治療で誘導される老化のゆえに老化現象を示す請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記老化細胞が年齢関連の病態に由来する請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
対象における加齢の少なくとも１つの特徴の遅延方法であって、
前記方法が、治療上有効な量のＰＬまたは請求項１の化合物または式（Ｉ）を含む化合物を含む組成物を投与することを含み、
【化８】
2017522388.tif 000206
式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ及びＳから成る群から選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１６とＲ１７、Ｒ１７とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１７及びＲ３が削除され、それによってＲ４及びＲ１６に連結される炭素間で二重結合を形成し；
Ａは、
【化９】
2017522388.tif 000207
から成る群から選択され、式中、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ９及びＲ１０は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
Ｂは、
【化１０】
2017522388.tif 000208
であり、式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１３とＲ１４、及びＲ１４とＲ１５は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
ｍは０〜６の整数であり；
任意で、Ｂにおけるフェニル環は、以下の１以上の単環式アリール、１以上のヘテロアリール、３〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式の環、８〜１０員環の二環式の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する７〜１０員環の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または１〜５を有する８〜１０員環の二環式のヘテロアリール環によって置き換えることができる、前記遅延方法。
【請求項１５】
前記対象がＤＮＡ損傷療法を受けている請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
年齢に関連する疾患または状態の治療方法であって、
前記年齢に関連する疾患または状態が癌ではないという条件で、前記方法が治療上有効な量のＰＬまたは請求項１の化合物または式（Ｉ）を含む化合物を含む組成物を投与することを含み、
【化１１】
2017522388.tif 000209
式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ及びＳから成る群から選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１６とＲ１７、Ｒ１７とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１７及びＲ３が削除され、それによってＲ４及びＲ１６に連結される炭素間で二重結合を形成し；
Ａは、
【化１２】
2017522388.tif 000210
から成る群から選択され、式中、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ９及びＲ１０は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
Ｂは、
【化１３】
2017522388.tif 000211
であり、式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１３とＲ１４、及びＲ１４とＲ１５は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
ｍは０〜６の整数であり；
任意で、Ｂにおけるフェニル環は、以下の１以上の単環式アリール、１以上のヘテロアリール、３〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式の環、８〜１０員環の二環式の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する７〜１０員環の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または１〜５を有する８〜１０員環の二環式のヘテロアリール環によって置き換えることができる、前記治療方法。
【請求項１７】
前記年齢に関連する疾患または状態が変性疾患または機能低下障害である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
治療で誘導される老化細胞の殺傷方法であって、前記方法が、ＤＮＡ損傷療法を受けている対象にＰＬまたは請求項１の化合物または式（Ｉ）を含む化合物を含む組成物を投与することと、ＤＮＡ損傷療法に続いて正常組織及び腫瘍組織にて療法で誘導された老化細胞を殺傷することとを含み、
【化１４】
2017522388.tif 000212
式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ及びＳから成る群から選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１６とＲ１７、Ｒ１７とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１７及びＲ３が削除され、それによってＲ４及びＲ１６に連結される炭素間で二重結合を形成し；
Ａは、
【化１５】
2017522388.tif 000213
から成る群から選択され、式中、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ９及びＲ１０は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
Ｂは、
【化１６】
2017522388.tif 000214
であり、式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１３とＲ１４、及びＲ１４とＲ１５は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
ｍは０〜６の整数であり；
任意で、Ｂにおけるフェニル環は、以下の１以上の単環式アリール、１以上のヘテロアリール、３〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式の環、８〜１０員環の二環式の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する７〜１０員環の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または１〜５を有する８〜１０員環の二環式のヘテロアリール環によって置き換えることができる、前記殺傷方法。
【請求項１９】
前記組成物がさらに、Ｂｃｌ２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤を含む請求項１１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記阻害剤がＡＢＴ２６３である請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
本発明は米国国立衛生研究所によって授与されたＲ０１ＣＡ１２２０２３のもとで政府の援助によって為された。政府は本発明にある特定の権利を有する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み入れられる２０１４年７月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／０２７，５７２号、２０１４年１２月４日に出願された米国仮特許出願第６２／０８７，４９９号及び２０１５年３月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１３４，１５５号の優先権を主張する。
【０００３】
技術の分野
本発明は、加齢中での老化細胞の蓄積に関連する疾患及び病態、たとえば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、糖尿病及び他多数の治療及び予防におけるピペルロングミン及びピペルロングミン誘導体及びその使用方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにその種々の使用にも関する。
【背景技術】
【０００４】
ほとんどの癌、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、糖尿病及び他多数を含む多数のヒト疾患について年齢は主要リスク因子である。増々多くの一連の証拠が、加齢が老化細胞の蓄積に関連することを明らかにしている。細胞は老化すると、その再生機能を失い、それは組織変性を生じ得る。加えて、老化細胞は、組織の損傷及び細胞の形質転換を誘導し得る高いレベルの遊離ラジカル及び種々の炎症性メディエータを生じる。従って、老化細胞の選択的枯渇は、加齢に関連する種々のヒト疾患を予防し得る、且つ身体を回復させてさらに健康な寿命を生き得る新規の老化防止戦略であり得る。この仮定は、遺伝的アプローチによるＢｕｂＲ１早老性マウスモデルにおける老化細胞の選択的枯渇が種々の年齢関連の病態及び疾患の遅延を生じたことを示している最近の研究によって支持される。しかしながら、老化細胞を選択的に枯渇させることができる薬剤はない。従って、老化細胞を選択的に枯渇させる方法が必要とされている。
【０００５】
出願ファイルはカラーで作成された少なくとも１枚の写真を含む。カラー写真を伴う本特許出願広報のコピーは、要請と必要料金の支払いに応じて特許庁によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１Ａ〜Ｅは、ピペルロングミン（ＰＬ）が老化ＷＩ３８細胞を用量依存性及び時間依存性に殺傷するが、正常ＷＩ３８を殺傷しないことを示すグラフである。正常ＷＩ３８細胞（図１Ａ）、電離放射線（ＩＲ、１０Ｇｙ）で誘導した老化ＷＩ３８細胞（図１Ｂ）、または複製老化ＷＩ３８細胞（図１Ｃ）を漸増濃度のＰＬと共にインキュベートした。ＰＬ処理の７２時間後に細胞の生存率を測定し、対照の百分率として表した。データは３回の独立したアッセイの平均値±標準誤差として提示する。ＩＲで誘導した老化ＷＩ３８細胞を１０ｕＭのＰＬと共にインキュベートし、ＰＬ処理の開始後１、３、６、１２、２４、４８または７２時間に細胞の生存率を測定し（図１Ｄ）、または細胞を１０ｕＭのＰＬと共に種々の長さの時間（１、３、６、１２、２４、４８または７２時間）インキュベートし、７２時間目に細胞の生存率を測定した（図１Ｅ）。データは３回の独立したアッセイの平均値±標準誤差として提示する。
【図２】図２Ａ〜Ｂは、ＰＬが老化ＷＩ３８にて時間依存性に反応性酸素種（ＲＯＳ）を選択的に増加させることを示すグラフである。正常ＷＩ３８細胞（図２Ａ）及びＩＲ誘導の老化ＷＩ３８細胞（図２Ｂ）をビヒクル（Ｖｅｈ）、陽性対照としての２００ｍＭのＨ２Ｏ２または１０μＭのＰＬと共に３０分間インキュベートした。ＰＬの処理後、種々の時間（１、３、６、１２、２４時間）でＲＯＳを測定し、対照の百分率として表した。データは３回の独立したアッセイの平均値±標準誤差として提示する。
【図３】図３Ａ〜Ｂは、ＩＲで誘導した老化ＷＩ３８細胞を抗酸化剤ＮＡＣ（１ｍＭ）（図３Ａ）または汎カスパーゼ阻害剤Ｑ−ＶＤ−ＯＰｈ（２０μＭ）（図３Ｂ）によって２時間予備処理し、次いでビヒクル（ＶＥＨ）または１０μＭのＰＬと共に７２時間インキュベートしたことを示すグラフである。細胞の生存率を測定し、対照の百分率として表した。データは３回の独立したアッセイの平均値±標準誤差として提示する。
【図４】図４Ａ〜Ｃは、ＰＬ及びＡＢＴ２６３は老化細胞を相乗的に殺傷することができるが、正常細胞に対しては最少限の効果しか有さないことを示すグラフである。（図４Ａ）正常ＷＩ３８細胞をビヒクル（ＶＥＨ）、１．２５μＭのＡＢＴ２６３、ＰＬ（１０ｕＭ）またはその双方と共にインキュベートした。（図４Ｂ）ＩＲで誘導した老化ＷＩ３８細胞をベヒクル（ＶＥＨ）、１．２５μＭのＡＢＴ２６３、ＰＬ（５または１０ｕＭ）またはその双方と共にインキュベートした。（図４Ｃ）ＩＲで誘導した老化ＷＩ３８細胞をビヒクル（ＶＥＨ）、ＰＬ（１０ｕＭ）、漸増濃度のＡＢＴ２６３またはその双方と共にインキュベートした。７２時間目に細胞の生存率を測定し、対照の百分率として表した。データは３回の独立したアッセイの平均値±標準誤差として提示する。
【図５】図５Ａ〜Ｃは、ＰＬ誘導体ＸＬ−１１１５５ＢはＩＦで誘導した老化ＷＩ３８細胞を用量依存的に選択的に殺傷するが、正常ＷＩ３８細胞を殺傷しないことを示すグラフである。（図５Ａ）ＸＬ−１１１５５Ｂの構造。正常ＷＩ３８細胞（図５Ｂ）またはＩＲ（１０Ｇｙ）で誘導した老化ＷＩ３８細胞（図５Ｃ）を漸増濃度のＸＬ−１１１５５Ｂと共にインキュベートした。ＸＬ−１１１５５Ｂ処理の７２時間後、細胞の生存率を測定し、対照の百分率として表した。データは３回の独立したアッセイの平均値±標準誤差として提示する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本出願者らは、ピペルロングミン（ＰＬ）、ならびにその誘導体が老化細胞を選択的に殺傷することを発見した。従って、本開示は老化細胞を選択的に枯渇させるための組成物及び方法を提供する。本発明の追加の態様が以下に記載される。
【０００８】
Ｉ．組成物
一態様では、本発明の組成物はＰＬまたはＰＬ誘導体を含む。ＰＬまたはＰＬ誘導体は修飾されて、未修飾の型に比べて効能、生体利用効率、溶解性、安定性、取扱特性またはそれらの組み合わせを改善し得る。従って、別の態様では、本発明の組成物は修飾されたＰＬまたはＰＬ誘導体を含む。さらに別の態様では、本発明の組成物はＰＬまたはＰＬ誘導体のプロドラッグを含む。
【０００９】
本発明の組成物はＰＬまたはＰＬ誘導体に加えて任意で、１以上の追加の薬剤または治療上活性のある作用剤を含んでもよい。本発明の組成物はさらに薬学上許容できる賦形剤、担体または希釈剤を含んでもよい。さらに、本発明の組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着臭剤、塩（本発明の物質はそれ自体、薬学上許容できる塩の形態で提供されてもよい）、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有してもよい。
【００１０】
本発明の他の態様は以下でさらに詳細に記載される。
【００１１】
（ａ）ピペルロングミン（ＰＬ）及びＰＬ誘導体
一般に、本明細書で詳述される化合物には、ＰＬ、すなわち５，６−ジヒドロ−１−［（２Ｅ）−１−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル］−２（１Ｈ）−ピリジノン）である、以下で図示される構造を含む化合物が含まれる。ＰＬは、Ｐｉｐｅｒ  ａｂｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｉｐｅｒ  ｔｕｂｅｒｃｕｌａｔｕｍを含む種々のコショウ科（Ｐｉｐｅｒａｃｅａｅ）の種及びＰｉｐｅｒ  ｌｏｎｇｕｍ  Ｌの根から単離され得る。コショウ植物の根に由来するＰＬの抽出に加えて、ＰＬは有機合成によっても製造することができる（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅら，１９６７，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２３：１７６９−１７８１）。ＰＬの結晶構造及び分子の公認された構造はＢａｎｅｒｊｅｅら．（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８６，６４：８６７−８７９）によって記載されている。
【化１】
2017522388.tif 000002
【００１２】
本明細書で提供されるのはＰＬの誘導体である。ＰＬ誘導体は、老化細胞を選択的に枯渇させることができるＰＬの修飾された型である。本明細書で使用されるとき、「ＰＬ誘導体」は当該技術で既知のＰＬ誘導体、式（Ｉ）のＰＬ誘導体または式（ＩＩ）のＰＬ誘導体であってもよい。ＰＬ誘導体は当該技術で既知である。たとえば、それぞれが全体として参照によって本明細書に組み入れられるＵＳ２００９０３１２３７３、ＷＯ２００９１１４１２６、ＣＮ１０２１２５５５２、ＣＮ１０２１４６０５４、ＣＮ１０１７７４８７５、ＵＳ２０１１００５３９３８、ＷＯ２０１２０３０４０８、ＵＳ２０１２００５９００４、ＵＳ２０１２０１５７４５５、ＵＳ２０１３０２３７５３９、ＵＳ２０１４００２４６３９、ＣＮ１０３６０１６７０、Ｎａｔｕｒｅ，４７５（２０１１）：２３１−２３４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７（２０１２）：３４４−３６１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６９（２０１３）：７７５９−７７６７、ＰＮＡＳ，１０９（２０１２）：１５１１５−１５１２０、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８２（２０１４）：５４５−５５１、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２４（２０１４）：５７２７−５７３０、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｓｉａｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１５（２０１３）：６５８−６６９を参照のこと。老化細胞にてＲＯＳを高める能力を持つＰＬ誘導体は老化細胞除去剤として使用される可能性がある。
【００１３】
本明細書で提供されるのは式（Ｉ）
【化２】
2017522388.tif 000003
を含む化合物であり、
式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ及びＳから成る群から選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１６とＲ１７、Ｒ１７とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１７及びＲ３が削除され、それによってＲ４及びＲ１６に連結される炭素間で二重結合を形成し；
Ａは、
【化３】
2017522388.tif 000004
から成る群から選択され、式中、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ９及びＲ１０は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
Ｂは、
【化４】
2017522388.tif 000005
であり、式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１３とＲ１４、及びＲ１４とＲ１５は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
ｍは０〜６の整数であり；
任意で、Ｂにおけるフェニル環は、以下の１以上の単環式アリール、１以上のヘテロアリール、３〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式の環、８〜１０員環の二環式の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する７〜１０員環の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する８〜１０員環の二環式のヘテロアリール環によって置き換えることができる。
【００１４】
実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の先行する化合物のいずれかを含み、式中、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択される。
【００１５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の先行する化合物のいずれかを含み、式中、ＹはＯである。
【００１６】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の先行する化合物のいずれかを含み、式中、ｎは０〜２の整数である。
【００１７】
その上さらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の先行する化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、ＳＲ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、且つ、Ｒ１７及びＲ３が削除され、それによって、Ｒ４及びＲ１６に連結される炭素間で二重結合を形成する。
【００１８】
異なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の先行する化合物のいずれかを含み、式中、Ａは、
【化５】
2017522388.tif 000006
から成る群から選択される。
【００１９】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の先行する化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、ハロゲン及びＣＮから成る群から選択される。
【００２０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の先行する化合物のいずれかを含み、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＯ２、及び置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群から選択され；且つＲは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、及び窒素、酸素またはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され；またはＢにおけるフェニル環は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する７〜１０員環の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する８〜１０員環の二環式ヘテロアリール環によって置き換えることができる。
【００２１】
例となる実施形態では、本開示の化合物は表２で示すような式（ＩＩ）を含む。
【００２２】
本明細書で提供されるのはまた式（ＩＩ）：
【化６】
2017522388.tif 000007
を含む化合物であり、
式中、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ及びＳから成る群から選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは、独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、Ｒ６とＲ７、またはＲ７とＲ８は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
Ａは、
【化７】
2017522388.tif 000008
から成る群から選択され、式中、
Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意でＲ９及びＲ１０は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
Ｂは、
【化８】
2017522388.tif 000009
であり、式中
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は独立して水素、重水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲＲ、ＮＲＣＯ２Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＮＯＲ、ＮＯ２、ＣＯＮＲＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、及びＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルケニル、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキニル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒは独立して水素、置換されたＣ１〜Ｃ４脂肪族部分、窒素、酸素もしくはイオウを含有する脂肪族部分から成る群から選択され、または代わりに、同一窒素原子に結合される２つのＲ部分が任意で窒素原子と一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜２の追加のヘテロ原子を有する３〜７員環の飽和または不飽和の環を形成し；
任意で、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１３とＲ１４、及びＲ１４とＲ１５は一緒になって窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する４〜８員環の飽和または不飽和の環を形成し；
ｍは０〜６の整数であり；
任意で、Ｂにおけるフェニル環は、以下の１以上の単環式アリール、１以上のヘテロアリール、３〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式の環、８〜１０員環の二環式の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環の飽和もしくは部分不飽和の複素環、窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する７〜１０員環の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくはイオウから成る群から独立して選択される１〜５のヘテロ原子を有する８〜１０員環の二環式のヘテロアリール環によって置き換えることができる。
【００２３】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素である。
【００２４】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素である。
【００２５】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択される。
【００２６】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択される。
【００２７】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択される。
【００２８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択される。
【００２９】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択される。
【００３０】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＹはＯである。
【００３１】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯである。
【００３２】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯである。
【００３３】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯである。
【００３４】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯである。
【００３５】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯである。
【００３６】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯである。
【００３７】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯである。
【００３８】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、ｎは０〜２の整数である。
【００３９】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０〜２の整数である。
【００４０】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ｎは０〜２の整数である。
【００４１】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ｎは０〜２の整数である。
【００４２】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数である。
【００４３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数である。
【００４４】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数である。
【００４５】
その上さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数である。
【００４６】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数である。
【００４７】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数である。
【００４８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数である。
【００４９】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数である。
【００５０】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数である。
【００５１】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数である。
【００５２】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数である。
【００５３】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数である。
