(57)【要約】  ２段階口腔ケアレジメンの遵守を向上させるための組成物及び方法は、軽度に不快な感覚刺激特性を有する第１の組成物の使用を含み得る。
2017524711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２段階口腔ケアレジメンの遵守を促進する方法であって、
使用後に軽度の不快な感覚を提供するように配合された第１の組成物を提供することと、
使用後に前記第１の組成物よりも著しく快適な感覚を提供するように配合された第２の組成物を提供することと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記第１及び第２の組成物のうちの少なくとも一方は、歯磨剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の組成物は、歯磨剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の組成物は、金属的な味、苦味、塩辛い味、渋い感じ、乾燥した感じ、又はザラザラした感じを提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の組成物は、持続する快適な風味、滑らかな口内感触、又はこれらの両方を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の組成物は、金属塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記金属塩は、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の組成物は、研磨剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の組成物は、漂白剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記漂白剤は、過酸化物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記漂白剤は、過酸化水素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の組成物は、前記第２の組成物の０重量％超５重量％以下の過酸化水素を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の第１及び第２の組成物を含む、キット。
【請求項１４】
歯ブラシを更に含む、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
前記歯ブラシは、手動歯ブラシである、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
前記手動歯ブラシは、非常に柔らかいか又は柔らかい毛を有する、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
請求項１に記載の第１又は第２の組成物は、アプリケータストリップ上に提供される、請求項１３に記載のキット。
【請求項１８】
前記第２の組成物は、アプリケータストリップ上に提供される、請求項１７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、２段階口腔ケア組成物（例えば、２つの組成物が併用される）、及び２段階口腔ケア組成物のより最適な使用のためのレジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
２段階口腔ケア組成物は、単一の組成物を用いては得ることが難しい口腔ケアの利益を提供する既知のアプローチである。しかしながら、利用者の２段階レジメン遵守は、２段階システムの相対的利益を認識するには不十分な場合がある。組成物の一方を使用しない、又はこれらの組成物を意図した通りに一緒に使用しないことにより、利用者が意図された利益のいくつかを認識するのが阻まれる場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
有益な２段階口腔ケア組成物が依然として必要とされている。有益な口腔ケアレジメンが依然として必要とされている。レジメン遵守の成功を促進する２段階口腔ケアレジメンが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
いくつかの態様において、本発明は、２段階口腔ケアレジメンの遵守を促進する方法に関する。本方法は、使用後に軽度に不快な感覚を提供するように配合された第１の組成物を提供することを含み得る。本方法は、第１の組成物の使用後に著しくより快適な感覚を提供するように配合された第２の組成物を提供することを含み得る。第１及び第２の組成物のうちの少なくとも一方は、歯磨剤であり得る。第１の組成物は、金属的な味、苦味、塩辛い味、渋い感じ、乾燥した感じ、又はザラザラした感じを提供し得る。第２の組成物、又は第１の組成物の後に第２の組成物を連続して使用することにより、持続する快適な風味、滑らかな口内感触、又はこれらの両方を提供し得る。
【０００５】
第１の組成物は、金属塩を含み得る。金属塩は、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。第１の組成物は、研磨剤を含んでもよい。第２の組成物は、漂白剤を含んでもよい。漂白剤は、過酸化物であり得る。漂白剤は、過酸化水素であり得る。第２の組成物は、第２の組成物の０重量％超〜５重量％以下の過酸化水素を含み得る。
【０００６】
いくつかの態様において、本発明は、第１の組成物及び第２の組成物を含むキットに関する。第１の組成物は、使用後に軽度に不快な感覚を提供するように配合され得る。第２の組成物は、第１の組成物よりも著しく快適な使用後の感覚を提供するか、又は第１の組成物の後に連続して使用した場合に著しく快適な感覚を提供するように、配合され得る。キットは、歯ブラシを含んでもよい。歯ブラシは、手動歯ブラシであり得る。手動歯ブラシは、柔らかい毛を有してもよい。手動歯ブラシは、非常に柔らかい毛を有してもよい。第１又は第２の組成物は、アプリケータストリップ上に適用されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】本発明による例示的な歯科衛生デバイスの概略図である。
【図２】本発明による例示的な組成物の概略図である。
【図３】本発明による例示的なキットを図示する。
【図４】本発明による代替の例示的なキットを図示する。
【図５】フローセル装置を図示する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本明細書において使用される全ての百分率及び比率は、特に指示がない限り、組成物全体の重量を基準とする。本明細書で言及される成分の全ての百分率、比率、及び濃度は、特に指示がない限り、成分の実際の量に基づき、市販製品として成分と組み合わされている可能性がある溶媒、充填剤、又はその他の材料を含まない。
【０００９】
本明細書で言及される全ての測定は、特に規定されない限り、２５℃（すなわち、室温）で実施される。
【００１０】
記載される組成物は、本明細書に記載される本発明の必須要素及び制限、並びに本明細書に記載されているか、又はそうでなければ口腔ケア組成物において有用なあらゆる追加の又は任意の成分、構成成分、又は制限を含有する、それらからなる、又は本質的にそれらからなることができる。
【００１１】
本明細書で使用するとき、用語「含む（include）」及びその変形は、リスト内の項目の列挙が、本発明の材料、組成物、デバイス、及び方法に同様に有用であると考えられる他の類似の項目を除外しないように、非限定的であることを意図している。
【００１２】
本明細書で使用するとき、「又は／若しくは（or）」という語は、２つ以上の要素の接続詞として使用される場合に、要素を個々に、及び組み合わせで含むことを意味し、例えば、Ｘ又はＹは、Ｘ若しくはＹ又はこれら両方を意味する。
【００１３】
本明細書で使用するとき、「口腔ケア組成物」とは、通常の使用過程において、特定の治療剤を全身投与する目的で意図的に嚥下されるものではなく、むしろ、歯の表面又は口腔組織と接触させるのに十分な時間にわたって口腔内に保持される製品を意味する。口腔ケア組成物の例としては、歯磨剤、口内洗浄液、ムース、フォーム、マウススプレー、トローチ剤、チュアブル錠、チューインガム、歯用ホワイトニングテープ、フロス及びフロスコーティング、口臭消臭用溶解性ストリップ、又は義歯用ケア若しくは接着製品が挙げられる。口腔ケア組成物はまた、口腔表面への直接適用又は付着のためのストリップ又はフィルム上に組み込まれてもよい。
【００１４】
本明細書で使用するとき、「歯」という用語は、天然歯、並びに人工歯又は歯科補綴物を指す。
【００１５】
有効成分及び他の成分は、それらの美容的利益、治療的利益、又はそれらの想定される作用様式若しくは機能様式によって、本明細書で分類又は記載され得る。しかしながら、本明細書で有用な有効成分及び他の成分が、場合によっては、１つを超える美容的利益、治療的利益、機能を提供し得ること、又は１つを超える作用様式を介して働き得ることを理解すべきである。したがって、本明細書での分類は便宜上なされるものであり、成分を、列挙される具体的に述べた機能（複数可）又は活性に制限することを意図するものではない。
