(57)【要約】  ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとして使用できる、式(Ｉ)の化合物が提供される。式(Ｉ)の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎ならびにＣＲＴＨ２受容体でプロスタグランジンＤ２(ＰＧＤ２)が介在する他の疾患の処置および予防に使用できる。2017528477.tif 000179
2017528477.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2017528477.tif 000144
〔式中、
Ａは６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、スピロヘテロビシクリレン、縮合ヘテロビシクリレン、架橋ヘテロビシクリレン、スピロビシクリレン、縮合ビシクリレン、架橋ビシクリレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；Ａは１、２、３または４の独立したＲ２で場合により置換されていてよく；
Ｅはヘテロシクリル、シクロアルキル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｅは１、２、３または４の独立したＲ２ｃで場合により置換されていてよく；
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１)−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
各Ｌ２は独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
ｗは０、１、２、３または４であり；
各ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
各ｔは独立して０、１または２であり；
Ｒ１ａおよびＲ１の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルアシルまたはヒドロキシであり；
Ｒ２ｃおよびＲ２の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、Ｒ２ｂ−Ｌ−、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｌは独立して−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１ａ)−、−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１ａ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１ａ)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
各Ｒ２ｂは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２スピロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ビシクリレン、Ｃ３−１２シクロアルキレン、Ｃ１−９ヘテロアリーレンまたはＣ６−１２アリーレンであり；
６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、Ｃ５−１２スピロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ビシクリレン、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリレン、Ｃ３−１２シクロアルキレン、Ｃ１−９ヘテロアリーレンおよびＣ６−１２アリーレンの各々が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが次の部分構造の一つ
【化２】
2017528477.tif 000145
であり；
ここで、
【化３】
2017528477.tif 000146
が単結合であるとき、
【化４】
2017528477.tif 000147
が
【化５】
2017528477.tif 000148
であり；
【化６】
2017528477.tif 000149
が二重結合であるとき、
【化７】
2017528477.tif 000150
が
【化８】
2017528477.tif 000151
であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｔ１およびＸ３の各々が独立して−(ＣＲ３Ｒ３ａ)ｂ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｓ−であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸの各々が独立してＣ(Ｒ３)またはＮであり；
各ｂが独立して１、２、３または４であり；
ｑ、ｍ、ｐおよびｒの各々が独立して０、１、２、３または４であり；
Ｒ３およびＲ３ａの各々が独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｒ４が独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａにより表される各基が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよい、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが
【化９】
2017528477.tif 000152
であり；
Ａにより表される各基が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＣ１−９ヘテロシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリールまたはＣ１−１２ヘテロアリールであり；
Ｃ１−９ヘテロシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリールおよびＣ１−１２ヘテロアリールの各々が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが次の単価基の一つ
【化１０】
2017528477.tif 000153
であり；
ここで、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６の各々が独立してＮまたはＣＨであり；
各Ｔが独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり；
単価基の各々が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
式(II)
【化１１】
2017528477.tif 000154
〔式中、
【化１２】
2017528477.tif 000155
が単結合であるとき、
【化１３】
2017528477.tif 000156
は
【化１４】
2017528477.tif 000157
であり；
【化１５】
2017528477.tif 000158
が二重結合であるとき、
【化１６】
2017528477.tif 000159
は
【化１７】
2017528477.tif 000160
であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は独立して−(ＣＲ３Ｒ３ａ)ｂ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｓ−であり；
各Ｘ４は独立してＣ(Ｒ３)またはＮであり；
各ｂは独立して１、２、３または４であり；
Ｒ３およびＲ３ａの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルである。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式(IIａ)
【化１８】
2017528477.tif 000161
を有する、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｅが次のアリール基およびヘテロアリール基の一つ
【化１９】
2017528477.tif 000162
であり；
Ｅで表される各基が、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよい、請求項１〜４、７および８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ｃおよびＲ２の各々が独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアシル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、スルホ、Ｒ２ｂ−Ｌ−、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｒ２ｂが独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリル、ヒドロキシメチルまたはアミノである、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される塩が無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、アルカリ金属塩または有機塩基塩である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、タウリナート、ナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
次の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化２０】
2017528477.tif 000163
【化２１】
2017528477.tif 000164
【化２２】
2017528477.tif 000165
【化２３】
2017528477.tif 000166
【化２４】
2017528477.tif 000167
【化２５】
2017528477.tif 000168
【化２６】
2017528477.tif 000169
【化２７】
2017528477.tif 000170
【化２８】
2017528477.tif 000171
【化２９】
2017528477.tif 000172
【化３０】
2017528477.tif 000173
【化３１】
2017528477.tif 000174
【化３２】
2017528477.tif 000175
【化３３】
2017528477.tif 000176
【化３４】
2017528477.tif 000177
【請求項１４】
２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)
【化３５】
2017528477.tif 000178
の結晶形態であって、結晶形態が結晶形態Ｉ、結晶形態II、結晶形態III、結晶形態IV、結晶形態Ｖまたは結晶形態VIであるものであり：
ここで、結晶形態Ｉは、２θ度で表して３.８０°、１３.２０°、１５.４６°、１７.２４°、１８.９０°、１９.２７°、１９.５７°、２３.８４°および２８.３９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態IIは、２θ度で表して５.９６°、１２.０９°、１３.１７°、１４.１４°、１５.９６°、１６.８５°、１７.９７°、２０.７７°、２４.０７°、２４.６４°および２８.９９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態IIIは、２θ度で表して１５.６７°、１６.２０°、１８.２８°、２０.０２°、２０.８９°、２３.２８°および２４.６２°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態IVは、２θ度で表して１６.０９°、１８.１９°、２０.５７°、２０.９８°、２４.１１°、２４.８２°および２５.９３°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態Ｖは、２θ度で表して５.８８°、１２.８６°、１５.６８°、１７.６９°、２０.５０°、２３.６０°および２４.１７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°であり；
結晶形態VIは、２θ度で表して５.８４°、１２.８３°、１３.２０°、１５.７２°、１７.６３°、２３.６２°および２８.９４°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である、
結晶形態。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体、添加物、希釈剤、アジュバントおよび媒体の少なくとも一つを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態の処置に使用する１以上の他の活性剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物であって、
他の活性剤がＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、グルココルチコイド、インターロイキンに対する不活性化抗体、走化性因子受容体のレギュレーター、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン、ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、コルチコステロイドアナログ、テオフィリン、ロイコトリエン生合成阻害剤、エポキシダーゼ−２阻害剤、オピオイド鎮痛剤、抗凝固剤、β遮断剤、β−アドレナリンアゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ＩｇＥ抗体療法剤、抗感染剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、他の受容体で作用するＰＧＤ２のアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ４型阻害剤、サイトカイン産生を調節する薬剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤または５−リポキシゲナーゼ阻害剤である、医薬組成物。
【請求項１７】
他の薬剤がサルメテロール、フルチカゾン、ロラタジン、モンテルカスト、オマリズマブ、フシジン酸、クロトリマゾール、タクロリムス、ピメクロリムス、ＤＰアンタゴニスト、シロミラスト、ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤、遮断性モノクローナル抗体またはＩＬ−４およびＩＬ−５の可溶性受容体またはジロートンである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患の予防、管理、処置または軽減用医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病、肥満細胞症、自己免疫性疾患、アクネ、再灌流傷害または慢性閉塞性肺疾患であり；
ここで、自己免疫性疾患が乾癬、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデスまたは骨関節症である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患の予防、管理、処置または軽減に使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患が喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病、肥満細胞症、自己免疫性疾患、アクネ、再灌流傷害または慢性閉塞性肺疾患であり；
ここで、自己免疫性疾患が乾癬、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデスまたは骨関節症である、
請求項２０に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項２２】
患者に請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患を予防、管理、処置または軽減する方法。
【請求項２３】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患が喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病、肥満細胞症、自己免疫性疾患、アクネ、再灌流傷害または慢性閉塞性肺疾患であり；
ここで、自己免疫性疾患は、乾癬、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデスまたは骨関節症である、
請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患を同時に、個々にまたは逐次的にＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患を予防、管理、処置または軽減するのに使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物および請求項１６または１７に記載の医薬組成物の１以上を含む、医薬組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月１３日に中華人民共和国国家知識産権局に出願した中国特許出願番号２０１４１０４６５４９８.９号に基づく優先権を主張し、これは、その全体をかつ全ての目的について、本明細書に具体的にかつ十分に示されているかのように、引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、特にＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとしての化合物またはその結晶形態および該化合物の喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎、ならびに、細胞が好酸球性顆粒球、好塩基球性顆粒球およびＴｈ２リンパ球を含むＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する他の炎症性疾患処置および予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＣＲＴＨ２は、Ｔｈ２細胞および好酸球性顆粒球に発現されるＧタンパク質共役型化学誘引物質受容体である。Ｔｈ２極性化が、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性結膜炎のようなアレルギー性疾患で観察されている。Ｔｈ２細胞は、アレルギー性疾患を制御するために、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−３のようなＴｈ２細胞因子を産生する。アレルギー性疾患において、これらのＴｈ２細胞因子は、直接的または間接的に、好酸球性顆粒球および好塩基球性顆粒球のようなエフェクター細胞の移行、活性化、プライミングおよび長期生存を誘発する。
【０００４】
ＣＲＴＨ２のリガンドであるＰＧＤ２(プロスタグランジンＤ２)は、アレルギー性疾患において肥満細胞および他の重要なエフェクター細胞から産生される。ヒト細胞において、ＰＧＤ２は、Ｔｈ２細胞、好酸球性顆粒球および好塩基球性のＣＲＴＨ２を介する移行および活性化を誘発する。それゆえに、ＣＲＴＨ２とＰＧＤ２の組み合わせを阻止するアンタゴニストは、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性結膜炎のようなＴｈ２依存性アレルギー性疾患の処置に有用であるはずである。ＣＲＴＨ２受容体のアンタゴニストが、チャーグ・ストラウス症候群および副鼻腔炎のような他の好酸球性顆粒球関連疾患の処置に有用であるとの報告もある。
【０００５】
慣習的に、ＣＲＴＨ２阻害剤として、インドリル酢酸誘導体(引用により本明細書に包含させるＷＯ２００５／０１９１７１号参照)、フェノキシ酢酸誘導体(引用により本明細書に包含させるＷＯ２００５／１１５３８２号参照)、ピリミジニル酢酸誘導体(引用により本明細書に包含させるＷＯ２００４／０９６７７７号参照)、二縮合環誘導体(引用により本明細書に包含させるＣＮ１０３３７３９９６号参照)、イソキノリン誘導体(ＷＯ２０１０／０７４２４４号参照)などが報告されている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要約
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２アンタゴニストであり、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患の処置に使用できる、インドールのＮ原子がカルボン酸で置換されている一連のインドール誘導体を提供する。本発明の化合物は、インビボでの良好な阻害性活性、良好な効力および肝臓ミクロソームにおける安定性などの利点を有する。
【０００７】
ある面において、ここに提供されるのは、式(Ｉ)
【化１】
2017528477.tif 000003
〔式中、
Ａは６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、スピロヘテロビシクリレン、縮合ヘテロビシクリレン、架橋ヘテロビシクリレン、スピロビシクリレン、縮合ビシクリレン、架橋ビシクリレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；Ａは１、２、３または４の独立したＲ２で場合により置換されていてよく；
Ｅはヘテロシクリル、シクロアルキル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｅは１、２、３または４の独立したＲ２ｃで場合により置換されていてよく；
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１)−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
各Ｌ２は独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
ｗは０、１、２、３または４であり；
各ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
各ｔは独立して０、１または２であり；
Ｒ１ａおよびＲ１の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルアシルまたはヒドロキシであり；
Ｒ２ｃおよびＲ２の各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、Ｒ２ｂ−Ｌ−、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｌは独立して−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１ａ)−、−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１ａ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１ａ)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
各Ｒ２ｂは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０００８】
ある態様において、
Ａは６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２スピロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ビシクリレン、Ｃ３−１２シクロアルキレン、Ｃ１−９ヘテロアリーレンまたはＣ６−１２アリーレンであり；
６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、Ｃ５−１２スピロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ビシクリレン、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリレン、Ｃ３−１２シクロアルキレン、Ｃ１−９ヘテロアリーレンおよびＣ６−１２アリーレンの各々は、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよく；
ここで、各Ｒ２はここに定義するとおりである。
【０００９】
ある態様において、
Ａは次の部分構造の一つ
【化２】
2017528477.tif 000004
であり；
ここで、
【化３】
2017528477.tif 000005
が単結合であるとき、
【化４】
2017528477.tif 000006
【化５】
2017528477.tif 000007
であり；
【化６】
2017528477.tif 000008
が二重結合であるとき、
【化７】
2017528477.tif 000009
【化８】
2017528477.tif 000010
であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｔ１およびＸ３の各々は独立して−(ＣＲ３Ｒ３ａ)ｂ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｓ−であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸの各々は独立してＣ(Ｒ３)またはＮであり；
各ｂは独立して１、２、３または４であり；
ｑ、ｍ、ｐおよびｒの各々は独立して０、１、２、３または４であり；
Ｒ３およびＲ３ａの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ａにより表される各基は、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよく；
ここで、各Ｒ２はここに定義するとおりである。
【００１０】
ある態様において、
Ａは
【化９】
2017528477.tif 000011
であり；
Ａにより表される各基は、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよく；
ここで、各Ｒ２はここに定義するとおりである。
【００１１】
ある態様において、
各Ｒ３ａおよびＲ３は独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり
各Ｒ４は独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルである。
【００１２】
ある態様において、
ＥはＣ１−９ヘテロシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリールまたはＣ１−１２ヘテロアリールであり；
Ｃ１−９ヘテロシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリールおよびＣ１−１２ヘテロアリールの各々は、場合により、独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよく；
ここで、各Ｒ２ｃはここに定義するとおりである。
【００１３】
ある態様において、
Ｅは次の単価基の一つ
【化１０】
2017528477.tif 000012
であり；
ここで、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６の各々は独立してＮまたはＣＨであり；
各Ｔは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり；
単価基の各々は、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよく；
ここで、各Ｒ２ｃはここに定義するとおりである。
【００１４】
ある態様において、ここに提供されるのは、式(II)
【化１１】
2017528477.tif 000013
〔式中、
【化１２】
2017528477.tif 000014
が単結合であるとき、
【化１３】
2017528477.tif 000015
【化１４】
2017528477.tif 000016
であり；
【化１５】
2017528477.tif 000017
が二重結合であるとき、
【化１６】
2017528477.tif 000018
は
【化１７】
2017528477.tif 000019
であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は独立して−(ＣＲ３Ｒ３ａ)ｂ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｓ−であり；
各Ｘ４は独立してＣ(Ｒ３)またはＮであり；
各ｂは独立して１、２、３または４であり；
Ｒ３およびＲ３ａの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルであり；
ここで、ｗ、Ｅ、Ｌ１、Ｌ２およびｔはここに定義するとおりである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１５】
ある態様において、ここに提供されるのは、式(IIａ)
【化１８】
2017528477.tif 000020
〔式中、Ｅはここに定義するとおりである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【００１６】
ある態様において、Ｅは次のアリール基およびヘテロアリール基の一つ
【化１９】
2017528477.tif 000021
であり；
Ｅにより表される各基は１、２、３または４の独立したＲ２ｃで場合により置換されていてよく；
ここで、Ｒ２ｃはここに定義するとおりである。
【００１７】
ある態様において、
Ｒ２ｃおよびＲ２の各々は独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアシル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、スルホ、Ｒ２ｂ−Ｌ−、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
各Ｒ２ｂは独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリル、ヒドロキシメチルまたはアミノであり；
ここで、Ｌはここに定義するとおりである。
【００１８】
ある態様において、薬学的に許容される塩は無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、アルカリ金属塩または有機塩基塩である。
【００１９】
他の態様において、薬学的に許容される塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、タウリナート、ナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である。
【００２０】
ある面において、ここに提供されるのは、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)
【化２０】
2017528477.tif 000022
の結晶形態であり、ここで、結晶形態は、結晶形態Ｉ、結晶形態II、結晶形態III、結晶形態IV、結晶形態Ｖまたは結晶形態VIである。
【００２１】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態Ｉは、２θ度で表して３.８０°、１３.２０°、１５.４６°、１７.２４°、１８.９０°、１９.２７°、１９.５７°、２３.８４°および２８.３９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００２２】
ある態様において、結晶形態Ｉは、２θ度で表して３.８０°、８.５６°、１２.７７°、１３.２０°、１５.４６°、１７.２４°、１８.９０°、１９.２７°、１９.５７°、２２.９８°、２３.８４°、２６.１８°、２７.５４°、２８.３９°、２９.８７°、３０.５７°および３０.９８°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００２３】
ある態様において、結晶形態Ｉは、２θ度で表して３.８０°、７.６９°、８.５６°、９.７２°、１０.５７°、１２.７７°、１３.２０°、１３.６６°、１４.０５°、１５.４６°、１５.８０°、１６.０９°、１６.８７°、１７.２４°、１７.７９°、１８.１６°、１８.５３°、１８.９０°、１９.２７°、１９.５７°、２０.１９°、２０.６９°、２０.９１°、２１.８４°、２２.６２°、２２.９８°、２３.３１°、２３.８４°、２４.４７°、２５.５１°、２５.７５°、２６.１８°、２６.６５°、２７.５４°、２８.１１°、２８.３９°、２８.６８°、２８.９９°、２９.２７°、２９.５６°、２９.８７°、３０.５７°、３０.９８°、３１.２５°、３２.１４°、３２.６９°、３２.９０°、３３.７２°、３４.２３°および３４.７６°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００２４】
ある態様において、結晶形態Ｉは、図１に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【００２５】
ある態様において、結晶形態Ｉは、１２３.９９℃±３℃および２１７.２３℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００２６】
ある態様において、結晶形態Ｉは、図２に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００２７】
ある態様において、結晶形態Ｉは熱重量分析において３.９９１％の重量減少比を有し、結晶形態Ｉが２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸一水和物であることを示す。
【００２８】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態IIは、２θ度で表して５.９６°、１２.０９°、１３.１７°、１４.１４°、１５.９６°、１６.８５°、１７.９７°、２０.７７°、２４.０７°、２４.６４°および２８.９９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００２９】
ある態様において、結晶形態IIは、２θ度で表して５.９６°、１２.０９°、１３.１７°、１４.１４°、１５.９６°、１６.８５°、１７.９７°、１８.４１°、２０.７７°、２２.８４°、２４.０７°、２４.６４°、２５.８１°、２８.９９°および２９.７７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００３０】
ある態様において、結晶形態IIは、２θ度で表して５.９６°、７.９４°、１０.５２°、１０.９５°、１２.０９°、１３.１７°、１４.１４°、１４.７９°、１５.９６°、１６.８５°、１７.６８°、１７.９７°、１８.４１°、１９.２８°、１９.９６°、２０.６３°、２０.７７°、２１.２０°、２２.０２°、２２.８４°、２３.２８°、２４.０７°、２４.６４°、２４.９９°、２５.８１°、２６.４３°、２６.６９°、２６.９８°、２７.４１°、２７.９３°、２８.４８°、２８.９９°、２９.７７°、３０.９５°、３１.７４°、３２.２１°、３３.１７°、３４.１４°、３４.５３°、３５.２４°、３６.３０°、３７.１９°、３８.６１°および３９.５７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００３１】
ある態様において、結晶形態IIは、図４に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【００３２】
ある態様において、結晶形態IIは、１４２.１１℃±３℃および２１５.９０℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００３３】
ある態様において、結晶形態IIは、図５に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００３４】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態IIIは、２θ度で表して１５.６７°、１６.２０°、１８.２８°、２０.０２°、２０.８９°、２３.２８°および２４.６２°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００３５】
ある態様において、結晶形態IIIは、２θ度で表して１３.３３°、１５.６７°、１６.２０°、１７.４４°,１８.２８°、２０.０２°、２０.８９°、２３.２８°、２４.６２°および２６.９５°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００３６】
ある態様において、結晶形態IIIは、２θ度で表して５.７７°、７.７９°、１０.５１°、１２.００°、１２.７６°、１３.３３°、１３.９４°、１５.６７°、１６.２０°、１６.８５°、１７.４４°,１８.２８°、１９.０６°、１９.６５°、２０.０２°、２０.８９°、２１.１６°、２２.７９°、２３.０７°、２３.２８°、２３.９２°、２４.６２°、２５.３１°、２６.３９°、２６.９５°、２７.２６°、２７.５５°、２８.１４°、２９.２３°、２９.８２°、３０.８５°、３１.６６°、３２.０４°、３３.４５°、３４.１０°、３５.１３°、３５.６４°、３６.５１°、３７.１９°および３７.９７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００３７】
ある態様において、結晶形態IIIは、図７に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【００３８】
ある態様において、結晶形態IIIは、１５２.５０℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００３９】
ある態様において、結晶形態IIIは、図８に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００４０】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態IVは、２θ度で表して１６.０９°、１８.１９°、２０.５７°、２０.９８°、２４.１１°、２４.８２°および２５.９３°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００４１】
ある態様において、結晶形態IVは、２θ度で表して１３.２４°、１６.０９°、１６.８３°、１８.１９°、２０.５７°、２０.９８°、２４.１１°、２４.８２°、２５.９３°、２６.３０°および２８.４６°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００４２】
ある態様において、結晶形態IVは、２θ度で表して６.１１°、８.０５°、１０.５４°、１０.８７°、１２.１６°、１３.２４°、１４.１３°、１５.１２°、１６.０９°、１６.８３°、１７.４２°、１８.１９°、１８.９３°、１９.７２°、１９.９８°、２０.５７°、２０.９８°、２１.７６°、２３.１０°、２３.６８°、２４.１１°、２４.４３°、２４.８２°、２５.９３°、２６.３０°、２６.６０°、２６.８５°、２７.２７°、２７.５２°、２７.９６°、２８.４６°、２９.０１°、２９.２９°、３０.０４°、３０.９４°、３１.６９°、３２.４３°、３３.１２°、３４.１８°、３４.７２°、３５.４９°、３５.８９°、３６.３７°、３６.９９°、３７.４１°、３７.９７°および３８.７０°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００４３】
ある態様において、結晶形態IVは、図１０に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【００４４】
ある態様において、結晶形態IVは、１８５.０℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００４５】
ある態様において、結晶形態IVは、図１１に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００４６】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態Ｖは、２θ度で表して５.８８°、１２.８６°、１５.６８°、１７.６９°、２０.５０°、２３.６０°および２４.１７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００４７】
ある態様において、結晶形態Ｖは、２θ度で表して５.８８°、１１.９１°、１２.８６°、１５.６８°、１７.６９°、２０.１７°、２０.５０°、２３.６０°、２４.１７°および２５.３１°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００４８】
ある態様において、結晶形態Ｖは、２θ度で表して５.８８°、７.８３°、１０.５１°、１１.９１°、１２.８６°、１３.８１°、１５.６８°、１６.４９°、１７.２６°、１７.６９°、１８.１５°、１９.５２°、２０.１７°、２０.５０°、２０.７９°、２２.３９°、２２.８１°、２３.６０°、２４.１７°、２４.４９°、２５.３１°、２５.８８°、２６.８２°、２７.４０°、２７.８３°、２８.２８°、２８.７０°、２９.１９°、３０.１８°、３０.６０°、３０.９７°、３１.５８°、３２.３６°、３３.６９°、３４.４２°、３５.０３°、３６.５２°および３７.２９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００４９】
ある態様において、結晶形態Ｖは、図１３に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【００５０】
ある態様において、結晶形態Ｖは、１５９.９１℃±３℃および２１６.５２℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００５１】
ある態様において、結晶形態Ｖは、図１４に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００５２】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態VIは、２θ度で表して５.８４°、１２.８３°、１３.２０°、１５.７２°、１７.６３°、２３.６２°および２８.９４°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００５３】
ある態様において、結晶形態VIは、２θ度で表して５.８４°、１１.９６°、１２.８３°、１３.２０°、１５.７２°、１７.６３°、２３.６２°、２４.２０°、２４.４６°および２８.９４°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００５４】
ある態様において、結晶形態VIは、２θ度で表して５.８４°、７.８３°、１１.９６°、１２.８３°、１３.２０°、１３.７６°、１５.７２°、１６.４９°、１７.６３°、１８.３０°、１８.８７°、１９.５５°、２０.４３°、２０.７４°、２０.９８°、２２.６７°、２３.０３°、２３.６２°、２４.２０°、２４.４６°、２５.１８°、２５.８８°、２６.６２°、２７.１７°、２７.４７°、２７.８４°、２８.３６°、２８.９４°、３０.１２°、３０.４１°、３０.７９°、３１.５２°、３１.８０°、３２.７０°、３４.３３°、３６.１１°および３６.６２°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【００５５】
ある態様において、結晶形態VIは、図１６に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【００５６】
ある態様において、結晶形態VIは、１５３.８３°Ｃ±３℃および２１６.７０℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００５７】
ある態様において、結晶形態VIは、図１７に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００５８】
他の面において、ここに提供されるのは、ここに開示する化合物またはその結晶形態を含む医薬組成物である。
【００５９】
ある態様において、ここに開示する医薬組成物は、さらに薬学的に許容される担体、添加物、希釈剤、アジュバントおよび媒体の少なくとも一つを含む。
【００６０】
ある態様において、医薬組成物は、さらにＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態の処置に使用する１以上の他の活性剤を含む。
【００６１】
医薬組成物のある態様において、他の活性剤は、ＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、グルココルチコイド、インターロイキンに対する不活性化抗体、走化性因子受容体のレギュレーター、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン、ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、コルチコステロイドアナログ、テオフィリン、ロイコトリエン生合成阻害剤、エポキシダーゼ−２阻害剤、オピオイド鎮痛剤、抗凝固剤、β遮断剤、β−アドレナリンアゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ＩｇＥ抗体療法剤、抗感染剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、他の受容体で作用するＰＧＤ２のアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ４型阻害剤、サイトカイン産生を調節する薬剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤または５−リポキシゲナーゼ阻害剤である。
【００６２】
医薬組成物のある態様において、他の薬剤は、サルメテロール、フルチカゾン、ロラタジン、モンテルカスト、オマリズマブ、フシジン酸、クロトリマゾール、タクロリムス、ピメクロリムス、ＤＰアンタゴニスト、シロミラスト、ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤、遮断性モノクローナル抗体またはＩＬ−４およびＩＬ−５の可溶性受容体またはジロートンである。
【００６３】
他の面において、ここに提供されるのは、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患の予防、管理、処置または軽減のための医薬の製造における、ここに開示する化合物またはその結晶形態または医薬組成物の使用である。
【００６４】
使用のある態様において、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病、肥満細胞症、自己免疫性疾患、アクネ、再灌流傷害または慢性閉塞性肺疾患である。
【００６５】
使用のある態様において、自己免疫性疾患は、乾癬、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデスまたは骨関節症である。
【００６６】
他の面において、ここに提供されるのは、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患を同時に、個々にまたは逐次的にＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患を予防、管理、処置または軽減するのに使用するための、化合物またはその結晶形態および１以上のここに開示する医薬組成物を含む薬物組み合わせ剤である。
【００６７】
ある面において、本発明は、患者に治療有効量のここに開示する化合物もしくはその結晶形態または医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態を予防、管理、処置または軽減する方法である。
【００６８】
他の面において、ここに提供されるのは、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患の予防、管理、処置または軽減に使用するための、ここに開示する化合物もしくはその結晶形態または医薬組成物である。
【００６９】
またここに提供されるのは、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態の処置用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用であって、ここで、当該医薬は、同疾患または状態の処置に有用なさらなる薬剤も含む。
【００７０】
本発明のさらなる面において、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２の作用が介在する疾患または状態の処置における同時の、別々のまたは逐次の使用のための、組み合わせ製品としての、新規式(Ｉ)の化合物および上記の薬剤の１以上を含む、製品が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
発明の詳細な記載
定義および一般的用語法
ここで、本発明のある態様の詳細を記載し、その例を添付する構造および式において説明する。本発明は、特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替物、修飾物および均等物を対象とすることを意図する。当業者は、ここに記載するものに類似するまたは同等である多くの方法および材料を認識し、それらは本発明の実施に際して使用される。本発明は、ここに記載する方法および材料に限定されない。包含する文献、特許および類似するものの１以上が、定義された用語、用語の用法、記載する技術などを含むが、これらに限定されないものについて、本出願と異なるかまたは矛盾するならば、本願が支配する。
【００７２】
明瞭化のために、別の態様の文脈において記載されている本発明のある特性を、一態様として組み合わせて提供できることもさらに認識される。逆に、短くするために、一態様の文脈において記載される本発明の種々の態様を、別々にまたは任意の適当な下位の組み合わせで提供できる。
【００７３】
特に断らない限り、ここに記載する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に認識されるのと同じ意味を有する。ここに記載する全ての特許および刊行物は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【００７４】
ここに使用する次の定義は、特に断らない限り、適用されるべきである。本発明の目的で、化学元素は元素周期表、ＣＡＳバージョンおよびHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994に従い同定され、その内容全体を引用により本明細書に包含させる。さらに、有機化学の通則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999およびSmith et al., “March’s Advanced Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York:2007に記載される。
【００７５】
ここで使用する表現は、ここで特に断らない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、“少なくとも１”または“１以上”を含むことを意図する。それゆえに、ここで使用する単数表現は、当該文法上の物質の１以上(すなわち少なくとも１)をいう。例として、“要素”は１以上の要素を意味し、それゆえに、恐らく、１を超える要素が企図され、記載する態様の実行において利用または使用され得る。
【００７６】
用語“含む”は開放表現であり、ここに開示する内容を含むが、他の内容を除外しないことを意味する。
【００７７】
ここに使用する立体化学的定義および慣習は、一般にS. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;およびEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。
【００７８】
多くの有機化合物は光学活性形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載に際し、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心に対する分子の絶対配置をいうために使用する。接頭辞ｄおよびｌまたは(＋)および(−)は、化合物による平面偏光の回転の符号を任命するために用い、(−)またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)またはｄの接頭辞を付した化合物は右旋性旋光性である。特定の立体異性体をエナンチオマーと呼んでよく、このような立体異性体の混合物をエナンチオマー混合物と呼ぶ。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体といい、化学反応または過程において立体選択性または立体特異性がないときに生じ得る。
【００７９】
ここに開示する化合物のあらゆる不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー富化されて、例えば、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。
【００８０】
出発物質および方法の選択によって、化合物は、可能な立体異性体の一つの形態でまたは、不斉炭素原子の数によって、ラセミ体およびジアステレオ異性体混合物のようなそれらの混合物として、存在できる。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して、または慣用法で分割して、製造し得る。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。
【００８１】
立体異性体のあらゆる得られる混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。Ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体は、互いのジアステレオ異性体である。
【００８２】
“ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ−異性体”の形成条件は、分子に存在する炭素原子の自由回転を制限するある因子(例えば二重結合(オキシム、アゾ、アルケン)および環(脂環式環))を含み；かつ自由に回転できない全ての原子が２個の異なる原子または原子基により結合されている。Ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性は、互いにことなる２異性体を形成し、これらはそれぞれｃｉｓ−異性体およびｔｒａｎｓ−異性体である。脂環式環の炭素環原子は、環上の少なくとも２炭素環が、それぞれ２個の異なる原子または原子基により接続されているとき、自由に回転できず、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性が生じ得る。環状化合物において、２個の小さな置換基が環の同側に存在するとき、環状化合物はｃｉｓ形態である；２個の小さな置換基がそれぞれ環の異なる側に存在するとき、環状化合物はｔｒａｎｓ形態である。ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体は同じ官能基を有するが、異なる物理的性質(例えば融点、沸点および双極子モーメント)、化学的性質および生物学的活性を有する。特に断らない限り、ここに開示する化合物の全ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体形態は、本発明の範囲内である。
【００８３】
最終生成物または中間体のあらゆる得られるラセミ体を、例えば、そのジアステレオマー塩の分割のような、当業者に知られる方法により光学アンチポードに分割できる。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。好ましいエナンチオマーを、不斉合成によっても製造できる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007)参照。
【００８４】