【００５４】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００５５】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００５６】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００５７】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００５８】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００５９】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６０】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６１】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６２】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６３】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６４】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６５】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６６】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６７】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００６９】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７０】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７１】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７２】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７３】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７４】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７５】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７６】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７７】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７８】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００７９】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００８０】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００８１】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００８２】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００８３】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ２、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００８４】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００８５】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ａ及びＢは上述の通りであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素である。
【００８６】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ａは、
【化９】
2017522388.tif 000010
から成る群から選択される。
【００８７】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ａは、
【化１０】
2017522388.tif 000011
から成る群から選択される。
【００８８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａは、
【化１１】
2017522388.tif 000012
から成る群から選択される。
【００８９】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素でありＲ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、Ａは、
【化１２】
2017522388.tif 000013
から成る群から選択される。
【００９０】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ａは、
【化１３】
2017522388.tif 000014
から成る群から選択される。
【００９１】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ａは、
【化１４】
2017522388.tif 000015
から成る群から選択される。
【００９２】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ａは、
【化１５】
2017522388.tif 000016
から成る群から選択される。
【００９３】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ａは、
【化１６】
2017522388.tif 000017
から成る群から選択される。
【００９４】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、ＹはＯであり、Ａは、
【化１７】
2017522388.tif 000018
から成る群から選択される。
【００９５】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、Ａは、
【化１８】
2017522388.tif 000019
から成る群から選択される。
【００９６】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、Ａは、
【化１９】
2017522388.tif 000020
から成る群から選択される。
【００９７】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは、
【化２０】
2017522388.tif 000021
から成る群から選択される。
【００９８】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは、
【化２１】
2017522388.tif 000022
から成る群から選択される。
【００９９】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは、
【化２２】
2017522388.tif 000023
から成る群から選択される。
【０１００】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは、
【化２３】
2017522388.tif 000024
から成る群から選択される。
【０１０１】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは、
【化２４】
2017522388.tif 000025
から成る群から選択される。
【０１０２】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化２５】
2017522388.tif 000026
から成る群から選択される。
【０１０３】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化２６】
2017522388.tif 000027
から成る群から選択される。
【０１０４】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化２７】
2017522388.tif 000028
から成る群から選択される。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化２８】
2017522388.tif 000029
から成る群から選択される。
【０１０６】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化２９】
2017522388.tif 000030
から成る群から選択される。
【０１０７】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３０】
2017522388.tif 000031
から成る群から選択される。
【０１０８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３１】
2017522388.tif 000032
から成る群から選択される。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３２】
2017522388.tif 000033
から成る群から選択される。
【０１１０】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３３】
2017522388.tif 000034
から成る群から選択される。
【０１１１】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３４】
2017522388.tif 000035
から成る群から選択される。
【０１１２】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３５】
2017522388.tif 000036
から成る群から選択される。
【０１１３】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３６】
2017522388.tif 000037
から成る群から選択される。
【０１１４】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３７】
2017522388.tif 000038
から成る群から選択される。
【０１１５】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３８】
2017522388.tif 000039
から成る群から選択される。
【０１１６】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化３９】
2017522388.tif 000040
から成る群から選択される。
【０１１７】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは、
【化４０】
2017522388.tif 000041
から成る群から選択される。
【０１１８】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化４１】
2017522388.tif 000042
から成る群から選択される。
【０１１９】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化４２】
2017522388.tif 000043
から成る群から選択される。
【０１２０】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化４３】
2017522388.tif 000044
から成る群から選択される。
【０１２１】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化４４】
2017522388.tif 000045
から成る群から選択される。
【０１２２】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化４５】
2017522388.tif 000046
から成る群から選択される。
【０１２３】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化４６】
2017522388.tif 000047
から成る群から選択される。
【０１２４】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化４７】
2017522388.tif 000048
から成る群から選択される。
【０１２５】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化４８】
2017522388.tif 000049
から成る群から選択される。
【０１２６】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化４９】
2017522388.tif 000050
から成る群から選択される。
【０１２７】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５０】
2017522388.tif 000051
から成る群から選択される。
【０１２８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５１】
2017522388.tif 000052
から成る群から選択される。
【０１２９】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５２】
2017522388.tif 000053
から成る群から選択される。
【０１３０】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５３】
2017522388.tif 000054
から成る群から選択される。
【０１３１】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５４】
2017522388.tif 000055
から成る群から選択される。
【０１３２】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５５】
2017522388.tif 000056
から成る群から選択される。
【０１３３】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５６】
2017522388.tif 000057
から成る群から選択される。
【０１３４】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５７】
2017522388.tif 000058
から成る群から選択される。
【０１３５】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５８】
2017522388.tif 000059
から成る群から選択される。
【０１３６】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化５９】
2017522388.tif 000060
から成る群から選択される。
【０１３７】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６０】
2017522388.tif 000061
から成る群から選択される。
【０１３８】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６１】
2017522388.tif 000062
から成る群から選択される。
【０１３９】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６２】
2017522388.tif 000063
から成る群から選択される。
【０１４０】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６３】
2017522388.tif 000064
から成る群から選択される。
【０１４１】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６４】
2017522388.tif 000065
から成る群から選択される。
【０１４２】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６５】
2017522388.tif 000066
から成る群から選択される。
【０１４３】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６６】
2017522388.tif 000067
から成る群から選択される。
【０１４４】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６７】
2017522388.tif 000068
から成る群から選択される。
【０１４５】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６８】
2017522388.tif 000069
から成る群から選択される。
【０１４６】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＢは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化６９】
2017522388.tif 000070
から成る群から選択される。
【０１４７】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ２及びＢは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化７０】
2017522388.tif 000071
から成る群から選択される。
【０１４８】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｂは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化７１】
2017522388.tif 000072
から成る群から選択される。
【０１４９】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｂは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは、
【化７２】
2017522388.tif 000073
から成る群から選択される。
【０１５０】
Ｒ９及びＲ１０が水素である先行する化合物のいずれか。
【０１５１】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１５２】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１５３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１５４】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１５５】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１５６】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１５７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１５８】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１５９】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、ＹはＯであり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６０】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６１】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６２】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６３】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６４】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６５】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６６】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６７】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６８】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１６９】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７０】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７１】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７２】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７４】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７５】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７６】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７８】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１７９】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８０】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８１】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８２】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８３】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８４】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８５】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８６】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８７】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８８】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１８９】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９０】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９１】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９２】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９４】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９５】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９６】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９８】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０１９９】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２００】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２０１】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２０２】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２０３】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２０４】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２０５】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２０６】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２０７】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２０８】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２０９】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１０】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１１】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡは上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１２】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ２及びＡは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ａは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１４】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ａは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１５】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ａは
【化７３】
2017522388.tif 000074
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１６】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ａは
【化７４】
2017522388.tif 000075
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａは
【化７５】
2017522388.tif 000076
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１８】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、Ａは
【化７６】
2017522388.tif 000077
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２１９】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ａは
【化７７】
2017522388.tif 000078
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２０】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ａは
【化７８】
2017522388.tif 000079
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２１】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ａは
【化７９】
2017522388.tif 000080
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２２】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ａは
【化８０】
2017522388.tif 000081
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２３】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、ＹはＯであり、Ａは
【化８１】
2017522388.tif 000082
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２４】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、Ａは
【化８２】
2017522388.tif 000083
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２５】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、Ａは
【化８３】
2017522388.tif 000084
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２６】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは
【化８４】
2017522388.tif 000085
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２７】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは
【化８５】
2017522388.tif 000086
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２８】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは
【化８６】
2017522388.tif 000087
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２２９】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは
【化８７】
2017522388.tif 000088
