(57)【要約】  酢酸アビラテロンを含む医薬組成物（単位剤形を含む）並びにかかる組成物を製造及び使用する方法について記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酢酸アビラテロンの単位剤形であって、用量５００ｍｇの前記単位剤形が、絶食状態の健常男性被験体において用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）と生物学的に等価であることを特徴とする単位剤形。
【請求項２】
絶食状態の健常男性被験体に投与される用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）と比較した、絶食状態の健常男性被験体に投与される用量５００ｍｇについてのＡＵＣ（０−∞）の幾何平均の対数の比が、０．６〜１．４、０．７〜１．３、０．８〜１．２、及び０．９〜１．１から選択される請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項３】
絶食状態の健常男性被験体に投与される用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）と比較した、絶食状態の健常男性被験体に投与される用量５００ｍｇについてのＣ（ｍａｘ）の幾何平均の対数の比が、０．６〜１．４、０．７〜１．３、０．８〜１．２、及び０．９〜１．１から選択される請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項４】
前記酢酸アビラテロンの［Ｄ９０］が、３００ｎｍ超且つ７，５００ｎｍ、７，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，５００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、及び７００ｎｍのうちの１つ未満である請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項５】
前記酢酸アビラテロンの［Ｄ５０］が、１００ｎｍ超且つ３，５００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，５００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，０００ｎｍ、８００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、及び３００ｎｍのうちの１つ未満である請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項６】
前記酢酸アビラテロンの［Ｄ４，３］が、３００ｎｍ超且つ７，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，５００ｎｍ、２，４００ｎｍ、２，２００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，１００ｎｍ、９００ｎｍ、及び８００ｎｍのうちの１つ未満である請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項７】
前記単位剤形中の前記酢酸アビラテロンの溶出速度が、０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて酢酸アビラテロン１００ｍｇを含有するサンプルを試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような速度である請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項８】
前記単位剤形中の前記酢酸アビラテロンの溶出速度が、０．１２％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有するサンプルを試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような速度である請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項９】
酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有する請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項１０】
用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体の集団に経口投与したとき、平均血漿Ｃｍａｘが５０ｎｇ／ｍＬ〜１２０ｎｇ／ｍＬになる請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項１１】
用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体の集団に経口投与したとき、中央血漿ｔｍａｘが１時間〜２．５時間になる請求項１０に記載の単位剤形。
【請求項１２】
用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体の集団に経口投与したとき、平均血漿ＡＵＣ（０−∞）が２４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬになる請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項１３】
酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有する請求項１に記載の単位剤形。
【請求項１４】
用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体に投与したとき、平均血漿Ｃｍａｘの９０％信頼区間が５０ｎｇ／ｍＬ〜１２０ｎｇ／ｍＬの値である請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項１５】
用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体に投与したとき、平均血漿ＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間が２４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬの値である請求項１に記載の酢酸アビラテロンの単位剤形。
【請求項１６】
酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有する請求項１４に記載の単位剤形。
【請求項１７】
抗酸化剤を更に含む請求項１に記載の単位剤形。
【請求項１８】
酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有する酢酸アビラテロンの単位剤形であって、前記酢酸アビラテロンの中央粒度が、粒子体積基準で、２，０００ｎｍ〜１００ｎｍであることを特徴とする単位剤形。
【請求項１９】
前記単位剤形中の前記酢酸アビラテロンの溶出速度が、０．１２％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有するサンプルを試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような速度である請求項１８に記載の単位剤形。
【請求項２０】
用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体に投与したとき、平均血漿ＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間が２４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬの値である請求項１８に記載の単位剤形。
【請求項２１】
用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体に投与したとき、平均血漿Ｃｍａｘの９０％信頼区間が５０ｎｇ／ｍＬ〜１２０ｎｇ／ｍＬの値である請求項１８に記載の単位剤形。
【請求項２２】
去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、それを必要としている患者に、絶食状態の健常男性被験体において用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）と生物学的に等価である１日用量５００ｍｇの酢酸アビラテロン剤形と、グルココルチコイドとを投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
前記グルココルチコイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンからなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
酢酸アビラテロンのナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって、
酢酸アビラテロンと、粉砕可能な細砕化合物と、促進剤と、抗酸化剤及び封鎖剤のうちの一方又は両方とを含む組成物を、前記酢酸アビラテロンの微粒子を含む組成物を作製するのに十分な時間、複数の粉砕体を含むミル内で乾式粉砕することを含み、
前記酢酸アビラテロンの粒度が、乾式粉砕によって低減することを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記酢酸アビラテロンの微粒子を含む組成物中の前記酢酸アビラテロンの［Ｄ９０］が、１００ｎｍ超且つ３，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、及び２００ｎｍのうちの１つ未満である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記粉砕が、抗酸化剤及び封鎖剤のうちの一方又は両方の存在下で行われる請求項２４から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記抗酸化剤が、アスコルビン酸、ＢＨＡ、及びＢＨＴから選択される請求項３に記載の方法。
【請求項２８】
前記封鎖剤が、フマル酸、酒石酸、及びクエン酸から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記酢酸アビラテロンの微粒子を含む組成物中の前記酢酸アビラテロンの微粒子の［Ｄ５０］が、１００ｎｍ超且つ２，０００ｎｍ未満、１，６００ｎｍ未満、１，４００ｎｍ未満、１，２００ｎｍ未満、１，０００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、又は３００ｎｍ未満である請求項２３から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記酢酸アビラテロンの微粒子を含む組成物中の前記酢酸アビラテロンの微粒子の［Ｄ４，３］が、１００ｎｍ超且つ２，５００ｎｍ、２，４００ｎｍ、２，２００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、及び３００ｎｍのうちの１つ未満である請求項２３から２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
単位投与量組成物を調製する方法であって、請求項２４から３０のいずれかに記載の方法に従って酢酸アビラテロンの微粒子を含む組成物を調製することと、前記酢酸アビラテロンの微粒子を含む組成物を１以上の薬学的に許容し得る希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、又は分散剤と合わせることとを含むことを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記単位投与量組成物が、錠剤又はカプセル剤である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記単位投与量組成物が、酢酸アビラテロン９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、又は４００ｍｇを含有する請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記単位投与量組成物中の前記酢酸アビラテロンの溶出速度が、ｐＨ４．５のリン酸緩衝液（０．１％ＳＬＳ）９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて酢酸アビラテロン１００ｍｇを含有するサンプルを試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような速度である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記単位投与量組成物が錠剤であり、前記錠剤をｐＨ４．５のリン酸緩衝液（０．１％ＳＬＳ）９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも８０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような溶出速度である請求項３３から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
酢酸アビラテロンを含む単位投与量医薬組成物であって、前記組成物中の前記酢酸アビラテロンの［Ｄ９０］が、１００ｎｍ超且つ５，０００ｎｍ、４，５００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、及び２００ｎｍのうちの１つ未満であることを特徴とする単位投与量医薬組成物。
【請求項３７】
前記酢酸アビラテロンの［Ｄ５０］が、１００ｎｍ超且つ２，０００ｎｍ未満、１，６００ｎｍ未満、１，４００ｎｍ未満、１，２００ｎｍ未満、１，０００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満である請求項３６に記載の単位投与量医薬組成物。
【請求項３８】
前記酢酸アビラテロンの［Ｄ４，３］が、１００ｎｍ超且つ２，５００ｎｍ、２，４００ｎｍ、２，２００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、及び３００ｎｍのうちの１つ未満である請求項３６から３７のいずれかに記載の単位投与量医薬組成物。
【請求項３９】
前記単位投与量組成物中の前記酢酸アビラテロンの溶出速度が、前記酢酸アビラテロン１００ｍｇを含有するサンプルをｐＨ４．５のリン酸緩衝液（０．１％ＳＬＳ）９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような溶出速度である請求項３６から３８のいずれかに記載の単位投与量組成物。
【請求項４０】
低脂肪食（７％脂肪、３００カロリー）を摂食した成人男性に投与したとき、前記単位投与量組成物の平均ＡＵＣ０−∞が、絶食状態で投与したときよりも２倍以下高い請求項３６から３９のいずれかに記載の単位投与量組成物。
【請求項４１】
高脂肪食（５７％脂肪、８２５カロリー）を摂食した成人男性に投与したとき、前記単位投与量組成物の平均ＡＵＣ０−∞が、絶食状態で投与したときよりも２倍以下高い請求項３６から４０のいずれかに記載の単位投与量組成物。
【請求項４２】
低脂肪食（７％脂肪、３００カロリー）を摂食した成人男性に投与したとき、前記単位投与量組成物の平均Ｃｍａｘが、絶食状態で投与したときよりも２倍以下高い請求項３６から４１のいずれかに記載の単位投与量組成物。
【請求項４３】
高脂肪食（５７％脂肪、８２５カロリー）を摂食した成人男性に投与したとき、前記単位投与量組成物の平均Ｃｍａｘが、絶食状態で投与したときよりも５倍以下高い請求項３６から４２のいずれかに記載の単位投与量組成物。
【請求項４４】
用量５００ｍｇの前記単位投与量組成物が、絶食状態で投与したときの健常男性患者におけるＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔのうちの一方又は両方に関して用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａと生物学的に等価である請求項３６から４２のいずれかに記載の単位投与量組成物。
【請求項４５】