用語“互変異性体”または“互変異性形態”は、低エネルギーバリアを介して相互転換性である、異なるエネルギーの構造異性体をいう。互変異性化が可能であるとき(例えば溶液中)、互変異性体の化学的平衡が到達され得る。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を経る相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再編制による相互変換である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２,４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の他の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４(１Ｈ)−オン互変異性である。特に断らない限り、ここに開示する化合物の全互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【００８５】
ここに記載するように、ここに開示する化合物は、一般に下に説明するようなまたは本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により例示されるような、１以上の置換基で場合により置換されていてよい。用語“場合により置換されていてよい”は、用語“置換または非置換”と相互交換可能に使用されることは認識される。一般に、用語“置換”は、ある構造における１以上の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルでの置き換えをいう。特に断らない限り、場合により置換されていてよい基は、該基の各置換可能位置に置換基を有し得る。ある構造における１を超える位置を特定の基から選択される１を超える置換基で置換できるとき、置換基は、各位置で同一でも異なってもよい。ここで企図される置換は、安定な化合物を形成する置換しか企図しない。ある態様において、適当な任意の置換基１を、対応するおよび適当な任意の置換基２で置換し得る。他の態様において、対応するおよび適当な任意の置換基２は、一般に置換されていない。ここで、置換基は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルアシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり得るが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書の種々の場所で、ここに開示する化合物の置換基は、基でまたは範囲で開示される。本発明は、このような基および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の下位の組み合わせを含むことを特に意図する。例えば、用語“Ｃ１−６アルキル”は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示することを特に意図する。
【００８７】
本明細書の種々の場所で、連結置換基が記載される。構造が連結基を明らかに必要とするとき、当該群について挙げられるマーカッシュ可変基は、連結基であると解釈される。例えば、構造が連結基を必要とし、その可変基について定義されたマーカッシュ群が“アルキル”または“アリール”を記載するならば、“アルキル”または“アリール”がそれぞれ架橋アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
【００８８】
用語“アルキル”または“アルキル基”は、１〜２０炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖単価炭化水素基をいい、ここで、アルキル基は、ここに記載する１以上の置換基で場合により置換されていてよい。特に断らない限り、アルキル基は１〜２０炭素原子を含む。ある態様において、アルキル基は１〜１２炭素原子を含む。他の態様において、アルキル基は１〜６炭素原子を含む。他の態様において、アルキル基は１〜４炭素原子を含む。さらに他の態様において、アルキル基は１〜３炭素原子を含む。さらに別の態様において、アルキル基は２〜４炭素原子を含む。アルキル基のさらなる態様は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２,３−ジメチル−２−ブチル、３,３−ジメチル−２−ブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００８９】
ここで使用する用語“ハロゲン”、“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)、ヨウ素(Ｉ)を含む。
【００９０】
用語“アルコキシ”は、主炭素鎖に酸素原子を介して結合するここに定義するようなアルキル基をいう。ある態様において、アルコキシ基は、低級Ｃ１−３アルコキシである。アルコキシ基のいくつかの非限定的例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含む。
【００９１】
用語“ハロアルキル”または“ハロアルコキシ”は、１以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されたアルキル基またはアルコキシ基をいい、ここで、アルキル基およびアルコキシ基はここに定義するとおりである。ハロアルキル基およびハロアルコキシ基のいくつかの非限定的例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００９２】
用語“アルキルチオ”は、二価硫黄原子に結合する直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル鎖をいい、ここで、アルキル基はここに定義するとおりである。ある態様において、アルキルチオ基は低級Ｃ１−３アルキルチオである。このような基のいくつかの非限定的例は、メチルチオ(ＣＨ３Ｓ−)、エチルチオなどを含む。
【００９３】
用語“アルキルアシル”は、−Ｃ(＝Ｏ)−に結合する１〜１０炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルをいい、ここで、アルキル基はここに定義するとおりである。ある態様において、アルキルアシル基は、低級Ｃ１−３アルキルアシルである。アルキルアシル基のいくつかの非限定的例は、アセチル、プロピオニルなどを含む。
【００９４】
用語“アミノアシル”は、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２をいう。
【００９５】
用語“アミノスルホニル”は、−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２をいう。
【００９６】
用語“アミノ”は、−ＮＨ２をいう。
【００９７】
用語“アミノアルキル”は、式Ｒ’Ｒ”Ｎ−を有する基をいい、ここで、Ｒ’およびＲ”の各々は、独立してＨ、アルキルまたはハロアルキルである。アルキルは、ここに定義するとおりである。ある態様において、アミノアルキル基は、低級Ｃ１−４アミノアルキルである。アミノアルキルのいくつかの非限定的例は、アミノエチル、アミノメチル、アミノプロピルなどを含む。
【００９８】
用語“アルキルアミノ”は“Ｎ−アルキルアミノ”および“Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ”をいい、ここで、アミノ基は、それぞれ１または２アルキル基で独立して置換されており、ここで、アルキル基はここに定義するとおりである。ある態様において、アルキルアミノ基は、窒素原子に結合した１または２Ｃ１−６アルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。他の態様において、アルキルアミノ基はＣ１−３低級アルキルアミノ基である。アルキルアミノ基のいくつかの非限定的例は、モノアルキルアミノまたはＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノなどのようなジアルキルアミノを含む。
【００９９】
用語“ヒドロキシアルキル”または“ヒドロキシアルコキシ”は、それぞれ１以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基またはアルコキシ基をいい、ここで、アルキル基およびアルコキシ基はここに定義するとおりである。このような基のいくつかの非限定的例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、１,２−ジヒドロキシプロピル、ヒドロキシメトキシ、１−ヒドロキシエトキシなどを含む。
【０１００】
単独でまたは“アリールアルキル”、“アリールアルコキシ”または“アリールオキシアルキル”のような大きな基の一部として使用する用語“アリール”は、単環式、二環式および三環式炭素環式環系をいい、本発明のある態様において、これは、アリーレン基に置き換えられるかまたはそうとして使用され得る。ここで、該系の少なくとも１環は芳香族であり、該系の各環は、３〜７環員を含む。用語“アリール”は、用語“アリール環”または“芳香環”と交換可能に使用され得る。アリール基のいくつかの非限定的例は、フェニル、ナフチルおよびアントラセンを含む。構造によって、アリール基は、一価基でも、アリーレン基のような二価基でもよい。“アリーレン”は、少なくとも１環が芳香族であり、該系の各環は、３〜７環員を含む二価基をいい、そのいくつかの例はフェニレン、ナフチレンなどである。環上の１以上の水素原子は、各々、場合により、ここに記載する１以上の置換基で独立して置換されていてよい。
【０１０１】
単独でまたは“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルコキシ”におけるような大きな基の一部として、ここで相互交換可能に使用される用語“ヘテロアリール”または“ヘテロアリール環”は、ある態様において、ヘテロアリーレン基に置き換えられるかまたはそうとして使用され、単環式、二環式、三環式または四環式環系をいい、ここで、二環式ヘテロアリール、三環式ヘテロアリールまたは四環式ヘテロアリール環系は、融合により形成され、環系における少なくとも１環が芳香族である。ここで、環原子の１以上は、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓから選択されるヘテロ原子により、独立しておよび場合により置き換えられ得る。ヘテロアリール系は、安定な化合物の形成をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。ヘテロアリール系基は、３〜７員単環式環、７〜１０員二環式環または１０〜１５員三環式環であり得る。７〜１０環原子を有する二環式ヘテロアリール環は、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置してよく、１０または１５環原子を有する三環式ヘテロアリール環は、トリシクロ[５,５,６]、[５,６,６]または[６,５,６]系として配置してよい。“ヘテロアリーレン”は、二価ヘテロアリール基である。環上の１以上の水素原子は、各々、場合により、ここに記載する１以上の置換基で独立して置換されていてよい。
【０１０２】
ヘテロアリール系(ヘテロアリール、ヘテロアリール環を含む)のいくつかの非限定的例は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−メチルイソキサゾール−５−イル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、ピリミジン−５−イル、ピリダジニル(例えば、３−ピリダジニル)、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル(例えば、５−テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル)、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル(例えば、２−ピラゾリル)、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−イル、ピラジニル、ピラジン−２−イル、１,３,５−トリアジニル、ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジン−６−イル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、１,８−ナフチリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル(例えば、２−インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、２−キノリニル、３−キノリニルおよび４−キノリニル)、イソキノリニル(例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル)、テトラヒドロナフチル、ベンゾピラゾリル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンズイソキサジニル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾチアンスレニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、チオフェニル、トリアジニル、２Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[２’,１’：２,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]ピリジニル、イミダゾ[２’,１’：２,３]チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジニル、イミダゾ[２’,１’：２,３]チアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[２’,１’：２,３]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[２’,１’：２,３]チアゾロ[４,５−ｂ]ピラジニル、１Ｈ−ベンゾ[４,５]チエノ[２,３−ｄ]イミダゾリル、イミダゾ[２’,１’：２,３]チアゾロ[４,５−ｂ]ピラジニル、イミダゾ[２’,１’��２,３]チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジル、イミダゾ[２’,１’：２,３]チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジルなどを含む。
【０１０３】
ここで相互交換可能に使用する用語“カルボシクリル”、“シクロ脂肪族”、“炭素環”または“シクロアルキル”は、炭素および水素原子からなり、単環式環として３〜１２炭素原子または二環式環または三環式環として７〜１２炭素原子を含む、単価または多価、非芳香族、飽和または一部不飽和環をいい、該環系は１芳香環を含まない(しかし、芳香環はその置換基であり得る)。７〜１２環原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置でき、９または１０環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置できる。構造によって、カルボシクリル、シクロ脂肪族、炭素環またはシクロアルキル基は単価基でも二価基でもよく、すなわち、ある態様において、カルボシクリル、シクロ脂肪族、炭素環またはシクロアルキル基は、カルボシクリレンまたはシクロアルキレンに置き換えられるかまたはそうとして使用され得る。シクロ脂肪族基のいくつかの非限定的例は、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む。シクロ脂肪族基のさらなる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、アダマンチルなどを含むが、これらに限定されない。環上の１以上の水素原子は、各々、場合により、ここに記載する１以上の置換基で独立して置換されていてよい。
【０１０４】
用語“シクロアルキレン”は、炭素および水素原子のみからなり、単環式環として３〜１２炭素原子を含むまたは二環式環または三環式環として７〜１２炭素原子を含む二価、非芳香族、飽和または一部不飽和環をいい、該環系は１芳香環を含まない(しかし、芳香環はその置換基であり得る)。二環式炭素環は、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置できる。ある態様において、シクロアルキレン基は、４〜６炭素原子を有する飽和または一部不飽和単環式環である；他の態様において、シクロアルキレン基は、６炭素原子を有する飽和単環式環または１不飽和度を有する単環式環である。いくつかの非限定的例は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、１−シクロペント−１−エニレン、１−シクロペント−２−エニレン、１−シクロペント−３−エニレン、シクロヘキシレン、１−シクロヘキシ−１−エニレン、１−シクロヘキシ−２−エニレン、１−シクロヘキシ−３−エニレン、シクロヘキサジエニレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、シクロノニレン、シクロデシレン、シクロウンデシレン、シクロドデシレン、アダマンチレンなどを含む。環上の１以上の水素原子は、各々、場合により、ここに記載する１以上の置換基で独立して置換されていてよい。
【０１０５】
ここで相互交換可能に使用される用語“ヘテロシクリル”、“ヘテロ環”、“ヘテロシクロ脂肪族”または“ヘテロ環式”は、環員の１以上がヘテロ原子から独立して選択され、完全に飽和であるか１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式環系をいい、環系は１芳香環を含まない(しかし、芳香環はその置換基であり得る)。構造によって、ヘテロシクリル、ヘテロ環、ヘテロシクロ脂肪族またはヘテロ環式基は単価基でも二価基でもよく、すなわち、ある態様において、ヘテロシクリル、ヘテロ環、ヘテロシクロ脂肪族またはヘテロ環式基は、ヘテロシクリレンに置き換えられるかまたはそうとして使用され得る。ヘテロシクリル系は、安定な化合物の形成をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。環上の１以上の水素原子は、各々、場合により、ここに記載する１以上の置換基で独立して置換されていてよい。ある態様において、“ヘテロシクリル”、“ヘテロ環”、“ヘテロシクリレン”、“ヘテロシクロ脂肪族”または“ヘテロ環式”基は、３〜７環員(例えば、１〜６炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３ヘテロ原子；環が３員環であるとき、１環原子のみがヘテロ原子である)を有する単環式環である。
【０１０６】
ヘテロシクリルは、炭素ラジカルでもヘテロ原子ラジカルでもよい。ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基が飽和または一部不飽和環またはヘテロ環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的例は、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、Ｎ−モルホリニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピロリン−１−イル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、１,４−ジチアニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジルを含む。
【０１０７】
用語“ヘテロシクリレン”は、環員の１以上がヘテロ原子から独立して選択され、完全に飽和であるか１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式環系をいい、環系は１芳香環を含まない(しかし、芳香環はその置換基であり得る)。ヘテロシクリレン基は二価基であり、ヘテロシクリレン系は、安定な化合物の形成をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。環上の１以上の水素原子は、各々、場合により、ここに記載する１以上の置換基で独立して置換されていてよい。ある態様において、“ヘテロシクリレン”基は、３〜７環員を有する単環式環(例えば、１〜６炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３ヘテロ原子；環が３員環であるとき、１環原子のみがヘテロ原子である)である。ある態様において、ヘテロシクリレン基は、５〜６原子を有する飽和または一部不飽和単環式環である；他の態様において、シクロアルキレン基は、６原子を有する飽和単環式環または１不飽和度を有する単環式環である。
【０１０８】
ヘテロシクリレンは、炭素ラジカルでもヘテロ原子ラジカルでもよい。ヘテロシクリレン基はまた、ヘテロシクリレン基が飽和または一部不飽和環またはヘテロ環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリレン基のいくつかの非限定的例は、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニレン、ピペリジレン、ピペラジニレン、ピロリジニレン、テトラヒドロフラニレン、ジヒドロフラニレン、テトラヒドロチエニレン、テトラヒドロピラニレン、ジヒドロピラニレン、テトラヒドロチオピラニレン、アゼチジニレン、オキセタニレン、チエタニレン、ホモピペリジニレン、エポキシプロピレン、アゼパニレン、オキセパニレン、チエパニレン、Ｎ−モルホリニレン、２−モルホリニレン、３−モルホリニレン、チオモルホリニレン、ホモピペラジニレン、オキサゼピニレン、ジアゼピニレン、チアゼピニレン、ピロリン−１−イレン、２−ピロリニレン、３−ピロリニレン、２Ｈ−ピラニレン、４Ｈ−ピラニレン、ジオキサニレン、１,３−ジオキソラニレン、ジチアニレン、ジチオラニレン、ジヒドロチエニレン、ジオキソラニレン、ジヒドロピラジニレン、ジヒドロピリジレン、ジヒドロピラゾリレン、ジヒドロピリミジニレン、ジヒドロピロリレン、１,４−ジチアニレン、モルホリニレン、ピペラジニレンおよびピペリジレンを含む。他の態様において、ヘテロシクリレン基のいくつかの非限定的例は、ピロリジニレン、ピペリジレン、アゼパニレン、Ｎ−モルホリニレン、２−モルホリニレン、３−モルホリニレン、チオモルホリニレン、Ｎ−ピペラジニレン、２−ピペラジニレン、３−ピペラジニレン、ホモピペラジニレンなどを含む。
【０１０９】
用語“６〜９員ヘテロシクリレン”は、６〜９員単ヘテロ環式系をいい、これは二価基である。ヘテロシクリル系は、安定な化合物の形成をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。ある態様において、６〜９員ヘテロシクリレン基は、６〜７原子を有する飽和または一部不飽和単環式環である；他の態様において、６〜９員シクロアルキレン基は、６原子を有する飽和単環式環または１不飽和度を有する単環式環である。６〜９員ヘテロシクリレン基のいくつかの非限定的例は、ピペリジレン、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イレン、ピペラジニレン、ホモピペリジニレン、Ｎ−モルホリニレン、２−モルホリニレン、３−モルホリニレン、チオモルホリニレン、ホモピペラジニレン、ジオキサニレン、ジヒドロピリジレン、ジヒドロピリミジニレン、モルホリニレンなどを含む。環上の１以上の水素原子は、各々、場合により、ここに記載する１以上の置換基で独立して置換されていてよい。
【０１１０】
用語“４員ヘテロシクリレン”は、４員単ヘテロ環式系をいい、これは二価基である。ヘテロシクリル系は、安定な化合物の形成をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。４員ヘテロシクリレン基のいくつかの非限定的例は、アゼチジニレン、オキセタニレン、チエタニレンなどを含む。
【０１１１】
用語“縮合二環”、“縮合環”、“縮合ビシクリル”または“縮合シクリル”は、非芳香族二環式環系をいう飽和または不飽和縮合環系をいう。構造によって、“縮合二環”、“縮合環”、“縮合ビシクリル”または“縮合シクリル”基は単価基でも二価基でもよく、すなわち、ある態様において、“縮合二環”、“縮合環”、“縮合ビシクリル”または“縮合シクリル”基は、縮合ビシクリレンに置き換えられるかまたはそうとして使用され得る。このような系は、独立したまたは共役した不飽和単位を含んでよいが、コア構造は芳香環またはヘテロ芳香環を含まない(しかし、芳香族基は上記基の置換基として使用できる)。縮合二環基の各環は炭素環またはヘテロシクロ脂肪族のいずれかであり、このような基のいくつかの非限定的例は、ヘキサヒドロ−フロ[３,２−ｂ]フラン、２,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、縮合ビシクロ[３.３.０]オクタン、縮合ビシクロ[３.１.０]ヘキサンおよび１,２,３,４,４ａ,５,８,８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンを含む。ここに定義する縮合ビシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。縮合ビシクリレン基は二価基である。
【０１１２】
用語“縮合ヘテロビシクリル”は、飽和または不飽和縮合環式系をいい、これは非芳香族二環式系であり、最大１不飽和度を含み、縮合環系における少なくとも１環は１以上のヘテロ原子を含む。縮合環系における各環は、３〜７環員を含み、１〜６炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３ヘテロ原子を含む。縮合ヘテロビシクリル基のいくつかの非限定的例は、ヘキサヒドロ−２Ｈ−[１,４]ジオキシン[２,３−ｃ]ピロリル、３−アザビシクロ[３.３.０]オクチル、３,７−ジアザビシクロ[３.３.０]オクチル、８−アザビシクロ[４.３.０]ノニル、８−アザビシクロ[４.３.０]ノン−３−イル、３−アザビシクロ[４.３.０]ノン−３−イル、１,５−ジオキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニル、(１Ｒ,６Ｓ)−２,５−ジオキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニル、(１Ｒ,６Ｒ)−２,５−ジオキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニル、イソインドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、３−アザ−７−オキサビシクロ[３.３.０]オクチル、３,７−ジアザビシクロ[３.３.０]オクチル、２,６−ジアザビシクロ[３.３.０]オクチル、２,７−ジアザビシクロ[３.３.０]オクチル、２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニル、２−オキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニル、２,８−ジアザ−５−オキサビシクロ[４.３.０]ノニル、４,９−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニル、２,９−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニル、３,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニル、３,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニル、３,９−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニル、３−オキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニル、３−チア−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]イソオキサゾリル、[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピペリジル、イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピペリジニル、４,５,６,７−テトラヒドロイソキサゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピペラジニル、２−オキサ−７−アザビシクロ[４.４.０]デシル、１,５−ジオキサ−９−アザビシクロ[４.４.０]デシル、３−アザビシクロ[４.４.０]デシル、２,７−ジアザ−デカヒドロナフチル、２−オキサ−８−アザビシクロ[４.４.０]デシルなどを含む。
【０１１３】
用語“縮合ヘテロビシクリレン”は、飽和または不飽和二価縮合環式系をいい、これは非芳香族二環式系であり、最大１不飽和度を含み、縮合環系における少なくとも１環は１以上のヘテロ原子を含む。縮合環系における各環は、３〜７環員を含み、１〜６炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３ヘテロ原子を含む。縮合ヘテロビシクリレン基のいくつかの非限定的例は、ヘキサヒドロ−２Ｈ−[１,４]ジオキシン[２,３−ｃ]ピロリレン、３−アザビシクロ[３.３.０]オクチレン、８−アザビシクロ[４.３.０]ノニレン、８−アザビシクロ[４.３.０]ノン−３−イレン、３−アザビシクロ[４.３.０]ノン−３−イレン、１,５−ジオキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニレン、(１Ｒ,６Ｓ)−２,５−ジオキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニレン、(１Ｒ,６Ｒ)−２,５−ジオキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニレン、イソインドリニレン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリレン、３−アザ−７−オキサビシクロ[３.３.０]オクチレン、３,７−ジアザビシクロ[３.３.０]オクチレン、２,６−ジアザビシクロ[３.３.０]オクチレン、２,７−ジアザビシクロ[３.３.０]オクチレン、２,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニレン、３−オキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニレン、２−オキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニレン、２,８−ジアザ−５−オキサビシクロ[４.３.０]ノニレン、４,９−ジアザビシクロ[４,３.０]ノニレン、２,９−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニレン、３,８−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニレン、３,７−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニレン、３,９−ジアザビシクロ[４.３.０]ノニレン、３−オキサ−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニレン、３−チア−８−アザビシクロ[４.３.０]ノニレン、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]イソオキサゾリレン、[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピペリジレン、イソキサゾロ[４,３−ｃ]ピペリジニレン、４,５,６,７−テトラヒドロイソキサゾロ[３,４−ｃ]ピリジニレン、[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピペラジニレン、２−オキサ−７−アザビシクロ[４.４.０]デシレン、１,５−ジオキサ−９−アザビシクロ[４.４.０]デシレン、３−アザビシクロ[４.４.０]デシレン、２,７−ジアザ−デカヒドロナフチレン、２−オキサ−８−アザビシクロ[４.４.０]デシレンなどを含む。
【０１１４】
用語“架橋ビシクリル”は、飽和または不飽和架橋環系をいい、これは、芳香族ではない二環式環系をいう。このような系は、そのコア構造に孤立または共役不飽和を含んでよいが、芳香族またはヘテロ芳香環ではなく(しかし、芳香族置換を有してもよい)、ここで、各環は、３〜７環員を含む。架橋ビシクリル基のいくつかの非限定的例は、ビシクロ[２.２.１]ヘプチルなどを含む。ここに定義する架橋ビシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。“架橋ビシクリレン”は、二価架橋ビシクリル基をいう。
【０１１５】
用語“架橋ヘテロビシクリル”は飽和または不飽和架橋環系をいい、これは、芳香族ではない二環式環系をいい、最大１度の不飽和を含む。そして該系における少なくとも１環は、１以上のヘテロ原子を含み、ここで、該系の各環は、３〜７環員、例えば、１〜６炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰまたはＳから選択される１〜３ヘテロ原子を含む。いくつかの非限定的例は、２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、２−チオ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチルなどを含む。
【０１１６】
用語“架橋ヘテロビシクリレン”は、飽和または不飽和二価架橋環系をいい、これは、芳香族ではない二環式環系をいい、最大１度の不飽和を含む。そして、該系における少なくとも１環は、１以上のヘテロ原子を含み、ここで、該系の各環は、３〜７環員、例えば、１〜６炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰまたはＳから選択される１〜３ヘテロ原子を含む。いくつかの非限定的例は、２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチレン、２−チオ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチレン、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチレンなどを含む。
【０１１７】
【化２１】
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用語“スピロシクリル”、“スピロ環”、“スピロビシクリル”または“スピロ二環”は、他の環の特定の環状炭素から始まる環をいう。例えば、下記のように、飽和架橋環系(環ＢおよびＢ’)は“縮合二環式”と呼ばれ、一方環Ａ’および環Ｂは２飽和環系間に炭素原子を共有し、これは“スピロシクリル”と呼ばれる。スピロシクリルにおける各環状環は、炭素環式環でもヘテロ脂環式環でもよい。“スピロビシクリレン”は二価スピロビシクリル基をいう。
【０１１８】
用語“スピロヘテロビシクリル”は、他の環の特定の環状炭素から始まる環をいう。例えば、上記のように、飽和架橋環系(環ＢおよびＢ’)は“縮合二環式”と呼ばれ、一方環Ａ’および環Ｂは２飽和環系間に炭素原子を共有し、これは“スピロシクリル”と呼ばれる。そして、該系における少なくとも１環は１以上のヘテロ原子を含み、ここで、該系の各環は、３〜７環員を含み、１〜６炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３ヘテロ原子を含む。スピロヘテロビシクリル基のいくつかの非限定的例は、４−アザスピロ[２,４]ヘプチル、４−オキサスピロ[２,４]ヘプチル、５−アザスピロ[２,４]ヘプチル、２−アザスピロ[４,５]デシル、２−アザスピロ[３,３]ヘプチル、２−アザスピロ[４.４]ノニル、３−アザスピロ[５.４]デシル、２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプチル、２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプチル、２−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプチル、２−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプチルなどを含む。
【０１１９】
用語“スピロヘテロビシクリル”は、他の環の特定の環状炭素から始まる環をいい、これは二価基である。そして、該系における少なくとも１環は１以上のヘテロ原子を含み、ここで、該系の各環は、３〜７環員を含み、１〜６炭素原子およびＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３ヘテロ原子を含む。スピロヘテロビシクリル基のいくつかの非限定的例は、４−アザスピロ[２,４]ヘプチレン、４−オキサスピロ[２,４]ヘプチレン、５−アザスピロ[２,４]ヘプチレン、２−アザスピロ[４,５]デシレン、２−アザスピロ[３,３]ヘプチレン、２−アザスピロ[４.４]ノニレン、３−アザスピロ[５.４]デシレン、２−オキサ−６−アザスピロ[３.３]ヘプチレン、２,６−ジアザスピロ[３.３]ヘプチル、２−チア−６−アザスピロ[３.３]ヘプチレンなどを含む。
【０１２０】
ここに記載するように、置換基Ｒから環系内の１つの環の中心に引いた結合は、該環のあらゆる置換可能な位置での置換基Ｒの置換をいう。例えば、式(ａ)は、示す式(ｂ)、式(ｃ)、式(ｄ)、式(ｅ)、式(ｆ)、式(ｇ)および式(ｈ)のように、環Ａ’またはＢ’のあらゆる位置が、Ｒで置換され得ることを示す。
【化２２】
2017528477.tif 000024
【０１２１】
ここに記載するように、置換基(Ｒ)ｎから環系内の１つの環の中心に引いた結合は、該環のあらゆる置換可能な位置で置換基Ｒで置換でき、置換基Ｒの総数がｎであることをいう。例えば、式(ｎ’)は、環Ａ’または環Ｂ’の任意の位置におけるｎ置換基Ｒの置換の可能性をいう。
【化２３】
2017528477.tif 000025
【０１２２】
ここに記載するように、環系内の２置換点、例えば、式(ｊ)に示すような環ＣのＥ”またはＥ’は、分子の残りに結合でき、それが結合する分子の残りの基は互いに交換可能であり得る。
【化２４】
2017528477.tif 000026
【０１２３】
ここに記載するように、結合点は、環の任意の結合可能な位置で分子の残りに結合できる。例えば、式(ｋ)は、環Ａ’または環Ｂ’の任意の結合可能な位置への結合を表す。
【化２５】
2017528477.tif 000027
【０１２４】
ここに記載するように、結合点は、環の任意の結合可能な位置で分子の残りに結合でき、同時に、結合点は、互いに交換可能に使用できる。例えば、式(ｍ)は、環の任意の結合可能な位置への結合を表し、２結合点は、互いに交換可能に使用できる。点線は、存在しないかまたは存在する結合を表す。
【化２６】
2017528477.tif 000028
【０１２５】
ここに記載するように、式(Ｉ)の“−(Ｌ２)ｗ−”は、ｗが異なる値を有するとき、多様な数のＬ２があり、各Ｌ２が独立して、同一でも異なってもよいことを意味する。例えば、ｗが３であるとき、各Ｌ２が場合により−ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｏ)−および−ＣＨ２−であり得るような、３の同一または異なるＬ２基がある。このような場合の例の“−(Ｌ２)ｗ−”は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−または３基の他の組み合わせである。
【化２７】
2017528477.tif 000029
【０１２６】
さらに、用語“各・・・は独立して”および“・・・および・・・の各々は独立して”は、特に断らない限り、広義に解釈すべきである。同じ記号により表される特定の選択肢は、互いに独立して異なる基である；または同じ記号により表される特定の選択肢は、互いに独立して同じ基である。例えば、式(ｎ’)は、環Ａ’または環Ｂ’の任意の位置におけるｎ置換基Ｒの置換の可能性を現し、ここで、各Ｒは独立して同一または異なる基から選択される。また式(Ｉ)において、各Ｌ２は同じ基でも異なる基でもよい。
【０１２７】
“水和物”は、さらに非共有分子間力により結合した化学量論または非化学量論量の水を含むここに開示する化合物またはその塩をいい、溶媒分子が水であるときの複合体ともいう。
【０１２８】
用語“溶媒和物”は、１以上の溶媒分子とここに開示する化合物の結合または複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンを含む。
【０１２９】
“エステル”は、ヒドロキシ基を含む式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物のインビボ加水分解可能エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親アルコールを生じる薬学的に許容されるエステルをいう。ヒドロキシを含む式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物についてのインビボ加水分解可能エステル形成基のいくつかの非限定的例は、アルキル、ホスフェート、アセトキシメトキシ、２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ、アルキルアシル、ベンゾイル、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル、Ｎ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイルなどを含む。
【０１３０】
“Ｎ−オキシド”は、１または１を超える窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成することをいい、ここで、化合物は数アミン官能基を含む。Ｎ−オキシドの具体例は、３級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸(例えばペルオキシカルボン酸)のような酸化剤での対応するアミンの処置により形成できる(Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages参照)。さらに具体的に、Ｎ−オキシドは、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)と反応させる、L. W. Deady(Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の方法により製造できる。
【０１３１】
化合物は、多数の種々の幾何異性および互変異性形態で存在でき、式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物への言及は、全てのこのような形態を含む。誤解を避けるために、化合物が数種の幾何異性または互変異性形態のうち一で存在でき、１個のみが特に記載されまたは示されていても、他の全ては、式(Ｉ)〜(IIｃ)に包含されるものとする。
【０１３２】
用語“プロドラッグ”は、インビボで式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物に変換される化合物をいう。このような変換は、例えば、血中のプロドラッグ形態の加水分解または血液または組織での親形態への酵素変換により行われ得る。ここに開示する化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的エステルは、フェニルエステル、脂肪族(Ｃ１−Ｃ２４)エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステルおよびアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含むここに開示する化合物を、その位置でプロドラッグ形態にアシル化し得る。他のプロドラッグ形態は、親化合物上のヒドロキシ基のリン酸化に由来するリン酸エステル化合物のようなリン酸エステルを含む。プロドラッグの詳細な記載は、Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345に提供され、これら全てを、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【０１３３】
特に断らない限り、ここに開示する化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に断らない限り、ここに記載する構造はまた１以上の同位体富化原子の存在によってのみ異なる化合物を含むことを意図する。
【０１３４】
“代謝物”は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝により産生される生成物である。化合物の代謝物は、当分野で知られる慣用法を使用して同定でき、その活性を、ここに記載するような試験を使用して決定する。このような生成物は、投与化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素開裂などに由来し得る。したがって、本発明は、ここに開示する化合物と、哺乳動物との十分な時間の接触により産生される代謝物を含み、ここに開示する化合物の代謝物を含む。
【０１３５】
ここに開示する化合物の種々の薬学的に許容される塩形態が有用である。用語“薬学的に許容される塩”は、薬化学者には明らかである塩形態、すなわち、実質的に非毒性であり、所望の薬物動態性質、嗜好性、吸収、分布、代謝または排泄を提供するものをいう。選択にまた重要である、生来より実際的な、他の因子は、原料の費用、結晶化の容易さ、収量、安定性、得られた原薬の吸湿性および流動性である。好都合には、医薬組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分から製造し得る。
【０１３６】
“薬学的に許容される塩”は、ここに開示する化合物の有機塩または無機塩をいう。薬学的に許容される塩は、当分野で周知である。例えば、Berge et al.は薬学的に許容される塩をJ. Pharmacol Sci, 1977, 66:1-19で詳細に記載し、これは引用により本明細書に包含させる。薬学的に許容されかつ非毒性である塩いくつかの非限定的例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマロン酸のような有機酸と、またはイオン交換のような当分野で使用される他の方法を使用して形成されたアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプサン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基由来の塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１−４アルキル)４塩を含む。本発明はまたここに開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図する。水または油可溶性または分散可能生成物は、このような四級化により得ることができる。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適するならば、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムならびにハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、Ｃ１−８スルホネートまたはアリールスルホネートのようなカウンターイオンを使用して形成したアミンカチオンを含む。アミン塩は、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、アンモニア塩、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩、トロメタミン塩、ジエタノールアミン塩および他のヒドロキシアルキルアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、プロカイン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンゾイミダゾール塩および他のアルキルアミン塩、ピペラジン塩およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩を含むが、これらに限定されない。アルカリ土類金属塩は、バリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含むが、これらに限定されない。遷移金属塩は、亜鉛塩を含むが、これに限定されない。
【０１３７】
ここで使用する、何らかの疾患または障害を“処置する”または“処置”なる用語は、ある態様において、疾患または障害の軽減(すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも一つの発症の遅延または阻止または軽減)をいう。他の態様において、“処置する”または“処置”は、患者により認識できないものを含む、身体パラメータの少なくとも一つの軽減または回復をいう。さらに他の態様において、“処置する”または“処置”は、身体的(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば、身体パラメータの安定化)または両者での疾患または障害の調節をいう。さらに他の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発症または進展もしくは進行の阻止または予防をいう。
【０１３８】
ここで使用する“炎症性障害／疾患”は、過剰なまたは未制御の炎症性応答が、過剰な炎症性症状、宿主組織損傷または組織機能喪失を引き起こす、あらゆる疾患、障害または症候群をいうことができる。“炎症性障害”はまた、白血球流入および／または好中球走化性が介在する病状もいう。
【０１３９】
ここで使用する“炎症”は、有害因子および損傷組織の両者の破壊、希釈または遮断(隔絶)のために役立つ、組織の傷害または破壊により誘発される、局在型の、保護的応答をいう。炎症は、特に白血球流入および／または好中球走化性と関係する。炎症は、病原性生物およびウイルスの感染ならびに心筋梗塞または卒中後の外傷または再灌流、外来抗原に対する免疫応答および自己免疫性応答のような非感染性手段により得る。したがって、ここに開示する化合物での処置に適する炎症性障害は、特定の防御系の反応ならびに非特定の防御系の反応と関係する障害を含む。
【０１４０】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法により塩基性または酸性部分から合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭素塩など)の反応によりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸の反応により製造できる。このような反応は、一般に水または有機溶媒または２者の混合物中で行う。一般に、実際的であるならば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【０１４１】
さらに、ここに開示する化合物は、その塩を含み、その水和物の形で得ることもでき、または結晶化に使用したエタノール、ＤＭＳＯなどのような他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成でき；それゆえに、本発明は、溶媒和されたおよび溶媒和されていない形態の両者を含むことが意図される。
【０１４２】
ここに示すあらゆる式はまた、化合物の同位体非富化形態ならびに同位体富化形態を含む。同位体富化化合物は、１以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる以外、ここに示す式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込ませ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ(重水素、Ｄ)、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含む。
【０１４３】
他の面において、本発明の化合物は、ここに定義する同位体富化化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃおよび１８Ｆのような放射性同位体または２Ｈおよび１３Ｃのような非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体富化化合物は、代謝研究(１４Ｃを用いる)、反応速度論研究(例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる)、薬物もしくは基質組織分布アッセイまたは患者の放射性処置を含む、陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術に有用である。特に、１８Ｆ富化化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に、特に望ましいものであり得る。同位体富化された式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物は、一般に当業者に知られる慣用法により、または後続の実施例および製造に記載する方法に準じて、適切な同位体標識した試薬を先に使用した非標識試薬の代わり使用して製造できる。
【０１４４】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)への置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要用量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物の置換基と見なされる。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。ここで使用する用語“同位体濃縮係数”は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と記されるならば、このような化合物は、各指定重水素原子の少なくとも３５００(各指定重水素原子での５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ＤＭＳＯ−ｄ６であってよいものを含む。
【０１４５】
本発明による“組み合わせ”は、一単位剤形または本発明の化合物と組み合わせパートナーを、個々に、同時にまたは別々に、特に組み合わせパートナーが協調的、例えば相乗効果を示すことを可能にする時間間隔内で投与し得る、組み合わせ投与のためのキットにおける固定された組み合わせを意味する。ここで使用する用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、一患者への選択治療剤の投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与しない、処置レジメンを含む。ここで使用する用語“医薬組み合わせ”は、活性成分の混合または組み合わせにより得られる製品をいい、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む。用語“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば本発明の化合物と併用剤を両者とも患者に同時に一つのものまたは用量の形態で投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば本発明の化合物と併用剤を、両者とも、別々のものとして、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく逐次的に投与することを意味し、ここで、このような投与は、患者体内でこれら活性成分の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３以上の活性成分の投与に使用される。
【０１４６】
結晶形態に含まれる溶媒和物は、表面上に、格子内にまたは表面上かつ格子内に、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、メチルピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、ｎ−プロパノール、２−アセトン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物などのような溶媒を有することを意味する。溶媒和物の具体例は水和物であり、ここで、表面上、格子内または表面上かつ格子内の溶媒は水である。水和物は、物質の表面上、格子内または表面上かつ格子内に水以外の溶媒を含んでも含んでいなくてもよい。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的喪失に起因し得る。溶媒が薬物(または化合物)と密接に結合しているとき、得られた複合体は、湿気と無関係な、十分に定義された化学量論を有する。しかしながら、溶媒が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように弱く結合しているとき、溶媒含量は、湿気および乾燥条件に依存する。このような場合、複合体はしばしば非化学量論的である。
【０１４７】
“水和物”は、薬物物質と化学量論量または非化学量論量の水を含む溶媒和物を意味する。
【０１４８】
