(57)【要約】  本発明は、水中油エマルション製剤においてアラントインを含有する局所用クリームを対象とする。約３．０重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物の有効量を患者の皮膚に接触させることを含む、それを必要としている患者におけるケロイド形成を治療又は低減する方法が提供される。ケロイド形成を低減する他の試みとは対照的に、本発明は、活性薬学的成分としてアラントインをより高濃度で含む局所用組成物を使用し、アラントインを含む局所用組成物の使用後、より短期間でのケロイド形成の出現を低減又は排除する。【選択図】図２【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３．０重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物の有効量を患者の皮膚に接触させることを含む、それを必要としている患者におけるケロイド形成を治療又は低減する方法。
【請求項２】
組成物が対象に毎日投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アラントインが約３．０％−約９．０％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アラントインが約３．０％−約６．０％の量である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
組成物が、用量依存的な様式で、患者の皮膚膜を越えてアラントインの浸透をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
組成物が、患者におけるアラントインの全身血中レベルの上昇をもたらすことなく、患者の皮膚膜を越えてアラントインの浸透をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
組成物が、皮膚軟化剤及び乳化剤をさらに含む水中油エマルションである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
皮膚軟化剤が、ラノリン油、タラ肝油、鉱物油、アルコール、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
乳化剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ホワイトワックス、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
組成物が、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、キレート化剤、粘性剤又はこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ｐＨ調整剤がクエン酸であり；可溶化剤がプロピレングリコールであり；抗酸化剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）であり；保存剤がメチルパラベン、プロピルパラベン、及びそれらの組合せからなる群から選択され；キレート化剤がＥＤＴＡ四ナトリウムであり；粘度増強剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びそれらの組合せからなる群から選択され；並びに薬学的に許容される賦形剤が水である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
組成物のｐＨが、室温で約４．０−約５．５である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケロイド形成の治療及び低減のための、水中油エマルションにおいてアラントインを含有する局所用クリームを使用する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ケロイドは、異常な創傷治癒プロセスの結果として形成される大部分は繊維性腫瘍である。ケロイドは通常、例えば、外傷部位の近くに、堅く、不定の、そう痒性又は圧痛性腫瘍として現れる（Brissett等、Facial Plast. Surg. 14(4): 263-271, 2001）。サイズは、２−３ｍｍの丘疹から、ぶらさがっている（ｐｅｎｄｕｌｏｕｓ）大きな腫瘍の範囲に及び、色は、比較的新しい病変ではやや紅斑性であり、比較的古いものでは蒼白色である。ケロイドの出現は明らかにされていない。ケロイド形成の見込みは、例えば、皮膚張力、創傷での挙動（ｍｏｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｗｏｕｎｄ）、弛緩した皮膚張力のラインへの創傷の配向（ｗｏｕｎｄ’ｓ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｒｅｌａｘｅｄ  ｓｋｉｎ  ｔｅｎｓｉｏｎ）、創傷での感染症の存在、及び創傷治癒の動態に関連していた。ケロイドは、上背部、肩、前胸壁、及び上腕にかけて頻繁に生じやすく、下肢、顔及び頸部にかけては比較的生じにくい。ケロイド組織においてコラーゲン合成が増加することが見出されてきた。正常な皮膚又は成熟期の創傷におけるコラーゲン繊維束は、離れた群では、上皮表面に対して主に平行に位置する一方、ケロイド組織では、それらの組織はより不規則であり、分離した繊維束がみられず、コラーゲン線維が上皮表面に関して不規則な配向でシート状に緩やかに結合している。ケロイド組織において、コラーゲン分解率は減少している。ケロイド細胞はまた、細胞充実性の上昇及び異常なプロテオグリカン含有量によって特徴付けられる（Murray等, J. Am. Acad. Dermatol. 4: 461-470, 1981）。
【０００３】
ケロイド治療の種々の方法が、それらの成功は限定的なものにすぎないものの、とりわけ、手術、圧刺激（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、放射線照射、シリコンゲル、インターフェロン、コルチコステロイドなど、文献で報告されてきた（Murray, p. 466-468を参照）。Ｃｏｎｔｒａｃｔｕｂｅｘ（登録商標）（Ｍｅｒｚ  Ｐｈａｒｍａ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、１０％オニオンエキス、ヘパリンナトリウム５０単位／ｇクリーム、及び１％アラントイン含有スキンクリームが、瘢痕治療及びケロイド除去にいくらかの効果があることが示された。ある１つの臨床研究において、胸部手術後６カ月間Ｃｏｎｔｒａｃｔｕｂｅｘ（登録商標）による治療を受けた患者が、未治療群に比べて、瘢痕が速やかに薄くなり（ａ  ｑｕｉｃｋｅｒ  ｐａｌｉｎｇ）瘢痕サイズの拡大に低下を示し、生理学的な瘢痕から非生理学的な瘢痕（すなわち、肥厚性及びケロイド状瘢痕）への転換が、未治療群に比べてあまり頻繁に生じなかった（Maragakis等, Drugs Exptl. Clin. Res. XXI(5):199-206, 1995）。別の臨床研究では、胸部手術後、患者は１２カ月間Ｃｏｎｔｒａｃｔｕｂｅｘ（登録商標）クリームによる治療を受け、そのような治療を受けた患者のわずか８％に粗結節性肥大性瘢痕又は視認できるケロイドがみられたのに対し、未治療群の患者では４３％であった（Willital及びHeine, Int. J. Clin. Pharm. Res. XIV(5/6): 193-202, 1994）。さらに別の臨床研究では、刺青のレーザー除去後、１３−２０カ月間、患者を治療するためＣｏｎｔｒａｃｔｕｂｅｘ（登録商標）クリームが使用された。治療群の患者は、未治療群の患者に比べて肥厚性又はケロイド状瘢痕が少なかった（Ho等, Dermatol. Surg. 32: 891-896, 2006）。一方、これらの論文の著者らは、Ｃｏｎｔｒａｃｔｕｂｅｘ（登録商標）クリームの治療効果は、炎症プロセス、線維芽細胞増殖、及び線維芽細胞の合成能力に対するこれらの阻害効果によって瘢痕発生に影響を及ぼすことをふまえて、（アラントインではなくてむしろ）オニオンエキス及びヘパリンに起因することを示唆した（Hoを参照；Willital及びHeineも参照のこと）。これらの先行のケロイド治療にもかかわらず、安定的かつ効果的な外用製剤を使用する、ケロイド形成を防止し、ケロイド形成に苦しむ患者におけるケロイド発生を低減する必要性が存在する。本明細書に記載されるように、アラントインを高濃度で有する外用製剤は、驚くべきことに、その必要性を満たすことが見出された。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の実施形態は、一般に、アラントインを含む局所用組成物を使用したケロイド形成を低減する方法に関する。ケロイド形成を低減する他の試みとは対照的に、本発明は、活性薬学的成分としてアラントインをより高濃度で含む局所用組成物を使用し、アラントインを含む局所用組成物の使用後、より短期間でのケロイド形成の発生を低減又は排除する。
【０００５】
本発明の一態様は、約３．０重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物の有効量を患者の皮膚に接触させることを含む、それを必要としている患者におけるケロイド形成を治療又は低減する方法に関する。一部の実施形態では、アラントインは約３．０％−約９．０％の量である。一部の実施形態では、アラントインは約３．０％−約６．０％の量である。
【０００６】
いくつかの実施形態では、組成物は対象に毎日投与される。
【０００７】
本発明の一部の態様では、組成物は、用量依存的な様式で、患者の皮膚膜を越えてアラントインの浸透をもたらす。本発明の一部の態様では、組成物は、患者におけるアラントインの全身血中レベルの上昇をもたらすことなく、患者の皮膚膜を越えてアラントインの浸透をもたらす。
【０００８】
本発明のいくつかの態様では、組成物は、皮膚軟化剤及び乳化剤をさらに含む水中油エマルションである。本発明の一部の態様では、皮膚軟化剤は、ラノリン油、タラ肝油、鉱物油、アルコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される。本発明のいくつかの態様では、乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ホワイトワックス、及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【０００９】
本発明のいくつかの態様では、組成物は、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、キレート化剤、粘性剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）又はこれらの任意の組合せをさらに含む。本発明の一部の態様では、ｐＨ調整剤はクエン酸であり；可溶化剤はプロピレングリコールであり；抗酸化剤はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）であり；保存剤はメチルパラベン、プロピルパラベン、及びそれらの組合せからなる群から選択され；キレート化剤はＥＤＴＡ四ナトリウムであり；粘度増強剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）は、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びそれらの組合せからなる群から選択され；並びに薬学的に許容される賦形剤は水である。
【００１０】
本発明の一部の態様では、組成物のｐＨは、室温で約４．０−約５．５である。
【００１１】
本発明の本質及び利点のより完全な理解のため、添付の図面に関連してなされる以下の詳細な説明に対して、参照がなされることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明に記載の実施形態に従ったアラントインの例示的な製剤を示す図である。
【図２】個々の体表面積（ＢＳＡ）の経時変化を示す図である。破線は未治療を表す。＊は、上昇が漏出性の胃管（ｌｅａｋｉｎｇ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｔｕｂｅ）に起因していたことを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本組成物及び方法を説明する前に、記載される特定のプロセス、組成物、又は方法は異なり得るため、本発明はこれらに限定されるものではないことを理解されたい。また、説明において使用される専門用語は、特定の形式又は実施形態のみを説明することを目的としているにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されたい。別途規定されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様の又は等価な任意の方法及び材料を本発明の実施形態の実践又は検査において使用してもよいが、好ましい方法、デバイス、及び材料をここに記載する。本明細書に記述されるすべての刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるいかなるものも、先行発明の理由により、本発明がそのような開示に先行する資格がないと認めるものとして解釈されるべきではない。
【００１４】
また、本明細書で使用される場合、及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上、別途そうではないと明確に示されない限り、複数の言及を含むことにも留意されたい。したがって、例えば、「線維芽細胞」への言及は、１つ又は複数の線維芽細胞及び当業者に既知のその均等物などへの言及である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、それが一緒に使用されている数の数値のプラス又はマイナス１０％を意味する。他の態様では、「約」という用語は、それが一緒に使用されている数の数値のプラス又はマイナス１％を意味する。したがって、約５０％とは、ここで説明されているように４５％−５５％又は４９．５％−５０．５％の範囲を意味する。
【００１６】
「阻害すること」という用語は、症状の発症を予防すること、症状を軽減すること、又は疾患、状態若しくは障害を排除するための本発明の化合物の投与を含む。
【００１７】
「薬学的に許容される」により、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「室温」とは、約２０℃−約２５℃（華氏６８−７７度）の室内温度を意味する。
【００１９】
別段の記載がない限り、「皮膚」という用語は、真皮及び表皮からなり、皮下組織上にある外皮又は身体の被膜を意味する。
【００２０】
