(57)【要約】  本発明は、外科手術に関連する手術部位感染を予防、抑制または処置するための方法を提供し、方法は、手術部位で少なくとも１種の薬学的活性剤の局所制御放出および持続放出を提供するマトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生体適合性で生分解性の基材を手術部位に適用するステップを含む。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科手術に関連する手術部位感染の処置または予防のための方法であって、（ａ）生体適合性ポリマーと、（ｂ）生体適合性ポリマーと非共有結合した少なくとも１種のステロールを含む第１の脂質成分と、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分と、（ｄ）薬学的活性剤、とを含むマトリックス組成物で含浸されたまたは完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性基材を手術部位に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
全体の術後感染率の低減、手術前に存在し得る軟部組織感染の根絶、前記手術部位でのバイオフィルム形成の抑制および前記手術部位での既存のバイオフィルムの根絶の内の少なくとも１つに対し有用である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記外科手術が、整形外科手術、脊椎外科手術、消化器系器官の外科手術、心臓手術、ヘルニア修復、血管手術、帝王切開、前立腺切除、産婦人科外科手術、頭頸部癌手術、移植手術、神経系外科手術および形成手術から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
適正な手術部位準備、全身性の予防的抗生物質投与、細胞療法、ならびに手術前後の酸素補給、正常体温の維持および血糖コントロールによる宿主の強化からなる群より選択される種菌を減らすための標準的なケア手順に追加して実施される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記生分解性基材が、鉱物基材、天然ポリマー材料、水溶性合成ポリマーおよび生体吸収性疎水性物質からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記生分解性基材が、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、オキシアパタイト、ウォラストナイト、アパタイト／ウォラストナイトガラスセラミックス、灰長石、フッ化カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸テトラカルシウム、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、アグレライト、デビトライト、カナサイト、金雲母、モネタイト、ブルシャイト、リン酸オクタカルシウム、フィットロッカイト、コーディエライト、ベルリナイト、コンベアイト、リン酸結晶、リン酸一水素二ナトリウム、およびその他のリン酸塩ベースバイオセラミックスからなる群より選択される鉱物基材である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記生分解性基材が、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸のポリイオン錯体などのヒアルロン酸誘導体、トリエタノールアミンアルギネート、カゼイン、ケラチン、ミオシンおよび／またはフィブロイン、コラーゲン、サクシニル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲンなどのコラーゲン誘導体、コンドロイチンサルフェート、キトサン、メチルピロリドンキトサンなどのキトサン誘導体、ポリアミノガラクトサミンからなる群より選択される天然ポリマー材料である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記基材が、水溶性合成ポリマーである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記基材が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記生分解性基材が、約２００ミクロン（μｍ）未満の平均粒径を有する粒子からなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記生分解性基材が、約１５０ミクロン（μｍ）未満の平均粒径を有する粒子からなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生分解性基材が、５０〜１５０ミクロン（μｍ）の範囲の平均粒径を有する粒子からなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記生分解性基材が、５０〜１００ミクロン（μｍ）の範囲の平均粒径を有する粒子からなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
大部分の粒子が、球状のおよび／または楕円状である、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記マトリックス組成物が、少なくとも１２個の炭素を有する脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの組み合わせから選択されるリン脂質を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記リン脂質が、１４〜１８個の炭素を有する脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの組み合わせである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記マトリックス組成物中の生体適合性ポリマーが、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）およびＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸））からなる群より選択される生分解性ポリエステルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記マトリックス組成物中の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬学的活性剤が、抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、抗真菌剤およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記薬学的活性剤が、複数の抗生物質を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬学的活性剤が、少なくとも１種の抗生物質および少なくとも１種の抗炎症剤を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗生物質が、ペニシリン抗生物質、セフェム抗生物質、マクロライド抗生物質、テトラサイクリン抗生物質、ホスホマイシン抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、および新規キノロン抗生物質からなる群より選択される、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記マトリックス組成物中のステロールが、コレステロールである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
合計脂質の前記生体適合性ポリマーに対する重量比が、１：１〜９：１（両端含む）である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記コーティングされた基材が、約６０〜９０％（ｗ／ｗ）の基材および１０〜４０％（ｗ／ｗ）の前記マトリックス組成物を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記コーティングされた基材が、約７０〜９０％（ｗ／ｗ）の基材および１０〜３０％（ｗ／ｗ）の前記マトリックス組成物を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記マトリックス組成物が、水を実質的に含まない、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記コーティングされた基材が水性環境中で維持される場合、前記マトリックス組成物が前記薬学的活性剤の徐放をもたらし、少なくとも３０％の前記薬学的活性剤が前記組成物からゼロ次反応速度で放出される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
外科手術に関連する手術部位感染の処置または予防のための方法であって、（ａ）１５〜２５％（ｗ／ｗ）のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）；（ｂ）５〜１５％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｃ）５０〜７０％（ｗ／ｗ）の１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）と１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）との混合物であって、ＤＰＰＣのＤＳＣＰに対する比が約５：１〜２：１である混合物；および（ｄ）７〜１２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリンまたはドキシサイクリンヒクラートを含むマトリックス組成物で含浸されたまたは完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性基材を前記手術部位に適用するステップを含み、前記基材が前記コーティングされた基材の約８０〜９０％（ｗ／ｗ）を構成しかつ前記マトリックス組成物が前記コーティングされた基材の合計重量の約１０〜２０％（ｗ／ｗ）を構成する、方法。
【請求項３０】
それを必要とする対象中の外科手術に関連する手術部位感染の処置または予防における使用のための（ａ）生体適合性ポリマーと、（ｂ）前記生体適合性ポリマーと非共有結合した少なくとも１種のステロールを含む第１の脂質成分と、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分と、（ｄ）薬学的活性剤とを含むマトリックス組成物で含浸されたまたは完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性基材。
【請求項３１】
全体の術後感染率の低減、手術前に存在し得る軟部組織感染の根絶、前記手術部位でのバイオフィルム形成の抑制および前記手術部位での既存のバイオフィルムの根絶の内の少なくとも１つに対し有用である、請求項３０に記載の生分解性基材。
【請求項３２】
前記外科手術が、整形外科手術、脊椎外科手術、消化器系器官の外科手術、心臓手術、ヘルニア修復、血管手術、帝王切開、前立腺切除、産婦人科外科手術、頭頸部癌手術、移植手術、神経系外科手術および形成手術から選択される、請求項３０または３１に記載の生分解性基材。
【請求項３３】
適正な手術部位準備、全身性の予防的抗生物質投与、細胞療法、ならびに手術前後の酸素補給、正常体温の維持および血糖コントロールによる宿主の強化からなる群より選択される種菌を減らすための標準的なケア手順に追加して、それを必要とする対象中の外科手術に関連する手術部位感染の処置または予防おける使用のための、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項３４】
前記生分解性基材が、鉱物基材、天然ポリマー材料、水溶性合成ポリマーおよび生体吸収性疎水性物質からなる群から選択される、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項３５】
前記生分解性基材が、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、オキシアパタイト、ウォラストナイト、アパタイト／ウォラストナイトガラスセラミックス、灰長石、フッ化カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸テトラカルシウム、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、アグレライト、デビトライト、カナサイト、金雲母、モネタイト、ブルシャイト、リン酸オクタカルシウム、フィットロッカイト、コーディエライト、ベルリナイト、コンベアイト、リン酸結晶、リン酸一水素二ナトリウム、およびその他のリン酸塩ベースバイオセラミックスからなる群より選択される鉱物基材である、請求項３４に記載の生分解性基材。
【請求項３６】
前記生分解性基材が、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸のポリイオン錯体などのヒアルロン酸誘導体、トリエタノールアミンアルギネート、カゼイン、ケラチン、ミオシンおよび／またはフィブロイン、コラーゲン、サクシニル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲンなどのコラーゲン誘導体、コンドロイチンサルフェート、キトサン、メチルピロリドンキトサンなどのキトサン誘導体、ポリアミノガラクトサミンからなる群より選択される天然ポリマー材料である、請求項３４に記載の生分解性基材。
【請求項３７】
前記基材が、水溶性合成ポリマーである、請求項３４に記載の生分解性基材。
【請求項３８】
前記基材が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、請求項３７に記載の生分解性基材。
【請求項３９】
約２００ミクロン（μｍ）未満の平均粒径を有する粒子からなる、請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項４０】
前記マトリックス組成物が、少なくとも１２個の炭素を有する脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの組み合わせから選択されるリン脂質を含む、請求項３０〜３９のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項４１】
前記リン脂質が、１４〜１８個の炭素を有する脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの組み合わせである、請求項４０に記載の生分解性基材。
【請求項４２】
前記マトリックス組成物中の生体適合性ポリマーが、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）およびＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸））からなる群より選択される生分解性ポリエステルである、請求項３０〜４１のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項４３】
前記マトリックス組成物中の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項３０〜４１のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項４４】
前記薬学的活性剤が、抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、抗真菌剤およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項４５】
前記薬学的活性剤が、複数の抗生物質を含む、請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項４６】
前記薬学的活性剤が、少なくとも１種の抗生物質および少なくとも１種の抗炎症剤を含む、請求項３０〜４３のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項４７】
前記抗生物質が、ペニシリン抗生物質、セフェム抗生物質、マクロライド抗生物質、テトラサイクリン抗生物質、ホスホマイシン抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、および新規キノロン抗生物質からなる群より選択される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項４８】
前記マトリックス組成物中のステロールが、コレステロールである、請求項３０〜４７のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項４９】
合計脂質の前記生体適合性ポリマーに対する重量比が、１：１〜９：１（両端含む）である、請求項３０〜４８のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項５０】
前記コーティングされた生分解性基材が、約６０〜９０％（ｗ／ｗ）の生分解性基材および１０〜４０％（ｗ／ｗ）の前記マトリックス組成物を含む、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項５１】
前記コーティングされた生分解性基材が、約７０〜９０％（ｗ／ｗ）の生分解性基材および１０〜３０％（ｗ／ｗ）の前記マトリックス組成物を含む、請求項５０に記載の生分解性基材。
【請求項５２】
前記マトリックス組成物が、水を実質的に含まない、請求項３０〜５１のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項５３】
前記コーティングされた生分解性基材が水性環境中で維持される場合、前記マトリックス組成物が前記薬学的活性剤の徐放をもたらし、少なくとも３０％の前記薬学的活性剤が前記組成物からゼロ次反応速度で放出される、請求項３０〜５２のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年１０月２日に出願された「ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＡＮＤ  ＰＲＯＰＨＹＬＡＸＩＳ  ＯＦ  ＳＵＲＧＩＣＡＬ  ＳＩＴＥ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＮＳ」という名称の米国特許仮出願第６２／０５８８０９号の利益を主張する。この仮出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般に、手術部位感染の予防と処置のための徐放性組成物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
手術部位感染（ＳＳＩ）、すなわち、手術手技の３０日以内の外科的切開部位またはその近傍での感染は、よく発生する医療関連感染であり、全ての院内感染症の１５％を占め、外科患者の間で最もよくある院内感染症である。表皮感染に関連する創部排液から重篤な敗血症などの命に関わる状態にまで及ぶ、高い罹患率および死亡率がＳＳＩに関連する。ＳＳＩは、追加の術後入院期間およびコストを含む医療制度に対する高い経済的負担の原因である。
【０００４】
手術部位感染の発症は、手術野に存在し投与抗菌剤に耐性がある汚染物質により引き起こされる。ＳＳＩ症例の大部分において、病原体源は、患者皮膚、粘膜または管腔臓器の天然の細菌叢である。皮膚が切開されると、下層組織がその上を被う内在性細菌叢に暴露される。黄色ブドウ球菌はＳＳＩで通常単離される生物であり、病院で発生するＳＳＩの１５〜２０％を占め、ＳＳＩからよく単離されるその他の生物としては、グラム陰性桿菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、腸球菌種、および大腸菌が挙げられる。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は、米国とヨーロッパにおいて黄色ブドウ球菌院内感染の５０％超を引き起こし、また、複数の抗生物質耐性があるために処置が難しく、重要度がますます高まっている病原体である。酵母種およびウイルス性病原体もまた危険をもたらす。