結晶形態は、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶、凝華、融解物からの成長、他相から固体状態への変換、超臨界液からの結晶化およびジェット噴霧を含む、多種多様な方法により製造できる。溶媒混合物から結晶形態を結晶化または再結晶する技術は、例えば、溶媒蒸発、溶媒混合物の温度低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物への種晶添加、溶媒混合物の凍結乾燥および溶媒混合物への貧溶媒(対溶媒)の添加を含む。ハイスループット結晶化技術を用いて、多形を含む結晶形態を製造し得る。
【０１４９】
結晶形態は、Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)、赤外線スペクトロスコピー(ＩＲ)、融点法、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、熱重量分析(ＴＧＡ)、核磁気共鳴法、ラマンスペクトル、Ｘ線単結晶回折、溶液反応熱量測定、走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ)、定量分析、溶解度および溶解率などのような、多数の技術方法により同定できる。
【０１５０】
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を、結晶形態、結晶化度、結晶構造状態および類似メッセージの変動の検出に使用でき、これは、結晶形態の同定の一般法である。ＸＲＰＤパターンにおけるピーク位置は結晶形態構造に依存し、これは、実験の詳細に比較的非感受性である；そして相対的ピーク高は、サンプル調製および装置幾何学で行う多数の因子に依存する。それゆえに、ある態様において、結晶形態は、ピーク位置がここに開示する図に示すものに実質的に一致するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。同時に、ＸＲＰＤパターンにおける２θの測定はある程度の実験誤差を伴い得るものであり、例えばＸＲＰＤパターンにおける２θの測定は、装置の違いおよびサンプルの違いにより変わる。それゆえに、２θ値は絶対的ではない。ここに開示する実験装置の条件により、特徴的ピークの２θの許容誤差は±０.２°である。
【０１５１】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)は、サンプルと不活性対照化合物(通常α−Ａｌ２Ｏ３)の間のエネルギー差を、温度の関数として測定するために使用する技術であり、これは、計画的制御下の一定加熱または冷却により実施する。ＤＳＣサーモグラムの相対的ピーク高はサンプル調製および装置の位置に関連する多数の因子に依存するが、ピーク位置は実験の詳細条件に比較的非感受性である。それゆえに、ある態様において、ここに開示する結晶形態は、ある位置にいくつかのピークを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられ、これは、本発明の添付する図面に提供するＤＳＣサーモグラムと実質的に同じである。同時に、ＤＳＣサーモグラムは、いくぶん実験誤差を有し、例えばＤＳＣサーモグラムにおけるピーク位置およびピーク値は、装置の違いおよびサンプルの違いによりわずかな差異が存在する。それゆえに、ＤＳＣサーモグラムにおけるピーク位置およびピーク値は絶対的ではない。ここに開示する実験装置の条件により、融解ピークの許容誤差は±３℃である。
【０１５２】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)はまた結晶形態に存在する結晶変換または混合結晶の現象があるか否かの決定の分析にも使用する。
【０１５３】
同じ化学的組成を有する固体は、通常異なる熱力学的条件下で異なる結晶構造多形(または修飾と呼ばれる)を形成し、この現象は多形と呼ばれる。修飾間の変換は温度および圧が変わったときに起こり、この現象は結晶遷移と呼ばれる。結晶遷移のために、結晶形態の性質は、例えば、機械的、電子的、磁気的に大きく変わる。結晶遷移過程は、遷移温度が測定可能範囲内であるとき、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムで記録される。
【０１５４】
本発明の化合物の結晶形態は、適当な条件下、結晶変換を誘発できる。ある態様において、結晶形態Ｉ、II、ＶおよびIVは、高温で結晶水または結晶溶媒を失い、次いで結晶VIIに変換し、これは、２１０℃〜２２０℃に特徴的吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【０１５５】
ここに開示する実験装置の条件により、融解ピークにおける許容誤差は±３℃である。
【０１５６】
熱重量分析(ＴＧＡ)は、計画制御下の温度により変わる物質の質的変化を測定するために使用する技術であり、これは、結晶における溶媒喪失またはサンプルの凝華および解離の過程の検出に適用でき、結晶に含まれる結晶水および結晶溶媒は、検出結果から推測できる。ＴＧＡ曲線で記録される質的変化の測定は、サンプル調製および装置に関連する多くの因子に依存し、これは、装置の違いおよびサンプルの違いにより変わる。
【０１５７】
Ｘ線粉末回折パターンで記載するここで使用する２θ値は度(°)で記録する。
【０１５８】
ここで使用する用語“図に示すのと実質的に同じ”は、図に示すピークの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％を有するＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンまたは示差走査熱量測定(ＤＳＣ)サーモグラムまたはＤＶＳプロファイルをいう。
【０１５９】
グラフで提供するスペクトルおよび／またはデータに言及するとき、ここで使用する用語“ピーク”は、当業者が背景ノイズに起因しないと認識する特性をいう。
【０１６０】
ここに開示する２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の結晶形態は実質的に純粋であり、ここで、結晶形態は、形態Ｉ、形態II、形態III、形態IV、形態Ｖまたは形態VIである。
【０１６１】
ここで使用する、“実質的に純粋”である結晶形態は、１以上の他の結晶形態を実質的に含まない結晶形態をいい、すなわち、結晶形態は、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９.５％、少なくとも約９９.６％、少なくとも約９９.７％、少なくとも約９９.８％または少なくとも約９９.９％の純度を有する；または結晶形態が、該結晶形態および１以上の他の結晶形態の総体積または重量に基づき、１以上の他の結晶形態を２０％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、０.５％未満、０.１％未満または０.０１％未満含む。
【０１６２】
ここで使用する、１以上の他の結晶形態を“実質的に含まない”結晶形態は、結晶形態および１以上の他の結晶形態の総体積または重量に基づき、１以上の他の結晶形態を２０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０.５％未満、０.１％未満または０.０１％未満含む結晶形態をいう。
【０１６３】
ここで使用する用語“相対的強度”は、１００％と見なすＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンにおける最強ピークの強度に対するピークの強度をいう。
【０１６４】
ここに開示する全ての数字は、用語“約”がそれについているかいないかに関わりなく近似値であり、これは、ある値または範囲の１０％内、適切は５％内および特に１％内であることを意味する。あるいは、用語“約”は、当業者により考慮されるとき、該手段の許容される標準誤差内を意味する。それゆえに、値Ｎを有する数字が開示されているときは、常に、値Ｎ±１％、Ｎ±２％、Ｎ±３％、Ｎ±５％、Ｎ±７％、Ｎ±８％またはＮ±１０％を有するあらゆる数が特に開示され、ここで、“±”はプラスまたはマイナスをいう。
【０１６５】
用語“含む”は開放表現であり、ここに開示する内容物を含むが、他の内容物を除外しないことを意味する。
【０１６６】
本発明の化合物の記載
本発明は、インドールのＮ原子がカルボン酸で置換されている一連のインドール誘導体を提供し、これは、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２アンタゴニストであり、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患の処置に使用できる。
【０１６７】
ある面において、ここに提供されるのは、式(Ｉ)
【化２８】
2017528477.tif 000030
〔式中、Ａ、Ｅ、Ｌ１、Ｌ２およびｗはここに定義するとおりである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１６８】
ある態様において、Ａは６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、スピロヘテロビシクリレン、縮合ヘテロビシクリレン、架橋ヘテロビシクリレン、スピロビシクリレン、縮合ビシクリレン、架橋ビシクリレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンまたはアリーレンであり；
Ａは１、２、３または４の独立したＲ２で場合により置換されていてよく；
ここで、Ｒ２はここに定義するとおりである。
【０１６９】
ある態様において、
Ａは６〜９員ヘテロシクリレン、４員ヘテロシクリレン、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリレン、Ｃ５−１２スピロビシクリレン、Ｃ５−１２縮合ビシクリレン、Ｃ５−１２架橋ビシクリレン、Ｃ３−１２シクロアルキレン、Ｃ１−９ヘテロアリーレンまたはＣ６−１２アリーレンであり；
Ａは１、２、３または４の独立したＲ２で場合により置換されていてよく；
ここで、Ｒ２はここに定義するとおりである。
【０１７０】
ある態様において、
Ａは次の部分構造の一つ
【化２９】
2017528477.tif 000031
であり；
ここで、
【化３０】
2017528477.tif 000032
が単結合であるとき、
【化３１】
2017528477.tif 000033
は
【化３２】
2017528477.tif 000034
であり；
【化３３】
2017528477.tif 000035
が二重結合であるとき、
【化３４】
2017528477.tif 000036
は
【化３５】
2017528477.tif 000037
であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｔ１およびＸ３の各々は独立して−(ＣＲ３Ｒ３ａ)ｂ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｓ−であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９およびＸの各々は独立してＣ(Ｒ３)またはＮであり；
各ｂは独立して１、２、３または４であり；
ｑ、ｍ、ｐおよびｒの各々は独立して０、１、２、３または４であり；
Ａにより表される各基は、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよく；
ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３およびＲ３ａはここに定義するとおりである。
【０１７１】
ある態様において、
Ａは
【化３６】
2017528477.tif 000038
であり；
Ａにより表される各基は、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２で置換されていてよく；
ここで、Ｒ２はここに定義するとおりである。
【０１７２】
ある態様において、Ｒ３およびＲ３ａの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルである。
【０１７３】
ある態様において、各Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。
【０１７４】
ある態様において、各Ｒ３ａおよびＲ３は独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、トリフルオロメチル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、アミノスルホニルまたはアミノアシルである。
【０１７５】
ある態様において、各Ｒ４は独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルである。
【０１７６】
ある態様において、
各Ｒ２は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホ、Ｒ２ｂ−Ｌ−,アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
ここで、各ＬおよびＲ２ｂはここに定義するとおりである。
【０１７７】
ある態様において、
各Ｒ２は独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアシル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、スルホ、Ｒ２ｂ−Ｌ−、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
ここで、各ＬおよびＲ２ｂはここに定義するとおりである。
【０１７８】
ある態様において、
Ｅはヘテロシクリル、シクロアルキル、スピロヘテロビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、架橋ヘテロビシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｅは１、２、３または４の独立したＲ２ｃで場合により置換されていてよく；
ここで、各Ｒ２ｃはここに定義するとおりである。
【０１７９】
ある態様において、ＥはＣ１−９ヘテロシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリールまたはＣ１−１２ヘテロアリールであり；
各Ｃ１−９ヘテロシクリル、Ｃ５−１２スピロヘテロビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１２アリールおよびＣ１−１２ヘテロアリールは、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよく；
ここで、各Ｒ２ｃはここに定義するとおりである。
【０１８０】
ある態様において、
Ｅは次の部分構造の一つであり
【化３７】
2017528477.tif 000039
であり；
ここで、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６の各々は独立してＮまたはＣＨであり；
各Ｔは独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−であり；
Ｅで表される各基は、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよく；
ここで、各Ｒ２ｃはここに定義するとおりである。
【０１８１】
ある態様において、Ｅは次の部分構造の一つ
【化３８】
2017528477.tif 000040
であり；
Ｅで表される各基は、場合によりかつ独立して１、２、３または４の独立したＲ２ｃで置換されていてよく；
ここで、各Ｒ２ｃはここに定義するとおりである。
【０１８２】
ある態様において、
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１)−、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
各Ｌ２は独立して結合、−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ１)−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
各Ｒ１は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルアシルまたはヒドロキシであり；
ここで、各ｔおよびｎはここに定義するとおりである。
【０１８３】
ある態様において、−Ｌ１−(Ｌ２)ｗ−は−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２−、−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ(ＣＨ３)−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ３)−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ(＝Ｏ)２−、−Ｎ(ＣＨ３)−Ｓ(＝Ｏ)２−、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−または−ＣＨ(ＯＨ)−である。
【０１８４】
ある態様において、ｗは０、１、２、３または４である。
【０１８５】
ある態様において、各ｎは独立して０、１、２、３または４である。
【０１８６】
ある態様において、各ｔは独立して０、１または２である。
【０１８７】
ある態様において、
各Ｒ２ｃは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアシル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、スルホニル、Ｒ２ｂ−Ｌ−、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
ここで、各ＬおよびＲ２ｂはここに定義するとおりである。
【０１８８】
ある態様において、
各Ｒ２ｃは独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルアシル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、スルホ、Ｒ２ｂ−Ｌ−、アミノスルホニルまたはアミノアシルであり；
ここで、各ＬおよびＲ２ｂはここに定義するとおりである。
【０１８９】
ある態様において、
各Ｌは独立して−Ｏ−、−Ｓ(＝Ｏ)ｔ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ１ａ)−、−ＣＨ２−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＯＣ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ１ａ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(Ｒ１ａ)−または−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
各Ｒ１ａは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４ａｌｌｋｙｌアシルまたはヒドロキシ；
ここで、各ｎおよびｔはここに定義するとおりである。
【０１９０】
ある態様において、各Ｒ２ｂは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクリル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノまたはヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルである。
【０１９１】
ある態様において、各Ｒ２ｂは独立してＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリル、ヒドロキシメチルまたはアミノである。
【０１９２】
ある態様において、ここに提供されるのは、式(II)
【化３９】
2017528477.tif 000041
〔式中、
【化４０】
2017528477.tif 000042
が単結合であるとき、
【化４１】
2017528477.tif 000043
は
【化４２】
2017528477.tif 000044
であり；
【化４３】
2017528477.tif 000045
が二重結合であるとき、
【化４４】
2017528477.tif 000046
は
【化４５】
2017528477.tif 000047
であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は独立して−(ＣＲ３Ｒ３ａ)ｂ−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｓ−であり；
各Ｘ４は独立してＣ(Ｒ３)またはＮであり；
各ｂは独立して１、２、３または４であり；
ここで、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｅ、Ｌ１、Ｌ２およびｗはここに定義するとおりである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１９３】
ある態様において、ここに提供されるのは、式(IIａ)
【化４６】
2017528477.tif 000048
〔式中、Ｅはここに定義するとおりである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１９４】
ある態様において、ここに提供されるのは、式(IIｂ)
【化４７】
2017528477.tif 000049
〔式中、
【化４８】
2017528477.tif 000050
は単結合または二重結合であり；Ｅはここに定義するとおりである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１９５】
ある態様において、ここに提供されるのは、式(IIｃ)
【化４９】
2017528477.tif 000051
〔式中、
【化５０】
2017528477.tif 000052
は単結合または二重結合であり；
Ｘ４はＣ(Ｒ３)またはＮであり；
ここで、Ｒ３、−Ｌ１−(Ｌ２)ｗ−およびＥの各々はここに定義するとおりである。〕
を有する化合物またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
【０１９６】
ある態様において、ここに提供されるのは、化合物であり、ここで、薬学的に許容される塩は無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、アルカリ金属塩または有機塩基塩である。
【０１９７】
ある態様において、ここに提供されるのは、化合物であり、ここで、薬学的に許容される塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、タウリナート、ナトリウム塩、カリウム塩またはアンモニウム塩である。
【０１９８】
ある態様において、ここに提供されるのは、次の構造の一つまたはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、エステル、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを有するものである。
【化５１】
2017528477.tif 000053
【化５２】
2017528477.tif 000054
【０１９９】
【化５３】
2017528477.tif 000055
【化５４】
2017528477.tif 000056
【０２００】
【化５５】
2017528477.tif 000057
【化５６】
2017528477.tif 000058
【０２０１】
【化５７】
2017528477.tif 000059
【化５８】
2017528477.tif 000060
【０２０２】
【化５９】
2017528477.tif 000061
【化６０】
2017528477.tif 000062
【０２０３】
【化６１】
2017528477.tif 000063
【化６２】
2017528477.tif 000064
【０２０４】
【化６３】
2017528477.tif 000065
【０２０５】
ある面において、ここに提供されるのは、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)
【化６４】
2017528477.tif 000066
の結晶形態であり、ここで、結晶形態は、結晶形態Ｉ、結晶形態II、結晶形態III、結晶形態IV、結晶形態Ｖまたは結晶形態VIである。
【０２０６】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態Ｉは、２θ度で表して３.８０°、１３.２０°、１５.４６°、１７.２４°、１８.９０°、１９.２７°、１９.５７°、２３.８４°および２８.３９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２０７】
ある態様において、結晶形態Ｉは、２θ度で表して３.８０°、８.５６°、１２.７７°、１３.２０°、１５.４６°、１７.２４°、１８.９０°、１９.２７°、１９.５７°、２２.９８°、２３.８４°、２６.１８°、２７.５４°、２８.３９°、２９.８７°、３０.５７°および３０.９８°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２０８】
ある態様において、結晶形態Ｉは、２θ度で表して３.８０°、７.６９°、８.５６°、９.７２°、１０.５７°、１２.７７°、１３.２０°、１３.６６°、１４.０５°、１５.４６°、１５.８０°、１６.０９°、１６.８７°、１７.２４°、１７.７９°、１８.１６°、１８.５３°、１８.９０°、１９.２７°、１９.５７°、２０.１９°、２０.６９°、２０.９１°、２１.８４°、２２.６２°、２２.９８°、２３.３１°、２３.８４°、２４.４７°、２５.５１°、２５.７５°、２６.１８°、２６.６５°、２７.５４°、２８.１１°、２８.３９°、２８.６８°、２８.９９°、２９.２７°、２９.５６°、２９.８７°、３０.５７°、３０.９８°、３１.２５°、３２.１４°、３２.６９°、３２.９０°、３３.７２°、３４.２３°および３４.７６°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２０９】
ある態様において、結晶形態Ｉは、図１に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【０２１０】
ある態様において、結晶形態Ｉは、１２３.９９℃±３℃および２１７.２３℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２１１】
ある態様において、結晶形態Ｉは、図２に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２１２】
ある態様において、結晶形態Ｉは熱重量分析において３.９９１％の重量減少比を有し、結晶形態Ｉが２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸一水和物であることを示す。
【０２１３】
ある態様において、結晶形態Ｉは、図３に示すのと実質的に同じＴＧＡダイアグラムを有する。
【０２１４】
ある態様において、結晶形態Ｉは、図１９に示すのと実質的に同じＤＶＳプロファイルを有する。
【０２１５】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態IIは、２θ度で表して５.９６°、１２.０９°、１３.１７°、１４.１４°、１５.９６°、１６.８５°、１７.９７°、２０.７７°、２４.０７°、２４.６４°および２８.９９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２１６】
ある態様において、結晶形態IIは、２θ度で表して５.９６°、１２.０９°、１３.１７°、１４.１４°、１５.９６°、１６.８５°、１７.９７°、１８.４１°、２０.７７°、２２.８４°、２４.０７°、２４.６４°、２５.８１°、２８.９９°および２９.７７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２１７】
ある態様において、結晶形態IIは、２θ度で表して５.９６°、７.９４°、１０.５２°、１０.９５°、１２.０９°、１３.１７°、１４.１４°、１４.７９°、１５.９６°、１６.８５°、１７.６８°、１７.９７°、１８.４１°、１９.２８°、１９.９６°、２０.６３°、２０.７７°、２１.２０°、２２.０２°、２２.８４°、２３.２８°、２４.０７°、２４.６４°、２４.９９°、２５.８１°、２６.４３°、２６.６９°、２６.９８°、２７.４１°、２７.９３°、２８.４８°、２８.９９°、２９.７７°、３０.９５°、３１.７４°、３２.２１°、３３.１７°、３４.１４°、３４.５３°、３５.２４°、３６.３０°、３７.１９°、３８.６１°および３９.５７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２１８】
ある態様において、結晶形態IIは、図４に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【０２１９】
ある態様において、結晶形態IIは、１４２.１１℃±３℃および２１５.９０℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２２０】
ある態様において、結晶形態IIは、図５に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２２１】
ある態様において、結晶形態IIは、約３０℃〜約１８０℃の温度範囲で熱重量分析により測定して脱溶媒和過程で９.０５４％の重量減少比があり、エタノールを失う(１：１溶媒和物の脱溶媒和過程における重量減少比の理論値は９.３６％である)。ＤＳＣの結果は、結晶形態IIが約１５５℃〜約１７０℃の温度範囲で結晶形態VIIに遷移でき、結晶形態VIIが２１０℃〜２２０℃の温度で融解できることを示す。これは、結晶形態IIが２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸モノエタノラートであることを意味する。
【０２２２】
ある態様において、結晶形態IIは、図６に示すのと実質的に同じＴＧＡダイアグラムを有する。
【０２２３】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態IIIは、２θ度で表して１５.６７°、１６.２０°、１８.２８°、２０.０２°、２０.８９°、２３.２８°および２４.６２°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２２４】
ある態様において、結晶形態IIIは、２θ度で表して１３.３３°、１５.６７°、１６.２０°、１７.４４°,１８.２８°、２０.０２°、２０.８９°、２３.２８°、２４.６２°および２６.９５°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２２５】
ある態様において、結晶形態IIIは、２θ度で表して５.７７°、７.７９°、１０.５１°、１２.００°、１２.７６°、１３.３３°、１３.９４°、１５.６７°、１６.２０°、１６.８５°、１７.４４°,１８.２８°、１９.０６°、１９.６５°、２０.０２°、２０.８９°、２１.１６°、２２.７９°、２３.０７°、２３.２８°、２３.９２°、２４.６２°、２５.３１°、２６.３９°、２６.９５°、２７.２６°、２７.５５°、２８.１４°、２９.２３°、２９.８２°、３０.８５°、３１.６６°、３２.０４°、３３.４５°、３４.１０°、３５.１３°、３５.６４°、３６.５１°、３７.１９°および３７.９７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２２６】
ある態様において、結晶形態IIIは、図７に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【０２２７】
ある態様において、結晶形態IIIは、１５２.５０℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２２８】
ある態様において、結晶形態IIIは、図８に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２２９】
ある態様において、結晶形態IIIは、約３０℃〜約１６５℃の温度範囲で熱重量分析により測定して、脱溶媒和および分解過程で１３.５６％の重量減少比を有し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを失う(１：１溶媒和物の脱溶媒和および分解過程における重量減少比の理論値は１４.０１％である)。これは、結晶形態IIIが２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸モノ−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであることを意味する。
【０２３０】
ある態様において、結晶形態IIIは、図９に示すのと実質的に同じＴＧＡダイアグラムを有する。
【０２３１】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態IVは、２θ度で表して１６.０９°、１８.１９°、２０.５７°、２０.９８°、２４.１１°、２４.８２°および２５.９３°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２３２】
ある態様において、結晶形態IVは、２θ度で表して１３.２４°、１６.０９°、１６.８３°、１８.１９°、２０.５７°、２０.９８°、２４.１１°、２４.８２°、２５.９３°、２６.３０°および２８.４６°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２３３】
ある態様において、結晶形態IVは、２θ度で表して６.１１°、８.０５°、１０.５４°、１０.８７°、１２.１６°、１３.２４°、１４.１３°、１５.１２°、１６.０９°、１６.８３°、１７.４２°、１８.１９°、１８.９３°、１９.７２°、１９.９８°、２０.５７°、２０.９８°、２１.７６°、２３.１０°、２３.６８°、２４.１１°、２４.４３°、２４.８２°、２５.９３°、２６.３０°、２６.６０°、２６.８５°、２７.２７°、２７.５２°、２７.９６°、２８.４６°、２９.０１°、２９.２９°、３０.０４°、３０.９４°、３１.６９°、３２.４３°、３３.１２°、３４.１８°、３４.７２°、３５.４９°、３５.８９°、３６.３７°、３６.９９°、３７.４１°、３７.９７°および３８.７０°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２３４】
ある態様において、結晶形態IVは、図１０に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【０２３５】
ある態様において、結晶形態IVは、１８５.０℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２３６】
ある態様において、結晶形態IVは、図１１に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２３７】
ある態様において、結晶形態IVは、約５０℃〜約２１５℃の温度範囲で熱重量分析により測定して脱溶媒和および分解過程で１６.０９％の重量減少比があり、ジメチルスルホキシドを失う(１：１溶媒和物の脱溶媒和および分解過程における重量減少比の理論値は１４.８４％である)。これは、結晶形態IVが２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸モノ−ジメチルスルホキシドであることを意味する。
【０２３８】
ある態様において、結晶形態IVは、図１２に示すのと実質的に同じＴＧＡダイアグラムを有する。
【０２３９】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態Ｖは、２θ度で表して５.８８°、１２.８６°、１５.６８°、１７.６９°、２０.５０°、２３.６０°および２４.１７°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２４０】
ある態様において、結晶形態Ｖは、２θ度で表して５.８８°、１１.９１°、１２.８６°、１５.６８°、１７.６９°、２０.１７°、２０.５０°、２３.６０°、２４.１７°および２５.３１°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２４１】
ある態様において、結晶形態Ｖは、２θ度で表して５.８８°、７.８３°、１０.５１°、１１.９１°、１２.８６°、１３.８１°、１５.６８°、１６.４９°、１７.２６°、１７.６９°、１８.１５°、１９.５２°、２０.１７°、２０.５０°、２０.７９°、２２.３９°、２２.８１°、２３.６０°、２４.１７°、２４.４９°、２５.３１°、２５.８８°、２６.８２°、２７.４０°、２７.８３°、２８.２８°、２８.７０°、２９.１９°、３０.１８°、３０.６０°、３０.９７°、３１.５８°、３２.３６°、３３.６９°、３４.４２°、３５.０３°、３６.５２°および３７.２９°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２４２】
ある態様において、結晶形態Ｖは、図１３に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【０２４３】
ある態様において、結晶形態Ｖは、１５９.９１℃±３℃および２１６.５２℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２４４】
ある態様において、結晶形態Ｖは、図１４に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２４５】
ある態様において、結晶形態Ｖは、約１１０℃〜約２１５℃の温度範囲で熱重量分析により測定して、脱溶媒和および分解過程で１４.３１％の重量減少比を有し、ｔ−ブタノールを失う(１：１溶媒和物の脱溶媒和および分解過程における重量減少比の理論値は１４.１８％である)。これは、結晶形態Ｖが２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸モノ−ｔ−ブタノラートであることを意味する。
【０２４６】
ある態様において、結晶形態Ｖは、図１５に示すのと実質的に同じＴＧＡダイアグラムを有する。
【０２４７】
ある態様において、２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(式VI)の結晶形態VIは、２θ度で表して５.８４°、１２.８３°、１３.２０°、１５.７２°、１７.６３°、２３.６２°および２８.９４°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２４８】
ある態様において、結晶形態VIは、２θ度で表して５.８４°、１１.９６°、１２.８３°、１３.２０°、１５.７２°、１７.６３°、２３.６２°、２４.２０°、２４.４６°および２８.９４°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２４９】
ある態様において、結晶形態VIは、２θ度で表して５.８４°、７.８３°、１１.９６°、１２.８３°、１３.２０°、１３.７６°、１５.７２°、１６.４９°、１７.６３°、１８.３０°、１８.８７°、１９.５５°、２０.４３°、２０.７４°、２０.９８°、２２.６７°、２３.０３°、２３.６２°、２４.２０°、２４.４６°、２５.１８°、２５.８８°、２６.６２°、２７.１７°、２７.４７°、２７.８４°、２８.３６°、２８.９４°、３０.１２°、３０.４１°、３０.７９°、３１.５２°、３１.８０°、３２.７０°、３４.３３°、３６.１１°および３６.６２°のピークを含むＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有し、ここで、許容誤差は±０.２°である。
【０２５０】
ある態様において、結晶形態VIは、図１６に示すのと実質的に同じＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを有する。
【０２５１】
ある態様において、結晶形態VIは、１５３.８３°Ｃ±３℃および２１６.７０℃±３℃に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２５２】
ある態様において、結晶形態VIは、図１７に示すのと実質的に同じ示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０２５３】
ある態様において、結晶形態VIは、約１００℃〜約２２０℃の温度範囲で熱重量分析により測定して、脱溶媒和および分解過程で１３.０７％の重量減少比を有し、イソプロパノールを失う(１：１溶媒和物の脱溶媒和および分解過程における重量減少比の理論値は１１.８２％である)。これは、結晶形態IIIが２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸モノ−イソプロパノラートであることを意味する。
【０２５４】
ある態様において、結晶形態VIは、図１８に示すのと実質的に同じＴＧＡダイアグラムを有する。
【０２５５】
ここに提供されるのは、ここに開示する化合物を含む医薬組成物である。
【０２５６】
ある態様において、ここに開示する医薬組成物は、さらに薬学的に許容される担体、添加物、希釈剤、アジュバントおよび媒体の少なくとも一つを含む。
【０２５７】
ある態様において、医薬組成物は、さらにＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態の処置に使用する１以上の他の活性剤を含む。
【０２５８】
医薬組成物のある態様において、他の活性剤は、ＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、グルココルチコイド、インターロイキンに対する不活性化抗体、走化性因子受容体のレギュレーター、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン、ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、コルチコステロイドアナログ、テオフィリン、ロイコトリエン生合成阻害剤、エポキシダーゼ−２阻害剤、オピオイド鎮痛剤、抗凝固剤、β遮断剤、β−アドレナリンアゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、β２−アゴニスト、コルチコステロイド、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ＩｇＥ抗体療法剤、抗感染剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、他の受容体で作用するＰＧＤ２のアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ４型阻害剤、サイトカイン産生を調節する薬剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤である。
【０２５９】
医薬組成物のある態様において、活性剤はサルメテロール、フルチカゾン、ロラタジン、モンテルカスト、オマリズマブ、フシジン酸、クロトリマゾール、タクロリムス、ピメクロリムス、ＤＰアンタゴニスト、シロミラスト、ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤、遮断性モノクローナル抗体またはＩＬ−４およびＩＬ−５の可溶性受容体またはジロートンである。
【０２６０】
他の面において、ここに提供されるのは、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患の予防、管理、処置または軽減のための医薬の製造における、ここに開示する化合物または医薬組成物の使用である。
【０２６１】
使用のある態様において、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患は喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病、肥満細胞症、自己免疫性疾患、乾癬、アクネ、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎または骨関節症である。
【０２６２】
使用の他の態様において、自己免疫性疾患は、乾癬、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデスまたは骨関節症である。
【０２６３】
他の面において、ここに提供されるのは、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患を同時に、個々にまたは逐次的にＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患を予防、管理、処置または軽減するのに使用するための、ここに開示する化合物および１以上の他の薬剤を含む、組み合わせ剤である。
【０２６４】
他の面において、本発明は、患者に治療有効量のここに開示する化合物または医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態を予防、管理、処置または軽減する方法を提供する。
【０２６５】
他の面において、ここに提供されるのは、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患の予防、管理、処置または軽減に使用するための、ここに開示する化合物または医薬組成物である。
【０２６６】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態の処置用薬剤の製造における、式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態の使用も提供され、ここで、該薬剤は同疾患または状態の処置に有用な他の活性剤も含む。
【０２６７】
本発明のさらなる面において、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２の作用が介在する疾患または状態の処置における同時の、別々のまたは逐次の使用のための、組み合わせ製剤として新規式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態および上記の薬剤の１以上を含む、製品である。
【０２６８】
特に断らない限り、ここに開示する化合物の全立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝物、塩および薬学的に許容されるプロドラッグは、本発明の範囲内である。ある態様において、塩は薬学的に許容される塩である。用語“薬学的に許容される”は、該物質または組成物が、製剤に含まれる他の成分および／またはそれで処置する哺乳動物に、化学的および／または毒性的に適合性でなければならないことをいう。ここに開示する化合物はまた必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態の製造および／または精製のための中間体および／または式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態のエナンチオマーの分割に有用であり得る化合物の塩も含む。
【０２６９】
ここに開示する化合物が塩基であるならば、所望の塩を、当分野で利用可能なあらゆる適当な方法により、例えば、遊離塩基の塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸およびサリチル酸のような有機酸；グルクロン酸およびガラクツロン酸のようなピラノシジル酸；クエン酸および酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸；アスパラギン酸およびグルタミン酸のようなアミノ酸；安息香酸およびケイ皮酸のような芳香族酸；ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのようなスルホン酸；またはこれらの組み合わせでの処理により製造できる。
【０２７０】
ここに開示する化合物が酸であるならば、所望の塩を、当分野で利用可能なあらゆる適当な方法により、例えば、遊離酸の、アミン(１級、２級または３級)、アルカリ金属水酸化物、アンモニウム、Ｎ＋(Ｒ１４)４塩またはアルカリ土類金属水酸化物などのような無機または有機塩基での処理により製造できる。適当な塩のいくつかの非限定的例は、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸；１級、２級および３級アミン、Ｎ＋(Ｒ１４)４塩(ここで、Ｒ１４はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキルなどである)のようなアンモニア；およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環状アミン由来の有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムなど由来の無機塩を含み、さらに、適するならば、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、Ｃ１−８スルホネートまたはアリールスルホネートのようなカウンターイオンを使用して形成するアミンカチオンを含む。
【０２７１】
本発明の化合物および組成物の使用
ここに開示する化合物は、全て、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態の処置に使用でき、患者に適当な量の式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態を投与することを含む。
【０２７２】
本発明の他の面において、ここに提供する新規式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態は、特にＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態の処置における医薬に使用する。
【０２７３】
上記のように、これらの疾患および状態は、アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症(接触性皮膚炎を含む)、結膜炎、特にアレルギー性結膜炎、好酸球性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病、ＣＯＰＤ、肥満細胞症およびまた他のＰＧＤ２介在疾患、例えば高ＩｇＥ症候群および全身性エリテマトーデス、乾癬、アクネ、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、ならびにリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎および骨関節症のような自己免疫性疾患を含む。
【０２７４】
一般式(Ｉ)の化合物は、処置を必要とする疾患または状態により適切な方法で製剤されなければならない。
【０２７５】
それゆえに、本発明のさらなる面において、一般式(Ｉ)〜(IIｃ)の新規化合物およびその結晶形態を、医薬添加物または担体とともに含む医薬組成物が提供される。他の活性物質も、処置または予防される疾患または状態に適切であるまたは有利であると考えられ得るならば、含んでもよい。担体は、または、１を超えるものが存在するならば、担体の各々は、製剤の他の成分と適合性であり、受け手に有害でない点で、許容されなければならない。
【０２７６】
製剤は、経口、直腸、経鼻、気管支(吸入)、局所(点眼、バッカルおよび舌下を含む)、膣または非経腸(皮下、筋肉内、静脈内および皮内)投与に適するものを含み、製剤分野で周知の任意の方法により製造できる。
【０２７７】
投与経路は処置する状態によるが、好ましい組成物は、経口、経鼻、気管支または局所投与用に製剤される。
【０２７８】
組成物は、上に定義した活性剤と担体を結びつけることにより製造し得る。一般に、製剤は、活性剤と液体または微粉固体担体もしくは両者を均一かつ親密に結合させ、次いで、必要であれば、生成物を成型することにより製造する。本発明は、一般式(Ｉ)〜(IIｂ)の新規化合物およびその結晶形態を、薬学的にまたは獣医学的に許容される担体または媒体と関連または結合させることを含む、医薬組成物の製造方法にまで広がる。
【０２７９】
本発明における経口投与用製剤は、各々予定量の活性剤を含むカプセル剤、サシェット剤または錠剤のような別々の単位；散剤または顆粒剤；水性液体または非水性液体中の活性剤の溶液剤または懸濁液剤；または水中油型液体エマルジョン剤または油中水型液体エマルジョン剤；またはボーラスなどとして提示される。
【０２８０】
経口投与用組成物(例えば錠剤およびカプセル剤)に関して、用語“許容される担体”は、一般的添加物、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン(Ｐｏｖｉｄｏｎｅ)、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン；充填剤および担体、例えばトウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、カルシウム二リン酸、塩化ナトリウムおよびアルギン酸；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他の金属ステアリン酸塩、グリセロールステアリン酸塩ステアリン酸、シリコーン流体、タルク蝋、油およびコロイド状シリカのような滑沢剤のような媒体を含む。ペパーミント、冬緑油、サクランボフレーバーなどのような風味剤も使用できる。投与形態の容易な識別を可能にするために、着色剤の添加が望まれることがある。錠剤は、当分野で周知の方法によりコートされてもよい。
【０２８１】
錠剤は、所望により１以上の付属成分との、圧縮または鋳造により製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械で、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の活性剤を圧縮することにより製造し得る。鋳造錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を鋳造することにより製造し得る。錠剤は、所望によりコーティングしてよく、割線をつけてよく、活性剤の遅延または制御放出を提供するように製剤してよい。
【０２８２】
経口投与に適する他の製剤は、香味基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤に活性剤を含むトローチ；および適当な液体担体に活性剤を含む洗口剤を含む。
【０２８３】
皮膚への局所適用のために、一般式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態を、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などにし得る。薬物のために使用し得るクリームまたは軟膏製剤は、例えば、英国薬局方のような製薬の標準教則本に記載されているような、当分野で周知の慣用製剤である。
【０２８４】
一般式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態を、粉末形態または溶液もしくは懸濁液の液滴形態の薬理学的活性成分を分配できる、例えば、エアロゾルまたはスプレーの経鼻、気管支またはバッカル投与による呼吸管の処置に使用し得る。粉末分散性質を有する医薬組成物は、通常、活性成分に加えて、室温以下の沸点を有する液体噴射剤と、望むならば、液体または固体非イオン性またはアニオン性界面活性剤および／または希釈剤のような補助剤を含む。薬理学的活性成分が溶液にある医薬組成物は、これに加えて、適当な噴射剤およびさらに、必要であれば、さらなる溶媒および／または安定剤を含む。噴射剤の代わりに、圧縮空気も使用でき、必要に応じて、これを、適当な圧縮および膨張装置の手段により製造することが可能である。
【０２８５】
非経腸製剤は一般に無菌である。
【０２８６】
一般に、化合物の用量は、血漿中にＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２を阻害するのに有効な濃度に薬物濃度を維持するために、約０.０１〜１００mg／kgである。治療的に有効である厳密な一般式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態の量およびこのような化合物が最良に投与される経路は、治療効果を有するのに必要な濃度の薬剤の血中レベルを比較することにより、当業者により容易に決定される。
【０２８７】
一般に治療有効用量は、約０.１ng／mL〜約５０〜１００μg／mLの活性成分の血清濃度を生じなければならない。医薬組成物は、一般に１日あたり、体重１キログラムあたり約０.００１mg〜約２０００mgの化合物を提供しなければならない。医薬用量単位形態は、用量単位形態あたり、約１mg〜約１０００mgおよびある態様において、約１０mg〜約５００mg、約２０mg〜約２５０mgまたは約２５mg〜約１００mgの必須活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように製剤する。ある態様において、医薬用量単位形態は、約１mg、２０mg、２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１０００mgまたは２０００mgの必須活性成分を提供するように製剤する。ある態様において、医薬用量単位形態は、約５０mgの必須活性成分を提供するように製剤する。