【００１６】
「総合的」又は「完全な」歯磨剤といった、１段階口腔ケア組成物は、数年にわたり市場で人気を得ている。これらの組成物は、洗浄、虫歯予防、細菌と戦う、口臭除去、歯茎の健康の促進、エナメル質の保護又は強化、歯垢の予防又は低減、歯石の予防又は低減、過敏性の低減、歯のホワイトニング、着色除去等の属性を含む、多数の利益を提供することを目的としていることが多い。しかしながら、これらの利益を達成するのに必要な有効成分は、適合性がわずかであるか、又は不適合である可能性がある。広範な中等度の利益を達成するために、有効性は低いが適合性のある成分を用いること、又は製品の安定性を向上させるが有効性を低減させ得る方式で成分を修飾若しくは単離することといった妥協がなされることが多い。許容できる味及び口内感触を達成するために、有効性における更なる妥協が行われる場合がある。
【００１７】
２段階組成物は、口腔ケア組成物における成分の不適合性を克服するための既知の機構である。しかしながら、レジメンの遵守が、２段階組成物の使用に対する既知の障害である。２段階レジメンを遵守できない場合、２段階組成物は１段階組成物よりも有効でない、又はそれよりも更に有効性が低くなり得る。例えば、２段階組成物又はレジメンにおいて両方の段階を使用できなかった場合、それは、利用者が第２の組成物から得る利益はないことを意味し得、ここで１段階組成物を使用していれば、第２の組成物と同様の類の何らかの中等度の利益が提供され得ただろう。２段階組成物又はレジメンの許容性を向上させるためのこれまでの努力は、より快適な感覚刺激特性（例えば、風味、口内感触）の提供及び／又は末端使用者が２段階組成物製品を使用するのに必要とされる努力を低減させるための機構に焦点を当てていた。例えば、米国第ＵＳ  ２０１１／００８１６２８号は、利用者の最小の努力で２つ以上の別々の組成物を自動で分注することができるデバイスについて記載している。
【００１８】
驚くべきことに、これらの努力は見当違いであったかもしれないことがわかっている。いくつかの態様において、本発明は、２段階口腔ケア組成物に関する。いくつかの態様において、本発明は、２段階口腔ケアレジメンに関する。いくつかの態様において、本発明は、２段階口腔ケア組成物の特定の特性を修正することにより、２段階口腔ケアレジメンの遵守を向上させるための方法に関する。いくつかの実施形態において、特別快適な風味又は口内感触を提供するように配合されていない第１の段階を口腔ケア組成物又はレジメンに提供することが望ましい場合がある。矛盾しているわけではないが、第１の段階は、例えば、わずかに不快な風味又は口内感触を有し得る。いくつかの実施形態において、第１の段階は、金属的若しくはわずかに苦い後味を残すか、又は乾燥若しくは渋い口内感触をもたらし得る。この軽度に不快な感覚は、ミント風味及び清涼感のある滑らかな口内感触といった、より快適な味又は口内感触を提供する第２の段階又は組成物を用いてレジメンを完了するよう、利用者に促すことができる。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「２段階」とは、組成物が、例えば、２つの別個の組成物として、少なくとも２つの物理的に別々の相、区画、又は容器に提供されることを指す。２つの相、区画、又は容器は、プラスチック、金属、及び／若しくはガラスといったパッケージ化材料によって等、構造的に分離されていてもよく、又は相の間のゲル、ペースト、若しくは粘性の化学的障壁等の第３の相によって分離されていてもよい。用いられる場合、第３の相は、他の相の全てに対して実質的に不活性であり得る。３つを超える別々の相が存在する場合、１つを超える不活性相が提供されてもよい。
【００２０】
２つ以上の別々の相、区画、又は容器が、「２段階レジメン」に使用されてもよく、この２段階レジメンとは、別々の組成物の別個の使用のことである。別個の使用は、連続的であってもよい。組成物の意図される使用の順序は、固定であってもよく、例えば、一方の組成物が常に他方の前に使用されることが意図される。いくつかの実施形態において、第１の組成物又はレジメンの第１の段階は、軽度に不快な味又は口内感触を提供することが意図される。この軽度な不快感は、プロセスが完了していないことを利用者に示し得るか、又は単純に次の組成物若しくは段階に進むための動機を提供し得る。適度の不快感としては、金属的若しくはわずかに苦い味といった一般的に望ましくない味、又は乾燥、渋い、ザラザラした、若しくはピリピリした感覚といった一般的に望ましくない口内感触を挙げることができる。不快感は、相当な割合の潜在的利用者、例えば、潜在的利用者の抽出標本の２５％超が、第１の組成物又は段階を使用するのを思いとどまる程に強烈であるべきではないが、プロセスの継続を促すものであるべきである。利用者に組成物の味及び口内感触について１〜５の尺度を提供し、５が理想的である場合、第１の組成物は、平均で３未満のスコアを有し得る。
【００２１】
当業者であれば、不快感の程度は、ヒト感覚パネルのように、定性的に測定することができること、及び味若しくは口内感触が、所望される快適さ又は不快感レベルを満たすように修正してもよいことを理解するであろう。例えば、異なる風味剤又は異なるレベルの風味剤を用いて、異なる味を提供してもよい。異なるレオロジー変性剤、粒子、湿潤剤、及び／又は担体を用いて、組成物の風味及び／又は口内感触を変化させてもよい。当業者であれば、ヒト感覚パネルは、適切な制御を用いた場合に最も有用な定性的データを提供することを理解するであろう。例えば、味についての感覚パネルは、感覚異常、特に味覚異常を有することがわかっているか、又はその疑いがある個人、並びに嗅覚又は味覚認識を一時的に損なうか又はそれらを変化させる恐れのある季節性アレルギーなどの急性状態を有する個人を除外すべきである。
【００２２】
第１の組成物は、金属塩を含み得る。好適な金属塩としては、銅（Ｃｕ）、亜鉛（Ｚｎ）、銀（Ａｇ）、マグネシウム（Ｍｇ）、鉄（Ｆｅ）、ナトリウム（Ｎａ）の塩、及びマンガン（Ｍｎ）塩、又はこれらの組み合わせが含まれる。好ましい塩としては、グルコン酸塩、塩素酸塩、クエン酸塩、塩化物、フッ化物、及び硝酸塩、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、金属塩は、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、金属塩はフッ化第一スズである。フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、及び／又はフッ化第一スズは、使用される場合、８５０〜１，１５０ｐｐｍの理論的総フッ化物で、第１の組成物中に含まれてもよい。塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、グルコン酸銅、及びグルコン酸亜鉛などの本発明で使用することができる一部の金属塩は、汚れた、乾燥した、土臭い、金属臭い、酸っぱい、苦い、及び渋いと説明される異味にも関連している。例えば、Ｚｉｎｃ  Ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｄａｍａｇｅ−Ｓｅｎｓｉｎｇ  ＴＲＰＡ１  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓと題された、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００９）、５（３）、１８３〜１９０頁のＨｕ，Ｈｏｎｇｚｈｅｎらの文献を参照されたい。いくつかの実施形態では、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、グルコン酸銅、グルコン酸亜鉛、又はこれらの組み合わせなど異味に関連する金属塩は、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、又はこれらの組み合わせなどの認められた虫歯予防活性を有する金属塩と共に使用される。
【００２３】
金属塩は、存在する場合、虫歯予防効果、歯の過敏性の低減、着色低減、これらの利益の組み合わせ、及び／又は他の利益を提供することができる。第１の組成物は、洗浄目的で研磨剤を更に含んでもよい。研磨剤は、歯表面からの歯垢、破片、及び／又は着色の機械的な除去を容易にするために、歯磨剤に添加される固形材料である。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、歯磨剤、すなわち、虫歯予防物質を歯に送達させるための研磨剤含有剤形である。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、歯磨剤ではない。
【００２４】
第１の組成物は、風味剤を含んでもよい。従来の口腔ケア組成物中の風味剤は、１段階又は２段階にかかわらず、一般に、有効成分（口腔衛生のための）及び／又は担体成分（剤形によって変化し得る、所望の濃度で、有効成分を懸濁し、均質化し、及び／又は安定化させるための）に由来する任意の不快な味又は口内感触を克服するために選択かつ投与される。本発明の好ましい実施形態では、第１の組成物は、第１の組成物の使用意欲を完全に失わせ得る、任意の際立って不快な経験に対抗するのに十分なだけの風味剤を含有する。いくつかの態様において、第１の組成物は、組成物の重量に対して、０％超かつ約２．００％未満、又は約１．６０％未満の風味剤を含む。この風味剤としては、サッカリンなどの甘味料、又はミント若しくはスペアミントの抽出物などの天然風味料、又は人工風味料、又は口内で冷感若しくは温感を作り出す感覚剤、又はこれらの組み合わせが含まれてもよい。
