(57)【要約】  式（１）2017528446.tif 000049［式中、Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒは、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物の医薬上許容される量の化合物を患者に投与する工程を含む哺乳動物におけるリンパ腫の治療方法。治療するべきリンパ腫は、特に活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）から選ばれるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。【選択図】  なし
2017528446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2017528446.tif 000047
［式中、
Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物である医薬上許容される量の化合物を患者に投与する工程を含む、哺乳動物における活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）からなる群から選ばれるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療方法。
【請求項２】
哺乳動物におけるＤＬＢＣＬの治療方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＤＬＢＣＬの細胞が、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物への曝露時に、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−２１−３ｐ又はそれらの組み合わせからなる群から選ばれるマイクロＲＮＡ量の減少を示す、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ＤＬＢＣＬの細胞が、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物への曝露時に、マイクロＲＮＡ  ｍｉＲ−９６−５ｐの量の増加を示す、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
さらに他の治療剤を投与することを含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
他の治療剤が、ｍ−ＴＯＲ阻害剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
他の治療剤が、ＢＴＫ阻害剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
他の治療剤が、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
他の治療剤が、免疫調節剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
他の治療剤が、ＤＮＡアルキル化剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
他の治療剤が、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である、請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである、請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
チエノトリアゾロジアゼピン化合物が、固体分散体として形成する、請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
固体分散体が、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
医薬上許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比で有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
固体分散体が、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１４〜１６の何れか１項に記載の方法。
【請求項１８】
固体分散体が、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す、請求項１４〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む、請求項１４〜１８の何れか１項に記載の方法。
【請求項２０】
固体分散体が、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）からなる群から選ばれるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に用いるための式（１）
【化２】
2017528446.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物。
【請求項２２】
活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）からなる群から選ばれるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に用いるための請求項２１に記載の化合物及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体。
【請求項２３】
請求項１４〜２０の何れか１項に記載の固体分散体を含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む哺乳動物におけるリンパ腫の治療方法であって、上記式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、リンパ腫細胞におけるヒストンのアップレギュレーションをもたらす方法。
【請求項２４】
上記式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、さらにリンパ腫細胞におけるＭＹＣ遺伝子をダウンレギュレートする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
上記式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、ＮＦＫＢ、ＴＬＲ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の１以上のメンバーをダウンレギュレートする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ＮＫＦＢ、ＴＬＲ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の１以上のメンバーが、ＭＹＤ８８、ＩＲＡＫ１、ＴＬＲ６、ＩＬ６、ＳＴＡＴ３、及びＴＮＦＲＳＦ１７からなる群から選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
上記式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、ＩＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３から選ばれる少なくとも１つのＮＦＫＢ標的遺伝子をダウンレギュレートする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
エベロリムス、イブルチニブ、デシタビン、レナリドマイド、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸、ロミデプシン、及びベンダムスチンからなる群から選ばれる少なくとも１種の他の治療剤を、同時又は順次投与する、請求項２３〜２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２９】
患者から癌細胞を得ること；
癌細胞の遺伝子発現プロファイルを決定すること；
患者の癌細胞の遺伝子発現プロファイルが、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物への感受性に関連する少なくとも１つの遺伝子で陽性である場合に、医薬上許容される量の請求項１に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を患者に投与すること
を含む哺乳動物におけるリンパ腫の治療方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの遺伝子が、ＮＦＫＢ、ＴＬＲ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のメンバーからなる群から選ばれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ＮＫＫＢ、ＴＬＲ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のメンバーが、ＭＹＤ８８、ＩＲＡＫ１、ＴＬＲ６、ＩＬ６、ＳＴＡＴ３、及びＴＮＦＲＳＦ１７からなる群から選ばれる、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、向上した溶解度及び生物学的利用能を有し且つ固体分散体の形態で提供できるチエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いるリンパ腫の治療方法を説明する。特に、本開示は、向上した溶解度及び生物学的利用能を有し且つ固体分散体の形態で提供できるチエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療方法を説明する。
【背景技術】
【０００２】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、最も一般的なリンパ腫であり、全ての症例の３０％〜４０％を占める。治癒率の大幅な改善にもかかわらず、多くのＤＬＢＣＬ患者で治療選択肢が欠けている。ヒストン修飾、ＤＮＡメチル化及びマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含むノンコーディングＲＮＡの発現量の異常な変化は、ＤＬＢＣＬの発病の一因となり、潜在的な治療標的であることを意味する。化合物（１−１）は、遺伝子転写に寄与するエピジェネティックなリーダーであるｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａ  ｔｅｒｍｉｎａｌ（ＢＥＴ）タンパク質を標的する。血液腫瘍モデル及び充実性腫瘍モデルにおいて前臨床活性を示し、進行中の腫瘍学第Ｉ相試験において早期の結果が有望である。しかしながら、これまでのところ、ｍｉＲＮＡｓ調節に対するＢＥＴブロモドメイン阻害のゲノム全般の効果に関するデータが存在しない。
【０００３】
本明細書の下記に記載される式（１）の化合物は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４を含むＢＥＴ（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｔｅｒｍｉｎａｌ）タンパク質として知られるタンデムブロモドメイン（ＢＲＤ）を含有する転写制御因子ファミリーに対するアセチル化ヒストンＨ４の結合を阻害することが示された。米国特許出願公開２０１０／０２８６１２７  Ａ１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照。ＢＥＴタンパク質は、増殖及び分化のエピジェネティックな主要な制御因子として出現し、また、脂質異常症又は脂肪生成の不適切な調節、高い炎症性プロファイル及び心血管疾患及び２型糖尿病のリスク、及び関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患に対する感受性の増大の傾向に関連している。これは、Ｄｅｎｉｓ、Ｇ．Ｖ．により「癌、肥満症、２型糖尿病及び炎症におけるブロモドメイン共活性化因子」Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｅｄ  ２０１０；１０：４８９-４９９（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で報告されている。従って、式（１）の化合物は、様々な癌、心血管疾患、２型糖尿病及び自己免疫障害（例えば、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデス）の治療に有用であり得る。
【発明の概要】
【０００４】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の組成物を用いるリンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の組成物を用いるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のＤＬＢＣＬのサブタイプ又は胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）のＤＬＢＣＬのサブタイプ）の治療方法を提供する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物の何れかを含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む哺乳動物におけるリンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物の何れかを含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む哺乳動物におけるＤＬＢＣＬ（例えば、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のＤＬＢＣＬのサブタイプ（「ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ」）又は胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）のＤＬＢＣＬ（「ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ」）のサブタイプ）の治療方法を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ腫の治療に用いるための式（１）の化合物、特に、式（１Ａ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療に用いるための式（１）の化合物、特に、式（１Ａ）の化合物を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ腫の治療に用いるための本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物の何れかの固体分散体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療に用いるための本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明される組成物の何れかの固体分散体を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（１）
【０００９】
【化１】
2017528446.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
のチエノトリアゾロジアゼピン化合物若しくはその医薬上許容される塩又はその水和物若しくはその溶媒和物を用いるＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）からなる群から選ばれる。
【００１１】
いくつかのこのような実施形態では、ＤＬＢＣＬの細胞は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物への曝露時に、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−２１−３ｐ又はそれらの組み合わせからなる群から選ばれるマイクロＲＮＡ量の減少を示す。
【００１２】
いくつかの他のこのような実施形態では、ＤＬＢＣＬの細胞は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物への曝露時に、マイクロＲＮＡｍｉＲ−９６−５ｐ量の増加を示す。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式（１）は、式（１Ａ）：
【００１４】
【化２】
2017528446.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ａは１〜４の整数であり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、式（１）のＲ９で定義されたような置換基を有していてもよいフェニル、又は式（１）のＲ９で定義されたような置換基を有していてもよいヘテロアリールである。］から選ばれるもの、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【００１６】
一つのこのような実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として製剤化される。
【００１７】
ある実施形態では、式（１）は、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物；（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートからなる群から選ばれる。
【００１８】
ある実施形態では、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物である。
【００１９】
ある実施形態では、式（１）で表されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本開示は、１種以上の他の治療剤と組み合わせて、式（１）、特に式（１Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与することを含むリンパ腫の治療方法を提供する。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び治療剤を同時に投与する。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び化学療法剤を順次投与する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、本開示は、ｍ−ＴＯＲ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホナート、トリアジン、及びエチレンイミン）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤又はＨＤＩとしても知られる）、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ＡＴＲＡとしても知られる）、ドキソルビシン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる１以上の治療剤と組み合わせて、式（１）の、特に式（１Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与することを含むＤＬＢＣＬの治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）からなる群から選ばれる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、方法は、さらにｍＴＯＲ阻害剤を患者に投与することを含む。一つのこのような実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス、リダフォロリムス、エベロリムス、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤は同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００２３】
いくつかの実施形態では、方法は、さらにＢＴＫ阻害剤を患者に投与することを含む。一つのこのような実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、又はそのエステル類、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体である。一つのこのような実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＢＴＫ阻害剤は同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＢＴＫ阻害剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００２４】
いくつかの実施形態では、方法は、さらにＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤を患者に投与することを含む。一つのこのような実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、アザシチジン、デシタビン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、デシタビンである。一つのこのような実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジンである。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００２５】