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３０】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ａは
【化８８】
2017522388.tif 000089
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３１】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化８９】
2017522388.tif 000090
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３２】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９０】
2017522388.tif 000091
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９１】
2017522388.tif 000092
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３４】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９２】
2017522388.tif 000093
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３５】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９３】
2017522388.tif 000094
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３６】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９４】
2017522388.tif 000095
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９５】
2017522388.tif 000096
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３８】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９６】
2017522388.tif 000097
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２３９】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９７】
2017522388.tif 000098
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４０】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９８】
2017522388.tif 000099
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４１】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化９９】
2017522388.tif 000100
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４２】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化１００】
2017522388.tif 000101
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４３】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化１０１】
2017522388.tif 000102
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４４】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化１０２】
2017522388.tif 000103
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４５】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化１０３】
2017522388.tif 000104
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４６】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ａは
【化１０４】
2017522388.tif 000105
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４７】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は上述のとおりであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１０５】
2017522388.tif 000106
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４８】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、及びＲ２は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１０６】
2017522388.tif 000107
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２４９】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、及びｎは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１０７】
2017522388.tif 000108
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５０】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、及びｎは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１０８】
2017522388.tif 000109
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５１】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１０９】
2017522388.tif 000110
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５２】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、ｎ、及びＲ２は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１０】
2017522388.tif 000111
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ及びｎは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１１】
2017522388.tif 000112
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５４】
さらに本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ及びｎは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１２】
2017522388.tif 000113
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５５】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は上述のとおりであり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１３】
2017522388.tif 000114
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５６】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、ｎ、及びＲ２は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１４】
2017522388.tif 000115
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ及びｎは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１５】
2017522388.tif 000116
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５８】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ及びｎは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１６】
2017522388.tif 000117
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２５９】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１７】
2017522388.tif 000118
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６０】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ及びＲ２は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１８】
2017522388.tif 000119
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６１】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１１９】
2017522388.tif 000120
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６２】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、ｎは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２０】
2017522388.tif 000121
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６３】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は上述のとおりであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２１】
2017522388.tif 000122
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６４】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ２は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２２】
2017522388.tif 000123
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６５】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ及びＹは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２３】
2017522388.tif 000124
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６６】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ及びＹは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２４】
2017522388.tif 000125
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６７】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２は上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２５】
2017522388.tif 000126
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６８】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙ及びＲ２は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２６】
2017522388.tif 000127
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２６９】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２７】
2017522388.tif 000128
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７０】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｙは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２８】
2017522388.tif 000129
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７１】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は上述のとおりであり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１２９】
2017522388.tif 000130
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７２】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘ及びＲ２は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１３０】
2017522388.tif 000131
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７３】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘは上述のとおりであり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１３１】
2017522388.tif 000132
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７４】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｘは上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１３２】
2017522388.tif 000133
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７５】
一実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１及びＲ２は上述のとおりであり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１３３】
2017522388.tif 000134
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７６】
異なる実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ２は上述のとおりであり、Ｒ１は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１３４】
2017522388.tif 000135
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７７】
別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１及びＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１３５】
2017522388.tif 000136
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７８】
さらに別の実施形態では、本開示の化合物は式（ＩＩ）を含み、式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は置換されたまたは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されたまたは非置換のアリール、及び置換されたまたは非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、ＸはＣ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から成る群から選択され、ＹはＯであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり、Ａは
【化１３６】
2017522388.tif 000137
から成る群から選択され、且つＢは上述のとおりであり、ここでＲ１１及びＲ１５は水素であり；Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はＯＲであり；且つＲは上述のとおりである。
【０２７９】
Ｒ９及びＲ１０が水素である先行化合物のいずれか。
【０２８０】
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４がＯＣＨ３である先行化合物のいずれか。
【０２８１】
例となる実施形態では、本開示の化合物は表２で示されるような式（ＩＩ）を含む。
【０２８２】
ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、治療される疾患または障害、治療される対象の年齢及び状態に応じて広い範囲の間で変化し得る。ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物が試料に接触する実施形態では、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の濃度は約１μＭ〜約４０μＭであってもよい。或いは、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の濃度は約５μＭ〜約２５μＭであってもよい。たとえば、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の濃度は、約１、約２．５、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１２、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約３０、約３５、または約４０μＭであってもよい。さらに、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の濃度は４０μＭを上回ってもよい。たとえば、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の濃度は、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５または約１００μＭであってもよい。
【０２８３】
ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物が対象に投与される実施形態では、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。たとえば、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇであってもよい。あるいは、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の用量は、約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２２５ｍｇ／ｋｇ、または約２５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。さらに、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の用量は、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３２５ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３７５ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４２５ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約４７５ｍｇ／ｋｇまたは約５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０２８４】
（ｂ）組成物の成分
本開示はまた医薬組成物も提供する。医薬組成物は、有効成分としてのＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１つの薬学上許容できる賦形剤とを含む。
【０２８５】
薬学上許容できる賦形剤は、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、崩壊剤、分散剤、保存剤、滑沢剤、味覚マスキング剤、風味剤、または着色剤であってもよい。医薬組成物を形成するのに利用される賦形剤の量及び種類は、薬学の既知の原理に従って選択されてもよい。
【０２８６】
一実施形態では、賦形剤は希釈剤であってもよい。希釈剤は、圧縮性（すなわち、塑性的に変形可能な）であってもよく、または摩滅性に不安定であってもよい。好適な圧縮性の希釈剤の非限定例には、微細結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル（すなわち、酢酸と酪酸の混合エステル）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、リン酸化コーンスターチ、プレゼラチン化コーンスターチ、コメデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン−ラクトース、デンプン−炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、及びトレハロースが挙げられる。好適な摩滅性に不安定な希釈剤の非限定例には、二塩基性リン酸カルシウム（無水または二水和物）、三塩基性リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、及び炭酸マグネシウムが挙げられる。
【０２８７】
別の実施形態では、賦形剤は結合剤であってもよい。好適な結合剤には、デンプン、プレゼラチン化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖類、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８８】
別の実施形態では、賦形剤は充填剤であってもよい。好適な充填剤には、炭水化物、無機化合物、及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。非限定例として、充填剤は、硫酸カルシウム、二塩基性及び三塩基性双方のデンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微細結晶性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、珪酸カルシウム、タルク、修飾デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールであってもよい。
【０２８９】
さらに別の実施形態では、賦形剤は緩衝剤であってもよい。好適な緩衝剤の代表的な例には、リン酸、炭酸、クエン酸、トリスの緩衝液、及び緩衝化生理食塩水（たとえば、緩衝化生理食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９０】
種々の実施形態では、賦形剤はｐＨ調節剤であってもよい。非限定例として、ｐＨ調節剤は炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸またはリン酸であってもよい。
【０２９１】
さらなる実施形態では、賦形剤は崩壊剤であってもよい。崩壊剤は非発泡性であってもよいし、または発泡性であってもよい。非発泡性の崩壊剤の好適な例には、たとえば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、そのプレゼラチン化した及び修飾したデンプン、甘味剤、ベントナイトのような粘土、微細結晶性セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、たとえば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントのような粘性物質が挙げられるが、これらに限定されない。好適な発泡性の崩壊剤の非限定例には、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム及び酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが挙げられる。
【０２９２】
さらに別の実施形態では、賦形剤は分散剤または分散増強剤であってもよい。好適な分散剤には、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーゴム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、同形珪酸塩、及び微細結晶性セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
別の代わりの実施形態では、賦形剤は保存剤であってもよい。好適な保存剤の非限定例には、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥまたはパルミチン酸レチニル、クエン酸、クエン酸ナトリウムのような抗酸化剤；ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡのようなキレート剤；パラベン、クロロブタノールまたはフェノールのような抗菌剤が挙げられる。
【０２９４】
さらなる実施形態では、賦形剤は滑沢剤であってもよい。好適な滑沢剤 の非限定例には、タルクまたはシリカのような鉱物；植物ステアリン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸のような脂肪が挙げられる。
【０２９５】
さらに別の実施形態では、賦形剤は味覚マスキング剤であってもよい。味覚マスキング物質には、セルロースエーテル；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマー；モノグリセリドまたはトリグリセリド；アクリルポリマー；アクリルポリマーのセルロースエーテルとの混合物；酢酸フタル酸セルロース及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２９６】
代わりの実施形態では、賦形剤は風味剤であってもよい。風味剤は、合成の香味油及び香味芳香族化合物、及び／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、及びそれらの組み合わせから選択されてもよい。
【０２９７】
その上さらなる実施形態では、賦形剤は着色剤であってもよい。好適な着色添加剤には、食品、薬品及び化粧品用の顔料（ＦＤ＆Ｃ）、薬品及び化粧品用の顔料（Ｄ＆Ｃ）、または外用剤及び化粧品用の顔料（Ｅｘｔ.Ｄ＆Ｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
組成物における賦形剤または賦形剤の組み合わせの重量の割合は、組成物の総重量の約９９％以下、約９７％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％、または約１％以下であってもよい。
【０２９９】
組成物は、種々の剤形に製剤化することができ、治療上有効な量の有効成分を送達する多数の異なる手段によって投与することができる。そのような組成物は、所望のような従来の非毒性の薬学上許容できる担体、補助剤及び溶媒を含有する投与量単位製剤にて経口で、非経口で、または局所に投与することができる。局所投与には、経皮貼付剤またはイオン導入装置のような経皮投与の使用も関与してもよい。非経口でという用語には本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射または点滴の技法が含まれる。薬剤の製剤化は、たとえば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（第１８版，１９９５），並びにＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）にて考察されている。特定の実施形態では、組成物は食品サプリメントであってもよいし、または組成物は化粧品であってもよい。
【０３００】
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、カプセル型錠剤、丸薬、粉剤、ペレット及び顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、有効成分は普通、１以上の薬学上許容できる賦形剤と組み合わせられ、その例は上で詳述されている。経口製剤はまた水性の懸濁液、エリキシルまたはシロップとしても投与されてもよい。これらについては、有効成分は、種々の甘味剤または風味剤、着色剤、及びそのように所望であれば、乳化剤及び／または懸濁剤、と同様に、たとえば、水、エタノール、グリセリン及びそれらの組み合わせのような希釈剤と組み合わせられてもよい。
【０３０１】
