(57)【要約】本発明は、キナゾリン化合物およびキノリン化合物、その組成物、ならびにこれらを使用する方法を提供する。このような化合物の、ＩＲＡＫ酵素の阻害剤としての活性もまた開示される。本発明は、１種またはより多くのインターロイキン−１レセプター関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化８８】
2017513954.tif 000103
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
Ｑは、＝Ｎ−または＝ＣＨ−であり；
環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃｙ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
【化８９】
2017513954.tif 000104
のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の、縮合、スピロ縮合、または橋架けした二環式環を形成し；
各Ｃｙは独立して、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、該窒素に加えて、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５およびＲ６の各々は独立して、水素または−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の、部分不飽和または芳香族の環を形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
Ｒｘは、水素、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ［Ａｒ］、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
Ｒｚは、水素、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ［Ａｒ］、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１〜６の二価の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１〜６の二価の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；そして
ｐは、０〜２であり；
ここでＲ５、Ｒ６、およびＲｚが水素である場合、Ｒ１は、ピペリジニルでも、ピペラジニルでも、モルホリニルでもない、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化９０】
2017513954.tif 000105
の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化９１】
2017513954.tif 000106
のうちの１つの、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
式ＩＩＩ−ａまたはＩＶ−ａ：
【化９２】
2017513954.tif 000107
のうちの１つの、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
式Ｖ：
【化９３】
2017513954.tif 000108
の、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
式ＶＩまたはＶＩＩ：
【化９４】
2017513954.tif 000109
のうちの１つの、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
式ＶＩ−ａまたはＶＩＩ−ａ：
【化９５】
2017513954.tif 000110
のうちの１つの、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩ：
【化９６】
2017513954.tif 000111
のうちの１つの、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｌ１は−ＮＨ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１は−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｘは、ハロゲンまたは−ＣＮである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｚは水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｚは−ＮＨ［Ａｒ］である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
［Ａｒ］はピラゾリルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１はＣｙである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、モルホリニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、または２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑは＝Ｎ−である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑは＝ＣＨ−である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、表１に図示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項２１】
ＩＲＡＫプロテインキナーゼを、患者または生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該方法は、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記ＩＲＡＫプロテインキナーゼはＩＲＡＫ−４プロテインキナーゼである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＩＲＡＫプロテインキナーゼはＩＲＡＫ−１プロテインキナーゼである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ＩＲＡＫ媒介性の障害、疾患、または状態を患者において処置する方法であって、該方法は、該患者に、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
前記ＩＲＡＫ媒介性の障害、疾患または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害からなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記がんまたは増殖性障害は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の、良性もしくは悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ−１により駆動される障害、ＭｙＤ８８により駆動される障害、無痛性多発性骨髄腫のくすぶり、または血液学的悪性腫瘍（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、プラスマ細胞腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＭｙＤ８８により駆動される障害は、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＩＬ−１により駆動される障害は、無痛性多発性骨髄腫のくすぶりである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳虚血；ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、癲癇、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および対宿主性移植片病により引き起こされる神経変性疾患からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症性障害は、目の状態、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎；アレルギー性鼻炎が挙げられる鼻に影響を与える疾患；ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、若年性���節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、および変形性関節症が挙げられる、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患からなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、１種またはより多くのインターロイキン−１レセプター関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼが、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によって、ファミリーにカテゴリー化され得る。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへの、ホスホリル移動を起こすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節し得る、分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌性内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、１またはより多くの細胞応答に影響を与え得る。
【０００５】
多くの疾患が、キナーゼ媒介性事象により誘発される、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2017513954.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、一般式Ｉにおいて、各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【０００７】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【０００８】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＩＲＡＫ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＩＲＡＫ阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、１種またはより多くのＩＲＡＫプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ−１およびＩＲＡＫ−４を阻害する。
【００１０】
ＩＲＡＫ−４の結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＩＲＡＫ−４の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。
【００１１】
２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＩＲＡＫ−４の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。
【００１２】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個またはより多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。
【００１３】
驚くべきことに、提供される化合物は、１個またはより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
【００１４】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2017513954.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｑは、＝Ｎ−または＝ＣＨ−であり；
環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃｙ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
【化３】
2017513954.tif 000004
のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の、縮合、スピロ縮合、または橋架けした二環式環を形成し；
各Ｃｙは独立して、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５およびＲ６の各々は独立して、水素または−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の、部分不飽和または芳香族の環を形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
Ｒｘは、水素、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ［Ａｒ］、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
Ｒｚは、水素、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ［Ａｒ］、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１〜６の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１〜６の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
ｎは、０〜４であり；そして
ｐは、０〜２である。
２．化合物および定義：
【００１５】
本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００１６】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個〜１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残りの部分に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
【化４】
2017513954.tif 000005
が挙げられる。
【００１８】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはより多くを意味する。
【００２１】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
【００２３】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００２４】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造：
【化５】
2017513954.tif 000006
の二価のシクロプロピル基をいう。
【００２６】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２７】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
【００２８】
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはより多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
【００３０】
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
【００３２】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
【００３３】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−ＮＲ○２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＲ○２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
【００３４】
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくははアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００３６】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３７】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００３８】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【００４０】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００４１】
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ１は、１個またはより多くのジュウテリウム原子を含む。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＩＲＡＫ−４を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４３】
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。
【００４４】
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
【００４５】
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
【００４６】
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
【００４８】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
【００４９】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2017513954.tif 000007
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｑは、＝Ｎ−または＝ＣＨ−であり；
環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
各Ｒ１は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃｙ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
【化７】
2017513954.tif 000008
のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の、縮合、スピロ縮合、または橋架けした二環式環を形成し；
各Ｃｙは独立して、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ５およびＲ６の各々は独立して、水素または−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘであるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の、部分不飽和または芳香族の環を形成し；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
Ｒｘは、水素、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ［Ａｒ］、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
Ｒｚは、水素、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ［Ａｒ］、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２であり；
［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｌ１は、共有結合またはＣ１〜６の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｌ２は、共有結合またはＣ１〜６の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
ｎは、０〜４であり；そして
ｐは、０〜２である。
【００５０】
上で一般的に定義されたように、式ＩのＱは、＝Ｎ−または＝ＣＨ−である。いくつかの実施形態において、Ｑは＝Ｎ−である。いくつかの実施形態において、Ｑは＝ＣＨ−である。
【００５１】
上で一般的に定義されたように、式Ｉの環Ａ基は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、環Ａは、３員〜７員の飽和炭素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、シクロヘキシルである。
【００５３】
当業者は、環Ａが二置換シクロアルキル環である場合、この環は、シスまたはトランスの相対立体化学を有し得ることを理解する。いくつかの実施形態において、環Ａは、トランス−１，４−二置換シクロアルキル環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、トランス−１，４−二置換シクロヘキシル環である。
【００５４】
特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和複素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和複素環式環である。特定の実施形態において、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態において、環Ａが４員〜７員の飽和複素環式環である場合、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、環Ａが４員〜７員の飽和複素環式環である場合、Ｌ１は共有結合ではない。
【００５５】
上で一般的に定義されたように、式Ｉのｎ基は、０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。他の実施形態において、ｎは１〜４である。特定の実施形態において、ｎは１または２である。
【００５６】
上で一般的に定義されたように、式Ｉの各Ｒ１基は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＣＨ２ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃｙ、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１は、以下の式：
【化８】
2017513954.tif 000009
のうちの１つから選択されるか；あるいは
２個のＲ１基は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の、縮合、スピロ縮合、または橋架けした二環式環を形成する。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｒ２、−ＯＲ、−ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、Ｃｙ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ｔ−ブチル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＣＨ２フェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、以下の式：
【化９】
2017513954.tif 000010
のうちの１つから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１はＣｙである。特定の実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルアミノである。例示的なＲ１基としては、表１に図示されるものが挙げられる。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、２個のＲ１基が、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員〜７員の縮合、スピロ縮合、または有橋の二環式環を形成している、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、隣接する炭素原子上の２個のＲ１基は一緒になって、環Ａに縮合した、必要に応じて置換された４員〜７員の環を形成する。他の実施形態において、同じ炭素原子上の２個のＲ１基は一緒になって、必要に応じて置換された４員〜７員のスピロ縮合した環を形成する。他の実施形態において、隣接しない炭素原子上の２個のＲ１基は一緒になって、環Ａと橋架けした、必要に応じて置換された二環式環を形成する。
【００５９】
上で一般的に定義されたように、各Ｃｙは独立して、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、必要に応じて置換された３員〜７員の飽和炭素環式環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換された４員〜１０員の飽和複素環式環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、必要に応じて置換されたスピロ二環式の７員〜１０員の複素環式環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、必要に応じて置換された４員〜７員の単環式複素環式環である。特定の実施形態において、Ｃｙは、必要に応じて置換された、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙはモルホリニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙは４，４−ジフルオロピペリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙはテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド−４−イルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙは６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙは２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルである。
【００６１】
環Ａの飽和炭素上のＲ１置換基がキラル中心を形成することを、当業者は理解する。いくつかの実施形態において、このキラル中心は、（Ｒ）配置にある。他の実施形態において、このキラル中心は、（Ｓ）配置にある。
【００６２】
上で一般的に定義されたように、Ｒｘは、水素、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ［Ａｒ］、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ［Ａｒ］、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒｘはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒｘは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒｘはハロゲンである。
【００６３】
上で一般的に定義されたように、式ＩのＬ１基は、共有結合またはＣ１〜６の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。他の実施形態において、Ｌ１はＣ１〜６の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＮＨ−（すなわち、メチレン単位が−ＮＨ−によって置き換えられている、Ｃ１の二価の炭化水素鎖）、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＯＣＨ２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−である。例示的なＬ１基としては、表１に図示されるものが挙げられる。
【００６５】
上で一般的に定義されたように、Ｌ２は、共有結合またはＣ１〜６の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｌ２は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ２はＣ１〜３の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌ２はメチレンである。特定の実施形態において、Ｌ２はエチレンである。
【００６７】
上で一般的に定義されたように、Ｒ５およびＲ６の各々は独立して、水素または−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘであるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の、部分不飽和もしくは芳香族の環を形成する。上で一般的に定義されたように、各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒまたは必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ｎが１であり、Ｒ１がＣｙであり、ここでＣｙが、必要に応じて置換されたスピロ二環式の７員〜１０員の複素環式環である場合、Ｒ５とＲ６との両方が水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１がＣｙであり、ここでＣｙが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである場合、Ｒ５とＲ６との両方が水素であるわけではない。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素であり、そしてＲ６は−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は水素であり、そしてＲ５は−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘである。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の、部分不飽和もしくは芳香族の環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、４員〜７員の部分不飽和炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、４員〜７員の部分不飽和炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、シクロペント環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、それらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和複素環式環を形成する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は独立して、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒまたは必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される。特定の実施形態において、各Ｒ４は独立して、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６脂肪族、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。特定の実施形態において、Ｒ４はヒドロキシルである。特定の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。特定の実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ４はフッ素である。
【００７１】
上で一般的に定義されたように、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル、または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、非置換のフェニル環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたピラゾール環である。例示的な［Ａｒ］基としては、表１に図示されるものが挙げられる。
【００７２】
上で一般的に定義されたように、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。
【００７３】
上で一般的に定義されたように、ｐは０〜２である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。特定の実施形態において、ｐは２である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【化１０】
2017513954.tif 000011
から選択されない。
【００７５】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが１，４−置換シクロヘキシルであり、そしてｎが１であり、これによって、式ＩＩ：
【化１１】
2017513954.tif 000012
の化合物を形成する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＱ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｚが水素である場合、Ｒ１が、ピペリジンでも、ピペラジンでも、モルホリンでもない、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００７７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも１つが−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘであり、これによって、式ＩＩＩもしくはＩＶ：
【化１２】
2017513954.tif 000013
の化合物を形成する、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＱ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｘ、Ｒｚ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘであり、そして他方が水素であり、これによって、式ＩＩＩ−ａもしくはＩＶ−ａ：
【００７９】
【化１３】
2017513954.tif 000014
の化合物を形成する、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＱ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｘ、Ｒｚ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、これによって、それぞれ式ＩＩＩ−ｉ、ＩＶ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、もしくはＩＶ−ｉｉ：
【化１４】
2017513954.tif 000015
の化合物を形成する、式ＩＩＩ−ａもしくはＩＶ−ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＱ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｚ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【００８１】
特定の実施形態において、本発明は、シクロヘキシル環Ａがトランス置換されており、これによって、式Ｖ：
【化１５】
2017513954.tif 000016
の化合物を形成する、式ＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＱ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも一方が−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘであり、これによって、式ＶＩもしくはＶＩＩ：
【化１６】
2017513954.tif 000017
の化合物を形成する、式Ｖの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＱ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｘ、Ｒｚ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【００８３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が−Ｌ２（Ｒ４）ｐ−Ｒｘであり、そして他方が水素であり、これによって、式ＶＩ−ａもしくはＶＩＩ−ａ：
【化１７】
2017513954.tif 000018