いくつかの実施形態では、方法は、さらに免疫調節薬を患者に投与することを含む。一つのこのような実施形態では、免疫調節薬は、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、免疫調節薬は、レナリドマイドである。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び免疫調節薬は同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び免疫調節薬のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００２６】
いくつかの実施形態では、方法は、さらにＤＮＡアルキル化剤を患者に投与することを含む。一つのこのような実施形態では、ＤＮＡアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホナート、トリアジン、及びエチレンイミンからなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチン、メトクロレタミン（ｍｅｔｈｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、ＤＮＡアルキル化剤は、ベンダムスチンである。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡアルキル化剤は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡアルキル化剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００２７】
いくつかの実施形態では、方法は、さらにヒストンデアセチラーゼ阻害剤を患者に投与することを含む。一つのこのような実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ロミデプシン、ボリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタット、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００２８】
いくつかの実施形態では、方法は、さらにａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ＡＴＲＡとしても知られる）を患者に投与することを含む。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００２９】
ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体として形成する。ある実施形態では、固体分散体は、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む。ある実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比で有する。ある実施形態では、固体分散体は、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。
【００３０】
ある実施形態では、固体分散体は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩又はその水和物；及び医薬上許容されるポリマーを含む。ある実施形態では、固体分散体は、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比で有する。ある実施形態では、固体分散体は、約１３０℃ないし約１４０℃の範囲内のガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。
【００３１】
本明細書に記載の式（１）の化合物の任意の実施形態が、別段の定めがない限り、本明細書に記載の医薬組成物の任意の実施形態に用いることができると理解すべきである。さらに、本発明の実施形態として本明細書に記載の任意の化合物又は医薬組成物は、別段の定めがない限り、本明細書の実施形態で説明するように、特に、リンパ腫（特に、ＤＬＢＣＬ、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療のための医薬として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
チエノトリアゾロジアゼピン製剤を含む医薬組成物及び本発明の方法の実施形態の上述の要約及び以下の詳細な説明は、代表的な実施形態の添付図面と併せて読むことによりよく理解されるであろう。しかしながら、本発明が、図示された厳密な配置及び手段に限定されるものではないということを理解されたい。
【００３３】
図面において：
【図１Ａ】図１Ａは、２５％の化合物（１−１）及びオイドラギットＬ１００−５５を含む固体分散体を含む比較製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｂ】図１Ｂは、５０％の化合物（１−１）及びオイドラギットＬ１００−５５を含む固体分散体を含む比較製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｃ】図１Ｃは、２５％の化合物（１−１）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｄ】図１Ｄは、５０％の化合物（１−１）及びＰＶＰを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｅ】図１Ｅは、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｆ】図１Ｆは、５０％の化合物（１−１）及びＰＶＰ−ＶＡを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｇ】図１Ｇは、２５％の化合物（１−１）及びヒプロメロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｈ】図１Ｈは、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍを含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｉ】図１Ｉは、２５％の化合物（１−１）及びヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５）を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図１Ｊ】図１Ｊは、５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５を含む固体分散体を含む実施例製剤の溶解プロファイルを説明する；
【図２Ａ】図２Ａは、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する；
【図２Ｂ】図２Ｂは、２５％の化合物（１−１）及びＨＭＰＣＡＳ−Ｍの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する；
【図２Ｃ】図２Ｃは、５０％の化合物（１−１）及びＨＭＰＣＡＳ−Ｍの固体分散体を含む実施例製剤のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングの結果を説明する；
【図３】図３は、化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図４Ａ】図４Ａは、周囲条件下で平衡化させた２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する；
【図４Ｂ】図４Ｂは、周囲条件下で平衡化させた２５％の化合物（１−１）及びＨＭＰＣＡＳ−Ｍの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する；
【図４Ｃ】図４Ｃは、周囲条件下で平衡化させた５０％の化合物（１−１）及びＨＭＰＣＡＳ−Ｍの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する；
【図５】図５は、２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰ又はＨＭＰＣＡＳ−Ｍの固体分散体、及び５０％の化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧの固体分散体についてのガラス転移温度（Ｔｇ）の相対湿度（ＲＨ）に対するプロットを説明する；
【図６】図６は、７５％の相対湿度下で平衡化させた２５％の化合物（１−１）及びＰＶＰの固体分散体の改良型示差走査熱量計のトレースを説明する；
【図７】図７は、１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与（黒四角）後、及び２５％の化合物（１−１）：ＰＶＰ（白丸）、２５％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白三角）、及び５０％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白逆三角）としての３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の化合物（１−１）の血漿濃度の時間に対する曲線を説明する。挿入図は、片対数目盛に対してプロットされた同じデータを示す；
【図８】図８は、２５％の化合物（１−１）：ＰＶＰ（白丸）、２５％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白三角）及び５０％の化合物（１−１）：ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（白逆三角）としての３ｍｇ／ｋｇ経口投与後の化合物（１−１）の血漿濃度の時間に対する曲線を説明する。挿入図は、片対数目盛に対してプロットされた同じデータを示す；
【図９】図９は、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の安定性試験のゼロ時間における粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図１０】図１０は、４０℃及び相対湿度７５％での１か月後におけるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図１１】図１１は、４０℃及び相対湿度７５％での２か月後におけるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図１２】図１２は、４０℃及び相対湿度７５％での３か月後におけるＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する；
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｃは、化合物（１−１）が、ｈｓａ−ｍｉＲ−９６−５ｐ、ｈａｓ−ｍｉＲ−２１−３ｐ及びｈｓａ−ｍｉＲ−９２ａ−５ｐそれぞれの発現にどのように作用するかを説明する。箱ひげ図は、８時間後のＤＭＳＯ及び化合物（１−１）で処理したＤｏｈｈ２におけるｍｉＲ−９６−５ｐ（図１３Ａ）、４時間後のＤＭＳＯ及び化合物（１−１）で処理したＤｏｈｈ２におけるｍｉＲ−２１−３ｐ（図１３Ｂ）、及び８時間後のＤＭＳＯ及び化合物（１−１）で処理したＳＵ−ＤＨＬ２におけるｍｉＲ−９２ａ−５ｐ（図１３Ｃ）の発現を示す；
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｃは、化合物（１−１）に対するより低い感受性を伴う８種のＤＬＢＣＬ細胞株と比較した場合の化合物（１−１）に対するより高い感受性を伴う１４種のＤＬＢＣＬ細胞株における有効なｍｉＲ−９６−５ｐ  ２５標的の濃縮を説明するＧＳＥＡプロットを示す。「ＮＥＳ」は、標準濃縮スコアを示す。
【発明の詳細な説明】
【００３４】
本主題は、以下において、代表的な実施形態が示される添付の図面及び実施例を参照することによって、直ちにより十分に開示されるであろう。しかしながら、本主題は異なる形式で実施可能であり、本明細書に明記される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、開示し、当業者が実施可能とするために提供される。別段の定めがない限り、本明細書で用いられている全ての技術用語及び科学用語は、主題が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００３５】
（Ｉ．定義）
本明細書で用いられる用語「アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を言う。
【００３６】
用語「置換されたアルキル基」とは、炭化水素骨格の水素又は１以上の炭素において置換した１個以上の置換基を有するアルキル部分を言う。
【００３７】
用語「アルケニル基」が単独で或いは置換基群の一部として用いられるかどうかにかかわらず、例えば、「Ｃ１-４アルケニル（アリール）」とは、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する分枝鎖又は直鎖の一価の部分不飽和炭化水素基を言う。そのような二重結合は、元のアルキル分子の隣接した２個の炭素原子それぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される。その基は、１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される。原子は、二重結合の周りをｃｉｓ（Ｚ）又はｔｒａｎｓ（Ｅ）配座の何れによっても配置していてもよい。代表的なアルケニル基としては、エテニル、プロぺニル、アリル（２-プロぺニル）、ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。実施例は、Ｃ１-４アルケニル基又はＣ２-４アルケニル基を含む。
【００３８】
用語「Ｃ（ｊ-ｋ）」（ｊ及びｋは指定された炭素原子の数を示す整数である）とは、全部でｊないしｋ個の炭素原子を含む、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基又はシクロアルキル基、或いは、アルキルが接頭語語幹に付く基のアルキル部分を言う。例えば、Ｃ（１-４）は、１、２、３又は４個の炭素原子を含む基を示す。
【００３９】
本明細書で用いられる用語「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを言う。
【００４０】
用語「医薬上許容される塩」は、当該技術分野で認識されているものであって、化合物の比較的無毒性の無機及び有機の酸付加塩、又は無機又は有機の塩基付加塩を言う。例えば、本発明の組成物に含まれるものが挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いられる用語「固体分散体」とは、少なくとも２つの異なる成分、一般的に親水性の担体及び疎水性の薬剤（活性成分）からなる固体生成物の群を言う。
【００４２】
用語「キラル」は、当該技術分野で認識されているものであって、鏡像の相手と重ね合わせることができない性質を有する分子を言う。その一方で、用語「アキラル」とは、それらの鏡像の相手と重ね合わせることができる分子を言う。「プロキラル分子」は、特定のプロセスでキラル分子になる能力を有する分子である。
【００４３】
記号「
【００４４】
【化３】
2017528446.tif 000005
【００４５】
」は、単結合であっても、二重結合であっても、或いは三重結合であってもよい結合を示すために用いられる。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「エナンチオマー」及びエナンチオマーを示す構造式は、その光学異性体を含まない「純粋な」エナンチオマー、及びエナンチオマーが鏡像体過剰率（例えば、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の鏡像体過剰率）で存在しているエナンチオマーとその光学異性体の混合物を含むことを意味する。
【００４７】
用語「立体異性体」は、本明細書で用いられる場合に、全ての幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーからなる。本発明は、これらの化合物及びその混合物の様々な立体異性体を包含する。また、開示された化合物の配座異性体及び回転異性体も考慮される。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「立体選択的合成」は、単一の反応物質が、新たな立体中心が形成され或いは予め存在するものを変換する間に不均等な立体異性体の混合物を形成する化学反応或いは酵素反応を示し、それは、当技術分野でよく知られている。立体選択的合成は、エナンチオ選択的変換及びジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ，  Ｅ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｋｖａｅｒｎｏ，  Ｌ．，  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ-ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００９を参照のこと。
【００４９】
用語「噴霧乾燥」とは、供給された懸濁液又は溶液を噴霧化して小さな液滴にし、蒸発に強い促進力（例えば、高温乾燥ガス又は部分真空又はその組み合わせ）を備えた処理装置室内の混合物から急速に溶媒を除去することを含むプロセスを言う。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「治療有効量」とは、その量のチエノトリアゾロジアゼピン又は他の薬学的に活性な薬剤を受け入れていない対応する患者と比較して、疾患、障害又は副作用の、改善処置、治癒、予防又は向上、或いは疾患又は障害の進行の減速をもたらす、本発明のチエノトリアゾロジアゼピン又は任意の他の薬学的に活性な薬剤の任意の量を言う。
【００５１】
用語「約」は＋／−１０％を意味する。ある実施形態では、＋／−５％を意味する。
【００５２】
本出願及び後述する特許請求の範囲を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、定められた完全体の段階又は完全体若しくは段階の集合を包含することを意味すると理解されるべきであるが、いかなる他の完全体若しくは工程又は完全体若しくは工程の集合も排除されることを意味すると理解するべきではない。さらに、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」の意味を含むと理解すべきである。
【００５３】
今回、本明細書の以下に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、医薬上許容されるポリマーと共に固体分散体として製剤化し、胃腸管から循環への医薬成分を高吸収で提供する経口製剤を提供することができることが見出された。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート又はＨＰＭＣＡＳともいう）である。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）としては、９％アセチル／１１％スクシノイルを有するＭグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、微粉末グレード）又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ、顆粒グレード））、１２％アセチル／６％スクシノイルを有するＨグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ、微粉末グレード）又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、顆粒グレード））、及び８％アセチル／１５％スクシノイルを有するＬグレード（例、５μｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、微粉末グレード）又は１ｍｍの平均粒径を有するＨＰＭＣＡＳ（即ち、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＧ、顆粒グレード））が挙げられ得る。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、約２，５００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、２，０００ないし３，０００の範囲の量平均分子量）、約９，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、７，０００ないし１１，０００の範囲の量平均分子量）、約２５，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、２８，０００ないし３４，０００の範囲の量平均分子量）、約５０，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、４４，０００ないし５４，０００の範囲の量平均分子量）、又は約１，２５０，０００の分子量（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０又はＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ、１，０００，０００ないし１，５００，０００の範囲の量平均分子量）を有していてもよい。
【００５６】
（ＩＩ．治療方法）
