(57)【要約】  ３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製を３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩をアクリロニトリルで環化させて１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを生じさせ、酸化させて３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを生じさせそしてアミノ基をクロロ基にザントマイヤー反応で変化させることによって実施する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【化１】
2017522306.tif 000011
の製造方法であって、
ａ）３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩
【化２】
2017522306.tif 000012
にアクリロニトリル
【化３】
2017522306.tif 000013
を用いた処理を温度が約２５℃から約１００℃の（Ｃ1−Ｃ4）脂肪族アルコール中でアルカリ金属の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキサイドを存在させて受けさせることで１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）
【化４】
2017522306.tif 000014
を生じさせ、
ｂ）前記１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）に酸化剤を用いた処理を温度が約２５℃から約１００℃の有機溶媒中で受けさせることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【化５】
2017522306.tif 000015
を生じさせ、
ｃ）前記３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に亜硝酸ナ
トリウムを用いた処理を温度が約０℃から約２５℃の塩酸水溶液中で受けさせることでジアゾニウム塩（８ｂ）
【化６】
2017522306.tif 000016
を生じさせ、そして
ｄ）前記ジアゾニウム塩（８ｂ）に塩化銅を用いた処理を約０℃から約２５℃の温度で受けさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記酸化剤が酸化マンガン（ＩＶ）、フェリシアン化カリウム（ＩＩＩ）、酸素存在下の塩化銅（Ｉ）または酸素存在下の塩化鉄（ＩＩＩ）である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記酸化剤が酸化マンガン（ＩＶ）である請求項２記載の方法。
【請求項４】
水に混和しない有機溶媒を段階ｄ）で添加することで発泡を抑制する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、下記の米国仮出願：２０１４年７月３１日付けで出願した連続番号６２／０３１，５４７（これの開示は引用することによって明らかに全体が本出願に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの改良製造方法に関する。
【０００３】
とりわけ、特定の（３−ハロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミドおよびカルバメートおよびそれらを有害生物防除剤として用いることが特許文献１に記述されている。そのような化合物を生じさせる経路は、３−ブロモピリジンと３−クロロピラゾールの直接的カップリングで３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を生じさせることを伴っていた。前記３−クロロピラゾールの調製はａ）１Ｈ−ピラゾールを２−ジメチルスルファモイルクロライドおよび水素化ナトリウムで処理してＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドを生じさせ、ｂ）前記Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドをパークロロエタンおよびｎ−ブチルリチウムで処理して３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドを生じさせそしてｃ）トリフルオロ酢酸を用いてＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドを３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミドから除去して３−クロロピラゾールを得ることで実施された。
【０００４】
その開示された方法でもたらされる収率は低く、（３−クロロピラゾール）を生じさせるのが困難な出発材料に頼っておりかつ生成物を高純度形態で単離するのは困難である。そのような問題無しに３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンを調製する方法が得られれば、これは好ましいことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ  ２０１３０２８８８９３（Ａ１）
【発明の概要】
【０００６】
要約
本発明は、３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩をアクリロニトリルで環化させることで１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）を生じさせ、酸化させることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を生じさせそしてアミノ基をクロロ基にザントマイヤー反応で変化させることといった代替法を提供するものである。このように、本発明は、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）
【０００７】
【化１】
2017522306.tif 000002
【０００８】
の製造方法に関し、この方法は、
ａ）３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩
【０００９】
【化２】
2017522306.tif 000003
【００１０】
にアクリロニトリル
【００１１】
【化３】
2017522306.tif 000004
【００１２】
を用いた処理を温度が約２５℃から約１００℃の（Ｃ1−Ｃ4）脂肪族アルコール中でアルカリ金属の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキサイドを存在させて受けさせることで１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）
【００１３】
【化４】
2017522306.tif 000005
【００１４】
を生じさせ、
ｂ）前記１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）に酸化剤を用いた処理を温度が約２５℃から約１００℃の不活性な有機溶媒中で受けさせることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）
