(57)【要約】  本発明は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性を阻害し、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する疾患の治療に有用である式（Ｉ）の化合物を提供する。
2017513880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2017513880.tif 000306
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）ピリジル［前記ピリジルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、および
（ｖｉｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される］。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、およびメチルから選択され、
Ｅが、ＣＲＥであり、ＲＥが、Ｈであり、
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙが、
−  チアゾリル、
−  チアジアゾリル、
−  イソチアゾリル、
−  ピラゾリル、
−  ピリジル、
−  トリアゾリル、
−  イミダゾリル、
−  オキサジアゾリル、
−  イソオキサゾリル、
−  オキサゾリル、
−  ピロリル、
−  チエニル、および
−  フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが、
−  オキサゾール−５−イル、
−  チアゾール−５−イル、
−  チアゾール−４−イル、
−  イソチアゾール−５−イル、
−  ピラゾール−４−イル、
−  ピラゾール−１−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １，２，３−トリアゾール−４−イル、
−  １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
−  イソオキサゾール−５−イル、
−  イソオキサゾール−４−イル、および
−  ピロール−３−イル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、
請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｙが、
【化２−１】
2017513880.tif 000307
【化２−２】
2017513880.tif 000308
【化２−３】
2017513880.tif 000309
【化２−４】
2017513880.tif 000310
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換である）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびオキソから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、ヒドロキシから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、
【化３−１】
2017513880.tif 000311
【化３−２】
2017513880.tif 000312
【化３−３】
2017513880.tif 000313
から選択され、
またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化４】
2017513880.tif 000314
から選択される環を形成している、
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化５】
2017513880.tif 000315
（式中、Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、
【化６】
2017513880.tif 000316
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、
【化７】
2017513880.tif 000317
からなる群から選択され、
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化８】
2017513880.tif 000318
からなる群から選択されるＣ３〜７ヘテロシクリルを形成している）
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式（Ｉｂ）
【化９】
2017513880.tif 000319
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細には、メチルであり、
Ｙは、
【化１０】
2017513880.tif 000320
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
【化１１】
2017513880.tif 000321
からなる群から選択される）
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩と、第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬。
【請求項１１】
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬の製造における、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項１４】
ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム選択的阻害薬である新規なアミノピリジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物および医薬品、ならびにＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する疾患および障害、特に、喘息におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イノシトール環の３’−ＯＨのリン酸化を触媒するファミリーの酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）は、代謝、生存、運動性、および細胞活性化を始めとする広範な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす（Vanhaesebroeck, B. et al., Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535）。こうした脂質キナーゼは、それらの構造およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ基質特異性に従って、Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの３つの主要なクラスに分けられる（Wymann, M. et al.; Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1436, 127）。最も広く理解されているクラスＩファミリーは、サブクラスＩＡおよびＩＢにさらに細分される。クラスＩＡ  ＰＩ３−キナーゼは、１つの８５ｋＤａの調節／アダプタータンパク質と、チロシンキナーゼ系において活性化される３つの１１０ｋＤａの触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）とからなるのに対し、クラスＩＢは、Ｇタンパク質共役受容体によって活性化される単一のｐ１１０γアイソフォーム（ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム）からなる。クラスＩＩ  ＰＩ３−キナーゼの３つのメンバー（Ｃ２α、Ｃ２β、およびＣ２γ）、およびクラスＩＩＩ  ＰＩ３キナーゼの単一のメンバー（Ｖｐｓ３４）は、それほど理解されていない。加えて、４種のＰＩ４−キナーゼ、ならびにＤＮＡ−ＰＫ、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、およびＡＴＲを始めとするいくつかのＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ（ＰＩＫＫまたはクラスＩＶと呼ばれる）も存在し、これらはすべて、似通った触媒ドメインを有する（Abraham R.T. et al.; DNA repair 2004, 3(8-9), 883）。
【０００３】
白血球活性化、白血球走化性、および肥満細胞分解などの過程におけるＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの重要な役割が示され、その結果、自己免疫性および炎症性障害の治療について、このターゲットへの関心が生まれた（Ghigo et al., Bioessays, 2010, 32, p185-196、Reif et al., J. Immunol., 2004, 173, p2236-2240、Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, p441-451、Rommel et al, Nature Rev. Immunology, 2007, 7, p191、Cushing et al J. Med. Chem., 2012, 55, p8559、Bergamini et al, Nature Chem. Biol., 2012, 8, p576）。詳細には、数多くの刊行物が、喘息の治療について、ＰＩ３キナーゼγアイソフォーム阻害薬の潜在的な有用性を提唱している（たとえば、Thomas et al, Immunology, 2008, 126, p413、Jiang et al, J. Pharm. Exp. Ther., 2012, 342, p305、Takeda et al, Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 152 (suppl 1), p90-95）。ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの阻害を、潜在的な治療上の価値を有するとして、がん（Beagle and Fruman, Cancer Cell, 2011, 19, p693、Schmid et al, Cancer Cell, 2011, 19, p715、Xie et al, Biochem.  Pharm., 2013, 85, p1454、Subramaniam et al, Cancer Cell, 2012, 21, p459）、糖尿病（Kobayashi et al, Proc.Nat. Acad.Sci, 2011, 108, p5753、Azzi et al, Diabetes, 2012, 61, p1509）、心血管疾患（Fougerat et al, Clin. Sci., 2009, 116, p791、Fougerat et al, Circulation, 2008, 117, p1310、Chang et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2007, 104, p8077、Fougerat et al, Br. J. Pharm., 2012, 166, p1643）、肥満（Becattini et al, Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 108, pE854）、アルツハイマー病（Passos et al, Brain, Behaviour and Immunity, 2010, 24, 493）、および膵炎（Lupia et al, Am. J. Path, 2004, 165, p2003）などの他の数多くの適応症と関連付けている報告も存在する。薬物ターゲットとしてのＰＩ３−キナーゼアイソフォームの最近の総説は、Blajecka et al, Current Drug Targets, 2011, 12, p1056-1081に示されている。
【０００４】
国際公開第２００９／１１５５１７号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジンおよびピリジン誘導体を記載している。
【０００５】
国際公開第２００９／０１３３４８号パンフレット（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピリミジン誘導体を記載している。
【０００６】
国際公開第２００３／０９３２９７号パンフレット（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）は、タンパク質キナーゼモジュレーターおよびこのようなモジュレーターの使用方法を記載している。
【０００７】
Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム阻害薬を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの強力な選択的阻害薬が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１０】
【化１】
2017513880.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）ピリジル［前記ピリジルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、および
（ｖｉｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される］
に関する。
【００１１】
他の態様では、本発明は、第１の態様の化合物を含む医薬組成物および組合せ、ならびにＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する障害または疾患の治療における第１の態様のこのような化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の実施形態１では、式（Ｉ）の化合物
【００１３】
【化２】
2017513880.tif 000004
［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）ピリジル［前記ピリジルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、および
（ｖｉｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１４】
本発明の実施形態１．１では、式（Ｉ）の化合物
【００１５】
【化３】
2017513880.tif 000005
［式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合した−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）ピリジル［前記ピリジルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１６】
定義
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである場合がある。
【００１７】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルを意味する。Ｃ６やＣ３など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００１８】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基を指し、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書で定義するとおりである。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキソキシなどが挙げられる。アルキルに関して特定の構造を指定しない限り、プロポキシ、ブトキシなどの用語は、適切な数の炭素原子を有するすべての直鎖および分枝鎖形態を含み、たとえば、プロポキシは、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含む。
【００１９】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４ハロアルコキシ」とは、Ｃ１〜４アルキルが、本明細書で定義するとおりであり、１つまたは複数のハロゲン基で置換されている、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基、たとえば、−Ｏ−ＣＦ３を指す。
【００２０】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４ハロアルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されている、直鎖または分枝アルキルを意味する。Ｃ６やＣ３など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを表し、たとえば、ハロゲンがフッ素である場合では、ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−を表す。
【００２１】
本明細書で使用する「Ｃ３〜７シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素環を指す。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正される。
【００２２】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。
【００２３】
本明細書で使用する「Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の水素がヒドロキシ基で置換されている直鎖または分枝アルキルを意味する。Ｃ６やＣ３など、異なる炭素原子数を指定する場合、定義は、それに応じて修正され、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水素がヒドロキシで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２４】
「Ｃ３〜７ヘテロシクリル環」とは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の３〜７員脂肪族環系を指す。このような環系の適切な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、チエニル、またはオキサゾリニルが挙げられる。
【００２５】
「５〜６員ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員芳香族環系を指す。この場合における５員ヘテロアリール環の例としては、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、またはピラゾリルが挙げられる。６員ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。
【００２６】
「オキソ」とは、＝Ｏを指す。
【００２７】
本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および同様の用語は、本明細書で別段指摘しない限り、または文脈上明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方をカバーすると解釈される。
【００２８】
本明細書で使用する用語「治療」とは、対症的および予防的両方の治療、特に対症的治療を指す。
【００２９】
本発明の種々の実施形態を本明細書において述べる。各実施形態で明示する特色を、明示される他の特色と組み合わせて、さらなる実施形態を設けてもよいことは容認される。
【００３０】
本明細書で使用するとき、一実施形態が、「〜のいずれか１つに記載の」、たとえば、「実施形態１〜５のいずれか１つに記載の」という用語を使用して、他のいくつかの実施形態に言及するとき、前記実施形態は、１や２などの整数で示した実施形態だけでなく、１．１、１．２や２．１、２．２、２．３などの、小数成分を伴う数字で示した実施形態にも言及する。たとえば、「実施形態１〜４のいずれか１つに記載の」とは、実施形態１、１．１、２、２．１、３、３．１、４、４．１、４．２のいずれか１つ記載されることを意味する。例示される化合物に言及するときにも同じことが適用される。
【００３１】
本発明の実施形態２では、式（Ｉａ）の化合物
【００３２】
【化４】
2017513880.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびメチルから選択され、
Ｒ３は、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）ピリジル［前記ピリジルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、および
（ｖｉｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３３】
本発明の実施形態２．１では、
Ｅが、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル［前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル［１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）ピリジル［前記ピリジルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、前記ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｙが、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、
実施形態１または１．１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３４】
本発明の実施形態３では、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、およびメチルから選択され、
Ｅが、ＣＲＥであり、ＲＥは、Ｈであり、
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル［前記Ｃ１〜４アルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ［前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、オキソ、ＣＮ、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立に選択される、１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｉｉ）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル［前記Ｃ３〜７シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル［前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている］、
（ｖｉｉ）Ｈ
から選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜７ヘテロシクリルを形成しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ３〜７シクロアルキルに、場合によりスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、オキソ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｙが、
−  チアゾリル、
−  チアジアゾリル、
−  イソチアゾリル、
−  ピラゾリル、
−  ピリジル、
−  ピリミジニル、
−  トリアゾリル、
−  イミダゾリル、
−  オキサジアゾリル、
−  イソオキサゾリル、
−  オキサゾリル、
−  ピロリル、
−  チエニル、および
−  フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、
実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３５】
本発明の実施形態３．１では、ＥはＣＲＥであり、ＲＥはＨである、実施形態１〜２のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００３６】
本発明の実施形態４では、
Ｒ１が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、およびメチルから選択され、
Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１つまたは複数の置換基、特に１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｘ）Ｈ
から選択され、
Ｙが、
−  チアゾリル、
−  チアジアゾリル、
−  イソチアゾリル、
−  ピラゾリル、
−  ピリジル、
−  トリアゾリル、
−  イミダゾリル、
−  オキサジアゾリル、
−  イソオキサゾリル、
−  オキサゾリル、
−  ピロリル、
−  チエニル、および
−  フラニル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−５〜６員ヘテロアリールから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、
実施形態１、２、または３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３７】
本発明の実施形態４．１では、Ｒ１が、メチルおよびＨ、特にメチルから選択される、実施形態１〜４のいずれかに記載の化合物または塩が提供される。
【００３８】
本発明の実施形態４．２では、Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、およびメチル、特にＨおよびフルオロ、より特段にはＨから選択される、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００３９】
本発明の実施形態５において、
Ｙが、
−  オキサゾール−２−イル、
−  オキサゾール−５−イル、
−  オキサゾール−４−イル、
−  チアゾール−５−イル、
−  チアゾール−２−イル、
−  チアゾール−４−イル、
−  １，３，４−チアジアゾール−２−イル、
−  イソチアゾール−５−イル、
−  ピラゾール−４−イル、
−  ピラゾール−３−イル、
−  ピラゾール−１−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  ピリド−３−イル、
−  ピリド−２−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １，２，３−トリアゾール−４−イル、
−  イミダゾール−１−イル、
−  １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
−  １，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
−  イソオキサゾール−５−イル、
−  イソオキサゾール−３−イル、
−  イソオキサゾール−４−イル、
−  ピロール−３−イル、
−  チエン−２−イル、
−  チエン−３−イル、および
−  フラン−３−イル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ０〜３アルキル）−フェニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ピリジルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、
実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４０】
本発明の実施形態５．１では、
Ｙが、
−  オキサゾール−５−イル、
−  チアゾール−５−イル、
−  チアゾール−２−イル、
−  チアゾール−４−イル、
−  イソチアゾール−５−イル、
−  ピラゾール−４−イル、
−  ピラゾール−１−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １，２，３−トリアゾール−４−イル、
−  １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
−  イソオキサゾール−５−イル、
−  イソオキサゾール−４−イル、および
−  ピロール−３−イル
からなる群から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ３〜７ヘテロシクリル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ’Ｒ’’、および−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’から独立に選択される１〜３つの置換基で置換されており、
Ｒ’およびＲ’’が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される、
実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４１】
本発明の実施形態６では、
Ｙが、
【００４２】
【化５−１】
2017513880.tif 000007
【００４３】
【化５−２】
2017513880.tif 000008
【００４４】
【化５−３】
2017513880.tif 000009
【００４５】
【化５−４】
2017513880.tif 000010
からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４６】
本発明の実施形態７では、
Ｙが、
【００４７】
【化６−１】
2017513880.tif 000011
【００４８】
【化６−２】
2017513880.tif 000012
からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４９】
本発明の実施形態８では、
Ｙが、
【００５０】
【化７】
2017513880.tif 000013
からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５１】
本発明の実施形態９では、
Ｙが、
【００５２】
【化８】
2017513880.tif 000014
からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５３】
本発明の実施形態９．１では、Ｙが、
−  チアゾリル、
−  ピラゾリル、
−  ピリジル、
−  トリアゾリル、
−  イミダゾリル、
−  オキサジアゾリル、
−  ピリミジニル、
−  イソオキサゾリル、
−  オキサゾリル、および
−  チエニル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシアルキル、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５４】
本発明の実施形態９．２では、Ｙが、
−  オキサゾール−２−イル、
−  チアゾール−５−イル、
−  ピラゾール−４−イル、
−  ピラゾール−５−イル、
−  ピラゾール−１−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  ピリド−３−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １，２，３−トリアゾール−４−イル、
−  イミダゾール−１−イル、
−  １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
−  オキサゾール−５−イル、
−  イソオキサゾール−５−イル、
−  ピリミジン−５−イル、
−  チエン−３−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５５】
本発明の実施形態９．３では、Ｙが、
−  オキサゾール−２−イル、
−  チアゾール−５−イル、
−  ピラゾール−４−イル、
−  ピラゾール−５−イル、
−  ピラゾール−１−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  ピリド−３−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １，２，３−トリアゾール−４−イル、
−  イミダゾール−１−イル、
−  １，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  オキサゾール−５−イル、
−  イソオキサゾール−５−イル、
−  ピリミジン−５−イル、
−  チエン−３−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２−、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、およびメトキシから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５６】
本発明の実施形態９．４では、Ｙが、
−  ５−メチル−オキサゾール−２−イル、
−  ５−モルホリン−４−イルメチル−チエン−３−イル、
−  ３−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、
−  ２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル、
−  ２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、
−  ２−メチルチアゾール−５−イル、
−  １，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  ３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  ３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、
−  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  １Ｈ−ピラゾール−１−イル、
−  ３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  ２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、
−  （２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
−  １Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  ３−メチルイソオキサゾール−５−イル、
−  ２−メチルピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル、
−  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  ３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  ２−メチル−オキサゾール−５−イル、
−  ピリミジン−５−イル、
−  ３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  ５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、
−  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、
−  ピリド−３−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  ２−メチル−ピリド−４−イル、
−  ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  ２−メチルチアゾール−４−イル、
−  ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、
−  １−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  ３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、
−  ３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、
−  １−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、
−  ４−メトキシピリジン−３−イル、
−  ピラゾール−３−イル、
−  ３−メチルイソオキサゾール−５−イル、および
−  １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル
から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５７】
本発明の実施形態９．５では、Ｙが、
−  オキサゾリル、
−  チアゾリル、
−  オキサジアゾリル、
−  イソオキサゾリル、
−  ピラゾリル、
−  ピリジル、および
−  トリアゾリル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５８】
本発明の実施形態９．６では、Ｙが、
−  オキサゾール−５−イル、
−  オキサゾール−２−イル、
−  チアゾール−５−イル、
−  イソオキサゾール−５−イル、
−  オキサジアゾール−５−イル、
−  ピラゾール−４−イル、
−  ピラゾール−５−イル、
−  ピラゾール−１−イル、
−  ピリド−４−イル、
−  ピリド−３−イル、
−  １，２，４−トリアゾール−１−イル、
−  １，２，３−トリアゾール−４−イル
から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立に選択される１または２つの置換基で置換されている、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００５９】
本発明の実施形態１０では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６０】
本発明の実施形態１０．１では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換である）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシルおよびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびオキソから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、ヒドロキシから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６１】
本発明の実施形態１１では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、オキソ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、オキソ、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６２】
本発明の実施形態１２では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６３】
本発明の実施形態１３では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６４】
本発明の実施形態１４では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、非置換であるか、またはヒドロキシルおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６５】
本発明の実施形態１５では、
Ｒ３が、
【００６６】
【化９−１】
2017513880.tif 000015
【００６７】
【化９−２】
2017513880.tif 000016
【００６８】
【化９−３】
2017513880.tif 000017
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００６９】
本発明の実施形態１６では、
Ｒ３が、
【００７０】
【化１０−１】
2017513880.tif 000018
【００７１】
【化１０−２】
2017513880.tif 000019
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００７２】
本発明の実施形態１７では、
Ｒ３が、
【００７３】
【化１１】
2017513880.tif 000020
から選択される、実施形態１〜９の１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００７４】
本発明の実施形態１８では、
Ｒ３が、
【００７５】
【化１２】
2017513880.tif 000021
から選択される、実施形態１〜９の１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００７６】
本発明の実施形態１９では、
Ｒ３が、
【００７７】
【化１３】
2017513880.tif 000022
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００７８】
本発明の実施形態２０では、
Ｒ３が、
【００７９】
【化１４】
2017513880.tif 000023
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００８０】
本発明の実施形態２１では、
Ｒ３が、
【００８１】
【化１５】
2017513880.tif 000024
から選択される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００８２】
本発明の実施形態２２では、
Ｒ３が、
【００８３】
【化１６】
2017513880.tif 000025
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００８４】
本発明の実施形態２２．１では、
Ｒ３がＨである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００８５】
本発明の実施形態２３では、
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【００８６】
【化１７】
2017513880.tif 000026
から選択される環を形成している、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００８７】
本発明の実施形態２３．１では、Ｒ３が、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル（前記Ｃ１〜４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、オキソ、および−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ（前記Ｃ１〜４アルコキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキル（１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記第２のＣ３〜６シクロアルキルは、ヒドロキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、および
（ｖ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）
から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、ＨおよびＣ１〜４アルキルから独立に選択され、
Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され、または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、このＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、
実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００８８】
本発明の実施形態２３．２では、Ｒ３が、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、オキソ、および−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００８９】
本発明の実施形態２３．３では、Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびオキソから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているプロピル、ブチル、およびペンチルから選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９０】
本発明の実施形態２３．４では、Ｒ３が、
３−ヒドロキシプロピル−；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル−；
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−；
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル−；
２，２−ジフルオロエチル−；
３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル；および
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９１】
本発明の実施形態２３．５では、Ｒ３が、
３−ヒドロキシプロピル−；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル−；
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；および
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル−
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９２】
本発明の実施形態２３．６では、Ｒ３が、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、−ＮＲ３ａＲ３ｂ、およびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ１〜４アルコキシであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９３】
本発明の実施形態２３．７では、Ｒ３が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびハロゲンから選択される１〜３つの置換基で置換されているプロポキシ、ブトキシ、およびペントキシから選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９４】
本発明の実施形態２３．８では、Ｒ３が２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ−である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９５】
本発明の実施形態２３．９では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９６】
本発明の実施形態２３．１０では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−シクロヘキシル、−（Ｃ０〜３アルキル）−シクロブチル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−シクロプロピルから選択され、前記シクロヘキシル、シクロブチル、およびシクロプロピルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびハロゲンから独立に選択される１または２つの置換基で置換されている、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９７】
本発明の実施形態２３．１１では、Ｒ３が、
３−ヒドロキシシクロブチル−；
４−ヒドロキシシクロヘキシル−；
３−ヒドロキシシクロブチル−メチル−；
１−ヒドロキシシクロブチル−メチル−；
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル；および
１−ヒドロキシシクロプロピル−メチル−
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９８】
本発明の実施形態２３．１２では、Ｒ３が、
３−ヒドロキシシクロブチル−、および
４−ヒドロキシシクロヘキシル−
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【００９９】
本発明の実施形態２３．１３では、Ｒ３が、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルにスピロ縮合している−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルまたは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１００】
本発明の実施形態２３．１４では、Ｒ３が、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１〜３つの置換基で置換されているスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、スピロ［３．４］オクタン−６−イル、スピロ［４．４］ノナン−２−イル、およびスピロ［３．４］ウンデカン−３−イルから選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１０１】
本発明の実施形態２３．１５では、Ｒ３が、６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１０２】
本発明の実施形態２３．１６では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、
または−（Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリルもしくは−（Ｏ−Ｃ０〜３アルキル）−Ｃ３〜６ヘテロシクリル（前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、ＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、１個の単一炭素原子によって、第２のＣ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルにスピロ縮合しており、前記Ｃ３〜６ヘテロシクリルまたはＣ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１０３】
本発明の実施形態２３．１７では、Ｒ３が、−（Ｃ０〜３アルキル）−テトラヒドロフラニル、−（Ｃ０〜３アルキル）−オキセタニル、−（Ｃ０〜３アルキル）−ピロリジニル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−テトラヒドロピラニルから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ヒドロキシアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１０４】
本発明の実施形態２３．１８では、Ｒ３が、
−  （１−エチルピロリジン−２−イル）メチル、
−  （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
−  （３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル、
−  （３−メチルオキセタン−３−イル）メチル、
−  （４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン）メチル、
−  （３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イル）メチル、および
−  （テトラヒドロフラン−３−イル）メチル
から選択される、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１０５】
本発明の実施形態２３．１９では、Ｒ４がＨまたはメチルである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１０６】
本発明の実施形態２３．２０では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ３〜６ヘテロシクリルを形成しており、このヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１０７】
本発明の実施形態２３．２１では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、ピペリジニル、またはアゼチジニルを形成しており、これらは、非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１０８】
本発明の実施形態２３．２２では、Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
−  ３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル、
−  ３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、または
−  １−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−イル
を形成している、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１０９】
本発明の実施形態２３．２３では、Ｒ３が、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、および−（Ｃ０〜３アルキル）−ＮＲ３ａＲ３ｂから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているピリジルである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１１０】
本発明の実施形態２３．２４では、Ｒ３が、非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびヒドロキシ、特にＣ１〜４アルキルから独立に選択される１〜３つの置換基で置換されているピリジルである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１１１】
本発明の特定の実施形態２４では、式（Ｉ）の化合物
【０１１２】
【化１８】
2017513880.tif 000027
（式中、
Ｅは、ＮおよびＣＲＥから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲＥは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、およびＣ３〜７シクロアルキルから独立に選択され、
Ｙは、
【０１１３】
【化１９】
2017513880.tif 000028
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ３は、
【０１１４】
【化２０】
2017513880.tif 000029
からなる群から選択され、
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０１１５】
【化２１】
2017513880.tif 000030
からなる群から選択されるＣ３〜７ヘテロシクリルを形成している）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１１６】
本発明のさらなる特定の実施形態２５では、式（Ｉｂ）の化合物
【０１１７】
【化２２】
2017513880.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、
【０１１８】
【化２３】
2017513880.tif 000032
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
【０１１９】
【化２４】
2017513880.tif 000033
からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２０】
本発明のさらなる特定の実施形態２６では、式（Ｉｂ）の化合物
【０１２１】
【化２５】
2017513880.tif 000034
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、
【０１２２】
【化２６】
2017513880.tif 000035
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
【０１２３】
【化２７】
2017513880.tif 000036
からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２４】
本発明の別の特定の実施形態２７では、式（Ｉｂ）の化合物
【０１２５】
【化２８】
2017513880.tif 000037
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、
【０１２６】
【化２９】
2017513880.tif 000038
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
【０１２７】
【化３０】
2017513880.tif 000039
からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１２８】
本発明の別の特定の実施形態２８では、式（Ｉｂ）の化合物
【０１２９】
【化３１】
2017513880.tif 000040
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、
【０１３０】
【化３２】
2017513880.tif 000041
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
【０１３１】
【化３３】
2017513880.tif 000042
からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１３２】
本発明の別の特定の実施形態２９では、式（Ｉｂ）の化合物
【０１３３】
【化３４】
2017513880.tif 000043
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキル、特にＣ１〜４アルキル、より詳細にはメチルであり、
Ｙは、
【０１３４】
【化３５】
2017513880.tif 000044
からなる群から選択され、
Ｒ３は、
【０１３５】
【化３６】
2017513880.tif 000045
からなる群から選択される）または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１３６】
本発明の実施形態３０では、
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−エチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−（２−メチル−５−（３−メチルモルホリノスルホニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−５−（２−メチル−５−（３−メチルモルホリノスルホニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−ネオペンチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド
５−（５−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン；
５−（５−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−５−（５−（３−（メトキシメチル）モルホリノスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−５−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロポキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；および
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
５−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド：トリフルオロ酢酸；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−メチルピロリジン−３−オール；
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（＋／−）ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４メチルベンゼンスルホンアミド；
ｒａｃ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（＋／−）−ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１３７】
本発明の実施形態３１では、
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−エチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−（２−メチル−５−（３−メチルモルホリノスルホニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−５−（２−メチル−５−（３−メチルモルホリノスルホニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−ネオペンチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド
５−（５−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン；
５−（５−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−５−（５−（３−（メトキシメチル）モルホリノスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−５−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロポキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；および
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１３８】
本発明の実施形態３２では、
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−エチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−（２−メチル−５−（３−メチルモルホリノスルホニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−５−（２−メチル−５−（３−メチルモルホリノスルホニル）フェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−ネオペンチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−（１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン；
５−（５−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
（Ｒ）−５−（５−（３−（メトキシメチル）モルホリノスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（５−（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−５−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロポキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（１−（３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；および
３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１３９】
本発明の実施形態３３では、
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｔｒａｎｓ  ３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ  ３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ  ３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ  ３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ  ３−（２−アミノ−２’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ  ３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−エチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ  ３−（６−アミノ−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ  ３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドのジアステレオマー；
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；および
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１４０】
本発明の実施形態３４では、
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−エチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（２−アミノ−５−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；および
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１４１】
本発明の実施形態３５では、
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−アミノ−２’−メチル−３，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；および
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１４２】
本発明の実施形態３５．１では、
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド；および
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１４３】
本発明の実施形態３５．２では、
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；および
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される実施形態１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１４４】
本発明の実施形態３６では、医療において使用するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物もしくは塩または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【０１４５】
本発明の実施形態３７では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患の治療において使用するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１４６】
本発明の実施形態３８では、炎症性、閉塞性、またはアレルギー性の状態の治療において使用するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１４７】
本発明の実施形態３９では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄の治療において使用するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１４８】
本発明の実施形態４０では、呼吸器疾患、特に、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息の治療において使用するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または塩が提供される。
【０１４９】
本発明の実施形態４１では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患を治療する医薬品の製造における、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１５０】