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の組成物を用いるリンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の組成物を用いるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のＤＬＢＣＬのサブタイプ（「ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ」）、又は胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）のＤＬＢＣＬ（「ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ」）のサブタイプ）の治療方法を提供する。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明する組成物の何れかの固体分散体を含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む哺乳動物におけるリンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明する組成物の何れかの固体分散体を含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む哺乳動物におけるＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）からなる群から選ばれる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明する組成物の何れかの医薬製剤を含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む哺乳動物におけるリンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明する組成物の何れかの医薬製剤を含む医薬上許容される量の組成物を必要とする患者に投与することを含む哺乳動物におけるＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）からなる群から選ばれる。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ腫の治療に用いるための式（１）、特に式（１Ａ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療に用いるための式（１）、特に式（１Ａ）の化合物を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本開示は、リンパ腫の治療に用いるための本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明する組成物の何れかの固体分散体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療に用いるための本明細書に記載のセクションＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩで説明する組成物の何れかの固体分散体を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）を含むリンパ腫の治療方法は、式（１）
【００６２】
【化４】
2017528446.tif 000006
【００６３】
［式中、
Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（その任意の塩、その異性体、そのエナンチオマー、そのラセミ化合物、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、及びその多形体を含む）を用いる。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）及び胚Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）からなる群から選ばれる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式（１）は、式（１Ａ）：
【００６５】
【化５】
2017528446.tif 000007
【００６６】
［式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ａは１〜４の整数であり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、式（１）のＲ９で定義されるような置換基を有していてもよいフェニル、又は式（１）のＲ９で定義されるような置換基を有していてもよいヘテロアリールである。］
から選ばれるもの、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【００６７】
一つのこのような実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び医薬上許容されるポリマーを含む固体分散体として製剤化される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、脾辺縁帯リンパ腫、及び前リンパ性白血病からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のＤＬＢＣＬのサブタイプ（「ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ」）、又は胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ）（「ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ」）である。
【００６９】
本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、リンパ腫細胞におけるヒストンのアップレギュレーション（過剰発現）がもたらされる。本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）細胞におけるヒストンのアップレギュレーション（過剰発現）がもたらされる。
【００７０】
本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、リンパ腫細胞におけるＭＹＣ標的遺伝子の少なくとも１つが活性化される。本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）細胞におけるＭＹＣ標的遺伝子の少なくとも１つが活性化される。
【００７１】
本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、リンパ腫細胞におけるＭＹＣ遺伝子がダウンレギュレートされる。本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）細胞におけるＭＹＣ遺伝子がダウンレギュレートされる。
【００７２】
本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、リンパ腫細胞におけるＮＦＫＢ、ＴＬＲ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のうち少なくとも１つのメンバーがダウンレギュレートされる。本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）細胞におけるＮＦＫＢ、ＴＬＲ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のうち少なくとも１つのメンバーがダウンレギュレートされる。実施形態において、ＮＦＫＢ、ＴＬＲ、及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のメンバーは、ＭＹＤ８８、ＩＲＡＫ１、ＴＬＲ６、ＩＬ６、ＳＴＡＴ３、及びＴＮＦＲＳＦ１７からなる群から選ばれる。
【００７３】
本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、リンパ腫細胞における少なくとも１つのＮＦＫＢ標的遺伝子がダウンレギュレートされる。本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）細胞における少なくとも１つのＮＦＫＢ標的遺伝子がダウンレギュレートされる。
【００７４】
本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、リンパ腫細胞におけるｉＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３からなる群から選ばれる少なくとも１つのＮＦＫＢ標的遺伝子がダウンレギュレートされる。本発明の治療方法のある実施形態では、本発明の医薬上許容される量の組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することにより、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）細胞におけるｉＲＦ４、ＴＮＦＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３からなる群から選ばれる少なくとも１つのＮＦＫＢ標的遺伝子がダウンレギュレートされる。
【００７５】
また、本開示は、患者から癌細胞を得ること；癌細胞の遺伝子発現プロファイルを決定すること；患者の癌細胞の遺伝子発現プロファイルが、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物への感受性に関連する少なくとも１つの遺伝子で陽性である場合に、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む医薬上許容される量の組成物を患者に投与することを含む哺乳動物におけるリンパ腫の治療方法を提供する。特に、本発明の実施形態では、式（１）は、式（１Ａ）であり得る。リンパ腫は、ＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）であり得る。少なくとも１つの遺伝子が、ＮＦＫＢ、ＴＬＲ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のメンバーからなる群から選ばれ得る。ＮＦＫＢ、ＴＬＲ、及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のメンバーが、ＭＹＤ８８、ＩＲＡＫ１、ＴＬＲ６、ＩＬ６、ＳＴＡＴ３、及びＴＮＦＲＳＦ１７からなる群から選ばれ得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物対象における活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のサブタイプ又は胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）のＤＬＢＣＬのサブタイプの治療方法であって、（ｉ）ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−２１−３ｐ、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれるオンコミル（ｏｎｃｏｍｉＲとも）の発現を減少（ダウンレギュレート）させる量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、若しくはその溶媒和物を哺乳動物対象に投与する工程を含む方法を提供する。活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のサブタイプ又は胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）のＤＬＢＣＬのサブタイプの治療方法のいくつかの実施形態では、投与されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、若しくはその溶媒和物が、さらに腫瘍抑制遺伝子ｍｉＲ−９６−５ｐの発現を増加（ダウンレギュレート）させる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物対象における活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のサブタイプ又は胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）のＤＬＢＣＬのサブタイプの治療方法であって、（ｉ）腫瘍抑制遺伝子ｍｉＲ−９６−５ｐの発現を増加（アップレギュレート）させる量のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、若しくはその溶媒和物を哺乳動物対象に投与する工程を含む方法を提供する。活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のサブタイプ又は胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）のＤＬＢＣＬのサブタイプの治療方法のいくつかの実施形態では、投与されるチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はその医薬上許容される塩、その水和物、若しくはその溶媒和物は、さらに、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−２１−３ｐ、及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれるオンコミル（ｏｎｃｏｍｉＲとも）の発現を減少（ダウンレギュレート）させる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物対象における活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のサブタイプ又は胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）のＤＬＢＣＬのサブタイプの治療方法であって、ＤＬＢＣＬの細胞が、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物への曝露時にｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ、ｍｉＲ−２１−３ｐ又はそれらの組み合わせからなる群から選ばれるマイクロＲＮＡ量の減少を示す方法を提供する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物対象における活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のサブタイプ又は胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）のＤＬＢＣＬのサブタイプの治療方法であって、ＤＬＢＣＬの細胞が、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物への曝露時にマイクロＲＮＡ  ｍｉＲ−９６−５ｐの量の増加を示す方法を提供する。
【００８０】
本明細書で用いられる哺乳動物対象は、任意の哺乳動物であり得る。ある実施形態では、哺乳動物対象としては、ヒト；非ヒト霊長類；マウス、ラット、又はモルモットのようなげっ歯類；ネコ又はイヌのような飼いならされたペット；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、又はウサギが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、哺乳動物対象としては、アヒル、ガチョウ、ニワトリ、又はシチメンチョウのような鳥類が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、哺乳動物対象は、ヒトである。ある実施形態では、哺乳動物対象は、何れの性別であってもよく、何れの年齢であってもよい。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本開示は、他の治療剤と組み合わせて式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与することを含むリンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、ｍ−ＴＯＲ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホナート、トリアジン、及びエチレンイミン）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤又はＨＤＩとしても知られる）、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ＡＴＲＡとしても知られる）、ドキソルビシン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる薬剤である。いくつかの実施形態では、本開示は、他の治療剤と組み合わせて式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与することを含むＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、ｍ−ＴＯＲ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホナート、トリアジン、及びエチレンイミン）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤又はＨＤＩとしても知られる）、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ＡＴＲＡとしても知られる）、ドキソルビシン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる薬剤である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本開示は、他の治療剤と組み合わせて式（１Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与することを含むリンパ腫の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、ｍ−ＴＯＲ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホナート、トリアジン、及びエチレンイミン）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤又はＨＤＩとしても知られる）、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ＡＴＲＡとしても知られる）、ドキソルビシン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる薬剤である。いくつかの実施形態では、本開示は、他の治療剤と組み合わせて式（１Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を投与することを含むＤＬＢＣＬ（例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬ）の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、ｍ−ＴＯＲ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、免疫調節剤、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホナート、トリアジン、及びエチレンイミン）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤又はＨＤＩとしても知られる）、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ＡＴＲＡとしても知られる）、ドキソルビシン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる薬剤である。
【００８３】
他の実施形態では、化合物（１−１）の化合物又はその医薬上許容される塩を、エベロリムス、イブルチニブ、デシタビン、レナリドマイド、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸、ロミデプシン、ベンダムスチン、及びドキソルビシンからなる群から選ばれる他の治療剤と共に投与する。他の実施形態では、化合物（１−１）の化合物又はその医薬上許容される塩を、エベロリムスである他の治療剤と共に投与する。他の実施形態では、化合物（１−１）の化合物又はその医薬上許容される塩を、イブルチニブである他の治療剤と共に投与する。他の実施形態では、化合物（１−１）の化合物又はその医薬上許容される塩を、デシタビンである他の治療剤と共に投与する。他の実施形態では、化合物（１−１）の化合物又はその医薬上許容される塩を、レナリドマイドである他の治療剤と共に投与する。他の実施形態では、化合物（１−１）の化合物又はその医薬上許容される塩を、ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸である他の治療剤と共に投与する。他の実施形態では、化合物（１−１）の化合物又はその医薬上許容される塩を、ロミデプシンである他の治療剤と共に投与する。他の実施形態では、化合物（１−１）の化合物又はその医薬上許容される塩を、ベンダムスチンである他の治療剤と共に投与する。他の実施形態では、化合物（１−１）の化合物又はその医薬上許容される塩を、ドキソルビシンである他の治療剤と共に投与する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、方法は、さらに、ｍＴＯＲ阻害剤を患者に投与することを含む。一つのこのような実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン、テムシロリムス、リダフォロリムス、エベロリムス、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスである。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をｍＴＯＲ阻害剤の前に投与し、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をｍＴＯＲ阻害剤の後に投与する。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びｍＴＯＲ阻害剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００８５】