【００２５】
第１の組成物は、２段階レジメンの第１の段階で使用され得る。第１の段階は、部分段階を有してもよい。レジメンの第１の段階は、組成物を歯科衛生デバイスに適用することを含み得る。レジメンの第１の段階は、歯科衛生デバイスを使用して、第１の組成物を歯及び／又は歯茎に適用することを含み得る。レジメンの第１の段階は、喀出することを含み得る。いくつかの実施形態において、レジメンの第１の段階は、水又は洗口液で口を濯ぐことを含まない。いくつかの実施形態において、レジメンの第１の段階と第２の段階との間に水若しくは洗口液で濯ぐことはないか、又はレジメンの開始からレジメンの終了まで濯ぐことはない（例えば、濯ぎは、全レジメンにおける最終段階であり得る）。
【００２６】
いくつかの実施形態において、例えば、第１の組成物が金属塩を含み、第２の組成物が酸化剤を含む場合、第１の喀出なしに第２の組成物を口内に導入することはあまり効率的でない可能性がある。特定の非限定的な例として、第１の組成物は、フッ化第一スズを含んでもよく、第２の組成物は、過酸化水素を含んでもよい。フッ化第一スズ及び過酸化水素は、ほんの数秒で容易に反応し、第１及び第２の組成物が別個に導入される場合でも、口内のそれらの相互作用は、フッ化第一スズ及び過酸化水素の大部分を速やかに不活性化することができる。しかしながら、例えば、第１の組成物を使用した後に濯がないことによって、フッ化第一スズの一部の量が口内に残ることが望ましい場合があり、これにより、過酸化水素が存在しなかった第１の段階中よりも少ない程度であったとしても、第２の段階中のフッ化第一スズの虫歯予防、プロガム衛生、及び口臭防止効果は持続する。喀出は、一部のフッ化第一スズを歯及び／又は歯茎上に継続する作用として残しながら、フッ化第一スズによって沈殿された過酸化水素の量を低減することができる。同様な利益が、第１及び第２の組成物中の有効成分の他の組み合わせで達成されてもよい。フッ化第一スズ及び過酸化水素は、それらの間の反応動態のために、重要な例である。更に、歯及び歯茎の表面に沈殿反応を局在化させることによって、沈殿した塩は象牙細管を物理的に占有し、これによって、冷たい、熱い、糖の、酸の、及び他のエネルギー若しくは化学薬品を含む敏感性トリガの、象牙質の下にある過敏性歯髄（ここでは、これらは痛み又は不快感を引き起こす）の近位への伝達を低減する。すなわち、喀出によって、付加酸化剤が着色改善のために保存され、酸化剤と相互作用するために残っている金属塩が局在化され、そこでは、沈殿される場合、再石灰化又は過敏性を低減する方法で追加的な利益を提供する可能性が極めて高い。
【００２７】
第２の組成物は、酸化剤又は漂白剤を含んでもよい。漂白剤としては、過酸化物、過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、過硫酸塩、及びこれらの組み合わせが挙げられる。好適な過酸化物化合物としては、過酸化水素、過酸化尿素、過酸化カルシウム、過酸化ナトリウム、過酸化亜鉛及びこれらの組み合わせが挙げられる。過炭酸塩の一例は、過炭酸ナトリウムである。例示の過硫酸塩としては、オキソンが挙げられる。一部の漂白剤は、口腔ケア組成物中で灼熱感を提供し、例えば過酸化物及び過炭酸塩が挙げられる。
【００２８】
本発明の組成物は、口腔ケア組成物の総重量の約０．０１重量％〜約３０重量％、約０．１重量％〜約１０重量％、又は約０．５重量％〜約５重量％の量の漂白剤を含有してもよい。一部の漂白剤で起こり得る灼熱感を回避するために、存在する場合、使用される漂白剤の量は、比較的低くてもよい。当業者であれば、比較的低い量が、第２の組成物の送達形態に応じて変化することを理解するであろう。しかしながら、いくつかの実施形態では、歯茎又は軟組織上で又はそれらの近くにおいても、第１の組成物からの残存金属塩と反応するように使用可能な、過酸化水素などの漂白剤を有することが望ましい。これは、第２の組成物の使用後に快適な味及び口内感触を促進することに役立つことができ、これが、次には、２段階レジメンの遵守を促進する。
【００２９】
通常使用されるものよりも比較的低用量の漂白剤を提供することが望ましい場合がある。例えば、第２の組成物が、歯ブラシを用いて適用することが意図される場合、漂白剤の量は、第２の組成物の重量に基づいて、第２の組成物の５％以下に制限され得る。別の例では、第２の組成物がストリップ上に送達される場合、このストリップは、歯茎の少なくとも一部を被覆するようサイズ調整することができ、歯茎に隣接する組成物の１６重量％未満の漂白剤、又は１０重量％未満の漂白剤、又は７重量％未満の漂白剤、又は６重量％未満の漂白剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２の組成物は、歯茎よりも歯に対してより高濃度の漂白剤を提供する段階的送達形態で提供されてもよい。例えば、図１に概略的に図示されるように、ストリップ１０は、２つ以上の別個の組成物で処理され得、軟組織に隣接するストリップの部分２０が、歯の表面に隣接するストリップの部分３０よりもいくらか少ない漂白剤を含有する。別の例として、図２に概略的に示されるように、第２の組成物は、２つの別々の相を含み得、歯茎及び他の軟組織と接触する第２の組成物の部分４０が、歯と接触する組成物の部分５０よりもいくらか少ない漂白剤を含有するように、ゲル６０又は他の粘性適用物として適用され得る。組成物が２つ以上の別々の漂白剤濃縮物を含む場合、組成物及び／又は送達系（例えば、ストリップ）の見た目の色又は他の態様は、組成物のどの部分が軟組織及び／又は歯に隣接して配置するように意図されているかを利用者が識別するのを補助するように、変更されてもよい。
【００３０】
酸化剤又は漂白剤は、歯に対する美白又は着色低減を提供してもよい。その使用の過程において、酸化剤又は漂白剤は、第１の組成物からの微量の残留金属塩又は他の成分を沈殿させてもよい。これらの残留化合物を沈殿させるは、酸化剤又は漂白剤は、第１の組成物からのいかなる残留する金属的な、渋い、辛い、ないしは別の不快な感覚刺激性効果も低減することに役立ち得る。これは、第１の組成物に、いかなる不快な感覚刺激性作用も克服するための高レベルの風味剤、レオロジー変性剤、感覚剤等が配合されない場合に、利用者にとってより顕著となり得る。
【００３１】
第２の組成物は、快適な味及び口内感触を提供するために、風味剤、感覚剤等を更に含んでもよい。特に、第２の組成物は、第１の組成物よりも、使用後に著しく快適な感覚を提供し得る。例えば、利用者に、組成物の味及び口内感触について１〜５の尺度を提供し、５が理想的である場合、第２の組成物は、平均で、第１の組成物よりも少なくとも０．５点高いスコアを有し得る。いくつかの実施形態では、第２の組成物は、平均で、５点満点の尺度で少なくとも３．５、又は少なくとも４のスコアを有し得る。上述のように、第２の組成物は、第１の組成物からの不快な後味又は口内感触を減少させる。例えば、利用者に、組成物の味及び口内感触についての１〜５のスケールが提供され、５が理想的である場合、第１及び第２の組成物の連続的な使用を含む、完成した２段階レジメンは、平均で、フッ化物組成物単独よりも少なくとも０．５ポイント高い点数を獲得することができる。いくつかの実施形態では、漂白組成物は、第１及び第２の組成物の連続的な使用を含む、完成した２段階レジメンは、平均で、５点スケールで少なくとも３．５、又は少なくとも４を獲得することができる。味及び／又は口内感触を改善するための添加剤は、使用される場合、使用後しばらくして、快適な味及び／又は口内感触を提供するように選択されかつ投与され得る。例えば、第２の組成物を使用した後に他の物が何も口内にない場合（水で濯ぐ可能性がある以外は）、快適な味及び／又は口内感触は、少なくとも約３０分、約６０分、約９０分、約１２０分、約２４０分、又は更に約４８０分の間持続し得る。滑らかな口内感触は、利用者により清潔又はすべすべした又は滑らかと表現される感覚を含み得、第１及び／又は第２の組成物における洗浄効果（例えば、研磨剤による機械的洗浄、又は界面活性剤を用いた化学的な洗浄）、並びに口内の湿り気若しくは滑らかさの触感を増大させる効果を有し得る第２の組成物の成分の両方によって促進され得る。例えば、一部のレオロジー変性剤及び／又はポリマー添加剤は、口内の表面に密着し、舌が歯の上部及び他の口内の表面に移動されるときに舌に対する触感を含む、湿った、すべすべした感覚を提供することができる。滑らかな、すべすべした口内感触に寄与し得る例示のポリマーレオロジー変性剤は、ポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸の高分子量ホモ−及びコポリマーであり、これは、商品名ＣＡＲＢＯＰＯＬ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，Ｏｈｉｏ，ＵＳＡ）で市販されている。
【００３２】