「改善する」という用語は、本発明が提供、塗布、又は投与される組織の外見、形態、特徴及び／又は物理的属性のいずれかを本発明が変化させるということを伝えるために使用される。形態の変化は、皮膚の外見の向上；皮膚の炎症の低下；炎症若しくは水疱の防止、水疱の広がりの縮小、皮膚の潰瘍化の低下（ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ）、発赤の低下、瘢痕の低減、ケロイド形成の低減、病変の低減、水疱の治癒、皮膚肥厚低減、創傷及び病変の閉鎖、限定されないが疼痛、炎症、そう痒、稗粒腫を含む症状又は炎症性疾患などに付随した他の症状の低減など、以上の単独若しくは組合せのいずれかによって立証され得る。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「唯一の有効成分」という用語は、当該有効成分又は活性化合物（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）が、疾患又は障害を治療する製剤において唯一治療的に有効であることを意味する。一部の実施形態では、アラントインが、ケロイド形成の治療又は低減のための製剤において唯一の有効成分である。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「治療的」という用語は、患者の望ましくない状態又は疾患を治療、撃退、寛解、予防又は改善するために用いられる薬剤を意味する。一部では、本発明の実施形態は、ケロイド形成などの種々の皮膚状態又は障害の治療を対象とする。
【００２３】
組成物の「治療的有効量」又は「有効量」とは、所望の効果を達成するために、例えば、皮膚の外見を向上する、標的病変の閉鎖を促す、及び／又はケロイド形成を低減若しくは防止するために算出された所定の量である。本方法によって企図される活性は、必要に応じて、医学的に治療的及び／又は予防的処置の両方を含む。治療的及び／又は予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、例えば、投与される化合物、投与経路、及び治療される状態を含む、その症例を取り巻く具体的な状況によって決定される。しかしながら、投与される有効量は、治療される状態、投与される化合物の選択、及び選択される投与経路を含む、関連する状況に照らして、医師によって決定され、したがって、上記投与量の範囲は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。本発明の化合物の治療的有効量は、典型的には、生理学的に許容できる賦形剤組成物で投与された場合、効果的な全身濃度又は組織中の局所的濃度を達成するのに十分な量である。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療された」、又は「治療すること」という用語は、治療的処置及び予防的若しくは防止的処置（ｍｅａｓｕｒｅｓ）の両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的な状態、障害若しくは疾患を予防する又は遅らせる（和らげる）こと、あるいは、有益な又は所望の臨床結果を得ることである。本発明の目的上、有益な又は所望の臨床結果は、限定されないが、症状の軽減；状態、障害又は疾患の程度の減弱（ｄｉｍｉｎｉｓｈｍｅｎｔ）；状態、障害又は疾患の状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）；状態、障害若しくは疾患の発症の遅延又はそれらの進行の緩徐化；状態、障害、又は疾患の寛解；及び（部分的若しくは完全であるかは問わず）検出可能又は検出不可能な緩解、あるいは状態、障害若しくは疾患の向上又は改善を含む。治療は、過剰なレベルの副作用を伴うことなく、臨床的に有意な応答を引き出すことを含む。
【００２５】
例えば、一部の態様では、本発明は、以下に記載されるような化合物、及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤、又は以下に記載されるような化合物を含む薬学的組成物の有効量を含む薬学的組成物を使用したケロイド形成を低減する方法を対象とする。
【００２６】
アラントイン化合物
アラントインの構造は：
2017501232.tif 000002
である。
【００２７】
本開示内に包含されるのは、アラントインのすべての形態又はその塩であり、限定されないが、結晶、多形、包接体、溶媒和物、水和物、不定形（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｆｏｒｍｓ）及び無水形態（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｆｏｒｍｓ）を含む。本明細書で使用される場合、「アラントイン」は、別途記載がない限り、（以下に記載されるような）それらの塩、結晶、多形、包接体、溶媒和物、水和物、不定形、共結晶及び無水形態を含む。
【００２８】
本開示の実施形態はまた、アラントインの塩にも関する。前述の化合物の塩を調製するために使用される酸は、無毒性の塩、すなわち、塩酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、トシレート、ピクリン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸塩（ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、乳酸塩、クエン酸塩、クエン酸（ａｃｉｄ  ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸、ケイ酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩など、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００２９】
治療方法
多数の皮膚科学的な疾患及び状態がケロイド形成に関連しており、なかでもとりわけ、頭皮の解離性蜂巣炎（ｄｉｓｓｅｃｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｕｌｉｔｉｓ）、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、化膿性汗腺炎、毛巣嚢胞（ｐｉｌｏｎｉｄａｌ  ｃｙｓｔｓ）、異物反応、及び疱疹、痘瘡、又はワクシニアの局所感染である。ケロイドは、Ｅｈｌｅｒｓ−Ｄａｎｌｏｓ症候群、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ−Ｔａｙｂｉ症候群、皮膚骨膜肥厚症及び表皮水疱症（ＥＢ）の患者の個別の症例において注目されてきた。しかしながら、本発明の方法はまた、ケロイドを生じる可能性がある任意の疾患又は状態におけるケロイド形成の治療も包含する。評価は、ケロイド形成を含む瘢痕の治癒された標的創傷の部位で行う。
【００３０】
例えば、ケロイド形成に関連し得る炎症性皮膚疾患は、遺伝的炎症性皮膚疾患、循環性炎症性皮膚疾患、及び自己免疫性炎症性皮膚疾患を含む。そのような疾患は、晩発性ポルフィリン症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｐｏｒｐｈｙｒｉａ）、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｍａ）、乾癬、褥瘡性潰瘍、褥瘡、糖尿病性潰瘍、静脈うっ血性潰瘍、鎌状赤血球潰瘍（ｓｉｃｋｌｅ  ｃｅｌｌ  ｕｌｃｅｒｓ）、及び火傷により引き起こされる潰瘍、並びに皮膚に影響を及ぼし、湿疹、じん麻疹、アトピー性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、接触性皮膚炎、関節炎、痛風、又はエリテマドーデス（ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）などの炎症性要素（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を有する他の状態を含む。炎症性要素（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を有する他の皮膚状態は、脱毛症、癌腫、乾癬、酒さ、汗疹、皮膚感染症、切開の術後ケア、任意の種類の形成外科手術後の術後スキンケア、又は放射線治療後のスキンケアを含む。
【００３１】
なかでも、これらの疾患及び状態を治療するのに最も困難なものは、表皮水疱症である。表皮水疱症（ＥＢ）は、ケラチン遺伝子の変異により引き起こされるまれな遺伝性障害である。その障害は、機械的摩擦又は外傷に起因するきわめて脆弱な皮膚、重度の炎症、再発性水疱形成及び瘢痕の存在により特徴付けられる。ＥＢは、従来の手段により治療することが困難である。本明細書で記載されるように、驚くべきことに、高濃度のアラントインがＥＢ患者におけるケロイド形成を低減又は排除することが見出された。
【００３２】
一般に、本明細書中の実施形態は、組成物を含むアラントインを治療的有効量で患者の皮膚に接触させる又は皮膚に塗布することを含む、ケロイド形成を治療又は低減する方法を記載する。本明細書中の実施形態に記載されるアラントインの製剤の投与は、例えば、表皮水疱症患者におけるケロイド形成の低減をもたらす。驚くべきことに、本明細書中の実施形態に記載されるアラントインの製剤の投与は、治療を受けた患者の皮膚に瘢痕又はケロイド形成が一切存在しないほど、瘢痕及びケロイド形成を低減することができる。ケロイド形成はまた、頭皮の解離性蜂巣炎、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、化膿性汗腺炎、毛巣嚢胞、異物反応、及び疱疹、痘瘡、若しくはワクシニアの局所感染を含む上記の他の疾患及び状態、又はＥｈｌｅｒｓ−Ｄａｎｌｏｓ症候群、Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ−Ｔａｙｂｉ症候群、及び皮膚骨膜肥厚症の患者とも関連している。アラントイン含有組成物は、以下に記載されるような水中油エマルションを含む。
【００３３】
本発明の方法において使用するための本開示により提供される組成物は、治療的又は予防的処置のために投与されてもよい。治療的な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｍｏｕｎｔ）は、いかなる方法であれ、疾患状態若しくは症状を治す、あるいは、疾患若しくは他の任意の望ましくない症状の進行を予防、阻害、妨害又は反転させるのに十分な量である。予防的な適用において、薬学的組成物又は本開示は、特定の疾患又は感染症にかかりやすい、あるいはそのリスクがある患者に対して投与されてもよい。それ故、予防的有効量（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）は、疾患状態若しくはその症状を予防、阻害又は妨害させるのに十分な量である。
【００３４】
投与の具体的な様式は、適応症に依存する。具体的な投与経路及び用法の選択は、最適な臨床応答を得るために臨床医に既知の方法に従って臨床医により調整又は用量設定する。投与される化合物の量は、治療的に有効な量である。投与される投与量は、治療される対象の特徴、例えば、治療される具体的な動物、年齢、体重、健康状態、もしあれば併用治療の種類、及び治療の頻度に依存し、当業者（例えば臨床医）によって容易に決定され得る。
【００３５】
アラントインの製剤及び、例えば、好適な担体は、限定されないが、溶液、散剤、流動性のエマルション、流動性の懸濁剤、半固形物（ｓｅｍｉ−ｓｏｌｉｄｓ）、軟膏剤、ペースト剤、クリーム、ゲル及びゼリー、並びに本実施形態のポリマー若しくはコポリマーの有効量を含む泡沫剤を含む、外用剤（ｔｏｐｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）であり得る。有効成分が、薬学的に許容される希釈剤、注入剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保水剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒｓ）、溶解剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒｓ）、保存剤などとともにそのような製剤中に含有され得ることも、当該技術分野において既知である。投与の手段及び方法は、当該技術分野において既知であり、当業者は、ガイダンスのための種々の薬理学的な参考文献を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．  （１９７９）；及びＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８０）を参考にすることができる。
【００３６】
アラントイン組成物
多くのアラントイン組成物が、エマルション、特に水中油エマルションとして調製される。そのような組成物で使用される１つの乳化剤システムは、ラウリル硫酸ナトリウム及びミツロウの組合せである。ラウリル硫酸ナトリウムの溶液は、ｐＨが約９．５のアルカリ性であるが、ミツロウとその有機酸との同時使用により、ｐＨが約６．８−約７．５の中和された複合システム（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）がもたらされる。しかしながら、ｐＨが約６．８−約７．５のそのようなシステムでは、アラントインが４０℃での加速安定度試験（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ）において時間とともに著しく分解される。皮膚への塗布として設計された製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）は、典型的には、使用者によって室温で保管され、室温は気候条件により変動し得るため、そのような安定性の程度では望ましくない。
【００３７】
本明細書に記載の実施形態におけるアラントインの製剤は、その製剤に対して、室温での（この場合、冷蔵は必要とされない）持続的な安定性を与え得る。一部の実施形態では、製剤は、約４−１０年間、約４−８年間、約４−７年間、約４−６年間、約５−１０年間、約５−８年間、約５−７年間、約５−６年間、約６−１０年間、約６−８年間、又は約６−７年間、安定であり得る。一部の実施形態では、安定性とは、限定されないが、物理的安定性、化学的安定性、微生物剤に対する抵抗性又はこれらの組合せを含み得る。一部の実施形態では、安定性とは、アラントインの安定性を指す。一部の実施形態では、安定性とは、室温でアラントインの分解が生じない期間を指す。一部の実施形態では、安定性とは、室温でのアラントインの１％以下の分解が生じ得る期間を指す。一部の実施形態では、安定性とは、濃度に減少がみられない期間を指す。一部の実施形態では、安定性とは、濃度の減少が約１％未満である期間を指す。一部の実施形態では、安定性とは、微生物学的増殖に対する抵抗性の期間を指す。一部の実施形態では、安定性とは、製剤が、室温でのその製剤の正常な生物汚染度範囲（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ  ｒａｎｇｅｓ）内に収まる期間を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態におけるアラントインの製剤は、スキンバリアを透過する活性薬学的成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）のより良好な吸収を与え得る。一部の実施形態では、スキンバリアは、無処置の（ｉｎｔａｃｔ）皮膚を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の実施形態におけるアラントインの製剤は、無処置の皮膚バリアにわたって従来技術の製剤よりも多くのアラントインを送達し得る。