【０２８８】
活性成分を１回投与しても、ある間隔で投与する多数の小用量に分けてもよい。厳密な用量および処置期間は処置する疾患の関数であり、既知試験プロトコールを使用して経験的にまたはインビボまたはインビトロ試験データからの外挿により決定し得ることは理解される。濃度および用量値はまた軽減すべき状態の重症度によっても変わり得ることは注意すべきである。さらにある特定の対象に対して、特定の用量レジメンは、個々の要求および組成物を投与するもしくは投与を監督する専門家の判断により経時的に調節すべきであり、ここに示す濃度範囲は一例であり、ここに請求する組成物の範囲または実務を制限する意図はないことも理解すべきである。
【０２８９】
ここに記載するように、“有効量”または“有効用量”は、前記障害の１以上の処置または重症度軽減に有効な量である。ここに開示する化合物および組成物は、障害または疾患の処置または重症度軽減に有効なあらゆる量およびあらゆる投与経路を使用して投与し得る。必要な正確な量は対象毎に異なり、対象の種、年齢および一般的状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などによる。化合物または組成物を、上記のように、１以上の他の治療剤とも投与できる。
【０２９０】
式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態は、上記疾患または状態の処置に有用である１以上の活性剤と組み合わせて使用してよいが、これらの活性剤は、必ずしもＣＲＴＨ２受容体でのＰＧＤ２の阻害剤ではない。それゆえに、上記医薬組成物は、さらに１以上のこれらの活性剤を含み得る。
【０２９１】
ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２が介在する疾患または状態の処置用医薬の製造における式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物およびその結晶形態の使用も提供され、ここで、当該医薬は、同疾患または状態の処置に有用なさらなる薬剤も含む。完全に異なる作用機序を有し得るこれらの活性剤は、サルメテロールのようなβ２アゴニスト；フルチカゾンのようなコルチコステロイドを含むアレルギー性および他の炎症性疾患の既存の治療剤；ロラタジンのような抗ヒスタミン；モンテルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト；オマリズマブのような抗ＩｇＥ抗体治療剤；フシジン酸のような抗感染剤(特にアトピー性皮膚炎の処置のために)；クロトリマゾールのような抗真菌剤(特にアトピー性皮膚炎の処置のために)；炎症性皮膚疾患の場合、タクロリムスおよび特にピメクロリムスのような免疫抑制剤を含む。
【０２９２】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、ＤＰアンタゴニストのような他の受容体で作用するＰＧＤ２のアンタゴニスト；シロミラストのようなホスホジエステラーゼ４型阻害剤；ＴＮＦα変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤のようなサイトカイン産生を調節する薬物；遮断性モノクローナル抗体および可溶性受容体のようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬物；ロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−γアゴニスト；ジロートンのような５−リポキシゲナーゼ阻害剤を含む、炎症適用に開発中である治療剤と組み合わせてもよい。
【０２９３】
本発明のさらなる面において、ＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２の作用が介在する疾患または状態の処置における同時の、別々のまたは逐次の使用のための、組み合わせ製品としての、新規式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物および結晶形態および上記の薬剤の１以上を含む、製品が提供される。
【０２９４】
本出願は、さらに式(Ｉ)〜(IIｃ)により表される化合物およびその結晶形態、その薬学的に許容されるその塩および立体異性体およびＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、グルココルチコイド、インターロイキンに対する不活性化抗体、走化性因子受容体レギュレーター、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、コルチコステロイド、コルチコステロイドアナログ、β２−アゴニスト、テオフィリン、ロイコトリエン生合成阻害剤、エポキシダーゼ−２阻害剤、ホスホジエステラーゼIV型阻害剤、オピオイド鎮痛剤、抗凝血剤、β遮断剤、β−アドレナリンアゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤から選択される１以上の治療活性物質を含む医薬組成物を提供する。
【０２９５】
ここに記載する“組成物”は、活性要素と構成担体の不活性コンジュゲーションまたは重合化または１以上の要素の分解または医薬組成物における１以上の要素の他のタイプの反応または相互作用により製造されるあらゆる製品をいう。それゆえに、本発明の医薬組成物は、式(Ｉ)〜(IIｃ)の化合物および結晶形態と１以上の薬学的に許容される添加物の混合により製造されるあらゆる組成物を含む。
【０２９６】
用いる医薬担体は、例えば、固体、液体またはガスであり得る。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含む。液体担体の例は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。ガス状担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセロールのような当分野で周知の時間遅延物質を、単独でまたは蝋とともに含み得る。
【０２９７】
他の面において、薬学的に許容される担体として役立ち得るいくつかの非限定的例は、イオン交換体；アルミニウム；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質；リン酸塩のような緩衝液物質；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸水素カリウムのような展開質；塩化ナトリウムおよび亜鉛塩のような塩；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；ポリアクリレート；蝋；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；ラノリン；ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬蝋のような添加物；ピーナツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油；プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性適合性滑沢剤、着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【０２９８】
【図１】式VIの化合物の結晶形態ＩのＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを提供する。
【０２９９】
【図２】式VIの化合物の結晶形態Ｉの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線を提供する。
【０３００】
【図３】式VIの化合物の結晶形態Ｉの熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを提供する。
【０３０１】
【図４】式VIの化合物の結晶形態IIのＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを提供する。
【０３０２】
【図５】式VIの化合物の結晶形態IIの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線を提供する。
【０３０３】
【図６】式VIの化合物の結晶形態IIの熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを提供する。
【０３０４】
【図７】式VIの化合物の結晶形態IIIのＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを提供する。
【０３０５】
【図８】式VIの化合物の結晶形態IIIの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線を提供する。
【０３０６】
【図９】式VIの化合物の結晶形態IIIの熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを提供する。
【０３０７】
【図１０】式VIの化合物の結晶形態IVのＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを提供する。
【０３０８】
【図１１】式VIの化合物の結晶形態IVの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線を提供する。
【０３０９】
【図１２】式VIの化合物の結晶形態IVの熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを提供する。
【０３１０】
【図１３】式VIの化合物の結晶形態ＶのＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを提供する。
【０３１１】
【図１４】式VIの化合物の結晶形態Ｖの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線を提供する。
【０３１２】
【図１５】式VIの化合物の結晶形態Ｖの熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを提供する。
【０３１３】
【図１６】式VIの化合物の結晶形態VIのＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)パターンを提供する。
【０３１４】
【図１７】式VIの化合物の結晶形態VIの示差走査熱量測定(ＤＳＣ)曲線を提供する。
【０３１５】
【図１８】式VIの化合物の結晶形態VIの熱重量分析(ＴＧＡ)ダイアグラムを提供する。
【０３１６】
【図１９】式VIの化合物の形態Ｉの動的水蒸気吸脱着(ＤＶＳ)プロファイルを提供する。
【０３１７】
一般的合成法
一般に、ここに開示する化合物は、ここに記載する方法で合成でき、ここで、置換基は、特に記載するものの他、上の式(Ｉ)について定義している。次の非限定的スキームおよび実施例を、さらに本発明を例示するために提供する。
【０３１８】
当業者は、記載する化学反応を、多数の他のここに開示する化合物の製造のために容易に適合でき、ここに開示する化合物の製造のための別の方法はここに開示する範囲内であることを認識する。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな修飾により、例えば、干渉性基の適当な保護、記載するもの以外の当分野で知られる他の適当な試薬の使用および／または反応条件の日常的な修飾の実施により十分に実施できる。あるいは、ここに開示するもしくは当分野で知られる他の反応は、ここに開示する化合物の製造に適用性を有するとして認識される。
【０３１９】
本発明のＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)分析法は、Ｘ線粉末回折ダイアグラムの、Ｃｕ−Ｋα放射(４５KV、４０mA)を使用する、PANalytical Empyrean X線回折計での記録を含む。薄層を、単結晶ケイ素ウェーハ上の粉末サンプルから調製し、サンプルスピナーを使用する。角度範囲は、２θで３°〜４０°まで、２θで０.０１６８°刻みで拡張する。データをData Collectorソフトウェアで収集し、HighScore Plusソフトウェアで処理し、Data Viewerソフトウェアで読む。
【０３２０】
示差走査熱量測定(ＤＳＣ)：示差走査熱量測定サーモグラムを、熱分析調節器を備えたTA Q2000装置で記録する。データを、TA Instruments Thermal Solutionsソフトウェアにより回収および分析する。約１〜５mgサンプルを、覆い蓋を有する特殊なアルミニウムパンに正確に測り入れる。スキャン速度は１０℃／分であり、サンプルを環境温度から２５０℃に加熱する。実験の間、ＤＳＣ室を乾燥窒素でパージする。
【０３２１】
熱重量分析(ＴＧＡ)：熱重量分析曲線を、熱分析調節器を備えたTA Q500装置で記録する。データを、TA Instruments Thermal Solutionsソフトウェアにより回収および分析する。約１０mgサンプルを、白金サンプルパンに正確に測り入れる。スキャン速度は１０℃／分であり、サンプルを環境温度から３００℃に加熱する。実験の間、ＴＧＡオーブンチャンバーを乾燥窒素でパージした。
【０３２２】
ここに開示する化合物の溶解度を、ＶＷＤディテクターを備えるAglient 1200高速液体クロマトグラフィーで測定する。クロマトグラフカラムモデルは、Waters Xbridge-C18(４.６×１５０mm、５μm)であり、検出波長は２５０nmであり、流速は１.０mL／分であり、カラム温度は３５℃であり、移動相はアセトニトリル−水(Ｖ／Ｖ＝４０／６０)である。
【０３２３】
ここに開示する吸湿性は、DVS INT-Std動的水蒸気およびガス吸着分析器(England Surface Measurement Systems Company)で、０％〜９５％の範囲の湿度、空気流速２００mL／分、温度２５℃の下で検出し、５％湿度上昇につき１試験点が提供される。
【０３２４】
下記実施例において、特に断らない限り全温度は摂氏で示す。試薬は、Aldrich Chemical Company、Arco Chemical CompanyおよびAlfa Chemical Companyのような業者から購入し、特に断らない限りさらに精製せずに使用した。一般的溶媒を、Shantou XiLong Chemical Factory、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.、Guangzhou Reagent Chemical Factory、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.およびQingdao Ocean Chemical Factoryのような業者から購入した。
【０３２５】
無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエンおよびエーテルは、溶媒をナトリウムで還流することにより得た。無水ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨＣｌ３は、溶媒をＣａＨ２で還流することにより得た。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡＣおよびＤＭＦは、使用前無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。
【０３２６】
下記反応は、一般に窒素またはアルゴンの陽圧下または乾燥管中(特に断らない限り)無水溶媒中で行い、反応フラスコは、一般に基質および試薬のシリンジによる注入のためのゴム栓を供えた。ガラス製品はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
【０３２７】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを使用して実施した。シリカゲル(３００〜４００メッシュ)はQingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤまたはｄ６−アセトンを溶媒として(ppmで記録)およびＴＭＳ(０ppm)またはクロロホルム(７.２５ppm)を対象標準として使用して得た。ピーク多重度が報告されるとき、次の略語を使用した：ｓ(一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｍ(多重項)、ｂｒ(幅広)、ｄｄ(二重項の二重項)およびｄｔ(二重項の三重項)。カップリング定数は、記載するとき、ヘルツ(Hz)で記載した。
【０３２８】
低解像度マススペクトル(ＭＳ)データを、G1312AバイナリーポンプおよびG1316A TCCを備えたAgilent 6320 Series LC-MSスペクトロメーターにより決定した(カラムを３０℃で操作した)。G1329AオートサンプラーおよびG1315B DADディテクターを分析に適用し、ＥＳＩ源を、ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで使用した。
【０３２９】
低解像度マススペクトル(ＭＳ)データを、G1311AクォータナリポンプおよびG1316A TCCを備えたAgilent 6120 Series LC-MSスペクトロメーターにより決定した(カラムを３０℃で操作した)。G1329AオートサンプラーおよびG1315D DADディテクターを分析に適用し、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで使用した。
【０３３０】
両ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターとも、Agilent Zorbax SB-C18、２.１×３０mm、５μmカラムを備えた。注入量をサンプル濃度により決定した。流速は０.６mL／分であった。ＨＰＬＣピークをＵＶ−Ｖｉｓで、２１０nmおよび２５４nm波長で記録した。移動相は、０.１％ギ酸のアセトニトリル溶液(相Ａ)および０.１％ギ酸の超純水溶液(相Ｂ)であった。勾配溶出条件を表１に示す。
【表１】
2017528477.tif 000067
【０３３１】
化合物の純度を、Agilent 1100 Series高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で、２１０nmおよび２５４nmのＵＶ検出により評価した(Zorbax SB-C18、２.１×３０mm、４ミクロン)。ランタイムは１０分であり、流速は０.６mL／分であった。溶出を、相Ｂ(０.１％ギ酸のＨ２Ｏ溶液)中５〜９５％相Ａ(０.１％ギ酸のＣＨ３ＣＮ溶液)の勾配で実施した。カラムを４０℃で操作した。
【０３３２】
化合物の純度を、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)(ZORBAX Eclipse Plus C18カラム、２.１×３０mm、５ミクロン)で評価した。流速は１mL／分であり、カラムは３５℃で操作した。ＨＰＬＣピークを、ＵＶ−Ｖｉｓで、２２６nmおよび２９０nm波長で記録した。移動相は、相Ａ(１００mM  ＮａＣｌＯ４＋１０％ＡＣＮ溶液、ＨＣｌＯ４でｐＨ２.５に調節)および相Ｂ(アセトニトリル)であった。勾配溶出条件を表２に示す。
【表２】
2017528477.tif 000068
【０３３３】
次の略語を、明細書をとおして使用する：
【表３】
2017528477.tif 000069
【０３３４】
中間体のスキーム１
【化６５】
2017528477.tif 000070
ここに開示する中間体(１−２ａ)を、中間体のスキーム１に記載する方法により製造できる：ＥＤＣＩおよびＨＯＡＴの縮合剤存在下の化合物(１−１ａ)と化合物(１−３ａ)の縮合反応により、中間体(１−２ａ)を得ることができる。この反応は、アルカリの存在下で実施でき、アルカリは、水素化ナトリウムおよびジイソプロピルエチルアミンを含むが、これらに限定されない。ここで、Ｙはハロゲン、ヒドロキシなどのような容易に脱離する基であり；Ｒ２はここに定義するとおりである。
【０３３５】
中間体のスキーム２
【化６６】
2017528477.tif 000071
ここに開示する中間体(１−２ｅ)を、中間体のスキーム２に記載する方法により製造できる：化合物(１−１ｅ)と化合物(１−３ａ)の縮合剤存在下の縮合反応により、中間体(１−２ｅ)を得ることができる。ここで、Ｙはハロゲン、ヒドロキシなどのような容易に脱離する基であり；Ｒ２はここに定義するとおりである。
【０３３６】
中間体のスキーム３
【化６７】
2017528477.tif 000072
ここに開示する中間体(１−２ｈ)を、中間体のスキーム３に記載する方法により製造できる：化合物(１−１ｈ)と化合物(１−３ｈ)の、ＥＤＣＩおよびＨＯＡＴの縮合剤存在下の縮合反応により、中間体(１−２ｈ)を得ることができる。この反応は、アルカリの存在下で実施でき、アルカリは、水素化ナトリウムおよびジイソプロピルエチルアミンを含むが、これらに限定されない。ここで、Ｙはハロゲン、ヒドロキシなどのような容易に脱離する基であり；各ｎおよびＥはここに定義するとおりである。
【０３３７】
中間体のスキーム４
【化６８】
2017528477.tif 000073
ここに開示する中間体(１−２)を、中間体のスキーム４に記載する方法により製造できる：化合物(１−１)と化合物(１−３ａ)の縮合剤存在下の縮合反応により、中間体(１−２)を得ることができる。ここで、Ｙはハロゲン、ヒドロキシなどのような容易に脱離する基であり；Ｅはここに定義するとおりである。
【０３３８】
中間体のスキーム５
【化６９】
2017528477.tif 000074
ここに開示する中間体(１−２ｄ)を、中間体のスキーム５に記載する方法により製造できる：化合物(１−１ｄ)と化合物(１−３ａ)の、ＥＤＣＩおよびＨＯＡＴの縮合剤存在下の縮合反応により、中間体(１−２ｄ)を得ることができる。この反応は、アルカリの存在下で実施でき、アルカリは、水素化ナトリウムおよびジイソプロピルエチルアミンを含むが、これらに限定されない。ここで、Ｙはハロゲン、ヒドロキシなどのような容易に脱離する基であり；Ｅはここに定義するとおりである。
【０３３９】
中間体のスキーム６
【化７０】
2017528477.tif 000075
ここに開示する中間体(１−２ｉ)を、中間体のスキーム６に記載する方法により製造できる。化合物(１−１ｈ)と化合物(１−３ｉ)のＥＤＣＩおよびＨＯＡＴの縮合剤存在下の縮合反応により、中間体(１−２ｉ)を得ることができる。この反応は、アルカリの存在下で実施でき、アルカリは、水素化ナトリウムおよびジイソプロピルエチルアミンを含むが、これらに限定されない。ここで、Ｙはハロゲン、ヒドロキシなどのような容易に脱離する基であり；各ｎおよびＥはここに定義するとおりである。
【０３４０】
スキーム１
【化７１】
2017528477.tif 000076
ここに開示する化合物(Ａ−４)を、スキーム１に記載する方法により製造できる。ここで、Ｌ１、Ｌ２、ｗおよびＥはここに定義するとおりであり、
【化７２】
2017528477.tif 000077
は単結合でも二重結合でもよい。塩基(塩基は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない)存在下の５−フルオロ−２−メチルインドールのブロモ酢酸メチルでの求核性置換反応により、化合物(Ａ−１)を得ることができる；化合物(Ａ−１)と化合物(Ａ−２)を、ＴＦＡおよびトリエチルシランの存在下反応させて、化合物(Ａ−３)を得ることができ、化合物(Ａ−３)を塩基(塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウム水和物を含むが、これらに限定されない)の存在下さらに加水分解して、酸(酸は塩酸を含むが、これに限定されない)存在下後処理後、標的化合物(Ａ−４)を得ることができる。
【０３４１】
スキーム２
【化７３】
2017528477.tif 000078
ここに開示する化合物(Ａ−７)を、スキーム２に記載する方法により製造できる。ここで、Ｌ１、Ｌ２、ｗおよびＥはここに定義するとおりである。化合物(Ａ−１)と化合物(Ａ−５)を、ＴＦＡおよびトリエチルシランの存在下反応させて、化合物(Ａ−６)を得て、化合物(Ａ−６)を塩基(塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウム水和物を含むが、これらに限定されない)の存在下さらに加水分解して、酸(酸は塩酸を含むが、これに限定されない)存在下後処理後、標的化合物(Ａ−７)を得ることができる。
【０３４２】
スキーム３
【化７４】
2017528477.tif 000079
ここに開示する化合物(Ａ−１０)を、スキーム３に記載する方法により製造できる。ここで、Ｌ１、Ｌ２、ｗおよびＥはここに定義するとおりであり、
【化７５】
2017528477.tif 000080
は単結合でも二重結合でもよい。化合物(Ａ−１)と化合物(Ａ−８)を、ＴＦＡおよびトリエチルシランの存在下反応させて、化合物(Ａ−９)を得て、化合物(Ａ−９)を塩基(塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウム水和物であるが、これらに限定されない)の存在下さらに加水分解して、酸(酸は塩酸であるが、これに限定されない)存在下後処理後、標的化合物(Ａ−１０)を得ることができる。
【０３４３】
スキーム４
【化７６】
2017528477.tif 000081
ここに開示する化合物(Ａ−１６)を、スキーム４に記載する方法により製造できる。ここで、Ｅはここに定義するとおりである。化合物(Ａ−１)と化合物(Ａ−１１)を、ＴＦＡおよびトリエチルシランの存在下反応させて、化合物(Ａ−１２)を得て、化合物(Ａ−１２)パラジウム試薬(パラジウム試薬はＰｄ／ＣまたはＰｄであるが、これに限定されない)により触媒される還元反応に付して、化合物(Ａ−１３)を得ることができる；化合物(Ａ−１３)と化合物(Ａ−１４)の、縮合剤(縮合剤はＥＤＣＩまたはＨＯＡＴであるが、これらに限定されない)存在下の縮合反応により、化合物(Ａ−１５)を得る；そして化合物(Ａ−１５)を塩基(塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウム水和物であるが、これらに限定されない)の存在下さらに加水分解して、酸(酸は塩酸であるが、これに限定されない)存在下後処理後、標的化合物(Ａ−１０)を得ることができる。
【０３４４】
スキーム５
【化７７】
2017528477.tif 000082
ここに開示する化合物(Ａ−１９)を、スキーム５に記載する方法により製造できる。ここで、Ｅはここに定義するとおりである。化合物(Ａ−１３)と化合物(Ａ−１７)の還元的アミノ化反応により化合物(Ａ−１８)を得て(還元試薬はＳＴＡＢ、水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムシアノボロハイドライドであり得るが、これらに限定されない)、化合物(Ａ−１８)を塩基(塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウム水和物を含むが、これらに限定されない)の存在下さらに加水分解して、酸(酸は塩酸であるが、これに限定されない)の存在下の後処理後、標的化合物(Ａ−１９)を得ることができる。
【０３４５】
スキーム６
【化７８】
2017528477.tif 000083
ここに開示する化合物(Ａ−２２)を、スキーム６に記載する方法により製造できる。ここで、Ｅはここに定義するとおりである。化合物(Ａ−１３)を、アルカリ性媒体(アルカリは、トリエチルアミンであり得るが、これに限定されない)中、活性化試薬ＣＤＩの作用したに化合物(Ａ−２０)と反応させて、化合物(Ａ−２１)を得て、化合物(Ａ−２１)を塩基(塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウム水和物であるが、これらに限定されない)の存在下さらに加水分解して、酸(酸は塩酸であるが、これに限定されない)存在下後処理後、標的化合物(Ａ−２２)を得ることができる。
【０３４６】
スキーム７
【化７９】
2017528477.tif 000084
ここに開示する化合物(Ａ−２７)を、スキーム７に記載する方法により製造できる。ここで、Ｅはここに定義するとおりである。化合物(Ａ−１)と化合物(Ａ−２３)を、ＴＦＡおよびトリエチルシランの存在下反応させて、化合物(Ａ−２４)、化合物(Ａ−２４)パラジウム試薬(パラジウム試薬はＰｄ／ＣまたはＰｄであるが、これに限定されない)により触媒される還元反応に付して、化合物(Ａ−２５)を得ることができる；化合物(Ａ−２５)と化合物(Ａ−１４)の、縮合剤(縮合剤はＥＤＣＩおよび／またはＨＯＡＴあるが、これらに限定されない)存在下の縮合反応により、化合物(Ａ−２６)を得ることができる；そして化合物(Ａ−２６)を塩基(塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウム水和物を含むが、これらに限定されない)の存在下さらに加水分解して、酸(酸は塩酸を含むが、これに限定されない)存在下後処理後、標的化合物(Ａ−２７)を得ることができる。
【０３４７】
スキーム８
【化８０】
2017528477.tif 000085
ここに開示する化合物(Ａ−３２)を、スキーム８に記載する方法により製造できる。ここで、Ｅはここに定義するとおりである。化合物(Ａ−１)と化合物(Ａ−２８)を、ＴＦＡおよびトリエチルシランの存在下反応させて、化合物(Ａ−２９)を得ることができ、化合物(Ａ−２９)パラジウム試薬(パラジウム試薬はＰｄ／ＣまたはＰｄであるが、これに限定されない)により触媒される還元反応に付して、化合物(Ａ−３０)を得ることができる；化合物(Ａ−３０)と化合物(Ａ−１４)の、縮合剤(縮合剤はＥＤＣＩおよび／またはＨＯＡＴあるが、これらに限定されない)存在下の縮合反応により、化合物(Ａ−３１)を得ることができる；そして化合物(Ａ−３１)を塩基(塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウム水和物を含むが、これらに限定されない)の存在下さらに加水分解して、酸(酸は塩酸を含むが、これに限定されない)存在下後処理後、標的化合物(Ａ−３２)を得ることができる。
【０３４８】
スキーム９
【化８１】
2017528477.tif 000086
ここに開示する化合物(Ａ−３５)を、スキーム９に記載する方法により製造できる。ここで、Ｅはここに定義するとおりである。化合物(Ａ−２５)と化合物(Ａ−３３)の縮合反応により、化合物(Ａ−３４)を得る；そして化合物(Ａ−３４)を塩基(塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはリチウム水和物を含むが、これらに限定されない)の存在下さらに加水分解して、酸(酸は塩酸であるが、これに限定されない)の存在下の後処理後、標的化合物(Ａ−３５)を得ることができる。
【０３４９】
ここに開示する次の実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するために使用されてはならない。
【実施例】
【０３５０】
実施例１：２−(５−フルオロ−３−(１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化８２】
2017528477.tif 000087
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
５−フルオロ−２−メチルインドール(３ｇ、２０.１１mmol)および水素化ナトリウム(０.９７ｇ、２４.１３mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ブロモ酢酸メチル(２.３mL、２４.１３mmol)を滴下した。混合物を、２４時間ｒｔで撹拌し、溶媒除去後、残渣を水(２０mL)で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ(１５mL×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２０／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(２.４７ｇ、５５％)を得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.20 (dd, J1=9.5 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J1=9.1 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.41 (s, 3H);
MS-ESI:m/z 222.2 [M+H]+
【０３５１】
工程２)  １−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−オン
４−フルオロ安息香酸(４２２mg、３.０１mmol)、４−ピペリドン塩酸塩(３４０mg、２.５１mmol)、ＥＤＣＩ(７２１mg、３.７６mmol)およびＨＯＡＴ(８５３mg、６.２７mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１.８mL、１０.０３mmol)を０℃で添加した。混合物を２３時間、ｒｔで撹拌し、次いで水(１５mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(５２０mg、９３％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.47-7.51 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.50 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 222.1 [M+H]+
【０３５２】
工程３)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル))アセテート(２２４mg、１.０１mmol)および１−(４−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−４−オン(２００mg、０.９２mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、トリエチルシラン(０.８１mL、５.０６mmol)およびＴＦＡ(０.２２mL、２.９５mmol)を、それぞれ０℃で滴下した。混合物を２０時間、ｒｔで撹拌した。溶媒除去後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２５mL)で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ(１５mL×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(３６９mg、９４％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.51-7.54 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.15 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.91 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.64 (s, 2H);
MS-ESI:m/z 427.2 [M+H]+
【０３５３】
工程４)  ２−(５−フルオロ−３−(１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−(４−フルオロベンゾイル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(３５７mg、０.８４mmol）のＴＨＦ(１６mL)および水(８mL)の混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム(１６７mg、４.１８mmol)を添加した。混合物を３時間、６０℃で撹拌した。濃塩酸(２mL)で混合物をｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体(１３５mg、３９％)を得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.57-7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J1=8.7 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.86-6.89 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.02-2.04 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 171.0, 168.7, 163.7, 158.0, 135.0, 133.7, 129.9, 126.7, 115.9, 114.6, 110.4, 44.9, 34.6, 10.7;
MS-ESI:m/z 413.2 [M+H]+
【０３５４】
実施例２：２−(３−(１−(１−ナフトイル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化８３】
2017528477.tif 000088
工程１)  １−(１−ナフトイル)ピペリジン−４−オン
４−ピペリドン塩酸塩(３００mg、２.２１mmol)、１−ナフトエ酸(４５７mg、２.６６mmol)、ＥＤＣＩ(６３６mg、３.３２mmol)、ＨＯＡＴ(７５３mg、５.５３mmol)、ＤＣＭ(２０mL)およびＤＩＰＥＡ(１.５mL、８.８５mmol)を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(５６０mg、９９％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.87-7.95 (m, 3H), 7.49-7.60 (m, 4H), 4.23 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.31-2.34 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 254.2 [M+H]+
【０３５５】
工程２)  メチル２−(３−(１−(１−ナフトイル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１９２mg、０.８７mmol)、１−(１−ナフトイル)ピペリジン−４−オン(２００mg、０.７９mmol)、ＤＣＭ(２０mL)、トリエチルシラン(０.６９mL、４.３４mmol)およびトリフルオロ酢酸(０.１９mL、２.５３mmol)を０℃で使用し、実施例１の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２９６mg、８１％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.16-8.19, 7.84-7.87 (m, m, 0.5H, 0.5H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.72-7.76, 7.44-7.46 (m, m, 0.5H, 0.5H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 6.92 (t, J=8.9 Hz, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.77-4.81 (m, 2H), 3.76-3.78 (m, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.06-3.16 (m, 1H), 2.93-3.03 (m, 2H), 2.34-2.37 (m, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 459.3 [M+H]+
【０３５６】
工程３)  ２−(３−(１−(１−ナフトイル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(３−(１−(１−ナフトイル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２８７mg、０.６３mmol）のＴＨＦ(１６mL)および水(８mL)の混合溶媒溶液、水酸化ナトリウム(１２５mg、３.１３mmol)、濃塩酸(２mL)および抽出にＥｔＯＡｃ(１０mL×３)を使用し、実施例１の工程４に記載する方法に準じて、表題化合物を淡赤色固体(２７０mg、９７％)として得て、次いで、粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、黄色固体(１１０mg、３９.８％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD):δ ppm 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.73 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.42 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.14-7.15 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 4.97-5.01 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.36-3.40 (m, 1H), 2.99-3.14 (m, 3H), 2.30-2.32 (m, 3H), 2.21-2.27 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 1H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD):δ ppm 171.1, 170.2, 158.1, 134.2, 133.5, 129.1, 128.9, 128.4, 126.9, 126.7, 126.5, 123.1, 114.1, 109.2, 42.7, 42.7, 31.5, 9.1;
MS-ESI:m/z 445.3 [M+H]+
【０３５７】
実施例３：２−(３−(４−(１−ナフトアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化８４】
2017528477.tif 000089
工程１)  Ｎ−(４−オキソシクロヘキシル)−１−ナフトアミド
４−アミノシクロヘキサノン塩酸塩(２６１mg、１.７４mmol)、１−ナフトエ酸(２５０mg、１.４５mmol)、ＥＤＣＩ(４１８mg、２.１８mmol)、ＨＯＡＴ(４９４mg、３.６３mmol)、ＤＣＭ(２０mL)およびＤＩＰＥＡ(１.０mL、５.８１mmol)を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(３３８mg、８７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.26-8.29 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 1H), 6.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 2.42-2.56 (m, 6H), 1.76-1.85 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 268.3 [M+H]+
【０３５８】
工程２)  メチル２−(３−(４−(１−ナフトアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１９１mg、０.８６mmol)、Ｎ−(４−オキソシクロヘキシル)−１−ナフトアミド(２１０mg、０.７９mmol)、ＤＣＭ(２０mL)、トリエチルシラン(０.６９mL、４.３２mmol)およびトリフルオロ酢酸(０.１９mL、２.５１mmol)を使用し、実施例１の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２１３mg、５７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J1=7.0 Hz, J2=1.1 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.26 (dd, J1=10.1 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.56-4.58 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.80-1.84 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 473.3 [M+H]+
【０３５９】
工程３)  ２−(３−(４−(１−ナフトアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(３−(４−(１−ナフトアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２１３mg、０.４５mmol)のＴＨＦ(１４mL)および水(７mL)の混合溶媒溶液、水酸化ナトリウム(９０mg、２.２５mmol)、濃塩酸(２mL)および抽出にＥｔＯＡｃ(１０mL×３)を使用し、実施例１の工程４に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１１０mg、５０％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD):δ ppm 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.42 (dd, J1=10.3 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J1=8.7 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 2.89-2.91 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.33 (m, 4H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD):δ ppm 171.3, 158.1, 135.2, 133.8, 133.6, 130.2, 129.7, 128.1, 126.7, 126.0, 124.9, 124.7, 116.3, 108.6, 107.7, 56.7, 48.5, 45.6, 29.9, 27.0, 17.0, 9.0;
MS-ESI:m/z 459.3 [M+H]+
【０３６０】
実施例４：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化８５】
2017528477.tif 000090
工程１)  ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
ピペリジン−４−オン塩酸塩(６８０mg、５.０２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(４.３mL、２５.０７mmol)をｒｔで添加した。１０分撹拌後、クロロギ酸ベンジル(２.０mL、１５.０４mmol)を、混合物に０℃で添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝６／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色液体(１.１ｇ、９４％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.32 - 7.38 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 3.78 - 3.80 (m, 4H), 2.46 (br.s, 4H);
MS-ESI:m/z 256.05 [M+Na]+
【０３６１】
工程２)  ベンジル４−(５−フルオロ−１−(２−メトキシ−２−オキソエチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル))アセテート(３００mg、１.３６mmol)およびベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(３１６mg、１.３６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、トリエチルシラン(１.２mL、７.４６mmol)およびＴＦＡ(０.３３mL、４.３４mmol)を、それぞれ０℃で滴下した。混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(１５mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝３／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(５８６mg、９８％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.31 - 7.42 (m, 5H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (s, 2H),4.37 (br.s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85 - 2.91 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.72 - 1.76 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 439.30 [M+H]+
【０３６２】
工程３)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
ベンジル４−(５−フルオロ−１−(２−メトキシ−２−オキソエチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(５８０mg、１.３３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(６０mg)をｒｔで添加した。混合物を３時間、ｒｔで水素下撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、淡黄色固体(４００mg、９９％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.76 (br.s, 1H),7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.87 (td, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.68 - 3.72 (m, 2H), 2.97 - 3.11 (m, 3H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.92 - 1.95 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 305.20 [M+H]+
【０３６３】
工程４)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
キノリン−２−カルボン酸(１３５mg、０.７９mmol)、メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２００mg、０.６６mmol)、ＥＤＣＩ(１８８mg、０.９９mmol)およびＨＯＡＴ(１３４mg、０.９９mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.３５mL、１.９７mmol)を０℃で滴下した。混合物を５時間、ｒｔで撹拌し、次いで水(１０mL×３)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２／３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(２１５mg、７１％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H),7.76 - 7.78 (m, 2H), 7.59 - 7.62 (m, 1H), 7.36 - 7.38 (m, 1H),7.07 (dd, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.01 - 5.04 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.18 - 4.21 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.26 - 3.31 (m, 1H), 3.02 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 3.00 (m, 1H), 2.37 (s, 3H),2.12 - 2.31 (m, 2H), 1.92 - 1.94 (m, 2H) , 1.71 - 1.73 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 460.90 [M+H]+
【０３６４】
工程５)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２０５mg、０.４５mmol)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(９３mg、２.２３mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(３mL)の混合溶媒溶液を、３０分、４５℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)で混合物をｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体(２１０mg、９８％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 6.86 - 6.90 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.73 - 4.75 (m, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 3.11 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 3.01 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 - 2.08 (m, 2H) , 1.78 - 1.80 (m, 1H) , 1.56 - 1.58 (m, 1H);
MS-ESI:m/z 446.90 [M+H-HCl]+
【０３６５】
実施例５：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化８６】
2017528477.tif 000091
工程１)  １−(キノリン−２−カルボニル)ピペリジン−４−オン
キノリン−２−カルボン酸(５００mg、２.８９mmol)、ピペリジン−４−オン塩酸塩(３４４mg、３.４６mmol)、ＥＤＣＩ(８３０mg、４.３３mmol)、ＨＯＡＴ(９８２mg、７.２２mmol)、ＤＣＭ(２０mL)およびＤＩＰＥＡ(２.０mL、１１.５４mmol)を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(５３２mg、７２％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 4.15 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.3 Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 255.2 [M+H]+
【０３６６】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２４０mg、１.０８mmol)および１−(キノリン−２−カルボニル)ピペリジン−４−オン(２５０mg、０.９８mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液、トリエチルシラン(０.８６mL、５.４１mmol)およびＴＦＡ(０.２３mL、３.１５mmol)を使用し、実施例１の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(３７５mg、８３％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.22 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 4.80-4.82 (m, 2H), 4.55-4.56 (m, 1H), 4.43-4.44 (m, 1H), 4.14-4.15, 4.02-4.04 (m, m, 1.5H, 0.5H), 3.90-3.91 (m, 1H), 3.77-3.79 (m, 3H), 2.69-2.71 (m, 3H), 2.38-2.43 (m, 3H);
