(57)【要約】  本体（２）と、本体（２）内に薬剤容器を保持し、本体（２）内に摺動可能に配置された容器キャリア（７）と、本体（２）に摺動可能に連結されたスリーブ（６）と、本体（２）および容器キャリア（７）に連結されたピストンロッド（１１）とを含む薬剤送達デバイス（１）が記載される。ピストンロッド（１１）および容器キャリア（７）は、容器キャリア（７）が本体（２）に対して第１の位置（Ｐ１）から第２の位置（Ｐ２）へ動くときにフィードバックを提供する。
2017504422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達デバイス（１）であって：
本体（２）と、
該本体（２）内に薬剤容器を保持し、該本体（２）内に摺動可能に配置された容器キャリア（７）と、
本体（２）に摺動可能に連結されたスリーブ（６）と、
本体（２）および容器キャリア（７）に連結されたピストンロッド（１１）とを含み、
ここで、該ピストンロッド（１１）および容器キャリア（７）は、該容器キャリア（７）が本体（２）に対して第１の位置（Ｐ１）から第２の位置（Ｐ２）へ動くときにフィードバックを提供し、容器キャリア（７）は、該容器キャリア（７）がピストンロッド（１１）に対して近位方向（Ｐ）に動くことができるが遠位方向（Ｄ）に動くことが防止されるように、該ピストンロッド（１１）上のラチェット歯（１１．３）に係合するように適用された１つまたはそれ以上の径方向内方へ付勢された第２の脚部（７．５）を含む、前記薬剤送達デバイス。
【請求項２】
ピストンロッド（１１）は、該ピストンロッド（１１）と本体（２）との間の相対運動を防止するように、本体（２）に連結される、請求項１に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項３】
本体（２）とスリーブ（６）との間に配置されたばね（１３）をさらに含み、該ばねは、スリーブ（６）を本体（２）に対して遠位方向（Ｄ）に付勢する、請求項１または２に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項４】
スリーブ（６）は、薬剤容器に当接するように適用された近位止め具（６．４）および遠位止め具（６．５）を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項５】
スリーブ（６）は、１つまたはそれ以上のスリーブ窓（６．２）を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項６】
容器キャリア（７）は、薬剤容器に遠位で当接するように適用された少なくとも１つの第１の突起（７．３）を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項７】
容器キャリア（７）上に配置された少なくとも１つのクランプ（１５）をさらに含み、該クランプは、薬剤容器に近位で当接するように適用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項８】
本体（２）は、容器キャリア（７）が第１の位置（Ｐ１）にあるときにクランプ（１５）を第１の角位置で維持するようにクランプ（１５）に径方向に当接するリブ（２．２）を含み、クランプ（１５）は、容器キャリア（７）が第２の位置（Ｐ２）にあるときに第２の角位置へ径方向に撓む、請求項７に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項９】
クランプ（１５）は、容器キャリア（７）が第２の位置（Ｐ２）にあるときに第２の角位置でスリーブ（６）に軸方向に当接するように適用される、請求項８に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項１０】
スリーブ（６）は、クランプ（１５）を径方向外方で支持するように適用された近位方向（Ｐ）に延びる１つまたはそれ以上のスリーブ脚部（６．６）を含む、請求項８に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項１１】
ピストンロッド（１１）は、薬剤容器の内径より大きい直径を画成する変形可能なシリンジリターダ（１１．４）を含み、該変形可能なシリンジリターダ（１１．４）は、ピストンロッド（１１）に対して近位方向（Ｐ）の所定の力が薬剤容器に印加されると変形する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項１２】
クランプ（１５）は、薬剤容器に近位で係合するように適用された近位フック（１５．２）を含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項１３】