本発明の実施形態４２では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する医薬品の製造における、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１５１】
本発明の実施形態４３では、呼吸器疾患、特に、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療する医薬品の製造における、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１５２】
本発明の実施形態４４では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患を治療するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１５３】
本発明の実施形態４５では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１５４】
本発明の実施形態４６では、呼吸器疾患、詳細には、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療するための、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
【０１５５】
本発明の実施形態４７では、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム（ｐ１１０−γ）の活性化が媒介する障害または疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１５６】
本発明の実施形態４８では、呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、がんなどの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、糖尿病、卒中、肥満、および再狭窄を治療する方法であって、
それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１５７】
本発明の実施形態４９では、呼吸器疾患、特に、喘息、ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤ、慢性気管支炎、呼吸困難、または肺気腫、特に、喘息を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１５８】
本発明の実施形態５０では、治療有効量の実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される１種または複数の担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０１５９】
本発明の実施形態５１では、治療有効量の実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。
【０１６０】
本発明の実施形態５２では、第２の活性薬剤が、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬から選択される、実施形態５１に記載の組合せ医薬が提供される。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明による個々の化合物は、以下の実施例の部において列挙するものである。
【０１６２】
用語「本発明の化合物」とは、実施形態１〜３５のいずれか１つにおいて規定したとおりの化合物を指す。
【０１６３】
実施形態１〜３５で規定したとおりの化合物は、以下の一般合成経路によって合成することができ、一般合成経路の具体例を実施例の部において述べる。
【０１６４】
【化３７】
2017513880.tif 000046
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌなどのハロゲンである。
【０１６５】
スキーム１に示すとおりに式Ｉの化合物を生成する、化合物ＩＩとボロン酸またはボロン酸エステルＩＩＩの反応は、ＤＭＥ、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、またはトルエン／エタノールなどの、適切な溶媒または溶媒混合物中で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはそのジクロロメタン付加物などの適切なパラジウム触媒を使用して実施することができる。反応は通常、炭酸ナトリウム水溶液やリン酸カリウム水溶液などの塩基を要し、従来の加熱またはマイクロ波加熱を使用して、高温で実施することができる。
【０１６６】
式ＩＩの化合物は、市販品供給元から取得してもよいし、スキーム２ａ、２ｄ、３ａ、６、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、もしくは６ｅに記載のとおりに、または当技術分野で公知である他の方法によって調製してもよい。
【０１６７】
式ＩＩＩの化合物は、市販品供給元から取得してもよいし、または式ＩＶの臭化アリールを、従来の加熱またはマイクロ波加熱を使用して、高温においてビス（ピナコラト）ジボロン（スキーム１）などのホウ素供給源でホウ素化することにより調製してもよい。この反応は通常、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を触媒とし、ＤＭＥやジオキサンなどの適切な溶媒中で酢酸カリウムなどの適切な塩基を利用する。
【０１６８】
スキーム１の変形形態では、このＩＶのホウ素化によってＩＩＩを形成した後、ＩＩＩを単離せずに、「ワンポット」手順で、引き続き化合物ＩＩと結合させて、化合物Ｉを形成する。
【０１６９】
スキーム１のさらなる変形形態では、「ワンポット」手順は、ＩＩをホウ素化し、その後ＩＶと結合させることにより実施できる。
【０１７０】
式ＩＶの化合物は、市販品供給元から取得してもよいし、スキーム４に記載のとおりに、または当技術分野で公知である他の方法によって調製してもよい。
【０１７１】
【化３８】
2017513880.tif 000047
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
【０１７２】
Ｙが炭素−炭素結合によってピリジンに結合している場合では、式Ｉ’の化合物は、ＤＭＥやＭｅＣＮなどの適切な溶媒中にてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２やＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの適切なパラジウム触媒を使用して実施される、化合物Ｖとボロン酸またはエステルＶＩの反応によって、スキーム２に示すとおりに調製することができる。反応は通常、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基を要し、従来の加熱またはマイクロ波加熱を使用して高温で実施することができる。
【０１７３】
【化３９】
2017513880.tif 000048
式中、Ｙは、実施形態１のとおりに規定され、ＸおよびＸ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
【０１７４】
スキーム２ａに示すとおり、式ＶＩＩの化合物、たとえば、５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミンとボロン酸エステルまたはボロン酸ＶＩとの反応を介して、スキーム２と同じ一般法を使用して、Ｙが炭素−炭素結合によってピリジン環に結合している式ＩＩの化合物を調製することができる。
【０１７５】
【化４０】
2017513880.tif 000049
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、ＸおよびＸ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
【０１７６】
スキーム２ｂに示すとおり、式ＩＩＩの化合物と、ＸおよびＸ１がハロゲンである式ＶＩＩ’の化合物、たとえば３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミンとの反応を介して、スキーム２と同じ一般法を使用して、式Ｖの化合物を調製することができる。
【０１７７】
【化４１】
2017513880.tif 000050
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、ＸおよびＸ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
【０１７８】
スキーム２ｃに示すとおり、スキーム２と同じ一般法を使用して、式Ｖ’の化合物を調製することができ、次いで、これをハロゲン化することで式Ｖの化合物に変換することができる。通常、ハロゲン化は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤を用いて実施できるはずである。
【０１７９】
【化４２】
2017513880.tif 000051
式中、Ｙは、実施形態１のとおりに規定され、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
【０１８０】
スキーム２ｄに示すとおり、臭化ヘテロアリールＶＩ＊を２−アミノピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（市販品として入手可能または公知の方法によって調製したもの）と反応させてからハロゲン化することで、同じ一般法を使用して、Ｙが炭素−炭素結合によってピリジン環に結合している式ＩＩの化合物を調製することができる。
【０１８１】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩ’、およびＶＩＩ’’の化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法に従って調製することができる。
【０１８２】
【化４３】
2017513880.tif 000052
式中、Ｙは、実施形態１のとおりに規定され、ＸおよびＸ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
【０１８３】
式ＩＩの化合物は、カルボン酸ＸＩＸ（市販品供給元から入手または公知の方法によって調製したもの）の化合物ＶＩＩとの脱炭酸クロスカップリングによって調製することができる。カップリング用の試薬は、当技術分野で公知であり、高温のＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）などの適切な溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの適切なパラジウム触媒および塩基（炭酸銀などの銀の塩が優先的）が挙げられる。
【０１８４】
【化４４】
2017513880.tif 000053
式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定され、Ｙは、窒素−炭素結合によってピリジン環に結合している場合もあり、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲンである。
【０１８５】
式Ｉ’’の化合物は、化合物Ｖを、ＮＨ基を含有する適切なヘテロアリール、たとえば（場合により置換されている）１，２，４−トリアゾールやピラゾールと反応させることにより調製できる。この反応は通常、場合によってはＣｕＩおよびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンなどの適切な触媒系の存在下、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの適切な溶媒中にて炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、たとえばマイクロ波加熱を使用して１５０〜１８０℃などの高温で実施する。
【０１８６】
【化４５】
2017513880.tif 000054
式中、Ｙは、実施形態１のとおりに規定され、Ｙは、窒素−炭素結合によってピリジン環に結合しており、ＸおよびＸ１は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌなどのハロゲン原子である。
【０１８７】
式ＶＩＩの化合物、たとえば５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミンと、ＮＨ基を含有する適切なヘテロアリール、たとえば（場合により置換されている）１，２，４−トリアゾールやピラゾールとを反応させることで、スキーム３ａに示すとおりに、スキーム３と同じ方法を使用して、式ＩＩの化合物を調製することができる。
【０１８８】
【化４６】
2017513880.tif 000055
【０１８９】
ある特定の場合では、スキームＢに示すとおり、パラジウムを触媒とするＣ−Ｈ活性化プロトコールを使用して、アミノピリジンハロゲン化物と、ヘテロ環、たとえば（Ｙがオキサゾール−５−イルであるＩ’’’を得るための）オキサゾールとから、化合物（Ｉ’’’）を直接調製することもできる。典型的な条件は、ジメチルアセトアミドなどの溶媒中にて、１１０℃などの温度で加熱しながら、酢酸パラジウムを、炭酸カリウムなどの塩基およびピバル酸などの添加剤と共に、ジ（アダマンタ−１−イル）−ｎ−ブチルホスフィンなどの配位子を加えて使用するものである。
【０１９０】
【化４７】
2017513880.tif 000056
式中、Ｊは、
【０１９１】
【化４８】
2017513880.tif 000057
であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＥは、実施形態１のとおりに規定される。
【０１９２】
式（Ｉ＊）の化合物は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ピリジン、ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中にて、ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、ＶＩＩＩをアミンＩＸと反応させることにより調製できる。
【０１９３】
Ｊがブロモである場合では、同じ方法を使用して、式ＩＶの化合物を調製することができる。式ＩＸの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって調製することができる。
【０１９４】
式ＶＩＩＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または、Ｊはブロモまたは
【０１９５】
【化４９】
2017513880.tif 000058
であり、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＥは実施形態１のとおりに規定される、以下のスキーム５に従って、通常は、クロロホルムなどの適切な溶媒中にて、周囲温度で、または０℃などに冷却しながらクロロスルホン酸を使用する、式Ｘの化合物のクロロスルホン化によって調製することができる。
【０１９６】
【化５０】
2017513880.tif 000059
【０１９７】
【化５１】
2017513880.tif 000060
式中、Ｒは、実施形態１においてＹの規定で列挙したとおりの置換基の１つであり、ＸおよびＸ１は、独立に、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉなどのハロゲンである。
【０１９８】
式ＩＩ’の化合物（Ｙは、３位において置換されているイソオキサゾール−５−イルである式ＩＩの化合物）は、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩのアルキンと反応させることによる、スキーム６に示す経路に従って調製することができる。この変換のための典型的な条件は、周囲温度の窒素雰囲気中にて、ｔ−ＢｕＯＨと水などの適切な溶媒混合物中で、硫酸銅（ＩＩ）、アスコルビン酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムを使用するものである。
【０１９９】
式ＸおよびＸＩＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって調製することができる。式ＸＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって調製することができ、またはその場で調製される。たとえば、式ＸＩの化合物は、アルデヒドオキシムをハロゲン化して調製することができる。
【０２００】
式ＩＩ’の化合物は、スキーム６ａに示すとおり、アセチレン系オキシムの環化異性化反応によって生成することもできる。
【０２０１】
【化５２】
2017513880.tif 000061
式中、ＲおよびＸは、スキーム６で規定したとおりである。
【０２０２】
公知の方法によってヒドロキシルアミンを使用してオキシムを形成した後、ステップ４における環化は通常、酸（ＡｃＯＨ中のＨＣｌ水溶液など）を触媒とし、またはSynlett, 2010, No. 5, pp 0777-0781に記載のとおりの金触媒作用によって触媒される。
【０２０３】
化合物ＸＩＩＩから、たとえば、ＴＨＦ／水などの適切な溶媒混合物中にてヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、炭酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウムで処理することによって、化合物ＩＩ＊を形成することもできる。
【０２０４】
化合物ＸＩＩＩは、３−ヨード−５−ブロモピリジン−２−アミンなどのジハロアミノピリジンから、公知の方法、たとえば、プロパルギルアルコールＸＩＶとの園頭カップリングに続く、二酸化マンガンなどの酸化剤を使用した酸化を使用して形成できる。
【０２０５】
式ＸＩＶの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって調製することができる。
【０２０６】
【化５３】
2017513880.tif 000062
【０２０７】
【化５４】
2017513880.tif 000063
式中、ＲおよびＸは、スキーム６で規定したとおりである。
【０２０８】
式ＩＩ’’の化合物（Ｙは、３位において置換されている［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである式ＩＩの化合物）は、スキーム６ｂに示すとおり、アミドキシムＸＶと酸ＸＶＩを縮合させ、脱水することにより調製できる。縮合および脱水に適する試薬は、当技術分野で公知であり、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基存在下のＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエンなどの適切な溶媒中の１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵが挙げられる。スキーム６ｃに示す同類の反応では、通常はオキシ塩化リンを使用する、当技術分野で公知である条件を使用して、化合物ＸＶＩとＸＶＩＩを縮合させ、脱水することにより、式ＩＩ＊＊の化合物が調製される。同様に、通常はＴ３Ｐを使用して化合物ＸＶＩとＸＶＩＩを縮合させた後に、得られるＮ−アシルヒドラジドのローソン試薬での処理を使用すると、式ＩＩ＊＊＊の化合物を調製することができる。
【０２０９】
式ＸＶ、ＸＶＩ、およびＸＶＩＩの化合物は、市販品として入手可能であり、または公知の方法によって調製することができる。
【０２１０】
【化５５】
2017513880.tif 000064
式中、ＸおよびＲは、スキーム６で規定したとおりである。
【０２１１】
式ＩＩ’’’の化合物（Ｙは、１位または２位において場合により置換されている１，２，３−トリアゾール−４−イルである式ＩＩの化合物）は、スキーム６ｄに示すとおり、アルキンＸＩＩをトリメチルシリルアジドと反応させることにより調製される。この変換のための典型的な条件は、ｔ−ＢｕＯＨと水などの適切な溶媒混合物中にて、９０℃などの高温で、硫酸銅（ＩＩ）、アスコルビン酸ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムを使用するものである。公知の方法によってアルキル化すると（たとえば、ヨードメタン、ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、０℃）、式ＩＩ’’’の化合物が、Ｎ１およびＮ２においてアルキル化された生成物の分離可能な混合物として生じる。
【０２１２】
【化５６】
2017513880.tif 000065
式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉなどのハロゲンである。
【０２１３】
式ＩＩ＃の化合物は、化合物ＸＶＩから、公知の条件を使用してプロパルギルアミドを形成した後、たとえばＤＣＭなどの溶媒中で塩化金（ＩＩＩ）を使用して環化することにより調製できる。
【０２１４】
【化５７】
2017513880.tif 000066
【０２１５】
式ＩＸ’の化合物は、アルコールＸＶＩＩＩから、（たとえば、ＴＨＦなどの溶媒中でＰＳ−トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用する）当技術分野で公知である光延式の条件下、Ｎ−ヒドロキシフタルアミドで処理した後、当技術分野で公知である条件を使用して、通常はヒドラジンで処理することにより、フタルアミド基を脱保護して調製することができる。
【０２１６】
本発明はさらに、そのいずれかの段階で取得可能な中間体生成物を出発材料として使用し、残りのステップを実施する、または反応条件下において出発材料をその場で形成させる、または反応成分をその塩もしくは光学的に純粋な材料の形で使用する、本方法のいずれかの変形形態を含む。
【０２１７】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に知られている方法に従って、相互に変換することもできる。
【０２１８】
この文面の範囲内では、文脈から別段指摘されない限り、本発明の化合物の所望されるある特定の最終生成物の構成要素でない、容易に除去可能な基だけを「保護基」と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびその切断反応については、たとえば、J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、”The Peptides”; Volume 3 (editors:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, ”Aminosauren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準参考文献に記載されている。保護基の特徴は、たとえば、加溶媒分解、還元、光分解によって、または別法として（たとえば酵素的切断による）生理学的条件下で、容易に（すなわち、所望の第２の反応が存在しなくても）除去できることである。
【０２１９】
塩を形成する基を少なくとも１つ有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られている要領で調製することができる。たとえば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、たとえば、化合物を、金属化合物、たとえば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、たとえば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、たとえば、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩などの、対応する水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成することができ、化学量論量またはわずかにだけ過剰の塩形成剤を使用することが好ましい。本発明の化合物の酸付加塩は、たとえば、化合物を酸または適切な陰イオン交換試薬で処理することにより、従来通りに取得される。酸付加塩などの塩を、たとえば弱塩基を用い、またはイオン交換体で処理して等電点に中和することにより、酸性と塩基性の塩形成基、たとえば、遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含有する、本発明の化合物の分子内塩（internal salt）を形成することもできる。
【０２２０】
塩は、当業者に知られている方法に従って、遊離化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、たとえば適切な酸での処理によって、酸付加塩は、たとえば適切な塩基性剤での処理によって変換することができる。
【０２２１】
本発明に従って取得されうる異性体の混合物は、当業者に知られている要領で、個々の異性体に分離することができ、ジアステレオ異性体は、たとえば、多相性溶媒混合物への分配、再結晶、および／または、たとえばシリカゲルでのクロマトグラフィー分離によって、またはたとえば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は、たとえば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩を生成し、そのようにして取得可能なジアステレオ異性体の混合物を、たとえば、分別結晶によって、または光学活性のあるカラム材料でのクロマトグラフィーによって分離することにより分離できる。
【０２２２】
中間体および最終生成物は、たとえばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する標準の方法に従って、後処理および／または精製することができる。
【０２２３】
以下の事項は、一般に、上文および下文において言及するすべての方法に当てはまる。
【０２２４】
上で言及した方法ステップはすべて、たとえば、使用する試薬に対して不活性であり、そうした試薬を溶解する溶媒または希釈剤を含めた溶媒または希釈剤の非存在下または慣例的にその存在下、触媒、縮合剤、または中和剤、たとえば、たとえばＨ＋形態の陽イオン交換体などのイオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応物の性質に応じて、低温、常温、または高温で、たとえば、たとえばおよそ−８０℃〜およそ１５０℃を含めた約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、たとえば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度で、大気圧下または密閉容器中で、適宜、圧力下で、かつ／または不活性雰囲気中、たとえば、アルゴンまたは窒素雰囲気中で、詳細に言及したものを含めて、当業者に知られている反応条件下で実施することができる。
【０２２５】
形成した異性体の混合物は、反応のすべての段階で、たとえば、「追加方法ステップ」で記載する方法と似たようにして、個々の異性体、たとえば、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体に、または所望のいずれかの異性体混合物、たとえば、ジアステレオ異性体のラセミ体もしくは混合物に分離することができる。
【０２２６】
特定のいずれかの反応に適する溶媒の選択肢になる溶媒としては、方法の記述において別段指摘しない限り、詳細に言及された溶媒、または、たとえば、水、低級アルキル−低級アルカン酸エステルなどのエステル、たとえば酢酸エチル；エーテル、たとえば、ジエチルエーテルなどの脂肪族エーテルもしくはテトラヒドロフランやジオキサンなどの環状エーテル；ベンゼンやトルエンなどの液体芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、１−もしくは２−プロパノールなどのアルコール；アセトニトリルなどのニトリル；塩化メチレンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどの酸アミド；ヘテロ環式窒素塩基などの塩基、たとえばピリジンやＮ−メチルピロリジン−２−オン；低級アルカン酸無水物などのカルボン酸無水物、たとえば無水酢酸；環状、直鎖状、もしくは分枝状炭化水素、たとえば、シクロヘキサン、ヘキサン、イソペンタン、メチルシクロヘキサン（methycyclohexane）、またはこれら溶媒の混合物、たとえば水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物は、たとえばクロマトグラフィーまたは分配による後処理においても使用することができる。
【０２２７】
その塩を含めた本発明の化合物は、水和物の形態で得られる場合もあり、またはその結晶が、たとえば、結晶化に使用された溶媒を含む場合もある。異なる結晶質形態が存在する場合もある。
【０２２８】
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として取得可能な化合物を出発材料として使用し、残りの方法ステップを実施する形態、または出発材料を反応条件下で形成し、もしくは誘導体の形態、たとえば保護された形態もしくは塩の形態で使用する形態、または本発明に記載の方法によって取得可能な化合物を方法条件下で生成し、その場でさらに処理する形態の方法に関する。
【０２２９】
本発明の化合物の合成に利用するすべての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販品として入手可能であるか、または当業者に知られている有機合成法によって生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。
【０２３０】
用語「光学異性体」または「立体異性体」とは、所与の本発明の化合物について存在しうる種々の立体異性体立体配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基が、炭素原子のキラル中心で結合する場合があることは理解される。用語「キラル」とは、その鏡像パートナーと重ね合わすことのできない性質を有する分子を指し、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーと重ね合わすことのできる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはラセミ体を含む。「鏡像異性体」とは、重ね合わすことのできない鏡像同士である１対の立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜ラセミ混合物を示すのに使用される。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、鏡像同士でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグＲ−Ｓ系に従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体であるとき、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって指定することができる。絶対立体配置が不明である、分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）で示すことができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および絶対立体化学について（Ｒ）−または（Ｓ）−と定めることのできる他の立体異性体型を生じさせる場合がある。
【０２３１】
出発材料および手順の選択次第で、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能性のある異性体の１つの形態で、またはその混合物として、たとえば、純粋な光学異性体として、またはラセミ体やジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在する場合がある。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含めた、可能性のあるこのようなすべての立体異性体を含むということになる。光学活性のある（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ立体配置になることがある。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有する場合がある。すべての互変異性体型も含めるものとする。
【０２３２】
得られるいずれかの異性体混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づき、たとえば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋または実質的に純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
【０２３３】
最終生成物または中間体の、得られるいずれかのラセミ体は、公知の方法によって、たとえば、光学活性のある酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオ異性体塩を分離し、光学活性のある酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。詳細には、塩基性部分をそのように用いて、たとえば、光学活性のある酸、たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸に対して形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、たとえば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【０２３４】
さらに、その塩を含めた本発明の化合物は、その水和物の形態で得られる場合もあり、またはその結晶化に使用された他の溶媒を含む場合もある。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含める）と、本質的または意図的に溶媒和物を形成する場合があり、したがって、本発明は、溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を包含するものとする。用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含める）の１つまたは複数の溶媒分子との分子錯体を指す。このような溶媒分子は、受容者に無害であることがわかっている、医薬品業界で一般に使用される溶媒分子、たとえば、水、エタノールなどである。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である錯体を指す。
【０２３５】
その塩、水和物、および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本質的または意図的に多形体を形成する場合もある。
【０２３６】
本明細書で使用するとき、用語「塩（複数可）」とは、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」とは、通常は生物学的にまたは他の点でも望ましい、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはこれらに似た基が存在するために、酸および／または塩基の塩を形成しうる。
【０２３７】
薬学的に許容される酸付加塩、たとえば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。
【０２３８】
塩を誘導することのできる無機酸としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
【０２３９】
塩を誘導することのできる有機酸としては、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。
【０２４０】
塩を誘導することのできる無機塩基としては、たとえば、アンモニウム塩、および周期表のＩ列〜ＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩が挙げられる。
【０２４１】
塩を誘導することのできる有機塩基としては、たとえば、第一級、第二級、および第三級アミン、自然発生する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、およびトロメタミンが挙げられる。
【０２４２】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性の部分から合成することができる。一般に、このような塩は、遊離酸形態のこうした化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫ水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させる、または遊離塩基形態のこうした化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。このような反応は通常、水もしくは有機溶媒中、またはその２つの混合物中で実施される。一般に、実用可能な場合では、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水性媒質の使用が望ましい。その他の適切な塩の一覧は、たとえば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見ることができる。
【０２４３】
本明細書で示す式は、本発明の化合物の非標識の形態に加えて、同位体標識された形態をも表すものとする。同位体標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除き、本明細書で示す式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン（phosphorous）、フッ素、および塩素の同位体、たとえば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、同位体標識された種々の本発明の化合物を含み、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの、または２Ｈや１３Ｃなどの非放射性同位体が組み込まれているものが存在する。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動力学研究（たとえば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた、検出もしくは画像技術、たとえば、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）や単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆで標識された本発明の化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用しながら、添付の実施例および調製例に記載のものと類似した方法によって調製することができる。
【０２４４】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換によって、代謝安定性がより高いために得られるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、投与必要量の低減、または治療指数の向上がもたらされる場合もある。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることは理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定めることができる。本明細書で使用する用語「同位体濃縮係数」とは、指定された同位体の同位体存在度と自然存在度の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると表示する場合、このような化合物は、示された各重水素原子についての同位体濃縮係数が、少なくとも３５００（示された各重水素原子で５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）である。
【０２４５】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されているもの、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである溶媒和物を含む。
【０２４６】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして働きうる基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成しうる場合がある。こうした共結晶は、本発明の化合物から、公知の共結晶形成手順によって調製することができる。このような手順は、本発明の化合物を、結晶化条件下、共結晶形成剤と、一緒に粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または溶液中で接触させ、その結果形成した共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載のものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
【０２４７】
本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの強力な阻害薬である。これは、表４、アッセイＥにおいて示される。その上、重要なことに、本発明の化合物は、他のクラス１  ＰＩ３−キナーゼアイソフォームであるα、β、およびδ（表４、アッセイＡ、Ｂ、およびＦに示す）、同類の脂質キナーゼであるＶｐｓ３４およびＰＩ  ４−キナーゼβ（表４、アッセイＣおよびＤに示す）、またＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ、たとえば、ｍＴＯＲ（表４、アッセイＧ）に優先して、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームに選択的である。ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームに対する選択性は、患者を治療する際、起こりうる望ましくない副作用を回避するために好ましい。特に、ＰＩ３−キナーゼαアイソフォームは、身体において広く発現され、インスリン受容体シグナル伝達において重要であることが示されているので、ＰＩ３−キナーゼαアイソフォームに優先したＰＩ３−キナーゼγアイソフォームに対する選択性は、好ましい。
【０２４８】
本発明の化合物のターゲット酵素、すなわち、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームは、細胞内ターゲットである。したがって、その活性を細胞内の環境で保持する本発明の化合物が好ましい。そこで、本発明の化合物を、細胞アッセイにおいて試験している（表５、アッセイＨ１、Ｈ２、Ｉ１、Ｉ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｋ１、およびＫ２を参照されたい）。アッセイＫ１およびＫ２では、Ｕ９３７ヒト細胞系においてＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム依存的な過程で生成される、リン酸化されたＡＫＴ（タンパク質キナーゼＢ）の産生を阻害する能力について、化合物を試験した。細胞アッセイにおける特定の化合物の活性は、ターゲットにおけるその化合物の効力（表４を参照されたい）、化合物の溶解性、ＬｏｇＰ、浸透性など、異なる様々な要素に左右される。したがって、本発明の化合物の良好な細胞活性は、構造的特色が組み合わさって、分子特性の全体としてのバランスが良好に保たれる結果として生じる。一般に、好ましい本発明の化合物は、ターゲットにおける効力が高く（表４を参照されたい）、細胞アッセイにおいて良好な活性を示す（表５）。
【０２４９】
ｉｎ  ｖｉｖｏ系において（白血球に存在する）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームターゲットを効果的に阻害するために、薬品化合物は、好ましくは、全血中で十分な活性を示す必要がある。したがって、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム依存的な事象である、走化性因子インターロイキン８（ＩＬ−８）に呼応した好中球形状変化を阻害する能力について、本発明の化合物をヒト全血において試験している（表５、アッセイＬ）。全血中での活性は、特定の化合物の血漿タンパク質結合や血漿安定性などの付加的要素に左右される。したがって、好ましい本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームターゲットにおける効力（表４）および十分な細胞効力（表５）のほか、アッセイＬにおいて試験される、ヒト全血中での十分な活性をも備える。本発明の化合物は、このヒト全血アッセイにおけるＩＣ５０値が１μＭ未満であることがより好ましい。
【０２５０】
ターゲットに対する効力（表４、アッセイＥ））、選択性（表４、アッセイＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、およびＧ）、細胞アッセイにおける活性（表５、アッセイＨ１、Ｈ２、Ｉ１、Ｉ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｋ１、およびＫ２）、およびヒト全血アッセイ（表５、アッセイＬ）に加えて、経口投与後に、ターゲットの阻害に十分なｉｎ  ｖｉｖｏ薬物濃度を維持することも必要となる。このような薬動学的性質は、ＬｏｇＰ、浸透性、水溶解性、酸化的代謝に対する安定性などの、様々な要素に左右される。酸化的代謝に対する安定性について、本発明の化合物を、ミクロソーム安定性アッセイを使用して試験している（表５、アッセイＭ）。好ましい本発明の化合物は、この肝臓ミクロソームアッセイにおいて十分な安定性を示す。さらに、好ましい本発明の化合物は、十分な水溶解性も示す。
【０２５１】
したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化が媒介する状態、特に炎症性またはアレルギー性の状態の治療において有用となりうる。
【０２５２】
本発明の化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患の治療において有用であり、たとえば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏症、再構築、または疾患進行の緩和をもたらす。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動誘発喘息、職業喘息、および細菌感染後に誘発される喘息を含めて、どんな種類または起源の喘息も含まれる。喘息の治療はまた、たとえば、主要な医学的関心事であり、現在では初発または初期相喘息患者として確認されることの多い確立された患者部類である、喘鳴症状を示し、「喘鳴乳幼児」と診断されているまたは診断可能である４才または５才未満の対象の、包括的な治療であると理解される（便宜上、この特定の喘息状態を「喘鳴乳幼児症候群」と呼ぶ）。
【０２５３】
喘息の治療における予防的有効性は、症候性発作、たとえば急性喘息発作もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の低減、肺機能の向上、または気道過敏性の改善によって明らかになる。この予防的有効性は、他の対症療法、すなわち、症候性発作のための、またはそれを発症時に抑えるもしくは止めることを目的とした療法、たとえば、抗炎症薬（たとえばコルチコステロイド）または気管支拡張薬の必要が減ることにより、さらに明らかとなりうる。喘息における予防的利益は、特に、「朝の症状悪化」に陥りがちな対象において明白となりうる。「朝の症状悪化」とは、かなりのパーセンテージの喘息患者によくあり、たとえば、午前４時〜６時頃の間、すなわち、通常は以前に投与された対症喘息療法から実質的に離れた時期の喘息発作を特徴とする、広く認められている喘息症候群である。
【０２５４】
本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態には、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難を含めた慢性閉塞性肺性、気道、または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤ、またはＣＯＬＤ）、肺気腫、ならびに他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏性の増悪が含まれる。本発明はまた、たとえば、急性、アラキジン性、カタル性、クループ性、慢性、または衰弱性気管支炎を含めて、どんな種類または起源の気管支炎の治療にも適用可能である。本発明が適用可能である別の炎症性または閉塞性気道疾患としては、たとえば、アルミニウム症、炭粉症、石綿肺、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、および綿肺症を含めて、どんな種類または起源であろうと、塵肺症（慢性であろうと急性であろうと気道閉塞を伴うことが多く、粉塵を繰り返し吸い込むことで誘発される、一般には職業上の炎症性の肺疾患）が挙げられる。
【０２５５】
特に好酸球活性化の阻害に関して、その抗炎症活性を考えると、本発明の化合物は、好酸球関連障害、たとえば、気道および／または肺に影響を及ぼす過好酸球増加症を含めた、好酸球増加症、特に、気道好酸球関連障害（たとえば、肺組織の病的な好酸球浸潤を伴う）、ならびに、たとえば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）外寄生（局所的好酸球増加症を含める）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含める）、好酸球性肉芽腫の結果として起こるまたはこれらに付随する気道好酸球関連障害、および薬物反応によって誘発される、気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の治療においても有用である。
【０２５６】
本発明の化合物は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、たとえば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡（pemphisus）、後天性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態の治療においても有用である。
【０２５７】
本発明の化合物は、他の疾患または状態、特に、炎症性の成分をもつ疾患または状態の治療、たとえば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春期結膜炎などの眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含めた、鼻を冒す疾患、ならびに、自己免疫性血液疾患（たとえば、溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球性貧血、および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症（sclerodoma）、ウェゲナー肉芽腫症（Wegener granulamatosis）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群（Steven-Johnson syndrome）、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば、潰瘍性大腸炎やクローン病）、内分泌性眼症（endocrine opthalmopathy）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、リーシュマニア症、原発性胆汁性肝硬変（primary billiary cirrhosis）、（前部および後部）ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春期角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および（たとえば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼ（minal change nephropathy）を始めとするネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない）糸球体腎炎を含めた、自己免疫反応の関与が示唆され、または自己免疫性の成分もしくは病因を有する炎症性疾患の治療にも使用することができる。
【０２５８】
本発明の化合物で治療することのできる他の疾患または状態としては、血栓症、高血圧、心臓虚血、および膵炎（Nature review Nov 2006 Vol 5）、溶血性貧血、再生不良性貧血、および真性赤血球性貧血（国際公開第２００６／０４０３１８号パンフレット）を含めた貧血、敗血症性ショック、関節リウマチ、骨関節炎、がんなどの増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、たとえば、Ｉ型真性糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型真性糖尿病、下痢性疾患、虚血／再潅流傷害、糖尿病性網膜症や高比重酸素誘発網膜症などの網膜症、ならびに緑内障などの眼内圧の上昇または眼房水の分泌を特徴とする状態の治療が挙げられる。
【０２５９】
本発明の薬剤は、（急性および慢性）うっ血性心不全などの心不全、心臓収縮性の障害、肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、および他の種類の有害な心臓機能不全および再構築を含めた左心室機能不全の治療または予防において有用となりうる。
【０２６０】
本発明の化合物は、内臓障害、炎症性腸疾患、炎症性腸障害、膀胱炎、たとえば、間質性膀胱炎、ならびに膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過敏症を含めた尿失禁の治療においても有用となりうる。
【０２６１】
炎症性の状態、たとえば、炎症性気道疾患の抑制における本発明の薬剤の有効性は、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、たとえばマウスまたはラットモデルにおいて、たとえば、Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57、Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939、Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931、およびCernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載のとおりに、実証することができる。
【０２６２】
本発明の化合物は、特に、上で言及したものなどの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬などの他の原薬と組み合わせて使用するための、たとえば、こうした薬物の治療活性の増強剤として、またはこうした薬物の投与必要量もしくは潜在的な副作用を減らす手段としての併用療法薬としても有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物の中で他の原薬と混合されてもよいし、または他の原薬の前、それと同時、または後に、別途投与されてもよい。したがって、本発明は、前述のとおりの本発明の薬物の、抗炎症、気管支拡張、または抗ヒスタミン原薬との併用であって、前記本発明の薬剤と前記原薬が同じまたは異なる医薬組成物中にある、併用を含む。
【０２６３】
本発明の化合物は、たとえば、アレルギー性喘息、または関節リウマチや多発性硬化症などの免疫介在性炎症性疾患において、ＰＩ３−キナーゼδ阻害薬と組み合わせて使用する併用治療薬としても有用である。このような効果は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの選択的阻害薬をＰＩ３−キナーゼδアイソフォームの選択的阻害薬と共投与することで、実現される可能性があるといえる。
【０２６４】
ＰＩ３−キナーゼ阻害薬の抗炎症薬との有用な組合せは、ケモカイン受容体、たとえば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９、およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５の拮抗薬、特にＣＣＲ−５拮抗薬、たとえば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈの拮抗薬であるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００、およびＳＣＨ−Ｄ；武田の拮抗薬、たとえば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチル−フェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）；ならびにＵＳＰ６，１６６，０３７（特に請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号パンフレット（特に請求項８）、国際公開第００／６６５５９号パンフレット（特に請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号パンフレット、および国際公開第０４／０２６８７３号パンフレットに記載のＣＣＲ−５拮抗薬との組合せである。
【０２６５】
適切な抗炎症薬としては、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド、たとえば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclamethasone dipropionate）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、または国際公開第０２／８８１６７号パンフレット、国際公開第０２／１２２６６号パンフレット、国際公開第０２／１００８７９号パンフレット、国際公開第０２／００６７９号パンフレット（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９、および１０１のもの）、国際公開第０３／３５６６８号パンフレット、国際公開第０３／４８１８１号パンフレット、国際公開第０３／６２２５９号パンフレット、国際公開第０３／６４４４５号パンフレット、国際公開第０３／７２５９２号パンフレット、国際公開第０４／３９８２７号パンフレット、および国際公開第０４／６６９２０号パンフレットに記載のステロイド；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体作動薬、たとえば、ＤＥ１０２６１８７４、国際公開第００／００５３１号パンフレット、国際公開第０２／１０１４３号パンフレット、国際公開第０３／８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／８６２９４号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、国際公開第０３／１０１９３２号パンフレット、国際公開第０４／０５２２９号パンフレット、国際公開第０４／１８４２９号パンフレット、国際公開第０４／１９９３５号パンフレット、および国際公開第０４／２６２４８号パンフレットに記載のもの；ＬＴＤ４拮抗薬、たとえば、モンテルカストやザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害薬、たとえば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ならびに国際公開第９２／１９５９４号パンフレット、国際公開第９３／１９７４９号パンフレット、国際公開第９３／１９７５０号パンフレット、国際公開第９３／１９７５１号パンフレット、国際公開第９８／１８７９６号パンフレット、国際公開第９９／１６７６６号パンフレット、国際公開第０１／１３９５３号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０４号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０５号パンフレット、国際公開第０３／３９５４４号パンフレット、国際公開第０４／０００８１４号パンフレット、国際公開第０４／０００８３９号パンフレット、国際公開第０４／００５２５８号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１８４３１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４４９号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４４号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４５号パンフレット、国際公開第０４／０４５６０７号パンフレット、および国際公開第０４／０３７８０５号パンフレットに記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗薬、たとえば、国際公開第０２／４２２９８号パンフレットに記載のもの；ならびにβ２アドレノセプター作動薬、たとえば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール  フェノテロール、プロカテロール、特に、ホルモテロール、カルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、ならびに参照により本明細書に援用される国際公開第００７５１１４号パンフレットの式（Ｉ）の（遊離、塩、または溶媒和物形態の）化合物、好ましくは、その実施例の化合物、特に、インダカテロールに相当する式：
【０２６６】
【化５８】
2017513880.tif 000067
の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに国際公開第０４／１６６０１号パンフレットの式（Ｉ）の（遊離、塩、または溶媒和物形態の）化合物、またＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、国際公開第９３／１８００７号パンフレット、国際公開第９９／６４０３５号パンフレット、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、国際公開第０１／４２１９３号パンフレット、国際公開第０１／８３４６２号パンフレット、国際公開第０２／６６４２２号パンフレット、国際公開第０２／７０４９０号パンフレット、国際公開第０２／７６９３３号パンフレット、国際公開第０３／２４４３９号パンフレット、国際公開第０３／４２１６０号パンフレット、国際公開第０３／４２１６４号パンフレット、国際公開第０３／７２５３９号パンフレット、国際公開第０３／９１２０４号パンフレット、国際公開第０３／９９７６４号パンフレット、国際公開第０４／１６５７８号パンフレット、国際公開第０４／２２５４７号パンフレット、国際公開第０４／３２９２１号パンフレット、国際公開第０４／３３４１２号パンフレット、国際公開第０４／３７７６８号パンフレット、国際公開第０４／３７７７３号パンフレット、国際公開第０４／３７８０７号パンフレット、国際公開第０４／３９７６２号パンフレット、国際公開第０４／３９７６６号パンフレット、国際公開第０４／４５６１８号パンフレット、国際公開第０４／４６０８３号パンフレット、国際公開第０４／８０９６４号パンフレット、国際公開第０４／１０８７６５号パンフレット、および国際公開第０４／１０８６７６号パンフレットの化合物が挙げられる。
【０２６７】
適切な気管支拡張薬としては、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、およびグリコピロレートに加えて、ＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３，７１４，３５７、ＵＳＰ５，１７１，７４４、国際公開第０１／０４１１８号パンフレット、国際公開第０２／００６５２号パンフレット、国際公開第０２／５１８４１号パンフレット、国際公開第０２／５３５６４号パンフレット、国際公開第０３／００８４０号パンフレット、国際公開第０３／３３４９５号パンフレット、国際公開第０３／５３９６６号パンフレット、国際公開第０３／８７０９４号パンフレット、国際公開第０４／０１８４２２号パンフレット、および国際公開第０４／０５２８５号パンフレットに記載のものも挙げられる。
【０２６８】
適切な二相性抗炎症および気管支拡張薬としては、二相性β２アドレノセプター作動薬／ムスカリン拮抗薬、たとえば、ＵＳＰ２００４／０１６７１６７、国際公開第０４／７４２４６号パンフレット、および国際公開第０４／７４８１２号パンフレットに記載のものが挙げられる。
【０２６９】
適切な抗ヒスタミン原薬としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン、およびテフェナジン、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、国際公開第０３／０９９８０７号パンフレット、および国際公開第０４／０２６８４１号パンフレットに記載のものが挙げられる。
【０２７０】
Ｐｉ３キナーゼ阻害薬、たとえば、本発明のそうした化合物は、アンジオテンシン受容体遮断薬、たとえば、バルサルタン（アンジオテンシン受容体遮断薬）と組み合わせ、バルサルタン単独の投与より大きな治療効果を実現することができる。併用投与計画によって、心臓、腎臓、および脳の末端臓器損傷の進行速度も、驚くほど減速する。併用によって、（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期性、または他の続発性のタイプの高血圧のいずれにせよ）降圧効果の増強および脈圧の低下が誘発される。併用は、上心室性および心室性不整脈、心房細動、心房粗動、または有害な血管再構築の治療においても有効である。さらに、併用は、心筋梗塞およびその続発症の治療および予防において有益であり、アテローム性動脈硬化症、（安定または不安定のいずれにせよ）アンギナ、腎機能不全（糖尿病性および非糖尿病性）、末梢血管疾患、認知機能障害、および卒中の治療において有用であることが示される場合もある。その上、併用療法によって内皮機能が向上することにより、心不全、狭心症、糖尿病などの、正常な内皮機能が崩壊している疾患において恩恵が得られる。さらにまた、併用は、原発性および続発性肺高血圧、腎不全状態、たとえば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎疾患のタンパク尿、また腎血管性高血圧、糖尿病性網膜症の治療または予防、他の血管障害、たとえば、偏頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成、認知機能障害（アルツハイマー病など）、緑内障、卒中の管理に使用することができる。
【０２７１】
本発明の化合物は、たとえば移植におけるリンパ球相互作用を媒介とする疾患または障害、たとえば、細胞、組織、もしくは臓器同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶または移植片機能の遅延、移植片対宿主病、自己免疫疾患、たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎（hashimoto’s thyroidis）、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれに伴う障害、血管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、グレーブス眼症、円形および他の脱毛症、場合により異所性反応を根底に有する炎症性疾患、たとえば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、さらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学が介在する傷害の皮膚への症状発現、炎症性眼疾患、心筋炎または肝炎、腸虚血、外傷性ショック、がん、たとえば、乳がん、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染性疾患、たとえば、（たとえばスーパー抗原が誘発する）毒素ショック、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、またはウイルス感染、たとえば、ＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老年認知症の治療においても有用となりうる。細胞、組織、または実質臓器移植片の例としては、たとえば、膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心臓−肺の組合せ、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管、または食道が挙げられる。
【０２７２】
本発明の化合物は、たとえばそのアジュバントとして、たとえば、同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害を治療または予防するための他の薬物、たとえば免疫抑制薬もしくは免疫調節薬または他の抗炎症薬と併せて投与することができる。たとえば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害薬、たとえば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害薬、たとえば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、バイオリムス７またはバイオリムス９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、たとえば、ＡＢＴ−２８１またはＡＳＭ９８１；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性同族体、類似体、もしくは誘導体；たとえば国際公開第０２／３８５６１号パンフレットまたは国際公開第０３／８２８５９号パンフレットに記載のとおりのＰＫＣ阻害薬、たとえば、実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害薬、たとえば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チロホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形態または薬学的に許容される塩形態、たとえば一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、または国際公開第０４／０５２３５９号パンフレットまたは国際公開第０５／０６６１５６号パンフレットに記載のとおりの化合物；Ｓ１Ｐ受容体作動薬またはモジュレーター、たとえば、場合によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはその類似体、たとえば、場合によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸もしくは薬学的に許容されるその塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、たとえば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、またはそのリガンド；他の免疫調節性化合物、たとえば、ＣＴＬＡ４またはその突然変異体の細胞外ドメインの少なくとも���部分、たとえば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に連結されたＣＴＬＡ４またはその突然変異体、たとえばＣＴＬＡ４Ｉｇ（たとえばＡＴＣＣ  ６８６２９と称される）またはその突然変異体、たとえば、ＬＥＡ２９Ｙの少なくとも細胞外部分を有する組換え型結合分子；接着分子阻害薬、たとえば、ＬＦＡ−１拮抗薬、ＩＣＡＭ−１もしくは−３拮抗薬、ＶＣＡＭ−４拮抗薬、またはＶＬＡ−４拮抗薬と組み合わせて使用することができる。
