(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に定義する通りである）に関する。
2017501135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３８】
2017501135.tif 000141
（式中、
Ａは、
【化１３９】
2017501135.tif 000142
からなる群から選択され、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、−（ＣＨ２）０，１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、場合によりハロゲンによって置換されている−（ＣＨ２）０，１，２−（ヘテロ−）アリール、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、又はＣ１−Ｃ７アルコキシから選択され、
Ｒ２は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成する）から選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールから選択されるか、又はＲ２は、場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘは、ＮＲ３又はＣＲ３であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎであり、
ｎは、１、２、３、４であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される）
で表される化合物。
【請求項２】
Ａが、
【化１４０】
2017501135.tif 000143
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
【化１４１】
2017501135.tif 000144
（式中、１つ以上のＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ１２、場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６及びＲ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、シアノから選択されるか、又はＲ８及びＲ９は、一緒にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシル，ハロゲン，Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成する）から選択されるか、又はＲ１０及びＲ４は、一緒にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｒ１１は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルから選択され、好ましくは、５若しくは６員のヘテロアリール、又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される）から選択される）である）
からなる群から選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
【化１４２】
2017501135.tif 000145
（式中、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルから選択され、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルから選択され、そして、Ｒ１０は、水素及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される）から選択される）
からなる群から選択される、請求項１〜３記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、エチレン、エテニレン、及びエチニレンから選択される、請求項１〜４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＣＲ３であり、そして、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｒ３が、水素である、請求項１〜５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、ＮＲ３であり、そして、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｒ３が、Ｃ１−７アルキルである、請求項１〜５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、−（ＣＨ２）０，１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、フェニルから選択される、請求項１〜７記載の化合物。
【請求項９】
１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−［２−［Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エテニル］−１−フェニルイミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−（１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−［１−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エテニル］イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−（１−シクロプロピル−２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−［２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル］−１−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
１−（２−（（４，８−ジメチルキナゾリン−２−イル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）エチル］−１−フェニル−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４イル）ピロリジン−２−オン
１−（１−メチル−２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
Ｎ，３−ジメチル−６−｛２−［１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
Ｎ，３−ジメチル−６−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１〜８記載の化合物。
【請求項１０】
ｃ）式IIで表される化合物を
【化１４３】
2017501135.tif 000146
ｄ）式III又はIVで表される化合物と反応させて、
【化１４４】
2017501135.tif 000147
式（Ｉ）で表される化合物にし、そして、場合により水素化する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、上に定義した通りである）
ことを含む、Ｂがエチレン又はエテニレンである式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
【請求項１１】
ｃ）式Ｖで表される化合物を
【化１４５】
2017501135.tif 000148
ｄ）式III又はIVで表される化合物と反応させて、
【化１４６】
2017501135.tif 000149
式（Ｉ）で表される化合物にする（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びＹは、上に定義した通りである）
ことを含む、Ｂがエチニレンである式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。
【請求項１２】
精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病態、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊椎損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための請求項１〜９記載の化合物の使用。
【請求項１３】
精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病態、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊椎損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための医薬を調製するための請求項１〜９記載の化合物の使用。
【請求項１４】
精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病態、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊椎損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための請求項１〜９記載の化合物。
【請求項１５】
精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病態、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊椎損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１〜９記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜９記載の化合物と、治療的に不活性である担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜９記載の化合物。
【請求項１８】
本明細書に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2017501135.tif 000003
（式中、
Ａは、
【化２】
2017501135.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、−（ＣＨ２）０，１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、場合によりハロゲンによって置換されている−（ＣＨ２）０，１，２−（ヘテロ−）アリール、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、又はＣ１−Ｃ７アルコキシから選択され、
Ｒ２は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成する）から選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールから選択されるか、又はＲ２は、場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘは、ＮＲ３又はＣＲ３であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎであり、
ｎは、１、２、３、４であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される）
で表される化合物に関する。
【０００２】
更に、本発明は、上記化合物を製造する方法、このような化合物を含有する医薬製剤に加えて、医薬製剤を生産するためのこれら化合物の使用に関する。
【０００３】
発明の概要
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害、及び精神病等の突発性陽性症状、並びに感情の平板化、注意障害、及び引きこもり等の持続性陰性症状、並びに認知障害を特徴とする進行性かつ壊滅的神経系疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000）。何十年にもわたって、ドーパミン作動系の遮断を含む治療的介入につながった「ドーパミン作動系機能亢進」仮説に集中して研究が行われてきた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001；Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者における陽性症状の寛解に加えて、機能的帰結の最も優れた予測指標である陰性症状及び認知症状に十分に対処できない（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999）。更に、現在の抗精神病処置は、その非特異的薬理に関連して、体重増加、錐体外路症状、又は糖及び脂質代謝に対する影響等の有害作用を伴う。
【０００４】
結論として、有効性及び安全性プロファイルが改善された新規抗精神病薬の開発が依然として必要とされている。フェンシクリジン（ＰＣＰ）等の化合物及び非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである関連剤（ケタミン）によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づいて、統合失調症の補完モデルが１９６０年代半ばに提案された。興味深いことに、健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘導性精神異常作用は、陽性及び陰性症状、並びに認知機能障害を合併するので、患者における統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。
【０００５】
環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光、及びホルモンを含む様々な細胞外シグナルの生物学的応答の媒介に関与する遍在二次メッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、特に、後にシナプス伝達、ニューロンの分化及び生存の調節に関与するタンパク質をリン酸化するｃＡＭＰ−及びｃＧＭＰ−依存性キナーゼを活性化することによって、中枢神経系のニューロンにおける様々な細胞内プロセスを調節する。
【０００６】
細胞内環状ヌクレオチドレベル、ひいては環状ヌクレオチドのシグナル伝達を制御する重要な機序は、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−ホスホジエステル結合の加水分解を介する。ホスホジエラスターゼ（ＰＤＥ）は、各遺伝子が幾つかのスプライシングバリアントをコードしている、ヒトにおける２１の異なる遺伝子によってコードされている、広く発現する酵素のファミリーである（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725−748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1−38；Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174−179、Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。
【０００７】
ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドについての基質特異性、調節の機序、及び阻害剤に対する感受性が異なる。更に、ＰＤＥファミリーは、生物において、器官の細胞間で、そして更には細胞内で、局在が異なる。これらの差により、様々な生理学的機能におけるＰＤＥファミリーの関与に違いが生じる。
【０００８】
ＰＤＥ１０Ａは、３つの別々の研究グループによって１９９９年に報告された通り、単一遺伝子によってコードされている二重基質ＰＤＥである（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076、Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（７７９ａａ）、発現の組織特異的パターン、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対する親和性、並びに特異的阻害剤及び汎用阻害剤によるＰＤＥ活性に対する影響に関して、多重遺伝子ファミリーの他のメンバーとは異なる。
【０００９】
ＰＤＥ１０Ａは、脳、特に側坐核及び尾状核被殻において主に発現する任意のＰＤＥファミリーのうちの最も限定的に分布しているものの１つである。更に、視床、嗅球、海馬、及び前頭皮質は、中程度のＰＤＥ１０Ａ発現レベルを示す。これら脳領域は全て、統合失調症及び精神病の病態生理への関与が示唆されており、このことは、この壊滅的な精神疾患においてＰＤＥ１０Ａが中心的な役割を果たしていることを示唆している。中枢神経系の外側では、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞、及び精巣等の末梢組織でもＰＤＥ１０Ａ転写産物の発現が観察されている（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438−18445、Sweet, L. (2005) 国際公開公報第２００５／０１２４８５号）。他方、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸神経節、精巣、及び精巣上体精子でしか観察されていない（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。
【００１０】
線条体では、ｍＲＮＡ及びタンパク質の両方が、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）含有中型有棘投射ニューロンでのみ発現しているので、中枢神経系の疾患を処置するための魅力的な標的となる（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127；Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体中型有棘ニューロンは、主な入力部位であり、そして、哺乳類の脳の基底核回路における情報統合の最初の部位である。基底核は、不所望の又は無関係のパターンを抑制しながら、関連する運動及び認知パターンを計画及び実行するために、ドーパミン作動性シグナル伝達を用いて広範囲に及ぶ皮質の入力を統合する、一連の相互に接続されている皮質下核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509−R511 (2000)）。
【００１１】
比較的特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリン及びＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスを用いて、この酵素の生理及びＰＤＥ１０Ａ阻害の処置的有用性の可能性についての研究が行われている。この酵素の阻害は、薬理学的に又は遺伝子破壊を通じて、活性の低下及び精神運動刺激物質に対する応答の減少を引き起こす。また、阻害は、臨床的抗精神病活性の指標である挙動反応である、条件回避反応を低減する（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396；Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。
【００１２】
更に、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、統合失調症に関連する陰性症状及び認知症状を改善する可能性を有している。実際、パパベリンは、ＮＭＤＡ受容体の機能低下の動物パラダイムである、ＰＣＰを用いた亜慢性処置によってラットで誘導される次元外移行学習における欠陥を弱めることが示されている（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。更に、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスにおける社会的相互作用の増大が観察されている（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。
