(57)【要約】  カテーテルを使用する生体被験者において動脈に塞栓を生じさせる方法および装置が開示される。カテーテルは、ルーメンを有し、カテーテルの遠位端の近くに位置付けられるバルーンも有する。カテーテルの遠位端は動脈へと導入され、バルーンは、動脈における血液がバルーンを越えて流れるのを防止するシールを形成するために膨張される。塞栓粒子と造影剤とを含む混合物が、ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと、注入される。被験者の自身の血液、または、血小板を含む別の流体が、ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと、注入される。続いて、バルーンが収縮され、カテーテルの遠位端が引き出される。
2017524418.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテーテルを使用する生体被験者において動脈に塞栓を生じさせる方法であって、前記カテーテルが、前記カテーテルの遠位端と前記カテーテルの近位部分との間に流体密封経路を提供するルーメンと、前記カテーテルの前記遠位端の近くに位置付けられるバルーンとを有し、前記方法が、
前記カテーテルの前記遠位端を前記動脈へと導入するステップと、
前記動脈における血液が前記バルーンを越えて流れるのを防止するシールを形成するために、前記バルーンを膨張するステップであって、前記導入するステップの後に実施される、膨張するステップと、
前記ルーメンを通じて、前記バルーンを越えて遠位にある前記動脈の一部分へと、第1の量の造影剤を注入するステップであって、前記バルーンを膨張する前記ステップの後に実施される、第1の量の造影剤を注入するステップと、
前記第1の量の造影剤の検出された移動に基づいて、前記バルーンが適切なシールを形成したかどうかを決定するステップと、
前記バルーンが適切なシールを形成していないことが、前記決定するステップにおいて決定される場合に、前記シールを改善するために調節を行うステップと、
前記ルーメンを通じて、前記バルーンを越えて遠位にある前記動脈の前記一部分へと、塞栓粒子と第2の量の造影剤とを含む混合物を注入するステップであって、調節を行う前記ステップの後に実施される、混合物を注入するステップと、
前記ルーメンを通じて、前記バルーンを越えて遠位にある前記動脈の前記一部分へと、血小板を含む流体を注入するステップであって、前記混合物を注入する前記ステップの最中または後に実施される、流体を注入するステップと、
前記バルーンを収縮するステップであって、前記流体を注入する前記ステップの後に実施される、収縮するステップと、
前記カテーテルの前記遠位端を引き込むステップであって、前記収縮するステップの後に実施される、引き込むステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記動脈が左胃動脈である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記流体を注入する前記ステップと前記混合物を注入する前記ステップとが同時に実施される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記流体を注入する前記ステップが、前記混合物を注入する前記ステップの後に実施される、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記流体が多血小板血漿を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記流体が血液を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
前記血液が、前記ルーメンを通じて注入される前に、イントロデューサーシースを使用して前記生体被験者から得られ、前記イントロデューサーシースが、前記導入するステップの最中に前記カテーテルを案内するために使用される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記ルーメンを通じて、前記バルーンを越えて遠位にある前記動脈の前記一部分へと、ある量の血液を注入するステップをさらに含み、前記ある量の血液を注入する前記ステップが、前記第1の量の造影剤を注入する前記ステップの後であって前記混合物を注入する前記ステップの前に実施される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
(a)前記ルーメンを通じて、前記バルーンを越えて遠位にある前記動脈の前記一部分へと、第3の量の造影剤を注入するステップであって、前記導入するステップの後であって前記膨張するステップの前に実施される、第3の量の造影剤を注入するステップと、
(b)前記第3の量の造影剤の検出された移動に基づいて、前記カテーテルの前記遠位端が適切な位置にあるかどうかを決定するステップと、
(c)(i)前記カテーテルの前記遠位端が適切な位置にあることがステップ(b)において決定される場合に、前記膨張するステップに進行すること、または、(ii)前記カテーテルの前記遠位端が適切な位置にないことがステップ(b)において決定される場合に、前記カテーテルの前記遠位端の位置を調節することのいずれかを行うステップと
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
カテーテルを使用する生体被験者において動脈に塞栓を生じさせる方法であって、前記カテーテルが、前記カテーテルの遠位端と前記カテーテルの近位部分との間に流体密封経路を提供するルーメンと、前記カテーテルの前記遠位端の近くに位置付けられるバルーンとを有し、前記方法が、
前記カテーテルの前記遠位端を前記動脈へと導入するステップと、
前記動脈における血液が前記バルーンを越えて流れるのを防止するシールを形成するために、前記バルーンを膨張するステップであって、前記導入するステップの後に実施される、膨張するステップと、
前記ルーメンを通じて、前記バルーンを越えて遠位にある前記動脈の一部分へと、塞栓粒子と第1の量の造影剤とを含む混合物を注入するステップであって、前記膨張するステップの後に実施される、混合物を注入するステップと、
前記ルーメンを通じて、前記バルーンを越えて遠位にある前記動脈の前記一部分へと、血小板を含む流体を注入するステップであって、前記混合物を注入する前記ステップの最中または後に実施される、流体を注入するステップと、
前記バルーンを収縮するステップであって、前記流体を注入する前記ステップの後に実施される、収縮するステップと、
前記カテーテルを引き込むステップであって、前記収縮するステップの後に実施される、引き込むステップと
を含む方法。
【請求項１１】
前記動脈が左胃動脈である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記流体を注入する前記ステップと前記混合物を注入する前記ステップとが同時に実施される、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
前記流体を注入する前記ステップが、前記混合物を注入する前記ステップの後に実施される、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
前記流体が多血小板血漿を含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
前記流体が血液を含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１６】
前記血液が、前記ルーメンを通じて注入される前に、イントロデューサーシースを使用して前記生体被験者から得られ、前記イントロデューサーシースが、前記導入するステップの最中に前記カテーテルを案内するために使用される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