第２の組成物は、２段階レジメンの第２の段階で使用され得る。第２の段階は、部分段階を有してもよい。レジメンの第２の段階は、第２の組成物を歯科衛生デバイスに適用することを含み得る。レジメンの第２の段階は、歯科医衛生デバイスを使用して、第２の組成物を歯及び／又は歯茎に適用することを含み得る。レジメンの第２の段階は、喀出することを含み得る。レジメンの第２の段階は、水、トリートメントリンス、又は洗口液での濯ぎを含んでもよい。濯ぎ段階が用いられる場合、これはレジメンにおける最終の段階であってもよい。
【００３３】
別途述べられるように、２段階レジメンは、２成分の口腔ケア組成物を用いるためのプロセスであり得る。プロセスは、第１の組成物を歯及び／又は歯茎に適用することを含み得る。このプロセスは、喀出を含むことができる。このプロセスは、第１の組成物の使用後及び第２の組成物の使用前に、濯ぐことを除外してもよい。プロセスは、第２の組成物を歯及び／又は歯茎に適用することを含み得る。このプロセスは、喀出を含むことができる。このプロセスは、第２の組成物を喀出した後に、濯ぐことを含み得る。
【００３４】
第１及び／又は第２の組成物は、任意の好適な方法で歯及び／又は歯茎に適用され得る。いくつかの実施形態では、利用者は、第１及び／又は第２の組成物を歯ブラシに分与し、歯磨きレジメンの一部として、組成物を口腔内に適用することを進める。いくつかの実施形態では、本組成物、又は各組成物は、約１分間使用される。いくつかの実施形態では、第２の組成物は、第１の成分を歯ブラシ又は口腔に適用してから約５、１０、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、又は４２０秒以内に、歯ブラシ又は口腔に適用される。歯ブラシは、非常に柔らかい、柔らかい、中間の硬さ、硬い、又は非常に硬い毛を有する手動歯ブラシであっても又は電動歯ブラシであってもよい。いくつかの実施形態では、第１及び／又は第２の組成物は、アプリケータストリップ又はトレイを使用して適用される。利用者は、組成物をストリップ又はトレイ上に充填し、その後ストリップ又はトレイを口内に適用してもよく、或いは、ストリップ又はトレイは、組成物で事前充填されてもよい。他の可能な歯科衛生デバイスとしては、注射器、管、綿棒、パフ、カップ等が含まれ、これらは、口腔ケア組成物を口腔に導入するために使用することができる。
【００３５】
第１及び第２の組成物は、口腔衛生、美容的若しくは感覚的利益のために、又は安定で均質な組成物を提供するために、様々な口腔ケア成分を含んでもよい。例示の成分としては、限定なしに、甘味料、キャリア材料、抗菌剤、界面活性剤、風味料、抗歯石剤、着色剤、感覚剤、研磨剤、増粘材又は結合剤、保湿剤、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【００３６】
甘味料としては、サッカリン、クロロ−スクロース（スクラロース）、ステビオールグリコシド、レバウディオサイドＡ、レバウディオサイドＢ、レバウディオサイドＣ、レバウディオサイドＤ、レバウディオサイドＥ、レバウディオサイドＦ、ズルコシドＡ、ズルコシドＢ、ルブソサイド、ステビア、ステビオサイド、アセサルフェームＫ、キシリトール、ネオゲスペリジンＤＣ、アリテーム、アスパルテーム、ネオテーム、アリテーム、タウマチン、シクラメート、グリチルリチン、モグロサイドＩＶ、モグロサイドＶ、羅漢果甘味料、シアメノシド、モナチン及びその塩（モナチンＳＳ、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲ）、クルクリン、モネリン、マビンリン、ブラゼイン、ヘルナンズルチン、フィロズルチン、グリシフィリン、フロリジン、トリロバチン、バイユノシド、オスラジン、ポリポドサイドＡ、プテロカリオサイドＡ、プテロカリオサイドＢ、ムクロジオサイシド、フロミソサイドＩ、ペリアンドリンＩ、アブルソサイドＡ、シクロカリオサイドＩ、Ｎ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル、Ｎ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−３−メチルブチル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル、Ｎ−［Ｎ−［３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン１−メチルエステル、これらの塩、及びこれらの組み合わせが含まれる。
【００３７】
レビアナは、Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮから入手されるステビオグリコサイドであり得、これは、ステビア・レバウジアーナ（Ｓｔｅｖｉａ  ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）植物の葉からの抽出物である（以降「レビアナ」と称する）。これは、スクロースよりも約３００倍甘い結晶性ジテルペングリコシドである。組み合わせることができる好適なステビオグリコシドの例としては、レバウディオサイドＡ、レバウディオサイドＢ、レバウディオサイドＣ、レバウディオサイドＤ、レバウディオサイドＥ、レバウディオサイドＦ、ズルコシドＡ、ズルコシドＢ、ルブソサイド、ステビオサイド、又はステビオールビオサイドが含まれる。本発明の特定の望ましい例によれば、高効力甘味料の組み合わせは、レバウディオサイドＢ、レバウディオサイドＣ、レバウディオサイドＦ、レバウディオサイドＦ、ステビオサイド、ステビオールビオサイド、ズルコシドＡと組み合わせたレバウディオサイドＡを含む。
【００３８】
キャリア材料としては、水、グリセリン、ソルビトール、約５０，０００未満の分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコール及び他の食用多価アルコール、エタノール、又はこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の口腔ケア組成物は、組成物の約５重量％〜約８０重量％のキャリア材料を含有する。ある特定の実施形態では、本組成物は、口腔ケア組成物の総重量の約１０重量％〜約４０重量％の量でキャリア材料を含有する。
【００３９】
抗菌剤は、四級アンモニウム化合物を含む。本発明で有用なものとしては、例えば、四級窒素上の置換基のうち１個又は２個が、炭素原子約８〜約２０個、典型的には約１０〜約１８個の炭素鎖長（典型的にはアルキル基）を有する一方、残りの置換基（典型的にはアルキル基又はベンジル基）が、炭素原子約１〜約７個のような、より少ない炭素原子数、典型的にはメチル基又はエチル基を有するものが挙げられる。臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、臭化ドミフェン、Ｎ−テトラデシル−４−塩化エチルピリジニウム、ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）臭化アンモニウム、ベンジルジメチルステアリル塩化アンモニウム、四級化５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチルヘキサジヒドロピリミジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及び塩化メチルベンゼトニウムが、典型的な第四級アンモニウム抗菌剤の例示的なものである。
【００４０】
他の四級アンモニウム化合物としては、ピリジニウム化合物が挙げられる。ピリジニウム四級アンモニウム化合物の例としては、Ｂａｉｌｅｙへの米国特許第４，２０６，２１５号（１９８０年６月３日）に開示されるビス［４−（Ｒ−アミノ）−１−ピリジニウム］アルカン並びにセチルピリジニウム及びテトラデシルピリジニウムハロゲン化物塩（すなわち、塩化物、臭化物、フッ化物及びヨウ化物）が含まれる。
【００４１】
また、本発明の口腔ケア組成物は、ハロゲン化ジフェニルエーテル、フェノール及びその同族体を含むフェノール化合物、モノアルキル及びポリアルキル並びに芳香族ハロフェノール、レゾルシノール及びその誘導体、キシリトール、ビスフェノール化合物及びハロゲン化サルチルアニリド、安息香酸エステル及びハロゲン化カルバニリド等の非カチオン性抗菌剤を含む、他の抗菌剤を含んでもよい。エンドグリコシダーゼ、パパイン、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、及びこれらの組み合わせなどの酵素も、有用な抗菌剤である。このような薬剤は、Ｎｏｒｒｉｓらへの米国特許第２，９４６，７２５号（１９６０年７月２６日）及びＧｉｅｓｋｅらへの米国特許第４，０５１，２３４号に開示されている。他の抗菌剤の例としては、クロルヘキシジン、及びチモールなどの香油が含まれる。別の例では、抗菌剤はトリクロサンを含むことができる。
【００４２】
本発明の組成物は、口腔ケア組成物の総重量の約０．０３５重量％以上から、約０．１重量％〜約１．５重量％、約０．０４５重量％〜約１．０重量％、又は約０．０５重量％〜約０．１０重量％の量の抗菌剤を含有してもよい。
【００４３】