スリーブ（６）は、本体（２）上の軸方向の止め具（２．１）に遠位で当接するように適用されたカラー（６．１）を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【請求項１４】
本体（２）の遠位端の上にキャップ（３）を配置可能であり、該キャップ（３）は、保護ニードルシールド（１４）に係合するように適用される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス（１）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
注射を投与することは、使用者および医療従事者にとって精神的にも肉体的にもいくつかのリスクおよび課題をもたらすプロセスである。薬剤を患者に投与するために選択された投与量の薬剤で充填された充填済みシリンジが、当技術分野では知られている。また、針刺し傷を防止するための針安全システム（ｎｅｅｄｌｅ  ｓａｆｅｔｙ  ｓｙｓｔｅｍ）を含む従来の薬剤送達デバイスも知られている。
【０００３】
改善された薬剤送達デバイスが、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、改善された薬剤送達デバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
例示的な実施形態では、本発明による薬剤送達デバイスは、本体と、本体内に薬剤容器を保持し、本体内に摺動可能に配置された容器キャリアと、本体に摺動可能に連結されたスリーブと、本体および容器キャリアに連結されたピストンロッドとを含む。ピストンロッドおよび容器キャリアは、容器キャリアが本体に対して第１の位置から第２の位置へ動くときにフィードバックを提供する。
【０００６】
例示的な実施形態では、ピストンロッドは、ピストンロッドと本体との間の相対運動を防止するように、本体に連結される。
【０００７】
例示的な実施形態では、薬剤送達デバイスは、本体とスリーブとの間に配置されたばねをさらに含み、ばねは、スリーブを本体に対して遠位方向に付勢する。
【０００８】
例示的な実施形態では、スリーブは、薬剤容器に当接するように適用された近位止め具および遠位止め具を含む。
【０００９】
例示的な実施形態では、スリーブは、１つまたはそれ以上のスリーブ窓を含む。
【００１０】
例示的な実施形態では、容器キャリアは、薬剤容器に遠位で当接するように適用された少なくとも１つの第１の突起を含む。
【００１１】
例示的な実施形態では、容器キャリアは、容器キャリアがピストンロッドに対して近位方向に動くことができるが遠位方向に動くことが防止されるように、ピストンロッド上のラチェット歯に係合するように適用された１つまたはそれ以上の径方向内方へ付勢された第２の脚部を含む。
【００１２】
例示的な実施形態では、薬剤送達デバイスは、容器キャリア上に配置された少なくとも１つのクランプをさらに含み、クランプは、薬剤容器に近位で当接するように適用される。本体は、容器キャリアが第１の位置にあるときにクランプを第１の角位置で維持するようにクランプに径方向に当接するリブを含み、クランプは、容器キャリアが第２の位置にあるときに第２の角位置へ径方向に撓む。クランプは、容器キャリアが第２の位置にあるときに第２の角位置でスリーブに軸方向に当接するように適用される。スリーブは、クランプを径方向外方で支持するように適用された近位方向に延びる１つまたはそれ以上のスリーブ脚部を含む。
【００１３】
例示的な実施形態では、ピストンロッドは、薬剤容器の内径より大きい直径を画成する変形可能なシリンジリターダ（ｄｅｆｏｒｍａｂｌｅ  ｓｙｒｉｎｇｅ  ｒｅｔａｒｄｅｒ）を含む。変形可能なシリンジリターダは、ピストンロッドに対して近位方向の所定の力が薬剤容器に印加されると変形する。クランプは、薬剤容器に近位で係合するように適用された近位フックを含む。
【００１４】
例示的な実施形態では、スリーブは、本体上の軸方向の止め具に遠位で当接するように適用されたカラーを含む。
【００１５】
例示的な実施形態では、本体の遠位端の上にキャップを配置可能である。キャップは、保護ニードルシールドに係合するように適用される。
【００１６】
本発明のさらなる適用可能範囲は、後述する詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明および具体的な例は、本発明の例示的な実施形態を示す一方で、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者には明らかになるため、例示のみを目的として与えられるものであることを理解されたい。
【００１７】