【０２７３】
本発明の化合物は、適切な任意の経路で、たとえば、たとえば錠剤またはカプセル剤の形で経口的に、たとえば静脈内に非経口的に、たとえば炎症性または閉塞性気道疾患の治療では吸入によって、たとえばアレルギー性鼻炎の治療では鼻腔内に、たとえばアトピー性皮膚炎の治療では皮膚に局所的に、または、たとえば炎症性腸疾患の治療では直腸に投与することができる。
【０２７４】
したがって、さらなる態様では、療法において使用するための本発明の化合物が提供される。さらなる実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性化を媒介とする疾患または障害から選択される。さらなる実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの阻害によって治療することのできる疾患から選択される。別の実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームをＰＩ３−キナーゼδアイソフォームに優先して選択的に阻害することにより治療できる疾患から選択される。
【０２７５】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的反応、たとえば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発する、症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を緩慢にするもしくは遅らせる、または疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」とは、対象に投与したとき、（１）（ｉ）ＰＩ３−キナーゼ、特にγアイソフォームの活性化を媒介とする、（ｉｉ）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム活性と関連付けられる、または（ｉｉｉ）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの（正常もしくは異常な）活性を特徴とする、状態、障害、または疾患を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、予防し、かつ／または改善する、または（２）ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性を低減もしくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」とは、細胞、組織、非細胞生体材料、または培地に投与したとき、ＰＩ３−キナーゼγアイソフォームの活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０２７６】
本明細書で使用するとき、用語「対象」とは、動物を指す。通常、動物は、哺乳動物である。対象はまた、たとえば、霊長類（たとえば、男女のヒト）、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０２７７】
本明細書で使用するとき、用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）」、または「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」とは、所与の状態、症状、障害、もしくは疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程の基線活性の有意な低下を指す。
【０２７８】
本明細書で使用するとき、いずれかの疾患または障害の「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの進展を緩慢にし、阻止し、または軽減する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、患者によって認識可能でなくてよいものを含めて、少なくとも１つの身体的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または障害を、身体的に（たとえば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（たとえば、身体的パラメーターの安定化）、または両方において、調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または障害の発症、進展、または進行を予防するまたは遅らせることを指す。
【０２７９】
本明細書で使用するとき、対象は、その対象が、このような治療から、生物学的に、医学的に、または生活の質において恩恵を受けるのであれば、治療を「必要とする」。
【０２８０】
本明細書に記載するすべての方法は、本明細書において別段指摘しない限り、または文脈からそうでないと否定されない限り、適切などの順序で実施してもよい。本明細書で示される、あるとあらゆる例の使用、または例示的な言い回し（たとえば「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）は、単に本発明をよりよく理解させるためのものであり、別途請求項に記載する本発明の範囲に限定を設けてはいない。
【０２８１】
本発明の化合物は、医薬として有用となりうるものであり、したがって、通常は医薬組成物の形で製剤化される。
【０２８２】
したがって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０２８３】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者なら知ってのとおり、あるとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（たとえば、抗菌剤、抗かび剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素、およびこれらの組合せを含む（たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990、pp. 1289- 1329を参照されたい）。従来のいずれかの担体が活性成分と適合しないということさえなければ、治療組成物または医薬組成物へのその使用が企図される。
【０２８４】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はしないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒、粉末、または坐剤を含める）に仕上げることも、または液体形態（限定はしないが、溶液、懸濁液、または乳濁液）に仕上げることもできる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作にかけることができ、かつ／または従来の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などの佐剤を含有してよい。
【０２８５】
通常、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、たとえば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはまた、
ｃ）結合剤、たとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望であれば、
ｄ）崩壊剤、たとえば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、または発泡性混合物、ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０２８６】
錠剤は、当技術分野で公知である方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされていてもよい。経口投与に適する組成物は、錠剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシルの形態の中に、有効量の本発明の化合物を含む。経口的使用を目的とする組成物は、当技術分野で公知であるいずれかの医薬組成物製造方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に洗練され、味のよい調製物とするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適する、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物中に活性成分を含有してよい。そうした賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、たとえば、コーンスターチやアルギン酸；結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、アカシア；および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤は、コーティングされないか、または消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長期にわたる持続作用を得るために、公知の技術によってコーティングされる。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口的使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される、硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油媒質、たとえば、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセル剤の体裁にすることができる。
【０２８７】
ある特定の注射用組成物は、水性の等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪性の乳濁液または懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌され、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧調製のための塩、および／または緩衝液などの佐剤を含有してもよい。加えて、組成物は、治療上価値のある他の物質も含有してよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０２８８】
経皮的適用に適する組成物は、有効量の本発明の化合物を適切な担体と共に含む。経皮的送達に適する担体としては、宿主の皮膚からの浸透を助けるための薬理学的に許容される被吸収性溶媒が挙げられる。たとえば、経皮的デバイスは、裏層部材と、化合物を場合により担体と共に含有する貯蔵所と、場合により、宿主の皮膚の化合物を、制御された所定の速度で、長時間にわたって送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定する手段とを含む絆創膏の形態である。
【０２８９】
たとえば皮膚および眼への局所適用に適する組成物としては、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、またはたとえばエアロゾルによる送達用のスプレー製剤などが挙げられる。このような局所送達系は、皮膚適用、たとえば、皮膚がんの治療、たとえば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的使用に特に適するものとなる。したがって、こうした組成物は、当技術分野でよく知られている、化粧用を含めた局所用製剤での使用に特に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存剤を含有してもよい。
【０２９０】
本明細書で使用するとき、局所適用は、吸入または鼻腔内の適用にも関係することがある。組成物は、（単独で、混合物、たとえばラクトースとの乾燥ブレンド品として、またはたとえばリン脂質との混合成分粒子として）乾燥粉末の形態で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁で、適切な噴射剤を使用し、または使用せずに、好都合に送達することができる。
【０２９１】
活性成分の吸入用形態がエアロゾル組成物である場合では、吸入装置は、１０〜１００μｌ、たとえば２５〜５０μｌなどの計量された用量の組成物を送達するように適合させた弁が設けられたエアロゾルバイアル、すなわち、計量吸入器として知られている装置でよい。圧力下でエアロゾル組成物を収容するのに適するそうしたエアロゾルバイアルおよび手順は、吸入療法の当業者によく知られている。たとえば、エアロゾル組成物は、たとえば欧州特許出願公開第０６４２９９２号明細書に記載のとおりのコーティング缶から投与することができる。活性成分の吸入用形態がネブライザー適用可能な水性、有機、または水性／有機分散液である場合では、吸入装置は、公知のネブライザー、たとえば、たとえば１〜５０ｍｌ、一般に１〜１０ｍｌの分散液を含有しうる、エアジェットネブライザーなどの従来の空気ネブライザーもしくは超音波ネブライザー、または、従来のネブライザーよりはるかに少ないネブライザー適用体積、たとえば１０〜１００μｌを可能にする、時にソフトミストもしくはソフトスプレー吸入器と呼ばれる手持ち式ネブライザー、たとえば、ＡＥＲｘ（Ａｒａｄｉｇｍ、ＵＳ）やＡｅｒｏｄｏｓｅ（Ａｅｒｏｇｅｎ）などの電子制御された装置、もしくはＲＥＳＰＩＭＡＴ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）ネブライザーなどの機械式装置でよい。活性成分の吸入用形態が微粒子形態である場合では、吸入装置は、たとえば、（Ａ）および／もしくは（Ｂ）の投与量単位を含む乾燥粉末を含有するカプセルまたはブリスターから乾燥粉末形態を送達するように適合させた乾燥粉末吸入装置、またはたとえば、（Ａ）および／もしくは（Ｂ）の投薬量単位を含む１作動あたり３〜２５ｍｇの乾燥粉末を送達するように適合させた多用量乾燥粉末吸入（ＭＤＰＩ）装置でよい。乾燥粉末組成物は、ラクトースなどの希釈剤または担体、および水分による製品性能の劣化からの保護に役立つ化合物、たとえばステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。適切なこのような乾燥粉末吸入装置としては、米国特許第３９９１７６１号明細書（ＡＥＲＯＬＩＺＥＲ（商標）装置を含む）、国際公開第０５／１１３０４２号パンフレット、国際公開第９７／２０５８９号パンフレット（ＣＥＲＴＩＨＡＬＥＲ（商標）装置を含む）、国際公開第９７／３０７４３（ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（商標）装置を含む）、および国際公開第０５／３７３５３号パンフレット（ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ（商標）装置を含む）で開示されている装置が挙げられる。
【０２９２】
したがって、本発明はまた、（Ａ）吸入用形態の本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、（Ｂ）吸入用形態の本発明の化合物を吸入用形態の薬学的に許容される担体と一緒に含む吸入用医薬、（Ｃ）吸入用形態のこうした化合物を吸入装置と関連して含む医薬製品、および（Ｄ）吸入用形態のこうした化合物を含有する吸入装置を含む。
【０２９３】
本発明を実践する際に用いる本発明の化合物の投与量は、当然、たとえば、治療する特定の状態、所望の効果、および投与方式に応じて様々となる。一般に、吸入による投与に適する１日投与量は、患者１人あたり０．０００１〜３０ｍｇ／ｋｇ程度、通常は０．０１〜１０ｍｇであり、経口投与では、適切な１日用量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度である。
【０２９４】
本発明はさらに、ある特定の化合物の分解が水によって促進されかねないため、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０２９５】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水量成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製し、貯蔵されるものでよい。したがって、無水組成物は、適切な定型キットに含めることができるような、水への露出を妨げることが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例としては、限定はしないが、密閉封止されたホイル、プラスチック、単位用量容器（たとえばバイアル）、ブリスターパック、およびストリップ包装が挙げられる。
【０２９６】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減速させる１種または複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書では「安定剤」と呼ぶ、このような薬剤には、限定はしないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが含まれる。
【０２９７】
本発明の化合物は、１種または複数の他の治療薬と同時またはその前後に投与することができる。本発明の化合物は、他の薬剤と同じもしくは異なる投与経路で別々に投与してもよいし、または同じ医薬組成物にして一緒に投与してもよい。
【０２９８】
別の態様では、たとえば、療法において同時に、別々に、または順次使用される、本発明の化合物と、少なくとも１種の他の治療薬とを含む組合せ医薬が提供される。一実施形態では、療法は、ＰＩ３−キナーゼ、特にγアイソフォームの活性化を媒介とする疾患または障害の治療である。組合せ医薬として提供される製品には、本発明の化合物と他の治療薬とを同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態の本発明の化合物と他の治療薬とを、たとえばキットの形態にしたものがある。
【０２９９】
一実施形態では、本発明は、本発明の化合物と別の治療薬とを含む組合せ医薬を提供する。場合により、医薬組成物は、上述のとおりの、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０３００】
一実施形態では、２種以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１種が本発明の化合物を含有する、キットが提供される。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル、分割ホイル包などの、前記組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されているような、ブリスターパックである。
【０３０１】
キットを使用して、たとえば経口と非経口という異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに合わせて漸増することができる。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは通常、投与の説明書を含む。
【０３０２】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について、約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、もしくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量でよい。本発明の化合物、医薬組成物、またはその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、治療する障害もしくは疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の医師、臨床家、または獣医師なら、障害または疾患を予防し、治療し、または進行を抑制するのに必要な活性成分それぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０３０３】
上で挙げた投与量特性は、哺乳動物、たとえば、マウス、ラット、イヌ、サル、または摘出臓器、その組織および調製物を使用することが有利である、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験において実証可能である。本発明の化合物は、溶液、たとえば水溶液の形でｉｎ  ｖｉｔｒｏ適用してもよいし、たとえば、懸濁液としてまたは水溶液にして、経腸的、非経口的、静脈内のいずれかでｉｎ  ｖｉｖｏ適用してもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の間の範囲でよい。ｉｎ  ｖｉｖｏ治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲となりうる。
【０３０４】
本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ拮抗薬は、第２の活性薬剤、たとえば、有機硝酸塩およびＮＯドナー、たとえば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン、ＳＩＮ−１、および吸入ＮＯ；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、たとえば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４、および／または５の阻害薬、特にＰＤＥ５阻害薬、たとえば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル；グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存的であるがヘム依存的な刺激因子、たとえば、詳細には、国際公開第００／０６５６８号パンフレット、国際公開第００／０６５６９号パンフレット、国際公開第０２／４２３０１号パンフレット、および国際公開第０３／０９５４５１号パンフレットに記載の化合物；グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存的な活性化因子、たとえば、詳細には、国際公開第０１／１９３５５号パンフレット、国際公開第０１／１９７７６号パンフレット、国際公開第０１／１９７７８号パンフレット、国際公開第０１／１９７８０号パンフレット、国際公開第０２／０７０４６２号パンフレット、および国際公開第０２／０７０５１０号パンフレットに記載の化合物；ヒト好中球エラスターゼを阻害する化合物、たとえば、シベレスタットやＤＸ−８９（Ｒｅｌｔｒａｎ）；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、たとえば、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬、詳細には、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ；心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、たとえば、好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジン、トリメタジジン；抗血栓薬、たとえば、好ましくは、血小板凝集阻害薬、抗凝血薬、または線維素溶解促進性物質を含む群からのもの；血圧を低下させる活性物質、たとえば、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害薬、アルドステロンシンターゼ阻害薬、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、および利尿薬を含む群からのもの；および／または脂質代謝を調節する活性物質、たとえば、好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成の阻害薬、たとえば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、またはスクアレン合成の阻害薬、ＡＣＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、および／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害薬、およびリポタンパク質（ａ）拮抗薬を含む群からのものと組み合わせて使用するための併用治療薬としても、特に、ＰＡＨ、または上述のものなどの疾患および障害の治療において、たとえば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の投与必要量もしくは潜在的な副作用を減らす手段として有用である。
【０３０５】
特定の実施形態では、本発明の化合物と第２の薬剤とを含み、第２の薬剤がＰＤＥ５阻害薬または中性エンドペプチダーゼ阻害薬である、組合せ医薬が提供される。
【０３０６】
本発明の化合物は、固定された医薬組成物の中で第２の薬剤と混合されてもよいし、または他の原薬の前、それと同時、または後に、別途投与されてもよい。
【０３０７】
特に、本発明は、別の態様において、本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ阻害薬の、浸透物質（高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール）、ＥＮａＣ遮断薬、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミン、鎮咳、抗生物質、および／またはＤＮａｓｅ原薬との併用品を含み、ＴＰＨ１拮抗薬およびさらなる原薬は、同じまたは異なる医薬組成物中にある場合がある。
【０３０８】
適切な抗生物質としては、マクロライド系抗生物質、たとえば、トブラマイシン（ＴＯＢＩ（商標））が挙げられる。
【０３０９】
適切なＤＮａｓｅ原薬としては、ＤＮＡを選択的に切断する組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｒｈＤＮａｓｅ）の高度精製溶液である、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（商標））が挙げられる。ドルナーゼアルファは、嚢胞性線維症の治療に使用される。
【０３１０】
したがって、本発明は、別の態様として、本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ阻害薬の、ＩＰ受容体作動薬である第２の薬剤、詳細には、国際公開第２０１２／００７５３９号パンフレットで開示されている化合物との併用品を含む。
【０３１１】
したがって、本発明は、別の態様として、本発明の化合物などのＰＩ３−キナーゼ阻害薬の、多種キナーゼ阻害薬である第２の薬剤、たとえば、メシル酸イマチニブ（imatinib mysilate）であるＧｌｅｅｖｅｃとの併用品を含む。イマチニブは、いくつかのチロシンキナーゼ酵素の特異的阻害薬として機能する。イマチニブは、ＴＫ活性部位を占有し、活性を低下させる。身体にあるＴＫ酵素には、インスリン受容体が含まれる。イマチニブは、Ａｂｅｌｓｏｎ癌原遺伝子、ｃ−ｋｉｔ、およびＰＤＧＦ−Ｒ（血小板由来成長因子受容体）におけるＴＫドメインに特異的である。
【０３１２】
特定の実施形態では、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ１阻害薬、ＡＬＫ−５阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、ＴＰＨ１阻害薬、多種キナーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、利尿薬、アルドステロン受容体遮断薬、およびエンドセリン受容体遮断薬から選択される第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。
【０３１３】
別の実施形態では、本発明の化合物と、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ１阻害薬、ＡＬＫ−５阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、ＴＰＨ１阻害薬、多種キナーゼ阻害薬から選択される第２の活性薬剤とを含む組合せ医薬が提供される。
【０３１４】
Ｒ３およびＲ４が両方ともＨである、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物は、本発明の化合物の代謝産物であることがわかっている。
【０３１５】
実験
本発明について、以下の実例としての化合物で説明する。
【０３１６】
前述の事項から、本発明の詳細な実施形態を例示目的で本明細書に記載してきたとはいえ、本発明の真意および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行ってもよいことは理解される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は限定されない。
【０３１７】
一般条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣＭＳシステムで実施した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計の組合せ、またはＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣのいずれかとした。［Ｍ＋Ｈ］＋は、単同位体分子量を指す。ＮＭＲスペクトルは、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用してＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で実施した。スペクトルは、２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを基準として使用した。
【０３１８】
当業者が理解しているように、Ｒ１＝メチルである、実施形態１〜３５のいずれか１つに記載の化合物について、重水素化ＤＭＳＯ中で１Ｈ  ＮＭＲを実施するとき、前記メチルプロトンのシグナルは、２．５ｐｐｍ付近のδにおけるＤＭＳＯ溶媒ピークのために、多くの場合不明瞭になる。
【０３１９】
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明に限定を設けるとは解釈されない。温度は、セ氏温度で示す。別な形の言及がなければ、蒸発はすべて、減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ〜３０ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準の分析方法、たとえば、微量分析および分光学的特徴、たとえば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は、当技術分野で慣習的なものである。用語は、定義されていなければ、その一般に受け入れられている意味を有する。
【０３２０】
略語：
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．          水性
ｂｒ          ブロード
ＢｕＯＨ          ブタノール
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）          珪藻土フィルター材料
ｃｏｎｃ．          濃縮された
ｄ          二重線
ｄｄ          二重線の二重線
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＣＣ          Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ          １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ          アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ          ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ          １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｈ          時間
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ          ｉｓｏ−プロピルアルコール
ＫＯＡｃ          酢酸カリウム
ＫＯｔＢｕ          カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣＭＳ          液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭＰ          マクロ多孔質
ＭＳ          質量分析
ｍ          多重線
ｍｉｎ          分
ｍｌ          ミリリットル
ｍ／ｚ          質量電荷比
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＮＯＥＳＹ          核オーバーハウザー効果分光法
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物          ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２          ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物
Ｐｄ１１８，ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）          ジクロロ［１，１’ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）
ｐｐｍ          百万分率
ＰＳ          ポリマー担持
Ｒｔ          保持時間
ＲＴ          室温
ｓ          一重線
ｓａｔ．          飽和
ＳＣＸ−２          強陽イオン交換（たとえば、ＢｉｏｔａｇｅのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム）
ＳＦＣ          超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｉ−ＴＭＴ          Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）Ｓｉ−ＴＭＴは、シリカに結合した、２，４，６−トリメルカプトトリアジンの同等物である（０．３ｍｍｏｌ／ｇ）
ｔ          三重線
ＴＢＡＦ          フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ          メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ（登録商標）          プロピルホスホン酸無水物
ＸＰｈｏｓ          ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【０３２１】
以下の実施例では、本明細書に記載の方法、または当技術分野で公知である他の方法を使用して、好ましい実施形態の化合物を合成した。
【０３２２】
種々の出発材料、中間体、および好ましい実施形態の化合物は、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来技術を使用して、適宜単離および精製してもよい。別段記載しない限り、すべての出発材料は、市販品供給元から入手し、さらに精製せずに使用する。公知の塩形成手順によって、化合物から塩を調製してもよい。
【０３２３】
好ましい実施形態よる有機化合物は、互変異性という現象を示す場合があることを理解すべきである。本明細書内の化学構造では、考えられる互変異性体型の１つを表すことしかできないため、好ましい実施形態が、描かれた構造のいずれの互変異性体型も包含することを理解すべきである。
【０３２４】
マイクロ波加熱を用いた場合では、加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロ波装置を使用して、専用の反応バイアルにおいて、示した温度および時間で実施した。
【０３２５】
別段指摘しなければ、分析ＬＣＭＳ条件は、次のとおりである。
方法Ａ
カラム：Ｃｙｎｅｒｇｉ  ２．５ｕＭＭａｘ−ＲＰ１００Ａ（２０×４．０）ｍｍ
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル
勾配  ０．０〜０．５分は２０の％Ｂ、２．５〜４．５分は９５％のＢ、５．０分は２０％のＢ
【０３２６】
方法２分ＬＣ＿ｖ００３
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ、１．７μＷ
カラム温度  ５０℃
溶離液  Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、両方とも０．１％のＴＦＡを含有
流量  ０．８ｍｌ／分
勾配  ０．２０分は５％のＢ；１．３０分で５％−９５％のＢ、０．２５分は９５％のＢ
【０３２７】
方法２分低ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．３分は５−９８％のＢ、１．３〜１．５５分は９８％のＢ、１．５５〜１．６分は９８−５％のＢ
【０３２８】
方法２分低ｐＨｖ０１
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．５５分は５−９８％のＢ、１．５５〜１．７５分は９８％のＢ、１．７５〜１．８分は９８−５％のＢ
【０３２９】
方法２分低ｐＨｖ０２
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ
温度：５０℃
溶離液  Ａ：水Ｂ：アセトニトリル  両方とも＋０．１％ＴＦＡ
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．５５分は５−９８％のＢ、１．５５〜１．７５分は９８％のＢ、１．７５〜１．８分は９８−５％のＢ
【０３３０】
方法２分低ｐＨｖ０３：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：１．０ｍＬ／分
勾配：０．０分は５％のＢ、０．２〜１．８分は５−９８％のＢ、１．８〜２．１分は９８％のＢ、２．１〜２．３分は９８％のＢ
【０３３１】
方法８分低ｐＨｖ０１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：０．０分は２％のＢ、０．３〜６．５分は２−９８％のＢ、６．５〜７．５分は９８％のＢ、７．５〜８．０分は５−９８％のＢ
【０３３２】
方法１０分低ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のギ酸  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：０．０分は２％のＢ、０．５〜８．０分は２−９８％のＢ、８．０〜９．０分は９８％のＢ、９．０〜９．１分は９８−２％のＢ
【０３３３】
方法１０分高ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ
温度：５０℃
移動相：Ａ：水＋０．１％のアンモニア  Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のアンモニア
流量：０．７ｍＬ／分
勾配：０．０分は２％のＢ、０．５〜８．０分は２〜９８％のＢ、８．０〜９．０分は９８％のＢ、９．０〜９．１分は９８−２％のＢ
【０３３４】
別段指摘しない限り、分取ＨＰＬＣは、適切なカラムと０．１％のアセトニトリル中ＴＦＡおよび０．１％のＴＦＡ水溶液からなる移動相を使用して、適切な勾配を用いて実施した。特定の方法を指定する場合、条件（カラム、移動相、および勾配）は、以下に挙げるものである。
方法１０−３５％勾配  低ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、５ｍｉｃ
移動相：Ａ＝０．１％の水中ＴＦＡ、Ｂ＝０．１％のＭｅＣＮ中ＴＦＡ
勾配：０．０〜０．５分は１０％のＢ  ３０ｍＬ／分、０．５〜１．０分は１０％のＢ  ３０〜５０ｍＬ／分、１．０〜７．２５分は１０−３５％のＢ、７．２５〜７．３分は３５−９８％のＢ、７．３〜８．３分は９８％のＢ、８．３〜８．５分は９８−１００％のＢ  ５０ｍＬ／分
［実施例１］
【０３３５】
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−４−メチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３３６】
【化５９】
2017513880.tif 000068
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ６）（０．２６６ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ１）（０．２０ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（１．０ｍｌの２Ｍ溶液、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で数回脱気し、次いで、８５℃で５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して油状物を得た。クロロホルム中３０％ＥｔＯＨにより溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより生成物を得、これをＭｅＯＨから結晶化して白色結晶性固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.12 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.60 (1H, t), 7.55 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.13 (1H, d), 6.68 (1H, d), 5.02 (2H, q), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s).
［実施例２］
【０３３７】
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３３８】
【化６０】
2017513880.tif 000069
表題化合物は、５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ２）およびＮ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）から、実施例１の条件と同様の条件下で調製した。；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２分低ｐＨ
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δH 7.96 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.74 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.52 (1H, d), 3.98 (3H, s), 3.00 (2H, m), 2.41 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.15 (6H, s). 
［実施例３］
【０３３９】
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３４０】
【化６１】
2017513880.tif 000070
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ１）を使用して、実施例１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.39 (1H, t), 5.88 (2H, br s), 5.15 (2H, q), 4.25 (1H, s),  2.82 (2H, m), 2.37 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1.00 (6H, s).
［実施例４］
【０３４１】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３４２】
【化６２】
2017513880.tif 000071
撹拌棒を備えた２〜５ｍＬマイクロ波管において、ＤＭＥ（２ｍｌ）中の３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｅ１）（８５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（６７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含む混合物に、水（０．４ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。管に蓋をし、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅで混合物を１２０℃で１時間加熱した。
【０３４３】
混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させてオレンジ色油状物を得た。オレンジ色油状物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカートリッジにローディングした。ＭｅＯＨ溶出液を廃棄し、ＭｅＯＨ溶出液中のアンモニア２Ｍを収集した。これにより純粋材料は得られなかったので、生成物を含有する画分を合わせ、シリカゲルに乾式ローディングし、２４ｇのプレパックシリカゲルカラム、およびＴＢＭＥ中０−５０％メタノールを溶離液として使用したＩｓｃｏでのクロマトグラフィーにより精製した。分取逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製により、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR  (400MHz, MeOH-d4) δH 8.01 (1H, d), 7.81 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.52 (1H, d), 3.00 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.15 (6H, s). 
【０３４４】
以下の一覧にした実施例の化合物を、適切な出発化合物から実施例４と同様に調製した。
【０３４５】
塩酸塩が示される場合、これは、標準的な条件、例えば、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで形成された遊離塩基化合物の処理、続いて、必要な場合は、例えばエタノールからの再結晶化により調製した。
【０３４６】
【表１−１】
2017513880.tif 000072
【０３４７】
【表１−２】
2017513880.tif 000073
【０３４８】
【表１−３】
2017513880.tif 000074
［実施例４．４］
【０３４９】
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３５０】
【化６３】
2017513880.tif 000075
ＤＭＥ（３ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２、１０４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ１１、６５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１２０℃にて２時間加熱し、次いで酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨ（０−１０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、黄色残渣を得た。残渣をジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を冷却してエタノールから再結晶化し、濾取し、オーブンで乾燥させて黄色固体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ＝０．７１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.19 (1H, dが2H, brの上に重なっている), 7.76 (2H, 多重線), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, t), 4.29 (3H, s), 2.63 (2H, d), 2.38 (3H, s), 1.07 (6H, s).
［実施例５］
【０３５１】
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３５２】
【化６４】
2017513880.tif 000076
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）から、実施例１の条件と同様の条件下で調製した。精製した生成物を、ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣を温ＥｔＯＨから再結晶化させて固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 8.24 (1H,s), 7.87-7.61 (4H, br m), 7.56 (1H, br d), 7.42 (1H, br s), 2.91-2.78 (2H, br m), 2.48 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.58-1.42 (2H, br m), 1.02 (6H, s).
［実施例５．１］
【０３５３】
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３５４】
【化６５】
2017513880.tif 000077
表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ８）およびＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）から実施例５と同様に調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ＝１．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．３［Ｍ−Ｈ］−；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.78 (1H, br s), 7.71 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.48 (1H, t), 3.19 (1H, m), 2.63 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.35 (6H, d), 1.06 (6H, s).
【０３５５】
以下の一覧にした実施例の化合物を、適切な出発化合物から実施例５と同様に調製した。例えば５．６では、塩酸塩は形成されなかった。
【０３５６】
【表２−１】
2017513880.tif 000078
【０３５７】
【表２−２】
2017513880.tif 000079
［実施例５．５ａ］
【０３５８】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３５９】
【化６６】
2017513880.tif 000080
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例５．５）（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、以下の条件に従ってキラルＳＦＣにより分離して、表題化合物を最初の溶出ピークとして得た：
ＳＦＣ  保持時間＝３．４７６分、ＮＯＥＳＹ実験により、正しい立体化学を確認した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ＝０．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.60 (2H, s), 7.53 (1H, d), 5.00 (1H, d), 3.66 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.24 (2H, m), 1.60 (2H, s).
方法の詳細：
カラム：ＬＵＸ  Ａ２、２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃；
移動相：５０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／５０％ＣＯ２；
流速：１０ｍｌ／分；検出：ＵＶ＠２５４ｎｍ；
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ２
［実施例６］
【０３６０】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３６１】
【化６７】
2017513880.tif 000081
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）（２５．６ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ４）（１．３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（２．８３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を含む混合物に、窒素ガス下で、触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１８０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、続いて２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（７．６７ｍｌ、１５．３５ｍｍｏｌ）を順次加えた。生じた混合物を８０℃に３時間加熱した。室温に冷却後、混合物を終夜静置した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配して、二相混合物を得た。有機層を分離し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空下で濾過し、減圧下で濃縮して、粗褐色油状物を得た。粗材料を、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）で前処理した１２０ｇシリカカラム（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標））にローディングした。ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ（１０−２０％）グラジエント、ＵＶ収集トリガー２５４ｎｍを使用して生成物を溶出した。生成画分を合わせ、濃縮して、粘性黄色油状物／泡状物を得た。単離した油状物／泡状物をＭｅＯＨに溶解し、減圧下で再度濃縮し、生じた油状物／ガムをＴＢＭＥ（約８０ｍＬ）中で２時間超音波処理して、黄色固体を得た。固体を真空下で濾過し、４０℃で２時間乾燥させて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.43 (1H, t), 6.29 (2H, s), 4.38 (1H, s), 2.61 (2H,d), 2.47 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.05 (6H, s). 
【０３６２】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６）の再結晶化：
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６と同様に調製してよい；１６．５ｇ）を、ＥｔＯＨ（１１０ｍｌ）中でスラリー化し、反応器中で５０℃に加熱した。この溶液にエタノール（６ｍｌ）中の種晶スラリー（Ａ）（０．９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、以下のサイクルプログラムを使用して終夜循環させた：
−  ５℃／分で５℃から５０℃に加熱し、５０℃で５分間保ち、０．２７℃／分で５０℃から５℃に冷却し、５℃で２５分間保った。合計サイクル時間２１５分間。撹拌速度１０００ｒｐｍ。
【０３６３】
６サイクルが完了した後で、生じたスラリーを濾過し、濾液を最小限のエタノールで洗浄した。この濾液を、真空で４０℃にて２．５時間乾燥させた（収率１３．４ｇ）。示差走査熱量測定により、この材料に対して１５７℃の融点が示された。
【０３６４】
種晶スラリー（Ａ）を以下のように調製した：
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６に記載されているように調製してよい；０．９ｇ）をＥｔＯＨ（６ｍｌ）中でスラリー化し、反応器中で５０℃に加熱した。最初のサイクルで、この霞んだ溶液に５０℃で種晶（Ｂ）（１２ｍｇ）を加え、反応混合物を、以下のサイクルプログラムを使用して終夜循環させた：
−  ５℃／分で５℃から５０℃に加熱し、５０℃で５分間保ち、０．２７℃／分で５０℃から５℃に冷却し、５℃で２５分間保った。合計サイクル時間２０５分間。撹拌速度１０００ｒｐｍ
【０３６５】
種晶（Ｂ）を以下のように調製した：
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６に記載されているように調製してよい；１５０ｍｇ）を１ｍｌのエタノールに加え、これにより、５０℃で霞んだ溶液を得た。反応混合物を、以下のサイクルプログラムを使用して６時間循環させた：
−  ５℃／分で５℃から５０℃に加熱し、５０℃で１分間保ち、０．５℃／分で５０℃から５℃に冷却し、５℃で２５分間保った。合計サイクル時間１２５分間。撹拌速度１０００ｒｐｍ。
【０３６６】
この加熱／冷却サイクルは、冷却速度を、０．５℃から０．２７℃に低下させて遅くするように変化させた。
【０３６７】
反応混合物を、以下のサイクルプログラムを使用して６５時間（２５サイクル）さらに循環させた：
−  ５℃／分で５℃から５０℃に加熱し、５０℃で１分間保ち、０．２７℃／分で５０℃から５℃に冷却し、５℃で２５分間保った。合計サイクル時間２０５分間。撹拌速度１０００ｒｐｍ。
【０３６８】
次いで、この反応混合物を濾過し、真空で４０℃にて２時間乾燥させた（収率：８０ｍｇ）。
【０３６９】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６）のＨＣｌ塩の調製：
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６；１００ｍｇ）の固体に、室温で２０μｌの２Ｎ  ＨＣｌを含有する１ｍｌの９５％ＩＰＡを加え、次いで反応器に入れた。反応混合物を、以下のサイクルプログラムを使用して循環させた（１サイクル）：
−  ３０分間で２５℃から５０℃に加熱し、５０℃で１時間保ち、２時間以内に５０℃から５℃に冷却し、５℃で１時間保った。撹拌速度：５００ｒｐｍで撹拌した。
−  沈殿物を遠心分離により収集し、真空中で終夜乾燥させて白色固体を得た。
【０３７０】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６）のフマル酸塩の調製：
反応器中において、５０ｍｇの３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６）および１４ｍｇのフマル酸の固体混合物に、室温で５００μｌのＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を、以下のサイクルプログラムを使用して循環させた（６サイクル）：
−  ３０分間で２５℃から５０℃に加熱し、５０℃で１時間保ち、２時間で５０℃から５℃に冷却し、５℃で１時間保った。）
−  沈殿物を遠心分離により収集し、真空中で終夜乾燥させて白色固体を得た。
［実施例７］
【０３７１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３７２】
【化６８】
2017513880.tif 000082
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ５）（１．５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５０６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（２．１８０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）および水（３．００ｍＬ）中の［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１９２ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を含む混合物を、マイクロ波放射を使用して、１００℃で２５分間加熱した。生じた混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。Ｓｉ−ＴＭＴ樹脂を加え、１時間撹拌した後で混合物を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中で懸濁し、加熱還流させた。室温に冷却後、混合物を室温で３日間静置した。生じた固体を濾取し、真空オーブンで１５０℃にて７時間乾燥させて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1 H, d), 7.91 (1 H, d), 7.71 - 7.64 (2 H, m), 7.55 - 7.42 (2 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 4.40 (1 H, s), 2.62 (2 H, d), 2.37 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.06 (6 H, s).
［実施例８］
【０３７３】
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（ラセミ化合物）
【０３７４】
【化６９】
2017513880.tif 000083
ＤＭＥ（４９０１μＬ）中のラセミ体３−ブロモ−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ８）（３５３ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４４ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（２７４ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて１８時間加熱した。５−ブロモ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ３）（２５０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１４７０μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４０．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波で、１２０℃にて４５分間加熱した。反応物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×９０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ポリマー担持トリメチルチオールでＰｄを除去した。この混合物を１時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で濃縮した。２４ｇのＳｉ−カラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３）０−１０％グラジエントにより溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、粗製物を精製して、ラセミ体３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例８）を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ＝０．９９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例８．１］
【０３７５】
（Ｒ）または（Ｓ）−３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３７６】
【化７０】
2017513880.tif 000084
実施例８のラセミ化合物のキラル分離を、以下の条件下で実行した：
カラム：２×Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ
５μｍ＠３５℃
移動相：３５％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／６５％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ１
【０３７７】
最初に溶出した化合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。５分後、混合物を濃縮乾固させ、生じた固体をＥｔＯＨ（約２ｍｌ）から再結晶化して、表題化合物を得た；（単一の鏡像異性体、立体化学は不明）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.72-7.62 (2H, m), 7.53 (1H, d), 3.91-3.80 (1H, m), 3.59-3.48 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.38 (3H,s), 2.27.2.18 (1H, m), 2.09-1.98 (2H, m), 1.97-1.85 (1H, m), 1.82-1.63, (4H, m).
［実施例８．２］
【０３７８】
（Ｒ）または（Ｓ）−３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−スピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３７９】
【化７１】
2017513880.tif 000085
２番目に溶出した化合物をＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。５分後、混合物を濃縮乾固させ、生じた固体をＥｔＯＨ（約２ｍｌ）から再結晶化して、表題化合物を得た；（単一の鏡像異性体、立体化学は不明）。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ：１．０５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.72-7.62 (2H, m), 7.53 (1H, d), 3.91-3.80 (1H, m), 3.59-3.48 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.38 (3H,s), 2.27.2.18 (1H, m), 2.09-1.98 (2H, m), 1.97-1.85 (1H, m), 1.82-1.63, (4H, m).
［実施例９］
【０３８０】
３−［６−アミノ−５−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３８１】
【化７２】
2017513880.tif 000086
トルエン（０．６ｍｌ）およびエタノール（３００μＬ）中の、５−ブロモ−３−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ６）（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ１）（６５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（２２５μＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１２０℃に１時間加熱した。ＤＣＭを加え、フェーズセパレータカートリッジを使用して層を分離した。有機層を減圧下で蒸発させ、固体ローディングを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇシリカ、ＴＢＭＥ中０−２０％メタノール）により精製して、生成物を黄色がかったオレンジ色油状物として得た。エタノールから結晶化して、オレンジ色固体（３１ｍｇ）を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d); 7.83 (1H, s); 7.64 (1H); 7.60 (1H); 7.53-7.48 (2H, m); 7.45 (1H, br); 6.13 (2H, s); 4.40 (1H, br); 3.36 (2H, br m); 2.78 (2H, br t); 2.69 (3H, s); 2.36 (3H, s); 1.52 (2H, m).  
