(57)【要約】  本発明は緑内障及び他の眼内病態の治療用としてのα２アドレナリン受容体作動薬組成物及び方法を提供する。本発明の組成物及び方法で使用される好ましいα２作動薬はデクスメデトミジンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ．約０．０１２５％〜約０．１２５％（重量／体積）の濃度のα２アドレナリン受容体作動薬（但し、前記α２アドレナリン受容体はＬｏｇＰ値が２．０以上であり、α２アドレナリン受容体との結合親和性がα１アドレナリン受容体の９５０倍以上である。）と；
ｉｉ．低張塩又は滅菌水と；
ｉｉｉ．約２％〜約１２％（重量／体積）の濃度のシクロデキストリン、ポロキサマー又はポリオキシルアルキルと；
ｉｖ．増粘剤
を含有する医薬組成物であって、
前記医薬組成物が２５〜５００ｃｐｓの粘度を有しており、前記医薬組成物が治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である前記医薬組成物。
【請求項２】
前記α２アドレナリン受容体作動薬が約０．０３５％〜約０．１０％（重量／体積）の濃度のデクスメデトミジンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記塩が塩化ナトリウム、クエン酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩及びパモ酸塩から構成される群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記塩が塩化ナトリウムである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポビドン、アルギン酸、グアーガム、アラビアガム、Ｖｅｅｇｕｍ（Ｒ）、ゼラチン、キトサン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）、ローカストビーンガム、酸性ポリカルボフィル、デキストラン、ペクチン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びヒアルロン酸から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロースである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記カルボキシメチルセルロースが０．１％〜１．２５％（重量／体積）の濃度の高度ブレンドである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記シクロデキストリン、ポロキサマー又はポリオキシルアルキルが５％〜６％（重量／重量）の濃度範囲で存在する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
更に緩衝剤を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記緩衝剤がクエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ソルビン酸緩衝剤及び炭酸緩衝剤から構成される群から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記緩衝剤が４ミリモル〜１０ミリモルの濃度である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
更にＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）、キサンタンガム及びセルロース誘導体から構成される群から選択される粘膜付着剤を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｉ．約０．０１２５％〜約０．１２５％（ｗ／ｖ）の濃度のデクスメデトミジンと；
ｉｉ．約１％〜約１５％（ｗ／ｖ）の濃度のステアリン酸ポリオキシル４０、シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）から選択される界面活性剤と；
ｉｉｉ．約０．１０％〜約１．２５％（ｗ／ｖ）の濃度のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）と；
ｉｖ．約０．０２５％〜約０．９０％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ナトリウムと；
ｖ．約０．００７％〜約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ベンザルコニウムと；
ｖｉ．約０．００５％〜約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度の酸化防止剤を含んでもよく；
ｖｉｉ．約１ミリモル〜約１００ミリモルの濃度の緩衝剤を含んでもよい、
を含有する医薬組成物であって；
ｗ／ｖが重量／体積を表し、前記組成物のｐＨが約４．０〜約８．０であり、前記医薬組成物が治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である前記医薬組成物。
【請求項１４】
ｉ．デクスメデトミジンが約０．０６０％〜約０．０８７％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｉｉ．前記界面活性剤が約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度のステアリン酸ポリオキシル４０であり；
ｉｉｉ．カルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）が約０．８０％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｉｖ．塩化ナトリウムが約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｖ．塩化ベンザルコニウムが約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｖｉ．酸化防止剤が約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度で含まれてもよく；
ｖｉｉ．緩衝剤である、約１〜約５ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤が含まれてもよく、
前記組成物のｐＨが約６．０〜約７．０である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
更に約０．０１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含有する請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ｉ．デクスメデトミジンが約０．０６％〜０．０８７％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｉｉ．前記界面活性剤が約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）であり；
ｉｉｉ．カルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）が約０．９０％〜約１．２％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｉｖ．塩化ナトリウムが約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｖ．塩化ベンザルコニウムが約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｖｉ．酸化防止剤が約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度で含まれてもよく；
ｖｉｉ．緩衝剤である、約１〜約５ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤が含まれてもよく；
前記組成物のｐＨが約６．０〜約７．０である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
更に約０．１％〜約１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含有する請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ｉ．約０．０８０％（ｗ／ｖ）の濃度のデクスメデトミジンと；
ｉｉ．約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）と；
ｉｉ．約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のラウリル硫酸ナトリウムと；
ｉｉｉ．約０．０５％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のコカミドプロピルベタインと；
ｉｉｉ．約０．９０％〜約１．２％（ｗ／ｖ）の濃度のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）と；
ｉｖ．約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ナトリウムと；
ｖ．約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度のエチレンジアミン四酢酸ナトリウムと；
ｖｉ．約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ベンザルコニウムと；
ｖｉｉ．約１ミリモル〜約５ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤又はホウ酸緩衝剤を含有してもよい、
医薬組成物であって、ｗ／ｖが重量／体積を表し、前記組成物のｐＨが約６．０〜７．０であり、前記医薬組成物が治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である前記医薬組成物。
【請求項１９】
治療を必要とする患者における緑内障の治療方法であって、前記患者に請求項１に記載の医薬組成物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項２０】
治療を必要とする患者における後極眼神経変性病態の治療方法であって、前記患者に請求項１に記載の医薬組成物を投与する段階を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緑内障は眼圧（「ＩＯＰ」）上昇から視神経の血流低下までの多岐にわたる多因子疾患である。
【背景技術】
【０００２】
緑内障の要因としては多くの因子が挙げられているが、既存の緑内障治療薬はＩＯＰ下降効果が限られており、並びに／又は疲労感、意識低下、眼瞼アレルギー、局所アレルギー及び／もしくは発赤等の多数の副作用を伴う。
【０００３】
これらの副作用により、処方通りに服薬するという患者コンプライアンスも緑内障治療における大きな課題となっている。既存治療薬のこれらの副作用の多くと効力が最善ではないという事実はα作動薬投与によるアルファ−１（「α１」）受容体誘導の予期せぬ結果であると考えられている。
【０００４】
緑内障患者の４０％超はその眼圧の満足な制御を得るために２種類以上の薬物が必要である。これらのうちでは、Ｘａｌａｔａｎ（Ｒ）（ラタノプロスト；ＸａｌａｔａｎはＰｆｉｚｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  ＡＢの登録商標である。）、Ｔｒａｖａｔａｎ（Ｒ）（トラボプロスト；ＴｒａｖａｔａｎはＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧの登録商標である。）及びＬｕｍｉｇａｎ（Ｒ）（ビマトプロスト；ＬｕｍｉｇａｎはＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．の登録商標である。）を含むプロスタグランジン／プロスタノイドが高眼圧症の目（２１ｍｍＨｇ以上）における一般的に３０％を上回る顕著なＩＯＰ下降と経ぶどう膜強膜流出の長期改善により第一選択薬である。効果を最大にするためには、これらの２種類の薬物が異なる作用機序をもつようにすべきである。
【０００５】
公知アルファ−２（α２）アドレナリン受容体作動薬であるブリモニジンは一般的に高眼圧症の目で約２０〜２５％、正常眼圧の目（２１ｍｍＨｇ未満）で６〜１８％の中等度ピークＩＯＰ下降をもたらす。そのピーク効果は点眼から２時間以内に現れ、その効果持続時間は一般的に１２時間未満であり、その中等度効力を生じるには通常では１日２〜３回の投与が必要である。ブリモニジンはプロスタグランジン／プロスタノイドによる経ぶどう膜強膜流出強化を補強して効果を増大する房水排出作用機序をもつ主要な第二選択薬の１種であるが、β遮断薬や炭酸脱水酵素阻害薬等の他の第二選択緑内障薬と大差ない。現時点でブリモニジンはクロニジン（即ち全身性低血圧及び／又は徐脈の症例数が少ない）、アプラクロニジン（即ちタキフィラキシーの症例数が少ない）及びデクスメデトミジン（即ち全身意識低下が起こりにくく、ＩＯＰ下降効力が大きい）を含む従来の作動薬と比較してより安全及び／又は有効であることが証明されている唯一の市販α２作動薬である。しかし、ブリモニジンは使用者の１０〜２５％で結膜充血（即ち発赤）、眼瞼炎、アレルギー、結膜浮腫、結膜濾胞、異物感、灼熱感又は霧視等の実質的な局所副作用を誘発する可能性がある。これらの副作用は最近のブリモニジン製剤では若干ながら改善され、その結果、濃度が多少低下し、ｐＨがアルカリ性になるほど眼内吸収が増加した（Ａｌｐｈａｇａｎ（Ｒ）Ｐ，ＡｌｐｈａｇａｎはＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．の登録商標である。）。一般に、ブリモニジン、クロニジン及びデクスメデトミジンを含むα２作動薬は循環系に吸収されると実質的な全身作用を誘発し、具体的には疲労感を増し、血圧を下げ（即ち低血圧）、心拍数を減らす（即ち徐脈）ことが知られている。更に、多くのα２作動薬、特にクロニジンやデクスメデトミジン等の高親油性薬物は血液脳関門を通過し易いため、強力な鎮静作用を引き起こす。特にデクスメデトミジンは強力な静脈内鎮静剤であり、また、全α２作動薬に共通して眠気、息切れ、浮動性めまい、頭痛、高血圧、徐脈及び抑鬱気分等の副作用がその全身吸収度に応じて発生する。特にブリモニジンは患者の優に１０％超で局所眼瞼及び結膜アレルギー、乾燥並びに発赤を生じる。これらの副作用はブリモニジンに対するコンプライアンスが最善に達しない一因となり、この点も治療にマイナスの影響を与えている。
