(57)【要約】【課題】獣医学、詳細には、ネコ科の動物（ｆｅｌｉｎｅ  ａｎｉｍａｌ）におけるてんかん性障害の治療および／または予防のための医薬を提供する。【解決手段】本発明は、ネコ科の動物、好ましくはネコにおける１つもしくは複数のてんかん性障害を治療および／もしくは予防するための方法における、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩の用途に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネコ科の動物における１つもしくは複数のてんかん性障害を治療および／もしくは予防するための方法における用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
ネコ科の動物における１つもしくは複数のてんかん性障害を予防するための方法における請求項１に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、前記１つまたは複数のてんかん性障害が、特発性（一次性、遺伝性）てんかん、症候性（二次性、構造的／代謝性）てんかん、症候性の疑いのある（原因不明の、原因のわからない）てんかん、反応性てんかん発作から成る群から選択され、好ましくは特発性（一次性、遺伝性）てんかんおよび症候性（二次性、構造的／代謝性）てんかんおよび症候性の疑いのある（原因不明の、原因のわからない）てんかんであり、より好ましくは特発性（一次性、遺伝性）てんかんである、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬と組み合わせて、好ましくは、同時、逐次および／または時間差併用投与の形態で、より好ましくは同時併用投与にて、投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項４に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、前記１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬が、フェノバルビタール、ジアゼパム、臭化カリウム、クロラゼペート、レベチラセタム、ガバペンチン、ゾニサミド、プレガバリン、プロペントフィリン、タウリン、トピラメートから成る群から選択される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、前記１つまたは複数のてんかん性障害が、抗てんかん薬抵抗性または不応性のてんかん性障害、好ましくはフェノバルビタール抵抗性または不応性のてんかん性障害、より好ましくはフェノバルビタール抵抗性または不応性の特発性（一次性、遺伝性）てんかんおよびフェノバルビタール抵抗性または不応性の症候性（二次性、構造的／代謝性）てんかんおよびフェノバルビタール抵抗性または不応性の症候性の疑いのある（原因不明の、原因のわからない）てんかん、最も好ましくはフェノバルビタール抵抗性または不応性の特発性（一次性、遺伝性）てんかんである、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１から３および６のいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、単独療法の形態で、すなわち、１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬と、例えば、同時、逐次および／または時間差併用投与で組み合わせることなく、投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、１日当たり１回、２回または３回、好ましくは１日当たり１回または２回、より好ましくは１日当たり２回、投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩が、体重に対して０．５または１〜１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して５〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重に対して５〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して２０〜１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、好ましくは、そのような用量が、１日当たり１回、２回または３回、より好ましくは１日当たり１回または２回、最も好ましくは１日当たり２回、投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、前記投与される用量が、体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくはそのような用量が１日当たり２回投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（イメピトイン）またはその生理学的に許容される塩の高い初回／開始用量が、発作の効果的なコントロールおよび／または予防、好ましくは適度または良好な発作コントロール、より好ましくは発作の完全な予防（発作消失）を維持しながら、治療の過程において減量され、好ましくは、前記初回／開始用量が、体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ以上であり、より好ましくは体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇであり、さらにより好ましくは体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇであり、さらにより好ましくは体重に対して２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇであり、最も好ましくは体重に対して２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇであり、前記初回／開始用量が、治療の開始後は、体重に対して０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重に対して５〜２０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇに、最も好ましくは体重に対して５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇという、より低い維持用量に減量され、好ましくは、すべてのそのような用量が、１日当たり１回、２回または３回、より好ましくは１日当たり１回または２回、最も好ましくは１日当たり２回、投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、経口的または非経口的に、好ましくは経口的に投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、好ましくは体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で、より好ましくは体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇの用量で、より好