(57)【要約】皮膚注入装置及び注入の方法が提供される。本願の装置は、被処置者の皮膚に向かって２つの異なる周波数の振動（例えば、音波及び超音波）を与えるよう構成される。２つの異なる周波数の組み合わせにより、皮膚注入機能を向上させることができ、例えば局所製剤の経皮送達のために使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
発振周波数が２０ＫＨｚ未満である第１の発振源と、発振周波数が２０ＫＨｚ以上である第２の発振源とを備える、皮膚注入装置。
【請求項２】
前記第１の発振源の発振周波数が１ＫＨｚ未満である、請求項１に記載の皮膚注入装置。
【請求項３】
前記第１の発振源が、モータ、空気圧縮装置、及び圧電素子からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の皮膚注入装置。
【請求項４】
前記第２の発振源の発振周波数が１００ＫＨｚよりも大きい、請求項１に記載の皮膚注入装置。
【請求項５】
前記第２の発振源は、圧電素子と磁歪素子からなる群から選択される、請求項１に記載の皮膚注入装置。
【請求項６】
前記第２の発振源は、デューティ比が５％〜５０％の間のバースト波を生成する、請求項１に記載の皮膚注入装置。
【請求項７】
前記第２の発振源が、１Ｗ／ｃｍ２以下の繰返し周期内平均強度（ＩＳＰＴＡ）を有する、請求項１に記載の皮膚注入装置。
【請求項８】
前記第１の発振源の振幅が０．１インチ以下である、請求項１に記載の皮膚注入装置。
【請求項９】
前記第１の発振源及び前記第２の発振源が、発振振動を所定位置に同時に与えるよう構成される、請求項１に記載の皮膚注入装置。
【請求項１０】
下記のステップを含む、音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
（ａ）発振周波数が２０ＫＨｚ未満である、第１の発振源からの音波振動を前記所定位置に与えるステップ。
（ｂ）発振周波数が２０ＫＨｚ以上である、第２の発振源からの超音波振動を前記所定位置に与えるステップ。
【請求項１１】
前記所定位置が被処置者の皮膚である、請求項１０に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【請求項１２】
前記音波振動が、前記所定位置に最も近い伸張位置と前記所定位置から最も遠い後退位置との間で振動する振動接触部材によって生成される、請求項１０に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【請求項１３】
前記超音波振動は、前記所定位置に入力され、
前記超音波振動は、前記振動接触部材が前記伸張位置にあるときを中心とするよう与えられる、請求項１２に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【請求項１４】
前記超音波振動は、前記所定位置に入力され、
前記超音波振動は、前記振動接触部材が前記後退位置から前記伸張位置へ移動する間に与えられる、請求項１２に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【請求項１５】
前記超音波振動は、前記所定位置に入力され、
前記超音波振動は、前記振動接触部材が前記伸張位置から前記後退位置へ移動する間に与えられる、請求項１２に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【請求項１６】
前記音波振動及び前記超音波振動を前記所定位置に与えるステップの前に、前記所定位置に製剤を塗布する、請求項１２に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【請求項１７】
前記製剤は、前記所定位置と前記第１の発振源の間の動きを向上させるものである、請求項１６に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【請求項１８】
前記製剤は、前記所定位置と前記第２の発振源の間の動きを向上させるものである、請求項１６に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【請求項１９】
前記製剤は、化粧品調合物である、請求項１６に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【請求項２０】
前記製剤は、皮膚用調合物である、請求項１６に記載の音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