MS-ESI:m/z 458.1 [M+H]+
【０３６７】
工程３)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(３６９mg、０.８０mmol）のＴＨＦ(１６mL)および水(８mL)の混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム(１６１mg、４.０１mmol)を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌し、ＴＨＦを除去した。水層をＰＥ(１０mL)で洗浄し、次いで濃塩酸(２mL)でｐＨ１に調節した。若干の固体が析出するが、この混合物を濾過した。濾取ケーキを水(１０mL×３)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を灰色固体(２９０mg、７５％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 7.69-7.70 (m, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 3H), 2.31-2.35 (m, 3H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 170.8, 167.6, 158.5, 157.0, 154.8, 137.9, 133.4, 130.8, 120.8, 114.4, 110.7, 108.9, 49.1, 45.1, 42.6, 30.3, 11.5;
MS-ESI:m/z 444.1 [M-HCl+H]+
【０３６８】
実施例６：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(６ａ)および２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(６ｂ)
【化８７】
2017528477.tif 000092
工程１)  Ｎ−(４−オキソシクロヘキシル)キノリン−２−カルボキサミド
キノリン−２−カルボン酸(２５０mg、１.４４mmol)、４−アミノシクロヘキサノン塩酸塩(２５９mg、１.７３mmol)、ＥＤＣＩ(４１５mg、２.１６mmol)、ＨＯＡＴ(４９１mg、３.６１mmol)、ＤＣＭ(２０mL)およびＤＩＰＥＡ(１.０mL、５.７７mmol)を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(３３０mg、８５％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.34-8.36 (m, 2H), 8.31-8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 4H), 2.41-2.44 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 269.2 [M+H]+
【０３６９】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(６ａ−１)およびメチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(６ｂ−１)
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル))アセテート(２２７mg、１.０２mmol)およびＮ−(４−オキソシクロヘキシル)キノリン−２−カルボキサミド(２５０mg、０.９３mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、トリエチルシラン(０.８２mL、５.１２mmol)およびＴＦＡ(０.２２mL、２.９８mmol)を、それぞれ０℃で滴下した。混合物を３時間、ｒｔで撹拌した。溶媒除去後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ(１５mL×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物(６ｂ−１)を黄色固体(２５１mg、５７％)および化合物(６ａ−１)を白色固体(１０９mg、２４％)として得た。
【０３７０】
化合物６ｂ−１：MS-ESI:m/z 474.1 [M+H]+
化合物６ａ−１：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.33-8.39 (m, 2H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.38 (dd, J1=10.1 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.91 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 474.1 [M+H]+
【０３７１】
工程３)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(６ａ)
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(６ａ−１)(９６mg、０.２０mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム(４１mg、１.０１mmol)を添加した。混合物を１.５時間、５０℃で撹拌した。塩酸(１mol／Ｌ)で混合物をｐＨ約１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１５mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物(６ａ)を黄色固体(９３mg、９２.６％)として得た。ＨＰＬＣのＲｔは１９.０２分であった。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J1=10.5 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.6 Hz, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04-2.10 (m, 4H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 171.0, 163.6, 157.9, 156.4, 150.8, 138.4, 134.6, 133.7, 130.9, 129.7, 129.3, 128.5, 119.2, 115.7, 110.3, 108.2, 55.4, 48.5, 45.0, 31.7, 30.9, 10.7;
MS-ESI:m/z 460.3 [M+H-HCl]+
【０３７２】
工程４)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(６ｂ)
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(６ｂ−１)(２５１mg、０.５３mmol)のＴＨＦ(１４mL)および水(７mL)の混合溶媒溶液に、水酸化ナトリウム(４１mg、１.０１mmol)を添加した。混合物を３時間、５０℃で撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣を塩酸(１mol／Ｌ)でｐＨ約１に調節した。得られた混合物を濾過した。濾取ケーキを吸引乾燥させて、化合物(６ｂ)を黄色固体(２４４mg、９２.９％)として得た。ＨＰＬＣのＲｔは７.７７分であった。
1H NMR (600 MHz, CD3OD):δ ppm 8.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.21 (dd, J1=8.7 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.43 - 4.42 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.14 - 2.12 (m, 2H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.76 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 460.1 [M+H-HCl]+
【０３７３】
実施例７：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化８８】
2017528477.tif 000093
工程１)  １−(キノリン−２−カルボニル)ピペリジン−３−オン
キノリン−２−カルボン酸(３５０mg、２.０２mmol)、ピペリジン−３−オン塩酸塩(３３０mg、２.４２mmol)、ＥＤＣＩ(５８１mg、３.０３mmol)、ＨＯＡＴ(６８８mg、５.０５mmol)、ＤＣＭ(２０mL)およびＤＩＰＥＡ(１.４mL、８.０８mmol)を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色油状物(２６９mg、５２％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.29-8.32 (m, 1H), 8.11 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 4.44 (d, J=9.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J=5.9 Hz, 1H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 255.3 [M+H]+
【０３７４】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２５４mg、１.１５mmol)および１−(キノリン−２−カルボニル)ピペリジン−３−オン(２６６mg、１.０５mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液、トリエチルシラン(０.９２mL、５.７５mmol)およびＴＦＡ(０.２５mL、３.３５mmol)を使用し、実施例１の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(２５０mg、５２％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.33 (dd, J1=9.6 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 6.86 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.5 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.08-4.10 (m, 2H), 3.97-3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.25 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 458.3 [M+H]+
【０３７５】
工程３)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−カルボニル)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２５０mg、０.５４mmol)のＴＨＦ(１４mL)および水(７mL)の混合溶媒溶液、水酸化ナトリウム(１０９mg、２.７２mmol)、塩酸(１mol／Ｌ)および抽出にＥｔＯＡｃ(１５mL×３)を使用し、実施例１の工程４)に記載する方法に準じて、表題化合物を赤色固体(２４２mg、９２.４％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.25 (dd, J1=9.9 Hz, J2=2.1 Hz, 1H), 6.84 (td, J1=9.1 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.58-3.60 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 170.8, 166.2, 158.4, 156.9, 153.9, 138.2, 138.0, 135.8, 133.5, 133.3, 131.0, 129.5, 128.5, 128.3, 128.2, 125.5, 121.5, 117.6, 113.6, 113.0, 110.7, 67.5, 60.2, 45.0, 25.6, 11.5;
MS-ESI:m/z 444.3 [M+H-HCl]+
【０３７６】
実施例８：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−イル)メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸二塩酸塩
【化８９】
2017528477.tif 000094
工程１)  １−((キノリン−２−イル)メチル)ピペリジン−４−オン
キノリン−２−ホルムアルデヒド(５００mg、３.１８mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.２１ｇ、５.７３mmol)の無水ＤＣＭ溶液に、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン(０.７３mL、５.７３mmol)を０℃で滴下した。混合物を３時間、ｒｔで撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液(１５mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(Ｖ／Ｖ)＝４０／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８−((キノリン−２−イル)メチル)−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカンなる名の化合物を黄色油状物(７３３mg、８１％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.86 (s, 2H), 2.64 (t, J=5.4 Hz, 4H), 1.78 (t, J=5.6 Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 285.3 [M+H]+
【０３７７】
８−((キノリン−２−イル)メチル)−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン(３００mg、１.０６mmol)に濃塩酸(６mL)および氷酢酸(６mL)を添加した。混合物を３.５時間、１００℃で還流した。水酸化ナトリウム固体を氷浴中の系に添加し、アルカリ性溶液を得た。混合物をＥｔＯＡｃ(１５mL×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(Ｖ／Ｖ)＝４０／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色油状(２１５mg、８４％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.88 (t, J=6.1 Hz, 4H), 2.50 (t, J=6.1 Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 241.1 [M+H]+
【０３７８】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２１４mg、０.９７mmol)、１−(キノリン−２−イルメチル)ピペリジン−４−オン(２１１mg、０.８８mmol)、ＤＣＭ(２０mL)、トリエチルシラン(０.７７mL、４.８３mmol)およびＴＦＡ(０.２１mL、２.８１mmol)を使用し、実施例１の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色粘稠油状物(２０３mg、５２％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.26 (dd, J1=9.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.36 (m, 2H), 2.86 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H);
MS-ESI:m/z 444.0 [M+H]+
【０３７９】
工程３)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−((キノリン−２−イル)メチル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸二塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(キノリン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１９５mg、０.４４mmol)のＴＨＦ(１４mL)および水(７mL)の混合溶媒溶液、水酸化リチウム一水和物(９２mg、２.２０mmol)を使用し、実施例１の工程４に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(１６４mg、７４.４％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.70 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.34 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.35 (s, 3H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):170.7, 158.6, 157.1, 147.3, 138.1, 136.4, 133.4, 130.8, 129.2, 128.6, 127.9, 126.9, 122.6, 118.9, 113.2, 110.8, 109.0, 59.4, 55.3, 50.8, 49.5, 45.1, 26.8, 11.4;
MS-ESI:m/z 430.0 [M+H-2HCl]+
【０３８０】
実施例９：２−(３−(１−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(９ａ)および２−(３−(１−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(９ｂ)
【化９０】
2017528477.tif 000095
工程１)Ｎ−(２,４−ジフルオロベンジル)−４−オキソピペリジン−１−カルボキサミド
ＣＤＩ(５５５mg、３.３２mmol)の無水ＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(０.７７mL、５.５３mmol)および２,４−ジフルオロベンジルアミン(０.３２mL、２.６６mmol)をそれぞれ滴下した。３０分、ｒｔ撹拌後、ピペリドン塩酸塩(３００mg、２.２１mmol)を混合物に添加した。得られた混合物を７０℃で封管中５時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣を水(１０mL)で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(Ｖ／Ｖ)＝４０／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色油状(４８４mg、８１％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.34-7.40 (m, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 5.05-5.07 (m, 1H), 4.43 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.2 Hz, 4H), 2.48 (t, J=6.2 Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 269.2 [M+H]+
【０３８１】
工程２)  メチル２−(３−(１−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(９ａ−１)およびメチル２−(３−(１−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(９ｂ−１)
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル))アセテート(２１０mg、０.９４mmol)およびＮ−(２,４−ジフルオロベンジル)−４−オキソピペリジン−１−ホルムアミド(２３０mg、０.８６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、トリエチルシラン(０.７５mL、４.７２mmol)およびＴＦＡ(０.２０mL、２.７４mmol)を、それぞれ０℃で滴下した。混合物を５時間、ｒｔで撹拌し、飽和水酸化ナトリウム水溶液(１５mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(Ｖ／Ｖ)＝１００／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(３１５mg、７７％)を得て、これは化合物(９ａ−１)および(９ｂ−１)の混合物であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.40-7.46 (m, 1H), 7.22-7.25, 7.13-7.16 (m, m, 0.5H, 0.5H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.78-6.92 (m, 3H), 5.68 (s, 0.5H), 4.89-4.96 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.47-4.50 (m, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J=5.6 Hz, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 1H);
MS-ESI:m/z 472.3 [M+H]+, 474.3 [M+H]+
【０３８２】
工程３)  ２−(３−(１−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(９ａ)および２−(３−(１−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(９ｂ)
メチル２−(３−(１−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(９ａ−１)およびメチル２−(３−(１−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(９ｂ−１)(３０６mg、０.６５mmol)の上記混合物のＴＨＦ(１８mL)および水(９mL)の混合溶媒溶液に、水酸化リチウム一水和物(１３６mg、３.２３mmol)を添加した。混合物を１.５時間、４５℃で撹拌した。塩酸(１mol／Ｌ)でｐＨ約１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×５)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、褐色固体(２６６mg、８９％)を得て、これは化合物９ａおよび９ｂの混合物であった。混合物をを分取ＨＰＬＣで分離して、化合物９ａをラベンダー色固体(７０mg、９３.６４％)および化合物９ｂを淡黄色固体(７２mg、９９.１９％)として得た。
【０３８３】
化合物９ａ：1H NMR (400 MHz, CDCl3:CD3OD=3:1):δ ppm 7.13-7.19 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 2H), 6.55-6.58 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.44 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3:CD3OD=3:1):δ ppm 159.2, 156.9, 134.6, 133.0, 131.2, 130.5, 128.3, 127.3, 122.2, 115.0, 111.1, 110.8, 110.0, 109.1, 104.0, 103.7, 44.6, 43.5, 40.5, 37.7, 29.8, 10.7;
MS-ESI:m/z 458.3 [M+H]+
【０３８４】
化合物９ｂ：1H NMR (600 MHz, CD3OD:CDCl3=3:1):δ ppm 7.43-7.47 (m, 1H), 7.26 (dd, J1=10.2 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.95 (td, J1=8.3 Hz, J2=1.7 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.77-1.79 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD:CDCl3=3:1):δ ppm 171.1, 161.5, 159.9, 158.5, 156.6, 133.8, 130.2, 126.8, 114.8, 110.9, 110.7, 109.0, 108.3, 104.0, 45.1, 44.3, 37.6, 31.5, 9.7;
MS-ESI:m/z 460.0 [M+H]+
【０３８５】
実施例１０：２−(５−フルオロ−３−(４−(５−フルオロ−１−ナフトアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化９１】
2017528477.tif 000096
工程１)  メチル２−(３−(４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(９８４mg、４.４５mmol)およびベンジル(４−オキソシクロヘキシル)カルバメート(１.００ｇ、４.０４mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液、トリエチルシラン(３.５５mL、２２.２０mmol)およびＴＦＡ(０.９６mL、１２.９０mmol)を使用し、実施例４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(９６０mg、５２％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.32-7.44 (m, 5H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.05 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.87 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 4H), 1.67-1.74 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 453.1 [M+H]+
【０３８６】
工程２)  メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(９３７mg、２.０７mmol)のメタノール(１５mL)溶液およびＰｄ／Ｃ(９４mg)をＨ２下に使用し、実施例４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(６１８mg、９３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.39 (dd, J1=10.2 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33-3.35 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.56-1.60 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 319.3 [M+H]+
【０３８７】
工程３)  メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(５−フルオロ−１−ナフトアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１７０mg、０.５３mmol)、５−フルオロ−１−ナフトエ酸(１２２mg、０.６４mmol)、ＥＤＣＩ(１５４mg、０.８０mmol)、ＨＯＡＴ(１８２mg、１.３４mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.３７mL、２.１４mmol)を０℃で添加し、次いで混合物を実施例４の工程４)に記載する方法に準じて反応させて、表題化合物を白色固体(１６３mg、６２％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.06 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.52-4.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 491.0 [M+H]+
【０３８８】
工程４)  ２−(５−フルオロ−３−(４−(５−フルオロ−１−ナフトアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(５−フルオロ−１−ナフトアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１５９mg、０.３２mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液、水酸化リチウム一水和物(６８mg、１.６２mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(１３３mg、８６％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD):δ ppm 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.39 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.12 (dd, J1=8.6 Hz, J2=4.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.38-4.39 (m, 1H), 2.85-2.89 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 4H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.69-1.71 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD):δ ppm 171.2, 170.7, 157.9, 135.0, 133.5, 131.6, 127.1, 126.7, 126.0, 125.3, 121.9, 120.8, 116.4, 109.5, 108.7, 107.8, 104.4, 45.7, 44.2, 36.2, 30.0, 27.1, 9.5;
MS-ESI:m/z 477.3 [M+H]+
【０３８９】
実施例１１：ナトリウム２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−((キノリン−２−イルメチル)アミノ)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
【化９２】
2017528477.tif 000097
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−((キノリン−２−イルメチル)アミノ)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３２４mg、１.５３mmol)およびキノリン−２−カルボアルデヒド(２４０mg、１.５３mmol)のＤＣＭ(２０mL)中の混合物に、メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２７０mg、０.８５mmol)を０℃で添加した。混合物をｒｔで２２時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液(１０mL×２)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(Ｖ／Ｖ)＝３０／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体(７０mg、１７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.05 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 460.1 [M+H]+
【０３９０】
工程２)  ナトリウム２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−((キノリン−２−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−((キノリン−２−イルメチル)アミノ)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(７０mg、０.１５mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(４mL)の混合溶媒溶液に、水酸化リチウム一水和物(３２mg、０.７６mmol)を添加した。混合物を２.５時間、４５℃で撹拌した。水酸化ナトリウムで混合物をｐＨ約１３に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体(６５mg、９５％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.57 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.80 (br.s, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.66-1.68 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3):δ ppm 176.2, 156.2, 147.4, 136.5, 134.0, 133.2, 129.5, 128.8, 127.5, 126.1, 120.6, 115.9, 107.9, 51.4, 47.0, 35.9, 31.9, 29.7, 11.4;
MS-ESI:m/z 446.3 [M+2H-Na]+
【０３９１】
実施例１２：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化９３】
2017528477.tif 000098
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８０mg、０.５７mmol)、キノリン−３−カルボン酸(１１８mg、０.６８mmol)、ＥＤＣＩ(１６３mg、０.８５mmol)およびＨＯＡＴ(１９２mg、１.４１mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液およびＤＩＰＥＡ(０.３９mL、２.２６mmol)を使用し、実施例４の工程４)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１９１mg、７１％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1=10.1 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.49-4.53 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.09-2.21 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 474.1 [M+H]+
【０３９２】
工程２)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８８mg、０.４０mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液および水酸化リチウム一水和物(８３mg、１.９９mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(１７０mg、８６.４％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.79 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.15 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.91 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J1=10.2 Hz, J2=2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.6 Hz, 1H), 6.88 (td, J1=9.2 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.24-4.26 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.34 (m, 2H), 2.09-2.11 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.53-1.55 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 171.0, 165.9, 157.8, 149.5, 148.2, 136.8, 134.6, 133.7, 131.8, 129.5, 128.7, 128.0, 127.1, 116.4, 110.3, 108.1, 45.3, 45.0, 35.9, 30.4, 27.5, 10.6;
MS-ESI:m/z 460.0 [M+H-HCl]+
【０３９３】
実施例１３：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−４−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化９４】
2017528477.tif 000099
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−４−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１７０mg、０.５３mmol)、キノリン−４−カルボン酸(１１１mg、０.６４mmol)、ＥＤＣＩ(１５４mg、０.８０mmol)およびＨＯＡＴ(１８２mg、１.３４mmol)のＤＣＭ(１２mL)溶液およびＤＩＰＥＡ(０.３７mL、２.１４mmol)を使用し、実施例４の工程４)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１８５mg、７３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.98 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J1=10.0 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.85 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.53-4.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 474.0 [M+H]+
【０３９４】
工程２)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−４−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−４−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８１mg、０.３８mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液および水酸化リチウム一水和物(８０mg、１.９１mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(１０１mg、５３.３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 9.04-9.08 (m, 2H), 8.13 (t, J=9.8 Hz, 2H), 7.86 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J1=8.6 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.30-4.34 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17-2.23 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO):δ ppm 171.0, 167.0, 158.2, 150.4, 147.7, 144.4, 134.6, 133.7, 130.6, 129.3, 128.0, 125.7, 125.0, 119.6, 116.4, 110.2, 108.1, 45.0, 36.0, 30.6, 27.5, 10.6;
MS-ESI:m/z 460.0 [M+H-HCl]+
【０３９５】
実施例１４：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノキサリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化９５】
2017528477.tif 000100
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノキサリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１７０mg、０.５３mmol)、キノキサリン−２−カルボン酸(１１２mg、０.６４mmol)、ＥＤＣＩ(１５４mg、０.８０mmol)およびＨＯＡＴ(１８２mg、１.３４mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液およびＤＩＰＥＡ(０.３７mL、２.１４mmol)を使用し、実施例４の工程４)に記載する方法に準じて、表題化合物を淡黄色固体(１９３mg、７６％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.73 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H), 7.52 (dd, J1=10.1 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.55-4.57 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 475.3 [M+H]+
【０３９６】
工程２)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノキサリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノキサリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８７mg、０.３９mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液および水酸化リチウム一水和物(８３mg、１.９７mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、粗製生成物を黄色固体(１８１mg、９２.５％、ＨＰＬＣ：７６.８％)として得て、次いで、粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色固体(１０８mg、５５.１％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.42 (dd, J1=10.2 Hz, J2=2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.80 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.42-4.44 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD):δ ppm 171.0, 162.5, 158.2, 143.7, 143.3, 140.5, 133.5, 131.9, 131.1, 130.1, 128.9, 126.8, 116.3, 109.1, 108.4, 104.5, 60.5, 44.7, 30.4, 26.8, 10.3;
MS-ESI:m/z 461.3 [M+H-HCl]+
【０３９７】
実施例１５：２−(５−フルオロ−３−(４−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化９６】
2017528477.tif 000101
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１５０mg、０.４７mmol)、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(１０１mg、０.５７mmol)、ＥＤＣＩ(１３６mg、０.７１mmol)およびＨＯＡＴ(１６０mg、１.１８mmol)のＤＣＭ(１２mL)溶液およびＤＩＰＥＡ(０.３３mL、１.８８mmol)を使用し、実施例４の工程４)に記載する方法に準じて、表題化合物を淡黄色固体(１４９mg、６５％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.38-7.41 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.31 (dd, J1=10.1 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.44-4.48 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 4H), 1.78-1.87 (m, 4H);およびMS-ESI: m/z 480.3 [M+H]+
【０３９８】
工程２)  ２−(５−フルオロ−３−(４−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１４５mg、０.３０mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液および水酸化リチウム一水和物(６３mg、１.５１mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１３７mg、９０.３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 11.70 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J1=10.6 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.31 (dd, J1=8.9 Hz, J2=4.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J1=9.3 Hz, J2=2.5 Hz, 1H), 6.86 (td, J1=9.1 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.50-1.53 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO):δ ppm 170.8, 161.3, 158.8, 134.2, 133.6, 127.7, 126.9, 116.5, 113.8, 112.1, 110.0, 108.1, 107.9, 105.7, 44.9, 35.9, 30.4, 27.4, 10.6;
MS-ESI:m/z 466.0 [M+H-HCl]+
【０３９９】
実施例１６：２−(３−(４−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)ウレイド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化９７】
2017528477.tif 000102
工程１)：メチル２−(３−(４−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)ウレイド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
ＣＤＩ(１０７mg、０.６４mmol)の無水ＴＨＦ(５mL)溶液に、トリエチルアミン(０.１９mL、１.３４mmol)をｒｔで滴下し、次いで(２,４−ジフルオロフェニル)メタンアミン(０.０８mL、０.６４mmol)の無水ＴＨＦ(３mL)溶液をゆっくり滴下した。混合物をｒｔで４０分撹拌し、次いでメチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１７０mg、０.５３mmol)を添加した。得られた混合物を７５℃で５時間還流し、希塩酸(１０mL×２)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体(５０mg、１９％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.35-7.41 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.05 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 3H), 5.02-5.07 (m, 1H), 4.96-4.97 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.93-1.98 (m, 4H), 1.67-1.72 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 488.4 [M+H]+
【０４００】
工程２)  ２−(３−(４−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)ウレイド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(３−(４−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)ウレイド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(４８mg、０.１０mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(４mL)の混合溶媒溶液および水酸化リチウム一水和物(２１mg、０.４９mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、表題化合物を淡黄色固体(３６mg、７７％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD):δ ppm 7.41-7.45 (m, 2H), 7.17 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.82 (td, J1=9.1 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.00-4.02 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.62-1.64 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD):δ ppm 171.4, 161.7, 159.1, 158.1, 156.6, 133.7, 130.3, 127.1, 116.2, 110.8, 110.6, 108.7, 107.7, 104.0, 44.3, 31.1, 26.9, 9.0;
MS-ESI:m/z 474.0 [M+H]+
【０４０１】
実施例１７：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(１７ａ)および２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(１７ｂ)
【化９８】
2017528477.tif 000103
工程１)  メチル２−(３−(４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２７０mg、１.２mmol)、ベンジルメチル(４−オキソシクロヘキシル)カルバメート(２９０mg、１.１mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、トリエチルシラン(１.０mL、６.１mmol)およびＴＦＡ(０.２６mL、３.２mmol)を使用し、実施例４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を淡緑色固体(４９０mg、９４％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)):δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 4H), 7.34 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 5.19 (s,2H), 4.78 (s, 2H), 4.29 - 4.32 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.94 - 2.99 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 2.00 - 2.06 (m, 2H), 1.88 - 1.92 (m, 1H) , 1.78 - 1.85 (m, 3H);
MS-ESI:m/z 467.10 [M+H]+
【０４０２】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(メチルアミノ)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(４−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(４９０mg、２.９mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(５０mg、０.０２mmol)のメタノール(１０mL)の混合物を使用し、実施例４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を淡黄色固体(３００mg、８６％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)):δ ppm 7.39 (dd, J1=10.2 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 6.85 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.80 - 2.83 (m, 1H), 2.69 - 2.75 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07 - 2.11 (m, 2H), 1.83 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 333.10 [M+H]+
【０４０３】