【０００５】
手術部位感染は、整形外科手術、脊髄手術、消化器系手術、心臓手術、乳房手術および皮膚切開を伴う他の多くの臨床手技において大きな臨床的問題をもたらす。例えば、心臓手術後の４０％に達する高罹患率および死亡率を伴う深刻な合併症は、胸骨切開創傷部位感染（縦隔炎）である。胸骨創傷感染の患者は、より長期の入院、反復外科的処置、長期抗生物質処置を必要とし、生活の質に対する実質的な損害、および大きな苦痛を強いられる。保健制度に関し処置コストおよびこれらの患者における財政的負担は、何の感染発症もなく開胸心臓手術を受けている患者に比べて３倍であると推定されている。
【０００６】
バイオフィルムを伴う手術部位の典型的なコロニー形成は、抗菌処置介入ならびに創傷感染処置を目的とした創面切除などのその他の介入の両方に対してそれらを耐性にする。実際に、近年、新しい外科的手法、新しい抗生物質、新しい術後感染診断技術、および創傷ケア技術の開発にも関わらず、手術部位感染の発生は減っていない。
【０００７】
本発明の発明者らの１人およびその他による国際公開第２０１０／００７６２３号（この内容は、参照により本明細書に組み込まれる）は、生分解性ポリマーを含む脂質系マトリックスを含む、有効成分の制御放出のための薬物送達組成物を開示する。これらの薬物送達組成物は、様々な１種または複数の生物学的に活性な分子を封入することおよび予めプログラムした速度で数日から数ヶ月の期間にわたりそれらを放出することを可能にする。
【０００８】
本発明の発明者による国際公開特許第２０１４／０２０６１０号（この内容は、参照により本明細書に組み込まれる）は、骨空洞部位で少なくとも１種の抗生物質の局所的な持続放出をもたらすマトリックスを含む組成物を骨空洞または骨欠損部位に適用するステップを含む、骨空洞および骨欠損の処置のための組成物、方法および医療デバイスを開示する。
【０００９】
手術部位感染は健康管理制度にとって未だ大きな問題である。この分野において、手術部位で局所的に手術部位感染の予防および治療処置を行う必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、外科手術に関連する手術部位感染を予防、抑制または処置する方法を提供し、方法は、手術部位で少なくとも１種の薬学的活性剤の局所制御放出および持続放出を提供するマトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生体適合性で生分解性の基材を手術部位に適用するステップを含む。特に、マトリックス組成物は、（ａ）生体適合性ポリマー、（ｂ）ステロールを含む第１の脂質成分、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分、および（ｄ）抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、抗真菌剤およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される薬学的活性剤を含む。
【００１１】
本明細書で記載のマトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた基材は、外科手術中に柔組織および実質臓器に局所投与されることが意図され、手術後の全体感染率を低下させることおよび、手術前に存在し得る軟部組織感染を減らすまたは根絶することにより、局在型感染予防および処置を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で記載の薬剤でコーティングされた基材は、手術部位およびその近傍に形成され得るバイオフィルムの形成を防止または抑制し、その結果、手術部位感染を予防または抑制する。手術部位でのバイオフィルム形成の抑制は、生物学的組織および／または手術中に使用され得る材料またはデバイス（例えば、創傷組織、壊死細胞、生体用材料および外科インプラント（例えば、縫合糸およびハードウェアステンレス鋼ワイヤー））などの表面上のバイオフィルム形成の抑制を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で開示の薬剤でコーティングされた基材は、既存のバイオフィルムを根絶することができる。
【００１２】
手術部位への適用の後で、本明細書で記載のマトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた基材は、所定の長期間にわたり、好ましくは数日間〜数週間の間で、手術部位およびその周辺で薬剤の局所制御放出を提供し、それにより、組織感染を予防または根絶する。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態に従ったマトリックス組成物で含浸されたまたは完全もしくは部分的にコーティングされた基材は、好ましくは、対象に感染および／またはバイオフィルムの形成を引き起こし得る手順による対象の処置に先だってまたはその間に、感染を発症しているまたは感染を発症するリスクのある対象に投与される。いくつかの実施形態では、このような手順は、任意の外科手術、例えば、整形外科手術（例えば、股関節形成術、膝関節置換術、関節全置換術、外傷）、脊椎外科手術、消化器系器官の外科手術（例えば、食道、胃、小腸、大腸、直腸、結腸、虫垂、肝臓、膵臓、胆嚢、胃潰瘍、胃癌手技、開腹胃バイパス手術、虫垂切除手術、結腸切除手術、胆嚢摘出手術、迷走神経切除手術、開腹胆道手術、小腸手術、結腸直腸手術）、心臓手術（例えば、冠動脈バイパス手術、心胸郭移植手術、心臓デバイス植込み手術）、ヘルニア修復、血管手術、帝王切開、前立腺切除、産婦人科外科手術（例えば、子宮摘出）、頭頸部癌手術、移植手術（例えば、肺、肝臓、膵臓、腎臓）、神経系外科手術（例えば、深部脳刺激インプラント）および形成手術（例えば、乳房再生、乳房切除）であってよい。
【００１４】
手術部位感染を予防または抑制するための方法は、汚染または汚染の可能性のある手術での術後感染を予防または抑制するために有用であり、術後感染は、表層切開部感染、深部切開部感染および臓器／体腔感染の内のいずれか１つであってよい。術前、術中および／または術後感染を含む手術部位感染の処置方法もまた開示される。上記術前および／または術後感染は、バイオフィルム形成を伴う場合がある。術前感染は、臓器、組織または体組織（例えば、骨、皮膚、腹部、尿路など）の疾患または状態に関連して形成されたバイオフィルムを伴う場合がある。このような疾患または状態は、例えば、医療デバイス関連感染、整形術インプラント感染、胆道内ステントおよびカテーテル関連感染から選択されてよい。
【００１５】
本発明の実施形態による手術部位感染を抑制、予防するための方法ならびに処置するための方法は、適正な手術部位準備、全身性の予防的抗生物質、細胞療法、ならびに手術前後の酸素補給、正常体温の維持および血糖コントロールによる宿主の強化などの種菌を減らすための標準的な手順に追加するものであってよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）生体適合性ポリマー、（ｂ）生体適合性ポリマーに非共有結合しているステロールを含む第１の脂質成分、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分、および（ｄ）抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、抗真菌剤またはこれらの任意の組み合わせを含むマトリックス組成物で含浸されたまたは完全にもしくは部分的に表面コーティングされた基材を提供し、上記コーティングされた基材は、手術部位への局所投与に好適であり、手術部位感染を予防または処置できる。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、手術部位での薬学的活性剤の徐放を提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、本明細書で記載の組成物および方法で使用される基材は生体吸収性親水性材料であり、この材料は、生体適合性（すなわち、低毒性、生体中で低い異物反応しか示さず、体組織と良好な親和性を有し得る）、生体吸収性（すなわち、生分解性）、および親水性を有するが、水中で低溶解度を有するかまたは水に不溶性であり、さらに周囲温度にて固体形状であり成形性を有する。これらの性質を有する任意の材料を制限なく使用してよい。本発明のいくつかの実施形態による生体吸収性親水性材料には、鉱物基材、天然ポリマー基材およびその合成誘導体が含まれる。鉱物基材の非限定的例としては、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、オキシアパタイト、ウォラストナイト、アパタイト／ウォラストナイトガラスセラミックス、灰長石、フッ化カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸テトラカルシウム、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、アグレライト、デビトライト、カナサイト、金雲母、モネタイト、ブルシャイト、リン酸オクタカルシウム、フィットロッカイト、コーディエライト、ベルリナイト、コンベアイト、リン酸結晶、リン酸一水素二ナトリウム、およびその他のリン酸塩ベースバイオセラミックスが挙げられる。天然ポリマー基材の非限定的例としては、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸のポリイオン錯体などのヒアルロン酸誘導体、トリエタノールアミンアルギネート、カゼイン、ケラチン、ミオシンおよび／またはフィブロイン、コラーゲン、サクシニル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲンなどのコラーゲン誘導体、コンドロイチンサルフェート、キトサン、メチルピロリドンキトサンなどのキトサン誘導体、ポリアミノガラクトサミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、基材は水溶性合成ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリ（２−アルキル−２−オキサゾリン）、ポリホスホエステル（ＰＰＥ）、ポリホスフェート、およびポリホスホネートなどである。特定の実施形態では、基材はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。いくつかの実施形態では、基材は、生体吸収性疎水性物質、例えば、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸））およびこれらの組み合わせからなる群より選択される生分解性ポリエステルなどである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、基材は緻密である。いくつかの実施形態では、基材は多孔質である。いくつかの実施形態では、基材は粒子（または顆粒）の形状である。基材粒子は通常、球状またはステロイド状である。いくつかの実施形態では、基材粒子は、球状および／またはステロイド状である必要はないが、球状および／または回転楕円体形状が好ましく、例えば、少なくとも約３０μｍ、少なくとも約４０μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約６０μｍ、少なくとも約７０μｍ、少なくとも約８０μｍ、少なくとも約９０μｍ、少なくとも約１００μｍ、５０μｍ〜２００μｍ、５０μｍ〜１８０μｍ、７０μｍ〜１５０μｍおよび８０μｍ〜１２０μｍ、５０μｍ〜１００μｍおよび７０μｍ〜１００μｍ、約５００μｍ以下、約４００μｍ以下、約３５０μｍ以下、約３００μｍ以下、約２５０μｍ以下、約２００μｍ以下、約１８０μｍ以下、約１５０μｍ以下、約１４０μｍ以下、約１３０μｍ以下、約１２０μｍ以下、約１１０μｍ以下、約１００μｍ以下の平均直径を有してよい。いくつかの実施形態では、基材粒子は粉末の形態である。いくつかの実施形態では、基材は任意の形状（例えば、スポンジ、ネット、シートまたは繊維）であってよい。当業者なら、基材の形状および／またはサイズは、必要に応じ（例えば、切開のタイプ、サイズおよび部位）、マトリックス組成物でのコーティングまたは含浸の前または後に、調整し得ることを理解するであろう。それぞれの可能性は本発明の別々の実施形態を表す。
【００１９】
いくつかの実施形態では、コーティングマトリックス組成物中の生体適合性ポリマーは、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸））およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリエステルを含む。いくつかの実施形態では、生体適合性ポリマーは、マトリックスの５〜３０％を構成する。いくつかの実施形態では、生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、好ましくは１０，０００ダルトンまで（１０，０００ダルトン含む）の分子量を有するＰＥＧである。
【００２０】
特定の実施形態では、第１の脂質は少なくとも１種のステロールを含む。いくつかの実施形態では、ステロールはフィトステロールである。いくつかの実施形態では、ステロールは動物ステロールである。特定の実施形態では、ステロールはコレステロールである。いくつかの実施形態では、第１の脂質成分は、ステロールの混合物を含む。いくつかの実施形態では、第１の脂質成分は、非ステロール脂質を実質的に不含である。いくつかの実施形態では、第１の脂質成分は、マトリックスの５〜４０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの好ましい実施態様では、ステロールはコレステロールであり、上記マトリックス組成物の合計脂質含量の５０％（ｗ／ｗ）までを構成する。合計脂質含量は、マトリックス組成物中の全ての脂質、例えば、マトリックス組成物中に含まれる第１の脂質成分、第２の脂質成分および任意の追加の脂質添加物の合計質量を指す。特定の実施形態では、第１の脂質およびポリマーは、非共有結合で結合している。
【００２１】
いくつかの実施形態では、リン脂質の脂肪酸鎖は、それぞれ少なくとも１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質の脂肪酸鎖は、それぞれ１８個以下の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質の脂肪酸鎖は、完全に飽和している。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリン脂質脂肪酸鎖は、非飽和（例えば、少なくとも１つの二重結合を含む）である。いくつかの実施形態では、両方のリン脂質脂肪酸鎖は不飽和である。いくつかの実施形態では、第２の脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルコリンの混合物、ホスファチジルエタノールアミン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、第２の脂質は、ホスファチジルコリンの混合物を含む。いくつかの実施形態では、第２の脂質成分は、追加のホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、およびホスファチジルイノシトールからなる群より選択される追加のリン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の脂質成分は、マトリックス組成物の３０〜８０％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、薬学的活性剤が、マトリックス組成物中に組み込まれる。特定の実施形態では、薬学的活性剤は、抗生物質である。特定の実施形態では、薬学的活性剤は、防腐剤である。特定の実施形態では、薬学的活性剤は、抗炎症剤である。特定の実施形態では、薬学的活性剤は、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、薬学的活性剤は、マトリックス組成物の１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤は、マトリックス組成物の５〜１５％（ｗ／ｗ）を構成する。特定の典型的実施形態では、薬学的活性剤は、マトリックス組成物の約８〜１２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、手術部位感染の予防および／または処置に使用されるコーティングされた基材は、本明細書で記載の基材の約６０〜９０％（ｗ／ｗ）およびマトリックス組成物の１０〜４０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、コーティングされた基材は、基材の約７０〜９０％（ｗ／ｗ）およびマトリックス組成物の１０〜３０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、コーティングされた基材は、基材の約８０〜９０％（ｗ／ｗ）およびマトリックス組成物の１０〜２０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、コーティングされた基材は、基材の約８５〜９０％（ｗ／ｗ）およびマトリックス組成物の１０〜１５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００２５】
いくつかの実施形態では、コーティングマトリックス組成物は、ポリマーと脂質とが複数の交互層の形態で組織化される高度組織化多層構造を有する。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、内部空隙および／または自由体積を有さない連続構造を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は脂質飽和されており、このことは、ポリマー層間またはポリマー骨格間の空間が、これ以上更なる脂質部分を相当程度にマトリックス中に組込むことができない程度に、薬剤と組み合わせて脂質分子で充填されていることを示す。
【００２６】
いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、少なくとも３０％の医薬品をゼロ次反応速度で放出することが可能である。特定の理論または作用機序に制約されるわけではないが、本発明のマトリックス組成物のこの組織化された構造または部分構造が、水和後にマトリックス配合物からの薬物または複数の薬物のゼロ次放出速度をもたらす主な原因の１つであることが示唆される。したがって、ゼロ次放出速度は、高度に組織化された脂質およびポリマー層の水和された表面層（単一または複数）から配合物成分と共に薬物をゆっくりと連続して「剥離する」ことに起因する可能性がある。いくつかの実施形態では、本発明のマトリックスは、耐水性である。そのため水は、仮にマトリックス内に拡散するとしても、容易には拡散できず、層間に封入された薬学的活性剤は、仮にマトリックスから拡散するとしても、容易には拡散できない。いくつかの実施形態では、薬剤は、マトリックスの段階的表面分解の際に本明細書で開示のマトリックス組成物から放出され、したがって、数日〜数週間の範囲で持続放出を可能にする。生体適合性基材はそれ自体、基材をコーティングまたはそれに含浸する疎水性のマトリックス組成物に起因して、医薬品放出の間、その３次元構造を維持する。マトリックス組成物の段階的分解は、最終的には基材表面の暴露に至ることになる。生分解性基材の体液への暴露により、その分解と除去が開始され、処置した手術部位に何の痕跡も残さない。特定の実施形態では、本発明は、外科手術に関連する手術部位感染を抑制、予防または処置する方法を提供し、方法は、（ａ）生分解性ポリエステル、（ｂ）ステロール、（ｃ）少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有するホスファチジルコリン、および（ｄ）抗生物質、を含むマトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性の基材を手術部位に適用するステップを含む。別の実施形態では、マトリックス組成物は、マトリックスの少なくとも５０重量％の脂質を含む。別の実施形態では、マトリックス組成物は、マトリックスの少なくとも４０重量％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、生分解性徐放性コーティング配合物は、マトリックスの少なくとも１０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、生分解性徐放性コーティング配合物（マトリックス）は、マトリックスの少なくとも５重量％の抗生物質を含む。別の実施形態では、マトリックス組成物は、均一である。いくつかの実施形態では、ポリマー、それに非共有結合したステロール、およびリン脂質は、水を実質的に含まない秩序化構造の脂質飽和マトリックス組成物を形成する。特定の実施形態では、マトリックス組成物でコーティングされる／含浸される基材は、リン酸三カルシウム粒子またはポリビニルアルコール粒子から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、（ａ）ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡから選択される生分解性ポリエステル、（ｂ）生分解性ポリエステルと非共有結合したコレステロール、（ｃ）炭素１６〜１８個の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質、および（ｄ）抗生物質を含む。別の実施形態では、マトリックス組成物は、マトリックスの少なくとも５０重量％の脂質を含む。別の実施形態では、マトリックス組成物は、マトリックスの少なくとも４０重量％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、生分解性徐放性コーティング配合物は、マトリックスの少なくとも１０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、生分解性徐放性コーティング配合物（マトリックス）は、マトリックスの少なくとも５重量％の抗生物質を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリンは、ホスファチジルコリンの混合物である。いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリン（単一または複数）は飽和脂肪酸部分を有し、すなわち脂肪酸鎖中に炭素−炭素二重結合を含まない。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣおよびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣおよびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ポリマー、それに結合したコレステロール、およびリン脂質は、水を実質的に含まない秩序化構造の脂質飽和マトリックス組成物を形成する。特定の実施形態では、マトリックス組成物でコーティングされる／含浸される基材は、リン酸三カルシウム粒子またはポリビニルアルコール粒子から選択される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、（ａ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（ｂ）ポリマーに非共有結合したコレステロール、（ｃ）１４〜１８個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質、および（ｄ）抗生物質を含む。別の実施形態では、マトリックス組成物は、マトリックスの少なくとも５０重量％の脂質を含む。別の実施形態では、マトリックス組成物は、マトリックスの少なくとも４０重量％のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、生分解性徐放性コーティング配合物は、マトリックスの少なくとも１０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、生分解性徐放性コーティング配合物（マトリックス）は、マトリックスの少なくとも５重量％の抗生物質を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリンである。いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリンは、ホスファチジルコリンの混合物である。いくつかの実施形態では、ホスファチジルコリン（単一または複数）は飽和脂肪酸部分を有し、すなわち脂肪酸鎖中に炭素−炭素二重結合を含まない。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣおよびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、リン脂質は、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣおよびこれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ポリマー、それに結合したコレステロール、およびリン脂質は、水を実質的に含まない秩序化構造の脂質飽和マトリックス組成物を形成する。特定の実施形態では、マトリックス組成物でコーティングされる／含浸される基材は、リン酸三カルシウム粒子またはポリビニルアルコール粒子から選択される。
【００２９】
本発明は、外科手術に関連する手術部位感染を抑制または予防するのに使用するための少なくとも１種の薬学的活性剤の局所制御放出および持続放出を提供するマトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性の基材を提供する。特に、コーティングマトリックス組成物は、（ａ）生体適合性ポリマー、（ｂ）ステロールを含む第１の脂質成分、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分、および（ｄ）薬学的活性剤を含む。
【００３０】
本発明は、外科手術に関連する手術部位感染を処置するのに使用するための少なくとも１種の薬学的活性剤の局所制御放出および持続放出を提供するマトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性の基材をさらに提供する。特に、コーティングマトリックス組成物は、（ａ）生体適合性ポリマー、（ｂ）ステロールを含む第１の脂質成分、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分、および（ｄ）薬学的活性剤を含む。
【００３１】
本発明は、（ａ）生体適合性ポリマー、（ｂ）ステロールを含む第１の脂質成分、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分、および（ｄ）薬学的活性剤を含むマトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性基材をさらに提供し、それを必要としている対象の外科手術中に柔組織および実質臓器へ上記薬学的活性剤を投与するのに使用する。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態および適用可能な全ての範囲は、以降で示される詳細説明から明らかになろう。しかし、詳細な説明および具体的実施例は、本発明の好ましい実施形態を示してはいるが、実例として与えられているにすぎず、この詳細な説明から、本発明の趣旨および範囲内で様々な変更および修正が当業者には明らかであることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】ＰＬＧＡ、コレステロール、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびドキシサイクリンヒクラートから構成されるマトリックス組成物で含浸された水和（３７℃で５％の血清）リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粒子（約１００μｍ）からのドキシサイクリンヒクラートの累積放出プロファイルを示す。
【図２】３７℃で５％の血清中で水和後に、ＰＬＧＡ、コレステロール、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびドキシサイクリンヒクラートから構成されるマトリックス組成物で含浸された水和（３７℃で５％の血清）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）粒子からのドキシサイクリンヒクラートの累積放出プロファイルを示す。
【図３Ａ】多孔性の粗い表面領域を有する非コーティング球状ＰＶＡ粒子のＳＥＭ像（図３Ａおよび３Ｂ、倍率、それぞれｘ５００およびｘ２５０００）、およびＰＬＧＡ、コレステロール、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびドキシサイクリンヒクラートから構成されるマトリックス組成物で含浸された類似のＰＶＡ粒子のＳＥＭ像（図３Ｃおよび３Ｄ、倍率、それぞれｘ５００およびｘ２５０００）である。図３Ｃおよび３Ｄは、粒子の外内両表面がコーティングされていることを示す。
【図３Ｂ】多孔性の粗い表面領域を有する非コーティング球状ＰＶＡ粒子のＳＥＭ像（図３Ａおよび３Ｂ、倍率、それぞれｘ５００およびｘ２５０００）、およびＰＬＧＡ、コレステロール、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびドキシサイクリンヒクラートから構成されるマトリックス組成物で含浸された類似のＰＶＡ粒子のＳＥＭ像（図３Ｃおよび３Ｄ、倍率、それぞれｘ５００およびｘ２５０００）である。図３Ｃおよび３Ｄは、粒子の外内両表面がコーティングされていることを示す。
【図３Ｃ】多孔性の粗い表面領域を有する非コーティング球状ＰＶＡ粒子のＳＥＭ像（図３Ａおよび３Ｂ、倍率、それぞれｘ５００およびｘ２５０００）、およびＰＬＧＡ、コレステロール、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびドキシサイクリンヒクラートから構成されるマトリックス組成物で含浸された類似のＰＶＡ粒子のＳＥＭ像（図３Ｃおよび３Ｄ、倍率、それぞれｘ５００およびｘ２５０００）である。図３Ｃおよび３Ｄは、粒子の外内両表面がコーティングされていることを示す。
【図３Ｄ】多孔性の粗い表面領域を有する非コーティング球状ＰＶＡ粒子のＳＥＭ像（図３Ａおよび３Ｂ、倍率、それぞれｘ５００およびｘ２５０００）、およびＰＬＧＡ、コレステロール、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣおよびドキシサイクリンヒクラートから構成されるマトリックス組成物で含浸された類似のＰＶＡ粒子のＳＥＭ像（図３Ｃおよび３Ｄ、倍率、それぞれｘ５００およびｘ２５０００）である。図３Ｃおよび３Ｄは、粒子の外内両表面がコーティングされていることを示す。
【図４】ＳＤラットにおける黄色ブドウ球菌と組み合わせた試験品の筋肉内移植により達成された手術部位感染（ＳＳＩ）モデルの誘導後の、細菌増殖の低減における、本発明のいくつかの実施形態によるドキシサイクリンを含むマトリックス組成物でコーティングしたリン酸三カルシウム顆粒（約１００μｍ）（「試験品」）の効力を示す。黄色ブドウ球菌と組み合わせた非コーティングＴＣＰ粒子が対照の役割をした。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、外科手術に関連する手術部位感染を予防または処置するための方法を提供し、方法は、マトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生体適合性で生分解性の基材を手術部位に適用するステップ含み、マトリックス組成物は、少なくとも１種の薬学的活性剤の局所制御放出および持続放出を、それを必要としている対象の手術部位に提供する。特に、マトリックス組成物は、（ａ）生体適合性ポリマー、（ｂ）ステロールを含む第１の脂質成分、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分、および（ｄ）抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、抗真菌剤およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される薬学的活性剤を含む。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「手術部位」という用語は、特定の医療目的のために実施される皮膚または内部臓器での任意の開口により形成された部位を指す。「開口」している手術部位は、医療関係者が目的の領域に対し直接的な物理的アクセスを行う手術部位を指す。手術部位は、限定されないが、臓器、筋肉、腱、靱帯、結合組織などを含み得る。
【００３６】
本発明の方法は、開放創の処置にも好適である。本明細書で使用される場合、開放創は一般に、組織構造の正常な健全性の破壊を伴う身体傷害を指し、より具体的には、皮膚が裂かれる、切られる、または穿刺される障害のタイプを指す。開放創には、切開または切創、裂傷、穿通創、膿創、熱傷などが含まれるがこれらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用される場合、手術部位感染の「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、手術部位およびその周辺での細菌の複製を抑制または根絶すること、細菌の伝染を抑制または細菌が手術部位およびその周辺でそれ自体を樹立することを予防すること、または感染により引き起こされ得る疾患の症状を軽減することに関連する。細菌量の減少がある場合、処置は、治療的であると見なされるであろう。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態による方法は、それを必要とする対象において手術部位およびその近辺でのバイオフィルム形成の予防または抑制に好適である。手術部位でのバイオフィルム形成の抑制は、手術中に使用され得るまたは移植され得る生物学的組織および／または材料またはデバイスなどの表面上のバイオフィルム形成の抑制を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で開示の薬剤でコーティングされた基材は、外科手術の前に形成された既存のバイオフィルムを根絶することもできる。
【００３９】
用語の「バイオフィルム」は、本明細書では当該技術分野における通常の意味に基づき、表面に付着して増殖し細胞外ポリマーの粘液層を産生し、そこで保護環境中に微生物コンソーシアムが埋め込まれている、構造化微生物集団として定義される。バイオフィルムが付着する表面は、不活性面または生体表面（例えば、創傷組織、壊死細胞、生体用材料および外科インプラント（例えば、縫合糸およびハードウェアステンレス鋼ワイヤー））であってよい。バイオフィルム集団は、細菌、真菌、酵母、原虫およびその他の微生物を含み得る。ヒト組織および臓器に付随してよく認められるバイオフィルムは、多くの場合細菌性バイオフィルムである。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「対象」は、感染を有する、感染を発症している（バイオフィルム形成は、当業者には臨床的に明らかまたは検出可能であるが、まだ完全に形成されていない）、または感染を発症する危険のある（バイオフィルム形成は臨床医または当業者にまだ検出されないが、対象は、疾患のため、または例えば、心臓手術またはグラフト移植などの外科手術の実施が保留中のため、バイオフィルムを発症する危険があることを知らされている）個人、患者を指す。用語の「対象」は、疾患、状態、手術または定期健診のために、臨床医（医師、看護師またはその他の開業医）により処置される予定のまたは処置されている哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【００４１】
用語の「制御放出」は、本発明のマトリックス組成物により送達される薬学的活性剤（単一または複数）の速度および／または量の制御を指す。制御放出は、連続的または不連続的、および／または線形または非線形であってよい。
【００４２】
用語の「徐放」は、薬学的活性剤が長期間にわたり放出されることを意味する。
【００４３】
基材コーティングに使用されるマトリックス組成物の一般的特徴
本発明のいくつかの実施形態による生分解性基材を含浸またはコーティングするために使用されるマトリックス組成物は、（ａ）生体適合性ポリマー、（ｂ）生体適合性ポリマーと非共有結合した少なくとも１種のステロールを含む第１の脂質成分、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分、および（ｄ）薬学的活性剤を含む。マトリックス組成物は、それを必要としている対象の身体の手術部位で薬学的活性剤の徐放をもたらす。
【００４４】
特定の実施形態では、ポリマーおよびリン脂質は、水を実質的に含まない秩序化構造の脂質飽和マトリックス組成物を形成する。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、ポリマーと脂質とが複数の交互層の形態で組織化される高度組織化多層構造を有する。いくつかの実施形態では、生体適合性コーティングマトリックスは、少なくとも約５０重量％の合計脂質を含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、少なくとも１０重量％の生体適合性ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は約１０〜３０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約１５〜２５重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約２０重量％のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、生体適合性ポリマーは、マトリックスの、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１６％（ｗ／ｗ）、少なくとも１７％（ｗ／ｗ）、少なくとも１８％（ｗ／ｗ）、少なくとも１９％（ｗ／ｗ）、少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、少なくとも２１％（ｗ／ｗ）、少なくとも２２％（ｗ／ｗ）、少なくとも２３％（ｗ／ｗ）、少なくとも２４％（ｗ／ｗ）、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２６％（ｗ／ｗ）、少なくとも２７％（ｗ／ｗ）、少なくとも２８％（ｗ／ｗ）、少なくとも２９％（ｗ／ｗ）、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００４６】
本発明の特定の実施形態では、ポリマーは生分解性ポリエステルである。いくつかの実施形態では、ポリエステルは、ＰＬＡ（ポリ乳酸）からなる群から選択される。「ＰＬＡ」は、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、およびポリ（ＤＬ−ラクチド）を指す。別の実施形態では、ポリマーは、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）である。別の実施形態では、ポリマーは、ＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸））である。ＰＬＧＡに含有されるＰＬＡは、当該技術分野で知られる任意のＰＬＡ、例えば鏡像異性体混合物またはラセミ混合物のいずれかであってよい。本発明の方法および組成物のＰＬＧＡは、別の実施形態では、乳酸／グリコール酸比５０：５０を有する。別の実施形態では、その比は、６０：４０である。別の実施形態では、その比は、７５：２５である。別の実施形態では、その比は、８５：１５である。別の実施形態では、その比は、９０：１０である。別の実施形態では、その比は、９５：５である。別の実施形態では、その比は、インビボ持続放出またはインビボ徐放に適した別の比である。ＰＬＧＡは、ランダムまたはブロックコポリマーのいずれかであってよい。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。ポリマーが任意のサイズまたは長さ（即ち、任意の分子量）であってよいことは、強調されなければならない。
【００４７】