用量５００ｍｇの前記単位投与量組成物が、絶食状態で投与したときの健常男性患者におけるＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの両方に関して用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａと生物学的に等価である請求項３６から４４のいずれかに記載の単位投与量組成物。
【請求項４６】
前記単位用量組成物が、酢酸アビラテロン９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、又は４００ｍｇを含有する請求項３６から４５のいずれかに記載の単位投与量組成物。
【請求項４７】
去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、１日用量１００ｍｇ〜７００ｍｇの酢酸アビラテロンを投与することを含み、前記酢酸アビラテロンの［Ｄ４，３］が、１００ｎｍ超且つ２，５００ｎｍ、２，４００ｎｍ、２，２００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、及び３００ｎｍのうちの１つ未満であることを特徴とする方法。
【請求項４８】
酢酸アビラテロン２００ｍｇ〜６００ｍｇを投与することを含む請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
酢酸アビラテロン３００ｍｇ〜６００ｍｇを投与することを含む請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、１日用量１００ｍｇ〜７００ｍｇの請求項３６から４７のいずれかに記載の単位剤形の形態の酢酸アビラテロンを投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項５１】
前記１日用量が、酢酸アビラテロン５００ｍｇである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
グルココルチコイドを投与することを更に含む請求項４８から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記グルココルチコイドが、プレドニゾンである請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記グルココルチコイドが、プレドニゾロンである請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記グルココルチコイドが、メチルプレドニゾロンである請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
請求項２３から３４のいずれかに記載の方法を含む方法によって調製されることを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、酢酸アビラテロンを含む医薬組成物（単位剤形を含む）並びにかかる組成物を製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アビラテロン（（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール；ＣＡＳ＃：１５４２２９−１９−３；式：Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ；分子量：３４９．５ｇ／ｍｏｌ）は、ＣＹＰ１７の阻害剤であるので、精巣、副腎、及び前立腺の腫瘍組織におけるアンドロゲンの合成に干渉する。アビラテロンのプロドラッグである酢酸アビラテロン（１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，アセテート；ＣＡＳ＃１５４２２９−１８−２）は、去勢抵抗性前立腺癌の治療について米国で認可されている。酢酸アビラテロンは、難水溶性であると考えられる。
【０００３】
Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤（２５０ｍｇ；全米医薬品コード番号５７８９４−１５０；ＮＤＡ２０２３７９）は、転移性去勢抵抗性前立腺癌患者の治療についてプレドニゾンとの併用が米国で認可されている。Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤の処方情報では、プレドニゾン（５ｍｇ）を１日間に２回経口投与することと合わせて、１，０００ｍｇ（４×２５０ｍｇ錠剤）を１日間に１回経口投与することが推奨されている。欧州では、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）は、プレドニゾン又はプレドニゾロンとの併用投与が認可されている。
【０００４】
Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）の処方情報には、空腹時に服用しなければならないこと、そして、服用前少なくとも２時間及び服用後少なくとも１時間は食品を摂取してはならないことが記載されている。前記処方情報には、転移性去勢抵抗性前立腺癌患者において１日用量１，０００ｍｇでは、Ｃｍａｘの定常状態値（平均±ＳＤ）が２２６±１７８ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣの定常状態値（平均±ＳＤ）が１，１７３±６９０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであると説明されている。健常被験体におけるＺｙｔｉｇａ（登録商標）の単回用量（１，０００ｍｇ）クロスオーバー試験では、食品と共にＺｙｔｉｇａ（登録商標）を投与したとき、アビラテロンの全身曝露が増加することが見出された。具体的には、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）を低脂肪食（７％脂肪、３００カロリー）と共に投与したときのアビラテロンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞は、絶食状態で投与したときと比べて、それぞれ約７倍及び約５倍高かった。Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）を高脂肪食（５７％脂肪、８２５カロリー）と共に投与したときのアビラテロンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞は、絶食状態で投与したときと比べて、それぞれ約１７倍及び約１０倍高かった。
【発明の概要】
【０００５】
酢酸アビラテロンの単位剤形であって、用量５００ｍｇの前記単位剤形が、絶食状態の健常男性被験体において用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）と生物学的に等価である単位剤形について本明細書に記載する。また、絶食状態の健常男性被験体に投与される用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）と比較した、絶食状態の健常男性被験体に投与される用量５００ｍｇについてのＡＵＣ（０−∞）の幾何平均の対数の比が、０．６〜１．４、０．７〜１．３、０．８〜１．２、及び０．９〜１．１から選択され；絶食状態の健常男性被験体に投与される用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）と比較した、絶食状態の健常男性被験体に投与される用量５００ｍｇについてのＣ（ｍａｘ）の幾何平均の対数の比が、０．６〜１．４、０．７〜１．３、０．８〜１．２、及び０．９〜１．１から選択される酢酸アビラテロンの単位剤形についても記載する。
【０００６】
一部の場合では、酢酸アビラテロンの［Ｄ９０］は、３００ｎｍ超且つ７，５００ｎｍ、７，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，５００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、及び７００ｎｍのうちの１つ未満であり；酢酸アビラテロンの［Ｄ５０］は、１００ｎｍ超且つ３，５００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，５００ｎｍ、ｌ，６００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，０００ｎｍ、８００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、及び３００ｎｍのうちの１つ未満であり；酢酸アビラテロンの［Ｄ４，３］は、３００ｎｍ超且つ７，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，５００ｎｍ、２，４００ｎｍ、２，２００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，１００ｎｍ、９００ｎｍ、及び８００ｎｍのうちの１つ未満であり；前記単位剤形中の酢酸アビラテロンの溶出速度は、０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて酢酸アビラテロン１００ｍｇを含有するサンプルを試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような速度であり；前記単位剤形中の酢酸アビラテロンの溶出速度は、０．１２％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて酢酸アビラテロン微粒子１２５ｍｇを含有するサンプルを試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような速度であり；前記単位剤形は、酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有する。
【０００７】
また、酢酸アビラテロンを含む医薬組成物の単位剤形であって、用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体の集団に経口投与したとき、平均血漿Ｃｍａｘが５０ｎｇ／ｍＬ〜１２０ｎｇ／ｍＬになる単位剤形についても記載する。一部の場合では、用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体の集団に経口投与したとき、中央血漿ｔｍａｘが１時間〜２．５時間になる。酢酸アビラテロンを含む医薬組成物の単位剤形であって、用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体の集団に経口投与したとき、平均血漿ＡＵＣ（０−∞）が２４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬになる単位剤形について本明細書に記載する。一部の場合では、前記単位剤形は、酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有する。
【０００８】
また、酢酸アビラテロンを含む医薬組成物の単位剤形であって、用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体に投与したとき、平均血漿Ｃｍａｘの９０％信頼区間が５０ｎｇ／ｍＬ〜１２０ｎｇ／ｍＬの値である単位剤形；及び酢酸アビラテロンを含む医薬組成物の単位剤形であって、用量５００ｍｇを絶食状態の健常男性被験体に投与したとき、平均血漿ＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間が２４０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ〜６５０ｈ＊ｎｇ／ｍＬの値である単位剤形についても記載する。
【０００９】
本明細書に記載する単位剤形は、抗酸化剤（例えば、ＢＨＡ及びＢＨＴのうちの一方又は両方）を含有し得る。
【００１０】
また、去勢抵抗性前立腺癌を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量（例えば、５００ｍｇ）の本明細書に記載する酢酸アビラテロンの単位剤形とグルココルチコイドとを投与することを含む方法についても本明細書に記載する。様々な実施形態では、前記グルココルチコイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンからなる群から選択され；前記治療有効量は、５００ｍｇ／日であり；前記治療有効量は、酢酸アビラテロン１００ｍｇ、１２５ｍｇ、又は１５０ｍｇを含有する剤形を用いて投与され；前記用量５００ｍｇは、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の単位剤形を用いて投与される。
【００１１】
酢酸アビラテロンを含む組成物を作製する方法であって、酢酸アビラテロンと、粉砕可能な細砕化合物と、促進剤と、抗酸化剤及び封鎖剤のうちの一方又は両方とを含む組成物を、粉砕された前記酢酸アビラテロンを含む組成物を作製するのに十分な時間ミル内で乾式粉砕することを含み、前記酢酸アビラテロンの粒度が、乾式粉砕によって低減する方法について本明細書に記載する。
【００１２】
前記作製方法の一部の場合では、粉砕された組成物中の酢酸アビラテロンの［Ｄ９０］は、４００ｎｍ超且つ７，５００ｎｍ、７，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，５００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、及び７００ｎｍのうちの１つ未満であり；粉砕された組成物中の酢酸アビラテロンの［Ｄ５０］は、１００ｎｍ超且つ３，５００ｎｍ未満、３，０００ｎｍ、２，５００ｎｍ、ｌ，６００ｎｍ未満、１，４００ｎｍ未満、１，２００ｎｍ未満、１，０００ｎｍ未満、８００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満、４００ｎｍ未満、３００ｎｍ未満であり；粉砕された組成物中の酢酸アビラテロンの溶出速度は、０．１％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて酢酸アビラテロン１００ｍｇを含有するサンプルを試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような速度であり；粉砕された組成物中の酢酸アビラテロンの溶出速度は、０．１２％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有するサンプルを試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が５分間〜１５分間又は５分間〜１０分間で溶出するような速度であり；粉砕された組成物中の酢酸アビラテロンの［Ｄ５０］は、２００ｎｍ超且つ６，５００ｎｍ未満、６，０００ｎｍ、５，５００ｎｍ、５，０００ｎｍ未満、４，０００ｎｍ未満、３，０００ｎｍ未満、又は２，０００ｎｍ未満であり；前記方法は、酢酸アビラテロンの微粒子を含む組成物を１以上の薬学的に許容し得る希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、又は分散剤と合わせて単位剤形を調製することを更に含む。
【００１３】