工程３)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(メチルアミノ)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１５０mg、０.４５mmol)、キノリン−２−カルボン酸(９４mg、０.５４mmol)、ＥＤＣＩ(１３０mg、０.６８mmol)、ＨＯＡＴ(１５４mg、１.１３mmol)、ＤＣＭ(１４mL)およびＤＩＰＥＡ(０.３２mL、１.８１mmol)を使用し、実施例４の工程４)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１９５mg、８８％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.87 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 5H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 488.4 [M+H]+
【０４０４】
工程４)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１９４mg、０.４０mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液および水酸化リチウム一水和物(８３mg、１.９９mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、粗製生成物を黄色固体(１６３mg、８６％)として得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１７ｂを黄色固体(１００mg、ＨＰＬＣ：８７.７８％、Ｒｔ：１１.３３分)および化合物１７ａを赤色固体(２０mg、ＨＰＬＣ：９６.７０％、Ｒｔ：１０.６５分)として得た。
化合物１７ｂ：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.05 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.83 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (br.s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 474.3 [M+H-HCl]+
【０４０５】
実施例１８：メチル２−(３−(４−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８ａ)およびメチル２−(３−(４−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８ｂ)
【化９９】
2017528477.tif 000104
メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２５０mg、０.７９mmol)、１,８−ナフチリジン−２−カルボン酸(１６４mg、０.９４mmol)、ＥＤＣＩ(２２６mg、１.１８mmol)、ＨＯＡＴ(２６７mg、１.９６mmol)、ＤＣＭ(１５mL)およびＤＩＰＥＡ(０.５５mL、３.１４mmol)を使用し、実施例４の工程４)に記載する方法に準じて、粗製生成物を得た。粗製生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝１／２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物１８ａ(１５８mg、４２％)を黄色粘稠油状物および化合物１８ｂ(８０mg、２２％)を白色固体として得た。
【０４０６】
化合物１８ｂ：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.21 (dd, J1=4.1, J2=1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J1=8.2, J2=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J1=8.2, J2=4.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J1=10.2, J2=2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1=8.8, J2=4.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J1=8.9, J2=2.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.27 - 2.25 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 475.3 [M+H]+
【０４０７】
化合物１８ａ：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.23 (dd, J1=4.1 Hz, J2=1.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.30 (dd, J1=8.2 Hz, J2=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J1=8.2 Hz, J2=4.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J1=10.1 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.39 - 4.41 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 475.2 [M+H]+
【０４０８】
実施例１９：２−(３−(４−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化１００】
2017528477.tif 000105
メチル２−(３−(４−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８ａ)(１５２mg、０.３２mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(４mL)の混合溶媒溶液に、水酸化リチウム一水和物(６７mg、１.６０mmol)を添加した。混合物を２時間、４５℃で撹拌した。塩酸(１mol／Ｌ)でｐＨ約１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黄色固体(７０mg、４４％、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：９.１３分)を得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.90 (br.s, 1H), 8.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.13 - 2.11 (m, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.64 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 171.0, 163.5, 157.8, 155.3, 154.3, 153.3, 140.5, 138.1, 134.7, 133.6, 124.4, 119.8, 116.0, 110.4, 108.2, 64.6, 44.6, 35.5, 30.3, 10.8;
MS-ESI:m/z 461.2 [M+H-HCl]+
【０４０９】
実施例２０：２−(３−(４−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化１０１】
2017528477.tif 000106
メチル２−(３−(４−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８ｂ)(８０mg、０.１７mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(４mL)の混合溶媒溶液に、水酸化リチウム一水和物(３５mg、０.８４mmol)を添加した。混合物を２時間、４５℃で撹拌した。塩酸(１mol／Ｌ)でｐＨ約１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、黄色固体(７０mg、８３.６％、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：９.３０分)を得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 9.22 - 9.21 (m, 1H), 8.69 (t, J=8.8 Hz, 2H), 8.59 (dd, J1=8.1 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J1=8.1 Hz, J2=4.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J1=10.5 Hz, J2=2.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.5 Hz, 1H), 6.87 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 4H), 1.77 - 1.70 (m, 4H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 171.0, 163.3, 157.9, 155.2, 154.4, 153.4, 140.2, 138.1, 134.6, 133.7, 124.3, 123.9, 120.1, 115.6, 110.3, 108.2, 64.6, 48.7, 45.0, 33.2, 30.9, 10.7;
MS-ESI:m/z 461.2 [M+H-HCl]+
【０４１０】
実施例２１：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(３−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロブチル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化１０２】
2017528477.tif 000107
工程１)  ベンジル(３−オキソシクロブチル)カルバメート
３−アミノシクロブタノン塩酸塩(５００mg、４.１１mmol)のＤＣＭ(２０mL)、ＤＩＰＥＡ(３.６mL、２０.５６mmol)およびクロロギ酸ベンジル(１.７mL、１２.３４mmol)溶液を使用し、実施例４の工程１)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(６１７mg、６８％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.37 - 7.33 (m, 5H), 5.22 (br.s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 220.0 [M+H]+
【０４１１】
工程２)  メチル２−(３−(３−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２７８mg、１.２５mmol)およびベンジル(３−オキソシクロブチル)カルバメート(２５０mg、１.１４mmol)のＤＣＭ(１６mL)溶液、トリエチルシラン(１.００mL、６.２７mmol)およびＴＦＡ(０.２７mL、３.６５mmol)を使用し、実施例４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(２７６mg、５７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.38-7.36 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.29 (dd, J1=10.2 Hz, J2=1.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.06 - 5.04 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H);
MS-ESI:m/z 425.3 [M+H]+
【０４１２】
工程３)  メチル２−(３−(３−アミノシクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(３−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(６１５mg、１.４５mmol)のメタノール(８mL)およびＤＣＭ(６mL)の混合溶媒溶液およびＰｄ／Ｃ(６２mg)を使用し、実施例４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(３６５mg、８６％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ ppm 7.47 (dd, J1=10.2 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J1=9.1 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.32 (s, 3H);および
MS-ESI:m/z 291.0 [M+H]+
【０４１３】
工程４)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(３−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロブチル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(３−アミノシクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８０mg、０.６２mmol)、キノリン−２−カルボン酸(１２９mg、０.７４mmol)、ＥＤＣＩ(１７８mg、０.９３mmol)、ＨＯＡＴ(２１１mg、１.５５mmol)、ＤＣＭ(１５mL)およびＤＩＰＥＡ(０.４３mL、２.４８mmol)を使用し、実施例４の工程４)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１７２mg、６２％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J1=10.0 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.90 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H);
MS-ESI:m/z 446.1 [M+H]+
【０４１４】
工程５)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(３−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロブチル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(３−(キノリン−２−カルボキサミド)シクロブチル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１６７mg、０.３７mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(４mL)の混合溶媒溶液、水酸化リチウム一水和物(８７mg、１.８７mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１４１mg、８０.５％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 9.43 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J1=10.5 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.5 Hz, 1H), 6.89 (td, J1=9.2 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.31 (s, 3H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 171.0, 164.3, 158.1, 156.6, 151.1, 146.6, 138.2, 135.4, 133.7, 130.9, 129.7, 129.2, 128.5, 128.4, 127.5, 127.4, 119.4, 113.0, 110.3, 108.4, 104.7, 60.2, 44.9, 40.4, 29.5, 10.7;
MS-ESI:m/z 432.2 [M+H-HCl]+
【０４１５】
実施例２２：２−(３−(３−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化１０３】
2017528477.tif 000108
工程１)  メチル２−(３−(３−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(３−アミノシクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１７２mg、０.５９mmol)、１,８−ナフチリジン−２−カルボン酸(１２４mg、０.７１mmol)、ＥＤＣＩ(１７０mg、０.８９mmol)、ＨＯＡＴ(２０２mg、１.４８mmol)、ＤＣＭ(１５mL)およびＤＩＰＥＡ(０.４１mL、２.３７mmol)を使用し、実施例４の工程４)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(１５０mg、５６％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 9.20 (dd, J1=4.2 Hz, J2=1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J1=8.2 Hz, J2=1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J1=8.2 Hz, J2=4.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J1=9.9 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.89 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.35 (s, 3H);
MS-ESI:m/z 447.9 [M+H]+
【０４１６】
工程２)  ２−(３−(３−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(３−(３−(１,８−ナフチリジン−２−カルボキサミド)シクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１４３mg、０.３２mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(４mL)の混合溶媒溶液および水酸化リチウム一水和物(６７mg、１.６０mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、表題化合物を赤色固体(１２０mg、８０％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 9.60 (d, J=8.2 Hz, 1H), 9.25 - 9.24 (m, 1H), 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.67 - 8.65 (m, 1H), 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J1=10.5 Hz, J2=1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1=8.1 Hz, J2=4.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.5 Hz, 1H), 6.89 (td, J1=9.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 2H), 2.31 (s, 3H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 170.9, 164.0, 158.1, 156.6, 154.7, 154.2, 153.8, 140.1, 139.0, 135.5, 133.7, 127.5, 124.3, 124.0, 120.7, 112.9, 110.3, 108.4, 104.7, 44.9, 42.4, 36.9, 25.9, 10.6;
MS-ESI:m/z 433.3 [M+H-HCl]+
【０４１７】
実施例２３：２−(３−(１−(１−ナフトイル)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１０４】
2017528477.tif 000109
工程１)  １−(１−ナフトイル)ピペリジン−３−オン
１−ナフトエ酸(３５０mg、２.０３mmol)、ピペリジン−３−オン塩酸塩(３３１mg、２.４４mmol)、ＥＤＣＩ(５８５mg、３.０５mmol)、ＨＯＡＴ(６９２mg、５.０８mmol)、ＤＣＭ(２０mL)およびＤＩＰＥＡ(１.４mL、８.１３mmol)を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を無色粘稠油状物(３８０mg、７３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.90-7.94 (m, 2H), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.39-7.46 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.58 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 1.88-1.89 (m, 1H);
MS-ESI:m/z 254.2 [M+H]+
【０４１８】
工程２)  メチル２−(３−(１−(１−ナフトイル)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(３４６mg、１.５６mmol)、１−(１−ナフトイル)ピペリジン−３−オン(３６０mg、１.４２mmol)、ＤＣＭ(２０mL)、トリエチルシラン(１.２５mL、７.８１mmol)およびＴＦＡ(０.３４mL、４.５５mmol)を使用し、実施例１の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(３９０mg、５９％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.91-7.94 (m, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 6.96 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J1=9.7 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 6.81 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 2H), 1.98 (s, 3H);および
MS-ESI:m/z 457.3 [M+H]+
【０４１９】
工程３)  ２−(３−(１−(１−ナフトイル)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(３−(１−(１−ナフトイル)−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(３８３mg、０.８４mmol)のＴＨＦ(１４mL)および水(７mL)の混合溶媒溶液および水酸化ナトリウム(１６７mg、４.２０mmol)を使用し、実施例１の工程４に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(３６０mg、９７％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.03-8.04 (m, 1H), 7.99-8.00 (m, 1H), 7.80-7.81 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 3H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.98-4.10 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 2.43-2.51 (m, 3H), 2.08-2.12 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 172.5, 170.9, 158.3, 135.6, 134.2, 133.5, 133.3, 129.8, 129.3, 129.0, 127.9, 127.1, 125.8, 125.2, 125.0, 124.7, 122.7, 113.8, 112.7, 110.6, 45.6, 27.0, 10.9;
MS-ESI:m/z 443.3 [M+H]+
【０４２０】
実施例２４：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１０５】
2017528477.tif 000110
工程１)  １−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン
４−フルオロベンゼンスルホン酸(３００mg、１.７１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、塩化チオニル(３００mg、２.５５mmol)をｒｔで添加した。１０分撹拌後、ＤＭＦ(１mL)を混合物に添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮した。ピペリジン−４−オン塩酸塩(２３０mg、１.７１mmol)およびトリエチルアミン(６９０mg、６.８２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、上記残渣を０℃で添加した。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(１５mL)で洗浄し、減圧下に濾過して、表題化合物を白色固体(３００mg、６８％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.80-7.84 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.2Hz, 4H), 2.55 (t, J=6.2Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 258.10 [M+H]+
【０４２１】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル))アセテート(２８５mg、１.２８mmol)および１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン(３００mg、１.１７mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、トリエチルシラン(１.０mL、６.４１mmol)およびＴＦＡ(０.２８mL、３.７３mmol)を、それぞれ０℃で滴下した。混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)で洗浄し、水相をＤＣＭ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(２００mg、３７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.83-7.87 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.17 (dd, J=10.0, 2.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.9, 4.3Hz, 1H), 6.87 (td, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.17-2.25 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 463.05 [M+H]+
【０４２２】
工程３)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２００mg、０.４２mmol)および水酸化ナトリウム(８５mg、２.１２mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を、２時間、５０℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＰＥ(Ｖ／Ｖ＝３／１)の混合溶媒で洗浄し、乾燥させて、白色固体(１１０mg、５７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 12.96 (br.s 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.32(dd, J=8.9, 4.5Hz, 1H), 7.07 (dd, J=10.4, 2.3Hz, 1H), 6.85 (td, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H);
13CNMR (150 MHz, d6-DMSO) δ ppm 170.9, 165.9, 164.2, 157.8, 156.3, 135.1, 133.6, 133.4, 131.1, 126.6, 117.2, 114.1, 110.5, 108.1, 103.8, 47.2, 44.9, 33.20, 30.9, 10.5;
MS-ESI:m/z 449.10 [M+H]+
【０４２３】
実施例２５：２−(３−(４−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１０６】
2017528477.tif 000111
工程１)Ｎ−(２,４−ジフルオロベンジル)−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸(３００mg、２.１１mmol)、(２,４−ジフルオロフェニル)メタンアミン(３６０mg、２.５３mmol)、ＥＤＣＩ(８００mg、４.２２mmol)およびＨＯＡＴ(５７６mg、４.２２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１.１mL、６.３３mmol)を０℃で滴下した。混合物を１０時間、ｒｔで撹拌し、次いで水(１５mL)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(４３０mg、７６％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.29-7.35 (m, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 5.94 (br.s, 1H), 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.49-2.57 (m, 3H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 268.10 [M+H]+
【０４２４】
工程２)  メチル２−(３−(４−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル))アセテート(２７０mg、１.２４mmol)およびＮ−(２,４−ジフルオロベンジル)−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド(３００mg、１.１２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、トリエチルシラン(１.０mL、６.１７mmol)およびＴＦＡ(０.２３mL、３.５９mmol)を、それぞれ０℃で滴下した。混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)で洗浄し、水相をＤＣＭ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(２００mg、３７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.42-7.48 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.78-6.90 (m, 3H), 6.01-6.05 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 4H), 1.61-1.75 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 473.30 [M+H]+
【０４２５】
工程３)  ２−(３−(４−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(３−(４−((２,４−ジフルオロベンジル)カルバモイル)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２００mg、０.４２mmol)および水酸化ナトリウム(８５mg、２.１２mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を、２時間、５０℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)で混合物のｐＨを１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体(１８０mg、９３％)を得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.31-8.34 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.70-2.74 (m, 1H), 2.58-2.61 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 -2.21 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.40-1.44 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ ppm 175.4, 171.1, 158.1, 155.8, 134.2, 133.6, 130.9, 126.8, 123.3, 116.6, 111.7, 110.3, 108.1, 107.8, 104.3, 104.0, 103.7, 44.9, 37.8, 35.9, 28.7, 10.4;
MS-ESI:m/z 459.10 [M+H]+
【０４２６】
実施例２６：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−５−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(２６ａ)および２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−５−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(２６ｂ)
【化１０７】
2017528477.tif 000112
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−５−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２６−１ａ)および(２６−１ｂ)
メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８０mg、０.５８mmol)、キノリン−５−カルボン酸(１００mg、０.５８mmol)、ＥＤＣＩ(２２０mg、１.１５mmol)およびＨＯＡＴ(１２０mg、０.８７mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.３mL、１.７３mmol)を０℃で滴下した。混合物を１０時間、ｒｔで撹拌し、水(１０mL×３)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝１／２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２６−１ａ(１００mg、３６％)および化合物２６−１ｂ(１００mg、３６％)を白色固体として得た。
【０４２７】
化合物２６−１ａ：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.97-8.99 (m, 1H), 8.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.51 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H),7.24 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.85 (td, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.49-4.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 474.30 [M+H]+
【０４２８】
化合物２６−１ｂ：1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.93-8.95 (m, 1H), 8.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=10.2, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.86 (td, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 474.10 [M+H]+
【０４２９】
工程２)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−５−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(２６ａ)
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−５−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２６−１ａ)(９５mg、０.２０mmol)および水酸化ナトリウム(４２mg、１.０mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(３mL)の混合溶媒溶液を、１時間、５０℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体(８５mg、８５.５％、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.０７分)を得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.91-8.96 (m, 2H), 8.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.49 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.83 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.29-4.32 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.51-1.53 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 460.00 [M+H-HCl]+
【０４３０】
工程３)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−５−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(２６ｂ)
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(キノリン−５−カルボキサミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２６−１ｂ)(９５mg、０.２０mmol)および水酸化ナトリウム(４５mg、１.１０mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(３mL)の混合溶媒溶液を、１時間、５０℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体(９５mg、９０.８％、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：５.１１分)を得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 9.19-9.26 (m, 2H), 8.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 7.44 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.9, 4.2 Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03-2.13 (m, 4H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 460.00 [M+H-HCl]+
【０４３１】
実施例２７：２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(２７ａ)および２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(２７ｂ)
【化１０８】
2017528477.tif 000113
工程１)  ４−フルオロ−Ｎ−(４−オキソシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド
４−フルオロベンゼンスルホン酸(３００mg、１.７０mmol)、ＤＣＭ(５mL)、塩化チオニル(３００mg、２.５５mmol)、ＤＭＦ(１mL)、４−アミノシクロヘキサノン塩酸塩(３１０mg、２.０４mmol)およびトリエチルアミン(６９０mg、６.８２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を使用し、実施例２４の工程１)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１８０mg、３９％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.91-7.95 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.5Hz, 2H), 4.84-4.90 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 4H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 272.20 [M+H]+
【０４３２】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２７−１ａ)およびメチル２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２７−１ｂ)
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル))アセテート(１６０mg、０.７３mmol)および４−フルオロ−Ｎ−(４−オキソシクロヘキシル)ベンゼンスルホンアミド(１８０mg、０.６６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、トリエチルシラン(０.６mL、３.６５mmol)およびＴＦＡ(０.１６mL、２.１２mmol)を、それぞれ０℃で滴下した。混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１０mL)で洗浄し、水相をＤＣＭ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝３／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２７−１ａ(１０２mg、３２％)を白色固体および化合物２７−１ｂ(１００mg、３２％)を白色固体として得た。
【０４３３】
化合物２７−１ａ：1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.97-7.99 (m, 2H), 7.22 (dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 6.86 (td, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.88 (d, J=5.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64-3.67 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 477.00 [M+H]+
【０４３４】
化合物２７−１ｂ：1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.94-7.97 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.04 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 6.85 (td, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.29-1.37 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 477.00 [M+H]+
【０４３５】
工程３)  ２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(２７ａ)
メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２７−１ａ)(９０mg、０.１９mmol)および水酸化ナトリウム(７９mg、１.８９mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(３mL)の混合溶媒溶液を、１時間、５０℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体(７０mg、８０％、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：７.５９分)を得た。
化合物２７ａ：1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppmδ ppm 7.95-8.00 (m, 3H), 7.52 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 463.30 [M+H]+
【０４３６】
工程４)  ２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(２７ｂ)
メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２７−１ｂ)(９０mg、０.１９mmol)および水酸化ナトリウム(７９mg、１.８９mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(３mL)の混合溶媒溶液を、１時間、５０℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体(８０mg、９２％、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：７.２０分)を得た。
化合物２７ｂ：1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.92-7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.82 (t J=8.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.72-1.74 (m, 2H), 1.55-1.57 (m, 2H), 1.31-1.36 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 463.30 [M+H]+
【０４３７】
実施例２８：２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１０９】
2017528477.tif 000114
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
４−フルオロベンゼンスルホン酸(１１０mg、０.６１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、塩化チオニル(１２０mg、０.９３mmol)をｒｔで添加した。１０分撹拌後、ＤＭＦ(１mL)を混合物に添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮した。メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(メチルアミノ)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１３６mg、０.４１mmol)およびトリエチルアミン(２５０mg、２.４３mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、上記残渣を０℃で添加した。得られた混合物をｒｔで３時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(１５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝１／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体(１８０mg、９０％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.86-7.92 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.07 (dd, J=8.8, 4.4Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.32-2.34 (m, 3H), 2.14-2.22 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 491.95 [M+H]+
【０４３８】
工程２)  ２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８０mg、０.３７mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(３mL)の混合溶媒溶液に、水酸化リチウム一水和物(８０mg、１.８３mmol)を添加した。混合物を１時間、４５℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(５mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色固体(１５８mg、９０％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.89-8.00 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.25-2.27 (m, 3H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H) , 1.55-1.63 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 477.00 [M+H]+
【０４３９】
実施例２９：２−(３−(４−(２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(２９ａ)および２−(３−(４−(２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(２９ｂ)
【化１１０】
2017528477.tif 000115
工程１)  メチル２−(３−(４−(２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２９−１ａ)およびメチル２−(３−(４−(２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２９−１ｂ)
２,４−ジフルオロベンゼンスルホン酸(１７０mg、０.８５mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、塩化チオニル(１３４mg、１.１３mmol)をｒｔで添加した。１０分撹拌後、ＤＭＦ(１mL)を混合物に添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮した。メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８０mg、０.５７mmol)およびトリエチルアミン(０.４８mL、３.３９mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、上記残渣を０℃で添加した。得られた混合物をｒｔで３時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(１５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝３／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２９−１ａ(２５mg、９％)を白色固体および化合物(２９−１ｂ)(２１mg、７％)を白色固体として得た。
【０４４０】
化合物２９−１ａ：1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.94 - 7.98 (m, 1H), 7.27 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 7.01 (m, 2H), 6.88 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.75 (m, 1H), 2.66 - 2.71 (m, 1H), 2.31 (s, 3H),1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.88 (m, 2H) , 1.61 - 1.66 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 495.75 [M+H]+
【０４４１】
化合物２９−１ｂ：1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.98 - 8.02 (m, 1H), 7.20 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 6.96 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.72 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28 - 3.35 (m, 1H), 2.62 - 2.67 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.94 (m, 2H) , 1.77 - 1.79 (m, 2H) , 1.35 - 1.41 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 495.70 [M+H]+
【０４４２】
工程２)  ２−(３−(４−(２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(２９ａ)