(a)前記ルーメンを通じて、前記バルーンを越えて遠位にある前記動脈の前記一部分へと、第2の量の造影剤を注入するステップであって、前記導入するステップの後であって前記膨張するステップの前に実施される、第2の量の造影剤を注入するステップと、
(b)前記第2の量の造影剤の検出された移動に基づいて、前記カテーテルの前記遠位端が適切な位置にあるかどうかを決定するステップと、
(c)(i)前記カテーテルの前記遠位端が適切な位置にあることがステップ(b)において決定される場合に、前記膨張するステップに進行すること、または、(ii)前記カテーテルの前記遠位端が適切な位置にないことがステップ(b)において決定される場合に、前記カテーテルの前記遠位端の位置を調節することのいずれかを行うステップと
をさらに含む、請求項10に記載の方法。
【請求項１８】
生体被験者において動脈に塞栓を生じさせるための装置であって、
カテーテルであって、前記カテーテルの遠位端と前記カテーテルの近位部分との間に流体密封経路を提供するルーメンを有するカテーテルと、
前記カテーテルの前記遠位端の近くに配置されるバルーンであって、(a)前記バルーンが収縮状態にあるとき、血液を前記カテーテルの外側で前記動脈を通じて流すことと、(b)前記バルーンが膨張状態にあるとき、血液が前記カテーテルの外側で前記動脈を通じて流れるのを防止することとを交互に行うように構成されるバルーンと、
流入ポート、流出ポート、ならびに、造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための少なくとも1つのポートを有する流体密封室であって、前記流出ポートが、前記カテーテルの前記近位部分において前記ルーメンと流体連結される、流体密封室と、
前記流入ポートを選択的に開くまたは閉じるように構成される第1の弁と、
前記流出ポートを選択的に開くまたは閉じるように構成される第2の弁と、
造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための前記少なくとも1つのポートを選択的に開くまたは閉じるように構成される少なくとも1つの第3の弁と
を備え、
前記第1の弁、前記第2の弁、および前記少なくとも1つの第3の弁が、(a)造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための前記少なくとも1つのポートを介して、塞栓粒子および第1の量の造影剤を投入し、(b)前記塞栓粒子および前記第1の量の造影剤を含む混合物を、前記ルーメンを通じて、前記流出ポートを介して注入し、(c)血小板を含む流体を、前記流入ポートを介して投入し、(d)血小板を含む前記流体を、前記ルーメンを通じて、前記流出ポートを介して注入するために、連続して開くおよび閉じるように構成される、装置。
【請求項１９】
造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための前記少なくとも1つのポートが、造影剤と塞栓性ビーズとの両方が進むのに通る単一のポートとして実施され、前記少なくとも1つの第3の弁が、単一の弁を使用して実施される、請求項18に記載の装置。
【請求項２０】
造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための前記少なくとも1つのポートが、前記造影剤が進むのに通る第1のポート、および、前記塞栓性ビーズが進むのに通る第2のポートとして実施され、前記少なくとも1つの第3の弁が、前記造影剤および前記塞栓性ビーズのためにそれぞれ別々の弁を使用して実施される、請求項18に記載の装置。
【請求項２１】
血液を前記生体被験者から抽出するように構成されるイントロデューサーシースをさらに備え、前記イントロデューサーシースを使用して得られる血液は、血小板を含む流体として使用され、前記イントロデューサーシースは、前記カテーテルの導入の間、前記カテーテルを案内するように構成される、請求項18に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書において参照により組み込まれている2014年6月17日に出願された米国仮特許出願第62/013,062号の便益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、生活の質の低下をもたらすと共に、メタボリック症候群、糖尿病、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、睡眠時無呼吸などの慢性疾患の進行をもたらす、主要な公衆の健康上の問題として幅広く認識されている。生活様式の変化が肥満を治療するために用いられ得るが、生活様式の変化は、特に長期的に見ると、常に成し遂げられるとは限らない。薬物療法は、肥満に対する1つの従来の治療であるが、様々な合併症や有害な副作用をしばしば伴う。
【０００３】
肥満手術は、肥満に対する別の従来の治療である。肥満手術の認められている有益性の1つは、グレリンの生成の低減である。グレリンは、胃底で主に生成される神経ペプチドであり、食物摂取を刺激する唯一知られているホルモンである(食欲促進ホルモン)。肥満手術と関連付けられるグレリンの生成の低減は、体重減少を促進する助けになると考えられている。しかし、肥満手術は侵襲的であり、相当の外科合併症および/または有害な副作用を伴う可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一態様は、カテーテルを使用する生体被験者において動脈に塞栓を生じさせる方法を対象としている。カテーテルは、カテーテルの遠位端とカテーテルの近位部分との間に流体密封経路を提供するルーメンを有する。カテーテルは、カテーテルの遠位端の近くに位置付けられるバルーンも有する。この方法は、カテーテルの遠位端を動脈へと導入するステップと、続いて、動脈における血液がバルーンを越えて流れるのを防止するシールを形成するために、バルーンを膨張するステップとを含む。続いて、第1の量の造影剤が、ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと注入される。第1の量の造影剤の検出された移動に基づいて、バルーンが適切なシールを形成したかどうかの決定が行われる。バルーンが適切なシールを形成していないことが決定される場合、シールを改善するために調節が行われる。調節が行われた後、塞栓粒子と第2の量の造影剤とを含む混合物が、ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと、注入される。血小板を含む流体が、ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと注入され、この流体を注入するステップは、混合物を注入するステップの最中または後に実施される。続いて、バルーンが収縮される。続いて、カテーテルの遠位端が引き出される。
【０００５】
一部の実施形態では、動脈は左胃動脈である。一部の実施形態では、流体を注入するステップと混合物を注入するステップとが同時に実施される。一部の実施形態では、流体を注入するステップが、混合物を注入するステップの後に実施される。一部の実施形態では、流体は多血小板血漿を含む。一部の実施形態では、流体は血液を含み、この血液は、ルーメンを通じて注入される前に、イントロデューサーシースを使用して被験者から任意で得られ、イントロデューサーシースは、導入するステップの最中にカテーテルを案内するために使用される。一部の実施形態では、方法は、ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと、ある量の血液を注入するステップをさらに含み、このステップは、第1の量の造影剤を注入するステップの後であって混合物を注入するステップの前に実施される。
【０００６】
一部の実施形態では、方法は、(a)ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと、第3の量の造影剤を注入するステップであって、導入するステップの後であって膨張するステップの前に実施される、第3の量の造影剤を注入するステップと、(b)第3の量の造影剤の検出された移動に基づいて、カテーテルの遠位端が適切な位置にあるかどうかを決定するステップと、(c)(i)カテーテルの遠位端が適切な位置にあることがステップ(b)において決定される場合に、膨張するステップに進行すること、または、(ii)カテーテルの遠位端が適切な位置にないことがステップ(b)において決定される場合に、カテーテルの遠位端の位置を調節することのいずれかを行うステップとをさらに含む。