【０００６】
正常眼圧と人工的に眼圧を上昇させたウサギでｐＨ６．４〜６．５のリン酸緩衝液に配合したデクスメデトミジンが試験されている。米国特許第５，３０４，５６９号（Ｌａｍｍｉｎｔａｕｓｔａ）は０．０２％のデクスメデトミジンを正常眼圧のウサギで使用した結果、投与していない側（反対側）の目と投与した側の目で同等の降圧（１００％）を生じ、即ち全身吸収が多いことを示す公知副作用を生じたと記載している。Ｖａｒｔｉａｉｎｅｎらは０．０５％のデクスメデトミジンを正常眼圧のウサギに投与すると、４．７５ｍｍＨｇの降圧を生じ、ピーク効果は約２時間で現れることを実証している（Ｉｎｖ  Ｏｐｈ．＆  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，Ｍａｙ  １９９２，Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｂｂｉｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｒｍａｌ  ｏｒ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅｓ  Ｖａｒｔｉａｉｎｅｎ  ｅｔ．ａｌ．）。０．１０％ブリモニジン酒石酸塩溶液とデクスメデトミジンを正常眼圧のウサギで使用して比較した結果、ピークはブリモニジンのほうが高く、約６．２ｍｍＨｇであり、ピークの持続時間は約３時間でデクスメデトミジンの２時間よりも長く、全身吸収はブリモニジンのほうが少なく、投与した側の目に対する反対側（即ち投与していない側の目）のＩＯＰ下降はデクスメデトミジンの約１００％に対して僅かに約１０％であることが実証されている（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２１−７７０，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ  ｔａｒｔｒａｔｅ  ０．１％，Ａｌｌｅｒｇａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。ブリモニジンは副作用プロファイルが最善ではなく、プロスタグランジン／プロスタノイドに比較して効力が劣るにも拘わらず、この目的に意図された他の全α２作動薬に比較してＩＯＰ下降に優れ且つ全身副作用の危険が著しく少ないことが実証されているという理由から、２０年以上にわたって唯一の市販α２作動薬であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，３０４，５６９号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｉｎｖ  Ｏｐｈ．＆  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，Ｍａｙ  １９９２，Ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｒａｂｂｉｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｏｒｍａｌ  ｏｒ  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅｓ  Ｖａｒｔｉａｉｎｅｎ  ｅｔ．ａｌ．
【非特許文献２】Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２１−７７０，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ  ｔａｒｔｒａｔｅ  ０．１％，Ａｌｌｅｒｇａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、全身吸収が少なく、α１受容体の交差活性化があったとしても僅少であり、眼内滞留が改善され、ＩＯＰ下降と持続時間の効果が大きく、灼熱感、刺痛感、意識低下及び発赤等の従来のα２作動薬の副作用が著しく軽減又は解消された緑内障治療用の新規α２作動薬製剤が必要とされている。また、患者のノンコンプライアンス率を低下させるには目の発赤軽減と美的に好ましい白味の強い色調の両面による美的外観の改善が重要であると思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効な組成物及び方法を提供する。意識低下を防ぎ、発赤を解消又は軽減し、眼アレルギーを解消又は軽減し、眼圧を有意に下降させるように本発明の組成物を製剤化することが好ましい。
【００１１】
一部の実施形態において、本発明の組成物は目の美白作用ももつことができる。前記組成物は上記利点の全てを備えると共に神経保護効果ももち、虚血性視神経症、糖尿病性網膜症、眼虚血、網膜血管虚血及び他の視神経症等の神経変性病態、特に視神経層又はその付近の網膜神経節細胞及び／又は軸索を冒す病態の治療を含めて視神経保護に使用できることが最も好ましい。
【００１２】
本発明は好ましくはＬｏｇＰが２．５以上であり且つ製剤のｐＨと最適な緩衝に基づく局所親油性範囲が（ＬｏｇＤ値としてｐＨに相関して表した場合に）０．７３〜３．０８となり得る親油性度で眼内浸透を最適化するように製剤化された高度に選択的なα２作動薬を利用してα２作動薬の角膜透過を最適化する。更に、本発明の改良型製剤はα１作動薬活性を低下させると共に全身吸収を抑制でき、より親油性の高い局所用α２作動薬となる。
【００１３】
本発明の好ましい組成物は選択的α２アドレナリン受容体作動薬を利用する。
【００１４】
本発明の安全性と有効性には好ましい実施形態の所定の流動学的性質が重要であることが判明した。特に、本発明の製剤は薬物が局所的に存在する各瞬目サイクルで非常に高い比の低剪断力（瞬目間の数秒以内に生じる高い粘度と弾性率）の期間から非常に高剪断力の瞬目期（何分の１秒かの間の低い粘度と弾性率）への迅速な推移を誘発及び維持することが分かった。
【００１５】
更に、瞬目間では、一旦投与したら、霧視を防ぐために十分に薄い平衡状態に涙膜／製剤の表面厚さを維持する必要がある。
【００１６】
前記製剤は以下の非ニュートン型特徴をもつと好ましいことが分かった。
１）約１５０ｃｐｓ以上の点眼時初期粘度を生じ、一時的平衡により数十秒間だけ霧視が続いた後、粘度は平衡状態となり、最高粘度が点眼時初期粘度の最大で２分の１となるように低剪断力から高剪断力への非ニュートン型変化を示す；
２）点眼時の一時的平衡後に瞬目間では低剪断力下で１〜２秒以内に約６：１以上の比で上記１）のような粘度上昇変化を生じ、各瞬目の高剪断力の開始から何分の１秒かの間に好ましい１実施形態では各瞬目サイクルで少なくとも７０ｃｐｓから１０ｃｐｓ以下まで低下する；
３）各サイクルの低剪断力下の瞬目間の期間では１〜２秒以内に弾性率が約２００〜１０００倍、より好ましくは少なくとも２０００倍、更に好ましくは少なくとも４０００倍に増加し、瞬目期ではこのような弾性率は１００未満、好ましくは１０未満、より好ましくは約０である；
４）点眼時に１分以内、好ましくは３０秒以内にほぼ正常涙膜の涙膜厚さとなり、その後、各サイクルの瞬目間の低剪断力下の厚さの増加は約１０μｍ以下、好ましくは約５μｍである；
５）前記製剤は過度の刺痛感もしくは不快感、コンプライアンス低下又は許容できない眼表面毒性を生じない；
６）但し、選択される添加剤は特に薬物吸収を妨げないもの又は特に活性成分の活性を低下させないものとする。
【００１７】
好ましい１実施形態において、本発明は驚くべきことに緑内障の治療にブリモニジンよりも著しく有効であることが判明した新規デクスメデトミジン製剤を提供する。これらの本発明の新規製剤は以下の特徴の一部又は全部を共有する。
ａ）α１アドレナリン受容体に比較してα２アドレナリン受容体への選択性が高く、例えば１０００：１以上、より好ましくは１５００：１以上、更に好ましくは２０００：１以上である；
ｂ）眼内ｐＨが７．４で平衡状態にあるときのＬｏｇＰにより表した眼内親油性度が高く、生理的ｐＨにおけるオクタノール／水分配係数ＬｏｇＰは約１．５〜４．０、より好ましくは約２．５０〜３．５０である；
ｃ）特定濃度範囲のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）（ＣａｐｔｉｓｏｌはＣｙｄｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの登録商標である。）等のアニオン性シクロデキストリン、他のシクロデキストリン、又はポロキサマーやポリオキシルアルキル等の他の非イオン性界面活性剤と、１種以上の特定の増粘剤（「ゲル化剤」と言う場合もある）を含有する。
【００１８】
１実施形態において、本発明は、
ｉ．約０．０１２５％〜約０．１２５％（重量／体積）の濃度のα２アドレナリン受容体作動薬（但し、前記α２アドレナリン受容体はＬｏｇＰ値が２．０以上であり、α２アドレナリン受容体との結合親和性がα１アドレナリン受容体の９５０倍以上である。）と；
ｉｉ．低張塩又は滅菌水と；
ｉｉｉ．２％〜１２％（重量／体積）以下の濃度のシクロデキストリン又はポロキサマー又はポリオキシルアルキルと；
ｉｖ．増粘剤
を含有する医薬組成物を提供し、
前記医薬組成物は粘度が２５〜５００ｃｐｓであり、
前記医薬組成物は治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である。
【００１９】
好ましいα２アドレナリン受容体作動薬はデクスメデトミジンである。
【００２０】
デクスメデトミジンは約０．０３５％〜０．１２％（重量／体積）の濃度が好ましく、より好ましくは約０．０３５％〜約０．１０％、より好ましくは約０．０５０％〜０．１０％、更に好ましくは約０．０６０％〜０．０８７％の濃度である。
【００２１】
１実施形態において、前記塩は塩化ナトリウム、クエン酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩及びパモ酸塩から構成される群から選択される。
【００２２】
前記塩は塩化ナトリウム（例えば生理食塩水）が好ましい。
【００２３】
１実施形態において、前記増粘剤はカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポビドン、アルギン酸、グアーガム、アラビアガム、Ｖｅｅｇｕｍ（Ｒ）（ＶｅｅｇｕｍはＶａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ，ＬＬＣの登録商標である。）、ゼラチン、キトサン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）（ＣａｒｂｏｐｏｌはＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．の登録商標である。）、ローカストビーンガム、酸性ポリカルボフィル、デキストラン、ペクチン、グリセリン、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸及びその組合せから選択される。
【００２４】
好ましい１実施形態において、前記増粘剤はカルボキシメチルセルロースである。前記カルボキシメチルセルロースは０．１％〜１．２５％（重量／体積）の濃度の高度ブレンドがより好ましい。
【００２５】
好ましくは、前記シクロデキストリン、ポロキサマー又はポリオキシルアルキルは３％〜１０％（重量）、より好ましくは５％〜６％（重量）の濃度範囲で存在する。
【００２６】
好ましくは、前記シクロデキストリンはα、β又はγ鎖シクロデキストリンから選択され、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、より好ましくはβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ））から構成される群から選択され、前記ポロキサマーはポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８及びその組合せから構成される群から選択され、前記ポリオキシルアルキルはステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル３５ヒマシ油、及び／又はポリオキシル４０硬化ヒマシ油から構成される群から選択される。
【００２７】
１実施形態において、前記医薬組成物は更に、限定されないが、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ソルビン酸緩衝剤及び炭酸緩衝剤から構成される群から選択することができる緩衝剤を含有していてもよい。
【００２８】
１実施形態において、前記緩衝剤は１ｍＭ〜１００ｍＭ、好ましくは４ミリモル〜１０ミリモルの濃度である。
【００２９】
１実施形態において、前記医薬組成物のα２作動薬はオクタノール／水分配係数ＬｏｇＤが約０．７０〜約２．９８、又は好ましくは約１．２５〜２．５０である。
【００３０】
１実施形態において、本発明の医薬組成物は更に約０．０５％〜約１０％（重量／体積）の濃度で存在することができる粘膜付着剤を含有していてもよい。
【００３１】
１実施形態において、前記粘膜付着剤はＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）、キサンタンガム及びセルロース誘導体から構成される群から選択される。
【００３２】
本発明は更に治療を必要とする患者における緑内障及び／又は後極眼神経変性病態及び／又はドライアイの治療方法として、前記患者に本発明の医薬組成物を投与する段階を含む方法も提供する。
【発明の効果】
【００３３】
驚くべきことに、非ニュートン型増粘剤であるカルボキシメチルセルロースの水中１％＝２，５００ｃｐｓという非常に高粘度を利用するにも拘わらず、非常に好ましい粘度範囲となり、初期投与時に粘度は点眼時で僅か約１５０ｃｐｓであり、更に数十秒で約５０〜１００に推移して平衡状態となり、この一時的平衡期間の終わりに非ニュートン型の状態となり、高剪断下では３０ｃｐｓ未満、大半の場合には２０ｃｐｓ未満となり、低剪断下では３０ｃｐｓ超、大半の場合には５０〜７０ｃｐｓ超となった。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
定義
「α１アドレナリン受容体」なる用語はＧｑヘテロ三量体Ｇタンパク質と共役したＧタンパク質共役型受容体（「ＧＰＣＲ」）を意味する。