低分子量と高分子量の非侵襲の経皮送達は共に、長い間世界中の研究者の目標であった。侵襲的な送達技術（例：皮下注射。これは、痛みを伴い、皮膚を感染症にさらす。）をなくしたいという要求には目をつぶるとしても、治療を受ける症状が皮膚自体であるケースも多い。病理学用であれ化粧用であれ、多くの場合、一般的なケアは局所薬の塗布であり、局所薬の塗布は、皮膚の角質層を介して直接吸収させ、処置が行われる表皮又は真皮層に浸透させることを目指している。しかしながら、皮膚の正常な機能は、この種の処置と真っ向から対立する。角質細胞及び角質層内の複数の脂質二重層は、感染又は有害な薬剤に対する有効なバリアとなるだけでなく、非常に多くの美容トリートメント及び皮膚外用剤に対しても、かなりのバリアとなる。その結果、多くの局所用製剤において、活性薬剤の角質層を通過するフラックス（流れ）が少しはあるにせよ、その通過はとても遅い速度で起こるため、長い処置時間と多くの投与量が必要となる。
【０００２】
非侵襲的な方法でこのバリアを克服するため、経皮フラックスを増加させるいくつかの技術が開発されている。一般的に、これらの技術は２つのカテゴリに分類される。１つ目のカテゴリは、皮膚の透過性を向上させることによりフラックスの増加を試みるものである。このグループには、局所製剤に化学薬品を添加し、皮膚の透過性を増加させること、脂質二重層を容易に通過する親油性分子に活性薬剤を封入すること、また、脂質二重層に一時的、可逆的な微細孔を生じさせる電気穿孔法や電気穿孔法などの技術が含まれる。第２のカテゴリーは、エネルギー勾配を形成し、有効成分がエネルギー勾配に沿って角質層（また、必要に応じてより深くの層）を通過するようにすることで、経皮フラックスを増加させるよう試みるものである。このグループには、電場及び磁場をそれぞれ用いる、イオントフォレーシス及び磁気泳動が含まれる。
【０００３】
フラックス増加のためのいくつかの方法は、上述した技術を２つ又はそれ以上組み合わせるものである。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７４２７２７３号には、ソノフォレシス及びイオントフォレーシスの両方を組み込んだシステムが説明されている。
【０００４】
本分野におけるこれまでの進歩にかかわらず、経皮送達のためのより改良された技術が、依然として望まれている。
【発明の概要】
【０００５】
この概要は、以下の詳細な説明でさらに説明される概念の選択を、簡略化した形態として紹介するために提供される。本概要は、特許請求する発明の要旨の主要な特徴を特定することを意図するものではなく、特許請求された主題の範囲を決定する補助として使用することを意図するものでもない。
【０００６】
一態様では、皮膚注入装置が提供される。一実施形態では、装置は、２０ｋＨｚ未満の振動速度を有する第１の振動源を有する。また、第２の振動源は、２０ｋＨｚ以上の振動速度を有する。
【０００７】
別の観点では、音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法が提供される。
一実施形態では、音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法は、下記のステップを含む。
（ａ）発振周波数が２０ＫＨｚ未満である、第１の発振源からの音波振動を前記所定位置に与えるステップ。
（ｂ）発振周波数が２０ＫＨｚ以上である、第２の発振源からの超音波振動を前記所定位置に与えるステップ。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
上述の態様及び本発明に付随する利点の多くは、以下の詳細な説明を添付の図面と併せて参照することによって一層理解されるであろう。
【図１Ａ】本発明に係る実施形態の装置を示す概略図である。
【図１Ｂ】本実施形態において経皮送達を増強するメカニズムを示す概略図である。
【図１Ｃ】本実施形態において経皮送達を増強するメカニズムを示す概略図である。
【図１Ｄ】本実施形態において経皮送達を増強するメカニズムを示す概略図である。
【図２】処置の２つの方式、すなわち指による方式と本実施形態の音波／超音波による方式における代表的な吸収スペクトルを示す。
【図３】本実施形態に係る例示的な装置により得られた皮膚の吸収データのグラフを示す。
【図４】本実施形態に係る例示的な装置により得られた皮膚の吸収データのグラフを示す。
【図５Ａ】超音波バーストのタイミングと装置の音波振動の関係を示す図である。
【図５Ｂ】図５Ａに関連し、本実施形態の例示的な装置から得られた皮膚の吸収データのグラフを示す。
【図６Ａ】音波信号に対する超音波バーストのタイミング及び強度の関係を示す図である。
【図６Ｂ】図６Ａに関連し、本実施形態の例示的な装置から得られた皮膚の吸収データのグラフを示す。
【図７Ａ】音波信号に対する超音波バーストのタイミング及びデューティ比の関係を示す図である。