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重に対して２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇの用量での１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩の投与が、所与の観察期間における発作消失（発作の完全な予防）をもたらす、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩の投与が、「重大な有害事象」、例えば、重度の鎮静、重度かつ長期に及ぶ傾眠（すなわち３時間を超える）、肝中毒症、肝壊死、肝不全、腎損傷、腎不全、薬物中毒、白血球減少、血小板減少、リンパ節腫脹、凝固障害および／または死をもたらさない、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、前記ネコ科の動物がネコである、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、獣医学、詳細には、ネコ科の動物（ｆｅｌｉｎｅ  ａｎｉｍａｌ）におけるてんかん性障害の治療および／または予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネコにおける臨床的特徴および抗てんかん薬（ＡＥＤ）での治療は、イヌおよび他の種と根本的に異なる。治療選択肢は限定的であり、入手可能なデータはごく限られている（Platt 2001）。「国際抗てんかん連盟」（ＩＬＡＥ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｅａｇｕｅ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）は、ヒト治療のための試験を４つの試験品質カテゴリーに格付けしている。適切な対照群を置いたランダム化二重盲検治験であり多数例を用いたものに与えられるクラスＩから、専門家の意見および逸話的な症例報告に与えられるクラスＩＶまでの４つである。ネコにおけるてんかん治療に関する知見は、最低グレードの証拠（クラスＩＶ）といえる。
したがって、当業者がネコにとっての適切な治療選択肢を選ぶことは非常に難しい。加えて、ネコは大半のＡＥＤに対してイヌおよび他の種とは異なる形で反応する、ということを証明する十分な一連の証拠が存在する（Pakozdy et al. 2014）。多くのＡＥＤは、ネコにおいては、薬物動態学的特性が望ましくない、または有効性が低いもしくは証明されていない、または有毒作用すら有する、という状況であることから、詳細に後述するように、ＡＥＤの使用可能性は限定的となっている。
【０００３】
経口ジアゼパムの排泄半減期は、ネコの場合（１５〜２０時間）の方がイヌの場合（３〜４時間）より長く、ネコは、ラット、マウス、イヌおよびヒトを含む他の種とは対照的に、この薬物に対する機能耐性を獲得しない。鎮静、多尿および煩渇多飲などの非致死性の有害事象の他、経口ジアゼパムは、致死性の可能性がある特異体質性の肝中毒症（ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｏｓｉｓ）、肝壊死および肝不全と関連付けられている。そのため、経口ジアゼパムはネコにおいて禁忌とされている（Smith Bailey 2009）。この状況は、他のベンゾジアゼピン、例えばクロラゼペートなどと同様である。有効性という点でベンゾジアゼピン系完全アゴニスト（ｆｕｌｌ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）は非常に有効な治療薬とされているが、生命を脅かす副作用が発現する可能性があることから使用されない。
ブロム剤も十分に効果的とは考えられない。その理由は、治療したネコの約３５％において発作がコントロールされているにすぎないこと、および、ブロム剤はネコにおいては重度の副作用を伴うこと、特に、治療したネコの３５〜４２％において特異体質性のアレルギー性肺炎が生じていることによる。この有害事象は生命を脅かす可能性があるため、ブロム剤も、イヌとは対照的に、ネコにおいては治療選択肢にならない（Boothe et al. 2002）。
【０００４】
フェノバルビタールは現時点での最適な治療薬であり、その根拠は、低価格であること、排泄時間が相対的に長いこと、長期使用薬としての歴史が長い（ｌｏｎｇ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｓｅ）こと、および、許容可能な忍容性を有することである。しかし、安全性プロファイルおよび薬物動態は、イヌおよび他の種とは異なる。イヌとは対照的に、フェノバルビタールは、肝障害および薬物耐性獲得と関連付けられていない。ネコにおいては、鎮静、運動失調、多尿、煩渇多飲、白血球減少、血小板減少、リンパ節腫脹、皮膚発疹および凝固障害が有害事象であると記載されてきている。最近の研究では、全治療例のうち４０％超において鎮静が報告され、致死事象も２例発生した（１匹は、フェノバルビタールにより発作がコントロールされず重度の鎮静がもたらされたため安楽死させ、もう１匹には、重度の鎮静に起因する致死的事故が生じた）（Pakozdy et al. 2013）。加えて、フェノバルビタールは、強い中毒作用を有する。フェノバルビタールは多くの場合において効果的であるものの、反応が不十分なてんかんネコの割合は依然としてきわめて高い（約３０％）ようである。
２０ｍｇ／ｋｇ用量のゾニサミドの投与を受けている健康なネコのほぼ半数が、食欲不振、下痢、嘔吐、傾眠および運動失調などの有害反応を経験しており、十分な有効性は、納得いく形では実証されていない。
【０００５】
レベチラセタムは、ある試験において、不応性てんかんを有するフェノバルビタール治療下のネコにおけるアドオン療法としていくらか効果的であることが示されたが、これは、わずか１０匹のネコにおいて、また、方法論的弱点のある試験において示されたものであった。レベチラセタムに起因すると考えられる副作用は、鎮静、食欲不振および過流涎であった。他の薬物は、ネコにおいては逸話的に使用されたにすぎず、それらが臨床現場において慣例的に使用されていることを支持するデータはない（Pakozdy et al. 2014）。
Barnes HL et al. (JAVMA 2004, 225(11): 1723-1726)は、発作を起こすネコ１７匹における臨床徴候、根底原因および転帰について考察している。
Ｆｒｏｍｍ  ＧＨら（Fromm et al. 1985）は、実験的な抗てんかん薬であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）アゴニスト薬プロガビドがネコの三叉神経複合体（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘ）に及ぼす効果を、既存の抗てんかん薬の効果ならびに多様なＧＡＢＡアゴニストおよびアンタゴニストの効果と比較した。彼らの実験は、おそらくプロガビドには抗てんかん特性があるがＴＨＩＰやムシモールにはない、ということを示していた。しかし、３種類のＧＡＢＡアゴニストの効果に差がある理由は解明されないままであった。
【０００６】
Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｋら（Morimoto K et al. 1993）は、ＧＡＢＡアゴニストがネコ科動物における扁桃核または海馬のキンドリング発作（ｋｉｎｄｌｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅ）に及ぼす抗痙攣効果の比較試験を行った。彼らは、プロガビド、ＳＫＦ８９９７６Ａおよびγ−ビニルＧＡＢＡが、部分発作の発症（ｐａｒｔｉａｌ  ｏｎｓｅｔ）および二次性全般性辺縁系発作（ｓｅｃｏｎｄａｒｉｌｙ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｌｉｍｂｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）に対する強力な抗痙攣効果を有することを示した。しかし、選択的ＧＡＢＡＢ受容体アゴニストであるバクロフェンは、キンドリング発作のいかなるパラメーターに対しても抗痙攣効果を示さなかった。
Quesnel AD et al. (JAVMA 1997, 210(1): 72-77)は、発作性障害を有するネコの臨床管理および転帰について、３０例を用いて考察している。
Schwartz-Porsche D et al. (Feline Epilepsy. In: Inderi RJ ed. Problems in Veterinary Medicine. Vol. 1, No. 4., Philadelphia, PA, Lippincott, 1989: 628-649)は、ネコ科動物のてんかんについての総説を提出している。
【０００７】
国際公開第２０１３／０２４０２３号には、味をマスキングした医薬組成物が開示されている。
要約すれば、ＡＥＤは、ネコにおいては、イヌとは大きく異なる有害事象プロファイルを示す。
薬物耐性の獲得は、イヌ、ヒトおよび齧歯類においてはフェノバルビタールおよびベンゾジアゼピンに対してよくみられるが、ネコにおいてはそれほど関係ないようである。鎮静は、先述のとおり、ネコに使用されるすべての抗てんかん薬においてよくみられる副作用である。このことは、罹患したネコのクオリティー・オブ・ライフの低下に関わるといえ、飼い主とネコとのふれあいの点でも不利である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の根底にある目的は、ネコ科の動物におけるてんかん性障害を予防および／または治療するための医薬であって、先行技術の課題を克服する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、ネコ科の動物における１つもしくは複数のてんかん性障害を治療および／もしくは予防するための方法における用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（イメピトイン）またはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
必要があるネコ科の動物における１つまたは複数のてんかん性障害の予防および／または治療の対応する方法、ならびに、ネコ科の動物における１つまたは複数のてんかん性障害を予防および／または治療するための医薬組成物／医薬品の調製のための使用も本発明の範囲内にあることを意図している。
イメピトイン（ＡＷＤ１３１−１３８またはＥＬＢ１３８；１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン）は、新しい抗てんかん薬（ＡＥＤ）に関するＥＩＬＡＴ  ＩＶ、ＶおよびＸＩ会議の場で発表された新しい化学的実体である（Bialer et al., 1999, 2001, 2013）。
【００１０】
【化１】
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イメピトインは、一連のイミダゾリノンから１９９０年代に開発された。さらに、イメピトインは、ＮＩＮＤＳがスポンサーとなった抗痙攣薬スクリーニングプロジェクト（ＡＳＰ、Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｊｅｃｔ）にてテストされた。イメピトインは、抗痙攣活性のスペクトルが広く、治療指数が高く、抗不安効果について予測するテストにおいて有効性が示されたことから、さらなる開発の対象として選択された。イメピトインは、第Ｉ相臨床試験にかけられたが、ヒト向けのさらなる臨床開発は中止された。しかし、イヌにおいては興味深い知見が得られたことから、イメピトインをイヌ科動物のてんかん向けの新しいＡＥＤとして開発することが決定された。イメピトインの齧歯類、イヌおよび霊長類における抗痙攣薬としての有効性を考察している広範な文献が存在する（Loscher W et al., 2004；Rieck S et al., 2006；Loscher W et al., 2013；Penderis J et al., 2013；Rundfeldt C et al., 2014；国際公開第２００４／０３２９３８号）。
【００１１】
別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、ネコ科の動物における１つもしくは複数のてんかん性障害を予防するための方法における本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（イメピトイン）またはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
【００１２】
別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（イメピトイン）またはその生理学的に許容される塩であって、該１つまたは複数のてんかん性障害が、特発性（一次性、遺伝性）てんかん、症候性（二次性、構造的／代謝性）てんかん、原因不明の（原因のわからない、症候性の疑いのある）てんかん、反応性てんかん発作から成る群から選択され、好ましくは特発性（一次性、遺伝性）てんかんおよび症候性（二次性、構造的／代謝性）てんかんおよび原因不明の（原因のわからない、症候性の疑いのある）てんかんであり、より好ましくは特発性（一次性、遺伝性）てんかんである、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（イメピトイン）またはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
この文脈において、また、本発明に関して、用語「特発性てんかん」、「一次性てんかん」および「遺伝性てんかん」は、互換的に用いる。用語「症候性てんかん」、「二次性てんかん」および「構造的／代謝性てんかん」についても同様であり、これらも互換的に用いる。最後に、用語「症候性の疑いのあるてんかん」、「原因不明のてんかん」および「原因のわからないてんかん」も互換的に用いる。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬と組み合わせて、好ましくは、同時、逐次および／または時間差併用投与（ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の形態で、より好ましくは同時併用投与にて、投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
【００１４】