【００１５】
【化５】
2017522306.tif 000006
【００１６】
を生じさせ、
ｃ）前記３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に亜硝酸ナトリウムを用いた処理を温度が約０℃から約２５℃の塩酸水溶液中で受けさせることでジアゾニウム塩（８ｂ）
【００１７】
【化６】
2017522306.tif 000007
【００１８】
を生じさせ、そして
ｄ）前記ジアゾニウム塩（８ｂ）に塩化銅を用いた処理を約０℃から約２５℃の温度で受けさせる、
ことを含んで成る。
【００１９】
詳細な説明
本発明は、３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩をアクリロニトリルで環化させることで１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）を生じさせ、酸化させることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を生じさせそしてアミノ基をクロロ基にザントマイヤー反応で変化させることによる３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）の改良製造方法を提供するものである。
【００２０】
１番目の段階で、３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩にアクリロニトリルを用いた処理を温度が約２５℃から約１００℃の（Ｃ1−Ｃ4）脂肪族アルコール中でアルカリ金属の（Ｃ1−Ｃ4）アルコキサイドを存在させて受けさせることで１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを生じさせる。３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩とアクリロニトリルが化学量論的量で必要であるが、しばしばアクリロニトリルを約１．５倍から約２倍過剰に用いる方が便利である。環化をアルカリ金属（Ｃ1−Ｃ4）アルコキサイドである塩基の存在下で実施する。しばしば、塩基を約２倍から約５倍過剰に用いる方が便利である。この環化を（Ｃ1−Ｃ4）脂肪族アルコール中で実施する。アルコキサイド塩基とアルコール溶媒が同じ、例えばエタノールに入っているナトリウムエトキサイドなどが最も便利である。
【００２１】
典型的な反応では、３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩と無水アルコールを反応槽に導入した後、アルコキサイド塩基を徐々に加える。その混合物を撹拌しながらアクリロニトリルを加える。その混合物の撹拌を約６０℃で３−ヒドラジノピリジンの大部分が反応す
るまで行う。その混合物を冷却した後、余分な塩基を酸で中和する。粗１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）を便利に単離した後、標準的技術で精製する。
【００２２】
２番目の段階で、１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）に酸化剤を用いた処理を温度が約２５℃から約１００℃の有機溶媒中で受けさせることで３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を生じさせる。適切な酸化剤には、酸化マンガン（ＩＶ）、フェリシアン化カリウム（ＩＩＩ）、酸素存在下の塩化銅（Ｉ）および酸素存在下の塩化鉄（ＩＩＩ）が含まれる。酸化マンガン（ＩＶ）が好適である。しばしば、酸化剤を約２倍から約１０倍過剰に用いるのが便利である。この酸化を当該酸化剤に不活性な溶媒中で実施する。適切な溶媒には、ニトリル、例えばアセトニトリルなどまたはハロ炭素、例えばジクロロメタンなどが含まれる。酸化マンガン（ＩＶ）を酸化剤として用いる時にはアセトニトリルが好適な溶媒である。
【００２３】
典型的な反応では、１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９ａ）と溶媒を酸化剤と混合した後、その混合物の加熱を約６０℃で反応が完了するまで行う。３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）を便利に単離した後、標準的技術で単離する。
【００２４】
次に、３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に亜硝酸ナトリウムを用いた処理を温度が約０℃から約２５℃の塩酸水溶液中で受けさせることでジアゾニウム塩を生じさせた後に前記ジアゾニウム塩に塩化銅を用いた処理を約０℃から約２５℃の温度で受けさせることでそれを所望の３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）に変化させる。反応体は化学量論的量で必要であるが、しばしば反応体を３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）に対して過剰量で用いる方が便利である。このように、塩酸水溶液を反応用媒体として大過剰量で用いる。亜硝酸ナトリウムを約１．３倍から約２倍過剰に用いる。塩化銅を約５モルパーセントから約６０モルパーセント過剰、好適には約１５モルパーセントから約３０モルパーセント過剰に用いる。その塩化銅は塩化銅（Ｉ）または塩化銅（ＩＩ）のいずれであってもよい。反応中に起こる発泡を抑制する目的で、ジアゾニウム塩に塩化銅を用いた処理を受けさせている間に水に混和しない有機溶媒、例えばトルエンまたはクロロホルムなどを添加してもよい。
【００２５】
典型的な反応では、３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）と塩酸水溶液の混合物を混合しながら約０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウムの水溶液を温度が約５℃未満に維持されるようにゆっくり添加する。その懸濁液を約０℃で約２時間撹拌する。別の容器内で塩化銅（ＩＩ）とトルエンの混合物を約０℃に冷却した後、前記ジアゾニウム塩の冷懸濁液を温度が約５℃未満に維持されるような速度で添加する。その混合物をほぼ周囲温度に温める。反応が完了した後、その混合物に水酸化ナトリウム水溶液を用いた処理を受けさせることでｐＨを約８から約１０に調整する。その結果として生じた溶液に水に混和しない有機溶媒を用いた抽出を受けさせる。その溶媒を除去した後、３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）を次の反応で直接用いてもよいか、或は標準的技術、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィーまたは結晶化などによるさらなる精製を実施することも可能である。
【００２６】
以下の実施例は本発明を例示する目的で示すものである。
【実施例】
【００２７】
１．  １−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
（９ａ）の調製
【００２８】