様々な実施形態では、医薬組成物中の（又は医薬組成物を調製するために用いられる）酢酸アビラテロンの粒子は、５，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，５００ｎｍ、２，４００ｎｍ、２，３００ｎｍ、２，２００ｎｍ、２，２００ｎｍ、２，１００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、及び２００ｎｍからなる群から選択される粒度以下の、粒子体積基準で求められる中央粒度（［Ｄ５０］又はＤ［５０］又は［Ｄ５０］）を有する。幾つかの実施形態では、［Ｄ５０］は、２５ｎｍ又は１００ｎｍ又は更には５００ｎｍ以上である。様々な実施形態では、［Ｄ５０］は、５，０００ｎｍ〜１００ｎｍ、３，５００ｎｍ〜１００ｎｍ、２，５００ｎｍ〜１００ｎｍ、１，５００ｎｍ〜１００ｎｍ、１，２００ｎｍ〜１００ｎｍ、１，１００ｎｍ〜１００ｎｍ、１，０００ｎｍ〜１００ｎｍ、８００ｎｍ〜１００ｎｍ、７００ｎｍ〜１００ｎｍ、６００ｎｍ〜１００ｎｍ、５００ｎｍ〜１００ｎｍである。様々な実施形態におけるＤ［４，３］（体積平均直径）は、７，０００ｎｍ未満、５，０００ｎｍ未満、３，５００ｎｍ未満、３，０００ｎｍ未満、２，０００ｎｍ未満、１，０００ｎｍ未満、又は３００ｎｍ未満である。例えば、既に記載した場合のような様々な場合、Ｄ［４，３］は、１００ｎｍ超又は２００ｎｍ超である。一部の場合では、Ｄ［４，３］（体積平均直径）は、７，０００ｎｍ〜１，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ〜２００ｎｍ、５，０００ｎｍ〜１，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ〜１，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ〜１，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ〜１，０００ｎｍ、１，８００ｎｍ〜１，０００ｎｍ、１，６００ｎｍ〜１，０００ｎｍ、１，５００ｎｍ〜１，０００ｎｍ、１，５００ｎｍ〜５００ｎｍ、４，０００ｎｍ〜２，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ〜１００ｎｍ、２５，０００ｎｍ〜５００ｎｍ、７００ｎｍ〜１００ｎｍ、６００ｎｍ〜１００ｎｍ、５００ｎｍ〜１００ｎｍ  １，０００ｎｍ〜２００ｎｍ、９００ｎｍ〜２００ｎｍ、８００ｎｍ〜２００ｎｍ、７００ｎｍ〜２００ｎｍである。様々な実施形態における［Ｄ９０］（［Ｄ９０］又はＤ［９０］）は、８，０００ｎｍ未満、７，５００ｎｍ未満、７，０００ｎｍ未満、６，０００ｎｍ未満、４，０００ｎｍ未満、２，０００ｎｍ未満、１，０００ｎｍ未満、５００ｎｍ未満である。一部の場合では、Ｄ９０は、５，５００ｎｍ〜３００ｎｍ、５，０００ｎｍ〜５００ｎｍ、４，５００ｎｍ〜５００ｎｍ、４，０００ｎｍ〜２００ｎｍ、４，５００ｎｍ〜７５０ｎｍ、及び３，５００ｎｍ〜５００ｎｍである。本明細書に記載する様々な実施形態では、酢酸アビラテロンの［Ｄ９０］は、５，０００ｎｍ未満又は４，０００ｎｍ未満である。幾つかの実施形態では、［Ｄ９０］は、６，０００ｎｍ〜５００ｎｍ、５，５００ｎｍ〜５００ｎｍ、又は５，０００ｎｍ〜５００ｎｍ、及び４，０００ｎｍ〜４００ｎｍである。
【００１４】
別の実施形態では、酢酸アビラテロンの結晶化度プロファイルは、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも２０％が結晶質である、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも３０％が結晶質である、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも４０％が結晶質である、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも５０％が結晶質である、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも６０％が結晶質である、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７０％が結晶質である、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも７５％が結晶質である、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも８５％が結晶質である、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも９０％が結晶質である、酢酸アビラテロンのうちの少なくとも９５％が結晶質である、及び酢酸アビラテロンのうちの少なくとも９８％が結晶質であるからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンの結晶化度プロファイルは、酢酸アビラテロンを本明細書に記載の方法に付する前の酢酸アビラテロンの結晶化度プロファイルと実質的に等しい。
【００１５】
別の実施形態では、酢酸アビラテロンの非晶質含量は、酢酸アビラテロンのうちの８０％未満が非晶質である、酢酸アビラテロンのうちの７０％未満が非晶質である、酢酸アビラテロンのうちの６０％未満が非晶質である、酢酸アビラテロンのうちの５０％未満が非晶質である、酢酸アビラテロンのうちの４０％未満が非晶質である、酢酸アビラテロンのうちの３０％未満が非晶質である、酢酸アビラテロンのうちの２５％未満が非晶質である、酢酸アビラテロンのうちの１５％未満が非晶質である、酢酸アビラテロンのうちの１０％未満が非晶質である、酢酸アビラテロンのうちの５％未満が非晶質である、及び酢酸アビラテロンのうちの２％未満が非晶質であるからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンは、酢酸アビラテロンを本明細書に記載する乾式粉砕方法に付した後に非晶質含量が顕著に増加しない。
【００１６】
幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンの粒子は、粉砕体の存在下で酢酸アビラテロンを粉砕可能な細砕化合物及び促進剤と共に乾式粉砕することによって調製される。粉砕中に追加の成分が存在していてもよく、粉砕中に存在する様々な成分（酢酸アビラテロン及び粉砕体を除く）を細砕マトリクスと称する。一部の場合では、粉砕によって、細砕マトリクス中に分散している著しく粒度の低減した酢酸アビラテロンの粒子が生じる。細砕マトリクス中の成分の全てが薬学的に許容可能であるので、粉砕によって作製される酢酸アビラテロンと細砕マトリクスとの混合物を用いて医薬組成物を調製することができる。一部の場合では、粉砕中に細砕マトリクスの成分の一部又は全ての粒度が低減する。一部の場合では、追加の薬学的に許容し得る成分を、粉砕後に酢酸アビラテロンと細砕マトリクスとの混合物に添加してよい。幾つかの実施形態では、乾式粉砕は、粉砕体の存在下で行われ、他の場合では、粉砕体の非存在下で粉砕することによって、例えば、ジェットミル又は別の種類のミル、例えば、それ自体の粒度は低減してもしなくてもよい粉砕可能な細砕化合物の存在下で酢酸アビラテロンを粉砕したときに、粒度を低減する及び／又は酢酸アビラテロンの溶解度を増大させることができるミル内で粉砕することによって粒子が作製される。
【００１７】
一部の場合では、酢酸アビラテロンは、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物又は無水ラクトース）及びマンニトールから選択される１以上の粉砕可能な細砕化合物と、ラウリル硫酸ナトリウム及びポビドンから選択される１以上の促進剤と共に粉砕される。一部の場合では、粉砕によって、酢酸アビラテロンの粒度の低減に加えて、細砕マトリクスの１以上の成分の粒度も低減する。したがって、一部の場合では、粉砕によって、粉砕可能な細砕化合物として用いられる物質（例えば、ラクトース）のうちの１以上の粒子が低減する。一部の場合では、酢酸アビラテロンは、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕される。一部の場合では、乾式粉砕中、酢酸アビラテロンは２０％〜６０％（ｗ／ｗ）で存在し得、ラクトースは８０％（ｗ／ｗ）以下で存在し得、マンニトールは８０％（ｗ／ｗ）以下で存在し得、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムは、それぞれ（又はいずれも）１％〜１０％（ｗ／ｗ）で存在し得る。
【００１８】
幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンは、少なくとも１つの粉砕可能な細砕化合物及び少なくとも１つの促進剤に加えて、１以上の抗酸化剤及び／又は１以上の封鎖剤（即ち、封鎖イオン、例えば、金属イオンであってよい剤）の存在下で乾式粉砕される。したがって、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、フマル酸、酒石酸、及びクエン酸（例えば、無水クエン酸）、又はこれらの混合物のうちの１以上が乾式粉砕中に存在してよい。一部の場合では、少なくとも１つの抗酸化剤及び少なくとも１つの封鎖剤の両方が粉砕中に存在する。粉砕中、アスコルビン酸、フマル酸、酒石酸、及びクエン酸（例えば、無水クエン酸）は、ｗ／ｗ基準で８％以下（例えば、それぞれ又は組み合わせて、７％〜０．１％、１％〜０．１％、又は０．２％）存在してよく、ＢＨＴ及びＢＨＡは、０．５％以下（例えば、それぞれ又は組み合わせて、０．５％〜０．０１％、０．２％〜０．０８％、０．１５％〜０．０５％、又は０．１％）存在してよい。粉砕が完了した後、粉砕された材料に１以上の追加の抗酸化剤及び／又は１以上の追加の封鎖剤を添加してもよい。
【００１９】
医薬組成物は、酢酸アビラテロン５０ｍｇ〜５００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、又は５００ｍｇ）を含有するカプセル剤又は錠剤等の単位剤形であってよく、前記酢酸アビラテロンは、本明細書に記載する粒度プロファイルを有する及び／又は前記剤形は、本明細書に記載する溶出プロファイルを有する。
【００２０】
また、患者を治療する方法であって、（例えば、酢酸アビラテロンを含む本明細書に記載の単位剤形を１単位以上投与することによって）本明細書に記載の医薬組成物の形態で、１日用量１，０００ｍｇ〜５０ｍｇの酢酸アビラテロン（例えば、９００ｍｇ、８５０ｍｇ、８００ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、５５０ｍｇ、５２５ｍｇ、５００ｍｇ、４７５ｍｇ、４５０ｍｇ、４２５ｍｇ、４００ｍｇ、３７５ｍｇ、３５０ｍｇ、３２５ｍｇ、３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２００ｍｇ、１５０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、８０ｍｇ、７０ｍｇ、６０ｍｇ、又は５０ｍｇ）を投与することを含み、前記酢酸アビラテロンが、本明細書に記載する粒度プロファイルを有する及び／又は前記剤形が、本明細書に記載する溶出プロファイルを有する方法についても本明細書に記載する。また、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はデキサメタゾン等のグルココルチコイドで患者を治療してもよい。或いは、例えば、５ｍｇ／日〜１５ｍｇ／日（例えば、５ｍｇ／日、６ｍｇ／日、７ｍｇ／日、８ｍｇ／日、９ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、例えば、２×４ｍｇ用量／日）のメチルプレドニゾロンで患者を治療してもよい。一部の場合では、本明細書に記載の酢酸アビラテロンの１２５ｍｇの単位剤形を４個投与することによって、患者、例えば、肝障害に罹患していない患者を５００ｍｇ／日で治療する。
【００２１】
一部の場合では、本明細書に記載の剤形については、低脂肪食（７％脂肪、３００カロリー）と共に投与したとき、本明細書に記載する単位剤形の単回用量（又はその有効量、例えば、４×１２５ｍｇ）のＡＵＣ０−∞は、絶食状態で投与したときよりも４倍以下（３倍以下、２倍以下、１．５倍以下）高い。
【００２２】
一部の場合では、本明細書に記載する剤形については、高脂肪食（５７％脂肪、８２５カロリー）と共に投与したとき、本明細書に記載する単位剤形の単回用量（又はその有効量、例えば、４×１２５ｍｇ）のＡＵＣ０−∞（又はＡＵＣ０−ｔ）は、絶食状態で投与したときよりも８倍以下（７倍以下、５倍以下、３倍以下、２倍以下、１．５倍以下）高い。
【００２３】
一部の場合では、本明細書に記載する剤形については、高脂肪食（５７％脂肪、８２５カロリー）と共に投与したとき、本明細書に記載する単位剤形の単回用量（又はその有効量、例えば、４×１２５ｍｇ）のＣｍａｘは、絶食状態で投与したときよりも１５倍以下（１３倍以下、１２倍以下、１１倍以下、１０倍以下、９倍以下、８倍以下、７倍以下、６倍以下、５倍以下）高い。
【００２４】
一部の場合では、本明細書に記載の剤形については、低脂肪食（７％脂肪、３００カロリー）と共に投与したとき、本明細書に記載する単位剤形の単回用量（又はその認可量、例えば、４×１２５ｍｇ）のＣｍａｘは、絶食状態で投与したときよりも６倍以下（５倍以下、４倍以下、３倍以下、２倍以下、１．５倍以下）高い。
【００２５】
酢酸アビラテロン１００ｍｇ又は１２５ｍｇを含有する錠剤の溶出速度は、（それぞれ）０．１％〜０．１２％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて試験したとき、前記酢酸アビラテロンのうちの少なくとも９０％又は少なくとも９５％が２０分間以下（例えば、１９分間以下、１８分間以下、１７分間以下、１６分間以下、１５分間以下、１４分間以下、１３分間以下、１１分間以下、９分間以下）で溶出するような速度である。例えば、９０％が９分間〜１９分間で溶出し得る。錠剤が酢酸アビラテロンを１２５ｍｇ超又は１００ｍｇ未満含有する場合、溶出速度は、酢酸アビラテロン１００ｍｇ〜１２５ｍｇを与えるより大きな錠剤の一部（又は複数のより小さな錠剤）について求められる。一部の場合では、酢酸アビラテロンの少なくとも８０％又は少なくとも８５％が、１５分間以下（例えば、１４分間以下、１３分間以下、１２分間以下、１１分間以下、１０分間以下、９分間以下、８分間以下、又は７分間以下）で溶出する。例えば、８５％が７分間〜１４分間で溶出し得る。
【００２６】
一部の場合では、２５℃、６０％ＲＨで４週間以上（例えば、８週間又は１２週間）保管した後、１２５ｍｇ剤形中の酢酸アビラテロンの少なくとも８０％又は少なくとも８５％が、１５分間以下（例えば、１４分間以下、１３分間以下、１２分間以下、１１分間以下、１０分間以下、９分間以下、８分間以下、又は７分間以下）で溶出する。一部の場合では、４０℃、７５％ＲＨで３週間以上（例えば、６週間又は９週間）保管した後、酢酸アビラテロンの少なくとも９５％が、１５分間以下（例えば、１４分間以下、１３分間以下、１１分間以下、９分間以下）で溶出する。例えば、９５％が８分間〜１４分間で溶出し得る。ここでも、錠剤が酢酸アビラテロンを１２５ｍｇ超又は１００ｍｇ未満含有する場合、溶出速度は、酢酸アビラテロン１００ｍｇ〜１２５ｍｇを与えるより大きな錠剤の一部（又は複数のより小さな錠剤）について求められる。
【００２７】
特定の実施形態では、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、及びＡＵＣ（０−∞）のうちの１以上において、本明細書に記載する医薬組成物について観察される変動係数は、絶食状態の健常患者に投与したとき、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、又は２０％未満である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物（１２５ｍｇ単位剤形、又は用量５００ｍｇの単位剤形、例えば、４×１２５ｍｇ）は、比較薬物動態試験において、例えば、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）の２５０ｍｇ剤形（又は用量１，０００のＺｙｔｉｇａ（登録商標）の２５０ｍｇ剤形）に比べて、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、及びＡＵＣ（０−∞）のうちの１以上においてより小さな変動を示す。
【００２８】
一部の場合では、アビラテロン錠剤の硬度は、１００Ｎ〜１９０Ｎ（例えば、１１０Ｎ〜１８０Ｎ）である。
【００２９】
医薬中間体は、以下の材料を乾式粉砕することによって調製することができる：（Ａ）酢酸アビラテロン５重量％〜６０重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）３０重量％〜９５重量％、ラウリル硫酸ナトリウム０．１重量％〜１５重量％；ＢＨＡ０．００１重量％〜１重量％、及びＢＨＴ０．００１重量％〜１重量％；（Ｂ）酢酸アビラテロン１０重量％〜５０重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）４０重量％〜８０重量％、ラウリル硫酸ナトリウム０．５重量％〜１０重量％；ＢＨＡ０．０１重量％〜０．８重量％、及びＢＨＴ０．０１重量％〜０．８重量％；（Ｃ）酢酸アビラテロン２０重量％〜４０重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）５０重量％〜７０重量％、ラウリル硫酸ナトリウム２重量％〜８重量％；ＢＨＡ０．０５重量％〜０．５重量％、及びＢＨＴ０．０５重量％〜０．５重量％；（Ｄ）酢酸アビラテロン２５重量％〜３５重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）６０重量％〜７０重量％、ラウリル硫酸ナトリウム４重量％〜８重量％；ＢＨＡ０．０５重量％〜０．１５重量％、及びＢＨＴ０．０５重量％〜０．１５重量％；並びに（Ｅ）酢酸アビラテロン３０重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）６３．８重量％、ラウリル硫酸ナトリウム６重量％；ＢＨＡ０．１重量％、及びＢＨＴ０．１重量％。