【図７Ｂ】図７Ａに関連し、本実施形態の例示的な装置から得られた皮膚の吸収データのグラフを示す。
【図８】本実施形態の例示的な装置から得られた皮膚の吸収データのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
皮膚注入装置及び注入の方法は、局所製剤の経皮送達を向上させるために提供される。本明細書中、「注入（infusion）」及び「吸収（absorption）」の用語は互換的に使用される。本願の装置は、被処置者の皮膚に対して２つの異なる周波数の振動（例えば、音波及び超音波）を与えるよう構成される。２つの異なる周波数の組み合わせにより、皮膚注入機能を向上させることができ、例えば局所製剤の経皮送達のために使用することができる。本実施形態においては、経皮送達を改善することにより、有効量の分子を送達するために必要な処置時間を短縮することができる。本発明のもう一つの重要な利点は、薬剤に非依存であることである。つまり、本発明は機械的に角質層の透過性を増加させるので、電荷、親水性に依存せず、化粧品や治療薬の電荷、親水性、又は反磁性特性に依存せずに、フラックスを増加させることができる。
【００１０】
本実施形態は、皮膚システムに破壊的なエネルギーを与える方法を追加することにより、長い処置時間が必要とされる問題に対処するものである。この場合、適用される第１のエネルギーの様式は、透過性を高めるために皮膚に小さな歪みを引き起こす機械的なもの（音波）である。また、適用される第２のエネルギーの様式は、表皮への分子の輸送を助けるため機械的な力や振動を引き起こす音響的なもの（超音波）である。これにより、複数のスキンケア動作を可能にする機械的且つ音響的な複合装置が得られる。スキンケア動作の１つはマッサージと、引き伸ばし及び弛緩の機械的サイクルを繰り返すことによる皮膚の刺激である。また、もう１つは、表皮への有効成分の浸透を増加させることである。
【００１１】
本願の様々な態様では、スキンケアに関連する例が提示されているが、開示された実施例は本質的に例示であり、スキンケア用途に限定されて解釈されるべきではないことが理解されよう。したがって、本願のこれらの様々な態様が任意の経皮送達において広く適用されることは明白である。
【００１２】
一態様では、皮膚注入装置が提供される。一実施形態では、装置は、２０ｋＨｚ未満の振動速度を有する第１の振動源と、２０ｋＨｚ以上の振動速度を有する第２の振動源とを備える。
【００１３】
同様に、別の観点では、音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法が提供される。一実施形態では、音波振動と超音波振動とを所定位置に同時に与える方法は、下記のステップを含む。
（ａ）発振周波数が２０ＫＨｚ未満である、第１の発振源からの音波振動を前記所定位置に与えるステップ。
（ｂ）発振周波数が２０ＫＨｚ以上である、第２の発振源からの超音波振動を前記所定位置に与えるステップ。
【００１４】
本願の装置は、異なる周波数の信号を生成するために、２つの異なる発振源を備える。発振周波数が２０ＫＨｚ未満である第１の発振源は、一般に「音波」振動を生成する。したがって、第１の発振源は、ここではしばしば「音波源」と呼ばれ、その振動は「音波信号」と呼ぶことができる。一実施形態では、前記第１の発振源の発振周波数は１ＫＨｚ未満である。一実施形態では、前記第１の発振源の発振周波数は２００Ｈｚ未満である。一実施形態では、前記第１の発振源の発振周波数は１０Ｈｚ以上である。
【００１５】
一実施形態では、第１の発振源は、モータ、空気圧縮装置、及び圧電素子からなる群から選択されるものである。このような音波周波数の発振源は当業者にとって既知であり、ゆえに、開示された装置によって実施することができる。
【００１６】
音波振動を提供する例示的な装置は、オパール（クラリソニック製、ワシントン州レドモンド）である。この装置では、アプリケータチップが、アプリケータと接触している部分のすぐ近くの皮膚上に歪みを生成する。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号２００９／０３０６５７７には、アプリケータチップを介して音波振動を与えることができる典型的な往復動装置（例えば、オパールのような装置）が記載されている。この動作は、皮膚紋理、すなわち毛包や汗腺などの細胞外（paracellular）空間や経皮膚付属器（transappendageal）経路（図１Ｂ〜図１Ｄ参照）を一時的に屈曲させ、拡大することで皮膚の透過性を向上させ、結果として皮膚送達を増加させる。皮膚に実質的に垂直なアプリケータチップの動作は、表皮にスキンケア製品を浸透させるよう作用する。この浸透力は、スキンケア製品の製剤によらず発生する。