【００１３】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤で処置することができる疾患は、基底核、中枢神経系の他の部分、及び他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能不全によって部分的に媒介されると考えられる疾患を含むが、これらに限定されない。具体的には、ＰＤＥ１０Ａの阻害が処置効果を有し得る疾患を処置することができる。
【００１４】
これら疾患は、特定の精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害又は物質誘発性精神障害）、不安障害（例えば、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害）、強迫性障害、薬物嗜癖、運動障害（例えば、パーキンソン病又はむずむず脚症候群）、認知欠損障害（例えば、アルツハイマー病又は多発脳梗塞性認知症）、気分障害（例えば、うつ病又は双極性障害）、又は精神神経病態（例えば、精神病、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）又は関連する注意障害）を含むが、これらに限定されない。
【００１５】
また、本発明の化合物は、ｃＡＭＰシグナル伝達系を調節することによって、糖尿病、及び肥満等の関連障害を処置するのに好適である。
【００１６】
また、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルを上げることによって、ニューロンがアポトーシスを受けるのを防ぐのに有用であり得、したがって、抗炎症特性を有し得る。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤で処置可能な神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、又は脊椎損傷を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
癌細胞の成長は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによって阻害される。したがって、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを産生することによって、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、様々な固形腫瘍、及び腎細胞癌又は乳癌等の血液悪性腫瘍の処置にも用いることができる。
【００１８】
発明を実施するための形態
定義
特に指定しない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を説明するために用いられる様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために記載される。
【００１９】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「この発明の化合物」、又は「本発明の化合物」とは、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩類（例えば、薬学的に許容し得る塩類）を含む、式（Ｉ）によって定義される化合物の属から選択される任意の化合物を指す。
【００２０】
本明細書及び特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００２１】
置換基の数を指定するとき、用語「１つ以上」とは、１つの置換基から可能最大数の置換基、すなわち、置換基による１つの水素の置換から全ての水素の置換までを意味する。
【００２２】
用語「任意の」又は「場合により」とは、その後に記載する事象又は状況が生じる場合もあるが、必ずしもそうではないこと、そして、その記載が、前記事象又は状況が生じる場合及び生じない場合を含むことを意味する。
【００２３】
用語「置換基」とは、親分子における水素原子に置き換わる原子又は原子団を意味する。
【００２４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜７個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分枝状の炭化水素基を意味する。具体的な実施態様では、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例とは、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、及びtert−ブテニルを含む。
【００２５】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜７個の炭素原子を有する直鎖状二価炭化水素鎖又は３〜７個の炭素原子を有する分枝状二価炭化水素鎖を意味する。例示的なアルケニレンは、エテニレン、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、及びペンテニレンを含む。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。
【００２７】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基を意味する。具体的な実施態様では、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より具体的な実施態様では、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルを含む。
【００２８】
用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状飽和二価炭化水素基、又は３〜７個の炭素原子を有する二価分枝状飽和二価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン、ペンチレン、ヘキシレンを含む。
【００２９】
用語「アルキニレン」は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状二価炭化水素鎖又は３〜６個の炭素原子を有する分枝状二価炭化水素鎖を意味する。例示的なアルキニレンは、エチニレン、２，２−ジメチルエチニレン、プロピニレン、２−メチルプロピニレン、ブチニレン、及びペンチニレンを含む。
【００３０】
用語「芳香族」とは、文献、具体的には、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されている通り、芳香族性の従来の概念を意味する。
【００３１】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。
【００３２】
用語「二環式環系」とは、共通の単結合又は二重結合を介して（縮環二環式環系）、一連の３つ以上の共通原子を介して（架橋二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）、互いに縮合している２つの環を意味する。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和、又は芳香族であってよい。二環式環系は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでよい。
【００３３】
用語「シアノアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシアノ基によって置換されているアルキル基を意味する。シアノアルキルの例は、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、シアノイソプロピル、シアノイソブチル、シアノ−sec−ブチル、シアノ−tert−ブチル、シアノペンチル、又はシアノへキシルを含む。
【００３４】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する一価飽和の単環式又は二環式の炭化水素基を意味する。具体的な実施態様では、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子を有する一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の１つ以上の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。具体的なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３５】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ、又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを含む。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。
【００３６】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子を有する一価芳香族複素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
【００３８】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子を有する一価飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。具体的な実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子を有する一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、又はジヒドロピラニルである。
【００３９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、又は２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００４０】
用語「薬学的に許容し得る」とは、一般的に安全であり、非毒性であり、そして、生物学的にも他の点でも望ましい医薬組成物の調製において有用であり、そして、獣医学的使用に加えてヒトの薬学的使用についても許容し得る物質の属性を意味する。
【００４１】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」及び「処置的に不活性な賦形剤」は、互換的に用いることができ、そして、医薬品の製剤化において用いられる崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤、担体、希釈剤、又は滑沢剤等の、処置活性を有さず、そして、投与される被験体に対して非毒性である医薬組成物中の任意の薬学的に許容し得る成分を意味する。
【００４２】
用語「緩衝剤」とは、医薬製剤のpHを安定化する、薬学的に許容し得る賦形剤を意味する。好適な緩衝剤は、当技術分野において周知であり、そして、文献中に見出すことができる。具体的な薬学的に許容し得る緩衝剤は、ヒスチジン緩衝剤、アルギニン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、及びリン酸緩衝剤を含む。用いられる緩衝剤とは別に、当技術分野において公知の酸又は塩基、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、及びクエン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを用いてpHを調整することができる。
【００４３】
本明細書に記載する定義は、問題の用語が単独で用いられるか組み合わせて用いられるかに関係なく適用される。本明細書に記載する定義は、例えば、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」、又は「アルコキシアルキル」等、付加して化学的に関連する組み合わせを形成する場合もあることが企図される。組み合わせの最後の要素は、分子の残部に結合しているラジカルである。組み合わせの他の要素は、文献上の配列に関して逆の順序で結合ラジカルに結合し、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルという組み合わせは、アリールによって置換されているアルキルによって置換されているヘテロシクロアルキルラジカルを指す。
【００４４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2017501135.tif 000005
（式中、
Ａは、
【化４】
2017501135.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン、Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、−（ＣＨ２）０，１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、場合によりハロゲンによって置換されている−（ＣＨ２）０，１，２−（ヘテロ−）アリール、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、又はＣ１−Ｃ７アルコキシから選択され、
Ｒ２は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成する）から選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールから選択されるか、又はＲ２は、場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシから選択され、
Ｒ６及びＲ１２は、独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｘは、ＮＲ３又はＣＲ３であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｎであり、
ｎは、１、２、３、４であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される）
で表される化合物に関する。
【００４５】
具体的な実施態様では、本発明は、Ｒ２が、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノから選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールから選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４６】
具体的な実施態様では、本発明は、Ａが、
【化５】
2017501135.tif 000007
である式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４７】
具体的な実施態様では、本発明は、Ａが、
【化６】
2017501135.tif 000008
である式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４８】
具体的な実施態様では、本発明は、Ｒ２が、
【化７】
2017501135.tif 000009
（式中、１つ以上のＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ−Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ８、場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、又はヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ６及びＲ８は、独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され、
Ｒ７は、ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、シアノから選択されるか、又はＲ８及びＲ９は、一緒にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシル，ハロゲン，Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択されるか、又はＲ’及びＲ’’は、これらが結合している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成する）から選択されるか、又はＲ１０及びＲ４は、一緒にＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、
Ｒ１１は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルから選択され、好ましくは、５若しくは６員のヘテロアリール、又は５若しくは６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される）から選択される）である）
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４９】
具体的な実施態様では、本発明は、Ｒ２が、
【化８】
2017501135.tif 000010
（式中、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルから選択され、Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキルから選択され、そして、Ｒ１０は、水素及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素及びＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される）から選択される）
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５０】
具体的な実施態様では、本発明は、Ｂが、エチレン、エテニレン、及びエチニレンから選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５１】
具体的な実施態様では、本発明は、Ｘが、ＣＲ３であり、そして、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５２】
具体的な実施態様では、本発明は、Ｘが、ＮＲ３であり、そして、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｒ３が、Ｃ１−７アルキルである、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５３】
具体的な実施態様では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、−（ＣＨ２）０，１，２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、フェニルから選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５４】
具体的な実施態様では、本発明は、
１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−［２−［Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エテニル］−１−フェニルイミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−（１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−［１−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エテニル］イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−（１−シクロプロピル−２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−［２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル］−１−メチル−イミダゾール−４−イル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
１−（２−（（４，８−ジメチルキナゾリン−２−イル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）エチル］−１−フェニル−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ミダゾール（midazol）−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