【００３０】
上記医薬中間体は、以下の材料を有する錠剤に加工することができる：（Ａ）酢酸アビラテロン５重量％〜５０重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）５重量％〜８０重量％、ラウリル硫酸ナトリウム０．１重量％〜１０重量％、ＢＨＡ０．００１重量％〜１重量％、ＢＨＴ０．００１重量％〜１重量％、微結晶性セルロース５重量％〜８０重量％、クロスカルメロースナトリウム０．５重量％〜２０重量％、及びステアリルフマル酸ナトリウム０．０１重量％〜１０重量％；（Ｂ）酢酸アビラテロン８重量％〜４０重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）１０重量％〜６０重量％、ラウリル硫酸ナトリウム０．５重量％〜８重量％、ＢＨＡ０．０１重量％〜０．０５重量％、ＢＨＴ０．０１重量％〜０．５重量％、微結晶性セルロース１０重量％〜７０重量％、クロスカルメロースナトリウム１重量％〜１５重量％、及びステアリルフマル酸ナトリウム０．０５重量％〜５重量％；（Ｃ）酢酸アビラテロン１０重量％〜３０重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）２０重量％〜４０重量％、ラウリル硫酸ナトリウム１重量％〜５重量％；ＢＨＡ０．０１重量％〜０．２重量％、ＢＨＴ０．０１重量％〜０．２重量％、微結晶性セルロース２０重量％〜６０重量％、クロスカルメロースナトリウム２重量％〜１０重量％、及びステアリルフマル酸ナトリウム０．１重量％〜２重量％；（Ｄ）酢酸アビラテロン１２重量％〜１７重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）２５重量％〜３５重量％、ラウリル硫酸ナトリウム２重量％〜５重量％；ＢＨＡ０．０１重量％〜０．２重量％、ＢＨＴ０．０１重量％〜０．２重量％、微結晶性セルロース３５重量％〜５０重量％、クロスカルメロースナトリウム５重量％〜９重量％、及びステアリルフマル酸ナトリウム０．２重量％〜０．８重量％；並びに（Ｅ）酢酸アビラテロン１４．２９重量％、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）３０．３８重量％、ラウリル硫酸ナトリウム３．２１重量％；ＢＨＡ０．０５重量％、ＢＨＴ０．０５重量％、微結晶性セルロース４４重量％〜５３重量％、クロスカルメロースナトリウム７重量％、及びステアリルフマル酸ナトリウム０．５重量％。
【００３１】
幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンを乾式粉砕するために用いられる乾式粉砕装置は、アトライタミル（横型又は縦型）、章動ミル、タワーミル、パールミル、遊星ミル、振動ミル、偏心振動ミル、重力依存型ボールミル、ロッドミル、ローラーミル、及びクラッシャーミルからなる群から選択されるミルである。幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンを乾式粉砕するために用いられる乾式粉砕装置は、ジェットミル、スパイラルジェットミル、マイクロナイザー、又はパルベライザーからなる群から選択されるミルである。好ましくは、前記方法は、スウィングバッチ又は連続方式で酢酸アビラテロンを作製するようになっている。
【００３２】
幾つかの実施形態では、ミルが粉砕体を用いる場合、粉砕装置内の粉砕体は、１本、２本、又は３本の回転軸によって機械的に撹拌される。粉砕体は、セラミック、ガラス、鋼、ポリマー、強磁性体、及び金属からなる群から選択される材料、並びに他の好適な材料で形成してよい。幾つかの実施形態では、粉砕体は、１ｍｍ〜２０ｍｍ、２ｍｍ〜１５ｍｍ、及び３ｍｍ〜１０ｍｍからなる群から選択される直径を有する鋼製のボールである。乾式粉砕法の様々な実施形態では、粉砕体は、１ｍｍ〜２０ｍｍ、２ｍｍ〜１５ｍｍ、及び３ｍｍ〜１０ｍｍからなる群から選択される直径を有する酸化ジルコニウム製のボールである。
【００３３】
別の実施形態では、粉砕時間は、１０分間〜６時間、１０分間〜２時間、１０分間〜９０時間、１０分間〜１時間、１０分間〜４５分間、１０分間〜３０分間、５分間〜３０分間、５分間〜２０分間、２分間〜１０分間、２分間〜５分間、１分間〜２分間からなる群から選択される範囲である。
【００３４】
追加の粉砕マトリクス及び促進剤
実施形態では、細砕マトリクスは、単一物質であるか、又は任意の比率の２以上の物質の混合物である。幾つかの実施形態では、前記単一物質又は２以上の物質の混合物は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロース、及びマルトデキストリンからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、前記単一物質又は２以上の物質の混合物は、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース、デンプン、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米デンプン、タピオカ粉、タピオカデンプン、ジャガイモ粉、ジャガイモデンプン、他の粉及びデンプン、粉乳、脱脂粉乳、他の固形乳及び誘導体、ダイズ粉、ダイズミール又は他のダイズ製品、セルロース、微結晶性セルロース、微結晶性セルロースに基づくブレンド物質、糊化（又は部分的糊化）デンプン、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、結晶性水酸化物、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン、臭化アンモニウム、シリカ、熱無水ケイ酸、アルミナ、二酸化チタン、タルク、チョーク、雲母、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、三ケイ酸マグネシウム、粘土系物質又はケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１００ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル６０ヒマシ油、ポリオキシル１００ヒマシ油、ポリオキシル２００ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシル２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミンからなる群から選択される。
【００３５】
幾つかの実施形態では、細砕マトリクスの単一（又は第１の）物質の濃度は、５％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ〜８５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ〜７５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、細砕マトリクスの第２の物質又は更に少ない物質の濃度は、５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、又は２０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗからなる群から選択されるか、或いは前記第２の物質又は更に少ない物質が界面活性剤又は水溶性ポリマーである場合、濃度は、０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１．２５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、及び１％ｗ／ｗから選択される。
【００３６】
幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンは、以下の存在下で粉砕される：
（ａ）ラクトース一水和物、又は以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質とラクトース一水和物との組み合わせ：キシリトール；無水ラクトース；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｂ）無水ラクトース、又は以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質と無水ラクトースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｃ）マンニトール、又は以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質とマンニトールとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｄ）スクロース又は以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質とスクロースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｅ）グルコース、又は以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質とグルコースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｆ）塩化ナトリウム、又は以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質と塩化ナトリウムとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｇ）キシリトール、又は以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質とキシリトールとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｈ）酒石酸、又は以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質と酒石酸との組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｉ）微結晶性セルロース、又は以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質と微結晶性セルロースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；マンニトール；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｊ）以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質とカオリンとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；ブリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル（ｂｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｔｒｉｓｔｙｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
（ｋ）以下からなる群から選択される少なくとも１つの物質とタルクとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタン硫酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシル１００ステアリルエーテル；ポリオキシル１０ステアリルエーテル；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシル−４０−ステアレート；疎水性コロイド状シリカ；ラウリル硫酸ナトリウム、又は鎖長Ｃ５〜Ｃ１８の他のアルキル硫酸塩界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリオキシル１００ステアリルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；メチルナフタレンナトリウム；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホネートのナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
【００３７】
幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンは、医薬品として「一般的に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）と考えられる物質からなる群から選択される１以上の追加の物質と共に乾式粉砕される。
【００３８】
幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンの乾式粉砕は、促進剤又は促進剤の組み合わせの存在下で行われる。幾つかの実施形態では、促進剤は、滑剤、界面活性剤、ポリマー、及び／又は潤滑剤からなる群から選択される。幾つかの実施形態では、促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸ナトリウム、及びタルクからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、促進剤は、塩化ベンゼトニウム、ドキュセートナトリウム、ポリエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、トリカプリリン、アルファトコフェロール、モノオレイン酸グリセリル、ミリスチルアルコール、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシ１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシグリセリド、ポリソルベート、プロピレングリコールジラウレート、ソルビタンエステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、ポロキサミン、サルコシン型界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキル及びアリール硫酸塩、アルキル及びアリールポリエーテルスルホン酸塩、及び他の硫酸塩型界面活性剤、トリメチルアンモニウム型界面活性剤、レシチン及び他のリン脂質、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコピラノシド、アルキルマルトピラノシド、グリセロール脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルエーテルカルボン酸、アルキル及びアリールリン酸エステル、アルキル及びアリール硫酸エステル、アルキル及びアリールスルホン酸、アルキルフェノールリン酸エステル、アルキルフェノール硫酸エステル、アルキル及びアリールリン酸塩、アルキル多糖、アルキルアミンエトキシレート、アルキル−ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、スルホコハク酸塩、リグノスルホネート、セト−オレイルアルコールエトキシレート、縮合ナフタレンスルホン酸塩、ジアルキル及びアルキルナフタレンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、エトキシ化ノニルフェノール、エチレングリコールエステル、脂肪族アルコールアルコキシレート、水素添加タローアルキルアミン、モノ−アルキルスルホスクシンアミド酸塩、ノニルフェノールエトキシレート、ナトリウムオレイルＮ−メチルタウラート、タローアルキルアミン、直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸からなる群から選択される。
【００３９】