【化７】
2017522306.tif 000008
【００２９】
４つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）にナトリウムエタノラート（エタノール中２１重量％、３２ｍＬ）を仕込んだ。３−ヒドラジノピリジンの二塩酸塩（５．００ｇ、２７．５ミリモル）を加えると発熱が起こって２０℃が５８℃になった。その混合物を２０℃に冷却した後、アクリロニトリル（２．９１ｇ、５４．９ミリモル）を加えた。その反応物を６０℃に５時間加熱した後、２０℃に冷却した。余分なナトリウムエタノラートを＜２０℃で塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６．８８ｍＬ、２７．５ミリモル）で消滅させた。その混合物をシリカゲル（１０ｇ）に吸着させた後、粗生成物にフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を０−１０％のメタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いて受けさせた。高純度生成物が入っている画分を濃縮乾固させることで表題の化合物を黄色の固体として得た（３．２８ｇ、７４％）：融点１５６−１６０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、４．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １５４．２３、１４４．７８、１３９．２２、１３５．０８、１２３．４４、１１９．４４、４９．２３、３２．７４；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６３（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００３０】
２．  ３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（８ａ）の調製
【００３１】
【化８】
2017522306.tif 000009
【００３２】
３つ口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．００ｇ、６．１７ミリモル）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を仕込んだ。酸化マンガン（ＩＶ）（２．６８ｇ、３０．８ミリモル）を加えると発熱が起こって２０℃が２５℃になった。その反応物を６０℃で１８時間撹拌した後、それにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）詰め物に通す濾過を受けさせそしてその詰め物をアセトニトリル（２０ｍＬ）で濯いだ。その濾液を一緒にしてそれに水（２０ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物を濃縮して１０ｍＬにした。水（２０ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物を再び濃縮して１０ｍＬにした。その結果として得た懸濁液を２０℃で１８時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキを水（２×５ｍＬ）で濯いだ後、乾燥を行うことで表題の化合物を褐色の固体として得た（０．６８ｇ、６９％）：融点
１６９−１７２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．０７−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、４．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １５７．６７、１４４．６８、１３８．００、１３６．２２、１２８．３０、１２３．９５、１２３．１７、９７．０８；ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  １６１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
【００３３】
３．  ３−（３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５ｂ）の調製
【００３４】
【化９】
2017522306.tif 000010
【００３５】
３つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（５．００ｇ、３１．２ミリモル）および塩化水素（３７重量％、１５ｍＬ）を仕込んだ。その混合物を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（４．３１ｇ、６２．４ミリモル）を水（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を分割して＜１℃で２０分かけて加えた後、その結果として生じた褐色の溶液を＜０℃で２時間撹拌した。別の３つ口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に塩化銅（ＩＩ）（５．０４ｇ、３７．５ミリモル）およびトルエン（３０ｍＬ）を仕込んだ。それを０℃に冷却した後、前記黄色の溶液を分割して＜１℃で１５分かけて加えた。その結果として得た混合物を温めて反応物の温度が１８℃に到達した時点でガスの発生を観察した。その反応物を２０℃で１８時間撹拌した。その反応物を５０重量％の水酸化ナトリウムで塩基性にすることでｐＨを〜１０にした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を１０分間撹拌した。その懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の詰め物（１０ｇ）に通して濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で濯いだ。濾液の層を分離した後、水層に酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を濃縮乾固させた後、その残留物にフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製を０−６０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いて受けさせた。所望生成物が入っている画分を濃縮することで表題の化合物を白色の固体として得た（３．８０ｇ、６８％）：融点１０４−１０６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．９３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３４（Ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １４８．０１、１４２．７２、１４０．１２、１３５．９９、１２８．６４、１２６．４１、１２４．０１、１０８．０８；ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（［Ｍ］+）。
【国際調査報告】
2017522306.tif 000017