好ましくは、そのような１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬は、フェノバルビタール、ジアゼパム、臭化カリウム、クロラゼペート、レベチラセタム、ガバペンチン、ゾニサミド、プレガバリン、プロペントフィリン（ｐｒｏｐｅｎｔｏｐｈｙｌｌｉｎ）、タウリン、トピラメートから成る群から選択される。
より好ましくは、ネコ科の動物は、フェノバルビタール、ジアゼパム、臭化カリウム、クロラゼペート、レベチラセタム、ガバペンチン、ゾニサミド、プレガバリン、プロペントフィリン、タウリン、トピラメートから成る群から選択される１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬で、好ましくはフェノバルビタールで最初に治療されており、その後で、治療薬が、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩に切り替えられる。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、単独療法の形態で、すなわち、１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬と、例えば、本明細書において開示する抗てんかん薬、とりわけフェノバルビタールと、例えば、同時、逐次および／または時間差併用投与で組み合わせることなく、投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
誤解を避けるために、この文脈においては、「単独療法」は、抗てんかん薬のみで治療することを指す。つまり、そのような単独療法による抗てんかん治療の過程においては、他の抗てんかん薬はネコ科の動物に一切与えない。ただし、１つまたは複数の他の薬物、すなわち抗てんかん薬以外の薬物を、例えば同時、逐次および／または時間差併用投与の形でネコ科の動物に併用投与することによって１つまたは複数のてんかん性障害ではない１つまたは複数の他の疾患を治療および／または予防することは場合によりあり得るおよび／または好ましくすらあり得る。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、該１つまたは複数のてんかん性障害が、抗てんかん薬抵抗性または不応性のてんかん性障害、好ましくはフェノバルビタール抵抗性または不応性のてんかん性障害、より好ましくはフェノバルビタール抵抗性または不応性の特発性（一次性、遺伝性）てんかんおよびフェノバルビタール抵抗性または不応性の症候性（二次性、構造的／代謝性）てんかんおよびフェノバルビタール抵抗性または不応性の症候性の疑いのある（原因不明の、原因のわからない）てんかん、最も好ましくはフェノバルビタール抵抗性または不応性の特発性（一次性、遺伝性）てんかんである、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、１日１回、２回または３回、好ましくは１日当たり１回または２回、より好ましくは１日当たり２回、投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩が、体重に対して１〜１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して５〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重に対して５〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して２０〜１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、そのような用量が、好ましくは、１日当たり１回、２回または３回、より好ましくは１日当たり１回または２回、最も好ましくは１日当たり２回、投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、該投与される用量が、体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくはそのような用量が１日当たり２回投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、経口的または非経口的に、好ましくは経口的に投与される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、該ネコ科の動物がネコである、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することにより解決された。他のネコ科動物向け抗てんかん薬薬物療法（ｆｅｌｉｎｅ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）とは対照的に、イメピトインは、有利なことに、より高用量で、例としては体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇで投与した場合でも、例えば、体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇを１日当たり１回、２回または３回投与した場合でも、ネコ科の動物において鎮静その他の重大な副作用を生じさせない。
【００２１】
さらに、ベンゾジアゼピン結合部位の部分アゴニストであるというその作用様式を考えれば、イメピトインには他のベンゾジアゼピンと同様に致死性の可能性がある副作用があると予想されるのではないかと思われる。ところが驚くべきことに、イメピトインは、肝臓に対する有毒作用も他のベンゾジアゼピン様の有害事象も生じさせない。
【００２２】
さらに、また、予想外なことに、イメピトインは、ネコにおけるてんかん発作のコントロールに高度に効果的である。フェノバルビタール治療下では発作がコントロールされないまたは継続するネコが、イメピトイン単独療法による治療に移行した後は発作フリー（ｓｅｉｚｕｒｅ  ｆｒｅｅ）になったが、このことは、アドオン療法のみが効果的であったとする限定的なレベチラセタムデータに対して優位である。このことは、イヌにおける状況とはきわめて対照的である。イヌにおいては、イメピトインは、フェノバルビタールと同程度の有効性しかもたず、フェノバルビタールに不応性の症例、すなわち、フェノバルビタール抵抗性または不応性のてんかん性障害に罹患している患者にとっての代替薬にはならない。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、該ネコ科の動物が、フェノバルビタール、ジアゼパム、臭化カリウム、クロラゼペート、レベチラセタム、ガバペンチン、ゾニサミド、プレガバリン、プロペントフィリン、タウリン、トピラメートから成る群から選択される１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬での治療下、好ましくはフェノバルビタールでの治療下ではコントロールされないまたは継続する発作を有する、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、好ましくは体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ以上の用量で、より好ましくは体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇの用量で、より好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重に対して２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇの用量での１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（イメピトイン）またはその生理学的に許容される塩の投与が、発作の完全な予防（発作消失（ｓｅｉｚｕｒｅ  ｆｒｅｅｄｏｍ））をもたらす、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（イメピトイン）またはその生理学的に許容される塩の高い初回／開始用量が、発作の効果的なコントロールおよび／または予防、好ましくは適度または良好な発作コントロール、より好ましくは発作の完全な予防（発作消失）を維持しながら、治療の過程において減量される、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。