幾つかの実施形態では、促進剤は、ステアリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ミリスチン酸、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１００ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル６０ヒマシ油、ポリオキシル１００ヒマシ油、ポリオキシル２００ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシル２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ＰＯＥ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミンからなる群から選択される。
【００４０】
幾つかの実施形態では、促進剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸系ポリマー、及びアクリル酸のコポリマーから選択される。
【００４１】
幾つかの実施形態では、促進剤の乾式粉砕中の濃度は、０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、０．５〜１％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１．２５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、及び１％ｗ／ｗからなる群から選択される。
【００４２】
幾つかの実施形態では、乾式粉砕中に促進剤が用いられるか、又は促進剤の組み合わせが用いられる。幾つかの実施形態では、促進剤は、乾式粉砕中に添加される。幾つかの実施形態では、促進剤は、合計粉砕時間の１％〜５％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜１０％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜２０％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜３０％が残っている時点、合計粉砕時間の２％〜５％が残っている時点、合計粉砕時間の２％〜１０％が残っている時点、合計粉砕時間の５％〜２０％が残っている時点、及び合計粉砕時間の５％〜２０％が残っている時点からなる群から選択される時点で、乾式粉砕に添加される。
【００４３】
促進剤を含む理由としては、より優れた分散性の提供、凝塊の制御、送達マトリクスからの活性粒子の放出又は保持が挙げられるが、これらに限定されない。促進剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ）、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ２９／３２、及びポビドンＫ３０；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリル乳酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸リチウム；オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、エルカ酸、ベヘン酸等の他の固体状態の脂肪酸、又は誘導体（エステル及び塩等）；ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、又はアセスルファムＫ等のアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
別の態様では、本開示は、去勢抵抗性前立腺癌の治療を必要としているヒトを治療する方法であって、かかる治療を行うために有効量の本明細書に記載の医薬組成物を前記ヒトに投与する工程を含む方法を含む。前記治療は、（例えば、１つ又は２つ又は４つの等用量（例えば、５００ｍｇを含有する１つの単位用量、それぞれ酢酸アビラテロン２５０ｍｇを含有する２つの単位用量、又はそれぞれ酢酸アビラテロン１２５ｍｇを含有する４つの単位用量）で酢酸アビラテロン５００ｍｇを毎日投与することを含んでよい。患者は、グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、又はプレドニゾロンで治療されてもよい（例えば、５ｍｇ、１日間に２回）。或いは、患者は、メチルプレドニゾロンで治療されてもよい（例えば、４ｍｇ、１日間に２回）。患者は、他の化学療法剤又は癌（例えば、前立腺癌）を治療するための他の剤で治療されてもよい。
【００４５】
また、本開示は、本明細書に記載の組成物を用いて乳癌（例えば、転移性乳癌）及び卵巣癌（例えば、卵巣上皮癌）を治療する方法も含む。
【００４６】
別の態様では、本開示は、かかる治療を必要としているヒトを治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の医薬組成物の使用を含む。
【００４７】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の方法によって調製される酢酸アビラテロンを含む組成物又は本明細書に記載の組成物を、希釈剤、潤滑剤、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤のうちの１つと合わせて、薬学的に許容し得る剤形を作製する工程を含む、本明細書に記載の医薬組成物を製造する方法を含む。
【００４８】
本明細書に記載する開示は、１以上の値の範囲を含む場合がある（例えば、粒度、濃度等）。値の範囲は、前記範囲を規定する値を含む前記範囲内の全ての値、及び前記範囲の限度を規定する値に隣接する値と同一又は実質的に同一の結果を導く、前記範囲に近接する値を含むと理解されるであろう。
【００４９】
本明細書に引用する全ての刊行物（特許、特許出願、論文、研究室用マニュアル、書籍、又は他の文書を含む）の開示全体を参照することにより本明細書に援用する。包含は、参照文献のいずれかが先行技術を構成したり、本発明が関連する分野の当業者の一般的な知見の一部であったりすることを認めるものではない。
【００５０】
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、用語「含む」、又は「含まれる」若しくは「含んでいる」等の変形は、指定の整数又は整数群を含むことを意味するが、任意の他の整数又は整数群を除外するものではないと理解される。また、本開示、特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「含む」、「含まれる」、「含んでいる」等の用語は、米国特許法においてそれに帰する意味を有する場合がある；例えば、これらは、「包含する」、「包含される」、「包含している」等を意味し得る。
【００５１】
「治療有効量」は、治療法及び特定の医薬の投与量に関連して本明細書で使用するとき、かかる治療を必要としているかなりの数の被験体において、前記医薬を投与する目的である特定の薬理学的応答をもたらす投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の被験体に投与される「治療有効量」は、かかる投与量が当業者によって「治療有効量」であると認められている場合でさえも、本明細書に記載される疾患の治療において常に有効である訳ではないということを強調する。更に、医薬の投与量は、場合によって、経口投与量として測定されたり、血液中で測定される医薬濃度に関連したりすることを理解されたい。
【００５２】
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、「乾式粉砕」という語句又は「乾式粉砕する」等の変形は、液体が少なくとも実質的に存在しない状態で粉砕することを指すと理解すべきである。液体が存在する場合、前記液体は、ミルの内容物が乾燥粉末の特徴を保持するような量で存在する。
【００５３】
用語「粉砕可能」とは、本開示の方法の乾式粉砕条件下で細砕マトリクスの粒度を低減し得ることを意味する。本開示の１つの実施形態では、粉砕された細砕マトリクスは、酢酸アビラテロンと同程度の粒度を有する。本開示の別の実施形態では、前記マトリクスの粒度は、実質的に低減するが、酢酸アビラテロンほど小さくはない。
【００５４】
当業者は、本明細書に記載する開示に、具体的に記載されているもの以外の変更及び改変を行ってもよいことを理解するであろう。本開示は、かかる変更及び改変を全て含むと理解されたい。また、本開示は、個々に又は全体的に、明細書中に言及又は指示される工程、機構、組成物、及び物質の全て、並びに前記工程又は機構のうちのいずれか及び全ての組み合わせ又は任意の２つ以上を含む。
【００５５】
本開示は、本明細書に記載する特定の実施形態によって範囲を限定されるものではなく、前記実施形態は、例示のみを目的とする。機能的に等価な生成物、組成物、及び方法は、明らかに、本明細書に記載する開示の範囲内である。
【００５６】
本開示の他の態様及び利点は、以下の記載をよく理解することによって当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図１は、未粉砕酢酸アビラテロン並びに実施例１の処方１及び処方２における酢酸アビラテロンの粒度分析の結果のグラフである。
【図２】図２は、実施例３に記載する酢酸アビラテロン錠剤の溶出速度測定結果のグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、実施例６に記載の安定性試験の結果を示すグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、実施例６に記載の安定性試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
粒度
レーザ回折を用いて行われる測定では、「中央粒度」という用語は、等価な球状粒子の体積に基づいて求められる中央粒径として定義される。中央という用語を用いる場合、体積基準で集団の５０％がこの粒度よりも大きいか又は小さくなるように、集団を半分に分ける粒度について記載すると理解されたい。中央粒度は、［Ｄ５０］又はＤ［５０］又は［Ｄ５０］、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）、又はＤ［０．５］等と記述される。本明細書で使用するとき、［Ｄ５０］又はＤ［５０］又は［Ｄ５０］、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）、又はＤ［０．５］等は、「中央粒度」を意味すると解釈するものとする。
【００５９】
「粒度分布のＤｘ」という用語は、体積基準で分布の第ｘ百分位数を指す。したがって、Ｄ９０は、第９０百分位数を指し、Ｄ９５は、第９５百分位数を指し、以下同様である。Ｄ９０を例にとると、これは、［Ｄ９０］又はＤ［９０］又は［Ｄ９０］、Ｄ（０．９０）又はＤ［０．９］等と記述できることが多い。中央粒度及びＤｘに関して、大文字Ｄ又は小文字ｄは、互換的に用いられ、同一の意味を有する。レーザ回折又は当該技術分野において公知である等価な方法によって測定される粒度分布を説明する別の一般的に用いられている方法は、分布のうちの何％が指定の粒度よりも小さい又は大きいかを記載することである。「未満の割合」という用語は、「％＜」としても記述され、体積による粒度分布のうちの指定の粒度よりも小さい粒子の百分率であると定義され、例えば、％＜１，０００ｎｍ等である。「超の割合」という用語は、「％＞」としても記述され、体積による粒度分布のうちの指定の粒度よりも大きい粒子の百分率であると定義され、例えば、％＞１，０００ｎｍ等である。Ｄ（３，２）という用語は、面積重み付け平均粒度又はＳａｕｔｅｒ径と称され；Ｄ（４，３）という用語は、体積重み付け平均粒度と称される。これら値の計算方法の詳細は、当技術分野において公知であり、例えば、ＩＳＯ９２７６−２：２０１４（Ｅ）に見出すことができる。
【００６０】
本発明の方法に付される物質の多くでは、粒度を容易に測定することができる。活性物質の水溶性が低く且つ前記活性物質がその中で粉砕されるマトリクスの水溶性が高い場合、粉末を、単に、水性溶媒に分散させればよい。このシナリオでは、前記マトリクスは溶解し、前記溶媒中に分散している前記活性物質が残る。次いで、この懸濁液を、ＰＣＳ又はレーザ回折等の技術によって測定することができる。
【００６１】
活性物質が実質的に水溶性を有する場合又は水系分散剤に対するマトリクスの可溶性が低い場合に正確な粒度を測定するのに好適な方法について、以下に概説する：
１．  微結晶性セルロース等の不溶性マトリクスが活性物質の測定を妨げる状況では、濾過又は遠心分離等の分離技術を用いて、活性物質の粒子から不溶性マトリクスを分離することができる。この方法を考慮することができるように、分離技術によって任意の活性物質が除去されたかどうかを判定するための他の補助的な技術が必要になる。
２．  活性物質の水溶性が高すぎる場合、粒度を測定するための他の溶媒を評価してもよい。活性物質の可溶性は低いが、マトリクスにとっては優れた溶媒である溶媒を見出すことができた場合、測定が比較的容易になるであろう。かかる溶媒を見出すのが困難である場合、別のアプローチを用いて、マトリクス及び活性物質の両方が不溶である溶媒（イソオクタン等）中においてマトリクス及び活性物質の集合体を測定する。次いで、活性物質は可溶であるがマトリクスは不溶である別の溶媒中において、粉末を測定する。これによって、マトリクス粒度の測定値と、マトリクス及び活性物質の粒度の測定値とを用いて、活性物質の粒度に関する理解を得ることができる。
３．  幾つかの状況では、画像解析を用いて活性物質の粒度分布に関する情報を得ることができる。好適な画像測定技術としては、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、光学顕微鏡、及び共焦点顕微鏡を挙げることができる。これら標準的な技術に加えて、活性物質及びマトリクス粒子の識別と並行して、幾つかの追加技術を用いることが必要になる。含まれている物質の化学的構成に依存して、元素分析、ラマン分光法、ＦＴＩＲ分光法、又は蛍光分光法が可能であり得る。
【００６２】
溶出プロファイルの改善
前記プロセスによって、溶出プロファイルの改善された酢酸アビラテロンが得られる。溶出プロファイルの改善は、一部の場合では、インビボにおける酢酸アビラテロンのバイオアベイラビリティの改善を含む顕著な利点を有する。インビトロにおける物質の溶出プロファイルを決定する標準的な方法は、当技術分野において利用可能である。インビトロにおける溶出プロファイルの改善を判定するための好適な方法は、一定期間に亘って溶液中のサンプル物質の濃度を測定し、前記サンプル物質の結果を対照サンプルと比較することを含んでいてよい。前記サンプル物質が前記対照サンプルよりも短い時間でピーク溶液濃度に達したという所見は、前記サンプル物質の溶出プロファイルが改善されたことを示す。試験サンプルは、本明細書に記載する本開示のプロセスに付された酢酸アビラテロンと細砕マトリクス及び／又は他の添加剤に加えて、最終的な剤形を製造するための賦形剤を含有する単位剤形であってよい。本明細書において、対照サンプルは、測定サンプルと同一の相対比率の活性物質、マトリクス、及び／又は添加剤を含む、測定サンプル中の成分の物理的混合物であってよい。対照サンプルは、試験サンプルとしての酢酸アビラテラトン（ａｂｉｒａｔｅｒａｔｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）と等価量になるように切断された、市販の剤形であるＺｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤であってもよい。インビボにおける物質の溶出プロファイルの改善を判定するための標準的な方法は、当該技術分野において利用可能である。
【００６３】
結晶化プロファイル
酢酸アビラテロンの結晶化度プロファイルを決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、Ｘ線回折法、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はＩＲ分光法を挙げることができる。
【００６４】
非晶質プロファイル
酢酸アビラテロンの非晶質含量を決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、Ｘ線回折法、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はＩＲ分光法を挙げることができる。
【００６５】
細砕マトリクス