本発明の方法において式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンと組み合わせて用いるためのラパマイシン（ｍＴＯＲ）阻害剤の哺乳動物標的の例としては、下記の表Ａに挙げられるｍＴＯＲ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
表Ａ：式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンと組み合わせて使用することができる代表的なｍＴＯＲ阻害剤化合物
【００８７】
【表Ａ−１】
2017528446.tif 000008
【００８８】
【表Ａ−２】
2017528446.tif 000009
【００８９】
【表Ａ−３】
2017528446.tif 000010
【００９０】
【表Ａ−４】
2017528446.tif 000011
【００９１】
【表Ａ−５】
2017528446.tif 000012
【００９２】
【表Ａ−６】
2017528446.tif 000013
【００９３】
【表Ａ−７】
2017528446.tif 000014
【００９４】
【表Ａ−８】
2017528446.tif 000015
【００９５】
いくつかの実施形態では、方法は、さらに、ＢＴＫ阻害剤を患者に投与することを含む。一つのこのような実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、並びにそのエステル類、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、及びその複合体からなる群から選ばれる。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＢＴＫ阻害剤は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＢＴＫ阻害剤の前に投与し、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＢＴＫ阻害剤の後に投与する。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＢＴＫ阻害剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【００９６】
本発明の方法において式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物と組み合わせて用いるためのＢＴＫ阻害剤の例としては、下記の表Ｂに挙げられるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
【００９７】
【表Ｂ−１】
2017528446.tif 000016
【００９８】
【表Ｂ−２】
2017528446.tif 000017
【００９９】
【表Ｂ−３】
2017528446.tif 000018
【０１００】
いくつかの実施形態では、方法は、さらに、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤を患者に投与することを含む。一つのこのような実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、アザシチジン、デシタビン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、デシタビンである。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤の前に投与し、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤の後に投与する。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【０１０１】
本発明の方法において式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物と組み合わせて用いるためのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤の例としては、下記の表Ｃに挙げられる化合物が挙げられる。
【０１０２】
【表Ｃ−１】
2017528446.tif 000019
【０１０３】
【表Ｃ−２】
2017528446.tif 000020
【０１０４】
いくつかの実施形態では、方法は、さらに、免疫調節剤を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫調節薬（本明細書では「免疫調節剤」ともいう）は、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれ得る。一つのこのような実施形態では、免疫調節剤は、レナリドマイドである。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び免疫調節剤は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物を免疫調節剤の前に投与し、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物を免疫調節剤の後に投与する。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び免疫調節剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【０１０５】
本発明の方法において式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物と組み合わせて用いるための適切な免疫調節剤としては、下記の表Ｄに挙げられる免疫調節剤が挙げられる。
【０１０６】
【表Ｄ】
2017528446.tif 000021
【０１０７】
いくつかの実施形態では、ＤＮＡアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホナート、トリアジン、及びエチレンイミンからなる群から選ばれ得る。一つのこのような実施形態では、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチン、メトクロレタミン（ｍｅｔｈｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、ナイトロジェンマスタードは、ベンダムスチン、メトクロレタミン（ｍｅｔｈｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。一つのこのような実施形態では、ＤＮＡアルキル化剤は、ベンダムスチンである。いくつかの実施形態では、ニトロソウレアは、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、アルキルスルホナートは、ブスルファン、又はそのエステル類、その誘導体、そのプロドラッグ、その塩、若しくはその複合体である。いくつかの実施形態では、トリアジンは、ダカルバジン、テモゾロミド、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。いくつかの実施形態では、エチレンイミンは、チオテパ、アルトレタミン、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれる。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡアルキル化剤は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＤＮＡアルキル化剤の前に投与し、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＤＮＡアルキル化剤の後に投与する。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＤＮＡアルキル化剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【０１０８】
本発明の方法において式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物と組み合わせて用いるための適切なＤＮＡアルキル化剤としては、下記の表Ｅに挙げられる免疫調節剤が挙げられる。
【０１０９】
【表Ｅ−１】
2017528446.tif 000022
【０１１０】
【表Ｅ−２】
2017528446.tif 000023
【０１１１】
【表Ｅ−３】
2017528446.tif 000024
【０１１２】
いくつかの実施形態では、方法は、さらに、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（本明細書では「ＨＤＡＣ阻害剤」又は「ＨＤＩ」ともいう）は、ロミデプシン、ボリノスタット、エンチノスタット、パノビノスタット、並びにそれらのエステル類、それらの誘導体、それらのプロドラッグ、それらの塩、及びそれらの複合体からなる群から選ばれ得る。一つのこのような実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ロミデプシンである。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＨＤＡＣ阻害剤の前に投与し、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をＨＤＡＣ阻害剤の後に投与する。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びＨＤＡＣ阻害剤のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。
【０１１３】
本発明の方法において式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物と組み合わせて用いるための適切なＨＤＡＣ阻害剤としては、下記の表Ｆに挙げられる免疫調節性ＨＤＡＣ阻害剤が挙げられる。
【０１１４】
【表Ｆ−１】
2017528446.tif 000025
【０１１５】
【表Ｆ−２】
2017528446.tif 000026
【０１１６】
【表Ｆ−３】
2017528446.tif 000027
【０１１７】
【表Ｆ−４】
2017528446.tif 000028
【０１１８】
【表Ｆ−５】
2017528446.tif 000029
【０１１９】
いくつかの実施形態では、方法は、さらにａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ＡＴＲＡ又はトレチノインともいう）を患者に投与することを含む。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸は、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸の前に投与し、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸の後に投与する。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸のこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。ａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸の別の名称及び化学構造を下記の表Ｇに提供する。
【０１２０】
【表Ｇ】
2017528446.tif 000030
【０１２１】
いくつかの実施形態では、方法は、さらにドキソルビシンを患者に投与することを含む。チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びドキソルビシンは、同時又は順次投与することができる。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をドキソルビシンの前に投与し、その一方で、他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物をドキソルビシンの後に投与する。いくつかの実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びドキソルビシンのこのような組み合わせは、相乗効果を生み出す。ドキソルビシンの別の名称及び化学構造を下記の表Ｈに提供する。
【０１２２】
【表Ｈ】
2017528446.tif 000031
【０１２３】
ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体として形成する。ある実施形態では、固体分散体は、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物及び医薬上許容されるポリマーを含む。
【０１２４】
本発明において、「治療」又は「治療する」とは、例えば、リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬを含む）又は症状を緩和すること、リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬを含む）又は症状の発病を予防すること、又はリンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬを含む）の発病前の状態に回復させることを目指して、リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬを含む）を患っている又はリンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ又はＧＢＣ−ＤＬＢＣＬを含む）を発症するリスクがあると医師に診断されたヒト（患者）に、本発明の活性成分を投与することの働き又は作用をいう。
【０１２５】
（ＩＩＩ．チエノトリアゾロジアゼピン化合物）
ある実施形態では、本発明の製剤に用いられるチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、式（１）：
【０１２６】
【化６】
2017528446.tif 000032
【０１２７】
［式中、
Ｒ１は、１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子；ハロゲン原子；又はハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい１〜４の炭素数を有するアルキルであり、
Ｒ３は、ハロゲン原子；ハロゲン原子、１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ又はシアノで置換されていてもよいフェニル；−ＮＲ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（式中、Ｒ５は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｍは０〜４の整数であり、Ｒ６は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）；又は−ＮＲ７−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８（式中、Ｒ７は、水素原子又は１〜４の炭素数を有するアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ８は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）であり、
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ９（式中、ａは１〜４の整数であり、Ｒ９は、１〜４の炭素数を有するアルキル；１〜４の炭素数を有するヒドロキシアルキル；１〜４の炭素数を有するアルコキシ；又は１〜４の炭素数を有するアルキル、１〜４の炭素数を有するアルコキシ、アミノ又はヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル又はピリジルである。）又は−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＲ１０（式中、ｂは１〜４の整数であり、Ｒ１０は、１〜４の炭素数を有するアルキルである。）である。］
で表され、その任意の塩、その異性体、そのエナンチオマー、そのラセミ化合物、その水和物、その溶媒和物、その代謝物、及びその多形体を含む。
【０１２８】
ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から３個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、適切なアルキル基としては、１個の炭素原子から２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基が挙げられる。ある実施形態では、代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル及び２−メチル−２−プロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）及び同位体標識体を提供する。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩としては、無機酸類と形成する酸付加塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピンの医薬上許容される無機酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される塩としては、有機酸類と形成する酸付加塩が挙げられる。ある実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピンの医薬上許容される有機酸付加塩としては、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカリン酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸及びアリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸及び４−メチルベンゼンスルホン酸）の塩が挙げられる。
【０１３０】
本発明は、１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられた本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される同位体標識体を提供する。チエノトリアゾロジアゼピン化合物に含まれる適切な同位体の例としては、水素の同位体（例、２Ｈ及び３Ｈ）、炭素の同位体（例、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ）、塩素の同位体（例、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例、１２３Ｉ及び１２５Ｉ）、窒素の同位体（例、１３Ｎ及び１５Ｎ）、酸素の同位体（例、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ）、及び硫黄の同位体（例、３５Ｓ）が挙げられる。チエノトリアゾロジアゼピン化合物の同位体標識体は、一般的に、当業者に知られた従来の技術により調製することができる。
【０１３１】
式（１）の化合物の特定の同位体標識体（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬剤及び／又は基質組織内分布研究に有用である。このために、放射性同位体の三重水素（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）が、その組み込みの容易性及び迅速な検出手段の観点から特に有用である。重水素（２Ｈ）のようなより重い同位体での置き換えは、より大きな代謝安定性からの特定の治療の利点（例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は低減した必要用量）をもたらし得る。従って、ある状況下で好まれ得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎのような陽電子放射同位体での置き換えは、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究で使用することができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、医薬上許容される溶媒との溶媒和物並びに非溶媒和物として存在し得る。溶媒和物が、溶質（この場合は、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物）及び溶媒により形成する可変化学量論の複合体であることは、当業者により理解されるであろう。このような溶媒は、好ましくは、溶質（チエノトリアゾロジアゼピン化合物）の生物活性を妨げない。溶媒和物形成のための適切な溶媒の例としては、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切に用いられる溶媒は医薬上許容される溶媒である。適切に用いられる溶媒は水である。ある実施形態では、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の医薬上許容される溶媒和物としては、エタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、ジオキソラン溶媒和物、テトラヒドロフラン溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブタノール溶媒和物、２−ブタノール溶媒和物、ジオキソラン溶媒和物、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（「ＤＭＰＵ」）溶媒和物、１，３−ジメチルイミダゾリジノン（「ＤＭＩ」）溶媒和物、及び１，３−ジメチルイミダゾリジノン（「ＤＭＰ」）溶媒和物、又はそれらの混合物が挙げられる。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでいてもよい。従って、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在し得る。チエノトリアゾロジアゼピン化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーは、各立体中心（時としてキラル中心ともいう）に対して「Ｒ」又は「Ｓ」記述子を割り当て、各炭素−炭素二重結合（幾何異性体を指定するもの）に対してＥ又はＺ記述子を割り当てるカーン・インゴルド・プレローグ規則に従って指定することができる。それにより、分子全体の配置を、その系統名に記述子を含ませることにより一意的に特定することができる。 