好ましい初回／開始用量は、体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇの用量、より好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重に対して２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇの用量である。初回／開始用量は、治療の開始後は、体重に対して０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重に対して５〜２０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重に対して５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇという、より低い維持用量に減量することができる。好ましくは、そのような用量は、１日当たり１回、２回または３回、より好ましくは１日当たり１回または２回、最も好ましくは１日当たり２回、投与される。初回／開始用量は、より低い維持用量より高くあるべきである。初回／開始用量（治療の開始）からより低い維持用量への切替えは、治療開始の１日後以降、治療のどのタイミングでも、好ましくは治療開始の２日後から９カ月後の間、より好ましくは治療開始の３日後から６カ月後の間、最も好ましくは治療開始の３日後から３カ月後の間に、実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】雄ネコ（Ｍ）および雌ネコ（Ｆ）にイメピトイン３０ｍｇ／ｋｇを初回経口投与した場合の、第０日、第１４日および第２９日時点におけるイメピトインの平均血漿中濃度−時間曲線（片対数目盛り）を示すグラフである。
【図２】肝機能を判定し肝臓病理を診断するために慣例的に用いられる、血液中の酵素についての臨床化学的検査の結果を示す図である（Ａ＝非治療／対照；Ｂ＝イメピトインを体重に対して３０ｍｇ／ｋｇで１日２回）。
【図３】イメピトインを体重に対して４０ｍｇ／ｋｇもしくは８０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回またはプラセボを投与してから行った血清中アルカリホスファターゼ（ＡＰ）の測定値を示す図である。ＡＰは、肝機能を判定し肝臓病理を診断するために慣例的に用いられ、ＡＰの上昇は、さまざまな疾患の指標となる。ここで測定されたすべての値は、生理学的範囲内であり、ばらつきは正常である。第０日は、治療開始前の測定値を表している。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の実施形態をさらに詳細に記載する前に、本明細書および添付の「特許請求の範囲」において用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈によりそうでないことが明確に述べられていない限り、複数指示が含まれることに注意するものとする。
【００２８】
特に定義しない限り、本明細書において用いるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に通常理解される意味と同じ意味を有する。所与の範囲および値はすべて、別に指示があるか、または、別の形で当業者に知られているのでない限り、１〜５％変動し得る。したがって、用語「約」は、本明細書および「特許請求の範囲」からは多くの場合省略してある。本発明の実行または試験に際しては、本明細書に記載するものと類似または等価の任意の方法および材料を使用できるが、好ましい方法、手段および材料をこれ以降に記載する。本明細書において言及するすべての刊行物は、本発明に関連して使用できる可能性のある、その刊行物において報告されている物質、賦形剤、担体および方法論を記載し開示する目的で、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書におけるいかなる内容も、本発明が、先行発明を理由に当該開示に先行して権利を有さないことを認めると解釈されるべきではない。
以下、１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（イメピトイン）は、本発明の化合物とも呼ぶ。
【００２９】
本発明の化合物は、例えば第二級または第三級アミンなどの十分に塩基性の基を有している場合には、無機酸および有機酸を用いて塩に変換させることができる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸を用いて形成される。形成される塩は、とりわけ、塩酸塩、塩化物塩、臭化水素酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成される塩の化学量論（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ）は、さらに、１の整数倍または非整数倍であり得る。
【００３０】
本発明の化合物は、例えばカルボキシ基、スルホン酸基、リン酸基またはフェノール基などの十分に酸性の基を含有する場合には、無機塩基および有機塩基を用いてその生理学的に忍容性のある塩に変換させることができる。適当な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミンおよびリジンである。本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、さらに、１の整数倍または非整数倍である可能性がある。
本発明の化合物がその溶媒和物の形態、とりわけ、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる水和物の形態であることも、同様に可能である。さらに、１つ、２つ、３つまたは任意の数の溶媒和物または水分子を本発明の化合物と化合させて溶媒和物および水和物とすることも可能である。用語「溶媒和物」とは、結晶化により得られた水和物、アルコレート他の溶媒和物の意味である。
【００３１】
本発明に関しては、（抗てんかん）薬抵抗性または不応性のてんかん性障害、好ましくはフェノバルビタール抵抗性または不応性のてんかん性障害は、忍容性があり適切に選ばれ使用される１つまたは２つの抗てんかん薬（ＡＥＤ）の投与計画（単独療法であるか併用であるかを問わない）の妥当な試行が失敗であり持続的な治療的成功（例えば、発作消失または発作頻度の有意な低減）が達成できないことを指す。
ネコ科の動物