非経口投与（皮下、皮内、静脈内、筋肉内、及び腹腔内を含む）については、製剤は水性または油系の溶液であってもよい。水性溶液には、たとえば、水、生理食塩水溶液、薬学上許容できるポリオール、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、または他の合成溶媒のような希釈剤；たとえば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、チメロサール等のような抗菌剤及び／または抗真菌剤；たとえば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；たとえば、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；たとえば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝液；及び／またはたとえば、塩化ナトリウム、デキストロース、またはマンニトールもしくはソルビトールのような多価アルコールのような等張性を調整するための作用剤が含まれてもよい。水溶液のｐＨは、たとえば、塩酸または水酸化ナトリウムのような酸または塩基によって調整されてもよい。油系の溶液または懸濁液はさらにゴマ油、ピーナッツ油、オリーブ油または鉱物油を含んでもよい。組成物は、単位用量または複数回用量の容器、たとえば、密封されたアンプル及びバイアルにて提示されてもよく、使用直前に、送達用の無菌の液体、たとえば、注射用水の添加のみを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）の状態で保存されてもよい。即時調合注射用の溶液及び懸濁液は無菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製されてもよい。
【０３０２】
局所（たとえば、経皮または経粘膜）投与については、透過されるバリアに適した浸透剤が一般に製剤に含まれる。局所投与に適合させた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたは油として製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は局所用の軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏で製剤化される場合、有効成分はパラフィン混和性または水混和性の軟膏基剤と共に用いられてもよい。或いは、有効成分は水中油クリーム基剤または油中水基剤と共にクリームにて製剤化されてもよい。眼に対する局所投与に適応させた医薬組成物には、好適な担体、特に水性溶媒にて有効成分が溶解されるまたは懸濁される点眼剤が挙げられる。口に対する局所投与に適応させた医薬組成物には、トローチ剤、芳香錠、及び洗口剤が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー、エアロゾルスプレー、錠剤または坐薬の使用を介して達成されてもよく、経皮投与は、当該技術で一般に知られるような軟膏、軟膏、ジェル、貼付剤またはクリームを介してもよい。
【０３０３】
ある特定の実施形態では、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物は、好適な媒体に被包されて標的細胞への化合物の送達に役立つ、組成物の安定性を高める、または組成物の潜在的毒性を出来るだけ抑える。技量のある熟練者によって十分に理解されるように、種々の媒体が本発明の組成物を送達するのに好適である。好適な構造化した流体送達系の非限定例には、ナノ粒子、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、デンドリマー及び他のリン脂質含有系が挙げられてもよい。送達媒体に組成物を組み込む方法は当該技術で既知である。
【０３０４】
代わりの一実施形態では、リポソーム送達媒体が利用されてもよい。実施形態に応じて、リポソームは、その構造特性及び化学特性を考慮してＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の送達に好適である。一般的に言えば、リポソームはリン脂質二重層膜を伴った球形小胞である。リポソームの脂質二重層は他の二重層（たとえば、細胞膜）と融合してもよいので、リポソームの内容物を細胞に送達する。このようにして、標的とされる細胞の膜と融合するリポソームに被包することによってＰＬまたは式（Ｉ）を含む化合物が細胞に選択的に送達されてもよい。
【０３０５】
リポソームは、様々な炭化水素鎖長を有する種々の異なる種類のリン脂質で構成されてもよい。リン脂質は一般に、リン酸グリセロールを介して種々の極性基の１つに連結される２つの脂肪酸を含む。好適なリン脂質には、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＧ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、及びホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）が挙げられる。リン脂質を含む脂肪酸鎖は長さ約６から約２６の炭素原子に及んでもよく、脂質鎖は飽和されてもよくまたは不飽和であってもよい。好適な脂肪酸鎖には（一般名が括弧内に提示される）、ｎ−ドデカノエート（ラウレート）、ｎ−テトラデカノエート（ミリステート）、ｎ−ヘキサデカノエート（パルミテート）、ｎ−オクタデカノエート（ステアレート）、ｎ−エイコサノエート（アラキデート）、ｎ−ドコサノエート（ベヘネート）、ｎ−テトラコサノエート（リグノセレート）、シス−９−ヘキサドセノエート（パルミトレエート）、シス−９−オクタデカノエート（オレエート）、シス、シス−９，１２−オクタデカンジエノエート（リノレート）、全シス−９，１２，１５−オクタデカトリエノエート（リノレネート）、及び全シス−５，８，１１，１４−エイコサテトラエノエート（アラキドネート）が挙げられる。リン脂質の２本の脂肪酸鎖は同一であってもよいし、または異なっていてもよい。許容できるリン脂質には、ジオレオイルＰＳ、ジオレオイルＰＣ、ジステアロイルＰＳ、ジステアロイルＰＣ、ジミリストイルＰＳ、ジミリストイルＰＣ、ジパルミトイルＰＧ、ステアロイル、オレオイルＰＳ、パルミトイル、リノレニルＰＳ等が挙げられる。
【０３０６】
リン脂質は任意の天然の供給源に由来してもよく、したがって、リン脂質の混合物を含んでもよい。たとえば、卵黄はＰＣ、ＰＧ及びＰＥが豊富であり、ダイズはＰＣ、ＰＥ、ＰＩ及びＰＡを含有し、動物の脳または脊髄はＰＳが豊富である。リン脂質は合成の供給源にも由来してもよい。変化する比率の個々のリン脂質を有するリン脂質の混合物が使用されてもよい。異なるリン脂質の混合物は有利な活性または活性特性の安定を有するリポソーム組成物を生じ得る。上述のリン脂質は最適な比率で、たとえば、Ｎ−（１−（２，３−ジオレオリオキシ）プロピル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル塩化アンモニウム、１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロアレート、ヨウ化３，３’−デヘプチルオクタカルボシアニン、１，１’−デドデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロアレート、メタンスルホン酸１，１’−ジオレイル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニン、ヨウ化Ｎ−４−（デリノレイルアミノスチリル）−Ｎ−メチルピリジニウム、または１，１，−ジリノレイル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニンパークロアレートのようなカチオン性脂質と混合されてもよい。
【０３０７】
リポソームは任意で、スフィンゴシンがグリセロールの構造的対応物であり、ホスホグリセリンの脂肪酸１つまたはコレステロールの一方を含む、動物細胞膜の主成分であるスフィンゴ脂質を含んでもよい。リポソームは任意で、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のポリマーに共有結合させた脂質であるペグ化脂質を含有してもよい。ＰＥＧは約５００〜約１０，０００ダルトンのサイズの範囲であってもよい。
【０３０８】
リポソームはさらに好適な溶媒を含んでもよい。溶媒は有機溶媒であってもよいし、または無機溶媒であってもよい。好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物（すなわち、少なくとも１つのメチオニン化合物を有する）を運ぶリポソームは、たとえば、その開示が全体として参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第４，２４１，０４６号、同第４，３９４，４４８号、同第４，５２９，５６１号、同第４，７５５，３８８号、同第４，８２８，８３７号、同第４，９２５，６６１号、同第４，９５４，３４５号、同第４，９５７，７３５号、同第５，０４３，１６４号、同第５，０６４，６５５号、同第５，０７７，２１１号及び同第５，２６４，６１８号にて詳述されている薬剤送達のためのリポソームを調製する既知の方法によって調製されてもよい。たとえば、リポソームは水溶液中での脂質の超音波処理、溶媒注入、脂質の水和、逆蒸発、または凍結融解の反復による凍結乾燥によって調製されてもよい。好ましい実施形態では、リポソームは超音波処理によって形成される。リポソームは、タマネギのように多くの層を有する多層であってもよいし、または単層であってもよい。リポソームは大きくてもよいし、または小さくてもよい。連続する高剪断の超音波処理はさらに小さな単層のリポソームを形成する傾向がある。
【０３１０】
当業者に明らかになるように、リポソーム形成を支配するパラメータのすべては変化してもよい。これらのパラメータには、温度、ｐＨ、メチオニン化合物の濃度、脂質の濃度及び組成、多価カチオンの濃度、混合の比率、溶媒の存在及び濃度が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１１】
別の実施形態では、本発明の組成物はマイクロエマルションとして細胞に送達されてもよい。マイクロエマルションは一般に、水溶液と界面活性剤と「油」とを含む透明な熱動態的に安定な溶液である。この場合「油」は超臨界流体相である。界面活性剤は油と水の界面に留まる。種々の界面活性剤のいずれもが、本明細書に記載されているものまたはさもなければ当該技術で既知のものを含むマイクロエマルション製剤での使用に好適である。本発明での使用に好適な水性マイクロドメインは一般に約５ｎｍ〜約１００ｎｍの特徴的な構造寸法を有するであろう。このサイズの凝集体は可視光の不十分な散乱体なので、これらの溶液は光学的に透明である。技量のある熟練者によって十分に理解されるように、マイクロエマルションは、球形、棒状または円板形状の凝集体を含む多数の様々な顕微鏡的構造を有することができ、且つ有するであろう。一実施形態では、構造はミセルであってもよく、それは一般に球形または円筒状の物体である最も単純なマイクロエマルション構造である。ミセルは水中における油の液滴のようであり、逆ミセルは油中における水の液滴のようである。代わりの実施形態では、マイクロエマルション構造は層板である。それは、界面活性剤の層によって分離された水と油の連続する層を含む。マイクロエマルションの「油」は最適にはリン脂質を含む。リポソームについて上で詳述されたリン脂質のいずれもマイクロエマルションを指向する実施形態に好適である。当該技術で一般に既知である方法によってＰＬまたは式（Ｉ）を含む化合物をマイクロエマルションに被包してもよい。
【０３１２】
さらに別の実施形態では、ＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は樹状高分子またはデンドリマーにて送達されてもよい。一般的に言えば、デンドリマーは分枝した樹木状の分子であり、各枝は、特定の長さの後、２本の新しい枝（分子）に分割する分子の相互連結した鎖である。この分枝は、枝（分子）が非常に密に詰まってきて樹冠が球体を形成するまで継続する。一般に、デンドリマーの特性はその表面での官能基によって決定される。たとえば、カルボキシル基のような親水性の末端基は通常、水溶性のデンドリマーを作ることになる。或いは、リン脂質がデンドリマーの表面に組み込まれて皮膚を横切る吸収を促進してもよい。リポソームの実施形態にて使用について詳述されたリン脂質のいずれもデンドリマーの実施形態での使用に好適である。当該技術で一般に既知の任意の方法を利用してデンドリマーを作製し、本発明の組成物をその中に被包してもよい。たとえば、反応ステップの反復列によってデンドリマーを製造してもよく、その際、各追加の反復はさらに高次のデンドリマーをもたらす。結果的に、それらは、ほぼ均一なサイズと形状を持った規則的な、高度に分枝した３Ｄ構造を有する。さらに、デンドリマーの最終的なサイズは通常、合成の間に使用される反復ステップの数によって制御される。種々のデンドリマーのサイズが本発明での使用に好適である。一般に、デンドリマーのサイズは約１ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲であってもよい。
【０３１３】
（ｃ）Ｂｃｌ−２ファミリーの阻害剤
一態様では、組成物はさらにＢｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤を含む。本明細書で使用されるとき、「Ｂｃｌ−２阻害剤」には、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤が含まれる。具体的には、本発明のＢｃｌ−２阻害剤は老化細胞を選択的に殺傷する。化合物がＢｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質を阻害するかどうかを判定する方法は当該技術で既知である。たとえば、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の核酸の発現、タンパク質の発現または活性は以下で詳細に記載されるように測定されてもよい。化合物が老化細胞を選択的に殺傷するかどうかを判定する方法は当該技術で既知である。たとえば、ＩＩＩ（ｂ）節及びＩＩＩ（ｃ）節を参照のこと。
【０３１４】
Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）ファミリーのメンバーはミトコンドリア外膜（ＯＭＮ）の完全性を制御するので、固有の経路によって誘導されるアポトーシスに対する細胞の感受性を決定することにおいて重要な意味を持つ。Ｂｃｌ−２ファミリーのメンバーは、構造上及び機能的な特徴に基づいて３つのサブファミリー、すなわち抗アポトーシス性ファミリー、マルチドメインのアポトーシス促進性ファミリー、及びＢＨ３のみのアポトーシス促進性ファミリーに分けることができる。抗アポトーシスサブファミリーはアポトーシスを抑制し、細胞の生存を促進するが細胞の増殖は促進しない。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける抗アポトーシスタンパク質は生存促進性タンパク質とも呼ばれ得る。抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の非限定例には、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１、Ｂｆｌ１／Ａ−１、及びＢｃｌ−Ｂが挙げられ得る。抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質は、長さ２０アミノ酸未満であり、Ｂｃｌ−２相同性１（ＢＨ１）、ＢＨ２、ＢＨ３及びＢＨ４ドメインとして知られる４つまでの相対的に短い配列モチーフの存在を特徴とする。それらはまた、Ｃ末端の膜固着配列及び類似の三次元構造も有する。Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の阻害剤は、Ｂｃｌ−２タンパク質ファミリーの生存促進性機能と拮抗し、それによってアポトーシスを誘導することにより細胞死を促進し得る。本発明の阻害剤はＢｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質を阻害し得る。従って、本発明の阻害剤はＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１、Ｂｆｌ１／Ａ−１、及びＢｃｌ−Ｂから成る群から選択される１以上の抗アポトーシスタンパク質を阻害し得る。ある特定の実施形態では、本発明の阻害剤はＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘｌ及びＢｃｌ−ｗの阻害剤である。具体的な実施形態では、本発明の阻害剤はＢｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘｌの阻害剤である。本発明の阻害剤は主としてＢｃｌ−２及び／またはＢｃｌ−ｘｌを阻害し得るが、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける抗アポトーシスタンパク質の他のメンバーに対して阻害効果を有し得ることが理解される。
【０３１５】
Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の阻害剤は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の核酸の発現、タンパク質の発現またはタンパク質の機能を阻害する阻害剤であってもよい。阻害剤は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の１、２、３、４、５、６以上のメンバーを選択的に阻害してもよい。一実施形態では、阻害剤はＢｃｌ−２ファミリータンパク質の核酸またはタンパク質の発現に影響を及ぼしてもよい。核酸及びタンパク質の発現を低下させる阻害剤の非限定例には、たとえば、酪酸ナトリウム及びデプシペプチドのようなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、たとえば、フェンレチニドのような合成の細胞傷害性レチノイド、ならびにたとえば、フラボピリドールのようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が挙げられてもよい。或いは、阻害剤はアンチセンス分子であってもよい。たとえば、オブリメルセンナトリウム（Ｇ３１３９）はＢＣＬ−２ｍＲＮＡを標的とするＢｃｌ−２アンチセンスである。別の実施形態では、阻害剤はＢｃｌ−２ファミリーの相互作用の天然の阻害剤であってもよい。たとえば、ＧＸ１５−０７０（オバトクラックス）のようなプロジギオシン分子（バイピロール含有の天然産物）は、たとえば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘｌ、Ｂｃｌ−ｗ及びＭｃｌ−１のようなＢｃｌ−２ファミリータンパク質を阻害してもよい。さらに、天然阻害剤ゴシポール（ＡＴ−１０１）及びその誘導体、アポゴシポロン、ＴＷ３７及びＴＭ−１２０６は、たとえば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘｌ及びＭｃｌ−１のようなＢｃｌ−２ファミリータンパク質を阻害してもよい。さらに別の実施形態では、阻害剤はＢＨ３オンリータンパク質の代わりに抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の疎水性グルーブに結合するように設計されてもよい（すなわち、ＢＨ３模倣体）。したがって、阻害剤はＢｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の小分子阻害剤であってもよい。たとえば、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘｌと相互作用するイソオキサゾリジン系の小分子、ならびにＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘｌ及びＢｃｌ−ｗを結合するＡＢＴ−７３７及びＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）。他のＢｃｌ−２ファミリー阻害剤の非限定例には、ＳＡＨＢＡ、テルフェニル、ベンゾイル尿素、Ａ−３８５３５８、Ａ−８７４００９、Ａ−１１５５４６３、Ａ−１３３１８５２、アポゴシポロン、ＢＭ−１０７４、ＢＭ−１１９７、ＢＸＩ−７２、ＨＡ−１４、アンチマイシンＡ、ＡＢＴ１９９、ＷＥＨＩ５３９、ＭＩＭ−１、及びＢＨ３Ｉｓが挙げられてもよい。具体的な実施形態では、阻害剤はＡＢＴ−２６３に類似する分子である。例となる実施形態では、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の阻害剤はＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）である。
【０３１６】
一態様では、本発明の組成物はさらにＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−２６３の誘導体を含む。ＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−２６３の誘導体は、生体利用効率、溶解性、安定性、取扱特性、またはそれらの組み合わせを未修飾の型に比べて改善するように修飾されてもよい。従って、別の態様では、本発明の組成物はさらに、修飾されたＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−２６３の誘導体を含んでもよい。さらに別の態様では、本発明の組成物はさらに、ＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−２６３の誘導体のプロドラッグを含む。
【０３１７】
実施形態では、組成物はさらにＢｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤を含む。たとえば、組成物はさらにＢｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の１、２、３、４または５以上の阻害剤を含んでもよい。組成物の各Ｂｃｌ−２阻害剤はＢｃｌ−２ファミリーにおける同一のまたは異なる抗アポトーシスタンパク質を標的としてもよい。一実施形態では、組成物はさらに、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の２つの阻害剤を含んでもよい。別の実施形態では、組成物はさらに、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の阻害剤を１つ含んでもよい。
【０３１８】
Ｂｃｌ−２ファミリー阻害剤の投与量は、治療される疾患または障害、治療される対象の年齢及び状態に応じて広い範囲の間で変化することができる。Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤をさらに含む組成物が試料に接触する実施形態では、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤の濃度は約０．０１μＭ〜約１０μＭであってもよい。或いは、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤の濃度は約０．０１μＭ〜約５μＭであってもよい。たとえば、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤の濃度は、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９または約１０μＭであってもよい。さらに、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤の濃度は、１０μＭを上回ってもよい。たとえば、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤の濃度は、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５または約１００μＭであってもよい。
【０３１９】
Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤をさらに含む組成物が対象に投与される実施形態では、阻害剤の用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。たとえば、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤の用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇであってもよい。或いは、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤の用量は約２５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２２５ｍｇ／ｋｇ、または約２５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。さらに、Ｂｃｌ−２ファミリーにおける１以上の抗アポトーシスタンパク質の少なくとも１つの阻害剤の用量は約３００ｍｇ／ｋｇ、約３２５ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３７５ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４２５ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約４７５ｍｇ／ｋｇまたは約５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０３２０】
ＩＩ．式（Ｉ）または式（ＩＩ）を含む化合物を作製する工程
実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物はスキーム１で示される反応スキームを介して合成されてもよい。
スキーム１
【化１３７】
2017522388.tif 000138
非限定例として、Ｅｔ３Ｎ（約１．１５当量）と塩化ピバロイル（約１．１当量）を酸（約１当量）の無水ＴＨＦ溶液に加えてもよい。完了（ＴＬＣによってモニターされる）のために反応混合物を約４５〜６０分間撹拌してもよい。混合物を濾過し、濾液をそのまま次のステップに使用してもよい。約−７８℃での不活性雰囲気下で約０．８８当量のｎ−ＢｕＬｉを撹拌された５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８当量）の脱水ＴＨＦ溶液に加えてもよい。約０．５時間撹拌した後、上で調製した混合した無水溶液を加えてもよく、得られた反応混合物を約１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（約０．５ｍＬ）で反応を止めてもよい。混合物を酢酸エチルで抽出してもよい（１０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製してもよい。技量のある熟練者は、式（Ｉ）を含む種々の化合物を生じることになる上述の反応に対する種々の変更を決定することができる。
【０３２１】
別の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物はスキーム２で示される反応スキームを介して合成されてもよい。
スキーム２
【化１３８】
2017522388.tif 000139
非限定例として、エタノールにおける２−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチルと塩化カルシウムの混合物を約０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムで処理してもよい。得られた混合物をほぼ室温に温め、約６時間撹拌してもよい。次いで反応をアセトンで止めてもよく、混合物のｐＨを約１．０ＭのＨＣｌで約３〜４のｐＨに調節してもよい。得られた混合物を塩化メチレンで抽出してもよく、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製してもよい。次いで、撹拌された３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オンとジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のトルエン溶液にヨウ化第一銅を加えてもよい。得られた混合物を還流のもとで約１．５時間撹拌し、室温に冷却してもよい。水を加え、混合物を一晩撹拌してもよい。酢酸エチルを加えてもよく、混合物を濾過してもよい。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製してもよい。次に、３−メチレン−２−ピペリジノンのＴＨＦ溶液を約−７８℃に冷却してもよく、ｎ−ＢｕＬｉをゆっくり加えてもよい。得られた混合物を約−７８℃で１時間撹拌してもよい。次いで塩化（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイルのＴＨＦ溶液を滴加してもよい。添加の後、混合物を約−７８℃のもとで約１時間撹拌してもよい。次いで塩化アンモニウム水溶液で反応を止めてもよく、酢酸エチルで抽出してもよい。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製してもよい。技量のある熟練者は、式（ＩＩ）を含む種々の化合物を生じることになる上述の反応に対する種々の変更を決定することができる。
【０３２２】
さらに別の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物はスキーム３で示される反応スキームを介して合成されてもよい。
スキーム３
【化１３９】
2017522388.tif 000140
非限定例として、約０℃のもとでＮａＢＨ４とＣａＣｌ２のエタノール懸濁液に２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチルを加えてもよく、得られた混合物をほぼ室温で一晩撹拌してもよい。約１ＭのＨＣｌ溶液で反応を止め、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で約１０〜２０回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製してもよい。次に、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを還流のもとで約３時間、トルエン中のＣｕＩとＤＣＣで処理してもよい。反応混合物をほぼ室温に冷却してもよく、数滴の水で反応を止め、その後濾過してもよく、濾液を濃縮し、カラムを介して精製してもよい。次いで３−メチレンピロリジン−２−オンをＴＨＦに溶解し、約−７８℃に冷却してもよく、Ｎ２保護のもとでｎ−ＢｕＬｉを滴加てもよく、得られた混合物を約−７８℃のもとで約１時間撹拌してもよい。（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｔ−ブチル（約１．５当量）を加えてもよい。約−７８℃で約１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応物の反応を止めてもよく、ＥｔＯＡｃで約３回抽出してもよく、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製してもよい。技量のある熟練者は、式（ＩＩ）を含む種々の化合物を生じることになる上述の反応に対する種々の変更を決定することができる。