【０００７】
本発明の別の態様は、カテーテルを使用する生体被験者において動脈に塞栓を生じさせる方法を対象としている。カテーテルは、カテーテルの遠位端とカテーテルの近位部分との間に流体密封経路を提供するルーメンを有する。カテーテルは、カテーテルの遠位端の近くに位置付けられるバルーンも有する。この方法は、カテーテルの遠位端を動脈へと導入するステップと、続いて、動脈における血液がバルーンを越えて流れるのを防止するシールを形成するために、バルーンを膨張するステップとを含む。続いて、塞栓粒子と第1の量の造影剤とを含む混合物が、ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと、注入される。血小板を含む流体が、ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと注入され、この流体を注入するステップは、混合物を注入するステップの最中または後に実施される。続いて、バルーンが収縮される。続いて、カテーテルの遠位端が引き出される。
【０００８】
一部の実施形態では、動脈は左胃動脈である。一部の実施形態では、流体を注入するステップと混合物を注入するステップとが同時に実施される。一部の実施形態では、流体を注入するステップが、混合物を注入するステップの後に実施される。一部の実施形態では、流体は多血小板血漿を含む。一部の実施形態では、流体は血液を含み、この血液は、ルーメンを通じて注入される前に、イントロデューサーシースを使用して被験者から任意で得られ、イントロデューサーシースは、導入するステップの最中にカテーテルを案内するために使用される。
【０００９】
一部の実施形態では、方法は、(a)ルーメンを通じて、バルーンを越えて遠位にある動脈の一部分へと、第2の量の造影剤を注入するステップであって、導入するステップの後であって膨張するステップの前に実施される、第2の量の造影剤を注入するステップと、(b)第2の量の造影剤の検出された移動に基づいて、カテーテルの遠位端が適切な位置にあるかどうかを決定するステップと、(c)(i)カテーテルの遠位端が適切な位置にあることがステップ(b)において決定される場合に、膨張するステップに進行すること、または、(ii)カテーテルの遠位端が適切な位置にないことがステップ(b)において決定される場合に、カテーテルの遠位端の位置を調節することのいずれかを行うステップとをさらに含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、生体被験者において動脈に塞栓を生じさせるための装置を対象としている。この装置は、カテーテルであって、カテーテルの遠位端とカテーテルの近位部分との間に流体密封経路を提供するルーメンを有するカテーテルと、カテーテルの遠位端の近くに配置されるバルーンとを備える。バルーンは、(a)バルーンが収縮状態にあるとき、血液をカテーテルの外側で動脈を通じて流すことと、(b)バルーンが膨張状態にあるとき、血液がカテーテルの外側で動脈を通じて流れるのを防止することとを交互に行うように構成される。装置は、流入ポート、流出ポート、ならびに、造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための少なくとも1つのポートを有する流体密封室も備える。流出ポートは、カテーテルの近位部分においてルーメンと流体連結される。装置は、流入ポートを選択的に開くまたは閉じるように構成される第1の弁と、流出ポートを選択的に開くまたは閉じるように構成される第2の弁と、造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための少なくとも1つのポートを選択的に開くまたは閉じるように構成される少なくとも1つの第3の弁とを備える。第1の弁、第2の弁、および少なくとも1つの第3の弁は、(a)造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための少なくとも1つのポートを介して、塞栓粒子および第1の量の造影剤を投入し、(b)塞栓粒子および第1の量の造影剤を含む混合物を、ルーメンを通じて、流出ポートを介して注入し、(c)血小板を含む流体を、流入ポートを介して投入し、(d)血小板を含む流体を、ルーメンを通じて、流出ポートを介して注入するために、連続して開くおよび閉じるように構成される。
【００１１】
一部の実施形態では、造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための少なくとも1つのポートは、造影剤と塞栓性ビーズとの両方が進むのに通る単一のポートとして実施され、少なくとも1つの第3の弁は、単一の弁を使用して実施される。他の実施形態では、造影剤および塞栓性ビーズを受け入れるための少なくとも1つのポートは、造影剤が進むのに通る第1のポート、および、塞栓性ビーズが進むのに通る第2のポートとして実施され、少なくとも1つの第3の弁は、造影剤および塞栓性ビーズのためにそれぞれ別々の弁を使用して実施される。一部の実施形態では、装置は、血液を被験者から抽出するように構成されるイントロデューサーシースも備え、イントロデューサーシースを使用して得られる血液は、血小板を含む流体として使用される。イントロデューサーシースは、カテーテルの導入の間、カテーテルを案内するように構成される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】S字形に曲げられた特別な形の案内カテーテルの遠位端に適した形の例の図である。
【図２】被験者の体重が時間と共にどのように変化したかを示したグラフである。
【図３】被験者のBMI(肥満度指数)が時間と共にどのように変化したかを示したグラフである。
【図４】被験者の血液におけるグレリン値が時間と共にどのように変化したかを示したグラフである。
【図５】微小粒子がその目的場所へと送達される前の左胃動脈の血管造影を描いた写真である。
【図６】左胃動脈の遠位部分が微小粒子で満たされた後のその動脈の血管造影を描いた写真である。
【図７】左胃動脈の遠位部分が微小粒子で満たされてから3カ月後における、左胃動脈および周辺領域のCT血管造影を描いた写真である。
【図８】微小粒子の逆流を防止するために用いられ得るカテーテルの遠位端を描いた図である。
【図９】逆流を防止するように設計されたカテーテルの別の実施形態の遠位端を描いた図である。
【図１０】逆流を防止するように設計されたカテーテルの別の実施形態の遠位端を描いた図である。
【図１１】図10のカテーテルと使用するためのイントロデューサーシースを描いた図である。
【図１２】図10のカテーテルに関連してすべての関連する物質の流れを調整するために使用される体外デバイスの例示の実施形態を描いた図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
左胃動脈の遠位部分の粒子塞栓を用いる胃底の機能の経皮血管内変更は、体重減少を達成するための肥満手術に代わって、侵略的とならず、コスト効果が高い。
【００１４】
本出願は、左胃動脈の遠位部分における経皮血管内流れの低減(または、遮断)を用いて、胃底への動脈内の血流を変更することを含む、新規の手法を記載している。ヒトにおける実験(米国外で実施された)は、処置後の1カ月後において劇的な体重減少を示し、悪影響の報告もなく、6カ月間の経過観察にわたって持続した。空腹を軽減するペプチドホルモンのグレリン(胃底で分泌される)の減少が、可能性のあるメカニズムの1つとして認められている一方で、完全な生理学的メカニズムはなおもはっきりとしておらず、実験の被験者の空腹感の低減が結果的にある他のホルモンおよび/または胃運動性の変化を伴う可能性がある。
【００１５】