の化合物を形成する、式Ｖの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＱ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｚ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【００８４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、これによって、それぞれ式ＶＩ−ｉ、ＶＩＩ−ｉ、ＶＩ−ｉｉ、もしくはＶＩＩ−ｉｉ：
【化１８】
2017513954.tif 000019
の化合物を形成する、式ＶＩ−ａもしくはＶＩＩ−ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＱ、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｚ、ｎ、およびｐの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ２が共有結合であり、これによって、それぞれ式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、もしくはＸＩ：
【化１９】
2017513954.tif 000020
の化合物を形成する、式ＩＩＩ−ａ、ＩＶ−ａ、ＶＩ−ａ、およびＶＩＩ−ａのうちの１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＱ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒｘ、およびＲｚの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態に記載されるとおりである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｑが＝Ｎ−である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｑが＝ＣＨ−である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｚが−ＮＨ［Ａｒ］である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｚが水素である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｚが、−Ｒ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ２、−ＮＨ［Ａｒ］、−ＯＲ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が必要に応じて置換されたフェニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロアリールである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員ヘテロアリールである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員ヘテロアリールである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、［Ａｒ］が必要に応じて置換されたピラゾール環である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｘがハロゲンまたは−ＣＮである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｘがハロゲンである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｘが−ＣＮである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＶ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｉｉ、Ｖ、ＶＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、またはＸＩの化合物を提供する。
【００９０】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載されている。
【表１−１】
2017513954.tif 000021
【表１−２】
2017513954.tif 000022
【表１−３】
2017513954.tif 000023
【表１−４】
2017513954.tif 000024
【表１−５】
2017513954.tif 000025
【表１−６】
2017513954.tif 000026
【表１−７】
2017513954.tif 000027
【表１−８】
2017513954.tif 000028
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでこの化合物は、Ｉ−１ではない。
【００９２】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の移動または破壊を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分によって、移動させられるかまたは破壊される水分子は、不安定な水分子である。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−４と阻害剤とを含む複合体を提供し、この複合体において、ＩＲＡＫ−４の少なくとも１個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。
４．本発明の化合物を提供する一般方法
【００９４】
本発明の化合物は、類似の化合物について当業者に公知である合成方法および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、一般に調製または単離され得る。
【００９５】
以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または転換条件が記載される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および転換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および転換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９、ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、語句「脱離基」（ＬＧ）としては、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）およびジアゾニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」としては、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが挙げられる。ヒドロキシル保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体は本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載されるものが挙げられる。適切なヒドロキシル保護基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体的な例としては、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチルエステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル（ｐ−ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（例えば、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ−ニトロベンジル）が挙げられる。このようなシリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、およびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２−メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、およびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）エーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテル、ｐ−ハロベンジルエーテル、２，６−ジクロロベンジルエーテル、ｐ−シアノベンジルエーテル、２−ピコリルエーテルおよび４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【００９８】
アミノ保護基は、当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体は本明細書中に参考として援用される）に詳細に記載されるものが挙げられる。適切なアミノ保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、およびアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、およびベンゾイルなどが挙げられる。
【００９９】
特定の実施形態において、環Ａがシクロヘキシルであり、ｎが１であり、そしてＲｚが水素である、本発明の式Ｉの化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＩに従って調製される：
スキームＩ
【化２０】
2017513954.tif 000029
【０１００】
上記スキームＩにおいて、ＬＧ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、およびＬ１の各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスにおいて、定義されるとおりである。
【０１０１】
１つの局面において、本発明は、上記スキームＩに図示されるプロセスに従って、式Ｇ−３の化合物を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１において、式Ｇ−１のキナゾリン化合物は、式ＨＬ１−［環Ａ］−（Ｒ１）ｎの基と接触させられて、脱離基ＬＧを置換し、これによって、式Ｇ−５の化合物を形成する。いくつかの実施形態において、ＬＧはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＬＧは塩素である。いくつかの実施形態において、ＬＧはスルホネートである。いくつかの実施形態において、この置換を促進するために、塩基が添加される。いくつかの実施形態において、この塩基は水素化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、この塩基はアミンである。
【０１０２】
特定の実施形態において、工程Ｓ−１は、式Ｇ−１の化合物を式
【化２１】
2017513954.tif 000030
の化合物と接触させることを包含し；ここで
Ｌ１、Ｒ１、環Ａ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスにおいて、定義されている。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、その結果、開いた原子価を満たす水素と一緒になって、Ｌ１Ｈは、−ＯＨ基または−ＮＨ２基を表す。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＮＨ２である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ２またはＣｙである。いくつかの実施形態において、環Ａはシクロヘキシルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−１は、この反応混合物を塩基と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。いくつかの実施形態において、この反応は、溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＴＨＦである。
【０１０７】
特定の実施形態において、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｒｘであり、そしてＲｚが−ＮＨ［Ａｒ］である、本発明の化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＩＩに従って調製される：
スキームＩＩ
【化２２】
2017513954.tif 000031
【０１０８】
上記スキームＩＩにおいて、ｎ、［Ａｒ］、ＬＧ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、および環Ａの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスにおいて、定義されるとおりである。
【０１０９】
１つの局面において、本発明は、上記スキーム２に図示される工程に従って、式Ｇ−５の化合物を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２において、２個の脱離基ＬＧを有する化合物が、式
【化２３】
2017513954.tif 000032
の化合物と接触させられ、ここで；
Ｌ１、Ｒ１、環Ａ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるようなクラスおよびサブクラスにおいて、定義されており；これによって、式Ｇ−４の化合物を形成する。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−および−ＮＨ−から選択され、その結果、開いた原子価を満たす水素と一緒になって、Ｌ１Ｈは、−ＯＨ基または−ＮＨ２基を表す。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｌ１Ｈは−ＮＨ２である。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はモルホリノである。いくつかの実施形態において、環Ａはピペリジンである。いくつかの実施形態において、環Ａはシクロヘキシルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−２は、この反応混合物を塩基と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、この塩基はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。いくつかの実施形態において、この反応は、溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶媒はＴＨＦである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、工程Ｓ−３は、式Ｇ−４の化合物を式［Ａｒ］−ＮＨ２の化合物と接触させることを包含し、これによって、式Ｇ−５の化合物を形成する。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−３は、この反応混合物を塩基と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、工程Ｓ−３は、この反応混合物をパラジウム触媒と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環またはヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、必要に応じて置換されたフェニル環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、［Ａｒ］は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された５員〜６員の複素芳香環である。
【０１１５】
当業者は、式Ｇ−２、Ｇ−４、およびＧ−５の化合物が１つまたはより多くの立体中心を含み得、そしてラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として存在しることを、理解する。当業者はまた、これらの化合物の立体富化された異性体または立体的に純粋な異性体を得るための、異性体の分離のための、当該分野において公知である多数の方法（ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別結晶化、運動性の酵素的分割（例えば、真菌、細菌、または動物由来の、リパーゼまたはエステラーゼによる）、およびエナンチオマー富化された試薬を使用する、共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が挙げられるが、これらに限定されない）が存在することを理解する。いくつかの実施形態において、式Ｇ−２、Ｇ−４、およびＧ−５の化合物のエナンチオマーは、リパーゼ酵素の作用によって分割される。
【０１１６】
当業者は、本発明の化合物に存在する種々の官能基（例えば、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリル）が、当該分野において周知である技術（還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和、および水和が挙げられるが、これらに限定されない）によって相互変換され得ることを理解する。「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１、その全体は本明細書中に参考として援用される。このような相互変換は、上記技術の内の１つまたはより多くを必要とし得、そして本発明の化合物を合成するための特定の方法は、以下の例示に記載される。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
【０１１７】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０１１８】
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１１９】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、用語「その阻害活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
【０１２２】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
【０１２３】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。
【０１２４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０１２５】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。
【０１２７】
下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０１２８】
局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはより多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはより多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。
【０１３０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０１３１】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
【０１３２】
単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１３３】
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
【０１３４】
本明細書中に記載される化合物および組成物は、１種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害のために、大いに有用である。
【０１３５】
本明細書中に記載される化合物および組成物によって阻害され、そして本明細書中に記載される方法が有用である、キナーゼの例としては、キナーゼのインターロイキン−１レセプター関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーのものが挙げられ、このファミリのメンバーとしては、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、およびＩＲＡＫ−４、またはその変異体が挙げられる。Ｌｉら．「ＩＲＡＫ−４：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＲＡＫ  ｆａｍｉｌｙ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｎ  ＩＲＡＫ−ｋｉｎａｓｅ」，ＰＮＡＳ  ２００２，９９（８），５５６７−５５７２、Ｆｌａｎｎｅｒｙら．「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  ２０１０，８０（１２），１９８１−１９９１は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０１３６】
ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロでか、インビボでか、または細胞系統においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の、リン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定する、アッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤が、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２および／またはＩＲＡＫ−４に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前にその阻害剤を放射標識し、阻害剤／ＩＲＡＫ−１、阻害剤／ＩＲＡＫ−２、または阻害剤／ＩＲＡＫ−４の複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が既知の放射標識に結合したＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／またはＩＲＡＫ−４と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。ＩＲＡＫ−４阻害剤をアッセイする際に有用な代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、Ｋｉｍら．「Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＲＡＫ４  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７  ２０４（５），１０２５−１０３６；Ｌｅｂａｋｋｅｎら．「Ａ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｌｉｆｅｔｉｍｅ  Ｂａｓｅｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ  ｔｏ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００７，１２（６），８２８−８４１；Ｍａｓｃｈｅｒａら．「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７−２３１；Ｓｏｎｇら．「Ｔｈｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−ｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）−１  ａｎｄ  ４  ａｒｅ  ｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８−１４６６（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載および開示されているものが挙げられる。ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０１３７】
ＩＲＡＫファミリーの最もよく特徴付けされたメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＩＲＡＫ−４である。ＩＲＡＫ−４は、Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１レセプター（ＴＩＲ）からの先天免疫応答のシグナル伝達に関与する。
【０１３８】
先天免疫は、ＴＬＲが順応性免疫応答に結合する場合、ＴＬＲによる病原体関連分子パターンの認識によって、病原体を検出する。ＴＬＲは、微生物と内因性分子との両方の保存された構造を認識する。細菌成分および真菌成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に位置し、一方で、ウイルス核酸または微生物核酸を認識するＴＬＲは、細胞内膜（例えば、エンドソームおよび食胞）に局在する。細胞表面のＴＬＲは、小さい分子および抗体により標的化され得、一方で、細胞内ＴＬＲは、オリゴヌクレオチドでの標的化を必要とする。
【０１３９】
ＴＬＲは、複数の標的細胞内の炎症遺伝子の発現をアップレギュレートすることによって、先天免疫応答を媒介する。例えば、Ｓｅｎら．「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ  ＲＮＡ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＴＬＲ３」，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．２００５，１６，１−１４（その全体が参考として援用される）を参照のこと。ＴＬＲ媒介性炎症応答は、先天免疫および宿主の感染に対する防禦のために必須であるが、制御されない炎症は、宿主に対して有害であり、敗血症ならびに慢性炎症性疾患（例えば、慢性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、がん、自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチ、狼瘡、喘息、乾癬、および炎症性腸疾患））をもたらす。
【０１４０】
リガンドに結合すると、ほとんどのＴＬＲは、ＴＩＲドメインを介してアダプター分子ＭｙＤ８８を漸増させ、ＭｙＤ８８依存経路を媒介する。次いで、ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ−４を補充し、ＩＲＡＫ−４は、核性因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）カスケード、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼカスケードおよびインターフェロン調節因子カスケードに従事し、そして炎症誘発性サイトカインの誘導をもたらす。ＮＦ−κＢの活性化は、炎症性サイトカインおよびケモカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の誘導をもたらす。ＩＲＡＫ−４のキナーゼ活性は、ＴＬＲ媒介性の免疫応答および炎症応答において、重要な役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン−１レセプター（ＩＬ−１Ｒ）、インターロイキン−１８レセプター（ＩＬ−１８Ｒ）、ＩＬ−３３レセプター（ＩＬ−３３Ｒ）、およびＴｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）により調整される先天免疫応答の主要なメディエーターである。ＩＲＡＫ−１および／またはＩＲＡＫ−４の活性の不活性化は、ＩＬ−１およびＴＬＲリガンドの刺激に応答して、サイトカインおよびケモカインの低下した産生をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｉｃａｒｄら．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＩＲＡＫ−４  ａｎｄ  ＭｙＤ８８  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１０，８９（６），０４３−２５；Ｌｉ，「ＩＲＡＫ４  ｉｎ  ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００８，３８：６１４−６１８；Ｃｏｈｅｎら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７−３２４；Ｆｌａｎｎｅｒｙら．「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０１０，８０（１２），１９８１−１９９１；Ｇｏｔｔｉｐａｔｉら．「ＩＲＡＫ１：Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ２００８，２０，２６９−２７６；Ｋｉｍら．「Ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ＩＲＡＫ４  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７  ２０４（５），１０２５−１０３６；Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏら．「ＩＲＡＫ−４  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｓ  Ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１（ＩＬ−１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−  ａｎｄ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ７−ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１８），１３５５２−１３５６０；Ｋｕｂｏ−Ｍｕｒａｉら．「ＩＲＡＫ−４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＲＡＫ−１  ｉｓ  ａ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｆｅｅｄｂａｃｋ  Ｓｉｇｎａｌ  ｆｏｒ  ＴＬＲ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ＮＦ−κＢ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，１４３，２９５−３０２；Ｍａｓｃｈｅｒａら．「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１−ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７−２３１；Ｌｉｎら．「Ｈｅｌｉｃａｌ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭｙＤ８８−ＩＲＡＫ４−ＩＲＡＫ２  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎ  ＴＬＲ  ／ＩＬ−１Ｒ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６５（１７），８８５−８９１；Ｓｕｚｕｋｉら．「ＩＲＡＫ−４  ａｓ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ＴＩＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｉｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，２３（１０），５０３−５０６；Ｓｕｚｕｋｉら．「Ｓｅｖｅｒｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ａｎｄ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＩＲＡＫ−４」，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１６，７５０−７５４；Ｓｗａｎｔｅｋら．「ＩＬ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｈｏｓｔ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｔｏ  Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，４３０１−４３０６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，第９巻，ｐｐ：２９３−３０７（２０１０）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，第２７巻，第１号，ｐｐ：９８−１１４（２００７）（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。実際に、触媒的に不活性な変異体ＩＲＡＫ−４タンパク質を発現するノックダウンマウスは、敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、そして損なわれたＩＬ−１活性を示す。さらに、これらのマウスは、関節炎モデルにおいて、関節および骨の炎症／破壊に対して抵抗性であり、このことは、ＩＲＡＫ−４が、慢性炎症を処置するために標的化され得ることを示唆する。さらに、ＩＲＡＫ−４は、数種の化膿菌に対する小児の炎症のために必須であるようであるが、成人においては、ＩＲＡＫ−４活性を欠く１４歳より高齢の患者が侵襲性感染を示さなかった１つの研究によって実証されるように、ほとんどの感染に対する保護免疫において冗長な役割を果たすことが示されている。Ｃｏｈｅｎら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ��ｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７−３２４；Ｋｕら．「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｔｏ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＩＲＡＫ−４−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ＩＲＡＫ−４−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＴＬＲｓ  ａｒｅ  ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ  ｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４（１０），２４０７−２４２２；Ｐｉｃａｒｄら．「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ＩＲＡＫ−４  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ  ｕｐｄａｔｅ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２００７，３８，３４７−３５２；Ｓｏｎｇら．「Ｔｈｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−ｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）−１  ａｎｄ  ４  ａｒｅ  ｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８−１４６６；Ｒｏｋｏｓｚ，Ｌ．ら．「Ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（７），ｐｐ：８８３−９０３（２００８）；Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，８５，ｐｐ：４９０−４９４（２００７）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「ＩＬ−１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，ｐｐ：５９５−６５３（２０１０）、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲ活性化は、ＩＲＡＫ−４キナーゼ活性を誘発するので、ＩＲＡＫ−４阻害は、無数の疾患における炎症の根底のある原因を処置するための、魅力的な標的を提供する。
【０１４１】
代表的なＩＲＡＫ−４阻害剤としては、例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２１１−３２１４；Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２９１−３２９５；Ｂｕｃｋｌｅｙら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３６５６−３６６０；Ｐｏｗｅｒｓら．「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｉｎｉｔｉａｌ  ＳＡＲ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ−４」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２８４２−２８４５；Ｗｎｇら．「ＩＲＡＫ−４  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７２４−７３７（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載および開示されているものが挙げられる。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたはより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたはより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。