以下に記載する通り、適切な細砕マトリクスを選択することによって、本開示の方法が特に有益に適用される。また、以下に記載する通り、本開示の非常に有利な態様は、本開示の方法において用いるのに適切な特定の細砕マトリクスが、医薬において用いるのにも適切であることである。本開示は、酢酸アビラテロンと細砕マトリクスとを両方配合した医薬を作製する方法、又は一部の場合では、酢酸アビラテロンと細砕マトリクスの一部とを配合した医薬を作製する方法、上記の通り作製される医薬、及び前記医薬を用いる治療方法を含む。前記医薬は、粉砕された細砕マトリクスと共に粉砕された酢酸アビラテロンのみを含んでいてもよく、又はより好ましくは、粉砕された酢酸アビラテロン及び粉砕された細砕マトリクスを、１以上の薬学的に許容し得る担体及び医薬の調製において一般的に用いられる任意の所望の賦形剤又は他の同様の剤と合わせてもよい。
【００６６】
一部の場合では、細砕マトリクスの少なくとも１つの成分が酢酸アビラテロンよりも硬いので、本開示の乾式粉砕条件下で酢酸アビラテロンの粒度を低減することができる。また、理論に縛られるものではないが、これら状況下では、粉砕可能な細砕マトリクスは、乾式粉砕条件下で細砕マトリクスのより小さな粒子が生成されることにより、酢酸アビラテロンとより多くの相互作用が可能になるという第２のルートを介して本開示の利点を与えると考えられる。酢酸アビラテロンの量に対する細砕マトリクスの量及び細砕マトリクスの物理的分解の程度は、活性物質の粒子の再集塊を阻害するのに十分である。幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロンの量に対する細砕マトリクスの量及び細砕マトリクスの粒度減少の程度は、活性物質の粒子の再集塊を阻害するのに十分である。上に詳述した通り、細砕マトリクスは、１以上の抗酸化剤及び／又は１以上の封鎖剤を含んでいてよい。
【００６７】
幾つかの実施形態では、細砕マトリクスは、乾式粉砕中に集塊する傾向が低い。粉砕中に集塊する傾向を客観的に定量することは難しいが、乾式粉砕が進行するときにミルの粉砕チャンバにおける細砕マトリクスの「ケーキング」のレベルを観察することによって、主観的な尺度を得ることは可能である。
【００６８】
細砕マトリクスは、無機物質であっても有機物質であってもよい。
【００６９】
粉砕体
本開示の方法では、粉砕体を利用する場合、前記粉砕体は、好ましくは化学的に不活性且つ剛性である。用語「化学的に不活性」とは、本明細書で使用するとき、粉砕体が酢酸アビラテロン又は細砕マトリクスとは化学的に反応しないことを意味する。
【００７０】
上記の通り、粉砕体は、粉砕プロセスにおいて破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。
【００７１】
粉砕体は、望ましくは、様々な平滑で規則的な形状、平坦又は湾曲した表面のうちのいずれかを有してよく、且つ鋭い縁部又は突出縁部を有しない形態で提供される。例えば、好適な粉砕体は、楕円形、卵形、球形、又は直円柱形を有する形態であってもよい。幾つかの実施形態では、粉砕体は、ビーズ、ボール、球体、ロッド、直円柱、ドラム、又はラジアスエンド直角柱（即ち、円柱と同一半径を有する半球状基部を有する直円柱）のうちの１以上の形態で提供される。
【００７２】
酢酸アビラテロン及び細砕マトリクスの性質に依存して、粉砕体は、望ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ〜約１５ｍｍ、更により好ましくは約３ｍｍ〜約１０ｍｍの有効平均直径を有する。
【００７３】
粉砕体は、微粒子形態の、セラミック、ガラス、金属、又はポリマー組成物等の様々な物質を含んでいてよい。好適な金属粉砕体は、典型的には、球形であり、一般的に、良好な硬度（即ち、ＲＨＣ６０〜７０）を有し、丸みを帯び、耐摩耗性が高く、且つ粒度分布が狭く、例えば、５２１００型クロム鋼、３０４型、３１６型、若しくは４４０Ｃ型のステンレス鋼、又は１０６５型高炭素鋼から作製されるボールを挙げることができる。
【００７４】
セラミックは、例えば、粉砕中に欠けたり潰れたりすることのないように十分な硬度及び耐破砕性を有し、また、十分に高密度であることが望ましい、広範囲に亘るセラミックから選択することができる。粉砕体に好適な密度は、約１ｇ／ｃｍ３〜約１５ｇ／ｃｍ３、好ましくは約１ｇ／ｃｍ３〜約８ｇ／ｃｍ３であってよい。セラミックは、ステアタイト、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア−シリカ、イットリア安定化酸化ジルコニウム、マグネシア安定化酸化ジルコニウム、窒化ケイ素、炭化ケイ素、コバルト安定化炭化タングステン等に加えて、これらの混合物から選択することができる。
【００７５】
ガラス粉砕体は、球形（例えば、ビーズ）であり、粒度分布が狭く、且つ耐久性であり、例えば、無鉛ソーダ石灰ガラス及びホウケイ酸ガラスが挙げられる。ポリマー粉砕体は、実質的に球形であることが好ましく、粉砕中に欠けたり潰れたりすることのないように十分な硬度及び破砕性を有し、生成物の夾雑を引き起こす摩滅を最低限に抑えるための耐磨耗性を有し、且つ金属、溶媒、及び残留モノマー等の不純物を含まない、広範囲に亘るポリマー樹脂から選択することができる。
【００７６】
粉砕体は、ポリマー樹脂から形成してもよい。例えば、ポリマー樹脂は、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン等の架橋ポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリメチルメタクリレート等のポリアクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン等から選択することができる。（機械化学的合成とは対照的に）物質を非常に小さな粒度に砕くためにポリマー粉砕体を使用することは、例えば、米国特許第５，４７８，７０５号明細書及び同第５，５００，３３１号明細書に開示されている。ポリマー樹脂の密度は、典型的に、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約３．０ｇ／ｃｍ３であってよい。一般的に、高密度ポリマー樹脂が好ましい。或いは、粉砕体は、ポリマー樹脂が付着している高密度コア体を含む複合体であってもよい。コア粒子は、例えば、ガラス、アルミナ、ジルコニア、シリカ、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼等の粉砕体として有用であることが知られている物質から選択してよい。コア物質の密度は、約２．５ｇ／ｃｍ３超である。
【００７７】
本開示の１つの実施形態では、粉砕体は、強磁性物質から形成されて、前記粉砕体の摩耗から生じる夾雑物の磁気分離技術の使用による除去を促進する。
【００７８】
各種粉砕体は、独自の利点を有している。例えば、金属は、最も高い比重を有するので、衝撃エネルギーの増加によって細砕効率を高める。金属のコストは、低いものから高いものまで様々であるが、最終製品の金属夾雑が問題となる場合がある。ガラスは、コストが低く、且つ０．００４ｍｍもの小さなビーズ径を入手可能であるという観点から有利である。しかし、ガラスの比重は他の粉砕体よりも低いので、著しく長い粉砕時間が必要となる。最後に、セラミックは、摩耗及び夾雑が少なく、洗浄が容易であり、且つ硬度が高いという観点から有利である。
【００７９】
乾式粉砕
本開示の乾式粉砕プロセスでは、所定の時間所定の撹拌強度で機械的に撹拌される粉砕チャンバ内で、結晶、粉末等の形態の酢酸アビラテロン及び細砕マトリクスを複数の粉砕体と共に又は前記粉砕体無しに好適な比率で合わせる。典型的には、撹拌、乾燥ガス流、又は他の力を外的に印加して、様々な並進運動、回転運動、若しくは反転運動、又はこれらの組み合わせを粉砕チャンバ及びその内容物に印加するか、或いは末端がブレード、プロペラ、インペラ、又はパドルになっている回転軸を用いて撹拌を内的に印加するか、或いは両方の作用の組み合わせによって、任意の粉砕体を含むミルの内容物を動かすために粉砕装置が用いられる。
【００８０】
粉砕中、粉砕システムを通じて粉砕体又はガス流に伝えられる運動によって、剪断力の印加に加えて、粉砕成分間、即ち、利用される任意の粉砕体と酢酸アビラテロンの粒子及び細砕マトリクスとの間にかなりの強度の複数の衝撃又は衝突が生じ得る。酢酸アビラテロン及び細砕マトリクスに印加される力の性質及び強度は、以下を含む広範囲に亘る加工パラメータによって影響を受ける：粉砕装置の種類；発生する力の強度；プロセスの運動学的側面；用いられる任意の粉砕体の大きさ、密度、形状、及び組成；酢酸アビラテロン及び細砕マトリクス混合物の用いられる任意の粉砕体に対する重量比；粉砕時間；酢酸アビラテロン及び細砕マトリクスの物性；粉砕中に存在する雰囲気；及び他の要因。
【００８１】
都合のよいことに、ミルは、酢酸アビラテロン及び細砕マトリクスに対して、繰り返し又は連続的に機械的圧縮力及び剪断応力を印加することができる。明細書の残り全体を通して、ボールミルを用いて実施される乾式粉砕について言及する。この種のミルの例は、アトライタミル、章動ミル、タワーミル、遊星ミル、振動ミル、重力依存型ボールミル、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル、又はクラッシャーミル、ジェットミル、及び微粉砕ミルである。また、本開示の方法に係る乾式粉砕は、任意の好適な粉砕方法又は手段によって達成できることを理解する。
【００８２】
一部の場合では、本明細書に記載の方法に従って乾式粉砕する前の酢酸アビラテロンの粒度は、篩分け分析によって求めたとき、約１，０００μｍ未満である。酢酸アビラテロンの粒度が約１，０００μｍ超である場合、本明細書に記載の方法に従って乾式粉砕する前に、別の粒度低減方法を用いて酢酸アビラテロン基剤の粒子の粒度を１，０００μｍ未満に低減しておくことが好ましい。
【００８３】
加工後の酢酸アビラテロンの集塊
本明細書において指定する範囲内の粒度を有する酢酸アビラテロンの粒子を含む集塊体は、前記集塊体が上で指定した範囲を超えるかどうかに関わらず、本開示の範囲内であると理解すべきである。
【００８４】
加工時間
幾つかの実施形態では、酢酸アビラテロン及び細砕マトリクスを、粉砕プロセス及び／又は利用される任意の粉砕体からの任意の夾雑の可能性を最小化するのに必要な最短時間乾式粉砕する。この時間は、酢酸アビラテロン及び細砕マトリクスによって大きく変動し、１分間という短時間から数時間まで変動し得る。
【００８５】
好適な撹拌速度及び合計粉砕時間は、粉砕装置の種類及び大きさ、利用される任意の粉砕媒体の種類及び大きさ、酢酸アビラテロン及び細砕マトリクス混合物の利用し得る複数の粉砕体に対する重量比、酢酸アビラテロン及び細砕マトリクスの化学的性質及び物理的性質、並びに経験的に最適化することができる他のパラメータによって調整される。
【００８６】
幾つかの実施形態では、細砕マトリクス（酢酸アビラテロンと共に粉砕される物質）は、酢酸アビラテロンから分離されず、最終製品中に酢酸アビラテロンと共に維持される。幾つかの実施形態では、細砕マトリクスは、医薬品について一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）とみなされる。
【００８７】
別の態様では、細砕マトリクスは、酢酸アビラテロンから分離される。１つの態様では、細砕マトリクスが完全には粉砕されない場合、未粉砕細砕マトリクスを酢酸アビラテロンから分離する。更なる態様では、粉砕細砕マトリクスの少なくとも一部を酢酸アビラテロンから分離する。
【００８８】
細砕マトリクスの１０％、２５％、５０％、７５％、又は実質的に全てが挙げられるがこれらに限定されない任意の割合の細砕マトリクスを除去してよい。
【００８９】
本開示の幾つかの実施形態では、粉砕された細砕マトリクスのかなりの部分が、酢酸アビラテロンを含む粒子と類似の粒度及び／又は酢酸アビラテロンを含む粒子よりも小さな粒度の粒子を含む場合がある。酢酸アビラテロンを含む粒子から分離すべき粉砕された細砕マトリクスの部分が、酢酸アビラテロンを含む粒子と類似の粒度及び／又は酢酸アビラテロンを含む粒子よりも小さな粒度の粒子を含む場合、粒度分布に基づく分離技術は、適用不可能である。これら状況では、本開示の方法は、静電分離、磁気分離、遠心分離（密度分離）、流体力学的分離、フロス浮選が挙げられるが、これらに限定されない技術によって、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を酢酸アビラテロンから分離することを含んでいてもよい。都合のよいことに、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を酢酸アビラテロンから除去する工程は、選択的溶解、洗浄、又は昇華等の手段を用いて行うこともできる。
【００９０】
一部の場合では、少なくとも１成分が水溶性であり、且つ少なくとも１成分が難水溶性である２以上の成分を有する細砕マトリクスを使用してよい。この場合、洗浄を用いて水溶性マトリクス成分を除去し、残りのマトリクス成分中に分散している酢酸アビラテロンを残すことができる。本開示の非常に有利な態様では、難可溶性マトリクスは、機能性賦形剤である。
【００９１】
一部の場合では、本開示の方法における使用に適している細砕マトリクスは、薬学的にも許容し得るので、医薬における使用にも適している。本開示の方法が酢酸アビラテロンから細砕マトリクスを完全に分離することを含まない場合、本開示は、酢酸アビラテロンと粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部とを両方配合する医薬を作製する方法、上記の通り作製される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記酢酸アビラテロンを用いてヒトを含む動物を治療する方法を含む。
【００９２】
酢酸アビラテロン及び組成物
本開示は、本開示の方法に従って作製される薬学的に許容し得る物質、かかる物質を含む組成物（粉砕助剤、促進剤と共に又は無しで、細砕マトリクスの少なくとも一部と共に又は細砕マトリクスとは別に、細砕マトリクスと共にかかる物質を含む組成物を含む）を包含する。
【００９３】
医薬
本開示の医薬は、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部と共に、粉砕助剤、促進剤と共に又は無しで、１以上の薬学的に許容し得る担体及び薬学的に許容し得る組成物の調製において一般的に用いられる他の剤と合わせて、薬学的に許容し得る材料を含んでよい。
【００９４】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容し得る担体」は、生理学的に適合し得る溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、及び吸収遅延剤等のいずれか及び全てを含む。幾つかの実施形態では、前記担体は、非経口投与、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、肺内、経皮、又は経口投与に好適である。薬学的に許容し得る担体としては、無菌水溶液又は分散液、及び無菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末が挙げられる。医薬を製造するためのかかる媒体及び剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が薬学的に許容し得る物質と不適合である場合を除いて、本開示に係る医薬組成物の製造において前記媒体又は剤の使用が企図される。
【００９５】
本開示に係る薬学的に許容し得る担体は、以下の例のうちの１以上を含んでよい：
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール及びそのポリマー、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸及びその塩、ビニルピロリドン、及び酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない界面活性剤及びポリマー；
（２）様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース等の結合剤；及び／又は
（３）ラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、及び様々なデンプン等の充填剤；及び／又は
（４）コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する剤等の潤滑剤；及び／又は
