(57)【要約】  本発明は、有効成分としてのトラメチニブまたはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、該医薬組成物を調製するための中間体、および該医薬組成物または該中間体を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてのトラメチニブまたはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む医薬組成物であって、該担体が、該有効成分を包み込むマトリックスを形成し、該有効成分に含有されるジメチルスルホキシドが、該組成物中に存在する、塩を形成せずかつ溶媒和されていない形態におけるトラメチニブの総重量に対して１重量％未満であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、該組成物に含有されるジメチルスルホキシドが、該組成物中に存在する、塩を形成せずかつ溶媒和されていない形態におけるトラメチニブの総重量に対して１重量％未満であることを特徴とする組成物。
【請求項３】
前記担体がポリマー、脂肪類、蝋類、糖類、糖アルコール類、グリコール、脂肪酸類、脂肪酸類の塩、脂肪酸エステル類、および脂肪族アルコール類から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有効成分が固溶体または固体分散体の形態で前記担体中に含まれることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記担体のガラス転移温度（Ｔｇ）が２０℃以上であることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記担体が親水性または両親媒性であることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記担体がポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート（ＰＶＡＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アクリル酸ポリマーおよびそれらの塩、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート類、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー、ポリアルキレングリコール類、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコブロックポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ならびにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
固体経口剤形、好ましくは顆粒、カプセル、または錠剤であることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
即放性製剤であることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有効成分としてのトラメチニブまたはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む中間体であって、該担体が、該有効成分を包み込むマトリックスを形成し、該有効成分に含有されるジメチルスルホキシドが、該組成物中に存在する、塩を形成せずかつ溶媒和されていない形態におけるトラメチニブの総重量に対して１重量％未満であることを特徴とする中間体。
【請求項１１】
前記担体がポリマー、脂肪類、蝋類、糖類、糖アルコール類、グリコール、脂肪酸類、脂肪酸類の塩、脂肪酸エステル類、および脂肪族アルコール類から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の中間体。
【請求項１２】
ガラス転移温度（Ｔｇ）が２０℃以上であることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の中間体。
【請求項１３】
前記有効成分と前記担体との重量比が１：１〜１：１５０、好ましくは１：１〜１：１００であることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれかに記載の中間体。
【請求項１４】
請求項１０〜１３のいずれかに記載の中間体を含み、少なくとも１つのさらなる医薬品賦形剤を任意に含んでいてもよいことを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかもしくは１４に記載の医薬組成物または請求項１０〜１３のいずれかに記載の中間体を調製する方法であって、
（ａ１）前記有効成分および前記担体を溶媒に溶解する工程および
（ｂ１）工程（ａ１）で得られた溶液を、好ましくは噴霧乾燥または凍結乾燥により乾燥する工程、または
（ａ２）前記有効成分と溶融した前記担体とを混合する工程および
（ｂ２）工程（ａ２）で得られた混合物を押出する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分としてのトラメチニブまたはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、該医薬組成物を調製するための中間体、および該医薬組成物または該中間体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラメチニブの化学名は、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドであり、以下の構造式で表される。
【化１】
2017510625.tif 000002
【０００３】
トラメチニブは、米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号明細書に記載されているように調製することができる。トラメチニブは、この明細書の実施例４−１に記載の化合物である。この明細書により、トラメチニブやその薬学的に許容される塩が、ＭＥＫ活性に対する阻害剤として、特にがんの治療において有用であることも知られている。医薬品における有効成分としてのトラメチニブは、溶媒和された形態、特にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒和物として使用される。トラメチニブのＤＭＳＯ溶媒和物を含む錠剤は、国際公開第２０１２／０８８０３３号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／０３２２８１７号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２８３２７８号明細書、および米国特許出願公開第２０１３／０１０９７０５号明細書に記載されている。
【０００４】
また、国際公開第２０１２／０８８０３３号パンフレットの教示によれば、溶媒和されていない形態にあるトラメチニブは、医薬組成物から放出される際に薬力学的に悪影響を与えると言われているトラメチニブのＤＭＳＯ溶媒和物よりも溶解度が格段に低い。また、トラメチニブのＤＭＳＯ溶媒和物は、製剤過程において水分にさらされると不溶性の溶媒和されていない形態に戻る傾向があり、かつ光安定性に欠けることもある。