【００３８】
本開示の実施形態は、アラントインの製剤及び治療の方法に関する。一部の実施形態では、製剤は、約０．５％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、約０．５％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約０．５％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約１．５％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、約１．５％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約１．５％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約２．０％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、約２．０％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約２．０％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約２．５％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、約２．５％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約２．５％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約３．０％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、約３．０％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約３．０％以上のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。
【００３９】
実施形態は、約０．５重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を説明する。一部の実施形態では、組成物は、約１．５重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、組成物は、約２．０重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、組成物は、約２．５重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、組成物は、約３．０重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、組成物は、約３．０重量％−約１０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、組成物は、約３．０重量％−約９．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、組成物は、約３．０重量％−約６．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、組成物は、約６．０重量％−約１５．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、組成物は、約６．０重量％−約１０．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、組成物は、約６．０重量％−約９．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【００４０】
実施形態は、本質的に約０．５重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる組成物を説明する。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約１．５重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約２．０重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約２．５重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約３．０重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約３．０重量％−約１０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約３．０重量％−約９．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約３．０重量％−約６．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約６．０重量％−約１５．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約６．０重量％−約１０．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、本質的に約６．０重量％−約９．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。
【００４１】
実施形態は、約０．５重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる組成物を説明する。一部の実施形態では、組成物は、約１．５重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、約２．０重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、約２．５重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、約３．０重量％−約１５重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、約３．０重量％−約１０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、約３．０重量％−約９．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、約３．０重量％−約６．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、約６．０重量％−約１５．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、約６．０重量％−約１０．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、組成物は、約６．０重量％−約９．０重量％の量のアラントインと薬学的に許容される賦形剤とからなる。
【００４２】
他の実施形態では、製剤は、約１．５重量％超であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、約２．０重量％以上であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、約２．５重量％以上であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、約２．５重量％以上であるが２．０％未満ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、約３．０重量％以上であるが２．５％未満ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態では、製剤は、約３．０重量％以上であるが２．０％未満ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。他の実施形態では、製剤は、約３．０重量％以上であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。他の実施形態では、製剤は、本質的に、約１．５重量％超であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、約２．０重量％以上であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、約２．５重量％以上であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、約２．５重量％以上であるが２．０％未満ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。他の実施形態では、製剤は、本質的に、約３．０重量％以上であるが２．５％未満ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、約３．０重量％以上であるが２．０％未満ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。他の実施形態では、製剤は、本質的に、約３．０重量％以上であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。他の実施形態では、製剤は、約１．５重量％超であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約２．０重量％以上であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約２．５重量％以上であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約２．５重量％以上であるが２．０％未満ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約３．０重量％以上であるが２．５％未満ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。一部の実施形態では、製剤は、約３．０重量％以上であるが２．０％未満ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。他の実施形態では、製剤は、約３．０重量％以上であるが１．５％以下ではないアラントインと、薬学的に許容される賦形剤とからなる。
【００４３】
本発明の実施形態は、アラントイン、皮膚軟化剤、乳化剤及び溶剤を含む水中油エマルションを含むアラントインの製剤を記載する。一部の実施形態では、組成物は、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、キレート化剤、添加剤、粘性剤又はこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態では、製剤は、アラントイン、皮膚軟化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤及び溶剤を含む。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、アラントイン、皮膚軟化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤及び溶剤からなる。一部の実施形態では、製剤は、アラントイン、皮膚軟化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤及び溶剤からなる。
【００４４】
様々な実施形態の製剤は、例えば、保存剤、乳化安定剤（ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）、ｐＨ調節剤（ｐＨ  ａｄｊｕｓｔｅｒｓ）、キレート化剤、粘度調整剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）、抗酸化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、乳白剤、スキンコンディショナー、緩衝剤、芳香剤、及びこれらの組合せなどの任意の数の追加の構成成分を含んでもよい。一部の実施形態では、そのような追加の構成成分は、二重の目的をもたらし得る。例えば、いくつかの界面活性剤は乳化剤としても作用し得、いくつかの皮膚軟化剤は粘度調整剤としても作用し得、いくつかの緩衝剤はキレート化剤としても作用し得る。
【００４５】
具体的には、本開示の実施形態は、アラントイン；溶剤；限定されないが、粘稠化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として使用されるラノリン油、タラ肝油又はアルコールなどの皮膚軟化剤；限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム又はホワイトワックスなどの乳化剤；限定されないが、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤；限定されないが、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどの保存剤；限定されないが、クエン酸又は乳酸などのｐＨ調整剤；及び、限定されないが、グリセリン又はプロピレングリコールなどの可溶化剤を含む水中油エマルションを含むアラントインの製剤に関する。一部の実施形態では、製剤は、芳香剤、ハーブエキス（ｈｅｒｂａｌ  ｅｘｔｒａｃｔ）、限定されないが、セチルアルコール若しくはステアリルアルコールなどの粘性剤、限定されないが、ＥＤＴＡ四ナトリウムなどのキレート化剤、又はこれらの組合せをさらに含んでもよい。一部の実施形態では、アラントインの製剤は、図１に開示される任意の処方（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含む。一部の実施形態では、アラントインの製剤は、本質的に、図１に開示される任意の処方からなる。一部の実施形態では、アラントインの製剤は、図１に開示される任意の処方からなる。一部の実施形態では、アラントインの製剤は、図１に示されるような１−２０６Ａ、１−１９２Ａ、１−１９６Ａ及び１−２０４Ａからなる群から選択される処方を含む。一部の実施形態では、アラントインの製剤は、本質的に、図１に示されるような１−２０６Ａ、１−１９２Ａ、１−１９６Ａ及び１−２０４Ａからなる群から選択される処方からなる。一部の実施形態では、アラントインの製剤は、図１に示されるような１−２０６Ａ、１−１９２Ａ、１−１９６Ａ及び１−２０４Ａからなる群から選択される処方からなる。ある実施形態では、アラントインの製剤は、アラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン、及びプロピルパラベンを含む水中油エマルションを含む。