本明細書に記載している手法は、複数の粒子を被験者の左胃動脈の遠位部分へと導入することで、血管内の流れの低減または遮断を実現する。粒子は、ここでは微小粒子として言及もされ、300μmから500μmの間の大きさを好ましくは有し、マイクロカテーテルを介して送達される。粒子は、好ましくは、圧縮性であり、球形である。粒子は、好ましくは、ポリビニルアルコールから作られ、より好ましくは、アクリルアミドポリビニルアルコールから作られる。この目的のための1つの適切な市販の製品は、300〜500μmの圧縮性ミクロスフェアのBeadBlock Embolic Beads(Biocompatibles UK Limited、Surrey、UK)である。
【００１６】
この目的のための代替の市販の製品には、ポリビニルアルコール(PVA発泡塞栓粒子、Cook Medical、Bloomington、IN)と、Polyzene-Fで被覆されたヒドロゲルコア(Embozene(商標)ミクロスフェア、CeloNova Biosciences, Inc.、San Antonio、TX)と、ゼラチンで結合されたトリサイクリンクロス(trisacryl cross)から作られたミクロスフェア(Embosphereミクロスフェア、Merit Medical Systems, Inc.、South Jordan、UT)と、共重合体(ナトリウムアクリレートアルコール共重合体)を形成するために結合する2つの単量体(酢酸ビニルおよびメチルアクリレート)から作られたHepaSphere(商標) Microspheresと、ポリビニルアルコールから製作され、不規則に成形された生体適合性、親水性、非吸収性の粒子であるBearing(商標) nsPVA Embolization Particlesと、ゼラチンで結合されたトリサイクリンクロスから作られ、可視性のための2%の成分の金で含浸されたEmboGold(商標) Microspheres、また、共重合体(ナトリウムアクリレートアルコール共重合体)を形成するために結合する2つの単量体(酢酸ビニルおよびメチルアクリレート)から作られたQuadraSphere(商標) Microspheresと、Terumo Bead BlockTミクロスフェアとがある。代替の実施形態では、限定されることはないが、コイル、他の微小粒子、発泡体、異なる合成または有機のゲル、トロンビン、線維素、コラーゲン、フィブリノゲン(液体または粉体)、および、血管を塞ぐことができる任意の他の材料を含む、他の塞栓材料が用いられてもよい。
【００１７】
任意で、特定の物質が、処置の効果を高めるために、粒子(または、他の塞栓材料)に加えられてもよい。例には、限定されることはないが、調剤、遺伝物質、または、グレリンの生成を低減する助けともなる他の種類の細胞、および/もしくは、ヒトの食欲に影響を与える他のホルモンか他の物質がある。
【００１８】
処置は、胃底に供給する主要な血管である左胃動脈へとカテーテルを挿入することを伴い、血液の流れを変える。これを達成するための1つの方法は、左胃動脈が係合されるまで(別の言い方をすれば、案内カテーテルの遠位端が被験者の左胃動脈へと導入されるまで)、大腿動脈または橈骨動脈を介して、案内カテーテルを挿入することである。発明者は、左胃動脈と係合するように特別に設計される案内カテーテルをまったく知らなかったが、このステップに適した案内カテーテルの例には、冠動脈造影および/または冠動脈ステント挿入のためになど、他の用途のためにすでに利用可能であるカテーテルがある。1つの好ましい実施形態では、案内カテーテルは、6 French Heartrail II JR-4.0案内カテーテル(Terumo Europe N.V.、Leuven、Belgium)である。この特定の案内カテーテルは、Judkins Right型カテーテルであり、JR-4.0の形状コードを有する。代替の実施形態では、特別な形の案内カテーテルが、左胃動脈への容易なアクセスを得るために用いられてもよい。このような案内カテーテルのための1つの適切な形の例が図1に提供されており、特別な形の案内カテーテル10の遠位端12は、S字形に曲げられている。この形は、Surefire Axis Catheter(Surefire Medical Inc.、Westminster CO)の形と同様であるが、最も遠位の曲げ14が、約45°から約160°へと増大されている。左胃動脈にアクセスするための案内カテーテル10についての適切な寸法は、Aが3インチから4インチで、Bが1/2インチから1インチの間である。
【００１９】
案内カテーテルが位置についた後、次にマイクロカテーテルが案内カテーテルを通じて案内され、被験者の左胃動脈の中間区域または遠位部分へと導入される。マイクロカテーテルの遠位端が左胃動脈の中間区域または遠位部分へと挿入されると、塞栓材料が、マイクロカテーテルを介して左胃動脈の遠位部分へと送達される。マイクロカテーテルの遠位シャフトは、例えば、直径が2フレンチといった、小さくなければならない。この目的に適している市販のマイクロカテーテルの一例は、Excelsior 1018 Microcatheter(Boston Scientific Corp.、Corck、Ireland)である。
【００２０】
左胃動脈の遠位部分における塞栓材料の存在は、左胃動脈の遠位部分における血液の流れを低減または遮断することになり、これは、胃の底への血液供給を変えることになる。より具体的には、これは、胃底への血液供給を低減または遮断することになる。
【００２１】
塞栓材料のために微小粒子を用いることは(塞栓材料の他の種類とは対照的に)、微小粒子が不活性で生体適合性であり、流れで方向付けられるため、有利である。さらに、本明細書で記載されているように用いられるとき、微小粒子は、組織壊死、または、望まれない目標外の塞栓を引き起こすことはない。対照的に、モルイン酸ナトリウムなどの化学的に基づく塞栓材料が、好ましい微小粒子の代わりに用いられるとき、胃組織へのこの硬化療法の化学物質の深い侵入および/または溢出が、胃の潰瘍および壊死という結果になる局所的な浮腫および/または広範囲の炎症をもたらす可能性がある。化学的に基づく塞栓材料は、肝臓、脾臓、または他の器官に害を与える可能性のある全身毒性および目標外の塞栓をもたらす可能性もある。
【００２２】
300μmから500μmの間の大きさの粒子を用いることは、より小さい粒子(例えば、50〜100μm)を用いると胃底の粘膜壊死や胃潰瘍をもたらす可能性があるため、有利である。小さい粒子は、組織へと非常に深く侵入し、胃粘膜を破壊する可能性があるため、例えば、食道、肝臓、および/または脾臓といった、目標外の塞栓をもたらす可能性もある。動物実験は、このようなより小さい粒子が、胃底以外の組織で最終的に落ち着く可能性があることも示している。加えて、より大きい粒子(例えば、700〜1000μm)を用いることは、胃潰瘍や、例えば、食道、肝臓、および/または脾臓といった、目標外の塞栓をもたらす可能性もある。これは、注入の間の粒子の変形と、より大きな塊の形成とのためであると思われ、これは、より近位での塞栓をもたらす可能性がある。これは、ベンチュリ効果による粒子の逆流のためである可能性もある。対称的に、300μmから500μmの間の大きさの粒子が用いられるとき、これらの問題は回避される、または、少なくとも最小限とされる。
【００２３】
被験者の左胃動脈の遠位部分への粒子の送達を制限することは、左胃動脈の近位部分も粒子で満たされるとき、食道潰瘍および胃底以外の胃潰瘍(nonfundus gastric ulcer)の危険性が非常に高いため、有利である。より具体的には、これは、ブタで試験されたとき、動物の調査において3体の被験者のうち3体で観察されている。対称的に、これらの問題は、粒子の送達が試験の被験者の左胃動脈の遠位部分に制限されていた3体のブタの被験者のいずれにおいても観察されなかった。
【００２４】
したがって、正しい材料の正しい大きさを用い、それを正しい場所へと送達することで、他の手法に関連する問題の多くが回避され、処置が安全に行うことができる。
【実施例１】
【００２５】
血漿グレリン値および体重を減らすように、左胃動脈の遠位部分の塞栓の実現可能性、安全性、および有効性を決定するために、5人の肥満の被験者に対して調査を行った。