【００３５】
「α２アドレナリン受容体」なる用語はＧｉヘテロ三量体Ｇタンパク質と共役したＧＰＣＲを意味する。
【００３６】
「選択的α２アドレナリン受容体作動薬」なる用語はα２アドレナリン受容体との結合親和性がα１アドレナリン受容体の１０００倍以上、より好ましくは１５００倍以上である全α２アドレナリン受容体作動薬を包含する。この用語は選択的α２アドレナリン受容体作動薬の医薬的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ及び他の誘導体も包含する。
【００３７】
「デクスメデトミジン」なる用語はデクスメデトミジン塩、エステル、プロドラッグ及び他の誘導体を無制限に包含する。
【００３８】
「プロドラッグ」なる用語は生理的条件下で生物学的に活性な化合物に変換することが可能な化合物を意味する。
【００３９】
本願で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の組合せから直接又は間接的に得られる全製剤を包含する意味である。
【００４０】
「治療する」及び「治療」なる用語はこのような用語が適用される疾患、障害もしくは病態、又はこのような疾患、障害もしくは病態の１種以上の症状を好転、緩和、抑制又はその進行を遅らせることを意味する。
【００４１】
「予防する」及び「予防」なる用語はこのような用語が適用される疾患、障害もしくは病態、又はこのような疾患、障害もしくは病態の１種以上の症状に罹患する可能性を減らすための予防的使用を意味する。１００％の予防の可能性を達成する必要はなく、このような疾患、障害又は病態に罹患する危険を減らす少なくとも部分的な効果を達成すれば十分である。
【００４２】
「重大な副作用」なる用語は治療の実質的な副作用を意味し、少なくともａ）患者が意識低下していると感じ、機能が低下するような患者の意識低下又はｂ）充血による患者の目の発赤の見て分かるほど顕著な亢進を含む。
【００４３】
「薬物性」なる用語は特に局所経眼又は経鼻送達後のα１作動薬局所投薬の炎症性後遺症（例えば血管拡張亢進や充血の発生）を意味し、重症度の低いものを「反動」と言う。
【００４４】
ポロキサマー４０７及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ）Ｆ１２７（ＰｌｕｒｏｎｉｃはＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。）なる用語は同義に使用する。
【００４５】
特に指定しない限り、全百分率は重量／体積である。
【００４６】
本発明に適した非イオン性界面活性剤としては、シクロデキストリン、ポリオキシルアルキル、ポロキサマー又はその組合せが挙げられ、更にポリソルベート等の他の非イオン性界面活性剤との組合せでもよい。好ましい実施形態としては、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられ、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、イオン電荷を含んでもよく（例えばアニオン性）β−シクロデキストリンもしくはその酪酸塩（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ））、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（「ＨＰβＣＤ」）、ポリオキシル３５ヒマシ油及びポリオキシル４０硬化ヒマシ油又はその組合せも挙げられる。更に、眼科用に適合可能な他の非イオン性界面活性剤で代用しても同様の製剤利点が得られ、限定されないが、ポロキサマー、ポロキサマー１０３、ポロキサマー１２３、ポロキサマー１２４、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８及びポロキサマー３３８、任意ポロキサマー類縁体もしくは誘導体、ポリソルベート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、任意ポリソルベート類縁体もしくは誘導体、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、γ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルもしくはグルコシル−β−シクロデキストリン、任意シクロデキストリン類縁体もしくは誘導体、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート類縁体もしくは誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン（２００）、ポリオキシプロピレングリコール（７０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキソール、ステアリン酸ポリオキシル、ノノキシノール、オクチルフェノールエトキシレート、ノニルフェノールエトキシレート、カプリオール、ラウログリコール、ＰＥＧ、Ｂｒｉｊ  ３５、ラウリン酸グリセリル、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド又はセチルアルコール等の非イオン性界面活性剤；あるいはパルミトイルカルニチン、コカミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ誘導体であるコカミドプロピルベタイン（「ＣＡＰＢ」）ないしトリメチルグリシン／ベタイン、Ｎ−２−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−２−アセトアミドイミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、２−［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオール（Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ）、３−シクロヘキシルアミノ−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−シクロヘキシルアミノ−１−エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＤＩＰＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスル���ン酸（ＭＥＳ）、４−（Ｎ−モルホリノ）ブタンスルホン酸（ＭＯＢＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）、１，４−ピペラジンビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（ＰＯＰＳＯ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）、２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオール（Ｔｒｉｓ）、チロキサポール及びＳｐａｎ（Ｒ）２０−８０（ＳｐａｎはＵｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．の登録商標である。）等の両性イオン性界面活性剤の１種以上が挙げられる。所定の実施形態では、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（「ＳＬＳ」）又はその組合せ等のアニオン性界面活性剤を添加することが好ましい。
【００４７】
本発明の実施形態
本発明は治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効な組成物及び方法を提供する。意識低下を防ぎ、発赤を解消又は軽減し、眼アレルギーを解消又は軽減すると共に、眼圧を有意に下降させるように本発明の組成物を製剤化することが好ましい。
【００４８】
１実施形態において、前記塩は塩化ナトリウム、クエン酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩及びパモ酸塩から構成される群から選択される。
【００４９】
前記塩は塩化ナトリウム（例えば生理食塩水）が好ましい。
【００５０】
１実施形態において、前記増粘剤はカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポビドン、アルギン酸、グアーガム、アラビアガム、Ｖｅｅｇｕｍ（Ｒ）、ゼラチン、キトサン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）、ローカストビーンガム、酸性ポリカルボフィル、デキストラン、ペクチン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びヒアルロン酸から選択される。
【００５１】
好ましい１実施形態において、前記増粘剤はカルボキシメチルセルロースである。
【００５２】
好ましくは、前記シクロデキストリン、ポロキサマー又はポリオキシルアルキルは３％〜１０％（重量）、より好ましくは５％〜６％（重量）の濃度範囲で存在する。
【００５３】
好ましくは、前記シクロデキストリンはα、β又はγ鎖シクロデキストリン、より好ましくは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、更に好ましくはＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）等のβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体から構成される群から選択され、前記ポロキサマーはポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８から構成される群から選択され、前記ポリオキシルアルキルはステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル３５ヒマシ油及び／又はポリオキシル４０硬化ヒマシ油から構成される群から選択される。なお、他のポロキサマー、ポリオキシルアルキル及び／又はその組合せも本発明の目的に使用することができる。
【００５４】
当然のことながら、本発明及び本願に記載する最適製剤は一面において全身循環と副作用を最小限に抑えながら最大の眼内吸収を達成するようにデクスメデトミジンの角膜滞留時間及び透過性を最大にすることを目的とする。これらの副作用としては、限定されないが、意識低下、霧視及び／又は不快感（例えば刺痛感）が挙げられる。
【００５５】
先行技術はデクスメデトミジンがＩＯＰを下降できるとしているが、意識低下等の副作用を生じない濃度及び処方のデクスメデトミジンについて出願人が認識できるような説明はない。
【００５６】
本発明では、製剤が全身吸収されずに十分な角膜放出及び滞留を実現することが必要であるため、瞬目の高剪断力時と低剪断力時に製剤の粘度が推移することが重要である。本願に例示する製剤の成分と濃度は最も良く分かっている例であるが、全てを網羅しているという意味ではない。
【００５７】
本発明の製剤は以下の非ニュートン型特徴をもつと好ましいことが分かった。
１）瞬目間では低剪断力下で１〜２秒以内に少なくとも約５〜２０：１の比の粘度上昇を生じ、各瞬目の何分の１秒かの間に好ましい１実施形態では各瞬目サイクルで少なくとも５０ｃｐｓから１０ｃｐｓ以下まで低下する；
２）各サイクルの低剪断力下の瞬目間の期間では１〜２秒以内に弾性率が約１００〜１０００倍、より好ましくは少なくとも２０００倍に増加し、瞬目期ではこのような弾性率は１００未満、好ましくは１０未満、より好ましくは約０である；
３）点眼時に１分以内、好ましくは３０秒以内にほぼ正常涙膜の涙膜厚さとなり、その後、各サイクルの瞬目間の低剪断力下の厚さの増加は約１０μｍ以下、好ましくは約５μｍである；
４）前記製剤は過度の刺痛感もしくは不快感、コンプライアンス低下又は許容できない眼表面毒性を生じない；
５）但し、選択される添加剤は特に薬物吸収を妨げないもの又は特に活性成分の活性を低下させないものとする；
６）好ましい１実施形態において、約３％〜約１０％、好ましくは約５〜６％のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）、ポロキサマー４０７又はステアリン酸ポリオキシル４０と、０．０２５％のＮａＣｌと、０．７５％〜１．２５％の高度ブレンドカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から構成される溶液は従来認められている局所又は全身有害事象を生じずに従来の如何なるα２作動薬よりも低濃度で著しく良好なＩＯＰ下降を実現するために角膜滞留、角膜薬物放出と全身吸収の抑制の両面で必要な流動学的条件を提供した。
【００５８】
特に驚くべき点として、上記製剤は点眼時に高粘度を生じるが、数十秒で粘度が平衡状態となり、高剪断下では３０ｃｐｓ未満まで、低剪断下では３０ｃｐｓを優に上回るまでとなる。その結果、点眼時の鼻涙管への排液が減ると同時に、瞬目間及び各瞬目時の鼻涙管への押し出し及び排液が減り、好ましい１実施形態における増粘剤であるＣＭＣは実際に１％＝２，５００ｃｐｓであり、約０．８０％（ｗ／ｖ）である。
【００５９】
同様に驚くべき予想外の点であり、最適な角膜吸収と全身吸収抑制に重要な点として、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）を使用する場合にはポロキサマー又はポリオキシルアルキルの使用時に０．８０％（ｗ／ｖ）で認められると同様の流動学的性質を維持するためにＣＭＣを約０．９０％〜約１．２％（ｗ／ｖ）の範囲まで増量すると好ましい。
【００６０】
特定の理論に拘泥又は限定する意図はないが、点眼時の１５０ｃｐｓ以上の高粘度は数十秒で１００ｃｐｓ未満となって平衡状態となった後、非ニュートン型性質を示し、瞬目間では比較的高剪断力から比較的低剪断力へと性質が逆になるため、瞬目間では粘度と弾性率が急激に著しく上昇し、瞬目時には何分の１秒かの高剪断力の間に急激に著しく低下するので、１）最適な角膜滞留時間となり、２）涙膜の厚さが薄いのでよく見え、３）各瞬目時の粘度を約２０ｃｐｓ以下にすることができるのでよく見え、４）点眼時に初期高粘度を生じ、点眼時に正常な多量の鼻涙管吸収が抑制されると共に、瞬目間では非ニュートン型の高倍率の粘度上昇が生じ、瞬目サイクル中の鼻涙管への押し出しが更に遅れ、鼻涙管吸収が減ると考えられる。鼻涙管を経由する鼻甲介への薬物送達を阻止し、瞬目サイクル中に視界を損なわずに循環に戻すためには、角膜滞留時間の延長に加え、数秒で低剪断力から非常に高い粘度と高い弾性率に推移させれば十分である。特に理論に拘泥する意図はないが、デクスメデトミジン又は他の同様のα２作動薬等の高親油性薬物は本発明の製剤のミセル平衡状態のミセル内の非極性内側セルの内部に取込まれるのでこのような構造では極性外側シェルにより遮蔽され、溶液中を自由に浮遊する薬物に比較して親油性血管内皮による吸収が減るとも考えられる。眼科用薬物送達基剤のこれらの特徴はあらゆる可溶性の治療用又は緩和用眼科用活性薬物が最適な視覚、快適さ、効力及び安全性を達成するのに適していると考えられる。