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、等量の左回り及び右回りのエナンチオマーのキラル分子を含む、ラセミ混合物、又はラセミ化合物として存在してもよい。このようなラセミ混合物を、ｄｅｘｔｒｏ及びｌｅｖｏ異性体の等量（１：１）混合物を示す接頭辞（±）−又はｄｌ−により示してもよい。また、接頭辞ｒａｃ−（又はｒａｃｅｍ−）又は記号ＲＳ及びＳＲを、ラセミ混合物を指定するために用いてもよい。
【０１３５】
また、炭素-炭素二重結合の周りの置換基の配置、又はシクロアルキル又は複素環の周りの置換基の配置から生じる幾何異性体は、本発明の化合物において存在し得る。いくつかの実施形態では、記号
【０１３６】
【化７】
2017528446.tif 000033
【０１３７】
を、単結合、二重結合又は三重結合であり得る結合を示すために使用してもよい。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」配置であるとして指定される。ここで、用語「Ｚ」及び「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って使用される。特に定めのない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の両方を包含する。別の方法では、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」として言及することができる。ここで、「ｃｉｓ」は、二重結合の同じ側における置換基を示し、「ｔｒａｎｓ」は、二重結合の反対側における置換基を示す。また、炭素環の周りの置換基の配置は、「ｃｉｓ」又は「ｔｒａｎｓ」として指定することができる。用語「ｃｉｓ」は、環平面の同じ側の置換基を示し、用語「ｔｒａｎｓ」は、環平面の反対側の置換基を示す。置換基が環平面の同じ側及び反対側両方に配置される化合物の混合物は、「ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ」又は「Ｚ／Ｅ」を指定する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、単結晶形又は多結晶形又は多形体で存在し得る。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、その非晶質形態を含む。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、その単一の多形体を含む。他の実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、その多形体の混合物を含む。他の実施形態では、化合物は、結晶形である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、単一エナンチオマーとして或いは鏡像異性的に豊富な形態で存在し得る。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、８０％を超える鏡像体過剰率で存在する。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、９０％を超える鏡像体過剰率で存在する。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、９８％を超える鏡像体過剰率で存在する。ある実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、９９％を超える鏡像体過剰率で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、及び少なくとも９９％の鏡像体過剰率からなる群から選ばれる鏡像体過剰率で存在する。
【０１４０】
１対のエナンチオマーについては、エナンチオマーＥ２に対するエナンチオマーＥ１の鏡像体過剰率（ｅｅ）は、以下の方程式ｅｑ．（１）を用いて計算することができる：
【０１４１】
【数１】
2017528446.tif 000034
【０１４２】
Ｅ１とＥ２の相対量は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は任意の他の適切な方法により決定することができる。いくつかの実施形態では、エナンチオマー化合物の純度は、とりわけ副生成物及び／又は未反応物又は試薬を含み得る他の物質の量に対するエナンチオマーＥ１及びＥ２の量について言及してもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、以下の表Ｉにリストされたチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）〜（１−１８）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
表Ｉの化合物（１−１）は、本明細書ではＯＴＸ−０１５、ＯＴＸ０１５、又はＹ８０３としても言及することができる。
【０１４５】
表Ｉ：本明細書に記載の製剤に用いることができる代表的な化合物：
【０１４６】
【表Ｉ−１】
2017528446.tif 000035
【０１４７】
【表Ｉ−２】
2017528446.tif 000036
【０１４８】
【表Ｉ−３】
2017528446.tif 000037
【０１４９】
【表Ｉ−４】
2017528446.tif 000038
【０１５０】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（ｉ）（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド又はその二水和物、（ｉｉ）メチル（Ｓ）−｛４−（３’−シアノビフェニル−４−イル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート、（ｉｉｉ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−（４−フェニルアミノフェニル）−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテート；及び（ｉｖ）メチル（Ｓ）−｛２，３，９−トリメチル−４−［４−（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル｝アセテートが挙げられる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドが挙げられる。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物としては、（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物が挙げられる。
【０１５３】
（ＩＶ．製剤）
式（１）の化合物は、一般的な投与及びガレヌス組成物の調製が非常にとりわけ困難である。特に、薬物の生物学的利用能の特定の問題及び患者間及び患者内の用量反応の違いの特定の問題を含む。化合物のほぼ水に溶けない性質から従来にない剤形の開発が必要とされている。
【０１５４】
これまでに、式（１）の化合物を、担体アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド共重合体（オイドラギット  ＲＳ，ローム社製）を用いて固体分散体として製剤化して、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病）の治療のために腸管下部で優先的に医薬成分を放出する経口製剤が提供できることが明らかとなった（米国特許出願２００９００１２０６４  Ａ１（２００９年１月８日公開））。動物実験を含む様々な実験により、炎症性腸疾患において、病変における薬剤の放出及び炎症性病変に対するその直接的な作用が、胃腸管から循環への薬剤の吸収と比較してより重要であることが明らかとなった。
【０１５５】
今回、意外なことに、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー異性体及びその同位体標識体は、医薬上許容されるポリマーと共に、固体分散体として製剤化して、炎症性腸疾患以外の疾患の治療のための胃腸管から循環への医薬成分の高吸収をもたらす経口製剤を提供することができるということが明らかとなった。イヌ及びヒト両方の研究によって、これらの固体分散体は、これまでに炎症性腸疾患の治療のために開発されたオイドラギット固体分散体製剤と比較して、経口生物学的利用能が高いことが確認された。
【０１５６】
固体分散体は、難水溶性薬剤の経口生物学的利用能を向上させる方策である。
【０１５７】
本明細書で用いられる用語「固体分散体」とは、少なくとも２つの異なる成分である一般的な親水性担体及び疎水性薬剤の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む固体生成物の一群を言う。分散体中の薬剤の分子配置に基づいて、６つの異なる形態の固体分散体に区分することができる。一般的に、固体分散体は、単純共融混合物、固体溶液、ガラス溶液及び懸濁液、並びに結晶質担体中の非晶質沈殿物として分類される。さらに、特定の組み合わせとしては、例えば、同一試料内で、ある分子がクラスターとして存在する一方で、ある分子が分子として分散しているような組み合わせがあり得る。
【０１５８】
ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、非晶質粒子（クラスター）内で分子として分散していてもよい。他の実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、結晶質粒子として分散していてもよい。ある実施形態では、担体が結晶質であってもよい。他の実施形態では、担体が非晶質であってもよい。
【０１５９】
ある実施形態では、本発明は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート又はＨＰＭＣＡＳとも言う）である。ある実施形態では、分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物が、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃ないし１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回析線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６０】
ある実施形態では、本発明は、医薬上許容されるポリマー中、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体の固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドン（ポビドン又はＰＶＰとも言う）である。ある実施形態では、分散体は、ＰＶＰに対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃ないし約１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６１】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６２】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から約１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６３】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。
【０１６４】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、固体分散体を含む医薬組成物は、噴霧乾燥により調製される。
【０１６６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び薬学的に許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、化合物（１）のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、化合物（１）のポリビニルピロリドンに対する重量比は１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１６９】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１７０】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ヒプロメロースアセテートスクシナートである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のヒプロメロースアセテートスクシナートに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１７１】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの噴霧乾燥した固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ポリビニルピロリドンである。ある実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物のポリビニルピロリドンに対する重量比は、１：３から１：１の範囲内である。
【０１７２】
ある好ましい実施形態において、本発明は、化合物（１−１）：
【０１７３】
【化８】
2017528446.tif 000039
【０１７４】
の２−［（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノール［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド二水和物又は医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、ラセミ化合物、エナンチオマー、異性体、又は同位体標識体、及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１７５】
他の実施形態では、医薬組成物は、化合物（１−１）又は医薬上許容される塩、溶媒和物（水和物を含む）、ラセミ化合物、エナンチオマー、異性体、又は同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体が、１：３〜１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃から１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１７９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１７６】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１３０℃から１４０℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１３５℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１７７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、非晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、少なくともいくらかのチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。他の実施形態では、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体中で均質に分散している。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。いくつかの実施形態では、固体分散体は、ガラス転移温度（Ｔｇ）の単一の変曲点を示す。いくつかの実施形態では、単一のＴｇは、１７５℃ないし１８５℃の範囲内である。他のこのような実施形態では、単一のＴｇは、約１８９℃である。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体は、７５％の相対湿度、４０℃で少なくとも１か月間曝露された。いくつかの実施形態では、固体分散体は、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する回折線を実質的に含まない粉末Ｘ線回折パターンを示す。本出願の目的において「実質的に含まない」とは、結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）に関連する２シータの２１°近傍の非晶質のハローを超える回折線が存在しないことを意味するものとする。
【０１７８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＨＰＭＣＡＳを有する。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１７９】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶質型のチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及び医薬上許容されるポリマーの固体分散体を含む。ある実施形態では、医薬上許容されるポリマーはＰＶＰである。ある実施形態では、分散体は、１：３ないし１：１の重量比で化合物（１−１）及びＰＶＰを有する。ある実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥される。
【０１８０】
本明細書に記載の本発明の固体分散体は、経口投与の際に特に有利な性質を示す。固体分散体の有利な性質の例としては、動物又はヒトにおける標準的な生物学的利用能試験で投与された場合の、一定の高いレベルの生物学的利用能が挙げられるが、これに限定されない。本発明の固体分散体としては、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及びポリマー及び添加剤を含む固体分散体が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、固体分散体は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の薬剤の水及び殆どの水性媒体に対する溶解度がわずかであることから、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を添加剤と単に混合するだけでは成し遂げられない、血流中への式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の吸収を達成することができる。式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の生物学的利用能は、さまざまなｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ研究を用いて測定され得る。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、例えば、ラット、イヌ又はヒトを用いて行ってもよい。
【０１８１】
生物学的利用能は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の血清濃度又は血漿濃度を、縦座標（Ｙ軸）に、横座標（Ｘ軸）の時間に対してプロットすることにより得られる曲線下面積（ＡＵＣ）値によって測定してもよい。次いで、固体分散体の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）のＡＵＣ値を、ポリマーを伴わない当量濃度の式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）のＡＵＣ値と比較する。いくつかの実施形態では、固体分散体は、イヌに経口投与した場合に、等量の式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む対照組成物をイヌに静脈投与することによって提供される対応するＡＵＣ値の少なくとも０．４倍、０．５倍、０．６倍、０．８倍、１．０倍から選ばれる曲線下面積（ＡＵＣ）値を提供する。
【０１８２】