【０００５】
市販のトラメチニブ製剤は、トラメチニブをＤＭＳＯ溶媒和物の形態で含んでおり、十分な溶解プロファイルを提供する。しかしながら、市販の製剤であるＭｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）は、ＦＤＡへの承認申請資料（ＦＤＡ  ａｐｐｒｏｖａｌ  ｐａｃｋａｇｅ）によれば、０．５ｍｇおよび２ｍｇの剤形の場合は１２ヶ月間、１ｍｇの剤形の場合は９ヶ月間安定性を確保できると記載されているに過ぎない。また、このような安定性が得られるのは、２〜８℃で冷却保管され、水分および光から保護される場合に限られる。さらに、この有効成分自体が、欧州薬局方によってクラスIIIの溶媒に分類されるジメチルスルホキシドを含むという問題がある。クラスIIIの溶媒は、長期毒性試験も発がん性試験もほとんど行われていないため、制限されるべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、有効成分トラメチニブのための、上述した問題を有することのないさらなる剤形が、求められ続けている。具体的には、トラメチニブのための剤形は、十分な溶解特性を示し、患者の有機溶媒への暴露、具体的にはＤＭＳＯへの暴露を抑え、好ましくは包装内に乾燥剤を要することなく、周囲条件下で保管できるだけの十分な安定性を示し、簡便な方法によって容易に調製され、その結果適切な含量均一性を確保できることが必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、前記問題は、ＤＭＳＯによる溶媒和がなされていない形態にある有効成分トラメチニブと、担体とを含む医薬組成物を提供し、該担体が該有効成分を包み込むマトリックスを形成する場合に解決できることが分かった。したがって、本発明は、有効成分としてのトラメチニブまたはその薬学的に許容される塩と、担体とを含む医薬組成物であって、該担体が、該有効成分を包み込むマトリックスを形成し、該有効成分に含有されるジメチルスルホキシドが、該組成物に存在する、塩を形成せずかつ溶媒和されていない形態におけるトラメチニブの総重量に対して１重量％未満であることを特徴とする医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明は、先行技術による組成物や市販されているＭｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）錠剤に使用されているようなＤＭＳＯ溶媒和物の代わりに、ＤＭＳＯによる溶媒和がなされていない形態にあるトラメチニブを使用してトラメチニブを医薬組成物へと製剤化できるという、先行技術の教示に反する驚くべき発見に基づく。ＤＭＳＯによる溶媒和がなされていない形態にあるトラメチニブは、前記国際公開第２０１２／０８８０３３号パンフレットの教示に反して、該有効成分を包み込む担体とともに医薬組成物へと製剤化されると、十分な溶解特性を示すことが分かった。さらに、ＤＭＳＯによる溶媒和がなされていない形態にあるトラメチニブと担体とを含む医薬組成物は、包装内に乾燥剤を要することなく、周囲条件下で長期間保管できることが分かった。本発明の医薬組成物は、トラメチニブのＤＭＳＯ溶媒和物を含む製剤に匹敵する溶解特性を示すが、それと同時に、高い保存安定性を示し、長期間保存することができる。さらに、有機溶媒、具体的にはＤＭＳＯへの患者の望ましくない暴露を回避できる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）錠剤の溶解プロファイルである（比較例１）。
【図２】実施例１の錠剤の溶解プロファイルである。
【図３】実施例２の錠剤の溶解プロファイルである。
【図４】実施例３の錠剤の溶解プロファイルである。
【図５】実施例４の錠剤の溶解プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の医薬組成物中の有効成分に含まれるＤＭＳＯは、１重量％未満である。前記有効成分に含まれるＤＭＳＯは、好ましくは０．８重量％未満、より好ましくは０．６重量％未満、より一層好ましくは０．４重量％未満、例えば０．２重量％未満または０．１重量％未満である。前記有効成分は、最も好ましくはＤＭＳＯを実質的に含まず、より一層好ましくはＤＭＳＯを全く含まない。上記について、重量％で示した量はいずれも、前記組成物に存在する、塩を形成せずかつ溶媒和されていない形態におけるトラメチニブの総重量に対するものである。
【００１１】
さらなる一実施形態において、本発明の医薬組成物に含まれるＤＭＳＯは、１重量％未満、好ましくは０．８重量％未満、より好ましくは０．６重量％未満、より一層好ましくは０．４重量％未満、例えば０．２重量％未満または０．１重量％未満である。前記医薬組成物は、最も好ましくはＤＭＳＯを実質的に含まず、より一層好ましくはＤＭＳＯを全く含まない。上記について、重量％で示した量はいずれも、前記組成物中に存在する、塩を形成せずかつ溶媒和されていない形態におけるトラメチニブの総重量に対するものである。
【００１２】
しかしながら、有効成分であるトラメチニブまたはその薬学的に許容される塩は、ＤＭＳＯ溶媒和物とは異なる溶媒和物の形態で本発明の医薬組成物中に含まれていてもよい。例えば、前記有効成分は、水和物の形態で含まれていてもよく、ＤＭＳＯとは異なる任意の有機溶媒分子との溶媒和物の形態で含まれていてもよい。前記有機溶媒分子は、例えばアルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールなど）、アセトン、酢酸エチル、ヘプタン、またはジクロロメタンであってもよい。また、メタノール−ジクロロメタン溶媒和物などの混合溶媒和物であってもよい。本発明の一実施形態において、前記有効成分は、実質的に溶媒和されていない形態、好ましくは溶媒和されていない形態で含まれる。
【００１３】
本発明の医薬組成物において、トラメチニブは、塩を形成していない形態で含まれていてもよく、また、薬学的に許容される塩として含まれていてもよい。トラメチニブの薬学的に許容される適切な塩は、当業者に知られており、例えば、米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号明細書に記載されている。トラメチニブは、塩を形成していない形態で含まれることが好ましい。
【００１４】
本発明の担体は、前記有効成分を包み込むのに十分な量で医薬組成物中に存在する。該担体は、有効成分を囲むマトリックス、特に固体マトリックスを形成することが好ましい。このマトリックスは、有効成分の粒子を囲む（それによって固体分散体を形成する）こともあり、また有効成分の個々の分子を囲む（この場合、有効成分はポリマー中に存在し、固溶体の形態をとる）こともある。
【００１５】
本発明において、「固溶体」は、２０℃、圧力１０１ｋＰａにおいて固体状であるマトリックス内で、前記有効成分が分子の状態で分散していることを意味すると理解される。
【００１６】