【００６１】
好ましい１実施形態において、本発明は、
ｉ．約０．０１２５％〜約０．１２５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０３５％〜約０．１０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約０．０６０％〜約０．０８７％（ｗ／ｖ）の濃度のデクスメデトミジンと；
ｉｉ．約１％〜約１５％（ｗ／ｖ）の濃度のステアリン酸ポリオキシル４０、シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）から選択される界面活性剤、より好ましくは約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度のステアリン酸ポリオキシル４０又はＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）と；
ｉｉｉ．前記界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル４０である場合には約０．１０％〜約１．２５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．８０％、前記界面活性剤がＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）である場合には０．９０％〜約１．２％（ｗ／ｖ）の濃度のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）と；
ｉｖ．約０．０２５％〜約０．９０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．２５％〜約０．５０％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ナトリウムと；
ｖ．約０．００７％〜約０．０２％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＫ」）と；
ｖｉ約０．００５％〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度の酸化防止剤を含んでもよく、好ましくは約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度のエチレンジアミン四酢酸ナトリウムである前記酸化防止剤と；
ｖｉｉ．約１ミリモル〜約１００ミリモルの濃度の緩衝剤を含んでもよく、好ましくは約１〜約５ミリモルのリン酸又はホウ酸緩衝剤、より好ましくは約２〜約４ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤を含有しており；
ｖｉｉｉ．ｐＨが約４．０〜約８．０、好ましくは約６．０〜約７．０である医薬組成物に関し、
前記医薬組成物は治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である。
【００６２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
ｉ．約０．０６０％〜約０．０８７％（ｗ／ｖ）の濃度のデクスメデトミジンと；
ｉｉ．約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度のステアリン酸ポリオキシル４０と；
ｉｉｉ．約０．８０％（ｗ／ｖ）の濃度のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）と；
ｉｖ．約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ナトリウムと；
ｖ．約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ベンザルコニウム；
ｖｉ．約０．０１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．５０％（ｗ／ｖ）の濃度のラウリル硫酸ナトリウムと；
ｖｉｉ．約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度のＥＤＴＡが含まれてもよく；
ｖｉｉｉ．約１〜約５ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤を含有する医薬組成物が含まれてもよく、
前記組成物のｐＨは約６．０〜約７．０である。
【００６３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
ｉ．約０．０６％〜０．０８７％（ｗ／ｖ）の濃度のデクスメデトミジンと；
ｉｉ．約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）と；
ｉｉｉ．約０．９０％〜約１．１％（ｗ／ｖ）の濃度のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）と；
ｉｖ．約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ナトリウムと；
ｖ．約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ベンザルコニウムと；
ｖ．約０．１％〜約１．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．５０％（ｗ／ｖ）の濃度のラウリル硫酸ナトリウムと；
ｖｉ．約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度の酸化防止剤が含まれてもよく；
ｖｉｉ．約１〜約５ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤を含有する医薬組成物が含まれてもよく；
前記組成物のｐＨは約６．０〜約７．０である。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、
ｉ．約０．０８０％（ｗ／ｖ）の濃度のデクスメデトミジンと；
ｉｉ．約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度のＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）と；
ｉｉ．約０．５ｗ／ｖの濃度％のラウリル硫酸ナトリウムと；
ｉｉｉ．約０．０５％〜約０．５ｗ／ｖの濃度％のコカミドプロピルベタインと；
ｉｉｉ．約０．９０％〜約１．１％（ｗ／ｖ）、好ましくは１．０５％（ｗ／ｖ）の濃度のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）と；
ｉｖ．約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ナトリウムと；
ｖ．約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度のエチレンジアミン四酢酸ナトリウムと；
ｖｉ．約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ベンザルコニウムを含有する医薬組成物に関し；
前記ｗ／ｖは重量／体積を表し、前記医薬組成物は治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である。
【００６５】
１実施形態において、前記医薬組成物は更にクエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ソルビン酸緩衝剤及び炭酸緩衝剤から構成される群から選択することができるｐＨ約５．５〜約７．５の緩衝剤を約１ミリモル〜約５ミリモル、好ましくは約２ミリモル〜約４ミリモルの濃度で含有していてもよい。
【００６６】
１実施形態において、前記医薬組成物の全体的なｐＨは約６．０〜７．０である。
【００６７】
１実施形態において、前記医薬組成物のα２作動薬はオクタノール／水分配係数ＬｏｇＤが約０．７０〜約２．２０であり、好ましくは約１．２５〜２．００である。
【００６８】
１実施形態において、本発明の医薬組成物は更にＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）、キサンタンガム及びセルロース誘導体から構成される群から選択することができる粘膜付着剤を含有していてもよい。なお、他のガム類及び／又はゲル類及び／又は増粘剤も本発明の目的に使用することができる。
【００６９】
１実施形態において、前記粘膜付着剤は約０．５％〜約１．０％（重量／体積）の濃度である。
【００７０】
本発明の製剤は更に角膜透過促進剤等の他の成分も含有していてもよい。
【００７１】
本発明は治療を必要とする患者における緑内障及び／又は後極眼神経変性病態の治療方法として、前記患者に本発明の医薬組成物を投与する段階を含む方法も提供する。
【００７２】
また、本発明の組成物は視神経保護、網膜神経節細胞神経保護、網膜内網状層におけるα２作動薬濃度の増加、及び付加的な神経保護効果を提供することができる。前記組成物は更に、内皮細胞が存在しており、ヒトではα２ａ受容体が存在すると考えられている小柱網からの流出を増加させることもできる。
【００７３】
更に、本発明の方法及び組成物は処置を必要とする対象における目の発赤を軽減するため、及び／又は目の白さを増すために使用してもよい。
【００７４】
上記成分の特定の組合せを使用した予想外の結果
驚くべきことに、発見された範囲と組合せは最も有効であることが判明した。先行技術によると、デクスメデトミジンと同様に親油性のα２作動薬であるクロニジンについて認められていたように、デクスメデトミジンは低親油性のブリモニジン又はアプラクロニジンよりも劣る緑内障薬であると予想されていた。
【００７５】
更に、ポロキサマーを単独で使用した場合には濃度に関係なく効力増加の点で本発明の目的に無効であるのみならず、緩衝剤の添加の有無やｐＨに関係なく、局所投与時に中等度〜重度の刺痛感を生じることが判明した。
【００７６】
ポロキサマー、ポリオキシルアルキル又はシクロデキストリンの濃度は、室温でゲル化作用を生じて角膜滞留を延長するが、点眼時に数分間以上の実質的な持続的霧視も伴うことが分かっている１５％〜２５％の範囲内、及び／又は浸透圧昇圧剤の生理的範囲にすべきであると予想されていた。しかし、ポロキサマー、ポリオキシルアルキル又はシクロデキストリンは本発明の組合せでは１２％以下、好ましくは３％超且つ１０％未満で存在する場合に有効であることが分かった。ポロキサマー、ポリオキシルアルキル又はシクロデキストリンが１５％以上又は２％を大きく下回る濃度で存在する場合には、前記組成物は驚くべきことに効力が低いか又は無効である。
【００７７】
同じく驚くべき予想外の点として、試験した実施形態では、ポロキサマー、ポリオキシルアルキル又はシクロデキストリンの代わりにＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９５４及び／又はキサンタンガム等の他のゲル化剤を使用することができなかった。これらの物質は相互に代替可能であると予想されていた。
【００７８】
更に、増粘剤の使用濃度が低過ぎると、驚くべきことに副作用が増し、効力が低下したので、本発明の製剤内で粘度を１００分の１以下まで低下させ、好ましい１実施形態の初期点眼時に２，５００ｃｐｓの１％ＣＭＣ水溶液が約１００〜２５０ｃｐｓとなるようにする。増粘剤を単独で使用する（即ちポロキサマー、ポリオキシルアルキル又はシクロデキストリンを添加しない）と、製剤の効果が著しく低下し、点眼時の霧視が長引き、全身吸収が増し、一般に効力が低下し、副作用が増すことも分かった。最も驚くべき点として、０．８０％（ｗ／ｖ）のＣＭＣ（１％＝２，５００ｃｐｓ）等の好ましい増粘剤のこのような高粘度の結果として、点眼時の製剤の約１００ｃｐｓから数十秒後に高剪断下（瞬目時）で約１５ｃｐｓ、低剪断下（瞬目間）で約５０〜７０ｃｐｓまでというこのような劇的な平衡と非ニュートン型の利点が得られ、滞留時間が延長すると共に鼻涙管への排液が減った。
【００７９】
更に、驚くべきことに、本発明の製剤の浸透圧が０〜２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは５０〜１５０ｍＯｓｍ／ｋｇであるときには持続湿潤／潤滑効果が得られ、霧視が最小限になり、患者の快適さが増すことが判明した。一般的に、眼科用基剤には２８０〜３１０ｍＯｓｍ／ｋｇが必要であり、これは電解質又はポリオール類（例えばマンニトール）を利用することにより達成される。
【００８０】
更に、驚くべきことに、シクロデキストリン、より好ましくはβ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ））はα２作動薬、特にデクスメデトミジンの局所発赤軽減美白作用を強化するため、このような好ましいシクロデキストリンは更に眼圧下降を強化することが判明した。
【００８１】
更に、驚くべきことに、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム及び／又は限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム等の同様のアニオン性界面活性剤を加えると、本発明の製剤の眼圧下降が更に強化されることが分かった。本発明の製剤がこのようなアニオン性界面活性剤に一般的に認められる刺痛感を著しく軽減することは予想外の発見であり、このような刺痛感がまだあるとしても、低濃度のカチオン性界面活性剤（例えばコカミドプロピルベタイン）の添加により軽減又はほぼ解消されることが完全且つ予想外に判明した。
【００８２】
本発明の組成物及び方法の利点
本発明の組成物及び方法は緑内障の治療に有効である。意識低下を防ぎ、発赤を解消又は軽減し、治療作用持続時間を延ばし、反動的な充血及び／又は他のアレルギー反応の発生を抑制すると共に、α２作動薬の先行技術製剤よりも眼圧を有意に下降させるように本発明の組成物を製剤化することが好ましい。