生物学的利用能は、胃の環境及び腸の環境のｐＨ値を模したｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により測定してもよい。測定は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の固体分散体を、１．０〜２．０の範囲のｐＨを有する水性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に分散させ、次いで、ｐＨを、対照ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中で５．０及び７．０の範囲のｐＨに調整することにより行ってもよい。式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、ｐＨ調整に続く最初の二時間はいつでも測定してもよい。いくつかの実施形態では、固体分散体は、５．０〜７．０の範囲のｐＨの水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中で、ポリマーを伴わない式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度に比べて、少なくとも５倍濃い濃度、少なくとも６倍濃い濃度、少なくとも７倍濃い濃度、少なくとも８倍濃い濃度、少なくとも９倍濃い濃度、又は少なくとも１０倍濃い濃度から選ばれる、式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度を提供する。
【０１８３】
他の実施形態では、１．０〜２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地中に置かれた固体分散体の式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、ポリマーを伴わない式（１）の結晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比べて少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％；少なくとも８０％高い。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーはＨＰＭＣＡＳである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＰＶＰである。
【０１８４】
他の実施形態では、固体分散体の式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又は非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びヒプロメロースフタレート及びアクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド共重合体からなる群から選ばれる医薬上許容されるポリマーの固体分散体の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の濃度と比べて、それぞれの固体分散体を１．０〜２．０のｐＨを有する水性ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験培地に置いた場合に、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％；少なくとも８０％高い。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。いくつかのこのような実施形態では、固体分散体のポリマーは、ＰＶＰである。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の固体分散体は、湿度及び温度に長時間曝された場合に、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の再結晶化に対して安定性を示す。ある実施形態では、非晶質のままである式（１）の非晶質チエノトリアゾロジアゼピン化合物又はチエノトリアゾロジアゼピン化合物（１−１）の濃度は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％及び少なくとも９９％から選ばれる。
【０１８６】
（Ｖ．剤形）
本発明の固体分散体で用いることができる適切な剤形としては、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤及び散剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な剤形はコーティングされていてもよく、例えば、腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。適切なコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸コポリマー又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）が含まれてもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば、同一試料において、本発明のチエノトリアゾロジアゼピンのある分子は、クラスターとして存在してよい一方で、ある分子は、担体と共に分子として分散しているような特定の組み合わせがなされ得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、錠剤、カプレット剤又はカプセル剤として製剤化されてもよい。１つのいくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、ミニ錠剤又は口腔内に流し込む顆粒剤、又は構成用経口散剤として製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、他の賦形剤（例、再結晶／沈殿阻害ポリマー、矯味成分等）と組み合わせて適切な希釈剤中で分散させ、すぐに使える懸濁製剤を得ることができる。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体 は、小児治療のために製剤化してもよい。
【０１８８】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与として製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、又はその医薬上許容される塩、その溶媒和物（水和物を含む）、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体；及びポリマー担体を含む、本明細書に記載の様々な実施形態に従う固体分散体を含む。ある実施形態では、さらに、医薬組成物は、１以上の添加剤（例えば崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤及びフィラー）を含む。
【０１８９】
医薬組成物で用いるための適切な医薬上許容される滑沢剤及び医薬上許容される流動促進剤の例としては、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、水素化ひまし油、モノステアリン酸グリセリル及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
医薬組成物で用いるための適切な医薬上許容される結合剤の例としては、デンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、微結晶性セルロース（例、ＦＭＣのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例、ダウ・ケミカル製のＭＥＴＨＯＣＥＬ）；スクロース、デキストロース、コーンシロップ；多糖類；及びゼラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
医薬組成物で用いられる適切な医薬上許容されるフィラー及び医薬上許容される希釈剤の例としては、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、賦形剤は医薬組成物において１つ以上の機能を果たしてもよい。例えば、フィラー又は結合剤は、崩壊剤、流動促進剤、抗被着剤、滑沢剤、甘味料等であってもよい。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、さらに、酸化防止剤（例、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、α−トコフェロール、没食子酸プロピル及びフマル酸）、抗菌剤、酵素阻害剤、安定剤（例、マロン酸）及び／又は保存剤のような添加剤又は成分を含んでいてもよい。
【０１９４】
一般的に、本発明の医薬組成物は、任意の適切な固形剤に製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の固体分散体は、投与のために、例えば、カプセル剤又は錠剤のような単位剤形、又は顆粒剤又は粒剤又は散剤のような複粒子系で調合される。
【０１９５】
ある実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の固体分散体の様々な実施形態に従う、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）の固体分散体を含み、チエノトリアゾロジアゼピン化合物は、固体分散体において非晶質であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）に対して１：３ないし１：１の重量比でチエノトリアゾロジアゼピン化合物を有し；４５〜５０重量％のラクトース一水和物；３５〜４０重量％の微結晶性セルロース；４〜６重量％のクロスカルメロースナトリウム；０．８〜１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素；及び０．８〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを有する。
【０１９６】
（ＶＩ．用量）
ある実施形態では、本発明は、任意の適切な固形剤に製剤化されていてもよい医薬組成物を提供する。ある実施形態では、本発明に従う医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の用量である本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、及び約１０ｍｇ〜約２０ｍｇからなる群から選ばれる用量である本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇからなる群から選ばれる用量の本明細書に記載の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を含む。
【０１９７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、週一回、六日ごとに一日一回、五日ごとに一日一回、四日ごとに一日一回、三日ごとに一日一回、一日おきに一日一回、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回及び一日五回からなる群から選ばれる剤形で、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ及び約１５０ｍｇからなる群から選ばれる用量である本明細書に記載の式（Ｉ）のチエノトリアゾロジアゼピンの様々な実施形態の１以上を、それを必要とする被験体に投与するものを含む。他の実施形態では、上述の用量又は剤形のいずれかは、一定期間ごとに減少し、又は一定期間ごとに増加する。ある実施形態では、本発明の医薬組成物は、週一回、六日ごとに一日一回、五日ごとに一日一回、四日ごとに一日一回、三日ごとに一日一回、一日おきに一日一回、一日一回、一日二回、一日三回、一日四回及び一日五回からなる群から選ばれる剤形で、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ及び約１５０ｍｇからなる群から選ばれる用量である、化合物（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）、（１−５）、（１−６）、（１−７）、（１−８）、（１−９）、（１−１０）、（１−１１）、（１−１２）、（１−１３）、（１−１４）、（１−１５）、（１−１６）、（１−１７）及び（１−１８）からなる群から選ばれるチエノトリアゾロジアゼピンを、それを必要とする対象に投与するものを含む。他の実施形態では、上述の用量又は剤形の何れかは、一定期間ごとに減少し、又は一定期間ごとに増加する。
【０１９８】
このような単位剤形は、個々の治療目的、治療段階等に応じて一日１ないし５回投与することが好適である。ある実施形態では、剤形は、少なくとも二日間続けて少なくとも一日一回それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、一日おきに少なくとも一日一回それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、それを必要とする被験体に、少なくとも週ごとに投与してもよいし、均等及び／又は不均等な用量に分割して投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、週ごとに、三日おきに及び／又は週に６回としてそれを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、一日おき、三日ごと、四日ごと、五日ごと、六日ごと及び／又は週ごとに分割された用量を、それを必要とする被験体に投与してもよい。ある実施形態では、剤形は、月ごとに２以上に均等に又は不均等に分割した用量を、それを必要とする被験体に投与してもよい。
【０１９９】
例えば、カプセル剤、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、ビードレット剤、ペレット剤、顆粒剤、粒剤又は散剤で用いられる剤形はコーティングされていてもよく、例えば、腸溶コーティングでコーティングされていてもよい。適切なコーティング剤には、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメチルアクリル酸共重合体又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）が含まれてもよいが、これらに限定されない。
【０２００】
（ＶＩＩ．プロセス）
本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物は、遊離塩基として存在してもよく、又は酸付加塩として存在してもよい。それらは、米国特許出願公開番号２０１０／０２８６１２７号（その全体が参照により本明細書に又は本出願に組み込まれる）に記載の手順に従って得ることができる。本発明のチエノトリアゾロジアゼピン化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉中心又は立体中心を含む市販の出発原料からの合成により、或いはラセミ混合物を調製し、続いて当業者によく知られている方法で分割することにより調製することができる。これらの分割法は、（１）エナンチオマー混合物のキラル補助基への結合、再結晶又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、及び光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、（２）光学活性分割剤を用いる塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフカラムでの光学鏡像異性体混合物の直接的分離、又は（４）立体選択化学又は酵素試薬を使用した速度論的分割により例示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー又はキラル溶媒中での化合物の結晶化のような周知の方法によりそれらの成分エナンチオマーに分割することもできる。
【０２０１】
必要に応じて、本明細書で開示されたチエノトリアゾロジアゼピン化合物の特定のエナンチオマーは、不斉合成により、或いはキラル補助基での誘導（ここでは、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断し、純粋な所望のエナンチオマーを提供する）により調製してもよい。別の方法としては、分子が、塩基性官能基（例えばアミノ）、又は酸性官能基（例えばカルボキシル）を含む場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸又は塩基と形成し、続いて、ジアステレオマーを分割し、そして、当技術分野でよく知られた分別結晶化又はクロマトグラフの手段で形成し、それに続いて純粋なエナンチオマーを回収する。当技術分野でよく知られた様々な方法を用いて、通常約８０％を超える鏡像体過剰率で式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物を調製することができる。有利には、好ましい鏡像体過剰率は、８０％を超え、好ましくは９０％を超え、より好ましくは９５％を超え、及び最も好ましくは９９％以上である。
【０２０２】
本発明の固体分散体は、融解及び溶媒蒸発を含む多くの方法で調製することができる。また、本発明の固体分散体は、Ｃｈｉｏｕ  ＷＬ，Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ  Ｓ：「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ」，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７１；  ６０：１２８１−１３０２；Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ  ＡＴＭ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ：  ｅａｒｌｙ  ｐｒｏｍｉｓｅｓ，  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ，  ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ」，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９９９；  ８８：１０５８−１０６６；  Ｌｅｕｎｅｒ  Ｃ，  Ｄｒｅｓｓｍａｎ  Ｊ：「Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  ｄｒｕｇ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｉｏｐｈａｒｍ．  ２０００；  ５０：４７−６０；  ａｎｄ  Ｖａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ  Ｔ，  Ｓａｒｍｅｎｔｏ  Ｂ，  Ｃｏｓｔａ  Ｐ：「Ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ａｓ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｐｏｏｒ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ」，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００７；  １２：１０６８−１０７５（全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の手順に従って調製することができる。
【０２０３】
ある実施形態では、本発明の固体分散体は、融解プロセスにより調製される。ある実施形態では、融解プロセスは、担体と共に１以上の様々な実施形態の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンを融解することを含む。ある実施形態では、融解プロセスは、融解した本発明の化合物及び担体を冷却することを含む。ある実施形態では、融解プロセスは、融解した化合物及び担体の粉砕を含む。ある実施形態では、融解した本発明の化合物及び担体を粉砕して、冷却工程が続く。
【０２０４】
式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン又は医薬上許容される塩、その溶媒和物、その水和物、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、その異性体、又はその同位体標識体と、担体が不適合であるいくつかの実施形態では、界面活性剤を融解工程間に加えて、加熱混合物中で二液相又は懸濁液の形成を妨げてもよい。いくつかの実施形態では、１以上の様々な実施形態の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンを、融解状態中で薬剤及び担体両方を使用する代わりに、予め融解した担体中に懸濁し、それにより、プロセスの温度を低下させる。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物は、氷浴攪拌により冷却される。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、スプレー冷却（別の方法では、スプレー凝固）により冷却及び固化する。
【０２０５】
ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、周囲温度の又は冷却した低温空気を通して、融解物を冷却チャンバーにスプレーすることにより融解物から粒子を形成することによって冷却及び固化する。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、適切な流動床処理装置で融解分散体の噴霧化及び再固化により冷却及び固化する。ある実施形態では、融解した薬剤及び担体の混合物を、加熱可能な高剪断ミキサーでの溶融造粒により冷却及び固化する。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、ホットステージ押し出し又は溶融凝集を、薬剤の融解限界を防ぐために使用してもよい。ホットステージ押し出しは、予め溶融温度で短時間混合した薬剤及び担体の高い回転速度での押し出しからなる；得られた生成物は、室温で冷却後回収し、粉砕する。 
【０２０７】