【００２６】
すべての被験者は、消化性潰瘍または胃炎の存在を評価するために、塞栓の前に胃カメラ検査を受けている。胃炎が、その後に医学的治療を受けた2人の被験者に見つかった。塞栓は、経過観察の胃カメラ検査が粘膜刺激性における大幅な改善を示した後においてのみ、実施された。
【００２７】
体重を測定し、塞栓の前に、完全な血球数、電解質、およびクレアチニンを含む、定期的な血液試料を取得した。
【００２８】
処置では、6-Frの大腿アクセスを得た。より具体的には、6-Fr Heartrail II JR-4.0案内カテーテル(Terumo Europe N.V.、Leuven、Belgium)が、腹腔動脈口と係合するために用いられ、左胃動脈の起源および生体構造を特定するために、血管造影を異なる投影で実施した。一部の場合では、0.35インチの案内ワイヤを、案内カテーテルの位置を安定させるために、共通の肝臓または脾臓の動脈へと前進させた。
【００２９】
左胃動脈、腹腔動脈の分岐は、0.014インチのRunthrough NS PTCA Guide Wire(Terumo Europe N.V.、Leuven、Belgium)で結ばれ、Excelsior 1018 Microcatheter(Boston Scientific Corp.、Corck、Ireland)を、左胃動脈の中間区域への案内ワイヤにわたって前進させた。続いて、左胃動脈におけるマイクロカテーテル位置を維持する一方で案内ワイヤを除去し、選択的な血管造影を、適切なカテーテル位置を確保するために、および、左胃動脈の生体構造および進路を定めるために、実施した。図5は、X線不透過性材料が左胃動脈へと注入された後であるが粒子の注入の前における、左胃動脈50および周囲の生体構造の血管造影である。円52における暗いアーチファクトは、血液が左胃動脈の遠位部分において流れていることを明らかにしている。
【００３０】
次に、造影剤と混合された少量の300〜500μmの圧縮性ミクロスフェアであるBeadBlock Embolic Bead(Biocompatibles UK Limited、Surrey、UK)(1:1の割合)の繰り返しの注入を実施した。血管造影は、左胃動脈の流れ特性を評価するために、ミクロスフェアの注入同士の間に実施した。ミクロスフェアの注入を、X線不透過造影注入の間に動脈の分岐の遠位部分がもはや見ることができなくなるまで続けた。これは図6に示されており、図6は、左胃動脈50と周囲の生体構造とを描いている。円52'における暗いアーチファクトがないことが注目され、これは、血液が左胃動脈の遠位部分においてもはや流れていないことを示している。
【００３１】
次に、案内およびマイクロカテーテルが引き抜かれ、被験者は病室へと移送され、そこでイントロデューサーシースを除去し、止血を得るために指圧を加えた。
【００３２】
処置の胃カメラ検査の前後において、食道胃内視鏡検査をすべての被験者において実施した。第2の経過観察の胃カメラ検査を、処置の後の一週間後に実施した。体重および空腹時血漿グレリン値を、基準時と、1カ月後、3カ月後、および6カ月後の訪問時に取得した。グレリン値を取得するために、凝固した血液の試料を、血漿を分離するために遠心分離機にかけた。グレリン、ALT、AST、尿素、および尿酸の空腹時の値を次に測定した。グレリンを、Human Ghrelin (TOTAL) RIA KIT(Merck Millipore)を用いて測定した。被験者の体重および肥満度指数(BMI)も、訪問ごとに計算した。
【００３３】
調査のデータを以下に提示する。Table 1(表1)は被験者データを示し、Table 2(表2)は各々の被験者についての訪問ごとの体重を示し、Table 3(表3)は、対応するBMIを示し、Table 4(表4)は、各々の被験者についての訪問ごとのグレリン値を示している。図2、図3、および図4は、Table 2(表2)、Table 3(表3)、およびTable 4(表4)におけるデータを、グラフの形式でそれぞれ描いている。
【００３４】
【表１】
2017524418.tif 000003
【００３５】
【表２】
2017524418.tif 000004
【００３６】
【表３】
2017524418.tif 000005
【００３７】
【表４】
2017524418.tif 000006
【００３８】
統計的分析
コンピュータソフトウェア(SPSS 12.0 for Windows、Lead Technologies Inc. 2003. Chicago、Il.)を用いて、統計的分析を実施した。すべての値を、平均値±標準偏差(±SD)として提示した。異なる時点の間での体重および血漿グレリン値の比較を、対応t検定で行った。0.05未満のp値を、統計的有意性を決定するために考慮した。
【００３９】
結果
処置の合併症はなかった。5人の被験者のうち3人が、処置の後に軽度の一過性の上腹部痛を述べた。しかしながら、塞栓の次の日と一週間の経過観察とにおける経過観察の胃カメラ検査は、何の異常も明らかにしなかった。すべての被験者は、処置の後の初日に、大幅な食欲の低減を報告した。
【００４０】
血漿グレリン値の低減に伴う大幅な進行性の体重減少が、すべての経過観察において、すべての被験者で観察された。平均体重およびBMIは、1カ月、3カ月、および6カ月の経過観察において、それぞれ10%、13%、および16%で減少させられた(Table 2(表2)およびTable 3(表3))。平均的な最初の体重(128.12±24.4kg)が108±23kg(p<0.001)まで減少した。血漿グレリン値(最初に473±189)は、1カ月および6カ月の経過観察において大幅に低くなり(基準時から29%および36%、p<0.05)、基準時から18%低いままであるが(p>0.05)、3カ月の経過観察と比較して6カ月の経過観察では若干増加されている。
【００４１】
図7は、左胃動脈70と周囲の生体構造とが、処置の後の3カ月において撮られたCT血管造影である。この図では、血液が流れている部分が白色で示されている。左胃動脈の遠位部分が領域72において見ることができないため、遠位部分は処置後の3カ月において塞がれたままであることが明らかである。
【００４２】
上記のデータは、微小粒子を用いる左胃動脈の遠位部分の塞栓が、血漿グレリン値における大幅な低減と、ヒトにおける体重減少とに関連付けられることを、実証している。しかしながら、処置後のグレリン値の最初の顕著な下降の後、値が差異号の経過観察の訪問(つまり、6カ月における訪問)において増加したことは、留意されるべきである。値は処置前の基準時よりなおも低かったが、長期間の調査が、この増加をさらに調査するために必要とされてもよい。
【００４３】
前述の処置は安全であると思われる。具体的には、離れた組織への潰瘍形成または損傷の発生はなかった。これは、大きさが全身における毒性または離れての毒性を許容しないように十分に大きいが、前述の潜在的な問題を回避するように十分に小さいビーズの、左胃動脈への選択的な注入に関連する可能性がある。左胃動脈以外の動脈のより広範囲の塞栓があれば、潰瘍の危険性がより高くなり得ることは、留意されたい。例えば、Paxtonらによる調査では、左の短い副胃動脈の塞栓を受けた動物の40%が胃潰瘍を進行させた。これらの潰瘍は、より小さい曲率に位置付けられており、分水効果を示唆している。また、本明細書に記載したような正しい塞栓性物質を用いることは、組織に隣接して、または、組織から離れて、損傷の規模および可能性を一見したところ最小限にする。
【００４４】
この例が、すべてその固有の限定を伴って、任意抽出されない単一アームの実現可能性、安全性、および有効性試験であってことは、留意されるべきである。第1に、制御グループのないことは、効果に関して確定的結論を可能にしない。処置および調査の参加が、食事調節および運動に向けたより大きな動機をもたらした可能性がある。しかしながら、この場合、血漿グレリン値における低減は予期されないはずである。第2に、中期間の経過観察(つまり、6カ月)は、体重増加の再発を伴うリバウンド現象が考えられるため、長期間の体重減少に関する結論を行うには短すぎる。第3に、本発明による調査においては観察されなかったが、胃潰瘍形成の危険性は重要であり得るが、調査において観察されるには小さすぎた。