本発明の固溶体に含まれる、３００ｎｍよりも大きい有効成分粒子は、該固溶体中に含まれる有効成分の総重量に対して好ましくは２０重量％未満、より好ましくは１５重量％未満である。前記固溶体は、より好ましくは有効成分粒子を実質的に含まず、特に好ましくは有効成分粒子を全く含まない。具体的には、前記固溶体に含まれる結晶性の有効成分は、結晶サイズにかかわらず、該固溶体中に含まれる有効成分の総重量に対して２０重量％未満、より好ましくは１５重量％未満であり、特に好ましくは全く含まない。結晶の占める割合は、ヘルマンス（Ｈｅｒｍａｎｓ）およびワイディンガー（Ｗｅｉｄｉｎｇｅｒ）の方法に従って、定量Ｘ線回折法により測定することができる。
【００１７】
このように、固溶体において、前記有効成分は分子レベルでポリマーマトリックス中に分散している。本発明において、「分子の状態で分散」は、当該固溶体中に有効成分の粒子が実質的に含まれないことを意味し、好ましくは、該固溶体中の有効成分の総重量に対して、１μｍより大きいサイズの有効成分粒子が１５、１０、５、または２重量％未満であること、より好ましくは、８００ｎｍより大きいサイズの有効成分粒子が１５、１０、５、または２重量％未満であること、より好ましくは、５００ｎｍより大きいサイズの有効成分粒子が１５、１０、５、または２重量％未満であること、より好ましくは、３００ｎｍより大きいサイズの有効成分粒子が１５、１０、５、または２重量％未満であること、より好ましくは２００ｎｍより大きいサイズの有効成分粒子が１５、１０、５、または２重量％未満であること、最も好ましくは、１００ｎｍより大きいサイズの有効成分粒子が１５、１０、５、または２重量％未満であることを意味すると理解される。本発明における粒子サイズは、ＮＴ−ＭＤＴ社のＩＮＴＥＧＲＡ−Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｎａｎｏｆｉｎｄｅｒを用いて、共焦点ラマン分光法により測定してもよい。
【００１８】
好ましい一実施形態において、本発明の固溶体は、「単相」固溶体である。前記固溶体は、賦形剤と有効成分のガラス転移点が共通であることより単相系と定義される。このことは、ＤＳＣによって分析することができる。
【００１９】
担体としては、薬学的に許容される任意の担体を使用できる。前記担体は、有効成分を包み込む（取り囲む）マトリックスを形成できることが好ましい。前記担体は、分子の状態で分散している前記有効成分を含む固溶体を形成できることがより好ましい。さらに、前記担体によって形成されるマトリックスまたは固溶体は、当技術分野において知られている一般的な賦形剤などの、他の物質を含んでいてもよい。前記マトリックスまたは固溶体は、１つの担体を含んでいても２以上の担体の混合物を含んでいてもよい。
【００２０】
本発明の医薬組成物に使用する担体は、無機化合物であってもよく、有機化合物であってもよい。例えば、前記担体はポリマーであってもよく、該ポリマーは親水性、両親媒性、親油性のいずれであってもよく、親水性または両親媒性であることが好ましい。
【００２１】
前記担体、具体的に言えば本発明の医薬組成物の調製に使用することができるポリマーは、融点（Ｔ）またはガラス転移温度（Ｔｇ）が２０℃以上であることが好ましく、２０〜２２０℃であることが好ましく、２０〜２００℃であることがより好ましく、４０〜１８０℃であることがさらに好ましく、６０〜１４０℃であることが最も好ましい。適切に選択されたＴｇを有するポリマーは、分子の状態で分散しているトラメチニブのコロイドまたは粒子の再形成を固定化によって防ぐ上で、特に有利である。
【００２２】
「ガラス転移温度」（Ｔｇ）は、非晶質ポリマーまたは部分結晶性ポリマーが固体状態から液体状態に変化する温度を意味する。この変化過程において、物理的パラメータ、例えば硬度や弾性などに明確な変化が生じる。ポリマーは通常、Ｔｇより低い温度では、ガラス質であり、硬い。しかしながら、Ｔｇより高い温度では、ゴム状態ないし粘稠状態へと変化する。本発明において、ガラス転移温度は、動的示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により測定する。この測定には、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ社のＤＳＣ  １装置を使用することができる。この測定は、加熱速度１０℃／ｍｉｎ、冷却速度１５℃／ｍｉｎで行う。
【００２３】
さらに、前記ポリマーの数平均分子量は、好ましくは１，０００〜４，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１，０００〜３，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは１，５００〜３，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは３，５００〜２，５００，０００ｇ／ｍｏｌである。前記ポリマーが水（蒸留水）に２重量％溶解している（ポリマーが水に不溶な場合は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」第６版（Raymond C Rowe、 Paul J Sheskey、およびMarianne E Quinn編、Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association、2009）に記載されている他の適切な溶媒を使用する）場合、溶液の粘度は、測定温度２５℃で、好ましくは１５０，０００ｍＰａ・ｓ未満、より好ましくは１００，０００ｍＰａ・ｓ未満、特に７５，０００ｍＰａ・ｓ未満である。この粘度は、欧州薬局方第６．０版２．２．１０に従って測定する。
【００２４】
親水性ポリマーおよび両親媒性ポリマーを使用することが好ましい。「親水性」とは、親水基を有するポリマーを表す。適切な親水基としては、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アクリル酸基、メタクリル酸基、スルホン酸基、カルボン酸基、および第４級アンモニウム基が挙げられ、水酸基が好ましい。
【００２５】
適切なポリマーとしては、セルロース系ポリマーおよび非セルロース系ポリマー、例えばメチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシエチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＥＣＡＳ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースサクシネート（ＨＥＭＣＳ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＥＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ）、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（ＶＰ／ＶＡｃコポリマー、Ｃｏｐｏｖｉｄｏｎ  Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４など）、ポリビニルアセテート−ポリビニルピロリドンコポリマー（ＰＶＡｃ／ＰＶＰコポリマー、Ｐｏｖｉｄｏｎ）、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰコポリマー、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー（ＰＶＡ／ＰＥＧコポリマー）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ１２０００、ＰＥＧ２００００）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）など）、カルボン酸官能化ポリアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）など）、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、アクリレートとメタクリレートとのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）など）など、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００２６】