１−［２−（２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４イル）ピロリジン−２−オン
１−（１−メチル−２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
Ｎ，３−ジメチル−６−｛２−［１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
Ｎ，３−ジメチル−６−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５５】
本発明は、
ａ）式（II）で表される化合物を
【化９】
2017501135.tif 000011
ｂ）式（III）又は（IV）で表される化合物と反応させて、
【化１０】
2017501135.tif 000012
式（Ｉ）で表される化合物にし、そして、場合により水素化する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びＹは、上に定義した通りである）
ことを含む、式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００５６】
ａ）式（Ｖ）で表される化合物を
【化１１】
2017501135.tif 000013
ｂ）式（III）又は（IV）で表される化合物と反応させて、
【化１２】
2017501135.tif 000014
式（Ｉ）で表される化合物にする（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びＹは、上に定義した通りである）
ことを含む、Ｂがエチニレンである式Ｉで表される化合物を製造する方法。
【００５７】
別の態様では、本発明は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病態、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊椎損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための本発明の化合物の使用に関する。
【００５８】
別の態様では、本発明は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病態、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊椎損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための医薬を調製するための本発明の化合物の使用に関する。
【００５９】
別の態様では、本発明は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病態、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊椎損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防するための本発明の化合物に関する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性、及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経病態、精神病、注意欠陥多動障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊椎損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌、又は乳癌を治療又は予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法に関する。
【００６１】
一般的手順
一般式（１ａ）、（１ｂ）、及び（１ｃ）で表される化合物は、スキーム１に概説する通り調製することができる。
【化１３】
2017501135.tif 000015
一般式（１ｂ）で表される化合物は、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ＤＢＵ等の好適な塩基の存在下、アルデヒド（Ｄ）とウィッティヒ塩とをウィッティヒ反応させ（工程３）、続いて、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ等の銅源、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等のパラジウム触媒、炭酸セシウム等の塩基、並びにジオキサン、ＤＭＦ、及び水等の極性溶媒を用いて、アミド（Ｇ）と遷移金属触媒カップリングさせる（工程４）ことによって調製することができる。式（１ａ）で表される化合物は、次いで、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の溶媒中で、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、又はリンドラー等の触媒を用いて、周囲圧力（バルーン）で、水素化させる（工程５）ことによって得られる（スキーム１）。
【００６２】
あるいは、式（１ａ）で表される化合物は、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の溶媒中で、Ｐｄ／Ｃ、ラネーニッケル、又はリンドラー等の触媒を用いて、周囲圧力（バルーン）で、式（１ｃ）で表される化合物を水素化させる（工程８）ことによって得られる（スキーム１）。
【００６３】
一般式（１ｃ）で表される化合物は、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ等の銅源、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド等のパラジウム触媒、トリエチルアミン等の塩基、及びＤＭＦ等の極性溶媒を用いて、複素環式ハロゲン化物（Ｊ）とアルキン（Ｈ）とを薗頭反応させる（工程６）ことによって調製することができる。特に、出発物質として塩化物を用いた場合、高温及び長時間の反応が必要であった。
【００６４】
式（Ｈ）で表される化合物は、スキーム１及び以下の実験部分に記載の通り、また、文献で公知の方法によって、化合物（Ｄ）から調製することができる。
【００６５】
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）、及び（Ｊ）で表される化合物は、市販されているか、又は以下の実験部分に記載の通り、若しくは当業者によく知られている文献で公知の方法によって調製することができる。
【００６６】
あるいは、式（Ｄ）で表される化合物は、トリフェニルメチル等の保護基を導入し（工程９）、スキーム１の工程２に概説したのと同様にアルデヒド官能基を導入し（工程１０）、酢酸等の好適な試薬で窒素を脱保護し（工程１１）、そして、最後に、炭酸セシウム等の塩基及びＤＭＦ等の極性溶媒を用いて式（Ｂ）で表される試薬と反応させる（工程１２）ことによって、式（Ａ）で表される化合物から調製することができる。好適な保護基、並びに導入及び除去の条件は、文献で公知であるか、又は当業者によく知られている。
【化１４】
2017501135.tif 000016
【００６７】
式（１ｃ）で表される化合物を調製する別の方法は、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ等の銅源、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド等のパラジウム触媒、トリエチルアミン等の塩基、及びＤＭＦ等の極性溶媒を用いて、複素環式ハロゲン化物（Ｊ）とアルキン（Ｏ）とを薗頭反応させる（工程１５）ことを含む。式（Ｏ）で表される化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の遷移金属触媒、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ等の銅源、炭酸セシウム等の塩基、並びにジオキサン、ＤＭＦ、及び水等の極性溶媒を用いて、式（Ｄ）で表される化合物と式（Ｇ）で表されるアミドとをカップリングさせ、続いて、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネートと反応させる（工程１４）ことによって調製することができる。
【化１５】
2017501135.tif 000017
【００６８】
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物と、処置的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【００６９】
１つの例では、式（Ｉ）で表される化合物は、周囲温度、適切なpH、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化してよい。製剤のpHは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８のいずれかである。１つの例では、式（Ｉ）で表される化合物は、酢酸緩衝液中、pH５で製剤化される。別の実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【００７０】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬、及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって決定され、そして、ＰＤＥ１０を阻害し、ｃＡＭＰシグナル伝達経路を制御するのに必要な最低量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は哺乳類全身に対して毒性のある量を下回り得る。
【００７１】
１つの例では、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１日当たり約０．０１〜１００mg/kg（患者の体重）、あるいは約０．１〜２０mg/kgであり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日である。別の実施態様では、錠剤及びカプセル剤等の経口単位剤形は、好ましくは、約２５〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
【００７２】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。
【００７３】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品で常用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有してよい。
【００７４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【００７５】
好適な経口剤形の例は、無水ラクトース 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgが配合された、本発明の化合物 約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg、又は５００mgを含有する錠剤である。まず粉末状成分を混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。エアゾール製剤の例は、例えば、本発明の化合物５〜４００mgを好適な緩衝剤溶液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させ、必要に応じて、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。該溶液を、例えば、０．２マイクロメートルのフィルタを用いて濾過して、不純物及び夾雑物を除去してよい。
【００７６】
したがって、ある実施態様は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、式（Ｉ）で表される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩とを含む医薬組成物を含む。
【００７７】
ヒトＰＤＥ１０Ａ完全長アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施した。反応混合物 ５０μLは、特定の試験化合物の有り無しで、２０mM ＨＥＰＥＳ pH＝７．５／１０mM ＭｇＣｌ２／０．０５mg/mL ＢＳＡ(Sigma カタログ番号A-7906)、５０nM ｃＧＭＰ(Sigma、カタログ番号G6129) 及び５０nM ［３Ｈ］−ｃＧＭＰ(GE Healthcare、カタログ番号TRK392 S.A. １３．２Ci/mmol)、３．７５ng/ウェル ＰＤＥ１０Ａ酵素(Enzo Life Science, Lausen, Switzerland カタログ番号SE-534)を含有していた。ある範囲の濃度の潜在阻害剤を用いて、５０％の効果が得られる阻害剤の濃度（例えば、ＩＣ５０、ＰＤＥ１０Ａ活性を５０％阻害する競合者の濃度）を計算するためのデータを作成した。非特異的活性は、酵素無しで試験した。基質溶液（ｃＧＭＰ及び［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そして、室温で２０分間反応を進行させた。１８mM 硫酸亜鉛溶液（停止試薬）中ＹＳｉ−ＳＰＡシンチレーションビーズ(GE Healthcare, カタログ番号RPNQ0150) ２５μLを添加することによって、反応を終了させた。振盪下で１時間後、プレートを１７０ｇで１分間遠心分離して、ビーズを沈降させた。その後、Perkin Elmer TopCount Scintillationプレートリーダーで放射能カウントを測定した。
【００７８】
式（Ｉ）に係る化合物は、１０μM未満、より具体的には５μM未満、更により具体的には１μM未満のＩＣ５０値を有する。以下の表は、幾つかの例についてのデータを示す。
【表１】
2017501135.tif 000018
【００７９】
実施例
実施例１
１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１６】
2017501135.tif 000019
ａ）（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
【化１７】
2017501135.tif 000020
アセトニトリル（１４３mL）中２−（クロロメチル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（ＵＳ２０１２／１７８７４８に記載の通り調製）（２．２５４ｇ、１１．５mmol、Eq：１．００）及びトリフェニルホスフィン（３．０１ｇ、１１．５mmol、Eq：１．００）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２３．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、そして、固体をエーテルと研和し、該固体を濾取し、エーテルで洗浄し、そして、高真空下で乾燥させて、薄茶色の粉末として（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド（３．９５９ｇ、７５．３％）を与えた。MS-Cl: m/z= ４２３．６ (M+H+)
【００８０】
ｂ）４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化１８】
2017501135.tif 000021
１．６M ｎ−ブチルリチウム（１．８３mL、２．９３mmol、Eq：１．０５）を含むヘキサンを、ジエチルエーテル（２．５mL）中で撹拌し、そして、ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（０．７５mL）に溶解している４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４５０mg、２．８mmol、Eq：１．００）を、２０分間かけて約４〜５回に分けて注射器で添加した。−７８℃で約６０分間撹拌した後、ジエチルエーテル（０．５mL）中ＤＭＦ（２１５mg、２２６μL、２．９３mmol、Eq：１．０５）を、約１５分間かけて少しずつ注射器で添加した。反応混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。水を添加し、そして、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（０〜１００％ 酢酸エチル）を用いてカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、薄黄色の固体として４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（３２６mg、６１．７％）を与えた。MS: m/z= １９１．３ (M+H+)
【００８１】
ｂ）２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化１９】
2017501135.tif 000022
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（５０mg、２６５μmol、Eq：１．００）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に、（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２１mg、２６５μmol、Eq：１）及びＤＢＵ（４４．３mg、４３．９μL、２９１μmol、Eq：１．１）を添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をシリカゲルにアプライし、そして、溶出剤として酢酸エチル／０〜１０％ メタノールを用いてシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（７３mg  ８２．８％）を与えた。MS: m/z= ３３３．１ (M+H+)
【００８２】
ｃ）１−｛２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン
【化２０】
2017501135.tif 000023
ジオキサン（３．５mL）中（Ｅ）−２−（２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（７０mg、２１０μmol、Eq：１．００）、ピロリジン−２−オン（３５．８mg、３２．２μL、４２０μmol、Eq：２）、炭酸セシウム（１３７mg、４２０μmol、Eq：２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．８５mg、４．２μmol、Eq：０．０２）、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（４．８６mg、８．４μmol、Eq：０．０４）の混合物を、密閉容器内で１４０℃に加熱した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．８５mg、４．２μmol、Eq：０．０２）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（４．８６mg、８．４μmol、Eq：０．０４）を再度添加し、そして、４時間撹拌を続けた。粗物質をシリカゲルにアプライし、そして、溶出剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％ メタノール）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として１−｛２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン（２４mg、３３．９％）を与えた。MS: m/z= ３３７ (M+)
【００８３】
ｄ）１−｛２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン
【化２１】
2017501135.tif 000024
（Ｅ）−１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）ビニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（２０mg、５９．３μmol、Eq：１．００）を、水素雰囲気下、室温で一晩、メタノール（２mL）中で１０％ パラジウム炭素（６．３１mg、５．９３μmol、Eq：０．１）と共に撹拌した。粗物質をシリカゲルにアプライし、そして、溶出剤として酢酸エチル／メタノール（０〜１０％）メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１−｛２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン（７．７mg、３８．３％）を与えた。MS: m/z= ３４０．５ (M+H+)