【００１７】
発振周波数が２０ＫＨｚ以上である第２の発振源は、一般に「超音波」振動を生成する。したがって、第２の発振源は、ここでは「超音波源」と呼ばれることがあり、その振動は「超音波信号」と呼ぶことができる。一実施形態では、第２の発振源の発振周波数は１ＭＨｚより大きい。一実施形態では、第２の発振源の発振周波数は５ＭＨｚより大きい。一実施形態では、第２発振源の発振周波数は５０ＭＨｚ未満である。
【００１８】
一実施形態では、第２の発振源は、圧電素子、磁歪素子、電磁気装置、空気圧（ホイッスル）デバイス、及び表面波装置からなる群から選択される。このような超音波周波数の発振源は、当業者にとって既知であり、ゆえに、開示された装置によって実施することができる。
【００１９】
音波及び超音波はそれぞれ被処置者の皮膚の同じ位置に与えられるが、それぞれ異なる方法で、製剤などの経皮送達を促進する。一実施形態では、第１の発振源及び第２の発振源は、発振振動を同じ位置に同時に与えるよう構成される。
【００２０】
装置が使用する製剤は、被処置者の表皮に与えたい１以上の成分を含む。一実施形態では、製剤は、皮膚用調合物である。代表的な皮膚用調合物は、以下のものを含む。
（ａ）エコナゾール及びその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、硝酸塩又はアンモニウム塩など）
（ｂ）フラボン（例えば、フラボン、アピゲニン、クリシン、フラバノン、ケルセチンなど）
（ｃ）次のカテゴリに該当するレチノイン酸：抗真菌、抗菌、代謝増強、及びビタミン
【００２１】
一実施形態では、製剤は、化粧品調合物である。代表的な化粧品調合物は、次のうち１つ以上を含むことが好ましい：
痩身薬、湿潤剤又は保湿剤、アンチエイジング物質（特に、「抗しわ」物質）、抗酸化剤、脂肪再構成物質、微小循環に作用する物質、メカノトランスダクションチェーンに作用することが知られた生物学的活性物質、及び皮膚表面の吸引による変形を即座に修復しそれによって皮膚を一時的に滑らかにする伸張剤
【００２２】
一実施形態では、製剤は、被処置者の皮膚に触れる前にアプリケータチップに塗布される。一実施形態では、製剤は、音波振動及び超音波振動が与えられる前に、被処置者の皮膚上の位置に塗布される。一実施形態では、製剤は、上記の塗布位置と第１の発振源の間の動きを向上させる。一実施形態では、製剤は、上記の塗布位置と第２の発振源の間の動きを向上させる。
【００２３】
製剤は、下記のいずれかによって音波振動を向上させる：
・界面の潤滑
・アプリケータチップから皮膚へのエネルギー伝達の結合
・アプリケータチップが皮膚に当たる動作の間、製剤がチップの近くに残るような粘度、濃度又は組成を有すること
また、製剤は、下記のいずれかによって超音波振動を向上させる：
・効果的なエネルギー伝達のために所望の音響インピーダンスを与えること
・超音波源から皮膚へのエネルギー伝達の結合
・アプリケータチップが皮膚に当たる動作の間、製剤が効果的にコーティングされ、超音波源と皮膚表面の両方の表面と接触したままであるような濃度又は組成を有すること
・製剤内の記法や泡の形成を阻止すること
【００２４】
以下の説明においては、多数の具体的な詳細が、本願の１つ又は複数の実施形態の完全な理解を提供するために記載されている。しかしながら、当業者にとって、具体的な詳細の一部全てが記載されていなくとも、本願の多くの実施形態が実施可能であることは明らかである。いくつかの例においては、本願の種々の様態を不必要に曖昧にすることがないよう、周知のプロセスステップについては詳細に説明していない。また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の特徴と任意に組み合わせることができる。
【００２５】
図１Ａには、一般的な符号１００として、本願の様態に係る皮膚注入装置の断面の一例が示されている。装置１００は、音波源１０５（すなわち第１の振動源）と超音波源１２５（すなわち第２の振動源）を含む。音波源１０５と超音波源１２５はともに、同じ位置において被処置者の皮膚と相対する。装置１００によって提供される音波及び超音波の振動は、製剤１０（例えば、スキンケア製剤）の皮膚への経皮送達に影響を与える。
【００２６】
音波源１０５は、シャフト１１０を介してアプリケータチップ１１５と動作的に連結される。アプリケータチップ１１５はソフトコンタクト部材１３５の内部まで連続しており、このソフトコンタクト部材１３５は、製剤１０をその空間に保持するのに適した形状のポケットを備え、皮膚に対して優しく接触する凹状をなしている。したがって、一実施形態では最終的に、音波源は、ソフトコンタクト部材１３５を介して皮膚に音波振動を与える。一実施形態では、ソフトコンタクト部材１３５はシリコンゴム等のエラストマー材料などから形成され、皮膚への不快感や皮膚の損傷を回避するには十分柔らかいが、その形状を維持し必要な音響エネルギーを付与するには十分に固く形成されている。また、他の例示的な材料としては、天然ゴム、ブチルゴム及びポリウレタンを使用することができる。さらに、特定の実施形態では、ソフトコンタクト部材１３５は、製剤１０を含ませて振動することで超音波の伝達を促進し、アプリケータチップ１１５と皮膚の接触を容易にする。