【０１４３】
提供される化合物は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／またはＩＲＡＫ−４のうちの１つまたはより多くの阻害剤であるので、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／またはＩＲＡＫ−４のうちの１つまたはより多くの活性に関連する１つまたはより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−１媒介性、ＩＲＡＫ−２媒介性、および／またはＩＲＡＫ−４媒介性の障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【０１４４】
本明細書中で使用される場合、用語「ＩＲＡＫ−１媒介性」、「ＩＲＡＫ−２媒介性」、および／または「ＩＲＡＫ−４媒介性」の障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたはより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたはより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたはより多くの疾患を処置するか、またはその疾患の重篤度を低下させることに関する。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはより多くの障害、疾患、および／または状態を処置する方法を提供し、この障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、またはＣＮＳ障害である。
【０１４６】
本発明の方法によって処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｎｇｏ，Ｖ．ら．「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ＭＹＤ８８  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｎａｔｕｒｅ，第０００巻，ｐｐ：１−７（２０１０）；Ｌｕｓｔ，Ｊ．ら．「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔａｔｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｎｄｏｌｅｎｔ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １ｓ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ６  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ」，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，８４（２），ｐｐ：１１４−１２２（２００９）を参照のこと）、糖尿病、心臓血管疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患（例えば、狼瘡（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，第２７巻，第１号，ｐｐ：９８−１１４（２００７）；Ｃｏｈｅｎら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７−３２４を参照のこと）および慢性関節リウマチ（例えば、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．ら．「Ａｃｔｕａｌ  ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ：２４６−２５１（２０１０）を参照のこと）、自己炎症性症候群（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ．ら．「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  Ｔｒａｐ）ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，第５８巻，第８号，ｐｐ：２４４３−２４５２（２００８）を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、アレルギー性障害、炎症性腸疾患（例えば、Ｃａｒｉｏ，Ｅ．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｅｄｇｅｄ  Ｓｗｏｒｄ」，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．，１４，ｐｐ：４１１−４２１（２００８）を参照のこと）、炎症（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １８  ａｓ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｐｒｏｃｅｓｓ」，Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８３，ｐｐ：４４７Ｓ−４５５Ｓ（２００６）を参照のこと）、急性痛風および慢性痛���および痛風性関節炎（例えば、Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．「Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｇｏｕｔ：ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｏｎｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，第６巻，ｐｐ：３０−３８（２０１０）；Ｗｅａｖｅｒ，Ａ．「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｇｏｕｔ」，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第７５巻，補遺５，ｐｐ：Ｓ９−Ｓ１２（２００８）；Ｄａｌｂｅｔｈ，Ｎ．ら．「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ  ａｎｄ  ｇｏｕｔ：ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９，ｐｐ：１７３８−１７４３（２０１０）；Ｍａｒｔｉｎｏｎ，Ｆ．ら．「Ｇｏｕｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｕｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｔｈｅ  ＮＡＬＰ３  ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ」，Ｎａｔｕｒｅ，第４４０巻，ｐｐ：２３７−２４１（２００６）；Ｓｏ，Ａ．ら．「Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＩＬ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎａｋｉｎｒａ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｇｏｕｔ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ，第９巻，第２号，ｐｐ：１−６（２００７）；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．ら．「Ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｇｏｕｔｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｏｎｏｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｎｏｎ−ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ」，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６１３−１６１７（２００９）；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｒ．ら．「Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｒｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｇｏｕｔｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６０２−１６０８（２００９）を参照のこと）、神経障害、代謝症候群（例えば、Ｔｒｏｓｅｉｄ，Ｍ．「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，９：１１，ｐｐ：１−８（２０１０）を参照のこと）、免疫不全障害（例えば、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ）（例えば、Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．ら．「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１８  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ＡＩＤＳ」，ＡＩＤＳ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，ｐｐ：１１５−１２５（２００９）を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ら．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅ��ｓ，第９巻，ｐｐ：２９３−３０７（２０１０）を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（例えば、Ｔｒｅｏｎ，ら．「Ｗｈｏｌｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  ｗｉｄｅｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ（ＭＹＤ８８  Ｌ２６５Ｐ）ｗｉｔｈ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ  Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」第５３回ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｘｕ，ら．「Ａ  ｓｏｍａｔｉｃ  ｖａｒｉａｎｔ  ｉｎ  ＭＹＤ８８（Ｌ２５６Ｐ）ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｗｈｏｌｅ  ｇｅｎｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｇｉｎａｌ  ｚｏｎｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」第５３回ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｙａｎｇら．「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＹＤ８８  ｐａｔｈｗａｙ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ＩＲＡＫ１，ＮＫ−ｋＢ  ａｎｄ  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ＭＹＤ８８  Ｌ２６５Ｐ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ  Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」第５３回ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｉｒｉｙａｍａら．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＣＤ７９Ｂ，ＣＡＲＤ１１，ＭＹＤ８８，ａｎｄ  ＥＺＨ２  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ」第５３回ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇを参照のこと）；感染症、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者が、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＩＲＡＫ−１単独、ＩＲＡＫ−２単独、ＩＲＡＫ−４単独、および／またはＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４とのキナーゼ活性を、測定可能に阻害する量で存在する。
【０１４７】
本発明の化合物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の、良性もしくは悪性の腫瘍、固形腫瘍、癌腫；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫）、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ−１により駆動される障害（ＩＬ−１  ｄｒｉｖｅｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８により駆動される障害（ＭｙＤ８８  ｄｒｉｖｅｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、無痛性多発性骨髄腫のくすぶり、または血液学的悪性腫瘍（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、プラスマ細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８により駆動される障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る、ＭｙＤ８８により駆動される障害は、ＡＢＣ  ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病から選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ−１により駆動される障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ−１により駆動される障害は、無痛性多発性骨髄腫のくすぶりである。
【０１５０】
本発明による化合物は、炎症性疾患または閉塞性気道疾患の処置において有用である（例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過活動、疾患進行の再造形の減少をもたらす）。本発明が応用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型および発生の喘息（内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、中程度（ｍｉｌｄ）喘息、中等度（ｍｏｄｅｒａｔｅ）喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息を含む）が挙げられる。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示し「喘鳴乳児」（主要な医療懸念の患者の確立されたカテゴリーであり、現在しばしば、初期または早期の喘息患者であると識別される）であると診断されたかまたは診断され得る被験体（例えば、４歳未満または５歳未満）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）であると理解されるべきである。
【０１５１】
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリ腎杯（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
喘息の処置における予防効力は、症候性発作（例えば、急性喘息または気管支収縮性発作）の低下した頻度または重篤度、肺機能の改善あるいは改善した気道過活動により証明される。この予防効力はさらに、他の対症療法（例えば、症候性発作が起こった場合のその症候性発作の拘束または頓挫を目的とするかまたは意図する治療（例えば、抗炎症または気管支拡張））の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、かなりの割合の喘息に一般的であり、喘息発作（例えば、およそ午前４時〜６時の間の時間、すなわち、通常、先に施された任意の喘息の対症療法からかなり離れた時間）により特徴付けられる、認識された喘息の症候群である。
【０１５３】
本発明の化合物は、本発明が適用可能である、他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、これらの疾患および状態としては、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺（ｌｕｎｇ）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられる。本発明はまた、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ様、慢性または衰弱の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）が挙げられる。
【０１５４】
抗炎症活性に関して、特に、好酸球活性化の阻害に関連して、本発明の化合物はまた、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的な好酸球性浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える場合の過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害の処置において有用である。
【０１５５】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態（例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡）、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
【０１５６】
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態（例えば、炎症成分を有する疾患または状態）の処置（例えば、目の疾患および状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎）、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するか、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症  腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗（ｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ）、異化障害（ｃａｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎��口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、もしくは外陰炎が挙げられる）の処置）のために使用され得る。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、この皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性突発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。いくつかの実施形態において、このＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎が挙げられる）から選択される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、目の状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎）、ならびに鼻に影響を与える疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）から選択される。
【０１６１】
本発明の方法によって処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、癲癇、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および対宿主性移植片病により引き起こされる神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
ＩＲＡＫ４機能の損失は、アルツハイマー病のインビボマウスモデルにおいて、低下したＡβレベルをもたらし、そして高齢マウスにおいて、低下した小神経膠細胞症およびアストログリオーシスに関連した。成体マウス脳から単離した小神経膠細胞の分析は、小神経膠細胞表現型を支配するＩＲＦ転写因子の発現に関連する、小神経膠細胞表現型の変化に関連する遺伝子発現の変化したパターンを明らかにした。さらに、ＩＲＡＫ４機能の損失はまた、アミロイドクリアランス機構（インスリン分解酵素の上昇した発現を含む）を促進した。最後に、ＩＲＡＫ機能の遮断は、嗅覚の挙動を修復した（Ｃａｍｅｒｏｎら．「Ｌｏｓｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ４  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｌｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３２（４３），１５１１２−１５１２３）。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置するか、予防するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、一般に移植に関連して起こる疾患または状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、一般に移植に関連して起こる疾患または状態は、器官移植、器官移植拒絶、および対宿主性移植片病から選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝病を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝病は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、ウイルス感染は、ＨＩＶ感染である。
【０１６８】
さらに、本発明は、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患、心臓血管疾患、代謝病、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般におこる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
【０１６９】
処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。
【０１７０】
特定の実施形態において、提供される組み合わせ物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０１７１】
本発明の組み合わせ物がまた組み合わせられ得る剤の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤（例えば、アリセプト（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；ＨＩＶの処置剤（例えば、リトナビル）；パーキンソン病の処置剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトザントロン）；喘息の処置剤（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレクサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール、リスパダール、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための剤（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子）；薬物速度論を延長または改善する剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル））、ならびに免疫不全障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）が挙げられる。
【０１７２】
特定の実施形態において、本発明の併用療法またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
【０１７３】
これらのさらなる剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で（通常、互いから５時間以内で）与えられ得る。
【０１７４】
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせられた」、および関連する用語は、本発明による複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の組み合わせ物は、別の治療剤と、同時にか、別々の単位剤形中で順番にか、または単一の単位剤形中で一緒に投与され得る。
【０１７５】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量より多くない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療上活性な剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【０１７６】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を含有する組成物を提供する。この治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与され得るか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後までに投与され得る。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、低分子または組換え生物学的剤であり得、そして例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）もしくはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）もしくはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（���えば、コレスチラミン）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテアー��阻害剤（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（カレトラ（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、あるいはこれらの任意の組み合わせ物（単数または複数）が挙げられる。
【０１７８】
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールならびにフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））ならびに「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））から選択される。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））ならびにモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、狼瘡を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））ならびに抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、ならびに抗コリン作用薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの鎮痙薬）、抗ＴＮＦ治療剤、ステロイド、ならびに抗生物質（例えば、フラジールもしくはシプロフロキサシン）から選択される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ならびにＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（カレトラ（登録商標）））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２），７月１７日にオンラインで公開され、その全体は本明細書中に参考として援用される）である。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される。
【０１９１】
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ドネペジル（アリセプト（登録商標））、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明は、器官移植拒絶または対宿主性移植片病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症（Ｌｙｍｅ  ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ギヤン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ−ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドバスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、過剰増殖性疾患、移植された器官もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、もしくはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラスマ細胞骨髄腫としても公知）、非��ジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラスマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移が挙げられるが、これらに限定されない）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多発内分泌腺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流障害）、ならびにグレーヴズ病から選択される。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＢｃｌ−２阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害、狼瘡、またはループス腎炎である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
【０１９６】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、がん、神経変性障害、脈管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫もしくは固形腫瘍；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫または頭頚部腫瘍）、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる）が挙げられる）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方を含めた、あらゆる型または発生の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾��（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うかまたは伴わないもの）が挙げられる）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。
【０１９８】
これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、精神分裂病、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１９９】
本発明の、薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０２００】
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０２０１】
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
【０２０２】
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２０３】
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０２０４】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
【０２０５】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２０６】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０２０７】
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
【０２０８】
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０２０９】
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０２１０】
別の実施形態によれば、本発明は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０２１１】
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。
【０２１２】
プロテインキナーゼ、あるいはＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼの活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１３】
本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２１４】
別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたはより多くの活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、患者においてＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたはより多くの活性を非可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、および／もしくはＩＲＡＫ−４、またはその変異体のうちの１つまたはより多くにより媒介される障害の処置を必要とする患者において、その生涯を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
【０２１５】
処置されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切なもの」として知られている。
【０２１６】
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物的反応修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−ジメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン産生（例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの転換）を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド（特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに特に、非ステロイド（特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール）を包含するが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商品名アロマシンＴＭのもとで市場に出ている。フォルメスタンは、商品名レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。ファドロゾールは、商品名アフェマＴＭのもとで市場に出ている。アナストロゾールは、商品名アリミデックスＴＭのもとで市場に出ている。レトロゾールは、商品名フェマーラＴＭまたはフェマール（Ｆｅｍａｒ）ＴＭのもとで市場に出ている。アミノグルテチミドは、商品名オリメテン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）ＴＭのもとで市��に出ている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