【００８４】
実施例２
１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化２２】
2017501135.tif 000025
ａ）（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウムクロリド
【化２３】
2017501135.tif 000026
２−（クロロメチル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（ＵＳ２０１２／１７８７４８に記載の通り調製）（３．２５９ｇ、１６．６mmol、Eq：１．００）を用いて実施例１ａ）の記載と同様に調製して、薄茶色の固体として（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルメチル）−トリフェニル−ホスホニウム（１１．５ｇ、９８．５％）を与えた。MS-Cl: m/z= ４２３．４ (M+H+)
【００８５】
ｂ）４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
【化２４】
2017501135.tif 000027
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（３０００mg、２０．４mmol、Eq：１．００）、ヨードベンゼン（３．７５ｇ、２．０５mL、１８．４mmol、Eq：０．９）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９４mg、１．０２mmol、Eq：０．０５）、８−ヒドロキシキノリン（１４８mg、１．０２mmol、Eq：０．０５）、及び炭酸セシウム（８．８５ｇ、２７．１mmol、Eq：１．３３）の混合物を、ＤＭＦ（４５．０mL）及び水（４．５mL）に溶解させた。混合物を１３０℃で２．５日間撹拌した。残渣を酢酸エチルで希釈し、そして、水、飽和塩化アンモニウム溶液、及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。粗物質をシリカゲルにアプライし、そして、溶出剤としてヘプタン／１０〜３０％酢酸エチルを用いて７０ｇ シリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２．３４５ｇ、５１．５％）を与えた。MS: m/z= ２２２．９８ (M+)
【００８６】
ｃ）４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化２５】
2017501135.tif 000028
１．６M ｎ−ブチルリチウム（６．９mL、１１．０mmol、Eq：１．０５）を含むヘキサンを、ＴＨＦ（１２．０mL）中で撹拌し、そして、ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（３．５９mL）に溶解している４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール／ＲＯ７０１６４９４−０００−００２（２．３４５ｇ、１０．５mmol、Eq：１．００）を、２０分間かけて約４〜５回に分けて注射器で添加した。−７８℃で約６０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．３９mL）中ＤＭＦ（８０７mg、８４９μL、１１．０mmol、Eq：１．０５）を、約１５分間かけて少しずつ注射器で添加した。反応混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。水を添加し、そして、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。粗物質をシリカゲルにアプライし、そして、溶出剤としてヘプタン／１０〜３０％ 酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．４６１ｇ、５５．４％）を与えた。MS: m/z= ２５１．１ (M+H+)
【００８７】
ｄ）２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化２６】
2017501135.tif 000029
出発物質として（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．１６ｇ、２．５３mmol、Eq：１．００）及び４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（６３５mg、２．５３mmol、Eq：１．００）を用いて、実施例１ｃ）の記載と同様に調製して、白色の固体として２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２７８mg、２７．８％）を与えた。MS: m/z= ３９５．２ (M+H+)
【００８８】
ｅ）１−｛２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン
【化２７】
2017501135.tif 000030
出発物質として（Ｅ）−２−（２−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８０mg、２０２μmol、Eq：１．００）及びピロリジン−２−オン（３４．５mg、３１．０μL、４０５μmol、Eq：２）、炭酸セシウム（１９８mg、６０７μmol、Eq：３）を用いて実施例１ｄ）の記載と同様に調製して、薄黄色の固体として１−｛２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン（８０．８mg、１８．８％）を与えた。MS: m/z= ４００．３ (M+H+)
【００８９】
ｆ）１−｛２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン
【化２８】
2017501135.tif 000031
出発物質として（Ｅ）−１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（１３mg、３２．５μmol、Eq：１．００）を用いて実施例１ｅ）の記載と同様に調製して、白色の固体として１−｛２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン（７mg、５３．６％）を与えた。MS: m/z= ４０２．４ (M+H+)
【００９０】
実施例３
１−［２−［Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エテニル］−１−フェニルイミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化２９】
2017501135.tif 000032
実施例２ｅ）に記載の通り調製した。MS: m/z= ４００．３ (M+H+)
【００９１】
実施例４
１−（１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2017501135.tif 000033
ａ）４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化３１】
2017501135.tif 000034
出発物質として４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（２．３８ｇ、１６．２mmol、Eq：１．００）及び（ヨードメチル）シクロプロパン（４．９１ｇ、１６．２mmol、Eq：１）を用いて実施例２ｂ）の記載と同様に調製して、橙色の油状物として４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（９８０mg、２４．１％）を与えた。MS: m/z= ２０１ (M+H+)
【００９２】
ｂ）４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化３２】
2017501135.tif 000035
出発物質として４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２５８mg、１．２８mmol、Eq：１．００）を用いて実施例２ｃ）の記載と同様に調製して、薄黄色の油状物として４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１１４mg、３８．８％）を与えた。MS: m/z= ２２９．０ (M+H+)
【００９３】
ｃ）２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３３】
2017501135.tif 000036
出発物質として（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（２２８mg、４９７μmol、Eq：１．００）及び４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１１４mg、４９８μmol、Eq：１．００）を用いて実施例１ｃ）の記載と同様に調製して、黄色の固体として２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４７９mg、５８．９％）を与えた。MS: m/z= ３７５．２ (M+H+)
【００９４】
ｄ）１−｛１−シクロプロピルメチル−２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化３４】
2017501135.tif 000037
ＤＭＦ（３５０μL）及び水（３５．０μL）中（Ｅ）−２−（２−（４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０mg、１３４μmol、Eq：１．００）、ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２５．５mg、２６８μmol、Eq：２）、炭酸セシウム（８７．３mg、２６８μmol、Eq：２）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１３mg、６．７μmol、Eq：０．０５）、及び８−ヒドロキシキノリン（３．８８mg、６．７μmol、Eq：０．０５）の混合物を、密閉容器内にて１４０℃で１時間加熱した。粗物質をシリカゲルにアプライし、そして、酢酸エチル／メタノール（０〜１０％ メタノール）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。それでも純粋にはならなかった。この物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、薄黄色の固体として１−｛１−シクロプロピルメチル−２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５mg、２８．９％）を与えた。MS: m/z= ３８８．２ (M+H+)
【００９５】
ｅ）１−｛１−シクロプロピルメチル−２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化３５】
2017501135.tif 000038
出発物質として（Ｅ）−１−（１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１３mg、３３．６μmol、Eq：１．００）を用いて実施例１ｅ）の記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として１−｛１−シクロプロピルメチル−２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４．０６mg、３１．１％）を与えた。MS: m/z= ３９０．３ (M+H+)
【００９６】
実施例５
１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2017501135.tif 000039
ａ）２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３７】
2017501135.tif 000040
出発物質として４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（３５０mg、１．８５mmol、Eq：１．００）及び（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８５０mg、１．８５mmol、Eq：１）を用いて、実施例１ｃ）の記載と同様に調製して、白色の固体として２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４８０mg、７７．８％）を与えた。MS: m/z= ３３３．３ (M+H+)
【００９７】
ｂ）１−｛２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化３８】
2017501135.tif 000041
出発物質として（Ｅ）−２−（２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０mg、１５０μmol、Eq：１．００）及びピリジン−２（３Ｈ）−オン（２８．５mg、３００μmol、Eq：２）を用いて、実施例４ｄ）の記載と同様に調製して、薄黄色の固体として１−｛２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２２．３mg、４２．８％）を与えた。MS: m/z= ３４８．１６ (M+H+)
【００９８】
ｃ）１−｛２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化３９】
2017501135.tif 000042
出発物質として（Ｅ）−１−（２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２２mg、６３．３μmol、Eq：１．００）を用いて実施例１ｅ）の記載と同様に調製して、白色の固体として１−｛２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．６mg、７．２３％）を与えた。MS: m/z= ３５０．３ (M+H+)
【００９９】
実施例６
１−［１−シクロプロピル−２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エテニル］イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化４０】
2017501135.tif 000043
ａ）４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化４１】
2017501135.tif 000044
１，２−ジクロロエタン（５２．３mL）中４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、６．８mmol、Eq：１．００）、シクロプロピルボロン酸（１．１７ｇ、１３．６mmol、Eq：２）、酢酸銅（II）（１．２４ｇ、６．８mmol、Eq：１．００）、２，２’−ビピリジン（１．０６ｇ、６．８mmol、Eq：１）、及び炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６mmol、Eq：２）の混合物を、アルゴン下７０℃で４時間加熱した。反応物をジクロロメタン ５０mLで希釈し、水、ＨＣｌ（１mol）、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。水層を塩基性にし、そして、１，２−ジクロロメタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして、最初の有機相と合わせた。真空下で溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲルにアプライし、そして、溶出剤としてジクロロメタン／０〜５％ メタノールを用いてシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の油状物として４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（４５２mg、２８．４％）を与えた。MS: m/z= １８６．９８ (M+H+)
【０１００】
ｂ）４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化４２】
2017501135.tif 000045
出発物質として４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（４５２mg、２．４２mmol、Eq：１．００）を用いて実施例１ｂ）の記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２５７mg、４９．５％）を与えた。MS: m/z= ２１５．１ (M+H+)
【０１０１】
ｃ）２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４３】
2017501135.tif 000046
出発物質として（（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５２３mg、１．１４mmol、Eq：１．００）及び４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２４５mg、１．１４mmol、Eq：１．００）を用いて実施例１ｃ）の記載と同様に調製して、白色の固体として４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（３４０mg、８３．１％）を与えた。MS: m/z= ３６１．２ (M+H+)
【０１０２】
ｄ）２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化４４】
2017501135.tif 000047
出発物質として（Ｅ）−２−（２−（４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１１０mg、３０６μmol、Eq：１．００）及びピロリジン−２−オン（５２．１mg、４７．０μL、６１２μmol、Eq：２）を用いて実施例１ｄ）の記載と同様に調製して、黄色の粘性油状物として１−｛２−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン（３９mg、３５％）を与えた。MS: m/z= ３６４．３ (M+H+)
【０１０３】
実施例７
１−｛１−シクロプロピル−２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン
【化４５】
2017501135.tif 000048
出発物質として（Ｅ）−１−（１−シクロプロピル−２−（２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（３５mg、９６．３μmol、Eq：１．００）を用いて実施例１ｅ）の記載と同様に調製して、白色の固体として１−｛１−シクロプロピル−２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピロリジン−２−オン（２３．８mg、６７．６％）を与えた。MS: m/z= ３６６．３ (M+H+)
【０１０４】
実施例８
２’−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−３，１’−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビイミダゾリル−２−オン
【化４６】
2017501135.tif 000049
出発物質として（Ｅ）−２−（２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ビニル）−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５０mg、１５０μmol、Eq：１．００）及び１−メチルイミダゾリジン−２−オン（３０．０mg、３００μmol、Eq：２）を用いて、実施例１ｄ）の記載と同様に調製して、黄色の固体として２’−［（Ｅ）−２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−ビニル］−３，１’−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ，１’Ｈ−［１，４’］ビイミダゾリル−２−オン（６mg、１１．３％）を与えた。MS: m/z= ３５３．３ (M+H+)