［実施例１０］
【０３８２】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３８３】
【化７３】
2017513880.tif 000087
ＤＭＥ（２５．５ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（２．８２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ３）（１．３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１７９ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（７．６４ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波で、１２０℃にて３０分間加熱した。さらに１ｇのＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１７９ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）および反応物にマイクロ波を１２０℃で３０分間放射した。
【０３８４】
反応物を水（４００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ポリマー担持トリメチルチオールでＰｄを除去した。この混合物を１時間かけて時折かき混ぜた。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。８０ｇのｓｉカラム上にＤＣＭでローディングし、０−１０％に変化するグラジエント（ＭｅＯＨ中ＤＣＭ＿２Ｍ  ＮＨ３）により溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じたガムをＴＢＭＤＣＭ_ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３Ｅ（約３ｍｌ）に溶解した。これを加熱し、約１ｍｌに濃縮した。溶液を放置して終夜冷却した。生じた固体を濾取し、乾燥させて、淡黄色固体を得た。精製した生成物をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣を温ＥｔＯＨから再結晶化させて固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.85-7.50 (2H, br s), 7.69 (2H, d), 7.68 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, t), 2.61 (2H, d), 2.46 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.05 (6H, s).
［実施例１１］
【０３８５】
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩。
【０３８６】
【化７４】
2017513880.tif 000088
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ４）  および５−ブロモ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ３）から、実施例１の条件と同様の条件下で調製した。精製した生成物をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣を温ＥｔＯＨから再結晶化させて固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, d), 3.73 (2H, s), 2.49 (3H, s), 2.41 (3H, s), 1.06 (6H, s).
［実施例１２］
【０３８７】
ｔｒａｎｓ３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３８８】
【化７５】
2017513880.tif 000089
ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）および５−ブロモ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ３）から、実施例１の条件と同様の条件下で調製した。精製した生成物をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣を温ＥｔＯＨから再結晶化させて固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．３［Ｍ−Ｈ］−；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38(1H, s), 8.24 (1H, s), 7.80-7.65 (3H, m), 7.62-7.50 (2H, m), 7.61 (1H, d), 3.37-3.34 (1H, m), 3.00-2.87 (1H, m), 2.39 (3H, s), 1.79-1.55 (4H, m), 1.27-1.00 (4H, m).
［実施例１３］
【０３８９】
３−［６−アミノ−５−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩。
【０３９０】
【化７６】
2017513880.tif 000090
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−３−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ４）から、実施例１の条件と同様の条件下で調製した。精製した生成物をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣を温ＥｔＯＨから再結晶化させて固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H (400MHz, DMSO-d6) d 8.24 (2H, s), 8.15 (1H, br), 7.76 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.50 (1H, br t), 5.20 (2H, br), 2.82 (2H, m), 2.50 (3H, s, DMSOにより一部不明確), 2.37 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1.03 (6H, s).
［実施例１４］
【０３９１】
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３９２】
【化７７】
2017513880.tif 000091
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ５）から、実施例１の条件と同様の条件下で調製した。精製した生成物をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣を温ＥｔＯＨから再結晶化させて固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.71 (1H, dd), 7.67 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.99 (1H, s), 2.83 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.50 (2H, m), 1.02 (6H, s).
［実施例１５］
【０３９３】
３−［６−アミノ−５−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３９４】
【化７８】
2017513880.tif 000092
ＤＭＥ（０．７ｍｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ２）（４８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６ｍｇ、７．３５μｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で９０℃にて３時間加熱した。５−ブロモ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ６）（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６ｍｇ、７．３５μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波で１２０℃に４５分間加熱し、ＤＣＭを加え、フェーズセパレータカラムを使用して混合物を分配し、シリカにローディングし、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ、４ｇシリカ、ＴＢＭＥ中０−１２％メタノール）、生成物を褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ．
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d); 7.83 (1H, s); 7.67-7.62 (2H, m); 7.53-7.47 (2H, m); 7.42 (1H, t); 6.13 (2H, s); 4.38 (1H, s); 2.69 (3H, s); 2.60 (2H, d); 2.36 (3H, s); 1.05 (6H, s). 
［実施例１６］
【０３９５】
３−（２−アミノ−２’−メチル−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３９６】
【化７９】
2017513880.tif 000093
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−２’−メチル−［３，４’］ビピリジニル−２−イルアミン（中間体Ｃ７）から、実施例９の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．５８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.52 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.52 (3H, m), 7.43 (1H, m), 3.00 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.15 (6H, s).
［実施例１７］
【０３９７】
３−［６−アミノ−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０３９８】
【化８０】
2017513880.tif 000094
表題化合物は、４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３−（４，４，５，５）テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ７）および５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ５）から、実施例１の条件と同様の条件下で調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．３．［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (2H, m), 7.73 (2H, m), 7.59 (2H, m), 7.03 (1H, s), 3.52 (2H, d), 3.24 (2H, d), 2.71 (2H, d), 2.37 (3H, s), 2.33 (3H, s), 0.86 (3H, s).
［実施例１８］
【０３９９】
３−（２−アミノ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０４００】
【化８１】
2017513880.tif 000095
炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（５９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｅ１）（７２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた２ｍＬのマイクロ波管に加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＩＰＡ（０．４ｍＬ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅで１００℃にて１時間加熱した。ピリジン−４−ボロン酸（３１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波でさらに１時間加熱した。２Ｍ  炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を加え、反応物をさらに２時間加熱した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。蒸発により褐色油状物を得た。分取ＨＰＬＣ系での精製により、生成物を褐色油状物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ．
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) d 8.54 (2H, d), 7.93 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.40 (1H, d), 2.88 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.53 (2H, m), 1.02 (6H, s).
［実施例１９］
【０４０１】
ｔｒａｎｓ３−［６−アミノ−５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０４０２】
【化８２】
2017513880.tif 000096
ＤＭＡ（６８５μｌ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下でｔｒａｎｓ（４−アミノ−シクロヘキシル）−メタノール（２６．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）＆ＤＩＰＥＡ（５９．８μｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）中に抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。４ｇ  Ｓｉ−カラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた油状物を、少量のＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）を加えた（１ｍｌ）。混合物を濃縮乾固させ、固体を温ＥｔＯＨから再結晶化して、結晶性固体（６５ｍｇ、９６％）を得た。精製した生成物をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣を温ＥｔＯＨから再結晶化させて固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.37 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.05-7.65 (3H, mがbrの上に重なっている), 7.60 (1H, d), 7.54 (1H, d), 3.14 (2H, d), 2.90 (1H, br), 2.48 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.66 (4H, m), 1.14 (3H, m), 0.82 (2H, m).
【０４０３】
以下の実施例１９．１から１９．２０を、適切な市販アミンから開始する以下の方法に従って調製した。
【０４０４】
各アミン（０．２０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（０．５ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、超音波処理して、すべての材料が溶解していることを確実にした。次いで、各溶液を、ＤＭＡ（１ｍｌ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を４時間振盪した。例えば、１９．３および１９．４は、モノｂｏｃ−保護ジアミンを使用して、適切な窒素での反応を確実にし、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理することで精製する前にｂｏｃ基を除去し、終夜振盪した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＭＡ（１．５ｍｌ）に再度溶解し、精製にかけた。反応混合物をＭＳに接続した逆相分取ＨＰＬＣ［カラムの詳細：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ  ＯＢＤ、３０×１００ｍｍ；カラム温度：周囲（室）温度；グラジエント：９．０分かけて水中５から１００％アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）］により精製し、トリフルオロ酢酸塩を形成した。例えば１９．３、１９．４、１９．１９、１９．２２で、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＰＥ−ＡＸ  カラムを使用してさらなる精製を実行し、酢酸塩を形成した。各反応物からの溶液を蒸発乾固させ、ＬＣＭＳ方法２分低ｐＨｖ０２を使用して分析した。実施例１９．１６に使用されるアミンの調製は、Brocklehurstら、Org. Proc. Res. Dev, 2011, 15, 294-300に記載されている。
【０４０５】
【表３−１】
2017513880.tif 000097
【０４０６】
【表３−２】
2017513880.tif 000098
【０４０７】
【表３−３】
2017513880.tif 000099
【０４０８】
【表３−４】
2017513880.tif 000100
【０４０９】
【表３−５】
2017513880.tif 000101
【０４１０】
【表３−６】
2017513880.tif 000102
［実施例２０］
【０４１１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０４１２】
【化８３】
2017513880.tif 000103
ＴＨＦ（６ｍｌ）中のピリジン（０．０６６ｍｌ、０．８１３ｍｍｏｌ）および１−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（８６ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（２６９ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を得た。反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温に終夜温めた。生じた混合物をＤＣＭで抽出し、有機部分を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０４１３】
２４ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨ（０−１０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。固体を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧下で除去して、黄色残渣を得た。黄色残渣を、イソヘキサン：エタノール（１：１）に溶解し、数日かけて再結晶化して、表題化合物をオフホワイト結晶として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1H, s), 8.24 (2H, 多重線), 7.78 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.02 (1H, s), 3.72 (2H, s), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.05 (6H, s). 
［実施例２１ａ］
【０４１４】
（ＲまたはＳ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドおよび
［実施例２１ｂ］
【０４１５】
（ＲまたはＳ）−３−（６−アミノアミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０４１６】
【化８４】
2017513880.tif 000104
ステップ１：２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１，３−ジオン
【０４１７】
文献参照：
Synlett(1998), (5), 471-472頁
Organic Preparations and Procedures International (1996), 28(2)、127-64（１４４頁を参照されたい）。
【０４１８】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＰＳ−トリフェニルホスフィン（担持量１．８８ｍｍｏｌ／ｇ）（１９．５６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、テトラヒドロフラン−３−オール（２．４７７ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．０６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、２１時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた黄色固体をエーテルで粉砕し、固体を濾取し、さらなるエーテルで洗浄して淡黄色固体を得た。母液を減圧下で蒸発させ、再度エーテルで粉砕して、淡黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１．
ステップ２：Ｏ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ヒドロキシルアミン
【０４１９】
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（ステップ１）（３．０７ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物（１．０９７ｍＬ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で１６時間終夜撹拌し、白色固体の懸濁液を用いて黄色溶液を得た。白色固体を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。これをＤＣＭで粉砕し、固体を濾過することにより再度除去した。濾液を減圧下で蒸発させて黄色油状物を得、これを、後続のステップでさらに精製することなく使用した。
ステップ３：（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドおよび（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
【０４２０】
Ｏ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ヒドロキシルアミン（ステップ２）（７５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．２ｍＬ、２．４７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３））（１５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の、調製したばかりの溶液を加えた。生じた混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（９ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）との間で分配し、振盪し、フェーズセパレータを使用して分離した。水溶液を酢酸エチル（６ｍＬ）でさらに抽出し、この有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。有機抽出物を合わせ、減圧下で蒸発させて、褐色油状残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（１２ｇシリカ、ＤＣＭ中２−７％メタノール）。３．５−４．５％で溶出した画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、真空オーブンで終夜乾燥させて、ラセミ化合物を得た。超臨界流体クロマトグラフィーを使用したラセミ化合物のキラル分離により、個々の鏡像異性体（実施例２１ａおよび２１ｂ）を得た。
【０４２１】
収集した画分を、以下の方法を使用して分析用キラルＳＦＣにより分析した。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、１５０×２．１ｍｍ  ３μｍ＠４０℃、０．４ｍｌ／分、ＵＶ＠２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ
移動相：４０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／６０％ＣＯ２
実施例２１ａ：
最初の溶出ピーク：（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
ＳＦＣ保持時間８．１８分；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (1 H, br. s.), 8.16 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=8.1, 1.8 Hz), 7.66 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.52 (2 H, s), 4.67 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.71 - 3.61 (3 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 2.05 - 1.89 (2 H, m).  
実施例２１ｂ：
第２の溶出ピーク：（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド
ＳＦＣ保持時間１０．７３分；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２［Ｍ−Ｈ］−；方法：２分低ｐＨｖ０３
ＮＭＲ  実施例２１ａと同一
［実施例２２］
【０４２２】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４２３】
【化８５】
2017513880.tif 000105
ステップ１：３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１ｍＬ）中のＯ−エチルヒドロキシルアミン（１５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（７５μｌ、０．９２７ｍｍｏｌ）の溶液に、固体３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）との間で分配し、フェーズセパレータを使用して分離した。大気圧で蒸発させ、次いで減圧下でさらに蒸発させた。生じた褐色油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（４ｇシリカ、ＤＣＭ中３−７％メタノール）。３−４％メタノールを溶出した画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、次いで真空オーブンで終夜乾燥させた。得られた淡黄色油状物をジエチルエーテルで粉砕して、オフホワイト固体を得、これを濾取し、真空オーブンで乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (1 H, br. s.), 8.16 (1 H, d, J=2 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.57 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.52 (2 H, s), 3.91 (2 H, q, J=7 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.10 (3 H, t).
［実施例２３ａ］
【０４２５】
（ＲまたはＳ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドおよび
［実施例２３ｂ］
【０４２６】
（ＲまたはＳ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４２７】
【化８６】
2017513880.tif 000106
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）に加え、続いて直ちにＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタンアミン（３０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の、調製したばかりの溶液を加えた。生じた混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（６ｍＬ）と１Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）との間で分配し、振盪し、フェーズセパレータを使用して分離した。有機相を減圧下で蒸発させた。生じた褐色油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（４ｇシリカ、ＤＣＭ中２−６％（７Ｍ  メタノールアンモニア））。約４％でメタノールアンモニアを溶出した画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、生じた材料に、以下の条件を使用したＳＦＣによりキラル分離を施した：
試料濃縮：２ｍｌのＴＨＦ中３５ｍｇ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃
移動相：４０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／６０％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２
実行時間：１８．００
注入体積：１００．０００
【０４２８】
２つの画分を得、以下の条件を使用した分析用キラルＳＦＣにより分析した：
実行時間：１８．００
注入体積：２００．０００
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃
移動相：４０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／６０％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ  ＳＹＳＴＥＭ  ２
実施例２３ａ：
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
ＳＦＣ  保持時間＝Ｒｔ  １１．１分；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.67 (1 H, dd), 7.62 (1 H, d), 7.58 (1 H, t), 7.53 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 3.73 (1 H, m), 3.67 (1 H, m), 3.27 (1 H, m), 3.03 (1 H, m), 2.63 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.70 (1 H, m), 1.60 (1 H, brm.), 1.49 (1 H, br m), 1.39 (1 H, br m), 1.17 (1 H, br m).
実施例２３ｂ：
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
ＳＦＣ  保持時間＝１４．１分
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 実施例23a
［実施例２４］
【０４２９】
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４３０】
【化８７】
2017513880.tif 000107
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１１μｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液に、固体３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）との間で分配し、フェーズセパレータを使用して分離した。有機相を、メタノールで前処理したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２  １ｇカラムに直接ローディングした。カラムをジクロロメタン（約１０ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ  メタノールアンモニア（約４ｍＬ）で溶出した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０−１０％（７Ｍ  メタノールアンモニア））。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させ、次いで真空オーブンで３日間乾燥させて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.15 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.69 - 7.63 (2 H, m), 7.52 (2 H, m), 6.89 (1 H, s), 6.49 (2 H, s), 4.67 (1 H, d, J=4.5 Hz), 3.60 (1 H, m), 2.71 - 2.60 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.00 (3 H, d)
［実施例２５］
【０４３１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４３２】
【化８８】
2017513880.tif 000108
オキセタン−３−イルメタンアミン（１１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の、調製したばかりの溶液を加えた。生じた混合物を室温で３日間撹拌し、次いでジクロロメタン（３ｍＬ）と１Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）との間で分配し、振盪し、フェーズセパレータを使用して分離した。有機相を減圧下で蒸発させて、褐色油状残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（４ｇシリカ、ＤＣＭ中３−６％（７Ｍ  メタノールアンモニア））。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、次いで、真空オーブンで終夜乾燥させて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1 H, d, J=2 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2 Hz), 7.74 (1 H, br.), 7.69 (1 H, d), 7.64 (1 H, s), 7.55 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 4.54 (2 H, t), 4.20 (2 H, t), 3.06-2.95 (3 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.30 (3 H, s)
［実施例２６］
【０４３３】
３−（６−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４３４】
【化８９】
2017513880.tif 000109
ステップ１：Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４３５】
乾燥ＤＭＥ（２２ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ８）（１．６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２４１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．６５４ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、室温で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１８１ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色油状物を得、これを、イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用した、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、表題化合物を膨張した泡状物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ＝１．１７分；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．２；方法：２分低ｐＨｖ０１．
ステップ２：５−ブロモ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０４３６】
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３  水溶液（１００４μｌ、２．００７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２７．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２．０ｍｌ）をマイクロ波バイアルに加えて、オレンジ色懸濁液を得た。反応混合物をマイクロ波で１２０℃に２時間加熱した。表題化合物の生じた溶液を、次のステップで直接使用した。
ステップ３：３−（６−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４３７】
Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（０．２１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（８．５８ｍｇ、１０．５０μｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（０．３１５ｍｌ、０．６３０ｍｍｏｌ）および０．５ｍｌの５−ブロモ−３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ２）の溶液に、ＤＭＥ（０．５ｍｌ）を加え、生じた混合物を、マイクロ波反応器を使用して１５０℃に３時間加熱した。逆相クロマトグラフィー、および低ｐＨ調整剤（ＴＦＡ）を使用して反応物を精製し、画分を収集して質量分析した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させ、メタノール（５ｍｌ）に再度溶解し、ＭＰ−重炭酸塩カートリッジで濾過した。カートリッジを１０ｍｌのメタノールでフラッシュし、減圧下で濾過して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０２。
［実施例２７］
【０４３８】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４３９】
【化９０】
2017513880.tif 000110
２，２−ジフルオロエタンアミン（１１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて直ちに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の、調製したばかりの溶液を加えた。生じた混合物を室温で３日間撹拌し、次いでジクロロメタン（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）との間で分配し、振盪し、フェーズセパレータを使用して分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、褐色油状残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０−１０％メタノール）。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、次いでジエチルエーテルで粉砕して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (2 H, d, J=2.5 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.70 (1 H, m), 7.66 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 6.00(1 H, tt, J=55, 4 Hz), 3.22 (2 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.30 (3 H, s). 
［実施例２８］
【０４４０】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４４１】
【化９１】
2017513880.tif 000111
ステップ１：５−ブロモ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０４４２】
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードピリジン（３５０ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）、２−メチルチアゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（２６６ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．７５６ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（４７．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（３．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２０℃に９０分間加熱した。
【０４４３】
表題化合物の生じた反応混合物を、次のステップで直接使用した。
ステップ２：３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４４４】
Ｎ−（６−ヒドロキシスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例２６のステップ１）（０．２１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（７．９６ｍｇ、９．７５μｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム（０．２９３ｍｌ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（０．５ｍｌ）中の０．５ｍｌの５−ブロモ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの溶液（反応混合物、ステップ１）の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃にて３時間加熱した。反応物を逆相クロマトグラフィー、および低ｐＨ調整剤（ＴＦＡ）を使用して、精製し、画分を収集して質量分析した。生成物を含有する画分をＭＰ−重炭酸塩カートリッジで濾過した。カートリッジを１０ｍｌのメタノールでフラッシュし、合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０２
［実施例２９］
【０４４５】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４４６】
【化９２】
2017513880.tif 000112
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）（６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（３０μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびピリジン（７０μＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を３日間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させ、残渣を質量分析計に接続したＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭと水との間で分配し、フェーズセパレータを使用して分離し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで粉砕して、表題化合物を白色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０１分；ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1 H, d, J=2 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2 Hz), 7.73-7.65 (3 H, m), 7.63-7.53 (3 H, m), 3.69-3.53 (3 H, m), 3.36 (1 H, m), 2.74 (2 H,m), 2.47 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 2.31-2.24 (1 H, m), 1.93-1.84 (1 H, m), 1.54-1.46 (1 H, m).
［実施例３０］
【０４４７】
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４４８】
【化９３】
2017513880.tif 000113
ステップ１：５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０４４９】
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヨードピリジン（３５０ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２４６ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１７５６μｌ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（４７．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（３．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１３０℃に２時間加熱した。生じた溶液を、次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．５８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０２。
ステップ２：３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５０】
４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ６）（０．１９８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（８．０７ｍｇ、９．８８μｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム（０．２９６ｍｌ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ中の０．５ｍｌの５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ１）溶液の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃に３時間加熱した。反応物を、逆相クロマトグラフィーおよび低ｐＨ調整剤（ＴＦＡ）を使用して精製し、画分を収集して質量分析した。生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させ、メタノール（５ｍｌ）に再度溶解し、ＭＰ−重炭酸塩カートリッジで濾過した。カートリッジを１０ｍｌのメタノールでフラッシュし、減圧下で濾過して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０２。
［実施例３１］
【０４５１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４５２】
【化９４】
2017513880.tif 000114
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中のシクロプロパンアミン（１０μｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液に、固体３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（３ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）との間で分配し、フェーズセパレータを使用して分離した。有機相を、メタノールで前処理したＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）１ｇ  ＳＣＸ−２カラムに直接ローディングした。カラムをジクロロメタン（約１０ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ  メタノールアンモニア（約４ｍＬ）で溶出した。アンモニア画分を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０−１０％（７Ｍ  メタノールアンモニア））。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて黄色油状物を得、これを真空オーブンで乾燥させた。生じた油状物をメタノールで粉砕してオフホワイト固体を得、これを真空オーブンで乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９２分；ｍ／ｚ  ３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J=8.0, 2 Hz), 7.64 (1 H, d, J=2 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8 Hz), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 2.38 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 2.12 (1 H, m), 0.44 - 0.57 (2 H, m), 0.35 - 0.44 (2 H, m).
［実施例３２］
【０４５３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４５４】
【化９５】
2017513880.tif 000115
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７４、ステップ１）（１１０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ５）（７３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液）（０．４３ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波反応器中で１２０℃に３０分間加熱した。さらなる４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７４、ステップ１）（５０ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波で再度１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ中の１０％メタノールで希釈し、１ｇ  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）カラム（フィルタ材料）で濾過し、次いで、減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（１２ｇシリカ、ＤＣＭ中０−２０％メタノール）。得られた生成物を酢酸エチル：エタノール（約１：４）から結晶化し、次いで、メタノールから粉砕して黄褐色固体を得、これを真空オーブンで乾燥させた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７１分；ｍ／ｚ  ３４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d, J 2.3Hz); 7.89 (1H, d, J 2.3Hz); 7.71 (1H, d)が7.69 (1H, s)と重なっている; 7.51 (1H, d, J 7.6Hz); 7.31 (2H, s); 6.90 (1H, s); 6.49 (2H, s); 2.36 (3H, s); 2.30 (3H, s).  
［実施例３３］
【０４５５】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４５６】
【化９６】
2017513880.tif 000116
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７４、ステップ１）（８５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ４）（７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液）（０．４３ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１時間加熱還流させ、冷却し、次いでＤＣＭ中の１０％メタノールで希釈し、５００ｍｇ  Ｓｉ−ＴＭＴカラムを通過させ、さらなるＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で蒸発させ、次いでＤＣＭ中の約１０％メタノールに再度溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０−１０％７Ｍ  メタノールアンモニア、グラジエントを５から６％の間に浅くして、密集して流れる不純物を分離する）により精製するためにシリカゲルに結合させた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、次いでジエチルエーテル／酢酸エチル混合物で粉砕して、表題化合物を淡黄色固体として得、これを真空オーブンで乾燥させた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６９分；ｍ／ｚ  ３４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1 H, d, J=2.3 Hz), 7.75-7.65 (3 H, m), 7.53-7.48 (2 H, m), 7.31 (2 H, s), 6.30 (2 H, s), 2.48 (3 H, s), 2.34 (3 H, s)
［実施例３４］
【０４５７】
３−（６−アミノ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０４５８】
【化９７】
2017513880.tif 000117
ＤＭＥ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ１）（１４０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド［中間体Ｂ４］（１６８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２．付加物（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸ナトリウム（０．６５ｍｌの２Ｍ溶液、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で数回脱気し、次いで、ＬＣＭＳが反応の完了を示したら、８０℃で２時間撹拌しながら加熱した。
【０４５９】
反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッド（フィルタ材料）で濾過して、ＮａＨＣＯ３水溶液を除去した。シリカでのクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃで溶出し生成物を無色ガムとして得た。精製した生成物をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ−ジエチルエーテルで粉砕して、塩酸塩を白色非晶質固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.02 (2H, m), 7.78 (4H, m), 7.01 (1H, d), 5.20 (2H, m), 3.72 (2H, s), 2.40 (3H, s), 1.02 (6H, s).
［実施例３５］
【０４６０】
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０４６１】
【化９８】
2017513880.tif 000118
ＤＭＥ（４ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（２２９ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン［中間体Ｃ１２と同様に、プロピオンアルデヒドオキシムを３，３，３−トリフルオロプロパノールオキシムと置き換えることにより調製した］（２００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７７６ｍｌ、１．５５２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのマイクロ波バイアルに加えた。混合物をｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅで１２０℃にて２時間加熱した。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−１００％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー溶出により、精製した。精製した生成物をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣を温ＥｔＯＨから再結晶化させて固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ＝１．０１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, d), 8.27 (1H, 多重線), 7.73 (2H, 多重線), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.23 (1H, s), 3.98 (2H, 多重線), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s). 
19F NMR (400MHz, d6-DMSO) δ -63.21.
［実施例３５．１］
【０４６２】
３−（６−アミノ−５−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０４６３】
【化９９】
2017513880.tif 000119
表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン［プロピオンアルデヒドオキシムをブチルアルデヒドオキシムと置き換えることにより、中間体Ｃ１２と同様に調製した。］を使用して、実施例３５と同様に調製した
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ＝１．０２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
［実施例３５．２］
【０４６４】
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０４６５】
【化１００】
2017513880.tif 000120
表題化合物は、ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）および５−ブロモ−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン［プロピオンアルデヒドオキシムをピバルアルデヒドオキシムと置き換えることにより、中間体Ｃ１２と同様に調製した。］を使用して、実施例３５と同様に調製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ＝１．０２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
［実施例３５．３］
【０４６６】
３−（６−アミノ−５−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０４６７】
【化１０１】
2017513880.tif 000121
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン［プロピオンアルデヒドオキシムをシクロプロパンカルバルデヒドオキシムと置き換えることにより、中間体Ｃ１２と同様に調製した。］を使用して、表題化合物を実施例３５と同様に調製した。生成物をエタノールから再結晶化して表題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1H, d), 8.16 (1H, br), 7.73 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, t), 6.86 (1H, s), 2.62 (2H, d), 2.36 (3H, s), 2.09 (1H, 多重線), 1.07 (2H, 多重線), 1.06 (6H, s), 0.86 (2H, 多重線). 
［実施例３５．４］
【０４６８】
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４６９】
【化１０２】
2017513880.tif 000122
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−３−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ８）を使用して、実施例３５と同様に調製した。
【０４７０】
低ｐＨグラジエントを使用した質量分析計に接続した分取ＨＰＬＣにより、粗生成物を精製した。画分を合わせ、ＤＣＭ中に抽出した、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、室温にてフラスコ中で終夜乾燥させて、表題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.40 (1H, t), 7.01 (1H, s), 6.52 (2H, br), 4.27 (1H, s), 3.05 (1H, 多重線), 2.83 (2H, 多重線), 2.36 (3H, s), 1.50 (2H, 多重線), 1.28 (6H, d), 1.02 (6H, s). 
［実施例３５．５］
【０４７１】
３−（６−アミノ−５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０４７２】
【化１０３】
2017513880.tif 000123
表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン［プロピオンアルデヒドオキシムをピバルアルデヒドオキシムと置き換えることにより、中間体Ｃ１２と同様に調製した。］を使用して、実施例３５と同様に調製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ＝１．０６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
［実施例３５．６］
【０４７３】
３−（６−アミノ−５−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４７４】
【化１０４】
2017513880.tif 000124
表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ８）を使用して、実施例３５と同様に調製した；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.68 (2H, 多重線), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.02 (1H, s), 6.52 (2H, br), 4.39 (1H, s), 3.05 (1H, 多重線), 2.61 (2H, d), 2.36 (3H, s), 1.28 (6H, d), 1.06 (6H, s). 
［実施例３６ａ］
【０４７５】
ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
［実施例３６ｂ］
【０４７６】
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノアミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４７７】
【化１０５】
2017513880.tif 000125
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．１４４ｍｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）および３−アミノシクロブタノール（２３．９５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料に１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通過させ、２Ｍアンモニアメタノール溶液により溶出して、３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを立体異性体の混合物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
【０４７８】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ１）立体異性体の混合物のキラル分離を、以下の条件下で実行した：
方法の詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃
５μｍ＠３５℃
移動相：４０％イソプロパノール＋０．１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ２
実施例３６ａ：ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
最初の溶出ピーク：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.62 (1H, 多重線), 7.52 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.50 (2H, br), 5.00 (1H, d), 3.66 (1H, 多重線), 3.12 (1H, 多重線), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.24 (2H, 多重線), 1.61 (2H, 多重線), 
実施例３６ｂ：ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
第２の溶出ピーク：トランス異性体：
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.60 (1H, 多重線), 7.53 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.51 (2H, br), 4.92 (1H, d), 4.14 (1H, 多重線), 3.75 (1H, 多重線), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.96 (2H, 多重線), 1.89 (2H, 多重線), 
【０４７９】
核オーバーハウザー効果分光法（ＮＯＥＳＹ）により、最初に溶出した化合物はシス異性体であり、２番目に溶出した化合物はトランス異性体であったことを確認した。
［実施例３７］
【０４８０】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４８１】
【化１０６】
2017513880.tif 000126
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（市販；１０．３２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料に１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通過させ、２Ｍアンモニアメタノール溶液により溶出した。４ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ中０−１０％メタノールにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生じた油状物を真空オーブンで４０℃にて終夜乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.66 (2H, 多重線), 7.52 (2H, 多重線), 6.89 (1H, s), 6.49 (2H, br), 4.67 (1H, d), 3.60 (1H, 多重線), 2.66 (2H, 多重線), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.00 (3H, d). 
【０４８２】
実施例３７．１から実施例３７．３８は、必要に応じて、適切な中間体Ｅ２またはＥ３から開始する実施例３７を調製する方法と同様の方法により調製し、アミンは、販売業者から遊離塩基または塩酸塩として得た。当業界で公知の適切な方法、例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー、強カチオン交換、粉砕、結晶化または以上の組合せにより精製を実行した。
［実施例３７．１］
【０４８３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４８４】
【化１０７】
2017513880.tif 000127
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．２］
【０４８５】
５−（５−（（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０４８６】
【化１０８】
2017513880.tif 000128
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．３］
【０４８７】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４８８】
【化１０９】
2017513880.tif 000129
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  １．０６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．４］
【０４８９】
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９０】
【化１１０】
2017513880.tif 000130
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．５］
【０４９１】
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９２】
【化１１１】
2017513880.tif 000131
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (1H, s) 8.23 (1H, s) 7.76 (1H, d) 7.74 (1H, s) 7.52 (1H, d) 3.93 (1H, m) 3.79 (1H, m) 3.69 (1H, m)  2.69 (2H, m) 2.49 (3H, s) 2.41 (3H, s) 1.89 (3H, m) 1.65 (1H, m)
［実施例３７．６］
【０４９３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４９４】
【化１１２】
2017513880.tif 000132
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．７］
【０４９５】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４９６】
【化１１３】
2017513880.tif 000133
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８６分；ｍ／ｚ  ４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．８］
【０４９７】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９８】
【化１１４】
2017513880.tif 000134
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．９］
【０４９９】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド：ジエチルエーテル（１：１）
【０５００】
【化１１５】
2017513880.tif 000135
注記：生成物は、ＤＣＭ：Ｅｔ２Ｏ混合物中で粉砕し、ジエチルエーテルと１：１の複合体を形成し、続いて真空オーブンで終夜乾燥させた；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1 H, d), 7.91 (1 H, d), 7.66 - 7.71 (2 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.36 (1 H, t), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 4.13 (1 H, s), 3.39 (2 H, q)(エーテル溶媒和物), 2.64 (2 H, d), 2.37 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.29 - 1.58 (9 H, m), 1.15 (1 H, m), 1.10 (3 H, t)(エーテル溶媒和物).
［実施例３７．１０］
【０５０１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５０２】
【化１１６】
2017513880.tif 000136
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．１１］
【０５０３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５０４】
【化１１７】
2017513880.tif 000137
ＬＣＭＳ  −  Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．１２］
【０５０５】
（１−（（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール
【０５０６】
【化１１８】
2017513880.tif 000138
ＬＣＭＳ  −  Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．１３］
【０５０７】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５０８】
【化１１９】
2017513880.tif 000139
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．１４］
【０５０９】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１０】
【化１２０】
2017513880.tif 000140
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９９分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
［実施例３７．１５］
【０５１１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５１２】
【化１２１】
2017513880.tif 000141
ＬＣＭＳ  ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．１６］
【０５１３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５１４】
【化１２２】
2017513880.tif 000142
ＬＣＭＳ  −  Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．１７］
【０５１５】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５１６】
【化１２３】
2017513880.tif 000143
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (1H, s) 8.23 (1H, s) 7.79 (1H, d) 7.75 (1H, s) 7.49 (1H, d) 6.96 (2H, s) 5.13 (1H, d) 3.79 (1H, m) 2.89 (2H, m) 2.53 (3H, s) 2.48 (2H, m) 2.41 (3H, s)
［実施例３７．１８］
【０５１７】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０５１８】
【化１２４】
2017513880.tif 000144
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．１９］
【０５１９】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５２０】
【化１２５】
2017513880.tif 000145
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０３分；ｍ／ｚ  ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
［実施例３７．２０］
【０５２１】
５−（５−（（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０５２２】
【化１２６】
2017513880.tif 000146
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．２１］
【０５２３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５２４】
【化１２７】
2017513880.tif 000147
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３．
［実施例３７．２２］
【０５２５】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０５２６】
【化１２８】
2017513880.tif 000148
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1 H, d), 7.92 (1 H, d), 7.72 - 7.74 (1 H, m), 7.61 - 7.65 (2 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.52 (2 H, s), 3.73 (3 H, s), 2.78 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 2.30 (3 H, s).
［実施例３７．２３］
【０５２７】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５２８】
【化１２９】
2017513880.tif 000149
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．２４］
【０５２９】
（Ｒ）−１−（（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール
【０５３０】
【化１３０】
2017513880.tif 000150
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８３分；ｍ／ｚ  ４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．２５］
【０５３１】
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−オキソピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５３２】
【化１３１】
2017513880.tif 000151
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．２６］
【０５３３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５３４】
【化１３２】
2017513880.tif 000152
ＬＣＭＳ  −  Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．２７］
【０５３５】
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５３６】
【化１３３】
2017513880.tif 000153
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６３分；ｍ／ｚ  ４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．２８］
【０５３７】
１−（（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール
【０５３８】
【化１３４】
2017513880.tif 000154
ＬＣＭＳ  Ｒｔ  ０．８２分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
［実施例３７．２９］
【０５３９】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５４０】
【化１３５】
2017513880.tif 000155
ＬＣＭＳ  −  Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．３０］
【０５４１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５４２】
【化１３６】
2017513880.tif 000156
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．３，［Ｍ＋Ｈ］＋  方法：１０分低ｐＨ．
［実施例３７．３１］
【０５４３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５４４】
【化１３７】
2017513880.tif 000157
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ４．７２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋  方法：１０分低ｐＨ．
［実施例３７．３２］
【０５４５】
（Ｓ）−１−（（３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）ピロリジン−３−オール塩酸塩
【０５４６】
【化１３８】
2017513880.tif 000158
ＬＣＭＳ  −  Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０３．
［実施例３７．３３］
【０５４７】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５４８】
【化１３９】
2017513880.tif 000159
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６６分；ｍ／ｚ  ４５４．５［Ｍ−Ｈ］−；方法：２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．３４］
【０５４９】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５５０】
【化１４０】
2017513880.tif 000160
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ 8.35 (2H, s) 8.16 (1H, s) 7.71 (1H, s) 7.69 (1H, s) 7.64 (1H, d) 7.60 (2H,s) 7.53 (1H, d) 2.95 (1H, m) 2.64 (2H, m) 2.47 (3H, s) 2.38 (3H, s) 2.02 (2H, m) 1.57 (2H, m) 1.34 (2H, m) 0.90 (6H, d)
［実施例３７．３５］
【０５５１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５５２】
【化１４１】
2017513880.tif 000161
ＬＣＭＳ  −  Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０１
［実施例３７．３７ａ］
【０５５３】
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
［実施例３７．３７ｂ］
【０５５４】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５５】
【化１４２】
2017513880.tif 000162
以下の条件を使用したキラルＳＦＣにより、鏡像異性体を分離した：
試料濃度：１ｍｌのエタノール＋４ｍｌのＴＨＦ中５０ｍｇ（１０ｍｇ／ｍｌ）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃
移動相：５０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／５０％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ１
実行時間：１６分
実施例３７．３７ａ：
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
収集７．８〜９．９分
実施例３７．３７ｂ：
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
収集１３〜１５．７分
以下の方法を使用した分析用キラルＳＦＣ：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３、１５０×２．１ｍｍ、３μｍ＠４０℃、０．４ｍｌ／分、ＵＶ＠２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；ＣＯ２中５０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ
実施例３７．３７ａ：Ｒｔ  ６．４０分
実施例３７．３７ｂ：Ｒｔ  １２．２８分
実施例３７．３７ａのさらなる分析用データ：
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０３分；ｍ／ｚ  ４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.69 - 7.63 (3 H, m), 7.52 (1 H, d), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 3.79 (1 H, d), 3.26 -3.18 (2 H, m), 2.76 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 1.73 (1 H, br. s.), 1.53 (1 H, m), 1.44 - 1.33 (3 H, m), 1.16 - 1.04 (1 H, m).