別の実施形態では、生分解性ポリエステルは、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、およびポリアルキルシアノアクリレートからなる群から選択されてよい。ただし、ポリエステルが水素結合受容体部分を含む場合に限る。別の実施形態では、生分解性ポリエステルは、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、およびポリアルキルシアノアクリレートからなる群より選択される任意の２種のモノマーの組み合わせを含むブロックコポリマーである。別の実施形態では、生分解性ポリエステルは、上記の任意の２種のモノマーの組み合わせを含むランダムコポリマーである。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００４８】
用語の「生分解性」は、人体における加水分解の作用によって、酵素の作用によって、および／またはその他の類似の機序によって経時的に分解する物質を指す。「生分解性」は、治療薬が放出された後で、または放出されている間に身体内で物質が非毒性要素へと破壊または分解することをさらに含む。
【００４９】
用語の「生体適合性」は、標的組織部位で実質的な組織刺激または壊死を引き起こさない物質を指す。
【００５０】
いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、生体適合性ポリマーと非共有結合したステロールを含む、４０％（ｗ／ｗ）までの第１の脂質成分を含む。いくつかの実施形態では、ステロールは、マトリックス組成物の重量の約３０％（ｗ／ｗ）までを構成する。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約５〜４０％（ｗ／ｗ）のステロールを含む第１の脂質成分を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約５〜３０％（ｗ／ｗ）のステロールを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約５〜２０％（ｗ／ｗ）のステロールを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約５〜１５％（ｗ／ｗ）のステロールを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約７〜１３％（ｗ／ｗ）のステロールを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約９〜１１％（ｗ／ｗ）のステロールを含む。特定の典型的実施形態では、マトリックス組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）のステロールを含む。いくつかの実施形態では、ステロールは、マトリックスの、少なくとも５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも７％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１６％（ｗ／ｗ）、少なくとも１７％（ｗ／ｗ）、少なくとも１８％（ｗ／ｗ）、または少なくとも１９％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、ステロールは、マトリックスの、２０％以下、１９％以下、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下、１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、または５％以下を構成する。いくつかの現時点で好ましい実施形態では、ステロールはコレステロールである。
【００５１】
いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）の、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、少なくとも約４０％（ｗ／ｗ）の、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約４０〜７５％（ｗ／ｗ）の、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約５０〜７０％（ｗ／ｗ）の、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分を含む。特定の典型的実施形態では、マトリックス組成物は、約６０％（ｗ／ｗ）の、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分は、マトリックスの、少なくとも４０％（ｗ／ｗ）、少なくとも４５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも５５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、少なくとも６５％（ｗ／ｗ）、または少なくとも７０％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分は、マトリックスの、７５％（ｗ／ｗ）以下、７０％（ｗ／ｗ）以下、６５％（ｗ／ｗ）以下を構成する。いくつかの実施形態では、第２の脂質成分は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質分子を含む。いくつかの実施形態では、第２の脂質成分は、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のホスファチジルコリン分子を含む。いくつかの実施形態では、組成物のホスファチジルコリン分子は、ＤＭＰＣを含む。いくつかの実施形態では、組成物のホスファチジルコリン分子は、ＤＰＰＣを含む。いくつかの実施形態では、組成物のホスファチジルコリン分子は、ＤＳＰＣを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、ＤＯＰＣを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、ＤＯＰＣと、少なくとも１４個の炭素の脂肪酸部分を有する第２の脂質との混合物を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、ＤＭＰＣとＤＰＰＣとの混合物を含む。典型的には、配合物中のＤＭＰＣとＤＰＰＣとの間の比率は、約１０：１〜１：１０である。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、ＤＰＰＣとＤＳＰＣとの混合物を含む。典型的には配合剤中のＤＰＰＣとＤＳＰＣとの間の比は、約１０：１〜１：１、好ましくは５：１〜２：１であり、より好ましくは配合剤中のＤＰＰＣとＤＳＰＣとの間の比は、約３：１である。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約５０〜７０％（ｗ／ｗ）のＤＭＰＣとＤＰＰＣとの混合物を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約５０〜７０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣとＤＳＰＣとの混合物を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物の脂質：ポリマーの重量比は、１：１〜９：１（両端含む）である。別の実施形態では、その比は、２：１〜９：１（両端含む）である。別の実施形態では、その比は、３：１〜９：１（両端含む）である。別の実施形態では、その比は、４：１〜９：１（両端含む）である。別の実施形態では、その比は、５：１〜９：１（両端含む）である。別の実施形態では、その比は、６：１〜９：１（両端含む）である。別の実施形態では、その比は、７：１〜９：１（両端含む）である。別の実施形態では、その比は、８：１〜９：１（両端含む）である。別の実施形態では、その比は、１．５：１〜９：１（両端含む）である。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００５３】
本発明の組成物を用いる徐放期間は、生体ポリマーおよび脂質の生化学的および／または生物物理学的特性を考慮に入れてプログラムできることが強調されるべきである。特に、ポリマーの分解速度および脂質の流動度を考慮する必要がある。例えば、ＰＬＧＡ（８５：１５）ポリマーは、ＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーよりゆっくり分解するであろう。ホスファチジルコリン（１２：０）は、体温では、ホスファチジルコリン（１８：０）より流動性が高い（剛性が小さく、秩序化が少ない）。したがって、例えば、ＰＬＧＡ（８５：１５）およびホスファチジルコリン（１８：０）を含むマトリックス組成物中に組み込まれた薬剤の放出速度は、ＰＬＧＡ（５０：５０）およびホスファチジルコリン（１４：０）から構成されるマトリックス中に組み込まれた薬剤の放出速度より、遅いであろう。放出速度を決定すると思われる別の観点は、封入または含浸された薬剤の物理的特性である。さらに、薬剤の放出速度は、マトリックス配合物中への他の脂質の添加によりさらに制御できる。これら脂質のいくつかは、下に記載する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約１〜２０％（ｗ／ｗ）の薬学的活性剤を含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、約５〜１５％（ｗ／ｗ）の薬学的活性剤を含む。特定の実施形態では、マトリックス組成物は、約８〜１２％（ｗ／ｗ）の薬学的活性剤を含む。特定の実施形態では、マトリックス組成物は、約１０％（ｗ／ｗ）の薬学的活性剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤は、マトリックスの、少なくとも１％（ｗ／ｗ）、少なくとも２％（ｗ／ｗ）、少なくとも３％（ｗ／ｗ）、少なくとも４％（ｗ／ｗ）、少なくとも５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも７％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１６％（ｗ／ｗ）、少なくとも１７％（ｗ／ｗ）、少なくとも１８％（ｗ／ｗ）、または少なくとも１９％（ｗ／ｗ）を構成する。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤は、マトリックスの、２０％以下（ｗ／ｗ）、１９％以下（ｗ／ｗ）、１８％以下（ｗ／ｗ）、１７％以下（ｗ／ｗ）、１６％以下（ｗ／ｗ）、１５％以下（ｗ／ｗ）、１４％以下（ｗ／ｗ）、１３％以下（ｗ／ｗ）、１２％以下（ｗ／ｗ）、１１％以下（ｗ／ｗ）、１０％以下（ｗ／ｗ）、９％以下（ｗ／ｗ）、８％以下（ｗ／ｗ）、７％以下（ｗ／ｗ）、６％以下（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）以下を構成する。
【００５５】
特定の実施形態では、薬学的活性剤は、抗生物質である。特定の実施形態では、薬学的活性剤は、抗真菌剤である。特定の実施形態では、薬学的活性剤は、防腐剤である。特定の実施形態では、薬学的活性剤は、抗炎症剤である。特定の実施形態では、薬学的活性剤は、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬である。いくつかの実施形態では、複数の薬学的活性剤、例えば、２種以上の抗生物質の組み合わせ、１種または複数の抗生物質と１種または複数の抗真菌剤との組み合わせ、１種または複数の抗生物質と１種または複数の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）との組み合わせがマトリックス組成物中に組み込まれる。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤は、マトリックス組成物中に組み込まれる。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤は、低い水溶性を有する。別の実施形態では、薬学的活性剤は疎水性である。別の実施形態では、薬学的活性剤は両親媒性である。
【００５６】
用語の「疎水性の」は、周囲温度にて、蒸留水中で約１ｇ／１００ｍｌ未満、約０．５ｇ／１００ｍｌ未満、または約０．１ｇ／１００ｍｌ未満の溶解度を有する物質に関する。
【００５７】
本明細書で使用される低水溶性を有する薬学的活性剤は、周囲温度にて、蒸留水中で約３ｇ／１００ｍｌ未満、または約２ｇ／１００ｍｌ未満、１〜２ｇ／１００ｍｌの溶解度を有する物質に関する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明のいくつかの実施形態による方法で使用される薬学的活性剤は、ペニシリン抗生物質、セフェム抗生物質、マクロライド抗生物質、テトラサイクリン抗生物質、グリシルサイクリン抗生物質、ホスホマイシン抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、および新規キノロン抗生物質からなる群より選択される抗生物質である。抗生物質の非限定的例には、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ペニシリン、メトロニダゾール、クリンダマイシン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、オキシテトラサイクリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファマンドール、セファメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフロキシム、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、アジスロマイシン、クラフォラン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、リノコマイシン、トロレアンドマイシン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン、チカルシリン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルフィソキサゾール、スルファシチン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、ダプソン、アズトレオナム、バシトラシン、カプレオマイシン、クロラムフェニコール、クロファジミン、コリスチメタート、コリスチン、シクロセリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、メテナミン、ニトロフラントイン、ペンタミジン、リファブチン、リファンピン、スペクチノマイシン、チゲサイクリン、トリメトプリム、グルクロン酸トリメトレキサート、バンコマイシン、クロルヘキシジンおよびエルタペネムなどのカルバペネム抗生物質が含まれる。いくつかの実施形態では、抗生物質は、抗生物質ペプチドである。各抗生物質は、本発明の別の実施形態を表す。
【００５９】
いくつかの現時点で好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物の抗生物質は、テトラサイクリンである。一実施形態では、テトラサイクリンはドキシサイクリンである。別の実施形態では、抗生物質は、疎水性テトラサイクリンである。疎水性テトラサイクリンの非限定的例は、６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、６−メチレンテトラサイクリン、ミノサイクリン（７−ジメチルアミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンとしても知られる）、および１３−フェニルメルカプト−ａ−６−デオキシテトラサイクリンである。別の実施形態では、抗生物質は、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、およびミノサイクリンからなる群より選択される。
【００６０】
別の実施形態では、抗生物質は、ドキシサイクリンまたはドキシサイクリンヒクラートである。ドキシサイクリンは、多くの種類のグラム陰性菌およびグラム陽性菌の両方によって引き起こされた手術部位感染を処置するために効果的に用いることができ、多くの状態を処置するために用いられる。最も重要なことに、ドキシサイクリンは、手術部位感染を引き起こす最も一般的な細菌である黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対して非常に効果的である。さらに、細菌検査により、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によるドキシサイクリンに対する目的にかなった感受性が示されている。一般的な細菌ならびにこのような黄色ブドウ球菌に対するドキシサイクリンの最小阻止濃度（ＭＩＣ）は比較的低く、０．１μｇ／ｍｌ（黄色ブドウ球菌の場合）もの低さである可能性があり、手術部位感染に対してインビボでの高い効力が可能になる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本発明のいくつかの実施形態による方法で使用される薬学的活性剤は、アンホテリシンＢコレステリルサルフェート錯体、ナタマイシン、アンホテリシン、クロトリマゾール、ナイスタチン、アンホテリシンＢ脂質錯体、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、安息香酸およびサリチル酸、β−メタゾンおよびクロトリマゾール、ブテナフィン、カルボルフクシン、シクロピロックス、クリオキノール、クリオキノールおよびヒドロコルチゾン、ハイドロコルチゾン、クロトリマゾール、エコナゾール、ゲンチアナバイオレット、ハロプロジン、ヨードキノールおよびヒドロコルチゾン、ハイドロコルチゾン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ナイスタチン、ナイスタチンおよびトリアムシノロン、オキシコナゾール、チオ硫酸ナトリウム、スルコナゾール、テルビナフィン、トルナフテート、トリアセチン、ウンデシレン酸およびこれらの誘導体、ブトコナゾール、クロトリマゾール、スルファニルアミド、テルコナゾール、およびチオコナゾールからなる群より選択される抗真菌剤である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本発明のマトリックス組成物は、抗生物質および／または抗真菌剤に加えて、ステロイド類および／または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選択される別の薬学的活性剤を含んでよい。
【００６３】
徐放および／または制御放出のために、任意の好適なＮＳＡＩＤをマトリックス組成物中に組み込んでもよい。ＮＳＡＩＤの非制限的例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、アミノサリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダクおよびトルメチンが挙げられる。列挙した各ＮＳＡＩＤは、本発明の別の実施形態を表す。
【００６４】
任意の好適なステロイド性抗炎症薬をマトリックス組成物中に組み込んでもよい。本発明の配合物に使用されるステロイド性抗炎症薬（ＳＡＩＤ）としては、例えば、β−メタゾン、β−メタゾンバレレート、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１ホスフェート、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノニドデソニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ハルシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン１７バレレート、ヒドロコルチゾン１７ブチレート、ヒドロコルチゾン２１メチルプレドニゾロンアセテート、プレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１ホスフェート、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、コルトドキソン、フルオロアセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオラゾンジアセテート、フルランドレノロンアセトニド、メドリソン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそれの他のエステル、クロロプレドニゾン、クロルコルテロン、デスシノロン、デソニド、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルコルトロン、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルメプレドニゾロン、パラメタゾン、コルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾンアセテート、フルランドレノロンアセトニド、メドリソン、アムシナファル、アムシナフィド、β−メタゾン、β−メタゾンベンゾエート、クロロプレドニゾンアセテート、クロコルトロンアセテート、デスシノロンアセトニド、デスオキシメタゾン、ジクロリゾンアセテート、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルメタゾンピバレート、フルニソリドアセテート、フルペロロンアセテート、フルプレドニゾロンバレレート、パラメタゾンアセテート、プレドニゾラメート、プレドニバル、トリアムシノロンヘキサアセトニド、コルチバゾール、ホルモコータルおよびニバゾールなどの副腎皮質ステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