界面活性剤は、アルキルホスフェートが含まれる、有機リン酸塩などのアニオン性界面活性剤を含んでもよい。これらの表面活性有機リン酸剤は、エナメル表面に対する強い親和性を有し、かつ外皮タンパク質を脱着し、エナメル表面に付着し続けるのに十分な表面結合傾向を有する。有機リン酸化合物の好適な例としては、以下の一般構造によって表される、モノエステル、ジエステル又はトリエステルが挙げられ、式中、Ｚ１、Ｚ２、又はＺ３は同一であっても又は異なってもよく、少なくとも１つが有機部分であり、一実施形態では、１個以上のリン酸基によって任意に置換される、１〜２２個の炭素原子の直鎖状若しくは分枝状のアルキル若しくはアルケニル基；アルコキシル化アルキル若しくはアルケニル、（多）糖、ポリオール又はポリエーテル基から選択される。
【００４４】
【化１】
2017524711.tif 000003
【００４５】
いくつかの他の有機リン酸剤としては、以下の構造によって表されるアルキル又はアルケニルリン酸エステルが挙げられる：
【００４６】
【化２】
2017524711.tif 000004
式中、Ｒ１は、１個以上のリン酸基によって任意に置換される、直鎖状若しくは分枝状の、６〜２２個の炭素原子のアルキル又はアルケニル基を表し、ｎ及びｍは、独立してかつ別個に、２〜４であり、ａ及びｂは、独立してかつ別個に、０〜２０であり、Ｚ２及びＺ３は、同一であっても又は異なってもよく、それぞれ、水素、アルカリ金属、アンモニウム、アルカノールアミンなどのプロトン化したアルキルアミン若しくはプロトン化した官能性アルキルアミン、又はＲ１−（ＯＣｎＨ２ｎ）ａ（ＯＣｍＨ２ｍ）ｂ−基を表す。好適な薬剤の例としては、アルキル及びアルキル（ポリ）アルコキシホスフェート、例えば、ラウリルホスフェート、ＰＰＧ５セテアレス−１０ホスフェート、ラウレス−１ホスフェート、ラウレス−３ホスフェート、ラウレス−９ホスフェート、トリラウレス−４ホスフェート、Ｃ１２−１８  ＰＥＧ９ホスフェート、ナトリウムジラウレス−１０ホスフェートが含まれる。一例では、アルキルホスフェートは高分子である。高分子アルキルホスフェートの例としては、高分子部分としての反復アルコキシ基、具体的には、３個以上のエトキシ基、プロポキシイソプロポキシ基又はブトキシ基を含むものが挙げられる。
【００４７】
本発明で有用な双性イオン性又は両性界面活性剤としては、脂肪族第四級アンモニウム、ホスホニウム及びスルホニウム化合物の誘導体が挙げられ、その脂肪族ラジカルは直鎖状又は分枝状であることができ、肪族置換基の１つは約８〜１８個の炭素原子を含み、１つは例えばカルボキシ、スルホネート、サルフェート、ホスフェート又はホスホネートのような陰イオン性水溶性基を含む。好適な両性界面活性剤としては、Ｐｏｌｅｆｋａらへの米国特許第５，１８０，５７７号に開示されるものなどのベタイン界面活性剤が含まれる。典型的なアルキルジメチルベタインとしては、デシルベタイン若しくは２−（Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ココベタイン若しくは２−（Ｎ−ココ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタイン等が含まれる。本明細書で有用な両性界面活性剤としては、酸化アミン界面活性剤が更に含まれる。アミドベタインは、ココアミドエチルベタイン、コカミドプロピルベタイン（ＣＡＰＢ）、及びラウラミドプロピルベタインにより例示される。これらの界面活性剤にしばしば関連付けられる不要な味は、石鹸様、苦味、化学的、又は人工的である。
【００４８】
更なる好適な高分子有機ホスフェート剤としては、デキストランホスフェート、ポリグルコシドホスフェート、アルキルポリグルコシドホスフェート、ポリグリセリルホスフェート、アルキルポリグリセリルホスフェート、ポリエーテルホスフェート、及びアルコキシル化ポリオールホスフェートが挙げられ得る。いくつかの特定の例は、ＰＥＧホスフェート、ＰＰＧホスフェート、アルキルＰＰＧホスフェート、ＰＥＧ／ＰＰＧホスフェート、アルキルＰＥＧ／ＰＰＧホスフェート、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ＰＥＧホスフェート、ジプロピレングリコールホスフェート、ＰＥＧグリセリルホスフェート、ＰＢＧ（ポリブチレングリコール）ホスフェート、ＰＥＧシクロデキストリンホスフェート、ＰＥＧソルビタンホスフェート、ＰＥＧアルキルソルビタンホスフェート、及びＰＥＧメチルグルコシドホスフェートである。好適な非高分子リン酸としては、リン酸アルキルモノグリセリド、リン酸アルキルソルビタン、リン酸アルキルメチルグルコシド、リン酸アルキルスクロースが挙げられる。これらの燐酸塩中の不純物は、灼熱感を誘導する場合がある。不純物としては、ドデカノール、ドデカナール、ベンズアルデヒド、及び他のＴＲＰＡ１又はＴＲＰＶ１アゴニストが含まれ得る。
【００４９】
本発明において有用なカチオン性界面活性剤としては、約８〜１８個の炭素原子を含有する１つのアルキル長鎖を有する四級アンモニウム化合物の誘導体、例えば、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ココナッツアルキルトリメチルアンモニウム亜硝酸塩、フッ化セチルピリジニウム等が含まれ得る。Ｂｒｉｎｅｒらへの米国特許第３，５３５，４２１号に記載されるものなどの、洗浄剤特性を有する四級アンモニウムハロゲン化物を使用することができる。ある特定のカチオン性界面活性剤もまた、本明細書に開示される口腔ケア組成物中で殺菌剤として作用することができる。
【００５０】
口腔ケア組成物中で使用され得るいくつかの風味料及び風味成分の例は、ミント油、冬緑油、クローブの芽の油、カッシア、セージ、パセリオイル、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、ヘリオトロピン、４−シス−ヘプテナール、ジアセチル、メチル−ρ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルアセテート、サリチル酸メチル、サリチル酸エチル、１−メンチルアセテート、オキサノン、α−イリソン、桂皮酸メチル、桂皮酸エチル、桂皮酸ブチル、酪酸エチル、酢酸エチル、アントラニル酸メチル、イソアミルアセテート、イソアミルブチラート、アリルカプロエート、オイゲノール、ユーカリプトール、チモール、桂皮酸アルコール、オクタノール、オクタナール、デカノール、デカナール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール、α−テルピネオール、リナロール、リモネン、シトラール、ネラール、ゲラニアール、ゲラニオールネロール、マルトール、エチルマルトール、アネトール、ジヒドロアネトール、カルボン、メントン、β−ダマセノン、イオノン、γ−デカラクトン、γ−ノナラクトン、γ−ウンデカラクトン又はこれらの組み合わせである。一般に好適な風味成分は、構造的特徴及びレドックス反応を受けにくい官能基を有する化学物質である。これらとしては、飽和した、又は安定な芳香環若しくはエステル基を含有する、風味化学物質の誘導体が挙げられる。
【００５１】
抗歯石剤としては、ピロリン酸イオンの供給源としてのピロリン酸塩が含まれる。本組成物に有用なピロリン酸塩としては、例えば、ピロリン酸一、二、及び四アルカリ金属塩並びにこれらの組み合わせが挙げられる。無水和物並びに水和物の形態の、二水素ピロリン酸二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、酸性ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、及びピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）が更なる種である。本発明の組成物において、ピロリン酸塩は次の３つの様態のうちの１つの様態で存在してもよい：主に溶解した様態、主に溶解していない様態、又は溶解した様態と溶解していない様態のピロリン酸塩の組み合わせ。これらの組成物を作製するのに有用なピロリン酸塩の量は、任意の歯石制御に有効な量である。様々な例において、ピロリン酸塩の量は、口腔ケア組成物の総重量の約１．５重量％〜約１５重量％、約２重量％〜約１０重量％、又は約３重量％〜約８重量％であってもよい。
【００５２】
口腔ケア組成物中で使用され得るいくつかの着色剤の例としては、Ｄ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．１０、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３３、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ある特定の例では、組成物は、口腔ケア組成物の約０．０００１重量％〜約０．１重量％、又は、約０．００１重量％〜約０．０１重量％の量で着色剤を含む。一部の着色剤、例えば、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３３は、不要な味をもたらす。この着色剤にしばしば関連付けられる不要な味は、金属的、ピリッとする味、又は化学的である。着色剤は、一般に、口腔ケア組成物の約０．００１重量％〜約０．５重量％の量で存在する。
【００５３】
