(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）の化合物の薬学的使用に関する。本発明の特定の態様は、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中の治療、予防、または改善におけるこれらの化合物の使用に関する。【選択図】図１
2017528478.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に使用するためまたは薬物として使用するための式（ＩＩ）の化合物であって、
【化１】
2017528478.tif 000039
式中、
Ｒ１は、カルボン酸、アミド、またはアミンであり、
環は、式（ｉ）〜（ｘｉ）のうちの１つから選択され、
【化２】
2017528478.tif 000040
Ｒ２は、１〜２０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基であって、前記アルキル基またはアルケニル基の主鎖は、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子によって中断される、式（ＩＩ）の化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中の治療、予防、または改善に使用するための式（ＩＩ）の化合物であって、
【化３】
2017528478.tif 000041
式中、
Ｒ１は、カルボン酸、アミド、またはアミンであり、
環は、式（ｉ）〜（ｘｉ）のうちの１つから選択され、
【化４】
2017528478.tif 000042
Ｒ２は、１〜２０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基であり、前記アルキル基またはアルケニル基の前記主鎖は、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子によって中断される、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有する、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有するカルボン酸、アミド、またはアミン基から選択される、請求項１または２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、メタン酸またはエタン酸を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記環は、式（ｉ）〜（ｖｉ）のうちのいずれか１つから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記環は、式（ｉ−ａ）〜（ｖｉ−ａ）のうちのいずれか１つから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【化５】
2017528478.tif 000043
【請求項７】
前記環は、式（ｉ−ｂ）〜（ｖｉ−ｂ）のうちのいずれか１つから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【化６】
2017528478.tif 000044
【請求項８】
前記化合物は、式（Ｉｅ）の化合物を含み、
【化７】
2017528478.tif 000045
式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ４は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
式（Ｉｈ）の化合物を含む、請求項１〜５または７〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【化８】
2017528478.tif 000046
【請求項１０】
式（Ｉｉ）の化合物を含んでもよい、請求項１〜６または８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【化９】
2017528478.tif 000047
【請求項１１】
Ｒ２は、２〜１５個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、または４〜５個の炭素原子を含む主鎖を有する任意選択的に置換されたアルキル基またはアルケニル基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、Ｃ４−５アルキル基を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、好ましくはＣ１−３アルキル基、より好ましくはＣ１−２アルキル基で置換される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、１つ以上の不飽和結合を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
前記アルキル基またはアルケニル基の前記主鎖は、１つ以上のヘテロ原子、好ましくは酸素または窒素によって中断される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、シス−２−（４−ブチルシクロヘキシル）エタン酸、トランス−２−（４−ブチルシクロヘキシル）エタン酸、シス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸、トランス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸、２−（４−ブチルフェニル）エタン酸、２−（４−ペンチルフェニル）エタン酸、シス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸、シス−４−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸、４−ブチル安息香酸、４−ペンチル安息香酸、シス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、トランス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、シス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、トランス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、シス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、シス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、シス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、トランス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、シス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸、シス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）酢酸、トランス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）酢酸、シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル酢酸、トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル酢酸、シス−５−ブチルピペリジン−２−カルボン酸、トランス−５−ブチルピペリジン−２−カルボン酸、シス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、トランス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸、シス−４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸、シス−２−（４−ブチルシクロヘキシル）エタンアミド、トランス−２−（４−ブチルシクロヘキシル）エタンアミド、シス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタンアミド、トランス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタンアミド、２−（４−ブチルフェニル）エタンアミド、２−（４−ペンチルフェニル）エタンアミド、シス−（４−ブチルシクロヘキシル）ホルムアミド、トランス−（４−ブチルシクロヘキシル）ホルムアミド、シス−（４−ペンチルシクロヘキシル）ホルムアミド、トランス−（４−ペンチルシクロヘキシル）ホルムアミド、４−ブチルベンズアミド、４−ペンチルベンズアミド、シス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、トランス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、シス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、トランス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、シス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンホルムアミド、シス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンホルムアミド、シス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、トランス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、シス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンホルムアミド、シス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）エタンアミド、トランス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）エタンアミド、シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシルエタンアミド、トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシルエタンアミド、シス−５−ブチルピペリジン−２−ホルムアミド、トランス−５−ブチルピペリジン−２−ホルムアミド、シス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝エタンアミド、トランス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ホルムアミド、シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンホルムアミド、シス−４−プロポキシシクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−プロポキシシクロヘキサンホルムアミド、シス−４−ブチルシクロヘキシルメチルアミン、トランス−４−ブチルシクロヘキシルメチルアミン、シス−４−ペンチルシクロヘキシルメチルアミン、トランス−４−ペンチルシクロヘキシルメチルアミン、４−ブチルベンジルアミン、４−ペンチルベンジルアミン、シス−４−ブチルシクロヘキシルアミン、トランス−４−ブチルシクロヘキシルアミン、シス−４−ペンチルシクロヘキシルアミン、トランス−４−ペンチルシクロヘキシルアミン、４−ブチルアニリン、４−ペンチルアニリン、シス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、トランス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、シス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、トランス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、シス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンアミン、トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンアミン、シス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンアミン、トランス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンアミン、シス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、トランス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、シス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンアミン、トランス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンアミン、シス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）メチルアミン、トランス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）メチルアミン、シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシルメチルアミン、トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシルメチルアミン、シス−５−ブチルピペリジン−２−アミン、トランス−５−ブチルピペリジン−２−アミン、シス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチルアミン、トランス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝アミン、シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンアミン、トランス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンアミン、シス−４−プロポキシシクロヘキサンアミン、またはトランス−４−プロポキシシクロヘキサンアミンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、（４−ペンチリデンシクロヘキシル）酢酸、４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、または［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
前記環は、式（ｖｉｉ）〜（ｘｉ）のうちの１つから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
前記環は、式（ｖｉｉ−ａ）〜（ｘｉ−ａ）のうちの１つから選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物。
【化１０】
2017528478.tif 000048
【請求項２０】
前記環は、式（ｖｉｉ−ｂ）〜（ｘｉ−ｂ）のうちの１つから選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物。
【化１１】
2017528478.tif 000049
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）の化合物を含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【化１２】
2017528478.tif 000050
【請求項２２】
Ｒ２は、１〜１５個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含む主鎖を有する任意選択的に置換されたアルキル基またはアルケニル基である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、（６−プロピルナフタレン−２−イル）酢酸、６−プロピルナフタレン−２−カルボン酸、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−カルボン酸、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−酢酸、（６−プロピルナフタレン−２−イル）エタンアミド、６−プロピルナフタレン−２−ホルムアミド、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−ホルムアミド、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−エタンアミド、（６−プロピルナフタレン−２−イル）メチルアミン、６−プロピルナフタレン−２−アミン、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−アミン、または６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−メチルアミンである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸、（４−ペンチリデンシクロヘキシル）酢酸、４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル酢酸、５−ブチルピペリジン−２−カルボン酸、｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、４−（エトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸、及び４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸から選択される、化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容されるビヒクルと、を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容されるビヒクルとを接触させることを含む、請求項２３に記載の組成物を作成するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中等の様々な疾患の治療に使用される抗痙攣化合物に関する。本発明は、そのような疾患を治療する薬学的組成物及び方法にまで及ぶ。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、世界中の人口の最大０．５〜１％に影響を与える一般的かつ深刻な神経疾患である。忍容性の向上、副作用の低減、及び相互作用可能性の低下をもたらす様々な新規抗てんかん薬の開発にもかかわらず、診断された患者の約３０％が発作を経験し続ける。したがって、薬剤抵抗性てんかんの新規治療薬の開発が、満たされていない主要な要求に対応する。