特定の実施形態では、マトリックス組成物は、実質的に水を含まない。「実質的に水を含まない」は、一実施形態では、５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態では、この用語は、４．５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態では、この用語は、４．０重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態では、この用語は、３．５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態では、この用語は、３．０重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態では、この用語は、２．５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態では、この用語は、２．０重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態では、この用語は、１．５重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態では、この用語は、１．０重量％未満の水を含有する組成物を指す。別の実施形態では、この用語は、組成物の耐水性に影響を及ぼす量の水の不在を指す。別の実施形態では、この用語は、任意の水性溶媒を使用せずに製造される組成物を指す。別の実施形態では、本明細書に記載のように、水を実質的に含まない製法を使用する組成物の製造により、脂質飽和が可能になる。脂質飽和は、インビボでのバルク分解に耐える能力をマトリックス組成物に付与し、それにより、マトリックス組成物は、数日間、数週間または数ヶ月の規模での持続放出を媒介する能力を示す。
【００６６】
別の実施形態では、マトリックス組成物は、非結合水を実質的に含まない。別の実施形態では、この用語は、検出可能な量の非結合水を含有しない組成物を指す。用語「非結合水」は、ポリマー（例えば、リン脂質およびポリマー）の表面上に形成される薄い水のフィルム（通常、数分子の厚さ）の一部ではない遊離水を指す。組成物中の水の合計量は、当該技術分野において既知の、カールフィッシャー法および乾燥減量法などの任意の方法によって測定されてよい。結合水と非結合水との間の比率は、例えば、走査型示差熱量計（ＤＳＣ）により測定されてよい。
【００６７】
本発明の方法で使用されるマトリックス組成物で含浸されるまたは完全もしくは部分的にコーティングされる基材の技術基盤
いくつかの実施形態では、コーティングマトリックス組成物は、ポリマーと結合コレステロールとが１つのタイプの層を形成し、リン脂質が第２のタイプの層を形成し、この２つのタイプの層が複数の交互層または疑似交互層の形態に組織化される、高度組織化多層構造を有する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明のコーティングマトリックス組成物は、内部空隙および／または自由体積を有さない連続構造を含む。いくつかの実施形態では、コーティングマトリックス組成物は脂質飽和されており、このことは、ポリマー層間またはポリマー骨格間の空間が、これ以上さらなる脂質部分を相当程度にマトリックス中に組込むことができない程度に、薬学的活性剤（例えば、抗生物質および／または抗真菌剤）と組み合わせて脂質分子で充填されていることを示す。
【００６９】
本明細書で開示のコーティングマトリックス組成物は、脂質飽和されている。本明細書で用いられる場合「脂質飽和された」は、マトリックス中に存在する任意の医薬品、および存在し得る任意のその他の脂質と組み合わせた第１の脂質成分（例えば、コレステロール）および第２の脂質成分（例えば、リン脂質）によるマトリックス組成物のポリマーの飽和状態を指す。マトリックス組成物は、存在しているどのような脂質によっても飽和される。別の実施形態では、「脂質飽和」は、脂質マトリックス内の、ポリマー骨格の外部境界により画定される内部空隙（自由体積）が充満されていることを指す。空隙には、さらなる脂質部分を相当程度にマトリックス中に組込むことができない程度に、マトリックス中に存在するコレステロールおよび場合によりその他のタイプ脂質および抗生物質と組み合わせたホスファチジルコリンにより充填される。本発明の脂質飽和マトリックスは、ポリビニルアルコールなどの合成乳化剤または界面活性剤を要しないという追加の利点を示し、したがって、本発明のマトリックス組成物は通常、実質的にポリビニルアルコール不含である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、コーティングマトリックス組成物は、水性媒体中で維持される（水和されている場合）と、少なくとも３０％の活性薬剤をゼロ次反応速度で放出できる。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物が水性媒体中で維持される場合、少なくとも４０％の薬学的活性剤がマトリックス組成物からゼロ次反応速度で放出される。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物が水性媒体中で維持される場合、少なくとも５０％の薬学的活性剤がマトリックス組成物からゼロ次反応速度で放出される。特定の理論または作用機序に制約されるわけではないが、本発明のマトリックス組成物の組織化された構造または部分構造が、水和後にマトリックス配合物からの薬物または複数の薬物のゼロ次放出速度をもたらす主な原因の１つであることが示唆される。したがって、ゼロ次放出速度は、表面層の成分がマトリックスから除去されるにつれて、高度に組織化された脂質およびポリマー層の水和された表面層（単一または複数）を、薬剤の放出と同時に、ゆっくりと連続して「剥離する」ことに起因する可能性がある。この過程は自然にゆっくりと反復され、マトリックスが完全に分解するまで、数日間、数週間さらには数ヶ月間にわたり定常速度で薬剤（単一または複数）を放出すると推察される。理論に束縛されることを意図するものではないが、ポリマーが第１のタイプの層を形成し、リン脂質（単一または複数）が第２のタイプの層を形成し、さらに、これらの層が交互し、すなわち、（ポリマー）−（リン脂質）−（ポリマー）−（リン脂質）となると考えられている；「疑似交互変化」という用語は、本明細書では、２つ以上の層タイプの実体の交互変化、例えば、（ポリマー）−（リン脂質）−（リン脂質）−（ポリマー）−（リン脂質）−（リン脂質）−（ポリマー）が存在する状況を指す。コレステロール分子は２つの層の間に位置し、極性先端基はポリマーの方向に向き、および疎水性部分はリン脂質分子間に向いている。
【００７１】
いくつかの実施形態では、前に記載のように、マトリックス組成物は複数のポリマーとリン脂質の混合層を有し、それは微小球、ミセル、逆ミセルまたはリポソームの形態ではない。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は、ミセル、逆ミセルまたはリポソームを含まない。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明のマトリックスは、耐水性である。従って、水は、仮にマトリックスの内層中に拡散するとしても、容易には拡散できず、内層間に封入された薬学的活性剤は、仮にマトリックスから拡散するとしても、容易には拡散できない。より具体的には、マトリックスは、水に暴露されない、または侵入する水の量が少なく、マトリックスバルクを崩壊させるもしくは分解させるには不十分である程度に暴露される、マトリックスバルク（例えば、外面に取り囲まれた組成物の一部で、上記外面は周辺環境に暴露されている）を有する組成物を指す。理論または作用機序に束縛されることを意図するものではないが、マトリックス組成物の耐水特性は、その独特の複数層構造と共に、マトリックスにその徐放特性を付与し、例えば、組成物が生理的な温度で水性の環境中で維持される場合に、少なくとも３０％の薬学的活性剤（例えば、抗生物質）を組成物からゼロ次反応速度で、数日、数週間、さらには数ヶ月に及ぶ期間にわたり、放出する能力を付与する。
【００７３】
薬物の効力は通例、その局所濃度により決定される。さらには、製品から放出される薬物の蓄積速度と物理的分布による周辺組織への排出との比率により、ならびに中和および／または分解により決定される。最適な薬物送達システムは、標的部位の近接部において、かつ所望の生物学的効果を得るために必要とされる十分な全期間にわたり有効濃度を達成するために、生物学的必要性に従って薬物を放出しなければならない。これは、最小有効速度を超えるが毒性レベル未満である有効濃度をもたらす速度で、効果的な治療効果を得るのに必要とされる所望の時間にわたって、標的部位近傍において活性型の薬物を放出することにより実現できる。
【００７４】
所与の薬物の局所曝露をより良好に制御する方法の１つは、供給速度の制御によるものである。供給速度は、１）薬物放出プロファイル、２）放出速度および３）放出期間、によって決定される。これらのパラメータは密接に関連するが、放出速度は特定の配合に大きく依存し、期間は放出速度および薬物貯蔵部のサイズという２つの因子の関数である。
【００７５】
特定の脂質と、薬剤で、好ましくは抗生物質で充填されたポリマーとの組合せを含む本発明のマトリックス組成物は、薬物の放出速度プロファイルを決定するのみならず、長期間のゼロ次反応速度段階中の放出速度の制御を可能にする。理論または作用機序に束縛されることを意図するものではないが、最も効果的なプロファイルは、抗生物質の有効局所濃度をもたらす初期放出と、その後の十分な期間、例えば、２ヶ月までの、７週間までの、６週間までの、５週間までの、４週間までの、３週間までの、２週間までの、好ましくは、少なくとも３〜４週間にわたる連続的なゼロ次反応速度での放出とを組合せたものであろう。長期放出を支援するために十分に貯蔵量が残るように、初期放出を制限しなければならない。
【００７６】
いくつかの実施形態では、生理的な温度で水性媒体中に維持される場合、第１日目の終わりまでに１〜５０％の上記薬学的活性剤がマトリックス組成物から放出され、第１週目の終わりまでに１０〜１００％の上記薬学的活性剤がマトリックス組成物から放出され、最初の２週間の終わりまでに２０〜１００％の上記薬学的活性剤がマトリックス組成物から放出され、および最初の３週間の終わりまでに３０〜１００％の上記薬学的活性剤がマトリックス組成物から放出される。いくつかの実施形態では、生理的な温度で水性媒体中に維持される場合、第１週目の終わりまでに少なくとも１０％であるが６０％以下の薬学的活性剤が放出され、第２週目の終わりまでに少なくとも２０％であるが、８０％以下の薬学的活性剤が放出され、第３週目の終わりまでに少なくとも３０％の薬学的活性剤が放出される。少なくとも４０％の薬学的活性剤が第３週目の終わりまでに放出される。少なくとも５０％の薬学的活性剤が第３週目の終わりまでに放出される。少なくとも６０％の薬学的活性剤が第３週目の終わりまでに放出される。現時点で好ましい実施形態では、薬学的活性剤は抗生物質である。
【００７７】
いくつかの代表的実施形態では、約１５〜２５％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ、約５〜１５％（ｗ／ｗ）のコレステロール、約５０〜７０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣとＤＳＰＣとの混合物であってＤＰＰＣとＤＳＣＰとの比が約５：１〜２：１であるＤＰＰＣとＤＳＰＣとの混合物および約７〜１２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリンを含むマトリックス組成物で含浸／コーティングされた基材粒子（例えば、リン酸三カルシウムまたはポリビニルアルコール）は、封入された抗生物質の約３５％まで、好ましくは封入された抗生物質の３０％までの初期放出を示すことが明らかにされている（実施例１および２参照）。水和直後に放出される薬物量は臨床的に安全であり、薬物のほとんど（少なくとも６５％）を少なくとも３０日にわたって長期送達のために残し、ドキシサイクリンの局所濃度を１０〜５０ＭＩＣ以上に高めることができる。
【００７８】
本発明の方法で使用されるマトリックス組成物で含浸されるまたは完全もしくは部分的にコーティングされる基材は、薬学的活性剤（例えば、抗生物質）を一定の放出速度（約１．５〜５％（マトリックス組成物中に最初に封入された薬学的活性剤の合計重量に対する１日当たりに放出される薬学的活性剤の重量パーセント））で徐々に放出し、抗生物質の病原体に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）の少なくとも１０倍の薬剤の局所濃度をもたらし最も一般的なものは５週間にわたる手術部位感染（例えば、黄色ブドウ球菌）の症例である。
【００７９】
本発明方法で使用されるマトリックス組成物で含浸されたまたは完全もしくは部分的にコーティングされた基材は、多種多様な１種または複数の生物的活性分子を封入すること、および数日〜数週間の範囲の期間にわたり予めプログラムされた速度でそれらを放出することを可能にする。
【００８０】
本発明の方法で使用されるマトリックス組成物で含浸されたまたは完全もしくは部分的にコーティングされた基材は、薬学的活性剤を予測可能な長期の時間にわたり局所的に放出する。したがって、全身濃度を低くまたはゼロに維持しながら、手術部位（例えば、切開部位）で局所的に治療薬レベルを維持できる。医薬品の長期局所放出により、場合によっては、通常静脈内投与される単回用量と等しいかそれ未満である局所医薬品の少量で安全な用量が、手術部位における局所的細菌感染の根絶に非常に効果的である。例として、本発明の方法で使われるマトリックス組成物で含浸されたまたは完全もしくは部分的にコーティングされた５グラムの基材中の抗生物質（例えば、ドキシサイクリン）の量は、通常静脈内投与の単回用量中または経口使用のための単一の丸薬（または錠剤）中の抗生物質の量とほぼ同じである。
【００８１】
さらに、コーティングマトリックス組成物は、その中で封入された医薬品が保護される貯蔵庫のように作用する。従来のポリマーベースデリバリーシステムとは対照的に、この特性は、感受性の高い薬剤貯蔵庫を酵素などの生物学的分解剤からのみ保護するだけではなく、インビボ可溶性材料による化学的破壊および水和からも保護できる。長時間にわたる効果が必要な場合には、この特徴は極めて重要になる。
【００８２】
「ゼロ次放出速度（ｒｅｌｅａｓｅ  ｒａｔｅ）」または「ゼロ次放出速度（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）」は、ポリマーマトリックスからの薬学的活性剤の一定で線形の連続的な持続型放出速度および制御放出速度を意味し、すなわち、放出される薬学的活性剤の量の時間に対するプロットは直線である。いくつかの実施形態では、少なくとも３０％の薬学的活性剤がマトリックス組成物から、約１〜７％、１．５〜６％、１．５〜５％、２〜４％、１．５〜３％（１日当たりに放出された薬医薬品の重量パーセント／組成物中に最初に封入された薬学的活性剤の合計重量）の速度でゼロ次反応速度で放出される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００８３】
脂質
「リン脂質」は、グリセリン骨格上に単一のホスファチジル結合を有し、残りの２つの位置に脂肪酸を有するホスホグリセリドである。しかし、アルキル鎖、アルケニル鎖、または任意の他の少なくとも１２個の炭素、あるいは、少なくとも１４個の炭素の炭化水素鎖などの脂肪酸残基以外の炭化水素鎖を有するホスホグリセリドが、本発明の範囲内に含まれることを明確に理解されたい。結合は、リン脂質で認められるアシル結合に変わるエーテル結合であってよい。
【００８４】
「ホスファチジルコリン」は、ホリルコリン先端基を有するホスホグリセリドを指す。このリン脂質は、コリン先端基とグリセロリン酸からなり、種々の脂肪酸部分を有する。脂肪酸部分は、典型的には天然に存在するものである。いくつかの実施形態では、脂肪酸部分は飽和している。いくつかの実施形態では、脂肪酸部分は不飽和である。「飽和」は、炭化水素鎖中の二重結合の不在を指す。別の実施形態では、脂肪酸部分は、少なくとも１２個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１４〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１４〜１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１６〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、得られたマトリックスのゲルから液体−結晶への遷移温度が少なくとも４０℃となるように選択される。別の実施形態では、脂肪酸部分は、両方ともアラキドイルである。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００８５】
別の実施形態では、ホスファチジルコリンは、天然または合成ホスファチジルコリンである。一実施形態では、ホスファチジルコリンは、対称ホスファチジルコリン（すなわち、２つの脂肪酸部分が同じである（例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジストカロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ））。別の実施形態では、ホスファチジルコリンは、非対称のホスファチジルコリンである（例えば、１−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、１−パルミトイル−２−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、１−ステアロイル−２−アラキドノイルホスファチジルコリン（ＳＡＰＣ）、２−アラキドノイル−１−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＡＰＰＣ））。別の実施形態では、ホスファチジルコリンは、当該技術分野において既知のいずれか他のホスファチジルコリンである。各ホスファチジルコリンは、本発明の別の実施形態を表す。
【００８６】
特定の実施形態では、手術部位感染の予防および／または処置に適するマトリックス組成物中の少なくとも１種のホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。あるいは、少なくとも１種のホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣまたはこれらの組み合わせから選択される。あるいは、少なくとも１種のホスファチジルコリンは、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣまたはこれらの組み合わせから選択される。あるいは、少なくとも１種のホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣまたはこれらの組み合わせから選択される。あるいは、少なくとも１種のホスファチジルコリンは、ＤＭＰＣ、ＤＯＰＣまたはこれらの組み合わせから選択される。
【００８７】