【０３２３】
その上さらに別の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物はスキーム４で示される反応スキームを介して合成されてもよい。
スキーム４
【化１４０】
2017522388.tif 000141
非限定例として、約−７８℃にて（Ｅ）−１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−２−オンのＴＨＦ溶液にＬＨＭＤＳを加えてもよい。得られた溶液をこの温度で約１時間撹拌してもよい。芳香族アルデヒド（約１当量、少量のＴＨＦに溶解される）を滴加してもよい。約−７８℃にてさらに約１時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液を加えて反応を止めてもよく、混合物をＥｔＯＡｃで約３回抽出してもよい。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製して相当するヒドロキシル中間体を得てもよい。次に氷浴のもとで上記中間体とＴＥＡ（約１．５当量）のトルエン溶液に塩化メタンスルホニル（約１．２当量）を加えてもよい。ほぼ室温で約１時間撹拌した後、追加の約２．５当量のＴＥＡを加えてもよい。得られた混合物を約５．５時間加熱して還流してもよい。ほぼ室温に冷却する際、水で反応が止められてもよく、酢酸エチルで抽出されてもよい。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製して所望の生成物を得てもよい。技量のある熟練者は、式（ＩＩ）を含む種々の化合物を生じることになる上述の反応に対する種々の変更を決定することができる。
【０３２４】
異なる実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物はスキーム５で示される反応スキームを介して合成されてもよい。
スキーム５
【化１４１】
2017522388.tif 000142
試薬及び条件：ａ．ＬＨＤＭＳ、イソブチルアルデヒド、ＴＨＦ、−７８℃；ｂ．１）．ＭｓＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、−２０℃；２）．ＴＥＡ、トルエン、還流．ｃ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｄ．ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃
非限定例として、Ｎ２保護のもとで約−７８℃にて２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ溶液にＬＨＤＭＳを加えてもよい。この温度で約１時間撹拌した後、イソブチルアルデヒドを滴加してもよい。得られた混合物をさらに約１時間撹拌してもよく、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくり加えることによって反応を止めてもよく、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製して所望の生成物を得てもよい。次に、約０℃にて３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルとＴＥＡのトルエン溶液に塩化メタンスルホニルを加えてもよい。ほぼ室温で約１時間撹拌した後、次いで追加のＴＥＡを加えてもよく、得られた混合物を加熱して還流し、還流のもとで約６時間撹拌してもよい。ほぼ室温まで冷却した後、水で反応物の反応を止め、ＥｔＯＡｃで反応物を抽出してもよい。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、Ｅ異性体及びＺ異性体双方の生成物を得てもよい。次に、約０℃にて３−（２−メチルプロピリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（ＺまたはＥ異性体）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＴＦＡを加えてもよい。得られた混合物を約０℃にて約２時間撹拌してもよい。次いで氷浴のもとで飽和重炭酸ナトリウムによって反応物の反応を止め、ＣＨ２Ｃｌ２によって反応物を抽出してもよい。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、相当するＺ異性体またはＥ異性体を得てもよい。次にＮ２保護下にて約−７８℃で３−（２−メチルプロピリデン）ピペリジン−２−オン（ＺまたはＥ異性体）のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉを加えてもよい。約−７８℃で約１時間撹拌した後、（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えてもよい。得られた混合物を約−７８℃で約４５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止めてもよい。混合物全体をＥＡで数回抽出してもよい。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、相当するＺ異性体またはＥ異性体を得てもよい。技量のある熟練者は、式（ＩＩ）を含む種々の化合物を生じることになる上述の反応に対する種々の変更を決定することができる。
【０３２５】
別の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物はスキーム６で示される反応スキームを介して合成されてもよい。
スキーム６
【化１４２】
2017522388.tif 000143
非限定例として、約−７８℃にて３−メチレンピペリジン−２−オンのＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉを加えてもよい。この温度で約１時間撹拌した後、（Ｅ）−塩化２−フェニルエタンスルホニル（少量のＴＨＦに溶解した）を加えてもよい。得られた混合物をさらに約１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止めてもよい。混合物全体をＥＡで数回抽出してもよい。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させてもよい。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、所望の生成物を得てもよい。技量のある熟練者は、式（ＩＩ）を含む種々の化合物を生じることになる上述の反応に対する種々の変更を決定することができる。
【０３２６】
別の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物はスキーム７で示される反応スキームを介して合成されてもよい。
スキーム７
【化１４３】
2017522388.tif 000144
条件：ａ．ＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎ、Ｂｏｃ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｂ．ＬＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃；ｃ．（ＨＣＨＯ）ｎ、１８−クラウン−６、Ｋ２ＣＯ３、トルエン、還流；ｄ．ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃
非限定例として、約０℃にてε−カプロラクタムとＤＭＡＰとＥｔ３ＮのＣＨ２Ｃｌ２溶液にＢｏｃ２Ｏを加えてもよい。得られた混合物をほぼ室温で一晩撹拌してもよい。溶媒を蒸発させて精製されてもよい残渣を得てもよい。次に、約−７８℃にて２−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＴＨＦ溶液にＬＨＭＤＳを加えてもよい。得られた混合物をこの温度で約４５分間撹拌してもよく、次いでカルボノクロリジン酸メチルを加えてもよい。混合物全体をさらに約１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止め、その後、ＥＡで数回抽出してもよい。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてもよい。溶媒を蒸発させて精製されてもよい残渣を得てもよい。次に、２−オキソアゼパン−１，３−ｄｉカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルと１８−クラウン−６とＫ２ＣＯ３のトルエン懸濁液にパラホルムアルデヒドを加えてもよい。得られた混合物を還流のもとで約４〜５時間撹拌し、次いでほぼ室温に冷却し、水を加えてもよい。混合物全体をＥＡで約３回抽出してもよい。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてもよい。溶媒を蒸発させて精製されてもよい残渣を得てもよい。次に、０℃にて３−メチレン−２−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＣＨ２Ｃｌ２溶液にＴＦＡを加えてもよい。得られた溶液をこの温度で約２時間撹拌してもよい。ｐＨが約７を超えるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてもよい。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で５〜１０回抽出してもよく、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてもよい。溶媒を蒸発させて精製されてもよい残渣を得てもよい。次に、約−７８℃にて３−メチレンアゼパン−２−オンのＴＨＦ溶液にＢｕＬｉを加えてもよい。この温度で約１時間撹拌した後、次いで（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えてもよい。得られた溶液を約−７８℃でさらに約１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を止めてもよい。混合物全体をＥＡで数回抽出してもよく、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてもよい。溶媒を蒸発させてクロマトグラフィで精製されて純粋な生成物を得てもよい残渣を得てもよい。技量のある熟練者は、式（ＩＩ）を含む種々の化合物を生じることになる上述の反応に対する種々の変更を決定することができる。
【０３２７】
さらに別の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物はスキーム８で示される反応スキームを介して合成されてもよい。
スキーム８
【化１４４】
2017522388.tif 000145
条件及び試薬：ａ．（１）ＴＦＡＡ、トルエン；（２）２−クロロベンズアルデヒド、ｔ−ＢｕＯＫ、ＴＨＦ
非限定例として、約０℃にてアゼパン−２−オンのトルエンの溶液にＴＦＡＡを加えてもよい。氷浴のもとで約１時間撹拌した後、溶媒を取り除いて残渣を得てもよい。残渣を２−クロロベンズアルデヒドと混合し、約０℃にてｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ懸濁液に充填してもよい。次いで得られた混合物を約５０〜６０℃に加熱し、この温度で約１．５時間撹拌してもよい。真空下で反応混合物を濃縮してもよく、次いで水を加えてもよい。得られた混合物をＥＡで約３回抽出してもよい。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてもよい。溶媒を蒸発させて精製されてもよい残渣を得てもよい。次に、約−７８℃にて（Ｅ）−３−（２−クロロベンジリデン）アゼパン−２−オンのＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉを加えてもよい。約−７８℃にて約１時間撹拌した後、（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えてもよく、得られた混合物を約−７８℃にてさらに約１時間撹拌してもよい。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応物の反応を止めてもよく、次いでＥＡで約３回抽出してもよい。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させてもよい。溶媒を蒸発させて精製されて純粋な生成物を得てもよい残渣を得てもよい。技量のある熟練者は、式（ＩＩ）を含む種々の化合物を生じることになる上述の反応に対する種々の変更を決定することができる。
【０３２８】
ＩＩＩ．方法
本開示は、試料における１以上の老化細胞を選択的に殺傷する方法を包含し、該方法は、有効量のＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を試料に接触させることを含む。別の態様では、本開示は、１以上の老化細胞を選択的に殺傷することを、それを必要とする対象にて行う方法を包含し、該方法は、治療上有効な量のＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０３２９】
１以上の老化細胞を選択的に殺傷することによって、本発明の組成物が同一濃度にて非老化細胞を感知できるほどに殺傷しないことが意味される。従って、非老化細胞における阻害剤の中央値致死用量またはＬＤ５０は、老化細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも約５〜約５０倍高くてもよい。本明細書で使用されるとき、ＬＤ５０は細胞試料における細胞の半分を殺傷するのに必要とされる阻害剤の濃度である。たとえば、非老化細胞における阻害剤のＬＤ５０は、老化細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも約５、約６、約７、約８、約９または約１０倍高くてもよい。或いは、非老化細胞における阻害剤のＬＤ５０は、老化細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、または約５０大きくてもよい。さらに、非老化細胞における阻害剤のＬＤ５０は、老化細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも５０倍を超えて高くてもよい。具体的な実施形態では、非老化細胞における阻害剤のＬＤ５０は、老化細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも１０倍を超えて高い。別の具体的な実施形態では、非老化細胞における阻害剤のＬＤ５０は、老化細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも２０倍を超えて高い。
【０３３０】
活発に分裂する細胞から代謝上活発で分裂しない細胞への進行は「老化」または「細胞の老化」と呼ばれる。本明細書で使用されるとき、「老化」及び「細胞の老化」という用語は相互交換可能に使用される。「老化」という用語は、細胞経路の結果として複数回の分裂の後、細胞が入る、細胞が代謝上活発なままであるとしても将来、細胞分裂が生じるのが妨げられる状態も指す。老化細胞は、以下の１以上ようににおいてその老化前の対応物とは異なり得る：（１）それらは増殖を停止し、生理的な分裂促進因子によって細胞周期に再び入るように刺激することができない；（２）それらはアポトーシス細胞死に耐性になる；及び／または（３）それらは変化し、分化した機能を獲得する。
【０３３１】
制御不能に増殖し、分裂する癌細胞とは対照的に、ほとんどの分化した真核細胞の増殖する能力は有限である。言い方を変えれば、正常細胞は、それを経て進むことができる細胞分裂の数に対して固有に定められた限度を有する。この現象は「複製による細胞の老化」と呼ばれており、細胞の増殖能力を限定する本来備わっている抗癌メカニズムであり、それによって悪性形質転換を防ぐ。老化の別の形態は「早期の細胞の老化」である。早期の細胞の老化は複製による細胞の老化と同様に永続的な細胞周期の停止を特徴とする有糸分裂細胞の最終的な運命である。しかしながら、複製による細胞の老化とは異なって、早期の細胞の老化はテロメアの劣化を必要とせず、紫外線、反応性酸素種、化学療法、環境毒素、喫煙、電離放射線、クロマチン構造の歪み、過剰な細胞分裂促進のシグナル伝達、及び発癌性突然変異を含むが、これらに限定されない種々のストレス因子によって誘導することができる。老化のさらに別の形態は、治療剤によって腫瘍細胞のサブセットを強制的に老化状態に入れる現象を指す治療が誘導する老化（ＴＩＳ）である。ＴＩＳは、放射線療法及び化学療法を含む特定の治療の故に発生することが知られている。
【０３３２】
対象の種々の臓器及び組織における老化細胞の数は年齢と共に増加する。老化細胞の蓄積は加齢性疾患及び年齢関連の疾患の根底にある劣化を推進し得る。たとえば、加齢組織における老化細胞の蓄積は年齢に関連する組織の機能不全、低下した再生能、及び疾患に寄与し得る。この文脈で、老化は、組織の再生及び機能における低下に寄与するので有害であると見なされている。非限定例として、加齢組織は増殖が必要とされる場合ストレスに応答する能力を欠き、それによって加齢と共に見られる適応性の低下を生じ得る。このモデルの重要な成分は、病態なしで、または病態に先立って加齢を伴った組織に実質的な数の老化細胞が存在するはずであることである。
【０３３３】
（ａ）老化細胞
老化細胞は分裂するのを止めているが、代謝上活発なままである細胞であってもよい。非分裂細胞は何週間も生きたままであってもよいが、培地における広い空間、栄養素及び増殖因子の存在にもかかわらず、ＤＮＡを増殖させる／複製することはできない。従って、老化細胞は既知の生理的刺激によって増殖するように刺激することができないので、老化による増殖停止は本質的に永続性である。さらに、本発明の老化細胞は特定のアポトーシスシグナルに耐性であってもよく、遺伝子発現における幅広い変化を獲得してもよい。アポトーシスへの耐性は年齢に伴った老化細胞の増加を説明し得る。アポトーシス促進性タンパク質及び抗アポトーシスタンパク質の操作は、アポトーシスによって死ぬことが運命づけられている細胞を老化させてもよく、逆に、老化するように運命づけられている細胞にアポトーシスを受けさせてもよい。
【０３３４】
本発明の老化細胞は、複製による細胞の老化、早期の細胞の老化または治療が誘導する老化のゆえに老化現象を示してもよい。複製により老化現象を示す老化細胞は６０回を超える集団倍加を受けていてもよい。あるいは、複製により老化現象を示す老化細胞は、４０回を超える、５０回を超える、６０回を超える、７０回を超える、または８０回を超える集団倍加を受けていてもよい。早期に細胞の老化現象を示す老化細胞は、紫外線、反応性酸素種、化学療法、環境毒素、喫煙、電離放射線、クロマチン構造の歪み、過剰な細胞分裂促進のシグナル伝達、及び発癌性突然変異によって誘導されてもよいが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、早期の細胞の老化は電離放射線（ＩＲ）によって誘導されてもよい。別の具体的な実施形態では、早期の細胞の老化はＲａｓ癌遺伝子の異所性の形質移入によって誘導されてもよい。治療で誘導されて老化現象を示す老化細胞はＤＮＡ損傷療法にさらされていてもよい。
【０３３５】
本発明の老化細胞は一般に真核細胞であってもよい。老化細胞の非限定例には、乳房上皮細胞、角化細胞、心筋細胞、軟骨細胞、内皮細胞（大きな血管）、内皮細胞（微細血管）、上皮細胞、線維芽細胞、小胞皮膚乳頭細胞、肝細胞、メラニン細胞、骨芽細胞、前脂肪細胞、免疫系の初代細胞、骨格筋細胞、平滑筋細胞、脂肪細胞、ニューロン、グリア細胞、収縮性細胞、外分泌腺分泌上皮細胞、細胞外マトリクス細胞、ホルモン分泌細胞、角化上皮細胞、島細胞、レンズ細胞、間葉幹細胞、膵臓腺房細胞、小腸のパネート細胞、造血系列の初代細胞、神経系の初代細胞、感覚器官及び末梢ニューロンを支える細胞、湿潤層状バリア上皮細胞及び幹細胞が挙げられてもよいが、これらに限定されない。具体的な実施形態では、幹細胞は成人幹細胞である。成人幹細胞は、それらが見いだされ、その原発組織によって一般に言及される組織を維持し、修復する幹細胞である。成人幹細胞の非限定例には、筋肉幹細胞、造血幹細胞、心臓幹細胞、神経幹細胞、間葉幹細胞、腸管幹細胞、皮膚幹細胞、脂肪細胞に由来する幹細胞、内皮幹細胞、及び歯髄幹細胞が挙げられる。具体的な実施形態では、本発明の老化細胞は線維芽細胞である。別の具体的な実施形態では、老化細胞は造血幹細胞である。
【０３３６】
さらに、本発明の老化細胞は、脈管構造、造血系、上皮臓器及び間質を含む再生可能な組織で見いだされてもよい。本発明の老化細胞は、加齢の部位、または、たとえば、変形性関節症及びアテローム性動脈硬化症のような慢性の年齢関連の病態でも見いだされてもよい。さらに、本発明の老化細胞は、良性の異形成または前癌性の病変及び良性の前立腺肥大に関連してもよい。一実施形態では、本発明の老化細胞は、ＤＮＡ損傷療法に続いて正常な組織及び腫瘍組織で見いだされてもよい。具体的な実施形態では、老化細胞は加齢の部位または年齢関連の病態で見いだされてもよい。
【０３３７】
年齢関連の病態には、対象における細胞または細胞の集団にて非増殖状態または老化状態の誘導または維持が完全にまたは部分的に介在する疾患または状態が挙げられてもよい。非限定例には、病態の目に見える兆候を欠いてもよい年齢関連の組織もしくは器官の減退、または、たとえば、変性疾患もしくは機能低下障害のような明白な病態が挙げられる。たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、白内障、黄斑変性症、緑内障、アテローム性動脈硬化症、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、卒中、高血圧症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、２型糖尿病、肥満症、脂肪機能不全、冠状動脈疾患、脳血管疾患、歯周病、及び種々の組織における萎縮や線維症のような癌治療関連の障害、脳及び心臓の損傷、及び治療関連の骨髄異形成症候群である。さらに、年齢関連の病態には、たとえば、早老性症候群（すなわち、ハッチンソンギルフォードプロジェリア症候群、ワーナー症候群、ブルーム症候群、ロスムンド・トムソン症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、合併色素性乾皮症コケイン症候群、拘束性皮膚症）、毛細血管拡張性運動失調症、ファンコニ貧血症、フリードライヒ運動失調症、先天性異角化症、再生不良性貧血症、ＩＰＦ等が挙げられてもよい。本明細書に記載されているような年齢関連の疾患または状態を特定する方法には、老化細胞の存在を検出することが含まれてもよい。
【０３３８】
（ｂ）老化細胞を検出すること
一態様では、本発明の方法は老化細胞を検出することを含んでもよい。老化細胞は生体内または試験管内で検出されてもよい。生体内及び試験管内で老化細胞を検出するための好適なマーカーは当該技術で既知である。たとえば、老化細胞を検出する方法には、ＤＮＡ染色性試薬（たとえば、５−ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）、３Ｈ−チミジン）の取り込みによるＤＮＡ複製の欠如を検出すること、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）及びＫｉ−６７のようなタンパク質の免疫染色、老化関連のβ−ガラクトシダーゼ（ＳＡ−β−ｇａｌ）の組織化学染色、ｐ１６、ｐ１９、Ｐａｉ１、Ｉｇｆｂｐ２、ＩＬ−６、Ｍｍｐ１３、Ｎｒｇ１、分化胎児−発現軟骨細胞−１（ＤＥＣ１）、ｐ１５（ＣＤＫ１）及びデコイ死受容体−２（ＤＣＲ２）の発現を検出すること、老化関連のヘテロクロマチン形成（ＳＡＨＦ）及び老化関連のＤＮＡ損傷形成（ＳＤＦ）のような細胞学的マーカーを検出することが挙げられてもよいが、これらに限定されない。ＳＡＨＦは、たとえば、４’６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）のようなＤＮＡ色素の優先的な結合、及び特定のヘテロクロマチン関連のヒストンの修飾（たとえば、Ｈ３Ｌｙｓ９のメチル化）及びタンパク質（たとえば、ヘテロクロマチンタンパク質−１（ＨＰ−１））の存在によって検出されてもよい。さらに、老化細胞は、米国特許第５，４９１，０６９号及び米国特許出願番号２０１０／００８６９４１にて記載されたように検出されてもよい。特定の実施形態では、老化細胞はＳＡ−β−ｇａｌの組織化学染色によって検出される。
【０３３９】
ある特定の実施形態では、１以上の老化細胞が試料にて検出される。試料は、対象に由来する細胞試料、組織試料、または生検であってもよい。一般的に言えば、試料は年齢関連の病態に依存してもよい。たとえば、試料は組織生検物質であってもよい。したがって、組織試料は、食道、胃、肝臓、胆嚢、膵臓、副腎、膀胱、胆嚢、大腸、小腸、腎臓、肝臓、膵臓、結腸、胃、胸腺、脾臓、脳、脊髄、神経、脂肪組織、心臓、肺、眼、角膜、皮膚または島組織もしくは器官に由来してもよい。具体的な実施形態では、組織試料は肺、骨格筋及び脳に由来してもよい。別の具体的な実施形態では、組織試料は肝臓及び心臓に由来してもよい。或いは、試料は細胞試料であってもよい。したがって、細胞試料は、卵母細胞及び／または精子、間葉幹細胞、脂肪細胞、中枢神経系のニューロン及びグリア細胞、収縮性細胞、外分泌性分泌上皮細胞、細胞外マトリクス細胞、ホルモン分泌細胞、角化上皮細胞、島細胞、腎細胞、レンズ細胞、膵臓腺房細胞、小腸のパーネス細胞、造血系列の初代細胞、神経系の初代細胞、感覚器官及び末梢神経の支持細胞または湿潤層状バリア上皮細胞であってもよい。老化細胞の検出を用いて、組織の複製の歴史を評価し、それによって組織の暦年齢とは対照的に組織の生理的年齢を評価する方法を提供する。
【０３４０】
老化細胞の数は年齢と共に増加し得る。組織または試料における老化細胞の数は、１％未満〜１５％を上回り得る。一実施形態では、組織または試料における老化細胞の数は、１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、または５％未満であってもよい。別の実施形態では、組織または試料における老化細胞の数は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、または約１０％であってもよい。さらに別の実施形態では、組織または試料における老化細胞の数は、１０％を超え、１１％を超え、１２％を超え、１３％を超え、１４％を超え、または１５％を超えてもよい。
【０３４１】
（ｃ）細胞死を測定すること
態様では、本発明の方法は老化細胞の細胞死を測定することを含んでもよい。細胞死を測定する方法は当該技術で既知である。たとえば、細胞死は、ギムザ染色、トリパンブルー排除法、蛍光顕微鏡及びフローサイトメトリー用のアクリジンオレンジ／臭化エチジウム（ＡＯ／ＥＢ）による二重染色、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色、アネキシンＶアッセイ、ＴＵＮＥＬアッセイ、ＤＮＡラダー、ＬＤＨ活性、及びＭＴＴアッセイによって測定されてもよい。好ましい実施形態では、細胞死はアポトーシスの誘導による。アポトーシスの誘導による細胞死は、細胞の収縮、細胞質の濃縮、クロマチンの分離及び濃縮、膜ブレブ形成、及び膜結合のアポトーシス体の形成を含む形態的特徴の観察によって測定されてもよい。アポトーシスの誘導による細胞死は、ヌクレオソーム間ＤＮＡのオリゴヌクレオソームの長さの断片への切断を含む生化学的な特質の観察によって測定されてもよい。アポトーシスの誘導による細胞死を測定する従来の細胞に基づいた方法には、光学顕微鏡及び電子顕微鏡、生体染色色素及び核染色が含まれる。生化学的な方法には、ＤＮＡラダー形成、乳酸脱水素酵素の放出、及びＭＴＴ／ＸＴＴ酵素活性が含まれる。さらに、ＤＮＡ断片の末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ介在性のｄＵＴＰ／ビオチンニック末端標識（ＴＵＮＥＬ）及びその場での末端標識（ＩＳＥＬ）法を使用し、それは、標準のフローサイトメトリー染色法と併せて使用されると、細胞周期及び細胞表現型を含む種々の細胞パラメータに細胞死を関連付ける情報データを生じる。これらの方法の総括については、参照によって本明細書に組み入れられるＬｏｏ及びＲｉｌｌｅｍａ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９８；５７：２５１−６４を参照のこと。例となる実施形態では、アポトーシスによる細胞死はプロカスパーゼ−３の低下によって測定されてもよい。カスパーゼ−３は「死のカスケード」の開始に関連する「エフェクター」カスパーゼに関係があるとされているので、アポトーシスのシグナル伝達経路への細胞の侵入点の重要なマーカーである。カスパーゼ−３は上流のカスパーゼ−８及びカスパーゼ−９によって活性化され、それは異なるシグナル伝達経路について集束点として役立つので、アポトーシスアッセイの読み取りとして上手く適している。
【０３４２】
これらの方法の結果を用いて生細胞の比率を決定してもよい。好ましい実施形態では、細胞死は生細胞の減少として測定されてもよい。本発明の組成物は老化細胞を選択的に殺傷するので、生細胞の減少は老化細胞の減少を示す。ＩＩＩ（ｂ）節にて記載されているように、試料における老化細胞の数は１％未満から１５％を上回ってもよい。したがって、本発明の阻害剤の投与に続く生細胞の減少は１５％を上回るものから１％未満であってもよい。たとえば、生細胞の減少は、１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、または５％未満であってもよい。或いは、生細胞の減少は、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％または約１０％であってもよい。さらに、生細胞の減少は、１０％を超えて、１１％を超えて、１２％を超えて、１３％を超えて、１４％を超えて、または１５％を超えてもよい。
【０３４３】
（ｄ）投与
ある特定の態様では、治療上有効な量の本発明の組成物が対象に投与されてもよい。投与は、中枢神経系に対して末梢性に（すなわち、中枢神経系への投与によってではなく）または局所的を含めて標準の有効な技法を用いて実施される。末梢性の投与には、経口、吸入、静脈内、腹腔内、関節内、皮下、肺、経皮、筋肉内、鼻内、頬内、舌下または坐薬の投与が挙げられるが、これらに限定されない。中枢神経系（ＣＮＳ）に直接を含む局所投与には、腰椎を介した、脳室内の、または実質内へのカテーテル、または外科的に埋め込まれた制御放出の製剤が挙げられるが、これらに限定されない。投与の経路は治療される疾患または状態によって決定されてもよい。たとえば、疾患または状態がＣＯＰＤまたはＩＰＦであるならば、組成物は吸入を介して投与されてもよい。或いは、疾患または状態が変形性関節症であるならば、組成物は関節内に投与されてもよい。治療される疾患または状態に基づいて投与の経路を決定することは当業者の技量の範囲内である。具体的な実施形態では、本発明の組成物は経口で投与される。
【０３４４】
効果的な投与のための医薬組成物は、投与の選択される方式に適するように意図的に設計され、たとえば、適合するの分散剤、緩衝液、界面活性剤、保存剤、可溶化剤、等張剤、安定剤等のような薬学上許容できる賦形剤を適宜使用する。その全体が参照によって本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．，１６Ｅｄ  ＩＳＢＮ：０−９１２７３４−０４−３，最新版は施術者に一般に知られるような製剤化技法の概要を提供している。