［実施例３７．３８］
【０５５６】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５５７】
【化１４３】
2017513880.tif 000163
ＬＣＭＳ  −  Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
［実施例３７．３９］
【０５５８】
（１−（（３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール
【０５５９】
【化１４４】
2017513880.tif 000164
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例３８］
【０５６０】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６１】
【化１４５】
2017513880.tif 000165
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１８．９１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ中に抽出し、重炭酸塩、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料に１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通過させ、２Ｍアンモニアメタノール溶液により溶出した。溶離液をｇｅｎｅｖａｃで終夜乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.68 (2H, 多重線), 7.63 (1H, d), 7.53 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.50 (2H, br), 3.62 (3H, 多重線), 3.36 (1H, 多重線),2.72 (2H, 多重線), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.26 (1H, 多重線), 1.87 (1H, 多重線), 1.49 (1H, 多重線). 
［実施例３９］
【０５６２】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６３】
【化１４６】
2017513880.tif 000166
ＤＭＡ（体積：１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン（１３．６１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ中に抽出し、重炭酸塩、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料に１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通過させ、２Ｍアンモニアメタノール溶液で溶出した。溶離液をｇｅｎｅｖａｃで終夜乾燥させて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (1H, br), 8.16 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 7.54 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.50 (2H, br), 3.70 (2H, 多重線), 2.38 (3H, s), 2.30 (3H, s). 
19F NMR (400MHz, d6-DMSO) δ -71.0. 
［実施例４０］
【０５６４】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６５】
【化１４７】
2017513880.tif 000167
ＤＭＡ（１ｍｌ）中のＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１３．９０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料に１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通過させ、２Ｍアンモニアメタノール溶液により溶出し、溶媒を減圧下で除去した。４ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨ（０−１０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。生じた油状物を、真空オーブンで４０℃にて終夜乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.66 (3H, 多重線), 7.52 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.49 (2H, br), 3.80 (1H, 多重線), 3.67 (1H, 多重線), 3.56 (1H, 多重線), 2.79 (2H, 多重線), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.78 (3H, 多重線), 1.53 (1H, 多重線). 
［実施例４１］
【０５６６】
３−（６−アミノ−５−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５６７】
【化１４８】
2017513880.tif 000168
ステップ１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドオキシム
【０５６８】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（１．７ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０．７３ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（７４５ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を室温で２時間撹拌した。透明溶液を観察した。反応物をエーテル中に抽出し、水で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を透明油状物として得た。後続のステップでさらに精製することなく使用した。
ステップ２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルクロリド
【０５６９】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドオキシム（ステップ１）（１．８１ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．６６ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくり加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をエーテル中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を淡黄色油状物として得た。粗化合物は、次のステップでさらに精製することなく使用した。
ステップ３：５−ブロモ−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０５７０】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−エチニルピリジン−２−アミン（中間体Ｃ１５）（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．２５４ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）およびＮａＨＣＯ３（８５３ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルクロリド（ステップ３）（１．７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をゆっくり１５分間かけて加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。２４ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−３０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．６２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
ステップ４：（５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール
【０５７１】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ３）（９７５ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１．０１５ｍｌ、１．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いでＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。２４ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−１００％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
ステップ５：３−（６−アミノ−５−（３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５７２】
ジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１１５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、（５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール（ステップ５）（８０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ−１１８］（９．６５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨ（０−１５％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色残渣を得た。低ｐＨでの質量分析計に接続した分取ＨＰＬＣにより、生成物をさらに精製した。必要な画分を合わせ、ＤＣＭ中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、周囲温度で終夜蒸発させて、表題化合物をオフホワイト泡状物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.67 (2H, 多重線), 7.51 (1H, d), 7.44 (1H, 多重線), 7.01 (1H, s), 6.51 (2H, s), 5.53 (1H, t), 4.56 (2H, d), 4.39 (1H, s), 2.61 (2H, d), 2.36 (3H, s), 1.05 (6H, s). 
［実施例４２］
【０５７３】
３−（６−アミノ−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５７４】
【化１４９】
2017513880.tif 000169
ステップ１：エチル５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート
【０５７５】
ｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−エチニルピリジン−２−アミン（中間体Ｃ１５）（２．８４ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１．４４１ｍｌ、１．４４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）およびＮａＨＣＯ３（４．８４ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（Ｚ）−エチル（２．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１５分間かけてゆっくり加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、さらなる２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（Ｚ）−エチル（２．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１５分間かけてゆっくり加え、撹拌をさらに１時間続けた。さらなる２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（Ｚ）−エチル（２．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１５分間かけて加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。８０ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−４０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。濃縮の際に固体を結晶化した。固体を濾取して、表題化合物をオレンジ色の結晶として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３．
ステップ２：５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
【０５７６】
ＴＨＦ（２４ｍｌ）および水（８ｍｌ）中のエチル５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（ステップ１）（１．４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．１０７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えて、オレンジ色の懸濁液を得た。反応物を室温で３０分間撹拌すると、赤色に変化した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化させ、生じた懸濁液を濾過し、真空オーブンで５０℃にて終夜乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３．
ステップ３：（５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン
【０５７７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（ステップ２）（１５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５５ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９４ｍＬ、２．１１２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えて、白色懸濁液を得た。反応混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（０．４６７ｍｌ、０．７９２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。反応混合物を３０℃に温め、Ｎ２下で、１時間撹拌した。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた淡黄色固体をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）中で粉砕し、懸濁液を濾過して、表題化合物を黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
ステップ４：３−（６−アミノ−５−（３−（モルホリン−４−カルボニル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５７８】
ＤＭＥ（４ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１６０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、（５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−イル）（モルホリノ）メタノン（ステップ３）（１５３ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７．６９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５４２ｍｌ、１．０８３ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのマイクロ波バイアルに加えた。反応物を、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１２０℃にて２時間加熱した。反応物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨ（０−１５％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色残渣を得た。残渣を、真空オーブンで５０℃にて終夜乾燥させて、表題化合物を薄褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.68 (2H, 多重線), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.24 (1H, s), 6.63 (2H, br), 4.40 (1H, s), 3.65 (8H, 多重線), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s). 
［実施例４３］
【０５７９】
５−（２−アミノ−５−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０５８０】
【化１５０】
2017513880.tif 000170
ステップ１：５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０５８１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例４２、ステップ２）（１５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（０．３１７ｍＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９４ｍＬ、２．１１２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えて白色懸濁液を得た。反応混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（２．０３６ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。混合物を３０℃に温め、Ｎ２下で、１時間撹拌した。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生じた赤色油状物をイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）中で、固体が形成されるまで超音波処理した。濾過した後で、表題化合物をピンク色固体として単離した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
ステップ２：５−（２−アミノ−５−（５−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０５８２】
ＤＭＥ（４ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１３８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、５−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド（ステップ１）（１１６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５．２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．４６６ｍｌ、０．９３２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１２０℃にて２時間加熱した。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨ（０−１５％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色残渣を得た。残渣を真空オーブンで５０℃にて終夜乾燥させて、表題化合物を薄褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.68 (2H, 多重線), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.22 (1H, s), 6.62 (2H, br), 4.39 (1H, s), 3.13 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s). 
［実施例４４］
【０５８３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−プロポキシベンゼンスルホンアミド
【０５８４】
【化１５１】
2017513880.tif 000171
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−プロピルヒドロキシルアミン（ＨＣｌ塩）（３０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ、１．２３６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。ｐＨを確認し（７〜８）、フェーズセパレータを使用して有機層を分離し、次いで減圧下で蒸発させた。生じた黄色がかったオレンジ色油状物を、最小限の体積のＤＣＭに溶解し、ヘキサンを加えることにより沈殿させ、超音波処理した。固体を収集し、９：１のヘキサン：酢酸エチルで洗浄し、濾過により、およびさらに真空オーブンで乾燥させて、表題化合物をクリーム色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１５分；ｍ／ｚ  ４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
［実施例４５］
【０５８５】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロポキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５８６】
【化１５２】
2017513880.tif 000172
表題化合物は、Ｏ−イソプロピルヒドロキシルアミン（ＨＣｌ塩）から開始する実施例４４の調製と同様の方法により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１４分；ｍ／ｚ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
［実施例４６］
【０５８７】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５８８】
【化１５３】
2017513880.tif 000173
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（ＨＣｌ塩）（２５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ、１．２３６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）との間で分配した。ｐＨを、ｐＨ（７〜８）と確認し、フェーズセパレータカラムを使用して混合物を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカ、ＤＣＭ中０−１０％メタノール）により精製を実行した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ／エーテルで粉砕し、濾過し、固体を真空オーブンで乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０３分；ｍ／ｚ  ３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J=2 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2 Hz), 7.75 (1 H, d, J=8 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.64-7.57 (3 H, m), 3.67 (3 H, s), 2.47 (3 H, s), 2.40 (3 H, s).  
［実施例４７］
【０５８９】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５９０】
【化１５４】
2017513880.tif 000174
表題化合物は、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン（ＨＣｌ塩）を使用した実施例４６の合成と同様の方法により調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１９分；ｍ／ｚ  ４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
［実施例４８］
【０５９１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９２】
【化１５５】
2017513880.tif 000175
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）の撹拌混合物に、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（３４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（７０μＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を３日間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。形成された粘着性黄色固体を温酢酸エチルで粉砕し、次いでこれを冷却し、白色固体を収集し、さらなる冷酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1 H, d, J=2 Hz), 8.18 (1 H, d, J=2 Hz), 7.84 (1 H, t, J=6 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8, 2 Hz), 7.67 (1 H, d, J=2 Hz), 7.62 - 7.55 (3 H, m), 2.99 (2 H, q, J=7 Hz), 2.47 (3H, s); 約2.5-2.4 (2H, m)と重なっている; 2.38 (3H, s)
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１３分；ｍ／ｚ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
［実施例４９］
【０５９３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９４】
【化１５６】
2017513880.tif 000176
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、室温で乾燥ピリジン（７０μＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、次いで、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色油状物を得た。黄色油状物を、ＭｅＯＨで予め洗浄した１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラムで精製した。化合物の適用後、カラムをＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアにより溶出して、生成物を溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.73 (3H, m), 7.60 (2H, br s), 7.54 (1H, d), 3.73 (2H, m), 3.25 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.37 (2H, m).
［実施例５０］
【０５９５】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５９６】
【化１５７】
2017513880.tif 000177
乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の１−（アミノメチル）シクロペンタノール（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、室温で３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）で洗浄した。フェーズセパレータを使用してＤＣＭ層を回収し、蒸発させて、ＤＭＡを多少含有する生成物の薄褐色溶液を得た。混合物を最小限の量のＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで予め平衡化した１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。ＭｅＯＨにより溶出してＤＭＡおよび副生成物を除去した後で、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアを使用して、生成物を溶出した。減圧下での蒸発により、オフホワイト固体を得、これをＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで粉砕し、濾過して表題化合物を無色固体として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.70 (2H, ddがbr sの上に重なっている), 7.67 (1H, d), 7.55 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.50 (2H, br s), 4.84 (1H, br t), 4.27 (4H, m), 3.53 (2H, d), 2.95 (2H, br s), 2.37 (3H, s), 2.30 (3H, s). 
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例５１］
【０５９７】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５９８】
【化１５８】
2017513880.tif 000178
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.71 (2H, m), 7.60 (2H, br s), 7.54 (1H, d), 7.53 (1H, br), 4.45 (1H, s), 3.57 (4H, m), 2.69 (2H, br s), 2.47 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.32 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例５２］
【０５９９】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６００】
【化１５９】
2017513880.tif 000179
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.72 (3H, m), 7.60 (2H, br s), 7.56 (1H, d), 4.85 (1H, br t), 4.28 (4H, m), 3.53 (2H, d), 2.96 (2H, br d), 2.47 (3H, s), 2.39 (3H, s).
［実施例５３］
【０６０１】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６０２】
【化１６０】
2017513880.tif 000180
乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の１−（アミノメチル）シクロペンタノール（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、室温で、３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌すると、ＬＣＭＳにより、スルホン酸副生成物が約６％の所望の生成物への明らかな変換が示された。混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）で洗浄した。フェーズセパレータを使用してＤＣＭ層を回収し、蒸発させて、ＤＭＡを多少含有する生成物の薄褐色溶液を得た。混合物を最小限の量のＭｅＯＨに溶解し、予めＭｅＯＨで平衡化した１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。ＭｅＯＨにより溶出してＤＭＡおよび副生成物を除去した後で、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアを使用して生成物を溶出した。減圧下での蒸発により、オフホワイト固体を得、これをＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで粉砕し、濾過して表題化合物を無色固体として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.68 (2H, m), 7.52 (1H, d), 7.46 (1H, br), 6.89 (1H, s), 6.49 (2H, br s), 4.31 (1H, s), 2.75 (2H, br s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.70-1.40 (8H, m). 3% EtOAc含有する.
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例５４］
【０６０３】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６０４】
【化１６１】
2017513880.tif 000181
乾燥ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、室温で３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより、混合物を室温で終夜撹拌すると、所望の生成物への明らかな変換が示された。混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）で洗浄した。フェーズセパレータを使用して、ＤＣＭ層を回収し、蒸発させて、ＤＭＡを多少含有する生成物の薄褐色溶液を得た。混合物を最小限の量のＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで予め平衡化した１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラムを使用して精製した。ＭｅＯＨにより溶出してＤＭＡおよび副生成物を除去した後で、中の２Ｍアンモニアを使用して生成物を溶出した。蒸発によりオフホワイト固体が得られ、これをＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで粉砕し、濾過して表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.69 (2H, m), 7.53 (2H, dがbr sの上に重なっている), 6.90 (1H, s), 6.50 (2H, br s), 4.44 (1H, s), 3.57 (4H, m), 2.68 (2H, br s), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.55 (2H, m), 1.32 (2H, m). 
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．７９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
［実施例５５］
【０６０５】
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６０６】
【化１６２】
2017513880.tif 000182
ステップ１：２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン
【０６０７】
ＴＨＦ（２４．７１ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシフタルイミド（０．８０６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタノール（１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフェニルホスフィン（１．５５５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで終夜温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（約１０ｍｌ）を加えることによりトリフェニルホスフィンオキシド副生成物を除去して、溶液を得、溶液が大体濁るようになるまでヘキサンを加えた。固体は静置し０℃に冷却すると結晶化し、固体を濾取し、ヘキサンで洗浄した。生じた母液は、その中にさらに結晶化した固体を有しており、０℃に再度冷却した際に、この固体も濾過することにより除去した。溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (4H, s), 4.83 (1H, m), 4.62 (1H, m), 2.48-2.41 (2H, m)
2.14-2.07 (2H, m), 0.82 (9H, s), 0.00 (6H, s).
【０６０８】
１Ｈ  ＮＭＲにより、トリフェニルホスフィンオキシドの存在が示され、材料を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：Ｏ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）ヒドロキシルアミン
【０６０９】
ＭｅＯＨ（２８．８ｍｌ）中の２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（ステップ１からの不純生成物）（２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．４８０ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、沈殿物を形成し、反応混合物を濾別した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭで滴定し、生じたゼラチン状固体を濾別して、残ったフタラジン副生成物を除去した。濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で濃縮した。生じた油状物を、Ｅｔ２Ｏに溶解し、ヘキサンを加えた。固体沈殿物を形成し、混合物を静置したままにし、溶媒をデカンテーションし、減圧下で濃縮して表題化合物を淡黄色油状物として得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.24 (2H, m), 1.94 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s).
ＮＨ２シグナルは観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲにより、以前のステップからのトリフェニルホスフィンオキシドの存在が示され、材料をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ３：３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６１０】
ＤＭＡ（２７４１μｌ）中のＯ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）ヒドロキシルアミン（ステップ２からの不純生成物）（２３８ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３９μｌ、１．３７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）（２００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去した、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。４ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０−５％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗材料を精製した。真空オーブンで５０℃にて乾燥させると、生じた油状物が結晶化して、表題化合物が微細な白色固体として得られた；．
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．６９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ．
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.18 (1H, s), 4.67 (1H, m), 4.56-4.34* (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.36-2.31* (2H, m), 2.20-2.08* (2H, m), 0.82 (9H, s), -0.03 (6H, s).
ＮＨ２およびＮＨシグナルは観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲにより、以前のステップからのトリフェニルホスフィンオキシド、および未反応の出発材料アミンの存在が示され、材料を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
＊  −  生成物のシクロブタン部分のシグナルは、規定のスペクトルの領域内であるが、出発材料アミンおよび他の考えられる不純物からのシクロブタンシグナルにより見えなかったと考えられる。
ステップ４：ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６１１】
無水ＴＨＦ（１４５μｌ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ３からの不純生成物）（１５．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ、１Ｍ（４３．４μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。４ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗材料を精製した。生じた油状物を、真空オーブンで５０℃にて終夜乾燥させて放置して、表題化合物を無色油状物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.41 (1H, d), 4.69 (1H, m), 4.44 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.41-2.36 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.12 (2H, m).
ＮＨ２およびＮＨシグナルは観察されなかった。ＮＯＥＳＹ  ＮＭＲにより、トランス立体化学を確認した。
［実施例５６］
【０６１２】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６１３】
【化１６３】
2017513880.tif 000183
ステップ１：３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６１４】
ＤＭＡ（１３７１μｌ）中の３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（４２．４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μｌ、０．６８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。１２ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中０−５％（ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３）のグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗材料を精製した。生じた油状物を真空オーブンで、５０℃にて５時間乾燥させた。乾燥させると、油状物が結晶化して、表題化合物が黄色固体として得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.77 (1H, t), 7.73 (2H, m), 7.60 (2H, br s), 7.55 (1H, m), 5.85 (1H, s), 4.37 (4H, q), 2.99 (2H, d), 2.47 (3H, s), 2.38 (3H, s).
［実施例５７］
【０６１５】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０６１６】
【化１６４】
2017513880.tif 000184
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０５分；ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1 H, br. s.), 8.18 (1 H, br. s.), 7.68 (3 H, br. m), 7.64-7.50 (3 H, m), 3.81 (1 H, m), 3.68 (1 H, m), 3.57 (1 H, m), 2.80 (2 H, br), 2.47 (3 H, sが溶媒ピークと重なっている), 2.38 (3 H, s), 1.85 (1 H, m), 1.77 (2 H, m), 1.55 (1 H, m).  
［実施例５８］
【０６１７】
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６１８】
【化１６５】
2017513880.tif 000185
表題化合物は、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロールおよび３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体ＥＥ１）を使用して、実施例４と同様に調製した。残渣をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、エタノール（２ｍｌ）を加え、生成物を冷蔵庫で終夜再結晶化した。濾過後、淡褐色固体を得、これをオーブンで２時間かけて乾燥させた；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.72 (1H, 多重線), 7.69 (2H, br), 7.56 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.26 (1H, 多重線), 6.92 (1H, 多重線), 6.43 (1H, 多重線), 3.68 (3H, s), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s). 
Ｒｔ＝０．７２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
［実施例５９］
【０６１９】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６２０】
【化１６６】
2017513880.tif 000186
表題化合物は、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールおよび３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体ＥＥ１）を使用して、実施例４と同様に調製した；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (2H, 多重線), 7.97 (1H, d), 7.66 (2H, 多重線), 7.51 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.07 (2H, br), 4.39 (1H, s), 2.77 (3H, s), 2.61 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s). 
［実施例６０］
【０６２１】
３−（６−アミノ−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６２２】
【化１６７】
2017513880.tif 000187
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８９分；ｍ／ｚ  ４１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
［実施例６１］
【０６２３】
３−（６−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６２４】
【化１６８】
2017513880.tif 000188
表題化合物は、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体ＥＥ１）を使用して、実施例４と同様に調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６５分；ｍ／ｚ  ４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (1H, d, J約2.4Hz); 7.64-7.60 (2H, m); 7.50-7.41 (3H, m); 7.27 (1H, d, J約2.4Hz); 5.74 (2H, s); 4.40 (1H, s); 3.78 (3H, s); 2.59 (2H, d); 2.37 (3H, s); 2.20 (3H, s); 1.04 (6H, s).  
［実施例６２］
【０６２５】
３−（６−アミノ−５−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６２６】
【化１６９】
2017513880.tif 000189
表題化合物は、５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールおよび３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体ＥＥ１）を使用して、実施例４と同様に調製した；
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.64 (2H, 多重線), 7.50 (1H, d), 7.42 (2H, 多重線), 6.03 (2H, br), 4.39 (1H, s), 2.61 (2H, d), 2.40 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.05 (6H, s). 
［実施例６３］
【０６２７】
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６２８】
【化１７０】
2017513880.tif 000190
表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ１１の調製からの少ない異性体）を使用して、実施例３５と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, s), 8.45 (1H, br), 8.15 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, t), 4.17 (3H, s), 2.63 (2H, d), 2.38 (3H, s), 1.07 (6H, s). 
［実施例６４］
【０６２９】
３−（６−アミノ−５−（イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６３０】
【化１７１】
2017513880.tif 000191
ジオキサン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（３９７ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ５と同様に調製した）（２４６ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ−１１８］（３３．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４３５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに加えて、褐色溶液を得た。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨ（０−１５％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、淡黄色残渣を得た。低ｐＨグラジエントを使用した、質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより生成物をさらに精製した。生成物画分を合わせ、ＤＣＭ中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.68 (2H, 多重線), 7.52 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.55 (2H, br), 4.39 (1H, s), 2.61 (2H, d), 2.36 (3H, s), 1.06 (6H, s). 
［実施例６５］
【０６３１】
３−（６−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６３２】
【化１７２】
2017513880.tif 000192
ステップ１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン
【０６３３】
乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（４．９８ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６３５ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３．２２ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１６９ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下で０℃にて、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（１．８ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌すると、ＴＬＣ（イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１））により開始アミノピリジンの完全な消費が示された。混合物を５％クエン酸（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて暗褐色油状物を得た。８０ｇシリカゲル上で、イソヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用した、フラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を１２分間かけて精製した。純粋画分を合わせて表題化合物とした；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
ステップ２：５−ブロモ−３−エチニルピリジン−２−アミン
【０６３４】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（２．３６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を懸濁し、この撹拌した混合物中に、Ｋ２ＣＯ３（１．２１２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて表題化合物を褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．２／１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
ステップ３：２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒドオキシム
【０６３５】
メタノール（３ｍＬ）および水（７ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエタノール（２ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．１２２ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えて、無色溶液を得た。これに、０℃でＮａＯＨ（水３．６９ｍｌ中の５０％溶液、３．６９ｇ）をゆっくり加えた。反応物を１８時間撹拌しながら室温に温めた。ヘキサンを加え、層を分離した。水性層を２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で酸性化させ、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を淡黄色油状物として得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (1H, s), 7.53 (1H, m). 
ステップ４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド
【０６３６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒドオキシム（１．７８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に５分間かけて溶解したＮ−ブロモスクシンイミド（１．２７３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテル（２×５０ｍｌ）中に抽出した、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を黄色油状物として得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (1H, s). 
ステップ５：５−ブロモ−３−（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０６３７】
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−エチニルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．２５４ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で５０ｍＬの丸底フラスコに加えて、褐色懸濁液を得た。混合物に、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）およびＮａＨＣＯ３（９２３ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド（１．２３９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を２５０μｌの分量で１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド（７００ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。１２ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−２０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。１２ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−２０％）により溶出する第２のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
ステップ６：３−（６−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６３８】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１７１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（３−（トリフルオロメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（１３０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）ならびにＤＭＥ（４ｍｌ）中のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７．２３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５２８ｍｌ、１．０５５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのマイクロ波バイアルに加えた。反応混合物を、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１２０℃にて２時間加熱した。生じた混合物を酢酸エチル中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、１２ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−１００％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解した。５分後、揮発物を蒸発させ、残渣を温ＥｔＯＨから再結晶化して固体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.72 (1H, 多重線), 7.70 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.47 (1H, t), 2.61 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s). 
19F NMR (400MHz, DMSO) δ -62.12. 
［実施例６６］
【０６３９】
３−（６−アミノ−５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６４０】
【化１７３】
2017513880.tif 000193
ステップ１：（Ｅ）−２−クロロアセトアルデヒドオキシム、（Ｚ）−２−クロロアセトアルデヒドオキシム
【０６４１】
２−クロロアセトアルデヒド（水中の５０％）（４．９３ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（３．４５ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの丸底フラスコに加えて無色溶液を得た。混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．９２ｇ、４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、（ＺおよびＥ異性体の混合物としての）表題化合物を透明油状物として得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (1H, s), 7.43 (1H, t), 4.26 (2H, d).
【０６４２】
ＮＭＲにより、ＥおよびＺ異性体の２：１の混合が示された。主要な異性体のデータのみを示す。
ステップ２：５−ブロモ−３−（３−（クロロメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０６４３】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−エチニルピリジン−２−アミン（中間体Ｃ１５）（１．３ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒドオキシム（ステップ１からの異性体の混合物）（１．４２４ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で１００ｍＬの丸底フラスコに加えて褐色溶液を得た。次いで、混合物に、０℃でＮａＯＣｌ（３０ｍｌ）を９０分間かけて滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。４０ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−５０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色油状物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．１（Ｂｒ同位体）［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３．
ステップ３：５−ブロモ−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０６４４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（３−（クロロメチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ２から）（２９０ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１．００５ｍＬ、２．０１０ｍｍｏｌ）を２〜５ｍｌのマイクロ波バイアルに加えて、褐色溶液を得た。反応混合物を、ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅで８０℃にて２時間加熱した。粗混合物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色油状物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．４６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．２（Ｂｒ同位体）［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３．
材料を粗製物に利用した。
ステップ４：３−（６−アミノ−５−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６４５】
ジオキサン（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（３２０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ３から）（２４５ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ−１１８］（２６．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３５０ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに加えて、褐色溶液を得た。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。生じた混合物をＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。低ｐＨ溶媒グラジエントを使用して、質量分析計に接続した分取クロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生成物画分を合わせ、ＤＣＭ中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を薄褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３．
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.16 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.68 (2H, 多重線), 7.52 (1H, d), 7.42 (1H, t), 7.00 (1H, s), 6.50 (2H, br), 4.37 (1H, s), 3.54 (2H, s), 2.63 (2H, d), 2.37 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.06 (6H, s). 
［実施例６７］
【０６４６】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６４７】
【化１７４】
2017513880.tif 000194
ステップ１：３−ブロモ−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６４８】
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０９、７．７６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＡ（５ｍｌ）中の（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．０ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加した。反応物を室温に温めた。１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去して、油状物を得、これを油状固体へと固化した。ＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルで粉砕することにより白色結晶性固体を得、これを濾取した。溶媒を濾液から除去して油状物を得、これをＥｔＯＡｃにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、さらなる白色結晶性固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (1H, s), 7.85 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, d), 4.86 (1H, t), 4.27 (4H, m), 3.52 (2H, d), 2.93 (2H, d), 2.42 (3H, s).
ステップ２：Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４９】
乾燥ＤＭＥ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（１．５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．１７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．６３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で数回脱気し、次いで、窒素下で５０℃にて１８時間、続いて９０℃にて３時間撹拌しながら加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィー、続いて生じた油状物のジエチルエーテルでの粉砕により、生成物を白色結晶性固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.35 (1H, d), 5.03 (1H, br s), 4.39 (4H, m), 4.00 (2H, s), 3.35 (2H, d), 2.62 (3H, s), 2.35 (1H, br s), 1.38 (12H, s).
ステップ３：３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６５０】
ＤＭＥ中の５−ブロモ−３−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ４）（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ステップ２）（１５６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（５９０μｌ、１．１８１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．８１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に、マイクロ波を１２０℃で１時間放射した。生じた混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。粗生成物を、４ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.73 (1H, br s), 7.70 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.50 (1H, s), 6.30 (2H, s), 4.84 (1H, br t), 4.27 (4H, q), 3.52 (2H, d), 2.95 (2H, br m), 2.48 (3H, s), 2.36 (3H, s).
［実施例６８］
【０６５１】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６５２】
【化１７５】
2017513880.tif 000195
ＤＭＥ（１８５１μｌ）中の５−ブロモ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ６）（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（（３−（ヒドロキシメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例６７、ステップ２）（１４７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（５５５μｌ、１．１１０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．９９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を１２０℃で１時間放射した。生じた混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。４ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.71 (1H, br m), 7.68 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.52 (2H, m), 6.14 (2H, s), 4.84 (1H, br t), 4.27 (4H, q), 3.52 (2H, d), 2.94 (2H, d), 2.69 (3H, s), 2.37 (3H, s).
［実施例６９］
【０６５３】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０６５４】
【化１７６】
2017513880.tif 000196
ＤＭＥ中の５−ブロモ−３−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ４）（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチル−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３−（４，４，５，５）テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ７）（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（５９０μｌ、１．１８１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．８１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波を１２０℃で１時間放射した。生じた混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。４ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.74 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.50 (1H, s), 6.30 (2H, s), 4.31 (2H, d), 4.16 (2H, d), 2.92 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.20 (3H, s).
［実施例７０］
【０６５５】
３−（６−アミノ−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６５６】
【化１７７】
2017513880.tif 000197
ステップ１：（Ｚ）−２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド
【０６５７】
ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中の２，２−ジフルオロアセトニトリル（１ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、ヒドロキシルアミン（水中の５０重量％）（１．０２９ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、水（７０ｍｌ）に加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させて表題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (1H, s), 6.10 (1H, t), 5.89 (1H, br s).
ステップ２：５−ブロモ−３−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０６５８】
ＤＣＭ（１１．５ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（５００ｍｇ、２．３０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ’ｓ試薬）（０．３６６ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌したままにした。２，２−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（ステップ１）（５０７ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．８０５ｍｌ、４．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（４．０４ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波放射を１００℃で１３５分間使用して、混合物を加熱した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×９０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。２４ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (1H, d), 8.39 (1H, d), 7.55 (2H, br s), 7.47 (1H, t).
ステップ３：３−（６−アミノ−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６５９】
ＤＭＥ（１７１８μｌ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）（１６３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ２）（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．０６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（５１５μｌ、１．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、マイクロ波を１２０℃で９０分間放射した。０．０５ｅｑのさらなるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．０６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物にマイクロ波を１２０℃で６０分間放射した。生じた混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＳｉ−ＴＭＴ樹脂で脱水してＰｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。１２ｇ  Ｓｉ−カラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた油状物を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。混合物を濃縮乾固させ、生じたガムを温ＥｔＯＨ（約２ｍｌ）から再結晶化した。冷却すると、固体が結晶化され、これを濾取し、乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.80-7.67 (2H, br m), 7.59 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.49 (1H, t), 3.29 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.67 (4H, dd), 1.13 (4H, m).
［実施例７１］
【０６６０】
３−（６−アミノ−５−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６６１】
【化１７８】
2017513880.tif 000198
ＤＭＥ（１．７ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１５２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（３−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（実施例７０、ステップ２）（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．０６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（５１５μｌ、１．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、マイクロ波を１２０℃で９０分間放射し、０．０５ｅｑのさらなるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．０６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物にマイクロ波を１２０℃で６０分間放射し、混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＳｉ−ＴＭＴ樹脂で脱水して、Ｐｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。１２ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた油状物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。混合物を濃縮乾固させ、生じたガムを、温ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（２：１）（約４ｍｌ）から再結晶化した。冷却すると、固体が結晶化され、これを濾取し、乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (1H, d), 8.31 (1H, d), 7.75-7.69 (2H, br m), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.47 (1H, d), 6.29-5.29 (3H, br s), 2.63 (2H, d), 2.38 (3H, s), 1.07 (6H, s).
［実施例７２］
【０６６２】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６３】
【化１７９】
2017513880.tif 000199
ＤＭＥ（１９６０μｌ）中の４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ６）（１５２ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．７６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（５８８μｌ、１．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波を１２０℃で９０分間放射した。生じた混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、Ｓｉ−ＴＭＴ樹脂を加えて、Ｐｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮乾固させた。１２ｇ  Ｓｉ−カラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた油状物を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた（１ｍｌ）。混合物を濃縮乾固させ、次いで、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕し、乾燥させた。生成物を１０ｇカートリッジＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２にローディングし、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）でフラッシュし、次いで、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の２Ｍ  ＮＨ３により溶出した。アンモニア相を濃縮乾固させて、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.74 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.58 (2H, s), 7.47 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.69 (1H, d), 2.47 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.31 (3H, s).
［実施例７３］
【０６６４】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６６５】
【化１８０】
2017513880.tif 000200
ＤＭＡ（６２５μｌ）中の３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、２−アミノエタノール（１１．２８μｌ、０．１８７ｍｍｏｌ）＆ＤＩＰＥＡ（８７μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。生じた混合物を水（１０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を、ピペット操作によりＥｔＯＡｃをフェーズセパレータ中に収集し、濃縮乾固させた。ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた固体をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、乾燥させて表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.53 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.50 (2H, d), 3.68 (1H, t), 3.38 (2H, q), 2.80 (2H, t), 2.37 (3H, s), 2.30 (3H, s).
［実施例７４］
【０６６６】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６６７】
【化１８１】
2017513880.tif 000201
ステップ１：４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６８】
ＤＭＥ（１１４ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（５．７ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．３５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．９３１ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．７９ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で、９０℃で終夜加熱した。混合物を水（２００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗黒色油状物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、静置したままとした。生じた沈殿物を濾取し、最小限のＤＣＭで洗浄して褐色の色合いを除去して、表題化合物を得た。冷却し放置すると、母液からさらなる沈殿物が形成された。これを収集し、ＤＣＭで洗浄して、表題化合物の２つのバッチを得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.28 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.33 (12H, s).
ステップ２：３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６６９】
ＤＭＥ（３７０２μｌ）中の５−ブロモ−３−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ６）（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（１１０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（５５５μｌ、１．１１０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１２．９９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波を１２０℃で１時間放射した。生じた混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、Ｓｉ−ＴＭＴ樹脂を加えた。固体を濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加えることにより、粗生成物を精製して、透明油状物を生じさせた。加熱すると、油状物が溶解し、溶液を室温に冷却し、生じた固体を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.28 (2H, s), 6.13 (2H, s), 2.69 (3H, s), 2.35 (3H, s).
［実施例７５］
【０６７０】
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６７１】
【化１８２】
2017513880.tif 000202
ＤＭＥ（２ｍｌ）中の４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例７４、ステップ１）（１４０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）（１００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．７６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（５８８μｌ、１．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波を１２０℃で３０分間放射し、混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＳｉ−ＴＭＴ樹脂で脱水してＰｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。１２ｇ  Ｓｉ−カラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.72 (2H, m), 7.60 (2H, s), 7.52 (1H, d), 7.32 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.37 (3H, s).
［実施例７６ａ］
【０６７２】
ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
［実施例７６ｂ］
【０６７３】
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６７４】
【化１８３】
2017513880.tif 000203
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドの混合物を、３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）および（３−アミノシクロブチル）メタノール．ＨＣｌから、実施例３７と同様に調製した。ＳＦＣクロマトグラフィーを使用して、混合物を個々の異性体に分離した。
方法の詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠３５℃；
移動相：４０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／６０％ＣＯ２；
流速：１０ｍｌ／分；
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ；
Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２
実施例７６ａ  最初の溶出ピーク：ＳＦＣ  保持時間＝６．７１分
ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (2H, s), 7.77 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.53 (1H, d), 3.68 (1H, m), 3.41 (2H, d), 2.50 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.16 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.56 (2H, m).
