(57)【要約】式（Ｉ）の化合物を調製する方法が開示される。【化１】2017508775.tif 000054【選択図】なし
2017508775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017508775.tif 000033
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換する工程と、
【化２】
2017508775.tif 000034
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を環化して式（Ｖ）の化合物
【化３】
2017508775.tif 000035
を得る工程と、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）の化合物が、メタノールの存在下で式（ＩＩ）の化合物をクロロトリメチルシランで処理することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2017508775.tif 000036
に変換し、続いてクロロトリメチルシランで処理することによって得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物を塩酸の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物に変換する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物
【化５】
2017508775.tif 000037
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程と、
【化６】
2017508775.tif 000038
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて式（ＶＩ）の化合物
【化７】
2017508775.tif 000039
を得る工程と、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を４−メトキシベンジルアルコールと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物
【化８】
2017508775.tif 000040
を得る工程と、
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化９】
2017508775.tif 000041
を得る工程と、
（ｅ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化して式（ＩＸ）の化合物
【化１０】
2017508775.tif 000042
を得る工程と、
（ｆ）式（ＩＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程と
を含む、方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩ）の化合物が、カルボン酸基活性化剤の存在下で式（ＶＩ）の化合物を４−メトキシベンジルアルコールと反応させることによって得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
カルボン酸基活性化剤が、１−エチル−３−（３−メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
環化が、トリホスゲン、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下で実施される、請求項１または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物。
【化１１】
2017508775.tif 000043
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物。
【化１２】
2017508775.tif 000044
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物
【化１３】
2017508775.tif 000045
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）メタノールの存在下で式（ＩＩ）の化合物をクロロトリメチルシランと反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程と、
【化１４】
2017508775.tif 000046
（ｂ）トリホスゲン、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下で式（ＩＶ）の化合物を環化して式（Ｖ）の化合物
【化１５】
2017508775.tif 000047
を得る工程と、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を水酸化リチウム一水和物で処理し、続いてナトリウム塩を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物
【化１６】
2017508775.tif 000048
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）塩酸の存在下で式（ＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程と、
【化１７】
2017508775.tif 000049
（ｂ）塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて式（ＶＩ）の化合物
【化１８】
2017508775.tif 000050
を得る工程と、
（ｃ）１−エチル−３−（３−メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で式（ＶＩ）の化合物を４−メトキシベンジルアルコールと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物
【化１９】
2017508775.tif 000051
を得る工程と、
（ｄ）塩酸の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化２０】
2017508775.tif 000052
を得る工程と、
（ｅ）トリホスゲン、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化して式（ＩＸ）の化合物
【化２１】
2017508775.tif 000053
を得る工程と、
（ｆ）式（ＩＸ）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、続いてナトリウム塩を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
本出願は、２０１４年３月２９日に出願されたインド特許出願第１１９２／ＭＵＭ／２０１４号に対する優先権を主張し、その開示は本明細書に完全に再記載されているかのようにその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化学的にナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートとして知られている式（Ｉ）の化合物は、いくつかの抗菌化合物の合成における中間体として使用でき、特許文献１に開示されている。本発明は式（Ｉ）の化合物を調製する方法を開示する。
【化１】
2017508775.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５９２６４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物
【化２】
2017508775.tif 000004
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換する工程と、
【化３】
2017508775.tif 000005
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を環化して式（Ｖ）の化合物
【化４】
2017508775.tif 000006
を得る工程と、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
【０００６】
別の一般的態様において、式（Ｉ）の化合物
【化５】
2017508775.tif 000007
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程と、
【化６】
2017508775.tif 000008
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて式（ＶＩ）の化合物
【化７】
2017508775.tif 000009
を得る工程と、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を４−メトキシベンジルアルコールと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物