本発明は、後述する詳細な説明および添付の図面からより完全に理解される。添付の図面は、例示のみを目的として与えられるものであり、したがって本発明を限定するものではない：
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明による薬剤送達デバイスの例示的な実施形態の斜視図である。
【図２Ａ】使用前の本発明による薬剤送達デバイスの例示的な実施形態の概略的な長手方向の断面図である。
【図２Ｂ】使用前の本発明による薬剤送達デバイスの例示的な実施形態の概略的な長手方向の断面図である。
【図３】本発明による容器キャリアの例示的な実施形態の概略的な斜視図である。
【図４】使用前の本発明による薬剤送達デバイスの例示的な実施形態の概略的な長手方向の断面図である。
【図５Ａ】使用中の本発明による薬剤送達デバイスの例示的な実施形態の概略的な長手方向の詳細断面図である。
【図５Ｂ】使用中の本発明による薬剤送達デバイスの例示的な実施形態の概略的な長手方向の詳細断面図である。
【図６】送達の中断中の本発明による薬剤送達デバイスの例示的な実施形態の概略図である。
【図７】使用後の本発明による薬剤送達デバイスの例示的な実施形態の概略的な長手方向の断面図である。
【図８】使用後の本発明による薬剤送達デバイスの例示的な実施形態の概略的な長手方向の詳細断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
すべての図において、対応する部材は同じ参照記号で印付けられている。
【００２０】
図１は、本発明による薬剤送達デバイス１の例示的な実施形態の斜視図である。薬剤送達デバイス１は本体２を含み、本体２は略円筒形とすることができる。例示的な実施形態では、本体２にキャップ３を着脱可能に連結することができる。キャップ３は、観察窓４（たとえば、開口部または実質的に透明の材料片）を含むことができる。キャップ３は、使用の視覚的および／または触覚的標示（たとえば、デバイス１のどちらの端部を注射部位に適用するべきかなど）を提供する１つまたはそれ以上の印５をさらに含むことができる。たとえば、例示的な実施形態では、印５は、デバイス１の遠位端の方を指す１つまたはそれ以上の矢印（塗装または刻印される）を含む。
【００２１】
図２Ａおよび２Ｂは、本発明による薬剤送達デバイス１の例示的な実施形態の長手方向の断面図を示す。本体２にはスリーブ６が摺動可能に連結される。たとえば、スリーブ６は、本体２内で嵌め込み式にすることができる。例示的な実施形態では、スリーブ６は、スリーブ６が本体２に対して伸長位置（図２に示す）にあるときにキャップ３内の観察窓４と軸方向に位置合わせされるように適用された１つまたはそれ以上の横方向スリーブ窓６．２（たとえば、開口部または実質的に透明の材料片）を含む。
【００２２】
例示的な実施形態では、本体２内に容器キャリア７が摺動可能に配置される。容器キャリア７は、薬剤容器、たとえばシリンジ８、アンプル、カートリッジなどを保持するように適用される。たとえば、シリンジ８は、薬剤を受けるための空胴８．３を画成する中空の円筒として配置されたシリンジバレル８．２を含む。シリンジバレル８．２の遠位端には、針９が空胴８．３と流体連通するように配置される。シリンジバレル８．２内には、空胴８．３を近位に制限するためのストッパ１０が配置される。ストッパ１０は、空胴８．３から針９を通って薬剤を放出するためにシリンジバレル８．２内で変位させることができる。
【００２３】
図３は、本発明による容器キャリア７の例示的な実施形態を示す。容器キャリア７は、近位部分７．１を含む。１つまたはそれ以上の第１の脚部７．２が近位部分７．１から遠位に延びる。例示的な実施形態では、第１の脚部７．２は、第１の脚部７．２の遠位端上に配置された径方向内向きの第１の突起７．３と、アパーチャ７．４（または凹部）とを含む。１つまたはそれ以上の第２の脚部７．５が、近位部分７．１から遠位に延びる。第２の脚部７．５は、径方向内方へ付勢される。
【００２４】
例示的な実施形態では、容器キャリア７は、遠位フック１５．１および近位フック１５．２を有する１つまたはそれ以上のクランプ１５を含み、近位フック１５．２は、薬剤容器に近位で係合するように適用される。
【００２５】
図２Ａおよび図２Ｂを再び参照すると、本体２は、１つまたはそれ以上の長手方向の第１のリブ２．２を含み、第１のリブ２．２は、図２Ａおよび図２Ｂに示すように、第１の軸方向の長さを有し、キャリア７が本体２に対して第１の位置Ｐ１にあるときにクランプ１５に径方向外方で当接するように適用される。キャリア７が近位方向Ｐに第１の位置Ｐ１から動かされるとき、クランプ１５は、第１のリブ２．２に沿って摺動する。
【００２６】