【００２７】
動作時には、音波源１０５は、０．０７５インチから０．１インチの振幅でアプリケータチップ１１５を往復移動させる。
【００２８】
超音波源１２５は、アプリケータチップ１１５のハウジング１２０内に収容される。図示の実施形態では、超音波源１２５は、シャフト１１０と、アプリケータチップ１１５の中心軸上に配置される。ただし、他の構成も考慮されることが理解されよう。
【００２９】
超音波源１２５は、超音波整合層１３０を介して皮膚に超音波信号を与える。一実施形態では、超音波整合層１３０は、金属、セラミック、プラスチック、グラファイト、ゴム、ガラス、エポキシ、エラストマー、ゲルなどの材料から形成される。整合層１３０は、超音波源１２５を絶縁するバリアと超音波信号を通過させる媒体の両方の働きをするものである。適切な音響インピーダンスを考慮した整合層１３０の材料を選択することにより、超音波源１２５からの超音波の伝達を促進させることができる。また、適切な厚さ（例えば、材料内を通る音波の２分の１波長又は４分の１波長の厚さ）の整合層１３０の材料を選択することにより、音響出力を向上させることができる。
【００３０】
図１Ａの代表的な装置では、ハウジング１４０は装置１００の使用者のためのグリップ又はハンドルを有する。ハウジング１４０には音波源１０５が収容され、ハウジング１４０を貫通するシャフト１１０の一部を取り囲んでいる。シャフト１１０は、ハウジング１４０の内部チャンバを密閉しつつシャフト１１０の振動を許容するよう構成されたガスケット１４２が装着された開口部を通って、アプリケータチップ１１５に向かって延びている。
【００３１】
ハウジング１４０はさらに、制御回路１４５（例えば、プリント回路基板、フィールドプログラマブルゲートアレイ、ＡＳＩＣ等）を有している。以下でより詳細に説明するように、音波信号及び超音波信号のタイミング、強度及び／又は持続時間は調整可能となっている。これらは、制御回路１４５によって制御される。電源１５０はハウジング１４０内に収容され、制御回路１４５、音波源１０５及び超音波源１２５に電力を供給する。電源要件は、装置の最終的な機能に依存する。超音波の生成のために、１Ｖから１０００Ｖ（ピーク・トウ・ピーク）の範囲の電圧が必要である。適切な回路と電池パックにより、必要な負荷に対応することができ、また、壁の電源を使用することもできる。
【００３２】
図１Ｂ〜図１Ｄは、本願の経皮送達装置により被処置者の皮膚に対する製剤１０の送達を増強するメカニズムを示す。図１Ｂに示されれた構造は、毛包、皮膚紋理及び角質層を含む。図１Ｃでは、製剤１０の一部が受容されるよう構造の一部を「開く」ために、音波振動が適用される。図１Ｄでは、製剤１０を構造へとさらに入り込ませるため、超音波振動が適用される。さらに、後述するように、音波及び超音波信号のタイミング及び持続時間は、所望の効果に基づいて調整することができる。したがって、図１Ｃ及び図１Ｄではまず音波を示し、その後超音波を示したが、これらの信号は同時あるいは逆の順序で適用され得ることを理解されたい。
【００３３】
装置の動作において、音波振動は、超音波を与える処置時間窓にわたって、典型的には一定とされる。超音波は、連続であってもパルスであっても良い。パルスである場合、パルス繰返し周波数は装置先端（チップ）の往復運動に同期させることができる（例えば、音波の１周期ごと、２周期に１回、３周期に１回、１周期に２回、１周期に３回パルスを発する）。超音波の周波数や強度は１回のバースト内で掃引させても良い。周波数を掃引することで、超音波場でピーク波面を変更すること（米国特許第５４４４６１１号によって教示され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）ができ、また、周波数を、音波振動を与えるために往復運動するシャフトの周波数に合わせることができる。超音波は、複数の周波数を有していてもよい（例えば、経皮膚付属器経路及び細胞外経路のための周波数）。
【００３４】
超音波のパラメータ（周波数、強度、送達手順）の選択においては、一般に、被処置者に望ましくない感覚刺激を最小限に抑えつつ、最も望ましい製剤の表皮へのフラックスを達成することに焦点が当てられる。超音波パラメータはまた、業界及び適切な規制当局により公表された安全な範囲内で選択される。