本明細書において、ネコ科の動物とは、科としてはネコ科（Ｆｅｌｉｄａｅ）に属する動物（すなわち、ネコ科動物（ｆｅｌｉｄ））である。したがって、ネコ科の動物は、亜科としてはネコ亜科（ｆｅｌｉｎａｅ）またはヒョウ亜科（ｐａｎｔｈｅｒｉｎａｅ）のいずれかに属し得る。用語「ネコ科の動物」は、用語「ネコ」、例えば、飼いネコを包含する。用語「飼いネコ」は、用語「ネコ（Ｆｅｌｉｓ  ｃａｔｕｓ）」および「イエネコ亜種（Ｆｅｌｉｓ  ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｓ  ｃａｔｕｓ）」を包含する。
【００３２】
投与量
本発明による本発明の化合物の投与法は、当然ながら、既知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与様式および投与経路；被投与者の種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果などによって異なる。
医師または獣医師は、障害の進行を予防、防止または阻止するために必要な薬物の有効量を決定および処方することができる。
加えて、本発明の放射性同位体標識化合物（例えば99mＴｃ）を使用することで、本発明の化合物の分布および体内におけるその潜在的な代謝産物を調べることができる。
【００３３】
現在入手可能な科学的データに基づき、本発明の化合物の用量は、ここに示されている効果を得るために使用する場合は、体重に対して０．５または１〜１５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して５〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重に対して５〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して２０〜１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲である。個々の用量の例は、体重に対して１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重に対して２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重に対して２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇである。これらの用量は、好ましくは１日当たり１回、２回または３回、好ましくは１日１回または２回／１日当たり１回または２回、より好ましくは１日当たり２回、投与される。また、１日に２回または３回治療する場合は、等しい用量を投与することも異なる用量を投与することもできる。
【００３４】
あるいは、投与量は、１回分の用量を２日に１回投与〜１回分の用量を週に１回投与の間のいかなる形にも分ける／減量することができる。治療は、急性、慢性いずれの状況でも、臨床的に明らかな症例において行うことが推奨される。
投与
適当な投与形態は、例えば、本発明の化合物の非経口または経口投与、好ましくは経口投与である。
本発明の化合物は、例えば、固体、好ましくは錠剤製剤の形態で、または、液体製剤の形態で、製剤化することができる。
【００３５】
有効性
有効性は、所与の観察期間にわたって、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１３カ月、１４カ月、１５カ月、１６カ月、１７カ月、１８カ月、１９カ月、２０カ月、２１カ月、２２カ月、２３カ月、２４カ月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、またはさらに長い期間にわたって発作消失（発作の完全な予防）を達成する動物の割合を根拠とする。そのような発作消失は、好ましくは、例えば体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ以上の用量、例としては体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇの用量または体重に対して２５〜４０ｍｇ／ｋｇの用量、例えば体重に対して１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは体重に対して２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重に対して２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇまたは４０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物で、重大な有害事象を伴うことなく達成することができる。
【００３６】
治療過程において、初回／開始用量は、ここに示されている本明細書に記載の効果を達成する、より低い維持用量に減量することができる。この、より低い維持用量は、好ましくは体重に対して０．５〜６０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは体重に対して１〜３０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは体重に対して５〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。個々の用量の例は、体重に対して１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、体重に対して５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇまたは２５ｍｇ／ｋｇである。これらの用量も、好ましくは１日当たり１回、２回または３回、好ましくは１日１回または２回／１日当たり１回または２回、より好ましくは１日当たり２回、投与される。
【００３７】
この文脈において、また、本発明の文脈において、「発作消失」（発作の完全な予防）または「発作フリー」とは、所与の動物が、それぞれの観察期間において、好ましくは１年のうちに、１回または複数回の発作を示さないことを意味する。
本発明の文脈において、「良好な発作コントロール」または「発作の良好なコントロール」とは、所与の動物が、それぞれの観察期間において、好ましくは１年のうちに、１〜５回の発作を示すのみであることを意味する。本発明の文脈において、「適度な発作コントロール」または「発作の適度なコントロール」とは、所与の動物が、それぞれの観察期間において、好ましくは１年のうちに、６〜１０回の発作を示すのみであることを意味する。本発明の文脈において、「不十分な発作コントロール」または「発作の不十分なコントロール」とは、所与の動物が、それぞれの観察期間において、好ましくは１年のうちに、１０回を超える発作を示すのみであることを意味する。
【００３８】
重大な有害事象
本発明の化合物は、本明細書に記載されている用量および投与法をネコ科の動物に施す際、有利にかつ好ましくは、重大な有害事象を生じさせない／引き起こさない。この文脈において、また、本発明の文脈において、「重大な有害事象」とは、重度の鎮静、重度かつ長期に及ぶ傾眠（すなわち３時間を超える）、肝中毒症、肝壊死、肝不全、腎損傷、腎不全、薬物中毒、白血球減少、血小板減少、リンパ節腫脹、凝固障害および／または死を指す。
【実施例】
【００３９】