【化８】
2017508775.tif 000010
を得る工程と、
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化９】
2017508775.tif 000011
を得る工程と、
（ｅ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化して式（ＩＸ）の化合物
【化１０】
2017508775.tif 000012
を得る工程と、
（ｆ）式（ＩＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
【０００７】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的および利点は添付の特許請求の範囲を含む以下の説明から明白であろう。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
次に例示的な実施形態について言及するが、例示的な実施形態を説明するために本明細書では特定の術語を使用する。しかしながら、それにより本発明の範囲が限定されることが意図されるのではないことが理解されよう。本開示を入手している当業者ならば想到するであろう本明細書に説明される本発明の特徴の変形およびさらなる改変は、本発明の範囲内と見なされるものとする。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形表現「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、内容により明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の対象を含むことに留意しなければならない。本明細書に引用された特許、特許出願および文献を含むすべての参考文献は、その全体を明示的に本明細書に援用する。
【０００９】
本明細書に使用する場合、「ＯＢｎ」という用語はベンジルオキシを指す。
本明細書に使用する場合、「ＥＤＣ」という用語は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。
本明細書に使用する場合、「ＨＯＢｔ」という用語は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
本明細書に使用する場合、「ＤＭＡＰ」という用語は４−ジメチルアミノピリジンを指す。
本明細書に使用する場合、「Ｂｏｃ無水物」という用語は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを指す。
本明細書に使用する場合、「Ｂｏｃ」という用語はＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを指す。
本明細書に使用する場合、「Ｂｎ−ｐＯＭｅ」という用語は４−メトキシベンジルを指す。
【００１０】
一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物
【化１１】
2017508775.tif 000013
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に変換する工程と、
【化１２】
2017508775.tif 000014
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物を環化して式（Ｖ）の化合物
【化１３】
2017508775.tif 000015
を得る工程と、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はスキーム１に記載される一般的手順を使用することによって調製される。典型的に、ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｉ）は、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボニトリル（ＩＩ）から調製される。式（ＩＩ）の化合物は国際公開第２０１３０３８３３０号に開示される方法に従って調製された。式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は適切な溶媒の存在下で適切な加水分解剤と反応して式（ＩＶ）の化合物が得られる。典型的に、適切な加水分解剤の非限定的な例としては、クロロトリメチルシラン、塩酸、メタノール塩化水素などが挙げられる。典型的に、適切な溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、二塩化エチレン、ニトロメタンまたはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物はメタノールの存在下でクロロトリメチルシランで加水分解されて式（ＩＶ）の化合物が得られる。いくつかの他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は最初に塩酸で加水分解されて式（ＩＩＩ）の化合物が得られ、続いてクロロトリメチルシランで処理されて式（ＩＶ）の化合物が得られる。いくつかの他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物はメタノールの存在下で塩化チオニルと反応して式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【００１２】
式（ＩＶ）の化合物は適切な試薬で環化して式（Ｖ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は適切な塩基および適切な触媒の存在下で適切な環化剤と反応して式（Ｖ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物はトリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下でトリホスゲンと反応して式（Ｖ）の化合物が得られる。
【００１３】
式（Ｖ）の化合物は加水分解され、続いてナトリウム塩が形成して式（Ｉ）の化合物が得られる。式（Ｖ）の化合物は適切な加水分解試薬および適切な溶媒の存在下で加水分解される。典型的に、適切な溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物、ジオキサン−水混合物などが挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は水酸化リチウムおよびアセトン−水混合物の存在下で加水分解される。加水分解反応に続いてナトリウム塩が形成して式（Ｉ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、ナトリウム塩形成は２−エチルヘキサン酸ナトリウムとの反応によって実施されて式（Ｉ）の化合物が得られる。いくつかの他の実施形態において、ナトリウム塩形成は適切なナトリウム交換樹脂と接触させることによって達成される。
【化１４】
2017508775.tif 000016
【００１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物
【化１５】
2017508775.tif 000017
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）メタノールの存在下で式（ＩＩ）の化合物をクロロトリメチルシランと反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程と、
【化１６】
2017508775.tif 000018
（ｂ）トリホスゲン、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下で式（ＩＶ）の化合物を環化して式（Ｖ）の化合物
【化１７】
2017508775.tif 000019
を得る工程と、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を水酸化リチウム一水和物で処理し、続いてナトリウム塩を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法が提供される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はスキームＩに記載される方法を使用して調製される。
【００１６】
別の一般的態様において、式（Ｉ）の化合物
【化１８】
2017508775.tif 000020
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程と、
【化１９】
2017508775.tif 000021
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて式（ＶＩ）の化合物
【化２０】
2017508775.tif 000022
を得る工程と、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を４−メトキシベンジルアルコールと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物