【００３５】
デューティ比は、特定の効果を提供するために調整することができる１つの超音波のパラメータである。デューティ比は、装置先端（チップ）の音波振動の１往復の間（すなわち、最も伸びた位置から再び最も伸びた位置へ戻るまで）に超音波信号が与えられる時間のパーセンテージとして定義される。以下の実施例で説明するように、デューティ比は、皮膚に加えられる圧力と強度に比例的に影響を与える。一実施形態では、超音波源は５％から５０％のデューティ比で振動のバースト波を生成する。また、一実施形態では、超音波源は１０％から３０％のデューティ比で振動のバースト波を生成する。
【００３６】
繰返し周期内平均強度（ＩＳＰＴＡ）は、制御可能な超音波信号の他の重要な特性である。ＩＳＰＴＡは、ある期間にわたる超音波信号の強度を特徴付けるために使用される。本実施形態の製剤伝達の性質が作用するには、十分な強度が必要であるが、過度の強度は、被処置者を不快にする。一実施形態では、超音波源は、１Ｗ／ｃｍ２以下の繰返し周期内平均強度（ＩＳＰＴＡ）を有する。一実施形態では、超音波源は、７２０ｍＷ／ｃｍ２以下の繰返し周期内平均強度（ＩＳＰＴＡ）を有する。一実施形態では、超音波源は、５ｍＷ／ｃｍ２以上の繰返し周期内平均強度（ＩＳＰＴＡ）を有する。
【００３７】
以上のように、一実施形態では、音波振動は、被処置者の皮膚に最も近い伸張位置と被処置者の皮膚から最も遠い後退位置との間で振動する振動接触部材（例えば、アプリケータチップ１１５）によって、生成される。音波振動は、特定の効果を提供するために、超音波振動と協調させることができる。以下の実施例及び図５Ａ、図５Ｂに示すように、音波振動周期における超音波信号を印加する点は、分子の吸収に影響を与える。
【００３８】
一実施形態では、超音波振動は所定位置に入力され、また、超音波振動は接触部材が伸張位置にあるときを中心とするよう与えられる。これは、図５Ａ及び図５Ｂでは「ＦＣＮ」位置とされ、最も効果的なタイミングであることが示されている。
【００３９】
一実施形態では、超音波振動は所定位置に入力され、また、超音波振動は接触部材が後退位置から伸張位置へ移動する間に与えられる。この位置は、図５Ａ及び図５Ｂにおける「ＦＷＤ」位置である。
【００４０】
また、一実施形態では、超音波振動は所定位置に入力され、また、超音波振動は接触部材が伸張位置から後退位置へ移動する途中に与えられる。この位置は、図５Ａ及び図５Ｂにおける「ＢＣＫ」位置である。
【実施例】
【００４１】
１．方法
実験的試験は、５つの連続するパートに分けられる。パート１からパート４では、吸収の代用マーカーとして青色色素を使用し、吸収を相対的に比較するために分光光度法を用いる。パート５では、吸収の代用マーカーとしてフルオレセインを使用し、吸収を実際に計測するためにテープ剥離法を用いる。代用マーカーは、特に超音波装置用に設計された、超音波信号に適した製剤（クラリソニックアンチエイジングシーセラム）に含ませた。音波装置の取扱説明書で推奨されているように、製剤は、３０秒又は６０秒の持続時間で物理的に与えた。各実験において、複数回の反復試行（ｎ＝９〜１５）が行われ、その結果は処置条件ごとに平均化した。
【００４２】
ｉ．皮膚検体の準備
インビトロ（試験管内）試験用のブタの皮膚（耳及び脇腹）の検体を取得し、静かに洗浄し、実験のために保存した。
【００４３】
ｉｉ．音波／超音波条件
皮膚への音波振動に適用するべく改良された装置（クラリソニックオパール）ユニットを、試験のために用いた。主要な改良点は、１）音波生成可能なアプリケータチップ内の超音波モジュールと、２）音波振動を超音波信号に同期させるためのモータ駆動信号の出力手段の追加である。超音波トランスデューサは、有効直径６．４ｍｍのＰＺＴ４セラミックディスク要素と、真鍮整合層と、直径９．５ｍｍ、長さ６．４ｍｍのハウジングを有する。アプリケータリングは、オパールのアプリケータチップと同一の材料で、同等の形状に成形した。ただし、アプリケータリングは超音波モジュールを露出させるため、６．４ｍｍの中心孔を有している。
【００４４】
音波信号と超音波信号とを同期させるため、専用のオパールユニットを開発した。モータアームの位置を検出できるよう、エンコーダをこのユニットに組み込んだ。エンコーダは、電機子が静止した位置を中心点とした。モータアームが外側に移動する（アプリケータチップが皮膚に向かって移動する）と、エンコーダは、この正の動きを記録し、トリガ信号を送信した。このトリガ信号は、関数発生器に送られ、超音波パルスを作動させるために使用した。関数発生器の遅延機能を使用して、モータアーム（したがって、アプリケータチップ）の位置に応じて超音波パルスの位置を制御することができた。
【００４５】