以下の例は、本発明をさらに例証するのに役立つが、本明細書において開示する本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４０】
（実施例１）
薬物動態
好ましい用量、例えば体重に対して３０ｍｇ／ｋｇを１日２回（体重に対して６０ｍｇ／ｋｇが１日用量である）という用量でイメピトインを経口投与すると、中央値にして投与後１時間（範囲は０．５〜３時間である）、ほとんどの場合は１時間のうちに最高血漿中濃度（ｔMax）に到達する。この血漿中濃度は、次の２４時間にわたって急速に低下し、半減期時間（ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ  ｔｉｍｅ）ｔ1/2は１．５時間である。
イメピトインの最も高いＣmax値は、投薬初日（第０日）、初回用量が与えられてから１〜３時間後に観察される。平均Ｃmax値は、雄（ｎ＝３）については７０５０ｎｇ／ｍＬ、雌（ｎ＝３）については６６４３ｎｇ／ｍＬである。対応するＡＵＣ0-6h値は、それぞれ２８００１ｎｇ．時／ｍＬ、２４４６７ｎｇ．時／ｍＬである。１日２回投薬を開始して１４日後および２９日後、イメピトインへの曝露量が、初回投薬日に比してわずかに低下していることが観察されるが、このことは、長期にわたるＢＩＤ投薬を行った際に蓄積が起こらないことを示している。
【００４１】
最後の測定可能濃度は１８時間を超えてからみられるが、このことは、長期の治療を通じて永続的な血漿中レベルを確保するには１２時間の投薬間隔（１日２回）が妥当であることを示している。
時間の経過に伴うイメピトインの血清血漿中濃度（ｓｅｒｕｍ  ｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を図１に示す。
結論として、薬物動態学的データは、ネコ科の動物に投与するものとして望ましいプロファイルを示している。
【００４２】
（実施例２）
安全性１
ランダム化対照二重盲検試験において、臨床的に健康な雌雄のネコを用いて反復経口投与を３０日間行ってからイメピトインの耐性を調査する。
体重範囲が２．８〜４．４ｋｇである１〜３歳の雌雄の短毛家ネコ１２匹を本試験に割り当てる。動物を、１群当たり雄３匹および雌３匹の２群にランダムに割り付ける。被験物質（イメピトイン）を、第ＩＩ群の動物に、体重１ｋｇに対してイメピトイン３０ｍｇの標的用量で１日２回、８〜１２時間の間隔で第０日〜第２９日に経口投与する。第Ｉ群は、非治療のまま対照とする。
死亡は観察されない。イメピトインの反復投与がネコに対して体重増加（ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、食餌および水の消費量、心拍数、呼吸数の点で、ならびに臨床検査（すなわち、血液学的検査、臨床化学的検査および尿検査）のパラメーターの点で明らかな効果を及ぼしたという証拠は見出されない。いずれの動物においても鎮静は観察されない。
【００４３】
肝臓に関しては、肝酵素測定値により示されるように、イメピトインで治療した動物と非治療（対照）の動物との間に差はない（図２Ａおよび図２Ｂ）。
一時的な嘔吐も窒息も、治療群の６匹のうち３匹においては、治療第２週以降認められない。非治療の対照群のうち雄２匹も、一度嘔吐を示している。ネコにおいては、投与される物質に関係なく、経口投与後に時々嘔吐が観察されることは、注目に値する。
結論として、イメピトインは、好ましい高用量では、ネコ科の動物において望ましい安全性プロファイルを示す。
（実施例３）
安全性２
体重範囲が２．３〜４．９ｋｇである生後９カ月の雌雄の短毛家ネコ１８匹を本試験に割り当てる。動物は、擬似ランダム体重層化法（ｐｓｅｕｄｏ−ｒａｎｄｏｍ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を用いて３つの被験群に割り付ける。これにより、平均体重がほぼ等しく１群当たり雄３匹および雌３匹の群が得られた。被験物質（イメピトイン）を、動物に、体重１ｋｇに対してイメピトイン４０ｍｇおよび体重１ｋｇに対してイメピトイン８０ｍｇの標的用量で１日２回、８〜１２時間の間隔で第０日〜第３０日に経口投与する。第３の群には、プラセボ群の特定を避けるために、視覚的に同一のプラセボ錠剤を与える。
【００４４】
治療開始の１日前および試験の第７日、第１４日および第３０日に行う理学的検査には、体温（直腸体温）、視覚系（ｏｃｕｌａｒ  ｓｙｓｔｅｍ）、筋骨格系、心血管系、生殖器系、リンパ系、行動、神経系、外皮系、呼吸器系、泌尿器系および胃腸系が含まれる。加えて、血液サンプルおよび尿サンプルを、治療前および３０日後に分析する。
臨床的に健康な雌雄のネコに、体重１ｋｇに対してイメピトイン４０ｍｇおよび８０ｍｇという高用量でイメピトインを１日２回３０日間にわたって行う反復経口投与は、試験途中で死亡した動物が皆無であり重大な有害事象も観察されていないことから、すべてのネコに対して忍容性良好である。行動の変化や鎮静は、試験の過程を通じて認められない。このランダム化対照二重盲検試験において、治療第２週および第３週に催吐が間欠的に観察されており、このことは、催吐は高用量の場合にみられる一過性の影響であることを示している。血液検査においては血液学的異常や生化学的異常は認められず（例えば図３を参照のこと）、尿分析は生理学的な結果を示す。
【００４５】
予想外にも、イメピトインは、きわめて高用量であっても、ネコ科の動物において望ましい安全性プロファイルを示す。他の抗てんかん薬とは対照的に、重度の鎮静、重度かつ長期に及ぶ傾眠（すなわち３時間を超える）、肝中毒症、肝壊死、肝不全、腎損傷、腎不全、薬物中毒、白血球減少、血小板減少、リンパ節腫脹、凝固障害および／または死は、観察されなかった。
（実施例４）
有効性１
他の既知の抗てんかん薬は大半がネコにおいて鎮静を生じさせ、特にフェノバルビタールではそれがかなり際立っている。このことは、ヒトと動物とのふれあい（ペットの飼い主／動物）にとって深刻な難題である。
【００４６】
２匹のネコは、てんかんと診断されており、重度の全般性発作を有している。双方を、体重に対して３０ｍｇ／ｋｇの開始用量で１日２回、イメピトインで治療する。
１匹目のネコは１４歳のヨーロピアンショートヘア品種のネコで、重度の全般性発作を２回起こしたことがある。２回とも２分前後続き、ネコは意識を失い、発作後は失見当識状態であった。加えて、線維肉腫および甲状腺機能亢進症と診断されていた。このネコを、１００ｍｇのイメピトインで１日に２回治療した。これは、体重に対して２５ｍｇ／ｋｇの用量であった。ネコは、治療に即座に反応し、さらなる発作は示さなかった。重大な有害事象は観察されなかった。当初、薬物施用の１〜１．５時間後にネコは倦怠感を示し、この状態が約２時間続いた。倦怠感は、治療を開始してから１０日が経過すると自然に解消された。３カ月が経過すると、先述したのと同じように倦怠感が再度みられた。そのため、用量を体重に対して２０ｍｇ／ｋｇに減量すると、倦怠感は消失した。６カ月の観察期間終了時までネコは発作を一度も示さなかった。これにより、６カ月間の完全な発作消失が実証された。
【００４７】
２匹目のネコは７歳であり、連続する２日間に２回の全般性発作を経験し、原因のわからないてんかんと診断された。このネコは、１回目の発作が起きる前の時点で、眠そうな様子であった。このネコも、体重に対して３０ｍｇ／ｋｇのイメピトインでの１日に２回の治療に即座に反応したが、治療開始後は、すでに１匹目のネコにおいて観察された倦怠感を示した。用量を、体重に対して１０ｍｇ／ｋｇ、１日２回に減量すると、倦怠感は解消されたが、この用量では、ネコは再度発作を経験した。用量を、体重に対して２０ｍｇ／ｋｇのイメピトイン、１日２回に増量すると、ネコは、２．５カ月の観察期間にわたり完全な発作消失を示した。この最終的な用量では、倦怠感他の有害事象は観察されなかった。