【０００３】
薬物療法の代替的手法において、特別な食事療法が、重度の薬剤抵抗性てんかんに罹患する人々、特に小児において、発作の抑制に成功を収めている。１９７１年に最初に導入されたこの中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）ケトン食療法は、食事性炭水化物の減少、ならびに８１％のオクタン酸及び１６％のデカン酸を含有するトリグリセリドの形態の中鎖脂肪酸の摂取量の増加に基づくものであった。この食事療法は、オクタン酸及びデカン酸の血中濃度の上昇をもたらす。最近のデータは、オクタン酸は発作を直接的には抑制しないが、オクタン酸の特定の分岐誘導体が、一般的に使用される抗てんかん薬でありオクタン酸の同族体であるバルプロ酸よりも強力な発作抑制を提供することを示唆している。したがって、これらの分岐鎖脂肪酸の開発は、特に成人において、コンプライアンス不良につながる忍容性不良及び食事療法の代謝結果を克服することによって、食事療法の代替品を提供し得る。
【０００４】
ＭＣＴケトン食療法及びバルプロ酸は様々な治療適応を示すため、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中を治療するために改善された治療薬が開発され得る。
【発明の概要】
【０００５】
発明者は、化合物の新しいファミリーを同定し、これらの化合物が重要な興奮性神経伝達物質受容体ＡＭＰＡの驚くべき阻害活性を示すことを明らかにした。ＡＭＰＡの阻害は、発作抑制に関して詳しく記載されている機構であり、発明者はさらに、このファミリー内の化合物が複数の発作モデルにおいて強力な発作抑制治療薬を提供することを示す。したがって、本研究は、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中を制御するための新規治療薬として有望な、明確な環状構造を有する化合物の新規ファミリーを同定する。
【０００６】
第１の態様において、式（ＩＩ）の化合物が提供され、
【０００７】
【化１】
2017528478.tif 000003
【０００８】
式中、
Ｒ１は、カルボン酸、アミド、またはアミンであり、
環は、式（ｉ）〜（ｘｉ）のうちの１つから選択され、
【０００９】
【化２】
2017528478.tif 000004
【００１０】
Ｒ２は、１〜２０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基であり、アルキル基またはアルケニル基の主鎖は、治療に使用するためまたは薬物として使用するために、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物によって中断される。
【００１１】
本発明は、てんかんを効果的に治療することができる化合物の探求における発明者の研究に起因するものであるが、ＡＭＰＡを標的とすることは、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中を含む、同様の機構によっても作用する疾患の治療を可能にすることを理解されたい。
【００１２】
したがって、第２の態様において、式（ＩＩ）の化合物が提供され、
【００１３】
【化３】
2017528478.tif 000005
【００１４】
式中、
Ｒ１は、カルボン酸、アミド、またはアミンであり、
環は、式（ｉ）〜（ｘｉ）のうちの１つから選択され、
【００１５】
【化４】
2017528478.tif 000006
【００１６】
Ｒ２は、１〜２０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基であり、アルキル基またはアルケニル基の主鎖は、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中の治療、予防、または改善に使用するために、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子によって中断される。
【００１７】
第３の態様において、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中を治療、予防、または改善する方法が提供され、該方法は、以前に定義された治療有効量の化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００１８】
好ましくは、化合物は、発作関連障害、より好ましくはてんかん、最も好ましくは薬剤抵抗性てんかんの治療、予防、または改善に使用される。
【００１９】
好ましくは、化合物は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体の阻害に使用される。より好ましくは、化合物は、ＡＭＰＡ受容体ＧｌｕＡ２／３及び／またはＧｌｕＡ１／２の阻害に使用される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物を含んでもよく、
【００２１】
【化５】
2017528478.tif 000007
【００２２】
式中、
Ｘ１は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ２は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ４は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ５は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの１つは、ＣＨＲ２またはＣＲ２である。
【００２３】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉ）〜（ｖｉ）のうちのいずれか１つから選択されてもよい。
【００２４】
好ましい一実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）の化合物を含み、
【００２５】
【化６】
2017528478.tif 000008
【００２６】
式中、
Ｘ１は、ＣＨＲ２、ＣＨ２、またはＮＨであり、
Ｘ２は、ＣＨＲ２、ＣＨ２、またはＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２、ＣＨ２、またはＮＨであり、
Ｘ４は、ＣＨＲ２、ＣＨ２、またはＮＨであり、
Ｘ５は、ＣＨＲ２、ＣＨ２、またはＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの１つは、ＣＨＲ２である。
【００２７】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉ−ａ）〜（ｖｉ−ａ）のうちのいずれか１つから選択されてもよい。
【００２８】
【化７】
2017528478.tif 000009
【００２９】
実施形態において、化合物が式（Ｉａ）の化合物を含む場合、Ｒ１及びＲ２は、互いにシス関係に位置してもよい。代替として、Ｒ１及びＲ２は、互いにトランス関係に位置してもよい。
【００３０】
代替の好ましい実施形態において、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物を含み、
【００３１】
【化８】
2017528478.tif 000010
【００３２】
式中、
Ｘ１は、ＣＲ２、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲ２、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ３は、ＣＲ２、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ２、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ２、ＣＨ、またはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの１つは、ＣＲ２である。
【００３３】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉ−ｂ）〜（ｖｉ−ｂ）のうちの１つから選択されてもよい。
【００３４】
【化９】
2017528478.tif 000011
【００３５】
好ましい一実施形態において、化合物は、式（Ｉｃ）の化合物を含み、
【００３６】
【化１０】
2017528478.tif 000012
【００３７】
式中、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ４は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨである。
【００３８】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉ）〜（ｖ）のうちのいずれか１つから選択されてもよい。
【００３９】
好ましい実施形態において、化合物は、式（Ｉｄ）の化合物を含み、
【００４０】
【化１１】
2017528478.tif 000013
【００４１】
式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ４は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨである。
【００４２】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉ）〜（ｖｉ）のうちのいずれか１つから選択されてもよい。
【００４３】
より好ましい実施形態において、化合物は、式（Ｉｅ）の化合物を含み、
【００４４】
【化１２】
2017528478.tif 000014
【００４５】
式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ４は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ５は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨである。
【００４６】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉ）〜（ｖ）のうちのいずれか１つから選択されてもよい。
【００４７】
Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有する、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有するカルボン酸、アミド、またはアミン基から選択されてもよい。好ましくは、Ｒ１は、１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有するカルボン酸である。好ましくは、Ｒ１は、メタン酸またはエタン酸を含む。
【００４８】
したがって、好ましい実施形態において、化合物は、式（Ｉｆ）の化合物を含む。
【００４９】
【化１３】
2017528478.tif 000015
【００５０】
さらに好ましい実施形態において、化合物は、式（Ｉｇ）の化合物を含む。
【００５１】
【化１４】
2017528478.tif 000016
【００５２】
６員環は、置換ベンゼン環を含んでもよいことを理解されたい。したがって、一実施形態において、化合物は、式（Ｉｈ）の化合物を含んでもよく、
【００５３】
【化１５】
2017528478.tif 000017
【００５４】
式中、
Ｘ１は、ＣＲ２、またはＣＨであり、
Ｘ２は、ＣＲ２、またはＣＨであり、
Ｘ３は、ＣＲ２、またはＣＨであり、
Ｘ４は、ＣＲ２、またはＣＨであり、
Ｘ５は、ＣＲ２、またはＣＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの１つは、ＣＲ２である。
【００５５】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉ−ｂ）である。
【００５６】
６員環は、置換シクロヘキサン環を含んでもよいことを理解されたい。したがって、一実施形態において、化合物は、式（Ｉｉ）の化合物を含んでもよく、
【００５７】
【化１６】
2017528478.tif 000018
【００５８】
式中、
Ｘ１は、ＣＨＲ２、またはＣＨ２であり、
Ｘ２は、ＣＨＲ２、またはＣＨ２であり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２、またはＣＨ２であり、
Ｘ４は、ＣＨＲ２、またはＣＨ２であり、
Ｘ５は、ＣＨＲ２、またはＣＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの１つは、ＣＨＲ２である。
【００５９】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉ−ａ）である。
【００６０】
６員環は、置換ピリジン環または置換ピペリジン環を含んでもよいことを理解されたい。したがって、一実施形態において、化合物は、式（Ｉｊ）の化合物を含んでもよく、
【００６１】
【化１７】
2017528478.tif 000019
【００６２】
式中、Ｘ１は、ＮまたはＮＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの１つは、ＣＲ２またはＣＨＲ２である。
【００６３】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉｉ）である。
【００６４】
代替の実施形態において、化合物は、式（Ｉｋ）の化合物を含んでもよく、
【００６５】
【化１８】
2017528478.tif 000020
【００６６】
式中、Ｘ２は、ＮまたはＮＨであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの１つは、ＣＲ２またはＣＨＲ２である。
【００６７】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉｉ）である。
【００６８】
さらなる代替の実施形態において、化合物は、式（Ｉｌ）の化合物を含んでもよく、
【００６９】
【化１９】
2017528478.tif 000021
【００７０】
式中、Ｘ３は、ＮまたはＮＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、またはＸ５のうちの１つは、ＣＲ２またはＣＨＲ２である。
【００７１】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉｉ）である。
【００７２】
６員環は、置換ジアジン環を含んでもよいことを理解されたい。したがって、一実施形態において、化合物は、式（Ｉｍ）の化合物を含んでもよく、
【００７３】
【化２０】
2017528478.tif 000022
【００７４】
式中、Ｘ１及びＸ２は、両方ともＮであり、Ｘ３、Ｘ４、またはＸ５のうちの１つは、ＣＲ２である。
【００７５】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉｉｉ−ｂ）である。
【００７６】
代替の実施形態において、化合物は、式（Ｉｎ）の化合物を含んでもよく、
【００７７】
【化２１】
2017528478.tif 000023
【００７８】
式中、Ｘ２及びＸ３は、両方ともＮであり、Ｘ１、Ｘ４、またはＸ５のうちの１つは、ＣＲ２である。
【００７９】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉｉｉ−ｂ）である。
【００８０】
さらなる代替の実施形態において、化合物は、式（Ｉｏ）の化合物を含んでもよく、
【００８１】
【化２２】
2017528478.tif 000024
【００８２】
式中、Ｘ１及びＸ３は、両方ともＮであり、Ｘ２、Ｘ４、またはＸ５のうちの１つは、ＣＲ２である。
【００８３】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｉｖ−ｂ）である。
【００８４】
さらなる代替の実施形態において、化合物は、式（Ｉｐ）の化合物を含んでもよく、
【００８５】
【化２３】
2017528478.tif 000025
【００８６】
式中、Ｘ１及びＸ４は、両方ともＮであり、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ５のうちの１つは、ＣＲ２である。
【００８７】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｖ−ｂ）である。
【００８８】
さらなる代替の実施形態において、化合物は、式（Ｉｑ）の化合物を含んでもよく、
【００８９】
【化２４】
2017528478.tif 000026
【００９０】
式中、Ｘ１及びＸ５は、両方ともＮであり、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの１つは、ＣＲ２である。
【００９１】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｖ−ｂ）である。
【００９２】
６員環は、置換ピペラジン環を含んでもよいことを理解されたい。したがって、化合物は、式（Ｉｒ）の化合物を含んでもよく、
【００９３】
【化２５】
2017528478.tif 000027
【００９４】
式中、Ｘ１及びＸ４は、両方ともＮＨであり、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ５のうちの１つは、ＣＨＲ２である。
【００９５】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｖ−ａ）である。
【００９６】
６員環は、置換トリアジン環を含んでもよいことを理解されたい。したがって、化合物は、式（Ｉｓ）の化合物を含んでもよく、
【００９７】
【化２６】
2017528478.tif 000028
【００９８】