超音波強度レベルは、まずハイドロフォンにより音響出力（ＭＰａ、水中）を測定した後、音場の強度（ＩＳＰＴＡ：繰返し周期内の平均強度、ＩＳＰＰＡ：パルス幅内の平均強度、メカニカルインデックス、音響パワー、及び平均音響パワー）を計算することによって決定した。なお、これらの音の測定は水中で行われており、他の音響条件のためのディレーティング（電圧軽減）は行われていないことに注意されたい。
【００４６】
超音波パラメータの調整のために同期が考慮され、同期により、超音波パルスを生成する波形発生器を動作させた。パルスは、音波振動に同期して生成した。下記４つの位置における超音波パルスを試験した。
１）ＦＣＮ：先端が皮膚に最も近い点を中心とするもの
２）ＢＣＮ：先端が皮膚から最も遠い点を中心とするもの
３）ＦＷＤ：先端が皮膚に向かって前方に移動する間であって皮膚に最も近い点に至る直前まで
４）ＢＣＫ：先端が皮膚から離れるよう移動する間であって皮膚から最も遠い点に至る直前まで
なお、先端（チップ）は、中心位置に対して内側及び外側に移動しても常に皮膚表面と接触したままであることに留意されたい。非パルス、つまり「連続」の超音波条件では、超音波信号は音波周期を通じてアクティブであった。
【００４７】
２．条件及び結果
結果は、処置条件による吸収の影響を示唆している。グラフ中の「相対吸収」は、皮膚における青色色素の存在による光の吸収を測定するものであることに注意されたい。これらの試験では、青色色素又は蛍光マーカーを、活性成分のサロゲート（代用）として使用する。青色色素又は蛍光マーカーの皮膚への吸収が促進される場合、活性成分の吸収も促進されると考えられる。これらの試験に加えて、ベースライン条件として、音波信号のみの装置（クラリソニックオパール）を用いる。したがって、この音波のみの処置と関連する他の処置により得られる結果も、比例関係にあり、適宜拡張可能であることが予想される。
【００４８】
パート１
目的：パート１は予備実験であり、手作業及び音波のみの処置と比較して吸収を向上させることが可能な、音波振動と超音波振動とを組み合わせた装置の能力を調べた。さらに、２つの超音波の周波数及び音波周期内における超音波の４つの異なるバースト点が比較された（ここでは、超音波バーストは音波周期内の特定の点に同期させず、単に周期内における相対位置を変化させた）。
【００４９】
【表１】
2017501809.tif 000003
【００５０】
結果：図３に結果を示す。この予備実験では、結果は、比較を容易にするため手作業の処置を基準に正規化されている。
【００５１】
パート２
目的：パート２では、手作業、音波のみ、超音波のみの処置と比較することで、吸収を高めるため音波振動及び超音波振動を組み合わせた装置の能力を調べた。
【００５２】
試験変数：
【表２Ａ】
2017501809.tif 000004
【表２Ｂ】
2017501809.tif 000005
【００５３】
結果：図４に結果を示す。
【００５４】
パート３
目的：パート３は、２つのサブパートを有する：
パート３Ａでは、超音波バーストと音波アプリケータチップの位置との間の同期を調べた。図５Ａは、音波周期に対応したバースト位置を図示したものである。パート３Ｂでは、超音波デューティ比（音圧固定、音響強度可変）の効果を調べた。図５Ｂは、超音波デューティ比の違いを図示したものである。
【００５５】
試験変数：
【表３Ａ】
2017501809.tif 000006
【表３Ｂ】
2017501809.tif 000007
【００５６】
結果：同期のバリエーションを図５Ｂに示し、デューティ比のバリエーションを図６Ｂに示す。
【００５７】
パート４
目的：パート４では、超音波デューティ比（音圧可変、音響強度固定）をさらに調べ、音波のみものを比較対象として使用した。図７Ａは、デューティ比と音圧のバリエーションを示す。
【００５８】
試験変数：
【表４Ａ】
2017501809.tif 000008
【表４Ｂ】
2017501809.tif 000009
【００５９】
結果：結果を図７Ｂに示す。
【００６０】
パート５
目的：パート５では、音波のみの処置と比較することで、吸収を高めるため音波振動及び超音波振動を組み合わせた装置の能力を調べた。ここでは、吸収を評価するため、蛍光色素を製剤に含ませ、皮膚に対してテープ剥離法を採用した。テープ剥離法は、剥離ごとに角質細胞の１層を除去することで、細胞層ごとの吸収の定量化を可能にする。吸収は、マーカーの蛍光特性を用いて評価した。
【００６１】
試験変数：
【表５Ａ】
2017501809.tif 000010
【表５Ｂ】
2017501809.tif 000011
【００６２】
結果：結果は、処置の結果テープ一片あたりに吸収されたフルオレセインの濃度として、図８に示される。
【００６３】
３．結論