【０２１７】
用語「抗エストロゲン」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲンレセプターレベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商品名ノバルデックスＴＭのもとで市場に出ている。塩酸ラロキシフェンは、商品名エビスタＴＭのもとで市場に出ている。フルベストラントは、商品名ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）ＴＭのもとで投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
【０２１８】
用語「抗男性ホルモン」は、本明細書中で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害し得る任意の物質に関し、そしてビカルタミド（カソデックスＴＭ）が挙げられるが、これに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、本明細書中で使用される場合、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商品名ゾラデックスＴＭのもとで投与され得る。
【０２１９】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＴＭの商品名のもとでその市場に出ている形態で、投与され得る。トポテカンは、商品名ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０２２０】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（セリックス（Ｃａｅｌｙｘ）ＴＭなどのリポソーム処方物を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ））、アントラキノンであるミトザントロンおよびロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名エトホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。テニポシドは、商品名ＶＭ  ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市場に出ている。ドキソルビシンは、商品名アクリバスタチン（Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ）ＴＭまたはアドリアマイシンＴＭのもとで市場に出ている。エピルビシンは、商品名ファルモルビシンＴＭのもとで市場に出ている。イダルビシンは、商品名ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。ミトザントロンは、商品名ノバントロンのもとで市場に出ている。
【０２２１】
用語「微小管活性剤」は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン）；ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、商品名タキソールＴＭのもとで市場に出ている。ドセタキセルは、商品名タキソテールＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンブラスチンは、商品名ビンブラスチンＲ．ＰＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンクリスチンは、商品名ファルミスチン（Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０２２２】
用語「アルキル化剤」は、本明細書中で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵもしくはグリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。イホスファミドは、商品名ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０２２３】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０２２４】
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））を包含するが、これらに限定されない。カペシタビンは、商品名ゼローダＴＭのもとで市場に出ている。ゲムシタビンは、商品名ジェムザールＴＭのもとで市場に出ている。
【０２２５】
用語「プラチン化合物」は、本明細書中で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、カルボプラット（Ｃａｒｂｏｐｌａｔ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。
【０２２６】
用語「タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはタンパク質または脂質のホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはさらなる抗血管形成化合物」は、本明細書中で使用される場合、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ａ）血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＰＤＧＦレセプターを阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子レセプターＩ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＩＧＦ−Ｉレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉレセプターもしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、イマチニブ）；ｈ）Ｃ−ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼ（これは、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｋｉｔレセプターを阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ−３５４８２５））；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、減少または阻害する化合物（スタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）誘導体（例えば、ミ���スタウリン（ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ））が挙げられる；さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）１、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；ｌｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）ＴＭ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チルホスチンＡＧ  ２１３；チルホスチンＡＧ  １７４８；チルホスチンＡＧ  ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７）およびアダフォスチン（ａｄａｐｈｏｓｔｉｎ）（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダフォスチン）が挙げられる）；ｌ）レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１  ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリー（例えば、ＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド（ＣＰ  ３５８７７４、ＺＤ  １８３９、ＺＭ  １０５１８０）に結合する、化合物、タンパク質または抗体である；トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）ＴＭ）、イレッサ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）；ｍ）ｃ−Ｍｅｔレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｍｅｔレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するかもしくはＨＧＦに結合する抗体））、ｎ）１種またはより多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンドレセプター（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、イトラコナゾール、エリスモデギブ（ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））が挙げられるが、これらに限定されない）を包含するが、これらに限定されない。
【０２２７】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種またはより多くの酵素（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７が挙げられるが、これらに限定されない）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されず、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ならびにベネトクラックス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）である。
【０２２９】
用語「ＢＴＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
用語「ＳＹＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
ＢＴＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０２３２】
ＳＹＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０２３３】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０２３４】
ＪＡＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０２３５】
さらなる抗血管形成化合物としては、その活性について別の機構（例えば、タンパク質または脂質のキナーゼ阻害に無関係）を有する化合物（例えば、サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）ＴＭ）およびＴＮＰ−４７０）が挙げられる。
【０２３６】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用であるプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ−３−ｇａｌｌａｔｅ）（ＥＧＣＧ）、サリノスピラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ  Ａ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
【０２３８】
細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）ＴＭ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）ＴＭ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を包含するが、これらに限定されない。
【０２４０】
用語「ビスホスホネート」は、本明細書中で使用される場合、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商品名ダイドロネルＴＭのもとで市場に出ている。クロドロン酸は、商品名ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。チルドロン酸は、商品名スケリッド（Ｓｋｅｌｉｄ）ＴＭのもとで市場に出ている。パミドロン酸は、商品名アレディアＴＭのもとで市場に出ている。アレンドロン酸は、商品名フォサマックＴＭのもとで市場に出ている。イバンドロン酸は、商品名ボンドラナト（Ｂｏｎｄｒａｎａｔ）ＴＭのもとで市場に出ている。リセドロン酸は、商品名アクトネルＴＭのもとで市場に出ている。ゾレドロン酸は、商品名ゾメタＴＭのもとで市場に出ている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物（例えば、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパミューン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）ＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８）に関する。
【０２４１】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、硫酸ヘパリン分解を標的化、減少または阻害する化合物をいう。この用語は、ＰＩ−８８を包含するが、これに限定されない。用語「生物的反応修飾物質」とは、本明細書中で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンをいう。
【０２４２】
用語「Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ）は、本明細書中で使用される場合、Ｒａｓのがん遺伝子活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭ）などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」）をいう。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼレセプターを阻害する化合物（例えば、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ））である。
【０２４３】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ベンガミド（ｂｅｎｇａｍｉｄｅ）またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４４】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）ＴＭ）およびＭＬＮ  ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書中で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を包含するが、これらに限定されない。
【０２４６】
用語「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤（これらは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物である）；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびにＡＬＫ阻害剤（これらは、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ）を標的化、減少または阻害する化合物である）を包含するが、これらに限定されない。
【０２４７】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ−３Ｒレセプターキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８）である。
【０２４８】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（ＨＳＰ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、１７−アリルアミノ，１７−脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）およびＨＤＡＣ阻害剤）である。
【０２４９】
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書中で使用される場合、トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）ＴＭ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含するが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０２５０】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトザントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与され得る。
【０２５１】
他の抗白血病化合物としては、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログ（これは、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である）が挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチン（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、ならびに米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（特に、乳酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ソマトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物（例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０）をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線（例えば、Ｘ線およびγ線）または粒子（例えば、α粒子およびβ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら編，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照のこと。
【０２５２】
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制薬のクラス（例えば、ＦＴＹ７２０）をいう。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ（フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない）をいう。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０２５３】
特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；アンギオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦレセプター抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ））；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ  ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチンＴＭ）などの、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
【０２５４】
光ダイナミック療法とは、本明細書中で使用される場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として既知である特定の化学物質を使用する治療をいう。光ダイナミック療法の例としては、ビスダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）ＴＭおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
【０２５５】
止血性ステロイドとは、本明細書中で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物（例えば、アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ）、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール（１１−α−ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン）をいう。
【０２５６】
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物をいう。
【０２５７】
他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物的反応修飾物質（好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン）；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５８】
本発明の化合物はまた、特に、本明細書中で先に記載されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質（例えば、抗炎症物質、気管支拡張物質または抗ヒスタミン薬物物質）と組み合わせて使用するための共治療化合物として有用である（例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低下させる手段として）。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前にか、同時にか、もしくは後に投与され得る。従って、本発明は、本明細書中で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症物質、気管支拡張物質、抗ヒスタミン物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを包含し、この本発明の化合物およびこの薬物物質は、同じ薬学的組成物中または異なる薬学的組成物中にある。
【０２５９】
適切な抗炎症薬としては、ステロイド（特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン））；非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルーカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにβ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。適切な気管支拡張薬物としては、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
【０２６０】
適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸塩セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）およびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
【０２６１】
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５）のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト（例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）））との組み合わせである。
【０２６２】
コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
【０２６３】
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス（例えば、ホルモンまたは放射線の投与）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として（特に、放射線治療に対して乏しい感度を示す腫瘍の処置のために）使用される。
【０２６４】
本発明の化合物は、単独で投与されても、１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療化合物との投与が交互であるか、もしくは互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種以上の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与され得る。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの観点で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍回帰後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えば危険がある患者における化学防御治療である。
【０２６５】
これらのさらなる剤は、個々の化合物含有組成物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。
【０２６６】
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。
【０２６７】
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、処方されるべきである。
【０２６８】
さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
【０２６９】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。
【０２７０】
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０２７１】
例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
【０２７２】
実施例１。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−１の合成
【化２４】
2017513954.tif 000033
【０２７３】
５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の、市販の４−クロロキナゾリン，化合物１．１（２００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン二塩酸塩，化合物１．２（３１２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（９７９ｍｇ，９．６７ｍｍｏｌ，８．０ｅｑｕｉｖ）を含む１０ｍＬのマイクロ波バイアルを、マイクロ波放射線下１２０℃で４５分間照射した。得られた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６５．２ｍｇ（４４％）のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−１をオフホワイトの固体として得た。（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．２０−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５２−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２７４】
実施例２。６−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−２の合成
【化２５】
2017513954.tif 000034
【０２７５】
化合物２．２の合成。６−ブロモキナゾリン−４−オール，化合物２．１（１．２ｇ，５．３３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．０ｇ，１３．４０ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応物を還流温度で３時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を２０ｍＬの冷水に注いだ。得られた固体を濾過により集め、そしてオーブン内で乾燥させて、８５０ｍｇ（６５％）の６−ブロモ−４−クロロキナゾリン，化合物２．２を橙色固体として得た。
【０２７６】
化合物Ｉ−２の合成。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキナゾリン，化合物２．２（１２２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ，７．９７ｅｑｕｉｖ）およびｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−アミン二塩酸塩，１．２（１２９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）を含む１０ｍＬのマイクロ波バイアルを、マイクロ波内１２０℃で４５分間照射した。得られた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４３ｍｇ（７３％）の６−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−２をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９１  ａｎｄ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２８−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４２−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６０−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２７７】
実施例３。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−３の合成
【化２６】
2017513954.tif 000035
【０２７８】
化合物３．１の合成。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物２．２（１２２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、トリエチルアミン（４０４ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ，７．９７ｅｑｕｉｖ）および化合物１．２（１２９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）を含む１０ｍＬのマイクロ波バイアルを、マイクロ波内１２０℃で４５分間照射した。得られた溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４３ｍｇ（７３％）の６−ブロモ−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］キナゾリン−４−アミン，化合物３．１をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９１  ａｎｄ  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
化合物Ｉ−３の合成。蒸留ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３．１（１４３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６４ｍｇ，１．５０ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（５ｍｇ，０．２０ｅｑｕｉｖ）を含むバイアルに、ｄｐｐｆ（３８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．２０ｅｑｕｉｖ）を添加し、その後、Ｐｄ（ｄｂａ）３（３８ｍｇ，０．１０ｅｑｕｉｖ）を添加した。得られた混合物を窒素で３回脱気し、そして１２０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１ｍｇ（１７％）の４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−３をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３２−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４５−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２８０】
実施例４：４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモキナゾリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）モルホリン，Ｉ−４の合成
【化２７】
2017513954.tif 000036
【０２８１】
ｔｒａｎｓ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−オール，化合物４．１（３６４ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）の蒸留ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＤＭＳ（２．４５ｍＬ，３．００ｅｑｕｉｖ，ＴＨＦ中２Ｍ）をシリンジを介して滴下により、窒素下０℃で添加した。その後、６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（４００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を０℃でゆっくりと添加し、そしてこの反応物をこの温度で１時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５７ｍｇ（５５％）の４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−ブロモキナゾリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）モルホリン，Ｉ−４を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４０−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４２−２．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２８２】
実施例５。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボキサミド，Ｉ−５の合成
【化２８】
2017513954.tif 000037
【０２８３】
化合物Ｉ−３（３４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の、３ｍＬのメタノール中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）およびＨ２Ｏ２（３０％，１４ｍｇ）を０℃で添加し、そして得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応をＮａＨＳＯ３（ａｑ．）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、１０．９ｍｇの４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボキサミド，Ｉ−５をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＮＩＭ−０７９４−０  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２８−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４２−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６５−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２８４】