本発明の医薬組成物は特に以下のポリマーを含んでいてもよい：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート（ＰＶＡＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アクリル酸ポリマーおよびそれらの塩、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート類、ビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４（ＢＡＳＦ社）など）、ポリプロピレングリコールまたは好ましくはポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール類、ポリエチレングリコールコブロックポリマー、特にポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコブロックポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ社））、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））。また、これらの混合物であってもよい。
【００２７】
本発明の医薬組成物に含まれ得るポリマーとしてさらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、特にナトリウム塩およびカルシウム塩）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの多糖類；微結晶性セルロース；およびこれらのポリマーの混合物；またはこれらのポリマーと先述のポリマーとの混合物が挙げられる。
【００２８】
これらの他に、天然ゴム、例えばトラガントゴム、アルギン酸塩、アラビアゴム、グアルゴムなどをポリマーとして使用することができる。
【００２９】
さらに、前記マトリックスまたは固溶体は、極性側基を含むことが好ましい固体状の非ポリマー化合物を含んでいてもよい。該非ポリマー化合物としては、糖アルコール類および糖類が挙げられる。糖アルコール類としては、グリセロール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、イソマルト、およびマルチトールが挙げられる。糖類としては、グルコース、ガラクトースなどのアルドース類、フルクトースなどのケトース類、サッカロース、トレハロースなどのアセタール類、およびマルトース、ラクトースなどのヘミアセタール類が挙げられる。
【００３０】
さらに、前記マトリックスまたは固溶体は、ポリマーと同様に作用する物質、具体的には半固体状の賦形剤を含んでいてもよい。該賦形剤として、脂肪類および蝋類が挙げられる。例えば、パルミチン酸セチル、カルナウバ蝋、蜜蝋などの蝋類を使用してもよい。同様に、グリセリン脂肪酸エステル類（例えばパルミチン酸グリセロール、ベヘン酸グリセロール、ラウリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセロール）、ＰＥＧグリセリン脂肪酸エステル類、または植物油もしくは硬化植物油を使用してもよい。さらに、グリセロール、ステアリルアルコール、脂肪酸塩（例えばモノステアリン酸アルミニウム）を使用することもできる。半固体状の賦形剤として、さらに具体的には、ＰＥＧ４００、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５）、ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７）、ヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロール４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）、セテアレス−６  ステアリルアルコール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ６）、ラウロイルマクロゴール−３２  グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４）、ステアロイルマクロゴール−３２  グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３）、およびマクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート（Ｔａｇａｔ  Ｓ２）が挙げられる。
【００３１】
本発明の担体の種類および量は、生じるマトリックスまたは固溶体のガラス転移温度（Ｔｇ）が２０℃以上、好ましくは２５℃以上となるように選択することが好ましい。
【００３２】
本発明はさらに、前記医薬組成物の調製に有用な中間体に関する。「中間体」は、以下に定義されるような成分を含む組成物として理解される。このような組成物は、医薬組成物の調製に使用されてもよい。しかしながら、本発明における「中間体」自体は、（医薬組成物として適していることもあるが）医薬組成物ではない。例えば、本発明の中間体は、錠剤へと圧縮成形されて医薬組成物に調製される顆粒の形態であってもよい。
【００３３】
本発明に係る中間体は、有効成分としてのトラメチニブまたはその薬学的に許容される塩と、担体とを含み、該担体は、該有効成分を包み込むマトリックスを形成し、該有効成分、好ましくは該中間体に含有されるＤＭＳＯは、本発明の組成物中に存在する、塩を形成せずかつ溶媒和されていない形態におけるトラメチニブの総重量に対して１重量％未満、好ましくは０．８重量％未満、より好ましくは０．６重量％未満、さらに好ましくは０．４重量％未満、例えば０．２重量％未満または０．１重量％未満である。さらに好ましい一実施形態において、本発明の中間体は、ＤＭＳＯを実質的に含まず、特に好ましくはＤＭＳＯを全く含まない。
【００３４】
前記中間体のガラス転移温度（Ｔｇ）は、２０℃以上であることが好ましく、２５℃以上であることがより好ましい。
【００３５】
前記中間体は、１以上の前記担体を含むことが好ましい。
【００３６】