（５）スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファムＫを含む任意の天然又は人工の甘味剤等の甘味剤；及び／又は
（６）着香剤；及び／又は
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール化学物質、又は塩化ベンザルコニウム等の第四級化合物等の保存剤；及び／又は
（８）緩衝剤；及び／又は
（９）微結晶性セルロース、ラクトース、第２リン酸カルシウム、糖、及び／又は前述の物質の任意の混合物等の薬学的に許容し得る不活性充填剤等の希釈剤；及び／又は
（１０）コーンデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び化工デンプン、これらの混合物等の湿潤剤；及び／又は
（１１）クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；及び／又は
（１２）有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びにこれらの無水物及び酸塩）又は炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、及び炭酸アルギニン）又は重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）等の発泡性カップル等の発泡剤；及び／又は
（１３）他の薬学的に許容し得る賦形剤。
【００９６】
本開示の酢酸アビラテロンの実際の投与量レベルは、酢酸アビラテロンの性質に加えて、酢酸アビラテロンを提供及び投与することによる利点に起因して増強される可能性のある効果（例えば、酢酸アビラテロンの可溶性の増大、溶出速度の増大、表面積増加等）によって変動し得る。したがって、本明細書で使用するとき、「治療有効量」は、動物における治療応答に影響を与えるのに必要な酢酸アビラテロンの量を指す。かかる使用に有効な量は、望ましい治療効果、投与経路、酢酸アビラテロンの効力、望ましい治療期間、治療される疾患の段階及び重篤度、患者の体重及び全身健康状態、並びに処方する医師の判断に依存する。
【００９７】
酢酸アビラテロン組成物の薬物動態特性
速やかな吸収開始
幾つかの実施形態では、本開示の酢酸アビラテロン組成物は、速やかに吸収される。１つの例では、本開示の酢酸アビラテロン組成物は、絶食状態の成人男性に投与したとき、約２．５時間未満（約３時間〜約２時間）、約２．０時間未満、約１．７５時間未満、約１．５時間未満、約１．２５時間未満、且つ約１．０時間超、例えば、１．５時間〜２．０時間のＴｍａｘを有する。
【００９８】
バイオアベイラビリティの向上
本開示の酢酸アビラテロン組成物は、高いバイオアベイラビリティ（ＡＵＣ）を示し、同一用量で投与される従来組成物（例えば、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））と比較して必要な用量が少ない。一部の場合では、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）と同様のＡＵＣ及び／又はＣｍａｘをＺｙｔｉｇａ（登録商標）よりも低用量で実現することができる。したがって、一部の場合では、Ｚｙｔｉｇａよりも低用量で投与される本明細書に記載の医薬組成物が、同等の全身曝露をもたらす。例えば、用量５００ｍｇが、用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）と生物学的に等価であり得る。如何なる薬剤も有害な副作用を有し得る。したがって、より多い用量の従来組成物でみられる治療効果と同一又はより良好な治療効果を、より少ない用量で実現できることが望ましい。本開示の組成物を用いることによりこのような低用量を実現することができるが、その理由は、前記組成物が従来の医薬製剤に比べて高いバイオアベイラビリティを示すことが、所望の治療効果を得るのに必要な薬剤の用量が少なくて済むことを意味するためである。
【００９９】
本開示の組成物の薬物動態プロファイルは、前記組成物を摂取する被験体が摂食状態であるか絶食状態であるかによってそれ程影響を受けない可能性がある
本開示は、酢酸アビラテロン組成物を摂取する被験体が摂食状態であるか絶食状態であるかによって前記組成物の薬物動態プロファイルが受ける影響が、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）に比べて少ない酢酸アビラテロン組成物を包含する。これは、前記組成物を摂食状態で投与した場合と絶食状態で投与した場合とで、前記組成物の量又は前記組成物の吸収速度にそれ程差がないことを意味する。したがって、一部の場合では、本開示の組成物は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）に比べて前記組成物の薬物動態に対する食物の影響を低減する。
【０１００】
本開示の組成物の薬物動態プロファイルは、患者間変動が少ない可能性がある
一部の場合では、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−∞のうちの１以上における幾何平均変動係数は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）よりも本明細書に記載の酢酸アビラテロン剤形の方が低くなり得る。したがって、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、及びＡＵＣ０−∞のうちの１以上における幾何平均変動係数は、Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）よりも１０％〜５０％（少なくとも１０％、１０％〜３０％、又は１０％〜２０％）低くなり得る（ＣＶ（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））−ＣＶ（本剤形）／ＣＶ（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））×１００％として計算）。
【０１０１】
薬物動態プロトコール
任意の標準的な薬物動態プロトコールを用いて組成物の投与後のヒトにおける血漿濃度プロファイルを測定して、前記組成物が本明細書に記載の薬物動態基準を満たすか否かを決定することができる。例えば、一群の健常成人ヒト被験体を用いて無作為化単回投与クロスオーバー試験を行ってよい。被験体の数は、統計解析におけるバラツキを適切に制御するのに十分な数でなければならず、典型的には約１０以上であるが、特定の目的については、これよりも少ない群で十分な場合もある。各被験体に、組成物の試験製剤の単回用量（例えば、１００ｍｇ）を０時点で経口投与により投与するが、通常、この投与は、一晩絶食後の午前８時頃に行われる。前記組成物の投与後約４時間、被験体は、絶食を継続し、立位を保つ。投与前（例えば、１５分間前）及び投与後数回間隔をあけて、各被験体から血液サンプルを回収する。本試験の目的においては、最初の１時間以内に数回サンプルを採取し、その後サンプル採取頻度を低くする。例えば、血液サンプルを投与の１５分間後、３０分間後、４５分間後、６０分間後、及び９０分間後に回収し、以後、投与後２時間〜１０時間の間は、１時間に１回回収してよい。それ以降、例えば、投与の１２時間後、２４時間後、３６時間後、及び４８時間後に更に血液サンプルを採取してもよい。同一の被験体を第２の試験製剤の試験に用いる場合、前記第２の試験製剤を投与する前に少なくとも７日間経過していなければならない。遠心分離によって血液サンプルから血漿を分離し、検証高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）の手順によって、分離した血漿の組成を分析する。本明細書に記載する組成物の血漿濃度は、遊離組成物及び結合組成物の両方を含む合計濃度を意味することを意図する。
【０１０２】
酢酸アビラテロンを含む医薬の投与方法
本開示の医薬は、経口投与、直腸内投与、肺内投与、膣内投与、局所投与（粉剤、軟膏、又はドロップ）、経皮投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、又は頬側若しくは鼻腔内スプレーとして等の任意の薬学的に許容し得る方法で、ヒトを含む動物に投与することができる。
【０１０３】
経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、ペレット、及び顆粒剤が挙げられる。更に、上記のような通常使用される賦形剤のいずれかと、一般的に５％〜９５％の生物学的活性物質、より好ましくは１０％〜７５％の濃度の生物学的活性物質とを配合することにより、薬学的に許容し得る非毒性の経口組成物が形成される。
【０１０４】
しかし、酢酸アビラテロンを液体懸濁剤で利用する場合、酢酸アビラテロンを含む粒子の集塊を確実に防ぐか、又は少なくとも最小化するために、一旦固体担体を実質的に除去した後、前記粒子を更に安定化させる必要が場合もある。
【実施例】
【０１０５】
実施例１．  微粒子酢酸アビラテロン粉末ブレンドの調製
酢酸アビラテロンを、表１に示す割合のラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムの存在下で乾式粉砕して、錠剤の調製において用いるための医薬中間体を調製した。両ロットの材料を、０．５ガロンジャケット冷却槽を備えるＵｎｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  １Ｓアトライタミルで粉砕した。バッチ２００ｇを４０分間粉砕体と共に粉砕した。
【０１０６】
【表１】
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【０１０７】
実施例２：粉砕及び未粉砕酢酸アビラテロンの粒度分析
実施例１に記載の２つの医薬中間体ロットにおける酢酸アビラテロンの粒度分布を、Ｈｙｄｒｏ  ＭＶ湿潤サンプル分散ユニットを備えるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００モデルＭＡＺ３０００粒度分析機を用いて光散乱によって測定した。更に、酢酸アビラテロン、ラクトース一水和物、及びラウリル硫酸ナトリウムの未粉砕ブレンドを測定した。３つのサンプルは全て、以下の方法を用いて測定した。用いた分散剤は、０．１％ポビドンＫ３０水溶液であった。サンプル粉末約２０ｍｇ及び分散剤５ｍＬをプラスチック製遠心管に添加した。前記管を旋回させて前記粉末を分散させ、次いで、５秒間ｏｎ及び１５秒間ｏｆｆの超音波処理サイクルを用いて、２０％振幅で１分間超音波処理した（ソニックプローブモデル１０２Ｃを備えるＢｒａｎｓｏｎ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０）。粒度分析機のサンプル分散ユニットに分散剤を充填し、ターゲットオブスキュレーションが５％〜１５％に達し、一定に保たれるまでサンプルをピペットでリザーバに入れた。スターラを１，５００ｒｐｍで作動させ、１０秒間データを収集した。３回測定を行い、各粒度パラメータの平均値を報告した。表２及び図１は、粒度分布を示し、このデータは、１０倍を超える粒度減少を示す。
【０１０８】
【表２】
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【０１０９】
実施例３：錠剤の調製及び比較溶出試験
粉砕された医薬中間体を顆粒内賦形剤と合わせ、ローラ圧縮及び粉砕を用いて乾式造粒した。造粒物を顆粒外賦形剤とブレンドし、回転打錠機で圧縮して、表３に示す組成を有する１００ｍｇ酢酸アビラテロン錠剤を作製した。
【０１１０】
【表３】
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【０１１１】
０．２５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ４．５の緩衝液９００ｍＬ中にて５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて、酢酸アビラテロン錠剤２５０ｍｇについてＦＤＡのウェブサイトに記載されている方法を用いて、上記の通り調製した錠剤の溶出速度を測定した。２７０ｎｍのＵＶによってサンプルを分析した。更に、比較目的のために、同一の溶出条件でＺｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤を試験した。この分析の結果を表４及び図２に示す。６０分間で完全溶出（＞８５％溶出）したＺｙｔｉｇａ（登録商標）に比べて、粉砕された酢酸アビラテロンを含有する２つの錠剤処方は、１０分間〜２０分間で完全溶出（＞８５％溶出）した。
【０１１２】
【表４】
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【０１１３】
実施例４：初期第Ｉ相試験用の酢酸アビラテロン錠剤
酢酸アビラテロンを、表５に示す量のラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムの存在下で乾式粉砕して、第Ｉ相試験において用いる錠剤の調製において使用するための医薬中間体を調製した。材料を、１．５ガロンジャケット冷却槽を備えるＵｎｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  １Ｓアトライタミルで粉砕した。前記材料を４０分間粉砕体と共に粉砕した。
【０１１４】
【表５】
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【０１１５】
粉砕された医薬中間体中の酢酸アビラテロンの粒度分布を、ＡｑｕａＰｒｅｐ  ＩＩサンプルセルを備えるＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｓａｔｕｒｎ  ＤｉｇｉＳｉｚｅｒ  ＩＩ  ５２０５粒度分析機を用いて測定した。前記装置のサンプルリザーバに、分散剤溶液（０．１％ポビドンＫ３０）を充填した。粉砕された粉末１００ｍｇ及び分散剤２０ｍＬを３０ｍＬガラス瓶に添加することによってサンプルを調製した。ピペットで撹拌することによって粒子を分散させ、次いで、超音波水浴の水位が前記瓶の側面の半分になるように、蓋をした瓶を超音波水浴（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｂａｔｈ、モデル５５１０−ＭＴ、出力１３５Ｗ、４２ＫＨｚ）に入れた。次いで、サンプルを３０分間超音波処理した。オブスキュレーション値が約７％に達するまで、液体サンプルハンドリングユニットのリザーバに分散したサンプルを滴下した。内部超音波プローブを３００秒間強度１００％で作動させ、次いで、データ収集前１２０秒間サンプルを循環させた。オブスキュレーション値が５％〜１０％になったとき、ビーム角を６５°に設定してデータを収集した。各測定を３回繰り返し、３つの測定値の平均を報告した。粉砕された粉末から得られた粒度データを表６に報告する。
【０１１６】
【表６】
2017528457.tif 000007
【０１１７】
粉砕された医薬中間体を顆粒内賦形剤と合わせ、ローラ圧縮及び粉砕を用いて乾式造粒した。造粒物を顆粒外賦形剤とブレンドし、回転打錠機で圧縮して、表７に示す組成を有する１００ｍｇ酢酸アビラテロン錠剤を作製した。
【０１１８】
【表７】
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【０１１９】
０．１％ＳＬＳを含むｐＨ４．５の緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて、上記の通り調製した錠剤の溶出速度を測定した。サンプルは、ＨＰＬＣによって分析した。更に、比較目的のために、同一の溶出条件でＺｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤を試験した。Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤は２５０ｍｇであり、これは、溶出媒体の溶解限度に近いので、前記錠剤を酢酸アビラテロン１００ｍｇと等しい重量になるように切断した。Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）サンプルは、２７０ｎｍのＵＶを用いて測定した。この分析の結果を表８に示す。Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）錠剤が２０分間で溶出したのに対して、調製した錠剤は５分間で完全溶出（＞８５％溶出）した。
【０１２０】
【表８】
2017528457.tif 000009
【０１２１】