【００４５】
微小粒子の基づく塞栓は、胃潰瘍の形成、食道の損傷、および肝臓の損傷を含む臨床的危険を伴い、それらの臨床的危険は、目標外の塞栓と、結果として起こる、左胃動脈の高い血管分布による微小粒子の逆行性および順行性の逆流とから生じ得る。一部の実施形態では、目標外の塞栓と粒子の逆流とを防止し、それによって、粒子が体の他の部分へと進まないようにするために、特別な準備が行われる。図8は、この目的のために使用できる市販のカテーテル(Surefire Medical Inc.製)の遠位端を描いている。この実施形態では、カテーテルの壁82が内部ルーメンを定め、粒子は、Pが付された矢印によって指示されているように、そのルーメンを通じて送達される。カテーテルの遠位端84は、広がっており、好ましくは、カテーテルのすべての側において動脈80の内壁に触れる。広げられた遠位端84の少なくとも一部は、図8において「xxx」の印によって指示されているメッシュから作られている。メッシュの大きさは、すべての種類の血液成分球(赤血球、白血球などを含む)の通過できるが、微小粒子が通過できないように選択されている。この目的のためのメッシュの適切な間隔は、150ミクロンから250ミクロンの間であり、好ましくは約200ミクロンである。結果として、カテーテルの広げられた遠位端84が動脈80の壁に触れるにもかかわらず、血液は、矢印Bによって指示されているように、なおも流れることができる。血液の流れは、左胃動脈の遠位部分にある粒子の目的場所へと粒子を一緒に運ぶ助けとなり、広げられた遠位端84におけるメッシュは、粒子が後退して進むのを防止する。しかしながら、左胃動脈が比較的小さい直径を有しているため、カテーテルの本体は、動脈の大部分を遮ってしまい、これは、カテーテルを越えて流れることができる血液の量を減らすことになる。この実施形態では、血液の流れが粒子をその所望の目的場所へと向かわせるのに適さなくなる度合いへと、血液の流れが減らされる可能性がある。
【００４６】
図9は、相当の血液の流れを維持する一方、粒子の逆流をなおも防止することで、この問題を克服するように設計されている新規のカテーテルの遠位端を描いている。この実施形態では、カテーテルの壁92が第1の内部ルーメンを定めており、Pが付された矢印によって指示されているように、粒子がルーメンを通じて送達される。カテーテルの遠位端に位置付けられたバルーン98が、従来の手法で膨張でき、バルーンは粒子が逆流するのを防止することになる。バルーン98は、好ましくは、非常に小さい圧力(1atm未満)で膨張され、好ましくは、血管への気圧外傷を防止するために、低い圧力(2atm超)において機能しなくなるように設計される。バルーンおよびカテーテルは、好ましくは、血管外傷をさらに最小限とするために、親水性ヘパリン被覆を有する。
【００４７】
バルーン98が膨張されるとき、粒子をその目的場所へと一緒に運ぶのを助けるための血液の流れがないことになる。この問題を是正するために、第2のルーメン95がこの実施形態では設けられている。血液は、B-Bが付された矢印によって指示されているように、入口ポート94を通じて第2のルーメン95に入り、出口ポート96を通じて第2のルーメン95から出て行くことになる。好ましくは、ポート94、96の少なくとも一方はメッシュで覆われる。図8の実施形態にあるように、メッシュの大きさは、すべての種類の血液成分球(赤血球、白血球などを含む)が通過できるが、微小粒子が通過できないように選択されている。この目的のためのメッシュの適切な間隔は、150ミクロンから250ミクロンの間であり、好ましくは約200ミクロンである。第2のルーメン95のため、血液は、バルーン98が膨張されたとしても、動脈90Bを通って流れることができる。第2のルーメンを通る血液の流れは、左胃動脈の遠位部分にある粒子の目的場所へと粒子を一緒に運ぶのに十分となる。一部の好ましい実施形態では、ルーメン95の長さは、腹腔動脈90A(つまり、両方が符号90Cとして概略的に示されている脾臓および肝臓の共通の動脈から、左胃動脈90Bが分岐する前)、または、さらには大動脈(図示せず)など、脈管構造の比較的幅広い部分に入口ポート94が配置されるように、十分に長くなっている。これらの配置は、血液が入口ポート94へと流れるのをより容易にすらし、そのため、血液の流れは粒子をその所望の目的場所へと方向付けることができる。
【００４８】
図10は、粒子の逆流を防止するように設計されたカテーテル100の別の実施形態の遠位端を描いている。この実施形態では、カテーテルの側壁102が主内部ルーメン103を包囲している。粒子および血液は、矢印105によって指示されているように、その主ルーメン103を通じて送達される。カテーテル100の遠位端の近くに位置付けられたバルーン98が、従来の手法で膨張でき、その場合、バルーンは、カテーテル100を介して注入される粒子の逆流を防止することになる。バルーン98は、好ましくは、非常に小さい圧力(1atm未満)で膨張され、好ましくは、血管への気圧外傷を防止するために、低い圧力(2atm超)において機能しなくなるように設計される。バルーン98およびカテーテル100は、好ましくは、血管外傷をさらに最小限とするために、親水性ヘパリン被覆を有する。図9の実施形態にあるように、バルーン98が膨張されるとき、粒子をその目的場所へと一緒に運ぶのを助けるための血液の流れがないことになる。この問題を是正するために、血液が患者の体の別の部分から抽出され、主ルーメン103の近位端へと注入され得る。
【００４９】
図11は、この目的のために血液を抽出するのに適するイントロデューサーシース110を描いている。イントロデューサーシースは流体密封床部と側壁111とを有し、好ましくは、少なくとも1つの孔112が側壁111に配置されている。イントロデューサーシースがカテーテル挿入部位において位置決めされるとき、患者の体からの血液は、流入矢印Bおよび流出矢印Aによって指示されているように、孔112に入り、出口ポート117を通ってイントロデューサーシース110から出ることができる。流出した血液は体外デバイスに提供される。
【００５０】
一部の実施形態では、体外デバイスは図12に描かれているような簡単な多岐管120を使用して実施される。多岐管120は、粒子が左胃動脈における粒子の意図された目的場所へと送達され得るように、すべての関連する物質の流れを調整するのに適したものとする入力および出力が設けられる流体密封室である。
【００５１】
適切な配管(図示していない)が、イントロデューサーシース110の出口ポート117を多岐管120の流入ポート123Aに接続するために使用される。多岐管120に到達するイントロデューサーシース110の出口ポート117からの血液は、矢印Aによって描かれている。適切な流出配管も、多岐管120の流出ポート123Xを、カテーテル100の主ルーメン103と流体連通しているカテーテル100の近位端に接続するために使用されている。代替の実施形態では、多岐管120の流出ポート123Xは、カテーテル100の近位端に、配管を使用してそれら2つの部品を接続する代わりに、直接的に接続されてもよい。多岐管の出口は矢印Xによって描かれており、出口は、流出配管を介してカテーテルの主ルーメン103(図11および図10に描かれている)に戻るように経路が取られる。止めコック122Aおよび122Xが、多岐管の流入ポート123Aおよび流出ポート123Xにそれぞれ設けられている。
【００５２】
多岐管120は、3つの止めコック127A、127B、127Cと、止めコック127A〜127Cの各々の遠位端に接続される注射器を受け入れるように構成された3つのポート126A、126B、および126Cとを有する。図12では、3つの注射器125A、125B、および125Cが、これらのポート126A〜126Cに接続されるとして描かれている。以下の記載は、すべての5つの止めコック127A〜127C、122A、および122Xが閉位置から開始することを想定している。図示した実施形態は止めコックを使用しているが、他の種類の弁が、ここで記載されている様々な物質(例えば、血液、造影剤、粒子など)の流れを制御するために、止めコックの代わりに使用されてもよいことに留意されたい。