さらなる一実施形態において、本発明の中間体は前記有効成分を含み、該有効成分と前記担体との重量比は１：１〜１：１５０、好ましくは１：１〜１：１００である。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、前記中間体を含んでいてもよく、少なくとも１つのさらなる医薬品賦形剤を任意に含んでいてもよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物および中間体は、様々な調製方法によって得られる。調製方法によって、得られる製品の粒子サイズは異なる。通常、本発明の製品および特に中間体は粒子状であり、１〜７５０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有し、該粒径は調製方法に依存する。
【００３９】
本発明において「平均粒径」は、レーザー回折法によって測定される体積平均粒径におけるＤ５０値を意味する。具体的には、Ｍａｌｖｅｒｎ社の装置Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を用いて粒径の測定（超音波を用いた５分間の湿式測定、２，５００ｒｐｍ、フラウンホーファー法を用いて評価、好ましくはひまわり油を分散剤として使用）を行った。平均粒径は、積算体積分布におけるＤ５０値とも呼ばれるが、本発明において、体積基準で５０％の粒子が、その値（すなわちＤ５０値）よりも小さな直径を有するような値と定義される。同様に、体積基準で５０％の粒子は、Ｄ５０値よりも大きな直径を有する。
【００４０】
本発明の別の目的は、本発明の医薬組成物または中間体を調製する方法を提供することである。このような方法の２つの好ましい実施形態を以下に説明する。
【００４１】
第１の好ましい実施形態において、本発明は、
（ａ１）前記有効成分および前記担体を溶媒に溶解する工程および
（ｂ１）工程（ａ１）で得られた溶液を乾燥、好ましくは噴霧乾燥または凍結乾燥する工程
を含む乾燥法、具体的には噴霧乾燥法または凍結乾燥法に関する。
【００４２】
工程（ａ１）において、トラメチニブおよび先に記載の担体を溶媒または混合溶媒に溶解する。完全に溶解することが好ましい。結晶トラメチニブまたは非晶質トラメチニブを使用してもよい。
【００４３】
適切な溶媒として、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、酢酸エチル、ヘプタン、ジクロロメタン、およびこれらの混合物などが挙げられる。メタノール−ジクロロメタン混合物を使用することが好ましい。
【００４４】
次の工程（ｂ１）において、工程（ａ１）で得られた溶液を乾燥する。噴霧乾燥または凍結乾燥を行うことが好ましい。通常、噴霧乾燥は噴霧塔内で行うが、噴霧塔としては、例えばＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０（Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ社、ドイツ）などが適切である。入口温度として、６０〜１６０℃を選択することが好ましい。アスピレーターは、８０〜１００％で稼働させることが好ましい。噴霧乾燥は、再現性が高く、かつそれによって有効成分の均質性およびその含量の均一性も高まるといった連続法の利点を有する。凍結乾燥法は通常、２つの段階を含む。
段階１：前記溶液を凍結し、好ましくは該溶液の三重点を下回るよう、減圧を行う。
段階２：温度を、好ましくは昇華曲線に示される温度まで上昇させ、昇華潜熱を与える。昇華が完了した後、凍結乾燥品を室温まで昇温させる。
【００４５】
この第１の実施形態における処理条件は、生じる中間体粒子の体積平均粒径（Ｄ５０）が好ましくは１〜２５０μｍ、より好ましくは２〜１５０μｍ、特に３〜１００μｍとなるように選択する。
【００４６】
第２の好ましい実施形態において、本発明は溶融法に関し、好ましくは溶融押出法、すなわち、
（ａ２）前記有効成分と溶融した前記担体とを混合する工程および
（ｂ２）工程（ａ２）で得られた混合物を押出する工程
を含む方法に関する。
【００４７】
工程（ａ２）において、トラメチニブを前記担体と混合する。ミキサーを使用して混合することが好ましい。結晶トラメチニブまたは非晶質トラメチニブを使用してもよい。
【００４８】
この実施形態における担体としては、特にポリビニルピロリドンおよびビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーが適しており、また、ポリビニルアルコール類、メタクリレート類、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、およびポリビニルカプロラクタム−ビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーも適している。
【００４９】
工程（ａ２）で得られた混合物は、常法により、押出機で加工し、均質な溶融物とする。工程（ｂ２）において、該混合物の押出を行う。
【００５０】
本発明における押出機として、従来の溶融押出機を使用することができる。該押出機のスクリュープロファイルは、混練装置を含むことが好ましい。混錬装置により生じるせん断力が、混合物の溶融に寄与し、有効成分がマトリックス物質に溶解する。押出機の一例として、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  １８が使用される。
【００５１】
押出温度はポリマーの性質によって異なるが、通常５０〜２５０℃、好ましくは６０〜２００℃、より好ましくは８０〜１８０℃である。押出を行う際の出口圧力は、好ましくは２〜１００バール、より好ましくは５〜８０バールである。
【００５２】
冷却後の溶融物は通常、研磨スクリーン（例えばＣｏｍｉｌ（登録商標）Ｕ５）により粉砕し、それによって均一な粒径とする。
【００５３】
この第２の実施形態における処理条件は、生じる中間体粒子の体積平均粒径（Ｄ５０）が好ましくは１５０〜１，０００μｍ、より好ましくは２５０〜８００μｍとなるように選択する。
【００５４】
押出物を粒状化する代わりに、「直接射出成形」を行ってもよい。この場合、本発明における前記方法は、
（ｃ２）前記押出物を医薬製剤用の型に射出して成形する工程
を含む。
【００５５】
前記型として、錠剤用の型が挙げられる。
【００５６】
前記調製方法のうち、第１の実施形態が特に好ましい。第１の実施形態も、連続法として行うことができ、方法全体の再現性が高く、それによって中間体および該中間体から調製される製品における有効成分の含量均一性も高まる。
【００５７】
本発明の中間体（例えば、分子の状態で分散している本発明のトラメチニブ）は通常、医薬製剤を調製するために使用する。
【００５８】
したがって、本発明はさらに、前記中間体を含み、少なくとも１つのさらなる医薬品賦形剤を任意に含む医薬組成物に関する。
【００５９】
前記医薬組成物は、固体経口剤形、例えば、顆粒、カプセル、または錠剤の形態であってもよく、好ましくは錠剤である。前記医薬組成物はまた、経口による投与、特に嚥下による経口投与を意図したものであることが好ましい。
【００６０】
前記したさらなる医薬品賦形剤は、欧州薬局方に記載されている賦形剤などの、当業者によく知られている賦形剤である。
【００６１】