例示的な実施形態では、スリーブ６は、カラー６．１を越えて近位方向Ｐに延びる１つまたはそれ以上のスリーブ脚部６．６を含む。スリーブ脚部６．６は、クランプ１５を径方向外方で支持するように適用され、それにより、クランプ１５は、クランプ１５に対するスリーブ６の軸方向位置に応じて径方向外方へ撓むことができなくなる。スリーブ６は、近位止め具６．４および遠位止め具６．５を含む。近位止め具６．４は、遠位方向Ｄにおけるスリーブ６の軸方向運動を制限するためにスリーブ６に係合するように適用される。例示的な実施形態では、遠位止め具６．５は、カラー６．１の一部とすることができる。
【００２７】
例示的な実施形態では、ピストンロッド１１が、ストッパ１０に係合してシリンジバレル８．２内でストッパ１０を変位させるように本体２内に配置される。例示的な実施形態では、ピストンロッド１１は、本体２に取り付けられ、ピストンロッド１１と本体２との間の相対運動を防止する。例示的な実施形態では、ピストンロッド１１は、本体２と一体成形することができ、または別の例示的な実施形態では、ピストンロッド１１は、ラッチ１１．２によって本体２に固定することができる。例示的な実施形態では、使用前に、ピストンロッド１１の遠位端とストッパ１０の近位端との間に軸方向の間隙を設けることができる。この軸方向の間隙は、使用前にストッパ１０に力が印加されるのを防止することができる。
【００２８】
例示的な実施形態では、ピストンロッド１１の上でピストンロッド１１の近位端面１１．１とスリーブ６上のばね座６．３との間にばね１３が配置され、したがってスリーブ６をピストンロッド１１および本体２に対して遠位方向Ｄに付勢する。
【００２９】
例示的な実施形態では、ピストンロッド１１は、キャリア７がピストンロッド１１に対して近位方向Ｐに動くことができるが遠位方向Ｄに動くことが防止されるように、キャリア７の第２の脚部７．５によって係合されるように適用されたラチェット歯１１．３を含む。
【００３０】
例示的な実施形態では、ピストンロッド１１上にシリンジリターダ１１．４が設けられる。シリンジリターダ１１．４は、弛緩状態でシリンジバレル８．２の内径より大きい直径を画成する１つまたはそれ以上の弾性アームを含む。図４に示す最初の状態で、シリンジリターダ１１．４は、シリンジバレル８．２の近位端に当接し、それにより、シリンジ８は、ピストンロッド１１に対して近位方向Ｐに動くことができなくなる。ピストンロッド１１に対して近位方向Ｐの所定の力がシリンジ８に印加されると、弾性アームを径方向内方へ撓ませることができ、それにより、ピストンロッド１１は、シリンジバレル８．２に入ることができ、したがって、ピストンロッド１１がシリンジ８に対して遠位方向Ｄに動くことを可能にする。
【００３１】
例示的な実施形態では、針９の上に保護ニードルシールド１４が配置される。キャップ３は、ニードルシールド１４にたとえばバーブによって係合するように適用され、キャップ３を遠位方向Ｄに引っ張ることによってキャップ３が本体２から取り外されるときにニードルシールド１４を針から取り外す。キャップ３を本体２に解放可能にスナップ嵌めさせるために、本体２上にスナップ機能２．６を配置することができる。
【００３２】
注射を実行するために、薬剤送達デバイス１は、以下の例示的な方法にしたがって操作される。
【００３３】
キャップ３は、本体２に対して遠位方向Ｄに引っ張られ、それによってまた、保護ニードルシールド１４を針９から引き離す。シリンジ８は、その近位フランジ８．１が第１の位置Ｐ１にあるキャリア７の第１の突起７．３に当接するときに遠位方向Ｄに動くことが防止される。キャリア７は、第２の脚部７．５がラチェット１１．３に係合されることによって遠位方向Ｄに動くことが防止される。スリーブ６上のカラー６．１は、本体２上の軸方向の止め具２．１に遠位で当接し、それによりスリーブ６も遠位方向Ｄに動くことが防止される。
【００３４】
図４は、キャップ３および保護ニードルシールド１４の取外し後の薬剤送達デバイス１の概略的な長手方向の断面図である。針９は、スリーブ６内に位置し、使用者が針９を触ったり見たりすることができない。この状態で、薬剤送達デバイス１は、本体２で保持することができ、スリーブ６は、注射部位、たとえば患者の皮膚に押し付けることができる。したがって、スリーブ６は、ばね１３がスリーブ６のばね座６．３に付勢力を印加しているとき、ばね１３の力に逆らって本体２に対して近位方向Ｐに動く。近位方向Ｐにおけるスリーブ６の動きのため、ばね１３は圧縮される。シリンジ８は、シリンジリターダ１１．４のため、本体２に対して定位置に残る。スリーブ６が近位方向Ｐに動くのに対して、シリンジ８および針９が本体２に対して定位置に留まるため、針９は、スリーブ６の遠位端を越えて突出し、注射部位内へ挿入される。遠位止め具６．５がシリンジ８上のフランジ８．１に当接した後、シリンジ８および針９に対するスリーブ６の動きは止まる。針９は、その挿入深さに到達している。したがって、近位方向Ｐにおける本体２に対するスリーブ６のあらゆるさらなる動きは、シリンジリターダ１１．４の変形を引き起こし、容器キャリア７は、本体２に対して第１の位置Ｐ１から近位に動く。