【００４６】
一部の実施形態では、製剤は、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）若しくは乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）を含んでもよい。実施形態では、乳化剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ミツロウ又はパラフィンワックスなどのホワイトワックス、セスキオレイン酸ソルビタン又はセスキオレイン酸ポリグリセリル−２などのセスキオレイン酸塩、硬化ヒマシ油（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）のポリエトキシル化エステル（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ  ｅｓｔｅｒ）などの天然油の誘導体のエトキシル化エステル、シリコーンポリオール（ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｐｏｌｙｏｌｓ）などのシリコーン乳化剤、アニオン性乳化剤、ステアリン酸カリウムなどの脂肪酸セッケン及びセトステアリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）などの脂肪酸硫酸塩、エトキシル化脂肪アルコール、ソルビタンエステル、エトキシル化ソルビタンエステル、エトキシル化ステアリン酸塩、エトキシル化モノ、ジ−、及びトリグリセリドなどのエトキシル化脂肪酸エステル、非イオン性自己乳状化ワックス（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｗａｘｅｓ）、エトキシル化脂肪酸、ジステアリン酸ポリグリセリル−３メチルグルコースなどのメチルグルコースエステル、並びにこれらの組合せであってもよい。本明細書に記載の実施形態に好適な様々なエマルション及びそのようなエマルションを調製するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．、ＵＳＡ（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。一部の実施形態では、製剤は、乳化剤を約１％−約１５％の量で含んでもよく、他の実施形態では、製剤は約１％−約１０％又は約１％−約５％の乳化剤を含んでもよい。１を超える乳化剤を使用する場合、製剤は、それぞれの乳化剤を製剤の約１重量％−約５重量％又は約１．５重量％−約３重量％含んでもよい。
【００４７】
一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤は１つ又は複数の界面活性剤を含んでもよい。そのような実施形態は、使用される界面活性剤の種類により限定されるものではないが、例えば、一部の実施形態では、１つ又は複数の界面活性剤は、アルキル硫酸塩、アルキルエーテル硫酸塩、スルホン酸アルキル（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、アルキルアリールスルホン酸塩、アルキルコハク酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、サルコシン酸−Ｎ−アルコイル（Ｎ−ａｌｋｏｙｌｓａｒｃｏｓｉｎａｔｅｓ）、アシルタウレート（ａｃｙｌ  ｔａｕｒａｔｅｓ）、アシルイセチオン酸塩（ａｃｙｌ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅｓ）、アルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、並びにアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩及びそれらのアンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩などのアニオン性界面活性剤であってもよい。そのようなアルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルリン酸塩及びアルキルエーテルカルボン酸塩は、１−１０個のエチレンオキシド又はプロピレンオキシドユニットを含むことができ、一部の実施形態では、分子１個につき１から３個のエチレンオキシドユニットを含むことができる。より具体的な例では、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミンを含む。他の実施形態では、１つ又は複数の界面活性剤は、例えば、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシネート、アルキルカルボキシグリシネート、アルキルアンホアセテート又はα−プロピオネート、アルキルアンホジアセテート又はα−ジプロピオネート、及びより具体的にはココジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルベタイン、コカミドプロピルベタイン又はコカンホプロピオン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｏｃａｍｐｈｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）などの両性界面活性剤であってもよい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の界面活性剤は、例えば、直鎖若しくは分岐のアルキル鎖中に６−２０個の炭素原子を有する脂肪族アルコール又はアルキルフェノールのエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドとの反応生成物などの非イオン性界面活性剤であって、ここで、アルキレンオキシドは、アルコール１モル当たり約６−約６０モルであってよい。具体的な実施形態では、非イオン性界面活性剤は、アルキルアミンオキシド、モノ及びジアルキルアルカノールアミド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、エトキシル化脂肪酸アミド、エチレンオキシドと反応した飽和脂肪酸アルコール、アルキルポリグリコシド、及びソルビタンエーテルエステルを含んでもよく、一部の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、セテアレス−２、セテアレス−３、セテアレス−４、セテアレス−５、セテアレス−６、セテアレス−７、セテアレス−８、セテアレス−９、セテアレス−１０、セテアレス−１１、セテアレス−１２、セテアレス−１３、セテアレス−１４、セテアレス−１５、セテアレス−１６、セテアレス−１７、セテアレス−１８、セテアレス−２０、セテアレス−２２、セテアレス−２３、セテアレス−２４、セテアレス−２５、セテアレス−２７、セテアレス−２８、セテアレス−２９、セテアレス−３０、セテアレス−３３、セテアレス−３４、セテアレス−４０、セテアレス−５０、セテアレス−５５、セテアレス−６０、セテアレス−８０、セテアレス−１００など、若しくはそれらの組合せ、又はステアリルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、アラキジルアルコール、セチルアルコールなどの脂肪酸アルコールと組み合わされた１つ又は複数のセテアレスであってもよい。種々の実施形態の界面活性剤は、製剤の約０．１重量％−約２０重量％を構成してもよく、一部の実施形態では、製剤の約０．５重量％−約２０重量％を構成してもよい。製剤中に１を超える界面活性剤が与えられる実施形態では、各界面活性剤は、製剤の約０．５重量％−約１０重量％であってもよく、一部の実施形態では、製剤の各界面活性剤は、製剤の約０．５重量％−約６重量％であってもよい。
【００４９】
一部の実施形態では、製剤は、製剤の約８重量％−約３０重量％の量で皮膚軟化剤を含んでもよい。１を超える皮膚軟化剤を含む製剤では、各皮膚軟化剤は、いずれの皮膚軟化剤も約０．０５重量％−約１５重量％で与えられ得る。皮膚軟化剤は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、２０００（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に列挙されている。いくつかの実施形態では、皮膚軟化剤は、以下に限定されないが、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコール、ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、乳酸セチル、パルミチン酸セチル、硬化ヒマシ油、グリセリルエステル、イソステアリン酸ヒドロキシセチル、リン酸ヒドロキシセチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリル、セバシン酸ジイソプロピル、ポリオキシプロピレン（５）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（ＰＰＧ−５−セテス−２０）、２−イソノナン酸エチルヘキシル、２−ステアリン酸エチルヘキシル、Ｃ12−Ｃ16脂肪アルコール、Ｃ12−Ｃ16乳酸脂肪アルコール、ラノリン酸イソプロピル、２−サリチル酸エチルヘキシル、及びそれらの組合せを含む、脂肪エステル、脂肪アルコール、又はそれらの組合せであってもよい。一部の実施形態では、１つ又は複数の皮膚軟化剤は、脂肪アルコールの組合せであってもよい。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の皮膚軟化剤は、１−ヘキサデカノール、アセチル化ラノリン、ベヘニルジメチコン（ｂｅｈｅｎｏｃｙｌ  ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、Ｃ12−1５安息香酸アルキル、オクタン酸セテアリル、ココグリセリド、ジカプリレート／ジカプレートジメチコンコポリオール、ジメチコノール、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸グリセリル、イソセチルアルコール、イソヘキサデカン、イソペンチルシクロヘキサノン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、鉱物油、メトキシｐｅｇ−２２／ドデシルグリコールコポリマー、乳酸ミリスチル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、ヤシ脂肪酸オクチル（ｏｃｔｙｌ  ｃｏｃｏａｔｅ）、パルミチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸ポリグリセリル−４、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシメチレン尿素、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、酢酸プロピレングリコールイソセス−３、及び酢酸プロピレングリコールミリスチルエーテルであってもよい。一部の実施形態では、皮膚軟化剤は、限定されないが、カルビトール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、イソセチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヒドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リシンオレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、２−オクチルドデカニルアルコール、セテアリルアルコール、ラノリンアルコールなどの高分子量の飽和及び不飽和脂肪アルコールであってもよい。具体的な実施形態では、皮膚軟化剤は、セチルアルコール、ステアリル���ルコール、ラノリン油、タラ肝油、又はそれらの組合せから選択されてもよい。一部の実施形態では、製剤は、限定されないが、約２％−約６％の量のセチルアルコール、約１％−約３％の量のステアリルアルコール、約５％−約１５％の量のラノリン、約０．０５％−約５％の量のタラ肝油又はそれらの組合せなどの皮膚軟化剤を含んでもよい。
【００５０】
一部の実施形態では、製剤は、１つ又は複数の粘度調整剤を含んでもよい。一部の実施形態では、それぞれの粘度調整剤を約１％−約１０％又は約１％−約６％含んでもよい。そのような実施形態の粘度調整剤は、一般に、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン及びトラガントガムなどの天然ガム、並びにポリビニルアルコールなどの種々のアルコールなどの高分子量の化合物を含んでもよい。他の実施形態では、粘度調整剤は、エタノール又はイソプロピルアルコールを含んでもよい。一部の実施形態では、粘度調整剤は、限定されないが、カルビトール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、イソセチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヒドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リシンオレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、２−オクチルドデカニルアルコール、セテアリルアルコール、ラノリンアルコールなどの高分子量の飽和及び不飽和脂肪アルコールであってもよく、いくつかの実施形態では、粘度調整剤は、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はそれらの組合せであってもよい。一部の実施形態では、製剤は、限定されないが、約２％−約６％の量のセチルアルコール、約１％−約３％の量のステアリルアルコール、又はそれらの組合せなどの粘度調整剤を含んでもよい。
【００５１】