式中、Ｘ１、Ｘ３、及びＸ５は、全てＮであり、Ｘ２は、ＣＲ２である。
【００９９】
したがって、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｖｉ−ｂ）である。
【０１００】
Ｒ２は、２〜１５個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、または４〜７個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基であってもよい。
【０１０１】
一実施形態において、アルキル基またはアルケニル基の主鎖は分岐状である。好ましくは、分岐は、主鎖中の任意のＣ位置のＣ１−４アルキル基からなる。より好ましくは、分岐は、主鎖中の任意のＣ位置のＣ１−３アルキル基からなる。最も好ましくは、分岐は、主鎖中の任意のＣ位置のＣ１−２アルキル基からなる
Ｒ２は、任意選択的にＣ１〜Ｃ４アルキル基によって単置換または多置換された、６〜１５個の炭素原子、８〜１２個の炭素原子、または８〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルまたはアルキレンであってもよい。好ましくは、Ｒ２は、Ｃ４−５アルキル基を含む。
【０１０２】
Ｒ２は、２〜１５個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、または４〜５個の炭素原子を含む主鎖を有する任意選択的に置換されたアルキル基またはアルケニル基であってもよい。好ましくは、Ｒ２は、任意選択的にＣ４−５アルキル基を含む。
【０１０３】
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基で置換されてもよい。より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−３アルキル基で置換される。最も好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−２アルキル基で置換される。
【０１０４】
したがって、Ｒ２は、メチル基またはエチル基で置換されてもよい。
【０１０５】
Ｒ２は、鎖中の任意のＣ位置で置換されてもよい。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ２は、ブチル基、ペンチル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、または２−メチルペンチル基を含んでもよい。好ましくは、Ｒ２は、ブチル基、ペンチル基、３−メチルペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、または２−メチルペンチル基を含む。最も好ましくは、Ｒ２は、２−メチルペンチル基を含む。
【０１０７】
Ｒ２は、１つ以上の不飽和結合を含んでもよい。
【０１０８】
一実施形態において、Ｒ２は、１つの不飽和結合を含む。Ｒ２は、ブタ−１−エン−１−イル、ブチリデン、ペンタ−１−エン−１−イル、またはペンチリデンを含んでもよい。ブタ１−エン−１−イルは、（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル、または（１Ｚ）−ブタ−１−エン−１−イルを含んでもよい。ペンタ−１−エン−１−イルは、（１Ｅ）−ペンタ−１−エン−１−イルまたは（１Ｚ）−ペンタ−１−エン−１−イルを含んでもよい。
【０１０９】
一実施形態において、アルキル基またはアルケニル基の主鎖は、１つ以上のヘテロ原子、好ましくは酸素または窒素によって中断される。
【０１１０】
Ｒ２は、（エチルアミノ）メチル基、プロポキシメチル基、エトキシメチル基、またはプロポキシ基を含んでもよい。
【０１１１】
本明細書において定義される任意の基がアルキル基である場合、それは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、またはＣ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル基であってもよい。任意選択的に、アルキル基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、またはハロゲンで置換されてもよい。
【０１１２】
好ましくは、化合物は、シス−２−（４−ブチルシクロヘキシル）エタン酸、トランス−２−（４−ブチルシクロヘキシル）エタン酸、シス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸、トランス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸、２−（４−ブチルフェニル）エタン酸、２−（４−ペンチルフェニル）エタン酸、シス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸、シス−４−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸、４−ブチル安息香酸、４−ペンチル安息香酸、シス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、トランス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、シス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、トランス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、シス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、シス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、シス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、トランス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、シス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸、シス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）酢酸、トランス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）酢酸、シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル酢酸、トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル酢酸、シス−５−ブチルピペリジン−２−カルボン酸、トランス−５−ブチルピペリジン−２−カルボン酸、シス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、トランス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸、シス−４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸、シス−２−（４−ブチルシクロヘキシル）エタンアミド、トランス−２−（４−ブチルシクロヘキシル）エタンアミド、シス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタンアミド、トランス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタンアミド、２−（４−ブチルフェニル）エタンアミド、２−（４−ペンチルフェニル）エタンアミド、シス−（４−ブチルシクロヘキシル）ホルムアミド、トランス−（４−ブチルシクロヘキシル）ホルムアミド、シス−（４−ペンチルシクロヘキシル）ホルムアミド、トランス−（４−ペンチルシクロヘキシル）ホルムアミド、４−ブチルベンズアミド、４−ペンチルベンズアミド、シス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、トランス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、シス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、トランス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、シス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンホルムアミド、シス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンホルムアミド、シス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、トランス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］エタンアミド、シス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンホルムアミド、シス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）エタンアミド、トランス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）エタンアミド、シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシルエタンアミド、トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシルエタンアミド、シス−５−ブチルピペリジン−２−ホルムアミド、トランス−５−ブチルピペリジン−２−ホルムアミド、シス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝エタンアミド、トランス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝ホルムアミド、シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンホルムアミド、シス−４−プロポキシシクロヘキサンホルムアミド、トランス−４−プロポキシシクロヘキサンホルムアミド、シス−４−ブチルシクロヘキシルメチルアミン、トランス−４−ブチルシクロヘキシルメチルアミン、シス−４−ペンチルシクロヘキシルメチルアミン、トランス−４−ペンチルシクロヘキシルメチルアミン、４−ブチルベンジルアミン、４−ペンチルベンジルアミン、シス−４−ブチルシクロヘキシルアミン、トランス−４−ブチルシクロヘキシルアミン、シス−４−ペンチルシクロヘキシルアミン、トランス−４−ペンチルシクロヘキシルアミン、４−ブチルアニリン、４−ペンチルアニリン、シス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、トランス−［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、シス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、トランス−［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、シス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンアミン、トランス−４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンアミン、シス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンアミン、トランス−４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンアミン、シス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、トランス−［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］メチルアミン、シス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンアミン、トランス−４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンアミン、シス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）メチルアミン、トランス−（４−ペンチリデンシクロヘキシル）メチルアミン、シス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシルメチルアミン、トランス−４−（プロポキシメチル）シクロヘキシルメチルアミン、シス−５−ブチルピペリジン−２−アミン、トランス−５−ブチルピペリジン−２−アミン、シス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝メチルアミン、トランス−｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝アミン、シス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンアミン、トランス−４−（エトキシメチル）シクロヘキサンアミン、シス−４−プロポキシシクロヘキサンアミン、トランス−４−プロポキシシクロヘキサンアミンである。
【０１１３】
したがって、好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用に関し、式中、
Ｒ１は、カルボン酸であり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２またはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ５は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ２は、１〜２０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基であり、アルキル基またはアルケニル基の主鎖は、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物によって中断される。
【０１１４】
より好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用に関し、式中、
Ｒ１は、カルボン酸であり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２またはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ５は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ２は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であり、アルキル基の主鎖は、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物によって中断される
より好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用に関し、式中、
Ｒ１は、カルボン酸であり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２またはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ５は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ２は、２〜７個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であり、アルキル基の主鎖は、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物によって中断される
より好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の使用に関し、式中、
Ｒ１は、カルボン酸であり、
Ｘ１は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２またはＣＲ２であり、
Ｘ４は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｘ５は、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ２は、３〜１０個の炭素原子を含む主鎖を有する任意選択的に置換されたアルキル基またはアルケニル基であり、アルキル基の主鎖は、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物によって中断される。
【０１１５】
最も好ましい実施形態において、化合物は、２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸であり、好ましくはトランス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸である。
【０１１６】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、２−（４−ペンチルフェニル）エタン酸である。
【０１１７】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸である。
【０１１８】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、４−ブチル安息香酸である。
【０１１９】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸である。
【０１２０】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸である。
【０１２１】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸である。
【０１２２】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸である。
【０１２３】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸である。