ある実施形態では、１以上の様々な実施形態の式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンを、低い処理温度で処理し、任意の熱的に不安定な化合物の分解を防ぐ。ある実施形態では、低い処理温度は、二酸化炭素のような一時的な可塑剤を用いるホットステージ押し出しと結びつけることにより達成される。ある実施形態では、融解凝集が、従来の高剪断ミキサー又は回転処理装置における本発明に従う固体分散体の調製で使用される。ある実施形態では、加熱した賦形剤に本発明に従うチエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む溶融担体を加えることにより、本発明に従う固体分散体を調製する。ある実施形態では、本発明に従うチエノトリアゾロジアゼピン及び１以上の賦形剤の加熱混合物に溶融担体を加えることにより、本発明に従う固体分散体を調製する。ある実施形態では、本発明に従うチエノトリアゾロジアゼピン化合物、担体及び１以上の賦形剤の混合物を、担体の融解範囲内又はそれを超える温度に加熱することにより、本発明に従う固体分散体を調製する。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、式（１）のチエノトリアゾロジアゼピンの製剤に関する１以上の様々な実施形態は、溶媒エバポレーション法により調製される。ある実施形態では、溶媒エバポレーション法は、揮発性溶媒中に式（１）のチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び担体を溶解し、次いでその揮発性溶媒を留去させることを含む。ある実施形態では、揮発性溶媒は、１以上の賦形剤であってもよい。ある実施形態では、１以上の賦形剤としては、固着防止剤、不活性フィラー、界面活性剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤及び添加剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、賦形剤は、揮発性溶媒中に、溶解してもよいし、或いは懸濁状態又は膨潤状態にしてもよい。
【０２０９】
ある実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製には、揮発性溶媒中に懸濁した１以上の賦形剤を乾燥させることが含まれる。ある実施形態では、乾燥には、真空乾燥、低温での揮発性溶媒の低速留去、ロータリーエバポレーターの使用、噴霧乾燥、噴霧造粒、凍結乾燥、又は超臨界流体の使用が含まれる。
【０２１０】
ある実施形態では、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物の製剤の噴霧乾燥調製は、小滴に組成物の懸濁液又は溶液を噴霧して、続いて、製剤から溶媒を迅速除去することを含むことが用いられる。ある実施形態では、本発明に従う製剤の調製は、溶媒中の組成物の溶液又は懸濁液を、適切な化学的に及び／又は物理的に不活性なフィラー（例えば、ラクトース又はマンニトール）に噴霧する噴霧造粒が含まれる。ある実施形態では、組成物の溶液又は懸濁液の噴霧造粒は、二方向ノズル又は三方向ノズルを介して達成される。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製には、超臨界流体の使用が含まれる。用語「超臨界流体」とは、その臨界温度及び臨界圧力以上の単一の流体相として存在する物質をいう。ある実施形態では、本発明に従う製剤の調製には、超臨界二酸化炭素流体の使用が含まれる。ある実施形態では、超臨界流体技術を使用する本発明に従う製剤の調製は、一般的な溶媒に式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン化合物及び担体を溶解し、二酸化炭素と共にノズルを通して粒子形成容器に同時に導入し、溶液を噴霧し、溶媒を超臨界流体により素早く抽出し、それにより、容器の壁上の固体分散体粒子の沈殿物を得ることを含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、本発明に従う固体分散体の調製は、共沈殿物法の使用を含む。ある実施形態では、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物及び担体溶液に溶媒を滴下せずに、持続的に攪拌する。ある実施形態では、溶媒を添加しない間に、式（１）に従うチエノトリアゾロジアゼピン組成物及び担体を共沈殿し、マイクロ粒子を形成する。ある実施形態では、得られたマイクロ粒子をろ過し、乾燥し、所望の固体分散体を得る。
【０２１３】
混合する式（１）の化合物及びポリマー担体の割合は、式（１）の化合物の生物学的利用能を向上させることができる限り特に限定されず、ポリマーの種類に応じて異なる。
【０２１４】
本発明は、以下の非限定的な実施例で説明される。
【０２１５】
（ＶＩＩＩ．実施例）
実施例１：化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニング
１０種の固体分散体は、化合物（１−１）、並びにヒプロメロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、及びオイドラギットＬ１００−５５を含む５種のポリマーのうち１種を用い、各ポリマーに対して２５％及び５０％両方の化合物（１−１）を加えて調製した。固体分散体は、噴霧乾燥し、続いて低温コンベクションオーブン内で二次乾燥することを用いる溶媒エバポレーション法により調製された。それぞれの固体分散体のパフォーマンスは、薬剤の総量と、長時間溶液中に存在するフリーの薬剤の量の両方で測定する非沈降溶解パフォーマンス試験によって評価した。非沈降溶解が選択されたのは、低い溶解性の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ条件を最もよく表現するためである。この試験は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件を模倣して、分散体を試験培地に導入してからおよそ３０ないし４０分後の胃のｐＨ（０．１Ｎ  ＮａＣｌ，  ｐＨ  １．０）から腸内のｐＨ（ＦａＦＳＳＩＦ，  ｐＨ  ６．５）への分散体の「胃の移動」を含む［ＦａＦＳＳＩＦは絶食状態の腸内を模した溶液（Ｆａｓｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ）であり、３ｍＭタウロコール酸ナトリウム、０．７５ｍＭレシチン、０．１７４ｇ  ＮａＯＨペレット、１．９７７ｇ  ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、３．０９３ｇ  ＮａＣｌ及び精製水５００ｍＬからなる］。溶解した薬剤の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法及びアジレント１１００シリーズＨＰＬＣを用いて定量化した。製剤の溶解プロファイル（図１Ａ−１Ｊ）は、同じ溶媒中の製剤化していない化合物と比較して全ての分散体候補中の薬剤の溶解度が大きく増加したことを示した。固体分散体の中で、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける２５％化合物（１−１）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の分散体は、腸内のｐＨで放出されたフリーの薬剤のレベルが高まったという知見に基づけば、製剤化されていない化合物に比べて高い経口吸収をもたらす。
【０２１６】
実施例２：化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング
化合物（１−１）の固体分散体、即ち、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける２５％化合物（１−１）、及びＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の分散体を、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究のためにより大きなスケールで調製した。それぞれの製剤を、実施例１に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験で評価した。これらの分散体が非晶質であること及び均質であること両方を確認するために、それぞれの分散体を、粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）及び変調示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）で評価した。Ｘ線回折計はＢｒｕｋｅｒ  Ｄ−２  Ｐｈａｓｅｒであった。さらに、それぞれの分散体のガラス転移温度（Ｔｇ）に対する水の影響を理解するために、予め設定相対湿度（即ち、２５％、５０％及び７５％ＲＨ）で少なくとも１８時間平衡化した試料についてｍＤＳＣを実行した。水は、固体分散体に対して可塑剤として作用することができ、活性化合物又はポリマーによる系の吸湿性は、これらの系による水の取り込み量に影響し得る。
【０２１７】
非沈降溶解の結果（図２Ａ〜２Ｃ）は、実施例１における分散体で見られるものに匹敵した。ＰＸＲＤ結果（図３）は、分散体の何れでも結晶質の化合物の存在を示さず、ｍＤＳＣ結果（図４Ａ〜４Ｃ）は、それぞれの分散体について単一のガラス転移温度（Ｔｇ）であり、それぞれ分散体が均質であることを示した。それぞれについて、Ｔｇ及び相対湿度の間で逆相関が観察された（図５）。とりわけ、７５％ＲＨで平衡化したＰＶＰ固体分散体における２５％化合物（１−１）については、２つのＴｇが存在し、相分離が生じていることを示した。また、この分散体は、７５％ＲＨでの溶融を示し、ＲＨの平衡化時に結晶化が起きることを示唆した（図６）。この発見は、ＰＶＰ分散体における２５％化合物（１−１）が、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ分散体より不安定であってもよいことを示唆する。
【０２１８】
３種の分散体の生物学的利用能を評価するために、雄のビーグル犬のグループ（グループ毎に３頭）に、３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１−１）の固体分散体の水性懸濁液を経口強制投与し、或いは水：エタノール：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００（６０：２０：２０）に１ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１−１）を溶解して橈側皮静脈に静脈内ボーラスとして投与した。血液試料を、静脈内投与の０（投与前）、５、１５及び３０分後、並びに１、２、４、８、１２及び２４時間後に、経口強制投与の０（投与前）、１５及び３０分後、並びに１、２、４、８、１２及び２４時間後に各動物の頸静脈から回収した。それぞれ試料に存在する化合物（１−１）の量を、定量下限０．５ｎｇ／ｍＬの適切なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて検出した。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、末端排出相を無限に外挿することなく最終の測定可能濃度までの直線台形公式の使用により決定した。排出半減期（ｔ１／２）は、対数の濃度時間曲線の末端直線部分の最小二乗回帰分析により計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに対する時間（ｔｍａｘ）を、血漿濃度データから直接得た。経口生物学的利用能（Ｆ）を、経口投与後の投与標準化ＡＵＣを静脈投与後の投与標準化ＡＵＣで割って計算し、百分率（％）として報告した。下記表１でまとめた結果から、ＰＶＰにおける２５％化合物（１−１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける２５％化合物（１−１）、並びにＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体のそれぞれ５８％、４９％及び７４％の平均経口生物学的利用能が得られた。
【０２１９】
表１：イヌへの経口（ｐｏ）投与及び静脈内（ｉｖ）投与後の化合物（１−１）の薬物動態パラメーター（値は３頭のイヌからの平均である）
【０２２０】
【表１】
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【０２２１】
ＡＵＣ：血漿濃度時間曲線下面積；Ｃｍａｘ：最大血漿濃度；Ｆ：生物学的利用能；ＨＰＭＣＡＳ：ヒプロメロースアセテートナトリウム；ＩＶ：静脈内；ＰＥＧ：ポリエチレングリコール；ＰＯ；ｐｅｒ  ｏｓ、経口；ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン；ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間；ｔ１／２：血漿排出半減期
【０２２２】
実施例３：化合物（１−１）の固体分散体を含むカプセルの調製及び臨床使用
１０ｍｇ力価のゼラチンカプセルを、血液系悪性腫瘍を患う患者における初期臨床研究のために調製した。実施例１及び２に記載された化合物（１−１）の固体分散体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ試験の結果に基づいて、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体が、カプセル開発のために選択された。サイズ３のゼラチンハードカプセル中で１９０ｍｇの充填量を目標にカプセル開発を開始した。これは、この構造が、医薬組成物を維持させることができる一方で、より大きなサイズのカプセルを充填することで潜在的にカプセル力価を増加させることができるためである。経験に基づき、異なる量の崩壊剤を伴い且つ湿潤剤を伴って及び伴わずに、４種のカプセル製剤を設計した。全ての４種の製剤で同様の崩壊試験及び溶解試験の結果を示したため、最も単純な製剤（湿潤剤及び最小崩壊剤を伴わないもの）が、製造の観点から選択された。製造プロセスの開発及びスケールアップの研究が行われ、固体分散体の噴霧乾燥プロセス及び乾燥後の時間；混合パラメーター；目的の嵩密度のおよそ０．６０ｇ／ｃｃを達成するための混合物の乾式圧縮造粒及び製粉；及びカプセルの充填条件を確認した。
【０２２３】
結晶質の化合物（１−１）及びポリマーのヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を、アセトンに溶解し、噴霧乾燥し、装填する５０％化合物（１−１）を含む固体分散体中間体（ＳＤＩ）顆粒剤を製造した。ＳＤＩは、非晶質を示すＰＸＲＤ分析、及び均質を示すｍＤＳＣ分析（即ち、周囲条件下で単一のＴｇ）により示された。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体（１０００ｇ）における５０％化合物（１−１）、及び賦形剤（微結晶性セルロースフィラー結合剤（４４２８ｇ）、クロスカルメロースナトリウム崩壊剤（６３６ｇ）、コロイド状二酸化ケイ素分散剤／滑沢剤１５６ｇ）、ステアリン酸マグネシウム分散剤／滑沢剤（１５６ｇ）及びラクトース一水和物フィラー（５３６４ｇ）を含む）が、段階的にＶ−ブレンダーで配合された。次いで、混合物を、圧縮し、顆粒化し、およそ０．６ｇ／ｍＬの嵩密度を得た。混合物を、自動充填機を用いてサイズ３のゼラチンハードカプセル（目的の充填量：１９０ｍｇ）に分配し、出来上がったカプセルを、カプセル研磨機を用いて研磨した。
【０２２４】
薬物動態評価を、ＨＰＭＣＡＳにおける５０％化合物（１−１）の固体分散体を含む１０ｍｇのカプセルを経口投与した後に行い、結果を、化合物（１−１）のオイドラギット固体分散体を含む４ｘ１０ｍｇのカプセルを健康なボランティアに経口投与した後に行われた薬物動態評価と比較した。
【０２２５】
２種の医薬組成物の比較を下記の表２Ａ及び２Ｂに示す。オイドラギット製剤は、以前に、２００９年１月８日公開の米国特許出願２００９／００１２０６４Ａ１の実施例５に記載されていた。その出願には、水及びエタノールの混合液中で、式（Ａ）のチエノトリアゾロジアゼピン、及びアンモニオメタクリレート共重合体ｔｙｐｅＢ（オイドラギットＲＳ）、メタクリル酸共重合体ｔｙｐｅＣ（オイドラギットＬ１００−５５）、タルク及びケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むコーティング賦形剤を溶解すること及び／又は分散することにより、オイドラギット固体分散体製剤を調製することが記載されていた。次いでこの不均質混合物を、遠心流動床造粒機を用いて、微結晶性セルロース球（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ１０１，Ｆｒｅｕｎｄ）に塗布し、顆粒剤を製造し、サイズ２のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに分配した。
【０２２６】
両方の臨床研究において、化合物（１−１）の血液レベルを、有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて決定し、薬物動態分析を、カプセル投与後２４時間にわたる様々な時点で測定した化合物（１−１）の血漿濃度に基づいて行った。以下の表３にまとめた結果は、ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ固体分散体製剤が、ヒトにおいて、ＡＵＣに基づくオイドラギット固体分散体製剤よりも３倍以上高い生物学的利用能を有することを示した（９２４＊４／１１４０，投与された用量の差に対して調整）。さらに、観察されたＴｍａｘに基づけば、ＨＰＭＣＡＳ製剤は、オイドラギット製剤と比較してより急速に吸収する（１時間のＴｍａｘに対して４〜６時間）。ＨＰＭＣＡＳ−Ｍの固体分散体製剤を用いた全身曝露における顕著な改善は予想外であった。
【０２２７】
表２Ａ：臨床使用のための化合物（１−１）の固体分散体カプセル
化合物（１−１）の５０％ＨＰＭＣＡＳの固体分散体を含む医薬組成物：１０ｍｇ力価，サイズ３のゼラチンハードカプセル
【０２２８】
【表２Ａ】
2017528446.tif 000041
【０２２９】
表２Ｂ：化合物（１−１）のオイドラギットＬ１００−５５固体分散体を含む医薬組成物：１０ｍｇ力価，サイズ２のゼラチンハードカプセル
【０２３０】
【表２Ｂ】
2017528446.tif 000042
【０２３１】
表３：ヒトに対する化合物（１−１）の固体分散体の経口投与後の薬物動態パラメーター
【０２３２】
【表３】
2017528446.tif 000043
【０２３３】
ＡＵＣ０−２４ｈ：２４時間にわたる化合物（１−１）の血漿濃度対時間曲線下面積
Ｃｍａｘ：血漿中の最大濃度
ｈｒ：時間
ＨＰＭＣＡＳ：ヒプロメロースアセテートスクシナート
ｍＬ：ミリリッター
ｎｇ：ナノグラム
ＰＯ：ｐｅｒ  ｏｓ，経口
Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時間
【０２３４】
実施例４．ラットにおける経口曝露
化合物（１−１）の固体分散体の３製剤の経口生物学的利用能をラットで決定した。選択された３種の分散体は、ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体である。研究に用いた動物は、トゥルク大学（フィンランド）の中央動物実験室から入手した特定の病原体を有さない（ＳＰＦ）Ｈｓｄ：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｒａｔであった。ラットは、もともとＨａｒｌａｎ（オランダ）から購入された。ラットは１０週齢の雌だった。１２匹のラットが研究に用いられた。動物を、ポリカーボネート製のＭａｋｒｏｌｏｎ  ＩＩケージに入れた（１ケージあたり３匹の動物）。動物室の温度は２１±３℃であり、動物室の相対湿度は５５±１５％であり、動物室の照明は人工的であり、１２時間明暗期間のサイクルとした（１８：００時と０６：００時の間の暗期）。Ａｓｐｅｎ  ｃｈｉｐ（Ｔａｐｖｅｉ  Ｏｙ，エストニア）を寝床として使用し、寝床を少なくとも週一回交換した。食事及び水を動物に投与する前に供給したが、投与後はじめの２時間で除去した。
【０２３５】
ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体を含む経口投与液剤は、適切な量を用いた分散体を入れた容器に予め計算された量の滅菌注射用水を加えて調製し、化合物（１−１）を０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度とした。経口投与液剤は、各投与の２０秒前に渦流混合した。０．２５ｍｇ／ｍＬの化合物（１−１）を含む静脈内投与用の投与溶液は、４ｍＬの平均分子量４００Ｄａ（ＰＥＧ４００）のポリエチレングリコール、４ｍＬのエタノール（９６％純度）及び１２ｍＬの滅菌注射用水を含む混合物に５ｍｇの化合物（１−１）を溶解することにより調製した。ＰＶＰにおける化合物（１−１）の２５％分散体を含む投与溶液を、水の添加後３０分以内に使用した。ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の２５％分散体、及びＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の５０％分散体を含む投与溶液を、水の添加後６０分以内に使用した。４ｍＬ／ｋｇの用量容積を用いて、静脈内投与のための１ｍｇ／ｋｇ及び経口投与のための３ｍｇ／ｋｇの化合物（１−１）の用量レベルを得た。用量設定を表４に示す。
【０２３６】
表４．ラットの経口曝露研究のための投与設定
【０２３７】
【表４】
2017528446.tif 000044
【０２３８】
投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２及び２４時間の時点で、５μＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）溶液を含むエッペンドルフチューブに、およそ５０μＬの血液試料を採取した。それぞれの試料を前述の時点から５分以内の時間幅で採取した。分析のために、それぞれの試料から、２０μＬの血漿を得、ドライアイスの温度で保存した。化合物（１−１）の各試料の濃度分析を、定量下限０．５ｎｇ／ｍＬの有効な液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を用いて行った。
【０２３９】