本明細書中の実施形態の製剤は、保存剤をさらに含んでもよい。例えば、実施形態において有用な保存剤は、限定されないが、ペンチレングリコール、エチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ）及びその塩、クロルヘキシジン及びそのジアセテート、ジヒドロクロリド、ジグルコネート誘導体、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール、パラクロロメタキシレノール、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、２，４−ジクロロベンジルアルコール、４，４−ジメチル−１，３−オキサゾリジン、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ジメチルイダントイン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｄａｎｔｏｉｎ）、イミダゾリジニル尿素、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、オルト−フェニルフェノール、ベンジルアルコール、安息香酸及びその塩、４−ヒドロキシ安息香酸及びそのメチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブチル−エステル（パラベン）、メチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、トリクロサン、２−フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、クォータニウム−１５、サリチル酸メチル、サリチル酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、ヨードプロパニルブチルカルバメート（ｉｏｄｏｐｒｏｐａｎｙｌ  ｂｕｔｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）、ソルビン酸カルシウム、亜鉛ピリチリオン、５−ブロモ−スニトロ−１，３−ジオキサン（５−ｂｒｏｍｏ−Ｓｎｉｔｒｏ−１，３−ｄｉｏｘａｎｅ）、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、及び塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、２−フェノキシエタノール、クロロキシレノール、ジアゾリジニル尿素、並びにそれらの組合せを含んでもよい。いくつかの実施形態では、製剤は、メチルパラベン及びプロピルパラベンの組合せを含んでもよい。保存剤は、当該技術分野において既知の任意の濃度で提供されてもよい。例えば、一部の実施形態では、製剤は、保存剤を約０．０１重量％−約３重量％の量で含んでもよく、実施形態では、製剤は、いずれの保存剤を約０．０５重量％−約１重量％又は約０．０５重量％−約０．５重量％含んでもよい。
【００５２】
種々の実施形態の製剤は、キレート化剤又はキレート化剤の組合せをさらに含んでもよい。種々の実施形態において有用なキレート化剤の例は、限定されないが、アラニン、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸塩、ＥＤＴＡ）並びにそれらの誘導体及び塩、ジヒドロキシエチルグリシン、並びにそれらの組合せを含む。具体的な実施形態では、キレート化剤は、ＥＤＴＡ四ナトリウムであってもよい。キレート化剤は、任意の有効量で提供されてもよい。例えば、一部の実施形態では、製剤は、約０．０１重量％−約２重量％のキレート化剤を含んでもよく、他の実施形態では、製剤は、約０．０５重量％−約０．５重量％又は約０．０５重量％−約０．３５重量％のキレート化剤を含んでもよい。
【００５３】
いくつかの実施形態の製剤は、１つ又は複数の抗酸化剤を含んでもよい。数多くの抗酸化剤が当該技術分野で既知であり、本明細書に記載される製剤を調製するために任意のそのような抗酸化剤が使用されてもよい。好適な抗酸化剤の例は、限定されないが、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファンなどのアミノ酸及びその誘導体、ウロカニン酸などのイミダゾール及びその誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンなどのペプチド及びその誘導体（アンセリンなど）、カロテノイド、α−カロテン、β−カロテン、リコペンなどのカロテン及びその誘導体、クロロゲン酸及びその誘導体、リポ酸及びその誘導体（ジヒドロリポ酸（ｄｉｈｙｄｒｌｉｐｏｉｃ  ａｃｉｄ）など）、アウロチオグルコース（ａｕｒｏｔｈｉｏｇｌｙｃｏｓｅ）、プロピルチオウラシル、及び他のチオール（チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、及びグリコシルなど）、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチル、ラウリル、パルミトイル、オレイル、α−リノレイル、コレステリル及びグリセリルエステル並びにそれらの塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸及びそれらの誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド及び塩など）、スルホキシミン化合物（ブチオニンスルホキシイミン、ホモシステインスルホキシイミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−チオニンスルホキシイミンなど）、不飽和脂肪酸及びその誘導体（α−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸など）、葉酸及びその誘導体、ユビキノン及びユビキノール並びにその誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体（パルミチン酸アスコルビル、リン酸マグネシウムアスコルビル、酢酸アスコルビルなど）、トコフェラール（ｔｏｃｏｐｈｅｒａｌｓ）及び誘導体（酢酸ビタミンＥなど）、ビタミンＡ及び誘導体（パルミチン酸ビタミンＡなど）、ビタミンＢ及びその誘導体、ベンゾイン樹脂のコニフェリルベンゾエート、ルチン酸（ｒｕｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）及びその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、トリヒドロキシ−ブチロフェノン、尿酸及びその誘導体、マンノース及びその誘導体、スーパーオキシドジスムターゼ、亜鉛及びその誘導体（ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４など）、セレン及びその誘導体（セレノメチオニンなど）、スチルベン及びその誘導体（スチルベンオキシド、ｔｒａｎｓ−スチルベンオキシドなど）を含む。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンＢ、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、エリソルビン酸（ｅｒｙｔｈｏｒｂａｔｅ  ａｃｉｄ）、エリソルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、及びステアリン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、並びに没食子酸エステルを含んでもよく、具体的な実施形態では、１つ又は複数の抗酸化剤は、ＢＨＴを含んでもよい。抗酸化剤は、任意の好適な量で提供されてもよい。例えば、一部の実施形態では、１つ又は複数の��酸化剤は、製剤の約０．００１重量％−約３重量％であってもよく、他の実施形態では、１つ又は複数の抗酸化剤は、製剤の約０．０１重量％−約１重量％、又は製剤の約０．０５重量％−約１重量％であってもよい。
【００５４】
一部の実施形態では、製剤は可溶化剤を含んでもよい。実施形態では、溶解剤は、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、グリシン、シクロデキストリン、流動パラフィン、硬化ヒマシ油、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、希釈塩酸、硬化油、精製水、生理食塩水、注射用水（ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、マクロゴール４０００、ポリソルベート８０、又はこれらの組合せであってもよい。具体的な実施形態では、可溶化剤はプロピレングリコール、グリセリン又はこれらの組合せであってもよい。実施形態では、可溶化剤は、製剤の約１重量％−約２０重量％、約１重量％−約１０重量％又は約２重量％−約８重量％であってもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、製剤は、１つ又は複数の乳白剤を含んでもよい。一部の実施形態では、例えば、皮膚軟化剤、界面活性剤、及び／又は乳化剤などの構成成分は、十分な不透明さを提供し得る。他の実施形態では、１つ又は複数の追加の乳白剤が製剤に提供されてもよい。乳白剤は、当該技術分野において周知であり、限定されないが、セチル、ステアリル、セトステアリルアルコール、アラキジル、及びベヘニルアルコールなどの高級脂肪アルコール、パルミチンセチル、ラウリン酸グリセリル、ステアリン酸ステアラミドＭＥＡ、高分子脂肪アミド、及びアルカノールアミドなどの固体エステル、並びにプロピレングリコール及びポリエチレングリコールエステルなどの種々の脂肪酸誘導体を含む。他の実施形態では、乳白剤は、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸化亜鉛、二酸化チタン、及び他の日焼け止め剤などの無機材料を含んでもよい。乳白剤が使用される実施形態では、乳白剤は、所望の不透明さを提供するために必要な任意の量で提供されてもよい。そのような実施形態では、乳白剤は、一般に、製剤の約０．０１重量％−約２０重量％であってもよく、一部の実施形態では、乳白剤は、製剤の約０．０１重量％−約１０重量％、又は約０．０２重量％−約５重量％であってもよい。
【００５６】
一部の実施形態では、製剤は、１つ又は複数のスキンコンディショナーを含んでもよい。一般的なスキンコンディショナーは、例えば、鉱物油、ワセリン、脂肪族アルコール、ラノリン及びその誘導体、脂肪酸、グリコール脂肪酸、糖類、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール及びポリエチレングリコール、ビタミン及びハーブ誘導体を含む。さらなるスキンコンディショナーは、ＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、１ｓｔ  Ｅｄ．、１９８８（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。一部の実施形態では、１つ又は複数のスキンコンディショナーは、限定されないが、保水剤、例えば、フルクトース、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、グリセス−２６、マンニトール及び尿素、ピロリドンカルボン酸、加水分解レシチン、ココ−ベタイン、システイン塩酸塩、グルタミン、ポリオキシプロピレン（１５）ポリオキシエチレン（ＰＰＧ−１５）、グルコン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、オレイルベタイン、チアミン塩酸塩、ラウレス硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解タンパク質、加水分解ケラチン、アミノ酸、アミンオキシド、ビタミンＡ、Ｅ、及びＤの水溶性誘導体、アミノ機能性シリコーン、エトキシル化グリセリン、α−ヒドロキシ酸及びその塩など、水溶性脂肪油誘導体、例えば、ＰＥＧ−２４硬化ラノリン、アーモンド油、グレープシード油、及びヒマシ油；列挙される多数の他の水溶性スキンコンディショナー、及びそれらの組合せを含んでもよい。いくつかの実施形態では、スキンコンディショナーは、ラノリン又はラノリン誘導体、カプリル酸カプリン酸／トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル、及びそれらの組合せを含んでもよい。スキンコンディショナーは、当該技術分野で既知の任意の量で種々の実施形態に提供されてもよく、提供されるスキンコンディショナーの量は、皮膚の状態の種類又は使用されるスキンコンディショナーの組合せに応じて異なり得る。一般に、実施形態の製剤は、製剤の約１重量％−約３０重量％、又は製剤の約１重量％−約２５重量％の量のコンディショナーを含んでもよい。
【００５７】
対象が罹患する病態又は状態を具体的に考慮して、対象の皮膚に対する快適な塗布を可能にするために、種々の実施形態のｐＨは、中性から弱酸性のｐＨであってもよい。例えば、種々の実施形態では、製剤は、室温で約２．５−約７．０、約４．０−約７．０、又は約４．０−約５．５のｐＨであってもよい。他の実施形態では、そのような製剤のｐＨは、室温で約４．０−約５．０であってもよい。適切なｐＨを達成するために、例えば、限定されないが、乳酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリコール酸、コハク酸、リン酸、モノナトリウムリン酸塩、リン酸二ナトリウム、シュウ酸、ＤＬ−リンゴ酸、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、並びに炭酸水素アンモニウムを含むｐＨ調節剤などの、当該技術分野において既知であり有用な構成成分又は構成成分の組合せが使用されてもよい。具体的な実施形態では、製剤は、例えば、ｐＨ調整剤としてクエン酸又は乳酸を含んでもよい。実施形態では、ｐＨ調整剤は、製剤の約０．０１重量％−約１重量％、約０．０５重量％−約０．５重量％、約０．０６重量％−約０．１５重量％、約０．０６重量％−約０．１１重量％、又は約０．０６重量％−約０．１重量％を占めてもよい。
【００５８】
実施形態では、製剤は、溶媒をさらに含んでもよい。一部の実施形態では、溶媒は、その中に１つ又は複数の成分を含んでもよく、いくつかの実施形態では水が好ましい。一般に、溶媒として使用される水の量は、使用される種々の他の成分に依存し得る。溶媒は、いくつかの実施形態では、製剤の約１０重量％−約９５重量％の範囲で存在してもよく、いくつかの実施形態では、製剤の約４０重量％−約９０重量％、約４２重量％−約８７重量％、約４２重量％−約８０重量％、約４２重量％−約７５重量％、約４２重量％−約７０重量％、又は約４２重量％−約６８重量％を含む。溶媒の正確な量は、製品の形態に依存し得る。例えば、ローション形態の製品は、いくつかの好ましい実施形態では、スプレー形態の製品よりも多くの水を含み、クリーム又はバター形態の製品は、スプレー形態の製品より少ない水を含み得る。脱イオン水が一般に好ましい。他の好適な溶媒材料がまた使用されてもよい。
【００５９】
実施形態では、本明細書中の実施形態の製剤は、物理的及び化学的に安定し得る。一部の実施形態では、本明細書中の実施形態の製剤は、最長４年、６年、８年、１０年、１２年又は２０年、微生物剤に対して抵抗性であり得る。一部の実施形態では、本明細書中の実施形態の製剤は、約４−約２０年、約４−約１２年、約４−約１０年、約４−約８年、約４−約６年、約６−約２０年、約６−約１２年、約６−約１０年、約６−約８年、約８−約２０年、約８−約１２年、又は約８−約１０年、微生物剤に対して抵抗性であり得る。
【００６０】