「ホスファチジルエタノールアミン」は、２つの脂肪酸によりエステル化されたグリセリンおよびリン酸の組み合わせからなる。ここではリン酸基は、エタノールアミンと組み合わされる。一実施形態では、脂肪酸部分は飽和されていても、または不飽和であってもよい。別の実施形態では、脂肪酸部分は、少なくとも１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、少なくとも１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１４個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１４〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１４〜１６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、１６〜１８個の炭素原子を有する。別の実施形態では、脂肪酸部分は、得られたマトリックスのゲルから液体−結晶への遷移温度が少なくとも４０℃となるように選択される。２つの脂肪酸は、同一でも異なっていてもよく、通常、グリセリン部分の１，２位置に結合している。適切なホスファチジルエタノールアミンの非制限的例は、ジメチルジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＬＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１−パルミトイル−２−オレイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、１−オレイル−２−パルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＯＰＰＥ）、およびジエルコイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＥＰＥ）である。別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンは、当該技術分野において既知のいずれか他のホスファチジルエタノールアミンである。各ホスファチジルエタノールアミンは、本発明の別の実施形態を表す。
【００８８】
一実施形態では、「ステロール」は、Ａ環の３位置にヒドロキシル基を有するステロイドを指す。いくつかの実施形態では、ステロールは、マトリックス組成物の重量の約４０％（ｗ／ｗ）までを構成する。別の実施形態では、本発明の方法と組成物のステロールは、動物ステロールである。別の実施形態では、ステロールはコレステロールである。
【００８９】
別の実施形態では、本発明の組成物は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、またはステロール以外の脂質をさらに含む。別の実施形態では、追加の脂質は、ホスホグリセリドである。別の実施形態では、追加の脂質は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、およびホスファチジルイノシトールからなる群から選択される。別の実施形態では、追加の脂質は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびスフィンゴミエリンからなる群から選択される。別の実施形態では、追加の脂質は、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリンおよびセラミドからなる群から選択される。別の実施形態では、任意の２種以上の上記追加の脂質の組み合わせが存在する。別の実施形態では、ポリマー、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ステロール、および追加の脂質（単一または複数）が全てマトリックス組成物中に組み込まれる。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００９０】
追加成分
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は、遊離脂肪酸をさらに含む。本発明のコーティングマトリックス組成物に組み込むことができる遊離脂肪酸の非制限的例は、オメガ−６脂肪酸、オメガ−９脂肪酸、１４個以上の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６個以上の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１８個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６〜２２個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６〜２０個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１６〜１８個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１８〜２２個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、１８〜２０個の炭素原子を有する遊離脂肪酸、リノール酸、リノレン酸およびオレイン酸から選択される。別の実施形態では、遊離脂肪酸は、当該技術分野において既知の別の適切な遊離脂肪酸である。別の実施形態では、遊離脂肪酸は、マトリックス組成物に可撓性を付与する。別の実施形態では、遊離脂肪酸は、インビボ放出速度を遅らせる。別の実施形態では、遊離脂肪酸は、インビボ制御放出の一貫性を改善する。脂肪酸は不飽和であっても飽和していてもよい。別の実施形態では、少なくとも１４個の炭素原子を有する飽和脂肪酸の組み込みが、得られるマトリックス組成物のゲル−液体遷移温度を高める。それぞれのタイプの脂肪酸は、本発明の別の実施形態を表す。
【００９１】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は、トコフェロール（例えば、Ｅ３０７（α−トコフェロール）、β−トコフェロール、Ｅ３０８（γ−トコフェロール）、Ｅ３０９（δ−トコフェロール））をさらに含む。いくつかの実施形態では、トコフェロールは、極性基を有する第１の脂質（例えば、ステロール、コレステロール）の代わりに、またはそれに加えて、マトリックス中に組み込まれてよい。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００９２】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のマトリックス組成物は、当該技術分野において周知の生理学的に受容可能な緩衝塩をさらに含む。生理学的に受容可能な緩衝塩の非限定的例は、リン酸緩衝液である。リン酸緩衝液の典型的な例は、４０部のＮａＣｌ、１部のＫＣｌ、７部のＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏおよび１部のＫＨ２ＰＯ４である。別の実施形態では、緩衝塩は、当該技術分野において既知のいずれか他の生理学的に受容可能な緩衝塩である。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００９３】
治療方法
手術部位感染の予防および処置を目的とする本発明の方法は、現時点で効果的な解がなく、医学界で関心の高い医療ニーズに対処するものである。本発明の方法は、外科手術中および／またはその後に適用される局在型感染の処置および予防を提供する。本発明の方法は、全体的感染率を下げ、院内感染耐性菌を含む既存の感染を克服するまたは減らす。本発明の方法は、種々の組織および実質臓器における術後感染の処置および予防に使用してよい。
【００９４】
いくつかの実施形態では、対象において手術部位感染を予防する、抑制するまたは処置するための方法は、一般的な手術部位感染、および、特に、整形外科手術（例えば、股関節形成術、膝関節置換術、関節全置換術、外傷）、脊椎外科手術、消化器系器官の外科手術（例えば、食道、胃、小腸、大腸、直腸、結腸、虫垂、肝臓、膵臓、胆嚢、胃潰瘍、胃癌手技、開腹胃バイパス手術、虫垂切除手術、結腸切除手術、胆嚢摘出手術、迷走神経切除手術、開腹胆道手術、小腸手術、結腸直腸手術）、心臓手術（例えば、冠動脈バイパス手術、心胸郭移植手術、心臓デバイス植込み手術）、ヘルニア修復、血管手術、帝王切開、前立腺切除、産科および婦人科外科手術（例えば、子宮摘出）、頭頸部癌手術、移植手術（例えば、肺、肝臓、膵臓、腎臓）、神経系外科手術（例えば、深部脳刺激インプラント）および形成手術（例えば、乳房再生、乳房切除）に関連する手術部位感染を抑制するのに好適である。
【００９５】
特定の実施形態では、本発明は、マトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性基材を胸骨の半分の表面および／または周辺軟組織に適用するステップを含む、心臓手術に関連する胸骨創傷部位感染を予防する、抑制するまたは処置するための方法を提供する。このマトリックス組成物は、（ａ）生体適合性ポリマー、（ｂ）ステロールを含む第１の脂質成分、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分、および（ｄ）抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、抗真菌剤およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される薬学的活性剤を含む。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤は、抗生物質である。いくつかの実施形態では、抗生物質は、ドキシサイクリンまたはドキシサイクリンヒクラートである。心臓手術に関連する胸骨創傷感染を予防する、抑制するまたは処置するための方法は、心臓手術後の胸骨創傷バイオフィルム形成の予防または抑制をさらに含む。本明細書で使用される場合、「胸骨創傷部位感染」は、表在性および深部胸骨創傷の両方の合併症を包含する。
【００９６】
特定の実施形態では、本発明は、約１５〜２５％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ、約５〜１５％（ｗ／ｗ）のコレステロール、約５０〜７０％（ｗ／ｗ）のＤＰＰＣとＤＳＰＣとの混合物であってＤＰＰＣとＤＳＰＣとの比が約５：１〜２：１であるＤＰＰＣとＤＳＰＣとの混合物、および約７〜１２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリンを含むマトリックス組成物で含浸された／コーティングされたリン酸三カルシウム粒子またはポリビニルアルコール粒子を胸骨の半分の表面および／または周辺軟組織に適用するステップを含む、心臓手術に関連する胸骨創傷部位感染を予防する、抑制するまたは処置するための方法を提供する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法による組成物で含浸されたまたは完全にもしくは部分的にコーティングされた基材は、手術部位（例えば、切開部位）に直接または切開部位の近位に投与されてよい。いくつかの実施形態では、含浸された／コーティングされた基材粒子は、含浸された／コーティングされた基材粒子を手術部位およびその近傍に散布することにより、手術部位（例えば、切開部位）に投与されてよい。いくつかの実施形態では、コーティングされた基材は粉末として処方される。いくつかの実施形態では、コーティングされた基材粒子は、塩振り容器のような容器または分注器を使って、手術部位およびその近傍に散布されてよい。本明細書で使用される場合、塩振り容器のような容器または分注器は、コーティングされた基材粉末を貯蔵し、コーティングされた基材粒子を分注し得る少なくとも１つの開口部を有する空洞（例えば、管状空洞）を画定する容器を指す。別の実施形態では、本発明のいくつかの実施形態による組成物で含浸されたまたは完全にもしくは部分的にコーティングされた基材は、手術部位（例えば、切開部位）およびその周辺に注入されてよい。あるいは、本発明のいくつかの実施形態による組成物で含浸されたまたは完全にもしくは部分的にコーティングされたスポンジ、発泡体またはシートの形態の基材は、手術部位またはその周辺上にその基材を配置することにより、例えば、マトリックス組成物で含浸されたまたはでコーティングされた少なくとも１片のゼラチンまたはコラーゲンスポンジ、発泡体またはシートで手術部位を被覆することにより、手術部位に投与されてよい。あるいは、本発明のいくつかの実施形態による組成物で含浸されたまたは完全にもしくは部分的にコーティングされた生体適合性基材は、ペーストとして処方され、手術部位およびその近傍に塗布されてよい。典型的には、ペースト状の構成は、適用の前に、本明細書で開示の薬剤でコーティングされた基材を水溶液を使って水和することにより得られる。いくつかの実施形態では、水和は、得られるペーストの手術部位への適用の２時間前までに、好ましくは、得られるペーストの手術部位への適用の１時間前までに、より好ましくは、手術部位への適用の３０分前までに行うべきである。いくつかの実施形態では、ペースト構造は、薬剤でコーティングされた基材と混合される基材水溶液（例えば、食塩水）の量が、それぞれ０．１：１〜１：１（ｗ／ｗ）、好ましくは、それぞれ０．３：１〜０．６：１（ｗ／ｗ）である場合に得られる。
【００９８】
本発明は、外科手術に関連する手術部位感染を予防するまたは処置するための方法を提供し、方法は、手術部位で少なくとも１種の薬学的活性剤の局所制御放出および持続放出を提供するマトリックス組成物で含浸されたおよび／または完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性の基材を手術部位に適用するステップを含む。いくつかの実施形態では、マトリックス組成物は複数の薬学的活性剤を組み込んでいる。いくつかの実施形態では、本発明のマトリックス組成物でコーティングされた基材は、実質的に単一成分として投与されてよい（その他の成分との混合物の一部として投与されるのではなく）。あるいは、それは、異なってコーティングされた基材の２種以上の集団の組み合わせとして手術部位に適用されてよい。例えば、方法は、ある種類の抗生物質を含むコーティングされた基材の第１の集団と混合される別の抗生物質を含むコーティングされた基材の第２の集団の組み合わせを、手術部位に適用するステップを含んでよい。
【００９９】
上述したように、本発明のマトリックス組成物を形成する成分の量、比率および種類は、薬剤の生物物理学的／生化学的特性、薬剤の治療有効量および薬剤の所望の放出速度および／または放出期間に対してポリマー−脂質主成分を調節するように、変えてよい。したがって、本発明の方法は、コーティングされた基材の２種以上の集団の組み合わせの手術部位への適用のステップを包含し、それぞれの基材集団が異なる速度および／または持続期間で薬剤を放出でき、別々のコーティングされた基材集団中の薬剤は、同一であっても異なっていてもよい。理論または作用機序に束縛されることを意図するものではないが、所定の速度および／または持続期間で放出されるように処方された異なる薬剤をそれぞれ含むコーティングされた基材集団の組み合わせの手術部位への適用は、臨床医または当業者に対し、医療ニーズに応じて処置プロトコルを調節することに関して、大きな柔軟性を与える。非制限的例は、２つの集団の薬剤でコーティングされた基材の組み合わせであり、１つは約３〜４週間で放出される第１の抗生物質を含み薬剤でコーティングされた基材の第２の集団は約１〜２週間で放出される第２の抗生物質を含む。
【０１００】
本発明の実施形態によるマトリックス組成物でコーティングされた／含浸された基材は、コーティングされた基材の２種以上の集団の予混合組み合わせとして、または好ましくは、手術部位への適用前に当業者により混合される単一成分として（その他の成分との混合物の一部ではなく）、臨床医または当業者に提供されてもよいことは、強調されなければならない。
【０１０１】
マトリックス組成物の製造方法
本発明の組成物を得るために、耐水性マトリックス中でポリマーと脂質の均一分散物が得られる任意の好適な方法を採用してよい。好都合にも、いくつかの実施形態では、用いられる方法は、製造プロセスのいずれの段階においても水の使用を回避する。
【０１０２】
好都合にも、本発明のマトリックス組成物は、エマルジョンの形成を伴わない方法により調製され、完全に水性媒体の使用を回避し得る。後で乾燥されるエマルジョンの形成は、小胞または微粒子を必然的に生ずる。コーティングされた物品を製造するために、適切な選択揮発性有機溶媒中のポリマー、脂質および抗生物質の混合物を使って目的の表面がコーティングされるであろう。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、一方で、ポリマーおよびステロールが適切な選択揮発性有機溶媒（単一または複数）と混合され、他方で、ポリマー／ステロール混合物と混合される前に、リン脂質が活性医薬品と共にその適切な選択溶剤（単一または複数）と混合される。
【０１０４】
特定の実施形態では、本発明は、マトリックス組成物を製造する方法を提供し、方法は、
（ａ）第１の揮発性有機溶媒中に、（ｉ）生分解性ポリエステルおよび（ｉｉ）ステロールを混合するステップと、
（ｂ）第２の揮発性有機溶媒中に、（ｉ）活性薬剤、（ｉｉ）ホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの混合物、および任意で（ｉｉｉ）例えば、ホスファチジルエタノールアミンなどの追加の脂質成分を別々に混合するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）および（ｂ）から得られる生成物を混合するおよび均一化するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）から得られる均一な混合物と基材を接触させるステップと、を含む。
【０１０５】
別の実施形態では、ホスファチジルエタノールアミンを、ステップ（ｂ）の揮発性有機溶媒に添加されるホスファチジルエタノールアミンの代わりに、またはそれに加えて、ステップ（ａ）の揮発性有機溶媒中に含めてよい。別の実施形態では、生分解性ポリエステルは、ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＬＧＡからなる群から選択される。別の実施形態では、生分解性ポリエステルは、当該技術分野において既知のいずれか他の適切な生分解性ポリエステルである。いくつかの実施形態では、第１の揮発性有機溶媒は、非極性溶媒である。いくつかの実施形態では、第２の揮発性有機溶媒は、水混和性溶媒である。活性薬剤がタンパク質またはペプチドである場合には、タンパク質を変性させないまたはタンパク質の活性を損なうことのない溶剤を選択することが重要である。
【０１０６】
別の実施形態では、揮発性有機溶媒を含むステップ（ａ）の混合物は、ステップ（ｂ）の溶液と混合する前に均一化される。別の実施形態では、ステップ（ａ）で使われる揮発性有機溶媒または揮発性有機溶媒の混合物は、ステップ（ｂ）で使われる有機溶媒または有機溶媒混合物と同じであってもまたは異なっていてもよい。別の実施形態では、ステップ（ｂ）の混合物は、ステップ（ａ）混合物と混合する前に均一化される。別の実施形態では、ステップ（ａ）の混合物中のポリマーは、脂質飽和されている。別の実施形態では、マトリックス組成物は、脂質飽和されている。ポリマーおよびホスファチジルコリンは、マトリックス組成物中に組み込まれるのが好ましい。別の実施形態では、活性薬剤も同様にマトリックス組成物中に組み込まれる。
【０１０７】
別の実施形態では、製造方法の各ステップは、水溶液を実質的に含まない。別の実施形態では、各ステップは、実質的に水またはいずれの水溶液も存在しない。
【０１０８】
混合時に、均一な混合物が形成される。マトリックス組成物でコーティングされるまたは含浸される基材は、上記均一な混合物と混ぜ合わされる。
【０１０９】
製造方法は、ステップ（ｄ）の生成物中に存在する溶媒を蒸発させるステップをさらに含む。溶媒蒸発は通常、ステップ（ｄ）の生成物を加熱することにより行われる。加熱は、室温〜６０℃の一般的な温度で、好ましくは５０℃未満の温度で、より好ましくは４５℃以下の温度で、より好ましくは３０℃以下の温度で溶媒が除去されるまで続けられる。いくつかの実施形態では、溶媒蒸発ステップ中に軽真空（例えば、３００〜６００ｐｓｉ）が用いられる。別の実施形態では、溶媒蒸発のステップ後に真空乾燥のステップが実施される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【０１１０】
脂質飽和の測定方法：次記の方法を使って脂質飽和度を測定し得る。