【００５３】
システムを使用するために、イントロデューサーシース110が、大腿動脈などの適切な入口位置に設置される。イントロデューサーシース110は、カテーテルの挿入と患者の体からの血液の抽出との両方を容易にする。案内ワイヤ(図示せず)が、案内ワイヤの遠位端が従来の手法で左胃動脈に配置されるまで、任意の従来の手法でイントロデューサーシース110を通じて前進される。次に、カテーテル100は、図10に示しているように、カテーテル100の遠位端が左胃動脈90Bにおける所望の位置になるまで、従来の手法で案内ワイヤにわたって導入される。任意で、カテーテル100は、位置決めを支援するために、遠位端またはその近くに、X線不透過性マーカーを備える。カテーテルがその所望の位置に位置決めされた後、案内ワイヤは取り外される。
【００５４】
次に、空の注射器125Aがポート126Aに接続され、止めコック122Aおよび127Aが開けられる。注射器125Aにおけるプランジャが引き出され、これは、患者からの血液を注射器125Aへと引き込む。次に、止めコック122Aおよび127Aが閉じられる。この位置において、ある量の血液(例えば、1ccから20ccの間、または、5ccから10ccの間)が、注射器125Aに一時的に貯蔵される。
【００５５】
次に、注射器125Bは、適切な量の造影剤(例えば、1ccから20ccまでの間、または、5ccから10ccまでの間)で充填され、ポート126Bに接続される。止めコック127Bおよび122Xが開けられ、注射器125Bのプランジャが押し込まれる。したがって、造影剤は多岐管120へと流れ、流出ポート123Xから出てカテーテル100へと流れることになる。造影剤は、カテーテル100の遠位端から出て行くことになる(図10に示されている)。このステップは、従来の手法でのカテーテル100の遠位端の正しい配置を支援するために使用される。
【００５６】
カテーテル100の遠位端が(任意の従来のやり方を用いて)所望の場所にあることが決定された後、バルーン98は従来の手法で膨張される(例えば、図示されていない、膨張ルーメンを介して供給される流体またはガスを使用する)。任意で、造影剤の第2の注入が、バルーン98が適切に動脈を封止したことを立証するために、バルーン膨張の後に実施されてもよい。動脈が適切に封止されていない場合、適切な調節が行われてもよく、造影剤の1つまたは複数の追加の注入が行われてもよい。ここで、止めコック127Bが閉じられる。これらのステップを実施することが必要とされる場合、注射器125Bに追加の造影剤を再充填することが必要な可能性があることは、留意されたい。
【００５７】
好ましくは、造影剤が注入された後、カテーテルは、注射器125Aに以前に貯蔵された血液のすべてで洗い流される。これは、止めコック127Aを開き、注射器125Aのプランジャを完全に押し込むことによって達成できる。代替で、注射器125Bは無菌食塩水で充填されてもよく、無菌食塩水はカテーテルを洗い流すために使用されてもよい。
【００５８】
処置におけるこの時点において、流出止めコック122Xは閉じられており、止めコック127Aは開けられている。注射器125Bが以下のステップを実施するために十分な造影剤を収容していない場合、注射器125Bは、追加の造影剤で再充填されるべきである。従来の手法で液体と混合されている塞栓粒子を収容する注射器125Cが、ここでポート126Cに接続され、止めコック127Bおよび127Cは開いている。次に、注射器125Bおよび125Cにおけるプランジャが押し込まれる。これは、粒子を注射器125Cから注入し、造影剤を注射器125Bから注入する。次に、これらの注射器の両方の内容物は、流入止めコック122Aと流出止めコック122Xとの両方がこの時点で閉じられるため、多岐管120を通じて流れ、注射器125Aへと逆流することになる。次に、止めコック127Bおよび127Cが閉じられ、流出止めコック122Xが開けられる。次に、注射器125Aにおけるプランジャが押し込まれ、これは、粒子と造影剤との混合物を、注射器125Aから多岐管120へと注入する。好ましくは、プランジャはゆっくりとした速度で押し込まれる。多岐管120から、混合物は流出ポート123Xを出てカテーテル100を通じて流れることになり、カテーテル100を出て、左胃動脈90Bの遠位部分へと流れ込むことになる(図10に示されている)。次に、流出止めコック122Xが閉じられる。
【００５９】
代替の実施形態では、粒子および造影剤を別々の注射器125Bおよび125Cから供給する代わりに、これらの2つの成分が単一の注射器125Cへとあらかじめ混合され、その注射器125Cから多岐管120へと直接的に注入でき、その後、混合物の経路は、先に指示したように続くことになることに留意されたい。
【００６０】
粒子が左胃動脈におけるそれらの意図されている目的場所へと送達された後、粒子を動脈におけるそれらの目的場所へと運ぶのを助けるために、ある量の血液(例えば、1〜5cc)を左胃動脈の遠位部分へと送達することが好ましく、そのため、血液は粒子と相互作用でき、これは、左胃動脈のより遠位の部分への血液の流れを遮る助けとなる。これを達成するために、止めコック127Aと流入止めコック122Aとが開けられ、注射器125Aのプランジャが、患者から血液を抽出するために引き出される。次に、流入止めコック122Aが閉じられ、流出止めコック122Xが開けられる。次に、注射器125Aにおけるプランジャが押し込まれ、これは、血液を注射器125Aから多岐管120およびカテーテル100を通じて送り出し、血液を左胃動脈へと送達する。好ましくは、プランジャはゆっくりとした速度で押し込まれる。代替の実施形態では、粒子と造影剤との混合物が注入された後に血液を注入する代わりに、ある量の血液が粒子および造影剤と混合されてもよく、すべての3つのそれらの成分が同時に注入され得る。
【００６１】
先に記載したような患者の自身の血液の使用が好ましい。患者の自身の血液の流れは、粒子をその意図されている目的場所へと運ぶのを助けるために、患者自身の自然な循環を模倣することになる。代替の実施形態では、血小板(例えば、多血小板血漿)を含む異なる流体が、粒子と相互作用するために、全体血液の代わりに使用されてもよい。流体における血小板は、左胃動脈のより遠位の部分への血液の流れを遮る助けとするために、(例えば、血栓を形成することによって)粒子と相互作用することになる。
【００６２】
次にすべての止めコックが閉じられ、バルーン98(図10に描かれている)が収縮され、システムが取り外され、カテーテル100が引き出される。一部の実施形態では、小容量の注射器(1〜3cc)が、血液およびビーズ/造影剤の混合物の注入を容易にするために、注射器125Aを実施するために使用される。この種類の注射器は、プランジャを押すために必要とされる力が低減されるため、有利である。しかしながら、この種類の注射器の小さい容量のため、注射器125Aを充填するステップは、所望の体積の関連する物質を注入するためには、繰り返す必要があり得る。
【００６３】
血圧は、好ましくは、先に記載した処置の前、最中、および後において監視される。図12は、先に記載した処置を実施するための手動のデバイスを描いているが、代替の実施形態では、多岐管120は、限定されることはないが、先に記載した多岐管120および注射器125A〜125Cと同様の機能を実施するように構成された適切な弁およびポンプを有する自動化されたシステム(図示せず)を含む、他の体外デバイスと交換することができることに留意されたい。
【００６４】
図10〜図12との関連で先に記載した血液の能動的な送達の技術は、(図9との関連で先に記載したような)受動的な血液の流れに頼るよりも有利であり得る。これは、受動的な流れは、気付かれないままとなり得る、血管収縮および血圧の変化などの生理的状況によって制限または影響される可能性があるからである。一方、図10〜図12の実施形態を使用することで、医師は、血液の能動的な送達を制御でき、適切な血液の流れは、塞栓を向上するのを助けることができ、目標領域へと送達される粒子の数を増大できる。また、能動的な送達によって、血液は正確な順序で送達でき、これは、塞栓の目標を定めることを向上できる。