一実施形態は、約３．０％のアラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含む水中油エマルションを含むアラントインの製剤に関する。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約３．０％のアラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン及びプロピルパラベンからなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約３．０％のアラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン及びプロピルパラベンからなる。いくつかの実施形態では、製剤は、芳香剤をさらに含む。一部の実施形態では、芳香剤は、製剤の約０．０１重量％−約５重量％、約０．０１重量％−約３重量％、約０．０１重量％−約２重量％、約０．０１重量％−約１重量％、約０．０１重量％−約０．５重量％、約０．０５重量％−約３重量％、約０．０５重量％−約２重量％、約０．０５重量％−約１重量％、約０．０５重量％−約０．５重量％を占める。いくつかの実施形態では、製剤は芳香剤を含有しない。実施形態では、製剤はハーブエキスをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、製剤はハーブエキスを一切含有しない。
【００６１】
別の実施形態では、約６．０％のアラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含む水中油エマルションを含むアラントインの製剤が提供される。いくつかの実施形態では、製剤は芳香剤を含有しない。いくつかの実施形態では、製剤はハーブエキスを一切含有しない。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約６．０％のアラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン及びプロピルパラベンからなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約６．０％のアラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン及びプロピルパラベンからなる。いくつかの実施形態では、製剤は、芳香剤をさらに含む。一部の実施形態では、製剤は芳香剤を含有しない。実施形態では、製剤はハーブエキスをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、製剤はハーブエキスを一切含有しない。
【００６２】
別の実施形態では、約９．０％のアラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン及びプロピルパラベンを含む水中油エマルションを含むアラントインの製剤が提供される。いくつかの実施形態では、製剤は芳香剤を含有しない。いくつかの実施形態では、製剤はハーブエキスを一切含有しない。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約９．０％のアラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン及びプロピルパラベンからなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約９．０％のアラントイン、水、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミツロウ、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、クエン酸、ラノリン油、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム、タラ肝油、ブチル化ヒドロキシトルエン、メチルパラベン及びプロピルパラベンからなる。いくつかの実施形態では、製剤は、芳香剤をさらに含む。一部の実施形態では、製剤は芳香剤を含有しない。実施形態では、製剤はハーブエキスをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、製剤はハーブエキスを一切含有しない。
【００６３】
別の実施形態では、製剤は、約３．０％のアラントイン；約６７．０１％の水；約３．５％のセチルアルコール；約１．７％のステアリルアルコール；約２．５％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；約０．２％の芳香剤；及び約２．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約３．０％のアラントイン；約６７．０１％の水；約３．５％のセチルアルコール；約１．７％のステアリルアルコール；約２．５％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；約０．２％の芳香剤；及び約２．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約３．０％のアラントイン；約６７．０１％の水；約３．５％のセチルアルコール；約１．７％のステアリルアルコール；約２．５％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；約０．２％の芳香剤；及び約２．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００６４】
別の実施形態では、製剤は、約３．０％のアラントイン；約６７．４１％の水；約４．２％のセチルアルコール；約２％のステアリルアルコール；約１．９％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約１．９％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約３．０％のアラントイン；約６７．４１％の水；約４．２％のセチルアルコール；約２％のステアリルアルコール；約１．９％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約１．９％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約３．０％のアラントイン；約６７．４１％の水；約４．２％のセチルアルコール；約２％のステアリルアルコール；約１．９％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約１．９％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００６５】
別の実施形態では、製剤は、約３．０％のアラントイン；約６７．４１％の水；約４．２％のセチルアルコール；約２％のステアリルアルコール；約１．９％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約３．０％のアラントイン；約６７．４１％の水；約４．２％のセチルアルコール；約２％のステアリルアルコール；約１．９％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約３．０％のアラントイン；約６７．４１％の水；約４．２％のセチルアルコール；約２％のステアリルアルコール；約１．９％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００６６】
別の実施形態では、製剤は、約３．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約３．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約３．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００６７】
別の実施形態では、製剤は、約６．０％のアラントイン；約６３．９８％の水；約３．２３％のセチルアルコール；約１．５％のステアリルアルコール；約２．７５％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；約０．２％の芳香剤；及び約２．７５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約６．０％のアラントイン；約６３．９８％の水；約３．２３％のセチルアルコール；約１．５％のステアリルアルコール；約２．７５％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；約０．２％の芳香剤；及び約２．７５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約６．０％のアラントイン；約６３．９８％の水；約３．２３％のセチルアルコール；約１．５％のステアリルアルコール；約２．７５％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；約０．２％の芳香剤；及び約２．７５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００６８】
別の実施形態では、製剤は、約６．０％のアラントイン；約６４．８１％の水；約３．５％のセチルアルコール；約１．５％のステアリルアルコール；約２．３％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．３％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約６．０％のアラントイン；約６４．８１％の水；約３．５％のセチルアルコール；約１．５％のステアリルアルコール；約２．３％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．３％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約６．０％のアラントイン；約６４．８１％の水；約３．５％のセチルアルコール；約１．５％のステアリルアルコール；約２．３％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．３％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００６９】
別の実施形態では、製剤は、約６．０％のアラントイン；約６５．１１％の水；約３．６％のセチルアルコール；約１．７％のステアリルアルコール；約２．０％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約６．０％のアラントイン；約６５．１１％の水；約３．６％のセチルアルコール；約１．７％のステアリルアルコール；約２．０％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約６．０％のアラントイン；約６５．１１％の水；約３．６％のセチルアルコール；約１．７％のステアリルアルコール；約２．０％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００７０】
別の実施形態では、製剤は、約６．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約６．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約６．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約１．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００７１】
別の実施形態では、製剤は、約９．０％のアラントイン；約６１．７８％の水；約２．７％のセチルアルコール；約１．２％のステアリルアルコール；約２．７５％のミツロウ；約０．１２％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；約０．２％の芳香剤；及び約２．７５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約９．０％のアラントイン；約６１．７８％の水；約２．７％のセチルアルコール；約１．２％のステアリルアルコール；約２．７５％のミツロウ；約０．１２％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；約０．２％の芳香剤；及び約２．７５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約９．０％のアラントイン；約６１．７８％の水；約２．７％のセチルアルコール；約１．２％のステアリルアルコール；約２．７５％のミツロウ；約０．１２％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；約０．２％の芳香剤；及び約２．７５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００７２】
別の実施形態では、製剤は、約９．０％のアラントイン；約６３．７１％の水；約２．５％のセチルアルコール；約１．２％のステアリルアルコール；約２．０％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約９．０％のアラントイン；約６３．７１％の水；約２．５％のセチルアルコール；約１．２％のステアリルアルコール；約２．０％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約９．０％のアラントイン；約６３．７１％の水；約２．５％のセチルアルコール；約１．２％のステアリルアルコール；約２．０％のミツロウ；約０．０９％のクエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び約２．０％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００７３】
別の実施形態では、製剤は、約９．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；クエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び１．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約９．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；クエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び１．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約９．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；クエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及び１．５％のラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００７４】