（ｉ）製造後、マトリックス組成物を水和し、遠心分離または濾過により単離する。マトリックス中に封入されない脂質は、ミセルまたはリポソームを形成し、上清中に特定される。上清およびマトリックスの全脂質含有物が定量化される。このようにして、異なる脂質：ポリマー初期比率の種々の配合物に対して、封入脂質含量対遊離脂質含量が最初に求められる。したがって、実際の実験的最大脂質／ポリマー比率が決定される。
（ｉｉ）製造後、マトリックス組成物をトリチウムタグ水を含む溶液で水和し、トリチウム不含溶液で洗浄し、遠心分離または濾過で単離して、ポリマー質量当たりの封入された水の量が定量化される。これを異なる脂質：ポリマー比率に対し繰り返すことにより、マトリックス組成物中の自由体積を飽和するのに必要な脂質の量が決定される。
【０１１１】
実験の詳細
使用した略語：ホスホエタノールアミン＝ＰＥ；ホスファチジルコリン＝ＰＣ；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン＝ＤＭＰＥ（１４：０）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン＝ＤＰＰＥ（１６：０）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン＝ＤＳＰＣ（１８：０）；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン＝ＤＰＰＣ（１６：０）；リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）。
【０１１２】
実施例１：本発明の特定の実施形態（手術部位感染の処置および予防のための）によるドキシサイクリン含有マトリックス組成物でコーティングされた／含浸された基材（例えば、リン酸三カルシウム粒子、ポリビニルアルコール粒子）の作製手順
【０１１３】
概要：脂質飽和マトリックスを製造するために、次の２種の混合物が生成される。
１．生分解性ポリマーおよび第１の脂質成分（例えば、ステロール）が揮発性有機溶媒と混合され、その示差走査熱量（ＤＳＣ）プロファイルにより測定されるように、脂質飽和ポリマーマトリックスの溶液または懸濁液が得られる。
２．活性薬剤および第２の脂質成分（例えば、少なくとも１種のリン脂質）が第２の揮発性有機溶媒と混合されて第２の溶液または懸濁液が得られる。
３．２つの溶液または懸濁剤が組み合わされ、平衡に達するまで混合される。
４．基材（例えば、ゼラチンスポンジ、コラーゲン発泡体、鉱物基材）がその後、得られたステージ３の溶液と混合される。
５．有機溶媒がその後蒸発されて、薬剤含有脂質飽和ポリマーマトリックスでコーティングされたおよび／または含浸された基材が得られる。
【０１１４】
代表的なプロトコル
下記の手順により、ドキシサイクリンの徐放に適するマトリックス組成物で平均直径１００μｍのリン酸三カルシウム粒子をコーティングした。
【０１１５】
１．ストック溶液の調製：
１．１．ＰＬＧＡ７５／２５のストック溶液（酢酸エチル中の３００ｍｇ／ｍｌ）−ＰＬＧＡ７５／２５をメスフラスコ中に秤取した。酢酸エチルを、そのメスフラスコに添加した。全ＰＬＧＡ粒子が完全に溶解するまで、溶液を撹拌した。
１．２．コレステロールのストック溶液（酢酸エチル中の３０ｍｇ／ｍｌ）−コレステロールをメスフラスコに秤取した。酢酸エチルを、そのメスフラスコに添加した。コレステロールが完全に溶解するまで、溶液をボルテックスした。
１．３．ドキシサイクリンのストック溶液（メタノール中の２１０ｍｇ／ｍｌ）−ドキシサイクリンをメスフラスコに秤取した。メタノールを、そのメスフラスコに添加した。ドキシサイクリンが完全に溶解するまで、溶液をボルテックスした。
１．４．ＤＰＰＣのストック溶液（メタノール／酢酸エチル混合物（９／１４）中の２０６ｍｇ／ｍｌおよび６９ｍｇ／ｍｌのＤＳＰＣ）−ＤＰＰＣおよびＤＳＰＣをメスフラスコに秤取した。メタノール／酢酸エチル（９／１４）を、そのメスフラスコに添加した。溶液を４５℃で５分間インキュベートし、リン脂質が完全に溶解するまでボルテックスした。
【０１１６】
２．コーティング溶液の調製
溶液Ａ−５体積部のコレステロールストック溶液を１体積部のＰＬＧＡストック溶液と混合した。この混合物は、５０ｍｇ／ｍｌのＰＬＧＡおよび２５ｍｇ／ｍｌのコレステロールを含有した。
溶液Ｂ−１８容積部のドキシサイクリン溶液を８２体積部のリン脂質溶液とうまく混合した（セクション１．４を参照）。この混合物は、２２５ｍｇ／ｍｌのリン脂質（５６ｍｇ／ｍｌのＤＳＰＣおよび１６９ｍｇ／ｍｌのＤＰＰＣ）および３７．５ｍｇ／ｍｌのドキシサイクリンを含有した。
溶液ＡＢ−２体積部の溶液Ｂを３体積部の溶液Ａと混合し、３０ｍｇ／ｍｌのＰＬＧＡ７５／２５、１５ｍｇ／ｍｌのコレステロール、９０ｍｇ／ｍｌのリン脂質および１５ｍｇ／ｍｌのドキシサイクリンを含む溶液を得た。
【０１１７】
３．基材コーティング
１．５ｇの基材（例えば、リン酸三カルシウム粉末（１００μｍの粒子）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）粉末、ポリ乳酸（ＰＬＡ）粉末）を３０ｍｍのガラスペトリ皿中に秤取した。
１．５ｍｌの溶液ＡＢをその皿に加えた。
ペトリ皿を４５℃に設定した真空オーブン中に入れ、全溶媒が蒸発するまで（溶媒の存在が検出されなくなるまで）軽真空（約６１０ｍｍ／Ｈｇ）にし、オーブンの電源を切り、完全真空にして全ての残留溶媒を除去した（一晩）。
乾燥後のコーティングしたリン酸三カルシウム粉末を明色保護バイアル中に移し、４℃で貯蔵した。
薬物放出プロファイル：コーティングされた基材を水和し（３７℃で５％血清）、マトリックス組成物で含浸された／コーティングされたリン酸三カルシウム粒子からのドキシサイクリンの放出をＨＰＬＣで追跡し、定量した。放出プロファイルを図１に示す。
【０１１８】
実施例２−本発明の徐放配合物で含浸された／コーティングされたＰＶＡ粒子からの薬剤放出。
【０１１９】
コーティングされた／含浸されたＰＶＡ粒子を実施例１で上記したように調製した。水和（３７℃で５％血清）後の、マトリックス組成物で含浸された／コーティングされたＰＶＡ粒子からのドキシサイクリンの放出をＨＰＬＣで検出および定量した。放出プロファイルを図２に示す。
【０１２０】
図２からわかるように、最初の１時間の放出は、コーティングマトリックス中のドキシサイクリンの約４５％に達した。最初の１時間の放出のさらなる調査は、収集した試料を遠心分離（遠心沈殿）し、さらに分級（４５ｕｍフィルター）した、または逆（分級してさらに遠心分離）の操作を行ったことにより、最初の１時間以内に放出されＨＰＬＣにより検出されたドキシサイクリンの量は少なくとも５０％低かった（例えば、約２０％）ことを明らかにした。理論または作用機序に束縛されるものではないが、収集した試料（収集試料の遠心処理前および／または濾過前）は、配合物から放出されたドキシサイクリン分子以外の、コーティングされたＰＶＡ粒子の小さい断片も含むことが推定される。
【０１２１】
コーティングおよび非コーティングＰＶＡ粒子をＦＴＩＲおよびＳＥＭによりさらに分析した。
【０１２２】
ＰＶＡ粒子とコーティングマトリックスとの間の相互作用の徴候はＦＴＩＲでは認められなかった。
【０１２３】
非コーティングＰＶＡ粒子のＳＥＭ画像は、多孔性の粗い表面領域を有する球状粒子を明らかにした（図３Ａおよび３Ｂ）。コーティングＰＶＡの画像は、粒子の外内両表面がコーティングされていることを示す（図３Ｃおよび３Ｄ）。
【０１２４】
理論または作用機序に束縛されることを意図するものではないが、薬剤含有マトリックスのコーティングが崩壊される直後にＰＶＡが溶解されるという事実により、ＰＶＡの使用は好都合であると思われる。ＰＶＡの体液への暴露により、ＰＶＡの分解と除去が開始され、処置した手術部位に何の痕跡も残さないであろう。
【０１２５】
実施例３−本発明の徐放配合物を含む吸収性ゼラチンスポンジからの薬剤放出。
【０１２６】
１ｃｍ＊１ｃｍのコラーゲンスポンジ片を、２０ｍｌのバイアルに入れた。０．４ｍｌの溶液ＡＢ（実施例１で上記したように）をバイアルに加え、バイアルを室温で１０分間、閉じたまま放置した。溶液ＡＢで含浸したコラーゲンスポンジ片を、溶剤を蒸発させ、その後一晩の真空処理をするために、４ｍｌのバイアルに移した。このコラーゲン片を放出実験に供した。
【０１２７】
水和（３７℃で５％血清）後の、マトリックス組成物で含浸されたゼラチンスポンジ片から周辺へのドキシサイクリンの放出をＨＰＬＣで検出および定量した。
【０１２８】
実施例４−筋肉内手術部位感染の処置のための本発明のいくつかの実施形態によるマトリックス組成物でコーティングされた／含浸されたＴＣＰ顆粒の前臨床試験。
【０１２９】
この試験の目的は、ＳＤラット中で黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２５９２３）と組み合わせた試験品の筋肉内移植により達成された手術部位感染（ＳＳＩ）モデルの誘導後に、細菌増殖の低減における、本発明のいくつかの実施形態によるドキシサイクリンを含むマトリックス組成物でコーティングされたリン酸三カルシウム顆粒（約１００μｍ）（「試験品」）の効力を評価することである。「試験品」の調製は、実施例１に記載されている。
【０１３０】
全ての前臨床試験は、イスラエル国動物実験規制のためのガイドラインに従って、および研究機関倫理委員会に従って行った。
【０１３１】
動物モデル：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）（商標）ＳＤ（登録商標）（商標）系雄ラット、１１〜１２週齡。
【０１３２】
細菌接種材料：２つのそれぞれ１ｘ１０７および１ｘ１０８ＣＦＵ／ｍｌの濃度に分割された、すぐに使用できる状態で供給されるＡＴＣＣ２５９２３源由来の黄色ブドウ球菌。
【０１３３】
試験材料：合成リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）−「すぐに使用できる」粉末として供給される、実施例１に記載のようにドキシサイクリンを含むマトリックス組成物でコーティングされた５０〜１００μｍのＣａｍＢｉｏｃｅｒａｍｉｃ製顆粒。外科手術の前に、ビークル材料を無菌状態で５０±２ｍｇの分割量に分割し、ガラスバイアルに入れる（移植部位当たり１分割量）。
【０１３４】
試験群および用量の構成：
下の表１に、試験に含まれる実験群を示す。
【表１】
2017534585.tif 000003
【０１３５】
試験手順：
手術前準備：動物は、外科手術の約１〜２時間前に皮下注射によりオピオイド鎮痛薬（投与量レベル約０．０７５ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン）を投与される。全ての場合について、動物はイソフルラン吸入（酸素中２〜４％、流量０．８〜１．２Ｌ／分）により全身麻酔を受ける。
【０１３６】
無菌条件下で試験材料の筋肉内ポケットへの移植をそれぞれの動物で次のように行った（未処置動物を除く）。
【０１３７】
動物を腹臥位位置で加熱面上に置く。殿筋の可視化が得られるまで、脊柱の右約２ｃｍの胸腰椎領域で長手方向皮膚切開を行った。ブラントジセクション技術または外科用ブレードを使って約２ｃｍ長さ、１ｃｍ深さのポケットが殿筋中に形成される。
【０１３８】
試験材料をポケット中に薬包紙から直接に注ぎ込み、同時に、ポケットの縁部を鉗子で引っ込める。その後、ポケットの縁部を引っ込めている間に、５０μｌの細菌懸濁液（それぞれの濃度の）または生理食塩水（対照試料として）を、ピペットを使って形成されたポケット中に投与する。適切な縫合材料および止血鉗子をそれぞれ使用して、簡単な断続縫合により筋肉系および皮膚を閉じる。
【０１３９】
生理食塩水で濯いだ後にＰｏｌｙｄｉｎｅ溶液を適用することにより、閉じた切開部の血液残留物を除去する。
【０１４０】
術後ケア：動物の皮下に約０．０７５ｍｇ／ｋｇの用量で毎日２回、術後３日までブプレノルフィンを投与する。
【０１４１】
観察および検査：期間−約１４日間。臨床的徴候および体重をモニターする。切開部位を検査し、１日１回評価する。さらに、より深部組織の局所反応を評価するために手術部位をマニュアル触診し、５等級尺度で下記のように等級分けする：０＝触知できる結節なし、１＝わずかに触知できる結節あり、２＝０．２５〜０．５ｃｍ直径の結節、３＝直径０．５ｃｍ超の結節、４＝膿瘍発現。
【０１４２】
全動物の全体移植部位の領域を採取、秤量し、個別に１０ｍｌの生理食塩水を満たした標識バイアル中に入れる。微生物学的アッセイを実施するまで、バイアルを氷上に置く。
【０１４３】
組織中の細菌の定量：
それぞれの試験部位を無菌のはさみを使って無菌状態で小片に切断し、ポケットの内容を露出させる。
【０１４４】
食塩水中の細かく切り刻んだ組織の懸濁液を１分間ボルテックスする。
【０１４５】
食塩水中の懸濁液の１０倍希釈液を調製する（最大接種菌量で１０−５まで）。
【０１４６】
その後、供試体を選択的寒天上および血液寒天上に播種する。３７℃で２４〜４８時間のインキュベーション後、それぞれの培地中の回収細菌数を定量し、試料当たりのコロニー形成単位として表す。
【０１４７】
効力評価結果を次の表２に示し、図４にまとめている。
【表２】
2017534585.tif 000004
【０１４８】
結論：この試験で得られた巨視的な観察、微生物学的アッセイおよび病理組織学的評価を含む結果は、ドキシサイクリンを含む配合物でコーティングされた基材（例えば、合成リン酸三カルシウム）は、ＳＤラットの筋肉内手術部位感染（ＳＳＩ）モデルにおける細菌増殖を著しく減少させたことを明確に示している。
【０１４９】
病理組織学−外科手術の１４日後、動物を屠殺し、全移植部位領域の炎症反応の程度を巨視的に評価した。群番号２、３、４および５の動物番号７、１１、１８、および２３をそれぞれ採取、秤量し、試料中の細菌の定量を行うための微生物学的評価に供した。
【０１５０】
スライド調製：組織学的処理を以下のように行った。各試料を脱灰し、整えて、パラフィンに埋め込み、３つのそれぞれ約５ミクロン厚さの切片を、相互に約５００ミクロンの間隙を置いて切り出した。３つのスライドのそれぞれをヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。
【０１５１】
病理組織学的評価：残留移植材料の量および細菌コロニーの存在を評価し、次の分類尺度に従ってスコア化した：０＝残留する移植片／細菌コロニーなし、１＝材料／細菌コロニーの１つまたは２つの小さいフォーカス、２＝複数の小さい残留する材料／細菌コロニー（残留する材料／細菌コロニーの大きなフォーカスを含むかまたは含まない）、３＝残留する材料／細菌コロニーの複数の大きなフォーカス、４＝手術部位を満たす大量の残留する材料／細菌コロニー。
【０１５２】
結果：剖検での試験部位の巨視的評価：
一般に、両ＴＣＰ処置群（すなわち、群番号２および４）に割付けられたほとんど全ての動物で、０．５〜２ｃｍの直径の隆起が試験部位の中央で観察された。さらに、群２および４の試験部位のほとんどにおいて、皮膚の内側組織への癒着は認められなかった。
【０１５３】
対照的に、群３に割付けられた６匹の動物中の２匹の動物の試験部位および群５に割付けられた６匹の動物の内の１匹の試験部位で組織のごくわずかな上昇が検出された。
【０１５４】
病理組織学的知見：
群２および４のそれぞれの動物番号７および１８−１ｘ１０７または１ｘ１０８ＣＦＵ／ｍｌの細菌と組み合わされたＴＣＰ：殿筋中の筋肉内ポケットは、肉芽腫性（すなわち、マクロファージ、巨細胞）反応物に取り囲まれた多形核細胞（膿瘍形成）、壊死およびビークル要素（ＴＣＰ）顆粒の集合物を含有していた。全体反応部位は、初期成熟莢膜反応物によりに取り囲まれている。多数の細菌コロニーもまた、膿瘍に密接して、および膿瘍内で特定されている。膿瘍形成は、等級３にスコア化される。
【０１５５】
群３および５のそれぞれの動物番号１１および２３−１ｘ１０７または１ｘ１０８ＣＦＵ／ｍｌの細菌と組み合わされた「試験品」：殿筋中の筋肉内ポケットは、肉芽腫性（すなわちマクロファージ、巨細胞）反応物に取り囲まれたリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）顆粒（移植試験デバイスの成分の１つである）集合物を含有し、また、散発性の極小限（等級１）の単核細胞浸潤を含み、細菌増殖を低減させることにおいて優れた可能性を示した。
【０１５６】
結論：群２および４の試料（ＴＣＰのみの移植）：殿筋中の筋肉内ポケットは、ビークル要素（ＴＣＰ）顆粒および多数の細菌種の存在に関連する膿瘍形成を含んでいた。群２および４由来の試料で認められる反応を比較する場合、いずれの要素および／またはスコアにおいても明らかな差異は存在しない。
【０１５７】
群３および５の試料（「試験品」）：殿筋中の筋肉内ポケットは、肉芽腫性（すなわちマクロファージ、巨細胞）反応物に取り囲まれたリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）顆粒集合物、および散発性の極小限の単核細胞浸潤を含み、細菌増殖を低減させることにおいて優れた可能性を示した。群３および５由来の試料で認められる反応を比較する場合、いずれの要素および／またはスコアにおいても明らかな差異は存在しない。手術部位の細菌の増殖を低減することにおいて、試験化合物は極めて効果的であったと結論付けることができる。
【０１５８】
実施例５−本発明のいくつかの実施形態によるマトリックス組成物でコーティングされたＴＣＰ粒子の存在下での定着したバイオフィルムの根絶。
【０１５９】
ＭＢＥＣ（商標）（最小バイオフィルム根絶濃度）生理学的および遺伝的アッセイを使って、定着したバイオフィルムの根絶における本発明の実施形態によるマトリックス組成物でコーティングされたリン酸三カルシウム顆粒の有効性を測定した。
【０１６０】
ＭＢＥＣ（商標）試験方法概要：ＭＢＥＣ（商標）試験方法は、ハイスループット選別アッセイにおける種々の細菌性バイオフィルムを増殖させ、処理するのに必要な操作パラメータを指定する。このアッセイデバイスは、９６個のペグを備えたプラスチック蓋および対応する最大２００μＬの作業容積を有する９６個の個別ウエルを備えた受け側プレートから構成される。バイオフィルムは、緩やかな混合を伴うバッチ培養ベースモデル（すなわち、個々のウエルへのまたはそこからの栄養素の流れがないモデル）中でペグ上に定着する。定着したバイオフィルムは、消毒剤効力試験のために、新しい受け側プレートに移される。
【０１６１】
試料説明：
試験した各試料セットには、下の表３に示す群を含めた。
【表３】
2017534585.tif 000005
【０１６２】
試験生物：黄色ブドウ球菌（骨髄炎関連株）；入手源：ＡＴＣＣ２９２１３；
希釈／誘発培地：１，０００ｘＴＳＢ＋１０％ヒト血清  ２４時間；成長培地／寒天：トリプチックソイブロス／リプチックソイ寒天培地、好気条件で２４時間。
【０１６３】
試験方法の概要：ヒドロキシアパタイトコーティングＭＢＥＣ（商標）Ｐ＆Ｇアッセイを使った、高スループット抗菌薬感受性試験の実験手順。この標準的プロトコルを一連の小さいステップに分解し、それぞれのステップを以下のセクションで詳細に説明する。
【０１６４】
１．培養／接種材料調製：
低温ストック（−７０℃）を使って、黄色ブドウ球菌の最初の継代培養をＯＳＡ（生物体特異的寒天）上で画線培養により行った。プレートを適切な増殖条件下で２０±２．０時間インキュベートし、４℃でさらに貯蔵した。
【０１６５】
第１の継代培養から受け継いで第２の継代培養を、ＯＳＡ上で画線培養により行った。プレートを適切な増殖条件下で２０±２．０時間インキュベートした。第２の継代培養から単離したコロニーを無菌状態下でＯＳＡプレートから取り出し、５０ｍＬの滅菌した細菌液体増殖ブロス中に接種し、続けて、適切な増殖条件下で２０±２．０時間インキュベートした（１５０ｒｐｍで）。
【０１６６】
およそ１０６ＣＦＵ／ｍｌの細胞密度に、接種材料を調節した。
【０１６７】
試料（１００μＬ）の希釈した生物体を、系列希釈およびＯＳＡ上の３回反復実施スポット平板培養による接種材料検査のために使用した。
【０１６８】
誘発プレートの調製：無菌対照を除いて、１５０μＬの残りの希釈生物体をＭＢＥＣ（商標）Ｐ＆Ｇデバイスのそれぞれ対応するウエルに入れた（表５）。デバイスを、３７±１℃の加湿インキュベーター中のオービタルシェーカー（１１０ＲＰＭ）上に置いた。
【０１６９】
無菌対照試料：火炎殺菌したプライヤーを使って、ＢＧＣＨウエルからペグを切り離した。各ペグを２００μＬの中和剤中に入れた。ペグを３０分間超音波処理した。次に、回収懸濁液を系列希釈し、ＯＳＡ上でスポット平板培養した。これはバイオフィルム増殖検査として機能した。
【０１７０】
２００μＬの無菌ＴＳＢを誘発プレートのウエルＧＣおよびＳＣ−Ｍにそれぞれ添加した。これらは、各生物体のそれぞれの試験の、無菌対照（ＳＣ）および増殖対照（ＧＣ）として機能した。ＢＧＣｈは、バイオフィルム増殖検査である。Ｎウエルは、中和剤毒性対照であり、Ｎ：５０は、中和剤効力対照である。