前記したさらなる医薬品賦形剤として、崩壊剤、固着防止剤、乳化剤、擬似乳化剤、充填剤、粉末の流動性を向上させるための添加物、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、および／または潤滑剤が挙げられる。必要な場合は、さらなる賦形剤を使用することもできる。
【００６２】
賦形剤に対する有効成分の比率は、得られる医薬組成物が、該医薬組成物の総重量に対して好ましくは０．１〜４重量％、より好ましくは０．１２〜２．５重量％、特に０．１２〜１．７５重量％、より好ましくは０．１５〜１．５重量％のトラメチニブを含むよう選択する。
【００６３】
前記した量において、本発明の中間体を調製するために使用する担体の量は、賦形剤の量に含まれる。すなわち、有効成分の量は、製剤に含まれるトラメチニブ（塩を形成せずかつ溶媒和されていない形態における）の量を表す。
【００６４】
本発明の中間体は、本発明の医薬組成物の総重量に対して好ましくは１〜４０重量％、より好ましくは２〜３５重量％、さらに好ましくは５〜３５重量％、特に７〜３５重量％を占める。
【００６５】
本発明の中間体は、即放性（略語「ＩＲ」）剤形の主成分として有用であることが分かっている。
【００６６】
ＩＲ製剤のための好ましい一実施形態において、崩壊剤を使用する。したがって、この好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、該組成物の総重量に対して
（ｉ）１〜４０重量％、より好ましくは５〜３５重量％、特に７〜３５重量％の中間体および
（ｉｉ）１〜３０重量％、より好ましくは２〜１５重量％、特に４〜１０重量％の崩壊剤
を含む。
【００６７】
「崩壊剤」は通常、水に入れられると剤形、特に錠剤の崩壊を促進する物質を意味する。適切な崩壊剤として、カラギーナン、クロスカルメロース（クロスカルメロースナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンなどの有機崩壊剤などが挙げられる。アルカリ崩壊剤も同様に使用することができる。「アルカリ崩壊剤」は、水に溶解した際に７．０を超えるｐＨレベルを示す崩壊剤を意味する。
【００６８】
また、無機アルカリ崩壊剤、具体的にはアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩を使用してもよい。好ましいアルカリ金属およびアルカリ土類金属として、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムが挙げられる。アニオンとしては、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、およびリン酸二水素イオンが好ましい。前記アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩としては、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウムなどが挙げられる。
【００６９】
カルボキシメチルスターチナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム、特に好ましくはカルボキシメチルスターチナトリウムを崩壊剤として、特に前記した量を使用することが特に好ましい。
【００７０】
本発明の組成物は、充填剤を含んでいてもよい。「充填剤」は一般に、有効成分の含有量が少ない錠剤（例えば７０重量％未満）の場合に、該錠剤の本体形成に有用な物質を意味する。すなわち、充填剤は、十分な打錠用混合物をもたらすために有効成分を「希釈」するものである。したがって、充填剤を用いる目的は通常、適切な大きさの錠剤を得ることである。
【００７１】
好ましい充填剤として、ラクトース、ラクトース誘導体、マンニトール、デンプン、デンプン誘導体、微結晶性セルロース、処理デンプン、滑石、リン酸カルシウム、スクロース、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、硬化植物油、カオリン、塩化ナトリウム、および／または塩化カリウムが挙げられる。Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）（Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ  ＆  Ｓｏｈｎｅ社、ドイツ）も同様に使用することができる。
【００７２】
充填剤は、本発明の組成物の総重量に対して通常１〜９９重量％、より好ましくは３０〜９５重量％の量を使用する。また、例えば、少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％の充填剤を使用してもよい。
【００７３】
粉末の流動性を向上させるための添加物としては、例えば商品名Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）で知られている分散シリカおよびコロイドシリカが挙げられる。
【００７４】
粉末の流動性を向上させるための添加物（流動促進剤）は一般に、本発明の製剤の総重量に対して０．１〜３重量％の量を使用する。
【００７５】
さらに、潤滑剤を使用してもよい。潤滑剤は一般に、滑り摩擦を低下させるために使用する。具体的には、潤滑剤の目的は、打錠中に一方では臼中で上下に運動する杵と臼壁との間に働く滑り摩擦を、他方では錠剤の縁と臼壁との間に働く滑り摩擦を低下させることである。潤滑剤としては、ステアリン酸、アジピン酸、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（登録商標））、および／またはステアリン酸マグネシウムなどが適切である。
【００７６】
潤滑剤は一般に、本発明の製剤の総重量に対して０．１〜３重量％の量を使用する。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、圧縮成形して錠剤とすることが好ましい。
【００７８】
したがって、本発明の中間体は、直接圧縮により錠剤に成形されることがあり、また、乾式造粒を行った後に錠剤へと圧縮成形されることもある。かさ密度が０．５ｇ／ｍＬ未満である中間体は、乾式造粒によって加工することが好ましい。
【００７９】
本発明の中間体を溶融押出によって調製する場合（処理工程（ａ２）および（ｂ２））、直接圧縮が特に好ましい。
【００８０】
本発明の中間体を噴霧乾燥によって調製する場合（処理工程（ａ１）および（ｂ１））、乾式造粒が特に好ましい。
【００８１】
したがって、さらなる一態様において、本発明は、乾式造粒法、すなわち顆粒を調製する方法であって、
（I）本発明の中間体および１以上の医薬品賦形剤（特に先に記載の賦形剤）を調製する工程、
（II）該中間体を圧縮してフレークとする工程、および
（III）該フレークを造粒するか、または粉砕により顆粒とする工程
を含む方法に関する。
【００８２】
工程（I）において、好ましくは、固溶体の形状（すなわち本発明の中間体の形状）にあるトラメチニブと、賦形剤とが混合される。混合は、従来のミキサーで行うことができる。あるいは、圧縮工程（II）の前にまず賦形剤の一部（例えば５０〜９５％）をトラメチニブと混合し、造粒工程（III）の後に残りの賦形剤を加えてもよい。圧縮を複数回行う場合、賦形剤は、最初の圧縮工程の前、圧縮工程と圧縮行程との間、または最後に行う造粒工程の後に混合することが好ましい。