感覚剤が、口腔ケア組成物の一部であってもよい。冷感、温感、及び刺激感剤などの感覚剤分子は、利用者に信号を送達するために有用である。感覚剤は、一般に、口腔ケア組成物の約０．００１重量％〜約０．８重量％の量で存在する。最も良く知られた冷感感覚剤化合物は、メントール、特にＬ−メントールであり得、これは、とりわけクールミント（Mentha arvensis L）及びチリメンハッカ（Mentha viridis L）のペパーミント油中に天然に見出される。メントール他の異性体（ネオメントール、イソメントール及びネオイソメントール）は、幾分似ているが、臭味が同一ではなく、例えば、土臭い、ショウノウに似た、かび臭い等で説明される不快な臭味を有する。異性体の中での最も大きな違いは、それらの冷感効力にある。Ｌ−メントールは、約８００ｐｐｂの最も低い冷感閾値を有することにより最も強力な冷感をもたらし、この冷感閾値とは、冷感効果をはっきりと認識できる濃度レベルである。このレベルにおいて、他の異性体では冷感効果があり得ない。例えば、ｄ−ネオメントールは、約２５，０００ｐｐｂ、及びｌ−ネオメントールは、約３，０００ｐｐｂの冷感閾値を有すると報告されている。
【００５４】
メントールの異性体のうち、ｌ−異性体が最も広く自然に存在し、通常は冷感特性を有するメントールという名称で呼ばれるものである。Ｌ−メントールは独特のペパーミントの香りを有し、かつ清潔でさわやかな味を有し、皮膚及び粘膜表面に適用された際に冷感感覚を与える。
【００５５】
合成冷感剤のうち、多くは、メントールの誘導体であるか、又はメントールと構造的に関連する、例えば、シクロヘキサン部分を含有し、カルボキサミド、ケタール、エステル、エーテル及びアルコールを含む官能基で誘導体化される。その例としては、「ＷＳ−３」として知られるＮ−エチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミドなどのρ−メンタンカルボキサミド化合物、並びにＷＳ−５（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）、ＷＳ−１２（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド］及びＷＳ−１４（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ρ−メンタン−３−カルボキサミド）などの同シリーズのその他が挙げられる。メンタンカルボキシエステルの例には、ＷＳ−４及びＷＳ−３０が挙げられる。メントールと構造的に無関係の合成カルボキサミド冷感剤の例は、「ＷＳ−２３」として既知のＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタナミドである。合成冷感剤の追加の例としては、アルコール誘導体、例えば、ＴＫ−１０として知られる３−（１−メトキシ）−プロパン−１，２−ジール、イソプレゴール（商標名Ｃｏｏｌａｃｔ  Ｐ）及びρ−メンタン−３，８−ジオール（商標名Ｃｏｏｌａｃｔ  ３８Ｄ）（これらは、全てＴａｋａｓａｇｏ  Ｃｏｒｐ．，Ｔｏｋｙｏから入手可能）；ＭＧＡとして知られるメントングリセロールアセタール；メンチルエステル、例えば、メンチルアセテート、メンチルアセトアセテート、Ｓｙｍｒｉｓｅ  ＡＧ，Ｈｏｌｚｍｉｎｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ  によって供給され、Ｆｒｅｓｃｏｌａｔ（登録商標）として知られるメンチルラクテート、及びＶ．Ｍａｎｅ  ＦＩＬＳ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，Ｆｒａｎｃｅから商標名Ｐｈｙｓｃｏｏｌで入手可能なモノメンチルスクシネートが含まれる。ＴＫ−１０は、Ａｍａｎｏらの米国特許第４，４５９，４２５号に記載されている。メントールの他のアルコール及びエーテル誘導体は、第ＧＢ１，３１５，６２６号、並びに米国特許第４，０２９，７５９号、同第５，６０８，１１９号、及び同第６，９５６，１３９号に記載されている。ＷＳ−３及び他のカルボキサミド冷感剤は、米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１５０，０５２号、同第４，１５３，６７９号、同第４，１５７，３８４号、同第４，１７８，４５９号、及び同第４，２３０，６８８号に記載されている。
【００５６】
追加のＮ−置換ρ−メンタンカルボキサミドは、国際公開第ＷＯ２００５／０４９５５３Ａ１号に記載されており、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−シアノフェニル）ｐ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミド、及びＮ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ρ−メンタンカルボキサミドが挙げられる。他のＮ置換ρ−メンタンカルボキサミドとしては、第ＷＯ  ２００６／１０３４０１号、並びに米国特許第４，１３６，１６３号、同第４，１７８，４５９号、及び同第７，１８９，７６０号に開示されているものなどアミノ酸誘導体、例えば、Ｎ−（（５−メチル［−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル）カルボニル）グリシンエチルエステル及びＮ−（（５−メチル−２−（１−メチルエチル）シクロヘキシル）カルボニル）アラニンエチルエステルが含まれる。グリシン及びアラニン等のアミノ酸を含むメンチルエステルは、例えば、第ＥＰ３１０，２９９号、並びに米国特許第第３，９１７，６１３号、同第３，９９１，１７８号、同第５，７０３，１２３号、同第５，７２５，８６５号、同第５，８４３，４６６号、同第６，３６５，２１５号、及び同第６，８８４，９０３号に開示されている。ケタール誘導体は、例えば、米国特許第５，２６６，５９２号、同第５，９７７，１６６号、及び同第５，４５１，４０４号に記載されている。メントールに構造的には関連していないが、同様の生理学的冷感効果を有すると報告されている追加の作用剤には、３−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（３−ＭＰＣ）、５−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５−ＭＰＣ）、及び２，５−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−３（２Ｈ）−フラノン（ＤＭＰＦ）を含む、米国特許第６，５９２，８８４号に記載されるα−ケトエナミン誘導体、ＷｅｉらのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０−１１２に記載されるイシリン（ＡＧ−３−５、化学名１−［２−ヒドロキシフェニル］−４−［２−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンとしても既知）が挙げられる。メントールの冷感剤活性及び合成冷感剤に関する論評としては、Ｈ．Ｒ．Ｗａｔｓｏｎら、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、２９，１８５〜２００、及びＲ．Ｅｃｃｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒ．Ｅｃｃｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９９４）、４６，６１８〜６３０が挙げられる。
【００５７】
メントールに構造的には関連していないが、同様の生理学的冷感効果を有すると報告されている追加の作用剤には、３−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（３−ＭＰＣ）、５−メチル−２−（１−ピロリジニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５−ＭＰＣ）、及び２，５−ジメチル−４−（１−ピロリジニル）−３（２Ｈ）−フラノン（ＤＭＰＦ）を含む、米国特許第６，５９２，８８４号に記載されるα−ケトエナミン誘導体、ＷｅｉらのＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８３），３５：１１０−１１２に記載されるイシリン（ＡＧ−３−５、化学名１−［２−ヒドロキシフェニル］−４−［２−ニトロフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−２−オンとしても既知）、並びに米国特許第４，０７０，４９６号に報告されるホスフィンオキシドが挙げられる。
【００５８】