【０３４５】
治療上の適用については、治療上有効な量の本発明の組成物が対象に投与される。「治療上有効な量」は測定可能な応答（たとえば、老化細胞の細胞死、抗加齢応答、変性疾患に関連する症状の改善、または機能低下障害に関連する症状の改善）を生じるのに十分な治療用組成物の量である。本発明の治療用組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、特定の対象について所望の治療応答を達成するのに有効である活性化合物の量を投与するように変化させることができる。選択される投与量レベルは、治療用組成物の活性、製剤、投与の経路、他の薬剤または治療との併用、年齢、年齢関連の疾患または状態、変性疾患、機能低下障害、症状、及び治療される対象の身体的状態及び既往症を含む様々な因子に左右されるであろう。いくつかの実施形態では、最少限の用量が投与され、用量制限毒性の非存在下で用量を高める。治療上有効な量の決定及び調整と同様にそのような調整を行う場合及び調整の行い方の評価は医療の当業者に既知である。
【０３４６】
投与の頻度は、症状を効果的に治療する必要に応じて毎日、週または月に１回、２回、３回以上であってもよい。疾患自体に関する治療の投与のタイミング及び治療の持続時間は症例を取り巻く状況によって決定されるであろう。治療は、たとえば、救急医療スタッフによって投与されるような損傷の部位にて直ちに開始してもよい。治療は、病院または診療所自体で、または病院から退院した後、その後で、または外来診療所で診察された後に開始してもよい。治療の持続時間は１回基準での単回投与から生涯にわたる経過の治療処置に及んでもよい。
【０３４７】
典型的な投与量レベルは、標準の臨床技法を用いて決定し、最適化することができ、投与の方式に左右されるであろう。
【０３４８】
（ｅ）対象
対象は、齧歯類、ヒト、家畜、ペット動物または動物園動物であってもよい。一実施形態では、対象は齧歯類、たとえば、マウス、ラット、モルモット等であってもよい。別の実施形態では、対象は家畜であってもよい。好適な家畜の非限定例には、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ラマ及びアルパカが挙げられてもよい。さらに別の実施形態では、対象はペット動物であってもよい。ペット動物の非限定例には、イヌ、ネコ、ウサギ及びトリのようなペットが挙げられてもよい。さらに別の実施形態では、対象は動物園動物であってもよい。本明細書で使用されるとき、「動物園動物」は動物園で見られてもよい動物を指す。そのような動物には非ヒト霊長類、大型猫類、オオカミ及びクマが挙げられてもよい。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【０３４９】
ヒト対象は何歳であってもよい。しかしながら、老化細胞は正常では加齢に関連しているので、ヒト対象は高齢のヒト対象である。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、約３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５歳、またはそれ以上であってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、ヒト対象は３０歳以上である。他の好ましい実施形態では、ヒト対象は４０歳以上である。他の好ましい実施形態では、ヒト対象は４５歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、ヒト対象は５０歳以上である。その上他の好ましい実施形態では、ヒト対象は５５歳以上である。他の好ましい実施形態では、ヒト対象は６０歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、ヒト対象は６５歳以上である。その上他の好ましい実施形態では、ヒト対象は７０歳以上である。他の好ましい実施形態では、ヒト対象は７５歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、ヒト対象は８０歳以上である。さらに他の好ましい実施形態では、ヒト対象は８５歳以上である。その上他の好ましい実施形態では、ヒト対象は９０歳以上である。
【０３５０】
さらに、それを必要とする対象は、以下で記載されているような年齢関連の疾患または状態を患っている対象であってもよい。
【０３５１】
（ｆ）加齢及び年齢に関連する疾患
老化細胞は年齢関連の病態を活発にし、これらの細胞の選択的な排除は年齢関連の劣化を防ぐことができることが明らかにされている。従って、老化細胞は加齢及び年齢に関連する疾患の治療における治療標的であってもよい。したがって、老化細胞の除去は組織の機能不全を遅延させ、健康な期間を延長する。老化細胞のクリアランスは組織環境を改善し、それによって残っている非老化細胞の機能を改善することが期待される。
【０３５２】
本開示は、対象にて加齢の少なくとも１つの特徴を遅延させる方法を提供し、該方法は治療上有効な量のＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用されるとき、「加齢の特徴」には、免疫系の全身性の低下、筋肉の萎縮及び筋肉強度の低下、皮膚の弾性の低下、創傷治癒の遅延、網膜萎縮、レンズの透明性の低下、聴力の低下、骨粗鬆症、筋肉減少症、白髪化、皮膚の皺、視力の低下、フレイル及び認識機能障害が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
【０３５３】
態様では、本発明の組成物は老化細胞を選択的に殺傷する。このように、加齢の間で老化細胞を標的とすることは予防的戦略であってもよい。従って、治療上有効な量のＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を対象に投与することは、高齢対象にて併存疾患を予防し、死すべき運命を遅延させてもよい。さらに、老化細胞の選択的な殺傷は、対象にて免疫系を強化し、健康な期間を延長し、且つ生活の質を改善してもよい。さらに、老化細胞の選択的な殺傷は筋肉減弱症を遅延させてもよい。筋肉減弱症は、加齢に関連する骨格筋の量、質及び強度の退行性の喪失である。したがって、筋肉減弱症における遅延は、対象にてフレイルを軽減し、転倒のリスクを軽減し、骨折を減らし、機能的な障害を軽減してもよい。さらに、老化細胞の選択的な殺傷は皮膚の加齢を遅延させてもよい。老いた皮膚は増加した皺、低下した免疫バリア機能及び皮膚癌や外傷への増大した感受性を有する。したがって、老化細胞の選択的な殺傷は、対象にて皮膚の皺を遅延させ、免疫バリア機能の低下の発症を遅延させ、皮膚癌や外傷への感受性を低下させてもよい。老化細胞の選択的な殺傷はまた、視力検査によって測定されるような網膜の萎縮及びレンズの透明性の低下を遅延させてもよい。
【０３５４】
加齢を測定する方法は当該技術で既知である。たとえば、加齢は、付随的な非脊椎骨折、付随的な股関節骨折、付随的な全骨折、付随的な脊椎骨折、付随的な反復骨折、骨折後の機能的回復、腰椎及び臀部での骨ミネラル密度の低下、膝座屈の比率、ＮＳＡＩＤの使用、疼痛を伴う関節の数及び変形性関節症によって骨にて測定されてもよい。加齢はまた、機能的低下、転倒の比率、反応時間及び握力、上下四肢での筋肉量の低下、及び二重課題１０メートル歩行速度によって筋肉で測定されてもよい。さらに、加齢は、収縮期及び拡張期の血圧変化、付随的な高血圧、たとえば、心筋梗塞、発作、鬱血性心疾患、及び心血管系死亡率によって循環器系にて測定されてもよい。さらに、加齢は、認知低下、付随的な鬱及び付随的な認知症によって脳にて測定されてもよい。また、加齢は、感染の比率、上気道感染の比率、風邪のような病気の比率、入院を招く付随的な重度の感染、付随的な癌、移植感染の比率、及び消化器感染の比率によって免疫系にて測定されてもよい。加齢の他の兆候には、口腔の健康の低下、歯の喪失、ＧＩ症状の比率、絶食時グルコース及び／またはインスリンのレベルにおける変化、体組成、腎機能の低下、生活の質、毎日の生活の活動性に関する付随的な障害、及び介護施設への入所が挙げられてもよいが、これらに限定されない。皮膚の加齢を測定する方法は当該技術で既知であり、それには、経上皮水分喪失（ＴＥＷＬ）、皮膚の水和、皮膚の弾性、眼尻の皺の面積比分析、感受性、輝き、粗さ、染み、緩み、肌の色合いの均質性、軟らかさ及び起伏（深さの変動）が挙げられてもよい。
【０３５５】
本開示はまた年齢関連の疾患または状態を治療する方法も提供し、該方法は、年齢関連の疾患または状態が癌ではないという条件で、それを必要とする対象に治療上有効な量のＰＬ、ＰＬ誘導体、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。本明細書で使用されるとき、「年齢関連の疾患または状態」には、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、白内障、黄斑変性症、緑内障、アテローム性動脈硬化症、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、卒中、高血圧症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、２型糖尿病、肥満症、脂肪機能不全、冠状動脈疾患、脳血管疾患、歯周病のような変性疾患または機能低下障害、たとえば、種々の組織における萎縮や線維症のような癌治療関連の障害、脳及び心臓の損傷、及び治療関連の骨髄異形成症候群、及びたとえば、早老性症候群（すなわち、ハッチンソンギルフォードプロジェリア症候群、ワーナー症候群、ブルーム症候群、ロスムンド・トムソン症候群、コケイン症候群、色素性乾皮症、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、合併色素性乾皮症コケイン症候群、拘束性皮膚症）、毛細血管拡張性運動失調症、ファンコニ貧血症、フリードライヒ運動失調症、先天性異角化症、再生不良性貧血症、ＩＰＦ等のようなＤＮＡ損傷の修復及びテロメアの維持における加速した加齢及び／または欠損に関連する疾患が挙げられてもよいが、これらに限定されない。年齢関連の疾患または状態を診断し、特定する方法は当該技術で既知である。
【０３５６】
本開示はまた、治療が誘導する老化細胞を殺傷する方法も提供する。該方法は、ＤＮＡ損傷療法を受けている対象に治療上有効な量のＰＬ、または式（Ｉ）を含む化合物を含む組成物を対象に投与することと、ＤＮＡ損傷療法に続いて正常組織及び腫瘍組織にて治療法が誘導した老化細胞を殺傷することとを含む。
【０３５７】
ＤＮＡ損傷療法の非限定例には、γ線照射、たとえば、ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、サイクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン）、ニトロソ尿素（ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、トリアジン（ダカルバジン、テモゾロミド）及びエチレンイミン（チオテパ、アルトレタミン）のようなアルキル化剤、たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサラプラチンのような白金剤、たとえば、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メソトレキセート、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアニンのような代謝拮抗剤、たとえば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンのようなアントラサイクリン類、たとえば、アクチノマイシン−Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロンのような抗腫瘍抗生剤、たとえば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（トポテカン、イリノテカン）及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン）のようなトポイソメラーゼ阻害剤、たとえば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、エポチロン（イキサベピロン）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）及びエストラムスチンのような有糸分裂阻害剤が挙げられてもよい。
【０３５８】
電離放射線及び種々の化学療法剤が生体内で顕著な老化応答を引き出すという観察に基づいて、治療法が誘導する老化細胞は、たとえば、癌治療法のようなＤＮＡ損傷療法の後、長期の予期しない結果の原因であってもよい。したがって、治療法が誘導した老化細胞の全身性の蓄積は、癌生存者における肉体的な衰えを加速させてもよい。加速された肉体的な衰えは加速した加齢とも呼ばれてもよい。従って、全身性の放射線または化学療法によって腫瘍がいったん除去されると、種々の他の臓器にて老化が誘発され、患者にとって長期の予期しない結果をもたらす。長期の予期しない結果には、患者を障害及び併存疾患の傾向に向かわせる生活の低下した質が挙げられてもよい。たとえば、ＤＮＡ損傷療法を受けている対象は、たとえば、階段を上がることまたは物を棚に載せることができないこと、及び／または食べること、衣服を着ること及び適正な衛生を維持することの困難さのような機能的障害の増加のような身体機能における不均衡な衰えを経験してもよい。さらに、電離放射線の遅発効果には長期の骨髄の損傷及び／または肺線維症が挙げられてもよい。長期の骨髄の損傷は再生不良性貧血及び／または骨髄異形成症候群または白血病を促進し得る。さらに、本発明者らは電離放射線に続いて、肺、筋肉及び脳における老化細胞が大きく増加することを明らかにした。これらの長期の予期しない結果は加齢の加速と癌の治療との間の連鎖を提供する。加齢の加速を測定する方法は上記のような加齢を測定する方法に記載されているようなものであってもよい。従って、本発明の阻害剤を含む組成物の対象への投与はＤＮＡ損傷療法を受けている対象にて加齢の加速を予防してもよい。
【０３５９】
定義
「アルキル」は単独でまたは基の一部として本明細書で使用されるとき、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖を有する飽和一価炭化水素ラジカル、または少なくとも３つの炭素原子が存在する事象では、環状炭化水素またはそれらの組み合わせを指し、１〜２０の炭素原子（Ｃ１−２０アルキル）、好適には１〜１０の炭素原子（Ｃ１−１０アルキル）、好ましくは１〜８の炭素原子（Ｃ１−８アルキル）、さらに好ましくは１〜６の炭素原子（Ｃ１−４アルキル）、及び一層さらに好ましくは１〜４の炭素原子（Ｃ１−４アルキル）を含有する。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【０３６０】
「アルケニル」は単独でまたは基の一部として本明細書で使用されるとき、１以上の
二重結合を有し、且つ２〜約１８の炭素原子、好ましくは２〜約８の炭素原子、さらに好ましくは２〜約５の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を有する一価の炭化水素ラジカルを指す。好適なアルケニルラジカルの例にはエテニル、プロペニル、アルキル、１,４−ブタジエニル等が挙げられる。
【０３６１】
「アルキニル」は単独でまたは基の一部として本明細書で使用されるとき、１以上の
三重結合を有し、且つ２〜約１０の炭素原子、さらに好ましくは２〜約５の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を有する一価の炭化水素ラジカルを指す。アルキニルラジカルの例には、エチニル、プロピニル、（プロパルギル）、ブチニル等が挙げられる。
【０３６２】
「アリール」には、単独でまたは基の一部として本明細書で使用されるとき、水素１つの取り外しによる芳香族炭化水素に由来する有機ラジカルが含まれ、たとえば、フェニル、ビフェニル、ナフチルのような単環式及び多環式のラジカルが挙げられる。
【０３６３】
「アルコキシ」は、単独でまたは基の一部として本明細書で使用されるとき、アルキルという用語が上で定義されたとおりであるアルキルエーテルラジカルを指す。アルキルエーテルラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【０３６４】
「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせで、本明細書で使用されるとき、各環状部分が約３〜約８の炭素原子、さらに好ましくは約３〜約６の炭素原子を含有する飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式のアルキルラジカルを意味する。そのようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【０３６５】
「シクロアルキルアルキル」は、単独でまたは組み合わせで、本明細書で使用されるとき、上で定義されたようなシクロアルキルラジカルによって置換されている上で定義されたようなアルキルラジカルを意味する。そのようなシクロアルキルアルキルラジカルの例には、シクロプロピルメチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチル等が挙げられる。
【０３６６】
「置換された」は、鎖または環における炭素原子に結合された水素原子の１以上が他の置換基で置き換えられていることを意味する。好適な置換基には、たとえば、メチル基のようなアルキル基を含む一価の炭化水素基、及び、たとえば、メトキシ基のようなアルコキシ基を含む一価の異種混合の基が挙げられる。「非置換の」は、炭素の鎖または環が炭素及び水素以外の他の置換基を含有しないことを意味する。
【０３６７】
「分岐鎖」は、炭素鎖が単純に線状鎖ではないことを意味する。「非分岐鎖」は炭素鎖が線状の炭素鎖であることを意味する。
【０３６８】
「飽和された」は、炭素鎖または炭素環が二重結合または三重結合を含有しないことを意味する。「不飽和の」は炭素鎖または炭素環が少なくとも１つの二重結合を含有することを意味する。不飽和の炭素鎖または炭素環は１を超える二重結合を含んでもよい。
【０３６９】
「炭化水素基」は、１〜２５の炭素原子、好適には１〜１２の炭素原子、さらに好適には１〜１０の炭素原子、最も好適には１〜８の炭素原子の鎖を意味する。炭化水素基は直鎖または分岐鎖の構造を有してもよい。好適には、炭化水素基は分岐を１つ有する。
【０３７０】
「炭素環基」は、飽和または不飽和の炭化水素環を意味する。炭素環基は芳香族ではない。炭素環基は単環式または多環式である。多環式炭素環基は縮合環系、スピロ環系、または架橋環系であることができる。単環式炭素環基は４〜１０の炭素原子、好適には４〜７の炭素原子、さらに好適には５〜６の炭素原子を環にて含有する。二環式炭素環基は８〜１２の炭素原子、好ましくは９〜１０の炭素原子を環にて含有する。
【０３７１】
「ヘテロ原子」は、たとえば、複素環基の環または混成基の鎖における炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、イオウ原子、リン原子、窒素原子及び酸素原子から成る群から選択される。１を超えるヘテロ原子を含有する基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。
【０３７２】
「複素環基」は環において炭素原子と１以上のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の環構造を意味する。複素環基は芳香族ではない。複素環基は単環式または多環式である。多環式複素環基は縮合環系、スピロ環系、または架橋環系であることができる。単環式複素環基は４〜１０のメンバー原子（すなわち、炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子の双方を含む）、好適には４〜７、さらに好適には５〜６を環にて含有する。二環式複素環基は８〜１８のメンバー原子、好ましくは９〜１０を環にて含有する。
【０３７３】
「異性体」、「異性体形態」、「立体化学的な異性体形態」または「立体異性体形態」は本明細書で使用されるとき、結合の同一配列によって結合されるが、相互交換可能ではない異なる三次元構造を有する同一原子で構成され、前記工程の間で得られる化合物または中間体が持ってもよい、考えられるすべての異性体と共に立体構造形態を定義する。特に言及されないまたは指示されない限り、化合物の化学的意味は、前記化合物が持ってもよい考えられる立体化学的な異性体形態すべての混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本分子構造のジアステレオマー、エピマー、エナンチオマー及び／またはコンフォーマーすべてを含有してもよい。さらに特に、立体中心はＲ−配置またはＳ−配置を有してもよく、ジアステレオマーはｓｙｎ配置またはａｎｔｉ配置を有してもよく、二価環状飽和ラジカルにおける置換基はシス−配置またはトランス−配置を有してもよく、アルケニルラジカルはＥ−配置またはＺ−配置を有してもよい。純粋な形態または互いの混ぜ物双方における前記化合物の立体化学的な異性体形態はすべて本発明の範囲内に包含されるように意図される。
【実施例】
【０３７４】
以下の実施例は本発明の種々の反復を説明する。しかしながら、当業者は、本開示の観点から、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、開示されている具体的な実施形態にて多数の変更を行うことができ、それでもやはり同様のまたは類似の結果を得ることができることを十分に理解すべきである。
【０３７５】
実施例１．ピペルロングミン（ＰＬ）は用量及び時間に依存性で老化ＷＩ３８細胞を選択的に殺傷する
正常なＷＩ３８細胞（図１Ａ）、ＩＲで誘導した老化細胞（図１Ｂ）及び複製老化細胞（図１Ｃ）を漸増濃度のＰＬと共にインキュベートした。処理の７２時間後、細胞の生存率を測定した。１０μＭまでのＰＬの濃度は正常なＷＩ３８細胞（図１Ａ）に対して有意な効果を有さなかった。しかしながら、ＩＲで誘導した老化細胞及び複製老化細胞（図１Ｂ、１Ｃ）では、５μＭという低い濃度のＰＬが生細胞の数を有意に減らした。ＩＲで誘導したＷＩ３８老化細胞を１０μＭのＰＬで処理し、処理の０、１、２、３、６、１２、１６、２４、４８及び７２時間後に生細胞を測定した（図１Ｄ）、または細胞を１０μＭのＰＬと共に１、３、６、１２、２４、４８及び７２時間インキュベートし、細胞の生存率を７２時間目に測定した（図１Ｅ）。双方の処理シナリオで６時間から生細胞の有意な減少があった（図１Ｄ、１Ｅ）。
【０３７６】
実施例２．ＰＬは老化細胞にてＲＯＳの産生を選択的に高める
ＰＬは、ＬＤ５０値で測定すると老化細胞を選択的に標的とする。たとえば、アウラノフィン、ブチオニンスルホキシミン及びデシルトリフェニルホスホニウムのような他のＲＯＳ標的薬は、正常細胞と老化細胞との間でほぼ同等のＬＤ５０値を有する（表１）。
【０３７７】
ＰＬは時間依存性に老化ＷＩ３８にてＲＯＳを選択的に増やす。正常ＷＩ３８細胞（図２Ａ）及びＩＲで誘導した老化ＷＩ３８細胞（図２Ｂ）をビヒクル（Ｖｅｈ）、陽性対照としての２００ｍＭのＨ２Ｏ２または１０μＭのＰＬと共に３０分間インキュベートした。反応性酸素種（ＲＯＳ）をＰＬ処理後の種々の時間（１、３、６、１２、２４時間）で測定し、対照の百分率として表した。データは３回の独立したアッセイの平均値±標準誤差として提示する。ＰＬは２４時間でＲＯＳの産生を有意に高めた。
【表１】
2017522388.tif 000146
γ-GSC:γ−グルタミルシステイン合成酵素；TrxR：チオレドキシン還元酵素
【０３７８】
実施例３．老化細胞におけるＰＬで誘導した細胞死をＮ−アセチル−システイン（ＮＡＣ）は減衰させるが、汎カスパーゼ阻害剤ＱＣＤは減衰させない
ＩＲで誘導した老化ＷＩ３８細胞を汎カスパーゼ阻害剤Ｑ−ＶＤ−ＯＰｈ（２０μＭ）（図３Ｂ）または抗酸化剤ＮＡＣ（１ｍＭ）（図３Ａ）で２時間予備処理し、次いで溶媒（ＶＥＨ）または１０μＭのＰＬと共に７２時間インキュベートした。細胞の生存率を測定し、対照の百分率として表した。データは３回の独立したアッセイの平均値±標準誤差として提示する。ＮＡＣは老化細胞におけるＰＬで誘導した細胞死を選択的に阻害した。
【０３７９】
実施例４．ＰＬ及びＡＢＴ２６３は相乗的に老化細胞を殺傷することができる
正常なＷＩ３８細胞をビヒクル（ＶＥＨ）、１．２５μＭのＡＢＴ２６３、ＰＬ（１０μＭ）、またはその双方と共にインキュベートした（図４Ａ）。ＩＲで誘導した老化ＷＩ３８細胞をビヒクル（ＶＥＨ）、１．２５μＭのＡＢＴ２６３、ＰＬ（５または１０μＭ）、またはその双方と共にインキュベートした（図４Ｂ）。ＩＲで誘導した老化ＷＩ３８細胞をビヒクル（ＶＥＨ）、ＰＬ（１０μＭ）、漸増濃度のＡＢＴ２６３、またはその双方と共にインキュベートした（図４Ｃ）。細胞の生存率を７２時間目に測定し、対照の百分率として表した。データは３回の独立したアッセイの平均値±標準誤差として提示する。ＰＬとＡＢＴ２６３の併用は老化細胞を相乗的に殺傷した。
【０３８０】
実施例５．ピペルロングミン（ＰＬ）誘導体ＸＬ−１１１５５Ｂ（５）は用量及び時間に依存性に老化ＷＩ３８細胞を選択的に殺傷する
正常なＷＩ３８細胞（図５Ａ）及びＩＲで誘導した老化細胞（図５Ｂ）を漸増濃度のＸＬ−１１１５５Ｂと共にインキュベートした。処理の７２時間後に細胞の生存率を測定した。正常なＷＩ３８細胞におけるＸＬ−１１１５５ＢのＬＤ５０は４．８５μＭ（図５Ａ）だった。しかしながら、ＩＲで誘導した老化ＷＩ３８細胞におけるＸＬ−１１１５５ＢのＬＤ５０は１．７２μＭだった（図５Ｂ）。
【０３８１】
実施例６．式Ｉ及び式ＩＩの化合物ならびに老化細胞を選択的に殺傷するその能力の評価
正常なＷＩ３８細胞及びＩＲで誘導した老化細胞を漸増濃度の式Ｉ及び式ＩＩの化合物と共にインキュベートした。処理の７２時間後、細胞の生存率を測定し、ＬＤ５０を算出した。表２は、正常な老化細胞及びＩＲで誘導した老化細胞に対する式Ｉの化合物及び式ＩＩの化合物のＬＤ５０値を示す。
【表２−１】
2017522388.tif 000147
【表２−２】
2017522388.tif 000148
【表２−３】
2017522388.tif 000149
【表２−４】
2017522388.tif 000150
【表２−５】
2017522388.tif 000151
【表２−６】
2017522388.tif 000152
【表２−７】
2017522388.tif 000153
【表２−８】
2017522388.tif 000154
【０３８２】
実施例７．式（Ｉ）の例となるピペルロングミン誘導体の合成
一般法：
酸（１当量）の脱水ＴＨＦ溶液にＥｔ３Ｎ（１．１５当量）と塩化ピバロイル（１．１当量）を加えた。完了（ＴＬＣによってモニターされる）のために反応混合物を４５〜６０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をそのまま次のステップで使用した。
【０３８３】
−７８℃での不活性雰囲気下にて、撹拌された５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８当量）の無水ＴＨＦ溶液に０．８８当量のｎ−ＢｕＬｉを加えた。０．５時間撹拌した後、上で調製した混合した無水溶液を加え、得られた反応混合物を１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（０．５ｍＬ）で反応を止めた。混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で乾燥するまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製した。
【化１４５】
2017522388.tif 000155
【０３８４】
（Ｅ）−１−（３−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４６】
2017522388.tif 000156
収率：２８％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．３９，１６５．７５，１５９．４３，１５６．９５，１４５．７６，１４０．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１３５．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３０．８８，１２５．６４，１２４．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２３．６６，１２２．４４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１１５．５５（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），４１．６０，２４．７２ｐｐｍ
【０３８５】
（Ｅ）−１−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４７】
2017522388.tif 000157
収率：３０％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．４２，１６５．７７，１６０．１０，１５７．５８，１４５．７４，１４０．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１３２．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１３０．０５，１２８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１２５．６４，１２２．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２１．５９（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），１１６．９４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４１．５９，２４．７３ｐｐｍ
【０３８６】
（Ｅ）−１−（３−（３，４−ジメトキシルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４８】
2017522388.tif 000158
収率：５８％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０３８７】
（Ｅ）−１−（３−（２，５−ジメトキシルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１４９】
2017522388.tif 000159
収率：３１％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０３８８】
（Ｅ）−１−（３−（２，３−ジメトキシルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５０】
2017522388.tif 000160
収率：５７％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．１０，１６５．７５，１５３．０４，１４８．５３，１４５．４６，１３８．０６，１２９．２５，１２５．７６，１２４．０５，１２３．０８，１１９．６０，１１３．７１，６１．３８，５５．８２，４１．５９，２４．７６ｐｐｍ