【００８３】
この方法の工程（II）において、工程（I）で得られた混合物を圧縮してフレークとする。この圧縮は乾式圧縮であることが好ましく、すなわち、溶媒、具体的には有機溶媒が含まれない状態で圧縮を行うことが好ましい。
【００８４】
前記圧縮の条件は、例えば、本発明の中間体が圧縮された状態（フレーク状）で存在し、該中間体（すなわちフレーク）の密度が０．８〜１．３ｇ／ｃｍ３、好ましくは０．９〜１．２０ｇ／ｃｍ３、特に１．０１〜１．１５ｇ／ｃｍ３となるように選択する。
【００８５】
本明細書における「密度」は、好ましくは「純密度」（すなわち、かさ密度でもタップ密度でもない）に関する。純密度は、ガス比重瓶を用いて測定することができる。ガス比重瓶は、ヘリウム比重瓶であることが好ましく、具体的には、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社（ドイツ）製造のＡｃｃｕＰｙｃ  １３４０  ヘリウム比重瓶を使用する。
【００８６】
前記圧縮は、ローラーコンパクターで行うことが好ましい。
【００８７】
圧延荷重は、好ましくは５〜７０ｋＮ／ｃｍ、より好ましくは１０〜６０ｋＮ／ｃｍ、より好ましくは１５〜５０ｋＮ／ｃｍである。
【００８８】
ロールグラニュレーターの間隙幅は、例えば０．８〜５ｍｍ、好ましくは１〜４ｍｍ、より好ましくは１．５〜３ｍｍ、特に１．８〜２．８ｍｍである。
【００８９】
本発明で使用する圧縮装置は、冷却手段を備えていることが好ましい。具体的には、圧縮された物質が５０℃を超えないよう、特に４０℃を超えないよう冷却することが好ましい。
【００９０】
この方法の工程（III）において、フレークを造粒するか、または粉砕して顆粒とする。この造粒は、先行技術において既知の方法で行うことができる。
【００９１】
好ましい一実施形態において、前記造粒の条件は、得られる粒子（顆粒）の体積平均粒度（Ｄ５０値）が５０〜８００μｍ、より好ましくは１００〜７５０μｍ、さらに好ましくは１５０〜５００μｍ、特に２００〜４５０μｍとなるように選択する。
【００９２】
好ましい一実施形態において、前記造粒は、スクリーンミルを用いて行う。この場合、挿入するスクリーンのメッシュ幅は、通常０．１〜５ｍｍ、好ましくは０．５〜３ｍｍ、より好ましくは０．７５〜２ｍｍ、特に０．８〜１．８ｍｍである。
【００９３】
好ましい一実施形態においては、上記の方法を改変して、工程（III）により得られる顆粒を１回以上圧縮工程（II）へ戻すことによって、圧縮を繰り返し行うようにする。工程（III）により得られる顆粒は、圧縮工程（II）へ１〜５回、特に２〜３回戻すことが好ましい。
【００９４】
工程（IV）により得られる顆粒をさらに使用または加工して、医薬の剤形とすることができる。この目的のために、顆粒はサシェまたはカプセルに充填される。しかしながら、工程（III）により得られる顆粒は、錠剤へと圧縮成形する（工程IV）ことが好ましい。
【００９５】
すなわち、本発明のさらなる目的は、錠剤の調製方法であって、顆粒を調製する工程を含み、さらに、
（IV）顆粒、および任意に含んでいてもよい１以上の医薬品賦形剤を錠剤へと圧縮成形する工程
を含む方法を提供することである。
【００９６】
この方法の工程（IV）において、工程（III）で得られた顆粒を錠剤へと圧縮成形する。すなわち、工程（IV）は、錠剤への圧縮成形を含む。圧縮は、先行技術において既知の打錠機で行うことができる。
【００９７】
この方法の工程（IV）では、工程（III）で得られた顆粒に、医薬品賦形剤を加えてもよい。
【００９８】
工程（IV）で加えてもよい賦形剤の量は通常、製造される錠剤の種類および工程（I）または（II）において先に加えられる賦形剤の量に依存する。工程（IV）における賦形剤の添加は、先に記載したような１以上の潤滑剤の添加を含むことが好ましい。
【００９９】
直接圧縮の場合は、本方法における、先に記載の工程（I）および（IV）のみを行う。すなわち、本発明のさらなる目的は、錠剤の調製方法であって、
（I）本発明の中間体および１以上の医薬品賦形剤（特に先に記載の賦形剤）を調製し、任意に混合する工程、ならびに
（IV）該中間体および該１以上の医薬品賦形剤を錠剤へと圧縮成形する工程
を含む方法を提供することである。
【０１００】
本方法は、これら２つの工程間にさらなる工程を含まないことが好ましい。
【０１０１】
前記打錠の条件は、生じる錠剤の重量当たりの高さの割合が好ましくは０．００５〜０．０３０ｍｍ／ｍｇ、より好ましくは０．００６〜０．０３０ｍｍ／ｍｇ、特に好ましくは０．０１５〜０．０２５ｍｍ／ｍｇとなるように選択する。
【０１０２】
本発明によれば、生じる錠剤の質量は、好ましくは７０〜５５０ｍｇ、例えば９０〜３５０ｍｇ、特に好ましくは１１０〜２６０ｍｇである。
【０１０３】
さらに、生じる錠剤の硬度は、好ましくは５０〜２００Ｎ、特に好ましくは５０〜１５０Ｎである。硬度は、欧州薬局方第６．０版２．９．８に従って測定する。
【０１０４】
さらに、生じる錠剤の摩損度は、好ましくは５％未満、特に好ましくは３％未満、特に２％未満である。摩損度は、欧州薬局方第６．０版２．９．７に従って測定する。
【０１０５】
本発明の錠剤におけるトラメチニブの含量均一性は通常、１０個の剤形それぞれに含まれるトラメチニブの量が、該１０個の剤形の平均含有量の９０〜１１０％、好ましくは９５〜１０５％、特に９８〜１０２％であることを特徴とする。含量均一性は、欧州薬局方２．９．６に従って測定する。
【０１０６】
特に好ましい実施形態において、トラメチニブ（塩を形成せずかつ溶媒和されていない形態における）は、本発明の組成物中に約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、または約２．０ｍｇ含まれる。
【０１０７】
ＩＲ製剤の場合、本発明の錠剤の放出プロファイルをＵＳＰ法（ＵＳＰパドル装置II、試験溶媒１，０００ｍＬ；５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝剤（ｐＨ６．８）、３７℃、７５ｒｐｍ）に従って測定すると、１０分後に通常少なくとも３０％、好ましくは少なくとも６０％、特に少なくとも９０％の含量が放出されている。
【０１０８】
本明細書において、硬度、摩損度、含量均一性、および放出特性に関する前記詳細は、素錠に関するものであることが好ましい。
【０１０９】
本発明の方法によって製造される錠剤は、経口投与用錠剤であることが好ましく、具体的には噛まずに飲み込むことができる錠剤（素錠、または好ましくはフィルムコーティングされた錠剤）であることが好ましい。
【０１１０】
噛まずに飲み込むタイプの錠剤の場合、該錠剤はフィルム層でコーティングされていることが好ましい。フィルム層でコーティングするために、先行技術において標準的である、錠剤のフィルムコーティング法を使用してもよい。しかしながら、賦形剤に対する有効成分の前記比率は、素錠に関するものである。
【０１１１】
フィルムコーティングには、巨大分子物質を使用することが好ましく、修飾セルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ゼインおよび／もしくはセラック、またはカラギーナンなどの天然ゴムなどを使用することが好ましい。
【０１１２】
コーティングの厚さは、１〜１００μｍであることが好ましい。