【０１２４】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸である。
【０１２５】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、（４−ペンチリデンシクロヘキシル）酢酸である。
【０１２６】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル酢酸である。
【０１２７】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、５−ブチルピペリジン−２−カルボン酸である。
【０１２８】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸である。
【０１２９】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、４−（エトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸である。
【０１３０】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸である。
【０１３１】
化合物は、上で定義した通りであってもよいが、但し、化合物は、ヘキシル安息香酸ではないものとする。
【０１３２】
化合物は、上で定義した通りであってもよいが、但し、化合物は、ペンチル安息香酸ではないものとする。
【０１３３】
上に列挙した化合物のうち、非常に有望な結果を示した２つは、［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸及び４−（２−メチルブチル）シクロヘキシルカルボン酸である。これらの化合物はどちらも、２つの位置がメチル基で置換されたアルキルであるＲ２基を含む。したがって、これらの化合物は、２つの縮合６員環を含む二環式化合物と空間的に非常に類似していることを理解されたい。
【０１３４】
したがって、いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｖｉｉ）〜（ｘｉ）のうちの１つから選択される。
【０１３５】
式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｖｉｉ−ａ）〜（ｘｉ−ａ）のうちの１つから選択されてもよい。
【０１３６】
【化２７】
2017528478.tif 000029
【０１３７】
代替として、式（ＩＩ）で言及される環は、式（ｖｉｉ−ｂ）〜（ｘｉ−ｂ）のうちの１つから選択されてもよい。
【０１３８】
【化２８】
2017528478.tif 000030
【０１３９】
好ましくは、環は、式（ｖｉｉ）を含む。
【０１４０】
したがって、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を含んでもよい。
【０１４１】
【化２９】
2017528478.tif 000031
【０１４２】
Ｒ２は、１〜１５個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含む主鎖を有する任意選択的に置換されたアルキル基またはアルケニル基であってもよい。
【０１４３】
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基で置換されてもよい。より好ましくは、分岐は、Ｃ１−３アルキル基からなる。最も好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−２アルキル基で置換される。
【０１４４】
したがって、Ｒ２は、メチル基またはエチル基で置換されてもよい。
【０１４５】
Ｒ２は、鎖中の任意のＣ位置で置換されてもよい。
【０１４６】
一実施形態において、Ｒ２は、メチル基、エチル基、プロピル基、またはブチル基を含んでもよい。好ましくは、Ｒ２は、プロピル基を含む。
【０１４７】
Ｒ２は、１つ以上の不飽和結合を含んでもよい。
【０１４８】
一実施形態において、アルキル基またはアルケニル基の主鎖は、１つ以上のヘテロ原子、好ましくは酸素または窒素によって中断される。
【０１４９】
したがって、化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物を含んでもよい。
【０１５０】
【化３０】
2017528478.tif 000032
【０１５１】
Ｒ１は、１〜５個の炭素原子を有する、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有するカルボン酸、アミド、またはアミンから選択されてもよい。好ましくは、Ｒ１は、１〜５個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有するカルボン酸である。好ましくは、Ｒ１は、メタン酸またはエタン酸を含む。
【０１５２】
したがって、化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物を含んでもよい。
【０１５３】
【化３１】
2017528478.tif 000033
【０１５４】
代替として、化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物を含んでもよい。
【０１５５】
【化３２】
2017528478.tif 000034
【０１５６】
化合物は、式（ＩＩＩｄ）の化合物を含んでもよい。
【０１５７】
【化３３】
2017528478.tif 000035
【０１５８】
代替として、化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物を含んでもよい。
【０１５９】
【化３４】
2017528478.tif 000036
【０１６０】
好ましくは、化合物は、（６−プロピルナフタレン−２−イル）酢酸、６−プロピルナフタレン−２−カルボン酸、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−カルボン酸、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−酢酸、（６−プロピルナフタレン−２−イル）エタンアミド、６−プロピルナフタレン−２−ホルムアミド、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−ホルムアミド、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−エタンアミド、（６−プロピルナフタレン−２−イル）メチルアミン、６−プロピルナフタレン−２−アミン、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−アミン、または６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−メチルアミンである。
【０１６１】
最も好ましい実施形態において、化合物は、（６−プロピルナフタレン−２−イル）酢酸である。
【０１６２】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、６−プロピルナフタレン−２−カルボン酸である。
【０１６３】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−カルボン酸である。
【０１６４】
別の最も好ましい実施形態において、化合物は、６−プロピルデカヒドロナフタレン−２−酢酸である。
【０１６５】
合成された多数の化合物は、それ自体が新規であると考えられる。
【０１６６】
したがって、第４の態様によれば、［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸、［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸、４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸、（４−ペンチリデンシクロヘキシル）酢酸、４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル酢酸、５−ブチルピペリジン−２−カルボン酸、｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸、４−（エトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸、及び４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸から選択される化合物が提供される。
【０１６７】
第５の態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、
【０１６８】
【化３５】
2017528478.tif 000037
【０１６９】
式中、
Ｒ１は、カルボン酸、アミド、またはアミンであり、
Ｘ１は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ２は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ４は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ５は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの１つは、ＣＨＲ２またはＣＲ２であり、
Ｒ２は、１〜２０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基であり、アルキル基またはアルケニル基の主鎖は、治療に使用するためまたは薬物として使用するために、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物によって中断される。
【０１７０】
したがって、第６の態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、
【０１７１】
【化３６】
2017528478.tif 000038
【０１７２】
式中、
Ｒ１は、カルボン酸、アミド、またはアミンであり、
Ｘ１は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ２は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ４は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ５は、ＣＨＲ２、ＣＲ２、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの１つは、ＣＨＲ２またはＣＲ２であり、
Ｒ２は、１〜２０個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のアルキル基またはアルケニル基であり、アルキル基またはアルケニル基の主鎖は、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中の治療、予防、または改善に使用するために、任意選択的に１つ以上のヘテロ原子によって中断される。
【０１７３】
第１または第５の態様による化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中の治療、改善、または予防のための単剤療法（すなわち、化合物単独での使用）に使用され得る薬物に使用されてもよいことを理解されたい。代替として、第１または第５の態様の化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中の治療、改善、または予防のための既知の治療薬の補助として、またはそれらと組み合わせて使用されてもよい。
【０１７４】
第１または第５の態様の化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物は、具体的に組成物が使用される様式に応じて多数の異なる形態を有する組成物中に組み合わされてもよい。したがって、例えば、組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏剤、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム溶液の形態、または治療を必要とするヒトもしくは動物に投与され得る任意の他の好適な形態であってもよい。本発明による薬物のビヒクルは、それが与えられる対象による忍容性が高いビヒクルであるべきことを理解されたい。
【０１７５】
第１または第５の態様の化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む薬物は、多数の方法に使用され得る。例えば、経口投与が必要とされる場合があり、その場合、化合物は、錠剤、カプセル剤、または液剤の形態で経口摂取され得る組成物内に含有されてもよい。本発明の化合物を含む組成物は、吸入（例えば、鼻腔内に）によって投与されてもよい。組成物はまた、局所的使用のために配合されてもよい。例えば、クリームまたは軟膏剤は、皮膚に塗布されてもよい。
【０１７６】
本発明による化合物はまた、持続放出または遅延放出デバイス内に組み込まれてもよい。そのようなデバイスは、例えば、皮膚上または皮膚内に挿入されてもよく、薬物は、数週間またはさらには数か月にわたって放出されてもよい。デバイスは、治療部位に少なくとも隣接して位置してもよい。そのようなデバイスは、本発明に従って使用される化合物を用いた長期治療が必要とされ、かつ通常、頻繁な投与（例えば、少なくとも毎日の注入）を必要とする場合に、特に有利であり得る。
【０１７７】
好ましい実施形態において、本発明による化合物及び組成物は、血流中に注入するか、または治療を必要とする部位に直接注入することによって対象に投与されてもよい。注入は、静脈内（ボーラスもしくは点滴）、または皮下（ボーラスもしくは点滴）、または皮内（ボーラスもしくは点滴）であってもよい。
【０１７８】
必要とされる化合物の量は、その生物学的活性及び生物学的利用能によって決定され、同様に、投与様式、化合物の生理化学的特性、及び単剤療法として使用されるか、または併用療法に使用されるかに依存することを理解されたい。投与頻度は、治療される対象の体内における化合物の半減期によっても影響を受ける。投与されるべき最適な投与量は、当業者によって決定されてもよく、使用される特定の化合物、薬学的組成物の強度、投与様式、及び癌の進行によって異なる。対象の年齢、体重、性別、食生活、及び投与期間を含む、治療される特定の対象に依存するさらなる要因に応じて、投与量を調節する必要性がある。
【０１７９】
一般的に、どの化合物または類似体が使用されるかに依存して、本発明による化合物の０．０１μｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中の治療、改善、または予防に使用されてもよい。より好ましくは、１日用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜４００ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１８０】
化合物は、治療されるべき発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中の発症の前、間、または後に投与されてもよい。１日用量は、単回投与として（例えば、毎日の単回注射によって）与えられてもよい。代替として、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中は、１日２回またはそれ以上の回数の投与を必要とする場合がある。一例として、第１または第５の態様による化合物は、２５ｍｇ〜７０００ｍｇ（すなわち、体重７０ｋｇと仮定して）の２回の（または治療される発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病もしくは脳卒中の重症度に依存して、それ以上の回数）の１日用量として投与されてもよい。治療を受ける患者は、１回目の用量を起床時に、次いで２回目の用量を晩に（２回用量の投与計画の場合）またはその後３時間または４時間の間隔で服用してもよい。代替として、反復用量を投与する必要なく、本発明による化合物の最適な用量を患者に提供するために、持続放出デバイスが使用されてもよい。
【０１８１】
製薬産業によって従来用いられているような既知の手順（例えば、インビボ実験、治験等）が、本発明による化合物を含む特定の製剤及び正確な治療計画（例えば、化合物の１日用量及び投与頻度）を形成するために使用されてもよい。発明者は、本発明の化合物の使用に基づいて、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中を治療するための薬学的組成物を説明するのは自身が初めてであると考える。
【０１８２】
よって、本発明の第７の態様において、第１または第５の態様による化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む薬学的組成物が提供される。
【０１８３】
薬学的組成物は、発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中、及び好ましくはてんかんの治療上の改善、予防、または治療に使用することができる。したがって、組成物は、好ましくは抗痙攣性の薬学的組成物である。
【０１８４】
好ましくは、組成物は、第１または第５の態様の化合物を含む。
【０１８５】
本発明はまた、第８の態様において、第７の態様による組成物を作製するためのプロセスも提供し、該プロセスは、治療有効量の第１または第５の態様の化合物、またはその機能的類似体、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容されるビヒクルとを接触させることを含む。
【０１８６】
「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、または飼育動物であってもよい。ゆえに、本発明による化合物、組成物、及び薬物は、任意の哺乳動物、例えば、家畜（例えば、ウマ）、愛玩動物を治療するために使用されてもよいか、または他の獣医学的用途に使用されてもよい。しかしながら、最も好ましくは、対象はヒトである。
【０１８７】
化合物の「治療有効量」は、対象に投与される場合、標的疾患を治療するため、または所望の効果をもたらす、すなわち発作を抑制するために必要な薬物の任意の量である。
【０１８８】
例えば、使用される化合物の治療有効量は、約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇであってもよい。化合物の量は、約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇであることが好ましい。