【０３８９】
（Ｅ）−１−（３−（２，６−ジメトキシルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５１】
2017522388.tif 000161
収率：４６％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．５０，１６５．６８，１６０．０９，１４５．００，１３４．７２，１３０．９９，１２５．９９，１２４．１６，１１２．９９，１０３．６５，１０３．６１，５５．７９，５５．７４，４１．６６，２４．８０ｐｐｍ．ＧＣ−ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋）
【０３９０】
（Ｅ）−１−（３−（３，５−ジメトキシルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５２】
2017522388.tif 000162
収率：６６％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．８４，１６５．７５，１６０．８７，１４５．６１，１４３．４９，１３６．９３，１２５．６７，１２２．２８，１０６．０９，１０２．４７，５５．３８，４１．６０，２４．７３ｐｐｍ．ＧＣ−ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋）
【０３９１】
（Ｅ）−１−（３−（２，４−ジメトキシルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５３】
2017522388.tif 000163
収率：５３％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．６０，１６５．７８，１６２．６２，１５９．９０，１４５．０６，１３９．２０，１３０．３２，１２６．００，１１９．５４，１１７．３０，１０５．１５，９８．２９，５５．４８，５５．４１，４１．６０２４．８０ｐｐｍ
【０３９２】
（Ｅ）−１−（３−（３−ニトロ−４−メトキシルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５４】
2017522388.tif 000164
収率：４７％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．４２，１６５．７８，１５３．７８，１４５．７４，１４０．２９，１３９．８０，１３３．５８，１２７．８８，１２５．６５，１２２．４７，１１３．６９，５６．７１，４１．６３，２４．７４ｐｐｍ
【０３９３】
（Ｅ）−１−（３−（３−アミノ−４−メトキシルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５５】
2017522388.tif 000165
６ｍＬのＥｔＯＨと３ｍＬのＨ２Ｏ中のＰＳ１２６４３（９２ｍｇ，３０５ミリモル）とＦｅ（６８．２ｍｇ，１．２２モル）とＮＨ４Ｃｌ（６５．２ｍｇ，１．２モル）の混合物を４０〜５０℃で３時間反応させた。反応の完了（ＴＬＣによってモニターされた）後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で乾燥するまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製して黄色固形物として標的化合物（７４ｍｇ）を得た。収率：９０％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．１６，１６５．８２，１４９．３１，１４５．２２，１４４．３５，１３６．２８，１２８．１６，１２５．９４，１２０．７８，１１９．０９，１１３．３３，１１０．０３，５５．５２，４１．５５，２４．７９ｐｐｍ
【０３９４】
（Ｅ）−１−（３−（３−アセチルアミノ−４−メトキシルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５６】
2017522388.tif 000166
ジクロロメタン中のＰＳ１２６４４（６８ｍｇ，０．２５ミリモル）とＡｃ２Ｏ（３５μＬ，０．３７ミリモル）とＥｔ３Ｎ（５２μＬ，０．３７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニターした）、反応物をジクロロメタンと水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で乾燥するまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製して黄色固形物として標的化合物（５５ｍｇ）を得た。収率：７０％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．１４，１６８．１１，１６５．６９，１４９．１２，１４５．１７，１４３．５２，１２８．３５，１２７．８９，１２５．８８，１２４．０４，１２０．３９，１１９．８４，１０９．８８，５５．８３，４１．６３，２４．８８，２４．８０ｐｐｍ．ＧＣ−ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋）
【０３９５】
（Ｅ）−１−（３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５７】
2017522388.tif 000167
収率：５２％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．４５，１６５．８４，１５１．７０，１４４．９６，１４４．９４，１３０．１４，１２６．０９，１２２．９６，１１６．２９，１１１．７１，４１．５７，４０．１２，２４．８２ｐｐｍ
【０３９６】
（Ｅ）−１−（３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５８】
2017522388.tif 000168
収率：２５％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．８５，１６８．４０，１６５．８６，１４５．５０，１３６．５７，１３４．９６，１２７．９７，１２７．６０，１２６．００，１２５．８７，１２４．５７，１２１．９６，１２０．３７，１１９．１３，１１６．７５，４１．５６，２４．７７，２３．９８ｐｐｍ
【０３９７】
（Ｅ）−１−（３−（ピリジン−２−イル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１５９】
2017522388.tif 000169
収率：４４％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＧＣ−ＭＳ：２２８．１（Ｍ＋）
【０３９８】
（Ｅ）−１−（３−（ピリジン−３−イル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６０】
2017522388.tif 000170
収率６１％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．３，１６５．７，１５０．６，１４９．９，１４５．８，１３９．３，１３４．２，１３０．８，１２５．６，１２４．０，１２３．６，４１．６，２４．７ｐｐｍ
【０３９９】
（Ｅ）−１−（３−（フラン−３−イル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６１】
2017522388.tif 000171
収率：６２％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．７，１６５．６，１５１．６，１４５．４，１４４．５，１３０．１，１２５．７，１１９．４，１１４．７，１１２．２，４１．６，２４．７ｐｐｍ；ＧＣ−ＭＳ２１７（Ｍ＋）
【０４００】
（Ｅ）−１−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６２】
2017522388.tif 000172
収率：２１％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０４０１】
（Ｅ）−２−（６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリルの調製
【化１６３】
2017522388.tif 000173
収率：１９％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．００（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１１Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．５，１６５．２，１５３．２，１５１．９，１４６．４，１４２．２，１２７．２，１２４．６，１１６．２，１０８．２，１０７．６，６１．１，５６．３，４３．６，２４．７ｐｐｍ；ＧＣ−ＭＳ３４２（Ｍ＋）
【０４０２】
（Ｅ）−１−（３−（４−ブロモフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６４】
2017522388.tif 000174
収率：５８％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．９，１６５．８，１４５．６，１４２．０，１３４．０，１３２．０，１３０．０，１２５．７，１２４．２，１２２．５，４１．６，２４．８ｐｐｍ
【０４０３】
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６５】
2017522388.tif 000175
収率：７４％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．０１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．７，１６５．８，１４５．６，１４２．０，１３５．８，１３３．６，１２９．４，１２９．０，１２５．７，１２２．４，４１．６，２４．８ｐｐｍ
【０４０４】
（Ｅ）−１−（３−（２，４−ｄｉクロロフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６６】
2017522388.tif 000176
収率：５６％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．３，１６５．８，１４５．８，１３７．７，１３５．９，１３５．６，１３２．０，１２９．８，１２８．７，１２７．４，１２５．６，１２４．８，４１．６，２４．７ｐｐｍ
【０４０５】
（Ｅ）−１−（３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６７】
2017522388.tif 000177
収率：６３％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．０５−６．０２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．８，１６５．８，１６２．４（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ），１４５，５，１４２，７，１３１．３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１３１．０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１２７．８，１２７．７，１２５．８，１２１．２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１１５．４（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ），４１．６，２４．８，１４．４（ｄ，Ｊ＝４  Ｈｚ）ｐｐｍ
【０４０６】
（Ｅ）−１−（３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６８】
2017522388.tif 000178
収率：４１％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．０５−６．０２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０４０７】
（Ｅ）−１−（３−（４−ニトロフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１６９】
2017522388.tif 000179
収率：５５％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．１，１６５．８，１４８．２，１４６．０，１４１．３，１３９．９，１２８．８，１２６．１，１２５．５，１２４．０，４１．６，２４．７ｐｐｍ；ＧＣ−ＭＳ２７２（Ｍ＋）
【０４０８】
（Ｅ）−１−（３−（４−アミノフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７０】
2017522388.tif 000180
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物中のＸＺ１２２２４（２００ｍｇ，０．７４ミリモル）と鉄粉（２０６ｍｇ，３．６８ミリモル）とＮＨ４Ｃｌ（１９７ｍｇ，３．６８ミリモル）を５５℃にて４時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。合わせた有機層を乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィによってそれを精製した。収率：５７％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．４，１６５．９，１４８．８，１４５．２，１４４．５，１３０．２，１２６．０，１２５．２，１１７．３，１１４．７，４１．６，２４．８ｐｐｍ；ＧＣ−ＭＳ２４２（Ｍ＋）
【０４０９】
（Ｅ）−１−（３−（４−アセチルアミノフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７１】
2017522388.tif 000181
５ｍＬのＤＣＭ中のＸＺ１２２３５（３６ｍｇ，０．１５ミリモル）とＡｃ２Ｏ（２２μＬ，０．２３ミリモル）とトリメチルアミン（３２μＬ，０．２３ミリモル）を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。収率：８０％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．３８（ｍ，７Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．０，１６８．４，１６５．９，１４４．６，１４３．１，１３９．７，１３０．８，１２９．２，１２５．８，１２０．６，１１９．６，４１．６，２４．８，２４．７ｐｐｍ
【０４１０】
（Ｅ）−１−（３−（２−フルオロフェニル）プロプ−２−エノイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７２】
2017522388.tif 000182
収率：４８％；黄色固形物。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．７９，１６５．７３，１６２．６０，１６０．０８，１４５．５７，１３５．６３（ｄ，３．１Ｈｚ），１３１．３８（ｄ，８．４Ｈｚ），１２８．９２（ｄ，３Ｈｚ），１２５．７１，１２４．１０（ｍ），１２３．１９，１１６．１０（ｄ，２２Ｈｚ），４１．６１，２７．０２ｐｐｍ．ＧＣ−ＭＳ：２４５．１（Ｍ＋）
【０４１１】
１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピオロイル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１７３】
2017522388.tif 000183
収率：５１％；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．０９−６．０５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．７，１５３．１，１５３．０，１４５．６，１４０．８，１２５．１，１１５．２，１１０．４，９３．９，８３．１，６１．０，５６．２，４０．８，２４．４ｐｐｍ
【０４１２】
実施例８．式（ＩＩ）の例となるピペルロングミン誘導体の合成
（Ｅ）−３−メチレン−１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−２−オンの調製
【化１７４】
2017522388.tif 000184
３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン
エタノール（１０ｍＬ）中の２−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル（１ｇ，５．８４ミリモル）と塩化カルシウム（０．８６ｇ，５．８５ミリモル）の混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ，５．８４ミリモル）で処理した。得られた混合物を室温に温め、６時間撹拌した。次いで反応をアセトンで止め、混合物のｐＨを１．０ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４に調整した。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製した（３７７ｍｇ、収率５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６５（ｂｒ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０４１３】
３−メチレン−２−ピペリジノン
ヨウ化第一銅（１４ｍｇ，０．００７４ミリモル）を３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン（９３ｍｇ，０．７２ミリモル）とジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１８６ｍｇ，０．９ミリモル）の撹拌されたトルエン（３ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を還流のもとで１．５時間撹拌し、室温に冷却した。水を加え、混合物を一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を濾過した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィによって生成物を精製した（５０ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｂｒ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０４１４】
（Ｅ）−３−メチレン−１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）２−ピペリジノン
３−メチレン−２−ピペリジノン（５０ｍｇ，０．４５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．１８ｍＬ，０．４５ミリモル）をゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで（Ｅ）−塩化３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）のＴＨＦ溶液を滴加した。添加の後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製した（５３ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０６，１６６．９７，１５３．４５，１４３．６６，１４０．０６，１３８．７８，１３０．８４，１２５．８６，１２１．５９，１０５．６１，６１．０６，５６．３１，４５．１５，２９．３６，２２．５４ｐｐｍ
【０４１５】
（Ｅ）−３−メチレン−１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）ピロリジン−２−オンの調製
【化１７５】
2017522388.tif 000185
３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン
０℃にてＮａＢＨ４（１５１ｍｇ，３．９８ミリモル）とＣａＣｌ２（５８５ｍｇ，３．９８ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ，１．５９ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液で反応を止め、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で１０〜２０回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって生成物を精製した（９０ｍｇ、収率：５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．０５３（ｂｒ．１Ｈ），３．８８１（ｍ，１Ｈ），３．７３６（ｍ，１Ｈ），３．３８４（ｍ，２Ｈ），２．６２６（ｍ，１Ｈ），２．２４７（ｍ，１Ｈ），１．９５４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０４１６】
３−メチレンピロリジン−２−オン
３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１６ｍｇ，０．１３９ミリモル）をトルエン中のＣｕＩ（２．６ｍｇ，０．０１３９ミリモル）とＤＣＣ（３６ｍｇ，０．１７４ミリモル）で還流下３時間処理した。反応混合物を室温に冷却し、数滴の水で反応を止め、その後濾過し、濾液を濃縮し、カラムを介して精製して１１ｍｇの生成物（収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．２（ｂｒ．１Ｈ），６．０１１（ｓ，１Ｈ），５．３８２（ｓ，１Ｈ），３．４４４（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．９１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
【０４１７】
（Ｅ）−３−メチレン−１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）ピロリジン−２−オン
３−メチレンピロリジン−２−オン（１４ｍｇ，０．１４４ミリモル）をＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却し、Ｎ２保護下で１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（９０μＬ）を滴加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｔ−ブチル（１．５当量）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌで反応を止め、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、２２ｍｇの生成物を得た（収率：４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７０（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），７．７９０（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），６．８５４（ｓ，２Ｈ），６．２６９（ｔ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），５．５９０（ｔ，Ｊ＝２，１Ｈ），３．９０３（ｓ，６Ｈ），３．８９１（ｓ，３Ｈ），３．８８５−３．８５２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．９０３，１６７．０１５，１５３．５３７，１４５．９３２，１４０．４６１，１４０．２２５，１３０．５６４，１２０．９７９，１１８．３４６，１０５．８３２，６１．１３２，５６．３３６，４２．５５４，２３．０７３ｐｐｍ
【０４１８】
以下の化合物についての基本手順
【化１７６】
2017522388.tif 000186
（Ｅ）−１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−２−オン（１５０ｍｇ，０．４７ミリモル）のＴＨＦ溶液に−７８℃でＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ，０．５６ｍＬ，０．５６４ミリモル）を加えた。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。芳香族アルデヒド（１当量；少量のＴＨＦに溶解）を滴加した。−７８℃でさらに１時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液を加えて反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して相当するヒドロキシル中間体（収率３０％〜５０％）を得た。
【０４１９】
氷浴のもとで上記中間体とＴＥＡ（１．５当量）のトルエン溶液に塩化メタンスルホニル（１．２当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、追加の２．５当量のＴＥＡを加えた。得られた混合物を５．５時間加熱還流した。室温に冷却して、水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して所望の生成物を得た（収率：７５％〜９０％）。
【０４２０】
ＸＬ−１２１０４：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３８（ｓ，１Ｈ），７．６７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６），７．５５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６），７．４５３（ｍ，１Ｈ），７．３１１−７．２６９（ｍ，３Ｈ），６．８３５（ｓ，２Ｈ），３．９１１（ｓ，６Ｈ），３．８８６（ｓ，３Ｈ），３．８８６−３．９１１（ｍ，２Ｈ），２．７１０（ｍ，２Ｈ），１．９２９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０５８，１６７．４６３，１５３．４７６，１４３．７１６，１４０．０８１，１３６．２５６，１３４．７９９，１３４．０７８，１３２．８１８，１３０．８９１，１３０．４１３，１２９．９７２，１２９．９５０，１２６．５６５，１２１．６６２，１０５．６４９，６１．０８６，５６．３４３，４４．５９５，２６．０７８，２２．４２０ｐｐｍ
【０４２１】
ＸＬ−１２１１１Ｂ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５９（ｓ，１Ｈ），７．６７７（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），７．５０９（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），７．４１８（ｓ，１Ｈ），７．３３１（ｍ，３Ｈ），６．８２６（ｓ，２Ｈ），３．８０９−３．９２０（ｍ，１１Ｈ），２．８５０（ｍ，２Ｈ），１．９５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．９４４，１６７．６９０，１５３．５１４，１４３．８０７，１４０．１４２，１３７．７８９，１３７．３１９，１３４．６３２，１３２．１４３，１３０．８８３，１２９．９３５，１２９．８５９，１２９．０２４，１２８．３７９，１２１．５７１，１０５．６６５，６１．１２４，５６．３１３，４４．２９２，２６．４６５，２２．５１９ｐｐｍ
【０４２２】
ＸＬ−１２１１５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７１２（ｍ，１Ｈ），７．８２９（ｔ，Ｊ＝２，１Ｈ），７．７２６（ｔｄ，Ｊ＝２及び８，１Ｈ），７．６７３（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），７．５１５（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），７．４２３（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．２０９−７．２４０（ｍ，１Ｈ），６．８３１（ｓ，２Ｈ），３．８８８−３．９２４（ｍ，１１Ｈ），３．２７５（ｍ，２Ｈ），１．９６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．９５２，１６８．１８４，１５５．０４７，１５３．４６１，１４９．６５１，１４３．５５７，１４０．０３６，１３６．４３１，１３６．２４９，１３４．９２８，１３０．９１４，１２７．２０２，１２２．８９９，１２１．６９３，１０５．５８９，６１．０７１，５６．３１３，４４．３４５，２６．６４７，２２．３４４ｐｐｍ
【０４２３】
(Ｅ）−３−（２−メチルプロピリデン）−１−（（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−２−オン及び（Ｚ）−３−（２−メチルプロピリデン）−１−（（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−２−オンの調製
【化１７７】
2017522388.tif 000187
試薬及び条件：ａ．ＬＨＤＭＳ，イソブチルアルデヒド，ＴＨＦ，−７８℃；ｂ．１）．ＭｓＣｌ，ＴＥＡ，ＴＨＦ，−２０℃；２）．ＴＥＡ，トルエン，還流．ｃ．ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃；ｄ．ｎ−ＢｕＬｉ，ＴＨＦ，−７８℃
【０４２４】
【化１７８】
2017522388.tif 000188
３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，４ミリモル）のＴＨＦ溶液に−７８℃でＮ２保護下にてＬＨＤＭＳ（１．６Ｍ，２．７６ｍＬ，４．４ミリモル）を加えた。この温度で約１時間撹拌した後、イソブチルアルデヒド（０．４４ｍＬ，４．８ミリモル）を滴加し、得られた混合物をさらに１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくり加えることによって反応を止めた。ＥｔＯＡｃによって希釈し、有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して所望の生成物を得た。
【０４２５】
【化１７９】
2017522388.tif 000189