【表４】
2017534585.tif 000006
【０１７１】
滅菌した９６ウエルマイクロタイタープレートを使って、無菌状態で下記を行って、表４に挙げた誘発プレートを準備した。
【０１７２】
中和対照：２００μＬの中和剤を、Ｎ：５０ウエル中の３００μｇのドキシサイクリンに加えた（Ｄ／Ｅ（中和剤）中のドキシサイクリンの最終濃度は、１．５ｍｇ／ｍＬである）。
【０１７３】
中和剤毒性対照：２００μＬの中和剤をＮウエルに加えた。
【０１７４】
殺生物剤無菌対照：６０ｍｇのＴＣＰ、試験品およびＴＣＰ＋ドキシサイクリンをＳＣ  Ａ〜Ｃウエルに加えた。
【０１７５】
予め形成されたバイオフィルムに対する抗菌性チャレンジ：ＭＢＥＣデバイスの蓋を食塩水中に（約３０秒）浸漬することにより蓋に形成されたバイオフィルムを濯いでプランクトン様の細胞を取り出した。その後、蓋を誘発プレートの上に置き、回転振盪機を用いて１１０ｒｐｍ、３５±２℃で２４±２時間インキュベートした。
【０１７６】
バイオフィルム回収：インキュベーション（上記で指定）後、蓋を食塩水中に浸漬する（約２０〜３０秒）ことによりプランクトン様の細胞をバイオフィルムから洗い落とした。次に、蓋を中和剤／回収プレートに移し、超音波処理器中に入れて（約３０分）生き残っているバイオフィルムを遊離させた。
【０１７７】
プランクトン様物のＭＢＣの決定：誘発プレートの各ウエルから２０μＬを取り出し、１８０μＬのＤＥ中和剤を含む新しい９６ウエルプレートの対応するウエル中に入れた。プレートを３５±２℃で２４±２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＭＢＣ結果を目視で決定した。
【０１７８】
ＬＯＧ１０減少：超音波処理後、ＭＢＥＣ（商標）プレートの各ウエル由来の１００μＬを、９６ウエルマイクロタイタープレートの最初の１２個の空のウエルの第１列に入れ、８列のそれぞれを下方にさらに１０倍希釈した（１００〜１０７希釈）。次に、各ウエル由来の５μＬを作製したＯＳＡプレートのスポッティングに使用した。寒天プレートを３７±１℃でインキュベートし、インキュベーションの約２４〜４８時間後、計数した。プレートで計数したコロニーの数の相加平均を計算した。
【０１７９】
１００μＬの滅菌した中和剤をそれぞれの回収プレートのウエルに加えて、２００μＬの容積まで継ぎ足して戻した。補充したプレートを３５±２℃で２４±２時間インキュベートした。
【０１８０】
比較器ＭＢＥＣの結果を、２４±２時間のインキュベーション後にプレートリーダーを使って測定した。
【０１８１】
１つのペグに対するｌｏｇ密度を以下のように計算した：
ＬＯＧ１０（ＣＦＵ／ペグ）＝ＬＯＧ１０［（Ｘ／Ｂ）（Ｄ）］式中、Ｘ＝平均ＣＦＵ；Ｂ＝播種量（０．０２ｍＬ）；Ｄ＝希釈。
【０１８２】
計算されたｌｏｇ密度の平均を計算することにより、全体のバイオフィルム蓄積を求めた。
【０１８３】
それぞれの希釈に対するＬＯＧ１０減少を以下のように計算した：ＬＯＧ１０減少＝平均ＬＯＧ１０増殖対照−平均ＬＯＧ１０試験試料。
【０１８４】
結果：
平均ＬＯＧ１０ＣＦＵ／ペグ  回収量を表５に示す。
【表５】
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【０１８５】
Ｌｏｇ減少を表６に示す。
【表６】
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【０１８６】
ＭＢＣおよびＭＢＥＣ目視読みデータを表７に示す。
【表７】
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【０１８７】
結論：ｌｏｇ減少データは、試験品（本発明の実施形態によるマトリックス組成物でコーティングされたＴＣＰ顆粒）は、予め形成されたバイオフィルムを３．０％の最小濃度でなんとか死滅させ、また、１．０％でも効果的であった（９９％超を死滅させる）。対照的に、ＴＣＰと非配合ドキシサイクリンは、１０％以上の濃度で効果的であった。
【０１８８】
実施例６−本発明のいくつかの実施形態によるマトリックス組成物でコーティングされたＴＣＰ粒子の存在下でのバイオフィルム形成の抑制。
【０１８９】
本発明の実施形態によるマトリックス組成物でコーティングされたリン酸三カルシウム顆粒のバイオフィルム形成の抑制における有効性を、ＭＢＥＣ（商標）（最小バイオフィルム根絶濃度）生理学的および遺伝的アッセイ（このシステムは、上記実施例５で記載される）を使って、細菌性ｌｏｇ減少値を計算することにより評価した。
【０１９０】
培養／接種材料調製は、上記実施例５に記載の手順に従った。
【０１９１】
誘発プレートの調製：
【表８】
2017534585.tif 000010
【０１９２】
滅菌した９６ウエルマイクロタイタープレートを使って、以下を無菌状態で行い、上記誘発プレートを準備した。
【０１９３】
効力対照：１５０μＬの中和剤中をＮ：５０ウエル中の６７２μｇのドキシサイクリンに加えた（Ｄ／Ｅのドキシサイクリンの最終濃度は４．４８ｍｇ／ｍＬであった）。
【０１９４】
中和剤毒性対照：１５０μＬの中和剤中をＮウエルに加えた。
【０１９５】
殺生物剤無菌対照：６０ｍｇの試験品をＳＣウエルに加えた。
【０１９６】
６０ｍｇのそれぞれのＴＣＰおよび試験品を、表８の縦列１〜９のレイアウトのように添加した（ｎ＝３）。
【０１９７】
無菌対照を除いて、１５０μＬの接種した溶媒をバイオフィルム形成／チャレンジ９６ウエルプレートの各ウエルに加えた。
【０１９８】
バイオフィルム形成抑制のための抗菌性チャレンジ：蓋を誘発プレートに移し、回転振盪機を用いて１１０ｒｐｍ、３５±２℃で２４±２時間インキュベートした。ＭＢＥＣデバイスの蓋をリンスプレート（ウエル当たり２００μＬの食塩水）中に３０秒間浸漬することにより蓋に形成されたバイオフィルムからプランクトン様の細胞を濯ぎ出した。
【０１９９】
指定の接触時間後に、ＭＢＥＣ（商標）蓋を中和剤プレート（ウエル当たり２００μＬの中和剤）に移した。
【０２００】
プレートを超音波処理器中に入れ、３０分間超音波処理して、生き残っているバイオフィルムを遊離させた。
【０２０１】
プランクトン様物のＭＢＣおよびＬＯＧ１０減少の決定を上の実施例５に記載のように行った。
【０２０２】
平均ｌｏｇ１０回収量を下の表９にまとめる。
【表９】
2017534585.tif 000011
【０２０３】
Ｌｏｇ減少を表１０に示す。
【表１０】
2017534585.tif 000012
【０２０４】
ＭＢＣおよびＭＢＥＣ目視読みデータを表１１に示す。
【表１１】
2017534585.tif 000013
【０２０５】
結論：Ａ対照化合物（ＴＣＰのみ）は、チャレンジ期間全体にわたり、および全ＴＣＰ試験濃度で、良好な回収量および増殖であった。
【０２０６】
Ｂ試験化合物は、全ての試験濃度で、試験ウエル中に播種された細菌を完全に死滅させた。ＭＢＣデータは、すべての細胞が死滅し、試験濃度で単純に抑制したのではないことを示す。
【０２０７】
実施例７−胸骨手術部位感染の処置のための本発明のいくつかの実施形態によるマトリックス組成物でコーティングされた／含浸されたＴＣＰ粒子の前臨床試験。
【０２０８】
この試験の目的は、ニュージーランド白ウサギ中で黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２５９２３）と組み合わせた試験品の胸骨移植により達成された手術部位感染（ＳＳＩ）モデルの誘導後に、細菌増殖の低減における、本発明のいくつかの実施形態によるドキシサイクリンを含むマトリックス組成物でコーティングされたリン酸三カルシウム顆粒（約１００μｍ）（「試験品」）の効力を評価することである。「試験品」の調製は、実施例１に記載されている。
【０２０９】
説明：
ニュージーランド白ウサギに対し、半胸骨深さでの胸骨欠損を生じさせる。１２匹のニュージーランド白ウサギは６匹の動物の２つの同等の群に無作為に分割される。それらは胸骨正中切開を受け、所定の較正された細菌接種用量と混合され形成された間隙（例えば、胸骨欠損）中に置かれた「対照品」（非コーティングＴＣＰ）または「試験品」（実施例１に記載のように調製されたマトリックス組成物でコーティングされた／含浸されたＴＣＰ粒子）のいずれかを適用された。
【０２１０】
ウサギは、筋肉内に投与されるケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）およびアトロピン（１〜３ｍｇ／ｋｇ）を使って麻酔され、挿管後、イソフルランで維持される。
【０２１１】
胸骨切開は標準的無菌技術を使って実施される。半胸骨深さでの胸骨欠損を生じさせる。細菌接種材料と別々に混合された等量の対照品または試験品を適用して切断骨表面を被覆し、止血までの時間を記録した。胸骨を手術により閉じる（胸骨の半分は、モノフィラメント縫合で固定され、切開部は、層状に閉じられる）。総体的な健康について、毎日の観察を行った。６週間後に動物を屠殺した。Ｘ線検査、組織学、血液学的および機械的な分析のために各胸骨を採取し、胸骨治癒を評価した。
【０２１２】
前述の特定の実施形態の記載は、現在の知識を適用することにより、他者が過度の実験を行わず、また一般的概念から逸脱せずに、様々な適用例に向けてそのような特定の実施形態を容易に改良および／または適合させることができるという本発明の一般的性質を完全に明らかにしており、それゆえそのような適合および改良は、開示された実施形態の均等物の意味および範囲に入るものと解釈すべきであり、また、そう解釈されることを意図している。本明細書で用いられた表現または用語は、説明を目的とし、限定を目的とするものではないことを理解すべきである。様々な開示された機能を実践するための手段、材料、およびステップは、本発明から逸脱せずに様々な代替形態をとることが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年5月25日(2017.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外科手術に関連する手術部位感染の処置または予防において使用するための生分解性基材であって、（ａ）生体適合性ポリマーと、（ｂ）少なくとも１種のステロールを含む第１の脂質成分と、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分と、（ｄ）薬学的活性剤、とを含むマトリックス組成物で、含浸されたまたは完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性基材。
【請求項２】
全体の術後感染率の低減、手術前に存在し得る軟部組織感染の根絶、前記手術部位でのバイオフィルム形成の抑制および前記手術部位での既存のバイオフィルムの根絶の内の少なくとも１つに対し有用である、請求項１に記載の生分解性基材。
【請求項３】
感染が院内感染の細菌によって引き起こされる、請求項１または２に記載の生分解性基材。
【請求項４】
感染がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項５】
前記外科手術が、整形外科手術、脊椎外科手術、消化器系器官の外科手術、心臓手術、ヘルニア修復、血管手術、帝王切開、前立腺切除、産婦人科外科手術、頭頸部癌手術、移植手術、神経系外科手術および形成手術から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項６】
適正な手術部位準備、全身性の予防的抗生物質投与、細胞療法、ならびに手術前後の酸素補給、正常体温の維持および血糖コントロールによる宿主の強化からなる群より選択される種菌を減らすための標準的なケア手順に追加して実施される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項７】
心臓外科手術に関連する胸骨創傷部位感染の処置または予防において使用するための生分解性基材であって、（ａ）生体適合性ポリマーと、（ｂ）少なくとも１種のステロールを含む第１の脂質成分と、（ｃ）少なくとも１２個の炭素の脂肪酸部分を有する少なくとも１種のリン脂質を含む第２の脂質成分と、（ｄ）薬学的活性剤、とを含むマトリックス組成物で、含浸されたまたは完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性基材。
【請求項８】
感染が院内感染の細菌によって引き起こされる、請求項７に記載の生分解性基材。
【請求項９】
感染がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる、請求項７または８に記載の生分解性基材。
【請求項１０】
前記生分解性基材が、鉱物基材、天然ポリマー材料、水溶性合成ポリマーおよび生体吸収性疎水性物質からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項１１】
前記生分解性基材が、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、オキシアパタイト、ウォラストナイト、アパタイト／ウォラストナイトガラスセラミックス、灰長石、フッ化カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸テトラカルシウム、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、アグレライト、デビトライト、カナサイト、金雲母、モネタイト、ブルシャイト、リン酸オクタカルシウム、フィットロッカイト、コーディエライト、ベルリナイト、コンベアイト、リン酸結晶、リン酸一水素二ナトリウム、およびその他のリン酸塩ベースバイオセラミックスからなる群より選択される鉱物基材である、請求項１０に記載の生分解性基材。
【請求項１２】
前記生分解性基材が、ゼラチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸のポリイオン錯体などのヒアルロン酸誘導体、トリエタノールアミンアルギネート、カゼイン、ケラチン、ミオシンおよび／またはフィブロイン、コラーゲン、サクシニル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲンなどのコラーゲン誘導体、コンドロイチンサルフェート、キトサン、メチルピロリドンキトサンなどのキトサン誘導体、ポリアミノガラクトサミンからなる群より選択される天然ポリマー材料である、請求項１０に記載の生分解性基材。
【請求項１３】
前記基材が、水溶性合成ポリマーである、請求項１０に記載の生分解性基材。
【請求項１４】
前記基材が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、請求項１３に記載の生分解性基材。
【請求項１５】
前記生分解性基材が、約２００ミクロン（μｍ）未満の平均粒径を有する粒子からなる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項１６】
前記生分解性基材が、約１５０ミクロン（μｍ）未満の平均粒径を有する粒子からなる、請求項１５に記載の生分解性基材。
【請求項１７】
前記生分解性基材が、５０〜１５０ミクロン（μｍ）の範囲の平均粒径を有する粒子からなる、請求項１６に記載の生分解性基材。
【請求項１８】
前記生分解性基材が、５０〜１００ミクロン（μｍ）の範囲の平均粒径を有する粒子からなる、請求項１７に記載の生分解性基材。
【請求項１９】
大部分の粒子が、球状のおよび／または楕円状である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項２０】
前記マトリックス組成物が、少なくとも１２個の炭素を有する脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの組み合わせから選択されるリン脂質を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項２１】
前記リン脂質が、１４〜１８個の炭素を有する脂肪酸部分を有するホスファチジルコリンまたはホスファチジルコリンの組み合わせである、請求項２０に記載の生分解性基材。
【請求項２２】
前記マトリックス組成物中の生体適合性ポリマーが、ＰＬＡ（ポリ乳酸）、ＰＧＡ（ポリグリコール酸）およびＰＬＧＡ（ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸））からなる群より選択される生分解性ポリエステルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項２３】
前記マトリックス組成物中の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項２４】
前記薬学的活性剤が、抗生物質、防腐剤、抗炎症剤、抗真菌剤およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項２５】
前記薬学的活性剤が、複数の抗生物質を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項２６】
前記薬学的活性剤が、少なくとも１種の抗生物質および少なくとも１種の抗炎症剤を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項２７】
前記抗生物質が、ペニシリン抗生物質、セフェム抗生物質、マクロライド抗生物質、テトラサイクリン抗生物質、ホスホマイシン抗生物質、アミノグリコシド抗生物質、および新規キノロン抗生物質からなる群より選択される、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項２８】
前記抗生物質が、ドキシサイクリンおよびドキシサイクリンヒクラートから選択されるテトラサイクリンである、請求項２７に記載の生分解性基材。
【請求項２９】
前記マトリックス組成物中のステロールが、コレステロールである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項３０】
合計脂質の前記生体適合性ポリマーに対する重量比が、１：１〜９：１（両端含む）である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項３１】
前記コーティングされた基材が、約６０〜９０％（ｗ／ｗ）の基材および１０〜４０％（ｗ／ｗ）の前記マトリックス組成物を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項３２】
前記コーティングされた基材が、約７０〜９０％（ｗ／ｗ）の基材および１０〜３０％（ｗ／ｗ）の前記マトリックス組成物を含む、請求項３１に記載の生分解性基材。
【請求項３３】
前記マトリックス組成物が、水を実質的に含まない、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項３４】
前記コーティングされた基材が水性環境中で維持される場合、前記マトリックス組成物が前記薬学的活性剤の徐放をもたらし、少なくとも３０％の前記薬学的活性剤が前記組成物からゼロ次反応速度で放出される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【請求項３５】
外科手術に関連する手術部位感染の処置または予防における使用のための生分解性基材であって、（ａ）１５〜２５％（ｗ／ｗ）のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）；（ｂ）５〜１５％（ｗ／ｗ）のコレステロール；（ｃ）５０〜７０％（ｗ／ｗ）の１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）と１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）との混合物であって、ＤＰＰＣのＤＳＣＰに対する比が約５：１〜２：１である混合物；および（ｄ）７〜１２％（ｗ／ｗ）のドキシサイクリンまたはドキシサイクリンヒクラートを含むマトリックス組成物で、含浸されたまたは完全にもしくは部分的に表面コーティングされた生分解性基材であって、前記基材が前記コーティングされた基材の約８０〜９０％（ｗ／ｗ）を構成しかつ前記マトリックス組成物が前記コーティングされた基材の合計重量の約１０〜２０％（ｗ／ｗ）を構成する、生分解性基材。
【請求項３６】
前記コーティングされた生分解性基材がその適用の前にペーストとして処方される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の生分解性基材。
【国際調査報告】
2017534585.tif 000021
2017534585.tif 000022
2017534585.tif 000023