【０１０５】
実施例９
１−（２−（（４，８−ジメチルキナゾリン−２−イル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化４７】
2017501135.tif 000050
ａ）４−ブロモ−２−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化４８】
2017501135.tif 000051
アルゴン雰囲気下、メタノール（３０．０mL）中室温の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（４００mg、２．１２mmol、Eq：１．００）及び炭酸カリウム（５８５mg、４．２３mmol、Eq：２）の撹拌混合物に、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（４８８mg、３８１μL、２．５４mmol、Eq：１．２）を一度に添加した。次いで、室温で一晩撹拌を続けた。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、そして、５％ ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔ２Ｏで逆抽出し、そして、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、薄茶色の油状物として粗生成物が残った。粗物質をシリカゲルにアプライし、そして、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％ 酢酸エチル）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として４−ブロモ−２−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３１９mg、８１．５％）を与えた。MS: m/z= １８５．０ (M+H+)
【０１０６】
ｂ）４，８−ジメチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キナゾリン
【化４９】
2017501135.tif 000052
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（８．００mL）中室温の２−クロロ−４，８−ジメチルキナゾリン（国際公開公報第２０１３／５０５２７号に記載の通り調製）（１００mg、５１９μmol、Eq：１．００）及び４−ブロモ−２−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０６mg、５７１μmol、Eq：１．１）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０５mg、１４４μL、１．０４mmol、Eq：２）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．９４mg、２６．０μmol、Eq：０．０５）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１８．２mg、２６．０μmol、Eq：０．０５）を添加した。混合物を脱気し、そして、アルゴンで逆充填した後、それを８０℃に加熱した。その温度における撹拌を週末中続けた（濃い色の溶液）。ＬＣＭＳは、生成物のピークを示した。粗物質をシリカゲルにアプライし、そして、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル（０〜１００％ 酢酸エチル）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として４，８−ジメチル−２−（２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチニル）−キナゾリン（５５mg、３１．１％）を与えた。MS: m/z= ３４１．１ (M+H+)
【０１０７】
ｃ）１−［２−（４，８−ジメチル−キナゾリン−２−イルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピロリジン−２−オン
【化５０】
2017501135.tif 000053
出発物質として２−（（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチニル）−４，８−ジメチルキナゾリン（８０mg、２３４μmol、Eq：１．００）及びピロリジン−２−オン（３９．９mg、３６．０μL、４６９μmol、Eq：２）を用いて実施例１ｄ）の記載と同様に調製して、薄黄色の固体として１−［２−（４，８−ジメチル−キナゾリン−２−イルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピロリジン−２−オン（２．４２mg、２．９９％）を与えた。MS: m/z= ３４６．２ (M+H+)．
【０１０８】
実施例１０
１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
【化５１】
2017501135.tif 000054
封管内における２５℃の１，４−ジオキサン（１０mL）中４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２００mg、０．６０mmol）の溶液に、ピロリジン−２−オン（０．０７mL、０．９０mmol）、Brettphosパラダサイクル（７１．９mg、０．０９mmol）、及びRuphos（５６mg、０．１２mmol）を添加し、そして、混合物をアルゴンで１０分間パージした。その後、ＮａＯｔＢｕ（１７３mg、１．８０mmol）を添加し、そして、アルゴンで更に１０分間再度パージした。次いで、反応混合物を１１０℃に加熱し、そして、この温度で６時間撹拌した。反応混合物を２５℃にし、celite床で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄した。濾液を水（３０mL）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、そして、合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中４０％ 酢酸エチルで溶出するアミンシリカゲルを介してカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（６０mg、２９％）を得た。MS: m/z= ３３８．２ (M+H)+.
【０１０９】
実施例１１
１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化５２】
2017501135.tif 000055
次いで、１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（６０mg、０．１８mmol）のメタノール（５mL）溶液に、ラネーニッケル（３０mg）を添加した。反応塊を水素バルーン圧下で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をcelite床で濾過し、メタノール（１５mL）で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中４％ メタノールを用いてシリカカラムによって精製して、白色の固体として１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（１６mg、２６％）を与えた。MS:M/Z =３４０．２ (M+H+)．
【０１１０】
実施例１２
１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化５３】
2017501135.tif 000056
ａ：１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化５４】
2017501135.tif 000057
出発物質として４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール（１７０mg、０．４５mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０７mL、０．９１mmol）を用いて、実施例１０の記載と同様に調製して、黄色の固体として１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（７０mg、４０％）を与えた；MS: M/Z= ３７８ (M+H+)．
【０１１１】
ｂ：１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化５５】
2017501135.tif 000058
出発物質として１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（７０mg、０．１８６mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、白色の固体として１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（７mg、１１％）を与えた；MS: M/Z= ３８０．１ (M+H+)．
【０１１２】
実施例１３
１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化５６】
2017501135.tif 000059
ａ：４−ブロモ−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化５７】
2017501135.tif 000060
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１０ｇ、６８．０４mmol）のＴＨＦ（３３０mL）溶液を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（１８．７７ｇ、１３６．０８mmol）を０℃でゆっくり添加した。０℃で１時間撹拌した後、ヨードメタン（８．５０mL、１３６．０８mmol）を０℃で滴下した。混合物を２５℃にし、そして、２５℃で１６時間撹拌した。反応塊を水（１００mL）で希釈し、そして、酢酸エチル（３×２５０mL）で抽出した。有機層を水（２×１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中１０％ 酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の液体として４−ブロモ−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１２ｇ、５０％）を与えた。
【０１１３】
ｂ：４−ブロモ−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化５８】
2017501135.tif 000061
アルゴン下−７８℃でテトラヒドロフラン（２５０mL）中４−ブロモ−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６ｇ、１５．４２mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M、１２．４４mL、１８．５５mmol）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ ４５mLに溶解しているジメチルホルムアミド（２．４９mL、３０．８９mmol）を−７８℃で滴下し、そして、混合物をゆっくり２５℃にした。混合物を２５℃の飽和塩化アンモニウム溶液（５００mL）でクエンチし、そして、酢酸エチル（２×５００mL）で抽出し、分離した有機層を水（２×４００mL）及びブライン（４００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中３０％ 酢酸エチルで溶出する順相シリカゲルカラムによって精製して、白色の固体として４−ブロモ−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２ｇ、３１％）を与えた。
【０１１４】
ｃ：４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化５９】
2017501135.tif 000062
４−ブロモ−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（５．５ｇ、１３．１８mmol）のメタノール（１００mL）溶液に、ＡｃＯＨ（１．５mL、２６．４mmol）を添加し、次いで、それを６０℃にし、そして、この温度で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を２５℃にし、そして、減圧下で濃縮した。粗残渣を水（１５０mL）で希釈し、重炭酸塩溶液で中和してpH約７に調整し、そして、酢酸エチル（２×３００mL）で抽出し、有機層を分離し、そして、ブライン（１００mL）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、粗物質を得た。該粗物質を、ヘキサン中３０％ 酢酸エチルを用いるcombiflashカラムによって精製して、茶色の固体として４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（７００mg、３１％）を得た。
【０１１５】
ｄ：４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化６０】
2017501135.tif 000063
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（３５０mg、２mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液を０℃に冷却した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．７１ｇ、２mmol）を０℃でゆっくり添加した。０℃で１０分間撹拌した後、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（９２８ng、２mmol）を０℃で滴下した。混合物を２５℃にし、同じ温度で２時間撹拌した。反応塊を水（５０mL）で希釈し、そして、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機層を水（２×１００mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中２０％ 酢酸エチルで溶出するcombiflashカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（３５０mg、６８％）を与えた。MS: M/Z= ２５７ (M+H+)．
【０１１６】
ｅ：４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化６１】
2017501135.tif 000064
出発物質として４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（４ｄ）（２５０mg、０．９７mmol）及び｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝メチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（５）（４１２mg、０．９７mmol）を用いて、実施例１ｃ）の記載と同様に調製して、白色の固体として４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（１８０mg、４６％）を与えた；MS: M/Z= ４０１ (M+H+)．
【０１１７】
ｆ：１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
【化６２】
2017501135.tif 000065
封管内における２５℃の１，４−ジオキサン（６mL）中４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（６ａ）（１６０mg、０．４mmol）の溶液に、ピロリジン−２−オン（０．０６mL、０．８mmol）、Brettphosパラダサイクル（４７．９３mg、０．０６mmol）、及びRuphos（３７．３mg、０．０８mmol）を添加し、そして、混合物をアルゴンで１０分間パージした。その後、ＮａＯｔＢｕ（１１５．３mg、１．２mmol）を添加し、そして、アルゴンで更に１０分間再度パージした。次いで、反応混合物を１１０℃に加熱し、そして、この温度で６時間撹拌した。反応混合物を２５℃にし、celite床で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄した。濾液を水（３０mL）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、そして、合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中４０％ 酢酸エチルで溶出するアミンシリカゲルを介してカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（６０mg、３７％）を得た；MS: M/Z= ４０６ (M+H+)．
【０１１８】
ｇ：１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化６３】
2017501135.tif 000066
次いで、１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（８ｄ）（７０mg、０．１７mmol）のメタノール（５mL）溶液にラネーニッケル（３０mg）を添加した。反応塊を水素バルーン圧下で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をcelite床で濾過し、メタノール（１５mL）で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中４％ メタノールを用いてシリカカラムによって精製して、白色の固体として１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（２０mg、２８％）を与えた；MS: M/Z= ４０８．２ (M+H+)．
【０１１９】
実施例１４
１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化６４】
2017501135.tif 000067
ａ：４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化６５】
2017501135.tif 000068
４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（４５０mg、２．５７mmol）のＤＭＦ（１２mL）溶液を０℃に冷却した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．７１ｇ、５．１４mmol）を０℃でゆっくり添加した。０℃で１０分間撹拌した後、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（８２５．５mg、３．８７mmol）を０℃で滴下した。混合物を２５℃にし、そして、同じ温度で２時間撹拌した。反応塊を水（５０mL）で希釈し、そして、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機層を水（２×１００mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中２０％ 酢酸エチルで溶出するcombiflashカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の液体として４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２２０mg、３６％）を与えた；MS: M/Z= ２３９ (M+H+)．
【０１２０】
ｂ：４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール
【化６６】
2017501135.tif 000069
出発物質として４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２００mg、０．８４mmol）及び｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝メチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（３５４mg、０．８４mmol）を用いて、実施例５ａの記載と同様に調製して、白色の固体として４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール（１２０mg、３８％）を与えた；MS: M/Z= ３８３ (M+H+)．