実施例７６ｂ  第２の溶出ピーク：ＳＦＣ  保持時間＝８．７２分
第２の溶出ピークのＲｔ；８．７２分としての、ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (2H, s), 7.76 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.53 (1H, d), 3.87 (1H, m), 3.51 (2H, d), 2.50 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.25 (1H, m), 1.97 (4H, m).
シスまたはトランスの割り当てを、ＮＯＥＳＹ  ＮＭＲにより測定した。
［実施例７７］
【０６７５】
ｔｒａｎｓ−３−（２−アミノ−２’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６７６】
【化１８４】
2017513880.tif 000204
ステップ１：５−ブロモ−２’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２−アミン
【０６７７】
ＤＭＥ（２８．４ｍｌ）中の２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２４６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（１．７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２００ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（８．５３ｍｌ、１７．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で加熱し、２４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（約２ｍｌ）中での超音波処理により精製した。生じた固体を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.28 (1H, d), 6.08 (2H, s).
メチルは、ＤＭＳＯ下と予想された。
ステップ２：ｔｒａｎｓ−３−ブロモ−Ｎ−（−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６７８】
ＤＭＦ（５８．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−−４−アミノシクロヘキシル）メタノール（１．５ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．１３ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）＆ＤＩＰＥＡ（４．４６ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：２つのピークを観察した  Ｒｔ  １．０８、０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.57 (1H, d), 4.33 (1H, t), 3.13 (2H, t), 2.87 (1H, m), 2.42 (3H, s), 1.63 (4H, d), 1.19 (1H, m), 1.11 (2H, q), 0.81 (2H, q).
ステップ３：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７９】
ＤＭＥ（５６．６ｍｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ２）（４．１ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６６６ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６２ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．１６ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて終夜加熱した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。８０ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０−１００％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.39 (1H, d), 4.33 (1H, t), 3.12 (2H, t), 2.82 (1H, m), 2.54 (3H, s), 1.62 (4H, d), 1.33 (12H, s), 1.17 (1H, m), 1.10 (2H, q), 0.78 (2H, q).
ステップ４：ｔｒａｎｓ−３−（２−アミノ−２’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−５−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６８０】
ＤＭＥ（３４１４μｌ）中のＮ−（ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ステップ３）（２８０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２−アミン（ステップ１）（１５０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２３．９６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（１０２４μｌ、２．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波を１２０℃で３０分間放射した。混合物を水（６０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＳｉ−ＴＭＴ樹脂で脱水して、Ｐｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。１２ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた油状物を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、生成物をｉ−ＰｒＯＨ（約１０ｍｌ）から結晶化した。生じた固体を濾取し、ｉＰｒＯＨで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.98-7.90 (2H, br m), 7.77-7.67 (2H, br m), 7.63 (1H, s), 7.55 (3H, dがbrハンプの上にある), 3.78 (1H, t), 3.13 (2H, d), 2.89 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.65 (4H, m), 1.24-1.08 (3H, m), 0.79 (2H, q).
［実施例７８］
【０６８１】
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６８２】
【化１８５】
2017513880.tif 000205
ステップ１：（Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド
【０６８３】
ＥｔＯＨ（３．６７ｍｌ）中の３，３，３−トリフルオロプロパンニトリル（２ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、ヒドロキシルアミン（水中に５０重量％）（１．４５４ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（７０ｍｌ）に加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 5.62 (2H, s), 3.01 (2H, q).
ステップ２：５−ブロモ−３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０６８４】
ＤＣＭ（５３．０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（２．３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ’ｓ試薬）（１．６８３ｍｌ、１２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌したままにした。次いで、３，３，３−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシプロパンイミドアミド（ステップ１）（１．６５６ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（３．７０ｍｌ、２１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（１８．５６ｍｌ、３１．８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これにマイクロ波を１００℃で３時間放射した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×９０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾液を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（約１０ｍｌ）を加えることにより、粗生成物を精製した。混合物を超音波処理し、生じた固体を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (1H, d), 8.35 (1H, d), 7.59 (2H, br s), 4.21 (2H, q).
ステップ３：ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６８５】
ＤＭＥ（１５４８μｌ）中のｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）（１４７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ２）（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．８６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（４６４μｌ、０．９２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、マイクロ波を１２０℃で９０分間放射した。０．０５ｅｑのさらなるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０．８６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にマイクロ波を１２０℃で６０分間放射し、混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＳｉ−ＴＭＴ樹脂で脱水して、Ｐｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。１２ｇ  Ｓｉ−カラム上に、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.75-7.67 (2H, m), 7.61 (2H, br s), 7.55 (2H, q), 4.48 (1H, s), 4.22 (2H, q), 3.28 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.13 (4H, m).
［実施例７９］
【０６８６】
３−（６−アミノ−５−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６８７】
【化１８６】
2017513880.tif 000206
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）および５−ブロモ−３−（３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（実施例７８、ステップ２）から開始して、実施例７８と同様に調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.72-7.53 (5H, m), 7.41 (1H, t), 4.28 (1H, s), 4.22 (2H, q), 2.84 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.51 (2H, m), 1.03 (6H, s).
［実施例８０］
【０６８８】
３−（６−アミノ−５−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６８９】
【化１８７】
2017513880.tif 000207
表題化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）および５−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ３と同様に調製した）から開始して、実施例７８と同様に調製した。生じた油状物を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、固体を温ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（約２ｍｌ）から再結晶化した。冷却すると、白色固体が結晶化し、これを濾取し、乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.71 (2H, s), 7.54 (1H, d), 7.48 (1H, t), 2.63 (2H, d), 2.37 (3H, s), 2.24 (1H, m), 1.14 (4H, m), 1.06 (6H, s).
［実施例８１］
【０６９０】
３−（６−アミノ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６９１】
【化１８８】
2017513880.tif 000208
ステップ１：５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０６９２】
ＤＭＡ（１６．７３ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２５４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０３４ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２７ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０６４ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波を１５０℃で２時間放射した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×９０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。４０ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％に変化するグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、予め湿らせたＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）にローディングした。カラムをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）でフラッシュし、生成物をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の２．０Ｍ  ＮＨ３により溶出した。アンモニア／ＭｅＯＨを減圧下で除去して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分、ＬＣｖ００３
材料は粗製物に次のステップで直接利用し、純度は約７０％と推定した。
ステップ２：３−（６−アミノ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０６９３】
ＤＭＥ（２０８３μＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１５４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ１）（１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４．６２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（６２５μＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を１２０℃で３０分間放射し、混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４およびＳｉ−ＴＭＴ樹脂で脱水して、Ｐｄを除去した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。１２ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％に変化するグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた油状物を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮し、固体を温ＥｔＯＨ（約１ｍｌ）から再結晶化した。冷却すると、淡黄色固体が結晶化し、これを濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) D2O一滴添加 δ 9.04 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.54 (1H, d), 2.60 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.05 (6H, s).
［実施例８２ａ］
【０６９４】
ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
［実施例８２ｂ］
【０６９５】
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６９６】
【化１８９】
2017513880.tif 000209
ステップ１：３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６９７】
ＤＭＥ（３ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ４）（１５０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ９）（２１７ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（８８６μｌ、１．７７１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０．７２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を１２０℃で１時間放射した。混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。１２ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、表題化合物を立体異性体の混合物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７２、０．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
ステップ５：ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよびｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６９８】
混合物を、ＳＦＣクロマトグラフィーを使用して、個々の幾何学的異性体に分離した。
方法の詳細：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０×１０ｍｍ、５μｍ；
移動相：５０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／５０％ＣＯ２；
流速：１０ｍｌ／分；
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ；
系：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ  ２
実施例８２ａ：最初の溶出ピーク：ＳＦＣ  保持時間＝１．４４分
第１の溶出化合物としてのｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ；Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.32 (2H, s), 5.01 (1H, d), 3.66 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.23 (2H, m), 1.58 (2H, m).
実施例８２ｂ：第２の溶出ピーク：ＳＦＣ  保持時間＝１５．８１分
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＬＣＭＳ；Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.51 (1H,s) 6.32 (2H, s), 4.93 (1H, d), 4.13 (1H, m), 3.74 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.78 (2H, m).
化合物は、ＮＯＥＳＹ  ＮＭＲを使用して、シスまたはトランス異性体として割り当てた。
［実施例８３］
【０６９９】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７００】
【化１９０】
2017513880.tif 000210
ステップ１：３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−５−（ｏ−トリル）ピリジン−２−アミン
【０７０１】
ＤＭＥ（１３．９００ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ６）（７５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｏ−トリルボロン酸（３７７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（４．１６ｍｌ、８．３３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にマイクロ波を１２０℃で１時間放射した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびｏ−トリルボロン酸（１５０ｍｇ）を加え、反応混合物に、マイクロ波を１２０℃で１時間放射した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。２４ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した；
ＬＣＭＳ；Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
ステップ２：３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０７０２】
ＣＨＣｌ３（９．７７ｍｌ）中の３−（２−メチルチアゾール−５−イル）−５−（ｏ−トリル）ピリジン−２−アミン（ステップ１）（５５０ｍｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、Ｎ２下で、クロロスルホン酸（３．１４２ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、１６時間撹拌した。この混合物を、冷（氷浴）飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍｌ）およびＤＣＭ（６０ｍｌ）の撹拌混合物中に滴下添加することにより反応物をクエンチした。ＤＣＭ抽出物をフェーズセパレータにより収集し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍｌ）をＤＣＭに加え、溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを、さらに精製することなく次のステップで直接使用した；
ステップ３：３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７０３】
ＤＭＡ（１２０１μｌ）中の３−（アミノメチル）シクロブタノール（４８．６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、ＤＩＰＥＡ（１２６μｌ、０．７２１ｍｍｏｌ）および３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド．ＨＣｌ（ステップ２）（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。４ｇ  Ｓｉ−カラム上で、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた油状物をＥｔ２Ｏ中で、微細な沈殿物が形成されるまで超音波処理し、Ｅｔ２Ｏを固体からデカンテーションし、固体を乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.63 (1H, dd), 7.60 (1H, s), 7.51 (3H, m), 6.15 (2H, s), 4.92 (1H, s), 3.83 (1H, q), 5.07 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.72 (1H, m), 1.39 (2H, m).
［実施例８３ａ］
【０７０４】
ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび
［実施例８３ｂ］
【０７０５】
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７０６】
【化１９１】
2017513880.tif 000211
超臨界流体クロマトグラフィーを使用した、ｃｉｓ−／ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例８３）の混合物のキラル分離により、個々の鏡像異性体を得た：
方法の詳細：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＸ−Ｃ２  ２５０×１０ｍｍ、５μｍ＠  ３５℃
移動相：４５％メタノール＋０．１％ｖ／ｖ  ＤＥＡ／５５％ＣＯ２
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ
機器：Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ１
実施例８３ａ：
ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＳＦＣ  保持時間＝１６．４０分
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
実施例８３ｂ：
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ＳＦＣ  保持時間＝２１．０７分
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
［実施例８３．１］
【０７０７】
（１−（（３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール
【０７０８】
【化１９２】
2017513880.tif 000212
表題化合物は、アゼチジン−３−イルメタノールを使用して、実施例８３と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.67 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.16 (2H, s), 4.68 (1H, t), 3.72 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.24 (2H, t), 2.69 (3H, s), 2.49 (1H, m), 2.40 (3H, s).
［実施例８３．２］
【０７０９】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０７１０】
【化１９３】
2017513880.tif 000213
表題化合物は、オキセタン−３−イルメタンアミンを使用して、実施例８３と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.72 (1H, br s), 7.66 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.52 (2H, m), 6.16 (2H, s), 4.52 (2H, t), 4.18 (2H, t), 3.06-2.91 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.36 (3H, s).
［実施例８３．３］
【０７１１】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７１２】
【化１９４】
2017513880.tif 000214
ＤＭＡ（０．６ｍＬ）中の３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（２４．８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、ＤＩＰＥＡ（６２．９μｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）および３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（実施例８３、ステップ２）（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）中に抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。４ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗製物を精製した。生じた油状物をジエチルエーテル中で、微細な沈殿物が形成されるまで超音波処理した。ジエチルエーテルを固体からデカンテーションし、固体を真空で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.76 (1H, br s), 7.68 (2H, m), 7.51 (2H, m), 6.15 (2H, s), 5.85 (1H, br s), 4.35 (4H, q), 2.96 (2H, br s), 2.69 (3H, s), 2.36 (3H, s).
［実施例８３．４］
【０７１３】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７１４】
【化１９５】
2017513880.tif 000215
表題化合物は、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを使用して、実施例８３と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.34 (1H, br s), 6.15 (2H, s), 4.45 (1H, br s), 3.08 (2H, d), 2.69 (3H, s), 2.54 (2H, br m),  2.35 (3H, s), 0.76 (6H, s).
［実施例８３．５］
【０７１５】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７１６】
【化１９６】
2017513880.tif 000216
表題化合物は、２−アミノエタノールを使用して、実施例８３と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.62 (1H, m), 7.54 (1H, t), 7.51 (2H, m), 6.15 (2H, s), 4.69 (1H, t), 4.62 (2H, m), 2.78 (2H, q), 2.69 (3H, s), 2.36 (3H, s).
［実施例８４］
【０７１７】
ｃｉｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７１８】
【化１９７】
2017513880.tif 000217
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の３−（アミノメチル）シクロブタノール（３０．３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭに注ぎ入れ、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をフェーズセパレータによって分離した。溶媒を減圧下で除去した。生じた油状物を、ＭｅＯＨに溶解し、１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジを通過させた。ＭｅＯＨにカートリッジを通させて洗浄し、このカートリッジから生じた溶液を廃棄した。カートリッジをメタノール中７Ｍアンモニアにより溶出させ、アンモニア画分を減少させて乾燥させて、表題化合物を得た。ＮＯＥＳＹ  ＮＭＲ分光法により、構造をシスと確認した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．５６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法８分低ｐＨｖ０１．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1 H, d), 7.90 (1 H, d), 7.69 - 7.61 (2 H, m), 7.53 (2 H, d), 6.90 (1 H, s), 6.50 (2 H, s), 4.89 (1 H, d), 3.89 - 3.80 (1 H, m), 2.73 (2 H, br. s.), 2.36 (3 H, s), 2.30 (3 H, s), 2.21 - 2.12 (2 H, m), 1.79 - 1.69 (1 H, m), 1.45 - 1.36 (2 H, m)
［実施例８５］
【０７１９】
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７２０】
【化１９８】
2017513880.tif 000218
ステップ１：５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７２１】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．３４１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９６９ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．０、［Ｍ＋Ｈ］＋  ；方法：２分低ｐＨｖ０１．
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (1H, d) 7.84 (1H, t) 7.53 (1H, d) 2.79 (2H, d) 2.41 (3H, s) 1.05 (6H, s)
ステップ２：５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７２２】
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）（７５．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２．００ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３．３ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。バイアルをマイクロ波下に１２０℃で１時間置いた。反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２．００ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４４１ｍＬ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをマイクロ波下に１２０℃で３０分間置いた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去して褐色油状物を得た。粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．０、［Ｍ＋Ｈ］＋  ；方法：１０分低ｐＨ．
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.20 (1H,s)  8.18 (1H, s) 7.70 (1H, d) 7.29 (1H, d)  2.95 (2H, s) 2.48 (3H, s) 2.37 (3H, s) 1.20 (6H, s)
［実施例８６］
【０７２３】
（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０７２４】
【化１９９】
2017513880.tif 000219
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ８）（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）（５０．２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．４１ｍｇ、９．８３μｍｏｌ）に、水（０．５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波で１１０℃にて１５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを使用して生成物を抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。Ｓｉ−ＴＭＴ樹脂を濾液に加え、これを１時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。４ｇシリカカートリッジ上で、０％から５％ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨグラジエントにて溶出するＩＳＣＯクロマトグラフィーにより、粗生成物をカラムにかけた。生成物画分を合わせ、溶媒を除去して透明油状物を得た。Ｅｔ２Ｏを油状物に加え、生成物を凝結させた。生成物を濾過し、乾燥させて白色固体の表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．４１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (2 H, m), 7.83 - 7.73 (2 H, m), 7.47 (1 H, d), 6.95 (2 H, 広幅なs), 4.85 (1 H, t), 3.87 (1 H, m), 3.80 - 3.68 (2 H, m), 3.54 - 3.47 (1 H, m), 3.01 (2 H, t), 2.55 (3 H, s), 2.45 (1H, m), 2.40 (3 H, s), 2.05 (1 H, m), 1.60 (1 H, m).
［実施例８７］
【０７２５】
（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０７２６】
【化２００】
2017513880.tif 000220
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン塩酸塩を（Ｓ）−異性体と置換することにより、中間体Ｂ８のステップ１に記載されている（Ｒ）異性体と同様に調製した）（５６４ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４７１ｍｇ、１．８５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２７６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。バイアルをマイクロ波下に１２０℃で１時間置いた。反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２７６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）および２Ｍ炭酸ナトリウム（２．５３ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを１２０℃で４５分間マイクロ波下に置いた。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを使用して生成物を抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。Ｓｉ−ＴＭＴ樹脂を濾液に加え、これを１時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。４０ｇシリカカートリッジ上で、０％から５％ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨグラジエントにて溶出するＩＳＣＯクロマトグラフィーにより、粗生成物をカラムにかけ、粗生成物をカラムに乾式ローディングした。生成物画分を合わせ、溶媒を除去して透明油状物を得た。Ｅｔ２Ｏを油状物に加え、生成物を凝結させた。生成物を濾過し、乾燥させて表題化合物をオフホワイト固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) - δ 8.36 (1 H, d), 8.18 (1 H, d), 7.5 - 7.8 (6 H, m), 3.53 - 3.70 (3 H, m), 3.29 - 3.42 (1 H, m), 2.73 (2 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 2.21 - 2.34 (1 H, m), 1.88 (1 H, m), 1.50 (1 H, m).
［実施例８８］
【０７２７】
５−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７２８】
【化２０１】
2017513880.tif 000221
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７２９】
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−クロロ−２−メチルベンゼン（２ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。反応混合物を０℃に冷却し、クロロスルホン酸（１５．６４ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。反応混合物を撹拌したままにし、ゆっくり室温に３時間温めた。反応混合物を氷水に慎重に加え、ＤＣＭで抽出した。有機層にフェーズセパレータを通過させ、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。生成物をＤＣＭ（約２０ｍｌ）に溶解して、これに、トリエチルアミン（２．７１ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）中の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（０．９５４ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ブラインで洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
ステップ２：５−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７３０】
ＤＭＥ（４ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９６ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２８．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０３ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルをマイクロ波下に１２０℃で１時間置いた。ＲＭに、５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ５）（１７８ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０５１ｍｌ、２．１０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２８．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、Ｓｉ−ＴＭＴ樹脂を加えた。反応混合物を１５分間撹拌したままにした。固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ中で粉砕し、固体を濾過した。次いで、固体をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラムにローディングし、カラムをＭｅＯＨで洗浄し、収集した画分を廃棄した。カラムをＭｅＯＨ／ＮＨ３により溶出し、画分を収集し、溶媒を減圧下で除去して白色固体を得た。収集した固体をオーブンで終夜乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) - δ 8.15 (1H, s) 7.91 (1H, s) 7.74 (1H, s) 7.65 (1H, s) 6.90 (1H, s) 6.53 (2H, s) 6.52 (1H, s) 4.42 (1H, s) 2.79 (2H, s) 2.34 (3H, s) 2.30 (3H, s) 1.06 (6H, s)
［実施例８９］
【０７３１】
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７３２】
【化２０２】
2017513880.tif 000222
表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ３）から開始して、実施例８８と同様に調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) - δ 8.35 (1H, s) 8.20 (1H, s) 7.77 (1H, s) 7.66 (1H, s) 7.62 (2H, s) 7.55 (1H, s) 4.42 (1H, s) 2.80 (2H, s) 2.47 (3H, s) 2.36 (3H, s) 1.06 (6H, s).
［実施例９０］
【０７３３】
３−（６−アミノ−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７３４】
【化２０３】
2017513880.tif 000223
ステップ１：３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０７３５】
２−アミノピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルチアゾール（１４７ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３５１ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）を２〜５ｍｌのマイクロ波バイアルに加えた。１，４−ジオキサン（３３０５μｌ）、水（８２６μｌ）およびＰｄ−１１８（２５．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中で、「きわめて高い」吸光度レベルで、１２０℃にて９０分間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。ＤＣＭでローディングした１２ｇシリカカラムを使用した、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗残渣を精製した。適切な画分を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  １９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 7.52 (2H, br s), 6.65 (1H, q).
芳香族メチルシグナルは、ＤＭＳＯ溶媒ピーク下と考えられた。
ステップ２：５−ブロモ−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０７３６】
３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ１から）（８０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した。０℃にて、Ｎ２雰囲気下でＮＢＳ（８２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を加え、有機相を０．１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.35 (2H, br s), 2.55 (3H, d).
ステップ３：３−（６−アミノ−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７３７】
５−ブロモ−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ２から）（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（６０．１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６２．９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、０．５〜２ｍｌのマイクロ波バイアルに加えた。１，４−ジオキサン（５９２μｌ）、水（１４８μｌ）およびＰｄ−１１８（４．５６ｍｇ、７．４０μｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中で、「きわめて高い」吸光度レベルにて、１２０℃で９０分間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍｌ）。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。ＤＣＭでローディングした４ｇシリカカラムを使用した、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗残渣を精製した。生じた淡オレンジ色油状物を、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（約２：１）で粉砕し、生じた固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空オーブンで５０℃にて４時間乾燥させて、表題化合物を薄褐色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.73 (2H, br s), 7.68-7.65 (3H, m), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, t), 4.39 (1H, s), 2.62 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.06 (6H, s).
３Ｈ−メチルシグナル１つは観察されなかった。ＤＭＳＯ溶媒ピークにより見えなかった可能性がある。
［実施例９１］
【０７３８】
３−（６−アミノ−５−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７３９】
【化２０４】
2017513880.tif 000224
５−ブロモ−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例９０、ステップ２）（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）（６２．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６２．９ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、０．５〜２ｍｌマイクロ波バイアルに加えた。１，４−ジオキサン（５９２μｌ）、水（１４８μｌ）およびＰｄ−１１８（４．５６ｍｇ、７．４０μｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中で、「きわめて高い」吸光度レベルにて、１２０℃で９０分間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾別した、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。ＤＣＭでローディングした４ｇシリカカラムを使用した、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗残渣を精製した。生じたオレンジ色油状物を、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（約２：１）で粉砕し、生じた固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空オーブンで５０℃にて４時間乾燥させたままにして、表題化合物をクリーム色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.73 (2H, br s), 7.68-7.63 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.41 (1H, t), 4.27 (1H, s), 2.86-2.81 (2H, m), 2.38 (3H, s), 1.51 (2H, t), 1.02 (6H, s).
３Ｈ−メチルシグナル１つは観察されなかった。実施例９０の関連化合物に関しては、ＤＭＳＯ溶媒ピークにより見えなかった可能性がある。
［実施例９２］
【０７４０】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７４１】
【化２０５】
2017513880.tif 000225
５−ブロモ−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ６）（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）（１６１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を、０．５〜２ｍｌのマイクロ波バイアルに加えた。１，４−ジオキサン（１４８１μｌ）、水（３７０μｌ）およびＰｄ−１１８（１１．４０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中で、「きわめて高い」吸光度レベルにて、１２０℃で９０分間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾別した、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。ＤＣＭでローディングした１２ｇシリカカラムを使用した、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、および逆相分取ＨＰＬＣ（「低ｐＨ１０−３５％グラジエント」法）により、粗残渣を精製した。適切な分取バイアルの内容物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）に加え、水性相をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。フェーズセパレータを使用して有機相を分離し、溶媒を減圧下で濃縮した。生じた無色油状物をＥｔ２Ｏ：ヘキサン（約２：１）で粉砕し、生じた固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空オーブンで５０℃にて終夜乾燥させたままにして、表題化合物を白色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.07 (2H, s), 4.46 (1H, d), 3.33-3.25 (1H, m), 2.95-2.87 (1H, m), 2.77 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.72-1.60 (4H, m), 1.21-1.03 (4H, m).
［実施例９３］
【０７４２】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７４３】
【化２０６】
2017513880.tif 000226
５−ブロモ−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（実施例９２、ステップ１）（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）（１５６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を、０．５〜２ｍｌのマイクロ波バイアルに加えた。１，４−ジオキサン（１４８１μｌ）、水（３７０μｌ）およびＰｄ−１１８（１１．４０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中で、「きわめて高い」吸光度レベルにて、１２０℃で９０分間加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。ＤＣＭでローディングした１２ｇシリカカラムを使用した、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、および逆相分取ＨＰＬＣ（「低ｐＨ１０−３５％グラジエント」法）により、粗残渣を精製した。生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）に加え、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。フェーズセパレータを使用して、有機相を分離し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０３。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.48 (1H, s) 7.45 (1H, d), 7.24 (2H, br s), 5.69 (1H, t), 3.17 (2H, q), 2.82 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.68 (2H, t), 1.21 (6H, s).
［実施例９４ａ］
【０７４４】
３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
および
［実施例９４ｂ］
【０７４５】
３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７４６】
【化２０７】
2017513880.tif 000227
ピバル酸（２３μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１７．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体ＥＥ１）（２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌの混合物に、乾燥ＤＭＡ（２．３ｍＬ）を加え、続いてオキサゾール（６６μｌ、１．００３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素流を使用して混合物を脱酸素化し、窒素下で１１０℃にて１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、シリカ上のクロマトグラフィー（８０ｇ、ＴＨＦ／イソヘキサン３０−６５％により溶出するシリカに乾式ローディングした）により精製した。２つの生成物を得たが、いずれも不純物を含有していた。不純３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例９４ａ）をイオン交換［ＳＣＸ−２  １０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアにより溶出する］により精製し、酢酸エチル／ジエチルエーテルで粉砕することによりさらに精製して、３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例９４ａ）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．２４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.03, (1H, s), 7.79-7.72 (3H, m), 7.47-7.42 (2H, m), 5.35 (2H, br s), 4.99-4.96 (1H, m), 2.96-2.94 (2H, m), 2.40 (3H, s), 1.27 (6H, s).  
不純３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例９４ｂ）を、イオン交換［ＳＣＸ−２  １０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアにより溶出する］により精製し、次いで、質量分析計に接続したＨＰＬＣによりさらに精製して、３−（６−アミノ−５−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例９４ｂ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８９分、ｍ／ｚ  ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法Ｎａｍｅ：２分低ｐＨｖ０３
［実施例９５］
【０７４７】
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブトキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７４８】
【化２０８】
2017513880.tif 000228
ＤＭＡ（４．１ｍＬ）中のＯ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）ヒドロキシルアミン（実施例５５、ステップ２からの不純生成物）（３５８ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６０μｌ、２．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（３００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。２４ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗材料を精製した。生じたオレンジ色油状物を真空オーブンで５０℃にて週末にかけて乾燥させたままにした。
【０７４９】
無水ＴＨＦ（２．７７ｍＬ）中の生じた材料の溶液に、ＴＨＦ（８３２μｌ、０．８３２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。１２ｇシリカカラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗材料を精製した。生じた白色固体を真空オーブンで５０℃にて終夜乾燥させたままにした。キラル超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ  ２５０×１０ｍｍ、５μｍ；４０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２）でのさらなる精製により、表題化合物（トランス立体異性体）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.30 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.57 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.52 (2H, s), 5.07 (1H, d), 4.54 (1H, m), 4.20 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.21 (2H, m), 2.00 (2H, m).
［実施例９６］
【０７５０】
ｔｒａｎｓ−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７５１】
【化２０９】
2017513880.tif 000229
ＤＭＡ（１．２５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−アミノシクロペンタノール塩酸塩（６８．８ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、ＤＩＰＥＡ（１７５μｌ、０．９９９ｍｍｏｌ）および３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）に加え、生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、次いで、１２ｇ  Ｓｉ−カラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた油状物をジエチルエーテル中で、微細な沈殿物が形成されるまで超音波処理した。過剰なジエチルエーテルを固体から一部デカンテーションし、固体を減圧下で乾燥させて、白色固体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.14 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.51 (2H, s), 4.44 (1H, d), 4.05 (1H, br s), 3.62 (1H, q), 3.37 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.79 (2H, m), 1.57 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.29 (2H, m).
［実施例９７］
【０７５２】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７５３】
【化２１０】
2017513880.tif 000230
ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）から開始し、実施例２８と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７４分；ｍ／ｚ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０２
［実施例９８］
【０７５４】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０７５５】
【化２１１】
2017513880.tif 000231
ｔｒａｎｓＮ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ５）から開始し、実施例６９と同様に調製した。生じた油状物を、少量のＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた
【０７５６】
混合物を濃縮乾固させ、固体を温ＥｔＯＨ（約２ｍＬ）から再結晶化した。ＥｔＯＡｃ（約２ｍＬ）を加え、冷却し、へらでこすると、白色固体が結晶化し、これを濾取し、乾燥させた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.18 (2H, m), 8.05-7.80 (1H, br s), 7.76 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.56 (1H, s), 4.03 (1H, q), 3.45 (1H, q), 3.30 (1H, m), 2.93 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.71 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.25-1.00 (4H, m).
メチルシグナル１つは、ＤＭＳＯピークにより見えなかった。
［実施例９９］
【０７５７】
５−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７５８】
【化２１２】
2017513880.tif 000232
ステップ１：５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７５９】
５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）に、１−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（１．４６ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水性層をＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を得、これを、４ｇシリカカートリッジ上に、０％から６０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連画分を合わせ、蒸発させて白色固体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１７分；ｍ／ｚ  ３５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋  方法：２分低ｐＨｖ０３．
ステップ２：５−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７６０】
ＤＭＥ（３ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２．７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３．１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１２０℃にて１時間加熱した。５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ５）（５７．１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３３７ｍｌ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物をマイクロ波で、１２０℃にて１時間加熱した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、Ｓｉ−ＴＭＴを加えた。固体を濾過することにより除去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、褐色油状物を得た。４ｇシリカカートリッジ上に、０％から１０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。関連画分を合わせ、溶媒を除去してオフホワイト固体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．９６分；ｍ／ｚ  ４５１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。方法：８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ10.64 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, d),  6.88 (1H, s), 6.52 (2H, s), 4.50 (1H, s), 3.71 (2H, s), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.04 (6H, s).
［実施例１００］
【０７６１】
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０７６２】
【化２１３】
2017513880.tif 000233
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０７６３】
冷却した（氷浴）ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１２３ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４０ｍＬ、１．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３９０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。ＲＭを室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０８分；ｍ／ｚ  ３３６．２［Ｍ−Ｈ］−；方法：２分低ｐＨｖ０１
ステップ２：５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【０７６４】
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド（７９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（２ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（６５．７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物をマイクロ波で、１２０℃にて１時間加熱した。ＲＭに、ＤＭＥ（２ｍｌ）中の５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）（６０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３５３ｍｌ、０．７０６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物をマイクロ波で、１２０℃にて１時間加熱した。ＲＭは、アセトニトリルでＳｉ−ＴＭＴカートリッジを通して洗浄した。粗生成物から溶媒を減圧下で除去して（Ｇｅｎｅｖａｃ）、暗褐色固体を得た。
【０７６５】
粗固体を、１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ（Ｇｅｎｅｖａｃ）、ＭｅＯＨに再度溶解した、次いで、Ｓｉ−ＣＯ３カラムを通して洗浄して、化合物を遊離塩基にした。次いで溶媒を蒸発させて（Ｇｅｎｅｖａｃ）、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ３．４２分；ｍ／ｚ  ４３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (1H, s) 8.15 (1H, s) 7.65 (1H, s) 7.55 (2H, s) 7.45 (1H, s) 7.35 (1H, s) 4.38 (1H, s) 2.71 (2H, s) 2.58 (3H, s) 2.45 (3H, s) 2.32 (3H, s) 1.03 (6H, s) 
［実施例１０１．１］
【０７６６】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド：トリフルオロ酢酸１：１
【０７６７】
【化２１４】
2017513880.tif 000234
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
［実施例１０１．２］
【０７６８】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７６９】
【化２１５】
2017513880.tif 000235
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
［実施例１０１．３］
【０７７０】
ｔｒａｎｓ−１−（（３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）スルホニル）−４−メチルピロリジン−３−オール
【０７７１】
【化２１６】
2017513880.tif 000236
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
［実施例１０２］
【０７７２】
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７７３】
【化２１７】
2017513880.tif 000237
ステップ１：Ｎ’−アセチル−２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジド
【０７７４】
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（０．８１９ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．１４ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｔ３Ｐ（ＤＭＦ中５０％）（８．２３ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、反応物を室温で３日間撹拌したままにした。
【０７７５】
生じた混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してから、減圧下で濃縮した。ＮａＯＨを加えることにより酸性洗液を中和し、ＥｔＯＡｃ中で再度抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．３８分、ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．３（小さいＢｒ同位体が報告された）方法：２分低ｐＨｖ０１
ステップ２：５−ブロモ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０７７６】
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中のＮ’−アセチル−２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジド（ステップ１、１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の撹拌分散体に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（２２２ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に３時間加熱した。ＴＨＦ（１８．３ｍＬ）中のＮ’−アセチル−２−アミノ−５−ブロモニコチノヒドラジド（ステップ１、１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のさらなる溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１．９２５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に３時間加熱した。合わせた反応混合物を濾過して、固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）。生じたガム状固体を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。この混合物を３０分間撹拌し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して白色固体を得、これを、後続のステップでさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、大きいＢｒ同位体が報告された；方法：２分低ｐＨｖ０３．
ステップ３：３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７７７】
ＤＭＥ（１．６ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ２、９０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（１２３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４９８μｌ、０．９９６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１．６５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波で、１２０℃にて１時間加熱した。さらなるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波で１４０℃にて４時間加熱した。生じた混合物を水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｓｉ−ＴＭＴを含有する硫酸マグネシウムで脱水して、Ｐｄを除去し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで粉砕することにより粗生成物を精製して、２２ｍｇの黄色固体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.73 (2H, s), 7.69 (2H, s), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, t), 4.40 (1H, s), 2.78 (3H, s), 2.63 (2H, d), 2.37 (3H, s), 1.07 (6H, s).
［実施例１０３ａ］
【０７７８】
（ＲまたはＳ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび
［実施例１０３ｂ］
【０７７９】
（ＲまたはＳ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７８０】
【化２１８】
2017513880.tif 000238
ＤＭＡ（１．２５ｍＬ）中の２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール．ＨＣｌ（８３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、ＤＩＰＥＡ（１７５μｌ、０．９９９ｍｍｏｌ）および３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ３）（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、水（５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。１２ｇ  Ｓｉ−カラム上にＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出する、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生じた油状物をジエチルエーテル中で、微細な沈殿物が形成されるまで超音波処理した。過剰なジエチルエーテルの一部を固体からデカンテーションし、固体を真空で乾燥させた。超臨界流体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ、移動相：４０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２、流速：１０ｍｌ／分、検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ）を使用した、形成されたラセミ化合物のキラル分離により、個々の鏡像異性体（実施例１０３ａおよび１０３ｂ）を得た。収集した画分を、分析用キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ、移動相：４０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２、流速：１０ｍｌ／分、検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ）により分析した。
実施例１０３ａ：
最初の溶出ピーク：（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ、移動相：４０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２、流速：１０ｍｌ／分、検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ）：Ｒｔ  ２．４０分
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.89 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.52 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.50 (2H, s), 5.04 (1H, t), 4.02 (1H, m) , 3.50 (1H, t), 3.41 (1H, t), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s).
実施例１０３ｂ：
第２の溶出ピーク：（Ｒ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドまたは（Ｓ）−３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ、移動相：４０％ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２、流速：１０ｍｌ／分、検出：ＵＶ＠２２０ｎｍ）：Ｒｔ  ２．９５分
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、実施例１０３ａの鏡像異性体と同一であった。
【０７８１】
以下の実施例１０４．１から１０４．１６を、適切な市販アミンおよび３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ４）から開始して、実施例１９と同様に調製した。
【０７８２】
エレクトロスプレーイオン化およびＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  カラムを使用して、ＬＣＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ  質量分析計でマススペクトルを実行した。
【０７８３】
【表４−１】
2017513880.tif 000239
【０７８４】
【表４−２】
2017513880.tif 000240
【０７８５】
【表４−３】
2017513880.tif 000241
【０７８６】
【表４−４】
2017513880.tif 000242
［実施例１０５］
【０７８７】
３−（６−アミノ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７８８】
【化２１９】
2017513880.tif 000243
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）を使用して、実施例１０２と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.73 (2H, s), 7.69 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.41 (1H, s), 4.28 (1H, s), 2.84 (2H, br. s), 2.78 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.51, (2H, t), 1.03 (6H, s). 