【０１８９】
本明細書で称される「薬学的に許容されるビヒクル」は、薬学的組成物を配合する際に有用であることが当業者に知られている任意の既知の化合物または既知の化合物の組み合わせである。
【０１９０】
一実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは固体であってもよく、組成物は、散剤または錠剤の形態であってもよい。固体の薬学的に許容されるビヒクルは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、色素、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、不活性結合剤、甘味剤、保存剤、色素、被覆剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得る１つ以上の物質を含んでもよい。ビヒクルはまた、封入材料であってもよい。散剤において、ビヒクルは、微粉化された本発明による活性薬剤（すなわち、第１または第５の態様による化合物）と混合される微粉化された固体である。錠剤において、活性化合物は、適切な割合の必要な圧縮特性を有するビヒクルと混合されて、所望の形状及びサイズに圧縮されてもよい。散剤及び錠剤は、好ましくは、最大９９％の活性化合物を含有する。好適な固体ビヒクルは、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、酒石、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂を含む。別の実施形態において、薬学的ビヒクルはゲルであってもよく、組成物はクリーム等の形態であってもよい。
【０１９１】
しかしながら、薬学的ビヒクルは液体であってもよく、薬学的組成物は溶液の形態である。液体ビヒクルは、溶液、懸濁液、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び加圧組成物の調製に使用される。本発明による化合物は、水、有機溶媒、それら両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪等の薬学的に許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁されてもよい。液体ビヒクルは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤等の他の好適な薬学的添加剤を含有することができる。経口及び非経口投与用の液体ビヒクルの好適な例は、水（上述の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリセロールを含む）、及びそれらの誘導体、ならびに油類（例えば、分別ヤシ油及びラッカセイ油）を含む。非経口投与の場合、ビヒクルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。滅菌液体ビヒクルは、非経口投与用の滅菌液体形態の組成物において有用である。加圧組成物用の液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤であってもよい。
【０１９２】
滅菌溶液または懸濁液である液体の薬学的組成物は、例えば、筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内、特に皮下注射によって用いられ得る。化合物は、滅菌水、生理食塩水、または他の適切な滅菌注射用媒体を使用して、投与時に溶解または懸濁させることのできる滅菌固体組成物として調製されてもよい。
【０１９３】
本発明の化合物及び組成物は、他の溶質または懸濁剤（例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水またはグルコース）、胆汁塩、アカシア、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０（エチレンオキシドと共重合したソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステル）等を含有する滅菌溶液または懸濁液の形態で投与されてもよい。本発明に従って使用される化合物はまた、液体組成物形態または固体組成物形態のいずれかで経口投与することもできる。経口投与に好適な組成物は、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、錠剤、及び散剤等の固体形態、ならびに溶液、シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁液等の液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、乳剤、及び懸濁液を含む。
【０１９４】
本明細書に記載される全ての特徴（任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む）、及び／またはそのようにして開示されるあらゆる方法もしくはプロセスの全てのステップは、そのような特徴及び／またはステップのうちの少なくともいくつかが互いに排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで上記態様のいずれかと組み合わせられてもよい。
【０１９５】
本発明をよりよく理解するために、またその実施形態がどのように実行され得るかを示すために、例として、添付の図を次に参照する。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】図１は、トランス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（４−ＢＣＣＡ）及び４−ブチル安息香酸（４−ＢＢＡ）の構造と、ＡＭＰＡ受容体媒介性電流について脂肪酸の直鎖及び分岐誘導体と比較した４−ＢＣＣＡ及び４−ＢＢＡの効力（ＩＣ５０）を示すグラフとを示す。
【図２】図２ａは、２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸（４−ＰＣＥＡ）の構造を示す。図２ｂは、２つの中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、４−ＰＣＥＡ及びデカン酸（ＤＡ）の用量曲線を示す。図２ｃは、異なるサブユニット組成物、ＧｌｕＲ１／２及びＧｌｕＲ２／３のＡＭＰＡ受容体から得られた４−ＰＣＥＡ及びＤＡのＩＣ５０値を示すグラフである。
【図３】図３は、４−ペンチルフェニルエタン酸（４−ＰＰＥＡ）の構造と、２つの中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、４−ＰＰＥＡ及びデカン酸（ＤＡ）の用量曲線とを示す。
【図４】図４ａは、トランス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（４−ＢＣＣＡ）の構造を示す。図４ｂは、４−ＢＣＣＡの用量反応近似曲線として示される、ＨＤＡＣ活性の源として（ＨｅＬａ細胞からの）ヒトヌクレアーゼ酵素抽出物を用いたヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害アッセイの定量化を示すグラフである。図４ｃは、４−ＢＣＣＡ（ｎ＝５）の適用によって錐体細胞層から記録されたＣＡ１領域のＰＴＺ誘発性バースト発火の頻度の変化を示すグラフである。図４ｄは、４−ＢＣＣＡの２０〜４０分の治療からの平均てんかん様活動を示すグラフである。
【図５】図５は、広く使用されている発作抑制治療薬であるバルプロ酸（ＶＰＡ）と比較して４−ＢＣＣＡに関するインビボ発作抑制データを示す表であり、４−ＢＣＣＡについては複数の発作モデルに対する単回投与による保護データを示し、４−ＢＣＣＡ及びＶＰＡの各モデルについて効力推定（ＥＤ５０）を示している。
【図６】分岐鎖または分岐鎖中の二重結合を含有する化合物の構造を示す。
【図７】鎖または６員環にヘテロ原子を含有する化合物の構造を示す。
【図８】ＡＭＰＡ受容体ＧｌｕＡ２／３に対するデカン酸（ＤＡ）、４−ＢＣＣＡ、４−ＰＣＥＡ、ならびに図６及び７に示される化合物の阻害活性を示す。
【図９】ＡＭＰＡ受容体ＧｌｕＡ１／２に対するデカン酸（ＤＡ）ならびに図６及び７に示される化合物のうちのいくつかの阻害活性を示す。
【０１９７】
実施例１
発明者は、発作抑制における環状化合物の新しいファミリーの使用について調査した。これらの実験において、発明者は、電気生理学アプローチを用いて環状化合物による受容体活性の阻害を測定するために、ツメガエル卵母細胞に発現させたＡＭＰＡ受容体を使用した。発明者はまた、発作抑制活性を評価するために、発作及び発作様（突発性）活動を引き起こすために広く使用されているＧＡＢＡ（Ａ）受容体遮断薬ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）に曝露したラット嗅内皮質−海馬スライスも使用した（Ａｒｍａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。発明者はまた、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害も測定した（Ｊｅｎｔｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）：これは、催奇形性作用を引き起こすことができ、十分に確立されたてんかん治療薬であり、オクタン酸の分岐異性体であるバルプロ酸（２−プロピルペンタン酸）の催奇形性を説明するために提唱されている（Ｅｉｋｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｐｈｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。最後に、発明者は、異なるインビボモデルを使用して、このファミリー内の化合物のうちの１つについてインビボでの有効性を分析した。その結果、発明者は、薬剤抵抗性てんかんの潜在的な新しい治療を示唆する、バルプロ酸と比較して非常に高い発作抑制活性を提供する新規化合物を同定した。発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び脳卒中の間の機構的類似性を考慮すると、発明者は、これらの疾患のいずれも本明細書に記載される新規化合物を用いて効果的に治療することができると考える。
【０１９８】
実験手順
動物
成体雄性ＣＦ−１アルビノマウス（１８〜２５ｇのＭＥＳ及び２６〜３０ｇの６Ｈｚ）及び雄性アルビノスプラーグドーリーラット（１００〜１５０ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｐｏｒｔａｇｅ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）から入手し、可能な場合、性別、年齢、及び体重を一致させた（Ｐｅｔｔｙ  ａｎｄ  Ｋａｒｌｅｒ，１９６５；Ｗｏｏｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９６１）。動物は、十分な食餌で飼育し（Ｐｒｏｌａｂ  ＲＭＨ  ３０００）、餌及び水を自由に摂取させ（Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ  ａｎｄ  Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，１９４８）、移動後に必要であれば補正する時間を設けた。全てのマウスは、専用の施設にて、湿度制御、換気、及び照明調節（１２時間点灯／消灯サイクル）を行いながらプラスチックのケージに収容した。動物は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎの「Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ（実験動物の管理と使用に関する指針）」の勧告に準拠する様式で収容され、給餌され、取り扱われた。肝臓薬物代謝酵素を変化させる可能性がある殺虫剤は、動物用施設では使用されない。
【０１９９】
分析される化合物
この実験で使用された脂肪酸は、バルプロ酸（ＶＰＡ）（Ｓｉｇｍａ）、オクタン酸（ＯＡ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、ノナン酸（ＮＡ）、デカン酸（ＤＡ）、４−エチルオクタン酸（４−ＥＯＡ）（Ｃｈｅｍｏｓ  ＧｍｂＨ）、トランス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（４−ＢＣＣＡ）（ＴＣＩ）、４−ブチル安息香酸（４−ＢＢＡ）、トランス−及びシス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸（４−ＰＣＥＡ）の両方のラセミ混合物、ならびに４−ペンチルフェニルエタン酸（４−ＰＰＥＡ）であった。化合物は、蒸留水に溶解させたＶＰＡを除いて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０００倍ストック（１Ｍ）として調製した。ストックは、それらの最終実験濃度が１ｍＭとなるように人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）または培養液に溶解させた。
【０２００】
ＡＭＰＡ受容体サブユニットのインビトロＲＮＡ転写
ＳＰ６ポリメラーゼ発現ベクター（ｐＳＰ６Ｔ）に挿入されたＡＭＰＡ受容体（フリップアイソフォーム（ｆｌｉｐ  ｉｓｏｆｏｒｍ））のｃＤＮＡは、Ｐｒｏｆ  Ｒａｌｆ  Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒ（ＮＰＰ，ＵＣＬ）から寄贈されたものであった。０．７５ｍＭのキャッピングしたヌクレオチドｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）及び１．６ｍＭのＧＴＰを添加したことを除いて、製造者のプロトコルに従ってＳＰ６  Ｐｒｏｍｅｇａ  ＲｉｂｏＭａｘ  ＲＮＡ合成キット（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用し、Ｍｌｕ  Ｉにより直線化した転写物からインビトロでＲＮＡを転写した。ｃＲＮＡの濃度及び完全性は、ＲＮＡ変性ゲルにおける蛍光バンドの強度によって推定した。ＡＭＰＡ受容体のｃＲＮＡを公称比１：１で混合し、卵母細胞当たり約５ｎｇを注入した。
【０２０１】
卵母細胞の調製及び注入
アフリカツメガエル卵母細胞をＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｒｅ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｒｔｓｍｏｕｔｈから購入した。ステージＶ〜ＶＩの卵母細胞を機械的に切断し、次いで、ＮａＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＫ）でｐＨ７．４に調整し、５０ＩＵ／ｍｌペニシリン及び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＫ）及び５０μｇ／ｍｌテトラマイシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＫ）及び１％コラゲナーゼ（１Ａ型）を補充した、変法バース溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ  ８８、ＫＣｌ  １、ＮａＨＣＯ３  ２．４、ＭｇＣｌ２  ０．８２、ＣａＣｌ２  ０．７７、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ  １５を用いて約３０〜５０分間室温で穏やかに振盪させた。健常な卵母細胞を手作業で濾胞除去し、Ｄｒｕｍｍｏｎｄ社製Ｎａｎｏｉｎｊｅｃｔ  ＩＩ自動インジェクタ（Ｂｒｏｏｍａｌｌ，ＰＡ）を使用して、ホモマーサブユニット単独（ＧｌｕＡ１）または２つのサブユニットを合わせたヘテロマー混合物（ＧｌｕＡ２／ＧｌｕＡ３）用にｃＲＮＡの注射液を作製した。次いで、変法バース溶液中、１７℃で少なくとも４８時間、卵母細胞をインキュベートした後、電気生理学的記録に用いた。
【０２０２】
卵母細胞からの電気生理学的記録
実験は室温（約２１〜２３℃）で行われた。卵母細胞を記録チャンバ（０．３〜０．５ｍｌの体積）内に配置し、ＮＤ９６溶液（９６ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣＩ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５に調整）で灌流した。電流電極及び電圧電極には、３００ｍＭ  ＫＣｌを充填し、ＰＣ−１０電極プラー（Ｎａｒａｓｈｉｇｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｊａｐａｎ）を使用して薄壁ホウケイ酸ガラス（ＧＣ１５０ＴＦ−７．５、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｋｅｎｔ，ＵＫ）から作製し、０．５〜２ＭΩの抵抗を有するようにした。卵母細胞は、Ｔｕｒｂｏ  ＴＥＣ−０３増幅器（ｎｐｉ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｔａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、保持電位−５０ｍＶまたは−６０ｍＶに電圧固定した。化合物を蒸留水またはＤＭＳＯに溶解させ、実験中にそれらの最終濃度を達成するように浴液に溶解させ、マルチバルブ灌流システム（ＶＣ３−８Ｃ、ＡＬＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）を使用して実験中に重力流を適用した。浴液を１０ｍｌ／分の速度で灌流した。記録を２０Ｈｚでフィルタにかけ、１００Ｈｚでデジタル化し（Ｄｉｇｉｄａｔａ  １３２２Ａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、その後コンピュータのハードディスクに記録した。データ収集は、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ＰＣベースのプログラムＷｉｎＥＤＲ  ｖ３．０．６（Ｊｏｈｎ  Ｄｅｍｐｓｔｅｒ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｔｒａｔｈｃｌｙｄｅ，ＵＫ）を使用して行った。
【０２０３】
データ分析