【０１２１】
ｃ：１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化６７】
2017501135.tif 000070
出発物質として４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール（１００mg、０．２６mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０４mL、０．９１mmol）を用いて、実施例１０の記載と同様に調製して、白色の固体として１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（１３mg、１２％）を与えた；MS: M/Z= ３８８．２ (M+H+)．
【０１２２】
ｄ：１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化６８】
2017501135.tif 000071
出発物質として１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（２３mg、０．０６mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、白色の固体として１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（６mg、２５％）を与えた；MS: M/Z= ３９０．４ (M+H+)．
【０１２３】
実施例１５
１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化６９】
2017501135.tif 000072
ａ：１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化７０】
2017501135.tif 000073
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（４００mg、５．８mmol）及びピロリジン−２−オン（０．３５mL、２．１１mmol）のトルエン（２０mL）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１１．６mmol）、キサントホス（３３５mg、０．５８mmol）を添加し、そして、混合物をアルゴンで１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０３ｇ、３．１７mmol）を添加し、そして、アルゴンで更に１０分間パージした。次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、そして、アルゴン下、この温度で１６時間撹拌した。その後、ＴＬＣをチェックしたところ、出発物質が存在していたので、更にキサントホス ０．５eq及びＰｄ２（ｄｂａ）３ ０．５eq及びＣｓ２ＣＯ３ １eqを添加し、９０℃で３時間、更に３時間続けた。反応混合物を２５℃にし、celite床で濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中２０％ 酢酸エチルで溶出するシリカ（１００〜２００メッシュ）を介するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（６０mg、１５％）を得た。MS: M/Z= １９４ (M+H+)．
【０１２４】
ｂ：１−（２−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化７１】
2017501135.tif 000074
アルゴン下２５℃でメタノール（６mL）中１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（６０mg、０．３１１mmol）の溶液に、Bestmann ohira試薬（７２mg、０．３７３mmol）及びＫ２ＣＯ３（８５ｇ、０．６２２mmol）を添加し、そして、混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、ＴＬＣをチェックし、そして、celite床で濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中２０％ 酢酸エチルで溶出するcombiflashカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１−（２−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（３０mg、５１％）を得た。MS: M/Z= １９０ (M+H+)．
【０１２５】
ｃ：１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化７２】
2017501135.tif 000075
１−（２−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（５５mg、０．２９１mmol）及び２−ブロモ−４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（７３mg、０．３２mmol）のＤＭＦ（３mL）溶液に、ＴＥＡ（０．０８mL、０．５８mmol）、続いてＣｕＩを添加し、そして、混合物をアルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１mg、０．０１５mmol）を添加し、そして、アルゴンで更に５分間パージした。次いで、反応混合物を７５℃に加熱し、そして、アルゴン下、この温度で２時間撹拌した。その後、反応混合物をcelite床で濾過し、水（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、そして、合わせた有機層を水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗物質を、分取ＴＬＣによって精製して、白色の粘着性固体として１−［２−（２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エチニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（２１）（４mg、４％）を得た。MS: M/Z= ３３６ (M+H+)．
【０１２６】
実施例１６
１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化７３】
2017501135.tif 000076
ａ：４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール
【化７４】
2017501135.tif 000077
出発物質として４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（４００mg、１．７４mmol）及び｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（７４０mg、１．７４mmol）を用いて、実施例１ｃの記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール（３６０mg、５５％）を与えた。MS: M/Z= ３７２．８ (M+H+)．
【０１２７】
ｂ：１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化７５】
2017501135.tif 000078
出発物質として４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール（２００mg、０．５４mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０８mL、０．９０mmol）を用いて、実施例１ｄの記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（９０mg、４５％）を与えた。MS: M/Z= ３７８．０ (M+H+)．
【０１２８】
ｃ：１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化７６】
2017501135.tif 000079
出発物質として１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（９０mg、０．２３９mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、白色の固体として１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（２６mg、２９％）を与えた。MS: M/Z= ３８０．２ (M+H+)．
【０１２９】
実施例１７
１−［２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）エチル］−１−フェニル−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化７７】
2017501135.tif 000080
ａ：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−イミダゾール−２−イル）ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化７８】
2017501135.tif 000081
出発物質として４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（２００mg、０．８０mmol）及び｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（３３８mg、０．８０mmol）を用いて、実施例１ｃの記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−イミダゾール−２−イル）ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１８０mg、５８％）を与えた；MS: M/Z= ３９５ (M+H+)．
【０１３０】
ｂ：２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−イミダゾール−２−イル）ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
【化７９】
2017501135.tif 000082
出発物質として２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−イミダゾール−２−イル）ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１１０mg、０．２８mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０４５mL、０．９１mmol）を用いて、実施例１ｄの記載と同様に調製して、白色の固体として２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−イミダゾール−２−イル）ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（５５mg、５０％）を与えた；MS: M/Z= ３９９ (M+H+)．
【０１３１】
ｃ：１−［２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）エチル］−１−フェニル−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化８０】
2017501135.tif 000083
出発物質として２−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−イミダゾール−２−イル）ビニル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５mg、０．０４mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として１−［２−［２−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）エチル］−１−フェニル−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（４mg、２５％）を与えた；MS: M/Z= ４０２ (M+H+)．
【０１３２】
実施例１８
１−［２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化８１】
2017501135.tif 000084
ａ：４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化８２】
2017501135.tif 000085
出発物質として４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２５０mg、０．９７mmol）及び｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（４１２mg、０．９７mmol）を用いて、実施例１ｃの記載と同様に調製して、白色の固体として４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７０mg、４３％）を与えた；MS: M/Z= ４０１ (M+H+)．
【０１３３】
ｂ：１−｛２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
【化８３】
2017501135.tif 000086
出発物質として４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール（１７０mg、０．４２mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０６５mL、０．８５mmol）を用いて、実施例１ｄの記載と同様に調製して、黄色の固体として１−｛２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（７０mg、４１％）を与えた；MS: M/Z= ４０６ (M+H+)．
【０１３４】
ｃ：１−［２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化８４】
2017501135.tif 000087
出発物質として１−｛２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（８ｄ）（７０mg、０．１７mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として１−［２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（１５mg、２１％）を与えた；MS: M/Z= ４０８．２ (M+H+)．
【０１３５】
実施例１９
１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ミダゾール（midazol）−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化８５】
2017501135.tif 000088
ａ：４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール
【化８６】
2017501135.tif 000089
出発物質として４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２００mg、０．８４mmol）及び｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（３５４mg、０．８４mmol）を用いて、実施例１ｃの記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール（１２５mg、３８％）を与えた；MS: M/Z= ３８５ (M+H+)．
【０１３６】
ｂ：１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化８７】
2017501135.tif 000090
出発物質として４−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール（１５０mg、０．４０mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０６mL、０．８０mmol）を用いて、実施例１０の記載と同様に調製して、黄色の固体として１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（７０mg、４１％）を与えた；MS: M/Z= ４０６ (M+H+)．
【０１３７】
ｃ：１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ミダゾール（midazol）−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化８８】
2017501135.tif 000091
出発物質として１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−［（Ｅ）−２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（３０mg、０．０８mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、白色の固体として１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（２−｛５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１Ｈ−ミダゾール（midazol）−４−イル］ピロリジン−２−オン（１１mg、３７％）を与えた；MS: M/Z= ３９０．０ (M+H+)．
【０１３８】
実施例２０
１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
【化８９】
2017501135.tif 000092
出発物質として４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール．（１１０mg、０．２８mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０４５mL、０．９１mmol）を用いて、実施例１ｄの記載と同様に調製して、白色の固体として１−｛２−［（Ｅ）−２−｛４，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル｝エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（５５mg、５０％）を与えた；MS: M/Z= ３９９ (M+H+)．
【０１３９】
実施例２１
１−［２−（２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化９０】
2017501135.tif 000093
ａ：メチル５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート
【化９１】
2017501135.tif 000094
アルゴン下２５℃で、メタノール（１００mL）中５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（７５０mg、４．０５mmol）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．０５mL）を添加した。次いで、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完了したことを示す。次いで、反応混合物を冷却及び蒸留し、溶媒を除去した。その後、水（５０mL）を反応混合物に添加し、そして、重炭酸ナトリウムで中和した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、ヘキサン中４０％ 酢酸エチルで溶出するアミンシリカゲルを介してカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としてメチル５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート（５００mg、６０％）を得た。MS: M/Z= ２０７ (M+H+)．
【０１４０】