【化２１】
2017508775.tif 000023
を得る工程と、
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化２２】
2017508775.tif 000024
を得る工程と、
（ｅ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化して式（ＩＸ）の化合物
【化２３】
2017508775.tif 000025
を得る工程と、
（ｆ）式（ＩＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する工程と
を含む、方法が提供される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はスキーム２に記載される一般的手順を使用することによって調製される。典型的に、式（ＩＩ）の化合物は最初に式（ＩＩＩ）の化合物に変換される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は塩酸で加水分解されて式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。次いで式（ＩＩＩ）の化合物はアミン保護基と反応して式（ＶＩ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ無水物）と反応して式（ＶＩ）の化合物が得られる。
【００１８】
式（ＶＩ）の化合物のヒドロキシル基は適切な試薬で保護されて式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は適切なカルボキシル基活性化剤および適切な溶媒の存在下で４−メトキシベンジルアルコールと反応して式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。典型的に、カルボキシル基活性化剤の非限定的な例としては、ＥＤＣ．ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはそれらの混合物が挙げられる。典型的に、適切な溶媒の非限定的な例としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００１９】
式（ＶＩＩ）の化合物は加水分解されて式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は塩酸で加水分解されてアミン保護基を除去し、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は適切な試薬、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で環化して式（ＩＸ）の化合物が得られる。典型的に、環化試薬の非限定的な例としてはトリホスゲンなどが挙げられる。典型的に、適切な塩基の非限定的な例としては、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。典型的に、適切な溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよびアセトニトリルの存在下でトリホスゲンと反応して式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【００２０】
式（ＩＸ）の化合物のヒドロキシル保護基は適切な脱保護剤の作用により除去される。いくつかの実施形態において、式（ＩＸ）の化合物はトリフルオロ酢酸と反応して４−メトキシベンジル基を除去する。４−メトキシベンジル基の脱保護に続いてナトリウム塩が形成して式（Ｉ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態において、ナトリウム塩形成は２−エチルヘキサン酸ナトリウムなどの適切な試薬との反応によって行われて式（Ｉ）の化合物が得られる。いくつかの他の実施形態において、ナトリウム塩形成はナトリウム交換樹脂と接触させることによって達成される。
【化２４】
2017508775.tif 000026
【００２１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物
【化２５】
2017508775.tif 000027
を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）塩酸の存在下で式（ＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程と、
【化２６】
2017508775.tif 000028
（ｂ）塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて式（ＶＩ）の化合物
【化２７】
2017508775.tif 000029
を得る工程と、
（ｃ）１−エチル−３−（３−メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で式（ＶＩ）の化合物を４−メトキシベンジルアルコールと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物
【化２８】
2017508775.tif 000030
を得る工程と、
（ｄ）塩酸の存在下で式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解して式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化２９】
2017508775.tif 000031
を得る工程と、
（ｅ）トリホスゲン、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンの存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化して式（ＩＸ）の化合物
【化３０】
2017508775.tif 000032
を得る工程と、
（ｆ）式（ＩＸ）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、続いてナトリウム塩を形成して式（Ｉ）の化合物を得る工程と
を含む、方法が提供される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はスキーム２に記載される方法を使用して調製される。
【００２３】
様々な置換基および修飾が本発明の範囲および精神から逸脱せずに本明細書に開示される発明に対してなされてもよいことは当業者に容易に理解されるであろう。例えば、当業者は、本発明が、記載されている一般的説明内で様々な異なる化合物を使用して実施されてもよいことを認識するであろう。
【実施例】
【００２４】
以下の実施例は現在最適に知られている本発明の実施形態を例示する。しかしながら、以下は本発明の原理の用途の例示または説明のみであることは理解されるべきである。多くの修飾および代替の組成物、方法およびシステムが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに当業者により考案されてもよい。添付の特許請求の範囲はこのような修飾およびアレンジメントを含むことが意図される。したがって、本発明は特に上記されているが、以下の実施例は現在、本発明の最も実際的で、好ましい実施形態と考えられているものに関してさらに詳細に提供する。
【００２５】
実施例１
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートの合成
工程１：メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン−２−カルボキシレート（ＩＶ）の塩酸塩の合成
方法−Ｉ
メタノール（１ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボニトリル（ＩＩ）（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０．４４０ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を２５℃にて撹拌下でゆっくり加えた。２時間後、混合物を５５℃に加熱し、撹拌をさらに１８時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に懸濁した。混合物を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を酢酸エチルとヘキサンの混合物で行った。合わせた画分を濃縮し、エーテルの塩化水素溶液で撹拌して、４１％の収率で１００ｍｇのメチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（ＩＶ）の塩酸塩を得た。
【００２６】
方法−ＩＩ
工程１（ａ）：（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）の塩酸塩の調製