【０１１３】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例において、得られる錠剤の溶解プロファイルをＵＳＰパドル法に従って、装置II、溶出溶媒１，０００ｍＬ（５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝剤；ｐＨ６．８）を用いて７５ｒｐｍ、３７℃の条件下で測定した（３３０ｎｍでの光度定量）。
【０１１５】
比較例１
比較例１において、米国で市販されているＭｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）錠剤２ｍｇを試験した。この錠剤は、有効成分としてトラメチニブのジメチルスルホキシド溶媒和物を含む。処方情報によると、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）錠剤は、非有効成分としてマンニトール、微結晶性セルロース、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を錠剤コアに含む。２ｍｇ錠剤のコーティングには、ヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、およびベンガラが使用される。前記方法に従って測定されるＭｅｋｉｎｉｓｔ２ｍｇ錠剤の溶解プロファイルを図１に示す。
【０１１６】
実施例１
以下の成分を含む錠剤を調製した。
【０１１７】
【表１】
2017510625.tif 000003
【０１１８】
製造
コポビドンをメタノールとジクロロメタンとの混合物に攪拌下で溶解した。トラメチニブを加え、完全に溶解するまで撹拌した。得られた溶液をＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を使用して窒素雰囲気下で噴霧乾燥した（入口空気温度：９０℃、アスピレーター：１００％、ポンプ速度：６％）。得られた粉末を４０℃、０．１ミリバールの真空棚式乾燥機で６６時間乾燥した。
【０１１９】
得られたトラメチニブのポリマー調製物（本発明において「中間体」として理解される）を成分５および６と５分間混合し、篩過し（メッシュサイズ：５００μｍ）、さらに１５分間混合し、圧縮成形により直径８ｍｍの錠剤とした。
【０１２０】
得られた錠剤の溶解プロファイルを図２に示す。
【０１２１】
実施例２
以下の成分を含む錠剤を調製した。
【０１２２】
【表２】
2017510625.tif 000004
【０１２３】
製造
ＨＰＭＣＡＳ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）をメタノールとジクロロメタンとの混合物に攪拌下で溶解した。トラメチニブを加え、完全に溶解するまで撹拌した。得られた溶液をＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を使用して窒素雰囲気下で噴霧乾燥した（入口空気温度：９０℃、アスピレーター：１００％、ポンプ速度：６％）。得られた粉末を４０℃、０．１ミリバールの真空棚式乾燥機で６６時間乾燥した。
【０１２４】
得られたトラメチニブのポリマー調製物を成分５〜７と５分間混合し、篩過し（メッシュサイズ：５００μｍ）、さらに１５分間混合し、圧縮成形により直径８ｍｍの錠剤とした。
【０１２５】
得られた錠剤の溶解プロファイルを図３に示す。
【０１２６】
実施例３
以下の成分を含む錠剤を調製した。
【０１２７】
【表３】
2017510625.tif 000005
【０１２８】
製造
コポビドンおよびＳＤＳをメタノールとジクロロメタンとの混合物に攪拌下で溶解した。トラメチニブを加え、完全に溶解するまで撹拌した。得られた溶液をＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を使用して窒素雰囲気下で噴霧乾燥した（入口空気温度：９０℃、アスピレーター：１００％、ポンプ速度：６％）。得られた粉末を４０℃、０．１ミリバールの真空棚式乾燥機で１６時間乾燥した。
【０１２９】
得られたトラメチニブのポリマー調製物を成分６〜８と５分間混合し、篩過し（メッシュサイズ：５００μｍ）、さらに１５分間混合し、圧縮成形により直径８ｍｍの錠剤とした。
【０１３０】
得られた錠剤の溶解プロファイルを図４に示す。
【０１３１】
実施例４
以下の成分を含む錠剤を調製した。
【０１３２】
【表４】
2017510625.tif 000006
【０１３３】
製造
コポビドンおよびＳＤＳ（４）をメタノールとジクロロメタンとの混合物に攪拌下で溶解した。トラメチニブを加え、完全に溶解するまで撹拌した。イソマルトを溶液中に懸濁し、ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘを使用してホモジナイズした。得られた懸濁液を攪拌下で、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−２９０を使用して窒素雰囲気下で噴霧乾燥した（入口空気温度：８５℃、アスピレーター：１００％、ポンプ速度：６％）。得られた粉末を４０℃、０．１ミリバールの真空棚式乾燥機で３２時間乾燥した。
【０１３４】
成分９および１０（あらかじめ５００μｍのふるいで篩過）を１０分間混合した。先のトラメチニブのポリマー調製物を成分９および１０とさらに１０分間混合し、篩過し（メッシュサイズ：５００μｍ）、さらに１０分間混合した。成分７および８を加え、さらに１５分間混合し、圧縮成形により直径８ｍｍの錠剤とした。
【０１３５】
得られた錠剤の溶解プロファイルを図５に示す。
【０１３６】
実施例５
以下の成分を含む錠剤を調製した。
【０１３７】
【表５】
2017510625.tif 000007
【０１３８】
製造
トラメチニブ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、およびＳＤＳ（３）を加熱板上で溶融し、撹拌によってホモジナイズした。得られた溶融物を、室温に冷却し、粉砕し、篩過した（メッシュサイズ：５００μｍ）。
【０１３９】
賦形剤７〜１０（あらかじめ５００μｍのふるいで篩過）を１０分間混合した。先のＡＰＩ（医薬品有効成分）ポリマー調製物を加え、１０分間混合し、篩過し（メッシュサイズ：５００μｍ）、さらに１０分間混合した。圧縮成形により直径８ｍｍの錠剤とした。
【０１４０】
実施例６
実施例２、３、４の医薬組成物、および対照としてＭｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）錠剤を用いて、バイオアベイラビリティに関する研究（ビーグル犬を使用した研究）を行った。結果を以下の表に要約する。
群１：対照
群２：実施例３に相当
群３：実施例４に相当
群４：実施例２に相当
【０１４１】
【表６】
2017510625.tif 000008
【図１】
2017510625.tif 000009
【図２】
2017510625.tif 000010
【図３】
2017510625.tif 000011
【図４】
2017510625.tif 000012
【図５】
2017510625.tif 000013
【国際調査報告】
2017510625.tif 000014
2017510625.tif 000015