電気生理学的実験からのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ，ＵＳＡ）及びＳＰＳＳ（ＩＢＭ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して分析した。統計学的分析は、ダネットまたはチューキーの事後検定、対応ｔ検定、または非対応ｔ検定を用いて、ＡＮＯＶＡを使用して行った。行動実験には、ノンパラメトリック検定、マン・ホイットニー検定を使用した。Ｐ＜０．０５を有意差であると考えた。
【０２０４】
インビトロ電気生理学
嗅内皮質−海馬スライスの調製及びＣＡ１における電気生理学的記録は、以前に記載されている（Ａｒｍａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｃｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，２０１１）。端的に述べると、雄性ラット（５０〜１５０ｇ）を、過剰なペントバルビトン（５００ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって死亡させた後に断頭した。脳を除去し、酸素化氷冷スクロース溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ  ８７、ＫＣｌ  ２．５、ＭｇＣｌ２  ７、ＣａＣｌ２  ０．５、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２５、ＮａＨＣＯ３  ２６．２スクロース７５、グルコース３中に保存した。ビブラトーム（ＶＩＢＲＡＴＯＭＥ（登録商標）１５００、Ｉｎｔｒａｃｅｌ  Ｌｔｄ）を用いて横断スライス（３５０μｍ）を調製し、次いで、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １１９、ＫＣｌ  ２．５、ＭｇＳＯ４  １．３、ＣａＣｌ２  ２．５、ＮａＨ２ＰＯ４  １、ＮａＨＣＯ３  ２６．２グルコース１６．６を含有するインターフェースチャンバ内に保存した。スライスは、１時間以上保存した。実験中、スライスをインターフェースチャンバから含浸記録チャンバに移し、予め加温した（約３６℃）酸素化（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）ａＣＳＦで連続的に灌流した。ａＣＳＦ溶液を充填したガラス微小電極をＣＡ１の放線状層に配置することにより電場電位の記録を行った。スライスの生存能を確認するために、双極刺激電極を放線状層のシャファー側枝／交連線維経路に位置付けた。てんかん様活動を誘発するために、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）（２ｍＭ）を灌流液に加えて［Ｋ＋］を６ｍＭに増加させた。てんかん様放電の頻度及び振幅が１０分間を超えて安定してから化合物を適用した。毎分放電の頻度を測定することによって抗痙攣効果を評価した。
【０２０５】
ＨＤＡＣ活性アッセイ
ヒストン脱アセチル化酵素活性は、市販のインビトロアッセイキットであるＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／創薬キットＨＤＡＣ活性（Ｂｉｏｍｏｌ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）を使用して分析した。アッセイは、Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（１μＭ濃度のＨＤＡＣ阻害剤）を陽性対照として使用して、製造者のプロトコルに従って室温で行った。データは、少なくとも３通りの実験から得られ、各実験は、対照（ＶＰＡまたは脂肪酸を含まない）に対して正規化した少なくとも二重反復測定値（ｎ＝６）を含んでいた。
【０２０６】
インビボ発作モデル
６Ｈｚ「精神運動」発作試験
成体雄性ＣＦ１マウス（１８〜２５ｇ）を１００〜１５０ｍｇ／ｋｇの各化合物で腹腔内処理（ｉ．ｐ．）した。前処理後、各マウスの各目に１滴の０．５％テトラカイン塩酸塩を点眼した後、角膜電極を用いて３秒間の低周波（６Ｈｚ）刺激（３２ｍＡ）を供給した。動物は、手で保定し、刺激の直後に解放し、５つの時点（１／４、１／２、１、２、及び４時間）で発作活動の有無について観察した。典型的には、６Ｈｚの刺激は、最小間代相と、それに続く触毛の攣縮及びストラウブ挙尾を含む常同性の自動症行動とによって特徴付けられる発作をもたらす。そのような行動を示さない動物は、保護されているとみなした。
【０２０７】
最大電気ショック試験（ＭＥＳ）
ＭＥＳは、脳内の全ての神経回路が最大限に活性である場合に発作が広がるのを防止する化合物の能力の指標を提供する、全般性強直間代性発作のモデルである。動物は、化合物（１００〜１２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により前処理した。麻酔薬（０．５％テトラカインＨＣｌ）を含有する電解質溶液を塗布した角膜電極を用いて０．２秒間６０Ｈｚの交流電流（マウスは５０ｍＡ、ラットは１５０）を供給して発作活動を誘発した。発作の後肢強直性伸筋要素が消失した時点で、動物はＭＥＳ誘発性発作から「保護されている」とみなされる（Ｓｗｉｎｙａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。
【０２０８】
皮下メトラゾール発作閾値試験（ｓｃＭＥＴ）
メトラゾールの皮下注射は、動物に間代性発作を引き起こす。ｓｃＭＥＴ試験では、発作閾値を上昇させて試験化合物の有効性を検出することが可能であり、したがって間代性発作誘発からの保護が実証された。ＭＥＳ試験と同様の様式で、各化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）で動物を前処理した。頸部正中線の皮膚にメトラゾール（マウスはＣＤ９７：８５ｍｇ／ｋｇ、ラットは７０ｍｇ／ｋｇ）を投与することによって発作活動を誘発した。次の３０分間、発作の有無について動物を観察した。前肢及び／もしくは後肢、顎、または触毛の間代性痙攣のエピソード（３〜５秒）を示さない場合、動物は「保護されている」とみなした。
【０２０９】
角膜キンドリングマウスモデル（ＣＫＭ）
このモデルは、ヒトの部分発作における有効性を予測するための角膜キンドリングマウスモデルの使用を含む（Ｒｏｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ，２０１０）。各目に０．５％テトラカイン塩酸塩を投与した後、角膜電極（３ｍＡ、６０Ｈｚ、３秒）を用いて成体雄性ＣＦ１マウス（１８〜２５ｇ）マウスを刺激した。この手順を１日２回、平均１２日間行った。動物がＲａｃｉｎｅスケールによるステージ５の発作を５回連続して示した場合にキンドリングされたとみなした（Ｒａｃｉｎｅ，１９７２）。
【０２１０】
ステージ１：顔面自動症
ステージ２：頭部前屈、ならびにより重度の顔面及び口部の動き（開口）
ステージ３：ラットが前弯姿勢で前肢クローヌスを示す
ステージ４：後肢で立ち上がると同時に、両側前肢クローヌスが続く
ステージ５：何匹かのラットが、最初に片側に倒れ、次いで前肢クローヌスの証拠を示す。
【０２１１】
マウスが完全にキンドリングされてから、５〜７日の無刺激期間後、試験化合物を投与した（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）。次いで、各群のマウスを薬剤投与後の種々の時点（０．２５、０．５、１、２、４時間）で試験した。発作スコア＜３を示すマウスは保護されているとみなされる。
【０２１２】
統計学的分析
全てのデータにおいて、提供された結果は平均±標準誤差（ＳＥＭ）として表される。統計学的比較は、一方向ＡＮＯＶＡの後にＧｒａｐｈＰａｄを使用したチューキーの事後解析により行った。
【０２１３】
結果
化合物
発明者は、以下の化合物を調製した：
・トランス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（４−ＢＣＣＡ）（その構造を図１に示す）。
・図１に示すような４−ブチル安息香酸（４−ＢＢＡ）
・図２に示すような２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸（４−ＰＣＥＡ）
・図３に示すような４−ペンチルフェニルエタン酸（４−ＰＰＥＡ）。
【０２１４】
インビトロ
発明者は、トランス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（４−ＢＣＣＡ）及び４−ブチル安息香酸（４−ＢＢＡ）の両方が、卵母細胞に発現させたＡＭＰＡ受容体を使用したＡＭＰＡ受容体媒介性電流における効力に関して、直鎖デカン酸（ＤＡ）及び分岐脂肪酸４−エチルオクタン酸（４−ＥＯＡ）誘導体に匹敵するＡＭＰＡ受容体の阻害効力（図１、ＩＣ５０によって決定される）を提供したことを示す。この阻害活性は、直鎖ノナン酸（ＮＡ）で示されたものよりも高く、またオクタン酸（ＯＡ）よりもはるかに高い。
【０２１５】
さらに、２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸（４−ＰＣＥＡ、図２Ａ）のＡＭＰＡ受容体阻害活性をデカン酸（ＤＡ）と比較した。図２Ｂは、デカン酸よりも強力な４−ＰＣＥＡによるＡＭＰＡ受容体（サブユニットＧｌｕＡ２／３）の阻害を示す。このデカン酸に勝る４−ＰＣＥＡの高い阻害効果は、図２Ｃに示すＧｌｕＡ１／２サブユニットからなるＡＭＰＡ受容体でも見られる。このことは、４−ＰＣＥＡが、ＡＭＰＡ受容体の阻害においてＤＡよりもはるかに効果的であることを示している。
【０２１６】
さらに、２−（４−ペンチルペニル）エタン酸（４−ＰＰＥＡ、図３Ａ）のＡＭＰＡ受容体阻害活性をデカン酸（ＤＡ）と比較した。図３Ｂは、デカン酸よりも強力な４−ＰＰＥＡによるＡＭＰＡ受容体（サブユニットＧｌｕＡ２／３）の阻害を示す。このことは、４−ＰＰＥＡが、ＡＭＰＡ受容体の阻害においてＤＡよりもはるかに効果的であることを示している。
【０２１７】
次いで、発明者は、ＨＤＡＣ阻害アッセイ（図４Ｂ）及びＰＴＺ誘導性海馬スライス発作モデル実験（図４Ｃ）の両方を使用して、トランス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（４−ＢＣＣＡ）（図４Ａ）の試験を行った。４−ＢＣＣＡの分析は、非常に強力なてんかん様活動の抑制を伴うＨＤＡＣの阻害を示さなかった（図４Ａ、Ｂ、Ｃ；ベースラインの１．７±１．５％、ｎ＝５）。このモデルの発作誘発が完全に阻止されたことから、４−ＢＣＣＡは、改善されたてんかん治療薬の開発のための潜在的な主力候補を提供することが示唆される。
【０２１８】
インビボ
インビトロモデルの利点は、有効性が薬物動態及び血液脳関門の化合物透過に依存しないということである。しかしながら、薬物動態のため、またこれらのモデルが脳全体の発作活動を監視しないため、これらのてんかん様活動のインビトロモデルが、必ずしもインビボでの有効性を予測できるとは限らない。したがって、新しい抗てんかん薬の開発において、インビボモデルは、有効性をより良好に予測するため、ならびにインビボでの安定性及び血液脳関門透過率等の生理化学的特性の証拠を提供するために使用される。したがって、発明者は、ＵＳ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ（国立神経疾患・脳卒中研究所）（ＮＩＮＤＳ）の抗痙攣スクリーニングプログラム（ＡＳＰ）と共同で、複数のインビボてんかんモデルにおいて４−ＢＣＣＡの有効性について調査した。その結果を図５に示し、次いで、広く使用されているてんかん治療薬であるバルプロ酸（ＶＰＡ）と比較できるようにした。
【０２１９】
発明者は、最初に、低周波（６Ｈｚ）の長期（３秒）角膜刺激モデルを用いたが、それは、多数の次世代抗てんかん薬がこのアッセイにおいて不良な発作抑制を示す（また、そのようなモデルが薬剤抵抗性てんかんにおける有効性の証拠を提供し得る）ためである。このモデルでは、腹腔内注射によって化合物をマウスに予め投与し、精神運動反応を引き起こすのに十分な電流（３２ｍＡで３秒）をマウスに負荷する（Ｔｏｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９５２）。このモデルは、前肢クローヌスを引き起こし、次いで、ヒトの辺縁系てんかんの特徴である自動症行動を引き起こす。我々の４−ＢＣＣＡの初期分析は、８１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示し、４−ＢＣＣＡが、このモデルにおいて２６３ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を有するバルプロ酸よりも強力であることが示唆された（Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。
【０２２０】
次いで、さらに３つのインビボ発作モデルにおいて４−ＢＣＣＡの試験を行った。最大電気ショック（ＭＥＳ）発作モデルは、てんかん薬の開発に使用される主要な前臨床モデルの１つである（Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。このモデルを使用したところ、４−ＢＣＣＡは、１００ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有していた。間代性発作の発作閾値を決定すると考えられる皮下ＭＥＴ（ｓｃＭＥＴ）モデルは、４−ＢＣＣＡが約１５０ｍｇ／ｋｇのＥＣ５０値を示したのに対し、バルプロ酸は、１９１ｍｇ／ｋｇで等しい効果を有したことを示した（Ｒｏｗｌｅｙ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ，２０１０）。最後に、側頭葉てんかんのインビボモデルを提供する角膜キンドリングマウスモデル（ＣＫＭ）において（Ｗｈｉｔｅ，２００３）、４−ＢＣＣＡは、４４ｍｇ／ｋｇのＥＣ５０値を有していたが、それと比較してバルプロ酸は、１７４ｍｇ／ｋｇで等しい活性を示した。このデータは、様々な異なる発作モデルにおいてバルプロ酸に勝る４−ＢＣＣＡの高い活性を強く示唆するものである。
【０２２１】
考察
ＭＣＴケトン食療法は、小児の薬剤抵抗性てんかんに広く使用されている効果的な治療を提供するが、コンプライアンスの欠如から成人の治療には用いられていない。
【０２２２】
発明者は、広く使用されているてんかん治療薬であるバルプロ酸に勝る高い発作抑制活性を提供する新規化学的環境を同定した。この発見は、ＭＣＴケトン食療法において提供される中鎖脂肪酸であるデカン酸がＡＭＰＡ受容体を直接阻害する際の阻害効果の同定を通して得られたものである。本明細書に記載される環状化合物の新規ファミリーは、デカン酸に関連しているが、それとは化学的に異なり、デカン酸よりも強力なＡＭＰＡ受容体阻害活性を提供する。したがって、これらの化合物は、てんかん治療薬としてさらにスクリーニングされる興味深い新たな主力製品を提供した。
【０２２３】
発明者はまた、この化学的環境における主力候補４−ＢＣＣＡが、インビトロ発作モデルを使用した発作抑制において、広く使用されている効果的なてんかん治療薬であるバルプロ酸よりも効果的であることを示している。これらの実験において、発明者は、ＧＡＢＡ（Ａ）受容体遮断薬ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）を用いたラット海馬スライスにおける発作様活動の誘発後、４−ＢＣＣＡが発作活動を１００％阻止したのに対し、バルプロ酸は２３％の低下をもたらしたのみであったことを示している（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。この結果は、本明細書に概説される環状化合物が、バルプロ酸に勝る高い活性を有する潜在的な新しいてんかん治療薬を提供することを示唆している。
【０２２４】
次に、発明者は、はるかに縮小されたシステムにおけるインビトロの結果が、ヒトの発作及びてんかんにより類似したインビボ状況ではどのように変化するかを探求した。発明者は、最初に、バルプロ酸、レベチラセタム、フェニトイン、ラモトリジン、ラコサミド、カリスバメート、及びレチガビンが有効性を示している（Ｂｉａｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）６Ｈｚ電気ショックモデルを用いた（Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。このモデルでのバルプロ酸に勝る４−ＢＣＣＡの高い効力は、この化学的環境における新しい治療薬の開発において確かな前進を促すものである。また、この化合物は、広く使用されているＭＥＳ及びｓｃＭＥＴスクリーニングモデルにおいて、また重要なことに、側頭葉てんかんの角膜キンドリングモデル（Ｌｏｔｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，１９９４）において、バルプロ酸と比較して著しく低いＥＤ５０値を示すため、この化合物は、抗発作薬としての大きな可能性を有する。
【０２２５】
発明者はまた、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）活性に与える主力化合物４−ＢＣＣＡの効果についても調べた。バルプロ酸によるＨＤＡＣ活性の直接的な阻害は（Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｇｕｒｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）、催奇形性をもたらし（Ｊｅｎｔｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｋｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）、神経管欠損症、口唇裂及び口蓋裂、循環障害、尿生殖器異常、発育遅延、内分泌学的障害、四肢欠損、及び自閉症を含む様々な重度及び軽度の奇形の原因となると考えられる（Ａｌｓｄｏｒｆ  ａｎｄ  Ｗｙｓｚｙｎｓｋｉ，２００５）。この生化学的活性は、カルボン酸系抗てんかん薬の開発において考慮するべき重大な副作用プロファイルを提供する。このバルプロ酸同族体の活性に関する構造要件は、脂肪酸主鎖の２番目の炭素に対して親化合物の分岐が果たす重要な役割を示唆している（Ｂｉａｌｅｒ，２０１０；Ｐｅｒｕｃｃａ，Ｆｒｅｎｃｈ  ａｎｄ  Ｂｉａｌｅｒ，２００７）。発明者は、４−ＢＣＣＡが１０ｍＭまでは著しい阻害効果を引き起こさないのに対し、バルプロ酸は、ヒト細胞株に由来するＨＤＡＣ抽出物に対して２．３ｍＭのＩＣ５０を有することを示している。このことは、バルプロ酸について血漿中で見られる濃度（０．４〜０．７ｍＭ）（ＤＳＭＶ  ＩＶ，２０００）では、４−ＢＣＣＡが、インビボのＨＤＡＣ活性を著しく阻害する可能性は低いことを示唆している。このデータはまた、発作抑制における４−ＢＣＣＡの高い安全性も支持し、催奇形性に関連するＨＤＡＣ活性の可能性が低いことを示している。