６Ｎの塩酸水溶液（１０ｍｌ）を撹拌しながら（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボニトリル（ＩＩ）（５００ｍｇ、２．１６４ｍｍｏｌ）に加え、約７５〜８０℃に加熱した。１６時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）を用いて濾し取り、固体生成物を得た。固体を減圧下で乾燥させて、９８％の収率で６１０ｍｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）の塩酸塩を得た。この固体をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。
分析：
質量：２５１  （Ｍ＋１）；分子量について：２５０および分子式：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３．ＨＣｌ；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．７２−６．７０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９９（ｄｄ，２Ｈ），２．１０−２．０６（ｄｄ，１Ｈ），１．８０−１．７７（ｄ，１Ｈ），１．４４−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【００２７】
工程１（ｂ）：メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（ＩＶ）の塩酸塩の調製：
メタノール（５ｍｌ）を、室温にて（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）（５００ｍｇ、２ｍｏｌ）の塩酸塩およびトリメチルクロロシラン（１ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。２６時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて固体残渣を得た。固体残渣を減圧下で乾燥させて、９８％の収率で白色固体として５２２ｍｇのメチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボキシレート（ＩＶ）の塩酸塩を得た。固体を次の工程のために精製せずに使用した。
分析：
質量：遊離酸として２６５（Ｍ＋１）；分子量について：３００．５および分子式：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３．ＨＣｌ。
【００２８】
工程２：メチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｖ）の調製：
０℃にてアセトニトリル（４．５ｍｌ）中のメチル（２Ｓ，５Ｒ）−メチル−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボキシレート（ＩＶ）（３００ｍｇ、１．０ｍｏｌ）の塩酸塩の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．６９６ｍｌ、５ｍｏｌ）を加え、続いてアセトニトリル（１．３ｍｌ）中のトリホスゲン（１３０ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を加えた。５分後、ＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温（２５℃）に加温した。５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、水層をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて厚い残渣を得た。粗生成物を、溶出液として酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた画分の蒸発により、４９％の収率で１４３ｍｇのメチル（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｖ）を得た。
分析：
質量：２９１（Ｍ＋１）；分子量について：２９０および分子式：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ４；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０６−５．０３（ｄ，１Ｈ），４．９１−４．８８（ｄ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．０４（ｓ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｓ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
【００２９】
工程３：ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｉ）の調製：
アセトン：水（０．４３ｍｌ：１．３８ｍｌ）の混合物中の水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液を、約−１０〜０℃にて、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の式（Ｖ）の化合物（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。２時間後、２Ｎの塩酸水溶液を加えることによって溶液のｐＨを８〜８．５に調整した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で抽出した。２Ｎの塩酸水溶液を加えることによって水層をｐＨ２〜２．５に酸性化した。混合物をジクロロメタン（２ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を０．５時間、４ｍｍＨｇにて乾燥させた。残渣を１ｍｌのアセトンで希釈し、透明な溶液にアセトン（０．５ｍｌ）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１１４ｍｇ）を加えた。溶液を室温にて２４時間撹拌した。分離した沈殿物を吸引下で濾過し、固体をさらなるアセトン（１ｍｌ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、６８％の収率でオフホワイトの固体として７０ｍｇのナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｉ）を得た。
分析：
質量：遊離酸として２７７（Ｍ＋１）；分子量について：２９８および分子式：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｎａ；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．４２−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．９２−４．８３（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５４（ｍ，３Ｈ）。
【００３０】
実施例２
ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートの合成
工程１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）の塩酸塩の調製：
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）の塩酸塩を実施例１の工程１（ａ）に開示されている手順に従って調製した。
【００３１】
工程２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）カルボニル］−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ＶＩ）の調製
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）（１ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の塩酸塩の撹拌溶液に約０℃にて、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．４８０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加えた。撹拌の５分後、ｂｏｃ無水物（１．０ｍｌ、０．００４３５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に加温し、さらに１６時間撹拌を継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣塊のｐＨを約０℃にて３０％の硫酸水素カリウムを使用することによってｐＨ２．０に調整した。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６２％の収率で８６８ｍｇの（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）カルボニル］−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ＶＩ）を得た。