ｂ：｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝メタノール
【化９２】
2017501135.tif 000095
アルゴン下、メタノール（１００mL）中メチル５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート（３００mg、１．４５mmol）を含む撹拌溶液に２５℃で、５分間かけて水素化ホウ素ナトリウム（１１７mg、２．９１mmol）を少しずつ添加した。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完結したことを示す。その後、水（２５mL）を反応混合物に添加し、２５℃で３０分間撹拌し、そして、ＤＣＭ（５０mL）で希釈した。水相をＤＣＭ（３×５０mL）中１０％ メタノールで抽出した。合わせた有機物をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、粗物質を得、これを、ヘキサン中４０％ 酢酸エチルで溶出するアミンシリカゲルを介したカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝メタノール（１１５mg、４４％）を得た。MS: M/Z= １７９ (M+H+)．
【０１４１】
ｃ：２−（クロロメチル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化９３】
2017501135.tif 000096
アルゴン下、０℃で、ジクロロメタン（１００mL）中｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝メタノール（２００mg、０２．５２mmol）の撹拌溶液に、ピリジン（０．４mL、５．０６mmol）、続いて、塩化チオニル（０．２５mL、３．０３mmol）を滴下した。その後、混合物を２５℃にし、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０mL）及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、粗物質を得た。該粗物質を、ＤＣＭ中２％ メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製して、オフホワイトの固体として２−（クロロメチル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００mg、４０％）を得た。MS: M/Z= １９７ (M+H+)．
【０１４２】
ｄ：（｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝メチル）トリフェニルホスファニウムクロリド
【化９４】
2017501135.tif 000097
出発物質として２−（クロロメチル）−５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００mg、０．１０２mmol）を用いて、実施例１ａの記載と同様に調製して、黄色の固体として（｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝メチル）トリフェニルホスファニウムクロリド（２７０mg、粗）を与えた；MS: M/Z= ４２３ (M+H+)．
【０１４３】
ｅ：４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化９５】
2017501135.tif 000098
出発物質として４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１５０mg、０．８０mmol）及び（｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝メチル）トリフェニルホスファニウム（３３６mg、０．８０mmol）を用いて、実施例１ｃの記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７５mg、２８％）を与えた；MS: M/Z= ３３５ (M+H+)．
【０１４４】
ｆ：１−｛２−［（Ｅ）−２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
【化９６】
2017501135.tif 000099
出発物質として４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６０mg、０．１８mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０１６mL、０．２１６mmol）を用いて、実施例１０の記載と同様に調製して、１−｛２−［（Ｅ）−２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（６０mg、粗）を与えた；MS: M/Z= ３３８．１ (M+H+)．
【０１４５】
ｇ：１−［２−（２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化９７】
2017501135.tif 000100
出発物質として４１−｛２−［（Ｅ）−２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エテニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（６０mg、０．１８mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、黄色の固体として１−［２−（２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン（６mg、１０％）を与えた；MS: M/Z= ３４０ (M+H+)．
【０１４６】
実施例２２
１−［２−（２−｛５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピロリジン−２−オン
【化９８】
2017501135.tif 000101
ａ：６−クロロピリダジン−３−アミン
【化９９】
2017501135.tif 000102
２８％ 水酸化アルミニウム水溶液（１００mL）中３，６−ジクロロピリダジン（１０．０ｇ、６７．５mmol）の溶液を封管にとり、１２０℃で１７時間加熱した。混合物を０℃に冷却したところ、沈殿物が現れた。その後、得られた沈殿物を濾過し、そして、残渣をヘキサンで洗浄し、そして、乾燥させて、白色の固体として６−クロロピリダジン−３−アミン（５．０ｇ、５７％）を与えた。MS: M/Z= １２９．９ (M+H+)．
【０１４７】
ｂ：６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１００】
2017501135.tif 000103
６−クロロピリダジン−３−アミン（１．０ｇ、７．７５mmol）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（１．７５ｇ、３７．０２mmol）のジメトキシメタン（１０mL）溶液を、アルゴン下６０℃で１８時間加熱した。反応の完了後、２５℃に冷却し、そして、減圧下で揮発分を蒸発させた。このようにして得られた粗残渣を、ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃで溶出する順相シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４００mg、２２％）を得た。MS: M/Z= ２３６ (M+H+)．
【０１４８】
ｃ：６−エテニル−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１０１】
2017501135.tif 000104
６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．６ｇ、６．８mmol）のＤＭＦ（５０mL）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、この混合物に、２５℃でトリブチル（ビニル）スタンナン（２．３ｇ、７．４８mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９４mg、０．３４mmol）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間再度脱気し、次いで、５時間かけて８０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、水（１００mL）で希釈し、そして、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機物を氷冷水（３×５０mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた粗塊を、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃで溶出する順相シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として６−エテニル−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１ｇ、７１％）を与えた。MS: M/Z= ２２８ (M+H+)．
【０１４９】
ｄ：３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルバルデヒド
【化１０２】
2017501135.tif 000105
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中６−エテニル−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１ｇ、４．８６mmol）、四酸化オスミウム（４％水溶液、３７mg、０．９５mL、０．１４mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（４．１４ｇ、１９．３８mmol）、及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４４１mg、１．９３mmol）を含む溶液を、１２０℃で９０分間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ；残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で希釈し、そして、（２×１５０mL）水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、粗物質を得た。得られた粗塊を、ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃで溶出する順相シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルバルデヒド（７００mg、６３％）を与えた。MS: M/Z= ２３０ (M+H+)．
【０１５０】
ｅ：［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メタノール
【化１０３】
2017501135.tif 000106
アルゴン下２５℃で、ＭｅＯＨ（５mL）及びＤＣＭ（５mL）中３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルバルデヒド（７００mg、３．０５mmol）の溶液に、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（２５１mg、６．１１mmol）を一度に添加した。混合物を２５度で２時間撹拌し、反応の完了後、混合物を氷水でクエンチし、そして、メタノールを留去し、ＤＣＭ（１００mL）で希釈し、そして、水（５０mL）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサンと研和し、そして、濾過して、淡黄色の固体として［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メタノール（５００mg、７０％）を得た。MS: M/Z= ２３２ (M+H+)．
【０１５１】
ｆ：６−（クロロメチル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１０４】
2017501135.tif 000107
窒素下０℃でＤＣＭ（１０mL）中（３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メタノール（５００mg、２．１６mmol）の溶液に、塩化チオニル（０．３２mL、４．３２mmol）を滴下した。混合物を２５℃で１５分間撹拌し、次いで、２時間かけて４０℃に加熱した。反応の完了後、揮発分を真空中で除去した。得られた粗塊を、ヘキサン中２０％ 酢酸エチルを用いてcombiflashカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として６−（クロロメチル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４５０mg、８３％）を与えた。MS: M/Z= ２５０ (M+H+)．
【０１５２】
ｇ：｛［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝トリフェニルホスファニウムクロリド
【化１０５】
2017501135.tif 000108
出発物質として６−（クロロメチル）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４５mg、１．８０mmol）及びトリフェニルホスフィン（５２１mg、１．９８mmol）を用いて実施例１ａの記載と同様に調製して、灰色の固体として｛［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝トリフェニルホスファニウムクロリド（８００mg、粗）を与えた。
【０１５３】
ｈ：４−ブロモ−１−メチル−２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１Ｈ−イミダゾール
【化１０６】
2017501135.tif 000109
出発物質として４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２００mg、１．０５mmol）及び｛［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝トリフェニルホスファニウムクロリド（５０４mg、１．０５mmol）を用いて、実施例１ｃの記載と同様に調製して、茶色の固体として４−ブロモ−１−メチル−２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１Ｈ−イミダゾール（２１０mg、５２％）を与えた。MS: M/Z= ３８６．０ (M+H+)．
【０１５４】
ｉ：｛［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝トリフェニルホスファニウムクロリド
【化１０７】
2017501135.tif 000110
出発物質として４−ブロモ−１−メチル−２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１Ｈ−イミダゾール（１５０mg、０．３９mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０６mL、０．７８mmol）を用いて、実施例１０の記載と同様に調製して、黄色の固体として１−｛１−メチル−２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（８０mg、５２％）を与えた。MS: M/Z= ３９１．０ (M+H+)．
【０１５５】
ｊ：１−（１−メチル−２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４イル）ピロリジン−２−オン
【化１０８】
2017501135.tif 000111
出発物質として１−｛１−メチル−２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（８０mg、０．２１mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として１−（１−メチル−２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４イル）ピロリジン−２−オン（１４mg、１８％）を与えた。MS: M/Z= ３９３．０ (M+H+)．
【０１５６】
実施例２３
１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４イル）ピロリジン−２−オン
【化１０９】
2017501135.tif 000112
ａ：４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
【化１１０】
2017501135.tif 000113
出発物質として４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２００mg、０．７９mmol）及び｛［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝トリフェニルホスファニウムクロリド（３８０mg、０．７９mmol）を用いて、実施例１ｃの記載と同様に調製して、白色の固体として４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１８０mg、５０％）を与えた；MS: M/Z= ４５０ (M+H+)．
【０１５７】
ｂ：１−｛２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン
【化１１１】
2017501135.tif 000114
出発物質として４−ブロモ−２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１５０mg、０．３３５mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０５mL、０．６７mmol）を用いて、実施例１０の記載と同様に調製して、黄色の固体として１−｛２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（７０mg、４６％）を与えた；MS: M/Z= ４５２ (M+H+)．
【０１５８】
ｃ：１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４イル）ピロリジン−２−オン
【化１１２】
2017501135.tif 000115
出発物質として１−｛２−［（Ｅ）−２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エテニル］−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピロリジン−２−オン（７０mg、０．１５５mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、黄色の固体として１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４イル）ピロリジン−２−オン（１２mg、１７％）を与えた；MS: M/Z= ４５５ (M+H+)．
【０１５９】
実施例２４
１−（１−メチル−２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１３】
2017501135.tif 000116
ａ：６−ヨードピリダジン−３−アミン
【化１１４】
2017501135.tif 000117
水に５７％のヒドロイド酸（hydroid acid）を含む液体中（１１．６０１mL、１５５．０４mmol）、６−クロロピリダジン−３−アミン（２．５gm、１９．３８mmol）を含む溶液を１００℃まで加熱し、そして、１８時間続けた。反応物を室温に冷却し、そして、酢酸エチル（５mL）を添加した。懸濁液を２５℃で更に５分間激しく撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、黄色の固体結晶を得た。固体をメタノール（６０mL）にとり、そして、水酸化ナトリウム（０．９３gm、２３．２５６mmol）を添加した。懸濁液を１００℃で５分間加熱し、そして、再度２５℃に冷却した。反応塊を減圧下で濃縮し、そして、水で洗浄して、白色の固体として純６−ヨードピリダジン−３−アミン（２ｇ、４３％）を得た。LC-MS (ESI): ２２２ (M+1)．
【０１６０】
ｂ：６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化１１５】