別の実施形態では、製剤は、約９．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；クエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及びラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液を含む。さらなる実施形態では、製剤は、本質的に、約９．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；クエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及びラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。いくつかの実施形態では、製剤は、約９．０％のアラントイン；水；セチルアルコール；ステアリルアルコール；ミツロウ；クエン酸；約１０．６％のラノリン油；約５．７％のプロピレングリコール；約０．１５％のＥＤＴＡ四ナトリウム；約２％のタラ肝油；約０．５％のブチル化ヒドロキシトルエン；約０．３％のメチルパラベン；約０．２５％のプロピルパラベン；及びラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液からなる。
【００７５】
別の実施形態では、それを必要としている患者におけるケロイド形成を治療又は低減する方法は、アラントイン、皮膚軟化剤、乳化剤、溶剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む水中油エマルションを含むアラントインの製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、製剤は、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、キレート化剤、添加剤、粘性剤又はこれらの組合せをさらに含む。一部の実施形態では、製剤は、アラントイン、皮膚軟化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、溶剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、製剤は、本質的に、アラントイン、皮膚軟化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、溶剤及び薬学的に許容される賦形剤からなる。一部の実施形態では、製剤は、アラントイン、皮膚軟化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤、溶剤及び薬学的に許容される賦形剤からなる。一部の実施形態では、それを必要としている患者におけるケロイド形成を治療又は低減する方法は、アラントイン、溶剤、皮膚軟化剤、乳化剤、抗酸化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む製剤であって、アラントインが約０．５重量％−約１５重量％の量で存在する製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、それを必要としている患者におけるケロイド形成を治療又は低減する方法は、本質的に、アラントイン、溶剤、皮膚軟化剤、乳化剤、抗酸化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤及び薬学的に許容される賦形剤からなる製剤であって、アラントインが約０．５重量％−約１５重量％の量で存在する製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、それを必要としている患者におけるケロイド形成を治療又は低減する方法は、アラントイン、溶剤、皮膚軟化剤、乳化剤、抗酸化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤及び薬学的に許容される賦形剤からなる製剤であって、アラントインが約０．５重量％−約１５重量％の量で存在する製剤を投与することを含む。
【００７６】
本開示の実施形態はまた、賦形剤又は安定剤とあわせたアラントインの製剤の使用にも関する。安定剤は、炭水化物、アミノ酸、脂肪酸、及び界面活性剤を含み、当業者に既知である。
【００７７】
本明細書に記載の実施形態に従った組成物は、他の任意選択の成分を含有することができる。例えば、本実施形態に従った組成物は、グリセリン、乳酸、脂溶性構成成分（限定されないが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；、ステアレス−２；ステアレス−２１；ポリグリセリル−３ミツロウ；イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソデシル、イソノナン酸イソオクチル、イソオクタン酸イソオクチル（ｉｓｏｏｃｔｙｌ  ｉｓｏｏｃｔａｎｏａｔｅ）、イソオクタン酸イソノニル（ｉｓｏｎｏｎｙｌ  ｉｓｏｏｃｔａｎｏａｔｅ）、イソオクタン酸イソデシル（ｉｓｏｄｅｃｙｌ  ｉｓｏｏｃｔａｎｏａｔｅ）、イソデカン酸イソノニル（ｉｓｏｎｏｎｙｌ  ｉｓｏｄｅｃａｎｏａｔｅ）、イソデカン酸イソオクチル（ｉｓｏｏｃｔｙｌ  ｉｓｏｄｅｃａｎｏａｔｅ）、及びイソデカン酸イソデシル（ｉｓｏｄｅｃｙｌ  ｉｓｏｄｅｃａｎｏａｔｅ）からなる群から選択される分岐鎖アルコールの分岐カルボン酸エステル；アクリル酸塩（ａｃｒｙｌａｔｅｓ）／Ｃ1０−Ｃ３０アクリル酸アルキルクロスポリマー；メチルグルセス−２０；モノステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、及びモノアラキジン酸グリセリルからなる群から選択される長鎖脂肪酸のグリセリルエステル；硬化植物油；スクアラン；Ｃ1２−Ｃ１５安息香酸アルキル；ジ−Ｃ1２−Ｃ１５フマル酸アルキル；コレステロール；ラノリンアルコール；オクチルドデカノール、イソステアリン酸；ネオペンタン酸オクチルドデシル、ネオペンタン酸ヘプチルドデシル、ネオペンタン酸ノニルドデシル、ネオペンタン酸オクチルウンデシル、ネオペンタン酸ヘプチルウンデシル、ネオペンタン酸ノニルウンデシル、ネオペンタン酸オクチルトリデシル、ネオペンタン酸ヘプチルトリデシル及びネオペンタン酸ノニルトリデシルからなる群から選択される分岐鎖ネオペンタン酸（ｎｅｏｐｅｎｔａｎｏａｔｅ）；プロピオン酸アラキジル、酢酸アラキジル、酪酸アラキジル、及びイソ酪酸アラキジルからなる群から選択される短鎖カルボン酸のアラキジルエステル；パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸オクチル、ステアリン酸オクチル、パルミチン酸ヘプチル、ミリスチン酸ヘプチル、ステアリン酸ヘプチル、パルミチン酸ノニル、ミリスチン酸ノニル、及びステアリン酸ノニルからなる群から選択される中鎖アルコールの長鎖脂肪酸エステル；ホホバ油；ミリスチン酸ミリスチル、ラウリン酸ミリスチル、及びパルミチン酸ミリスチルからなる群から選択される長鎖脂肪酸のミリスチルエステル；ビサボロール；硬化ホホバ油；ホホバエステル；セスキステアリン酸メチルグルセス−２０（ｍｅｔｈｙｌ−ｇｌｕｃｅｔｈ−２０  ｓｅｓｑｕｉｓｔｅａｒａｔｅ）；ＰＰＧ−１４ブチルエーテル；ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル；酢酸ＰＰＧ−１−イソセテス−３（ＰＰＧ−１−ｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−３−ａｃｃｅｔａｔｅ）；安息香酸ラウレス−２；ジリノール酸ジイソステアリルダイマー（ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｙｌ  ｄｉｍｍｅｒ  ｄｉｌｉｎｏｌｅａｔｅ）；中鎖アルコールの長鎖ｃｉｓ−一不飽和脂肪酸エステル；長鎖アルコールの中鎖飽和カルボン酸エステル；硬化ダイズグリセリド（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｓｏｙ  ｇ��ｙｃｅｒｉｄｅｓ）；パルミチン酸セチル、ステアリン酸セチル、及びミリスチン酸セチルからなる群から選択されるセチルアルコールの長鎖脂肪酸エステル；パーム核油（ｐａｌｍ  ｋｅｒｎｅｌ  ｏｉｌ）；パーム油；並びに酢酸アラキジル、プロピオン酸アラキジル、酪酸アラキジル、又はイソ酪酸アラキジルなどのアラキジルエステルなど）を含有することができる。
【００７８】
さらに、組成物は、美容分野及び市販用スキン製剤（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ  ｓｋｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）で一般に使用されている他の成分をさらに含むことができる。これらの成分は、限定されないが：（１）ツクシエキス、トチノキエキス、バラエキス、又はラベンダーエキスなどの他の植物エキス；（２）トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールプロピオン酸エステル、トコフェロール酪酸エステル、及びトコフェロールイソ酪酸エステルからなる群から選択されるトコフェロールの短鎖カルボン酸エステル；（３）ミリスチン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、及びステアリン酸アスコルビルからなる群から選択されるアスコルビン酸の長鎖脂肪酸エステル；（４）レチノール又はレチノール誘導体若しくは類似体の長鎖脂肪酸エステルであって、ここで、エステルのアシル部分がミリスチン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸からなる群から選択されるもの；並びに（５）メトキシ桂皮酸オクチル、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸グリセリル、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸、アントラニル酸メチル、アントラニル酸メンチル、アントラニル酸フェニル、アントラニル酸ベンジル、アントラニル酸フェニルエチル、アントラニル酸リナリル、アントラニル酸テルピニル、アントラニル酸シクロヘキシル、サリチル酸アミル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸メンチル、サリチル酸グリセリル、サリチル酸ジプロピレングリコール、桂皮酸メチル、桂皮酸ベンジル、α−フェニルシナモンニトリル（α−ｐｈｅｎｙｌ  ｃｉｎｎａｍｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ブチルシナモイルピルベート（ｂｕｔｙｌ  ｃｉｎｎａｍｏｙｌｐｙｒｕｖａｔｅ）、ウンベリフェロン、メチルアセトウンベリフェロン（ｍｅｔｈｙｌａｃｅｔｏｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｏｎｅ）、エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチン、エスクリン、ダフニン（ｄａｐｈｎｉｎ）、ジフェニルブタンジエン、スチルベン、ジベンザルアセトン（ｄｉｂｅｎｚａｌａｃｅｔｏｎｅ）、ベンザルアセトフェノン、２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸ナトリウム、２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシナフトエ酸、ジヒドロキシナフトエ酸の塩、ｏ−ヒドロキシ−ビフェニルスルホン酸（ｏ−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｉｐｈｅｎｙｌｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、ｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホン酸（ｐ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、７−ヒドロキシクマリン、７−メチルクマリン、３−フェニル−クマリン、２−アセチル−３−ブロモインダゾール（２−ａｃｅｔｙｌ−３−ｂｒｏｍｏｉｎｄａｚｏｌｅ）、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトオキサゾール、アリールベンゾチアゾール、ビスルホン酸キニーネ（ｑｕｉｎｉｎｅ  ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、スルホン酸キニーネ（ｑｕｉｎｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、キニーネクロライド（ｑｕｉｎｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、キニーネオレイン酸塩、キニーネタンニン酸塩、８−ヒドロキシキノリン塩、２−フェニルキノリン、ヒドロキシル置換ベンゾフェノン、メトキシ置換ベンゾフェノン、尿酸、ｖｉｌｏｕｒｉｃ  ａｃｉｄ、タンニン酸、タンニン酸ヘキサエ���ルエーテル、ヒドロキノン、オキシベンゾン、スリソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール（ｂｅｎｚｏｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ）、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エトクリレン、及び４−イソプロピルジベンゾイルメタンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であり得る日焼け止めを含む。他の成分はまた、任意選択的に、着色剤、色素、乳濁剤なども含むことができる。
【００７９】
前述の実施形態のいずれにおいても、組成物はさらに芳香剤を含むことができる。芳香剤の使用は、市販用製剤（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）に関する当該技術分野において周知であり、多くの好適な芳香剤が当該技術分野において既知である。組成物の安定性及び機能は、芳香剤の有無によって変更されない。多くの別法では、アレルギーの素質がある患者におけるアレルギー反応を誘発し得る芳香剤の使用を回避することが望ましい場合がある。したがって、いくつかの実施形態では、組成物は芳香剤を除外する。
【００８０】
組成物はさらに、タンパク質、保水剤、他の保存剤、精油、他のビタミン類、着色剤、ヒドロキシ酸（ｈｙｄｒｏｘｙａｃｉｄｓ）、他の植物エキス、日焼け止め、ヒアルロン酸ナトリウム、脂質、脂肪酸、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｅｒｓ）、パンテノールなどの他の成分を含むことができる。そのような構成成分の使用は、大衆薬（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ  ｄｒｕｇ）分野では通常である。典型的な日焼け止めは、メトキシ桂皮酸オクチル（ｏｃｔｙｌ  ｍｅｔｈｏｘｙｃｉｎｎａｍａｔｅ）及びベンゾフェノン−３である。
【００８１】
アラントイン組成物の製剤化