メチル２−(３−(４−(２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２９−１ａ)(６０mg、０.１２mmol)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２５mg、０.６１mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(３mL)の混合溶媒溶液を、３０分、４５℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体(５６mg、９４％、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：７.５５分)を得た。
化合物29a:1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.42 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 1H), 7.60 (dd, J=10.7, 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.27 - 7.30 (m, 2H), 6.86 (td, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.47 - 3.50 (m, 1H), 2.64 - 2.68 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.09 - 2.16 (m, 2H), 1.69 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.63 (m, 2H), 1.35 - 1.37 (m, 2H);
13CNMR (100 MHz, d6-DMSO) δ ppm 170.9, 156.0, 134.5, 133.6, 132.3, 126.9, 116.2, 112.7, 110.1, 108.1, 106.3, 104.9, 60.2, 48.5, 44.9, 35.7, 31.5, 26.7, 21.2, 14.5, 10.4;
MS-ESI:m/z 481.80 [M+H]+
【０４４３】
工程３)  ２−(３−(４−(２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(２９ｂ)
メチル２−(３−(４−(２,４−ジフルオロフェニルスルホンアミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２９−１ｂ)(５０mg、０.１mmol)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２２mg、０.５mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(３mL)の混合溶媒溶液を、１時間、５０℃で撹拌した。塩酸(１.０mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体(４５mg、９３％、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：７.２９分)を得た。
化合物２９ｂ：1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.37 (dd, J=10.6, 2.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 6.82 (td, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.32 - 3.48 (m, 1H), 2.59 - 2.64 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.82 - 1.89 (m, 2H), 1.75 - 1.78 (m, 2H), 1.56 - 1.59 (m, 2H), 1.38 - 1.45 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 481.80 [M+H]+
【０４４４】
実施例３０：２−(５−フルオロ−３−(２−((４−フルオロフェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１１１】
2017528477.tif 000116
工程１)  ベンジル５−(５−フルオロ−１−(２−メトキシ−２−オキソエチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１.３ｇ、５.９０mmol)、ベンジル５−オキソヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート(１.０ｇ、３.９mmol)、ＤＣＭ(２０mL)、トリエチルシラン(３.４mL、２１.０mmol)およびＴＦＡ(０.９２mL、１２.０mmol)を使用し、実施例４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(７１７mg、４０％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.27 - 7.42 (m, 5H), 7.21 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 - 3.68 (m, 2H), 3.47 - 3.58 (m, 2H), 3.23 - 3.32 (m, 1H), 2.76 - 2.83 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 2.21 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 2H);
MS-ESI: m/z 465.25 [M+H]+
【０４４５】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
ベンジル５−(５−フルオロ−１−(２−メトキシ−２−オキソエチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボキシレート(７２０mg、１.６mmol)、メタノール(１０mL)およびＰｄ／Ｃ(５１mg)を使用し、実施例４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を明黄色粘稠油状物(４００mg、９３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 2.85 - 2.92 (m, 4H), 2.65 - 2.71 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 - 2.19 (m, 2H), 1.68 - 1.77 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 331.10 [M+H]+
【０４４６】
工程３)  メチル２−(５−フルオロ−３−(２−((４−フルオロフェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２００mg、０.６１mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、トリエチルアミン(０.２２mL、１.６mmol)および４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(１１０mg、０.５７mmol)を０℃で添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(１５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５mL×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝２／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体(２１７mg、７９％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 - 7.93 (m, 2H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.25 - 3.27 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 1H), 3.05 - 3.09 (m, 2H), 2.69 - 2.75 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 489.20 [M+H]+
【０４４７】
工程４)  ２−(５−フルオロ−３−(２−((４−フルオロフェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(２−((４−フルオロフェニル)スルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−５−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２１２mg、０.４３mmol)および水酸化リチウム一水和物(６５mg、１.５５mmol)混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、表題化合物を黄色固体(１９６mg、９５％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 7.89 - 7.93 (m, 2H), 7.50 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (td, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.16 - 3.19 (m, 3H), 2.92 - 2.95 (m, 2H), 2.65 - 2.72 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 2.11 (m, 2H), 1.66 - 1.75 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 475.20 [M+H]+
【０４４８】
実施例３１：２−(５−フルオロ−３−(１−((３−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１１２】
2017528477.tif 000117
工程１)  １−((３−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン
ピペリジン−４−オン塩酸塩(５００mg、３.６８mmol)、ＤＭＦ(１０mL)、ＴＥＡ(１.４mL、１０.０mmol)および３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(６２４mg、３.２１mmol)を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(６２５mg、７４％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.49 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.31 - 7.35 (m, 1H), 3.44 (t, J=6.2Hz, 4H), 2.56 (t, J=6.2Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 258.30 [M+H]+
【０４４９】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((３−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２８３mg、１.２８mmol)、１−((３−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン(３００mg、１.１７mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、トリエチルシラン(１.０５mL、６.５９mmol)およびＴＦＡ(０.２９mL、３.９０mmol)を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(４９２mg、９１％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.64 (m, 3H), 7.35 (td, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.00 - 4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.63 - 2.70 (m, 1H), 2.44 - 2.51 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 1.76 - 1.80 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 463.20 [M+H]+
【０４５０】
工程３)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((３−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((３−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(４９１mg、１.０６mmol)および水酸化リチウム一水和物(１５６mg、３.７mmol)の混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(３７１mg、７８％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (td, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 6.87 (td, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.99 - 4.01 (m, 2H), 2.63 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (t, J=11.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 1.75 - 1.77 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CDCl3) :δ ppm 184.9, 172.6, 163.3, 161.6, 158.4, 156.8, 138.8, 133.3, 130.9, 126.8, 123.3, 120.0, 119.9, 115.0, 114.8, 114.8, 109.3, 108.8, 104.6, 47.2, 44.4, 34.1, 30.8, 10.5;
MS-ESI:m/z 449.50 [M+H]+
【０４５１】
実施例３２：２−(５−フルオロ−３−(３−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロブチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１１３】
2017528477.tif 000118
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−３−(３−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロブチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
４−フルオロベンゼンスルホン酸(１８６mg、１.０５mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、塩化チオニル(１６５mg、１.３８mmol)、ＤＭＦ(６mL)、メチル２−(３−(３−アミノシクロブチル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２００mg、０.６９mmol)およびトリエチルアミン(０.３６mL、２.５９mmol)を使用し、実施例２８の工程１)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１０５mg、３４％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.91 - 7.95 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.86 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H),3.20 - 3.29 (m, 1H), 2.26 - 2.78 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19 - 2.27 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 449.20 [M+H]+
【０４５２】
工程２)  ２−(５−フルオロ−３−(３−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロブチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(３−(４−フルオロフェニルスルホンアミド)シクロブチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(９５mg、０.２１mmol)および水酸化リチウム一水和物(４５mg、１.０６mmol)の混合物ｆのＴＨＦ(５mL)および水(３mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２８の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(９１mg、９９％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.33 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.92 (m, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=8.8, 4.5 Hz, 1H), 6.86 (td, J=9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.01 - 4.07 (m, 1H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 2.18 - 2.29 (m, 4H), 2.16 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 170.4, 168.2, 165.4, 162.92 158.0, 155.7, 138.1, 134.9, 133.2, 129.5, 126.6, 116.4, 111.98, 110.0, 109.9, 108.0, 107.7, 103.8, 103.6, 64.2, 54.8, 44.4, 37.0, 30.1, 24.9, 18.5, 13.4, 10.0;
MS-ESI:m/z 435.20 [M+H]+
【０４５３】
実施例３３：２−(５−フルオロ−３−(１−((２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１１４】
2017528477.tif 000119
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
２,４−ジフルオロベンゼンスルホン酸(２３７mg、１.２２mmol)、ＤＣＭ(５mL)、塩化チオニル(２４０mg、２.０２mmol)、ＤＭＦ(１mL)、メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２５５mg、０.８４mmol)およびトリエチルアミン(１.２mL、８.６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を使用し、実施例２８の工程１)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１７４mg、４３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.90 - 7.96 (m, 1H), 7.16 (dd, J=10.0, 2.2Hz, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 6.88 (td, J=8.9, 2.2Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.04 - 4.07 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.66 - 2.78 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 1.78 - 1.81 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 481.80 [M+H]+
【０４５４】
工程２)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１７０mg、０.３５mmol)および水酸化リチウム一水和物(１４７mg、３.５mmol)の混合物のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２８の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１５８mg、９５％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.92 - 7.96 (m, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (dd, J=8.8, 4.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J=10.3, 1.9Hz, 1H), 6.86 (td, J=9.2, 2.2Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.85 - 3.87 (m, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 1H), 2.74 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 - 2.01 (m, 2H);
13CNMR (150 MHz, d6-DMSO) δ ppm170.9, 166.5, 164.8, 160.4, 158.7, 156.3, 135.1, 133.6, 126.6, 122.3, 114.1, 113.1, 110.5, 108.3, 106.9, 103.6, 67.4, 60.2, 46.8, 44.9, 33.1, 31.1, 25.5, 21.2, 14.5, 10.5, 9.3;
MS-ESI:m/z 467.25 [M+H]+
【０４５５】
実施例３４：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−クロロ−２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１１５】
2017528477.tif 000120
工程１)  １−((４−クロロ−２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン
ピペリジン−４−オン塩酸塩(５００mg、３.７１mmol)、ＤＭＦ(１０mL)、ＴＥＡ(０.８mL、６.０mmol)および４−クロロ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(７００mg、３.０６mmol)の溶液を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(７６４mg、８０％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.84 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 4H), 2.56 (t, J=6.2 Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 292.15 [M+H]+
【０４５６】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−クロロ−２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１７１mg、０.７７mmol)、１−((４−クロロ−２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン(２００mg、０.６９mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、トリエチルシラン(０.６mL、４.０mmol)およびトリフルオロ酢酸(０.１８mL、２.４mmol)を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２０７mg、６０％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.85 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.18 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 6.88 (td, J=9.0, 2.3Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.03 - 4.07 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.66 - 2.78 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 1.78 - 1.82 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 497.15 [M+H]+
【０４５７】
工程３)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((４−クロロ−２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−クロロ−２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２００mg、０.４１mmol)および水酸化リチウム一水和物(９６mg、２.２９mmol)の混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１９３mg、９９％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.85 (t, J=7.8Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.32 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 6.86 (td, J=9.0, 2.3Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.84 - 3.87 (m, 2H), 2.86 - 2.92 (m, 1H), 2.71 - 2.76 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.71 (m, 2H);
13CNMR (150 MHz, d6-DMSO) δ ppm 170.9, 159.6, 157.9, 156.3, 139.9, 135.1, 133.6, 132.6, 126.6, 124.5, 118.9, 114.1, 110.5, 108.3, 103.8, 46.8, 44.9, 33.1, 31.1, 10.5;
MS-ESI:m/z 483.10[M+H]+
【０４５８】
実施例３５：２−(５−フルオロ−３−(１−((２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１１６】
2017528477.tif 000121
工程１)  １−((２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン
ピペリジン−４−オン塩酸塩(５００mg、３.７１mmol)、ＤＭＦ(１０mL)、ＴＥＡ(０.８mL、６.０mmol)および２−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(７００mg、３.０６mmol)の溶液を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(６３６mg、６７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.12 - 8.16 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.1, 2.5Hz, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 3.65 (t, J=6.1Hz, 4H), 2.57 (t, J=6.2Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 292.20 [M+H]+
【０４５９】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１７１mg、０.７７mmol)、１−((２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン(２００mg、０.６９mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、トリエチルシラン(０.６mL、４.０mmol)およびＴＦＡ(０.１８mL、２.４mmol)を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２９２mg、８６％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.12 - 8.16 (m, 1H), 7.34 (dd, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 7.18 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 6.87 (td, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.00 - 4.04 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.75 - 2.92 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 1.75 - 1.80 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 497.10 [M+H]+
【０４６０】
工程３)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((２−クロロ−４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２８５mg、０.５７mmol)および水酸化リチウム一水和物(１８６mg、４.４３mmol)の混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２５４mg、９４％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.12 - 8.14 (m, 1H), 7.80 (dd, J=8.2, 2.5Hz, 1H), 7.48 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 6.86 (td, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.86 - 3.90 (m, 2H), 2.89 - 2.96 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.65 - 1.68 (m, 2H);
13CNMR (150 MHz, d6-DMSO) δ ppm 170.9, 165.3, 163.6, 157.8, 156.3, 135.1, 134.6, 133.6, 133.3, 126.6, 120.4, 115.7, 114.2, 110.6, 108.3, 103.7, 46.7, 44.9, 33.2, 31.3, 10.6;
MS-ESI:m/z 483.10[M+H]+
【０４６１】
実施例３６：２−(５−フルオロ−３−(１−((２,４−ジクロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１１７】
2017528477.tif 000122
工程１)  １−((２,４−ジクロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン
ピペリジン−４−オン塩酸塩(２６４mg、１.９５mmol)、ＤＭＦ(１０mL)、ＴＥＡ(０.８mL、６.０mmol)および２,４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロライド(４４０mg、１.７９mmol)の溶液を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(５３３mg、８８％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 3.65 (t, J=6.1Hz, 4H), 2.57 (t, J=6.2Hz, 4H)
MS-ESI:m/z 308.20 [M+H]+
【０４６２】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((２,４−ジクロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１６０mg、０.７３mmol)、１−((２,４−ジクロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン(２００mg、０.６５mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、トリエチルシラン(０.６mL、４.０mmol)およびＴＦＡ(０.１６mL、２.２mmol)を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(３１４mg、９４％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.19 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 6.88 (td, J=9.0, 2.3Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.00 - 4.04 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.70 - 2.92 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 1.75 - 1.80 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 513.40 [M+H]+
【０４６３】
工程３)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((２,４−ジクロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((２,４−ジクロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(３００mg、０.５８mmol)および水酸化リチウム一水和物(１４６mg、３.４６mmol)の混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２８７mg、９８％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 4.5Hz, 1H), 7.08 (dd, J=10.4, 2.1Hz, 1H), 6.84 (td, J=9.1, 2.4Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.86 - 3.89 (m, 2H), 2.89 - 3.00 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.65 - 1.69 (m, 2H);
13CNMR (100 MHz, d6-DMSO) δ ppm 170.9, 158.1, 155.8, 138.9, 135.6, 133.6, 132.6, 128.5, 126.6, 114.0, 110.5, 108.2, 107.9, 103.6, 46.7, 45.4, 33.2, 31.4, 10.6;
MS-ESI:m/z 499.30 [M+H]+
【０４６４】
実施例３７：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−ヒドロキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１１８】
2017528477.tif 000123
工程１)  １−((４−ヒドロキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸(１.０ｇ、５.７mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、塩化チオニル(０.６２mL、８.６mmol)をｒｔで添加した。３０分撹拌後、ＤＭＦ(５mL)を、混合物に０℃で添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、濃縮した。ピペリジン−４−オン塩酸塩(１.２ｇ、８.６mmol)およびトリエチルアミン(７.２mL、５１.６mmol)の無水ＤＭＦ(２０mL)溶液に、上記残渣を０℃で添加した。得られた混合物をｒｔで３時間撹拌し、濃縮した。残渣を水(１５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝３／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体(１９０mg、１４％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.62 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.7Hz, 2H), 3.24 (t, J=6.0Hz, 4H), 2.41 (t, J=6.2Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 256.25 [M+H]+
【０４６５】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−ヒドロキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８５mg、０.８４mmol)、１−((４−ヒドロキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン(１９０mg、０.７４mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、トリエチルシラン(０.６５mL、４.１mmol)およびＴＦＡ(０.１８mL、２.４mmol)を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(３１４mg、９２％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.73 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (td, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.84 (br.s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.96 - 3.99 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.62 - 2.68 (m, 1H), 2.41 - 2.46 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 - 2.24 (m, 2H), 1.73 - 1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.0 Hz, 6H);
MS-ESI:m/z 461.40 [M+H]+
【０４６６】
工程３)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((４−ヒドロキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−ヒドロキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２８０mg、０.３mmol)および水酸化リチウム一水和物(１２８mg、３.０４mmol)の混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２６３mg、９７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 10.53 (br.s, 1H), 7.63 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.8, 4.5Hz, 1H), 7.19 (dd, J=10.4, 1.9Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.85 (td, J=12.6, 5.5Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.74 - 3.78 (m, 2H), 2.73 - 2.79 (m, 1H), 2.34 - 2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 2H), 1.64 - 1.67 (m, 2H);
13CNMR (150 MHz, d6-DMSO) δ ppm 170.9, 162.1, 157.8, 156.3, 135.1, 133.5, 130.3, 126.75, 126.6, 116.2, 114.2, 110.5, 108.3, 103.9, 60.2, 47.3, 44.8, 33.2, 31.1, 21.2, 14.5, 10.6;
MS-ESI:m/z 447.20 [M+H]+
【０４６７】
実施例３８：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−イソプロポキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１１９】
2017528477.tif 000124
工程１)  ４−イソプロポキシベンゼンスルホン酸
５０mLの封管中の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸(２.０ｇ、１２mmol)、水酸化ナトリウム(９６０mg、２４mmol)、２−ブロモプロパン(３.０ｇ、２４mmol)および無水ＤＭＦ(１５mL)の混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水(２５mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１０mL×３)で抽出して不純物を除いた。水相を塩酸(１.０mol／Ｌ)でｐＨ６に調節し、濃縮して、表題化合物を白色固体(１.８ｇ、６８％)として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O):δ ppm 7.64 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.65 - 4.74 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.4Hz, 3H);
MS-ESI:m/z 215.20 [M-H]-
【０４６８】
工程２)  １−((４−イソプロポキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン
４−イソプロポキシベンゼンスルホン酸(１.０ｇ、４.６mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、塩化チオニル(０.５mL、７.０mmol)、ＤＭＦ(５mL)、ピペリジン−４−オン塩酸塩(９３２mg、６.９mmol)およびトリエチルアミン(４.０mL、２８mmol)の無水ＤＭＦ(２０mL)溶液を使用し、実施例３７の工程１)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(３２７mg、２５％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.70 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.9Hz, 2H), 4.60 - 4.66 (m, 1H), 3.38 (t, J=6.2Hz, 4H), 2.53 (t, J=6.2Hz, 4H), 1.37 (d, J=6.1Hz, 6H);
MS-ESI:m/z 298.30 [M+H]+
【０４６９】
工程３)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−イソプロポキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１１０mg、０.４８mmol)、１−((４−イソプロポキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン(１３０mg、０.４４mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、トリエチルシラン(０.４mL、３.０mmol)およびＴＦＡ(０.１mL、１.０mmol)を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１６０mg、７３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.89 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.65 - 4.71 (m, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.64 - 2.70 (m, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 2.27 (m, 2H), 1.75 - 1.81 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.0 Hz, 6H);
MS-ESI:m/z 503.505 [M+H]+
【０４７０】
工程４)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((４−イソプロポキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−イソプロポキシフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１５０mg、０.３mmol)および水酸化リチウム一水和物(６３mg、１.５mmol)の混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１４２mg、９７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.71 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.8, 4.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9.0, 4.3Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.89 (td, J=9.2, 2.3Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.73 - 4.79 (m, 1H), 3.77 - 3.81 (m, 2H), 2.75 - 2.81 (m, 1H), 2.39 - 2.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 1.64 - 1.68 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.0Hz, 6H);
13CNMR (100 MHz, d6-DMSO) δ170.8, 161.5, 155.9, 135.1, 133.6, 130.1, 127.7, 126.7, 116.0, 114.2, 110.1, 108.3, 103.9, 70.4, 47.2, 44.9, 33.3, 31.1, 22.1, 10.6;
MS-ESI:m/z 489.45 [M+H]+
【０４７１】
実施例３９：２−(５−フルオロ−３−(１−((２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１２０】
2017528477.tif 000125
工程１)  １−((２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン
ピペリジン−４−オン塩酸塩(５００mg、３.６８mmol)、ＤＭＦ(１０mL)、ＴＥＡ(１.４mL、１０.０mmol)および２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(５８０mg、２.９８mmol)の溶液を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(６９３mg、８３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.88 - 7.92 (m, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 1H), 7.31 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.22 (t, J=9.0Hz, 1H), 3.59 (t, J=6.1Hz, 4H), 2.56 (t, J=6.2Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 258.25 [M+H]+
【０４７２】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１８０mg、０.８１mmol)、１−((２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン(２００mg、０.７８mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、トリエチルシラン(０.６４mL、４.０mmol)およびＴＦＡ(０.１８mL、２.４mmol)を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２９４mg、８４％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.90 - 7.94 (m, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 6.87 (td, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.07 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.69 - 2.75 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.13 - 2.25 (m, 2H), 1.75 - 1.80 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 463.35 [M+H]+
【０４７３】
工程３)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((２−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２９０mg、０.６２mmol)および水酸化リチウム一水和物(１３３mg、３.１４mmol)の混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２７６mg、９８％)として得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.78 - 7.89 (m, 2H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.8, 4.5Hz, 1H), 7.07 (dd, J=10.3, 2.0Hz, 1H), 6.85 (td, J=9.1, 2.3Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.86 - 3.90 (m, 2H), 2.85 - 2.91 (m, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 1.65 - 1.69 (m, 2H);
13CNMR (150 MHz, d6-DMSO) δ ppm 170.9, 159.5, 157.9, 156.3, 136.4, 135.1, 133.6, 131.4, 126.6, 125.7, 118.2, 114.2, 110.5, 108.3, 103.8, 46.8, 44.9, 33.1, 31.1, 10.6;
MS-ESI:m/z 449.40 [M+H]+
【０４７４】
実施例４０：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−３−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１２１】
2017528477.tif 000126
工程１)ピペリジン−３−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２.５ｇ、１３mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液(４Ｍ、１０mL)を添加した。混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、濃縮して、表題化合物を黄色固体(１.８ｇ、１００％)として得た。
MS-ESI:m/z 100.25 [M+H-HCl]+
【０４７５】
工程２)  １−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−３−オン
ピペリジン−３−オン塩酸塩(８００mg、５.９mmol)、ＤＭＦ(５mL)、ＴＥＡ(２.６mL、１９.０mmol)および４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド(８７０mg、４.５mmol)の溶液を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(５１４mg、３３％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.78 - 7.82 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.31 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.39 (t, J=6.9Hz, 2H), 2.00 - 2.06 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 258.25 [M+H]+
【０４７６】