実施例５：Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）１，０００ｍｇと比較した用量１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び４００ｍｇの酢酸アビラテロン製剤の第Ｉ相試験
用量１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び４００ｍｇ（それぞれ、１、２、又は４×１００ｍｇ錠剤）の実施例４に記載の通り調製した酢酸アビラテロン１００ｍｇ錠剤製剤を、絶食条件下の健常男性患者において試験した。同試験において、用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）を試験した（４×２５０ｍｇ錠剤）。この試験の結果を表９に示す。
【０１２２】
【表９】
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【０１２３】
実施例６：酢酸アビラテロン粉末ブレンド及び錠剤の安定性
酢酸アビラテロンをラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムと共に乾式粉砕した後、ＨＰＬＣによって０．２％〜０．６％ＡＵＣの合計不純物増加が検出された。粉砕された酢酸アビラテロン粉末ブレンド（又は医薬中間体；「ＤＰＩ」）を更に錠剤に加工したとき、不純物の濃度が高くなる（約０．５％〜約１．１％）ことが見出された。安定性試験は、不純物が２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨでは増加したが、２℃〜８℃では増加しなかったことを示した。更に、錠剤における不純物増加は、粉砕されたＤＰＩよりも速かった。表１０並びに図３Ａ及び３Ｂ（菱形、５℃；四角形、２５℃／６０％ＲＨ；及び三角形、４０℃／７５％ＲＨ）は、加速安定性試験時の粉砕されたＤＰＩ及び錠剤のロットにおける不純物濃度の概要を示す。冷蔵保管した錠剤の不純物濃度は、許容し得る程度低かったが、周囲条件下で保管することができる製剤が望ましい。
【０１２４】
【表１０】
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【０１２５】
微粒子酢酸アビラテロンを含有するＤＰＩ及び錠剤における不純物増加は、酢酸アビラテロンの酸化的分解に起因している。古くなったＺｙｔｉｇａ（登録商標）（酢酸アビラテロン）錠剤を純度について試験したところ、古くなった微粒子酢酸アビラテロンを含有する錠剤よりも不純物濃度が遥かに低いことが見出された。微粒子酢酸アビラテロンを含有する錠剤において分解が速いのは、ＡＰＩの表面積が大きい、ＡＰＩに対して賦形剤の比率が高い、及び賦形剤の差が挙げられるがこれらに限定されない多数の原因による場合がある。更なる試験によって、ＡＰＩが賦形剤の存在下で若干分解するが、一旦混合物を粉砕すると分解が大きく加速されることが見出された。データを表１１に示す。
【０１２６】
【表１１】
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【０１２７】
実施例７：抗酸化剤又は封鎖剤を用いたアビラテロンの粉砕
ラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウム、並びに様々な抗酸化剤及び／又は封鎖剤の存在下で酢酸アビラテロンの乾式粉砕を実施した。１つの試験では、乾式粉砕は、アスコルビン酸とフマル酸との組み合わせ、又はブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）とブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）との組み合わせを含んでいた：処方を表１２に示す。０．５ガロンジャケット冷却槽を備えるＵｎｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  １Ｓアトライタミルで各ロットを粉砕した。バッチ２００ｇを４０分間粉砕体と共に粉砕した。両ＤＰＩ処方は、実施例２に記載の光散乱法に従って試験したとき、１，０００ｎｍ未満のＤ９０を有する酢酸アビラテロンを含有していた。
【０１２８】
【表１２】
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【０１２９】
２つの異なるＤＰＩ製剤を用いて、指定の賦形剤を前記ＤＰＩ製剤に添加し、乾式造粒し、打錠することによって、表１３に詳述する２つの異なる対応する錠剤製剤を調製した。
【０１３０】
【表１３】
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【０１３１】
２つの錠剤製剤の安定性を加速条件下で試験した。表１４は、抗酸化剤を含む両錠剤製剤は、抗酸化剤を含まない製剤と比較して、４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間保管した後の安定性が劇的に改善され、ＢＨＡ／ＢＨＴ製剤では殆ど全ての分解が停止したことを示すデータを含む。これは、粉砕中に抗酸化剤及び／又は封鎖剤を添加することによって安定性を劇的に改善できることを示す。
【０１３２】
【表１４】
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【０１３３】
錠剤製剤アスコルビン酸／フマル酸及び錠剤製剤ＢＨＡ／ＢＨＴ中の酢酸アビラテロンの溶出速度を、０．１％ＳＬＳを含むｐＨ４．５のリン酸緩衝液９００ｍＬ中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて試験した。３種全ての錠剤が１０分間以内に完全溶出（酢酸アビラテロンの＞８５％が溶出）した。
【０１３４】
実施例８：追加の第Ｉ相試験用の酢酸アビラテロン錠剤
酢酸アビラテロン、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、及びＢＨＴを乾式粉砕することによって、追加の医薬中間体製剤を調製した。この中間体を形成するために粉砕した材料の組成を表１５に示す。前記製剤を６２ガロンの特注ジャケット冷却アトライタミルで粉砕し；７２分間粉末ブレンドを粉砕体と共に粉砕した。
【０１３５】
【表１５】
2017528457.tif 000016
【０１３６】
この医薬中間体中の酢酸アビラテロンの粒度分布を、Ｈｙｄｒｏ  ＭＶ湿潤サンプル分散ユニットを備えるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００モデルＭＡＺ３０００粒度分析機を用いて光散乱によって測定した。２つの異なる方法を用いて、下記の通り粒度分布を測定した：
【０１３７】
方法１：用いた分散剤は、０．１％ポビドンＫ３０水溶液であった。サンプル粉末約２０ｍｇ及び分散剤５ｍＬをプラスチック製遠心管に添加した。前記管を旋回させて前記粉末を分散させ、次いで、５秒間ｏｎ及び１５秒間ｏｆｆの超音波処理サイクルを用いて、２０％振幅で１分間超音波処理した（ソニックプローブモデル１０２Ｃを備えるＢｒａｎｓｏｎ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ２５０）。粒度分析機のサンプル分散ユニットに分散剤を充填し、ターゲットオブスキュレーションが５％〜１５％に達し、一定に保たれるまでサンプルをピペットでリザーバに入れた。スターラを１，５００ｒｐｍで作動させ、１０秒間データを収集した。３回測定を行い、各粒度パラメータの平均値を報告した。
【０１３８】
方法２：用いた分散剤は、０．１％ポロキサマー３３８及び０．１％塩化カルシウムを含む水溶液であり、これを使用前に０．２μｍナイロンフィルタで濾過した。サンプル粉末約２０ｍｇ及び分散剤溶液５ｍＬをガラス製バイアルに添加した。前記バイアルに蓋をし、旋回させて粉末粒子を分散させた。次いで、前記バイアルの蓋をゆるめ、前記バイアルを超音波浴（Ｅｌｍａ  Ｅｌｍｓｏｎｉｃ  Ｐ３０Ｈ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｂａｔｈ）の中心に置いた。前記浴の水位が前記バイアル内の分散剤を超えるが、前記バイアルが前記浴の底には触れないように、前記バイアルを浸漬した。前記サンプルを、３７ｋＨｚ、出力１００％で１０分間超音波処理した。粒度分析機のサンプル分散ユニットに分散剤を充填し、オブスキュレーションが５％〜１５％に達し、一定に保たれるまでサンプルをピペットでリザーバに入れた。スターラを１，５００ｒｐｍで作動させ、１０秒間データを収集した。３回測定を行い、各粒度パラメータの平均値を報告した。
【０１３９】
表１６は、上記方法１及び２を用いて、粉砕前後の表１５に記載した医薬中間体（ＤＰＩ）中の酢酸アビラテロンの粒度値の比較を示す。
【０１４０】
【表１６】
2017528457.tif 000017
【０１４１】
粉砕された医薬中間体を顆粒内賦形剤と合わせ、ローラ圧縮及び粉砕を用いて乾式造粒した。造粒物を顆粒外賦形剤とブレンドし、回転打錠機で圧縮して、表１７に示す組成を有する１２５ｍｇ酢酸アビラテロン錠剤を作製した。
【０１４２】
【表１７】
2017528457.tif 000018
【０１４３】
これら錠剤の溶出速度を、０．１２％ＳＬＳを含むｐＨ４．５の緩衝液中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて試験した。サンプルをＨＰＬＣによって分析した。この分析の結果を表１８に示す；１０分間で完全溶出（＞８５％が溶出）した。
【０１４４】
【表１８】
2017528457.tif 000019
【０１４５】
実施例１１：Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）１，０００ｍｇと比較した用量１２５ｍｇ、５００ｍｇ、及び６２５ｍｇの酢酸アビラテロン製剤の第Ｉ相試験
用量１２５ｍｇ、５００ｍｇ、及び６２５ｍｇ（それぞれ、１、４、又は５×１２５ｍｇ錠剤）の実施例１０に記載の通り調製した酢酸アビラテロン１２５ｍｇ錠剤製剤を、絶食条件下の健常男性患者において試験した。同試験において、用量１，０００ｍｇのＺｙｔｉｇａ（登録商標）を試験した（４×２５０ｍｇ錠剤）。この試験の結果を表１９に示す。
【０１４６】
【表１９】
2017528457.tif 000020
【０１４７】
実施例１２：追加の酢酸アビラテロン粉末及び錠剤
酢酸アビラテロン、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、及びＢＨＴを乾式粉砕することによって、追加の医薬中間体製剤を調製した。この中間体を形成するために粉砕した材料の組成を表１６に示す。２つのバッチを様々な加工条件で粉砕したところ、僅かに異なる粒度が得られた。
【０１４８】
【表２０】
2017528457.tif 000021
【０１４９】
両ロットの医薬中間体中の酢酸アビラテロンの粒度分布を、Ｈｙｄｒｏ  ＭＶ湿潤サンプル分散ユニットを備えるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００モデルＭＡＺ３０００粒度分析機を用いて光散乱によって測定した。実施例８に記載の方法１を利用して、表１７に示す粒度分布を得た。
【０１５０】
【表２１】
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【０１５１】
バッチ１の粉砕された医薬中間体を顆粒内賦形剤と合わせ、ローラ圧縮及び粉砕を用いて乾式造粒した。造粒物を顆粒外賦形剤とブレンドし、回転打錠機で圧縮して、表１８に示す組成を有する１００ｍｇ酢酸アビラテロン錠剤を作製した。
【０１５２】
【表２２】
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【０１５３】
これら錠剤の溶出速度を、０．１％ＳＬＳを含むｐＨ４．５の緩衝液中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いて試験した。サンプルを２７０ｎｍのＵＶによって分析した。この分析の結果を表１９に示す；１０分間で完全溶出（＞８５％が溶出）した。
【０１５４】
【表２３】
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【０１５５】
実施例１３：錠剤の安定性
酢酸アビラテロン、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、及びＢＨＴを乾式粉砕することによって、追加の医薬中間体製剤を調製した。この中間体を形成するために粉砕した材料の組成を表２０に示す。
【０１５６】
【表２４】
2017528457.tif 000025
【０１５７】
この医薬中間体中の酢酸アビラテロンの粒度分布を、Ｈｙｄｒｏ  ＭＶ湿潤サンプル分散ユニットを備えるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００モデルＭＡＺ３０００粒度分析機を用いて光散乱によって測定した。実施例８に記載の方法１を利用して、表２１に示す粒度分布を得た。
【０１５８】
【表２５】
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【０１５９】
粉砕された医薬中間体を顆粒内賦形剤と合わせ、ローラ圧縮及び粉砕を用いて乾式造粒した。造粒物を顆粒外賦形剤とブレンドし、回転打錠機で圧縮して、表２２に示す組成を有する１２５ｍｇ酢酸アビラテロン錠剤を作製した。
【０１６０】
【表２６】
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【０１６１】
錠剤を包装し、４０℃及び相対湿度７５％で加速安定性試験に付した。安定性指示ＨＰＬＣ法によって不純物を測定した。０．１２％ＳＬＳを含むｐＨ４．５の緩衝液中にて７５ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩを用いてこれら錠剤の溶出速度を測定した。結果を表２３に示す；４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間に亘って不純物増加は観察されず、溶出も変化しないままであり、４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間に亘って１０分間以内に完全溶出（＞８５％溶出）した。
【０１６２】
【表２７】
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【０１６３】
実施例１４：摂食状態又は絶食状態の効果
用量５００ｍｇの１２５ｍｇの粉砕アビラテロンｍｇ錠剤の経口バイオアベイラビリティに対する高脂肪食の効果を、単一施設単一用量無作為化非盲検２期間２処理クロスオーバー薬物動態試験において評価した。第１の投与期間中、１０時間絶食後、被験体の約半分に水２４０ｍＬと共に試験物品を投与した。残りの被験体には、標準ＦＤＡ高脂肪朝食を摂取した約３０分間後に試験物品を投与した。７日間の休薬期間後、各被験体を他の処理と入れ換えた。試験物品を投与する直前並びに投与の０．２５時間後、０．５時間後、１．０時間後、１．５時間後、２．０時間後、３．０時間後、４．０時間後、６．０時間後、８．０時間後、１２．０時間後、１８．０時間後、２４．０時間後、及び４８．０時間後に血漿サンプルを採取した。サンプルをアビラテロン濃度について分析し、結果を用いて各被験体及び処理毎に薬物動態パラメータ（ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、及びＣｍａｘ）を計算した。摂食状態で試験物品を投与したときのＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、及びＣｍａｘの幾何平均値は、それぞれ、１４４４．１ｎｇ・ｈ／ｍＬ、１３９３．４ｎｇ・ｈ／ｍＬ、及び４４３．７ｎｇ／ｍＬであり、一方、絶食状態で薬物を投与したときの同パラメータの幾何平均値は、３２２．７ｎｇ・ｈ／ｍＬ、３０１．０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、及び６７．９ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−ｔ、及びＣｍａｘの比（摂食／絶食）は、それぞれ、４．４８、４．６３、及び６．５３であった。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
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