実施例６。４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−モルホリン，Ｉ−６の合成
【化２９】
2017513954.tif 000038
【０２８５】
化合物６．２の合成。２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸，化合物６．１（１．０ｇ，４．８７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、濃硫酸（０．５ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を油浴内８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた溶液を８０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、０．４ｇ（３５％）の２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチルを白色固体として得た。
【０２８６】
化合物６．３の合成。化合物６．２（４００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）および酢酸ホルムアミジン（１．０６ｇ，１０．１８ｍｍｏｌ，６．００ｅｑｕｉｖ）のホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を含む５０ｍＬの丸底フラスコを油浴内窒素下１２０℃で４時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を４０ｍＬの氷／水に注ぎ、そして生じた固体を濾過により集め、水で洗浄し、そしてオーブン内４５℃で５時間乾燥させて、０．２３ｇ（６３％）の６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−オール，化合物６．３を褐色固体として得た。
【０２８７】
化合物Ｉ−６の合成。化合物６．３（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の蒸留ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ｃｉｓ−メタンスルホン酸４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル（４９．２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１．４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）を添加した。この溶液を窒素下９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後に、得られた混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１４．６ｍｇの４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）−モルホリン，Ｉ−６を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄｄ），  ８．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ５．４８−５．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７４  （４Ｈ，  ｔ），  ２．６６  （４Ｈ，  ｔ），  ２．５０−２．３０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．１４  （２Ｈ，  ｄ），  １．８２−１．６５  （２Ｈ，  ｍ），  １．６２−１．４４  （２Ｈ，  ｍ）。
【０２８８】
実施例７。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）アミノ）−キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−７の合成
【化３０】
2017513954.tif 000039
【化３１】
2017513954.tif 000040
【０２８９】
化合物７．２の合成。４−アミノシクロヘキサン−１−オール（５．０ｇ，４３．４１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の、１００ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ：ｖ＝１：１）中の溶液を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、クロロギ酸ベンジル（１１．０８ｇ，６４．９５ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）および水酸化ナトリウム（８．７ｇ，２１７．５２ｍｍｏｌ，５．０１ｅｑｕｉｖ）を室温で添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。固体を濾過により集め、そしてオーブン内４０℃で一晩乾燥させて、８．４ｇ（７８％）のＮ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル，７．２を白色固体として得た。
【０２９０】
化合物７．３の合成。化合物７．２（７．０ｇ，２８．０８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のアセトン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｊｏｎｅｓ試薬（約１０ｍＬ）を０℃で滴下により添加した。反応をＴＬＣにより監視し、そして３０分間撹拌した。反応を飽和水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、５．０ｇ（７２％）のＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル，７．３を白色固体として得た。
【０２９１】
化合物７．４の合成。６−アザスピロ［２．５］オクタン（１．９ｇ，１７．０９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、化合物７．３（６．３４ｇ，２５．６４ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．８９ｇ，５１．３８ｍｍｏｌ，３．０１ｅｑｕｉｖ）を室温で添加した。反応物を窒素下周囲温度で一晩撹拌した。完了したら、反応物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．０ｇ（３４％）のＮ−（４−［６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル］シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル，７．４を黄色固体として得た。
【０２９２】
化合物７．５の合成。化合物７．４のトランス／シス異性体（３．１ｇ，９．０５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）を、Ｃｈｉｒａｌ−ｐｒｅｐ−ＳＦＣにより分離して、１．４ｇのＮ−［ｔｒａｎｓ−４−［６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル，７．５を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）  ７．３６−７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．５０−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．３０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２５−１．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．２５  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０２９３】
化合物７．６の合成。化合物７．５（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（６０ｍｇ）を窒素下室温で添加した。次いで、Ｈ２（ｇ）を導入して排気することを３回行い、そして得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応の完了後、その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、１９０ｍｇ（粗製）のｔｒａｎｓ−４−［６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル］シクロヘキサン−１−アミン，７．６を黄色油状物として得た。
【０２９４】
化合物７．７の合成。２０ｍＬのバイアルに、窒素雰囲気下で、蒸留ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２．１（２．０ｇ，８．８９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．５６ｇ，１．５０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑｕｉｖ）を添加した。バイアルを窒素で３回脱気した。この反応混合物を、マイクロ波内１２０℃で２時間照射した。その固体を濾別し、そしてその濾液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇ（７９％）の４−ヒドロキシキナゾリン−６−カルボニトリルを白色固体の化合物７．７として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  １７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
化合物７．８の合成。化合物７．７（１．０ｇ，５．８４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の、１０ｍＬのＰＯＣｌ３中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．２ｇ，１４．７４ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）を室温で添加し、そして得られた混合物を窒素下１１０℃で３時間撹拌した。減圧下で過剰なＰＯＣｌ３を除去した後に、その残渣を１００ｍＬの氷／水に注ぎ、そして形成した固体を濾過により集め、そしてオーブン内で乾燥させて、０．７ｇ（６３％）の４−クロロキナゾリン−６−カルボニトリル，化合物７．８を橙色固体として得た。
【０２９６】
化合物Ｉ−７の合成。化合物７．８（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ｔｒａｎｓ−４−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イルシクロヘキサン−１−アミン，化合物７．６（２０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（２１３ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の溶液を含む、１０ｍＬのマイクロ波バイアルを、マイクロ波内１２０℃で１時間照射した。冷却後、得られた溶液を８０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３３ｍｇ（３５％）の４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）アミノ）−キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−７を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；      １Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＮＩＭ−０８０６−０  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３２−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．４０  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．３２  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０２９７】
実施例８。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−８の合成
【化３２】
2017513954.tif 000041
【０２９８】
化合物Ｉ−４（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８０ｍｇ，１．５０ｅｑｕｉｖ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑｕｉｖ）の蒸留ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、窒素で３回脱気した。反応バイアルを、マイクロ波内１２０℃で１時間照射した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１１０ｍｇ（７１％）の４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ａｎｄ  ３８０  ［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ＋］；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４５−２．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４３  （ｍ，  ２ｈ）。
【０２９９】
実施例９。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）キナゾリン−６−カルボキサミド，Ｉ−９の合成
【化３３】
2017513954.tif 000042
【０３００】
化合物Ｉ−９を、化合物Ｉ−８から、実施例５に記載される手順を使用して、３９％の収率で調製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４８−５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４８−２．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３０１】
実施例１０。６−ブロモ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−２，４−ジアミン，Ｉ−１０の合成
【化３４】
2017513954.tif 000043
【０３０２】
化合物１０．２の合成。２０ｍＬのバイアルに、６−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン，化合物１０．１（１ｇ，３．６０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、化合物１．８（１．１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５ｇ，１４．８２ｍｍｏｌ，４．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。反応混合物をマイクロ波内１２０℃で４５分間照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、そして３×３０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４５ｇ（９５％）の６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］キナゾリン−４−アミン，化合物１０．２を白色固体として得た。
【０３０３】
化合物Ｉ−１０の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物１０．２（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）およびブタン−１−オール（２ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈した。生じた固体を濾過により集め、これを減圧オーブン内で乾燥させて、３３．６ｍｇ（７４％）の６−ブロモ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−キナゾリン−２，４−ジアミン，Ｉ−１０を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４８６  ａｎｄ  ４８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２５−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３０４】
実施例１１。２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−１１の合成
【化３５】
2017513954.tif 000044
【０３０５】
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物Ｉ−１０（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑｕｉｖ）および乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。懸濁物を窒素で３回脱気した。最終反応混合物を、マイクロ波内１６０℃で３時間照射した。その固体を濾別し、そしてその濾液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１００：１）を使用する摩砕によってさらに精製して、６７．７ｍｇ（３８％）の２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリルを明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．２２−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．３８−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３０６】
実施例１２。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−アミン，Ｉ−１２の合成
【化３６】
2017513954.tif 000045
【０３０７】
化合物１２．２の合成。２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル，化合物１２．１（１．０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）および（ジエトキシメトキシ）エタン（８７６ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑｕｉｖ）の酢酸アセチル（３０ｍＬ）中の溶液を油浴内８５℃で３時間撹拌した。冷却後、ヘキサンを添加し、そしてその沈殿物を濾過により集めて、１．０ｇ（粗製）の（Ｅ）−（Ｎ−［２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキシイミド酸エチル），化合物１２．２を明黄色固体として得た。
【０３０８】
化合物１２．３の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物１２．２（５０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、化合物１．２（４２．５ｍｇ，０．２３１ｍｏｌ，１．１２ｅｑｕｉｖ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）および無水エタノール（１０ｍＬ）の溶液を入れた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、そして減圧中で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、４６．４ｍｇ（５１％）の化合物１２．３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），    ７．８９  （ｄｄ，  １Ｈ）  ，  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８２−４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．５２−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３０９】
化合物Ｉ−１２の合成。化合物１２．３（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のエタノール（２ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物（４２ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１ｍｇ（２５％）のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６−（トリフルオロメチル）−キナゾリン−４−アミン，Ｉ−１２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ａｎｄ  ４２２  ［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），    ８．０１  （ｄ，１Ｈ）  ，  ７．８５  （ｄ  ，  １Ｈ），  ４．３８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  ４Ｈ），  ２．４５−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６３−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３１０】
実施例１３。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−１３の合成
【化３７】
2017513954.tif 000046
【０３１１】
化合物１３．２の合成。化合物１３．１（６．４３ｇ，３０．００ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の、８０ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５．７ｇ，１６８．０３ｍｍｏｌ，５．００ｅｑｕｉｖ）を少しずつ、窒素下０℃で添加した。添加の完了後、得られた混合物を油浴内８０℃で４時間撹拌した。次いで、この反応をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、そしてその固体を濾別し、１００ｍＬのＴＨＦで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、３．５ｇのｔｒａｎｓ−１−Ｎ−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン，化合物１３．２を白色固体として得た。
【０３１２】
化合物１３．３の合成。化合物１３．２（２．４１ｇ，１８．８０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸エチル（３．７４ｇ，１７．０６ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（３．７９ｇ，３７．４５ｍｍｏｌ，０．９１ｅｑｕｉｖ）を添加した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。次いで、この反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、３×６０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、５．６ｇの２−［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン，化合物１３．３をオフホワイトの固体として得た。
【０３１３】
化合物１３．４の合成。化合物１３．３（４．６ｇ，１７．８１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の蒸留ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン（３．１４ｇ，２１．２７ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）およびＫ２ＣＯ３（４．９ｇ，３５．２０ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）を添加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌し、そして水でクエンチし、３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、４．５ｇ（６８％）の化合物１３．４を黄色固体として得た。
【０３１４】
化合物１３．５の合成。化合物１３．４（４．５ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（３．１ｇ，６１．２６ｍｍｏｌ，５．００ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応物を油浴内６５℃で１．５時間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、３．１ｇ（粗製）の所望の化合物１３．５を黄色油状物として得た。
【０３１５】
化合物１３．６の合成。化合物１３．５（４．０ｇ，１６．７１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０／２０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ベンジル（５．６９ｇ，３３．３５ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）を滴下により０℃で添加し、その後、水酸化ナトリウム（１．３２ｇ，３３．００ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応物を０℃で４時間撹拌した。完了したら、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４．０ｇ（６４％）の化合物１３．６を無色油状物として得た。
【０３１６】
化合物１３．７の合成。化合物１３．６（４．０ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（０．４ｇ，０．１０ｅｑｕｉｖ）を減圧下で添加した。Ｈ２（ｇ）を導入し、そして得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、２．６ｇ（粗製）の化合物１３．７を黄色油状物として得た。
【０３１７】
化合物Ｉ−１３の合成。１０ｍＬの密封チューブ内の、化合物７．８（１２２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、化合物１３．７（１６９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）およびトリエチルアミン（１６２．６ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波内１２０℃で１時間加熱した。完了したら、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇ（４８％）の４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７２（ｄ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  １Ｈ），    ４．２９−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），    ３．５７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），    ２．２２−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５９−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３１８】
実施例１４。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）アミノ）−キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−１４の合成
【化３８】
2017513954.tif 000047
【０３１９】
化合物１４．２の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［（１ｒ，４ｒ）−４−［２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル］シクロヘキシル］カルバミン酸ベンジル，化合物１４．１（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、メタノール（５ｍＬ）および炭素担持パラジウム（３０ｍｇ）を入れた。このフラスコに、水素ガスを導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、そして溶媒を減圧下で除去して、６７ｍｇ（８９％）の化合物１４．２を白色固体として得た。
【０３２０】
化合物Ｉ−１４の合成。１０ｍＬのバイアルに、化合物７．８（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ），化合物１４．２（６７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，０．５７ｅｑｕｉｖ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。反応物を、マイクロ波内１２０℃で１時間照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４１．３ｍｇ（２１％）の４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）アミノ）−キナゾリン−６−カルボニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：    ３７７［Ｍ＋Ｈ＋］；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７５    （１Ｈ，  ｓ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｄ），            ７．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４６  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８１−２．５２      （５Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１５−１．８９  （６Ｈ，  ｍ），  １．７８−１．４５  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３２１】
実施例１５。６−エチル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−１５の合成
【化３９】
2017513954.tif 000048
【０３２２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｉ−２（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）およびＫ３ＰＯ４（１６９．８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，４．８０ｅｑｕｉｖ）の、ジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中の懸濁物を室温で入れた。次いで、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）およびエチルボロン酸（３０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして得られた混合物を窒素で３回脱気し、そして油浴内８５℃で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣを使用して精製して、１０ｍｇの所望の６−エチル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−１５を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），    ７．６６  （ｄｄ，  ２Ｈ）  ，  ４．３０−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０３２３】
実施例１６。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−１６の合成
【化４０】
2017513954.tif 000049
【０３２４】
化合物１６．１の合成。化合物１０．２（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）および１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（９６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．０１ｅｑｕｉｖ）の２−ブタノール（５ｍＬ）中の溶液を窒素下１００℃で一晩撹拌した。完了したら、反応物を１０ｍＬの水で希釈し、そして沈殿物を濾過により集め、そして減圧下オーブン内で乾燥させて、１２２ｍｇ（９３％）の化合物１６．１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ５５６  ａｎｄ  ５５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
化合物Ｉ−１６の合成。１０ｍＬに、化合物１６．１（１２２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３１ｍｇ，１．２０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．０ｍｇ，０．０２ｅｑｕｉｖ）および蒸留ＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。懸濁物を窒素で３回脱気し、そしてマイクロ波内１２０℃で７．５時間照射した。得られた溶液を６０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２９．４ｍｇ（２７％）の４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−キナゾリン−６−カルボニトリルを明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ５０３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．８２−８．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑｕｉｎｔｅｔ，  １Ｈ），  ４．２８−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ４．０２−３．７８    （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ３．６８−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３２６】
実施例１７。化合物１−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）キナゾリン−６−イル）エタン−１，２−ジオール，Ｉ−１７の合成
【化４１】
2017513954.tif 000050
【０３２７】
化合物１７．１の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｉ−４（６００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４７０ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）、（ホスホペルオキシ）カリウム；ジカリウム（９７１ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）およびＰｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（５６ｍｇ，０．０５ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液を油浴内８５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、４００ｍｇ（７７％）の化合物１７．１を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