工程３)  メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−３−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(９６mg、０.４３mmol)、１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−３−オン(１００mg、０.３９mmol)、ＤＣＭ(５mL)、トリエチルシラン(０.４mL、３.０mmol)およびトリフルオロ酢酸(０.１mL、１.０mmol)を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(８３mg、４６％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.06 - 7.09 (m, 2H), 6.86 (td, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.93 - 3.96 (m, 1H), 3.79 - 3.83 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.06 - 3.14 (m, 1H), 2.62 (t, J=11.6Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 - 2.37 (m, 1H), 1.86 - 1.91 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 463.20 [M+H]+
【０４７７】
工程４)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−３−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−３−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(８０mg、０.１７mmol)および水酸化リチウム一水和物(５７mg、１.３６mmol)の混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(７３mg、９４％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.82 - 7.84 (m, 2H), 7.45 - 7.48 (m, 2H), 7.33 - 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 6.85 (td, J=9.0, 2.4Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.74 - 3.76 (m, 1H), 3.53 - 3.55 (m, 1H), 3.00 - 3.04 (m, 1H), 2.66 (t, J=11.3Hz, 1H), 2.50 - 2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.70 (m, 2H)
13CNMR (150 MHz, d6-DMSO) δ 170.92, 165.8, 164.1, 157.9, 156.4, 135.9, 133.6, 130.9, 126.5, 117.13, 116.9, 111.9, 110.6, 108.4, 104.4, 67.4, 50.7, 46.1, 44.9, 34.9, 30.8, 29.1, 25.6, 10.6;
MS-ESI:m/z 449.20 [M+H]+
【０４７８】
実施例４１：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−((４−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１２２】
2017528477.tif 000127
工程１)  １−((４−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン
ピペリジン−３−オン塩酸塩(５００mg、３.７０mmol)、ＤＭＦ(５mL)、ＴＥＡ(１.４mL、１０.０mmol)および４−(トリフルオロメチル)ベンゼン−１−スルホニルクロライド(７２４mg、２.９６mmol)の溶液を使用し、実施例１の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(７５３mg、７５％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.94 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.45 (t, J=6.9Hz, 4H), 2.57 (t, J=6.9Hz, 4H);
MS-ESI:m/z 308.30 [M+H]+
【０４７９】
工程２)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−((４−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１６０mg、０.７２mmol)、１−((４−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−４−オン(２００mg、０.６５mmol)、ＤＣＭ(１０mL)、トリエチルシラン(０.６mL、４.０mmol)およびＴＦＡ(０.１６mL、２.２mmol)を使用し、実施例２４の工程２)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２５８mg、７７％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.96 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.20 (dd, J=10.0, 2.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H), 6.88 (td, J=9.0, 2.3Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.01 - 4.04 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.64 - 2.70 (m, 1H), 2.41 - 2.47 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 1.79 - 1.82 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 513.20 [M+H]+
【０４８０】
工程３)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−((４−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−((４−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２５０mg、０.４９mmol)および水酸化リチウム一水和物(１０６mg、２.５３mmol)の混合物のＴＨＦ(５mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液を使用し、実施例２４の工程３)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(２３０mg、９４％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):8.06 - 8.09 (m, 4H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.85 (td, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.87 - 3.89 (m, 2H), 2.81 - 2.85 (m, 1H), 2.53 - 2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 2.02 (m, 2H), 1.65 - 1.67 (m, 2H);
13CNMR (150 MHz, d6-DMSO) δ ppm 170.9, 157.8, 156.3, 140.8, 135.1, 133.5, 133.3, 128.9, 127.1, 126.6, 124.8, 123.0, 114.1, 110.5, 108.3, 103.8, 67.4, 47.2, 44.8, 33.0, 31.0, 25.5, 10.5;
MS-ESI:m/z 499.15 [M+H]+
【０４８１】
実施例４２：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(ナフタレン−１−イルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１２３】
2017528477.tif 000128
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(ナフタレン−１−イルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２５０mg、０.８２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(０.６９mL、４.９３mmol)を２０℃で添加し、次いでナフタレン−１−スルホニルクロライド(７４５mg、３.２９mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液を０℃で添加した。混合物を３時間、ｒｔで撹拌し、水(１０mL×３)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ((Ｖ／Ｖ)＝３／１、２／１)の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(３０７mg、７５％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J1=10.0 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 6.84 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.71 - 1.68 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 495.3 [M+H]+
【０４８２】
工程２)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(ナフタレン−１−イルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(ナフタレン−１−イルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２９２mg、０.５９mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液に、水酸化リチウム一水和物(１２４mg、２.９５mmol)を添加した。混合物を１.５時間、４５℃で撹拌した。塩酸(１Ｎ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×２)で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、白色固体(２６０mg、９１％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CD3OD):δ ppm 8.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD):δ ppm 171.1, 158.1, 134.7, 133.8, 130.1, 129.0, 124.0, 114.2, 108.9, 107.9, 46.1, 43.9, 33.8, 30.7, 8.9;
MS-ESI:m/z 481.3 [M+H]+
【０４８３】
実施例４３：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(ピコリンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(４３ａ)および２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(ピコリンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩(４３ｂ)
【化１２４】
2017528477.tif 000129
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(ピコリンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２８０mg、０.８８mmol)、ピコリン酸(１３０mg、１.０５mmol)、ＥＤＣＩ(２５３mg、１.３２mmol)、ＨＯＡＴ(３００mg、２.２０mmol)、ＤＣＭ(１５mL)およびＤＩＰＥＡ(０.６１mL、３.５２mmol)を使用し、実施例４の工程４)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(３０２mg、７９％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 8.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (td, J1=7.7 Hz, J2=1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J1=10.4 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.07 (dd, J1=8.9 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.22 (m, 2H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 424.3 [M+H]+
【０４８４】
工程２)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(ピコリンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(４−(ピコリンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２９２mg、０.６９mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液、水酸化リチウム一水和物(１４５mg、３.４５mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、粗製生成物を白色固体(２６８mg、８７％)として得た。粗製生成物を分離して、化合物(４３ａ)をポンパドール固体(５０mg、ＨＰＬＣ：９４.０１％)および化合物(４３ｂ)を淡黄色固体(１５０mg、ＨＰＬＣ：９６.４２％)として得た。
【０４８５】
化合物(４３ａ)：1H NMR (600 MHz, CD3OD):δ ppm 8.56 - 8.55 (m, 1H), 8.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.29 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J1=8.7 Hz, J2=4.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.88 - 1.86 (m, 2H), 1.54 - 1.48 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, CD3OD):δ ppm 171.0, 164.0, 158.2, 156.7, 149.6, 148.1, 137.7, 133.5, 133.3, 127.0, 126.4, 122.2, 115.9, 108.9, 108.5, 108.3, 104.6, 44.6, 35.8, 33.5, 31.3, 29.6, 10.3;
MS-ESI:m/z 410.9 [M+H-HCl]+
【０４８６】
化合物(４３ｂ)：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.75 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.69 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.5 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.24 - 4.21 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.58 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, d6-DMSO):δ ppm 170.9, 163.3, 158.2, 155.9, 150.5, 148.9, 138.6, 134.6, 133.8, 127.2, 122.1, 116.1, 110.5, 108.2, 108.0, 104.2, 45.0, 44.0, 34.9, 30.0, 26.9, 10.5;
MS-ESI:m/z 410.9 [M+H-HCl]+
【０４８７】
実施例４４：２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロピコリンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
【化１２５】
2017528477.tif 000130
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロピコリンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(３−(４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２７７mg、０.８７mmol)、４−フルオロピコリン酸(１４７mg、１.０４mmol)、ＥＤＣＩ(２５０mg、１.３１mmol)、ＨＯＡＴ(２９６mg、２.１８mmol)、ＤＣＭ(１５mL)およびＤＩＰＥＡ(０.６１mL、３.４８mmol)を使用し、実施例４の工程１)に記載する方法に準じて、表題化合物を白色固体(１３０mg、３３％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 8.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.74 - 8.72 (m, 1H), 7.96 (dd, J1=9.2 Hz, J2=2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J1=10.4 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 6.88 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.09 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 4H);
MS-ESI:m/z 442.3 [M+H]+
【０４８８】
工程２)  ２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロピコリンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸塩酸塩
メチル２−(５−フルオロ−３−(４−(４−フルオロピコリンアミド)シクロヘキシル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(１２０mg、０.２７mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(４mL)の混合溶媒溶液、水酸化リチウム一水和物(５７mg、１.３６mmol)を使用し、実施例４の工程５)に記載する方法に準じて、生成物を白色固体(８９mg、７０％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.71 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J1=9.4 Hz, J2=2.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (dd, J1=10.5 Hz, J2=2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.5 Hz, 1H), 6.83 (td, J1=9.1 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.24 - 4.23 (m, 1H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.02 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.61 - 1.59 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 170.7, 169.0, 162.2, 157.9, 156.3, 153.9, 151.7, 134.4, 133.7, 126.7, 116.0, 114.4, 110.0, 109.7, 107.9, 104.0, 44.5, 44.1, 34.9, 29.8, 26.7, 9.8;
MS-ESI:m/z 428.9 [M+H-HCl]+
【０４８９】
実施例４５：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェノキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１２６】
2017528477.tif 000131
工程１)  ４−フルオロフェニル４−(５−フルオロ−１−(２−メトキシ−２−オキソエチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート
ＣＤＩ(５６９mg、３.２９mmol)の無水ＴＨＦ(４mL)溶液に、トリエチルアミン(０.２３mL、１.６４mmol)を１８℃で滴下し、次いで４−フルオロフェノール(３６８mg、３.２９mmol)をゆっくり滴下した。混合物を５０℃で５０分撹拌し、次いでメチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２５０mg、０.８２mmol)の無水ＴＨＦ(１０mL)溶液を添加した。得られた混合物を７５℃で２１時間還流し、水相が酸性となるまで希塩酸(１０mL×３)で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ(１５mL×２)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝３／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体(１６０mg、４４％)として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ ppm 7.31 (dd, J1=10.0 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 3H), 6.89 (td, J1=8.9 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.82 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 443.9 [M+H]+
【０４９０】
工程２)  ２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェノキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
４−フルオロフェニル４−(５−フルオロ−１−(２−メトキシ−２−オキソエチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１５６mg、０.３５mmol)のＴＨＦ(８mL)および水(４mL)の混合溶媒溶液に、水酸化リチウム一水和物(７４mg、１.７６mmol)を添加した。混合物を２時間、４５℃で撹拌した。塩酸(１mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、淡黄色固体(１５０mg、９９％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.36 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 4H), 6.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.21 - 4.19 (m, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.70 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 170.9, 160.5, 158.9, 157.9, 156.4, 153.3, 147.9, 135.0, 133.7, 126.7, 124.2, 116.2, 116.0, 114.6, 110.4, 108.3, 104.2, 60.2, 55.3, 44.9, 34.2, 10.7;
MS-ESI:m/z 427.9 [M-H]-
【０４９１】
実施例４６：２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(フェニルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１２７】
2017528477.tif 000132
工程１)  メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(フェニルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２５０mg、０.８２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(０.６９mL、４.９３mmol)を１８℃で添加し、次いでベンゼンスルホニルクロライド(０.４２mL、３.２９mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液を０℃で添加した。混合物を４.５時間、ｒｔで撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液(１０mL×３)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝４／１および２／１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体(２７２mg、７４％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.86 - 7.84 (m, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.12 (dd, J1=10.0 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.86 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 445.8 [M+H]+
【０４９２】
工程２)  ２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(フェニルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(１−(フェニルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２６２mg、０.５９mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液に水酸化リチウム一水和物(１２４mg、２.９５mmol)を添加した。混合物を２時間、４５℃で撹拌した。塩酸(１mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×２)で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、白色固体(２４３mg、９５％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.83 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.86 - 3.84 (m, 2H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.65 - 1.63 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 172.5, 157.9, 136.9, 135.1, 133.6, 130.0, 127.9, 126.7, 114.2, 110.5, 108.3, 103.9, 55.4, 47.3, 44.9, 31.0, 10.6;
MS-ESI:m/z 431.3 [M+H]+
【０４９３】
実施例４７：２−(３−(１−((４−クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
【化１２８】
2017528477.tif 000133
工程１)  メチル２−(３−(１−((４−クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート
メチル２−(５−フルオロ−２−メチル−３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２５０mg、０.８２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＥＡ(０.６９mL、４.９３mmol)を２０℃で添加し、次いで４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロライド(６９３mg、３.２９mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液を０℃で添加した。混合物を５時間、ｒｔで撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(１０mL×３)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ(Ｖ／Ｖ)＝４／１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体(２８２mg、７１％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 (dd, J1=10.0 Hz, J2=2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J1=9.0 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (m, 2H);
MS-ESI:m/z 479.8 [M+H]+
【０４９４】
工程２)  ２−(３−(１−((４−クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸
メチル２−(３−(１−((４−クロロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート(２７８mg、０.５８mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５mL)の混合溶媒溶液に、水酸化リチウム一水和物(１２２mg、２.９０mmol)を添加した。混合物を２時間、４５℃で撹拌した。塩酸(１mol／Ｌ)でｐＨ１に調節後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL×２)で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、白色固体(２６７mg、９８％)として得た。
1H NMR (600 MHz, d6-DMSO):δ ppm 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (dd, J1=8.8 Hz, J2=4.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J1=10.2 Hz, J2=1.9 Hz, 1H), 6.80 (td, J1=9.1 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.85 - 3.83 (m, 2H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.64 (m, 2H);
13C NMR (150 MHz, d6-DMSO):δ ppm 170.7, 157.9, 138.6, 135.6, 135.0, 133.5, 129.8, 129.6, 114.1, 110.1, 108.2, 103.8, 54.7, 44.5, 33.3, 30.9, 10.0;
MS-ESI:m/z 465.8 [M+H]+
【０４９５】
実施例４８：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の結晶形態Ｉ
【化１２９】
2017528477.tif 000134
工程１)結晶形態Ｉの製造
製造法は実施例２４に記載した。
【０４９６】
工程２)結晶形態Ｉの同定
(１)結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα照射を用いるEmpyreanＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を使用して分析および同定し、２θ度で示して次の特徴的ピーク３.８０°、７.６９°、８.５６°、９.７２°、１０.５７°、１２.７７°、１３.２０°、１３.６６°、１４.０５°、１５.４６°、１５.８０°、１６.０９°、１６.８７°、１７.２４°、１７.７９°、１８.１６°、１８.５３°、１８.９０°、１９.２７°、１９.５７°、２０.１９°、２０.６９°、２０.９１°、２１.８４°、２２.６２°、２２.９８°、２３.３１°、２３.８４°、２４.４７°、２５.５１°、２５.７５°、２６.１８°、２６.６５°、２７.５４°、２８.１１°、２８.３９°、２８.６８°、２８.９９°、２９.２７°、２９.５６°、２９.８７°、３０.５７°、３０.９８°、３１.２５°、３２.１４°、３２.６９°、３２.９０°、３３.７２°、３４.２３°および３４.７６°を有した。特徴的ピークの２θの許容誤差は±０.２°であった。
【０４９７】
(２)結晶形態ＩのＤＳＣサーモグラムを、走査速度１０℃／分のTA Q2000示差走査熱量測定(ＤＳＣ)を使用して分析および同定して、１２３.９９℃および２１７.２３℃に吸熱ピークを含んだ。融解ピークの許容誤差は±３℃であった。
【０４９８】
(３)結晶形態ＩのＴＧＡ曲線を、走査速度１０℃／分のTA Q500熱重量分析(ＴＧＡ)を使用して分析および同定して、重量減少は３.９９１％であった。
【０４９９】
実施例４９：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の結晶形態II
工程１)結晶形態IIの製造
方法１：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(１０６mg)およびエタノール(９.０mL)の混合物を、固体が完全に溶解するまで８０℃で加熱し、８０℃の温度で８０分維持し、次いで加熱を停止した。混合物を自然にｒｔまで冷まし、減圧下濾過した。濾取ケーキをエタノール(２.０mL×２)で洗浄し、ｒｔで減圧下乾燥して、白色粉末固体(８０mg、７５％)を得た。
【０５００】
方法２：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(６３mg)およびエタノール(４.０mL)の混合物を、固体が完全に溶解するまで８０℃で加熱し、８０℃の温度で３０分維持し、次いで加熱を停止した。混合物を０℃に急速に冷却した。４時間の冷却結晶化後、混合物を減圧下濾過した。濾取ケーキをエタノール(１.０mL×２)で洗浄し、ｒｔで減圧下乾燥して、白色粉末固体(５７mg、９０.５％)を得た。
【０５０１】
工程２)結晶形態IIの同定
(１)結晶形態IIのＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα照射を用いるEmpyreanＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を使用して分析および同定し、２θ度で示して次の特徴的ピーク５.９６°、７.９４°、１０.５２°、１０.９５°、１２.０９°、１３.１７°、１４.１４°、１４.７９°、１５.９６°、１６.８５°、１７.６８°、１７.９７°、１８.４１°、１９.２８°、１９.９６°、２０.６３°、２０.７７°、２１.２０°、２２.０２°、２２.８４°、２３.２８°、２４.０７°、２４.６４°、２４.９９°、２５.８１°、２６.４３°、２６.６９°、２６.９８°、２７.４１°、２７.９３°、２８.４８°、２８.９９°、２９.７７°、３０.９５°、３１.７４°、３２.２１°、３３.１７°、３４.１４°、３４.５３°、３５.２４°、３６.３０°、３７.１９°、３８.６１°および３９.５７°を有した。特徴的ピークの２θの許容誤差は±０.２°であった。
【０５０２】
(２)結晶形態IIのＤＳＣサーモグラムを、走査速度１０℃／分のTA Q2000示差走査熱量測定(ＤＳＣ)を使用して分析および同定して、１４２.１１℃および２１５.９０℃に吸熱ピークを含んだ。融解ピークの許容誤差は±３℃であった。
【０５０３】
(３)結晶形態IIのＴＧＡ曲線を、走査速度１０℃／分のTA Q500熱重量分析(ＴＧＡ)を使用して分析および同定して、重量減少は９.０５４％であった。
【０５０４】
実施例５０：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の結晶形態III
工程１)結晶形態IIIの製造
２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(５７mg)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.０mL)の混合物を、ｒｔで１５分、固体が完全に溶解するまで撹拌し、次いで混合物に水(０.４mL)を滴下した。ｒｔでの４時間の結晶化後、混合物を減圧下濾過した。濾取ケーキを水(１.０mL×２)で洗浄し、ｒｔで減圧下乾燥して、白色粉末固体(５６mg、９８.２％)を得た。
【０５０５】
工程２)結晶形態IIIの同定
(１)結晶形態IIIのＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα照射を用いるEmpyreanＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を使用して分析および同定し、２θ度で示して次の特徴的ピーク５.７７°、７.７９°、１０.５１°、１２.００°、１２.７６°、１３.３３°、１３.９４°、１５.６７°、１６.２０°、１６.８５°、１７.４４°,１８.２８°、１９.０６°、１９.６５°、２０.０２°、２０.８９°、２１.１６°、２２.７９°、２３.０７°、２３.２８°、２３.９２°、２４.６２°、２５.３１°、２６.３９°、２６.９５°、２７.２６°、２７.５５°、２８.１４°、２９.２３°、２９.８２°、３０.８５°、３１.６６°、３２.０４°、３３.４５°、３４.１０°、３５.１３°、３５.６４°、３６.５１°、３７.１９°および３７.９７°を有した。特徴的ピークの２θの許容誤差は±０.２°であった。
【０５０６】
(２)結晶形態IIIのＤＳＣサーモグラムを、走査速度１０℃／分のTA Q2000示差走査熱量測定(ＤＳＣ)を使用して分析および同定して、１５２.５０℃に吸熱ピークを含んだ。融解ピークの許容誤差は±３℃であった。
【０５０７】
(３)結晶形態IIIのＴＧＡ曲線を、走査速度１０℃／分のTA Q500熱重量分析(ＴＧＡ)を使用して分析および同定して、重量減少は１３.５８％であった。
【０５０８】
実施例５１：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の結晶形態IV
工程１)結晶形態IVの製造
２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(５５.５mg)およびジメチルスルホキシド(１.０mL)の混合物を、ｒｔで１５分、固体が完全に溶解するまで撹拌し、次いで混合物に水(１.０mL)を滴下した。ｒｔでの４時間の結晶化後、混合物を減圧下濾過した。濾取ケーキを水(１.０mL×２)で洗浄し、減圧下乾燥させて、白色粉末固体(４４.５mg、８０.２％)を得た。
【０５０９】
工程２)結晶形態IVの同定
(１)結晶形態IVのＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα照射を用いるEmpyreanＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を使用して分析および同定し、２θ度で示して次の特徴的ピーク６.１１°、８.０５°、１０.５４°、１０.８７°、１２.１６°、１３.２４°、１４.１３°、１５.１２°、１６.０９°、１６.８３°、１７.４２°、１８.１９°、１８.９３°、１９.７２°、１９.９８°、２０.５７°、２０.９８°、２１.７６°、２３.１０°、２３.６８°、２４.１１°、２４.４３°、２４.８２°、２５.９３°、２６.３０°、２６.６０°、２６.８５°、２７.２７°、２７.５２°、２７.９６°、２８.４６°、２９.０１°、２９.２９°、３０.０４°、３０.９４°、３１.６９°、３２.４３°、３３.１２°、３４.１８°、３４.７２°、３５.４９°、３５.８９°、３６.３７°、３６.９９°、３７.４１°、３７.９７°および３８.７０°を有した。特徴的ピークの２θの許容誤差は±０.２°であった。
【０５１０】
(２)結晶形態IVのＤＳＣサーモグラムを、走査速度１０℃／分のTA Q2000示差走査熱量測定(ＤＳＣ)を使用して分析および同定して、１８５.０℃に吸熱ピークを含んだ。融解ピークの許容誤差は±３℃であった。
【０５１１】
(３)結晶形態IVのＴＧＡ曲線を、走査速度１０℃／分のTA Q500熱重量分析(ＴＧＡ)を使用して分析および同定して、重量減少は１６.０９％であった。
【０５１２】
実施例５２：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の結晶形態Ｖ
工程１)結晶形態Ｖの製造
２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(３９８mg)およびｔ−ブタノール(５０.０mL)の混合物を、固体が完全に溶解するまで８０℃で加熱し、８０℃の温度で５時間維持し、次いで加熱を停止した。混合物を自然にｒｔまで冷まし、減圧下濾過した。濾取ケーキをｒｔで減圧下乾燥して、白色粉末固体(３６５mg、９１.７％)を得た。
【０５１３】
工程２)結晶形態Ｖの同定
(１)結晶形態ＶのＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα照射を用いるEmpyreanＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を使用して分析および同定し、２θ度で示して次の特徴的ピーク５.８８°、７.８３°、１０.５１°、１１.９１°、１２.８６°、１３.８１°、１５.６８°、１６.４９°、１７.２６°、１７.６９°、１８.１５°、１９.５２°、２０.１７°、２０.５０°、２０.７９°、２２.３９°、２２.８１°、２３.６０°、２４.１７°、２４.４９°、２５.３１°、２５.８８°、２６.８２°、２７.４０°、２７.８３°、２８.２８°、２８.７０°、２９.１９°、３０.１８°、３０.６０°、３０.９７°、３１.５８°、３２.３６°、３３.６９°、３４.４２°、３５.０３°、３６.５２°および３７.２９°を有した。特徴的ピークの２θの許容誤差は±０.２°であった。
【０５１４】
(２)結晶形態ＶのＤＳＣサーモグラムを、走査速度１０℃／分のTA Q2000示差走査熱量測定(ＤＳＣ)を使用して分析および同定して、１５９.９１℃および２１６.５２℃に吸熱ピークを含んだ。融解ピークの許容誤差は±３℃であった。
【０５１５】
(３)結晶形態ＶのＴＧＡ曲線を、走査速度１０℃／分のTA Q500熱重量分析(ＴＧＡ)を使用して分析および同定して、重量減少は１４.３１％であった。
【０５１６】
実施例５３：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の結晶形態VI
工程１)結晶形態VIの製造
２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸(３１２.４mg)およびイソプロパノール(５０mL)の混合物を、７０℃で固体が完全に溶解するまで加熱し、７０℃温度で３０分維持し、次いで加熱を停止した。混合物をｒｔにゆっくり冷却した。４時間の結晶化後、混合物を減圧下濾過した。濾取ケーキをイソプロパノール(２.０mL×２)で洗浄し、ｒｔで減圧下乾燥させて、白色粉末固体(２９６.５mg、９４.９％)を得た。
【０５１７】
工程２)結晶形態VIの同定
(１)結晶形態VIのＸＲＰＤパターンを、Ｃｕ−Ｋα照射を用いるEmpyreanＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を使用して分析および同定し、２θ度で示して次の特徴的ピーク５.８４°、７.８３°、１１.９６°、１２.８３°、１３.２０°、１３.７６°、１５.７２°、１６.４９°、１７.６３°、１８.３０°、１８.８７°、１９.５５°、２０.４３°、２０.７４°、２０.９８°、２２.６７°、２３.０３°、２３.６２°、２４.２０°、２４.４６°、２５.１８°、２５.８８°、２６.６２°、２７.１７°、２７.４７°、２７.８４°、２８.３６°、２８.９４°、３０.１２°、３０.４１°、３０.７９°、３１.５２°、３１.８０°、３２.７０°、３４.３３°、３６.１１°および３６.６２°を有した。特徴的ピークの２θの許容誤差は±０.２°であった。
【０５１８】
(２)結晶形態VIのＤＳＣサーモグラムを、走査速度１０℃／分のTA Q2000示差走査熱量測定(ＤＳＣ)を使用して分析および同定して、１５３.８３℃および２１６.７０℃に吸熱ピークを含んだ。融解ピークの許容誤差は±３℃であった。
【０５１９】
(３)結晶形態ＶのＴＧＡ曲線を、走査速度１０℃／分のTA Q500熱重量分析(ＴＧＡ)を使用して分析および同定して、重量減少は１３.０７％であった。
【０５２０】
実施例５４：２−(５−フルオロ−３−(１−((４−フルオロフェニル)スルホニル)ピペリジン−４−イル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)酢酸の結晶形態の吸湿性試験
適切な量の試験サンプルをサンプリングし、試験サンプルの吸湿性を動的水蒸気吸脱着装置で検出した。実験結果を表７に示す；式(VI)で表される化合物の結晶形態Ｉの動的水蒸気収着プロファイルは、図１９に示すものと実質的に同じである。
【表４】
2017528477.tif 000135
【０５２１】
結論：表７および図１９に見られるように、結晶形態Ｉは、相対湿度(ＲＨ)８０％下で０.２９３％の重量増加を示し、これは、吸湿重量増加の規定標準によりわずかに吸湿性に属し、すなわち結晶形態Ｉは、高湿度条件下で容易に潮解せず、薬物の長期保存に好都合である。
【０５２２】
吸湿性特性および吸湿性重量増加の定義を、表８に要約する(Chinese Pharmacopoeia 2010, appendix XIX J: Guideline on pharmaceutical hygroscopicity testから抜粋、試験条件：２５℃±１℃、相対湿度８０％)。
【表５】
2017528477.tif 000136
【０５２３】
生物学的アッセイ
生物学的実施例１：本発明の化合物のインビトロでの薬理学的活性
１. 溶液の調製
試験化合物を正確に秤量し、次いで１０mM濃度の原液を調製するのに適する量のＤＭＳＯに溶解した；綺麗で透明になった後、原液をサブパッケージングし、−２０℃で使用するまで凍結保存した。試験前、試験化合物を平衡塩溶液(ＨＢＳＳ緩衝液、２０mM濃度で４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−エタンスルホン酸含有)で、試験濃度の５倍に希釈した。
【０５２４】
２. ＦＬＩＰＲ(実時間蛍光造影分析)
ＣＲＴＨ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１／Ｇ細胞を、試験濃度の５倍で調製し、３８４マイクロウェルプレートに播種し、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーターでインキュベートした。１８時間インキュベート後、３８４マイクロウェルプレートの細胞に、２０μLの色素、続いて１０μLの調製試験化合物溶液を添加した。次いで細胞プレートを、少なくともｒｔで１５分平衡化した３７℃／５％ＣＯ２のインキュベーターで１時間インキュベートした。１２.５μLの陽性アゴニスト(ＰＧＤ２)を、ＥＣ８０の５倍濃度で細胞プレートの各ウェルに添加後、試験化合物のＲＦＵ(蛍光強度)値を検出した。
【０５２５】
３. データ分析
データをScreenWorks (version 3.1)で記録し、ExcelおよびGraphPad Prism 6ソフトウェアで回収および分析して、ＩＣ５０値を計算した。
【表６】
2017528477.tif 000137
【０５２６】
対照化合物の構造：
【化１３０】
2017528477.tif 000138
【０５２７】
結論：表３に記載するデータは、大部分の本発明の化合物が、ＣＲＴＨ２に対し良好な阻害性活性を有し、対象化合物より明らかに優れることを示す。
【０５２８】
生物学的実施例２：インビボでの薬物動態活性
実験目的は、ラットのＯＶＡ(ｏｖアルブミン)誘発喘息性モデルにおける試験化合物の薬物効力の試験であった。
【０５２９】
試験法
１. 感作法
動物を無作為に対照群、モデル群および投与群に分けた。１日目、２日目および３日目、対照群に１mLのＰＢＳ(リン酸塩緩衝液溶液)を腹腔内注射により投与し、モデル群および投与群に感作溶液(６mLの１％ＯＶＡのリン酸塩緩衝液溶液と５４mLのａｌｕｍ溶液を１：９比で混合することにより調製)を腹腔内注射により１日あたり投与した(１mL／ラット)。
【０５３０】
２. 投与および攻撃方法
１９日目から、１日１回３日間、投与群に、試験化合物を、一定量強制喫食により投与し、対照群およびモデル群に溶剤を対応する用量で強制喫食により投与した。各投与日の投与１時間後、モデル群および投与群を１％ＯＶＡのリン酸塩緩衝液溶液で対照群をリン酸塩緩衝液溶液で２０分攻撃した。
【０５３１】
３. 指数の検出およびサンプル回収
２３日目、動物を１％ペントバルビタールナトリウム(６０mg／Kg)の腹腔内注射で麻酔した。血液サンプルをペントバルビタールナトリウム麻酔下腹部大動脈からＥＤＴＡ−Ｋ２チューブにとった。気管挿管実施後、動物の肺を３mLの１％ＦＢＳ(ウシ胎児血清)含有ＰＢＳで１回洗浄し、次いで５mLの１％ＦＢＳ含有ＰＢＳで少なくとも２回洗浄した；合わせた洗浄溶液の体積を１５mLに調節した。洗浄溶液の総細胞を、血球計数器およびトリパンブルー染色法を使用して計数し、次いで洗浄溶液の白血球を差次的に計数した。
【０５３２】
４. 結論：
2017528477.tif 000139
【０５３３】
ＯＣ０００４５９の構造：
【化１３１】
2017528477.tif 000140
結果は、本発明の化合物が白血球総数および好酸球性顆粒球数に阻害効果を有し、炎症程度および疾患軽減に役割を有することを示す。
【０５３４】
生物学的実施例３：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの検出法
分析を、Agilent 1200デュアル注入ポンプ、１２９０自動サンプラー、カラムオーブンおよびＥＳＩ源を備えた4000 QTRAPP series LC/MS/MSマススペクトロメーターで実施し、陰イオンＭＲＭモードで検出した。Waters Xbridge C18カラムを分析に使用し、移動相は相(Ａ)(２mMギ酸アンモニウム＋０.１％アンモニア水溶液)および相(Ｂ)(２mMギ酸アンモニウム＋０.１％アンモニアメタノール溶液)からなり、流速は０.４mL／分であり、カラム温度は４０℃であり、注入量は３μLであった。
【０５３５】
生物学的実施例４：肝ミクロソームにおける化合物の代謝安定性検出
化合物とヒト肝ミクロソームの混合物、化合物とイヌ肝ミクロソームの混合物または化合物とラット肝ミクロソームの混合物を、それぞれ、３７℃で、ｐＨ７.４条件下にインキュベートした。種々のインキュベート時間のサンプル濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ(生物学的実施例３に記載する方法)により検出し、速度定数を、GraphPad Prism5.01で“対数[薬物濃度]”対“インキュベーション時間”をプロットすることにより得て、半減期および内因性クリアランス速度を計算した；肝ミクロソームにおける化合物の代謝安定性を、薬物半減期および内因性クリアランス速度に基づき評価した。結果は表５に示すとおりである。
【表７】
2017528477.tif 000141
結果は、本発明の化合物が多様な種の肝ミクロソームにおいて安定性の利益を有し、低クリアランス速度を有することを示す。
【０５３６】
生物学的実施例５：ＰＫの検出
雄ビーグル犬またはラットに、本発明の化合物を、それぞれ静脈内注射(０.４mg／Kg)および強制喫食(１mg／Kg)により投与し、血液サンプルを０.０８３時間、０.２５時間、０.５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、２４時間および３６時間の時点で採取し、次いで遠心して、血漿サンプルを得た。種々の時点での血漿サンプルの化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ(生物学的実施例３に記載の方法)により検出し、主薬物動態パラメータを計算し、ビーグル犬またはラットにおける本発明の化合物の薬物動態を評価した。結果を表６に示す。
【表８】
2017528477.tif 000142
結果は、本発明の化合物が高い暴露レベルを有することを示す。
【０５３７】
生物学的実施例６：ＤＫ−ＰＧＤ２により誘発したウィスターラットの気道における好酸球増加症の試験
目的：ＤＫ−ＰＧＤ２により誘発したウィスターラットの気道における総白血球数および好酸球増加症に対する化合物の阻害効果の評価。
【０５３８】
方法：予防的投薬による薬物治療効果の観察。
具体的操作：予防用量投与０.５時間後、投与群およびモデル群に、好酸球増加症を１００μLのＤＫ−ＰＧＤ２を、ラットの気道から噴射注入することにより誘発させ、ブランク群に対応する用量の生理食塩水を噴射注入した；モールディング２４時間後、ラットを、腹部大動脈からの瀉血により屠殺し、気道および胸部を露出し、気管カニューレ挿管を実施し、気管支肺肺胞を８mLの１％ＢＳＡのＰＢＳ溶液で２回洗浄し、気管支肺胞洗浄液(ＢＡＬＦ)を回収し、氷浴に入れた；スメア後、細胞を差示的に計数した。ＤＫ−ＰＧＤ２母液の濃度は１０mg／mLであり、これを５倍希釈して２mg／mLとした。具体的結果を表９に示す。
【表９】
2017528477.tif 000143
註：モデル群と比較して、＃はＰ＜０.０５、＃＃はＰ＜０.０１を意味する。実験データに基づく統計分析により、モデル群の白血球総数、好酸球性顆粒球数は、ブランク群よりはるかに多く、これは、群間の統計学的有意(ｐ)差を示し、ウィスターラットの気道における好酸球性顆粒球数は、噴射注入によるＤＫ−ＰＧＤ２での誘発により有意に増加でき、本アッセイでモールディングが利用可能であることを示す。
【０５３９】
実施例６ａ、２４および２７ｂは、ＤＫ−ＰＧＤ２により誘発されたウィスターラットの気道における白血球総数および好酸球性顆粒球数に良好な阻害効果を有し、白血球総数および好酸球性顆粒球数に対するその阻害効果は、ＯＣ０００４５９より強力である。
【図１】
2017528477.tif 000180
【図２】
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【図３】
2017528477.tif 000182
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2017528477.tif 000186
【図８】
2017528477.tif 000187
【図９】
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【図１０】
2017528477.tif 000189
【図１１】
2017528477.tif 000190
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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2017528477.tif 000200
2017528477.tif 000201
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