【０２２６】
発作抑制のための、環状分子を含むこの新しい化学的環境の発見は、他の治療上の役割にも影響する。ＭＣＴ食療法は、幼若動物の脳興奮性を低下させる際に好ましい効果を提供する（ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  Ｒａｂｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）だけでなく、外傷性脳損傷及び脳卒中において神経保護の役割も果たすことから（Ｇａｓｉｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）、新規化合物が、アルツハイマー病（Ｒｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）及びパーキンソン病（ＶａｎＩｔａｌｌｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）等の神経細胞死によって特徴付けられる（Ｓｔａｆｓｔｒｏｍ  ａｎｄ  Ｒｈｏ，２０１２）他の神経疾患に対しても有効性を示し得ることが示唆される。さらに、バルプロ酸は片頭痛及び双極性障害の発症予防に使用されることから、これらの新しい化合物は、これらの疾患（Ｌａｇａｃｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００５）及び脳卒中（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０１４）にも適応を示し得る。これらの疾患に対するこれらの化合物の使用を将来的に研究することで、治療薬開発において重要な進歩を遂げることができる。
【０２２７】
実施例２
実験手順
分析用化合物
この試験に使用された脂肪酸は、デカン酸（ＤＡ）、トランス−４−ブチルシクロヘキサンカルボン酸（４−ＢＣＣＡ）（ＴＣＩ）、トランス−及びシス−２−（４−ペンチルシクロヘキシル）エタン酸（４−ＰＣＥＡ）の両方のラセミ混合物、［４−（４−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸（番号１７２）、［４−（３−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸（番号１７６）、４−（３−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸（番号１８１）、４−（２−メチルブチル）シクロヘキサンカルボン酸（番号１８４）、［４−（２−メチルペンチル）シクロヘキシル］酢酸（番号１８５）、４−［（１Ｅ）−ブタ−１−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸（番号１７４）、（４−ペンチリデンシクロヘキシル）酢酸（番号１８２）、４−（プロポキシメチル）シクロヘキシル酢酸（番号１７５）、５−ブチルピペリジン−２−カルボン酸（番号１７８）、｛４−［（エチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸（番号１７９）、４−（エトキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（番号１７７）、ならびに４−プロポキシシクロヘキサンカルボン酸（番号１８０）であった。化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０００倍ストック（１Ｍ）として調製した。４−ＰＣＥＡを除いて、ストックは、それらの最終実験濃度が１ｍＭとなるように人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）または培養液に溶解させた。ＤＭＳＯ中の４−ＰＣＥＡのストックを、最終実験濃度が１００μＭとなるように人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）または培養液に溶解させた。
【０２２８】
卵母細胞の調製及び注入
手順は、実施例１に概説した通りであった。
【０２２９】
ＧｌｕＡ１／２に対するＤＡの活性（図９にＤＡ’として示される）は、ＧｌｕＡ１／２において行われた用量反応アッセイから外挿した。
【０２３０】
考察
発明者は、上で同定した化学的環境に属するさらなる化合物を得た。次いで、これらの化合物についてＧｌｕＡ２／３を発現するアフリカツメガエル卵母細胞の電気生理学的分析を行った：その結果を図８に示す。
【０２３１】
全ての化合物が阻害活性を示した。具体的には、いくつかの結果は、誤差の程度が非常に低く、強力な阻害活性を示している。試験を行った新しい化合物は全て、対照と比較してＡＭＰＡ−Ｒが発生させる電流の著しい減少を示し、化合物番号１７５及び番号１７７はＰ＜０．０５（図８で「Ｘ」によって示される）であり、化合物番号１７２、１７４、１７６、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８４、及び１８５はＰ＜０．００１（図８で「ＸＸＸ」によって示される）であった。化合物番号１７６、１８１、１８２、１８４、及び１８５は全て、デカン酸と比較してＡＭＰＡ−Ｒが発生させる電流の著しい減少を示し、化合物番号１８１、１８２、及び１８４はＰ＜０．０１であり、化合物番号１７６及び１８５はＰ＜０．００１であった。これらの化合物はまた、４−ＢＣＣＡと比較してＡＭＰＡ−Ｒが発生させる電流の著しい減少を示し、化合物番号１８１及び１８４はＰ＜０．０５であり、化合物１８２はＰ＜０．０１であり、化合物番号１７６及び１８５はＰ＜０．００１であった。Ｐ値は、データの有意性レベルの統計学的評価を提供し、０．０５よりも低いＰ値は有意な効果を意味し、したがって、これらの化合物は、統計学的に意味のある阻害レベルを示す。
【０２３２】
ＧｌｕＡ１／２を発現するアフリカツメガエル卵母細胞の電気生理学的分析も、化合物番号１８４及び１８５に対して行った：その結果を図９に示す。
【０２３３】
これらの化合物は両方とも、デカン酸と比較してＡＭＰＡ−Ｒが発生させる電流の著しい減少を示し、両方の化合物でＰ＜０．００１（図９で「＊＊＊」によって示される）であり、したがって、これらの化合物は、統計学的に意味のある阻害レベルを示す。
【０２３４】
化合物番号１８４及び１８５は、特に有望な結果を示す。これらの化合物は両方とも、２番目の炭素がメチル基で置換された尾群を含む。これらの化合物は、空間的に、２つの縮合６員環を含む二環式化合物と類似していることを理解されたい。したがって、二環式化合物は、同様の阻害活性を示すと仮説が立てられる。
【０２３５】
要約
要約すると、一連の新規環状化合物が、ＭＣＴケトン食療法において提供される治療的な中鎖脂肪酸（デカン酸）と同じタンパク質を標的にすると同定された。この標的は、ＡＭＰＡ受容体と称される興奮性神経伝達物質グルタミン酸の重要な受容体である。これらの受容体は、発作抑制のための既知の標的を提供する（Ｒｏｇａｗｓｋｉ  ２０１１）。この新規環状化合物は、卵母細胞モデルにおいて発現させたＡＭＰＡ受容体に直接結合することが分かった。発作様活動のインビトロモデルを使用して、これらの化合物からの主力候補が、広く使用されている効果的なてんかん治療薬であるバルプロ酸に勝る高度な保護を提供することが示された。てんかんの治療におけるＭＣＴ食療法の優れた価値（Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７１；Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｓｉｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６）、及び有害作用の観点からその欠点を考慮して、効力、薬物動態、または安全性プロファイルの改善を提供する、ＭＣＴ食療法に見られる中鎖脂肪酸の誘導体に関心が集まっている。ＭＣＴケトン食療法は、他の発作関連障害、双極性障害、躁病、片頭痛、アルツハイマー病、パーキンソン病または脳卒中等の他の適応症において潜在的な有効性を示しているため、これらの新規化合物がそれらの疾患の効果的な治療薬を提供する可能性が高い。発明者は、構造的に特異な環状化合物が、ＨＤＡＣ阻害の有害な副作用を回避する一方で、ＡＭＰＡ受容体に対するより強力な活性及び抗発作特性を有し、より強力かつ安全な抗てんかん治療薬を設計するための新しい化学的環境を提供することを明確に実証している。発明者はまた、これらの化合物が、バルプロ酸に勝る高いインビボ発作抑制効力を示すことも実証しており、これらの化合物が改善されたてんかん治療薬を提供することが示唆される。
【０２３６】
参考文献リスト
Ｌａｇａｃｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｗ．Ｔ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｎ．Ｇｕｒｖｉｃｈ，Ｍ．Ｗ．Ｎａｃｈｔｉｇａｌ，ａｎｄ  Ｐ．Ｓ．Ｋｌｅｉｎ．２００５，Ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ：ｈｏｗ  ｉｔ  ｗｏｒｋｓ．Ｏｒ  ｎｏｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４：２１５−２２５
Ｃｈｅｎ  Ｓ１，Ｗｕ  Ｈ，Ｋｌｅｂｅ  Ｄ，Ｈｏｎｇ  Ｙ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ．Ｖａｌｐｒｏｉｃ  Ａｃｉｄ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｊｕｒｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．２０１４  Ｊａｎ  ３１．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］
Ｒｏｇａｗｓｋｉ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ａ．Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ  ＡＭＰＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｃｕｒｒｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．２（Ｍａｒｃｈ／Ａｐｒｉｌ）  ２０１１  ｐｐ．５６−６３
ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  Ｒａｂｅｌｌｏ  ＯＭ，ｄａ  Ｒｏｃｈａ  Ａ  Ｔ，ｄｅ  Ｏｌｉｖｅｉｒａ  Ｓ  Ｌ，ｄｅ  Ｍｅｌｏ  Ｌｕｃｅｎａ  Ａ  Ｌ，ｄｅ  Ｌｉｒａ  Ｃ  Ｅ，Ｓｏａｒｅｓ  Ａ  Ａ，ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  Ｃ  Ｂ  ａｎｄ  Ｘｉｍｅｎｅｓ−ｄａ−Ｓｉｌｖａ  Ａ（２００８）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｈｏｒｔ−Ｔｅｒｍ  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｗｉｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍ−  ａｎｄ  Ｌｏｎｇ−Ｃｈａｉｎ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  Ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  Ｄｉｅｔ  ｏｎ  Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｙｏｕｎｇ  Ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ４３４：６６−７０
Ａｒｍａｎｄ  Ｖ，Ｌｏｕｖｅｌ  Ｊ，Ｐｕｍａｉｎ  Ｒ  ａｎｄ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｕ（１９９８）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｖａｌｐｒｏａｔｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ  Ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ  ｏｒ  Ｌｏｗ  Ｍｇ２＋  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ−Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  Ｓｌｉｃｅｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ  ３２：３４５−３５５
Ｂａｒｔｏｎ  ＭＥ，Ｋｌｅｉｎ  Ｂ  Ｄ，Ｗｏｌｆ  Ｈ  Ｈ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｈ  Ｓ（２００１）  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ６  Ｈｚ  Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ  ４７：２１７−２２７
Ｂｉａｌｅｒ  Ｍ，Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ  Ｓ  Ｉ，Ｌｅｖｙ  Ｒ  Ｈ，Ｐｅｒｕｃｃａ  Ｅ，Ｔｏｍｓｏｎ  Ｔ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｈ  Ｓ（２０１０）  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ：ａ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｉｌａｔ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＥＩＬＡＴ  Ｘ）．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ  ９２：８９−１２４
Ｂｉａｌｅｒ  Ｍ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｈ  Ｓ（２０１０）  Ｋｅｙ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ９：６８−８２
Ｂｒａｎｄｔ  Ｃ，Ｐｏｔｓｃｈｋａ  Ｈ，Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ  ａｎｄ  Ｅｂｅｒｔ  Ｕ（２００３）  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒｔａｔｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  Ａｆｔｅｒ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｌｉｍｂｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｄａｍａｇｅ  ｂｕｔ  Ｎｏｔ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｋａｉｎａｔｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｌｏｂｅ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １１８：７２７−７４０
Ｃｈａｎｇ  Ｐ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ  Ｍ  Ｃ（２０１１）  Ｖａｌｐｒｏａｔｅ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ａｔ  Ｍｏｓｓｙ  Ｆｉｂｅｒ−−ＣＡ３  Ｓｙｎａｐｓｅｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ  ９３：１９２−１９６
Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ  Ｖ  Ｄ  ａｎｄ  Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ  Ｈ  Ｗ（１９４８）  Ｔｈｅ  Ｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ａｃｉｄｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔｓ．Ｊ  Ｎｕｔｒ  ３６：１３９−１５１
ＤｅＬｏｒｅｎｚｏ  ＲＪ，Ｓｕｎ  Ｄ  Ａ  ａｎｄ  Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ  Ｌ  Ｓ（２００５）  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ｔｈｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｉｎｔａｉｎａｎｃｅ  ｏｆ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １０５：２２９−２６６
Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ  ＬＳ，Ｌｏｕ  Ｊ  Ｋ，Ｍｉａｎ  Ａ，Ｂｌａｉｒ  Ｒ  Ｅ，Ｓｏｍｂａｔｉ  Ｓ，Ａｔｔｋｉｓｓｏｎ  Ｅ  ａｎｄ  ＤｅＬｏｒｅｎｚｏ  Ｒ  Ｊ（２００８）  Ｔｉｍｅ  Ｃｏｕｒｓｅ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ａｎ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＮＭＤＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＮＭＤＡ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｅｎｔｒｙ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５８３：７３−８３