（Ｚ／Ｅ）−３−（２−メチルプロピリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４７０ｍｇ，１．７３ミリモル）とＴＥＡ（０．７２５ｍＬ，５．１９ミリモル）のトルエン溶液に０℃にて塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ，２．６０ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した後、追加の０．７２５ｍＬのＴＥＡを加え、得られた混合物を加熱還流し、還流のもとで６時間撹拌した。室温に冷却して、水で反応を止め、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して約１対５．２のＺ／Ｅ比（２５ｍｇのＺ異性体と１３０ｍｇのＥ異性体、３ステップについて全体的な収率は２５％）でＥ異性体及びＺ異性体の双方の生成物を得た。
【０４２６】
Ｅ異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２４（ｍ，２Ｈ），２．４９７（ｍ，１Ｈ），２．４２１（ｔｄ，Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９９（ｍ，２Ｈ），１．５９０（ｓ，９Ｈ），０．９６０（ｓ，３Ｈ），０．９４３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６５．６７９，１５３．３１６，１４９．０５９，１２７．７０３，８２．６７７，４５．８６３，２８．０４３，２７．９６８，２７．８３９，２１．７３７，２１．６８４
【０４２７】
Ｚ異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６３１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２５（ｔ，Ｊ＝６），３．３９８（ｍ，１Ｈ），２．４１３（ｍ，２Ｈ），１．８４２（ｍ，２Ｈ），１．５１３（ｓ，９Ｈ），０．９９４（ｓ，３Ｈ），０．９７７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．４２３，１５３．０２８，１５１．０７８，１２７．６５８，８２．７１５，４５．５９７，３０．６２４，２８．２１０，２８．０６６，２２．９６６，２２．８３０
【０４２８】
【化１８０】
2017522388.tif 000190
（ＺまたはＥ）−３−（２−メチルプロピリデン）ピペリジン−２−オン
３−（２−メチルプロピリデン）−２−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（ＺまたはＥ異性体，１３０ｍｇ，０．５１４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に０℃にてＴＦＡ（０．７９ｍＬ，１０．３ミリモル）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで氷浴のもとで飽和重炭酸ナトリウムによって反応を止め、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して収率９０％で相当するＺまたはＥ異性体を得た。
【０４２９】
Ｅ異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｂｒ，１Ｈ），６．６３９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１９（ｍ，２Ｈ），２．５７６（ｍ，１Ｈ），２．４６４（ｍ，２Ｈ），１．８０６（ｍ，２Ｈ），０．９９９（ｓ，３Ｈ），０．９８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．３３４，１４５．５００，１２６．４８１，４２．００７，２７．０６４，２４．３８５，２２．９２１，２２．０７８
【０４３０】
Ｚ異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６６４（ｂｒ，１Ｈ），５．６７１（ｄ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２５（ｍ，１Ｈ），３．３０４（ｍ，２Ｈ），２．４１１（ｍ，２Ｈ），１．８３３（ｍ，２Ｈ），０．９８６（ｓ，３Ｈ），０．９７０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．０３０，１４９．９３２，１２５．６５４，４２．５０８，３２．４００，２７．６２６，２３．６１１，２２．９５９
【０４３１】
（ＺまたはＥ）−３−（２−メチルプロピリデン）−１−（（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−２−オン
３−（２−メチルプロピリデン）ピペリジン−２−オン（ＺまたはＥ異性体，１０ｍｇ，０．０６５ミリモル）のＴＨＦ溶液に−７８℃でＮ２保護下にてｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，４９μＬ，０．０７８ミリモル）を加え、−７８℃で１時間撹拌した後、（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ，０．０９８ミリモル）を加えた。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止めた。混合物全体をＥＡで数回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して相当するＺまたはＥ異性体を得た（Ｚ異性体について４８％の収率及びＥ異性体について５８％の収率）。
【０４３２】
Ｅ異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５００（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０４（ｓ，２Ｈ），３．８９５（ｓ，６Ｈ），３．８８５（ｓ，３Ｈ），３．８４５（ｍ，２Ｈ），２．６３０（ｍ，１Ｈ），２．５５７（ｍ，２Ｈ），１．９１５（ｍ，２Ｈ），１．０７５（ｓ，３Ｈ），１．０５８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０５８，１６８．０２４，１５３．４７６，１５０．４２５，１４３．３６７，１３９．９９０，１３１．０２０，１２７．９７７，１２１．９２０，１０５．６０４，６１．１０９，５６．３５１，４４．２２３，２７．９６０，２４．２９４，２２．３８２，２１．８７３
【０４３３】
Ｚ異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８８（ｄ，１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０２（ｓ，２Ｈ），５．７７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９９（ｓ，６Ｈ），３．８７９（ｓ，３Ｈ），３．８００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１８（ｍ，１Ｈ），２．５０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１２（ｑ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０４７（ｓ，３Ｈ），１．０３０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．６２５，１６８．７６８，１５３．４６１，１５２．３００，１４３．３１４，１４０．０２８，１３０．９６７，１２７．６２７，１２１．６７０，１０５．６８０，６１．１１７，５６．３５１，４３．５３３，３０．３７３，２８．２７１，２２．８３０，２２．６１７
【０４３４】
（Ｅ）−３−メチレン−１−（スチリルスルホニル）ピペリジン−２−オンの調製
【化１８１】
2017522388.tif 000191
条件：ａ．ｎ−ＢｕＬｉ，ＴＨＦ，−７８℃
【０４３５】
３−メチレンピペリジン−２−オン（８０ｍｇ，９．０ミリモル）のＴＨＦ溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，０．５４ｍＬ，１０．８ミリモル）を加え、この温度で約１時間撹拌した後、（Ｅ）塩化−２−フェニルエタンスルホニル（１４６ｍｇ，９．０ミリモル，少量のＴＨＦに溶解した）を加えた。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止めた。混合物全体をＥＡで数回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３０％の収率）。
【０４３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２９（ｍ，２Ｈ），７．４１５（ｍ，３Ｈ），７．３２０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８３（ｄ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６９（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．６９３，１４４．４１４，１３７．１８２，１３２．３１７，１３１．５２１，１２９．２１４，１２８．８８７，１２６．１４８，１２４．９１８，４６．７９６，２９．２５８，２３．２９３ｐｐｍ
【０４３７】
（Ｅ）−３−メチレン−１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）アゼパン−２−オンの調製
【化１８２】
2017522388.tif 000192
条件：ａ．ＤＭＡＰ，Ｅｔ３Ｎ，Ｂｏｃ２Ｏ，ＣＨ２Ｃｌ２，室温；ｂ．ＬＨＭＤＳ，ＴＨＦ，−７８℃；ｃ．（ＨＣＨＯ）ｎ，１８−クラウン−６，Ｋ２ＣＯ３，トルエン，還流；ｄ．ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，０℃
【０４３８】
【化１８３】
2017522388.tif 000193
２−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ε−カプロラクタム（３ｇ，２６．５ミリモル）とＤＭＡＰ（６４７ｍｇ，５．３ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１０ｍｌ，６６．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃にてＢｏｃ２Ｏ（８．７ｇ，３９．７５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発によって残渣を得、カラムを介してそれを精製して５ｇの生成物（収率８９％）を得た。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７６０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４８（ｍ，２Ｈ），１．７４５（ｍ，６Ｈ），１．５２２（ｓ，９Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．８２６，１５３．０１３，８２．８２１，４６．２２７，３９．５９４，２９．３１８，２８．７５７，２８．１２７，２３．６０４
【０４４０】
【化１８４】
2017522388.tif 000194
２−オキソアゼパン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
２−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ，１１．５ミリモル）のＴＨＦ溶液に−７８℃にて１ＭのＬＨＭＤＳ（１３ｍｌ，１３．２ミリモル）を加え、得られた混合物をこの温度で４５分間撹拌し、次いでカルボノクロリジン酸メチル（１ｍｌ，１２．６ミリモル）を加え、混合物全体をさらに１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止め、その後、ＥＡで数回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって残渣を得、カラムを介してそれを精製して２．７ｇの生成物を得た（８７％の収率）。
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３６２（ｂｒ，１Ｈ），３．８１３（ｓ，３Ｈ），３．５８０（ｍ，２Ｈ），２．１１６（ｍ，２Ｈ），１．７４６（ｍ，２Ｈ），１．５５０（ｍ，２Ｈ），１．４５８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．０６８，１５３．１５０，１４６．００１，１１１．３４１，８１．０４６，５５．０９９，２９．２８０，２８．２２６，２８．０８１，２４．５１５，２４．０１４
【０４４２】
【化１８５】
2017522388.tif 000195
３−メチレン−２−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−オキソアゼパン−１，３−ｄｉカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（９０ｍｇ，０．３３ミリモル）と１８−クラウン−６（２６ｍｇ，０．１ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１３７ｍｇ，１ミリモル）のトルエン懸濁液にパラホルムアルデヒド（３４８ｍｇ，１１．５５ミリモル）を加え、得られた混合物を還流のもとで４〜５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水を加え、混合物全体をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって残渣を得、カラムを介してそれを精製して３０ｍｇの生成物を得た（４１％の収率）。
【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７６４（ｓ，１Ｈ），５．３８８（ｓ，１Ｈ），３．６７０（ｍ，２Ｈ），２．４２４（ｍ，２Ｈ），１．７４０（ｍ，４Ｈ），１．５２７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．６５３，１５２．８４６，１４７．２９８，１２３．２６４，８２．７３８，４６．０６０，３２．５８９，２９．２２７，２８．２１０，２８．１６５
【０４４４】
【化１８６】
2017522388.tif 000196
３−メチレンアゼパン−２−オン
３−メチレン−２−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，０．１３３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に０℃にてＴＦＡ（０．２ｍｌ，２．６６ミリモル）を加え、得られた溶液をこの温度で２時間撹拌した。ｐＨが７より高くなるまで飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で５〜１０回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって残渣を得、カラムを介してそれを精製して生成物を得た（１１ｍｇ、６６％の収率）。
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６１６（ｂｒ，１Ｈ），５．５９５（ｓ，１Ｈ），５．２８３（ｓ，１Ｈ），３．１８５（ｍ，２Ｈ），２．３７６（ｍ，２Ｈ），１．７５７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．０５３，１４６．４４１，１２０．３８０，４２．８２７，３２．７７１，２９．６９８，２８．９８４
【０４４６】
（Ｅ）−３−メチレン−１−（３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）アゼパン−２−オン
３−メチレンアゼパン−２−オン（１６ｍｇ，０．１２８ミリモル）のＴＨＦ溶液に−７８℃にて１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（８８ｕｌ）を加え、この温度で約１時間撹拌した後、（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ，０．１５４ミリモル）を加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を止めた。混合物全体をＥＡで数回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって残渣を得、クロマトグラフィでそれを精製して純粋な生成物を得た（２０ｍｇ、４５％の収率）。
【０４４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８８（ｄ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９２（ｓ，２Ｈ），５．８４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９３（ｍ，１１Ｈ），２．４９５（ｍ，２Ｈ），１．８０７−１．８５２（ｍ，２Ｈ），１．２００−１．７８１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．９５３，１６７．６９０，１５３．５０６，１４７．１３９，１４４．３４６，１４０．１１１，１３０．７１６，１２３．９１６，１１９．８４９，１０５．５６６，６１．１０９，５６．３３６，４４．１７８，３２．８２５，２９．４３２，２８．１１９
【０４４８】
（Ｅ）−３−（２−クロロベンジリデン）−１−（（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）アゼパン−２−オンの調製
【化１８７】
2017522388.tif 000197
条件及び試薬：ａ．（１）ＴＦＡＡ，トルエン；（２）２−クロロベンズアルデヒド，ｔ−ＢｕＯＫ，ＴＨＦ．
【０４４９】
【化１８８】
2017522388.tif 000198
（Ｅ）−３−（２−クロロベンジリデン）アゼパン−２−オン
文献に従って作製された。ＴＦＡＡをアゼパン−２−オン（０．５ｇ，４．４ミリモル）のトルエン溶液に０℃にて加え、氷浴のもとで１時間撹拌した後、溶媒を取り除いて残渣を得た。残渣を２−クロロベンズアルデヒド（０．５５８ｇ，３．９８ミリモル）と混合し、ｔ−ＢｕＯＫ（０．５９６ｍｇ，５．３ミリモル）のＴＨＦ懸濁液に０℃で充填し、得られた混合物を５０〜６０℃の加熱し、この温度で１．５時間撹拌した。真空下で反応混合物を濃縮し、次いで水を加えた。得られた混合物をＥＡで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって残渣を得、カラムを介してそれを精製して生成物を得た（０．６ｇ、６０％の収率）。
【０４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０７−７．４３１（ｍ，１Ｈ），７．３１４−７．３３８（ｍ，１Ｈ），７．１７３−７．２８０（ｍ，２Ｈ），７．１７３（ｓ，１Ｈ），６．３９２（ｂｒ，１Ｈ），３．２９９（ｍ，２Ｈ），２．４２３（ｍ，２Ｈ），１．７６１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．７７３，１４０．２７８，１３４．７０８，１３４．１１６，１３１．７４８，１３０．１０９，１２９．７１４，１２９．０６２，１２６．５９５，４２．４６３，２８．７６４，２７．６８７，２７．１１８
【０４５１】
（Ｅ）−３−（２−クロロベンジリデン）−１−（（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロイル）アゼパン−２−オン
（Ｅ）−３−（２−クロロベンジリデン）アゼパン−２−オン（２４ｍｇ，０．１０２ミリモル）のＴＨＦ溶液に−７８℃にて１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（７０ｕｌ，０．１１２ミリモル）を加え、−７８℃で１時間撹拌した後、（Ｅ）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，０．１０３ミリモル）を加え、得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を止め、次いでＥＡで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって残渣を得、カラムを介してそれを精製して白色固形物として純粋な生成物を得た（３０ｍｇ、６５％の収率）。
【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４９−７．４７３（ｍ，１Ｈ），７．３７５−７．４１１（ｍ，３Ｈ），７．２９３−７．３１６（ｍ，２Ｈ），６．８１９（ｓ，２Ｈ），４．０２０（ｍ，２Ｈ），３．９１８（ｓ，６Ｈ），３．８８８（ｓ，３Ｈ），２．５３５（ｍ，２Ｈ），１．８０９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．０９７，１６７．７５９，１５３．５２１，１４４．５３６，１４０．９５４，１４０．１４２，１３４．５８７，１３４．２６０，１３３．９４９，１３０．７４７，１２９．９６５，１２９．７９０，１２９．７２２，１２６．８２３，１１９．９０９，１０５．６３４，６１．１１７，５６．３７３，４４．０１８，２７．８３１，２７．６４９，２７．２７７
参考文献
１．Ａｎｅｒｊｅｅ，Ｔ  ａｎｄ  Ａｕｄｈｕｒｃｉ，Ｓ．（１９８６）．Ｔｈｅ  ｃｒｙｓｔａｌ  ａｎｄ  モルｅｃｕｌａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｎ−（３，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｃｉｎｎａｍｏｙｌ）−Ａ３−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−２−ｏｎｅ，ａｎ  ａｍｉｄｅ  ａｌｋａｌｏｉｄ（ｐｉｐｅｒｌｏｎｇｕｍｉｎｅ），Ｃ１７１−１１９Ｎ０５．Ｃａｎ.Ｊ．Ｃｈｅｍ．６４：８７６−８８０．
２．Ｂａｋｅｒ，ＤＪ，Ｗｉｊｓｈａｋｅ，Ｔ，Ｔｅｈｋｏｎｉａ，Ｔ，ＬｅＢｒａｓｓｅｕｒ，ＮＫ，Ｃｈｉｌｄｓ，ＢＧ，ｖａｎ  ｄｅ  Ｓｌｕｉｓ，Ｂ，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＪＬ  ａｎｄ  ｖａｎ  Ｄｅｕｒｓｅｎ，ＪＭ．Ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｏｆ  ｐ１６１”ｋ４ａ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ｄｅｌａｙｓ  ａｇｅｉｎｇ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ，４７９：２３２−２３６．
３．Ｂｅｚｅｒｒａ，ＤＰ，Ｐｅｓｓｏａ，Ｃ，ｄｅ  Ｍｏｒａｅｓ，ＭＯ，Ｓａｋｅｒ−Ｎｅｔｏ，Ｎ，Ｓｉｌｖｅｉｒａ，ＥＲ  ａｎｄ  Ｃｏｓｔａ−Ｌｏｔｕｆｏ，ＬＶ．Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｐｉｐｌａｒｔｉｎｅ  （ｐｉｐｅｒｌｏｎｇｕｍｉｎｅ）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．２０１３，４８（３）：４５３−４６３．
４．Ｂｏｋｅｓｃｈ，ＨＲ，Ｇａｒｄｅｌｌａ，ＲＳ，Ｒａｂｅ，ＤＣ，Ｂｏｔｔａｒｏ，ＤＰ，Ｌｉｎｅｈａｎ，ＷＭ，ＭｃＭａｈｏｎ，ＪＢ  ａｎｄ  ＭｃＫｅｅ，ＴＣ．（２０１１）．Ａ  ｎｅｗ  ｈｙｐｏｘｉａ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｆａｃｔｏｒ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｐｙｒｒｏｌｉｎｏｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄ  ｆｒｏｍ  ｒｏｏｔｓ  ａｎｄ  ｓｔｅｍｓ  ｏｆ  Ｐｉｐｅｒ  ｓａｒｍｅｎｔｏｓｕｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５９（９）：１１７８−１１７９．
５．Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｊ．（２００５）．Ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｅｌｌｓ，  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｏｒｇａｎｉｓｍａｌ  ａｇｉｎｇ：ｇｏｏｄ  ｃｉｔｉｚｅｎｓ，ｂａｄ  ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ．Ｃｅｌｌ，１２０：５１３−５２２．
６．Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｊ．（２０１１）．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ：ｐｕｔｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｒａｄｏｘｅｓ  ｉｎ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．ｒｅｖ．２１：１０７−１１２．
７．Ｄｏｄｓｏｎ，ＣＤ，Ｄｙｅｒ，ＬＡ，Ｓｅａｒｃｙ，Ｊ，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｚ  ａｎｄ  Ｌｅｔｏｕｒｎｅａｕ，ＤＫ．（２０００）．Ｃｅｎｏｃｌａｄａｍｉｄｅ，ａ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄ  ｆｒｏｍ  Ｐｉｐｅｒ  ｃｅｎｏｃｌａｄｕｍ．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３：５１−５４．
８．Ｄｕｈ，ＣＹ，Ｗｕ，ＹＣ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，ＳＫ．（１９９０）．Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｐｙｒｉｄｏｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｌｅａｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｉｐｅｒ  ａｂｏｒｅｓｃｅｎｓ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５３：１５７５−１５７７．
９．Ｆｏｎｔｅｎｅｌｅ，Ｊ１３，Ｌｅａｌ，ＬＫ，Ｓｉｌｖｅｉｒａ，ＥＲ，Ｆｅｌｉｘ，ＦＨ，Ｂｅｚｅｒｒａ  Ｆｅｌｉｐｅ，ＣＦ  ａｎｄ  Ｖｉａｎａ，ＧＳ．（２００９）．Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｉｐｌａｒｔｉｎｅ，ａｎ  ａｌｋａｍｉｄｅ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｐｉｐｅｒ  ｔｕｂｅｒｃｕｌａｔｕｍ：  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１（４）：５１１−５１５．
１０．Ｊｏｓｈｉ，ＳＢ，Ｋａｍａｔ，ＹＮ  ａｎｄ  Ｓａｋｓｅｎａ，ＡＫ．（１９６８）．Ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｉｐｌａｒｔｉｎｅ  ａｎｄ  ａ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｉｐｌａｒｔｉｎｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．９（２０）：２３９５−２４００．
１１．Ｋｕｂｏ，Ｍ，Ｉｓｈｉｉ，Ｒ，Ｉｓｈｉｎｏ，Ｙ，Ｈａｒａｄａ，Ｋ，Ｍａｔｓｕｉ，Ｎ，Ａｋａｇｉ，Ｍ，Ｋａｔｏ，Ｅ，Ｈｏｓｏｄａ，Ｓ  ａｎｄ  Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｙ．（２０１３）．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｐｉｐｅｒ  ｒｅｔｒｏｆｒａｃｔｕｍ  ｆｒｕｉｔｓ  ｏｎ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．７６：７６９−７７３．
１２．Ｒａｊ，Ｌ，Ｉｄｅ，Ｔ，Ｇｕｒｋａｒ，ＡＵ，Ｆｏｌｅｙ，Ｍ，Ｓｃｈｅｎｏｎｅ，Ｍ，Ｌｉ，Ｘ，Ｔｏｌｌｉｄａｙ，ＮＪ，Ｇｏｌｕｂ，ＴＲ，Ｃａｒｒ，ＳＡ，Ｓｈａｍｊｉ，ＡＦ，Ｓｔｅｒｎ，ＡＭ，Ｍａｎｄｉｎｏｖａ，Ａ，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，ＳＬ  ａｎｄ  Ｌｅｅ，ＳＷ．（２０１１）．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ＲＯＳ．Ｎａｔｕｒｅ，４７５：２３１−２３４．
１３．Ｒａｏ，ＶＲ，Ｍｕｔｈｅｎｎａ，Ｐ，Ｓｈａｎｋａｒａｉａｈ，Ｇ，Ａｋｉｌｅｓｈｗａｒｉ，Ｃ，Ｂａｂｕ，ＫＨ，Ｓｕｒｅｓｈ，Ｇ，Ｂａｂｕ，ＫＳ，Ｃｈａｎｄｒａ，Ｋ，Ｒｏｔｔｅ，Ｓ，Ｐｒａｓａｄ，ＫＲ，Ｙａｄａｖ，ＰＡ．（２０１２）．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｉｐｌａｒｔｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｌｄｏｓｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＡＲＩｓ）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：３４４−３６１．
１４．Ｒｏｄｉｅｒ，Ｆ  ａｎｄ  Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｊ．（２０１１）．Ｆｏｕｒ  ｆａｃｅｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９２：５４７−５５６． 
【図１Ａ】
2017522388.tif 000215
【図１Ｂ】
2017522388.tif 000216
【図１Ｃ】
2017522388.tif 000217
【図１Ｄ】
2017522388.tif 000218
【図１Ｅ】
2017522388.tif 000219
【図２Ａ】
2017522388.tif 000220
【図２Ｂ】
2017522388.tif 000221
【図３Ａ】
2017522388.tif 000222
【図３Ｂ】
2017522388.tif 000223
【図４Ａ】
2017522388.tif 000224
【図４Ｂ】
2017522388.tif 000225
【図４Ｃ】
2017522388.tif 000226
【図５Ａ】
2017522388.tif 000227
【図５Ｂ】
2017522388.tif 000228
【図５Ｃ】
2017522388.tif 000229
【国際調査報告】
2017522388.tif 000230
2017522388.tif 000231