薬物動態パラメーターを、標準的なノンコンパーメント法を用いてＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐａｃｋａｇｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．２．１，ファーサイト社，米国カリフォルニア州）で計算した。排出相半減期（ｔ１／２）を、濃度時間対数曲線の末端の線形部の最小二乗回帰分析により計算した。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、最終測定可能濃度までの線形台形公式を用い、その後、無限に末端排出相の外挿を用いて決定した。化合物がコンパートメント又は全身に滞留している時間の平均量を示す平均滞留時間（ＭＲＴ）を、薬剤濃度プロファイルを無限に外挿することにより計算した。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びＣｍａｘに対する時間（ｔｍａｘ）を血漿濃度データから直接導いた。試験的な経口生物学的利用能（Ｆ）を、経口投与後の用量標準化ＡＵＣを静脈内投与後の用量標準化ＡＵＣで割って計算し（即ち、Ｆ＝（ＡＵＣ（経口）／Ｄｏｓｅ（経口））／（ＡＵＣ（静脈内）／Ｄｏｓｅ（静脈内）））、百分率（％）として報告する。
【０２４０】
薬物動態パラメーターを表５に示す。時間プロットに対する血漿濃度を図７及び８に示す。
【０２４１】
表５．経口投与及び静脈内投与後の化合物（１−１）の薬物動態パラメーター。値は三匹の動物の平均である。
【０２４２】
【表５】
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【０２４３】
実施例５．噴霧乾燥分散体の調製
化合物（１−１）の噴霧乾燥分散体を、５種の選択されたポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ（信越化学株式会社）、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ５５（信越化学株式会社）、ＰＶＰ（ＩＳＰ、アシュランド社の一部門）、ＰＶＰ−ＶＡ（ＢＡＳＦ社）、及びオイドラギットＬ１００−５５（エボニック  インダストリーズＡＧ））を用いて調製した。全ての噴霧乾燥溶液を、各ポリマーに対して２５重量％及び５０重量％で調製した。全ての溶液は、エタノール中で調製したＰＶＰ溶液を除いて、アセトン中で調製した。それぞれの溶液において、１．０ｇの固体（ポリマー及び化合物（１−１））を１０ｇの溶媒中で調製した。溶液を１．５ｍｍノズル及びＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９５，Ｐ−００２濃縮装置を備えたＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０，ＰＥ−０２４スプレードライヤーを用いて噴霧乾燥した。スプレードライヤーのノズル圧力を８０ｐｓｉに設定し、目標吹出温度を４０℃に設定し、チラー温度を−２０℃に設定し、ポンプ速度を１００％に設定し、アスピレーターを１００％に設定した。噴霧乾燥後、固体分散体を回収し、低温コンベクションオーブン内で終夜乾燥し、残留溶媒を除去した。
【０２４４】
実施例６：湿度及び温度に対する安定性
【０２４５】
【表６】
2017528446.tif 000046
【０２４６】
ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の噴霧乾燥分散体を、高温で水分に曝すことにより安定性を評価した。相対湿度に応じたガラス転移温度（Ｔｇ）を、１、２及び３カ月間において７５％相対湿度、４０℃で決定した。噴霧乾燥分散体は、量産品の包装を模してＨＤＰＥ製のボトルに入れたＬＤＰＥ製の袋の中で保管した。結果を表６にまとめる。ゼロ時間でＴｇは１３４℃であり、１カ月でＴｇは１３４℃であり、２カ月でＴｇは１３５℃であり、３カ月でＴｇは１３４℃であった。それぞれの測定で単一の変曲点のみが観察された。また、各試料でＸ線回析パターンを得た。図９は、安定性試験のゼロ時間でのＨＰＭＣＡＳ−ＭＧにおける化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。図１０、１１、及び１２は、４０℃、７５％相対湿度での１、２、及び３か月後それぞれのＨＰＭＣＡＳ−ＭＧ中の化合物（１−１）の固体分散体の粉末Ｘ線回析プロファイルを説明する。そのパターンは化合物（１−１）に関連するいかなる回折線も示さなかった。
【０２４７】
実施例７：化合物（１−１）の作用機序及び他の抗癌化合物と組み合わせてのその活性
方法。細胞株：２２種のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、４種のマントル細胞リンパ腫、３種の多発性骨髄腫、３種の脾辺縁帯リンパ腫及び１種の前リンパ性白血病。化合物（１−１）（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ  ＳＡ、スイス）の抗増殖活性をＭＴＴにより評価し、その細胞毒性活性をアネキシンＶ染色、及びＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｕｍａｎＨＴ−１２  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＢｅａｄＣｈｉｐｓを用いる遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）により評価した。データマイニングを、ＬＩＭＭＡ、ＧＳＥＡ、Ｍｅｔａｃｏｒｅを用いて行った。相乗作用を、増加用量の化合物（１−１）単独又は増加用量の他の薬剤との組み合わせに７２時間暴露した細胞（２〜５の細胞株）で評価した。ＭＴＴアッセイを行い、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙコンビネーションインデックス（ＣＩ）を計算した。
【０２４８】
結果。化合物（１−１）（５００ｎＭ、７２時間）は、２９／３３（８８％）の細胞株で細胞増殖阻害活性を示し、３／２２（１４％）でアポトーシスを示した。ＭＹＤ８８及びＢＣＲの成分をコードする遺伝子の突然変異（Ｐ＝０．０２７）、並びにＡＢＣシグナル伝達表現型（Ｐ＝０．００８）は、アポトーシスの誘導と有意に関連していた。我々は、１、２、４、８又は１２時間ＤＭＳＯ又は化合物（１−１）（５００ｎＭ）で処理した２種の細胞株（ＳＵ−ＤＨＬ−６、ＳＵ−ＤＨＬ−２）でＧＥＰを行った。最もアップレギュレートされた遺伝子は、ヒストンであった。全ての化合物（１−１）の調節転写産物のうちＭＹＣ標的遺伝子が、非常に有意に濃縮され、ＭＹＣが、最も高頻度にダウンレギュレートされた遺伝子であった。化合物（１−１）は、ＮＦＫＢ、ＴＬＲ及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路のメンバーのＭＹＤ８８、ＩＲＡＫｌ、ＴＬＲ６、ＩＬ６、ＳＴＡＴ３、及びＴＮＦＲＳＦ１７もダウンレギュレートした。ＮＦＫＢ標的遺伝子（ＩＲＦ４、ＴＮＦ  ＡＩＰ３及びＢＩＲＣ３）も、ダウンレギュレートされた（ＰＣＲ）。免疫ブロット法及び免疫組織化学は、２種のＡＢＣ細胞株における転写活性ｐＳＴＡＴ３の減少、及びｐ５０（ＮＦＫＢ１）の核内局在の減少を示し、標準ＮＦＫＢ経路の化合物（１−１）の阻害効果を示した。最後に、ＩＬ１０及びＩＬ４の生成が、化合物（１−１）処理の２４時間後に減少した。
【０２４９】
相乗作用は、エベロリムス（中央値ＣＩ＝０．ｌ；範囲０．１−０．２）、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおいてイブルチニブ（ＣＩ＝０．０４；０．０２−０．１）、イデラリシブ（ＣＡＬ１０１）（ＣＩ＝０．５；０．０４−２．４）、ボリノスタット（ＣＩ＝０．５；０．３−０．６）、リツキシマブ（ＣＩ＝０．５；０．４−０．５）、デシタビン（ＣＩ＝０．６；０．６−０．７）、レナリドマイド（ＣＩ＝０．７；０．６−０．７）、及びａｌｌ−ｔｒａｎｓレチノイン酸（ＣＩ＝０．４；．１−１．６）で観察された。相加効果は、ロミデプシン（ＣＩ＝１．０８；１−１．２２）、ベンダムスチン（ＣＩ＝０．９２；０．８３−１．１）、及びドキソルビシン（ＣＩ＝０．８３；０．７−０．９６）との組み合わせで観察された。
【０２５０】
実施例８：ＤＬＢＣＬの発病に関与するマイクロＲＮＡの発現
方法。４時間又は８時間の化合物（１−１）（５００ｎＭ）又はＤＭＳＯでの処理後に、全ＲＮＡを、２種のＤＬＢＣＬ細胞株、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）タイプＤＯＨＨ２及び活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）タイプＳＵ−ＤＨＬ−２から抽出した。ＲＮＡ試料を、ＡｇｉｌｅｎｔマイクロＲＮＡ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＆  Ｈｙｂ  Ｋｉｔを用いてシアニン３色素で標識し、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨｕｍａｎマイクロＲＮＡマイクロアレイ  ｖ．３にハイブリダイズさせた。生の発現値を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｆｅａｔｕｒｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅで得、対数変換し、分位法により標準化した。比較的不変の特徴及び検出閾値未満のものを除外するためにデータをフィルタリングした。Ｌｉｍｍａ（マイクロアレイデータ分析のための線形モデル）を採用し、Ｒ／Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ及びフィルタリングしたデータセットを用いた。Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒ  Ｈｕｍａｎ  ｖ２  ｍｉＲＮＡ発現アッセイキットを用いて、ベースラインｍｉＲＮＡプロファイリングを２２種のＤＬＢＣＬ細胞株で得た。Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｕｍａｎＨＴ−１２  ｖ４  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＢｅａｄＣｈｉｐを用いて、ベースライン遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）を２２種の細胞株で得た。選択されたｍｉＲＮＡの変化は、リアルタイムＰＣＲにより確認された。ｍｉＲＷａｌｋデータベース（Ｄｗｅｅｐ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）を用いて、確認したｍｉＲＮＡ標的を検索した。Ｇｅｎｅ  Ｓｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＥＡ）ソフトウエアを用いて、ＧＥＰデータセットにおけるｍｉＲＮＡ標的の濃縮を評価した。
【０２５１】
結果。化合物（１−１）に曝露したＧＣＢ及びＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ細胞株のｍｉＲＮＡプロファイリングは、４種のダウンレギュレートされたｍｉＲＮＡ及び８種のアップレギュレートされたものを同定した。その中で、オンコミルｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ（ｌｏｇ２  ＦＣ、−２．０１；Ｐ＝０．００４）及びｍｉＲ−２１−３ｐ（ｌｏｇ２  ＦＣ、−０．３７；Ｐ＝０．００４５）がダウンレギュレートされ、その一方で、腫瘍抑制遺伝子ｍｉＲ−９６−５ｐ（ｌｏｇ２  ＦＣ、０．３９；Ｐ＝０．０４１）がアップレギュレートされた。興味深いことに、これらのｍｉＲＮＡｓの変化は、確認した標的遺伝子のＧＥＰ変異と一致した（例えば、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ：ＣＤＫＮ１Ａ、ｌｏｇ２  ＦＣ、０．８１、ＣＤＫＮ２Ａ、ｌｏｇ２  ＦＣ、０．８１；ｍｉＲ−９６−５ｐ：ＭＹＣ、ｌｏｇ２  ＦＣ、−０．５７、ＭＹＤ８８、ｌｏｇ２  ＦＣ、−０．３５）。次いで、我々は、２２種のＤＬＢＣＬ細胞株におけるベースラインｍｉＲＮＡ及びＧＥＰプロファイリングデータを得ることにより、これらの３種のｍｉＲＮＡが化合物（１−１）感受性の役割を果たすかどうかを評価した。化合物（１−１）（ＩＣ５０＞５００ｎＭ）に対する感受性が低い８種の細胞株と比較して、１４種の感受性細胞株（ＩＣ５０＜５００ｎＭ）は、より低いｍｉＲ−９６−５ｐ発現量（ｌｏｇ比、２．１２；Ｐ＝０．０２６）を示し、それらのＧＥＰは、確認したｍｉＲ−９６−５ｐ標的（標準濃縮スコア、１．４；Ｐ＝０．０２６）を有意に濃縮し、ｍｉＲ−９６−５ｐ量が、化合物（１−１）に対する反応を予測することができることを示唆した。
【０２５２】
結論。生物学的に関連のあるｍｉＲＮＡの発現量の変化は、化合物（１−１）に対する反応に寄与し得る。化合物（１−１）により最も強力にダウンレギュレートされるオンコミルのｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐは、ＭＹＣ標的のＭＩＲ１７ＨＧ（ｍｉｒ−１７−９２クラスター）のメンバーであり、リンパ腫の発病及び化学耐性に関与し、主にＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化に寄与する。細胞周期転写制御遺伝子Ｅ２Ｆ１は、ｍｉｒ−１７−９２により標的とされるため、化合物（１−１）は、細胞周期停止に寄与し、ＤＬＢＣＬ細胞株におけるＢＲＤ阻害剤で報告されたＥ２Ｆ１標的遺伝子のダウンレギュレーションに寄与し得る。また、化合物（１−１）によってダウンレギュレートされるｍｉＲ−２１−３ｐは、周知のオンコミルであり、トランスジェニックマウスにおける強制ｍｉＲ−２１−３ｐ発現は、白血病及びリンパ腫の発症をもたらす。化合物（１−１）によりアップレギュレートされるｍｉＲ−９６−５ｐは、ＲＡＳ又はＭＹＣのような癌遺伝子を標的とし、低い発現がマントル細胞リンパ腫において報告されている。興味深いことに、低いｍｉＲ−９６−５ｐベースラインレベルは、化合物（１−１）に対するより高い感受性、その他の腫瘍モデルにおける観察メリット検証、及び臨床研究における評価に関連した。
【０２５３】
実施例９：化合物（１−１）はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の発病に関与するマイクロＲＮＡの発現に影響を与える
４時間又は８時間の５００ｎＭの化合物（１−１）又はＤＭＳＯでの処理後、全ＲＮＡを、２種のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株、胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）タイプＤＯＨＨ２及び活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）タイプＳＵ−ＤＨＬ−２から抽出した。ＲＮＡ試料を、ＡｇｉｌｅｎｔマイクロＲＮＡ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＆  Ｈｙｂ  Ｋｉｔを用いてシアニン３色素で標識し、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨｕｍａｎマイクロＲＮＡマイクロアレイｖ．３にハイブリダイズさせた。生の発現値を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｆｅａｔｕｒｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅで得、対数変換し、分位法により標準化した。比較的不変の特徴及び検出閾値未満のものを除外するためにデータをフィルタリングした。Ｌｉｍｍａを採用し、Ｒ／Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ及びフィルタリングしたデータセットを用いた。ベースラインマイクロＲＮＡ（略ｍｉＲＮＡ）プロファイリングを、Ｎａｎｏｓｔｒｉｎｇ  ｎＣｏｕｎｔｅｒ  Ｈｕｍａｎ  ｖ２  ｍｉＲＮＡ発現アッセイキットを用いて２２種のＤＬＢＣＬを含む３０種のＢ細胞リンパ腫細胞株から得た。ベースライン遺伝子発現プロファイリング（ＧＥＰ）を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｕｍａｎＨＴ−１２  ｖ４  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＢｅａｄＣｈｉｐを用いて得た。選択されたｍｉＲＮＡの変化は、リアルタイムＰＣＲにより確認された。ｍｉＲＷａｌｋデータベース（Ｄｗｅｅｐ  ｅｔ  ａｌ、２０１１）を用いて、確認したｍｉＲＮＡ標的を検索した。Ｇｅｎｅ  Ｓｅｔ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＧＳＥＡ）を用いて、ＧＥＰデータセットにおけるｍｉＲＮＡ標的の濃縮を評価した。化合物（１−１）に曝露した胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）及び活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ細胞株のｍｉＲＮＡプロファイリングは、４種のダウンレギュレートされたｍｉＲＮＡ及び８種のアップレギュレートされたものを同定した。その中で、オンコミルｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ（ｌｏｇ２  ＦＣ、−２．０１；Ｐ＝０．００４）及びｍｉＲ−２１−３ｐ（ｌｏｇ２  ＦＣ、−０．３７；Ｐ＝０．００４５）がダウンレギュレートされ、その一方で、腫瘍抑制遺伝子ｍｉＲ−９６−５ｐ（ｌｏｇ２  ＦＣ、０．３９；Ｐ＝０．０４１）がアップレギュレートされた（図１３Ａ〜１３Ｃ）。これらのｍｉＲＮＡｓの変化は、確認した標的遺伝子のＧＥＰ変異と一致した（例えば、ｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐ：ＣＤＫＮ１Ａ、ｌｏｇ２  ＦＣ、０．８１、ＣＤＫＮ２Ａ、ｌｏｇ２  ＦＣ、０．８１；ｍｉＲ−９６−５ｐ：ＭＹＣ、ｌｏｇ２  ＦＣ、−０．５７、ＭＹＤ８８、ｌｏｇ２  ＦＣ、−０．３５）。
【０２５４】
これらの３種のｍｉＲＮＡの化合物（１−１）感受性において果たす役割を、Ｂ細胞リンパ腫細胞株の大パネルにおけるベースラインｍｉＲＮＡ及びＧＥＰプロファイリングデータを得ることにより評価した。ｍｉＲ−９６−５ｐの量は、全ての群においても、ＤＬＢＣＬのみにおいても、化合物（１−１）へのより高い耐性を有するもの（ＩＣ５０＞５００ｎＭ）と比較して、感受性細胞株（ＩＣ５０＜５００ｎＭ）でより低かった。感受性細胞株ＧＥＰは、確認したｍｉＲ−９６−５ｐ標的を有意に濃縮した（標準濃縮スコア、１．４；Ｐ＝０．０４）（図１４Ａ〜１４Ｃ）。
【０２５５】
図１３Ａ〜１３及び図１４Ａ〜１４Ｃで説明されように、生物学的に関連のあるｍｉＲＮＡの発現量の変化は、化合物（１−１）に対する反応に寄与し得る。化合物（１−１）により最も強力にダウンレギュレートされるオンコミルのｍｉＲ−９２ａ−１−５ｐは、ＭＹＣ標的のＭＩＲ１７ＨＧ（ｍｉｒ−１７−９２クラスター）のメンバーであり、リンパ腫の発病及び化学耐性に関与し、主にＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化に寄与する。また、化合物（１−１）によりダウンレギュレートされるｍｉＲ−２１−３ｐは、よく知られているオンコミルであり、トランスジェニックマウスにおける強制ｍｉＲ−２１−３ｐ発現は、白血病及びリンパ腫の発症をもたらす。化合物（１−１）によりアップレギュレートされるｍｉＲ−９６−５ｐは、ＲＡＳ又はＭＹＣのような癌遺伝子を標的とし、低い発現がマントル細胞リンパ腫において報告されている。さらに、低いｍｉＲ−９６−５ｐベースラインレベルは、化合物（１−１）に対するより高い感受性に関連した。
【０２５６】
その広い発明の概念から逸脱することなく上記に示され且つ記載された代表的な実施形態で、変更がなされもよいということが当業者によって理解されるであろう。従って、本発明は、示され且つ記載された代表的な実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲によって定義された本発明の精神及び範囲内で変更を網羅することを意図していると理解される。例えば、代表的な実施形態の具体的な特徴は、特許請求の範囲に係る発明の一部であってもよいし、或いは一部でなくてもよく、開示された実施形態の特徴を組み合わせてもよい。具体的に本明細書に記載されていない限り、用語「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、１つの要素に限定されるものではなく、その代わりに、「少なくとも１つ」を意味するものとして解釈されるべきである。
【０２５７】
本発明の図及び詳細な説明の少なくとも一部は、本発明の明確な理解に関連する要素に焦点を合わせるために簡略化され、その一方で、明確にするため、当業者が発明の一部を含んでいてもよいと理解するであろう他の要素が除外されていると理解される。しかしながら、これらの要素が当技術分野でよく知られていること、そして、本発明をより理解することを必ずしも容易にしないことを理由として、そのような要素の説明は本明細書で提供されない。
【０２５８】
さらに、方法が本明細書に記載された工程の特定の順序に依存しないという範囲のために、工程の特定の順序が特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明に方法に関する請求項は、記載の順序のこれらの工程の実施に限定するべきではなく、当業者は、工程を変えることができ、本発明の精神及び範囲に留まると容易に理解することができる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図１Ｊ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【国際調査報告】
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