ＤＳＭＶ  ＩＶ（２０００）  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ
Ｅｉｋｅｌ  Ｄ，Ｌａｍｐｅｎ  Ａ  ａｎｄ  Ｎａｕ  Ｈ（２００６）  Ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｆｒｏｍ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ２０  Ｖａｌｐｒｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９：２７２−２７８
Ｇａｓｉｏｒ  Ｍ，Ｒｏｇａｗｓｋｉ  Ｍ  Ａ  ａｎｄ  Ｈａｒｔｍａｎ  Ａ  Ｌ（２００６）  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  Ｄｉｅｔ．Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １７：４３１−４３９
Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒ，Ｍ．，Ｓ．Ｍｉｎｕｃｃｉ，Ｐ．Ｚｈｕ，Ｏ．Ｈ．Ｋｒａｍｅｒ，Ａ．Ｓｃｈｉｍｐｆ，Ｓ．Ｇｉａｖａｒａ，Ｊ．Ｐ．Ｓｌｅｅｍａｎ，Ｃ．Ｆ．Ｌｏ，Ｃ．Ｎｅｒｖｉ，Ｐ．Ｇ．Ｐｅｌｉｃｃｉ，ａｎｄ  Ｔ．Ｈｅｉｎｚｅｌ．２００１，Ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｆｉｎｅｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ＨＤＡＣ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ  ｃｅｌｌｓ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２０：６９６９−６９７８
Ｇｕｒｖｉｃｈ，Ｎ．，Ｏ．Ｍ．Ｔｓｙｇａｎｋｏｖａ，Ｊ．Ｌ．Ｍｅｉｎｋｏｔｈ，ａｎｄ  Ｐ．Ｓ．Ｋｌｅｉｎ．２００４，Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：１０７９−１０８６
Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈｅｒ  ＰＲ，Ｗｉｌｂｏｕｒｎ  Ａ  Ｊ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎｏｒｅ  Ｊ  Ｍ（１９７１）  Ｍｅｄｉｕｍ−Ｃｈａｉｎ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  Ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２１：１０９７−１１０３
Ｊｅｎｔｉｎｋ  Ｊ，Ｌｏａｎｅ  Ｍ  Ａ，Ｄｏｌｋ  Ｈ，Ｂａｒｉｓｉｃ  Ｉ，Ｇａｒｎｅ  Ｅ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｊ  Ｋ  ａｎｄ  ｄｅ  Ｊｏｎｇ−ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ＬＴ（２０１０）  Ｖａｌｐｒｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ  ａｎｄ  Ｍａｊｏｒ  Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  Ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６２：２１８５−２１９３
Ｋｏｒｅｎ，Ｇ．，Ａ．Ａ．Ｎａｖａ−Ｏｃａｍｐｏ，Ｍ．Ｅ．Ｍｏｒｅｔｔｉ，Ｒ．Ｓｕｓｓｍａｎ，ａｎｄ  Ｉ．Ｎｕｌｍａｎ．２００６，Ｍａｊｏｒ  ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｖａｌｐｒｏｉｃ  ａｃｉｄ．Ｃａｎ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ５２：４４１−２，４４４，４４７
Ｌｏｔｈｍａｎ  ＥＷ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  Ｊ  Ｍ（１９９４）  Ｃｌｏｓｅｌｙ  Ｓｐａｃｅｄ  Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  Ｓｅｉｚｕｒｅｓ  Ｅｌｉｃｉｔ  Ｔｗｏ  Ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｉｇｈｔｅｎｅｄ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ：ａ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ，Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｋｉｎｄｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａ  Ｓｌｏｗｌｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ，Ｅｎｄｕｒｉｎｇ  Ｋｉｎｄｌｉｎｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ６４９：７１−８４
Ｎｅａｌ  ＥＧ，Ｃｈａｆｆｅ  Ｈ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｒ  Ｈ，Ｌａｗｓｏｎ  Ｍ  Ｓ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｎ，Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ  Ｇ，Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ａ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ  Ｊ  Ｈ（２００８）  Ｔｈｅ  Ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  Ｄｉｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ７：５００−５０６
Ｎｅａｌ  ＥＧ，Ｃｈａｆｆｅ  Ｈ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｒ  Ｈ，Ｌａｗｓｏｎ  Ｍ  Ｓ，Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｎ，Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ  Ｇ，Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ａ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ  Ｊ  Ｈ（２００９）  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｕｍ−Ｃｈａｉｎ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  Ｄｉｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ５０：１１０９−１１１７
Ｐｅｒｕｃｃａ  Ｅ，Ｆｒｅｎｃｈ  Ｊ  ａｎｄ  Ｂｉａｌｅｒ  Ｍ（２００７）  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，Ｉｎｃｅｎｔｉｖｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６：７９３−８０４
Ｐｅｔｔｙ  ＷＣ  ａｎｄ  Ｋａｒｌｅｒ  Ｒ（１９６５）  Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  Ｄｒｕｇｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １５０：４４３−４４８
Ｐｈｉｅｌ  ＣＪ，Ｚｈａｎｇ  Ｆ，Ｈｕａｎｇ  Ｅ  Ｙ，Ｇｕｅｎｔｈｅｒ  Ｍ  Ｇ，Ｌａｚａｒ  Ｍ  Ａ  ａｎｄ  Ｋｌｅｉｎ  Ｐ  Ｓ（２００１）  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｉｓ  ａ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ｖａｌｐｒｏｉｃ  Ａｃｉｄ，ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ，Ｍｏｏｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ，ａｎｄ  Ｔｅｒａｔｏｇｅｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７６：３６７３４−３６７４１
Ｒ．Ｊ．Ｒａｃｉｎｅ，Ｊ．Ｇ．Ｇａｒｔｎｅｒ，ａｎｄ  Ｗ．Ｍ．Ｂｕｒｎｈａｍ，Ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｌｉｍｂｉｃ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．４７，２６２−２６８（１９７２）
Ｒｅｇｅｒ  ＭＡ，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  Ｓ  Ｔ，Ｈａｌｅ  Ｃ，Ｃｈｏｌｅｒｔｏｎ  Ｂ，Ｂａｋｅｒ  Ｌ  Ｄ，Ｗａｔｓｏｎ  Ｇ  Ｓ，Ｈｙｄｅ  Ｋ，Ｃｈａｐｍａｎ  Ｄ  ａｎｄ  Ｃｒａｆｔ  Ｓ（２００４）  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｂｅｔａ−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ  ｏｎ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｅｍｏｒｙ−Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ａｄｕｌｔｓ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２５：３１１−３１４
Ｒｏｗｌｅｙ  ＮＭ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ  Ｈ  Ｓ（２０１０）  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｋｉｎｄｌｅｄ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｏｔｈｅｒ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  ａｎｄ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｍｏｄｅｌｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ  ９２：１６３−１６９
Ｓｉｌｌｓ  ＭＡ，Ｆｏｒｓｙｔｈｅ  Ｗ  Ｉ，Ｈａｉｄｕｋｅｗｙｃｈ  Ｄ，ＭａｃＤｏｎａｌｄ  Ａ  ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｍ（１９８６）  Ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｃｈａｉｎ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｄｉｅｔ  ａｎｄ  Ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ａｒｃｈ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ  ６１：１１６８−１１７２
Ｓｔａｆｓｔｒｏｍ  ＣＥ  ａｎｄ  Ｒｈｏ  Ｊ  Ｍ（２０１２）  Ｔｈｅ  Ｋｅｔｏｇｅｎｉｃ  Ｄｉｅｔ  Ａｓ  ａ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｆｏｒ  Ｄｉｖｅｒｓｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３：５９
Ｓｗｉｎｙａｒｄ  ＥＡ，Ｗｏｏｄｈｅａｄ  Ｊ  Ｈ，Ｗｏｌｆ  Ｈ  Ｈ  ａｎｄ  Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ  Ｈ  Ｊ（１９９５）  Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ：ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｅｖａｌｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ，ｉｎ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（Ｌｅｖｙ  ＬＡ，Ｍｅｌｄｒｕｍ  Ｂ，Ｐｅｎｒｙ  ＪＫ  ａｎｄ  Ｄｒｅｉｆｕｓｓ  ＦＥ  ｅｄｓ）  ｐｐ  ８５−１０２，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
Ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ．Ａｌｓｄｏｒｆ  Ｒ，Ｗｙｓｚｙｎｓｋｉ  ＤＦ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．２００５  Ｍａｒ；４（２）：３４５−５３．Ｒｅｖｉｅｗ
Ｔｏｍａｎ  ＪＥ，Ｅｖｅｒｅｔｔ  Ｇ  Ｍ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄｓ  Ｒ  Ｋ（１９５２）  Ｔｈｅ  Ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｔｅｘ  Ｒｅｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １０：９６−１０４
ＶａｎＩｔａｌｌｉｅ  ＴＢ，Ｎｏｎａｓ  Ｃ，Ｄｉ  Ｒ  Ａ，Ｂｏｙａｒ  Ｋ，Ｈｙａｍｓ  Ｋ  ａｎｄ  Ｈｅｙｍｓｆｉｅｌｄ  Ｓ  Ｂ（２００５）  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｗｉｔｈ  Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ：ａ  Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  Ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６４：７２８−７３０
Ｗｈｉｔｅ  ＨＳ（２００３）  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４４  Ｓｕｐｐｌ  ７：２−８
Ｗｈｉｔｅ  ＨＳ，Ｓｍｉｔｈ  Ｍ  Ｄ  ａｎｄ  Ｗｉｌｃｏｘ  Ｋ  Ｓ（２００７）  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ．Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ８１：８５−１１０
Ｗｈｉｔｅ  ＨＳ，Ｗｏｏｄｈｅａｄ  Ｊ  Ｈ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｍ  Ｒ（１９９５）  Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ；  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ，ｉｎ  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（Ｌｅｖｙ  ＲＨ  ａｎｄ  Ｍｅｌｄｒｕｇｍ  ＢＳ  ｅｄｓ）  ｐｐ  ９９−１１０，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
Ｗｏｏｌｌｅｙ  ＤＥ，Ｔｉｍｉｒａｓ  Ｐ  Ｓ，Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ  Ｍ  Ｒ，Ｋｒｅｃｈ  Ｄ  ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｅ  Ｌ（１９６１）  Ｓｅｘ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｉｎ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  Ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ．Ｎａｔｕｒｅ  １９０：５１５−５１６。
【図１】
2017528478.tif 000051
【図２】
2017528478.tif 000052
【図３】
2017528478.tif 000053
【図４】
2017528478.tif 000054
【図５】
2017528478.tif 000055
【図６】
2017528478.tif 000056
【図７】
2017528478.tif 000057
【図８】
2017528478.tif 000058
【図９】
2017528478.tif 000059
【国際調査報告】
2017528478.tif 000060
2017528478.tif 000061
2017528478.tif 000062
2017528478.tif 000063
2017528478.tif 000064
2017528478.tif 000065
2017528478.tif 000066
2017528478.tif 000067
2017528478.tif 000068