［実施例１０６］
【０７８９】
３−（６−アミノ−５−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７９０】
【化２２０】
2017513880.tif 000244
表題化合物は、Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）を使用して、実施例４．４と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (2H, 多重線), 8.18 (2H, br.s.), 7.75 (1H, d), 7.72 (1H, br.s.), 7.60 (1H, d), 7.49 (1H, t), 4.29 (3H, s), 2.84 (2H, 多重線), 2.38 (3H, s), 1.52 (2H, 多重線), 1.03 (6H, s).
［実施例１０７］
【０７９１】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０７９２】
【化２２１】
2017513880.tif 000245
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.63 (2H, m), 3.72 (2H, s), 2.39 (3H, s), 1.05 (6H, s).
ＣＨ３はＤＭＳＯ下であり、ＮＨ２／ＮＨ３（塩）はみられなかった。水の広いピーク
［実施例１０８］
【０７９３】
Ｒａｃ−３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７９４】
【化２２２】
2017513880.tif 000246
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−アミノプロパン−２−オール（２０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）および３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ２）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ピリジン（５０μｌ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、フェーズセパレータを通過させることにより乾燥させた。減圧下で蒸発させ、質量分析計に接続したＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９１分；ｍ／ｚ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.19 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.71-7.67 (2 H, m), 7.63-7.5 (4H, m), 4.68 (1 H, d, J=5 Hz), 3.61 (1 H, m), 2.72-2.59 (2 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 1.01 (3 H, d).
［実施例１０９］
【０７９５】
５−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７９６】
【化２２３】
2017513880.tif 000247
表題化合物は、５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ５）を使用して、実施例８５と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．８６分；ｍ／ｚ  ４３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。方法：８分低ｐＨｖ０１。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.13 (1H, s), 7.89 (1H, s) 7.67 (1H, s) 7.58 (1H, d) 7.43 (1H, d) 6.89 (1H, s) 6.49 (2H, s) 4.42 (1H, s) 2.80 (2H, m) 2,34 (3H, s) 2.30 (3H, s) 1.07 (6H, s)
［実施例１１０］
【０７９７】
３−（６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０７９８】
【化２２４】
2017513880.tif 000248
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．０５分；ｍ／ｚ  ４１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法８分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1 H, s), 7.79-7.67 (3 H, m), 7.46-7.37 (2 H, m), 6.66 (2 H, br. s.), 6.58 (1 H, m), 5.71 (1 H, t, J=6.4 Hz), 3.98 (3 H, s), 2.94 (2 H, d, J=6.4 Hz), 2.38 (3 H, s), 1.27 (6 H, s).
プロトンが１つ観察されなかった。水のピークによりＯＨが覆われていたためと考えられる。
［実施例１１１］
【０７９９】
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【０８００】
【化２２５】
2017513880.tif 000249
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１５２ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ２と同様に調製した、０．１５４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０７４ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）ならびにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０８２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波で１２０℃にて１時間加熱した。生じた混合物を、ＤＭＥ（６ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ５、６３．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（０．３７５ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４０．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に加えて、黒色懸濁液を得た。ＲＭを脱気し、窒素雰囲気下に置き、マイクロ波で１２０℃に４５分間加熱し、次いで０．６ｇのＳｉ−ＴＭＴと１５分間撹拌した。シリカを加え、溶媒を蒸発させた。１２ｇシリカフラッシュカラムを使用した、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。画分を合わせ、濃縮した。生じた固体を酢酸エチル中で粉砕し、濾過して３種の産出物を得た。３種の産出物を合わせ、ジエチルエーテル中に懸濁し、蒸発させて表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (1 H, d), 8.22 (1 H, d), 8.10 (1 H, m), 7.89 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 7.66 (1 H, t), 6.79 (1 H, s), 2.82 (2 H, s), 2.38 (3 H, s), 1.19 (6 H, s)
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ２．７０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；８分低ｐＨｖ０１
［実施例１１２］
【０８０１】
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８０２】
【化２２６】
2017513880.tif 000250
表題化合物は、適切なアミン（Brocklehurst et al., Org.  Proc. Res.  Dev, 2011, 15, 294-300に記載されているように調製してよい）および３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ４）から開始して、実施例１９と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
［実施例１１３］
【０８０３】
５−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８０４】
【化２２７】
2017513880.tif 000251
５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）および５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（これ自体も、５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドから開始する中間体Ａ２と同様に調製した）を使用して、実施例９９のステップ２と同様に調製した。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.52 (1H, m), 8.35 (1H, m), 7.97 (1H, d), 7.68 (2H, s), 7.63 (1H, s), 7.43 (1H, d), 4.41 (1H, s), 2.76 (2H, s), 2.62 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.05 (6H, s).
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．４９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：８分低ｐＨｖ０１
【０８０５】
以下の実施例１１４．１から１１４．４を、適切な市販アミンおよび３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体Ｅ４）から開始して、実施例１９と同様に調製した。ＬＣＭＳデータは、方法２分低ｐＨｖ０３の使用である。
【０８０６】
【表５】
2017513880.tif 000252
［実施例１１５］
【０８０７】
３−（６−アミノ−５−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８０８】
【化２２８】
2017513880.tif 000253
５−ブロモ−３−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｆ、１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２．６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．５３５ｍｌ、１．０７１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．５８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４ｍｌ）中に加えて、褐色／オレンジ色溶液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下にて、マイクロ波で１２０℃にて４５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｓｉ−ＴＭＴ樹脂（２，４，６−トリメルカプトトリアジンシリカ、１ｇのゆるい樹脂（loose resin））で捕捉し、濾過し、減圧下で濃縮した。５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントにより溶出するシリカフラッシュカラムクロマグラフィーにより生成物を精製した。画分を合わせ、濃縮して、黄色油状物を得た。
1H NMR (400MHz), CDCl3 δ 8.05 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.24 (1H, s), 5.32 (2H, s), 5.17 (1H, m), 2.94 (2H, d), 2.39 (3H, s), 2.16 (1H,m ), 2.5-1.5 (1H, 広幅で交換可能), 1.28 (6H, s), 1.15 (4H, m).
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ２．６３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３／４４４／４４５｛Ｍ＋Ｈ｝＋；方法８分低ｐＨｖ０１
中間体の調製：
臭化物（Ａ）
中間体Ａ１
３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８０９】
【化２２９】
2017513880.tif 000254
ＴＨＦ（３７ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、３−アミノ−１−プロパノール（０．５６８ｍｌ、７．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５６ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分、ＬＣ＿ｖ００３
中間体Ａ２
３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８１０】
【化２３０】
2017513880.tif 000255
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１７．８６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２．０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は発熱性であり、塩化スルホニルを加えた後では４５℃まで達した。反応物は１０分後２０℃に戻った。反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。生じた固体を真空オーブンに終夜入れて、６１．３１ｇの黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２．３［Ｍ−Ｈ］−；方法２分低ｐＨｖ０１
中間体Ａ３
３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０８１１】
【化２３１】
2017513880.tif 000256
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１００ｇ、３７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７８ｍｌ、４４５ｍｍｏｌ）中の４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（３８．３ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と０．１Ｍ  ＨＣｌ（４５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。冷却すると、油状物は固化した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、次いで濃厚な沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、ＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄して、白色ケーキを得、これを真空オーブンで乾燥させて９０．１８グラムの表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．１および３３６．０［Ｍ−Ｈ］−、Ｂｒ同位体；方法：２分低ｐＨ
【０８１２】
濾液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。生じた白色固体を真空オーブンで４０℃にて乾燥させて、１１グラムのさらなる表題化合物を得た。
中間体Ａ４
３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８１３】
【化２３２】
2017513880.tif 000257
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−（アミノオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（２ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃にてピリジン（１．６９２ｍｌ、２０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＴＨＦ（５０．０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．１３ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで終夜室温に温めた。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて０．１Ｍ  ＨＣｌ、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
1HNMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 3.70 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.05 (6H, s).
中間体Ａ６
３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０８１４】
【化２３３】
2017513880.tif 000258
ピリジン（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−２−アミン（４．０１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得た。固体を酢酸エチル中で粉砕し、生じた懸濁液を５分間超音波処理した。オフホワイト固体を濾別し、このプロセスを繰り返した。所望の生成物をオフホワイト固体（９．３５ｇ）として単離した；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ約13.3 (<1H, 広幅), 7.98 (1H, 広幅), 7.73 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.03 (1H, 広幅), 6.67 (1H, 広幅), 2.37 (3H, s), 2.32 (3H, s).
【０８１５】
以下の一欄にした中間体の化合物は、適切な出発化合物から、以上の中間体と同様に調製した：
【０８１６】
【表６】
2017513880.tif 000259
【０８１７】
ボロン酸エステル（Ｂ）
中間体Ｂ１
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１８】
【化２３４】
2017513880.tif 000260
ＤＭＥ（３６．５ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ１）（２．２５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０７５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２９８ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．０３９ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を含む混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて５時間撹拌した。生じた混合物を水（１００ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ０−１００％グラジエントにより溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．０３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；２分、ＬＣ＿ｖ００３
中間体Ｂ２：
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１９】
【化２３５】
2017513880.tif 000261
ＤＭＥ（４００ｍｌ）中の３−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ２）（８５ｇ、２６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７３．７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８．８ｇ、３９６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０．７７ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）を、１０００ｍｌフラスコに加えて、黄色懸濁液を得た。反応混合物を９０℃で６時間加熱し、次いで室温に終夜加熱した。生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ材料）で濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。１．５ｋｇシリカカートリッジ（乾式ローディング）で、０％から８０％イソヘキサン：ＥｔＯＡｃグラジエントにて溶出するＩＳＣＯクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。生成物画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、薄褐色油状物を得た。油状物をイソヘキサンで希釈し、白色沈殿物を形成した。懸濁液を２時間超音波処理し、濾過して白色固体を得た。固体を真空オーブンで４０℃にて１時間乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
【０８２０】
以下の一覧にした中間体の化合物は、適切な出発化合物から、中間体Ｂ１と同様に調製した：
【０８２１】
【表７−１】
2017513880.tif 000262
【０８２２】
【表７−２】
2017513880.tif 000263
【０８２３】
中間体Ｂ８
（Ｒ）−４−Ｍエチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２４】
【化２３６】
2017513880.tif 000264
ステップ１：（Ｒ）−３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２５】
ＤＭＡ（６０ｍｌ）中の（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（２．７２ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、氷浴中にて冷却し、ＤＩＰＥＡ（６．９０ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物に、滴下漏斗を使用して、ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。生じた混合物を室温に終夜温め、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機部分を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ；Ｒｔ  １．０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋方法２分低ｐＨｖ０１
ステップ２：（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２６】
表題化合物は、（Ｒ）−３−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（ステップ１）から、中間体Ｂ１と同様に調製した；
ＬＣＭＳ；Ｒｔ  １．２４、８５％、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋方法２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｂ９
Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２７】
【化２３７】
2017513880.tif 000265
ステップ１：３−アミノシクロブタノール
【０８２８】
ＥｔＯＨ（２７．０ｍＬ）中の３−オキソシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、Ｎ２下で、ＮａＢＨ４（０．２０４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を３０分撹拌し、次いで、室温に温めた。３時間後、反応物を、水（１００ｍｌ）を滴下添加することによりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。生じた混合物に、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ  ＨＣｌ（２７．０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物は、立体異性体の混合物として得、これを粗製物として次のステップで直接使用した。
ステップ２：３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８２９】
ＤＭＦ（２４．３００ｍｌ）中の３−アミノシクロブタノール（４８０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、３−ブロモ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０４７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４９２ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｌ）、ブラインで洗浄した、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を立体異性体の混合物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９３、０．９５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
ステップ３：Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３０】
ＤＭＥ（１８．７４ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．５５２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５３ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０４７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて１６時間加熱した。混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去した、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。４０ｇ  Ｓｉ−カラムで、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの０−１００％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、表題化合物を立体異性体の混合物として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｃ１
５−ブロモ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン
【０８３１】
【化２３８】
2017513880.tif 000266
炭酸ナトリウム（２．７６ｍｌの２Ｍ溶液、５．５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍｌ）およびエタノール（３．５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（０．５５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）（中間体Ｄ１）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０６５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を９０℃で加熱した。３時間後、反応をＬＣＭＳにより完了させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、粗生成物をシリカで吸収した。ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより、生成物を灰色固体（０．３６ｇ、５８％）として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分、ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400MHz, CDCl3)  8.15 (1H, br s), 7.82 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.55 (1H, s), 4.7 (2H, m)
中間体Ｃ２
５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０８３２】
【化２３９】
2017513880.tif 000267
表題化合物を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミンから、中間体Ｃ１の条件と同様の条件下で調製した。
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.93 (1H, d) 7.92 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.64 (1H, d), 3.97 (3H, s).
中間体Ｃ３
５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン
【０８３３】
【化２４０】
2017513880.tif 000268
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、アセトアミドオキシム（０．４１０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６１０ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵを加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。０．５ＥｑのさらなるＨＡＴＵを加え、反応を終夜続けた。反応混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）中に抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。残渣をトルエン（５０ｍｌ）に加え、９０℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）に加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）中に抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。乾式ローディングによってローディングした４０ｇ  ｓｉ−カラムで、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％に変化するグラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、５００ｍｇの淡黄色固体を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
中間体Ｃ４
５−ブロモ−３−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０８３４】
【化２４１】
2017513880.tif 000269
温度計およびオーバーヘッド撹拌機を取り付け、窒素でフラッシュした１００ｍＬのＫｏｌｂｅｎフラスコに、５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（５．０ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（市販、Ｂｏｒｏｐｈａｒｍ）（３．５０ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（０．２７３ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を入れた。固体をＤＬ−α−トコフェロールメトキシポリエチレングリコールスクシネート溶液（Ｈ２Ｏ  ３５ｍｌ中２重量％）中に部分的に懸濁した。内容物を１５分間激しく撹拌して、微細に懸濁したスラリーを得、これに、トリエチルアミン（９．３３ｍｌ、６６．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで、油浴で３０℃に４時間温め、さらに３時間撹拌した。さらなる２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（１５０ｍｇ）を加え、混合物を終夜撹拌した。さらなる２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を３０℃に終夜温めた。２０℃に冷却した後で、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。暗褐色有機層を抽出し、水性相をさらなるＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、吸引下で濾過し、減圧下で濃縮して、暗褐色粗固体を得た。粗生成物をＤＣＭ（１％  ＭｅＯＨ）に完全に溶解し、２２０ｇシリカカラムに直接ローディングし、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０％）で平衡化した。イソヘキサン中３０−１００％ＥｔＯＡｃを使用して生成物を溶出した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して表題化合物を淡黄色固体として得、週末にかけて乾燥させた。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０３
中間体Ｃ５
５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０８３５】
【化２４２】
2017513880.tif 000270
ステップ１：４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール
【０８３６】
５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（６０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（７００ｍＬ）とトリエチルアミン（２８０ｍＬ、２００７ｍｍｏｌ）に溶解して、オレンジ色溶液を得た。溶液を窒素でフラッシュしてから、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（７．０４ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化銅（Ｉ）（３．８２ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。数分間撹拌した後で、２−ＭｅＴＨＦ中のブタ−３−イン−２−オール（１７．３１ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０分間撹拌したままにし、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ材料）で濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を２−ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に懸濁し、１５分間撹拌し、濾過した。溶媒（約５００ｍＬ）が無色になるまで固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、すべての濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、粘性暗褐色油状物を残し、これを終夜固化した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解しようと試みると、多くの材料が溶解せずに残った；ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えると、微細な沈殿物が残った。ＤＣＭを減圧下で除去し、懸濁液をさらなる２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈してから、濾過して固体を除去した。シリカ（２００ｍＬ）を暗褐色溶液に加え、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１５００ｇ／グラジエント溶出：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生じた自由流動性固体を精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を赤／オレンジ色固体として得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．３／２４３．３  Ｂｒ同位体パターン［Ｍ＋Ｈ］＋方法：８分低ｐＨｖ０１
ステップ２：４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オン
【０８３７】
ＤＣＭ（１Ｌ）中の４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オール（ステップ１）（４０．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく撹拌し、二酸化マンガン（１４４ｇ、１６５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらなるＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加え、生じた暗色懸濁液を室温で終夜撹拌し、次いで、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  ２濾紙（×２）で濾過した。確保しておいた固体をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾過した；洗浄濾液および反応濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色固体として得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．０／２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋Ｂｒ同位体パターン；方法２分低ｐＨｖ０３
ステップ３  ５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０８３８】
文献参照：Synlett, 2010, No. 5, pp 0777-0781。
４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オン（ステップ２）（３６．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１１．６７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中で撹拌しながら合わせて、暗オレンジ／褐色溶液を得た。ＮａＨＣＯ３（１Ｍ；水溶液）（１５３ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌したままにし、次いで、２．５Ｌの水を激しく撹拌しながらゆっくり注ぎ入れた。３０分後、混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた褐色固体（２８．５ｇ）を、酢酸（５００ｍＬ）に撹拌しながら溶解した。１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、暗褐色溶液を７０℃（外部温度）で終夜加熱しながら撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、水（２Ｌ）およびＤＣＭ（２Ｌ）の混合物中に激しく撹拌しながら注ぎ入れることにより希釈した。５Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）をゆっくり加えることによりｐＨを約６に調整し、次いでゆっくり、かつ慎重に固体重炭酸ナトリウム（１２０ｇ）を加えることによりｐＨを約８に調整する間、激しい撹拌を続けた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ材料）で濾過し、次いで分離した。水性層を、さらなる２×１ＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層にフェーズセパレータを通過させ、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。褐色固体を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮乾固させることによりシリカ（６０ｇ）に吸着させた。材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカ７５０ｇ／ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、ヘキサン：酢酸エチル（４：１  ｖ／ｖ）から再結晶化して、表題化合物を明黄色固体として得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.17 (1H, d), 8.02 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.51 (2H, br s), 2.30 (3H, s). 
中間体Ｃ６
５−ブロモ−３−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０８３９】
【化２４３】
2017513880.tif 000271
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）、トルエン（１３．００ｍｌ）およびエタノール（６．５ｍｌ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（０．７８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に終夜加熱した。反応物を水およびＤＣＭで希釈し、相を分離し（フェーズセパレータ）、有機溶媒を減圧下で除去した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇシリカ、ＴＢＭＥ中０−１０％メタノール）により精製して、２３０ｍｇの淡褐色固体を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８４分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１および２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｂｒ同位体；方法２分低ｐＨｖ０１。
中間体Ｃ７
５−ブロモ−２’−メチル−［３，４’］ビピリジニル−２−イルアミン
【０８４０】
【化２４４】
2017513880.tif 000272
表題化合物は、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミンから、中間体Ｃ６の条件と同様の条件下で調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．５２分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４および２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｂｒ同位体；方法２分低ｐＨ．
中間体Ｃ８
５−ブロモ−３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０８４１】
【化２４５】
2017513880.tif 000273
表題化合物は、２−アミノ−５−ブロモニコチン酸および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミドから、中間体Ｃ３と同様に調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．２８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
中間体Ｃ９
５−ブロモ−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０８４２】
【化２４６】
2017513880.tif 000274
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ニコチンアミド
【０８４３】
ＴＨＦ（２３．０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下で、ＨＡＴＵ（３．１５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６１０ｍｌ、９．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてプロパ−２−イン−１−アミン（０．３５４ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃にて２４時間撹拌した。生じた混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。粗残渣にＤＣＭ（約１５ｍｌ）を加え、混合物を超音波処理した。生じた固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．７５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
ステップ２：５−ブロモ−３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０８４４】
ＤＣＭ（１９．７ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ニコチンアミド（ステップ１）（５００ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）の撹拌分散体に、Ｎ２下で、塩化金（ＩＩＩ）（５９．７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に加え、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。フェーズセパレータを使用して有機部分を収集し、濃縮乾固させた。粗残渣に、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの１０：１の混合物（約５ｍｌ）を加えた。混合物を超音波処理し、固体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（フィルタ材料）で濾過することにより除去した。有機部分を真空で濃縮し、イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃにより溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより粗残渣を精製すると、表題化合物が得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
中間体Ｃ１０
５−ブロモ−３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０８４５】
【化２４７】
2017513880.tif 000275
表題化合物は、２−アミノ−５−ブロモニコチン酸および（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシプロピオンイミドアミドから、中間体Ｃ３と同様に調製した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
中間体Ｃ１１
５−ブロモ−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０８４６】
【化２４８】
2017513880.tif 000276
ステップ１：５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０８４７】
ｔ−ブタノール（２０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ１５）（１．５０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．７６１ｍｌ、０．７６１ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０１９ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、１５０ｍＬの丸底フラスコに加えて、褐色懸濁液を得た。これに、トリメチルシリルアジド（３．５８ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で３０時間加熱し、室温に終夜冷却した。生じた混合物を濾過して、表題化合物のバッチ１を得た；
ＬＣＭＳ；Ｒｔ  ０．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
【０８４８】
濾液を酢酸エチルで抽出し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄して、生成物を水溶液中に抽出した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７に中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（バッチ２）のオレンジ色固体を得た：
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６３分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
ステップ２：５−ブロモ−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０８４９】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（ステップ１、バッチ１および２）（３９５ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）ならびにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ）（４．９４ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を含む混合物を、０℃にて、ヨードメタン（０．３０９ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）で処理して、黄色溶液を得た。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカにローディングし、２４ｇシリカカートリッジ上でイソヘキサン：酢酸エチル（０−１００％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を主要な異性体として得、５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを少ない異性体として得た；
主要な異性体：
５−ブロモ−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
少ない異性体：
５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．６０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
中間体Ｃ１２
５−ブロモ−３−（３−エチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０８５０】
【化２４９】
2017513880.tif 000277
ステップ１：（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンイミドイルクロリド
【０８５１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−プロピオンアルデヒドオキシム（１ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、温度を１０℃未満に保ってＮ−クロロスクシンイミド（２．３７５ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）を５分間かけてごく少しずつ加えた。添加が完了したら、反応物を１時間撹拌しながら室温に温め、次いで、２日間かけて冷蔵庫で静置したままにした。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡青色油状物として得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (1H, s), 2.50 (2H, q), 1.12 (3H, t).
（微量のＤＭＦが存在する）
ステップ２：５−ブロモ−３−（３−エチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０８５２】
ｔＢｕＯＨ（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−エチニルピリジン−２−アミン（中間体Ｃ１５）（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．２５４ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、５０ｍＬの丸底フラスコに加えて、褐色懸濁液を得た。次いで、混合物に硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）およびＫＨＣＯ３（１．１ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンイミドイルクロリド（１．０９２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を１時間かけて１００ｍｇ部加えた。室温で終夜撹拌した後で、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。２４ｇシリカカートリッジ上で、イソヘキサン：酢酸エチル（０−３０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、表題化合物を黄色固体として得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
中間体Ｃ１３
５−ブロモ−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０８５３】
【化２５０】
2017513880.tif 000278
ステップ１：４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オン
【０８５４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ１５、ステップ１）（８．９５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）に、−２０℃（外部温度）にて、クロロホルム／ドライアイス浴中で、塩化アセチル（２．３６４ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を得た。反応物にＡｌＣｌ３（１３．３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら加えた。３０分後、反応物を室温に温め、さらに６０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカにローディングし、３３０ｇシリカカートリッジ上でイソヘキサン中酢酸エチル（０−５０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た；
ステップ２：５−ブロモ−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０８５５】
水（２ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−２−オン（ステップ１）（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０℃でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。固体重炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、続いて硫化水素ナトリウム（０．２８ｍＬの１．４Ｍ水溶液、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。さらなるＮａＳＨ（０．２７９ｍＬの１．４Ｍ水溶液、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。フェーズセパレータを使用してＤＣＭ層を回収し、濃縮して、黄色油状物を得た。
【０８５６】
イソヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃで溶出するＩｓｃｏを使用した１２ｇシリカゲル上にクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を１０分かけて精製して、表題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ０．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．１／２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.18 91H, s), 4.88 (2H, br s), 2.55 (3H, s).
中間体Ｃ１４
５−ブロモ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０８５７】
【化２５１】
2017513880.tif 000279
ＰＯＣｌ３（２ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（２００ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、アセトヒドラジド（６８．３ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下で１００℃にて１時間撹拌した。生じた混合物を砕氷に１０分かけて滴下添加し、５分間放置した。２Ｍ  ＮａＯＨを加えることにより混合物を中和し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカでのクロマトグラフィーにより、粗残渣を精製すると、表題化合物が白色固体として得られた；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１。
中間体Ｃ１５
５−ブロモ−３−エチニルピリジン−２−アミン
【０８５８】
【化２５２】
2017513880.tif 000280
ステップ１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン
【０８５９】
ＴＨＦ中の５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（１０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６．６ｍｌ、３３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．３５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．２７ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。温度を１０℃未満に保ちながら、エチニルトリメチルシラン（５．２ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えてから、３０分間撹拌しながら室温に温めた。反応を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層をクエン酸、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカにローディングし、８０ｇシリカカラム上でイソヘキサン：酢酸エチル（０−３０％）により溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、褐色固体（８．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
ステップ２：５−ブロモ−３−エチニルピリジン−２−アミン
【０８６０】
メタノール（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−アミン（ステップ１から）および炭酸カリウム（４．３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中に抽出し、水、ブラインで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色固体（５．１５ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ (ppm) 8.02 (1H, d), 7.72 (1H, d), 6.42 (2H, br s), 4.56 (1H, s). 
【０８６１】
生成物は、およそ１５重量％の不純物を含有しており、ステップ１のＰｄ触媒からトリフェニルホスフィンオキシドと推定されるが、さらに精製することなく使用した。
ヘテロ環式ボロン酸エステル（Ｄ）
中間体Ｄ１
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０８６２】
【化２５３】
2017513880.tif 000281
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．６３３ｍｌ、４．３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を６０℃で加熱した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物をガムとして得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．００分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分、ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, s), 7.82 (1H, s), 4.73 (2H, q), 1.35 (12H, s).
中間体Ｅ１
３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８６３】
【化２５４】
2017513880.tif 000282
ステップ１：３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８６４】
撹拌棒を備えた５ｍＬのマイクロ波管において、ＤＭＥ（３．５ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ３）（４８７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３６８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。管に蓋をし、混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて褐色シロップを得た。粗生成物を最小限の量のＭｅＯＨに溶解し、メタノールで予め平衡化した１０ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムにかけた。溶出液がＵＶ２５４に活性な内容物を有さなくなるまで、カラムをＭｅＯＨで溶出した。次いで、溶離液をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアに切り替えて、表題化合物を溶出した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．５７分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ
ステップ２：３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８６５】
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ステップ１）（１６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０％重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭ層を、フェーズセパレータでの濾過により回収した。ＤＣＭを蒸発させて褐色ガムを得た。粗生成物を最小限の量のＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで予め平衡化した１ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カラムにかけた。溶出液がＵＶ２５４に活性でなくなるまで、ＭｅＯＨでカラムを溶出した。次いで、溶離液をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアに切り替え、表題化合物を溶出した；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８５分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８／４３０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨ．
中間体ＥＥ１：
３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０８６６】
【化２５５】
2017513880.tif 000283
１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１２ｍｌ、２４．００ｍｍｏｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｂ２）（３．５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン（２．５ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．２５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流させた。室温へ冷却し、ＤＣＭ中の１０％メタノールで希釈した後で、混合物を１０ｇ  Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、さらなるＤＣＭ中の１０％メタノールで洗浄した（水溶液を残した）。合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させ、シリカに結合させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカ、イソヘキサン中６５−９０％酢酸エチル）により精製した。適切な画分を、減圧下で２つのバッチに濃縮した。それぞれから得られた粘着性の褐色泡状物を、酢酸エチルおよびメタノールに別々に溶解し、終夜ゆっくり蒸発させた。各溶液中にはっきり見える大きい結晶を形成し、これらを収集し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８８分；ｍ／ｚ  ４１６．１および４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｂｒ同位体；方法：２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｅ２
３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０８６７】
【化２５６】
2017513880.tif 000284
ステップ１：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−ｏ−トリルピリジン−２−アミン
【０８６８】
ＤＭＥ（９８０１μＬ）中のｏ−トリルボロン酸（５３３ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ３）（５００ｍｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６８．８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（２９４０μＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱し、反応混合物を水（１００ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）中に抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。固体を濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で濃縮した。１２５ｇ  ｓｉ−カラムでＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、続いてＭｅＯＨから結晶化して白色固体（１６０ｍｇ、３０．７％）を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１６分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２分低ｐＨｖ０１．
ステップ２：３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド．
【０８６９】
ＣＨＣｌ３（体積：３ｍｌ）中の３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（ｏ−トリル）ピリジン−２−アミン（ステップ１）（１６０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の冷却した撹拌溶液に、Ｎ２下で、０℃にてクロロスルホン酸（９６６μｌ、１４．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）の撹拌混合物への滴下添加によりクエンチした。ＤＣＭ相をフェーズセパレータにより収集した。ジオキサン（２ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌをＤＣＭに加え、溶液を濃縮乾固させて、表題化合物（１７０ｍｇ、７０．５％）を得た；
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．０［Ｍ−Ｈ］−；方法２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｅ３
３−（６−アミノ−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０８７０】
【化２５７】
2017513880.tif 000285
表題化合物を、５−ブロモ−３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（中間体Ｃ５）から、中間体Ｅ２ステップ１および２と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  １．１９分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法２ｍｉｎｌｏｗｐＨｖ０１
中間体Ｅ４
３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０８７１】
【化２５８】
2017513880.tif 000286
ステップ１：３−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−５−（ｏ−トリル）ピリジン−２−アミン
【０８７２】
ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヨードピリジン−２−アミン（１．４３０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１６８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０Ｍ水溶液）（９．５７ｍｌ、１９．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で終夜加熱した。
【０８７３】
０．０５ｅｑのさらなるビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１６８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃で８時間に加熱した。反応物を水（１５０ｍｌ）に加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機物を合わせ、減圧下で濃縮した。４０ｇ  Ｓｉ−カラムにＤＣＭでローディングし、ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３）の０−１０％グラジエントにより溶出する自動フラッシュＳｉ−クロマトグラフィーにより粗製物を精製して、５５０ｍｇの表題化合物をオレンジ色固体として得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．８５分；一致する質量イオンは観察されなかった；方法：２分低ｐＨｖ０１
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.33-7.20 (4H, m), 6.18 (2H, s), 2.48 (3H, s), 2.27 (3H, s).
ステップ２：３−（６−アミノ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
【０８７４】
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の３−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−５−（ｏ−トリル）ピリジン−２−アミン（ステップ１、５３０ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の冷却した撹拌溶液に、Ｎ２下で、０℃にてクロロスルホン酸（３．２１ｍｌ、４７．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、終夜撹拌した。ここで二相溶液を、冷飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）の撹拌混合物中に滴下添加することによりクエンチした。ＤＣＭ抽出物を、フェーズセパレータにより収集し、ジオキサン（８ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えてから、溶液を減圧下で濃縮乾固させて、９００ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。
【０８７５】
一定量の塩化スルホニルをピロリジン中でクエンチし、ＭｅＯＨで希釈し、ＬＣＭＳにより分析して、所望の塩化スルホニルが形成されたことを示す、対応するスルホンアミドを＞９０％得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．９０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：２分低ｐＨｖ０１
中間体Ｆ：５−ブロモ−３−（２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０８７６】
【化２５９】
2017513880.tif 000287
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸（１．５３７ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４７０ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）および炭酸銀（２．３９９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコに加えて、褐色懸濁液を得た。反応混合物を１７０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。二相溶液を濾過して、固体微粒子を除去した。有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントにより溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。画分を合わせ、濃縮して褐色油状物（１５４ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  １．１０分；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１／２８２／２８３  ｛Ｍ＋Ｈ｝＋；方法２分低ｐＨｖ０３
1H NMR (400MHz), CDCl3) δ 8.11 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.21 (1H, s), 5.15 (2H, s), 2.16 (1H, m), 1.17 (6H, m).