温感感覚剤のいくつかの例としては、エタノール、トウガラシ、ベンジルニコチネートなどのニコチネートエステル、多価アルコールトウガラシ粉末トウガラシチンキトウガラシ抽出物、カプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン、ノナノイルバニリルアミド、ノナン酸バニリルエーテル、バニリルアルコールアルキルエーテル誘導体、例えば、バニリルエチルエーテル、バニリルブチルエーテル、バニリルペンチルエーテル、及びバニリルヘキシルエーテル、イソバニリルアルコールアルキルエーテル、エチルバニリルアルコールアルキルエーテル、ベラトリルアルコール誘導体、置換ベンジルアルコール誘導体、置換ベンジルアルコールアルキルエーテル、バニリンプロピレングリコールアセタール、エチルバニリンプロピレングリコールアセタール、ショウガ抽出物、ショウガ油、ジンジェロール、ジンゲロン、又はこれらの組み合わせが含まれる。温感感覚剤は、一般に、口腔ケア組成物中に、口腔ケア組成物の約０．０５重量％〜約２重量％の濃度で含まれる。
【００５９】
研削研磨剤は、象牙質を過度に削らない任意の材料であり得る。本発明の口腔ケア組成物は、口腔ケア組成物の、約６重量％〜約７０重量％、又は約１０重量％〜約５０重量％の研削研磨剤を含んでよい。典型的な研削研磨剤としては、ゲル並びに沈殿物を含むシリカ、アルミナ、オルトリン酸塩、ポリメタリン酸塩、並びにピロリン酸塩を含むリン酸塩、及びこれらの混合物。具体例には、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、不溶性ポリメタリン酸ナトリウム、もみ殻シリカ、水和アルミナ、βピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、並びに尿素及びホルムアルデヒドの粒子状縮合生成物のような樹脂性砥粒材料、並びに米国特許第３，０７０，５１０号でＣｏｏｌｅｙらにより開示されたような他の物が挙げられる。ある特定の例では、口腔用組成物又は特定の相が、約４以上の平均鎖長を有するポリホスフェートを含む場合には、カルシウム含有研磨剤及びアルミナは、好ましい研磨剤ではない。
【００６０】
様々な種類のシリカ歯科用研磨剤は、歯のエナメル質又は象牙質を過度に削らない、それらの優れた歯の洗浄及び研磨性能のために、口腔ケア組成物においてしばしば使用される。他の研磨剤と同様に、本発明で使用することができるシリカ研磨艶出材料は、一般に、約０．１〜約３０μｍ、又は約５〜約１５μｍの範囲の平均粒径を有する。研磨剤は、米国特許第３，５３８，２３０号（Ｐａｄｅｒら）及び米国特許第３，８６２，３０７号（ＤｉＧｉｕｌｉｏ）に記載されている沈澱シリカ、又はシリカキセロゲルのようなシリカゲルであってよい。Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｕｇｕｓｔａ，ＧＡから「Ｓｙｌｏｉｄ」の商標名で販売されているシリカキセロゲルが用いられてもよい。Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪにより商標名「Ｚｅｏｄｅｎｔ」で市販されているもののような沈降性シリカ（precipitated silica）材料、特に「Ｚｅｏｄｅｎｔ  １１９」の名称を有するシリカも使用されてもよい。本発明の口腔ケア組成物に有用なシリカ歯科用研磨剤の種類は、Ｗａｓｏｎの米国特許第４，３４０，５８３号、並びにＲｉｃｅの米国特許第５，５８９，１６０号、同第５，６０３，９２０号、同第５，６５１，９５８号、同第５，６５８，５５３号、及び同第５，７１６，６０１号に詳細に説明されている。
【００６１】
増粘材又は結合剤は、所望の一貫性を本発明の口腔ケア組成物にもたらすために使用することができる。例えば、口腔ケア組成物が歯磨剤、局所性口腔ゲル、口内洗浄剤、義歯製品、マウススプレー、とローチ剤、口腔錠剤、又はチューインガムの形態であるとき、増粘材の量及び種類は、製品の形態に応じるであろう。増粘材としては、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースナトリウムのようなセルロースエーテルの水溶性塩が含まれる。カラヤゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、及びトラガカントゴムのような、天然ゴムも使用することができる。更に質感を改善するために、コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウム、又は超微粒子状シリカを、増粘材の一部として使用できる。増粘材は、口腔ケア組成物の約０．１重量％〜約１５重量％の量で使用できる。
【００６２】
保湿剤は口腔ケア組成物の空気中への曝露による硬化を回避し、特定の保湿剤はまた歯磨剤組成物に所望の甘味風味を付与することができる。本発明に用いるのに適した湿潤剤には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、キシリトール、及びその他の食用多価アルコールが挙げられる。本発明の口腔ケア組成物は、口腔ケア組成物の約０重量％〜約７０重量％、又は約１５重量％〜約５５重量％の保湿剤を含んでよい。
【００６３】
２段階組成物の第１及び第２の組成物は、キットとして提供されてもよい。キット７０は、図３に示されるように、それぞれ個別のパッケージが第１の組成物８０又は第２の組成物９０を含んだ２つ以上の別個のパッケージを含み得る。キット７０は、図４に示されるように、第１の組成物８０及び第２の組成物９０を含む１つ以上のパッケージを含み得る。第１及び第２の組成物を含むパッケージは、第１の組成物と第２の組成物との間に物理的及び／又は化学的障壁（複数可）１００を含んでもよい。パッケージは、複数回用量の第１及び／若しくは第２の組成物を含んでもよいか、又はパッケージは、単回用量の第１及び／若しくは第２の組成物を含んでもよい。キットは、第１及び／又は第２の組成物を口腔に適用するための歯科衛生デバイス１１０を含み得る。歯科衛生デバイスは、歯ブラシ、手動歯ブラシ、及び／又は非常に柔らかい若しくは柔らかい毛の歯ブラシであり得る。「柔らかい」毛を有する歯ブラシとしては、Ｃｒｅｓｔソフト及びＣｏｌｇａｔｅソフトが含まれ、「非常に柔らかい」毛を有する歯ブラシとしては、Ｏｒａｌ−Ｂエクストラソフト及びＣｏｌｇａｔｅエクストラソフトが含まれ、これらは全てＷａｌｇｒｅｅｎ薬局店から入手可能である。キットは、２段階組成物を用いる２段階レジメンを実行するための説明書を含んでもよい。
【００６４】
本発明は、２段階プロセスに関して記載されていることを理解されたい。しかしながら、これは、追加の段階の実施又は追加の組成物の使用を除外するものではない。例えば、利用者は、２段階レジメンを実施する前後に、ブラシ、楊枝、フロス、又はスクレーパを用いて歯、歯茎、及び／又は舌を機械的に洗浄してもよい。別の例として、利用者は、２段階レジメンを実行する前後に、洗口液又は口腔ケアリンスを使用してもよい。いくつかの実施形態において、第１の組成物と第２の組成物との相互作用を妨害することがないよう、２段階レジメンの２つの段階の間ではなく、レジメンの前後に追加の段階又は組成物を追加することが望ましい。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
【００６６】
【表１】
2017524711.tif 000005
１Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ，ＵＳＡ）から入手可能
２Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）から入手可能
【００６７】
【表２】
2017524711.tif 000006
３Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ａｋｒｏｎ，Ｏｈｉｏ，ＵＳＡ）から入手可能
【００６８】
１７人の成人のパネルに、実施例１の組成物、非常に柔らかい毛を有する手動歯ブラシ、及び説明書を提供し、１分間第１の組成物で通常通り歯磨きをさせ、濯ぐことなく喀出させ、１分間第２の組成物で通常通り歯磨きをさせた。パネリストは、説明通りに組成物を１０〜１４日間連続して使用した。１７人のパネリストのうち１６人が、およそ２週間の試用期間後にインタビューに応じた。インタビューした１６人のパネリストのうち１２人が、製品を非常に気に入ったことを示しており、使用後の体験を、「非常にすっきり」しており「清涼感がある」といった言葉で表現している。あるパネリストは、朝の歯磨きの後ずっとすっきりしていると感じていたため寝る前に歯磨きをしたかどうか覚えていないと報告した。別のパネリストは、すっきりした口内感触が飲食後でも続いたと報告した。あるパネリストは、彼女の夫が口元の見た目に対して良いコメントをくれたと報告しており、このレジメンの使用経験を、「泡立ちがよく、すっきりする」と表した。
【００６９】
製品をそれほど気に入らなかった４人のパネリストは全て、指示通りに組成物を用いることで何らかの利益があったと報告したが、段階１により口内が「口の中に脱脂綿があるかのように」非常に乾燥したと報告した。
【００７０】
第１の組成物が不快なものであった場合でも、第１の組成物の配合は、第２の組成物を用いた第２のレジメン段階の完了を促進したことを示し、パネリストたちは、別々の組成物を連続して使用することによる例外的な感覚及び洗浄の利益に気がついた。これまでの口腔ケア習慣に関して１０点中８点又は９点を付けていた多くのパネリストが、実施例１の組成物及びレジメンを１０〜１４日間使用した後には、これまでの習慣を４点又は５点に下げた。
【００７１】
（実施例２）
象牙質流量測定