【００６５】
図10〜図12との関連で先に記載した方法および装置は、限定されることはないがオニキス、フィブリン接着剤、および放射線ビーズを含む、異なる塞栓材料で使用されてもよいことに留意されたい。
【００６６】
先に記載した図10〜図12の実施形態は、気圧外傷を最小とするために制御された膨張でVLPバルーンを使用する塞栓作用物質の制御された安全な目標の定められた送達と、粒子の送達を制御するために、目標の定められた塞栓、および、圧力を測定する能力を増進するための順次の血液の注入についての自己灌流能力のために設計されている。
【００６７】
2つの研究が、図10〜図12の実施形態を試験するために行われた。ヒトの器官(例えば、胃底、胃動脈、および末梢動脈)と解剖学的に同様であるため、ブタがこれらの研究のために選択された。さらに、ブタの脈管構造は、血管造影と塞栓の結果とによってブタの動脈の評価を可能にする、診断カテーテルおよび案内カテーテルなどの従来の機器で、アクセス可能である。肉眼的な解剖学的分析が、異なる器官に対して全体の組織構造、潰瘍、損傷、または梗塞を評価するために、両方の研究で実施された。
【００６８】
一方の研究は、図10〜図12の実施形態と従来のMaestro-Merit Medicalのマイクロカテーテル(多岐管なし)との両方を、各々のブタの関連する器官の異なる動脈における対照として使用して、2頭のブタの腎臓、肝臓、および脾臓において実施された。この研究では、血管造影は、図10〜図12の実施形態でより良好な微小粒子の侵入を実証し、コントラスト密度によって、腎臓の目標区域ならびに肝臓および脾臓の異なる区域の完全な充填を実証し、組織相互作用を増進した。造影剤および塞栓性ビーズの使用は、対照に対して、図10〜図12の実施形態について著しくより小さくなった。また、塞栓の前および最中の血管造影は、対照の部位における重大な逆行性の逆流に対して、図10〜図12の実施形態で逆流のないことを実証した。
【００６９】
第2の研究は、ブタにおいて血漿グレリン値および体重を低減するために、図10〜図12の実施形態の安全性および有効性の初期評価として実施された。この研究では、9頭のブタの左胃動脈の塞栓が、300〜500マイクロメートルの大きさの微小粒子(Embo shield、Merit Medical、Salt Lake City、UT)を使用して実施された。6頭のブタでは(2頭が急性、4頭が1カ月の経過観察)、塞栓が図10〜図12の実施形態を使用して実施された。残りの3頭のブタ(1頭が急性、2頭が1カ月の経過観察)では、塞栓が、従来のMaestro-Merit Medicalのマイクロカテーテル(多岐管なし)を対照として使用して実施された。安全性および有効性は、血管造影、肉眼的解剖学、および組織学(H&Eおよび免疫染色)と、慢性の動物における体重増加とによって評価された。
【００７０】
第2の研究についての体重およびグレリン値のデータは、次のとおりである。
【００７１】
【表５】
2017524418.tif 000007
【００７２】
【表６】
2017524418.tif 000008
【００７３】
LGA塞栓についての小さい曲がりくねった血管の無傷誘導が、図10〜図12の実施形態で達成されている。目標区域の完全な充填によって、コントラスト密度によって実証された対照に対する図10〜図12の実施形態では、より良好なビーズ侵入があった。図10〜図12の実施形態は、対照より少ない造影剤および塞栓性ビーズしか必要としなかった。左胃動脈の血管造影は、すべての3頭の対照動物における重大な逆行性および順行性の逆流に対して、図10〜図12の実施形態についてはすべての6頭のブタにおいて逆流がないことを実証した。肉眼的解剖学は、すべての3頭の対照動物における食道、肝臓、および胃の幽門および主部の損傷に対して、図10〜図12の実施形態での胃底の目標の定められた塞栓を明らかにした。
【００７４】
第2の研究は、免疫組織化学および組織形態計測による胃の底、主部、および幽門の領域におけるグレリン陽性の個体群を量的に測定もした。胃底からの12個の組織切片と、主部からの2つの組織切片と、幽門からの2つの組織切片とが、所定のパラフィンの包埋および切片のために切り取られた。4ミクロンの組織学的切片は、1:2000の希釈において、所定のH&E染色剤と、グレリンのための免疫組織化学的染色剤(IHC用Ghrelin[Porcine]抗体、カタログ番号H-031-52、Phoenix Pharmaceuticals、Inc、330 Beach Road、Burlingame、CA 94010、USA (800) 988-1205)とで染色された。これらのスライドは、20倍の対物レンズ(Aperio ScanScope System、Aperio Technologies、Inc. 1360 Park Center Drive、Vista、CA 92081 866-478-4111)を使用して全体スライドスキャナでスキャンされている。Genieおよび細胞核のアルゴリズムを伴うAperio ScanScopeソフトウェアを使用して、粘膜領域と、茶色に染色したグレリン陽性細胞の数とを測定した。アルゴリズムは、3つの組織学的切片の異常値を除いて、3.05%の平均差異で、手作業の勘定に対して有効とされた。
【００７５】
この試験は、図10〜図12の実施形態が、以下の表に示されているように、対照に対して、胃底において相当により少ないグレリン陽性細胞Cells/MM2をもたらすことを明らかにした。
【００７６】
【表７】
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【００７７】
結論:
研究において記述したような塞栓性ビーズによる左胃動脈の遠位部分の経皮塞栓は、実現可能であり、安全であると思われる。この経皮塞栓は、血漿グレリン値における低減をもたらし、中期間の経過観察における大幅な体重減少を伴う。経皮塞栓は、従来の手法(食事療法および運動)と肥満手術の代替または補完とによって体重減少を達成できない病的肥満を伴う被験者において、体重減少を促進するための優れたツールとなり得る。
【００７８】
前述の実施形態が左胃動脈と胃の底との関連で記載されてきたが、同様の技術は、患者の生体構造における異なる部分で塞栓を生じさせるために、他の動脈で用いられてもよいことは、留意されたい。例として、限定されることはないが、右胃動脈に隣接している胃の部分、短胃動脈、胃大網動脈、右胃大網動脈、左胃大網動脈、またはそれらのいずれかの分岐がある。これらの代わりの解剖学的領域では、前述と同じ装置および方法が使用できる。代替で、適切な改良が、装置および方法を生体構造の他の部分へと最適化するために行われてもよい。
【００７９】
本発明は特定の実施形態を参照して開示されてきたが、記載した実施形態への多くの改良、代替、および変更が、添付の特許請求の範囲に定められているような本発明の分野および範囲から逸脱することなく可能である。したがって、本発明は、記載した実施形態に限定されず、以下の特許請求の範囲によって定められた完全な範囲と、その等価とを有することが、意図されている。
【符号の説明】
【００８０】
90A  腹腔動脈
90B  左胃動脈
90C  共通の動脈
91、100  カテーテル
92  壁
94  入口ポート
95  第2のルーメン
96  出口ポート
98  バルーン
102、111  側壁
103  主内部ルーメン
110  イントロデューサーシース
112  孔
117  出口ポート
120  多岐管
122A、122X  止めコック
123A  流入ポート
123X  流出ポート
125A、125B、125C  注射器
126A、126B、126C  ポート
127A、127B、127C  止めコック
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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