2017501135.tif 000118
出発物質として６−ヨードピリダジン−３−アミン（５００mg、２．２６mmol）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（５５５mg、２．７mmol）を用いて、実施例２２ｂの記載と同様に調製して、茶色の粘着性固体として６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００mg、２７％）を与えた  MS: M/Z= ３２８ (M+H+)．
【０１６１】
ｃ：１−（１−メチル−２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１６】
2017501135.tif 000119
出発物質として１−（２−エチニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（３０mg、０．１６mmol）及び６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５７mg、０．１７mmol）を用いて、実施例１５ｃの記載と同様に調製して、黄色の固体として１−（１−メチル−２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（４mg、６％）を与えた。MS: M/Z= ３８９ (M+H+)．
【０１６２】
実施例２５
１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１７】
2017501135.tif 000120
ａ：４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド
【化１１８】
2017501135.tif 000121
出発物質として４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（８００mg、３．１８mmol）及びピロリジン−２−オン（０．５４mL、６．３５mmol）を用いて、実施例１５ａの記載と同様に調製して、白色の粘着性固体として４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（５０mg、７％）を与えた；MS: M/Z= ２５６ (M+H+)．
【０１６３】
ｂ：１−（２−エチニル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１９】
2017501135.tif 000122
出発物質として４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（９０mg、０．３５mmol）を用いて、実施例１５ｂの記載と同様に調製して、茶色の粘着性固体として１−（２−エチニル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（１８mg、２０％）を与えた；MS: M/Z= ２５２．２ (M+H+)．
【０１６４】
ｃ：１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１２０】
2017501135.tif 000123
出発物質として１−（２−エチニル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（１８mg、０．０７mmol）及び（６−ヨード−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２６mg、０．０８mmol）を用いて、実施例１５ｃの記載と同様に調製して、茶色の粘着性固体として１−（２−｛２−［３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エチニル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−２−オン（５mg、１５％）を与えた；MS: M/Z= ４５１ (M+H+)．
【０１６５】
実施例２６
Ｎ，３−ジメチル−６−｛２−［１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１２１】
2017501135.tif 000124
ａ：３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリド
【化１２２】
2017501135.tif 000125
３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（５ｇ、２６．０４mmol）のＤＣＭ（５０mL）溶液に、０℃の塩化オキサリル（２．５mL、２８．６４mmol）、続いて、アルゴン下、触媒量のＤＭＦ（０．１mL）を添加した。反応塊を２５℃で５時間撹拌した。反応の完了後、減圧下、窒素下で溶媒を除去して揮発分を除去し、そして、蒸発させて、白色の液体として３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリド（５．５ｇ、粗）を与えた。この粗物質を次の工程のために用いた。
【０１６６】
ｂ：３，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
【化１２３】
2017501135.tif 000126
３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボニルクロリド（５．５ｇ、２６．６mmol）のＤＣＭ（５０mL）溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２M、２６mL）、続いて、アルゴン下０℃のＴＥＡ（７．４mL、５２．１３mmol）を添加した。反応塊を２５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、そして、ＤＣＭ（２×３００mL）で抽出し、分離した有機層を水（２×１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、粗物質を得た。該粗物質を、ヘキサン中２０％ 酢酸エチルを用いるcombi-flashクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（３．２ｇ、６０％）を与えた。
【０１６７】
ｃ：３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド
【化１２４】
2017501135.tif 000127
２８％ 水酸化アルミニウム水溶液（１００mL）中３，６−ジクロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（６．６ｇ、３２．１９mmol）の溶液を封管にとり、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を０℃に冷却したところ、沈殿物が現れた。その後、得られた沈殿物を濾過し、そして、残渣をヘキサンで洗浄し、そして、乾燥させて、白色の固体として３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（２．２ｇ、５０％）を与えた。MS: M/Z= １８７ (M+H+)．
【０１６８】
ｄ：６−クロロ−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１２５】
2017501135.tif 000128
３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−メチルピリダジン−４−カルボキサミド（６．７ｇ、３６．０２mmol）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（４．３mL、３６．０２mmol）のジメトキシメタン（１００mL）溶液を、アルゴン下６０℃で１８時間加熱した。反応の完了後、２５℃に冷却し、次いで、減圧下で揮発分を蒸発させた。このようにして得られた粗残渣を、ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃで溶出する順相シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として６−クロロ−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（３ｇ、２８％）を与えた。MS: M/Z= ２９３ (M+H+)．
【０１６９】
ｅ：６−エテニル−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１２６】
2017501135.tif 000129
６−クロロ−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（３ｇ、１０．２７mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、この混合物に、２５℃のトリブチル（ビニル）スタンナン（３．９ｇ、１２．３２mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９４mg、０．５１４mmol）を添加した。混合物をアルゴンで１０分間再度脱気し、次いで、５時間かけて８０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、水（１００mL）で希釈し、そして、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機物を氷冷水（３×５０mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。得られた粗塊を、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃで溶出する順相シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として６−エテニル−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１．１ｇ、３８％）を与えた。MS: M/Z= ２８５ (M+H+)．
【０１７０】
ｆ：６−ホルミル−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１２７】
2017501135.tif 000130
ジオキサン（４４mL）及び水（１１mL）溶液中に、６−エテニル−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１．１ｇ、３．８７mmol）、四酸化オスミウム（４％水溶液、３０mg、０．９０mL、０．１２mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（３．３ｇ、１５．４mmol）、及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３７０mg、１．６３mmol）を含む溶液を、１２０℃で５時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ；残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で希釈し、そして、（２×１５０mL）水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、蒸発させて、粗物質を得た。得られた粗塊を、ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃで溶出する順相シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として６−ホルミル−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（８００mg、粗）を与えた。MS: M/Z= ２８６ (M+H+)．
【０１７１】
ｇ：６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１２８】
2017501135.tif 000131
出発物質として６−ホルミル−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（８００mg、２．７９mmol）を用いて、実施例２２ｅの記載と同様に調製して、６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（２４０mg、３０％）を与えた。MS: M/Z= ２８９ (M+H+)．
【０１７２】
ｈ：６−（クロロメチル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１２９】
2017501135.tif 000132
出発物質として６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（２４０mg、０．８４mmol）を用いて、実施例２２ｆの記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として６−（クロロメチル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１５０mg、５９％）を与えた。MS: M/Z= ３０７ (M+H+)．
【０１７３】
ｉ：｛［３−メチル−８−（メチルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝トリフェニルホスファニウムクロリド
【化１３０】
2017501135.tif 000133
出発物質として６−（クロロメチル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１５０mg、０．５０mmol）及びトリフェニルホスフィン（１９２mg、０．５８mmol）を用いて実施例１ａの記載と同様に調製して、オフホワイトの固体として｛［３−メチル−８−（メチルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝トリフェニルホスファニウムクロリド（３２０mg、粗）を与えた。MS: M/Z= ５３３ (M+H+)．
【０１７４】
ｊ：６−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エテニル］−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１３１】
2017501135.tif 000134
出発物質として４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（８５mg、０．４５mmol）及び｛［３−メチル−８−（メチルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝トリフェニルホスファニウムクロリド（２４０mg，０．４５mmol）を用いて、実施例５ａの記載と同様に調製して、黄色の固体として６−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エテニル］−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド）（９０mg、４５％）を与えた。MS: M/Z= ４４５．０ (M+H+)．
【０１７５】
ｋ：Ｎ，３−ジメチル−６−［（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エテニル］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１３２】
2017501135.tif 000135
出発物質として６−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エテニル］−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（６０mg、０．１４mmol）を用いて、実施例１０の記載と同様に調製して、白色の固体としてＮ，３−ジメチル−６−［（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エテニル］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（２０mg、３３％）を与えた。MS: M/Z= ４４８．０ (M+H+)．
【０１７６】
ｌ：Ｎ，３−ジメチル−６−｛２−［１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１３３】
2017501135.tif 000136
出発物質としてＮ，３−ジメチル−６−［（Ｅ）−２−［１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エテニル］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（２０mg、０．０５mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、オフホワイトの固体としてＮ，３−ジメチル−６−｛２−［１−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１４mg、６９％）を与えた。MS: M/Z=   ４５０．０ (M+H+)．
【０１７７】
実施例２７
Ｎ，３−ジメチル−６−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１３４】
2017501135.tif 000137
ａ：６−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エテニル］−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１３５】
2017501135.tif 000138
出発物質として４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１５０mg、６mmol）及び｛［３−メチル−８−（メチルカルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］メチル｝トリフェニルホスファニウムクロリド（３１８mg、０．６mmol）を用いて、実施例５ａの記載と同様に調製して、白色の固体として６−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エテニル］−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１５０mg、粗）を与えた；MS: M/Z= ５０６ (M+H+)．
【０１７８】
ｂ：Ｎ，３−ジメチル−６−［（Ｅ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エテニル］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１３６】
2017501135.tif 000139
出発物質として６−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エテニル］−Ｎ，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１１０mg、０．２２mmol）及びピロリジン−２−オン（０．０４mL、０．４４mmol）を用いて、実施例１０の記載と同様に調製して、オフホワイトの固体としてＮ，３−ジメチル−６−［（Ｅ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エテニル］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（７０mg、粗）を与えた；MS: M/Z= ５１０ (M+H+)．
【０１７９】
ｃ：Ｎ，３−ジメチル−６−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
【化１３７】
2017501135.tif 000140
出発物質としてＮ，３−ジメチル−６−［（Ｅ）−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エテニル］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（７０mg、０．１４mmol）を用いて、実施例１１の記載と同様に調製して、黄色の固体としてＮ，３−ジメチル−６−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド（１２mg、１７％）を与えた；ＭＳ：MS: m/z= ５１２ (M+H)+.
【国際調査報告】
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