【００８３】
驚くべきことに、本発明による上記成分の組合せの結果、同様のデクスメデトミジン製剤（例えばｐＨ６．４〜６．５のリン酸緩衝液にデクスメデトミジンを配合したもの）に比較してデクスメデトミジンの効果持続時間は２倍に延び、ピークＩＯＰ下降は約２倍以上になることが判明した。更に、同側（投与した側の目の作用）に比較して反対側（投与していない側の目）のＩＯＰ下降は５〜６分の１に減り、投与していない側の目に悪影響を与える全身吸収が大幅に減っている。本発明外のデクスメデトミジン製剤（ｐＨ６．４〜６．５のリン酸緩衝液に０．０２５％〜０．０５％のデクスメデトミジンを配合したもの）では、（本発明の組成物の全身吸収が約１０％であるのに対して）全身吸収が非常に多いため、反対側の目のＩＯＰ下降は投与した側の目のＩＯＰ下降の９０〜１００％である。
【００８４】
好ましい１実施形態において、本発明の製剤は投与した側の目に４時間で約４０％のＩＯＰ下降をもたらす。投与した側の目のこのＩＯＰ下降は、ブリモニジンの最適化製剤（０．１％、Ａｌｐｈａｇａｎ（Ｒ）Ｐ、ｐＨ７．４以上）を投与した側の目で認められている約２０％よりも大きい。
【００８５】
ＩＯＰが１ｍｍＨｇ下降する毎に視野欠損が実質的に防止されると考えられる。本発明は効果持続時間が長く、２４時間にわたって実質的な効果が得られるが、従来のブリモニジン製剤を単回投与した場合にＩＯＰ下降効果は約１２時間以下しか得られない。
【００８６】
緑内障薬、特にブリモニジンの共通の副作用は目の発赤であり（ブリモニジンの長期使用では２０〜２５％に反動的な発赤が見られる）、コンプライアンスが重要な課題となっている。このため、本発明の組成物により達せられる発赤軽減及び／又は美白はコンプライアンスを実質的に改善する可能性が高いと考えられる。本発明は点眼後１時間まで持続する湿潤と快適さの改善も可能にする。
【００８７】
また、驚くべきことに新規製剤はブリモニジンに比較して快適さが著しく増し、目の湿潤・潤滑作用が増し、局所副作用が著しく少なく、その結果、全身作用があったとしても少なくなることが分かった。要するに、本発明の製剤は従来のブリモニジン又はデクスメデトミジン製剤よりも著しく優れている。この驚くべき発見はブリモニジンがデクスメデトミジンよりも有効であるという２０年来の先行技術の認識に反するものであった。
【００８８】
従って、一部の実施形態において、本発明の組成物の有益な効果としては、以下の点が挙げられる。
１）１時間以内に効果が発現する；
２）正常眼圧の目におけるピーク効果が３０％を上回り、４２％まで達する；
３）約１５．５の正常眼圧ベースライン平均ＩＯＰに対して約８．６６の平均ＩＯＰまで下降する；
４）ピーク効果がブリモニジンの２〜２．５時間に比較して約３．５〜４時間である；
５）作用が持続し、非常に快適であり、刺痛感、目の痛み又は眼瞼刺激が僅少〜ゼロである；
６）点眼後ほぼ１時間にわたって強い潤滑・湿潤効果があり、霧視はほんの一時的で１分間までである；
７）発赤軽減と場合によっては美白により美的外観が改善する；
８）全身吸収が少ない（本発明の製剤では反対側（投与していない側）の目のＩＯＰ下降が僅かに約１６％であるが、デクスメデトミジンの先行技術製剤では全身吸収が著しく多い）；
９）α２作動薬の従来の製剤（例えばアプラクロニジンやブリモニジン）に伴う局所及び全身副作用が軽減し、限定されないが、口腔乾燥、目の充血、灼熱感及び刺痛感、頭痛、霧視、異物感、結膜濾胞、目のアレルギー反応、目の痒み、角膜傷／びらん、光恐怖症、眼瞼紅斑、目の疼痛、目の乾燥、涙液症、上気道症状、眼瞼浮腫、結膜浮腫、浮動性めまい、眼瞼炎、目の過敏、胃腸症状、無力症、視覚異常、筋肉痛、眼瞼痂皮形成、結膜出血、味覚異常、不眠症、結膜眼脂、抑鬱、高血圧症、不安症、動悸／不整脈、鼻腔乾燥並びに失神の発生率が低下する。
【００８９】
本発明の組成物に重要な特徴としては、α１アドレナリン受容体と比較したα２アドレナリン受容体への選択性、親油性、浸透圧及び溶解度が挙げられる。
【００９０】
α１アドレナリン受容体と比較したα２アドレナリン受容体への選択性
上記選択的α２アドレナリン受容体作動薬はα１受容体と比較したα２受容体との結合親和性（Ｋｉ）が１０００：１以上であり、より好ましくは１５００：１以上であり、更に好ましくは２０００：１以上である。α２／α１機能的選択性を測定するためのアッセイをデザインすることは当業者が十分に実施可能な範囲内である。例えば、α２Ａ受容体に対する力価、活性又はＥＣ５０はアデニル酸シクラーゼ活性の阻害をアッセイすることにより求めることができる。更に、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害は、限定されないが、ヒトα２Ａ受容体等のα２Ａ受容体を安定的に発現するＰＣ１２細胞でアッセイすることができる。また、α１Ａ受容体に対する力価、活性又はＥＣ５０は細胞内カルシウム濃度をアッセイすることにより求めることができる。細胞内カルシウム濃度は、限定されないが、ウシα１Ａ受容体等のα１Ａ受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞でアッセイすることができる。
【００９１】
本発明の目的では、α１受容体の活性化を回避又は最小限にすることが望ましい。望ましくないα１受容体動員が臨界閾値に達すると、閾値が低くても、α２受容体により誘導されるプラスの治療効果の有効性を弱めるために十分な全身血管収縮、微小炎症性変化及び／又は炎症性サイトカイン放出が生じる。全ての公知α２作動薬はα１よりもα２に対して相対的に親和性であるので、この部分的親和性はα１受容体誘導に対するα２受容体誘導の比により表され、選択的α２親和性の程度であるα２／α１比と濃度Ｃ％の積が誘導されたα２受容体とα１受容体の実際の合計プールに相当する。
【００９２】
発見された範囲の必要な高い選択性、高い親油性及び誘導されるα１作用の比較的低い濃度を使用すると、α２作動薬のＩＯＰ効力と副作用プロファイルは完全に変化する。従って、これらのα２作動薬を緑内障の治療に使用すると、α１受容体に付随すると考えられる反動的な充血等の重大な副作用を生じずにＩＯＰが大幅に下降する。
【００９３】
一部の実施形態において、本発明の組成物及び方法は、α２受容体とのＫｉがα１受容体の１５００倍以上であり、オクタノール／水分配係数が約ＬｏｇＰ２．５０〜３．０であるが、局所ｐＨに合わせて（ＬｏｇＤ）０．７５〜３．０８に調整される選択的α２アドレナリン受容体作動薬を含む。涙液と眼内液はＬｏｇＰのｐＨに等しいｐＨ７．４で生理的であるので、本発明の教示によりＩＯＰ下降の利点が得られる。製剤が親油性の角膜上皮と内側の内皮に浸透できるだけでなく、親水性の中間実質層にも浸透できるように、角膜生理は別の厳密なオクタノール／水Ｌｏｇ値（ＬｏｇＤと呼び、製剤のｐＨにより決定される）を必要とする。
【００９４】
更に他の実施形態において、本発明の組成物及び方法は、α２受容体に対するＫｉがα１受容体の１０００倍以上であり、濃度が約０．００３５％〜約０．０３５％（重量／体積）である選択的α２アドレナリン受容体作動薬を含む。
【００９５】
選択性要件を満足するために十分に高度に選択的なα２作動薬としては、ブリモニジン、グアンファシン、グアナベンズ、デクスメデトミジン及びファドルミジンが挙げられる。しかし、これらの高度に選択的なα２作動薬のうちで、親油性等の本発明の他の付加的な好ましい製剤特徴を満足するものはデクスメデトミジンのみである。クロニジン等のα２作動薬は十分に親油性であると思われるが、十分な選択性をもたない。
【００９６】
現時点では、本発明の目的に適した最も好ましい選択的α２アドレナリン受容体作動薬はＨＣｌ塩又はクエン酸塩としてのデクスメデトミジンであると考えられる。ＨＣｌの代わりに他の塩を同様に使用してもよい。
【００９７】
従って、一部の実施形態において、本発明の組成物及び方法は約０．０１２５％〜約０．１２５％（重量／体積）、好ましくは約０．０２５％〜約０．１２５％（重量／体積）、より好ましくは約０．０４５％〜約０．１０％（重量／体積）、更に好ましくは約０．０６０％〜約０．０８７％の濃度のデクスメデトミジン又は別の選択的α２アドレナリン受容体作動薬を含む。
【００９８】
本発明の要件を満たすように新規α２作動薬を合成できると考えられる。
【００９９】
親油性
あらゆる眼科薬には、親油性の角膜表面上皮と、上皮ほどではないが、内側の層である内皮への必要な浸透を最大にするために最適な親油性が存在する。薬物が過度に親水性であるならば、上皮は不透過性の障壁となる。薬物が過度に親油性であるならば、この薬物は親水性の高い実質を通過することができない。
【０１００】
親油性は例えば、オクタノール／水分配係数のＬｏｇＰ（ｌｏｇ  ＫＯＷ）導出及び／又は密接に関連する係数であるＸＬｏｇＰ３−ＡＡ等の公知測定値を使用して表すことができる。例えば、Ｔｉｅｊｕｎ  Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｃｔａｎｏｌ−Ｗａｔｅｒ  Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ  ｂｙ  Ｇｕｉｄｉｎｇ  ａｎ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｗｉｔｈ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．，２００７，４７（６），ｐｐ  ２１４０−２１４８参照。これらの測定値は眼内送達用局所薬物の眼内親油性値（即ち、前記薬物が前房に侵入し、ｐＨ７．４であるときの値）を表す。これらの測定値は当業者によく知られている。要するに、ＬｏｇＰ値はｐＨ７．４、即ち生理的ｐＨにおけるオクタノール／水分配係数である。
【０１０１】
先行技術では、ｐＨが高いほど親油性プロファイルが良好になり、ブリモニジンは局所点眼時に弱親油性となるので、角膜浸透が良好になるとみなされていた。ブリモニジンやデクスメデトミジン等の弱塩基性α２作動薬では、ｐＨがアルカリ性になるほど、Ｈ＋を放出するイオン化塩基と非イオン化塩基の平衡は左側（非イオン化）にシフトするため、より親油性の化合物となる。特にブリモニジンやデクスメデトミジンの場合のようにｐＫａ値が７．０付近又はそれ以上のα２作動薬はこの傾向がある。この理由は、ｐＨがアルカリ性になるほど化合物は非イオン化形態で存在し、従って、逆にｐＨが酸性になるほど薬物はイオン化され、低親油性となるためである。通常では、ＬｏｇＰ及び／又はＸＬｏｇＰ３−ＡＡは被験製剤が約７．４の生理的ｐＨであるとき又はこのようなｐＨになるときに測定される。
【０１０２】
大半の薬物では、一般的な傾向として２．０〜３．０のＬｏｇＰ値が親油性の最適範囲であると考えられるが、最良の吸収性薬物のうちには１．００〜約２．５０のものもある。薬物毎に固有のＬｏｇＰがあり、常に一定のＬｏｇＤ／ｐＨ操作を適用できるわけでないので、個々の薬物を局所送達用に更に最適化する方法については殆ど知られていない。ＬｏｇＰ値は薬物／薬物サブクラスに高度に特異的であり、予測ソフトウェアアルゴリズムも開発されているが、眼内浸透を最適化するように候補薬物製剤に理想的なＬｏｇＰ値を決定する完全に正確な手段は存在しない。
【０１０３】
＋２．０〜＋３．０の範囲にすると、一般的に、ａ）高親油性薬物を親油性の角膜上皮に浸透させ、上皮ほどではないが、デスメ膜と呼ばれる非常に薄い角膜の内側の膜にも浸透させる必要性と、ｂ）有効な眼内吸収のために角膜「サンドイッチ」の中間層である実質へと高親水性薬物を浸透させる必要性の最良のバランスをとることができる。
【０１０４】
ポロキサマーと増粘剤と低張液を本願に開示する濃度範囲で本願に開示するように組合せると、デクスメデトミジン（及び他の弱〜高親油性薬物にも利用できると考えられる）の送達基剤として、ｐＨから独立し且つ個々の薬物の親油性からほぼ独立した送達基剤が得られる。
【０１０５】
本発明の製剤の最適ｐＨ（即ちｐＨ７．４への生理的平衡前の製剤の局所送達時のｐＨ）は薬物のＬｏｇ「Ｄ」値（初期局所親油性）が０．７５〜３．０８、より好ましくは０．９２〜２．９８となるようなｐＨであり、これは最適な快適さ及び安定性に適した最大ｐＨ範囲４．０〜８．０と好ましいｐＨ範囲４．５〜７．０に相当する。
【０１０６】
注目すべき点として、一部のデクスメデトミジン製剤では、特にｐＨ４．０〜７．０、特にｐＨ４．０〜４．５で刺痛感が強くなることが認められている。更に、デクスメデトミジンを０．９％ＮａＣｌに溶解し、所定の緩衝剤、特にｐＨ範囲が６．０〜約６．４のリン酸緩衝剤を加えると、薬物の効果が低下することも分かっている。
【０１０７】
一方、本発明の製剤（即ち必要な全成分を必要な濃度で含有するこのような製剤）を局所投与すると、ｐＨ感受性にならないことが分かった。更に、本発明の製剤の効力はリン酸緩衝剤を含む特定の緩衝剤により低下しないと思われる。本発明の製剤における上記成分の特定の組合せは緑内障と他の目的のいずれでも種々の活性薬物にこのｐＨ独立性と溶解度範囲の拡大を付与すると共に、吸収増加と、限定されないが、ステロイド剤、非ステロイド剤、抗感染症薬（抗ウイルス薬及び抗微生物薬）、及び抗ＶＥＧＦ薬等の黄斑変性薬物治療に伴う全身副作用の軽減をもたらすと考えられる。
【０１０８】
ＬｏｇＰ（及びＸＬｏｇＰ３−ＡＡ）値は本発明による眼内挙動を規定する数値であるが、本発明の目的に適した好ましい数値は約１．００〜４．５０、より好ましくは約２．０〜３．５０である。特定のα２作動薬の選択性が実質的に１０００：１を上回る場合（例えば１５００：１）には、α２作動薬の結合性の増加とα１作動薬により誘導される虚血の抑制により更に利点が付与されると考えられる。例えば、視神経損傷進行は循環系の変化と虚血に非常に影響され易いことが知られている。薬物は長期間使用されるため、予期しないα１作動薬誘導性虚血を少しでも抑制することが有益であると思われる。要するに、本発明の発見によると、ＬｏｇＰにより表されるα２作動薬眼内親油性とα２：α１受容体動員比により表される選択性がα２作動薬緑内障薬の効力の増大に非常に重要であると思われる。前記選択性が例えば２０００：１を上回る場合には、この作動薬は親油性が若干低くても本発明の目的に有効であり、逆も同様のことが言えると考えられる。
【０１０９】
表１は数種のα２作動薬の既知ＸＬｏｇＰ３−ＡＡ値（より正確なＬｏｇＰ）及びα２／α１結合親和性を示す。
【０１１０】
【表１】
2017501224.tif 000002
【０１１１】
表１から明らかなように、表示したα２作動薬のうちで高親油性（ＸＬｏｇＰ３−ＡＡ）と高度に選択的なα２：α１係数の最適な組合せを示すのはデクスメデトミジンのみである。しかし、他のα２作動薬を含有する製剤でも選択性と親油性の両面において本発明の規定要件を満たす製剤が得られると考えられる。