【００３５】
図５Ａおよび図５Ｂは、薬剤送達デバイス１の異なる断面における概略的な長手方向の詳細断面図であり、シリンジ８は、ピストンロッド１１に対して近位方向Ｐに動いている。シリンジリターダ１１．４を変形させるのに必要とされる力の増大は、使用者が受ける触覚フィードバックとなることができる。ピストンロッド１１が本体２に連結されるため、近位方向Ｐにおけるシリンジ８の動きは、ピストンロッド１１をストッパ１０に当接させ、シリンジバレル８．２内でストッパ１０を変位させて、空胴８．３から針９を通って注射部位内へ薬物を放出する。スリーブ６が本体２に対して動き続けるため、ばね１３はさらに圧縮され、したがってフックの法則によってその力を増大させ、したがって注射の状態に関する触覚フィードバックを使用者に提供する。シリンジ８が本体２およびピストンロッド１１に対して近位方向Ｐに動くと、フランジ８．１は、キャリア７内の近位フック１５．２に係合する。したがって、キャリア７もまた、ピストンロッド１１に対して近位方向Ｐに動かされ、それによって第２の脚部７．５をラチェット歯１１．３に沿って動かす。第２の脚部７．５がラチェット内の連続する歯を係合解除および係合するとき、「クリック」音の形で可聴フィードバックを提供することができる。
【００３６】
薬剤送達デバイス１が注射部位の使用から取り外された場合、ばね１３は、図５Ｂと同様に、スリーブ６の近位止め具６．４がフランジ８．１に当接するまでスリーブ６を遠位方向Ｄに戻すはずである。キャリア７の第２の脚部７．５がラチェット歯１１．３内に係合されるため、キャリア７、シリンジ８、および針９は、遠位方向Ｄに戻ることが防止される。したがって、針９は、本体２に対するシリンジ８の軸方向位置が変化したにもかかわらず、スリーブ６によって再び覆われるはずである。
【００３７】
図６は、薬剤の一部送達後に注射部位から取り外された薬剤送達デバイス１の概略図である。薬剤送達デバイス１の全体的な長さは、最初の状態より短くなり、スリーブ窓６．２は、本体２内に部分的に隠され、したがって注射の進行およびデバイス１の使用状態に関する視覚的フィードバックを提供する。
【００３８】
薬剤送達デバイス１がこの状態にある場合、薬剤送達デバイス１を注射部位に再び適用することができ、注射を継続することができる。スリーブ６は、シリンジ８に対して再び動き、したがって針９を注射部位内へ挿入し、その後、スリーブ６はシリンジ８に当接し、シリンジ８を本体２およびピストンロッド１１に対して動かして薬物を送達し、それによってクランプ１５およびキャリア７も動かす。
【００３９】
最初の開始後または注射の再開後に、本体２がスリーブ６に対して少なくともほぼ完全に押し下げられた場合、ピストンロッド１１は、ストッパ１０がシリンジ８内で底に達するまで、ストッパ１０を変位させ、それによって空胴８．３を少なくともほぼ完全に空にする。この時点で、スリーブ６に対する遠位方向Ｄにおける本体２の動きに対抗する力はかなり増大し、注射が終了したことを使用者に示す。この時点で、容器キャリア７は、第２の位置Ｐ２までまたは第２の位置Ｐ２を越えて移動しており、それにより、クランプ１５は、径方向外方へ撓むはずである。しかし、スリーブ６が押し下げられたまま維持される限り、スリーブ脚部６．６は依然としてクランプ１５を外方で支持し、クランプ１５が外方に撓むことを防止する。図７は、薬剤送達デバイス１の概略的な長手方向の断面図であり、キャリア７は第２の位置Ｐ２にある。図８は、薬剤送達デバイス１の概略的な長手方向の詳細断面図であり、キャリア７は第２の位置Ｐ２にあり、スリーブ６は、リブ２．２を見ることを可能にするために透明の状態で示す。
【００４０】
薬剤送達デバイス１が注射部位から取り外されるとき、ばね１３は、スリーブ６上の近位止め具６．４がシリンジ８のフランジ８．１に当接するまで、スリーブ６をキャリア７、シリンジ８、および針９に対して遠位方向Ｄに戻し、それによってスリーブ脚部６．６をクランプ１５から軸方向に取り外し、クランプ１５が径方向外方へ撓むことを可能にする。キャリア７に対するスリーブ６の動きのため、針９は、スリーブ６によって再び覆われる。スリーブ６を本体２に対して近位方向Ｐに再び動かす目的で、スリーブ脚部６．６は、外方へ撓んだクランプ１５に軸方向に当接し、針９の再露出を防止するはずである。第１のリブ２．２の長さを修正して、クランプ１５が径方向外方へ撓んでスリーブ６をロックすることが可能にされるように、送達される薬物の位置、したがって割合を適合させることができる。