図４に示すように、音波のみの処置と超音波のみの処置は、手作業の処置と比較していくらか向上している。音波と超音波の組み合わせの処置は、手作業の処置と比較して、音波のみ、超音波のみの処置よりも著しく向上している。これら音波と超音波の間の相乗効果は、超音波振動が吸収を促進するように作用するのと同時に音波振動が毛穴や毛包等を開くために機械的な歪みを生み出す点で独特なものである。
【００６４】
超音波信号の効果については、図６Ｂに示すように、音圧一定の場合、超音波デューティ比が高い（つまり、音響強度が高い）ほど、デューティ比が低い場合と比較して吸収が促進される。音圧を一定に保つことにより超音波駆動動作（圧力振幅）は一定になるが、超音波を与える時間（デューティ比）は変化する。超音波を与える時間が増加することで、結果も向上することが予想される。なお、デューティ比の増加によりＩＳＰＴＡ（時間平均強度）も増加することに注意されたい。ディレーティングされたＩＳＰＴＡ（超音波診断、末梢血管用）には、７２０ｍＷ／ｃｍ２の推奨される安全限界がある。図６（ｂ）の３０％デューティ比は、水中において１０４０ｍＷ／ｃｍ２のＩＳＰＴＡを与えることに注意されたい。したがって、強度が安全限界に達する場合、単にデューティ比を上げて吸収を促進させることが望ましいわけではない。
【００６５】
さらに、図７Ｂに示すように、音響強度（ＩＳＰＴＡ）を一定に維持する場合、音圧が高い超音波のバーストの方が、連続した音圧の低い超音波と比較して、相対的な吸収量が多い。
【００６６】
ＩＳＰＴＡを規定の閾値以下に維持することが望まれる場合には、超音波は強度を低減しながらインパクトを最大化するモードで与えられなければならない。調整可能な変数には、デューティ比、音圧、及び音波周期内の同期点が含まれる。実験結果は、高い音圧での超音波のバースト波が、低い音圧での連続的な超音波よりも吸収を促進することを示している。これは、音波周期内における超音波信号の分布及び超音波信号の同期が重要であることを示唆している。さらに、２０％のデューティ比でより高い吸収傾向であることは、超音波の印加時間も重要であることを示している。音波アクションにより皮膚を最適な時間だけ伸張させることが、超音波が製剤の皮膚の開口部への浸透を促進するために必要であると考えられる。なお、この最適な時間は、１０％のデューティ比よりも大きく、３０％のデューティ比よりは小さいことが好ましい。
【００６７】
皮膚に対するアプリケータチップの相対位置に対応した処置の有効性については、音波先端（チップ）が概して皮膚に近い（ＦＣＮ，ＦＷＤ，ＢＣＫ）時に超音波バーストがあると、音波先端が皮膚から遠い時（ＢＣＮ）と比較して相対吸収量が多くなった（図５Ｂ参照）。この結果は、音波周期内の超音波バーストの位置が相対吸収量のレベルに影響を与えることを示している。音波先端が概して皮膚に最も近い時の超音波バーストが最大の吸収量を与えるのには２つの理由がある：
（１）皮膚はこの状態の時最も伸張する
（２）超音波アプリケータチップが皮膚に最も近い時、音響結合が最も良くなる
この結果は、音波と超音波の２つの振動の同期が最適な結果を生むことを示唆している。
【００６８】
音波先端の中心が、先端が皮膚に最も近い時（ＦＣＮ）の点を中心とする位置にある際の超音波バーストは、調査した他の点よりも高い相対吸収量を生み出した。
【００６９】
超音波周波数については、7.5ＭＨｚ付近の周波数は、５ＭＨｚ付近の超音波周波数よりも高い相対吸収量をもたらした。この結果は図３に示される。さらに高い周波数は、さらに吸収量の増大をもたらす可能性がある。しかしながら、高い周波数の超音波を発生させるには、より高価な超音波の生成方法が必要となる。
【００７０】
図８に示すように、音波振動及び超音波振動の両方を備えた装置は、音波のみの装置と比較して角質層への吸収を増加させることが示された。各装置での処置後、皮膚のテープ剥離を行うと、角質層内でより多くの蛍光マーカーが観察された（テープ片３〜７）。
【００７１】
例示的な実施形態を例示し説明してきたが、様々な変更が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されよう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2017501809.tif 000013
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
2017501809.tif 000016
【図３】
2017501809.tif 000017
【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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