【０１１２】
一部の実施形態において、デクスメデトミジン又は別の選択的α２アドレナリン受容体作動薬は眼内ｐＨ７．４におけるＬｏｇＰが約３．１０、好ましくは約２．０〜５．００、より好ましくは約２．７５〜３．５０である。
【０１１３】
ＬｏｇＤは所定ｐＨにおける親油性値を意味するので、この測定値は局所親油性レベルを求め、その結果として高親油性の角膜上皮を透過する局所組成物の角膜透過性レベルを求めるために特に有用である。
【０１１４】
一般に、３．０以上等の高いＬｏｇＰ値は高親水性の実質により制約を受けるため、大半の局所眼科薬には１．０〜３．０、より好ましくは１．５〜２．５の中間的な親油性が好ましい。角膜透過は極性表面積、Ｈ＋供与体活性、結合回転及び能動輸送現象により影響され得る複雑なイベントである。
【０１１５】
本発明の発見によると、ｐＨ６．４〜６．５未満であることが好ましい生理食塩水に配合したデクスメデトミジン及び他の同様のα２作動薬の角膜透過を増加するには約０．７５〜約２．２０、より特定的には約１．００〜約１．５０のＬｏｇＤ値が好ましく、ポロキサマー、増粘剤及び低張食塩水又は滅菌水を含有する本発明の「基剤」はこのようなｐＨ制約を著しく軽減し、恐らく完全に解消する。
【０１１６】
選択的α２作動薬がデクスメデトミジンであるとき、約４．７〜６．０の局所ｐＨで最適ＬｏｇＤ値は０．７５〜２．２であり、より好ましくは約１．００〜２．００である。
【０１１７】
浸透圧
快適な局所送達の目的では、眼科薬は一般的に約２７５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧が必要である。望ましい範囲を達成するためには種々の浸透圧昇圧剤を使用することができ、限定されないが、電解質、特に０．９％ＮａＣｌと、マンニトール等のポリオール類が挙げられる。
【０１１８】
本発明の驚くべき発見によると、約３％以上の濃度のポロキサマー、ポリオキシルアルキル又はシクロデキストリンを増粘剤と組合せて約２５〜１５０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧上昇をなくすか又は減らすと、このような快適さが増すが、ポロキサマー単独では一般的に３％以上の濃度になると局所刺激性が強い。
【０１１９】
溶解度
α２作動薬の溶解度はｐＨの上昇と共に指数的に低下する。表２はｐＨとデクスメデトミジンの水溶解度の関係を示す。デクスメデトミジンの溶解濃度はｐＨの上昇と共に指数的に低下することが明らかである。４．０〜６．０のｐＨでは、非常に高い溶解度が存在する。
【０１２０】
【表２】
2017501224.tif 000003
【０１２１】
活性を保持ながら最高の溶解度を達成するためには、本発明の組成物は塩と、１２％（重量／体積）以下の濃度のポロキサマーと、増粘剤を含有すべきである。例えば、本発明の組成物を使用すると、デクスメデトミジンは０．１５％又はそれ以上まで溶解可能になる。
【０１２２】
デクスメデトミジン及びそのサブクラスの他の類似薬物の溶解度は一般的にｐＨの上昇と共に指数的に低下する。例えば、デクスメデトミジンは高アルカリ性ｐＨでは約０．０２５％までしか生理食塩水に溶解しない。本発明の製剤ではデクスメデトミジンの溶解度が上がり、引いてはそのサブクラスの他のメンバーの溶解度も上がり、アルカリ性ｐＨで０．１２５％を優に上回ると考えられる。
【０１２３】
生理食塩水中のα２作動薬、特にデクスメデトミジンの活性はクエン酸塩、ポリビニルアルコール等の各種増粘剤、リン酸緩衝剤等の各種緩衝剤、及びキサンタンガム等の各種ゲル化剤を含む所定の親水性又は極性の添加剤によりマイナスの影響を受ける場合があると考えられる。
【０１２４】
要するに、上記成分の非常に限られた数の特定の組合せが活性と安定性の向上をもたらし、従って、他の同様の製剤よりも予想外に優れているという点は進歩性があり、取るに足らないことではない。この結果は全く予測できなかったことであり、単にゲル化又は増粘によるものとは思われず、例えば、キサンタンガム、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９５４又はカルボキシメチルセルロースを単独で使用しても、組合せてもブリモニジンと同等の効果は得られなかった。
【０１２５】
従って、非常に予想外で驚くべきことに、本発明の製剤の成分は生理食塩水に配合したデクスメデトミジン製剤に比較して効力が改善されるだけでなく、本発明の製剤はブリモニジン製剤よりも優れたものになる。同様の条件下でデクスメデトミジンとブリモニジンを比較した先行技術は、ブリモニジンのほうが好ましいα２作動薬であると実証しているので、これは驚くべきことである。このような先行技術の試験によると、デクスメデトミジン（及びクロニジン）はブリモニジンよりもＩＯＰ下降が少なく、全身吸収が多いことが実証されている。従って、特定の非常に限られた製剤条件下においてデクスメデトミジンが先行技術のデクスメデトミジン製剤よりも有効であり、ブリモニジンよりも約２００％有効である（ＩＯＰ下降の有効性の重要な尺度である時間に対するＩＯＰ下降）という事実は驚くべき予想外のことである。
【０１２６】
（組成物が塩、ポロキサマー、ポリオキシルアルキル又はシクロデキストリン及び増粘剤を含有する場合に）本発明の目的に使用することができる他の溶解度改善剤としては、限定されないが、メチルセルロース及び誘導体、特にカルボキシメチルセルロース又は他のセルロース誘導体等のポリアニオン性（多数の負電荷をもつ）化合物；低張食塩水；酢酸ナトリウム、カルシウム塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、パモ酸塩、ホウ酸塩、グリコール酸塩、ピバル酸塩、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、炭酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）ナトリウム、リン酸、ペンテト酸五ナトリウム、エチドロン酸四ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、エチレンジアミン三酢酸二アンモニウム、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ニトリロ酢酸及び他の各種アルカリ性緩衝塩、並びに／又はシクロデキストリン及び／もしくはその誘導体、特に（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンの添加；Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）２０（ＴｗｅｅｎはＵｎｉｑｅｍａ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  ＬＬＣの登録商標である。）、Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）８０、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール及びその類縁体もしくは誘導体等の所定の溶媒；マンニトールもしくはスクロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）又はその類縁体及び／もしくは誘導体等の所定の浸透圧調整剤、又は所定のキレート剤が挙げられる。
【０１２７】
一部の好ましい実施形態において、前記組成物は約０．１７％のクエン酸ナトリウム二水和物、及び／又は約０．３９％の酢酸ナトリウム、及び／又は約０．０４８％のカルシウム塩を含有する。
【０１２８】
本発明の組成物及び方法
本発明の組成物及び方法は本願に記載するα２アドレナリン受容体作動薬の全異性体、そのラセミ混合物、エノール体、溶媒和物及び非溶媒和物、類縁体、プロドラッグ、誘導体を包含し、誘導体としては、限定されないが、エステル類及びエーテル類並びに酸付加塩を含む医薬的に許容可能な塩が挙げられる。塩形成に適した酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、酒石酸及び当業者に周知の他の無機カルボン酸である。これらの塩は塩を生成するために十分な量の望ましい酸と遊離塩基形を従来通りに接触させることにより製造することができる。遊離塩基形は水酸化物、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムの希薄水溶液等の適切な希薄塩基水溶液で塩を処理することにより再生することができる。遊離塩基形は極性溶媒に対する溶解度等の所定の物性の点で夫々の塩形と多少相違するが、酸塩は本発明の目的では夫々の遊離塩基形と同じである。（例えば本願に援用するＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）参照）。
【０１２９】
適切な選択的α２作動薬として機能する限り、適切な選択的α２アドレナリン受容体作動薬の特定の異性体、塩、類縁体、プロドラッグ又は他の誘導体も本発明の目的に使用することができる。
【０１３０】
一部の実施形態において、本発明の組成物及び方法はα２受容体との結合親和性（Ｋｉ）がα１受容体の１０００倍以上であり、高親油性であり、オクタノール／水分配係数が約２．００以上である選択的α２アドレナリン受容体作動薬を含む。これに対して、ブリモニジンはａ２受容体との結合親和性がａ１受容体の約９７６倍であり、その親油性範囲はｐＨにより最適化した場合でも好ましい１実施形態であるデクスメデトミジンの約３００分の１である。
【０１３１】
更に他の実施形態において、本発明の組成物及び方法はα２受容体とのＫｉがα１受容体の１０００倍以上であり、約０．００１％〜約０．０３５％（重量／体積）の濃度で存在する選択的α２アドレナリン受容体作動薬を含む。
【０１３２】
一部の実施形態において、本発明の組成物及び方法はα２受容体とのＫｉがα１受容体の１５００倍以上であり、約０．０１０％〜約０．０４０％（重量／体積）の濃度で存在し、ｐＨが約６．２以下である選択的α２アドレナリン受容体作動薬を含む。
【０１３３】
一部の実施形態において、本発明の組成物は他の治療剤も含有していてもよいが、前記組成物は限定されないが、具体的にはα１拮抗薬を含む他の治療剤を必要とせずに有効となるように意図される。
【０１３４】
本発明は本発明の組成物による緑内障の治療及び／又は予防方法も提供する。本発明の方法は緑内障患者のＩＯＰを下降させ、発赤を軽減し、目の美白をもたらす。本発明の方法は本発明の組成物の神経保護作用により虚血性視神経症及び各種病因の他の神経障害を治療することもできる。
【０１３５】
本発明の組成物は好ましくは哺乳動物用、より好ましくはヒト用に製剤化される。本発明の１実施形態において、前記組成物は点眼液として眼内に送達される。本発明は更に、限定されないが、ゲルとクリームを含む局所組成物にも関する。前記組成物は更に他の非治療成分も含有していてもよく、限定されないが、防腐剤、送達基剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、靭性調整剤、粘膜付着剤、粘度調整剤及び水が挙げられる。
【０１３６】
本発明の局所組成物を製造するためには、当分野で公知の方法を使用して選択的α２作動薬の高濃度溶液を特定のゲル化剤溶液の希釈剤（好ましい１実施形態ではステアリン酸ポリオキシル４０である）で希釈するだけでよい。また、本発明の製剤は調製時のｐＨが４．０〜８．０、より好ましくは５．５〜６．５となるように、電解質又は浸透圧昇圧剤の１種以上と、好ましくは弱酸及び／又はその塩の１種以上を含有していてもよい。
【０１３７】
希釈を実施する好ましい１方法は一晩冷蔵し、活性薬物と他の添加剤の両者を可溶化する。これはポロキサマーと併用する薬物を可溶化するための周知技術である。なお、他の方法も使用できる。本発明の組成物は製剤の安定性を改善することができる成分として局所組成物の製剤化に広く使用されている各種不活性成分を含有していてもよい。例えば、本発明の組成物は組成物の質量に対して０．０５％〜５％の合計量でアルコール類及び／又は界面活性剤を含有していてもよく、限定されないが、ポリグリコールエーテル、ポリエチレングリコール非フェノール型エーテル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、ＰＥＧとその誘導体（限定されないが、ＰＥＧ４０００又はＰＥＧ６０００）が挙げられる。
【０１３８】
一部の実施形態において、本発明の組成物は０．５〜１．５Ｍ、好ましくはα２作動薬と等モル濃度のときにイオン対形成により角膜透過を改善することができる酸又は炭素原子数８〜１２の脂肪酸のモノグリセリドや、イオン交換／光酸化安定剤等の酸化防止剤を含有していてもよく、限定されないが、クエン酸、ソルビン酸、ホウ酸、カプリル酸、モノカプリル酸グリセリル、モノカプロン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３９】
一部の実施形態において、本発明の組成物及び方法は安定性を更に改善するキレート剤を含有していてもよく、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）及び構造的に類縁の酸、更に好ましくはクエン酸又はその塩が挙げられる。一部の実施形態において、前記キレート剤は０．００５％〜０．２％（重量／体積）の濃度で存在する。
【０１４０】
防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＫ」）、メチルパラベン、ポリプロピルパラベン、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、過ホウ酸塩又は硝酸フェニル水銀が挙げられる。好ましい実施形態では特にＢＡＫが有効であることが判明した。
【０１４１】
送達基剤としては、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）とその類縁体、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ」）、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられる。生理食塩水を主要基剤として使用することも可能である。
【０１４２】
浸透圧調整剤としては、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩、デキストラン、シクロデキストリン、マンニトール、デキストロース、グリセリン、又は別の医薬用もしくは眼科用として許容可能な浸透圧調整剤が挙げられる。一部の実施形態において、前記浸透圧調節剤は０．１％〜１％（重量／体積）の濃度で存在する。