【００４１】
薬剤送達デバイス１のキャップ３は、使用前に針を滅菌した状態で維持し、保護ニードルシールド１４を取り外し、キャップ３の取外し前の薬剤送達デバイス１の意図しない使用を防止し、厳密な包装を提供する働きをする。
【００４２】
薬剤送達デバイス１は、使用者、たとえば患者または介護者による適用を可能にし、本体２を片手で保持することができる。薬剤送達デバイス１の針９は、すべての操作状態中、見えないように隠される。
【００４３】
針９を注射部位内へ挿入するために必要とされる力および薬物を送達するために必要とされる力は、それぞればね１３を選択することによって調整することができ、薬物を送達するための力は、ばね１３ならびにシリンジ８、ストッパ１０、針９、および薬物の特徴に依存するとともに、シリンジバレル８．２の内壁上のシリンジリターダ１１．４との間の摩擦に依存する。
【００４４】
リブ２．２の機能も同様に、本体２の内面内の段によって提供することができる。
【００４５】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００４６】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４７】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００４８】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００４９】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００５０】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００５１】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００５２】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００５３】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００５４】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００５５】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００５６】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００５７】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００５８】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＶＨ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００５９】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００６０】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００６１】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００６２】
本発明の完全な範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に記載する装置、方法、および／またはシステム、ならびに実施形態の様々な構成要素の修正（追加および／または削除）を加えることができ、本発明は、そのような修正およびそのあらゆる均等物を包含することが、当業者には理解されよう。
【図１】
2017504422.tif 000003
【図２Ａ】
2017504422.tif 000004
【図２Ｂ】
2017504422.tif 000005
【図３】
2017504422.tif 000006
【図４】
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【図５Ａ】
2017504422.tif 000008
【図５Ｂ】
2017504422.tif 000009
【図６】
2017504422.tif 000010
【図７】
2017504422.tif 000011
【図８】
2017504422.tif 000012
【国際調査報告】
2017504422.tif 000013
2017504422.tif 000014
2017504422.tif 000015