【００４８】
驚くべきことに、イヌとは対照的に、高用量のイメピトインを用いると、てんかんを有するネコにおいて発作消失がもたらされるが、発作消失は低用量では達成されない。予想外にも、重大な有害事象は観察されなかった。
（実施例５）
有効性２
診断時点での非治療状態に比して、発作の頻度および重症度は有意に低減し、ネコ科動物患者に、標的用量、例えば体重１ｋｇに対して３０ｍｇのイメピトインを１日２回、８〜１４時間の間隔で投与すると、少なくとも４０％のネコが、発作消失までも達成する。当該ネコは、重大な有害事象も経験しない。他のネコの大半においては、発作の頻度および重症度は有意に低減する。
【００４９】
動物の中には、現在の標準ケア法であるフェノバルビタールでの治療が効果的でなく、高用量治療を行っても重度の発作を高頻度で起こすものがいる。イメピトインを好ましい用量で、例えば体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは例えば体重に対して２５ｍｇ／ｋｇ〜体重に対して５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは例えば体重に対して２５ｍｇ／ｋｇ〜体重に対して４０ｍｇ／ｋｇで１日２回または３回投与すると、発作の頻度および／または重症度は有意に低減し、最良の場合には完全な発作消失に至る。
【００５０】
（実施例６）
有効性３
てんかん性障害を有するネコ２群を、体重に対して３０ｍｇ／ｋｇという好ましい用量のイメピトインで１日２回、または、体重に対して３．５ｍｇ／ｋｇという一般的な用量のフェノバルビタールで１日２回のいずれかで治療する。フェノバルビタール群においては、治療したネコのうち６５％が少なくとも１つの有害事象を経験し、治療したネコすべてのうちおよそ４０％が副作用として鎮静を経験する。これに対して、イメピトイン治療群においては、有害事象の発生は大きくかつ有意に低減し、すべてのネコのうち約３０％が少なくとも１つの有害事象を経験する。
フェノバルビタール群においては、治療したネコのうち３０％はコントロールが不十分と考えられ、７０％においては、てんかんは十分コントロールされた。イメピトインの場合、ネコのうち約１５％においては、治療しても疾患を十分にコントロールできない。ネコのうち８５％においては、発作は十分にコントロールされ、そのうち大半は、発作消失に至った。
【００５１】
（実施例７）
有効性４
てんかん性障害を有するネコを、漸増用量のフェノバルビタールで治療する。用量は、体重に対して３ｍｇ／ｋｇを１日２回から開始して最大耐用量まで増量する。この治療プロトコールを用いた場合には、発作頻度の持続的かつ有意な低下を得ることはできず、発作はコントロールが不十分なままである。この治療が失敗であったことから、これは薬物抵抗性てんかん性障害である。そこで、薬物抵抗性てんかんを有するこれらのネコの治療薬をイメピトインに変更する。ただしこのとき、高用量、例としては体重に対して３０ｍｇ／ｋｇを１日２回などとする。これらのネコの発作頻度は、ほとんどの場合において少なくとも５０％、有意に低減する。
参考文献
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【図１】
2017508771.tif 000004
【図２Ａ】
2017508771.tif 000005
【図２Ｂ】
2017508771.tif 000006
【図３】
2017508771.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成28年9月23日(2016.9.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩を含む、ネコ科の動物における１つもしくは複数のてんかん性障害を治療および／もしくは予防するための医薬組成物。
【請求項２】
ネコ科の動物における１つもしくは複数のてんかん性障害を予防するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１つまたは複数のてんかん性障害が、特発性（一次性、遺伝性）てんかん、症候性（二次性、構造的／代謝性）てんかん、症候性の疑いのある（原因不明の、原因のわからない）てんかん、反応性てんかん発作から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬と組み合わせて投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬が、フェノバルビタール、ジアゼパム、臭化カリウム、クロラゼペート、レベチラセタム、ガバペンチン、ゾニサミド、プレガバリン、プロペントフィリン、タウリン、トピラメートから成る群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記１つまたは複数のてんかん性障害が、抗てんかん薬抵抗性または不応性のてんかん性障害である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
単独療法の形態で、すなわち、１つまたは複数のさらなる抗てんかん薬と組み合わせることなく投与される、請求項１〜３及び６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１日当たり１回、２回または３回投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩が、体重に対して０．５〜１５０ｍｇ／ｋｇまたは１〜１５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記投与される用量が、体重に対して２０〜６０ｍｇ／ｋｇである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン（イメピトイン）またはその生理学的に許容される塩の高い初回／開始用量が、発作の効果的なコントロールおよび／または予防を維持しながら、治療の過程において減量され、前記初回／開始用量が、治療の開始後は、体重に対して０．５〜６０ｍｇ／ｋｇという、より低い維持用量に減量される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩が、経口的または非経口的に投与される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩の投与が、所与の観察期間における発作消失（発作の完全な予防）をもたらす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンまたはその生理学的に許容される塩の投与が、重大な有害事象をもたらさない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ネコ科の動物がネコである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2017508771.tif 000008
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