本開示によって提供されるアラントイン組成物は、アラントインの製剤を含んでもよく、いくつかの実施形態では、上記のように、患者への適切な投与用の組成物を提供するために、好適な量の１つ又は複数の薬学的に許容されるビヒクルとともに、精製された形態で含んでもよい。好適な薬学的なビヒクルはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、胡粉（ｃｈａｌｋ）、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤を含む。本組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び／又はｐＨ緩衝剤も含んでもよい。さらに、助剤、安定化剤、粘稠化剤、滑沢剤、及び／又は着色剤が使用されてもよい。好適な薬学的なビヒクルの他の例は、当該技術分野において記載されている（例えば"Remington's Pharmaceutical Sciences," Lippincott Williams及びWilkins, 21st Edition, 2005を参照のこと）。
【００８２】
本明細書に記載の組成物は、脂溶性構成成分及び水溶性構成成分を混和するための、美容分野及び、市販用製剤の分野において従来の標準的な混合技術により調製されてもよい。これらの混合技術は、手動及び機械的混合の両方を含み、均質化混合（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ  ｍｉｘｉｎｇ）及び掃引混合（ｓｗｅｅｐ  ｍｉｘｉｎｇ）を含む。使用される混合技術は、混合される構成成分の粘度及びこれらの構成成分の量、並びに脂溶性及び水溶性成分の相対的比率などの変数に基づき、当業者によって選択され得る。組成物は、脂溶性成分を含有する１つのバッチと水溶性成分を含有する別のバッチなどの２つ以上のバッチで混合することができ、その後、これらのバッチを調製の最終段階で混合することができる。
【００８３】
例えば、本明細書に記載の組成物は、以下のそれらの工程で製造されてもよい：（１）水、ラウリル硫酸ナトリウム３０％溶液、プロピレングリコール、ＥＤＴＡ四ナトリウム及びクエン酸を１つの容器（「容器１」）で混合及び加熱する；（２）別の容器（「容器２」）において、ラノリン油、ミツロウ、ステアリルアルコール及びセチルアルコールを混合及び加熱する；（３）両方の容器が華氏約１７０−１８０度（７６．６７℃−８２．２２℃）に達したら、容器２の内容物を容器１に加える；（４）タラ肝油及びブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を加える；（５）約３０分間混合する；（６）アラントインを加える；（７）約３０分間混合する；（８）内容物を華氏約１２０℃（４８．８９℃）まで冷却する；（９）メチルパラベン及びプロピルパラベンを加える；（１０）約１０分間混合する；（１１）ミキサーを取り外し、ホモジナイザーを差し込む；（１２）約５分間ホモジナイザーを作動させる；（１３）ホモジナイザーを取り外し、ミキサーを差し込む；（１４）華氏約１１５−１２０度（４６．１１℃−４８．８９℃）の温度範囲を維持しながら約３０分間混合する；（１５）混合を継続しながら、内容物を華氏約１１５度（４６．１１℃）に冷却する；（１６）内容物が華氏約１１５度（４６．１１℃）に達した時点で混合を中止する；（１７）ミキサーを取り外し、ドラムを覆う；（１８）一晩室温でクリームを保管する；及び（１９）クリームを最終製品容器内に包装する。
【００８４】
組成物は、アラントインの処理を容易にする１つ又は複数の生理学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、又は助剤及び１つ又は複数の薬学的に許容されるビヒクルを薬学的に使用され得る製剤中に用いる従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存している。
【００８５】
使用される方法及び材料を説明する実施形態は、以下の非限定的な実施例を参照することによってさらに理解され得る。
【実施例】
【００８６】
実施例１
身体のすべての範囲に３％アラントインクリームを連日投与することを伴う３カ月の治療期間を設けたオープン試験に、６カ月から９歳の患者８例：単純型ＥＢ患者３例；接合型ＥＢ患者３例；劣性栄養障害性ＥＢ患者２例を登録した。各患者には、四肢又は躯幹に１つ又は複数の活性型の（ａｃｔｉｖｅ）無蓋の（ｕｎｒｏｏｆｅｄ）ＥＢによるびらんがみられ、以下の基準：１）５−５０ｃｍ２、２）最も隣接している病変（複数可）から少なくとも２ｃｍ、及び３）部分的な治癒のエビデンスもなく、少なくとも２１日間存続しているとして定義される慢性化、を満たす少なくとも１つの評価可能な標的病変がみられた。スクリーニング時、患者は、ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  ｇｌｏｂａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＡＳ；重症度に関する医師総合評価）で、最低重症度の評点である５（中等度の疾患）であった。他の主要な有効性エンドポイントは：標的病変の創傷サイズ縮小、個々の徴候に関する医師の評価、及び体表面積（ＢＳＡ）に基づく水疱／びらんの低減を含む。副次的評価には、ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  ｇｌｏｂａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＰＧＡＩ；改善に関する医師の総合評価）、ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ  ｂｕｌｌｏｓａ（ＱＯＬＥＢ；表皮水疱症における生活の質）アンケート、ｆａｍｉｌｙ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ｌｉｆｅ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ（ＦＤＬＱＩ；皮膚疾患の生活の質評価）、全身性抗生物質を必要とする感染症の数、併用薬剤の数、脱衣時の疼痛評価、及びＩｎｄｅｘ  Ｌｅｓｉｏｎ  Ｈｅａｌｉｎｇ（病変治癒指標）の評価が含まれる。安全性は、報告された有害事象（ＡＥ）に関する評価として評価付けし、スクリーニング時及び試験の終了時に身体診察を行った。
【００８７】
測定：各患者について、少なくとも数週間、閉鎖のエビデンスがみられず、５−５０ｃｍ２の大きさの標的病変を１つ選定した。真性病変の創傷範囲をＶＩＳＩＴＲＡＫ（登録商標）Ｄｉｇｉｔａｌ、Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｎｅｐｈｅｗ創傷トレース測定システム（ｗｏｕｎｄ  ｔｒａｃｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いて毎月測定した。そのシステムは、病変の長さ及び幅を算出するクラス１医療機器（ＦＤＡ分類指定（ＦＤＡ  ｌｉｓｔｉｎｇ  ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）、Ｅ１４２３５４ＦＤＡ）である。すべての患者について来診（ｖｉｓｉｔ）毎にＢＳＡ変化を評価付けし、来診の前月に全身に治療を施した場合には、有効性の評価の一部として盛り込まれた。
【００８８】
結果：この研究の知見として、標的病変の閉鎖に臨床的に有意な改善がみられたことが示された。図２に示す通り、平均サイズ２４．２ｃｍ２（中央値１９．５ｃｍ２）の標的病変８例中７例（８７．５％）が１カ月目の来診までに閉鎖した。１カ月目の来診までに閉鎖した７例の創傷中５例（７１．４％）は、クリームの初回使用後３−１０日間以内に完全に閉鎖したことが認められた。瘢痕もまた、いったん閉鎖したベースライン標的病変の部位で評価し、１カ月目の来診までに閉鎖した７例の完全に治癒した標的病変のうち５例について瘢痕は確認されなかった。さらに、すべての患者を対象に、来診毎に水疱及びびらんのＢＳＡ範囲の変化を評価付けし、来診の前月に全身に治療を施した場合には、有効性評価の一部として盛り込まれた。図２に示す通り、研究の間、分析中のすべての患者で改善し、クリームを用いた治療期間が長くなるにつれて、グループでのＢＳＡの平均改善割合は上昇し、具体的には１カ月目で３０％、２カ月目で４９％、及び３カ月目で５７％であった。患者６は、１カ月目の来診前に治療を打ち切り、ＢＳＡ変化の有効性評価には含まれなかった。ただし、この患者については各来診時にＢＳＡ測定値を評価することで、それらの標準的な治療のみを利用することによる相対的なＢＳＡ増減に関する情報が得られた。３カ月の期間にわたってＢＳＡにいくらかの限定された改善（およそ１０％）がみられ、これは、以前のプラセボ対照ＥＢ試験でのＢＳＡの限定された改善に一致している。さらに、１標本ｔ検定を使用して、０から各時点でのベースラインからのＢＳＡ平均変化とベースラインからのＢＳＡパーセント減少との差異を評価した。分析の結果を表１に列挙する。各来診時でのベースラインからの割合変化に統計的有意性が得られた：２カ月目でベースラインから２８％減少（ｐ＝０．０１１；ｐ＜０．０５で統計的に有意）及び３カ月目でベースラインから３１％減少（ｐ＝０．０３５；ｐ＜０．０５で統計的に有意）。１カ月目でのベースラインからの減少は１７％であり、ｐ値は統計的有意性の近傍であった（ｐ＝０．０５７６）。全体のＢＳＡ変化は、治療期間が長くなるにつれて改善した。患者の身体の標的創傷又は他の部分においてケロイド形成は観察されなかった。
2017501232.tif 000003
【００８９】
結論：この研究の知見として、クリーム製剤での３％濃度のアラントインが、最初の１カ月間で患者の大多数（８例中７例）における慢性標的病変（数週間から数年間存続）の完全な閉鎖をもたらし、病変へのクリームの塗布開始後３−１０日間で７例中５例（７１．４％）で閉鎖されたことが示された。評価は、ケロイド形成を含む瘢痕について、治癒された標的創傷の部位でも行った。ケロイド形成の瘢痕はみられなかった。ベースライン標的病変の予想外の迅速な閉鎖後、１カ月目で選択された追加の標的病変もまた、クリームの使用を継続したすべての患者において閉鎖した。水疱及びびらんのＢＳＡ範囲は治療期間で劇的に改善し、この改善は、ベースラインからの割合変化として認められ、最初１カ月目で統計的有意性に達した後は試験期間全体を通じて継続した。ＥＢ患者の身体でのクリームの使用により、試験期間中、すべての患者で疼痛及びそう痒が低減された。クリームは、水ぶくれのない領域又は開放創のいずれに直接塗布しても何ら不快感をもたらさなかった。病変疼痛、そう痒、啼泣、滲出、稗粒腫の存在、又は病変周囲の紅斑の何らかの増加を伴わなかった。３カ月目までの治療でのクリームの連日使用は、試験のすべての患者において忍容性は良好であり、関連がある有害事象は認められなかった。３カ月の治療期間中にいずれの患者にも重篤な有害事象は生じなかった。クリームの塗布による刺激はなく、水ぶくれのない領域又は開放創のいずれに塗布しても何ら不快感をもたらさなかった。剥皮の領域が広範に及んでいた患者において全身の皮膚へクリームを１２週間にわたり連日局所適用したところ、それによる全身作用のエビデンスは一切みられなかった。
【００９０】
上述したように、８例の患者について、各患者が治療前に少なくとも１つの標的病変を持っていた。各患者について、ＢＳＡ範囲の評価のため、１つの標的病変のみを選択した。１カ月目での来診までに８例中７例の患者で病変が閉鎖し、７例中５例の患者で、３％アラントイン含有のクリーム使用後３−１０日内で標的病変が完全に閉鎖した。さらに、この５例の患者について、３％アラントイン含有のクリーム使用後１カ月目での来診までに完全に閉鎖した創傷のいずれについても、瘢痕及びケロイド形成は観察されなかった。これは、４カ月を超えて、１．５％アラントイン含有のスキンクリームでの治療を受けた劣性栄養障害性ＥＢ患者による以前の研究とは対照的である（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許６５３１５００号、実施例１０を参照）。この患者の疾患は安定したという事実にもかかわらず、その女性の両手には瘢痕の領域が引き続きみられ、最終的には融着（ｆｕｓｉｏｎ）及び機能低下の懸念があった。３％アラントイン含有のクリーム使用後５例中５例の患者において１カ月目での来診までに完全に閉鎖した創傷のいずれについても、瘢痕及びケロイド形成が観察されなかったという事実は予想外であり、さらには、瘢痕及びケロイド形成の低減において、１．５％アラントインクリームに比し３％アラントインクリームの有効性が増大することを立証する。
【００９１】
実施例２
ＥＢを有する患者におけるＳＤ−１０１の有効性及び安全性を評価付けするため、オープンラベルフェーズ２試験を実施した。８例の患者が３カ月間３％アラントイン含有局所クリーム製剤ＳＤ−１０１の連日適用を受けた。第２週並びに第１、２及び３月に臨床評価を行った。表２に示す通り、７例の患者において完全な創傷閉鎖が観察された。治癒されたいずれの創傷にも瘢痕は報告されず、ケロイド形成も治癒されたいずれの創傷にも観察されなかった。以上から、３％アラントイン含有のクリーム使用後、７例中７例の患者において閉鎖した創傷のいずれにおいても、瘢痕及びケロイド形成は観察されなかった。この結果は予想外であり、さらには、ケロイド形成を治療又は低減する際の３％アラントイン含有クリームの有効性を立証する。
2017501232.tif 000004
【００９２】
フェーズ２ｂ用量選択試験において、３カ月間にわたり３％又は６％アラントイン含有製剤の安全性及び有効性を評価付けするためＥＢを有する患者にＳＤ−１０１による治療を行った。表３に示す通り、３％製剤による治療群（ｎ＝１６）では、完全な創傷閉鎖の患者９例中３例に瘢痕が報告されたが、瘢痕がみられたいずれの患者にもケロイド形成のエビデンスは無かった。６％製剤による治療群（ｎ＝１５）では、試験中、完全な創傷閉鎖の患者１０例中２例に瘢痕が観察された。ここでもまた、瘢痕がみられたいずれの患者にもケロイド形成のエビデンスはなかった。
2017501232.tif 000005
【００９３】
上述したように、３％製剤で治癒された患者のうち、１９％（１６例中３例）において瘢痕が報告され、いずれの患者にもケロイド形成は観察されなかった。６％製剤による治療を受けた１５例の患者のうち、治癒された（すなわち、完全に創傷が閉鎖した）１０例の２０％において瘢痕が報告され、いずれの患者にもケロイド形成は観察されなかった。以上から、それぞれ、３％及び６％アラントイン含有のクリーム使用後、９例中９例の患者及び１０例中１０例の患者において、閉鎖した創傷のいずれにおいてもケロイド形成は観察されなかった。この結果は予想外であり、さらには、ケロイド形成を治療又は低減する際の３％及び６％アラントイン含有クリームの有効性を立証する。
【００９４】
本発明は、本発明のいくつかの好ましい実施形態に関してかなり詳細に説明してきたが、他の形式も可能である。したがって、本実施形態は、説明的なものであって、限定的なものとして見なされるべきではない。それ故、添付の請求項の精神及び範囲は、本明細書中に含まれる説明及び好ましい形式に限定されるべきではない。
【図１】
2017501232.tif 000006
【図２】
2017501232.tif 000007
【国際調査報告】
2017501232.tif 000008