分析：
質量：３５１（Ｍ＋１）；分子量について：３５０および分子式：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０２−３．９８（ｄ，２Ｈ），３．０７−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【００３２】
工程３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（ＶＩＩ）の合成：
約０℃にて、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）カルボニル］−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ＶＩ）（５ｇ、０．０１４２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（４．１ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．２ｇ、０．０１４３ｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．７ｍｌ、０．０４２６ｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアルコール（４．７ｍｌ、０．０４２６ｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を２５℃に加温し、撹拌をさらに継続した。１６時間後、撹拌下で、得られた混合物を撹拌下で冷水（２５０ｍｌ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。このように得た残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶出を酢酸エチルとヘキサンの混合物で行った。合わせた画分を濃縮して、５７％の収率で白色固体として３．８ｇの（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（ＶＩＩ）を得た。
分析：
質量：４７１（Ｍ＋１）；分子量について：４７０および分子式：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ６；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒｍ，２Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６６−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【００３３】
工程４：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）メチル）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボキシレート（ＶＩＩＩ）の合成：
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１−（１，１−ジメチルエチル）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（ＶＩＩ）（５００ｍｇ、１．０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて４Ｎの塩酸（３ｍｌ）の冷却溶液を加えた。反応混合物を２５℃に加温した。２４時間後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸留して除去し、水層を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のクロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分を濃縮して、２８％の収率で１１０ｍｇの（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）メチル）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボキシレート（ＶＩＩＩ）を得た。
分析：
質量：３７１（Ｍ＋１）  分子量について：３７０および分子式：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【００３４】
工程５：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（ＩＸ）の合成：
トリエチルアミン（０．１１３ｍｌ、０．８１２ｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（１．５ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）メチル）−５−［（ベンジルオキシ）アミノ］−ピペリジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて、アセトニトリル（０．３５０ｍｌ）中のトリホスゲン（３５ｍｇ、０．１１７ｍｏｌ）の溶液を加えた。５分後、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３２７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃に加温した。撹拌の６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）を加え、アセトニトリルを減圧下で蒸留して除去した。水層をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用してシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。合わせた画分を蒸発させて、４９％の収率で５３ｍｇの（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（ＩＸ）を得た。
分析：
質量：３９７（Ｍ＋１）；分子量について：３９６および分子式：Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．２８（ｍ，７Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０２（ｄ，１Ｈ），４．９０−４．８７（ｄ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．９８−２．８５（ｄ，１Ｈ），２．８５−２．８２（ｄ，１Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【００３５】
工程６：ナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｉ）の調製
０℃にて、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（ＩＸ）（５００ｍｇ、１．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、アニソール（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を連続して加えた。反応混合物を室温に加温し、撹拌をさらに１７時間継続した。得られた反応混合物に、撹拌下でヘキサン（１００ｍｌ）をゆっくり加えた。撹拌の１０分後、ヘキサンをデカントし、さらなるヘキサン（５０ｍｌ）で手順を再度繰り返した。得られた油性残渣を減圧下（４ｍｍＨｇ）で乾燥させ、アセトン（２×１０ｍｌ）で共蒸発させた。残留濃縮物に、アセトン（５ｍｌ）を加えて透明な溶液を得た。得られた透明な溶液に、撹拌下でアセトン（２．５ｍｌ）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（４５０ｍｇ）の溶液を加えた。６６時間撹拌した後、約２５℃にて、得られた沈殿物を濾過し、アセトン（２×５ｍｌ）で洗浄し、４０℃にて３時間、ロータリーエバポレーターで乾燥させて、４０％の収率で白色固体として１６１ｍｇのナトリウム（２Ｓ，５Ｒ）−６−（ベンジルオキシ）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（Ｉ）を得た。
分析：
質量：遊離酸として２７７（Ｍ＋１）；分子式について：２９８および分子式：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｎａ；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．４２−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．９２−４．８３（ｑ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５４（ｍ，３Ｈ）。
【国際調査報告】
2017508775.tif 000055
2017508775.tif 000056
2017508775.tif 000057