化合物Ｉ−１７の合成。化合物１７．１（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のｔｅｒｔ−ブタノール：水（５／５ｍＬ）中の溶液に、ＡＤ−ｍｉｘ−β（３００ｍｇ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣを使用して、２４．６ｍｇ（２２％）の１−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）キナゾリン−６−イル）エタン−１，２−ジオール，Ｉ−１７を白色固体として精製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３７４    ［Ｍ＋Ｈ＋］。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ），  ７．９８−７．９４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １．８  Ｈｚ），  ７．８８−７．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ５．４１−５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６６−２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４−２．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），１．７６−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３２９】
実施例１８。４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−エチルキナゾリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）モルホリン，Ｉ−１８の合成
【化４２】
2017513954.tif 000051
【０３３０】
１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物１７．１（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。水素ガスを導入した。反応物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、３３．２ｍｇ（３３％）の４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（６−エチルキナゾリン−４−イル）オキシ）シクロヘキシル）モルホリン，Ｉ−１８を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４２    （Ｍ＋Ｈ＋）  ａｎｄ  ３８３  （Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．４２−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９−２．５１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４３−２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），１．５２−１．３３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）。
【０３３１】
実施例１９。（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）キナゾリン−６−イル）メタノール，Ｉ−１９の合成
【化４３】
2017513954.tif 000052
【０３３２】
化合物１９．１の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｉ−１７（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）および過要素酸ナトリウム（３４２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）のメタノール／水（１０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応物を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮して、１５０ｍｇ（粗製）の化合物１９．１を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
化合物Ｉ−１９の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物１９．１（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液およびボランナトリウム（２５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）を入れた。反応物を室温で２時間撹拌し、そしてその後、水の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物（１８０ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、６８．１ｍｇ（４５％）の（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）キナゾリン−６−イル）メタノール，Ｉ−１９を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４４    （Ｍ＋Ｈ＋）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ），  ７．９３−８．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４２−５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．５５  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０３３４】
実施例２０。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６−ビニルキナゾリン−４−アミン，Ｉ−２０の合成
【化４４】
2017513954.tif 000053
【０３３５】
化合物Ｉ−２（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁物、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５３３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑｕｉｖ）を油浴内８５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、２６．８ｍｇ（１５％）のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６−ビニルキナゾリン−４−アミン，Ｉ−２０を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３９    ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ），  ７．７１−７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．０６−６．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ），  ５．４６−５．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），  ４．４７−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３１−３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），１．８１−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３３６】
実施例２１。１−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−エタン−１，２−ジオール，Ｉ−２１の合成
【化４５】
2017513954.tif 000054
【０３３７】
化合物Ｉ−２１を、化合物Ｉ−２０から、実施例１７に記載される手順と同じ手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３７３    ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ），  ７．７１−７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ４．３５−４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８８−．３００  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２３−２．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３３８】
実施例２２。２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−２２の合成
【化４６】
2017513954.tif 000055
【０３３９】
化合物２２．２の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物２１．１（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、メタノール（５ｍＬ）および炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）を入れた。得られた溶液をＨ２ガス雰囲気下室温で１時間撹拌した。その固体を濾別した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、７０ｍｇ（８７％）の化合物２２．２をオフホワイトの油状物として得た。
【０３４０】
化合物２２．３の合成。５ｍＬのバイアルに、化合物１０．２（１３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、化合物２２．２（７０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．６６ｅｑｕｉｖ）、イソプロパノール；（３ｍＬ）および塩化水素／ジオキサン（０．２ｍＬ）を入れた。最終反応混合物を、マイクロ波内１４５℃で２時間照射した。得られた溶液を３０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせた。得られた混合物を３×３０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３２ｍｇ（７７％）の化合物１０．２を白色固体として得た。
【０３４１】
化合物Ｉ−２２の合成。８ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物２２．３（１３２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３６ｍｇ，１．２０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑｕｉｖ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。この最終反応混合物を、マイクロ波内１２０℃で１時間照射した。得られた溶液を３０ｍＬのＥＡで希釈し、そして３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして得られた混合物を３×３０ｍＬのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８．７ｍｇ（１６％）の２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）−アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−２２を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：    δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３２−４．１１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．０２−３．８９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８１−３．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８０−２．６２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５１−１．０５  （５Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．３５  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３４２】
実施例２３。（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）メタノール，Ｉ−２３の合成
【化４７】
2017513954.tif 000056
【０３４３】
化合物Ｉ−２３を、化合物Ｉ−２１から、実施例１９に記載される手順と同じ手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ），  ７．６９−７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２９−３．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２７−２．２４  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  １．７４−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３４４】
実施例２４。２−（（１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−２４の合成
【化４８】
2017513954.tif 000057
【０３４５】
化合物Ｉ−２４を、化合物１０．２から、実施例２２に記載される手順と同じ手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ５０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７５−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．６４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４０−２．０２  （５Ｈ，ｍ），  １．５１  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３４６】
実施例２５。２−（（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−２５の合成
【化４９】
2017513954.tif 000058
【０３４７】
化合物２５．２の合成。化合物２５．２を、化合物２５．１から、実施例２２に記載される手順を使用して調製した。
【０３４８】
化合物Ｉ−２５の合成。化合物Ｉ−２５を、化合物１０．２および化合物２５．２から、実施例２２に記載される手順と同じ手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ５３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．７９−７．６５  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｍ），  ４．１９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．８３−３．７５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ２．９６−２．５０  （５Ｈ，  ｍ），  ２．４７−２．０９  （６Ｈ，  ｓ），  １．５３  （４Ｈ，ｍ）。
【０３４９】
実施例２６。６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−２６の合成
【化５０】
2017513954.tif 000059
【化５１】
2017513954.tif 000060
【０３５０】
化合物２６．２の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物２６．１（７ｇ，３７．７１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、酢酸イミノホルムアミド（１９．６ｇ，１８８．２７ｍｍｏｌ，５．００ｅｑｕｉｖ）、およびホルムアミド（７０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を２００ｍＬの水で希釈した。その固体を濾過により集め、そしてオーブン内で乾燥させて、６．６ｇ（９７％）の化合物２６．２を褐色固体として得た。
【０３５１】
化合物２６．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物２６．２（５００ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．０２９ｇ，６．９０ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして５０ｍＬの氷／水で希釈した。その固体を濾過により集めた。そしてオーブン内で乾燥させて、４７８ｍｇ（８７％）の化合物２６．３を得た。
【０３５２】
化合物Ｉ−２６の合成。２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物２６．３（４７０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、化合物１．２（７２８ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（９５４ｍｇ，９．４３ｍｍｏｌ，４．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。この最終反応混合物を、マイクロ波で１２０℃で１時間照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして３×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１０２．８ｍｇ（１３％）の６−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−２６を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６  （１Ｈ，  ｓ），  ３．７１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１９−２．０１  （４Ｈ，  ｍ），  １．５８−１．３８  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３５３】
実施例２７。化合物Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）−６−クロロキナゾリン−４−アミン，Ｉ−２７の合成
【化５２】
2017513954.tif 000061
【０３５４】
１０ｍＬのバイアルに、化合物２６．３（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）、化合物１４．２（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，４．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。反応混合物を、マイクロ波内１２０℃で１時間照射した。得られた溶液を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１８．６ｍｇ（２７％）のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）−６−クロロキナゾリン−４−アミン，化合物Ｉ−２７を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：    ３８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ    （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３２  （１Ｈ，ｍ），  ７．７８−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４４  （４Ｈ，  ｓ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．６８−２．４１  （５Ｈ，  ｍ），  ２．２５−１．８８  （８Ｈ，  ｍ），  １．６２−１．４４  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３５５】
実施例２８。２−（（１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−２８の合成
【化５３】
2017513954.tif 000062
【０３５６】
化合物Ｉ−２８を、化合物１０．２から、実施例２２に記載される手順と同じ手順を使用して合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ５１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７８−７．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４８−２．０４  （７Ｈ，  ｍ），  １．９５（４Ｈ，  ｍ），  １．８１−１．６７  （２Ｈ，  ｍ），  １．５８−１．３８  （４Ｈ，ｍ）。
【０３５７】
実施例Ｉ−２９。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キナゾリン−１−アミン，Ｉ−２９の合成
【化５４】
2017513954.tif 000063
【０３５８】
化合物２９．２の合成。５００ｍＬの丸底フラスコに、化合物２９．１（７ｇ，５２．５６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、および酢酸（２８０ｍＬ）を入れた。その後、Ｂｒ２（２１ｍＬ）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その固体を、クロロホルムの添加により沈殿させ、濾過により集め、そしてクロロホルムで洗浄した。これにより、２０．５ｇ（粗製）の化合物２９．２を黄色固体として得た。
【０３５９】
化合物２９．３の合成。５００ｍＬの丸底フラスコに、化合物２９．２（２０．７ｇ，７１．１４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、酢酸（１０４ｍＬ）および塩化水素（８３ｍＬ）を入れた。その後、ＳｎＣｌ２（１８．４ｇ，９７．０４ｍｍｏｌ，１．３５ｅｑｕｉｖ）を少しずつ添加した。得られた溶液を油浴内９５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この溶液のｐＨ値を、飽和水酸化ナトリウム溶液で８．０に調整した。得られた溶液を２×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、そして５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を除去した。その粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、７．５ｇ（５０％）の化合物２９．３を得た。
【０３６０】
化合物２９．４の合成。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、化合物２９．３（４．２８ｇ，２０．１８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑｕｉｖ）およびＢｏｃ２Ｏ（１０．９５ｇ，５０．１７ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液を油浴内４０℃で一晩撹拌した。完了したら、反応物を５０ｍＬの水で希釈し、そして得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、８ｇ（粗製）の化合物２９．４をオフホワイトの固体として得た。
【０３６１】
化合物２９．５の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、化合物２９．４（３ｇ，７．２８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）およびＴＨＦ（９０ｍＬ）を入れた。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（３．７ｍＬ，１．２０ｅｑｕｉｖ）を撹拌しながら滴下により、−７８℃で添加した。得られた溶液を、液体窒素浴内−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応を、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（ｓａｔ．，ａｑ．）の添加によりクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を２×５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして有機溶媒を減圧中で除去して、２．７ｇ（粗製）の化合物２９．５をオフホワイトの固体として得た。
【０３６２】
化合物２９．６の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物２９．５（２．７ｇ，８．１０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。その後、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ，４０．８７ｍｍｏｌ，５．００ｅｑｕｉｖ）を撹拌しながら滴下により０℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２．６ｇ（粗製）の５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸を黄色固体として得た。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、メタノール（５０ｍＬ）を入れた。その後、塩化チオニル（１２ｇ，１０．００ｅｑｕｉｖ）を撹拌しながら滴下により０〜５℃で添加した。これに５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（１．８ｇ，１０．１６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応物を油浴内７５℃で一晩撹拌した。完了したら、溶媒を減圧中で除去し、そして粗製油状物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この溶液のｐＨ値を、重炭酸ナトリウム溶液を用いて８に調整した。その酢酸エチル層を分離した。その水層を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、１．５ｇ（７７％）の化合物２９．６を得た。
【０３６３】
化合物２９．７の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物２９．６（１．５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、酢酸イミノホルムアミド（４．０８ｇ，３９．２３ｍｍｏｌ，５．００ｅｑｕｉｖ）、およびホルムアミド（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴内１２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物を３０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９２０ｍｇ（６３％）の化合物２９．７を白色固体として得た。
【０３６４】
化合物２９．８の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物２９．７（２５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（５００ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）およびＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴内１１０℃で１時間撹拌した。完了したら、溶媒を減圧下で除去した。得られた溶液を３０ｍＬの水で希釈し、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。これにより、４００ｍｇ（粗製）の化合物２９．８を明黄色固体として得た。この粗製の固体を次の工程に直接使用した。
【０３６５】
化合物Ｉ−２９の合成。１０ｍＬのマイクロ波チューブに、化合物２９．８（４００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、化合物１．２（６０４ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（５９４ｍｇ，５．８７ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。この最終反応混合物を、マイクロ波で１２０℃で２時間照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー、および分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２２．３ｍｇ（３％）のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キナゾリン−１−アミン，Ｉ−２９を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ３５３．１；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５０（ｄ，  １Ｈ），  ４．１１（ｓ，  １Ｈ），  ３．７４−３．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９−３．５５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．５５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７−２．２４（ｍ，  ５Ｈ），  ２．０８−２．０４（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．４８（ｍ，  ４Ｈ）。
【０３６６】
実施例３０。３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）プロパ−２−イン−１−オール，Ｉ−３０の合成
【化５５】
2017513954.tif 000064
【０３６７】
５ｍＬの密封チューブに、化合物Ｉ−２（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、プロパ−２−イン−１−オール（２１０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ，２．９３ｅｑｕｉｖ）およびＣｕＩ（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑｕｉｖ）、Ｅｔ３Ｎ（６００ｍｇ，５．９３ｍｍｏｌ，４．６４ｅｑｕｉｖ）およびテトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（１５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた混合物を窒素で３回、手早く脱気し、そしてマイクロ波下１００℃で３時間撹拌した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１８９ｍｇ（４０％）の３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）プロパ−２−イン−１−オール，Ｉ−３０を固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：    ３６７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例３１。４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キナゾリン−１−イル）オキシ）シクロヘキシル）モルホリン，Ｉ−３１の合成
【化５６】
2017513954.tif 000065
【０３６９】
化合物４．１（１０２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）を、５ｍＬの蒸留ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ，０．５ｍＬ，１．５０ｅｑｕｉｖ）で、窒素下０℃で処理した。３０分間撹拌した後に、化合物２９．８（１３４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）の添加によりクエンチし、３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、７５．５ｍｇ（３３％）の４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（８，９−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｆ］キナゾリン−１−イル）オキシ）シクロヘキシル）モルホリン，Ｉ−３１を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：    ３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８０  （ｄ，  １Ｈ），    ７．７７−７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３７−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），    ３．４９−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１−２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），    ２．１３−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．２９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３７０】
実施例３２。６−（メトキシメチル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−３２の合成
【化５７】
2017513954.tif 000066
【０３７１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の化合物Ｉ−２（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ｐおよびメトキシルメチルトリフルオロホウ酸カリウム（７７．９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。次いで、Ｐｄ（ｐｄｄｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして得られた混合物を窒素で３回脱気し、そして８５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を３０ｍＬの水で希釈し、そして３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８．２ｍｇ（９％）の６−（メトキシメチル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−３２を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３５７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６−４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３７２】
実施例３３。６−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−キナゾリン−４−アミン，Ｉ−３３の合成
【化５８】
2017513954.tif 000067
【０３７３】
化合物３３．１の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物２３．１（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のオキソラン（５０ｍＬ）中の溶液、クロロ（メトキシメチル）−トリフェニル−５−ホスファン（３５０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，６．００ｅｑｕｉｖ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１５０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水で希釈した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、３５ｍｇ（５４％）の化合物３３．１を白色固体として得た。