【０８７７】
薬学的使用およびアッセイ
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、医薬として有用となりうる。特に、化合物は、適切なＰＩ３−キナーゼγアイソフォーム選択的阻害薬であり、次のアッセイにおいて試験することができる。
【０８７８】
略語：
ＡＤＰ：アデノシン二リン酸
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥＧＴＡ：エチレングリコール四酢酸
ＦＡＣＳ：蛍光標識細胞分取
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩類溶液
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＴＲＦ：均質時間分解蛍光
ＭＩＰ１α：マクロファージ炎症性タンパク質１α型（ＣＣＬ３としても知られる）
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ＲＰＭＩ：Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ培地
ＴＲ−ＦＲＥＴ：時間分解蛍光共鳴エネルギー移動
【０８７９】
ＰＩ３−キナーゼα（Ａ）、ＰＩ３−キナーゼβ（Ｂ）、Ｖｐｓ３４（Ｃ）、ＰＩ  ４−キナーゼβ（Ｄ）についてのＫｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ発光キナーゼアッセイ（Ｋｇｌｏ）
発光に基づくＡＴＰ検出試薬ＫｉｎａｓｅＧｌｏは、Ｐｒｏｍｅｇａ（カタログ番号Ｖ６７１４、ロット番号２３６１６１）から、Ｃａｔａｌｙｓ（スイス国Ｗａｌｌｉｓｅｌｌｅｎ）を通して入手した。Ｌ−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ、ウシ肝臓）は、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号８４００４２Ｃ、ロット番号ＬＰＩ−２７４）から入手し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ（４，５）２）は、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号８４００４６Ｘ）から入手した。Ｌ−α−ホスファチジルセリン（ＰＳ）は、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号８４００３２Ｃ）から、ｎ−オクチルグルコシドは、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ（カタログ番号１０６３４４２５００１）から入手した。発光は、ＡＴＰ濃度を求めるための十分に確立された読み出し情報であり、したがって、その基質に関係なく、多くのキナーゼ活性の追跡に使用することができる。Ｋｉｎａｓｅ  Ｇｌｏ発光キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン／米国ウィスコンシン州）は、キナーゼ反応の後に溶液中に残存するＡＴＰの量を定量化することによりキナーゼ活性を測定する均質ＨＴＳ法である。
【０８８０】
５０ｎＬの化合物希釈液を黒色の３８４ウェル低体積Ｎｏｎ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｔｙｒｅｎｅ（ＮＢＳ）プレート（Ｃｏｓｔａｒカタログ番号ＮＢＳ＃３６７６）に分注した。１０ｍｇ／ｍｌのメタノール溶液として用意したＬ−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を、ガラス管に移し、窒素ビームで乾燥させた。次いでそれを、３％のＯｃｔｙｌＧｌｕｃｏｓｉｄｅ（１−０−ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）に、ボルテックス撹拌によって再懸濁し、４℃で保管した。ＰＩ／ＯｃｔｙｌＧｌｕｃｏｓｉｄｅをＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼβサブタイプまたはＶｐｓ３４もしくはＰＩ  ４−キナーゼβと混ぜたもの５μｌを加えた。最終体積１０μｌ中に１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、および１μＭのＡＴＰを含有する５μｌのＡＴＰミックスを室温で加えて、キナーゼ反応を開始させた。１０μｌのＫｉｎａｓｅＧｌｏを用いて反応を停止させ、１０分後に、Ｓｙｎｅｒｇｙ２読取り装置において、ウェルあたり０．１秒の積分時間を使用してプレートを読み取った。２．５μＭのＮＶＰ−ＢＧＴ２２６（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン）をアッセイプレートに加えて、キナーゼ反応の１００％阻害を生じさせ、溶媒媒体（９０％の水中ＤＭＳＯ）によって０％阻害を実現した。（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン）を参考化合物として使用し、二通りで１６の希釈段階の形態であるすべてのアッセイプレートに含めた。
【０８８１】
シグモイド用量−反応曲線を、記載のとおりの阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより、８つの濃度（１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０、および０．００３μＭ）ｎ＝２で各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値を導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。
【０８８２】
ＰＩ３−キナーゼγ（Ｅ）、ＰＩ３−キナーゼδ（Ｆ）についてのＴＲ−ＦＲＥＴ  Ａｄａｐｔａアッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ａｄａｐｔａ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（カールズバッド／米国カリフォルニア州）（カタログ番号ＰＶ５０９９）から購入した。キットは、次の試薬：Ａｄａｐｔａ  Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中のユウロピウム標識抗ＡＤＰ抗体、カタログ番号ＰＶ５０９７）、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー（ＨＥＰＥＳ緩衝食塩水中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー、カタログ番号ＰＶ５０９８）、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液ｐＨ７．５（カタログ番号ＰＶ３５７４）を含有する。
【０８８３】
ＰＩＫ３ＣＤ基質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（２ｍＭのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５溶液からなるベシクル、カタログ番号ＰＶ５３７１）。ＰＩＫ３ＣＧ基質ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ（４，５）２は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した（１ｍＭのＰＩＰ２：１９ｍＭのＰＳの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５溶液、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡからなるＰＩＰ２：ＰＳ大型単層ベシクル；カタログ番号ＰＶ５１００）。
【０８８４】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）は、２種の近接する色素間の、一方の色素中の励起された電子（ドナー）から、近接する色素の電子（アクセプター）への、共鳴を介した、次いで光子として放出されるエネルギー移動に基づく技術である。このエネルギー移動は、アクセプターの蛍光発光の増加、およびドナーの蛍光発光の減少によって検出される。タンパク質キナーゼ用のＴＲ−ＦＲＥＴアッセイでは、長寿命ランタニドであるテルビウムまたはユウロピウムキレートをドナー種として使用するが、このドナー種では、化合物自己蛍光からの干渉または沈殿した化合物からの光散乱が、フラッシュランプ励起源によって励起後に遅延を導入することにより克服される。結果は、アクセプターとドナー蛍光体の強度の比として示される場合が多い。こうした値が比で測定される性質上、ウェル間のアッセイ体積の差、ならびに着色された化合物による失活効果が補正される。Ａｄａｐｔａ（商標）アッセイは、キナーゼ反応相とＡＤＰ検出相という２つの相に分けることができる。キナーゼ反応相では、すべてのキナーゼ反応成分をウェルに加え、反応を、各キナーゼに特有の一定の期間にかけてインキュベートする。反応後、Ｅｕ標識抗ＡＤＰ抗体の検出溶液であるＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー、および（キナーゼ反応を停止するためのＥＤＴＡ）をアッセイウェルに加える。キナーゼ反応によって生成したＡＤＰによって、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサーが抗体から外される結果、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルは減少する。阻害薬の存在下では、キナーゼ反応によって生成するＡＤＰが減少し、結果として生じる無傷の抗体−トレーサー相互作用によって、高いＴＲ−ＦＲＥＴシグナルが維持される。Ａｄａｐｔａ（商標）アッセイでは、ドナー（ユウロピウム−抗ＡＤＰ抗体）は、３４０ｎｍで励起され、そのエネルギーをアクセプター（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー）に移す。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７からの発光は、６１５／６２０ｎｍで測定されるドナーの発光ピークの間に位置するので、６６５ｎｍを中心に据えたフィルターを用いてモニターすることができる。
【０８８５】
５０ｎＬの化合物希釈液を、白色の３８４ウェル小体積ポリスチレンプレートに分注した。次いで、５μｌのＰＩ３−キナーゼγまたはＰＩ３−キナーゼδいずれかと脂質基質（ＰＩまたはＰＩＰ２：ＰＳ）に続いて、５μｌのＡＴＰ（最終アッセイ体積１０μｌ）を室温でインキュベートする。Ａｄａｐｔａ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ用の標準反応緩衝液は、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０５％のＣＨＡＰＳ（（３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート）を含有した。Ｅｕ標識抗ＡＤＰ抗体を含有するＥＤＴＡとＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液中のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサーの混合物５μｌを用いて反応を停止させた。１５〜６０分後に、Ｓｙｎｅｒｇｙ２読取り装置において、０．４秒の積分時間および０．０５秒の遅延を使用してプレートを読み取る。ＰＩ３−キナーゼを標準反応緩衝液で置き換えることにより、キナーゼ反応の１００％阻害についての対照を実施した。０％阻害についての対照は、化合物の溶媒媒体（９０％のＨ２Ｏ中ＤＭＳＯ）で実現した。標準化合物（１−（３−（トリフルオロメチル）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン）（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）を参考化合物として使用し、二通りで１６の希釈段階の形態であるすべてのアッセイプレートに含めた。
【０８８６】
データは、Ｅｘｃｅｌ適合ソフトウェアまたはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して分析する。ＩＣ５０値は、シグモイド用量−反応曲線を、阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。シグモイド用量−反応曲線を、阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより、８つの濃度（通常は１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０、および０．００３μＭ）ｎで各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値を決定に導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。
【０８８７】
ｍＴＯＲについてのＬａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ結合アッセイ（Ｇ）
結合アッセイは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識されたＡＴＰ競合キナーゼ阻害薬の、問題となっているキナーゼへの結合および置換に基づく。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎの「Ｋｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒｓ」は、広範囲のキナーゼターゲットに対処するように開発されており、ＡＴＰ競合キナーゼ阻害薬を主体としているため、ＡＴＰ部位、またはＡＴＰ部位の高次構造を変化させるアロステリック部位に結合するいずれの化合物の検出にも適する。
【０８８８】
Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ結合アッセイでは、ドナー（Ｅｕ３＋−抗ＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）抗体）は、３４０ｎｍで励起され、そのエネルギーをアクセプター（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＴＰ競合キナーゼ阻害薬＝トレーサー３１４）に移す。トレーサー３１４（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７阻害薬）からの発光は、６１５／６２０ｎｍで測定されるドナーの発光ピークの間に位置するので、６６５ｎｍを中心に据えたフィルターを用いてモニターすることができる。トレーサー３１４およびＥｕ３＋−抗ＧＳＴ抗体の両方がキナーゼに結合すると、Ｅｕ３＋−ドナー蛍光体からトレーサー３１４上のＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７−アクセプター蛍光体へのＦＲＥＴは高度になる。阻害薬のキナーゼへの結合がトレーサーとの結合に競合する結果、ＦＲＥＴは失われる。
【０８８９】
５０ｎＬの化合物希釈液を、白色の３８４ウェル小体積ポリスチレンプレートに分注した。次いで、５μｌのＧＳＴ−ｍＴＯＲおよびユウロピウム−抗ＧＳＴ抗体に続いて、５μｌのトレーサー３１４（最終アッセイ体積１０μｌ）を室温でインキュベートする。Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼ結合アッセイ用の標準反応緩衝液は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７を含有した。６０分後に、Ｓｙｎｅｒｇｙ２読取り装置において、０．２マイクロ秒の積分時間および０．１マイクロ秒の遅延を使用してプレートを読み取る。
【０８９０】
発光比率を算出するには、アクセプター（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識トレーサー３１４）から６６５ｎｍで発せられたシグナルを、ドナー（Ｅｕ３＋抗ＧＳＴ抗体）から６２０ｎｍで発せられたシグナルで割る。
【０８９１】
０％阻害についての対照は、化合物の溶媒媒体（９０％のＨ２Ｏ中ＤＭＳＯ）で実現した。相対的な１００％阻害についての対照は、ＧＳＴ−ｍＴＯＲおよびユウロピウム抗ＧＳＴ抗体を含有する混合物である１０μＭを加えることにより実施した。絶対的な０％阻害についての追加の対照は、ＧＳＴ−ｍＴＯＲなしのＥｕ３＋抗ＧＳＴ抗体で実現する。脂質キナーゼパネルプロファイリング用の標準化合物を参考として使用し、８希釈段階の形態であるすべてのアッセイプレートに含めた。
【０８９２】
ＰＩ３−キナーゼα（Ｈ１）、β（Ｉ１）、およびδ（Ｊ１）についての細胞アッセイ：Ｓｕｒｅｆｉｒｅ形式
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅発光近接均質アッセイ、ＡＬＰＨＡ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）は、均質マイクロタイタープレート形式で生体分子相互作用を研究するための、非放射性ビーズを主体とした近接アッセイ技術である。ＳｕｒｅＦｉｒｅというブランド名は、抗ホスホキナーゼおよび抗キナーゼ抗体からなる対応抗体対を使用することにより、細胞可溶化液中の内在性細胞タンパク質のリン酸化が定量化されるように適合させた、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを意味する。アッセイでは、細胞におけるキナーゼシグナル伝達の特徴付けならびにキナーゼ阻害薬効果の測定が可能になる。
【０８９３】
活性化型ＰＩ３−キナーゼクラスＩアイソフォームを安定して過剰発現するＲａｔ−１細胞系のＲａｔ−１  ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０δクローン５（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、Ｒａｔ−１  ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０αクローン６（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、およびＲａｔ−１  ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０β（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３β）を、加湿ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％として、完全成長培地（ＤＭＥＭ高グルコース、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清、１％（ｖ／ｖ）のＭＥＭ  ＮＥＡＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、ピューロマイシン（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３ＫδおよびＲａｔ−１＿ＰＩ３Ｋαについては１０μｇ／ｍＬ、Ｒａｔ−１＿ＰＩ３βについては４μｇ／ｍＬ）、１％（ｖ／ｖ）のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）で培養して、集密度を９０％とし、１週間に２回分割した。
【０８９４】
Ｒａｔ−１細胞可溶化液中でのｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３）検出には、次の材料：ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）高グルコース（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号４１９６５）、適格熱不活化ウシ胎仔血清（ＨＩ  ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、ロット番号１６１４０）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ；Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１１１４０）、ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５６３０）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１００ｘ；Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５１４０−１２２）、Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号２５０３０）、ピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス国Ｂｕｃｈｓ、カタログ番号Ｐ９６２０）、ＤＭＳＯ（ＭＥＲＣＫ、スイス国Ｄｉｅｔｉｋｏｎ、カタログ番号８．０２９１２．２５００）、Ｈ２Ｏ、別段記載しない限りＭｉｌｌｉＱ−Ｈ２Ｏ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ  ＱＧＡＲＤＯＯＲ１、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、スイス国ツーク）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス国Ｂｕｃｈｓ、カタログ番号Ａ８４１２）、ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐ−Ａｋｔ１／２（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、スイス国Ｓｃｈｗｅｒｚｅｎｂａｃｈ、カタログ番号ＴＧＲＡＳ５０Ｋ）を使用した。
【０８９５】
ｐ−Ａｋｔ（Ｓ４７３）ＳｕｒｅＦｉｒｅアッセイでは、細胞可溶化液中で、内在性の細胞Ａｋｔ１／２のＳｅｒ４７３におけるリン酸化を測定する。アッセイは、ｍｙｒ−ＨＡでタグ付けされたタイプのヒトＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、またはＰＩ３Ｋβ  ｐ１１０触媒サブユニットアイソフォームを安定して発現するＲａｔ−１細胞を使用して、３８４ウェル形式で、２プレートプロトコールとして展開した。
【０８９６】
化合物を試験するため、細胞を、２０μｌの完全成長培地中に４０００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、７５００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、または６２００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋβ）細胞の密度で、細胞培養処理済３８４ウェルプレートに播き、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％で２４時間成長させた。化合物を移す、すぐ前に、完全培地を除去し、３０μｌのアッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ高グルコース、１×ＭＥＭ  ＮＥＡＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ）を加え、化合物の予備希釈物１０μｌを細胞に移した。化合物で１時間処理した後、０．２４％（ｗ／ｖ）のＢＳＡで補充した２０μｌの溶解緩衝液を加えることにより細胞を溶解させた。ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）の検出は、ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐ−Ａｋｔ１／２（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを製造者の説明書に従って用い、１２μｌの合計検出体積において５μｌの細胞可溶化液を使用して行った。
【０８９７】
シグモイド用量−反応曲線を、記載のとおりの阻害薬濃度にかけてアッセイ読み出し情報のプロットに適合させることにより、８つの濃度（通常は１０、３．０、１．０、０．３、０．１、０．０３０、０．０１０、および０．００３μＭ）ｎ＝２での各化合物の阻害百分率のＩＣ５０値を導いた。適合はすべて、ＸＬｆｉｔ４プログラム（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、英国ギルフォード）を用いて行った。
【０８９８】
ＰＩ３−キナーゼα（Ｈ２）、β（Ｉ２）、およびδ（Ｊ２）についての細胞アッセイ：ＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）形式
Ｒａｔ−１細胞可溶化液中でのｐ−ＡＫＴ（Ｓ４７３）検出には、次の材料：ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）高グルコースＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）ピルビン酸塩（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号３１９６６）、透析ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）ＵＳ起源（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号３６４００、ロット番号７７６６８３）、ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ；Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１１１４０）、ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５６３０）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１００ｘ；Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、スイス国バーゼル、カタログ番号１５１４０−１２２）、ピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス国Ｂｕｃｈｓ、カタログ番号Ｐ９６２０）、ＤＭＳＯ（ＭＥＲＣＫ、スイス国Ｄｉｅｔｉｋｏｎ、カタログ番号８．０２９１２．２５００）、Ｈ２Ｏ、別段記載しない限りＭｉｌｌｉＱ−Ｈ２Ｏ（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ  ＱＧＡＲＤＯＯＲ１、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、スイス国ツーク）、ＨＴＲＦ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ、フランス国Ｃｏｄｏｌｅｔ、カタログ番号６４ＡＫＳＰＥＨ）を使用した。
【０８９９】
活性化型ＰＩ３ＫクラスＩアイソフォームを安定して過剰発現するＲａｔ−１細胞系のＲａｔ−１  ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０δクローン６（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、Ｒａｔ−１  ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０αクローン６（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、およびＲａｔ−１  ｐＢＡＢＥｐｕｒｏ  Ｍｙｒ−ＨＡ−ｈｐ１１０βクローン１−Ｅ８（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋβ）を使用した。すべての細胞系を、加湿ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％として、完全成長培地（ＤＭＥＭ高グルコースＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）ピルビン酸塩、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎仔血清、０．１ｍＭのＭＥＭ  ＮＥＡＡ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ピューロマイシン１０μｇ／ｍＬ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン）で培養して、集密度を９０％とし、１週間に２回分割した。
【０９００】
細胞可溶化液の半自動調製：低（阻害）対照については、０．９ｍＭのＮＶＰ−ＢＧＴ２２６−ＡＦ−１  ９０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ溶液を化合物マスタープレートに加えた。化合物を試験するため、細胞を、３０μｌの完全成長培地中に４０００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋδ）、８０００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋα）、または６５００（Ｒａｔ−１＿ＰＩ３Ｋβ）細胞の密度で、細胞培養処理済３８４ウェルプレートに播き、３７℃／５％ＣＯ２／湿度９０％で２４時間成長させた。化合物の予備希釈物１０μｌを細胞に移した。化合物で１時間処理した後、培地を除去し、ブロッキング緩衝液で補充した２０μｌの溶解緩衝液を加えることにより細胞を溶解させた。ｐ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）の検出は、ＨＴＲＦ  ｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）アッセイキットを製造者の説明書に従って用い、２０μｌの合計検出体積において１６μｌの細胞可溶化液を使用して行った。
【０９０１】
ＰＩ３−キナーゼγについてのＵ９３７  ＡＫＴ細胞アッセイ（Ｋ１）
１０％の熱不活化ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補充したＲＰＭＩ１６４０の基本培地において、Ｕ９３７単核細胞細胞系を保守する。新鮮な培地に１ｍｌあたり０．１２５×１０６細胞の密度で３日または４日毎に細胞を播くことにより、Ｕ９３７懸濁培養液を保守する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。アッセイの３日または４日前に、Ｔ１６２培養フラスコにおいて、４０ｍｌの合計体積に１ｍｌあたり０．２５×１０６細胞の密度で細胞を播く。
【０９０２】
以下で述べる細胞操作を始める前に、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）アッセイプレートを、支給されている１５０μｌ／ウェルのブロッキング緩衝液を加えてブロックし、振盪しながら室温で最低１時間インキュベートする。アッセイのステップはすべて、表示されている場合は、正確に時間を計ったインキュベーション期間で、温度制御装置をよく見ながら、迅速に実施しなければならない。
【０９０３】
アッセイの３日または４日前に０．２５×１０６／ｍｌで播かれた細胞を吸引し、５０ｍｌのｆａｌｃｏｎ管に移し、カウントし、室温にて３００ｇで８分間遠心分離する。
【０９０４】
上清を吸引し、細胞ペレットをＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）に再懸濁し、１回洗浄して、室温にて３００ｇで８分間遠心分離する。細胞ペレットをＨＢＳＳに再懸濁して濃度を１ｍｌあたり４×１０６とし、１００μＬの細胞懸濁液を平底９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに加える。アッセイプレートを３７℃、５％ＣＯ２で１．５時間インキュベートして、化合物刺激ステップの前にバックグラウンドのＡＫＴリン酸化を減少させる。
【０９０５】
１００％ＤＭＳＯ中に５ｍＭの保存濃度の化合物を調製し、これから、ＨＢＳＳ中に１２５倍に希釈して、４０μＭ、０．８％ＤＭＳＯという冒頭の化合物濃度を得る。
【０９０６】
ＨＢＳＳ中４０μＭ、０．８％ＤＭＳＯを１０倍連続希釈することにより、新たな平底９６ウェルプレートに化合物滴定物を調製し、ピペットチップは、各希釈を行った後に交換する。この段階での化合物濃度は、アッセイプレート中での必要な最終濃度の４倍である。化合物希釈プレートから５０μｌ／ウェルを直接移すことにより、化合物またはＨＢＳＳ  ０．８％ＤＭＳＯで細胞を刺激する。次いで、化合物で処理した細胞を含有するアッセイプレートを３７℃で３０分間インキュベートする。すべての実験に標準のプレート配置を使用する。
【０９０７】
化合物で処理した細胞は、陽性対照ウェル（「最大ＭＩＰ１α」）に加えて、ウェルあたり５０μＬの４０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ１α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号２７０−ＬＤ、凍結乾燥貯蔵物をＰＢＳ  ０．１％ＢＳＡで復元して５０μｇ／ｍｌとしたもの）で刺激する。陰性対照ウェル（「最小ＨＢＳＳ」）は、ＭＩＰ１α非存在下で５０μｌ／ウェルのＨＢＳＳで刺激する。最終化合物濃度は、このとき４倍に希釈されて、冒頭の濃度は１０μＭとなり、加えられる場合、ＭＩＰ１αの最終濃度は１０ｎｇ／ｍｌとなる。細胞を、ＭＩＰ１αと共に３７℃、５％ＣＯ２で３分間インキュベートする。３分間の刺激期間の後、アッセイプレートは、全時点で氷冷しておく。アッセイプレートを４℃にて３００ｇで２分間遠心分離し、穏やかに反転させて上清を除去し、次いでプレートに付いているものをティシューで吸い取る。次いで、１５０μＬ／ウェルの氷冷ＨＢＳＳを穏やかに加えて細胞を洗浄し、４℃にて３００ｇで５分間遠心分離する。上清を吸引し、プレートに付いているものを上述のとおりに吸い取る。プレートを氷上に置き、キットの説明書に従って調製した、ウェルあたり３５μＬの氷冷溶解緩衝液（アッセイプレートあたり、５ｍｌのＴｒｉｓ溶解緩衝液に、１００μｌの５０×プロテアーゼ阻害薬溶液およびそれぞれ５０μｌの１００×ホスファターゼ阻害薬溶液ＩおよびＩＩを加える）で直ちに細胞を処理する。プレートを氷上で２０分間インキュベートした後、４℃にて８４１ｇで５分間遠心分離する。
【０９０８】
ＭＳＤプレートからブロッキング緩衝液を吸引し、プレートを３００μｌ／ウェルのＴｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄する。次いで、アッセイプレートから、２５μＬの細胞可溶化液を、シールされている洗浄されたＭＳＤプレートに移し、振盪しながら室温で１時間インキュベートする。プレートをウェルあたり３００μＬのＴｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄した後、ウェルあたり２５μＬのｓｕｌｆｏ−ｔａｇ抗全ＡＫＴ／ｐＡＫＴ検出抗体（６０μｌの５０×抗体貯蔵物が、２ｍｌの洗浄緩衝液を加えた１ｍｌのブロッキング緩衝液で希釈されている）を加え、振盪しながら室温で１時間インキュベートする。プレートをウェルあたり３００μｌのＴｒｉｓ洗浄緩衝液で４回洗浄し、ウェルあたり１５０μｌの読み取り緩衝液を、泡が立たないように注意しながら加える。ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してプレートを直ちに読み取る。
【０９０９】
結果をＥｘｃｅｌにエクスポートし、式：リン酸化％＝（（２＊ホスホシグナル）／（ホスホシグナル＋全シグナル））＊１００を使用して、リン酸化ＡＫＴの百分率を算出する。Ｐｒｉｚｍ  Ｖ  Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用して、化合物が媒介となったＡＫＴリン酸化の阻害を分析する。
【０９１０】
ＰＩ３−キナーゼγについてのＵ９３７  ＡＫＴ細胞アッセイ（Ｋ２）
使用する材料：Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＴＣ１０（商標）自動細胞計数器、Ｂｉｏ−ＲＡＤ計数スライド（＃１４５−００１１）、トリパンブルー溶液０．４％（＃Ｔ８１５４  Ｓｉｇｍａ）、ＰＢＳで１：２希釈したもの）、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ｃｏｍｂｉ、Ｖｅｒｓｅｔｔｅ自動液体処理装置（Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＨＴＲＦ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）１０’０００  ｔｅｓｔｓアッセイキット（ｃｉｓｂｉｏ  ＃６４ＡＫＳＰＥＨ）、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４  Ｐｌｕｓ、白色、ＴＣ処理（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃６００８２３９）
３８４ウェル組織培養処理プレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  ＃３５３２８９）、ＲＰＭＩ＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃６１８７０−０１０）、透析ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃２６４００）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃１５１４０）、ＨＢＳＳ  １Ｘ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃１４０２５−０５０）、ワートマニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ｗ１６２８）９０％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ保存液、組換えヒトＣＣＬ３／ＭＩＰ１α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃２７０−ＬＤ）（１０μｇ／ｍｌ保存液）、ＲＵＢＹｓｔａｒ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＃８）
【０９１１】
Ｕ９３７細胞は、３〜４日毎に分割する：４０ｍｌ中に細胞５×１０６個／フラスコ（１７５ｃｍ２）。アッセイの３〜４日前に細胞を播くべきである：４０ｍｌ中に１０７細胞を含有する４〜５本のフラスコ。
【０９１２】
細胞可溶化液の半自動調製：細胞をＨＢＳＳに再懸濁し、３８４ウェルプレートに播き（細胞２００，０００個／ウェル／６０μｌ）、加湿した３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで１．５時間インキュベートした。化合物をＨＢＳＳで希釈し、４０μｌを、飢えさせた細胞に加えた（ウェル２４Ｉ〜Ｐを除く）。陰性対照（ウェル２４Ｉ〜Ｐ）には、１０μＭのワートマニンを加えた。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。インキュベーターにおいて、２０μｌのＭＩＰ１α（最終１０ｎｇ／ｍｌ、ＨＢＳＳに希釈したもの）を加えることにより、３分の間刺激した。ウェル２４Ａ〜Ｈは、ＨＢＳＳだけで刺激した。
【０９１３】
次いで、細胞プレートを（冷水で満たされた）氷上に置いて刺激を停止させた。次いで、細胞を４℃にて１２００ｒｐｍで３分間遠心分離した。
【０９１４】
上清８０μｌを除去した。細胞を４℃にて１２００ｒｐｍで３分間再び遠心分離した。次いで、プレートプレートを逆さにして上清を除去し、３０μｌの溶解緩衝液を加えた。プレートを振盪しながら室温で３０分間インキュベートした。次いで、１６μｌをＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  Ｐｌｕｓ  ３８４−ｗｅｌｌに移した。マスター混合物（検出試薬で１：２０に希釈された各結合体）４μｌを各ウェルに加え、プレートを４時間室温の暗所に置いておいた。ＲＵＢＹｓｔａｒ  Ｒｅａｄｅｒを用いて６６５ｎｍおよび６２０ｎｍで蛍光を測定した。
【０９１５】
全血好中球形状変化アッセイ（Ｌ）
フローサイトメトリーに基づく方法を使用して、ＩＬ−８（インターロイキン８）が誘発する好中球形状変化の阻害をヒト全血において測定した。
【０９１６】
試薬、材料、および機器
滅菌蒸留水、Ｂａｘｔｅｒ  ＃ＵＫＦ１１７
１０Ｘ  ＣｅｌｌＦＩＸ溶液、ＢＥＣＴＯＮ  ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃３４０１８１
ＩＬ−８、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃２０８−ＩＬ
ＤＭＳＯ、Ｈｙｂｒｉ−Ｍａｘ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ｄ２６５０
ダルベッコリン酸緩衝溶液１×［＋］ＣａＣＬ２、ＭｇＣＬ２、ｇｉｂｃｏ、ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｇｉｅｓ  ＃１４０４０
ウシ血清由来アルブミン溶液（３０％）、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ａ９５７６−５０ｍｌ
塩化アンモニウムＮＨ４ＣＬ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ａ０１７１
硫酸水素カリウムＫＨＣＯ３、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ｐ９１４４
Ｋ２  ＥＤＴＡバキュテナー、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）  ＃３６７５２５
９６ウェルポリプロピレン深ウェルプレート、ＶＷＲ  ＃ＰＯＲＶ２１９００９
９６ウェルプレート、ふた付きＶ底、Ｃｏｓｔａｒ  ＃３８９４
９６ウェルポリプロピレンプレート、丸底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃６５０２６１（高処理サンプラーＦＡＣＳ用）
予め滅菌された１２０μｌのＢｉｏｈｉｔ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｔｉｐ、Ｂｉｏｈｉｔ  ＃７９０１０１Ｆ
予め滅菌された３５０μｌのＢｉｏｈｉｔ  Ｔｉｐ、Ｂｉｏｈｉｔ  ＃７９０３５０
予め滅菌された１２００μｌのＢｉｏｈｉｔ  Ｔｉｐ、Ｂｉｏｈｉｔ  ＃７９１２０２
Ｂｉｏｈｉｔ  ｅ１２００  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ８チャネルピペット
Ｂｉｏｈｉｔ  ｅ１２０  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ８チャネルピペット
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｌｕｓ  １００〜１０００μｌピペット
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｌｕｓ  ２０〜２００μｌピペット
高処理サンプラーを備えたＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩフローサイトメーター
【０９１７】
ＩＬ−８を０．１％のウシ血清アルブミン／ＰＢＳ中に２μＭの保存液に仕立て、−８０℃で保管した。当日、使用する１０分前に、ＩＬ−８をＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）に希釈した。ドナー用量反応曲線用に、ＩＬ−８を２ｎＭの最終濃度、０．００３〜２００ｎＭの濃度範囲で使用した。
【０９１８】
アッセイ固定溶液は、１０倍濃縮されたＣｅｌｌＦＩＸ（商標）溶液を滅菌蒸留水に１：１０希釈し、次いでＰＢＳで１：４希釈したものから、それぞれの日に新たに調製した。使用する前、アッセイ固定溶液は、氷上に置いておいた。
【０９１９】
１０倍溶解緩衝液は、２０．７５ｇのＮＨ４Ｃｌおよび２．５ｇのＫＨＣＯ３を２５０ｍｌの滅菌Ｈ２Ｏに溶解させることにより、前もって調製した。この１０倍溶解緩衝液を滅菌条件下で濾過し、４℃で２週間まで保管した。当日、滅菌蒸留Ｈ２Ｏで１倍溶解溶液を調製し、使用前は氷上に置いておいた。
【０９２０】
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存液として調製し、４℃で保管した。１０ｍＭ保存化合物は、アッセイに一度使用したら、解凍し、光から保護した状態で、室温で保管した。化合物希釈物は、当日新しく調製した。最初の１００％ＤＭＳＯへの一連の希釈は、朝一番に行った。血液が集められ、実験室に到着したときの一度だけ、次のＰＢＳへの一連の希釈を行った（１：１０  ＰＢＳ、１０％ＤＭＳＯ）。これにより、希釈された化合物のプラスチックへの露出が限定され、露出のタイミングがアッセイ間で確実に一貫された。化合物を、所望の最終濃度の１０倍で深型９６ウェルプレートに加えた（血液を加えて最終［ＤＭＳＯ］＝１％）。
【０９２１】
表３に、ヒト全血好中球形状変化アッセイにおいて使用した一連の化合物希釈を示す。
【０９２２】
【表８】
2017513880.tif 000288
【０９２３】
アッセイ実施当日、アッセイ固定緩衝液および１倍溶解溶液を調製し、氷上で保管した。１００％ＤＭＳＯ中の化合物希釈物を、以前に記載したとおりに調製した。ヒト全血をＫ２  ＥＤＴＡ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒに集めた。血液が実験室に入ったなら、化合物のＰＢＳへの希釈を、以前に記載し、表１に示したとおりに行った。
【０９２４】
表１の一連の希釈において概略を述べたとおりに、１０倍最終化合物濃縮物１０μｌを、対照を除く深型９６ウェルプレートの適切なウェルに加え、対照では、化合物の代わりに１０μｌの１０％ＤＭＳＯを加えた。深ウェルアッセイプレートの外側のウェルは、エッジ効果を限定する目的で、１２００μｌの滅菌蒸留Ｈ２Ｏで満たした（Ａ１〜Ｈ１、Ａ１〜Ａ１２、Ａ１２〜Ｈ１２列）。
【０９２５】
調べた各血液ドナーについてＩＬ−８用量反応を明らかにして、ＩＬ−８に対するドナー反応をモニターした。ＩＬ−８用量反応サンプルのアッセイ準備におけるこのステップでは、示されたウェルに１０μｌのＰＢＳを加えた。加えて、ＤＭＳＯなしのアッセイ枠も、それぞれの日に評価した。このようなサンプルについては、アッセイ準備におけるこのステップで、１０％ＤＭＳＯの代わりに１０μｌのＰＢＳを加えた。
【０９２６】
化合物／１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳに、８０μｌの全血を加え、加えてから１回、穏やかに混合した。９６ウェルプレートにふたを被せ、サンプルを水浴において３７℃で１５分間インキュベートした。
【０９２７】
化合物のプレインキュベートに続いて、１０倍の最終ＩＬ−８を適切なウェルに加え（１０μｌの２０ｎＭの作業用保存ＩＬ−８、血液中の最終ＩＬ−８濃度＝２ｎＭ）、１０μｌのＰＢＳを非刺激対照に加えた。用量反応範囲の１０倍最終ＩＬ−８も、示したウェルに加えた（アッセイプレートにおける最終濃度範囲は２００ｎＭ〜０．０００５ｎＭ、ＰＢＳへの１：５連続希釈）。ＩＬ−８およびＰＢＳは、すべてのアッセイプレート全域にわたって、化合物に血液を加えたのと同じ進め方で適切なウェルに加えた。すべてのアッセイプレートに加えたなら、サンプルをすばやく１回混合して、ＩＬ−８が確実にむらなく分布するようにした。サンプルを水浴において３７℃で５分間インキュベートした。インキュベートに続いて、サンプルプレートを氷上に移し、そこで、２５０μｌの冷やしたアッセイ固定緩衝液を、すべてのウェルに迅速に加えた。
【０９２８】
サンプルを氷上で７分間インキュベートした（混合なし）。固定した後、次いで、１．２ｍｌの１倍溶解溶液を各ウェルに迅速に加えた。加えたなら、サンプルを１回混合し、氷上で３０分間インキュベートして、一様な赤血球溶解を実現した。溶解させた後、２００μｌのサンプルを、氷上の９６ウェルマイクロプレートに移した。Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩでの高処理モードでのＨＴＳを使用して、サンプルを取得した。示差的な側方散乱（ＳＳＣ）および前方散乱（ＦＳＣ）特性に基づき、顆粒球を特定した。好中球の好酸球との識別は、後者の方が高度な自己蛍光を有するので、フィコエリトリンチャネルを使用して行った。
【０９２９】
好中球集団についてのＦＳＣ平均値を細胞形状変化の尺度とみなした（ＦＳＣ値が大きいほど、形状変化の度合いが大きいことを意味する）。データは、ＩＬ−８用量反応曲線およびアッセイ枠対照については、基底に対する形状変化％として示し、化合物で処理したサンプルについては、形状変化の阻害％として表す。
【０９３０】
基底を上回る形状変化％
拮抗薬ＦＳＣの読みから非刺激対照ＦＳＣの読みを差し引き、結果を非刺激ＦＳＣ値で割り、１００を掛けて、基底を上回る形状変化％を得る。
【０９３１】
阻害％
阻害％＝（Ｘ−Ｙ）／Ｘ＊１００
Ｘ＝ＩＬ−８  ＦＳＣ反応−非刺激対照（基底）ＦＳＣ
Ｙ＝サンプルで処理した化合物におけるＩＬ−８  ＦＳＣ反応−非刺激対照（基底）ＦＳＣ
【０９３２】
阻害％値を、ｘ軸の化合物濃度に対してＹ軸にプロットして、ＩＣ５０値を得た。
【０９３３】
ミクロソームクリアランスアッセイ（Ｍ）
実験は、自動化されたＴｅｃａｎ  ＥＶＯプラットフォームで、９６ウェルガラスプレートにおいて３７℃で実施した。純粋ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの濃度の試験化合物を、水に１：１０００希釈して１０μＭとした。この溶液（３０μＬ）を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁させたラット肝臓ミクロソームタンパク質（１．２５ｍｇ／ｍＬ）１２０μＬに加えた。２ｍＭのＮＡＤＰＨを含有する１５０μＬの補因子溶液を加えて反応を開始した。特定の反応時点（０、５、２０、および３０分）において、分割量（５０μＬ）を取り出し、分析内部標準（１μＭのアルプレノロールおよび１．６μＭのクロルゾキサゾン）を含有するアセトニトリル（１００μＬ）を加えて反応を停止させ、−２０℃で少なくとも１時間保管して、タンパク質の沈殿を完了させた。次いで、サンプルを４℃にて５０００ｇで３５分間遠心分離し、２０μＬの上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析して、残存する試験品を定量化した。インキュベート時間０分を基準とした、残存する試験化合物の百分率を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ排出速度定数（ｋｍｉｃ）を推定し、それを使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝クリアランス速度を算出した。
【０９３４】
実施例１〜１１５についての生化学アッセイデータを以下の表４に示す。
【０９３５】
【表９−１】
2017513880.tif 000289
【０９３６】
【表９−２】
2017513880.tif 000290
【０９３７】
【表９−３】
2017513880.tif 000291
【０９３８】
【表９−４】
2017513880.tif 000292
【０９３９】
【表９−５】
2017513880.tif 000293
【０９４０】
【表９−６】
2017513880.tif 000294
【０９４１】
次の化合物は、アッセイＥにおいて不活性であることがわかった。
−  ３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３−（６−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０９４２】
【表１０−１】
2017513880.tif 000295
【０９４３】
【表１０−２】
2017513880.tif 000296
【０９４４】
【表１０−３】
2017513880.tif 000297
【０９４５】
【表１０−４】
2017513880.tif 000298
【０９４６】
【表１０−５】
2017513880.tif 000299
【０９４７】
【表１０−６】
2017513880.tif 000300
【０９４８】
アッセイＨ、Ｉ、およびＪについて、アステリスクのないデータは、Ｈ１、Ｉ１、Ｊ１タイプ（Ｓｕｒｅｆｉｒｅ形式）のこれらのアッセイにおいて生成されたデータを意味し、アステリスクの付いたデータは、Ｈ２、Ｉ２、Ｊ２タイプ（ＨＴＲＦ形式）のこれらのアッセイにおいて生成されたデータを意味する。ＰＩ３Ｋγアイソフォーム細胞活性（ＩＣ５０）の生成には、近い関係にある２種のアッセイ形式を使用した。表には、両方の形式からのすべてのデータを含める（アッセイＫ１およびＫ２）。
【０９４９】
以下の表６および７には、先行技術に記載されている化合物について上記アッセイで生成されたデータを示す。
【０９５０】
【表１１−１】
2017513880.tif 000301
【０９５１】
【表１１−２】
2017513880.tif 000302
【０９５２】
【表１１−３】
2017513880.tif 000303
【０９５３】
【表１１−４】
2017513880.tif 000304
【０９５４】
化合物（ｉ）〜（ｉｘ）は、国際公開第０９／１１５５１７号パンフレットで開示され、化合物（ｘ）および（ｘｉ）は、Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482で開示され、化合物（ｘｉｉ）は、国際公開第０９／０１３３４８号パンフレットで開示されている。
【０９５５】
【表１２】
2017513880.tif 000305
【０９５６】
番号付け（ｉ）〜（ｘｉｉ）は、表６における化合物を指す。アッセイＨ、Ｉ、およびＪについて、アステリスクのないデータは、Ｈ１、Ｉ１、Ｊ１タイプのこれらのアッセイにおいて生成されたデータを意味し、アステリスクの付いたデータは、Ｈ２、Ｉ２、Ｊ２タイプのこれらのアッセイにおいて生成されたデータを意味する。
【国際調査報告】
2017513880.tif 000322
2017513880.tif 000323