フローセル装置を用いた処理の前後にヒト第３臼歯冠の象牙質の断面の体積流量を測定した（図５）。ヒト臼歯の２２本の冠象牙質断面を、ダイヤモンド刃を用いて０．８０〜１．００ｍｍの厚さに断面切断することによって得た。これらの断面は臼歯の円形の性質のために円盤と似ていた。円盤の中央は、円周の周囲にエナメル質の薄い環を有する象牙質である（図５）。続いて、切断された象牙質の円盤を６．０％のクエン酸に２分間入れ、次いで水中で音波処理し、すすぐことによって、切断プロセスによって作られたスミア層を除去した。クエン酸を用いたスミア層の除去は、生体内で見出される過敏性の象牙質を表す開いた象牙質細管を作る、効果的で周知の技術である。続いて試料を少なくとも１０ｍＬの市販のリン酸塩（ｐＨ７）緩衝剤に浸漬させて、必要になるまで中性ｐＨで保管した。
【００７２】
処理のために、各象牙質断面を、図５に示されるＰａｓｈｌｅｙ様の液体フローセル試験装置内に取り付けた。各面で各象牙質円盤断面を平ワッシャと合わせて開口部に中心を揃えて、外周部全体の周辺で断面が開口部と少なくとも１ｍｍ重なり合って広がるようにした。象牙質断面を適切に位置合わせしたら、フローセルアセンブリのねじをしっかりと締めてその断面を所定の位置に保持し、ゴムワッシャの周囲で漏出がないようにした。全てのワッシャを外径１．９ｃｍ（３／４”）に切断した。下部のゴムワッシャの内径は０．６４ｃｍ（１／４”）であり、上部のシリコーンワッシャは０．９５３ｃｍ（３／８”）であった。
【００７３】
取り付け後、各象牙質断面は、次の処理シーケンス（１）コンディショニング→（２）基準流れ測定→（３）処理→（４）処理後流れ測定を受けた。
【００７４】
（１）コンディショニング：ハルトマン溶液（調製については附属書類Ａを参照されたい）を象牙質断面の非処理面に対して０．２ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で４５分間適用して、象牙質円盤及び歯髄液と等張な溶液を平衡に保った。次に、６０秒毎にセル装置全体を９０度回転させ、３０秒毎にハルトマン溶液で歯ブラシを再湿潤させながら、各象牙質断面の処理表面をハルトマン溶液を用いて歯ブラシで８分間ブラッシングした。続いて、各試験片を０．２ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で断面を流れるハルトマン溶液と５分間平衡化した。
【００７５】
（２）基準流れ測定：圧力を解放し、接続金具を緩め、フローセル試験装置の上方に配管を上げることによって、フローセル装置の供給ライン配管の先頭に気泡を導入した。続いて接続金具を再びしっかりと締め、０．２ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の圧力を再び加えた。供給ライン内を気泡が移動する時間を測定することによって、液体の速度を記録した。供給ラインはライトボックスと交差し、かつ精密定規に平行に通っていた。デジタル式ストップウォッチにより、定規に沿った４つの等距離の点で経過時間を記録して、気泡が移動する平均速度を定め、速度が一定であることを確認した。供給ラインの０．０７６ｃｍ（０．０３０”）ＩＤの配管に４．５７μＬ／ｃｍ（１１．６μＬ／インチ）を掛けることによって、線形速度を体積流量に変換した。２つの連続測定値の変化が５％未満になるまで連続流れの測定値を取って、基準流量を定めた。
【００７６】
（３）処理：各象牙質断面をコンディショニングした後、注入流体をハルトマン溶液から人工歯髄液に切り替え、０．２ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で非処理面から各断面を通して２分間流した。次に、圧力を０．００３０ＭＰａ（０．４３ｐｓｉ）に下げ、フローセル装置を９０度傾けた。流体が象牙質表面から流れ出るので、Ｋｉｍｗｉｐｅを用いて流体を吸い取った。注記：いかなる表面の汚染も避けるために、Ｋｉｍｗｉｐｅを用いて象牙質断面の表面を直接拭くことはなかった。続いて、全ての処理剤は、取り付けられた象牙質円盤の表面に直接適用した。処理を除去した後、断面をハルトマン溶液で十分に濯いだ。続いて注入流体源を人工歯髄液からハルトマン溶液に戻し、フローセル装置の下流の放出弁を開放することによってフローセルを洗い流した。
【００７７】
（４）処理後流れ測定：基準流れ測定との比較のために、処理後流れ測定を取った。フローセルを１０秒毎に４５度回転させながら、各象牙質断面をハルトマン溶液で２分間ブラッシングした。続いてこれらの断面を０．２ＭＰａ（３０ｐｓｉ）のハルトマン溶液で２分間平衡させた。続いて基準流れ測定に関して説明するように流量を得た。
【００７８】
処理された各象牙質円盤の容積流れの減少を以下の式を用いて算出した。４
【００７９】
【数１】
2017524711.tif 000007
式中、Ｑｐ＝平均処理後流れであり、Ｑｂ＝平均基準流れである。
【００８０】
各処理に関して、個々の象牙質円盤の流れ減少％を平均化し、標準偏差を計算した。
【００８１】
処理標本：冠象牙質円盤
ヒト第３臼歯の冠象牙質円盤は、この研究においてシュウ酸処理の閉塞性抗過敏性効果を評価するための理想的な試験標本をもたらす。スミア層を除去すると、冠象牙質に、一定な細管密度、処理表面に対する一定な配向、及び過敏症の象牙質において見られるものに類似した細管直径が得られた。加えて、第３臼歯は慣習的に抜歯されるため、試験標本は容易に入手することができる。６％クエン酸に浸漬した後に超音波処理し、水で濯ぐことで、切断プロセスによってできたスミア層を効果的に除去し、過敏であるとの報告があった象牙質に形態学的に似ている象牙質の試験標本を得た。
【００８２】
ハルトマン溶液（ＨＳ）の調製（１Ｌ）
組成：３０ｍＭの乳酸、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ
１．１Ｌのビーカーに以下を加える。
・３．３８ｇの乳酸
・０．２９４のＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ
・０．３７３ｇのＫＣｌ
・５．８４４ｇのＮａＣｌ
２．約６００ｍＬの脱イオン水を加え、溶解するまで撹拌する。
３．濃縮ＮａＯＨを用いてｐＨを７．０（６．５〜７．５）に調整し、続いて１Ｌのメスフラスコに移す。
４．脱イオン水で容量いっぱいに充填し、最終ｐＨを記録する。
５．室温貯蔵した溶液は、製造後６ヶ月で使用期限が終了する。
【００８３】
人工歯髄液（ＡＰＦ）の調製（１００ｍＬ）
１．１．２０ｇのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を１００ｍＬのメスフラスコに加える。
２．〜５０ｍＬのハルトマン溶液を加え、ゆっくりと旋回させてアルブミンに溶解させる。ハルトマン溶液で容量を補足し（１００％まで）、ゆっくりと反転させて混合する。
３．溶液は冷蔵貯蔵し、製造後２日以内に使用されたい。
【００８４】
【表３】
2017524711.tif 000008
【００８５】
実施例１に記載される第１及び第２の組成物を使用した２段階処理（ｔｍｔ）と、過敏性を低減させることが以前に特定されたチャレンジ組成物とについて、基準値からの流れ減少パーセントを測定した。結果を、以下の表に示す。
【００８６】
【表４】
2017524711.tif 000009
【００８７】
本明細書で開示する寸法及び値は、列挙された正確な数値に厳密に限られるとして理解されるべきではない。むしろ、特に指示がない限り、このような寸法はそれぞれ、列挙された値とその値を囲む機能的に同等な範囲との両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」として開示される寸法は、「約４０ｍｍ」を意味することを意図する。
【００８８】
相互参照される又は関連する任意の特許又は特許出願、及び本願が優先権又はその利益を主張する任意の特許出願又は特許を含む、本明細書に引用される全ての文書は、明示的に除外又は別の方法で限定しない限りにおいて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いかなる文献の引用も、本明細書中で開示又は特許請求される任意の発明に対する先行技術であるとはみなされず、或いはそれを単独で又は他の任意の参考文献（単数又は複数）と組み合わせたときに、そのような発明全てを教示、示唆、又は開示するとはみなされない。更に、本文書における用語の任意の意味又は定義が、参照することによって組み込まれた文書内の同じ用語の意味又は定義と競合する程度に、本文書におけるその用語に与えられた意味又は定義が適用されるものとする。
【００８９】
本発明の特定の実施形態を例示及び説明してきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内に含まれるそのような全ての変更及び修正は、添付の特許請求の範囲にて網羅することを意図したものである。
【図１】
2017524711.tif 000010
【図２】
2017524711.tif 000011
【図３】
2017524711.tif 000012
【図４】
2017524711.tif 000013
【図５】
2017524711.tif 000014
【国際調査報告】
2017524711.tif 000015
2017524711.tif 000016