【０３７４】
化合物Ｉ−３３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物３３．１（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液、および二酸化白金（ｄｉｏｘｏｐｌａｔｉｎｕｍ）（２５．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液をＨ２ガス床の下で室温で３時間撹拌した。この反応が完了したら、固体を濾別し、そして有機溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６．９ｍｇ（２０％）の６−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−キナゾリン−４−アミン，Ｉ−３３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３７１．２  ［Ｍ＋Ｈ］−；  １Ｈ  ＮＭＲ    （３００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：    δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），    ７．８２  （ｄ，１Ｈ）  ，  ７．６７  （ｄ  ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２２（ｓ，１Ｈ）；  ３．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．３１（ｄ，１Ｈ）；  １．８０−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３７５】
実施例３４。２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−キナゾリン−６−イル）アセトニトリル，Ｉ−３４の合成
【化５９】
2017513954.tif 000068
【０３７６】
化合物３４．２の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ヒドロキシキナゾリン−６−イル）アセトニトリル，化合物３４．１（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（粗製）の化合物３４．２を橙色固体として得た。
【０３７７】
化合物Ｉ−３４の合成。５ｍＬのバイアルに、化合物３４．２（１００ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）、化合物１．２（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２００ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，４．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。反応混合物を、マイクロ波内１２０℃で１時間照射した。得られた溶液を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして３×３０ｍＬのブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２７．９ｍｇ（１６％）の２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトニトリル，Ｉ−３４を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：    ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４８  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８５−７．７５（２Ｈ，  ｍ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９５−３．８１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２８−３．０１  （５Ｈ，  ｍ），  ２．３１  （４Ｈ，  ｍ），  １．８１−１．５３  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３７８】
実施例３５。６−エチニル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−３５の合成
【化６０】
2017513954.tif 000069
【０３７９】
化合物３５．１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｉ−２（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、エチニルトリメチルシラン（１００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）、Ｅｔ３Ｎ（１００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた懸濁物を６５℃で一晩撹拌した。完了したら、反応物を３０ｍＬのブラインで希釈し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、そして３×３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２７３．６ｍｇ（粗製）の化合物３５．１を褐色固体として得た。
【０３８０】
化合物Ｉ−３５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物３５．１（２４３．６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＴＢＡＦ（１９０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）を入れた。反応物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応物を３０ｍＬのブラインで希釈し、そして有機溶媒を減圧下で除去した。得られた水溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、そして３×３０ｍＬのブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、３３．７ｍｇ（１７％）の６−エチニル−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−３５を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３６  Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．８２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７８−３．６８  （５Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４１−２．０６  （５Ｈ，  ｍ），  １．６７−１．４１  （４Ｈ，  ｍ）。
【０３８１】
実施例３６。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−６−クロロ−キナゾリン−４−アミン，Ｉ−３６の合成
【化６１】
2017513954.tif 000070
【０３８２】
化合物Ｉ−３６を、化合物２６．３および化合物７．６から、実施例２６に記載される手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．７７  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  １．６８−１．４２  （８Ｈ，  ｍ），  ０．３４  （４Ｈ，  ｓ）。
【０３８３】
実施例３７。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−３７の合成
【化６２】
2017513954.tif 000071
【０３８４】
化合物Ｉ−３７を、化合物７．８および化合物４３．２から、実施例２６に記載される手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．５５  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０２（１Ｈ，ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ２．６８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．０６  （４Ｈ，  ｍ），  １．６１−１．４４  （８Ｈ，  ｍ），  ０．９７  （６Ｈ，  ｍ）。
【０３８５】
実施例３８。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−６−ビニル−キナゾリン−４−アミン，Ｉ−３８の合成
【化６３】
2017513954.tif 000072
【０３８６】
化合物３８．１の合成。３０ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物２．２（６００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、化合物７．６（７７０ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）およびＤＩＥＡ（９５５ｍｇ，７．３９ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）の無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液を入れた。懸濁物をマイクロ波で１２０℃で１時間照射した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、４５０ｍｇ（４４％）の化合物３８．１を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４１６  ａｎｄ  ４１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
化合物Ｉ−３８の合成。化合物Ｉ−３８を、化合物３８．１から、実施例１７に記載される手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６３    ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．７，  １１．１  Ｈｚ），  ５．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ），  ５．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），  ４．３１−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  ２．６９−２．５８  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．３０−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  １．７２−１．５３  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０３８８】
実施例３９。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−６−エチル−キナゾリン−４−アミン，Ｉ−３９の合成
【化６４】
2017513954.tif 000073
【０３８９】
化合物Ｉ−３９を、化合物Ｉ−３８から、実施例１８に記載される手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６５    ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ２．７４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６２−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．７０−１．４５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３６−１．３１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）  ，  ０．３２  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０３９０】
実施例４０。２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）エタノール，Ｉ−４０の合成
【化６５】
2017513954.tif 000074
【０３９１】
化合物４０．２の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物４０．１（２ｇ，１２．７７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液、トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ，１３．９９ｍｍｏｌ，１．１０ｅｑｕｉｖ）を入れた。反応物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、２ｇ（３７％）の化合物４０．２を白色固体として得た。
【０３９２】
化合物４０．３の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物２３．１（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のオキソラン（２０ｍＬ）中の溶液を入れた。次いで、化合物４０．２（３５０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，２．８０ｅｑｕｉｖ）および（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カリウム（１５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ，４．６０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応物を３０ｍＬの水で希釈し、そして得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮し、これにより、５０ｍｇの化合物４０．３を明黄色固体として得た。
【０３９３】
化合物Ｉ−４０の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物４０．３（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液を入れた。炭素担持パラジウム（４ｍｇ）および水素ガスを導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．６ｍｇ（２９％）の２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）エタノール，Ｉ−４０を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：３５７．１  ［Ｍ＋Ｈ］−  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，２Ｈ）  ，  ４．１３（ｔ，  １Ｈ）；  ３．８２（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．３１（ｓ，  １Ｈ）；  ２．１６−２．０４  （ｄｄ，  ４Ｈ），  １．５６−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３９４】
実施例４１。（Ｅ）−３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オール，Ｉ−４１の合成
【化６６】
2017513954.tif 000075
【化６７】
2017513954.tif 000076
【０３９５】
化合物４１．１の合成。化合物Ｉ−２（７００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）およびプロパ−２−エン酸エチル（１．７９ｇ，１７．８８ｍｍｏｌ，９．９９ｅｑｕｉｖ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、トリス−（ｏ−トリル）ホスフィン（２１８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，０．４０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，０．２０ｅｑｕｉｖ）およびＥｔ３Ｎ（５４４ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ，３．０１ｅｑｕｉｖ）を添加した。混合物を窒素で３回脱気し、そしてこの反応物を８５℃で一晩撹拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７６０ｍｇの化合物４１．１を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
化合物Ｉ−４１の合成。化合物４１．１（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の蒸留ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を窒素下で−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，３．６６ｍＬ，３．０ｅｑｕｉｖ）を、撹拌しながらシリンジを介して滴下により添加した。得られた溶液を−７８℃で１．５時間撹拌し、そして−４０℃で５０ｍＬの水／ＴＨＦの添加によりクエンチした。その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３１０ｍｇの（Ｅ）−３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−アミノ）キナゾリン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オール，Ｉ−４１を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  ４Ｈ），  ２．４２−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６５−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３９７】
実施例４２。（Ｚ）−３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）プロパ−２−エン−１−オール，Ｉ−４２の合成
【化６８】
2017513954.tif 000077
【０３９８】
化合物Ｉ−４２の合成。化合物Ｉ−３０（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の、８ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（０．８２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）を窒素下０℃で添加した。この温度で２時間撹拌した後に、この反応をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、４０ｍｇのＩ−４２とＩ−４１との混合物（比＝約４：１）を得た。混合物を、キラル分取ＨＰＬＣを使用して分離して、純粋な化合物である３ｍｇのＩ−４２を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６９    ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５−６．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  ６．０２−５．９４  （ｍ，  Ｈ），  ４．４１−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７２  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  ２．４９−２．００  （ｍ，  ５Ｈ）  ，  １．６１−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３９９】
実施例４３。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−６−ビニル−キナゾリン−４−アミン，Ｉ−４３の合成
【化６９】
2017513954.tif 000078
【０４００】
化合物４３．２の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物４３．１（４００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液およびパラジウム炭素（９０ｍｇ）を入れた。水素ガスを導入し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。その固体を濾別し、そして溶媒を減圧下で除去して、２００ｍｇ（８２％）の化合物４３．２を得た。
【０４０１】
化合物４３．３の合成。２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物２．２（４５９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，１．８０ｅｑｕｉｖ）、化合物４３．２（２２０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＤＩＥＡ（３１０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を入れた。この最終反応混合物を、マイクロ波内１２０℃で４０分間照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、３００ｍｇ（６９％）の化合物４３．３を黄色固体として得た。
【０４０２】
化合物Ｉ−４３の合成。２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物４３．３（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、トリブチル（エテニル）スタンナン（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１１ｅｑｕｉｖ）を入れた。この最終反応混合物を、マイクロ波内１５０℃で１時間照射した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２７．２ｍｇ（３１％）のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−６−ビニル−キナゾリン−４−アミン，Ｉ−４３を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］−；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，１Ｈ），  ６．９０−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  ８Ｈ）；  ０．９６  （ｓ，６Ｈ）。
【０４０３】
実施例４４。３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）アミノ）−キナゾリン−６−イル）プロパ−２−イン−１−オール，Ｉ−４４の合成
【化７０】
2017513954.tif 000079
【０４０４】
化合物Ｉ−４５を、化合物３８．１から、実施例３０に記載される手順と類似の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９−７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．８  Ｈｚ），  ７．６５−７．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０−２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５−１．２５  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０４０５】
実施例４５。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−６−エチルキナゾリン−４−アミン，Ｉ−４５の合成
【化７１】
2017513954.tif 000080
【０４０６】
化合物Ｉ−４５を、化合物Ｉ−４３から、実施例１８に記載されるプロトコルと類似のプロトコルを使用して調製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９１    ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０−４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ）  ，  １．５８−１．４６  （ｍ，  ８Ｈ）  ，  １．３６−１．３１  （ｔ，  ４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）  ，  ０．９７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４０７】
実施例４６。３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）プロパン−１−オール，Ｉ−４６の合成
【化７２】
2017513954.tif 000081
【０４０８】
化合物Ｉ−４６を、化合物Ｉ−４１から、実施例１８に記載される手順と類似の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６−７．５４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２５−４．０８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７２  （４Ｈ，  ｔ），  ３．５７  （２Ｈ，  ｔ），  ２．８４  （２Ｈ，  ｔ），  ２．７０  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．５０−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２２−２．０３  （４Ｈ，  ｍ），  １．８９  （４Ｈ，  ｑｕｉｎｔｅｔ），  １．６０−１．４０  （４Ｈ，  ｍ）。
【０４０９】
実施例４７。４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キノリン−６−カルボニトリル，Ｉ−４７の合成
【化７３】
2017513954.tif 000082
【０４１０】
化合物４７．２の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物４７．１（２０ｇ，１３８．７７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、およびＣＨ（ＯＥｔ）３（１００ｍＬ）を入れた。反応物を１００℃で１．５時間撹拌した。完了したら、溶媒を減圧下で除去して、３０ｇ（粗製）の化合物４７．２を白色固体として得た。この粗製生成物を次の工程に直接使用した。
【０４１１】
化合物４７．３の合成。５００ｍＬの丸底フラスコに、４−アミノベンゾニトリル（８．２６ｇ，６９．９２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を入れた。その後、化合物４７．２（２８ｇ，１３９．８７ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応が完了したら、生じた固体を濾別し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、１５．５ｇ（８１％）の化合物４７．３を明黄色固体として得た。
【０４１２】
化合物４７．４の合成。２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物４７．３（５ｇ，１８．３７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、およびフェノキシベンゼン（５０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を２２０℃で４０分間撹拌した。反応物を周囲温度まで放冷し、そして石油エーテル（１００ｍＬ）を添加した。その固体を濾過により集め、そして石油エーテル／ジクロロメタン混合物（１：１，３×３０ｍＬ）で洗浄して、２．８ｇ（９０％）の化合物４７．４を褐色固体として得た。
【０４１３】
化合物４７．５の合成。１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物４７．４（１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（４．４７ｇ，２９．１５ｍｍｏｌ，５．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。反応物を油浴内９０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、溶媒を減圧下で除去した。この溶液のｐＨ値を、飽和炭酸ナトリウム溶液で８に調整した。得られた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、５５０ｍｇ（５０％）の化合物４７．５を白色固体として得た。
【０４１４】
化合物Ｉ−４７の合成。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した、２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物４７．５（５００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、化合物１．２（１．３６ｇ，７．３８ｍｍｏｌ，２．００ｅｑｕｉｖ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０．２０ｅｑｕｉｖ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（７６４ｍｇ，７．９６ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）、トルエン（５０ｍＬ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１３８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液を９５℃で一晩撹拌した。完了したら、溶媒を減圧中で除去した。その粗製物質を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５．９ｍｇ（１％）の４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−アミノ）キノリン−６−カルボニトリル，Ｉ−４７を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３３７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７９−８．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４６−８．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７１−６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４１５】
実施例４８。化合物４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−アミノ）キノリン−６−カルボニトリル，Ｉ−４８の合成。
【化７４】
2017513954.tif 000083
【０４１６】
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、化合物４７．５（７５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、化合物７．６（８３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（１３７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）、およびＤＩＥＡ（５１８ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ，１０．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。バイアルを、マイクロ波内２００℃で２時間照射した。その固体を濾過により集めた。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、２１．７ｍｇ（１５％）の４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−アミノ）キノリン−６−カルボニトリル，Ｉ−４８をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５−８．４４  （ｄ，  １Ｈ），    ７．９０−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０−６．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７２−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），    ２．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５−１．５１  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．３４  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０４１７】
実施例４９。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−６−ビニルキノリン−４−アミン，Ｉ−４９の合成
【化７５】
2017513954.tif 000084
【０４１８】
化合物４９．１の合成。化合物Ｉ−４８（１３５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を、窒素下で−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，０．９２ｍＬ，２．５０ｅｑｕｉｖ）をこの温度で滴下により添加した。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで２０ｍＬの水でクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１４０ｍｇ（粗製）の化合物４９．１を明黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６４  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１９】
化合物Ｉ−４９の合成。５０ｍＬの３つ口丸底に、Ｎ２のブラケット下で、５ｍＬの蒸留ＴＨＦ中の（ブロモメチル）トリフェニル−［５］−ホスファン（５５１ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，４．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。ｔＢｕＯＫ（１７２ｍｇ，４．００ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。化合物４９．１（１４０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の溶液を滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、この反応物を３０ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、４ｍｇのＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−６−ビニルキノリン−４−アミン，Ｉ−４９を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．００−６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０２−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．１８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０４−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５６−０．５２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４２０】
実施例５０。３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）プロパンアミド，Ｉ−５０の合成
【化７６】
2017513954.tif 000085
【０４２１】