【０１４３】
本発明の組成物は角膜透過促進剤を含有していてもよく、限定されないが、防腐剤、シクロデキストリン、増粘剤及びイオンチャネル増強剤が挙げられる。一部の実施形態において、角膜透過促進剤としては、クエン酸塩、溶解度を上げるクエン酸塩及び／もしくは他の塩、ＥＤＴＡ等のキレート剤、防腐剤、イオンチャネル増強剤、シクロデキストリン又は角膜透過性を増す他の添加剤が挙げられる。
【０１４４】
本発明の一部の実施形態において、角膜透過促進剤は０．００７％〜０．０２％（重量／体積）のＢＡＫ、０．０１５％（重量／体積）のＥＤＴＡ、カプリル酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸並びに／又はその塩、誘導体及び類縁体から構成される群から選択することができ、クエン酸又はその塩が好ましい１実施形態である。
【０１４５】
一部の実施形態において、本発明の組成物及び方法は他の増粘剤並びに／又は溶解度及び／もしくは安定性の向上剤を含有していてもよく、限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、各種分子量のセルロースもしくはセルロース誘導体（メチルセルロース、セルロースグリコール酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ＣＭＣ及びその塩を含む）、ゼラチン、ソルビトール、α−シクロデキストリン及び／又は他のシクロデキストリン誘導体、ナイアシンアミド、カルボマー９３４Ｐ及び９７４Ｐを含む各種分子量のカルボマー、キサンタンガム、アルギン酸、グアーガム、ローカストビーンガム、キトサン、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０を含むポリソルベート、グリセリン、マンニトール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、ポビドン、ホウ酸塩、酢酸塩、リン酸塩又は他の同様の緩衝塩もしくは緩衝剤、ＢＡＫ、メチルパラベン、重亜硫酸ナトリウム、又は過酸化物防腐剤系、界面活性剤等が挙げられる。一部の実施形態において、これらの添加剤は０．０５％〜５％（ｗ／ｖ）の合計量で存在する。
【０１４６】
上記添加剤の多く（例えばＢＡＫ、ＥＤＴＡ等）は２つ以上の目的に利用でき、例えば防腐剤と角膜透過促進剤（例えばＢＡＫ）、又は溶解補助剤と防腐剤と角膜透過促進剤（例えばクエン酸塩）を兼用することができる。
【０１４７】
緩衝剤及びｐＨ調整剤としては、限定されないが、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤が挙げられる。当然のことながら、必要に応じて前記組成物のｐＨを調整するために各種酸又は塩基を使用することができる。ｐＨ調整剤としては、限定されないが、水酸化ナトリウム及び塩酸が挙げられる。酸化防止剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロキシトルエンが挙げられる。
【実施例】
【０１４８】
実施例１：眼圧（ＩＯＰ）、発赤及び灼熱感／刺痛感
実験計画
α２作動薬の各種製剤を正常眼圧（＜２１ｍｍＨｇ）のヒト対象に片側投与した。先ず、スリットランプによる標準圧平眼圧測定法を使用して対象をベースラインＩＯＰ試験に供した。フルオレセイン点眼後、ほぼ７：００〜９：００ＡＭの間に朝投与として薬物を点眼した。２時間、３時間、３．５時間、４時間及び４．５時間後の予備測定によると、本発明の好ましい製剤では約３．４５〜４．１５時間で実質的なピーク効果が確認された。初回点眼から約４時間後に追跡ＩＯＰ検査を計画し、１〜２滴を点眼した。
【０１４９】
実験結果
ａ）本発明の好ましい実施形態と、ｂ）ポロキサマーを添加しないデクスメデトミジン製剤及びｃ）ブリモニジンとを比較する比較ヒト試験によると、本発明の組成物は先行技術に比較して顕著な治療効果があることが明らかである。
【０１５０】
特に、デクスメデトミジン（６．４のリン酸緩衝液に配合）とブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（Ｒ）Ｐ）の先行技術製剤を試験した処、正常眼圧のウサギで３０〜３５％のＩＯＰ下降（角膜が厚く、眼内浸透が少ない正常眼圧のヒトの目では約２０％の下降に相当）を示す公開データと一致した。これに対して、本発明はＩＯＰ下降の驚くべき増加を示し、ピークは約４時間（ブリモニジンでは２時間）であり、ＩＯＰ下降はブリモニジンのほぼ２倍であり、局所快適さが増し、発赤軽減が増し、局所副作用が減り、全身副作用も減った。
【０１５１】
表３はこの実験の結果を示す。
【０１５２】
【表３】
2017501224.tif 000004
【０１５３】
表４〜８はデクスメデトミジンの各種製剤及び添加剤の試験をまとめたものである。特に、表４から明らかなように、デクスメデトミジン濃度が約０．０２％以上のときには意識低下等の重大な副作用があり、表５から明らかなように、デクスメデトミジンの好ましい実施形態では表４及び先行技術の試験に比較して実質的な驚くべき改善が得られる。
【０１５４】
【表４】
2017501224.tif 000005
【０１５５】
【表５】
2017501224.tif 000006
2017501224.tif 000007
【０１５６】
【表６】
2017501224.tif 000008
2017501224.tif 000009
【０１５７】
【表７】
2017501224.tif 000010
2017501224.tif 000011
【０１５８】
【表８】
2017501224.tif 000012
【０１５９】
表４〜８から明らかなように、副作用プロファイルが最低である最も有効な組成物は約５〜６％のポロキサマーと、ＣＭＣ、塩化ナトリウム及びＢＡＫを含有する組成物である。本発明の好ましい実施形態のピーク用量応答ＩＯＰ下降は約０．０７０％〜０．１０％であると思われた。
【０１６０】
実施例２：ステアリン酸ポリオキシル４０を利用した場合の眼圧（ＩＯＰ）
実験計画
０．０８％のデクスメデトミジンと、５．５％のステアリン酸ポリオキシル４０と、０．８０％のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）と、０．０１５％のエチレンジアミン四酢酸ナトリウムと、０．０３７％の塩化ナトリウムと、０．０２％の塩化ベンザルコニウムと、５ｍＭのリン酸緩衝剤（ｐＨ６．０）を含有する製剤を正常眼圧（＜２１ｍｍＨｇ）のヒト対象に片側投与した。先ず、スリットランプによる標準圧平眼圧測定法を使用して対象をベースラインＩＯＰ試験に供した処、ベースラインＩＯＰは１５であることが分かった。フルオレセイン点眼後、ほぼ７：００〜９：００ＡＭの間に朝投与として薬物を点眼した。２時間、３時間、３．５時間、４時間及び４．５時間後の予備測定によると、本発明の好ましい製剤では約３．４５〜４．１５時間で実質的なピーク効果が確認された。初回点眼から約４時間後に追跡ＩＯＰ検査を計画し、１〜２滴を点眼した。
【０１６１】
実験結果
特に、デクスメデトミジン（６．４のリン酸緩衝液に配合）とブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（Ｒ）Ｐ）の先行技術製剤を試験した処、正常眼圧のウサギで３０〜３５％のＩＯＰ下降（角膜が厚く、眼内浸透が少ない正常眼圧のヒトの目では約２０％の下降に相当）を示す公開データと一致した。これに対して、本発明は８．６６まで（正常眼圧の目でＡｌｐｈａｇａｎ（Ｒ）ではベースラインの１５％〜２０％未満であるのに対して４２％）というＩＯＰ下降の驚くべき増加を示し、ピークはヒト対象で約３．５時間（ブリモニジンでは２時間）であり、ＩＯＰ下降はブリモニジンのほぼ２．５倍であり、局所快適さが増し、発赤軽減が増し、局所副作用が減り、全身副作用も減った。
【０１６２】
実施例３：眼圧（ＩＯＰ）と副作用への効果
実験計画
先ず、フルオレセイン点眼後にスリットランプによる圧平眼圧測定法を使用して対象でベースラインＩＯＰ測定を実施した。次に、試験する局所製剤２滴を左目に２秒間隔で点眼し、３０秒間涙点閉鎖した。約４時間後に、再びＩＯＰ試験を行った。３回の初期読み値を取得して破棄し、患者眼瞼痙攣が最小限になるようにした後、次の３回の読み値を記録し、平均した。各試験の間に数日間〜１週間のウォッシュアウト期間を設けた。全ベースラインＩＯＰ測定値は点眼時の８：００ＡＭ〜９：００ＡＭで１５．０〜１５．５ｍｍＨｇであった。
【０１６３】
試験した２種類のデクスメデトミジン製剤について副作用を０から４まで定性的に採点した（０−副作用なし；４−高度の副作用（点眼時の刺痛感、目の乾燥、咽頭乾燥、疲労感、意識低下））。
【０１６４】
実験結果
ａ）本発明の好ましい実施形態と、ｂ）ポロキサマーを添加せずにｐＨ６．４〜６．５のリン酸緩衝液に０．１０％を配合したデクスメデトミジン製剤及びｃ）ブリモニジンとを比較する比較ヒト試験によると、本発明の組成物はブリモニジン又はデクスメデトミジンの先行技術製剤に比較して顕著な治療効果があることが実証された。
【０１６５】
本発明はＩＯＰ下降の驚くべき増加を示し、ＩＯＰ下降はブリモニジンのほぼ２倍であり、局所快適さが増し、発赤軽減が増し、局所副作用が減り、全身副作用も減った。
【０１６６】
表９はこの実験の結果を示す。
【０１６７】
【表９】
2017501224.tif 000013
【０１６８】
本実験によると、本発明により提供される組成物はブリモニジン又はデクスメデトミジンの先行技術製剤よりも治療効果が実質的に大きく、全身及び局所副作用プロファイルも改善されることが実証された。
【０１６９】
実施例４：増粘剤の存在下及び不在下、ＮａＣｌの存在下及び不在下でデクスメデトミジンに与えるＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９５４及びポロキサマー４０７の影響
実験計画
本実験の目的は生理食塩水中０．０２５％（重量／体積）の局所デクスメデトミジンの有効性に与えるＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９５４（Ｃ）とポロキサマー４０７（Ｐ）（夫々単独及び併用）の添加の影響を検討することであった。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９５４Ｐとポロキサマー４０７の濃度は１％〜８％の範囲とした。
【０１７０】
実験結果
表１０はこの実験の結果を示す。
【０１７１】
【表１０】
2017501224.tif 000014
【０１７２】
表１０から明らかなように、ポロキサマー４０７単独でもカルボマー９３４Ｐ単独でも人体用に満足な局所快適さは得られなかった。一方、特定濃度のポロキサマー４０７と増粘剤（例えばＣＭＣ）を組合せると、快適さとＩＯＰ下降が改善された。浸透圧の低い溶液では快適さが増すと共にＩＯＰ下降効果が更に強くなった。
【０１７３】
特に、１〜１０％のポロキサマーと増粘剤と低塩度を組合せると、非常に快適であった。最良の製剤は５〜６％ポロキサマー＋０．６２〜０．７５％高度ブレンドＣＭＣ＋０．０２５％ＮａＣｌを含有するものであった。この製剤は快適さが最良であり、投与した側の目にＩＯＰ効果があり、局所−全身作用（咽頭乾燥）が最も少なかった。
【０１７４】
実施例５：０．２０％ブリモニジン、リン酸緩衝生理食塩水中０．０１０％デクスメデトミジン、及びデクスメデトミジンの好ましい実施形態を投与した側の目と投与しない側の目の眼圧の比較
実験計画
以下の製剤を比較した：
ａ）ブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（Ｒ）Ｐ）（組成物Ｂ）
ｂ）ｐＨ６．４のリン酸緩衝液中０．０１％デクスメデトミジン（組成物Ｃ）；及び
ｃ）０．１％デクスメデトミジンに５％ポロキサマー４０７（Ｆ１２７）、０．２５％ＮａＣｌ、０．７５％ＣＭＣ高度ブレンド及び０．０２％ＢＡＫを添加したｐＨ６．１の製剤（組成物Ａ）（好ましい実施形態）。
【０１７５】
対象の左目に涙点閉鎖を行わずに各試験製剤を２滴ずつ異なる日に点眼し、投与日の間にはウォッシュアウト（休薬）期間（数日間〜１週間）を設けた。投与した側の目と投与しない側の目で２．５時間後と３．７５時間後に眼圧測定を行った。
【０１７６】
実験結果
表１１はこの実験の結果を示す。
【０１７７】
【表１１】
2017501224.tif 000015
【０１７８】
表１１から明らかなように、この実験から以下の点が判明した。
１）本発明の製剤（組成物Ａ）を投与した側の目ではブリモニジン（組成物Ｂ）に比較してＩＯＰピーク下降率％が２倍に増加した；
２）本発明の製剤（組成物Ａ）を投与しない側の目ではブリモニジン（組成物Ｂ）に比較してＩＯＰ下降率％が２分の１に減少した；
３）本発明の製剤（組成物Ａ）を投与した側の目では代替デクスメデトミジン製剤（組成物Ｃ）と比較して４時間後のＩＯＰ下降率が２倍に増加した；
４）本発明の製剤（組成物Ａ）ではブリモニジン（組成物Ｂ）に比較してピークＩＯＰ下降までの作用持続時間が２．５時間から４時間まで延びた。
【０１７９】
これらの結果から明らかなように、本発明の組成物は類似するデクスメデトミジン組成物及び従来のブリモニジン組成物と比較して効力が改善され、全身吸収が抑制される。
【０１８０】
本発明の組成物を使用した場合に投与した側の目と投与しない側の目でＩＯＰ下降の差が大きいのは、投与しない側の目に到達する薬物の全身吸収の減少に相関すると解釈されるので、全身副作用プロファイルの低下に相当する。
【０１８１】
実施例６：ベースラインと２４時間比較したＩＯＰに及ぼす組成物Ａの効果
実験計画
正常眼圧ベースラインＩＯＰ（＜２１ｍｍＨｇ）の対象３人に（実施例５に記載したような）組成物Ａを８：３０ＡＭに両眼に２滴ずつ１回点眼後、１日目、３日目及び５日目に点眼と共に３０秒間涙点閉鎖した。
【０１８２】
４時間、８時間、１２時間、２４時間、３２時間の１時点以上でＩＯＰを測定し、快適さと副作用プロファイルを定性的に評価した。
【０１８３】
実験結果
表１２はこの実験の結果を示す。
【０１８４】
【表１２】
2017501224.tif 000016
2017501224.tif 000017
2017501224.tif 000018
【０１８５】
表１２から明らかなように、試験した本発明の製剤は点眼から約４〜８時間後にピークＩＯＰ下降効果に達した。更に、患者３人のうちの２人で点眼から２４時間後にＩＯＰはベースライン未満のままであった。一般的に、従来のブリモニジン製剤は正常眼圧の目で点眼から約２〜３時間後にピークＩＯＰ下降効果に達するが、約１５〜１８％に過ぎない。本発明の製剤のＩＯＰ下降効果は著しく強く、点眼から８時間後に４１．７％〜５８．８％であった。