化合物Ｉ−５０の合成。パージして窒素下で維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−５４（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（４４ｍｇ）を入れた。この反応物を、水素雰囲気下２５℃で１２時間撹拌した。この反応が完了したら、固体を濾別した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、１３０ｍｇ（５９％）のＩ−５０を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：  ３８４．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｍ  ，４Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４２２】
実施例５１。３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）プロパンニトリル，Ｉ−５１の合成
【化７７】
2017513954.tif 000086
【０４２３】
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＩ−５０（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、およびＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１８６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。この反応物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、６０ｍｇ（６３％）のＩ−５１を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ    （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （  ｓ，  １  Ｈ），  ７．８１  （ｄ，１Ｈ），  ７．７９  （ｄ，１Ｈ），  ７．６２  （ｄ，１Ｈ），  ４．１４  （ｍ，１Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．３２  （ｍ，４Ｈ），  ２．９１−３．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４  （ｍ，１Ｈ），  １．８９−２．０５  （ｍ，４Ｈ），  １．３３−１．４５  （ｍ，４Ｈ）。
【０４２４】
実施例５２。２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトニトリル，Ｉ−５２の合成
【化７８】
2017513954.tif 000087
【０４２５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物３４．２（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）、化合物７．６、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（８０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。この反応物を油浴内８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液を３×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５．３ｍｇ（５％）のＩ−５２を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：    ３７６  ［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：    δ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０〜８．２０  （ｄ，  １Ｈ），７．７１〜７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５〜４．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３１〜３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１０〜２．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３  〜１．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．３６  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０４２６】
実施例５３。２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトニトリル，Ｉ−５３の合成
【化７９】
2017513954.tif 000088
【０４２７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３４．２（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、（１ｒ，４ｒ）−１−Ｎ，１−Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン二塩酸塩（５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）、およびＫ３ＰＯ４（８０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，３．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。この反応物を油浴内８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この溶液を３×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１４．２ｍｇ（１６％）のＩ−５３を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ；  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：    δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），８．００−８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．１５  （ｔ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．２７  （ｔ，  ７Ｈ），  ２．００−２．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８６−１．９０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．２７−１．５１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４２８】
実施例５４。（Ｅ）−３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アクリルアミド，Ｉ−５４の合成
【化８０】
2017513954.tif 000089
【０４２９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−２（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、プロパ−２−エナミド（３６２ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑｕｉｖ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．２０ｅｑｕｉｖ）、Ｅｔ３Ｎ（５１５ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ，１０．００ｅｑｕｉｖ）、およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）を入れた。この反応物を油浴内９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、７０ｍｇ（３６％）のＩ−５４を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８２．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４３−８．５１  （２Ｈ，  ｄ），  ７．８９−７．９９  （２Ｈ，  ｄｄ），  ７．４８−７．７５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ６．６７−６．７２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．０６−４．１５  （１Ｈ，  ｍ），    ３．５６−３．５７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４９  （４Ｈ，  ｓ），  ２．２０−２．２４  （１Ｈ，  ｔ），  ２．０２−２．０６  （２Ｈ，  ｄ），  １．２２−１．４９  （４Ｈ，  ｍ）。
【０４３０】
実施例５５。（Ｅ）−３−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アクリル酸，Ｉ−５５の合成
【化８１】
2017513954.tif 000090
【０４３１】
化合物５５．１の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、Ｉ−２（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン酸エチル（８８２ｍｇ，８．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（３１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴内９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を２０℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９０ｍｇ（９０％）の５５．１を黄色固体として得た。
【０４３２】
化合物Ｉ−５５の合成。５０ｍＬの丸底フラスコに、５５．１（１９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中）（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を入れた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。その水層を集め、そして５ＮのＨＣｌでｐＨを５に調整した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、１００ｍｇ（５６％）のＩ−５５を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  ８．１３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８２−７．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４５−７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２９−７．３３  （１Ｈ，  ｄ），  ６．４５−６．４９  （１Ｈ，  ｄ），  ３．７１−３．７５  （５Ｈ，  ｍ），  ２．６９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３７−２．３９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０３  （４Ｈ，  ｍ），  １．３１−１．４２  （４Ｈ，  ｍ）。
【０４３３】
実施例５６。６−ブロモ−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−２，４−ジアミン，Ｉ−５６の合成
【化８２】
2017513954.tif 000091
【０４３４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１０．２（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ブタン−１−オール（１０ｍＬ）、および３−メチル−１，２−チアゾール−５−アミン塩酸塩（１４２ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，２．０１ｅｑｕｉｖ）を入れた。この反応物を油浴内１１０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでＨ２Ｏで希釈した。この溶液のｐＨを、炭酸ナトリウムで１０に調整した。得られた溶液を３×１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてその有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、１４．５ｍｇ（６％）のＩ−５６を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ５０５．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．８６−１１．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ８．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ８．０１−８．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７３−７．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４−７．４６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５２−６．６４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１６−４．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５９  （４Ｈ，  ｓ），  ２．４９３−２．５１０（４Ｈ，  ｍ），  ２．２６−２．２７  （４Ｈ，  ｍ），  １．９７−２．０９  （４Ｈ，  ｍ），  １．２８−１．４４  （４Ｈ，  ｍ）。
【０４３５】
実施例５７。（Ｅ）−２−メチル−４−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−イル）ブタ−３−エン−２−オール，Ｉ−５７の合成
【化８３】
2017513954.tif 000092
【０４３６】
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素下で、５５．１（２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、ＭｅＭｇＢｒ（１ｍｏｌ／Ｌ）（３０ｍＬ，６．００ｅｑｕｉｖ）およびＴＨＦ（１４ｍＬ）を入れた。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、この反応を、１ｍＬのＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇ（２６％）のＩ−５７を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：    ３９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ８．２８−８．３８  （２Ｈ，  ｄ），  ７．８１−７．８７  （２Ｈ，  ｔ），  ７．５６−７．５８  （１Ｈ，  ｄ），  ６．５９−６．６０  （２Ｈ，  ｄ），  ４．７８５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．５６  （４Ｈ，  ｓ），  ２．４８−２．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ２．０２−２．０６  （２Ｈ，  ｄ），  １．８８−１．９２  （２Ｈ，  ｄ），  １．３６−１．４６  （４Ｈ，  ｍ），  １．３０  （６Ｈ，  ｓ）。
【０４３７】
実施例５８。２−（４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）−アミノ）キナゾリン−６−イル）アセトニトリル，Ｉ−５８の合成
【化８４】
2017513954.tif 000093
【０４３８】
５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、１４．２（９０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、化合物３４．２（８１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．５０ｅｑｕｉｖ）、およびＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）を入れた。この反応物を８５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４５ｍｇ（２９％）の化合物Ｉ−５８を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：    ３９２．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ８．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ８．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９７−８．００  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６５−７．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （４Ｈ，  ｓ），  ４．１４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２７−２．５０  （５Ｈ，  ｍ），  １．９７−２．０１  （２Ｈ，  ｄ），  １．７３−１．７９  （６Ｈ，  ｍ），  １．２９−１．４９  （４Ｈ，  ｍ）。
【０４３９】
実施例５９。Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−５９の合成
【化８５】
2017513954.tif 000094
【０４４０】
５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、５９．１（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．２０ｅｑｕｉｖ）、Ｉ−２（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑｕｉｖ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０８．６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．５０ｅｑｕｉｖ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れた。この反応物を還流させながら２日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇ（１６％）の化合物Ｉ−５９を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３７９．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．０２−１３．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．４６  （１Ｈ  ｓ），  ８．３５−８．３８  （１Ｈ，  ｄ），  ８．０７  （２Ｈ，  ｓ），  ７．９９−８．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７６−７．７９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４５−７．５１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２７−７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１３−４．１６  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３２  （４Ｈ，  ｓ），  ２．４９  （４Ｈ，  ｓ），  ２．２２−２．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．０３  （２Ｈ，  ｄ），  １．８９−１．９３  （２Ｈ，  ｄ），  １．３２−１．５１  （４Ｈ  ｍ）。
【０４４１】
実施例６０。６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノシクロヘキシル）キナゾリン−４−アミン，Ｉ−６０の合成
【化８６】
2017513954.tif 000095
【０４４２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、窒素下で、Ｉ−２（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（９０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，２．８０ｅｑｕｉｖ）、ＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンメシレート（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．１８ｅｑｕｉｖ）、Ｋ３ＰＯ４（１３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，２．４０ｅｑｕｉｖ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を入れた。この反応物を１６時間加熱還流させた。その固体を濾過し、そしてその粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、８５ｍｇ（８５％）の化合物Ｉ−６０を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ３９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：    ８．４４−８．４４  （１Ｈ，  ｄ），  ８．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ８．００  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９３−７．９６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．７８−７．８０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６２−７．６４  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１３−４．１７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．５６−３．５８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．４９−２．５０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０６−２．０９  （２Ｈ，  ｄ），  １．９０−１．９３  （２Ｈ，  ｄ），  １．３１−１．５０  （４Ｈ，  ｍ）。
【０４４３】
実施例６１。２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−４−（（（１ｒ，４ｒ）−４−モルホリノ−シクロヘキシル）アミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル，Ｉ−６１の合成
【化８７】
2017513954.tif 000096
【０４４４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｉ−５６（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．２０ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴内１４０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応を、水の添加によりクエンチし、そして生じた固体を濾過により集めた。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６．１ｍｇ（１４％）の化合物Ｉ−６１をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳ，  ｍ／ｚ）：  ４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；    １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２９−１１．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７−４．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４８  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４４５】
実施例６２：ＩＲＡＫ−４アッセイ
【表１Ａ】
2017513954.tif 000097
【０４４６】
１ｘキナーゼベースバッファーを５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５および０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５から調製した。ストップバッファーを１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、０．２％  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ＃３および５０ｍＭ  ＥＤＴＡから調製した。
【０４４７】
試験化合物を、１００％  ＤＭＳＯにより、反応中の最終的な所望の最高阻害剤濃度の５０ｘまで希釈した。この化合物希釈物１００μｌを、９６ウェルプレートのウェルに移した。例えば、ＩＣ５０決定における所望の最高阻害剤濃度が１００μＭである場合、このステップにおいて５０００μＭの化合物ＤＭＳＯ溶液を調製する。
【０４４８】
６０μｌの１００％  ＤＭＳＯのうち３０μｌを次のウェルに移し、合計１０の濃度について以下同様にすることによって、試験化合物を段階希釈した。同じ９６ウェルプレート内での化合物なしのコントロールおよび酵素なしのコントロールのために、１００μｌの１００％  ＤＭＳＯを２つの空のウェルに追加した。
【０４４９】
新しい９６ウェルプレートに中間プレートと印をつけた。５μｌの化合物段階希釈物を起点プレートからこの中間プレートの対応するウェルに移した。４５μｌの１ｘキナーゼベースバッファー（ＫＢバッファー）を中間プレートの各ウェルに添加した。この中間プレートを、振盪器上に１０分間置いた。
【０４５０】
各ウェルの５μｌを９６ウェル中間プレートから、３８４ウェルプレートに二連で移した。例えば、９６ウェルプレートのＡ１を、３８４ウェルプレートのＡ１とＡ２に移す。９６ウェルプレートのＡ２を、３８４ウェルプレートのＡ３とＡ４に移す、等である。
【０４５１】
１ｘキナーゼバッファー中のＩＲＡＫ４およびＤＴＴを添加した。２．５ｘ酵素ミックスは、８．８ｎＭ  ＩＲＡＫ４および５ｍＭ  ＤＴＴを含んだ。
【０４５２】
Ｐｅｐｔｉｄｅ  ８、ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２およびＭｎＣｌ２を１ｘキナーゼベースバッファー中に添加した。２．５ｘペプチドミックスは、３．７５μＭ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ８、９２．５μＭ  ＡＴＰ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含んだ。
【０４５３】
アッセイプレートは既に、１０％  ＤＭＳＯ中に５μｌの化合物を含んだ。酵素なしのコントロールウェルを除き、３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに１０μｌの２．５ｘ酵素溶液を添加した。反応中のＩＲＡＫ４の最終濃度は、３．５ｎＭであった。アッセイプレートの酵素なしコントロールウェルに１０μｌの１ｘキナーゼベースバッファーを添加した。室温で１０分間インキュベートした。
【０４５４】
３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに１０μｌの２．５ｘペプチド溶液を添加した。Ｐｅｐｔｉｄｅ  ８およびＡＴＰの最終濃度は、それぞれ、１．５μＭおよび３７μＭであった。２８℃にて４０分間インキュベートした。２５μｌのストップバッファーを添加した反応を終了させた。Ｃａｌｉｐｅｒ上でデータを収集した。
【０４５５】
Ｃａｌｉｐｅｒプログラムから変換％のデータをコピーした。変換％の値をパーセント阻害の値に変換した。パーセント阻害＝（ｍａｘ−変換％）／（ｍａｘ−ｍｉｎ）×１００、ここで、「ｍａｘ」は、ＤＭＳＯコントロールの変換％を意味し、「ｍｉｎ」は酵素なしコントロールの変換％を意味する。
【０４５６】
表２は、ＩＲＡＫ−４活性阻害アッセイにおける選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表１における化合物番号に対応する。「Ａ」として指定される活性を持つ化合物は、５μＭ以下のＩＣ５０を提供した；「Ｂ」として指定される活性を持つ化合物は、５−２０μＭのＩＣ５０を提供した；「Ｃ」として指定される活性を持つ化合物は、２０−５０μＭのＩＣ５０を提供した；そして、「Ｄ」として指定される活性を持つ化合物は、５０μＭ以上のＩＣ５０を提供した。「ＮＡ」は、「アッセイしていない」を表す。
【表２】
2017513954.tif 000098
【０４５７】
実施例６３：サイトカイン産生アッセイ
【０４５８】
提供された化合物をまた、ＬＰＳ（リポ多糖類）またはＲ８４８（ＴＬＲ−７アゴニスト）誘導サイトカイン（ＴＮＦαおよびＩＬ８）産生アッセイにおいて、ＴＨＰ−１細胞、ヒト白血球（ｈＷＢＣ）、およびヒト全血においてアッセイした。ＴＨＰ−１細胞におけるこのアッセイについての例示的なプロトコールは以下のとおりであった。
【０４５９】
ＡＴＣＣ由来のＴＨＰ−１細胞（ＴＩＢ−２０２）を、１０％胎仔ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１００９９１４１，ロット番号８１７２８８２）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号１５１４０−１２２）および５０ｕＭ  ２−メルカプトエタノール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号２１９８５０２３）を含有するＲＰＭＩ  Ｍｅｄｉｕｍ  １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号Ａ１０４９１−０１）中で培養した。ＬＰＳ−ＥＫウルトラピュア（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，カタログ番号ｔｌｒｌ−ｐｅｋｌｐｓ）を用いてＩＬ８およびＴＮＦαの産生を誘導し、これを、製造業者の指示書に従い、ＩＬ８  ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＩＬ８ＰＥＢ）およびＴＮＦα  ＨＴＲＦキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＴＮＦＰＥＢ）によって細胞培養上清中で検出した。細胞を、９６ウェルアッセイプレート内で、各ウェル１００，０００細胞で培養し、最終０．３％  ＤＭＳＯ中に希釈した化合物を、３００ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳでの刺激前に１時間、細胞と共にプレインキュベートした。細胞上清中のサイトカイン産生を、５時間の時点でＴＮＦαおよびＩＬ８の産生について、そして、１６時間にわたって、ＩＬ８の産生および細胞生存性の評価について測定した。
【０４６０】
表３は、ＴＮＦαおよびＩＬ８産生アッセイにおける選択された本発明の化合物の活性を示す。化合物番号は、表１における化合物番号に対応する。「Ａ」として指定される活性を持つ化合物は、０．５μＭ以下のＩＣ５０を提供した；「Ｂ」として指定される活性を持つ化合物は、０．５〜５．０μＭのＩＣ５０を提供した；「Ｃ」として指定される活性を持つ化合物は、５．０μＭより高いＩＣ５０を提供した。「ＮＡ」は、「アッセイしていない」を表す。
【表３】
2017513954.tif 000099
【０４６１】
実施例６４：ｈＷＢＣまたはヒト全血におけるインビトロＬＰＳ／Ｒ８４８／ＣｐＧ誘導サイトカイン産生アッセイ
【０４６２】
本発明の化合物をまた、インビトロサイトカイン産生アッセイにおいて研究した。例示的なプロトコルは、以下のとおりである。
【０４６３】
ヒト全血およびｈＷＢＣアッセイ：ヒト全血を、全血と無血清ＲＰＭＩ培地とを１：１の比で合わせることにより、希釈した。１８０ｕｌ／ウェルの希釈した全血／ウェルを、９６ウェルプレートに添加した。ＷＢＣアッセイについては、１００，０００個の細胞／ウェルを、９６ウェルプレートに、１００ｕｌ／ウェルの体積で播種した。化合物マスタープレートを作製するために、９ｕｌの３０ｍＭ化合物溶液を、割り当てられた列のウェルに添加し、次いでＤＭＳＯ中４倍希釈での系列希釈を行った。すなわち、９ｕＬの１００％  ＤＭＳＯを、残りのウェルのそれぞれに添加し、そして３ｕＬの化合物溶液を、１段階高濃度の溶液から取り、そしてこのＤＭＳＯとよく混合した。中間の化合物希釈プレートを、化合物マスタープレートからの４ｕＬの化合物溶液を、１９６ｕＬの無血清ＲＰＭＩ培地と混合することによって、作製した。ｈＷＢＣまたはヒト全血を、２０ｕＬ／ウェルの化合物およびコントロール溶液を中間の化合物プレートから細胞プレートに添加することによって、０．５時間処理した。次いで、８０ｕＬ／ウェルまたは２０ｕＬ／ウェルの刺激物質を、それぞれヒト全血またはｈＷＢＣに添加した。細胞を以下のようにして、２０時間刺激した：全血およびｈＷＢＣ中でのＴＮＦα誘導については、１ｕｇ／ｍＬのＬＰＳまたは１ｕＭのＲ８４８を用いて、全血中でのＩＦＮα産生については、０．２ｕＭのＲ８４８、そしてｈＷＢＣ中で産生するＩＦＮαについては、０．５ｕＭのＣｐＧ。刺激の終了時に、プレートを密封フィルムで密封し、そして３０００ｒｐｍで４℃で５分間遠心分離した。次いで、その上清を集め、そしてサイトカインレベルを、ＴＮＦα用ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，＃ＤＹ２１０）およびＩＦＮα用ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，＃４１１００−２）を用いて、製造業者の指示に従って測定した。インビトロ全血およびｈＷＢＣサイトカイン産生アッセイからのデータを、表４および表５に示す。
【０４６４】
「Ａ」として指定される活性を持つ化合物は、０．２５μＭ以下のＩＣ５０を提供した；「Ｂ」として指定される活性を持つ化合物は、０．２５〜１．０μＭのＩＣ５０を提供した；「Ｃ」として指定される活性を持つ化合物は、１．０〜１０μＭのＩＣ５０を提供した；「Ｄ」として指定される活性を持つ化合物は、１０μＭより高いＩＣ５０を提供した。
【表４】
2017513954.tif 000100
【表５】
2017513954.tif 000101
【０４６５】
実施例６５：インビボでのＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生の阻害
【０４６６】
選択された化合物を、雌性Ｌｅｗｉｓラットにおいてインビボで、ＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生について、ＬＰＳのＩＶ投与の２時間前にＰＯ投与し、その後、ＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を使用する血清中で産生されたＴＮＦαの測定のために、１時間後に採血することによって、試験した。表６は、ＭＥＤ（最小有効用量）についての結果を、経口投与されたｍｇ／ｋｇ数で示す。「Ａ」として指定される活性を持つ化合物は、５．０ｍｇ／ｋｇ未満のＭＥＤを提供した；「Ｂ」として指定される活性を持つ化合物は、５．０〜２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤを提供した；「Ｃ」として指定される活性を持つ化合物は、２０〜５０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤを提供した；「Ｄ」として指定される活性を持つ化合物は、５０ｍｇ／ｋｇより高いＭＥＤを提供した。
【表６】
2017513954.tif 000102
【０４６７】
本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
【国際調査報告】
2017513954.tif 000112
2017513954.tif 000113