【０１８６】
従って、本発明の製剤は同様の試験条件（正常眼圧の目で１〜２日間使用）下でブリモニジン及び他の公知緑内障薬よりも性能が改善されることが明らかである。
【０１８７】
重大な局所又は全身副作用は認められなかった。
【０１８８】
実施例７：ポロキサマー又はポリオキシルアルキル界面活性剤の代わりにＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）を使用する効果
【０１８９】
【表１３】
2017501224.tif 000019
【０１９０】
表１３の製剤を正常眼圧（＜２１ｍｍＨｇ）のヒト対象に片側投与した。先ず、スリットランプによる標準圧平眼圧測定法を使用して対象をベースラインＩＯＰ試験に供した処、ベースラインＩＯＰは約１５．０〜１６．５（時間帯によって変動する日内変動曲線）であることが分かった。フルオレセイン点眼後、ほぼ７：００〜９：００ＡＭの間に朝投与として薬物を点眼した。２時間、３時間、３．５時間、４時間及び４．５時間後の予備測定によると、本発明の好ましい製剤では約３．４５〜４．１５時間で実質的なピーク効果が確認された。初回点眼から約４時間後に追跡ＩＯＰ検査を計画し、１〜２滴を点眼した。
【０１９１】
実験結果
特に、デクスメデトミジン（６．４のリン酸緩衝液に配合）とブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（Ｒ）Ｐ）の先行技術製剤を試験した処、正常眼圧のウサギで３０〜３５％のＩＯＰ下降（角膜が厚く、眼内浸透が少ない正常眼圧のヒトの目では約２０％の下降に相当）を示す公開データと一致した。これに対して、（上記実施例２から明らかなように）製剤番号３３は正常眼圧の目で約５．０（ベースラインから３０％下降）というＩＯＰ下降の驚くべき増加を示し、ピークはヒト対象で約３．５時間（ブリモニジンでは２時間）であり、ＩＯＰ下降はブリモニジンのほぼ２．５倍であった。製剤番号３４ではラウリル硫酸ナトリウム（「ＳＬＳ」）を添加した結果、ＩＯＰ下降は更にベースラインから約３３．５％の下降まで増加した（製剤番号３３に比較して３．５％改善）。ステアリン酸ポリオキシル４０からＣａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）に変えると、ＩＯＰ下降は更にベースラインから約４３．５％の下降まで増加した（製剤番号３３に比較して１０％改善）。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）に変えると共にＳＬＳを添加すると、ＩＯＰ下降がベースラインから約４７％の下降まで更に増加する付加作用が得られた（製剤番号３３に比較して１３．５％改善）。しかし、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）にＳＬＳを添加すると、ステアリン酸ポリオキシル４０とは対照的に顕著な刺痛感を生じた。ＣＡＰＢを添加すると、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）にＳＬＳを添加した場合に認められる刺痛感が軽減され、最高評価の製剤が得られた（製剤番号３７）。また、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（Ｒ）はステアリン酸ポリオキシル４０よりも相対的に流動性が高いため、ＣＭＣの濃度を０．８０％（ｗ／ｖ）（製剤番号３３及び３４）から０．９０％〜１．１％（ｗ／ｖ）の範囲（製剤番号３５〜３７）、好ましくは１．０５％まで上げた。
【手続補正書】
【提出日】平成28年8月18日(2016.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ．約０．０１２５％〜約０．１２５％（重量／体積）の濃度のα２アドレナリン受容体作動薬（但し、前記α２アドレナリン受容体はＬｏｇＰ値が２．０以上であり、α２アドレナリン受容体との結合親和性がα１アドレナリン受容体の９５０倍以上である。）と；
ｉｉ．低張塩又は滅菌水と；
ｉｉｉ．約２％〜約１２％（重量／体積）の濃度の界面活性剤と；
ｉｖ．カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポビドン、アルギン酸、グアーガム、アラビアガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ（Ｒ））、ゼラチン、キトサン、カルボマー、ローカストビーンガム、酸性ポリカルボフィル、デキストラン、ペクチン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びヒアルロン酸からなる群から選択される増粘剤
を含有する医薬組成物であって、
前記医薬組成物が治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である前記医薬組成物。
【請求項２】
前記α２アドレナリン受容体作動薬が約０．０３５％〜約０．１０％（重量／体積）の濃度のデクスメデトミジンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記塩が塩化ナトリウム、クエン酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、酢酸塩、フマル酸塩、硫酸塩／重硫酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、炭酸塩及びパモ酸塩から構成される群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記塩が塩化ナトリウムである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記増粘剤がカルボキシメチルセルロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記カルボキシメチルセルロースが０．１％〜１．２５％（重量／体積）の濃度の高度ブレンドである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
界面活性剤が、シクロデキストリン、ポロキサマー及びポリオキシルアルキルから選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
界面活性剤が、５％〜６％（重量／重量）の濃度範囲で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
更に緩衝剤を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記緩衝剤がクエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ソルビン酸緩衝剤及び炭酸緩衝剤から構成される群から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記緩衝剤が４ミリモル〜１０ミリモルの濃度である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
更にカルボマー、キサンタンガム及びセルロース誘導体から構成される群から選択される粘膜付着剤を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｉ．約０．０１２５％〜約０．１２５％（ｗ／ｖ）の濃度のデクスメデトミジンと；
ｉｉ．約１％〜約１５％（ｗ／ｖ）の濃度のステアリン酸ポリオキシル４０、シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及び２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから選択される界面活性剤と；
ｉｉｉ．約０．１０％〜約１．２５％（ｗ／ｖ）の濃度のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）と；
ｉｖ．約０．０２５％〜約０．９０％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ナトリウムと；
ｖ．約０．００７％〜約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ベンザルコニウム；及び
ｖｉ．約０．００５％〜約０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度の酸化防止剤を含んでもよく；
ｖｉｉ．約１ミリモル〜約１００ミリモルの濃度の緩衝剤を含んでもよい、
を含有する医薬組成物であって；
ｗ／ｖが重量／体積を表し、前記組成物のｐＨが約４．０〜約８．０であり、前記医薬組成物が治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である前記医薬組成物。
【請求項１４】
ｉ．デクスメデトミジンが約０．０６０％〜約０．０８７％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｉｉ．前記界面活性剤が約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度のステアリン酸ポリオキシル４０であり；
ｉｉｉ．カルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）が約０．８０％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｉｖ．塩化ナトリウムが約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｖ．塩化ベンザルコニウムが約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度であり；及び
ｖｉ．酸化防止剤が約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度で含まれてもよく；
ｖｉｉ．緩衝剤である、約１〜約５ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤が含まれてもよい、
前記組成物のｐＨが約６．０〜約７．０である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
更に約０．０１％〜約５．０％（ｗ／ｖ）の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含有する請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
ｉ．デクスメデトミジンが約０．０６％〜０．０８７％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｉｉ．前記界面活性剤が約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり；
ｉｉｉ．カルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）が約０．９０％〜約１．２％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｉｖ．塩化ナトリウムが約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｖ．塩化ベンザルコニウムが約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度であり；
ｖｉ．酸化防止剤が約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度で含まれてもよく；
ｖｉｉ．緩衝剤である、約１〜約５ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤が含まれてもよく；
前記組成物のｐＨが約６．０〜約７．０である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
更に約０．１％〜約１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含有する請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ｉ．約０．０８０％（ｗ／ｖ）の濃度のデクスメデトミジンと；
ｉｉ．約５．５％（ｗ／ｖ）の濃度の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと；
ｉｉ．約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のラウリル硫酸ナトリウムと；
ｉｉｉ．約０．０５％〜約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のコカミドプロピルベタインと；
ｉｉｉ．約０．９０％〜約１．２％（ｗ／ｖ）の濃度のカルボキシメチルセルロース（１％＝２，５００センチポアズ）と；
ｉｖ．約０．０３７％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ナトリウムと；
ｖ．約０．０１５％（ｗ／ｖ）の濃度のエチレンジアミン四酢酸ナトリウムと；
ｖｉ．約０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度の塩化ベンザルコニウム；及び
ｖｉｉ．約１ミリモル〜約５ミリモルの濃度のリン酸緩衝剤又はホウ酸緩衝剤を含有してもよい、
医薬組成物であって、ｗ／ｖが重量／体積を表し、前記組成物のｐＨが約６．０〜７．０であり、前記医薬組成物が治療を必要とする患者における緑内障の治療に有効である前記医薬組成物。
【請求項１９】
治療を必要とする患者における緑内障の治療方法であって、前記患者に請求項１、１３及び１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する段階を含む前記方法。
【請求項２０】
治療を必要とする患者における後極眼神経変性病態の治療方法であって、前記患者に請求項１、１３及び１８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する段階を含む前記方法。
【国際調査報告】
2017501224.tif 000020